(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。また、本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびに中枢および／または末梢神経系の１または２以上の障害を、好ましくは神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲ治療および／または非ＧＰＣＲ）を調節することによって、治療または予防する方法を提供する。2013542929.tif 000040
2013542929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
【化１】
2013542929.tif 000031
[Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２，−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ０２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい。ただし、Ｒ１がヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるとき、前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはヘテロシクリルで置換されることはない。
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲ３（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、または−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい。
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい。ただし、（ａ）Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはアリールまたはヘテロアリールであり、（ｂ）Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであるとき、Ｒ３はヘテロシクリルによって置換されることはない。
Ｚは、ＮＯＲ４またはＮＮＲ４Ｒ５のいずれか一つを表す。
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択され、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲ３ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＲｂ、−ＮＲ３ＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されてもよい。
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒に結合して、ヘテロシクリル環を形成する。
ただし、ＺがＮＯＲ４であり、かつＲ４がＣ１−１２アルキルであるとき、Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはない。
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキニル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の位置で、任意に置換されていてもよい。
あるいは、
ＲａおよびＲｂは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する。
あるいは、
ＲｂおよびＲｃは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを形成する。
あるいは、
ＲｃおよびＲｄは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを形成する。]
【請求項２】
化合物式Ｉａで表される請求項１に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
【化２】
2013542929.tif 000032
[アリールはまたはヘテロアリールは、置換されていない、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａ、Ｃ１−１２アルキルから選択される１もしくは２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、置換されている。Ｒ１、Ｒ３およびＺは請求項１において定義されるものである。］
【請求項３】
式Ｉｂで表される請求項１に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
【化３】
2013542929.tif 000033
［アリールまたはヘテロアリールは置換されていない、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａ、Ｃ１−１２アルキルから選択される１もしくは２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、置換されている。Ｒ１、Ｒ２およびＺは、請求項１において定義されるものである。］
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであって、これらのうちのそれぞれは置換されていない、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される１もしくは２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、置換されているものから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−Ｈ、
【化４】
2013542929.tif 000034
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｈ、
【化５】
2013542929.tif 000035
から選択される、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルであって、これらのうちのそれぞれは、置換されていない、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＲａから選択される１もしくは２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、置換されているものから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＨまたはＣ１−１２アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＮＯＲ４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ１−１２アルキルであるとき、Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはないという条件で、Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであって、これらのうちのそれぞれは、置換されていない、または、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂから選択される１もしくは２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、置換されているものから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、
【化６】
2013542929.tif 000036
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
2013542929.tif 000037
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
【化８】
2013542929.tif 000038
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
式Ｖの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
【化９】
2013542929.tif 000039
［ＰＧは窒素の保護基を表す（窒素原子上の保護基は、カルバメート基（例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ベンジルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−フェニレニルカルバメート、アリルカルバメート、ベンジルカルバメート）、尿素型誘導体（例えば、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル）、アミド類（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−ベンゾイル）、アルキルおよびアリールアミン（例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−アセトキシプロピル、Ｎ−ベンジル）、エナミン誘導体（例えば、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン）から選択され得る）。ただし、ＰＧがＮ−（アリール／ヘテロシクリル／ヘテロアリール）アミンを表すとき、前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールがヘテロシクリルで置換されることはない。
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲ３（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、または−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい。
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい。ただし、（ａ）Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはアリールまたはヘテロアリールであり、（ｂ）Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであるとき、Ｒ３はヘテロシクリルによって置換されることはない。
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲ３ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＲｂ、−ＮＲ３ＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるがこれらに限定されない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されてもよい。ただし、Ｒ４がＣ１−１２アルキルであるとき、Ｒ２はヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはない。
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキニル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択されるがこれらに限定されない、１または２以上の置換基によって、任意の位置で、任意に置換されていてもよい。
あるいは、
ＲａおよびＲｂは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する。
あるいは、
ＲｂおよびＲｃは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを形成する。
あるいは、
ＲｃおよびＲｄは、一緒に結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを形成する。]
【請求項１５】
請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を、所望により、１または２以上の薬学的に許容可能な単体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１６】
中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするために有用な、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするための医薬の製造のために有用な、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上、または任意の組合せ、の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするために有用な、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を備える、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療を、それを必要とする患者においてするための方法。
【請求項２０】
請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を備える、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療を、それを必要とする患者においてするための方法。
【請求項２１】
請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を備える、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療を、それを必要とする患者においてするための方法。
【請求項２２】
中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするための医薬の製造のための、請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の、それを必要とする患者における使用。
【請求項２３】
神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするための医薬の製造のための、請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の、それを必要とする患者における使用。
【請求項２４】
生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療をするための医薬の製造のための、請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の、それを必要とする患者における使用。
【請求項２５】
他の治療剤と組み合わせた、請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２６】
