(57)【要約】式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を明記する：2013542201.tif 000168［式中：  Ｈｅｔは、−Ａｒ置換基に隣接したまたは−Ａｒ置換基の結合部に隣接した−Ｎ、−Ｏ、または−Ｓを有する５員または６員のヘテロサイクリルであり；  Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；  Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；  Ｖは、−Ｈ、−ＣＨ３または＝Ｏであり；  Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＮであり；  Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＮであり；  Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；および  Ｚは、−ＣＨまたは−Ｎである］。該化合物は、インフルエンザウイルスの予防および治療のための組成物において有用である。
2013542201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013542201.tif 000159
［式中：
Ｈｅｔは、−Ａｒ置換基に隣接したまたは−Ａｒ置換基の結合部に隣接した、−Ｎ、−Ｏ、−Ｓを有する５員または６員のヘテロサイクリルであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｖは、−Ｈ、−ＣＨ３または＝Ｏであり；
Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；および
Ｚは、−ＣＨまたは−Ｎである］
で示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、ただし、式Ｉで示される化合物には、以下の化合物：
【化２】
2013542201.tif 000160
は含まれない。
【請求項２】
Ｈｅｔが、
【化３】
2013542201.tif 000161
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが、−Ａｒ置換基の結合部に隣接した−Ｎを有する５員または６員のヘテロサイクリルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、
【化４】
2013542201.tif 000162
［式中：
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ２であり；および
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ２である］
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、−ＣＨまたは−Ｎであり、Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｆである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、
【化５】
2013542201.tif 000163
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、
【化６】
2013542201.tif 000164
からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、−ＮＯ２、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｃｌである、請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＣＨまたは−Ｎである、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、−ＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｈｅｔが、
【化７】
2013542201.tif 000165
からなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、
【化８】
2013542201.tif 000166
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、フェニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、−ＮＯ２または−Ｂｒである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、−ＣＨである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
【化９】
2013542201.tif 000167
からなる群より選択される化合物。
【請求項２４】
抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の請求項１に記載の式Ｉで示される化合物と、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
インフルエンザウイルスに感染した哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に抗ウイルス有効量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、インフルエンザウイルスの予防および治療に有用な、１個またはそれ以上の置換されたヘテロアリール基を有する新規ピペラジン化合物、ならびにこれらの化合物を含有する組成物および処方物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を用いてインフルエンザ感染を予防および治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景技術）
インフルエンザウイルスは、ヒトにおける急性下気道感染の重大な原因病原体である。それは容易に感染し、毎年流行しており、高リスク集団に対して重大な疾患および死を発症しうる。それは、鳥類および哺乳類に影響を及ぼすオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスの一つであり、「インフルエンザ（ｆｌｕ）」と一般的に称される疾患に関与する。インフルエンザの最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、激しい頭痛、咳嗽、衰弱／疲労および全身の不快感である。咽頭炎、発熱および咳は、最も多い症状である。より重大な場合には、インフルエンザは、特に若者および高齢者に対して、命にかかわりうる肺炎を引き起こす。それは他のインフルエンザ様疾患、特に風邪と混同される場合も多いけれども、インフルエンザは、風邪より重大な疾患であり、異なる型のウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に子供において嘔気・嘔吐をもたらしうるが、これらの症状は関連性のない胃腸炎に多く見られ、「胃インフルエンザ」または「２４時間インフルエンザ」と称されることもある。
【０００３】
典型的には、インフルエンザウイルスは、ウイルスを含有するエアロゾルを作り出す、咳またはくしゃみによって空気感染する。インフルエンザはまた、鳥の糞または鼻汁との直接接触によって、または汚染表面との接触を通して感染しうる。感染経路は最も重要であり、明確であるとは限らないけれども、空中エアロゾルは、最も多くの感染症を引き起こすと考えられている。
【０００４】
新しい変種が季節ごとに現れるので、インフルエンザは絶えず脅威である。毎年の流行は、医療サービスの財源を圧迫すると同時に、労働生産性を失って経済的損害を与える。さらに、インフルエンザウイルスは、１０〜５０年ごとに重大な世界的流行病の原因となる。２００９年には、北アメリカにおいて豚インフルエンザの新型Ｈ１Ｎ１型トリプルリアソータントが出現し、大流行した（Ｚｉｍｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，２００９）。インフルエンザウイルスの突然変異能（抗原連続変異）、ならびに異なる哺乳類種由来の他のインフルエンザとのリアソート（抗原不連続変異）は、それぞれ、季節的流行性変化および流行性ウイルスの脅威をもたらすメカニズムである（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｇ，２００９）。さらに、利用可能な抗インフルエンザ剤に対する耐性は増大している。Ｈ３Ｎ２型単離物および２００９年のＨ１Ｎ１型の大部分は、アダマンタンＭ２イオンチャネル阻害剤に対して耐性である（Ｄｅｙｄｅら，２００９）。さらに、２００８年のＨ１Ｎ１型は、ノイラミダーゼ阻害剤タミフル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、標準治療に対して耐性を示した（Ｍｏｓｃｏｎａ，２００９）。高病原性Ｈ５Ｎ１型鳥ウイルスに対して有用であることはどちらのクラスも示さなかった（Ｓｏｅｐａｎｄｉ，２０１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｚｉｍｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，２００９
【非特許文献２】Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｇ，２００９
【非特許文献３】Ｄｅｙｄｅら，２００９
【非特許文献４】Ｍｏｓｃｏｎａ，２００９
【非特許文献５】Ｓｏｅｐａｎｄｉ，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、インフルエンザウイルスに対する多数の新規の治療剤または予防剤は、近年、当該技術分野において必要とされている。また、これらの薬剤を含有する新規の組成物および処方物、ならびにこれらの薬剤を用いる新規のインフルエンザの予防方法および治療方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
