(57)【要約】  （Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物、例えば、以下の式を有するもの。ここで、ｙは、１／１２〜１の範囲の数である。また、このような結晶性水和物を調製する方法、このような結晶性水和物を含む医薬組成物、その使用方法も提供する。2013510098.tif 000052
2013510098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２】
少なくとも９９％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項３】
少なくとも９５％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項４】
少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５】
少なくとも８０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項６】
少なくとも７０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項７】
少なくとも６０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項８】
少なくとも５０％より多くが（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項９】
以下の式
【化１】
2013510098.tif 000042
を有し、式中、ｙは、１／１２〜１の範囲の数である、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１０】
少なくとも９９％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１１】
少なくとも９５％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１２】
少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１３】
少なくとも８０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１４】
少なくとも７０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１５】
少なくとも６０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１６】
少なくとも５０％より多くが（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの結晶性水和物が、任意の固体状態の形態を約５０重量％より多く含まない、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの結晶性水和物が、任意の他の多形である固体状態の形態を約１０重量％より多く含まない、
請求項１７に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの結晶性水和物が、任意の他の多形である固体状態の形態を約５重量％より多く含まない、
請求項１８に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの結晶性水和物が、任意の他の多形である固体状態の形態を約１重量％より多く含まない、
請求項１９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２１】
ｙが、１／１２、２／７、２／５、１／２および３／４から選択される、
請求項９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２２】
少なくとも９９％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２３】
少なくとも９５％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２４】
少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２５】
少なくとも８０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２６】
少なくとも７０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２７】
少なくとも６０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２８】
少なくとも５０％より多くが（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項２１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの結晶性水和物の化学純度が約９５％より大きい、
請求項１に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの結晶性水和物の化学純度が約９８％より大きい、
請求項２９に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの結晶性水和物の化学純度が約９９％より大きい、
請求項３０に記載の少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項３２】
少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド半水和物を調製する方法であって、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を適切な温度で撹拌することと；
−この溶液から、少なくとも１つの（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることとを含む、
方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド半水和物を調製する方法であって、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水、非酸性有機溶媒および酸性溶媒から選択される少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を３０℃〜９０℃の温度範囲で撹拌することと；
−この溶液から、少なくとも１つの（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることとを含む、
方法。
【請求項３４】
前記撹拌する操作の後、前記溶液を濾過することをさらに含む、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶液に活性炭を加えることをさらに含む、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶液から、少なくとも１つの（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることは、前記溶液を第２の溶媒に注ぐこと、または前記溶液に第２の溶媒を加えることを含み、
ここで、第２の溶媒は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを溶解しない、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの適切な溶媒が、ｐＨ値が５以下の少なくとも１つの酸性溶媒を含み、
前記少なくとも１つの酸性溶媒が、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、カリウム酸、過塩素酸、臭化水素酸、硝酸、ギ酸、酒石酸、安息香酸、フェニル酢酸、マレイン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸およびジクロロ酢酸から選択される、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの適切な溶媒が、さらに、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび石油エーテルから選択される少なくとも１つの非酸性有機溶媒を含み、
前記少なくとも１つの酸性溶媒と前記少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを１：９〜９：１の範囲の容積比で混合する、
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの適切な溶媒は、ｐＨ値が２〜５の範囲の少なくとも１つの酸性溶媒と、少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを含む混合溶媒であり、
少なくとも１つの酸性溶媒と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを１：９〜９：１の範囲の容積比で混合し、
少なくとも１つの酸性溶媒は、次亜リン酸、メタリン酸、メタアルミン酸、乳酸およびコハク酸から選択され、
少なくとも１つの非酸性有機溶媒は、プロパノール、エタノール、ｎ−ブタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの適切な溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸フェニル、酢酸ヘプチル、酢酸デシル、酢酸イソブチルおよびグリコールジアセタートから選択される少なくとも１つの非酸性有機溶媒と、水と、を含む混合溶媒であり、
水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを１：９〜９：１の範囲の容積比で混合する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの適切な溶媒は、水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを含む混合溶媒であり、
少なくとも１つの非酸性有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、１，２−プロピレングリコール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｓ−ブタノール、イソブタノールおよびエチレングリコールから選択され、
水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを１：９〜９：１の範囲の容積比で混合する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの適切な溶媒は、水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを含む混合溶媒であり、
少なくとも１つの非酸性有機溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびＴｗｅｅｎ−８０から選択され、
水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを１：９〜９：１の範囲の容積比で混合する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの適切な溶媒は水である、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶液を３５〜７５℃の温度範囲で撹拌する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶液を少なくとも１時間撹拌する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
前記溶液を１〜１０時間撹拌する、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶液を１〜５時間撹拌する、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水、非酸性有機溶媒および酸性溶媒から選択される少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を適切な温度で撹拌することと；
−この溶液から、少なくとも１つの（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることとによって調製される、
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項４９】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドと、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物とを含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
混合物。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの結晶性水和物が、以下の式を有するもの
【化２】
2013510098.tif 000043
から選択され、式中、ｙは、１／１２〜１の範囲の数である、
請求項４９に記載の混合物。
【請求項５１】
前記式において、ｙが、１／１２、２／７、２／５、１／２および３／４から選択される、
請求項５０に記載の混合物。
【請求項５２】
【化３】
2013510098.tif 000044
を含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５３】
【化４】
2013510098.tif 000045
を含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５４】
【化５】
2013510098.tif 000046
