(57)【要約】  消化管運動障害を、かかる治療を必要としている患者に、式（Ｉ）を有する化合物を投与することによって治療する方法を開示する。  【化１】2013505247.tif 000018
2013505247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管運動障害を治療する方法であって、かかる治療を必要としている患者に、以下の構造を有する化合物を投与するステップを含む方法：
【化１】
2013505247.tif 000012
（式中、ＸはＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ａはアリール、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の原子を有するヘテロアリールであり、
Ａは、それぞれ０〜８個の炭素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個のハロゲン原子、０〜２個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２４個の水素原子を含む０、１、２、または３個の置換基を有する。）
【請求項２】
Ａがピリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、メチルフェニル、およびビフェニルからなる基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが置換されていない、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記障害が、アカラシア、バレット症候群、胆道ジスキネジア、クローン病、慢性腸偽閉塞、結腸無力症、便秘、周期性嘔吐症候群、下痢、びまん性食道けいれん、ダンピング症候群、胃腸障害、嚥下障害、遺糞症、便失禁、機能性胆道障害（例えば、機能性胆道ＳＯ障害、機能性胆嚢障害、機能性膵臓ＳＯ障害、機能性オディ括約筋障害）、機能性腸管出口閉塞（ｂｏｗｅｌ ｏｕｔｌｅｔ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、機能性胃腸障害（例えば、機能性胃腸症、食後愁訴症候群（ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、機能性食道障害（例えば、機能性嚥下障害、機能性胸やけ、球）、機能性糞便滞留、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、胃炎、胃疾患、ヒルシュスプルング病、過剰収縮運動（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、運動過剰、高血圧性下部食道括約筋、運動性低下、腸閉塞、過敏性腸症候群、虚血、巨大結腸症、非びらん性逆流症、膵炎、骨盤底機能不全、短腸症候群、小腸細菌過剰増殖、小腸運動障害、上腸管膜動脈症候群、潰瘍性大腸炎、および腸軸捻転からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
【化２】
2013505247.tif 000013
2013505247.tif 000014
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
一時的な下部食道括約筋弛緩を抑制する方法であって、かかる抑制を必要としている患者に、以下の構造を有する化合物を投与するステップを含む方法：
【化３】
2013505247.tif 000015
（式中、ＸはＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ａはアリール、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の原子を有するヘテロアリールであり、
Ａは、それぞれ０〜８個の炭素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個のハロゲン原子、０〜２個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２４個の水素原子を含む０、１、２、または３個の置換基を有する。）
【請求項７】
Ａがピリジニル、チエニル、フリル、キノリニル、メチルフェニル、およびビフェニルからなる基から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａが置換されていない、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が
【化４】
2013505247.tif 000016
2013505247.tif 000017
からなる群から選択される、請求項６に記載のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２００９年９月１６日に出願した米国仮特許出願第６１／２４３，０６０号および２００９年９月２８日に出願した米国仮特許出願第６１／２４６，２３８号の利益を請求し、これらの開示全体は、この具体的な参照により本明細書に組込まれる。
【０００２】
消化管運動障害を、かかる治療を必要としている患者に、以下の式Ｉを有する化合物を投与することによって治療する方法を本明細書に開示する。
【０００３】
【化１】
2013505247.tif 000003
（式中、ＸはＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ａはアリール、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の原子を有するヘテロアリールであり、
Ａは、それぞれ０〜８個の炭素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個のハロゲン原子、０〜２個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２４個の水素原子を含む０、１、２、または３個の置換基を有する。）
