(57)【要約】式Ｉの化合物は、未分化リンパ腫キナーゼの有用なインヒビターである。式Ｉの化合物は、以下の構造を有し：ここで変数の定義は、本明細書に提供される。本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のキナーゼ活性を阻害し得る化合物、およびＡＬＫを阻害する化合物を含む組成物に関する。上記化合物および組成物は、ＡＬＫによって調節される疾患もしくは状態（例えば、がん）を処置するために使用され得、神経障害（例えば、鬱病）を処置するために使用され得、そして改変されたＡＬＫを発現するがんもしくはＡＬＫ発現に関するがんを有する患者を処置することにおいて特に有用である。
2013527175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１３５】
2013527175.tif 000184
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であって、
ここで：
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−から選択され；ここでＶが−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である場合、ｒは１であり、ｑは１であり；
下付文字ｐは、０、１、２、もしくは３から選択され、ここでＸは、ｐが０である場合、ＣＨ２であり；
下付文字ｑは、０もしくは１から選択され；
下付文字ｒは、０もしくは１から選択され；
記号
【化１３６】
2013527175.tif 000185
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは該５〜１０員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Ｚ’、−Ｏ−Ｚ’、−Ｓ−Ｚ’、−ＮＨ−Ｚ’、−ＣＨ２Ｚ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｚ’、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｚ’、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｚ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｚ’、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−Ｚ’、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換されており；そして該Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは該５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、該Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび該５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれかは、Ｖが存在する場合にはＶに結合され得るか、もしくはＶが存在しない場合にはＲｂおよびＲｂ’を有するＣ原子に結合され得るか、もしくはＶが存在せずかつｑが０である場合にはＲａおよびＲａ’を有するＣ原子に結合され得るか、もしくはＶが存在せず、ｑが０であり、かつｒが０である場合にはＣ（＝Ｏ）に結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；
Ｚ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ６−Ｃ１０アリール、該５〜１０員のヘテロアリール、もしくは該５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲａ’は、ｒが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａ’は、一緒に＝Ｏを表し得るか；またはＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
ＲｂおよびＲｂ’は、ｑが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；またはＲｂおよびＲｂ’は、＝Ｏを一緒に表し得るか；またはＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
Ｒｄは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ６−Ｃ１０アリール、該５〜１０員のヘテロアリール、もしくは該５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−Ｓ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｗ’、−ＳＯ２ＮＨ−Ｗ’、−ＮＨＳＯ２−Ｗ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｗ’、−ＳＯ２−Ｗ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で必要に応じて置換されており；そして該Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは該５〜１０員のヘテロアリールの上の２個の隣接する置換基は結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、該Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび該５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれは、Ｗが結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得、そして該５〜７員のヘテロシクリル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；そして
Ｗ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ６−Ｃ１０アリール、該５〜１０員のヘテロアリール、もしくは該５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
ｐは、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒは、１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖは、存在しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖは、−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖは、−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑは、０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｑは、１であり、ＲｂおよびＲｂ’は、−Ｈ、−ＣＨ３から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｂ’は、一緒になる場合、＝Ｏを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【化１３７】
2013527175.tif 000186
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
【化１３８】
2013527175.tif 000187
は、該記号
【化１３９】
2013527175.tif 000188
が結合されるキラル炭素原子が、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置を有し得るか、または該Ｒ立体化学配置を有する化合物および該Ｓ立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで該混合物は、ラセミ体であり得るか、または該混合物は、該Ｓ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、該Ｒ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得るか、または該混合物は、該Ｒ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、該Ｓ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物：
【化１４０】
2013527175.tif 000189
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩＢの化合物：
【化１４１】
2013527175.tif 000190
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｅおよびＲｅ’は、ともに−Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲａおよびＲａ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａおよびＲａ’は、ともに−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｃは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｃは、−Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｄは、−Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｒは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｑは、０である、請求項１または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚは、
【化１４２】
2013527175.tif 000191
【化１４３】
2013527175.tif 000192
【化１４４】
2013527175.tif 000193
【化１４５】
2013527175.tif 000194
【化１４６】
2013527175.tif 000195
【化１４７】
2013527175.tif 000196
【化１４８】
2013527175.tif 000197
【化１４９】
2013527175.tif 000198
から選択され、ここで記号
【化１５０】
2013527175.tif 000199
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚは、
【化１５１】
2013527175.tif 000200
から選択され、ここで記号
【化１５２】
2013527175.tif 000201
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚは、−Ｚ’もしくは−ＯＺ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚは、フェニルであり、Ｚ’は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗは、
【化１５３】
2013527175.tif 000202
【化１５４】
2013527175.tif 000203
【化１５５】
2013527175.tif 000204
【化１５６】
2013527175.tif 000205
【化１５７】
2013527175.tif 000206
【化１５８】
2013527175.tif 000207
【化１５９】
2013527175.tif 000208
【化１６０】
2013527175.tif 000209
【化１６１】
2013527175.tif 000210
【化１６２】
2013527175.tif 000211
【化１６３】
2013527175.tif 000212
【化１６４】
2013527175.tif 000213
【化１６５】
2013527175.tif 000214
から選択され、ここで記号
【化１６６】
2013527175.tif 000215
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗは、−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗは、少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されたフェニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、
【化１６７】
2013527175.tif 000216
【化１６８】
2013527175.tif 000217
【化１６９】
2013527175.tif 000218
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
治療上有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、もしくは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４２】
がんを処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
前記被験体は、ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体は、ヒトがん患者であり、前記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＡＬＫ活性を阻害することが望ましい状態を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
がんを処置することにおける使用のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
ＡＬＫを阻害することにおける使用のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
がんを処置するための医薬の調製における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
ＡＬＫを阻害するための医薬の調製における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２０１０年５月１１日に出願された米国仮出願第６１／３３３，６２３号の利益、および上記米国仮出願への優先権を主張し、上記米国仮出願は、その全容が、全ての目的のために、本明細書において完全に示されるかのように、本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のキナーゼ活性を阻害し得る化合物、およびＡＬＫを阻害する化合物を含む組成物に関する。上記化合物および組成物は、ＡＬＫによって調節される疾患もしくは状態（例えば、がん）を処置するために使用され得、神経障害（例えば、鬱病）を処置するために使用され得、そして改変されたＡＬＫを発現するがんもしくはＡＬＫ発現に関するがんを有する患者を処置することにおいて特に有用である。例えば、上記化合物および組成物は、ＡＬＫ融合タンパク質であるＥＭＬ４−ＡＬＫおよび／もしくはＮＰＭ−ＡＬＫについて陽性であるがん、または上記ＡＬＫタンパク質においてキナーゼ活性化点変異を有するがん、ならびに染色体２ｐ２３上のＡＬＫ遺伝子座の増幅を有するがんを処置することにおいて特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＬＫは、種にわたって保存されたレセプターチロシンキナーゼであり、発生中の胚における神経組織の増殖および分化において重要な役割を果たす。上記レセプターは、インスリンレセプタースーパーファミリーに属する。そして上記レセプターは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）において構成的キナーゼ活性を有する新規な細胞内融合タンパク質のメンバーとして最初に同定された。非特許文献１；非特許文献２。その後の研究から、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳がん、結腸直腸がん、および非小細胞肺がんにおいてＡＬＫ融合タンパク質が同定された。非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７。さらに、ＡＬＫの活性化点変異、ゲノムＤＮＡ増幅、および過剰発現は、神経芽細胞腫において最近記載されている。非特許文献８。
【０００４】
免疫染色および他の方法を使用して、ＡＬＣＬのうちの６０〜８０％は、ＡＬＫ融合物陽性であることが見いだされた。非特許文献３；非特許文献９。ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ細胞は、細胞表面タンパク質ＣＤ３０を発現し、細胞傷害性Ｔ細胞もしくはヌル表現型を示す。このリンパ腫の実体は、今や正式には、ＮＨＬのＷＨＯ分類において「ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ」と分類されている。
【０００５】
より近年になって、ＡＬＫは、非小細胞肺がん患者（ＮＳＣＬＣ）のサブセットにおいて同定された。２００６年に、ＮＳＣＬＣを有する患者の遺伝分析から、棘皮動物微小管関連タンパク質様（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ  ４（ＥＭＬ４））遺伝子と、上記未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子との間の新規な融合遺伝子の発見がもたらされた。ＥＭＬ４−ＡＬＫの発がん活性は、ＥＭＬ４内のＮ末端コイルドコイルドメインを必要とし、これは、構成的二量体化をもたらし、それによって、上記融合タンパク質の活性化をもたらす。非特許文献６。上記ＥＭＬ４遺伝子およびＡＬＫ遺伝子の両方が、ヒト２番染色体の同じ短腕に反対方向において接近してマッピングされるので、上記２つの遺伝子に関わる小さな染色体逆位は、上記遺伝子融合物の生成の根底にある機構である可能性がある。このことは、実際に、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）およびゲノムＰＣＲ分析の両方によって証明された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉｓｃｈｏｆ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ  （ＮＰＭ）  Ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＮＰＭ−Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．（１９９７）１７，２３１２−２３２５
【非特許文献２】Ｐｕｌｆｏｒｄ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅ」，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（２００４）６１，２９３９−２９５３
【非特許文献３】Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｓ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｅｎｅ，  ＡＬＫ，  ｔｏ  ａ  Ｎｕｃｌｅｏｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｅｎｅ，  ＮＰＭ，  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」，  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．（１９９４）２６３，  １２８１−１２８４）
【非特許文献４】Ｌａｗｒｅｎｃｅ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，「ＴＰＭ３−ＡＬＫ  ａｎｄ  ＴＰＭ４−ＡＬＫ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｍｙｏｆｏｂｌｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｔｕｍｏｒｓ」，  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．（２０００）１５７，３７７−３８４
【非特許文献５】Ｔｏｕｒｉｏｌ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｕｒｔｈｅｒ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ２ｐ２３  ｉｎ  ＡＬＫ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ：  ２  Ｃａｓｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＡＬＫ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆｕｓｅｄ  ｔｏ  ＣＬＴＣＬ  （Ｃｌａｔｈｒｉｎ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ−Ｌｉｋｅ）」，Ｂｌｏｏｄ．（２０００）９５，３２０４−３２０７
【非特許文献６】Ｓｏｄａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ」，Ｎａｔｕｒｅ．（２００７）４４８，  ５６１−５６６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｏｎ  Ａｒｒａｙ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｓ  ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ，  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ，  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒｓ」，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００９）７，  １４６６−１４７６
【非特許文献８】Ｍｏｓｓｅ，  Ｙ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＬＫ  ａｓ  ａ  Ｍａｊｏｒ  Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ」，  Ｎａｔｕｒｅ．（２００８）４５５，  ９３０−９３５
【非特許文献９】Ｌａｄａｎｙｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｋｉ−１  Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌａｒｇｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔ（２；５）  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．（１９９４）１４５，  １２９６−１３００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2013527175.tif 000003
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を提供し、
ここで：
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−から選択され；ここでＶが−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である場合、ｒは、１であり、かつｑは１であり；
下付文字ｐは、０、１、２、もしくは３から選択され、ここでｐが０である場合、Ｘは、ＣＨ２であり；
下付文字ｑは、０もしくは１から選択され；
下付文字ｒは、０もしくは１から選択され：
記号
【０００９】
【化２】
2013527175.tif 000004
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Ｚ’、−Ｏ−Ｚ’、−Ｓ−Ｚ’、−ＮＨ−Ｚ’、−ＣＨ２Ｚ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｚ’、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｚ’、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｚ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｚ’、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−Ｚ’、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｖが存在する場合にはＶに、またはＶが存在しない場合にはＲｂおよびＲｂ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せずかつｑが０である場合にはＲａおよびＲａ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せず、ｑが０でありかつｒが０である場合にはＣ（＝Ｏ）に結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；
Ｚ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されており；
ＲａおよびＲａ’は、ｒが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａ’は、＝Ｏを一緒に表し得るか；またはＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
ＲｂおよびＲｂ’は、ｑが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；またはＲｂおよびＲｂ’は、＝Ｏを一緒に表し得るか；またはＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
Ｒｄは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−Ｓ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｗ’、−ＳＯ２ＮＨ−Ｗ’、−ＮＨＳＯ２−Ｗ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｗ’、−ＳＯ２−Ｗ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて必要に応じて置換されており；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｗが結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得、上記５〜７員のヘテロシクリル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；そして
Ｗ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換される。
【００１０】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択され；ここでＶが−Ｏ−、−Ｓ−である場合に、ｒは、１でありかつｑは、１であり、
下付文字ｐは、０、１、２、もしくは３から選択され、ここでｐが０である場合にはＸは、ＣＨ２であり；
下付文字ｑは、０もしくは１から選択され；
下付文字ｒは、０もしくは１から選択され；
記号
【００１１】
【化３】
2013527175.tif 000005