を含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５５】
【化６】
2013510098.tif 000047
を含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５６】
【化７】
2013510098.tif 000048
を含み、
少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
少なくとも１つの結晶性水和物。
【請求項５７】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物であり、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではないような結晶性水和物を治療に有効な量と、
少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤および／または賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物が、以下の式を有するもの
【化８】
2013510098.tif 000049
から選択され、式中、ｙが、１／１２〜１の範囲の数であり、
この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
有効な量の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物を、細菌感染の治療が必要であると認識されている被検体に投与し、細菌感染を治療することを含み、
この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法。
【請求項６０】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物が、以下の式を有するもの
【化９】
2013510098.tif 000050
から選択され、式中、ｙが、１／１２〜１の範囲の数であり、
この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記細菌感染がグラム陽性菌感染である、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物と、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤および／または賦形剤とを含む有効量の医薬組成物を、細菌感染の治療が必要であると認識されている被検体に投与し、治療を実施することを含み、
この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法。
【請求項６３】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物が、以下の式を有するもの
【化１０】
2013510098.tif 000051
から選択され、ｙが、１／１２〜１の範囲の数であり、
この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない、
請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記細菌感染がグラム陽性菌感染である、
請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１１月４日に出願した米国仮特許出願第６１／２５７，９２４号、名称「ＣＥＲＴＡＩＮ  ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ  ＨＥＭＩ−ＨＹＤＲＡＴＥＳ，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」の利益を主張する。
［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの特定の結晶性水和物、特定的には、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの特定の結晶性水和物、その医薬組成物、ならびにその調製方法および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
現在、多剤耐性グラム陽性菌によって引き起こされる感染の有効な治療法を見つけることは、有効な抗菌剤の数が限られているため、困難な課題である。それに加え、病原菌の薬物耐性機序は常に変化しており、臨床治療の困難性が増している。したがって、有効な抗菌剤が必要とされている。
【０００３】
オキサゾリジノン抗生物質は、グラム陽性菌に対して広い抗菌スペクトルを示す能力がある。例えば、ある種のオキサゾリジノン抗生物質は、メチシリン耐性ブドウ球菌、バンコマイシン耐性ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、嫌気性菌に対し抗菌活性を有することが知られている。
【０００４】
あるオキサゾリジノン抗生物質は、高レベルの生物学的活性を示すことがあるが、その物理化学的性質は理想には届かず、バイオアベイラビリティも理想には届かない場合がある。オキサゾリジノン抗生物質から塩を作ることによって、この物質の物理化学的性質を高めることができるだろう。しかし、臨床用途に適した塩を作り、選択し、特性を評価する信頼性高いプロセスを開発することは、かなり困難な課題であろう。例えば、（Ｓ）−Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドまたはその結晶性水和物の塩形態を作る条件は、まだ見つかっていない。また、その塩形態の全般的な性質も、予測できないだろう。
【発明の概要】
【０００５】
本願発明者らは、（Ｓ）−Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの新規結晶性水和物を開発した。この新規水和物は、（Ｓ）−Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの無水物形態と比較して、熱安定性を高め、溶解度を高くすることができる。さらに、開示する結晶性水和物は、良好なバイオアベイラビリティおよび薬効を得ることができ、また、比較的低コストで製造することもできる。
【０００６】
したがって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物を提供する。望ましくは、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９９％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなく、また、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９５％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよく、さらに、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよく、さらにまた、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも８０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよく、さらにまた、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも７０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよく、さらにまた、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも６０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよく、さらにまた、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも５０％より多くが（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではなくてもよい。
【０００７】
また、少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を調製する方法も提供する。
【０００８】
また、本明細書に記載のいずれかの方法による生成物も提供する。
【０００９】
さらに、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドと、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物とを含み、この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９０％が（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない混合物も提供する。
【００１０】
また、治療に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物と、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤および／または賦形剤を配合して医薬組成物を得ることによって調製される医薬組成物も提供する。
【００１１】
また、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、細菌感染の治療が必要な被検体に投与することを含む、細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法も提供する。
【００１２】
また、治療に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物と、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤および／または賦形剤を配合して医薬組成物を得ることによって調製される医薬組成物を投与することを含む、細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＸ線回折図である。
【図２】図２は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＴＧＡ図である。
【図３】図３は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３−１】図３−１は、図３の３〜５ｐｐｍの拡大図である。
【図３−２】図３−２は、図３の６〜９ｐｐｍの拡大図である。
【図４】図４は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４−１】図４−１は、図４の１００〜１４０ｐｐｍの拡大図である。
【図５】図５は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＩＲスペクトルである。
【図６】図６は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＤＳＣ熱分析図である。
【図７】図７は、実施例２で調製した結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＸ線回折図である。
【図８】図８は、実施例２で調製した結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＴＧＡ図である。
【図９】図９は、実施例２で調製した結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＩＲスペクトルである。
【図１０】図１０は、実施例２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１０−１】図１０−１は、図１０の３〜５ｐｐｍの拡大図である。
【図１０−２】図１０−２は、図１０の６〜９ｐｐｍの拡大図である。
【図１１】図１１は、実施例２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１−１】図１１−１は、図１１の１００〜１４０ｐｐｍの拡大図である。
【図１２】図１２は、実施例２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の質量スペクトルである。
【図１３】図１３は、実施例２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＤＳＣスペクトルである。
【図１４】図１４は、実施例３で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＸ線回折図である。
【図１５】図１５は、実施例１０６で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物のＸ線回折図である。
【図１６】図１６は、実施例１０６で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物のＴＧＡ図である。
【図１７】図１７は、実施例１６２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物のＸ線回折図である。
【図１８】図１８は、実施例１６２で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物のＴＧＡ図である。
【図１９】図１９は、実施例２５３で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物のＸ線回折図である。
【図２０】図２０は、実施例２５３で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物のＴＧＡ図である。
【図２１】図２１は、実施例３３７で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物のＸ線回折図である。
【図２２】図２２は、実施例３３７で調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物のＴＧＡ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の省略形および用語は、全体的に以下に示す意味を示す。
