(57)【要約】  内部空間及び内部空間中に存在する活性剤の量を規定する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を提供する。また、粒子に充填された活性剤を含む局所用送達組成物と、粒子及び局所用組成物を作る方法とを同じく提供する。粒子及びその組成物は、活性剤送達の応用など、様々な応用法を見出す。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部空間及び内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項２】
前記内部空間中に存在する活性剤の量がリン酸カルシウム粒子の１０重量％以上である、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項３】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子がセラミックである、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項４】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子がヒトの皮膚に浸透するような大きさである、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項５】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が１〜１０μｍの範囲の直径を有する、請求項４に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項６】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が２μｍ以下の直径を有する、請求項５に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項７】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が２〜１００ｎｍの範囲の大きさの孔を含む、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項８】
前記活性剤がわずかに水に可溶性である、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項９】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が被覆されている、請求項１に記載の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子。
【請求項１０】
内部空間及び前記内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を備える均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を含む組成物。
【請求項１１】
前記組成物が液体であり、非水溶媒中に存在する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が乾燥粉末である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
内部空間及び前記内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を備える均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子及び
局所用送達媒体
を含む局所用組成物。
【請求項１４】
前記局所用送達媒体が水性局所用送達媒体である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
（ａ）内部空間を規定する多孔質構造を含む均一、硬質、球状の多孔質リン酸カルシウム粒子と、
活性剤とを、
均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部空間に入り、活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を生産するために十分な条件下にて非水溶媒の存在下で組み合わせ、
（ｂ）活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子から非水溶媒を分離すること
を含む方法。
【請求項１６】
前記方法が、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部に存在するガスを除去するため、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を非水溶媒で予め湿らせることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子及び活性剤を、圧力下にて非水溶媒の存在下で組み合わせる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記非水溶媒が有機溶媒である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機溶媒が有機共溶媒を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非水溶媒を蒸発させることにより、活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子から非水溶媒が分離される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記蒸発が負圧下で生じる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１５に従って生産された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の組成物。
【請求項２３】
対象に活性剤を送達するための方法であって、
（ａ）内部空間及び内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子、及び
（ｂ）局所用送達媒体
を含む局所用組成物を対象の局所領域に適用することを含む、対象に活性剤を送達する方法。
【請求項２４】
前記局所位置は角質化された皮膚表面である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記局所位置が粘膜位置である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年９月２３日出願の米国仮出願第６１／０９９，５００号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願の全内容は引用により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
多種多様な活性剤が、疾患および非疾患状態双方を含む、種々の状態の治療に用いるため、以前より開発されてきており、現在もなお開発が行われている。係る応用には、それを必要とする対象に活性剤の有効量を送達しなければならない。これまで種々の送達処方と経路が開発されてきたが、当該経路は、活性剤の性質、活性剤を投与する対象のアイデンティティなどにより異なる。通常は、浸透性送達経路の方が耐久性に優れており、それ故に望ましい。
【０００３】
浸透性を最小限に抑えることができるため効果の高い送達経路の一つに、経皮経路がある。経皮経路では、対象に活性剤を送達するため、活性成分を皮膚に塗布する。現在利用されているまたは評価の対象となっている多くの経皮送達技術は、完全に満足のいくものではない。例えば、特定の経皮経路技術は、角質層（Ｓｃ）の統合性を破壊し、および／または、浸透増強剤の存在に依存し、そのため不要な損傷および／または刺激を生じる可能性がある。さらに、特定の経皮送達技術は、ポリマーおよび／またはリポソームに基づく技術であり、いずれの技術もＳｃを通じて真に送達することはない。さらには、これらの技術は、高分子量分子の生物活性剤に応用することはできない。
【０００４】
斯くして、現在の経皮送達方式に存在する、１つまたはそれ以上の欠点を克服する新たな経皮送達技術が引き続き求められている。
【発明の概要】
【０００５】
内部空間を規定する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子と、その内部空間に存在する活性剤の量を提供する。また、活性剤を含む粒子を含む局所用送達組成物、並びに、当該粒子と局所用組成物の製造方法を提供する。その粒子と組成物は、活性剤送達の応用など、多種多様な応用法を見出す。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】（Ａ）、（Ｂ）は本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す図である。
【図２】（Ａ）、（Ｂ）は本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す図である。
【図３】本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の粒度分布を示す図である。
【図４】本発明の態様に従い、レスベラトロルと錯体を形成する、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の粒度分布を示す図である。
【図５】本発明の態様に従い、レスベラトロルと錯体を形成する、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の顕微鏡図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
内部空間を規定する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子と、その内部空間に存在する活性剤の量を提供する。また、活性剤を含む粒子を含む局所用的送達組成物、並びに、当該粒子と局所用組成物の製造方法を提供する。その粒子と組成物は、活性剤送達の応用など、多種多様な応用法を見出す。
【０００８】
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態に限定されず、従って多様であってもよいことを理解されたい。また、本発明の権利範囲は添付のクレームにのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的にのみ用いられ、限定されることを意図しない。
【０００９】
値の範囲が提供されている場合、文脈によって特に明示されない限り下限の１０分の１の単位まで、その範囲の上限と下限の間にある各介在値およびその記載範囲内の何らかの他の記載値または介在値は本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は、記載範囲内の何らかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、より小さい範囲内に独立的に含めることができる。記載範囲に１つまたは両方の限界が含まれる場合、これら含まれる限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
本明細書で、特定の範囲が「約」という用語で始まる数値と共に提示される。本明細書において、「約」という用語は、当該用語が先行する数字に近い数字または近似する数字だけでなく、それが先行する正確な数字を文字通り支持するために使用されている。数字が、具体的に記載されている数字に近いかまたは近似するかどうかを判断するにあたり、記載されていないがそれに近いまたは近似する数字は、それが提示される文脈において、具体的に記載された数字と実質的に等しい数字を提供するものであってもよい。
【００１１】
本明細書に記載の方法は、記載された事象の順序だけでなく、論理的に可能な記載事象のいかなる順序であっても実施することができる。
【００１２】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法および材料であっても、本発明の実施又は試験に用いることができるが、好ましい実施方法および材料は、ここに記載されている。
【００１３】
本明細書で言及するすべての文献は、当該文献の記載に関連する方法および／または材料を開示および記載するために、本明細書に引用により含まれる。
【００１４】
本明細書および添付のクレームで使用されているように、単数形の「a」「an」および「the」には、文脈によって特に明示されない限り、複数対象も含むことに留意しなければならない。さらに、クレームの記載において、いかなる随意的な要素が除外されている可能性のあることを留意するべきである。従って、本記載の意図は、「単なる」「唯一の」などの排他的な用語を、記載のクレーム要素と関連づけながら使用するため、または「否定的な」制限を使用するために、事前にその理由を提示することである。
【００１５】
本明細書で論じる文献は、本出願の出願日前のその開示のためだけに提供される。本明細書において、先行発明のため、本発明が係る文献に先行しないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提示される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要があり得る。
活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子
【００１６】
先に概要を示したように、本発明の態様として、活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が含まれる。活性剤を含む粒子は、多孔質構造を含むリン酸カルシウム粒子であり、その詳細については以下に記す。粒子の多孔質構造とは、粒子毎に、粒子の多孔性が内部空間を定めているもののことである。内部空間とは、粒子の内部に位置する空間領域または容積のことであり、一定量の活性剤を含めるよう配置されている。本発明の活性剤を含む粒子においては、一定量の活性剤が内部空間に存在し、つまり、一定量の活性剤が粒子の外部表面に存在するのではなく、粒子の内部に配置されている。内部に一定量の活性を有する本発明の粒子は、当該粒子の表面に存在、例えば、表面から吸収される活性剤を含む場合もあれば、含まない場合もある。
【００１７】
当該組成物の粒子に存在する内部活性剤の量は様々である。ある実施形態では、内部活性剤の量は、内部活性剤を含む粒子の２重量％以上であり、例えば、４重量％以上、５重量％以上、７．５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、並びに２０重量％以上を含む。斯くして、ある事例においては、所定の粒子の内部空間に存在する活性剤の量は、リン酸カルシウム粒子の１０重量％以上である。
