(57)【要約】  本発明は、直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤に関する。本発明は、組成物中に抗生物質及びプロバイオティックを含有する、直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤の製造のための、少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのプロバイオティック、少なくとも１つの抗生物質、及び少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸を含む、直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤。
【請求項２】
プロバイオティックが、乳酸菌、ビフィズス菌、酵母菌、連鎖球菌、腸球菌及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の坐剤。
【請求項３】
抗生物質が、アミノグリコシド類、アミカシン、アンピシリン、オーレオスライシン、バシトラシン、ベータ−ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クロキサシリン、シクロセリン、ジベカシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、フラジオマイシン、フシジン酸、ゲンタマイシン、グラミシジン、カナマイシン、カネンドマイシン、リピドマイシン、マクロライド抗生物質、メトロニダゾール、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノボビオシン、パロモマイシン、ペニシリン、ペプチド抗生物質、ポリミキシンＢ、キノロン、リファンピシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、バンコマイシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２記載の坐剤。
【請求項４】
脂肪酸が、オレイン酸及び／又はポリ不飽和脂肪酸である、請求項１〜３までのいずれか１項記載の坐剤。
【請求項５】
ポリ不飽和脂肪酸が、ガンマ−リノレン酸、リノレン酸、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、アラキドン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４記載の坐剤。
【請求項６】
プロバイオティックが、Ｌ．カゼイ・シロタの抗生物質耐性変異株であり、かつ脂肪酸が、ガンマ−リノレン酸及び／又はアラキドン酸である、請求項１〜５までのいずれか１項記載の坐剤。
【請求項７】
プロバイオティックが、遅延形態として提供される、請求項１〜６までのいずれか１項記載の坐剤。
【請求項８】
さらに、抗酸化剤を含有する、請求項１〜７までのいずれか１項記載の坐剤。
【請求項９】
抗酸化剤が、イミダゾール、カルノシン、アンセリン、カロチノイド、リポ酸、チオール、チオプロピオン酸塩、チオプロピオン酸、スルホキシミン化合物、アルファ−ヒドロキシ脂肪酸、アルファ−ヒドロキシ酸、金属キレート剤、葉酸、キノン、ビタミンＣ、トコフェロール、レチノイド、ビタミンＡ、ルチン酸、アルファ−グリコシルルチン、尿酸、マンノース、亜鉛化合物、セレニウム、スチルベン、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８記載の坐剤。
【請求項１０】
さらに、中性脂肪を含有する、請求項１〜９までのいずれか１項記載の坐剤。
【請求項１１】
抗生物質及び／又はプロバイオティックの直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤の製造のための、少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸の使用であって、前記抗生物質の吸収性が増大される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野、特に、直腸内投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤、並びに、坐剤の製造のための、少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸の使用に関する。
【０００２】
人体において、直腸は大腸の終わりの１２〜１９ｃｍを成しており、直腸の上皮は、円柱細胞又は立方細胞（cubical cells）並びにゴブレット細胞の単層によって形成されている。その表面積は、約２００〜４００ｃｍ２であり、豊富に血管新生される。この重要な血液供給は、体循環に直接つながる下直腸静脈及び中直腸静脈、並びに門脈系につながる上直腸静脈を含んでいる。直腸の血管新生は、適用された薬剤の吸収、分配及び全身への効力を確実にする。直腸の下位の部分に対し坐剤として投与された薬剤は、下直腸静脈及び中直腸静脈によって吸収され、かつ多くの経口的に投与された薬剤の代謝及び迅速なクリアランスの役割を果たす門静脈の肝の「ファースト−パス(first-pass)」排出を回避する（Bergogne Berezin and Bryskier, 1999）。
【０００３】
