(57)【要約】本発明の化合物および薬学的組成物は、Ｄｙｒｋ１ａ活性を著しく阻害すると考えられ、これは、ダウン症におけるＤｙｒｋ１ａの過剰産生が発達認知障害および神経発生の低下の主な原因であると見られるため、本薬剤がダウン症に治療利益を提供し得ることを示唆する。本化合物および薬学的組成物は、早期出生後発達の間に投与され、神経発生を増加させ、それによって認知障害を減少させ、最終的にダウン症の個人がより自立した生活を送ることを可能にすることができる。【選択図】図１
2013505299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダウン症の治療に有用な、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグなどの式Ｉの化合物
【化１】
2013505299.tif 000012
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ７、および−Ｏ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ７は、置換された１〜６個の炭素のアルキル基、または６〜１４個の炭素のアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳから選択され、 
Ｒ３は（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ４は、Ｎおよび（ＣＨｎ）からなる群から選択され、式中、ｎは１または２と等しいが、但し、Ｒ４が窒素であるとき、Ｒ３のｍは１と等しくなるべきではなく、
Ｒ６はＨであり、
各Ｒ８は独立して、‐‐Ｘ、‐‐Ｒ９、‐‐ＯＲ９、‐‐ＳＲ９、‐‐Ｎ（Ｒ９）２、‐ＣＮ、‐‐ＮＯ２、‐‐ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、‐‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、‐‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、‐‐Ｓ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
式中、各Ｘは独立してハロゲンであり、
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である）と、
薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
式中、少なくとも１つのＲ１が、水素以外であり、かつ薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
式中、Ｒ１が、互いに同じであるか、または少なくとも１つのＲ１が異なるかのいずれかであり、かつ薬学的に許容される担体を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
Ｄｙｒｋ１ａ活性の抑制に有用である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的組成物を有効量で投与することを含む、哺乳動物におけるダウン症を治療するための方法であって、該薬学的組成物が以下の式の化合物：
【化２】
2013505299.tif 000013
および薬学的に許容される担体を含む、前記方法。
【請求項６】
Ｄｙｒｋ１ａ活性が阻害される、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年９月２２日に出願された米国特許仮出願第６１／２４４，８５１号に対する、米国特許法第１１９条の下の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に神経学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ダウン症を治療するための方法および薬学的組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ダウン症は、心臓、骨格、および認知障害に至る遺伝的疾患である。ダウン症は、ほぼ８００の出生数に１人起こり、米国の遺伝に由来する精神遅滞のほとんどを占める。大多数のダウン症の個人は、軽度から中程度の症状を有し、１０％〜２０％の認知的改善が、個人により自立した生活を送る能力を提供する可能性がある（Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ダウン症研究治療財団）−ｗｗｗ．ｄｓｒｔｆ．ｏｒｇ参照）。現在、この疾患に観察される認知障害の治療は存在せず、非常に大きな満たされていない医学的ニーズを意味する。ダウン症にとって極めて重要な領域（ＤＳＣＲ）であるヒトの第２１染色体の１つの領域が、神経発達障害の原因となる神経発生の阻害に関与すると考えられている。具体的には、この疾患の動物モデルにおけるＤｙｒｋ１ａ遺伝子の過剰発現が、神経分化を阻害し、記憶および学習を阻害することが示されている（Ｐａｒｋら、２００９、参照）。他の活性の中でもとりわけ、Ｄｙｒｋ１ａ遺伝子を阻害する緑茶が、ダウン症のマウスモデルで記憶を改善させることが示されている（Ｇｕｅｄｊら、２００９）。
【０００４】
Ｄｙｒｋ１ａの過剰発現は、海馬の減少および認知障害の原因となる出生後の脳発達中の神経発生の阻害において、中心的な役割を担うと考えられている。過剰産生された遺伝子産物を阻害する治療薬は、ダウン症の認知を改善させる可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の化合物は、出生前発達または早期出生後発達の間に投与されれば、神経発生を増加させ、それによって認知障害を減少させ、最終的にダウン症の個人がより自立した生活を送ることを可能にすることができる。ダウン症の発達神経病理学を生じさせると思われる鍵遺伝子の近年の理解は、ＮＮＩ−３５１および本発明の他の化合物のさらなる治療機会を提供している。
【０００６】
本発明は、ダウン症の治療に有用な方法および、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグなどの式Ｉの化合物
【化１】
2013505299.tif 000003
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ７、および−Ｏ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ７は、置換された１〜６個の炭素のアルキル基、または６〜１４個の炭素のアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ４は、Ｎおよび（ＣＨｎ）からなる群から選択され、式中、ｎは１または２と等しいが、但し、Ｒ４が窒素であるとき、Ｒ３のｍは１と等しくなるべきではなく、
Ｒ６はＨであり、
各Ｒ８は独立して、‐‐Ｘ、‐‐Ｒ９、‐‐ＯＲ９、‐‐ＳＲ９、‐‐Ｎ（Ｒ９）２、‐‐ＣＮ、‐‐ＮＯ２、‐‐ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、‐‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、‐‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、‐‐Ｓ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
式中、各Ｘは独立してハロゲンであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である）と、
薬学的に許容される担体と
を含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
本発明は、Ｄｙｒｋ１ａ活性の抑制に有用な方法およびそれに有用な化合物を含む薬学的組成物を、さらに提供する。
【０００８】
本方法および薬学的組成物は、１つの組成物として、または薬学的組成物の混合物としてのいずれかで、研究産物の製造に有用である。本化合物、本化合物を作製するための方法、本化合物を含む薬学的組成物、および本化合物を使用するための方法が、本明細書に開示される。
【０００９】
一態様において、本発明はダウン症の治療に有用な化合物を含む薬学的組成物を提供する。一態様において、組成物は、式ＩＩに示す構造を有する化合物を含んでもよい。
【化２】
2013505299.tif 000004
４−（３−シアノ−６−エトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボチオアミド
式ＩＩ
【００１０】
本発明は、哺乳動物のダウン症を治療するための方法をさらに提供する。別の態様において、本方法は、哺乳動物に、本明細書に記載の式ＩおよびＩＩによる化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでもよい。本明細書に記載の化合物を含む本組成物は、哺乳動物のＤｙｒｋ１ａ活性を阻害するために有効な量で投与されてもよい。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物も含んでいる。投与の経路、および本化合物を含む薬学的組成物の有効量の投与量もまた開示される。本発明の化合物は、疾患の効果的な治療のための様々なプロトコルで、他の薬学的薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００１２】
本発明は、本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物、または複数の化合物と併用して投与するための方法を含み、ダウン症を治療するための他の薬物および／または細胞療法と併用した前記化合物の使用を含む。本発明は、投与用法ならびに有効成分のプロドラッグ形態およびそれらの移行形態を含む薬学的組成物を含む。
【００１３】
本発明は追加で、当技術分野で既知の現行の臨床診療により必要とされる標準化された試薬および薬剤を提供する手段として、本発明の化合物および薬学的組成物を含むキットを含む。本発明のキットは、施術者が体液中の有効成分レベルを測定することを可能にするための、試験およびスクリーニングキットならびに方法を含む。本発明のキットは、研究団体によって入手および購入可能な研究等級の試薬およびキットも含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ダウン症におけるＤｙｒｋ１ａの経路、および化合物ＮＮＩ−３５１によるその経路の阻害の図解。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に記載の特定の方法、アッセイなどは、変化し得るので、本発明はこれらに限定されないと理解される。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する意図で使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されなければならない。
【００１６】
特記しない限り、本明細書で使用される専門用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。好ましい方法および薬学的組成物を記載したが、本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法および薬学的組成物も、本発明の実施および試験に使用することができる。
【００１７】
Ｉ．定義
