(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される構造的に新規な［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物に関する。本発明は、また、該化合物の調製方法、治療有効用量の該化合物を含む医薬組成物、ならびにｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にｃ‐Ｍｅｔ阻害剤としての、該化合物の使用にも関する。【化１】2013544853.tif 000086
2013544853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）に示される構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【化１】
2013544853.tif 000073
式中、Ｒ１およびＲ４は、各々独立に、置換もしくは無置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、
前記アリールは、少なくとも１つの芳香族環を有する、Ｃ６‐Ｃ２０単環基または縮合環基であり、
前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＯから成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のへテロアリール基であり、
前記置換のための置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子またはハロゲンであり、
Ａは、酸素原子、硫黄原子、アミン基、Ｃ１‐Ｃ６アルキル置換アミン基、または炭素原子である。
【請求項２】
前記アリール基が、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、またはキセニル基であり、前記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉ）の構造を有し、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素原子である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉ）の構造を有し、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、フッ素原子である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ）の構造を有し、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ４が、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、Ａが、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素原子である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、Ａが、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素原子であり、Ｒ４が、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、以下の構造を有する化合物である、請求項１に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
【表１】
2013544853.tif 000074
2013544853.tif 000075
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2013544853.tif 000079
2013544853.tif 000080
2013544853.tif 000081
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2013544853.tif 000083
2013544853.tif 000084
【請求項９】
【化２】
2013544853.tif 000085
Ｒ１〜Ｒ４およびＡは、請求項１と同じ定義であり、
二酸化セレンまたは臭化水素酸、およびジメチルスルホキシドによりアセチル化合物を酸化して、化合物（ＩＩＩ）を得ること、
前記化合物（ＩＩＩ）およびオルト‐ギ酸トリエチルを、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて反応させて、アセタール（ＩＶ）を合成すること、
前記化合物（ＩＶ）およびチオセミカルバジドを、酸触媒縮合およびメチル化により反応させて、化合物（Ｖ）を得ること、
前記化合物（Ｖ）のメチルチオを、ｍ‐クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム、または二クロム酸カリウムにより酸化して、化合物（ＶＩ）を得ること、
前記化合物（ＶＩ）を、求核試薬としてのヒドラジンで置換して、化合物（ＶＩＩ）を得ること、
前記化合物（ＶＩＩ）およびカルボン酸化合物を、ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたは１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩により縮合させてヒドラジド化合物（ＶＩＩＩ）を得るか、または前記カルボン酸から調製した塩化アシルと前記化合物（ＶＩＩ）を反応させてヒドラジド化合物（ＶＩＩＩ）を合成すること、
前記ヒドラジド化合物（ＶＩＩＩ）を環化して、前記目的の化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を得ることを含み、
前記環化試薬は、オキシ塩化リン、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容されるキャリアを含む、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物の使用。
【請求項１２】
ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する前記疾患が、腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、上咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学および薬物療法学の分野に関し、具体的には、［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための薬剤の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にｃ‐Ｍｅｔ阻害剤としてのその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの生命に重大な脅威をもたらす悪性腫瘍を治療することは、長い間にわたる世界規模の困難な問題である。癌患者の生存率は、その診断および治療が発達してきたにも関わらず、極めて低い。近年、いくつかの新しい抗腫瘍ターゲットが見出され、タンパク質チロシンキナーゼが、新たな有望な抗腫瘍ターゲットとなっている。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞成長、分化、器官形成、血管新生、組織修復、および再生などを含む、種々の重要な生物学的プロセスを制御する機能を有する一群の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒することでその生物学的効果を発揮して、基質タンパク質の生物学的活性を制御するものである。ある種類のタンパク質チロシンキナーゼの異常は、腫瘍の形成および発症を引き起こす可能性があり、さらに、腫瘍の生存および進展において重要な役割を担っている（Blume JP, Hunter T. Oncogenic kinase signaling [J]. Nature, 2001, 411 (6835): 355-365）。したがって、腫瘍と密接に関連するタンパク質チロシンキナーゼは、癌治療および医薬品開発に関連する最も重要なタンパク質ターゲット群を代表するものである。
【０００４】
受容体型タンパク質チロシンキナーゼであるｃ‐Ｍｅｔは、肝細胞増殖因子受容体（HGFR）をコードするＭＥＴ癌原遺伝子である。成熟型ｃ‐Ｍｅｔは、細胞外アルファ鎖（50KDa）および膜貫通ベータ鎖（145KDa、キナーゼ部分を含む細胞内セグメントは、細胞膜上に結合している）から構成され、その機能を実行するためのヘテロ二量体構造を形成している。ｃ‐Ｍｅｔは、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、およびメラノーマなど、固形腫瘍のほとんどおよび悪性腫瘍の一部でその発現が高く、不良な臨床転帰と密接に関連している。ｃ‐Ｍｅｔは、そのリガンドであるＨＧＦ／ＳＦとの相互作用またはその他の経路を介して細胞内セグメント中のチロシンキナーゼを活性化することで、腫瘍細胞の増殖、浸潤、運動を誘発し、アポトーシスを阻害し、腫瘍血管新生を促進するものであり、腫瘍の発生および成長において重要な役割を担っている。
【０００５】
その他のキナーゼとは異なり、ｃ‐Ｍｅｔは、インテグリンファミリー、細胞死関連受容体、およびその他の受容体型チロシンキナーゼなどの細胞表面上のその他の腫瘍関連分子と相互作用を起こして、架橋的に腫瘍関連作用を活性化および増大させることで、腫瘍の発生および成長を強く促進することがあり、ｃ‐Ｍｅｔは、中心的な役割を担っている。したがって、ｃ‐ｍｅｔの阻害により、複数の腫瘍ターゲットが阻害され得る。
【０００６】
臨床適用されるＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ‐ＴＫＩ）の薬物耐性獲得が、ＭＥＴの増幅によって活性化されたＥＲＢＢ３シグナル伝達経路のみに対して引き起こされることが報告されている。したがって、ｃ‐Ｍｅｔ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ‐ＴＫＩの薬物耐性獲得の発生を遅延または克服することができ、このことは、重要な臨床的意義を有する。
【０００７】
上述のように、ｃ‐Ｍｅｔシグナル伝達経路を阻害することは、癌治療における重要な戦略である。近年、多くの化合物が、ＨＧＦ／ｃ‐Ｍｅｔシグナル伝達経路を効果的に遮断することができることが見出されており、例えば、Sugen社によって開発された一連の小分子化合物は、ナノモルレベルにてＭｅｔキナーゼ活性を阻害することができる（国際公開第２００５００４６０７号、国際公開第２００５００４８０８号、国際公開第２００５００５３７８号、および国際公開第２００５０１０００５号）。しかし、これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性に関するデータは報告されておらず、ＳＧＸ社によって開発されたＳＧＸ１２６のフェーズＩ臨床試験は、腎毒性によって中断されており（国際公開第２００８０５１８０８号）、ジョンソン＆ジョンソン社のトリアゾロピリダジン化合物ＪＮＪ‐３８８７７６０５（国際公開第２００７０７５５６７号）およびファイザー社のＰＦ‐０４２１７９０３（米国特許出願公開第２００７２６５２７２号）は、フェーズＩ臨床試験に入ったところである。さらに、ＨＧＦ／ｃ‐Ｍｅｔシグナル伝達経路を効果的に遮断することができる複数のマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤が、臨床研究に入っているが、依然として、臨床使用が承認された小分子ｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼ阻害剤は存在せず、より安全で効果的な阻害剤を見出すことが必要である。本発明者らは、新規な構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物を設計および合成し、置換基を最適化することにより、酵素レベル、細胞レベル、およびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において高い活性を有する小分子薬物を見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
腫瘍におけるｃ‐Ｍｅｔの高発現および異常活性化という特徴に従って、本発明者らは、ｃ‐Ｍｅｔの結晶構造、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤の構造と活性の関係に基づき、新規な構造を有する一連の化合物を設計および合成した。分子および細胞のスクリーニングモデルを通してこれらの化合物をスクリーニングすることにより、発明者らは、これらの化合物が、ｃ‐Ｍｅｔの酵素活性を大きく阻害することができ、細胞レベルにてｃ‐Ｍｅｔのリン酸化／活性化に対して著しい阻害作用を有することも見出した。さらに、これらの化合物は、ヌードマウスにてヒト腫瘍異種移植片の成長を大きく阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を提供することである。
【００１０】
【化１】
2013544853.tif 000003
【００１１】
本発明の別の目的は、上記［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物を調製するための方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、治療有効用量の上述の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の調製における、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にｃ‐Ｍｅｔ阻害剤としての、上述の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物の使用を提供することである。
【００１４】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物に関する。
【００１５】
【化２】
2013544853.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ４は、各々独立に、置換もしくは無置換のアリール基またはヘテロアリール基であってよく、
前記アリール基は、例えば、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、またはキセニル基など、少なくとも１つの芳香族環を有する、Ｃ６‐Ｃ２０単環基または縮合環基であってよく、
前記ヘテロアリール基は、例えば、ピラゾリル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、またはインドリル基など、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＯから成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のへテロアリール基であってよく、
前記置換のための置換基は、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である。
【００１６】
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子またはハロゲンであってよい。
【００１７】
Ａは、酸素原子、硫黄原子、アミン基もしくはＣ１‐Ｃ６アルキル置換アミン基、または炭素原子である。
【００１８】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子である。
【００１９】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、フッ素原子である。
【００２０】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ４は、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、該置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である。
【００２１】
好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Ａは、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子である。
【００２２】
好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Ａは、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子であり、Ｒ４は、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、該置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１‐Ｃ６アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１‐Ｃ４アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される１〜４個の基である。
【００２３】
好ましくは、本発明の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物は、以下の表１の化合物である。
【００２４】
【表１】
2013544853.tif 000005
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2013544853.tif 000015
【００２５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の遊離塩基と無機酸または有機酸との間の直接的な塩化によって調製される。無機酸または有機酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、ピクリン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびｐ‐トルエンスルホン酸などから成る群より選択してもよい。
【００２６】
本発明はまた、アセチル化合物から出発して、酸化、アルデヒド保護、３‐メチルチオ‐１，２，４‐トリアジン環の合成、酸化、メチルスルフィニル基またはメタンスルホニル基のヒドラジンによる置換、縮合によるアセトヒドラジドの生成、および環化による目的化合物の生成を介する工程を含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物の調製方法にも関する。
【００２７】
【化３】
2013544853.tif 000016
【００２８】
具体的には、この調製方法は、
二酸化セレンまたは臭化水素酸、およびジメチルスルホキシドによりアセチル化合物を酸化して、化合物（ＩＩＩ）を得ること、
化合物（ＩＩＩ）およびオルト‐ギ酸トリエチルを、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて反応させて、アセタール（ＩＶ）を合成すること、
化合物（ＩＶ）およびチオセミカルバジドを、酸触媒縮合およびメチル化により反応させて、化合物（Ｖ）を得ること、
化合物（Ｖ）のメチルチオを、ｍ‐クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム、または二クロム酸カリウムにより酸化して、化合物（ＶＩ）を得ること、
化合物（ＶＩ）を、求核試薬としてのヒドラジンで置換して、化合物（ＶＩＩ）を得ること、
化合物（ＶＩＩ）およびカルボン酸化合物を、ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたは１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩により縮合させるか、または化合物（ＶＩＩ）を、そのカルボン酸から調製した塩化アシルと反応させて、ヒドラジド化合物（ＶＩＩＩ）を合成すること、
ヒドラジド化合物（ＶＩＩＩ）を環化して、目的の化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を得ること、を含み、
該環化試薬は、オキシ塩化リン、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸である。
【００２９】
本発明の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジンの調製方法は、反応条件が穏和であること、原材料が豊富に存在していて入手が容易であること、ならびに操作および後処理が簡便であるという利点を有する。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアを含み、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患のｉｎ  ｖｉｖｏでの予防のために用いることができる、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、投与経路の違いに応じて、様々な形態に製剤することができる。
