(57)【要約】  本明細書で開示するのは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法である。その方法は、例えば、Ｌ−オルニチンのハライド塩を銀酢酸フェニルと混合するステップを含むことができる。その方法は、酢酸フェニル塩をインサイチュで生成するステップも含むことができる。本出願は、結晶形態を含むこれらの方法から得られる種々の組成物にも関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中でフェニル酢酸と塩基を混合することによって、酢酸フェニル塩の溶液を調製するステップと；
Ｌ−オルニチンベンゾエートを酢酸フェニル塩の溶液と混合するステップと；
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離するステップと
を含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。
【請求項２】
Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、該Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および第１の溶媒を混合して中間体溶液を生成させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸フェニル塩と混合する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップをさらに含み、前記除去される塩がＬ−オルニチン塩でない、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記除去される塩が、少なくとも一部が前記Ｌ−オルニチン塩から由来するアニオンおよび少なくとも一部が前記安息香酸塩から由来するカチオンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｌ−オルニチン塩がＬ−オルニチン塩酸塩であり、前記アニオンがクロリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記安息香酸塩が安息香酸銀であり、前記カチオンが銀イオンである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記除去される塩の少なくとも約９０重量％が除去される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、
該Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および第１の溶媒を混合して中間溶液を生成させること、および
Ｌ−オルニチンベンゾエートを前記中間溶液から単離すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｌ−オルニチンベンゾエートを単離する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップをさらに含み、前記除去される塩がＬ−オルニチン塩でない、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌ−オルニチンベンゾエートを単離するステップが、前記中間溶液からＬ−オルニチンベンゾエートを結晶化することを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含み、該Ｌ−オルニチンベンゾエートを生成するステップが、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および第２の溶媒を混合して中間溶液を生成させることを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が少なくとも約０．１０重量％の安息香酸塩を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が５重量％以下の安息香酸塩を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が３重量％以下の安息香酸塩を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が１重量％以下の安息香酸塩を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｌ−オルニチン塩がＬ−オルニチン塩酸塩である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記安息香酸塩が安息香酸銀である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が少なくとも１０ｐｐｍの銀をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が少なくとも２０ｐｐｍの銀を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が少なくとも２５ｐｐｍの銀を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が６００ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が１００ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が６５ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記酢酸フェニル塩がアルカリ金属塩である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルカリ金属塩が酢酸フェニルナトリウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が１００ｐｐｍ以下のナトリウムを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が２０ｐｐｍ以下のナトリウムを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が０．１重量％以下のクロリドを含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が０．０１重量％以下のクロリドを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が少なくとも１つの特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶形態を含み、前記特性ピークが約６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１°２θからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｌ−オルニチン塩、銀酢酸フェニルおよび溶媒を混合して溶液を生成するステップと；
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を前記溶液から単離するステップと
を含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。
【請求項３５】
前記Ｌ−オルニチン塩がハライド塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｌ−オルニチン塩がＬ−オルニチン塩酸塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｌ−オルニチン塩がＬ−オルニチン塩酸塩でない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒中でフェニル酢酸と塩基を混合することによって銀酢酸フェニルを調製するステップをさらに含む、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテートを単離する前に、前記溶液に塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が少なくとも１０ｐｐｍの銀をさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物が少なくとも２０ｐｐｍの銀を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が少なくとも２５ｐｐｍの銀を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が６００ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が１００ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が６５ｐｐｍ以下の銀を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が１００ｐｐｍ以下のナトリウムを含む、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が２０ｐｐｍ以下のナトリウムを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が０．１重量％以下のクロリドを含む、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が０．０１重量％以下のクロリドを含む、請求項３４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が少なくとも１つの特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶形態を含み、前記特性ピークが約６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１°２θからなる群から選択される、請求項３４〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法にしたがって調製された組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年１０月６日出願の米国出願番号第６１／３９０，５８５号に関する優先権の特典を請求するものである。その優先権書類全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本出願は、薬剤化学、生化学および医学の分野に関する。具体的には、本出願はＬ−オルニチンフェニルアセテート塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（説明）
高アンモニア血症は肝疾患の特質であり、血流中における過剰なアンモニアを特徴とする。肝性脳症は進行性高アンモニア血症の主要な臨床的帰結であり、これは、急性または慢性の肝不全を悪化させる可能性のある複雑な神経精神症候群である。それは、脳機能の変化のささいな兆候から、明白な精神医学的および／または神経学的症状、さらには深い昏睡にわたる広範な神経精神症状を含む精神状態の変化を特徴とする。未代謝アンモニアの蓄積が肝性脳症の発病に関わる主な要因であると考えられているが、他の機序も関連している可能性がある。
【０００４】
Ｌ−オルニチン一塩酸塩および他のＬ−オルニチン塩は、高アンモニア血症および肝性脳症の治療で使用するのに利用することができる。例えば、米国特許出願公開第２００８／０１１９５５４号（その全体を参照により本明細書に組み込む）は、肝性脳症の治療用のＬ−オルニチンおよび酢酸フェニルの組成物を記載している。Ｌ−オルニチンは酵素的変換法で調製されている。例えば、米国特許第５，４０５，７６１号および同第５，５９１，６１３号（両方のその全体を参照により本明細書に組み込む）は、Ｌ−オルニチン塩を生成するアルギニンの酵素的変換を記載している。酢酸フェニルナトリウムは市販されており、また、急性高アンモニア血症の治療用の注射剤としても入手することができる。注射剤はＡＭＭＯＮＵＬとして市販されている。
