(57)【要約】  本発明は、式Ｉ  【化１】2013542235.tif 000025の化合物の製造方法に関し、この方法は、式ＩＶ  【化２】2013542235.tif 000026の化合物を、式ＶＩＩ（Ｒ１５−Ａ２−ＣＨＯ）の化合物と反応させて、本明細書中で用いられる新規の中間体化合物を得る工程を包含する。
2013542235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013542235.tif 000015
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリル、または
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物、および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
以下：
Ａ）式ＩＶ
【化２】
2013542235.tif 000016
の化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ１５−Ａ２−ＣＨＯ      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１５は式Ｉの化合物を得るためのアミノ保護基である）
の化合物、と反応させるか、または
Ｂ）場合により、工程Ａ）で製造されていて、その化学構造のため鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定層でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が製造され、ここで
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデート、およびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物が製造され、ここで
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化３】
2013542235.tif 000017
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）、
ここで、Ｒ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである
化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物。
【請求項７】
式ＩＩの化合物：
【化４】
2013542235.tif 000018
を得るための方法であって、以下：
Ｃ）式Ｉ
【化５】
2013542235.tif 000019
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物を酸と反応させて式ＩＩの化合物を得る工程、または
Ｄ）場合により、方法工程（Ｃ）で製造されていて、その化学構造のため鏡像異性体形態で存在する式ＩＩの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、上記方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が製造され、ここで
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物が製造され、ここで
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｙは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
酸が、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4のような鉱酸、または酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸からなる群より選択される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化６】
2013542235.tif 000020
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである］
の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の式ＩＩの化合物であって、
式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）、
ここで、Ｒ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである、
化合物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の式ＩＩの化合物であって、
式中、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、そして
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）である、
化合物。
【請求項１４】
式Ｖ：
【化７】
2013542235.tif 000021
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである］
の化合物を得るための方法であって、以下；
Ｅ）式ＩＶ：
【化８】
2013542235.tif 000022
［式中、
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
そして
Ｙは上に定義したとおりである］
の化合物を、式ＶＩＩ：
Ｒ１５−Ａ２−ＣＨＯ          （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１５は、アミノ保護基であり、Ａ２は、上に定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化９】
2013542235.tif 000023
の化合物を得る工程、
Ｆ）式Ｉの化合物を酸と反応させて、式ＩＩ：
【化１０】
2013542235.tif 000024
の化合物を得る工程、
および
Ｇ）式ＩＩの化合物（ここで該式ＩＩの化合物は、二重結合上のＥまたはＺ配置に存在していてもよい）を水素および触媒の存在下で水素化して、式Ｖの化合物（ここで該式Ｖの化合物は、Ｒ−またはＳ−エナンチオマーとしてか、または一方のエナンチオマーが他方と比較して富化されたエナンチオマー混合物として、存在する）を得る工程、
を包含する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＡＦＩａ（活性型トロンビン−活性化可能線溶阻害因子）を阻害する化合物の製造に用いることのできる、式Ｉの化合物の製造方法、およびそこで用いられる新規の中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＴＡＦＩａは、例えば、トロンビン活性化を通してトロンビン活性化線溶阻害因子チモーゲン（ＴＡＦＩ）から生産される。酵素ＴＡＦＩはまた、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵまたはプロカルボキシペプチダーゼＲとも呼ばれ、そしてカルボキシペプチダーゼＢに類似するプロ酵素である（非特許文献１）。
