(57)【要約】  この発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、及び癌などの他の疾患を治療するためのＰｉ３ｋ阻害剤としての式（Ｉ＊）の化合物に関する。2013510825.tif 000737
2013510825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ＊）：
【化１】
2013510825.tif 000664
［式中、
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ３を表し、
Ｘ２、Ｘ５は、互いに独立して窒素、又は炭素原子であり、
Ｕは、Ｘ５を含む、任意で１、２、若しくは３個の窒素原子を有する芳香族６員環、又はＸ５の意味を含む、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは芳香族５員環を表し、
Ｚは、Ｘ２の意味を含む、２個の窒素原子を有する不飽和、若しくは芳香族５員ヘテロ環を表し、
Ｔは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＡｒ、ＮＲ６ＣＯＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｙを含むＣＯ２Ｒ６を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｙを表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、又はＸ１がＣＲ３である場合はまたＨａｌを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、Ｒ５がＹであり、且つｒが２である場合、二つのＲ５基は、互いに結合し、それらが結合され、架橋系であるモルホリン基を提供し得、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
ｕは、０、１、２、３、又は４であり、
ｒは、０、１、又は２であり、
ｇは、１、又は２であり、
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、単環式、又は縮合二環式の６〜１４個の炭素原子を有する不飽和、又は芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、ＳＯ２、又はＣＯ基を最終的に含む、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する、単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
Ｈｅｔ２は、
【化２】
2013510825.tif 000665
を表し、
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、３〜８個の炭素原子を有する飽和、又は不飽和炭素環を表し、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基がＯ、ＮＲ６、ＣＯ、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯＣＯにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖、又は直鎖のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である］
の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、若しくはステレオアイソマー、又は全ての割合でのそれらの混合物、ただし、式（Ｂ１）の化合物：
【化３】
2013510825.tif 000666
は除かれる。
【請求項２】
式（Ｉ＊）中の部分：
【化４】
2013510825.tif 000667
が、以下の群：
【化５】
2013510825.tif 000668
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔは、上記に定義されたとおりであり、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表す、又はＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうちの一つ又は二つは独立してＮであり、残りはＣＲ１である、又はＵ１、及びＵ４のうちの一つは、Ｓであり、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、残りはＣＲ１である、又はＵ１、及びＵ４のうちの一つは、Ｓであり、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、残りはＮである。］
から選択される、又は
以下の基：
【化６】
2013510825.tif 000669
［式中、Ｕ１はＮを表し、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、Ｕ４はＣＲ１であり、Ｘ５はＮであり、且つＺ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｔは、上記に定義されたとおりである。］
を表す、請求項１に記載の式（Ｉ＊）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、分枝鎖又は直鎖のＣ１−Ｃ６−アルキル、又は以下の群：
【化７】
2013510825.tif 000670
【化８】
2013510825.tif 000671
【化９】
2013510825.tif 000672
【化１０】
2013510825.tif 000673
【化１１】
2013510825.tif 000674
【化１２】
2013510825.tif 000675
【化１３】
2013510825.tif 000676
【化１４】
2013510825.tif 000677
【化１５】
2013510825.tif 000678
【化１６】
2013510825.tif 000679
【化１７】
2013510825.tif 000680
のうちの一つから選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ＊）の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化１８】
2013510825.tif 000681
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立して、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表し、又はＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち一つ又は二つは、独立してＮであり、残りはでＣＲ１あり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、
Ｔは、Ｓ、−ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
ｒは、０、１、又は２を表し、
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和、又は芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、１〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を表し、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯＮＲ６−により、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖、又は直鎖のアルキルを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である。］
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ＊）化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、若しくはステレオアイソマー、又は全ての割合でのそれらの混合物、ただし、式（Ｂ１）の化合物：
【化１９】
2013510825.tif 000682
は除かれる。
【請求項５】
前記化合物が、以下の群：
【表１】
2013510825.tif 000683
【表２】
2013510825.tif 000684
【表３】
2013510825.tif 000685
【表４】
2013510825.tif 000686
【表５】
2013510825.tif 000687
【表６】
2013510825.tif 000688
【表７】
2013510825.tif 000689
【表８】
2013510825.tif 000690
【表９】
2013510825.tif 000691
【表１０】
2013510825.tif 000692
【表１１】
2013510825.tif 000693
【表１２】
2013510825.tif 000694
【表１３】
2013510825.tif 000695
【表１４】
2013510825.tif 000696
【表１５】
2013510825.tif 000697
【表１６】
2013510825.tif 000698
【表１７】
2013510825.tif 000699
【表１８】
2013510825.tif 000700
【表１９】
2013510825.tif 000701
【表２０】
2013510825.tif 000702
【表２１】
2013510825.tif 000703
【表２２】
2013510825.tif 000704
【表２３】
2013510825.tif 000705
【表２４】
2013510825.tif 000706
【表２５】
2013510825.tif 000707
【表２６】
2013510825.tif 000708
【表２７】
2013510825.tif 000709
【表２８】
2013510825.tif 000710
【表２９】
2013510825.tif 000711
【表３０】
2013510825.tif 000712
【表３１】
2013510825.tif 000713
【表３２】
2013510825.tif 000714
【表３３】
2013510825.tif 000715
【表３４】
2013510825.tif 000716
【表３５】
2013510825.tif 000717
【表３６】
2013510825.tif 000718
【表３７】
2013510825.tif 000719
【表３８】
2013510825.tif 000720
【表３９】
2013510825.tif 000721
【表４０】
2013510825.tif 000722
【表４１】
2013510825.tif 000723
【表４２】
2013510825.tif 000724
【表４３】
2013510825.tif 000725
【表４４】
2013510825.tif 000726
【表４５】
2013510825.tif 000727
【表４６】
2013510825.tif 000728
【表４７】
2013510825.tif 000729
【表４８】
2013510825.tif 000730
【表４９】
2013510825.tif 000731
【表５０】
2013510825.tif 000732
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ＊）の化合物。
【請求項６】
医薬として使用のための、式（Ｉ＊）：
【化２０】
2013510825.tif 000733
［式中、
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ３を表し、
Ｘ２、Ｘ５は、互いに独立して窒素、又は炭素原子であり、
Ｕは、Ｘ５を含む、任意で１、２、若しくは３個の窒素原子を有する芳香族６員環、又はＸ５の意味を含む、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは芳香族５員環を表し、
Ｚは、Ｘ２の意味を含む、２個の窒素原子を有する不飽和若しくは芳香族５員ヘテロ環を表し、
Ｔは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＡｒ、ＮＲ６ＣＯＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｙを含むＣＯ２Ｒ６を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｙを表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、又はＸ１がＣＲ３である場合はまたＨａｌを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、Ｒ５がＹであり、且つｒが２である場合、二つのＲ５基は、互いに結合し、それらが結合され、架橋系であるモルホリン基を提供し得、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
ｕは、０、１、２、３、又は４であり、
ｒは、０、１、又は２であり、
ｇは、１、又は２であり、
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、単環式、又は縮合二環式の６〜１４個の炭素原子を有する不飽和、又は芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換され、ＳＯ２、又はＣＯ基を最終的に含む、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する、単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
Ｈｅｔ２は、
【化２１】
2013510825.tif 000734
を表し、
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、３〜８個の炭素原子を有する飽和、又は不飽和炭素環を表し、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基がＯ、ＮＲ６、ＣＯ、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯＣＯにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）であり、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖、又は直鎖のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である。］
の化合物、あるいはそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、若しくはステレオアイソマー、又は全ての割合でのそれらの混合物。
【請求項７】
ホスホイノシチド３−キナーゼ障害に関連する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の式（Ｉ＊）の化合物。
【請求項８】
前記疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、又は多発性硬化症、及び関連する疾患である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、及び急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋緊張病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、関節リウマチ、総合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の分離されたパックからなるキット。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ＊）の化合物の少なくとも一つを含む、医薬粗製物。
【請求項１２】
式（Ｉ＊）の化合物が、炎症性疾患、又は免疫疾患の治療に用いられる少なくとも一つのさらなる医薬と混合される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ＊）の化合物が、少なくとも一つのさらなる免疫調節剤と混合される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩ＊）：
【化２２】
2013510825.tif 000735
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ｕ、Ｚ、及びｕは請求項１に定義された通りであり、ＶはＨ又はＹである。］
の化合物と、
化合物Ｄ＊：
【化２３】
2013510825.tif 000736
［式中、Ｒ５、ｇ、及びｒは請求項１に定義された通りである。］
との反応を含む、請求項１〜５に記載の式（Ｉ＊）の化合物を製造するためのプロセス。
【請求項１５】
式（Ｉ＊）の化合物（ＴがＳである）が、式（Ｉ＊）の化合物（ＴがＳＯ２である）に酸化される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ＊）の化合物を製造するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物、医薬としてのそれらの使用、並びに自己免疫疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、及び癌などの他の疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、細胞膜の波打ち現象（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｒｕｆｆｌｉｎｇ）、スーパーオキシド産生、アクチン再構成、及び走化性において重要なシグナル伝達の役割を有する（Ｃａｎｔｌｅｙ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，１６５５−１６５７）。
【０００３】
用語ＰＩ３Ｋは、哺乳動物において８つの同定されたＰＩ３Ｋに存在する脂質キナーゼのファミリーに与えられ、それは、それらの構造及びそれらの基質特異性に従って、３つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
ＰＩ３ＫのクラスＩグループは、クラスＩＡ及びクラスＩＢの二つのサブグループに存在する。
【０００５】
クラスＩＡは、８５ｋＤａ調節ユニット（Ｓｒｃ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ２（ＳＨ２）ドメインと他のタンパク質のホスホチロシン残基との相互作用を介してタンパク質−タンパク質相互作用に関与する）、及びチロシンキナーゼの下流のセカンドメッセンジャーシグナルを生成する１１０ｋＤａの触媒サブユニットに存在するヘテロ二量体脂質キナーゼのファミリーであり、従って、細胞代謝、成長、増殖、分化、運動性、及び生存を制御する。３つの触媒形態（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）、及び５つの調節アイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、及びｐ５０α）は、このクラスに存在する。
【０００６】
クラスＩＢは、ヘテロ二量体のＧタンパク質のＧタンパク質βγサブユニットにより刺激される。クラスＩＢの唯一の特徴付けられたメンバーは、ＰＩ３Ｋγ（１０１ｋＤａの調節タンパク質ｐ１０１とのｐ１１０触媒サブユニット複合体）である。
【０００７】
クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、α、β、及びδアイソフォームを含み、それは、約１１０ｋＤａであり、Ｃ末端Ｃ２ドメインの存在により特徴付けられる。
【０００８】
クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼを含む。
【０００９】
進化的に保存されているアイソフォームｐ１１０α及びβは偏在的に発現される一方で、δ及びγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞、及び内皮細胞においてより特異的に発現される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７０，５３５−６０２）。それらの発現はまた、細胞、組織種類、及び刺激、並びに疾患の背景に依存した誘導可能な方法で調節され得る。
【００１０】
ＰＩ３Ｋは、リン脂質シグナル伝達に関与する酵素であり、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルス、及び神経伝達物質に応答して、並びに、例えば、低分子量ＧＴＰアーゼ、キナーゼ、又はホスファターゼなどの他のシグナル伝達分子による細胞内交差調節（元の信号が、第二のステップにおいて、細胞内シグナル伝達イベントによるＰＩ３Ｋへ信号を伝達するいくつかの平行する経路を活性化し得る、混線（ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ））によりまた、活性化される。
【００１１】
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞における細胞内イノシトール脂質のための基本構成要素であり、そのリン酸基を介してジアシルグリセロールと結合されたＤ−ミオ−イノシトール−１−リン酸（Ｉｎｓ１Ｐ）からなる。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭部基は、５つの遊離のヒドロキシ基を有し、それらのうちの３つは様々な組み合わせで細胞においてリン酸化されることが見つけられている。ＰｔｄＩｎｓ及びそのリン酸化された誘導体は、イノシトールリン脂質、又はホスホイノシチド（ＰＩ）として集合的に称される。８つのＰＩ種は、真核細胞において確認されている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，上記）。ＰＩは、全て膜に存在し、キナーゼ、ホスファターゼ、及びリパーゼの基質である。
【００１２】
インビトロにおいて、ＰＩ３Ｋは、３つの脂質生成物、すなわち、ホスファチジルイノシトール３−モノリン酸（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスリン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２）、及びホスファチジルイノシトール、３，４，５−ビスリン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）をそれぞれ生じる、３つの異なる基質：ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ（４）Ｐ）、及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）中のイノシトール環の３−ヒドロキシ基をリン酸化する。
【００１３】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋの好適な基質は、ＰＩ（４，５）Ｐ２である。クラスＩＩ  ＰＩＫは、基質として、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ（４，５）Ｐ２よりも、ＰＩＰｔｄＩｎｓに対して強い好み（ｐｒｅｆｅｒｅｒｅｎｃｅ）を有する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、インビボにおいて基質としてＰｔｄＩｎｓのみを使用し得、細胞において最もＰＩ（３）Ｐの生成に関与している可能性がある（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，上記）。
【００１４】
ホスホイノシチド細胞内シグナル伝達経路は、ＰＩ３Ｋの活性化をもたらす、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二分化（ｄｉｍｉｄｉａｔｉｏｎ）、異種の受容体（例えば、チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）と、細胞膜に一体化されたＧタンパク質結合膜貫通受容体との結合で開始する。
【００１５】
一度活性化されると、ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換し、それは順々に、５’−特異的ホスホイノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドの別の３’リン酸化された形態にさらに変換され得、従って、ＰＩ３Ｋ酵素活性は、直接的又間接的のいずれかで、細胞内シグナル伝達におけるセカンドメッセンジャーとして機能する二つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（Ｔｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）７６１−７９）。
【００１６】
ＰｔｄＩｎｓのリン酸化生成物のセカンドメッセンジャーは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送、及び代謝経路に必須なものを含む、様々なシグナル伝達経路に関与する（Ｓｔｅｉｎ，２０００，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）３４７−５７）。走化性−ケモカインとも称される化学誘引物質の濃度勾配の方向への細胞の方向を持った移動は、多くの重要な疾患、例えば、炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移、及び創傷治癒に関与する（Ｗｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ２１（６）２６０−４、及びＧｅｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）１０８−１５）。
【００１７】
ＰＩ３キナーゼ活性は、従って、細胞増殖、分化、移動、及びアポトーシスを含む細胞応答の範囲に関与すると考えられている（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５，５７７−９９；Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，２００３−０５）。
【００１８】
近年の生化学的研究は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（例えば、クラスＩＢアイソフォームのＰＩ３Ｋγ）が、二重に特異的なキナーゼ酵素であること、すなわち、分子内制御機構として自己リン酸化を含む、基質としての他のタンパク質のリン酸化を誘導することができるので、それらが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化反応）、及びタンパク質キナーゼ活性の双方を示すことを明らかにした。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは、白血球活性化の多数の態様に関連しているように見える。ｐ８５が結合したＰＩ３キナーゼの活性は、ＣＤ２８の細胞質ドメインど物理的に結合することが示されており、それは抗原に応答するＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子である。これらの効果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む多くの遺伝子の転写の増加に関連している（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，３１３−１６）。ＰＩ３キナーゼともやは相互作用することのできないようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ−２生産を開始することを不可能にさせ、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼについての重要な役割を提案する。
【００２０】
ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格再組織化、心筋細胞増殖、グリコーゲン合成のインスリンによる刺激、ＴＮＦａ仲介好中球プライミング及びスーパーオキシド生成、並びに内皮細胞への白血球遊走及び接着を含む。
【００２１】
近年、ＰＩ３Ｋγは、様々なＧ（ｉ）結合受容体を介して炎症性シグナルを中継することが記述されており（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）４４１−５１）、マスト細胞機能、白血球の状況における刺激、免疫学に対するその中心は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス、又はホルモンを含む（Ｌａｗｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１４（Ｐｔ  １６）２９０３−１０）。
【００２２】
ＬＹ２９４００２、及びＷｏｒｔｍａｎｎｉｎ（下記を参照のこと）の二つの化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く用いられている。これらの化合物は、それらはクラスＩＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００２３】
様々なクラスＩ  ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＷｏｒｔｍａｎｎｉｎのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内であり、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２についてのＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，４８１−５０７）、またＣＫ２プロテインキナーゼに対して５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対してはある程度の阻害活性である。
【００２４】
Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎは、この酵素の触媒ドメインと共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ＷｏｒｔｍａｎｎｉｎによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，４９６０−６４）。Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎを用いた実験は、造血系の細胞、特に好中球、単球、及び他の白血球の他の種類におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性炎症に関連した多くの非記憶性（ｎｏｎ−ｍｅｍｏｒｙ）免疫応答に関与することを示す。
【００２５】
Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能がまた、Ｇタンパク質結合受容体を通して白血球シグナル伝達のいくつかの態様に要求されるという証拠は、存在する（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４、上記）。さらに、それは、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ及びＬＹ２９４００２は、好中球遊走、及びスーパーオキシド放出を遮断することを示している。
【００２６】
いくつかの結果は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２が、特定の細胞毒性剤（例えば、パクリタキセル）のインビボ抗腫瘍活性を増加し得ることを示している（Ｇｒａｎｔ，２００３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ，６（１０），９４６−９４８）。
【００２７】
しかしながら、これらの化合物は、ＰＩ３Ｋの特定のアイソフォームについて選択的でなく、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム又はアイソフォーム（複数）がこれらの現象に関与するかは、不明なままである。疾患適用に依存して、ＰＩ３Ｋアイソフォームについての選択性の程度を変えることは、興味深いため、酵素のファミリーの個別のメンバーに対する特定の阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解読するための有用なツールを提供する。
【００２８】
ｐ１１０δは、造血性源（ｈｅｍｏｐｏｅｉｔｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ）の細胞、例えば白血球において主に発現される。ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットのデルタアイソフォームの役割を評価するために、ＰＩ３Ｋδ−ｎｕｌｌマウスは、開発され（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，２２（４），８５８０−８５９１）、それらの特定の免疫学的表現型は、よく特徴づけられている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３０（４），１９４−２０４）。これらの実験は、サイトカイン受容体複合体を介したシグナル伝達は影響を受けない一方で、ＰＩ３Ｋδ−ｎｕｌｌ動物が生存可能であり、ＰＩ３Ｋδの欠損がＢ−細胞抗原特異的受容体複合体の機能の大変特異的な損失をもたらすことを示す（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、上記）。
【００２９】
マスト細胞におけるＰＩ３Ｋのｐ１１０δアイソフォームの不活性化が、欠損した幹細胞因子に仲介されるインビトロ増殖、接着、及び移動、並びに損傷したアレルゲンＩｇＥに誘導される脱顆粒（ｄｅｇｒａｎｕａｌｔｉｏｎ）及びサイトカイン放出を導くことはまた、示される。ｐ１１０δの不活性化は、アナフィラキシーアレルギー反応からマウスを保護し、アレルギー及びマスト細胞関連病理における治療的介入のための標的としてのｐ１１０δを提案する（Ａｌｉ．ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ，４３１，１００７−１０１０）。
【００３０】
マスト細胞は、神経系（例えば、多発性硬化症）、皮膚、関節、及び心肺、腸、及び泌尿器系における様々な炎症性疾患に参加し得る唯一の免疫細胞として出現する（Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４６，１−１２）。
【００３１】
いくつかの広範囲に広がる疾患におけるＰＩ３Ｋ経路の高い関連性は、それぞれのアイソザイムの機能をさらに特徴付け得るために、ＰＩ３Ｋアイソザイムの選択的阻害剤を含む阻害剤を開発する必要性を強調する。
【００３２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は開発されている：チアゾール誘導体（ＷＯ２００５／０２１５１９；及びＷＯ０４／０７８７５４）、チアゾリジン誘導体（ＷＯ２００４／００７４９１、及びＷＯ２００４／０５６８２０）、及びキナゾリノン誘導体（ＷＯ０３／０３５０７５）。
【００３３】
ジヒドロクロメノピラゾール誘導体は開示されている（ＷＯ２００９／０１０８２４、ＷＯ２００７／０７５７７２、及びＷＯ２００８／０３５３５６）。本発明は、三環式ピラゾール誘導体、及びＰｉ３Ｋ調節物質としてのそれらの使用を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
発明の概要
本発明の一つの態様に従って、式（Ｉ）の化合物は提供される。
【００３５】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物は提供され、それはホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、又はＰＩ３Ｋガンマ、又はＰＩ３Ｋデルタ、又はＰＩ３Ｋベータに関する疾患の治療及び／又は予防に適している。
【００３６】
本発明の別の態様に従って、哺乳動物、特にヒトにおいて、チオクロマン（ｔｈｉｃｈｒｏｍａｎｅ）化合物は提供され、それは疾患状態におけるホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋの活性又は機能を調節、特に阻害することができる。
【００３７】
本発明の別の態様に従って、自己免疫、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球欠乏症、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患、及び虚血状態から選択される疾患の治療及び／又は予防のための方法は提供される。
【００３８】
別の態様に従って、本発明は、他のアイソフォームよりＰＩ３Ｋのデルタアイソフォームに選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
本発明の別の態様に従って、好ましくは、免疫調製剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含むキット又はセットは、提供される。
【００４０】
好ましくは、キットは、以下：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物、並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の分離したパックから成る。
【００４１】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）及び（Ｉ＊）の化合物の合成のためのプロセスは、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ＊）
【００４３】
【化１】
2013510825.tif 000003
【００４４】
［式中、
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ３を表し、
Ｘ２、Ｘ５は、互いに独立して窒素、又は炭素原子であり、
Ｕは、Ｘ５を含む、任意で１、２、若しくは３個の窒素原子を有する芳香族６員環、又はＸ５の意味を含む、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和若しくは芳香族５員環を表し、
Ｚは、Ｘ２の意味を含む、２個の窒素原子を有する不飽和若しくは芳香族５員ヘテロ環を表し、
【００４５】
Ｔは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＡｒ、ＮＲ６ＣＯＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｙを含むＣＯ２Ｒ６を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｙを表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、又はＸ１がＣＲ３である場合はまたＨａｌを表し、
【００４６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、Ｒ５がＹであり、且つｒが２である場合、二つのＲ５基は、互いに結合し得、それらがそれと結合して、架橋システムであるモルホリン基を提供し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
【００４７】
ｕは、０、１、２、３、又は４、好ましくは０、又は１であり、
ｒは、０、１、又は２であり、
ｇは、１、又は２であり、
【００４８】
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和、又は芳香族炭素環を表し、
【００４９】
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、ＳＯ２、又はＣＯ基を最終的に含む、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する、単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
【００５０】
Ｈｅｔ２は、
【００５１】
【化２】
2013510825.tif 000004
【００５２】
を表し、
【００５３】
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、３〜８個の炭素原子を有する飽和、又は不飽和炭素環を表し、
【００５４】
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯ、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＯＣＯにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
【００５５】
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖、又は直鎖のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物を提供する。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｕは、Ｘ５の意味を含む、任意で１、又は２個の窒素原子を有する芳香族６員環であり、
別の実施形態では、Ｘ５は炭素原子であり、
別の実施形態では、Ｘ２は炭素原子であり、
別の実施形態では、Ｘ２、及びＸ５は炭素原子であり、Ｕは、任意で１、又は２個の窒素原子を有する芳香族６員環であり、Ｚは、２個の窒素原子を有する不飽和、又は芳香族５員へテロ環であり、
別の実施形態では、Ｘ１はＣＲ３であって、Ｒ３は、上記に定義されたとおりであり、
別の実施形態ではＴはＳＯ２であり、
別の実施形態ではＸ２、及びＸ５は炭素原子であり、Ｕは、任意で１個の窒素原子を有する芳香族６員環であり、Ｚは、２個の窒素原子を有する不飽和、又は芳香族５員へテロ環であり、ＴはＳＯ２であり、Ｘ１はＣＲ３であって、Ｒ３は、上記に定義されたとおりである。
【００５７】
より特定の実施形態では、式（Ｉ＊）中の部分：
【００５８】
【化３】
2013510825.tif 000005
【００５９】
は、以下の群：
【００６０】
【化４】
2013510825.tif 000006
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔは、上記に定義されたとおりであり、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４はＣＲ１を表す、又はＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうちの一つ若しくは二つは独立してＮであり、残りはＣＲ１である、又はＵ１、及びＵ４のうちの一つはＳであり、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、残りはＣＲ１である、又はＵ１、及びＵ４のうちの一つはＳであり、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、残りはＮである。］
から選択され、又は
以下の基：
【００６２】
【化５】
2013510825.tif 000007
【００６３】
［式中、Ｕ１はＮを表し、Ｕ２−Ｕ３は一緒にＣＲ１基を形成し、Ｕ４はＣＲ１であり、Ｘ５はＮであり、且つＺ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｔは上記に定義されたとおりである。］
を表す。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ２はＡｒである。
別の特定の実施形態では、Ｒ２はＨｅｔ又はＣｙｃである。
別の特定の実施形態では、Ｒ２は１又は２個のキラル中心を含む。
【００６５】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ＊）
【００６６】
【化６】
2013510825.tif 000008
【００６７】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ４、Ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｕ、ｒ、及びｕは、上記に定義の通りであり、
Ｍは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意で含む、飽和又は不飽和の４−、５−、６−、７−、又は８−員環を表し、
記号＊は、キラル中心を表し、
【００６８】
ＲＭは、Ｈａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２を表し、
ｔは、０、１、２、３、又は４、好ましくは０、又は１である。］
の化合物を提供する。
【００６９】
より特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００７０】
【化７】
2013510825.tif 000009
【００７１】
［式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、上記に定義されたとおりであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｙを表し、
【００７２】
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、Ｒ５がＹであり、且つｒが２である場合、二つのＲ５基が、一緒に結合し得て架橋構造であるモルホリン基を提供し得、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＡｒ、ＮＲ６ＣＯＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｙを含むＣＯ２Ｒ６を表し、
Ｔは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
ｒは、０、１、又は２を表し、
【００７３】
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和又は芳香族炭素環を表し、
【００７４】
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和又は芳香族へテロ環を表し、
【００７５】
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭素環を表し、
【００７６】
Ａは、１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯＮＲ６−により、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
【００７７】
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキルを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である。］
の化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４がＣＲ１を表す（Ｒ１基の２又は３個はＨを表し、好ましくは３個のＲ１基がＨである）、化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４がＣＨを表す、化合物を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｕ１、及びＵ４のうち一つがＳであり、Ｕ２−Ｕ３が一緒にＣＲ１基を形成し、残りがＣＲ１である、化合物を提供する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ＊）又は（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立して、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、
【００８２】
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表し、又はＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち一つ若しくは二つは、独立してＮであり、残りはでＣＲ１あり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、
Ｔは、Ｓ、−ＳＯ、又は−ＳＯ２を表し、
ｒは、０、１、又は２を表し、
【００８３】
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和又は芳香族炭素環を表し、
【００８４】
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
【００８５】
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により一置換、二置換、又は三置換される、１〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を表し、
【００８６】
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯＮＲ６−により、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
【００８７】
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキルを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、又はＡｒであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である、
化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物を提供する。
【００８８】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物であって、置換が２回以上生じる、例えばＲ５の化合物では、それらのそれぞれは、互いから独立して、本明細書で定義される意味を有する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ１）
【００９０】
【化８】
2013510825.tif 000010
【００９１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｒ、及びＴは、上記に定義の通りである。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物に関する。
【００９２】
第二の実施形態では、本発明は、式（Ａ２）
【００９３】
【化９】
2013510825.tif 000011
【００９４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びｒは、上記に定義の通りである。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ３）
【００９６】
【化１０】
2013510825.tif 000012
【００９７】
［式中、Ｑは、Ａｒ、Ｃｙｃ、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、又はＨｅｔであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＴは、上記に定義の通りである。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ４）
【００９９】
【化１１】
2013510825.tif 000013
【０１００】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、及びｒは、上記に定義の通りであり、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂは、互いから独立して、Ｈ、Ｙ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＡ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａから選択される。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ５）：
【０１０２】
【化１２】
2013510825.tif 000014
【０１０３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、及びｒは、上記に定義の通りであり、Ｗは、Ｈ、Ｙ、Ｑ、−（ＣＨ２）ｐＱ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６であり、ｐは、１、２、又は３であり、Ｑは、Ａｒ、Ｃｙｃ、又はＨｅｔである。］
の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ６）又は（Ａ７）：
【０１０５】
【化１３】
2013510825.tif 000015
【０１０６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、ｇ、及びｒは、上記で定義の通りであり、
Ｒ１０は、パーフルオロアルキル、Ａ、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２を表し、
【０１０７】
Ｒ６、Ｙ、Ａ、ｍ、ｎ、Ｈｅｔ、及びＨｅｔ２は、上記で定義の通りであり、
好ましくは、Ｒ１０は、Ａ、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２、又は−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２を表し、
より好ましくは、Ｒ１０は、１〜６個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮにより置換され得る（Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルである）］を表し、
の化合物、及び全ての割合における（Ａ６）及び（Ａ７）の混合物、
並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物を提供する。
【０１０８】
登録番号９３１３５５−９９−６の下に参照される以下の化合物Ｂ１は、ＣｈｅｍＤｉｖ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。この化合物は、何らかの薬剤学又は医学的適応に用いられていなかった。
【０１０９】
【化１４】
2013510825.tif 000016
【０１１０】
好ましい実施形態では、化合物Ｂ１は、本発明の化合物から排除される。
【０１１１】
上記及び下記では、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｅｔは、エチル基を意味する。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式はまた、式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の割合で、例えば、二つのジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物を包含する。
【０１１３】
「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を有する炭素鎖を表す。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−、又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−、又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、又は３，３−ジメチルブチル、１−、又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、又は１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【０１１４】
「シクロアルキルアルキレン」、又は「シクロアルキルアルキレン基」は、１個のＨ原子はシクロアルキル基により置換される、１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を表す。シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、又はシクロヘプチルメチレンを表す。
【０１１５】
「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がＦ原子により置換される、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を表す。パーフルオロアルキルは、より好ましくは、ＣＦ３を表す。
【０１１６】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを表す。
【０１１７】