本明細書で使用される、用語「化合物」は、本明細書に記載の構造および式の全ての反復を指し、薬学的に許容されるその塩への参照も含む。本化合物の薬学的に許容される塩の例には、アルカリ金属など、ナトリウムなど、適切な塩基由来の塩、ならびにマグネシウム、アンモニウム、およびＮＸ４＋（ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル）といったアルカリ土類が挙げられる。水素原子の薬学的に許容される塩、またはアミノ基は、酢酸、安息香酸，乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸といった有機カルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸といった有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸といった無機酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩には、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（Ｘは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）といった適切な陽イオンと組み合わせた本化合物の陰イオンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
治療上の使用には、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される、つまり薬学的に許容される酸または塩基から得られる塩であろう。しかしながら薬学的に許容されない酸または塩基の塩も、薬学的に許容される化合物の調製または精製での使用を見出してもよい。したがって、薬学的に許容される酸または塩基から得られたか否かにかかわらず、全ての塩は本発明の範囲内である。本化合物の薬学的に許容される溶媒和物および水和物もまた、本発明内に含まれる。
【００１９】
「アルキル」は、正常、第２級、第３級、または環状炭素原子を含むＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。
【００２０】
「アルケニル」は、正常、第２級、第３級、または、少なくとも不飽和の一部、すなわち炭素‐炭素、ｓｐ２二重結合などをもつ環状炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝＝ＣＨ２）、アルキル（−ＣＨ２ＣＨ＝＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキシニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルキニル」は、正常、第２級、第３級、または、少なくとも不飽和の一部、すなわち炭素‐炭素、ｓｐ三重結合などをもつ環状炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
用語「アルキレン」および「アルキルジイル」はそれぞれ、飽和、分岐、または直鎖、または１〜１８個の炭素原子の環状炭化水素基を指し、親アルキカンの同一または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られた２個の一価基中心を有する。代表的なアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルケニレン」は、不飽和、分岐、または直鎖、あるいは２〜１８個の炭素原子の環状炭化水素基を指し、親アルケンの同一または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られた２個の一価基中心、すなわち炭素−炭素二重結合部分、を有する。代表的なアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
「アルキニレン」は、不飽和、分岐、または直鎖、あるいは２〜１８個の炭素原子の環状炭化水素基を指し、親アルキンの同一または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子の除去により得られた２個の一価基中心、すなわち炭素−炭素三重結合部分、を有する。代表的なアルキニレン基には、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られた６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基のことである。代表的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタリン、アントラセン、ビフェニル等から得られた基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「ヘテロアリール」とは、１個または複数個の炭素原子の一価の芳香族基、および親芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより得られたＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択された１個または複数個の原子のことである。ヘテロアリール基は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子）、または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子）を有する二環式を有する単環でもよい。二環式ヘテロアリールは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配列された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜２個のヘテロ原子）、あるいはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配列された９〜１０個の環員（８〜９個の炭素原およびＮおよびＳから選択された１〜２個のヘテロ原子）を有する。本ヘテロアリール基は、安定共有結合によって炭素、窒素、硫黄、リン、または他の原子で薬物の骨格に結合されてもよい。ヘテロアリール基には、ピリジル、ヒドロピリジル異性体、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。
【００２６】
「アリールアルキル」は、通常は末端またはｓｐ３炭素原子である１個の炭素原子に結合する水素原子のうちの１個がアリール基と置き換えられた非環式アルキル基を指す。代表的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−ｌ−イル、２−フェニルエテン−ｌ−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−ｌ−イル、２−ナフチルエテン−ｌ−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−ｌ−イル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本アリールアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル基を含むアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である、
【００２７】
「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、および「置換アリールアルキル」といった置換された置換基は、それぞれ1個または複数個の水素原子がそれぞれ独立して置換基と置き換えられたアルキル、アリール、およびアリールアルキルのことである。代表的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝＝Ｃ＝＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝＝Ｏ２ＮＲ、−Ｓ（＝＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ，−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた同様に置換されてもよい。
【００２８】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含み、「ハロ」という語と共に使用される。
【００２９】
「ヘテロ環」とは、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰを含む、飽和，不飽和、または芳香族環系、のことである。そのためヘテロ環はヘテロアリール基を含む。本明細書で使用されるヘテロ環には、ＰＡＱＵＥＴＴＥ、ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＭＯＤＥＲＮ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）の特に１、３、４、６、７、および９章、ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、Ａ  ＳＥＲＩＥＳ  ＯＦ  ＭＯＮＯＧＲＡＰＨＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）の特に１３、１４、１６、１９、および２８号、ならびにＫＡＴＲＩＴＺＫＹ  ＥＴ  ＡＬ．，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、ならびに８２Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．５５６６（１９６０）に記載されたヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
ヘテロ環には、ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、酸化硫黄テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル，チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチルジニル、キノキサリチル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００３１】
炭素結合したヘテロ環には、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに通常は、炭素結合したヘテロ環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
窒素結合したヘテロ環には、アジリジンの１位、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾジリン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソインドールまたはイソインドリンの２位、あるいはモルホリンの４位、およびカルバゾールの９位、あるいはベータ−カルボリン、で結合されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに通常は、窒素結合したヘテロ環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００３３】
「炭素環」とは、単環として３〜７個の炭素原子、または二環式として７〜１２個の炭素原子を有する飽和，不飽和、または芳香族環系、のことである。単環式炭素環は、３〜６個の環原子を、さらに通常は５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列された７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配列された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−ｌ−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロヘクス−ｌ−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、フェニル、スピリル、およびナフチルが挙げられる。そのため炭素環にはアリール基が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される、用語「キラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【００３５】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配列に関して異なる化合物を指す。