医薬が経口的に、非経口的に、または局所的に投与される、請求項２２〜２４のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載され、説明された、式Ｉの化合物、方法および組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。本発明は、また、式Ｉの新規な化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を合成するための方法に関する。本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む医薬組成物ならびに、好ましくは神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）を調節することによって、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の障害を治療または予防する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、１または２以上の障害、好ましくは中枢および／または末梢神経系の障害、を治療または予防するために有用な化合物を目指している。障害は、うつ病、精神病性障害、気分障害、双極性障害、パーソナリティ障害、摂食障害、攻撃行動、統合失調症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、疼痛、慢性神経障害性疼痛、コカイン濫用を含む中毒性障害、尿失禁、痴呆、アルツハイマー記憶喪失、パーキンソン症候群、発作、不安、注意欠陥障害、社交恐怖症、病的泣き笑い、強迫性障害、（ニコチン、アルコール、アヘンのような）薬物の乱用および離脱（物質関連障害）、認知障害、繊維筋痛症、間質性膀胱炎、夜尿症、シガテラ中毒、身体醜形障害、慢性単純性苔癬、慢性しゃっくり、および睡眠障害を含む。偽痴呆、偏頭痛もしくは頭痛、過食症、肥満症、月経前症候群もしくは後期黄体期症候群、タバコ乱用、喫煙、パニック障害、記憶喪失、老人性認知症、エイズ関連認知症症候群、加齢性記憶障害、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群、早漏、勃起不全、神経性無食欲症、ナルコレプシー、ジル・ド・ラ・トゥレット病、初老性痴呆、老人性痴呆、認知障害、性機能不全、睡眠もしくは自閉症の障害、無言症、またはトリコチロマニーのような、うつ病に関連する障害がこれらの障害のなかに含まれる。
【０００３】
大うつの病態生理学は、多因性の症候群であることは、あまり理解されていない。中枢および／または末梢神経系の障害のいくつかのまたは他の形態を有する個人の数の増加は、中枢および／または末梢神経系のための薬剤に向けた大変な努力をもたらした。結合選択性の範囲を持つ薬物のいくつかのクラスは、発見され、様々な中枢および／または末梢障害の治療において使用されている。初期の薬剤の活性は、緩和の始まりの著しい遅れとともに多くの望まれない副作用に導く広い範囲の神経伝達物質受容体／再取り込み蛋白質に結合することのせいであった。これらの薬剤は治療ゴールにたどり着くことができず、患者において変動する反応を有し、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）を調節することにおいて、好適なプロフィールを有していない。
【０００４】
アザビシクロヘキサン誘導体は、特に中枢および／または末梢神経系の障害の治療技術において広く知られている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６および特許文献５７は、アザビシクロヘキサン誘導体を開示し、それらのうちのいくつかは中枢および／または末梢神経系の障害の治療のために有用である。同様に、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２、特許文献６３、特許文献６４、特許文献６５、特許文献６５、特許文献６５、特許文献６６、特許文献６７、特許文献６８、特許文献６９、特許文献７０、特許文献７０、特許文献７１、特許文献７２、特許文献７３、特許文献７４、特許文献７４、特許文献７５および特許文献７６もまた、アザビシクロヘキサン誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０２５８９０号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／１５０２８１号公報
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１３２２２号公報
【特許文献４】国際公開第２００９／０９０５４８号公報
【特許文献５】国際公開第２００９／０２７２９３号公報
【特許文献６】国際公開第２００９／１４１４１２号公報
【特許文献７】国際公開第２００８／１１７２２９号公報
【特許文献８】国際公開第２００８／０１３８５６号公報
【特許文献９】国際公開第２００８／１５３９３７号公報
【特許文献１０】国際公開第２００８／０７５１６２号公報
【特許文献１１】国際公開第２００８／０７４７１６号公報
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２９３４９号公報
【特許文献１３】国際公開第２００８／０５３１３１号公報
【特許文献１４】国際公開第２００８／０８４３００号公報
【特許文献１５】国際公開第２００７／１３５５２９号公報
【特許文献１６】国際公開第２００７／１２７４２１号公報
【特許文献１７】国際公開第２００７／００６１１７号公報
【特許文献１８】国際公開第２００７／１３８４３１号公報
【特許文献１９】国際公開第２００７／０１６１５５号公報
【特許文献２０】国際公開第２００７／０１４２６４号公報
【特許文献２１】国際公開第２００７／００７２８２号公報
【特許文献２２】国際公開第２００７／１３５５２７号公報
【特許文献２３】国際公開第２００６／０２４９５５号公報
【特許文献２４】国際公開第２００６／０５４１６２号公報
【特許文献２５】国際公開第２００６／０６４３０４号公報
【特許文献２６】国際公開第２００６／０９６８１０号公報
【特許文献２７】国際公開第２００６／１０６４２５号公報
【特許文献２８】国際公開第２００６／１１７７５４号公報
【特許文献２９】国際公開第２００６／１２３１２１号公報
【特許文献３０】国際公開第２００６／０３２４６６号公報
【特許文献３１】国際公開第２００６／００２１３３号公報
【特許文献３２】国際公開第２００５／０３７７９０号公報
【特許文献３３】国際公開第２００５／０３７２１６号公報
【特許文献３４】国際公開第２００５／００５３９９号公報
【特許文献３５】国際公開第２００５／１１７８７２号公報
【特許文献３６】国際公開第２００５／００５４２２号公報
【特許文献３７】国際公開第２００５／００５４２０号公報
【特許文献３８】国際公開第２００５／００５３９８号公報
【特許文献３９】国際公開第２００５／０８７７３１号公報
【特許文献４０】国際公開第２００５／０２６１２１号公報
【特許文献４１】国際公開第２００４／０３３４５１号公報
【特許文献４２】国際公開第２００４／００４６２９号公報
【特許文献４３】国際公開第２００４／０１４３６３号公報
【特許文献４４】国際公開第２００４／０１８４２２号公報
【特許文献４５】国際公開第２００４／０５６８１０号公報
【特許文献４６】国際公開第２００４／０８９３６４号公報
【特許文献４７】国際公開第２００４／０８９９４３号公報
【特許文献４８】国際公開第２００３／０３５６２２号公報
【特許文献４９】国際公開第２００３／０２７０８３号公報
【特許文献５０】国際公開第２００２／０６６４２７号公報
【特許文献５１】国際公開第２００２／０３４７１６号公報
【特許文献５２】国際公開第２００１／０９８２６７号公報
【特許文献５３】国際公開第２０００／０３９０８９号公報
【特許文献５４】国際公開第１９９７／０１９９４２号公報
【特許文献５５】国際公開第１９９７／０３６９０６号公報
【特許文献５６】国際公開第１９９７／０３６８７１号公報
【特許文献５７】国際公開第１９９５／０１５３２７号公報
【特許文献５８】米国特許出願公開第２００９／００７５９７０号明細書
【特許文献５９】米国特許出願公開第２００９／０２７０３６４号明細書
【特許文献６０】米国特許出願公開第２００８／０１７６８６０号明細書
【特許文献６１】米国特許出願公開第２００５／０７５３８７号明細書
【特許文献６２】米国特許出願公開第２００４／０００２５０４号明細書
【特許文献６３】米国特許出願公開第２００４／０１４７７６０号明細書
【特許文献６４】米国特許出願公開第２００３／０２３２７３９号明細書
【特許文献６５】米国特許出願公開第２００３／０２０７８７６号明細書
【特許文献６６】米国特許第６３１３３１２号明細書
【特許文献６７】米国特許第５９６８９２９号明細書
【特許文献６８】米国特許第５４７５１１６号明細書
【特許文献６９】米国特許第５１６４４０２号明細書
【特許文献７０】米国特許第４４３５４１９号明細書
【特許文献７１】米国特許第４４３８１３０号明細書
【特許文献７２】欧州特許出願公開第１９８０１５０号明細書
【特許文献７３】欧州特許出願公開第０７４７３５５号明細書
【特許文献７４】欧州特許出願公開第０４１３４５５号明細書
【特許文献７５】欧州特許出願公開第０１２９９９１号明細書
【特許文献７６】特開２００９−０４０７０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多数のアザビシクロヘキサン誘導体が先行技術中に記載されているが、中枢および／または末梢神経系の障害の治療のための、有効で安全な化合物の開発に対する継続的な要求がある。基本骨格である“３−アザビシクロヘキサン”上の置換基の異なったタイプの選択に依存して、異なった神経疾患および／または精神疾患の治療標的（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）に対する特異性または親和性が異なる。かくして、中枢および／または末梢神経系の障害に対する潜在的な薬剤となり得る、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節物質を提供することは、有利であろう。本発明の化合物は、既知の３−アザビシクロヘキサン誘導体とは、構造的に相違する。これらは、異なった神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲ）を調節するための好適なプロフィールのような特徴を好都合にも有していることがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
【０００８】
【化１】
2013542929.tif 000003
【０００９】
式Ｉ中：
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；ただし、Ｒ１がヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるときは、前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールがヘテロシクリルで置換されることはない；
【００１０】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲ３（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；
【００１１】
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；
ただし、（ａ）Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールであり、（ｂ）Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであるときは、Ｒ３がヘテロシクリルによって置換されることはない；
【００１２】
Ｚは、ＮＯＲ４またはＮＮＲ４Ｒ５のいずれか１つを表す；
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択される；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲ３ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＲｂ、−ＮＲ３ＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ４およびＲ５が結合して、ヘテロシクリルを形成する；
ただし、ＺがＮＯＲ４であり、かつＲ４がＣ１−１２アルキルであるときは、Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはない；
【００１３】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から独立に選択される；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−ＣＬ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい；
あるいは
ＲａおよびＲｂが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい；
あるいは
ＲｂおよびＲｃが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい；
あるいは
ＲｃおよびＲｄが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはこれらの溶媒和物の調製のための方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはこれらの溶媒和物を、１または２以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に有効な量を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療のために使用する方法に関する。
【００１７】
本発明のもう一つの態様は、それを必要とする患者、好ましくは人間を含む哺乳動物において、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用である。
【００１８】
また、本発明は、式Iの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。
本発明の別の態様は、以下の記載において明らかにされ、部分的には記載から明らかであるか、または本発明の実施によって知られることがある。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
【００２０】
【化２】
2013542929.tif 000004
【００２１】
式Ｉ中：
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；ただし、Ｒ１がヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるときは、前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールがヘテロシクリルで置換されることはない；
【００２２】
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲ３、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲ３（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；
【００２３】
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置において、任意に置換されていてもよい；
ただし、（ａ）Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールであり、（ｂ）Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであるときは、Ｒ３がヘテロシクリルによって置換されることはない；
【００２４】
Ｚは、ＮＯＲ４またはＮＮＲ４Ｒ５のいずれか１つを表す；
Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択される；これらのうちのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲ３、−ＣＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＳＯＲ３、−ＣＯＳＲ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲ３、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３ＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３Ｒｂ、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲ３ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３ＣＯＲｂ、−ＮＲ３ＣＳＲｂ、−ＮＲ３ＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、＝ＮＯＲ３、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮＲ３Ｒｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲ３、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲ３Ｒｂ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲ３（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲ３、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲ３Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ３Ｒｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ４およびＲ５が結合して、ヘテロシクリルを形成する；
ただし、ＺがＮＯＲ４であり、かつＲ４がＣ１−１２アルキルであるときは、Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはない；
【００２５】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から独立に選択される；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−ＣＬ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択されるが限定はされない１または２以上の置換基によって、任意の可能な位置で、任意に置換されていてもよい；
あるいは
ＲａおよびＲｂが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい；
あるいは
ＲｂおよびＲｃが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい；
あるいは
ＲｃおよびＲｄが結合して、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ６−８シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよい。
【００２６】
本発明の一実施態様は、式Iａの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはこれらの溶媒和物を提供する；
【００２７】
【化３】
2013542929.tif 000005
【００２８】
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、任意の可能な位置で、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａおよびＣ１−１２アルキルから選択される１または２以上の置換基によって置換されている；Ｒ１、Ｒ３およびＺは、本明細書において定義されるものである。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはこれらの溶媒和物を提供する；
【００３０】
【化４】
2013542929.tif 000006
【００３１】
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、任意の可能な位置で、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａおよびＣ１−１２アルキルから選択される１または２以上の置換基によって置換されている；Ｒ１、Ｒ２およびＺは、本明細書において定義されるものである。
【００３２】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３が、置換されていない、または、任意の可能な位置で、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲａ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１もしくは２以上の置換基によって置換されている、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。
【００３３】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、
【００３４】
【化５】
2013542929.tif 000007
【００３５】
から独立に選択されることが、より好ましい。
【００３６】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ１が、置換されていない、または、任意の可能な位置で、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ＯＲａから選択される１または２以上の置換基によって置換されている、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択されることが好ましい。
【００３７】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ１が−ＨまたはＣ１−１２アルキルであることが、より好ましい。
【００３８】
本発明の化合物の別の実施態様では、ＺがＮＯＲ４であることが好ましい。
【００３９】
本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４が、置換されていない、または、任意の可能な位置で、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂから選択される置換基によって置換されている、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されることが好ましい；ただし、Ｒ４がＣ１−１２アルキルであるときは、Ｒ２がヘテロシクリルまたはヘテロアリールであることはない。
【００４０】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、
【００４１】
【化６】
2013542929.tif 000008
【００４２】
から選択されることが、より好ましい。
【００４３】
定義
本発明の化合物の上記記載に関して、以下の定義が適用される。
【００４４】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられている“アルキル”の用語は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖をいう。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチルおよび類似のものを含むがこれらに限定はされない。アルキル基は、さらに、１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００４５】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられている“アルケニル”の用語は、２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび類似のものを含むがこれらに限定はされない。アルケニル基は、さらに、１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００４６】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で用いられている“アルキニル”の用語は、２〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素をいう。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、およびブチニルを含むがこれらに限定はされない。アルキニル基は、さらに、１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
“シクロアルキル”の用語は、定義によって他に拘束されない限り、単一の環式環または多重縮合環、例えば、縮合スピロ系、を有する、３〜２０個の炭素原子から構成される環状アルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基は、例として、単一の環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シプロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、および類似のもの、または多重環構造、例えば、アダマンチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基もしくは他のシクロアルキル基が縮合したシクロアルキル基、例えば、インダンおよび類似のものを含む。シクロアルキル基は、さらに、１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００４８】
“シクロアルケニル”の用語は、任意に１または２以上の二重結合を含んでいてもよい、上で定義されたようなシクロアルキル基をいう。
【００４９】
“シクロアルキニル”の用語は、任意に１または２以上の三重結合を含んでいてもよい、上記で定義されたようなシクロアルキル基をいう。
【００５０】
本明細書での“アリール”の用語は、任意に１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい、５〜１５個の炭素原子から構成されるモノ−またはポリ−炭素環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル環および類似のものをいう。アリール基は、任意に、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基または他のアリール基と縮合してもよい。縮合基は、さらに、１または２以上の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００５１】
“ヘテロアリール”の用語は、特に指定されない限り、Ｎ，Ｏ、ＳまたはＰから独立に選択される１または２以上のヘテロ原子を含み、５〜１５個の炭素原子から構成される芳香性単環式または多環式環構造をいう。窒素原子、硫黄およびリンのヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。窒素原子は、任意に第四級化されていてもよい。また、“ヘテロアリール”は、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクトアルケニル環、ヘテロシクリル環、および別の単環式ヘテロアリール環から独立に選択される１または２以上の環と縮合した、二環式または三環式環を含むが、これらに限定はされない。ヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピラジン、テトラヒドロキノリンおよび類似のものを含むが、これらに限定はされない。ヘテロアリール基は、さらに、任意の可能な位置で、１または２以上の適切な置換基によって、置換されていてもよい。
【００５２】
“ヘテロシクリル”の用語は、特に指定されない限り、完全にまたは部分的に不飽和で、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから独立に選択される１または２以上のヘテロ原子とともに、５〜１５個の炭素原子から構成される、単環式または多環式のシクロアルキル基をいう。窒素、硫黄およびリンのヘテロ原子は、任意に、酸化されていてもよい。窒素原子は、任意に、第四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、さらに、任意の可能な位置で、１または２以上の適切な置換基で置換されていてもよい。テロシクリル基の例は、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジジニルまたはピペラジニルを含むが、これらに限定はされない。
【００５３】
“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は基−ＯＨをいう。
“オキソ”の用語は、＞Ｃ＝Ｏとして表されるカルボニル基をいう。
【００５４】
全ての上記定義において、窒素、硫黄およびリンのヘテロ原子は、許容されるときは任意に四級化または酸化されていてもよい。
【００５５】
好適な置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）および類似のものを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
含む／含んでいるおよび明細書中で使用されるときのこれらの文法的な変形は、述べられた特徴、整数、工程、要素またはそれらの群の存在を規定するために採用されることになっているが、１または２以上の特徴、整数、工程、要素またはそれらの群の存在または追加を除外しない。
【００５７】
“保護基”または“ＰＧ”の用語は、保護位置での望まれない副反応を防止するための改変された形態にある基をいう。保護基の用語は、特に指定されない限り、基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルについて使用されてもよく、そのような基の例は、参照によって本明細書に組み込まれる、T.W. Greene, et al. "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed, Wiley, New York に見つけられる。変性された部分が引き続く反応に対して安定であり、分子の残りの部分を壊すことなく除去され得る限り、用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシル保護基の種は重要ではない。好適なヒドロキシルおよびアミノ保護基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよび類似のものを含むがこれらに限定されない。好適なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、７−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチルおよび類似のものである。
【００５８】
本明細書で用いられている“治療有効量”の用語は、状態、障害またはコンディションを治療するために哺乳動物に投与されたときに、そのような治療を有効にするために十分な化合物の量を意味する。“治療有効量”は、他の要因のなかでも、化合物、疾患およびその重篤さ、治療される哺乳動物の体重、健康状態および応答性に依存して異なる。
【００５９】
“薬学的に許容可能な塩”は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、薬学的に許容可能な無毒の塩基または三から調製される塩をいう。
【００６０】
本発明の化合物には、不斉中心が存在してもよい。式Ｉの化合物は、１または２以上のステレオジェン中心を有していてもよく、そのため光学異性を示し得る。エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマーを含むそのような異性体のすべてが、本発明の範囲内である。さらに、本発明は、そのような化合物を単独の異性体（Ｒおよび／またはＳ）として、および、ラセミ化合物を含む混合物として含む。望まれれば、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオピュアな化合物に結合してジアステレオマー混合物を形成し、次いで、各ジアステレオマーを、分別結晶またはクロマトグラフィのような標準的な方法によって分離するような、当技術分野においてよく知られた方法によって行われてもよい。特定の立体化学の開始物質は、商業的に利用可能であるか、または本明細書に記載され、当技術分野においてよく知られた技術によって説明された方法によって製造されてもよい。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィによる分離は、当技術分野において知られるように、適切な改変によって、達成されてもよい。