「アミノ」又は「アミノ基」は、それぞれのＲ’、Ｒ’’が独立して、水素、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、又はＡである、−ＮＲ’Ｒ’’を表す。Ｒ’、及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒に任意でＨｅｔ基を形成し得る。Ｒ’、及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳの基から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する５員の不飽和、又は芳香族へテロ環を形成する。
【０１１８】
Ａｒは、好ましくは、未置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＡ、ＣＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａにより一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する、一環式、又は二環式の芳香族炭素環を表す。
【０１１９】
より具体的には、Ａｒは、
【０１２０】
【化１５】
2013510825.tif 000017
【０１２１】
［式中、Ｒａ、及びＲｂは、互いから独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、Ａ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＡ、−ＮＲ６ＣＯ２Ａ、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ａ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ａｒ、又はＣｙｃを表し、
Ｒ６、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、及びｍは上記で定義された通りである。］
である。
【０１２２】
好ましいＡｒ基の例は、以下の群：
【０１２３】
【化１６】
2013510825.tif 000018
【０１２４】
から選択される。
【０１２５】
Ｈｅｔは、好ましくは、未置換、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２により一置換、二置換、又は三置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、一環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族炭素環を表す。
【０１２６】
一つの実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくは、基
【０１２７】
【化１７】
2013510825.tif 000019
【０１２８】
［式中、ｈは、０、１、又は２、好ましくは１であり、それは任意でＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２により置換される。］
である。
【０１２９】
Ｈｅｔは、より好ましくは、以下の群：
【０１３０】
【化１８】
2013510825.tif 000020
【０１３１】
［式中、Ｒａ、及びＲｂは、上記で定義の通りであり、
好ましくは、Ｒａ、及びＲｂは、互いから独立して、以下の群：
Ｙ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２Ｙ、  −Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ｙ）ｍ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ｙ）ｍ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＯＹ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＹ、ＯＨ、ＯＹ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＹ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ｙ）ｍ、−ＮＨＣＯＹ、−ＮＨＣＯ２Ｙ、−ＣＦ３、Ｈｅｔ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２；−（ＣＨＹ）ｎ−Ｈｅｔ２（Ｙ、ｍ、及びｎは、上記で定義の通りである。）；
のうちの一つを表す。］
のうちの一つを表す。
【０１３２】
−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ２基は、好ましくは、
【０１３３】
【化１９】
2013510825.tif 000021
【０１３４】
［式中、ｎは上記で定義の通りである。好ましくは、ｎは２である。］
を表す。
【０１３５】
Ｙは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキルを表す。
【０１３６】
Ｔは、好ましくは、ＳＯ、又はＳＯ２を表す。
【０１３７】
Ｃｙｃは、好ましくは、未置換、又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６により一置換、二置換、又は三置換される、１〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を表す（Ｒ６、及びｎは上記に定義の通りである）。
【０１３８】
最も好ましくは、Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを表す。
【０１３９】
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、Ｈ、又はＹを表す。
最も好ましくは、Ｒ３及びＲ４の双方は、Ｈを表す。
【０１４０】
あるいは、Ｒ３はまた、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２を表す。
【０１４１】
Ｘ１が窒素原子である場合、Ｒ４は、好ましくは、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨＹ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２である。
【０１４２】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−ＮＲ６−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６−ＣＯＲ６を表す。
より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、又はＨａｌである。
【０１４３】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、又は以下の群：
【０１４４】
【化２０】
2013510825.tif 000022
【０１４５】
【化２１】
2013510825.tif 000023
【０１４６】
【化２２】
2013510825.tif 000024
【０１４７】
【化２３】
2013510825.tif 000025
【０１４８】
【化２４】
2013510825.tif 000026
【０１４９】
のうちの一つから選択される。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は以下の群：
【０１５１】
【化２５】
2013510825.tif 000027
【０１５２】
のうちの一つを表す。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は以下の群：
【０１５４】
【化２６】
2013510825.tif 000028
【０１５５】
のうちの一つを表す。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は以下の群：
【０１５７】
【化２７】
2013510825.tif 000029
【０１５８】
【化２８】
2013510825.tif 000030
【０１５９】
【化２９】
2013510825.tif 000031
【０１６０】
【化３０】
2013510825.tif 000032
【０１６１】
【化３１】
2013510825.tif 000033
【０１６２】
【化３２】
2013510825.tif 000034
【０１６３】
のうちの一つを表す。
【０１６４】
より好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、又はＡを表す。
【０１６５】
より好ましくは、Ａ基は、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜３個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯＮＲ６−により、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得）を表す、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す。
【０１６６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうちの一つがＮであり、残りがＣＲ１である（Ｒ１は上記で定義されたとおりである）、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣｙｃを表し、Ｒ３及びＲ４が、双方共にＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣｙｃを表し、Ｒ３及びＲ４が、双方共にＨであり、ＴがＳＯ２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、Ｙ、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣｙｃを表し、Ｒ３及びＲ４が、双方共にＨであり、ＴがＳＯ２であり、且つＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４がＣＲ１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７１】
最も好ましくは、本発明は、以下の群から選択される式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物に関する。下記の表では、構造が、一つ又は複数の立体中心を含む場合、それぞれの構造は、任意の絶対配置で表される。これらの構造はまた、反対の立体化学、及び対応するラセミ体を有するそれぞれの構造を含む。
【０１７２】
【表１】
2013510825.tif 000035
【０１７３】
【表２】
2013510825.tif 000036
【０１７４】
【表３】
2013510825.tif 000037
【０１７５】
【表４】
2013510825.tif 000038
【０１７６】
【表５】
2013510825.tif 000039
【０１７７】
【表６】
2013510825.tif 000040
【０１７８】
【表７】
2013510825.tif 000041
【０１７９】
【表８】
2013510825.tif 000042
【０１８０】
【表９】
2013510825.tif 000043
【０１８１】
【表１０】
2013510825.tif 000044
【０１８２】
【表１１】
2013510825.tif 000045
【０１８３】
【表１２】
2013510825.tif 000046
【０１８４】
【表１３】
2013510825.tif 000047
【０１８５】
【表１４】
2013510825.tif 000048
【０１８６】
【表１５】
2013510825.tif 000049
【０１８７】
【表１６】
2013510825.tif 000050
【０１８８】
【表１７】
2013510825.tif 000051
【０１８９】
【表１８】
2013510825.tif 000052
【０１９０】
【表１９】
2013510825.tif 000053
【０１９１】
【表２０】
2013510825.tif 000054
【０１９２】
【表２１】
2013510825.tif 000055
【０１９３】
【表２２】
2013510825.tif 000056
【０１９４】
【表２３】
2013510825.tif 000057
【０１９５】
【表２４】
2013510825.tif 000058
【０１９６】
【表２５】
2013510825.tif 000059
【０１９７】
【表２６】
2013510825.tif 000060
【０１９８】
【表２７】
2013510825.tif 000061
【０１９９】
【表２８】
2013510825.tif 000062
【０２００】
【表２９】
2013510825.tif 000063
【０２０１】
【表３０】
2013510825.tif 000064
【０２０２】
【表３１】
2013510825.tif 000065
【０２０３】
【表３２】
2013510825.tif 000066
【０２０４】
【表３３】
2013510825.tif 000067
【０２０５】
【表３４】
2013510825.tif 000068
【０２０６】
【表３５】
2013510825.tif 000069
【０２０７】
【表３６】
2013510825.tif 000070
【０２０８】
【表３７】
2013510825.tif 000071
【０２０９】
【表３８】
2013510825.tif 000072
【０２１０】
【表３９】
2013510825.tif 000073
【０２１１】
【表４０】
2013510825.tif 000074
【０２１２】
【表４１】
2013510825.tif 000075
【０２１３】
【表４２】
2013510825.tif 000076
【０２１４】
【表４３】
2013510825.tif 000077
【０２１５】
【表４４】
2013510825.tif 000078
【０２１６】
【表４５】
2013510825.tif 000079
【０２１７】
【表４６】
2013510825.tif 000080
【０２１８】
【表４７】
2013510825.tif 000081
【０２１９】
【表４８】
2013510825.tif 000082
【０２２０】
【表４９】
2013510825.tif 000083
【０２２１】
【表５０】
2013510825.tif 000084
【０２２２】
本発明の化合物の合成
以下の略記は、それぞれ以下の定義を意味する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモーラー）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメーター）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外）。
【０２２３】
下記の実施例に記述される下記の一般的な方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製するために用いられ得る。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。そのような出発物質が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術により調製され得る。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬の化学量論、溶媒など）が与えられた場合、他の実験条件はまた、他に記載のない限り、用いられ得ることは、理解される。一般的に、一般式（Ｉ）の化合物は、溶液相及び／又は固相化学プロトコールの双方を用いるいくつかのプロセスにより得られ得る。一般式（Ｉ）の化合物の調製のための合成経路の例は、下記に記述される。最適反応条件は、特定の反応物、又は用いられる溶媒と共に変更され得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者により決定され得る。
【０２２５】
以下の、全ての置換基、例えば、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｔ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ａ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ｍ、ｎ、ｒ、及びｐは、他に明確に記載のない限り、式（Ｉ）及び（Ｉ＊）の下に示される意味を有する。
【０２２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４の性質に応じて、様々な合成戦略は、式（Ｉ）の化合物の合成のために選択され得る。一般的に、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の任意の個別の化合物のための合成経路は、それぞれの分子の特定の置換基、及び中間体の入手可能性に依存し；さらにそのような因子は、当業者により理解される。全ての保護及び脱保護方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４、及びＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照のこと。
【０２２７】
式（Ｉ＊）の化合物は、一般的なスキームＡ：
【０２２８】
【化３３】
2013510825.tif 000085
【０２２９】
［式中、Ｒ５、ｇ、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ１、Ｔ、Ｕ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、ｕ、及びｒは上記で定義された通りであり、ＶはＨ又はＹを表す。］
に記述される合成経路に従って、調製され得る。
【０２３０】
代表的な例として、式（Ｉ）の化合物は、一般的なスキーム１に記述される合成経路に従って調製され得る。好ましい合成経路に従って、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３−Ｘ（及び、あるいはＲ４−Ｘ）（ここでＸはハロゲン又はスルホネート基などの脱離基であり、Ｒ３、及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）との一つ又は二つのアルキル化反応により、式（Ｉｂ）の対応する誘導体から調製され得る。好ましい条件は、室温で、式（Ｉｂ）の化合物と、塩基、例えばＮａＨとの処理、続く好適な溶媒、例えばＴＨＦ中アルキル、又はハロゲン化ベンジルの添加に存在する。
【０２３１】
【化３４】
2013510825.tif 000086
【０２３２】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩｂ）（Ｒ２は、上記で定義されたとおりであり、Ｖは、Ｈ又は上記で定義されたとおりであるＹを表す）の対応する誘導体から、又は式（ＩＩｂ）（Ｖは、アミンと共にＹである）の化合物の反応により直接的に、又はエステル（ＩＩｂ）（ＶはＨである）の酸への加水分解に続くアミンとの結合を経て、のいずれかにより、調製され得る。酸（ＩＩｂ）（ＶはＨである）から出発して、式（Ｉｂ）の化合物は、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵを用いることにより、カルボン酸、及びアミンから出発するアミドの形成のための通常の条件を用いて、又は酸塩化物又は活性化エステルの形成を介して、得られ得る。好ましい条件は、室温で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（ＩＩｂ）の化合物の処置とＥｔＯＡｃ中プロパンホスホン酸無水物５０％の溶液との処理、続くモルホリン誘導体（Ｄ）（Ｒ５及びｒは上記で定義の通りである）の添加に存在する。別の好ましい条件は、温度０℃〜５０℃で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、アミン誘導体ＤのＡｌＣｌ３、又はＡｌＭｅ３での前処理、続いて式（ＩＩｂ）の化合物（Ｖはアルキル基である）の添加である。
【０２３３】
対応するカルボン酸は、溶媒、例えば、水、アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、又はそれらの混合物中で、試薬、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨであるが、これに限定されない、を用いた対応するエステルの加水分解により得られ得る。
【０２３４】
化合物（ＩＩｂ）は、Ｒ２−Ｘ（Ｘはハロゲン又はスルホネート基である）とのアルキル化反応による式（ＩＩａ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、室温〜６０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での、式（ＩＩａ）の化合物のハロゲン化アルキルでの処理に存在する。
【０２３５】
式（Ｉｂ）の化合物の合成のための代替の経路は、式（Ｉａ）の化合物とＲ２−Ｘ（Ｘはハロゲン又はスルホネート基である）とのアルキル化に存在する。好ましい条件は、室温〜６０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中で、好ましい塩基、例えば、炭酸カリウム中での、式（Ｉａ）の化合物のハロゲン化アルキルでの処理に存在する。
【０２３６】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩａ）（Ｒ２、及びＶは上記で定義された通りである）の対応する誘導体から、又はモルホリン誘導体Ｄとの反応により直接的に、又はエステル（ＩＩｂ）（ＶはＨである）の酸への加水分解に続くモルホリン誘導体Ｄとの結合のいずれかにより、調製され得る。酸（ＩＩｂ）（ＶはＨである）から出発して、式（Ｉａ）の化合物は、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵを用いることによりカルボン酸、及びアミンから出発するアミドの形成のための通常の条件を用いて、又は酸塩化物又は活性化エステルの形成を介して、得られ得る。好ましい条件は、室温で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ＥｔＯＡｃ中５０％プロパンホスホン酸無水物での式（ＩＩｂ）の化合物の処理、続いてモルホリン誘導体Ｄ（Ｒ５、及びｒは上記で定義された通りである）の添加に存在する。別の好ましい条件は、０℃〜５０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ中での、アミン誘導体ＤのＡｌＣｌ３又はＡｌＭｅ３での前処理に続く式（ＩＩｂ）の化合物（Ｖはアルキル基である）の添加に存在する。
【０２３７】
対応するカルボン酸は、溶媒、例えば、水、アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、又はそれらの混合物中で、試薬、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨであるがこれに限定されない、を用いたエステルの加水分解により得られ得る。
【０２３８】
式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物は、ヒドラジン、置換されたヒドラジン、及び保護されたヒドラジン、例えば、ＰＧ基を有するヒドラジン（Ｒ２は上記で定義された通りである）との環化によりそれぞれ、式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る（スキーム２）。ヒドラジン誘導体ＶＩＩは、保護基、例えば、Ｂｏｃ基により保護されてもされなくてもよい。好ましい条件は、還流での、好適な溶媒、例えば、メタノール、又はエタノール中で、酸、例えば酢酸の存在下での、化合物（ＩＩＩ）とヒドラジン誘導体との処理に存在する。別の好ましい条件は、還流での、好適な溶媒、例えば、エタノール中で、酸、例えばＨＣｌの存在下で、化合物（ＩＩＩ）とＢｏｃ−ヒドラジン誘導体との処理である。
【０２３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で、Ｖ−ＯＣＯＣＯ−Ｘ（Ｖ及びＸは、上記で定義された通りである）との反応により、式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。好ましくは、塩基は金属アルコキシドである。好ましい条件は、−７８℃〜室温の温度で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、又はトルエン中での、化合物（ＩＶ）のブチルリチウム、及びその後Ｖ−ＯＣＯＣＯ−Ｘでの処理に存在する。好ましくは、Ｖ−ＯＣＯＣＯ−Ｘはジエチルオキサラートである。他の好ましい条件は、０℃〜室温の温度での、好適な溶媒、例えば、トルエン、又はＭＴＢＥ中での、化合物（ＩＶ）とナトリウムエトキシド、及びその後ジエチルオキサラートとの処理に存在する。
【０２４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物は、例えば下記の実施例に記述されるような好適な相互変換手順、又は当業者によく知られている従来の相互変換手順を用いて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の代替化合物にそれぞれ変換され得る。
【０２４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物（ＴはＳである）は、酸化により、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の対応する化合物（ＴはＳＯ、又はＳＯ２である）にそれぞれ変換され得る。好ましい条件は、１００℃の温度で、好適な溶媒、例えば、酢酸中での、水中３０％過酸化水素により、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物の処理に存在する。
【０２４２】
【化３５】
2013510825.tif 000087
【０２４３】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は上記に定義された通りである（例えば、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４はＣＲ１を表す））は、商業的供給源から得られ、又はそれらは、フリーデル・クラフト型反応により式（Ｖ）の化合物から調製され得る（スキーム３）。好ましい条件は、０℃〜室温の温度で、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩化オキサリルによる、及び塩化スズ（ＩＶ）による化合物（Ｖ）の処理に存在する。他の好ましい条件は、８０℃〜１２０℃に及ぶ温度での化合物（Ｖ）のポリリン酸での処理に存在する。
【０２４４】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ１はＮを表し、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表す）は、商業的供給源から、又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２），３７９−３８２；２０００に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２４５】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ３はＮを表し、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ４は、ＣＲ１を表す）は、４−クロロニコチン酸から出発して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２），３７９−３８２；２０００に記述される手順に従って得られ得る。
【０２４６】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ１はＳを表し、Ｕ２−Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表し、５員環を形成する）は、商業的供給源から、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（２１），５５９９−５６０６；１９９８に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２４７】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ４はＳを表し、Ｕ２−Ｕ３、及びＵ１は、ＣＲ１を表し、５員環を形成する）は、商業的供給源から、又は３−ブロモチオフェンから出発して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（２１），５５９９−５６０６；１９９８に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２４８】
式（ＩＶ）の化合物（Ｕ４はＮを表し、Ｕ１はＳを表し、Ｕ２−Ｕ３は、ＣＲ１を表し、５員環を形成する）は、商業的供給源から、又はｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバメートから出発して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（２１），５５９９−５６０６；１９９８に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２４９】
【化３６】
2013510825.tif 000088
【０２５０】
式（Ｖ）の化合物（Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、上記で定義されたとおりである）は、アルキル化により式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、６０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、Ｇ４−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｇ３（Ｇ４はハロゲンであり、Ｇ３はＯＨ、又はＯＹであり、Ｙは上記で定義されたとおりである）による式（ＶＩ）の化合物の処理に存在する。
【０２５１】
一般式（ＶＩＩ）の化合物の調製は、一般的なスキーム４に記述される。式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物（Ｒ２はＡｒ、又はＨｅｔであり、ＰＧは、非限定的な例として、カルバメート基、又はアルキル基を含む保護基を表す）は、式（ＩＸ）の化合物、及びＲ２−Ｘ（Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール基である）から調製され得る。Ｘは、ハロゲン又はスルホネート基のいずれかであり、結合は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４（１２），４５４２−４５４６；２００９に記述されるように、金属により触媒される。好ましい条件は、５０℃〜１００℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中で、ヨウ化銅及びＣｓ２ＣＯ３の存在下で、ハロゲン化アリール、好ましくはヨード誘導体での式（ＩＸ）の化合物の処理に存在する。
【０２５２】
式（ＶＩＩａ）の化合物（Ｇ１ＣＨＧ２はＲ２を表す）は、還元反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る（スキーム４Ｂ）。好ましい条件は、０℃〜室温の温度で、好適な溶媒、例えば、酢酸及び水の混合物中で、シアノヒドリドほう酸ナトリウムでの式（ＶＩＩＩ）の化合物の処理に存在する。
【０２５３】
式（ＶＩＩｃ）及び（ＶＩＩｄ）の化合物（Ｇ１ＣＨＧ２はＲ２を表す）は、好適な触媒、又はリガンド／触媒の存在下で、水素での還元により、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。リガンド、及び／又は触媒、及び／又は保護基の適切な選択は、（ＶＩＩｃ）の式、又は（ＶＩＩｄ）の式のいずれかを好み得る。アキラル条件の使用は、式（ＶＩＩａ）の化合物を与える。キラル還元について、好ましい条件は、室温で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、水素の３０ｂａｒの圧力下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物とビス（シクロオクタ（ｃｙｃｌｏｏｃａｔ）−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート及びＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドの一つのエナンチオマーとの処理に存在する。
【０２５４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｇ１及びＧ２は、互いから独立してＨ若しくはＡであり、又はＧ１及びＧ２は、一緒にＣｙｃを表す）は、ヒドラジン誘導体（ＩＸ）との反応により、式Ｇ１ＣＯＧ２の化合物から調製され得る（スキーム４Ｂ）。好ましい条件は、６０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、トルエン中で、誘導体Ｇ１ＣＯＧ２のＢｏｃ−ヒドラジンでの処理に存在する。エナンチオマーＶＩＩｃ及びＶＩＩｄは、化合物ＶＩＩＩの不斉還元から得られる。この反応は、既知の不斉還元、又は下記の実験部分に詳述される手順の一つを用いて行われ得る。
【０２５５】
【化３７】
2013510825.tif 000089
【０２５６】
【化３８】
2013510825.tif 000090
【０２５７】
一般式（Ａ）の化合物（Ｒ５、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、及びＵ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４は上記で定義された通りである）の調製は、一般的なスキーム５に記述される。式（Ａ）の化合物（Ｒ４は上記で定義された通りである）は、式（Ｉｃ）の誘導体と式Ｒ４−Ｘの化合物（Ｘはハロゲン又はスルホネート基である）との反応により、又は式（Ｘｂ）の化合物の分子内環化のいずれかにより調製され得る。アルキル化のための好ましい条件は、０℃〜５０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で式（Ｉｃ）の化合物の水素化ナトリウムでの処理に続くハロゲン化アルキルの添加である。分子内環化のための好ましい条件は、８０℃〜１１０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、トルエン中で、式（Ｘｂ）の化合物と、パラジウム源、例えば、酢酸パラジウム、リガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、及び塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３での処理である。
【０２５８】
式（Ｉｃ）の化合物は、上述のパラジウム触媒された環化反応に従って、式（Ｘａ）の誘導体の誘導体から、又は式（Ａ）の化合物（Ｒ４はアルキルエーテル保護基、例えば、ＭＯＭ基である）の脱アルキル化のいずれかにより、調製され得る。ＭＯＭ保護基の切断のための好ましい条件は、１００℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ジオキサン中で、式（Ａ）の化合物の、好適な酸、例えば、ＨＣｌでの処理である。
【０２５９】
式（Ｘｂ）の化合物は、式（Ｘａ）の化合物の、アルキル誘導体Ｒ４−Ｘ（Ｘはハロゲン又はスルホネート基であり、Ｒ４は上述の通りである）での処理による式（Ｘａ）の誘導体から調製され得る。アルキル化のための好ましい条件は、０℃〜５０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での、式（Ｉｃ）の化合物の水素化ナトリウムでの処理に続くハロゲン化アルキルの添加である。
【０２６０】
式（Ｘａ）の化合物（ＴはＳＯ２である）は、式（ＸＩ）の化合物と、スルホニルクロリド誘導体との反応により、調製され得る。好ましい条件は、室温で、塩基、例えば、ピリジン、又はＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中での、式（ＸＩ）の化合物の、スルホニルクロリド誘導体での処理である。
【０２６１】
式（ＸＩ）の化合物は、還元反応により式（ＸＩＩ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、室温で、水素の１気圧下で、好適な溶媒、例えば、ＡｃＯＥｔ中でニトロ誘導体（ＸＩＩ）の１０％Ｐｄ／Ｃでの処理である。
【０２６２】
化合物（ＸＩＩ）は、式Ｒ２−Ｙ＊の化合物（Ｙ＊はボロン酸又はボロン酸エステル基である）とのカップリング反応により式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、室温〜６０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、塩基、例えば、ＴＥＡ、及び酢酸銅の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物の芳香族ボロン酸での処理に存在する。
【０２６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般的なスキーム１について記述される条件に従って、対応する式（ＸＩＶ）の誘導体（Ｖは上記に定義される通りである）から調製され得る。
【０２６４】
【化３９】
2013510825.tif 000091
【０２６５】
一般式（Ｂ）の化合物（Ｒ５、Ｒ２、Ｔ、及びＵ２、Ｕ３は、上記で定義されたとおりである）の調製は、一般的なスキーム６に記述される。式（Ｂ）の化合物は、一般的なスキーム１に記述される条件に従って、式（ＩＩｃ）の対応する誘導体（Ｖは上記で定義された通りである）から調製され得る。
【０２６６】
式（ＩＩｃ）の化合物は、分子内環化反応により式（ＸＶ）の誘導体から調製され得る。分子内環化反応のための好ましい条件は、１００℃〜１８０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中での式（ＸＶ）の化合物の、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの存在下又は非存在下でのＣｕＩでの処理である。
【０２６７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩｃ）の誘導体の式Ｅの化合物（Ｔはチオール基であり、Ｕ２、Ｕ３は、ＣＲ１を表す）での求核置換により調製され得る。好ましい条件は、室温℃〜９０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＡＣＮ中で、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、式（ＸＶＩｃ）の化合物（Ｘは臭素原子であり、Ｒ２はアリール又はヘテロアリールを表し、Ｖは、エチル基を表す）のチオール誘導体Ｅでの処理である。
【０２６８】
式（ＸＶＩｃ）の化合物は、ハロゲン化反応により式（ＸＶＩｂ）の誘導体から調製され得る。好ましい条件は、０℃〜室温に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、Ｅｔ２Ｏ中で、式（ＸＶＩｂ）の化合物の臭素化試薬、例えば、３臭化リンでの処理である。
【０２６９】
式（ＸＶＩｂ）の化合物は、還元反応により式（ＸＶＩａ）の誘導体から調製され得る。好ましい条件は、０℃〜室温に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ及びＥｔＯＨの混合物中で、式（ＸＶＩａ）の化合物の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムでの処理である。
【０２７０】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、ビルスマイヤー・ハック反応により式（ＸＶＩＩ）の誘導体から調製され得る。好ましい条件は、５０℃〜１００℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物のリン酸オキシブロミド、及びＤＭＦでの処理である。
【０２７１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、商業的供給源から、又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００３），（１５），２３５３−２３５７に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２７２】
【化４０】
2013510825.tif 000092
【０２７３】
一般的な式（Ｃ）の化合物（Ｒ５、Ｒ２、Ｔ、及びＵ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４は上記に定義された通りである）の調製は、一般的なスキーム７に記述される。式（Ｃ）の化合物は、一般的なスキーム１に記述される条件に従って、対応する式（ＩＩｄ）の誘導体（Ｖは上記に定義された通りである）から調製され得る。
【０２７４】
化合物（ＩＩｄ）は、Ｒ２−Ｘ（Ｘはハロゲン又はスルホネート基である）との反応により、式（ＩＩｅ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、１００℃〜１５０℃に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、ＣｕＩ及びＰｄＯＡｃの存在下で、式（ＩＩｅ）の化合物のハロゲン化アルキルでの処理に存在する。
【０２７５】
式（ＩＩｅ）の化合物は、化合物Ｆ（Ｖは上記に定義された通りである）との環化反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、０℃〜室温に及ぶ温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びジエチルクロロホスホネートでの処理、続くイソシアノ酢酸エチルの添加である。
【０２７６】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｔ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は上記に定義された通りである）は、商業的供給源から、又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），５３（１７），６３８６−６３９７に記述される手順に従って、得られ得る。
【０２７７】
【化４１】
2013510825.tif 000093
【０２７８】
式（Ｉ＊）の化合物は、スキーム１〜８に概説される手順に従って得ることができ、ここで化合物Ｄ
【０２７９】
【化４２】
2013510825.tif 000094
【０２８０】
は、化合物Ｄ＊：
【０２８１】
【化４３】
2013510825.tif 000095
【０２８２】
［式中、ｇは上記で定義された通りである。］
により置換される。
【０２８３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物（ＴはＳである）が、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物（ＴはＳＯ２である）に酸化されるプロセスを提供する。この酸化ステップは、ｍＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、又はＫＭＮＯ４を含む通常の酸化剤を用いて行われる。
【０２８４】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の化合物は、好適な相互変換手順、例えば、下記の実施例に記述されるもの、又は当業者によく知られている従来の相互変換手順を用いて、それぞれ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の代替の化合物に変換され得る。
【０２８５】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の化合物（ＴはＳである）は、酸化により、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の対応する化合物（ＴはＳＯ又はＳ０２である）に変換され得る。好ましい条件は、１００℃の温度で、好適な溶媒、例えば、酢酸中で、水中３０％過酸化水素による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の化合物の処理、又は室温〜５０℃の温度で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、メタ−クロロ過安息香酸による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の化合物の処理に存在する。
【０２８６】
式（ＶＩ）、Ｅ、Ｆ、（ＩＸ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）の化合物、及び式Ｇ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｇ４、Ｖ−ＯＣＯＣＯ−Ｘ、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ２、Ｒ２−Ｘ、モルホリン誘導体Ｄ、Ｄ＊、Ｒ３−Ｘ、及びＲ４−Ｘの試薬は、商業的供給源から得られ、又はそれらは、手順、例えば、下記の実施例に記述されるもの、又は当業者によく知られている従来の手順を用いて、既知の化合物から調製され得る。
【０２８７】
上記の一連の一般的な合成方法が、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成のための必須の中間体の化合物を得るために適切でない場合、当業者により知られている調製の好適な方法は、用いられるべきである。
【０２８８】
この発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、又は適切な溶媒の蒸発により、溶媒分子と結合して単離され得る。
【０２８９】
塩基性中心を含む式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の医薬的に許容される陰イオン塩は、従来の方法で調製され得る。例えば、遊離の塩基の溶液は、原液又は好適な溶液中で、好適な酸で処理され得、得られた塩は、濾過、又は真空下で反応溶媒の蒸発により、単離される。
【０２９０】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物は、加溶媒分解、又は水素化分解剤での処理によるそれらの機能性誘導体のうちの一つから式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物を遊離させることにより、さらに得られ得る。
【０２９１】
加溶媒分解、又は水素化分解のための好ましい出発物質は、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式に一致するものであるが、一つ又は複数の遊離のアミノ及び／又はヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ及び／又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子と結合するＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊−Ｎ基（Ｒ＊はアミノ保護基を表す）を有するもの、及び／又はヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式に一致するものであるが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、−ＣＯＯＲ＊＊基（Ｒ＊＊はヒドロキシル保護基を表す）を有するものである。
【０２９２】
それはまた、複数の−同一又は異なる−保護されたアミノ及び／又はヒドロシル基が出発物質の分子に提示される可能性がある。本保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に切断され得る。
【０２９３】
用語「アミノ保護基」とは、一般的な用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護する（遮断する）のに適しているが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に、容易に取り除くことができる基を意味する。典型的なそのような基は、特に、未置換、又は置換されたアシル、アリール、アルアルコキシメチル、又はアルアルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は反応順序）後、取り除かれるので、それらの種類及びサイズは、さらに、極めて重要ではない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【０２９４】
用語「アシル基」とは、本プロセスに関連して、最も広い意味で理解される。それは、脂肪族、アルアリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、又はヘテロ環状カルボン酸、又はスルホン酸に由来するアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及び特にアルアルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、及びブチリル；アルアカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）、例えば、フェニルアセチル；アロイル、例えば、ベンゾイル、及びトリル；アリールオキシアルカノイル（ａｒｙｌｏｘｙａｌｋａｎｏｙｌ）、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、及び２−ヨードエトキシカルボニル；アルアルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、及びＦＭＯＣ；及びアリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、及びアセチルである。
【０２９５】
用語「ヒドロキシル保護基」とは、同様に、一般的な用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護する（遮断する）のに適しているが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に、容易に取り除くことができる基を意味する。典型的なそのような基は、上述の未置換、又は置換されたアリール、アルアルキル、又はアシル基、さらにはまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは、それらは所望の化学反応又は反応順序の後、取り除かれるので、極めて重要ではなく；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びアセチルであり、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルは特に好ましい。
【０２９６】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物は、−用いられる保護基に応じて−、それらの機能的な誘導体、例えば、強力な無機酸、例えば、塩酸、過塩素酸、又はスルホン酸、強力な有機カルボン酸、例えば、トリクロロ酢酸、ＴＦＡ、又はスルホン酸、例えば、ベンゼン−又はｐ−トルエンスルホン酸から遊離する。さらなる不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機であり、例えば、カルボン酸、例えば、酢酸、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、アミド、例えば、ＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、さらにまた、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール、及び水である。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒の添加をすることなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、９：１の割合の、酢酸と７０％過塩素酸の混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０℃〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【０２９７】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕｔ、及びＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中ＴＦＡを用いて、又は１５〜３０℃でジオキサン中約３〜５Ｎ  ＨＣｌを用いて切断され、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃で、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又はピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて切断され得る。
【０２９８】
水素化分解的に（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）取り除かれ得る保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、又はそれらのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、触媒の存在下で（有利には、支持物、例えば、炭素上で、例えば、貴金属触媒、例えば、パラジウム）、例えば、水素での処理により、切断され得る。本明細書で好適な溶媒は、上記に示されるもの、特に、例えば、アルコール、例えば、メタノール、又はエタノール、又はアミド、例えば、ＤＭＦである。水素化分解は、一般的に、０℃〜１００℃の温度、１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０℃〜３０℃、１〜１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、又は２０〜３０℃で、メタノール／ＤＦ中Ｐｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、よく成功する。
【０２９９】
エステルは、例えば、０℃〜１００℃の温度で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を用いて、又は水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、又は水／ジオキサン中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨを用いて、加水分解され得る。
【０３００】
遊離のアミノ基は、アシルクロリド又は無水物を用いて、従来の方法でさらにアシル化され、又は−６０〜＋３０℃の温度で、有利には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、又はＴＨＦ中で、及び／又は塩基、例えば、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で、未置換、又は置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化され得る。
【０３０１】
式（Ｉ）及び関連する式はまた、それらの化合物の光学的に活性化された形態（ステレオアイソマー）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、及び水和物、及び溶媒和物を含む。
【０３０２】
用語「化合物の溶媒和物」とは、それらの互いの引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加物を意味すると受け取られる。溶媒和物は、例えば、一、又は二水和物、又はアルコラートである。
【０３０３】
用語「化合物の水和物」とは、１、２、３、又は４個の水の分子と結合した式（Ｉ）の化合物を意味する。好ましくは、水和物は、一、又は二水和物である。
【０３０４】
使用はまた、本明細書で、それ自体が知られている変異体から作られ得るが、本明細書ではさらに詳細に言及されない。
必要であれば、出発物質はまた、それらが反応混合物から単離されるように、その場で形成され得、代わりに式（Ｉ）の化合物にさらに即時に変換される。
【０３０５】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物の調製のための出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合、それらは、しかしながら、本質的に知られている方法により調製され得る。
【０３０６】
反応は、好ましくは、不活性溶媒中で行われる。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールｌ、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチル、又はモノエチルエーテル、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトン、又はブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸、又は酢酸；エステル、例えば、酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。