【００１５】
「多形」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ６Ａ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（１９９９年１０月）の通りに定義され、同じ薬物基質の異なる固体形態が生じることを指す。多形は、溶媒和していない結晶化形態または溶媒和（例えば、水和）した結晶形態であってもよい。溶媒和していない結晶形態は、結晶構造に溶媒が組み込まれていない結晶であり、無水結晶形態（すなわち、無水物）を含む。溶媒和した結晶形態（すなわち、溶媒和物）は、結晶構造に組み込まれた化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。組み込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物は、一般的に、水和物としても知られている。アモルファス固体は、不規則な分子配列をもち、識別可能な結晶格子をもたない。
【００１６】
用語「溶液」は、１種類以上の溶媒中、１種類以上の溶質の混合物を意味する。溶液は、均質な混合物や不均一な混合物（例えば、スラリーまたは不溶解性（溶解しない）物質の懸濁物を含む他の混合物）を包含することを意図している。
【００１７】
「検出可能な量」とは、任意の少なくとも１つの適切な分析技術（例えば、ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤまたは他の手段）によって、必ずしも化合物を定量する必要はなく、陽性であると特定するのに十分な量を意味する。
【００１８】
用語「有機溶媒」は、広く任意の有機溶媒を意味することを意図している。
【００１９】
本明細書に開示する少なくとも１つの結晶性水和物を、さまざまな同位体が豊富な（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃおよび／または14Ｃの含有量が豊富な）形態で使用してもよい。一実施形態では、化合物は、重水素化されている。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって製造することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化すると、薬物の効能を高め、作用期間を延ばすことができる。Ｄｅａｎ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ編集：Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００；６（１０）、１１０ｐｐ．］；Ｋａｂａｌｋａ、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ、Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５（２１）、ｐｐ．６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ、Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、６４（１−２）、ｐｐ．９−３２に記載されるような種々の方法を用い、重水素置換された化合物を合成することができる。
【００２０】
本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物の「治療に有効な量」との用語は、必要性が認識されている被検体（例えば、ヒト患者または非ヒト患者）に投与したとき、細菌感染の症状を緩和するか、細菌感染の進行を止めるのに有効な量を意味する。
【００２１】
用語「（Ｓ）−Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド」または「（Ｓ）−Ｎ−［３−（３’−フルオロ−４’−（４”−（フェニル）−ピペラジニル）−フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］−メチル］アセトアミド」または「（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサリジン−５−イル）メチル）アセトアミド」は、以下の構造を有する化学部分を指す。
【００２２】
【化１】
2013510098.tif 000003
【００２３】
（Ｓ）−Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物を提供する。
【００２４】
さらに、以下の式を有する、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ− ４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物も提供し、
【００２５】
【化２】
2013510098.tif 000004
式中、ｙは、１／１２〜１の範囲の数であり、例えば、ｙは、１／１２、２／７、２／５、１／２および３／４から選択される。
【００２６】
ある実施形態では、本明細書に記載する少なくとも１つの結晶性水和物の含水量は、本明細書に記載する少なくとも１つの結晶性水和物が通常の温度にさらされたとしても実質的に変化しないままである。例えば、ある実施形態では、本明細書に記載する少なくとも１つの結晶性水和物の含水量は、通常の温度にさらされた場合、変化量が約１０％未満、さらに例えば、約５％未満、例えば、ある実施形態では約２％未満であり、ある実施形態では、約１％未満のこともある。
【００２７】
ある実施形態では、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。ある他の実施形態では、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらなる他の実施形態では、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００２８】
ある実施形態では、上の式を有する本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、例えば、ｙが１より大きいか、または１／１２未満のとき、任意の他の多形形態を約５０重量より多く含まない。ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、任意の他の多形形態を約１０重量％より多く含まない。ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、任意の他の多形形態を約５重量％より多く含まない。ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、任意の他の多形形態を約１重量％より多く含まない。
【００２９】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、化学純度が約９５％より大きい。他の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、化学純度が約９８％より大きい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、化学純度が約９９％より大きい。化学純度は、任意の少なくとも１つの適切な分析技術、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認することができる。
【００３０】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、任意の１つ以上の固体状態分析法によって同定されてもよい。例えば、少なくとも１つの結晶性水和物を、例えば、Ｘ線回折、水和物の単結晶から得られる格子定数、フーリエ変換赤外分光法、示差走査熱量測定の曲線データ、固体核磁気共鳴分光法、ラマン分光法のいずれか１つ以上によって解析してもよい。
【００３１】
本明細書に記載の任意の少なくとも１つの方法によってサンプルが結晶性水和物であると解析される場合、上に記載の任意の他の方法によって得られる結果が一致しないか、または矛盾するものであっても、サンプルは、結晶性水和物であるとする。それに加え、特定の一連の実験条件下、上の任意の少なくとも１つの方法によって結晶性水和物であると解析される場合、異なる一連の実験条件下、同じ方法によって得られる結果が一致しないか、または矛盾するものであっても、サンプルは、結晶性水和物であるとする。
【００３２】
ある実施形態では、少なくとも１つの結晶性水和物を融点によって解析してもよい。例えば、毛細管（すなわち、融点装置）によって測定される場合、融点が２１０℃〜２１５℃の範囲の少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物の一実施形態も提供される。
【００３３】
ある実施形態では、少なくとも１つの結晶性水和物をＸ線粉末回折によって解析してもよい。例えば、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＸ線粉末回折図は、結晶性の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物のＸ線粉末回折図とは区別することができる。例えば、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド無水物のＸ線粉末回折図は、ＣｕＫａ照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．３７、１０．５０、１５．９２、１７．１２、２２．４０、２６．１１の値から選択されてもよく、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物のＸ線粉末回折図は、これとは対照的に、これらのピークをもたない場合がある。本明細書に記載する異なるバッチの水和物のＸ線粉末回折図の強度は、例えば、好ましい配向または水和状態が異なるために、さまざまに変わることがある。さらに、本明細書に記載する水和物のＸ線粉末回折図では、Ｘ線回折測定中の測定装置および試験条件の違いによって、測定ピークに違いがある場合がある。例えば、本明細書に記載する実験は、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＸ線回折機ＤＸ−１０００を使用し、この装置の精度にしたがって、２θ値の測定誤差は、±０．０２  ２θである。それに加え、以下に記載する実施例では、水和物のＸ線粉末回折を測定するために選ばれる条件は、ＣｕＫα照射、１．５４モノクロメーター、管電圧４０ｋＶ、管電流２５ｍＡであった。しかし、実験誤差および機械の誤差や、好ましい配向のような原理にかかわらず、当業者は、本明細書に提示されているＸＲＰＤデータから、特定の結晶性水和物を同定するのに十分な情報を見い出すことができる。言い換えると、水和物を同定するのに、回折図から得たすべてのデータが必要なわけではない。
【００３４】
また、ＣｕＫα照射によって測定すると、ＸＲＰＤが、おおよそ４．０４、１６．０９、１８．６６、２０．１６から選択されるピーク（２θ）を少なくとも有し、回折角が、それぞれ±０．０２°（２θ）である少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物の一実施形態を提供する。
【００３５】
また、少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を調製する方法であって、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、例えば、水、非酸性有機溶媒、酸性有機溶媒および酸性無機溶媒から選択される酸性溶媒から選ばれる少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３０℃〜９０℃、例えば、３５℃〜７０℃、さらに例えば３５℃〜６０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、さらに例えば、１時間〜３６時間、例えば、１時間〜１０時間、さらになお、例えば、約１時間〜５時間撹拌することと；
−この溶液から、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることとを含む方法も提供する。
【００３６】
ある実施形態では、この方法は、結晶化させる前に、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を濾過することをさらに含む。
【００３７】
ある実施形態では、この方法は、滅菌または脱色のために、撹拌および／または結晶化させている間に（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液に活性炭を加えることをさらに含む。
【００３８】
ある実施形態では、この方法は、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を減圧乾燥させることをさらに含む。
【００３９】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液から、少なくとも１つの（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させる方法が、本明細書に例示されている。
【００４０】
ある実施形態では、結晶化は、上の溶液を、溶液から少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物が生成するのに十分な時間放置することを含む。
【００４１】
ある実施形態では、結晶化は、上の溶液に、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを十分に溶解しない少なくとも１つの溶媒（本明細書では、「貧溶媒」と呼ぶ）を加えること、または、上の溶液から少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させるために、上の溶液を少なくとも１つの貧溶媒に注ぐことを含む。
【００４２】
