(57)【要約】  バイオリアクターシステム内に提供されるバイオリアクターバッグ（１；３１ａ、３１ｂ）の１以上の培養パラメーターを制御する方法であって、バイオリアクターシステムを制御するバイオリアクター情報を制御装置（５；３５）に提供する段階と、バイオリアクター情報に応じて１以上の培養パラメーターを制御する段階とを含んでなる方法。【選択図】  図１
2013514804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオリアクターシステム内に提供されるバイオリアクターバッグ（１；３１ａ、３１ｂ）内の１以上の培養パラメーターを制御する方法であって、
バイオリアクターシステムを制御するバイオリアクター情報を制御装置（５；３５）に提供する段階と、
バイオリアクター情報に応じて１以上の培養パラメーターを制御する段階とを含んでなる方法。
【請求項２】
制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて多数の様々な制御パラメーターの組の中から特定の１つの組を選択することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて多数の様々なＰＩＤパラメーターの組の中から特定の１つの組を選択することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
バイオリアクター情報が、バイオリアクターバッグのサイズ及び／又はバイオリアクターバッグの重量及び／又は細胞培養状態に関する情報である、先行する請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
培養パラメーターが温度及び／又はｐＨ及び／又はＤＯである、先行する請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
バイオリアクター情報が、制御装置（５；３５）に手動入力されるか、又はバイオリアクターバッグ上のバーコード若しくはＲＦＩＤタグから読み取られる、先行する請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
培養液を含むバイオリアクターバッグ（１）がバイオリアクターシステムに入れられると自動的に秤量することと、培養液を含むバイオリアクターの重量を、１以上の培養パラメーターを制御するためのバイオリアクター情報として使用することとを更に含む、先行する請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１以上の培養パラメーターを制御することが、バイオリアクター情報に応じた、バイオリアクターに対する加熱及び／又は冷却及び／又は酸素の添加及び／又は二酸化炭素の添加及び／又は窒素の添加及び／又は酸の添加及び／又は塩基の添加及び／又はガス流の変更を含む、先行する請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
培養液を含む１以上のバイオリアクターバッグ（１；３１ａ、３１ｂ）を備えるバイオリアクターシステムであって、バイオリアクターシステムが、バイオリアクターシステムを制御する制御装置（５；３５）を更に備えてなり、制御装置（５；３５）がバイオリアクター情報を受信するのに適した受信手段（７；３７）を備え、制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて１以上のバイオリアクターバッグ（１；３１ａ、３１ｂ）の１以上の培養パラメーターを制御するように構成されていることを特徴とする、バイオリアクターシステム。
【請求項１０】
制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて多数の様々な制御パラメーターの組の中から特定の１つの組を選択するように構成されている、請求項９記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１１】
制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて多数の様々なＰＩＤパラメーターの組の中から特定の１つの組を選択するように構成されている、請求項９記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１２】
バイオリアクター情報が、バイオリアクターバッグのサイズ及び／又はバイオリアクターバッグの重量及び／又は細胞培養状態に関する情報である、請求項９乃至請求項１１のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１３】
バイオリアクターバッグ内部に設けられ、制御装置（５； ３５）と接続した１以上のセンサー（１１ａ、１１ｂ、４１ａ、４１ｂ）を更に備え、センサーが、制御すべき培養パラメーター、及び／又はバイオマス、細胞増殖相、若しくは代謝産物などの１以上の細胞培養状態を測定するように構成されている、請求項９乃至請求項１２のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１４】
制御装置（５；３５）が、バイオリアクター情報に応じて、１以上のバイオリアクターバッグ内の温度、ｐＨ、及びＤＯの１以上を制御するように構成されている、請求項９乃至請求項１３のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１５】