【００３６】
「ジアステレオマー」は、キラリティの中心が２つ以上あり、分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性、など異なる物理的性質を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーといった高解像解析法下で分離することがある。
【００３７】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３８】
本明細書で使用される立体化学的定義および規定は、一般にＭＣＧＲＡＷ−ＨＩＬＬ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＴＥＲＭＳ（Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４）、およびＥＬＩＥＬ，Ｅ．ＡＮＤ  ＷＩＬＥＮ，Ｓ．，ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）に従う。多くの有機化合物は、光学活性された形態で存在し、例えば平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対的配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光面の回転の微候を示すために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造で、これらの立体異性体は互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称されてもよく、こうした異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体異性体が無い場合に起こる可能性がある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いた２種類のエナンチオマー体の等モル混合物を指す。
【００３９】
用語「治療」「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」「治療する（ｔｒｅａｔ）」「療法」「治療的」等は、概して所望の薬学的および／または生理学的効果を得ることを指すために本明細書で使用される。この効果は、疾患またはその症状の完全な、あるいは部分的な防止において予防的でよく、および／または疾患もしくは疾患に起因し得る有害作用の部分的または完全な治癒の点で、治療的であってよい。本明細書で使用される「治療」は、対象の疾患のあらゆる治療を含み、（ａ）疾患または症状の素因はあるが、まだ疾患または症状を有するとは診断されていない対象における、疾患または症状の予防、（ｂ）その進行を止めるなどの疾患症状の予防、（ｃ）疾患または症状の退行を引き起こすなどの疾患症状の緩和が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で既知のように、薬剤の活性物質の全ての溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤を指す。いずれの通常媒体または薬剤も、本化合物と混合できない場合を除いて、治療用薬学的組成物における使用が企図される。補助的な化合物も、本薬学的組成物に取り入れることができる。
【００４１】
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、活性化合物を用途に適した形態へと変化させるために使用される添加剤を指す。ヒトへの投与に適した本発明の薬学的組成物で、用語「賦形剤」には、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９４）に記載のそれらの賦形剤が挙げられ、その全体が本明細書に組み込まれる。用語「賦形剤」には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、懸濁化剤、着色剤、増量剤、界面活性剤、補助剤等が挙げられるはずである。液体賦形剤は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、硬化植物油、綿実油、落花生油、コーンオイル、胚種油、オリーブオイル、またはヒマシ油、その他、といった石油、動物性、植物性、または合成起源などを含む様々な油から選択することができる。
【００４２】
適切な賦形剤には、糖類、乳糖、果糖、ショ糖、イノシトール、マンニトール、またはソルビトール、キシリトール、トレハロース、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウム，同様に加工澱粉、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルを使用した澱粉糊、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタ水酸化物アルミニウム、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および澱粉グルコール酸ナトリウム、および／またはポリビニルピロリジン、およびその混合物、といった充填剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない。必要に応じて、上記の澱粉類およびカルボキシメチル澱粉、交差結合ポリビニル・ピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸またはその塩、といった崩壊剤を添加することができる。補助剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはステアリン酸カルシウムといったシリカ、ステアリン酸、またはその塩が挙げられる。
【００４３】
「治療に有効な量」という表現は、本明細書に開示される化合物の量を指し、つまり、疾患の発病または状態を予防、改善、治療、または遅延させることに有効な量である。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果が認められるいかなる動物にも投与することができる。こうした動物には、ヒトおよびペットや家畜といったヒト以外が含まれる。
【００４５】
用語「ＢｒｄＵ」とは、ブロモデオキシウリジンを意味し、これは生体組織における増殖細胞の検出に通常使用されている。
【００４６】
ＩＩ．化合物の説明
ダウン症の治療に有用な、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグなどの式Ｉの化合物
【化３】
2013505299.tif 000005
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ７および−Ｏ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ７は、置換された１〜６個の炭素のアルキル基、または６〜１４個の炭素のアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ３は（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ４は、Ｎおよび（ＣＨｎ）からなる群から選択され、ここで、ｎは１または２と等しいが、但し、Ｒ４が窒素であるとき、Ｒ３のｍは１と等しくなるべきではなく、
Ｒ６はＨであり、
各Ｒ８は、独立して‐‐Ｘ、‐‐Ｒ９、‐‐ＯＲ９、‐‐ＳＲ９、‐‐Ｎ（Ｒ９）２、‐‐ＣＮ、‐‐ＮＯ２、‐‐ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、‐‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、‐‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、‐‐Ｓ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
ここで、各Ｘは独立してハロゲンであり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である）と、
薬学的な担体とを含む、薬学的組成物。
【００４７】
本発明の追加の態様は、ダウン症の治療に有用な下記の式の化合物および前記化合物を含む薬学的組成物を含む。
【化４】
2013505299.tif 000006
４−（３−シアノ−６−エトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボチオアミド
式ＩＩ
【００４８】
本発明のさらなる態様には、ダウン症の治療に有用な下記の式からなる群から選択される化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
【化５】
2013505299.tif 000007
【００４９】
最終的に、本発明の化合物の一般構造体は、あらゆる置換基のエン、ジエン、トリエン、およびイン誘導体といった、示された置換基の全飽和状態を含んでもよい。一般構造体は、ある特定の一組の置換基から生じる可能性のある全ての立体配座異性体、位置異性体、および立体異性体も含む。一般構造体は、エナンチオマー、またはラセミ体、あるいは混合物であろうと、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の光学異性体を含む。
【００５０】
ＩＩＩ．本発明の化合物を含む薬学的組成物
本発明には、本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物も含まれる。投与経路および本化合物を含む薬学的組成物の有効投与量もまた開示される。本発明の化合物は、疾患の効果的な治療の様々なプロトコルにおいて、他の薬学的薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００５１】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果が認められるいかなる動物にも投与することができる。こうした動物には、ヒトおよびペットや家畜といったヒト以外も含まれる。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、当技術分野で既知の方法で対象に投与される。投与量は、受容者の年齢、健康状態、および体重、併用療法がある場合はその種類、治療の頻度、および所望の効果の性質によるだろう。
【００５３】
本明細書に開示の化合物に加えて、本発明の薬学的組成物は、いずれかの適切な補助剤の少なくとも1つをさらに含んでもよい。これには希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、補助剤等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に許容される補助剤が好ましい。こうした滅菌溶液の例および調製方法は当技術分野で既知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））などの既知のテキスト中に見つけることができるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される担体は、化合物の投与、溶解度、および／または持続性の機序に適切となるように機械的に選択することができる。
【００５４】