ある実施形態では、結晶化は、結晶性水和物の生成を促進するために、上の溶液に、適切な量の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を種晶として加えることを含む。（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物が入手できれば、播種するのに適した量は、当業者なら容易に決定することができる。
【００４３】
一実施形態では、少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、例えば、水、非酸性有機溶媒、酸性有機溶媒および酸性無機溶媒から選択される酸性溶媒から選ばれる少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を３５℃〜７０℃の範囲の温度で１〜５時間撹拌することと；
−この溶液を濾過することと；
−この溶液を、結晶を生成するのに十分な時間放置することによって、または、この溶液に適切な量の少なくとも１つの貧溶媒を加えることによって、この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化させることとを含む。
【００４４】
別の実施形態では、少なくとも１つの結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水、非酸性有機溶媒、酸性溶媒から選ばれる少なくとも１つの適切な溶媒を用いて溶解させることによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成することと；
−この溶液を３５℃〜６０℃の範囲の温度で１〜５時間撹拌することと；
−この溶液を濾過することと；
−この溶液を、結晶を生成するのに十分な時間放置することによって、または、この溶液に少なくとも１つの貧溶媒を加えることによって、この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物を結晶化することとを含む。
【００４５】
（Ａ．（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物（「半水和物」））
本明細書に開示する結晶性水和物の１つは、以下の式を有する（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物である。
【００４６】
【化３】
2013510098.tif 000005
【００４７】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の融点は、毛細管によって測定した場合、２１０℃〜２１５℃の範囲である。
【００４８】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の含水量は、ＴＧＡによって測定した場合、約２．１０±０．１５％である。
【００４９】
また、ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．０７、１２．００、１６．０６、１８．５６、４０．８８から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００５０】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．０４、７．７１、８．０５、８．４６、１０．９８、１２．０６、１４．１６、１６．０９、１８．６６、２０．１６、２１．４７、２２．１５、２３．３２、２４．１９、２５．９８、２７．０７、２８．４８、３１．４０、３２．２５、３３．１５、３５．３６、３６．４４、３７．８１、３９．５５、４０．９４、４３．１７、４３．７６、４５．２６、４５．８６、４７．２５から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００５１】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。他のいくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらに他の実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００５２】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、
ｐＨ値が５以下の酸性溶媒、または
少なくとも１つの非酸性有機溶媒およびｐＨ値が５以下の少なくとも１つの酸性溶媒を含む混合溶媒を用いて溶解することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成し、ここで、少なくとも１つの酸性溶媒と少なくとも１つの有機溶媒とが、例えば、１：９〜９：１、さらに例えば、２：８〜８：２、または３：７〜７：３の範囲の適切な容積比で混合されていることと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３５℃〜８０℃、例えば、３５℃〜７０℃、さらに例えば３５℃〜６０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、さらに例えば、１時間〜１０時間、さらに例えば、１時間〜５時間、または、１０時間を超えて撹拌することと；
−上の溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物を結晶化させることとを含む。
【００５３】
ある実施形態では、１／２水和物は、白色またはほぼ白色の層状結晶である。
【００５４】
ｐＨ値が５以下の少なくとも１つの酸性溶媒は、有機酸性溶媒または無機酸性溶媒であってもよい。ある実施形態では、本明細書に開示する少なくとも１つの酸性溶媒は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、カリウム酸、過塩素酸、臭化水素酸、硝酸、ギ酸、酒石酸、安息香酸、フェニル酢酸、マレイン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸から選択されてもよい。例えば、少なくとも１つの酸性溶媒は、塩酸、硫酸、クエン酸から選択されてもよい。もちろん、他の酸性溶媒を使用することもできる。非限定的な例として、１／２水和物を調製するために、５０重量％の塩酸を酸性溶媒として使用してもよい。
【００５５】
ある実施形態では、少なくとも１つの非酸性有機溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、石油エーテル、およびこれらの混合物から選択されてもよい。もちろん、他の非酸性有機溶媒を使用することもできる。
【００５６】
（Ｂ．（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物）
本明細書に開示する結晶性水和物の１つは、以下の式を有する（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物である。
【００５７】
【化４】
2013510098.tif 000006
【００５８】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物の融点は、毛細管によって測定した場合、２１０℃〜２１５℃の範囲である。
【００５９】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物の含水量は、ＴＧＡによって測定した場合、約１．７０±０．１５％である。
【００６０】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．１３、７．０７、８．１６、９．９７、１２．２０、１３．５０、１４．１３、１６．２７、１７．２５、１８．０３、１８．７２、２０．２４、２１．１９、２２．１６、２３．０４、２５．１０、２６．９０、２７．８９、３０．０８、３３．４５、３７．１６、３８．９４、３９．６２、４０．９６、４１．４２、４１．８４、４３．１４、４３．８８、４５．３０、４５．８７、４７．３３、４９．１８から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００６１】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。他のいくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらに他の実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００６２】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、ｐＨが２〜５の１つの酸性有機溶媒および少なくとも１つの非酸性有機溶媒を含む混合溶媒を用いて溶解することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成し、ここで、少なくとも１つの酸性溶媒と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とが、例えば、１：９〜９：１、さらに例えば、２：８〜８：２、または３：７〜７：３の範囲の適切な容積比で混合されており、少なくとも１つの酸性溶媒が、次亜リン酸、メタリン酸、メタアルミン酸、乳酸、コハク酸から選択され、少なくとも１つの非酸性有機溶媒が、プロパノール、エタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択されることと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３５℃〜８０℃、または３５℃〜７０℃、さらに例えば３５℃〜６０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、さらに例えば、１０時間より長く、さらに例えば、１時間〜１０時間、またはさらに例えば、１時間〜５時間撹拌することと；
−この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物を結晶化させることとを含む。
【００６３】
ある実施形態では、２／５水和物は、白色またはほぼ白色の層状結晶である。
【００６４】
（Ｃ．（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物）
本明細書に開示する結晶性水和物の１つは、以下の式を有する（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物である。
【００６５】
【化５】
2013510098.tif 000007
【００６６】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物の融点は、毛細管によって測定した場合、２１０℃〜２１５℃の範囲である。
【００６７】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物の含水量は、ＴＧＡによって測定した場合、約１．２０±０．１５％である。
【００６８】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．２１、７．０６、８．１９、１０．０２、１２．２５、１３．５３、１４．２３、１６．２９、１７．３３、１８．０９、１８．７７、２０．２９、２１．２５、２３．０６、２５．１３、２７．０６、２７．８９、３０．１２、３３．３９、３７．２３、３７．８１、３９．０２、３９．５８、４１．４８、４１．８４、４３．２２、４３．８６、４５．３７、４５．８７、４７．４０、４９．３６から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００６９】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。他のいくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらに他の実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００７０】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水と、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸フェニル、酢酸ヘプチル、酢酸デシル、酢酸イソブチル、グリコールジアセタートから選択される少なくとも１つの非酸性有機溶媒とを含む混合溶媒を用いて溶解することによって（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成し、ここで、水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とが、例えば、１：９〜９：１、例えば、２：８〜８：２、またはさらに例えば、３：７〜７：３の範囲の適切な容積比で混合されていることと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３５℃〜８０℃、例えば、３５℃〜７０℃、さらに例えば３５℃〜６０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、例えば、１０時間を超える時間、さらに例えば、１時間〜１０時間、さらに例えば、１時間〜５時間撹拌することと；
−この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物を結晶化させることとを含む。
【００７１】
ある実施形態では、２／７水和物は、白色またはほぼ白色の層状結晶である。
【００７２】
（Ｄ．（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物）
本明細書に開示する結晶性水和物の１つは、以下の式を有する（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物である。
【００７３】
【化６】
2013510098.tif 000008
【００７４】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物の融点は、毛細管によって測定した場合、２１０℃〜２１５℃の範囲である。