【００１８】
均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子は、均一で、球状である。「均一」であるとは、粒子の形が実質的に異ならないという意味であり、その結果、粒子は、実質的に同じ球状をしている。「硬質」であるとは、粒子が硬いという意味であり、つまり、それらは柔らかくない。「球状」という用語は、表面のどの地点においても中心から実質的に等距離にあるという意味である。直径の中央値が２０μｍ以下であるリン酸カルシウム粒子が対象となり、例えば１０μｍ以下、並びに５μｍ以下を含み、その中において、ある事例では、直径の中央値が４μｍ以下であり、例えば、３μｍ以下、並びに２μｍ以下を含む。
【００１９】
粒子はナノ多孔質である。「ナノ多孔質」とは、粒子の多孔率が３０％またはそれ以上であり、例えば４０％以上、並びに５０％以上を含み、その中において、多孔率は３０％〜８５％の範囲に及ぶ可能性があり、例えば４０％〜７０％、並びに４５％〜５５％を含む。これらは、「ＡＳＴＭ  Ｄ４２８４−８８  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ」に記載の水銀侵入ポロシメーター多孔率測定プロトコルにより決定される。多孔率はまた、「気孔の容積（ｍｌ／ｇ）」により表され、ある事例においては、多くが０．１ｍｌ／ｇ〜２．０ｍｌ／ｇの範囲にある。ある事例においては、粒子は、その内部表面積が１０ｍ2／ｇ〜１５０ｍ2／ｇの範囲である気孔を有しており、例えば、２０ｍ2／ｇ〜１００ｍ2／ｇ、並びに３０ｍ2／ｇ〜８０ｍ2／ｇを含む。これらは、「ＡＳＴＭ  Ｄ３６６３−０３  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」に記載のＢＥＴ気体吸収表面積測定プロトコルにより決定される。気孔の直径は異なる可能性があり、ある事例においては、２〜１００ｎｍの範囲であり、例えば、５〜８０ｎｍｍ、並びに１０〜６０ｎｍを含む。さらに、粒子のタップ密度は０．２ｇ／ｃｍ3〜０．５ｇ／ｃｍ3の範囲にある可能性があり、例えば０．２５ｇ／ｃｍ3〜０．４５ｇ／ｃｍ3、並びに０．３ｇ／ｃｍ3〜０．４ｇ／ｃｍ3を含む。タップ密度は、「ＡＳＴＭ  ＷＫ１３０２３−Ｎｅｗ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｐｏｗｅｒｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄ」標準を使用して測定することができる。
【００２０】
粒子は、ある事例においては、化学的に純粋である。化学的に純粋とは、粒子が実質的に１種類のリン酸カルシウムミネラルから作られているということである。ある事例では、リン酸カルシウム粒は、分子式Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2で表されるリン酸カルシウムから成る。
【００２１】
ある事例では、粒子はセラミック粒子である。セラミックとは、粒子を高温条件にさらすステップを含む方法を利用して粒子を製造するという意味であり、このような条件については以下に示す。高温は、２００℃〜１０００℃の範囲におよぶ可能性があり、例えば、３００〜９００℃並びに３００〜８００℃を含む。ある実施形態では、粒子の圧縮破壊力は、２０〜２００ＭＰａで、例えば、５０〜１５０ＭＰａ並びに７５〜９０ＭＰａを含む。これらは、欧州特許第ＥＰ１８４０６６１号に記載されているように、粒子を４００℃〜９００℃で焼結させる、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＣＴ−Ｗ５００の微少圧縮試験機の粒子強度測定プロトコルにより決定される。ある実施形態では、粒子は生分解可能であり、それは、粒子が、例えば、生物学的条件下で経時的に溶解するなど、何らかの方法で分解するという意味である。これらの実施形態における粒子は、生分解可能であり、少なくとも、ｐＨ６またはそれ以下、例えば５．５またはそれ以下並びに５またはそれ以下を含む、これらの条件下で検出可能な割合で溶解し始める。
【００２２】
本発明の送達組成物の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子は、従来のプロトコルを使用して作成される。対象となる１つのプロトコルでは、粒子は、ナノリン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト）結晶を含む懸濁液を乾かしながら噴射することにより製造され、その結果、均一かつ球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が作り出される。その結果できあがった粒子を、次に機械的かつ化学的に安定的に硬質な球状とするのに十分な時間を使って、焼結させる。この段階で、焼結させるための温度は、２００℃〜１０００℃の範囲である可能性があり、例えば、３００℃〜９００℃並びに３００℃〜８００℃が含まれ、時間の範囲は１時間〜１０時間、例えば２時間〜８時間並びに３時間〜６時間が含まれる。
【００２３】
先に概要を示したように、活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子には、一定量の活性剤成分（１種類の活性剤、または、２つまたはそれ以上の異なる種類の活性剤から成る）が粒子の内部空間に存在するが、それは先に述べたとおりである。「活性剤」という用語は、生物学的結果、例えば、生物、例えば、ヒトなどの哺乳類と接触に伴う有効または有益な結果を生み出す、任意の化合物または混合化合物のことを指す。活性剤は、送達構成物の他の成分、例えば、担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤、着色剤等と区別することができる。活性剤は、生物対象における生物学的プロセスを調節する能力を有する任意の分子、並びにその結合部分または断片であり得る。ある実施形態では、活性剤は疾患の診断、治療または予防に、あるいは薬剤の構成要素として利用される物質である可能性がある。
【００２４】
活性剤は、生物対象と相互作用する構成要素である。ターゲットは、多数の異なる種類の天然起源の構造であり得、対象となるターゲットには、細胞内および細胞外ターゲットの両方を含む。係るターゲットとして、タンパク質、リン脂質、核酸等が可能である。活性剤には、ターゲットとの構造的相互作用に必要な１つまたはそれ以上の官能基、例えば、疎水性、親水性、静電気または共有結合作用に必要な基を含むことができるが、それは特定の活性剤およびその意図するターゲット次第である。その中において、対象となる機能基には、水素結合、疎水性疎水性相互作用、静電気相互作用等にかかわる基が含まれ、少なくともアミン、アミド、スルフヒドリル、カルボニル、ヒドロキシル、またはカルボキシル基が含まれて良く、例えば２つの官能化学基などである。
【００２５】
対象の活性剤には、１つ以上の上記官能基で置換された、環状炭素又は複素環式構造および／または芳香族またはポリ芳香族構造を含むことが可能である。また、活性剤の部分で対象となるのは、ペプチド、サッカリド糖類、脂肪、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造的類似体、またはそれらの組み合わせ等、生物分子の中で見出される構造である。係る化合物に関しては、対象の化合物を特定するためにスクリーニングすることが可能であるが、当業者の間では多種多様なスクリーニングプロトコルが知られている。
【００２６】
活性剤は、天然起源または合成による化合物から抽出してもよく、合成または天然の化合物ライブラリなど、多様なソースから取得が可能である。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドとオリゴペプチドの調合等、多様な有機化合物をランダムにまたは定方向に合成するための手段が多数存在する。代替的に、バクテリア、真菌、植物および動物の抽出物の形による天然化合物のライブラリも利用可能であるか、または容易に作成される。さらに、天然または合成により製造されたライブラリおよび化合物は、従来の化学的、物理学的および生化学的手段を通じて容易に変更され、組み合わせのライブラリを作るために用いることもできる。知られている薬剤は、構造的類似体を生成するアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等、定方向的またはランダムな化学的変更の対象とすることもできる。
【００２７】
従って、活性剤は、無作為配列手段を通じて生成される化合物のライブラリ、すわなち、化合物多様性の組み合わせライブラリ等、天然起源または合成の分子のライブラリから取得することができる。係るライブラリから取得されると、使用される活性剤は、活性のための適切なスクリーニング試験において望ましい活性を表すことである。無作為配列ライブラリ、並びに当該ライブラリの製作およびスクリーニングのための方法、当業者には知られており、下記の文献で記載されている。すわなち、５，７４１，７１３；５，７３４，０１８；５，７３１，４２３；５，７２１，０９９；５，７０８，１５３；５，６９８，６７３；５，６８８，９９７；５，６８８，６９６；５，６８４，７１１；５，６４１，８６２；５，６３９，６０３；５，５９３，８５３；５，５７４，６５６；５，５７１，６９８；５，５６５，３２４；５，５４９，９７４；５，５４５，５６８；５，５４１，０６１；５，５２５，７３５；５，４６３，５６４；５，４４０，０１６；５，４３８，１１９；５，２２３，４０９であり、これら文献の開示は、本明細書に引用により含められる。
【００２８】
対象の活性剤の広範なカテゴリには以下が含まれるが、この限りではない。すなわち、心臓血管作用薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤等の鎮痛緩和剤、神経作用剤、化学療法（例  抗腫瘍薬）剤等である。対象の活性剤には以下が含まれるが、この限りではない。すなわち、
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタイマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノムシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン等のアミノ酸糖体系、アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコールおよびテイマフェニコール等のアンフェニコール系、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン等のアンサマイシン系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、モノバクタム系、オキサフェム系、ペニシリン系等のｂ−ラクタム系、クリナマイシン、リンコマイシン等のリンコマイシン系、クラリスロマイシン、ジルスロマイシン、エリスロマイシン等のマクロライド系、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等のポリペプチド系、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン系等の抗生物質、２，４-ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類およびその類似体、スルホンアミド類、スルホン類等を含む抗菌薬と、
アフォテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン等のポリエン系等を含む抗真菌薬、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン等のアリルアミン系、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等のイミダゾール系、トルシクラート等のチオカルバマート系、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール等のトリアゾール系等を含む合成抗真菌薬と、
アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等を含む駆虫薬と、
アセダプソン、アモジアキン、アルテエーテル、アルエテメーテル、アルテミシニン、アルテスネート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル、シンコナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ヒドロクロライド、３-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメサミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ヒ酸水素2ナトリウム等を含む抗マラリア薬と、
アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、ベンジダゾール、スラミン等を含む抗原虫薬と、
