(57)【要約】  本明細書では、表面の細菌を不活化し、そして／または除菌する方法を開示する。本発明はまた、尋常性ざ瘡などの細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮の状態の処置を必要としている被験体における該状態の処置のための方法を開示する。本発明はさらに、抗菌および／または抗炎症効果を示す本発明の化合物および組成物を開示する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの化合物および／または記載のそのクラスおよびサブクラスを、投与を必要としているヒトを含む動物に投与するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に、有効量の式Ｉの化合物
【化３２】
2013510877.tif 000033
または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化３３】
2013510877.tif 000034
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、抗炎症活性および抗菌活性を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の方法
【化３４】
2013510877.tif 000035
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の方法
【化３５】
2013510877.tif 000036
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、請求項１に記載の方法
【化３６】
2013510877.tif 000037
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３７】
2013510877.tif 000038
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の方法
【化３８】
2013510877.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３９】
2013510877.tif 000040
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、請求項１に記載の方法
【化４０】
2013510877.tif 000041
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、請求項１に記載の方法
【化４１】
2013510877.tif 000042
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
【請求項９】
投与が局所である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投与が吸入によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
投与が非経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態または直腸の状態から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記外耳の状態が中耳炎である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、尿生殖器の細菌に関係する状態および直腸の細菌に関係する状態から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
表面の細菌増殖を阻害し、または表面の細菌を除菌するステップを含む方法であって、該方法は、
式Ｉの化合物
【化４２】
2013510877.tif 000043
または薬学的に許容されるその組成物
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここで、Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化４３】
2013510877.tif 000044
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］
を表面に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
式Ｉの前記化合物が、抗炎症活性を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化４４】
2013510877.tif 000045
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
【請求項３０】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化４５】
2013510877.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
【請求項３１】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化４６】
2013510877.tif 000047
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４７】
2013510877.tif 000048
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項３２】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化４８】
2013510877.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４９】
2013510877.tif 000050
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項３３】
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化５０】
2013510877.tif 000051
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
【請求項３４】
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、請求項２７に記載の方法
【化５１】
2013510877.tif 000052
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
【請求項３５】
投与が局所である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
投与が吸入によって行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
投与が非経口である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態または直腸の状態から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記外耳の状態が中耳炎である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態が、尿生殖器の細菌に関係する状態および直腸の細菌に関係する状態から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  （Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／２６０，４０１号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の上皮の細菌集落形成に関係する状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置に関連する困難は、皮膚科医に十分に理解されている。この困難は、特に皮膚および創傷の消毒に当てはまり、消毒の場合、細菌集落形成によって引き起こされるまたは悪化する上皮の状態の最も有効な処置には、局所抗菌剤の使用がしばしば含まれる。しかし、一般に使用される抗生物質に対する細菌耐性の出現によって、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮に関係する状態の処置、予防および封じ込めの課題が増大し続けている。かかる状態の効果的な処置、予防および／または管理のための革新的で対費用効果の高い方法が、明確かつ早急に必要とされている。
【０００３】
他の背景および方法は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、米国特許出願第１２／８６７，７９６号（特許文献８に基づく）および米国特許出願第１２／６１６，７８１号に見ることができ、それぞれその全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，０４３，２６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２０２，４５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７０５，５２８号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２７７６９４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０００４８０３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／０１５５１８６号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／０１７０９１７号明細書
【特許文献８】国際公開第２００９／１０２９９７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、細菌関連の状態を処置、予防および／または管理するための新しい化合物、組成物および方法の必要があるという認識を包含する。
【０００６】
本発明は中でも、表面の細菌を死滅させ、不活化し、除菌し（ｄｅｃｏｌｏｎｉｚｅ）、ｓｏｓｉｔｅ／または細菌の増殖を阻害するための方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮に関係する状態の症状の処置、予防または緩和を必要としている被験体における、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮に関係する状態に関連する炎症の症状を処置、予防および／または緩和する方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、皮膚の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、呼吸器の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、鼻の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、眼の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、口の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、外耳の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、膣の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、尿生殖器の状態が含まれる。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態には、直腸の状態が含まれる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、皮膚の状態には、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の（ｔｏｅ  ｗｅｂ）感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう（ｆｕｒｕｎｃｌｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂｕｎｃｌｅ）、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎（ｂｌｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｄｉｓｔａｌ  ｄａｃｔｙｌｉｔｉｓ）、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、開放創（例えば、切り傷、病変、擦り傷（ｓｃｒａｐｅ）、熱傷、裂傷、慢性創傷、感染動物の咬傷、潰瘍等）の細菌集落形成が含まれる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、呼吸器の状態には、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症（例えば、慢性気管支炎および喘息（ａｓｍａ）の二次細菌感染症、慢性閉塞性肺疾患）、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症（例えば、レジオネラ病、ポンティアック熱、咽頭炎等）が含まれる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、鼻の状態には、細菌性鼻炎、副鼻腔炎等が含まれる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、眼の状態には、慢性眼瞼炎、眼内炎等が含まれる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、口の状態には、歯肉炎、う蝕、幼児期う蝕等が含まれる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、外耳の状態には、中耳炎等が含まれる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、膣の状態には、細菌性膣炎、軟性下疳（ｃｈａｎｃｈｒｏｉｄ）、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎、ブドウ球菌感染症、外陰膣炎等が含まれる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、尿生殖器の状態には、例えば、鼠径部肉芽腫（Ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ｉｎｑｕｉｎａｌｅ）、肛門周囲の感染症等が含まれる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、細菌はＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連していることがある。
【００２０】
いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連していないことがある。
【００２１】
いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連している。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮に関係する状態の処置を必要としているヒトを含む動物における該状態の処置に有用である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮に関係する状態の処置を必要としている獣医学的動物を含む動物における該状態の処置に有用である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの化合物および／または記載のそのクラスおよびサブクラスを、投与を必要としているヒトを含む動物に投与するステップを含む。
【００２５】
本明細書のいくつかの実施形態では、皮膚または医療デバイス等の表面などの表面を消毒するための方法を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物を提供する
【００２７】
【化１】
2013510877.tif 000002
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義の通りである］。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの化合物を提供する
【００２９】
【化２】
2013510877.tif 000003
［式中、Ｚ、Ｇ１〜４、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、本明細書で定義の通りである］。
【００３０】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗炎症活性を示す。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗炎症剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗菌活性を示す。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗菌剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗炎症活性ならびに抗菌活性の両方を示す。
【００３１】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗ざ瘡効果を示し、炎症性尋常性ざ瘡に関連する症状の処置、予防または緩和に有用である。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ．ａｃｎｅｓによって引き起こされるまたは悪化する尋常性ざ瘡の症状を処置、予防および／または緩和する方法を提供する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗ざ瘡活性を示すとみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗ざ瘡剤とみなされる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、定義されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの１つ以上の記載のイソプレニル化合物、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む、本発明による有用な薬学的組成物を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、定義されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの化合物、ならびに薬用化粧上（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容されるキャリアを含む、本発明による有用な化粧品組成物を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、定義されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの記載のイソプレニル化合物、ならびにキャリアを含む、本発明による有用な局所組成物を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、消毒特性を示す。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、消毒剤として有用であり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、消毒に有用であり、例えば消毒用組成物である。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、消毒剤として有用であり得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、表面（例えば、上皮表面、医療デバイス等）での使用に適し得る。
【００３８】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、上皮表面（例えば、皮膚、粘膜等）での使用に適し得る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、粘膜（例えば、呼吸器、鼻腔、眼、口、膣、尿生殖器等の粘膜）での使用に適し得る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌を死滅させる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌を不活化する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌を除菌する（ｄｅｃｏｌｏｎｉｚｅ）。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、表面のバイオフィルムの細菌を除菌する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、表面でのバイオフィルムの形成を予防する。
定義
「Ｎ−アセチル−ファルネシル−Ｓ−システイン化合物」または「ＡＦＣ化合物」または「記載のＡＦＣ化合物」または「イソプレニル化合物」または「記載のイソプレニル化合物」：本明細書で使用される場合、「Ｎ−アセチル−ファルネシル−Ｓ−システイン化合物」（または「ＡＦＣ化合物」または「記載のＡＦＣ化合物」または「イソプレニル化合物」または「記載のイソプレニル化合物」）は、Ｎ−アセチル−ファルネシル−Ｓ−システイン（ＡＦＣ）に構造的に関係する低分子化合物である。例えば、いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉまたは式ＩＩに記載の構造を有する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、構造Ｉａ〜Ｉｆのいずれかに記載の構造を有する。かかるいくつかの特定の実施形態では、Ｘは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、表１に図示した化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物はＡＦＣである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、用語「イソプレニル化合物」は、式Ｉ、式ＩＩおよびＩａ〜Ｉｆの化合物のプロドラッグおよび／またはエステルを包含し得る。本明細書で論じる通り、イソプレニル化合物は、塩の形態で提供され得る。特に、いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物は、上に列挙した式または本明細書に記載し、定義した式のクラスおよびサブクラスのいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩として提供される。
【００４２】
記載のイソプレニル化合物は、特に幾何異性体または立体異性体で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるシス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、および他のその混合物を含むすべてのかかるイソプレニル化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基内に存在することができる。すべてのかかる異性体、ならびにその混合物が、本発明に含まれるものとする。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に概説の構造のいずれかによって表される、単一の立体異性体であるイソプレニル化合物に関する。
【００４３】
「アシル」：本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、ヒドロキシル基の除去により有機酸から形成される基を指す。
【００４４】
「追加の活性成分」：本明細書で使用される場合、句「追加の活性成分」は、薬理学的、皮膚科学的または任意の他の有益な活性を発揮する、記載のイソプレニル化合物以外の薬剤を指す。「他の有益な活性」は、本発明の組成物を使用して初めて被験体によってそれ自体感知される活性であり得ることを理解されたい。一般に、追加の活性成分は、その用語が本明細書で使用される場合、本発明の記載のイソプレニル化合物と組み合わせて投与される薬学的に活性な薬剤を指す。
【００４５】
「脂肪族」：用語「脂肪族」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の官能基で必要に応じて置換されている、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち、非有枝鎖）、有枝鎖、非環式、環式または多環式脂肪族炭化水素が含まれる。当業者に理解される通り、「脂肪族」は、本明細書では、それに限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル部分を含むことを企図する。したがって、本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖、有枝鎖および環式アルキル基（以下参照）を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語にも、類似の慣習が適用される。さらに、本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換基および非置換基の両方を包含する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２５、１〜２４、１〜２３、１〜２２、１〜２１、１〜２０、１〜１９、１〜１８、１〜１７、１〜１６、１〜１５、１〜１４、１〜１３、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３または３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、１４〜１５、１５〜１６、１６〜１７、１７〜１８、１８〜１９、１９〜２０、２０〜２１、２１〜２２、２２〜２３、２３〜２４または２４〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の実施形態では、「低級アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、有枝鎖または非有枝鎖）を示すために使用される。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどの用語の一部が異なる総称（例えば、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ）の中で使用されるいくつかの実施形態では、存在する炭素原子の数に関して類似の慣習が適用されることを理解されたい。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどの用語の一部が異なる総称（例えば、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ）の中で使用されるいくつかの実施形態では、存在する炭素原子の数に関して類似の慣習が適用されることを理解されたい。
【００４６】
「アルケニル」：本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、単一の水素原子の除去により、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または有枝鎖の脂肪族部分に由来する一価の基を示す。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルケニル基は、１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルケニル基は、１５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルケニル基は、２０個の炭素原子を含有する。アルケニル基には、例えば、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘニコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、ならびにオクタデカ−９，１２−ジエニル、オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルおよびエイコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルを含む多価不飽和のアルケン等が含まれる。
【００４７】
「アルキル」：本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単一の水素原子の除去により、１〜２５個の炭素原子を含有する脂肪族部分に由来する、飽和、直鎖または有枝鎖の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１０〜２５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１０〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキル基は、１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキル基は、１５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキル基は、２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を含有する。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ファルネシル、フィチル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が含まれる。
【００４８】
「アルキルアミノ」：用語「アルキルアミノ」は、Ｒ’が本明細書で定義の脂肪族である構造−ＮＨＲ’を有する基を指す。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、本発明で使用される脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノ基の例には、それに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。特定の実施形態では、「アルキルアミノ」基の「アルキル」部分は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。
【００４９】
「アルキレン」：用語「アルキレン」は、二価の置換または非置換のアルキル基を指す。別段特定されない限り、アルキレン基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含有する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３または３〜４、４〜５、５〜６である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について本明細書に記載の置換基が含まれる。
【００５０】
「アルキニル」：本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、単一の水素原子の除去により、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または有枝鎖の炭化水素部分に由来する一価の基を示す。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、１０〜２５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、１０〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキニル基は、１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキニル基は、１５個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキニル基は、２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキニル基は、２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、使用されるアルキニル基は、３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、それに限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等が含まれる。
【００５１】
「アルコキシ」または「チオアルキル」：用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、酸素原子または硫黄原子を介して親分子に結合している既に定義のアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族（ａｌｉｐａｈｔｉｃ）炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。チオアルキルの例には、それに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が含まれる。特定の実施形態では、「アルコキシ」または「チオアルキル」基の「アルコ（ａｌｋ）」または「アルキル」部分は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。
【００５２】
「動物」：動物という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトならびに例えば哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類および魚を含む非ヒト動物を指す。好ましくは、非ヒト動物は、哺乳動物である（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ）。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってよい。いくつかの実施形態では、動物という用語は、獣医学的動物（例えば、鳥、ウマ、ウシ、霊長類、イヌ、ネコ、マウス、げっ歯類またはブタ）を指すために使用される。
【００５３】
「抗ざ瘡剤」：本明細書で使用される場合、用語「抗ざ瘡剤」は、ざ瘡面皰（ｃｏｍｅｄｏｍｅｓ）または微小面皰（ｍｉｃｒｏｃｏｍｅｄｏｍｅｓ）部位に局所投与される場合に尋常性ざ瘡の上皮の状態に関連する症状を目に見えるほど低減する化学物質の群を指す。代表的な抗ざ瘡剤には、例えば、サリチル酸、硫黄、グリコール酸、ピルビン酸、レゾルシノールおよびＮ−アセチルシステイン；ならびにレチノイン酸およびその誘導体（例えば、シスおよびトランスエステル）などのレチノイドなどの角質溶解薬が含まれる。
【００５４】
「抗菌剤」：本明細書で使用される場合、用語「抗菌剤」は、細菌の増殖を阻害し、または細菌を死滅させ、または表面の細菌を除菌する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、殺菌効果を有することができる。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、静菌（ｂａｃｔｅｒｉｓｔａｔｉｃ）効果を有することができる。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、殺菌効果および静菌効果の両方を有することができる。本明細書で使用される場合、用語「抗菌剤」は、抗菌化合物または薬学的に許容されるその塩の両方を指す。
【００５５】
「抗生物質剤」：本明細書で使用される場合、用語「抗生物質剤」は、主に感染性疾患の処置に使用される、細菌および他の微生物の増殖を阻害し、または細菌および他の微生物を破壊する能力を有する、天然源から単離される、または天然源から単離された抗生物質剤に由来する化学物質の群のいずれかを意味する。抗生物質剤の例には、それに限定されるものではないが、ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロール；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール（Ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；グルコヘプタン酸エリスロマイシン；ラクトビオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；Ｃｏ−アモキシクラブアネート（ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンおよびタゾバクタムの組合せ；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基および他の誘導体が含まれる。抗菌抗生物質剤には、それに限定されるものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マイクロライド、スルホンアミド、フルオロキノロンおよびリンコサミドが含まれる。
【００５６】
「消毒剤」：本明細書で使用される場合、用語「消毒（ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ）剤」は、病原菌または非病原菌を死滅させる化学薬剤を指す。消毒剤は、特に硬質表面を処理するために使用される場合、「消毒（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）剤」と呼ばれることがある。
【００５７】
「ふけ防止剤」：本明細書で使用される場合、用語「ふけ防止剤」は、白色または灰色がかった小鱗片となって剥がれる、特に頭皮の皮膚上に形成されるふけを低減し、排除し、または予防する薬剤である。本発明の状況で使用できる例示的なふけ防止成分には、それに限定されるものではないが、ブトコナゾール、クリンバゾール、コールタール、クロトリマゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、イミダゾール（例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、亜硝酸ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｎｉｔｒｉｔｅ）、ポビドンヨード、スルコナゾール、チオコナゾール）、サリチル酸、セレンスルフィド、シェール油等（例えば、スルホン化シェール油）、硫黄、亜鉛ピリチオン等、ならびにアンスラリン、ピロクトンオラミン（Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）、セレンスルフィドおよびシクロピロックスオラミンなどのその任意の可能な立体異性体、ならびにその組合せが含まれる。
【００５８】
