(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉの化合物（式中、変数Ｒ1およびＲ2は以下の通り定義される）、その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩（これらは有益な特性を有する）、その生成、薬理学的活性化合物を含有する薬物、ならびにその生成および使用に関する。2013534237.tif 000020                                    （Ｉ）
2013534237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2013534237.tif 000018
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＣｌまたはＦを意味し、
Ｒ2は、ＣｌまたはＦを意味する）、
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物：
【化２】
2013534237.tif 000019
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
無機または有機の酸または塩基との、請求項１または２の１項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物または請求項３に記載の生理学的に許容される塩を、１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と場合により一緒に含有する薬剤。
【請求項５】
薬剤として使用するための、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項６】
急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性／痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛ならびに頭痛疾患の急性および予防的治療のための薬剤の製造のための、請求項１、２または３の１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項７】
変形性関節炎の急性および予防的治療のための薬剤の製造における、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物が、非化学的方法により１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤に組み込まれることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
2013534237.tif 000003
（Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書中で以下に記載されている通りに定義される）、その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩（これらは有益な特性を有する）、その調製、薬理学的に有効な化合物を含有する薬剤、その調製ならびにその使用に関する。
本発明は、二置換テトラヒドロフラニル化合物およびＢ１受容体アンタゴニストとしてのその使用、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびに急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性および痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛ならびに頭痛の予防または治療のためにこれらを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ１アンタゴニスト活性を有する化合物は、特許出願ＷＯ２００９／０２７４５０およびＷＯ２０１０／０５７８９９にすでに記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の１つの目的は、Ｂ１受容体により少なくとも部分的に媒介される疾患の治療のために使用することができる薬剤における薬理学的な活性物質として特に適した新規化合物を提供することであった。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
上記一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、Ｈ、ＣｌまたはＦを意味し、
Ｒ2は、ＣｌまたはＦを意味し、
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【０００５】
上記一般式Ｉのもっとも特に好ましい化合物の例として以下を記述する：
【化２】
2013534237.tif 000004
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【０００６】
使用される用語および定義
本発明の主題は、本明細書中で上記に記述されている一般式Ｉの本発明による化合物（その塩を含む）であって、１個または複数の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子が重水素で置き換えられている化合物を含む。
別途述べられていない限り、本明細書または請求項の中で与えられている化学式または名称は、すべての構造的に可能な熱力学的に安定した互変異性体と、さらにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ体および個々の鏡像異性体の異なる構成要素の混合物、ジアステレオマーの混合物、または異性体および鏡像異性体が存在する上述の各形態の混合物との両方を包含する。
本発明はまた、一般式Ｉの化合物の溶媒和物、例えばその水和物を包含する。
本発明はまた、生理学的に許容される塩を含めたそれぞれの場合において特定されている化合物の塩、ならびに溶媒和物、例えばその水和物を包含する。
【０００７】
一般式Ｉの化合物は、これらが適した塩基性官能基、例えばアミノ基を含有する場合、特に医薬品用途のための、無機または有機の酸との生理学的に許容されるその塩に変換することができる。
「生理学的に許容される塩」という用語は、本発明の目的のため、生理学的に許容される、すなわち特にヒトおよび／または哺乳動物における使用のための本発明による化合物の塩を好ましくは意味する。
「生理学的に許容される」という用語は、本発明の目的のため、合理的な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症なしに、ヒトまたは動物組織と接触させて使用するのに適しており、リスク／ベネフィット比のバランスがとれている化合物、成分、組成物および／または調製物を言及するために使用される。
【０００８】
この目的のための無機酸の例として、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸または硫酸が挙げられ、一方で有機酸の例として、ギ酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、コハク酸、酢酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルタミン酸、ヘキサン−１−スルホン酸、炭酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、モノメチルセバシン酸、ニコチン酸、シュウ酸、５−オキソプロリン、サッカリン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸など、酒石酸またはクエン酸が挙げられる（“Pharmaceutical salts", Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照されたい）。
さらに、一般式Ｉの化合物は、これらが適したカルボン酸官能基を含有する場合、特に医薬品用途のための、無機または有機の塩基との生理学的に許容されるその塩に変換することができる。この目的のための無機塩基の例として、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムなどが挙げられる。有機アミンの例として、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【０００９】