【０００３】
凝血塊の形成の間、トロンビンは、凝固カスケードの最終産物として生成され、そして可溶性の血漿フィブリノゲンの不溶性のフィブリン基質への変換を誘導する。同時に、トロンビンは、内因性線溶阻害因子ＴＡＦＩを活性化する。従って、活性化ＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、塞栓形成および溶解の間に、トロンビンの作用を通してチモーゲンＴＡＦＩから生産される；トロンビンとの複合体中のトロンボモジュリンは、この作用を約１２５０倍増大させる。ＴＡＦＩａは、線維素のカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。従って、プラスミノーゲンの結合部位としてのカルボキシ末端側のリシンの消失は、線維素溶解の阻害をもたらす。ＴＡＦＩａの有効な阻害剤は、プラスミノーゲンのこれらの高親和性リシン結合部位の消失を妨ぎ、このようにして、プラスミンによる内因性線維素溶解を支援する：ＴＡＦＩａ阻害剤は、線維素溶解促進作用（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を有する。
【０００４】
血中の止血を維持するために、血液凝固および凝血塊の溶解をもたらす機構が発達している；これらは、平衡状態にある。平衡の障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）が凝固に有利に働く場合、より大量のフィブリンが生産され、その結果、塞栓形成の病的過程は、ヒトに重篤な病的状態をもたらし得る。過度の凝固が血栓症によって引き起こされる重篤な病的状態をもたらし得るのと同様に、抗血栓治療は、必要な止血血栓の形成の妨害による不必要な出血の危険性を伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、凝固および血小板凝集に影響すること無く、内因性線維素溶解を増進する、すなわち、平衡の障害を線維素溶解に有利に働くようにシフトする。従って、臨床的に関連する血栓の増加に対抗すること、および既存の凝血塊の溶解を増大させることの両方が可能である。他方では、止血血栓の増加は損なわれず、その結果、出血性素因は恐らく見込まれない（非特許文献２）。
【０００５】
ＴＡＦＩａの阻害剤は、既に特許文献１および特許文献２に記載されている。α−アミノ酸からの、Ｎ−置換されたイミダゾールの領域特異的な合成は、非特許文献３に記載される。
【０００６】
先行技術において式Ｉの化合物を製造するために用いられる合成経路は、Ｒ１基を最後に導入する合成ストラテジーを有する。これは、スキーム１に示されており、このストラテジーは、構造活性相関の解明について非常に有利であり、合成の終了において高い多様性を可能とする。記載されているこの合成経路は長く（７〜８工程）、高価な酢酸イミダゾール１から開始して化合物６または７に向かう。このストラテジーは、保護シーケンスおよび脱保護シーケンスの使用を必要とし、従って合成効率は非常に制限される。
【０００７】
スキーム１
【化１】
2013542235.tif 000003
【０００８】
ここで、述べた不利な点は、カラムクロマトフラフィーのような費用がかかり不便な精製工程をも省く短く効率のよい合成経路によって回避できるということが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０３／０１３５２６
【特許文献２】ＷＯ２００５／１０５７８１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌ．Ｂａｊｚａｒ、  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００、ｐａｇｅｓ  ２５１１−２５１８
【非特許文献２】Ｂｏｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１、２００３、ｐａｇｅｓ  １５６６−１５７４
【非特許文献３】Ｎｉｎｇ  Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．４３、、２００５、ｐａｇｅｓ  ７３１５−７３１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
この目的は、Ｎ１−置換された酢酸イミダゾール誘導体を合成経路の出発化合物として用いることによって達成され、良好な収率および高い純度で、わずかな化学反応工程で式Ｉの化合物の製造を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明は、
式Ｉ：
【化２】
2013542235.tif 000004
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリル、または
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物、および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
【００１３】
以下：
Ａ）式ＩＶ
【化３】
2013542235.tif 000005
の化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ１５−Ａ２−ＣＨＯ      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１５は式Ｉの化合物を得るためのアミノ保護基である）
の化合物、と反応させるかまたは、
Ｂ）場合により、工程Ａ）で製造されていて、その化学構造のため鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定層でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、方法に関する。
【００１４】
２）本発明はまた、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデート、およびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
式Ｉの化合物を得る方法にも関する。
【００１５】
３）本発明はまた、
Ａ２は、２−アミノピリジル（ここで、該２−アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１、２または３回置換される）
ｂ）フッ素、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）塩素、
ｈ）トリアゾリルまたは
ｉ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはベンジルである、
式Ｉの化合物を得る方法にも関する。
【００１６】
４）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物を得る方法に関する。
