(57)【要約】  本明細書では、免疫関連疾患（例えば、糖尿病）患者を免疫療法で治療する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含んでなる、方法。
【請求項２】
免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含んでなり、前記治療クールが抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含み、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている、方法。
【請求項３】
糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において糖尿病の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含んでなる、方法。
【請求項４】
糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含んでなり、前記治療クールが抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含んでなり、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている、方法。
【請求項５】
免疫関連疾患患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における前記免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも１クールの免疫療法治療を受けており、
ａ）前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および
ｂ）前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与すること
を含んでなる、方法。
【請求項６】
免疫関連疾患患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における前記免疫関連疾患のマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による少なくとも１クールの治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、
ａ）前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および
ｂ）前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療を再投与すること
を含んでなる、方法。
【請求項７】
糖尿病患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも１クールの免疫療法治療を受けており、
ａ）前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および
ｂ）前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与すること
を含んでなる、方法。
【請求項８】
糖尿病患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、少なくとも１クールの、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、
ａ）前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および
ｂ）前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの投与計画による治療を再投与すること
を含んでなる、方法。
【請求項９】
病原性免疫活性の前記マーカーが病原性Ｔ細胞活性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
病原性免疫活性の前記マーカーが自己免疫活性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
自己免疫活性の前記マーカーが自己免疫性Ｔ細胞活性である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が免疫関連疾患を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫関連疾患が自己免疫疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫関連疾患が糖尿病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫関連疾患が１型糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫関連疾患がクローン病、グレーブス病、グレーブス眼症、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーまたは糖尿病の前記バイオマーカーがβ細胞破壊のバイオマーカーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
β細胞破壊の前記バイオマーカーがアミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質およびインスリン産生からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
β細胞破壊の前記バイオマーカーが糖耐性、グルコース変動、インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃまたはＨｂＡ１ｃである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
β細胞破壊の前記バイオマーカーがインスリン産生である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
インスリン産生の検出がＣペプチドの血液または尿レベルの測定である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーまたは糖尿病の前記マーカーが膵島炎症である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫関連疾患が関節リウマチであり、かつ、関節リウマチの前記バイオマーカーがフォリスタチン様タンパク質−１、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、抗ＣＣＰ抗体、血清アミロイドＡ、リウマチ因子、ＩＬ−６、Ｓ１００、オステオポンチン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫関連疾患がグレーブス病であり、かつ、グレーブス病の前記バイオマーカーが可溶性ＣＴＬＡ−４である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫関連疾患が乾癬であり、かつ、乾癬の前記バイオマーカーが血小板Ｐ−セレクチンまたは可溶性Ｐ−セレクチンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
自己免疫活性の前記マーカーが、自己抗体、自己抗原応答性Ｔ細胞、または特定の自己抗原特異的Ｔ細胞受容体を発現する自己反応性Ｔ細胞からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２７】
病原性免疫活性の前記マーカーが１以上のサイトカインの異常なレベルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
自己免疫活性の前記マーカーが自己抗体の存在である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記自己抗体が、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体、抗タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体（抗ＩＡ−２）、抗亜鉛輸送体自己抗体およびインスリン自己抗体からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
活動性疾患再発の前記指標がインスリン要求性の増大；ＨｂＡ１ｃの変化；インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃの変化；空腹時Ｃペプチドの変化；糖負荷試験値の変化；異常なグルコース測定値の頻度上昇；１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出；膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞の検出；β細胞量の減少；および血糖低下またはケトアシドーシスエピソード頻度上昇からなる群から選択される請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記免疫療法が（ａ）免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与、または（ｂ）免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体またはその機能的フラグメントを含んでなる薬剤の投与を含んでなる、請求項１、３、５または７に記載の方法。
【請求項３２】
前記免疫調節分子が共刺激分子または共刺激分子の受容体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記免疫調節分子が、ＣＤ３複合体分子、Ｔ細胞受容体分子、ＣＤ４分子、ＣＤ８分子、ＣＤ２０分子、Ｂ７分子および４−１ＢＢ分子からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アゴニスト抗体またはそのフラグメントである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体または抗原結合フラグメントが、アンタゴニスト抗体またはそのフラグメントである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫療法が抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療クールを含んでなり、前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項１または３に記載の方法。
【請求項３７】
前記追加の治療クールが抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含んでなり、前記抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項５または７に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＣＤ３抗体抗原結合フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択される、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ３抗体またはフラグメントがキメラである、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体またはフラグメントがヒト化されている、請求項２、４、６、８、３６，および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体またはフラグメントがＦｃドメインを含んでなり、前記Ｆｃドメインがグリコシル化されている、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体またはフラグメントが配列番号３を含んでなる、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体またはフラグメントが配列番号４を含んでなる、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体またはフラグメントが配列番号３を含んでなり、さらに配列番号４を含んでなる、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体またはフラグメントが配列番号１のアミノ酸位２９９に相当するアミノ酸位にアラニンを含んでなる、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体がｈＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＨＵＭ２９１またはＮＩ−０４０１である、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体またはフラグメントが少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＩｇＧ１抗体に比べて少なくとも５０％低減された結合を示す、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗体またはそのフラグメントが少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＯＫＴ３抗体に比べて少なくとも５０％低減された結合を示す、請求項２、４、６、８、３６および３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与計画が投与計画の少なくとも最初の３日間に増加用量の前記抗体を投与することを含んでなる、請求項２、４、６、８および３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与計画が５日間の投与を含んでなる、請求項２、４、６、８および３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与計画が８日間の投与を含んでなる、請求項２、４、６、８および３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与計画が少なくとも５日間の投与であり、
１日目に前記抗体またはフラグメントが投与され、１日目と２日目の各日に投与される抗体またはフラグメントの量が０．５ｍｇ／日を超えず；
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く；
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く；
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く；
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；かつ
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、少なくとも約０．５ｍｇである、請求項２、４、６、８および３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗体またはフラグメントが少なくとも４日間の漸増日を含んでなる投与計画にわたって投与され；
漸増１日目に前記抗体またはフラグメントが約０．１ｍｇより多く約０．５ｍｇ未満の量で投与され；
漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く；
漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く；
漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く；
漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；かつ
少なくとも１日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約０．５ｍｇである、請求項２、４、６、８および３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗体またはそのフラグメントが漸増１日目の少なくとも漸増１日前に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体またはそのフラグメントが静脈内に投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも１日目に単回一日用量で投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の各日に単回一日用量で投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも１日目に１日２回以上投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の各日に１日２回以上投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
投与間隔が少なくとも１時間である、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも１日目に一定の時間にわたって投与される、請求項２、４、６、８および３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗体またはフラグメントが薬学上許容される担体または希釈剤とともに投与される、請求項２、４、６、８および３６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗体またはフラグメントが治療剤と併用投与される、請求項２、４、６、８および３６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療の結果、
前記治療の６か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前インスリン量の１０％以下となるか；
前記治療の１年後にＨｂＡ１ｃが７．５％未満となるか；または
前記治療の１２か月後の混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）に対するＣペプチド応答が前記治療前の前記患者のＭＭＴＴに対するＣペプチド応答の少なくとも９０％となる、
請求項３、４、７、８および３６〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
インスリンの平均一日用量が５０％以上増加した場合；
１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合；
膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞が検出された場合；
β細胞量が５０％以上減少した場合；または
前記治療クールの最初の投与から少なくとも２年後に前記患者における血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの発生が１日１回以上に増えた場合
に前記患者に再投与が行われる、請求項３、４、７、８および３６〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記少なくとも１クールの治療が抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含んでなり、前記抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は免疫関連疾患患者を治療する方法、より詳しくは、患者において免疫関連疾患の少なくとも１つのマーカーおよび病原性免疫活性の少なくとも１つのマーカーが同定された場合に免疫療法を用いて免疫関連疾患患者を治療することに関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫関連疾患およびそれらの合併症は米国の罹患率および死亡率の主要な原因であり、医療費への実質的な負担となっている。糖尿病だけでも、糖尿病と診断されている人またはまだ診断されていない人は２３６０万人で、直接的および間接的医療費は１７４０億ドルを上ると推測される。CDC National Diabetes Fact Sheet, 2007参照。よって、免疫関連疾患を治療する必要がある。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書は、免疫関連疾患の１以上のマーカーおよび病原性免疫（例えば、Ｔ細胞）活性の１以上のマーカーが同定された患者において免疫関連疾患（例えば、糖尿病）を治療する方法を提供する。
【０００４】
一態様において、本明細書は、免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は（ａ）前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含む。
【０００５】
本明細書はまた、免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は（ａ）前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含む。前記治療クールは抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含むことができ、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている。
【０００６】
本明細書はまた、糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は（ａ）前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含む。
【０００７】
別の態様において、本明細書は、糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は（ａ）前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること；（ｂ）前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること；および（ｃ）前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含む。前記治療クールは抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含むことができ、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている。
