(57)【要約】  本発明はチロシンキナーゼ阻害剤としての４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体に関する。具体的には、式Ｉ（式Ｉ中の各置換基は明細書に定義されている）の化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物を記載する。式Ｉの化合物の製造方法、その医薬組成物及び医薬用途も記載する。式Ｉの化合物は有効なチロシンキナーゼ阻害剤である。2013505899.tif 000046
2013505899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013505899.tif 000041
｛式中、ＲはＣ１−６アルキルスルフィニル、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホンアミド、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、又は式：
【化２】
2013505899.tif 000042
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、及び１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから成る群より選択される）の基から選択される｝
の化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＲがＣ１−６アルキルスルフィニル、又は１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルフィニルから選択される、請求項１による式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＲがＣ１−６アルキルチオ、又は１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオから選択される、請求項１による式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＲがＣ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、又は１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホンアミドから選択される、請求項１による式Ｉの化合物。
【請求項５】
ＲがＣ１−４アルキルスルフィニル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホンアミド、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、又は式：
【化３】
2013505899.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−４アルキル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから成る群より選択される）の基から選択される、請求項１による式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項による式Ｉの化合物であって、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（アセトアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（Ｎ−エチルスルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、及び
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
から成る群より選択される前記の化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）適切な塩基の存在下有機溶媒などの適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【化４】
2013505899.tif 000044
の化合物、又はその塩若しくは反応性誘導体を、式ＩＩＩ：
【化５】
2013505899.tif 000045
の化合物、又はその適切な塩と反応させる工程、及び、
ｂ）その反応混合物を適切な還元剤で処理する工程であって、それにより式Ｉ（式中、Ｒは請求項１で定義された通りの意味を有する）の化合物を生ずる工程、
を含む、方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物及び所望により１種以上の医薬上許容できる担体又は賦形剤を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
（人間を含む）哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
（人間を含む）哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物の使用であって、
さらに、受容体型チロシンキナーゼに関連する前記病気若しくは疾患、受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ主導の腫瘍細胞の増殖及び転移、は、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌であり、例えばＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍及びＥＧＦ駆動の腫瘍であり、胆管、骨、膀胱、脳/中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含む、
使用。
【請求項１１】
治療及び（又は）予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための方法。
【請求項１２】
治療又は補助治療及び（又は）予防を必要とする（人間を含む）哺乳動物に、請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする該哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための方法。
【請求項１３】
治療及び（又は）予防を必要とする（人間を含む）哺乳動物に、請求項１〜６のいずれか一項による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする該哺乳動物における腫瘍又は癌の治療及び（又は）予防のための方法であって、
前記腫瘍又は癌はｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌を含み、例えばＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍及びＥＧＦ駆動の腫瘍であり、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医化学の分野に属し、具体的には、抗腫瘍活性を有する新しい部類の４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体及びその製造方法、及び（人間を含む）哺乳動物における、受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療のための医薬としての４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は人間の生命及び生活水準を厳しく脅かす主要な病気の一つである。世界保健機関（ＷＨＯ）の統計データによれば、腫瘍で死ぬ患者は世界で１年当り約６９０万人である。生活環境及び生活習慣は変化するので、腫瘍の罹患率及び死亡率は近年不健全な環境及びいくつかの不利な因子により次第に増加している。
【０００３】
腫瘍に対する伝統的な治療体制は、腫瘍を発見し破壊することにより行われている。現在、腫瘍細胞における細胞情報伝達経路の更なる研究及び腫瘍遺伝子並びに癌抑制遺伝子の作用に関する深い知識のおかげで、癌特定分子標的に反抗して方向付けられている抗腫瘍薬の開発は、より多くの注目を引き当該技術における研究焦点となっている。新しい治療体制として、腫瘍を標的とした治療が臨床的に適用され、近年顕著な進歩を得ている。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の情報経路が腫瘍細胞の増殖、区別、転移及びアポトーシスと密接に関連し（Ｌｉ  Ｓｕｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，２０００，５，３４４−３５３参照）、腫瘍を治療するためチロシンキナーゼ経路を妨げるか封鎖するのにプロテインチロシンキナーゼ阻害剤を使用することが出来る（Ｆａｂｂｒｏ  Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，２，３７４−３８１参照）ことは知られている。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、正常及び異常細胞の増殖で重要な腫瘍性タンパク質及び原型腫瘍性タンパク質ファミリーの構成員であり、異なる基質のチロシン残基を選択的にリン酸化し、アデノシン三リン酸から多数の重要タンパク質のチロシン残基へのγ−リン酸基の移動に触媒作用を及ぼし、フェノール性ヒドロキシルをリン酸化することが出来る酵素である。プロテインチロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型チロシンキナーゼ、及びＩＲ及びＪａｎｕｓキナーゼ等を含む（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８−５５５７参照）が、それらの大部分は受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、内生のプロテインチロシンキナーゼであり、多数の細胞の制御に関与し、細胞の増殖を開始する分裂促進的信号の伝達で重要な役割を果し、細胞の増殖及び区別を制御する。すべてのＲＴＫは同様な位相的構造を有するタイプＩの細胞膜にかかっている細胞表面タンパク質に属する、即ち、それらは細胞外の大きなグリコシル化リガンド結合ドメイン、膜を通って発生する疎水性ドメイン、及び細胞内のチロシンキナーゼ触媒ドメイン、及び制御系列を有する。リガンド結合（例えば、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）又はＥＧＦＲの結合）は、受容体における部分的に符号化された受容体キナーゼの活性化を招き、それにより重要なチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞膜を横切って増殖情報伝達に至ることが知られている。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外のリガンド結合ドメインにおける異なる構造の副次的単位に基づいて４個の異なる部分群に分けることが出来（Ｕｌｌｒｉｃｈ  Ａ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９０，６１，２０３−２１２参照）、第一の部分群（即ち、ｅｒｂＢファミリー）は上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、ＨＥＲ３／ｃ−ｅｒｂＢ３、等を含み、第二の部分群はインスリン受容体、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）受容体、等を含み、第三の部分群はＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−Ｋｉｔ、等を含み、更なる部分群はＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＦＧＦＲ−４、等を含み、ここで第三及び第四の部分群は５個及び３個の細胞外免疫グロブリン様ドメインをそれぞれ含有している。相当するリガンドに結合後、ＲＴＫは、受容体におけるホモ二量体又はヘテロ二量体の形成を開始し、ＰＴＫを活性化し、アデノシン三リン酸から受容体のチロシン残基へのリン酸基の移動に触媒作用を及ぼしてチロシン残基をリン酸化することが出来る。受容体の自働リン酸化は、二つの効果、即ち、イフェクトタンパク質の固有触媒活性の活性化及び結合部位の形成を生み出し、それにより下流のシグナル分子を活性化する（Ｚｈｕ  Ｘｉａｏｆｅｎｇら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，２００２，３７，２２９−２３４及びＤｅｎｇ  Ｘｉａｏｑｉａｎｇら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，２００７，４２，１２３２−１２３６参照）。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼの主要な情報伝達経路には、Ｒａｓ（レトロウイルス関連ＤＮＡ配列）／Ｒａｆ（急速促進線維肉腫）／ＭＡＰＫ（有糸分裂促進剤活性化プロテインキナーゼ）経路及びＰＩ−３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ）／Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ、ＰＫＢ）経路が含まれる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ経路は主に細胞の増殖及び生存を制御する。ＭＡＰＫは分裂促進シグナルであり、活性化されたＭＡＰＫは細胞核中に入り、リン酸化による転写調節因子（例えば、Ｅｌｋｌ、Ｅｔｓｌ、ｃ−Ｍｙｃ、等）を活性化し、それにより細胞周期及び形質転換過程を妨げ、腫瘍の形成を招く。ＭＡＰＫは又タンパク質及び基質の劣化を誘発し、細胞転移を促進し、腫瘍増殖を維持することが出来る（Ｌｉｅｂｍａｎｎ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２００１，１３，７７７−７８５参照）。ＰＩ−３Ｋ／Ａｋｔ情報伝達経路は、細胞増殖、細胞消滅抑制、侵入、及び転移過程を含み、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ経路と同じ重要な役割を果すが、ここでＡｋｔは細胞核中に移動し、リン酸化によるより多くの転写調節因子（例えば、ＦＫＨＲＬ１、ＮＦ−ｋＢ、Ｂｃｌ−２等）を制御し、それにより細胞消滅を起こした遺伝子の発現を抑制し、Ａｋｔは又、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）及び哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）をリン酸化し、それ故にサイクリンＤを更に制御し、そして一連の阻害性タンパク質（例えば、２１ＣＩＰＩ及びｐ２７ＫＩＰＩ）をリン酸化し、短縮細胞周期をもたらし、腫瘍形成を招くことがことが出来る（Ｓｈａｗ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４１，４２４−４３０参照）。従って、ＰＴＫにより触媒作用を及ぼされた受容体のリン酸化は、細胞増殖を究極的に促進し、腫瘍形成と直接関連する細胞消滅を抑制する。
