(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表されるマクロライド化合物、前記化合物の医薬としての使用、特に、炎症性疾患及びアレルギー性疾患を治療又は予防するための使用、前記化合物を含有する医薬組成物、並びにその調製方法に関する。本発明は、特に、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害を主に通じて媒介される抗炎症活性を有し、それによって慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患等の炎症性疾患及びアレルギー性疾患、又は癌等の増殖性疾患の治療及び／又は予防に対して有用なものになるマクロライド化合物に関する。
2013501757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５３】
2013501757.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、残基−Ｘ−Ｑであり；
Ｘは、結合であるか、又は水素原子並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜７個の原子からなる直鎖基であり、前記原子のうちの２個まではＮであってよく、そして１個はＯ又はＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基として存在してもよく、そして硫黄原子はＳＯ２基として存在してもよく、そして２個の隣接するＣ原子は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、そして基Ｘは、非置換であるか又は置換されており；
Ｑは、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、又はＸが結合を表さない場合は−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、場合により置換される二価の芳香族基又は複素環基であり；
Ｗは、場合により置換されるアリール又はヘテロシクリルであり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、あるいはＡ１及び／又はＡ２が存在する場合は存在しなくてもよく；
Ｒ２はＯＲ２ａであるか、又は
【化５４】
2013501757.tif 000060
（式中、
【化５５】
2013501757.tif 000061
は、連結結合を表す）であり；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、互いに独立して、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここで、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよい４員〜７員の環を形成し；
Ｒ３は、水素であるか、又は
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｚは、
【化５６】
2013501757.tif 000062
（式中、
【化５７】
2013501757.tif 000063
は、連結結合を表す）であり；
Ｒ４は、−ＯＲ４ａであり；
Ｒ５は、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであるか；又は、
Ｒ４が、
Ｒ５と一緒になって、基−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４５−を表し；
Ｒ４ａは、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここで、１個以上の単結合が二重結合及び／又は三重結合によって置換されてもよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよく、そして２個までの原子がＮ、Ｏ又はＳであってよく；
Ｒ４５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃは、互いに独立して、水素であるか、置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてそのうちの２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏ又は−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリルとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と共に、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよい４員〜７員の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、メチル；アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル基から選択される場合により置換される基から選択され、そしてＲ６及びＲ７のうちの１個は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；
ここで、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、及びオキソから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、そして
但し、Ｒ５はジメチルアミノ基ではない］
で表されるマクロライド化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、もしくはインビボで分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ４ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は水素、好ましくは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、−ＮＲ５ｂＲ５ｃである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｒ５と一緒になって、基−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４５−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化５８】
2013501757.tif 000064
（式中、
【化５９】
2013501757.tif 000065
は、連結結合を表す）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａが、水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ又は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、以下の式：
【化６０】
2013501757.tif 000066
［式中、
【化６１】
2013501757.tif 000067
は、フェニレン環であるか、あるいは、１個、好ましくは２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−１）個、好ましくは〜（ｘ−２）個、特に４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の二価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基からなる群より選択されるか；あるいは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらは、非置換であるか、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の上記に指定された置換基のうちの１個以上で置換されていてもよいか、あるいは、置換基Ｒ１２及びＲ１３の両方が、環：
【化６２】
2013501757.tif 000068
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員又は６員の芳香環、又は２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−２）個、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい］によって表される二価の基であり、そして、Ｖは、Ｒ１２及びＲ１３について定義された種類の１〜４個の置換基を一度に有することができ、そして基Ｖの一方又は両方の環のいずれかに自由原子価が存在してもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが、以下の式：
【化６３】
2013501757.tif 000069
によって表される二価の基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、アリール、又は好ましくはヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、以下の式：
【化６４】
2013501757.tif 000070
［式中、
【化６５】
2013501757.tif 000071
は、フェニル環であるか、あるいは、１個、好ましくは２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−１）個、好ましくは〜（ｘ−２）個、特に４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の一価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より選択されるか；あるいは、置換基Ｒ１４及びＲ１５の両方が、環：
【化６６】
2013501757.tif 000072
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員又は６員の芳香環、又は２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−２）個、好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい］で表される基であり、そして、Ｗは、Ｒ１４及びＲ１５について定義された種類の１〜４個の置換基を一度に有することができ、そして基Ｗのいずれかの環に自由原子価が存在してもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、以下の式：
【化６７】
2013501757.tif 000073
（式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）
の１個によって表される基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、以下の式：
【化６８】
2013501757.tif 000074
の１個によって表される基である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；そして、
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨ（ＣＯ）−であるか、又は存在しない、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、又は−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、以下の式：
【化６９】
2013501757.tif 000075
で表される二価の基であり、そして、
Ｗが、以下の式：
【化７０】
2013501757.tif 000076
で表される基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、あるいは、好ましくは、それぞれＮＨ基又はＯ原子を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、以下の式：
【化７１】
2013501757.tif 000077
（式中、
【化７２】
2013501757.tif 000078
は、メトキシ残基を表す）
の１個によって表される基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
−ＮＲ６Ｒ７が、以下の式：
【化７３】
2013501757.tif 000079
（式中、
【化７４】
2013501757.tif 000080
は、メトキシ残基を意味する）