【００６１】
式Ｉによる特定の化合物は、１または２以上の二重結合のシフトにともなる水素の結合位置の相違を有する、互変異性体として存在することもできる。これらの互変異性体もまた、分離して、または混合物として、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６２】
本発明は、また、式Ｉの化合物の幾何異性体およびその混合物を包含する。幾何異性体はＥまたはＺ；ｓｙｎまたはａｎｔｉの配置で存在してよい。これらの幾何異性体もまた、分離して、または混合物として、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６３】
本発明のとりわけ有用な例は、表Ｉから選択される化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含むが、これらに限定はされない：
【００６４】
【表１】
2013542929.tif 000009
【００６５】
【表２】
2013542929.tif 000010
【００６６】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から開始して、合成され得る。式ＩＩの化合物は、文献に記載された様々な手順に従って、合成され得る。例えば、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ａｒであるとき、化合物は、Synlett, 1966, 1097-1099 に従って化合物は合成されることができ、Ｒ３＝Ａｒ、Ｒ２＝Ｈであるとき、国際公開第２００９／１４１４１２号公報および国際公開第２００８／０７４７１６号公報に与えられた合成スキームが使用される。
【００６７】
式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物（Ｚ＝ＮＯＲ４であるとき）に変換するための一つの便利な経路が、スキーム１に概説されている。式ＩＩの化合物（Ｒ２は水素以外の任意の基であり、ＰＧ＝窒素の保護基であるとき）は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンおよび類似のもののような溶媒の存在下で、０℃〜−７８℃の範囲内の温度で、様々なグリニャール試薬Ｒ２ＭｇＸを加えることにより、式ＩＩＩの化合物に変換される。窒素上の保護基は、カルバメート基（例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ベンジルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−フェニルエチルカルバメート、アリルカルバメート、ベンジルカルバメートおよび類似のもの）、尿素型誘導体（例えば、Ｎ’−ｐトルエンスルホニルアミノカルボニルおよび類似のもの）、アミド（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−ベンゾイルおよび類似のもの）、アルキルおよびアリールアミン（例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−アセトキシプロピル、Ｎ−ベンジルおよび類似のもの）、またはエナミン誘導体（例えば、Ｎ−２，７，−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンおよび類似のもの）から選択されるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物は、その後、スワーン酸化（塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン）、ジョーンズ酸化のようなアルコールを酸化する既知の方法によって、またはＴＣＣＡ、ＴＥＭＰＯ、ＰＣＣ、ＰＤＣ等のような試薬を、ＤＣＭ、ＤＣＥおよび類似のもののような溶媒中で用いることによって、式ＩＶの化合物に変換される。式ＩＶの化合物は、さらに、文献（J. Med. Chem. 1999, 42, 742-750; J. Med. Chem. 2002, 45, 3143-3160）に既知の方法によって、適当に置換されたヒドロキシルアミン塩と縮合させられ、式Ｖの化合物を生成することとなる。式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物から、標準的な脱保護試薬を用いて、アミン保護基を脱保護することによって、容易に合成され得る。得られる化合物は、保護基の性質および対応する脱保護試薬の性質に依存して、遊離アミンまたは塩の形態であることがある。アミン保護部分の脱保護のために使用される試薬の例は、酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および類似のもの）または塩基性条件（ピペリジン、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨおよび類似のもの）の使用を含むがこれらに限定されない。脱保護が塩を生成することになる場合には、対応するアミンは、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは類似のもののような適切な塩基でその塩を処理することによって、容易に得られる。式ＶＩの化合物は、その後、ＤＣＭ、ＴＨＦ、時オキサン、アセトニトリル等のような溶媒を用いて、様々な塩基性条件下で、様々なハロゲン化アルキルを使用することによって、文献に記載された既知の方法によって、アルキル化されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書において定義された、式Ｉの化合物が与えられる。
【００６８】
【化７】
2013542929.tif 000011
【００６９】
一方、スキーム２に示されるように、式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物に変換される。式ＩＶの化合物を、市販の塩酸ヒドロキシルアミンと、文献（J. Med. Chem. 1999, 42, 742-750; J. Med. Chem. 2002,45, 3143-3160）に知られた方法によって、反応させることによって、式ＩＶａの化合物を与え、それはさらに、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルシラザン等のような塩基を使用して、ＤＭＦ、ＴＨＦのような溶媒を使用して、文献（J. Med. Chem. 1999, 42, 743; J. Med. Chem. 2002, 45, 3145）に知られた方法によって、ハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、式Ｖの化合物を与える。
【００７０】
【化８】
2013542929.tif 000012
【００７１】
式ＮＨ２ＯＲ４の商業的に利用可能でないヒドロキシルアミンもまた、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ＬＤＡ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような種々の塩基を使用して、スキーム３に従うことによって合成され得る。これらのタイプの変換は、米国特許第５１２０８４９号明細書および  Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 138-151  に記載されているような既知の方法に従って行われ得る。
【００７２】
【化９】
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【００７３】
Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物を合成するために、スキーム４に記載された手順が用いられる。文献（J. Med. Chem. 1999, 42, 742-750; J. Med. Chem. 2002, 45, 3143-3160）の公知方法によって、式ＩＩの化合物が、適切に置換されたヒドロキシルアミン塩と反応させられ、式ＶＩＩの化合物を形成することとなる。式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な脱ほど試薬を使用してアミン保護基を脱保護することによって、式ＶＩＩの化合物から容易に合成され得る。式ＶＩＩＩの化合物は、続いて、文献（J. Med. Chem. 1999, 42, 743; J. Med. Chem. 2002, 45, 3145）の公知方法によって、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ヘキサメチルジシラザンカリウム等のような塩基を使用して、ＤＭＦ、ＴＨＦのような溶媒を使用して、ハロゲン化アルキルでアルキル化される。
【００７４】
【化１０】
2013542929.tif 000014
【００７５】
本明細書において使用されるように、構造的な式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容可能な塩、および遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩への前駆体として、または他の合成操作において、使用されるときには、薬学的に許容可能でない塩も、含むことになっている。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与されてもよい。“薬学的に許容可能な塩”の用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、薬学的に許容可能な無毒の塩基または酸から調製された塩をいう。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または分けて塩基性または酸性追加塩を製造することによって、調製されてもよい。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基型を適当な酸と反応することによって、調製され得る。これらの塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベシル酸塩、酪酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩（difluconae）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オキサル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、リン酸および類似のものを含むがこれらに限定されない。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸型を適当な塩基と反応することによって調製され得る。得られる塩基は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、一級アミン、二級アミン及び三級アミンの塩、ならびに例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、及びトリエチルアミン等の天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、ならびに類似のものを含むがこれらに限定されない。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基、メチル、エチルおよび類似のもののような、それらの薬学的に許容可能なカルボン酸のエステル、または酢酸および類似のもののようなアルコールのアシル化誘導体、を含む本発明の化合物が用いられ得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩および類似のものによって四級化され得る。そのような塩は、水溶性及び油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。遊離塩基型および遊離酸型は、典型的には、それらの各塩型とは、極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、塩は、発明の目的のために、それらの各遊離型と同等であることが認識されるべきである。
【００７６】
“薬学的に許容可能な溶媒和物”は、水（例えば、水和物）または薬学的に許容しうる溶媒、例えば、エタノールおよび類似のもの、との溶媒和物をいう。
【００７７】
本発明はまた、ｉｎ−ｖｉｖｏで投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝過程による化学変換を経る、本発明の化合物の“プロドラッグ”も包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ−ｖｉｖｏで本発明の化合物へと容易に変換可能である、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手法は、例えば、“Targeted prodrug design to optimize drug delivery”，AAPS PharmaSci 2000, 2(1), E6 中に記載されている。ある場合においては、プロドラッグは、それ自体、疾患領域において、生物学的活性を有し得る。
【００７８】
好ましくは、本発明は、ｉｎ−ｖｉｖｏで投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝過程による化学変換を経る、本発明の化合物の窒素プロドラッグ（Ｎ−プロドラッグ）および酸素プロドラッグ（Ｏ−プロドラッグ）を包含する。一般に、そのようなＮ−プロドラッグは、Ｎ−アルキル（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−ベンジルおよび類似のもの）、Ｎ−アシル（Ｎ−アセチル、Ｎ−プロピオニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−メトキシカルボニル、Ｎ−エトキシカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルおよび類似のもの）、Ｎ−アシルオキシアルキル（Ｎ−アセチルオキシメチルおよび類似のもの）、Ｎ−ヒドロキシアルキル（Ｎ−ヒドロキシメチルおよび類似のもの）、シッフ塩基および類似のものによって代表され得る。Ｏ−プロドラッグは、一般に、Ｏ−アルキルエーテル類（メチル、エチル、メトキシメチルおよびエトキシエチルのような置換アルキルエーテル類、ならびに類似のもの）、Ｏ−アリルエーテル類、Ｏ−ベンジルエーテル類、Ｏ−置換ベンジルエーテル類、Ｏ−エステル類（例えば、ギ酸エステル、ベンゾイル、酢酸エステル、安息香酸エステルおよび類似のもの）、または炭酸エステル類（例えば、メチル、メトキシメチルおよび類似のもの）および類似のものによって代表され得る。
【００７９】
本発明は、また、本発明の化合物の“代謝産物”を包含する。薬物の代謝産物が治療効果を生ずるとき、それは活性代謝産物と考えられる。
【００８０】
本発明の一部を形成する、式Ｉの化合物の種々の“多形”が、異なる条件下における式Ｉの化合物の結晶化によって調製され得る。例えば、再結晶化のために通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；非常に速い冷却から非常にゆっくりとした冷却の範囲にわたる、結晶化の間の種々の冷却様式、化合物を加熱または融解させ、その後、徐々にまたは速く冷却すること、によってもまた、多形を得られる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって、決定され得る。
【００８１】