抗微生物性化合物のグループに属する抗生物質は、細菌、菌類及び原生動物を含む微生物によって引き起こされる様々な種類の感染を治療するために広く使用されている。プロバイオティクスは、その微生物的な性質について知られており、胃腸及び膣の粘膜の感染を治療するために使用されている。プロバイオティクスは、現在、抗生物質と共に様々な適応症において使用されており、治療それ自身の抗生作用の改善、又は抗生物質の適用でしばしば付随する主に胃腸での副作用の緩和のいずれかの目的で使用されている（D'Souza et al., 2002）。
【０００４】
プロバイオティクスは、通常、経口的に投与される。抗生物質は、主に経口的に投与されるが、経口的な経路では不十分であるか又は生体的に利用できない抗生物質を利用する場合、あるいは臨床の局面で体内に到達させるために迅速でより高い抗生物質の濃度が要求される場合において、非経口的な経路によって投与される。
【０００５】
直腸の投与の後、受動輸送は吸収の主な機構であり、すなわち、吸収は、主に分子量、脂溶性及び分子のイオン化の程度に依存している。これらの化学構造に応じて、薬剤は、上皮細胞にわたる吸収によるか、又は粘膜の細胞を相互に接続するタイトジャンクションを介することによるかのいずれかにより、多かれ少なかれ、直腸の腸壁を通過し得る。薬剤を含有する医薬製剤は、直腸の吸収に従って、坐剤を介して投与される薬剤の全身分布において主な役割を果たす。
【０００６】
したがって、本発明の課題は、薬剤の粘膜の投与のための改善された吸収特性を有する医薬製剤を提供することである。
【０００７】
この課題は、特許請求の範囲、及びさらなる下記の記載によって特徴付けられる実施形態を提供することによって達成される。
【０００８】
発明の要旨
本発明の第１の態様は、少なくとも１つのプロバイオティック、少なくとも１つの抗生物質、及び少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸を含んだ、直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤に関する。
【０００９】
本発明の第２の態様は、抗生物質及び／又はプロバイオティックの直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤の製造のための、少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸の使用であって、前記抗生物質の吸収性が増大される使用に関する。
【００１０】
本発明は、以下の詳細な説明の開示により、より明らかになるだろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、少なくとも１つのプロバイオティック、少なくとも１つの抗生物質、及び少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸を含んだ、直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤に関する。
【００１２】
ここで言う「坐剤」の文言は、粘膜の適用形態、例えば、通常の坐剤並びに直腸投与カプセル及び浣腸剤、すなわち、溶液及び懸濁液を指す。ここで言う「脂肪酸」の文言は、鎖を有する脂肪族モノカルボン酸を指し、その鎖が７個以下のＣ原子を有する、いわゆる短鎖脂肪酸、その鎖が８〜１２個のＣ原子を有する、いわゆる中鎖脂肪酸、その鎖が１２より多いＣ原子を有する、いわゆる長鎖脂肪酸を指す。ここで言う「不飽和脂肪酸」の文言は、モノ及びポリ不飽和脂肪酸を指し、「非エステル化脂肪酸」の文言は、エステル化された基を有さない脂肪酸を指す。ここで言う「抗生物質」の文言は、天然の、合成の及び微生物起源の抗微生物性化合物を指す。ここで言う「プロバイオティック」は、投与後に宿主（host）に健康の恩恵を与える、弱体化させた形態等をも含んだ生きた微生物を指す。
【００１３】
本発明における坐剤の投与形態は、抗生物質の全身への活性を提供し、かつその標的位置、つまり、直腸、膣又は尿道粘膜のフローラに直接プロバイオティクスを導入する。坐剤は、吐き気、嘔吐及び結果としての摂取の拒否のような、経口的な送達の欠点を回避し、かつ、特に、小児において、高いコンプライアンスをもたらす。坐剤は、嚥下困難及び知覚困難であっても適用させることが可能で、かつ肝の門静脈のファーストパス作用を回避し得る。
【００１４】
本発明における坐剤は、１つの坐剤中に、１以上の抗生物質及び１以上のプロバイオティクスの組み合わせを有している。抗生物質が、病原菌を殺すことで感染を効果的に治療し、同時に、プロバイオティクスが、抗生物質によって影響される粘膜の生理学的細菌フローラを回復させることで、胃腸の症状等の抗生物質の副作用を最小限に抑える。下痢や吐き気のような胃腸の症状を緩和させることで、患者のコンプライアンス及び治療中の生活の質は向上する。また、プロバイオティクスは、生理学的フローラの回復だけでなく、粘膜の表面の感染に抗するのに有効である。プロバイオティックは、抑制因子の生成、栄養及び適切な空間のための競合的阻害、並びに、例えば、Ｈ２Ｏ２、有機又は揮発性脂肪酸の生成による粘膜の環境の改善のような、相補的機構によって病原菌の増殖を抑制する。本発明における坐剤によって、プロバイオティック及び抗生物質の体質活性が増幅される。例えば、抗生物質耐性細菌の発生と同時に、抗生物質治療の最終段階での真菌の転移増殖の可能性が低減される。したがって、抗生物質治療の効果は、プロバイオティックによって相乗的に改善される。
