(57)【要約】高破裂強度、平均直径０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維、および厚さ１０μｍ〜１０ｍｍの特性のうちの１つまたは複数を備える吸収性ポリマー乾式紡糸不織布を作製するための連続加工法が開発された。ウェブ収集時に不織布の繊維の粘着性を制御することによって、改良された繊維の結束性が可能になる。ポリマーは、好ましくは、ポリヒドロキシアルカノエート、より好ましくは、４−ヒドロキシブチレートポリマーまたはコポリマーである。ポリ−４−ヒドロキシブチレートの不織布が、最も好適である。当該不織布は、０．０１μｍ〜５０μｍの範囲の平均直径を有する微細繊維を有し、乾式紡糸工程によって得られるが、この工程において、溶媒のストリッピングおよびポリマーストランドの延伸のために、ポリマー溶液が圧力１〜５００ｐｓｉの高速空気流中に注入される。当該不織布は、医療装置の製造を含む種々の目的で使用可能である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーを含む不織布であって、乾式紡糸工程によって得られ、約０．０１μｍ〜約５０μｍの平均直径および０．００１Ｋｇｆを上回る破裂強度を有する微細繊維を備える、不織布。
【請求項２】
前記ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーの重量平均分子量が、前記ポリマーまたはコポリマーの前記乾式紡糸不織布への加工時に２０％未満減少する、請求項１に記載の不織布。
【請求項３】
前記ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーが、ポリスチレンに対して５０ｋＤａを上回る重量平均分子量を有する、請求項１に記載の不織布。
【請求項４】
前記ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはコポリマーが、ポリスチレンに対して２１０ｋＤａを上回る重量平均分子量を有する、請求項１に記載の不織布。
【請求項５】
前記ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーが、揮発性溶剤に溶解され、１〜５００ｐｓｉ（６．９〜３〜４４７ｋＰａ）の加速されたガス流中に注入されてポリマーストランドを形成し、前記ポリマーストランドが前記高速ガスによって延伸される、請求項１に記載の不織布。
【請求項６】
装置に形成される、請求項１に記載の不織布。
【請求項７】
前記装置が、軟組織の修復、再生、または置換に使用される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
ステント、ステントグラフト、ステントコーティング、薬物送達装置、一時的な創傷または組織の支持のための装置、修復パッチ、組織工学スキャフォールド、保持膜、癒着防止膜、組織分離膜、ヘルニア修復装置、装置コーティング、心血管パッチ、カテーテルバルーン、血管閉鎖装置、つり包帯、生体適合性コーティング、腱板修復装置、半月板修復装置、癒着バリア、誘導組織修復／再生装置、関節軟骨修復装置、神経ガイド、腱修復装置、心内中隔欠損修復装置、心房中隔欠損修復装置、ＰＦＯ（卵円孔開存）閉鎖装置、左心耳（ＬＡＡ）閉鎖装置、心膜パッチ、増量剤、充填剤、静脈弁、心臓弁、骨髄スキャフォールド、半月板再生装置、靱帯および腱グラフト、眼球細胞インプラント、脊椎固定装置、画像化装置、代用皮膚、代用硬膜、代用骨移植片、創傷被覆材、ならびに止血剤からなる群から選択される、請求項６に記載の装置
【請求項９】
グリコール酸のポリマー、乳酸のポリマー、１，４−ジオキサノンのポリマー、炭酸トリメチレンのポリマー、カプロラクトンのポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第２のポリマーをさらに備える、請求項１に記載の不織布。
【請求項１０】
予防薬、診断薬、治療薬、他のポリマー、タンパク質、成長因子、可塑剤、成核剤、相溶化剤、ポロゲン、放射性標識物質、画像化剤、放射線不透過性マーカー、造影剤、抗酸化物質、染料、粘度調整剤、および臭気制御剤からなる群から選択される添加剤をさらに備える、請求項１に記載の不織布。
【請求項１１】
前記不織布が、前記液状樹脂混合物からスキャフォールドまたは他の基質上に直接乾式紡糸されて前記装置を形成する、請求項６に記載の装置。
【請求項１２】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーの不織布から形成される装置を使用する方法であって、前記不織布は、約０．０１μｍ〜約５０μｍの平均直径および０．００１Ｋｇｆを上回る破裂強度を有する微細繊維を備え、前記不織布は、前記ポリマーの重量平均分子量の２０％未満の減少を伴って、前記ポリマーの乾式紡糸によって得られ、前記押出されたポリマーストランドが、高速空気によって延伸されて前記不織布を形成する、前記装置をそれを必要とする個人に挿入または移植することを含む、方法。
【請求項１３】