１以上のバイオリアクターバッグ（１；３１ａ、３１ｂ）を加熱若しくは冷却するのに適した１以上の加熱手段及び／又は冷却手段（１９；４９ａ、４９ｂ）を更に備え、加熱及び／又は冷却手段（１９；４９ａ、４９ｂ）が、バイオリアクター情報に応じて制御装置（５；３５）によって制御される、請求項９乃至請求項１４のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１６】
酸素及び／又は二酸化炭素及び／又は窒素及び／又は酸及び／又は塩基を１以上のバイオリアクターに添加するのに適した１以上の添加手段（２１；５１ａ、５１ｂ）を更に備え、添加手段（２１；５１ａ、５１ｂ）が、バイオリアクター情報に応じて制御装置（５；３５）によって制御される、請求項９乃至請求項１５のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１７】
受信手段（７；３７）が、制御装置（５；３５）への手動入力によって、又はバイオリアクターバッグ上のバーコード若しくはＲＦＩＤタグからの読取りによって、バイオリアクター情報を受信するように構成されている、請求項９乃至請求項１６のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１８】
バイオリアクターバッグの支持体（３）上に設けられ、培養液を含む１以上のバイオリアクターバッグを秤量するのに適した１以上のロードセル（１３）を更に備え、受信手段（７）がロードセル（１３）に更に接続され、制御装置（５）が、１以上のバイオリアクターバッグの重量に応じて１以上のバイオリアクターバッグ（１）の１以上の培養パラメーターを制御するように構成されている、請求項９乃至請求項１７のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【請求項１９】
１つの支持体（３３）上に２つのバイオリアクターバッグ（３１ａ、３１ｂ）を備え、制御装置（３５）が、バイオリアクターバッグそれぞれのバイオリアクター情報に応じてバイオリアクターバッグ（３１ａ、３１ｂ）の各々を独立して制御するように構成されている、請求項９乃至請求項１８のいずれか１項記載のバイオリアクターシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオリアクターシステム内に提供されるバイオリアクターバッグ内の１以上の培養パラメーターの制御方法に関する。本発明は更に、バイオリアクターシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオリアクターでは、温度、ｐＨ又はＤＯ（溶存酸素量）などの培養パラメーターは様々な手段によって制御される。例えば、温度は、バイオリアクターを取り囲むヒーターブランケット、バイオリアクターの下に配置される加熱／冷却要素、バイオリアクターを取り囲む液体含有ジャケット、バイオリアクターの周囲の環境の加熱／冷却、バイオリアクター内の加熱／冷却コイル、並びにバイオリアクターに添加される液体又はガスの温度の制御によって、制御することができる。ｐＨは、酸もしくは塩基の添加、ガスの添加又は培地の交換によって制御することができる。ＤＯは、例えば、バイオリアクターのヘッドスペースへの酸素及び／又は窒素の添加、バルク流体への酸素及び／又は窒素の添加、撹拌機速度の変更、揺動速度の変更、揺動角度の変更、並びにバイオリアクターの垂直／水平移動の変更によって、制御することができる。
【０００３】
温度及び／又はｐＨ及び／又はＤＯの制御は、ａ）培養液中に浸漬或いは又はその近傍に配置されるセンサーのような測定デバイス又は電極と、ｂ）制御用ソフトウェアと、ｃ）個々のパラメーターに作用する手段とからなるフィードバックループを用いて実施できる。測定デバイスは個々のパラメーターのプロセス値を記録し、センサー信号は制御ソフトウェアにデータを提供する。ソフトウェアは、現在のプロセス値及びプロセス履歴、コントローラーの種類、並びに一連の固有のコントローラーパラメーターに応じて、コントローラー手段の出力を調整する。パラメーターは、グラフィカルユーザインターフェースでアクセス可能であるか、或いはソフトウェアに隠すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／００２７７２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の１つの目的は、バイオリアクター内の培養パラメーターを制御する改良方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これは、請求項１記載の方法及び請求項９記載のバイオリアクターシステムで達成される。
【０００７】
こうして、例えばバッグのサイズ又は重量が異なっていたり或いは様々な状態の培養液を収容するバイオリアクターバッグ内の培養パラメーターを種々制御することができる。
【０００８】
適切な実施形態は従属請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の一実施形態に係るバイオリアクターシステムの概略図である。