本発明による生理学的に許容される塩は、適した塩基性または酸性の単位を含有する本発明による化合物から開始して、従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、このような種類の塩は、遊離酸または塩基の基を、必要量の塩基または酸と、水または有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはこれら溶媒の混合物の中で反応させることによって調製することができる。
本発明による化合物は、これらがキラル要素を１つだけ有するが、これらが純粋な鏡像異性体、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）形態としても得ることができる場合、ラセミ体として生じてもよい。
しかし、本出願はまた、一般式Ｉの化合物内に２つ以上のキラル要素がある場合存在する個々のジアステレオマーの対の対掌体またはその混合物、ならびに上述のラセミ体を構成する個々の光学活性鏡像異性体も含む。
炭素二重結合を有する化合物は、ＥおよびＺの両形態で存在し得る。
化合物が異なる互変異性体形態で存在することができる場合、示された化合物は、１つの互変異性体形態に制限されることはなく、すべての互変異性体形態を含む。これはまた、特に窒素含有ヘテロアリールの場合にも適用される：
【化３】
2013534237.tif 000005
【００１０】
調製方法
本発明によると、一般式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法により、例えば以下の方法により得られる：
（Ａ）アミドカップリング：
【化４】
2013534237.tif 000006
一般式Ｉのカルボン酸アミド（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）を形成する、例示されているような、式ＩＩのカルボン酸と、一般式ＩＩＩのアミン（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）との連結は、アミド形成の従来の方法により行うことができる。
【００１１】
カップリングは、ペプチド化学反応（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2を参照されたい）からの知られている方法を使用して、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）またはエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などを使用して行われることが好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を添加することにより、反応速度を増加させることができる。カップリングは通常、等モル量のカップリング構成要素ならびにカップリング試薬を用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。必要に応じて、補助の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Ｈｕｎｉｇ塩基）などをさらに使用する。
式ＩＩのカルボン酸を、対応するカルボン酸塩化物に変換し、次いでこれを一般式ＩＩＩのアミン（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）と反応させることもまた可能である。カルボン酸塩化物の合成は、文献から知られている方法を使用して行われる（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume E5/1を参照されたい）。
【００１２】
（Ｂ）ニトリル基の還元：
【化５】
2013534237.tif 000007
一般式ＩＶのニトリル（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）の、一般式ＩＩＩのアミン（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）への還元は、触媒の水素化分解の標準的条件下で、例えばアンモニア性メタノールもしくはエタノールなどの溶媒中で例えばラネーニッケルなどの触媒を用いて、または例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、場合により例えば塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で行われてもよい。
【００１３】
（Ｃ）求核性芳香族置換または遷移金属触媒によるカップリング：
【化６】
2013534237.tif 000008
一般式ＶＩのアニリン（式中、Ｒ2は本明細書中で上記に定義された通りである）と、一般式Ｖのニトリル（式中、Ｒ1は本明細書中で上記に定義された通りであり、Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素原子を意味する）の反応は、知られている方法により、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、好都合には、例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液または炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、２０℃〜１６０℃の温度で行われる。一般式ＶＩのアニリンが液体である場合、この反応はまた、溶媒および追加の塩基なしで行うこともできる。
一般式ＩＶの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で上記に定義された通りである）を調製する代替法は、一般式Ｖのニトリル（式中、Ｒ1は本明細書中で上記に定義された通りであり、Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素原子を意味する）と、一般式ＶＩのアニリン（式中、Ｒ2は本明細書中で上記に定義された通りである）とのパラジウム触媒による反応である。Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応としても知られているこの反応の反応条件は、文献から知られている。
【００１４】
ｃｙｎｏＢＫ１受容体の結合方法の説明
カニクイザルＢＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を「ＨＡＭ’Ｓ  Ｆ−１２培地」内で培養する。培地をコンフルエントな培養物から取り除き、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、削り取るか、またはＶｅｒｓｅｎｅを使用して分離し、遠心分離で単離する。次いで細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離し、再懸濁させる。タンパク質含有量を求めた後、２００μｌのホモジネート（５０〜２５０μｇタンパク質／アッセイ）を、周囲温度で６０〜１８０分間、０．５〜５．０ｎＭカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］および増加する濃度の試験物質と共に総体積２５０μｌでインキュベートする。ポリエチレンイミン（０．３％）で前処理されたＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターを介して急速な濾過を行うことによってインキュベーションを停止する。タンパク質結合放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴで測定する。１．０μＭカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０）の存在下での結合した放射能を、非特異的結合と定義する。コンピュータ支援による非線形カーブフィッティングを使用して、試験物質に対する対応するＫi値を求めることによって、濃度結合曲線を分析することができる。
【００１５】
ｃｙｎｏＢＫ１受容体結合アッセイの試験結果：