ザインカード（デクスラゾキサン）、抗凝固剤（例えば、クマジン（ワルファリンナトリウム）、フラグミン（チンザパリンナトリウム）、ラブノックス（エノキサパリンナトリウム）、オルガラン（ダナパロイドナトリウム））等の血管修飾剤、抗血小板剤（例えば、アグラスタット（チロフィバン塩酸塩）、アグレノックス（アスピリン／徐放性ジピリダモール）、アグリリン（アナグレリド塩酸塩）、エコトリン（アセチルサリチル酸）、ホラン（エポプロステノールナトリウム）、ハーフプリン（腸溶性アスピリン）、インテグレリン（エプチフィバチド）、ペルサンチン（ジピリダモールＵＳＰ）、プラビックス（クロピドグレル二硫酸塩）、プレタール（シロスタゾール）、レオプロ（アブシキシマブ）、チクリド（チクロピジン塩酸塩））、血小板溶解薬（アクチバーゼ（アルテプラーゼ）、レタバーゼ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ））、カルジュラ（メシル酸ドキサゾシン）、ジベンジリン（塩酸フェノキシベンザミン）、ヒトリン（塩酸テラゾシン）、ミニプレズ（塩酸プラゾシン）、ｍｉｎｉｚｉｄｅ（塩酸プラゾシンン／ポリチアジド）等のアドレナリン受容体遮断薬、ａｌｄｏｃｌｏｒ(メチルドパ―クロロチアジド)、アルドメット（メチルドパ、メチルドペートＨＣＩ）、アルドリル（メチルドパ―ヒドロクロロチアジド）、カタプレス（塩酸クロニジンＵＳＰ、クロニジン）、ｃｌｏｒｐｒｅｓｓ(クロニジン塩酸塩とクロルタリドン)、ｃｏｍｂｉｐｒｅｓｓ(クロニジン塩酸塩／クロルタリドン)、テネックス（塩酸グアンファシン）等のアドレナリン作用薬、ｃｏｒｅｇ(カルベジロール)、ノルモダイン（塩酸ラベタロール）等のα/βアドレナリン受容体遮断薬、ａｃｃｕｐｒｉｌ(キナプリル塩酸塩)，アセオン（ペリンドプリルエルブミン）、アルテース（ラミプリル）、カプトプリル、ロテンシン（ベナゼプリル塩酸塩）、マビック（トランドラプリル）、モノプリル（フォシノプリル錠）、プリニビル（リシノプリル）、ｕｎｉｖａｓｃ（モエキシプリル塩酸塩）、バソテック（エナラプリラート、エナラプリルマレイン酸塩）、ゼストリル（リシノプリル）等のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ｌｅｘｘｅｌ(エナラプリルマレアート―フェロジピンＥＲ)、ロトレル（アムロジンおよびベナゼプリル塩酸塩）、タルカ（トランドラプリル／ベラパミル塩酸塩ＥＲ）等の、カルシウム拮抗剤を伴ったアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アキュレチック（キナプリルＨＣＩ／ヒドロクロロチアジド）、ロテンシン（ベナゼプリル塩酸塩およびヒドロクロロチアジドＵＳＰ）、プリンザイド（リシノプリル―ヒドロクロロチアジド）、ユニレチック（モエキシプリル塩酸塩／ヒドロクロロチアジド）、バセレチック（エナラプリルマレアート―ヒドロクロロチアジド）、ゼストレチック（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド）等の、利尿剤を伴ったアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アタカンド（カンデサルタンシレキセチル）、アバプロ（イルベサルタン）、コザール（ロサルタンカリウム）、ディオバン（バルサルタンおよびヒドロクロロチアジド）、ヒザール（ロサルタンカリウム―ヒドロクロロチアジド）等のアンギオテン���ンＩＩ受容体拮抗薬、１群（例えば、メキシチール（塩酸メキシレチン、ＵＳＰ）、ノルペース（リン酸ジソピラミド）、ｐｒｏｃａｎｂｉｄ（塩酸プロカインアミド）、ｑｕｉｎｔａｇｌｕｔｅ（キニジングルコン酸塩）、キニデックス（硫酸キニジン）、キニジン（キニジングルコン酸塩注射、ＵＳＰ）、ｒｙｔｈｍｏｌ（プロパフェノン塩酸塩）、タムボコル（酢酸フレカイニド）、トノカード（トカイニドＨＣＩ））、２群（例えば、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ）、ブレビブロック（塩酸エスモロール）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、セクトラール（塩酸アセブトロール））、３群（例えば、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ）、コルダローン（アミオダロン塩酸塩）、ｃｏｒｖｅｒｔ（イブチリドフマル酸塩注射）、パセロン（アミオダロンＨＣＩ），チコシン（ドフェチリド））、４群（例えば、カラン（塩酸ベラパミル）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣＩ）、並びにアデノカード（アデノシン）、ラノキシカプス（ジゴシキン）、ラノキシン（ジゴキシン））等を含む抗不整脈薬、胆汁酸除去剤（例えば、ｃｏｌｅｓｔｉｄ（微粉コルスチポール塩酸塩）、ウェルコール（コレセべラム塩酸塩））等を含む抗高脂血症薬、フィブリン酸誘導体（例えば、アトロミド（クロフィブラート）、ロピッド（ゲムフィブロジル錠、ＵＳＰ）、トリコロール（フェノブラートカプセル））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、バイコール（セリバスタチンナトリウム錠）、レスコール（フルバスタチンナトリウム）、リピトール（アトルバスタチンカルシウム）、メバコール（ロバスタチン）、
プラバコール（プラバスタチンナトリウム）、ゾコー（シムバスチン））、ニコチン酸（例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（ナイアシン徐放錠））、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ）、ブロカドレン（マレイン酸チモロール）、ブレビブロック（塩酸エスモロール）、カートロール（カルテオール塩酸塩）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、ケルロン（塩酸ベタキソロール）、ナドロール、セクトラール（塩酸アセブトロール）、テノーミン（アテノロール）、トプロール（メトプロロールコハク酸塩）、ゼベータ（ビソプロロールフマル酸塩）等のβアドレナリン遮断薬、コルジド（ナドロールおよびベンドロフルメチアジド錠）、ｉｎｄｅｒｉｄｅ（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、テノレチック（アテノロールおよびクロルタリドン）、ｔｉｍｏｌｉｄｅ（マレイン酸チモロール―ヒドロクロロチアジド）、ジアック（ビソプロロールフマル酸塩およびヒドロクロロチアジド）等の利尿剤を伴うβアドレナリン遮断薬、アダラート（ニフェジピン）、カラン（塩酸ベラパミル）、カルデン（塩酸ニカルジピン）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣＩ）、ｃｏｖｅｒａ（塩酸ベラパミル），イソプチン（塩酸ベラパミル）、ニモトップ（ニモジピン）、ノルバスク（アムロジピンベシル酸塩）、プレンジル（フェロジピン）、プロカジア（ニフェジピン）、スラー（ニソルジピン）、チアザック（塩酸ジルチアゼム）、バスコール（ベプリジル塩酸塩）、ベレラン（塩酸ベラパミル）等のカルシウム拮抗剤、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ダラナイド（ジクロルフェナミド））等の利尿剤、利尿剤薬物群（例えば、アルダクタジド（ヒドロクロロチアジドを伴うスピロノラクトン）、ダイアジド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、マックスザイド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、モデュレティック（アミロリドＨＣＩ―ヒドロクロロチアジド））、ループ利尿剤（デマデックス（トルセミド）、エデクリン（エタクリニック酸、エタクリン酸ナトリウム）、フロセミド）、カリウム保持性利尿剤（アルダクトーン（スピロノラクトン）、ジレニウム（トリアムテレン）、ミダモール（アミロライドＨＣＩ））、サイアザイド関連利尿剤（例えば、ｄｉｕｃａｒｄｉｎ（ヒドロフルメチアジド）、ジウリル（クロロチアジド、クロロサイアジドナトリウム）、エンズロン（メチクロチアジド）、ヒドロクロロチアジド利尿剤）、インダパミド、ミクロジド（ヒドロクロロチアジド）、ｍｙｋｒｏｘ（メトラゾン錠）、ｒｅｎｅｓｅ（ポリチアジド）, ｔｈａｌｉｔｏｎｅ（クロルサリドン  ＵＳＰ）、ｚａｌｏｘｏｌｙｎ（メトラゾン））、ｄｉｇｉｔｅｋ（ジゴキシン）、ドブレックス（ドブタミン）、ラノキシカプス（ジゴキシン）、ラノキシン（ジゴキシン）、プリマコール（乳酸ミルリノン）、アクチバーセ（アルテプラーゼ組換え）等の強心薬、アドレナリン塩酸塩（エピネフリン注射、ＵＳＰ）、デムセル（メチルロシン）、インベルシン（メカミラミンＨＣＩ），レオプロ（アブシキシマブ）、ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ）、ｔｎｋａｓｅ（テネクテプラーゼ），冠血管拡張剤（例えば、ｉｍｄｕｒ（イソソルビ���モノニトラート）、ｉｓｍｏ（イソソルビドモノニトラート）、アイソーディル（硝酸イソソルビド）、ｎｉｔｒｏｄｕｒ（ニトログリセリン）、ニトロリンガル（ニトログリセリンリンガルスプレー）、ニトロスタット（ニトログリセリン上、ＵＳＰ）、ソルビトレート（硝酸イソソルビド））等の血管拡張剤、複数の末梢血管拡張剤およびその組み合わせ（例えば、ｃｏｒｌｏｐａｍ(フェノルドパムメシル酸塩),ｆｉｏｌａｎ（エポプロステノールナトリウム），プリマコール（乳酸ミルリノン））、アラミン（酒石酸水素メタラミノール）、エピペン（0.3ｍｇエピネフリン自動注射器のＥｐｉＰｅｎ、０．１５ｍｇエピネフリン自動注射器のＥｐｉＰｅｎ Ｊｒ.），プロアマチン（ミドドリン塩酸塩）等の昇圧薬等を含む心保護薬と、
（１）全身麻酔剤（バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン類、ステロイド類、シクロヘキサノン誘導体よびその他薬剤）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン、バルピツレート、ピペリジンジオンおよびトリオン、キナゾリン誘導体、カルバミン酸塩、アルデヒドおよび誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンゾアゼピン誘導体および関連薬、フェノチアジン等）、中枢性自発筋緊張修飾薬（ヒダントイン誘導体、バルピツレート、オキサゾリジンジオン、スクシニミド、アシル尿素、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン類、第二級および第三級アルコール、ジペンザゼピン誘導体、バルプロン酸および誘導体、ＧＡＢＡ類似体等の抗痙攣薬）、鎮痛薬（モルヒネおよび誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペラジン、２，６−メタン−３−ベンゾアゼピン誘導体、ジフェニルプロパンおよび同配体、サリチル酸誘導体、p‐アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナム酸および同配体等）、および制吐薬（抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ドーパミン薬等）等の中枢神経抑制薬、（２）中枢興奮薬（呼吸促進剤、痙攣促進剤、精神運動促進剤等）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン‐３‐ベンズオキサジン誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬等の中枢神経興奮薬（３）精神安定剤（ベンゾジアゼピン類、プロパンジオールカルバマート）、統合失調症治療薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、その他三環化合物、ブチロフェノンおよび同配体、ジフェニルボロン誘導体、置換されたベンズアミド誘導体、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体等）、抗うつ薬（三環化合物、ＭＡＯ阻害剤等）等の精神薬理学剤、（４）中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイドおよびその誘導体）等の呼吸気道薬等を含む精神薬理学的薬剤と、
（１）局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）等の末梢神経系薬、（２）コリン作用薬、コリン作用遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用薬、抗アドレナリン作用薬等のシナプスまたは神経効果器接合部の作用薬、（３）鎮攣薬（抗コリン薬、ムスクロトロピックスパスモリティクス）、血管拡張剤、平滑筋刺激物等の平滑筋作用薬、（４）ヒスタミンおよびその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬）、ヒスタミン代謝薬等のヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬、（５）強心剤（植物抽出液、ブテノライド、ペンタジエナール、エリスロフレウム種からのアルカロイド、イオノホア、アドレナリン受容体刺激物、降圧剤、抗高脂血症剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモンおよび類似体、抗生物質、サルチル酸および誘導体）、抗静脈瘤薬、止血剤等の心臓血管薬、（６）抗貧血薬、抗血液凝固薬（止血剤、血液凝固阻止剤、抗血栓症、血栓溶解薬、血液タンパク質そのフラクション）等の血液および造血系薬、’（７）消化薬（健胃酸、利胆薬）、抗潰瘍薬、下痢止め剤等の胃腸管作用薬、（８）局所作用薬等を含む薬力学的薬剤と、
（１）外寄生生物撲滅薬（塩素化炭化水素、ピレスリン、硫黄化化合物）、駆虫剤、抗原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリパノソーマ薬、スルホンアミド類、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法等の抗感染症薬、（２）塩酸メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスタルゲン、ＨＮ２）等のアルキル化薬、シクロホスファミド（サイトバン、エンドキサナ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（リューケラン）、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ-サルコリジン、アルケラン、Ｌ−ＰＡＭ），ブスルファン（マイレラン），チオテパ（トリエチレンチオホスホルアミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ,ＢＣＮＵ），ロムスチン（ＣｅｅＮＵ，ＣＣＮＵ），ストレプトゾシン（ザノサール）等の細胞増殖抑制剤、すなわち、腫瘍用薬または細胞毒性薬物、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンブラスチン（ベルバン、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタクセル（タキソール）等の植物アルカロイド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（プリネソール、６ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（サイトサールＵ、アラＣ）、アザシチジン（マイロサール、５−ＡＺＡ）等の抗代謝薬、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、セルビジン）、イダルビシン（イダマイシン）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ピカマイシン（ミトラ、ミトラシン）、マイトマイシン（ムタマイシン）等の抗生物質、および、ヒドロキシウレア（尿素）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣドーム）、シスプラチン（プラチノール）カルボプラチン（パラプラチン）、アスパラギナーゼ（エルスパール）、エトポシド（ベプシド、ＶＰ-１６-２１３）、アムサクリン（ＡＭＳＡは、ｍ−ＡＭＳＡ）ミトタン（リソドレン）、ミトキサントロン（ノバントロン）等、その他の抗細胞増殖剤等を含む化学療法薬。