「抗ヒスタミン剤」：本明細書で使用される場合、用語「抗ヒスタミン剤」は、体内のヒスタミンに対抗し、アレルギー反応（枯草熱など）および感冒症状を処置するために使用される薬剤である。本発明の状況で使用できる抗ヒスタミン剤の非限定的な例には、アステミゾール、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、ピペリジン、ピペラジン、プロメタジン、テルフェナジンおよびトリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、ならびにその組合せが含まれる。
【００５９】
「抗刺激剤」：用語「抗刺激剤」は、本明細書で使用される場合、体部位（例えば、皮膚）の触痛、荒れまたは炎症を予防または低減する薬剤である。現在公知の抗刺激剤は、水溶性抗刺激剤および水不溶性抗刺激剤に分類することができる。かかる組成物の代表例は、例えば参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，４８２，７１０号に記載されている。本発明の状況で使用できる適切な抗刺激剤には、例えばステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、またはアラントイン、アロエベラ、アルファ−ビサボロール、カフェイン、カモミレ、コーラノキ（ｃｏｌａ  ｎｉｔｉｄａ）抽出物、緑茶抽出物、グリシルリジン酸、甘草抽出物、ティーツリー油もしくは他のキサンチンおよびその組合せなどの他の材料が含まれる。
【００６０】
「抗酸化剤」：本明細書で使用される場合、用語「抗酸化剤」は、酸素またはペルオキシドまたは他のフリーラジカルおよび／またはフリーラジカル中間体によって促進される酸化または反応を阻害する薬剤である。本発明の状況で使用できる抗酸化剤の非限定的な例には、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、アルギニンピロレート（ｐｉｌｏｌａｔｅ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸、アスコルビン酸等のアスコルビルエステル（例えば、アスコルビルリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビルリン酸ナトリウム、アスコルビルソルビン酸）、バイオフラボノイド、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびそれらの塩、クルクミン、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、没食子酸およびそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル、尿酸およびその塩、ならびにアルキルエステル）、グリシンピドロ酸（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｐｉｄｏｌａｔｅ）、ブドウの果皮／種子抽出物、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商標Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）で市販）、リポ酸、リシン、メラニン、メチオニン、ノルジヒドログアヤレチン酸、プロリン、ローズマリー抽出物、シリマリン、ソルビン酸およびその塩、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、スーパーオキシドジスムターゼ、茶抽出物、酢酸トコフェロール、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロールおよびトコフェロールの他のエステル、ならびにその組合せが含まれる。
【００６１】
「皮膚萎縮防止剤（ａｂｔｉ−ｓｋｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ  ａｇｅｎｔ）」：本明細書で使用される場合、用語「皮膚萎縮防止剤」は、自然な落屑過程を促進または維持することによって表皮層を補充または回復させるのに有効な薬剤である。本発明の状況で使用できるしわ防止活性剤および抗皮膚萎縮活性剤の例には、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸および乳酸）、リポ酸、リゾホスファチジン酸、フィチン酸、レチノイン酸、そのプロドラッグ、異性体（例えば、シスおよびトランス）およびその類似体、サリチル酸等、硬化剤または硬化薬、皮膚剥離剤（例えば、フェノール等）、硫黄を含有するＤおよびＬアミノ酸等および関係する塩（例えば、Ｎ−アセチルＬ−システインなどのＮ−アセチル誘導体）、ならびにチオール（例えば、エタンチオール）が含まれる。
【００６２】
「麻酔薬」：用語「麻酔薬」は、本明細書で使用される場合、感覚の低減または喪失をもたらす薬剤である。本発明の状況における使用に適した麻酔薬物の非限定的な例には、ブピバカイン、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｃａｉｎｅ）、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ケタミン、リドカイン、メピバカイン、フェノール、プラモキシン、プロカインおよびテトラカインの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６３】
「アリール」および「ヘテロアリール」：一般に、単独で、または「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」に見られるより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式、複素環式およびポリヘテロ環式不飽和部分を指し、その炭素のそれぞれは置換されていても置換されていなくてもよい。置換基には、それに限定されるものではないが、安定な化合物を形成する前述の置換基、すなわち脂肪族部分または本明細書に開示の他の部分について列挙した置換基のいずれかが含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール」は、それに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環式環系を指す。本発明のいくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族基を指し、そのうち１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され、０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環式芳香族基は、環原子のいずれかを介して分子の残りに結合している。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」と交換可能に使用することができる。
【００６４】
アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換されていてよく、ここで、置換には、それに限定されるものではないが以下の、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、Ｒｘのそれぞれの存在には、独立に、それに限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが含まれる）を含む部分の任意の１つ以上による、そのアリール基およびヘテロアリール基上の水素原子の１個、２個、３個または４個以上の置き換えが含まれ、ここで、上記および本明細書に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖の、環式または非環式であってよく、そして、ここで、上記および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても置換されていなくてもよいことを理解されよう。一般に適用できる置換基のさらなる例は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって例示される。
【００６５】
「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」：用語「アリーレン」は、炭素環式および芳香族である、置換されていないか、または置換されている二価の基を指す。いくつかの実施形態では、アリーレン基の環は、互いに縮合している。いくつかの実施形態では、アリーレン基の環は縮合していないが、それにもかかわらず、結合している。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、いくつかの縮合環およびいくつかの結合環（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ  ｒｉｎｇ）を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、非芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、いくつかの芳香族環およびいくつかの非芳香族環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、最大５個の環、最大４個の環、最大３個の環、最大２個の環、または１個の芳香族環を有する。例えば、アリーレン基はフェニレンであってよい。例示的なアリーレン基には、「アリール」基から対応する「アリーレン」基に到達するのに二価性が必要とされるという理解の下で、本明細書に列挙した「アリール」部分のいずれかが含まれる。「アリーレン」基の例示的な置換基には、独立に、本明細書で定義の「アリール」および「ヘテロアリール」に対して適用できる部分の任意の１つ以上による、そのアリーレン基上の１個、２個、３個または４個以上の水素原子の置き換えが含まれる。「アリーレン」の炭素環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子によって置き換えることができると同時に、残りの環原子は炭素であり、二価の基は任意の２つの環原子を介して分子の残りに結合して「ヘテロアリーレン」を形成することを、当業者は理解されよう。例示的な「ヘテロアリーレン」基には、「ヘテロアリール」基から対応する「ヘテロアリーレン」基に到達するのに二価性が必要とされるという理解の下で、本明細書に列挙した「ヘテロアリール」部分のいずれかが含まれる。
【００６６】
「関連する」：２つの実体が本明細書に記載の通り互いに「関連する」場合、２つの実体は、直接的または間接的な共有結合性または非共有結合性の相互作用によって連結している。好ましくは、関連は共有結合性である。望ましい非共有結合性の相互反応には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用等が含まれる。
【００６７】
「収斂薬」：本明細書で使用される場合、用語「収斂薬」は、身体組織を一緒に引き寄せ、または収縮させ、血液または他の分泌物の流れを停止させるのに有効な薬剤である。いくつかの実施形態では、収斂薬は血液を凝固させ、したがって出血を抑止するために使用することができる。いくつかの実施形態では、収斂薬は、治癒を促進し、皮膚を強靭にし、そして／または発汗を低減させる。いくつかの実施形態では、収斂薬は、タンパク質沈殿剤である。一般に、収斂薬は細胞浸透性が低く、したがってそれらの作用は、細胞表面および／または間質（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｓｐａｃｅ）に限定される。いくつかの実施形態では、収斂薬の作用は、収斂薬が適用される組織を収縮させ、しわを寄せることによって達成される。いくつかの実施形態では、収斂薬の適用は、レシピエントの組織を漂白する（ｂｌａｎｃｈ）ことによって達成される。いくつかの実施形態では、収斂薬は、アルミニウム、ビスマス、鉄、マンガン、亜鉛などの１つ以上の薬剤を含む。あるいはおよび／またはさらに、かかる薬剤は、例えば薬学的に許容される塩の形態を含む様々な形態のいずれかで提供することができる。
【００６８】
「二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）炭化水素鎖」：本明細書で使用される場合、用語「二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）炭化水素鎖」は、本明細書で定義の通り、直鎖または有枝鎖の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００６９】
「キャリア」：用語「キャリア」は、薬学的組成物に含まれるが、やはり該組成物に含まれる薬学的に活性な薬剤（複数可）の生物学的活性を抑制しない材料を指すために、当技術分野で理解されているその意味に従って使用される。一般に、キャリアは、かかる組成物が投与されることになる動物にとって毒性が非常に低い。いくつかの実施形態では、キャリアは不活性である。いくつかの実施形態では、キャリアは、積極的に有益である（例えば、薬学的および／または化粧上の利益を提供する）。いくつかの実施形態では、記載の式Ｉ、Ｉ’および／またはＩａのイソプレニル化合物は、許容されるキャリアとして作用する。いくつかの実施形態では、ＡＦＣは、許容されるキャリアとして作用する。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、薬学的状況で使用される場合（例えば、薬学的に許容されるキャリア）、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤（複数可）の生物学的活性を抑制しないことを意味する。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、化粧上の状況で使用される場合（例えば、化粧上許容されるキャリア）、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤（複数可）の生物学的活性および／または審美的効果を抑制しないことを意味する。いくつかの実施形態では、化粧上許容されるキャリアは、化粧品に含まれる記載のイソプレニル化合物が安定であり、生体利用可能なままである、化粧品を局所投与するために使用される。本明細書で定義の「化粧上許容されるキャリア」および「キャリア」は、性質が、しばしば同じとは言わないまでも類似していることを理解されよう。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、薬用化粧上の状況で使用される場合（例えば、薬用化粧品のキャリア）、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤（複数可）の生物学的活性および審美的効果を抑制しないことを意味する。
【００７０】
「腐食剤」：本明細書で使用される場合、用語「腐食剤」は、化学作用によって上皮組織を破壊または侵食することができる薬剤である。腐食剤は、死滅した皮膚細胞を除去するために使用することができる。例えば、強力な角質溶解（ｋｅｒｏｌｙｔｉｃ）効果を有する天然由来の酸であるベータ−ヒドロキシ酸は、問題のある皮膚または剥離に有用である。
【００７１】
「キレート剤」：用語「キレート剤」は、本明細書で使用される場合、カルシウム（Ｃａ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）および銅（Ｃｕ２＋）などの金属イオンと結合して、キレートとして公知の金属錯体を形成する薬剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤はリガンドである。いくつかの実施形態では、キレート剤は原子である。いくつかの実施形態では、キレート剤はイオンである。いくつかの実施形態では、キレート剤は電子供与体である。いくつかの実施形態では、薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌ）組成物は、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ＥＤＴＡ誘導体またはその組合せなどの弱い薬剤）を含有することができる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、組成物の保存剤または保存系を強化する。
【００７２】
「着色剤」：本明細書で使用される場合、用語「着色剤」は、化粧上の利益が必要とされる場合に、毛髪の色を変化させるのに使用される色素および／もしくは染料またはその組合せを指す。いくつかの実施形態では、「着色剤」に含まれる色素には、それに限定されるものではないが、酸化鉄および酸化チタンが含まれる。いくつかの実施形態では、「着色剤」に含まれる染料には、Ｄ＆Ｃ承認の着色剤、ＦＤ＆Ｃ承認の着色剤、ならびに欧州および日本での使用が承認されている染料が含まれる。参照によって本明細書に組み込まれるＭａｒｍｉｏｎ，Ｄ．  Ｍ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＵＳ  Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、第３版、１９９１年参照。
【００７３】
「適合性がある」：用語「適合性がある」は、本明細書で使用される場合、通常の使用条件下で組成物の効力を実質的に低減するおそれがある相互作用が生じないような方式で、かかる組成物の構成要素を互いに組み合わせることができることを意味する。
【００７４】
「除菌」：本明細書で使用される場合、用語「除菌」は、必ずしも直接の臨床症状を引き起こさない、皮膚表面などの組織内部または組織表面に存在する細菌の数を低減することを指す。
【００７５】
「粘滑薬」：本明細書で使用される場合、用語「粘滑薬」は、主に、特に粘膜または擦過組織への刺激を軽減するために使用される薬剤である。例示的な粘滑薬には、アカシア、寒天、アルギネート、漿剤、安息香、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロゲル、デキストリン、デンプン、特定の糖類およびポリマー性多価グリコール、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、ならびにその組合せが含まれる。
【００７６】
「脱臭剤」：本明細書で使用される場合、用語「脱臭剤」は、発汗または他の体臭を阻害または遮蔽するための物質を指す。本発明の状況で使用できる脱臭剤の代表例には、それに限定されるものではないが、第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ラウロイルサルコシン、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクテート、Ｎ−ラウリルサルコシンナトリウム、Ｎ−パルミチル（ｐａｌｍｌｔｈｙｌ）サルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルグリシン、Ｎ−ラウリルサルコシンカリウム、ステアリル、塩化トリメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、Ｌ−リシンヘキサデシルアミドなどのジアミノアルキルアミド、クエン酸、サリチル酸、およびピロクトース（ｐｉｒｏｃｔｏｓｅ）の重金属塩、特にその亜鉛塩およびその酸、ピリチオンの重金属塩、特に亜鉛ピリチオン、およびフェノールスルホン酸亜鉛が含まれる。他の脱臭剤には、それに限定されるものではないが、炭酸塩および重炭酸塩（例えば、炭酸および重炭酸のアルカリ金属塩、炭酸アンモニウムおよび重炭酸アンモニウムおよび炭酸テトラアルキルアンモニウムおよび重炭酸テトラアルキルアンモニウム、特にナトリウムおよびカリウム塩として）またはその組合せなどの、匂いを吸収する材料が含まれる。
【００７７】
「ジアルキルアミノ」：用語「ジアルキルアミノ」は、構造−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ本明細書で定義の脂肪族基である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）部分において同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、本発明で使用される脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ジアルキルアミノ基の例には、それに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノ等が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲおよびＲ’は連結して環式構造を形成する。得られた環式構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環式ジアミノアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアゾリル（ｔｒｉａｎｏｌｙｌ）およびテトラゾリルが含まれる。特定の実施形態では、「ジアルキルアミノ」基の「アルキル」部分は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。
【００７８】
「有効量」：一般に、活性剤（例えば、治療剤、組成物および／または処方物）の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害および／または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に投与される場合に、その疾患、障害および／または状態の１つ以上の症状を処置し、診断し、予防し、そして／またはその発症を遅延させるのに十分な量である。当業者に理解される通り、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、化合物の薬物動態、標的細胞または組織、処置を受ける疾患、投与方法、および患者などの因子に応じて変わり得る。例えば、疾患、障害および／または状態を処置するための組成物および／または処方物の有効量は、その疾患、障害および／または状態の１つ以上の症状または特徴を軽減、緩和、救済、阻害し、その発症を遅延させ、重症度を低減し、そして／または発生率を低減する量である。一般に、治療有効量は、一連の個々の用量全体にわたって投与されることを当業者は理解されよう。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、薬学的状況で使用される場合（例えば、薬学的に有効な量）は、薬剤が所望の治療効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、化粧上の状況で使用される場合（例えば、化粧上有効な量）、薬剤が審美的効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、薬用化粧上の状況で使用される場合（例えば、薬用化粧上有効な量）、薬物が治療上および／または審美上の効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。
【００７９】
「皮膚軟化剤」：本明細書で使用される場合、用語「皮膚軟化剤」は、組織の含水量を増大することにより、皮膚を柔らかく、より柔軟にする薬剤を指す。皮膚の含水量の増大は、湿潤剤により皮膚の保水能を増大させ、または最外皮膚層である角質層の落屑を変化させて、閉塞性の水非混和性バリアにより水の喪失を予防することによって達成され得る。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｅｎｔｓ）では、「皮膚軟化剤」は、一般に、特に皮膚に局所適用できる無刺激性の脂肪材料または油性材料である。有用な皮膚軟化剤には、セチルアルコール、グリセリン、親水性ワセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ラノリン、鉱油、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、パラフィン、ワセリン、鯨ろう、植物油、ワックス、白色軟膏、白色ワセリン、黄色軟膏またはその組合せが含まれる。
【００８０】
「乳化剤」：用語「乳化剤」は、本明細書で使用される場合、エマルジョンの形成および安定化を促進する。適切な乳化剤は、天然材料または合成材料の微粉化固体であってよい。天然乳化剤は、動物源のまたは植物源のいずれかに由来し得る。動物源由来の乳化剤には、カゼイン、コレステロール、卵黄、ゼラチンもしくは羊毛脂、またはその組合せが含まれる。植物源由来の乳化剤には、アカシア、ツノマタ属、ペクチンもしくはトラガント、またはその組合せが含まれる。具体的にはセルロース誘導体由来の植物源には、粘度を増加させるためのカルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースが含まれる。微粉化乳化剤には、水酸化アルミニウム、ベントナイト、水酸化マグネシウムまたは三ケイ酸（ｔｒｉｓｙｌｉｃａｔｅ）マグネシウムが含まれる。合成薬剤には、アニオン性、カチオン性または非イオン性薬剤が含まれ、塩化ベンザルコニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００、ラウリル硫酸ナトリウムまたはその組合せが含まれる。
【００８１】
「芳香剤」：本明細書で使用される場合、用語「芳香剤」は、心地良い芳香を有する薬剤を指す。適切な芳香剤には、それに限定されるものではないが、合成ショウノウ、カモミレ、チョウジ油、ユーカリ油、ラベンダー、ペパーミント油等が含まれる。
【００８２】
「ヘアコンディショニング剤」：本明細書で使用される場合、用語「ヘアコンディショニング剤」は、毛髪の調子を整えるため（例えば、毛髪の状態をさらに改善するため）に使用するのに適した薬剤を指す。いくつかの実施形態では、代表的なヘアコンディショニング剤には、例えば、１つ以上のアルコキシル化アルコール、アルコキシル化アミド、アルコキシル化カルボン酸、カチオン性界面活性剤、コラーゲン、ジメチコンポリオール、エステル（例えば、グリセリルエステル）、ハロゲン化第４級アンモニウム化合物、ケラチン、変性シリコーン、タンパク質、ポリマーエーテル、第４級アンモニウム化合物もしくはソルビタン誘導体、またはその組合せが含まれる。
【００８３】
「ハロ」および「ハロゲン」：用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８４】
「ヘテロ脂肪族」：用語「ヘテロ脂肪族」、本明細書で使用される場合、例えば、炭素原子の代わりに１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、有枝鎖、非有枝鎖の、環式または非環式であってよく、これには、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和および不飽和の複素環が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、それに限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（ここで、Ｒｘのそれぞれの存在には、独立に、それに限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが含まれる）を含む１つ以上の部分により、そのヘテロ脂肪族部分上の水素原子の１つ以上が独立に置き換えられることによって置換されており、ここで、上記および本明細書に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖の、環式または非環式であってよく、そして、ここで、上記および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってよい。一般に適用できる置換基のさらなる例は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって例示される。
【００８５】
「ヘテロ原子」：本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られるような）、ＮＨ（ピロリジニルに見られるような）またはＮＲｘ（Ｎ置換ピロリジニルに見られるような）を含む）。
【００８６】
「複素環」または「ヘテロシクリル」：本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」および「複素環式環」は交換可能に使用され、飽和しているか、または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１つ以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定な３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に言及して使用される場合、用語「窒素」には、置換されている窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和しているか、または部分的に不飽和の環では、その窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られるような）、ＮＨ（ピロリジニルに見られるような）またはＮＲｘ（Ｎ置換ピロリジニルに見られるような）であってよい。
【００８７】
複素環式環は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよく、その環原子のいずれかは、必要に応じて置換されていてもよい。かかる飽和しているか、または部分的に不飽和の複素環式基の例には、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキソアゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式基」は、本明細書では交換可能に使用され、これには、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基も含まれ、この場合、結合基または結合点はヘテロシクリル環上にある。特定の実施形態では、ヘテロシクリル環の１つ以上の炭素原子は、オキソ基で置換されていてもよい。かかる基の例には、それに限定されるものではないが、インドリン−１，３−ジオン部分が含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、必要に応じて置換されている。
【００８８】
「ホルモン」：本明細書で使用される場合、用語「ホルモン」は、血液によって移動して他の場所で活性を誘起する、身体器官によって生成される天然物質またはそれらの合成類似体を指す。本発明の状況における使用に適したホルモンには、それに限定されるものではないが、カルシフェロール（ビタミンＤ３）およびその産物、アンドロゲン、エストロゲンならびにプロゲステロンが含まれる。
【００８９】
「炭化水素」：用語「炭化水素」は、本明細書で使用される場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。いくつかの実施形態では、炭化水素は、水素および炭素からなる。炭化水素は、置換されていても置換されていなくてもよい。炭化水素は、不飽和、飽和、有枝鎖、非有枝鎖、環式または多環式であってよい。例示的な炭化水素には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノ等が含まれる。当業者に公知の通り、どんな置換をもたらすにもすべての原子価が満たされなければならない。本明細書で使用される場合、「二価の炭化水素」は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン等を指す。
【００９０】
「脱色剤」：本明細書で使用される場合、用語「脱色剤（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、皮膚を脱染料することができる物質を指す。適切な脱色剤には、ヒドロキノン、メキノール、ならびにセリンプロテアーゼ阻害剤、活性な大豆およびレチノイン酸を含む様々なプロテアーゼ阻害剤が含まれる。
【００９１】
「組み合わせて」：本明細書で使用される場合、句「組み合わせて」は、被験体に同時に投与される薬剤を指す。被験体が薬剤の両方（またはそれより多く）に同時に曝露されるときはいつでも、２つ以上の薬剤が「組み合わせて」投与されるとみなされることを理解されよう。２つ以上の薬剤のそれぞれは、異なるスケジュールに従って投与することができるが、異なる薬剤の個々の用量が同時に、または同じ組成物として投与される必要はない。むしろ、両方（またはそれより多く）の薬剤が被験体の体内に残存する限り、それらの薬剤は「組み合わせて」投与されるとみなされる。
【００９２】
「独立に選択される」：用語「独立に選択される」は、本明細書では、Ｒ基が同じでも異なっていてもよいことを示すために使用される。
【００９３】
「刺激物質」：本明細書で使用される場合、用語「刺激物質」は、皮膚上で局所的に作用して、刺激物質の濃度に基づいて充血、炎症および乾燥を誘発する材料である。刺激剤には、それに限定されるものではないが、アルコール、芳香アンモニア精、安息香チンキ、ショウノウ  トウガラシおよびコールタール抽出物が含まれる。いくつかの実施形態では、刺激物質は発赤剤である。
【００９４】
「角質溶解薬」：本明細書で使用される場合、「角質溶解薬」（落屑剤）は、角質層の外層を除去する作用をする。これは特に、角質増殖性領域において有用である。角質溶解薬には、ベンゾイルペルオキシド、フルオロウラシル、レゾルシノール、サリチル酸、トレチノイン等が含まれる。
【００９５】
「保湿剤」：本明細書で使用される場合、「保湿剤」は、皮膚に湿気を添加または回復させる物質である。本発明で使用できる保湿剤または湿潤剤の代表例には、それに限定されるものではないが、アセトアミドモノエタノールアミンウラゾール、アロエベラ、その様々な形態のいずれか（例えば、アロエベラゲル）、アラントイン、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩および四級アルキルアンモニウム塩）、ヒアルロン酸、ラクトアミドモノエタノールアミン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシアルコール（例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、へキシレングリコール等）、糖類およびデンプン、糖およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）、ならびにその任意の組合せが含まれる。
【００９６】
「非ステロイド系抗炎症剤」：本明細書で使用される場合、用語「非ステロイド系抗炎症剤」は、アセトアミノフェン、Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ａｌｅｖｅ（登録商標）、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウムおよびＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）を含む、それらの作用がアスピリンに似ている薬剤の大きな群を指す。本発明の状況で使用できる非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例には、それに限定されるものではないが、酢酸誘導体（例えば、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、クリンダナク、ジクロフェナク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロフェナク、インドメタシン、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトロラク、オキセピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ））、ベノリレート、ジフルニサル、ジサルシド、フェナメート（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、フェンドサル、オキシカム（例えば、ＣＰ−１４，３０４、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｒｎ）およびテノキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェンおよびチオキサプロフェン）、ピラゾール（例えば、アザプロパゾン、フェプラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンおよびトリメタゾン）、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン（ｓｏｌｐｒｉｎ）、トリリセート（ｔｒｉｌｉｓａｔｅ）が含まれる。
【００９７】
「浸透促進剤」および「薬学的に許容される浸透促進剤」：用語「浸透促進剤」および「薬学的に許容される浸透促進剤」は、本明細書で使用される場合、局所組成物の生体利用能を改善する非毒性の薬剤である。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、皮膚を介する物質の送達を加速することが公知である（例えば、微生物および毒素に対する皮膚のバリア効果を損なうことなく、皮膚のバリア機能を撹乱する）。一般に、浸透促進剤は、予定のレシピエント（例えば、ヒト）の皮膚に対して非毒性であるように選択される。また浸透促進剤は、共に投与される任意の薬学的に活性な薬剤と適合性があることが望ましい。代表的な浸透促進剤には、例えばそれに限定されるものではないが、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン（例えば、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン（ｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ）−２−オン、Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ．から商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）で利用可能）、双極性−非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」））、リン脂質（例えば、アラントイン、脂肪酸アルコール、レシチン、グリセロールを含むアルコール、例えば、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート（「ＧＭＬ」）、ウラゾール等）などの薬剤が含まれる。浸透促進剤は、それに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油およびオリーブ油などの植物油であってもよい。さらなる浸透促進剤は、一般に、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．  Ｒ．ら編集）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００年）に見出すことができる。
【００９８】
「ｐＨ調整剤」：本明細書で使用される場合、用語「ｐＨ調整剤」は、本明細書で使用される場合、適切なｐＨの特性（例えば、実質的に中性のｐＨ）を本明細書で提供される組成物に付与する薬剤であり、組成物のｐＨは、該組成物の具体的な利用に応じて決まる。いくつかの実施形態では、皮膚のｐＨが５．５である場合、約４．０〜約７．０の範囲、または約５．０〜６．０の範囲、または約５．５、または実質的に５．５のｐＨ値を有する、局所皮膚適用のための組成物を処方することが望ましい（刺激を回避するため）。適切なｐＨ調整剤には、例えば、それに限定されるものではないが、１つ以上のアジピン酸、緩衝剤、クエン酸、水酸化カルシウム、グリシン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、またはその組合せが含まれる。