【０００５】
塩の形態は分解特性の改善を示すことができるが、特定の塩、特にナトリウムまたはクロリド塩は、肝性脳症などの肝疾患に伴う疾患を有する患者を治療する場合、望ましくない可能性がある。例えば、高いナトリウム摂取は腹水、体液過剰および電解質平衡異常を起こす傾向がある肝硬変患者には危険であり得る。同様に、特定の塩は浸透圧が高い、すなわち溶液が高張性であるため、静脈内で投与するのが困難である。高い濃度の過剰塩は、静脈内投与のために溶液を大量に希釈する必要があり得、これは、過度の体液過剰をもたらす。したがって、体液過剰および電解質平衡異常がよく見られる肝性脳症または他の状態の治療に好都合なＬ−オルニチンおよび酢酸フェニル塩の調製の必要性が存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法を含む。
【０００７】
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンまたはその塩とフェニル酢酸またはその塩を混合するステップを含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、酢酸フェニル塩、Ｌ−オルニチンベンゾエートおよび溶媒を混合するステップと；少なくとも７０重量％の結晶性Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離するステップとを含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、その方法は、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および第１の溶媒を混合して中間溶液を生成させることによってＬ−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、その方法は、酢酸フェニル塩を混合する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップであって、前記塩がＬ−オルニチン塩でないステップをさらに含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、その中間溶液から除去される塩は、少なくとも一部がＬ−オルニチン塩から誘導されているアニオンおよび少なくとも一部が安息香酸塩から誘導されているカチオンを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチン塩はＬ−オルニチン塩酸塩であり、前記アニオンはクロリドである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、その安息香酸塩は安息香酸銀であり、そのカチオンは銀イオンである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、その方法は、その塩の少なくとも一部を除去する前に、塩酸を加えるステップをさらに含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、その塩の少なくとも約９０重量％が中間溶液から除去される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、その方法は、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および溶媒を混合して中間溶液を生成させることによってＬ−オルニチンベンゾエートを生成するステップと、前記中間溶液からＬ−オルニチンベンゾエートを単離するステップとをさらに含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、その方法は、Ｌ−オルニチンベンゾエートを単離する前に、中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップであって、その塩がＬ−オルニチン塩でないステップをさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、その方法は、その塩の少なくとも一部を除去する前に、塩酸を加えるステップをさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチンベンゾエートの単離は、中間溶液からＬ−オルニチンベンゾエートを結晶化させるステップを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、その酢酸フェニル塩を、Ｌ−オルニチンベンゾエートおよび溶媒と混合されている溶液中に分散させる。
【００２１】
いくつかの実施形態は：第１の溶媒中でフェニル酢酸と適切な塩基を混合することによって酢酸フェニル塩の溶液を調製するステップと；Ｌ−オルニチンベンゾエートを酢酸フェニル塩の溶液と混合するステップと；Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離するステップとを含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、その適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、その方法は、Ｌ−オルニチン塩、安息香酸塩および第２の溶媒を混合して中間溶液を生成させることによってＬ−オルニチンベンゾエートを生成するステップをさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、その組成物は少なくとも約０．１０重量％の安息香酸塩を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、その組成物は５重量％以下の安息香酸塩を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、その組成物は３重量％以下の安息香酸塩を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、その組成物は１重量％以下の安息香酸塩を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチン塩はＬ−オルニチン塩酸塩である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、その安息香酸塩は安息香酸銀である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、その組成物は少なくとも１０ｐｐｍの銀をさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、その組成物は少なくとも２０ｐｐｍの銀を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、その組成物は少なくとも２５ｐｐｍの銀を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、その組成物は６００ｐｐｍ以下の銀を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、その組成物は１００ｐｐｍ以下の銀を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、その組成物は６５ｐｐｍ以下の銀を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、その酢酸フェニルはアルカリ金属塩である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、そのアルカリ金属塩は酢酸フェニルナトリウムである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、その組成物は１００ｐｐｍ以下のナトリウムを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、その組成物は２０ｐｐｍ以下のナトリウムを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチン塩はハライド塩である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチンハライド塩はＬ−オルニチン塩酸塩である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、その組成物は０．１重量％以下のクロリドを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、その組成物は０．０１重量％以下のクロリドを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチン塩を含む混合物のｐＨ値を少なくとも中間体塩が沈殿するまで増大させるステップであって、前記中間塩がＬ−オルニチン塩でないステップと、前記混合物から中間塩を単離するステップと；フェニル酢酸を前記混合物と混合するステップと；前記溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテート塩を単離するステップとを含むＬ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、そのｐＨ値を少なくとも８．０に増大させる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、そのｐＨ値を少なくとも９．０に増大させる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ｐＨ値を増大させるステップは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ジブチルアミン、トリプタミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロミドまたはその組合せからなる群から選択されるｐＨ調節剤を添加するステップを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、その中間塩は、少なくとも一部がＬ−オルニチン塩から誘導されているアニオンを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、その中間塩は、少なくとも一部がｐＨ調節剤から誘導されているカチオンを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、そのｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化バリウムからなる群から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチン塩、酢酸フェニル塩および溶媒を混合して溶液を生成するステップと、前記溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテートを単離するステップとを含む、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチン塩はハライド塩である。いくつかの実施形態では、そのハライド塩はＬ−オルニチン塩酸塩でない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、その酢酸フェニル塩は銀酢酸フェニルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、そのＬ−オルニチン塩はＬ−オルニチン塩酸塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態は、本明細書で開示する方法にしたがって調製されたＬ−オルニチンフェニルアセテートの組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】形態Ｉについての示差走査熱量測定結果を示す。