【０００８】
本明細書はまた、免疫関連疾患患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも１クールの免疫療法治療を受けている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与することを含む。
【０００９】
本明細書はまた、免疫関連疾患患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による少なくとも１クールの治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療を再投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本明細書は、糖尿病患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも１クールの免疫療法治療を受けている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与することを含む。
【００１１】
本明細書は、糖尿病患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、少なくとも１クールの、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること；および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの投与計画による治療を再投与することを含む。
【００１２】
本明細書に記載の方法は、患者が糖尿病の長期および短期合併症の高いリスクを有するかどうかを決定する因子として血糖変動を測定することを含むことができる。
【００１３】
本明細書はまた、糖尿病などの免疫関連疾患のバイオマーカーを同定するための診断試験およびアッセイならびに病原性免疫活性のマーカーを同定するための診断試験およびアッセイに関する。このような各試験またはアッセイは、個々に使用することも組み合わせて使用することもでき、または個々に使用することも、免疫関連疾患患者を治療するためのまたは免疫療法が好適な治療方法となる患者を選択するための本明細書に記載の方法と組み合わせて使用することもできる。
【００１４】
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、病原性免疫活性のマーカーは、病原性Ｔ細胞活性または自己免疫活性（例えば、自己免疫性Ｔ細胞活性）であり得る。自己免疫活性のマーカーは、自己抗体、自己抗原応答性Ｔ細胞、または特定の自己抗原特異的Ｔ細胞受容体を発現する自己反応性Ｔ細胞からなる群から選択され得る。例えば、自己免疫活性のマーカーは、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体、抗タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体（抗ＩＡ−２）、抗亜鉛輸送体自己抗体およびインスリン自己抗体などの自己抗体の存在であり得る。
【００１５】
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、病原性免疫活性のマーカーは、１以上のサイトカインの異常なレベルであり得る。
【００１６】
本明細書に記載の方法、診断試験またはアッセイにおいて、患者は免疫関連疾患（例えば、自己免疫疾患）を有し得る。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は糖尿病（例えば、１型糖尿病）である。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患はクローン病、グレーブス病、グレーブス眼症、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００１７】
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、免疫関連疾患のバイオマーカーまたは糖尿病のバイオマーカーは、β細胞破壊のバイオマーカー（例えば、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質、インスリン産生、糖耐性、グルコース変動、インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃまたはＨｂＡ１ｃ）であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、β細胞破壊のバイオマーカーはインスリン産生である。インスリン産生の検出は、Ｃペプチドの血液または尿レベルの測定を含み得る。
【００１８】
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、免疫関連疾患のバイオマーカーまたは糖尿病のバイオマーカーは膵島炎症であり得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は関節リウマチであり、関節リウマチのバイオマーカーはフォリスタチン様タンパク質−１、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、抗ＣＣＰ抗体、血清アミロイドＡ、リウマチ因子、ＩＬ−６、Ｓ１００、オステオポンチン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物からなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患はグレーブス病であり、グレーブス病のバイオマーカーは可溶性ＣＴＬＡ−４である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は乾癬であり、乾癬のバイオマーカーは血小板Ｐセレクチンまたは可溶性Ｐセレクチンである。
【００２２】
本明細書に記載のいずれの方法においても、活動性疾患再発の指標はインスリン要求性の増大；ＨｂＡ１ｃの変化；インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃの変化；空腹時Ｃペプチドの変化；糖負荷試験値の変化；異常なグルコース測定値の頻度上昇；１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出；膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞の検出；β細胞量の減少；および血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの頻度上昇からなる群から選択され得る。
【００２３】
本明細書に記載のいずれの方法においても、免疫療法は（ａ）免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与、または（ｂ）免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体またはその機能的フラグメントを含んでなる薬剤の投与を含み得る。免疫調節分子は、共刺激分子または共刺激分子の受容体であり得る。免疫調節分子は、ＣＤ３複合体分子、Ｔ細胞受容体分子、ＣＤ４分子、ＣＤ８分子、ＣＤ２０分子、Ｂ７分子および４−１ＢＢ分子からなる群から選択され得る。抗体またはその抗原結合フラグメントはアゴニスト抗体もしくはそのフラグメントであり得、またはアンタゴニスト抗体もしくはそのフラグメントであり得る。
【００２４】
本明細書に記載のいずれの方法においても、免疫療法は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療クールを含むことができ、前記抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
【００２５】
本明細書に記載のいずれの方法においても、追加の治療クールは抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含むことができ、前記抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
【００２６】
本明細書に記載のいずれの方法においても、抗ＣＤ３抗体抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択され得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントはキメラである得、またはヒト化されていてもよい。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントはＦｃドメインを含むことができ、Ｆｃドメインはグリコシル化されている。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号３のアミノ酸配列を含み得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号４のアミノ酸配列を含み得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号３を含み、さらに配列番号４を含むことができる。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、配列番号１のアミノ酸位２９９に相当するアミノ酸位にアラニンを有し得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体はｈＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＨＵＭ２９１、ＮＩ−０４０１であり得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＩｇＧ１抗体に比べて少なくとも５０％低減された結合を示し得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＯＫＴ３抗体に比べて少なくとも５０％低減された結合を示し得る。
【００２７】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は、投与計画の少なくとも最初の３日間に増加用量の前記抗体またはそのフラグメントを投与することを含み得る。
【００２８】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は５日間以上の投与（例えば、８日間の投与）を含み得る。
【００２９】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は少なくとも５日間の投与であり得、１日目に前記抗体またはフラグメントが投与され、１日目と２日目の各日に投与される抗体またはフラグメントの量は、０．５ｍｇ／日を超えず；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；かつ５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００３０】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも４日間の漸増日を含んでなる投与計画にわたって投与され；漸増１日目に前記抗体またはフラグメントが約０．１ｍｇより多く約０．５ｍｇ未満の量で投与され；漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く；漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く；漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く；漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；かつ少なくとも１日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約０．５ｍｇである。前記抗体またはフラグメントは、漸増１日目の少なくとも漸増１日前に投与され得る。
【００３１】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは静脈内に投与することができる。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に単回一日用量で投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の各日に単回一日用量で投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に１日２回以上投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の各日に１日２回以上投与することができる。これらの投与間隔は少なくとも１時間であり得る。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に一定の時間にわたって投与することができる。
【００３２】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、薬学上許容される担体または希釈剤とともに投与することができる。
【００３３】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、治療剤と併用投与することができる。
【００３４】
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記治療の結果、前記治療の６か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前インスリン量の１０％以下となるか；前記治療の１年後にＨｂＡ１ｃが７．５％未満となるか；または前記治療の１２か月後の混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）に対するＣペプチド応答が前記治療前の前記患者のＭＭＴＴに対するＣペプチド応答の少なくとも９０％となり得る。
【００３５】
糖尿病に関して本明細書に記載されるいずれの方法においても、インスリンの平均一日用量が５０％以上増加した場合；１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合；膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞が検出された場合；β細胞量が５０％以上減少した場合；または前記治療クールの最初の投与から少なくとも２年後に前記患者における血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの発生が１日１回以上に増えた場合に患者に再投与を行うことができる。
【００３６】
再治療に関して本明細書に記載される方法において、少なくとも１クールの治療は抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含むことができ、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されている細胞系統ＡＲＨ−７７により産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
【００３７】
特に定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を持つ。方法および材料は本発明での使用に関して本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の好適な方法および材料も使用可能である。これらの材料、方法および例は単に例示にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に記載されている総ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよびその他の参照は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。矛盾がある場合には、定義を含め本明細書に従うものとする。
【００３８】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】時間正規化した被刺激ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ／分）の三分位数によるＡＤＲＲの箱ひげ図である。四角は２５〜７５パーセンタイルを表す。丸は四分位範囲の１．５倍を超える値を表す。
【図２】時間正規化した被刺激ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ／分）の三分位数によるＭＡＧＥの箱ひげ図である。四角は２５〜７５パーセンタイルを表す。丸は四分位範囲の１．５倍を超える値を表す。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは２９日にわたる代表的被験体のグルコースレベル（ｍｇ／ｄＬ）のグラフである。図３Ａには、三分位数１（ＡＤＲＲ＝１９．３；ＣペプチドＡＵＣ＝０．４３ｎｍｏｌ／Ｌ／分）に相当する被験体のグルコースレベルを示す。図３Ｂには、三分位数３（ＡＤＲＲ＝１０．０；ＣペプチドＡＵＣ＝２．５８ｎｍｏｌ／Ｌ／分）に相当する被験体のグルコースレベルを示す。
【図４】図４Ａ、４Ｂおよび４ＣはＣペプチドＡＵＣに対するＩＤＡＡ１Ｃの散布図（４Ａ）、ＣペプチドＡＵＣに対するインスリン一日用量の散布図（４Ｂ）およびＣペプチドＡＵＣに対するＨｂＡ１ｃの散布図（４Ｃ）である。
【図５】ＩＤＡＡ１ｃスコアが９より小さい被験体とＩＤＡＡ１ｃが９より大きい被験体のＣペプチドＡＵＣを比較する箱ひげ図である。
【発明の具体的説明】
【００４０】
一般に、本明細書は、哺乳類（例えば、ヒト患者）における免疫関連疾患を免疫療法を用いて治療する方法、免疫療法が好適な治療方法となる患者を選択する方法、ならびに免疫関連疾患および／または病原性免疫活性のバイオマーカーを同定するための診断試験およびアッセイを提供する。本明細書において、「免疫療法」とは、（例えば、直接的には、細胞の活性もしくは数の変調によって、または間接的には、細胞が分泌でき、それよって影響を受け得る産物またはサイトカインの変更を介して）被験体において病原性エフェクター細胞活性の排除または低減をもたらす療法を意味する。エフェクター細胞はＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞であり得る。この療法は、それ自体エフェクター細胞（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、Ｔｈ１ヘルパー細胞、Ｔｈ２ヘルパー、Ｔｈ０ヘルパー細胞、もしくは抗体産生形質細胞）の活性を低減すること、またはそれ自体サプレッシブ細胞（例えば、Ｔｒｅｇ細胞もしくはサプレッサーＴ細胞）の活性を増強することによって働き得る。あるいは、この療法は、このようなエフェクター細胞が生成される免疫応答（例えば、ＣＤ４および／またはＣＤ８  Ｔ細胞および／またはＢ細胞および／またはＮＫ細胞の応答）を低減すること、またはこのようなサプレッシブ細胞が生成される免疫応答を増強することによって働き得る。
【００４１】
免疫関連疾患の治療方法
本明細書では、免疫関連疾患を有する、または有する疑いのある患者を治療する方法が提供される。本明細書において、治療するとは、疾患の重篤度を軽減すること、または疾患の進行を遅延させることを意味する。「免疫関連疾患」とは、本明細書においては少なくとも１つの異常な免疫活性に関連する疾患を意味して用いられる。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は一般に、被験体の１以上の成分（細胞、組織または細胞／組織不含分子）に対して被験体の免疫系が活性化され、例えば、外来の細菌、ウイルスおよびその他の病原体または癌細胞を攻撃するのではなく、その被験体自身の器官、組織または細胞を攻撃してしまう。哺乳類被験体は総てある程度の自己免疫を示すが、免疫系が通常の自己免疫を調節および抑制するので、このような自己免疫が通常、病的な状態をもたらすことはない。自己免疫疾患は、このような免疫系の調節に乱れがある場合に発症する。自己免疫疾患はまた、免疫系により認識される被験体の細胞に分子変化があり、その結果、免疫系が変化した細胞を「異物」と認識する場合にも生じ得る。
【００４２】
免疫関連疾患の例としては、限定されるものではないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、副腎自己免疫疾患、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、軸索型およびニューロン型神経障害、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアックスプルー皮膚炎、シャーガス病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡(cicatrical pemphigoid)、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、コーガン症候群、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、脱髄性神経障害、疱疹性皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、または成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）（遅発性１型糖尿病、成人発症性１型糖尿病、１．５型糖尿病、緩徐進行性インスリン依存性糖尿病、潜在性１型糖尿病、若年発症型成人性糖尿病、晩期発症型１型糖尿病および抗体陽性インスリン非依存性糖尿病とも呼ばれる））、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、線維性肺胞炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン−バレー、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節リポタンパク質、封入体筋炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ神経障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、紅斑性狼瘡、ライム病（慢性）、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、睡眠発作、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、扁平部炎（末梢ブドウ膜炎）、尋常性天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎(polychrondritis)、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgia rheumatics)、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、心筋梗塞後症候群、心��切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レーノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、類肉腫症、シュミット症候群、強膜炎、硬皮症、シェーグレン症候群、精子・精巣自己免疫、スティッフマン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感神経性眼炎、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、疱疹性皮膚炎血管炎などの血管炎、水疱性皮膚病、白斑およびウェゲナー肉芽腫が挙げられる。