【００７５】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物の含水量は、ＴＧＡによって測定した場合、約０．４０±０．１５％である。
【００７６】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．１６、４．４４、７．０９、８．７６、１０．０２、１２．１５、１３．０７、１３．５７、１６．２１、１７．７７、１８．１４、１８．７４、１９．５３、２０．２３、２１．１８、２１．８５、２３．０６、２３．７７、２５．３３、２６．８９、２８．５４、３０．２１、３１．４１、３３．１９、３３．９４、３６．８９、３７．８２、３９．５６、４１．３５、４３．３３、４４．４２、４５．３２、４６．０２、４７．３２から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００７７】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。他のいくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらに他の実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００７８】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水および少なくとも１つの非酸性有機溶媒を含む混合溶媒を用いて溶解することによって（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成し、ここで、少なくとも１つの非酸性有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、１，２−プロピレングリコール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｓ−ブタノール、イソブタノール、エチレングリコールから選択され、水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とが、例えば、１：９〜９：１、例えば、２：８〜８：２、または３：７〜７：３の範囲の適切な容積比で混合されていることと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３５℃〜８０℃、例えば３５℃〜７０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、さらに例えば、１０時間より長く、さらに例えば、１時間〜１０時間、またはさらに例えば、１時間〜５時間撹拌することと；
−この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物を結晶化させることとを含む。
【００７９】
ある実施形態では、１／１２水和物は、白色またはほぼ白色の層状結晶である。
【００８０】
（Ｅ．（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物）
本明細書に開示する結晶性水和物の１つは、以下の式を有する（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物水和物である。
【００８１】
【化７】
2013510098.tif 000009
【００８２】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物の融点は、毛細管によって測定した場合、２１０℃〜２１５℃の範囲である。
【００８３】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物の含水量は、ＴＧＡによって測定した場合、約３．３０±０．１５％である。
【００８４】
ある実施形態では、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物のＸ線粉末回折図は、ＣａＫα照射によって測定すると、ピーク（２θ）が、おおよそ４．０４、８．５５、９．８１、１１．０４、１４．１０、１６．０９、１８．６６、２０．１２、２２．０８、２３．６４、２５．９８、２７．００、２９．００、３０．２６、３１．４０、３３．２５、３４．５９、３５．３６、３７．８３、３９．５５、４０．８８、４１．８９、４３．１１、４４．７２、４７．８７、４８．０７から選択され、この回折角は、それぞれ、±０．０２°（２θ）である。
【００８５】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。他のいくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物は、少なくとも７０％、または少なくとも６０％が、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。さらに他の実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物は、少なくとも５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００８６】
ある実施形態では、結晶性（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物を調製する方法は、
−（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドを、水と、または、水および少なくとも１つの非酸性有機溶媒の混合溶媒と混合することによって（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を作成し、ここで、少なくとも１つの非酸性有機溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびＴｗｅｅｎ−８０から選択され、水と少なくとも１つの非酸性有機溶媒とが、例えば、１：９〜９：１、さらに例えば、２：８〜８：２、または３：７〜７：３の範囲の適切な容積比で混合されていることと；
−この溶液を適切な温度、例えば、３０℃〜９０℃、例えば４５℃〜７０℃で、適切な時間、例えば、少なくとも１時間、さらに例えば、１時間〜３５時間、またはさらに、２０〜３０時間、またはさらに３５時間より長く撹拌することと；
−この溶液から（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物を結晶化させることとを含む。
【００８７】
また、本明細書に記載する任意の調製方法の生成物も提供される。
【００８８】
ある実施形態では、本明細書に開示する少なくとも１つの結晶性水和物と、本明細書に開示する無水物との混合物が得られる。他のいくつかの実施形態では、本明細書に開示する少なくとも１つの結晶性水和物と、本明細書に開示する無水物との混合物が得られ、ここで、少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない。
【００８９】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、細菌感染の治療に有用であろう。ある実施形態では、細菌感染は、グラム陽性菌感染である。これらのグラム陽性菌としては、限定されないが、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む）、糖ペプチド中間感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ａｖｉｕｍ、Ｓ．ｂｏｖｉｓ、Ｓ．ｌａｃｔｉｓ、Ｓ．ｓａｎｇｉｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  Ｇｒｏｕｐ  Ｇおよび緑色連鎖球菌を含む）、腸球菌（バンコマイシン感受性株およびバンコマイシン耐性株、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍを含む）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｒａｍｏｓｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｅ．ｌｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｓｐｐ．、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐ．  ａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｐ．ｍａｇｎｕｓ、Ｐ．ｍｉｃｒｏｓ、Ｐ．ｐｒｅｖｏｔｉｉ、Ｐ．ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、およびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ．（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含む）が挙げられる。ある実施形態では、細菌感染は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、バンコマイシン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性ブドウ球菌、嫌気性菌から選択される。ある実施形態では、細菌感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから選択される。
【００９０】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物は、異なる種類のグラム陽性菌を含む混合感染、またはグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を含む混合感染の治療に有用であろう。
【００９１】
ある実施形態では、細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法であって、有効な量の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物を、細菌感染の治療が必要であると認識されている被検体に投与し、細菌感染を治療することを含み、この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または５０％より多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない方法。
【００９２】
ある実施形態では、細菌に感染し、その治療が必要であると認識されている被検体を治療する方法であって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの少なくとも１つの結晶性水和物と、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤および／または担体を配合して医薬組成物を得ることによって調製される医薬組成物を投与して治療を実施することを含む有効な量の医薬組成物を、必要であると認識されている被検体に投与し、治療を実施することを含み、この少なくとも１つの結晶性水和物は、少なくとも９９％、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または５０％よりも多くが、（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの結晶性水和物ではない方法。
【００９３】
望ましい生体効果を達成するのに有効な本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物の量は、例えば、目的とする用途、投与態様、患者の臨床的な状態を含む多くの因子によって変わるだろう。１日投薬量は、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ）であってもよい。口から投与可能な単回投薬配合物としては、例えば、錠剤またはカプセルが挙げられる。
【００９４】
上述の条件の治療だと、少なくとも１つの結晶性水和物を化合物自体として使用してもよいが、典型的には、少なくとも１つの結晶性水和物は、許容され得る担体との医薬組成物の形態であろう。代表的な担体は、組成物の他の成分と親和性があり、患者の健康を害するものであってはならない。担体は、固体または液体であってもよく、その両方であってもよく、本明細書に記載の結晶性水和物を単回投薬量（例えば、錠剤）として配合してもよく、本明細書に記載の０．０５重量％〜９５重量％の結晶性水和物から調製されてもよい。同様に、本明細書に記載の他の結晶性水和物から選択されるものを含め、少なくとも１つの活性成分が存在してもよい。本明細書に記載の医薬組成物を、例えば、上の成分と、薬理学的に許容され得る担体および／または賦形剤とを混合することを含め、既知の調剤方法によって製造してもよい。
【００９５】
ある実施形態では、代表的な賦形剤としては、限定されないが、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン、崩壊剤、例えば、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コンポジットシリケート、高分子量のポリエチレングリコール、造粒バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン、タルク）が挙げられる。
【００９６】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、甘味剤、繊細な香味剤、着色物質、染料または乳化剤、およびこれらの混合物と合わせてもよい。