【００２９】
対象の薬剤はまた、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎの「ＴＨＥ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （第９版）（Ｇｏｏｄｍａｎ他編集）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）（１９９６）および「２００１Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」に列挙されている。
【００３０】
活性剤の具体的カテゴリおよぎ実例として、以下の表に記載されているものが含まれるが、これに限定されない。
【表１】
2013505293.tif 000003
2013505293.tif 000004
2013505293.tif 000005
2013505293.tif 000006
2013505293.tif 000007
2013505293.tif 000008
2013505293.tif 000009
【００３１】
対象となる特定の化合物には以下が含まれるが、これに限定されない。すなわち、
抗悪性腫瘍薬は、米国特許第５８８０１６１号，第５８７７２０６号，第５７８６３４４号，第５７６００４１号，第５７５３６６８号，第５６９８５２９号，第５６８４００４号，第５６６５７１５号，第５６５４４８４号，第５６２４９２４号，第５６１８８１３号，第５６１０２９２号，第５５９７８３１号，第５５３００２６号，第５５２５６３３号，第５５２５６０６号，第５５１２６７８号，第５５０８２７７号，第５４６３１８１号，第５４０９８９３号，第５３５８９５２号，第５３１８９６５号，第５２２３５０３号，第５２１４０６８号，第５１９６４２４号，第５１０９０２４号，第５１０６９９６号，第５１０１０７２号，第５０７７４０４号，第５０７１８４８号，第５０６６４９３号，第５０１９３９０号，第４９９６２２９号，第４９９６２０６号，第４９７０３１８号，第４９６８８００，第４９６２１１４号，第４９２７８２８号，第４８９２８８７号，第４８８９８５９号，第４８８６７９０号，第４８８２３３４号，第４８８２３３３号，第４８７１７４６号，第４８６３９５５号，第４８４９５６３号，第４８４５２１６号，第４８３３１４５号，第４８２４９５５号，第４７８５０８５号，第４７６９２５号，第４６８４７４７号，第４６１８６８５号，第４６１１０６６号，第４５５０１８７号，第４５５０１８６号，第４５４４５０１号，第４５４１９５６号，第４５３２３２７号，第４４９０５４０号，第４３９９２８３号，第４３９１９８２号，第４３８３９９４号，第４２９４７６３号，第４２８３３９４号，第４２４６４１１号，第４２１４０８９号，第４１５０２３１号，第４１４７７９８号，第４０５６６７３号，第４０２９６６１号，第４０１２４４８号に開示されており、
精神薬理学的薬剤／向精神薬は、米国特許第５１９２７９９号，第５０３６０７０号，第４７７８８００号，第４７５３９５１号，第４５９０１８０号，第４６９０９３０号，第４６４５７７３号，第４４２７６９４号，第４４２４２０２号，第４４４０７８１号，第５６８６４８２号，第５４７８８２８号，第５４６１０６２号，第５３８７５９３号，第５３８７５８６号，第５２５６６６４号，第５１９２７９９号，第５１２０７３３号，第５０３６０７０号，第４９７７１６７号，第４９０４６６３号，第４７８８１８８号，第４７７８８００号，第４７５３９５１号，第４６９０９３０号，第４６４５７７３号，第４６３１２８５号，第４６１７３１４号，第４６１３６００号，第４５９０１８０号，第４５６０６８４号，第４５４８９３８号，第４５２９７２７号，第４４５９３０６号，第４４４３４５１号，第４４４０７８１号，第４４２７６９４号，第４４２４２０２号，第４３９７８５３号，第４３５８４５１号，第４３２４７８７号，第４３１４０８１号，第４３１３８９６号，第４２９４８２８号，第４２７７４７６号，第４２６７３２８号，第４２６４４９９号，第４２３１９３０号，第４１９４００９号，第４１８８３８８号，第４１４８７９６号，第４１２８７１７号，第４０６２８５８号，第４０３１２２６号，第４０２００７２号，第４０１８８９５号，第４０１８７７９号，第４０１３６７２号，第３９９４８９８号，第３９６８１２５号，第３９３９１５２号，第３９２８３５６号，第３８８０８３４号，第３６６８２１０号に開示されており、
循環器官用薬は、米国特許第４９６６９６７号，第５６６１１２９号，第５５５２４１１号，第５３３２７３７号，第５３８９６７５号，第５１９８４４９号，第５０７９２４７号，第４９６６９６７号，第４８７４７６０号，第４９５４５２６号，第５０５１４２３号，第４８８８３３５号，第４８５３３９１号，第４９０６６３４号，第４７７５７５７号，第４７２７０７２号，第４５４２１６０号，第４５２２９４９号，第４５２４１５１号，第４５２５４７９号，第４４７４８０４号，第４５２００２６号，第４５２００２６号，第５８６９４７８号，第５８５９２３９号，第５８３７７０２号，第５８０７８８９号，第５７３１３２２号，第５７２６１７１号，第５７２３４５７号，第５７０５５２３号，第５６９６１１１号，第５６９１３３２号，第５６７９６７２号，第５６６１１２９号，第５６５４２９４号，第５６４６２７６号，第５６３７５８６号，第５６３１２５１号，第５６１２３７０号，第５６１２３２３号，第５５７４０３７号，第５５６３１７０号，第５５５２４１１号，第５５５２３９７号，第５５４７９６６号，第５４８２９２５号，第５４５７１１８号，第５４１４０１７号，第５４１４０１３号，第５４０１７５８号，第５３９３７７１号，第５３６２９０２号，第５３３２７３７号，第５３１０７３１号，第５２６０４４４号，第５２２３５１６号，第５２１７９５８号，第５２０８２４５号，第５２０２３３０号，第５１９８４４９号，第５１８９０３６号，第５１８５３６２号，第５１４００３１号，第５１２８３４９号，第５１１６８６１号，第５０７９２４７号，第５０７００９９号，第５０６１８１３号，第５０５５４６６号，第５０５１４２３号，第５０３６０６５号，第５０２６７１２号，第５０１１９３１号，第５００６５４２号，第４９８１８４３号，第４９７７１４４号，第４９７１９８４号，第４９６６９６７号，第４９５９３８３号，第４９５４５２６号，第４９５２６９２号，第４９３９１３７号，第４９０６６３４号，第４８８９８６６号，第４８８８３３５号，第４８８３８７２号，第４８８３８１１号，第４８４７３７９号，第４８３５１５７号，第４８２４８３１号，第４７８０５３８号，第４７７５７５７号，第４７７４２３９号，第４７７１０４７号，第４７６９３７１号，第４７６７７５６号，第４７６２８３７号，第４７５３９４６号，第４７５２６１６号，第４７４９７１５号，第４７３８９７８号，第４７３５９６２号，第４７３４４２６号，第４７３４４２５号，第４７３４４２４号，第４７３００５２号，第４７２７０７２号，第４７２１７９６号，第４７０７５５０号，第４７０４３８２号，第４７０３１２０号，第４６８１９７０号，第４６８１８８２号，第４６７０５６０号，第４６７０４５３号，第４６６８７８７号，第４６６３３３７号，第４６６３３３６号，第４６６１５０６号，第４６５６２６７号，第４６５６１８５号，第４６５４３５７号，第４６５４３５６号，第４６５４３５５号，第４６５４３３５号，第４６５２５７８号，第４６５２５７６号，第４６５０８７４号，第４６５０７９７号，第４６４９１３９号，第４６４７５８５号，第４６４７５７３号，第４６４７５６５号，第４６４７５６１号，第４６４５８３６号，第４６３９４６１号，第４６３８０１２号，第４６３８０１１号，第４６３２９３１号，第４６３１２８３号，第４６２８０９５号，第４６２６５４８号，第４６１４８２５号，第４６１１００７号，第４６１１００６号，第４６１１００５号，第４６０９６７１号，第４６０８３８６号，第４６０７０４９号，第４６０７０４８号，第４５９５６９２号，第４５９３０４２号，第４５９３０２９号，第４５９１６０３号，第４５８８７４３号，第４５８８７４２号，第４５８８７４１号，第４５８２８５４号，第４５７５５１２号，第４５６８７６２号，第４５６０６９８号，第４５５６７３９号，第４５５６６７５号，第４５５５５７１号，第４５５５５７０号，第４５５５５２３号，第４５５０１２０号，第４５４２１６０号，第４５４２１５７号，第４５４２１５６号，第４５４２１５５号，第４５４２１５１号，第４５３７９８１号，第４５３７９０４号，第４５３６５１４号，第４５３６５１３号，第４５３３６７３号，第４５２６９０１号，第４５２６９００号，第４５２５４７９号，第４５２４１５１号，第４５２２９４９号，第４５２１５３９号，第４５２００２６号，第４５１７１８８号，第４４８２５６２号，第４４７４８０４号，第４４７４８０３号，第４４７２４１１号，第４４６６９７９号，第４４６３０１５号，第４４５６６１７号，第４４５６６１６号，第４４５６６１５号，第４４１８０７６号，第４４１６８９６号，第４２５２８１５号，第４２２０５９４号，第４１９０５８７号，第４１７７２８０号，第４１６４５８６号，第４１５１２９７号，第４１４５４４３号，第４１４３０５４号，第４１２３５５０号，第４０８３９６８号，第４０７６８３４号，第４０６４２５９号，第４０６４２５８号，第４０６４２５７号，第４０５８６２０号，第４００１４２１号，第３９９３６３９号，第３９９１０５７号，第３９８２０１０号，第３９８０６５２号，第３９６８１１７号，第３９５９２９６号，第３９５１９５０号，第３９３３８３４号，第３９２５３６９号，第３９２３８１８号，第３８９８２１０号，第３８９７４４２号，第３８９７４４１号，第３８８６１５７号，第３８８３５４０号，第３８７３７１５号，第３８６７３８３号，第３８７３７１５号，第３８６７３８３号，第３６９１２１６号，第３６２４１２６号に開示されており、
抗微生物薬は、米国特許第５９０２５９４号，第５８７４４７６号，第５８７４４３６号，第５８５９０２７号，第５８５６３２０号，第５８５４２４２号，第５８１１０９１号，第５７８６３５０号，第５７８３１７７号，第５７７３４６９号，第５７６２９１９号，第５７５３７１５号，第５７４１５２６号，第５７０９８７０号，第５７０７９９０号，第５６９６１１７号，第５６８４０４２号，第５６８３７０９号，第５６５６５９１号，第５６４３９７１号，第５６４３９５０号，第５６１０１９６号，第５６０８０５６号，第５６０４２６２号，第５５９５７４２号，第５５７６３４１号，第５５５４３７３号，第５５４１２３３号，第５５３４５４６号，第５５３４５０８号，第５５１４７１５号，第５５０８４１７号，第５４６４８３２号，第５４２８０７３号，第５４２８０１６号，第５４２４３９６号，第５３９９５５３号，第５３９１５４４号，第５３８５９０２号，第５３５９０６６号，第５３５６８０３号，第５３５４８６２号，第５３４６９１３号，第５３０２５９２号，第５２８８６９３号，第５２６６５６７号，第５２５４６８５号，第５２５２７４５号，第５２０９９３０号，第５１９６４４１号，第５１９０９６１号，第５１７５１６０号，第５１５７０５１号，第５０９６７００号，第５０９３３４２号，第５０８９２５１号，第５０７３５７０号，第５０６１７０２号，第５０３７８０９号，第５０３６０７７号，第５０１０１０９号，第４９７０２２６号，第４９１６１５６号，第４８８８４３４号，第４８７００９３号，第４８５５３１８号，第４７８４９９１号，第４７４６５０４号，第４６８６２２１号，第４５９９２２８号，第４５５２８８２号，第４４９２７００号，第４４８９０９８号，第４４８９０８５号，第４４８７７７６号，第４４７９９５３号，第４４７７４４８号，第４４７４８０７号，第４４７０９９４号，第４３７０４８４号，第４３３７１９９号，第４３１１７０９号，第４３０８２８３号，第４３０４９１０号，第４２６０６３４号，第４２３３３１１号，第４２１５１３１号，第４１６６１２２号，第４１４１９８１号，第４１３０６６４号，第４０８９９７７号，第４０８９９００号，第４０６９３４１号，第４０５５６５５号，第４０４９６６５号，第４０４４１３９号，第４００２７７５号，第３９９１２０１号，第３９６６９６８号，第３９５４８６８号，第３９３６３９３号，第３９１７４７６号，第３９１５８８９号，第３８６７５４８号，第３８６５７４８号，第３８６７５４８号，第３８６５７４８号，第３７８３１６０号，第３７６４６７６号，第３７６４６７７号に開示されており、
抗炎症薬は、米国特許第５８７２１０９号，第５８３７７３５号，第５８２７８３７号，第５８２１２５０号，第５８１４６４８号，第５７８００２６号，第５７７６９４６号，第５７６０００２号，第５７５０５４３号，第５７４１７９８号，第５７３９２７９号，第５７３３９３９号，第５７２３４８１号，第５７１６９６７号，第５６８８９４９号，第５６８６４８８号，第５６８６４７１号，第５６８６４３４号，第５６８４２０４号，第５６８４０４１号，第５６８４０３１号，第５６８４００２号，第５６７７３１８号，第５６７４８９１号，第５６７２６２０号，第５６６５７５２号，第５６５６６６１号，第５６３５５１６号，第５６３１２８３号，第５６２２９４８号，第５６１８８３５号，第５６０７９５９号，第５５９３９８０号，第５５９３９６０号，第５５８０８８８号，第５５５２４２４号，第５５５２４２２号，第５５１６７６４号，第５５１０３６１号，第５５０８０２６号，第５５００４１７号，第５４９８４０５号，第５４９４９２７号：第５４７６８７６号，第５４７２９７３号，第５４７０８８５号，第５４７０８４２号，第５４６４８５６号，第５４６４８４９号，第５４６２９５２号，第５４５９１５１号，第５４５１６８６号，第５４４４０４３号，第５４３６２６５号，第５４３２１８１号，第ＲＥ０３４９１８号，第５３９３７５６号，第５３８０７３８号，第５３７６６７０号，第５３６０８１１号，第５３５４７６８号，第５３４８９５７号，第５３４７０２９号，第５３４０８１５号，第５３３８７５３号，第５３２４６４８号，第５３１９０９９号，第５３１８９７１号，第５３１２８２１号，第５３０２５９７号，第５２９８６３３号，第５２９８５２２号，第５２９８４９８号，第５２９０８００号，第５２９０７８８号，第５２８４９４９号，第５２８００４５号，第５２７０３１９号，第５２６６５６２号，第５２５６６８０号，第５２５０７００号，第５２５０５５２号，第５２４８６８２号，第５２４４９１７号，第５２４０９２９号，第５２３４９３９号，第５２３４９３７号，第５２３２９３９号，第５２２５５７１号，第５２２５４１８号，第５２２００２５号，第５２１２１８９号，第５２１２１７２号，第５２０８２５０号，第５２０４３６５号，第５２０２３５０号，第５１９６４３１号，第５１９１０８４号，第５１８７１７５号，第５１８５３２６号，第５１８３９０６号，第５１７７０７９号，第５１７１８６４号，第５１６９９６３号，第５１５５１２２号，第５１４３９２９号，第５１４３９２８号，第５１４３９２７号，第５１２４４５５号，第５１２４３４７号，第５１１４９５８号，第５１