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Ｚ’、−ＯＺ’、−ＣＨ２Ｚ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｖが存在する場合にはＶに、またはＶが存在しない場合にはＲｂおよびＲｂ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せずかつｑが０である場合にはＲａおよびＲａ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せず、ｑが０であり、かつｒが０である場合にはＣ（＝Ｏ）に結合されるＮ原子に、結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；
Ｚ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され；
ＲａおよびＲａ’は、ｒが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａ’は、＝Ｏを一緒に表し得；
ＲｂおよびＲｂ’は、ｑが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲｂおよびＲｂ’は、＝Ｏを一緒に表し得；
Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
Ｒｄは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｗが結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得、上記５〜７員のヘテロシクリル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；そして
Ｗ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ｐは、２である。他の実施形態において、ｐは、１である。なおさらなる実施形態において、ｐは、３である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかのこのような実施形態において、ｒは、１でありかつｑは、１である。他のこのような実施形態において、ｒは、１でありかつｑは、０である。他の実施形態において、ｒは、０である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｖは存在しない。他の実施形態において、Ｖは、−ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｖは、−Ｏ−である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−である。なおさらなる実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ｑは、０である。さらに他の実施形態において、ｑは、１である。ｑが１であるいくつかの実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、−Ｈ、−ＣＨ３から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｂ’は、一緒になる場合、＝Ｏを表す。いくつかのこのような実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、ともに−Ｈである。ｑが１である他の実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成する。いくつかのこのような実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル環を形成する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物：
【００１８】
【化４】
2013527175.tif 000006
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
【００１９】
【化５】
2013527175.tif 000007
は、上記記号
【００２０】
【化６】
2013527175.tif 000008
が結合されるキラル炭素原子が、Ｒ立体化学配置（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｓ立体化学配置を有し得るか、または上記Ｒ立体化学配置を有する化合物およびＳ立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで上記混合物は、ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）であり得るか、または上記混合物は、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物のより多くの量を含み得るか、または上記混合物は、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物のより多くの量を含み得る。このような実施形態において、変数は、式Ｉの化合物の実施形態のうちのいずれかにおけるものと同じ意味を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【００２２】
【化７】
2013527175.tif 000009
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
【００２３】
【化８】
2013527175.tif 000010
は、上記記号
【００２４】
【化９】
2013527175.tif 000011
が結合されるキラル炭素原子が、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置を有し得るか、または上記Ｒ立体化学配置を有する化合物およびＳ立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで上記混合物は、ラセミ体であり得るか、または上記混合物は、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得るか、または上記混合物は、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得る。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物：
【００２６】
【化１０】
2013527175.tif 000012
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＢの化合物：
【００２８】
【化１１】
2013527175.tif 000013
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、ＲｅおよびＲｅ’は、ともに−Ｈである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、ともに−Ｈである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル、ブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成する。いくつかのこのような実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル環を形成する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｃは、−Ｈである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒｄは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｄは、−Ｈである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである。さらに他のこのような実施形態において、Ｚは、
【００３６】
【化１２】
2013527175.tif 000014
【００３７】
【化１３】
2013527175.tif 000015
【００３８】
【化１４】
2013527175.tif 000016
【００３９】
【化１５】
2013527175.tif 000017
【００４０】
【化１６】
2013527175.tif 000018
【００４１】
【化１７】
2013527175.tif 000019
【００４２】
【化１８】
2013527175.tif 000020
【００４３】
【化１９】
2013527175.tif 000021
から選択され、
ここで記号
【００４４】
【化２０】
2013527175.tif 000022
は、結合を貫通して描かれる場合、分子の残りへの結合点を示す。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【００４６】
【化２１−１】
2013527175.tif 000023
【００４７】
【化２１−２】
2013527175.tif 000024
から選択され、ここで記号
【００４８】
【化２２】
2013527175.tif 000025
は、結合を貫通して描かれる場合、分子の残りへの結合点を示す。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｚ’もしくは−ＯＺ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、フェニルであり、Ｚ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
【００５４】
【化２３】
2013527175.tif 000026
【００５５】
【化２４】
2013527175.tif 000027
【００５６】
【化２５】
2013527175.tif 000028
【００５７】
【化２６】
2013527175.tif 000029
【００５８】
【化２７】
2013527175.tif 000030
【００５９】
【化２８】
2013527175.tif 000031
【００６０】
【化２９】
2013527175.tif 000032
【００６１】
【化３０】
2013527175.tif 000033
【００６２】
【化３１】
2013527175.tif 000034
【００６３】
【化３２】
2013527175.tif 000035
【００６４】
【化３３】
2013527175.tif 000036
【００６５】
【化３４】
2013527175.tif 000037
から選択され、
ここで記号
【００６６】
【化３５】
2013527175.tif 000038
は、結合を貫通して描かれる場合、分子の残りへの結合点を示す。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｗは、少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３基）で置換されたフェニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｗは、少なくとも２個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、同じであってもよいし、異なっていてもよい）で置換されたフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｗは、少なくとも３個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、同じであってもよいし、異なっていてもよい）で置換されたフェニルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【００７０】
【化３６】
2013527175.tif 000039
【００７１】
【化３７】
2013527175.tif 000040
【００７２】
【化３８】
2013527175.tif 000041
もしくはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、塩である。このような塩は、無水物であってもよいし、水和物として水と会合していてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、プロドラッグである。
【００７５】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤、および治療上有効な量の、本明細書で記載される実施形態のうちのいずれかの化合物を含む薬学的処方物もまた、提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物は、がんの処置のために有効な量において存在する。
【００７６】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの内容の組成物と、少なくとも１種のさらなる化合物（例えば、細胞傷害性薬剤）もしくは別のキナーゼを阻害する化合物とを組み合わせて含む薬学的処方物が、さらに提供される。
【００７７】
他の実施形態において、本発明は、がんを処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効量の、上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または上記実施形態のうちのいずれかの化合物のいずれかを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体は、ＡＬＫ融合タンパク質、点変異もしくは過剰発現を表すがんを有する。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ヒトがん患者であり、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは、ＥＭＬ４−ＡＬＫ陽性がんであるか、もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ陽性がんである。
【００７８】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＬＫ活性を阻害することが望ましい状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効量の、上記実施形態のうちのいずれかの化合物または上記実施形態のうちのいずれかの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物は、医薬の調製において使用される。いくつかのこのような実施形態において、上記医薬は、がんを処置することにおける使用のためのものである。いくつかのこのような実施形態において、医薬は、ＡＬＫを阻害することにおいて使用するためのものである。さらに他のこのような実施形態において、上記医薬は、ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置することにおいて使用するためのものである。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。
【００８０】
いくつかのこのような実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおける使用のために提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、ＡＬＫ融合タンパク質を発現する。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおいて使用するために提供され、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。さらに他の実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、ＡＬＫを阻害することにおいて使用するために、またはＡＬＫの阻害が望ましい疾患もしくは状態を処置することにおいて使用するために提供される。
【００８１】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
（発明の詳細な説明）
別段示されなければ、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。よって、そうでないと示されなければ、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲において示される数値パラメーターは、それぞれの試験測定値において見いだされた標準偏差に依存して変動し得る近似値である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、任意の変数が化学式において１回より多く生じる場合、各出現に対するその記述は、あらゆる他の出現におけるその記述とは無関係である。化学構造および化学名が矛盾する場合、上記化学構造は、上記化合物の正体を決定する。本開示の化合物は、１個以上のキラル中心および／もしくは二重結合を含み得、従って、立体異性体（例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーもしくはジアステレオマー）として存在し得る。よって、全体としてもしくは部分的に、関連する立体配置とともに、記載される本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、エナンチオマーとして純粋な、もしくはジアステレオマ−として純粋な）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、示される化合物のすべての考えられるエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術もしくはキラル合成技術を使用して、成分のエナンチオマーもしくは立体異性体へと分離され得る。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）もしくは二重結合を有し得る；ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されると解釈される。さらに、アトロプ異性体およびこれらの混合物（例えば、互いに結合した２個の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環の周りの制限された回転から生じるもの）は、本発明の範囲内に包含されると解釈される。
【００８５】
本明細書で使用される場合、および別段示されなければ、用語「立体異性体」もしくは「立体異性的に純粋な」とは、その化合物の一方の立体異性体を実質的に含まない、他方の化合物の立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まない。代表的な立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の一方の立体異性体の約８０重量％超および上記化合物の他方の立体異性体の約２０重量％未満、より好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約９０重量％超および上記化合物の他方の立体異性体の約１０重量％未満、さらにより好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約９５重量％超および上記化合物の他方の立体異性体の約５重量％未満、および最も好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約９７重量％超および上記化合物の他方の立体異性体の約３重量％未満を含む。構造の立体化学配置もしくは構造の一部の立体化学配置が、例えば、太線もしくは破線で示されない場合、上記構造もしくは上記構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するとして解釈されるべきである。波線で描かれた結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
【００８６】
本発明の種々の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物、またはエナンチオマーとしてもしくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにそれら形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを等量もしくは非等量含む混合物は、本発明の方法および組成物において使用され得る。これら異性体は、標準的な技術（例えば、キラルカラムもしくはキラル分離剤）を使用して、不斉合成され得るかもしくは分離され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  Ｌ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ，  １９７２）を参照のこと。
【００８７】
当業者に公知であるように、本発明の特定の化合物は、１種以上の互変異性形態において存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためだけに使用され得るので、所定の構造式の化合物への言及は、好都合に上記構造式によって表される構造の互変異性体を含むことは理解される。
【００８８】
本開示の化合物は、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に受容可能な形態を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の薬学的に受容可能な形態としては、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、結晶形態（同質異像および包接化合物を含む）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態にある。本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、上記化合物自体のみならず、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および上述のうちのいずれかの混合物もまた包含する。いくつかの実施形態において、用語「化合物」は、上記化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびエステルプロドラッグ（例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル））を包含する。他の実施形態において、用語「化合物」は、上記化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００８９】
上記のように、プロドラッグはまた、化学的実体の範囲内に入る（例えば、式Ｉの化合物のエステルもしくはアミド誘導体）。用語「プロドラッグ」は、患者に投与された場合、例えば、上記プロドラッグの代謝プロセスの際に、式Ｉの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物における官能基（例えば、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、もしくはアミン基）のアセテート、ホルメート、ベンゾエート、カルボメトキシ、カルボエトキシなどの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「溶媒和物」とは、溶媒と化合物との相互作用によって形成される化合物に言及する。適切な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物（一水和物および半水和物を含む））である。
【００９１】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子のうちの１個以上において、不自然な割合の原子の同位体を含み得る。例えば、上記化合物は、放射活性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。放射標識された化合物は、治療剤もしくは予防剤、研究用試薬（例えば、ＧＰＲ４０アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像化剤）として有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射活性であろうとそうでなかろうと、本発明の範囲内に包含されると解釈される。例えば、変数がＨであるといわれる場合、これは、その変数が、重水素（Ｄ）もしくはトリチウム（Ｔ）でもあり得ることを意味する。
【００９２】
「ＡＬＫ」とは、未分化リンパ腫キナーゼ（チロシンキナーゼ）に言及する。ＡＬＫは、もともと、未分化大細胞リンパ腫と関連したｔ（２；５）染色体再配列においてキメラのヌクレオフォスミン−ＡＬＫタンパク質の一部として同定された。
【００９３】
「ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質」とは、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）およびＡＬＫの融合から生じるタンパク質に言及する。
【００９４】
「ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質」とは、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）とＡＬＫとの融合から生じるタンパク質に言及する。
【００９５】
「アルキル」とは、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和した、分枝状、直鎖状、もしくは環式の一価の炭化水素基に言及する。代表的なアルキル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、およびシクロプロパン−１−イル）、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むのに対して、他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１個もしくは２個の炭素原子を含む。環式および分枝鎖のアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、代表的には、３〜７個、もしくはいくつかの実施形態において、３〜６個の炭素原子を含む。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基と言及され得、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと言及され得る。
【００９６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和の分枝状、直鎖状、もしくは環式の炭化水素基に言及する。上記基は、上記二重結合についてＺ形態もしくはＥ形態（シスもしくはトランス）のいずれかにあり得る。代表的なアルケニル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エテニル；プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル）；ブテニル（例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル）；など。特定の実施形態において、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において、２〜６個の炭素原子を有する。２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基と言及され得る。
【００９７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和の分枝状もしくは直鎖状の炭化水素に言及する。代表的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル；ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において、２〜６個の炭素原子を有する。２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基と言及され得る。
【００９８】
「アルコキシ」とは、Ｒが本明細書で定義されるアルキル基を表す、ラジカル−ＯＲに言及する。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルコキシ基は、上記Ｒ基の中に１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を含む。１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル基と称され得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含み得、−Ｏ（Ｃ１−４）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル基と称され得る。
