(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化２】2013505980.tif 000013（ここで、「ａ」は単結合又は二重結合であり、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルであるか、又は「ａ」が単結合である場合、Ｒ1及びＲ2は一緒になって=N-S-N=を形成し、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルである）で表される化合物２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体及び／又はその鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩に係る。本発明は、さらに、その製法、前記化合物を含有する医薬品及び中枢神経系の疾患の治療における使用にも係る。【選択図】    図１
2013505980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
（ここで、
「ａ」は単結合又は二重結合であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基であるか、又は「ａ」が単結合である場合、Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、部分式（Ａ）に従って結合「ａ」の原子に結合した式
=N-S-N=
の基を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アリール基又はＣ1-6アラルキル基であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基である）
で表される化合物又はその鏡像異性体又は薬学上好適な酸付加塩。
【請求項２】
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(３-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
９-(４-メチル-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h]-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(４-メトキシ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(４-フルオロ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-プロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(プロピ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-イソプロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ベンジル-７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ブチル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-へキシル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ベンジル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-フェニル-プロピル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(３-フルオロ-フェニル)-７-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
８-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-８-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-８-トリフルオロメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
９-(４-フルオロ-フェニル)-７-メチル-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-１-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
から選ばれるものである化合物又はその鏡像異性体又はその薬学上好適な酸付加塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりであり、Ｍは１価又は多価の金属である）で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、続いて、得られた一般式（III）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される化合物をヒドラジンと反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素ではない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素ではない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、一般式（III）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物を一般式（VI）（ここで、Ｒ3は請求項１において定義されているとおりである）の置換ヒドラジンと反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が同一でかつ水素ではない場合、Ｒ3及びＲ4は請求項１において定義されているとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が水素ではない場合、Ｒ3及びＲ4は請求項１において定義されているとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素ではない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項８】
一般式（III）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される化合物。
【請求項９】
一般式（III）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される化合物を塩化チオニルと反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項１０】
一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりであり、Ｍは金属原子、好ましくはアルカリ金属原子、より好ましくはナトリウム原子である）で表される化合物。
【請求項１１】
ナトリウム[４-クロロ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネート；
ナトリウム[６-[(３,４-ジメトキシ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
ナトリウム[６-[(４-フルオロ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
ナトリウム[６-[(４-メトキシ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される誘導体を製造する方法であって、一般式（IV）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）で表される化合物を、水又は水混和性溶媒の存在下、好ましくはアセトン、ジオキサン又は炭素原子１〜４個を含んでなる脂肪族アルコール中、又はその混合物中において、亜硫酸アンモニウム又はアルカリ亜硫酸塩と反応させることを含んでなる化合物の製法。
【請求項１３】
医薬として使用される請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
１以上の薬学上適用可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性なキャリヤーと共に、有効成分として、請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の１以上の化合物又はその鏡像異性体又はその薬学上許容される酸付加塩を治療上有効な用量で含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
中枢神経系疾患の治療及び／又は予防における、請求項１４に定義される医薬組成物の使用。
【請求項１６】
中枢神経系疾患の治療及び／又は予防における医薬としての、請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
中枢神経系疾患に罹った患者に、請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の１以上の化合物又はその鏡像異性体又はその薬学上許容される酸付加塩を、治療上有効な用量で投与することを含んでなる治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体及び鏡像異性体、その製法、前記化合物を含有する医薬及びその使用に係る。一般式（Ｉ）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体は、中枢神経系疾患の治療において有効である。さらに、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の、有効成分として前記化合物を含有する医薬の製造における使用にある。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は新規である。従来技術から知られている最も近似する関連化合物は、式（Ｂ）
【化１】
2013505980.tif 000003
で表される１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシドである（J. F. King, A. Hawson, B. L. Huston, L. J. Danks, J. Komery, Can. J. Chem., 1971, 49, 943）。
【０００３】
式（Ｂ）の置換誘導体は全く記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目標は、中枢神経系疾患の治療において有効である新しい２,３,４-ベンゾチアジアゼピン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目標は、一般式（Ｉ）
（ここで、
「ａ」は単結合又は二重結合であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基であるか、又は「ａ」が単結合である場合、Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、部分式（Ａ）に従って結合「ａ」の原子に結合した式
=N-S-N=
で表される基を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基である）
で表される新しい化合物及び／又はその鏡像異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩によって達成される。
【０００６】
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の製法を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、１以上の薬学上適用可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性なキャリヤーと共に、有効成分として、請求項１に定義される一般式（Ｉ）の１以上の化合物及び／又はその鏡像異性体及び／又はその薬学上許容される酸付加塩を、治療上有効な用量で含んでなる医薬組成物にある。
【０００８】
本発明は、さらに、医薬としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物に係る。
【０００９】
本発明は、さらに、中枢神経系疾患の治療及び／又は予防における一般式（Ｉ）の化合物の使用に係る。
【００１０】
さらに、本発明は、中枢神経系疾患に罹った患者に、請求項１に定義されている一般式（Ｉ）の１以上の化合物及び／又はその鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を治療上有効な用量で投与することを含んでなる治療法に係る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の化合物の調製において使用される反応方法を示す反応スキームである。
【図２】本発明の化合物によるラットの皮質領域におけるアミノ酸神経伝達物質のレベル変化の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2013505980.tif 000004
（ここで、