【０００７】
公知の研究結果が示しているように、Ｂｃｒ−ａｂｌ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ等などの受容体型チロシンキナーゼは腫瘍に苦しむ患者で過剰に発現されおり、特に、ｅｒｂＢファミリー（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、等）の過剰発現は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，７，１８５０−１８５５参照）、白血病（Ｊｏｓｅ  Ｉｇｎａｃｉｏ  Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏａｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｖｔｏｇｅｎｅｔ，２００１，１２７，１７４−１７６参照）、胃腸癌（Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ  Ｓ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３−１１１３及びＲｏｓｓ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，１９，５５４−５５８参照）、乳癌（Ｋｌｉｇｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，１９９４，２９，７３−８３参照）、前立腺癌（Ｓｃｈｅｒ  Ｈ．Ｉ．ら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，２０００，９２，１８６６−１８６８参照）、卵巣癌（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  Ｉ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，６１，２４２０−２４２３参照）、頭部及び頚部癌（Ｓｈｉｇａ  Ｈ．ら、Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ，２０００，２２，５９９−６０８参照）、等などの多数のヒト癌において検出することが出来る。より多くのヒト癌組織における受容体型チロシンキナーゼの発現及びＰＴＫシグナル経路と腫瘍との間の関係は更に深く研究されているので、この種の標的部位は必然的に腫瘍に対する治療体制において革新を生み出す。
【０００８】
多数の腫瘍細胞には異常な情報伝達経路が存在する、例えば、ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現は通常上皮細胞由来の腫瘍において見られ、ＰＤＥＦＲタンパク質の過剰発現は通常神経膠腫において見られ、Ｂｃｒ−Ａｂｌの過剰活性化はＣＭＬにおいて見られる、等である。１種以上の受容体の誤った制御の結果として、多発性腫瘍は臨床的により侵略的となり、従って悪い予後診断と密接に関連する（Ｒｏｓｓ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４−５６８参照）。前記の臨床的発見に加えて、多数の臨床的研究が示しているように、ｅｒｂＢファミリーにおけるチロシンキナーゼは細胞化生に関連する、即ち、１種以上のｅｒｂＢ受容体は多数の細胞株において過剰発現されており、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２タンパク質は核酸を入れられて非腫瘍細胞の中に入るとこれらの細胞を変質させることが出来る。更に、多数の臨床前研究が示しているように、１種以上のｅｒｂＢ受容体の活性は、抗増殖効果を誘起する小分子阻害剤又は阻害性抗体を使用することにより除去される（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  Ｊ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６５５０−６５６５参照）。
【０００９】
近年、新規な目標抗腫瘍薬を開発することは、細胞情報伝達経路の妨害に焦点が絞られている。情報伝達阻害剤は、細胞毒性によるよりもむしろ腫瘍の残存及び増殖シグナルの下方制御により細胞消滅を促進し、従ってその選択性は高く中毒性副作用は低い。現在、腫瘍を治療するために臨床的に適用されている数ダースの情報伝達阻害剤が存在し、それらは主に抗腫瘍薬としてのチロシンキナーゼ阻害剤であり、例えば、４−（置換アニリノ）キナゾリンの構造を有する化合物の開発が、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（Ｉｒｅｓｓａ）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（Ｔａｒｃｅｖａ）、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、等などの、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの標的部位に反抗して方向付けられた小分子阻害剤を目的として促進されている。
【００１０】
Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂは、Ｉｒｅｓｓａという商標名でＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発されたＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、臨床的に研究されて日本で２００２年にそして米国で２００３年に市場に出され、事前の化学療法を受けた進行性又は転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の治療に必要とされる最初のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂは、Ｔａｒｃｅｖａという商標名でＯＳＩにより開発され、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＲｏｃｈｅに譲渡され、アメリカで２００４年に市場に出されたＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、ＮＳＣＬＣ及び膵臓癌の治療に必要とされている。Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂは、ＮＳＣＬＣの治療に対する最初の世代のアニリノキナゾリン小分子阻害剤に属し、進行ＮＳＣＬＣに対し生き残り効果を示すことが確認されている唯一のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂは、種々のＮＳＣＬＣに有効であり、良好な耐性を有し、骨髄抑制及び細胞毒性を全く示さず、患者の生存を著しく延ばし生活水準を改善することが出来る。Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（Ｔｙｃｅｒｂという商標名を有する）は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより開発されたＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の二重阻害剤であり、シグナル受容体阻害剤よりも高い、腫瘍増殖及び生存の情報伝達に対する阻害活性を示す。Ｌａｐａｔｉｎｉｂは、２００７年にアメリカの食品医薬品局により承認され、ＨＥＲ２の過剰発現を伴いアントラサイクリン、タキサン及びトラスツズマブら、化学療法を受けた進行性又は転移性の乳癌の治療にカペシタビンとの組み合わせで必要とされた。
【００１１】
なお、公開された特許出願  ＷＯ  ９６／３３９７７、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９８／１３３５４、ＷＯ  ００／５５１４１、ＷＯ  ０２／４１８８２、ＷＯ  ０３／８２２９０  及び  ＥＰ  ８３７０６３  はすべて、４−位にアニリノ基で又は６−及び（又は）７−位に置換基で置換されたある種のキナゾリン誘導体を開示しているが、それらは受容体型チロシンキナーゼの阻害活性を有している。
【００１２】
新規なターゲティング抗癌薬としての小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍の治療及び予防に対し新たな扉を開き、又それらはわずかな副作用及び良好な耐性を有する。数ダースの小分子チロシンキナーゼ阻害剤は腫瘍の臨床的治療に著しい貢献をしたけれども、現在のチロシンキナーゼ阻害剤よりも良い生体内活性及び（又は）改良薬理作用を有する更なる化合物を見出すことが必要とされている。従って、新規で改良された又はより有効なチロシンキナーゼ阻害剤を開発し、かかる新規な阻害剤と公知の標的タンパク質との関係及びその作用メカニズムを深く研究することは、腫瘍の臨床的治療にとって非常に重要な意義がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ  ９６／３３９７７
【特許文献２】ＷＯ  ９７／３００３５
【特許文献３】ＷＯ  ９８／１３３５４
【特許文献４】ＷＯ  ００／５５１４１
【特許文献５】ＷＯ  ０２／４１８８２
【特許文献６】ＷＯ  ０３／８２２９０
【特許文献７】ＥＰ  ８３７０６３
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｌｉ  Ｓｕｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，２０００，５，３４４−３５３
【非特許文献２】Ｆａｂｂｒｏ  Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，２，３７４−３８１
【非特許文献３】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８−５５５７
【非特許文献４】Ｕｌｌｒｉｃｈ  Ａ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９０，６１，２０３−２１２
【非特許文献５】Ｚｈｕ  Ｘｉａｏｆｅｎｇら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，２００２，３７，２２９−２３４
【非特許文献６】Ｄｅｎｇ  Ｘｉａｏｑｉａｎｇら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ，２００７，４２，１２３２−１２３６
【非特許文献７】Ｌｉｅｂｍａｎｎ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２００１，１３，７７７−７８５
【非特許文献８】Ｓｈａｗ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４１，４２４−４３０
【非特許文献９】Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，７，１８５０−１８５５
【非特許文献１０】Ｊｏｓｅ  Ｉｇｎａｃｉｏ  Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏａｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｖｔｏｇｅｎｅｔ，２００１，１２７，１７４−１７６
【非特許文献１１】Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ  Ｓ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３−１１１３
【非特許文献１２】Ｒｏｓｓ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，１９，５５４−５５８
【非特許文献１３】Ｋｌｉｇｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ，１９９４，２９，７３−８３