【００９９】
「アルキレン」とは、親アルカンから２個の水素原子を除去することによって得られる二価の飽和炭化水素基に言及する。アルキレン基の例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）−などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキレンは、１〜６個の炭素原子を含み得、他の実施形態においては、１〜４個の炭素原子を含み得る。このような基は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−基と称され得る。
【０１００】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、一価の芳香族炭化水素基に言及する。アリールは、単環式の炭素環芳香族環（例えば、ベンゼン）；二環式環系（ここで少なくとも１個の環は、炭素環式かつ芳香族である）（例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン）；および三環式環系（ここで少なくとも１個の環は、炭素環式かつ芳香族である）（例えば、フルオレン）を含む。アリール基は、一方の環が炭素環式の芳香族環であり、他方の環が芳香族でなく、複素環もしくは炭素環式（ｃａｒｃｏｃｙｃｌｉｃ）であり得る縮合環系を含み得る。例えば、アリール基は、炭素環式の芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環式環に縮合している系を含む。特定の実施形態において、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含む。このような基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基と言及され得る。しかし、アリールは、以下で別個に定義されるヘテロアリールを包含せず、決して重複しない。よって、１個以上の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合される場合、得られる環系は、本明細書で定義される、ヘテロアリールであって、アリールではない。二環式および三環式のアリール基は、芳香族である少なくとも１個の環を含む。このような系における他方の環は、部分不飽和であり得る。例えば、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）は、飽和を含む環に縮合されたベンゼン環を含み、従って、部分飽和である。部分飽和環を有する他のアリール基の例としては、インダン、１，４−ジヒドロナフタレン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、およびインドリンが挙げられるが、これらに限定されない。このような系の非芳香族環はまた、Ｏに二重結合した炭素を含み得る。このようなアリール基の例としては、２−インダノン、１−インダノン、３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン、クロマン−３−オン、インドリン−２−オン、および１，２−ジヒドロキノリン−３（４Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「カルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）もしくは−Ｃ（＝Ｏ）基に言及する。
【０１０２】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨに言及する。
【０１０３】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮに言及する。
【０１０４】
「シクロアルキル」とは、飽和もしくは不飽和であるが、非芳香族である環式のアルキル基に言及する。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法「シクロアルカニル」、もしくは「シクロアルケニル」が使用される。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル（例えば、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）であり得る。
【０１０５】
「複素環式」、「ヘテロシクロ」もしくは「ヘテロシクリル」とは、１個以上の炭素原子（および任意の結合される水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原子および結合される水素原子（適切な場合に）で独立して置き換えられている、飽和もしくは不飽和であるが、非芳香族である環式炭化水素基に言及する。上記炭素原子を置き換えるべき代表的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、およびＳが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を含み、そのうちの１個、２個、もしくは３個の環員は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５〜７個の環員を含み、そのうちの１個、２個、もしくは３個は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子である。代表的なヘテロシクリル基としては、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されたヘテロシクリルとしてはまた、１個以上のオキソ（＝Ｏ）もしくはオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルが挙げられる。
【０１０６】
「疾患」とは、任意の疾患、障害、状態、症状、もしくは適応症に言及する。
【０１０７】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード基に言及する。
【０１０８】
「ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基に言及する。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。用語「ペルハロアルキル」とは、別段述べられなければ、水素原子の各々が、ハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、用語「ペルハロアルキル」としては、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
「ヘテロアリール」とは、親ヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することによって得られた一価のヘテロ芳香族基に言及する。ヘテロアリール基は、代表的には、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１個以上の（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）、または特定の実施形態において、１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む（残りの環原子は炭素である）、５員〜１０員の芳香族の、単環式および二環式の環を含む。用語ヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の）、または特定の実施形態において、１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含み（残りの環原子は炭素である）、ここで少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環の中に存在する、三環式環系を包含し得る。例えば、ヘテロアリールは、５員〜７員のシクロアルキル環に、もしくは炭素環式芳香族環に、もしくは５〜７員のヘテロ芳香族環に縮合した５員〜７員のヘテロ芳香族環を含み、ヘテロアリールは、５員〜７員の複素環式環に縮合した５員〜７員のヘテロ芳香族環を含む。環のうちのただ１個が１個以上のヘテロ原子を含む、縮合された、二環式のヘテロアリール環系に関しては、結合点は、上記ヘテロ芳香族環もしくは炭素環式環にあり得る。上記ヘテロアリール基の中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、それらヘテロ原子は、互いに隣り合わない。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基の中のＳ原子およびＯ原子の総数は、２を超えない。特定の実施形態において、上記芳香族複素環の中のＳ原子およびＯ原子の総数は、１を超えない。ヘテロアリールは、上記で定義されるように、アリールを包含せず、アリールと重複しない。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリールであり得る（例えば、例えば、５〜１０員のヘテロアリール）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、テトラゾール、およびピラジンから得られるものであり得る。
【０１１０】
「スルホニル」とは、Ｒが、本明細書で定義されるような、アルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、もしくは置換されたヘテロアリール基である、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒに言及する。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
「スルファニル」とは、Ｒが、本明細書で定義されるように必要に応じて置換され得る、本明細書で定義されるような、アルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、もしくは置換されたヘテロアリール基である、ラジカル−ＳＲに言及する。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「薬学的に受容可能な」とは、動物における使用、およびより具体的には、ヒトにおける使用が、一般に認められているということに言及する。
【０１１３】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩に言及する。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成されるか；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸など）と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる場合に形成される塩；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなど）と配位結合する場合に形成される塩。
【０１１４】
「薬学的に受容可能な賦形剤」、「薬学的に受容可能なキャリア」、もしくは「薬学的に受容可能なアジュバント」とは、それぞれ、本開示の少なくとも１種の化合物と一緒に投与される賦形剤、キャリアもしくはアジュバントに言及する。「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本開示の少なくとも１種の化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤もしくはキャリアのうちのいずれかに言及する。
【０１１５】
「立体異性体」とは、空間における構成原子の配置において異なる異性体に言及する。互いの鏡像でありかつ光学的に活性である立体異性体は、「エナンチオマー」といわれ、互いの鏡像ではなくかつ光学的に活性である立体異性体は、「ジアステレオマー」といわれる。
【０１１６】
「被験体」とは、哺乳動物およびヒトを含む。用語「ヒト」および「被験体」は、本明細書において交換可能に使用される。
【０１１７】
「治療上有効な量」とは、疾患、疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを処置するために被験体に投与される場合、上記疾患、障害、もしくは症状のためのこのような処置に影響を及ぼすのに十分である化合物の量に言及する。上記「治療上有効な量」は、上記化合物、上記疾患、障害、および／または上記疾患もしくは障害の症状、上記疾患、障害、および／または上記疾患もしくは障害の症状の重篤度、処置されるべき被験体の年齢、ならびに／あるいは処置されるべき被験体の体重に依存して、変動し得る。任意の所定の場合における適切な量は、当業者に容易に明らかであり得るか、または慣用的な実験法によって決定され得る。
【０１１８】
任意の疾患もしくは障害を「処置する」もしくは「処置」とは、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを、停止させるかもしくは改善すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発生を低下させること、あるいは疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを発生させるリスクを低下させることに言及する。「処置すること」もしくは「処置」はまた、上記疾患もしくは障害を、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方で阻害すること、あるいは少なくとも１つの物理的パラメーター（上記被験体に認識されていない場合もある）を阻害することに言及する。さらに、「処置する」もしくは「処置」は、疾患もしくは障害に曝され得るか、またはその素因があり得る上記被験体において（上記被験体が、上記疾患もしくは障害を未だ経験しておらず、その症状を見せてもいないとしても）、上記疾患もしくは障害、または少なくともその症状の始まりを遅らせることに言及する。
【０１１９】
本開示の実施形態に対して、ここで詳細に言及がなされる。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態を、その記載される実施形態に限定するとは解釈されないことが理解される。反対に、本開示の実施形態への言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の実施形態の趣旨および範囲内に含まれ得る代替物、改変、および等価物を網羅すると解釈される。
【０１２０】
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【０１２１】
【化３９】
2013527175.tif 000042
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を提供し、
ここで：
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−から選択され；ここでＶが、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である場合、ｒは、１でありかつｑは１であり；
下付文字ｐは、０、１、２、もしくは３から選択され、ここでｐが０である場合、Ｘは、ＣＨ２であり；
下付文字ｑは、０もしくは１から選択され；
下付文字ｒは、０もしくは１から選択され；
記号
【０１２２】
【化４０】
2013527175.tif 000043
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Ｚ’、−Ｏ−Ｚ’、−Ｓ−Ｚ’、−ＮＨ−Ｚ’、−ＣＨ２Ｚ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｚ’、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｚ’、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｚ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｚ’、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−Ｚ’、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｖが存在する場合にはＶに、またはＶが存在しない場合にはＲｂおよびＲｂ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せずかつｑが０である場合にはＲａおよびＲａ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せず、ｑが０でありかつｒが０である場合にはＣ（＝Ｏ）に結合されるＮ原子に結合され得；さらにここで、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；
Ｚ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され；
ＲａおよびＲａ’は、ｒが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａ’は、＝Ｏを一緒に表し得るか；あるいはＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
ＲｂおよびＲｂ’は、ｑが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲｂおよびＲｂ’は、＝Ｏを一緒に表し得るか；あるいはＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、３〜６員を有するシクロアルキル環を形成し得；
Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
Ｒｄは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−Ｓ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｗ’、−ＳＯ２ＮＨ−Ｗ’、−ＮＨＳＯ２−Ｗ’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｗ’、−ＳＯ２−Ｗ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｗが結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得、上記５〜７員のヘテロシクリル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；そして
Ｗ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１２３】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物のいくつかの実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択され；ここでＶが−Ｏ−、−Ｓ−である場合に、ｒは、１でありかつｑは、１であり、
下付文字ｐは、０、１、２、もしくは３から選択され、ここでｐが０である場合に、ＸはＣＨ２であり；
下付文字ｑは、０もしくは１から選択され；
下付文字ｒは、０もしくは１から選択され；
記号
【０１２４】
【化４１】
2013527175.tif 000044
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Ｚ’、−ＯＺ’、−ＣＨ２Ｚ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｖが存在する場合にはＶに、またはＶが存在しない場合にはＲｂおよびＲｂ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せずかつｑが０である場合にはＲａおよびＲａ’を有するＣ原子に、またはＶが存在せず、ｑが０でありかつｒが０である場合にはＣ（＝Ｏ）に結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；
Ｚ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され；
ＲａおよびＲａ’は、ｒが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａ’は、＝Ｏを一緒に表し得；
ＲｂおよびＲｂ’は、ｑが０である場合には存在しないか、または−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、もしくは−ＣＦ３から独立して選択されるか；あるいはＲｂおよびＲｂ’は、＝Ｏを一緒に表し得；
Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
Ｒｄは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択され；
ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そして上記Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは上記５〜１０員のヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、結合して、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個、１個、もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環を形成し得；そしてさらに、上記Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび上記５〜１０員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Ｗが結合されるＮ原子に結合され得；そしてさらに、二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくは二環式５〜１０員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得、上記５〜７員のヘテロシクリル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−環員を含み得；そして
Ｗ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、もしくは上記５〜７員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ｐは、２である。他の実施形態において、ｐは、１である。なおさらなる実施形態において、ｐは、３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ｒは、１である。いくつかのこのような実施形態において、ｒは、１でありかつｑは、１である。他のこのような実施形態において、ｒは、１でありかつｑは、０である。他の実施形態において、ｒは、０である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｖは、存在しない。他の実施形態において、Ｖは、−ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｖは、−Ｏ−である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−である。なおさらなる実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ｑは、０である。さらに他の実施形態において、ｑは、１である。ｑが１であるいくつかの実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、−Ｈ、−ＣＨ３から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｂ’は、一緒になる場合、＝Ｏを表す。いくつかのこのような実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、ともに−Ｈである。ｑが１である他の実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成する。いくつかのこのような実施形態において、ＲｂおよびＲｂ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル環を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物：
【０１３１】
【化４２】
2013527175.tif 000045
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
【０１３２】
【化４３】
2013527175.tif 000046
は、上記記号
【０１３３】
【化４４】
2013527175.tif 000047
が結合されるキラル炭素原子が、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置を有し得るか、または上記Ｒ立体化学配置を有する化合物およびＳ立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで上記混合物は、ラセミ体であり得るか、または上記混合物は、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得るか、または上記混合物は、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得る。このような実施形態において、変数は、式Ｉの化合物の実施形態のうちのいずれかにおけるものと同じ意味を有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物：
【０１３５】
【化４５】
2013527175.tif 000048
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物：
【０１３７】
【化４６】
2013527175.tif 000049
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【０１３９】
【化４７】
2013527175.tif 000050
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、上記立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
【０１４０】
【化４８】
2013527175.tif 000051
は、上記記号
【０１４１】
【化４９】
2013527175.tif 000052
が結合されるキラル炭素原子が、Ｒ立体化学配置、Ｓ立体化学配置を有し得るか、または上記Ｒ立体化学配置を有する化合物およびＳ立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで上記混合物は、ラセミ体であり得るか、または上記混合物は、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得るか、または上記混合物は、上記Ｒ立体化学配置を有する化合物の量と比較して、上記Ｓ立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物：
【０１４３】
【化５０】
2013527175.tif 000053
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＢの化合物：
【０１４５】
【化５１】
2013527175.tif 000054
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ＲｅおよびＲｅ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、ＲｅおよびＲｅ’は、ともに−Ｈである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、−Ｈもしくは−ＣＨ３から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、ともに−Ｈである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル、ブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成する。いくつかのこのような実施形態において、ＲａおよびＲａ’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル環を形成する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｃは、−Ｈである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒｄは、−Ｈもしくは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｄは、−Ｈである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである。さらに他のこのような実施形態において、Ｚは、