【００３１】
本発明はまた、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にｃ‐Ｍｅｔ阻害剤としての、式（Ｉ）または（ＩＩ）の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物の使用にも関する。
【００３２】
特に、ｃ‐Ｍｅｔ異常に関連する疾患は、腫瘍である。
【００３３】
腫瘍としては、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、上咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病などが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞におけるＴＰＲ‐Ｍｅｔのリン酸化に対する、本発明の化合物の効果を示すグラフである。
【図２】ヌードマウスにおけるヒト神経膠腫Ｕ‐８７ＭＧ異種移植片の成長に対する本発明の化合物の阻害を示すグラフである。
【図３】ヒト神経膠腫Ｕ‐８７ＭＧを有するヌードマウスの体重に対する、本発明の化合物の影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を例証するために用いられ、いかなる形であっても、本発明を限定するために用いられるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐フェニル‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１）
【００３７】
【化４】
2013544853.tif 000017
【００３８】
工程１：２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）
１４ｇの二酸化セレン、６２ｍＬのジオキサン、および２．５ｍＬの水を、１００ｍＬの丸底フラスコに投入し、二酸化セレンが溶解するまで５０℃にて攪拌し、続いて１５ｇのアセトフェノンを添加した。この反応液を還流下に４時間保持し、次に冷却し、ろ過および減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して、生成物ＩＩＩ‐１を白色固体として得た（９．８ｇ、収率５８．５％）。Ｍｐ  １２０〜１２２℃。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０４‐８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５３‐７．６６（ｍ，３Ｈ）。
【００３９】
工程２：２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）
５．５８ｇの２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）、１２．３４ｇのオルトギ酸トリエチル、および４００ｍｇのｐ‐トルエンスルホン酸を、還流下にて１時間攪拌しながら４０ｍＬの塩化メチレン中に溶解した。次に、この混合物を室温まで冷却し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０）で精製して、無色オイルのＩＶ‐１を得た（５．８３ｇ、収率６７．２１％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【００４０】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）
５．５ｇの２，２‐ジエトキシ‐アセトフェノン（ＩＶ‐１）、２．４ｇのチオセミカルバジド、２５ｍｇのｐ‐トルエンスルホン酸、および８０ｍＬのエタノールを、２５０ｍＬの丸底フラスコに投入し、６０℃に加熱した。４時間後、この反応液を室温まで冷却し、そこへ３．７５ｇのヨウ化メチルを添加した。次に、この混合物を室温にて一晩攪拌し、翌朝に減圧処理して溶媒を除去した。その後、残渣へ５０ｍＬの氷酢酸を添加し、得られた混合物を、還流下に３時間保持し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０）で精製して、黄色がかった固体のＶ‐１を得た（１．９１ｇ、収率３５．５％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【００４１】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）
１．８８ｇの３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を、３０ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、この混合物を、氷水浴中にて冷却し、次に１．６ｇのｍ‐クロロ過安息香酸の３０ｍＬ塩化メチレン溶液を滴下した。滴下完了後、この混合物を室温まで加温し、そこへ５０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。得られた液体を分離し、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮、および乾燥して、白色固体のＶＩ‐１を得た（１．９１ｇ、収率９４．２％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【００４２】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）
１．８１ｇの３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）および３０ｍＬのテトラヒドロフランを、１００ｍＬの丸底フラスコへ投入し、そこへ、２ｍＬのヒドラジン水和物８５％溶液を滴下した。この混合物を室温にて１時間攪拌し、減圧処理して溶媒を除去し、次に、残渣を水で洗浄し、乾燥して、黄色固体のＶＩＩ‐１を得た（１．３１ｇ、収率８４．７％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８５（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２‐７．４９（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）。
【００４３】
工程６：６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）
１００ｍｇの６‐キノリン酢酸、１００ｍｇの３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）、１２２ｍｇのＮ‐エチル‐Ｎ’‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、７０ｍｇの１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、１９５ｍｇのＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、および８ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを、２５ｍＬの丸底フラスコに投入し、次に室温にて一晩攪拌した。翌朝に溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色固体のＶＩＩＩ‐１を得た（１１３ｍｇ、収率６１．７％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２‐８．０５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．４６‐７．５５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【００４４】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐フェニル‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１）
１００ｍｇの６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）および１５ｍＬの氷酢酸を、２５ｍＬの丸底フラスコに投入し、この混合物を、還流下にて５時間攪拌、加熱し、減圧処理して溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で精製して、白色固体のＩ‐１を得た（８７ｍｇ、収率８１．２％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４５】
目的の化合物を同様の方法で調製した。
【００４６】
実施例２：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２）
【００４７】
【化５】
2013544853.tif 000018
【００４８】
工程１：２‐オキソ‐２‐（４‐ベンジルオキシフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐２）
２１．８２ｇの４‐ベンジルオキシ‐アセトフェノンを２００ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、３３ｍＬの４８％臭化水素酸を攪拌しながら室温にて滴下した。滴下完了後、この混合物を攪拌し、８時間７０℃に加熱し、次にこの反応液を冷却し、２００ｍＬの氷水へ注ぎ入れた。ろ過後、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、白色固体のＩＩＩ‐２を得た（２１．４７ｇ、収率９２．７％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４‐７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【００４９】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐ベンジルオキシ‐フェニル）‐エタノン（ＩＶ‐２）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかったオイルのＩＶ‐２を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２‐７．４４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５９‐３．８０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００５０】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐エタノン（ＩＶ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のＶ‐２を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５‐７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００５１】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐ベンジルオキシ‐フェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２）
３‐（メチルチオ）‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐（メチルチオ）‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のＶＩ‐２を得た。
【００５２】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐（メチルスルフィニル）‐６‐（４‐ベンジルオキシ‐フェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のＶＩＩ‐２を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４‐７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ）。
【００５３】
工程６：６‐（４‐ベンジルオキシ‐フェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色固体のＶＩＩＩ‐２を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４‐７．５５（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【００５４】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ベンジルオキシ‐フェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、白色固体のＩ‐２を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２‐７．９３（ｍ，４Ｈ），７．３７‐７．４９（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【００５５】
実施例３：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐３）
【００５６】
【化６】
2013544853.tif 000019
【００５７】
工程１：２‐オキソ‐２‐（２‐チエニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３）
アセトフェノンを２‐アセチルチオフェンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、２‐オキソ‐２‐（２‐チエニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３）を黄色固体として得た。
【００５８】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（２‐チエニル）エタノン（ＩＶ‐３）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（２‐チエニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐３を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．６３‐３．７８（ｍ，４Ｈ），１．２３‐１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【００５９】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（２‐チエニル）エタノン（ＩＶ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【００６０】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４トリアジン（ＶＩ‐３）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８８（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ）。
【００６２】
工程６：６‐（２‐チエニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３‐８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２‐７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【００６３】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐３）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（２‐チエニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐３を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１‐７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５‐７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６４】
実施例４：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐４）
【００６５】
【化７】
2013544853.tif 000020
【００６６】
工程１：２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐４）
アセトフェノンを３，４‐ジクロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐４を黄色固体として得た。
【００６７】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（３，４‐ジクロロフェニル）エタノン（ＩＶ‐４）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐４を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８１‐３．６０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００６８】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐４）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（３，４‐ジクロロフェニル）エタノン（ＩＶ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐４を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【００６９】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐４）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐４を黄色がかった固体として得た。
【００７０】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐４）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐４を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，２Ｈ）。
【００７１】
工程６：６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４を黄色がかった固体として得た。
【００７２】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐４）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐４を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８７‐８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８‐８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００‐７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３‐７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３‐７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【００７３】
実施例５：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐５）
【００７４】
【化８】
2013544853.tif 000021
【００７５】
工程１：１‐メチル‐４‐ヨードピラゾール