本発明はまた、賦形剤および添加剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に組合わされた、式Ｉの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、溶液、および懸濁剤等の当技術分野において公知の任意の形態であり得、適切な固体担体もしくは液体担体または希釈剤中に着香剤、甘味料等を含有し得、または、注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するために適切な無菌媒体中にあり得る。そのような組成物は典型的には、０．１〜９９．９質量％の活性化合物を含み、組成物の残部は薬学的に許容可能な担体、希釈剤または溶媒である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥の手段等の、当技術分野において周知のプロセスによって、製造され得る。本発明の化合物またはそのような本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬製剤の形態で投与され得る。医薬製剤は、活性化合物の性質およびその投与経路に依存するだろう。例えば、経口、舌下、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、経皮、眼（点眼薬）、経吸入、鼻腔内、経粘膜、移植または直腸投与等の、任意の投与経路が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口または局所投与される。
【００８３】
ある実施態様において、本発明の医薬組成物中に組み込まれる、本発明の式Ｉを有する新規化合物の量は、例えば、治療される障害、障害の重症度、患者の体重、投薬形態、選ばれた投与経路および一日当たりの投与回数等の、公知の要素に依存して、広範に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、およそ０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲にわたるだろう。ある実施態様において、式Ｉを有する新規化合物を含む組成物の一日量は、それを必要とする対象の体重に基づき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それは単回用量または複数回用量として投与され得る。
【００８４】
一実施態様では、本発明の化合物は、それを必要とする患者、好ましくは人を含む哺乳動物における、１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療において有用である。
【００８５】
別の実施態様では、本発明の化合物は、それを必要とする患者、好ましくは人を含む哺乳動物における、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療において有用である。
【００８６】
また別の実施態様では、本発明の化合物は、それを必要とする患者、好ましくは人を含む哺乳動物における、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療において有用である。
【００８７】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、それを必要とする患者、好ましくは人を含む哺乳動物における、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの、１もしくは２以上の、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療において有用である。
【００８８】
本発明の化合物での治療によって、治療され、制御され、または場合によっては予防されることがある、中枢神経および／または末梢神経系の状態／疾患／障害は、例えば、うつ病、精神障害、気分障害、双極性障害、人格障害、摂食障害、攻撃的行動、統合失調症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、疼痛、慢性神経障害性疼痛、コカイン乱用を含む嗜癖障害、尿失禁、認知症、アルツハイマー性記憶喪失、パーキンソン症候群、脳卒中、不安、注意欠陥障害、社会恐怖、病的泣きならびに／または笑い、強迫性障害、物質（ニコチン、アルコールおよびアヘン等）乱用ならびに離脱（物質関連障害）、認知障害、線維筋痛症、間質性膀胱炎、夜尿症、シガテラ中毒、身体醜形障害、慢性単純性苔癬、慢性しゃっくりならびに睡眠障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害に含まれるものとしては、仮性認知症等のうつ病関連障害、偏頭痛の疼痛もしくは頭痛、過食症、肥満症、月経前症候群もしくは黄体期後期症候群、タバコ乱用、喫煙、パニック障害、記憶喪失、加齢による認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、加齢における記憶機能障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食欲不振症、ナルコレプシー、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、初老期認知症、老人性認知症、認知機能障害、性機能障害、睡眠障害、または自閉症、無言症もしくは抜毛癖、を含むがこれらに限定されない。
【００８９】
本明細書において言及された障害の様々なフォームおよびサブフォームの全ては、本発明の一部として考えられる。
【００９０】
前記障害の治療、制御または場合によっては予防のために、本発明の化合物で調節され得る神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）は、例えば、生体アミントランスポート、ＨＰＡ軸、海馬機能障害、神経可塑性調節の神経栄養性機構；アルドステロンｌＡＰＪ；カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチドＣＧＲＰ１；アドレノメデュリン  ＡＭ２；アセチルコリン（ムスカリン性）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、Ｍ５またはグルタミン酸作動性受容体、すなわち、イオンチャネル型受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、およびカイニン酸受容体）ならびに代謝調節型受容体（Ｇタンパク質共役型受容体）；アデノシンＡ１；アドレノセプターα１Ｂ、α２Ａ、β１、２、３；ボンベシンＢＢ２；ブラジキニンＢ２；カンナビノイドＣＢ１；ケモカインＣＣＲ２Ｂ、ＣＸＣＲ３；コレシストキニンＣＣＫ１、ＣＣＫ２；ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｌ、Ｄ５；エンドセリンＥＴＢ、エンドセリンＥＴＡ；ＧＡＢＡＡ；Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ８，ＧＰＲ５，ＧＰＲ１０３；グルカゴンＧＬＰ−１、セクレチン受容体；バニロイド；心房ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、非選択的；ゴナドトロピン放出ホルモン；イノシトール三リン酸  ＩＰ３；インターロイキンＩＬ−２；コリントランスポーター；血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）；ロイコトリエン、ＢＬＴ（ＬＴＢ４）、システイニルＣｙｓＬＴ１、２；グルタミン酸（代謝調節型）ｍＧｌｕ、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸；モチリン；糖タンパク質ホルモンＴＳＨ；ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３；リゾリン脂質Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ５、ＬＰＡ１；ＣＹＰ４５０  ２Ｃ８；インスリン；成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ、グレリン）；イミダゾール  Ｉ２  中枢、末梢；メラノコルチン  ＭＣ３、ＭＣ４、ＭＣ５；神経ペプチドＹ２；Ｙ１受容体を介して作用するＮＰＹ；ニューロメジンＵ  ＮＭＵ２；ニューロテンシンＮＴＲ１；Ｎ−ホルミルペプチドＦＰＲ１、ＦＰＲＬ１；ニコチン酸ＧＰＲ１０９Ａ；エストロゲンＥＲ；プロゲステロン、プロゲステロン  ＰＲ−Ｂ；メラトニンＭＴ１およびＭＴ２受容体；プリン作動性  Ｐ２ｘ；オルファニン  ＯＲＬ１；オピオイドデルタ、ミュー、ＮＯＰ／ＯＲＬ１、ＯＸ１；Ｐ２Ｙ  Ｐ２ＲＹ１；カリウムチャネル  ＨＥＲＧ、ＫＡ、ＳＫＣａ；血小板活性化因子（ＰＡＦ）；プロラクチン放出ペプチド；ウロテンシンＩＩ；プロスタノイド  ＥＰ１、ＥＰ２；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド−タイプＩ（ＰＡＣ１）；ロリプラム；セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；ソマトスタチンＳＳＴ２、ＳＳＴ４；シグマ１、２、シグマ非選択的；ナトリウムチャネル、サイト２；タキキニン／ニューロキニンＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３；ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ  ＰＡＣ１ロングアイソフォーム、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２；ビタミンＤ３；アドレノレセプター  アルファ２Ａ；副腎皮質刺激ホルモン放出因子ＣＲＦ１、ＣＲＦ２；リゾリン脂質ＬＰＡ１；メラニン凝集ホルモンＭＣＨＲ１；オピオイド（Opiodｓ）（デルタ、ミュー、カッパおよびＮＯＰ／ＯＲＬ１）；オレキシンＯＸ１、ＯＸ２；バソプレ���ンＶ（１ｂ）；シグマδ１；メラトニンＭＴ１、ＭＴ２；ＢＤＮＦ、ＴｒｋＢ；ホスホジエステラーゼ（Phospodiesterase）；ベータアドレノレセプター  β−１、２、３；グルココルチコイド（Ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネル、グリシン受容体；ＭＡＯ；一酸化窒素合成酵素；ならびに、神経疾患および精神疾患の障害をターゲットとする種々の他のＧＰＣＲ、を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
生体アミンは、天然に存在する生物学的活性化合物の一群であり、それらのうちのほとんどは神経伝達物資として作用する。生体アミンは、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含み、中枢および／または末梢神経系において神経伝達物質として作用し得る他の生体アミンを含む場合がある。
【００９２】
本発明のまた別の実施態様では、１または２以上の状態／疾患／障害の治療のための式Ｉの新規化合物を含む製剤組成物の使用が提供され、その使用は、それを必要としている患者に、その組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００９３】
本発明の別の実施態様では、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の治療のための式Ｉの新規化合物を含む製剤組成物の使用が提供され、その使用は、それを必要としている患者に、その組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００９４】
本発明の別の実施態様では、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の治療のための式Ｉの新規化合物を含む製剤組成物の使用が提供され、その使用は、それを必要としている患者に、その組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００９５】
本発明のさらに別の実施態様では、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上の、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の治療のための式Ｉの新規化合物を含む製剤組成物の使用が提供され、その使用は、それを必要としている患者に、その組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００９７】
本発明のまた別の実施態様は、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、神経疾患および／または神経疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００９９】
本発明のさらに別の実施態様は、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上の、または任意の、組合せの調節に対して反応する中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１００】
本発明のある実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、１または２以上の状態／疾患／障害を予防、緩和および／または治療をするための方法を提供する。
【０１０１】
本発明の別の実施態様は、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のために、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、その方法は式Ｉの化合物または薬学的有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明のまた別の実施態様は、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のために、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、その方法は式Ｉの化合物または薬学的有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上の、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のために、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、その方法は式Ｉの化合物または薬学的有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のための方法を提供する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のための方法を提供する。
【０１０６】
本発明のまた別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、神経疾患および／または精神疾患の治療ターゲット（ＧＰＣＲおよび／または非ＧＰＣＲ）の調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のための方法を提供する。
【０１０７】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、必要としている患者、好ましくは人を含む哺乳動物において、生体アミンおよび／またはそれらの受容体、特に、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの、１もしくは２以上の、または任意の、組合せの調節に対して反応する、中枢および／または末梢神経系の１または２以上の状態／疾患／障害の予防、緩和および／または治療のための方法を提供する。
【０１０８】