【０３０７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式のいくつかの化合物の混合物、好ましくは、２〜１０個の化合物の混合物、より好ましくは、式（Ｉ）の２又は３個の化合物の混合物に関する。別の態様では、本発明はまた、式（Ｉ）、又は（Ｉ＊）の化合物のアイソマー、ステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー、及び幾何的アイソマーを含み得る。本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物のアイソマー、例えば、ステレオアイソマー、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー、及び幾何的アイソマーの混合物を含み得る。
【０３０８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、水和物、互換異性体、塩、及びステレオアイソマーを提供する。
【０３０９】
従って、本発明は、特に、上述のように、医薬として、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の使用に関する。
【０３１０】
従って、本発明は、特に、炎症性又は自己免疫疾患、多発性硬化症、癌、及び関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬製剤の調製のための、上述のような、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の使用に関する。
【０３１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の代謝物を含む。
【０３１２】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の前記化合物は、それらの最終非塩形態に用いられ得る。他方で、本発明はまた、当該技術分野で知られている手順により、様々な有機及び無機の酸及び塩基に由来する、それらの医薬的に許容される塩の形態におけるこれらの化合物の使用に関する。
【０３１３】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物の医薬的に許容される塩形態は、多くの場合、従来の方法により調製され得る。式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物が酸性中心、例えば、カルボキシル基を含む場合、その好適な塩のうちの一つは、化合物と、対応する塩基性付加塩を与える好適な塩基との反応により、形成され得る。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム−又はカリウムメトキシド、及び、ナトリウム又はカリウムプロポキシド、アルカリヒドリド、例えば、ナトリウム−又はカリウムヒドリド；及び様々な有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミン、及びＮ−メチル−グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトルメタミンである。式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物のアルミニウム塩は、同様に含まれる。塩基性中心を含む、式Ｉ、及び関連する式の特定の化合物の場合では、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬的に許容される有機及び無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素、他の鉱酸、及びそれらの対応する塩、例えば、硫酸、硝酸、又はリン酸など、及びアルキル−及びモノアリールスルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンエタンスルホン酸、及び他の有機酸、及びそれらの対応する塩、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などで処理することにより形成され得る。従って、式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩酸塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸、メチル安息香酸、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏ−ａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これは限定を表さない。塩の双方の種類は形成され、好ましくは、イオン交換樹脂技術を用いて相互変換され得る。
【０３１４】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。上述の塩のうち、アンモニウム；ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、並びにカルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩は、好ましい。医薬的に許容される有機の毒性のない塩基に由来する式（Ｉ）の化合物の塩は、一級、二級、及び三級アミン、また自然発生的に置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル−アミン、リドカイン、リジン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、デオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミン、及びトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０３１５】
塩基性窒素を含む基を含む、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物は、試薬、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、及びジアミル硫酸塩；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；及びアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル塩化物、及びフェネチル臭化物を用いて四級化され得る。式Ｉの水溶性及び油溶性の双方の化合物は、そのような塩を用いて調製され得る。
【０３１６】
好ましい上述の医薬的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イソチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、及びトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０３１７】
言及されるように、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の医薬的に許容される塩基性付加塩は、金属、又はアミン、例えば、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属、又は有機アミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びプロカインである。
【０３１８】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物がこの種類の医薬的に許容される塩を形成することができる一を超える基を含む場合、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式はまた、複数塩を含む。典型的な複数塩形態は、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及びトリ塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０３１９】
上述に関して、本文脈において用語「医薬的に許容される塩」が、特に、この塩形態が活性成分の遊離の形態、又は先に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に関して改良された薬物動態特性を与える場合、その塩のうちの一つの形態における、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物を含む活性成分を意味するのに用いられる。活性成分の医薬的に許容される塩形態はまた、以前には有していなかった所望の薬物速度論的特性とともに初めてこの活性成分を提供し得、体におけるその治療効果に関してこの活性成分の薬物動態に関する好ましい影響さえ有し得る。
【０３２０】
用語「離脱基」、又は「離脱基（複数）」は、試薬で容易に切断され、加水分解され、又は置換される原子又は原子の基を表す。好ましい離脱基は、ハロゲン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルコラート、又は活性化エステルである。
【０３２１】
用語「還元剤」とは、電子を提供することのできる試薬を表す。好ましい還元剤は、ボラン、カテコールボラン、銅ヒドリド、銅（低原子価）、クロム（低原子価）、デカボラン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ジボラン、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル３，５−ピリジンジカルボキシレート、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ジメチルスルフィドボラン、ＤＭＳＢ、鉄、ホルムアルデヒド、ギ酸、ハンチュエステル、ヒドラジン、水素、インジウム（低原子価）、鉄、イソプロパノール、ＬＡＨ、リチウム、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムテトラヒドリドアルミアルミネート、ＬｉＢＨ４、マグネシウム、マンガン、３−メルカプトプロピオン酸、３−ＭＰＡ、ネオジム（低原子価）、ニッケル、ニッケルボロヒドリド、ニオビウム（低原子価）、フェニルシラン、ＰＭＨＳ、ポリメチルヒドロシロキサン、カリウム、２−プロパノール、Ｒｅｄ−Ａｌ、ロンガリット、サマリウム（低原子価）、シラン、ナトリウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノヒドリドほう酸ナトリウム、ナトリウムジチオナイト、ナトリウムヒドロスルフィット、ナトリウムヒドロキシメタンスルフィネート、ナトリウムテトラヒドロボレート、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ストロンチウム、テトラメチルジシロキサン、スズヒドリド、チタン（低原子価）、ＴＭＤＳＯ、トリブチルスタンナン、トリブチルスズヒドリド、トリクロロシラン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリエチルシラン、トリ（トリメチルシリル）シラン、ＴＴＭＳＳ、亜鉛である。
【０３２２】
用語「プロドラッグ誘導体」又は「プロドラッグ」とは、例えば、アルキル又はアシル基、糖、又はオリゴペプチドで修飾される、及び有機体内で迅速に切断され、活性化合物を形成する、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物を意味するのに用いられる。これらはまた、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記述されるように、本発明の化合物の生物分解性高分子誘導体を含む。
【０３２３】
用語「代謝産物」とは、身体において自然に生じる反応を通して有機体内で修飾される式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物を指す。
【０３２４】
それらの分子構造のために、式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物は、キラルであり得、従って様々なエナンチオマー形態で生じ得る。それらは、従って、ラセミ体又は光学的に活性な形態で存在し得る。
【０３２５】
本発明の化合物のラセミ体又はステレオアイソマーの医薬的活性は異なり得るので、エナンチオマーを用いることは望まれる。これらの場合では、最終生成物又は中間体でさえ、当業者に知られている化学的又は物理的測定によりエナンチオマー化合物に分離され得、例えば合成にさえ用いられ得る。
【０３２６】
ラセミ体アミンの場合では、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤を用いた反応による混合物から形成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン、又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は他の光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ及びＳ体である。また、有利な点は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、又は糖質の他の誘導体、又はキラル的に誘導されたシリカゲル上に固定されたメタクリル酸ポリマー）の助けを用いたクロマトグラフィーエナンチオマー分離である。この目的のための好適な溶出液は、水性又はアルコール溶媒混合物、例えば８２：１５：３の割合での、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０３２７】
本発明はさらに、ホスホイノシチド３−キナーゼ疾患に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物の使用に関する。
【０３２８】
本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、癌、及び関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物の使用に関する。
【０３２９】
特に、本発明は、関節リウマチ、喘息、及び急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋緊張病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、総合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症から選択される他の自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物の使用に関する。
【０３３０】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、自己免疫性神経障害、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、炎症性大腸炎、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚乾癬、骨髄又は臓器移植拒絶又は移植片対宿主拒絶反応、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、リウマチ熱炎症、及び過剰増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円形脱毛症、角結膜炎、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、肺癌、発癌、癌の転移、及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、パーキンソン病からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）又は（Ｉ＊）の化合物の使用に関する。
【０３３１】
本発明はさらに、少なくとも一つのさらなる医薬活性成分、好ましくは、炎症性疾患又は免疫疾患の治療に用いられる医薬、例えばメトトレキサート、レフルノミド、リツキサン、又は抗−ＴＮＦ様エンブレル（エタネルセプト）、レミケード（インフリキシマブ）、ヒュミラ（アダリムマブ）と、又は免疫調節剤、例えば、フィンゴリモド、サイクロスポリン、ラパマイシン、又はアスコマイシンと、又はそれらの免疫抑制剤アナログ、例えば、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；ミゾリビン；ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｄｄ）；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｓｏｄｉｑｕｅ）；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）クロルメチン；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンメタスルホ安息香酸ナトリウム（ｓｏｄｉｑｕｅ）；リン酸デキサメタゾン；テブト酸デキサメタゾン；酢酸ジクロリゾン；塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）ドキソルビシン；塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）エピルビシン；フルクロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）ゲムシタビン；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン（ｐｒｅｄｎａｚｏｌｉｎｅ）、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプリル酸プレドニゾロン；プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム（ｓｏｄｉｑｕｅ）；プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｑｕｅ）；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム（ｓｏｄｉｑｕｅ）；タクロリムス；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサ���トニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５若しくはＣＤ５８又はそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；又は他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ、又は他の接着分子阻害剤、例えば、ｍＡｂｓ、又はセレクチンアンタゴニスト及びＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物の使用に関する。好ましい組成物は、サイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、又は４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、及びフィンゴリモドを含む。これらのさらなる医薬、例えば、インターフェロンベータは、例えば皮下、筋肉内、又は経口経路により、付随して、又は連続して投与され得る。
【０３３２】
本発明はさらに、少なくとも一つのさらなる医薬活性成分、好ましくは、癌の治療に用いられる医薬、ここで、前記抗腫瘍化合物は当業者によりよく知られたものから選択される、と組み合わせた、式（Ｉ）及び関連する式の化合物の使用に関する。
【０３３３】
これらの組成物は、ヒト及び獣医学において医薬として用いられ得る。
【０３３４】
他の実施形態：
実施形態１：医薬として使用のための、式（Ｉ）：
【０３３５】
【化４４】
2013510825.tif 000096
【０３３６】
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｃｙｃを表し、
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立して、Ｈ、Ｙ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｙ、又はＡｒを表し、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、ＣＲ１を表し、又はＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち一つ若しくは二つは、独立してＮであり、残りはＣＲ１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｙ、−ＮＲ６ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、
Ｔは、を表し、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を表し、
ｒは、を表し、０、１、又は２を表し、
【０３３７】
Ａｒは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＨｅｔ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａｒ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６により一置換、二置換、又は三置換される、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、又は縮合二環式の不飽和又は芳香族炭素環を表し、
【０３３８】
Ｈｅｔは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＣＯＨｅｔ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６により一置換、二置換、又は三置換される、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式、又は二環式の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ環を表し、
【０３３９】
Ｃｙｃは、未置換、又はＨａｌ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＲ６、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、により一置換、二置換、又は三置換される、１〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を表し、
【０３４０】
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル（一個又は複数個、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｙ、又はＮ（Ｒ６）２により置換され得、且つ一個又は複数個、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６、ＣＯＮＲ６−により、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換され得る）である、又は３〜７環のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
【０３４１】
Ｙは、１〜８個の炭素原子を有する分枝鎖、又は直鎖のアルキルを表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、又はＡｒであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し、
ｑは、０、又は１であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、１、２、３、又は４である。］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互換異性体、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物。
【０３４２】
実施形態２：ホスホイノシチド３−キナーゼ疾患に関連する疾患の予防及び／又は治療のための、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【０３４３】
実施形態３：疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、多発性硬化症、及び関連する疾患である、実施形態２に記載の化合物。
【０３４４】
実施形態４：自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、及び急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋緊張病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、関節リウマチ、総合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、実施形態３に記載の化合物。
【０３４５】
実施形態５：以下：
（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物、及びステレオアイソマー、及び全ての割合でのそれらの混合物、並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の分離されたパックからなるキット。
【０３４６】
実施形態６：実施例１〜５のいずれか一つの式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つ含む医薬粗製物。
【０３４７】
実施形態７：式（Ｉ）の化合物が、炎症性疾患、又は免疫疾患の治療に用いられる少なくとも一つのさらなる医薬と混合される、実施形態６に記載の医薬組成物。
【０３４８】
実施形態８：式（Ｉ）の化合物が、少なくとも一つのさらなる免疫調節剤と混合される、実施形態７に記載の医薬組成物。
【０３４９】
実施形態９：式（ＩＩｂ）
【０３５０】
【化４５】
2013510825.tif 000097
【０３５１】
［式中、ＶはＨ又はＹであり、Ｒ２、Ｔ、Ｙ、及びＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は実施形態１で定義された通りである］
の化合物と、
モルホリン誘導体Ｄ：
【０３５２】
【化４６】
2013510825.tif 000098
【０３５３】
［式中、Ｒ５及びｒは実施形態１で定義された通りである］
とを反応させる、又は
式（Ｉａ）
【０３５４】
【化４７】
2013510825.tif 000099
【０３５５】
［式中、Ｒ５、ｒ、Ｔ及びＵ１、Ｕ２、Ｕ３及びＵ４は、実施形態１で定義された通りである］
の化合物と、
式Ｒ２−Ｘの化合物
［式中、Ｒ２は実施形態１で定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
とを反応させるステップ、
を含む、実施形態１〜５に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ３、及びＲ４が共にＨである）を製造するプロセス。
【０３５６】
実施形態１０：
式（Ｉｂ）
【０３５７】
【化４８】
2013510825.tif 000100
【０３５８】
［式中、Ｒ５、Ｒ２、ｒ、Ｔ及びＵ１、Ｕ２、Ｕ３及びＵ４は、実施形態１で定義された通りである］
の化合物の、
Ｒ３−Ｘ、及びＲ４−Ｘ
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ３及びＲ４は実施形態１で定義された通りである］
との反応のステップをさらに含む、実施形態９に記載のプロセス。
【０３５９】
医薬製剤は、用量単位あたりに所定の量の活性成分を含む、用量単位の形態で投与され得る。そのような単位は、治療される疾患症状、投与の方法、及び患者の年齢、体重及び症状に応じて、本発明の化合物の、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含み、又は医薬製剤は、用量単位あたり、用量単位あたりに所定の量の活性成分を含む用量単位の形態で投与され得る。好ましい用量単位製剤は、上記に指示されるように、又は活性成分のそれらの対応する一部として、１日用量、又は部分用量を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、薬剤技術分野において一般的に知られるプロセスを用いて調製され得る。
【０３６０】
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法、例えば、経口（頬又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬、舌下、又は経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）の方法による投与に適合され得る。そのような製剤は、例えば、活性成分と賦形剤（単数又は複数）、又はアジュバント（単数又は複数）とを混合することにより、薬剤技術分野に知られている全てのプロセスを用いて調製され得る。
【０３６１】
経口投与に適合した医薬製剤は、分離した単位、例えば、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体における溶液又は懸濁液；食べることのできる泡状物又は泡状物食品；又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして、投与され得る。
【０３６２】
従って、例えば、錠剤又はカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、経口、非毒性で医薬的に許容される不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グルリセロール、水などと混合され得る。粉末は、化合物を好適な細かい大きさに粉砕すること、及びそれを同様の方法で粉砕される医薬的賦形剤、例えば、食べることのできる糖質、例えば、デンプン又はマンニトールと混合することにより調製される。香料、保存剤、分散剤、及び着色料は、同様に存在し得る。
【０３６３】
カプセルは、粉末混合物を上述のように調製すること、及び成形されたゼラチン殻とともに充填することにより製造される。流動促進剤及び潤滑剤、例えば、固体形態中の高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はポリエチレングリコールは、充填作業前に、粉末混合物に添加され得る。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムは、カプセルが摂取された後に、医薬の利用可能性を改良するために、同様に添加され得る。
【０３６４】
加えて、必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、及び崩壊剤及び着色剤は、同様に混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベータ−ラクトースを含み、甘味料は、トウモロコシから作られ、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどから作られる。これらの用量形態に用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンゴムをこれに制限されることなく含む。錠剤は、錠剤を与えるために、例えば、粉末混合物を調製すること、混合物を顆粒化又は乾式圧搾すること、潤滑剤及び崩壊剤を添加すること、及び全部の混合物を圧搾することにより、製剤化される。粉末混合物は、好適な方法で粉砕された化合物を、上述のような希釈剤又は基剤、及び任意で結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン、分解遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、第４級塩、及び／又は吸収剤（ａｂｓｏｒｂａｎｔ）、例えば、ベントナイト、カオリン、又は第二リン酸カルシウムと、混合することにより調製される。粉末混合物は、それを結合剤、例えば、シロップ、デンプン糊、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、又はセルロース又はポリマー物質の溶液で湿らせること、又はそれをふるいに通して圧搾することにより、顆粒化され得る。顆粒化の代わりとして、粉末混合物は、顆粒を形成するために壊される非単一の形状の塊を与える錠剤成形機を介して作られ得る。顆粒は、錠剤鋳型に粘着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱物油の添加により潤滑化され得る。潤滑化された混合物は、その後、圧搾され、錠剤を与える。活性成分はまた、流動性のある（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）不活性な賦形剤と混合され得、その後、顆粒化又は乾燥圧搾ステップを行うことなく、直接圧搾され、錠剤を与える。シェラック密封層、糖又はポリマー物質の層、及びワックスの光沢層からなる透明又は不透明の保護層は、存在し得る。着色剤は、異なる用量単位と識別することができるために、これらのコーティングに添加され得る。
【０３６５】
経口液体、例えば、溶液、シロップ、及びエリキシル剤は、所定の量が事前に指定された量の化合物を含むように、用量単位の形態で調製され得る。エリキシルが非毒性アルコール媒体を用いて調製される一方で、シロップは、好適な香料を含む水性溶液に化合物を溶解することにより調製され得る。懸濁液は、化合物の非毒性媒体への分散により、製剤化され得る。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香料添加物、例えば、ペパーミントオイル、又は天然甘味料、又はサッカリン、又は他の人工甘味料などは、同様に添加される。
【０３６６】
経口投与のための用量単位製剤は、必要であれば、マイクロカプセルにカプセル化され得る。製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコートすることにより、又は埋め込むことにより、放出が延長され、又は遅延するような方法で、調製され得る。
【０３６７】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）及び関連する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体、並びに他の活性成分はまた、リポソーム送達システム、例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成され得る。
【０３６８】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体、並びに他の活性成分はまた、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達され得る。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーと結合し得る。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共ポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミノフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパートアミド−フェノール、又はポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。化合物は、さらに、医薬の制御された放出を達成するのに適している生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋化された又は両親媒性のブロック共重合体と結合し得る。
【０３６９】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮に伸ばされ、密接に接触するための独立した硬膏として投与され得る。従って、例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）の一般的な用語に記述されるように、イオン導入法により硬膏から送達され得る。
【０３７０】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、糊、ゲル、スプレー、エアロゾル、又はオイルとして製剤化され得る。
【０３７１】
眼又は他の外部組織、例えば、口、及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、局所軟膏、又はクリームとして適用される。軟膏を与える製剤の場合、活性成分は、パラフィン、又は水混和性のクリーム基剤のいずれかが用いられ得る。代わりに、活性成分は、製剤化され、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いたクリームを与え得る。
【０３７２】
眼への局所適用に適合した医薬製剤は、活性成分が、好適な担体、特に水性溶媒に溶解され、又は懸濁されている点眼薬を含む。
【０３７３】
口における局所適用に適合した医薬製剤は、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、及びマウスウォッシュを含む。
【０３７４】
直腸投与に適合した医薬製剤は、座薬又は浣腸の形態で投与され得る。
【０３７５】
担体物質が固体である鼻腔投与に適合した医薬製剤は、嗅ぎ薬が摂取される、すなわち、鼻の近くに固定された粉末を含む容器から鼻腔を介して急速吸入による方法で投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗い粉末を含む。担体物質として液体を用いた鼻内スプレー、又は点鼻薬としての投与のための好適な製剤は、水又は油中に活性成分溶液を含む。
【０３７６】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、噴霧器（ａｅｒｏｓｏｌ）、噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）、又は散布器を含む、様々な種類の加圧された分配器により発生され得る細かい粒子粉末又は霧を含む。
【０３７７】
膣内投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として投与され得る。
【０３７８】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、バッファ、静菌剤、及び製剤が処置されるレシピエントの血液と等張にされるのに用いられる溶質を含む水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁液溶媒及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌注射懸濁液を含む。製剤は、単回用量、又は複数回用量容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで投与され、使用の直前に、注射目的のための滅菌担体溶液、例えば、水の添加のみが必要であるような、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保存され得る。
【０３７９】
処方箋に従って調製される注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
【０３８０】
言うまでもないが、上記の特に言及された成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定の種類に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含み得；従って、例えば、経口投与に好適である製剤は、香料を含み得る。
【０３８１】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物、並びに他の活性成分の治療的有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病状、及びその重症度、製剤の性質並びに投与の方法を含む多数の因子に依存し、治療する医者又は獣医により最終的に決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般的に、１日あたり、レシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に典型的には、１日あたり、体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。従って、７０ｋｇの重さのある成人哺乳動物について、１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日あたりの個別用量として、又は通常、合計の１日の容量が同じであるように、１日あたりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５、又は６）として、投与され得る。それらの塩若しくは溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の画分として決定され得る。
【０３８２】
本発明は、前記対象に有効量の式Ｉ、及び関連する式の化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ関連疾患に罹患する対照を治療するための方法にさらに関する。本発明は、好ましくは、ここでＰＩ３Ｋ関連疾患が過活動性の自己免疫疾患又は癌に関連する自己免疫疾患又は症状である方法に関する。本発明は、免疫調節性異常に罹患する対象を治療する方法にさらに関し、前記免疫調節性異常を治療するために有効である量において式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物を前記対象に投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節性異常が以下：アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫、魚乾癬、グレーブス眼症、及び喘息からなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節性異常が、骨髄又は臓器移植拒絶反応、又は移植片対宿主拒絶反応である方法にさらに関する。本発明は、免疫調節性異常が以下：臓器又は組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主拒絶反応、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱、及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性（ｃｈｒｏｎｉｃ）又は慢性（ｉｎｖｅｔｅｒａｔｅ）喘息、遅発性喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱症に関連した腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、皮膚炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球癆、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、再生不良性貧血（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、特発性血小板減少紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚乾癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨および歯のセメント質の疾患、糸球体腎炎、脱毛を予防し、又は発芽を提供し、及び／又は発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症、又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植を起こす臓器の虚血再灌流損傷、又は虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化（ｖｉｔｒｅａｌ  ｓｃａｒｒｉｎｇ）、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎、線形ＩｇＡ水疱性（ｂａｌｌｏｕｓ）皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、老化、発癌、癌の転移、及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肺部分切除術、急性肝臓壊死、毒素により引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック症又は酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性増悪（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全、化学治療効果の増大、サイトメガロ・ウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、パーキンソン病、外傷、及び慢性細菌感染症からなる群から選択される方法にさらに関する。
【０３８３】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の好ましい化合物は、ＰＩ３Ｋとの結合について、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、及びさらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０３８４】
式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物は、下記の一般的な方法及び手順を用いて入手し易い出発物質から調製され得る。典型的な、又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられた場合、他の実験条件はまた、他に記載のない限り用いられ得ることは理解される。最適な反応条件は、特定の反応物、又は用いられる溶媒で変更し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者により決定され得る。
【０３８５】
一般的には、式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の任意の個別の化合物についての合成経路は、それぞれの分子の特定の置換基、及び必須の中間体の入手し易さに依存し；さらにそのような因子は当業者により理解される。
【０３８６】
この発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発から結晶化により溶媒分子と結合して単離され得る。塩基性中心を含む式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、従来の方法で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液は、原液、又は好適な溶液中で、好適な酸と処理され得、得られた塩は、濾過により、又は反応溶媒の真空下での蒸発により単離された。医薬的に許容される塩基付加塩は、好適な塩基と共に酸性中心を含む式（Ｉ）、（Ｉ＊）、及び関連する式の化合物の溶液を処理することによりアナログな方法で得られ得る。塩の双方の種類は、イオン交換樹脂技術を用いて形成され、又は相互変換され得る。
【０３８７】
下記では、本発明は、いくつかの実施例を用いて説明されるべきであり、それは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
【０３８８】
実験部分
１Ｈ  ＮＭＲは、４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録された。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）と比較して、ｐｐｍで報告される。１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下：化学シフト（多重度、カップリング定数、及び水素の数）のように報告される。多重度は、以下：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）のように略記される。
【０３８９】
下記に記述されるの実施例において提供されるＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳデータは、以下：
ＮＭＲ：内部基準として、重水素化溶媒の残留シグナルを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００。
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８  ３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ）、溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮ）、グラジエント  ８分に亘る５％Ｂ〜１００％Ｂ、ＰＤＡ  ｗａｔｅｒ  ９９６（２３０−４００ｎｍ）を用いたＵＶ検出。
ＬＣＭＳ法：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流速：２．０ｍＬ／分、カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ８（５０＊４．６ｍｍ、３．５μ）。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、グラジエント  ３分に亘る５％Ｂ〜１００％Ｂ、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０−４００ｎｍ）、及びＭＳ検出（ＳＱ検出器、ポジティブ、及びネガティブＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）で記録される。
【０３９０】
Ａｕｔｏｐｒｅｐ精製：調製用ＨＰＬＣ精製は、他に報告のない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９ｘ１００ｍｍ  ５μｍを備えたｗａｔｅｒｓ製質量分析（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを用いて行われる。全てのＨＰＬＣ精製は、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、又はＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）のグラジエントで行われた。
【０３９１】
キラル分析ＨＰＬＣ：ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、カラム  ｗａｔｅｒｓ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、ＯＢ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、ＯＺ−Ｈ、又はＣｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＡＳ、ＩＡ−３、ＩＢ、ＩＣ−３、ＡＹ−Ｈ、又は（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ  ０１、（ＲＲ）Ｗｈｅｌｋ  ０１。
【０３９２】
ＰＤＡ  Ｗａｒｔｅｒ  ９９６（２３０−４００ｎｍ）を備えたＵＶ検出、１ｍｌ分の流速を用いたＡｌｌｉａｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ（ｗａｔｅｒｓ）上でのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、ＯＢ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、ＯＺ−Ｈ、若しくはＣｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＡＳ、ＩＡ−３、ＩＢ、ＩＣ−３、ＡＹ−Ｈ、又はＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製（ＳＳ）Ｗｈｅｌｋ−０１。
【０３９３】
キラルクロマトグラフィー分離は、検出波長３０５〜３２０ｎｍで、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｌｙｎｘ  ソフトウェアで作動するｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、及びｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩを用いた２７７７Ｃ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ＰＡＬ、Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００、又はＨｉｐｅｒｓｅｐ  ８０（供給者、ＮＯＶＡＳＥＰ）のいずれか上で、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、又はＣｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＩＣ−３、ＡＹ−Ｈ、又はＷｅｌｋ  ０１のいずれかから選択される固定相で実施される。
【０３９４】
アルファＤは、ソフトウェアとして、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｎａｇｅｒを用いて、２５℃で、旋光計Ｊａｓｃｏ  Ｐ−２０００上で測定される。
【０３９５】
エナンチオマー的に富化されている物質のキラル中心は、任意で描かれる。単離されたエナンチオマーは、任意で「エナンチオマー（Ａ）」及び「エナンチオマー（Ｂ）」と名づけられる。
【０３９６】
中間体
中間体Ａ．０：クロロニコチン酸
【０３９７】
【化４９】
2013510825.tif 000101
【０３９８】
４−クロロピリジン塩酸塩（２５ｇ）は、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で中和され、ＤＣＭで抽出された。有機層は、分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、４−クロロピリジン（１９ｇ）を与える。乾燥ＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（３１ｍＬ、２１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（１１５ｍＬ、１８４．１ｍｍｏｌ）は液滴添加される。３０分後、乾燥ＴＨＦ中４−クロロピリジン（１９ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気下で、ゆっくりと添加される。反応混合物は、固体ＣＯ２の添加前に−７８℃で１時間さらに撹拌され、室温まで暖められ、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌される。この後、反応混合物は、減圧下で濃縮され、氷冷条件下で、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ）で酸性化される。沈殿物は、減圧下で濾過され、真空下で一晩乾燥され、１５ｇ（５７％）の表題化合物を与える。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４００】
手順Ａ
中間体Ａ．１：３−［（２−メトキシフェニル）チオ］プロパン酸
【０４０１】
【化５０】
2013510825.tif 000102
【０４０２】
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中２−メトキシチオフェノール（５．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０℃、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（１４．７６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）は添加される。反応混合物は３０分間撹拌され、その後ブロモプロピオン酸（６．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．１Ｅｑ）は添加され、得られる混合物は、６０℃窒素雰囲気下で、９０分間撹拌される。溶媒は減圧下で取り除かれ、残余物は水に溶解され、その後ＥｔＯＡｃで洗浄される。水層はＨＣｌの水溶液で酸性化され。生成物はＥｔＯＡｃで抽出される。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、黄色油状物として、５．７ｇ（７５％）の表題化合物を与える。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．５％；Ｒｔ３．５９分．
【０４０４】
以下に記述される中間体は、手順Ａに従って得られる。
【０４０５】