本発明に有用な薬学的賦形剤および添加剤には、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、および炭水化物（例、単糖類、２−、３−、４−、およびオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖類等の誘導体糖類、ならびに多糖類またはポリマー糖）、を挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、これらは単独で、または組み合わせで存在し、単独か、重量または容積１〜９９．９９％の範囲で組み合わせることができる。代表的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン等の血清アルブミンが挙げられる。緩衝能力でも機能することができる代表的なアミノ酸成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム等が挙げられる。
【００５５】
本発明の使用に適切な炭水化物賦形剤には、果糖、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロオビオース等の二糖類、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン類、デキストラン類、デンプン類等の多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトール等のアルジトール類が挙げられる。
【００５６】
本組成物は、着色剤、乳化剤、懸濁化剤、エタノール、ＥＤＴＡ、クエン酸塩緩衝剤、香味料、および水といった薬学的に許容される担体をさらに含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本発明の組成物はまた、防腐剤のメチルパラベン（別名、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＭＥＴＨＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）、エチルパラベン（別名、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、エチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＥＴＨＹＬ  ＰＡＲＡＳＥＰＴ）、プロピルパラベン（別名、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ＮＩＰＡＳＯＬ、またはＰＲＯＰＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）および／またはブチルパラベン（別名、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＢＵＴＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）、を含むことができる。いくつかの態様において、本組成物は、メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンを含む。
【００５８】
本発明の乳化剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、エチル酢酸塩、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、緩衝剤またはｐＨ調節剤も含むことができる。通常は、緩衝剤は、有機酸または塩基から調製された塩である。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩、といった有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝剤が挙げられる。
【００６０】
加えて、本発明の薬学的組成物には、ポリビニルピロリドン、フィコール類（糖ポリマー）、デキストラート（例、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンといったシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール類、香味剤、抗菌剤、甘味料、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」といったポリソルベート）、脂質類（例、リン脂質類、脂肪酸類）、ステロイド類（例、コレステロール）、およびキレート剤（例、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ）、といったポリマー賦形剤／添加剤を挙げることができる。本発明の使用に適切なこれらおよび追加の既知の薬学的賦形剤および／または添加剤は、当技術分野で既知であり、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ、ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＆  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５））およびＰＨＹＳＩＣＩＡＮ'Ｓ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ（１９９８））、に記載されているように、その開示は、参照により明確に全体が本明細書に組み込まれる。
【００６１】
本発明は、保存液および防腐剤を含む組成物と同様に、薬学的または家畜への使用に適切な多用途保存組成物と同様に、薬学的に許容される組成物における本明細書に開示される化合物の少なくとも１つを含む、安定した薬学的組成物を提供する。本発明による薬学的組成物は、任意で、既知の防腐剤を少なくも１つ含んでもよい。防腐剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、フォルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例、６水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロス酢酸ナトリウム、およびチメロサール、または水溶性希釈剤中のその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いずれかの適切な濃度または混合物は、０．００１〜５％、あるいはその中のいずれかの範囲または値といったものを、当技術分野で既知として使用することができる。非制限の例としては、防腐剤なし、０．１〜２％のｍ−クレゾール、０．１〜３％のベンジルアルコール、０．００１〜０．５％のチメロサール、０．００１〜２．０％のフェノ、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（複数）等が挙げられる。
【００６２】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存促進剤は、任意で希釈剤に添加することができる。グリセリンといった等張剤は、通常、既知濃度で使用される。薬学的に許容される緩衝剤は、好ましくはｐＨ制御の改善を提供するために添加される。本薬学的組成物は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、具体的には約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、さらに具体的には、約６．０〜約８．０の範囲といった広い範囲のｐＨに対応することができる。一態様において、本発明の製剤は、約６．８〜約７．８の間のｐＨを有する。適切な緩衝剤には、リン酸緩衝剤、リン酸ナトリウム、およびリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
【００６３】
Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、プルロニックＦ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの薬学的に許容される可溶化剤、あるいはポリソルベート２０または８０またはポロキサマー１８４または１８８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリリスといった非イオン界面活性剤、他のブロックコポリマー、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡといったキレート剤、などの他の添加剤を、凝集を減少させるために任意で添加することができる。これらの添加剤は、本薬学的組成物を投与するのにポンプまたはプラスチック容器が使用される場合、特に有用である。薬学的に許容される界面活性剤の存在は、組成物が凝集する性質を緩和する。
【００６４】
本発明の組成物は、防腐剤のメチルパラベン（別称、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＭＥＴＨＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）、エチルパラベン（別称、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、エチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＥＴＨＹＬ  ＰＡＲＡＳＥＰＴ）、プロピルパラベン（別称、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ＮＩＰＡＳＯＬ、またはＰＲＯＰＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）および／またはブチルパラベン（別称、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはＢＵＴＹＬ  ＣＨＥＭＯＳＥＰＴ）、を挙げることができる。いくつかの態様において、本組成物はメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンを含む。
【００６５】
本発明の薬学的組成物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で既知のように、リポソームは一般にリン脂質または脂質物質由来である。リポソームは、水溶性媒体に分散される単、または複層状水和結晶によって形成される。リポソームの形成が可能な非毒性で、薬学的に許容され、代謝可能な、いずれかの脂質を使用することができる。リポソーム形態の本薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成双方のリン脂質、およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを作製する方法は、当技術分野で既知である（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，ｅｄ．，ＭＥＴＨ．ＣＥＬＬ  ＢＩＯＬ１４：３３（１９７６）参照）。リポソームの製造方法および使用方法は、米国特許第４，０８９，８０９１号（リポソームの調製の過程）、第４，２３３，８７１号（脂質小胞の生物学的に活性な物質に関する方法）、第４，４３８，０５２号（混合ミセルを産生する方法）、第４，４８５，０５４号（大きい多重膜小胞）、第４，５３２，０８９号（巨大リポソームおよびその方法）、第４，８９７，２６９号（リポソームの薬物運搬システム）、第５，８２０，８８０号（リポソーム製剤）などに記載されている。
【００６６】
本発明の化合物の調製過程の間、関連する分子上の敏感な、または反応しやすい基を守ることが必要および／または望ましい場合がある。このことは、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（１９７３）、およびＧＲＥＥＮＥ  ＡＮＤ  ＷＵＴＳ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（１９９１）、に記載されているような従来の保護基によって達成されてもよい。本保護基は、当技術分野からの既知の方法を使用して適当な後続の段階で除去することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、予備濃縮物（希釈剤での希釈前）に溶解または浮遊し、希釈前に予備濃縮物に添加し、希釈した予備濃縮物に添加し、または予備濃縮物に混合する前に希釈剤に添加することができる。本発明の化合物は、治療効果のために独立した剤形の一部として併用投与することもできる。任意で、本発明の化合物は、初めに可溶化量、次に非可溶化（浮遊）量に存在することができる。