１Ｈ‐４‐ヨードピラゾール（２０ｇ）、炭酸カリウム（２８．４５ｇ）、およびアセトン（１２０ｍＬ）を、丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に投入し、１０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（１７．５６ｇ）を添加し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をろ過および濃縮し、残渣をｎ‐ヘキサンから再結晶して、１‐メチル‐１Ｈ‐４‐ヨードピラゾール（１５ｇ）を白色針状結晶として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
工程２：１‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン
１‐メチル‐４‐ヨードピラゾール（１０ｇ）、ビニル‐ｎ‐ブチルエーテル（２４ｇ）、酢酸パラジウム（３９６ｍｇ）、１，３‐ビ（ジフェニルホスフィン）プロパン（９８８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１２．７ｇ）、およびｎ‐ブチルアルコール（１００ｍＬ）を、丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に投入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて４時間還流し、室温まで冷却し、ろ過および減圧処理してその溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、１‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（２．４ｇ）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２，４２（ｓ，３Ｈ）。
【００７７】
工程３：２‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐５）
アセトフェノンを１‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐５を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
工程４：２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐５）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐５を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５７‐３．７５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【００７９】
工程５：３‐メチルチオ‐６‐［（１‐メチル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐５）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
工程６：３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐５）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
工程７：３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐メチル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐５）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
工程８：６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ．Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【００８３】
工程９：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐５）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
実施例６：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐６）
【００８５】
【化９】
2013544853.tif 000022
【００８６】
工程１：１‐エチル‐４‐ヨードピラゾール
ヨードメタンをヨードエタンで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐エチル‐４‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８７】
工程２：１‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン
１‐メチル‐４‐ヨードピラゾールを１‐エチル‐４‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．８８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８８】
工程３：２‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐６）
アセトフェノンを１‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐６を無色オイルとして得た。
【００８９】
工程４：２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐６）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐６を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６‐３．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８‐１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【００９０】
工程５：３‐メチルチオ‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐６）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐６を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９１】
工程６：３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐６）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐６を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
工程７：３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐６）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐６を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】
工程８：６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐６）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐６を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２‐８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
工程９：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐エチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３‐８．０９（ｍ，４Ｈ），７．７７‐７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐７）
【００９６】
【化１０】
2013544853.tif 000023
【００９７】
工程１：１‐ベンジル‐１Ｈ‐４‐ヨードピラゾール
ヨードメタンを臭化ベンジルで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐ベンジル‐４‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５‐７．２３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）。
【００９８】
工程２：１‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］エタノン
１‐メチル‐４‐ヨードピラゾールを１‐ベンジル‐４‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８‐７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．２４（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
工程３：２‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐７）
アセトフェノンを１‐［（１‐ベンジル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル］エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐７を無色オイルとして得た。
【０１００】
工程４：２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐ベンジル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐７）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐７を無色オイルとして得た。
【０１０１】
工程５：３‐メチルチオ‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐７）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐７を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３９‐７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
工程６：３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐７）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐［（１‐ベンジル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐７を黄色がかった固体として得た。
【０１０３】
工程７：３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐７）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐７を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３９‐７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１０４】
工程８：６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐７）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐７を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３‐８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０‐７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４１‐７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
工程９：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐７）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐ベンジル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８７‐８．８５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７‐８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８‐７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．２８（ｍ，６Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０１０６】
実施例８：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３‐キノリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐８）
【０１０７】
【化１１】
2013544853.tif 000024
【０１０８】
工程１：３‐キノリルエタノン
１‐メチル‐１Ｈ‐４‐ヨードピラゾールを３‐ブロモキノリンで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、３‐キノリルエタノンを黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
工程２：２‐オキソ‐２‐（３‐キノリル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐８）
アセトフェノンを３‐キノリルエタノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐８を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
工程３：２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐キノリル）エタノン（ＩＶ‐８）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（３‐キノリル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐８を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．６５‐３．９１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１１】
工程４：３‐メチルチオ‐６‐（３‐キノリル）１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐８）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐キノリル）エタノン（ＩＶ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐８を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
工程５：３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐キノリル）１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐８）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（３‐キノリル）１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐８を黄色がかった固体として得た。
【０１１３】
工程６：３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐キノリル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐８）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐キノリル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐８を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１１４】
工程７：６‐（３‐キノリル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐８）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐キノリル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐８を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ，１Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０３‐８．１１（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１５】
工程８：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３‐キノリル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐８）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐キノリル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
実施例９：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐９）
【０１１７】
【化１２】
2013544853.tif 000025
【０１１８】
工程１：１‐プロピル‐４‐ヨードピラゾール
ヨードメタンを臭化プロピルで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐プロピル‐１Ｈ‐４‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．４．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１９】
工程２：１‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］エタノン
１‐メチル‐４‐ヨードピラゾールを１‐プロピル‐４‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．４．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８８‐１．９５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
工程３：２‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐９）
アセトフェノンを１‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐９を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５‐２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
工程４：２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐９）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐９を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８‐３．８０（ｍ，４Ｈ），１．８６‐１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
工程５：３‐メチルチオ‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐９）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐９を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９０‐２．００（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２３】
