(57)【要約】  本発明は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの新たな結晶形態および非晶形態、およびこれらを製造する方法を提供する。
2013505234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータにおいておおよそ１２．１±０．２、１３．４±０．２、１８．９±０．２、２３．９±０．２および２５．８±０．２度でのＸ線粉末回折図形を有する、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折図形が図１ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
おおよそ１６９８、１６６２、１４９３、１３５０および１２０３の波数でピークを伴う赤外拡散反射図形を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
図４ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う赤外拡散反射図形を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
請求項１に記載の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）水溶液中にて３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを加熱し、
（ｂ）前記水溶液から３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｃ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を乾燥させる、
ことを含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させて第１の溶液を生成し、
（ｂ）前記第１の溶液から前記メタノールの一部を除去し、
（ｃ）水を加えて第２の混合物を生成し、
（ｄ）前記第２の混合物から前記水および前記メタノールの一部を除去し、その後、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｅ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を乾燥させる、
ことを含む方法。
【請求項７】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折図形が図５に示されているものに実質的に従う、請求項７に記載の非晶形態。
【請求項９】
おおよそ１７０８、１６０９、１４９３、１３４８および１２０６の波数でピークを伴う赤外拡散反射図形を有する、請求項７に記載の非晶形態。
【請求項１０】
図６ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う赤外拡散反射図形を有する、請求項７に記載の非晶形態。
【請求項１１】
請求項７に記載の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態の製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させ、そして
（ｂ）溶媒を除去し、前記３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態を得る、
ことを含む方法。
【請求項１２】
治療効果のある量の請求項１に記載の結晶形態Ｉおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療効果のある量の請求項７に記載の非晶形態および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願出願は、２００９年９月１７日に出願された米国仮出願第６１／２４３，２０４号の利益と優先権とを主張するものであり、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの新規の結晶形態または非晶形態およびそれらの製造方法、当該新規の形態を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンつまりレナリドマイドは、炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌を含むが、それらに限定されない様々な疾患を治療および予防する際に有用であることが知られている。形態Ａは米国特許第７，４６５，８００号に開示されている無水形態である。
【発明の概要】
【０００４】
我々は、独特の特性を呈する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態および非晶形態を得た。
【０００５】
結晶形態Ｉの合成
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製
形態Ｉ
メタノール／水溶媒系中の蒸発により、形態Ｉを概して得ることができる。熱水泥漿系中の形態Ａからも、形態Ｉを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１ａ】形態Ｉの特徴的なＸ線粉末回折図形である。
【図１ｂ】形態Ｉの特徴的なＸ線粉末回折図形である。
【図２】形態の示差走査熱量測定図形である。
【図３】形態Ｉの熱重量分析図形である。
【図４ａ】形態Ｉの赤外拡散反射図形である。
【図４ｂ】形態Ｉの赤外拡散反射図形である。
【図５】非晶形態の特徴的なＸ線粉末回折図形である。
【図６ａ】非晶形態の赤外拡散反射図形である。
【図６ｂ】非晶形態の赤外拡散反射図形である。
【図６ｃ】非晶形態の赤外拡散反射図形である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
２シータにおいておおよそ１２．１±０．２、１３．４±０．２、１８．９±０．２、２３．９±０．２および２５．８±０．２度でのＸ線粉末回折図形を有する、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態。
【０００８】
該結晶形態は、図１ａ〜ｂに示されているものに実質的に従うＸ線粉末回折図形を有し得る。
【０００９】
該結晶形態は、おおよそ１６９８、１６６２、１４９３、１３５０および１２０３の波数でピークを伴う赤外拡散反射図形を有し得る。
【００１０】
該結晶形態は、図４ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う赤外拡散反射図形を有し得る。
【００１１】
本発明の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）水溶液中にて３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを加熱し、
（ｂ）前記水溶液から３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｃ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を乾燥させる、
を含む方法。
【００１２】
本発明の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させて第１の溶液を生成し、
（ｂ）前記第１の溶液から前記メタノールの一部を除去し、
（ｃ）水を加えて第２の混合物を生成し、
（ｄ）前記第２の混合物から前記水および前記メタノールの一部を除去し、その後、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｅ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を乾燥させる、
を含む方法。
【００１３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態。
【００１４】
該非晶形態は、図５に示されているものに実質的に従うＸ線粉末回折図形を有し得る。
【００１５】
該非晶形態は、おおよそ１７０８、１６０９、１４９３、１３４８および１２０６の波数でピークを伴う赤外拡散反射図形を有し得る。
【００１６】
該非晶形態は、図６ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う赤外拡散反射図形を有し得る。
【００１７】
本発明の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態の製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させ、
（ｂ）溶媒を除去し、前記３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態を得る、
を含む方法。
【００１８】
治療効果のある量の結晶形態Ｉを含む医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体を含み得る。
【００１９】