の１個によって表される基である、請求項１７又は２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式：
【化７５】
2013501757.tif 000081
の１個を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式：
【化７６】
2013501757.tif 000082
の１個を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
抗生物質耐性細菌を生じさせないように抗菌活性を実質的に有しない、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体とを含む医薬。
【請求項２７】
動物及び好ましくはヒトから選択される被験体における疾病及び／又は疾患を予防及び／又は治療する方法における使用のための請求項２６に記載の医薬であって、前記方法が、前記被験体におけるホスホジエラスターゼ、特にホスホジエラスターゼ４の阻害に基づく医薬。
【請求項２８】
前記被験体における、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは動物、特に哺乳類、又はヒトの細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患、例えば癌を予防及び／又は治療するための、請求項２６又は２７に記載の医薬。
【請求項２９】
喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病、成人型呼吸窮迫症候群、又は多発性硬化症を予防及び／又は治療するための、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、乾癬又はアトピー性皮膚炎を予防及び／又は治療するための、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
医学的療法における使用のため、特に、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトから選択される被験体の細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１から２４のいずれか一項、または特に請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
下記のような治療を必要としている被験体における、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトから選択される被験体の細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患、例えば癌を治療又は予防するための方法であって、前記炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する前記疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物が被験体に投与される方法。
【請求項３３】
ヒトのホスホジエラスターゼ、特にヒトのホスホジエラスターゼ４の阻害によって寛解し得る障害又は疾患に罹患しているヒトを治療するための方法であって、前記障害又は疾患を寛解させるのに有効な量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物が前記ヒトに投与される方法。
【請求項３４】
前記障害又は疾患が、炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害、あるいは動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトから選択される被験体の細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトから選択される被験体の細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患、例えば癌を予防及び／又は治療する医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
ヒトのホスホジエラスターゼ、特にヒトのホスホジエラスターゼ４の阻害によって寛解し得る障害又は疾患を治療する医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規マクロライド化合物、特に炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療又は予防のための医薬としての前記化合物の使用、前記化合物を含有する医薬組成物、及びそれを調製するための方法に関する。本発明は、特に、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害を主に通じて媒介される抗炎症活性を有し、それによって慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患等の炎症性疾患及びアレルギー性疾患、又は癌等の増殖性疾患の治療及び／又は予防に対して有用なものになるマクロライド化合物に関する。
【０００２】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、細胞における重要な二次伝達物質である。サイクリックＡＭＰレベルの上昇は、リンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、及び肺上皮細胞を含む様々な種類の炎症性細胞及び免疫細胞における細胞応答を抑制することが知られている。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、アデニリルシクラーゼ及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって調節される。ＰＤＥは、環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを、ＡＭＰ及びＧＭＰに加水分解することによって不活性化する酵素のファミリーである。ｃＡＭＰ特異的酵素であるＰＤＥ４は、炎症促進性細胞における主な酵素である。ＰＤＥ４は、炎症過程に関与していることが示されている（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167又はGiembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238を参照されたい）。したがって、ＰＤＥ４の阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群及び多発性硬化症等の炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に有用である。また、ＰＤＥ４阻害剤は、ヒトの癌等の増殖性疾患の治療にも有用である（例えば、Cancer Research, 2007, 67, p. 5248を参照されたい）。
【０００３】
多数のＰＤＥ４阻害剤が文献中に開示されている。（例えばJ. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH)を参照されたい）。公知のＰＤＥ４阻害剤の多くは、嘔吐及び頭痛等の用量制限副作用を示す。
【０００４】
置換１１，１２−環式カルバマート部分構造を有するエリスロマイシン誘導体が、多数の刊行物（例えば、Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 78; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3075）に記載されている。これらのマクロライド誘導体の多くは、大環状ラクトンの３位に結合している置換もしくは非置換のクラジノース糖部分を有するか、又は３−ヒドロキシ基がケト基に酸化されている。
【０００５】
エリスロマイシン骨格の３位にヒドロキシル基を有する化合物は、様々なエリスロマイシン誘導体の合成において中間体として見出されており、例えば、WO2004/013153にも開示されている。３−アシル誘導体の形成は、例えば、J. Med. Chem. 2003, 46, 2706に記載されている。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ４の阻害剤であるマクロライド誘導体は、WO2008/017696に開示されている。
【０００７】
上に引用された参照文献に記載されている分子の大部分は、抗感染活性を有する。しかし、病原性細菌によって引き起こされるのではない疾患の長期治療にエリスロマイシン誘導体を用いることが予測される場合、抗生物質耐性細菌の発生を回避するために抗感染活性を有しない化合物を用いることが望ましい。デソサミン部分の修飾によって抗菌活性をなくすことができると報告されている。以下の刊行物：WO2007/129646、WO2004/013153、及びBioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266によって例証されるように、エリスロマイシン誘導体のデソサミン糖部分の様々な修飾について文献中に記載されている。
【０００８】
WO2006/087644、WO2007/054904、WO2008/106226、及びWO2008/072034に、置換１１，１２−環式カルバマート部分構造及び修飾デソサミン糖部分を有するマクロライド誘導体が開示されている。また、修飾デソサミン部分及び場合により１１，１２−環式カルバマート部分構造を有する様々な１４−、１５−、及び１６−員のマクロライドがUS2008/045585A1に記載されている。しかし、これら化合物がホスホジエステラーゼ４の阻害剤であるとは記載されていない。
【０００９】
驚くべきことに、特定の側鎖で置換された１１，１２−環式カルバマート部分構造を有する特定のマクロライド化合物が、有意な抗菌活性を有さずホスホジエステラーゼを阻害すること、特にＰＤＥ４を選択的に阻害することが見出され、これは、この種の分子についてこれまで報告されていない新規に見出された活性である。したがって、これらマクロライドは、例えば癌等の増殖性疾患に加えて、炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に有用である。本明細書に記載される分子は、現在公知であるＰＤＥ４阻害剤とは構造的に異なるので、前述の副作用を克服する可能性を有している。
【００１０】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013501757.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、残基−Ｘ−Ｑであり；
Ｘは、結合であるか、又は水素原子並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜７個の原子からなる直鎖基であり、前記原子のうちの２個まではＮであってよく、そして１個はＯ又はＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基として存在してもよく、そして硫黄原子はＳＯ２基として存在してもよく、そして２個の隣接するＣ原子は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、そして基Ｘは、非置換であるか又は置換されており；
Ｑは、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、又はＸが結合を表さない場合は−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、場合により置換される二価の芳香族基又は複素環基であり；
Ｗは、場合により置換されるアリール又はヘテロシクリルであり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、あるいはＡ１及び／又はＡ２が存在する場合は存在しなくてもよく；
Ｒ２はＯＲ２ａであるか、又は
【化２】
2013501757.tif 000004
（式中、
【化３】
2013501757.tif 000005
は、連結結合を表す）であり；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、互いに独立して、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここで、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよい４員〜７員の環を形成し；
Ｒ３は、水素であるか、又は
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｚは、