【表５１】
2013510825.tif 000103
【０４０６】
手順Ｂ
中間体Ｂ．１：８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
【０４０７】
【化５１】
2013510825.tif 000104
【０４０８】
０℃の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中３−［（２−メトキシフェニル）チオ］プロパン酸（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（６．０１ｇ、４．０９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、２Ｅｑ）、続いて、数滴のＤＭＦは添加される。反応混合物は、０℃で３０分間撹拌される。３０分後、溶媒は減圧下で取り除かれる。０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中酸塩化物の溶液に、ＤＣＭ中塩化スズ（ＩＶ）の溶液（２６ｍＬ、１Ｍ、２６．０ｍｍｏｌ、１．１Ｅｑ）は添加され、反応混合物は、２時間撹拌される。反応は、水の添加により停止され、生成物は、ＤＣＭで抽出される。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。粗製残余物は、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン  ４／６）により精製され、白色固体として、３．２ｇの表題化合物を与える。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８９．４％；Ｒｔ３．３６分．
【０４１０】
以下に記述される中間体は、手順Ｂに従って得られる。
【０４１１】
【表５２】
2013510825.tif 000105
【０４１２】
手順Ｃ
中間体Ｃ．１：２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【０４１３】
【化５２】
2013510825.tif 000106
【０４１４】
手順Ｃに従って、チオクロマノン，２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンは、４−［（２−カルボキシエチル）チオ］ニコチン酸から得られ、茶色固体として、１．４ｇの表題化合物を与える。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０４１６】
手順Ｄ
中間体Ｄ．１：６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
【０４１７】
【化５３】
2013510825.tif 000107
【０４１８】
４０ｍＬのＤＭＦ中４−ニトロチオフェノール（５．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に、６０℃、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（１３．４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）は添加され、３０分間撹拌された。これに、ブロモプロピオン酸（５．４３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．１Ｅｑ）は添加され、６０℃、窒素雰囲気下でさらに９０分続けて撹拌され、最後に溶媒は真空下で除去された。残余物は、無極性不純物を取り除くために、酢酸エチルで抽出された。その後、水層は、濃ＨＣｌで酸性化され、再度酢酸エチルで抽出された。有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、帯黄色油状物（７．３ｇ）を得た。この帯黄色油状物（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）に、ポリホスホン酸（１５．０ｇ）は添加された。反応混合物は、１００℃で３０分間撹拌された。３０分後、溶媒は高真空下で取り除かれ、化合物は、カラムクロマトグラフィー（１：７  酢酸エチル／ヘキサン）により精製され、白色固体として、表題化合物を与えた。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．７％；Ｒｔ５．４４分．
【０４２０】
中間体Ｄ．２：ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート
【０４２１】
【化５４】
2013510825.tif 000108
【０４２２】
アセトニトリル（１２５ｍＬ）中２−アミノチアゾール（５０ｇ、４９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）の溶液に、室温で３０分間に亘り、ｂｏｃ無水物（１３０．６ｇ、５９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）は添加される。反応混合物は、その後室温で一晩撹拌される。反応物は、その後濃縮され、固体が沈殿するその時間までＥｔＯＡｃと水に分割され、濾過され、４０ｇの生成物を得る。有機層は、ブラインで洗浄され、分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮され、生成物（５０ｇ）を得、それは、最初に得られた生成物と混合され、９０ｇ（９０％）の表題化合物を与える。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｄ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０４２４】
中間体Ｄ．３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバメート
【０４２５】
【化５５】
2013510825.tif 000109
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（９０ｇ、４４９．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８８．０６ｇ、４９４．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）が添加されたＴＨＦ（１．４Ｌ）に、すこしずつ添加される。反応混合物は、その後室温で一晩撹拌される。反応物は濃縮され、ＴＨＦを取り除く。粗製物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を得る。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０４２８】
中間体Ｄ．４：メチル−３−（｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）プロパン酸エステル
【０４２９】
【化５６】
2013510825.tif 000110
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバメート（１２ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル（５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジＰｄ（０）（１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ．）、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．２４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１５ｇ、８６．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）は、圧力管中の脱気された１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に添加され、密閉条件下で、１２５℃で一晩加熱される。反応混合物は、セライトを通して濾過され、真空下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、９．５ｇ（６９％）の生成物を与える。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０４３２】
中間体Ｄ．５：３−（｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝チオ）プロパン酸
【０４３３】
【化５７】
2013510825.tif 000111
【０４３４】
メチル−３−（｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝チオ）プロパノエート（９．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）及びＬｉＯＨ（１．８７ｇ、４４．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に添加され、反応混合物は、室温で一晩撹拌され、その後、それは真空下で蒸発され、その後水で希釈され、クエン酸でｐＨ（５〜６）まで酸性化された後、形成された固体は濾過され、水で洗浄され、乾燥され、８ｇ（９２％）の表題化合物を与える。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．８２（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０４３６】
中間体Ｄ．６：２−アミノ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−オン
【０４３７】
【化５８】
2013510825.tif 000112
【０４３８】
３−（｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝チオ）プロパン酸（８ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）は、ポリリン酸（８０ｇ）に添加され、６０℃で１時間加熱される。反応混合物は、氷冷された水で希釈され、ＮａＨＣＯ３で中和され、形成された固体は濾過される。固体は、ＥｔＯＡｃに溶解され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、表題化合物を与える。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．２１（ｂｓ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，３Ｈ）．
【０４４０】
中間体Ｄ．７：ｔｅｒｔ−ブトキシ−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾールー２−イル）カルバメート
【０４４１】
【化５９】
2013510825.tif 000113
【０４４２】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中２−アミノ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−７−オン（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．０７５ｇ）は添加される。反応混合物は氷で冷却され、ｂｏｃ無水物（７．０２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）は添加され、室温で４８時間撹拌される。溶媒は、減圧下で取り除かれ、残余物はＥｔＯＡｃに添加され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。粗製物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を与える。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９６．６３％；Ｒｔ３．９５分．
【０４４４】
手順Ｅ
中間体Ｅ．１：エチルオキソ（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル）アセテート
【０４４５】
【化６０】
2013510825.tif 000114
【０４４６】
トルエン（２５０ｍＬ）中ジエチルオキサラート（３０．９ｍＬ；２２８．３４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の溶液は、ＥｔＯＨ中ナトリウムエトキシド２１％ｗ／ｗの溶液（９．８７ｇ；１８２．６７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）に、０℃で液滴添加される。トルエン（２５０ｍＬ）中チオクロマン−４−オン（２５ｇ；１５２．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液は、０℃で液滴添加され、反応混合物は室温まで暖めるられる。一晩撹拌後、溶媒は取り除かれ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及び水（２００ｍｌ）は添加される。水相は、ＤＣＭで洗浄され、その後５Ｎ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＝１〜２まで酸性化される。生成物は、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出される。有機相は合わされ、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は蒸発され、橙色油状物として、３９．４ｇ（９８％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５．９．
【０４４７】
以下に記述される中間体は、手順Ｅに従って得られる。
【０４４８】
【表５３】
2013510825.tif 000115
【０４４９】
【表５４】
2013510825.tif 000116
【０４５０】
【表５５】
2013510825.tif 000117
【０４５１】
手順Ｆ
中間体Ｆ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【０４５２】
【化６１】
2013510825.tif 000118
【０４５３】
１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（２５ｇ；１２５．４７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）は、ｔｅｒｔ−ブチル−カルバゼート（１６．５８ｇ；１２５．４７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）が添加されたトルエン（２５０ｍＬ）に溶解され、反応混合物は、４時間、６０℃に加熱される。この後、反応混合物は乾燥するまで蒸発され、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）に溶解され、懸濁液は加熱され、その後室温に冷却され、懸濁液は濾過され、乾燥され、ベージュ色固体として、１５ｇ（９５％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１１．９．
【０４５４】
以下に記述される中間体は、手順Ｆに従って得られる。
【０４５５】
【表５６】
2013510825.tif 000119
【０４５６】
手順Ｇ
中間体Ｇ．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【０４５７】
【化６２】
2013510825.tif 000120
【０４５８】
水（７８．５ｍＬ）及び氷酢酸（７８．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１５．７ｇ；５０．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、シアノヒドリドほう酸ナトリウム（３．１５ｇ；５０．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）は添加され、反応混合物は、室温で一晩撹拌される。溶媒は、乾燥状態近くまで取り除かれ、生成物は、ＡｃＯＥｔで抽出される。合わされた有機層は、ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮され、１４．１ｇ（８９％）の表題化合物を与える。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），１．２２−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０４６０】
以下に記述される中間体は、手順Ｇに従って得られる。
【０４６１】
【表５７】
2013510825.tif 000121
【０４６２】
中間体Ｇ．６：２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノール
【０４６３】
【化６３】
2013510825.tif 000122
【０４６４】
トルエン（１５０ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１９ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２００ｍＬ、０．１９９ｍｏｌ）は−７８℃で、液滴の方法で、添加される。反応混合物は、同じ温度で３０分間、その後、室温で１２時間撹拌される。反応の完了後、反応混合物は、飽和硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出される。有機層は、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、淡茶色液体として、表題化合物を与える。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７６．０．
【０４６６】
中間体Ｇ．７：２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール
【０４６７】
【化６４】
2013510825.tif 000123
【０４６８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中臭化メチルマグネシウムの溶液（５９ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル−４−ヨード安息香酸エステル（２０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）は、−７８℃で液滴添加される。反応混合物は、同じ温度で３０分撹拌され、その後、臭化メチルマグネシウムの第二の部分（５９ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、１７ｍｍｏｌ）は、−７８℃で液滴添加される。得られた混合物は、さらに２時間撹拌され、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出される。合わされた有機層は、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、淡黄色液体として、１８ｇ（９０％）の表題化合物を与える。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．６１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０７１（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
【０４７０】
中間体Ｇ．８：１−（１−クロロ−１−メチルエチル）４−ヨードベンゼン
【０４７１】
【化６５】
2013510825.tif 000124
【０４７２】
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（１５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化チオニル（８．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）は０℃、窒素雰囲気下で、液滴添加される。混合物は、４０℃に１２時間加熱される。反応の完了後、反応混合物はＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈され、１０％炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮される。粗製物は、カラムクロマトグラフィー（石油（ｐｅｔ）エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製され、淡茶色固体として、１５ｇ（９５％）表題化合物を与える。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ）．
【０４７４】
中間体Ｇ．９：４−［２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロピル］モルホリン
【０４７５】
【化６６】
2013510825.tif 000125
【０４７６】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパナール（７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４．４ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）は０℃で液滴添加される。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５００μＬ）は、０℃で少しずつ添加される。反応混合物は、同じ温度でさらに１時間、その後室温で１０時間撹拌される。この後、反応混合物は、１０％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は、水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発される。粗製物は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル及びＥｔＯＡｃ）により精製され、淡黄色液体として、表題化合物を与える。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６１−７．５９（ｑ，Ｊ＝１．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｑ，Ｊ＝１．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３６（ｄ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６．０．
【０４７８】
中間体Ｇ．１０：４［１−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］モルホリン
【０４７９】
【化６７】
2013510825.tif 000126
【０４８０】
モルホリン（１０ｍＬ）中１−（１−クロロ−１−メチルエチル）−４−ヨードベンゼン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（０．５ｇ）は添加される。混合物は、マイクロ波照射下で、１６０℃で２０分照射される（ｘ１０）。合わされた反応混合物は、ＥｔＯＡｃに溶解され、水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥される。溶媒は、真空下で濃縮され、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製され、淡茶色液体として、表題化合物を与える。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６５（ｔ，４Ｈ），２．３３−２．３１（ｔ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０４８２】
中間体Ｇ．１１：ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（１−メチル−１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸エステル
【０４８３】
【化６８】
2013510825.tif 000127
【０４８４】
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中４−［１−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］モルホリン（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）は、アルゴン雰囲気下、室温で添加される。反応混合物は、室温で１０分撹拌され、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．５ｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、５０℃で６時間、窒素雰囲気下で撹拌される。この後、反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈され、ＭＴＢＥで抽出される。合わされた有機層は真空下で濃縮され、１０％クエン酸、炭酸水素ナトリウム、及びＭＴＢＥを用いた酸−塩基ワークアップ（ｗｏｒｋ  ｕｐ）により精製され、淡茶色液体として、表題化合物を与える。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７３７（ｓ，４Ｈ），５．００（ｂｓ，２Ｈ），３．５４−３．５２１（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９６．０％；Ｒｔ２．５７分．
【０４８６】
中間体Ｇ．１２：ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸エステル
【０４８７】
【化６９】
2013510825.tif 000128
【０４８８】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中４−［２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロピル］モルホリン（３．２ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．３５ｇ，０．０１０ｍｏｌ）は、室温、アルゴン雰囲気下で添加される。反応混合物は、室温で１０分撹拌され、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、５０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌され、その後、室温まで冷却され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、石油エーテル、及びＥｔＯＡｃ）により精製され、淡茶色液体として、表題化合物を与える。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９１％，Ｒｔ６．３８分．
【０４９０】
中間体Ｇ．１３：［２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロピル］ジメチルアミン
【０４９１】
【化７０】
2013510825.tif 000129
【０４９２】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパナール（７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）は、０℃で液滴添加される。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５００μＬ）は、０℃で少しずつ添加される。反応混合物は、同じ温度でさらに１時間、その後室温で１０時間撹拌される。この後、反応混合物は、１０％炭酸水素ナトリウムで停止され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は、水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発される。粗製物は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル、及びＥｔＯＡｃ）により精製され、茶色液体として、表題化合物は得られる。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６２−７．６０（ｑ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０４９４】
中間体Ｇ．１４：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］フェニル｝ヒドラジンカルボン酸エステル
【０４９５】
【化７１】
2013510825.tif 000130
【０４９６】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中［２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロピル］ジメチルアミン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）が、室温、アルゴン雰囲気下で添加される。反応混合物は、室温で１０分間撹拌され、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、５０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌され、その後、室温まで冷却され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、石油エーテル、及びＥｔＯＡｃ）により精製され、淡茶色液体として、表題化合物を与える。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｂｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：８９％；２．６６分．
【０４９８】
中間体Ｇ．１５：１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
【０４９９】
【化７２】
2013510825.tif 000131
【０５００】
トルエン（２５０ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（９ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）は、−７８℃で、液滴の方法で添加される。反応混合物は同じ温度で２時間撹拌され、その後、それは飽和硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出される。有機層は、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、与える。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７％ＥｔＯＡｃ）による精製は、淡黄色固体として、表題化合物を与える。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）７．６９−７．６７（ｍ，２），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０５０２】
中間体Ｇ．１６：４−｛［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］メチル｝モルホリン
【０５０３】
【化７３】
2013510825.tif 000132
【０５０４】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４．５ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）は、０℃で液滴添加される。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５００μＬ）は、０℃で少しずつ添加される。反応混合物は、同じ温度でさらに１時間、その後室温で１０時間撹拌される。この後、反応混合物は、１０％炭酸水素ナトリウムで停止され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は、水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発される。粗製物は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル、及びＥｔＯＡｃ）により精製され、無色液体として、表題化合物を与える。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｓ，４Ｈ）．０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７２−．０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０５０６】
中間体Ｇ．１７：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）シクロプロピル］フェニル｝ヒドラジンカルボン酸エステル
【０５０７】
【化７４】
2013510825.tif 000133
【０５０８】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中４−｛［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］メチル｝モルホリン（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）は、室温、アルゴン雰囲気下で添加される。反応混合物は、室温で１０分撹拌され、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、５０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌され、その後、室温まで冷却され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は水、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、３０％石油エーテル、及びＥｔＯＡｃ）により精製され、無色液体として、表題化合物を与える。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｂｓ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．７６−０．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６８−０．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９０．３％；Ｒｔ５．７２分．
【０５１０】
手順Ｈ
中間体Ｈ．１：エチル６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５１１】
【化７５】
2013510825.tif 000134
【０５１２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（０．６７ｇ、０．９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．３Ｅｑ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．８ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液は、−７８℃、窒素雰囲気下で添加され、反応混合物は、−２０℃で３０分間撹拌される。反応混合物は、再度−７８℃に冷却され、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液は、４０分に亘りゆっくりと添加され、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中ジエチルオキサラート（１．０５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．４Ｅｑ）の溶液は添加される。得られた混合物は、−７８℃で２時間撹拌され、その後０℃に到達させる。溶媒は、２５℃、減圧下で取り除かれる。得られる黄色固体（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）は、酢酸／メタノール（４０ｍＬ）の１：１混合物に溶解され、フェニルヒドラジン（０．７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１．５Ｅｑ）は添加される。得られた混合物は、窒素雰囲気下で９０℃、５時間撹拌される。溶媒は、減圧下で除去される。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液は、残余物に添加され、１５分撹拌後、得られた固体は濾過され、その後ジエチルエーテルから結晶化され、淡黄色固体として、１．２ｇ（７４％）の表題化合物を与える。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．７％；Ｒｔ５．２９分．
【０５１４】
中間体Ｈ．２：エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５１５】
【化７６】
2013510825.tif 000135
【０５１６】
手順Ｈに概説されるプロトコールに従って、エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．０％；Ｒｔ４．２８分．
【０５１８】
中間体Ｈ．３：エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５１９】
【化７７】
2013510825.tif 000136
【０５２０】
手順Ｈに概説されるプロトコールに従って、エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ４．５１分．
【０５２２】
中間体Ｈ．４：エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５２３】
【化７８】
2013510825.tif 000137
【０５２４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ６．６４分．
【０５２６】
中間体Ｈ．５：エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５２７】
【化７９】
2013510825.tif 000138
【０５２８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．９％；Ｒｔ４．５０分．
【０５３０】
中間体Ｈ．６：エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５３１】
【化８０】
2013510825.tif 000139
【０５３２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、白色固体として、０．８７ｇ（８０％）の表題化合物を与える。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１４．０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．２％；Ｒｔ４．３４分．
【０５３４】
中間体Ｈ．７：エチル７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５３５】
【化８１】
2013510825.tif 000140
【０５３６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、１．３２ｇ（８１％）の表題化合物を与える。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．９％；Ｒｔ５．４６分．
【０５３８】
中間体Ｈ．８：エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５３９】
【化８２】
2013510825.tif 000141
【０５４０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び３−メチルフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ５．８４分．
【０５４２】
中間体Ｈ．９：エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５４３】
【化８３】
2013510825.tif 000142
【０５４４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び４−メチルフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．７％；Ｒｔ５．７９分．
【０５４６】
中間体Ｈ．１０：エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５４７】
【化８４】
2013510825.tif 000143
【０５４８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−ヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ５．７６分．
【０５５０】
中間体Ｈ．１１：エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５５１】
【化８５】
2013510825.tif 000144
【０５５２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から得られ、表題化合物を与える。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．５％；Ｒｔ５．５５分．
【０５５４】
中間体Ｈ．１２：エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５５５】
【化８６】
2013510825.tif 000145
【０５５６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び４−メトキシフェニルヒドラジンから得られ、１．３８ｇ（７１％）の表題化合物を与える。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．６％；Ｒｔ５．５１分．
【０５５８】
中間体Ｈ．１３：エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５５９】
【化８７】
2013510825.tif 000146
【０５６０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び４−メトキシフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），．４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．５％；Ｒｔ４．８１分．
【０５６２】
中間体Ｈ．１４：エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５６３】
【化８８】
2013510825.tif 000147
【０５６４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びシクロヘキシルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．５％；Ｒｔ５．９８分．
【０５６６】
中間体Ｈ．１５：エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５６７】
【化８９】
2013510825.tif 000148
【０５６８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．０．ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．０３分（ＨＰＬＣ純度  ９８．６％，９７．６％）．
【０５７０】
中間体Ｈ．１６：エチル１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５７１】
【化９０】
2013510825.tif 000149
【０５７２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．３％；Ｒｔ４．５３分．
【０５７４】
中間体Ｈ．１７：エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５７５】
【化９１】
2013510825.tif 000150
【０５７６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．２％；Ｒｔ４．６１分．
【０５７８】
中間体Ｈ．１８：エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５７９】
【化９２】
2013510825.tif 000151
【０５８０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．
【０５８２】
中間体Ｈ．１９：エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５８３】
【化９３】
2013510825.tif 000152
【０５８４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びメチルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．８％；Ｒｔ３．７９分．
【０５８６】
中間体Ｈ．２０：エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５８７】
【化９４】
2013510825.tif 000153
【０５８８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ５．６７分．
【０５９０】
中間体Ｈ．２１：エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５９１】
【化９５】
2013510825.tif 000154
【０５９２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ５．９６分．
【０５９４】
中間体Ｈ．２２：エチル８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５９５】
【化９６】
2013510825.tif 000155
【０５９６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９０．６％；Ｒｔ７．１０分．
【０５９８】
中間体Ｈ．２３：エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０５９９】
【化９７】
2013510825.tif 000156
【０６００】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び２−メチルフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ７．２７分．
【０６０２】
中間体Ｈ．２４：エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６０３】
【化９８】
2013510825.tif 000157
【０６０４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び２−ブロモフェニルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．０．
【０６０６】
中間体Ｈ．２５：エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６０７】
【化９９】
2013510825.tif 000158
【０６０８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び２−フルオロフェニルヒドラジンから得られ、０．７７ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．７％，Ｒｔ６．９９分．
【０６１０】
中間体Ｈ．２６：エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６１１】
【化１００】
2013510825.tif 000159
【０６１２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び２−クロロフェニルヒドラジンから得られ、０．８ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ７．１２分．
【０６１４】
中間体Ｈ．２７：エチル１−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６１５】
【化１０１】
2013510825.tif 000160
【０６１６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び［２−（メチルチオ）フェニル］ヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ５．５５分．
【０６１８】
中間体Ｈ．２８：エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６１９】
【化１０２】
2013510825.tif 000161
【０６２０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ５．３９分．
【０６２２】
中間体Ｈ．２９：エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６２３】
【化１０３】
2013510825.tif 000162
【０６２４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び６−ヒドラジノ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールから得られ、表題化合物を与える。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．１％；Ｒｔ７．３０分．
【０６２６】
中間体Ｈ．３０：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６２７】
【化１０４】
2013510825.tif 000163
【０６２８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（３−ブロモフェニル）ヒドラジンから得られ、０．５５ｇ（７０％）の表題化合物を与える。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ７．５６分．
【０６３０】
中間体Ｈ．３１：エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６３１】
【化１０５】
2013510825.tif 000164
【０６３２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（３−クロロフェニル）ヒドラジンから得られ、０．５６ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ７．５１分．
【０６３４】
中間体Ｈ．３２：エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６３５】
【化１０６】
2013510825.tif 000165
【０６３６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（４−ブロモフェニル）ヒドラジンから得られ、１．１ｇ（７０％）の表題化合物を与える。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．６％；Ｒｔ５．９４分．
【０６３８】
中間体Ｈ．３３：エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６３９】
【化１０７】
2013510825.tif 000166
【０６４０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジンから得られ、０．３５ｇ（８２％）の表題化合物を与える。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．５％；Ｒｔ７．２６分．
【０６４２】
中間体Ｈ．３４：エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６４３】
【化１０８】
2013510825.tif 000167
【０６４４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（４−クロロフェニル）ヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ７．４８分．
【０６４６】
中間体Ｈ．３５：エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６４７】
【化１０９】
2013510825.tif 000168
【０６４８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．５％；Ｒｔ７．８０分．
【０６５０】
中間体Ｈ．３６：エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６５１】
【化１１０】
2013510825.tif 000169
【０６５２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及び３−ヒドラジノ−４−メチルピリジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．６％；Ｒｔ５．１１分．
【０６５４】
中間体Ｈ．３７：エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６５５】
【化１１１】
2013510825.tif 000170
【０６５６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロマン−４−オン、ジエチルオキサラート、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジンから得られ、表題化合物を与える。
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ４．７９分．
【０６５８】
以下に記述される中間体は、手順ＡＡに従って得られる。
【０６５９】
【表５８】
2013510825.tif 000171
【０６６０】
【表５９】
2013510825.tif 000172
【０６６１】
【表６０】
2013510825.tif 000173
【０６６２】
【表６１】
2013510825.tif 000174
【０６６３】
【表６２】
2013510825.tif 000175
【０６６４】
【表６３】
2013510825.tif 000176
【０６６５】
【表６４】
2013510825.tif 000177
【０６６６】
【表６５】
2013510825.tif 000178
【０６６７】
【表６６】
2013510825.tif 000179
【０６６８】
【表６７】
2013510825.tif 000180
【０６６９】
手順Ｉ：
中間体Ｉ．１：４−［３−（エトキシカルボニル）チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸
【０６７０】
【化１１２】
2013510825.tif 000181
【０６７１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び酢酸（６．５６ｍＬ）中エチルオキソ（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル）アセテート（１０．１ｇ；３８．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、４−ヒドラジノ安息香酸９７％（８．３９ｇ；５３．５ｍｍｏｌ；１．４ｅｑ．）は添加される。反応混合物は、２時間還流で加熱される。沈殿物は濾過され、水で洗浄される。濾液は、乾燥状態まで蒸発される。水は、添加され、混合物は、超音波処理され、その後濾過され、水で洗浄され（ｘ３）、減圧下で乾燥され、橙色固体を与える。２つの固体残余物は合わされ、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）に溶解され、その後、３０分還流で加熱される。沈殿物は濾過され、ＭＴＢＥで洗浄され（Ｘ２）、減圧下で乾燥され、１９．０５ｇの表題化合物を与える。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）６１．０％；Ｒｔ４．１５分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８０．９．