治療効果のある量の非晶形態を含む医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体を含み得る。
【００２０】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製
形態Ｉ
メタノール／水溶媒系中の蒸発により、形態Ｉを概して得ることができる。熱水泥漿系中の形態Ａからも、形態Ｉを得ることができる。形態Ａは、米国特許第７，４６５，８００号に開示されている無水形態である。両方法の具体例が下記に示されている。
【００２１】
例１：
形態Ａの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（３００ｍｇ）および水溶液（３０ｍｌ）の混合物を、３時間にわたり６０℃で加熱した。その混合物を濾過し、その湿潤ケーキを約２８時間にわたり４０℃で減圧下にて乾燥させた。その固体をＸＲＤおよびＩＲにより分析し、形態Ｉとして同定した。
【００２２】
例２：
５００ｍｌのジャケット反応器に、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（約１．３ｇ）およびメタノール（約２６０ｍｌ）の溶液を投入した。その溶液を６０℃に加熱した。その溶液を濃縮してメタノールのおよそ２／３を除去し、その泥漿溶液に水（約３００ｍｌ）を投入した。その混合物をさらに濃縮してメタノールを除去した。その結果として生じた泥漿を濾過し、その湿潤ケーキを４０℃で減圧下にておよそ３５時間にわたり乾燥させた。その乾燥した試料を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよび赤外拡散反射の分析にかけた。その分析の結果を図１〜４に示す。
【００２３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態の調製
例３：
結晶性の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（約３００ｍｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）に６０℃で溶解させて澄んだ溶液を得た。その溶液を減圧下にて濃縮してメタノールを除去し、固体を得た。その固体物質をＸＲＤおよび赤外拡散反射の分析により分析し、非晶形態として同定した。図５〜６ａ〜ｃを参照されたい。
【００２４】
当業者は、本明細書に記載した本発明が、具体的に記載した発明以外の変更および修正を行い易いことを理解するだろう。本発明は、そのような変更および修正の全てを含む。本発明はまた、本明細書で言及または表示した工程、特徴、処方設計および化合物を個別的または集合的に含み、かつ任意および全ての組み合わせまたは２つ以上の工程または特徴も含む。
【００２５】
本文で引用した文書、参考文献、特許出願、または特許の各々は、その内容全体が明確に本明細書に組み込まれ、本文の一部として読者に読解および考察されることを意味する。本文で引用した文書、参考文献、特許出願、または特許は、単に簡潔さのため本文では繰り返していない。
【００２６】
本明細書または参照により本明細書に組み込まれた任意の文書で言及した任意の製品に関する製造業者の指示書、説明書、製品規格書、および製品仕様書は参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施に用いられてよい。
【００２７】
本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態のどの範囲にも限定されるものではない。これらの実施形態は、例示目的のみを意図する。機能的に等価な製品、処方設計、および方法は明白に、本明細書に記載した発明の範囲内にある。
【００２８】
本明細書に記載した発明は、１つ以上の範囲の値（例えば、大きさや濃度）を含み得る。範囲の値は、範囲を規定する値や、同一または範囲に対する限度を規定する値にすぐ近接する値と実質的に同一の結果に至る範囲に近接する値を含む範囲の値に収まる全ての値を含むものと理解されよう。
【００２９】
本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはバリエーションとして「含む(ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ)」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などという用語は、言及した整数または一群の整数の包括を意味し、他の任意の整数または一群の整数の排除を意味するものではないことが理解されよう。また、この開示、特に請求の範囲、および／または段落において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法に属する意味を持つことができ、例えば、それらが「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの意味を持つことができ、「本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」などの用語は、米国特許法に属する意味を有し、例えば明確に列挙されていない要素を許容するが、従来技術に見出されるか、または発明の根本的特徴または新規の特徴に影響を与える要素は排除することにも留意されたい。
【００３０】
本明細書で使用した選択用語の他の定義は、発明を実施するための形態に認められ、全体を通して適用され得る。他に定義しない限り、本明細書で使用した他の科学用語および技術用語の全ては、発明が属する当技術分野の当業者には共通して理解される同一の意味を有する。
【００３１】
特定の方法および実施形態に関して本発明を説明したが、種々の修正および変更が本発明から逸脱することなく成され得ることが理解されよう。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年3月29日(2011.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータにおいておおよそ１２．１±０．２、１３．４±０．２、１８．９±０．２、２３．９±０．２および２５．８±０．２度でのＸ線粉末回折図形を有する、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折図形が図１ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
おおよそ１６９８、１６６２、１４９３、１３５０および１２０３の波数でピークを伴う赤外拡散反射図形を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
図４ａ〜ｂに示されているものに実質的に従う赤外拡散反射図形を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
請求項１に記載の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）水溶液中にて３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを６０℃で３時間加熱し、
（ｂ）前記水溶液から３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｃ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を４０℃で減圧下で約２８時間乾燥させる、
ことを含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させて第１の溶液を生成し、
（ｂ）前記第１の溶液から前記メタノールの一部を除去し、
（ｃ）水を加えて第２の混合物を生成し、
（ｄ）前記第２の混合物から前記水および前記メタノールの一部を除去し、その後、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの結晶形態を単離し、
（ｅ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの単離された結晶形態を乾燥させる、
ことを含む方法。
【請求項１１】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態の製造方法であって、
（ａ）３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをメタノールに溶解させ、そして
（ｂ）溶媒を除去し、前記３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの非晶形態を得る、
ことを含む方法。
【請求項１２】
治療効果のある量の請求項１に記載の結晶形態Ｉおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2013505234.tif 000013
2013505234.tif 000014
2013505234.tif 000015
2013505234.tif 000016
2013505234.tif 000017
2013505234.tif 000018
2013505234.tif 000019