(57)【要約】  本開示においては、高せん断を利用したドラッグデリバリーの方法及び装置が開示されている。ある実施形態においては、方法は、（１）薬剤を含有する治療液に高せん断を加えること、及び（２）処理された治療液を得ることを含み、処理された治療液はナノサイズの薬剤を含む。ある実施形態においては、方法は（１）薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えること、及び（２）処理された治療液を得ることを含み、処理された治療液は薬剤が付与した薬剤キャリアを含む。ある実施形態では、方法は、（１）薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えること、（２）処理された治療液を得ること、ここで、処理された治療液は薬剤付与済キャリアを含み、（３）薬剤付与済キャリアを標的分子で修飾することによって、修飾された薬剤付与済キャリアを得ることを含む。
2013527845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含有する治療液に高せん断を加えること、及び
処理された治療液を得ること、
を有する方法であって、処理された治療液はナノサイズの薬剤を含有する方法。
【請求項２】
前記薬剤は、固体、液体、気体、溶液、ゲル、エマルジョン、粉末、又はそれらの組み合わせの形態である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療液に加えられる高せん断のせん断速度を制御することを更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
治療液に高せん断を加える時間を制御することを更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ナノサイズの薬剤は、患者に投与されると、向上した効果を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
薬剤を含有する治療薬に高せん断を加えることが、薬剤のフリーラジカルを生じる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることと、
処理された治療液をえることと、
を有する方法であって、処理された治療液は薬剤が付与された薬剤キャリアを含む方法。
【請求項８】
処理された治療液を患者に投与することを更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることが、薬剤キャリアと薬剤との間に相互作用を生じる又は薬剤キャリアと薬剤との間の相互作用を増強する請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることが、薬剤に対する薬剤キャリアの許容量を向上させる請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることと、
処理された治療液を得ることと、ここで、処理された治療液は薬剤付与済キャリアを含み、
薬剤付与済キャリアを標的分子で修飾することによって、修飾された薬剤付与済キャリアを得ることと、
を有する方法。
【請求項１２】
薬剤付与済キャリアを含有する処理された治療液を濃縮することを更に有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
処理された治療液から薬剤付与済キャリアを精製することを更に有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
修飾された薬剤付与済キャリアを患者に投与することを更に有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
修飾された薬剤付与済キャリアが癌患者を治療するために用いられる請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
高せん断装置と、
高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するよう構成されたポンプと、
を有するシステム。
【請求項１７】
前記流路は滅菌されている請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
高せん断装置の温度を制御するように構成された少なくとも一つの温度制御装置を更に有する請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記高せん断装置と流体連通している少なくとも一つの貯蔵容器を有する請求項１６に記載のシステム。
【請求項２０】
前記流体を患者に静脈内投与するように構成された少なくとも一つの装置を有する請求項１６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概してドラッグデリバリーに関連する。より具体的には、本発明はドラッグデリバリー用の治療液に適切なせん断応力を与えるためのせん断装置の利用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーは、人間又は動物において治療効果を得るために治療化合物を投与する方法又は処理である。様々なデリバリー機構は、患者の利便性及び服薬順守と同様に、生成物の有効性及び安全性を改善するために薬剤の放出性、吸収性、分散性、及び排出性を変化させる。デリバリーの最も一般的な方法は、好ましくは非浸潤性の経口（口を介する）、局所（皮膚）、経粘膜（鼻、口／舌下、膣、目、及び直腸）、及び吸入経路を含む。注射又は点滴は、ペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン、及び遺伝子ベースの薬剤などの薬剤を投与するために用いられ、そのような薬剤は一般に酵素による分解を受けやすく、又は治療効果のためのそれらの分子サイズ及び電荷のために効率的に体循環に吸収されることができないためである。例えば、多くの予防接種はタンパク質薬の投与に基づいており、しばしば注射によって行われる。
【０００３】
標的ドラッグデリバリー又は標的デリバリーは、非常に多くの注目を集めるドラッグデリバリーにおける一つの分野である。基本コンセプトは、体内の特定の標的領域（例えば、癌にかかった組織）のみで薬剤を活性化する投与機構を開発することである。持続性の放出製剤は、ある処方設定に基づきコントロールされるように一定期間にわたって薬剤が放出されるという別の分野である。持続性の放出製剤は、しばしばリポソーム、生分解性ミクロスフェア、及び薬剤−ポリマー複合体の使用を含む。
【０００４】
ドラッグデリバリーは、産業、医薬、科学、及び技術における最も複雑で魅力的であり刺激的な研究分野の一つである。したがって、様々な面においてドラッグデリバリーを改善するための新たな方法及びシステムを開発することが継続的に求められ、関心をもたれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０１６１５８８号明細書
【発明の概要】
【０００６】
ある実施形態において一つの方法が開示されている。その方法は、（１）薬剤を含む治療液に高せん断を加えること、及び（２）処理された治療液を得ることを有し、処理された治療液はナノサイズの薬剤を含有する。様々な実施形態においては、薬剤が、固体、液体、気体、溶液、ゲル、エマルジョン、粉末、又はそれらの組み合わせの形態である。ある実施形態では、方法は、治療液に加えられる高せん断のせん断速度を制御することをさらに含む。ある実施形態では、治療液が高せん断を加えられる時間を制御することを方法は更に含む。ある実施形態では、患者に投与されるとナノサイズの薬剤は改善された効果を発揮する。ある実施形態では、薬剤を含む治療液に高せん断を加えることは薬剤のフリーラジカルを生成することを含む。
【０００７】
ある実施形態において一つの方法が記載されている。その方法は、（１）薬剤キャリアと薬剤を含む治療液とに高せん断を加えること、及び（２）処理された治療液を得ることを含み、処理された治療液は薬剤が付与された薬剤キャリアを含む。ある実施形態では、方法は、処理された治療液を患者に投与することを更に含む。ある実施形態においては、薬剤キャリアと薬剤を含む治療液とに高せん断を加えることによって、薬剤キャリアと薬剤との間に相互作用を生じさせる、又は薬剤キャリアと薬剤との間の相互作用を強固にする。ある実施形態においては、薬剤キャリアと薬剤を含む治療液とに高せん断を加えることによって、薬剤キャリアの薬剤に対する保持量を向上させる。
【０００８】
ある実施形態における一つの方法が開示されている。その方法は、（１）薬剤キャリアと薬剤を含む治療液とに高せん断を加えること、（２）処理された治療液を得ること、ここで、処理された治療液は薬剤付与済キャリアを含んでおり、及び（３）薬剤付与済キャリアを標的分子で修飾することによって修飾された薬剤付与済キャリアを得ることを含む。ある実施形態における方法は、薬剤付与済キャリアを含む処理された治療液を濃縮することを更に含む。ある実施形態における方法は、処理された治療液から薬剤付与済キャリアを精製することをさらに含む。ある実施形態における方法は、修飾された薬剤付与済キャリアを患者に投与することを更に含む。ある場合には、修飾された薬剤付与済キャリアは癌患者の治療に用いられる。
【０００９】
ある実施形態における一つのシステムが記載されている。そのシステムは、（１）高せん断装置と、（２）高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するように形成されたポンプとを有する。様々な実施形態において、システムの流路は滅菌されている。ある実施形態におけるシステムは、高せん断装置の温度を制御するように形成された少なくとも一つの温度制御ユニットを有する。ある実施形態におけるシステムは、高せん断装置と流体連通した少なくとも一つの貯蔵容器を更に有する。ある実施形態におけるシステムは、流体を患者へ静脈注射するように構成された少なくとも一つの装置を更に有する。
【００１０】
上述の説明は発明の特徴及び技術的利点をより広く概説するものであり、以下の発明の詳細な説明によってより良く理解される。発明の更なる特徴及び利点はこれ以降に説明されており、発明の特許請求の範囲の対象を形成する。開示される概念及び特殊な実施形態は発明の同じ目的を実施するための別の構造を改良又は設計するための基礎として容易に利用可能であることが当業者に認識されなければならない。また、そのような同等の構造は添付の特許請求の範囲に規定されている発明の精神及び範囲から逸脱するものでは無いことが当業者に理解されなければならない。