【表１】
2013534237.tif 000009
【００１６】
適応症
これらの薬理学的特性を考慮して、新規化合物およびこれらの生理学的に許容される塩は、少なくともある程度ブラジキニン−Ｂ１受容体の刺激に起因する、またはブラジキニン−Ｂ１受容体の拮抗作用が症状の改善をもたらすことができる疾患および疾患の症状を治療するのに適している。
さらなる態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、本発明による上述の一般式Ｉの化合物を包含する。
これらの薬理学的な効果を考慮すると、この物質は、
（ａ）急性疼痛、例えば歯痛、術中および術後の疼痛、外傷性疼痛、筋痛、熱傷、サンバーンに起因する疼痛、三叉神経痛、仙痛に起因する疼痛ならびに胃腸管または子宮の痙攣など；
（ｂ）内臓痛、例えば慢性の骨盤痛、婦人科痛、月経前痛および月経痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良および胃炎、前立腺炎に起因する疼痛、非心臓性胸郭痛ならびに心筋虚血および心筋梗塞に起因する疼痛など；
（ｃ）神経障害性疼痛、例えば有痛性神経障害、糖尿病性神経障害の疼痛、ＡＩＤＳに伴う神経障害性疼痛、非ヘルペスに伴う神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、脳頭蓋外傷、毒素または化学療法に起因する神経損傷の疼痛、幻影疼痛、多発性硬化症、神経根裂傷および個々の神経の有痛性外傷性損傷の疼痛、ならびに例えば脳卒中、骨髄傷害または腫瘍の後の中心性疼痛など；
（ｄ）以下の疾患と関連のある炎症性／痛覚受容体媒介性疼痛、例えば変形性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風および痛風関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉および筋膜の損傷および疾患、若年性関節炎、椎骨炎、乾癬関節炎、筋炎、歯の疾患、インフルエンザおよび他のウイルス感染症、例えば風邪、全身性エリテマトーデスなど、または熱傷に起因する疼痛など、
（ｅ）がんに伴う腫瘍痛、例えばリンパ性または骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍および広範な転移など；
（ｆ）様々な起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛（前兆を伴うまたは伴わないもの）および緊張性頭痛など；
（ｇ）混合した起源の疼痛、例えば腰痛を含めた慢性背痛、または線維筋痛など
の治療に適している。
【００１７】
化合物はまた、
（ｈ）サンバーンおよび熱傷に起因する炎症性疾患または現象、歯ぐきの炎症、熱傷後の浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた腸の病気、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患（例えば乾癬および湿疹など）、結合組織の血管の疾患、捻挫および破断、ならびに炎症性症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、およびさらに変形性関節炎など、ならびに他の起源の結合組織の炎症、ならびにすべての起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病またはフェルティー症候群など；
（ｉ）気道疾患に関連した炎症変化、例えばアレルギー性喘息（アトピー性および非アトピー性）を含めた気管支喘息、ならびに激しい活動時の気管支攣縮、職業誘発性喘息、既存の喘息のウイルス性または細菌性悪化および他の非アレルギー誘発性喘息疾患など；
（ｊ）肺気腫、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎のウイルス性または細菌性悪化などを含めた慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節性および一年中）、血管運動性鼻炎および肺の中のちりに起因する疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症、外部からのアレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、アルファ１−アンチトリプシン欠損症における肺疾患ならびに咳など；
（ｋ）真性糖尿病およびその作用（例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症）および膵島炎における糖尿病の症状（例えば高血糖、利尿、タンパク質尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの腎臓排泄の増加）；
（ｌ）細菌感染後または外傷後の敗血症および敗血症性ショック；
（ｍ）そう痒（そう痒症）およびアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
（ｎ）中枢神経系の損傷；
（ｏ）創傷および組織損傷；
（ｐ）前立腺肥大および過活動膀胱；
（ｑ）血管の疾患、例えば結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム性動脈硬化症および結節性紅斑など；
（ｒ）呼吸器、泌尿生殖器、胆管を含めた消化管または血管の構造および器官の運動性または痙攣の障害；
（ｓ）術後の発熱
を治療するのに適しており、
（ｔ）循環器疾患、例えば高血圧および関係する病気などの治療および予防のため；
（ｕ）がんおよび関係する病気の治療および予防のため；
（ｖ）精神疾患、例えばうつ病などの治療および予防のため；
（ｗ）尿の失禁および関係する病気の治療および予防のため；
（ｘ）病的肥満および関係する病気の治療および予防のため；
（ｙ）アテローム性動脈硬化症および関係する病気の治療および予防のため；ならびに
（ｚ）てんかんの治療および予防のため
に適している。
【００１８】
この物質は、慢性進行性疾患、特に変形性関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎の進行を遅らせるまたは停止するという点から原因療法に適している。
別の態様において、本発明は、上述の適応症における治療的使用のための薬剤を調製するための、本発明による上述の一般式Ｉの化合物の使用を包含する。
好ましくは、本発明による一般式Ｉの化合物は、変形性関節炎、関節リウマチまたはＣＯＰＤの治療のために使用される。
「治療」または「療法」という用語は、明白な急性または慢性の適応症を有する患者の治療上の処置を指し、一方では疾患の症状を緩和するための症候性（緩和的）治療を含み、他方では適応症の性質または重大さに応じて、病理学的状態を終結させ、病理学的状態の重症度を減少させ、または病理学的状態の進行を遅延させるという目的の、適応症の原因療法または治癒的治療を含む。
【００１９】
本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性／痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛、頭痛および混合した原因の疼痛ならびに上述されている他の疾患の急性および予防的治療のための薬剤を調製するための一般式Ｉの化合物の使用にさらに関する。この使用は、それが、このような治療を必要とする患者に、一般式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含むことを特徴とする。
「患者」という用語は、好ましくはヒトを指す。
ヒトのための治療的薬物としてのこれらの適合性に加えて、これらの物質はまた、飼い慣らしたペット、珍しい動物および飼育動物の動物用の医学的治療に有用である。
【００２０】
併用
疼痛を治療するために、本発明による化合物を、刺激物質、例えばカフェインまたは他の疼痛緩和活性化合物と併用することが有利であり得る。疼痛の原因を治療するのに適した活性化合物が入手可能である場合、これらを本発明による化合物と併用することができる。
例えば、以下の化合物を併用療法のために使用することができる：