【００４３】
「免疫関連疾患を有する疑いのある」被験体は、この疾患の１以上の徴候を有する被験体である。このような疾患の徴候は当業者には周知であり、限定されるものではないが、発赤、腫脹（例えば、関節腫脹）、皮膚発疹、関節痛、関節痛、関節機能の喪失、発熱、悪寒、疲労、活力減退、頭痛、食欲不振、筋肉硬直、不眠、掻痒、鼻詰まり、くしゃみ、咳、または脱力感、感覚異常、麻痺、めまい、発作もしくは疼痛などの１以上の神経症状が挙げられる。糖尿病の徴候としては、限定されるものではないが、通常よりも多い排尿頻度、異常な喉の渇き、極度の空腹感、異常な体重減少、極度の疲労、視覚的問題および被刺激性が挙げられる。これらの糖尿病（例えば、１型および２型糖尿病）の徴候に加え、１型および２型糖尿病を有する被験体は、頻繁な感染（例えば、再発性の皮膚、歯肉、肺、耳または膀胱の感染）、視朦、治癒が遅い切り傷および／または挫傷、手および／または足の刺痛および／またはしびれを持ち得る。さらに、前糖尿病状態の病歴を有する被験体も、「糖尿病を有する疑いがある」とみなされる。従って、上記疾患徴候の中に関連する疾患のマーカーに相当するものはないとともに、「免疫関連疾患を有する疑いのある」被験体は総てが対象とする種内の被験体であるわけではないと理解される。
【００４４】
本明細書に記載の方法は、患者において免疫関連疾患（例えば、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス病または多発性硬化症）のマーカー（本明細書ではバイオマーカーとも呼ばれる）および病原性免疫（例えば、Ｔ細胞）活性のマーカーが同定できれば、その患者を免疫療法で治療することを含む。同定することとは、マーカーの質的（すなわち、存在するかしないか）、半定量的、または定量的評価のいずれかを意味する。従って、いくつかの実施形態では、前記マーカーは同定（例えば、生体サンプルの場合）および計測値として測定される。あるいは、前記マーカーは当技術分野で公知の種々の半定量的／定量的系のいずれかを用いて評価および表現することができる。例えば、前記マーカーは、例えば、（ａ）「優」、「良」、「可」、「不可」および／または「劣」の１以上；（ｂ）「極めて高い」、「高い」、「平均」、「低い」、および／または「極めて低い」の１以上；または（ｃ）「＋＋＋＋」、「＋＋＋」、「＋＋」、「＋」、「＋／−」および／または「−」の１以上であると同定することができる。任意の特定のマーカーが免疫関連疾患のマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーであり得ると理解される。
【００４５】
例えば、一実施形態において、免疫関連疾患は関節リウマチである。関節リウマチのバイオマーカーは、以下：フォリスタチン様タンパク質−１、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清アミロイドＡ、ＩＬ−６、Ｓ１０Ｂ０、オステオポンチン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物の１以上を含み得る。フォリスタチン様タンパク質１は、全身性若年性関節リウマチ患者の血清および滑液中で同定することができる。Wilson et al., Arthritis Rheum. 2010 Mar 30. [印刷前の電子媒体]参照。
【００４６】
ＣＲＰは血中に見られるタンパク質であり、急性炎症のマーカーである。ＣＲＰは、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫濁度測定、迅速免疫拡散法および視覚的凝集を含む種々の試験によって同定することができる。ＣＲＰレベルは、関節リウマチ患者においては上昇している（＞１ｍｇ／ｄＬ、一般に＞１０ｍｇ／ｄＬ）。ＣＲＰの正常血漿濃度は、健康集団の９０％で＜３μｇ／ｍｌ、健康個体の９９％で＜１０μｇ／ｍｌである。
【００４７】
ＥＳＲ（沈降または血沈速度とも呼ばれる）は、炎症に関するもう１つの試験である。ＥＳＲの上昇は、体内の非特異的炎症を示す。
【００４８】
血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）は、炎症の急性期に主として肝臓によって合成されるタンパク質である。ＳＡＡは、競合型またはサンドイッチ型イムノアッセイを含む種々の試験によって検出することができる。例えば、米国特許出願公開第２００７０２９８５１８号明細書参照。
【００４９】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、造血および自然免疫応答の活性化に関与する活動を含む多くの生体活動を有する２１ｋＤａの分泌タンパク質である。ＩＬ−６は、急性期反応体であり、接着分子を含む種々のタンパク質の合成を刺激する。その主要な機能は、急性期の肝タンパク質産生を媒介することであり、その合成は、例えばサイトカインＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって誘導される。ＩＬ−６は、通常、マクロファージおよびＴリンパ球によって産生される。ＩＬ−６の正常血清濃度は＜５ｐｇ／ｍｌである。ＩＬ−６の血清レベルの上昇は炎症の指標となる。
【００５０】
オステオポンチン（ＯＰＮ）は、分泌型、強酸性、カルシウム結合型の、リン酸化された糖タンパク質である。選択的スプライシングによって生じる３つのアイソタイプが存在し、遊離型または細胞外マトリックス結合型のいずれかである。Take et al., Arthritis Rheum. 60(12):3591-601 (2009)参照。関節リウマチ患者では、オステオポンチンの発現が増強されている。
【００５１】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーは、細胞外マトリックスのほとんど総ての成分を分解する。ＭＭＰレベルの上昇は、関節リウマチの炎症プロセスに関連づけられている。ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３は、ＩＬ−１またはＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインにより刺激された際に線維芽細胞、骨芽細胞および内皮細胞によって産生される。ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３はＲＡ患者の滑液で検出されており、それらのレベルは抗ＴＮＦ−α療法に応答性がある。
【００５２】
Ｓ１００タンパク質は、少なくとも２０のメンバーを含むＣａ２＋結合タンパク質ファミリーのメンバーである。Ｓ１００タンパク質の生理学的に適切な構造はホモ二量体であるが、いくつかのＳ１００タンパク質は、例えばＳ１００Ａ８とＳ１００Ａ９など、互いにヘテロ二量体を形成し得る。炎症においては、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ヘテロ二量体Ｓ１００Ａ８／Ａ９、およびＳ１００Ａ１２が見出されている。Ｓ１００Ａ８は慢性炎症の場合に増加するが、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８／Ａ９およびＳ１００Ａ１２は急性炎症の場合に増加する。Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８／Ａ９およびＳ１００Ａ１２は、関節リウマチを含め、炎症成分を伴う種々の疾患に関連づけられている。例えば、Burmeister and Gallacchi, Inflammopharmacology 3:221-230 (1995);およびFoell et al., Rheumatology 42:1383-1389 (2003)参照。
【００５３】
グリコサミノグリカンヒアルロン酸は、関節の機能に不可欠な高分子の１つである。これは線維芽細胞およびその他の特殊な結合組織細胞により合成され、細胞外マトリックスの主成分の１つである。滑液には高濃度のヒアルロン酸が見られ、そこで保水を担い、それにより関節の潤滑に寄与する。関節リウマチでは、ヒアルロン酸の合成は、炎症性メディエーターＩＬ−１およびＴＮＦ−αにより刺激され、体液（例えば、血清／血漿）レベルの増加をもたらす。Sawai and Uzuki, Connective Tissue 33 (2001) 253-259)参照。
【００５４】
コラーゲン代謝の産物はピリジノリン（ＰＹＤ）を含み、このピリジノリンはコラーゲン三重らせんのストランドを架橋することによってコラーゲンを安定化させる。ＰＹＤの化学構造は極めて安定であり、血清、尿、滑液および滑膜組織中に、コラーゲン分解の最終産物として見出すことができる。例えば、Knott and Bailey, Bone 22: 181-187 (1998)参照。ＰＹＤレベルの上昇（例えば、尿における）は関節炎に関連づけられている（Kaufmann et al., Rheumatology 42 (2003) 314-320参照）。ＰＹＤは軟骨から放出され、骨からはいくらか放出されるだけであるので、関節破壊の軟骨関与をモニターする。例えば、米国特許出願公開第２００７０２９８５１８号明細書参照。
【００５５】
関節リウマチ患者における病原性免疫細胞活性のマーカーは、抗環状シトルシン化タンパク質（ＣＣＰ）自己抗体および／またはリウマチ因子（ＲＦ）の存在を含み得る。抗ＣＣＰ抗体は、関節リウマチ患者の血清中で検出可能な自己抗体である。抗ＣＣＰ抗体は、INOVA Diagnostics Inc (San Diego, CA)から市販のＥＬＩＳＡ（２５Ｕ／ｍｌを超える値が抗ＣＣＰ陽性とみなされる）を含め、種々の試験で検出することができる。Schellekens et al., Arthritis Rheum. 43 (2000) 155-163;および米国特許出願公開第２００７０２９８５１８号明細書も参照。
【００５６】
ＲＦは、ＩｇＧのＦｃ部分に対する自己抗体であり、関節リウマチ患者のおよそ８０％およびシェーグレン症候群患者のおよそ７０％の血清中に見られる。ＲＦは、血球凝集、ラテックス凝集、比濁分析、濁度測定またはＥＬＩＳＡ（IMMCO Diagnostics (Buffalo, NY)およびSigma Chemical Company (St. Louis, MO)から市販されているＥＬＩＳＡ試験を含む）を含む種々の試験によって検出することができる。例えば、Bas et al., Ann Rheum Dis 61:505-510 (2002)参照。
【００５７】
病原性免疫（例えば、Ｔ細胞）活性のマーカーの限定されない例としては、被験体からのリンパ球（例えば、リンパ節または末梢血由来）中の自己抗原応答性Ｔ細胞；体液（例えば、血清または血漿））中の異常なレベルの１以上のサイトカイン（例えば、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０））；または特定の自己抗原特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する自己反応性Ｔ細胞の存在が挙げられる。自己抗原応答性Ｔ細胞に関するアッセイとしては、in vitro増殖アッセイおよびin vitro機能アッセイ、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）アッセイおよびサイトカイン産生に関して試験するためのアッセイが挙げられる。増殖、ＣＴＬおよびサイトカイン産生アッセイは、対象とする自己抗原またはその自己抗原に由来する１以上のペプチドエピトープの存在下で行われる。自己抗原に特異的なＴＣＲを発現するＴ細胞は、ペプチド−ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）分子複合体の多量体（例えば、四量体）（このペプチドは当技術分野で公知の方法を用いて対象とする自己抗原に由来させる）を用いた蛍光フローサイトメトリーによって試験することができる。
【００５８】
よって、本明細書に記載の方法において、関節リウマチ患者は、関節リウマチの１以上のマーカー（例えば、フォリスタチン様タンパク質−１、ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＳＡＡ、ＩＬ−６、Ｓ１００、オステオポンチン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ヒアルロン酸またはコラーゲン代謝産物）および病原性免疫活性の１以上のマーカー（例えば、抗ＣＣＰ抗体もしくはＲＦ、または他の上記病原性免疫活性）がその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
【００５９】
一実施形態において、免疫関連疾患はグレーブス病である。グレーブス病のバイオマーカーとしては、血清中の可溶性細胞傷害性Ｔリンパ球関連４（ＣＴＬＡ−４）のレベル上昇が挙げられる。Daroszewski et al., Eur J Endocrinol. 161(5):787-93 (2009)参照。グレーブス病の別のバイオマーカーとしては、血清中の、刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体に対するＴＲＡＢ刺激抗体の存在が挙げられる。よって、本明細書に記載の方法において、グレーブス病患者は、可溶性ＣＴＬＡ−４またはＴＲＡＢ刺激抗体などのグレーブス病のマーカーおよび病原性免疫活性の１以上のマーカーがその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
【００６０】
一実施形態において、免疫関連疾患は乾癬である。乾癬のバイオマーカーとしては、血小板Ｐセレクチンまたは可溶性Ｐセレクチンが挙げられる。血小板Ｐセレクチンはフローサイトメトリーにより評価することができ、可溶性ＰセレクチンはＥＬＩＳＡにより測定することができる。Garbaraviciene et al., Exp Dermatol. 2010 May 13 [印刷前の電子媒体]参照。よって、本明細書に記載の方法において、乾癬患者は、可溶性Ｐセレクチンなどの乾癬のマーカーおよび病原性免疫活性の１以上のマーカーがその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
【００６１】
一実施形態において、免疫関連疾患は糖尿病である。糖尿病のバイオマーカーとしては、例えば、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質およびインスリン産生が挙げられる。アミリンは、膵臓のβ細胞からインスリンと同時に分泌される神経ホルモンであり、糖尿病患者ではその濃度は異常に低い。Koda et al., Lancet, 339(8802):1179-80 (1992)参照。アミリンは、Phoenix Pharmaceuticals Inc. (Belmont, CA)からのキットを用いるものなどのラジオイムノアッセイを用いて検出することができる。
【００６２】
グルカゴンは、グルコースホメオスタシスに関与するホルモンであり、通常、血糖低下イベントの重篤度を制限する。糖尿病患者では、低血糖を伴うグルカゴンの正常な上昇および高血糖を伴うグルカゴンの正常な低下が失われる。Brown et al., Diabetes Care, 31:1403-1404 (2008)参照。
【００６３】
ＧＡＤ６５などのグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）経路の膵島関連タンパク質、およびタンパク質チロシンホスファターゼ経路にあるもの（例えば、ＩＡ−２およびＩＡ−２β）を含むインスリン顆粒膜タンパク質、およびそれに対する抗体は膵島細胞の炎症およびβ細胞死のシグナルを伝達し、糖尿病に関連するマーカーである。
【００６４】
インスリン産生は、糖尿病のもう１つのマーカーである。一般に、インスリン産生は、プロインスリンの切断により産生され、従って、インスリンと同じ速度で産生されるＣペプチドを検出することによってモニタリングされる。
【００６５】
糖尿病のさらなるマーカーとしては、糖耐性、グルコース変動、ＨｂＡ１ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）および膵島炎症が挙げられる。例えば、糖尿病患者は異常な糖負荷試験値を持ち得る。健康な対照では、空腹時血漿グルコース（経口ブドウ糖負荷試(oral glucose tolerance test)（ＯＧＴＴ）前に測定される）は６．１ｍｍｏｌ／ｌ（１１０ｍｇ／ｄｌ）未満である。空腹時レベルが６．１〜７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１１０および１２５ｍｇ／ｄｌ）の間である患者は空腹時高血糖症とみなされ、空腹時レベルが繰り返し７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上となると糖尿病と診断される。健康な対照では、２時間のＯＧＴＴ試験でのグルコースレベルは７．８ｍｍｏｌ／ｌ（１４０ｍｇ／ｄｌ）未満である。７．８（１４０ｍｇ／ｄＬ）〜１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）の間のレベルは耐糖能異常を示し、２時間の時点でグルコースレベルが１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）を超えると、糖尿病の診断が確定される。
【００６６】
グルコース変動の増大もまた糖尿病のマーカーである。グルコース変動は、グルコース濃度の経時的変動を意味する。グルコース変動は、平均一日リスクレンジ(average daily risk range)（ＡＤＲＲ）または平均血糖変動幅(mean amplitude of glycemic excursions)（ＭＡＧＥ）として表すことができる。Kovatchev et al., Diabetes 29:2433-38 (2006);およびService et al., Diabetes, 19:644-655 (1970)参照。本明細書の実施例に示されるように、グルコース変動の増大は、糖尿病の長期および短期合併症のリスクの増大と関連している。
【００６７】
ＨｂＡ１ｃもまた糖尿病のマーカーであり、長期にわたる平均血漿グルコース濃度を特定するために使用することができる。ＨｂＡ１ｃは、イムノアッセイおよび高速液体クロマトグラフィーを含む種々の試験によって測定することができる。健康な対照のＨｂＡ１ｃ含量は約４％〜５．９％であるが、前糖尿病状態および糖尿病の患者はこれにより高いレベルを有する。インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃもまた実施例２に記載されているように測定することができる。
【００６８】
膵島炎症は、強磁性粒子を用いた磁気共鳴画像法を用いて検出することができる。例えば、Turvey et al., J Clin Invest. 115(9):2454-61 (2005), Epub 2005 Aug 18参照。
【００６９】
糖尿病患者の病原性免疫活性のマーカーは、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(anti-glutamatic acid decarboxylase autoantibodies)、タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体（抗ＩＡ−２）、亜鉛輸送体（ＺＮＴ８）自己抗体またはインスリン自己抗体（ＩＡＡ）の存在を含み得る。抗ＺＮＴ８（膵島β細胞分泌顆粒膜タンパク質）自己抗体は、成人発症型自己免疫性糖尿病患者に見出されている。Lampasona et al., Diabetes Care. 33(1):104-8 (2010)参照。自己抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、放射性免疫沈降またはラジオイムノアッセイを含む種々の技術を用いて検出することができる。
【００７０】
よって、本明細書に記載の方法において、糖尿病患者は、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質、インスリン産生、糖耐性、グルコース変動、ＨｂＡ１ｃおよび膵島炎症などの糖尿病の１以上のマーカー、ならびに病原性免疫活性の１以上のマーカー（例えば、自己抗体、１以上のサイトカインの異常なレベルまたは自己抗原反応性Ｔリンパ球）がその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
【００７１】