【非特許文献１４】Ｓｃｈｅｒ  Ｈ．Ｉ．ら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，２０００，９２，１８６６−１８６８
【非特許文献１５】Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  Ｉ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，６１，２４２０−２４２３
【非特許文献１６】Ｓｈｉｇａ  Ｈ．ら、Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ，２０００，２２，５９９−６０８
【非特許文献１７】Ｒｏｓｓ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４−５６８
【非特許文献１８】Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  Ｊ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６５５０−６５６５
【非特許文献１９】Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  Ｇ．  Ｐｅｔｒｏｖら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４６８６−４６９１
【非特許文献２０】Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１
【非特許文献２１】Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．のＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．  ３３
【非特許文献２２】Ｒｕｓｎａｋら、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ，２００７，４０，５８０−５９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、チロシンキナーゼに対し有効な阻害作用を有する新規な化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉの４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体がチロシンキナーゼに対する有効な阻害作用及び（又は）良好な生体内薬物動態を有することを見出した。本発明は該発見に基づいて達成されている。
【００１７】
従って、本発明の第一局面は、式Ｉ：
【化１】
2013505899.tif 000003
｛式中、ＲはＣ１−６アルキルスルフィニル、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホンアミド、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、又は式：
【００１８】
【化２】
2013505899.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−６アルキル、及び１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから成る群より選択される）の基から選択される｝
の化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
第一局面の態様によれば、本発明は、ＲがＣ１−６アルキルスルフィニル、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルフィニルから選択される式Ｉの化合物を提供する。本発明の式Ｉ化合物の一態様において、ＲはＣ１−４アルキルスルフィニル、又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルフィニルから選択される。
【００２０】
第一局面の態様によれば、本発明は、ＲがＣ１−６アルキルチオ、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオから選択される式Ｉの化合物を提供する。本発明の式Ｉ化合物の一態様において、ＲはＣ１−４アルキルチオ、又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルチオから選択される。
【００２１】
第一局面の態様によれば、本発明は、ＲがＣ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、又は１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホンアミドから選択される式Ｉの化合物を提供する。本発明の式Ｉ化合物の一態様において、ＲはＣ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホンアミドから選択される。
【００２２】
第一局面の態様によれば、本発明は、Ｒが１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルスルホニルから選択される式Ｉの化合物を提供する。本発明の式Ｉ化合物の一態様において、Ｒは１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホニルから選択される。
【００２３】
第一局面の態様によれば、本発明は、Ｒが式：
【００２４】
【化３】
2013505899.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は本発明の第一局面による式Ｉの化合物に対して定義された意味を有する）の基から選択される式Ｉの化合物を提供する。本発明の式Ｉ化合物の一態様において、Ｒは式：
【００２５】
【化４】
2013505899.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−４アルキル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから成る群、例えば、水素、メチル、エチル、及びトリフロオロメチルより選択される）の基から選択される。
【００２６】
第一局面の態様によれば、本発明は、ＲがＣ１−４アルキルスルフィニル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホンアミド、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、又は式：
【００２７】
【化５】
2013505899.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、Ｃ１−４アルキル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから成る群より選択される）の基から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
第一局面の態様によれば、本発明は、前記ハロゲンがフッ素、塩素又は臭素から選択される式Ｉの化合物を提供する。一態様において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素、好ましくはフッ素から選択される。
【００２９】
第一局面の態様によれば、本発明は、前記アルキルが線状又は分岐状アルキル基である式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
第一局面の態様によれば、本発明は、前記アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルから成る群より選択される式Ｉの化合物を提供する。一態様において、前記アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選択される。一態様において、前記アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、及びｎ−ブチルから選択される。
【００３１】
第一局面の態様によれば、本発明は、前記の医薬上許容できる塩が塩酸塩、硫酸塩、メシレート、キシレンスルフォン酸塩、フマル酸塩、及びマレイン酸塩から成る群より選択される式Ｉの化合物、又はその水和物などの溶媒和物を提供する。
【００３２】
第一局面の態様によれば、本発明は、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（アセトアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（Ｎ−エチルスルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、及び
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
から成る群より選択される式Ｉの化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
第一局面の態様によれば、本発明は、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、及び
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
から成る群より選択される式Ｉの化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
第一局面の態様によれば、本発明は、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、及び
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン、
から成る群より選択される式Ｉの化合物、又はその医薬上許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
本発明の第二局面は、以下の工程：
ａ）適切な塩基の存在下有機溶媒などの適切な溶媒中で、式ＩＩ：
【００３６】
【化６】
2013505899.tif 000008
の化合物、又はその塩若しくは反応性誘導体を、式ＩＩＩ：
【００３７】
【化７】
2013505899.tif 000009
の化合物、又はその適切な塩と反応させる工程、及び、
ｂ）その反応混合物を適切な還元剤で処理する工程であって、それにより式Ｉ（式中、Ｒは本発明第一局面の任意の態様で定義された通りの意味を有する）の化合物を生ずる工程、
を含む、本発明の第一局面の態様による式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【００３８】
第二局面の態様によれば、本発明は、塩基がトリエチルアミン、トリエタノールアミン、アルキルジメチルアミン、及びナトリウムメトキシド等などの有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び炭酸ナトリウム等などの無機塩基であっても良い、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一態様において、塩基はトリエチルアミンである。
【００３９】
第二局面の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物の塩が塩酸塩、硫酸塩、及び硝酸塩等から成る群より選択される、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一態様において、式ＩＩＩの化合物の塩は塩酸塩である。
【００４０】
第二局面の態様によれば、本発明は、還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、等から成る群より選択される、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一態様において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。他の態様において、還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４１】
第二局面の態様によれば、本発明は、所望により式ＩＩ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ中のどの官能基も保護されている、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００４２】
本発明の第二局面による方法において、必要なら、いくつかの基（例えば、アミノ、ヒドロキシル基等）は、式Ｉの化合物の製造中望ましくない反応を防ぐために保護する必要があり、他方保護基は適切な時に保護を取り除く。このような例は述べるには多過ぎ、具体的には述べない保護基及び脱保護方法の使用は、すべて本発明の範囲内である。
【００４３】
本発明の第二局面による方法において、式ＩＩの化合物は当該技術における公知技術に従って当業者により製造することが出来、典型的な方法において、式ＩＩの化合物は、参考文献、例えば、Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  Ｇ．  Ｐｅｔｒｏｖら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４６８６−４６９１に従って製造することが出来る。
【００４４】