【化４】
2013501757.tif 000006
（式中、
【化５】
2013501757.tif 000007
は、連結結合を表す）であり；
Ｒ４は、−ＯＲ４ａであり；
Ｒ５は、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであるか；又は、
Ｒ４が、
Ｒ５と一緒になって、基−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４５−を表し；
Ｒ４ａは、水素であるか、あるいは置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであって、１個以上の単結合が二重結合及び／又は三重結合によって置換されてもよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよく、２個までの原子がＮ、Ｏ又はＳであってよく；
Ｒ４５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃは、互いに独立して、水素であるか、置換されているか、又は非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであって、そしてそのうちの２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、１個の炭素原子がＣ＝Ｏ又は−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリルとして存在してもよいか、あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、２個までの原子がＮ、Ｏ、又はＳであってよく、そして１個の炭素原子がＣ＝Ｏとして存在してもよい４員〜７員の環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、メチル；アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル基から選択される場合により置換される基から選択され、そしてＲ６及びＲ７のうちの１個は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；
ここで、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、及びオキソから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、そして
但し、Ｒ５はジメチルアミノ基ではない］
で表されるマクロライド化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、もしくはインビボで分解可能なエステルに関する。
【００１１】
更に、用語「マクロライド化合物」とは、本発明において、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩類、特にこのような酸付加塩類、及びＮ−オキシド、ならびにインビボで分解可能なエステルを含むと理解される。
【００１２】
本発明の化合物は、炎症過程に関与していることが示されているホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ４、特にヒトのホスホジエステラーゼ及びＰＤＥ４（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167 or Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238を参照されたい）に対して実質的な阻害活性を示す。したがって、本発明の更なる局面は、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害によって寛解又は軽減され得る、例えば哺乳類等の動物から選択される被験体、特にヒトにおける疾患及び疾病を治療するための本発明に係る化合物の使用である。この活性に基づいて、本化合物は、炎症性疾患の予防及び／又は治療に加えて、アレルギー性疾患の治療及び／又は予防、ならびにこのような被験体の体細胞の無制御な細胞の成長、増殖、及び／又は生存に関連する疾患、例えば癌の予防及び／又は治療に特に有用である。ヒトに使用することが好ましい。
【００１３】
このような疾患の特に重要な例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬又は炎症性腸疾患、及び前記癌疾患である。
【００１４】
本発明の化合物の具体的な利点は、任意の有意な抗菌活性を有しておらず、そのため、前記使用中に抗生物質耐性細菌が発生するリスクをもたらすことなく、上記のような、炎症性疾患の予防及び／又は治療に加えて、アレルギー性疾患の治療及び／又は予防、ならびにこのような被験体の体細胞の無制御な細胞の成長、増殖、及び／又は生存に関連する疾患、例えば癌の予防及び／又は治療に使用できるという点である。
【００１５】
本発明の目的のために、「芳香族基」及び「アリール」という用語は、１個以上の好ましくは６員核及び６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。例としては、特にフェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルである。これら基は、例えば、以下に定義されるようなアルキル；メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシ等の低級アルコキシ；シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等のＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；以下に定義されるようなハロゲン；ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基；ジフルオロメトキシ等のハロゲン置換アルコキシ基；シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基から選択される１、２、３、又は４個の置換基で更に置換されてもよい。アリール基に１個超の置換基が結合している場合、これらの置換基は同一であっても互いに異なっていてもよい。また、例えば、特定の基の様々な可能な位置異性体（構造異性体）も本発明の範囲に包含され、例えば、「ジメトキシフェニル」は、両方のメトキシ置換基が２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、３，５−位、及び３，６−位においてフェニル基に結合できることを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「複素環基」又は「ヘテロシクリル」は、硫黄、酸素、及び好ましくは窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、不飽和の、部分的に不飽和の、又は飽和の、非置換又は置換の５〜１０員（単環式又は二環式の）複素環系を指す。例示的な複素環式置換基は、例えば、以下の基：ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−又は４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例えば、１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル、フリル（２−フラニル又は３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオールイル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、あるいは、縮合複素環系、例えばキノリニル等、例えばキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ベンゾオキサゾリニル、１，２−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、６−キノキサリニル、２−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基によって更に置換されてもよい。このような置換基は、例えば、以下に定義されるようなアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシ等の低級アルコキシ；シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等のＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；以下に定義されるハロゲン；トリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基；ジフルオロメチルオキシ等のハロゲン置換アルコキシ基；シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、オキソ基を含む。ヘテロシクリル基に１個超の置換基が結合している場合、これら置換基は同一であっても互いに異なっていてもよい。様々な位置異性体も本発明の範囲内に含まれ、例えば、「ジメチルピリジル」は、全ての化学的に可能な位置においてピリジルに両方のメチル置換基が結合し得ることを意味する。例えば、両方のメチル置換基は、３，４−位、４，５−位、５，６−位、３，５−位、３，６−位、及び４，６−位において２−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，４−位、２，５−位、２，６−位、４，５−位、４，６−位、及び５，６−位において３−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，３−位、２，５−位、２，６−位、及び３，５−位において４−ピリジルに結合し得る。
【００１８】
ヘテロシクリル基に特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここで、アルキル及びアルコキシは、上記に定義された通りである。
【００１９】
好ましい置換複素環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン、６−アミノ−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン、２、６−ジアミノ−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン、４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、３，５−ジクロロ−ピリジンである。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。このような基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。このようなアルキル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシ等の低級アルコキシ；シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等のＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；以下に定義されるハロゲン；ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基；シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、又はオキソから選択される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。１個超の置換基が存在する場合、これらは同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【００２１】
脂肪族基という用語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は好ましくは直鎖の炭化水素基を指し、これは、飽和していてもよく、不飽和であってもよい。例は、アルキル、ビニル、ｎ−プロペニル、ｎ−プロピニル、ブテニル基、ブタジエニル、ペンテニル基等について言及されたものを含む。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を指す。
【００２３】
「ヘテロシクリルアルキル」及び「アラルキル」等の組合せにおいて、その一部である「ヘテロシクリル」、「アル（ar）」、すなわちアリール、及び「アルキル」は、上記意味を有する。
【００２４】