【００９７】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤を含む配合物に変換しなくてもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤と配合し、全体的または部分的に、非固体形態を含む１つ以上の他の形態に変換してもよい。例示的な希釈剤としては、限定されないが、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、医薬組成物に配合するとき、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を溶解してもよい。したがって、このような「溶解した」場合には、少なくとも１つの結晶性水和物は、もはや医薬組成物中で結晶性形態としては存在していない。
【００９８】
ある実施形態では、本明細書に記載の水和物を緩効性放出、制御放出、徐放、パルス放出、持続性放出するのに適した形態になるように、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を配合してもよい。例えば、患者に投薬された後、水和物が長時間にわたって胃腸管に放出されるように、少なくとも１つの結晶性水和物を持続性放出投薬形態として配合してもよい。
【００９９】
本明細書に記載の医薬組成物は、口からの投与および経口（例えば、舌下）投与に適した組成物であってもよいが、適切な投与態様は、それぞれの場合で、治療すべき状態の性質および重篤度、それぞれの場合で医薬組成物を調製するのに使用される本明細書に記載の結晶性水和物の性質によって変わってもよい。コーティングされた配合物およびコーティングされた緩効性放出配合物も提供する。耐酸性および耐胃液性の配合物も可能である。耐胃液性の適切なコーティングは、アセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸のアニオン性ポリマー、メタクリル酸メチルを含む。
【０１００】
本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物から調製した、口からの投与に適した医薬組成物は、例えば、カプセル、カシェ剤、錠剤（舐めることが可能な錠剤を含む）のような別個の単位形態であってもよく、それぞれの形態は、所定量の本明細書に記載の結晶性水和物を用いて調合することができ、また、粉末、顆粒、水性液または非水性液の溶液、懸濁物、水中油エマルションおよび油中水エマルションから選択される形態であってもよい。これらの組成物は、すでに述べられているように、例えば、本明細書に記載の結晶性水和物と担体（１種以上のさらなる成分からなっていてもよい）とを接触させる工程を含む、任意の適切な医薬配合方法によって調製されてもよい。この組成物は、一般的に、本明細書に記載の結晶性水和物と、液体担体および／または精密に分割した固体担体とを均一かつ均質に混合し、その後に生成物を成型することによって作られてもよい。したがって、例えば、本明細書の結晶性水和物の粉末または顆粒を、適切な場合、１種類以上のさらなる成分とともに圧縮するか、または成型することによって、錠剤を製造してもよい。本明細書に記載の結晶性水和物を、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）で錠剤化し、適切な場合、適切な機械で、バインダー、滑剤、不活性希釈剤および／または１種（またはそれ以上）の表面活性剤／分散剤と混合することによって、圧縮錠を製造してもよい。本明細書に記載の結晶性水和物を粉末形態で成型し、次いで、不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械によって成型錠剤を製造してもよい。また、湿式造粒法によって組成物を調製してもよい。したがって、例えば、本明細書に記載の結晶性水和物と、１種以上の任意のさらなる成分と、適切な溶媒と、バインダーとを混合して濡れた顆粒を調製し、この濡れた顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕することによる、湿式造粒法によって組成物を調製してもよい。この方法は、さらに、乾燥して粉砕した顆粒に少なくとも１つの滑沢剤を加えることと、乾燥して粉砕した顆粒を圧縮して錠剤を作成することとを含んでいてもよい。任意のさらなる成分としては、例えば、少なくとも１つの希釈剤および／または少なくとも１つの崩壊剤が挙げられる。適切な溶媒は、水であってもよい。ある実施形態では、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性および／または三塩基性）、硫酸カルシウム、粉末状セルロース、デキストラート、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ソルビトール、ショ糖、デンプンから選択される。ある実施形態では、希釈剤は、錠剤の３５重量％〜約９０重量％の量で存在していてもよい。ある実施形態では、バインダーは、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドンから選択されてもよい。ある例示的な実施形態では、バインダーは、錠剤の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。他の例示的な実施形態では、上述の製剤は、製剤１ミリリットルまたは１グラムあたり、本明細書に記載の結晶性水和物を約０．０５〜５ｇ含有する。
【０１０１】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、ローション、溶液剤、クリーム、軟膏、経皮送達デバイスから選択される形態で調製してもよい。非限定的な例として、本明細書に記載の結晶性水和物は、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、水から選択される１種以上の成分を含む軟膏であってもよい。さらに、非限定的な例として、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、Ｔｗｅｅｎ  ６０、セチルエステルワックス、セタノール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水から選択される１種以上の成分を含むローションまたはクリームとして調合してもよい。
【０１０２】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物は、本明細書に記載の結晶性水和物と、香味剤（通常は、ショ糖、アラビアゴム、トラガカント、芳香錠から選択される）とから調合されてもよい舐めることが可能な錠剤を含んでいてもよい。
【０１０３】
また、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、１種以上の他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。組み合わせて投与する場合、活性成分を、同時または異なる時間に連続して投与する別個の組成物として配合してもよく、または、活性成分が、他の活性成分または配合物と不適合性のものではなく、または、他の意味で１つの組成物で合わせると望ましくないものではない場合には、活性成分を単一の投薬形態（すなわち、１つの組成物）で投与してもよい。
【０１０４】
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を１種以上の他の抗菌剤、例えば、抗菌剤（抗生物質）および抗真菌剤とともに投与してもよい。
【０１０５】
句「併用療法」（または「組み合わせ療法」）または「〜と組み合わせて」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を本明細書に記載するように１種以上の活性成分と使用すること、例えば、
投薬計画で、薬物の組み合わせから有益な効果が得られるような逐次的な様式で各活性成分を投与すること、および／または
実質的に同時の様式で上述の成分を併用投与すること（例えば、所定比率の活性成分を含む１個の投薬形態として、または、各活性成分のための複数個の別個のカプセルの形態として、など）と定義される。
【０１０６】
したがって、本明細書に記載の方法は、投与順序によって限定されず、本明細書に記載の少なくとも１つの結晶性水和物を、１種以上の他の活性成分を投与する前、投与と同時、または投与した後に投与してもよい。
【０１０７】
以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。
【０１０８】
（実施例）
（実施例１：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（未精製）の調製）
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（未精製）を、ＣＮ１３５５１６５Ａに一般的に開示されている方法によって合成することができる。
【０１０９】
（１）３−フルオロ−４−（４’−フェニルピペラジニル）ニトロベンゼンの調製
２５０ｍｌの三ッ口フラスコに、酢酸エチル５０ｍｌ、４−フェニルピペラジン１３．５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１５．３０ｍｌを加えた。室温で磁気撹拌した後、３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン９．０ｍｌを加えた。１０５時間反応を行った後、酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出した（１５０ｍｌ×３回）。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（１５０ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、乾固するまで蒸発させた。橙黄色の固体を得て、これをアセトンと水の容積比９：１の混合物を用いて再結晶化させ、橙黄色結晶（２３．６６ｇ）を収率９６．３３％でえた。
【０１１０】
（２）３−フルオロ−４−（４’−フェニルピペラジニル）アニリンの調製
５００ｍｌの三ッ口フラスコに、還元鉄粉末６．６９ｇ（１１９ｍｍｏｌ）、水２３．５７ｍｌ、氷酢酸１．１１ｍｌを加え、８０分間還流させた。次いで、この混合物に、操作（１）から得た結晶性生成物（１２．０ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール１５０ｍｌをゆっくりと滴下した。滴下が終了した後、反応を１０分間行い、得られた混合物を減圧濾過し、蒸発させてエタノールを除去し、次いで、酢酸エチルに溶解した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄した。有機相を合わせ、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、乾固するまで蒸発させた。淡い白色の固体が得られ、次の反応に直接使用した。
【０１１１】
（３）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−４−（４’−フェニルピペラジニル）アニリンの調製
２５０ｍｌの四ッ口フラスコに、ジクロロメタン１００ｍｌ、操作（２）から得た未精製の生成物１３．０ｇを加え、この混合物に、０℃でジイソプロピルエチルアミン７．９１ｍｌを加えた。得られた混合物を機械的に撹拌し、塩化ベンジルオキシカルボニル５．３４ｍｌを滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出し（１００ｍｌ×３回）、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。淡い白色の固体を得て、これをアセトンと水の容積比７：３混合物を用いて再結晶化した。白色結晶１１．４６ｇを得て、収率は７６．６６％であった。
【０１１２】
（４）（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノールの調製
１００ｍｌの三ッ口フラスコ（１２０℃で２時間より長い時間乾燥させておいた）に、操作（３）から得た反応生成物３．４ｇ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌを加えた。この混合物に、Ｎ2雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍブチルリチウム溶液６．６０ｍｌを滴下した。次いで、この混合物を−７８℃で８０分間撹拌した。混合物は、徐々に黄緑色溶液に変わった。次いで、この混合物に、−７８℃で（Ｒ）−グリシジルブチラート１．２１ｍｌ、無水ＴＨＦ  ５ｍｌを滴下すると、溶液はすぐに透明になった。１時間反応を行った。アセトン浴をはずし、反応混合物の温度を室温まで上げた。反応混合物を１６時間撹拌すると、少量の沈殿が生じた。白色固体が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、酢酸エチルと石油エーテルの容積比１：３混合物を用いた再結晶化を行った後、白色結晶２．３４ｇを得た。収率は７７．２１％であった。
【０１１３】
（５）（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノールメタンスルホネートの調製
１００ｍｌの三ッ口フラスコに、０℃で無水ジクロロメタン２５ｍｏｌ、操作（４）で得た反応生成物１．７４ｇ、トリエチルアミン１．３２ｍｏｌを加えた。この混合物に塩化メタンスルホニル０．５２ｍｌを滴下し、６５分間反応を行った。大量の白色沈殿が生じた。次いで、混合物をジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出し（５０ｍｌ×３回）、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（５０ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。白色固体を得て、これをアセトニトリルと水の容積比１：１混合物を用いて再結晶化させた。白色結晶１．６０６５ｇを得た。収率は７５．９２％であった。
【０１１４】
（６）（Ｒ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルフタルイミドの調製