【００６８】
薬学的製剤は、本明細書に記載されるように、活性化合物を動物に投与することができる製剤へと加工する過程を促進する賦形剤および補助剤を含む薬学的に許容される適切な担体を含むこともできる。
【００６９】
錠剤またはカプセルの形態で経口投与するために、化合物はエタノール、グリセリン、水等の経口、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、所望であるかまたは必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−乳糖といった天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムといった天然および合成粘剤、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸塩ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン粘剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
経口投与のために、本組成物は任意で甘味料も含む。甘味料には、ショ糖、果糖、サッカリンナトリウム、スクラロース（ＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標））、ソルビトール、マンニトール、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム等、およびその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の経口投与のための水溶性懸濁液、乳剤、および／またはエリキシル剤は、本明細書に記載されたように、水、グリセリンといった希釈剤、および様々な組み合わせに加えて、様々な甘味料、香味剤、例えば、限定されないが、オレンジまたはレモン風味、着色剤、例えば着色剤材料、天然着色、または色素と組み合わせることができる。
【００７１】
経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、カプセル、ドラジェ、カシェ剤、または錠剤といった、それぞれが所定量の本化合物を含む個別の単位として提示されてもよく、各自は、粉末または顆粒として、水溶性液体または非水溶性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体乳剤または油中水乳剤として、ならびにボーラス等として、提示されてもよい。
【００７２】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意で１つまたは複数の補助原料を使って作られてもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒といった自由流動形態の化合物を任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性または分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、適切な機械で、不活性の液体希釈剤で浸潤した粉末化合物を成形することによって作られてもよい。本錠剤は、任意でコーティングまたは分割し、錠剤中の化合物の持続または制御放出を提供するようにしてもよい。
【００７３】
加えて、化合物を含む本薬学的組成物は、化合物の持続放出を可能にする生分解性高分子に組み込んでもよい。本生分解性高分子およびそれらの使用は、Ｂｒｅｍら、７４Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＵＲＧ４４１〜４６（１９９１）に詳細が記載されている。持続放出する薬学的組成物の適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性の基質が挙げられ、これらの基質は造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルなどである。持続放出基質の例には、ポリエステル、ヒドロゲル（ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール）を含む）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸、およびｙエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニル酢酸塩、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（Ｔａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．）（乳酸グリコール酸コポリマー、および酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、といった分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００７４】
非経口投与に適切な薬学的組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする受容者の血液と製剤を等張にする溶質、を含んでいてもよい水溶性、および非水溶性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水溶性、非水溶性滅菌懸濁液、が挙げられる。本薬学的組成物は、単位用量または複数用量の容器、密封アンプル、およびバイアルで提供されてもよく、使用直前まで、滅菌液担体、注射用蒸留水の追加のみを必要とするフリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【００７５】
非経口投与には、滅菌懸濁液および溶液が所望される。一般に適切な防腐剤を含む等張調製は、静脈内投与が所望される場合に用いられる。本薬学的組成物は、不活性液体担体に溶解される化合物を含む薬学的組成物の注射を通じて非経口的に投与されてもよい。本明細書で使用される、用語「非経口」とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、複腔内注射、または注入方法のことであるが、これらに限定されるものではない。許容される液体担体には、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油等の植物油、ならびにソルケタール、グリセロールホルマール等の有機溶媒が挙げられる。本薬学的組成物は、最終製剤が化合物の重量の約０．００５％〜３０％を含むように液体担体に化合物を溶解または浮遊させることによって調製されてもよい。
【００７６】
本発明の組成物には、親水性薬物、疏水性薬物、親水性高分子、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体，ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド類似体、遺伝物質および／またはその組み合わせ、といった追加の治療剤も挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の薬学的組成物に使用できる治療剤の例には、抗悪性腫瘍薬、鎮痛剤および抗炎症剤、抗狭心症薬、駆虫剤、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、制吐薬、抗真菌薬、抗痛風薬、降圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗パーキンソン剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、甲状腺治療剤、鎮咳薬、抗不安薬、催眠剤、神経遮断薬、ベータ遮断薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、利尿剤、胃腸薬、ヒスタミンＨ−受容体拮抗薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、脂質調整剤、筋弛緩薬、栄養剤、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、鎮静剤、性ホルモン、性ホルモン拮抗薬または作動薬、刺激抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体および遺伝物質が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
両親媒性治療薬および栄養剤も含めることができる。
【００７８】
追加の治療薬は、予備濃縮物（希釈剤での希釈前）に可溶化または浮遊させ、希釈前に予備濃縮物に添加し、希釈した予備濃縮物に添加し、または予備濃縮物で混合する前に希釈剤に添加することができる。追加の治療薬は、治療効果のために独立した剤形の一部として併用投与することもができる。任意で、追加の治療薬（複数）は、初めに可溶化量、次に非可溶化（浮遊）量に存在することができる。こうした追加の治療剤（複数）は、動物、特に哺乳動物に投与した場合、薬物、栄養、および診断用薬といった、治療薬または他の有用性を有するいずれかの薬剤（複数）にすることができる。
【００７９】
本発明の化合物および薬学的組成物、ならびに追加の薬学的な活性剤に加えて、薬学的製剤は、本明細書に記載されるように、動物に投与することができる調製への活性化合物の過程を促進する賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体も含むことができる。
【００８０】
本発明で有用な薬学的製剤は、治療される対象の状態、障害、または疾患を治療するために有効な量で、本発明による化合物（複数）の量を含むことができる。
【００８１】
本発明は、それを必要としている患者への投与に有用なキットの形態も対象とする。本キットは、その中に２つ以上の容器手段を受け取るために厳重に閉じ込めた状態に区分された担体手段を有してもよく、最初の容器手段は、本発明の薬学的組成物の治療有効量、および担体、賦形剤、または希釈剤を有している。任意で、本キットは、追加薬剤の治療有効量を含む、追加の容器手段（複数）を有することができる。
【００８２】
本キットは、分割した瓶、または分割したホイルパケットといった分かれた薬学的組成物用の容器を含んでいるが、分かれた薬学的組成物は単独で、分割していない容器内に収めることもできる。通常、本キットは、分かれた成分の投与指示を含む。本キットの形態は、分かれた成分が異なる投与間隔で投与されることが好ましい場合、または、処方する医師が組み合わせの個別の成分の滴定を所望する場合に、特に有用である。本発明のキットは、施術者が体液中の有効成分のレベルを測定することを可能にするための試験およびスクリーニングのキットおよび方法を含む。本発明のキットは、研究団体による入手および購入が可能な研究等級の試薬およびキットも含む。
【００８３】
ＩＶ．本発明の化合物を含む薬学的組成物の投与経路
本発明は、さらに本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを以下の経路によって投与することに関する。経路には、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節間、気管支内、腹部内、嚢内、軟骨内、腔内性、腔内、小脳内、側脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、複腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、腎内、網膜内、髄膜内、腱滑液鞘内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、イオン導入法、または経皮的方法、が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００８４】