Ｃ１−Ｃ４アルキレン基という用語は、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン又はｎ−ブチレン等を指す。
【００２５】
式Ｉ中、Ｒ１は、式−Ｘ−Ｑで表される残基である。
【００２６】
Ｘは、結合である；すなわち「存在しない」か、あるいは、水素原子、ならびにＣ、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される７個までの原子でからなる直鎖基であり、前記原子のうちの２個までの原子がＮであってよく、１個の原子がＯ又はＳであってよく、１個の炭素原子がＣＯ基として存在してもよく、そして硫黄原子がＳＯ２基として存在してもよい。２個の隣接するＣ原子は、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよい。基Ｘは非置換であってもよく、置換されていてもよい。既に示されているように、７個までの原子を有するスペーサー基Ｘは、Ｃ原子を飽和させてメチレン基を形成するか、又はＮ原子を飽和させてアミノ基を形成するために更なる水素原子を有していてもよい。好ましくは、このスペーサは、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される２〜５個の原子からなる。
【００２７】
好ましい基Ｘは、炭素原子を介して環式カルバマートの窒素原子に結合している、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＯＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＣＨ３（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）ｐＣＯＯ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ；Ｏ（ＣＨ２）ｐ、又はＨＮ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｎ及びｐは２、３又は４であり、そして、ｍは０又は好ましくは１、２、もしくは３である）及び前記基の窒素原子を介して環式カルバマートの窒素原子に結合しているＮＨ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、上に定義された通りであり、より好ましくはｎは、２又は３である）である。
【００２８】
特に好ましい基Ｘは、ｎ−ブチレンであり、そして、より好ましくは、１，２−エチレン、ｎ−プロピレン又はイソプロピレン、及びＯ（ＣＨ２）ｐ又はＨＮ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは３又は４、好ましくは３である）である。
【００２９】
式Ｉ中、Ｑは、式−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗで表される残基である。あるいは、Ｘが結合を表さない場合、式Ｉ中のＱは、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。
【００３０】
Ｖは、場合により置換される二価の芳香族基又は複素環基、例えば、具体的に上に言及されたもののうちの１つである。
【００３１】
式Ｉで表される化合物の別の好ましい基では、Ｖは以下の式：
【化６】
2013501757.tif 000008
［式中、
【化７】
2013501757.tif 000009
は、フェニレン環であるか、あるいは、１個、好ましくは２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−１）個、好ましくは〜（ｘ−２）個、特に４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の二価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基からなる群より選択されるか；あるいは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらは、非置換であるか、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の上記に指定された置換基のうちの１個以上で置換されていてもよいか、あるいは、置換基Ｒ１２及びＲ１３の両方が、環：
【化８】
2013501757.tif 000010
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員又は６員の芳香環、又は２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−２）個、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい］によって表される二価の基であり、そして、Ｖは、Ｒ１２及びＲ１３について定義された種類の１〜４個の置換基を一度に有することができ、そして基Ｖの一方又は両方の環のいずれかに自由原子価が存在してもよい。
【００３２】
Ｖの特に好ましい意味は、以下：
【化９】
2013501757.tif 000011
を含む。
【００３３】
式Ｉ中のＷは、アリール、又は好ましくはヘテロシクリルのいずれかであってよく、両方、上に説明された通りである。
【００３４】
式Ｉの好ましい態様では、Ｗは、以下の式：
【化１０】
2013501757.tif 000012
［式中、
【化１１】
2013501757.tif 000013
は、フェニル環であるか、あるいは、１個、好ましくは２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−１）個、好ましくは〜（ｘ−２）個、特に４個以下、より好ましくは３個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の一価の脂肪族複素環又は芳香族複素環であり、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より選択されるか；あるいは、置換基Ｒ１４及びＲ１５の両方が、環：
【化１２】
2013501757.tif 000014
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員又は６員の芳香環、又は２個〜（ｘ−１）個（ｘは、５〜８、好ましくは５又は６）の炭素原子と、１〜（ｘ−２）個、好ましくは４個以下の、硫黄並びに好ましくは酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子とを含有する、ｘ員の飽和又は不飽和の脂肪族複素環又は芳香族複素環を形成してもよい］で表される基を表し、そして、Ｗは、Ｒ１４及びＲ１５について定義された種類の１〜４個の置換基を一度に有することができ、そして基Ｗのいずれかの環に自由原子価が存在してもよい。
【００３５】
Ｗの特に好ましい例は、以下：
【化１３】
2013501757.tif 000015
（式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルである。）
の基である。
【００３６】
基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ中、基Ａ１及びＡ２は、一般に、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ４アルキレン基である。Ｌは、一般に、このような基中、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−から選択されるが、Ａ１及び／又はＡ２が存在する場合は存在しなくてもよい。
【００３７】
本発明に係るマクロライド化合物の好ましい例では、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基を表すかであり；そして、Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−及び−ＮＨ（ＣＯ）−から選択されるか；あるいは、Ａ１及び／又はＡ２が存在する場合は存在しない。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、又はＣ１−Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、又は−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、以下の式：
【化１４】
2013501757.tif 000016
で表される二価の基であり、そして、
Ｗが、以下の式：
【化１５】
2013501757.tif 000017
で表される基である化合物である。
【００３９】
また、本発明に係る化合物、特に前段落で言及した化合物であって、Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、特に−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、あるいは、好ましくは、それぞれＮＨ基又はＯ原子を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である化合物が好ましい。
【００４０】
本発明に係る対応するマクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが以下の式：
【化１６】
2013501757.tif 000018
を有する式Ｉで表される化合物である。
【００４１】
式Ｉ中、Ｘが結合を表さない場合、Ｑは、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。この場合、Ｒ６及びＲ７は、独立して、例えば上に説明した通り、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択されてよく、そして、Ｒ６及びＲ７のうちの１個は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；式中、Ｌ、Ａ２及びＷは、上に言及された意味のうちの１つを有する。
【００４２】
本発明に係る好ましい例は、Ｒ６がアリール又はアラルキルであり、そして、以下の式：
【化１７】
2013501757.tif 000019
（式中、
【化１８】
2013501757.tif 000020
はメトキシ残基を意味する）
の１つによって表される更なる化合物である。
【００４３】
本発明に係る対応するマクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが基−ＮＲ６Ｒ７であり、そして、以下の式：
【００４４】
【化１９】
2013501757.tif 000021
（式中、
【化２０】
2013501757.tif 000022
は、メトキシ残基を意味する）
の１つによって表される、式Ｉで表される化合物である。
【００４５】
同様に、Ｒ５が−ＮＲ５ａＲ５ｂである式Ｉで表される化合物も好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の更に好ましい態様は、以下：
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はビニル、好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである化合物、
Ｒ２が、
【化２１】
2013501757.tif 000023
（式中、
【化２２】
2013501757.tif 000024
は、連結結合を表す）である化合物、
Ｒ２ａが水素である化合物、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表す化合物
を含む。
【００４７】
本発明の化合物の具体例は、例えば、
【化２３】
2013501757.tif 000025
2013501757.tif 000026
を含む。
【００４８】
既に上に示した通り、式Ｉで表されるマクロライド化合物は、必要に応じて、薬学的に許容しうる酸付加塩として存在してもよく、そして使用することができる。無機酸との塩類だけでなく、有機酸との塩類も考えられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が、このような塩類の例である。
【００４９】
更に、式Ｉで表される化合物は、インビボで分解可能なエステルの形態、例えば、糖部分の２’−ヒドロキシ基でのエステルであってもよい。適切なエステルは、一般的に、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。
【００５０】
薬学的に許容しうる酸付加塩又はインビボで分解可能なエステルを含む本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患等の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【００５１】