前記装置が、ステント、ステントグラフト、ステントコーティング、薬物送達装置、一時的な創傷または組織の支持のための装置、修復パッチ、組織工学スキャフォールド、保持膜、癒着防止膜、組織分離膜、ヘルニア修復装置、装置コーティング、心血管パッチ、カテーテルバルーン、血管閉鎖装置、つり包帯、生体適合性コーティング、腱板修復装置、半月板修復装置、癒着バリア、誘導組織修復／再生装置、関節軟骨修復装置、神経ガイド、腱修復装置、心内中隔欠損修復装置、左心耳（ＬＡＡ）閉鎖装置、心膜パッチ、増量剤および充填剤、静脈弁、心臓弁、骨髄スキャフォールド、半月板再生装置、靱帯および腱グラフト、眼球細胞インプラント、脊椎固定装置、画像化装置、代用皮膚、代用硬膜、代用骨移植片、創傷被覆材、ならびに止血剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記繊維が、ウェブ収集時に最初は粘着性を維持し、続いてそれらの交差点で融合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーの不織布を乾式紡糸することを含む、医療装置を作製する方法であって、
前記乾式紡糸不織布は、液状樹脂混合物をガス状物質の流れに導入することによって得られ、
前記液状樹脂混合物は、ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーを備え、
前記不織布は、約０．０１μｍ〜約５０μｍの平均直径および０．００１Ｋｇｆを上回る破裂強度を有する微細繊維を備える、前記不織布を前記装置に形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年６月１５日に出願された米国特許第６１／３５４，９９４号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、概して、連続工程を用いて乾式紡糸不織布に加工することができるポリマー組成物に関する。この組成物は、４−ヒドロキシブチレートを含むポリマーまたはコポリマーを含み、高い破裂強度を有し、ポリマー分子量を維持する不織布に加工することができる。
【背景技術】
【０００３】
ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびそのコポリマーは、トランスジェニック発酵法（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓらへの特許文献１を参照）を用いて生成することができ、例えば、Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から商業的に生産されている。ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ、ＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料）は、その生合成経路にもかかわらず比較的単純な構造を有する、丈夫で柔軟な熱可塑性ポリエステルである。
【化１】
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【０００４】
このポリマーは、多数の微生物によって生成される（例えば、Ｓｔｅｉｎｂｕｅｃｈｅｌ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅｔｔ．１２８：２１９−２２８（１９９５）を参照）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）と称されるより大分類の材料に属する。本来は、これらのポリエステルは、細胞内の貯蔵顆粒として生成され、エネルギー代謝を調節する働きをする。またこれらは、その熱可塑性および比較的生成が容易なことにより、商業的関心を集めている。Ｐ４ＨＢを生成するためのいくつかの生合成経路が現在公知である。
【化２】
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【０００５】
この概略図は、公知のＰ４ＨＢの生成のための生合成経路のうちの一部を示している。経路酵素は、１．コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、２．４−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ、３．ジオールオキシドレダクターゼ、４．アルデヒドデヒドロゲナーゼ、５．コエンザイムＡトランスフェラーゼ、および６．ＰＨＡシンテターゼである。
【０００６】
Ｐ４ＨＢの化学合成が試みられているが、ほとんどの用途で必要とされる十分に高い分子量のポリマーを生成することは不可能であった（Ｈｏｒｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３６：４７０３−４７０５（１９９５）およびＨｏｕｋ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７３（７）：２６７４−２６７８（２００８）を参照）。
【０００７】
特許文献２、特許文献３、および特許文献４は、内毒素をほとんどまたは全く用いずにＰＨＡを作製する方法を記載しているが、これは医学的用途に適している。特許文献１、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８は、医療装置を作製するためのＰＨＡの使用を記載している。Ｐ４ＨＢのコポリマーには、３−ヒドロキシブチレートまたはグリコール酸と共重合した４−ヒドロキシブチレートが含まれる（ＭａｒｔｉｎおよびＳｋｒａｌｙによる特許文献９、Ｈｕｉｓｍａｎらの特許文献１０、およびＳｋｒａｌｙらの特許文献１１）。ＰＨＡポリマーの分子量を制御する方法は、Ｓｎｅｌｌらの特許文献１２により開示されている。