「ａ」は単結合又は二重結合であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基であるか、又は「ａ」が単結合である場合、Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、部分式（Ａ）
【化３】
2013505980.tif 000005
に従って結合「ａ」の原子に結合した式
=N-S-N=
の基を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は１以上のハロゲン原子によって置換された他のＣ1-6アルキル基である）
で表される化合物及び／又はその鏡像異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩に係る。
【００１３】
この明細書において言及する置環基の定義は次のとおりである。
【００１４】
用語「アルキル基」は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝状の飽和炭素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル基を表す。
【００１５】
「アルコキシ基」は、上記のように定義されたアルキル基によって置換されたヒドロキシ基を表す。
【００１６】
「アルケニル基」は、二重結合１個及び炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を表す。
【００１７】
「アラルキル基」は、芳香族置環基、例えば、任意に置換されたフェニル基によって、いずれかの位置において置換されたアルキル基を表す。好ましくは、アラルキル基は、任意に置換されたベンジル基である。
【００１８】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好ましくは、塩素又はフッ素である。
【００１９】
「薬学上許容される」酸付加塩は、無毒性の無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸にて、又は無毒性の有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸にて形成された塩である。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な例は、
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(３-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
９-(４-メチル-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h]-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(４-メトキシ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
９-(４-フルオロ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-プロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(プロピ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-イソプロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ベンジル-７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ブチル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-へキシル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
３-ベンジル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-フェニル-プロピル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(３-フルオロ-フェニル)-７-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
８-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-８-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-８-トリフルオロメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
９-(４-フルオロ-フェニル)-７-メチル-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド；
７,８-ジクロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド；
７-クロロ-１-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
及び／又はその鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩である。
【００２１】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びその混合物に係る。
【００２２】
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、高収率を提供する簡単な反応工程からなる製法を提供することにある。
【００２３】
本発明の化合物の調製において使用される反応方法を、反応スキーム１（図１）に示す。
【００２４】
【化４】
2013505980.tif 000006
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物（Ｉ, Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）及びその薬学上好適な酸付加塩は、一般式（II）
【化５】
2013505980.tif 000007
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりであり、Ｍは１価又は多の価金属、好ましくはアルカリ金属、より好ましくはナトリウム原子である）で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、続いて、得られた一般式（III）
【化６】
2013505980.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）をヒドラジンと反応させることによって調製される。
【００２６】
本発明の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素ではない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の化合物（Ｉ, Ｒ3≠Ｈ, Ｒ4＝Ｈ）及びその薬学上好適な酸付加塩は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体（Ｉ, Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることによって調製される。
【００２７】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素ではない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の化合物（Ｉ, Ｒ3≠Ｈ, Ｒ4＝Ｈ）及びその薬学上好適な酸付加塩は、一般式（III）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物を、一般式（VI）
R3-NH-NH2
（ここで、Ｒ3は請求項１において定義されているとおりである）の置換ヒドラジンと反応させることによって調製される。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が同一でかつ水素ではない場合、Ｒ3及びＲ4は請求項１において定義されているとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物（Ｉ, Ｒ3＝Ｒ4≠Ｈ）及びその薬学上好適な酸付加塩は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体（Ｉ, Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることによって調製される。
【００２９】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が水素ではない場合、Ｒ3及びＲ4は請求項１において定義されているとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物（Ｉ, Ｒ3≠Ｈ, Ｒ4≠Ｈ）及びその薬学上好適な酸付加塩は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3が水素でない場合、Ｒ4は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ3は請求項１において定義されているとおりである）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-ジオキシド誘導体（Ｉ, Ｒ3≠Ｈ, Ｒ4＝Ｈ）を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることによって調製される。
【００３０】
本発明の他の目的は、一般式（III）
【化６】
2013505980.tif 000009
で表される化合物及び一般式（II）
【化５】
2013505980.tif 000010
で表される化合物にある（ここで、Ｍは１価又は多価の金属、好ましくはアルカリ金属、より好ましくはナトリウム原子である）。
【００３１】
一般式（II）の化合物の好適な例は、
ナトリウム[４-クロロ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネート；
ナトリウム[６-[(３,４-ジメトキシ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
ナトリウム[６-[(４-フルオロ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
ナトリウム[６-[(４-メトキシ-フェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾレ-５-イル]-メタンスルホネート
である。
【００３２】
本発明の他の目的は、一般式（III）の化合物の製造方法にあり、該製法は、一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物を塩化チオニルと反応させることを含んでなる。
【００３３】
本発明の他の目的は、一般式（II）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の誘導体を製造する方法にあり、該製法は、一般式（IV）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１において定義されているとおりである）の化合物を、水又は水非混和性の溶媒の存在下、好ましくはアセトン、ジオキサン又は炭素原子１〜４個を含有する脂肪族アルコール中において又はその混合物中において、亜硫酸アンモニウム又はアルカリ亜硫酸塩と反応させることを含んでなる。
【００３４】
一般式（IV）
【化７】
2013505980.tif 000011
で表される化合物は、同様の構造をもつ化合物の合成のための公知の方法によって調製される（J. Org. Chem., 1988, 53, 3621；J. Org. Chem., 2003, 68, 4123）。一般式（II）の[置換２-(置換アリールカルボニル)-フェニル]メタンスルホネート塩は、水中、水混和性の溶媒（アセトン、ジオキサン、アルコール）中、又は水及び水混和性のアルコールの混合物中におけるハロゲン化合物を亜硫酸アンモニウム又はアルカリ亜硫酸塩と反応によるハロゲン原子のスルホン酸モイエティーへの置換によって調製される。
【００３５】
一般式（II）の化合物は新規であり、これまで文献には開示されていない。一般式（II）の金属塩は、１価又は多価の金属、好ましくはアルカリ金属、より好ましくはナトリウム原子によって形成される。
【００３６】
一般式（III）の塩化スルホニルは、一般式（II）の新しいベンジルスルホニル誘導体から塩化チオニルにより調製される。一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4は水素原子である）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体は、一般式（III）の塩化スルホニルから、ヒドラジンにて閉環することによって得られる。好ましくは、一般式（III）の化合物を精製せず、粗製の生成物を直ちにヒドラジンと反応させる。
【００３７】
別のワンポット法は、一般式（VI）
R3-NH-NH2