非ステロイド性リウマチ治療薬（ＮＳＡＲ）、例えばプロピオン酸誘導体など、これは、アルミノプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェンおよびチアプロフェン酸の中から選択することができる；酢酸誘導体、これはインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパク、スリンダクおよびトルメチンの中から選択することができる；フェナム酸誘導体、これはメクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸の中から選択することができる；ビフェニルカルボン酸誘導体；オキシカム、これはメロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムの中から選択することができる；サリチル酸誘導体、これはアセチルサリチル酸およびスルファサラジンの中から選択することができる；ピラゾロン、これはアパゾンおよびフェプラゾン）の中から選択することができる；ならびにコキシブ、これはセレコキシブおよびエトリコキシブの中から選択することができる。
【００２１】
オピエート受容体アゴニスト、これは例えばモルヒネ、Ｄａｒｖｏｎ、トラマドールおよびブプレノルフィンの中から選択することができる；
カンナビノイドアゴニスト、例えばＧＷ−１０００など；
ナトリウムチャネル遮断剤、これは例えばカルバマゼピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチンおよびラルフィナミドの中から選択することができる。
Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチドなど。
セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター、これは例えばデュロキセチンおよびアミトリプチリンの中から選択することができる。
コルチコステロイド、これは例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンの中から選択することができる。
【００２２】
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、これは例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロロフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンの中から選択することができる。
ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤、これは例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジレウトンの中から選択することができる。
局所麻酔、これは例えばアンブロキソールおよびリドカインの中から選択することができる。
ＴＲＶＰ１アンタゴニスト、これは例えばＡＺＤ−１３８６、ＪＴＳ−６５３およびＰＨＥ−３７７の中から選択することができる。
ニコチン受容体アゴニスト、例えばＡ−３６６８３３など。
Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、例えばＡ−３１７４９１など。
抗ＮＧＦ抗体およびＮＧＦアンタゴニスト、これは例えばＪＮＪ−４２１６０４４３およびＰＰＨ２０７の中から選択することができる。
ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、例えばＣＰ−７２８６６３など。
ＮＭＤＡアンタゴニスト、これは例えばＣＮＳ−５１６１、ＡＺ−７５６およびＶ−３３８１の中から選択することができる。
カリウムチャネルモジュレーター、例えばＣＬ−８８８など。
ＧＡＢＡモジュレーター、例えばバクロフェンなど。
抗片頭痛薬物、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンおよびエレトリプタンなど。
【００２３】
上述の呼吸器の病気の１つまたは複数を治療するために、本発明による一般式Ｉの化合物を、呼吸器の病気を治療するための他の活性物質と併用することが有利であり得る。呼吸器の病気の原因を治療するための適した活性物質が入手可能である場合、これらを本発明による化合物と併用することができる。
一般式Ｉの化合物はまた、他の薬理学的活性物質と一緒に使用されてもよい。ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ４受容体アンタゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストおよび鎮咳薬の中から選択される種類の活性物質を使用することが好ましい。
【００２４】
本発明に従い使用されるベータ模倣薬は、好ましくは、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ）およびジンテロールまたは
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００２５】
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
【００２６】
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
・８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
【００２７】
・３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、
・３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
・Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド、
・（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
【００２８】
・（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
・４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］ホルムアミド、
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
・（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア、
・３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
【００２９】
・５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
・４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシルメチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシル−メチル）フェノール、
・３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド、
・Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド、
・７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、ベータ模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００３０】
本発明に従い使用される抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩の中から選択される化合物が好ましい。上述の塩において、カチオンは、薬理学的活性構成成分である。アニオンＸ-として、上述の塩は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオンまたはｐ−トルエンスルホン酸イオンを好ましくは含有することができ、一方で塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオンまたはｐ−トルエンスルホン酸イオンは、対イオンとして好ましい。すべての塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３１】
他の抗コリン作用薬は、