また、本発明の化合物、及びその薬学的に許容しうる酸付加塩又はインビボで分解可能なエステルは、慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群及び多発性硬化症等の疾患の予防及び／又は治療、ならびに無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連するヒト（＋動物）の疾患、例えば癌の治療に用いることもできる。
【００５２】
本発明に係る化合物は、医薬として使用することができる。したがって、本発明の更なる態様は、炎症性疾患又はアレルギー性疾患、あるいは動物、例えば哺乳類、好ましくはヒトから選択される被験体に属する細胞の無制御な細胞の成長、増殖及び／又は生存に関連する疾患を治療及び予防するための、式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩、Ｎ−オキシド又はインビボで分解可能なエステルを含む医薬であり、例えば腸内（経口）投与用医薬製剤の形態である。本発明に係る製品は、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、糖コーティング錠、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態等で経口的に、又は坐剤の形態等で直腸的に、又は例えば注射によって非経口的に、又は吸入によって経鼻的に、又は経皮的に、又は例えば局所投与によって局所的に投与することができ、好ましくは、前記化合物は、局所的に又は経口的に投与される。
【００５３】
適切で、無毒で、不活性で、治療上適合する固体又は液体の担体材料、及び必要である場合、成分を通常の医薬用佐剤と合わせて剤形にする等、当業者によく知られている従来の手順を使用して、これらの化合物を含有する医薬組成物を調製することができる。
【００５４】
前記化合物は、最終的に適切な経口、非経口、又は局所用の剤形の組成物に具体化されると考えられる。本発明の組成物は、任意成分として、医薬製剤の生産において通常使用される様々な佐剤のいずれかを含有することができる。したがって、例えば、望ましい経口剤形に本組成物を調剤する際に、任意成分、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム又はラクトース等の充填剤；デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；及びタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤を使用してもよい。しかし、本明細書において指定される任意成分は、単なる一例として挙げられるものであり、本発明は、その使用に限定されるものではないことを十分理解すべきである。本発明の実施において、当技術分野において周知である他のこのような佐剤を使用してもよい。
【００５５】
無機担体材料だけでなく有機担体材料もこのような担体材料として適切である。したがって、錠剤、フィルムコーティング錠、糖コーティング錠及び硬カプセル剤について、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類を使用してもよい。軟カプセル剤に適切な担体は、例えば、（活性物質の性質に応じて）植物油、ろう、脂肪、並びに半固体及び液体のポリオールである。液剤及びシロップ剤の調製に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、及び半液体又は液体のポリオールである。
【００５６】
医薬用佐剤としては、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を調整するための塩類、バッファ、コーティング剤、及び酸化防止剤が考えられる。
【００５７】
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩類、特に酸付加塩、又はＮ−オキシドもしくはインビボで分解可能なエステルは、非経口投与するために用いることができ、そして、この目的のためには、水又は等張の食塩溶液等の慣習的に用いられている試薬で希釈するための凍結乾燥物もしくは乾燥粉末として注射用製剤にすることが好ましい。
【００５８】
式Ｉで表される化合物及びその酸付加塩、Ｎ−オキシド、又はインビボで分解可能なエステルは、局所投与するために用いることができ、そして、この目的のためには、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤として製剤化することが好ましい。
【００５９】
哺乳類、ヒト及び非ヒトにおける炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のために、約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの１日投与量が通常であり、当業者は、投与量が、年齢、前記哺乳類の状態、及び予防又は治療される疾患の種類にも依存することを認識する。１日投与量は、単回用量で投与してもよく、いくつかの用量に分けてもよい。約１０mg、１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの平均単回用量が考えられ得る。
【００６０】
式Ｉで表される化合物の調製は、例えば、スキーム１〜６に従って行うことができる。
【００６１】
本発明の化合物は、クラリスロマイシンから出発して調製することができる。Ｒｐ１及びＲｐ２が、Ｈ、アセチル、ベンゾイルであるか、又は任意の他の適切なヒドロキシル保護基である、式II、III及びIVで表される化合物の調製は、当技術分野において周知である（スキーム１）。Ｒｐ１及びＲｐ２が、例えばアセチル又はベンゾイルである式IIで表される化合物を得るためには、例えば、Baker et al., J.Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345及びKashimura et al., J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678に記載されている通り、適切な酸無水物又は酸塩化物との反応によって、市販されているクラリスロマイシンの２’−及び４”−ヒドロキシル基を連続して又は同時に保護してよい。次いで、式IIで表される化合物は、例えば、Baker et al., J.Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345に記載されているのと同様の方法で、式IVの化合物に変換することができる。式IVで表される化合物は、例えば、ＮａＨ等の塩基の存在下で、ＤＭＦもしくはＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中にて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応して、式Ｖで表される化合物を形成する。また、−４０℃〜５０℃の温度で、ＮａＨＭＤＳ等の塩基の存在下にて、ＴＨＦ等の溶媒中で、式IIで表される化合物をＣＤＩで長時間処理することによって、式Ｖで表される化合物を調製することもできる。式VIIの化合物は、０℃〜８０℃の温度で、場合により例えばＤＢＵ等の塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、又は水とアセトニトリルとの混合物等の溶媒中にて、式Ｖで表される化合物を適切なアミンＲ１−ＮＨ２と反応させることにより調製することができる（例えば、J. Med. Chem. 1998, 41, 4080）。中間体ＶＩは、単離してもよく、次いで０℃〜８０℃の温度で、例えばＮａＨ又はＤＢＵ等の塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中に、環化させることができる。
【００６２】
【化２４】
2013501757.tif 000027
【００６３】
【化２５】
2013501757.tif 000028
【００６４】
Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、上に定義された通りであるがメチルではない式Ia及びIbで表される化合物は、式VIIで表される化合物から調製することができる（スキーム２）。例えば、文献（J. Med. Chem., 1995, 38, 1793; J. Org. Chem. 2000, 65, 3875）に記載されている手順に従って、光下でヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミドを用いてＮ−脱メチル反応を実施して、式VIII又は式Ｘで表される化合物を得る。例えば、好ましくは室温で、メタノール等の溶媒中にて、ＮａＣＮＢＨ３等の還元剤の存在下で、適切なアルデヒドを用いて還元的アミノ化することによって、あるいは、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン等の溶媒中で、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって、置換基Ｒ５ｂ及びＲ５ｃを導入して、式IX又はXIIで表される化合物を得る。２つの基Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、同時に導入しても連続して導入してもよく、好ましくは連続して導入される。また、式VIII、Ｘ及びXIで表される化合物は、アミド結合の形成について当技術分野において公知である標準的な条件下で、置換クロロホルメート、置換カルボニルクロリド、又はカルボン酸と反応することができる。次いで、任意のスキーム３〜６に従って式IX及びXIIで表される化合物を更に修飾することができ、必要に応じて脱保護した後、Ia又はIbで表される化合物を得る。
【００６５】
Ｒ４がＯ−Ｒ４ａである一般式Icで表される化合物は、一般式VIIで表される化合物から調製することができる。保護基Ｒｐ１は、下記手順か、又は例えば、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載されている手順に従って除去することができる。例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、又はこれらの混合物等の溶媒中にて、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルで処理、当技術分野において公知の方法に従って、式XIIIで表される化合物の２’位のヒドロキシル基をアルキル化することができ、式XIVで表される化合物を得る（スキーム３）。また、エステル結合の形成について当技術分野において公知である標準的な条件下で、置換クロロホルメート、置換カルボニルクロリド、又はカルボン酸と式XIIIで表される化合物とを反応させることができ、式XIVで表される化合物を得る。次いで、スキーム２、４、５及び／又は６のいずれかに従って式XIVで表される化合物を更に修飾することができ、必要に応じて脱保護した後、一般式Icで表される化合物を得る。
【００６６】
【化２６】
2013501757.tif 000029
【００６７】
化合物XVから出発するスキーム４に要約されている通り、スキーム１〜６のいずれかに従って式Idで表される化合物を調製することができ、次いで必要に応じて脱保護してもよい（Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266）。あるいは、Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266に記載されているのと同様の方法に従って化合物VIIから出発して式Idで表される化合物を調製する。
【００６８】
【化２７】
2013501757.tif 000030
【００６９】
化合物XIXから出発して、式Ieで表される化合物を合成することもできる（J. Med. Chem. 1998, 41, 4080）。次いで、スキーム１〜６のいずれかに従って式XIXで表される化合物を更に修飾して、必要に応じて脱保護した後、一般式Ieで表される化合物を得る（スキーム５）。あるいは、当技術分野において周知の方法（例えばWO03/072588）に従って、式VIIで表される化合物から出発して、式Ieで表される化合物を調製することもできる。
【００７０】
【化２８】
2013501757.tif 000031
【００７１】
【化２９】
2013501757.tif 000032
【００７２】