（ここで、Ｒ3は、アルキル、アルケニル又はアラルキル基である）で表される化合物と反応させることによる一般式（III）の塩化スルホニルの閉環を含むものである。このワンポット法によって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3は、アルキル、アルケニル又はアラルキル基であり及びＲ4は水素である）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体が生成される。
【００３８】
任意に、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が水素である）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体を、塩基の存在下、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を導入するに好適な試薬と反応させることによって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3がアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、及びＲ4が水素原子である）の化合物に転化することができる。反応において、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基を導入するに好適な試薬は、一般式（Ｖ）
ＲＸ
（ここで、Ｒは請求項１において定義されている最終生成物のＲ3置環基であり、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ-トルエンスルホニルオキシ基であり、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは塩素、臭素又はヨウ素原子である）で表されるアルキル化剤である。使用される塩基は、有機又は無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、脂肪族又は脂環式の２級又は３級アミン、好ましくは１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン（DBU）である。
【００３９】
所望であれば、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3がアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基であり、Ｒ4が水素原子である）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体を、強塩基の存在下、一般式（Ｖ）（ここで、Ｒは請求項１において定義されている最終生成物のＲ4置環基である）のアルキル化剤と反応させることによって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4がアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である）の化合物に転化することができる。強塩基は、有機又は無機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、又はアルキルリチウム化合物、好ましくはアルキルリチウム化合物、より好ましくはブチルリチウムである。
【００４０】
一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4が水素である）の２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド誘導体を、強塩基の存在下、一般式（Ｖ）のアルキル化剤と反応させることによって、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ3及びＲ4がアルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である）の化合物に直接転化することができるワンポット法がある。
【００４１】
このケースでは、上述のように定義される一般式（Ｖ）のアルキル化剤を、原料化合物のモル量に対して２モル当量で使用する。アルキル化反応における強塩基は、２モル当量の有機又は無機塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、又はアルキルリチウム化合物であり、好ましくはアルキルリチウム化合物、より好ましくはブチルリチウムである。
【００４２】
本発明の他の目的は、１以上の薬学上適用可能な希釈剤、賦形剤及び／又は不活性キャリヤーと共に、有効成分として、請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の１以上の化合物及び／又はその鏡像異性体及び／又はその薬学上許容される酸付加塩を、治療上有効な用量で含んでなる医薬組成物にある。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、有効成分を、一般に０.１〜95.0質量％、好ましくは１.０〜50.0質量％、より好ましくは５.０〜30.0質量％で含有する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、フィルムコート錠、カプセル、マイクロカプセル、丸薬、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射剤又は点滴組成物の形）、直腸投与（例えば、座剤の形）、経皮投与（例えば、貼付剤）に好適なものであり、又は植込錠の形又は局所治療（例えば、軟膏、ジェル又は貼付剤）のために使用される。
【００４５】
本発明の固状、半固状又は液状の医薬剤形はそれ自体公知であり、組成物の製造方法は当分野において公知である。
【００４６】
経口投与に適する固状医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコート錠、マイクロカプセル等であり、任意に、ゼラチン、ソルビトール、ポリ(ビニルピロリドン)等の結合剤；ラクトース、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム等の充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等の打錠補助剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を含有できる。
【００４７】
経口投与に適する液状医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等の懸濁剤；ソルビタンモノオレエート等の乳化剤；水、油、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等の溶媒；メチルｐ-ヒドロキシ安息香酸等の保存料及びキャリヤーを含有できる。
【００４８】
代表的な非経口組成物は、一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩の、無菌の水性キャリヤー又は非経口投与上許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、カッラカセイ油又はゴマ油における溶液又は懸濁液からなる。或いは、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に好適な溶媒にて再構成することができる。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する本発明の鼻噴投与用組成物は、便利には、エーロゾル、液滴、ジェル及び粉末として製剤される。
【００５０】
本発明のエーロゾル剤は、代表的には、一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩の、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒における溶液又は微細懸濁液を含んでなり、通常、密封容器（噴霧装置と共に使用されるカートリッジ又は再充填可能な形である）内に単回用量又は多回用量で存在する。或いは、密封容器は、単回用量経鼻吸入器又は容器の内容物が一旦排出されると廃棄される計量弁付エーロゾルディスペンサーのようなシングル分配装置であってもよい。剤形がエーロゾルディスペンサーを含んでなる場合、この剤形は、圧縮空気のような圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤である噴射剤を含有する。エーロゾル剤形の投与は、ポンプ噴霧器の形であってもよい。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する本発明の組成物は、錠剤、トローチ及びパステル剤を含む頬側又は舌下投与に好適である（有効成分は、砂糖及びアラビアゴム、トラガント、又はゼラチン、グリセリン等のようなキャリヤーと一緒に製剤される）。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する本発明の直腸投与用の組成物は、便利には、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は当分野において一般的に使用されている他の物質のような一般的な座剤基材を含有する座剤の形である。座剤は、初めに組成物を軟化した又は溶融したキャリヤーに混合し、続いて、型に入れ、冷却して成形することによって調製される。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する本発明の経皮投与用の組成物は、軟膏、ジェル及び貼付剤を含む。
【００５４】
他の剤形と共に、上記の剤形はそれ自体公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, １８版, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)参照）。
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は用量単位の形で有効成分を含有する。
【００５６】
大人の患者についての代表的な用量は、一般式（Ｉ）の化合物又は鏡像異性体又はその薬学上好適な酸付加塩０.１〜1000 mgであり、１回で又は分けて投与される。実際の用量は多くのファクターに左右され、その投与法は医療技術者の業務である。
【００５７】
本発明の他の対象は、請求項１において定義されている化合物の医療的使用及び一般式（Ｉ）の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩の、中枢神経系疾患の治療における薬剤としての使用にある。さらに、本発明は、中枢神経系疾患に罹った患者に、請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の１以上の化合物及び／又は鏡像異性体及び／又はその薬学上好適な酸付加塩を、治療上効果的な用量で投与することを含んでなる治療法に係る。
【００５８】
請求項１において定義されている一般式（Ｉ）の化合物の生物学的能力の調査において、当該化合物は、中枢神経系の作用を効果的に調節することが見出され、このため、本発明の化合物は中枢神経系の各種疾患の予防及び／又は治療に良好に適することが期待される。
【００５９】
中枢神経系についての本発明の化合物のインビボ生物学的能力を、下記の実験モデルによって検討した。
【００６０】
雄ラットの皮質領域におけるアミノ酸神経伝達物質レベルの変化
体重200〜250ｇの雄SPDRラットを実験において使用した。高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）及び電気化学検出によって、アミノ酸神経伝達物質の濃度における変化を皮質領域から検出した。
各群が動物８匹でなる２つの実験群を使用して調査を行った。１つの群に、ビヒクルのみを腹腔内投与した（コントロール群）。他の群に、ビヒクルに懸濁した実施例１５の化合物を腹腔内投与した。投与剤形は、０.４％水性メチルセルロース懸濁液の形であった。
投与後３０分で動物を断頭し、脳を取り出し、必要な脳の領域を解剖した。組織を−７０℃で保存した。
氷冷却した０.１M過塩素酸塩500容量過剰において組織をホモジナイズした。ホモジネートを激しく撹拌し、４℃、20,000 rpmで２０分間遠心分離し、上澄み液を取り出し、誘導体化後、さらにサンプルの精製を行うことなく、そのアリコートを直ちに注射した。
自動誘導体化を、ｏ-フタルジアルデヒド／Na2SO3試薬を使用して、２５℃において行った。反応時間は１０分であった。
Agilent 1100 HPLCを使用してアッセイを行い、Agilent Zorbax SB-C18（250×４.６mm, ５μm）カラム上において、０.１M NaH2PO4（pH＝４.５）／メタノール溶離液を使用するグラジエント用離によって分離を行った。
電気化学検出のため、ESA Coulochem III検出器を使用し（分析セル：ESA 5011A）、作動電極の電位は＋650 mAであった。
アミノ酸の組織濃度を、既知の濃度でアミノ酸を含有する標準溶液によって測定した。
【００６１】
本発明の実施例１６の化合物を投与した動物の前頭皮質では、コントロール群の動物から得られた前頭皮質と比べて、アミノ酸であるタウリンの濃度が有意に増大したことが知見された。図２はこの結果を示すものである。
【化８】
2013505980.tif 000012
【００６２】