【０００４】
（本発明の詳細な説明）
消化管運動障害
「消化管運動」とは、消化管を通る食物の移動を表す。「消化管運動障害」は、患者を不快にさせるこのプロセスにおける任意の異常である。消化管運動障害には、例えば、アカラシア、バレット症候群、胆道ジスキネジア、クローン病、慢性腸偽閉塞、結腸無力症、便秘、周期性嘔吐症候群、下痢、びまん性食道けいれん、ダンピング症候群、胃腸障害、嚥下障害、遺糞症、便失禁、機能性胆道障害（例えば、機能性胆道ＳＯ障害、機能性胆嚢障害、機能性膵臓ＳＯ障害、機能性オディ括約筋障害）、機能性腸管出口閉塞（ｂｏｗｅｌ ｏｕｔｌｅｔ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、機能性胃腸障害（例えば、機能性胃腸症、食後愁訴症候群（ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、機能性食道障害（例えば、機能性嚥下障害、機能性胸やけ、球）、機能性糞便滞留、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、胃炎、胃疾患、ヒルシュスプルング病、過剰収縮運動（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、運動過剰、高血圧性下部食道括約筋、運動性低下、腸閉塞、過敏性腸症候群、虚血、巨大結腸症、非びらん性逆流症、膵炎、骨盤底機能不全、短腸症候群、小腸細菌過剰増殖、小腸運動障害、上腸管膜動脈症候群、潰瘍性大腸炎、および腸軸捻転が含まれる。
【０００５】
本発明の化合物は、様々な消化管運動障害と関連する疼痛を含む慢性痛を治療することにも有用であるが、発明家らは、これらの化合物を用いて、単に、かかる障害と関連する疼痛のみとは対照的に、かかる障害それ自体を治療することができることを発見した。例えば、消化管逆流の治療において、本発明の化合物を用いて、一時的な下部食道括約筋弛緩を抑制することができる。それゆえに、「消化管運動障害」には、患者を不快にさせる消化管運動障害によってもたらされる疼痛以外のそれらの症状が含まれる。したがって、「消化管運動障害」には、（例えば、排便回数の変化、堅い排便または緩い排便などの便の形状の変化、または緊迫感、切迫感、もしくは気分などの排便の方法の変化、または不完全な排泄を含む）排便習慣の変化、げっぷ、（腹部膨隆の感情を含む）腹部膨満感、便中の血液もしくは粘液、下痢、胃腸障害、嚥下障害、鼓腸、球、声の枯れ、食欲不振、吐き気、胸やけ（ｐｙｒｏｓｉｓ）（胸やけ（ｈｅａｒｔｂｕｒｎ））、逆流症、咽頭炎、閉じ込められた気体、および食後の不快な膨満も含まれる。
【０００６】
本発明の化合物
本発明の方法は、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む。
【０００７】
【化２】
2013505247.tif 000004
（式中、ＸはＣＨ2またはＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ａはアリール、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の原子を有するヘテロアリールであり、
Ａは、それぞれ０〜８個の炭素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個のハロゲン原子、０〜２個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２４個の水素原子を含む０、１、２、または３個の置換基を有する。）
【０００８】
本明細書で使用する「アリール」とは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルなどの少なくとも１個の芳香環を含む任意の環または環系を意味する。それぞれの環は置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【０００９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環の中の原子の１、２、もしくは３個がＮ、Ｓ、もしくはＯである芳香環または芳香環系を意味する。これには、例えば、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環の中にある単環式アリール環、および少なくとも１個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環のうちの少なくとも１個の中にある二環式芳香環系が含まれる。ヘテロアリールの例として、ピリジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリルなど挙げられる。それぞれの環は置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００１０】
これらの置換基は同一であっても、または異なっていてもよい。ここで定義する制約を有する置換基の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
ａ．ｉ）直鎖状アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど、ｉｉ）分枝状アルキル、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび他の分枝状ブチル異性体、分枝状ペンチル異性体など、ｉｉｉ）シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、これらは、任意に、別のシクロアルキルまたはフェニル置換基と結合していてもよい、ｉｖ）直鎖状、分枝状、および／またはシクロアルキルの組み合わせを含むが、これらに限定されず、二重結合または三重結合を含まないヒドロカルビルを意味するアルキル；