本発明の好適な実施形態のより詳細な説明のために、添付図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】図１Ａは１ステージせん断装置の長手方向の断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは３ステージせん断装置の長手方向の断面図である。
【図２Ａ】図２Ａはドラッグデリバリーのためのせん断装置の使用方法を示している。
【図２Ｂ】図２Ｂはドラッグデリバリーのためのせん断応力の利用を示すプロセスフロー図である。
【図３Ａ】図３Ａはドラッグデリバリーのために薬剤キャリアを連結するせん断装置の利用の方法を表す。
【図３Ｂ】図３Ｂはドラッグデリバリーのために薬剤キャリアを連結するせん断応力の利用を表すプロセスフロー図である。
【図４Ａ】図４Ａは、ドラッグデリバリーのために薬剤キャリアと薬剤キャリア修飾を組み合わせるせん断装置を利用する方法を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で用いられる場合、“治療液”の語は治療効果を有する少なくとも一つの物質（すなわち、薬剤）を含む分散体を指す。これらの物質のいくつかの例は、神経薬、抗炎症薬、抗がん剤、抗生物質、治療性ガス（例えば、オゾン、硫黄ベースガス、一酸化炭素、酸素、水素）、ウイルスベクター、遺伝子、タンパク質、ポリマー、リポソーム、有機粒子、無機粒子（例えば鉱物）である。そのような物質／薬剤は気体、液体、ゲル又は固体であってもよい。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、“分散体”の語は、容易に混合及び共に溶解する又はしない少なくとも二つの区別可能な物質（又は“相”）を含む液化混合物を指す。本明細書で用いられる場合、“分散体”は、他の相又は物質の不連続な液滴、気泡、及び／又は粒子を中に含有する“連続”相（又は“マトリックス”）を有する。したがって、分散体の語は、液体の連続相に懸濁された気泡を含有する泡、第１の液体と混和性又は非混和性である第２の液体を含む連続相中に第１の液体の液滴が分散されているエマルジョン、及び固形粒子が分散している連続液体相を指しても良い。本明細書で用いられる場合、“分散体”の語は、気泡が分散した連続液体相、固形粒子が分散した連続液体相、連続相中において可溶性又は不溶性の第２の液体の液滴が分散している第１の液体の連続相、及び固形粒子、混和性／非混和性の液滴、及び気泡の一つ又は組み合わせが分散している液体相を含む。したがって、分散体は組み合わせに選択された物質の性質に応じて、ある場合には均質な混合物（例えば、液体／液体相）として、又は不均質な混合物（例えば、気体／液体、固体／液体、又は気体／固体／液体）として存在する。
【００１４】
特定の用語は、以下の説明及び特許請求の範囲全体において特定のシステム構成物を指すために用いられる。この書類は、名称は異なるが機能は異ならない構成物を区別することを意図しない。
【００１５】
以下の説明及び特許請求の範囲において、用語“含む（including）”及び“有する（comprising）”はオープンエンド式に用いられるため、“〜を含むが〜に限定されない（including,  but  not  limited  to）”の意味として解釈されなければならない。
【００１６】
せん断装置
せん断装置は、ロータ／固定子の組み合わせを有する一つ以上のジェネレータを利用する機械装置であり、それぞれの組み合わせはロータ及び固定子の間に隙間を有する。各ジェネレータセットにおけるロータ及び固定子間の隙間は固定されていても良いし、調節可能であってもよい。せん断装置は、高せん断装置を通って流れる混合物中にサブミクロン及びミクロンサイズの気泡又はナノサイズの粒子を形成することが出来るように構成されている。高せん断装置はエンクロージャ又はハウジングを有しており、混合物の圧力及び温度が制御可能である。
【００１７】
高せん断混合装置は、混合／分散の性能に応じて一般に三つのクラスに分けられる。混合は、流体内の粒子又は不均一な種のサイズを低下させる処理である。混合の程度又は完璧さの一つの尺度は、流体粒子を破断させるために混合装置が生じる単位体積あたりのエネルギー密度である。クラスは加えられるエネルギー密度に応じて分類される。サブミクロンから５０ミクロンの範囲の粒子サイズである混合物又はエマルジョンを一貫して生成するのに十分なエネルギー密度を有する三つのクラスの産業用混合装置は、均質化バルブシステム、コロイドミル、及び高速混合装置を含む。均質化バルブシステムと呼ばれる第１のクラスの高エネルギー装置では、処理される流体が非常に高い圧力下で狭い隙間のバルブを通されて低圧環境へと送られる。バルブを介する圧力勾配及び結果的に生じる乱流及びキャビテーションが流体中の粒子を破砕するように作用する。これらのバルブシステムは、ミルクの均質化において最も一般的に使用されており、サブミクロンから約１ミクロンの範囲の平均粒子サイズを得ることができる。
【００１８】
エネルギー密度スペクトルで逆側に位置するのは、低エネルギー装置と呼ばれる第三のクラスの装置である。これらのシステムは、処理される流体の容器内において高速で回転するパドル又は流体ロータを一般に有しており、より一般的なその用途の多くは食品である。これらの低エネルギーシステムは、２０ミクロン以上の平均粒子サイズが処理された流体中での条件を満たす場合に習慣的に用いられる。
【００１９】
流体に加えられる混合エネルギー密度の観点において、低エネルギー装置と均質化バルブシステムとの間が、コロイドミル及び他の高速ロータ／固定子装置であり、それらは中間のエネルギー装置に分類される。一般的なコロイドミルの構成は、円錐形又は円盤型のロータを有しており、それは相補的な液冷固定子から一般的に約０．０２５４ｍｍから１０．１６ｍｍ（０．００１〜０．４０インチ）の厳密に調整されたロータ−固定子の隙間だけ分離している。ロータは、直接駆動又はベルト機構を介して電気モータによって通常は駆動されている。ロータが高速で回転すると、それはロータの外面と固定子の内面との間に流体を送り出し、隙間に生じたせん断力が流体を処理する。適切な調節機構を備えた多くのコロイドミルは処理された流体中に０．１〜２５ミクロンの平均粒子サイズを実現できる。これらの機能は、例えば化粧品、マヨネーズ、又はシリコン／銀アマルガム形成、ルーフタールの混合に必要とされるようなコロイド及び油／水ベースのエマルジョン処理を含む様々な用途にコロイドミルを適合させる。
【００２０】
先端速度は、単位時間当たりにロータの先端が移動する周方向の距離である。したがって、先端速度はロータの直径と回転数との関数である。先端速度（例えば、ｍ／分）は、ロータの先端によって描かれる周方向の距離、２πＲ、Ｒはロータの半径である（例えば、メートル）、に回転数（例えば分あたりの回転数、rpm）を掛けることによって算出される。例えば、コロイドミルは２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）を超える先端速度を有しても良いし、４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）を超えても良い。本開示の目的において、用語“高せん断”は、５．１ｍ／ｓ（１０００フィート／分）を超える先端速度を実現でき、処理される供給ストリーム中にエネルギーを加えるための外部の機械駆動電源装置を必要とする機械式のロータ固定子装置（例えば、コロイドミル又はロータ−固定子分散装置）を指す。例えば、せん断装置においては、２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）を超える先端速度が実現可能であり、４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）を超えても良い。ある実施形態においては、せん断装置は少なくとも２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）の先端速度で少なくとも３００Ｌ／ｈを処理することが出来る。電力消費は稼動時の粘度、温度及び圧力に応じて変化する。せん断装置は高い先端速度と非常に小さなせん断隙間を組み合わせることによって、処理される物質に対して重大なせん断を生じる。せん断の量は流体の粘度に依存する。したがって、圧力及び温度の上昇した局所領域が高せん断装置の稼動中にロータの先端に生じる。ある場合、局所的に上昇した圧力は約１０３４．２ＭＰａ（１５０，０００ｐｓｉ）である。ある場合には、局所的に上昇した温度は約５００℃である。ある場合、これらの局所的な圧力及び温度の上昇はナノ又はピコ秒の間持続する。
【００２１】
特定の理論に限定することは望まないが、高せん断混合のレベル又は程度は局所的な非理想状態を生じるために重要である。局所的な非理想状態は高せん断装置内で生じ、局所的な圧力の上昇が最も重要であると考えられる温度及び圧力の上昇を引き起こす。高せん断装置内における圧力及び温度の上昇は瞬間的及び局所的であり、高せん断装置から出るとすぐに大部分又は平均的なシステムの状態に戻る。ある場合において、高せん断混合装置は、一つ以上の供給ストリーム成分をフリーラジカルに解離させるのに十分な強度のキャビテーションを引き起こし、前記フリーラジカルは相互作用（例えば化学反応）を増大させたり、必要とされるよりもより穏やかな条件での相互作用を可能にする。キャビテーションは、局所的な乱流及び液体のミクロな循環（音響流）を生じることによって輸送処理の速度を上昇させることが出来る。化学／物理的処理の利用におけるキャビテーション現象の利用の概要は、ゴゲート（Gogate）らによる「キャビテーション：近い将来の技術（Cavitation:  A  technology  on  the  horizon）」Current  Science  91  (No.  1):  33-46  (2006)に記載されている。
【００２２】