【０１５３】
【化５２】
2013527175.tif 000055
【０１５４】
【化５３】
2013527175.tif 000056
【０１５５】
【化５４】
2013527175.tif 000057
【０１５６】
【化５５】
2013527175.tif 000058
【０１５７】
【化５６】
2013527175.tif 000059
【０１５８】
【化５７】
2013527175.tif 000060
【０１５９】
【化５８】
2013527175.tif 000061
【０１６０】
【化５９】
2013527175.tif 000062
から選択され、ここで記号
【０１６１】
【化６０】
2013527175.tif 000063
は、結合を貫通して描かれる場合、分子の残りへの結合点を示す。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【０１６３】
【化６１】
2013527175.tif 000064
【０１６４】
【化６２】
2013527175.tif 000065
から選択され、ここで記号
【０１６５】
【化６３】
2013527175.tif 000066
は、結合を貫通して描かれる場合、分子の残りへの結合点を示す。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｚ’もしくは−ＯＺ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、フェニルであり、Ｚ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリン−１−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｗは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
【０１７１】
【化６４】
2013527175.tif 000067
【０１７２】
【化６５】
2013527175.tif 000068
【０１７３】
【化６６】
2013527175.tif 000069
【０１７４】
【化６７】
2013527175.tif 000070
【０１７５】
【化６８】
2013527175.tif 000071
【０１７６】
【化６９】
2013527175.tif 000072
【０１７７】
【化７０】
2013527175.tif 000073
【０１７８】
【化７１】
2013527175.tif 000074
【０１７９】
【化７２】
2013527175.tif 000075
【０１８０】
【化７３】
2013527175.tif 000076
【０１８１】
【化７４】
2013527175.tif 000077
【０１８２】
【化７５】
2013527175.tif 000078
から選択され、ここで記号
【０１８３】
【化７６】
2013527175.tif 000079
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｗ’、−Ｏ−Ｗ’、−ＣＨ２−Ｗ’、Ｎ（Ｈ）−Ｗ’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｗ’、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ’から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３基）で置換されたフェニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｗは、少なくとも２個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、同じかもしくは異なり得る）で置換されたフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｗは、少なくとも３個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、同じかもしくは異なり得る）で置換されたフェニルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
【０１８７】
【化７７】
2013527175.tif 000080
【０１８８】
【化７８】
2013527175.tif 000081
【０１８９】
【化７９】
2013527175.tif 000082
もしくはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、塩である。このような塩は、無水物であってもよいし、もしくは水和物として水と会合され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、プロドラッグである。
【０１９２】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤、および治療上有効な量の、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの上記化合物を含む薬学的処方物もまた、提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物は、がんの処置に有効な量で存在する。
【０１９３】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかの内容の組成物と、少なくとも１種のさらなる化合物（例えば、細胞傷害性薬剤もしくは別のキナーゼを阻害する化合物）とを組み合わせて含む薬学的処方物が、さらに提供される。
【０１９４】
他の実施形態において、本発明は、がんを処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効な量の、上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物のうちのいずれかを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体は、ＡＬＫ融合タンパク質、点変異、もしくは過剰発現を表すがんを有する。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ヒトがん患者であり、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１９５】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＬＫ活性を阻害することが望まれる状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効な量の、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは上記実施形態のうちのいずれかの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物は、医薬の調製において使用される。いくつかのこのような実施形態において、上記医薬は、がんを処置することにおいて使用するためのものである。いくつかのこのような実施形態において、医薬は、ＡＬＫを阻害することにおいて使用するためのものである。さらに他のこのような実施形態において、上記医薬は、ＡＬＫ融合タンパク質を発現するがんを処置することにおいて使用するためのものである。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。
【０１９７】
いくつかのこのような実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおいて使用するために提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、ＡＬＫ融合タンパク質を発現する。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質もしくはＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおいて使用するために提供され、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。さらに他の実施形態において、上記実施形態のいずれかのうちの化合物もしくは薬学的処方物は、ＡＬＫを阻害することにおいて使用するため、またはＡＬＫの阻害が望ましい疾患もしくは状態を処置することにおいて使用するために提供される。
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、必要な哺乳動物において増殖関連障害を処置するための方法を提供する。このような方法は、上記哺乳動物に、治療上有効な量の、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは上記化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の、本発明の化合物もしくは本発明の薬学的組成物を、必要な被験体に投与することによる、異常な細胞増殖を処置する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、異常な細胞増殖を処置するための、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは本発明の薬学的組成物の使用を提供する。上記異常な細胞増殖は、良性の増殖もしくは悪性の増殖であり得る。特に、上記異常な細胞増殖は、がん腫、肉腫、リンパ腫、もしくは白血病であり得る。この方法の一実施形態において、上記異常な細胞増殖は、がんである。上記がんとしては、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管のがん腫、子宮内膜のがん腫、子宮頸がん、腟のがん腫、外陰部のがん腫、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、または上記のがんのうちの１種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法はまた、がんを有する患者を処置する工程を包含し、ここで上記がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、黒色腫、膀胱がん、乳がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、肉腫、胃がん、胆管がん、中皮腫、もしくは前立腺がんからなる群より選択される。上記方法の別の実施形態において、上記異常な細胞増殖は、良性増殖性疾患であり、上記疾患としては、乾癬、良性前立腺肥大もしくは再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物もしくは処方物は、便宜的に単位投与形態において提示され得、当該分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。すべての方法は、活性成分を、１種以上の補助的成分を構成するキャリアと会合した状態にする工程を包含する。一般に、上記薬学的組成物は、上記活性成分を、液体キャリアもしくは微細に分割した固体キャリア、またはその両方と均一にかつ密に会合した状態にする工程、次いで、必要であれば、生成物を所望の処方物へと形作る工程によって調製される。上記薬学的組成物において、活性目的化合物は、プロセスもしくは疾患の状態に対して所望の影響を生じるに十分な量で含まれる。
【０２００】
上記活性成分を含む薬学的組成物は、経口的使用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性の懸濁物、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として）にあり得る。経口的使用について意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して、当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。このような組成物は、薬学的に上質かつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した他の非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合において、上記活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、もしくはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルク）であり得る。上記錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたって持続した作用を提供するための公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料（例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート）が、使用され得る。それらはまた、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０，４５２号、および同第４，２６５，８７４号において記載される技術によってコーティングされ得る。
【０２０１】
経口的使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として（ここで上記活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される）か、または軟質ゼラチンカプセル剤として（ここで上記活性成分は、水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動性パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合される）提示され得る。
【０２０２】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤との混合において、活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）であり；分散剤もしくは湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。上記水性懸濁物はまた、１種以上の保存剤（例えば、エチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースもしくはサッカリン）を含み得る。
【０２０３】
油性懸濁物は、植物性油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、もしくはココナツ油）中に、またはミネラルオイル（例えば、流動性パラフィン）中に、上記活性成分を懸濁することによって、処方され得る。上記油性懸濁物は、濃化剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、もしくはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）および矯味矯臭剤は、口に合う経口調製物を提供するために添加され得る。これら組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【０２０４】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合において、上記活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、上記で既に言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあり得る。油相は、植物性油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）もしくはミネラルオイル（例えば、流動性パラフィン）もしくはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。上記エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
【０２０６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはスクロース）とともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
【０２０７】
上記薬学的組成物は、滅菌注射用水性懸濁物もしくは油性懸濁物の形態にあり得る。この懸濁物は、上記で言及された適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒における（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）、滅菌注射用の溶液もしくは懸濁物であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の刺激の強くない固定油が使用され得る（合成モノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる）。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物の調製における使用が見いだされる。
【０２０８】
上記薬学的組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態において投与され得る。これら組成物は、上記薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸において溶けて上記薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０９】
局所的使用のために、本発明の化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、もしくは懸濁物などが、使用される。本明細書で使用される場合、局所適用はまた、マウスウォッシュおよび含そう薬の使用を含むことが意味される。
【０２１０】
本発明の化合物は、種々のキナーゼ関連障害を処置もしくは予防するために使用され得る。従って、本発明は、このような障害を処置もしくは予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体においてキナーゼ媒介性障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的組成物を、上記被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物であり、いくつかのこのような実施形態においては、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記障害は、ＩＧＦ−１Ｒ、インスリンレセプター、ＡＬＫ  ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３、もしくはＣＤＫ複合体によって媒介される。いくつかのこのような実施形態において、上記障害は、ＡＬＫによって媒介される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物もしくは薬学的組成物の投与は、ＡＬＫの選択的阻害を生じる。いくつかの実施形態において、上記障害は、がんである。従って、本発明は、ＡＬＫ媒介性疾患状態（例えば、がん）を処置もしくは予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記がんは、固形腫瘍のような腫瘍である。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、増殖関連障害を処置するために使用され得る。従って、本発明は、被験体においてこのような増殖関連障害を処置するための方法をさらに提供する。このような方法は、必要な被験体に、治療上有効な量の、上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物である。いくつかのこのような実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記増殖関連障害は、異常な細胞増殖である。他の実施形態において、上記障害は、炎症もしくは炎症関連障害である。さらに他の実施形態において、上記障害は、代謝性疾患（例えば、糖尿病）である。さらに他の実施形態において、上記障害は、がんである。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、固形腫瘍である。
【０２１２】
がんもしくは他の疾患もしくは他の状態の急性もしくは慢性の処置もしくは予防において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体の予防上もしくは治療上の用量の大きさは、上記状態の性質および攻撃性、ならびに上記活性成分が投与される経路とともに変動する。用量、およびいくつかの場合においては、上記用量の頻度はまた、個々の患者の処置されるべき状態、年齢、体重、および応答に従って変動する。適切な投与レジメンは、このような因子を十分に考えて、当業者によって容易に選択され得る。一実施形態において、投与される用量は、使用されるべき特定の化合物、ならびに上記患者の体重および状態に依存する。一般に、１日あたりの用量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。がんを有するヒトの処置に関しては、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日が、１日に約１〜４回に分けて投与され、好ましくは、１０ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは、４０ｍｇ〜５００ｍｇ／日である。一実施形態において、本発明の化合物は、１日に約１〜４回に分けて、４０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、投与される。さらに、単一薬剤としてもしくは他の治療剤との組み合わせにおいて、推奨される１日用量は、周期的に投与され得る。一実施形態において、上記１日用量は、単一用量において、もしくは等分された用量において、投与される。関連する実施形態において、上記推奨される１日用量は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回もしくは１週間に５回投与され得る。
【０２１３】
本発明の化合物は、上記被験体内での上記化合物の全身分布を提供するために投与され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、身体において全身効果を生じるために投与される。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、ある状態によって影響を受ける部位に（例えば、皮膚がんもしくは食道がんのアクセス可能な領域の処置において）、直接投与され得る。
【０２１５】
上記で示されるように、本発明の化合物は、経口投与、粘膜投与（舌下、口内、直腸、鼻、もしくは膣を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む）、経皮投与、もしくは局所投与を介して投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、粘膜投与（舌下、口内、直腸、鼻、もしくは膣を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む）、経皮投与、もしくは局所投与を介して投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与を介して投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与を介して投与されない。
【０２１６】
様々な治療上有効な量が、様々な条件に適用可能であり得、それは当業者であれば容易に知ることができる。同様に、このような状態を処置もしくは予防するのに十分であるが、従来の治療と関連した有害効果を引き起こすには不十分であるか、または上記有害効果を低下させるのに十分な量はまた、上記の投与量および投与頻度スケジュールによって包含される。
【０２１７】
本発明のいくつかの方法は、本発明の化合物およびさらなる治療剤（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤）の投与を包含する。従って、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。さらなる治療剤の例としては、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗ウイルス剤、細胞傷害性薬剤、および他の抗がん剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン、ならびにサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、抗がん活性を示すさらなる治療剤の投与を包含する。別の実施形態において、細胞傷害性活性を示すさらなる治療剤は、被験体（例えば、がん患者）に投与される。
【０２１８】
本発明の化合物および上記他の治療剤は、付加的に、もしくは好ましくは、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。これは、同じ組成物の一部であり得るか、または本発明の上記化合物を含むものとは異なる組成物中にあり得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与の前に、もしくはその投与の後に投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤での処置を以前受けていなかったか、もしくは上記処置を現在受けていない患者に投与される。本発明の化合物は、放射線療法を受けたことがあるか、現在受けているか、もしくは受ける予定である被験体に投与され得る。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体は、がん患者である。
【０２１９】
組み合わせとして投与される場合、上記治療剤は、同時に投与されるかもしくは異なる時点で逐次的に投与される、別個の組成物として処方され得るか、または上記治療剤は、単一組成物として与えられ得る。上記語句「共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（もしくは「組み合わせ治療」）は、本発明の化合物および別の薬学的薬剤の使用を定義するにあたって、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するレジメンにおいて逐次的様式における各薬剤の投与を包含することが意図され、ならびに実質的に同時の様式における（例えば、これら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル剤において、または各薬剤のための複数の別個のカプセル剤において）これら薬剤の共投与を包含することもまた、意図される。具体的には、本発明の化合物の投与は、新生物の予防もしくは処置において当業者に公知のさらなる治療と（例えば、放射線療法と、もしくは細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤と）ともにであり得る。
【０２２０】
固定された用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、受け入れられた投与量範囲内で本発明の化合物を使用する。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの化合物はまた、組み合わせ処方物が不適切である場合に、公知の抗がん剤もしくは細胞傷害性薬剤と逐次的に投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されない。なぜなら、本発明の化合物は、公知の抗がん剤もしくは細胞傷害性薬剤の投与の前、上記投与と同時、もしくは上記投与の後のいずれかに、投与され得るからである。
【０２２１】
商業的使用において、臨床評価において、および前臨床開発において、利用可能な多数の抗新生物薬剤がある。これらは、組み合わせ薬物化学療法による新生物の処置のために選択され得る。このような抗新生物薬剤は、いくつかの大きなカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤および種々雑多な薬剤のカテゴリーの中に入る。