【００９９】
「薬学的に許容されるエステル」：用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを指し、これにはヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を離すエステルが含まれる。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカノン酸、アルケノン酸、シクロアルカノン酸およびアルカン二酸に由来する基が含まれ、これらの基の各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれる。いくつかの実施形態では、エステルは、エステラーゼなどの酵素によって開裂する。
【０１００】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」：用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な損益比に見合っており、それらの予定の使用に対して有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形態を指す。用語「プロドラッグ」は、インビボで急速に形質転換して、例えば血中の加水分解によって上記の式の親化合物をもたらす化合物を指す。詳細な議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に記載されており、これらは共に参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
「保存剤」：本明細書で使用される場合、用語「保存剤」は、当技術分野で理解されているその意味を有し、組成物中の１つ以上の構成要素の望ましくない化学修飾を防ぐ（例えば、活性成分の望ましくない化学修飾を防ぐ）薬剤を指す。本発明の組成物における使用に適した保存剤には、それに限定されるものではないが、１つ以上のアルカノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸コンジュゲート、イソチアゾリノン（ｉｓｏｔｈｉｏａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、メチルパラベンおよびプロピルパラベンなどのパラベン、ポリプロピレングリコール、ソルベート、ジアゾリジニル（ｄｉａｚｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）尿素などの尿素誘導体、またはその組合せが含まれる。
【０１０２】
「噴射剤」：本明細書で使用される場合、用語「噴射剤」は、例えば、気化形態、エアロゾル噴霧形態またはスプレー形態の組成物の送達を推進する薬剤を指す。噴射剤は、喘息および他の呼吸器障害の処置、ならびに糖尿病用のインスリンなどの全身処置のための定量吸入器で使用される。噴射剤は、例えば、アレルギー性鼻炎の処置のための鼻吸入器、局所スプレー、経口スプレーおよび他のエアロゾル適用にも使用される。かかる噴射剤の例は、それに限定されるものではないが、ＤｕＰｏｎｔ（商標）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）製の薬学的噴射剤のＤｙｍｅｌ（登録商標）である。
【０１０３】
「保護基」：本明細書に記載の合成法は様々な保護基を利用することを、当業者は理解されよう。用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、ある反応が多官能性化合物の別の反応性部位で選択的に実施され得るように、特定の官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮを一時的に遮断することを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、予測される反応に対して安定な保護された基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）をもたらし、該保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に利用可能な、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であるべきであり、該保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新しい不斉中心の発生なしに）、該保護基は、さらなる反応部位を回避するための最小限のさらなる官能基を有している。本明細書に詳説の通り、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を利用することができる。ヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メ���ル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボネート、アルキルビニルカルボネートアルキルアリルカルボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボネート、アルキルベンジルカルボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシア���テート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルファート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。１，２−または１，３−ジオールの保護のために、保護基にはメチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートが含まれる。アミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−お���び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカル
バメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｏ−ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれる。例示的な保護基を本明細書に詳説する。しかし、本発明はこれらの保護基に限定されず、様々なさらなる等価な保護基が上記の基準を使用して容易に同定され、本発明の方法で利用され得ることを理解されよう。さらに、様々な保護基がＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
「保護剤」：本明細書で使用される場合、用語「保護剤」は、有害なまたは不快な刺激から皮膚または他の膜の露出した表面を隔離する薬剤を指す。例示的な保護剤には、ダスティングパウダー、吸着剤、機械的保護剤および硬膏剤が含まれる。機械的保護剤は、一般にコロジオンまたは硬膏剤のいずれかであり、それには、例えば水酸化アルミニウムゲル、コロジウム、ジメチコン、ワセリンガーゼ、吸収性ゼラチンフィルム、吸収性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱油、鉱油エマルジョン、軽油、オリーブ油、ピーナッツ油、ワセリン、シリコーン、親水コロイド等が含まれる。いくつかの実施形態では、保護剤には、材料および処方物ならびにそれらが適用される方式に応じて可撓性または半剛性であり得る粘着性の持続性フィルムが含まれる。いくつかの実施形態では、「保護剤」は、本明細書に記載の通り「粘滑薬（ｄｅｍｕｌｓｃｅｎｔ）」であってよい。
【０１０５】
「ラセミ」：本明細書で使用される場合、ラセミ混合物は、分子のすべてのキラル中心に関してある鏡像異性体が約５０％であり、その対応する鏡像異性体が約５０％であることを意味する。本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性体が富化されたラセミ混合物を包含することができる。
【０１０６】
「硬化剤」：本明細書で使用される場合、用語「硬化剤」は、硬化療法において静脈に注入される薬剤（例えば、化学的刺激物質）である。例示的な硬化薬には、ラウレス９およびオレイン酸エタノールアミン、モルイン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０７】
「低分子」：一般に、本明細書で使用される場合、用語「低分子」は、実験室で合成されるか、または天然に見出される有機化合物を指す。一般に、低分子は、いくつかの炭素−炭素結合を含有し、１５００未満の分子量を有することを特徴とするが、この特徴付けは、本発明の目的を制限するものではない。本明細書に記載の結合剤として作用する低分子は、一般に、塩基性窒素部分を有する低分子である。
【０１０８】
「可溶化剤」：本明細書で使用される場合、用語「可溶化剤」は、溶質を溶解させることができる物質である。本発明の状況で使用できる可溶化剤の代表例には、それに限定されるものではないが、複合体を形成する可溶化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸塩、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−安息香酸塩等）、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ミセルを形成する可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）を含むＴＷＥＥＮ（登録商標））、有機溶媒（例えば、アセトン、リン脂質およびシクロデキストリン）、ポロキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。
【０１０９】
「ステロイド系の抗炎症剤」：本明細書で使用される場合、用語「ステロイド系抗炎症剤」は、１７個の炭素の４環系を含有する数々の化合物のいずれか１つを指し、それには、ステロール、様々なホルモン（アナボリックステロイドとして）およびグリコシドが含まれる。ステロイド系抗炎症薬の代表例には、それに限定されるものではないが、アルファ−メチルデキサメタゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾンおよびそのエステルの均衡物（ｂａｌａｎｃｅ）、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クレスシノロン、吉草酸クロベタゾール、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、コルチゾン、コルトドキソン、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ジクロリゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、二酢酸ジフルオロゾン、二酢酸ジフルロゾン（ｄｉｆｌｕｒｏｓｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルアドレノロン、フルセトニド、フルクロロロンアセトニド、フルクロロニド、フルコルチンブチルエステル、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメタロン、フルオシノロンアセトニド、フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルプレドニゾロン、フルラドレノロンアセトニド、フルラドレノロン、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルタメート、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンおよびその組合せなどのコルチコステロイドが含まれる。
【０１１０】
「置換されている」：本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されていてよいことを理解されよう。一般に、用語「必要に応じて」が先行していようといまいと、用語「置換されている」および本発明の式に含有される置換基は、所与の構造の水素基（ｒａｄｉｃａｌ）が、特定の置換基の基（ｒａｄｉｃａｌ）によって置き換えられていることを指す。任意の所与の構造の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを企図する。広範な一態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、有枝鎖および非有枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有することができる。さらに本発明は、いかなる方式でも、有機化合物の許容できる置換基によって制限されないものとする。本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば感染性疾患または増殖性障害の処置に有用な安定な化合物を形成する組合せである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、検出されるのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳説の目的に有用な十分な期間、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１１１】
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘが含まれ、ここで、Ｒｘのそれぞれの存在には、独立に、それに限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが含まれ、ここで、上記および本明細書に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖の、環式または非環式であってよく、そして、ここで、上記および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても置換されていなくてもよい。一般に適用できる置換基のさらなる例は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって例示されている。
【０１１２】
「増粘剤」：本明細書で使用される場合、用語「増粘剤」は、組成物の密度を増大し、または粘稠度を粘性にする薬剤を指す。本発明の状況で使用され得る適切な増粘剤には、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（商標Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０または３５０で市販）などの非イオン性の水溶性ポリマー、Ｐｏｌｙｑｕａｔ３７（商標Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）ＣＮで市販）などのカチオン性の水溶性ポリマー、脂肪アルコール、脂肪酸、アニオン性ポリマーおよびそれらのアルカリ塩、ならびにその混合物が含まれる。
【０１１３】
「チオ」：単独で、または「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」もしくは「ヘテロアリールチオ」に見られるより大きい部分の一部として使用される用語「チオ」は、硫黄原子の存在（例えば酸素の置換えとしての）を指す。例えば、「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子に結合している、既に定義のアルキル基を指す。同様に、「アリールチオ」は、硫黄原子を介して親分子に結合している、既に定義のアリール基を指す
「処置する」、「処置している」および「処置」：本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置している」および「処置」は、患者が特定の疾患または障害に罹患している間に行われる、疾患または障害の重症度を低減する動作を企図する。したがって、「処置する」、「処置している」および「処置」は、被験体の状態（例えば、１つ以上の症状）の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の予防または遅延等を含む、疾患に罹患している被験体に利益を付与する任意の種類の処置を指す。
【０１１４】
「米国第５，０４３，２６８号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第５，０４３，２６８号化合物」は、米国特許第５，０４３，２６８号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１１５】
「米国第５，２０２，４５６号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第５，２０２，４５６号化合物」は、米国特許第５，２０２，４５６号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１１６】
「米国第５，７０５，５２８号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第５，７０５，５２８号化合物」は、米国特許第５，７０５，２５８号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１１７】
「米国第２００５／０２７７６９４号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第２００５／０２７７６９４号化合物」は、米国特許出願公開第２００５／０２７７６９４号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１１８】
「米国第２００７／０００４８０３号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第２００７／０００４８０３号化合物」は、米国特許出願公開第２００７／０００４８０３号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１１９】
「米国第２００９／０１５５１８６号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第２００９／０１５５１８６号化合物」は、米国特許出願公開第２００９／０１５５１８６号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１２０】
「米国第２００９／０１７０９１７号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第２００９／０１７０９１７号化合物」は、米国特許出願公開第２００９／０１７０９１７号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１２１】
「米国第１２／８６７，７９６号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第１２／８６７，７９６号化合物」は、米国特許出願第１２／８６７，７９６号（国際公開ＷＯ２００９／１０２９９７に基づく）に記載の任意の化合物を企図する。
【０１２２】
「米国第１２／６１６，７８１号化合物」：本明細書で使用される場合、句「米国第１２／６１６，７８１号化合物」は、米国特許出願第１２／６１６，７８１号に記載の任意の化合物を企図する。
【０１２３】
「ビタミン」：本明細書で使用される場合、用語「ビタミン」は、特に代謝過程の制御において補酵素および補酵素の前駆体として作用する、ほとんどの動物の栄養にとって必須の微量の様々な有機物質のいずれかを指す。本発明の状況で使用できるビタミンの非限定的な例には、ビタミンＡ、ならびにその類似体および誘導体：レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニル、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（まとめてレチノイドとして公知）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸およびそのエステルおよび他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、アルファヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等）およびベータヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸等）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、抗菌特性を実証する、ＢＰＯ、ドキシサイクリン（Ｄｅｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ＡＦＣ、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋおよび化合物Ｌについて得られたＩＣ５０の結果（μｇ／ｍＬ）の範囲を示す表を示す。
【図２】図２は、抗菌特性を実証する、ＢＰＯ、ＡＦＣ、化合物Ｇおよび化合物Ｈにより得られたＰｒｏｐｉｎｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓについての増殖曲線を示す線グラフを示す。
【図３】図３は、化合物（ｃｏｍｏｕｎｄｓ）についての最小殺菌濃度を実証する、異なる濃度のＡＦＣおよび化合物Ａにより得られたＰ．ａｃｎｅｓ菌の濃度を示す棒グラフを示す。
【図４】図４は、本発明の例示的化合物が高度または中程度の抗ざ瘡活性を有することを実証する、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルを使用してデキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｂ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）および化合物Ｌ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定した、ＭＰＯ活性アッセイにより決定された活性範囲の概要を示す表を示す。
【図５】図５は、本発明の例示的化合物が高度または中程度の抗ざ瘡活性を有することを実証する、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルを使用してデキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｂ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）および化合物Ｌ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定した、ＩＬ−６サイトカイン放出アッセイにより決定された活性範囲の概要を示す表を示す。
【図６】図６は、本発明の例示的化合物が高度または中程度の抗ざ瘡活性を有することを実証する、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルを使用してデキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｂ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）および化合物Ｌ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定した、ＴＮＦ−αサイトカイン放出アッセイにより決定された活性範囲の概要を示す表を示す。
【図７】図７は、本発明の例示的化合物が高度または中程度の抗ざ瘡活性を有することを実証する、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルを使用してデキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｂ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）および化合物Ｌ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定した、ＩＬ−８サイトカイン放出アッセイにより決定された活性範囲の概要を示す表を示す。
【図８】図８は、本発明の例示的化合物が高度または中程度の抗ざ瘡活性を有することを実証する、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルを使用してデキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）および化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定した、ＩＬ−１βサイトカイン放出アッセイにより決定された活性範囲の概要を示す表を示す。
【図９】図９は、化合物ＫによるＰ．ａｃｎｅｓ誘発性のＩＬ−８の放出の用量依存性阻害を実証する、正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）細胞培養物を使用して決定したＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１０】図１０は、ＡＦＣ（パネルＡ）および化合物Ａ（パネルＢ）によるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性のＩＬ−８の放出の用量依存性阻害を実証する、ヒト微小血管内皮細胞系−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定したＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１１】図１１は、化合物ＫによるＰＧＮ−ＴＬＲ２誘発性のＩＬ−８放出の用量依存性阻害を実証する、正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）細胞培養物を使用して決定したＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１２】図１２は、ＡＴＰ−γＳ−プリン（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ）受容体誘発性のＩＬ−８の放出の用量依存性阻害を実証する、ＡＴＰ−γＳの存在下（パネルＡ）およびＡＴＰ−γＳが存在しない状態（パネルＢ）で、ヒト微小血管内皮細胞系−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した、ＡＦＣ（パネル（ｉ））および化合物Ａ（パネル（ｉｉ））について得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１３】図１３は、ＡＴＰ−γＳ−プリン作動性受容体（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）誘発性のＭＣＰ−１の放出の用量依存性阻害を実証する、ＡＴＰ−γＳの存在下（パネルＡ）およびＡＴＰ−γＳが存在しない状態（パネルＢ）で、ヒト微小血管内皮細胞系−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した、ＡＦＣ（パネル（ｉ））および化合物Ａ（パネル（ｉｉ））について得られたＭＣＰ−１レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１４】図１４は、ＡＴＰ−γＳ−プリン作動性受容体誘発性のＧｒｏαの放出の用量依存性阻害を実証する、ＡＴＰ−γＳの存在下（パネルＡ）およびＡＴＰ−γＳが存在しない状態（パネルＢ）で、ヒト微小血管内皮細胞系−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した、ＡＦＣについて得られたＧｒｏαレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。
【図１５】図１５は、ＴＰＡ誘発性のＩＬ−８の放出の用量依存性阻害を実証する、正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）細胞培養物を使用して決定した、化合物Ａについて得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。
【図１６】図１６は、ＴＮＦ−アルファ誘発性のＩＬ−８の放出の用量依存性阻害を実証する、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物を使用して決定した、ＡＦＣ、化合物Ａおよび化合物Ｂについて得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
驚くべきことに、本発明者らは、特定のイソプレニル化合物が抗菌活性を示し、したがって抗菌剤と呼ぶことができることを発見した。かかる抗菌剤は、細菌細胞増殖の阻害、または細菌細胞死もしくは表面からの細菌の除菌、ならびに／または細菌関連の状態の処置、予防および管理に有用である。
【０１２６】
本明細書に記載の通り、本発明は、ＡＦＣに関係し、したがってイソプレニル化合物と呼ばれる特定の化合物に関する。
【０１２７】
本発明の方法
いくつかの実施形態では、本発明は、中でも、細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮に関係する疾患、障害または状態の症状の処置を必要としている動物、特にヒトにおける、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、上皮に関係する状態（例えば、皮膚の状態、呼吸器の状態、鼻の状態、眼の状態、口の状態、外耳の状態、膣の状態、尿生殖器の状態、直腸の状態、類似組織の細菌に関係する状態等）に対して有用である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、例示的な皮膚の状態には、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、開放創（例えば、切り傷、病変、擦り傷、熱傷、裂傷、慢性創傷、感染動物の咬傷、潰瘍等）の細菌集落形成が含まれる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、例示的な呼吸器の状態には、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症（例えば、慢性気管支炎、喘息（ａｓｍａ）の二次細菌感染症等）、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症（例えば、レジオネラ病、ポンティアック熱、咽頭炎等）が含まれる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、例示的な鼻の状態には、細菌性鼻炎、副鼻腔炎等が含まれる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、例示的な眼の状態には、慢性眼瞼炎、眼内炎等が含まれる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、例示的な口の状態には、歯肉炎、う蝕、幼児期う蝕等が含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、例示的な外耳の状態には、中耳炎等が含まれる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、例示的な膣の状態には、細菌性膣炎、軟性下疳（ｃｈａｎｃｈｒｏｉｄ）、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎、ブドウ球菌感染症、外陰膣炎等が含まれる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、例示的な尿生殖器の状態には、例えば、鼠径部肉芽腫（Ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ｉｎｑｕｉｎａｌｅ）、肛門周囲の感染症等が含まれる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、細菌には、グラム陽性菌が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌には、グラム陰性菌が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌には、グラム不定菌（Ｇｒａｍ  ｖａｒｉａｂｌｅ）が含まれる。特に関連するグラム陽性菌には、例えば、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種（例えば、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ等）、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ等）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ等）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ等）、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種（例えば、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ等）、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種（例えば、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｃｕｒｔｉｓｉｉ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｍｕｌｉｅｒｉｓ等）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種（例えば、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｙｎｏｖｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｎａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ等）、Ｎｏｃａｒｄｉａの種（例えば、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｃａｖｉａｅ等）、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ等）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ等）が含まれる。
【０１３７】
特に関連するグラム陰性菌には、例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種（例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等）、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種（例えば、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等）、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種（例えば、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ等）、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ等）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等）、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種（例えば、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ等）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ等）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ等）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ等）、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種（例えば、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ等）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種（例えば、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等）、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種（例えば、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓ等）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種（例えば、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ等）、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種（例えば、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ等）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種（例えば、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ等）、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種（例えば、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅａｌｅ等）、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種（例えば、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ等）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種（例えば、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ等）、Ｐｒｏｔｅｕｓの種（例えば、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ等）、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種（例えば、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種（例えば、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ等）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種（例えば、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ等）、Ｖｉｂｒｉｏの種（例えば、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ等）、Ｙｅｒｓｉｎｉａの種（例えば、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ等）等が含まれる。特に関連するグラム不定菌には、例えばＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種（例えば、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ等）が含まれる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連していることがある。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連していないことがある。いくつかの実施形態では、上皮に関係する状態は、臨床適応症（例えば、感染症）に関連している。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮に関係する状態の処置を必要としているヒトを含む動物における該状態の処置に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮に関係する状態の処置を必要としている獣医学的動物を含む動物における該状態の処置に有用である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの化合物および／または記載のそのクラスおよびサブクラスを、投与を必要としているヒトを含む動物に投与するステップを含む。