第一の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013542201.tif 000003
［式中：Ｈｅｔは、−Ａｒ置換基に隣接したまたは−Ａｒ置換基の結合部に隣接した、−Ｎ、−Ｏ、−Ｓを有する５員または６員のヘテロサイクルであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｖは、−Ｈ、−ＣＨ３または＝Ｏであり；
Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；および
Ｚは、−ＣＨまたは−Ｎである］
で示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を提供し、ただし、式Ｉで示される化合物には、以下の化合物：
【化２】
2013542201.tif 000004
は含まれない。
【０００８】
抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を一緒に含む組成物はまた、本発明の一部として提供される。
【０００９】
さらに、インフルエンザウイルスに感染した哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に抗ウイルス有効量の式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、および１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法が提供される。
【００１０】
式Ｉで示される化合物を製造する方法はまた、本明細書にて提供される。
【００１１】
本発明は、以下に記載される、これらのおよび他の重要な最終生成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は不斉中心を有しうることから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じるので、本発明には、これらの混合物に加えて、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体およびエナンチオマー形態が含まれる。
【００１３】
定義
本願の他の部分において特に明記しない限り、１つまたはそれ以上の以下の用語は、本明細書にて用いられてもよく、以下の意味を有するものとする：
【００１４】
本明細書に用いられる、用語「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００１５】
「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を示す。
【００１６】
「Ｈ」または「水素」は、水素（その同位体、例えば、ジュウテリウムを含む）を示す。
【００１７】
「アリール」基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべて炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環）基を示す。限定されるものではないが、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換された基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（式中：ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および複合５員または６員のヘテロ脂環式環からなる群より選択される）の１種またはそれ以上から選択される。
【００１８】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」基は、環（複数可）において窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１種またはそれ以上の原子を有し、さらに、完全に共役したπ電子系を有する、単環式または縮合環（例えば、隣接した対の原子を共有する環）基を示す。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素または窒素原子のいずれかで結合しうる。注目すべきは、当該技術分野にて周知のように、Ｎ−オキシドが化学的に最適である場合、用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのＮ−オキシドを包含することを意図とする。限定されるものではないが、ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換されている場合、置換された基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（式中：ＲｘおよびＲｙは、上記に定義されるとおりである）の１種またはそれ以上から選択される。
【００１９】
本明細書に用いられる、「ヘテロ脂環式」基は、環（複数可）において窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１種またはそれ以上の原子を有する、単環式または縮合環式基を示す。環は、安定な結合の配置をもたらし、そして、存在しない系を包含することを意図としない環から選択される。環はまた、１個または複数の二重結合を有しうる。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されている場合、置換された基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（式中：ＲｘおよびＲｙは、上記に定義されるとおりである）の１種またはそれ以上から選択される。
【００２０】
「アルキル」基は、直鎖および分枝鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（数値範囲、例えば、「１−２０」が本明細書にて示されている時はいつでも、この場合には、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個までの炭素原子を含有しうることを意味する）を有する。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルである。最も好ましくは、それは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、および複合５員または６員のヘテロ脂環式環の１種またはそれ以上から個別に選択される。
【００２１】
「シクロアルキル」基は、すべて炭素の単環式または縮合環式（すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環）基を示し、ここで、１個または複数の環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上記に定義されるとおりである）の１種またはそれ以上から個別に選択される。
【００２２】
「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。
【００２３】
「アルキニル」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。
【００２４】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を示す。
【００２５】
「アルコキシ」基は、本明細書に定義される−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を示す。
【００２６】
「アリールオキシ」基は、本明細書に定義される−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【００２７】
「ヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール−Ｏ−基を示す。
【００２８】
「ヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式基−Ｏ−基を示す。
【００２９】
「チオヒドロキシ」基は、−ＳＨ基を示す。
【００３０】
「チオアルコキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を示す。
【００３１】
「チオアリールオキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【００３２】
「チオヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール−Ｓ−基を示す。
【００３３】
「チオへテロアリシクロキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式基−Ｓ−基を示す。
【００３４】
「カルボニル」基は、各々が本明細書に定義されている、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基（式中：Ｒ”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（炭素原子を介して結合）からなる群より選択される）を示す。
【００３５】
「アルデヒド」基は、Ｒ”が水素である、カルボニル基を示す。
【００３６】
「チオカルボニル」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基を示す。
【００３７】
「ケト」基は、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を示し、ここで、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素でありうる。
【００３８】
「トリハロメタンカルボニル」基は、Ｚ（ハロゲンである）を有する、Ｚ３ＣＣ（＝Ｏ）−基を示す。