【００１７】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、１〜６個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニルまたはデカニルである。
【００１８】
用語「（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクタニルのような３員〜８員の単環から誘導される化合物のような基を意味する。
【００１９】
用語「ＣＨＯ」は、ホルミル残基である。
【００２０】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ」は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールのようなアルコールを意味する。
【００２１】
用語「−ＣＨ2−フェニル」は、ベンジルを意味する。用語「−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2」は、アリルを意味する、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２２】
５）本発明のさらなる局面は、
式Ｉ：
【化４】
2013542235.tif 000006
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物に関する。
【００２３】
６）本発明はさらに、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）、
ここで、Ｒ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
７）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジル（ここで、該２−アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはベンジルである、
式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
８）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
９）本発明は、さらに
式ＩＩの化合物：
【化５】
2013542235.tif 000007
を得るための方法であって、以下：
【００２７】
Ｃ）式Ｉ
【化６】
2013542235.tif 000008
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、アミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである］
の化合物を酸と反応させて式ＩＩの化合物を得る工程、または
【００２８】
Ｄ）場合により、方法工程（Ｃ）で製造されていて、その化学構造のため鏡像異性体形態で存在する式ＩＩの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、方法に関する。
【００２９】
適切な酸としては、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4などの鉱酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いることができ、好ましくは酢酸である。工程Ｃ）で用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル溶媒、または水もしくはアルコールのようなプロトン性溶媒である。
【００３０】
１０）本発明はまた、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミデートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、そして
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
式ＩＩの化合物を得る方法にも関する。
【００３１】
１１）本発明はまた、
Ａ２は、２−アミノピリジル（ここで、該２−アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１、２または３回置換される）
ｂ）フッ素、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）塩素、
ｈ）トリアゾリルまたは
ｉ）ピリジニルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはベンジルである、
式ＩＩの化合物を得るための方法にも関する。
【００３２】
１２）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＩＩの化合物を得るための方法に関する。
【００３３】
１３）本発明のさらなる局面は、
式ＩＩ：
【化７】
2013542235.tif 000009
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、
ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである］
の化合物に関する。
【００３４】
１４）本発明はさらに、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）、
ここで、Ｒ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである、
式ＩＩの化合物に関する。
【００３５】
１５）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジル（ここで、該２−アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）である、
式ＩＩの化合物に関する。
【００３６】
１６）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、そして
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルで置換される）である、
式ＩＩの化合物に関する。
【００３７】
式Ｉの化合物の製造において、手順は以下に示すようなものである：はじめに、式ＩＶのイミダゾイル酢酸エステルを溶媒内に置き、−７０℃まで冷却する。式ＩＶの化合物を適切な塩基で活性化する。ＬｉＨＭＤＳが好ましい。その後、式ＶＩＩのホルミル−ピリジンを連続的に加える。得られた溶液または懸濁液を−７０℃で冷却を続けながら攪拌する。
【００３８】
適切な反応時間の後、式Ｉの化合物を緩衝液または酸を用いて沈殿させる、式Ｉの化合物を、例えば結晶化または抽出（例えば、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて）によって単離する。結晶化は、懸濁液を冷却すること、または溶媒のさらなるエバポレーションにより促進される。
【００３９】