工程６：３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐９）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐９を黄色がかった固体として得た。
【０１２４】
工程７：３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐９）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐９を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９‐１．８６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
工程８：６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐９）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐９）で置き換え、６‐キノリン酢酸を３‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐９を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７‐７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．７６‐１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
工程９：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐９）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９‐７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８‐１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例１０：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１０）
【０１２８】
【化１３】
2013544853.tif 000026
【０１２９】
工程１：２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１０）
アセトフェノンを４‐ブロモアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐１０を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３０】
工程２：１‐（４‐ブロモフェニル）‐２，２‐ジエトキシエタノン（ＩＶ‐１０）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐１０を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．５６‐３．８０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３１】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１０）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を１‐（４‐ブロモフェニル）‐２，２‐ジエトキシエタノン（ＩＶ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐１０を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１０）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐１０を黄色がかった固体として得た。
【０１３３】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１０）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐１０を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】
工程６：６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１０）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１０）で置き換え、６‐キノリン酢酸を３‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１０を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８‐７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１３５】
工程７：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１０）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１０を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７‐７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例１１：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１１）
【０１３７】
【化１４】
2013544853.tif 000027
【０１３８】
工程１：３‐（２‐オキソアセチル）フェニルベンゾエート（ＩＩＩ‐１１）
アセトフェノンを３‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐１１を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９‐７．６８（ｍ，５Ｈ）。
【０１３９】
工程２：３‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］フェニルベンゾエート（ＩＶ‐１１）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を３‐（２‐オキソアセチル）フェニルベンゾエート（ＩＩＩ‐１１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐１１を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６‐７．６６（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６３‐３．８０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４０】
工程４：３‐［６‐（３‐メチルチオ）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（Ｖ‐１１）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を３‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］フェニルベンゾエート（ＩＶ‐１１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐１１を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１‐７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
工程５：３‐［６‐（３‐メチルスルフィニル）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（ＶＩ‐１１）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐［６‐（３‐メチルチオ）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（Ｖ‐１１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐１１を黄色がかった固体として得た。
【０１４２】
工程６：３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１１）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐［６‐（３‐メチルスルフィニル）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（ＶＩ‐１１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐１１を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
工程７：６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１１）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１１）で置き換え、６‐キノリン酢酸を３‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１１を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８‐７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程８：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１１）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６‐７．０９（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０１４５】
実施例１２：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１２）
【０１４６】
【化１５】
2013544853.tif 000028
【０１４７】
工程１：６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１２）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１２を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．７７‐１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
工程２：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐プロピル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝９．０，８．７Ｈｚ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｑ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１‐２．０５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例１３および１４：
３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１３）および
３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［１‐（４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１４）
【０１５０】
【化１６】
2013544853.tif 000029
【０１５１】
工程１：１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐メチルスルホニルオキシピペリジン
１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ヒドロキシルピペリジン（７．９４ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次にそこへ４８ｇのジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を氷水浴中で攪拌し、同時に５．５４ｍＬのトリエチルアミンおよび３．０６ｍＬの塩化メタンスルホニルを滴下した。その後、この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。そこへ５０ｍＬの水をさらに添加して、得られた反応溶液を分離し、ジクロロメタンで抽出した（３×３００ｍＬ）。ジクロロメタン部分を１つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過およびオーブン乾燥して、１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐メチルスルホニルオキシピペリジンを白色固体として得た（１０．６４９ｇ、収率：９６．６％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
工程２：１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ヨードピラゾール
４‐ヨードピラゾール（５．５４ｇ）および無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）を丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に投入し、氷水浴中で攪拌しながら１．３７１ｇの水素化ナトリウム（６０％）をさらに添加した。次に、８．７７６ｇの１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐メチルスルホニルオキシピペリジンをこの混合物中に添加し、これを氷水浴中にてさらに２時間攪拌し、１００℃まで加温して１２時間攪拌し、氷水浴中で冷却した。得られた混合物を、水３００ｍＬを添加することで反応停止した。この反応溶液を、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、酢酸エチル部分を１つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して、１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ヨードピラゾールを白色固体として得た（７．４３ｇ、収率：６８．７％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
工程３：１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐アセチルピラゾール
１‐メチル‐４‐ヨードピラゾールを１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例５の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐アセチルピラゾールを黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
工程４：２‐［（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１３）
アセトフェノンを１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐アセチルピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐１３を無色オイルとして得た。
【０１５５】
工程５：２，２‐ジエトキシ‐１‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐１３）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐２‐オキソアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐１３を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），３．７８‐３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５６】
工程６：３‐メチルチオ‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１３）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］エタノン（ＩＶ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐１３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
工程７：３‐メチルスルフィニル‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１３）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐１３を黄色がかった固体として得た。
【０１５８】
工程８：３‐ヒドラジノ‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１３）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐１３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
工程９：６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９０‐８．８９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４‐７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６‐４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９８‐２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１８‐２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１‐１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
工程１０：
３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１３）および
３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐［１‐（４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１４）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１３およびＩ‐１４を白色固体として得た。化合物Ｉ‐１３：１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１‐８．０３（ｍ，４Ｈ），７．８２‐７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４１‐７．３６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３６‐４．３１（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９‐２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３‐１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ｉ‐１４：１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８９‐８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２‐８．０７（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３‐７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２‐７．３８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３６‐２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０‐１．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例１５：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１５）