【０６７３】
以下に記述される中間体は、手順Ｉに従って得られる。
【０６７４】
【表６８】
2013510825.tif 000182
【０６７５】
【表６９】
2013510825.tif 000183
【０６７６】
【表７０】
2013510825.tif 000184
【０６７７】
【表７１】
2013510825.tif 000185
【０６７８】
【表７２】
2013510825.tif 000186
【０６７９】
手順Ｊ
中間体Ｊ．１：エチル１−ピペリジン−３−イル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル：
【０６８０】
【化１１３】
2013510825.tif 000187
【０６８１】
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中エチルオキソ［４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］アセテート（３．００ｇ；８．６１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステル（４．０８ｇ；１２．９２ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４２．３８ｍＬ）は液滴形式で添加される。反応混合物は、７５℃で５時間加熱され、その後、それは真空下で濃縮され、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７〜８）とＥｔＯＡｃで分割される。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、（ｐＨ７〜８）及びで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、茶色固体として、３．１ｇ（８８％）の表題化合物を与える。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６８３】
以下に記述される中間体は、手順Ｊに概説されるプロトコールに従って得られる。
【０６８４】
【表７３】
2013510825.tif 000188
【０６８５】
【表７４】
2013510825.tif 000189
【０６８６】
【表７５】
2013510825.tif 000190
【０６８７】
手順Ｋ
中間体Ｋ．１：エチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０６８８】
【化１１４】
2013510825.tif 000191
【０６８９】
エチル１−ピペリジン−４−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（２．９５ｇ；８．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステル（２．２５ｇ；１０．３１ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ；８．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）は、ＤＣＭ（２９．５ｍｌ）に溶解され、反応混合物は、室温で３日間撹拌される。ＤＣＭは添加され、有機層は、水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮される。残余物は、シリカ上で精製され、シクロヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃから溶出し、所望の画分濃縮後、ベージュ色の泡状物として、３．０５ｇ（８０％）の表題化合物を与える。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）：７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）：４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８５．２％；Ｒｔ５．７９分．
【０６９１】
以下に記述される中間体は、手順Ｋに従って得られる。
【０６９２】
【表７６】
2013510825.tif 000192
【０６９３】
【表７７】
2013510825.tif 000193
【０６９４】
【表７８】
2013510825.tif 000194
【０６９５】
一般的なプロトコールＬ．
中間体Ｌ．１：エチル１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０６９６】
【化１１５】
2013510825.tif 000195
【０６９７】
ＥｔＯＡｃ中３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、メチルアミドキシム（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸環状無水物（０．４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）は０℃で、窒素雰囲気下で添加される。反応混合物は、８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で還流され、その後、ＥｔＯＡｃは添加される。有機層は、Ｎａ２ＣＯ３１０％水溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製され、表題化合物を与える。
【０６９８】
中間体Ｌ．２：エチル１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０６９９】
【化１１６】
2013510825.tif 000196
【０７００】
手順Ｌに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸、及び（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドから得られ、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４．０．
【０７０１】
中間体Ｌ．３：エチル１−｛３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７０２】
【化１１７】
2013510825.tif 000197
【０７０３】
手順Ｌに概説されるプロトコールに従って、エチル１−｛３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸、及び（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドアミドから得られ、表題化合物を与える。
【０７０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３８−８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１．２．
【０７０５】
中間体Ｌ．４：Ｎ’−ヒドロキシ−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０７０６】
【化１１８】
2013510825.tif 000198
【０７０７】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１４ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）は添加される。反応物は、８５℃で１２時間加熱される。溶媒は、減圧下で完全に取り除かれ、白色固体として、１５０ｍｇ（８９％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８．０．
【０７０８】
中間体Ｌ．５：エチル１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７０９】
【化１１９】
2013510825.tif 000199
【０７１０】
ＥｔＯＡｃ中３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジド（３５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）は窒素雰囲気下で添加される。その後、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸環状無水物（０．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）は、０℃で、窒素雰囲気下で反応混合物に添加される。反応混合物は、８０℃で１２時間還流され、その後、それはＥｔＯＡＣで希釈され、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄される。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。固体残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）上で精製され、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１．２．
【０７１１】
中間体Ｌ．６：エチル１−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７１２】
【化１２０】
2013510825.tif 000200
【０７１３】
ＥｔＯＡｃ中３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ヒドラジド（７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下で添加される。その後、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（０．６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸環状無水物（２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）は、反応混合物に０℃で、窒素雰囲気下で添加される。反応混合物は、８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で還流され、その後、ＥｔＯＡｃは添加される。有機層は、Ｎａ２ＣＯ３１０％水溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。得られる粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製され、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６７．０．
【０７１４】
手順Ｍ
中間体Ｍ．１：エチル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［３’，２’：５，６］チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０７１５】
【化１２１】
2013510825.tif 000201
【０７１６】
乾燥ＡＣＮ中エチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［３’，２’：５，６］チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（３５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下、室温で添加される。反応物は、８０℃、窒素雰囲気下で４８時間加熱され、その後、それは０℃に冷却される。反応混合物は、Ｎａ２ＣＯ３の飽和飽和水溶液、及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈され、０．５時間撹拌される。沈殿した固体は、真空により濾過され、水で洗浄され、一晩乾燥され、１９０ｍｇ（９８％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６０．０．
【０７１７】
中間体Ｍ．２：エチル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０７１８】
【化１２２】
2013510825.tif 000202
【０７１９】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、エチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルから得られ、２３０ｍｇ（６９％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．２．
【０７２０】
手順Ｎ
中間体Ｎ．１：エチル１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［３’，２’：５，６］チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０７２１】
【化１２３】
2013510825.tif 000203
【０７２２】
水／ＤＣＭ（１：２）中エチル１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［３’，２’：５，６］チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（７５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１３５ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は室温で１２時間撹拌され、その後、反応混合物はＤＣＭで希釈され、水で洗浄される。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製され、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４．０．
【０７２３】
中間体Ｎ．２：エチル１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０７２４】
【化１２４】
2013510825.tif 000204
【０７２５】
手順Ｎに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルは、１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルから得られ、表題化合物を与える。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８．２．
【０７２７】
中間体Ｏ．１：エチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７２８】
【化１２５】
2013510825.tif 000205
【０７２９】
ｔｅｒｔ−ブタノール：ＤＭＦ（８：２）中３−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホニルアジド（０．４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）は添加される。それはその後６０℃で２０分間加熱され、ゆっくりと１００℃まで上昇され、その後、それは２時間加熱される。この後、溶媒は減圧下で蒸発され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出される。有機層は分離され、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、石油エーテル）により精製され、白色固体として、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８４．０．
【０７３０】
中間体Ｏ．２：エチル１−｛３−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７３１】
【化１２６】
2013510825.tif 000206
【０７３２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル１−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６コリジン（０．０６ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、フェニルクロロギ酸エステル（０．０４ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）は添加され、その後、室温で１８時間撹拌される。この後、反応混合物は、減圧下で濃縮され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出される。有機層は分離され、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、１００ｍｇの表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０４．０．
【０７３３】
中間体Ｏ．３：エチル１−｛３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７３４】
【化１２７】
2013510825.tif 000207
【０７３５】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン中エチル１−｛３−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物は、マイクロ波照射下で、５５℃で１５分間加熱される。反応混合物は、水で希釈され、さらに１時間撹拌される。沈殿物は濾過され、真空下で乾燥され、８０ｍｇ（８１％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７．２．
【０７３６】
中間体Ｏ．４：エチル６−シアノ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【０７３７】
【化１２８】
2013510825.tif 000208
【０７３８】
ＤＭＦ／水（１０：１、４．４ｍＬ）中エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）は、密閉管に入れられ、窒素で１０分間パージされる。シアン化亜鉛（６４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びｓ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）はその後添加され、１２０℃で２時間加熱される。この後、反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、セライトパッド（ａｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）を通して濾過され、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、２００ｍｇの表題化合物を与える。
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２．２．
【０７４０】
手順Ｐ
中間体Ｐ．１：エチル６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７４１】
【化１２９】
2013510825.tif 000209
【０７４２】
酢酸（５ｍＬ）中エチル６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気下で１００℃で加熱される。水中３０％過酸化水素（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、４．５Ｅｑ）は添加され、反応混合物は、３０分間加熱される。３０分後、溶媒は減圧下で取り除かれる。ＮａＨＣＯ３１０％水溶液は、残余物に添加される。１５分撹拌後、得られた固体は濾過され、その後乾燥され、０．２６ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．０％；Ｒｔ４．１７分．
【０７４４】
中間体Ｐ．２：エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７４５】
【化１３０】
2013510825.tif 000210
【０７４６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．５％；Ｒｔ４．０１分．
【０７４８】
中間体Ｐ．３：エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７４９】
【化１３１】
2013510825.tif 000211
【０７５０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０７５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．９％；Ｒｔ４．４２分．
【０７５２】
中間体Ｐ．４：エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７５３】
【化１３２】
2013510825.tif 000212
【０７５４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０７５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．６％；Ｒｔ３．２５分．
【０７５６】
中間体Ｐ．５：エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７５７】
【化１３３】
2013510825.tif 000213
【０７５８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、白色固体として、１．０ｇ（９０％）の表題化合物を与える。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１４．６（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．１％；Ｒｔ３．１９分．
【０７６０】
中間体Ｐ．６：エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７６１】
【化１３４】
2013510825.tif 000214
【０７６２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．４９ｇ（８７％）の表題化合物を与える。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ３．５５分．
【０７６４】
中間体Ｐ．７：エチル７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７６５】
【化１３５】
2013510825.tif 000215
【０７６６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、１．０１ｇ（８５％）の表題化合物を与える。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ４．６３分．
【０７６８】
中間体Ｐ．８：エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７６９】
【化１３６】
2013510825.tif 000216
【０７７０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、１．０８ｇ（９７％）の表題化合物を与える。
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．３％；Ｒｔ４．８５分．
【０７７２】
中間体Ｐ．９：エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７７３】
【化１３７】
2013510825.tif 000217
【０７７４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、１．１ｇ（９２％）の表題化合物を与える。
【０７７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．５％；Ｒｔ４．７７分．
【０７７６】
中間体Ｐ．１０：エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７７７】
【化１３８】
2013510825.tif 000218
【０７７８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．７ｇ（９２％）の表題化合物を与える。
【０７７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ４．７１分．
【０７８０】
中間体Ｐ．１１：エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７８１】
【化１３９】
2013510825.tif 000219
【０７８２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．６２５ｇ（８８％）の表題化合物を与える。
【０７８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９２．３％；Ｒｔ４．５５分．
【０７８４】
中間体Ｐ．１２：エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７８５】
【化１４０】
2013510825.tif 000220
【０７８６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、１．０ｇ（８２％）の表題化合物を与える。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．４％；Ｒｔ４．４９分．
【０７８８】
中間体Ｐ．１３：エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７８９】
【化１４１】
2013510825.tif 000221
【０７９０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０７９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９％；Ｒｔ３．７６分．
【０７９２】
中間体Ｐ．１４：エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７９３】
【化１４２】
2013510825.tif 000222
【０７９４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、１．１ｇ（９２％）の表題化合物を与える。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．５％；Ｒｔ４．９１分．
【０７９６】
中間体Ｐ．１５：エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０７９７】
【化１４３】
2013510825.tif 000223
【０７９８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ３．８０分．
【０８００】
中間体Ｐ．１６：エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８０１】
【化１４４】
2013510825.tif 000224
【０８０２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０８０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ３．４５分．
【０８０４】
中間体Ｐ．１７：エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８０５】
【化１４５】
2013510825.tif 000225
【０８０６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９％；Ｒｔ４．５５分．
【０８０８】
中間体Ｐ．１８：エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８０９】
【化１４６】
2013510825.tif 000226
【０８１０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０８１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５．０．
【０８１２】
中間体Ｐ．１９：エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８１３】
【化１４７】
2013510825.tif 000227
【０８１４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．７１ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【０８１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．６％；Ｒｔ４．７１分．
【０８１６】
中間体Ｐ．２０：エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８１７】
【化１４８】
2013510825.tif 000228
【０８１８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．４ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ４．８４分．
【０８２０】
中間体Ｐ．２１：エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８２１】
【化１４９】
2013510825.tif 000229
【０８２２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．６２ｇ（８８％）の表題化合物を与える。
【０８２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．７％；Ｒｔ５．８５分．
【０８２４】
中間体Ｐ．２２：エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８２５】
【化１５０】
2013510825.tif 000230
【０８２６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．５５ｇ（８２％）の表題化合物を与える。
【０８２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ４．６１分．
【０８２８】
中間体Ｐ．２３：エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８２９】
【化１５１】
2013510825.tif 000231
【０８３０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．６５ｇ（７８％）の表題化合物を与える。
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．４％；Ｒｔ４．４３分．
【０８３２】
中間体Ｐ．２４：エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８３３】
【化１５２】
2013510825.tif 000232
【０８３４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．７４ｇ（９０％）の表題化合物を与える。
【０８３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．１％；Ｒｔ５．９４分．
【０８３６】
中間体Ｐ．２５：エチル１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８３７】
【化１５３】
2013510825.tif 000233
【０８３８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．５ｇ（７１％）の表題化合物を与える。
【０８３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．７％；Ｒｔ３．９８分．
【０８４０】
中間体Ｐ．２６：エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８４１】
【化１５４】
2013510825.tif 000234
【０８４２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．２ｇ（９３％）の表題化合物を与える。
【０８４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．３％；Ｒｔ４．４５分．
【０８４４】
中間体Ｐ．２７：エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８４５】
【化１５５】
2013510825.tif 000235
【０８４６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、表題化合物を与える。
【０８４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．５％；Ｒｔ４．３１分．
【０８４８】
中間体Ｐ．２８：エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８４９】
【化１５６】
2013510825.tif 000236
【０８５０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．４１７ｇ（８６％）の表題化合物を与える。
【０８５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．９％；Ｒｔ４．９１分．
【０８５２】
中間体Ｐ．２９：エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８５３】
【化１５７】
2013510825.tif 000237
【０８５４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．３９ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．７％；Ｒｔ４．８４分．
【０８５６】
中間体Ｐ．３０：エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８５７】
【化１５８】
2013510825.tif 000238
【０８５８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．３ｇ（８５％）の表題化合物を与える。
【０８５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．７％；Ｒｔ４．９０分．
【０８６０】
中間体Ｐ．３１：エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８６１】
【化１５９】
2013510825.tif 000239
【０８６２】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．３８ｇ（９４％）の表題化合物を与える。
【０８６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．６％；Ｒｔ４．５４分．
【０８６４】
中間体Ｐ．３２：エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８６５】
【化１６０】
2013510825.tif 000240
【０８６６】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．３２ｇ（８４％）の表題化合物を与える。
【０８６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．３％；Ｒｔ４．８２分．
【０８６８】
中間体Ｐ．３３：エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８６９】
【化１６１】
2013510825.tif 000241
【０８７０】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．６ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．２％；Ｒｔ６．７９分．
【０８７２】
中間体Ｐ．３４：エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８７３】
【化１６２】
2013510825.tif 000242
【０８７４】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．３ｇ（８３％）の表題化合物を与える。
【０８７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ  ２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．１％；Ｒｔ４．１３分．
【０８７６】
中間体Ｐ．３５：エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８７７】
【化１６３】
2013510825.tif 000243
【０８７８】
手順Ｐに概説されるプロトコールに従って、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドは、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル、及び過酸化水素から得られ、０．６ｇ（９１％）の表題化合物を与える。
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．４％；Ｒｔ３．６１分．
【０８８０】
以下に記述される中間体は、手順Ｐに従って得られる。
【０８８１】
【表７９】
2013510825.tif 000244
【０８８２】
【表８０】
2013510825.tif 000245
【０８８３】
【表８１】
2013510825.tif 000246
【０８８４】
【表８２】
2013510825.tif 000247
【０８８５】
【表８３】
2013510825.tif 000248
【０８８６】
【表８４】
2013510825.tif 000249
【０８８７】
【表８５】
2013510825.tif 000250
【０８８８】
【表８６】
2013510825.tif 000251
【０８８９】
【表８７】
2013510825.tif 000252
【０８９０】
【表８８】
2013510825.tif 000253
【０８９１】
中間体Ｐ．８０：エチル１−ピリジン−３−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８９２】
【化１６４】
2013510825.tif 000254
【０８９３】
氷酢酸（１５ｍＬ）中エチル１−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）は添加される。反応物は、８５℃まで１時間、窒素雰囲気下で加熱される。反応プロセスは、ＴＬＣにより観察される。溶媒は減圧下で完全に取り除かれる。得られる粗製物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出される。有機層は分離され、硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、減圧下で濃縮され、表題化合物を与える。
【０８９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８５−８．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ  ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３５−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．２．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９７．２９％；Ｒｔ３．２４分．
【０８９５】
中間体Ｐ．８１：エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０８９６】
【化１６５】
2013510825.tif 000255
【０８９７】
氷酢酸中エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エステル５，５，８−トリオキシド（０．１ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（５８ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）は窒素雰囲気下で添加され、反応物は、８５℃まで１時間加熱される。反応物は減圧下で完全に濃縮され。水と酢酸エチルに分割される。有機層は分離され、硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、減圧下で濃縮され、８０ｍｇ、８３％収率の表題化合物を与える。
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８５−８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｑ，２Ｈ），１．３５−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．０．
【０８９９】
手順Ｑ
中間体Ｑ．１：エチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０９００】
【化１６６】
2013510825.tif 000256
【０９０１】
ＤＣＭ（３６．６ｍｌ）中エチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル（３．０５ｇ；６．８８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．９７ｇ；１７．１９ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）は添加され、反応混合物は室温で３０分撹拌される。ＤＣＭは添加され、有機相は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で３回洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、その後濃縮され、２．８ｇ（８６％）の表題化合物を与える。
【０９０２】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）６４．９％；Ｒｔ４．９０分．ＭＳ（ＥＳＩ−）：４７４．３．
【０９０３】
以下に記述される中間体は、手順Ｑに概説されるプロトコールに従って得られる。
【０９０４】
【表８９】
2013510825.tif 000257
【０９０５】
【表９０】
2013510825.tif 000258
【０９０６】
【表９１】
2013510825.tif 000259
【０９０７】
【表９２】
2013510825.tif 000260
【０９０８】
【表９３】
2013510825.tif 000261
【０９０９】
【表９４】
2013510825.tif 000262
【０９１０】
中間体Ｑ．２５：エチル７−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０９１１】
【化１６７】
2013510825.tif 000263
【０９１２】
ＤＣＭ（５４０μｌ）中エチル７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（１８２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の微細懸濁液に、ＴＦＡ（１８０μｌ；２．３４ｍｍｏｌ；６．４０ｅｑ．）は添加される。混合物は室温で一晩撹拌され、その後、水は反応混合物に添加される。沈殿物は水で洗浄され、その後真空下で乾燥され、オフホワイト色粉状物として、表題化合物を与える。
【０９１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３４（ｂｓ，２Ｈ），５．６１−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．１％；Ｒｔ２．２８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８．７．
【０９１４】
手順Ｒ
中間体Ｒ．１：エチル１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【０９１５】
【化１６８】
2013510825.tif 000264
【０９１６】
ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中４−［３−（エトキシカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］安息香酸（２１．８８ｇ；５３．０５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、トリエチルアミン（１４．７１ｍｌ；１０６．１１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）、続いてイソブチルクロロギ酸エステル（１３．８３ｍｌ；１０６．１１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）は、０℃で、窒素雰囲気下で添加される。反応混合物は、３０分間室温で撹拌され、その後０℃で冷却される。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ；２６５．２７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）は少しずつ添加される。５時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）は添加され、反応混合物は、３５℃で１日加熱され、その後、室温で２日間放置される。水素化ホウ素ナトリウム（１ｅｑ）は添加され、撹拌の６時間後、反応は、２時間に亘る０℃での水の液滴添加により停止される。生成物は、ＥｔＯＡｃで抽出され、有機層はＨＣｌ  １ｍ（２Ｘ）及びブラインで洗浄され、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥される。溶媒の蒸発後、残余物はＤＣＭ及びＨＣｌ  １ｍに溶解される。形成された沈殿物は、濾過され、ＤＣＥで再結晶化され、白色固体として、表題化合物を与える。
【０９１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）６８．２％；Ｒｔ３．０２分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８．９．
【０９１８】
以下に記述される中間体は、手順Ｒに概説されるプロトコールに従って得られる。
【０９１９】
【表９５】
2013510825.tif 000265
【０９２０】
手順Ｓ
中間体Ｓ．１：６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９２１】
【化１６９】
2013510825.tif 000266
【０９２２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチル６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（２．８ｍＬ、１Ｍ、２．８５ｍｍｏｌ、５Ｅｑ）は０℃で添加され、反応混合物は、４時間撹拌される。溶媒は減圧下で取り除かれ、１ＭのＨＣｌ水溶液は添加される。生成物は、ＥｔＯＡｃで抽出される（２ｘ）。有機層はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、白色固体として、０．２ｇ（７０％）の表題化合物を与える。
【０９２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．９％；Ｒｔ３．３０分．
【０９２４】
中間体Ｓ．２：６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９２５】
【化１７０】
2013510825.tif 000267
【０９２６】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【０９２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．３％；Ｒｔ２．１２分．
【０９２８】
中間体Ｓ．３：１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９２９】
【化１７１】
2013510825.tif 000268
【０９３０】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、白色固体として、０．４７ｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物を与える。
【０９３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．０％；Ｒｔ３．４８分．
【０９３２】
中間体Ｓ．４：１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９３３】
【化１７２】
2013510825.tif 000269
【０９３４】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、白色固体として、０．６９ｇ（９４％）の表題化合物を与える。
【０９３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．４％；Ｒｔ２．３分．
【０９３６】
中間体Ｓ．５：１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９３７】
【化１７３】
2013510825.tif 000270
【０９３８】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．３２ｇ（７１％）の表題化合物を与える。
【０９３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．５％；Ｒｔ２．３２分．
【０９４０】
中間体Ｓ．６：７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９４１】
【化１７４】
2013510825.tif 000271
【０９４２】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．３４ｇ（８９％）の表題化合物を与える。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ２．６３分．
【０９４４】
中間体Ｓ．７：７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９４５】
【化１７５】
2013510825.tif 000272
【０９４６】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．４９ｇ（８７％）の表題化合物を与える。
【０９４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９％；Ｒｔ３．７２分．
【０９４８】
中間体Ｓ．８：１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９４９】
【化１７６】
2013510825.tif 000273
【０９５０】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．７０ｇ（８３％）の表題化合物を与える。
【０９５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９％；Ｒｔ３．８５分．
【０９５２】
中間体Ｓ．９：１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９５３】
【化１７７】
2013510825.tif 000274
【０９５４】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．８８ｇ（９５％）の表題化合物を与える。
【０９５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ３．８４分．
【０９５６】
中間体Ｓ．１０：１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９５７】
【化１７８】
2013510825.tif 000275
【０９５８】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．５４ｇ（９６％）の表題化合物を与える。
【０９５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ３．８４分．
【０９６０】
中間体Ｓ．１１：１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９６１】
【化１７９】
2013510825.tif 000276
【０９６２】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．３５ｇ（７５％）の表題化合物を与える。
【０９６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．５％；Ｒｔ３．６２分．
【０９６４】
中間体Ｓ．１２：１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９６５】
【化１８０】
2013510825.tif 000277
【０９６６】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．８３ｇ（９９％）の表題化合物を与える。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９２．３％；Ｒｔ３．５７分．
【０９６８】
中間体Ｓ．１３：１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９６９】
【化１８１】
2013510825.tif 000278
【０９７０】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．２２ｇ（９５％）の表題化合物を与える。
【０９７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ２．７９分．
【０９７２】
中間体Ｓ．１４：１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９７３】
【化１８２】
2013510825.tif 000279
【０９７４】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、オフホワイト色固体として、０．８８ｇ（９５％）の表題化合物を与える。
【０９７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．８％；Ｒｔ３．８９分．
【０９７６】
中間体Ｓ．１５：６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９７７】
【化１８３】
2013510825.tif 000280
【０９７８】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【０９７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．２％；Ｒｔ２．８９分．
【０９８０】
中間体Ｓ．１６：１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【０９８１】
【化１８４】
2013510825.tif 000281
【０９８２】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸は、エチル１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルから得られ、白色固体として、０．０８８ｇ（７２％）の表題化合物を与える。
【０９８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）：δ１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．８％；Ｒｔ３．５５分．
【０９８４】
中間体Ｓ．１７：６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９８５】
【化１８５】
2013510825.tif 000282