【０００８】
制御された分解および１年未満の生体内分解を有するＰＨＡが、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの特許文献１、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、および特許文献１６、ならびにＭａｒｔｉｎらの特許文献１７により開示されている。Ｐ４ＨＢの用途は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ，ＩＩＩ，４：９１−１２７（２００２）において、またＭａｒｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ：Ａ  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．１６：９７−１０５（２００３）によって概説されている。また、Ｐ４ＨＢの医療装置および用途は、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの特許文献１８によっても開示されている。特許文献１９、特許文献２０、および特許文献２１を含むいくつかの特許は、組織修復および組織工学におけるＰＨＡの使用を記載している。
【０００９】
手術の実施の際に、現在、改良された性能を有する吸収性不織布の必要性が存在する。このような不織布は、例えば、軟組織修復のため、組織構造を補強するため、組織を分離するため、および誘導組織再生スキャフォールドを含む組織工学スキャフォールドの役割を果たすために使用することができる。またこれらは、他の装置の構成要素としても使用することができる。多数の他の吸収性材料が、手術で用いるための不織布を製造するために使用されている。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）または乳酸を含むコポリマーから、不織布が作製されている。しかしながら、これらの材料は、多くの手順および用途において理想的な特性を有さない。ポリグリコール酸から作製された不織布は、多くの用途において迅速に分解しすぎ、炎症反応を引き起こす可能性がある酸性の分解生成物を放出する。
【００１０】
Ｍａｒｔｉｎらの特許文献２２は、Ｐ４ＨＢのモノフィラメント繊維およびマルチフィラメント繊維を編むことによって製造される、Ｐ４ＨＢのモノフィラメント編みメッシュおよびマルチフィラメント編みメッシュを開示している。Ｈｏらの特許文献２３は、ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーのメルトブローン不織布を含む医療装置を開示している。特に、メルトブロー（ｍｅｌｔ  ｂｌｏｗ）工程は、特に３次元の不織繊維および装置を製造することが必要な場合、不織布を製造し、スキャフォールドまたは他の材料上に不織布のコーティングを適用するためのこの方法の有用性を制限し得る。溶融押出工程は、ポリマーの分子量の劇的な損失をもたらし、メルトブローン不織布ポリマーの分子量がポリマーフィードよりも著しく低くなる。メルトブローン不織布の低い分子量は、質量および／または破裂強度などの機械的特性を生体内で長期にわたり保持することが望ましい場合に、特に不利である。これは、低分子量のＰ４ＨＢ不織布が、高分子量のＰ４ＨＢ不織布よりも生体内でより速く分解するためである。
【００１１】
Ｎｏｄａらの特許文献２４は、他のポリヒドロキシアルカノエート、すなわちポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびポリ−３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶ）から乾式紡糸によって製造される、おむつ、失禁用品、および生理用ナプキンを含む使い捨て吸収性物品などの非医療用途で使用するための不織繊維を開示している。しかしながら、これらの材料は、ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーと実質的に異なる熱的特性および物理的特性を有する。例えば、Ｐ３ＨＢは、融点がおよそ１８０℃、ガラス転移温度がおよそ１℃、破断伸びが約３％であり、一方Ｐ４ＨＢは、融点が６０℃、ガラス転移温度がおよそ−５１℃、破断伸びが１，０００％前後である。したがって、Ｐ３ＨＢは、ポリスチレンと似た特性を有する脆性ポリマーであり、一方Ｐ４ＨＢは、低密度ポリプロピレンと類似する丈夫であるが伸張性のポリマーである。さらに、Ｐ３ＨＢおよびＰＨＢＶは、生体内で極めてゆっくりと分解し、材料が２４ヶ月後にも依然として存在することも報告されており（Ｄｕｖｅｒｎｏｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｃｓ．Ｓｕｒｇｅｏｎ，４３：２７１−２７４（１９９５））、そのため多くの生体内での手術用途にあまり適さない。
【００１２】
比較的高い破裂強度を有し、加工時にポリマー分子量の著しい損失を伴わない、吸収性Ｐ４ＨＢおよびそのコポリマーの乾式紡糸不織布を製造する方法を提供することが、本発明の目的である。
【００１３】