本発明の第三局面は、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物、及び所望により１種以上の医薬上許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明の第四局面は、（人間を含む）哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための医薬の製造における、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明の第四局面は又、（人間を含む）哺乳動物における、受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための医薬の製造における、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００４７】
本発明により完全に予測できることであるが、本発明の化合物は、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含む、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍、及びＥＧＦ駆動の腫瘍を治療するのに使用することが出来る。従って、上記用語、「受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患」、及び「受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍」又は「受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移」に含まれる腫瘍又は癌は、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含む、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍、及びＥＧＦ駆動の腫瘍を含んでいても良い。
【００４８】
本発明の第五局面は、治療及び（又は）予防を必要とする哺乳動物に、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための方法に関する。
【００４９】
本発明の第五局面は又、治療又は補助治療及び（又は）予防を必要とする（人間を含む）哺乳動物に、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための方法にも関する。
【００５０】
本発明の第五局面は更に、治療及び（又は）予防を必要とする（人間を含む）哺乳動物に、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物を治療的に有効な量投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における腫瘍又は癌の治療及び（又は）予防のための方法であって、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含み、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍、及びＥＧＦ駆動の腫瘍を含む、腫瘍又は癌の治療及び（又は）予防のための方法にも関する。
【００５１】
本発明の第六局面は、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物、及び所望により１種以上の医薬上許容できる担体又は賦形剤を含む、受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明の第六局面は又、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物、及び所望により１種以上の医薬上許容できる担体又は賦形剤を含む、（人間を含む）哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための医薬組成物にも関する。
【００５３】
本発明の第六局面は更に、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物、及び所望により１種以上の医薬上許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物であって、（人間を含む）哺乳動物における、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含み、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍、及びＥＧＦ駆動の腫瘍を含む、腫瘍又は癌の治療及び（又は）予防のための医薬組成物にも関する。
【００５４】
本発明の第七局面は、受容体型チロシンキナーゼに関連する病気又は疾患の治療及び（又は）予防のための、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
本発明の第七局面は又、（人間を含む）哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ媒介の腫瘍、又は受容体型チロシンキナーゼ駆動の腫瘍細胞の増殖及び転移の治療又は補助治療及び（又は）予防のための、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物にも関する。
【００５６】
本発明の第七局面は更に、（人間を含む）哺乳動物における腫瘍又は癌であって、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮、外陰部、等の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫、等などの非固形腫瘍を含み、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、ＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が過剰に発現されている腫瘍、及びＥＧＦ駆動の腫瘍を含む、前記の腫瘍又は癌の治療及び（又は）予防のための、本発明第一局面の任意の態様による式Ｉの化合物にも関する。
【００５７】
本発明の任意の局面又はかかる任意局面の任意の態様における特徴は、他の任意の局面又はかかる他の任意局面の任意態様に、それらが互いに矛盾しないならば、当てはまり得る。勿論、それらが逆である場合、必要なら、相応する特徴を適切に修正することが出来る。本発明において、例えば、「本発明第一局面の任意の態様」という表現が述べられている場合、用語「任意の」は本発明第一局面の任意の従属的局面を表し、他の局面に関する同様の表現が述べられている場合、この用語は同じ意味を有する。
【００５８】
本発明を以下の通り更に説明する。
本発明で引用したすべての参考文献は本願明細書に引用して援用し、もしもこれらの参考文献で表現された意味が本発明で定義されたものと異なるならば、本発明における表現を優先させる。なお、本発明での使用用語及び句は、特に断りのない限り、当業者に周知の普通の意味を有する。それにもかかわらず、本発明ではこれらの用語及び句をより詳細に更に例証し説明することが望ましい。もしも述べられた用語及び句がそれらの普通の意味と異なる意味を有するならば、本発明で表現された意味を優先させる。
【００５９】
本発明の式Ｉの化合物において、キナゾリン環は以下の典型的な順序：
【００６０】
【化８】
2013505899.tif 000010
に従って番号付けすることが出来る。
【００６１】
本願明細書での使用用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表現する。
【００６２】
本発明において、述べられている場合、使用用語「ヒドロカルビル」はアルキル、アルケニル及びアルキニルを含む。
【００６３】
本発明において、述べられている場合、使用用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は当該技術で周知の普通の意味を有し、それらは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロペニル、プロピニルであるが、それらに限定されない線状又は分岐状のヒドロカルビル基であり、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は又集合的に「ヒドロカルビル」又は「脂肪族ヒドロカルビル」と呼ぶことも出来る。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物を合成する方法において、使用されるすべての原料は、特別の定めのない限り、従来技術により製造するか、又は従来技術で公知の方法により製造するか、又は商業的に入手することが出来る。上記反応計画で使用される中間体、原料、試薬及び反応条件はすべて、当業者により修正することが出来る。なお、当業者は又、本発明の第二局面の方法により本発明に列挙されない式Ｉの他の化合物を合成することも出来る。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物は、過敏症などの不都合な効果を生成しない限りにおいて、追加の活性成分と組み合わせて使用することが出来る。
【００６６】
本発明の式Ｉに示される活性化合物は、抗癌剤単独として、又は１種以上の追加抗腫瘍薬と組み合わせて使用することが出来る。組み合わせ治療は、治療成分の各々を同時に、順序正しく、又は別個に投与することにより行われる。
【００６７】
本発明において、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む製品、及び指定された量の種々の指定成分を組み合わせることにより直接的に又は間接的に得られる任意の製品を表現する。
【００６８】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される医薬上許容できる塩の形で使用することが出来る。用語「医薬上許容できる塩」は、過剰の毒性、刺激、過敏症、等なしに人間又は下等動物の組織と接触するのに適していて、信頼できる医学的決定の範囲内にある効果／危険の妥当な比率と釣り合った塩を表現する。医薬上許容できる塩は当該技術において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ等は詳細な医薬上許容できる塩を記載している（Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１参照）。該塩は、本発明の化合物の最終的分離精製過程においてその場で製造するか、又は本発明化合物の遊離の塩基性官能基と適切な有機酸との反応により単独で製造することが出来る。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸塩、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプチレート（ｈｅｐｔｙｌａｔｅ）、カプロン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエシレート（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ニコチネート、２−ナプシレート（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、シュウ酸塩、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トシレート、及びウンデカン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。同様に、アルカリ性の窒素含有基は、以下の物質、即ち、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジペンチルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ドデシル、テトラデシル及びオクタデシルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル、臭化フェニルエチルなどのアルアルキルハロゲン化物等を用いて四級化することが出来る。それ故に、水又は油に溶解性又は分散性の製品を得ることが出来る。医薬上許容できる酸付加塩を形成することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。
【００６９】
塩基付加塩は、本発明化合物の遊離のカルボン酸部分を適切な塩基と反応させることにより、本発明化合物の最終的分離精製過程においてその場で製造することが出来、該塩基は、例えば、医薬上許容できる、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、又はアンモニア、又は有機の第一級アミン、第二級アミン若しくは第三級アミンであっても良い。
【００７０】
医薬上許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアルミニウム等などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の陽イオン、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びエチルアンモニウム等を含む非中毒性第四アンモニウム及びアミン陽イオンに基づいた塩を含むが、それらに限定されない。塩基付加塩を形成することができる典型的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、等が挙げられる。
【００７１】