１００ｍｌの三ッ口フラスコに、操作（５）から得た反応生成物０．６８６ｇ、フタルイミドカリウム０．３４７ｇ、無水炭酸カリウム０．４３２ｇを入れた。混合物を３時間反応させた。反応後、得られた混合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し（５０ｍｌ×３回）、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（５０ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。白色固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１５】
（７）（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの調製
２５０ｍｌの三ッ口フラスコに、操作（６）から得た生成物、無水エタノール１００ｍｌ、２５ｗｔ％メチルアミン水溶液３．３８ｍｌ（１５．６３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１時間還流させ、次いで、乾固するまで蒸発させた。生成物を０．１Ｍ  ＨＣｌ  ５０ｍｌで抽出し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した（３０ｍｌ×２回）。１００ｍｌの三ッ口フラスコに水相を映し、適切な量のＮａＯＨを用い、ｐＨをわずかにアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）に調節した。この混合物に無水酢酸０．４６ｍｌ（４．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１０分間行った。反応後、得られた混合物を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し（１００ｍｌ×３）、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルと石油エーテルの容積比３：１混合物を用いて再結晶化させた。白色固体１８３．５ｍｇを得て、これは、以下のように（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド（未精製）であると特定された。収率は２９．４９％であった。
【０１１６】
元素分析の結果：Ｎ％：１３．６１、Ｃ％：６４．０７、Ｈ％：６．０２。理論値：Ｎ％：１３．５８、Ｃ％：６４．０６、Ｈ％：６．１１。ＨＰＬＣによって測定した含有量：９８．６％。
【０１１７】
得られた（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、ＴＧＡ、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ、ＤＳＣ熱分析スペクトルを図１〜６に示す。
【０１１８】
Ｘ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）＝４．３７、１０．５０、１１．７５、１５．９２、１７．１２、２１．０７、２２．４０、２４．４５、２６．１１、２７．２７、２９．４９、３０．３８、３２．９０、３３．５１、３９．３２、４０．５２、４２．８４、４６．４１、５１．３８に吸収ピークを示しており、各ピークについて、±０．０２  ２θである。
【０１１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２４（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
13Ｃ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７０．１，１５７．２，１５４．２，１５２．４，１５１．０，１３５．７，１３３．５，１２８．１，１１８．６，１１８．３，１１５．８，１１４．２，１０７．１，１０６．５，７１．７，５０．５，４８．６，４７．５，２２．５。
【０１２１】
（実施例２：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物の調製）
実施例１にしたがって調製した未精製の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１ｇを６ｗｔ％塩酸２ｍｌに溶解した。少量の活性炭を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾過後、液体を室温で放置すると結晶が生成し、これを集め、さらに、４０℃、減圧状態で５時間乾燥させた。ＨＰＬＣによる含有量：９９．０％。融点：毛細管によって測定すると、２１０〜２１５℃。
【０１２２】
得られた（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＴＧＡ、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ、ＤＳＣ熱分析スペクトルを図７〜１３に示す。
【０１２３】
Ｘ線粉末回折で使用したパラメータは、以下の通りであった。ＣｕＫα照射、１．５４モノクロメーター、管電圧４０ＫＶ、管電流２５ｍＡ。Ｘ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）＝４．０７、７．７０、８．０５、８．４２、１０．８６、１２．００、１３．３８、１４．１０、１６．０６、１８．５６、２０．０９、２１．４０、２２．０８、２３．３０、２４．１２、２５．１０、２５．８９、２７．００、２８．３７、２８．９３、３０．２２、３１．２８、３２．４５、３３．２５、３５．３５、３６．２７、３７．６６、３９．４５、４０．８８、４３．１１、４３．６９、４５．１９、４５．８０、４７．２４に吸収ピークを示しており、各ピークについて、±０．０２  ２θである。
【０１２４】
得られた（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物結晶のＴＧＡ図は、水和物が２．０２％の水を含んでいることを示している（ＴＧＡの誤差限界は±０．１５％である）。１／２水和物の理論値は２．０９９％である。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
13Ｃ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７０．２，１５７．２，１５４．２，１５２．４，１５１．１，１３５．７，１３３．５，１２８．１，１１８．６，１１８．３，１１５．８，１１４．２，１０７．１，１０６．５，７１．７，５０．５，４８．６，４７．５，２２．６。質量スペクトルの［Ｍ−１／２Ｈ2Ｏ＋Ｈ］のピークは４１３．１であり，理論値は４１３．２である。
【０１２７】
（実施例３：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド半水和物の調製）
実施例１にしたがって調製した未精製の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１ｇを、混合溶媒（６ｗｔ％  塩酸：エタノール＝３：２（容積比））２ｍｌに溶解した。少量の活性炭を加え、反応混合物を２時間撹拌し、濾過した。濾過後、液体を室温で放置すると結晶が生成した。得られた結晶を４０℃、減圧状態で５時間乾燥させた。ＨＰＬＣによって測定した含有量：９９．１％。
【０１２８】
Ｘ線粉末回折の条件：ＣｕＫα照射、１．５４モノクロメーター、管電圧４０ＫＶ、管電流２５ｍＡ。得られた結晶のＸ線粉末回折図を図１４に示す。得られた結晶に関し、Ｘ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）＝４．０４、７．７１、８．０５、８．４６、１０．９８、１２．０６、１３．５１、１４．１６、１４．６６、１６．０９、１７．３７、１８．６６、２０．１６、２１．４７、２２．１５、２３．３２、２４．１９、２５．９８、２７．０７、２８．４８、３０．２６、３１．４０、３２．２５、３３．１５、３５．３６、３６．４４、３７．８１、３９．５５、４０．９４、４１．６５、４３．１７、４３．７６、４５．２６、４５．８６、４７．２５に吸収ピークを示しており、各ピークについて、±０．０２  ２θである。
【０１２９】
実施例１〜３のＸ線粉末（「ＸＲＰＤ」）回折図を比較することによって、ＸＲＰＤ分析の当業者は、実施例１のＸＲＰＤ図（無水、図１）と、実施例２および３のＸＲＰＤ図（１／２水和物、図７および１４）との間に顕著な差があるのを発見するだろう。また、ＸＲＰＤ図は、実施例２および３で製造した水和物が同じであることを示しており、酸性溶媒のみを使用しても、酸性溶媒と有機溶媒とを含む混合溶媒を使用しても、１／２水和物を調製することができることを示している。
【０１３０】
以下の実施例は、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの１／２水和物を調製する異なるプロセスを示す。
【０１３１】
（実施例４〜１０５：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ3・１／２Ｈ2Ｏ）の調製）
表１に列挙した条件にしたがって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／２水和物を調製した。実施例４〜１０５で調製した化合物のＴＧＡおよび融点は、すべて１／２水和物であったという結論と矛盾しないほど、実施例２および３で調製した１／２水和物のＴＧＡおよび融点と十分似ていた。
【０１３２】
表１．１／２水和物の調製（実施例２〜１０５）
2013510098.tif 000010
2013510098.tif 000011
2013510098.tif 000012
2013510098.tif 000013
2013510098.tif 000014
2013510098.tif 000015
a：ｐＨ値は、溶媒調製に使用する酸性溶液のｐＨ値である。
【０１３３】
（実施例１０６〜１６１：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／７水和物（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ3・２／７Ｈ2Ｏ）の調製）
表２に示すように、実施例１にしたがって調製した（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１０ｇと、水および有機溶媒を含む混合溶媒２００ｍｌとを混合することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４"−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの溶液を調製した。次いで、表２に列挙した条件にしたがって、この溶液を撹拌し、濾過し、結晶化させた。実施例１０６の結晶性化合物は、毛細管によって測定すると、融点が２１０〜２１５℃であり、ＸＲＰＤおよびＴＧＡの分析を図１５および図１６に示している。ＴＧＡデータは、実施例１０６の結晶性化合物の含水量が１．２０±０．１５％であることを示しており、この結晶性化合物が、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの２／７水和物であることを示している。実施例１０７〜１６１で調製した結晶性化合物のＴＧＡおよび融点は、すべて実施例１０６で調製した２／７水和物であったという結論と矛盾しないほど、実施例１０６で調製した２／７水和物のＴＧＡおよび融点と十分似ていた。
【０１３４】
表２．２／７水和物の調製（実施例１０６〜１６１）
2013510098.tif 000016
2013510098.tif 000017
【０１３５】
（実施例１６２〜２５２：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド２／５水和物（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ3・２／５Ｈ2Ｏ）の調製）
表３に示すように、実施例１にしたがって調製した未精製の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１０ｇと、酸性溶媒および有機溶媒を含む混合溶媒２００ｍｌとを混合することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの溶液を調製した。次いで、溶液を、表３に列挙した条件にしたがって撹拌し、濾過し、結晶化させた。実施例１６２で得られた結晶性化合物は、毛細管によって測定すると、融点が２１０〜２１５℃であり、ＸＲＰＤおよびＴＧＡの分析を図１７および図１８に示している。ＴＧＡデータは、実施例１６２の結晶性化合物の含水量が１．７０±０．１５％であることを示しており、この結晶性化合物が、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの２／５化合物であることを示している。実施例１６３〜２５２で調製した結晶性化合物のＴＧＡおよび融点は、すべて実施例１６２で調製した２／５水和物であったという結論と矛盾しないほど、実施例１６２で調製した２／５水和物のＴＧＡおよび融点と十分似ていた。
【０１３６】
表３．２／５水和物の調製（実施例１６２〜２５２）
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a：ｐＨ値は、使用した酸性溶液のｐＨ値である。
【０１３７】
（実施例２５３〜３３６：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１／１２水和物（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ3・１／１２Ｈ2Ｏ）の調製）
図４に示すように、実施例１にしたがって調製した未精製の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１０ｇを、水および有機溶媒を含む混合溶媒２００ｍｌと混合することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を調製した。次いで、溶液を、表４に列挙した条件にしたがって撹拌し、濾過し、結晶化させた。実施例２５３で得られた結晶性化合物は、毛細管によって測定すると、融点が２１０〜２１４℃であり、ＸＲＰＤおよびＴＧＡの分析を図１９および図２０に示している。ＴＧＡデータは、実施例２５３の結晶性化合物の含水量が０．４０±０．１５％であることを示しており、この結晶性化合物が、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの１／１２水和物であることを示している。実施例２５４〜３３６で調製した結晶性化合物のＴＧＡおよび融点は、すべて実施例２５３で調製した１／１２水和物であったという結論と矛盾しないほど、実施例２５３で調製した１／１２水和物のＴＧＡおよび融点と十分似ていた。