【図３】形態Ｉの熱重量的重量／示差熱分析を示す。
【図４】形態Ｉのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】形態Ｉについての動的蒸気収着結果を示す。
【図６】形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】形態ＩＩについての示差走査熱量測定結果を示す。
【図８】形態ＩＩの熱重量的重量／示差熱分析を示す。
【図９】形態ＩＩのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０】形態ＩＩについての動的蒸気収着結果を示す。
【図１１】形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１２】形態ＩＩＩについての示差走査熱量測定結果を示す。
【図１３】形態ＩＩＩの熱重量的重量／示差熱分析を示す。
【図１４】形態ＩＩＩのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１５】形態ＩＩＩについての動的蒸気収着結果を示す。
【図１６】形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７】形態Ｖについての示差走査熱量測定結果を示す。
【図１８】形態Ｖの熱重量的重量／示差熱分析を示す。
【図１９】形態Ｖのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２０】形態Ｖについての動的蒸気収着結果を示す。
【図２１】Ｌ−オルニチンベンゾエートのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２２】Ｌ−オルニチンフェニルアセテートのサンプルから得られた１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート塩を製造する方法を含む。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、例えばＬ−オルニチンベンゾエートなどの中間塩を介して製造することができる。スキーム１に示すように、式ＩのＬ−オルニチン塩を式ＩＩの安息香酸塩と反応させて中間体Ｌ−オルニチンベンゾエートを得ることができる。
【００５８】
【化１】
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【００５９】
Ｌ−オルニチンの様々な塩を、式Ｉの化合物において使用することができ、したがって、式ＩのＸは、安息香酸またはフェニル酢酸以外の、Ｌ−オルニチンと塩を形成できる任意のイオンであってよい。Ｘは、これに限定されないが、ハライド（例えば、フロリド、クロリド、ブロミドおよびアイオダイド）などの単原子アニオンであってよい。Ｘは、これらに限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート（glucuronate）、サッカラート、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、リン酸塩などの多原子アニオンであってもよい。Ｘは有機基または無機基でよい。いくつかの実施形態では、Ｘは一価イオンである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロリドである。
【００６０】
同様に、式ＩＩの安息香酸塩は特に限定されず、したがって、式ＩＩのＹは、安息香酸と塩を形成できる適切な任意のイオンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、アルカリ金属イオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋）および他の一価イオン（例えば、Ａｇ＋）などの単原子カチオンであってよい。Ｙはまた、アンモニウム、Ｌ−アルギニン、ジエチルアミン、コリン、エタノールアミン、１Ｈ−イミダゾール、トロラミンなどの多原子カチオンであってもよい。いくつかの実施形態ではＹは無機イオンである。いくつかの実施形態ではＹは銀である。
【００６１】
Ｌ−オルニチンおよび安息香酸の他の可能な多くの塩をそれぞれ式ＩおよびＩＩの化合物に用いることができ、当業者はこれらを容易に調製することができる。例えば、Ｂｉｇｈｌｅｙ  Ｌ．Ｄ．ら、"Ｓａｌｔ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、"  Ｉｎ：Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  Ｊ．、Ｈｏｒｌａｎ  Ｊ．Ｃ．，  ｅｄｓ．  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１２巻．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、４５２〜４９９頁（その全体を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。
【００６２】
中間体Ｌ−オルニチンベンゾエート（すなわち、式ＩＩＩ）は、式ＩおよびＩＩの化合物を含む溶液を混合することによって調製することができる。例として、式ＩおよびＩＩの化合物を、水とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にそれぞれ別個に溶解することができる。次いで、この２つの溶液を混合して、Ｌ−オルニチンと安息香酸を反応して式ＩＩＩの塩を形成させることができる。あるいは、２つの塩化合物を、直接溶解して単一の溶液にすることができる。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと安息香酸を別々の溶媒に溶解し、続いて混合する。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンを水溶液に溶解させ、安息香酸を有機溶媒に溶解させ、続いてＬ−オルニチンの溶液と安息香酸の溶液を混合する。
【００６３】
Ｌ−オルニチンと安息香酸塩を混合する場合に使用できる溶媒の非限定的な例には、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シクロヘキサン、エタノール、アセトン、酢酸、１−プロパノール、炭酸ジメチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエン、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ジイソプロピルエーテル、ニトロメタン、水、１，４ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、メタノール、２−ブタノール、クメン、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、３−メチル−１−ブタノール、アニソールおよびその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンベンゾエート溶液は水を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンベンゾエート溶液はＤＭＳＯを含む。
【００６４】
Ｌ−オルニチンと安息香酸塩を混合したら、対イオンＸおよびＹは沈殿物を形成することができ、これは、ろ過、遠心分離などの公知の方法を用いて混合溶液から除去できる。いくつかの実施形態では、Ｘはクロリドであり、Ｙは銀であり、この反応によってＡｇＣｌを有する沈殿物が生成される。スキーム１は、式ＩおよびＩＩの化合物を塩として示しているが、遊離ベースのＬ−オルニチンと安息香酸を混合してＬ−オルニチンベンゾエートの中間体を形成させるのも本出願の範囲内である。したがって、沈殿物を生成させて単離するのは任意選択である。
【００６５】
混合するＬ−オルニチンと安息香酸塩の相対量は限定されないが、Ｌ−オルニチンと安息香酸のモル比は任意選択で約１０：９０〜９０：１０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンベンゾエートのモルは約３０：７０〜３０：７０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと安息香酸塩のモル比は約４０：６０〜６０：４０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと安息香酸塩のモル比は約１：１である。
【００６６】
ＸとＹがどちらも無機イオンである（例えば、ＸおよびＹがそれぞれクロリドおよび銀である）実施形態では、追加の量のＸ含有塩を加えて、対イオンＹのさらなる沈殿を促すことができる。例えば、Ｘがクロリドであり、Ｙが銀である場合、Ｌ−オルニチン塩酸塩と安息香酸銀のモル比を１：１より大きくして、銀に対して過剰のクロリドが存在するようにすることができる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと安息香酸のモル比は約１：１より大きい。それでも、Ｌ−オルニチン塩（例えば、Ｌ−オルニチン塩酸塩）から得るために、追加のクロリド塩は必要ではない。例えば、塩酸の希釈溶液を溶液に加えて、銀をさらに除去することができる。追加のＸ含有塩をいつ加えるかは特に限定されないが、ＡｇＣｌを最初に単離する前にそれを加えることが好ましい。
【００６７】
スキーム２に示すように、Ｌ−オルニチンベンゾエートを、式ＩＶの酢酸フェニル塩と反応してＬ−オルニチンフェニルアセテートを生成させることができる。例えば、酢酸フェニルナトリウムを、Ｌ−オルニチンベンゾエートの溶液と混合してＬ−オルニチンフェニルアセテートを生成させることができる。酢酸フェニルの種々の塩を用いることができ、したがって、式ＩＶのＺは、安息香酸またはＬ−オルニチン以外の、酢酸フェニルと塩を形成できる任意のカチオンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｚは、アルカリ金属イオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋）および他の一価イオン（例えば、Ａｇ＋）などの単原子カチオンであってよい。Ｚは、アンモニウム、Ｌ−アルギニン、ジエチルアミン、コリン、エタノールアミン、１Ｈ−イミダゾール、トロラミンなどの多原子カチオンであってもよい。いくつかの実施形態ではＺは無機イオンである。いくつかの実施形態ではＺはナトリウムである。
【００６８】
酢酸フェニル塩は任意選択で、フェニル酢酸および適切な塩基を用いて溶液中で調製することができる。上記したように、この溶液をＬ−オルニチンベンゾエートと混合してＬ−オルニチンフェニルアセテートを得ることができる。一例として、フェニル酢酸をイソプロパノール中の水酸化ナトリウムと混合して酢酸フェニルナトリウムの溶液を得ることができる。次いで酢酸フェニルナトリウムの溶液を、Ｌ−オルニチンベンゾエートの溶液と混合することができる。あるいは、Ｌ−オルニチンベンゾエートと混合する前に、酢酸フェニル塩を任意選択で固体として単離することができる。
【００６９】