【０１６２】
【化１７】
2013544853.tif 000030
【０１６３】
工程１：２‐オキソ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１５）
アセトフェノンを３‐ニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐１５を無色オイルとして得た。
【０１６４】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタノン（ＩＶ‐１５）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐１５を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．８７‐３．６４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６５】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１５）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタノン（ＩＶ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐１５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１５）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐１５を黄色がかった固体として得た。
【０１６７】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１５）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐１５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．１２（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１６８】
工程６：６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１５）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１５を黄色固体として得た。
【０１６９】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１５）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４７‐８．９１（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１‐８．０１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例１６：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１６）
【０１７１】
【化１８】
2013544853.tif 000031
【０１７２】
工程１：２‐オキソ‐２‐（４‐クロロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１６）
アセトフェノンを４‐クロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐１６を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐クロロフェニル）エタノン（ＩＶ‐１６）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（４‐クロロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐１６を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．７９‐３．６０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７４】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１６）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐クロロフェニル）エタノン（ＩＶ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐１６を黄色がかった固体として得た。
【０１７５】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１６）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐１６を黄色がかった固体として得た。
【０１７６】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１６）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐１６を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０１７７】
工程６：６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１６）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１６を黄色固体として得た。
【０１７８】
工程７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９‐７．９０（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例１７：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１７）
【０１８０】
【化１９】
2013544853.tif 000032
【０１８１】
工程１：６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１７）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１７を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９‐８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．７，９．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
工程２：３‐（６‐キノリルメチル）‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１７）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１，９．９Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝３．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１８３】
実施例１８：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１８）
【０１８４】
【化２０】
2013544853.tif 000033
【０１８５】
工程１：６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１８）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）で置き換え、６‐キノリン酢酸を３‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１８を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３‐７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００‐７．１０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８６】
工程２：３‐（３‐インドリルメチル）‐６‐（４‐ベンジルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１８）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐（３‐インドリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２‐７．５０（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６‐７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８７】
実施例１９：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１９）
【０１８８】
【化２１】
2013544853.tif 000034
【０１８９】
工程１：６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１９）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐１９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
工程２：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐１９）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐１９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，３Ｈ），８．０３‐８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
実施例２０および２１：
３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２０）および
３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［１‐（４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２１）
【０１９２】
【化２２】
2013544853.tif 000035
【０１９３】
工程１：６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２０）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１３）で置き換え、６‐キノリン酢酸を２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２０を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７‐４．０４（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
工程２：
３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２０）および
３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐［１‐（４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２１）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［１‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジニル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐２０およびＩ‐２１を白色固体として得た。
化合物Ｉ‐２０：１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２‐８．２６（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），４．２９‐４．３７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
化合物Ｉ‐２１：１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４‐２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例２２：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２２）
【０１９６】
【化２３】
2013544853.tif 000036
【０１９７】
工程１：６‐フェニル‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２２）
６‐キノリン酢酸を２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２２を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．３９‐８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８９‐７．９９（ｍ，３Ｈ），７．５０‐７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８‐７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０１９８】
工程２：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐フェニル‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐２２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５‐８．３３（ｍ，３Ｈ），８．００‐８．１０（ｍ，３Ｈ），７．６０‐７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例２３：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２３）
【０２００】
【化２４】
2013544853.tif 000037
【０２０１】
工程１：６‐（２‐チエニル）‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３）で置き換え、６‐キノリン酢酸を２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１１．３８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４‐７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
工程２：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２３）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（２‐チエニル）‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐２３を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２‐８．３２（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ）。
【０２０３】
実施例２４：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２４）
【０２０４】
【化２５】
2013544853.tif 000038
【０２０５】
工程１：６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２４）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）で置き換え、６‐キノリン酢酸を２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２４を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１１．４９（ｂｒ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７‐８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６‐７．４７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
工程２：３‐［（６‐キノリル）ジフルオロメチル］‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（Ｉ‐２４）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（６‐キノリル）アセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｉ‐２４を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４‐８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９９‐８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５‐７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１８‐７．２１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例２５：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１）
【０２０８】
【化２６】
2013544853.tif 000039
【０２０９】
工程１：２‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐２５）
アセトフェノンを４‐フルオロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐２５を無色オイルとして得た。
【０２１０】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノン（ＩＶ‐２５）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐２５を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．６２‐３．７９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１１】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２５）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノン（ＩＶ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐２５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２５）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐２５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２５）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐２５を黄色がかった固体として得た。
【０２１４】
工程６：６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２５）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２５を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３２‐７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例２６：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２）
【０２１７】
【化２７】
2013544853.tif 000040