【０９８６】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．２４ｇ（７７％）の表題化合物を与える。
【０９８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．３％；Ｒｔ２．４６分．
【０９８８】
中間体Ｓ．１８：６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９８９】
【化１８６】
2013510825.tif 000283
【０９９０】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．２９ｇ（７８％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０．
【０９９１】
中間体Ｓ．１９：８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９９２】
【化１８７】
2013510825.tif 000284
【０９９３】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【０９９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７．０．
【０９９５】
中間体Ｓ．２０：８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【０９９６】
【化１８８】
2013510825.tif 000285
【０９９７】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【０９９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０．
【０９９９】
中間体Ｓ．２１：６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０００】
【化１８９】
2013510825.tif 000286
【１００１】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１００２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．８％；Ｒｔ３．９６分．
【１００３】
中間体Ｓ．２２：８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【１００４】
【化１９０】
2013510825.tif 000287
【１００５】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸は、エチル８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステルから得られ、０．７ｇ（７１％）の表題化合物を与える。
【１００６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．２％；Ｒｔ４．３３分．
【１００７】
中間体Ｓ．２３：１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１００８】
【化１９１】
2013510825.tif 000288
【１００９】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．４ｇ（８５％）の表題化合物を与える。
【１０１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．９％；Ｒｔ３．７４分．
【１０１１】
中間体Ｓ．２４：１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０１２】
【化１９２】
2013510825.tif 000289
【１０１３】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．３ｇ（７１％）の表題化合物を与える。
【１０１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ３．７０分．
【１０１５】
中間体Ｓ．２５：１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０１６】
【化１９３】
2013510825.tif 000290
【１０１７】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．４８分．
【１０１９】
中間体Ｓ．２６：１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０２０】
【化１９４】
2013510825.tif 000291
【１０２１】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．５６（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ３．６５分．
【１０２３】
中間体Ｓ．２７：１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０２４】
【化１９５】
2013510825.tif 000292
【１０２５】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．３５ｇ（７４％）の表題化合物を与える。
【１０２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．６％；Ｒｔ３．０９分．
【１０２７】
中間体Ｓ．２８：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０２８】
【化１９６】
2013510825.tif 000293
【１０２９】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．１５ｇ（９７％）の表題化合物を与える。
【１０３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．４％；Ｒｔ３．３５分．
【１０３１】
中間体Ｓ．２９：１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０３２】
【化１９７】
2013510825.tif 000294
【１０３３】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．０９０ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【１０３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．９％；Ｒｔ３．２４分．
【１０３５】
中間体Ｓ．３０：１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０３６】
【化１９８】
2013510825.tif 000295
【１０３７】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．２９ｇ（８８％）の表題化合物を与える。
【１０３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ３．９５分．
【１０３９】
中間体Ｓ．３１：１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０４０】
【化１９９】
2013510825.tif 000296
【１０４１】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．２８ｇ（９７％）の表題化合物を与える。
【１０４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ５．８７分．
【１０４３】
中間体Ｓ．３２：１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０４４】
【化２００】
2013510825.tif 000297
【１０４５】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．４％；Ｒｔ４．０３分．
【１０４７】
中間体Ｓ．３３：１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０４８】
【化２０１】
2013510825.tif 000298
【１０４９】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．５７分．
【１０５１】
中間体Ｓ．３４：１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０５２】
【化２０２】
2013510825.tif 000299
【１０５３】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６３（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，６Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．５％，Ｒｔ３．９３分．
【１０５５】
中間体Ｓ．３５：１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０５６】
【化２０３】
2013510825.tif 000300
【１０５７】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．４５ｇ（８８％）の表題化合物を与える。
【１０５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．２％；Ｒｔ４．５６分．
【１０５９】
中間体Ｓ．３６：１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０６０】
【化２０４】
2013510825.tif 000301
【１０６１】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、表題化合物を与える。
【１０６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．４％；Ｒｔ３．２２分．
【１０６３】
中間体Ｓ．３７：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０６４】
【化２０５】
2013510825.tif 000302
【１０６５】
手順Ｓに概説されるプロトコールに従って、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシドから得られ、０．３５ｇ（７５％）の表題化合物を与える。
【１０６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．６％；Ｒｔ２．６９分．
【１０６７】
以下に記述される化合物は、手順Ｓに従って得られる。
【１０６８】
【表９６】
2013510825.tif 000303
【１０６９】
【表９７】
2013510825.tif 000304
【１０７０】
【表９８】
2013510825.tif 000305
【１０７１】
【表９９】
2013510825.tif 000306
【１０７２】
【表１００】
2013510825.tif 000307
【１０７３】
【表１０１】
2013510825.tif 000308
【１０７４】
【表１０２】
2013510825.tif 000309
【１０７５】
【表１０３】
2013510825.tif 000310
【１０７６】
【表１０４】
2013510825.tif 000311
【１０７７】
【表１０５】
2013510825.tif 000312
【１０７８】
【表１０６】
2013510825.tif 000313
【１０７９】
【表１０７】
2013510825.tif 000314
【１０８０】
【表１０８】
2013510825.tif 000315
【１０８１】
【表１０９】
2013510825.tif 000316
【１０８２】
【表１１０】
2013510825.tif 000317
【１０８３】
【表１１１】
2013510825.tif 000318
【１０８４】
【表１１２】
2013510825.tif 000319
【１０８５】
【表１１３】
2013510825.tif 000320
【１０８６】
中間体Ｓ．１１８：６−（アミノカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１０８７】
【化２０６】
2013510825.tif 000321
【１０８８】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中エチル６−シアノ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０％、１ｍＬ）、及び３０％過酸化水素（２ｍＬ）は１００℃で添加され、加熱はさらに２時間続けられる。反応混合物は、真空下で蒸発され、ＨＣｌ（１．５Ｎ）で酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出される。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４．０．
【１０８９】
手順Ｔ
中間体Ｔ．１：１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【１０９０】
【化２０７】
2013510825.tif 000322
【１０９１】
ＴＨＦ中１−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．０８８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）、続いてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）（０．５０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、２．７Ｅｑ）は添加される。反応混合物は、０℃に冷却され、その後モルホリン（０．３８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２Ｅｑ）は添加され、反応物は室温で一晩撹拌される。その後、溶媒は真空下で取り除かれ、残余物は、ＥｔＯＡｃで希釈される。有機層は、１０％ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄される。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空下で濃縮され、白色固体として、０．０８４ｇ（７７％）の表題化合物を与える。
【１０９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．９％；Ｒｔ３．７８分．
【１０９３】
中間体Ｔ．２：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【１０９４】
【化２０８】
2013510825.tif 000323
【１０９５】
手順Ｇに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールは、８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、及びモルホリンから得られ、０．６２８ｇ（７９％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３．０．
【１０９６】
以下に記述される中間体は、手順Ｔに従って得られる。
【１０９７】
【表１１４】
2013510825.tif 000324
【１０９８】
【表１１５】
2013510825.tif 000325
【１０９９】
【表１１６】
2013510825.tif 000326
【１１００】
【表１１７】
2013510825.tif 000327
【１１０１】
以下に記述される中間体は、下記に記述される手順ＡＡに従って得られる。
【１１０２】
【表１１８】
2013510825.tif 000328
【１１０３】
【表１１９】
2013510825.tif 000329
【１１０４】
【表１２０】
2013510825.tif 000330
【１１０５】
以下に記述される中間体は、下記に記述される手順ＡＣに従って合成される。
【１１０６】
【表１２１】
2013510825.tif 000331
【１１０７】
【表１２２】
2013510825.tif 000332
【１１０８】
【表１２３】
2013510825.tif 000333
【１１０９】
手順Ｗ
中間体Ｗ．１：４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンジルメタンスルホネート
【１１１０】
【化２０９】
2013510825.tif 000334
【１１１１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中｛４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メタノール（３００ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、トリエチルアミン（１９０．２８μｌ；１．３７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）、及びメタンスルホニルクロリド（１０５．６７μｌ；１．３７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）は、０℃で、窒素雰囲気下で添加される。反応混合物は、室温で１時間撹拌される。反応は、水の添加により停止され、生成物は、ＤＣＭで抽出される。有機相は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は蒸発され、ベージュ色油状物として、４００ｍｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物を与える。それは、さらなる精製を経ず次のステップに用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１８．０．
【１１１２】
中間体Ｗ．２：３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンジルメタンスルホネート
【１１１３】
【化２１０】
2013510825.tif 000335
【１１１４】
手順Ｗ（新しい：メシラート形成）に概説されるプロトコールに従って、３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンジルメタンスルホネートは、｛４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メタノールから得られ、１．８５ｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物を与える。
【１１１５】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）６２．６％；Ｒｔ３．６９分．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）７８．４％；Ｒｔ３．６６分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７．９．
【１１１６】
以下に記述される中間体は、下記に記述される手順ＡＭに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１１１７】
【表１２４】
2013510825.tif 000336
【１１１８】
【表１２５】
2013510825.tif 000337
【１１１９】
【表１２６】
2013510825.tif 000338
【１１２０】
手順Ｙ
中間体Ｙ．１：４−ヒドラジノピペリジン（塩酸塩）
【１１２１】
【化２１１】
2013510825.tif 000339
【１１２２】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１５ｇ；４７．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、１，４−ジオキサン中塩酸溶液（３０ｍｌ；４Ｍ；１２０ｍｍｏｌ；２．５２ｅｑ．）は添加される。反応混合物は、室温で２時間撹拌され、その後、減圧下で濃縮される。得られた固体は、真空下で乾燥され、白色粉状物として、９．１ｇ（１００％）の表題化合物を与える。
【１１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２６−９．０６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｓ，５Ｈ），３．３９−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【１１２４】
以下に記述される化合物は、手順Ｙに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１１２５】
【表１２７】
2013510825.tif 000340
【１１２６】
【表１２８】
2013510825.tif 000341
【１１２７】
【表１２９】
2013510825.tif 000342
【１１２８】
【表１３０】
2013510825.tif 000343
【１１２９】
手順Ｚ
中間体Ｚ．１：１−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１１３０】
【化２１２】
2013510825.tif 000344
【１１３１】
ＤＣＥ（４．２ｍｌ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド塩酸塩（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、クロロアセトアルデヒド（３１．１３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２９．２７ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．４ｅｑ）は添加され、反応混合物は、６５℃で一晩撹拌される。反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、有機層はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。残余物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、１００％〜３０％ＡｃＯＥ及びＭｅＯＨから溶出し、表題化合物の所望の画分の濃縮後、茶色油状物として、与える。
【１１３２】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８９．６％；Ｒｔ２．３３分．
【１１３３】
以下に記述される中間体は、手順Ｚに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１１３４】
【表１３１】
2013510825.tif 000345
【１１３５】
【表１３２】
2013510825.tif 000346
【１１３６】
【表１３３】
2013510825.tif 000347
【１１３７】
【表１３４】
2013510825.tif 000348
【１１３８】
中間体Ｚ．１９：３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェノール
【１１３９】
【化２１３】
2013510825.tif 000349
【１１４０】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）は添加され、反応混合物は、オートクレーブ中で、１２Ｋｇ／ｃｍ２の水素圧で、室温で２０時間水素付加される。触媒はセライトを通して濾過され、濾液は濃縮され、茶色固体として、４．９ｇ（８９％）の表題化合物を与える。
【１１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９６％；Ｒｔ３．２５分．
【１１４２】
中間体Ｚ．２０：エチル１−｛６−［（アセチルオキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【１１４３】
【化２１４】
2013510825.tif 000350
【１１４４】
無水酢酸（３０ｍＬ）中エチル１−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（６３７ｍｇ）の溶液は、窒素雰囲気下で１３０℃で２時間加熱される。反応の完了後、反応物は減圧下で濃縮され、水中で粉砕され、濾過され、乾燥され、７００ｍｇ（９９％）の表題化合物を与える。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４２．０．
【１１４５】
中間体Ｚ．２１：３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］アニリン：
【１１４６】
【化２１５】
2013510825.tif 000351
【１１４７】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（０．１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、及びアセチルアセトン（１３μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）は、ＮＨ３ガスでパージされたＤＭＦに加えられる。反応混合物は、９０℃で２４時間加熱される。この後、反応混合物は減圧下で濃縮され、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製され、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）：９４．６９％；Ｒｔ２．６５分．
【１１４９】
中間体Ｚ．２２：エチル７−（アセチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド
【１１５０】
【化２１６】
2013510825.tif 000352
【１１５１】
ＤＣＭ（７１０μＬ）中エチル７−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（７１ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びトリエチルアミン（９８．８μＬ；０．７１ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）の溶液に、塩化アセチル（３０μＬ；０．４６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）は０℃で添加される。懸濁液は室温で一晩撹拌され、その後１００℃まで１日加熱される。水は反応混合物に添加され、生成物はＤＣＭ（Ｘ２）で抽出される。合わされた有機相は、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で濃縮され、ベージュ色の固体残余物を与える。残余物は、粉砕され、その後Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理され、固体は濾過され、表題化合物を与える。
【１１５２】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．８％；Ｒｔ３．２８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．１．
【１１５３】
中間体Ｚ．２３：４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン
【１１５４】
【化２１７】
2013510825.tif 000353
【１１５５】
手順ＡＤ（下記で記述される）に概説されるプロトコールに従って、４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリンは、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、及びモルホリンから得られ、白色固体として、３．０ｇ（４１％）の表題化合物を与える。
【１１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  １４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２６．９．
【１１５７】
中間体Ｚ．２４：４−［（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン
【１１５８】
【化２１８】
2013510825.tif 000354
【１１５９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン（１．５０ｇ；６．６３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、及び酢酸銅（１２０４．４９ｍｇ；６．６３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液は、室温で１８時間撹拌され、その後、フェニルボロン酸（８０８．５８ｍｇ；６．６３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、及びＴＥＡ（１．８３ｍＬ）は添加され、混合物は、室温で１８時間撹拌される。この後、反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、その後ブラインで洗浄され（ｉｓｈｅｄ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、シリカのショートプラグ（ｓｈｏｒｔｐｌｕｇ）を通して濾過され、真空下で濃縮され、淡黄色油状物として、与える。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１５％酢酸エチル）による精製、続くＭＴＢＥからの結晶化は、白色固体として、６０ｍｇの表題化合物を与える。
【１１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．７６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３．０．
【１１６１】
中間体Ｚ．２５：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【１１６２】
【化２１９】
2013510825.tif 000355
【１１６３】
ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）中４−［（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン（３７６ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、Ｈ２雰囲気下（１ａｔｍ．）で、Ｐｄ／Ｃ１０％（約５０％Ｈ２Ｏ）（１３．２４ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）は添加される。１８時間後、反応混合物は、セライトベッド上で濾過され、ＡｃＯＥｔで洗浄され（ｉｓｈｅｄ）、紫色固体として、３１０ｍｇ（９２％）の表題化合物を与える。
【１１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．６％；Ｒｔ２．０１分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７２．９．
【１１６５】
中間体Ｚ．２６：２−ブロモ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【１１６６】
【化２２０】
2013510825.tif 000356
【１１６７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２６０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、ピリジン（１５１μＬ；１．９１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）、及び２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（３１７ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）は添加される。反応物は室温で４８時間撹拌される。この後、ＤＣＭは、反応混合物に添加され、それは飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄され（ｉｓｈｅｄ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ４：１）により精製され、白色固体として、４４０ｍｇ（９４％）の表題化合物を与える。
【１１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ．９．９３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，６Ｈ）ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．６％；Ｒｔ４．８３分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３．２．
【１１６９】
中間体Ｚ．２７：２−ブロモ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【１１７０】
【化２２１】
2013510825.tif 000357
【１１７１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中２−ブロモ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）は少しずつ添加され、得られた混合物は室温で１５分間撹拌され、その後すぐ、クロロメチルメチルエステル（８２μｌ；０．８１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）は液滴添加される。反応混合物は、室温で２時間撹拌され、その後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で停止される。酢酸エチル（２ｘ）での抽出、ブラインでの洗浄（ｉｓｈｉｎｇ）、硫酸マグネシウム上での乾燥、及び真空下での濃縮は、無色油状物として２４０ｍｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物を与える。
【１１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５．２．
【１１７３】
中間体Ｚ．２８：２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【１１７４】
【化２２２】
2013510825.tif 000358
【１１７５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中２−ブロモ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、水素化ナトリウム（３ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）は添加され、ヨードメタン（４μＬ；０．０７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の添加前に、反応物は１０分間撹拌される。１２時間後、ＤＣＭは、反応混合物に添加され、水で洗浄され（ｉｓｈｅｄ）（ｘ２）、ＭｇＳＯ４上で乾燥された有機層は、白色固体として、３０ｍｇ（９７％）の表題化合物を与える。
【１１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８９．７％；Ｒｔ３．９８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０７．２．
【１１７７】
中間体Ｚ．２９：エチル５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【１１７８】
【化２２３】
2013510825.tif 000359
【１１７９】
無水エタノール（１００ｍＬ）中フェニルヒドラジンの溶液（１０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）は添加され、続いてジエチルアセチレンジカルボン酸エステル（１０．６ｇ、６２．０３ｍｍｏｌ）はゆっくりと添加され、反応混合物は、８５℃で１２時間加熱される。反応混合物は、その後室温まで冷却され、３８ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌは液滴添加される。反応混合物は、１５０ｍＬの水で希釈され、酢酸エチルで抽出される。有機層は、水で２回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で濃縮される。残余物はＭＴＢＥで粉砕され、形成された固体は濾過され、ＭＴＢＥで洗浄され、乾燥され、表題化合物を与える。
【１１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２．
【１１８１】
中間体Ｚ．３０：エチル５−ブロモ−４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル：
【１１８２】
【化２２４】
2013510825.tif 000360
【１１８３】
ＤＣＥ（７０ｍＬ）中エチル５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（６．４７ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸オキシブロミド（１３．８６ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ、５１．４６ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、９０℃で３時間還流される。リン酸オキシブロミド（３４．８ｇ、１２１．３８ｍｍｏｌ）は再度添加され、反応混合物は、９０℃で２０時間還流される。反応混合物は、氷上で注がれ、ＤＣＭで２回抽出される。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。粗製物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を与える。
【１１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５．０，ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．３７％，Ｒｔ４．４２分．
【１１８５】
中間体Ｚ．３１：エチル５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【１１８６】
【化２２５】
2013510825.tif 000361
【１１８７】
ＴＨＦ：ＥｔＯＨの１：１混合物中エチル５−ブロモ−４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（３．８２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の氷冷された溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）は少しずつ添加される。反応混合物は室温で２時間撹拌される。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止され、ＥｔＯＡｃで抽出される。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。粗製物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、２．９１ｇ（７５％）の表題化合物を与える。
【１１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．５６（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．７５％；Ｒｔ３．６９分．
【１１８９】
中間体Ｚ．３２：エチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【１１９０】
【化２２６】
2013510825.tif 000362
【１１９１】
−１０℃で冷却されたＥｔ２Ｏ中エチル−５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（２．９１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、３臭化リン（１．０２ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）は添加され、反応混合物は室温で１時間撹拌される。反応混合物は、氷上で注がれ、ＭＴＢＥで抽出される。有機層は、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、２．１ｇ（６０％）の表題化合物を与える。
【１１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．５７（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８３．３０％；Ｒｔ５．３３分．
【１１９３】
中間体Ｚ．３３：エチル−５−ブロモ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−２イルチオ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル
【１１９４】
【化２２７】
2013510825.tif 000363
【１１９５】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中エチル−５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（２．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及び２−メルカプトイミダゾール（０．６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）は添加され、反応混合物は、８５℃で１時間加熱される。反応混合物はＤＣＭで希釈され、濾過される。濾液は濃縮され、残余物は、ＤＣＭ／水に分割される。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、表題化合物を与える。
【１１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【１１９７】
中間体Ｚ．３４：エチル１−フェニル−１，４−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン３−カルボン酸エステル
【１１９８】
【化２２８】
2013510825.tif 000364
【１１９９】
エチル−５−ブロモ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−２イルチオ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）は、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）に添加され、マイクロ波照射下で、１８０℃で０．５時間加熱される。反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、セライトのパッドを通して濾過される。濾液はＤＣＭと水に分割される。有機層は、ブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。粗製物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を与える。
【１２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６７−７．５９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３．２．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．７３％；Ｒｔ２．７３分．
【１２０１】
中間体Ｚ．３５：２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン：
【１２０２】
【化２２９】
2013510825.tif 000365
【１２０３】
ナトリウムメトキシドは、４０ｍＬのエタノールに９２０ｍｇの金属ナトリウムを溶解することにより調製され、５ｇのオルト−アミノチオフェノールはそれに添加され、反応混合物は、室温で１０分間撹拌される。その後、反応混合物は氷で冷却され、４．８ｍＬのエチルブロモアセテートは液滴添加され、反応混合物は、室温で３時間撹拌される。沈殿した固体は、濾過され、濾液は濃縮され、エーテルで粉砕され、形成された固体は濾過され、水、ヘキサンで洗浄され、乾燥される。固体は、その後、トルエンと共沸され、次のステップに用いられる。
【１２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６６．０．
【１２０５】
中間体Ｚ．３６：エチル４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン３−カルボン酸エステル
【１２０６】
【化２３０】
2013510825.tif 000366
【１２０７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）は添加され、反応混合物は、室温で１０分間撹拌される。反応混合物は氷で冷却され、ジエチルクロロホスホネート（１．１ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）は添加され、反応混合物は室温で５分間撹拌される。反応混合物はその後氷で冷却され、ＤＭＦ中エチルイソシアノアセテート（０．６５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の溶液、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）は、連続して添加され、反応混合物は室温で一晩撹拌される。反応混合物は１０ｍＬの酢酸で酸性化され、水で希釈され、氷中に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。粗製物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を与える。
【１２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１．２．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．１３％；Ｒｔ３．６２分．
【１２０９】
中間体Ｚ．３７：エチル１−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン３−カルボン酸エステル
【１２１０】
【化２３１】
2013510825.tif 000367
【１２１１】
ヨードベンゼン（０．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）は、脱気されたＤＭＦ（６ｍＬ）に添加されたエチル４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン３−カルボン酸エステル（０．１５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が添加された圧力管に添加され、内容物は１４０℃で１２時間加熱される。反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、セライトを通して濾過される。濾液は濃縮され、シリカゲルのプラグを通され、濃縮され、粗製物６０ｍｇを得、それは次のステップなどに用いられる。
【実施例】
【１２１２】
実施例
手順ＡＡ
実施例１：６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２１３】
【化２３２】
2013510825.tif 000368
【１２１４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中６−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＡｃ中５０％プロパンホスホン酸無水物（０．７０ｍＬ、０．３４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は０℃に冷却され、その後、モルホリン（０．０４９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は添加され、反応混合物は、室温で一晩撹拌される。溶媒は減圧下で取り除かれ、残余物はＥｔＯＡｃで希釈される。有機層は１０％ＮａＨＣＯ３、その後ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。残余物は、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．０％；Ｒｔ４．８１分．
【１２１６】
実施例２：６−メトキシ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２１７】
【化２３３】
2013510825.tif 000369
【１２１８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、６−メトキシ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、６−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１５ｇ（９８％）の表題化合物を与える。
【１２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．０％；Ｒｔ２．５１分．
【１２２０】
実施例３：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２２１】
【化２３４】
2013510825.tif 000370
【１２２２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．５４（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．５％；Ｒｔ２．３２分．
【１２２４】
実施例４：７−メトキシ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２２５】
【化２３５】
2013510825.tif 000371
【１２２６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、７−メトキシ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、７−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ２．９４分．
【１２２８】
実施例５：７−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２２９】
【化２３６】
2013510825.tif 000372
【１２３０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、７−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、７−メトキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１３ｇ（７４％）の表題化合物を与える。
【１２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．８％；Ｒｔ４．０４分．
【１２３２】
実施例６：１−（３−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２３３】
【化２３７】
2013510825.tif 000373
【１２３４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（３−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１４ｇ（７８％）の表題化合物を与える。
【１２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．８％；Ｒｔ４．１８分．
【１２３６】
実施例７：１−（４−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２３７】
【化２３８】
2013510825.tif 000374
【１２３８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．３％；Ｒｔ４．１８分．
【１２４０】
実施例８：１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２４１】
【化２３９】
2013510825.tif 000375
【１２４２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１５ｇ（８９％）の表題化合物を与える。
【１２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．３％；Ｒｔ４．１３分．
【１２４４】
実施例９：１−（３−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２４５】
【化２４０】
2013510825.tif 000376
【１２４６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（３−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１３ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【１２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ３．９４分．
【１２４８】
実施例１０：１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２４９】
【化２４１】
2013510825.tif 000377
【１２５０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．１％；Ｒｔ３．９０分．
【１２５２】
実施例１１：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２５３】
【化２４２】
2013510825.tif 000378
【１２５４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ３．１１分．
【１２５６】
実施例１２：１−シクロヘキシル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２５７】
【化２４３】
2013510825.tif 000379
【１２５８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−シクロヘキシル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ４．３１分．
【１２６０】
実施例１３：６−ブロモ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２６１】
【化２４４】
2013510825.tif 000380
【１２６２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、６−ブロモ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、６−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、０．１３ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【１２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ３．０５分．
【１２６４】
実施例１４：６−フルオロ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２６５】
【化２４５】
2013510825.tif 000381
【１２６６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、６−フルオロ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．２％；Ｒｔ２．６７分．
【１２６８】
実施例１５：６−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２６９】
【化２４６】
2013510825.tif 000382