周知の手順（例えば、J. Med. Chem. 1998, 41, 4080）に従って、一般式VIIで表される化合物を酸で処理すると、式XXで表される化合物が得られる。ヒドロキシル基をエステル化するための周知の方法に従って、２−クロロアセチルクロリド、２−クロロ酢酸無水物、又は２−クロロ酢酸と、式XXで表される化合物とを反応させることにより、Ｒｂ＝−ＣＨ２Ｃｌである式XXIで表される化合物を得ることができる。次いで、例えばジメチルアミン又はモルホリン等の適切な求核剤と、この化合物とを反応させて、必要に応じて脱保護させた後、式Igで表される化合物が得られる（スキーム６）。化合物XXを塩化アクロイルと反応させて、Ｒｂが−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物XXIを得た後、例えばジメチルアミン又はモルホリン等の適切な求核剤と反応させるのと同様の方法で、必要に応じて脱保護させた後、式Ihで表される化合物が得られる。無水酢酸と反応させることによって、化合物XXから式Ifで表される化合物が調製される。
【００７３】
一般式Ｉで表される化合物を得るための中間体の脱保護は、例えば、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載されている標準的な手順に従って行われる。Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチル及びベンゾイル等のアシル保護基である場合、０°〜６０°でメタノール中にて攪拌することによって、又は３〜１２時間還流メタノール中にてＤＢＵで前記化合物を処理することによって（J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664）、又はメタノール／ジクロロメタン中にてグアニジン／グアニジニウム硝酸塩で（Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627）、もしくはメタノール中にて炭酸カリウムで、もしくはメタノール中にてＭｅＯＮａの混合物で、好ましくは５〜７時間還流メタノール中にてＤＢＵで処理することによって、保護基が除去される。
【００７４】
スキーム１に概説されるように、一般式Ｉで表される化合物の合成の過程における任意の適切な段階で、スキーム２〜６における一般項に記載されている通り、マクロラクトン環の３位（すなわち、Ｒ２−Ｒ３）、並びに糖部分の２’ 位及び３’位（すなわちＲ４−Ｒ５）を修飾してもよい。例えば、式VIIで表される化合物から出発して、又は式Ｖで表される化合物から出発して、又はクラリスロマイシンから出発して、スキーム２に概説されている通り、置換基Ｒ５ｂ及び／又はＲ５ｃを導入することができる。このような修飾のための適切な時点は、当業者に周知である通り、適用される条件の性質に依存し、そして、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載されている標準的な手順に従って、適切な保護基で特定の官能基を保護し、次いで脱保護することを必要とする場合がある。
【００７５】
スキーム１〜６に記載されている個々の修飾は、一般式Ｉで表される化合物を得るための分子と同じ分子を用いて連続して実施することができる、すなわち、例えばスキーム５に記載されているようなマクロラクトン環の３位における修飾は、例えばスキーム２に記載されている糖部分の修飾と組み合わせてもよいことが理解される。官能基に対する干渉を避けるために、当業者は適切な順序で反応を行い、必要に応じて官能基を保護し、続いて脱保護する。
【００７６】
更に、式Ｉで表される化合物におけるＲ１及び上述のような中間体のＲ１は、更に修飾されてもよいことが理解される。例えば、当技術分野において周知の方法に従ってエステル基を加水分解し、得られた酸をアミンとカップリングさせて、アミドを形成することができる。
【００７７】
実施例
以下の実施例は、本発明を更に例証するために記載され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものであると解釈されるものではない。
【００７８】
【表１】
2013501757.tif 000033
2013501757.tif 000034
【００７９】
一般的な注釈：分析ＨＰＬＣ：系Ａａ：カラム：Bischoff Prontosil 120-3-C18 SH ３μm、７５×４．６mm；流速：１．２mL／分；検出：ＥＬＳＤ、ＵＶ；移動相Ａ：水＋３％アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜２分、５％のＢで一定；２〜５分、Ｂを５％から３０％まで直線的に増加；５〜１８分、Ｂを３０％から５５％まで直線的に増加；１８〜２３．５分、Ｂを５５％から９５％まで直線的に増加；２３．５〜３５分、９５％のＢ。系Ｂａ：カラム：SunFire C18、３．５μm、１５０×４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜２分、２０％のＢで一定；２〜５分、Ｂを２０％から６０％まで直線的に増加；５〜２０分、Ｂを６０％から９０％まで直線的に増加；２０〜３０分、Ｂを９０％から９５％まで直線的に増加。系Ｃａ：カラム：SunFire C18、５μm、２５０×４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜５分、Ｂを２０％から６０％まで直線的に増加；５〜２０分、Ｂを６０％から９０％まで直線的に増加；２０〜３０分、Ｂを９０％から９５％まで直線的に増加。系Ｄａ：カラム：SunFire C18、５μm、２５０×４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜２分、２０％のＢ；２〜５分、Ｂを２０％から４２％まで直線的に増加；５〜２０分、Ｂを４２％から８０％まで直線的に増加；２０〜３０分、Ｂを８０％から９５％まで直線的に増加。系Ｅａ：カラム：Prontosil 120-3-C18 ace-EPS ３μm、１５０×４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜２分、２０％のＢで一定；２〜５分、Ｂを２０％から４２％まで直線的に増加；５〜２０分、Ｂを４２％から８０％まで直線的に増加；２０〜３０分、Ｂを８０％から９５％まで直線的に増加。系Ｆａ：カラム：Prontosil 120-3-C18 SH ３μm、１５０×４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：ＥＬＳＤ、２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ；勾配：０〜５分、１０％のＢで一定；５〜２０分、Ｂを１０％から５８％まで直線的に増加；２０〜３０分、Ｂを５８％から９５％まで直線的に増加。
【００８０】
略語：ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；ＤＢＵ  ジアザビシクロウンデカン；ＤＣＭ  ジクロロメタン；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、ＭＳ  質量分析；ＮＭＲ  核磁気共鳴；ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化。
【００８１】
実施例１
Ｒ１が３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］プロピルであり、Ｒ２がＯ−クラジノシルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そしてＲ５がメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノである式Ｉで表される化合物、Ｉ−１の調製
【００８２】
Ａ］化合物１−Ａの調製
【化３０】
2013501757.tif 000035
１．４０８ｇ（６．４８mmol）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）を２０mLのトルエンに溶解させ、１．１９７ｇ（６．６mmol）の３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキサルデヒド、３．６mL（２５．９mmol）のトリエチルアミン、及び１．８５mL（３２．４mmol）の酢酸を添加する。２時間、２５℃で混合物を攪拌し、次いで、１．６２９ｇ（２５．９mmol）のＮａＢＨ３ＣＮを添加し、そして、前記混合物を１時間２５℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして、粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル１５：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１．９８ｇ（８２％）の所望の生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 8.61(s, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.30(d, 1H); 6.15 (dd, 1H); 5.55 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.36 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 1.77-1.81 (m, 2H); 1.64-1.67 (m, 4H); 1.53-1.56 (m, 2H).
【００８３】
Ｂ］化合物１−Ｂの調製
【化３１】
2013501757.tif 000036
０．３８ｇ（０．９９mmol）の化合物１−Ａを１５mLのメタノールに溶解させ、０．２６ｇ（１．２８mmol）の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒド、０．１mLの酢酸、及び０．１２５ｇ（１．９８mmol）のＮａＢＨ３ＣＮを溶液に添加する。３．５時間、２８℃で前記混合物を撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル（酢酸エチル１０：１→５：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として３８０mg（６５％）の所望の生成物を得る。
【００８４】
Ｃ］化合物１−Ｃの調製
【化３２】
2013501757.tif 000037
０．３８ｇ（０．６９mmol）の化合物１−Ｂを２０mLのエタノールに溶解させ、１mLのヒドラジン水和物溶液（８５％）を溶液に添加する。出発物質が残らなくなるまで（約１．５時間）、７０℃で反応混合物を撹拌する。反応中に形成された沈殿物を濾取し、減圧下で濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ５０：１→２０：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状物として０．２３ｇ（７９％）の所望の生成物を得る。
1H NMR (CDCl3): 8.43 (s, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.49 (dd, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.41 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.13 (t, 2H); 2.63 (m, 2H); 1.52-1.86 (m, 10H).
【００８５】
Ｄ］化合物１−Ｄ（Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルである式Ｖで表される化合物）の調製
【化３３】
2013501757.tif 000038
１．０ｇ（２４．６mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％）を１００mLのＤＭＦに溶解させる。混合物を−１０℃に冷却し、１０ｇ（１２．３mmol）のＲｐ１及びＲｐ２がアセチルである式VIで表される化合物（WO2008017696、実施例１）を添加する。この混合物に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）６．０６ｇ（３６．９mmol）のＤＭＦ５０mL溶液を添加する。１時間、−１０℃で前記混合物を撹拌し、混合物の温度を０℃に維持しながら１５０mLの水を添加する。固体を濾取し、冷水で濾過ケーキを洗浄し、次いで、ジエチルエーテルに溶解させた。ＭｇＳＯ４上で前記溶液を乾燥させて、減圧下で濃縮する。
【００８６】
粗生成物（９．９９ｇ）をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ４０：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として５．５６ｇの所望の生成物（５６％）を得る。