【０２１８】
工程１：６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２６）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１６）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２６を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７２（ｓ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例２７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐３）
【０２２１】
【化２８】
2013544853.tif 000041
【０２２２】
工程１：６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２７）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２７を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０２２３】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２７）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐３を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例２８：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐４）
【０２２５】
【化２９】
2013544853.tif 000042
【０２２６】
工程１：６‐（２‐チエニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２８）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２８を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（２‐チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐４）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を６‐（２‐チエニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２８）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐４を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８‐７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
実施例２９：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐５）
【０２２９】
【化３０】
2013544853.tif 000043
【０２３０】
工程１：４‐（２‐オキソアセチル）メチルベンゾエート（ＩＩＩ‐２９）
アセトフェノンを４‐アセチルメチルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐２９を無色オイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．６６２（ｓ，１Ｈ），８．２８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
工程２：４‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］メチルベンゾエート（ＩＶ‐２９）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を４‐（２‐オキソアセチル）メチルベンゾエート（ＩＩＩ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いたた。その結果、化合物ＩＶ‐２９を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ  ２Ｈ），８．０８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１９９（ｓ，１Ｈ），３．９１６（ｓ，３Ｈ），３．８０５‐３．５９７（ｍ，４Ｈ），１．２１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３２】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２９）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を４‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］メチルベンゾエート（ＩＶ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐２９を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８１７（ｓ，１Ｈ），８．２２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６７（ｓ，３Ｈ），２．７４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２９）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐２９を黄色がかった固体として得た。
【０２３４】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２９）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐２９を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．０５７（ｂｒ，１Ｈ），８．９２９（ｓ，１Ｈ），８．１８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９６（ｂｒ，２Ｈ），３．８６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
工程６：６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２９）
６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換え、３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐２９を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５３９（ｓ，１Ｈ），１０．００５（ｂｒ，１Ｈ），９．１０１（ｓ，１Ｈ），８．７２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，７．２４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００５（ｓ，２Ｈ），３．９１６（ｓ，３Ｈ），３．８９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐５）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５０１（ｓ，１Ｈ），８．７５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，８．０１８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００７（ｓ，２Ｈ），３．９０５（ｓ，３Ｈ），３．８９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例３０：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐６）
【０２３８】
【化３１】
2013544853.tif 000044
【０２３９】
工程１：２‐オキソ‐２‐（４‐ニトロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３０）
アセトフェノンをニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐３０を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４０】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐ニトロフェニル）エタノン（ＩＶ‐３０）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（４‐ニトロフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐３０を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．６２‐３．８４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４１】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３０）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐ニトロフェニル）エタノン（ＩＶ‐３０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐３０を黄色がかった固体として得た。
【０２４２】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３０）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐３０を黄色がかった固体として得た。
【０２４３】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３０）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐３０を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２４４】
工程６：６‐（４‐ニトロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３０）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３０）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３０を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐２５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
実施例３１：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐７）
【０２４７】
【化３２】
2013544853.tif 000045
【０２４８】
工程１：６‐フェニル‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３１）
６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３１を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７‐７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐７）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐フェニル‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例３２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐８）
【０２５１】
【化３３】
2013544853.tif 000046
【０２５２】
工程１：６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３２）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３２を黄色固体として得た。
【０２５３】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ベンジルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐８）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２‐７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
実施例３３：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐９）
【０２５５】
【化３４】
2013544853.tif 000047
【０２５６】
工程１：２‐オキソ‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３３）
アセトフェノンをメトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐３３を得た。
【０２５７】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐メトキシフェニル）エタノン（ＩＶ‐３３）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐３３を黄色がかったオイルとして得た。
【０２５８】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３３）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（４‐メトキシフェニル）エタノン（ＩＶ‐３３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐３３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３３）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐３３を黄色がかった固体として得た。
【０２６０】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３３）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐３３を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
工程６：６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３３）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３３を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐９）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例３４：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１０）
【０２６４】
【化３５】
2013544853.tif 000048
【０２６５】
工程１：４‐（２‐オキソアセチル）フェニルベンゾエート（ＩＩＩ‐３４）
アセトフェノンを４‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐３４を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６６】
工程２：４‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］フェニルベンゾエート（ＩＶ‐３４）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を４‐（２‐オキソアセチル）フェニルベンゾエート（ＩＩＩ‐３４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐３４を黄色がかったオイルとして得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．６１‐３．８４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，６Ｈ）。
【０２６７】
工程３：４‐［６‐（３‐メチルチオ）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（Ｖ‐３４）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を４‐［（２，２‐ジエトキシ）アセチル］フェニルベンゾエート（ＩＶ‐３４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐３４を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３５，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
工程４：４‐［６‐（３‐メチルスルフィニル）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（ＶＩ‐３４）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を４‐［６‐（３‐メチルチオ）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（Ｖ‐３４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐３４を黄色がかった固体として得た。
【０２６９】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３４）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を４‐［６‐（３‐メチルスルフィニル）‐１，２，４‐トリアジニル］フェニルベンゾエート（ＶＩ‐３４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐３４を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程６：６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３４）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３４）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３４を黄色がかった固体として得た。
【０２７１】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１０）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１０を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例３５：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１１）
【０２７３】
【化３６】
2013544853.tif 000049
【０２７４】
工程１：２‐オキソ‐２‐（３‐メトキシフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３５）
アセトフェノンを３‐メトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例１の工程１と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩＩ‐３５を得た。
【０２７５】
工程２：２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐メトキシフェニル）エタノン（ＩＶ‐３５）
２‐オキソ‐２‐フェニルアセトアルデヒド（ＩＩＩ‐１）を２‐オキソ‐２‐（３‐メトキシフェニル）アセトアルデヒド（ＩＩＩ‐３５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程２と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＶ‐３５を黄色がかったオイルとして得た。