本明細書に記載の方法は、例えば免疫関連疾患が免疫療法によって改善するかどうかを判定するために患者をモニタリングすることを含み得る。患者は、活動性疾患再発の指標が同定されれば、１回以上の追加免疫療法クール（例えば、本明細書に記載の投与計画のいずれかを用いた抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント）の再投与を必要とする場合がある。患者において活動性疾患再発の指標をモニタリングするのは、いずれの方法を用いてもよい。例えば、糖尿病患者では、活動性疾患再発指標は、インスリン要求性の増大；ＨｂＡ１ｃの変化；インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃの変化；Ｃペプチド測定値（例えば、空腹時Ｃペプチド）の変化；糖負荷試験値の変化；グルコース変動の変化；異常なグルコース測定値の頻度上昇；１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出；膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞の検出；β細胞量の減少；または血糖低下もしくはケトアシドーシスエピソード頻度上昇を含み得る。一実施形態において、患者は、インスリンの平均一日用量が５０％以上増加した場合、１以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合、膵島細胞抗原特異的Ｔ細胞が検出された場合、β細胞量が減少した場合（例えば、５０％以上）、または血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの罹患率がその治療クールの最初の投与から少なくとも２年後にその患者において１日１回以上の発生にまで増加した場合に再投与される。一実施形態において、糖尿の治療の結果、例えば、治療の６か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前量の１０％以下となり得るか、治療の１年後にＨｂＡ１ｃが７．５％未満となり得るか、または治療の１２か月後の混合食負荷試験(mixed meal tolerance test)（ＭＭＴＴ）に対するＣペプチド応答が前記治療前の前記患者のＭＭＴＴに対するＣペプチド応答の少なくとも９０％となり得る。
【００７２】
ＲＡ患者では、患者において関節痛および／または硬直、骨びらん、ＥＳＲおよび／またはＣＲＰをモニタリングすることができる。多発性硬化症患者では、下肢機能、上肢機能、視力および認知機能をモニタリングすることができる。病巣を調べるため、また、古い病巣と新しいまたは活動中の病巣を識別するためには、磁気共鳴画像法（例えば、流体減衰回転回復(fluid-attenuated inversion recovery)）を実施することができる。神経伝達をモニタリングするためには、誘発電位試験を行うことができる。
【００７３】
免疫療法
ひと度、患者が治療候補として同定されれば、その患者に有効なクールの免疫療法を投与することができる。例えば、免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することができる。本明細書において、「免疫調節分子」は、細胞の代謝機構へのシグナル伝達に関与する分子である。このシグナルは活性増強シグナル、活性抑制シグナルまたは不活性化（例えば、抗体無反応化）シグナルであり得る。よって、免疫調節分子としては、サイトカイン（例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＦＮγ）、細胞表面の受容体（例えば、４−１ＢＢ、ＣＤ２８およびＧＩＴＲ）またはリガンド（４−１ＢＢリガンド、Ｂ−７．１およびＢ−７．２）または、受容体もしくはリガンドと必ずしも相互作用しない補助分子（例えば、ＣＤ３分子）が含まれる。この記載から、免疫調節分子がサイトカインおよびそれらの受容体、共刺激分子およびそれらの受容体、ならびに受容体またはリガンドと相互作用しないシグナル伝達分子を含むことが明らかである。本明細書の方法に使用される免疫調節分子結合剤（例えば、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、可溶性受容体もしくはリガンドまたは受容体もしくはリガンドの機能的フラグメント）は、アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。
【００７４】
本明細書において、「免疫細胞」は、任意のレベルで免疫応答に関与する、表面マーカーまたは独特な機能に基づく、細胞およびあらゆる種類のそれらのサブセットである。よって、主要な免疫細胞種としては、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球（任意の種々の機能を有する）、Ｂリンパ球、ＮＫ細胞、マクロファージ／単球系列の細胞（マクロファージ、単球、樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含む）および顆粒球細胞（例えば、好塩基球、好酸球および多形核（ＰＭＮ）細胞）が含まれる。
【００７５】
「抗体」とは、本明細書で用いる場合、一般に重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを含んでなるタンパク質を意味する。ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体は、２つの重鎖ポリペプチドと２つの軽鎖ポリペプチドを含んでなる。ＩｇＡ抗体は、各２本または４本の鎖を含んでなり、ＩｇＭは一般に各１０本の鎖を含んでなる。１本の重鎖と１本の軽鎖を有するシングルドメイン抗体および軽鎖を欠く重鎖抗体もまた企図される。ある抗体はα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる５種類の重鎖のうち１つを含んでなり、このカテゴリーは重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。このような重鎖のタイプの違いによって、それぞれＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）およびＩｇＭの、５種類の抗体が生じる。ある抗体はまた、κまたはλと呼ばれる２種類の軽鎖のうち１つを含んでなり、このカテゴリーは軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づく。
【００７６】
「抗原結合フラグメント」および「抗原結合抗体フラグメント」とは、本明細書で用いる場合、上記で定義されたような抗体ではないが、なお少なくとも１つの抗原結合部位を保持する抗原結合分子を意味する。よって、一実施形態において、抗ＣＤ３抗体の抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体フラグメントは、ＣＤ３と結合するフラグメントまたは抗体フラグメントである。多くの場合、抗体フラグメントは完全抗体の切断部分を含んでなるが、この用語はこのような切断フラグメントに限定されない。抗原結合抗体フラグメントとしては、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ダイアボディー、線状抗体、多重特異性抗体フラグメント（例えば、二重特異性、三重特異性および多重特異性抗体（例えば、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー））、ミニボディー、キレート組換え抗体、トリボディーまたはバイボディー、イントラボディー、ナノボディー、小モジュラー免疫薬(small modular immunopharmaceuticals)（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ抗体、ラクダ化抗体およびＶＨＨ含有抗体が挙げられる。
【００７７】
「ヒト化抗体」とは、本明細書で用いる場合、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）とともに可変領域に１以上のヒトフレームワーク領域を含んでなる抗体を意味する。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域以外は総てヒトである配列を含んでなる。ヒト化抗体は一般に非ヒト化抗体に比べてヒトに対する免疫原性が低く、従って、特定の状況では治療的利益を与える。当業者ならばヒト化抗体が分かり、それらの好適な作製技術も分かるであろう。
【００７８】
「キメラ抗体」とは、本明細書で用いる場合、ヒト定常領域を含んでなるように操作された抗体を意味する。キメラ抗体は一般に非キメラ抗体に比べてヒトに対する免疫原性が低く、従って、特定の状況では治療的利益を与える。当業者ならばキメラ抗体が分かり、それらの好適な作製技術も分かるであろう。
【００７９】
いくつかの実施形態では、免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体、またはその機能的フラグメントを含む薬剤が患者に投与される。本明細書において、「受容体の機能的フラグメント」は、天然の全長成熟型受容体ポリペプチドよりも短いが、天然の全長成熟型受容体ポリペプチドのその天然リガンドとの結合能の少なくとも２５％（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％またはさらには１００％以上）を有する受容体のフラグメントである。本明細書において、「リガンドの機能的フラグメント」は、天然の全長成熟型リガンドポリペプチドよりも短いが、天然の全長成熟型リガンドポリペプチドのその天然受容体との結合能の少なくとも２５％（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、またはさらには１００％以上）を有するリガンドのフラグメントである。
【００８０】
一実施形態において、免疫調節分子は、ＣＤ３複合体分子、Ｔ細胞受容体分子、ＣＤ４分子、ＣＤ８分子、ＣＤ２０分子、Ｂ７分子または４−１ＢＢ分子である。例えば、免疫療法は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた治療を含む。種々の抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントを免疫関連疾患患者を治療するために本明細書に記載された投与計画において用いてもよい。特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはフラグメントである。特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、非ヒト抗体またはフラグメント、例えば、マウスまたはラット抗体またはフラグメントである。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、ヒト重鎖および／または軽鎖定常領域を含むキメラである。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）とともに、可変領域に１以上のヒトフレームワーク領域を含むヒト化型である。特定の実施形態では、前記抗体はモノクローナルである。特定の実施形態では、前記フラグメントはモノクローナル抗体に由来する（例えば、そのヒンジ領域における切断によりＦ（ａｂ’）２フラグメントが生成される）。特定の実施形態では、前記抗体はポリクローナル抗体集団であり、この場合、それはそれぞれが、多くは異なる親和性で、同じ抗原に結合し、同じ標的抗原上の異なるエピトープと結合し得る複数の異なる抗体を含んでなる。特定の実施形態では、前記フラグメントはポリクローナル抗体集団に由来する。
【００８１】
特定の実施形態では、前記抗体抗原結合フラグメントはＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ダイアボディー、線状抗体、多重特異性抗体フラグメント（例えば、二重特異性、三重特異性または多重特異性抗体（例えば、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー））、ミニボディー、キレート組換え抗体、トリボディーまたはバイボディー、イントラボディー、ナノボディー、小モジュラー免疫薬(small modular immunopharmaceuticals)（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ抗体およびＶＨＨ含有抗体が挙げられる。
【００８２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ３ポリペプチドと結合する。種々の抗ヒトＣＤ３抗体およびフラグメントは当技術分野で公知である。このような抗体およびフラグメントは例えば、治療される動物がヒトである場合に有用である。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、非ヒトＣＤ３と結合する。例えば、非ヒト哺乳類には抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与することができ、その抗体またはそのフラグメントはその動物中に存在するＣＤ３ポリペプチドと結合する。種々の非ヒト哺乳類はいずれも公知であり、このような動物中に存在するＣＤ３と結合する抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントを投与することができる。限定されない例として、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、非ヒト霊長類およびハムスターが挙げられる。これらの抗ＣＤ３抗体は同種のものであっても異種のものであってもよい。さらに、それらは本明細書に記載のキメラおよびヒト化抗体の類似体であってもよい。よって、ウマを治療する場合には、例えば、ＣＤ３抗体は別種（例えば、マウス、ラット、ハムスターまたはヒト）の重鎖および／または軽鎖可変領域とウマ重鎖および／または軽鎖定常領域を含み得る（キメラ重鎖および／または軽鎖）。あるいは、重鎖および／または軽鎖は、総て別種（上記の通り）由来のＣＤＲを含み、残りの重鎖および／または軽鎖がウマであってもよい（ヒト化重鎖および軽鎖のウマ類似体）。さらに、重鎖または軽鎖がキメラ種であって、他の鎖がヒト化鎖のウマ類似体であってもよい。同じ原理が、上記に挙げた例示的種のいずれにおいて抗ＣＤ３抗体を用いる場合にも当てはまる。
【００８３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ３εポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３εポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、ＣＤ３γポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３γポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、ＣＤ３δポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３δポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、ＣＤ３ζポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３ζポリペプチドと結合する。
【００８４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体は、ヒト化グリコシル化抗体であるオテリキシズマブ(otelixizumab)である。オテリキシズマブはＴＲＸ４としても知られ、配列番号１
【化１】
2013534925.tif 000002
に示される配列を有する重鎖と、配列番号２
【化２】
2013534925.tif 000003
に示される配列を有する軽鎖とを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、配列番号３
【化３】
2013534925.tif 000004
に示される、オテリキシズマブの重鎖可変領域を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４
【化４】
2013534925.tif 000005
に示される、オテリキシズマブの軽鎖可変領域を含んでなる。
【００８５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、オテリキシズマブの１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでなる。例えば、抗体またはそのフラグメントは、下記：配列番号５[SFPMA]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）、配列番号６[TISTSGGRTYYRDSVKG]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）、配列番号７[FRQYSGGFDY]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）、配列番号８[TLSSGNIENNYVH]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）、配列番号９[DDDKRPD]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）、または配列番号１０[HSYVSSFNV]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）のうち１以上を含み得る。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号５〜１０に示されるアミノ酸配列を含んでなる各相補性決定領域を含んでなる。
【００８６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合の低減を示す。特定の実施形態では、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対するこの改変された抗体またはそのフラグメントの結合は、ＯＫＴ３抗体によって示される結合に比べて低減されている。ＯＫＴ３は、当業者に周知のマウス抗体である。ＯＫＴ３はＣＤ３抗原と結合し、様々な商業ソースから入手可能である（例えば、www.ebioscience.comのｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標））。さらに、ＯＫＴ３抗体を発現するハイブリドーマ細胞株がＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−８００１として寄託されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＯＫＴ３抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも２５％低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超える低減された結合を示し得る。
【００８７】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対するこの改変された抗体またはその抗原結合フラグメントの結合は、Xu et al., Cellular Immunology, 200, 16-26 (2000)に記載のｈｕＯＫＴ３−γ−１および／またはｈｕＯＫＴ３−γ−１（Ａ３１８）抗体によって示される結合に比べて低減されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ｈｕＯＫＴ３−γ−１および／またはｈｕＯＫＴ３−γ−１（Ａ３１８）抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも２５％低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超える低減された結合を示し得る。
【００８８】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対するこの改変された抗体またはその抗原結合フラグメントの結合は、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞系統によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子によって示される結合に比べて低減されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞系統によって産生されるＩｇＧ１抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも２５％低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超える低減された結合を示し得る。
【００８９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される１以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しない（例えば、検出可能な結合を示さない）。
【００９０】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示す抗体またはその抗原結合フラグメントは、結合の低減をもたらす改変を含んでなる。特定の実施形態では、このような抗体またはそのフラグメントは、重鎖、軽鎖またはその双方内の１以上のアミノ酸残基に改変を持ち得る。抗体またはそのフラグメントのグリコシル化状態は、１以上のｃ（γ）受容体に対するその結合に影響を及ぼし得る。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントのグリコシル化は、重鎖、軽鎖またはその双方内の１以上のアミノ酸残基を改変することにより変更される。例えば、オテリキシズマブは、配列番号１の２９７位のアスパラギンをアラニンで置換することにより改変されたヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含んでなる。この改変によって抗体のＦｃ領域のグリコシル化が欠如するかまたは減少し、主要なＦｃ受容体に対するこの抗体の結合が著しく低下し、炎症性サイトカイン放出および免疫原性が低減し、エプスタイン・バーウイルス免疫性の摂動が無くなる。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントは、配列番号１のアミノ酸２９９位に相当するアミノ酸位にアラニンを含んでなる。Ｋａｂａｔナンバリングシステム（Kabat EA, Wu TT, Perry H, Gottesman K, and Foeller C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242参照）によれば、配列番号１の２９９位は、ＩｇＧ重鎖の２９７番のアミノ酸残基に相当する。ＩｇＧ分子は総て、それらの各Ｃγ２ドメインに単一の保存されたＮ結合グリコシル化部位を含み、この保存されたグリコシル化部位は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによれば、ＩｇＧ重鎖の２９７番のアミノ酸残基に相当する（Arnold et al., The Impact of Glycosylation on the Biological Function and Structure of Human Immunoglobulins, Annu. Rev. Immunol. 2007. 25:21-50, 2007参照）。よって、特定の実施形態では、グリコシル化を低下または除去するためにこのようなＩｇＧ保存グリコシル化部位が改変される。