非タンパク質性アミノ酸であるタウリンは中枢神経において多量存在することが文献から知られている（Oja and Saransaari, Proc. West. Pharmacol. Soc., 50: 8-15, 2007）。タウリンは、いくつかの神経生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。また、タウリンは抗酸化特性を有しかつ細胞内カルシウムレベルを調節し、このようにして、ニューロン受容体作用を調節することも知られている（Szymansky abd Winiarska, Postepy. Hig. Med. Dosw., 62: 75-86, 2008）。線条体における長期増強（LTP）は、タウリントランスポーターノックアウトマウスにおいて減少し、神経受容体の発現においては病理学的変化があった（Warskulat es mtsai, Methods Enzymol., 428: 439-58, 2007）。これらの結果は、中枢神経系におけるタウリンの重要な調節剤としての役割を支持している。
【００６３】
驚くべきことには、本発明の化合物は、検討した脳領域におけるタウリンの統計学的に有意の増大を惹起し、結果として、タウリン経路によって神経作用の効果的な調節を生ずることが見出された。
【００６４】
従って、本発明の化合物は中枢神経系の各種の疾患の予防及び／又は治療に良好に適していることが期待される。この驚くべき効果のため、本発明の化合物は中枢神経系の活性な作用を調節し、病理学的特性を正常化することができ、このようにして、中枢神経系疾患の治療において有効であることが期待されることが確認された。
【００６５】
本発明は、さらに、下記の実施例によって評価されるが、本発明の範囲は実施例に限定されない。
【００６６】
［実施例］
ハロゲン−スルフィット置換（プロセスＡ）
ジオキサン540 ml及び水800 mlの溶液に、(置換２-クロロメチル-フェニル)-(置換アリール)-メタノン0.27モル及び亜硫酸ナトリウム0.36モルを添加し、約２時間沸騰させる。冷却後、溶媒約800 mlを反応混合物から蒸発させる。
プロセスＡ／１：残留する水性相を酢酸エチル又は３級ブチルメチルエーテルにて抽出し、有機相を１M NaOH溶液８０mlにて抽出する。合わせたアルカリ性の水性相を活性炭にて脱色し、約250 mlまで蒸発させる。このようにして、油状生成物を得る。冷却及び撹拌下において、混合物に濃塩酸５２mlを添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。沈殿した物質を濾過し、洗浄し、乾燥する（ナトリウム塩）。
プロセスＡ／２：水性相の蒸発によりスルホン酸の結晶が生ずる場合には、結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する。
【実施例１】
【００６７】
ナトリウム[４-クロロ２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネート
(５-クロロ-２-クロロメチル-フェニル)-(４-フルオロフェニル)-メタノンを出発原料とし、プロセスＡ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：６０％
融点：254〜256℃（水）
IR（KBr）：3448, 1667, 1598, 1412 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.80 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：194.9, 165.1 (d, J=251.5 Hz), 141.0, 134.6, 134.0 (d, J=2.9 Hz), 133.6, 133.4 (d, J=9.3 Hz), 130.8, 129.9, 127.9, 115.5 (d, J=22.0 Hz), 53.0 ppm
元素分析（式C14H9ClFO4Sna（350.73）に基づいて算定）
理論値：C 47.94, H 2.59, Cl 10.11, S 9.14 ％
測定値：C 47.56, H 2.77, Cl 10.00, S 9.06 ％
重量分析 Na含量：6.22％（理論値：6.55％）
【実施例２】
【００６８】
ナトリウム[４,５-ジクロロ２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネート
(４,５-ジクロロ-２-クロロメチル-フェニル)-(４-フルオロフェニル)-メタノンを出発原料とし、プロセスＡ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：７０％
融点：216〜230℃（水）
IR（KBr）：3458, 1758, 1667, 1598, 1506, 1285, 1225, 1149, 1044 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.79 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H) ppm
【実施例３】
【００６９】
ナトリウム[６-[(３,４-ジメトキシフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネート
[６-(クロロメチル)-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル](３,４-ジメトキシフェニル)-メタノンを出発原料とし、プロセスＡ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：８６％
融点：282〜283℃（水）
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：8.15 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.5 Hz,12H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm
【実施例４】
【００７０】
ナトリウム[６-[(４-フルオロフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネート
[６-(クロロメチル)-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル](４-ジメトキシフェニル)-メタノンを出発原料とし、プロセスＡ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：320〜323℃（水）分解を伴う
IR（KBr）：3527, 1657, 1600, 1207, 1044 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：8.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：194.89, 165.10 (d, J=251.5 Hz), 154.62, 152.35, 141.24, 136.54, 134.03 (d, J=2.9 Hz), 133.76 (d, J=9.3 Hz), 124.14, 121.50, 115.32 (d, J=22.0 Hz), 53.74 ppm
元素分析（式C14H8FN2O4S2Na（374.35）に基づいて算定）
理論値：C 44.92, H 2.15, N 7.48 ％
測定値：C 44.59, H 2.16, N 7.23 ％
【実施例５】
【００７１】
ナトリウム[６-[(４-メトキシフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネート
[６-(クロロメチル)-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル](４-ジメトキシフェニル)-メタノンを出発原料とし、プロセスＡ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：７９％
融点：287〜288℃（水）分解を伴う
IR（KBr）：3527, 1647, 1598, 1300 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm
【００７２】
閉環反応（プロセスＢ）
ナトリウム[２-(置換-ベンゾイル)-置換フェニル]-メタンスルホネート７８ミリモル及び塩化チオニル100 mlを４時間沸騰させる。反応混合物を蒸発させる。残渣をジクロロメタン250 mlに溶解し、冷却及び激しく撹拌しながら、溶液を、ジクロロメタン750 ml及びヒドラジン７５mlの溶液に１滴ずつ添加する。冷却することなく、混合物を１.５時間撹拌する。氷冷却しながら、溶液を塩酸160 mlにて酸性化する（pH=１）。相を分離し、水相をジクロロメタン100 mlにて２回抽出する。合わせた水相をMgSO4にて乾燥し、蒸発させる。
プロセスＢ／１：結晶性残渣を、エタノール４０ml及びヘキサン３０mlの混合物にて摩砕し、濾過し、冷たいエタノール２０mlにて２回洗浄し、乾燥させる。
プロセスＢ／２：残渣を好適な溶媒によるフラッシュクロマトグラフ精製に供し、蒸発によって生成物を得る。
【実施例６】
【００７３】
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
[５-シアノ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：３５％
融点：218〜219℃（エタノール）
IR（KBr）：3215, 1601, 1510, 1325, 1150 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 200 MHz）：10.52 (bs, 1H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H) ppm
元素分析（式C15H10FN3O2S（315.33）に基づいて算定）
理論値：C 57.14, H 3.20, N 13.30 ％
測定値：C 57.89, H 3.39, N 13.29 ％
【実施例７】
【００７４】
７-クロロ-５-(３-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
[４-クロロ-２-(３-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：４２％
融点：195〜198℃（エタノール）
IR（KBr）：3200, 1320, 1159 cm-1
HNMR（CDCl3, 200 MHz）：7.58 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19-7.50 (m, 5H), 7.14 (bs, 1H), 4.40 (s, 2H) ppm
元素分析（式C14H10ClFN2O2S（324.76）に基づいて算定）
理論値：C 51.78, H 3.10, Cl 10.92, N 8.63 ％
測定値：C 52.13, H 3.09, Cl 10.85, N 8.44 ％
【実施例８】
【００７５】
９-(４-メチルフェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h]-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド
ナトリウム[６-[(４-メトキシフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：７０％
融点：212〜215℃（酢酸エチル）
IR（KBr）：3095, 1325, 1150 cm-1
HNMR（CDCl3, 125 MHz）：10.26 (s, 1H), 8.38 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm
元素分析（式C15H12N4O2S2（344.42）に基づいて算定）
理論値：C 52.31, H 3.51, N 16.27 ％
測定値：C 51.98, H 3.45, N 16.32 ％
【実施例９】
【００７６】
９-(４-メトキシフェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド
ナトリウム[６-[(４-メトキシ-ベンゾイル)-ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：６８％
融点：225〜227℃（酢酸エチル）
IR（KBr）：3101, 1601, 1321, 1148 cm-1
HNMR（CDCl3, 200 MHz）：10.19 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm
元素分析（式C15H12N4O3S2（360.42）に基づいて算定）
理論値：C 49.99, H 3.36, N 15.55 ％
測定値：C 49.11, H 3.45, N 15.29 ％
【実施例１０】
【００７７】
９-(３,４-ジメトキシフェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド
ナトリウム[６-[(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：７０％
融点：228〜230℃（酢酸エチル）
IR（KBr）：3096, 1517, 1322 cm-1
HNMR（CDCl3, 125 MHz）：10.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (bs, 6H) ppm