本発明の式Ｉの化合物は更に、それらの異性体、ラセミ体、光学異性体、ジアステレオマー、光学異性体に富む生成物、溶媒和物及びエステルを含み、又本発明の式Ｉの化合物、及びそれらの異性体、ラセミ体、光学異性体、ジアステレオマー、光学異性体に富む生成物、溶媒和物及びエステルは更に、水和物、アルコール溶媒和物、等などの溶媒和物を形成することが出来る。該化合物は更に、プロドラッグ、即ち、生体内代謝後に活性成分を放出することが出来る形であっても良い。適切なプロドラッグ誘導体を選択し調製することは、当業者にとって周知の事実である。一般的に、本発明の目的に対して、水、エタノールなどの医薬上許容できる溶媒を用いた本発明化合物の溶媒和物は、非溶媒和物の形の本発明化合物と同等である。
【００７２】
本発明の医薬組成物における種々の活性成分の実際的投与量レベルは、活性化合物の決められた量が特定の患者、投薬形態、投与様式において望ましい治療反応を生ずるように、変化させることが出来る。投与量レベルは、具体的化合物の活性度、投与経路、治療すべき病気の厳しさ、及び患者の状態と過去の病歴によって決定しなければならない。しかしながら、当該技術における伝統的な方法は、化合物の投与量を、望ましい治療効果を達成するためのレベルよりも低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに充分なレベルまで徐々に増加させることである。
【００７３】
前述の又は他の治療及び（又は）予防において、治療的に及び（又は）予防的に有効な量の本発明の化合物は、純粋な化合物の形で、又はその医薬上許容できるエステル又はプロドラッグの形で使用することが出来る。その代わりに、該化合物は、該化合物及び１種以上の医薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物を経由して投与することが出来る。本発明の化合物の「治療的に及び（又は）予防的に有効な量」という用語は、該化合物が予防的に及び（又は）治療的に妥当な効果／危険の比率を達成するのに充分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の一日当りの全量は、信頼できる医学的決定の範囲内で医師により決定しなければならいことを理解すべきである。いくらかの特定患者に関しては、治療の特定量は、治療すべき病気及びその厳しさ、使用される特定化合物の活性度、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食べ物、使用される特定化合物の投与の時間及び経路及び排泄速度、特定化合物と組み合わせて又は同時に投与される薬、及び医薬の技術で周知の同様な因子を含む種々の因子に基づいて決定しなければならない。例えば、化合物の投与量を、望ましい治療効果を達成するためのレベルよりも低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに充分なレベルまで徐々に増加させることは、当該技術において普通の方法である。一般に、哺乳動物、特に人間に対する式Ｉの化合物の投与量は、１日当り体重１ｋｇ当り０．００１〜１０００ｍｇ、例えば、１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇ、１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１０ｍｇであっても良い。
【００７４】
有効量の本発明化合物を含む医薬組成物は、当業者に周知の医薬上許容できる担体を使用することにより調製することが出来る。それ故に、本発明は更に、１種以上の非中毒性の医薬上許容できる担体を配合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、経口投与、非経口的注射、又は直腸投与のために固形状または液体状で具体的に配合することが出来る。
【００７５】
医薬組成物は、投与を促進するために多くの投薬形態、例えば、経口用製剤（例えば、錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液）；注射可能な製剤（例えば、注射可能な溶液又は懸濁液、又は注射前に水を加えることによりすぐに使用できる注射可能な乾燥粉末）で配合することが出来る。医薬組成物における担体は、経口用製剤に対して、結合剤（例えば、澱粉、典型的にはトウモロコシの現存澱粉、小麦又は米、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン）、希釈剤（例えば、乳糖、Ｄ形グルコース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリセロール）、潤滑剤（例えば、二酸化珪素、タルク、ステアリン酸又はその塩、典型的には現存するステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）を含み、必要なら、澱粉、寒天、アルギン酸又はその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウムなどの分解剤、及び（又は）発泡混合物、共溶剤、安定剤、懸濁剤、着色剤、香料添加剤、等を更に含み、注射可能な製剤に対して、保存料、可溶化剤、安定剤等を含み、局所用の製剤に対して、基材、希釈剤、潤滑剤、保存料、等を含む。該医薬品は経口的に又は非経口的に（例えば、静脈に、皮下に又は局所に）投与することが出来、もしもいくつかの薬が胃の状況で安定でないならば、それらは配合された腸溶性錠剤であっても良い。
【００７６】
より具体的に、本発明の医薬組成物は、人間又は他の哺乳動物に対して経口的に、直腸に、非経口的に、管腔内に、経膣的に、腹腔内に、局所に（例えば、粉末、軟膏、又は滴により）、頬側に、投与するか、又は口腔用スプレー又は鼻腔用スプレーとして投与することが出来る。該文脈における用語「非経口的」は、静脈の、筋肉内の、腹腔内の、胸郭内の、皮下の及び関節内の注射又は注入を含む投与様式を表現する。
【００７７】
非経口的注射に適した組成物は、生理的に容認できる殺菌した水性又は非水性溶剤、分散剤、懸濁剤、又は乳化剤、及び殺菌した注射可能な溶液又は分散液を形成するための滅菌分散剤を含むことが出来る。適切な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、植物油（例えば、オリーブ油）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル及びそれらの適切な混合物が含まれる。
【００７８】
これらの組成物は更に、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの賦形剤を含むことが出来る。ニパギン、ノーチサン（ｎａｕｔｉｓａｎ）、フェノール、ソルビン酸、等などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤の使用は、微生物と戦う効果を確実にすることが出来る。砂糖、塩化ナトリウム、等などの等張化剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延用物質の使用は、注射可能な投薬形態の吸収を延長することが出来る。
【００７９】
該懸濁液は該活性化合物の他に更に、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタン、微結晶性セルロース、水酸化メタ−アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、又はこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことが出来る。
【００８０】
或る場合には、薬の効果を延長するために、皮下に又は筋肉内に投与された薬の吸収速度を減少させることが望ましい。これは、水溶性の悪い結晶又は非晶質形状の液体懸濁液を使用することにより達成することが出来る。このように、薬の吸収速度はその溶解速度に依存するが、一方該溶解速度は結晶の大きさ及び形状に依存する。若しくは、非経口投与された薬の吸収遅延は、該薬を油媒体に溶解又は分散させることにより達成することが出来る。
【００８１】
注射可能な持続性医薬投薬形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中に薬のマイクロカプセル基材を形成することにより調製することが出来る。薬の放出速度は、薬対ポリマーの比及び具体的に使用されるポリマーの性質により制御することが出来る。生物分解性ポリマーの他の例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能な持続性医薬投薬形態は又、体内組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬を包埋することによっても調製することが出来る。
【００８２】
注射可能な製剤は、細菌除去用フィルターを用いたろ過により又は滅菌固体組成物の形状をした殺菌剤を配合することにより殺菌することが出来、該固体組成物は臨床応用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体中に溶解又は分散させることが出来る。
【００８３】
本発明の化合物又はその組成物は、経口的に又は非経口的に投与することが出来る。経口投与用のそれらのものは錠剤、カプセル、被覆された投薬形態であっても良く、非経口投与用の医薬品は注射薬及び坐薬であっても良い。これらの製剤は当業者に周知の方法により調製される。錠剤、カプセル及び被覆された投薬形態を製造するために、使用される賦形剤は、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、シリカ、ポリエチレングリコールなどの普通に使用される賦形剤であり、液体投薬形態に使用される溶剤は水、エタノール、プロピレングリコール、植物油（例えば、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、等）である。本発明の化合物を含む製剤は更に、界面活性剤、潤滑剤、錠剤分解物質、保存料、香料添加剤及び着色剤、等などの他の賦形剤を含むことが出来る。錠剤、カプセル、被覆された投薬形態、注射薬及び坐薬において、本発明の式Ｉ化合物の投与量は、単一投薬形態に存在する該化合物の量で表現される。単一投薬形態において、本発明の式Ｉ化合物の量は通常１〜５０００ｍｇであり、好ましい単一投薬形態は１０〜５００ｍｇを含有し、より好ましい単一投薬形態は２０〜３００ｍｇを含有する。具体的に、本発明で提供される経口投与用の固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。かかる固体投薬形態において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウム及び（又は）以下の物質、即ち、ａ）澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及びアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバ澱粉、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの分解剤、ｅ）パラフィンワックスなどの溶液遮断薬、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セタノール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤、などの少なくとも１種の不活性な医薬上許容できる賦形剤又は担体と混合することが出来る。カプセル、錠剤及びピルの場合、これらの投薬形態は又緩衝剤を含んでいても良い。
【００８４】
同様なタイプの固体組成物は、軟質カプセル及び硬質カプセルの充填剤としても使用することが出来る乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用している。
【００８５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体投薬形態は、調合医薬の分野で周知の腸溶性被覆材料及び他の被覆材料などの被覆剤及び殻材料を用いて調製することが出来る。これらの固体投薬形態は所望により日光遮断剤を含んでいても良く、それらの組成物は、所望により遅延様式で、それらが活性成分を腸管のいくつかの位置で単に又は優先的に放出することを可能にすることが出来る。埋め込み組成物の例は高分子物質及びワックスを含む。適切なら、該活性化合物は、前述した１種以上の賦形剤を用いてマイクロカプセルの形で配合することが出来る。
【００８６】
経口投与用の液体投薬形態は、医薬上許容できる乳化剤、溶剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤を含む。該活性化合物の他に、該液体投薬形態は更に、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤などの当該技術で普通に使用されている不活性希釈剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含んでいても良い。不活性希釈剤の他に、経口投与用の該組成物は更に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、及び香料などの賦形剤を含むことが出来る。
【００８７】
直腸又は膣投与用の組成物は好ましくは坐薬である。坐薬は、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製することが出来、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、直腸管腔又は膣管中で活性化合物を放出することが出来る。
【００８８】
又、本発明の化合物を局所投与用に使用することも望ましい。局所投与用の本発明化合物の投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入を含む。該活性化合物及び医薬上許容できる担体は、滅菌状態下、任意の望ましい保存料、緩衝剤又は高圧ガスと混合することが出来る。点眼薬、眼用軟膏、粉末及び溶液はすべて本発明の範囲内にある。