他の材料およびスキャフォールドを乾式紡糸不織布でコーティングすることによって医療装置を形成するための工程、および紡糸工程において分子量の著しい損失を伴わない、Ｐ４ＨＢおよびそのコポリマーを乾式紡糸して不織布にするための工程を含む、乾式紡糸によって不織布を備える医療装置を製造するための連続工程を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１４】
生体適合性であり、例えば、軟組織修復、置換、および再生、一時的組織支持、組織分離のための装置、ならびに組織の内方成長（または誘導組織再生）および組織工学のための装置または装置の構成要素などのインプラントとして、医療用途で使用可能な乾式紡糸不織布を提供することは、本発明のまた別の目的である。
【００１５】
したがって、医療用途で優れた物理的特性および機械的特性を有する、医療装置に組み込むことができる、またはそのような医療装置に形成することができる、乾式紡糸不織布製造のための連続工程を提供することは本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６，５４８，５６９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２４５，５３７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６２３，７４８号明細書
【特許文献４】米国特許第７，２４４，４４２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８３８，４９３号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８６７，２４７号明細書
【特許文献７】米国特許第７，２６８，２０５号明細書
【特許文献８】米国特許第７，１７９，８８３号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３／０２１１１３１号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３１６，２６２号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，３２３，０１０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，８１１，２７２号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，６１０，７６４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，８２８，３５７号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，８６７，２４８号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，８７８，７５８号明細書
【特許文献１７】国際公開第９９／３２５３６号
【特許文献１８】国際公開第００／５６３７６号
【特許文献１９】米国特許第６，５５５，１２３号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，５８５，９９４号明細書
【特許文献２１】米国特許第７，０２５，９８０号明細書
【特許文献２２】国際公開第０４／１０１００２号
【特許文献２３】国際公開第０９／０８５８２３号
【特許文献２４】国際公開第９５／２３２４９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
加工時にポリマー分子量の著しい損失を伴わず、０．００１Ｋｇｆを上回る破裂強度、高靱性、高分子量、および厚さ１０μｍ〜１０ｍｍの特性うちの１つまたは複数を備える、吸収性ポリマー不織布を作製するための連続加工法が開発された。この不織布は、ウェブ収集工程において粘着性を維持する繊維の融合によって、予想外に良好な不織布中の繊維の結束性を有する。好ましい実施形態において、ポリマーはポリヒドロキシアルカノエートであり、最も好ましい実施形態において、ポリマーは４−ヒドロキシブチレートを含む。とりわけ好ましい実施形態は、ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはそのコポリマーの不織布であり、この不織布は、平均直径０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維を含み、この不織布は、乾式紡糸工程によって得られ、ポリマーの溶液は、溶媒のストリッピングおよびポリマーストランドの延伸のために、圧力１〜５００ｐｓｉの高速ガス流中に注入される。これらは、医療装置の製造を含む種々の目的で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ポリ−４−ヒドロキシブチレートおよびそのコポリマーから乾式紡糸不織布材料を製造するための工程の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細な説明)
定義