MS (ESI): 908.3 ([MH]+)
保持時間（系Ａａ）：１４．８分。
【００８７】
Ｅ］化合物１−Ｅの調製
【化３４】
2013501757.tif 000039
２．０ｇ（２．２mmol）の化合物１−Ｄを４０mLのメタノールに溶解させ、２mLの水及び０．９２ｇの酢酸ナトリウムを添加する。混合物を１０分間攪拌し、そして、１．８ｇ（７．０９mmol）のヨウ素を添加する。暗色の混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で反応混合物をクエンチする。真空内で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に取り出す。水及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。前記粗生成物を、第２のバッチ（０．２ｇの１−Ｄから調製された）の生成物と合わせ、そして、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２００：１→６０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０４ｇ（４８％）の淡黄色の発泡体を得る。
【００８８】
Ｆ］化合物１−Ｆの調製
【化３５】
2013501757.tif 000040
０．４６ｇ（０．５１mmol）の化合物１−Ｅの２０mL無水ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下で０．２mLのジイソプロピル−エチルアミンを添加する。１０分間室温で混合物を撹拌し、そして、７９mg（０．５１mmol）のモルホリノ−４−カルボニルクロリドを添加する。１６時間室温で反応混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に取り出す。水及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として３７０mg（５６％）の所望の生成物を得る。
【００８９】
Ｇ］化合物１−Ｇの調製
【化３６】
2013501757.tif 000041
３００mg（０．３mmol）の化合物１−Ｆを１０mLのＤＭＦに溶解させ、そして、１２６mg（０．３mmol）の化合物Ｉ−Ｃ及び１３６mg（０．８９mmol）のＤＢＵを添加する。４日間、６０℃で混合物を撹拌し、そして、溶媒を蒸発させる。残留物をＤＣＭ中に取り出し、水及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２０：１→６０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の発泡体として１１０mg（２７％）の所望の生成物を得る。
MS (ESI): 1362.6, 1364.6 ([MH]+)
【００９０】
Ｈ］化合物Ｉ−１の調製
【化３７】
2013501757.tif 000042
３５０mg（０．２６mmol）の化合物１−Ｇを１５mLのメタノールに溶解させ、３８０mg（２．５mmol）のＤＢＵを添加する。混合物を６０時間６５℃で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を１００mLのＤＣＭ中に取り出す。有機層を水で２回洗浄し、そして、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を第２のバッチ（０．１１ｇのＩ−Ｇから調製された）の生成物と合わせ、そして、分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Phenomenex Gemini C18、１１０Ａ、５μm、１５０×２１．２mm；流速：１２mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．０５％のアンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分でアセトニトリルを７０から９０％まで直線的に増加；５分間、１００％のアセトニトリル）淡黄色の固体として６０mgの所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1278.5, 1280.6 [MH]+
保持時間（系Ｂａ）：１９．４分。
【００９１】
実施例２
Ｒ１が３−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］プロピルであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そしてＲ５がメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノである式Ｉで表される化合物、Ｉ−２の調製
【００９２】
Ａ］化合物Ｉ−２の調製
【化３８】
2013501757.tif 000043
２３５mg（０．１８mmol）の化合物Ｉ−１を２０mLのＣＨ３ＣＮに溶解させ、１０mLの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加する。混合物を５時間、２７℃で攪拌し、次いで、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ｐＨを７〜８に調整する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を５０mLのＤＣＭ中に取り出す。有機層を水で２回洗浄し、そして、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１→４０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって、そして、分取ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD、５μm、１５０×１９mm；流速：１０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．０５％のアンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１３分でアセトニトリルを７０から９０％まで直線的に増加；３分間、１００％のアセトニトリル）によって精製して、淡黄色の固体として７０mg（３４％）の所望の生成物を得る。
1H NMR (CDCl3, diagnostic signals only): 0.80 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H (OH)), 4.40 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 8.41 (s, 2H)
MS(ESI): 1120.5, 1122.5 [MH]+
保持時間（系Ｃａ）：１８．４分間
【００９３】
実施例３
Ｒ１が３−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロピルであり、Ｒ２がＯ−クラジノシルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そしてＲ５がメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノである式Ｉで表される化合物、Ｉ−３の調製
【００９４】
Ａ］化合物３−Ａの調製
【化３９】
2013501757.tif 000044
２００mg（１．１９mmol）のイソバニリン酸を１０mLのＤＭＦに溶解させ、４９３mg（３．５７mmol）の炭酸カリウム、及び０．３５mL（３．５７mmol）の１−ブロモ−３−クロロプロパンを添加する。混合物を４時間５０℃に加熱する。続いて、２０mLの水を添加し、２０mLの酢酸エチルで水層を２回抽出する。有機層を合わせ、そして、溶媒を減圧下で蒸発させる。２０mLのＴＨＦ及び２０mLのメタノールに残留物を溶解させ、そして、２０mLの４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加する。室温で２時間、反応混合物を撹拌し、そして、有機溶媒を蒸発させる。水相を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、生成物を沈殿させ、これを濾過によって単離し、そして、水で洗浄して、白色の固体として１００mgの所望の生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 2.13-2.19 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 12.7 (bs, 1H)
【００９５】
Ｂ］化合物３−Ｂの調製
【化４０】
2013501757.tif 000045
２９２mg（６．９９mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６０％分散液）を１０mLのＤＭＦに懸濁させ、そして、１．２６６ｇ（７．７７mmol）の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを添加する。３０℃で３時間混合物を攪拌して「溶液Ａ」を得る。
【００９６】
５００mg（２．０５mmol）の化合物３−Ａ、９３２mg（２．４５mmol）のＨＡＴＵ及び３１７mg（２．４５mmol）のエチル−ジイソプロピル−アミンを１０mLのＤＭＦに溶解させ、得られた溶液を６０分間３０℃で撹拌する。０〜１０℃で溶液Ａ（上記を参照されたい）を滴下し、そして、１５分間この温度で前記混合物を撹拌する。ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物のｐＨを６に調整し、そして、ＤＭＦを減圧下で蒸発させる。残留物を５０mLの酢酸エチルに溶解させ、有機層を５０mLの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、５０mLの水で洗浄し、そして５０mLのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル３：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３６０mgの所望の生成物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): 2.16-2.20 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12-4.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.72 (s, 2H), 10.40 (bs, 1H)
【００９７】
Ｃ］化合物３−Ｃの調製
【化４１】
2013501757.tif 000046
オートクレーブ内で３００mg（０．７７mmol）の化合物３−Ｂを６０mLの無水ＴＨＦに溶解させ、そして、１４ｇの液体アンモニアを−７０℃で添加する。混合物を１日間９０℃で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして、残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として２３０mg（８１％）の所望の生成物を得る。
1H NMR (CD3OD): 2.17-2.23 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.63 (s, 2H)
MS(ESI): 370.0, 372.0 [MH]+
【００９８】
Ｄ］化合物３−Ｄの調製
【化４２】
2013501757.tif 000047
１０００mg（１．１２mmol）の化合物１−Ｅを１５mLの無水ＤＭＦに溶解させ、そして、４５６mg（１．２３mmol）の化合物３−Ｃ及び５５０mg（３．６１mmol）のＤＢＵを添加する。２２時間、６０〜６５℃で前記混合物を撹拌し、そして、溶媒を蒸発させる。残留物をＤＣＭ中に取り出し、有機層を水で２回し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２００：１→７０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４５０mg（３２％）の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1195.4 [MH]+
【００９９】
Ｅ］化合物３−Ｅの調製
【化４３】
2013501757.tif 000048