【００８９】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することが出来る。それは当該技術で周知であり、リポソームは通常リン脂質又は他の脂質を使用することにより調製される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層又は多層の水和液晶を用いて形成される。リポソームを形成することの出来る、任意の非中毒性で生理的に容認でき代謝可能な脂質が使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、保存料、賦形剤を含むことが出来る。好ましい脂質は自然の及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、それらは単独に又は一緒に使用することが出来る。リポソームを形成する方法は当該技術において周知である。参考文献、例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．のＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．  ３３を見ることが出来る。
【００９０】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、式Ｉのキナゾリン誘導体がＥＧＦＲ及びＨｅｒ２両方のチロシンキナーゼに阻害活性を示し、他方、ＥＧＦＲ及びＨｅｒ２のチロシンキナーゼが高度に発現されている細胞株を抑制することを見出したのである。それ故に、本発明の化合物は、主として、ＥＧＦＲファミリーの１種以上のチロシンキナーゼを阻害し、該キナーゼ活性を抑制することにより抗増殖、抗転移及び細胞消滅の促進効果をもたらすことによって、ＥＧＦＲ及びＨｅｒ２の受容体型チロシンキナーゼにより単独に又は部分的に仲介された病気の治療に使用することが出来る。具体的に、ＥＧＦＲ及びＨｅｒ２のチロシンキナーゼに対する阻害効果により、本発明の化合物は、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺（特に非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状線、子宮及び外陰部の癌などの固形腫瘍、及び白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫などの非固形腫瘍を含む、ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼに敏感な１種以上の腫瘍、特に、ＥＧＦ駆動の腫瘍及びＥＧＦＲ又はＨｅｒ２が高度に発現されている腫瘍の予防及び治療に使用することが出来る。
【００９１】
〔実施例〕
具体的な製造例及び生物学的試験例を用いて、本発明を更に説明するが、これらの例及び試験例は単に詳細な実証のために使用しているに過ぎず、決して本発明を限定するために使用しているのではないことを理解すべきである。
【００９２】
例で使用される物質及び方法は、本発明では一般的に及び（又は）具体的に記載する。本発明の目的を果すために使用する多くの物質及び操作方法は当該技術において知られているけれども、それでもやはり出来るだけ詳細にそれらを説明する。本発明で使用される物質及び方法が詳しく説明されていなくても、それらが当該技術において周知であることを、当業者は明らかに知っている。
【００９３】
本発明においては、特に明記しない限り、（ｉ）温度は摂氏（℃）で表現され、操作は室温又は環境温度で行われ、（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒の蒸発は減圧下におけるロータリーエバポレーター及び６０℃以下の浴温度を用いて行われ、（ｉｉｉ）反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて監視され、（ｉｖ）最終生成物は満足なプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量スペクトル（ＭＳ）データを有する。
【００９４】
［実施例１］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物１）の合成
【００９５】
ａ．  アミノ−Ｃｂｚ保護ナトリウムタウレートの合成
【化９】
2013505899.tif 000011
【００９６】
２５．０ｇのタウリンを２００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶解し、激しく撹拌しながら、同時にカルボベンゾキシクロライド（ＣｂｚＣｌ、５１ｇ）のジオキサン溶液及び３００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌して反応させ、水相を酢酸エチルで抽出し、水相を減圧濃縮して４６．１gの白色固体を収率８２％で得た。
【００９７】
ｂ．  ２−ベンジルオキシホルムアミドエチルスルホニルクロライドの合成
【００９８】
【化１０】
2013505899.tif 000012
【００９９】
反応フラスコ中に、２０．０ｇのアミノ−Ｃｂｚ保護ナトリウムタウレート、ＳＯＣｌ２（３０ｍｌ）及びＤＭＦ１ｍｌを加え、還流下３時間反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して１７．９ｇの油状生成物を収率９１％で得た。
【０１００】
ｃ．  ２−ベンジルオキシホルムアミドエチルスルホンアミドの合成
【０１０１】
【化１１】
2013505899.tif 000013
【０１０２】
反応フラスコ中に、１００ｍｌのアンモニア水及び１００ｍｌのジオキサンを加え、アセトニトリル（３０ｍｌ）中１７．９ｇの２−ベンジルオキシホルムアミドエチルスルホニルクロライドの溶液を氷浴条件下滴下し、滴下終了後、室温で２時間撹拌して反応させ、反応液を減圧濃縮し、ろ過し、ろ過ケーキを水洗し、乾燥して１２．３ｇの白色固体を収率７４％で得た。
【０１０３】
ｄ．  ２−ホルムアミドエチルスルホンアミドの合成
【０１０４】
【化１２】
2013505899.tif 000014
【０１０５】
反応フラスコ中に、１０．３ｇの２−ベンジルオキシホルムアミドエチルスルホンアミド、１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）及び６００ｍｌのメタノールを加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌し、３５ｍｌのギ酸を加え、３０分撹拌し、ろ過し、減圧濃縮して５．６ｇの油状生成物を収率９３％で得た。
【０１０６】
ｅ．  ２−スルホンアミドエチルアミン塩酸塩の合成
【０１０７】
【化１３】
2013505899.tif 000015
【０１０８】
２−ホルムアミドエチルスルホンアミドを無水ジエチルエーテルに加え、塩化水素ガスの下で３時間撹拌し反応させ、ろ過し、ろ過ケーキを無水ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して４．６ｇの白色固体を収率８７％で得た。
【０１０９】
ｆ．  Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（スルファモイル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミンの合成
【０１１０】
【化１４】
2013505899.tif 000016
【０１１１】
２．４ｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒドをジクロロメタン／メタノール（３：１）の混合物に溶解し、１．０ｇのトリエチルアミンを加え、１０分撹拌し反応させ、１．６ｇの２−アミノエチルスルホンアミド塩酸塩を加え、室温で撹拌し反応させ、ＴＬＣによる原料検出で反応が終了したら、氷浴下バッチ式に０．５７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、ＴＬＣによる検出で反応が終了したら、適量のジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して２．２ｇの黄色固体を収率７４％で得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．１．
【０１１３】
化合物１をテトラヒドロフランに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液にゆっくりと滴下し、２時間還流し反応させ、黄緑色沈殿物を析出させた。ろ過し乾燥させて化合物１のｐ−トシレ−トを得た。
【０１１４】
［実施例２］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物２）の合成
【０１１５】
ａ．  Ｂｏｃ保護２−メルカプトエチルアミンの合成
【化１５】
2013505899.tif 000017
【０１１６】
反応フラスコ中に、３５．３ｇのジ炭酸ジｔｅｒｔブチル、２０．４ｇの２−メルカプトエチルアミン塩酸塩及び２００ｍｌのジクロロメタンを加え、氷浴条件下バッチ式で２５ｍｌのトリエチルアミンを加え、室温で一晩撹拌し反応させ、過剰量の０．５Ｍ塩酸溶液を加えて洗浄し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して８ｇの油状液体を収率８７％で得た。
【０１１７】
ｂ．  Ｂｏｃ保護２−メチルチオエチルアミンの合成
【０１１８】
【化１６】
2013505899.tif 000018
【０１１９】
氷浴及び窒素保護条件下、４．８ｇのＮａＨを、無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中２８ｇのＢｏｃ保護２−メルカプトエチルアミンの溶液にバッチ式で加え、温度を室温まで上げ１時間反応させ、氷浴条件下テトラヒドロフラン中１２ｍｌのヨードメタンを滴下し、滴下後、室温で約１時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエインチし、該反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して油状液体を得た。カラムクロマトグラフィーに処して１４．２ｇの目的生成物を収率４７％で得た。
【０１２０】
ｃ．  Ｂｏｃ保護２−メチルスルフィニルエチルアミンの合成
【０１２１】
【化１７】
2013505899.tif 000019
【０１２２】
氷浴条件下、１４．０ｇのＢｏｃ保護２−メチルチオエチルアミンをメタノールに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を滴下し、加えた後、室温で一晩撹拌し反応させ、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。減圧蒸留してろ液中の有機試薬を除去し、飽和塩化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して１３．２ｇの油状生成物を収率８７％で得た。
【０１２３】
ｄ．  Ｂｏｃ保護２−メチルスルフィニルエチルアミン塩酸塩の合成
【０１２４】
【化１８】
2013505899.tif 000020
【０１２５】
１２ｇのＢｏｃ保護２−メチルスルフィニルエチルアミンを無水ジエチルエーテルに溶解し、塩化水素ガスを供給し、ＴＬＣによる原料検出で反応が終了したら、減圧蒸留して溶媒を除去して６．８ｇの油状生成物を収率８２％で得た。
【０１２６】
ｅ．  Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミンの合成
【０１２７】
【化１９】
2013505899.tif 000021
【０１２８】
１２ｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒドｐ−トシレートを、ジクロロメタン／メタノール（３：１）混合溶液に溶解し、１２ｍｌのトリエチルアミンを加え、１０分撹拌して反応させ、６．０ｇの２−メチルスルフィニルエチルアミン塩酸塩を加え、室温で撹拌して反応させ、ＴＬＣによる原料検出で反応が終了したら、氷浴下２．０ｇの水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式に加え、ＴＬＣによる検出で反応が終了したら、適量のジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して７．３ｇの黄色固体を収率６９％で得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０４４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．５．
【０１３０】
［実施例３］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物３）の合成
【化２０】
2013505899.tif 000022
【０１３１】
１０．０ｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒドを、ジクロロメタン／メタノール（３：１）混合溶液に溶解し、４．３ｇのトリエチルアミンを加え、１０分撹拌して反応させ、６．９ｇの２−メチルチオエチルアミン塩酸塩を加え、室温で撹拌して反応させ、ＴＬＣによる原料検出で反応が終了したら、氷浴下、２．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で加え、ＴＬＣによる検出で反応が終了したら、適量のジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して６．５ｇの黄色固体を収率５６％で得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．５．