元素分析（式C16H14N4O4S2（390.44）に基づいて算定）
理論値：C 49.22, H 3.61, N 14.35 ％
測定値：C 49.00, H 3.72, N 14.12 ％
【実施例１１】
【００７８】
９-(４-フルオロフェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド
ナトリウム[６-[(４-フルオロフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：６８％
融点：222〜225℃（エタノール-DMF）
IR（KBr）：3137, 1597, 1569, 1508, 1326 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：10.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：172.04, 164.33 (d, J=250.0 Hz), 154.43, 152.96, 136.26, 133.11, 132.42 (d, J=2.9 Hz), 132.19 (d, J=8.7 Hz), 122.60, 121.47, 115.81 (d, J=22.0 Hz), 55.10 ppm
元素分析（式C14H9FN4O4S2（348.38）に基づいて算定）
理論値：C 48.27, H 2.60, N 16.08, S 18.41 ％
測定値：C 48.30, H 2.55, N 16.17, S 18.43 ％
【実施例１２】
【００７９】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
ナトリウム[４-クロロ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：６８％
融点：195〜198℃（メタノール）
IR（KBr）：3222, 1602, 1508, 1329, 1157 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.70 (dd, J=5.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：171.2, 165.1 (d, J=254.4 Hz), 135.3, 135.0, 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.7, 131.0 (d, J=2.9 Hz), 130.7, 129.5, 129.2, 116.0 (d, J=22.0 Hz), 55.7 ppm
元素分析（式C14H10ClFN2O2S（324.76）に基づいて算定）
理論値：C 51.78, H 3.10, N 8.63 ％
測定値：C 51.61, H 3.16, N 8.71 ％
【実施例１３】
【００８０】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
ナトリウム[４-フルオロ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：６２％
融点：196〜200℃（エタノール-ヘキサン）
IR（KBr）：3201, 1602, 1507, 1318, 1163 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：10.33 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.49 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.4 (d, J=1.5 Hz), 164.1 (d, J=249.5 Hz), 161.2 (d, J=246.6 Hz), 136.1 (d, J=7.8 Hz), 132.2 (d, J=2.9 Hz), 131.9 (d, J=8.8 Hz), 131.8 (d, J=8.8 Hz), 128.9 (d, J=3.4 Hz), 118.2 (d, J=22.0 Hz), 115.9 (d, J=23.4 Hz), 115.8 (d, J=22.0 Hz), 54.6 ppm
元素分析（式C14H10F2N2O2S（308.31）に基づいて算定）
理論値：C 54.54, H 3.27, S 10.40, N 9.09 ％
測定値：C 54.89, H 3.23, S 10.28, N 9.16 ％
【実施例１４】
【００８１】
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
ナトリウム[４,５-ジクロロ-２-(４-フルオロ-ベンゾイル)-フェニル]-メタンスルホネートを出発原料とし、プロセスＢ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：７２％
融点：196〜200℃（アセトニトリル）
IR（KBr）：3443, 3200, 1599, 1508, 1327, 1166 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：10.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：169.9, 164.2 (d, J=250 Hz), 134.5, 133.8, 133.0, 132.0 (d, J=8.8 Hz), 131.9 (d, J=2.9 Hz), 131.2, 131.1, 130.8 (d, J=22.0 Hz), 54.4 ppm
元素分析（式C14H9Cl2FN2O2S（359.21）に基づいて算定）
理論値：C 46.81, H 2.53, S 8.93, Cl 19.74, N 7.80 ％
測定値：C 46.55, H 2.63, S 8.78, Cl 19.51, N 7.71 ％
【実施例１５】
【００８２】
６-{[(４-フルオロフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル}-メタンスルホン酸クロリド
ナトリウム{６-[(４-フルオロフェニル)-カルボニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-５-イル}-メタンスルホネート5.34ミリモルを塩化チオニル５mlに添加し、２.５時間沸騰させた。冷却後、反応混合物を蒸発させた。残渣をクロロホルム１０mlに溶解し、活性炭で浄化し、濾過後、混合物を蒸発させた。残渣をヘキサンにて摩砕し、濾過し、乾燥させた。
収率：８５％
融点：148〜151℃（ヘキサン）
IR（KBr）：2993, 1665, 1595, 1230, 850 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J=5.4, 3.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：194.6, 166.10 (d, J=256.8 Hz), 154.4, 153.6, 138.3, 133.5, 133.4, 132.7 (d, J=3.0 Hz), 128.1, 127.0, 125.0, 115.9, 77.0 (t, J=31.7 Hz), 66.7 ppm
元素分析（式C14H8ClFN2O3S2（370.81）に基づいて算定）
理論値：C 45.35, H 2.17, N 7.55 ％
測定値：C 45.59, H 2.16, N 7.23 ％
【００８３】
Ｎ(3)-アルキル化反応（プロセスＣ）
１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアセピン-２,２-ジオキシド（ベンゼン環において好適に置換されており、５位に好適に置換されたフェニル基を含有する）119ミリモルをアセトニトリル1000 mlに添加する。この溶液に、室温において、DBU 21.45 ml（144ミリモル）及び一般式（Ｖ）のアルキル化剤146ミリモルを添加する。原料物質が使用尽くされるまで、反応混合物を２０〜６０℃において撹拌する。原料物質の量をTLCによって監視する。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン300 ml及び水250 mlに溶解する。分離後、水相をジクロロメタン100 mlにて抽出する。合わせた有機相を水200 mlにて２回洗浄し、MgSO4にて乾燥する。
プロセスＣ／１：結晶性残渣をメタノール５０mlにて摩砕し、３０分間撹拌した後、濾過し、乾燥させる。表示する溶媒からの再結晶によって分析用サンプルを得る。
プロセスＣ／２：残渣が油状であり、メタノールから結晶化されない場合、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶離液によるシリカゲル（２０倍量）上でのラッシュクロマトグラフィーに供し、結晶化する。再結晶のために使用した溶媒を各化合物の融点の後に表示する。
プロセスＣ／３：残渣が結晶性であるが、メタノールに溶解する場合、残渣を結晶化する。再結晶のために使用した溶媒を各化合物の融点の後に表示する。
【実施例１６】
【００８４】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９２％
融点：219〜221℃（アセトニトリル）
IR（KBr）：2966, 2944, 1601, 1509, 1323, 1135 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.71 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.49 (s, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169.9, 165.1 (d, J=253.9 Hz), 135.7, 134.9, 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.6, 130.9 (d, J=3.4 Hz), 130.4, 128.9, 128.7, 116.0 (d, J=22.0 Hz), 55.3, 35.3 ppm
元素分析（式C15H12ClFN2O2S（338.79）に基づいて算定）
理論値：C 53.18, H 3.57, N 8.27, S 9.46, Cl 10.46 ％
測定値：C 52.96, H 3.56, N 8.23, S 9.55, Cl 10.53 ％
【実施例１７】
【００８５】
７-クロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化エチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：171〜172℃（ジイソプロピルエーテル-エタノール）
IR（KBr）：2976, 1603, 1508, 1326, 1137 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.72 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 10.5 (t, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.5, 164.3 (d, J=250.0 Hz), 136.1, 133.1, 132.1 (d, J=8.8 Hz), 131.8 (d, J=2.9 Hz), 131.4, 131.4, 130.6, 128.1, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 54.3, 42.4, 13.1 ppm
元素分析（式C16H14ClFN2O2S（352.82）に基づいて算定）
理論値：C 54.47, H 4.00, Cl 10.05, S 9.09, N 7.94 ％
測定値：C 54.32, H 3.92, Cl  9.87, S 9.29, N 7.93 ％
【実施例１８】
【００８６】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-プロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化プロピルを出発原料とし、プロセスＣ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：８５％
融点：122〜122.5℃（ジイソプロピルエーテル-ヘキサン）
IR（KBr）：2938, 1601, 1509, 1335, 1135 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.72 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.53 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.4 Hz, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.9, 165.0 (d, J=254.4 Hz), 135.9, 134.6, 131.6 (d, J=9.3 Hz), 131.4, 131.0 (d, J=2.9 Hz), 130.4, 129.3, 128.2, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 55.5, 49.2, 21.1, 10.8 ppm