流体に加わるエネルギーの概算値（ｋＷ／Ｌ／分）は、モータのエネルギー（ｋＷ）及び流体の流出量（Ｌ／分）を測定することによって算出できる。上述したように、先端速度は、供給ストリーム成分に加えられる機械力を生じる一つ以上の回転要素の末端に関する速度（フィート／分又はｍ／ｓ）である。ある実施形態においては、せん断装置のエネルギー消費は１０００Ｗ／ｍ３を超える。ある実施形態においては、せん断装置のエネルギー消費は約３０００Ｗ／ｍ３から約７５００Ｗ／ｍ３の範囲である。
【００２３】
せん断速度は、せん断隙間の幅（ロータと固定子との間の最小の隙間）によって先端速度を割ったものである。せん断装置内で生じたせん断速度は、２０，０００ｓ−１より大きくても良い。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも４０，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも５００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，０００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，６００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断装置によって生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１から１００，０００ｓ−１の範囲である。例えば、ある態様において、ロータの先端速度が約４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である場合、１，６００，０００ｓ−１のせん断速度を生じる。別の態様においては、ロータの先端速度が約２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）であるため、約９０１，６００ｓ−１のせん断速度を生じる。ある実施形態においては、せん断装置はコロイドミルを含む。好適なコロイドミルは、例えばノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）  ワークス  インコーポレーテッド（IKA(R)  Works,  Inc.）及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッド（APV  North  America,  Inc.）で製造されている。ある場合、せん断装置は、ＩＫＡ（登録商標）  ワークス  インクのディスパックス  リアクタ（登録商標）（Dispax  Reactor(R)）を有する。
【００２４】
高せん断装置は、そこを通るストリームに加えられる機械力を生じる少なくとも一つの回転要素を有している。高せん断装置は隙間によって分離された少なくとも一つの固定子と少なくとも一つのロータとを有する。例えば、ロータは円錐形であっても円盤状であってもよく、相補的な形状の固定子から離間している。ある実施形態においては、ロータと固定子との両方が周方向に離間した複数の歯を有している。ある実施形態においては、各ジェネレータ（ロータ／固定子のセット）のロータと固定子の間に所望のせん断隙間を得られるように固定子が調節可能である。ロータ及び／又は固定子の歯の間の溝は、乱流を増加させるために交互に並ぶステージにおいて互い違いの向きであっても良い。各ジェネレータは必要な回転を与えるように形成されたいかなる好適な駆動システムによって駆動されても良い。
【００２５】
ある実施形態においては、固定子とロータとの間の最小の隙間（せん断隙間の幅）が約０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）から約３．１７５ｍｍ（０．１２５インチ）の範囲である。ある実施形態においては、固定子とロータとの間の最小の隙間（せん断隙間の幅）は約１．５２ｍｍ（０．０６０インチ）である。ある形態においては、ロータと固定子との間の最小の隙間（せん断隙間）は少なくとも１．７８ｍｍ（０．０７インチ）である。高せん断装置によって生じるせん断速度は、流路に沿った長手方向の位置によって変わっても良い。ある実施形態においては、ロータは、ロータの直径及び所望される先端速度に応じた速度で回転するように設定されている。ある実施形態においては、高せん断装置は固定子とロータとの間に固定された隙間（せん断隙間の幅）を有する。または、高せん断装置は調節可能な隙間（せん断隙間の幅）を有する。
【００２６】
ある実施形態においては、せん断装置は単一のステージの分散チャンバ（すなわち、単一のロータ／固定子の組み合わせ、単一のジェネレータ）を有する。ある実施形態においては、せん断装置は、複数のステージが直列に並んだ分散装置であり、複数のジェネレータを有する。ある実施形態においては、せん断装置は少なくとも二つのジェネレータを有する。別の実施形態においては、せん断装置は少なくとも三つの高せん断ジェネレータを有する。ある実施形態においては、せん断装置は複数ステージの混合装置であり、以下において更に説明されるように、（上述したように、先端速度に比例し、ロータ／固定子の隙間の幅に反比例して変化する）せん断速度は流路に沿った長手方向の位置によって変化する。
【００２７】
ある実施形態においては、せん断装置の各ステージは交換可能な混合装置を有するため、柔軟性をもたらす。例えば、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ  ワークス  インコーポレーテッド及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッドのＤＲ２０００／４ディスパックス  リアクタ（登録商標）は三ステージの分散モジュールを有する。このモジュールは、各ステージに細かい、中間、荒い、又は非常に細かいの選択が出来る最大で三個のロータ／固定子の組み合わせ（ジェネレータ）を有する。このことは、所望される気泡サイズ及び粒子サイズが狭い分布となる分散体の生成を可能にする。ある実施形態においては、各ステージは非常に細かいジェネレータを用いて作動される。ある実施形態においては、ジェネレータセットの少なくとも一つが約５．０ｍｍ（０．２０インチ）より大きなロータ／固定子の最小隙間（せん断隙間の幅）を有する。別の実施形態においては、ジェネレータセットの少なくとも一つが約１．７８ｍｍ（０．０７インチ）より大きな最小のロータ／固定子の隙間を有する。
【００２８】
図１Ａは好適なせん断装置２００の長手方向の断面を表す。図１Ａのせん断装置２００は、ロータ２２２と固定子２２７との組み合わせ２２０を有する分散装置である。ロータ−固定子の組み合わせは、限定することなく、ジェネレータ２２０又はステージとして認識されている。ロータ２２２及び固定子２２７は駆動シャフト２５０に沿って取り付けられている。
【００２９】
ジェネレータ２２０において、ロータ２２２は動力２５０によって回転駆動され、矢印２６５で示されるように軸２６０を中心に回転する。回転方向は矢印２６５で示される方向の逆でも良い（例えば、回転軸２６０を中心に時計回り又は反時計回り）。固定子２２７はせん断装置２００の壁２５５に固定するように連結されている。ジェネレータ２２０はロータと固定子との間の最小の隙間であるせん断隙間の幅を有する。図１Ａの実施形態においては、ジェネレータ２２０はせん断隙間２２５を有する。
【００３０】
ジェネレータ２２０は、荒い、中間、細かい、又は非常に細かい性質を有することができる。ロータ２２２及び固定子２２７は歯付き設計であっても良い。ジェネレータ２２０は２セット以上のロータ−固定子の歯を有する。ある実施形態においては、ロータ２２２は、ロータの周囲に周方向に離間したロータの歯を有する。ある実施形態においては、固定子２２７は、固定子の周囲に周方向に離間した固定子の歯を有する。
【００３１】
せん断装置２００は入口２０５において流体混合物を受け入れるように形成されている。入口２０５に入った流体混合物は、続いてジェネレータ２２０を通され、生成物分散体が形成される。生成物分散体は出口２１０を介してせん断装置２００から出る。ジェネレータ２２０のロータ２２２は固定された固定子２２７に対してある速度で回転することによって、調節可能なせん断速度をもたらす。ロータの回転は入口２０５に入った流体混合物などの流体をせん断隙間（及び存在する場合は、ロータの歯の間の空間と固定子の歯の間の空間と）を介して外に送り出し、局所的なせん断状態を作り出す。流体が流れるせん断隙間２２５（及び、存在する場合は、ロータの歯及び固定子の歯の間の隙間）において流体にかかるせん断力が流体を処理し、生成物分散体を作り出す。生成物分散体はせん断出口２１０を介してせん断装置２００から出る。
【００３２】
ある場合には、せん断装置２００は、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）ワークス  インコーポレーテッドのＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）を有する。サイズ、容量、流速、先端速度、入口／出口の接続、馬力、出力ｒｐｍ、及び可動温度範囲を変更可能な様々なモデルが利用可能である。例えば、Ｔ１０ベーシックＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）ホモジナイザーは８０００〜３００００ｍｉｎ−１の速度範囲における無段階速度制御と調節可能な分散要素を提供する。
【００３３】
ある実施形態において、一つより多くのステージ又はロータ及び固定子の組み合わせが使用可能である。例えば、ロータ−固定子の組み合わせである二つ又は三つのステージが同じ駆動シャフトに沿って連続して接続されることによって、柔軟性をもたらすことができ、変更可能なせん断応力をもたらすことができる。流体混合物は、所望される分散体生成物が形成されるまでロータ−固定子の組み合わせの異なるステージを通過することで連続的に処理される。調節可能な稼動パラメータの例は、ロータのサイズ、固定子のサイズ、せん断隙間、ロータの速度、先端速度、せん断速度、流速、滞留時間である。
【００３４】
図１Ｂは、分散装置として三つのステージ又は回転子−固定子の組み合わせ２２０、２３０、２４０を有する三ステージせん断装置２００の長手方向の断面を表している。ロータ−固定子の組み合わせは、限定することなく、ジェネレータ２２０、２３０、２４０又はステージとして知られている。三つのロータ／固定子のセット又はジェネレータ２２０、２３０、２４０は駆動シャフト２５０に沿って一列に並んでいる。
【００３５】