【００１５】
本発明における坐剤は、１つの医薬製剤中、抗生物質及びプロバイオティックに加えて、不飽和の非エステル化脂肪酸を含む。本発明の坐剤中の脂肪酸は、粘膜による抗生物質の吸収を改善させ、かつ抗生物質のための細胞膜の透過性を増大させる。これは、１）抗生物質がより早く働き、かつ体循環における有効水準により早い段階で達し、並びに２）粘膜の吸収能力が改善されることを意味する。したがって、本発明における坐剤は、適用される抗生物質の投与量を著しく減少させることを可能にし、それにより、副作用は、きわめて最小限に抑制され、かつ患者の組織（organism）への抗生物質の触媒により引き起こされる負荷が低減される。
【００１６】
本発明において、いかなる見解において制限されることはないが、本発明者らは、本発明の坐剤の抗生物質の改善された粘膜吸収は、不飽和の非エステル化脂肪酸の両親媒性の性質に帰すると考慮している。この両親媒性の性質により、脂肪酸は、細胞膜を介して能動的に拡散されて、粘膜の細胞質及び血管の管腔に入ることができる。この拡散の間、抗生物質は、不飽和の非エステル化脂肪酸に結合し、血液循環に輸送される。飽和度を変更して、脂肪酸と抗生物質との結合を強化することができる。脂肪酸の鎖の長さを変更することで、脂肪酸の親水−親油平衡（ＨＬＢ）を計算することにより膜透過が促進される（Brezesinsky and Moegel, 1993）。
【００１７】
坐剤中の不飽和の非エステル化脂肪酸は、抗生物質の粘膜の透過見込みを改善するだけでなく、粘膜の表面への細菌の付着に影響を及ぼすことで、抗細菌性でもある。遊離のポリ不飽和脂肪酸を補充した場合、ほとんどのプロバイオティック及び病原性細菌の疎水性は減少する傾向にあり、それにより、付着力が低減される。したがって、遊離のポリ不飽和脂肪酸は、ホスト粘膜において、ほとんどの細菌株の増殖を抑制する。１つの例外は、低濃度のガンマ−リノレン酸及びアラキドン酸で増殖が促進される、ラクトバチルス・カゼイ・シロタ（Lactobacillus casei Shirota）が挙げられる。
【００１８】
異なる原核生物及び真核生物は、プロバイオティクスとして使用され得る。本発明の好ましい実施形態において、プロバイオティックは、乳酸菌、ビフィズス菌、酵母菌、連鎖球菌及び腸球菌を１価の調整物として、あるいは、異なるプロバイオティクスを組み合わせた多価の調整物として含んでいる。ラクトバチルス・ガッセリー（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・ブルガリア（Lactobacillus blgaricus）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecium）、サッカロミセス・ボウラルディ（Saccharomyces boulardii）及びストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus）が好ましい（Czerucka et al., 2007; Hickson et al., 2007; Vahjen and Maenner, 2003）。それというのも、副作用のない、抗生物質の使用に関連する及び／又はクロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）によって引き起こされる下痢の予防又は治療について評価されているからである。ビフィドバクテリウム・ブレーベ・ヤクルト株（Bifidobacterium breve strain Yakult）が好ましい。それというのも、もともと備わっている硫酸ストレプトマイシンに対する耐性及びＳＴＥＣ感染型の致死性マウスにおける志賀毒素産生性大腸菌（Shiga toxin producing Escherichia coil）に抗する抗感染活性を示すからである（Asahara et al., 2004）。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、抗生物質は、アミノグリコシド類、アミカシン、アンピシリン、オーレオスライシン（aureothidin）、バシトラシン、ベータ−ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クロキサシリン、シクロセリン、ジベカシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、フラジオマイシン、フシジン酸、ゲンタマイシン、グラミシジン（gramacidin）、カナマイシン、カネンドマイシン、リピドマイシン、マクロライド抗生物質、メトロニダゾール、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノボビオシン、パロモマイシン、ペニシリン、ペプチド抗生物質、ポリミキシンＢ、キノロン、リファンピシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、バンコマイシン、又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、プロバイオティックは、本発明における坐剤中に使用される抗生物質に対して耐性を有することが好ましい。
−  ビフィドバクテリウム・ブレーベ・ヤクルト株と組み合わせたストレプトマイシン；