本明細書において一般に使用する「ポリ−４−ヒドロキシブチレート」とは、４−ヒドロキシブチレート単位を含むホモポリマーを意味する。本明細書において、これはＰ４ＨＢまたはＴＥＰＨＡＦＬＥＸ（登録商標）生体材料（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．製、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）と称することがある。
【００２０】
本明細書において一般に使用する「ポリ−４−ヒドロキシブチレートのコポリマー」とは、１つまたは複数の異なるヒドロキシ酸単位を有する４−ヒドロキシブチレートを含むあらゆるポリマーを意味する。
【００２１】
本明細書において一般に使用する「複合成分」とは、２つの熱可塑性材料を含む不織布を意味する。
【００２２】
本明細書において一般に使用する「ブレンド」とは、２つ以上の異なるモノマーからなるコポリマーとは対照的に、異なるポリマーの物理的配合を意味する。
【００２３】
本明細書において使用する「破裂強度」は、ＭＴＳ  Ｑ−Ｔｅｓｔ  Ｅｌｉｔｅ万能試験機または類似する装置を用いた試験法ＡＳＴＭ  Ｄ６７９７−０２「Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｂｕｒｓｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｆａｂｒｉｃｓ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  （ＣＲＥ）  ｂａｌｌ  ｂｕｒｓｔ  ｔｅｓｔ（織物の破裂強度のための標準試験方法−定速伸長（ＣＲＥ）ボール破裂試験）」によって測定される。試験装置は、直径１インチのボールおよび直径１．７５インチの円形開口部を使用する。事前設定０．０５Ｋｇおよびボール速度３０５ｍｍ／分で、不織布試料を破損するまでテストする。
【００２４】
「引張係数」は、所定の材料のその比例限度内の応力対ひずみの比率である。
【００２５】
「靱性」は、それによりエネルギーを吸収することができる材料の特性であり、材料を破断するために要するその材料の単位体積または単位質量当たりの実際の仕事量である。靱性は、通常は、引張応力−ひずみ曲線などの荷重伸び曲線下の面積と比例する（Ｒｏｓａｔｏ’ｓ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ａｎｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９９３）。
【００２６】
材料の「伸び」または伸張性とは、一例として、標本を破壊するための張力に起因する、長さの増加量を意味する（Ｒｏｓａｔｏ’ｓ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ａｎｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９９３）。
【００２７】
本明細書において使用する「分子量」とは、特に指定のない限り、数平均分子量（Ｍｎ）ではなく、重量平均分子量（Ｍｗ）を指し、これはポリスチレンに対するＧＰＣによって測定される。
【００２８】
本明細書において一般に使用する「吸収性」とは、材料が体内で分解し、５年以内に最終的に体外に排出されることを意味する。
【００２９】
本明細書において一般に使用する「生体適合性の」とは、材料または装置に対する生物学的反応が、装置の意図される生体内での用途に適していることを意味する。また、これらの材料のいかなる代謝産物も生体適合性であるべきである。
Ｉ．組成物
【００３０】
高い破裂強度を有するＰ４ＨＢおよびそのコポリマーの不織布を含む医療装置を製造するための方法が開発された。これらの方法は、平均直径が０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維を含む不織布を製造するために使用することができる。本方法のメルトブローン工程に優る主な利点は、乾式紡糸加工時にポリマーの分子量がその元の値の２０％未満のみ減少し得ることである。
Ａ．ポリマー
【００３１】
本明細書において説明する工程は、通常は、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）またはそのコポリマーを用いて使用することができる。コポリマーには、Ｐ４ＨＢと別のヒドロキシ酸、例えば３−ヒドロキシブチレートのコポリマー、およびＰ４ＨＢとグリコール酸または乳酸モノマーが含まれる。Ｐ４ＨＢおよびそのコポリマーは、Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手可能である。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｐ４ＨＢホモポリマーおよびそのコポリマーは、５０ｋＤａ〜１，２００ｋＤａの範囲の分子量Ｍｗ（ポリスチレンに対するＧＰＣによる）を有し、より好ましくは１００ｋＤａ〜６００ｋＤａである。
【００３３】