【０１４１】
本明細書のいくつかの実施形態では、皮膚または医療デバイス等の表面などの表面を消毒するための方法を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、表面の細菌を死滅させ、不活化し、その増殖を阻害し、そして／または除菌する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、表面のバイオフィルムにおける細菌を死滅させ、不活化し、その増殖を阻害し、そして／または除菌するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される方法は、細菌が増殖または集落形成して表面にバイオフィルムを形成するのを予防するのに有用である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、細菌増殖に対する特定のイソプレニル化合物の投与効果によって測定される通り、該化合物が、当技術分野で公知の抗菌剤と比較して優れた抗菌活性を示すという発見を包含する。例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）と比較して改善された抗菌特性を有する例示的な記載のイソプレニル化合物には、それに限定されるものではないが、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋおよび化合物Ｌが含まれる。いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物は、細菌によって引き起こされるまたは悪化する１つ以上の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に投与される。いくつかの実施形態では、消毒効果を有するイソプレニル化合物は、細菌が集落形成しているか、または細菌集落形成を受けやすい表面（例えば、上皮表面）に投与される。
【０１４４】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、細菌攻撃は、特定の免疫応答および／または炎症応答を引き出す特定のシグナル伝達カスケードを誘起し、その結果、サイトカインおよびケモカインなどの一組の炎症性メディエーターが放出されると考えられる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、炎症性メディエーター、例えばサイトカインのレベルをモジュレートする。記載のイソプレニル化合物およびその組成物によってモジュレートされる炎症性メディエーターの非限定的な例には、それに限定されるものではないが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αが含まれる。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、記載のイソプレニル化合物およびその組成物は、様々なシグナル伝達経路に関連する炎症性メディエーターのレベルをモジュレートすると考えられる。サイトカインなどの炎症性メディエーターの放出をもたらすシグナル伝達経路の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｇ−タンパク質媒介性、ＰＰＡＲ媒介性、Ｔｏｌｌ様受容体媒介性およびＴＮＦ−α受容体媒介性の経路が含まれる。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、特定のイソプレニル化合物およびその組成物は、Ｔ−ヘルパー細胞浸潤および蓄積をモジュレートすると考えられる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ  ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターのレベルまたは生成を低減することによって、細菌攻撃により誘起される炎症応答を有効に阻害することができる。特に本発明は、特定の記載のイソプレニル化合物が、動物および細胞ベースの炎症性モデルにおける炎症促進性サイトカインのレベルまたは生成の阻害（％）によって測定される通り、同じクラスの他の化合物よりも優れた活性を有するという発見を包含する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌によって引き起こされるか、または悪化し、炎症に関連する１つ以上の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、細菌攻撃によって誘起される炎症応答を有効に阻害することができる。したがって、記載のイソプレニル化合物は、好中球（ミエロペルオキシダーゼの活性によって測定される通り）、リンパ球、単球、マスト細胞などの炎症細胞の浸潤および活性化の阻害剤、ならびに／または細胞表面接着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１）の発現および活性化の阻害剤であり、したがって本明細書に記載の通り、細菌によって引き起こされるか、または悪化し、炎症に関連する１つ以上の状態を処置するために有用である。
【０１４７】
一般に、特定の患者に投与される記載のイソプレニル化合物の実際の量は、適応症の重症度および種類、投与方法、使用される特定の化合物、使用される処方物、ならびに所望の応答に応じて変動することになり、必要に応じて、患者に投与され得る他の医薬品、患者の習性または全体的な健康等を含む患者の状態によってさらに影響を受けることがある。
【０１４８】
当業者に理解される通り、処置に適した投与量は、上記の手段または当技術分野で公知の任意の他の手段のいずれかによる、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の投与である。したがって、治療有効量には、具体的には抗菌効果、抗炎症効果、または抗菌かつ抗炎症効果を含む所望の効果を誘導するのに十分な複合体または組成物の量が含まれる。一般に、本発明の複合体は活性が高い。例えば、記載のイソプレニル化合物は、選択される具体的な複合体、所望の治療応答、投与経路、処方物および当業者に公知の他の因子に応じて、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約５０ｍｇで投与することができる。
尋常性ざ瘡
尋常性ざ瘡（ざ瘡）は、米国の約４０〜５０百万人に影響を及ぼしている最も一般的な皮膚障害の１つである（Ｊａｍｅｓ、Ｗ．Ｄ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００５年、３５２巻：１４６３〜１４７２頁）。現在、ざ瘡の病因には、遺伝的機構、ホルモン機構、微生物学的機構ならびに免疫学的機構が関わると考えられている（Ａｋｈａｖａｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００３年、４巻：４７３〜４９２頁に概説されている）。ざ瘡の病変形成は、微小面皰（ｍｉｃｒｏｃｏｍｅｄｏｍｅｓ）と呼ばれる病態生理学的な微細構造を形成する、粘着性ケラチノサイトの濾胞閉塞およびホルモンによって誘起される皮脂分泌によって開始される。微小面皰は肥大して、しばしば開放面皰または閉鎖面皰と呼ばれる目に見える非炎症性ざ瘡病変を形成することがある。かかる非炎症性ざ瘡病変の炎症性ざ瘡段階への変換は、主に、主として共生性でありヒト皮膚細菌叢の一部を構成する、耐気性嫌気性（ａｎｅｒｏｂｉｃ）グラム陽性菌であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓによる微小面皰および面皰への集落形成の結果として生じる。例示的な炎症性メディエーター、例えばざ瘡の炎症段階（微小面皰および面皰へのＰ．ａｃｎｅｓの集落形成の際）の間にレベルが増大し得るサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
【０１４９】
最も一般的な局所ざ瘡処置の選択肢には、抗菌効果もしくは抗炎症効果を有するが、その両方は有していない局所抗生物質、局所レチノイド、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、硫黄およびアゼライン酸が含まれる。さらに、ざ瘡に対して最も一般に使用される抗炎症処置の選択肢は、炎症性メディエーター放出に対する効果をほとんど有していない。
【０１５０】
驚くべきことに、本発明者らは、特定の記載のイソプレニル化合物が、抗菌効果および細菌によって誘起される炎症を防止する効果を示し、したがってざ瘡の症状の処置、予防および／または緩和に有用であることを発見した。したがってかかる実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗ざ瘡剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、本発明の記載のイソプレニル化合物は、抗炎症効果を示し、ここで、炎症性メディエーターのレベルが阻害される。いくつかの実施形態では、本発明の記載のイソプレニル化合物は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）などの当技術分野で公知の他の抗菌化合物と比較して優れた抗菌効果を有する。
【０１５１】
一態様によれば、本発明は、ＩＣ５０によって測定して約３００μｇ／ｍＬ未満の細菌増殖に対する抗菌効果を有する、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの、治療上有効な用量の１つ以上の記載のイソプレニル化合物を、投与を必要としている被験体に投与するステップを含む、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされ、悪化する尋常性ざ瘡などの上皮に関係する状態の症状を処置、予防または緩和することを必要としている被験体における、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、最小殺菌濃度によって測定して約２００μｇ／ｍＬ未満の抗菌効果を有する、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの、治療上有効な用量の１つ以上の記載のイソプレニル化合物を、投与を必要としている被験体に投与するステップを含む、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされ、悪化する尋常性ざ瘡などの上皮に関係する状態の症状を処置、予防または緩和することを必要としている被験体における、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。
【０１５２】
一態様によれば、本発明は、好中球浸潤の阻害によって例示され、ＭＰＯ活性アッセイにおいて約３０％を超える阻害によって測定され、モデルの炎症がＰ．ａｃｎｅｓの攻撃によって誘発されるマウス耳のインビボモデルを使用して決定される抗炎症効果を有する、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの、治療上有効な用量の記載のイソプレニル化合物を、投与を必要としている被験体に投与するステップを含む、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされ、悪化する尋常性ざ瘡などの上皮に関係する状態の症状を処置、予防または緩和することを必要としている被験体における、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、炎症性メディエーター放出の阻害によって例示され、メディエーター放出アッセイにおいて約３０％を超える阻害によって測定され、マウス耳モデルまたは細胞ベースモデルを使用して決定される抗炎症効果を有する、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのいずれかの、治療上有効な用量の記載のイソプレニル化合物を、投与を必要としている被験体に投与するステップを含む、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓなどの細菌によって引き起こされ、悪化する尋常性ざ瘡などの上皮に関係する状態の症状を処置、予防または緩和することを必要としている被験体における、該症状を処置、予防または緩和する方法を提供する。例えばサイトカインなどの例示的な炎症性メディエーターには、Ｉｌ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαが含まれる。
イソプレニル化合物
本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物には、Ｎ−アセチル−ファルネシル−システイン（「ＡＦＣ」、Ｎ−アセチル−Ｓ−トランスまたはトランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも呼ばれる）と構造的な類似性を有する化合物が含まれる。
【０１５３】
本発明によれば、記載のイソプレニル化合物には、例えば、式Ｉの化合物が含まれる
【０１５４】
【化３】
2013510877.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここで、Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【０１５５】
【化４】
2013510877.tif 000005
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、ここで、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉａに図示した構造を有する
【０１５７】
【化５】
2013510877.tif 000006
［式中、Ｒ２は、本明細書で定義の通りであり、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉｂに図示した構造を有する
【０１５９】
【化６】
2013510877.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉｃに図示した構造を有する
【０１６１】
【化７】
2013510877.tif 000008
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、または以下の部分の１つであり、
【０１６２】
【化８】
2013510877.tif 000009
ここで、Ｒは、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉｄに図示した構造を有する
【０１６４】
【化９】
2013510877.tif 000010
［式中、Ｒ２およびＲ４は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、または以下の部分の１つであり、
【０１６５】
【化１０】
2013510877.tif 000011
ここで、Ｒは、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉｅに図示した構造を有する
【０１６７】
【化１１】
2013510877.tif 000012
［式中、
Ｒ２は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここで、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そして、ここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式Ｉｆに図示した構造を有する
【０１６９】
【化１２】
2013510877.tif 000013
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
【０１７０】
上記の構造ＩおよびＩａ〜Ｉｆのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、次式の１つの必要に応じて置換されているヘテロアリール部分である。
【０１７１】
【化１３】
2013510877.tif 000014
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、上記の式の記載のイソプレニル化合物が提供され、ただしＬおよびＲ１０は、一緒になってＣ１〜Ｃ３非置換非ハロゲン化アルキルになることはできない。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｒ２がファルネシル基である式Ｉおよび／またはＩａ〜Ｉｆのいずれかの化合物である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｒ３が−ＮＨＣＯＣＨ３である式Ｉおよび／またはＩａ〜Ｉｆのいずれかの化合物である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｚが−Ｓである式Ｉおよび／またはＩａ〜Ｉｆのいずれかの化合物である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｘが−ＯＨである式Ｉおよび／またはＩａ〜Ｉｆのいずれかの化合物である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、式ＩＩに図示した構造を有する
【０１７８】
【化１４】
2013510877.tif 000015
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のそれぞれは、ＮまたはＣＲＤであり、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、Ｓｅ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここで、Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換もしくは非置換ヒドラジン、置換もしくは非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリール環；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【０１７９】
【化１５】
2013510877.tif 000016
【０１８０】
【化１６】
2013510877.tif 000017
ここで、各Ｒは、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１３は、必要に応じて置換されている脂肪族基であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立に、Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１４、ハロゲン、アルキルＮ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｒ１４）、アジド、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環式基であり、ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、必要に応じてさらに置換されており、
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたは環式基であり、ここで、Ｒ１４は、必要に応じてさらに置換されている］。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも１つがＮであり、いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも２つがＮであり、いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも３つがＮであり、いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも４つがＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１がＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１がＮであり、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の少なくとも１つがＮである。
【０１８２】
ＡＦＣおよび多くのイソプレニル化合物は、カルボキシル末端の−−ＣＡＡＸモチーフ（ここで、Ｃ＝システイン、Ａ＝任意の脂肪族アミノ酸、Ｘ＝任意のアミノ酸）を有するタンパク質のメチル化を低減する能力を特徴とする（Ｒａｎｄｏ、米国特許第５，２０２，４５６号参照）。阻害されるメチル化反応は、−−ＣＡＡＸモチーフを含めた一連の翻訳後修飾の一部である。これらの修飾は、−−ＣＡＡＸモチーフのシステインのポリイソプレニル化（硫黄上）、カルボキシル末端の３つのアミノ酸（−−ＡＡＸ）のタンパク質分解、およびシステインのカルボキシル基のメチル化を含む。
【０１８３】
本発明に従って使用するための例示的なイソプレニル化合物を、下の表１に記載する。
【０１８４】
表１．例示的化合物
【０１８５】
【化１７】
2013510877.tif 000018
【０１８６】
【化１８】
2013510877.tif 000019
いくつかの実施形態では、本発明は、表１に図示したイソプレニル化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を企図する。
【０１８７】
本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図するいくつかの実施形態では、化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、Ａ、ＣおよびＥからなる群から選択される。
【０１８８】
本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図するいくつかの実施形態では、化合物は、Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＩからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、Ｄ、ＥおよびＩからなる群から選択される。
【０１８９】
本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図するいくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、ＧおよびＨからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図するいくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ、ＪおよびＫからなる群から選択される。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭからなる群から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物がＡ、Ｃ、Ｇ、ＨおよびＩからなる群から選択される、表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する。本発明が表１に図示したイソプレニル化合物の使用を企図する特定の実施形態では、化合物は、Ｇ、ＨおよびＩからなる群から選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に定義し、記載した米国第５，０４３，２６８号化合物、米国第５，２０２，４５６号化合物、米国第５，７０５，５２８号化合物、米国第２００５／０２７７６９４号化合物、米国第２００７／０００４８０３号化合物、米国第２００９／０１５５１８６号化合物、米国第２００９／０１７０９１７号化合物、米国第１２／８６７，７９６号化合物および米国第１２／６１６，７８１号化合物からなる群から選択されるイソプレニル化合物の使用を企図する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第５，０４３，２６８号化合物である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第５，２０２，４５６号化合物である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第５，７０５，５２８号化合物である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第２００５／０２７７６９４号化合物である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第２００７／０００４８０３号化合物である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第２００９／０１５５１８６号化合物である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第２００９／０１７０９１７号化合物である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第１２／８６７，７９６号化合物である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明に従って使用するためのイソプレニル化合物は、本明細書に定義し、記載した米国第１２／６１６，７８１号化合物である。
【０２０１】
本明細書に開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの化合物は、本発明に従って、様々な有用な形態のいずれかで、例えば薬学的に許容される塩として、特定の結晶形等として提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの１つ以上の化合物のプロドラッグが提供される。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編集）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編集）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以下参照（１９８８年）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編集）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）に論じられている通り、様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。
【０２０２】
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ）（または配座（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）））の形態、例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が本発明の範囲に含まれる。
【０２０３】
別段指定されない限り、本発明は、本明細書に図示した化合物のラセミ体、ならびにすべての鏡像異性体および立体異性体、すなわち立体異性的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ異性的に純粋な）ならびに鏡像異性および立体異性混合物の両方を包含する。
【０２０４】
化合物は、特定のキラル中心に関して約９０％ｅｅ（鏡像異性体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ））以上、好ましくは９５％ｅｅ以上で存在する場合に、キラル中心に関して光学的に活性である、または鏡像異性的に純粋である（すなわち、実質的にＲ形態または実質的にＳ形態）とみなすことができる。化合物は、約８０％ｅｅを超える、好ましくは約８５％ｅｅを超える鏡像異性体過剰率で存在する場合に、鏡像異性体が富化しているとみなすことができる。本明細書で使用される場合、ラセミ混合物は、分子中のすべてのキラル中心に関してある鏡像異性体が約５０％であり、その対応する鏡像異性体が約５０％であることを意味する。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性体が富化したラセミ混合物を包含することができる。
【０２０５】
鏡像異性および立体異性混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、もしくはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、または化合物、その前駆体もしくはその誘導体の酵素分割によって、混合物の構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体および立体異性体は、周知の不斉合成法によって、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
【０２０６】
さらに別段指定されない限り、本発明は、１つ以上の同位体富化原子が存在する場合にのみ、本明細書に明確に図示した化合物と異なる化合物を包含する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−の富化炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、または本発明の治療剤として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのＲ１基は、１つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのＲ２基は、１つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩのＲ３基は、１つ以上の重水素原子を含む。異性体の混合物は、それに限定されるものではないが、カラムクロマトグラフィーを含む、当業者に公知の技術によって分離および／または精製することができる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の活性は、様々な細胞ベースまたは動物ベースモデルを含む様々なインビトロまたはインビボアッセイを使用して特徴付けることができる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆおよび／またはＩＩの記載のイソプレニル化合物は、抗菌剤である。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗菌効果を示す。例えば、細菌増殖（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ）を死滅させ、不活化させ、そして／または阻害する、記載のイソプレニル化合物の能力は、細菌増殖の５０％阻害（ＩＣ５０）を得るのに必要なイソプレニル化合物の量を測定する１つ以上のアッセイを使用して評価することができる。かかる一例示的なアッセイは、本明細書の実施例１４に記載されている。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．５μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ、５．０μｇ／ｍＬ、１０．０μｇ／ｍＬ、２０．０μｇ／ｍＬ、３０．０μｇ／ｍＬ、４０．０μｇ／ｍＬ、５０．０μｇ／ｍＬ、１００．０μｇ／ｍＬ、２００．０μｇ／ｍＬまたは３００．０μｇ／ｍＬのＩＣ５０をもたらす場合に、細菌増殖の阻害剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、例えば、細菌増殖を死滅させ、不活化させ、そして／または阻害する、記載のイソプレニル化合物の能力は、細菌増殖を阻害するイソプレニル化合物の最小濃度（最小殺菌濃度または「ＭＢＣ」）を測定する１つ以上のアッセイを使用して評価することができる。かかる一例示的なアッセイは、本明細書の実施例１５に記載されている。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．５μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ、５．０μｇ／ｍＬ、１０．０μｇ／ｍＬ、２０．０μｇ／ｍＬ、３０．０μｇ／ｍＬ、４０．０μｇ／ｍＬ、５０．０μｇ／ｍＬ、１００．０μｇ／ｍＬ、２００．０μｇ／ｍＬまたは３００．０μｇ／ｍＬのＭＢＣをもたらす場合に、細菌増殖の阻害剤であるとみなされる。
【０２０９】
特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、抗炎症効果を示す。例えば、細菌に攻撃されると炎症応答をモジュレートする記載のイソプレニル化合物の能力は、ミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）の阻害を評価する１つ以上のアッセイを使用して評価することができる。かかる一例示的なアッセイは、本明細書の実施例１６に記載されている。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＭＰＯ活性アッセイにおいて、例えば０．８ｍｇ／２０μＬの用量で提供される際、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＭＰＯ活性アッセイにおいて、例えば０．４ｍｇ／２０μＬの用量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＭＰＯ活性アッセイにおいて、例えば０．２ｍｇ／２０μＬの用量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤であるとみなされる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、細菌に攻撃されると抗炎症効果を示す記載のイソプレニル化合物の能力は、例えば、例えば、サイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする該化合物の能力によって評価することができる。例示的なかかるサイトカインには、それに限定されるものではないが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αが含まれる。さらなる実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｇ−タンパク質媒介性経路によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする。さらなる実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、例えばＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）を含む他のシグナル伝達経路によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする。さらなる実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、例えばＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体を含む他のシグナル伝達経路によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする。さらなる実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、例えばＴＮＦα受容体を含む他のシグナル伝達経路によって誘導されるサイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡなどの化学物質によって誘起されるサイトカインなどの炎症性メディエーターのレベルをモジュレートする。
【０２１１】