【０１３３】
［実施例４］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物４）の合成
【０１３４】
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルアミノフォーメ−トの合成
【化２１】
2013505899.tif 000023
【０１３５】
５００ｍｌ反応フラスコ中に、３０ｍｌのエチレンジアミンを加え、氷浴条件下、１８．０ｇのジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を滴下し、自然に室温にして一晩反応させ、１００ｍｌのジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液でそして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して１０．９ｇの淡黄色油状液体を収率８２．６％で得た。
【０１３６】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルスルホンアミドエチルアミノフォーメ−トの合成
【０１３７】
【化２２】
2013505899.tif 000024
【０１３８】
１０００ｍｌ反応フラスコ中に、３６．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルアミノフォーメ−ト及び２００ｍｌのジクロロメタンを加え、電磁式撹拌し、氷浴で冷却し、９６ｍｌのトリエチルアミンを加え、３５．９ｇのメチルスルホニルクロライドのジクロロメタン溶液２００ｍｌをゆっくりと滴下し、自然に室温にして一晩反応させ、氷水を滴下して反応をクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し。有機相を合わせ、５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去し２８．６ｇの黄褐色固体を収率５２．１％で得た。
【０１３９】
ｃ．  Ｎ−（２−アミノエチル）メチルスルホンアミド塩酸塩の合成
【０１４０】
【化２３】
2013505899.tif 000025
【０１４１】
５００ｍｌ反応フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルスルホンアミドエチルアミノフォーメ−ト（２５ｇ）並びにエタノール及びメタノールの混合液３５０ｍｌを加え、電該式撹拌し、乾燥塩化水素ガスを３時間供給し、室温で一晩撹拌し、減圧濃縮して小容量にし、吸引ろ過し、１４．６ｇの灰褐色粉末状固体を収率７９．３％で得た。
【０１４２】
ｄ．  Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホンアミド）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミンの合成
【０１４３】
【化２４】
2013505899.tif 000026
【０１４４】
室温で、１０．０ｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒド、６．５ｇの化合物Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩、及び１４．６ｇのトリエチルアミンをジクロロメタン／メタノール（３：１）の混合溶液中で一晩撹拌し、次に氷浴で０℃に冷却し、その温度下、１．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温に上げて一晩撹拌し続け、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して５．７ｇの目的生成物を収率４５．０％で得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１６４．４，１６１．２，１５７．８，１５４．４，１５３．７，１５２．２，１５０．７，１４８．９，１３９．０，１３８．９，１３２．４，１３０．１，１３０．０，１２４．９，１２８．６，１２８．５，１２４．９，１２２．７，１２２．４，１２２．３，１１５．３，１１５．１，１１４．８，１１４．５，１１３．９，１１３．６，１０９．７，１０７．１，７０．１，４７．４，４５．２，４２．２，４０．０；
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋５９６．１５２９，測定値：５９６．１５３３．
【０１４６】
［実施例５］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物５）の合成
【０１４７】
ａ．  ２，２，２−トリフルオロエチル−（４−メチルフェニル）スルホネートの合成
【化２５】
2013505899.tif 000027
【０１４８】
２．１ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール及び４．４ｍｌのトリエチルアミンを１００ｍｌのジクロロメタンに加え、氷浴下５．０ｇのｐ−トルエンスルホニルクロライドをバッチ式で加え、添加後に室温に上げて一晩撹拌した。反応液を水先し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、５．９ｇの淡黄色油状液体を収率９８．７％で得た。
【０１４９】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルアミノフォーメートの合成
【０１５０】
【化２６】
2013505899.tif 000028
【０１５１】
３．５ｇのジ炭酸ジｔｅｒｔブチル及び２．０ｇの２−メルカプトエチルアミン塩酸塩を２００ｍｌのジクロロメタンに加え、氷浴条件下２．５ｍｌのトリエチルアミンを滴下し、次に室温に上げて一晩撹拌して反応した。反応液を０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、２．７ｇの油状液体を収率８７．１％で得た。
【０１５２】
ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）エチルアミノフォーメートの合成
【０１５３】
【化２７】
2013505899.tif 000029
【０１５４】
１．７ｇの水素化ナトリウムを３０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに加え、次に氷浴下７．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルアミノフォーメートをバッチ式で加え、添加後１時間撹拌し、次に２，２，２−トリフルオロエチル−（４−メチルフェニル）スルホネートをゆっくりと加え、添加後室温に上げて一晩撹拌した。該反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーに処して５．４ｇの淡黄色油状液体を収率５３．８％で得た。
【０１５５】
ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノフォーメートの合成
【０１５６】
【化２８】
2013505899.tif 000030
【０１５７】
３．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）エチルアミノフォーメートを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴下１２．２ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸をバッチ式で加え、添加後室温に上げて５時間撹拌して反応させた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、３．９ｇの白色個体を収率８９．４％で得た。
【０１５８】
ｅ．  ２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアンモニウムクロライドの合成
【０１５９】
【化２９】
2013505899.tif 000031
【０１６０】
３．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノフォーメートを６０ｍｌの無水ジエチルエーテルに加え、塩化水素ガスの下室温で一晩撹拌して反応させた。吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、２．７ｇの白色固体を収率８７．７％で得た。
【０１６１】
ｆ．  Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミンの合成
【０１６２】
【化３０】
2013505899.tif 000032
【０１６３】
室温で、１０．０ｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒドｐ−トシレート、７．１ｇの化合物２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）エチルアミン塩酸塩、１１ｍｌのトリエチルアミン及び２０ｇの無水硫酸ナトリウムを、ジクロロメタン／メタノール（３：１）混合溶液中において、一晩撹拌し、次に氷浴で０℃に冷却し、その温度下１．８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、自然に室温に上げ、一晩撹拌し続け、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して５．４ｇの目的生成物を収率５３．５％で得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）．  ３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，δｐｐｍ）：１７１．０，１６５．３，１６２．９，１５８．９，１５５．９，１５５．５，１５３．４，１５１．６，１５０．７，１４１．２，１４１．２，１３４．７，１３１．６，１３１．５，１３０．１，１２９．７，１２６．４，１２５．０，１２４．９，１２３．３，１２２．２，１１６．９，１１５．８，１１５．０，１１０．７，１０８．６，７１．０，５７．５，５７．２，５６．９，５６．６，４６．６，４３．５，３３．８；
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．１２９４，測定値：６４９．１２８８．
【０１６５】
［実施例６］
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（トリフルオロメチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物６）の合成
【化３１】
2013505899.tif 000033
【０１６６】
室温で、２４０ｍｇの化合物５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ）−６−キナゾリニル）フラン−２−ホルムアルデヒド、１２０ｍｇの化合物２−トリフルオロメチルスルホニルエチルアミン塩酸塩、０．２ｍｌのトリエチルアミンを１０ｍｌのジクロロメタン中で混合後、０．２ｍｌの氷酢酸を加え、４時間撹拌語、氷浴で０℃に冷却し、その温度下５００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、次に室温に上げて１２時間撹拌し続け、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに処して３５．７ｍｇの黄色固体を収率１１．１％で得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ０，７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１６４．２０，１６１．７５，１５７．８０，１５４．９７，１５３．５５，１５１．０６，１４９．７７，４９．５７，１３９．１４，１３９．０７，１３２．１４，１３０．１７，１３０．０９，１２９．２５，１２８．８０，１２８．１８，１２５．１８，１２４．０６，２３．４０，１２３．３４，１２２．４５，１２２．４３，１２２．２９，１２０．８１，  １１７．５６，１１５．３４，１１５．０１，１１４．９５，１１４．７４，１１４．１８，１１４．０８，１１３．８６，１１２．４６，０７．１１，７０．３７，４７．８７，４６．１２，４５．７４；
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６３５．１１３７，測定値：６３５．１１４２．
【０１６８】
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−キナゾリン−４−アミン（化合物６１）は、２−トリフルオロメチルスルホニルエチルアミン塩酸塩を２−メチルスルホニルエチルアミン塩酸塩で置換すること以外は、化合物６の製造方法の手順と同様な手順を使用することにより容易に得ることが出来た。
【０１６９】
［実施例７］
その他の化合物の製造
以下の表に化合物７〜１４として示した式Ｉの化合物は、上に示した対応する実施例の手順と同様な手順により得ることが出来た。
【０１７０】
【化３２】
2013505899.tif 000034
【０１７１】
【表０】
2013505899.tif 000035
【０１７２】
〔生物学的試験〕
以下の試験は、生体外での、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性、及びＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ４７４細胞の阻害剤としての本発明化合物の効果を測定するのに使用することが出来た。