この反応工程Ａ）に用いることのできる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはメチル−テトラヒドロフランのようなエーテルである。テトラヒドロフランが好ましい。
【００４０】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃〜−１００℃の範囲である。
【００４１】
本発明の反応工程Ａ）において、式ＩＶの化合物１００ｍｏｌあたり、１０ｍｏｌ〜２００ｍｏｌ（好ましくは９６ｍｏｌ）の式ＶＩＩの化合物が用いられる。用いられる溶媒の量は、一般的には式ＩＶの化合物１ｋｇあたり５リットル〜１５リットル（好ましくは１０リットル）である。
【００４２】
式ＩＶの酢酸イミダゾイルエステルを、塩基性条件下で式Ｖのシュウ酸ジエステルと反応させ、式ＶＩのβ−ケトエステル（エノール型で示される）が得られる。この式ＩＶの酢酸イミダゾイル誘導体は、スキーム２に示されるような古典的なマクワルド合成（Ｍａｒｃｋｗａｌｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって製造され得る（Ｗ．Ｍａｒｃｋｗａｌｄ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８９２、２５、２３５４、Ｎ．Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７３１５−７３１９）。このγ−アミノβ−ケトエステル（式ＩＩ）は、文献に従って合成され得る（Ｎ．Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７３１５−７３１９）。
【００４３】
スキーム２
【化８】
2013542235.tif 000010
【００４４】
シュウ酸ジエステルは、当該分野で周知であり、複数の業者より市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｅｓｃｈｅｎｓｔｒａβｅ  ５、８２０２４  Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。シュウ酸ジエステルのうちの１つは、シュウ酸ジエチルエステルである。
【００４５】
方法工程Ａ）に用いられる式ＶＩＩのアルキル化剤は、先行技術で公知であり、文献（Ｐ．Ｇ．Ｎａｎｔｅｒｍｅｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．２００４、１４、２１４１−２１４５）に記載されるとおりに製造され得る。
【００４６】
Ｒ１５はアミノ保護基であり、例えば、これに限定されるわけではないが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、５１８−５２５、５３１−５４０に述べられている種々の基より選択することができる。選択されたアミノ保護基は、方法工程Ｂ）中の塩基性条件下で安定であり、例えば、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルカルボニルなど）、アミド（Ｎ−ホルミルまたはＮ−アセチルなど）、Ｎ−アルキルアリール（Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチルまたは（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルなど）、またはＮ−ＰおよびＮ−スルホニル保護基（Ｎ−ジアルキルホスホルアミデートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルなど）より選択され得る。特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００４７】
方法工程Ｃ）についての反応は、アミノ保護基Ｒ１５の脱保護による式Ｉの化合物の製造である。脱保護は、利用される保護基Ｒ１５の型に依存してＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、５１８−５２５、５３１−５４０に記載されるような標準的な条件下で実施され得る。
【００４８】
Ｒ１５がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は酸性条件下で実施され得る。可能な方法としては、プロトン性溶媒に酸を溶解することである。有用な酸は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４のような鉱物酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸も用いることができ、好ましいのは酢酸である。この工程において用いられる溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＭＴＢＥのようなエーテル型の溶媒、または水もしくはアルコールのようなプロトン性溶媒である。方法工程Ｃ）において用いられ得る特定のエステルＺはエチルであり、水が特定溶媒である。
【００４９】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃から１００℃の範囲である。
【００５０】
本発明の反応工程Ｃ）において、式ＶＩＩＩの化合物１００ｍｏｌあたり、１４００ｍｏｌ〜３０００ｍｏｌの酸が用いられる。用いられる溶媒の量は、一般的には式Ｉの化合物１ｋｇあたり５リットル〜１５リットルである。
【００５１】
方法工程Ｂ）およびＤ）において、式Ｉの化合物は、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはそれらの混合物としての合成物として生じる場合、場合によりキラル支持物質でのクロマトグラフィーによるか、または式Ｉのラセミ化合物が塩を形成し得る場合、場合により助けとして活性塩基もしくは酸と共に形成されるジアステレオマーの塩の分別結晶によるかのいずれかにより純粋な立体異性体に分離される。エナンチオマーを分離すための薄層またはカラムクロマトグラフィーに適切なキラル固定相は、例えば修飾シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相とよばれる）およびトリセチルセルロースのような高分子量の炭水化物がある。分析目的で、当業者に公知の適切な誘導体化後にキラル固定相でのガスクロマトグラフィー法を用いることも可能である。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、溶解度の異なるジアステレオマー塩が光学的に活性な、通常市販されている塩基（例えば、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニーネ塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニン）を用いて形成され、溶解度の乏しい成分が固体として単離され、より溶解度の高いジアステレオマーが母液より沈殿し、純粋なエナンチオマーがこの方法で得られたジアステレオマー塩より得られる。ラセミ混合物を、純粋なエナンチオマーに分解するのに、エステラーゼのような酵素を用いることも可能である。