【０２２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第１のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼインヒビター抗新生物薬剤からなる。適切な代謝拮抗物質の抗新生物薬剤は、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン結合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ｄｉｄｏｘ、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
【０２２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第２のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物薬剤からなる。適切なアルキル化タイプの抗新生物薬剤は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン、およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
【０２２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第３のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物薬剤からなる。適切な抗生物質タイプの抗新生物薬剤は、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、Ｓｕ��ｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
【０２２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第４のファミリーは、種々雑多な抗新生物薬剤のファミリーからなり、これらとしては、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、およびホルモン剤が挙げられ、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾールヒドロクロリド、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １２５９、ＩＣＮ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、グラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセル、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、ｇｒｉｆｏｌａｎ  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８���１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモルポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ，  ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビ���、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【０２２６】
あるいは、本化合物はまた、他の抗新生物薬剤との共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）において使用され得、上記他の抗新生物薬剤としては、例えば、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフティトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール組み合わせ、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンαｃｏｎ−１、インターフェロンα、天然、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ｐｅ��インターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、サイロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、もしくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブ��スチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
【０２２７】
本発明の化合物は、さらに、ＶＥＧＦＲインヒビターとともに使用され得る。以下の特許および特許出願において記載される他の化合物は、組み合わせ治療において使用され得る：米国特許第６，２５８，８１２号、ＵＳ  ２００３／０１０５０９１、ＷＯ  ０１／３７８２０、米国特許第６，２３５，７６４号、ＷＯ  ０１／３２６５１、米国特許第６，６３０，５００号、米国特許第６，５１５，００４号、米国特許第６，７１３，４８５号、米国特許第５，５２１，１８４号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ  ０２／６８４０６、ＷＯ  ０２／６６４７０、ＷＯ  ０２／５５５０１、ＷＯ  ０４／０５２７９、ＷＯ  ０４／０７４８１、ＷＯ  ０４／０７４５８、ＷＯ  ０４／０９７８４、ＷＯ  ０２／５９１１０、ＷＯ  ９９／４５００９、ＷＯ  ００／５９５０９、ＷＯ  ９９／６１４２２、米国特許第５，９９０，１４１号、ＷＯ  ００／１２０８９、およびＷＯ  ００／０２８７１。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、上記組み合わせは、少なくとも１種の抗脈管形成薬剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤としては、インビトロ合成によって調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにこれらの組み合わせおよび結合体が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、またはより一般には、標的を阻害もしくは刺激（例えば、レセプターもしくは酵素活性化もしくは阻害）するように作用し得、それによって、細胞死を促進するかもしくは細胞増殖を停止させる。
【０２２９】
例示的な抗腫瘍剤としては、ハーセプチンＴＭ（トラスツズマブ）（これは、乳がんおよび他の形態のがんを処置するために使用され得る）、およびリツキサンＴＭ（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮＴＭ（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ（エプラツズマブ）（これは、非ホジキンリンパ腫および他の形態のがんを処置するために使用され得る）、ＧＬＥＥＶＡＣＴＭ（これは、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を処置するために使用され得る）、およびＢＥＸＸＡＲＴＭ（ヨウ素１３１トシツモマブ）（これは、非ホジキンリンパ腫の処置のために使用され得る）が挙げられる。
【０２３０】
例示的な抗脈管形成薬剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸＴＭ（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメインレセプター）阻害剤（例えば、上記キナーゼドメインレセプターに特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦレセプターもしくはそのリガンド結合領域）、例えば、アバスチンＴＭもしくはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰＴＭ、および抗ＶＥＧＦレセプター薬剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、イレッサＴＭ（ゲフィニチブ）、タルセバＴＭ（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２薬剤（例えば、これらもしくはそれらのレセプター（例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、増殖因子に特異的に結合して、その活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、もしくは可溶性レセプター）、例えば、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子（Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ）としても公知）のアンタゴニスト、およびそのレセプター「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域を含み得る。
【０２３１】
他の抗脈管形成薬剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫレセプターアンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ，米国特許第６，７２７，２２５号を参照のこと）、ＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（リガンドへのインテグリンの結合と拮抗する）（Ｆａｎｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，米国公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈレセプターおよび／もしくは抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；同第５，７２８，８１３号；同第５，９６９，１１０号；同第６，５９６，８５２号；同第６，２３２，４４７号；同第６，０５７，１２４号およびこれらの特許ファミリーのメンバー）、ならびに抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）が挙げられる。
【０２３２】
さらなる抗脈管形成／抗腫瘍剤としては、以下が挙げられる：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブオクタソディウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；αスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ，ＵＳ  ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ，ＵＳ  ５８９２１１２）；セマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ，ＵＳ  ５７９２７８３）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８  Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）  ＤＡＣ：抗脈管形成剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ＥＰ  ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管新生インヒビター（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；血管新生インヒビター（Ｔｒｉｐｅｐ，Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ，ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ，ＪＰ  ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，ＥＰ  ４０７１２２）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；がん治療（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管新生インヒビター（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ  ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，α５β３インテグリン、第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ  および  ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；遺伝子治療，網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ，ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ  ７０５５（Ｃｅｐ��ａｌｏｎ，ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ  １（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；血管新生インヒビター（Ａｌｃｈｅｍｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ  ２１およびＢＰＩ由来抗脈管形成剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ  ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ  ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）；ＡＳ  １４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ  ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ  １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；アンジオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ  ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ  ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ  ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ  ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ  ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路インヒビター（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベースのＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ  １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ  ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ  ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ  ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ  ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモード（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ  ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ  ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、脈管形成（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーターイ��ヒビター（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１αインヒビター（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ  ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ  ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ  ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ  ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ  ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ  ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ  ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ  ６３３（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；アンジネクス（ａｎｇｉｎｅｘ）（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，および  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ  ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−αインヒビター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ，ＵＳＡ）；ＳＵ  １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ  および  ＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ  および  ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼインヒビター（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ，および  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ  １１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡおよびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ  ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ  １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、およびＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ  １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ  １００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）  ＣＶ  ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ  ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ，血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）；ＲＧ  １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；���Ｘ  ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ  ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；がん治療（Ｍａｒｉｎｏｖａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼインヒビター（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ  ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ  ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ  １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦレセプター調節因子（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ  ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；短縮型可溶性ＦＬＴ  １（血管内皮増殖因子レセプター１）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１インヒビター（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）。
【０２３３】
あるいは、本発明の化合物はまた、他の抗新生物薬剤、例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、他のキナーゼインヒビター、例えば、ｐ３８インヒビター、ｃ−ｍｅｔインヒビター、ＫＤＲインヒビター、ＥＧＦインヒビターおよびＣＤＫインヒビター、ＴＮＦインヒビター、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤもしくはαｖβ３インヒビターとの共治療において使用され得る。
【０２３４】
本発明の化合物は、スキーム１において以下に示され、かつ実施例においてより詳細に記載される一般的合成経路を使用して調製され得る。この方法において、ピペラジン環を含むフラグメントは、ピリミジンに結合され、次いで、Ｚ基を含むフラグメントに結合される。
【０２３５】
【化８０】
2013527175.tif 000083
本発明の化合物はまた、スキーム２において以下に示され、また、実施例においてより詳細に記載されるもう１つの一般的合成経路を使用して調製され得る。この方法において、Ｚ基を有するフラグメントは、ピペリジンフラグメントに結合され、これは、続いて、ピリミジン基に結合される。
【０２３６】
【化８１】
2013527175.tif 000084
上記スキームの改変は、当業者に明らかなように、上記ピペリジンがピペラジン（実施例２を参照のこと）、チオモルホリン（実施例４を参照のこと）、もしくはモルホリン（実施例５を参照のこと）と置き換えられている化合物を合成するために使用され得る。さらに、これらスキームは、上記ピペリジン環が、４員環、５員環、もしくは７員環によって置き換えられている本発明の化合物を調製するために改変され得る。
【０２３７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに記載され、以下の実施例は、本願発明を例示することを意図するが、決してそれを限定しない。
【実施例】
【０２３８】
別段述べられなければ、すべての化合物を、市販の供給元から得たか、または本明細書に記載される方法および実験手順を使用して調製した。以下の略語は、種々の試薬および溶媒に言及するために使用される：
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡｃＯＨ        酢酸
ＤＣＥ          ジクロロエタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉＰｒＯＨ      イソプロパノール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＰＳ            ポリスチレン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸。
【０２３９】
上記化合物の調製：方法
方法１
【０２４０】
【化８２】
2013527175.tif 000085
エチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｍ１．１）。０℃において、ＥｔＯＨ（６８．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，１０ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，９．１５ｍＬ，６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１３．７０ｍＬ）中のエチル  ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．６４ｍＬ，６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記反応系を、撹拌しながら室温へと加温した。１時間後、上記反応系を濃縮し、その残渣を、１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、３４０ｇシリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーによって精製して、エチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートを無色油状物として得た（８０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝６．９４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．３８  −  １．６２  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６６  −  １．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９０  −  ３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６９  −  ４．０９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ６．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ２７０．０。
【０２４１】
【化８３】
2013527175.tif 000086
トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｍ１．２）。ＤＭＦ（５２．７ｍＬ）中のＭ１．１（１４２２ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシアニリン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，９６６ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら９０℃へと加熱した。２０時間後、上記反応系を室温へと冷却し、ＤＣＭで希釈した。その有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。上記残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、１００ｇシリカゲルカラムを通して、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ１．２を灰白色発泡体として得た（５５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４７  −  １．６６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６６  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０５  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．４５  −  ２．５８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８９  −  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０８  −  ３．１９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７９  −  ３．８９  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５５  −  ４．６５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．７７  −  ４．８８  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．３６  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．６７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝５．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４１７．１。