ある実施態様において、本発明の式Ｉを有する新規化合物は、性質が特に急性であり、短期的であるが軽度から中程度の治療を必要とする疾患もしくは障害の治療、または式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物に有利に応答するか、または式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物によって軽減される、いくつかの慢性状態の治療にさえも、特に有用である。式Ｉを有する新規化合物を含む組成物は、予防されるまたは治療されことが意図される病的状態に依存して、それぞれ予防的または治療的に有用である。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード及び軽躁エピソードを含むうつ病及び気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害を含むうつ病性障害；うつ病の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ及び混合の特徴を伴うサブタイプを含む一般的病状に起因する気分障害、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ及び混合の特徴を伴うサブタイプを含む）、気分変調症及び不特定の気分障害を含む他の気分障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）、気分循環性障害、及び不特定の双極性障害を含む双極性障害；神経痛（神経障害性疼痛）並びに線維筋痛症、を含むがこれらに限定されないうつ病の治療において有用であることがある。
【０１１０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、疼痛を軽減するための鎮痛薬として有用であることがある。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に随伴する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経障害性疼痛、交感神経依存性疼痛の筋炎、癌および線維筋痛症に随伴する疼痛；偏頭痛に随伴する疼痛；インフルエンザまたは感冒等の他のウイルス性感染症に随伴する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良等の腸機能障害に随伴する疼痛、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に随伴する疼痛；手術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症を含むが、これらに限定されない状態の治療において有用であることがある。
【０１１１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、トキシンまたは慢性炎症性状態から生ずる疼痛を含むがこれらに限定されない神経障害性疼痛の治療において有用であることがある。神経障害性疼痛は、自発的な電撃痛および乱刺痛；進行中の灼熱痛；“しびれ”等の通常無痛の感覚に随伴する疼痛（感覚異常症および知覚不全）、触覚に対する感受性増大（触覚過敏）ならびに；非侵害性の刺激に続く痛みの感覚に随伴する疼痛（動的、静的もしくは熱異痛症）、侵害性刺激に対する感受性増大（熱、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に継続する痛みの感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛感鈍麻）、であることがある。
【０１１２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、パニック発作、広場恐怖症を伴わないパニック障害および広場恐怖症を伴うパニック障害におけるパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む単一恐怖症；社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、境界型人格障害（ＢＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および他に分類されない人格障害等の人格障害；外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、うつ病関連不安、一般的病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、分離不安障害、不安を伴う適応障害、ならびに他に分類されない不安障害、を含むがこれらに限定されない不安の治療において有用であることがある。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、物質中毒、物質離脱および物質乱用等の物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）等の物質誘発性障害；アルコール依存、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害等のアルコール関連障害；アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害等のアンフェタミン（もしくはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害等のカフェイン関連障害；大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および不特定の大麻関連障害等の大麻関連障害；コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および不特定のコカイン関連障害等のコカイン関連障害；幻覚剤依存、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害等の幻覚剤関連障害；吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および不特定の吸入剤関連障害等の吸入剤関連障害；ニコチン依存、ニコチン離脱および不特定のニコチン関連障害等のニコチン関連障害；オピオイド（Ｏｐｉｏｄ）依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド離脱、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性不安障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および不特定のオピオイド関連障害等のオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存、フェンシクリジン乱用、フェンシクリジン中毒、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害等のフェンシクリジン（もしくはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安剤依存、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤乱用、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘発性精神障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘発性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘発性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害等の鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害；多物質依存等の多物質関連障害；ならびにアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素等の他の（または未知の）物質関連障害、を含む物質関連障害を含むがこれらに限定されない物質関連障害の治療において有用であることがある。
【０１１４】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害および他に分類されない睡眠異常のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢遊障害および他に分類されない錯眠症のような錯眠症のような原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症および別の精神障害に関連する過眠症のような、別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、錯眠症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害、を含む睡眠障害を含むがこれらに限定されない睡眠障害の治療において有用であることがある。
【０１１５】
別の実施態様では、本発明の化合物は、制限型および無茶食い−排泄型のサブタイプを含む神経性無食欲症；排出型および非排出型のサブタイプを含む神経性大食症；脅迫的摂食障害；むちゃ食い障害；ならびに、他に分類されない摂食障害のような摂食障害を含むがこれらに限定されない摂食障害の治療において有用であることがある。
【０１１６】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、注意欠陥／多動性障害混合型、注意欠陥／多動性障害−多動衝動型および他に分類されない注意欠陥多動性障害のサブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型、青年期発症型および発症時期不明のサブタイプを含む行為障害、反抗挑戦性障害ならびに他に分類されない破壊的行動障害のような破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害のようなチック障害、を含むがこれらに限定されない注意欠陥・多動性障害の治療において有用であることがある。
【０１１７】
ある実施態様では、本発明の化合物は、精神分裂症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認知障害に関連する精神異常状態のような他の疾患、例えば、アルツハイマー病における認知障害を含む認知障害を含むがこれらに限定されない認知障害の治療において有用であることがある。
【０１１８】
別の態様では、本発明の化合物は、性的欲求低下障害および性嫌悪障害のような性的欲求障害を含む性機能障害；女性の性的興奮障害および男性の勃起障害のような性的興奮障害；女性のオルガズム障害、男性のオルガズム障害および早漏のようなオルガズム障害；性交疼痛症および膣痙のような性交疼痛障害；他に分類されない性機能；露出症、フェティシズム、窃触症、小児性愛、性的マゾヒズム、服装倒錯フェティシズム、窃視症および他に分類されない性的倒錯症のような性的倒錯症；子どもの性同一性障害および青年または大人の性同一性障害のような性同一性障害；ならびに、他に分類されない性的障害、を含むがこれらに限定されない性機能障害の治療において有用であることがある。
【０１１９】
また別の実施態様では、本発明の化合物は、強迫性障害、身体醜形障害および心気症を含む身体表現性障害 、神経性大食症および 神経性無食欲症、むちゃ食い症のような他に分類されない摂食障害、（間欠性爆発性障害、買い物依存症、反復性自傷行為、咬爪癖、心因性掻爬症（psychogenic excoriation）、盗癖、病的賭博、抜毛症およびインターネット依存症を含む）他に分類されない衝動制御障害、性的倒錯および非倒錯性依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉性障害、強迫的ため込みおよび、トゥーレット症候群を含む運動障害を含む強迫性障害を含むがこれらに限定されない強迫性障害の治療において有用であることがある。
【０１２０】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて、上述した疾患、障害または病的状態の治療において有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の治療剤が適応を有する疾患または病的状態の治療、予防、抑制または緩和において、１または２以上の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、薬物の組合せが、それぞれの薬単独よりもより安全またはより効果的である。
【０１２１】
本発明の化合物との組合せのために好適な別の治療剤は、他の抗うつ剤、精神安定剤、鎮吐剤、テストステロン受容体アンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、興奮剤、抗不安緩解剤、抗精神病薬、抗肥満薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、抗注意欠陥多動性障害剤、抗依存性障害剤、抗酒剤、抗ニコチン剤、抗アヘン剤、抗コカイン剤、オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、血管拡張性抗高血圧症薬、抗パーキンソン病剤、抗精神分裂症剤、抗てんかん剤、ベンゾジアゼピン類、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、バルビツール酸系、他の催眠鎮静薬、食欲刺激薬、亜鉛、月経前剤、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、プロスタグランジンアゴニスト、セロトニントランスポート阻害薬、ノルエピネフリントランスポート阻害薬、ドーパミントランスポート阻害薬、デュアルセロトニン／ノルエピネフリントランスポート阻害薬、トリプル再取込み阻害薬（ドーパミンばかりでなく、セロトニン、ノルエピネフリンの再取込みを阻害する）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、エストロゲンアゴニスト、錐体外路系副作用のための薬剤および向知性薬、を含むがこれらに限定されない。
【０１２２】
少なくとも１または２以上の前述の他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物の使用は、これらの医薬のそれぞれ単独から考え得るものよりも際立った、またはこれらの医薬によって生じる併用相加効果よりも際立った、結果を提供することがある。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせた使用のための好適な向知性薬の例は、コリンエステラーゼ阻害剤、食欲抑制剤、抗炎症剤、抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗リセルグ酸ジエチルアミド（“抗−ＬＳＤ”）剤および抗フェンシクリジン（“抗−ＰＣＰ”）剤を含むがこれらに限定されない。
【実施例】
【０１２４】
説明のためにのみ提供され、それゆえ、発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない、以下の実施例において、本発明は、詳細に説明される。当業者は、以下の調製手順の条件および処理の既知の変形が、本発明の化合物を調製するために使用され得ることを、容易に理解する。
反応において使用される全ての溶媒は、新たに蒸留された。溶媒は、必要な場合には必ず、標準的な方法（Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press: Oxford, 1988）により、使用の前に乾燥された。マススペクトル（ＭＳ）が、アプライド・バイオシステム  ４０００  Ｑ  ＴＲＡＰを使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ)  ｅＶにより、取得された。１Ｈ  ＮＭＲが、ＣＤＣ１３中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＮＭＲスペクトロメーター上に記録された（特定されるまで）。内部標準としてのＴＭＳに対する化学シフトが１００万分率（ｐｐｍ）のδ値として報告される。全ての結合定数（Ｊ）の値は、Ｈｚで与えられる。
【０１２５】
略語
実施例および明細書の他の部分において、以下の略語が使用される：
【０１２６】
【表３】
2013542929.tif 000015
【０１２７】
【表４】
2013542929.tif 000016
【０１２８】
【表５】
2013542929.tif 000017
【０１２９】