【０１３８】
表４．１／１２水和物の調製（実施例２５３〜３３６）
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【０１３９】
（実施例３３７〜３５８：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド３／４水和物（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ3・３／４Ｈ2Ｏ）の調製）
図５に示すように、実施例１にしたがって調製した未精製の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド１０ｇと、水２００ｍｌ、または水およびジメチルスルホキシドまたはＴｗｅｅｎ  ８０を含む混合溶媒２００ｍｌと混合することによって、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド溶液を調製した。次いで、溶液を、表５に列挙した条件にしたがって撹拌し、濾過し、結晶化させた。実施例３３７で得られた結晶性化合物は、毛細管によって測定すると、融点が２１０〜２１５℃であり、ＸＲＰＤおよびＴＧＡの分析を図２１および図２２に示している。ＴＧＡデータは、実施例３３７の結晶性化合物の含水量が３．３０±０．１５％であることを示しており、この結晶性化合物が、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの３／４水和物であることを示している。実施例３３８〜３５８で調製した結晶性化合物のＴＧＡおよび融点は、すべて実施例３３７で調製した３／４水和物であったという結論と矛盾しないほど、実施例３３７で調製した３／４水和物のＴＧＡおよび融点と十分似ていた。
【０１４０】
表５．３／４水和物の調製（実施例３３７〜３５８）
2013510098.tif 000027
【０１４１】
（実施例３５９：（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物の抗菌活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験）
＜水和物サンプル＞
実施例２にしたがって１／２水和物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９９．０％。
実施例２５３にしたがって１／１２水和物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９８．９％。
実施例１０６にしたがって２／７水和物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９８．８％。
実施例１６２にしたがって２／５水和物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９９．０％。
実施例３３７にしたがって３／４水和物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９８．８％。
調製：ＤＭＳＯに溶解し、さらに、滅菌蒸留水で望ましい濃度になるまで希釈した。
水和物サンプルは、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｂｅｉｌｉｋｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＴＤから供給された。
＜無水物サンプル＞
実施例１にしたがって無水化合物を調製した。
含有量（純度％ｗｔ）：９８．６％。
調製：ＤＭＳＯに溶解し、さらに、滅菌蒸留水で望ましい濃度になるまで希釈した。
無水物サンプルは、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｂｅｉｌｉｋｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＴＤから供給された。
＜コントロールサンプル＞
バンコマイシン：Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  Ｊａｐａｎ  Ｋ．Ｋ．から購入し、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｂｅｉｌｉｋｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＴＤから提供された。
ロット番号：ＷＭ１６１５１（製造日：２００７年４月１０日、使用期限：２００９年４月９日）。
仕様：５００ｍｇ／瓶；溶解度（物理化学的性質）：水に可溶性。
リネゾリド（ＬＺ）：Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｂｅｉｌｉｋｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＴＤから提供された。
＜細菌株＞
臨床的に単離された株：四川領域および北京領域で２００７年３月〜２００８年５月にかけて集めた、臨床的に単離された病原菌。
種としては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＭＲＳＡ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＭＳＳＡ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＭＲＳＥ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＭＳＳＥ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆｅａｃｉｕｍなど、全５１株が挙げられる。
品質コントロール株：中国衛生部の医療試験センターから購入し、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓで保存されていたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ２７８５３株。
＜実験方法＞
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定。
試験株に対する各試験サンプルの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＣＬＳＩ／ＮＣＣＩ）で推奨されている寒天希釈法を用いることによって測定した。
＜結果および分析＞
バンコマイシンおよびリネゾリドに関するＣＬＳＩ／ＮＣＣＬの試験標準に基づき（表６を参照）、それぞれの株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を報告し、ＭＩＣ50（さまざまな菌株を５０％発育阻止する濃度）、ＭＩＣ90（さまざまな菌株を９０％発育阻止する濃度）、ＭＩＣrange（試験した株のＭＩＣ値の範囲）を観察した。
本開示の無水化合物および水和物のＭＩＣ値を表７、８、９に示す。
臨床的に単離された５１種の病原株に対する本開示の水和物のＭＩＣ50、ＭＩＣ90、ＭＩＣrangeを表９に示す。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＭＲＳＥ、ＭＳＳＥ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆｅａｃｉｕｍに対する上述のサンプルのＭＩＣ値の範囲は、０．０６〜４ｕｇ／ｍｌであった。表９を参照。
【０１４２】
表６  バンコマイシン感受性およびリネゾリド感受性（ＣＩＬＳ／ＮＣＣＬ  ２００７）
2013510098.tif 000028
【０１４３】
表７  本開示の水和物のＭＩＣ値（ＭＩＣ  ｕｇ／ｍｌ）
2013510098.tif 000029
【０１４４】
表８．本開示の水和物のＭＩＣ値（ＭＩＣ  ｕｇ／ｍｌ）
2013510098.tif 000030
【０１４５】
表９．臨床的に単離された５１種の病原株に対する、本開示の水和物のＭＩＣ50、ＭＩＣ90、ＭＩＣrange（ｕｇ／ｍｌ）
2013510098.tif 000031
【０１４６】
（実施例３６０：本開示の（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物の安定性および溶解度の試験結果）
温度、湿度および光が本開示の結晶化化合物の品質に及ぼす影響をさらに評価するために、水和物を、相対湿度７５％、４０℃の一定温度にしたデシケーターに入れた。その後、１ヶ月め、２ヶ月め、３ヶ月め、６ヶ月めにサンプルを集めた。結果を表１０〜１４に示し、ここで、「関連基質」は、サンプル中の活性物質以外の全成分を意味する。サンプル中の関連基質の含有量は、中国薬局方（２００５年版、Ｐａｒｔ  ＩＩ、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｖ  Ｄ）にしたがい、ＨＰＬＣによって測定した。
【０１４７】
表１０：高温高湿下での１／２水和物
2013510098.tif 000032
【０１４８】
表１１：高温高湿下での２／７水和物
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【０１４９】
表１２：高温高湿下での２／５水和物
2013510098.tif 000034
【０１５０】
表１３：高温高湿下での１／１２水和物
2013510098.tif 000035
【０１５１】
表１４：高温高湿下での３／４水和物
2013510098.tif 000036
【０１５２】
上の結果から、本開示の水和物は、元々の状態（すなわち、０ヶ月め）と比較して、相対湿度７５％、一定温度４０℃で６ヶ月間安定であったことが示されている。本開示の水和物の関連基質は、実質的に変化しておらず、したがって、本開示の水和物を医薬品として使用することができる。
【０１５３】
（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド水和物の溶解度を異なる溶媒を用いて調べ、試験結果を表１５〜１９に示す。溶解度は、中国薬局方（２００５年度版）にしたがって測定した。結果から、（Ｓ）−［Ｎ−３−（３’−フルオロ−４’−（４”−フェニルピペラジニル））フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミドの１／２水和物、１／１２水和物、３／４水和物、２／７水和物、２／５水和物は、いくつかの場合で無水物よりも可溶性であることが示されている。
【０１５４】
表１５：本明細書に開示した１／２水和物および無水物の溶解度比較
2013510098.tif 000037
【０１５５】
表１６：本明細書に開示した２／５水和物および無水物の溶解度比較
2013510098.tif 000038
【０１５６】
表１７：本明細書に開示した３／４水和物および無水物の溶解度比較
2013510098.tif 000039
【０１５７】
表１８：本明細書に開示した２／７水和物および無水物の溶解度比較
2013510098.tif 000040
【０１５８】
表１９：本明細書に開示した１／１２水和物および無水物の溶解度比較
2013510098.tif 000041
【０１５９】
当業者ならわかるように、本開示の精神から逸脱することなく、本開示の実施形態に多くの変更および改変を行ってもよい。このようなすべての変化は、本開示の範囲内に入ると思われる。
【図１】
2013510098.tif 000053
【図２】
2013510098.tif 000054
【図３】
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【図３−１】
2013510098.tif 000056
【図３−２】
2013510098.tif 000057
【図４】
2013510098.tif 000058
【図４−１】
2013510098.tif 000059
【図５】
2013510098.tif 000060
【図６】
2013510098.tif 000061
【図７】
2013510098.tif 000062
【図８】
2013510098.tif 000063
【図９】
2013510098.tif 000064
【図１０】
2013510098.tif 000065
【図１０−１】
2013510098.tif 000066
【図１０−２】
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【図１１】
2013510098.tif 000068
【図１１−１】
2013510098.tif 000069
【図１２】
2013510098.tif 000070
【図１３】
2013510098.tif 000071
【図１４】
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【図１５】
2013510098.tif 000073
【図１６】
2013510098.tif 000074
【図１７】
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【図１８】
2013510098.tif 000076
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2013510098.tif 000079
【図２２】
2013510098.tif 000080
【国際調査報告】
2013510098.tif 000081
2013510098.tif 000082
2013510098.tif 000083
2013510098.tif 000084
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