【０１７３】
Ａ）  プロテインチロシンキナーゼのリン酸化の測定
生体外でのキナーゼ分析は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＣｏｍｐａｎｙからのＨＴＳｃａｎ  ＥＧＦ受容体キナーゼ検定キット（＃７９０９）及びＨＴＳｃａｎ  ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２キナーゼ検定キット（＃７０５８）を使用することにより実行した。操作工程は使用したキットの仕様を表し、該方法をＥＧＦＲ又はＨｅｒ２受容体型チロシンキナーゼの基質ペプチドリン酸化に対する被験化合物の阻害効果を測定するのに使用した。室温で、ＡＴＰ及び基質ペプチド及び被験化合物をキナーゼ反応緩衝液中で培養し、培養の期間後、停止緩衝液を加えて該反応を終了させて該試料をストレプトアビジン被覆９６ウェルプレートに移動し、該プレートを洗浄して基質ペプチドのリン酸化度を、ＴＭＢで着色し、２Ｍ硫酸で該反応を停止し、基質リン酸化に対するＨＲＰ印抗体を使用することにより検出した。４５０ｎｍ波長における吸収を検出し、ＩＣ５０値（μＭ）を計算した。その結果を表１に記載する。
【０１７４】
Ｂ）  細胞増殖の抑制
試験は、Ｒｕｓｎａｋら、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ，２００７，４０，５８０−５９４に記載された方法を参照することにより実行した。細胞増殖抑制の試験は、Ｈｅｒ２受容体を過度に発現しているヒト乳癌細胞ＢＴ４７４、及びＥＧＦＲ及びＨｅｒ２受容体を過度に発現しているヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７を使用した。
【０１７５】
１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、５％ＣＯ２細胞培養器において３７℃で細胞を培養し、細胞培養ビン中に細胞を有するようにトリプシン／エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）を使用した。該細胞を９６ウェル細胞培養プレートに４０００／ウェル（０．１ｍｌ培地）で加え、壁に一晩付着させ、０．１ｍｌの被験化合物の希釈溶液を加え、ＤＭＳＯの最終濃度を０．２５％とし、該細胞培養プレートを３７℃及び５％ＣＯ２条件で７２時間培養した。細胞形状の変化を顕微鏡で観察し、次に５０μｌの５０％（質量／容量）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）をウェル毎に加えて細胞を固定した。ＴＣＡの最終濃度を１０％とし、５分間そのままにして及び４℃の冷蔵庫中に１時間置き、培養プレートのウェルを脱イオン水で５回洗浄してＴＣＡを除去し、水抜きをし、湿った痕跡が観察されなくなるまで空気中で乾燥した。１００μｌの０．４％（質量／容量）ＳＲＢを各ウェルに加え、１０分間室温でそのままにし、各ウェル中の液体を捨て、次にそれらのウェルを１％酢酸で５回洗浄し、空気中で乾燥し、１５０μｌの１０ｍＭトリス塩基（トリヒドロキシメチルアミノメタン、ｐＨ１０．５）で抽出し、５４０ｎｍ波長における吸収を検出した。ＩＣ５０値（μＭ）の結果を表１に記載する。
【０１７６】
【表１】
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【０１７７】
化合物の生物活性を評価するための一重要試験としての「細胞増殖抑制の試験」において、本発明の化合物はより良い生物活性を有することが理解できる。
【０１７８】
なお、同じ試験において、化合物６１は化合物６に近い生物活性結果を有し、化合物７〜１４も又化合物２又は３に近い生物活性結果を有する。結果は、本発明の式Ｉの化合物がチロシンキナーゼに対して有効な阻害剤であることを示している。
【０１７９】
Ｃ）  生体内生物活性の評価
雌、４〜６週間、体重２２±２ｇのＢＡＬＢ／ｃＡヌードマウスをＳｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄから購入し、ＳＰＦ等級の環境で飼育した。
【０１８０】
１）ヌードマウスにおけるヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７が移植された腫瘍に対する本化合物の単一投与量における治療効果
生体外で培養されたＮＣＩ−Ｎ８７細胞をヌードマウスの右わきのしたの皮下に各々約５ｘ１０６個接種し、腫瘍形成後生体内で２回継代培養した。滅菌状態下、発育良好の腫瘍組織を約１．５ｍｍ３の腫瘍片に切断し、ヌードマウスの右わきのしたに接種した。腫瘍直径をノギスにより測定し、腫瘍が１００〜２００ｍｍ３に成長してから動物を不規則に分けた（ｄ０）。化合物２，３及び５及び正の対照（化合物６１）を２００ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日当り１回、２８日間連続して胃内に投与し、対照群には同等量の溶剤を付与した。投与期間中、マウスの体重及び腫瘍の直径を１週間当り３回測定した。該腫瘍体積及び相対的腫瘍体積は該測定データにより計算したが、腫瘍体積（ＴＶ）を計算するための式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２（式中ａ，ｂは腫瘍の外径及び内径を表す）であり、相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算するための式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０は投与用のグループを分ける際に測定した腫瘍体積（即ち、ｄ０）であり、Ｖｔは毎回測定した腫瘍体積である）である。抗腫瘍活性に対する評価指数は相対的腫瘍成長割合Ｔ／Ｃ（％）であり、その計算式はＴ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％（式中、ＴＲＴＶは治療グループのＲＴＶであり、ＣＲＴＶは負の対照のＲＴＶである）である。相対的腫瘍抑制割合を計算するための式は１−Ｔ／Ｃ（％）である。該相対的腫瘍抑制割合は６０％以上であり、統計的治療はＰが０．０５以下であることを示している、即ち、該薬は有効である。試験の結果を以下の表に示す。
【０１８１】
【表２】
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【０１８２】
生体内活性スクリーニング試験の結果に示されているように、ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７がヌードマウスに移植された腫瘍モデルに関して、化合物２の腫瘍抑制割合（９４．８％）は化合物６１のそれ（８９．８％）より極めて高く、第２は化合物３であるが、それは化合物６１の活性よりも低い活性（腫瘍抑制割合：８４．６％）を有している。化合物２に対するグループの６匹の動物はすべて腫瘍回帰を示し、正の対照グループ（化合物６１）の５匹のマウスが腫瘍回帰を示し、化合物３に対するグループの４匹の動物が腫瘍回帰を示した。
【０１８３】
２）ヌードマウスにおけるヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３が移植された腫瘍に対する本化合物の単一投与量における治療効果
ヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３細胞をヌードマウスに皮下接種し、腫瘍が６０〜１５０ｍｍ３に成長してから、該動物を不規則に数グループに分けた（ｄ０）。化合物２，３及び５及び正の対照（化合物６１）に対するグループに、２００ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日当り１回、２１日間連続して胃内投与し、該対照群には同等量の溶剤を付与した。投与期間中、マウスの体重及び腫瘍の直径を１週間当り３回測定した。該腫瘍体積、相対的腫瘍抑制割合等は上述の方法により計算した。試験の結果を表３に示す。
【０１８４】
【表３】
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【０１８５】
ヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３がヌードマウスに移植された腫瘍モデルに関する腫瘍抑制活性試験結果が示しているように、化合物２の腫瘍抑制割合は化合物６１のそれより極めて高く（８６％対７９％）、第２は化合物３であるが、それは化合物６１の活性よりもわずかに低い活性（腫瘍抑制割合：７５％）を有している。化合物２に対するグループの中で２匹の動物が腫瘍回帰を示し、一方対照グループ（化合物６１）の中で１匹の動物が腫瘍回帰を示した。
【０１８６】
３）ヌードマウスにおけるヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３が移植された腫瘍に対する本化合物の異なる投与量における治療効果
ヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３細胞をヌードマウスに皮下接種し、腫瘍が６０〜１５０ｍｍ３に成長してから、動物を不規則に数グループに分けた（ｄ０）。三つのグループを５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ投与量の化合物用に整え、負の対照グループは２００ｍｇ／ｋｇの溶剤を付与され、正の対照グループ（化合物６１）は２００ｍｇ／ｋｇの投与量を有し、１日当り１回２１日間連続して胃内に投与された。腫瘍体積、及びマウスの体重を１週間当り３回測定し、すべてのデータを記録した。腫瘍体積、相対的腫瘍抑制割合等は上述の方法により計算した。試験の結果を以下の表に示す。
【０１８７】
【表４】
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【０１８８】
ヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３がヌードマウスに移植された腫瘍に対する化合物の異なる投与量における腫瘍抑制試験結果が示しているように、化合物２及び化合物３は両方ともヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３がヌードマウスに移植された腫瘍の増殖を異なる程度で抑制することが出来、該抑制効果は投与量依存性を示している。化合物２は、最善の活性を付与しており、正の対照薬（化合物６１）の腫瘍抑制割合よりも同等の投与量で極めて高い腫瘍抑制割合を示しており、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腫瘍に対する有効な抑制（腫瘍抑制割合：６４％）を達成することが出来た。
【０１８９】
上記の結果は、本発明の化合物がチロシンキナーゼ駆動の腫瘍に対して良好な腫瘍抑制効果を有していることを示している。
【０１９０】
Ｄ）  化合物２の薬物動態学の評価
雄、体重２００〜２２０ｇの８匹の健康なＳＤラットを２個のグループに不規則に分け（各グループ４匹）、化合物２及び化合物６１をそれぞれ両方とも１００ｍｇ／ｋｇの投与量で単一回胃内部に投与したが、薬投与体積は１０ｍｌ／ｋｇであり、すべての薬は１０％のＴｗｅｅｎ−８０及び９０％の脱イオン水と配合した。試験前１２時間動物に絶食させ、飲料水は自由にした。そして投与の２時間後に食物を与えた。投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、５．０、７．０、９．０、１２及び２４時間で、０．３ｍｌの血液試料をラット眼球の後ろの静脈叢からヘパリン化試験管中に取り出し、次に５分間１１０００ｒｐｍで遠心分離機にかけ、血漿を分離して２０℃で保存した。最初の形態及び血漿中のその代謝体における薬の濃度を液体クロマトグラフィー質量分析により測定した。その結果を表５に示す。
【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
化合物２は、明白により良い吸収性及びバイオアベイラビリティを有しており、同じ投与量レベルで濃度−時間曲線において正の対照の２倍だけ最大の血漿濃度又は面積を付与している。代表例のＡＵＣ０−ｔで表現されているように、化合物２は化合物６対照グループと比較して１８７％の相対的バイオアベイラビリティを有している。
【０１９３】
Ｅ）  ｈＥＲＧカリウム電流に対する化合物２の影響
リポソームトランスフェクション法によりｈＥＲＧ  ｃＤＮＡを含有する核外遺伝子の核酸をＨＥＫ（ヒト胚腎）２９３細胞に取り込み、生体外で表現されたｈＥＲＧカリウム電流（Ｉｋｒ）に対する異なる濃度の化合物２の阻害影響を全細胞パッチクランプ記録方式の使用により観察し、Ｉｋｒ効果に対する該薬の相違に関する分析及び比較を、化合物６１を正の対照として使用することにより行った。
【０１９４】
化合物２に関しては、Ｉｋｒパルス電流に対するその半実効的阻害投与量ＩＣ５０は１０．０６±０．９６μＭであり、テール電流に対するその半実効的阻害投与量ＩＣ５０は約９．２４±０．３３μＭであった。化合物６１に関しては、Ｉｋｒパルス電流に対するその半実効的阻害投与量レベルＩＣ５０は１．０９±０．０４５μＭであり、テール電流に対するその半実効的阻害投与量レベルＩＣ５０は約０．９８±０．４０μＭであった。
【０１９５】
生体外で表現されたｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに関しては、化合物２のそれに対する阻害強さは化合物６１の阻害強さよりも低かった。上記の結果は、化合物２の方がより良い安全性を有していることを示している。
【国際調査報告】
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