調製例１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ[３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−アザビシクロ[３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６．００ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，１０９７−１０９９に記載された手順にしたがって合成された）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（５６．３４ｍＬ、５６．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）が加えられた。反応混合物は、ｒ．ｔ．になるまで放置された。塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）が、反応混合物に、ゆっくり加えられた。粗製化合物が酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出された。有機層が水で洗浄され、分けられ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８．１２ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ−１）
【０１３０】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
塩化オキサリル（２．３５ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（４．２０ｍＬ、５９．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、加えられた。反応混合物は、同じ温度で３０分間撹拌され、その後、調製例１のステップ−１で得られた６−（（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液が加えられた。反応混合物は同じ温度で１時間撹拌された。Ｅｔ３Ｎ（１５．８１ｍＬ、１１３．７４ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合液は、ｒ．ｔ．になるまで放置された。粗製化合物がＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．５（Ｍ＋１）
【０１３１】
実施例１：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン塩酸塩の合成
【０１３２】
【化１１】
2013542929.tif 000018
【０１３３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの調製
調製例１のステップ−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、塩酸ヒドロキシルアミン（３１３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９１ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７４０ｍｇ、９２％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．７（Ｍ−１）
【０１３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（エトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中の６０％懸濁液）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、実施例１のステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液が加えられた。反応混合物は同じ温度で３０分間撹拌され、その後、ヨウ化エチル（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合物は、塩化アンモニウムの飽和溶液によって急冷され、粗製化合物が酢酸エチルで抽出された。有機層は水で洗浄され、分けられ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空中で濃縮されて、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（エトキシイミノ）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、７０％）を粘性オイルとして得た。これは、次のステップのためにいかなる精製をすることなく使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．２（Ｍ＋１），３９９．８（Ｍ＋）
【０１３５】
ステップ３：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム塩酸塩の調製
ＨＣｌ（ｇ）が、実施例１のステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（エトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を通してバブリングされた。ＴＬＣによって反応の完了を確認した後、反応混合物は、過剰量の窒素で不純物を除かれた。溶媒が真空中で除去されて、粘着性の固体を得た。これはヘキサンで研和されて、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−エチルオキシム塩酸塩（７５ｍｇ、８６％）を、アイソマーの混合物として、白色固体として得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１９および１．３１（２つのトリプレット，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８１および２．０２（２つのトリプレット，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１７および２．３３−２．３４（２つのマルチプレット，２Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，４Ｈ），４．０６および４．２２（２つのクアトレット，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５および７．５７（２つのダブレット，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９および７．７１（２つのダブレット，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．５（Ｍ＋１）
【０１３７】
実施例２：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−フェニルオキシムの塩酸塩の合成
【０１３８】
【化１２】
2013542929.tif 000019
【０１３９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェノキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
調製例１のステップ−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、塩酸Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン（１６４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェノキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１８０ｍｇ，７１％）を、異性体の混合物としてのゴム状固体として得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．９（Ｍ＋２），４４７．８（Ｍ＋）
【０１４０】
ステップ２：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−フェニルオキシムの塩酸塩の合成
実施例２のステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェノキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）がバブリングされた。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合物は過剰量の窒素でパージされた。溶媒が真空中で除去されて、ゴム状の固体を得た。このゴム状の固体は、ヘキサンでトリチュレートされて、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−フェニルオキシムの塩酸塩（１２５ｍｇ，９１％）を、異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９５および２．５２（２つのトリプレット，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７１（ｍ，４Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７および７．８１（２つのダブレット，Ｊ１＝１．９６Ｈｚ，Ｊ２＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）
【０１４２】
実施例３：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の合成
【０１４３】
【化１３】
2013542929.tif 000020
【０１４４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
調製例１のステップ−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．１１ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（４７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ，９２％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．５（Ｍ＋２），３８５．５（Ｍ＋）
【０１４５】
ステップ２：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の合成
実施例３のステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）がバブリングされた。反応の完了ｇあＴＬＣにより確認された後、反応混合物は過剰量の窒素でパージされた。溶媒が真空中で除去されて、ゴム状の固体を得た。このゴム状の固体はヘキサンでトリチュレートされて、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩（６５ｍｇ，８６％）を、異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８１および２．０３（２つのトリプレット，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１５および２．３３−２．３５（２つのマルチプレット，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．８０および３．９７（２つのシングレット，３Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（マージしたダブレット，１Ｈ），７．６８−７．６９（マージしたダブレット，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２（Ｍ＋）
【０１４７】
実施例４：３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシムの調製
【０１４８】
【化１４】
2013542929.tif 000021
【０１４９】
実施例３のステップ２で得られた３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）が加えられた。反応混合液はｒ．ｔ．で３０分間撹拌された。有機層が分けられ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル（３，４−ジクロロフェニル）メタノン  Ｏ−メチルオキシム（５３ｍｇ，９６％）を異性体の混合物としてのオイルとして得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  １．４６および１．８３（２つのトリプレット，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．７０および１．９０−２．００（２つのマルチプレット，２Ｈ），２．９２−２．９８および３．０８−３．１６（２つのマルチプレット，４Ｈ），３．８０および３．９６（２つのシングレット，３Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，ｌＨ），７．５２および７．５５（２つのダブレット，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．６（Ｍ＋１），２８５．２（Ｍ＋）
【０１５１】
実施例５：１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の調製
【０１５２】
【化１５】
2013542929.tif 000022
【０１５３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６０９ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，国際公開第２００９／１４１４１２号公報および国際公開第２００８／０７４７１６号公報に記載された方法に従ってマレイミドおよび４−クロロアニリンから合成された）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．８ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（３３２．４ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２：３  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（４３０ｍｇ，６３％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．８（Ｍ＋１）
【０１５４】
ステップ２：１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の合成
実施例５のステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）がバブリングされた。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合物は過剰量の窒素でパージされた。溶媒が真空中で除去されて、ゴム状の固体を得た。このゴム状の固体は、ヘキサンでトリチュレートされて、１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩（１４０ｍｇ，８１％）を、異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１５−２．１８および２．７５−２．７８（２つのマルチプレット，１Ｈ），２．６３および２．６７（２つのトリプレット，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９および３．８５（２つのシングレット，３Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），５．９３および６．７０（２つのダブレット，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．４（Ｍ＋２）