本発明の化合物を、単独投与から１週間から１年間という長期間にわたって対象に提供することが望ましいこともある。患者への投与を継続して断続的にまたは要求に応じて提供できるように、特定の医療機器を用いてもよい。本機器は、拡散装置のポンプ、または薬物の容器を含む他の装置でもよく、任意で薬物の運搬を調節する成分を診断またはモニターする。様々な持続放出、デポ、または埋込み剤形を利用することができる。剤形は、体液中の溶解性が低い本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される非毒性の塩、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリモノ−またはジ−スルホン酸、ポリガラクツロン酸、等の多塩基酸をもつ酸付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドニウム等の多価金属陽イオンをもつ、あるいはＮ、Ｎ'−ジベンジル−エチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンをもつ塩、あるいは（ｃ）例、亜鉛タンニン酸塩など（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、を含むことができる。加えて、今説明した様に、本発明の化合物または比較的不溶性な塩は、注射に適切な例えばゴマ油などのモノステアリン酸アルミニウムゲルに配合することができる。塩には、亜鉛塩類、亜鉛タンニン酸塩類、パモ酸塩類等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。注射用の持続放出デポ製剤の別のタイプは、化合物あるいは持続分解で分散またはカプセル化した塩、ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーといった非毒性、非抗原性ポリマーを含み、米国特許第３，７７３，９１９号に記載された製剤を含んでいる。本化合物または上記に記載されたような比較的不溶性なその塩も、特に動物に使用するためにコレステロール基質スラスティックペレットに配合することもできる。追加の持続放出、デポまたは埋込み製剤、例えばガスまたは液体リポソームなどが文献で既知である。米国特許第５，７７０，２２２号、ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９７８）など参照。
【００８５】
他の例は、生分解性組成物を含む持続放出運搬システムによって投与するための本発明の化合物の提供を含む。本生分解性組成物は、生分解性、水凝固性、非ポリマー材料、および水溶性媒体に混和ないし分散する生体適合性非毒性の有機溶媒からなっていてもよい。本運搬システムは、得られる微細孔基質を通って溶媒が組成物から周辺組織液に放散、分散、または浸出を引き起こす埋込み部分で埋め込まれてもよい。
【００８６】
用語「埋込み部分」とは、非ポリマー組成物が加えられる部分を含まなければならない。埋込み、または埋込み部分は、本発明の化合物を少なくとも１つ含む薬学的組成物を固体装置で組み込みも含むことも含みうる。本薬学的組成物は、対象に埋め込まれたステント上の被膜の中に組み込むこともできる。加えて、薬学的組成物が加えられる物質として他の固体または生分解性材料を使用することもできる。薬学的組成物を含む本被覆物を、次いで埋込み、挿入し、あるいは対象または患者に隣接させる。用語「生分解性」とは、埋込みの非ポリマー材料および／または基質が、酵素の活性によって、単純な、または酵素が触媒する加水分解作用によって、および／またはヒトの身体におけるその他の類似の機構によって、徐々に分解していくことである。「生体内分解性」とは、徐々に埋込み基質が損なわれるまたは分解してくことで、少なくともある程度は、周辺組織液、細胞作用等に見られる物質との接触が原因となっている。「生体吸収性」とは、非ポリマー基質が分解し、細胞、組織等によってヒトの身体内に吸収されることである。
【００８７】
本組成物で使用することができる非ポリマー材料は、一般に生体適合性があり、実質的に水および体液に不溶性であり、生分解性および／または生体内分解性のものである。本非ポリマー材料は、少なくとも水溶性有機溶媒に部分的に可溶化することができる。本非ポリマー材料は、凝集させるまたは固めることで、固体埋込み基質を形成することができる。本非ポリマー材料は、混合可能で適切な有機溶媒と組み合わされ、水溶性から粘性、塗ることができるパテまたはペーストの範囲で所望の固さを有する組成物を形成する。
【００８８】
適切な有機溶媒とは、生体適合性があり、薬学的に許容され、少なくとも部分的に非ポリマー材料を溶解するものである。本有機溶媒は、混和性から分散性の範囲で水への溶解度を有する。任意で、細孔形成剤を組成物に含み、埋込み基質に追加の孔を作り出すことができる。本細孔形成剤は、あらゆる有機または無機、実質的に水または体液に溶解性の薬学的に許容される物質であり、埋込み部分で、凝固非ポリマー材料および／または埋込みの固体基質から周辺体液へ放散するだろう。
【００８９】
本発明の化合物は、動物の身体において局所または全身の生物学的、生理学的、または治療的効果をもたらすことができる。本明細書に記載のいくつかの薬学的組成物の形成において、本化合物は好ましくは非ポリマー組成物で可溶性または分散性で、均一の混合物を形成し、埋込みの際には埋込み基質に組み込まれる。本固体基質は徐々に分解されるため、本化合物は基質から隣接する組織液に、埋込み部分に隣接または離れた、関連する身体組織または臓器に、好ましくは制御した速度で放出することができる。本基質からの化合物の放出は、水溶性媒体の化合物の溶解度、基質内の化合物の分配、大きさ、形、気孔率、および溶解度、ならびに固体基質の生分解性によって異なる。米国特許第５，８８８，５３３号など参照。患者に投与される組成物の原料の量および濃度は、一般に目的の役割を果たすために有効だろう。
【００９０】
他の態様において、本発明の化合物はポリマー基質に浮遊する微小粒子を含む生物活性剤運搬システムによって投与されてもよい。本微小粒子は、現在当技術分野で既知のマイクロカプセル、ミクロスフェア、またはナノ粒子でもよい。本微小粒子は、一旦生物環境内に入るとゲルになるポリマー内に無傷で取り込まれるべきである。本微小粒子は、生分解性または非生分解性になることができる。微小粒子担体に生物活性剤を組み込むために使用される多くのマイクロカプセル化の技術は当技術分野で教示される。米国特許第４，６５２，４４１号、第５，１００，６６９号、第４，４３８，２５３号、および第５，６６５，４２８号など参照。
【００９１】
好ましいポリマー基質は、生分解性となり、低温で水溶性を示し、生理学的な哺乳動物の体温度で可逆的熱ゲル化に達するだろう。本ポリマー基質は、基質内に引き込まれた物質を制御された方法で徐々に放出することができる。本ポリマーは、水溶性または生理環境で酵素的または非酵素的加水分解によって徐々に分解される。米国特許第６，２８７，５８８号など参照。
【００９２】
Ｖ．調製の方法
一定量の有効成分をもつ様々な薬学的組成物を調製する方法は、当技術分野において既知、または本開示を踏まえれば明らかであろう。前記薬学的組成物を調製する方法は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．（１９９５）に記載されている他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤を組み込むことができる。
【００９３】
本発明の医薬品は、従来の混合、溶解、または冷凍乾燥過程を含む、既知の方法で製造される。そのため、液体の医薬品は、固体賦形剤と活性化合物を組み合わせることによって得ることができ、所望であるかまたは必要な場合には適切な補助剤を添加した後に、任意で得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理する。
【００９４】
本発明の薬学的組成物の薬学的に有効な量を、それを必要とする患者に投与する方法は、実験的にまたは医術において現在認識されている標準によって決定することができると、当業者は理解するだろう。本薬剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた薬学的組成物として、患者に投与することができる。ヒト患者に投与する場合、本発明の薬学的組成物の薬剤の１日の総使用量は、担当医師による妥当な医学的判断の範囲内で決定されるだろう。あらゆる特定患者への治療効果のある特定の服用レベルは、様々な要因によって異なるだろう。達成しなければならない細胞応答のタイプと程度、用いられる特定の薬剤または組成物の活性、用いられる特定の薬剤または組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣、薬剤の投与時間、投与経路、および排出速度、治療の期間、特定の薬剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医術において既知の適合する要素。当技術分野で、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬剤の投与を開始し、所望の効果を達成できるまで徐々に投与量を増加することは、当技術分野の範囲である。
【００９５】
投与量（Ｄｏｓａｇｉｎｇ）は、当技術分野で認められ、定められた技術によって決定されるように、所定の薬剤血中濃度を提供するために各患者に特有の方法で投与することができる。
【００９６】
ＶＩ．投与量の決定
一般に、本明細書に開示される化合物は、最小限の毒性で最大限の効果を得るための定期試験によって決定する適切な投与量で、単独または他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別、病状、治療が必要な疾患の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに使用される特定の化合物、を含む様々な要素によって決定されてもよい。通常の医師または獣医師は、疾患の予防、対処、または進行を防ぐために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９７】
最小限の毒性で最大限の効果を得る範囲内で薬物の濃度を達成する最適精度は、１つまたは複数の標的部分への化合物の有用性の動態に基づく投与計画を必要としてもよい。薬物の放出、平衡、および排出は、治療投与計画の最適濃度を測定する際に検討されてもよい。本明細書に記載の化合物の投与量は、所望の効果を達成するために組み合わせる際に調整されてもよい。一方で、これらの様々な治療剤の投与量は、相乗結果を達成するために独立して最適化し、組み合わせてもよく、病状は薬剤が単独で使用される場合よりも軽減する。
【００９８】
特に、本明細書に記載の化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準薬剤手順、例えば、ＬＤ５０（人口の５０％致死量）およびＥＤ５０（人口の５０％に治療効果がある）を求めることで測定されてもよい。毒性および治療効果間の投与比率は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表されてもよい。化合物が大きい治療指数を示すことは、化合物の細胞毒性が所望の活発または治療結果である場合を除いて好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されるとしても、運搬システムは、こうした化合物を非感染細胞への潜在的な損傷を最小限にするために影響を受けた組織部分への標的にし、それによって副作用を軽減することができる。一般に、本発明の化合物は、効果を最大限に、毒性を最小限にする方法で投与されてもよい。
【００９９】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用する投与量の範囲を計画するのに使用されてもよい。こうした化合物の投与量は、好ましくはほとんどまたは全く毒性の無いＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。投与量は、使用する剤形、および利用する投与経路によって、この範囲内で異なってもよい。本発明の方法で使用されるあらゆる化合物のために、治療効果のある投与量は細胞培養アッセイから当初は推定されてもよい。投与量は、細胞培養で求められるようにＩＣ５０（症状の最大半減の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルで計画されてもよい。こうした情報は、ヒトでの有用な投与量を正確に測定するために使用されてもよい。血漿レベルは、高性能液体クロマトグラフィーによって測定されてもよい。