【００９１】
少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対する結合の低減をもたらす抗ＣＤ３抗体の他のアミノ酸改変は当技術分野で公知である。例えば、Ｆｃドメインの２３４位と２３５位の２つのアミノ酸残基がアラニン残基に改変されたヒト化ＯＴＫ３由来抗体（ｈＯＫＴ３−γ−１（ａｌａ−ａｌａ）と呼ばれる）が米国特許出願公開第２００７／００７７２４６号明細書および同第２００８／００９５７６６号明細書に開示されている。このｈＯＫＴ３−γ−１（ａｌａ−ａｌａ）抗体は完全にグリコシル化されているが、Ｆｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示すと記載されている。
【００９２】
抗ＣＤ３抗体の他の例としては、限定されるものではないが、ｈＯＫＴ３（ヒト化（ＩｇＧ１またはＩｇＧ４）抗ヒトＣＤ３）、ＨＵＭ２９１（ヒト化（ＩｇＧ２）抗ヒトＣＤ３；ビジリズマブ；ＮＵＶＩＯＮ（商標））、ＵＣＨＴ１（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、Ｌｅｕ４（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、５００Ａ２（ハムスター（ＩｇＧ）抗マウスＣＤ３）、ＣＬＢ−Ｔ３／３（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＢＭＡ０３０（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＹＴＨ  １２．５（ラット（ＩｇＧ２ｂ）抗ヒトＣＤ３）およびＮＩ−０４０１（完全ヒト抗ヒトＣＤ３）が挙げられる。当業者ならば、本明細書に開示される投与計画に従って使用することができる他の抗ＣＤ３抗体が分かるであろう。
【００９３】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示す抗体またはその抗原結合フラグメントは、それがＦｃドメインの一部または全部を欠くように改変される。例えば、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントはＦｃドメインの一部または全部を欠く。
【００９４】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示すように他の何らかの方法で改変される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、その抗体またはそのフラグメントが少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないようにする化学部分を共有結合させることにより改変することができる。別の例として、前記抗体またはそのフラグメントは、その抗体またはそのフラグメントが少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないようにする化学部分を非共有結合的に結合させることにより改変することができる。少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体と結合しないように種々の部分のいずれを抗体またはそのフラグメントに共有結合または非共有結合的に結合させてもよい。当業者ならば、抗体またはフラグメントと結合させることができる好適な部分が分かり、本明細書の教示に従ってそのような部分を使用することができるであろう。
【００９５】
当業者ならば、少なくとも１つのＦｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示す他の抗体および抗原結合フラグメントが分かり、これらの抗体およびフラグメントは本明細書に開示される１以上の投与計画において使用することができる。
【００９６】
本明細書において「投与計画」とは、動物に投与する治療、例えば抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いたヒトの治療、の全クールを意味する。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
【００９７】
投与計画は、所定の治療日数を含み得る。例えば、抗ＣＤ３投与計画は、抗ＣＤ３抗体を動物に最小日数、最大日数または特定の日数の間投与することを含み得る。限定されない例として、抗ＣＤ３抗体は５日、８日、１４日またはその間もしくはそれを超える投与計画にわたって動物に投与され得る。抗ＣＤ３投与計画は１日といった短期であってもよいが、本明細書の残りの部分から明らかとなるように、複数日の投与計画により、以降の日に、サイトカイン放出症候群および他のマイナスの作用を有意に軽減しつつ、より高い抗体量を投与することが可能となる。それに加えておよび／またはその代わりに、投与計画は１日当たりに投与される所定の治療剤を含み得る。例えば、抗ＣＤ３抗体は動物に、投与計画の１日以上に最小量で、投与計画の１日以上に最大量で、または投与計画の１日以上に特定の量で投与され得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントは、固定用量ではなく、持続的注入（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる）として投与することができる。
【００９８】
例示的投与計画
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて治療クールは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日間またはそれを超える投与計画にわたって投与され得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、５日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、８日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントは、固定用量ではなく、持続的注入（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる）として投与される。投与計画の日数を限定することは、治療される患者に実用的利益を与え得る。例えば、投与計画を５日間に限定することで、患者が抗ＣＤ３抗体またはフラグメント治療を受けるために病院または診療所へ移動する必要がある場合に、患者の不便が最小限とすることができる。また、投与計画の日数を限定することで、来院回数が減ると医療記録保持要件が軽減され、従って、記録作製または誤りの訂正の機会も減るので、患者の安全性を高めることもできる。また、所定の投与計画の日数を限定することで、治療提供者がその患者に費やす総時間が減るので、治療関連コストを引き下げることもできる。
【００９９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、所定の投与計画中の連続日に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の連続日に投与されない。例えば、所定の投与計画は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントが投与されない日を１日以上含み得る。特定の実施形態では、投与計画は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントが投与されない日を１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれを超える日数含んでなる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の１日おきに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは３日おきまたは４日おきに投与される。
【０１００】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に低用量で投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期、例えば、投与計画の最初の１日、２日および／または３日間に低用量で投与される。本明細書を読めば当業者に分かるように、投与計画の初期に低用量で抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントを投与することは、以降の投与計画において、従来の投与計画で可能となるものよりも高い個々の用量の投与を容易にする。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期には約０．５ｍｇ／日を超えない量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の最初の１日、２日および／または３日間は、約０．５ｍｇ／日を超えない量で投与され得る。特定の実施形態では、投与計画の最初の２日間に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．５ｍｇ／日を超えない。特定の実施形態では、投与計画の最初の１日に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．５ｍｇを超えない。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期、例えば、投与計画の最初の１日、２日間および／または３日間には、約０．４５ｍｇ／日、約０．４ｍｇ／日、約０．３５ｍｇ／日、約０．３ｍｇ／日、約０．２５ｍｇ／日、約０．２ｍｇ／日、約０．１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．０９ｍｇ／日、約０．０８ｍｇ／日、約０．０７ｍｇ／日、約０．０６ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、約０．０４ｍｇ／日、約０．０３ｍｇ／日、約０．０２ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日またはそれ未満を超えない量で投与される。
【０１０１】
特定の実施形態では、所定の投与計画の１日目と２日目の各日に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は約０．３ｍｇ／日を超えない。特定の実施形態では、所定の投与計画の１日目と２日目の各日に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．２ｍｇ／日を超えない。特定の実施形態では、所定の投与計画の１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．１ｍｇである。特定の実施形態では、所定の投与計画の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．２ｍｇである。特定の実施形態では、所定の投与計画の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．３ｍｇである。
【０１０２】
特定の実施形態では、投与する抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は所定の投与計画の２日目〜５日目の間に増加させる。特定の実施形態では、その２日目〜５日目の間の増加量は約０．３ｍｇより多い。例えば、投与する抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く、約０．３５ｍｇより多く、約０．４ｍｇより多く、約０．４５ｍｇより多く、約０．５ｍｇより多く、約０．５５ｍｇより多く、約０．６ｍｇより多く、約０．６５ｍｇより多く、約０．７ｍｇより多く、約０．７５ｍｇより多く、約０．８ｍｇより多く、約０．８５ｍｇより多く、約０．９ｍｇより多く、約０．９５ｍｇより多く、約１．０ｍｇより多く、約１．１ｍｇより多く、約１．２ｍｇより多く、約１．３ｍｇより多く、約１．４ｍｇより多く、約１．５ｍｇより多く、約１．６ｍｇより多く、約１．７ｍｇより多く、約１．８ｍｇより多く、約１．９ｍｇより多く、約２ｍｇより多く、約２．５ｍｇより多く、約３ｍｇより多く、約３．５ｍｇより多く、約４ｍｇより多く、約４．５ｍｇより多く、約５ｍｇより多く、またはそれを超えて増加させることができる。
【０１０３】
特定の実施形態では、投与する抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の２日目〜５日目の間の各日に、２日目〜５日目の間の総増加が約０．３ｍｇより多くなるように増加させる。特定の実施形態では、所定の投与計画の２日目〜５日目の間に投与する抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は約０．３ｍｇより多く増加させるが、投与する抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は各日とも増加させるのではない。例えば、投与する抗体またはそのフラグメントの量は、例えば２日目〜３日目、３日目〜４日目、または４日目〜５日目の間は一定に維持しても、あるいは減らしてもよいが、総量はやはり２日目〜５日目の間で約０．３ｍｇより多く増加させる。
【０１０４】
特定の実施形態では、所定の投与計画の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目よりも約０．５ｍｇ未満多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目よりも約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目に投与される量とほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の３日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１０５】
特定の実施形態では、所定の投与計画の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の４日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ未満多く、約０．５ｍｇ多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の４日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の４日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、３日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投与計画の４日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の４日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１０６】
特定の実施形態では、所定の投与計画の５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、約０．６ｍｇ未満多く、約０．５５ｍｇ多く、約０．５ｍｇ多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、４日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、４日目に投与されるとほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、４日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１０７】
特定の実施形態では、所定の投与計画の５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所定の投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、またはそれを超える量であり得る。特定の実施形態では、所定の投与計画の５日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、またはそれを超える量である。
【０１０８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、および４日目〜８日目の各日に約０．５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、および４日目〜８日目の各日に約０．７５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇ、および８日目に約１．７５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇ、および８日目に約３．５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．３ｍｇ、３日目に約０．５ｍｇ、４日目に約０．９ｍｇ、および５日目に約１．３ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される：１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約０．８ｍｇ、および５日目に約１．１ｍｇ。
【０１０９】
特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与計画のいずれかの１日以上に複数用量で投与される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、所定の投与計画の８日目に３．７５ｍｇ以上の総一日用量を達成するために２用量で投与され得る。
【０１１０】
特定の実施形態では、患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量は３００μｇ／ｋｇの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
【０１１１】
特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、約２１ｍｇ以下である。例えば、投与計画のクールにわたって患者に投与される抗体またはそのフラグメントの総量は、約２１ｍｇ、約２０ｍｇ、約１９ｍｇ、約１８ｍｇ、約１７ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１３ｍｇ、約１２ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３ｍｇ、約２．９ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２ｍｇ、約１．９ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１ｍｇまたはそれより少ない量であり得る。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、約８．６ｍｇ以下である。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、約６．８５ｍｇ以下である。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総量は、約３．１ｍｇ以下である。
【０１１２】
患者に抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するためにいずれの投与方法を用いてもよい。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、患者に静脈投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、静脈経路以外の経路で患者に投与される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、患者に経口、直腸、筋肉内、鼻腔内、皮下、眼内、経皮、罹患器官もしくは組織部位への直接注射、または吸入投与され得る。他の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、持続的注入（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる）として投与される。いくつかの実施形態では、患者が前記抗体またはそのフラグメントを自己投与する。当業者ならば好適な投与経路が分かり、本明細書に開示される投与計画のいずれにもそのような投与経路を適合させることができる。
【０１１３】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に単回一日用量で投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の各日に単回一日用量で投与される。抗体またはそのフラグメントの単回一日用量は、比較的短時間、例えば、約１５分未満の時間内に投与してもよい。このような実施形態は、在院時間および患者の不便を最小とする。あるいは、単回一日用量はより長い時間、例えば、１５分より長い時間にわたって患者に投与してもよい。例えば、単回一日用量は、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれを超える時間にわたって患者に投与してもよい。このような実施形態は、例えば、患者が比較的短時間で抗体またはそのフラグメントを投与することから有害な副作用を受ける場合に有用である。一定時間にわたる患者への抗体またはそのフラグメントの投与は、限定されるものではないが静脈内投与などの種々の方法のいずれで達成してもよい。