【１２７０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、６−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６３−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９５％；Ｒｔ３．８３分．
【１２７２】
実施例１６：８−フルオロ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２７３】
【化２４７】
2013510825.tif 000383
【１２７４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、８−フルオロ−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．０％；Ｒｔ２．８５分．
【１２７６】
実施例１７：８−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２７７】
【化２４８】
2013510825.tif 000384
【１２７８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、８−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、８−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．１％；Ｒｔ４．１１分．
【１２８０】
実施例１８：６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１２８１】
【化２４９】
2013510825.tif 000385
【１２８２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシドは、６−ブロモ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．２％；Ｒｔ４．２４分．
【１２８４】
実施例１９：１−（２−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２８５】
【化２５０】
2013510825.tif 000386
【１２８６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２−メチルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．２％；Ｒｔ４．１１分．
【１２８８】
実施例２０：１−（２−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２８９】
【化２５１】
2013510825.tif 000387
【１２９０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８．０．ＨＰＬＣ  ８ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ４．０１分．
【１２９２】
実施例２１：１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２９３】
【化２５２】
2013510825.tif 000388
【１２９４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、０．１０４ｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【１２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．７５分．
【１２９６】
実施例２２：１−（２−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１２９７】
【化２５３】
2013510825.tif 000389
【１２９８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．３％；Ｒｔ３．８９分．
【１３００】
実施例２３：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３０１】
【化２５４】
2013510825.tif 000390
【１３０２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、黄色固体として、０．１０３ｇ（７７％）の表題化合物を与える。
【１３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．３％；Ｒｔ３．８５分．
【１３０４】
実施例２４：１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３０５】
【化２５５】
2013510825.tif 000391
【１３０６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、０．０３ｇ（７６％）の表題化合物を与える。
【１３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９６  −３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．２％；Ｒｔ３．７０分．
【１３０８】
実施例２５：１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３０９】
【化２５６】
2013510825.tif 000392
【１３１０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．７％；Ｒｔ４．２９分．
【１３１２】
実施例２６：１−（３−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３１３】
【化２５７】
2013510825.tif 000393
【１３１４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（３−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、０．１２ｇ（７８％）の表題化合物を与える。
【１３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．８％；Ｒｔ４．２２分．
【１３１６】
実施例２７：１−（４−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３１７】
【化２５８】
2013510825.tif 000394
【１３１８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．３％；Ｒｔ３．８５分．
【１３２０】
実施例２８：１−（４−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３２１】
【化２５９】
2013510825.tif 000395
【１３２２】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．１ｇ（７０％）の表題化合物を与える。
【１３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．８９分．
【１３２４】
実施例２９：１−（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３２５】
【化２６０】
2013510825.tif 000396
【１３２６】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．９％；Ｒｔ４．２５分．
【１３２８】
実施例３０：１−（４−イソプロピルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３２９】
【化２６１】
2013510825.tif 000397
【１３３０】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−イソプロピルフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−イソプロピルフェニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ）．１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．０％；Ｒｔ４．９１分．
【１３３２】
実施例３１：１−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３３３】
【化２６２】
2013510825.tif 000398
【１３３４】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ３．５０分．
【１３３６】
実施例３２：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３３７】
【化２６３】
2013510825.tif 000399
【１３３８】
手順ＡＡに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．０５ｇ（８６％）の表題化合物を与える。
【１３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．７％；Ｒｔ３．０３分．
【１３４０】
以下に記述される化合物は、手順ＡＡに従って得られる。
【１３４１】
【表１３５】
2013510825.tif 000400
【１３４２】
【表１３６】
2013510825.tif 000401
【１３４３】
【表１３７】
2013510825.tif 000402
【１３４４】
【表１３８】
2013510825.tif 000403
【１３４５】
【表１３９】
2013510825.tif 000404
【１３４６】
【表１４０】
2013510825.tif 000405
【１３４７】
【表１４１】
2013510825.tif 000406
【１３４８】
【表１４２】
2013510825.tif 000407
【１３４９】
【表１４３】
2013510825.tif 000408
【１３５０】
【表１４４】
2013510825.tif 000409
【１３５１】
【表１４５】
2013510825.tif 000410
【１３５２】
以下に記述される実施例は、上述のように、手順Ｔに従って得られる。
【１３５３】
【表１４６】
2013510825.tif 000411
【１３５４】
【表１４７】
2013510825.tif 000412
【１３５５】
【表１４８】
2013510825.tif 000413
【１３５６】
【表１４９】
2013510825.tif 000414
【１３５７】
【表１５０】
2013510825.tif 000415
【１３５８】
【表１５１】
2013510825.tif 000416
【１３５９】
手順ＡＣ
実施例１４１：｛３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メタノール
【１３６０】
【化２６４】
2013510825.tif 000417
【１３６１】
４℃で２５分撹拌されたＴＨＦ（３０ｍＬ）中塩化アルミニウム（５．１３ｇ；３８．４９ｍｍｏｌ；４．９３ｅｑ．）の溶液に、モルホリン（５．４０ｍｌ；６１．３６ｍｍｏｌ；７．８６ｅｑ．）は添加され、反応混合物は、４℃で１時間撹拌される。エチル１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（３．１１ｇ；７．８１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）は添加され、反応混合物は室温まで暖められる。２２時間後、反応混合物は、０℃まで冷却され、その後、水はゆっくりと添加される（全量２５ｍＬ）。３０分撹拌後、生成物は、ＤＣＭで抽出される。有機層は、ロッシェル塩の水溶液（約０．７ｍ；ｐＨ＝５）、ブラインで洗浄され、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥される。溶媒は減圧下で取り除かれ、淡黄色固体として、３．３９ｇ（９９％）の表題化合物を与える。
【１３６２】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．６％；Ｒｔ３．０８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．０．
【１３６３】
以下に記述される化合物は、手順ＡＣに従って得られる。
【１３６４】
【表１５２】
2013510825.tif 000418
【１３６５】
【表１５３】
2013510825.tif 000419
【１３６６】
手順ＡＤ
実施例３３：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３６７】
【化２６５】
2013510825.tif 000420
【１３６８】
１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド（１５０．００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．００Ｅｑ）は、ＤＣＭ（４．００ｍｌ）及び２滴のＤＭＦに懸濁され、その後オキサリルクロリド（３ｍＬ）は液滴添加される。反応混合物は、室温で３０分間撹拌される。溶液は乾燥状態まで蒸発される。残余物は、ＤＣＭ（４．００ｍｌ）に懸濁され、モルホリン（３５０．００μＬ；４．０２ｍｍｏｌ；９．１２Ｅｑ）は液滴添加される。反応混合物は、室温で３０分間撹拌され、その後、０．０５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈される。２層は分離される。水層はＤＣＭ（２ｘ）で抽出される。有機層は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、蒸発され、泡状物を与える。泡状物はＥｔＯＨ中で再結晶化され、白色固体として、表題化合物を与える。
【１３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４１０．１，（ＥＳ−）：４０８．１．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００．０％；Ｒｔ３．３６分．
【１３７０】
実施例３４：１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３７１】
【化２６６】
2013510825.tif 000421
【１３７２】
手順ＡＤに概説されるプロトコールに従って、１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド、オキサリルクロリド、及びモルホリンから得られ、白色固体として、０．６２ｇ（８３％）の表題化合物を与える。
【１３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：３４７．９，（ＥＳ−）：３４６．１．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．９％；Ｒｔ２．１５分．
【１３７４】
以下に記述される化合物は、手順ＡＤに従って得られる。
【１３７５】
【表１５４】
2013510825.tif 000422
【１３７６】
【表１５５】
2013510825.tif 000423
【１３７７】
【表１５６】
2013510825.tif 000424
【１３７８】
手順ＡＥ
実施例２５０：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド５，５−ジオキシド
【１３７９】
【化２６７】
2013510825.tif 000425
【１３８０】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中６−シアノ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エステル５，５−ジオキシド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）は添加され、その後反応混合物は０℃に冷却される。ＥＤＣ．ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）は、その後室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌された反応混合物に添加される。この後、ＤＣＭは添加され、有機層は飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製され、淡黄色固体として、表題化合物を与える。
【１３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．５４％；Ｒｔ３．９８分．
【１３８２】
手順ＡＦ
実施例３５：１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３８３】
【化２６８】
2013510825.tif 000426
【１３８４】
酢酸中１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液は、窒素雰囲気下で、１００℃で加熱される。水中３０％過酸化水素（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１５Ｅｑ）は添加され、反応混合物は、３０分間加熱される。３０分後、溶媒は減圧で取り除かれる。ＮａＨＣＯ３１０％水溶液は残余物に添加される。混合物は数分間撹拌され、ＤＣＭで抽出される。有機層は濃縮され、カラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色固体として、表題化合物を与える。
【１３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９０．８％；Ｒｔ３．０８分．
【１３８６】
実施例３６：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３８７】
【化２６９】
2013510825.tif 000427
【１３８８】
手順ＡＦに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−８−ニトロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール、及び過酸化水素から得られ、黄色固体として、表題化合物を与える。
【１３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．５％；Ｒｔ４．１８分．
【１３９０】
手順ＡＧ
実施例３７：１−エチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３９１】
【化２７０】
2013510825.tif 000428
【１３９２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化エチル（０．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、６０℃で一晩加熱される。粗製反応混合物は、セライトパッドを通して濾過され、濾液は減圧下で濃縮される。残余物は、調製用ＨＰＬＣにより生成され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．０％；Ｒｔ２．９９分．
【１３９４】
実施例３８：１−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３９５】
【化２７１】
2013510825.tif 000429
【１３９６】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び４−メトキシベンジルブロミドから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，６Ｈ）ＵＰＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５４．０，（ＥＳ−）：４５２．１．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００．０％；Ｒｔ３．４０分．
【１３９８】
実施例３９：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１３９９】
【化２７２】
2013510825.tif 000430
【１４００】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びプロピルブロミドから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．３９分．
【１４０２】
実施例４０：１−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４０３】
【化２７３】
2013510825.tif 000431
【１４０４】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びベンジルブロミドから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．９２分．
【１４０６】
実施例４１：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４０７】
【化２７４】
2013510825.tif 000432
【１４０８】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び（２−ブロモエチル）ベンゼンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．２９（ｍ，８Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ４．０２分．
【１４１０】
実施例４２：Ｎ，Ｎ−ジメチル２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］エタンアミン
【１４１１】
【化２７５】
2013510825.tif 000433
【１４１２】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］エタンアミンは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．９％；Ｒｔ２．００分．
【１４１４】
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エステル
【１４１５】
【化２７６】
2013510825.tif 000434
【１４１６】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エステルは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．８％；Ｒｔ４．４１分．
【１４１８】
実施例４４：１−（３−メトキシプロピル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４１９】
【化２７７】
2013510825.tif 000435
【１４２０】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−（３−メトキシプロピル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．２％；Ｒｔ３．０７分．
【１４２２】
実施例４５：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４２３】
【化２７８】
2013510825.tif 000436
【１４２４】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．０％；Ｒｔ３．１４分．
【１４２６】
実施例４６：２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］エタノール
【１４２７】
【化２７９】
2013510825.tif 000437
【１４２８】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、２−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］エタノールは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び２−ブロモエタノールから得られ、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７８．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．９％；Ｒｔ２．３２分．
【１４３０】
実施例４７：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４３１】
【化２８０】
2013510825.tif 000438
【１４３２】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び２−（ブロモメチル）ピリジンから得られ、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．５％；Ｒｔ２．５５分．
【１４３４】
実施例４８：１−ブチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４３５】
【化２８１】
2013510825.tif 000439
【１４３６】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−ブチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び１−ブロモブタンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ３．３９分．
【１４３８】
実施例４９：１−（シクロペンチルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４３９】
【化２８２】
2013510825.tif 000440
【１４４０】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−（シクロペンチルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び（ブロモメチル）シクロペンタンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８２％；Ｒｔ４．２９分．
【１４４２】
実施例５０：１−イソブチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４４３】
【化２８３】
2013510825.tif 000441
【１４４４】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−イソブチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．３％；Ｒｔ３．７４分．
【１４４６】
実施例５１：１−（シクロヘキシルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４４７】
【化２８４】
2013510825.tif 000442
【１４４８】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．４％；Ｒｔ４．５６分．
【１４５０】
実施例５２：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４５１】
【化２８５】
2013510825.tif 000443
【１４５２】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．１％；Ｒｔ３．０４分．
【１４５４】
実施例５３：１−（２−メトキシエチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４５５】
【化２８６】
2013510825.tif 000444
【１４５６】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１−（２−メトキシエチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．２％；Ｒｔ２．９７分．
【１４５８】
実施例５４：３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］プロパン−１−オール
【１４５９】
【化２８７】
2013510825.tif 000445
【１４６０】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］プロパン−１−オールは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び３−ブロモプロパン−１−オールから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３  −  ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．０％；Ｒｔ２．４５分．
【１４６２】
実施例５５：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１４６３】
【化２８８】
2013510825.tif 000446
【１４６４】
手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って、１３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び２−（２−ブロモエチル）ピリジンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７％；Ｒｔ２．１２分．
【１４６６】
以下に記述される化合物は、手順ＡＧに概説されるプロトコールに従って得られる
【１４６７】
【表１５７】
2013510825.tif 000447
【１４６８】
【表１５８】
2013510825.tif 000448
【１４６９】
【表１５９】
2013510825.tif 000449
【１４７０】
【表１６０】
2013510825.tif 000450
【１４７１】
【表１６１】
2013510825.tif 000451
【１４７２】
【表１６２】
2013510825.tif 000452
【１４７３】
【表１６３】
2013510825.tif 000453
【１４７４】
【表１６４】
2013510825.tif 000454
【１４７５】
【表１６５】
2013510825.tif 000455
【１４７６】
【表１６６】
2013510825.tif 000456
【１４７７】
【表１６７】
2013510825.tif 000457
【１４７８】
【表１６８】
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【１４７９】
【表１６９】
2013510825.tif 000459
【１４８０】
【表１７０】
2013510825.tif 000460
【１４８１】
【表１７１】
2013510825.tif 000461
【１４８２】
【表１７２】
2013510825.tif 000462
【１４８３】
【表１７３】
2013510825.tif 000463
【１４８４】
【表１７４】
2013510825.tif 000464
【１４８５】
【表１７５】
2013510825.tif 000465
【１４８６】
【表１７６】
2013510825.tif 000466
【１４８７】
【表１７７】
2013510825.tif 000467
【１４８８】
【表１７８】
2013510825.tif 000468
【１４８９】
【表１７９】
2013510825.tif 000469
【１４９０】
手順ＡＨ
実施例３４８：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＡ
【１４９１】
【化２８９】
2013510825.tif 000470
【１４９２】
１−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＡ（２７４ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、モルホリン（１９９μｌ；２．２９ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）、ヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、及びＫ２ＣＯ３（２３７ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）は、ＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解される。反応混合物は、６０℃で一晩撹拌される。反応混合物は、ＤＣＭに希釈され、水、ブラインで洗浄され、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥され、蒸発される。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％）による精製、続くＡＣＮ：水への溶解、及び凍結乾燥は、白色固体として、表題化合物を与える。
【１４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２２（ｍ，８Ｈ），２．２０−１．６０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０．４６．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ１．５６分．［α］２５Ｄ＋４．２０（ｃ  １．０９，ＤＣＭ）．
【１４９４】
以下に記述される化合物は、手順ＡＨに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１４９５】
【表１８０】
2013510825.tif 000471
【１４９６】
【表１８１】
2013510825.tif 000472
【１４９７】
【表１８２】
2013510825.tif 000473
【１４９８】
【表１８３】
2013510825.tif 000474
【１４９９】
【表１８４】
2013510825.tif 000475
【１５００】
【表１８５】
2013510825.tif 000476
【１５０１】
【表１８６】
2013510825.tif 000477
【１５０２】
【表１８７】
2013510825.tif 000478
【１５０３】
【表１８８】
2013510825.tif 000479
【１５０４】
【表１８９】
2013510825.tif 000480
【１５０５】
【表１９０】
2013510825.tif 000481
【１５０６】
【表１９１】
2013510825.tif 000482
【１５０７】
手順ＡＪ
実施例３６０：１−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５０８】
【化２９０】
2013510825.tif 000483
【１５０９】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェノール（２０６．５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、炭酸カリウム（４０１．６ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ；５．９９ｅｑ．）、及びヨウ化ナトリウム（１１．７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；０．１６ｅｑ．）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−イミダゾール塩酸塩（１５８．４ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．９５ｅｑ．）は添加される。懸濁液は、８０℃で２日間、その後マイクロ波中で、１２０℃で３０分間撹拌される。反応混合物は水で希釈され、生成物はＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は水、その後ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は真空下で取り除かれ、茶色残余物を与える。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜０／１００）による精製後、それはフワフワした黄色粉状物として、表題化合物を与える。
【１５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．５％；Ｒｔ２．４８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０．４．
【１５１１】
実施例３４０：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−｛３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５１２】
【化２９１】
2013510825.tif 000484
【１５１３】
手順ＡＪに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−｛３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェノール、及び１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾールから得られ、白色粉状物として、表題化合物を与える。
【１５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９６．２％；Ｒｔ４．１４分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０．３．
【１５１５】
実施例３４１：１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５１６】
【化２９２】
2013510825.tif 000485
【１５１７】
手順ＡＪに概説されるプロトコールに従って、１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェノール、及び２−ブロモエチルメチルエーテルから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．５％；Ｒｔ３．５３分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８４．３．Ｏｐｔｉｍｅｌｔにおいて、ｍ．ｐ．＝［１４２−１４４］°Ｃ．
【１５１９】
手順ＡＫ：
実施例１６８：１−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５２０】
【化２９３】
2013510825.tif 000486
【１５２１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンジルメタンスルホネート（２３０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、及び４−メトキシピペリジン（１０２ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）は添加される。反応混合物は、８５℃で３０分間撹拌され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出され、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥される。溶媒は取り除かれ、残余物はＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００％；Ｒｔ２．２３分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３７．０．
【１５２３】
以下に記述される化合物は、手順ＡＫに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１５２４】
【表１９２】
2013510825.tif 000487
【１５２５】
【表１９３】
2013510825.tif 000488
【１５２６】
【表１９４】
2013510825.tif 000489
【１５２７】
【表１９５】
2013510825.tif 000490
【１５２８】
【表１９６】
2013510825.tif 000491
【１５２９】
【表１９７】
2013510825.tif 000492
【１５３０】
【表１９８】
2013510825.tif 000493
【１５３１】
【表１９９】
2013510825.tif 000494
【１５３２】
【表２００】
2013510825.tif 000495
【１５３３】
【表２０１】
2013510825.tif 000496
【１５３４】
手順ＡＬ
実施例３５７：１−｛４−［（３−メチルモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５３５】
【化２９４】
2013510825.tif 000497
【１５３６】
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中｛４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝メタノール（１２３ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（３３０μｌ；１．９３ｍｍｏｌ；２．５６ｅｑ．）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７５μｌ；０．９７ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ．）は、０℃で添加される。溶液は３０分間撹拌され、室温まで温められる。この後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ヨウ化ナトリウム（３２ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；０．２８ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３３６ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ；３．２２ｅｑ．）、及び３−メチルモルホリン（１６６μｌ；１．５１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の懸濁液は、スルホニルクロリド混合物に添加される。得られる懸濁液は、８０℃で２時間撹拌され、その後、室温に戻された後、水は添加される。生成物は、ＤＣＭで抽出され、合わされた有機層はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、その後、ＤＣＭ及びペンタンの混合物に粉砕され、橙色粉状物として、表題化合物を与える。
【１５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．４３（ｍ，６Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，８Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．１％；Ｒｔ２．０９分．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）７６．８％；Ｒｔ２．１５分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３．４．
【１５３８】
以下に記述される化合物は、手順ＡＬに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１５３９】
【表２０２】
2013510825.tif 000498
【１５４０】
【表２０３】
2013510825.tif 000499
【１５４１】
【表２０４】
2013510825.tif 000500
【１５４２】
【表２０５】
2013510825.tif 000501
【１５４３】
実施例１３７：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５４４】
【化２９５】
2013510825.tif 000502
【１５４５】
ＤＣＥ（２１２ｍＬ）中１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド（５．２９ｇ；１４．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の懸濁液に、０℃で１５分に亘り、塩化チオニル（３．１７ｍＬ；４２．８８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）は、その後ＤＭＦ（２ｍＬ）は液滴添加される。反応混合物は４０℃で６時間、その後室温で一晩撹拌される。溶媒は減圧下で取り除かれ、残余物はＤＣＥ（１０６ｍＬ）に溶解される。得られた溶液は、ＤＣＥ（１０６ｍＬ）中モルホリン（２６ｍＬ）の溶液に、０℃で３０分に亘り液滴添加され、その後、反応混合物は室温まで暖められ、その後、４時間３０分、５０℃に加熱される。溶媒は減圧下で取り除かれる。残余物はＤＣＭに溶解され、水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空下で蒸発される。残余物は、エーテル中で粉砕され、濾過され、オフホワイト色固体として、５．７７ｇ（７９％）の表題化合物を与える。
【１５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９．０．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ］補正値：Ｃ６１．４０％，Ｈ５．５５％，Ｎ１１．０２％；実測値：Ｃ６１．２７％，Ｈ５．６２％，Ｎ１０．９５％．
【１５４７】
手順ＡＭ
実施例５６：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５４８】
【化２９６】
2013510825.tif 000503
【１５４９】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５Ｅｑ）は添加され、反応混合物は、室温で一晩撹拌される。粗製反応混合物は、炭酸水素ナトリウム、その後ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥される。粗製残余物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．２％；Ｒｔ２．１６分．
【１５５１】
以下に記述される実施例は、手順ＡＭに従って得られる。
【１５５２】
【表２０６】
2013510825.tif 000504
【１５５３】
手順ＡＮ
実施例５７：４−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５５４】
【化２９７】
2013510825.tif 000505
【１５５５】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中５５％ｗ／ｗ）（１２．７９ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．２Ｅｑ．）は添加される。１５分撹拌後、ベンジルブロミド（３４．８１μＬ；０．２９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）は添加され、反応混合物は室温で３時間撹拌される。反応は水で停止され、生成物はＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機相はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。粗製残余物は、ＥｔＯＨから再結晶化され、真空下で乾燥され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：５００．２，（ＥＳ−）：４９８．３．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ４．３２分．
【１５５７】
実施例５８：４−（シクロプロピルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５５８】
【化２９８】
2013510825.tif 000506
【１５５９】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４−（シクロプロピルメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びシクロプロピルメチルブロミドから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５６０】
ＵＰＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）：４６４．１．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．１％；Ｒｔ４．０１分．
【１５６１】
実施例５９：４−エチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５６２】
【化２９９】
2013510825.tif 000507
【１５６３】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４−エチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びヨードエタンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．８％；Ｒｔ３．６７分．
【１５６５】
実施例６０：４，４−ジメチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５６６】
【化３００】
2013510825.tif 000508
【１５６７】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４，４−ジメチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びヨードメタンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００％；Ｒｔ３．４０分．
【１５６９】
実施例１１２：４−（３−メトキシプロピル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５７０】
【化３０１】
2013510825.tif 000509
【１５７１】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４−（３−メトキシプロピル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５７２】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４％；Ｒｔ３．６４分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２．０．
【１５７３】
実施例１１１：４−ベンジル−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５７４】
【化３０２】
2013510825.tif 000510
【１５７５】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４−ベンジル−１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、１−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びベンジルブロミドから得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００．０％；Ｒｔ３．３５分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３８．２．
【１５７７】
実施例３１６：４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５７８】
【化３０３】
2013510825.tif 000511
【１５７９】
手順ＡＮに概説されるプロトコールに従って、４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びＮ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）から得られ、白色固体として、表題化合物を与える。
【１５８０】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９０．０％；Ｒｔ３．１２分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５．８．
【１５８１】
手順ＡＯ
中間体ＡＯ：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシド−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル］プロピル｝カルバメート
【１５８２】
【化３０４】
2013510825.tif 000512
【１５８３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１５０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８７９．１９μｌ；０．５Ｍ；０．４４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、その後、３−（ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド（１０４．６８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）は添加される。反応混合物は、室温で２日間撹拌される。反応は、２ｅｑ．の３−（ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミドの添加後でさえ、完了しない。それは、水の添加により停止される。生成物は、ＥｔＯＡｃで抽出され、合わされた有機相はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮され、２１７ｍｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物を与える。
【１５８４】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８３．１％；Ｒｔ４．０８分．ＭＳ（ＥＳＩ−）：５６５．５．
【１５８５】
手順ＡＰ
実施例１２３：１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１５８６】
【化３０５】
2013510825.tif 000513
【１５８７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）は添加され、反応物は０℃に冷却され、その後、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）はゆっくりと添加される。反応混合物は、ゆっくりと室温まで暖められ、その後、１２時間撹拌される。この後、水は、その後ＥｔＯＡｃで抽出された反応混合物に添加される。有機層は分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。化合物は、その後、中性アルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中０．２％ＭｅＯＨ）により精製され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２０−８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．９９−２．９４（ｔ  ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．１９％；Ｒｔ３．１８分．
【１５８９】
以下に記述される化合物は、手順ＡＰに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１５９０】
【表２０７】
2013510825.tif 000514
【１５９１】
一般的な手順ＡＱ
実施例１５２：Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−アミン５，５−ジオキシド
【１５９２】
【化３０６】
2013510825.tif 000515
【１５９３】
７−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＮａＯｔＢｕ（２８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）は、密閉管中で脱気されたトルエンに添加される。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ．）、２−ジターシャリーブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、続いて、ＴＨＦ中ジメチルアミン（３ｍＬ、２Ｍ）はその後添加され、反応混合物は９０℃で１６時間加熱される。この後、反応混合物は、セライトパッドを通して濾過され、蒸発され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９１．３９％；Ｒｔ４．２０分．