【図２】本発明の別の実施形態に係るバイオリアクターシステムの概略図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明では、培養液を含む１以上のバイオリアクターバッグを備えるバイオリアクターシステムを提供する。本システムの制御装置は、１以上のバイオリアクターに関する情報を受信し、バイオリアクター情報に応じて１以上の培養パラメーターを制御するように構成される。バイオリアクター情報は、例えば、バイオリアクターバッグのサイズ、バッグの内容物を含むバイオリアクターバッグの重量、又はバイオリアクターバッグ内の細胞培養状態に関する情報などである。細胞培養状態情報は、例えば、バイオリアクターバッグ内の細胞培養液中に設けられたセンサーから取得することができ、情報は、例えば、細胞培養の増殖相、代謝産物に関する情報又はバイオマスに関する情報である。１以上の培養パラメーターの制御としては、バイオリアクター情報に応じた、ＰＩＤパラメーターの変更、又は様々なＰＩＤパラメーターの組からの適切な選択が挙げられる。こうして、培養パラメーターの制御を、バイオリアクター情報として述べたバイオリアクターの様々な特徴に対して自動的に適合させることができる。２つのバイオリアクターバッグが同じバイオリアクターシステムに入れられた場合、個々のバイオリアクター情報に応じて、バイオリアクターバッグの培養パラメーターを独立して制御することができる。本発明の特定の実施形態について更に詳細に後述する。
【００１１】
図１は、本発明の一実施形態に係るバイオリアクターシステムの概略図である。この実施形態では、バイオリアクターバッグ１は揺動トレイ３（支持体とも呼ばれる）に入れられる。揺動は、バッグ１内部の培養液を適切に通気し混合するのに適している。しかし、水平及び／若しくは垂直移動、インペラを用いた撹拌、バイオリアクターのヘッドスペース及び／若しくはバルク流体へのガス添加、並びに／又はポンプなど、他の通気及び混合方法も使用できる。バイオリアクターシステムは制御装置５を更に備える。制御装置５は、この実施形態では入力手段９に接続される受信手段７を備える。入力手段９を介して、ユーザがバイオリアクターバッグ１のサイズに関する情報を制御手段５に入力するように適合される。ユーザからのこの入力は、手動入力或いはバーコード読取り若しくはＲＦＩＤタグのＲＦ読取りなどのある種の自動読取りのいずれでもよい。受信手段７は更に、バイオリアクターバッグ１内の１以上のセンサーに適切に接続される。この実施形態では、受信手段７は、バイオリアクターバッグ１内の２つのセンサー１１ａ、１１ｂに接続される。センサーは、例えば、温度センサー、ｐＨセンサー、ＤＯセンサーでよい。センサー１１ａ、１１ｂはまた、増殖相、バイオマス、又は代謝産物などの細胞培養状態を測定するセンサーでよい。この実施形態では、受信手段７は更に、バイオリアクターバッグ１の下にあるトレイ３上に設けられたロードセル１３に接続される。こうして、バイオリアクターバッグがトレイに載せられると、培養液の内容物を含むバイオリアクターバッグの重量が、制御装置５内の受信手段７への入力として受信される。
【００１２】
制御装置５は、受信手段７と接続した判定手段１５を更に備える。この実施形態では、判定手段１５は、バッグのサイズに関する情報を、場合によってはセンサー１１ａ、１１ｂから受信した１以上の培養パラメーターに関する情報と併せて使用して、この１以上の培養パラメーターをどのように制御するかを決定するように適合される。別の実施形態は、センサー１１ａ、１１ｂからの細胞培養状態に関する情報を使用して、１以上の培養パラメーターをどのように制御するかを決定する。本発明の一実施形態では、パラメーターの定義済みの組、場合によってはＰＩＤパラメーターが使用されるが、各組は、バイオリアクターバッグの可能な各サイズ（又は別の実施形態では、可能な様々な細胞培養状態）専用のものである。この場合、判定手段１５は、受信手段７から受信したサイズ情報に応じて、パラメーター組の１つを単に選択すればよい。本発明の別の実施形態では、培養パラメーターの最適制御を判定するための更に複雑な機能を提供することができる。機能は、例えば、バッグのサイズ及び形状の両方、トレイのサイズ、バッグ内の液体内容物の重量、センサー１１ａ、１１ｂから受信した培養パラメーター値、並びに／又はセンサー１１ａ、１１ｂから受信した細胞培養状態情報に依存することができる。更に、ロードセル１３が設けられる本発明の実施形態では、判定手段１５は、最良なやり方で１以上の培養パラメーターをどのように制御するかを判定するため、バイオリアクターバッグ１のサイズ情報又は重量のいずれかを使用することができる。サイズ情報と重量情報の組合せを使用することもできる。
【００１３】
制御装置５は、判定手段１５に接続され、判定手段１５における判定にしたがって１以上の培養パラメーターを制御するのに適した制御手段１７を更に備える。この実施形態では、制御手段１７は、トレイの下に設けられるヒーターパッド／クーラーパッドの形態の加熱及び／又は冷却手段１９に接続される。他の可能な加熱及び／又は冷却手段は、周囲のガスの加熱又は冷却、バイオリアクターに入れられるガスの加熱又は冷却、並びにバイオリアクター内部の加熱及び／又は冷却手段であり得る。発明では、加熱及び／又は冷却手段１９は、その結果、この実施形態ではバッグサイズであるが、上述したように細胞培養状態若しくは重量であることもできるバイオリアクター情報に応じて、バイオリアクターバッグ１内の温度を制御する。この実施形態では、接続手段１７は、バイオリアクターバッグへの入口２３と接続したある種の添加手段２１にも接続できることも示されている。この添加手段２１は、例えば、酸素、二酸化炭素、窒素、酸、塩基、特定の栄養素濃縮物、又は完全細胞培地の１つ以上を添加するように適合することができる。こうして、温度以外の培養パラメーターをバイオリアクター情報に応じて制御することができる。これらの他の培養パラメーターは、例えばｐＨ、ＤＯである。