所望であれば、乾式紡糸前にＰＨＡポリマーを他の材料とブレンドまたは混合してもよい。とりわけ好ましい実施形態において、Ｐ４ＨＢおよびそのコポリマーは、他の吸収性ポリマーとブレンドしてもよい。他の吸収性ポリマーの例には、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトンを含む、グリコール酸、乳酸、１，４−ジオキサノン、炭酸トリメチレン、３−ヒドロキシ酪酸、およびカプロラクトンを含むポリマー、グリコール酸と乳酸とのコポリマー、ポリグリコール酸：炭酸トリメチレンポリマー、およびグリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマーがあるが、これらに限定されない。ブレンド中のＰＨＡポリマーの非ＰＨＡポリマー成分に対する比率は、乾式紡糸不織布の所望の特性を選択するために、変更することができる。
Ｂ．不織布
【００３４】
好ましい実施形態において、不織布は、１０ｍｍ未満であるが１０μｍを上回る厚さに製造することができる。より好ましくは、この厚さは、５０μｍ〜３ｍｍである。Ｐ４ＨＢポリマーまたはそのコポリマーの不織布は、乾式紡糸によって、予想外に高いポリマー分子量保持率および高い破裂強度で製造可能であることが発見された。特に、ポリマーの分子量は、乾式紡糸時に２０％未満減少する。好ましい実施形態において、ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはコポリマーは、ポリスチレンに対して５０ｋＤａを上回る重量平均分子量を有する。より好ましい実施形態において、ポリ−４−ヒドロキシブチレートまたはコポリマーが、ポリスチレンに対して２１０ｋＤａを上回る重量平均分子量を有する請求項１に記載の不織布。
【００３５】
対照的に、メルトブローによって製造されたＰ４ＨＢまたはそのコポリマーの不織布は、通常は、溶融加工時に著しい量のポリマーの初期分子量を損失する。これにより、実質的に減少した分子量を有する不織布がもたらされる。例えば、Ｈｏらの国際公開第ＷＯ０９／０８５８２３号は、溶融加工によってＰ４ＨＢおよびそのコポリマーの不織布を製造するための方法を記載しているが、このときのポリマー損失は、ポリマーの初期分子量の最大５０％である。
【００３６】
本明細書に記載の方法によって製造される不織布は、高い破裂強度を有し、繊維のそれらの交差点における融合が向上する。破裂強度は０．００１Ｋｇｆを超え、より好ましくは０．０１Ｋｇｆを超える。例えば、面密度１３．３ｇ／ｍ２のＰ４ＨＢの乾式紡糸不織布は、破裂強度０．７５Ｋｇｆを有する。比較すると、Ｈｏらの国際公開第ＷＯ０９／０８５８２３号の方法によって製造されるメルトブローン不織布は、２．９倍の面密度、すなわち３８．５ｇ／ｍ２で、約２倍のみ高い破裂強度（すなわち、１．５５Ｋｇｆ）を有する。
【００３７】
不織布の破裂強度は、ＡＳＴＭ  Ｄ６７９７−０２のＳｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｕｒｓｔｉｎｇ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ−Ｒａｔｅ−ｏｆ−Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ（ＣＲＥ）  Ｂａｌｌ  Ｂｕｒｓｔ  Ｔｅｓｔ（織物の破裂強度のための標準試験方法−定速伸長（ＣＲＥ）ボール破裂試験）によって測定することができる。試験装置は、直径１インチのボール、および直径１．７５インチの円形開口部を有する装置を備える。万能試験機、例えばＭＴＳによるＱ−Ｔｅｓｔ  Ｅｌｉｔｅを用いて、事前設定０．０５Ｋｇおよびボール速度３０５ｍｍ／分で、不織布試料を破損するまでテストする。一定速度でボールを押出して試料を通過させ、力−伸張曲線を記録する。破壊荷重（Ｋｇｆ）、破断点伸び（ｍｍ）、および破壊位置を記録する。
Ｃ．他の成分
【００３８】
Ｐ４ＨＢポリマーおよびコポリマーの乾式紡糸不織布は、可塑剤、成核剤、他のポリマー、添加剤、染料、および相溶化剤を含む、他の材料を含んでもよい。可塑剤の例は、Ｎｏｄａらの米国特許第６，９０５，９８７号により開示されている。他の成分を添加して、改良された酸化安定性を含む安定性、明度、色、可撓性、弾力性、作業性、加工性（加工助剤の添加による）、および粘度調整剤を含むがこれらに限定されない利益を与えることもできる。
【００３９】
他の成分をＰ４ＨＢポリマーまたはそのコポリマーに直接添加することに加え、Ｐ４ＨＢまたはそのコポリマーの複合成分不織布を製造することも可能である。このような複合成分不織布は、同じ溶液から、または別々の紡糸ノズルから、少なくとも２つのポリマーを同時に乾式紡糸することによって製造することができる。また、まず１種類のポリマー（または混合物）を紡糸してから別のものを紡糸することによって、または異なる方向から紡糸することによって、層状構造体を作成してもよい。
【００４０】
乾式紡糸時または後の加工段階において、治療薬、診断薬、および／または予防薬を含む活性成分、または他の物質を不織布に組み込んでもよい。かかる組成物は、薬物または他の物質の制御放出のために使用することができる。これらは、タンパク質、ペプチド、糖類、多糖類、糖タンパク質、脂質、リポタンパク質、核酸分子、無機もしくは有機合成分子、またはそれらの組み合わせであってよい。不織布は、細胞、タンパク質、または同種移植片材料および異種移植片材料を含む他の物質を備えてもよい。造影剤、放射線不透過性マーカー、または放射性物質を組み込むことは、有利となり得る。
【００４１】
ある用途では、二酸化チタン、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、およびリン酸三カルシウムなどの材料を含む充填剤を組み込むことも望ましいかもしれない。