元素分析（式C17H16ClFN2O2S（366.84）に基づいて算定）
理論値：C 55.66, H 4.40, Cl 9.66, S 8.74, N 7.64 ％
測定値：C 55.68, H 4.41, Cl 9.62, S 8.82, N 7.57 ％
【実施例１９】
【００８７】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(プロピ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び３-ブロモ-プロピンを出発原料とし、プロセスＣ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：９１％
融点：139〜140℃（ジイソプロピルエーテル）
IR（KBr）：3305, 1605, 1508, 1329, 1131, 1065, 844 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.76 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.21 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J=2.5 Hz, 1H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.7, 164.5 (d, J=250.5 Hz), 135.9, 133.4, 132.3 (d, J=9.3 Hz), 131.7, 131.5, 131.5 (d, J=2.9 Hz), 130.4, 128.3, 116.0 (d, J=22.0 Hz), 78.3, 76.1, 54.3, 38.2 ppm
元素分析（式C17H12ClFN2O2S（362.81）に基づいて算定）
理論値：C 56.28, H 3.33, Cl 9.77, S 8.84, N 7.72 ％
測定値：C 56.39, H 3.34, Cl 9.62, S 8.99, N 7.72 ％
【実施例２０】
【００８８】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-イソプロピル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化イソプロピルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８２％
融点：147〜151℃（ジイソプロピルエーテル）
IR（KBr）：3080, 1601, 1544, 1508, 1323, 1158, 1139, 852 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.74 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：172.4, 165.0 (d, J=253.9 Hz), 135.8, 134.5, 131.6 (d, J=8.8 Hz), 131.4, 131.4 (d, J=3.4 Hz), 130.3, 129.8, 128.2, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 56.4, 50.3, 20.7 ppm
元素分析（式C17H16ClFN2O2S（366.84）に基づいて算定）
理論値：C 55.66, H 4.40, Cl 9.66, S 8.74, N 7.64 ％
測定値：C 55.33, H 4.41, Cl 9.55, S 8.60, N 7.54 ％
【実施例２１】
【００８９】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び１-ブロモ-３-メチル-ブテ-２-エンを出発原料とし、プロセスＣ／３に従って題記生成物を調製した。
収率：９３％
融点：168〜169℃（ジイソプロピルエーテル）
IR（KBr）：2925, 1598, 1505, 1327, 1155, 1133 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.66 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.04 (t, J=1.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J=1.1 Hz, 6H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.7, 164.9 (d, J=253.9 Hz), 137.7, 135.9, 134.7, 131.6 (d, J=8.8 Hz), 131.4, 131.2 (d, J=3.4 Hz), 130.4, 129.2, 128.5, 117.9, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 55.7, 45.88, 25.8, 18.1 ppm
元素分析（式C19H18ClFN2O2S（392.88）に基づいて算定）
理論値：C 58.09, H 4.62, Cl 9.02, S 8.16, N 7.13 ％
測定値：C 58.01, H 4.68, Cl 8.96, S 8.15, N 7.07 ％
【実施例２２】
【００９０】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び１-ブロモ-３-メチル-ブテ-２-エンを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：123〜124℃（ジイソプロピルエーテル-ヘキサン）
IR（KBr）：2960, 1603, 1556, 1510, 1326, 1134, 847 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.72 (dd, 2H, J=8.9, 5.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=8.2, 2.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.15 (t, 2H, J=8.6 Hz), 4.33 (s, 2H), 3.59 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.74 (d, J=6.3 Hz, 6H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.9, 165.0 (d, J=254.4 Hz), 135.9, 134.6, 131.6 (d, J=8.8 Hz), 131.4, 131.0 (d, J=2.9 Hz), 130.4, 129.3, 128.2, 116.0 (d, J=22.0 Hz), 55.5, 46.2, 36.6, 25.7, 22.3 ppm
元素分析（式C19H20ClFN2O2S（394.90）に基づいて算定）
理論値：C 57.79, H 5.10, Cl 8.98, S 8.12, N 7.09 ％
測定値：C 57.56, H 5.18, Cl 8.93, S 8.39, N 7.08 ％
【実施例２３】
【００９１】
３-ベンジル-７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び臭化ベンジルを出発原料とし、プロセスＣ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：８９％
融点：153℃（ジイソプロピルエーテル）
IR（KBr）：1600, 1506, 1333, 1153, 842 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.56 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.05 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.40 (s, 2H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：171.7, 165.0 (d, J=253.9 Hz), 136.0, 135.5, 134.7, 131.6 (d, J=9.3 Hz), 131.5, 130.8 (d, J=2.9 Hz), 130.4, 129.3, 128.5, 128.3, 128.2, 127.5, 115.8 (d, J=22.0 Hz), 55.7, 51.3 ppm
元素分析（式C21H16ClFN2O2S（414.89）に基づいて算定）
理論値：C 60.80, H 3.89, Cl 8.55, S 7.73, N 6.75 ％
測定値：C 60.73, H 3.75, Cl 8.42, S 7.88, N 6.75 ％
【実施例２４】
【００９２】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：169〜171℃（エタノール）
IR（KBr）：2992, 2947, 1601, 1555, 1493, 1326, 1263, 1231 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.72 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169.9, 165.0 (d, J=253.9 Hz), 162.0 (d, J=251.0 Hz), 136.1 (d, J=7.8 Hz), 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.1 (d, J=8.8 Hz), 130.9 (d, J=2.9 Hz), 126.5 (d, J=3.4 Hz), 118.6 (d, J=22.0 Hz), 115.9 (d, J=23.4 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 55.1, 35.3 ppm
元素分析（式C15H12F2N2O2S（322.34）に基づいて算定）
理論値：C 55.89, H 3.75, S  9.95, N 8.69 ％
測定値：C 56.31, H 3.73, S 10.18, N 8.81 ％
【実施例２５】
【００９３】
７-フルオロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化エチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９４％
融点：148〜151℃（ジイソプロピルエーテル）
IR（KBr）：2977, 2935, 1602, 1553, 1507, 1330, 1233, 1144 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.72 (m, 3H), 7.51 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.04  (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.6 (d, J=2.0 Hz), 164.3 (d, J=250.0 Hz), 161.4 (d, J=246.6 Hz), 136.2 (d, J=7.8 Hz), 132.1 (d, J=8.8 Hz), 131.8 (d, J=8.8 Hz), 131.8 (d, J=2.9 Hz), 128.0 (d, J=2.9 Hz), 118.5 (d, J=21.5 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.5 (d, J=23.4 Hz), 54.1, 42.32, 13.1 ppm
元素分析（式C16H14F2N2O2S（336.36）に基づいて算定）
理論値：C 57.13, H 4.20, S 9.53, N 8.33 ％
測定値：C 56.86, H 4.25, S 9.59, N 8.33 ％
【実施例２６】
【００９４】
３-ブチル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化ブチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８８％
融点：９９〜103℃（エタノール）
IR（KBr）：3072, 2971, 2938, 2909, 2861, 1602, 1549, 1497, 1331, 1233, 1156, 1131, 1080 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.72 (m, 3H), 7.51 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.05 (m, J=7.0 Hz, 2H), 0.74 (t, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.8 (d, J=1.5 Hz), 164.3 (d, J=250.5 Hz), 161.3 (d, J=246.6 Hz), 136.3 (d, J=8.3 Hz), 132.0 (d, J=8.8 Hz), 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.7 (d, J=2.9 Hz), 128.2 (d, J=2.9 Hz), 118.5 (d, J=21.5 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.3 (d, J=23.4 Hz), 54.1, 46.5, 29.4, 19.1, 13.5 ppm