【０１１４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも１日目に１日２回以上投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、投与計画の各日に１日２回以上投与される。例えば、抗体またはそのフラグメントは、投与計画の少なくとも１日目または各日に２回、３回または４回投与することができる。このような実施形態では、一般に一日用量間に一定の間隔を設ける。例えば、この一日用量間の間隔は１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれを超える時間であり得る。このような実施形態は、例えば、患者が単回一日用量での抗体またはそのフラグメントの投与から有害な副作用を受ける場合に有用である。
【０１１５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、非ヒト動物において免疫関連疾患を治療するために使用可能である。用量および投与方法は、獣薬理学および獣医学の既知の原理に従って選択すればよい。指針は例えばAdams, R. (ed.), Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8.sup.th edition, Iowa State University Press; ISBN: 0813817439; 2001に見出せる。
【０１１６】
漸増投与計画(Ramped Dosing Regimens)
上記「例示的投与計画」の節で開示される投与計画は漸増期間を含み得る。本明細書で用いられる場合、「漸増(Ramp)」または「漸増期間(ramping period)」とは、投与される抗体またはフラグメントの量がその漸増期間の始まりの漸増日からその漸増期間の終わりの漸増日まで増加される投与計画の一部分を意味する。本明細書で用いる場合「漸増日(Ramp day)」とは、漸増期間内の所定の日を意味する。特定の実施形態では、漸増期間は少なくとも２日間、例えば、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は多くて１４日間、例えば多くて１３日間、多くて１２日間、多くて１１日間、多くて１０日間、多くて９日間、多くて８日間、多くて７日間、多くて６日間、多くて５日間、多くて４日間、多くて３日間、またはそれより少ない日数である。特定の実施形態では、漸増期間は２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は４日間である。
【０１１７】
漸増期間を含む本明細書に開示される方法により、炎症性サイトカイン放出および免疫原性が低減されるとともに、およびエプスタイン・バーウイルス免疫性の摂動が最小となるか無くなるとともに、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントのより高い累積用量の投与が可能となる。特定の実施形態では、漸増期間を含む本明細書に開示される方法は、以降の投与計画において、従来の投与計画で可能となるものよりも高い個々の用量の投与を容易にする。
【０１１８】
一般に、漸増期間は以下の特徴を含んでなる：漸増１日目に前記抗体または抗原結合フラグメントが約０．１ｍｇより多く約０．５ｍｇ未満の量で投与され；漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く；漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く；漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く；漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；かつ少なくとも１日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約０．５ｍｇである。
【０１１９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントは、漸増１日目に約０．１ｍｇより多く約０．５ｍｇ未満の量で投与される。例えば、抗体またはフラグメントは、漸増１日目に約０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇまたは０．５ｍｇの量で投与され得る。
【０１２０】
特定の実施形態では、投与する抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の漸増１日目〜漸増４日目の間に増加させる。特定の実施形態では、漸増１日目〜漸増４日目の間の増加量は約０．３ｍｇよりも多い。例えば、投与する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く、約０．３５ｍｇより多く、約０．４ｍｇより多く、約０．４５ｍｇより多く、約０．５ｍｇより多く、約０．５５ｍｇより多く、約０．６ｍｇより多く、約０．６５ｍｇより多く、約０．７ｍｇより多く、約０．７５ｍｇより多く、約０．８ｍｇより多く、約０．８５ｍｇより多く、約０．９ｍｇより多く、約０．９５ｍｇより多く、約１．０ｍｇより多く、約１．１ｍｇより多く、約１．２ｍｇより多く、約１．３ｍｇより多く、約１．４ｍｇより多く、約１．５ｍｇより多く、約１．６ｍｇより多く、約１．７ｍｇより多く、約１．８ｍｇより多く、約１．９ｍｇより多く、約２ｍｇより多く、約２．５ｍｇより多く、約３ｍｇより多く、約３．５ｍｇより多く、約４ｍｇより多く、約４．５ｍｇより多く、約５ｍｇより多く、またはそれより多く増加させることができる。
【０１２１】
特定の実施形態では、投与する抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の漸増１日目〜漸増４日目の各日に、漸増１日目〜漸増４日目の間の総増加が約０．３ｍｇより多くなるように増加させる。特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増１日目〜漸増４日目の間に投与する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は約０．３ｍｇより多く増加させるが、投与する抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は各日とも増加させるのではない。例えば、投与する抗体またはそのフラグメントの量は、例えば漸増１日目〜漸増２日目、漸増２日目〜漸増３日目、または漸増３日目〜漸増４日目の間は一定に維持しても、あるいは減らしてもよいが、総量はやはり漸増１日目〜漸増４日目の間で約０．３ｍｇより多く増加させる。
【０１２２】
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目よりも約０．５ｍｇ未満多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多く、またはそれより少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目よりも約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増１日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は漸増１日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１２３】
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増２日目よりも約０．５５ｍｇ未満多く、約０．５ｍｇ多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増２日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は漸増２日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投与計画の漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１２４】
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目よりも約０．６ｍｇ未満多く、約０．５５ｍｇ多く、約０．５ｍｇ多く、約０．４５ｍｇ多く、約０．４ｍｇ多く、約０．３５ｍｇ多く、約０．３ｍｇ多く、約０．２５ｍｇ多く、約０．２ｍｇ多く、約０．１５ｍｇ多く、約０．１ｍｇ多く、約０．０９ｍｇ多く、約０．０８ｍｇ多く、約０．０７ｍｇ多く、約０．０６ｍｇ多く、約０．０５ｍｇ多く、約０．０４ｍｇ多く、約０．０３ｍｇ多く、約０．０２ｍｇ多く、約０．０１ｍｇ多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目に投与される量とほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少なく、約０．０２ｍｇ少なく、約０．０３ｍｇ少なく、約０．０４ｍｇ少なく、約０．０５ｍｇ少なく、約０．０６ｍｇ少なく、約０．０７ｍｇ少なく、約０．０８ｍｇ少なく、約０．０９ｍｇ少なく、約０．１ｍｇ少なく、約０．１５ｍｇ少なく、約０．２ｍｇ少なく、約０．２５ｍｇ少なく、約０．３ｍｇ少なく、約０．３５ｍｇ少なく、約０．４ｍｇ少なく、約０．４５ｍｇ少なく、約０．５ｍｇ少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【０１２５】
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの量は少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所定の投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、またはそれより多くてよい。特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇであるか、またはそれより多い。
【０１２６】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントは、漸増１日目の少なくとも漸増１日前に投与される。例えば、抗体またはフラグメントは、漸増１日目の漸増１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、またはそれを超える漸増前日数に投与され得る。特定の実施形態では、少なくとも漸増１日前に投与される抗体またはフラグメントの量は０．３ｍｇを超えず、例えば、０．２５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇ、またはそれより少ない量を超えない。特定の実施形態では、少なくとも漸増１日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．１ｍｇである。特定の実施形態では、少なくとも漸増１日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．２ｍｇである。特定の実施形態では、少なくとも漸増１日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．３ｍｇである。
【０１２７】
抗体またはフラグメントの分子量に基づく投与計画
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記抗体またはフラグメントの分子量に関わらずに、または所定の抗体またはフラグメントにおける抗原結合部位の数に関わらずに投与することができる。例えば、上記の投与計画はいずれも、分子量または抗原結合部位の数に関わらずに患者に投与することができる。
【０１２８】
「分子量」は当業者に周知の用語であり概念である。化合物または組成物の分子量は、統一原子質量単位ｕ（炭素１２同位体１分子の質量の１／１２として定義）に対して相対的な化合物または組成物１分子の重量である。所定の分子量を有する化合物または組成物はモル質量によって数値化することもでき、このモル質量は、その化合物または組成物分子の平均分子量にアボガドロ定数（およそ６．０２２×１０２３）を掛けたものである数値を有する。モル質量はグラム／モルで表される。
【０１２９】
例えば、抗体は、抗体のタンパク質部分を構成する重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成に基づいて分子量が異なる。さらに、当業者に公知であるように、抗体の分子量は、抗体が受ける翻訳後修飾の程度によっても異なる。例えば、抗体は多くの場合グリコシル化を受け、１以上の炭水化物部分が重鎖または軽鎖いずれかのポリペプチド配列と共有結合している。同一の重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を有する抗体集団であっても、グリコシル化の程度およびタイプは異なり得る。多くの抗体の分子量は当技術分野で公知である。さらに、特定の抗体の分子量は、限定されるものではないが質量分析などの当業者に公知の様々なツールのいずれかを用いて実験的に決定することができる。任意の特定の抗体の分子量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０１３０】
抗体フラグメントも、例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成ならびに翻訳後グリコシル化パターンに基づいて分子量が異なる。限定されるものではないが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントなどの特定の抗体フラグメントは一般に、重鎖および軽鎖双方のポリペプチド鎖を含む抗体よりも分子量がはるかに小さい。全長抗体の場合と同様に、特定の抗体フラグメントの分子量も、限定されるものではないが質量分析などの当業者に公知の様々なツールのいずれかを用いて実験的に決定することができ、当業者の能力の範囲内である。
【０１３１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、その抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与することができる。このような分子量に基づく投与計画は、例えば、実施者が特定の抗体またはフラグメントの投与計画を投与することを望み、その分子量が同一または類似の投与計画に用いられる別の抗体またはそのフラグメントの分子量と異なる場合に有用であり得る。特定の実施形態では、特定の抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与される抗体またはそのフラグメントの量を較正することよって、より均一なモル量の抗体またはそのフラグメントを患者に投与することができる。
【０１３２】
例えば、オテリキシズマブは、およそ１４５ｋＤａの平均分子量を有する。従って、特定の投与計画が特定の日に患者に０．１ｍｇの抗体を投与することを要する場合には、患者におよそ６．９０×１０−１０モルのオテリキシズマブを投与することができる。異なる抗体またはそのフラグメントの用量も同様に、それらの抗体またはそのフラグメントの分子量に基づいて計算することができる。特定の実施形態では、より大きな分子量を有する抗体またはそのフラグメントが、より多い体重当たりの量で患者に投与される。他の実施形態では、より小さな分子量を有する抗体またはそのフラグメントが、より少ない体重当たりの量で患者に投与される。
【０１３３】
別の限定されない例として、以下の投与スケジュールを使用することができる：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．３ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．９ｍｇおよび５日目に１．３ｍｇ。１４５ｋＤａの分子量を有する参照抗体に基づけば、例えば、投与されるフラグメントの抗体の特定の分子量に基づき以下のような投与スケジュールを患者に投与することができる：１日目に６．９０×１０−１０モル、２日目に２．０７×１０−９モル、３日目に３．４５×１０−９モル、４日目に６．２１×１０−９モルおよび５日目に８．９６×１０−９モル。当業者ならば、本明細書に開示されるいずれの投与計画に関しても、与えられる抗体またはそのフラグメントのモル量を計算することができる。
【０１３４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、その抗体またはフラグメント上に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。当業者に公知のように、完全抗体は、抗体の超可変領域（相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる）に位置する２つの異なる抗原結合部位を含む。完全抗体の抗原結合部位は、重鎖および軽鎖の可変領域間の相互作用によって生じる。各抗原結合部位は、１つの抗原と結合することができる。例えば、完全ＩｇＧ抗体は２つの抗原と結合することができる。ある特定の抗体フラグメントもまた、２つの抗原結合部位を含み得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは完全抗体の定常領域を欠くが、なお２つの抗原結合部位を保持している。ある特定の抗体フラグメントは、抗原結合部位を１つだけ含む。例えば、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントは完全抗体の定常領域を欠き、抗原結合部位を１つだけ含む。当業者ならば種々の抗体フラグメントが分かり、各フラグメントがいくつの抗原結合部位を含むかが分かるであろう。
【０１３５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、所定の抗体またはフラグメントに存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。このような抗原結合部位に基づく投与計画は、例えば、実施者が、同一または類似の投与計画に用いられる別の抗体またはそのフラグメントの抗原結合部位の数と比較して異なる数の抗原結合部位を含む特定の抗体またはそのフラグメントの投与計画を投与することを望む場合に有用であり得る。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投与計画中に投与される抗体またはそのフラグメントの量を計算することによって、より均一な数の抗原結合部位を患者に投与することができる。
【０１３６】
例えば、オテリキシズマブは１分子当たり２つの抗原結合部位を有する。従って、特定の投与計画が特定の日に患者に０．１ｍｇの抗体を投与することを要する場合には、患者におよそ０．１ｍｇのオテリキシズマブ、または１分子当たりに抗原結合部位を１つだけ有する抗体またはそのフラグメント０．２ｍｇを投与することができる。異なる抗体またはそのフラグメントの用量も同様に、それらの抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて計算することができる。特定の実施形態では、１分子当たり１つの抗原結合部位を有する抗体またはそのフラグメントは、１分子当たり２つ以上の抗原結合部位を有する抗体よりも多い量で患者に投与される。他の実施形態では、１分子当たり２つ以上の抗原結合部位を有する抗体またはそのフラグメントは、１分子当たりに抗原結合部位を１つだけ有する抗体よりも少ない量で患者に投与される。
【０１３７】
別の限定されない例としては、以下の投与スケジュールを使用することができる：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．３ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．９ｍｇおよび５日目に１．３ｍｇ。２つの抗原結合部位を有する参照抗体に基づけば、例えば、下記のような投与スケジュールに従い、抗原結合部位を１つだけ有する抗体またはそのフラグメントを患者に投与することができる：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．６ｍｇ、３日目に１．０ｍｇ、４日目に１．８ｍｇおよび５日目に２．６ｍｇ。当業者ならば、本明細書に開示されるいずれの投与計画に関しても、抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づき、与えられる抗体またはそのフラグメントの量を計算することができる。
【０１３８】
当業者ならば、本明細書に開示される種々の投与計画のいずれに相当する体重に基づくおよび体表面積に基づく投与計画も計算することができ、そのような投与計画を患者に投与することができる。
【０１３９】
さらに、当業者ならば、特定の抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を患者の体重、患者の体表面積、抗体またはフラグメントの分子量、所定の患者身体における標的抗原の数および抗体またはフラグメントの抗原結合部位の数のうち１以上の組合せに基づいて選択することができる。例えば、体重８０ｋｇを超える患者に抗原結合部位を１つだけ有する抗体またはそのフラグメントを投与することができる。このような例では、（１）患者の体重増加、および（２）その抗体またはそのフラグメントが二価完全抗体よりも抗原結合部位が少ないという事実を考慮して、より多量の抗体またはそのフラグメントを投与することができる。本明細書を読めば、当業者は、抗体またはそのフラグメントを患者に身体的特徴および／または抗体またはフラグメントの分子的特性に特異的に合わせた投与計画で投与することができる。
【０１４０】
ＰＫ／ＰＤパラメーター
本明細書に開示される投与計画のいずれかを投与された被験体は、本節に記載されているものの１以上のような１以上の免疫調節作用を受け得る。本明細書に開示される免疫関連疾患の治療方法はいずれの特定の作用機序にも何ら限定されない。しかしながら、本明細書に開示される方法に従ってＴ細胞を低減型Ｆｃγ受容体結合抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合フラグメントで処理することのいくつかの薬力学的（ＰＤ）作用が見て取れる。便宜上、これらの低減型Ｆｃγ受容体結合抗ＣＤ３抗体およびＣＤ３結合フラグメントを、本ＰＫ／ＰＤパラメーターの節では、「ＣＤ３結合剤」と呼ぶ。
【０１４１】