Ｄ．装置形成
【００４２】
乾式紡糸工程によってＰ４ＨＢポリマーおよびそのコポリマーから作製される不織布は、平均直径が０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維から形成されることを特徴とする。特に、乾式紡糸不織布は、メルトブローン不織布よりも細い繊維を用いて製造することができる。また、乾式紡糸不織布は、０．００１Ｋｇｆを超える高い破裂強度、およびそれらが由来するポリマーの値の２０％以内の分子量を特徴とする。これらの不織布は、ＰＧＡ系の不織布と比較して、多くの医療用途において実質的に改良された特性を有する。これらの乾式紡糸不織布は、分子量の著しい損失を伴わずに製造できるため、これらはメルトブローン不織布に優る重要な利点も有し得る。これは、不織布材料が生体内で長期にわたりその完全性および強度を保持することが望ましい場合に特に重要である。例えば、組織工学において、不織布スキャフォールドが生体内に長期にわたって存在し、スキャフォールドが吸収される前に組織の内方成長および組織の成熟を可能にすることが望ましいことがある。スキャフォールドの早期吸収は、未熟組織の形成、およびインプラント装置の失敗の可能性につながる。したがって、乾式紡糸不織布がポリマー分子量の著しい損失を伴わずに調整でき、より高い分子量のＰ４ＨＢおよびそのコポリマーを分解するために身体がより長い期間を必要とするため、乾式紡糸不織布は、メルトブロー不織布よりも長い間、スキャフォールドとして体内に留まる。
【００４３】
不織布は、医療品、特に移植可能な医療装置を製造する際に望ましい特性を有する。例えば、不織布は、部分的または完全に吸収性の生体適合性医療装置またはその構成要素を作製するために使用することができる。かかる装置は、ステント、ステントグラフト、ステントコーティング、薬物送達装置、一時的な創傷または組織の支持のための装置、軟組織修復または再生のための装置、修復パッチ、組織工学スキャフォールド、保持膜（例えば、骨グラフトを保持するため）、癒着防止膜、組織分離膜、ヘルニア修復装置、装置コーティング（固定を改善するための装置を含む）、心血管パッチ、血管閉鎖装置、つり包帯、生体適合性コーティング、腱板修復装置、半月板修復装置、癒着バリア、誘導組織修復／再生装置、関節軟骨修復装置、神経ガイド、腱修復装置、心内中隔欠損修復装置（心房中隔欠損修復装置および卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖装置を含むが、これらに限定されない）、左心耳（ＬＡＡ）閉鎖装置、心膜パッチ、増量剤および充填剤、静脈弁、心臓弁、骨髄スキャフォールド、半月板再生装置、靱帯および腱グラフト、眼球細胞インプラント、脊椎固定装置、画像化装置、代用皮膚、代用硬膜、代用骨移植片、創傷被覆材、ならびに止血剤を含むが、これらに限定されない。
ＩＩ．不織布を製造する方法
【００４４】
高い破裂強度を有するＰ４ＨＢおよびそのコポリマーの不織布を備える医療装置を製造するための方法が開発された。これらの方法は、平均直径が０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維を含む不織布を製造するために使用することができる。本方法は、連続的に実施することができ、これは製造の際に特に有利である。これらの不織布は、乾式紡糸によって製造される。本方法のメルトブローン工程に優る主な利点は、乾式紡糸加工時にポリマーの分子量がその元の値の２０％未満のみ減少し得ることである。加工温度が低いことにより、乾式紡糸法は、特に紡糸混合物が、薬物、ポリマー、または他の添加剤など、熱に敏感な材料を含む場合に、溶融紡糸に優る他の利点も有しうる。このような場合には、溶融紡糸よりもむしろ乾式紡糸を用いることによって、熱分解を軽減することが可能となり得る。
【００４５】
ポリマー分子量を保持することに加え、高い破裂強度を有する不織布は、ウェブの形成を制御することによって製造することができる。ウェブで収集される繊維の粘着性を制御して、繊維のそれらの交差点における融合を改善することができる。乾式紡糸不織布中の繊維の予想外に高い結束性は、ウェブ収集工程において、溶媒のストリッピング速度および繊維の粘着性を制御して、繊維のそれらの交差点における融合の改善を導くことよって達成することができる。
【００４６】
溶媒流量（ｍｌ／分）、ノズルと収集器との間の距離、ニードル直径、ニードル押出し距離、温度、溶媒の選択、収集時間、ポリマー分子量、およびガス（例えば、空気）圧力の適切な選択により、平均直径０．０１μｍ〜５０μｍの微細繊維を含む高破裂強度の不織布を製造することができる。例えば、厚さ０．０９７ｍｍのＰ４ＨＢの乾式紡糸不織布は、破裂強度０．４７Ｋｇｆで製造することができる。厚さを０．１０６ｍｍまで増加することにより、破裂強度を０．７５Ｋｇｆまで増加させることができる。
Ａ．乾式紡糸によってＰ４ＨＢポリマーまたはコポリマー不織布を作製する方法
【００４７】