【１５９５】
以下に記述される化合物は、手順ＡＱに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１５９６】
【表２０８】
2013510825.tif 000516
【１５９７】
【表２０９】
2013510825.tif 000517
【１５９８】
【表２１０】
2013510825.tif 000518
【１５９９】
【表２１１】
2013510825.tif 000519
【１６００】
手順ＡＲ
実施例１２９：８−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６０１】
【化３０７】
2013510825.tif 000520
【１６０２】
８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）は、メチルトリフルオロボレートカリウム塩（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）が添加された１，４−ジオキサン：水（４：２）に溶解される。反応混合物は５分間脱気され、Ｓ−ｐｈｏｓ（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、続いてパラジウムアセテート（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、１２０℃で２時間、マイクロ波下で加熱される。この後、反応物は、濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９１．９４％；Ｒｔ４．１７分．
【１６０４】
以下に記述される化合物は、手順ＡＲに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１６０５】
【表２１２】
2013510825.tif 000521
【１６０６】
【表２１３】
2013510825.tif 000522
【１６０７】
【表２１４】
2013510825.tif 000523
【１６０８】
手順ＡＳ
実施例１１４：８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６０９】
【化３０８】
2013510825.tif 000524
【１６１０】
トルエン（１０ｍＬ）中８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピペリジン（９６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は、窒素で１５分間パージされ、その後、それは一酸化炭素、続いてパラジウムアセテート（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）でパージされる。反応混合物は、１１０℃に加熱され、１２時間、一酸化炭素雰囲気下で還流される。この後、溶媒は減圧下で取り除かれ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製された化合物は、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｂｓ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．７４％；Ｒｔ２．４５分．
【１６１２】
実施例１１５：Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド
【１６１３】
【化３０９】
2013510825.tif 000525
【１６１４】
新しい手順ＡＳに従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドは、８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．１６％；Ｒｔ３．１９分．
【１６１６】
実施例１１６：３，８−ビス（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６１７】
【化３１０】
2013510825.tif 000526
【１６１８】
新しい手順ＡＳに従って、３，８−ビス（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びモルホリンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０９−８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．８６％；Ｒｔ３．１７分．
【１６２０】
実施例１１７：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−８−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６２１】
【化３１１】
2013510825.tif 000527
【１６２２】
新しい手順ＡＳに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−８−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドは、８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びピペリジンから得られ、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９３．９５％；Ｒｔ３．８９分．
【１６２４】
手順ＡＴ
実施例１５７：１−ビフェニル−３−イル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６２５】
【化３１２】
2013510825.tif 000528
【１６２６】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７ｍｇｍ、０．３１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）は、ジオキサン−水（２：１）に添加され、窒素で５分間泡立てられた。ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は、反応物に添加され、９０℃で１時間、マイクロ波下で加熱された。反応混合物はセライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、淡黄色固体として、表題化合物を与える。
【１６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．５３％；Ｒｔ４．８４分．
【１６２８】
以下に記述される化合物は、手順ＡＴに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１６２９】
【表２１５】
2013510825.tif 000529
【１６３０】
【表２１６】
2013510825.tif 000530
【１６３１】
【表２１７】
2013510825.tif 000531
【１６３２】
手順ＡＵ
実施例１６４：｛３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］フェニル｝アミン
【１６３３】
【化３１３】
2013510825.tif 000532
【１６３４】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（６．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、及びアセチルアセトン（１３μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）は、ＮＨ３ガスでパージされたＤＭＦの溶液が添加された密閉管に添加される。反応混合物は９０℃２４時間加熱される。この後、反応混合物は減圧下で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製され、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．；ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．６９％；Ｒｔ２．６５分．
【１６３６】
実施例１６５：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−アミン５，５−ジオキシド
【１６３７】
【化３１４】
2013510825.tif 000533
【１６３８】
手順ＡＵに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−アミン５，５−ジオキシドは、７−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びＮＨ３ガスから得られ、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．９３％；Ｒｔ３．３６分．
【１６４０】
実施例６５：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−アミン５，５−ジオキシド
【１６４１】
【化３１５】
2013510825.tif 000534
【１６４２】
手順ＡＵに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−アミン５，５−ジオキシドは、８−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド、及びＮＨ３ガスから得られ、淡茶色固体として、表題化合物を与える。
【１６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．６４％；Ｒｔ３．１１分．
【１６４４】
以下に記述される実施例は、上述の手順Ｚに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１６４５】
【表２１８】
2013510825.tif 000535
【１６４６】
【表２１９】
2013510825.tif 000536
【１６４７】
【表２２０】
2013510825.tif 000537
【１６４８】
【表２２１】
2013510825.tif 000538
【１６４９】
【表２２２】
2013510825.tif 000539
【１６５０】
【表２２３】
2013510825.tif 000540
【１６５１】
【表２２４】
2013510825.tif 000541
【１６５２】
【表２２５】
2013510825.tif 000542
【１６５３】
【表２２６】
2013510825.tif 000543
【１６５４】
【表２２７】
2013510825.tif 000544
【１６５５】
【表２２８】
2013510825.tif 000545
【１６５６】
【表２２９】
2013510825.tif 000546
【１６５７】
【表２３０】
2013510825.tif 000547
【１６５８】
手順ＡＷ：以下に記述される化合物は、上記に概説される手順に従ったキラルクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分離により得られる。キラル中心は、任意で上又は下に描かれる。エナンチオマーは、任意で「エナンチオマーＡ」又は「エナンチオマーＢ」と称される。
【１６５９】
【表２３１】
2013510825.tif 000548
【１６６０】
【表２３２】
2013510825.tif 000549
【１６６１】
【表２３３】
2013510825.tif 000550
【１６６２】
【表２３４】
2013510825.tif 000551
【１６６３】
【表２３５】
2013510825.tif 000552
【１６６４】
【表２３６】
2013510825.tif 000553
【１６６５】
【表２３７】
2013510825.tif 000554
【１６６６】
【表２３８】
2013510825.tif 000555
【１６６７】
【表２３９】
2013510825.tif 000556
【１６６８】
手順ＡＸ
実施例４１８：１−［１−（３−フロイル）ピペリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＢ
【１６６９】
【化３１６】
2013510825.tif 000557
【１６７０】
ＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［ピペリジン−３−イル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＢの溶液（３０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ；０．１４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）、続いて３−フロイルクロリド（１４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）は添加され、反応混合物は室温で一晩撹拌される。溶媒は濃縮され、残余物はフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％）より精製され、白色泡状物として、２０ｍｇ（５４％）の表題化合物を与える。
【１６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，５Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．９５−１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．４％；Ｒｔ３．０２分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．３０．
【１６７２】
以下に記述される化合物は、手順ＡＸに概説されるプロトコールに従って得られる。
【１６７３】
【表２４０】
2013510825.tif 000558
【１６７４】
【表２４１】
2013510825.tif 000559
【１６７５】
【表２４２】
2013510825.tif 000560
【１６７６】
【表２４３】
2013510825.tif 000561
【１６７７】
実施例２７６：Ｎ−シクロヘキシル−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
【１６７８】
【化３１７】
2013510825.tif 000562
【１６７９】
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ピロリジン−３−イル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド塩酸塩（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．５９μｌ；０．１３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネート（１５．６８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）は添加され、反応混合物は、室温で２０分間撹拌される。アミノメチルレジンは添加され、反応混合物は室温で一晩撹拌される。レジンは、濾過され、溶媒は減圧下で除かれる。粗製レジンは、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中０〜１０％ＥｔＯＡｃから溶出）により精製され、所望の画分の濃縮後、白色固体として、４５ｍｇ（７５％）の表題化合物を与える。
【１６８０】
ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９９．７％；Ｒｔ３．６８分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８．３．
【１６８１】
実施例１８９：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６８２】
【化３１８】
2013510825.tif 000563
【１６８３】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）は、ＴＨＦに添加され、窒素で５分間泡立てられる。これに、チアゾールイル亜鉛ブロミド（２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）は添加され、反応混合物は、６５℃で４時間、密閉条件下で加熱される。反応混合物は、セライトパッドを通して濾過され、減圧下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、桃色固体として、表題化合物を与える。
【１６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１８−８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８６（ｄ  ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．４４％；Ｒｔ４．０２分．
【１６８５】
実施例１９９：１−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６８６】
【化３１９】
2013510825.tif 000564
【１６８７】
乾燥ＥｔＯＡｃ中Ｎ’−ヒドロキシ−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でプロピオン酸（１３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）、及び０℃で窒素雰囲気下でプロパンホスホン酸環状無水物（０．５１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）は添加される。反応混合物は８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で加熱され、真空下で濃縮される。固体残余物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．２％ＭｅＯＨ）により精製され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２４−８．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．１３％；Ｒｔ４．３４分．
【１６８９】
実施例２００：１−［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド
【１６９０】
【化３２０】
2013510825.tif 000565
【１６９１】
乾燥トルエン中３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジド酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｚｉｄｅ）（３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）は窒素雰囲気下で、添加される。反応混合物は、１１０℃で１２時間、窒素雰囲気下で加熱され、その後。それは真空下で濃縮される。固体残余物は、調製用ＨＰＬＣにより精製され、オフホワイト色固体として、表題化合物を与える。
【１６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２１−８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９８．７６％；Ｒｔ２．９６分．
【１６９３】
実施例２３８：１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド
【１６９４】
【化３２１】
2013510825.tif 000566
【１６９５】
ＤＣＥ（２ｍｌ）中１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸５，５−ジオキシド（３０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の懸濁液に、塩化チオニル（１５μｌ；０．２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）は０℃で添加される。反応混合物は、１５分間撹拌され、溶媒は、取り除かれ、その後、ＤＣＥ（２ｍＬ）中モルホリン（３００μｌ；１０Ｖ）の溶液は添加される。一晩撹拌後、溶媒は取り除かれ、粗製残余物は、Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、フワフワした白色固体として、表題化合物を与える。
【１６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９１．４％；Ｒｔ２．２６分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９．９８．
【１６９７】
実施例２１２：Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−アミン５，５−ジオキシド
【１６９８】
【化３２２】
2013510825.tif 000567
【１６９９】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−アミン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（５４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）は添加され、反応混合物は、室温で３時間撹拌される。この後、ＥｔＯＡｃは、水で洗浄された反応混合物に添加される。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧下で濃縮される。固体残余物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製され、白色固体として、表題化合物を与える。
【１７００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９８−５．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９．０．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９５．６３％；Ｒｔ４．３９分．
【１７０１】
実施例４４０：１−（２−｛３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オンのエナンチオマーＢ
【１７０２】
【化３２３】
2013510825.tif 000568
【１７０３】
ＡＣＮ中ＮａＨ（１０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を含む２−ピロリドン（３５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の溶液は、ＡＣＮ（２ｍＬ）中１−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＢ（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＮａＩ（３１ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、０℃で添加される。反応混合物は、６０℃で１８時間加熱され、その後、ＤＣＭは添加され、有機層は水、及びブラインで洗浄される。それはＭｇＳＯ４上で乾燥され、その後、ＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、白色固体として、１１ｍｇ（９％）の表題化合物を与える。
【１７０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．５４（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８．５．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．６％；Ｒｔ１．８６分．
【１７０５】
実施例４５４：１−（１−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＢ
【１７０６】
【化３２４】
2013510825.tif 000569
【１７０７】
アセトニトリル（２ｍＬ）中１−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシド（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のエナンチオマーＢ、及びＮａＨ（１８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の溶液は、ＡＣＮ（２ｍＬ）中１−メチル−４−ピペリジノール（４９μｌ；０．４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）、及びＮａＩ（３１ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に０℃で添加される。反応混合物は、６０℃で１８時間加熱され、その後、ＤＣＭは添加され、有機層は水、及びブラインで洗浄される。それはＭｇＳＯ４上で乾燥され、その後、ＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、黄色油状物として、表題化合物を与える。
【１７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．５９（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８．３．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）７５．１％；Ｒｔ１．７４分．
【１７０９】
実施例４５２：２−｛３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミンのエナンチオマーＢ
【１７１０】
【化３２５】
2013510825.tif 000570
【１７１１】
ＣＨ３ＣＮ（０．９０ｍｌ）中１−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール５，５−ジオキシドのエナンチオマーＢの溶液（９０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）に、アンモニア水溶液（１８１．８８μｌ；２．８２ｍｍｏｌ；１５．００ｅｑ．）は添加され、反応物は、マイクロ波照射下で、１３５℃で、１５分間撹拌され、その後、ＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、白色固体として、表題化合物を与える。
【１７１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０．３．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）５５．４％；Ｒｔ２．０９分．
【１７１３】
手順ＡＹ
実施例４８７：４−（メトキシメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン５，５−ジオキシド
【１７１４】
【化３２６】
2013510825.tif 000571
【１７１５】
２−ブロモ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、パラジウムアセテート（２０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；０．８０ｅｑ．）、及びＣｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）の混合物は、Ｎ２で１０分間フラッシュされる。トルエン（５０ｍＬ）は添加され、得られた混合物は、２時間還流で撹拌される。この後、反応混合物は、セライトのショートプラグを通して濾過され、酢酸エチルで洗浄（ｉｓｈｅｄ）される。合わされた有機相は、ＮａＨＣＯ３、その後ブラインで、洗浄（ｉｓｈｅｄ）され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製され、白色固体として、表題化合物を与える。
【１７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）８３．４％；Ｒｔ３．７１分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２３．２．
【１７１７】
実施例４８８：４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン５，５−ジオキシド
【１７１８】
【化３２７】
2013510825.tif 000572
【１７１９】
手順ＡＹに概説されるプロトコールに従って、４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン５，５−ジオキシドは、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドから得られ、白色固体として、４ｍｇ（１９％）の表題化合物を与える。
【１７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）１００．０％；Ｒｔ３．４５分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２５．３．
【１７２１】
実施例４８９：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン５，５−ジオキシド
【１７２２】
【化３２８】
2013510825.tif 000573
【１７２３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４−（メトキシメチル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン５，５−ジオキシド（８５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、ＨＣｌ（０．７５ｍＬ；１Ｍ；０．７５ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）は添加され、その後、反応混合物は、１００℃で９０分、マイクロ波の照射下で撹拌される（＊２）。ＤＣＭは、ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に中和された反応混合物に添加され、ＤＣＭで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ＭＤ−Ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製され、オフホワイト色固体として、８ｍｇ（１０％）の表題化合物を与える。
【１７２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．５５（ｍ，８Ｈ）．ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９７．４％；Ｒｔ３．２７分．ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１１．２．
【１７２５】
実施例４８６：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン５，５−ジオキシド
【１７２６】
【化３２９】
2013510825.tif 000574
【１７２７】
手順Ｑに概説されるプロトコールに従って、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジン５，５−ジオキシドは、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾチアジンから得られ、１６ｍｇ（７３％）の表題化合物を与える。
【１７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０．０，ＨＰＬＣ（ｍａｘ  ｐｌｏｔ）９４．７％；Ｒｔ３．７３分．
【１７２９】
実施例６００：生物学的アッセイ
Ｐｉ３Ｋ  アルファ
ＰＩ３Ｋ誘導性脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性は、下記の結合アッセイにおいて試験され得る。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）と高い親和性及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力を組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射する同位体（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３３Ｐ）の性質に基づく。ネオマイシンでコーティングしたＳＰＡビーズは、同じウェル中で、組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとインキュベート後、ネオマイシンに対するそれらの特異的な結合を介して、ＳＰＡビーズに放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化された脂質基質の検出を可能にする。５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（２％ＤＭＳＯに可溶化；２０、５、１．２５、０．３１２５、０．０７８１、０．０１９５、０．００４９、０．００１２、０．０００３、及び０．０００７５μＭの試験化合物の最終濃度を生じる）を含む３８４ウェルＭＴＰに、以下のアッセイ構成成分：１）５μＬの脂質ミセル、２）５μＬのキナーゼバッファ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中［３３Ｐ］γＡＴＰ  ３０μＭ／２００ｎＣｉ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４  １００μＭ、コール酸ナトリウム塩０．１％、ベータグリセロリン酸  １ｍＭ）、及び３）５μＬ（３０ｎｇ）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中）は添加される。穏やかに撹拌されて、３０℃、１２０分間のインキュベーション後、ＰＢＳ中７５μｇのネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ  ５ｍＭ及びＥＤＴＡ  ５ｍＭを含む、６０μＬの溶液の添加により、反応は停止される。アッセイはリン脂質とネオマイシン−ＳＰＡビーズとの結合を可能にするために、穏やかに撹拌されて、３０℃で６０分間さらにインキュベートされる。５時間のネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズの沈殿後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐは、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）プレートカウンターにおいて計測されるシンチレーションにより定量化される。
【１７３０】
Ｐｉ３Ｋ  ベータ
ＰＩ３Ｋ誘導性脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性は、下記の結合アッセイにおいて試験され得る。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）と高い親和性及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力を組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射する同位体（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３３Ｐ）の性質に基づく。ネオマイシンでコーティングしたＳＰＡビーズは、同じウェル中で、組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとインキュベート後、ネオマイシンに対するそれらの特異的な結合を介して、ＳＰＡビーズに放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化された脂質基質の検出を可能にする。５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（２％ＤＭＳＯに可溶化；２０、５、１．２５、０．３１２５、０．０７８１、０．０１９５、０．００４９、０．００１２、０．０００３、及び０．０００７５μＭの試験化合物の最終濃度を生じる）を含む３８４ウェルＭＴＰに、以下のアッセイ構成成分：１）５μＬの脂質ミセル、２）５μＬのキナーゼバッファ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中［３３Ｐ］γＡＴＰ  ７０μＭ／３００ｎＣｉ、ＭｇＣｌ２  ４ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４  ０．１μＭ、コール酸ナトリウム塩  ０．２％）、及び３）５μＬ（１２ｎｇ）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中）は、添加される。穏やかに撹拌されて、３０℃、１２０分間のインキュベーション後、ＰＢＳ中７５μｇのネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ  ５ｍＭ及びＥＤＴＡ  ５ｍＭを含む、６０μＬの溶液の添加により、反応は停止される。アッセイは、リン脂質とネオマイシン−ＳＰＡビーズとの結合を可能にするために、穏やかに撹拌されて、３０℃で６０分間さらにインキュベートされる。５時間のネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズの沈殿後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐは、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）プレートカウンターにおいて計測されるシンチレーションにより定量化される。
【１７３１】
Ｐｉ３Ｋ  デルタ
ＰＩ３Ｋ誘導性脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性は、下記の結合アッセイにおいて試験され得る。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）と高い親和性及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力を組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射する同位体（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３３Ｐ）の性質に基づく。ネオマイシンでコーティングしたＳＰＡビーズは、同じウェル中で、組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとインキュベート後、ネオマイシンに対するそれらの特異的な結合を介して、ＳＰＡビーズに放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化された脂質基質の検出を可能にする。５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（２％ＤＭＳＯに可溶化；２０、５、１．２５、０．３１２５、０．０７８１、０．０１９５、０．００４９、０．００１２、０．０００３、及び０．０００７５μＭの試験化合物の最終濃度を生じる）を含む３８４ウェルＭＴＰに、以下のアッセイ構成成分：１）５μＬの脂質ミセル、２）５μＬのキナーゼバッファ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中［３３Ｐ］γＡＴＰ  ２６０μＭ／３００ｎＣｉ、ＭｇＣｌ２  ４ｍＭ、ＤＴＴ  ４ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４  ０．４μＭ）、及び３）５μＬ（５０ｎｇ）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中）は、添加される。穏やかに撹拌されて、室温で１２０分間のインキュベーション後、ＰＢＳ中７５μｇのネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ  ６．５ｍＭ及びＥＤＴＡ  ６．５ｍＭを含む、６０μＬの溶液の添加により、反応は停止される。アッセイは、リン脂質とネオマイシン−ＳＰＡビーズとの結合を可能にするために、穏やかに撹拌されて、室温で６０分間さらにインキュベートされる。５時間のネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズの沈殿後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐは、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）プレートカウンターにおいて計測されるシンチレーションにより定量化される。
【１７３２】
Ｐｉ３Ｋ  ガンマ
ＰＩ３Ｋ誘導性脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性は、下記の結合アッセイにおいて試験され得る。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）と高い親和性及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力を組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射する同位体（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３３Ｐ）の性質に基づく。ネオマイシンでコーティングしたＳＰＡビーズは、同じウェル中で、組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとインキュベート後、ネオマイシンに対するそれらの特異的な結合を介して、ＳＰＡビーズに放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化された脂質基質の検出を可能にする。５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（２％ＤＭＳＯに可溶化；２０、５、１．２５、０．３１２５、０．０７８１、０．０１９５、０．００４９、０．００１２、０．０００３、及び０．０００７５μＭの試験化合物の最終濃度を生じる）を含む３８４ウェルＭＴＰに、以下のアッセイ構成成分：１）５μＬの脂質ミセル、２）５μＬのキナーゼバッファ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中［３３Ｐ］γＡＴＰ  ３０μＭ／２００ｎＣｉ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４  １００μＭ、コール酸ナトリウム塩０．１％、ベータグリセロリン酸  １ｍＭ）、及び３）５μＬ（３０ｎｇ）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中）は、添加される。穏やかに撹拌されて、３０℃、１２０分間のインキュベーション後、ＰＢＳ中７５μｇのネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ  ５ｍＭ及びＥＤＴＡ  ５ｍＭを含む、６０μＬの溶液の添加により、反応は停止される。アッセイは、リン脂質とネオマイシン−ＳＰＡビーズとの結合を可能にするために、穏やかに撹拌されて、３０℃で６０分間さらにインキュベートされる。５時間のネオマイシンコートされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズの沈殿後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐは、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）プレートカウンターにおいて計測されるシンチレーションにより定量化される。
【１７３３】
下記の表１に示される値は、４つの上述のＰＩ３Ｋのアイソフォームを用いて得られた最も優れたＩＣ５０（μＭ）、すなわち、前記標的の５０％阻害を達成するために必要な量を意味する。
【１７３４】
実施例５１２：標的細胞アッセイに関する機構
実施例の細胞活性は、Ｒａｍｏｓ  Ｂリンパ球細胞株（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１９２３）を用いてフローサイトメトリーアッセイ形式により測定された。これらの細胞は、５％血清中で一晩インキュベートされ、翌日、ＡＫＴリン酸化反応のバックグラウンドを減少させるために血清を枯渇させ、試験化合物で２０分間プレインキュベートされ、その後、抗ヒトＩＧＭ抗体で１５分間刺激された（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃１０９  ００６  １２９）（１０μｇ／ｍｌ、最終）。反応は、室温で１０分間、パラホルムアルデヒド４％（最終）で細胞を固定化することにより停止された。細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１度洗浄され、ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ０．２％中で、１５分間室温で透過化処理され、ＰＢＳで２度、ＰＢＳ−４％  血清で１度洗浄された。細胞は、ＰＢＳ−４％  血清中抗−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ＃４０５８Ｌ）（１／７０希釈）と、室温で１時間インキュベートされた。ＰＢＳ−４％  血清での２回の洗浄後、細胞は、マウス抗ヒトＩｇＭ−ＡＰＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５１０６２）（１：５０）、抗ウサギＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｆ．Ａ−４５５５８Ａ）（１：２００）、及びヤギＩｇＧ（５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ）（Ｚｙｍｅｄ  ＃０２−６２０２）（１：２００）の混合物で、４℃で３０分間染色された。細胞は、ＰＢＳでで２度洗浄され、ＰＢＳに再懸濁された。細胞懸濁液は、ＦＣ５００フローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）上を通過させられ、ＩＧＭ陽性細胞を通過させ、ＡＫＴリン酸化反応を測定した。
【１７３５】
本発明による化合物についての阻害活性の例は、下記の表に列挙する。
【１７３６】
【表２４４】
2013510825.tif 000575
【１７３７】
【表２４５】
2013510825.tif 000576
【１７３８】
【表２４６】
2013510825.tif 000577
【１７３９】
【表２４７】
2013510825.tif 000578
【１７４０】
【表２４８】
2013510825.tif 000579
【１７４１】
【表２４９】
2013510825.tif 000580
【１７４２】
【表２５０】
2013510825.tif 000581
【１７４３】
【表２５１】
2013510825.tif 000582
【１７４４】
【表２５２】
2013510825.tif 000583
【１７４５】
【表２５３】
2013510825.tif 000584
【１７４６】
【表２５４】
2013510825.tif 000585
【１７４７】
【表２５５】
2013510825.tif 000586
【１７４８】
【表２５６】
2013510825.tif 000587
【１７４９】
【表２５７】
2013510825.tif 000588
【１７５０】
【表２５８】
2013510825.tif 000589
【１７５１】
【表２５９】
2013510825.tif 000590
【１７５２】
【表２６０】
2013510825.tif 000591
【１７５３】
【表２６１】
2013510825.tif 000592
【１７５４】
【表２６２】
2013510825.tif 000593
【１７５５】
【表２６３】
2013510825.tif 000594
【１７５６】
【表２６４】
2013510825.tif 000595
【１７５７】
【表２６５】
2013510825.tif 000596
【１７５８】
【表２６６】
2013510825.tif 000597
【１７５９】
【表２６７】
2013510825.tif 000598
【１７６０】
【表２６８】
2013510825.tif 000599
【１７６１】
【表２６９】
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【１７６２】
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【表２８９】
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【１７８２】
【表２９０】
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【１７８８】
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【１７８９】
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【１７９０】
【表２９８】
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【１７９１】
【表２９９】
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【１７９２】
【表３００】
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【１７９３】
【表３０１】
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【１７９４】
【表３０２】
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【１７９５】
【表３０３】
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【表３０４】
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【表３０６】
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【１７９９】
【表３０７】
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【１８００】
【表３０８】
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【１８０１】
【表３０９】
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【１８０２】
【表３１０】
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【１８０３】
【表３１１】
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【１８０４】
【表３１２】
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【１８０５】
【表３１３】
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【１８０６】
【表３１４】
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【１８０７】
【表３１５】
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【１８０８】
【表３１６】
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【１８０９】
【表３１７】
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【１８１０】
【表３１８】
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【１８１１】
【表３１９】
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【１８１２】
【表３２０】
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【１８１３】
【表３２１】
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【１８１４】
【表３２２】
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【１８１５】
【表３２３】
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【１８１６】
【表３２４】
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【１８１７】
【表３２５】
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【１８１８】
【表３２６】
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【１８１９】
【表３２７】
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【１８２０】
【表３２８】
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【１８２１】
【表３２９】
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【１８２２】
【表３３０】
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【１８２３】
【表３３１】
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【１８２４】
【表３３２】
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【１８２５】
実施例５１１：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（Ｉ）の化合物は、重量比約１：２で、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と混合される。少量のステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤として添加される。混合物は、錠剤圧搾で、２４０〜２７０ｍｇ錠剤（錠剤につき、８０〜９０ｍｇの本発明の活性化合物）に形成される。
【１８２６】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）の化合物は、重量比約１：１で、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と混合される。混合物は、２５０ｍｇカプセル（カプセルにつき、１２５ｍｇの本発明の活性化合物）に充填される。
【１８２７】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）、及びキサンタンゴム（４ｍｇ）は混合され、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通され、その後事前に調製された水中微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合される。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、及び色素は水で希釈され、撹拌しながら添加される。十分な水はその後添加され、５ｍｌの全容量を製造する。
【１８２８】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物は、重量比約１：２で、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と混合される。少量のステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤として添加される。混合物は、錠剤圧搾で、４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの本発明の活性化合物）に形成される。
【１８２９】
製剤５−注射
式（Ｉ）の化合物は、緩衝化された滅菌生理食塩水注射水媒体に、約５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解される。
【国際調査報告】
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