【０２４２】
【化８４】
2013527175.tif 000087
１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｍ１）。ジオキサン（８．５９ｍＬ）中のＭ１．２（１０７３．４ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８．５９ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，１６２ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応系を室温において撹拌した。１時間後、上記反応系をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  塩酸で洗浄した。その有機層を、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。次いで、その水層を、５Ｎ  塩酸で酸性化して、沈殿物を得た。次いで、所望の生成物を濾過して、Ｍ１を白色固体として得た（８６％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ２．１２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．４９  −  ３．９２  （ｍ，  １２  Ｈ）  ４．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．６３  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３８９．０。
【０２４３】
方法２
【０２４４】
【化８５】
2013527175.tif 000088
（Ｒ）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｍ２）。Ｍ２を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−（−）−ニペコチン酸  エチルエステル（ＴＣＩ  Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用するＭ１に類似の方法において調製して、所望の生成物を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．６７  （ｍ，  １  Ｈ）；  １．８０  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ２．１０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．６６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ３．７７  −  ３．８４  （ｍ，  １２  Ｈ）；  ４．００  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ）；  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ６．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）；  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３８９．１。
【０２４５】
方法３
【０２４６】
【化８６】
2013527175.tif 000089
（Ｓ）−エチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｍ３．１）。Ｍ３．１を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりに（ｓ）−（＋）−ニペコチン酸  エチルエステル（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）を使用するＭ１．１に類似の方法において調製して、所望の生成物を透明油状物として得た（８８％  収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ２７０．０。
【０２４７】
【化８７】
2013527175.tif 000090
（Ｓ）−エチル  １−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｍ３．２）。Ｍ３．２を、Ｍ３．１をＭ１．１の代わりに使用してＭ１．２に類似の方法において調製して、所望の生成物を透明油状物として得た（８８％  収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４１７．１。
【０２４８】
【化８８】
2013527175.tif 000091
（Ｓ）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸 （Ｍ３）。Ｍ３を、Ｍ３．２をＭ１．２の代わりに使用してＭ１に類似の方法において調製して、（Ｓ）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４７  −  １．６５  （ｍ，  １  Ｈ）；  １．６５  −  １．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  １．９３  −  ２．０７  （ｍ，  １  Ｈ）；  ２．５３  −  ２．６４  （ｍ，  １  Ｈ）；  ３．５７  −  ３．７７  （ｍ，  １２  Ｈ）；  ３．９８  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ）；  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ６．８６  （ｓ，  ２  Ｈ）；  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  １０．４９  （ｓ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３８９．１。
【０２４９】
方法４
【０２５０】
【化８９】
2013527175.tif 000092
（Ｒ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｍ４．１）。−１０℃において、ＥｔＯＨ（１９．３６ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（２．３０７，１５．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｍＬ，１５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｇ，１５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、撹拌しながら室温へとゆっくり加温した。２０時間後、上記反応系を濃縮した。その残渣を、シリカゲルのプラグに吸着させ、１００ｇシリカゲルカラムを通して、ＤＣＭ中の２％〜１０％  ＭｅＯＨ、続いて、２０％〜５０％  ５：４５：５０  葉酸：ＥｔＯＨ：ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ４．１を白色固体として得た（２１％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．５１  −  １．６３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７６  −  １．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７１，  ４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．５１  −  ２．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３３  −  ３．５１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝６．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ２４１．９。
【０２５１】
【化９０】
2013527175.tif 000093
（Ｒ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｍ４）。ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の４−メチルベンジルアミン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，７．６１ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＭ４．１（１５．３８ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＳ−カルボジイミド（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，５３．４ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、室温において１時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、３４０ｇシリカゲルカラムを通して１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、続いて、３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する３４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ４を白色固体として得た（１３％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６０  （ｓ，  １  Ｈ）  １．７９  （ｄ，  Ｊ＝１３．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９１  −  ２．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２７  −  ２．４５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．１６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．５５  （ｄ，  Ｊ＝４．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ４．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ４．２６  −  ４．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１３  （ｓ，  ４  Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３４５．０。
【０２５２】
方法５
【０２５３】
【化９１】
2013527175.tif 000094
（Ｓ）−ＴＥＲＴ−ブチル  ３−（４−メチルベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｍ５．１）。ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．，５００ｍｇ，２．１８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９１２ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ，２．３９９ｍｍｏｌ）、続いて、４−メチルベンジルアミン（０．３０５ｍＬ，２．３９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温において４８時間にわたって撹拌した。上記反応物を濃縮し、その残渣を、シリカゲルのプラグに吸着させ、５０ｇシリカゲルカラムを通して、ＤＣＭ中の０．５％〜５％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ５．１を７０％  収率において白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０８  −  ７．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝１３．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６２  −  ３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０１，  ９．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２０  −  ２．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８０  −  １．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５８  −  １．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４３  −  １．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ  ３５５．２。
【０２５４】
【化９２】
2013527175.tif 000095
（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｍ５）。ＤＣＭ（１５．２００ｍＬ）中のＭ５．１（５０６．１ｍｇ，１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（７．６１ｍＬ，７．６１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。上記反応系を、撹拌しながら室温において２０時間にわたって維持した。上記反応系を乾燥するまで濃縮し、さらに精製せずに、次の工程に進んだ。ＥｔＯＨ（３０４３μＬ）中の上記中間体（４０９ｍｇ，１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（２２７ｍｇ，１．５２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４２３μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温において２０時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を濃縮し、その残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、５０ｇシリカゲルカラムを通してＤＣＭ中の０．５％〜５％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３２％  収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４９  −  １．６３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７４  −  １．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９３  −  ２．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２９  −  ２．４３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．１１  −  ３．２２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５７  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．４０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１４  （ｓ，  ４  Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３４５．０。
【０２５５】
（実施例）
（実施例１）
【０２５６】
【化９３】
2013527175.tif 000096
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）  ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１）。実施例１を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりにＭ１を使用する、Ｍ５．１に類似の方法において合成して、１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  １．９７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），  ２．２４  −  ２．４３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０４  −  ３．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４８  −  ３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４  −  ３．８９  （ｍ，  ９  Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ４．１９  −  ４．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０２  −  ７．１７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ４９２．２６０１９。
【０２５７】
（実施例２）
【０２５８】
【化９４】
2013527175.tif 000097
１−ＴＥＲＴ−ブチル  ２−メチル  ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１）。２．１を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ）を使用する、Ｍ１．１に類似の方法において調製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートを得た（６９％  収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３５７．２。
【０２５９】
【化９５】
2013527175.tif 000098
１−ＴＥＲＴ−ブチル  ２−メチル  ４−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）  ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．２）。２．２を、Ｍ１．１の代わりに２．１を使用する、Ｍ１．２に類似の方法において調製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートを得た（４１％  収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５０４．２。
【０２６０】
【化９６】
2013527175.tif 000099
１−（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．３）。ジオキサン（０．３３１ｍＬ）中の２．２（０．０５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）に、水（０．３３１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６．２５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、室温において１時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで希釈した。その有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．３を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４９０．０。
【０２６１】
【化９７】
2013527175.tif 000100
ＴＥＲＴ−ブチル  ２−（４−メチルベンジルカルバモイル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４）。２．４を、１．１の代わりに２．３を使用するＭ５．１に類似の方法において調製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−メチルベンジルカルバモイル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５９３．２。
【０２６２】
【化９８】
2013527175.tif 000101
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２）。ＤＣＭ中の２．４（４３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．８μＬ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温において撹拌した。１８時間後に、さらなるＴＦＡ（０．１４５ｍｍｏｌ）を導入した。３０時間後、上記反応系を濃縮した。上記物質を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にとり、Ｓｉ−カーボネートカートリッジを通して濾過して、２を得た（８９％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７９  −  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２５  −  ３．３７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４０  −  ３．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７５  −  ３．９７  （ｍ，  １０  Ｈ）  ４．０９  −  ４．２２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．４１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．１１  （ｓ，  ４  Ｈ）  ７．２６  −  ７．３４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ４９３．２５５８０。
【０２６３】
（実施例３）
【０２６４】
【化９９】
2013527175.tif 000102
（Ｓ）−エチル  １−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（３．２）。Ｍ３．１（３４５．２ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，２２８ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５１１９μＬ）中に合わせ、９０℃へと加熱した。１８時間後、上記反応系を室温へと冷却し、水で希釈し、１０％  ｉＰｒＯＨを含むＤＣＭ（５×）で抽出した。その合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、（Ｓ）−エチル  １−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートを紫色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４１２．０。
【０２６５】
【化１００】
2013527175.tif 000103
（Ｓ）−１−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．３）。３．３を、Ｍ１．２の代わりに３．２を使用するＭ１に類似の方法において調製して、（Ｓ）−１−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を薄紫色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３８４．０。
【０２６６】
【化１０１】
2013527175.tif 000104
（Ｓ）−１−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３）。ＤＣＭ（６４０２μＬ）中の３．３（４９１ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３５μＬ，３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３６ｍｇ，１．４０９ｍｍｏｌ）、続いて、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．，２１５μＬ，１．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、室温において４０時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を濃縮し、その残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、５０ｇシリカゲルカラムを通して、ＤＣＭ中の０．５〜５％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、３を薄紫色固体として得た（２３％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １．７９  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．９３  −  ２．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．１２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３５  −  ３．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ４．２２  −  ４．３７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝７．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３３  （ｔ，  Ｊ＝８．４０  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５５７．２４７６４。
【０２６７】
（実施例４）
【０２６８】
【化１０２】
2013527175.tif 000105
４−メチルベンジル  ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−２−カルボキシレート（４．１）。４．１を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−２−カルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ）を使用するＭ５に類似の方法において調製して、４−メチルベンジル  ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ  ３７３．２。