【０１００】
さらに、本発明の薬学的組成物の投与量の投与は、薬物動態／薬力学モデル化体系を使用して最適化されてもよい。１つまたは複数の投与量の投与計画が選択されてもよく、薬物動態／薬力学モデルは、１つまたは複数の投与量の投与計画の薬物動態／薬力学の分析結果を求めるために使用されてもよい。次に、投与のために投与量の投与計画の１つが選択されてもよく、特定の薬物動態／薬力学の分析結果に基づく所望の薬物動態／薬力学反応を達成する。参照によりその全体が明確に本明細書に組み込まれる、米国特許第６，７４７，００２号を参照。
【０１０１】
当技術分野で既知方法により、同一の組成物に配合されているなしに関わらず、治療に有効な投与量、および開示される薬学的組成物の予防目的、または開示される薬物の組み合わせを決定する。本明細書で使用される治療目的の用語「併用有効量」とは、単独または組み合わせた各活性化合物または薬学的薬剤の量のことであり、それは研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が求められる動物またはヒトの組織系における生物学的または医薬反応を引き出し、そのことは疾患の症状または治療される障害の緩和を含む。予防目的（例、障害の発症または進行を阻害すること）で、用語「併用有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている対象における障害の発症または進行を阻害する、単独または組み合わせた各活性化合物または薬学的薬剤の量を指す。そのために、本発明は２つ以上の治療剤をさらに提供し、（ａ）各治療剤は、独立して治療的または予防的に有効な量で投与され、（ｂ）本発明によれば、組み合わせた治療剤の少なくとも１つが単独で投与される場合は治療量以下または予防量以下で投与されるが、２つまたは追加の治療剤と組み合わせて投与される場合は治療的であり予防的であり、（ｃ）双方の治療剤は、単独で投与される場合は治療量以下または予防量以下で投与されるが、同時に投与される場合は治療的であり予防的である。３つ以上の治療剤の組み合わせも同様に可能である。併用療法の方法には、全活性薬剤を含む単独製剤の併用投与、基本的に２つ以上の製剤の同時投与、および分けて配合された２つ以上の活性薬剤の投与、が挙げられる。
【０１０２】
さらに具体的には、本薬学的組成物は１日１回の服用で投与されてもよく、または１日当たりの総量を２、３、または４回に分けて投与されてもよい。投与量は、１週間、１ヶ月、または数ヶ月、３、６、９、または１２ヶ月の治療単位、あるいは当技術分野で既知の間隔にわたり投与されてもよく、臨床的に意義があるように決定される。投与は患者の生涯にわたって続けられ、または臨床上判断が可能とした場合は中断してもよい。本薬学的組成物の１日の投与量は、患者１人、１日につき約０．０００１〜約１，０００ｍｇの広い範囲にわたり異なってもよい。その範囲はさらに具体的には、１日につき体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、成人（約６０ｋｇで）１日につき、約０．１〜１００ｍｇ、約１．０〜５０ｍｇ、または約１．０〜２０ｍｇである。加えて、投与量は１日につき約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ、１日につき５．０〜１０ｍｇ／ｋｇ、または臨床的に意義のある血漿濃度を達成するべく医師により判断される同等の投与量でもよい。
【０１０３】
注射の場合、成人（約６０ｋｇで）１日につき、約０．０１〜３０ｍｇ、約０．１〜２０ｍｇ、または約０．１〜１０ｍｇの量を静脈内経路で与えるのが通常都合がよい。静脈内投与には、ボーラスまたは持続投薬が含まれてもよい。他の動物の場合、６０ｋｇ用に計算される投与量を同様に投与されてもよい。
【０１０４】
非制限例として、ヒトまたは動物の治療は、本発明の化合物を１度または継続的な投与量として患者１人、１日につき０．０００１〜約１，０００ｍｇを提供することができる。その範囲はさらに具体的には、１日につき体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、成人（約６０ｋｇで）１日につき、約０．１〜１００ｍｇ、約１．０〜５０ｍｇ、または約１．０〜２０ｍｇである。加えて、投与量は１日につき約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約５．０〜１０ｍｇ／ｋｇ、または臨床的に意義のある血漿濃度を達成するべく医師により判断される同等の投与量でもよい。
【０１０５】
具体的には、本発明の薬学的組成物は、数週間、数ヶ月、あるいは数年の治療単位にわたり少なくとも１週間に１度は投与されてもよい。一態様において、本薬学的組成物は数週間〜数ヶ月にわたり、少なくとも１週間に１度は投与される。
別の態様において、本薬学的組成物は４〜８週間にわたり少なくとも１週間に１度は投与される。さらに別の態様において、本薬学的組成物は４週間にわたり少なくとも１週間に１度は投与される。
【０１０６】
ＶＩＩ．本発明の化合物の使用方法
別の態様において、本発明はダウン症の治療に有用性を有する方法にさらに向けられる。特定の態様において、本方法は本明細書に記載の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含んでもよい。本明細書に記載の化合物を含む組成物は、哺乳動物のＤｙｒｋ１ａの過剰発現を阻害するために有効な量が投与されてもよい。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、ダウン症の治療に有用な、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグなどの式Ｉの化合物
【化６】
2013505299.tif 000008
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ７、および−Ｏ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ７は、置換された１〜６個の炭素のアルキル基、または６〜１４個の炭素のアリール、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ４は、Ｎおよび（ＣＨｎ）からなる群から選択され、式中、ｎは１または２と等しいが、但し、Ｒ４が窒素であるとき、Ｒ３のｍは１と等しくなるべきではなく、
Ｒ６はＨであり、
各Ｒ８は独立して、‐‐Ｘ、‐‐Ｒ９、‐‐ＯＲ９、‐‐ＳＲ９、‐‐Ｎ（Ｒ９）２、‐‐ＣＮ、‐‐ＮＯ２、‐‐ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、‐‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、‐‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、‐‐Ｓ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
式中、各Ｘは独立してハロゲンであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である）と、
薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
【０１０８】
本発明は、哺乳動物におけるＤｙｒｋ１ａの過剰発現を阻害するために有効な量で、薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるダウン症を治療するための方法も含み、前記薬学的組成物は、式Ｉの化合物
【化７】
2013505299.tif 000009
（式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ７、および−Ｏ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ７は、置換された１〜６個の炭素のアルキル基、または６〜１４個の炭素のアリール、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍであり、式中、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ４は、Ｎおよび（ＣＨｎ）からなる群から選択され、式中、ｎは１または２と等しいが、但し、Ｒ４は窒素であるとき、Ｒ３のｍは１と等しくなるべきではなく、
Ｒ６はＨであり、
各Ｒ８は独立して、‐‐Ｘ、‐‐Ｒ９、‐‐ＯＲ９、‐‐ＳＲ９、‐‐Ｎ（Ｒ９）２、‐‐ＣＮ、‐‐ＮＯ２、‐‐ＮＣ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、‐‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、‐‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９、‐‐Ｓ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
式中、各Ｘは独立してハロゲンであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である）と、
薬学的に許容される担体とを含む。
【０１０９】
哺乳動物におけるダウン症を治療するための方法も含まれ、哺乳動物におけるＤｙｒｋ１ａの過剰発現を阻害するのに有効な量の薬学的組成物を投与することを含み、本薬学的組成物はそれを必要とする患者に投与され、本薬学的組成物は、
【化８】
2013505299.tif 000010
および薬学的に許容される塩、水和物、またはその溶媒和物、および薬学的な担体、を含む。
【０１１０】
本発明は、ダウン症を治療するために、本明細書に記載の薬学的組成物の単剤またはその組み合わせからなる薬剤が、それを必要とする患者に投与される方法も含む。
【０１１１】
本発明は、インビトロおよびエクスビボでのＤｙｒｋ１ａの過剰発現を阻害する方法にも向けられる。インビトロで使用する例には、培養細胞および組織のニューロンの成長を刺激する、例えば、筋肉、皮膚、骨、軟骨、靭帯、腱、歯、目、脳、脊髄、心臓、血管、リンパ節、卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、精巣、精嚢、陰茎、視床下部、下垂体、甲状腺、膵臓、副腎、腎臓、尿管、膀胱、尿道、口、食道、胃、小腸、大腸、唾液腺、味蕾、鼻腔、気管、および肺組織、が挙げられるが、これらに限定されるものではない。臓器組織におけるＤｙｒｋ１ａの過剰発現を阻害することを含むエクスビボで使用する非制限例の例には、筋肉、皮膚、骨、軟骨、靭帯、腱、歯、目、脳、脊髄、心臓、血管、リンパ節、卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、精巣、精嚢、陰茎、視床下部、下垂体、甲状腺、膵臓、副腎、腎臓、尿管、膀胱、尿道、口、食道、胃、小腸、大腸、唾液腺、味蕾、鼻腔、気管、および肺組織などの無傷の器官および器官系が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、本発明の薬学的組成物および方法は、ニューロンおよびグリアの広い範囲に分化する能力を維持する成人の神経幹細胞を含む分化万能性および分化多能性幹細胞と併せると有用であるが、これに限定されるものではない。こうした神経幹細胞由来のニューロンは、ＣＮＳの様々な領域に移動すること、求心性神経支配を受け取ること、軸索投射を形成すること、および神経伝達物質を発現させることができる。本発明の薬学的組成物は、インビトロ、インビボ、およびエクスビボで神経幹細胞の神経発生を促進するために単剤で使用されてもよく、これらに限定されるわけではないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）および／または神経栄養因子、脳由来神経栄養成長因子（ＢＤＮＦ）および（ＢＤＮＦ）毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を含む非制限例を含む、既知の成長因子と組み合わせて有利に使用されてもよい。したがって、本発明の薬学的組成物および方法は、再生医療で有用であり、幹細胞はあらゆる系統（神経細胞を含む）の細胞形成に誘導され、次いで疾患を治療するために損傷または変性領域に伝達される。