１２８４６号，第５１０４６５６号，第５０９８６１３号，第５０９５０３７号，第５０９５０１９号，第５０８６０６４号，第５０８１２６１号，第５０８１１４７号，第５０８１１２６号，第５０７５３３０号，第５０６６６６８号，第５０５９６０２号，第５０４３４５７号，第５０３７８３５号，第５０３７８１１号，第５０３６０８８号，第５０１３８５０号，第５０１３７５１号，第５０１３７３６号，第５００６５４号，第９９２４４８号，第４９９２４４７号，第４９８８７３３号，第４９８８７２８号，第４９８１８６５号，第４９６２１１９号，第４９５９３７８号，第４９５４５１９号，第４９４５０９９号，第４９４２２３６号，第４９３１４５７号，第４９２７８３５号，第４９１２２４８号，第４９１０１９２号，第４９０４７８６号，第４９０４６８５号，第４９０４６７４号，第４９０４６７１号，第４８９７３９７号，第４８９５９５３号，第４８９１３７０号，第４８７０２１０号，第４８５９６８６号，第４８５７６４４号，第４８５３３９２号，第４８５１４１２号，第４８４７３０３号，第４８４７２９０号，第４８４５２４２号，第４８３５１６６号，第４８２６９９０号，第４８０３２１６号，第４８０１５９８号，第４７９１１２９号，第４７８８２０５号，第４７７８８１８号，第４７７５６７９号，第４７７２７０３号，第４７６７７７６号，第４７６４５２５号，第４７６００５１号，第４７４８１５３号，第４７２５６１６号，第４７２１７１２号，第４７１３３９３号，第４７０８９６６号，第４６９５５７１号，第４６８６２３５号，第４６８６２２４号，第４６８０２９８号，第４６７８８０２号，第４６５２５６４号，第４６４４００５号，第４６３２９２３号，第４６２９７９３号，第４６１４７４１号，第４５９９３６０号，第４５９６８２８号，第４５９５６９４号，第４５９５６８６号，第４５９４３５７号，第４５８５７５５号，第４５７９８６６号，第４５７８３９０号，第４５６９９４２号，第４５６７２０１号，第４５６３４７６号，第４５５９３４８号，第４５５８０６７号，第４５５６６７２号，第４５５６６６９号，第４５３９３２６号，第４５３７９０３号，第４５３６５０３号，第４５１８６０８号，第４５１４４１５号，第４５１２９９０号，第４５０１７５５号，第４４９５１９７号，第４４９３８３９号，第４４６５６８７号，第４４４０７７９号，第４４４０７６３号，第４４３５４２０号，第４４１２９９５号，第４４００５３４号，第４３５５０３４号，第４３３５１４１号，第４３２２４２０号，第４２７５０６４号，第４２４４９６３号，第４２３５９０８号，第４２３４５９３号，第４２２６８８７号，第４２０１７７８号，第４１８１７２０号，第４１７３６５０号，第４１７３６３４号，第４１４５４４４号，第４１２８６６４号，第４１２５６１２号，第４１２４７２６号，第４１２４７０７号，第４１１７１３５号，第４０２７０３１号，第４０２４２８４号，第４０２１５５３号，第４０２１５５０号，第４０１８９２３号，第４０１２５２７号，第４０１１３２６号，第３９９８９７０号，第３９９８９５４号，第３９９３７６３号，第３９９１２１２号，第３９８４４０５号，第３９７８２２７号，第３９７８２１９号，第３９７８２０２号，第３９７５５４３号，第３９６８２２４号，第３９５９３６８号，第３９４９０８２号，第３９４９０８１号，第３９４７４７５号，第３９３６４５０号，第３９３４０１８号，第３９３０００５号，第３８５７９５５号，第３８５６９６２号，第３８２１３７７号，第３８２１４０１号，第３７８９１２１号，第３７８９１２３号，第３７２６９７８号，第３６９４４７１号，第３６９１２１４号，第３６７８１６９号，第３６２４２１６号に開示されており、
免疫抑制薬は、米国特許第４４５０１５９号，第４４５０１５９号，第５９０５０８５号，第５８８３１１９号，第５８８０２８０号，第５８７７１８４号，第５８７４５９４号，第５８４３４５２号，第５８１７６７２号，第５８１７６６１号，第５８１７６６０号，第５８０１１９３号，第５７７６９７４号，第５７６３４７８号，第５７３９１６９号，第５７２３４６６号，第５７１９１７６号，第５６９６１５６号，第５６９５７５３号，第５６９３６４８号，第５６９３６４５号，第５６９１３４６号，第５６８６４６９号，第５６８６４２４号，第５６７９７０５号，第５６７９６４０号，第５６７０５０４号，第５６６５７７４号，第５６６５７７２号，第５６４８３７６号，第５６３９４５５号，第５６３３２７７号，第５６２４９３０号，第５６２２９７０号，第５６０５９０３号，第５６０４２２９号，第５５７４０４１号，第５５６５５６０号，第５５５０２３３号，第５５４５７３４号，第５５４０９３１号，第５５３２２４８号，第５５２７８２０号，第５５１６７９７号，第５５１４６８８号，第５５１２６８７号，第５５０６２３３号，第５５０６２２８号，第５４９４８９５号，第５４８４７８８号，第５４７０８５７号，第５４６４６１５号，第５４３２１８３号，第５４３１８９６号，第５３８５９１８号，第５３４９０６１号，第５３４４９２５号，第５３３０９９３号，第５３０８８３７号，第５２９０７８３号，第５２９０７７２号，第５２８４８７７号，第５２８４８４０号，第５２７３９７９号，第５２６２５３３号，第５２６０３００号，第５２５２７３２号，第５２５０６７８号，第５２４７０７６号，第５２４４８９６号，第５２３８６８９号，第５２１９８８４号，第５２０８２４１号，第５２０８２２８号，第５２０２３３２号，第５１９２７７３号，第５１８９０４２号，第５１６９８５１号，第５１６２３３４号，第５１５１４１３号，第５１４９７０１号，第５１４７８７７号，第５１４３９１８号，第５１３８０５１号，第５０９３３３８号，第５０９１３８９号，第５０６８３２３号，第５０６８２４７号，第５０６４８３５号，第５０６１７２８号，第５０５５２９０号，第４９８１７９２号，第４８１０６９２号，第４４１０６９６号，第４３４６０９６号，第４３４２７６９号，第４３１７８２５号，第４２５６７６６号，第４１８０５８８号，第４０００２７５号，第３７５９９２１号に開示されており、
鎮痛剤は、米国特許第５２９２７３６号，第５６８８８２５号，第５５５４７８９号，第５４５５２３０号，第５２９２７３６号，第５２９８５２２号，第５２１６１６５号，第５４３８０６４号，第５２０４３６５号，第５０１７５７８号，第４９０６６５５号，第４９０６６５５号，第４９９４４５０号，第４７４９７９２号，第４９８０３６５号，第４７９４１１０号，第４６７０５４１号，第４７３７４９３号，第４６２２３２６号，第４５３６５１２号，第４７１９２３１号，第４５３３６７１号，第４５５２８６６号，第４５３９３１２号，第４５６９９４２号，第４６８１８７９号，第４５１１７２４号，第４５５６６７２号，第４７２１７１２号，第４４７４８０６号，第４５９５６８６号，第４４４０７７９号，第４４３４１７５号，第４６０８３７４号，第４３９５４０２号，第４４００５３４号，第４３７４１３９号，第４３６１５８３号，第４２５２８１６号，第４２５１５３０号，第５８７４４５９号，第５６８８８２５号，第５５５４７８９号，第５４５５２３０号，第５４３８０６４号，第５２９８５２２号，第５２１６１６５号，第５２０４３６５号，第５０３０６３９号，第５０１７５７８号，第５００８２６４号，第４９９４４５０号，第４９８０３６５号，第４９０６６５５号，第４８４７２９０号，第４８４４９０７号，第４７９４１１０号，第４７９１１２９号，第４７７４２５６号，第４７４９７９２号，第４７３７４９３号，第４７２１７１２号，第４７１９２３１号，第４６８１８７９号，第４６７０５４１号，第４６６７０３９号，第４６５８０３７号，第４６３４７０８号，第４６２３６４８号，第４６２２３２６号，第４６０８３７４号，第４５９５６８６号，第４５９４１８８号，第４５６９９４２号，第４５５６６７２号，第４５５２８６６号，第４５３９３１２号，第４５３６５１２号，第４５３３６７１号，第４５１１７２４号，第４４４０７７９号，第４４３４１７５号，第４４００５３４号，第４３９５４０２号，第４３９１８２７号，第４３７４１３９号，第４３６１５８３号，第４３２２４２０号，第４３０６０９７号，第４２５２８１６号，第４２５１５３０号，第４２４４９５５号，第４２３２０１８号，第４２０９５２０号，第４１６４５１４号，第４１４７８７２号，第４１３３８１９号，第４１２４７１３号，第４１１７０１２号，第４０６４２７２号，第４０２２８３６号，第３９６６９４４号に開示されており、
コリン作用薬は、米国特許第５２１９８７２号，第５２１９８７３号，第５０７３５６０号，第５０７３５６０号，第５３４６９１１号，第５４２４３０１号，第５０７３５６０号，第５２１９８７２号，第４９００７４８号，第４７８６６４８号，第４７９８８４１号，第４７８２０７１号，第４７１０５０８号，第５４８２９３８号，第５４６４８４２号，第５３７８７２３号，第５３４６９１１号，第５３１８９７８号，第５２１９８７３号，第５２１９８７２号，第５０８４２８１号，第５０７３５６０号，第５００２９５５号，第４９８８７１０号，第４９００７４８号，第４７９８８４１号，第４７８６６４８号，第４７８２０７１号，第４７４５１２３号，第４７１０５０８号に開示されており。
アドレナリン作用薬は、米国特許第５０９１５２８号，第５０９１５２８号，第４８３５１５７号，第５７０８０１５号，第５５９４０２７号，第５５８０８９２号，第５５７６３３２号，第５５１０３７６号，第５４８２９６１号，第５３３４６０１号，第５２０２３４７号，第５１３５９２６号，第５１１６８６７号，第５０９１５２８号，第５０１７６１８号，第４８３５１５７号，第４８２９０８６号，第４５７９８６７号，第４５６８６７９号，第４４６９６９０号，第４３９５５５９号，第４３８１３０９号，第４３６３８０８号，第４３４３８００号，第４３２９２８９号，第４３１４９４３号，第４３１１７０８号，第４３０４７２１号，第４２９６１１７号，第４２８５８７３号，第４２８１１８９号，第４２７８６０８号，第４２４７７１０号，第４１４５５５０号，第４１４５４２５号，第４１３９５３５号，第４０８２８４３号，第４０１１３２１号，第４００１４２１号，第３９８２０１０号，第３９４０４０７号，第３８５２４６８号，第３８３２４７０号に開示されており、
抗ヒスタミン薬は、米国特許第５８７４４７９号，第５８６３９３８号，第５８５６３６４号，第５７７０６１２号，第５７０２６８８号，第５６７４９１２号，第５６６３２０８号，第５６５８９５７号，第５６５２２７４号，第５６４８３８０号，第５６４６１９０号，第５６４１８１４号，第５６３３２８５号，第５６１４５６１号，第５６０２１８３号，第４９２３８９２号，第４７８２０５８号，第４３９３２１０号，第４１８０５８３号，第３９６５２５７号，第３９４６０２２号，第３９３１１９７号に開示されており、
ステロイド薬は、米国特許第５８６３５３８号，第５８５５９０７号，第５８５５８６６号，第５７８０５９２号，第５７７６４２７号，第５６５１９８７号，第５３４６８８７号，第５２５６４０８号，第５２５２３１９号，第５２０９９２６号，第４９９６３３５号，第４９２７８０７号，第４９１０１９２号，第４７１０４９５号，第４０４９８０５号，第４００４００５号，第３６７００７９号，第３６０８０７６号，第５８９２０２８号，第５８８８９９５号，第５８８３０８７号，第５８８０１１５号，第５８６９４７５号，第５８６６５５８号，第５８６１３９０号，第５８６１３８８号，第５８５４２３５号，第５８３７６９８号，第５８３４４５２号，第５８３０８８６号，第５７９２７５８号，第５７９２７５７号，第５７６３３６１号，第５７４４４６２号，第５７４１７８７号，第５７４１７８６号，第５７３３８９９号，第５７３１３４５号，第５７２３６３８号，第５７２１２２６号，第５７１２２６４号，第５７１２２６３号，第５７１０１４４号，第５７０７９８４号，第５７０５４９４号，第５７００７９３号，第５６９８７２０号，第５６９８５４５号，第５６９６１０６号，第５６７７２９３号，第５６７４８６１号，第５６６１１４１号，第５６５６６２１号，第５６４６１３６号，第５６３７６９１号，第５６１６５７４号，第５６１４５１４号，第５６０４２１５号，第５６０４２１３号，第５５９９８０７号，第５５８５４８２号，第５５６５５８８号，第５５６３２５９号，第５５６３１３１号，第５５６１１２４号，第５５５６８４５号，第５５４７９４９号，第５５３６７１４号，第５５２７８０６号，第５５０６３５４号，第５５０６２２１号，第５４９４９０７号，第５４９１１３６号，第５４７８９５６号，第５４２６１７９号，第５４２２２６２号，第５３９１７７６号，第５３８２６６１号，第５３８０８４１号，第５３８０８４０号，第５３８０８３９号，第５３７３０９５号，第５３７１０７８号，第５３５２８０９号，第５３４４８２７号，第５３４４８２６号，第５３３８８３７号，第５３３６６８６号，第５２９２９０６号，第５２９２８７８号，第５２８１５８７号，第５２７２１４０号，第５２４４８８６号，第５２３６９１２号，第５２３２９１５号，第５２１９８７９号，第５２１８１０９号，第５２１５９７２号，第５２１２１６６号，第５２０６４１５号，第５１９４６０２号，第５１６６２０１号，第５１６６０５５号，第５１２６４８８号，第５１１６８２９号，第５１０８９９６号，第５０９９０３７号，第５０９６８９２号，第５０９３５０２号，第５０８６０４７号，第５０８４４５０号，第５０８２８３５号，第５０８１１１４号，第５０５３４０４号，第５０４１４３３号，第５０４１４３２号，第５０３４５４８号，第５０３２５８６号，第５０２６８８２号，第４９９６３３５号，第４９７５５３７号，第４９７０２０５号，第４９５４４４６号，第４９５０４２８号，第４９４６８３４号，第４９３７２３７号，第４９２１８４６号，第４９２００９９号，第４９１０２２６号，第４９００７２５号，第４８９２８６７号，第４８８８３３６号，第４８８５２８０号，第４８８２３２２号，第４８８２３１９号，第４８８２３１５号，第４８７４８５５号，第４８６８１６７号，第４８６５７６７号，第４８６１８７５号，第４８６１７６５号，第４８６１７６３号，第４８４７０１４号，第４７７４２３６号，第４７５３９３２号，第４７１１８５６号，第４７１０４９５号，第４７０１４５０号，第４７０１４４９号，第４６８９４１０号，第４６８０２９０号，第４６７０５５１号，第４６６４８５０号，第４６５９５１６号，第４６４７４１０号，第４６３４６９５号，第４６３４６９３号，第４５８８５３０号，第４５６７０００号，第４５６０５５７号，第４５５８０４１号，第４５５２８７１号，第４５５２８６８号，第４５４１９５６号，第４５１９９４６号，第４５１５７８７号，第４５１２９８６号，第４５０２９８９号，第４４９５１０２号に開示されている。これらの開示は、本明細書に引用により含めるものとする。
【００３２】
２００９年５月６日出願の米国特許第６１／２７６，０５７号の添付書類Ａに列挙されたそれらの活性剤もまた対象となり、当該出願の開示は本明細書に引用により含まれる。
【００３３】
特定の実施形態では、リスベラトロール活性剤を使用する。リスベラトロール活性剤とは、リスベラトロール（すなわち、トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン；３，４’，５−スチルベントリオール；トランス−リスベラトロール；（Ｅ）−５−（ｐ−ヒドロキシスチリル）レゾルシノール)を意味し、化学式は以下の通りである。