第１のジェネレータ２２０はロータ２２２と固定子２２７とを有する。第２のジェネレータ２３０はロータ２２３と固定子２２８とを有する。第３のジェネレータ２４０はロータ２２４と固定子２２９とを有する。各ジェネレータにおいて、ロータは動力２５０によって回転駆動され、矢印２６５で示されるように軸２６０を中心に回転する。回転方向は矢印２６５によって示される方向とは反対であっても良い（例えば、回転軸２６０を中心に時計回り又は反時計回り）。固定子２２７、２２８及び２２９は高せん断装置２００の壁２５５に固定するよう連結されている。
【００３６】
上述したように、各ジェネレータはロータと固定子との間の最小隙間であるせん断隙間の幅を有する。図１Ｂの実施形態では、第１のジェネレータ２２０が第１のせん断隙間２２５を有し、第２のジェネレータ２３０が第２のせん断隙間２３５を有し、第３のジェネレータが第３のせん断隙間２４５を有する。ある実施形態においては、せん断隙間２２５、２３５、２４５が約０．０２５ｍｍから約１０．０ｍｍの範囲の幅を有する。あるいは、隙間２２５、２３５、２４５が約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの範囲の幅を有する高せん断装置２００の利用を処理は含む。ある場合には、せん断隙間の幅は約１．５ｍｍに維持される。または、せん断隙間２２５、２３５、２４５の幅はジェネレータ２２０、２３３０、２４０ごとに異なっている。ある場合には、第１のジェネレータ２２０のせん断隙間２２５の幅は、第２のジェネレータ２３０のせん断隙間２３５の幅よりも大きく、せん断隙間２３５の幅は順に第３のジェネレータ２４０のせん断隙間２４５の幅よりも大きい。上述したように、各ステージのジェネレータが交換可能であることにより、柔軟性をもたらすことが出来る。高せん断装置２００は、流れ２６０の方向に沿って長手方向に段階的にせん断速度が上昇するように構成されてもよい。
【００３７】
ジェネレータ２２０、２３０、２４０は、荒い、中間、細かい、又は非常に細かい性質を有しても良い。ロータ２２２、２２３及び２２４並びに固定子２２７、２２８及び２２９は歯付き設計であっても良い。各ジェネレータは２セット以上のロータ−固定子の歯を有しても良い。ある実施形態において、ロータ２２２、２２３及び２２４は各ロータの周囲に周方向に離間した１０を超えるロータの歯を有する。ある実施形態では、固定子２２７、２２８及び２２９が、各固定子の周囲に周方向に離間した１０を超える固定子の歯を有する。ある実施形態においては、ロータの内径は約１２ｃｍである。ある実施形態においては、ロータの直径は約６ｃｍである。ある実施形態では、固定子の外径は約１５ｃｍである。ある実施形態では、固定子の直径が約６．４ｃｍである。ある実施形態では、直径がロータは６０ｍｍであり固定子が６４ｍｍであるため、約４ｍｍの隙間をもたらす。ある実施形態においては、三つの各ステージが約０．０２５ｍｍから約４ｍｍのせん断隙間を有する非常に細かいジェネレータを用いて作動する。固形粒子が高せん断装置４０に送られる態様において、適切なせん段隙間の幅（ロータ及び固定子の最小の隙間）は、粒子サイズの適切な減少及び粒子の表面積の増加にあわせて選択されても良い。ある実施形態では、このことは粒子をせん断及び分散することによって固形薬剤の表面積を増加させるために有益である。
【００３８】
高せん断装置２００は供給ストリームを入口２０５で受けるように構成されている。入口２０５に入った供給ストリームがジェネレータ２２０、２３０そして２４０に順に送られることによって分散体が形成される。分散体は出口２１０を介して高せん断装置２００から出る。各ジェネレータのロータ２２２、２２３、２２４は固定された固定子２２７、２２８、２２９に対して高速で回転することで、高いせん断速度を生じる。回転するロータは入口２０５から入った供給ストリームなどの流体をせん断隙間を介して（そして存在する場合は、ロータの歯の間の空間と固定子の歯の間の空間とを通して）外へと送り、局所的な高せん断状態を作り出す。流体が通って流れるせん断隙間２２５、２３５及び２４５（及び、存在する場合はロータの歯と固定子の歯の間の隙間）において流体に掛かる高せん断力が流体を処理し、分散体を作り出す。生成物分散体は高せん断出口２１０を介して高せん断装置２００から出る。
【００３９】
生成された分散体は約５μｍ未満の平均気泡サイズを有する。ある実施形態においては、せん断装置２００は約１．５μｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態においては、せん断装置２００は１μｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成し、好ましくは気泡の直径がサブミクロンである。ある場合、平均気泡サイズが約０．１μｍから約１．０μｍである。ある実施形態においては、せん断装置２００は４００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態においては、せん断装置２００は１００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。せん断装置２００は、大気圧で少なくとも約１５分間にわたって分散状態を維持できる分散された気泡を含有する分散体を生成する。
【００４０】
ある場合、高せん断装置２００は、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）ワークス  インコーポレーテッド及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッドのディスパックス  リアクタ（登録商標）を備える。様々な入口／出口の接続、馬力、先端速度、出力ｒｐｍ、及び流速を有するいくつかのモデルが利用可能である。高せん断装置の選択は、処理要求量、及び高せん断装置２００の出口２１０から出る分散体において所望される粒子又は気泡のサイズに依存する。ＩＫＡ（登録商標）モデルＤＲ２０００／４は、例えば、ベルト駆動、４Ｍジェネレータ、ＰＴＦＥシーリングリング、入口フランジ用の２５．４ｍｍ（１インチ）の衛生クランプ、出口フランジ用の１９ｍｍ（３／４インチ）の衛生クランプ、２馬力の出力、７９００ｒｐｍの出力スピード、（ジェネレータによって）（水の場合）約３００−７００Ｌ／ｈの流量、９．４−４１ｍ／ｓ（１８５０フィート／分から８０７０フィート／分）の先端速度を有する。
【００４１】
ドラッグデリバリーへのせん断の利用
ある実施形態においては、せん断の利用は、本明細書に記載されるようにせん断装置に薬剤含有治療液を通すことを含み、前記薬剤は図２Ａに示されるようにナノサイズの相当物へと処理される。本明細書で用いられる場合、“ナノサイズ”はサブナノメートルから１０００ナノメートルの範囲のサイズを指す。ある実施形態において、せん断の利用は、薬剤含有治療液及び薬剤キャリアをせん断装置に通すことを含み、図３Ａに示されるように、せん断処理後に薬剤キャリアは薬剤を付与されている。ある実施形態において、せん断の利用は薬剤含有治療液と薬剤キャリアとをせん断装置に通すことと、ここで、薬剤キャリアは薬剤が付与され、図４Ａに示されるように、薬剤が付与されたキャリアを修飾することとを含む。様々な実施形態において、流路は滅菌されており、無菌状態に保たれている。
【００４２】
ナノサイズの薬剤
ある実施形態においては、図２Ａに示されるように、薬剤を含有する治療液がせん断装置で処理される。薬剤を含有するものが一定期間にわたって好適なせん断速度に供されることで、せん断装置から出た後の処理された治療液はナノサイズの薬剤相当物を含む。
【００４３】
高せん断装置（ＨＳＤ）内で生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１より大きくても良い。ある実施形態ではせん断速度は少なくとも４０，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも５００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１，０００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１，６００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、ＨＳＤによって生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１から１００，０００ｓ−１の範囲である。例えば、ロータの先端速度が約４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）及びせん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である利用態様では、１，６００，０００ｓ−１のせん断速度を生じる。ロータの先端速度が約２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である別の態様では、約９０１，６００ｓ−１のせん断速度を生じる。
【００４４】
ある実施形態において、処理された治療液は当業者に周知の適切な手段によりすぐに患者へと投与される。別の実施形態では、処理された治療液は貯蔵される。更に別の実施形態では、処理された治療液は更に処理される。
【００４５】
せん断装置、せん断速度、せん断応力及びせん断装置内での滞留時間の選択は、投与される治療液／分散体の量、及び利用される治療液の成分の性質に依存する。作動パラメータは、治療液に対する特有の要件に影響を与える当面の作業の目的に応じて更に調節される。例えば、連続相中の気体及び液体の分散は、固形物の分散体の場合よりも低速及び／又は短時間で行うことが出来る。
【００４６】
ある実施形態において、癌及び脳疾患などの疾患を治療するために治療液にせん断が加えられる。別の実施形態においては、誰かの関心及び利用可能な薬剤の使用に応じて、疾患を治療するためにせん断が治療液に加えられる。
【００４７】