ｂ．アルケニル、例えば、直鎖状、分枝状、またはシクロアルケニルを含む、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
ｃ．アルキニル、例えば、直鎖状または分枝状（アルキニル）を含む、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
ｄ．アルキル、アルケニル、および／またはアルキニルの組み合わせ；
を含むが、これらに限定されず、炭素および水素のみからなる部分を意味するヒドロカルビル；
−ＣＨ2−ＣＮ、−（ＣＨ2）2−ＣＮ、および−（ＣＨ2）3−ＣＮなどのアルキル−ＣＮ；
ヒドロキシアルキル、すなわち、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルなどのアルキル−ＯＨ；
−Ｏ−アルキル、およびアルキル−Ｏ−アルキルなどを含むエーテル置換基；
−ＣＯＯＨなどのヒドロキシアルキルエーテル；
−Ｓ−アルキル、およびアルキル−Ｓ−アルキルなどを含むチオアルキルおよびチオエーテル置換基；
−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−アルキル1アルキル2（すなわち、アルキル1およびアルキル2は同一かまたは異なり、かつこれらの両方はＮに結合している）、アルキル−ＮＨ2、アルキル−ＮＨ−アルキル、およびアルキル−Ｎ−アルキル1アルキル2などを含むアミン置換基；
アミノメチル（−ＣＨ2−アミン）、およびアミノエチルなどのアルキル−アミンを意味するアミノアルキル；
−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−フェニルなどを含むエステル置換基；
アルデヒド、ならびにアシル（すなわち、
【化３】
2013505247.tif 000005
）などのケトンなどを含む他のカルボニル置換基；特に、アセチル、プロピオニル、およびベンゾイル置換基が考えられる；
フェニルおよび置換フェニル；このフェニルおよび置換フェニルは、それ自体、任意に、別のフェニルまたはシクロアルキル置換基に結合していてもよい；
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3などのフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボン；
−ＣＮ；ならびに
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ。
【００１１】
定義した制約に従って、前述の置換基を組み合わせることも可能である。
【００１２】
置換基は、通常大気下、少なくとも１２時間、室温にてボトルの中で保存するのに十分安定であるか、または十分安定で本明細書に開示する全目的に有用でなければならない。
【００１３】
置換基が、例えば、カルボン酸またはアミンの塩である場合、前記塩の対イオン、すなわち、分子の残部に共有結合していないイオンは、置換基の重原子の数のために数に入れない。したがって、例えば、塩−ＣＯ2-Ｎａ+は、３個の重原子からなる安定な置換基である。すなわち、ナトリウムは数に入れない。別の例において、塩−ＮＨ（Ｍｅ）2+Ｃｌ-は、３個の重原子からなる安定な置換基である。すなわち、塩素は数に入れない。
【００１４】
一実施形態において、Ａがピリジニルであることは、以下に示す構造などの構造の化合物が考えられることを意味する。これらの構造において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義する置換基である：
【００１５】
【化４】
2013505247.tif 000006
【００１６】
別の実施形態において、Ａがチエニルであることは、以下に示す構造などの構造の化合物が考えられることを意味する。これらの構造において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義する置換基である：
【００１７】
【化５】
2013505247.tif 000007
【００１８】
別の実施形態において、Ａがフリルであることは、以下に示す構造などの構造の化合物が考えられることを意味する。これらの構造において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義する置換基である：
【００１９】
【化６】
2013505247.tif 000008
【００２０】
一実施形態において、それぞれの置換基は、独立して、１〜８個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２１】
別の実施形態において、Ａは置換されていないか、またはイソプロピル置換基を有する。
【００２２】
別の実施形態において、Ａのそれぞれの置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、または−ＣＦ3である。
【００２３】
別の実施形態において、Ａは０、１、２、または３個の置換基を有するピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、またはピラジニルである。
【００２４】
特に示さない限り、化合物への言及には、示される構造名および化学名の化学実体の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、代替固形、および非共有結合複合体が含まれる。
【００２５】
薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に適した親化合物の任意の塩である。薬学的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換するプロドラッグの投与の結果としてインビボで形成し得る任意の塩も指す。塩は、１個以上の対応する対イオンと結合した共役酸または共役塩基などの化合物の１個以上のイオン型を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基（例えば、カルボン酸）、１個以上のプロトン化塩基性基（例えば、アミン）、もしくは両方（例えば、双性イオン）から形成するか、またはそれらを取り込むことができる。