【化１】
2013505293.tif 000010
または、その類似体あるいは派生物、例えば米国特許第７，０２６，５１８号、６，７９０，８６９号および６，５７２，８８２号に開示されている。これら特許文献の開示は、本明細書に引用により含まれる。
【００３４】
ある実施形態においては、活性剤は、レチノール活性剤で、例えば、レチニルパルミチン酸、すなわち［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ノナ−２，４，６，８−テトラエニル］ヘキサデカン酸等のレチノールのエステル（ビタミンＡ）である。
【００３５】
ある実施形態では、活性剤はサリチル酸、すわなち、２−ヒドロキシ安息香酸である。
【００３６】
対象の活性剤には、本出願の添付書類Ｉに記載のものも含まれる。
【００３７】
上記化合物の類似体も対象となる。
【００３８】
上記のすべての活性剤に関して、活性剤は、任意の便利な方式で存在することができる。ある事例では、活性剤は単に水に溶けにくいという形式で存在する。単に水に溶けにくいとは、活性剤が、難溶性または不溶性の形式で存在するという意味である。難溶性とは、
作用剤が水に溶けにくいという意味である。このような実施形態では、作用剤の水溶性率は、もし水に溶けるとすれば、０．５ｇ／リットル以下で、例えば、０．２５ｇ／リットル以下並びに０．１ｇ／リットル以下を含む。水不溶性の作用剤とは、たとえ溶解性を有するとしても、実質的に水には全く溶けない作用剤のことである。対象の活性剤の形式の例として以下が含まれるが、これに限定されない。すなわち、非電荷小分子、ペプチド及び高分子タンパク質、ポリサッカリドおよび核酸等である。
【００３９】
いくつかの例において、粒子が被膜され、その結果、粒子はその外表面に被膜層を含む。限定はしないが、目的の被膜層は、粒子から粒子の周囲までの、活性剤の調整された剥離のために提供される物質の層を含む。目的の被膜は、生理学的に許容可能なポリマーコーティングを含む。限定はしないが、調整された剥離被膜での使用を見出された物質は、アメリカアブラヤシシードバター、アーモンドバター、アロエバター、アプリコットカーネルバター、アルガンバター、アッタレアマラカシードバター、アボカドバター、ババスバター、バキュリバター、バグラソフトバター、バオバブソフトバター、バシアブチラセアシードバター、Ｂａｓｓｉａ・Ｌａｔｉｆｏｌｉａシードバター、クロフサスグリシードバター、ブラジルナッツバター、アマナズナバター、ツバキバター、カンデリラバター、カルナウババター、カルポットロシェ・ブラジリエンシスシードバター、カモミールバター、ココアバター、ココナッツバター、コーヒーバター、コットンソフトバター、クランベリーバター、クプアスバター、グレープシードバター、へーゼルナッツバター、ヘンプシードバター、ホーステールバター、イリッペバター、アフリカマンゴノキ核脂、ホホババター、カリテバター、コクムバター、ククイバター、ラベンダーバター、レモンバター、ライムバター、マカダミアバター、マンゴーバター、マルーラバター、モノイバター、モーラバター、Ｍｕｃａｊａバター、ムルムルバター、オレアバター、オリーブバター、オレンジバター、パーム油、パッションバター、フルワラバター、ピスタチオバター、ザクロバター、パンプキンバター、ラズベリーバター、ライスバター、サルバター、サプカイナバター、セサミバター、シアバター、大豆バター、タマヌバター、ヒマワリシードバター、スイートアーモンドバター、タンジェリンバター、ツクマシードバター、Ｕｃｕｕｂａバター、小麦胚芽バター、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ポリ−ＤＬ−乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリル酸エステル, メタクリル酸メチル、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリル酸ヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール、及び／またはポリエチレングリコールを含む。調整された剥離マトリックス組成において、マトリックス物質は例えば、水酸化メチルセルロース、ｃａｍａｕｂａワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／またはハロゲン化フルオロカーボンもまた含み得る。
局所用組成物
【００４０】
さらなる態様には、対象の局所部位への適用のために構成される局所組成物が挙げられる。本発明の局所組成物には、（ａ）内部空間と内部空間に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子と、（ｂ）局所用送達媒体が含まれる。
【００４１】
本発明の局所組成物は、たとえば、ヒト対象のような哺乳類対象の粘膜表面や角化皮膚表面のような局所位置に活性剤を送達するために製剤化される組成物である。粘膜表面によって、たとえば、口の内部や鼻の内部のような粘膜を含む対象の位置を意味する。角化皮膚表面によって、皮膚の位置、すなわち、動物の体の外部覆い又は外皮を意味する。本発明の局所組成物は局所位置への送達のために製剤化されるので、それらが製剤化されるための局所位置に生理的に適合するように製剤化される。従って、それらが製剤化されるための標的の角化皮膚表面と接触した場合、局所用組成物は、たとえあったとしても、局所組成物の使用を局所適用に好適ではないようにする実質的な生理的応答（たとえば、炎症又は刺激）を起こさない。
【００４２】
上記で示したように、局所用組成物は、活性剤を負荷した均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子の集団を含む。場合によっては、組成物は、組成物の粒子の少なくとも一部、たとえば、実質的にすべて、たとえば、重量で９５％以上、９７％以上、９９％以上を含む、たとえば、重量で１０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、８０％以上、９０％以上が活性剤の内部量を含むものである。粒子に結合する活性剤成分（１以上の別々の活性剤で構成される）の量は、粒子に結合する活性剤を構成する特定の活性剤によって変化してもよく、特定に実施形態では、たとえば、１〜３００ｍｇ／ｇの活性剤／ｇ粒子を含む０．１〜１００ｍｇ／ｇのような０．０１〜２０００ｍｇ／ｇに及ぶ。
【００４３】
本発明の所与の局所組成物では、その粒子の直径の分布は、場合によっては、粒子の大半（たとえば、６０％以上、７５％以上、９０％以上、９５％以上）が０．１〜２μｍを含む、たとえば、０．１〜１０μｍのような０．０１〜２０μｍに及ぶ直径を有する場合、存在し得る。場合によっては、２μｍ以下の平均粒子径を有する粒子の比率は、数で９０％以上を含む、たとえば、数で７０％以上のような数で５０％以上である。
【００４４】
上記で示したように、本発明の局所用組成物はさらに、局所用送達媒体を含む。送達媒体（すなわち、局所用送達組成物）は、粒子に充填される活性剤ではない局所用組成物のその部分を指す。送達組成物に存在するので送達媒体と組み合わせられる粒子に充填される活性剤の量は変化し得る。一部の実施形態では、送達媒体に存在する粒子に充填される活性剤の量は、送達媒体のグラム当たり１〜５０ｍｇ／ｇの粒子に充填される活性剤を含む、たとえば、０．１〜１００ｍｇ／ｇのような０．０１〜２００ｍｇ／ｇに及ぶ。特定の実施形態では、粒子は、約０．０５〜約６０重量％を含む、たとえば、約０．０１〜約７０重量％のような約０．００１〜約８０重量％に及ぶ量で組成物に存在する。
【００４５】
当該送達ビヒクルには、経口、局所、注射、埋め込み、眼内、耳内、直腸、膣等の経路の１以上を介した送達に好適である組成物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ビヒクルは、たとえば、角化皮膚表面のような対象の局所領域又は表面への塗布のために製剤化される。主題の組成物は、たとえば、水性溶媒にて成分の安定な溶液又は懸濁液として製剤化され得る。所望であれば、成分を１以上のキャリア物質と組み合わせて所望のように溶液、懸濁液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、エアゾール、スプレーなどを形成してもよい。特定の実施形態で興味があるのは、水性の送達媒体、すなわち、特定の量の水を含む水性媒体である。水性媒体の例にはヒドロゲル媒体、噴霧剤、セラム等が挙げられる。
【００４６】
局所組成物は、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、冷却剤（たとえば、メントール）、安定剤などのような、特に官能特性に関連する、生理学的に許容可能な賦形剤又はそのほかの少量の添加剤も含有してもよい。賦形剤及び少量の添加剤は、たとえば、０．００１〜２重量％、場合によっては合計で１０重量％を超えない、約０．００１〜５重量％に及ぶ従来の量で存在する。
【００４７】
上記で示したように、特定の実施形態で興味があるのは、たとえば、ゲル、クリーム及び軟膏のような半固体の送達組成物である。そのような組成物は、（活性剤に加えて）、水、水溶性ポリマー、保存剤、アルコール、多価アルコール、乳化剤、ワックス、溶媒、増粘剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、保湿剤などの混合物であってもよい。さらに、そのような組成物は、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、安定剤などのような生理学的に許容可能な賦形剤又はそのほかの少量の添加剤も含有してもよい。
【００４８】
また興味深いのは、局所貼付製剤のような固形製剤である。局所貼付製剤は十分に変化し得る。局所貼付製剤には、活性剤層、支持体、及び放出裏地が含まれ得る。活性剤層には、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、安定剤などのような生理学的に許容可能な賦形剤又はそのほかの少量の添加剤が含まれ得る。支持体は、人体の動きに適合することが可能である柔軟な材料で構成されてもよく、たとえば、プラスチックフィルム、種々の不織布、織物、スパンデックスなどが含まれる。種々の不活性の覆いが採用されてもよいが、それには、以下で記載される硬膏での使用が見出され得る種々の物質が含まれる。或いは、不織布又は織物の覆い、特に熱輸送及び蒸気輸送を可能にするエラストマーの覆いが採用されてもよい。これらの覆いは、機械的除去からゲルを保護する一方で大きな快適さを提供する、疼痛部位の冷却を可能にする。放出裏地は従来の物質で構成されてもよいが、代表的な放出フィルムにはたとえば、ＰＥＴ又はＰＰなどのポリエステル類が挙げられる。
【００４９】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成に存在しない製剤に比べて、ＵＶＡ光及びＵＶＢ光の双方を含むＵＶ光に関してさらに大きな安定性を示す。従って、本発明の組成物は、好都合なＵＶ光感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べてＵＶ光に対する低下した感受性を示す。
【００５０】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物に存在しない製剤に比べてさらに大きなｐＨ安定性を示す。従って、本発明の組成物は、従来のｐＨ感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて低下したｐＨに対する感受性を示す。特定の実施形態では、組成物は、たとえば、４．２５〜１０．７５のような、たとえば、４〜１１のような３〜１１に及ぶｐＨにて安定である。
【００５１】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物に存在しない製剤に比べて酸化に関してさらに大きな安定性を示す。従って、本発明の組成物は、従来の酸化感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて酸化に対して低下した感受性を示す。
【００５２】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物に存在しない製剤に比べて熱分解に関して大きな安定性を示す。従って、本発明の組成物は、従来の熱分解感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて熱分解に対して低下した感受性を示す。
【００５３】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物に存在しない製剤に比べて機械的分解に関して大きな安定性を示す。従って、本発明の組成物は、従来の機械的分解感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて機械的分解に対して低下した感受性を示す。
製作方法
【００５４】
本発明の態様はさらに、活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子及びそれを含む局所用組成物の作製方法を包含する。活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の作製方法に関して、これらの方法の態様は、ある量の、内部空間を規定する多孔質構造を含む均一で、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子と活性剤を混ぜ合わせることを含む。粒子と活性剤は、活性剤が均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の内部空間に入り、活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を生じるのに十分な条件下で非水性溶媒の存在下で混ぜ合わせられる。この工程は、非水性溶媒の存在下である量の、活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を含む液体組成物の生成を生じ、非水性溶媒には１つ以上の共溶媒が含まれ得る。この混ぜ合わせ工程に続いて、方法は、活性剤を負荷した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子から非水性溶媒を分離して乾燥生産品組成物、すなわち、活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子で構成される粉末を作製することを含む。
【００５５】