酢酸フェニル塩を調製するための塩基は特に限定されないが、一部において、所望の酢酸フェニル塩にもとづいて選択されることになる。一例として、酢酸フェニルナトリウムは、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを添加することによって得ることができる。その塩基は、無機塩基であっても有機塩基であってもよい。いくつかの実施形態では、その塩基はアルカリ金属塩基である。例えば、その塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含むことができる。いくつかの実施形態では、その塩基はアルカリ土類金属塩である。一例として、その塩基は、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化バリウムを含むことができる。いくつかの実施形態では、その塩基は水溶性である。塩基の非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
【００７０】
混合するＬ−オルニチンと酢酸フェニル塩の相対量もやはり限定されないが；Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は任意選択で約１０：９０〜９０：１０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約３０：７０〜３０：７０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約４０：６０〜６０：４０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約１：１である。
【００７１】
【化２】
2013542935.tif 000004
【００７２】
次いで、式ＶのＬ−オルニチンフェニルアセテートを、公知の手法を用いて溶液から単離することができる。例えば、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが結晶化するまで溶媒を蒸発させるか、あるいは、溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテートが沈殿するまでＬ−オルニチンフェニルアセテート溶液中に混和性のアンチソルベントを加えることによって単離することができる。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを単離するための可能な別の手段は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが沈殿するまで溶液の温度を調節する（例えば、温度を低下させる）ことである。
【００７３】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを単離する方法は、得られる結晶形態に影響を及ぼす。結晶形態を以下でさらに論じるが、これは３つの関連出願：（ｉ）２００９年４月３日出願の米国仮出願番号第６１／１６６，６７６号；（ｉｉ）２０１０年４月１日に英語で出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９７０８；および（ｉｉｉ）２０１０年４月２日出願の米国特許出願第１２／７５３，７６３号にも開示されている。これらの出願のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７４】
単離されたＬ−オルニチンフェニルアセテートを、乾燥などの様々な追加の工程にかけることができる。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、続いて希薄ＨＣｌ溶液と混合して残留銀を沈殿させることができる。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、上記に開示したのと同様の方法を用いて溶液から再度単離することができる。
【００７５】
当業者に理解されるように、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、本出願の教示にしたがってＬ−オルニチンベンゾエート以外の中間塩を用いて同様に調製することができる。したがって、例えばＬ−オルニチンまたはその塩（例えば、Ｌ−オルニチン塩酸塩）を、酢酸を含む溶液と混合することができる。次いでＬ−オルニチン酢酸塩をフェニル酢酸またはその塩（例えば、酢酸フェニルナトリウム）と混合してＬ−オルニチンフェニルアセテートを得ることができる。スキーム３は、中間塩としてＬ−オルニチン酢酸塩を用いてＬ−オルニチンフェニルアセテートを生成させるプロセスの一例を示す。
【００７６】
安息香酸塩および酢酸塩以外の他の塩を使用することができる。いくつかの実施形態では、中間塩はＬ−オルニチンの薬学的に許容される塩であってよい。例えば、中間体Ｌ−オルニチン塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）またはリン酸塩であってよい。中間体の遊離酸は、フェニル酢酸より弱い酸であることが好ましい。いくつかの実施形態では、中間体は、フェニル酢酸のｐＫａ値より高いｐＫａ値を示すアニオン成分を有するＬ−オルニチン塩である。Ｌ−オルニチン酢酸塩についての例としては、酢酸およびフェニル酢酸はそれぞれ約４．７６および４．２８のｐＫａ値を示す。
【００７７】
【化３】
2013542935.tif 000005
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、Ｌ−オルニチンベンゾエートなどの中間塩を生成することなく調製することもできる。スキーム４は、中間塩なしでＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するプロセスの例を示す。溶液から塩が沈殿するまで、Ｌ−オルニチン塩の溶液（例えば、スキーム４において式Ｉの化合物で例示される）にｐＨ調節剤を加えることができる。その塩はＬ−オルニチン塩ではない。例として、溶液から塩化ナトリウムが沈殿してＬ−オルニチンの遊離塩基がもたらされるまで、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）をＬ−オルニチン塩酸塩の混合物に加えることができる。沈殿物は任意選択で、ろ過、遠心分離などの公知の手法を用いて溶液から単離することができる。Ｌ−オルニチンの遊離塩基（例えば、スキーム４において式Ｉ−ａの化合物で例示される）を、フェニル酢酸またはその塩（例えば、スキーム４において式ＩＶの化合物で例示される）と混合してＬ−オルニチンフェニルアセテートを得ることができる。次いで、式ＶのＬ−オルニチンフェニルアセテートを、上記したように単離することができる。
【００７９】
【化４】
2013542935.tif 000006
【００８０】
ｐＨ調節剤は、塩基性化合物またはその無水前駆体および／または化学的に保護された塩基を含むことができる。ｐＨ調節剤の非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ジブチルアミン、トリプタミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロミドおよびその組合せが含まれる。加えるｐＨ調節剤の量はやはり特に限定されないが；Ｌ−オルニチンとｐＨ調節剤のモル比は任意選択で約１０：９０〜９０：１０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンとｐＨ調節剤のモル比は約３０：７０〜３０：７０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンとｐＨ調節剤のモル比は約４０：６０〜６０：４０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンとｐＨ調節剤のモル比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤を加えて、ｐＨ値を少なくとも約８．０；少なくとも約９．０；または少なくとも約９．５に調節することができる。
【００８１】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを生成させる別の方法には、いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンのハライド塩を銀酢酸フェニル塩と反応させる方法が含まれる (スキーム５)。例として、Ｌ−オルニチン塩酸塩を銀酢酸フェニルおよび溶媒と混合することができる。次いで、ＡｇＣｌを沈殿させ、任意選択で溶液から単離することができる。残留Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、公知の方法を用いて単離することもできる。この方法は、上記したのと概ね同じ手順および条件を用いて遂行することができる。
【００８２】
混合するＬ−オルニチン塩と酢酸フェニル塩の相対量もやはり限定されないが；Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は任意選択で約１０：９０〜９０：１０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約３０：７０〜７０：３０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約４０：６０〜６０：４０の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンと酢酸フェニルのモル比は約１：１である。
【００８３】
次いで、公知の技術を用いてＬ−オルニチンフェニルアセテートを溶液から単離することができる。例えば、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが結晶化するまで溶媒を蒸発させるか、あるいは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが溶液から沈殿するまで、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート溶液と混和性のアンチソルベントを添加することによって単離することができる。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを単離するための他の可能な手段は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが沈殿するまで溶液の温度を調節する（例えば、温度を低下させる）ことである。
【００８４】
【化５】
2013542935.tif 000007
【００８５】
本明細書で開示する方法にしたがって得られた組成物を、以下でさらに論じるようにして処理して種々の形態（例えば、結晶形態２、無定形等）にすることができる。また、この組成物を種々の投与経路用に処方することができる。いくつかの実施形態では、この組成物を、高アンモニア血症または肝性脳症を治療または改善するために使用することができる。
【００８６】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの組成物