図２Ｂを参照すると、薬剤を含有する治療液５が温度制御ユニット３０を備える容器２０へと運ばれて貯蔵される。または、治療液５の製造は、当業者に周知な他の好適な方法で行われても良い。温度制御ユニット３０は当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。ある実施形態においては、ポンプ１０が容器２０への流れを制御するために含まれる。ポンプ１０は連続又は半連続稼動するように構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。容器２０は（図１Ａ及び１Ｂの入口２０５において）せん断装置４０と流体接続するように構成されており、前記流体接続は当業者にとって周知のいかなる方法であっても良い。せん断装置４０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は、当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。せん断装置４０は（図１Ａ及び１Ｂの出口２１０において）容器５０と流体連結するように構成されており、前記流体連結は当業者にとって周知のいかなる方法であっても良い。容器５０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は当業者にとって周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する機能を有する。ある実施形態においては、ポンプ４５が容器５０への流れを制御するために含まれる。ポンプ４５は、連続又は半連続稼動するように構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。ある場合、処理された治療液５５は静脈注射によりカテーテルを介して患者に投与される。処理された治療液５５を患者に投与する方法は、静脈注射、静脈点滴、又は筋肉注射などの当業者に周知のいかなる方法であっても良い。
【００４８】
利点
ある実施形態においては、せん断の利用は治療薬（薬剤）が非混和性又は連続相中に不溶性である治療分散体／治療液を生成するのに特に有用である。例えば、治療ガスとしてのオゾンはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中にナノ又はサブナノサイズの気泡として分散される。そのような分散体が患者に注射又は点滴されると、オゾンガスは血流中を循環し、様々な器官及び組織へと運ばれる。生成される気泡のサイズが小さい（ナノ、サブナノサイズ）ため、オゾンガスは血液脳関門（ＢＢＢ）を突破して脳に到達し、治療効果を発揮できる可能性がある。
【００４９】
他の多くの種類の薬剤が、室温から体温の範囲において水溶液に対して低い溶解度を有する。オゾン治療の例と同様の原理で、せん断応力の利用は、そのような治療薬の分散体を生成すること、それらを患者に投与可能にすること、及びそれらの治療効果を向上することが可能である。いくつかの例は、限定するのではないが、抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン）、抗がん剤（ドキソルビシン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル）及び抗ＨＩＶ薬（例えば、アゾジカーボンアミド）である。薬剤が流体中にナノ及びサブナノサイズで分散すると、それらは細網内皮系（ＲＥＳ）に捕捉されることを回避でき、血液循環を介して標的の薬剤作用領域に到達することが出来る。
【００５０】
せん断装置を通る通路と組み合わされた薬剤の細かい分散は、薬剤の細胞及び組織へのより良い吸収を可能にし、薬剤をより効果的にするとともに、薬剤が有する肝臓への悪影響を軽減する。肝臓が薬剤を除去しないため、このことは必要な薬剤の量を低減できる。ある場合、せん断の利用はフリーラジカルを生じることによって化学療法薬を活性化する。これらのラジカルは癌細胞を破壊することが出来る。したがって、せん断の利用は化学療法薬の有効性を高めることが出来る。
【００５１】
ある実施形態において、薬剤含有治療液にせん断を加えることで、投与不可能な薬剤（疎水性の薬剤、治療ガス）を投与可能にし、そのような薬剤はせん断処理にかけた後にナノサイズの相当物としてよく分散する又は液としっかりと混合されるためである。ある実施形態においては、せん断を薬剤含有治療液に加えることは薬剤の生体利用効率を向上させる。別の実施形態においては、薬剤含有治療液にせん断を加えることは薬剤の薬物動態及び／又は薬力学的動態（pharmacodynamics）を変化させる。例えば、薬剤の吸収性、分散性、及び／又は排除性が変化し、薬剤の有効性及び安全性が向上する。
【００５２】
薬剤付与済キャリア
ある実施形態においては、図３Ａに示されるように、薬剤を含有する治療液が薬剤キャリアと共にせん断装置で処理される。薬剤および薬剤キャリアは一定時間にわたって好適なせん断速度に供されることで、せん断装置から出た後の処理された治療液は薬剤が付与／導入されたキャリアを含む。薬剤キャリアへの薬剤の付与／導入は、薬剤及びキャリアの種類に応じて（化学又は物理結合、吸着などの）いかなる好適な機構を介しても良い。
【００５３】
高せん断装置（ＨＳＤ）内で生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１より大きくても良い。ある実施形態ではせん断速度は少なくとも４０，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも５００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１，０００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、せん断速度は少なくとも１，６００，０００ｓ−１である。ある実施形態では、ＨＳＤによって生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１から１００，０００ｓ−１の範囲である。例えば、ロータの先端速度が約４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である利用態様では、１，６００，０００ｓ−１のせん断速度を生じる。ロータの先端速度が約２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である別の利用態様では、約９０１，６００ｓ−１のせん断速度を生じる。
【００５４】
ある実施形態では、処理された治療液は当業者にとって周知のあらゆる好適な方法によって患者へとすぐに投与される。別の実施形態では、処理された治療液は貯蔵される。別の実施形態では、処理された治療液は更に処理される。
【００５５】
せん断装置、せん断速度、せん断応力及びせん断装置における滞留時間の選択は、治療液／分散体の量、薬剤の種類及び量、使用される薬剤キャリアの種類及び量に依存する。
【００５６】
薬剤キャリア
薬剤キャリアは、（１）標的領域における薬剤の生体利用効率を高めるため、（２）正常組織に対する薬剤の有毒な副作用を軽減するため、（３）所望の作用領域に到達する前に薬剤が分解されるのを低減するためにしばしば用いられる。薬剤キャリア（又はドラッグデリバリーシステム／ビークル）は、（１）薬剤を内部に封入して、所望の作用領域に到達する前に保護すること、（２）“効果的な薬剤（effective  drugs）”のサイズ及び分子量を変更することによって、それらの生体内分布及び薬物動態を最適化すること、（３）様々な標的スキームを利用することで、正常／健康な組織への副作用を最小にすることによって上述の効果を実現できるように設計されている。例えば、血液に対して不溶性であり、その標的領域に到達できない疎水性の薬剤は、適切なキャリアを使用することによって投与可能になる。そのような好適なキャリアは、小分子、タンパク質、及び大きなＤＮＡ断片を含む。
【００５７】
一般的に薬剤キャリアは、ナノメートルからミクロンの範囲のサイズであるポリマーベースのシステム、リポソーム及び脂質ナノ粒子、ウイルスベクター及びウイルス様粒子、ナノ繊維、及び無機ナノ粒子を含む。
【００５８】
ポリマーベースのシステム
ポリマーナノ粒子
ポリマーは、その合成法及び調製法、封入される薬剤の種類、多用途性（例えば、生体適合性、生分解性、表面修飾性）の点からデリバリーシステムに大きな柔軟性をもたらす。デリバリーシステムを構築するために用いられているいくつかの天然ポリマーは、アルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩、コラーゲン、及びキトサンである。合成ポリマーの幾つかの例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、それらのコポリマーであるポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリアクリレート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。ポリマーナノ粒子を調製するために用いられる方法は、単一（水中油）エマルジョン、二重エマルジョン（水中油中水）、乳化溶媒分散法（emulsification  solvent  diffusion  method）、自己集合などを含む。ポリマーナノ粒子からの薬剤の放出プロファイルは、ポリマー／薬剤の性質、及びｐＨ、温度及び磁界などの外部環境によって調節可能である。
【００５９】
多用途のデリバリーシステムであるポリマーナノ粒子の典型的な提示は高分子ミセルの場合に見られる。ミセルコア形成は（例えば疎水性相互作用、静電相互作用などの）様々な力によって行われ、ミセルシェルはしばしば生体適合性及び立体安定性に役立ち、ミセルの表面は標的分子（例えばペプチド、抗体など）を含むように修飾可能である。ポリマーナノ粒子の非常に様々な調節可能なパラメータは、多数の生物医学的用途においてそれらをデリバリーシステムとして使用可能にした。いくつかの最も重要な用途は、癌化学療法、脳へのドラッグデリバリー、及び遺伝子導入である。
【００６０】
デンドリマー
デンドリマーは繰り返し単位を有する高度に分岐した巨大分子である。最初のデンドリマーは、例えばトマリアなどの他の人たちによって後に実施される“ダイバージェント法”を用いて１９７８年にヴォーグルによって合成された。１９９０年には、フレチェットが“コンバージェント”アプローチを導入することによって、より良く規定された巨大分子の設計概念を確立した。その後、デンドリマーはその特有の分子構造のために非常に多くの注目を集めてきた。その際立った特徴の幾つかは、（１）多価性を向上させる高度に分岐した構造、（２）低い多分散性指数を有する明確に規定される分子量、（２）調節可能なコア構造及び側鎖の折りたたみによる親水性又は疎水性の穴の形成、及び（３）所望の用途のための修飾を受けやすい表面の官能基である。その結果、デンドリマーで形成されたデリバリーシステムは、サイズ、形状、密度、極性、反応性、及び溶解性が高度に制御されている。生物活性剤は、デンドリマーのコアに封入することによって、又はデンドリマーの表面に化学的に結合させることによって若しくは物理的に吸着させることによって導入可能である。