広義には、ＣＤ３結合剤の投与後に見られる免疫調節作用は、ある程度重複し得るが二相に分けることができる。よって、Ｔ細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）がこのようなＣＤ３結合剤に曝された後（in vivoおよびin vitro）の初期相（１時間から約１４日まで）では、生じる免疫調節作用には、Ｔ細胞表面でのＴＣＲ／ＣＤ３複合体の下方調整、Ｔ細胞無応答の誘導または抗原に対する反応性低下、Ｔ細胞アポトーシスの誘導、およびＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）数の減少が含まれる。in vitro曝露に関しては、固体またはゲル基質（例えば、組織培養ウェルの底部またはアガロースビーズ）に結合された、Ｆｃγ受容体との結合能が低減された抗ＣＤ３抗体およびそのＣＤ３結合フラグメントは、Ｆｃγ受容体発現細胞の存在下で正常な野生型Ｆｃγ受容体結合活性を有する抗ＣＤ３抗体と同様に働くことから、この基質結合型における「ＣＤ３結合剤」としては適格でない。曝露後のその後の相（１日から１６週以降）では、細胞表面ＣＤ２５（すなわちＣＤ２５＋）およびＦｏｘＰ３転写因子（ＦｏｘＰ３＋）の双方を発現する免疫抑制ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）のレベルは上昇が見られる。特に、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ２５＋細胞、ＦｏｘＰ３＋細胞には増加が見られない。これらの事象のいくつかまたは総ては相互に関連づけられる。
【０１４２】
ＣＤ３結合剤への曝露の結果としてアポトーシスを受けるＴ細胞（一般にＦａｓ／Ｆａｓリガンド経路によるものである）は、曝露前に抗原により活性化され（かつ、細胞周期を経て進行し）、休止Ｔ細胞ではないものである。細胞周期のＳ−Ｇ２期のＴ細胞は、この種のアポトーシスに特に感受性がある。最初の相に見られるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少は、Ｔ細胞の再輸送（例えば、血液からリンパ系組織および／または標的器官への）、およびおそらくは比較的程度は低いが、上記のアポトーシスを反映していると思われる。
【０１４３】
アポトーシスを受けなかったＴ細胞の抗原反応性の初期の低下は、ある程度、Ｔ細胞表面でのＣＤ３／ＴＣＲ下方調整に相関している。しかしながらやはり、有意なレベルの細胞表面ＴＣＲに直面してＴ細胞における抗原反応性の劇的な低下が見られる条件がある（例えば、Schwartz (2003) Annu. Rev. Immunol. 21:305-334参照）。これらの知見は、ＴＣＲ／ＣＤ３結合剤に曝されたＴ細胞における抗原低応答性は少なくとも１つには、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の下方調整によるものであるが、活性型ＣＤ３／ＴＣＲにより媒介される無応答誘導などの他の作用にもよる可能性がある。また、Ｔ細胞が低用量のＣＤ３結合剤に一時的に曝されると一時的なＴ細胞の無応答または抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ下方調整が起こる（曝露２４時間以内に完全に回復する）が、いくらか高い用量にもっと長く曝すと、永続的ではなくともはるかに長く無応答または抗原低応答性が起こることも明らかである（例えば、Anasetti et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1691-1700;およびForman et al. (2009) Immune Privilege and Tolerance-Therapeutic Antibody Approaches. In: Recombinant Antibodies for Immunotherapy, M. Little, Ed., Cambridge University Press, pp. 350-369参照）。ＣＤ３結合剤に応答したＣＤ３／ＴＣＲの下方調整は、結合剤によるＣＤ３／ＴＣＲ複合体のマスキングよりもむしろ、主としてＣＤ３結合剤：ＣＤ３／ＴＣＲ複合体のインターナリゼーションによるところが大きいと思われる。
【０１４４】
ＣＤ３結合剤への曝露の結果として起こることが上記で示された一時的作用（Ｔ細胞の無応答または抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ下方調整）は、用量が繰り返し（例えば、毎日）投与される場合であっても見られる。無応答／抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ下方調整は１回目の投与後に見られるが、両者のレベルは２回目の投与時までに通常レベル（すなわち、１回目の投与前のレベル）に戻る。以降の投与後も総て、はるかに高い用量が投与されない限り、かつ／または細胞がはるかに長時間ＣＤ３結合剤に曝されない限り、同様の作用が見られる。これらのパラメーターにおけるこの低下および増加パターンは、本明細書では、「のこぎりパターン(saw tooth pattern)」と呼ばれる。興味深いことに、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両Ｔ細胞のレベルに関して、のこぎりパターンが見られるが、これにはＣＤ３結合剤のクール中に細胞総数の全体的な減少が伴う（例えば、例２〜４参照）。従って、連続的な各投与の後、投与後の細胞数における初期減少後に見られるリバウンドは、直前の投与後よりも低いレベルである。
【０１４５】
上記に示すようにＦｃγ受容体との結合能が低減されたこれらのＣＤ３結合剤によるＴ細胞における無応答または抗原低応答性の誘導は、Ｔ細胞の弱いまたは不完全な活性化をもたらす改変型ペプチドリガンド（ＡＰＬ）の場合と同様であると思われる（例えば、Sloan-Lancaster et al. (1993) Nature 363:156-159; Sloan-Lancaster et al. (1994) Cell 79:913-922;およびMadrenas et al. (1995) 267:515-518参照）。ＣＤ３結合剤により誘発される無応答誘導の１つの可能性のある機構として、細胞表面ＴＣＲ／ＣＤ３多量体クラスターと細胞表面一価ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の相対的割合の低下を含む。Ｔ細胞上のＴＣＲ／ＣＤ３複合体は一価単位と多価クラスターの双方として生じ、後者は広範な多重度（ＴＣＲ／ＣＤ３単量体２個〜２０個超）で存在し、各場合の単量体はＴＣＲαおよびβ鎖（またはＴＣＲγおよびδ鎖）ならびに１本のＣＤ３δ鎖、２本のＣＤ３ε鎖、１本のＣＤ３γ鎖および２本のＣＤ３ζ鎖を含む（例えば、Alarcon et al. (2006) EMBO Reports 7: 490-495;およびSchamel et al. (2005) J. Exp. Med. 202(4): 493-503参照）ことが示されている。従って、Ｔ細胞を漸増濃度のＣＤ３結合剤に曝すことによって、高い結合力のＣＤ３／ＴＣＲ多量体クラスターの相対レベルが低下し、より低い結合力のＣＤ３／ＴＣＲ一価単位が後に残り、それにより、潜在的ＣＤ３／ＴＣＲシグナル強度およびＴ細胞反応性が低下する。曝露後に残る多量体のレベルが低いほど、特定のＴ細胞が、新たな多量体を合成すること、下方調整を受けた多量体を再循環させて表面へ戻すこと、および／または単量体単位を多価複合体に変換することによって、完全活性化シグナル強度応答性を回復するのに時間がかかる。この現象はまた、動物（例えば、ヒト）に、本明細書に開示されるように漸増期間を含む投与計画が投与される場合に見られる「コンディショニング」効果を説明することができる。特定の理論に縛られることを望むものではないが、コンディショニングは調整には十分であるが活性化には十分でないより低い漸増用量から生じるものであり得、その結果、次に、以降の投与計画でより多い活性化用量が与えられた場合のシグナル強度が弱いかまたは不完全であり、比較的低い応答および無応答をもたらすと仮定される。ある臨界濃度のＣＤ３結合剤および／またはＣＤ３結合剤に対するＴ細胞の曝露の長さにおいて、Ｔ細胞は極めて長時間、可能性としてはその寿命の間、無応答となる。無応答誘導に対するＴ細胞の相対的感受性は、一価ＣＤ３／ＴＣＲ単位に対する多量体ＣＤ３／ＴＣＲクラスターの総対数およびそのクラスター中の単量体単位の総対数をはじめとする、いくつかの因子によって決まる。
【０１４６】
後にＣＤ３結合剤に対するＣＤ４＋Ｔ細胞の応答において起こるＣＤ４＋Ｔｒｅｇの誘導は、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、乾癬、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む免疫関連（特に、Ｔ細胞媒介性）疾患に対するＣＤ３結合剤の長期にわたる有益な効果において相対的に重要度が高い可能性がある。それらの誘導は、上記の低応答性（または完全無応答化）Ｔ細胞ならびに樹状細胞などの抗原提示細胞により産生される因子（例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β））および／またはそれらの細胞との細胞−細胞相互作用を含む可能性が高く、Ｔｒｅｇ前駆体細胞自体とＣＤ３結合剤の接触を必ずしも必要としない。
【０１４７】
上記の考察から、低応答性および／または無応答、アポトーシス、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少、細胞表面ＴＣＲ／ＣＤ３の下方調整、および標的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３結合剤が結合するＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞）における多価ＴＣＲ／ＣＤ３クラスターの相対レベル（一価ＴＣＲ／ＣＤ３単位に比べて）の下方調整を誘導する方法が提供される。また、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋  Ｔｒｅｇ細胞を誘導する方法も提供される。これらの方法は総て、in vivoまたはin vitroのいずれかで標的Ｔ細胞をＣＤ３結合剤に曝すことを含む。曝露がin vitroである場合、ＣＤ３結合剤は固体またはゲル基質に結合させるのではなく溶液である（上記参照）。Ｔｒｅｇ細胞の誘導において、Ｔｒｅｇの前駆体は標的Ｔ細胞であり得るが、必ずしも相である必要はない（この用語は上記で用いられている）。さらに、ＣＤ３結合剤は確立されたＣＤ４＋  ＣＤ２５＋  ＦｏｘＰ３＋  Ｔｒｅｇと結合することができ、それによりそれらの抑制活性を増強する。in vivo曝露を実施するための投与計画およびスケジュールおよび投与方法は、それらの方法が適用可能な対象と同様に、本明細書に開示されているもののいずれであってもよい。
【０１４８】
標的Ｔ細胞はより一般にはＣＤ４＋Ｔ細胞であるが、それらはまたＣＤ８＋Ｔ細胞であってもよいと理解される。さらに、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（例えば、疾病プロセスに関与する病原性Ｔ細胞）も、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの抑制的活性の対象である。しかしながら、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇはそれ自体ＣＤ４＋であるが、ＣＤ８＋ではないと理解される。ＴＣＲ／ＣＤ３下方調整は完全（１００％）であってもまたは部分的（例えば、少なくとも１０％；２０％；３０％；４０％；５０％；６０％；７０％；８０％；９０％；９５％；または９８％、あるいは１０％；２０％；３０％；４０％；５０％；６０％；７０％；８０％；９０％；９５％；または９８％以下）であてもよい。多価ＣＤ３／ＴＣＲクラスター（すなわち、２つ以上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体単位を含む単位（上記参照））の数の下方調整も同様に完全であってもまたは部分的であってもよい。無応答Ｔ細胞は、Ｔ細胞がＣＤ３結合剤に曝されなかった場合の応答性または同じＣＤ４／ＣＤ８細胞表面マーカーならびに抗原の曝露前または曝露無しに関連することが当技術分野で知られているその他のマーカーを有するＴ細胞の平均応答性に比べて実質的に応答性の無い（すなわち、５％未満）のものである。Ｔ細胞はナイーブＴ細胞（すなわち、抗原に曝されたことがないもの）、活性化Ｔ細胞（すなわち、抗原に曝され、種々のＴ細胞活性、例えば、増殖、細胞傷害活性およびサイトカイン産生のいずれかを示すＴ細胞）、またはメモリーＴ細胞（すなわち、抗原に曝され、同じ抗原に対する応答能が増強され、必ずしも活性化された細胞表現型を示す必要はないＴ細胞）であってもよい。ナイーブＴ細胞に関する陽性（＋）および陰性（−）細胞表面マーカーとしては、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ２６Ｌ＋、ＣＤ４５編集アイソフォーム（ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ））−、ＣＤ２５−、ＣＤ４４−およびＣＤ６９−が含まれる。活性化Ｔ細胞に関する陽性（＋）細胞表面マーカーとしては、ＣＤ２５＋、ＣＤ６９＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋、ＣＤ３８＋およびＧＩＴＲ＋が含まれる。メモリーＴ細胞は３つの広いカテゴリーに属し、次のように分類される：中枢メモリーＴ細胞（記憶幹細胞）（ＴＣＭ）（Ｌ−セレクチン＋、ケモカイン受容体ＣＣＲ７＋、インターロイキン（ＩＬ）−２（ＩＬ−２）を産生するが、ＩＬ−４またはインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）は産生しない）；エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）および密接に関連するエフェクターメモリーＴ細胞ＲＡ（ＴＥＭＲＡ）（Ｌ−セレクチン−、ＣＣＲ７−、ＩＬ−４とＩＦＮ−γを産生する）。
【０１４９】
薬物動態（ＰＫ）データに関しては、いくつかの臨床試験から回収されたデータを用いて、対象とするＣＤ３結合剤（オテリキシズマブとしても知られるＴＲＸ４抗体）に対するＰＫパラメーターを決定することが可能となっている（表１参照）。時間に対する血清オテリキシズマブ濃度はミカエリス−メンテン（ＭＭ）飽和性排泄を用いた１コンパートメントモデルによって記載された：
【数１】
2013534925.tif 000006
（式中、Ｃｐはオテリキシズマブの血清濃度であり、Ｖｄは分布容積であり、Ｖｍａｘは排泄プロセスの能力であり、およびＫｍは親和性定数または排泄速度がＶｍａｘの２分の１となる血清オテリキシズマブ濃度である）。
【０１５０】
【表１】
2013534925.tif 000007
【０１５１】
試験Ｉ（表１）では、オテリキシズマブを６回投与した。グループＡでは、６日間の投与にわたってオテリキシズマブ濃度を多少とも一定を保持し、グループＢでは、若干増加しており、薬物の蓄積が示唆された。
【０１５２】
試験ＩＩ（表１）では、オテリキシズマブを１回だけ投与した。薬物投与後２４時間にわたって大規模なサンプリングを行った。１ｍｇおよび２ｍｇの用量では、それらの濃度は約０．２日でＬＬＱ（定量下限）未満まで低下した。４ｍｇの用量では、０．８日までＬＬＱを超える濃度が見られた。少数の被験体は、極めて迅速な初期相を伴う二相の低下を示した。
【０１５３】
試験ＩＩＩ（表１）では、オテリキシズマブを最大８日間毎日投与した。用量は試験ＩおよびＩＩよりも実質的に低く、結果として、ほとんど（８３％）の濃度がＬＬＱに満たなかった。入手可能なＰＫデータの量に限りがあったので、ＰＫ特性を回収するためにＰＫとＰＤ（薬力学的）データの同時分析が必要であった。線形ＰＫを用いてモデル構築プロセスを開始したが、分布容積の個々の実験的ベイズ推定は用量依存的であり、非線形性が示唆された。従って、ＭＭ排泄を用いたところ、モデルの実質的改善がもたらされた。このような動態パラメーターはＫｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬおよびＶｍａｘ＝１．３５μｇ／ｍＬ／日と評価された。試験ＩＩＩに見られるような低濃度では、オテリキシズマブは、排泄速度定数ｋｅｌ＝Ｖｍａｘ／Ｋｍ＝１．３９日−１で直線的に排泄された。高濃度では、排泄は飽和していた。Ｖｄは１３．９Ｌと評価され、被験体間変動は約７６％であった。
【０１５４】
完全抗体の静脈投与後には通常、血清からの二相排泄が見られる。これらの完全抗体は、腎臓、肺および肝臓の主として潅流性の高い器官に急速に分布する。分布容積は多くの場合血漿容積である２〜３Ｌに相当する。オテリキシズマブでは、ＭＭ排泄を伴う１コンパートメントモデルを仮定するとＶｄは１３．９Ｌと決定された。このＶｄ値は血液外の抗体分布または非特異的結合を示唆する。抗原結合はｍＡｂのＰＫに有意な影響を及ぼし得る。標的媒介薬物動態モデルが提案され、ある種のｍＡｂのＰＫを表すために首尾よく適用されている。オテリキシズマブの場合、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体との結合による排除は、そのＰＫに影響を及ぼさなかった。オテリキシズマブ投与後、ＴＣＲ／ＣＤ３はＴ細胞表面から下方調整され、リンパ球の一時的な輸送および再分布が結合に利用可能な受容体の総プールを減らす。しかしながら、オテリキシズマブ分子の一部はＴＣＲ／ＣＤ３に結合し、その結果、分解されるかまたはＴ細胞表面の末梢組織に再分布され得る。このＭＭ排泄を用いて、見られた非線形性に近似させた。親和性定数（Ｋｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬ）は、ＰＫが試験Ｉに見られるような高濃度では非線形となり得ることを示唆する。試験ＩＩＩで、またある程度試験ＩＩで用いた用量範囲では、薬物は直線条件下で排泄され、ｋｅｌは１．３９日−１および相当する半減期は０．５０日であった。完全ヒトＩｇＧ１は、異化保護および新生Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）による再循環のために約３週間という長い半減期を示す。オテリキシズマブでは、半減期はずっと短く、おそらくは、グリコシル化部位のみを排除しＦｃ領域の空間構成を変化させる、Ｆｃ領域における単一のアミノ酸置換のために、この保護経路が不活性であることが示唆される。
【０１５５】
上記のＰＫに関する考察から、特定の実施形態では、本開示はＣＤ３結合剤（上記参照）およびそれを含有する医薬組成物を提供する。ＣＤ３結合剤は、少なくとも０．９６８μｇ／ｍＬの親和性定数（Ｋｍ）でヒトＣＤ３と結合する抗体（またはそのＣＤ３結合フラグメント）である。そのｋｅｌは約１．３９ｄａｙ−１であり得る。さらに、ヒトに投与される場合、その半減期は約０．５０日であり得る。
【０１５６】
このＣＤ３結合剤は高濃度（約８ｍｇ〜約４８ｍｇ／日）では非線形ＰＫ、低濃度（約０．１〜約２１ｍｇ／日）では線形ＰＫを示し得る。ＣＤ３結合剤の他の特徴は本明細書においてオテリキシズマブ（ＴＲＸ４）に関して記載されているものであり得る。さらに、ＣＤ３結合剤は本明細書に記載の方法および被験体のいずれにおいても使用可能である。
【０１５７】
特定の実施形態では、動物に見られる病原性作用（例えば、投与計画の５日目以降）が、その動物に異なる投与計画が投与されていた場合にその日に見られるであろう病原性作用に比べて軽減または除去される。「病原性作用」とは、本明細書で用いる場合、所定の投与計画から直接的または間接的にもたらされる任意の有害な作用を意味する。病原性作用は、例えば、サイトカイン放出の増加、（エプスタイン・バーウイルス）ＥＢＶの活性化、または免疫原性であり得る。特定の実施形態では、前記の異なる投与計画は、漸増期間を欠く。特定の実施形態では、前記の異なる投与計画は、その異なる投与計画の１日目または２日目のいずれかに０．５ｍｇより高用量を含んでなる。
【０１５８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される、免疫関連疾患（例えば、糖尿病）を治療するための投与計画は、Ｆｃ（γ）受容体に対して低減された結合を示さない抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの同等の投与計画を投与される動物に比べて、少なくとも１つのサイトカインの放出レベルの低減をもたらす。例えば、少なくとも１つのサイトカインの放出は、少なくとも５０％、例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％またはそれを超える低減であり得る。特定の実施形態では、このようなサイトカインは、限定されるものではないが、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−γ、または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む炎症性サイトカインであり得る。当業者ならば他の炎症性サイトカインが分かり、本明細書に開示される投与計画のいずれかを投与された被験体においてそれらのレベルを測定することができる。
【０１５９】
医薬製剤
本明細書に記載の抗体または抗体フラグメントは、限定されるものではないが、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口、鼻腔、気管支、眼内、経皮（局所）、経粘膜、直腸および膣経路を含む、利用可能な任意の経路による送達用に処方することができる。抗体または抗体フラグメントは、送達薬剤（例えば、上記のような陽イオン性ポリマー、ペプチド分子輸送体、界面活性剤など）を薬学上許容される担体と組み合わせて含み得る。本明細書において「薬学上許容される担体」とは、医薬投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。本明細書に記載の抗体またはそのフラグメントを含んでなる医薬製剤に、補助的な活性化合物を配合することもできる。
【０１６０】
医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。非経口、皮内または皮下適用に使用する溶液または懸濁液は以下の成分：注射水、生理食塩水、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶剤などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファー；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整のための薬剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。
【０１６１】