【０２７６】
工程３：３‐メチルチオ‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３５）
２，２‐ジエトキシアセトフェノン（ＩＶ‐１）を２，２‐ジエトキシ‐１‐（３‐メトキシフェニル）エタノン（ＩＶ‐３５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程３と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物Ｖ‐３５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
工程４：３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３５）
３‐メチルチオ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐１）を３‐メチルチオ‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（Ｖ‐３５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程４と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩ‐３５を黄色がかった固体として得た。
【０２７８】
工程５：３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３５）
３‐メチルスルフィニル‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐１）を３‐メチルスルフィニル‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩ‐３５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程５と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩ‐３５を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：８．８６（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
工程６：６‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３５）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３５を黄色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１１）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例３６：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１２）
【０２８２】
【化３７】
2013544853.tif 000050
【０２８３】
工程１：６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３６）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１１）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０２８４】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】
実施例３７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１３）
【０２８６】
【化３８】
2013544853.tif 000051
【０２８７】
工程１：６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３７）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１３）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１３を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例３８：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１４）
【０２９０】
【化３９】
2013544853.tif 000052
【０２９１】
工程１：６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３８）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１４）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１４を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９‐７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例３９：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１５）
【０２９４】
【化４０】
2013544853.tif 000053
【０２９５】
工程１：６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３９）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１６）で置き換え、６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐３９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１５）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐クロロフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例４０：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１６）
【０２９８】
【化４１】
2013544853.tif 000054
【０２９９】
工程１：６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４０）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１０）で置き換え、６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４０を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０３００】
。
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ブロモフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ，３Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例４１：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１７）
【０３０２】
【化４２】
2013544853.tif 000055
【０３０３】
工程１：６‐フェニル‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４１）
６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０３０４】
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１７）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐フェニル‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
実施例４２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１８）
【０３０６】
【化４３】
2013544853.tif 000056
【０３０７】
工程１：６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４２）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２９）で置き換え、６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．６４（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１８）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例４３：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１９）
【０３１０】
【化４４】
2013544853.tif 000057
【０３１１】
工程１：６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２）で置き換え、６‐キノリン酢酸を６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４３を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１２】
工程２：３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１９）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐［（６，７‐ジメトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐１９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７‐７．４７（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
実施例４４：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２０）
【０３１４】
【化４５】
2013544853.tif 000058
【０３１５】
工程１：６‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４４）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐４）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４４を白色固体として得た。
【０３１６】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３，４‐ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２０）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（２，４‐ジクロロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４４）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２０を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
実施例４５：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２１）
【０３１８】
【化４６】
2013544853.tif 000059
【０３１９】
工程１：６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４５）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２１）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４５）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４３‐７．４９（ｍ，４Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ）。
【０３２１】
実施例４６：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２２）
【０３２２】
【化４７】
2013544853.tif 000060
【０３２３】
工程１：６‐フェニル‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４６）
６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．６０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０３２４】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐フェニル‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２１を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９‐８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５８（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０３２５】
実施例４７：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２３）
【０３２６】
【化４８】
2013544853.tif 000061
【０３２７】
工程１：６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４７）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３３）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４７を白色固体として得た。
【０３２８】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２３）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４７）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２３を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例４８：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２４）
【０３３０】
【化４９】
2013544853.tif 000062
【０３３１】
工程１：６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４８）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３４）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４８を白色固体として得た。
【０３３２】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２４）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４８）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２４を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０３３３】
実施例４９：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２５）
【０３３４】
【化５０】
2013544853.tif 000063
【０３３５】
工程１：６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４９）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐２９）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐４９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２５）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐メトキシホルミルフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４９）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２５を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
実施例５０：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（３‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２６）
【０３３８】
【化５１】
2013544853.tif 000064
工程１：６‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５０）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐メトキシフェニル）１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐３５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐５０を白色固体として得た。
【０３３９】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４‐７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例５１：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２７）
【０３４１】
【化５２】
2013544853.tif 000065
【０３４２】
工程１：６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５１）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１１）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐５１を白色固体として得た。
【０３４３】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（３‐ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２７）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５１）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２７を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６‐７．６２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｑ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例５２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２８）
【０３４５】
【化５３】
2013544853.tif 000066
【０３４６】
工程１：６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５２）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐５２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０３４７】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２８）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５２）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２８を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例５３：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２９）