・トロペノール  ２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド、
・スコピン  ２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド、
・スコピン  ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール  ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール  ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン  ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール  ４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン  ４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール  ３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン  ３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン  ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン  ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン  ２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン  ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン  ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンメチル  ４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン  ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール  ９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、および
・スコピン  ９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
の中から選択することができる。
【００３２】
本発明に従い使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロンおよびチプレダンまたはプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）−ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］、（６−アルファ，１１−ベータ，１６−アルファ）−（９ＣＩ）（ＮＣＸ−１０２４）
・１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン（ＲＰＲ−１０６５４１）、
・（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、および
・シアノメチル６−アルファ，９−アルファ−ジフルオロ−１１−ベータ−ヒドロキシ−１６アルファ−メチル−３−オキソ−１７アルファ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ベータ−カルボキシレート
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい。すべてのステロイドの言及には、存在し得る任意のその塩または誘導体、水和物もしくは溶媒和物の言及が含まれる。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は以下であってよい：アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩など。
【００３３】
本発明に従い使用されるＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎ）、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラストおよびテトミラストまたは
・５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシルアミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））、９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、
・４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、
・Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）、
・４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）、
・２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）、
【００３４】
・（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）、
・ベータ−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）、
・イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）
・５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、
・４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−アルファ，アルファ−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、
・（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］−［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］−ベンジル）−２−ピロリドン、
・ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オン、
・ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、
【００３５】
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００３６】
本発明に従い使用されるＬＴＤ４受容体アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト、または（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）、
・４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）、
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸および
・［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。ＬＴＤ４受容体アンタゴニストが形成可能であってもよい塩または誘導体とは、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩などを意味する。
【００３７】
本発明に従い使用されるＭＡＰキナーゼ阻害剤は、好ましくは：
・ベンタマピモド（ＡＳ−６０２８０１）
・ドラマピモド、
・５−カルバモイルインドール（ＳＤ−１６９）、
・６−［（アミノカルボニル）（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド（ＶＸ−７０２）、
・アルファ−［２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（ＡＳ−６０１２４５）、