本明細書で開示する方法によって生成させうるＬ−オルニチンフェニルアセテートの組成物も本明細書で開示する。本出願の組成物は、少量の無機塩、特にアルカリ金属塩および／またはハライド塩を有することが有利であり、したがって、肝性脳症を有する患者への経口および／または静脈内投与に特に適している。その一方、これらの組成物は、他の塩（例えば、Ｌ−オルニチン塩酸塩と酢酸フェニルナトリウムの混合物）と比べて類似した安定性プロファイルを示すことができる。いくつかの実施形態では、組成物を、本出願で開示する方法の１つによって得ることができる。例えば、中間体としてＬ−オルニチンベンゾエートを用いる開示方法のどれによっても、本出願の組成物を得ることができる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、組成物は、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテート（例えば、本明細書で開示する形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＶ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約２０重量％の結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテート（好ましくは少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約８０重量％）を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートから本質的になる。いくつかの実施形態では、組成物は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＶの少なくとも２つ（例えば、２つ、３つまたは４つの形態）の混合物を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、組成物は形態ＩＩを含む。例えば、組成物は、少なくとも約２０％；少なくとも約５０％；少なくとも約９０％；少なくとも約９５％；または少なくとも約９９％の形態ＩＩを含むことができる。同様に、組成物は、例えば形態Ｉ、ＩＩＩまたはＶも含むことができる。組成物は任意選択で、少なくとも約２０％；少なくとも約５０％；少なくとも約９０％；少なくとも約９５％；または少なくとも約９９％の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＶを含むことができる。
【００８９】
無定形のＬ−オルニチンフェニルアセテートも本出願の範囲内である。無定形を調製するための様々な方法が当業界で知られている。例えば、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの溶液を、凍結乾燥によって真空下で乾燥して無定形組成物を得ることができる。Ｐ．Ｃ．Ｔ出願ＷＯ２００７／０５８６３４を参照されたい。これは英語で公開されており、米国を指定している。凍結乾燥の方法についての開示を参照により本明細書に組み込む。
【００９０】
組成物は、少量（もしあれば）のアルカリおよびハロゲンイオンまたは塩、特にナトリウムおよびクロリドを有することが好ましい。いくつかの実施形態では、その組成物は、約１００ｐｐｍ以下（好ましくは約２０ｐｐｍ以下、最も好ましくは約１０ｐｐｍ以下）のアルカリ金属を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約１００ｐｐｍ以下（好ましくは約２０ｐｐｍ以下、最も好ましくは約１０ｐｐｍ以下）のナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約０．１重量％以下（好ましくは約０．０１重量％以下）のハライドを含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約０．１重量％以下（好ましくは約０．０１重量％以下）のクロリドを含む。
【００９１】
アルカリ金属およびハライドの含量を減少させると、濃厚な等張液を調製するのに適した組成物が提供される。したがって、これらの組成物は、例えばＬ−オルニチン塩酸塩と酢酸フェニルナトリウムの混合物を投与するのに比べて、より簡単に静脈内で投与することができる。いくつかの実施形態では、水の中のＬ−オルニチンフェニルアセテートの約４５〜約５５ｍｇ／ｍＬ溶液（好ましくは約５０ｍｇ／ｍＬ）が体液と等張性である（例えば、溶液は約２８０〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧重量モル濃度を示す）。
【００９２】
組成物は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート組成物の製造プロセス中に生成した中間塩からの残留量のアニオンも含む可能性がある。例えば、本明細書で開示する方法のいくつかによって、安息香酸またはその塩を有する組成物がもたらされる。いくつかの実施形態では、その組成物は、少なくとも約０．０１重量％（好ましくは少なくとも約０．０５重量％、より好ましくは約０．１重量％）の安息香酸またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、その組成物は、約３重量％以下（好ましくは約１重量％以下、より好ましくは約０．５重量％以下）の安息香酸またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１％〜約３重量％（好ましくは約０．１％〜約１％）の範囲の塩またはその酸を含む。その塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）またはリン酸塩から選択される。
【００９３】
同様に、酢酸塩中間体を用いて調製される組成物は、残留量の酢酸または酢酸塩を有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約０．０１重量％（好ましくは少なくとも約０．０５重量％、より好ましくは約０．１重量％）の酢酸または酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３重量％以下（好ましくは約１重量％以下、より好ましくは約０．５重量％以下）の酢酸または酢酸塩を含む。
【００９４】
組成物は少量の銀も含むことができる。本明細書で開示する方法の例は、例えば、安息香酸銀を使用するが、それでも、驚くほど少量の銀しか含まない組成物が得られる。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は約６００ｐｐｍ以下（好ましくは約１００ｐｐｍ以下、より好ましくは約６５ｐｐｍ以下）の銀を含む。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約１０ｐｐｍの銀（あるいは少なくとも約２０または２５ｐｐｍの銀）を含む。
【００９５】
医薬組成物
上記で開示された方法によって調整されたＬ−オルニチンフェニルアセテートの組成物は、対象に（例えば、ヒト）に投与するように処方することもできる。Ｌ−オルニチンフェニルアセテート、したがって本明細書で開示する組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与するように処方することができる。したがってＬ−オルニチンフェニルアセテートは、薬剤技術分野で慣行的であるような薬学的に許容される標準的な担体および／または添加剤を含む医薬品として処方することができる。その処方物の正確な特性は、所望の投与経路を含むいくつかの要素に依存することになる。一般に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、経口、静脈内、胃内、皮下、血管内または腹腔内投与用に処方する。
【００９６】
薬剤用の担体または賦形剤は、例えば水または等張液、例えば水または生理食塩水の中の５％デキストロースであってよい。固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；起泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および、一般に、薬剤処方物に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。そうした医薬製剤は、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティングプロセスによって公知の仕方で製造することができる。
【００９７】
経口投与用の液体分散製剤は、シロップ剤、乳剤または懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体、例えばサッカロースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと一緒にしたサッカロースを含むことができる。
【００９８】
懸濁剤および乳剤は、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉注射用の懸濁剤または液剤は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートと一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、望むなら適切な量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。
【００９９】
医薬品は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよび薬学的に許容される担体から本質的になってよい。したがって、そうした医薬品は、Ｌ−オルニチンおよび酢酸フェニルに加えて、他のアミノ酸を実質的に含有しない。さらに、そうした医薬品は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの他には他の塩をごくわずかな量しか含まない。
【０１００】
経口処方物は一般に、約５００ｍｇ〜約１００ｇの範囲のＬ−オルニチンフェニルアセテートの投薬量を含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、経口処方物は、約５００ｍｇ〜約５０ｇの範囲の本明細書で開示するＬ−オルニチンフェニルアセテート組成物を含む。いくつかの実施形態では、経口処方物は、アルカリ金属塩およびハライドを実質的に含まない（例えば、痕跡量以下のアルカリ金属塩およびハライドしか含まない）。
【０１０１】
静脈用処方物も一般に、約５００ｍｇ〜約１００ｇ（好ましくは約１ｇ〜約５０ｇ）の範囲のＬ−オルニチンフェニルアセテートの投薬量を含むことができる。いくつかの実施形態では、静脈用処方物は、アルカリ金属塩およびハライドを実質的に含まない（例えば、痕跡量以下のアルカリ金属塩およびハライドしか含まない）。いくつかの実施形態では、静脈用処方物は、約５〜約３００ｍｇ／ｍＬのＬ−オルニチンフェニルアセテート濃度（好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４０〜約６０ｍｇ／ｍＬ）を有する。
【０１０２】
組成物または前記組成物を含む医薬品は任意選択で、密封した包装にすることができる。密封した包装物は、水分および／または外気がその組成物または医薬品と接触するのを軽減するまたは防止することができる。いくつかの実施形態では、その包装物は気密シールを含む。いくつかの実施形態では、その包装物は、真空下または不活性ガス（例えば、アルゴン）でその密封包装物内に密封される。したがって、包装物は、包装物内に貯蔵された組成物または医薬品の分解速度を抑制または低下させることができる。種々のタイプの密封包装物が当業界で公知である。例えば、米国特許第５，５６０，４９０号（その全体を参照により本明細書に組み込む）は医薬品用の密封包装の例を開示している。
【０１０３】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの結晶形態
結晶形態、特に結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＶのＬ−オルニチンフェニルアセテートも本明細書で開示する。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、上記に開示した方法を用いて得、次いでこれを本明細書で開示する方法のいずれかを用いて結晶化することができる。
【０１０４】
形態Ｉ
結晶形態Ｉを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
【０１０５】