元素分析（式C18H18F2N2O2S（364.42）に基づいて算定）
理論値：C 59.33, H 4.98, S 8.80, N 7.69 ％
測定値：C 59.06, H 5.04, S 8.99, N 7.61 ％
【実施例２７】
【００９５】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブテ-２-ニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び１-ブロモ-３-メチル-ブテ-２-エンを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９１％
融点：154〜157℃（エタノール）
IR（KBr）：2977, 2918, 1599, 1555, 1494, 1322, 1260, 1231, 1156, 1132 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.67 dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.8 (d, J=1.5 Hz), 164.9 (d, J=253.9 Hz), 162.0 (d, J=250.5 Hz), 137.6, 136.2 (d, J=7.8 Hz), 131.6 (d, J=8.8 Hz), 131.2 (d, J=3.4 Hz), 131.0 (d, J=7.8 Hz), 126.8 (d, J=3.4 Hz), 118.5 (d, J=21.5 Hz), 117.9, 115.8 (d, J=22.0 Hz), 115.7 (d, J=23.0 Hz), 55.5, 45.8, 25.8, 18.1 ppm
元素分析（式C19H18F2N2O2S（376.43）に基づいて算定）
理論値：C 60.63, H 4.82, S 8.52, N 7.44 ％
測定値：C 60.48, H 4.93, S 8.42, N 7.40 ％
【実施例２８】
【００９６】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び１-ブロモ-３-メチル-ブテ-２-エンを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：130〜133℃（エタノール）
IR（KBr）：2956, 2923, 2869, 1602, 1555, 1495, 1325, 1263, 1232, 1158, 1133, 1079 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.73 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=8.4, 2.7 HZ, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.59 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.34 (q, J =6.8 Hz, 2H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 6H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.9 (d, J=1.5 Hz), 165.0 (d, J=254.4 Hz), 162.0 (d, J=251.0 Hz), 136.3 (d, J=7.3 Hz), 131.6 (d, J=8.8 Hz), 131.0 (d, J=8.3 Hz), 131.0 (d, J=3.9 Hz), 126.9 (d, J=2.3 Hz), 118.5 (d, J=22.0 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.5 (d, J=23.4 Hz), 55.4, 46.1, 36.6, 25.7, 22.3 ppm
元素分析（式C19H20F2N2O2S（378.44）に基づいて算定）
理論値：C 60.30, H 5.33, S 8.47, N 7.40 ％
測定値：C 60.10, H 5.44, S 8.50, N 7.37 ％
【実施例２９】
【００９７】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-ヘキシル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び臭化ヘキシルを出発原料とし、プロセスＣ／２に従って題記生成物を調製した。
収率：８２％
融点：９３〜９６℃（IPA）
IR（KBr）：2930, 2858, 1600, 1554, 1495, 1326, 1263, 1231, 1158, 1076 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.73 (m, 3H), 7.51 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.10 (m, 4H), 0.98 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：171.0 (d, J=1.5 Hz), 164.4 (d, J=250.5 Hz), 161.3 (d, J=247.1 Hz), 136.3 (d, J=7.8 Hz), 132.0 (d, J=8.8 Hz), 131.7 (d, J=8.3 Hz), 131.6 (d, J=2.9 Hz), 128.2 (d, J=2.9 Hz), 118.4 (d, J=22.0 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.3 (d, J=23.4 Hz), 54.2, 46.7, 30.7, 27.1, 25.4, 22.1, 13.8 ppm
元素分析（式C20H22F2N2O2S（392.47）に基づいて算定）
理論値：C 61.21, H 5.65, S 8.17, N 7.14 ％
測定値：C 61.15, H 5.83, S 8.13, N 7.10 ％
【実施例３０】
【００９８】
３-ベンジル-７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び臭化ベンジルを出発原料とし、プロセスＣ／３に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：184〜187℃（エタノール）
IR（KBr）：3430, 2995, 2949, 2926, 1598, 1547, 1494, 1320, 1232, 1153, 1129, 1074 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.77 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J=1.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：171.1 (d, J=1.5 Hz), 164.3 (d, J=250.0 Hz), 161.4 (d, J=247.6 Hz), 136.3 (d, J=7.8 Hz), 136.2, 132.0 (d, J=9.3 Hz), 131.9 (d, J=8.8 Hz), 131.4 (d, J=2.9 Hz), 128.4, 128.2 (d, J=2.0 Hz), 128.1, 127.4, 118.6 (d, J=22.0 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.2 (d, J=23.4 Hz), 54.1, 50.8 ppm
元素分析（式C21H16F2N2O2S（398.44）に基づいて算定）
理論値：C 63.31, H 4.05, S 8.05, N 7.03 ％
測定値：C 63.03, H 4.03, S 7.91, N 6.98 ％
【実施例３１】
【００９９】
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-(３-フェニル-プロピル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及び臭化３-フェニル-プロピルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８０％
融点：163〜167℃（エタノール）
IR（KBr）：2992, 2939, 2867, 1601, 1557, 1495, 1451, 1424, 1329, 1262, 1230, 1158, 1059 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：7.74 (m, 3H), 7.53 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.72 (qn, J=7.8 Hz, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：171.2(d, J=1.5 Hz), 164.4 (d, J=250.0 Hz), 161.4 (d, J=247.1 Hz), 141.3, 136.3 (d, J=7.8 Hz), 132.1 (d, J=9.3 Hz), 131.8 (d, J=8.8 Hz), 131.6 (d, J=2.9 Hz), 128.4, 128.4, 128.2 (d, J=2.9 Hz), 125.9, 118.5 (d, J=21.5 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.4 (d, J=23.9 Hz), 54.2, 46.2, 31.9, 29.4 ppm
元素分析（式C23H20F2N2O2S（426.49）に基づいて算定）
理論値：C 64.77, H 4.73, S 7.52, N 6.57 ％
測定値：C 64.70, H 4.89, S 7.58, N 6.56 ％
【実施例３２】
【０１００】
５-(３-フルオロ-フェニル)-７-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(３-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８５％
融点：172〜173℃（エタノール）
IR（KBr）：2992, 2939, 2867, 1601, 1557, 1495, 1451, 1424, 1329, 1262, 1230, 1158, 1059 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.56 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.16 (s, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169.7 (d, J=2.9 Hz), 162.8 (d, J=248.0 Hz), 136.8 (d, J=7.3 Hz), 135.4, 134.9, 131.7, 130.5, 130.3 (d, J=7.8 Hz), 128.9, 128.6, 125.5 (d, J=2.9 Hz), 118.9 (d, J=21.5 Hz), 116.0 (d, J=23.4 Hz), 55.3, 35.4 ppm
元素分析（式C15H12ClFN2O2S（338.79）に基づいて算定）
理論値：C 53.18, H 3.57, Cl 10.46, S 9.46, N 8.27 ％
測定値：C 53.00, H 3.60, Cl 10.37, S 9.53, N 8.17 ％
【実施例３３】
【０１０１】
８-シアノ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８０％
融点：284〜285℃（メタノール）
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.81 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169.7, 165.2 (d, J=254.9 Hz), 138.3, 132.4, 132.2, 131.8, 131.6 (d, J=9.3 Hz), 130.4 (d, J=2.9 Hz), 129.6, 117.1, 116.1 (d, J=22.0 Hz), 115.4, 55.2, 35.3 ppm
元素分析（式C16H12FN3O2S（329.36）に基づいて算定）
理論値：C 58.35, H 3.67, S 9.74, N 12.76 ％
測定値：C 57.96, H 3.69, S 9.87, N 12.62 ％
【実施例３４】
【０１０２】
８-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
８-フルオロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９２％