・９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’．２’．１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１．６］ベンゾジアゾシン−１０−カルボン酸（ＣＥＰ−１３４７）、および
・４−［３−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン（ＳＣ−４０９）
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
【００３８】
本発明に従い使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ  ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、カネルチニブおよびエルロチニブまたは
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
【００３９】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
【００４０】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）−アミノ］−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
【００４１】
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
【００４２】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４３】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４４】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４５】
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４６】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４７】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
【００４８】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン；
・［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
【００４９】
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、および
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）−エチル］−Ｎ−［（エトキシ−カルボニル）メチル］アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００５０】
本発明に従い使用されるヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００５１】
本発明に従い使用されるヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、好ましくは（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−１−ピペラジニル）−メタノン（ＪＮＪ−７７７７１２０）の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される酸付加塩が使用される。
【００５２】
本発明に従いＰＡＦアンタゴニストとして使用することができる化合物は、好ましくは、レキシパファントおよび化合物４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンおよび
・６−（２−クロロフェニル）−８．９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
の中から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される酸付加塩が使用される。
【００５３】
本発明に従いＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用することができる化合物は、好ましくは
・５−（キノキサリン−６−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＳ−６０５２４０）、
・２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ−８７１１４）および
・２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ−２３５）、
の中から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
【００５４】
本発明に従いＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２アンタゴニストとして使用することができる化合物は、好ましくは３−［［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシフェニル］アミノ］−４−［［（Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（ＳＣＨ−５２７１２３）の中から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
本発明に従い使用される鎮咳物質は、好ましくはハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎｅ）の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
【００５５】
疼痛緩和効果を得るために必要な用量は、静脈内投与の場合、適切には、体重に対して０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合、体重に対して０．１〜８ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの場合において１日当たり１〜３回である。本発明に従い調製した化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内、吸入により、経皮的または経口的に投与することができ、エアゾール製剤は特に吸入に適している。これらは、通例の医薬調製物、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアゾール剤または坐剤へと組み込むことができ、適切であれば１つまたは複数の通例の不活性担体および／または希釈剤と一緒に、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪性物質、例えば硬化脂肪、または適したこれらの混合物などと共に組み込むことができる。
【００５６】
実験のセクション
質量スペクトルおよび／または1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、調製した化合物に対して一般的に入手可能である。溶出液に対して特定されている比は、それぞれの溶媒の体積による単位に関する。アンモニアの場合特定されている体積による単位は、水中アンモニア濃縮溶液に基づく。
別途述べられていない限り、反応溶液の後処理において使用される酸、塩基および塩の溶液は、記載の濃度を有する水性の系である。
クロマトグラフィー精製のために、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから得られたシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μＭ）またはＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、酸化アルミニウム９０標準、６３〜２００μＭ、品目番号１．０１０９７．９０５０）を使用する。
【００５７】
試験の記載の中では、以下の略語が使用される：