【０２６９】
【化１０３】
2013527175.tif 000106
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオモルホリン−２−カルボキサミド（４）。ＤＭＳＯ（２３７μＬ）中の４．１（２１．５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシアニリン（１０．８５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃に加熱した。２０時間後、上記反応系を９０℃へと加温した。３６時間後、上記反応系を室温へと冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出した（２×）。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルのプラグに吸着し、１０ｇシリカゲルカラムを通して０．５％〜３％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、４を得た（４９％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．２６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４７  −  ２．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６６  −  ２．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４１  −  ３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７４  −  ３．９０  （ｍ，  １０  Ｈ）  ４．２１  −  ４．３４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．４１  −  ４．５４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６４  −  ４．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．９６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．００  −  ７．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．２２  −  ７．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ  ５１０．２１５８２。
【０２７０】
（実施例５）
【０２７１】
【化１０４】
2013527175.tif 000107
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（５）。５を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−２−カルボン酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用する実施例４に類似の方法において調製して、Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８８  −  ３．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝１１．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７９  −  ３．８９  （ｍ，  ９  Ｈ）  ３．９６  −  ４．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２８  （ｄ，  Ｊ＝１２．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．７０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝１３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１２  −  ７．２２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ４９４．２４０５２。
【０２７２】
（実施例６）
【０２７３】
【化１０５】
2013527175.tif 000108
（Ｓ）−メチル  ３−（（１−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（６）。６を、Ｍ２の代わりにＭ３を、および４−フルオロベンジルアミンの代わりにメチル  ３−（アミノメチル）ベンゾエート（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用する実施例３に類似の方法において調製して、（Ｓ）−メチル  ３−（（１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）メチル）ベンゾエートを薄紫色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４９  −  １．６５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６５  −  １．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８９  −  ２．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．０３  −  ２．１５  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３９  −  ２．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．９６  （ｍ，  １５  Ｈ）  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５９，  ２．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２９  −  ４．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６９  −  ６．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ６．９２  −  ７．１９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２９  −  ７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．８１  −  ７．９２  （ｍ，  ３  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５３６．２４９７８。
【０２７４】
（実施例７）
【０２７５】
【化１０６】
2013527175.tif 000109
（Ｓ）−３−（（１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）メチル）−安息香酸（７）。ジオキサン（３３０２μＬ）と水（３３０２μＬ）との混合物中の６（３５３．７ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７．７ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、室温において７２時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応混合物を、ＤＣＭで抽出した。その水層を、１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。沈殿物を形成し、濾過によって分離して、７を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ｗｉｔｈ  １％  ＴＦＡ）  δ  ｐｐｍ  １．５０  −  １．７０  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８３  −  ２．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．００  −  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．４３  −  ２．５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２３  −  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ）  ３．５０  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７８  −  ３．９２  （ｍ，  １０  Ｈ）  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１４．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４５  （ｄ，  Ｊ＝１０．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．２５  −  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．３８  −  ７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８９  −  ７．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５２２．２３４３２。
【０２７６】
（実施例８）
【０２７７】
【化１０７】
2013527175.tif 000110
エチル  １−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（８．１）。ＥｔＯＨ（６．３９ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８５５ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１．２７８ｍＬ）中のエチル  ピペリジン−３−カルボキシレート（０．９９３ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記反応系を、室温において撹拌した。４時間後、３，４，５−トリメトキシアニリン（１．１２４ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、マイクロ波において１５０℃へ３０分間にわたって加熱した。次いで、上記反応系を室温へと冷却し、乾燥するまで濃縮した。その残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、１００ｇシリカゲルカラムを通して、ヘキサン中の１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、８．１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４３０．８。
【０２７８】
【化１０８】
2013527175.tif 000111
１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８．２）。８．２を、Ｍ１．２の代わりに８．１を使用するＭ１に類似の方法において調製して、１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を淡黄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４０３．０。
【０２７９】
【化１０９】
2013527175.tif 000112
（Ｓ）−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８）。ＤＣＭ（２１．７ｍＬ）中の８．２（３８０ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６２ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンジルアミン（０．３３１ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ，１．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、室温において２時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を濃縮し、その残渣を、シリカゲルのプラグに吸着させ、５０ｇシリカゲルカラムを通して、ＤＣＭ中の０．５〜１０％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、８をステレオマー混合物（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）として得た。この混合物を、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物中にとり、ＯＤＨ（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）カラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。次いで、上記立体異性体を、４分間で流速６５ｍＬ／分で、４０％  ＭｅＯＨおよび０．２％  ジエチルアミンへと向かう３５％  ＭｅＯＨおよび０．２％  ジエチルアミンの混合物を用いて分離し、８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １．６６  −  １．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８１  −  ２．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３７  −  ２．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．７６  −  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１６  −  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５５  −  ３．８８  （ｍ，  １０  Ｈ）  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝１１．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１３  −  ４．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．９５  −  ７．２６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５０６．２７６３７。
【０２８０】
（実施例９）
【０２８１】
【化１１０】
2013527175.tif 000113
（Ｒ）−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（９）。９を、８と同じ様式において、８．２から生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５２  −  １．９３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．０３  −  ２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．２６  −  ２．３４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．４２  −  ２．５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９３  −  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１５，  ９．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８８  （ｍ，  １０  Ｈ）  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝１３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２４  −  ４．４７  （ｍ，  Ｊ＝１４．４０，  １４．１８，  １４．１８，  ５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．７９  −  ６．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ７．８１  −  ７．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ＨＲ−ＭＳ  ５０６．２７６２０。
【０２８２】
（実施例１０）
【０２８３】
【化１１１】
2013527175.tif 000114
（Ｓ）−エチル  １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−カルボキシレート（１０．１）。１０．１を、２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するＭ３．１に類似の方法において調製して、所望の生成物を透明油状物として得た（９０％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５９  −  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７３  −  １．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０８  −  ２．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６０  −  ２．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１６  −  ３．２６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．４０，  ９．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝１３．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５０，  ２．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ３０４．０。
【０２８４】
【化１１２】
2013527175.tif 000115
（Ｓ）−エチル  １−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１０．２）。１０．２を、Ｍ１．１の代わりに１０．１を使用するＭ１．２に類似の方法において調製して、（Ｓ）−エチル  １−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートを灰白色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１９  −  １．３０  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．６３  −  １．９０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．０８  −  ２．２０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．６０  −  ２．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９７  −  ３．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０１，  １０．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７８  −  ３．９２  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．０７  −  ４．２８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．４３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．０４，  １．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ８．０２  （ｓ，  １  Ｈ）  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４５１．０。
【０２８５】
【化１１３】
2013527175.tif 000116
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０．３）。１０．３を、Ｍ１．２の代わりに１０２１を使用するＭ１に類似の方法において調製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン  カルボン酸を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４２３．０。
【０２８６】
【化１１４】
2013527175.tif 000117
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１０）。１０を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに１０．３を使用するＭ５．１に類似の方法において調製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６０  −  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７５  −  １．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８６  −  ２．０１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４５  −  ２．５４  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．１６，  １０．８１，  ２．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１１，  ９．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８５  （ｓ，  ６  Ｈ）  ４．１６  −  ４．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２６  −  ４．３８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３８  −  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．１３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５２６．２２０７４。
【０２８７】
（実施例１１）
【０２８８】
【化１１５】
2013527175.tif 000118
（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１１）。１１を、２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する実施例１０に類似の方法において調製して、所望の生成物を薄紫色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３９  −  １．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６２  −  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７９  −  １．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２２  （ｄ，  Ｊ＝１８．９８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．３８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．９０，  ４．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．０４  （ｔ，  Ｊ＝１０．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．９１，  ９．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７５  （ｄ，  Ｊ＝４．３０  Ｈｚ，  ９  Ｈ）  ３．９６  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１７  −  ４．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．９４  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．９６  −  ７．０７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５０６．２７５５４。
【０２８９】
（実施例１２）
【０２９０】
【化１１６】
2013527175.tif 000119
（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２）。１２を、２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに２，４，６−トリクロロ−６−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する実施例１０に類似の方法において調製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３８  −  １．５１  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６３  −  １．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８５  −  １．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．２４  −  ２．３６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．００  （ｔ，  Ｊ＝１１．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０１，  １０．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７２  −  ３．８１  （ｍ，  ９  Ｈ）  ３．９５  −  ４．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２９  （ｑｄ，  Ｊ＝１４．５１，  ５．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．９９  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．６６  （ｔ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７７  −  ６．８１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０６  （ｓ，  ４  Ｈ）；    Ｍ＋Ｈ  ５２６．２２０６６。
【０２９１】
（実施例１３）
【０２９２】
【化１１７】
2013527175.tif 000120