細菌に攻撃されると炎症応答をモジュレートする記載のイソプレニル化合物の能力は、炎症性サイトカインのレベルを測定する１つ以上のアッセイを使用して、例えばインビボまたは細胞ベースの炎症モデルを使用して評価することができる。特定の例示的なかかるモデルには、例えば、実施例１７に記載の通り、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＩＬ−１βなどの炎症性メディエーターの阻害を測定するためのＰ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデル、または実施例１８に記載の通り、ＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害を測定するための正常ヒト表皮ケラチノサイト（「ＮＨＥＫ」）細胞培養物におけるＰ．ａｃｎｅｓ誘発性サイトカイン放出炎症モデル、または実施例１９に記載の通り、ＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害を測定するためのヒト微小血管内皮細胞系（「ＨＭＥＣ−１」）におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性サイトカイン放出炎症モデル、または実施例２０に記載のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害を測定するための正常ヒト表皮ケラチノサイト（「ＮＨＥＫ」）細胞培養物におけるＰＧＮ−ＴＬＲ２誘発性サイトカイン放出炎症モデル、または実施例２１に記載の通り、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαなどの炎症性メディエーターの阻害を測定するためのＨＭＥＣ−１細胞系におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性サイトカイン放出炎症モデル、または実施例２２に記載の通り、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの阻害を測定するための正常ヒト表皮ケラチノサイト細胞系（「ＮＨＥＫ」）におけるＴＰＡ誘発性サイトカイン放出炎症モデル、または実施例２３に記載の通り、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物におけるＴＮＦ−アルファ誘発性サイトカイン放出モデルが含まれる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルにおいて、例えば０．２ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８／ＫＣおよびＩＬ−６などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルにおいて、例えば０．４ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、例えば、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデルにおいて０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＮＨＥＫ細胞系におけるＰ．ａｃｎｅｓ誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば少なくとも約０．００１μｇ／２０μＬ、０．００２５μｇ／２０μＬ、０．００５μｇ／２０μＬ、０．００７５μｇ／２０μＬ、０．０１μｇ／２０μＬ、０．００１μｇ／２０μＬ、０．０２５μｇ／２０μＬ、０．０５μｇ／２０μＬ、０．０７５μｇ／２０μＬ、０．１μｇ／２０μＬ、０．２５μｇ／２０μＬ、０．５μｇ／２０μＬ、０．７５μｇ／２０μＬ、１μｇ／２０μＬ、１０μｇ／２０μＬ、２５μｇ／２０μＬ、５０μｇ／２０μＬ、０．１ｍｇ／２０μＬ、０．２ｍｇ／２０μＬ、０．４ｍｇ／２０μＬまたは０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．２ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．４ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＮＨＥＫ細胞系におけるＰＧＮ−ＴＬＲ２誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば少なくとも約０．００１μｇ／２０μＬ、０．００２５μｇ／２０μＬ、０．００５μｇ／２０μＬ、０．００７５μｇ／２０μＬ、０．０１μｇ／２０μＬ、０．００１μｇ／２０μＬ、０．０２５μｇ／２０μＬ、０．０５μｇ／２０μＬ、０．０７５μｇ／２０μＬ、０．１μｇ／２０μＬ、０．２５μｇ／２０μＬ、０．５μｇ／２０μＬ、０．７５μｇ／２０μＬ、１μｇ／２０μＬ、１０μｇ／２０μＬ、２５μｇ／２０μＬ、５０μｇ／２０μＬ、０．１ｍｇ／２０μＬ、０．２ｍｇ／２０μＬ、０．４ｍｇ／２０μＬまたは０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のＩＬ−８などの炎症性メディエーターの阻害（％）を示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．２ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．４ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＨＭＥＣ−１細胞系におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＧｒｏαなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＮＨＥＫ細胞系におけるＴＰＡ誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．２ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＮＨＥＫ細胞系におけるＴＰＡ誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．４ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＮＨＥＫ細胞系におけるＴＰＡ誘発性サイトカイン放出炎症モデルにおいて、例えば０．８ｍｇ／２０μＬの投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１８】
特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２１９】
特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＰＡ誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２２０】
特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．２５％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば０．５０％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のサイトカイン放出の阻害（％）示す場合に、炎症の阻害剤とみなされる。特定の実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定して、例えば１．００％の投与量で提供される際、マウス耳１個当たり少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５または０．４０μｇのサイトカインのＥＤ５０をもたらす場合に、炎症の阻害剤とみなされる。
【０２２１】
本発明に従って利用される記載のイソプレニル化合物の投与量は、投与形態および／または処置を受ける特定の被験体によって変わり得る。一般に、記載のイソプレニル化合物は、最も望ましくは、任意の有害なまたは有毒な副作用を引き起こすことなく有効な結果をもたらす濃度レベルで投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約３０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約４０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約６０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約７０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約８０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約９０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約３０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約３０ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約４０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約２ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８または０．０９ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。
【０２２２】
本発明に従って利用される記載のイソプレニル化合物の局所投与量は、投与形態および／または処置を受ける特定の被験体によって変わり得る。一般に、記載のイソプレニル化合物は、最も望ましくは、任意の有害なまたは有毒な副作用を引き起こすことなく有効な結果をもたらす濃度レベルで局所投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、適用の１ｃｍ２当たり約０．２５〜約２５ｍｇの範囲の局所用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、適用の１ｃｍ２当たり約１〜約１０ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、適用の１ｃｍ２当たり約２．５〜約５ｍｇの範囲の局所用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、適用の１ｃｍ２当たり約５〜約２５ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の適用頻度は、時々（＜週１回）から毎日４回の範囲である。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の適用頻度は、毎日１回または２回である。
【０２２３】
本発明に従う疾患、障害および／または状態の症状の処置、予防および／または管理における記載のイソプレニル化合物の効力は、医療分野で公知の任意の方法を使用して評価し、追跡調査することができる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、皮膚の状態に関連する症状の処置に使用され、皮膚科学分野の当業者に公知の任意の方法を使用して評価することができる。例示的なかかる方法には、例えば、身体検査、被験体による評価、本明細書の実施例２４に記載の写真撮影および皮膚分光光度計（ｄｅｒｍｏｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）の読取り等が含まれる。
合成法
記載のイソプレニル化合物は、米国特許第５，０４３，２６８号、第５，２０２，４５６号、第５，７０５，５２８号、米国特許出願公開第２００５／０２７７６９４号、米国特許出願公開第２００７／０００４８０３号、米国特許出願公開第２００９／０１５５１８６号、米国特許出願公開第２００９／０１７０９１７号、国際公開ＷＯ２００９／１０２９９７号および米国特許出願第１２／６１６，７８１号の１つ以上に開示の当技術分野で公知の方法に従って調製または合成することができ、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。当業者に理解される通り、記載の合成法は、本発明の範囲から逸脱することなく改変することができる。例えば、異なる出発材料および／または異なる試薬を、本発明の合成法において使用することができる。
組成物
本発明は、本明細書に記載のイソプレニル化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、追加の構成要素を含有する。いくつかの実施形態では、すべてのかかる追加の構成要素は、薬学的に許容され、提供される組成物は、薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、すべてのかかる追加の構成要素は、化粧上許容され、提供される組成物は、化粧用（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）組成物である。いくつかの実施形態では、すべてのかかる追加の構成要素は、薬用化粧上許容され、提供される組成物は、薬用化粧用組成物である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物、化粧用組成物または薬用化粧用組成物は、１つ以上のイソプレニル化合物、薬学的に許容される不活性成分（例えば、キャリア）および必要に応じて追加の活性成分を含む。特定の実施形態では、イソプレニル化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆおよび／またはＩＩの化合物である。特定の実施形態では、イソプレニル化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆおよび／またはＩＩの化合物である。
【０２２５】
一般に、本発明の１つ以上の化合物は、少なくとも１つの記載のイソプレニル化合物を、所望に応じて賦形薬（ｄｉｌｕｅｎｔ）、バインダーなどの賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、ならびに安定剤、保存剤、可溶化剤および緩衝剤などの添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）を含む１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと一緒に含む薬学的組成物に処方することができる。処方物の賦形剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｎ）、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムが含まれ得る。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の１つ以上を含む組成物は、薬学的に許容されるキャリアを含有する。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の１つ以上を含む組成物は、化粧上許容されるキャリアを含む。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物の１つ以上を含む組成物は、薬用化粧上許容されるキャリアを含む。
【０２２６】
薬学的キャリアは、一般に、１つ以上のキャリアを、処置を受ける被験体への投与に適したものにするのに十分に純度が高く、十分に毒性が低い。薬学的キャリアはさらに、活性剤（例えば、記載のイソプレニル化合物）の安定性および生体利用能を維持する。薬学的キャリアは、液体または固体であってよく、所与の組成物の活性剤および／または他の構成要素と組み合わせる場合、所望のかさ、粘稠度等を提供するために計画された投与方式を考慮して選択される。
【０２２７】
本発明による特定の組成物中のキャリアは、液体を含むことができ、特に緩衝等張水溶液を含むことができる。
【０２２８】
薬学的に許容されるキャリアを含むキャリアは、以下に記載の例えば、賦形薬、バインダー（例えば、結合剤）などの賦形剤、ならびにまたは安定剤、保存剤、可溶化剤および／もしくは緩衝剤などの添加剤であってよく、またはそれらを含むことができる。薬学的キャリアには、それに限定されるものではないが、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはアルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ）トウモロコシデンプン等）、充填剤（例えば、リン酸水素カルシウム  硫酸カルシウム、エチルセルロース、ゼラチン、ラクトースおよび他の糖類、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリアクリレート等）、崩壊剤（例えば、グリコレート、デンプンナトリウム、デンプン等）、滑沢剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、金属ステアリン酸塩、シリカ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク等）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）が含まれる。追加の薬学的に許容されるキャリアには、例えばワセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ（商標））および石油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）が含まれる。
【０２２９】
本発明の組成物の追加のための適切なキャリアには、それに限定されるものではないが、アルコール、アミロース、動物油、抗刺激剤、キレート剤、着色剤、脱臭剤、乳化剤、芳香剤、ゼラチン、ヘアコンディショニング剤、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム  保湿剤（例えば、湿潤剤）、微晶質（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）、鉱油、天然ポリマー（例えば、コラーゲン、アラビアゴム、ポリオールおよびキサンタン等）、有機オゾケライトワックスおよび無機ワックス、パラフィン、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、噴射剤、塩溶液、ケイ酸、界面活性剤  タルク、可溶化剤、増粘剤、粘性パラフィンならびに水、ならびにその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、許容されるキャリア（複数可）および／または賦形剤（複数可）として作用する。特定の実施形態では、イソプレニルは、許容されるキャリアおよび／または賦形剤として作用する。いくつかの実施形態では、参照によって本明細書に組み込まれるＷｅｎｎｉｎｇｅｒおよびＣａｎｔｅｒｂｅｒｙ編集のＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第８版（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０００年）に記載の通り、化粧用組成物にキャリアを使用することが望ましい。本明細書で上記したキャリアも含まれる。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、組成物の薬学的に許容されるキャリアには、徐放または遅延放出キャリアが含まれる。かかるキャリアは、記載のイソプレニル化合物を徐放または遅延放出して、提供されるイソプレニル化合物の投与頻度の低減、および／または投与量の低減、取扱いの容易さ、および、処置を受け、予防され、または促進される疾患、障害、状態、症候群等に対する効果の延長、または遅延をもたらす、より効率的な投与を提供することができる任意の材料であってよい。かかるキャリアの非限定的な例には、天然および合成ポリマーのリポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェアまたはマイクロカプセル等が含まれる。１つ以上の提供されるイソプレニル化合物の皮膚層内への局所送達を強化することができるリポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０２３１】
注射用処方物または他の液体投与処方物について、一般に、少なくとも１つ以上の緩衝化構成成分を含有する水が利用されるが、安定剤、保存剤および可溶化剤を使用することもできる。いくつかの実施形態では、提供される薬学的組成物は、等張溶液であり、または等張溶液を含む。
【０２３２】
固体投与処方物について、デンプン、糖類、脂肪酸などの様々な増粘剤、充填剤、増量剤およびキャリア添加剤のいずれかを使用することができる。本発明の局所組成物は、皮膚または粘膜に局所適用することができ、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、乳液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚パッチ等を含む任意の形態であってよい。
【０２３３】
ほとんどの薬学的処方物に関して、非活性成分の方が、調製物の多くの重量部または体積部を構成することになる。薬学的処方物について、様々な正確に計られた（ｍｅａｓｕｒｅｄ）放出、緩慢放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または時間放出性の処方物および添加剤のいずれかを使用することができ、その結果、長期間にわたって記載の化合物を送達させるようにその投与量を処方し得ることも企図される。例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または他のセルロース系賦形剤を含有させて、特に皮下および筋肉内注射による投与のための、時間放出性またはより緩慢放出性の処方物を提供することができる。
【０２３４】
実際の使用では、記載のイソプレニル化合物は、従来の薬学的調合技術に従って、混合物中の活性成分（複数可）としてそれを薬学的キャリアと組み合わせることができる。本発明の薬学的組成物は、例えば、経口経路、非経口（静脈内を含む）経路、尿道経路、膣経路、鼻経路、局所（例えば、皮膚、経皮）経路、肺経路、肺深部経路、吸入経路、頬側経路、舌下経路等を含む様々な経路のいずれかによる送達に合わせて処方することができる。
【０２３５】
局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（すなわち、局所（ｌｏｃａｌ））などの皮膚投与のための１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含有する組成物の調製では、かかる組成物は、薬学的キャリア（例えば、滅菌または非滅菌水溶液、アルコールなどの一般的な溶媒中の非水性溶液、または液体もしくは固体油基剤（ｏｉｌ  ｂａｓｅ）中の記載のイソプレニル化合物の溶液）を含むことができる。かかる薬学的キャリア溶液は、緩衝剤、賦形薬および他の適切な添加剤を含有することもできる。
【０２３６】
非経口投与（例えば、筋肉内または皮下投与）のための記載のイソプレニル化合物を含有する組成物の調製では、かかる組成物は、薬学的キャリア（例えば、滅菌および非滅菌水溶液、アルコールなどの一般的な溶媒中の非水性溶液、または液体もしくは固体油基剤中の記載のイソプレニル化合物の溶液）を含むことができる。かかる薬学的キャリア溶液は、緩衝剤、賦形薬および他の適切な添加剤を含有することもできる。
【０２３７】
経口使用に適した代表的な組成物には、例えば、口腔洗浄薬、洗口剤、経口スプレー、懸濁物、デンタルゲル等が含まれる。当技術分野で公知の一般的な経口キャリアを、本発明において使用することができる。例示的な薬学的および／または化粧用キャリアは、水、エタノール、および水−エタノール混合物である。水−エタノール混合物は、一般に、それぞれ約１：１〜約２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、最も好ましくは約３：１〜約１０：１の重量比で使用される。経口ビヒクルのｐＨ値は、一般に約４〜約７、好ましくは約５〜約６．５である。約４未満のｐＨ値を有する経口局所ビヒクルは、一般に口腔に対して刺激があり、約７を超えるｐＨ値を有する経口ビヒクルは、一般に不快な口内感覚をもたらす。
【０２３８】
１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む経口局所組成物は、普通はこれらの生成物に使用される従来の添加剤を含有することもできる。本明細書に記載の従来の添加剤には、着色剤、乳化剤、フッ素提供化合物（ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、湿潤剤、甘味剤およびｐＨ調整剤が含まれるが、ただしかかる添加剤は、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む組成物の治療上、化粧上または薬用化粧上有益な特性を妨害しない。本発明の組成物に使用することができる追加の成分には、本明細書に記載の、フッ素提供化合物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、追加の活性成分、新しい賦形剤、保護剤および粘滑薬が含まれる。
【０２３９】
フッ素提供化合物は、完全にまたはわずかに水溶性であってよく、フッ化物イオンまたはフルオリド含有イオンを水中に放出するそれらの能力、および組成物中の他の構成要素とのそれらの反応の欠如を特徴とする。一般的なフッ素提供化合物には、水溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属塩、例えばモノおよびジ−フルオロリン酸アルミニウム、フッ化アンモニウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化バリウム、フッ化銅、フッ素化ピロリン酸ナトリウムカルシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第２スズ、フッ化第１スズおよびフッ化亜鉛、フッ化ナトリウムおよびフッ化第１スズなどのモノフルオロリン酸塩、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズならびにその組合せなどのアルカリ金属フッ化物、無機フッ化物塩が含まれる。
【０２４０】
本明細書で提供される本発明の経口、局所用組成物に存在するフッ素提供化合物の量は、使用されるフッ素提供化合物の種類、フッ素化合物の溶解度、および最終的な本発明の経口用組成物の性質に応じて決まる。使用されるフッ素提供化合物の量は、非毒性の量でなければならない。一般に、フッ素提供化合物は、使用される場合には本明細書で提供される本発明の経口局所用組成物の重量の最大約１％、約０．００１％〜約０．１％、および約０．００１％〜約０．０５％の量で存在することになる。
【０２４１】
天然および人工甘味料の両方の甘味料を含む、当技術分野で周知の一般的な甘味剤（甘味料）を使用することができる。使用される甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、ジペプチドベースの甘味剤およびタンパク質ベースの甘味剤、ならびにその混合物を含む広範な材料から選択することができる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書で提供される組成物のイソプレニル化合物によって提供される効果に加えて、別の薬学的、化粧上または薬用化粧上の効果を有する組成物を提供することを目的とした１つ以上の追加の（本明細書で定義の通り「適合性がある」）活性成分をさらに含むことができる。
【０２４３】
本発明による追加の活性成分には、それに限定されるものではないが、保護剤、皮膚軟化薬、収斂薬、刺激物質、角質溶解薬、日焼け止め薬、日焼け用薬剤、抗生物質剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗原虫薬、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、止痒薬、抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、皮膚萎縮防止剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤および色素脱失（ｈｙｐｏ−ｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ）剤の１つ以上が任意の組合せで含まれる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物の少なくとも１つの記載のイソプレニル化合物は、活性成分である。
【０２４５】
したがって、１つ以上の追加の活性成分をさらに含む本発明による組成物は、上皮に関係する状態のための処置としてのそれらの使用に加えて、追加の活性成分の適用が有益である任意の医学上、化粧上および／または薬用化粧上の状態の処置においてさらに効率的に使用することができる。
【０２４６】
本明細書に記載の保護剤は、ダスティングパウダー、吸着剤、機械的保護剤（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）および硬膏剤の形態をとることができる。ダスティングパウダーは、上皮表面、潰瘍および創傷を被覆し、保護するために使用される相対的に不活性な不溶性材料である。通常、これらの物質は、湿気を吸収し、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）として作用することができる微細粉化された粉末である。皮膚の湿気吸収は、摩擦を低減し、特定の細菌増殖も阻止する。保護性吸着剤として使用される材料のいくつかには、ベントナイト、ビスマスの不溶性塩、ホウ酸、炭酸カルシウム（沈殿）、セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、保護剤を皮膚に投与して、材料および処方物ならびにそれらが適用される方式に応じて可撓性または半剛性であり得る粘着性の持続性フィルムを形成することもできる。この材料は、外部環境からの閉鎖の提供、化学的支持の提供、および他の医薬品のためのビヒクルとしての働きを含むいくつかの目的を果たすことができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に含まれる保護剤は、粘滑薬である。粘滑薬は、領域を容易に被覆し、薬用となり得る粘性、粘着性の調製物として表面に適用されることが多い。いくつかの化学物質が、粘滑特性を有している。
【０２４９】
実際の使用では、本明細書に記載のイソプレニル化合物は、従来の薬学的調合技術に従って、混合物中の活性成分としてそれを薬学的キャリアと組み合わせることができる。キャリアは、投与、例えば経口、非経口（静脈内を含む）、尿道、膣内、経鼻、皮膚、経皮、肺、肺深部、吸入、頬側、舌下等に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。
【０２５０】
経口剤形のための組成物の調製では、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体、または例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体調製物の場合、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形薬、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤などのキャリアのいずれかを使用することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどのバインダー；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；および／またはスクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤を含有することもできる。カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含有することもできる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物、キャリア、および必要に応じて追加の活性成分は、本明細書にさらに記載の溶液、エマルジョンまたはゲル懸濁物の形態の組成物に形成される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物、薬学的または化粧用キャリア、および必要に応じて１つ以上の追加の活性成分は、溶液の形態である。溶液は、水またはアルコールなどの有機溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール、アセトン）などの溶媒キャリア中で、溶質または溶解物質（本発明の記載のイソプレニル化合物および必要に応じて１つ以上の活性成分（複数可））を均一に混合することによって調製され得る。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、溶液は、記載のイソプレニル化合物が、任意の生理学的に許容されるｐＨ、一般に約ｐＨ４〜約ｐＨ７であり得る食塩水、アセテート、ホスフェート、シトレート、アセテートまたは他の緩衝剤を用いて適切に緩衝化され得る水溶液である。リン酸緩衝食塩水、食塩水および酢酸バッファーなどの緩衝剤の組合せを使用することもできる。食塩水の場合、０．９％食塩水溶液を使用することができる。アセテート、ホスフェート、シトレート、アセテート等の場合、５０ｍＭ溶液を使用することができる。緩衝剤に加えて、適切な保存剤を使用して、細菌および他の微生物の増殖を予防または制限することができる。使用され得るかかる保存剤の１つは、０．０５％塩化ベンザルコニウムである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物、キャリアおよび他の必要に応じた成分を含む本発明の組成物は、エマルジョンの形態で提供される。エマルジョンは、２つの非混和性液体キャリアを組み合わせることによって調製される二相系であり、そのうちの一方は、他方の中に均一に分散し（ｄｉｓｂｕｒｓｅｄ）、最大のコロイド粒子の直径以上の直径を有する小球からなる。小球サイズは非常に重要であり、その系が最大限の安定性を達成するようなサイズでなければならない。通常、二相の分離は、第３の物質である乳化剤が組み込まれない限り生じない。したがって、本発明の状況におけるベースエマルジョンは、一般に、２つ以上の構成要素（例えば、２つの非混和性液体キャリア、乳化剤および１つ以上の記載のイソプレニル化合物）を含有する。いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物は、乳化剤であってよい。一般に、エマルジョンは、水相を非水相に組み込む（またはその逆）。しかし、非水性非混和系グリセリンおよびオリーブ油の、主に非水性の、例えばアニオン性およびカチオン性の界面活性剤であるエマルジョンを調製することが可能である。例示的な乳化剤は、本明細書に記載されている。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＦＣを含むエマルジョンを含む。いくつかの実施形態では、非脂質ベースのビヒクルは、ＡＦＣの親油性の性質に起因してＡＦＣを含むエマルジョンにおいて有用である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む本発明の組成物は、ペースト、散剤、軟膏、クリーム、ローション、ヒドロゲル等を形成するためのゲル懸濁剤（半固体キャリア）または固体キャリアの形態で提供される。ゲル懸濁物として調製することができる例示的な軟膏には、上皮への外部からの適用を企図された半固体調製物が含まれる。一般に、軟膏基剤は、基剤として白色ワセリンを使用することができる炭化水素基剤（油性）、親水性石油または無水ラノリンを使用することがある吸着基剤（無水）、エマルジョン基剤（水中油（ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  ｏｉｌ）型）、エマルジョン基剤（油中水型）、ならびに軟膏基剤としてポリエチレングリコールを使用することが多い水溶性基剤に分類される。
【０２５７】
記載のイソプレニル化合物の１つ以上を含む追加の組成物は、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）社による出版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版または第１９版に記載の通り、当技術分野で公知の技術を使用して容易に調製することができる。
【０２５８】
また本明細書では、記載のイソプレニル化合物が乾燥微粒子形態であり得ることが可能であり、そのように企図される。特定の実施形態では、粒子は約０．５〜６．０μｍであり、したがってこの粒子は、肺表面に沈降し、吐き出されないように十分な大きさを有するが、肺に到達するまでに気道表面に沈着しないよう十分に小さい。それに限定されるものではないが、微細製粉（ｍｉｃｒｏ−ｍｉｌｌｉｎｇ）、スプレー乾燥および急速冷凍エアロゾル（ｑｕｉｃｋ  ｆｒｅｅｚｅ  ａｅｒｏｓｏｌ）後の凍結乾燥を含む様々な異なる技術のいずれかを使用して、乾燥粉末微粒子を生成することができる。微粒子を用いることにより、記載のイソプレニル化合物は、肺深部に沈着し、したがって血流への急速で効率的な吸収をもたらすことができる。さらに、かかる手法を用いることにより、経皮、鼻または経口の粘膜送達経路の場合とは時には異なり、浸透促進剤が不要になる。噴射剤ベースのエアロゾル、噴霧器、単回用量用の乾燥粉末吸入器および複数回用量用の乾燥粉末吸入器を含む、様々な吸入器のいずれかを使用することができる。現在使用されている一般的なデバイスには、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の処置のための医薬品を送達するのに使用される定量吸入器が含まれる。例示的なデバイスには、通常約６．０μｍ未満の粒径を有する微粉の霧またはエアロゾルを形成するように設計された乾燥粉末吸入器が含まれる。
【０２５９】
平均寸法分布を含む微粒子サイズは、その生成方法を用いて制御することができる。微細製粉では、ミルヘッドのサイズ、回転子の速度、処理時間等によって微粒子サイズが制御される。スプレー乾燥では、ノズルサイズ、流速、乾燥機の熱等によって微粒子サイズが制御される。急速冷凍エアロゾル後の凍結乾燥を用いる生成では、ノズルサイズ、流速、エアロゾル化される溶液の濃度等によって微粒子サイズが制御される。これらのパラメータ等を使用して、微粒子サイズを制御することができる。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、時間放出注射可能な処方物の注射、一般に臀部筋または三角筋などの深層筋肉内注射を用いて、処置のために投与することができる。いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、ポリ（エチレングリコール）３３５０などのＰＥＧ、ならびに必要に応じて、それに限定されるものではないが、ｐＨ等を調整するための塩、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウムまたは塩酸などの賦形剤を含む１つ以上の追加の賦形剤および保存剤と共に処方される。いくつかの実施形態では、本発明の記載の化合物は、ポリマー主鎖における変化する百分率のうちのいずれかの乳酸を有する自触媒ポリ（オルトエステル）であってよいポリ（オルトエステル）、および必要に応じて１つ以上の追加の賦形剤と共に処方される。一実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ（ｃｏ）−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、好ましくはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｃ．（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）製のＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈなどの親水性末端基を有するＰＬＧＡポリマーが使用される。
【０２６１】
かかる処方物は、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中、記載の１つ以上の記載のイソプレニル化合物をＰＬＧＡの塩化メチレン溶液と混合し、反応器中、適切な混合条件下でそれにポリビニルアルコールの連続相溶液を添加することによって生成することができる。一般に、好ましくは接着性ポリマーでもあるいくつかの注射可能な生分解性ポリマーのいずれかを、時間放出注射可能な処方物において使用することができる。米国特許第４，９３８，７６３号、第６，４３２，４３８号および第６，６７３，７６７号の教示、ならびにこれらに開示の生分解性ポリマーおよび処方の方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。処方物は、記載の化合物の濃度および量、ポリマーの生分解速度、ならびに当業者に公知の他の因子に応じて、毎週、毎月、または他の周期に基づいて注射が必要とされるような処方物であってよい。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む組成物は、水性懸濁物として処方され、この場合、１つ以上の記載のイソプレニル化合物は、賦形剤、添加剤との混合物であり、そして／または水性懸濁物の製造に適している。かかる添加剤および／または賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌ  ｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁物は、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有することもできる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む組成物は、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油または流動パラフィンなどの鉱油）に懸濁させることによって油性懸濁物として処方される。油性懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有することができる。本明細書に記載のものなどの甘味剤および香味剤を添加して、美味な経口組成物を提供することができる。かかる組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存することができる。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の記載のイソプレニル化合物を含む組成物は、分散性散剤として処方され、そして／または顆粒は、水の添加による水性懸濁物の組成物に適している。かかる分散性散剤および／または顆粒に処方される１つ以上の記載のイソプレニル化合物は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤との混合物で提供される。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、本明細書で既に言及したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在することもできる。