【００６１】
５０以上存在するデンドリマーのファミリーの中で、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーが最初に合成され、特徴付けられ、そして販売された。ＰＡＭＡＭは、遺伝子、抗癌剤（例えば５−フルオロウラシル）、抗炎症剤（例えば、ケトプロフェン）、及び抗マラリア剤（例えばアーテメータ）を組込んで運ぶために用いられてきた。
【００６２】
ナノゲル
ナノゲルは架橋により形成されたポリマー粒子のネットワークであり、そのサイズはサブミクロンの範囲である。ナノゲルは二つの異なる方法：（１）エマルジョンポリマー化、及び（２）あらかじめ形成したポリマー断片の架橋によって調製可能である。エマルジョンのポリマー化はナノゲルの調製で最も一般的に用いられている方法であるが、ポリマー化はモノマー、架橋剤、及び界面活性剤の混合物（通常はエマルジョン）中で起こるため、合成後に精製しないと、しばしば最終生成物が有毒であったり、生物医学に適さなかったりする。
【００６３】
ドラッグデリバリーシステムとしてナノゲルを使用する利点は、大きな薬剤保持量と、例えば温度、ｐＨ、イオン強度、及び溶媒特性などの外部環境の変化に可逆的に反応できる性質である。温度応答性のナノゲルは、大半がポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＰＮＩＰＡＡｍ）及びその誘導体で形成されている。機構は、それ以上ではナノゲルが収縮／崩壊し、それ以下ではナノゲルが膨張する下限臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）まで温度が上昇した際に生じるポリマー相分離現象に基づいている。これらのナノゲルは、温度が変化すると、制御されており且つ持続的な薬剤の放出を行う。
【００６４】
ポリメタクリル酸グラフトエチレングリコール（Ｐ（ＭＡＡ−ｇ−ＥＧ））で作られたｐＨ−感受性ナノゲルはタンパク質輸送に用いられる。インシュリンがＰ（ＭＡＡ−ｇ−ＥＧ）ナノゲルに組み込まれて、経口投与でテストされた。胃のような酸性環境では、分子間複合体の形成によりゲルは膨張せず、プロテアーゼによる分解からインシュリンを保護する。腸などの塩基性及び中性環境では、分子間複合体が分解し、迅速なゲルの膨張と最終的なインシュリンの放出を引き起こす。他の例は、グルコース応答性ナノゲル、遺伝子導入、及び抗癌剤輸送を含む。
【００６５】
リポソーム及び脂質ナノ粒子
リポソーム及び脂質ナノ粒子は球状の小胞であり、その膜はリン脂質二重層で構成されている。それらは、例えば押出、逆相蒸発、界面活性剤ベースの方法、高圧均質化、マイクロエマルジョン法、高速攪拌及び／又は超音波処理、水中油中水二重エマルジョン法、溶媒乳化蒸発／拡散などの様々な方法で作ることができる。
【００６６】
リポソームは異なる種類の薬剤キャリアである。リポソーム−細胞の相互作用には四つの機構（１）吸着、（２）エンドサイトーシス、（３）融合、及び（４）脂質交換が存在する。リポソームは、その大きさ、構造、組成、及び修飾に関して非常に大きな柔軟性を有する。生物活性剤（例えば、親水性の薬剤及びＤＮＡ）は脂質二重層小胞の水性環境に封入される。脂溶性薬剤は脂質二重層中に溶解させることが出来る。表面修飾により、細網内皮系（ＲＥＳ）によってそれらが捕捉されるのを防ぐことが出来る。誘導型ペプチドは、それらが疾患の診断及び治療のために病気の組織を能動的に標的にすることを補助する。未修飾のリポソームはＲＥＳによって選択的に捕捉されるため、それらは有毒な副作用を有する薬剤を封入するため及び受動的にＲＥＳを標的にするために使用される。一つの例は、全身性真菌感染症を治療するための抗生物質であるアンホテリシンＢの使用である。アンホテリシンＢは強い腎臓毒性を有するが、リポソームに封入されたアンホテリシンＢ（アンビソーム）は通常の投与量における薬剤の腎臓毒性を低下させる一方で、受動標的により肝臓及び脾臓を治療する。別の用途は、免疫応答性（免疫アジュバント）を高めるため、遺伝子を体内の特定の細胞に輸送するため、及び脳に活性薬剤を輸送するためのリポソームの使用を含む。
【００６７】
ウイルスベクター及びウイルス様粒子
輸送システムの別のカテゴリーはウイルスベクター及びウイルス様粒子であり、それらは感染した細胞内においてウイルスの挙動を模倣するように設計されている。ウイルスは、非常に効率良く自身のＤＮＡを特定の宿主細胞に感染させ、自身を複製するために宿主細胞の機構を利用する。この挙動は薬剤又は遺伝子導入において理想的であるが、ウイルスは病原性であるため、それらは改変された状態で用いられなければならない。組み換えウイルスベクター及びウイルス様粒子（ＶＬＰｓ）はそのような改変された輸送システムである。
【００６８】
組み換えウイルスベクター
組み換えウイルスベクターは、遺伝子導入及び発現の効率を維持するが、ウイルスの病原性を除去するように設計されている。（複製段階用の）ウイルスの不必要な遺伝子が関心のある外部遺伝子と置換されることで、宿主における本来のウイルスの感染を防ぐことが出来る。しかし、改変されたウイルスは関心のある外部遺伝子を有した状態で希望する種類の細胞に感染することが未だに可能であり、宿主内において遺伝子発現を誘導する。
【００６９】
例えば、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクターなどの多くの様々な種類の組み換えウイルスベクターが存在する。アデノウイルスベクターはエンベロープを持たない直鎖状の二本鎖ＤＮＡを有する。それらは分化した又は未分化の細胞の両方に対して高い感染機能を有する状態で、安価にそして一貫して生成することができる。それらはインビボにおける遺伝子導入に広く用いられており、且つ癌治療の臨床試験中であるものの、それらはしばしば感染した細胞に対する免疫応答を刺激し、導入から１〜２週間での遺伝子発現の減少を引き起こす。
【００７０】
レトロウイルスベクターは、一本鎖ＲＮＡとエンベロープとを有するレトロウイルスから改変されており、前記エンベロープは標的細胞の表面レセプターと特異的に相互作用するタンパク質を含んでいる。ウイルス複製遺伝子は関心のある外部遺伝子と置換されている。細胞に感染した後に、ウイルスのゲノムが二本鎖ＤＮＡへと逆転写され、宿主のゲノムへと組み込まれ、タンパク質として発現される。遺伝子導入においてレトロウイルスベクターを用いる二つの主な利点は、（１）宿主ゲノムに安定に長期間組み込まれること、及び（２）最も低い臨床毒性である。したがって、それらは永続的な遺伝子発現が望まれる遺伝子疾患の治療に最適である。
【００７１】
ウイルス様粒子（ＶＬＰｓ）
組み換えウイルスベクターとは異なり、ウイルス様粒子（ＶＬＰｓ）は全くウイルスゲノムを含んでおらず、実際のウイルスの構造的な形態を模倣するためにウイルスのキャプシドタンパク質を含むのみであり、それが細胞への効率的な感染を可能にする。
【００７２】
パピローマＶＬＰｓはパピローマウイルス関連疾患の免疫療法のために用いられてきた。例えば、ウサギパピローマウイルスに対する長期的な防御はパピローマＰＶＬｓによって活性化される。さらに、異なる種類のパピローマＶＬＰｓはＢ及びＴリンパ球から免疫反応を引き起こすことが示され、異なる種類のパピローマウイルスに対する免疫のためにＶＬＰｓを使用する可能性が提示された。ＶＬＰｓの別の主要なカテゴリーは、ポリオーマウイルス様粒子である。そのゲノム情報としてｐＣＭＶ−β−ｇａｌプラスミドを封入することによって、このシステムは猿の腎細胞種にうまく感染し、結果的に機能するβ−ガラクトシダーゼの発現を引き起こした。さらに、蛍光タンパク質及び低分子量薬剤であるメトトレキサートがポリオーマＶＬＰｓによって封入され、インビトロでマウスの線維芽細胞に導入されたため、それらの用途は遺伝子導入に限定されず、治療薬及びワクチンの輸送も見込まれる。
【００７３】
ナノ繊維
ナノ繊維は、炭素、有機金属化合物、無機化合物及びポリマーから形成される。それらは、数〜数百ナノメータの直径を有する。生体適合性、生分解性、及び形成の容易さから、ポリマー性ナノ繊維が生物医学の用途に適している。輸送システムとして、ナノ繊維は幾つかの優れた特徴を有する：（１）大きな表面積、（２）表面の官能基化の容易性、（３）ナノ繊維の組成及び形態を変更することによって放出動態を改変可能にする制御された孔サイズ。例えば、延伸（drawing）、鋳型合成、自己集合、及び静電紡糸法（electrospinning）などの様々な方法がポリマーナノ繊維を形成するために利用可能であり、中でも静電紡糸法は大規模製造の可能性から生物医学の用途に最も魅力的である。
【００７４】
様々な成長因子を含んだナノ繊維骨格は再生医療において有用であり、成長因子の制御された放出を示す。これらの結果は、骨の修復及び再生、並びに末梢神経の再生が必要なアルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に期待が持てる。ポリマーナノ繊維の他の用途には、ＤＮＡ及び小さな薬剤分子（例えば、抗生物質である塩酸テトラサイクリン、抗結核薬であるリファムピン）の輸送が含まれる。
【００７５】
無機ナノ粒子
様々な無機ナノ粒子が、それらのユニークな構造、分光性、又は磁性により、生物医学の用途において多大な注目を集めている。それらは、最新の診断法及び治療法としてのナノテクノロジーの能力を広げた。無機ナノ粒子の幾つかの例として、（１）カーボンナノチューブ及びフラーレン、（２）量子ドット、（３）ナノシェル、（４）金ナノ粒子、及び（５）常磁性ナノ粒子が挙げられる。
【００７６】
カーボンナノチューブ及びフラーレン
カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）の主鎖は炭素原子のみからなっており、それはグラファイトシートとしてベンゼン環構造に配置されている。カーボングラファイトシートはその後に丸められて継ぎ目の無い円筒を形成し、それは単層のＣＮＴであっても複層のＣＮＴであってもよい。それらは炭素の同素体の一つであると考えられる。フラーレンの構造はサッカーボールの構造と似ている。その直径は小さく、２ｎｍほどである。