原理的には、同じように、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、光学的に活性な酸（例えば、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸を用いて純粋なエナンチオマーに変換することもさらに可能である。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物はまた、適切に活性化されるかまたは然るべき場合にはＮ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いて対応するエステルまたはアミド中に変換され得るか、または逆に、キラルなカルボン酸は、カルボキシル保護されたエナンチオ純粋なアミノ酸によってアミドへ、またはエナンチオ純粋なヒドロキシカルボン酸（乳酸など）を用いて対応するキラルエステルへ変換され得る。エナンチオ純粋な形態中に導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーは、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィー、その後の適切な方法による含まれているキラル部分の排除によって、ここに存在しているジアステレオマーの分離を実行することによって異性体を分離するために利用することができる。
【００５２】
本発明のいくつかの化合物に伴うさらなる可能性は、フレームワーク構造を作製するために、ジアステレオマーに、またはエナンチオマーに純粋な出発材料を用いることである。従って、最終生成物の精製のために他の工程または簡素化された適切な工程を用いることも可能である。反応工程のシーケンスが多様となることも可能である。
【００５３】
１７）本発明はさらに、
式Ｖ：
【化９】
2013542235.tif 000011
［式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換される）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換される）であり、ここでＲ１は、
ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換される）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）−ＣＦ3、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）トリアゾリルまたは
ｈ）ピリジニルである］
の化合物を得るための方法であって、以下；
【００５４】
Ｅ）式ＩＶ：
【化１０】
2013542235.tif 000012
［式中、
Ｚは、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2もしくはメトキシで１回または２回置換される）、
５）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2  または
６）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
そして
Ｙは上に定義したとおりである］
の化合物を、式ＶＩＩ：
Ｒ１５−Ａ２−ＣＨＯ          （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１５は、アミノ保護基であり、Ａ２は、上に定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１１】
2013542235.tif 000013
の化合物を得る工程、
【００５５】
Ｆ）式Ｉの化合物を酸と反応させて、式ＩＩ：
【化１２】
2013542235.tif 000014
の化合物を得る工程、
【００５６】
および
Ｇ）式ＩＩの化合物（ここで該式ＩＩの化合物は、二重結合上のＥまたはＺ配置に存在していてもよい）を水素および触媒の存在下で水素化して、式Ｖの化合物（ここで該式Ｖの化合物は、Ｒ−またはＳ−エナンチオマーとしてか、または一方のエナンチオマーが他方と比較して富化されたエナンチオマー混合物として、存在する）を得る工程、
を包含する方法に関する。
【００５７】
用語「触媒」は、例えば、Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ、Ａ．Ｐｆａｌｔｚ、Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ  による  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９９  または  Ｘ．ＺｈａｎｇによるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００３、１０３、３０２９−３０６９、及び、そこで引用された文献において記載された化合物、例えば、光学的に活性なロジウム、ルテニウム若しくはイリジウム錯体、又はそれらの混合物を意味する。触媒活性のある錯体は、金属錯体を光学活性なホスフィンまたはアミンと反応させることにより生成される。
【００５８】
式Ｖの化合物における炭素原子上のアスタリスクは、特定の炭素原子がキラルであること、およびその化合物がＲ−またはＳ−エナンチオマーとしてかまたは一方のエナンチオマーが他方と比較して富化されているエナンチオマー混合物としてかのいずれかで存在していることを意味している。
【００５９】
式ＩＩの化合物の不斉水素化は、１０℃〜２００℃の温度および１ｂａｒ〜２００ｂａｒの水素圧で有利に実施される。触媒−反応物のモル比は、：１００〜１：１００００であることが有利である。
【００６０】
不斉水素化に適切な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、テトラヒドロフランなどのエーテル、または溶媒の混合物である。
【００６１】
不斉水素化に適切な添加剤は、例えば、ナトリウムメトキシド、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリエチルアミンである。エナンチオマー混合物は、本明細書においては特に一方のエナンチオマーが他方と比べて付加されているものを意味すると理解されるべきである。
【００６２】
好ましいのは、不斉水素化反応である。
【００６３】
それは、反応工程の順序を変更させることが可能である。
【００６４】
式ＩＶの化合物の製造において、手順は以下に示すようなものである：初めに、式ＩＩのα−アミノカルボニル化合物またはその塩を水とアルコールの混合溶媒中に配置し、そしてＫＳＣＮまたはＮａＳＣＮのようなチオシアナート塩を連続的に加える。得られた溶液または懸濁液を加熱する。適切な反応時間の後、その混合物を室温まで冷却し、式ＩＸの化合物を水相から抽出または結晶化させる。抽出は酢酸エチルによって実施することができる、結晶化はその懸濁液の冷却または溶媒のさらなるエバポレーションによって促進される。
【００６５】
この反応に用いることのできる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはブタノールのようなアルコールであり、ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