したがって、例えば、結晶形態Ｉは一般に、制御された条件下で、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを結晶化させることによって得ることができる。例として、低温（例えば、４℃または−２１℃）でエタノールを加えることによって、飽和溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテートを沈殿させることができる。エタノールを加えると結晶形態Ｉをもたらす溶液のための溶媒の例には、これらに限定されないが、シクロヘキサノン、１−プロパノール、炭酸ジメチル、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ジエチルエーテル、２−ブタノール、クメン、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、３−ネチル−１−ブタノール（3-nethyl-l-butanol）およびアニソールが含まれる。
【０１０６】
したがって、上記に開示したＬ−オルニチンフェニルアセテートを製造するためのプロセスの関連では、そのプロセスは、特定の単離方法を用いて形態Ｉを提供することができる。例えば、エタノールを低温で加えることによって、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを単離させて形態Ｉを得ることができる。
【０１０７】
実験方法の部でさらに詳細に説明する様々な手法を用いて、結晶形態Ｉの特性評価をした。図１は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）で測定した形態Ｉの結晶構造を示す。上記に開示した方法で得られる形態Ｉは約４．９°、１３．２°、１７．４°、２０．８°および２４．４°２θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、約４．９°、１３．２°、１７．４°、２０．８°および２４．４°２θから選択される１つまたは複数の特性ピーク（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの特性ピーク）を有する。
【０１０８】
当業界ではよく理解されているように、Ｘ線回折パターンを異なる機器で測定した場合の実験的な変動性のため、２シータ（２θ）値が０．２°内（すなわち、±０．２°）で一致すれば、そのピーク位置は同等であると見なされる。例えば、米国薬局方は、１０個の最強回折ピークの角度設定が±０．２°以内で標準物質のそれと一致し、かつ、そのピークの相対強度が２０％を超えて変動しなければ、その同一性は確認されたものとすると述べている。したがって、本明細書で示す位置の０．２°以内のピーク位置は同一であると見なす。
【０１０９】
図２は、形態Ｉについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。これらの結果は３５℃での吸熱を示しており、これは多分、形態ＩＩへと脱溶媒和および／または脱水していることと関連している。約２０３℃での第２の転移は結晶の融点を示している。脱溶媒和および／または脱水転移の存在の可能性を調べるため、形態Ｉを熱重量的重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）で分析した。これを図３に示す。形態Ｉは約３５℃で１１．２８％の重量損失を示しており、したがって、これらの結果は、形態Ｉが約３５℃で脱溶媒和および／または脱水転移を示していることをさらに示唆している。約２０３℃の融点は、ＴＧＡ試験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約３５℃で吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、ＴＧＡで測定して約３５℃で約１１％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは約２０３℃の融点を示す。
【０１１０】
図４は、形態Ｉについての核磁気共鳴（ＮＭＲ）積分および化学シフトを示す。この積分によって、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート：７．５（芳香族ＣＨ）、３．８（ＮＨ２に隣接したＣＨ）、３．６（酢酸フェニルのＣＨ２単位）、３．１５（ＮＨ２に隣接したＣＨ２）および１．９（脂肪族ＣＨ２単位）ｐｐｍ（積：５：１：２：２：４プロトン；１．２、０．２５、０．５、０．５、１．０）の存在が確認される。アミンプロトンおよびヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位とのプロトン交換のため観察されなかった。その一方、図５は、形態Ｉについての動的蒸気収着（ＤＶＳ）結果を示し、約０．２重量％の水の取り込みを示す。ＤＶＡ分析（示していない）に続くＸＲＰＤ結果によって、形態Ｉは異なる多形体へ転移していなかったことが確認される。したがって、形態Ｉは、非吸湿性であり、広範な湿度にわたって安定であると特徴づけることができる。
【０１１１】
４０℃／７５％ＲＨでの形態Ｉの７日間安定性試験は、これらの条件下で形態ＩＩへの転移が起こったことを示した。形態Ｉはまた、高温（例えば、８０℃または１２０℃）でも、真空をかけてもかけなくても、７日または１４日後、形態ＩＩに転換される。したがって、形態Ｉは準安定性である。
【０１１２】
−２０℃および−１２３℃での形態Ｉの構造を決定するために単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）も用いた。その結果を表１および表２にまとめる。その結果から、形態Ｉが、単位格子内にエタノールおよび水分子を有する溶媒和物であることが確認される。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは式Ｃ５Ｈ２８Ｎ２Ｏ６で表すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは式［Ｃ５Ｈ１３Ｎ２Ｏ２］［Ｃ８Ｈ７Ｏ２］ＥｔＯＨ．Ｈ２Ｏで表すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、おおよそ以下の結晶パラメーター、すなわち：ａ＝５．３６５２（４）Å、ｂ＝７．７１３６（６）Å、ｃ＝２０．９６０２（１８）Å、α＝９０°、β＝９４．９８６（６）°、γ＝９０°の単位格子寸法；単斜晶系およびＰ２１空間群を有する単結晶Ｘ線結晶学的解析結果を示す。
【０１１３】
【表１】
2013542935.tif 000008
【０１１４】
【表２】
2013542935.tif 000009
【０１１５】
形態ＩＩ
結晶形態ＩＩを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
【０１１６】
したがって、例えば、結晶形態ＩＩは、制御された条件下で結晶化させることによって調製することができる。結晶形態ＩＩは、例えばＬ−オルニチンフェニルアセテートの飽和有機溶液を蒸発させることによって調製することができる。形態ＩＩを得るのに使用できる有機溶液の非限定的例には、エタノール、アセトン、ベンゾニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、ニトロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフランおよびトルエンが含まれる。これらに限定されないが、１，４ジオキサン、１−ブタノール、シクロヘキサン、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ＭｅＯＡｃおよび水などの他の溶媒は、形態Ｉと形態ＩＩの混合物をもたらすことができる。
【０１１７】
形態ＩＩは、ＩＰＡなどのＬ−オルニチンフェニルアセテートのためのアンチソルベントを加えて、飽和有機溶液からＬ−オルニチンフェニルアセテートを沈殿させることによっても得ることができる。形態ＩＩは、広い温度範囲（例えば、室温、４℃および−２１℃）にわたって沈殿させることができる。飽和有機溶液に適した溶媒の非限定的な例には、シクロヘキサノン、１−プロパノール、炭酸ジメチル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ブタノール、クメン、酢酸イソブチル、３−メチル−１−ブタノールおよびアニソールが含まれる。あるいは、ここに挙げた同じ溶媒（例えば、シクロヘキサノン）を、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの溶液を生成させるのに用いることができ、形態ＩＩは、周囲条件でエタノールを加えることによって沈殿させることができる。別の例として、形態ＩＩは、上記に挙げた有機溶媒を用いてＬ−オルニチンフェニルアセテートのスラリーを形成させ、２５℃と４０℃の間を４時間ごとに約１８サイクル（すなわち７２時間）繰り返すことによっても得ることができる。
【０１１８】
したがって、上記に開示したＬ−オルニチンフェニルアセテートを製造するためのプロセスの関連では、そのプロセスは、特定の単離方法を用いて形態ＩＩを提供することができる。例えば、ＩＰＡを加えるか、または有機溶媒を蒸発させることによってＬ−オルニチンフェニルアセテートを単離して形態ＩＩを得ることができる。
【０１１９】
図６は、ＸＲＰＤで測定した形態ＩＩの結晶構造を示す。上記に開示した方法で得られる形態ＩＩは約６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１°２θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、約６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１２°θから選択される１つまたは複数の特性ピーク（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの特性ピーク）を有する。
【０１２０】
図７は、形態ＩＩについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。これらの結果は約２０２℃の融点を示しており、形態Ｉの融点とほぼ同じである。これは、約３５℃超で加熱すると、形態Ｉが形態ＩＩに転移したことを示唆している。図８に示すように、形態ＩＩも、やはりＴＧ／ＤＴＡを用いて分析した。これは、残留溶媒に伴う約９．７％の重量損失を示している。約２０２℃の融点は、ＴＧＡ試験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは約２０２℃の融点を示す。
【０１２１】
４０℃／７５％ＲＨでの形態ＩＩの７日間安定性試験では、観測できる相変化を得ることはできなかった。実際、高温、様々なｐＨ、紫外線または酸素に曝露しても、形態ＩＩは１４日間安定であった。したがって、形態ＩＩは安定であると考えられる。
【０１２２】
図９は、形態ＩＩについての核磁気共鳴（ＮＭＲ）積分および化学シフトを示す。この積分から、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート：７．５（芳香族ＣＨ）、３．８（ＮＨ２に隣接したＣＨ）、３．６（酢酸フェニルのＣＨ２単位）、３．１５（ＮＨ２に隣接したＣＨ２）および１．９（脂肪族ＣＨ２単位）ｐｐｍ（積：５：１：２：２：４プロトン；７．０、１．４、２．９、３．０、５．９）の存在が確認される。アミンプロトンおよびヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位とのプロトン交換のため観察されなかった。その一方、図１０は、形態ＩＩについての動的蒸気収着（ＤＶＳ）結果を示し、約０．３重量％の水の取り込みを示す。ＤＶＡ分析（示していない）に続くＸＲＰＤ結果によって、形態ＩＩは異なる多形体へ転移していなかったことが確認される。したがって、形態ＩＩは、非吸湿性であり、広範な湿度にわたって安定であると特徴づけることができる。
【０１２３】