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１３）。２４ウェルプレート（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）において、ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のＭ２（５０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．４０μＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ＤＣＥ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６７．１ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を、続いて、４−フルオロベンジルアミン（Ａｃｒｏｓ，３５３μＬ，０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記反応プレートを、２５６ｒｐｍにおいて２４時間にわたって振盪した。次いで、上記反応系をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、上記反応混合物を、Ｃ１８  ５μｍ  １９×１００カラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ）を通して、０．１％  ＴＦＡを含む水と０．１％  ＴＦＡを含むＭｅＯＨとの間で２．５０分間にわたって溶出する分取用ＨＰＬＣによって精製して、１３を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ｗｉｔｈ  １％  ＴＦＡ）  δ  ｐｐｍ  １．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １．６６  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．８４  −  ２．０１  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．０７  −  ３．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２３  −  ３．３９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６５  −  ３．７５  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．０７  −  ４．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１９  −  ４．３１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５９  −  ４．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．１７  −  ６．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．６７  −  ６．７４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．８１  −  ６．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ７．５０  −  ７．６０  （ｍ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ４９６．２３５１０。
【０２９３】
【表１−１】
2013527175.tif 000121
【０２９４】
【表１−２】
2013527175.tif 000122
【０２９５】
【表１−３】
2013527175.tif 000123
【０２９６】
【表１−４】
2013527175.tif 000124
【０２９７】
【表１−５】
2013527175.tif 000125
【０２９８】
【表１−６】
2013527175.tif 000126
【０２９９】
【表１−７】
2013527175.tif 000127
【０３００】
【表１−８】
2013527175.tif 000128
【０３０１】
【表１−９】
2013527175.tif 000129
【０３０２】
【表１−１０】
2013527175.tif 000130
【０３０３】
【表１−１１】
2013527175.tif 000131
【０３０４】
【表１−１２】
2013527175.tif 000132
【０３０５】
【表１−１３】
2013527175.tif 000133
【０３０６】
【表１−１４】
2013527175.tif 000134
【０３０７】
【表１−１５】
2013527175.tif 000135
【０３０８】
【表１−１６】
2013527175.tif 000136
【０３０９】
【表１ａ−１】
2013527175.tif 000137
【０３１０】
【表１ａ−２】
2013527175.tif 000138
【０３１１】
【表１ａ−３】
2013527175.tif 000139
【０３１２】
【表１ａ−４】
2013527175.tif 000140
【０３１３】
【表１ａ−５】
2013527175.tif 000141
【０３１４】
【表１ａ−６】
2013527175.tif 000142
【０３１５】
【表１ａ−７】
2013527175.tif 000143
【０３１６】
【表１ａ−８】
2013527175.tif 000144
（実施例１２５）
【０３１７】
【化１１８】
2013527175.tif 000145
（Ｓ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２５）。ＤＣＭ（３２１８μＬ）中のＭ３（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３．９３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６．６ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１０分間にわたって撹拌した。次いで、ビフェニル−４−イルメタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，３５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を室温において撹拌した。２４時間後、上記反応系を濾過し、濃縮した。その残渣を、０．１％  ＮＨ４ＯＨを含む水と、０．１％  ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリルとの間で、流速４４ｍＬ／分において１０分間にわたって溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５ｕｍ  ２１×１００カラムを通す分取用ＨＰＬＣによって精製して、１２５を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５０  −  ２．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．３６  −  ２．４９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．３５，  ９．７９，  ２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６７  −  ３．８５  （ｍ，  １０  Ｈ）  ３．８６  −  ３．９９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．４５，  ２．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．４１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．２９  −  ７．５７  （ｍ，  ７  Ｈ）  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５５４．２７５１２。
【０３１８】
【表２】
2013527175.tif 000146
【０３１９】
【表２ａ】
2013527175.tif 000147
（実施例１２８）
【０３２０】
【化１１９】
2013527175.tif 000148
（Ｓ）−１−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［Ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２８）。ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，６５．８ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｍ５，１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃において１６時間にわたって加熱した。次いで、上記混合物を室温へと冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μＬ  １１０Å，ＡＸＩＡ充填カラム，１００×５０ｍｍ，６０ｍＬ／分，１０〜９５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％  ＴＦＡ，１０分勾配）で精製した。減圧蒸溜（ｖａｃｕｕｍ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）による画分の濃縮後、生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×）。その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１８％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．６６  −  １．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５  −  ２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４  −  ２．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ４  Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ９．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７９  −  ６．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  ４  Ｈ），  ７．１７  −  ７．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ４６０．２３３６７。
【０３２１】
【表３−１】
2013527175.tif 000149
【０３２２】
【表３−２】
2013527175.tif 000150
【０３２３】
【表３−３】
2013527175.tif 000151
【０３２４】
【表３−４】
2013527175.tif 000152
【０３２５】
【表３−５】
2013527175.tif 000153
【０３２６】
【表３−６】
2013527175.tif 000154
【０３２７】
【表３−７】
2013527175.tif 000155
【０３２８】
【表３−８】
2013527175.tif 000156
【０３２９】
【表３−９】
2013527175.tif 000157
【０３３０】
【表３−１０】
2013527175.tif 000158
【０３３１】
【表３−１１】
2013527175.tif 000159
【０３３２】
【表３ａ−１】
2013527175.tif 000160
【０３３３】
【表３ａ−２】
2013527175.tif 000161
【０３３４】
【表３ａ−３】
2013527175.tif 000162
【０３３５】
【表３ａ−４】
2013527175.tif 000163
【０３３６】
【表３ａ−５】
2013527175.tif 000164
（実施例１９４）
【０３３７】
【化１２０】
2013527175.tif 000165
６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１９４．１）。１９４．１を、メチル  ５−メチルニコチネートの代わりに６−メチルニコチン酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を使用する１９３．１に類似の方法において調製して、所望の物質を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  １４４．０。
【０３３８】
【化１２１】
2013527175.tif 000166
エチル  ６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１９４．２）。ＥｔＯＨ（５２０７μＬ）中の１９４．１（１０４４ｍｇ，７．２９ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（４０５μＬ，７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、還流して１８時間にわたって加熱した。次いで、上記反応混合物を室温へと冷却し、水の上に注いだ。上記反応系を、水中の１Ｎ  水酸化ナトリウムでｐＨ１０にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、エチル  ６−メチルピペリジン−３−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  １７２．２。
【０３３９】
【化１２２】
2013527175.tif 000167
エチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−ピペリジン−３−カルボキシレート（１９４．３）。１９４．３を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりに１９４．２を使用するＭ１．１に類似の方法において調製して、所望の物質を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１７  −  １．２５  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．４８  −  １．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８４  −  ２．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．０７  −  ２．１６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８９，  ４．１１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０６  −  ４．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６１  （ｄ，  Ｊ＝１３．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．６６  −  ４．７７  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ２８４．０。
【０３４０】
【化１２３】
2013527175.tif 000168
エチル  ６−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１９４．４）。１９４．４を、Ｍ１．１の代わりに１９４．３を使用するＭ１．２に類似の方法において調製して、所望の物質を薄紫色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４３１．１。
【０３４１】
【化１２４】
2013527175.tif 000169
６−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１９４．５）。１９４．５を、２．２の代わりに１９４．４を使用する実施例２．３に類似の方法において調製して、６−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４０３．１。
【０３４２】
【化１２５】
2013527175.tif 000170
６−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１９４）。１９４を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに１９４．５を使用するＭ５．１に類似の方法において調製して、６−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．６４  −  １．７３  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１１，  ２．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９３  −  ２．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１６  −  ２．２８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１７  （ｔ，  Ｊ＝１２．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７５  −  ３．８４  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．４８，  ５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．４８，  ５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．０６  （ｔ，  Ｊ＝５．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．０９  −  ７．１８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ） ；  Ｍ＋Ｈ  ５０６．２７５４５。
【０３４３】
（実施例１９５）
【０３４４】
【化１２６】
2013527175.tif 000171
メチル  ５−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１９５．１）。ＥｔＯＨ（１２．０３ｍＬ）中のメチル  ５−メチルニコチネート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，１ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を含む反応容器に、ＡｃＯＨ（１．２０３ｍＬ）を添加した。上記反応容器に、窒素ガスをパージし（３×）、１０重量％  パラジウム炭素（０．５ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記反応容器に、水素をパージし（バルーン，１気圧）（３×）、撹拌しながら水素下で維持した。４８時間後に、上記反応物をセライト（登録商標）ブランドのフィルタ補助器具に対して濾過し、減圧下で濃縮して、メチル  ５−メチルピペリジン−３−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  １５８．０。
【０３４５】
【化１２７】
2013527175.tif 000172
メチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−ピペリジン−３−カルボキシレート（１９５．２）。１９５．２を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりに１９５．１を使用するＭ１．１に類似の方法において調製して、所望の物質を薄紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９８  （ｄ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６４，  ９．４４，  ４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．２１  （ｄ，  Ｊ＝１３．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７５  −  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５０，  ３．７２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ２７０．０。
【０３４６】
【化１２８】
2013527175.tif 000173
メチル  ５−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１９５．３）。１９５．３を、Ｍ１．１の代わりに１９５．２を使用するＭ１．２に類似の方法において調製して、所望の物質を薄紫色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４１７．２。
【０３４７】
【化１２９】
2013527175.tif 000174
５−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１９５．４）。１９５３．４を、２．２の代わりに１９５．３を使用する実施例２．３に類似の方法において調製して、５−メチル−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４０３．１。
【０３４８】
【化１３０】
2013527175.tif 000175
５−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１９５）。１９５を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに１９５．４を使用するＭ５．１に類似の方法において調製して、５−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４１  −  １．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝１３．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．５７  −  ２．６９  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８６  −  ２．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１８，  ３．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７７  −  ３．９１  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．０１  −  ４．１４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２６  −  ４．３８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５３  −  ４．６８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．８５  −  ７．０６  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）；  Ｍ＋Ｈ  ５０６．２７６０１。
【０３４９】
（実施例１９６）
【０３５０】
【化１３１】
2013527175.tif 000176
エチル  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１９６．１）。実施例１９６．１を、エチル  ピペリジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル  １，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），（１９），４３４３−４３４７）を使用するＭ１．１に類似の方法を使用して合成する。
【０３５１】
【化１３２】
2013527175.tif 000177
エチル  １−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１９６．２）。実施例１９６．２を、Ｍ１．１の代わりに１９６．１を使用するＭ１．２に類似の方法において合成する。
【０３５２】
【化１３３】
2013527175.tif 000178
１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（１９６．３）。実施例１９６．３を、Ｍ１．２の代わりに１９６．２を使用するＭ１．３に類似の方法において合成する。
【０３５３】
【化１３４】
2013527175.tif 000179
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（２−（３，４，５  トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１９６）。実施例１９６を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに１９６．３を使用するＭ５．１に類似の方法において合成する。
【０３５４】
（酵素アッセイにおけるＡＬＫ阻害）
野生型ヒトＡＬＫの細胞質ドメイン（アミノ酸１０５８〜１６２０）を、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質としてＳＦ９細胞において発現した。精製タンパク質のキナーゼ活性を、Ｌａｎｃｅ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して評価した。上記キナーゼ反応を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＩＹＧＶＬＦ−ＯＨ）（配列番号１）、および４０μＭのＡＴＰ（見かけのＫｍ）中の２ｎＭ  酵素を使用して、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。上記反応を、９０分間にわたって室温において進行させ、次いで、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  ＢＳＡ、および０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０中の２０ｍＭ  ＥＤＴＡで終了させた。上記ペプチド基質のリン酸化を、Ｌａｎｃｅ（登録商標）検出試薬ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）およびＥｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）製）を使用して検出した。上記プレートを、励起波長３２０ｎｍを用いてＲＵＢＹスタープレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）で読み取った。発光を、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおいてモニターした。６６５ｎｍでの発光の増大は、ペプチドリン酸化を示す。化合物ＩＣ５０値を、６５５ｎｍ発光チャネルにおけるシグナルの大きさから計算し、三連の平均として表した。
【０３５５】
以下の表は、本明細書に記載される実施例化合物に関して上記に記載される手順を使用して得たＡＬＫ  ＩＣ５０値を含む。
【０３５６】
【表４−１】
2013527175.tif 000180
【０３５７】
【表４−２】
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【０３５８】
【表４−３】
2013527175.tif 000182
【０３５９】
【表４−４】
2013527175.tif 000183
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物もしくは特許出願が、参考として援用されるように具体的にかつ個々に示され、各参考文献がその全体において完全に示されるかのように、それらのすべてにおいてかつすべての目的のために本明細書に参考として援用される。前述の発明は、理解を明瞭にする目的で図示および例示によっていくらか詳細に記載されてきたものの、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の趣旨もしくは範囲から逸脱することなく、本発明に対して行われ得ることは、本発明の教示に鑑みれば、当業者に容易に明らかである。
【配列表】
2013527175000001.app
【国際調査報告】
2013527175.tif 000219
2013527175.tif 000220