【００７７】
カーボンナノチューブは三つの異なる方法、化学蒸着、電気アーク放電、及びレーザー切断で製造可能である。ＣＮＴが製造された後に、最終産物中に大量の残留物が残る。そのため、精製が次の工程として必要である。様々な精製法には、酸化、クロマトグラフィー、遠心分離、フィルターろ過、及び化学官能基化が含まれる。さらに、ＣＮＴは水溶液に対して完全に不溶性であるため、生物医学的用途のためには官能基化することによって溶液中で分散して安定化する必要がある。ＣＮＴの表面を修飾して可溶性を向上させるために二つの手法が用いられており、それは非共有結合と共有結合である。好適な非共有結合の修飾には、ポリサッカライド、ペプチド、タンパク質、及び核酸の使用が含まれる。共有結合の修飾には、（１）酸化によってＣＮＴ表面へ親水性官能基を付与するための酸の使用、及び（２）ＣＮＴが様々な溶媒に可溶性である官能化ＣＮＴ（ｆ−ＣＮＴ）になる付加反応が含まれる。官能化ＣＮＴ（ｆ−ＣＮＴ）は生物医学用途にとって幾つかの魅力的な特徴を有しており、（１）それらはチューブの寸法に対して巨大な内部容積を有しており、これにより、輸送のために所望の生物活性剤を組み込める、それらは低毒性である、（３）それらは非免疫原性である。例えば、ＣＮＴは蛍光色素と抗生物質（アンホテリシンＢ、ＡｍＢ）とによって二重に官能基化されており、それによって、ＣＮＴの取り込みの追跡と、抗真菌治療薬であるＡｍＢの輸送との両方を行うことができる。ＣＮＴの他の用途には、核酸、タンパク質、及びワクチンの輸送が含まれる。
【００７８】
ＣＮＴと同様に、フラーレンはその表面を官能基化することによって水溶液に対して可溶性にすることができる。それらの中空の構造は、薬剤及び遺伝子輸送の用途のために生物活性剤の充填を可能にする。フラーレンはそれ自体が強力な抗酸化防止剤である。それらはある種の疾患に関与するフリーラジカルを除去することができる。例えば、神経変性疾患においては、酸素のフリーラジカルがそれらの不対電子の存在により重要な分子（例えば、核酸）の化学結合を破断し、細胞に損傷を与えると共にアポトーシスの可能性を生じさせる。デュガン（Deugan）らは、カルボン酸で官能基化されたフラーレンが水溶性であり、効率的にフリーラジカルを除去することを示し、このことは、神経変性疾患の治療におけるそれらの可能性を示した。癌治療の場合、ジャーカット細胞におけるフラーレン−ピロフェオホルビドＡの複合体の細胞内取り込みが報告されており、そこでは光誘起細胞毒性が培養中に観察された。さらに、フラーレン−パクリタキセル複合体は、遅い薬物放出動態を伴う顕著な抗癌活性を有することが報告されている。アシュクロフト（Ashcroft）らは、人の癌細胞抗原を認識する抗体を共有結合で付加した水溶性フラーレン誘導体を合成して特性を明らかにし、このことは、能動的に標的を定める輸送システムとしてフラーレンを使用する機会を広げた。フラーレン誘導体の他の用途には、抗菌剤、プラスミドＤＮＡ、核薬、及び核磁気共鳴映像法の造影剤の輸送などが含まれる。
【００７９】
量子ドット
量子ドット（ＱＤｓ）は、従来の蛍光染料と比べて多くの優れた光学特性を有するナノスケールの半導体である。ＱＤｓの放出蛍光スペクトルは、ＱＤｓの組成及びサイズを変更することによって調整可能である。それらのスペクトルは紫外から赤外の範囲の狭く目立たない周波数を有する。ＱＤｓは光を吸収及び放出する上で非常に効率的であり、そのため感度の良い光センサ及び優れた発光装置となる。ＱＤｓは有機染料よりも１０〜２０倍明るいことが見出されている。ＱＤｓは、有機蛍光染料の対応物より１０倍以上の光退色への抵抗性を有する。ＱＤｓは、インビトロ及びインビボの両方で細胞毒性を示しており、そのことが生物医学の用途において妨げとなっている。しかし、ＱＤｓは親水性ポリマーと、例えば抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどの生物学的リガンドとで表面を修飾することができる。それにより、それらは特定の標的能力を有するプローブへと発展する可能性を有する。
【００８０】
ハン（Han）らは、インビトロにおける多色光学コーディングのためにポリマーマイクロビーズに埋められたきちんと制御された様々なサイズのＱＤｓの使用を報告しており、それは遺伝子発現解析、ハイスループットスクリーニング、及び医療診断に使用可能である。さらに、ガオ（Gao）らは半導体ＱＤｓをＡＢＣトリブロックコポリマーと共に封入し、人の前立腺癌細胞を特異的な標的にするモノクローナル抗体と結合した。このＱＤベースの多機能プローブは、生きた動物中で癌への標的性と造影能力とを示した。ＱＤｓの他の用途には、肺の造影、人の乳癌の造影が含まれる。
【００８１】
ナノシェル
量子ドットと同様に、ナノシェルも紫外から赤外の周波数に広がる放出／吸収スペクトルを有する調整可能な光学特性を有する。それらは誘電体コア（通常はシリカ）と薄い金属シェル（一般には金）とにより構成される。ナノシェルはその組成中に重金属を含んでいないため、毒性は無い。しかし、ＱＤｓよりサイズが大きく、そのことが生物医学的用途における最大の欠点である。
【００８２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コーティングされたナノシェルが、インビボにおける光コヒーレンストモグラフィー及び光音響トモグラフィーの長時間循環型造影剤として用いられている。より興味深いことに、ナノシェルは光吸収剤として機能するよう設計されており、それは光−熱除去療法において効果的に熱エネルギーを生じることができる。オーロシェル（商標）（AuroShellTM）（ナノスペクトラ（Nanospectra））粒子はこのナノシェル治療用ファミリーに属している。これらのナノ粒子が腫瘍組織に輸送された後に、外部から近赤外レーザー光が癌領域へと照射され、オーロシェルは光エネルギーを吸収してそれを熱へと変換することによって特異的な熱発生装置として機能し、癌組織を破壊する。
【００８３】
金ナノ粒子
金ナノ粒子は簡単に作ることができ、所望の波長で光を強く吸収及び散乱することができる。金ナノ粒子は量子ドットと比べて毒性が低く、金属である金はいくつかの治療用途においてＦＤＡから承認を受けている。コプランド（Copland）らは、金ナノ粒子をモノクローナル抗体に結合させることで、人の乳癌細胞を標的にできるようにした。インビトロの実験では、光学的に乳房組織に似ているゼラチンファントム中におけるヒトのＳＫ−ＢＲ−３乳癌細胞の効率的で選択的なターゲティングと光音響トモグラフィーによる画像化とが示された。６ｃｍの深さにおける検出の限界濃度は１ｍｌあたり１０９ナノ粒子であった。パシオッティ（Paciotti）らは、金ナノ粒子ベースのドラッグデリバリーシステムを開発しており、それは、表面にＰＥＧと組み換えヒト腫瘍壊死因子を付けている。インビボの動物実験では、静脈内投与後に、これらのナノ粒子は急速に結腸癌に蓄積したが、肝臓、脾臓、又は健康な組織には蓄積しなかった、このことは当該粒子がＲＥＳシステムを回避しており、選択的にターゲッティングする機能を有していることを示している。そのシステムは、多機能性ナノスケールの輸送プラットフォームとしてパクリタキセルを含むように更に開発された。金ナノ粒子は、放射線治療、生体光反射造影法、及び光−熱癌治療においても利用される。
【００８４】
常磁性ナノ粒子
常磁性ナノ粒子はＭＲＩの早い進歩と共に利用されてきた。ＭＲＩはその利点として３Ｄの高い空間分解能を有しているが、放射性造影と比べて感度は低い。診断及び治療の評価のためのＭＲＩの利用における成功は、取得可能なコントラストとノイズの比に大きく依存しており、それは造影剤、例えば、ガドリニウムベースの複合体、酸化鉄ナノ粒子などの使用を必要とする。酸化鉄ナノ粒子は、実質的に高いコントラストを生むことができる超常磁性（すなわち、高い磁化率）のために、非常に高く注目されている。
【００８５】
極小超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ）は十分に小さいために、小胞輸送を介して、及びインターエンドセリアルジャンクション（inter-endothelial  junctions）［２０２］を通って、毛細血管壁を横断して移動できることが見出された。受動的及び能動的の両方のターゲッティングストラテジーと組み合わせたこの種類のナノ粒子には非常に多くの用途がある。受動的なターゲッティングの場合、ＵＳＰＩＯは心臓血管の疾患のＭＲＩ、リンパ系及びそれに関連する癌及び転移のＭＲＩ、関節炎のＭＲＩ、移植された膵臓のＭＲＩなどに使用される。能動的なターゲッティングの場合、酸化鉄ナノ粒子は様々な標的分子（例えば、抗体、ペプチド）に結合されることで、癌、アポトーシスが起きている動脈硬化性プラークを検出することができ、化学療法薬の輸送と組み合わせることもできる。例えば、フェルモクストラン−１０、ＡＭＩ−２２７、アドバンスド  マグネティクス  インコーポレーテッド（Advanced  Magnetics  Inc.,）によって開発されたコンビデックス（Combidex（登録商標））、並びにラボラトワ  グエベ（Laboratoire  Guerbet）によるシネレム（Sinerem（登録商標））などのいくつかの市販されている癌診断用の酸化鉄ナノ粒子がある。
【００８６】
図３Ｂを参照すると、温度制御ユニット３０を備える容器９内で薬剤キャリア８が治療液５と混合される。温度制御ユニット３０は当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。別の実施形態では混合容器９が省略されている。混合容器９は容器２０と流体接続するように構成されている。ある実施形態においては、容器２０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されている。温度制御ユニット３０は、当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。
【００８７】