ＴＬＣ  薄層クロマトグラム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ2（ｄｂａ）3  トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）
ＲＰ  逆相
Ｒt  保持時間
ｔｅｒｔ  第３級
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル
【００５８】
以下のＨＰＬＣ分析法を使用した：
方法１：カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ１８ｅ、４．６×２５ｍｍ
溶出液Ａ：水／０．１％ギ酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配：
【表２】
2013534237.tif 000010
【００５９】
最終化合物の調製
【実施例】
【００６０】
（例１）
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−｛［５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル］−カルバモイル｝−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化７】
2013534237.tif 000011
【００６１】
１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバメート
【化８】
2013534237.tif 000012
２−アミノメチル−３−フルオロ−５−ブロモ−ピリジン（１８５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を、氷浴で冷却しながら、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１６７．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物に標準的後処理を行った後、理論の７２％の収率で、生成物を得た。
Ｃ11Ｈ14ＢｒＦＮ2Ｏ2（３０５．１４）
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５／７
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．３１分（方法１）
【００６２】
１ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル］−カルバメート
【化９】
2013534237.tif 000013
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０．８ｍｇ）およびＸｐｈｏｓ（２２．６ｍｇ）を、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバメート（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−アニリン（０．０７９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（１８１ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に添加し、次いでこの混合物を撹拌しながら一晩還流させた。次いでこれを濾過し、濾液を蒸発させて減らした。こうして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲＳ  Ｃ１８；１０μＭ；４１．４×２５０ｍｍ。勾配：アセトニトリル／水／ＣＦ3ＣＯＯＨ：１０／９０／０．１→１００／０／０．１）。理論の２１．４％の収率で生成物をこうして得た。
Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ3Ｏ2（４１９．８）
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０
［Ｍ−Ｈ］−＝４１８
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．８９分（方法１）
【００６３】
１ｃ）（６−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンジヒドロクロリド
【化１０】
2013534237.tif 000014
Ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル］−カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、準濃塩酸（２ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、６０℃で２時間撹拌した。次いでこれを濃縮乾燥させ、残渣をトルエン（３ｍＬ）と共に撹拌し、もう１回蒸発させて減らした。理論の８４％の収率で生成物をこうして得た。
Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ3Ｏ2（３１９．７）
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０／１
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．７３分（方法１）
【００６４】
１ｄ）ｎ−ブチル（Ｓ）−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化１１】
2013534237.tif 000015
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（１１．５ｇ）、ＴＢＴＵ（２５．３ｇ）、トリエチルアミン（２０．９ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中ＤＭＦ（４０ｍＬ）を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いでｎ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（１４．０ｇ）を添加し、この混合物をさらに一晩撹拌した。後処理のために、この混合物を真空中で蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と共に撹拌した。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させて減らした。理論の９０％の収率で生成物をこうして得た。
Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ5（３０９．３）
薄層クロマトグラム（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール１９：１）：Ｒf＝０．１６
【００６５】
１ｅ）（Ｓ）−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【化１２】
2013534237.tif 000016
ｎ−ブチル（Ｓ）−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（２１．０ｇ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中で１時間撹拌した。次いでこの混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出し、次いでアルカリ性の水相を４Ｎ塩酸（５０ｍＬ）と合わせた。次いでこの混合物を蒸発乾燥させて、残渣を１５０ｍＬのエタノールと共に撹拌した。次いで溶解されていない構成成分を濾別し、濾液を蒸発させて減らした。こうして、理論の７１％の収率で生成物を得た。こうして得られた生成物を、さらなる精製なしでさらに処理した。
Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ5（２５３．２）
1H-NMR(d6-DMSO): δ=2.32(m, 2H); 3.84(t, 2H); 3.95(d, 1H); 4.12(d, 1H); 7.28(s, 1H); 8.10(s, 1H); 9.21(広幅なS; 1H) ppm.