場合によっては、方法は、当初の量の均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を非水性溶媒で事前に濡らして均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の内部に存在する気体を取り除くことを含む。たとえば、湿った粒子を生成するのに十分な条件下である量の粒子を非水性有機溶媒と混ぜ合わせてもよい。粒子を非水性溶媒と混ぜ合わせるのに採用されるプロトコルは変化してもよく、その際、当該プロトコルの例には撹拌等を伴った又は伴わない浸漬が挙げられる。当該溶媒には、たとえば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、ジグリコールのメチル若しくはエチルエーテル、環状ポリオール、エトキシ化若しくはプロポキシ化グリコール、及びＵＳＰ４６７残留溶媒に列記された溶媒−たとえば、酢酸ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸のようなクラス３残留溶媒、及びＵＳＰ４６７に列記された溶媒−たとえば、アセト二トリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、塩化メチレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロエチレン、及びキシレンのようなクラス２残留溶媒のような、しかし、これらに限定されない化粧用溶媒又は皮膚科用医薬品用の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。混ぜ合わせに続いて、過剰な溶媒を所望のような粒子から分離させて湿った粒子を生成してもよい。
【００５６】
粒子（乾燥した又は上述のように事前に湿らせた）を非水性（たとえば、有機）溶媒に存在する活性剤の溶液と混ぜ合わせて非水性の、たとえば、有機溶媒に粒子と活性剤を含む液体組成物を生成してもよい。活性剤溶液の非水性、たとえば、有機溶媒は変化し得る。当該溶媒には、たとえば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、ジグリコールのメチル若しくはエチルエーテル、環状ポリオール、エトキシ化若しくはプロポキシ化グリコール、及びＵＳＰ４６７残留溶媒に列記された溶媒−たとえば、酢酸ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸のようなクラス３残留溶媒、及びＵＳＰ４６７に列記された溶媒−たとえば、アセト二トリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、塩化メチレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロエチレン及びキシレンのようなクラス２残留溶媒のような、しかし、これらに限定されない化粧用溶媒又は皮膚科用医薬品用の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、粒子を湿らせるのに用いられる溶媒と同一でもよいし、異なっていてもよい。異なる場合、特定の実施形態では、活性剤溶液の溶媒は、粒子を湿らせるのに用いられる溶媒と少なくとも混和性である。活性剤溶液は１つ以上の共溶媒を含んでもよく、その際、当該共溶媒には、ポリエチレングリコール、たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００等、グリセリド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
従来のプロトコルを用いて、たとえば、撹拌によって活性剤溶液と粒子（乾燥した又は上述のように事前に湿らせた）を混ぜ合わせて粒子と活性剤の双方を含む液体組成物を生成してもよい。特定の例では、制御された圧力のもとで非水性溶媒の存在下にて均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子と活性剤を混ぜ合わせる。制御された圧力のもとで混ぜ合わせる場合、当該圧力は変化してもよく、場合によっては０．０５トール〜０．５トールを含む、たとえば、０．０１〜０．１トールのような０．００１〜１トールに及ぶ。
【００５８】
次に、液体組成物の粒子から非水性溶媒を分離させて、内部空間と内部空間に存在する活性剤の量を規定する多孔性構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の所望の生産品を生成する。分離は従来のプロトコルを用いて達成してもよく、その際、特定の実施形態では、分離には、負圧下での乾燥、たとえば、真空での、真空デシケータ、真空乾燥器、噴霧乾燥器、回転エバポレータ等を介した乾燥が含まれる。所望であれば、この分離工程で高い温度を採用してもよい。
【００５９】
上記製作プロトコルは、活性剤を負荷した均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子、すなわち、内部空間と内部空間に存在する活性剤の量を規定する多孔性構造を含む均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子の乾燥粉末組成物の生成を生じる。
【００６０】
上述のような局所組成物を生成するには、ある量の、得られた活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を所望のような当該送達媒体と混ぜ合わせてもよい。従来の製作プロトコルが採用されてもよい。
有用性
【００６１】
本発明の局所用組成物は、対象の局所位置に活性剤を送達する方法で使用され、その際、局所位置は、皮膚表面の位置又は粘膜の位置であり得る。活性剤を対象の局所位置に送達することにおいて、本発明の製剤は活性剤を充填した粒子を対象の皮膚表面直下にある少なくとも表皮の位置に送達し得る。従って、本発明の実施形態は、対象の角化層に活性剤を充填した粒子を送達する方法を含み、その際、方法は対象の深部角質層及び／又は真皮への複合体の送達を生じ得る。「深部角質層」によって、皮膚表面より下の１０以上の細胞層を含む、皮膚表面より下の５以上の細胞層のような皮膚表面より下の２以上の細胞層である領域を意味する。場合によっては、複合体は、皮膚の表面から下の１５μｍ以上を含む、たとえば、５μｍ以上のような２μｍ以上である角質層の領域に送達される。
【００６２】
その標的皮膚位置に達する際、酸性条件下、たとえば、角質層の生理的酸性条件のようなｐＨ５．０以下を含む、たとえば、５．５以下のようなｐＨ６．０以下の条件下で、均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子が溶解するにつれて、活性剤を充填した粒子はその活性剤「最大充填量」を放出し、破壊し（皮膚のｐＨ勾配によって起きる溶解を介して）始める。角質層における粒子の溶解に要する時間は変化してもよく、特定の実施形態では、３０分間〜３時間を含む、たとえば、１０分間〜１２時間のような１分間〜２４時間に及び、その時間にわたって、活性剤を結合する粒子から活性剤が放出される。活性剤を結合する粒子から放出される活性剤の比率は変化してもよく、特定の例では、５０％以上（ｗ／ｗ）を含む、たとえば、１０％以上のような１％以上である。
【００６３】
従って、本発明の方法は、対象の少なくとも角質層への活性剤の送達を生じる。一部の実施形態では、活性剤は角化層に残って所望の活性を発揮する。さらに他の実施形態では、活性剤は、生体の１以上のそのほかの標的位置にてその活性を発揮し得る。当該生体の追加の標的位置には、たとえば、透明層、顆粒層、有棘層、基底層のような、しかし、これらに限定されない追加の表皮領域及び真皮が挙げられる。特定の実施形態では、活性剤は真皮の領域に送達される。特定の実施形態では、活性剤は真皮の下の領域、たとえば、皮下組織に送達される。本発明の皮膚送達製剤による送達の際、活性剤によって接触される位置によって、場合によっては、活性剤は対象に全身的に送達されてもよい。活性剤が対象に全身的に送達される場合、活性剤の治療上の血漿レベルが達成される。活性剤の治療上の血漿レベルは、特定の活性剤及び治療される状態によって変化し得る。特定の実施形態では、達成される治療上の活性レベルは、１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む、たとえば、１ｎｇ〜１μｇのような１ｐｇ〜２０μｇに及ぶ。
【００６４】
本発明の方法の実践にて、局所組成物が対象の局所領域に塗布され、上述のように対象への活性剤の所望の送達を生じるのに十分な時間、局所領域で維持される。局所領域は、特定の実施形態では角質化した皮膚領域である。毛嚢、汗腺及び皮脂腺を含む角質下皮膚領域は、種々の位置、たとえば、四肢、腕、脚；胴部、たとえば、胸、背中、腹；頭部、たとえば、首、顔等に存在してもよい。特定の実施形態では、領域は、たとえば、顔領域、たとえば、前頭部、後頭部、口の周り等の頭部領域である。組成物が塗布される局所領域は、特定の実施形態では、３〜１０ｃｍ2を含む、たとえば、１〜５０ｃｍ2のような１ｍｍ2〜３００ｃｍ2に及ぶ、面積に関して変化し得る。
【００６５】
塗布に続いて、所望の治療成績、たとえば、当該症状の改善、乾燥の抑制が生じるのに十分な時間、塗布の部位で局所を維持する。時間は変化し得るし、特定の実施形態では、１時間〜１２時間以上を含む、たとえば、３０分間〜１２時間のような１分間〜２４時間以上に及ぶ。
【００６６】
本発明の方法の実践では、所与の時間にわたって単回用量又は２回以上用量が対象に投与される。たとえば、１ヵ月の所与の治療期間にわたって、たとえば、２回以上の用量、３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量等のような１回以上の用量が対象に投与されてもよく、その際、用量は、週１回又は毎日又は１日当たり複数回ででも投与されてもよい。
【００６７】
場合によっては、活性剤が均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子に充填されないことを除いて同一の活性剤と送達媒体から構成されるような好適なコントロールと比べて、本発明は活性剤の高い浸透を生じる。コントロールと比べたとき、そのような実施形態では、浸透は、１０倍以上を含む、たとえば、５倍以上のような２倍以上高められる。
【００６８】
主題の方法及び組成物は、種々の異なった種類の動物で使用されてもよく、動物は通常、「哺乳類」又は「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食目（たとえば、イヌ及びネコ）、げっ歯類（たとえば、マウス、モルモット及びラット）、ウサギ目（たとえば、ウサギ）、及び霊長類（たとえば、ヒト、チンパンジー及びサル）を含む哺乳動物の部類の範囲内である所望の生物に幅広く使用される。特定に実施形態では、対象又は患者はヒトである。
【００６９】
主題の局所製剤は、活性剤を対象に送達することが所望である適用で使用される。特定の実施形態では、主題の局所製剤は、疾患状態、たとえば、活性剤の投与に反応性である疾患状態の治療に採用される。「治療」によって、対象を冒す状態と関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、改善は、パラメータ、たとえば、治療される状態に関連する症状の程度における少なくとも低下を指す広い意味で使用される。従って、治療はまた、病的な状態又はそれに関連する少なくとも症状が、完全に抑制される、たとえば、発生が防がれる、又は止められる、たとえば、状態又は状態を特徴とする少なくとも症状で対象がもはや苦しまないように終了させる状況も含む。特定の実施形態では、疾患状態で苦しんでいることが分かった対象に局所製剤が提供されるように、疾患状態の存在について対象が診断され得る。
【００７０】
限定の目的ではなく、説明の目的で以下の実施例を提供する。
実施例
【００７１】
Ｉ．均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製作及び特徴付け
【００７２】
Ａ．製作
温度、ｐＨ、撹拌速度、試薬濃度、添加速度及び熟成時間の制御条件下、リン酸塩錯体水溶液をカルシウム錯体水溶液または懸濁液に滴下することにより、リン酸カルシウムナノ結晶スラリーを調製した。空気−液体流体ノズルを備えた圧力ノズル型噴霧乾燥機を使用して、スラリーを噴霧乾燥し球状多孔質粉末を形成した。ガス釜または電気炉を用い乾燥粉末を１〜２４時間の時間範囲、３００〜９００℃の温度範囲で焼結した。
【００７３】
Ｂ．特徴付け
図１（Ａ）及び（Ｂ）は、ＳＥＭ（Ａ）１００００倍、（Ｂ）５００００倍を用いて、合成された２ミクロンの均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子（上述のように生産された）の多孔質構造を示す。図２（Ａ）及び（Ｂ）は、ＳＥＭ（Ａ）及びＴＥＭ（Ｂ）（１５０００倍）を用いて、２ミクロン均一で堅い球状のナノ多孔性リン酸カルシウム粒子（上述のように生産された）の外部及び内部構造を示す。内部及び外部表面積が大きい（２５〜５０ｍ2／ｇ）ことは、活性試薬との高い結合力を考慮に入れると実質的である。図３は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３粒子計数器により決定され、走査型電子顕微鏡により確認された粒子サイズ分布を示す。平均粒子サイズは２μｍである。
【００７４】
ＩＩ．均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の活性剤充填
Ａ．サリチル酸
【００７５】
抗挫創剤に有用な疎水性の小さい分子であるサリチル酸は水不溶性であり、ヒドロキシアパタイトに対する結合力は低い（ヒドロキシアパタイトへの結合能力は約１ｍｇ以下である）。サリチル酸はエタノール及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）に３０％まで可溶性である。ヒドロキシアパタイトは酸性溶液に可溶性であり分解する。
【００７６】
下記に示すように、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｅ、Ｏｌｙｍｐｉｃ  Ｖａｌｌｅｙ  ＣＡ）と固体サリチル酸との比がリン酸カルシウム粒子の分離を防ぐために十分小さい場合、より詳細を下記に示すように、減圧下、浸漬及び浸透工程後、溶媒を除去することにより、高充填サリチル酸及びリン酸カルシウム粒子乾燥粉末複合体が得られる。
【００７７】
２５％サリチル酸充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
【００７８】
サリチル酸                            １７．２４％      １２．５０ｇ
ＰＥＧ−８                            １３．８０％      １０．００ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）  ６８．９６％      ５０．００ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                １００．００％      ７２．５０ｇ