ある実施形態においては、ポンプ１０が容器２０への流れを制御するために含まれている。ポンプ１０は連続又は半連続作動用に構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。容器２０は（図１Ａ及び１Ｂにおける入口２０５において）せん断装置４０と流体接続するように構成されており、前記流体接続は当業者に周知のいかなる態様であっても良い。せん断装置４０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。せん断装置４０は（図１Ａ及び１Ｂの出口２１０において）容器５０と流体接続するように構成されており、前記流体接続は当業者に周知のいかなる態様であっても良い。容器５０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する性能を有する。ある実施形態において、ポンプ４５は容器５０への流れを制御するために含まれる。ポンプ４５は連続又は半連続作動用に構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。ある場合、薬剤付与済キャリアを含有する処理された治療液６０は患者に投与される。処理された治療液６０を患者に投与する方法は、静脈注射などの当業者に周知のいかなる方法であっても良い。
【００８８】
利点
ある実施形態においては、薬剤付与済キャリアを製造する際にせん断を利用することで薬剤キャリアの特徴を十分に利用することができ、そのいくつかは上述されたとおりであり、それは薬剤キャリアの保持量も向上するため、消費される薬剤及びキャリアの量を低減することができる。例えば、せん断の利用は薬剤のサイズを低減させ、好適な薬剤キャリア内により効率的に封入可能にする。ある場合、キャリアの重量あたりの薬剤キャリアへ付与できる薬剤の量は、せん断の適用によって増加できる。別の場合には、せん断を利用することによって付与不可能な薬剤と薬剤キャリアとの間に好適な相互作用が生じて、薬剤−キャリアの組込が可能になる。更に別の場合には、薬剤とキャリアとの相互作用がせん断の適用によって増強され、薬剤がより効率的にキャリアへと導入されるようになる。
【００８９】
薬剤付与済キャリア及び修飾
ある実施形態においては、図４Ａに示されるように、薬剤を含有する治療液が薬剤キャリアと共にせん断装置において処理される。薬剤及び薬剤キャリアが一定時間にわたって好適なせん断速度に供されることによって、せん断装置から出た後の処理された治療液は薬剤を付与／導入されたキャリアを含む。ある実施形態では、薬剤付与済キャリアを含有する処理された治療液は濃縮される。ある場合には、薬剤付与済キャリアは処理された治療液から抽出又は精製される。その後、薬剤付与済キャリアは標的分子で修飾されることによって、標的ドラッグデリバリーを構成することができる。
【００９０】
ある実施形態においては、修飾された薬剤付与済キャリアは当業者に周知の好適な手段によってすぐに患者へと投与される。別の実施形態では、修飾された薬剤付与済キャリアは貯蔵される。別の実施形態では、修飾された薬剤付与済キャリアはさらに処理される。
【００９１】
標的分子
薬剤付与済キャリアを修飾（例えば、表面修飾）するために利用される標的分子は当業者に周知のいかなるものであっても良い。いくつかの例として、抗体、ペプチド、ポリペプチド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びそれらの断片が挙げられる。本開示は、自然の、単離された、又は合成された標的分子を含む。標的分子は薬剤キャリアあたり多価であっても一価であっても良い。キャリアを修飾する方法は当業者に周知のいかなる好適な方法であっても良い。
【００９２】
利点
ある実施形態では、修飾された薬剤付与済キャリアを製造する際にせん断を適用することで、修飾された薬剤キャリアの特徴を十分に利用することができ、それは薬剤キャリアの保持量を向上させるため、消費される薬剤、キャリア、及び標的分子の量を低減することができる。例えば、せん断の適用は薬剤のサイズを低減させ、好適な薬剤キャリア内により効率的に封入できるようにする。ある場合には、キャリアの重量あたりの薬剤キャリアに付与される薬剤の量が、せん断の適用によって増加される。別の場合には、せん断を利用することによって付与不可能な薬剤と薬剤キャリアとの間に好適な相互作用が形成されるため、薬剤−キャリアの組込を可能にする。さらに別の場合には、薬剤とキャリアとの間の相互作用をせん断の適用によって増強することができ、薬剤をより効率的にキャリアへと導入することができる。標的輸送、特に癌治療において、これらの利点は患者が必要とする薬剤の量を減らすことができ、副作用の可能性も低減することができる。
【００９３】
発明の好適な実施形態が示されて説明されたが、本発明の精神及び教唆から逸脱しない限り当業者によってそれらの改良が行われてもよい。本明細書に記載される実施形態は幾つかのみであるが、限定することを意図してはいない。本明細書中に開示される発明の多くの変形及び改良が可能であり、それらは本発明の範囲に属する。多数の範囲又は限定が明確に記載されているが、そのような明確な範囲又は限定は、明記されている範囲又は限定内に入る同じ桁の反復する範囲又は限定を含むと理解されなければならない（例えば、約１から約１０は、２、３、４などを含み、０．１０より大きいは０．１１、０．１２、０．１３などを含む）。特許請求の範囲のいかなる要素に関しても“任意に（optionally）”の語の使用は、対象の要素が必要である、又は必要でないことを意味する。両方の選択肢が特許請求の範囲に入ることを意図している。有する（comprising）、含む（including）、有する（having）などの広い語の使用は、〜からなる（consisting  of）、基本的に〜からなる（consisting  essentially  of）、ほぼ〜からなる（comprised  substantially  of）などの狭い語を補完することを理解しなければならない。
【００９４】
したがって、保護の範囲は上述の説明によっては限定されず、以下の特許請求の範囲のみによって限定され、その範囲は特許請求の範囲の対象の全ての等価物を含む。それぞれ及び全ての請求項は本発明の実施形態として明細書に導入される。したがって、請求項は更なる説明であり、本発明の好適な実施形態の追加である。本明細書中で引用された全ての特許、特許出願、及び公報は、本明細書の記載を補完する手続的又は他の細部を提示する範囲において参照によって援用されている。
【図１Ａ】
2013527845.tif 000003
【図１Ｂ】
2013527845.tif 000004
【図２Ａ】
2013527845.tif 000005
【図２Ｂ】
2013527845.tif 000006
【図３Ａ】
2013527845.tif 000007
【図３Ｂ】
2013527845.tif 000008
【図４Ａ】
2013527845.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月23日(2012.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）薬剤と、（ｉｉ）任意に薬剤キャリアとを含む治療液に高せん断を加えること、及び
処理された治療液を得ること、
を有する方法であって、処理された治療液は、ナノサイズの薬剤、又は薬剤キャリアが存在する場合は薬剤付与済薬剤キャリアを含有する方法。
【請求項２】
薬剤は、固体、液体、気体、溶液、ゲル、エマルジョン、粉末、又はそれらの組み合わせの状態である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療液に加えられる高せん断のせん断速度を制御することを更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
治療液に高せん断が加えられる時間を制御することを更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
薬剤を含む治療液に高せん断を加えることが、薬剤のフリーラジカルを生じることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
薬剤キャリアが存在する場合に、薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることが、薬剤キャリアと薬剤との相互作用を生じる又は薬剤キャリアと薬剤との相互作用を増強する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
薬剤キャリアが存在する場合に、薬剤キャリアと薬剤を含有する治療液とに高せん断を加えることが、薬剤に対する薬剤キャリアの保持量を向上させる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
薬剤付与済キャリアが存在する場合に、薬剤付与済キャリアをターゲッティング分子で修飾することによって、修飾された薬剤付与済キャリアを得ること
を更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
薬剤付与済キャリアを含有する処理された治療液を濃縮すること、及び／又は
薬剤付与済キャリアを処理された治療液から精製すること
を更に有する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
癌治療に用いられる請求項８に記載の修飾された薬剤付与済キャリア。
【請求項１１】
高せん断装置、及び
高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するように形成されたポンプ
を有するシステム。
【請求項１２】
流路は滅菌されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
高せん断装置の温度を制御するように形成された少なくとも一つの温度制御ユニットを更に有する請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
高せん断装置と流体連通している少なくとも一つの貯蔵容器を更に有する請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
流体を患者に静脈投与するように形成された少なくとも一つの装置を更に有する請求項１１に記載のシステム。
【国際調査報告】
2013527845.tif 000010
2013527845.tif 000011
2013527845.tif 000012
2013527845.tif 000013