【０２６５】
本発明の組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、ならびに部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【０２６６】
本発明の組成物は、シロップ剤およびエリキシル剤として処方することもできる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方することができる。かかる処方物は、粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有することもできる。粘滑薬は、主に、特に粘膜または擦過組織への刺激を軽減するために使用される保護剤である。いくつかの化学物質が、粘滑特性を有している。これらの物質には、アルギネート、粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ）、ガム、デキストリン、デンプン、特定の糖類およびポリマー性多価グリコールが含まれる。他には、アカシア、寒天、安息香、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、ヒドロゲル等が含まれる。
【０２６７】
併用療法
本発明のいくつかの実施形態では、１つ以上の記載のイソプレニル化合物は、１つ以上の他の治療活性剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される活性剤は、単一組成物の一部として投与され、いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される活性剤は、別個の組成物として投与される。
【０２６８】
いくつかの例を挙げると、いくつかの実施形態では、本発明の異なる複合体が組み合わせて投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、１つ以上の他の抗炎症剤と一緒に投与される。代表的なかかる抗炎症剤には、例えば、アセトアミノフェン（Ａｃｅｔｏｍｉｎａｐｈｅｎ）（タイレノール）、アスピリン、セレコキシブ（セレブレックス）、ジクロフェナク（ボルタレン）、ジフルニサル（ドロビッド）、エトドラク（ロジン）、イブプロフェン（モトリン）、インドメタシン（インドシン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ケトロラク（トラドール）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、オキサプロジン（ダイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、サルサラート（アミゲシック（Ａｍｉｇｅｓｉｃ））、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、サリチル酸などのＮＳＡＩＤ；および／またはグルココルチコイドなどのステロイド、例えば、クロベタゾール（クロベックスまたはオラックス（Ｏｌｕｘ））、デキサメタゾン、コルチゾール、テストステロン（ｔｅｓｔｏｔｅｒｏｎｅ）、エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン等が含まれる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、１つ以上の疼痛緩和剤と一緒に投与される。代表的なかかる疼痛緩和剤には、例えば、アセトアミノフェン（タイレノール）、アスピリン、セレコキシブ（セレブレックス）、ジクロフェナク（ボルタレン）、ジフルニサル（ドロビッド）、エトドラク（ロジン）、イブプロフェン（モトリン）、インドメタシン（インドシン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ケトロラク（トラドール）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、オキサプロジン（ダイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、サルサラート（アミゲシック）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）などのＮＳＡＩＤ；および／またはグルココルチコイドなどのステロイド、例えば、クロベタゾール（クロベックスまたはオラックス）、デキサメタゾン、コルチゾール、テストステロン、エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン等が含まれる。あるいはまたはさらには、代表的な疼痛緩和剤には、例えば、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シンコカイン／ジブカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ｄｉｍｅｔｈｙｏｃａｉｎｅ）／ラロカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン（ｍｅｐｖａｃａｉｎｅ）、ピペロカイン、プリロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、サキシトキシン、テトラカイン／アメトカイン、トリメカインおよび／またはその組合せが含まれる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）、アスピリン、ジクロフェナク、リドカイン等、および／またはその組合せと一緒に投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、１つ以上の他の抗菌剤と一緒に投与される。代表的なかかる抗菌剤には、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マイクロライド、スルホンアミド、フルオロキノロンおよびリンコサミドなどの抗生物質剤、ならびに過酸化ベンゾイルおよび硫黄などの他の抗菌剤が含まれる。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、記載のイソプレニル化合物は、１つ以上の角質溶解剤と一緒に投与される。代表的な角質溶解剤には、過酸化ベンゾイル、フルオロウラシル、レゾルシノール、サリチル酸、トレチノイン等が含まれる。
【実施例】
【０２７４】
本発明によって提供される記載のイソプレニル化合物は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。本発明の複合体を調製するための非限定的な例を、以下に例示する。
【０２７５】
記載のイソプレニル化合物は、当技術分野で公知の方法に従って調製または合成することができる。いくつかの例を挙げると、記載のイソプレニル化合物は、それらの開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，０４３，２６８号、第５，２０２，４５６号、第５，７０５，５２８号、米国特許出願公開第２００５／０２７７６９４号、米国特許出願公開第２００７／０００４８０３号、米国特許出願公開第２００９／０１５５１８６号、米国特許出願公開第２００９／０１７０９１７号、国際公開ＷＯ２００９／１０２９９７号および米国特許出願第１２／６１６，７８１号の１つ以上に開示の方法によって調製または合成することができる。
【０２７６】
以下の実施例に示す通り、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法によって本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に開示のこれらの化合物のそれぞれのあらゆるクラス、サブクラスおよび種に適用できることを理解されよう。
【０２７７】
出発材料として利用されるＳ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインを含む記載のイソプレニル化合物は、当技術分野で公知の方法に従って合成することができ、またはその開示が参照によって本明細書に組み込まれるＢｒｏｗｎら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ、１９９１年、１１３巻：３１７６〜３１７７頁に開示の方法によって合成することができる。Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステルなどの他の出発材料は、当技術分野で公知の方法に従って合成することができ、またはＴｒｏｕｔｍａｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２００５年、１６巻：１２０９〜１２１７頁に開示の方法によって合成することができる。
【０２７８】
以下の一般的な実験手順を、下記の実施例１〜９に対して使用した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ分光計で記録し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはクロロホルム（ＣＤＣｌ３）を１Ｈ−ＮＭＲ溶媒として使用した。重水素化溶媒の残留プロトン吸収を、内部標準として使用した。すべての１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトを１００万分の１（ｐｐｍ）のδ値として報告する。分裂パターン略語は以下の通りである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線。ＨＰＬＣ分析は、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍカラムを使用して実施した。移動相は、最初の２．５分間は１分当たり２ｍＬの流速で０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する６０％水、４０％アセトニトリルとし、その後０．０５％ＴＦＡを含有する１００％アセトニトリルまでの勾配を１０分かけて行う。溶離液を２１４ｎｍで観測する。
【０２７９】
（実施例１）
【０２８０】
【化１９】
2013510877.tif 000020
（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｂ）の合成：Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３の最初の部分（２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を激しく撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、無水コハク酸（３０８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加する一方で、Ｋ２ＣＯ３の別の部分（４ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを９．０〜１０．０に維持した。混合物を室温で２時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示された。次に、２ＮのＨＣｌ溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを２．０に調整した。酸性溶液を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。混合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗化合物Ｂを得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｂを得た（５３５ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５９  （ｓ，６Ｈ），１．６６  （ｓ，６Ｈ），２．０５  （ｍ，８Ｈ），２．６０  （ｍ，２Ｈ），２．４８  （ｍ，２Ｈ），２．８６  （ｄｄ，１Ｈ），２．９４  （ｄｄ，１Ｈ），３．１０  （ｄｄ，１Ｈ），３．１２  （ｄｄ，１Ｈ），４．６８  （ｄｄ，１Ｈ），５．０６  （ｍ，２Ｈ），５．２０  （ｔ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．１，１７．７，２５．７，２６．５，２６．７，２９．４，２９．８，３０．５，３２．６，３９．６，３９．７，５２．２，１１９．３，１２３．８，１２４．３，１３１．３，１３５．４，１４０．３，１７３．４，１７４．２，１７６．８；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ５Ｓについて算出された質量４２５．６。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４４８。
【０２８１】
（実施例２）
【０２８２】
【化２０】
2013510877.tif 000021
（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸）（化合物Ａ）の合成：Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液およびＫ２ＣＯ３の最初の部分（３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、無水マレイン酸（３０２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する一方で、Ｋ２ＣＯ３の別の部分（３ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを９．０〜１０．０に維持した。混合物を室温で３時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示された。次に、２ＮのＨＣｌ溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを２．０に調整した。酸性溶液を酢酸エチル１５ｍＬで３回抽出した。混合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して粗化合物Ａを得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ａを得た（５５２ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｂｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９  （ｓ，３Ｈ），１．８５  −  ２．１０  （ｍ，８Ｈ），２．６８  （ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．５，１Ｈ），２．９５  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），３．０７  （ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７  （ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５），４．９７  −  ５．０２  （ｍ，２Ｈ），５．１２  （ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２１  （ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７  （ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２５．３，２６．０，２７．４，２７．８，３０．３，３３．３，４０．８，４０．９，５４．０，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３３．３，１３４．４，１３６．３，１４０．７，１６７．７，１６８．０，１７２．９；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５Ｓについて算出された質量４２３．６。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４４６。
【０２８３】
（実施例３）
【０２８４】
【化２１】
2013510877.tif 000022
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）および（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸））の混合物（化合物Ｄ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ−アセチル−Ｌ−セリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（ＰＢＯＰ５２０ｍｇまたはＨＡＴＵ３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、終夜室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（１６０ｍｇ、３５％）によって精製して、異性体化合物：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）および（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）の１：１比の混合物、すなわち異性体化合物Ｄを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，１１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）。  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１６．１２，１６．２８，１７．７９，２２．６１，２２．７１，２５．９５，２７．５２，２７．８０，３０．７４，３０．７８，３５．１９，３５．２５，４０．７９，４０．９０，５５．５７，５５．９４，５６．８７，５７．１７，６３．１８，６３．３７，１２１．７８，１２１．８０，１２５．２４，１２５．４８，１３２．０９，１３６．１５，１４０．０３，１４０．１１，１７１．８４，１７１．９１，１７３．３５，１７３．５４，１７７．１４，１７７．１５  ；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓについて算出された質量４５４．６２。実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ４５５．３、（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４７７．３。
【０２８５】
（実施例４）
【０２８６】
【化２２】
2013510877.tif 000023
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸および（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）の混合物（化合物Ｅ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（ＰＢＯＰ５２０ｍｇまたはＨＡＴＵ３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、終夜室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（２２０ｍｇ、４６％）によって精製して、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸（化合物Ｅ−１）および（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸（化合物Ｅ−２）の異性体混合物を得た（Ｅ−１対Ｅ−２比は１：１である）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８０−０．８６  （ｍ，６Ｈ），１．０６−１．３３  （ｍ，３Ｈ），１．５０  （ｓ，６Ｈ），１．５７  （ｓ，３Ｈ），１．６０  （ｓ，３Ｈ），１．７９−２．０１  （ｍ，１１Ｈ），２．７１−２．７７  （ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４  （ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１  （ｍ，２Ｈ），４．１７−４．４３  （ｍ，２Ｈ），４．９９−５．００  （ｍ，２Ｈ），５．２６  （ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．６８，１２．１４，１５．００，１６．１３，１６．２８，１７．８０，２２．５２，２２．５８，２５．８６，２５．９６，２７．４８，２７．５２，２７．５３，２７．８０，３０．８０，３０．８８，３５．５１，３５．５６，３８．０２，３８．３１，４０．８０，４０．９０，５５．３７，５５．６２，５７．９７，５９．８０，１２１．８３，１２１．８８，１２５．２３，１２５．４８，１３２．０８，１３６．１４，１３９．９２，１４０．０２，１７２．８９，１７３．０１，１７３．３９，１７３．４６，１７６．８４，１７７．０９；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｓについて算出された質量４８０．７０。実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ４８１．４、（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ５０３．４。
【０２８７】
（実施例５）
【０２８８】
【化２３】
2013510877.tif 000024
（（Ｒ）−２−（３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）チオウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｆ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル−３−イソチオシアナト（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙｎａｔｏ）プロピオネート（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＳ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）およびブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｆを得た（２２０ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１７  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．５０  （ｓ，３Ｈ），１．５１  （ｓ，３Ｈ），１．５７  （ｓ，３Ｈ），１．５９  （ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６  （ｍ，８Ｈ），２．５４  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７７  （ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９６  （ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６  （ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２０  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （広幅，２Ｈ），４．０６  （ｑ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２  Ｈ），５．００−５．０１  （ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１４  （ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １４．６５，１６．１９，１６．３１，１７．８３，２５．９７，２７．３９，２７．８０，３０．７０，３３．２２，３３．９１，３４．８０，４０．８０，４０．９０，５７．８９，６１．０３，６１．７１，６１．９３，１２１．３５，１２１．７０，１２５．１６，１３２．１１，１３６．２４，１４０．５２，１７３．７６，１７４．４７，２１０．１６；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ２について算出された質量４８４．７２。実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ４８５．３、（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ５０７．３。
【０２８９】
（実施例６）
【０２９０】
【化２４】
2013510877.tif 000025
（（Ｒ）−２−（３−（フラン−２−イル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｇ）の合成：３−（２−フリル）プロピオン酸（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を終夜室温で撹拌し、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｇを得た（３３３ｍｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０  （ｓ，６Ｈ），１．５７  （ｓ，３Ｈ），１．５９  （ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９  （ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６  （ｍ，６  Ｈ），２．５１  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６２  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８６９  （ｍ，３Ｈ），３．０５  （ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．１６  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１  （ｍ，２Ｈ），５．１３  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１５，１６．２４，１７．８０，２４．９６，２５．９５，２７．３９，２７．７９，３０．１１，３３．４１，３５．０８，４０．７９，４０．８９，５３．３０，１０６．２８，１１１．１９，１２１．６１，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２７，１４０．４９，１４２．３６，１５５．７２，１７４．００，１７４．７８；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ４Ｓについて算出された質量４４７．６３。実測値（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４４８．３、（Ｍ＋２３）ｍ／ｚ４７０．２。
【０２９１】
（実施例７）
【０２９２】
【化２５】
2013510877.tif 000026
（（Ｒ）−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｈ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。４−モルホリンカルボニル塩化物（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４７時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去した。粗材料を、水（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。残りの粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｈを得た（１２０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０  （ｂｓ，６Ｈ），１．６６  （ｓ，３Ｈ），１．６７  （ｓ，３Ｈ），１．９５  −  ２．１２  （ｍ，８Ｈ），２．９４  −  ３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．１０  −  ３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．４０  −  ３．４４  （ｍ，４Ｈ），３．７１  （ｔ，Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，４Ｈ），４．５５  （ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９  （ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．１９  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．２，１７．７，２５．７，２６．４，２６．７，２９．９，３３．０，３９．６，３９．７，４４．０，５３．０，６６．３，１１９．４，１２３．７，１２４．３，１３１．３，１３５．４，１４０．２，１５７．７，１７４．１；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについて算出された質量４３８．３（Ｍ＋）。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４６１．４。
【０２９３】
（実施例８）
【０２９４】
【化２６】
2013510877.tif 000027
（Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）アセトアミド）（化合物Ｉ）の合成：５０ｍＬの丸底フラスコ中、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレンＨＬ（１．７ｇ、３．３モル、ＮｏｖａｂｉｏＣｈｅｍから）を添加した後、十分なジクロロメタンを添加して、樹脂を膨潤させ、反応物の可動性を維持し、混合物を３０分間穏やかに磁気撹拌した。ＴＨＦ中ヒドラジン５ｍＬ（１Ｍ）を反応溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。使用した樹脂を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗反応混合物が得られた。所望の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｉを得た（３０５ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６０  （ｓ，６Ｈ），１．６７  （ｓ，６Ｈ），１．７０  （Ｓ，３Ｈ），１．９２  −  ２．０９  （ｍ，８Ｈ），２．７５  （ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８  （ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０  （ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．５１  （ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０  （ｍ，２Ｈ），５．２４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．１，１６．２，１７．６，１７．７，２３．２，２３．４，２３．５，２５．７，２５．８，２６．２，２６．３，２６．５，２６．７，３０．０，３１．８，３１．９，３２．９，３３．２，３９．６，３９．７，３９．９，５１．３，５１．４，１１９．６，１２０．３，１２３．６，１２４．２，１３１．４，１３１．６，１３５．５，１３５．６，１３５．８，１４０．２，１４０．３，１７０．２，１７１．１；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓについて算出された質量３８１．２（Ｍ＋）。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４０４．３。
【０２９５】
（実施例９）
【０２９６】
【化２７】
2013510877.tif 000028
化合物Ｈの合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。４−モルホリンカルボニル塩化物（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４７時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去した。粗材料を水（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。残りの粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製した（１２０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０  （ｂｓ，６Ｈ），１．６６  （ｓ，３Ｈ），１．６７  （ｓ，３Ｈ），１．９５  −  ２．１２  （ｍ，８Ｈ），２．９４  −  ３．０２  （ｍ，２Ｈ），３．１０  −  ３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．４０  −  ３．４４  （ｍ，４Ｈ），３．７１  （ｔ，Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，４Ｈ），４．５５  （ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９  （ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），５．１９  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １６．０，１６．２，１７．７，２５．７，２６．４，２６．７，２９．９，３３．０，３９．６，３９．７，４４．０，５３．０，６６．３，１１９．４，１２３．７，１２４．３，１３１．３，１３５．４，１４０．２，１５７．７，１７４．１；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについて算出された質量４３８．３（Ｍ＋）。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４６１．４。
【０２９７】
（実施例１０）
【０２９８】
【化２８】
2013510877.tif 000029
（（Ｒ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｊ）の合成：２４ｍＬのバイアル中、５−ヒドロキシルインドール−３−酢酸（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｊを得た（２１０ｍｇ、４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４９  （ｓ，９Ｈ），１．５６  （Ｓ，３Ｈ），１．８５  −  １．９８  （ｍ，６Ｈ），２．６２  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８０  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８  （ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８  （ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５  （ｄｄ，Ｊ＝６．５，２２．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．４９  （ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８  （ｂｓ，２Ｈ），６．５７  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４  （ｓ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１７．８，２６．０，２７．３，２７．４，２７．８，２８．８，３０．２，３３．３，３３．８，４０．７，４０．９，５３．４，１０３．７，１０８．２，１１２．７，１１２．８，１２１．５，１２５．２，１２５．５，１２５．８，１２９．３，１３２．１，１３３．０，１３６．２，１４０．５，１５１．５，１７３．９，１７４．９；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについて算出された質量４９８．３（Ｍ＋）。実測値（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４９９．２。
【０２９９】
（実施例１１）
【０３００】
【化２９】
2013510877.tif 000030