２３℃および−１２３℃での形態ＩＩの構造を決定するために単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）も用いた。結果を表３および表４にまとめる。その結果は、形態ＩＩは無水であり、したがって構造的に形態Ｉと異なっていることを示している。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは式Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４で表すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは式［Ｃ５Ｈ１３Ｎ２Ｏ２］［Ｃ８Ｈ７Ｏ２］で表すことができる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、おおよそ以下の結晶パラメーター、すなわち：ａ＝６．５９４（２）Å、α＝９０°、ｂ＝６．５４４８（１８）Å、β＝９１．１２（３）°、ｃ＝３１．６３２（８）Å、γ＝９０°の単位格子寸法；単斜晶系；およびＰ２１空間群を有する単結晶Ｘ線結晶学的解析を示す。
【０１２４】
【表３】
2013542935.tif 000010
【０１２５】
【表４】
2013542935.tif 000011
【０１２６】
形態ＩＩＩ
結晶形態ＩＩＩを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
【０１２７】
したがって、例えば、形態ＩＩＩは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液を、約−２１℃の冷却した温度環境に置くことによって得ることができる。この溶液はアセトンと水の混合液である（例えば、等体積部のアセトンと水）。別の例として、２−ブタノール中のＬ−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液にＩＰＡを加えて周囲条件で完結させると、形態ＩＩＩを得ることができる。さらに、形態ＩＩＩは、例えば酢酸イソブチル中のＬ−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液にＩＰＡを加えて約−２１℃の低温で完結させることによって得ることができる。
【０１２８】
したがって、上記に開示したＬ−オルニチンフェニルアセテートを製造するためのプロセスの関連では、そのプロセスは、特定の溶媒および単離方法を用いて形態ＩＩＩを提供することができる。例えば、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、アセトンと水の混合液中で生成させ、続いて約−２１℃の冷却環境に置いて形態ＩＩＩを生成させることができる。
【０１２９】
図１１は、ＸＲＰＤで測定した形態ＩＩＩの結晶構造を示す。上記に開示した方法で得られる形態ＩＩＩは約５．８°、１４．１°、１８．６°、１９．４°、２２．３°および２４．８°２θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、約５．８°、１４．１°、１８．６°、１９．４°、２２．３°および２４．８°２θから選択される１つまたは複数の特性ピーク（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの特性ピーク）を有する。
【０１３０】
図１２は、形態ＩＩＩについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。これらの結果は約２０３℃の融点を示しており、形態Ｉおよび形態ＩＩの融点とほぼ同じである。さらに、形態ＩＩＩは約４０℃での吸熱を示す。図１３に示すように、形態ＩＩＩもＴＧ／ＤＴＡで分析した。これは、融点前での有意の重量損失を示していない。したがって、形態ＩＩＩは無水であると特徴づけることができる。約２０３℃の融点は、ＴＧＡ試験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは約２０３℃の融点を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約４０℃での吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは無水である。
【０１３１】
４０℃／７５％ＲＨでの形態ＩＩＩの７日間安定性試験は、これらの条件下で形態ＩＩへの転移が起こったことを示している。これに対して、形態ＩＩは、真空下であっても真空下でなくても、高温で７日間または１０日間安定である。したがって、形態ＩＩＩはたぶん準安定性である。しかし、形態Ｉより安定である。
【０１３２】
図１４は、形態ＩＩＩについての核磁気共鳴（ＮＭＲ）積分および化学シフトを示す。この積分から、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート：７．５（芳香族ＣＨ）、３．８（ＮＨ２に隣接したＣＨ）、３．６（酢酸フェニルのＣＨ２単位）、３．１５（ＮＨ２に隣接したＣＨ２）および１．９（脂肪族ＣＨ２単位）ｐｐｍ（積：５：１：２：２：４プロトン；４．２、０．８、１．７、１．７、３．０）の存在が確認される。アミンプロトンおよびヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位との両方におけるプロトン交換のため観察されなかった。その一方、図１５は、形態ＩＩＩについての動的蒸気収着（ＤＶＳ）結果を示し、約２．０重量％の水の取り込みを示す。ＤＶＳ分析（示していない）に続くＸＲＰＤ結果によって、形態ＩＩＩは異なる多形体へ転移していなかったことが確認される。したがって、形態ＩＩＩは、形態ＩおよびＩＩと比べてより大きい水の取り込みを示すが；形態ＩＩＩはそれでも、非吸湿性であり、室温で広範な湿度にわたって安定であると特徴づけることができる。
【０１３３】
形態Ｖ
結晶形態Ｖを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
【０１３４】
したがって、例えば、形態Ｖは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液を、約−２１℃の冷却した温度環境に置くことによって得ることができる。この溶液はシクロヘキサノンである。別の例として、溶媒を蒸発させると、同じ飽和溶液によって形態Ｖが得られる。
【０１３５】
形態Ｖはまた、溶媒としてジイソプロピルエーテルを含むＬ−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液から形成される。例えば、約１〜２のジイソプロピルエーテルとＩＰＡの溶媒比を有する飽和溶液は、約４℃の冷却した温度環境に置くと形態Ｖをもたらす。同様に、溶媒ジイソプロピルエーテルだけを含む溶液は、約−２１℃の冷却した温度環境に置くと形態Ｖをもたらすことができる。
【０１３６】
図１６は、ＸＲＰＤで測定した形態Ｖの結晶構造を示す。上記に開示した方法で得られる形態Ｖは、約１３．７°、１７．４°、１９．８°、２０．６°および２３．７°２θで特性ピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、約１３．７°、１７．４°、１９．８°、２０．６°および２３．７°２θから選択される１つまたは複数の特性ピーク（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの特性ピーク）を有する。
【０１３７】
図１７は、形態Ｖについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。これらの結果は約１９６℃の融点を示しており、これは他の形態の融点より低い。形態Ｖはまた約１７４℃での吸熱も示す。図１８に示すように、形態Ｖも熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて分析した。これは、融点前での有意の重量損失を示していない。したがって、形態Ｖは無水であると特徴づけることができる。約１９６℃の融点は、ＴＧＡ試験によっても観察することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは約１９６℃の融点を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは、示差走査熱量測定により約１７４℃での吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートは無水である。
【０１３８】
図１９は、形態Ｖについての核磁気共鳴（ＮＭＲ）積分および化学シフトを示す。この積分から、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート：７．５（芳香族ＣＨ）、３．８（ＮＨ２に隣接したＣＨ）、３．６（酢酸フェニルのＣＨ２単位）、３．１５（ＮＨ２に隣接したＣＨ２）および１．９（脂肪族ＣＨ２単位）ｐｐｍ（積：５：１：２：２：４プロトン；４．２、０．８、１．７、１．７、３．０）の存在が確認される。アミンプロトンおよびヒドロキシルプロトンは、両性イオンと塩形成の部位との両方におけるプロトン交換のため観察されなかった。その一方、図１９は、形態Ｖについての動的蒸気収着（ＤＶＳ）結果を示し、約０．７５重量％の水の取り込みを示す。ＤＶＳ分析（示していない）に続くＸＲＰＤ結果によって、形態Ｖが形態ＩＩに転移していることが示唆されるが、その化学組成は変化していなかった。したがって、形態Ｖは、非吸湿性であるが、広範な湿度にわたって安定でないと特徴づけることができる。
【０１３９】
４０℃／７５％ＲＨでの形態Ｖの７日間安定性試験は、これらの条件下で形態ＩＩへの転移が起こったことを示しているが、化学組成は変化していなかった。したがって、形態Ｖはたぶん準安定性である。
【０１４０】
実施例および実験方法
追加の実施形態を、以下の実施例でさらに詳細に開示する。これらは、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【０１４１】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを作製するための小規模回分プロセス
約８．４ｇ（０．０４９モル）のＬ−オルニチン塩酸塩を４２ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ、別途、約１１．４ｇの安息香酸銀を５７ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。続いて、安息香酸銀溶液をＬ−オルニチン塩酸塩溶液に加えた。２つの混合物を一緒にすると発熱的沈殿により、中間体のクリーム状白色固体（ＡｇＣｌ）が得られた。固体を真空ろ過により除去すると、ろ液（溶液中のＬ−オルニチンベンゾエート）が得られた。２００ｍＬのＩＰＡをろ液に加え、混合物を４℃に冷却した。約３時間後に結晶性固体（Ｌ−オルニチンベンゾエート）が沈殿した。これを真空ろ過により単離した。収率：６０％
【０１４２】
７．６ｇ（０．０３モル）のＬ−オルニチンベンゾエートを３８ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、約４．４ｇの酢酸フェニルナトリウムを２２ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。続いて、酢酸フェニルナトリウム溶液をＬ−オルニチンベンゾエート溶液に加え、約１０分間撹拌した。約２４０ｍＬのＩＰＡ（８：２  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで４℃に冷却した。４℃で約３時間後に結晶性固体が沈殿した（Ｌ−オルニチンフェニルアセテート）。真空ろ過により沈殿物を単離し、４８〜１４４ｍＬのＩＰＡで洗浄した。収率：５７％。
【実施例２】
【０１４３】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを作製するための大規模回分プロセス