融点：205〜206℃（メタノール）
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.70 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dt, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.14 (d, J=0.6 Hz, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.3, 165.0 (d, J=253.4 Hz), 163.9 (d, J=253.9 Hz), 132.9 (d, J=8.8 Hz), 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.3 (d, J=3.4 Hz), 131.1 (d, J=9.3 Hz), 130.4 (d, J=3.4 Hz), 116.5 (d, J=22.9 Hz), 115.9 (d, J=22.0 Hz), 115.8 (d, J=22.0 Hz), 55.5 (d, J=2.0 Hz), 35.3 ppm
元素分析（式C15H12F2N2O2S（322.34）に基づいて算定）
理論値：C 55.89, H 3.75, S 9.95, N 8.69 ％
測定値：C 55.40, H 3.67, S 9.95, N 8.57 ％
【実施例３５】
【０１０３】
５-(４-フルオロ-フェニル)-８-クロロ-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
８-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９０％
融点：250〜251℃（メタノール）
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.70 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H),7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.5 Hz, 2H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.3, 165.0 (d, J=253.9 Hz), 137.7, 132.5, 132.1, 131.7 (d, J=9.3 Hz), 131.1 (d, J=3.4 Hz), 130.1, 129.3, 128.9, 115.9 (d, J=21.7 Hz), 55.4, 35.3 ppm
元素分析（式C15H12ClFN2O2S（338.79）に基づいて算定）
理論値：C 53.18, H 3.57, Cl 10.46, S 9.46, N 8.27 ％
測定値：C 52.79, H 3.62, Cl 10.90, S 9.90, N 8.16 ％
【実施例３６】
【０１０４】
５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-８-トリフルオロメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
５-(４-フルオロ-フェニル)-８-(トリフルオロメチル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：８８％
融点：160〜162℃（メタノール）
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H),7.14 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.16 (s, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：170.0, 165.1 (d, J=254.4 Hz), 137.5, 133.4 (q, J=33.2 Hz), 131.7 (d, J=9.3 Hz), 131.4, 130.8 (d, J=3.4 Hz), 129.4, 126.0 (d, J=3.7 Hz), 125.6 (q, J=3.6 Hz), 123.2 (q, J=272.9 Hz), 116.0 (d, J=22.0 Hz), 55.6 35.3 ppm
元素分析（式C16H12F4N2O2S（372.34）に基づいて算定）
理論値：C 51.61, H 3.25, S 8.61, N 7.52 ％
測定値：C 51.52, H 3.32, S 8.54, N 7.46 ％
【実施例３７】
【０１０５】
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９２％
融点：236〜239℃（IPA-DMF）
IR（KBr）：2970, 2921, 1601, 1546, 1509, 1475, 1328, 1229, 1159, 1136, 1071 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：8.03 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.01 (s, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：169.1, 164.4 (d, J=250.5 Hz), 134.4, 134.1, 132.3 (d, J=8.8 Hz), 132.0, 131.4, 131.3 (d, J=2.9 Hz), 131.2, 130.49, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 53.5, 34.9 ppm
元素分析（式C16H12F4N2O2S（372.34）に基づいて算定）
理論値：C 48.27, H 2.97, Cl 19.00, S 8.59, N 7.51 ％
測定値：C 48.31, H 2.99, Cl 18.96, S 8.60, N 7.53 ％
【実施例３８】
【０１０６】
９-(４-フルオロフェニル)-７-メチル-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド
９-(４-フルオロ-フェニル)-5H,7H-[１,２,５]チアジアゾロ[３,４-h][２,３,４]ベンゾチアジアゼピン-６,６-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＣ／１に従って題記生成物を調製した。
収率：９５％
融点：272〜275℃（エタノール-DMF）
IR（KBr）：3137, 1597, 1569, 1508, 1326 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：10.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：172.0, 164.3 (d, J=250.0 Hz), 154.4, 153.0, 136.3, 133.1, 132.4 (d, J=2.9 Hz), 132.2 (d, J=8.7 Hz), 122.6, 121.5, 115.8 (d, J=22.0 Hz), 55.1 ppm
元素分析（式C15H11FN4O2S2（362.41）に基づいて算定）
理論値：C 49.71, H 3.06, N 15.46, S 17.70 ％
測定値：C 50.04, H 3.06, N 15.82, S 17.50 ％
【実施例３９】
【０１０７】
７,８-ジクロロ-３-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７,８-ジクロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化エチルを出発原料とし、プロセスＣ／３に従って題記生成物を調製した。
収率：７６％
融点：218〜221℃（アセトニトリル）
IR（KBr）：2986, 1601, 1326, 1138 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm
CNMR（DMSO-d6, 125 MHz）：170.07, 164.43 (d, J=250.5 Hz), 134.60, 134.10, 132.22 (d, J=9.3 Hz), 132.21, 131.57 (d, J=2.9 Hz), 131.44, 131.17, 130.29, 115.92 (d, J=22.0 Hz), 53.81, 42.46, 13.08 ppm
元素分析（式C16H13Cl2FN2O2S（387.26）に基づいて算定）
理論値：C 49.62, H 3.38, S 8.28, Cl 18.31, N 7.23 ％
測定値：C 49.60, H 3.45, S 8.19, Cl 18.03, N 7.26 ％
【０１０８】
C（１）-アルキル化反応（プロセスＤ）
１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアセピン-２,２-ジオキシド（３位においてアルキル化（アラルキル化）され、芳香族炭素環において好適に置換されており、５位に好適に置換されたフェニル基を含有する）１５ミリモルをテトラヒドロフラン100 mlに添加する。この溶液に、−７８℃のアセトン−氷浴において撹拌しながら、２.５Ｍ BuLiヘキサン溶液７ml（17.5ミリモル）を添加する。この温度において１時間撹拌した後、赤色の溶液に、テトラヒドロフラン８ml中のヨウ化アルキル16.5ミリモルを添加する。室温に温めた後、反応混合物を氷150 mlに添加し、３０分間撹拌する。水性混合物を酢酸エチル180 mlにて抽出した後、有機相を塩水にて抽出し、MgSO4にて乾燥し、蒸発させる。生成物を結晶化させる。結晶化に使用した溶媒を、各化合物の融点の部分に表示する。
【実施例４０】
【０１０９】
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-１,３-ジメチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化メチルを出発原料とし、プロセスＤに従って題記生成物を調製した。
収率：８７％
融点：139〜143℃（２-プロパノール）
IR（KBr）：2937, 1602, 1550, 1508, 1317, 1236, 1143, 1041 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.73 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.88 (d, J=7.1 Hz, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169.6, 165.0 (d, J=253.9 Hz), 136.1, 134.4, 133.4, 131.7 (d, J=8.8 Hz), 131.3, 130.9 (d, J=3.4 Hz), 128.4, 127.1, 115.9 (d, J=22.0 Hz), 57.4, 35.9, 10.4 ppm
元素分析（式C16H14ClFN2O2S（352.82）に基づいて算定）
理論値：C 54.47, H 4.00, Cl 10.05, S 9.09, N 7.94 ％
測定値：C 54.56, H 4.09, Cl  9.90, S 9.00, N 7.93 ％
【実施例４１】
【０１１０】
７-クロロ-１-エチル-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド
７-クロロ-５-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１,３-ジヒドロ-２,３,４-ベンゾチアジアゼピン-２,２-ジオキシド及びヨウ化エチルを出発原料とし、プロセスＤに従って題記生成物を調製した。
収率：９２％
融点：175〜177℃（IPA）
IR（KBr）：2970, 2935, 1603, 1509, 1316, 1146, 841 cm-1
HNMR（CDCl3, 500 MHz）：7.80-7.70 (m, 2H), 7.6-7.4 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J=4.5 Hz, 1H), 3.14 (bs, 3H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H) ppm
CNMR（CDCl3, 125 MHz）：169. 4 (d, J=102.5 Hz), 162.3, 136.0, 134.1, 132.4, 131.4 (d, J=9.1 Hz), 131.0 (d, J=12.5 Hz), 128.5, 128.2, 115.8 (d, J=21.9 Hz), 77.0 (t, J=32.0 Hz), 65.0, 35.6, 11.8 ppm
元素分析（式C17H16ClFN2O2S（366.84）に基づいて算定）
理論値：C 55.66, H 4.40, Cl 9.66, S 8.74, N 7.64 ％
測定値：C 55.40, H 4.39, Cl 9.50, S 8.66, N 7.63 ％
【図１】
2013505980.tif 000014
【図２】
2013505980.tif 000015
【国際調査報告】
2013505980.tif 000016