【０１５６】
実施例６：  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシムの塩酸塩の合成
【０１５７】
【化１６】
2013542929.tif 000023
【０１５８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，国際公開第２００９／１４１４１２号公報および国際公開第２００８／０７４７１６号公報に記載された方法に従ってマレイミドおよび３，４−ジクロロアニリンから合成された）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、塩酸ヒドロキシルアミン（７８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１５２ｍｇ，７３％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．４（Ｍ−ｔＢｕ）
【０１５９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（エトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中の６０％懸濁液）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、実施例６のステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が加えられた。反応混合物は同じ温度で３０分間撹拌され、その後、ヨウ化エチル（０．０６ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で３時間撹拌された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合液は、塩化アンモニウムの飽和溶液で急冷され、粗製化合物が酢酸エチルで抽出された。有機層は水で洗浄され、分けられ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。この未精製産物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（エトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７５  ｍｇ，  ５０  ％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．７（Ｍ＋１），３９９．８（Ｍ＋）
【０１６０】
ステップ３：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシムの塩酸塩の合成
実施例６のステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（エトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）がバブリングされた。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合物は過剰量の窒素でパージされた。溶媒が真空中で除去されて、ゴム状の固体を得た。このゴム状の固体は、ヘキサンでトリチュレートされて、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシムの塩酸塩（３９ｍｇ，９５％）を、異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．０９および１．２５（２つのトリプレット，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．１９および２．７５−２．７８（２つのマルチプレット，１Ｈ），２．６６および２．７３（２つのトリプレット，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６および３．４８（２つのダブレット，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６および３．７９（２つのダブレット，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０および３．９６（２つのダブレット，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２および４．１１（２つのクアトレット，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９８および６．８０（２つのダブレット，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５３および７．５４（２つのダブレット，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７および７．５９（２つのダブレット，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．６（Ｍ＋１），２９９．３（Ｍ＋）
【０１６２】
実施例７：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の合成
【０１６３】
【化１７】
2013542929.tif 000024
【０１６４】
ステップ  １：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキラート（２．５０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ，国際公開第２００９／１４１４１２号公報および国際公開第２００８／０７４７１６号公報に記載された方法に従って、マレイミドおよび３，４−ジクロロアニリンから合成された）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（２．８２ｍＬ，３５．０４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１．１７ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は５時間還流された。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出された。有機層は分けられ、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空中で濃縮されて、未精製産物を得た。未精製産物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２．４５ｇ，９０％）を、異性体の混合物としての粘性オイルとして得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．７（Ｍ＋２），３８５．７（Ｍ＋）
【０１６５】
ステップ２：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩の合成
実施例７のステップ−１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（（メトキシイミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２．４０ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）がバブリングされた。反応の完了がＴＬＣにより確認された後、反応混合物は過剰量の窒素でパージされた。溶媒が真空中で除去されて、ゴム状の固体を得た。このゴム状の固体は、ヘキサンでトリチュレートされて、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの塩酸塩（１．９５ｇ，９７％）を、異性体の混合物としての白色固体として得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１７−２．２０および２．７５−２．７８（２つのマルチプレット，１Ｈ），２．６６および２．７２（２つのトリプレット，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９および３．８９−３．９５（２つのマルチプレット，２Ｈ），３．６３および３．７８（２つのｄｄ，Ｊ１＝１２．０および１４．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２および１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９および３．８６（２つのシングレット，３Ｈ），５．９７および６．７６（２つのダブレット，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５２および７．５４（２つのダブレット，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８および７．５９（２つのダブレット，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．６（Ｍ＋１），２８５．３（Ｍ＋）
【０１６７】
表ＩＩにリストされた化合物は、基本的に、実施例１〜７に記載された手順に従って合成された：
【０１６８】
【表６】
2013542929.tif 000025
【０１６９】
【表７】
2013542929.tif 000026
【０１７０】
本発明の化合物の生物学的活性が以下の試験手順によって示された。
Ｉｎ  ｖｉｖｏの試験
強制水泳テスト：
このテストは、Ｌｉ，Ｘ．ら，Metabotropic Glutamate 5 Receptor Antagonism Is Associated with Antidepressant-Like Effects in Mice. J Pharmacol Exp Ther., 319( 1 ):254-259 (2006)の方法を若干改変した方法に従って行われた。
【０１７１】
試験化合物が０．２５％ＣＭＣに懸濁され、他に注記がなければ、この溶液は、オスのスイス系マウス由来のアルビノマウス（７〜９週齢）に経口的に投与された。１５分後、マウスは１５ｃｍの水深および２５±１℃の水温を有する水槽中に置かれ、その後直ちに、６分間泳がせられた。そのとき、マウスが不動であった時間（不動時間）が、最後の４分間の間、測定された。
【０１７２】
この試験では、試験化合物で処理された動物は、不動時間の減少を示した。これは、試験化合物が抗うつ剤として有用であることを示す。
【０１７３】
クレバーシス（Ｃｌｅｖｅｒ  Ｓｙｓ）社製ソフトウェア（Ｆｏｒｃｅｄ  Ｓｗｉｍ  Ｓｃａｎ）が、マウスで強制水泳テストを実施するために使用された。
【０１７４】
【表８】
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【０１７５】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
結合アッセイ
１．ノルエピネフリン結合アッセイ
３．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度の、０．４ｍＬサイズのバイアルの膜タンパク質が、パーキンエルマーから購入され、必要になるまで−８０℃で保管された。
［３Ｈ］−ニソキセチン結合アッセイ：
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルが以下のものを含むように準備された：
２５μＬ    試験化合物（１〜１０００ｎＭ）、アッセイバッファー（全結合）または１０μＭ  デシプラミン（非特異的結合）
２５μＬ    ４ｎＭ［Ｎ−メチル−３Ｈ］−塩酸ニソキセチン（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
２００μＬ  アッセイバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４）に希釈した膜（３μｇ／２００μＬ）
マイクロタイタープレートは４℃で６０分間インキュベートされた；ＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ポリエチレンイミンにプレソークした）でろ過し、その後５０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０を加えることによって、反応が停止された。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー）により放射活性が測定された。
【０１７６】
２．セロトニン結合アッセイ
９．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度の、０．４ｍＬサイズのバイアルの膜タンパク質が、パーキンエルマーから購入され、必要になるまで−８０℃で保管された。
［３Ｈ］−シタロプラム結合アッセイ：
９６ウェルタイタープレートの各ウェルが以下のものを含むように準備された：
２５μＬ    試験化合物（１〜１０００ｎＭ）、アッセイバッファー（全結合）または１００ｎＭ  パロキセチン（非特異的結合）
２５μＬ    ２ｎＭ  ［３Ｈ］−シタロプラム（７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
２００μＬ  アッセイバッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４）に希釈した膜（９μｇ／２００μＬ）
マイクロタイタープレートは２５℃で６０分間インキュベートされた；ＧＦ／Ｂフィルタープレート（０．５％ポリエチレンイミンにプレソークした）でろ過し、その後５０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０を加えることによって、反応が停止された。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー）により放射活性が測定された。
【０１７７】
３．ドーパミン結合アッセイ
１２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度の、０．４ｍＬサイズのバイアルの膜タンパク質が、パーキンエルマーから購入され、必要になるまで−８０℃で保管された。
［３Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８結合アッセイ
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルが以下のものを含むように準備された：
２５μＬ    試験化合物（１〜１０００ｎＭ）、アッセイバッファー（全結合）または１００μＭ  ノミフェンシン（非特異的結合）
２５μＬ    ［３Ｈ］−ＷＩＮ３５，４２８（６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
２００ｍＬ  アッセイバッファー（１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４）に希釈した膜（１２μｇ／２００μＬ）
マイクロタイタープレートは４℃で１２０分間インキュベートされた；ＧＢ／Ｂフィルタープレート（０．５％ポリエチレンイミンにプレソークした）でろ過し、その後５０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｅｎｔ−４０を加えることによって、反応が停止された。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー）により放射活性が測定された。
【０１７８】
【表９】
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【０１７９】
【表１０】
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【０１８０】
【表１１】
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【国際調査報告】
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