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの２つの別個のバッチを以下のようにして調製した。
【０１４４】
約７５ｋｇのＬ−オルニチン一塩酸塩を２２７ｋｇの水に溶解した。得られた溶液に、２６６ｋｇのＤＭＳＯに溶解した１０２Ｋｇの安息香酸銀を室温で２時間以内に加えた。最初に、激しい発熱が観察され、塩化銀が沈殿してきた。次いで、溶液を含む受器を、反応マスに加えた１４ｋｇのＤＭＳＯで洗浄した。生成した塩化銀を除去するために、反応マスを、１０ｋｇのセライト（Celite）と１ｍｍのＧＡＦフィルターで作製したレンズフィルターでろ過した。ろ過後、フィルターを追加の７５ｋｇの水で洗浄した。（Ｉ）次いで反応マスを３５±２℃で加熱し、８０ｋｇの酢酸フェニルナトリウムを加えた。この時点で、反応マスを３５±２℃で少なくとも３０分間撹拌した。
【０１４５】
最終生成物を沈殿させるために、３５３ｋｇのＩＰＡを反応マスに加えた。次いで反応マスを６時間以内に０±３℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで生成物を遠心分離機で単離した。
【０１４６】
約８６ｋｇの最終生成物を得た。次いで、生成物を４０±５℃で約６．５〜８時間かけて乾燥して約７５ｋｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを得た。収率：６３．２５。表５に最終生成物に関する測定をまとめる。
【０１４７】
【表５】
2013542935.tif 000012
【実施例３】
【０１４８】
インサイチュでの酢酸フェニルナトリウム溶液の調製
フェニル酢酸（ＰＡＡ）をイソプロパノールの溶液に溶解した。約１モル当量の水酸化ナトリウムをこの溶液に加え、撹拌した。得られた溶液を、約１モル当量のＬ−オルニチンベンゾエートを含む溶液に滴下した。実施例２に記載したのとおおよそ同じ手順を用いて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートをこの溶液から沈殿させた。収率：５３．５％。この白色粉末をさらに特性評価した。これを表６の見出し「試行Ａ」のもとにまとめる。
【実施例４】
【０１４９】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの単離のための水／ＩＰＡ溶媒比
収率および生成物純度に対する溶媒組成の影響を考慮するために、いくつかの試験を実施した。この試行を実施例２および３と同様のプロトコルを用いて実施した。表６に詳細を示す。
【０１５０】
試行Ａ、ＢおよびＤは、水／ＩＰＡの種々の比を含んでおり、これは収率を、ＩＰＡの相対量を増加させることによって改善できることを実証している。試行ＤではＩＰＡを混合して生成物を結晶化させたが、試行ＡおよびＢは、溶液を冷却して生成物を得ることを含む。さらに、試行Ｆは、反応マスの体積を減少させることも最終生成物の沈殿を容易にさせることができることを実証している。
【０１５１】
試行Ｃ、ＥおよびＧは、ＩＰＡを添加する前に、反応マスから水を除去する蒸留ステップを含む。試行Ｃ、ＥおよびＧの収率はそれぞれ７０．０％、５１．２％、および６８．０％であった。
【０１５２】
【表６】
2013542935.tif 000013
【実施例５】
【０１５３】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテート中の銀含量の低減
実施例２からのバッチ２はより多量の銀（１５７ｐｐｍ）を示した。したがって、銀含量を低減させるための手順を試験した。９つの試行を実施した；それぞれ概略、バッチ２からの約２０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを１．９部の水に溶解するステップと、次いで１０．８部のＩＰＡを加えるステップを含む。結晶形態はろ過により０℃で単離した。
【０１５４】
４つの試行については、８．０ｍｇまたは８０ｍｇの重金属捕捉剤ＳＭＯＰＥＸ１０２またはＳＭＯＰＥＸ１１２をその水溶液に加え、２時間撹拌した。捕捉剤は、銀含量を１２６ｐｐｍ未満に低減することはできなかった。さらに他の試行では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、結晶化させるのではなく、ＩＰＡの溶液中で破砕した。この試行でも銀含量を１４４ｐｐｍ未満に低減することはできなかった。
【０１５５】
最後の３つの試行では、希薄ＨＣｌを溶液に加えて残留量の銀をＡｇＣｌとして沈殿させた。次いで沈殿物をろ過により除去した。３つの試行は：（１）２０℃で１．０ｇの０．３３％ＨＣｌ；（２）３０℃で１．０ｇの０．３３％ＨＣｌ；および（３）２０℃で０．１ｇの３．３％ＨＣｌを加えることを含んだ。３つの試行により、銀含量はそれぞれ３０ｐｐｍ、４２ｐｐｍおよび３３ｐｐｍに低減され、各試行により９０％超のＬ−オルニチンフェニルアセテートが得られた。したがって、ＨＣｌの添加は、残留する銀の量を低減させるのに効果的であった。
【実施例６】
【０１５６】
アルカリ金属アルコキシド塩基を使用してＬ−オルニチンの遊離塩基からＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
一般的手順として、Ｌ−オルニチン塩酸塩を溶媒に懸濁させた。次いで反応マスを加熱し、塩基、ナトリウムメトキシドを加えた。ＮａＣｌが生成し、これをろ過により系から除去した。反応マスを冷却し、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを生成させるためにモル当量のフェニル酢酸を反応マスに加えた。最終生成物を単離し、洗浄し乾燥した。このプロセスについての試行のまとめを表７に示す。
【０１５７】
【表７】
2013542935.tif 000014
【０１５８】
得られたＬ−オルニチンフェニルアセテートは多量のクロリド（少なくとも約１重量％）を示すことが分かった。これは同様の量のナトリウムを含むと推定される。試行２、４および５についての収率は約５０％であった。
【実施例７】
【０１５９】
中間塩なしでＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
実施例６とおおよそ同じ手順を用いてさらなる試験を実施した。結果を表８に示す：
【０１６０】
【表８】
2013542935.tif 000015
【実施例８】
【０１６１】
炭酸塩塩基を用いてＬ−オルニチン遊離塩基からＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
１モル部のＬ−オルニチン塩酸塩を約１０．６部のエタノールに懸濁した。続いて、反応マス（懸濁液）を約５０℃に加熱し、約１部の炭酸カルシウムを加えた。反応マスを約２時間撹拌した。遊離Ｌ−オルニチン塩基をろ過により単離して粉末を得たが、ＣａＣｌ２は溶液中に残留した。ろ過粉末を水に溶解し、ろ過して未反応炭酸カルシウムを除去した。イソプロパノール中の約１モル部のフェニル酢酸をＬ−オルニチン水溶液と混合した。最終生成物が溶液から沈殿し、これを単離し、洗浄して乾燥した。収率：４４．５％。
【実施例９】
【０１６２】
無機塩基を用いてＬ−オルニチン遊離塩基からＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
１モル部のＬ−オルニチン塩酸塩を約１０．６部のエタノールに懸濁した。続いて、反応マス（懸濁液）を約５０℃に加熱し、約０．５モル部の水酸化カルシウムを加えた。反応マスを約１．５時間撹拌した。遊離Ｌ−オルニチン塩基をろ過により単離し、エタノールで洗浄した。ろ過された固体を水に溶解し、イソプロパノール中のフェニル酢酸（１．０当量）を室温でＬ−オルニチン水溶液に滴下した。室温で少なくとも３０分間撹拌した後、ＩＰＡを加えて最終生成物を沈殿させた。最終生成物を単離し、洗浄して乾燥した。収率：４３．９５％。
【０１６３】
代替法として、Ｌ−オルニチン遊離塩基を水溶液中でも調製した。１モル部のＬ−オルニチン塩酸塩を約４．１部の水に溶解させた。続いて、約０．５モル部の水酸化カルシウムを溶液に加え、約３０分間撹拌した。次いで、遊離Ｌ−オルニチン塩基をろ過により単離はしなかった。次に、イソプロパノール中の約１部のフェニル酢酸をＬ−オルニチン水溶液と混合した。溶液から沈殿した最終生成物を単離し、洗浄して乾燥した。収率：＞１００％。
【実施例１０】
【０１６４】
水酸化バリウムを用いてＬ−オルニチン遊離塩基からＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
水溶液中の１．０当量のＬ−オルニチン塩酸塩に２．７モル当量の水酸化バリウムを加えた。続いて、反応マスを２時間還流させ、次いで室温に冷却した。硫酸（６Ｎ）を徐々に加えて、得られた反応マスをｐＨが約１．５になるまで酸性化した。生成した不溶性硫酸バリウムを、０．２μｍのフィルターを用いてろ過した。次いでろ液を蒸留により濃縮し、水酸化バリウム溶液を加えてｐＨ７〜７．５に中和した。生成した硫酸バリウム塩を再度除去した。最後に、ＩＰＡ中の水酸化ナトリウムとフェニル酢酸（１．１３当量）の溶液を、３５℃での得られた溶液に３５℃で加えた。ＩＰＡを加え、反応混合物を０℃に冷却して最終生成物を沈殿させた。最終生成物をろ過により単離し、水とＩＰＡの混合液で洗浄し、乾燥した。収率：３７．２％。
【実施例１１】
【０１６５】
酢酸塩中間体を介してＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
２５ｍｇのＬ−オルニチン塩酸塩を５倍体積のＨ２Ｏに溶解し、次いで過剰の酢酸（約５倍体積）を加えてスラリーを生成させた。スラリーを、２５℃から４０℃の温度サイクルに、４時間ごとに約３日間かける。１当量のフェニル酢酸（Ｌ−オルニチンに対して）を加え、約４〜６時間撹拌する（場合により加熱して）。アンチソルベントとしてＩＰＡを用い、７０：３０（ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ）の比を得るのに十分な量加える。真空ろ過により単離し、８０℃で約４〜８時間乾燥して残留酢酸を除去する。
【実施例１２】
【０１６６】
ハライドＬ−オルニチン塩および酢酸フェニル塩からＬ−オルニチンフェニルアセテートを調製するためのプロセス
Ｌ−オルニチンモノ塩酸塩を、３００〜３５０ｇ／Ｋｇの濃度で水（約３倍の体積の水）に溶解する。得られた溶液に、２．５倍体積のＤＭＳＯ（０．４ｇ／ｇ）中の１モル当量の銀酢酸フェニルを室温で２時間以内に添加する。次いでこの溶液を含む受器をＤＭＳＯで洗浄し、反応マスに加える。生成した塩化銀は、セライト（Celite）とＧＡＦフィルターで作製したレンズフィルターに反応マスを通してろ過することができる。ろ過後、フィルターを追加の体積の水で洗浄する。
【０１６７】
最終生成物を沈殿させるために、６５〜９５％の範囲のＩＰＡ最終濃度になるようにＩＰＡを反応マスに加える。次いで反応マスを６時間以内に０±３℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで生成物を遠心分離により単離する。
【０１６８】
単離された湿潤生成物を、１〜３．５モル当量のＨＣｌを示す希ＨＣｌ水溶液（０．３３％）に再溶解する。反応マスを、セライトとＧＡＦフィルターで作製したレンズフィルターでろ過して、生成した塩化銀を除去する。ろ過後、フィルターを追加の体積の水で洗浄する。
【０１６９】
最終生成物を沈殿させるために、６０〜８０％の範囲のＩＰＡ最終濃度になるようにＩＰＡを反応マスに再度加える。次いで反応マスを６時間以内に０±３℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで生成物を遠心分離により単離する。次いで最終生成物を４０±５℃で約６．５〜８時間乾燥して結晶性Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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