【０３４９】
【化５４】
2013544853.tif 000067
【０３５０】
工程１：６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５３）
３‐ヒドラジノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐１）を３‐ヒドラジノ‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩ‐５）で置き換え、６‐キノリン酢酸を７‐メトキシ‐４‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程６と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＶＩＩＩ‐５３を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０３５１】
工程２：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２９）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐［（１‐メチル）‐４‐ピラゾリル］‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐５３）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２９を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７‐７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例５４：分子レベルでのｃ‐Ｍｅｔキナーゼ活性に対する化合物の効果
１．手順
酵素基質としてのポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１を、カリウムイオンを含まないＰＢＳ（１０ｍＭ  リン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）で希釈して２０μｇ／ｍＬの溶液とした。ＥＬＩＳＡプレートをこの溶液でコーティングし（１２５μＬ／ウェル）、３７℃に保持して１２〜１６時間インキュベートした。ウェル中の液体を除去した後、Ｔ‐ＰＢＳ（０．１％  Ｔｗｅｅｎ‐２０含有ＰＢＳ溶液）により２００μＬ／ウェルにてプレートを各々５分間ずつ３回洗浄した。次に、ＥＬＩＳＡプレートを、オーブン中で３７℃にて１〜２時間乾燥した。
【０３５３】
各ウェルに、反応バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ）で最終濃度５μＭに希釈したＡＴＰ溶液の５０μＬを添加した。１％  ＤＭＳＯで適切な濃度に希釈した化合物を１０μＬ／ウェルにて添加し、次に、４０μＬの反応バッファーで希釈したｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼタンパク質を添加した。プレートを振とうテーブル（１００ｒｐｍ）上に載置して３７℃で１時間インキュベートし、次にＴ‐ＰＢＳで３回洗浄した。各アッセイについて、酵素を含有しない３連（triplicate）のウェルをブランクコントロールとして用い、対応するＤＭＳＯ濃度を有し、化合物を含有しないウェルをネガティブコントロールとして用いた。一次抗体ＰＹ９９（ｐ‐Ｔｙｒ（ＰＹ９９）、Cell Signaling Technology社、５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ  Ｔ‐ＰＢＳ中に１：１０００に希釈）を、１００μＬ／ウェルにて添加した。次に、プレートを振とうテーブル上に載置して３７℃で０．５時間インキュベートし、Ｔ‐ＰＢＳで洗浄した。二次抗体の西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ  Ｔ‐ＰＢＳ中に１：２０００に希釈）を、１００μＬ／ウェルにて添加した。次に、プレートを振とうテーブル上に３７℃で０．５時間載置し、Ｔ‐ＰＢＳで３回洗浄した。２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ発色剤（０．０３％Ｈ２Ｏ２含有０．１Ｍ  クエン酸‐クエン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝５．４）で希釈）を１００μＬ／ウェルにて添加し、プレートを２５℃の暗所に１〜１０分間保持した。ＯＰＤは、超音波処理によって溶解し、発色剤溶液は、使用直前に調製した。２ＭのＨ２ＳＯ４を５０μＬ／ウェルにて添加して反応を停止した。波長調節マルチウェル分光光度計（SPECTRA MAX 190）を用いて、４９０ｎｍでプレートの読み取りを行った。
【０３５４】
阻害率は、以下の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１−（ＯＤ化合物−ＯＤブランク）／（ＯＤネガティブ−ＯＤブランク））×１００％
【０３５５】
ＩＣ５０値は、阻害曲線における４‐パラメータフィッティングによって算出した。
【０３５６】
２．結果
分子レベルでの酵素活性アッセイで明らかなように、本出願の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物は、ナノモルレベルでｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼに対する強い阻害効果を示した。中でも、置換または無置換のキノリルが［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジンの３位にメチレン、ジフルオロメチレン、またはメチレンオキシによって結合されている化合物が、最も強い活性を示した。そのうちのいくつかは、１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有しており、これは、ポジティブコントロール化合物ＳＵ１１２７４よりも優れていた。したがって、本出願の化合物は、非常に強力なｃ‐Ｍｅｔ阻害剤であった。
【０３５７】
【表２】
2013544853.tif 000068
2013544853.tif 000069
【０３５８】
実施例５５：ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞におけるＴＰＲ‐Ｍｅｔリン酸化に対する化合物の効果
１．手順：
ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞（この細胞では、Ｍｅｔの細胞外フラグメントの干渉がなく、細胞内ＴＰＲ‐Ｍｅｔ融合タンパク質が細胞質中で発現し、ＨＧＦ非依存的に持続的に活性化され得る）を、１２ウェルプレート上に播種した。結合度が８０％に達したところで、細胞を以下に示す濃度の対応する化合物およびＳＵ１１２７４で３７℃にて６時間処理し、回収し、冷ＰＢＳ（１ｍＭのバナジン酸ナトリウム含有）で１回洗浄し、１×ＳＤＳゲルローディングバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、１００ｍＭ  ＤＴＴ、２％  ＳＤＳ、１０％  グリセリン、１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、および０．１％  ブロモフェノールブルー）で溶解した。ライセートを沸騰水浴で１０分間加熱し、次に４℃にて１０分間遠心分離（１２０００ｒｐｍ）した。
【０３５９】
上清を用いてＳＤＳ‐ＰＡＧＥ電気泳動を行い、タンパク質を、Semi-Dry Electroblotting systemにより、ニトロセルロース膜（Amersham Life Science社、米国、イリノイ州、アーリントンハイツ）へ転写した。ニトロセルロース膜をブロッキング溶液（１ｍＭのバナジン酸ナトリウム含有ＴＢＳ／Ｔ中の５％ドライミルク）中で、室温にて１時間インキュベートし、次に、抗‐ｐ‐ｃ‐Ｍｅｔ抗体（Y1234/1235、Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、抗‐ｐ‐ｃ‐Ｍｅｔ抗体（Y1349、Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、抗‐ｐ‐ＡＫＴ抗体（S473、Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、抗‐ｐ‐ＥＲＫ抗体（T202/Y204、Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、抗‐ｃ‐Ｍｅｔ抗体（C12、Santa Cruz社）（１：１０００）、抗‐ＡＫＴ抗体（Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、抗‐ＥＲＫ抗体（Cell Signaling Technology社）（１：１０００）、または抗‐ＧＡＰＤＨ抗体（Kangcheng Bio社）（１：６０００）中で、室温にて２時間インキュベートした。膜を１ｍＭのバナジン酸ナトリウム含有ＴＢＳ／Ｔで、それぞれ１５分間ずつ３回洗浄し、次に、二次抗体の溶液（１：２０００）中に室温にて１〜２時間置いた。上記のように膜を３回洗浄した後、ＥＣＬ試薬で染色し、露光および発色させた。
【０３６０】
ニトロセルロース膜をChemicon社（米国、カリフォルニア州、テメキュラ）のＲｅｂｌｏｔ（商標）溶液中に置き、膜上に結合した抗体を分離および除去し、ブロッキング溶液（ＴＢＳ／Ｔで希釈した５％ドライミルク）中で再度ブロッキングし、上記の手順に従って、抗‐ｃ‐Ｍｅｔ抗体（C12、Santa Cruz Biotechnology社）（１：５００）および二次抗体（１：２０００）を用いて再分析した。
【０３６１】
２．結果
結果を図１に示す。１０μＭの濃度の本発明の化合物［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジンでＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞を６時間処理すると、ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞におけるＴＰＲ‐Ｍｅｔのリン酸化が強く阻害された。化合物Ｉ‐５およびＩ‐１９が、０．０１μＭの用量でＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞におけるｃ‐Ｍｅｔのリン酸化をほぼ完全に阻害したのに対し、化合物ＪＮＪ‐３８８７７６０５は、より弱い効果を有していた。
【０３６２】
実施例５６：ｃ‐Ｍｅｔを介した細胞増殖能に対する化合物の効果についての試験
１．手順
対数増殖期のＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞およびＮＩＨ３Ｔ３バックグラウンド細胞を、９６ウェルマイクロカルチャープレート中に、１ウェルあたり９０μＬにて播種して一晩培養し、続いて種々の濃度の化合物１０μＬを添加した。３種類の濃度を設定し、各濃度について、試験は３連（triplicate）のウェルで行った。７２時間後、培地を除去した。残留物を、予め冷却しておいた１０％ＴＣＡで４℃にて１時間固定し、蒸留水で５回洗浄し、室温にて乾燥した。その後、１％氷酢酸中４ｍｇ／ｍＬのスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）を各ウェルに添加し（１ウェルあたり１００μＬ）、室温にて１５分間染色した。１％氷酢酸で５回洗浄することにより過剰の染料を除去し、風乾した。最後に、１５０μＬのＴｒｉｓ‐ＨＣＬ溶液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ１０．０）を各ウェルに添加した。５１５ｎｍでのＯＤ値をマルチウェル分光光度計で測定した。Ｍｅｔを介した増殖に対する化合物の阻害活性は、ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞の増殖に対する化合物の阻害率を、コントロールとしてのＮＩＨ３Ｔ３バックグラウンド細胞に対する化合物の阻害率と比較することで示した。
【０３６３】
２．結果
表３に示すように、本出願の［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン化合物のＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞の増殖に対する阻害活性は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖に対する阻害活性と比較して非常に優れていた。中でも、３‐キノリルを有する化合物は、３‐インドリルを有する化合物よりも著しく強い効力を示した。中でも、いくつかの化合物は、１μＭの濃度にて、ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞の増殖に対する５０％以上の阻害率を示しており、これは、ポジティブ化合物のＳＵ１１２７４よりも優れていた。同濃度の化合物は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞の増殖に対して、ＮＩＨ３Ｔ３／ＴＰＲ‐Ｍｅｔ細胞の増殖に対するよりも著しく弱い作用を示した。２種類の細胞の細胞増殖に対する阻害活性におけるこのような選択性は、ｃ‐Ｍｅｔ特異的阻害剤であるＳＵ１１２７４の選択性と一致していた。この結果から、これらの化合物が、ｃ‐Ｍｅｔを介した細胞増殖を選択的に阻害することができることが示された。
【０３６４】
【表３】
2013544853.tif 000070
2013544853.tif 000071
【０３６５】
実施例５７：ヒト神経膠芽腫細胞Ｕ‐８７ＭＧ異種移植モデルヌードマウスを用いた腫瘍成長に対する化合物の効果
１．手順
Ｕ‐８７ＭＧ細胞を、マウス１匹あたり５×１０６細胞にて、ヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍が形成された後、それをヌードマウスにおいて３回継代させてから使用した。増殖期の腫瘍組織を、無菌状態で約１．５ｍｍ３の小塊に切り出してヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍の直径をノギスで測定した。腫瘍が１００〜２００ｍｍ３まで成長したところで、動物を、腫瘍の体積に従ってランダムにグループ分けし、ネガティブコントロールグループはグループあたり１２匹、ポジティブコントロールグループはグループあたり６匹、および処理グループはグループあたり６匹とした。処理グループには、それぞれ種々の濃度（５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ｉ‐１９を、毎日、腹腔内投与した。ポジティブコントロールグループには、それぞれ種々の濃度（５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）のＪＮＪ‐３８８７７６０５を、毎日、腹腔内投与した。投与は、１日１回行い、１７日間継続した。同時に、ネガティブグループには、同量の生理食塩水を投与した。
【０３６６】
マウスにおける腫瘍の長さ（Ａ）および幅（Ｂ）を、１週間に２回測定し、それにより、腫瘍体積を、Ｖ＝Ａ×Ｂ２／２として算出した。Ｖｔを、所与の時点にて測定された腫瘍体積とし、Ｖ０を、マウスのグループ分けおよび投与が行われる前に測定された腫瘍体積として、腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を、以下のように算出した。
【０３６７】
【数１】
2013544853.tif 000072
ここで、ＣＶｔは、所与の時点で測定されたコントロールグループの腫瘍体積であり、ＣＶ０は、グループ分けおよび処理の前に測定されたコントロールグループの腫瘍体積であり、ＴＶｔは、所与の時点で測定された処理グループの腫瘍体積であり、ＴＶ０は、グループ分けおよび処理の前に測定された処理グループの腫瘍体積である。処理グループおよびコントロールグループの間の有意差について、ｔ検定を用いて評価した。同時に、各グループのヌードマウスの体重を週２回測定し、化合物の毒性および副作用についての予備評価を行った。
【０３６８】
２．結果
処理終了時（ｄ１７）、化合物Ｉ‐１９を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるＵ‐８７ＭＧ移植腫瘍について、ＴＧＩ値は、それぞれ、９５．３％（＊＊＊ｐ＜０．００１、１００ｍｇ／ｋｇ）および８３．９％（＊＊＊ｐ＜０．００１、５０ｍｇ／ｋｇ）であった。他方、ＪＮＪ３８８７７６０５を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるＵ‐８７ＭＧ移植腫瘍について、ＴＧＩ値は、それぞれ、１０６．９％（＊＊＊ｐ＜０．００１、１００ｍｇ／ｋｇ）および１０１．４％（＊＊＊ｐ＜０．００１、５０ｍｇ／ｋｇ）であった。各投与用量では、化合物Ｉ‐１９およびポジティブコントロールのＪＮＪ‐３８８７７６０５はいずれも、移植腫瘍の成長に対して著しい阻害作用を示し、化合物Ｉ‐１９の腫瘍成長に対する阻害作用は、ポジティブコントロールのＪＮＪ‐３８８７７６０５の阻害作用よりも弱かった（図２参照）。Ｉ‐１９（１００ｍｇ／ｋｇ）処理グループにおいて、１匹のマウスが第９日に死亡したが、体重減少または明らかな異常外観は示さなかった。Ｉ‐１９処理グループまたはＪＮＪ‐３８８７７６０５処理グループのいずれのマウスも、明らかな体重減少を示さなかった（図３参照）。
【図１】
2013544853.tif 000087
【図２】
2013544853.tif 000088
【図３】
2013544853.tif 000089
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月9日(2013.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
工程７：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（４‐ニトロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐６）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐（４‐ニトロフェニル）‐３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシアセチルヒドラジノ］‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐３０）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐６を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
実施例３５：３‐［（７‐メトキシ‐４‐キノリル）オキシメチル］‐６‐（３‐メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐１１）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
工程２：３‐（４‐キノリルオキシメチル）‐６‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３‐ｂ］［１，２，４］トリアジン（ＩＩ‐２２）
６‐フェニル‐３‐（６‐キノリルアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐１）を６‐フェニル‐３‐（４‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ）‐１，２，４‐トリアジン（ＶＩＩＩ‐４６）で置き換えた以外は、すべて実施例１の工程７と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物ＩＩ‐２２を白色固体として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９‐８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５８（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ）。
【国際調査報告】
2013544853.tif 000090
2013544853.tif 000091
2013544853.tif 000092
2013544853.tif 000093
2013544853.tif 000094
2013544853.tif 000095