１．５３ｇ（１．２８mmol）の化合物３−Ｄを４０mLのメタノールに溶解させ、そして、１．５ｇのＤＢＵに添加する。４８時間、６０〜６５℃で混合物を撹拌し、０．５ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、７２時間、６０〜６５℃で混合物を撹拌して、化合物３−Ｄと標的化合物との混合物を得る。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り出し、水及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１→１０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の発泡体として１３２mg（９％）の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1111.2, 1113.3 [MH]+
【０１００】
Ｆ］化合物Ｉ−３の調製
【化４４】
2013501757.tif 000049
１３２mg（０．１２mmol）の化合物３−Ｅを窒素雰囲気下で１０mLの無水ＴＨＦに溶解させ、そして、８０mg（０．６２mmol）のジイソプロピル−エチルアミン及び５３mg（０．３５mmol）のモルホリノ−４−カルボニルクロリドを添加する。２０時間、１５℃で混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、そして、残留物をＤＣＭ中に取り出す。水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １２０：１→７０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini C18、１１０Ａ、５μm、１５０×２１．２mm；流速：１３mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％のアンモニア；移動相Ｂ：メタノール；勾配：１０分でメタノールを５５から７５％まで直線的に増加；５分間１００％メタノール）によって精製して、白色の固体として４５mgの所望の生成物（１５％）得る。
1H NMR (CDCl3, diagnostic signals only): 0.79 (t, 3H), 0.98-1.05 (m, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.84 (s, 1H)
MS(ESI): 1224.4, 1226.4 [MH]+
保持時間（系Ｄａ）：２０．１分。
【０１０１】
実施例４
Ｒ１が３−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロピルであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そしてＲ５がメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノである式Ｉで表される化合物、Ｉ−４の調製
【０１０２】
Ａ］化合物Ｉ−４の調製
【化４５】
2013501757.tif 000050
実施例２の工程Ａに記載されている手順に従って、化合物Ｉ−４を調製する。
1H NMR (CDCl3,特徴的なシグナルのみ): 0.79 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.05 (d,3H), 1.09 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.35-2.47 (m. 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.79 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 5.03 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.82 (s, 1H)
MS(ESI): 1066.4, 1068.4 [MH]+
保持時間（系Ｅａ）：１４．６分。
【０１０３】
実施例５
Ｒ１が３−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロピルであり、Ｒ２が２−モルホリン−４−イル−アセトキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そしてＲ５が（２−ジメチルアミノ−アセチル）−メチル−アミノである式Ｉで表される化合物、Ｉ−５の調製
【０１０４】
Ａ］化合物５−Ａの調製
【化４６】
2013501757.tif 000051
実施例３の工程Ｄに記載されている手順に従って、化合物１−Ｄ（実施例１）及び化合物３−Ｃ（実施例３）から化合物５−Ａを調製する。
MS(ESI): 605.3 [(M+2H)/2]+
【０１０５】
Ｂ］化合物５−Ｂの調製
【化４７】
2013501757.tif 000052
５．８ｇの化合物５−Ａの１００mLアセトニトリル溶液に、３０℃で１００mLのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）をゆっくり添加する。出発物質が残らなくなるまで（約１２時間）、得られた混合物をこの温度で撹拌する。反応混合物に５０mLのＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）を慎重に添加する。減圧下で有機溶媒を除去し、そして、水層を３０mLのＤＣＭで２回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として４．０ｇの粗生成物を得る。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色の発泡体として２．０ｇの所望の化合物を得る。
MS (ESI): 1011.3 [MH]+, 506.0 [(M+2H)/2]+
【０１０６】
Ｃ］化合物５−Ｃの調製
【化４８】
2013501757.tif 000053
２．０ｇ（１．９８mmol）の化合物５−Ｂを５０mLのＤＣＭに溶解させ、０．７４ｇ（４．３６mmol）のクロロ酢酸無水物及び０．４８ｇ（３．９６mmol）のＤＭＡＰを混合物に添加する。２６℃で混合物を撹拌し、１０分後、０．３９ｇのピリジンを添加する。１時間、３０℃で反応物を撹拌し、続いて、５０mLの水に注ぐ。１００mLのＤＣＭで前記混合物を２回抽出する。合わせた有機層をＨＣｌ（５％）水溶液、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として２．２ｇの所望の生成物を得る。更に精製することなく、粗生成物を次の工程に使用する。
MS(ESI): 544.2 [(M+2H)/2]+
【０１０７】
Ｄ］化合物５−Ｄの調製
【化４９】
2013501757.tif 000054
２．２ｇ（２．２mmol）の化合物５−Ｃの５０mLアセトニトリル溶液に、１．７ｇ（１２．２mmol）のＫ２ＣＯ３、６１mg（０．４mmol）のヨウ化ナトリウム及び０．４２ｇ（４．４mmol）のモルホリンを添加する。６時間、５０℃で混合物を撹拌し、そして、減圧下で溶媒を除去する。残留物を５０mLのＤＣＭ中に取り出し、水、ＨＣｌ水溶液（５％）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７０：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として１．２ｇ（５２％）の所望の生成物を得る。
MS(ESI): 569.5 [(M+2H)/2]+
【０１０８】
Ｅ］化合物５−Ｅの調製
【化５０】
2013501757.tif 000055
１．２ｇの化合物５−Ｄを５０mLのメタノールに溶解させ、出発物質が残らなくなるまで（約１２〜１８時間）、２６℃で撹拌する。得られた混合物を次の工程に直接使用する。
MS(ESI): 1094.3 [MH]+, 547.7 [(M+2H)/2]+
【０１０９】
Ｆ］化合物５−Ｆの調製
【化５１】
2013501757.tif 000056
実施例５の工程Ｅで得られた１．２ｇ（１．１mmol）の化合物５−Ｅの溶液に、５mLの水及び０．４５ｇ（５．４８mmol）の酢酸ナトリウムを添加する。５分後、０．５６ｇ（２．１８mmol）のヨウ素を添加し、出発物質が残らなくなるまで６０℃で混合物を撹拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ飽和水溶液で反応混合物をクエンチする。真空下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に取り出す。ＮａＨＣＯ３（５％）水溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の発泡体として１ｇの粗生成物を得る。
MS(ESI): 1080.2 [MH]+, 540.7 [(M+2H)/2]+
【０１１０】
Ｇ］化合物Ｉ−５の調製
【化５２】
2013501757.tif 000057
７２mg（０．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン及び９３mg（０．７２mmol）のジイソプロピル−エチルアミンの１０mL  ＤＭＦ溶液に、２７４mg（０．７２mmol）のＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を添加する。５分間混合物を撹拌し、１０mLのＤＭＦに溶解している化合物５−Ｆ  ４２０mg（０．３９mmol）を添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD、５μm、１５０×１９mm；流速：１５mL／分；検出：２１０nm；移動相Ａ：水＋０．０５％のアンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分でアセトニトリルを４０〜７０％まで直線的に増加；５分間１００％のアセトニトリル）によって精製して、白色の固体として１１６mgの所望の生成物を得る。
MS(ESI): 1165.4 [MH]+, 583.4 [(M+2H)/2]+
保持時間（系Ｅａ）：１４．６分。
【０１１１】
生物活性
本発明の化合物は、ヒトのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ４に対して実質的な阻害活性を示す。化合物の阻害活性を判定するために以下のアッセイを使用する。
【０１１２】
アッセイ
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰを特異的に加水分解し、生成物ＡＭＰを放出する。インビトロにおける酵素アッセイにおいて、前記化合物によるＰＤＥ阻害の効力を判定する。アッセイは市販されており（ＩＭＡＰ（商標）ＦＰアッセイ、Molecular Devices Corp.(MDS)）、ヒトＰＤＥ４の使用のために最適化されている。蛍光標識されたｃＡＭＰをＰＤＥ４で加水分解し、第２の工程で、標識された生成物を大きな結合パートナーに結合させて、蛍光偏光法（ＦＰ）測定により生成物を検出する。
【０１１３】
Thorpy et al. 1992 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1195)に従って、未分化のヒト単球細胞（Ｕ−９３７）からＰＤＥ４を部分的に精製する。最終製剤は、ｃＡＭＰに対して特異的であり、アッセイの検出限界を超えるｃＧＭＰを加水分解しなかった。更に、ＰＤＥ４製剤は、ＰＤＥ４特異的及び非特異的なＰＤＥ阻害剤を用いた阻害研究によって検証される。
【０１１４】
試験化合物の原液をＤＭＳＯ中にて作製し、アッセイバッファ（１０mMのトリス−ＨＣｌ、１０mMのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、０．０５％のＮａＮ３、ｐＨ７．２）で所望の濃度に希釈する。アッセイで使用される溶液は、２％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファ中に試験化合物を含有していた。
【０１１５】
１０μLの基質（製造業者によって推奨される濃度）を５μLの適切に希釈されたＰＤＥ及び５μLの試験化合物溶液と混合する。２％のＤＭＳＯを含む５μLの反応バッファを対照反応に使用する。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、これはＰＤＥ活性を有意には変化させなかった。９０分間室温でインキュベーションした後、製造業者によって指定されている通り６０μLの結合試薬を添加する。結合を３０分間進行させ、蛍光偏光を測定する。デュープリケートで試験化合物の希釈系列をアッセイすることにより、ＰＤＥ阻害の用量依存性を測定する。測定された活性から曲線の当てはめによってＩＣ５０値を決定する。
【０１１６】
結果：
【表２】
2013501757.tif 000058
【国際調査報告】
2013501757.tif 000083
2013501757.tif 000084