溶媒：  エタノールを使用した。
【００７９】
手順
１．減圧下または減圧なしで、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を８９ｇのエタノールで３０分間浸漬することにより、粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でサリチル酸、ＰＥＧ−８及び８１ｇのエタノールを均一になるまで混合し、サリチル酸飽和溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子とサリチル酸溶液を３０分間混合する。
４．６００ｍｍＨｇの減圧下で２時間３０分、ロータリーエバポレーターを使用してエタノールを除去する。
５．乾燥粉末錯体が得られた。
【００８０】
Ｂ．溶剤なしのサリチル酸
２０％サリチル酸充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
サリチル酸                                  ２０％      １ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）        ８０％      ４ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                      １００％      ５ｇ
溶媒：  エノール１０ｇを使用した。
手順
１．ビーカー中でサリチル酸及び１０ｇのエタノールを均一になるまで混合し、サリチル酸飽和溶液を調製する。
２．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子懸濁液をサリチル酸溶液に加える。
３．６００ｍｍＨｇの減圧下で１時間３０分、ロータリーエバポレーターを使用してエタノールを除去する。出発圧力は１７３ｍｂａｒ、最終圧力は３０ｍｂａｒであった。
４．乾燥粉末錯体が得られた。
【００８１】
Ｃ．レスベラトロール
実施例Ｉで上述したように、レスベラトロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を調製した。２０％レスベラトロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
【００８２】
レスベラトロール                          ２０％        ２．５ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）      ８０％      １０ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                    １００％      １２．５ｇ
溶媒：  エタノール３８ｇを使用した。
【００８３】
手順
１．ダイアフラム真空ポンプを用いた圧力条件下、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を１８ｇのエタノールで３０分間浸漬してＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でレスベラトロール及び２０ｇのエタノールを均一になるまで混合してレスベラトロール溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子懸濁液及びレスベラトロール溶液を３０分間混合する。
４．８５ｍｂａｒの減圧下４０℃で８時間、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ  Ｒ  ｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２１５）を使用してエタノールを除去する。
５．乾燥粉末レスベラトロール錯体が得られた。
水性調剤に溶解する上述のレスベラトロール錯体の最大量を遊離レスベラトロールと比較した。遊離レスベラトロールと比較して、７倍多い量のレスベラトロールが水性調剤に均一に分散し調剤されることがわかった。
【００８４】
Ｄ．レチニルパルミタート
実施例Ｉで上述したように、レチニルパルミタート充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を調製した。１６．７％レチニルパルミタート充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため、次の原料を使用した。
【００８５】
レチニルパルミタート                      １６．７％        １０ｇ
ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）      ８３．３％        ５０ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                    １００％            ６０ｇ
溶媒：  エタノール２８０ｇを使用した。
【００８６】
手順
１．ダイアフラム真空ポンプを用い減圧条件下、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を８０ｇのエタノールで３０分間浸漬してＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でレチニルパルミタート及び２００ｇのエタノールを均一になるまで混合しレチニルパルミタート溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子懸濁液及びレチニルパルミタート溶液を３０分間混合する。
４．７５ｍｂａｒの減圧下４０℃で８時間、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ  Ｒ  ｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２１５）を使用してエタノールを除去する。
５．乾燥粉末レチニルパルミタート錯体が得られた。
合成されたレチニルパルミタートＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を水性調剤中の錯体として好結果で調剤された。
【００８７】
Ｅ．他の水可溶性活性体の実施例
ポリフェノール、カロチノイド、フラボノイド、アントシアニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、アスタキサンチン、（ジパルミトイルヒドロキシプロリン）、ユビキノールのような脂肪親和性活性体、アダパレン、ジクロフェナク、リドカインのような脂肪親和性薬剤を、上述の方法に従ったＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子上に充填できる。
【００８８】
ＩＩＩ．活性試薬充填の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の
特徴付け
Ａ．粒子サイズ分布
上述のように生産されたレスベラトロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体の粒子サイズ分布をＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−３００  レーザー粒子サイズ分析装置を使用して評価した。ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）及びレスベラトロール錯体の両方は、図４に示すように均一な粒子サイズ分布で約６μｍの重量に基づく平均粒子サイズを示した。
【００８９】
Ｂ．機械的安定性
ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）及びレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体の機械的安定性をＳｈｉｍａｚｕ  ＭＣＴ  マイクロ圧縮試験器を使用して測定した。ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）とレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体間に破壊点力の変化はなかった。均質化工程及び混合工程中のレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体の機械的安定性をＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−３００  レーザー粒子分析装置を使用して評価した。工程後の粒子サイズ変化はなかった。
【００９０】
Ｃ．顕微鏡検査
顕微鏡観察により、図５に示すようなレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体の球状の均一な構造が示された。
【００９１】
Ｄ．充填の確認
レスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体についてメタノール抽出の逆相ＨＰＬＣ分析により、次のように錯体中のレスベラトロールの真の充填量がわかった。
【００９２】
試料                                                  レスベラトロール含有量
１５％充填                                                      １３．０４％
（１５：８５  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
２０％充填                                                      １６．６７％
（２０：８０  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
２５％充填                                                      ２０．００％
（２０：５７  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
【００９３】
先の発明は明白に理解するため図解及び例により詳細に示されているが、添付のクレームの趣旨または範囲から離れることなく変更及び修正が行われることは、この発明の教示を考慮に入れ当業者に直ちに理解される。
【００９４】
従って、上記は単に発明の原理を示しているにすぎない。ここで明快に述べられていないまたは示されていないが、当業者は発明の原理を具体化し趣旨及び範囲内に含まれる様々な取り合わせを考案できることがわかる。更に、ここで列挙される全ての例及び条件付き言語は主に、当該分野を進める発明者が寄与する発明の原理及び考えを理解する際に読者を手助けすることを目的とし、特に列挙される実施例及び条件に限定されることなく構成される。更に、特定の実施例と同様に発明の原理、態様及び実施形態を列挙する全陳述はその構造的及び機能的に均等物を含むことを意図する。そのうえ、そのような均等物は従来公知の均等物及び将来開発される均等物、つまり構造にかかわらず同じ機能を実行するように開発された要素の両方を含む。そのため、この発明の範囲はここに示され述べられた実施形態に限定されるものではない。むしろ、この発明の範囲及び精神は添付のクレームにより具体化される。
【００９５】
付表Ｉ
【化２】
2013505293.tif 000011
2013505293.tif 000012
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2013505293.tif 000034
【図１】
2013505293.tif 000035
【図２】
2013505293.tif 000036
【図３】
2013505293.tif 000037
【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部空間及び前記内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を備える均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が液体であり、非水溶媒中に存在する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が乾燥粉末である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
内部空間及び前記内部空間中に存在する活性剤の量を規定する多孔質構造を備える均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子及び局所用送達媒体を含む局所用組成物。
【請求項５】
（ａ）内部空間を規定する多孔質構造を含む均一、硬質、球状の多孔質リン酸カルシウム粒子と、活性剤とを、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部空間に入り、活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を生産するために十分な条件下にて非水溶媒の存在下で組み合わせ、
（ｂ）活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子から非水溶媒を分離することを含む方法。
【請求項６】
前記方法が、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部に存在するガスを除去するため、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を非水溶媒で予め湿らせることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子及び活性剤を、圧力下にて非水溶媒の存在下で組み合わせる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記非水溶媒が有機溶媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が有機共溶媒を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記非水溶媒を蒸発させることにより、活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子から非水溶媒が分離される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記蒸発が負圧下で生じる、請求項１０に記載の方法。