【００２６】
酸性の官能基の薬学的に許容される塩は、有機塩基または無機塩基に由来し得る。この塩は、一価イオンまたは多価イオンを含み得る。リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの無機イオンが特に興味深い。有機塩は、アミン、特に、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミンなどのアンモニウム塩またはエタノールアミンから作ることができる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子を用いて形成することもできる。塩酸またはいくつかの他の薬学的に許容される酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成することができる。
【００２７】
互変異性体は、互いに、迅速に平衡化する異性体である。互変異性体は、プロトン、水素原子、または水素化物イオンの移動を含む場合が多いが、必ずしもそうであるわけではない。例えば、本明細書中の構造は以下に示す互変異性型を含むが、それらに限定されないと意図される：
【００２８】
【化７】
2013505247.tif 000009
【００２９】
立体化学を明確に示さない限り、構造は、全ての可能な立体異性体、純粋の混合物または任意の可能な混合物を含む。
【００３０】
代替固形は、本明細書に記載される手順を実行することから生じ得るものとは異なる固形である。例えば、代替固形は、多形、異なる種類の無定形固形、およびガラスなどであり得る。
【００３１】
非共有結合複合体は、化合物と追加の化学種の間で共有結合相互作用に関わらない化合物と１個以上の追加の化学種の間で形成し得る複合体である。非共有結合複合体は、化合物と追加の化学種の間において特定の割合を有していてもよく、そうでなくてもよい。例として、溶媒和物、水和物、および電荷移動複合体などが挙げられ得る。
【００３２】
本発明の化合物を生成する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００９／００３６４３６号に記載されており、この開示は参照により本明細書に組込まれる。
【００３３】
本発明の方法に有用な組成物は、さらに賦形剤を含んでもよい。かかる賦形剤は、担体または希釈剤であってもよく、これは、通常、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈するか、もしくは封入してもよい。希釈剤の場合、担体は、活性化合物に対して賦形剤またはビークルとして作用する固形物質、半固形物質、または液状物質であり得る。これらの製剤は湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、および／または香味剤も含んでもよい。
【００３４】
本発明の化合物の例として、以下のものが挙げられる。
【００３５】
【化８】
2013505247.tif 000010
2013505247.tif 000011
【００３６】
治療法
本明細書記載の化合物を用いて、消化管運動障害を患う患者を治療することができる。
【００３７】
本明細書で使用する「治療する」とは、医学的に処置することを意味する。治療は、例えば、消化管運動障害の開始を阻止するため、それらの重症度を緩和するために、かつそれらの再発を阻止するために、本発明の化合物を投与することを含む。
【００３８】
本発明の化合部は、薬学的有効量で投与され得る。かかる量は、通常、消化管運動障害の治療において所望の治療効果を達成するのに必要な最小投与量であり、この量は、頻度および／または症状の重症度を許容レベルまで低下させるのに必要なおおよその量である。ヒトの成人については、薬学的有効量は、一般に、１〜１０００ｍｇ／日、１〜２５ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、５０〜７５ｍｇ／日、７５〜１００ｍｇ／日、１００〜１５０ｍｇ／日、１５０〜２００ｍｇ／日、２００〜２５０ｍｇ／日、２５０〜３００ｍｇ／日、３００〜３５０ｍｇ／日、３５０〜４００ｍｇ／日、４００〜４５０ｍｇ／日、４５０〜５００ｍｇ／日、５００〜５５０ｍｇ／日、５５０〜６００ｍｇ／日、６００〜６５０ｍｇ／日、６５０〜７００ｍｇ／日、７００〜７５０ｍｇ／日、７５０〜８００ｍｇ／日、８００〜８５０ｍｇ／日、８５０〜９００ｍｇ／日、９００〜９５０ｍｇ／日、９５０〜１，０００ｍｇ／日の範囲にある。高投与量（１０００〜３０００ｍｇ／日）も有効であり得る。任意の特定の場合に投与される化合物の実際量は、患者の消化管運動障害の重症度、年齢および体重、患者の全般的な健康状態、ならびに投与法などの関連状況を考慮して医師が決定する。一実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に有効であるが、鎮静作用引き起こさない投与量で投与される。
【００３９】
患者に、錠剤、液体、カプセル、および粉末などの任意の許容形態で、本発明の化合物を経口投与してもよい。特に、患者が吐き気に苦しむ場合、他の投与法が望ましいか、または必要であり得る。このような他の投与法には、例えば、経皮投与、腹腔内投与、非経口投与、皮下投与、経鼻投与、髄腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与、および直腸内投与の送達法が含まれ得る。
【国際調査報告】
2013505247.tif 000019
2013505247.tif 000020
2013505247.tif 000021
2013505247.tif 000022