−  ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）又はビフィドバクテリウム・ラクティス（Lactobacillus lactis）と組み合わせたゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン又はストレプトマイシン
である抗生物質及び抗生物質耐性プロバイオティックの組み合わせが好ましい。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態において、脂肪酸が、オレイン酸及び／又はポリ不飽和脂肪酸を含有していることが好ましい。ポリ不飽和脂肪酸は、ガンマ−リノレン酸、リノレン酸、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、アラキドン酸、又はそれらの組み合わせであることが好ましい。ポリ不飽和脂肪酸及びオレイン酸は、抗微生物性効果を発揮し、かつ最適な抗生物質の膜透過特性を示す。
【００２２】
本発明の最も好ましい実施形態は、１）それぞれの感染症を治療するために適切な抗生物質、２）ラクトバチルス・カゼイ・シロタの抗生物質耐性変異株、並びに３）ガンマ−リノレン酸及び／又はアラキドン酸を含む坐剤である。この実施形態は、不飽和の非エステル化脂肪酸が、プロバイオティックと同時に遊離される場合が好ましい。それというのも、ラクトバチルス・カゼイ・シロタの増殖は、低濃度のガンマ−リノレン酸及び／又はアラキドン酸で促進されるからである。
【００２３】
本発明の実施形態において、プロバイオティックは、遅延形態として提供されることが好ましい。プロバイオティックは、時間制御された保護被膜によって抗生物質及び脂肪酸から隔離されるため、まず初めに、抗生物質が感染に抗するための体循環に入るために遊離され、かつ、プロバイオティックが、細菌フローラを回復させ、粘膜で局所的に作用するために遅れて遊離される。本発明の実施形態において、プロバイオティックは、同じ坐剤中に存在する抗生物質の薬物動態サイクルが終了する直前に解離されることが最も好ましい。保護層が抗生物質とプロバイオティックとの間に使用される場合、抗生物質耐性のプロバイオティックだけでなく、非耐性変異株も本発明における坐剤中に使用できる。
【００２４】
本発明の実施形態において、坐剤は、さらに抗酸化剤を含有することが好ましい。抗酸化剤は、坐剤の成分を安定化させ、かつ酸化及び分解から保護する。
【００２５】
本発明の実施形態において、抗酸化剤は、イミダゾール、カルノシン、アンセリン、カロチノイド、リポ酸、チオール、チオプロピオン酸塩、チオプロピオン酸、スルホキシミン化合物、アルファ−ヒドロキシ脂肪酸、アルファ−ヒドロキシ酸、金属キレート剤、葉酸、キノン、ビタミンＣ、トコフェロール、レチノイド、ビタミンＡ、ルチン酸、アルファ−グリコシルルチン、尿酸、マンノース、亜鉛化合物、セレニウム、スチルベン、それらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含有していることがより好ましい。
【００２６】
本発明の実施形態において、抗酸化剤は、粘膜を保護しかつ上皮細胞の機能を最適化するトコフェロールである場合が最も好ましい。したがって、トコフェロールは、直腸、膣又は尿道の粘膜の耐逆蠕動（fast anastasis）を有している。
【００２７】
他の実施形態において、本発明における坐剤は、さらに、中性脂肪を含有する。上述の成分に加えて、必要に応じて、本発明における坐剤中に、着色剤、保湿剤、界面活性剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤が含有されていてもよい。
【００２８】
さらなる態様として、本発明は、抗生物質及び／又はプロバイオティックの直腸投与、膣内投与又は尿道投与のための坐剤の製造のための、少なくとも１つの不飽和の非エステル化脂肪酸の使用であって、該抗生物質の吸収性が増大される使用に関する。
【００２９】
本発明における坐剤は、あらゆる種類の、急性及び慢性の炎症、並びに細菌性感染の、特に、胃腸、膣又は尿道系における、それらの治療及び／又は予防のために使用される。例えば、該坐剤は、粘膜のフローラの回復並びに潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症性腸疾患の治療及び／又は予防のために、特に、下痢、便秘、膀胱炎、大腸炎、アレルギー又は神経皮膚炎の再発予防として使用される。本発明の坐剤は、小児及び老人医学において、経口的適用又は胃の感度に対し悪いコンプライアンスの場合に適用されることが好ましい。
【００３０】
坐剤製剤の例
小児及び子供用坐剤１ｇあるいは大人用坐剤２ｇの製剤：
−  坐剤の遅延コア内で、保護層によって被覆されている、ラクトバチルス・ガッセリー２５ｍｇ及びビフィドバクテリウム・ロングム（Bifidobacterium longum）２５ｍｇ
−  ３０ｍｇセファクロール／ｋｇ体重  軽微／中度の感染に１日３回、又は
５０ｍｇセファクロール／ｋｇ体重  重度の感染に１日３回
−  ０．０５ｇトコフェロール
−  ０．０５ｇリノレン酸
−  中性脂肪：適量。
【００３１】
参考文献
2013512863.tif 000002
【国際調査報告】
2013512863.tif 000003
2013512863.tif 000004
2013512863.tif 000005