【００６６】
１ｆ）（Ｓ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−｛［５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル］−カルバモイル｝−テトラヒドロフラン−３−イル）−アミド
【化１３】
2013534237.tif 000017
（Ｓ）−３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１４４．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（６−アミノメチル−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１２７．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を周囲温度で３時間撹拌した。次いでこの混合物を蒸発させて減らし、こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＲＰ、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５μＭ）。
Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ4（５５４．９）
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５
［Ｍ−Ｈ］−＝５５３
薄層クロマトグラム（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９：１：０．１）：Ｒf＝０．３５
以下の例は、一般式Ｉの任意の所望の化合物を活性物質として含有する医薬調製物について記載しているが、ただし、本発明の範囲はこれに制限されない：
【００６７】
（例Ｉ）
１０ｍｌ当たり７５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質                    ７５．０ｍｇ
マンニトール                  ５００ｍｇ
注射用水                全量１０．０ｍｌ
生成：
活性化合物およびマンニトールを水に溶解する。充填されたアンプルを冷凍乾燥させる。注射用水を使用して溶解することによって、使える状態の溶液を得る。
【００６８】
（例ＩＩ）
５０ｍｇの活性化合物を含む錠剤
組成：
（１）活性化合物                ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン      ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン      １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
生成：
（１）、（２）および（３）を混合し、（４）の水溶液で顆粒状にする。（５）を混和して乾燥顆粒とする。この混合物を圧縮して、両側に斜面があり片側に分割する溝がある２平面の錠剤を得る。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【００６９】
（例ＩＩＩ）
３５０ｍｇの活性化合物を含む錠剤
組成：
（１）活性化合物                ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン        ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン        ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
生成：
（１）、（２）および（３）を混合し、（４）の水溶液で顆粒状にする。（５）を混和して乾燥顆粒とする。この混合物を圧縮して、両側に斜面があり片側に分割する溝がある２平面の錠剤を得る。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【００７０】
（例ＩＶ）
５０ｍｇの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
（１）活性化合物                  ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン    ５８．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース              ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
生成：
（３）と共に（１）を粉砕する。激しい混合しながらこの粉砕物を（２）と（４）との混合物に添加する。
カプセル充填装置の中で、この粉末混合物をサイズ３の硬質ゼラチンツーピースカプセルの中に充填する。
【００７１】
（例Ｖ）
３５０ｍｇの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
（１）活性化合物                ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン    ４６．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース              ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
生成：
（３）と共に（１）を粉砕する。激しく撹拌しながらこの粉砕物を（２）と（４）との混合物に添加する。
カプセル充填装置の中で、この粉末混合物をサイズ０の硬質ゼラチンツーピースカプセルの中に充填する。
【００７２】
（例ＶＩ）
１００ｍｇの活性化合物を含む坐剤
１つの坐剤は、以下を含む：
活性化合物                                      １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００）      ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００）      ４６０．０ｍｇ
ポリエチレンモノステアリン酸ソルビタン          ８４０．０ｍｇ
２０００．０ｍｇ
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2013534237.tif 000021
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＣｌまたはＦを意味し、
Ｒ2は、ＣｌまたはＦを意味する）、
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物：
【化２】
2013534237.tif 000022
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
無機または有機の酸または塩基との、請求項１または２の１項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物または請求項３に記載の生理学的に許容される塩を含有する薬剤。
【請求項５】
急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性／痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛ならびに頭痛疾患の急性および予防的治療のための、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
変形性関節炎の急性および予防的治療のための、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物が、非化学的方法により１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤に組み込まれることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤を調製するための方法。
【国際調査報告】
2013534237.tif 000023
2013534237.tif 000024
2013534237.tif 000025
2013534237.tif 000026
2013534237.tif 000027
2013534237.tif 000028