（（Ｒ）−２−（３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｋ）の合成：３−（２−チエニル）プロパン酸（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）およびブライン（１５ｍＬ×１）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｋを得た（３１０ｍｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０  （ｓ，６Ｈ），１．５７  （ｓ，３Ｈ），１．５９  （ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９  （ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６  （ｍ，６  Ｈ），２．５４  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．０６  （ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１５  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０１  （ｍ，２Ｈ），５．１２  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１６．２５，１７．８１，２５．９６，２６．７４，２７．４０，２７．７９，３０．１３，３３．４２，３８．７４，４０．７９，４０．８９，５３．３２，１２１．６２，１２４．３６，１２５．１４，１２５．４７，１２５．７５，１２７．８１，１３２．１１，１３６．２７，１４０．４７，１４４．４６，１７４．９８，１７４．６４；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ３Ｓ２について算出された質量４６３．７０。実測値（Ｍ＋２３）ｍ／ｚ４８６．２。
【０３０１】
（実施例１２）
【０３０２】
【化３０】
2013510877.tif 000031
（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２−エニルスルファニル）−エチル］−スクシンアミド酸）（化合物Ｌ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、フィトール（トランス：シス（２：１）異性体混合物３４．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。三臭化リン（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下添加して、反応をクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、次に水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物Ｌの１：１トランス異性体および１：１シス異性体の粗混合物を得た（トランス異性体対シス異性体の比は７：３である）。粗混合物（１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次に１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、部分的に精製された混合物を得、それをＨＰＬＣによって精製して、２つの画分を得た。
【０３０３】
第１の画分によって、化合物Ｌの１：１トランス異性体および１：１シス異性体の混合物を得た（トランス異性体対シス異性体の比は１：１である）（５０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７６−０．７９  （ｍ，１２Ｈ），１．００−１．４６  （ｍ，１９Ｈ），１．５８および１．６３  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９３  （ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９  （ｍ，４Ｈ），２．６２−２．６６  （ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８  （ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４９  （ｍ，１Ｈ），５．１２  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１１，２０．１３，２０．１７，２０．２３，２３．０６，２３．１５，２３．５９，２５．５３，２５．９５，２６．３１，２６．６５，２９．１９，３０．２５，３０．２９，３０．４１，３１．４１，３１．４４，３２．８８，３３．５６，３３．７９，３３．８３，３３．９４，３３．９８，３７．６２，３７．７２，３７．９２，３８．０１，３８．４１，３８．４７，３８．５１，４０．５７，４０．９６，５３．４３，５３．４４，５３．５６，１２１．４４，１２１．９０，１４０．８６，１４１．００，１７４．０２，１７４．０５，１７４．４７，１７４．５２，１７６．１７，１７６．１９；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ５Ｓについて算出された質量４９９．３。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ５２２．３。
【０３０４】
第２の画分によって、化合物Ｌのトランス異性体の１：１混合物を得た（４５ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７６−０．７９  （ｍ，１２Ｈ），１．００−１．４６  （ｍ，１９Ｈ），１．５８  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９３  （ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９  （ｍ，４Ｈ），２．６３  （ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８７  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８  （ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４９  （ｍ，１Ｈ），５．１１  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１０，１６．１１，２０．１１，２０．１６，２０．２２，２３．０５，２３．１４，２５．５２，２５．９４，２５．９５，２６．３０，２６．３２，２９．１９，３０．２３，３０．２３，３０．２８，３１．４０，３３．５４，３３．５５，３３．７９，３３．８２，３３．９４，３３．９７，３７．６１，３７．７１，３８．４０，３８．４７，３８．５０，３８．５３，４０．５６，４０．９５，５３．４３，１２１．４４，１４０．８７，１７４．０３，１７４．５３，１７６．１９；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ５Ｓについて算出された質量４９９．３。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ５２２．３。
【０３０５】
（実施例１３）
【０３０６】
【化３１】
2013510877.tif 000032
（（Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｍ）の合成：１００ｍＬの丸底フラスコ中、モノ−メチルスクシネート（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を終夜室温で撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で逐次的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物Ｍを得た。粗化合物ＭをＨＰＬＣによって精製して化合物Ｍを得た（１１０ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．５０  （ｓ，６Ｈ），１．５７  （ｓ，３Ｈ），１．５８  （ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８  （ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６  （ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３  （ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４  （ｍ，４Ｈ），２．６８  （ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１２  （ｍ，２Ｈ），３．２１  （ｓ，３Ｈ），４．３５  （ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０２  （ｍ，２Ｈ），５．１４  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１２，１６．２５，１７．７９，２５．９４，２７．４８，２７．７９，３０．４０，３０．６９，３１．７３，３５．４９，４０．７７，４０．８９，５２．２４，５５．４５，１２１．８２，１２５．２２，１２５．４７，１３２．０８，１３６．１５，１３９．９７，１７３．５７，１７４．８０，１７７．１７；ＥＳ−ＭＳ：化学式Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓについて算出された質量４３９．２。実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ４６２．２。
生物学的実施例
細菌増殖の阻害（実施例１４）および最小殺菌濃度（「ＭＢＣ」）の決定（実施例１５）によって測定される通り、化合物の抗菌特性を含む記載の化合物の生物学的活性を測定するために使用したアッセイを、以下に記載する。
【０３０７】
（実施例１４）
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの増殖の阻害
本発明の実施例は、特定の記載のイソプレニル化合物が、周知の抗菌かつ抗ざ瘡剤である過酸化ベンゾイルと比較して優れた、または類似の抗菌活性を示すことを実証する。Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ菌の増殖の阻害に関するアッセイは、他のところに記載されている（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００９年、１２９巻：２４８０〜２４８８頁）。簡潔には、Ｐ．ａｃｎｅｓの菌株ＡＴＣＣ６９１９（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、５％（ｖ／ｖ）脱線維素ヒツジ血液、ビタミンＫ（５ｍｇ／ｍｌ、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）およびヘミン（５０ｍｇ／ｍｌ、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を補充したブルセラ寒天（ＲＯ１２５４、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）上で、嫌気条件下でＧａｓ−Ｐａｋ（ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を使用して３７℃で培養した。単一コロニーを強化クロストリジウム培地（英国ハンプシャー州オックスフォード）に播種し、３７℃において嫌気条件下で培養した。記載のイソプレニル化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬのそれぞれを、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解させた。次に、それぞれの記載のイソプレニル化合物の試料および過酸化ベンゾイル（「ＢＰＯ」）溶液を、９６ウェルマイクロプレート（１ウェル当たり１００μＬ）中強化クロストリジウム培地において、１ｍＬ当たり１×１０６ＣＦＵの濃度のＰ．ａｃｎｅｓの接種物と共に、嫌気条件下で７２時間、それぞれインキュベートした。それぞれ記載のイソプレニル化合物の試料を、１ウェル当たり０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ、１．９５μｇ／ｍＬ、３．９μｇ／ｍＬ、７．８μｇ／ｍＬ、１５．６２５μｇ／ｍＬ、３１．２５μｇ／ｍＬ、６２．５μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬおよび５００μｇ／ｍＬの最終濃度で試験した。対照ウェルには、記載のイソプレニル化合物の試料の代わりに５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯだけを入れた。嫌気条件下において７２時間インキュベーションした後、９６ウェルマイクロプレート中のＰ．ａｃｎｅｓ培養物を十分に混合し、次に６００ｎｍで吸光度を読み取って、細菌増殖を決定した。Ｐ．ａｃｎｅｓ増殖曲線をプロットし、細菌増殖の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらした各々の試験された記載のイソプレニル化合物の濃度を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを使用して決定した。ＢＰＯ、ドキシサイクリン（ｄｅｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ＡＦＣ、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬに関して、提供されたイソプレニル化合物のＰ．ａｃｎｅｓの増殖阻害に対する効果を実証するＩＣ５０範囲を、図１の列１に列挙する。ＢＰＯ、ＡＦＣ、化合物Ｇおよび化合物Ｈについて決定したＰ．ａｃｎｅｓの増殖曲線を、図２に示す。
【０３０８】
（実施例１５）
最小殺菌濃度の決定
本発明の実施例は、特定の記載のイソプレニル化合物が抗菌活性を示し、低い最小殺菌濃度を示すことを実証する。Ｐ．ａｃｎｅｓに対する記載のイソプレニル化合物の最小殺菌濃度（「ＭＢＣ」）を、以下の方法を使用して決定した。１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶解させた記載のイソプレニル化合物、例えばＡＦＣおよび化合物Ａの試料溶液を、１ウェル当たり総培養物１００μｌを入れた９６ウェルマイクロプレート中、１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの濃度のＰ．ａｃｎｅｓ接種物と共に、嫌気条件下でそれぞれインキュベートして、１ウェル当たり１μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬおよび２００μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を得た。対照ウェルには、記載のイソプレニル化合物の試験溶液の代わりに５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯだけを入れた。５時間インキュベーションした後、反応混合物をＰＢＳで連続（１：１０〜１：１０６）希釈した。希釈した培養物（５μｌ）をブルセラ寒天プレート（ＲＯ１２５４、Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）上に播種することによって、ＭＢＣを決定した。播種の７２時間後に、プレート上のコロニーを計数し、ＣＦＵ（コロニー形成単位）を算出し、そのデータを、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを使用してプロットした。各化合物のＭＢＣを決定するための、異なる濃度のＡＦＣ（パネルＡ）および化合物Ａ（パネルＢ）によって得られたＰ．ａｃｎｅｓの細菌濃度（ＣＦＵ／ｍＬ）を、図３に示す。
【０３０９】
（実施例１６）
Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデル−ＭＰＯエンドポイント
Ｐ．ａｃｎｅｓの炎症モデルのための方法は、他のところに記載されている（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００８年、１２８巻：２４５１〜２４５７頁）。本発明の実施例は、Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性の炎症のためにこのマウスのインビボモデルを使用して、特定の記載のイソプレニル化合物が、細菌攻撃によって誘発される炎症の部位に局所適用される場合に、好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）などの一般に使用される炎症性エンドポイントに対する効果から明らかなように、インビボで抗炎症活性を示すことを実証する。本発明の実施例は、Ｐ．ａｃｎｅｓによる炎症のためにこのマウスのインビボモデルを使用して、特定の記載のイソプレニル化合物が、細菌攻撃により、例えばＰ．ａｃｎｅｓにより誘発される炎症の部位に局所適用される場合に、好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）などの一般に使用される炎症性エンドポイントに対する効果から明らかなように、インビボで抗炎症活性を示し、したがって抗ざ瘡剤として有用であることをさらに実証する。
【０３１０】
Ｐ．ａｃｎｅｓ菌の攻撃を使用してマウス耳に炎症を誘発するためのプロトコルを、過去に記載の方法（Ｎａｔａｔｓｕｊｉら、２００８年）からわずかに改変した。簡潔には、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（ＩＣＲ、６〜８週齢）マウス耳に、生きたＰ．ａｃｎｅｓの培養物を皮内注射した。ＰＢＳに懸濁させた、一定分量２０μｌの量の生きたＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ６９１９、３×１０６ＣＦＵ）を、耳の中心部に皮内注射した。対照として、ＰＢＳ２０μｌを対照動物に注射した。細菌注射の２４時間後に、Ｐ．ａｃｎｅｓを注射した耳には著しい皮膚紅斑、耳の膨潤（浮腫）および肉芽腫性応答（ＭＰＯ活性）が観測されたが、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）注射では誘発されなかった。
【０３１１】
記載のイソプレニル化合物による皮膚の好中球浸潤の阻害についてアッセイするために、標準法を使用した（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９８２年、７８巻：２０６〜２０９頁；Ｙｏｕｎｇら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９８３年、８０巻：４８〜５２頁；Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇら、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８９年、２６巻：３３５〜４１頁；およびＲａｏら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９３年、１７巻：７２３〜４１頁参照）。簡潔には、化合物で処置した耳ならびに処置していない対照の耳の両方から取った６ｍｍの生検パンチを、Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ  ２４（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を使用して、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中０．５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム４００μｌ中でホモジナイズした。上清を、モデルＥＬ３４０の９６ウェルプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用してＭＰＯ活性についてアッセイした。平均ＭＰＯレベルを、それぞれの記載のイソプレニル化合物の存在下および存在しない状態で比較することによって、これらの化合物による好中球浸潤の阻害（％）を決定した。ＭＰＯの阻害（％）を、化合物で処置した耳の平均ＭＰＯ活性を測り、それをＰ．ａｃｎｅｓの攻撃を受けた１２個の耳のみの平均ＭＰＯ活性で割り、その値を１００％から減算することによって決定した。これらの値を、Ｐ．ａｃｎｅｓで処理しなかった同腹子の対照の正常なマウス耳のＭＰＯ活性に対して補正した。デキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）およびＬ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）についてＭＰＯ活性アッセイから決定したＭＰＯ活性範囲の概要を、図４に示す。
【０３１２】
（実施例１７）
Ｐ．ａｃｎｅｓ誘発性のマウス耳炎症モデル−サイトカイン放出
Ｐ．ａｃｎｅｓを使用してマウス耳に急性炎症を誘発するためのプロトコルは、他のところに記載されており（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１２８巻：２４５１〜２４５７頁）、実施例１５に記載のプロトコルに類似している。本発明の実施例は、接触刺激のためにこのマウスのインビボモデルを使用して、特定の記載のイソプレニル化合物が、局所適用される場合にＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＩＬ−１βなどの炎症促進性サイトカインレベルを部分的に阻害して、実施例１５で実証された通り好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）の炎症性エンドポイントに対して観測された効果をもたらすことによって、Ｐ．ａｃｎｅｓにより誘発される炎症の部位においてインビボで抗炎症活性を示すことを実証する。したがって本発明の実施例は、特定の記載のイソプレニル化合物が、細菌誘発性の炎症の処置に有用であり、したがって抗ざ瘡剤として有用であることを実証する。
【０３１３】
Ｐ．ａｃｎｅｓ菌の攻撃を使用してマウス耳に炎症を誘発するためのプロトコルを、過去に記載の方法（Ｎａｔａｔｓｕｊｉら、２００８年）からわずかに改変した。簡潔には、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（ＩＣＲ、６〜８週齢）マウス耳に、生きたＰ．ａｃｎｅｓ（菌株ＡＴＣＣ６９１９）の培養物を皮内注射した。ＰＢＳに懸濁させた、一定分量２０μｌの量の生きたＰ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ６９１９、３×１０６ＣＦＵ）を、耳の中心部に皮内注射した。対照として、ＰＢＳ２０μｌを対照動物に注射した。細菌注射の２４時間後に、Ｐ．ａｃｎｅｓを注射した耳には著しい皮膚紅斑、耳の膨潤（浮腫）および肉芽腫性応答（ＭＰＯ活性）が観測されたが、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）注射では誘発されなかった。化合物で処置した耳および処置していない対照の耳の両方から取った生検耳組織（６ｍｍ）を得、Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ  ２４（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含む哺乳動物の抽出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）中Ｌｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａを用いて４５秒の２サイクルでホモジナイズした。上清を、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって、適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を使用してＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＩＬ−１βの刺激性放出についてアッセイした。
【０３１４】
デキサメタゾン（１．６ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、クロベタゾール（０．１ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、サリチル酸（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、ＡＦＣ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ａ（０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｄ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｆ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｇ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｉ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｂ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、化合物Ｊ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）、Ｋ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）およびＬ（０．４ｍｇ／２０μＬの用量で投与した）で決定されたサイトカイン活性範囲の概要を、ＩＬ−６レベルについては図５に示し、ＴＮＦ−αレベルについては図６に示し、ＩＬ−８レベルについては図７に示し、ＩＬ−１βレベルについては図８に示す。
【０３１５】
（実施例１８）
ＮＨＥＫ細胞におけるＰ．ａｃｎｅｓ誘発性サイトカイン放出
Ｐ．ａｃｎｅｓを使用してヒト細胞系に炎症応答を誘発するためのプロトコルは、他のところに記載されている（Ｎａｋａｔｓｕｊｉら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１２８巻：２４５１〜２４５７頁）。本発明の実施例は、ＮＨＥＫ細胞系におけるサイトカイン放出モデルのこのＰ．ａｃｎｅｓ誘発性阻害を使用して、特定の記載のイソプレニル化合物が、Ｐ．ａｃｎｅｓにより誘導される場合のＩＬ−８などの炎症促進性サイトカインレベルを部分的に阻害することによって、ヒトケラチノサイト培養物において抗炎症活性を示すことを実証する。簡潔には、正常な一次成人ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）を、プールしたドナーから得、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｇｉｂｃｏ；カリフォルニア州カールズバッド）またはＳｃｉｅｎＣｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ（カリフォルニア州カールズバッド）から購入した。細胞処理は、１ウェル当たり５〜１０×１０３個の細胞を播いた９６ウェルプレート中、第２および第３継代においてのみ実施した。ＮＨＥＫ細胞を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）、ウシインスリン（５μｇ／ｍｌ）およびヒト脳下垂体抽出物（２ｍＬ）を補充したケラチノサイト増殖培地（ＫＧＭ；Ｇｉｂｃｏ）中、無血清環境において５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の任意の免疫調節作用を回避するために、細胞を、処理前の２４時間、ＥＧＦもヒドロコルチゾンも補充していないＫＧＭ（枯渇培地）で維持した。処理当日、細胞を新しい枯渇培地中で、記載のイソプレニル化合物（０．１〜１００μＭ；１％ｖ／ｖエタノール）とともに、三つ組みでプレインキュベートした。プレインキュベーションした後、細胞を、ＤＭＳＯ中Ｐ．ａｃｎｅｓ（１×１０７ＣＦＵ／ｍｌ）により３７℃で２４時間処理した。その後、上清を収集し、−８０℃で保存し、細胞をＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）による生存率試験にかけた。ＮＨＥＫ細胞におけるＰ．ａｃｎｅｓ誘発性の炎症モデルを使用して化合物Ｋにより得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図９に示す。
【０３１６】
（実施例１９）
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性の炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
細菌エンドトキシンの一般的なクラスであるリポ多糖（ＬＰＳ）によるＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）の活性化は、重要な免疫応答および炎症応答を媒介するのに必要な炎症促進性サイトカインの放出を誘導する（Ｙｏｎｇ−Ｃｈｅｎら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ、２００８年、４２巻：１４５〜１５１頁に概説される）。本発明の実施例は、特定の記載のイソプレニル化合物が、ＴＬＲ４炎症シグナル伝達経路を阻害して、例えばＩＬ−８の炎症促進性サイトカイン放出を低減することを実証する。ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍＬ）ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ）および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）（補充培地と呼ばれる）中、５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の免疫調節作用を回避するために、細胞を、０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンだけを補充し、ＥＧＦもヒドロコルチゾンも補充していないＥＢＭ（枯渇培地と呼ばれる）で、ある期間にわたって維持した。細胞を、１２ウェルプレート中、０．２５×１０６個の細胞／ウェルの濃度で補充培地に蒔いた。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地に変更した。２４時間後、枯渇培地を除去し、様々な濃度のＡＦＣおよび化合物Ａを含有する新しい枯渇培地を、適切なウェルに三つ組みで添加した。２時間後、炎症促進性応答を誘導するために、ＬＰＳ（１００μＭ）を別個のウェルに添加した（三つ組みで）（Ｂｅｎｄｅｒら、Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１７巻：７５２〜６０頁；およびＳｅｉｆｆｅｒｔら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６年、１２６巻：１０１７〜２７頁）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムの還元（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって生存率について調査して、様々な処理濃度のＡＦＣおよび化合物Ａの生存細胞の百分率を決定した。６時間インキュベーションした後、上清を収集し、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって、ＩＬ−８の刺激性放出について適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を使用してアッセイした。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘発性の炎症モデルを使用してＡＦＣ（パネルＡ）および化合物Ａ（パネルＢ）で得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１０に示す。
【０３１７】
（実施例２０）
ＮＨＥＫ細胞におけるＰＧＮ−ＴＬＲ２誘発性の炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
細菌エンドトキシンの一般的なクラスであるペプチドグリカン（ＰＧＮ）によるＴｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）の活性化は、重要な免疫応答および炎症応答を媒介するのに必要な炎症促進性サイトカインの放出を誘導する（Ｌｉｎら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０年、１０巻、８８３〜８９１頁）。本発明の実施例は、特定の記載のイソプレニル化合物が、ＴＬＲ２炎症シグナル伝達経路を阻害して、例えばＩＬ−８の炎症促進性サイトカイン放出を低減することを実証する。簡潔には、正常な一次成人ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）を、プールしたドナーから得、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｇｉｂｃｏ；カリフォルニア州カールズバッド）またはＳｃｉｅｎＣｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ（カリフォルニア州カールズバッド）から購入した。細胞処理は、１ウェル当たり５〜１０×１０３個の細胞を播いた９６ウェルプレート中、第２および第３継代においてのみ実施した。ＮＨＥＫ細胞を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）、ウシインスリン（５μｇ／ｍｌ）およびヒト脳下垂体抽出物（２ｍＬ）を補充したケラチノサイト増殖培地（ＫＧＭ；Ｇｉｂｃｏ）中、無血清環境において５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の任意の免疫調節作用を回避するために、細胞を、処理前の２４時間、ＥＧＦもヒドロコルチゾンも補充していないＫＧＭ（枯渇培地）で維持した。処理当日、細胞を新しい枯渇培地中、記載のイソプレニル化合物（０．１〜１００μＭ；１％ｖ／ｖエタノール）とともに、三つ組みでプレインキュベートした。プレインキュベーション後、細胞を、ＤＭＳＯ中ＰＧＮ（１０μｇ／ｍｌ）で、３７℃において２４時間処理した。その後、上清を収集し、−８０℃で保存し、細胞をＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）による生存率試験にかけた。ＮＨＥＫ細胞におけるＰＧＮ−ＴＬＲ２誘発性の炎症モデルを使用して化合物Ｋを用いて得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１１に示す。
【０３１８】
（実施例２１）
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性の炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
特に上皮表面に対する細菌攻撃は、ＡＴＰなどの細胞外シグナル伝達ヌクレオチド分子の放出を誘起することが示されている。細胞外シグナル伝達分子として働くＡＴＰは、大血管内皮細胞および微小血管内皮細胞（ＥＣ）を含む免疫応答および炎症応答に関与する様々な細胞に発現するプリン作動性Ｐ２受容体を活性化することが公知である。かかる上皮に関係する障害の病態生理が生じている間、皮膚微小血管ＥＣは、白血球を含む炎症細胞を、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧｒｏαおよびＭＣＰ−１などの炎症促進性メディエーターの放出によって部分的に誘起される皮膚上などの細菌攻撃部位に動員する（Ｓｗｅｒｌｉｃｋら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９３年、１００巻：１１１Ｓ〜１１５Ｓ頁）。ＡＴＰの非加水分解性の類似体、すなわちＡＴＰγＳは、Ｐ２プリン作動性受容体シグナル伝達をモジュレートすることにより、ヒト皮膚の微小血管（ｍｉｃｒｏｃａｓｃｕｌａｒ）内皮細胞において炎症促進性サイトカインの生成を誘導することが既に実証されている（Ｓｅｉｆｆｅｒｔら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６年、１２６巻：１０１７〜２７頁）。
【０３１９】
過去に記載されている通り、ＡＴＰγＳによるヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）の炎症促進性サイトカインの生成を誘導するためのプロトコルは、試験化合物の抗炎症活性を研究するための細胞ベースのモデルとして働く。本発明の実施例は、この細胞ベースのモデルを使用して、特定の記載のイソプレニル化合物が、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１などの炎症促進性メディエーターのＡＴＰγＳ誘発性−プリン作動性受容体媒介性放出の阻害から明らかなように、抗炎症活性を示すことを実証する。簡潔には、ＨＭＥＣを、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ）および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）（補充培地と呼ばれる）中、５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の免疫調節作用を回避するために、細胞を、０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンだけを補充し、ＥＧＦもヒドロコルチゾンも補充していないＥＢＭ（枯渇培地と呼ばれる）で、ある期間にわたって維持した。細胞を、１２ウェルプレート中、０．２５×１０６個の細胞／ウェルの濃度で補充培地に蒔いた。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地に変更する。２４時間後、枯渇培地を除去し、様々な濃度の化合物Ａを含有する新しい枯渇培地を、適切なウェルに三つ組みで添加した。２時間後、炎症促進性応答を誘導するために、ＡＴＰγＳ（１００μＭ）を別個のウェルに添加した（三つ組みで）（Ｂｅｎｄｅｒら、Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００８年、１７巻：７５２〜６０頁；およびＳｅｉｆｆｅｒｔら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００６年、１２６巻：１０１７〜２７頁）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムの還元（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって生存率について調査して、様々な処理濃度の化合物Ａについての生存細胞の百分率を決定した。６時間インキュベーションした後、上清を収集し、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって、ＭＣＰ−１およびＩＬ−８の刺激性放出について適切なタンパク質標準品（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を使用してアッセイした。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性の炎症モデルを使用してＡＦＣ（パネル（ｉ））および化合物Ａ（パネル（ｉｉ））で得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１２に示す。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性の炎症モデルを使用してＡＦＣ（パネル（ｉ））および化合物Ａ（パネル（ｉｉ））で得られたＭＣＰ−１レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１３に示す。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン作動性受容体誘発性の炎症モデルを使用してＡＦＣで得られたＧｒｏαレベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１４に示す。