【００６６】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃から１００℃の範囲である。  
【００６７】
式ＩＩＩの化合物は、Ｋ．Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９８、４６、５８７に記載されるような文献から公知の方法によって製造され得る。
【００６８】
本発明は、実施例を参照し、以下に詳細に例示される。最終生成物は、一般的には１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６にて）によって測定される。温度データはセ氏で表記し、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味し、ｍｉｎは分、ｔＲは保持時間を意味する。
【００６９】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮは、アセトニトリル、
ＡｃＯＥｔは、酢酸エチル、
ＭＴＢＥは、メチル  ｔ−ブチルエーテル
ＴＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ｃａｔａＣＸｉｕｍ(R)  Ａは、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、
Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、
ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンリチウム、
ＴＦＥは、トリフルオロエタノール、
ＡＣＮは、アセトニトリル、
ＴＥＡは、トリエチルアミン、
ＡｃｅｔＡｃは、アセト酢酸を意味する。
【００７０】
用いられる略語は、説明されるかまたは慣例に従うかのいずれかである。
【実施例】
【００７１】
（実施例１）
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル
２００ｇ（０．７５８ｍｏｌ）の４−シクロヘキシルアミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩を３６０ｍｌの水に溶解し、１２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを９０℃まで加熱した。その後８８．４ｇ（０．９１ｍｏｌ）のＫＳＣＮを加え、混合物を２０秒間加熱し、それにより相分離が生じた。室温まで冷却後、この相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。この固体をＭＴＢＥ中で消化させ、濾過して１９２ｇ（０．７１５ｍｏｌ、９４％）の（１−シクロヘキシル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルをベージュの固体として得た。
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．１６ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０
ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％
Ｂｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃）；Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ）：算出値２６８、実測値２６９［Ｍ＋Ｈ］+．
【００７２】
２００ｍｌの酢酸に溶解させた８０．０ｇ（０．２９８ｍｏｌ）の（１−シクロヘキシル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを、０℃で４００ｍｌの酢酸に溶かしたＨ2Ｏ2に９０分以内に１０℃でゆっくりと加えた。添加後、冷却機を取り除き、その混合物を１時間攪拌した。溶液を３００ｍｌの水および氷に溶かした８０ｇ  Ｎａ2ＳＯ3中に注意深く注いだ。このスラリーを濃縮し、酸性の残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で処理した。この混合物をＡｃＯＥｔ（１ｘ４００ｍｌ、２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して減圧下で乾燥させて７０．０ｇ（０．２９６ｍｍｏｌ、９９％）の（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得、これは実施例１の工程Ａにおいてさらなる精製なしに用いることができる。
ＨＰＬＣ：ｔR＝０．７７ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％
Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃）；
Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）：算出値２３６、実測値２３７［Ｍ＋Ｈ］+，
【００７３】
（実施例２）
（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６．０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた４．９ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）のＴＭＥＤＡ、２４１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＣａｔａＣｘｉｕｍＡ、および４８ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2を加え、その混合物を５ｂａｒの合成ガスにより１００℃で１６時間処理した。
【００７４】
冷却後、その塩を濾過し、混合物を水（２００ｍＬ）の上に注いだ。沈殿物を濾過し、さらなる水ですすいで、４．８ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．２ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０  ｘ  ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％−９５％  ｉｎ  ２．４５ｍｉｎ、１ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃．
【００７５】
（実施例３）
（Ｅ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸エチルエステル、（Ｚ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸エチルエステル：
ＴＨＦ（２４６ｍＬ、２６１．０ｍｍｏｌ）に溶解させたＬｉＨＭＤＳの溶液を−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させた２２．７ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の実施例１に従う化合物をこの溶液上に滴下し、−２０℃でさに２０分間攪拌した。この混合物を−７０℃まで再冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させた２０．５ｇ（９２．３ｍｍｏｌ）の実施例２に従う化合物の溶液を滴下した。転換が完全に達成されるまで−７０℃で攪拌を続けた。この混合物を−２０℃まで温め、１２．７ｍＬ（９１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２１．１ｍＬ（２７１．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロリドを加えた。この混合物を周囲温度まで温め、転換が完了するまで攪拌を続けた。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、相が分離した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をエバポレートして、Ｅ／Ｚ−異性体の混合物として生成物（４２ｇ）を得た。この粗生成物を、次の工程に用いた。
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．１５及び１．２０ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ
８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％−９５％  ｉｎ  ２．４５ｍｉｎ、１ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃．
【００７６】
（実施例４）
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸、
（Ｚ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸：
実施例３に従って製造した１００ｇの粗アクリル酸エステル異性体混合物を、１ＬのＨＣｌ（５Ｎ）に溶解して加熱し、完全な転換が達成されるまで還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、濃ＮａＯＨでｐＨを７に調整した。沈殿物を濾過し、沸騰水から結晶化させて２５．２ｇの（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００．２  ＭＨｚ、ＣＤ4ＯＤ）：＝１．３４（ｍ、２  Ｈ）、１．５２（ｍ、２  Ｈ）、１．７７（ｍ、４  Ｈ）、１．９４（ｍ、２  Ｈ）、２．１８（ｍ、２  Ｈ）、４．２２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．５２、１．７７、７．４２、８．４４、１  Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．８６  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８２  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．２２、８．４４  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．１９、７．８６  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．１９、７．８２  Ｈｚ、１  Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．２２、７．４２  Ｈｚ、１  Ｈ）．
ＨＰＬＣ：ｔR＝３．６０（Ｚ）及び３．９５（Ｅ）ｍｉｎ（ＹＭＣ＿Ｃ１８  １５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、Ａ：９  Ｈ2Ｏ＋１  ＡＣＮ／０．１  ＴＥＡ／ｐＨ６．５  ＡｃｅｔＡｃ、Ｂ：１  Ｈ2Ｏ＋９  ＡＣＮ／０．１  ＴＥＡ／ｐＨ６．５  ＡｃｅｔＡｃ、０．８ｍＬ／ｍｉｎ、２０℃．
【００７７】
（実施例５）
（Ｒ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の製造
１０ｇ（３２．０１ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸を１５０ｍＬのトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）に溶解し、１１．３４ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中４．８Ｍ）を加えた。この溶液を濾過し、ろ液を追加の５０ｍＬ  ＴＦＥで洗浄した。得られた溶液を合わせて、３度脱気した。
【００７８】
酸素を排除して、アンプルを５９．８６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラ−フルオロボラートおよび１３１．２７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＣｈｅｎｐｈｏｓ（Ｃ42Ｈ53Ｆｅ2ＮＰ2）で満たし、１０ｍＬの脱気したＴＦＥ中に溶解させた。得られた触媒溶液を、調製した排出溶液と混合させた。酸素を排除して、オートクレーブを前述の得られた混合物で満たした。この混合物をオートクレーブ中で４０℃、８０ｂａｒの水素圧で２４時間攪拌しながら水素化した。オートクレーブを減圧し、窒素でパージした。水素化の転換をＨＰＬＣで測定した。
【００７９】
ＨＰＬＣ：ｔR＝５．４０（（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸）および５．８６（（Ｒ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸）ｍｉｎ；（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰＲＯ  Ｃ１８ＲＳ  １５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、溶離液Ａ：０．８ｇ  酢酸アンモニウム＋  １０００ｍＬ  Ｈ2Ｏ、溶離液Ｂ：メタノール；流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃。収率：９９．３５％．
【００８０】
エナンチオ選択性をキラル固定相でのＨＰＬＣで測定した；
溶離液：（０．５ｇ酢酸アンモニウムを５００ｍＬ  Ｈ2Ｏに溶解）／ＡＣＮ（１：１）、カラム：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｒ；２５０ｘ４．６ｍｍ；５μｍ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；４５℃；エナンチオマー純度ｅｅ：９５．５％
【国際調査報告】
2013542235.tif 000027
2013542235.tif 000028
2013542235.tif 000029