好適な方法において、Ｐ４ＨＢポリマーまたはコポリマーの不織布は、以下のように製造することができる。Ｐ４ＨＢポリマーを溶媒に溶解して、ポリマー溶液を作成する。適切な乾式紡糸装置を図１に示す。これはノズルからなり、それを通してポリマー溶液を加速されたガス流中に注入する。好適な装置は、ガス源としての圧縮空気（圧力調整器によって制御される）、ポリマー溶液の注入速度を制御するためのサクションシューポンプヘッドを備えるＲＥＧＬＯ−Ｚデジタルポンプ駆動部、同心ノズルからなる噴霧装置、および収集器としてのガラス繊維パッドを備える。収集器は、ノズルからの所望の固定距離に配置される。噴霧装置は、内側ノズルおよび同心の外側ノズルからなり、これは内側ノズルの開口付近に低圧領域を作り出す。ポリマーストランドは、低圧帯と溶液／ガス界面でのストリッピングの組み合わせにより、ガラス繊維パッド収集器に一貫して発射される。ストランドの高い表面積対体積率及び高いガスの乱流および温度とが相まって、ポリマーストランドが収集器に衝突する時に溶媒が蒸発する。
【００４８】
多くのパラメータを変更して、不織布の厚さ、密度、および繊維サイズを制御することができる。これらのパラメータには、溶液流量（ｍＬ／分）、ノズルと収集器との間の距離、ニードル構成（ニードル直径およびニードル押出し距離を含む）、温度、溶媒の選択、ポリマー分子量、収集時間、およびガス（例えば、空気）圧力が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
代表的Ｐ４ＨＢ不織布のＳＥＭを図２に示す。
Ｂ．乾式紡糸によって３次元Ｐ４ＨＢポリマーまたはコポリマー不織布を製造する方法
【００５０】
本明細書に記載の乾式紡糸法のメルトブローン法に優る特別な利点は、不織布をスキャフォールド構造体上に直接紡糸して、３次元構造体を作製することができることである。これは、スキャフォールドを繊維収集プレートに配設し、繊維収集時にそのスキャフォールド構造体を回転させるか、あるいはそのスキャフォールドを中心にノズルを回転させることによって達成される。
【００５１】
本発明は、以下の非限定的実施例を参照することにより、さらに理解されるであろう。
【００５２】
実施例１：乾式紡糸によるＰ４ＨＢ不織布の製造
【００５３】
Ｐ４ＨＢ（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）（Ｍｗ  ４９０ｋＤａ）をクロロホルムに溶解させて、８％（重量／体積）ポリマー溶液を作製した。以下の条件を用い、上記の方法ＩＩＡで説明したようにＰ４ＨＢ乾式紡糸不織布を製造した。
溶液流量：３ｍＬ／分
ノズルと収集器との間の距離：３２インチ
ニードル：ＩＤ  ０．０３５インチ×押出し距離  ０．３７５インチ
空気圧：５５ｐｓｉ
温度：環境温度
収集時間：６分間
【００５４】
乾式紡糸不織布の分子量Ｍｗをポリスチレンに対するＧＰＣによって測定したところ、４７４ｋＤａであった。したがって、Ｐ４ＨＢポリマーは、乾式紡糸不織布への加工時に、Ｍｗを１６ｋＤａ（または、およそ３％）しか損失しなかった。
【００５５】
上記に記載の方法と類似する方法を用いて、乾式紡糸不織布を製造した。
【表１】
2013534978.tif 000005
【００５６】
実施例２：乾式紡糸によるＰ４ＨＢ不織布／キトサンパッチの製造
【００５７】
実施例１に記載した手順と類似する手順を用いて、Ｐ４ＨＢ不織布をトサンパッチ上に直接乾式紡糸したが、ただしキトサンパッチは収集器位置に設置し、パッチとノズルとの間の距離は３０インチに調整した。１分間、２分間、４分間、６分間、および８分間の収集時間を用いて、試料を作成した。
【００５８】
実施例３：乾式紡糸とメルトブローン不織布との分子量の比較
【００５９】
出発分子量（Ｍｗ）が３２８ｋＤａのＰ４ＨＢを用いて、Ｈｏらの国際公開第ＷＯ０９／０８５８２３号の実施例１の手順に従って、Ｐ４ＨＢメルトブローン不織布のいくつかの試料を作製した。得られたＰ４ＨＢメルトブローン不織布の分子量（Ｍｗ）は、２０７〜１５７ｋＤａであり、加工時にポリマーの分子量（Ｍｗ）が４７〜５２％減少したことを示した。これは、実施例１で製造した乾式紡糸Ｐ４ＨＢ不織布の３％のみの分子量（Ｍｗ）減少と対比する。したがって、任意の所定のＰ４ＨＢポリマー樹脂に関して、乾式紡糸による不織布の製造が、メルトブローによるよりもはるかに高い分子量の織物をもたらすことは明らかである。
【００６０】
実施例４：乾式紡糸によるポリ−４−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシブチレートコポリマー（ＰＨＡ３４４４）不織布の製造
【００６１】
ＰＨＡ３４４４（試料ＩＤ：ＤＭ２３．６１Ａ、Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）（Ｍｗ  ６５１ｋＤａ、２４％  ４−ヒドロキシブチレートコモノマー）をクロロホルムに溶解させて、１２％（重量／体積）ポリマー溶液を作製した。以下の条件を用い、上記の方法ＩＩＡで説明したようにＰＨＡ３４４４乾式紡糸不織布を製造した。
溶液流量：３２ｍＬ／分
ノズルと収集器との間の距離：３０インチ
ニードル：ＩＤ  ０．０３５インチ×押出し距離  ０．３７５インチ
空気圧：２０ｐｓｉ
温度：環境温度
収集時間：５分間
【００６２】
これらの方法および組成物の変更形態および変形形態は、上述の詳しい説明から明らかであり、これらは添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
2013534978.tif 000006
【国際調査報告】
2013534978.tif 000007
2013534978.tif 000008