本発明の薬学的組成物および方法の使用は、損傷または変性部分へのエクスビボ由来神経細胞の伝達に基づく細胞置換治療と同様に、ニューロンまたはグリアに分化する内因性神経幹細胞を誘導する成長因子と併せると有用である。
【０１１２】
本発明は、化合物および薬学的組成物も含み、本発明の化合物は塩形態で存在する。塩の例には、塩基窒素−含有ビスホスホン酸塩，アンモニウム塩、カリウムおよびナトリウム（１、２、および３ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない）塩といったアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム、およびマンガンといったアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンといった有機塩基を有する塩、ならびにアルギニン、リジン、またはヒスチジンといった有機アミノ酸を有する塩、が挙げられる。非毒性、薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１３】
本発明は、式ＩＩを含む薬学的組成物の治療有効量を含む第１容器、および担体、賦形剤、または希釈剤を含む第２容器、および／または追加の治療効果のある薬剤の治療許容量を含む第３容器、を有する２つ以上の容器を含むキットも含む。本キットは、式ＩＩを含む組成物、標準化された試薬、および管理標準も含み、式ＩＩの化合物を含む薬学的組成物を２つ以上含むことができる。
【０１１４】
他の目的、本発明の特性および利点は、以下の特定の実施例から明らかになるだろう。特定の実施例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示目的のみで提供される。したがって、本発明は、この詳細な説明から当業者に明らかとなり得る、本発明の精神および範囲内にそれらの様々な変化および修正も含む。本発明は、以下の非制限的な実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【０１１５】
実施例１−ダウン症のマウスモデルにおける例示化合物の使用
【化９】
2013505299.tif 000011
４−（３−シアノ−６−エトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボチオアミド
ＮＮＩ−３５１−式ＩＩ
【０１１６】
６〜８週齢のＴｓ６５Ｄｎマウスは、Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入される。これらの変異マウスはダウン症の完璧なモデルではないが、このマウスは複数の重要な類似点を有し、今日にいたるまでに発見された最善のモデルを提供する。これらの変異マウスは、他のタンパク質の中で、通常レベルよりもＤｙｒｋ１ａタンパク質を１５０％多く産生し、ダウン症に見られる遺伝子量と一致する（Ｄｏｗｊａｔら、２００７）。これらの動物は、わずかな運動障害が見られる他に、他のマウスモデル（ＦｅｒｎａｎｄｅｚおよびＧａｒｎｅｒ、２００７）と比較して対象認識パラダイム、およびモリス水迷路、ならびに海馬長期増（Ｋｌｅｓｃｈｅｖｎｉｋｏｖら、２００４）において障害を示す。比較してみると、これらのマウスはダウン症に見られる行動特性の多くを有する（Ｈｏｌｔｚｍａｎら、１９９６）。研究者は、病状をより理解し、ダウン症の表現型に関与する遺伝子およびタンパク質産物を解明するためにＴｓ６５Ｄｎマウスを使用している。Ｔｓ６５Ｄｎは現在広く受け入れられているダウン症のモデルであるので、本疾患の有力な治療薬をスクリーニングするために変異マウスを使用するだろう。賦形剤、ＮＮＩ−３５１、式ＩＩＩ、または式ＩＶは、７〜９週齢で始まり４ヶ月齢になるまで連日続けられるマウスへの腹腔内投与となるだろう。
【０１１７】
正常マウスも対照群として購入される。１２匹のマウスの３つのグループは以下の様に使用される。Ｔｓ６５Ｄｎと賦形剤、Ｔｓ６５ＤｎとＮＮＩ−３５１の薬物、式ＩＩＩの薬物、または式ＩＶの薬物、および正常マウスと賦形剤。動物は、１２時間の明／暗サイクルで、水および食事が随意に与えられ、ケージ毎に２〜３匹が収容される。これらの動物は、７〜８週間マウスが約４ヶ月齢になるまで毎日、１０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｌ／ｋｇの賦形剤（５％ＤＭＳＯ／１％メチルセルロース）の投与量で毎日腹腔内に与えられる。これらのＴｓ６５Ｄｎ動物は、この齢までにかなりの学習および記憶障害を示すだろう。これらの動物は、次いで行動試験であるバッテリーの試験を始める。全ての動物が行動試験期間の間、賦形剤または薬物を受け続ける（朝試験を行い、午後投薬される）。これらのマウスは、（１）１度加速した訓練走後のロータロッド装置で、（２）象限の時間と新しいソフトウェアを使用して計算した速度での曲がり角の交差および中央の交差のオープンフィールド試験で、（３）４日間にわたり１日に３つの試験期間で、最終日の試験が調査試験となるモリス水迷路で、（４）新規目標で、パーセント時間を測定する物体認識パラダイムにおいて、試験される。
【０１１８】
Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、正常動物との比較において認知障害を示すだろうが、著しい運動障害はない。賦形剤と比較して、Ｄｙｒｋ１ａ活性の阻害もあり神経発生の増加が推測されるため、ＮＮＩ−３５１、式ＩＩＩ、または式ＩＶの治療グループで認知改善が示されることが期待されている。賦形剤制御と比較するスチューデントＴ検定を使用して行動改善の測定が評価される。薬物誘導行動改善が、ｐ＜０．５で統計的に有意であると見なされる。
【０１１９】
実施例２−ダウン症のマウスモデルにおけるＮＮＩ−３５１の類似体のスクリーニング
ＮＮＩ−３５１は、最大Ｄｙｒｋ１ａ阻害活性のために最適化されなくてもよく、神経発生活性をかなりの程度まで減少させることなしにキナーゼ阻害を強化させることが可能でもよい。
【０１２０】
そのため、ＮＮＩ−３５１のあらゆる類似体がより強力なＤｙｒｋ１ａ阻害活性を有するかどうか測定することが実施例２の目標である。ＮＮＩ−３５１の化学族は、ヒト神経前駆体細胞を使用する最大神経発生活性を促進するためにその能力が最適化された。簡潔に言うと、Ｄｙｒｋ１ａ阻害を測定するために、０．１〜１ｕＭの濃度でＮＮＩ−３５１（〜２０）の小分子類似体がＤｙｒｋ１ａ  ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加され、その産出量が、ＮｅｕｒｏｎａｓｃｅｎｔでプレートリーダーであるＶｉｃｔｏｒ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ／Ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｎｔ／ＵＶ−Ｖｉｓを使用して測定される。本類似体は、ＮＮＩ−３５１阻害活性と比較される。ＮＮＩ−３５１（最低１０％強力）よりも強力な阻害活性をもつそれらの類似体は、次いで、０．１〜１ｕＭ濃度で神経発生活性が試験される。本類似体または賦形剤は、マイクロプレートに蒔かれたヒト神経幹細胞前駆細胞（Ｌｏｎｚａ）に添加される。細胞は賦形剤または類似体で処理され、毎回細胞は栄養補給され（栄養補給の間隔２〜３日）。その細胞は増殖することができ、次いでおよそ２週間後、成熟ニューロンの総数が測定された後に分化する。
【０１２１】
簡潔に言うと、細胞はパラフォルムアルデヒドで修正され、ニューロンは、ニューロンを成長させる核マーカーおよび抗体での処置後に測定される。ニューロンの数および他の細胞型は、ニューロンプロファイリングソフトウェアをもつＮｅｕｒｏｎａｓｃｅｎｔのＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ設備を使用して測定される。スチューデントＴ検定は、ＮＮＩ−３５１に関してニューロンの数およびＤｙｒｋ１ａ活性においてあらゆる有意差（ｐ＜．０５）を測定するために使用される。
【０１２２】
実施例３−ダウン症のマウスモデルにおけるＮＮＩ−３５１の最適化した類似体の使用
実施例２で確認されたＮＮＩ−３５１と比較して神経発生活性での最小限の低下（＜１５％）のＤｙｒｋ１ａ活性（１ｕＭで＞１５％）の増加を実証する薬剤は、動物実験に適切な量（通常約１ｇｍ）で再合成され、８〜９週齢から４ヶ月齢になるまで変異Ｔｓ６５Ｄマウスに投与される。投薬および試験は、ここでそれ以上の活性薬剤が１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与されることを除いて、実施例１で記載されたように実行される。神経発生活性での最小限の低下でＤｙｒｋ１ａ阻害の増加の基準を満たす類似体がない場合、元のリード化合物である、ＮＮＩ−３５１はより多いまたは少ない投与量で再試験される。実施例１の賦形剤制御と比較して認知が著しく改善されない場合、行動試験での正常マウスの値に達するために、より多い投与量が使用される。
【０１２３】
実施例４−実施例１および３からの化合物の薬理学的特性を測定する
あらゆる候補の薬物を臨床試験に進めるために、薬力学的情報を得ることは重要である。具体的には、有効性の効果を観察できる血中およびまたは脳の薬物量が測定されなくてはならない。血液および脳の試料は、実施例１および実施例３の双方で使用される動物から得られる。ＥＤＴＡチューブが血液採取に使用される。脳は、液体窒素に急速冷凍され、分析まで冷凍保存される。ＢｒｄＵ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）は、薬物と賦形剤投与の最後の２日間にわたり投与され、次いで脳は、潅流後に除去され、最終的に海馬神経発生の測定にさらに使用される。
【０１２４】
要約すると、これらの研究は、ダウン症のモデルのマウスに投与した場合、神経性の小分子薬剤およびＤｙｒｋ１ａ阻害剤が認知を著しく改善することができるかを測定しようとしている。有効性を示す薬剤、すなわち薬物のような（好ましいｃＬｏｇＢＢ値をもつ薬物のような性質を有する全ての類似体）は、現在認知療法の選択肢のないダウン症患者にとって、主な治療薬となることができる。
【０１２５】
試験用の化合物は、かなりの血液脳関門浸透（ＬｏｇＢＢ＞−０．３）を有し、薬物のような性質も有する、例えば「リピンスキーのルールオブファイブ」（ＣＡ  Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．１９９７，２３，３参照）に従うように選択されるだろう。「ルールオブファイブ」には、吸収率または浸透率が悪いのは、
１．５個超のＨ結合供与体（ＯＨおよびＮＨの合計として表される）が存在する、
２．分子量が５００超である、
３．Ｌｏｇｐが５超（またはＭＬｏｇＰが４．１５超）である、
４．１０個超のＨ結合受容体（ＮおよびＯなどの合計として表される）が存在する、
場合が多い、と記載されている。
【０１２６】
これで本発明を十分に説明したが、同等物が、本発明の範囲またはその任意の態様にも影響を与えることなく、条件、製剤、および他のパラメータの広く、同等な範囲内で実施できることが、当業者には理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許および文献は、参照によりその全体が完全に組み込まれる。
【図１】
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【国際調査報告】
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