【００１４】
様々なバイオリアクターバッグのサイズを同じバイオリアクターシステムに使用することができるので、本発明は非常に有利である。様々なバッグサイズが使用される場合、同じ制御が適用されるのであれば、培養パラメーターは異なる量だけ変わる。例えば、小さなバッグサイズの加熱は大きなバッグサイズの加熱よりもはるかに速い。こうして、本発明による適合された制御が有利であり、特に体積範囲が大きいバイオリアクターシステムにおいて有利である。
【００１５】
本発明の更なる利点は、２つのバイオリアクターバッグを同じトレイに提供する場合、２つのバイオリアクターバッグを独立して、且つ個々のサイズそれぞれ又は他の個々のバイオリアクター情報それぞれに応じて制御できるという点である。図１に示されるバイオリアクターシステムに、２つのバイオリアクターバッグを提供することができる。
【００１６】
図２は、２つのバイオリアクター３１ａ、３１ｂが揺動トレイ３３（支持体とも呼ばれる）に提供される、本発明によるバイオリアクターシステムを概略的に示す。制御装置３５がバイオリアクターシステムに提供される。制御装置３５は、入力手段３９と接続した受信手段３７を備える。入力手段３９を介して、ユーザが、２つのバイオリアクターバッグ３１ａ、３１ｂのサイズに関する情報を制御手段３５に提供するように適合される。ユーザからのこの入力は、手動入力か、又はバーコード読取り若しくはＲＦＩＤタグのＲＦ読取りなどのある種の自動読取りのいずれでもよい。受信手段３７は更に、各バイオリアクターバッグ３１ａ、３１ｂ内の１以上のセンサー４１ａ、４１ｂに適切に接続される。センサーは、例えば、温度センサー、ｐＨセンサー、ＤＯセンサーでよい。センサーはまた、上述したように細胞培養状態を測定することもできる。
【００１７】
図１に関して上述したのと同様に、制御装置３５は、受信手段３７に接続され、例えばバッグのサイズに関するバイオリアクター情報を、センサー４１ａ、４１ｂから受信した１以上の培養パラメーターに関する情報と併せて適宜使用するのに適した判定手段４５を更に備え、それによって、２つのバイオリアクターバッグ３１ａ、３１ｂそれぞれにおいて独立して、この１以上の培養パラメーターをどのように制御するかを決定する。上述したように、様々なバッグサイズに対して適合された様々な組のパラメーターを提供することができ、その結果、判定手段は各バッグに対して適切なパラメーターの組を選択しなければならない。
【００１８】
更に、制御装置３５はまた、判定手段４５と接続した制御手段４７を備える。制御手段４７はまた、例えば、各バイオリアクターバッグ３１ａ、３１ｂと接続した加熱及び／又は冷却手段４９ａ、４９ｂに、並びに／或いは入口５３ａ、５３ｂを通して各バイオリアクターバッグ３１ａ、３１ｂにそれぞれ接続された添加手段５１ａ、５１ｂに接続される。制御については上述したのと同じである。上述したように、これら２つのバイオリアクターバッグを独立して、且つ個々のバッグサイズそれぞれ（又は他のバイオリアクター情報）に応じて制御できることが利点である。
【００１９】
図３は、本発明の一実施形態の方法段階を説明するフローチャートである。
【００２０】
Ｓ１：トレイ３、３３上に置かれた１つ又は２つのバッグ１、３１ａ、３１ｂのバイオリアクター情報を、場合によっては入力手段９、３９を介して、バイオリアクターシステムの制御装置５、３５に提供する。一実施形態では、バイオリアクター情報はサイズであり、したがって、情報の提供は、バッグサイズの手動入力、又はバッグサイズのある種のバーコード読取り、若しくはバイオリアクターバッグ上に設けられたＲＦＩＤタグのＲＦ読取りのいずれでもよい。他の実施形態では、バイオリアクター情報は、バイオリアクターバッグ内のセンサーから、又は上述したようなトレイ上のロードセルから、制御装置に提供することができる。
【００２１】
Ｓ３：バイオリアクターバッグ１、３１ａ、３１ｂ内に設けられたセンサー１１ａ、１１ｂ、４１ａ、４１ｂから、培養パラメーター情報を制御装置で受信する。
【００２２】
Ｓ５：個々のバイオリアクター情報それぞれに応じて、各バイオリアクターバッグ内の１以上の培養パラメーターをどのように制御するかを判定する。
【００２３】
Ｓ７：培養パラメーターを適宜制御する。
【符号の説明】
【００２４】
１  リアクターバッグ
３  揺動トレイ
５  制御装置
７  受信手段
９  入力手段
１１ａ、１１ｂ  センサー
１３  ロードセル
１５  判定手段
１７  制御手段
１９  加熱／冷却手段
２１  添加手段
２３  入口
【図１】
2013514804.tif 000003
【図２】
2013514804.tif 000004
【図３】
2013514804.tif 000005
【国際調査報告】
2013514804.tif 000006
2013514804.tif 000007
2013514804.tif 000008
2013514804.tif 000009