注射用に好適な医薬組成物としては一般に、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調合製剤のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与では、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）(BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いずれの場合にも、組成物は無菌とすべきであり、容易なシリンジ操作性が存在する程度の流動性があるべきである。医薬製剤は理想的には製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されているべきである。一般に、適切な担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール(liquid polyetheylene glycol)など）ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸およびチメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物に等張性薬剤、例えば、糖、ポリアルコール（マンニトール、ソルビトールなど）または塩化ナトリウムを含めることが有利である。注射用組成物の吸収遅延は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０１６２】
無菌注射溶液は、適当な溶媒中に上記に挙げた成分の１つまたは組合せとともに必要量の抗体または抗体フラグメントを配合し、その後、必要に応じて濾過除菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒と上記に挙げたものからの必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに精製抗体または抗体フラグメントを配合することによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、例示的調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより予め濾過除菌されたその溶液から有効成分と所望の任意の付加的成分の粉末が得られる。
【０１６３】
経口組成物は一般に不活性希釈剤または可食担体を含む。経口療法の投与のためには、抗体または抗体フラグメントを賦形とともに配合することができ、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄液として使用するために液体担体を用いて調製することもできる。製薬上適合する結合剤および／またはアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤およびトローチ剤などは以下の成分または同等の性質の化合物のいずれを含んでもよい：微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。経口送達用の処方物には、消化管内での安定性を高め、かつ／または吸収を促進するための薬剤を配合することが有利であり得る。
【０１６４】
吸入投与では、抗体または抗体フラグメントおよび送達薬剤は、好ましくは、加圧容器または好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含むディスペンサー、またはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達される。本開示は特に鼻腔スプレー、吸入器または上気道および／または下気道への他の直接送達を用いる本組成物の送達を企図する。インフルエンザウイルスに対するＤＮＡワクチンの鼻腔内投与はＣＤ８Ｔ細胞応答を誘導することが知られており、気道の少なくとも一部の細胞が、この経路によって送達された場合のＤＮＡを取り込むことができ、本発明の送達薬剤が細胞取り込みを増進することが示唆される。ある特定の実施形態によれば、抗体または抗体フラグメントおよび送達薬剤は、エアゾール投与用の大型多孔質粒子として処方される。
【０１６５】
全身投与は経粘膜または経皮的手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与では、浸透させるバリアに適当な浸透剤を処方物に用いる。このような浸透剤は一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与用としては、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与の場合、精製ポリペプチドまたはタンパク質および送達薬剤は、一般に当技術分野で公知のように、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームとして処方される。
【０１６６】
特定の実施形態では、組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル送達系を含む徐放性処方物など、身体からの急速な排泄から抗体または抗体フラグメントを保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーが使用可能である。このような処方物の調製方法は当業者に明らかである。これらの材料はまたAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に入手することもできる。また、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染細胞に標的化するリポソームを含む）は、薬学上許容される担体として使用することもできる。これらは例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０１６７】
経口または非経口組成物は投与の容易性および用量の均一性のための単位投与形で処方することが有利である。本明細書において単位投与形は、治療する被験体に対する単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効抗体または抗体フラグメントを必要な製薬担体とともに含有する。
【０１６８】
前記抗体または抗体フラグメントは、様々な間隔で、異なる期間にわたって、例えば、約１〜１０週間、２〜８週間、約３〜７週間、約４、５または６週間の間、週に１回などとして投与することができる。当業者ならば、限定されるものではないが、疾患または障害の重篤度、過去の治療、被験体の健康状態および／または齢、および存在する他の疾患を含む特定の因子が被験体を効果的に治療するために必要とされる用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることが分かるであろう。一般に、本明細書に記載の抗体または抗体抗原結合フラグメントによる被験体の治療は単回の治療を含み得るが、多くの場合には、一連の治療を含み得る。さらに、適当な用量は抗体または抗体フラグメントの効力によって異なり、必要に応じて、例えば、予め選択された所望の応答が達成されるまで漸増用量の投与を行うなどによって特定のレシピエントに適合させることができると理解される。特定の動物被験体に対する特定の用量レベルは、使用する特定のポリペプチドまたはタンパク質の活性、被験体の齢、体重、健康状態、性および食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せおよび発現または活性の調整程度を含む種々の因子によって異なると理解される。
【０１６９】
本明細書に記載の医薬製剤は、容器、パックまたはディスペンサー内に、投与に関する説明書とともに含めることができる。
【０１７０】
併用療法
本明細書に記載の方法は、免疫関連疾患を治療するために、免疫療法クール（例えば、抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメント）を１以上の他の治療剤と併用投与することを含む。特定の実施形態では、このような治療剤は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントとともに免疫関連症状を治療するために（例えば、相加的または相乗的に）働く。抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントと併用投与可能な治療剤としては、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、コンジュゲート、核酸分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、小分子、ミメティック薬剤、合成薬物、無機分子および有機分子が挙げられる。例えば、治療剤は、失われた機能を回復させるために用いられる薬剤（例えば、糖尿病ではβ細胞増殖因子）、炎症を軽減するために用いられる薬剤（例えば、非ステロイド系抗炎症剤）、または抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの作用を補助するための薬剤（例えば、経口インスリン）であり得る。いくつかの実施形態では、失われた機能を回復させるために幹細胞または膵島細胞を移植することができる。
【０１７１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと併用する治療剤は免疫調節剤である。特定の実施形態では、このような免疫調節剤は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントとともに（例えば、相加的または相乗的に）働く。当業者に公知の種々の免疫調節剤（例えば、上記のもの）のいずれを、本明細書に開示されるように抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと併用投与してもよい。免疫調節剤は一般に、限定されるものではないが、炎症性応答、補体カスケード、白血球およびリンパ球分化、増殖、および／またはエフェクター機能、単球および／または好塩基球総数および免疫系の細胞間の細胞連絡を含む、被験体における免疫応答の１以上の側面に影響を及ぼす。付加的免疫調節剤の限定されない例としては、タンパク性薬剤、例えば、サイトカイン、ペプチドミメティクスおよび抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ｓｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、小分子、有機化合物および無機化合物が挙げられる。特に、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(malononitriloamindes)（例えば、レフルノミド(leflunamide)が挙げられる。免疫調節剤の他の例は例えば米国特許出願公開第２００５／０００２９３４  Ａ１の第２５９〜２７５段落に見出すことができる。特定の実施形態では、免疫調節剤は化学療法剤である。特定の実施形態では、免疫調節剤は化学療法剤以外の免疫調節剤である。
【０１７２】
特定の実施形態では、免疫関連疾患を治療するために抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと併用される治療剤は、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントとは異なる投与計画に従って患者に投与される。特定の投与形画が抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントを連続５日間患者に投与することを必要とする場合には、その患者に治療剤を一日だけ、２日、３日、４日、６日、７日、８日またはそれを超える連続日に投与してもよい。当業者ならば所定の治療剤に好適な投与計画が分かり、このような治療剤をその治療剤の効果的な投与計画に従って患者に投与することができる。
【０１７３】
本明細書に提供される方法および組成物の特定の実施形態を以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は例示の目的で示されるにすぎず、本発明の範囲または内容を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１７４】
例１
低Ｃペプチド分泌は新規発症１型糖尿病を有する成人における血糖変動の増大に関連している
血糖変動の増大が新規発症１型糖尿病（ＮＯＴ１ＤＭ）を有する成人におけるβ細胞機能低下のマーカーとなるかどうかを判定するために、グルコース変動とＣペプチドの関係を、ＮＯＴ１ＤＭを有する被験者における抗ＣＤ３モノクローナル抗体（オテリキシズマブ）の安全性および有効性の多国間プラセボ対照第３相試験ＤＥＦＥＮＤ−１に登録されている患者において評価した。オテリキシズマブはそれまでの第２層試験でインスリン分泌を保持させることが示されている。
【０１７５】
ＤＥＦＥＮＤ−１からの７２名の被験者を試験した。簡単に言えば、包含基準は次の通りである：年齢１２〜４５歳、今回の分析には１８〜４５歳の被験者を包含；Ｔ１ＤＭと診断されて９０日以内；ＢＭＩ＜３２；スクリーニングシミュレーションＣペプチドレベル＞０．２０および≦３．５０ｎｍｏｌ／Ｌ；少なくとも１つのＴ１ＤＭ関連自己抗体（ＧＡＤまたはＩＡ２）陽性を登録した。
【０１７６】
ベースライン評価の一環として、参加者は、標準プロトコールに従って行ったＭＭＴＴ中に測定されたＣペプチドレベルを有していた。Ｃペプチド分泌は追加免疫後１２０分の間測定し、Ｃペプチドの曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。また、ベースラインでは、被験者の血糖を１日７回、７日間モニタリングした。
【０１７７】
ベースラインデータを、β細胞機能（１２０分にわたって時間正規化したＣペプチドＡＵＣ）と血糖変動（自己モニタリング）との関係に関して調べた。本試験は各施設に付属する倫理委員会によって認可されたものであり、総ての被験者から書面でインフォームド・コンセントを得た（臨床試験識別番号ＮＣＴ００６７８８８６）。
【０１７８】
２回のグルコース変動測定値をＣペプチドとの関連、すなわち、平均一日リスクレンジ（ＡＤＲＲ）または平均血糖変動幅（ＭＡＧＥ）に関して評価した。ＡＤＲＲおよびＭＡＧＥは、Kovatchev et al. Diabetes Care, 29:2433-38 (2006);およびService et al., Diabetes, 19:644-655 (1970)によって記載されているように計算した。スピアマンの相関を用いて、十分なデータが得られた７２名の被験者におけるＣペプチドＡＵＣ、ＨｂＡ１ｃ、ＭＡＧＥおよびＡＤＲＲの間の関係を評価した。表２は、７２名の被験者に特徴的なベースラインを示す。
【０１７９】
【表２】
2013534925.tif 000008
【０１８０】
ＣペプチドＡＵＣとＡＤＲＲおよびＭＡＧＥの双方の間には有意な負の相関があった（表３）。ＨｂＡ１ｃとグルコース変動の両測定値の間の相関は、正の相関であり、有意であった。
【０１８１】
【表３】
2013534925.tif 000009
【０１８２】
Ｃペプチドと他の変数（例えば、ＭＡＧＥ、ＡＤＲＲおよびＨｂＡ１ｃ）との間の関係をさらに調べるために、ＣペプチドＡＵＣに基づき被験者を三分位数に分類した。これらの結果を表４に示す。図１は、時間正規化した被刺激ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ／分）の三分位数によるＡＤＲＲの箱ひげ図を含む。図２は、時間正規化した被刺激ＣペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ／分）の三分位数によるＡＤＲＲの箱ひげ図を含む。図１および２では、四角は２５〜７５パーセンタイルを表し、丸は四分位範囲の１．５倍を超える値を表す。図３では、代表的な被験者のグルコースレベルを示す。図３Ａでは、三分位数１を表す被験者のグルコースレベル（ＡＤＲＲ＝１９．３、ＣペプチドＡＵＣ＝０．４３ｎｍｏｌ／Ｌ／分）を経時的に示す。図３Ｂでは、三分位数３を表す被験者のグルコースレベル（ＡＤＲＲ＝１０．０、ＣペプチドＡＵＣ＝２．５８ｎｍｏｌ／Ｌ／分）を経時的に示す。
【０１８３】
【表４】
2013534925.tif 000010
【０１８４】
【表５】
2013534925.tif 000011
【０１８５】
まとめると、血糖変動は糖尿病の長期および短期合併症のリスクの上昇に関連している。ＮＯＴ１ＤＭを有する成人の一部が高い血糖変動を有し、内因性のインスリン分泌の低下に関連している。
【０１８６】
例２
新規発症１型糖尿病を有する成人の臨床属性
ＮＯＴ１ＤＭ患者は、診断後も、一般にハネムーン期間または部分的緩解期間と呼ばれる様々な期間、内因性インスリンを産生し続けることができる。ある個体が有意な量の内因性インスリンを産生しているかどうかは患者および提供者双方の注目点であり、臨床的判断を行う助けとなり得る。内因性インスリン産生の評価の現行標準は、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）に応答したＣペプチド分泌であるが、これは実施上利用できない場合が多い。
【０１８７】
本例は、Ｃペプチドにより測定される、高い残存インスリン分泌を有するＮＯＴ１ＤＭ成人の臨床的特徴、およびＭＭＴＴに応答したより高いＣペプチド分泌を相関している臨床パラメーターを調べた。また、１６歳未満の患者からのデータを用いて得られたインスリン用量調節ＨｂＡ１ｃ（ＩＤＡＡ１Ｃ）が成人集団のハネムーン期間を定義するために有用であるかどうかも決定した。小児集団におけるハネムーンの臨床定義としては９未満のＩＤＡＡ１Ｃが提案されている。Mortensen et al., Diabetes Care 32(8):1384-90 (2009) Epub 2009 May 12参照。
【０１８８】
ＤＥＦＥＮＤ−１からの１５８名の被験者を検討した。簡単に言えば、包含基準は次の通りである：年齢１２〜４５歳、今回の分析には１８〜４５歳の被験者を包含；Ｔ１ＤＭと診断されて９０日以内；ＢＭＩ＜３２；スクリーニングシミュレーションＣペプチドレベル＞０．２０および≦３．５０ｎｍｏｌ／Ｌ；少なくとも１つのＴ１ＤＭ関連自己抗体（ＧＡＤ、ＩＡ２またはＺｎＴ８）陽性を登録した。
【０１８９】
被験者は、ベースラインにおいて、標準プロトコールに従って行ったＭＭＴＴ中に測定されたＣペプチドレベルを有していた。Ｃペプチド分泌は１２０分の間測定し、Ｃペプチドの曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。被験者はまた来院前連続７日間インスリン食を維持し、ＨｂＡ１ｃ測定値を有していた。ベースライン評価からのデータ（オテリキシズマブまたはプラセボの投与前）を用い、高、中および低Ｃペプチド分泌を有する被験者の人口学的特徴および疾患関連特徴を調べた。本分析は、ＤＥＦＥＮＤ−１に参加し、利用可能なデータを有していた総ての成人被験者を含む。本試験は各施設に付属する倫理委員会によって認可されたものであり、総ての被験者から書面でインフォームド・コンセントを得た。
【０１９０】
ベースラインＣペプチドＡＵＣ、ＨｂＡ１ｃおよびインスリン使用データを分析した。１日インスリン使用は、１４日間のＭＭＴＴ内の７日間にわたって取り込まれた被験者の総インスリン使用記録（ＩＵ／ｋｇ）の平均として計算した。ＣペプチドＡＵＣは台形の法則に従って計算し、時間に関して正規化した（すなわち、ＡＵＣを１２０分で割った）。インスリン用量調節ＨｂＡ１ｃ（ＩＤＡＡ１Ｃ）は、ＨｂＡ１ｃ（％）＋（４×平均１日インスリン使用［ＩＵ／ｋｇ／日］）として計算した。ＭＭＴＴ後のベースラインＣペプチドＡＵＣ（１被験者当たり１つ）を低、中または高として分類した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、連続的パラメーター（すなわち、性別以外の総てのパラメーター）がＣペプチドＡＵＣ群（以下、Ｃペプチド群）間で異なるかどうかを評価した。さらに、スピアマンの相関係数を算定して、ＣペプチドＡＵＣとＩＤＡＡＣ、ＨｂＡ１ｃおよび平均１日インスリン使用との関係の強さを評価した。表６に、１５８名の被験者のベースラインの特徴を示す。
【０１９１】
【表６】
2013534925.tif 000012
【０１９２】
１５８名の成人被験者からのデータを含めた（表６）。低、中および高Ｃペプチド群をそれぞれ０．５未満、０．５〜１．２５および１．２５を超えるｎｍｏｌ／Ｌ／分と定義した。平均空腹時および最大刺激Ｃペプチドレベルは群間で有意に異なっていた。また、平均ＨｂＡ１ｃ、１日インスリン使用およびＩＤＡＡ１Ｃにも群間での有意差が見られた（表７）。図４Ａ〜４Ｃ参照。ＩＤＡＡ１Ｃスコアが９未満である１０９名の被験者のうち、９０名（８３％）が０．５ｎｍｏｌ／Ｌ／分未満のＣペプチドＡＵＣを有していた。図５参照。スピアマンの相関は、ＣペプチドＡＵＣとＩＤＡＡ１Ｃ、ＨｂＡ１ｃおよび１日インスリン用量との間で逆相関を示した（ｒ＝−０．２７、ｐ＜０．００１；−０．１６、ｐ＝０．０４；−０．３１、ｐ＜０．００１）。
【０１９３】
【表７】
2013534925.tif 000013
【０１９４】
糖尿病管理合併症試験(Diabetes Control and Complications Trial)（ＤＣＣＴ）に基づいて定義されるβ細胞機能の保存は、空腹時Ｃペプチド０．０８ｎｍｏｌ／Ｌ超および刺激Ｃペプチド０．２ｎｍｏｌ／Ｌである。これらの判定基準によれば、ＤＥＦＥＮＤ−１の低Ｃペプチド群の患者であっても、診断９０日内はβ細胞機能が保存されていた。低Ｃペプチド群の患者は、他の群の患者よりも高い平均１日インスリン要求およびＨｂＡ１ｃを有していた。患者は診断後、平均２か月で試験を受け、従って、患者の平均１日インスリン使用およびＨｂＡ１ｃは定常状態に達していたはずであることに留意されたい。９未満のＩＤＡＡ１Ｃ値はより高いＣペプチド分泌と関連していたが、群間で著しい重複が見られた。ＩＤＡＡ１Ｃは容易に計算され、Ｃペプチドの測定が利用できないまたは実用的でない場合にＣペプチド分泌を評価するための臨床実践において使用可能である。
【０１９５】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載してきたが、以上の記載は例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2013534925.tif 000014
【図２】
2013534925.tif 000015
【図３Ａ】
2013534925.tif 000016
【図３Ｂ】
2013534925.tif 000017
【図４Ａ】
2013534925.tif 000018
【図４Ｂ】
2013534925.tif 000019
【図４Ｃ】
2013534925.tif 000020
【図５】
2013534925.tif 000021
【国際調査報告】
2013534925.tif 000022
2013534925.tif 000023
2013534925.tif 000024
2013534925.tif 000025
2013534925.tif 000026