【０３２０】
（実施例２２）
ＮＨＥＫ細胞におけるＴＰＡ誘発性の炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
本発明の実施例は、本発明の特定の記載のイソプレニル化合物が、ヒトケラチノサイト細胞系（ＮＨＥＫ）におけるＩＬ−８などの炎症促進性メディエーターのＴＰＡ誘発性放出の阻害から明らかなように、ＴＰＡ誘発性のマウス耳のインビボ炎症モデルに対する効果と類似の抗炎症活性を示すことを実証する。ＮＨＥＫ細胞を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍｌ）、ウシインスリン（５μｇ／ｍｌ）およびヒト脳下垂体抽出物（２ｍＬ）を補充したケラチノサイト増殖培地（ＫＧＭ；Ｇｉｂｃｏ、カリフォルニア州カールズバッド）中、無血清環境において５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の任意のモジュレート効果を回避するために、細胞を、ＥＧＦもヒドロコルチゾンも補充していないＫＧＭ（枯渇培地）で維持した。細胞を、１２ウェルプレート中、０．２５×１０６個の細胞／ｍＬの濃度で補充培地に蒔いた。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地に変更した。２４時間後、枯渇培地を除去し、様々な濃度の化合物Ａを含有する新しい枯渇培地を、適切なウェルに三つ組みで添加した。８時間後、培地を、化合物Ａを含まない培地に変更した。１６時間後、細胞生存率をトリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって決定して、様々な処理濃度の化合物Ａからの生存率（％）を決定した。細胞をＴＰＡ（５ｎｇ／ｍＬ）中で培養して、炎症促進性応答およびＩＬ−８の放出を誘導した。５時間のインキュベーションの後、上清を収集し、ＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−８の刺激性放出についてアッセイした。様々な濃度の化合物Ａを、組織培養ウェルに三つ組みで２時間添加した後、ＴＰＡならびにＴＰＡに曝露されていない細胞を添加した。二つ組の実験（刺激期間の最後に細胞を洗浄し、ＴＰＡも化合物Ａも含まない新しい培地を添加した）において刺激を与えた１６時間後に、細胞生存率をトリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって決定した。ＮＨＥＫ細胞におけるＴＰＡ誘発性の炎症モデルを使用して化合物Ａで得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１５に示す。
【０３２１】
（実施例２３）
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＴＮＦα誘発性の炎症モデル−ＴＮＦα誘発性サイトカイン放出の阻害
ＴＮＦ−αは、炎症促進機能および免疫調節機能を有する多面的な（ｐｌｉｅｏｔｒｏｐｉｃ）サイトカインである。炎症におけるＴＮＦ−αの病原的役割は、ＴＮＦ−αがＴＮＦ受容体と相互作用し、例えば、ＴＮＦ−α（それ自体）、ＩＬ−８などの炎症促進性サイトカインを誘導することによって媒介される。本発明の実施例は、本発明の特定の記載のイソプレニル化合物が、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）においてＴＮＦ受容体媒介性シグナル伝達により媒介されるＩＬ−８などの炎症促進性サイトカインの低減から明らかなように、抗炎症活性を示すことを実証する。簡潔には、ＨＵＶＥＣ細胞を、低血清環境（２％ＦＢＳ）においてＥＧＭ−２  Ｂｕｌｌｅｔ  Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を補充した内皮増殖培地−２（ＥＧＭ−２；Ｌｏｎｚａ；Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中、５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処理中に生じ得るこれらの薬剤の任意のモジュレート効果を回避するために、細胞を、血清も増殖因子も補充していないＥＧＭ−２（枯渇培地）で維持した。細胞を、９６ウェルプレート中、１×１０５個の細胞／ｍＬの濃度で補充培地に蒔いた。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地に変更した。２４時間後、培地を除去し、様々な濃度のＡＦＣ、化合物Ａおよび化合物Ｂを含有する新しい枯渇培地を、適切なウェルに三つ組みで添加した。３０分間のプレインキュベーションの後、細胞を組換えヒトＴＮＦ−α（１×１０４Ｕ／ｍＬ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で刺激して、炎症促進性応答およびＩＬ−８の放出を誘導した。４時間のインキュベーションの後、上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ−８の刺激性放出についてアッセイした。細胞生存率を、様々な処理濃度のＡＦＣ、化合物Ａおよび化合物Ｂからの生存率（％）を決定するためのトリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって決定した。ＨＵＶＥＣ細胞におけるＴＮＦ−α誘発性の炎症モデルを使用して、ＡＦＣ、化合物Ａおよび化合物Ｂで得られたＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を、図１６に示す。
【０３２２】
（実施例２４）
ヒトざ瘡試験
軽度から中程度の顔面ざ瘡の処置における二重盲検ビヒクル対照試験を１２週間実施して、軽度から中程度の顔面ざ瘡を有する被験体で、記載のイソプレニル化合物の効力および耐用性を実証する。紅斑および炎症性の丘疹を特徴とする軽度から中程度の顔面ざ瘡を有する被験体で、ビヒクル中の記載のイソプレニル化合物の効力および耐用性を実証するために、軽度から中程度のざ瘡を有する１８歳以上の５０人の男女の被験体が、この１２週間の二重盲検ビヒクル対照試験に登録される。２５人の被験体には、ビヒクル中の試験化合物を被験体の顔面全体に使用し、残りの２５人の被験体にはビヒクル対照を使用する。被験体を、年齢およびざ瘡の重症度の平衡がとれる２つの群に無作為化する。研究者による評価、被験体による評価、写真撮影、および皮膚分光光度計の読取りを、ベースライン、２週目、４週目、８週目および１２週目に行う。皮膚分光光度計の読取値を、それぞれの頬部の隆起（ｍａｌａｒ  ｅｍｉｎｅｎｃｅ）から得る。被験体は、ベースラインと１２週目にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ＩｎｄｅｘおよびＶｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅの評価を完了する。被験体を、以下の時点：ベースライン、２週目、４週目、８週目、１２週目に評価する。被験体にざ瘡の発赤が生じないようにするために、２週間の休薬後にベースライン訪問を行う。
【０３２３】
等価物
本発明を特定の実施形態への参照と共に本明細書に記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の原則および適用の単なる例示であると理解されることを、当業者は日常的な程度の実験法を使用して認識し、または確認することができる。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数々の改変を例示的な実施形態に加えることができ、他の設定が考案され得ることを理解されたい。
【０３２４】
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの項目は、そうでないと示されない限り、または状況から別段明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味することがある。ある群の中の１つ以上のメンバーの間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、そうでないと示されない限り、または状況から別段明らかでない限り、その群の１つ、２つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物または方法において存在し、使用され、または他の方法でそれらに関連する場合に満足するとみなされる。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが所与の生成物または方法において存在し、使用され、または他の方法でそれらに関連する実施形態を含む。本発明は、群の２つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物または方法において存在し、使用され、または他の方法でそれらに関連する実施形態を含む。さらに本発明は、列挙した請求項の１つ以上に由来する１つ以上の制限、要素、節、説明用語等が、別の請求項に導入されるすべての変形形態、組合せおよび置換を包含することを理解されたい。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を改変して、ベースとなる同じ請求項に従属する任意の他の請求項において見られる１つ以上の制限を含むようにすることができる。
【０３２５】
例えばマーカッシュ群形式で要素が一覧に提示されている場合、その要素のそれぞれのサブグループも開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去できることを理解されたい。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素、特徴等を含むものとして言及される場合、本発明のいくつかの実施形態または本発明の態様は、かかる要素、特徴等からなり、または本質的になることを理解されたい。簡素化する目的で、これらの実施形態は、本明細書ではこの通りの言葉では具体的に記載されていない。用語「含む」は、オープンであり、追加の要素またはステップの包含を認めるものであることに留意されたい。
【０３２６】
範囲が示されている場合、その端点が含まれる。さらに、別段指定されない限り、または状況および当業者の理解から別段明らかでない限り、範囲として表されている値は、本発明の様々な実施形態に記載の範囲内の任意の具体的な値または部分範囲を、状況によって別段明示されない限りその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得ることを理解されたい。
【０３２７】
さらに、従来技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、本特許請求の範囲の任意の１つ以上から明確に排除できることを理解されたい。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるので、これらの実施形態は、その排除が本明細書に明確に記載されない場合でも排除することができる。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の標的部分、任意の疾患、障害および／または状態、任意の投与方法、任意の治療上の適用等）は、従来技術の存在に関わろうが関わるまいが、任意の理由で任意の１つ以上の請求項から排除することができる。
【０３２８】
上記および本文の全体で論じた刊行物は、本願の出願日以前の該刊行物の開示のためにのみ記載される。本明細書では、先行の開示を理由として本発明者らがかかる開示に先行しているという資格がないことの認定と解釈されるべきではない。
【０３２９】
したがって、これらの実施形態を具体的に参照することにより本発明を詳細に説明してきたが、他の実施形態によって同じ結果が達成されることもある。本発明の変更および改変は、当業者に明らかであり、すべてのかかる改変物および等価物が包含されるものとする。上記および／または添付書類に引用したすべての参考文献、特許出願文書、特許文書および刊行物、ならびに対応する出願文書（複数可）のすべての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2013510877.tif 000053
【図２】
2013510877.tif 000054
【図３Ａ】
2013510877.tif 000055
【図３Ｂ】
2013510877.tif 000056
【図４】
2013510877.tif 000057
【図５】
2013510877.tif 000058
【図６】
2013510877.tif 000059
【図７】
2013510877.tif 000060
【図８】
2013510877.tif 000061
【図９】
2013510877.tif 000062
【図１０】
2013510877.tif 000063
【図１１】
2013510877.tif 000064
【図１２】
2013510877.tif 000065
【図１３】
2013510877.tif 000066
【図１４】
2013510877.tif 000067
【図１５】
2013510877.tif 000068
【図１６】
2013510877.tif 000069
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月22日(2012.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための組成物であって、有効量の式Ｉの化合物
【化３２】
2013510877.tif 000070
を含む組成物
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化３３】
2013510877.tif 000071
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］。
【請求項２】
抗炎症活性および抗菌活性を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化３４】
2013510877.tif 000072
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化３５】
2013510877.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化３６】
2013510877.tif 000074
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３７】
2013510877.tif 000075
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化３８】
2013510877.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３９】
2013510877.tif 000077
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化４０】
2013510877.tif 000078
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、請求項１に記載の組成物
【化４１】
2013510877.tif 000079
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
【請求項９】
局所投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
吸入によって投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
非経口投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、鼻の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態、直腸の状態、および細菌に関係する状態から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記外耳の状態が中耳炎である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記上皮の状態が、尿生殖器の状態、直腸の状態、および細菌に関係する状態から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２４】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
表面の細菌増殖を阻害し、または表面の細菌を除菌するための組成物であって、該組成物は、
式Ｉの化合物
【化４２】
2013510877.tif 000080
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここで、Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化４３】
2013510877.tif 000081
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］
を含む、組成物。
【請求項２８】
抗炎症活性を示す、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化４４】
2013510877.tif 000082
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
【請求項３０】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化４５】
2013510877.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
【請求項３１】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化４６】
2013510877.tif 000084
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４７】
2013510877.tif 000085
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項３２】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化４８】
2013510877.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４９】
2013510877.tif 000087
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
【請求項３３】
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化５０】
2013510877.tif 000088
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
【請求項３４】
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、請求項２７に記載の組成物
【化５１】
2013510877.tif 000089
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
【請求項３５】
局所投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
吸入によって投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３７】
非経口投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３８】
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、鼻の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態、直腸の状態、および細菌に関係する状態から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
前記外耳の状態が中耳炎である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
前記上皮の状態が、尿生殖器の状態、直腸の状態、および細菌に関係する状態から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４９】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項５０】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項５１】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、請求項４９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明は、細菌関連の状態を処置、予防および／または管理するための新しい化合物、組成物および方法の必要があるという認識を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
細菌によって引き起こされるまたは悪化する上皮の状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に、有効量の式Ｉの化合物
【化３２】
2013510877.tif 000090
または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化３３】
2013510877.tif 000091
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］。
（項目２）
前記式Ｉの化合物が、抗炎症活性および抗菌活性を示す、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、項目１に記載の方法
【化３４】
2013510877.tif 000092
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
（項目４）
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、項目１に記載の方法
【化３５】
2013510877.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
（項目５）
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、項目１に記載の方法
【化３６】
2013510877.tif 000094
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３７】
2013510877.tif 000095
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
（項目６）
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、項目１に記載の方法
【化３８】
2013510877.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化３９】
2013510877.tif 000097
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
（項目７）
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、項目１に記載の方法
【化４０】
2013510877.tif 000098
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
（項目８）
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、項目１に記載の方法
【化４１】
2013510877.tif 000099
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
（項目９）
投与が局所である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
投与が吸入によって行われる、項目１に記載の方法。
（項目１１）
投与が非経口である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態または直腸の状態から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記外耳の状態が中耳炎である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記状態が、尿生殖器の細菌に関係する状態および直腸の細菌に関係する状態から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目２１）
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、項目１２に記載の方法。
（項目２２）
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、項目１２に記載の方法。
（項目２３）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目２４）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目２５）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
表面の細菌増殖を阻害し、または表面の細菌を除菌するステップを含む方法であって、該方法は、
式Ｉの化合物
【化４２】
2013510877.tif 000100
または薬学的に許容されるその組成物
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここで、Ｘは、独立に、保護基、ハロゲン、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換ヒドラジン、置換または非置換の６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール環である）；−ＮＯ２；−ＰＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＣＮ；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または以下の部分の１つであり、
【化４３】
2013510877.tif 000101
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、ペプチドまたは−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６）（Ｒ７）（ここで、Ｒ６は、水素、脂肪族および−Ｎ（Ｒ）２から選択され、Ｒ７は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−ＳＯ２Ｒから選択される）；またはＣ（Ｏ）ＬＲ８（ここで、Ｌは、共有結合、または二価の、有枝鎖もしくは非有枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンによって置き換えられており、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分である）であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（＝Ｏ）−または−ＳｅＯ２−である］
を表面に投与するステップを含む、方法。
（項目２８）
式Ｉの前記化合物が、抗炎症活性を示す、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、式Ｉａの化合物である、項目２７に記載の方法
【化４４】
2013510877.tif 000102
［式中、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、メチル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである］。
（項目３０）
前記化合物が、式Ｉｂの化合物である、項目２７に記載の方法
【化４５】
2013510877.tif 000103
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒは、本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２またはペプチドである］。
（項目３１）
前記化合物が、式Ｉｃの化合物である、項目２７に記載の方法
【化４６】
2013510877.tif 000104
［式中、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に記載の通りであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４７】
2013510877.tif 000105
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ８は、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
（項目３２）
前記化合物が、式Ｉｄの化合物である、項目２７に記載の方法
【化４８】
2013510877.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または以下の部分の１つであり、
【化４９】
2013510877.tif 000107
ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される必要に応じて置換されている基；または置換もしくは非置換ペプチド部分であり、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＲ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である］。
（項目３３）
前記化合物が、式Ｉｅの化合物である、項目２７に記載の方法
【化５０】
2013510877.tif 000108
［式中、
Ｒ２は、置換または非置換の、有枝鎖または非有枝鎖のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族部分であり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立に、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌは、二価の、有枝鎖または非有枝鎖の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または必要に応じて置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、または８〜１０員の二環式複素環式部分によって置き換えられており、
そしてここで、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式ヘテロシクリル環から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換されており、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１０は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲＥ）、−ＮＲＥ２、−ＮＨＮＲＥ２、−ＳＯ２ＲＥ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２または−ＯＲＥであり、ここで、各ＲＥは、独立に、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−または−Ｓｅ（Ｏ）２−である］。
（項目３４）
前記化合物が、式Ｉｆの化合物である、項目２７に記載の方法
【化５１】
2013510877.tif 000109
［式中、
Ｙは、天然または非天然アミノ酸であり、
ｖは、両端を含めて１から１００の間の整数であり、
Ｒ１１は、水素、保護基、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基である］。
（項目３５）
投与が局所である、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
投与が吸入によって行われる、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
投与が非経口である、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
前記上皮の状態が、皮膚の状態、呼吸器の状態、眼の状態、膣の状態、口の状態、外耳の状態、尿生殖器の状態または直腸の状態から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３９）
前記皮膚の状態が、膿痂疹、尋常性ざ瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、感染性皮膚炎、乾癬、酒さ、紅斑、壊死性蜂巣炎、皮膚炭疽、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、皮膚炭疽、壊死性筋膜炎、壊疽、敗血症、膿皮症、心内膜炎、足趾間の感染症、鬚毛瘡、せつおよびよう、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、水疱形成性の遠位指炎、急性爪囲炎、毛包炎、皮膚ジフテリア、紅色陰癬、および開放創の細菌集落形成から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記呼吸器の状態が、肺炎、過敏性肺炎、上下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患、ジフテリア、気管支肺異形成、百日咳、レジオネラ症および咽頭炎から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記鼻の状態が、細菌性鼻炎および副鼻腔炎から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記眼の状態が、慢性眼瞼炎および眼内炎から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記膣の状態が、細菌性膣炎、軟性下疳、梅毒、ドノバン症、淋病、性病性リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎およびブドウ球菌感染症から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記口の状態が、歯肉炎、う蝕および幼児期う蝕から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
前記外耳の状態が中耳炎である、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
前記状態が、尿生殖器の細菌に関係する状態および直腸の細菌に関係する状態から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記上皮の状態が尋常性ざ瘡である、項目３８に記載の方法。
（項目４８）
前記上皮の状態が呼吸器の状態である、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの種、Ｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓの種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａの種、Ｎｏｃａｒｄｉａの種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓの種およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの種から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目５０）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓの種、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａの種、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  （Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の種、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａの種、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａの種、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａの種、Ｇｒａｎｕｌｏｍａの種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓの種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの種、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａの種、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａの種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの種、Ｏｒｎｉｔｈｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａの種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａの種、Ｐｒｏｔｅｕｓの種、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓの種、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａの種、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａの種、Ｖｉｂｒｉｏの種およびＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目５１）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
上皮の状態を引き起こすまたは悪化させる前記細菌が、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓである、項目４９に記載の方法。
【国際調査報告】
2013510877.tif 000110