【００３９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基を示す。
【００４０】
「Ｏ−カルボキシ」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、Ｒ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基を示す。
【００４１】
「カルボン酸」基は、Ｒ”が水素である、Ｃ−カルボキシ基を示す。
【００４２】
「トリハロメチル」基は、−ＣＺ３基（式中：Ｚが、本明細書に定義されるハロゲンである）を示す。
【００４３】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（ここで、Ｚは上記に定義される通りである）を示す。
【００４４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、上記に定義されるＺおよびＲｘ（Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を有する、Ｚ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲｘ−基を示す。
【００４５】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００４６】
「スルホニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基（ここで、Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００４７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸＲＹ（ここで、ＲＸおよびＲＹが、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００４８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸ−基（ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００４９】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（ここで、ＲＸおよびＲＹは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５０】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５３】
「アミノ」基は、−ＮＨ２基を示す。
【００５４】
「アミド」基は、カルボキシル基を介して結合する場合には、一価ラジカル−ＮＨ２を示す。
【００５５】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５６】
「Ｃ−チオアミド」基は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５７】
「Ｎ−アミド」基は、ＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５８】
「ウレイド」基は、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ２基（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、および  Ｒｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００５９】
「グアニジノ」基は、−ＲｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲｙＲｙ２基（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００６０】
「グアニル」基は、ＲｘＲｙＮＣ（＝Ｎ）−基（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００６１】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を示す。
【００６２】
「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ”）３（ここで、Ｒ”は、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニルである）を示す。
【００６３】
「ホスホニル」基は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２（ここで、Ｒｘは、（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００６４】
「ヒドラジノ」基は、−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）を示す。
【００６５】
任意の２個の隣接したＲ基が結合して、最初にそれらのＲ基を有する環と縮合した付加的なアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成しうる。
【００６６】
ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環の二重結合に関与」しうるものであり、これが、５員環ヘテロアリール基を含む２個の互変異性体構造中の二重結合の形態を示すことは当該技術分野において知られている。これは、当該技術分野における化学者によってよく理解されているように、窒素が置換されうるか否かを決定する。本開示および本開示の特許請求の範囲は、化学結合の周知の一般的原理に基づくものである。特許請求の範囲は、不安定であることが知られている構造を包含しないかまたは文献に基づいて存在しえないと理解される。
【００６７】
本明細書に開示される化合物の生理的に許容される塩およびプロドラッグは、本開示の範囲内にある。本明細書および特許請求の範囲にて用いられる、用語「医薬的に許容される塩」は、無毒性の塩基付加塩を含むことを意図としている。適当な塩には、有機酸および無機酸、例えば、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などから生じるものが含まれる。本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」はまた、アンモニウムのような対イオンを有する、酸性基の塩、例えば、カルボキシレート、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム、および適当な有機塩基、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）もしくは置換された低級アルキルアミン（例えば、ヒドロキシル−置換されたアルキルアミン、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）、または塩基、例えば、ピペリジンもしくはモルホリンとの塩を含むことを意図としている。
【００６８】
上記したように、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2013542201.tif 000005
［式中：Ｈｅｔは、−Ａｒ置換基に隣接したまたは−Ａｒ置換基の結合部に隣接した、−Ｎ、−Ｏ、または−Ｓを有する５員または６員のヘテロサイクリルであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｖは、−Ｈ、−ＣＨ３または＝Ｏであり；
Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；および
Ｚは、−ＣＨまたは−Ｎである］
で示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を対象とするものであり、ただし、式Ｉで示される化合物には、以下の化合物：
【化４】
2013542201.tif 000006
は含まれない。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様において、置換基Ｈｅｔは、
【化５】
2013542201.tif 000007
からなる群より選択される。
【００７０】
特に、Ｈｅｔが、−Ａｒ置換基の結合部に隣接した、−Ｎを有する５員または６員のヘテロサイクルであることが好ましい。さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、
【化６】
2013542201.tif 000008
からなる群より選択される。前述のうち、Ｈｅｔ置換基：
【化７】
2013542201.tif 000009
が特に好ましい。
【００７１】
式Ｉで示される化合物のさらなる実施態様において、Ａｒは、
【化８】
2013542201.tif 000010
［式中：
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ２であり；および
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ２である］
からなる群より選択されることが好ましい。
【００７２】
さらにより好ましくは、Ａｒ置換基は、
【化９】
2013542201.tif 000011
からなる群より選択される。
【００７３】
Ａｒが、
【化１０】
2013542201.tif 000012
から選択されることがさらにより好ましい。
【００７４】
Ａｒは、フェニル基、またはメトキシもしくはヒドロキシルで置換されているフェニルであることが特に好ましい。他の実施態様において、Ａｒは、縮合二環式構造でありうる。
【００７５】
上記のように、置換基Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ＝ＣＨ２である。好ましくは、Ｒは、−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｆである。さらにより好ましくは、Ｒは、−ＣＨ３である。
【００７６】
置換基Ｖは、好ましくは、−Ｈである。
【００７７】
置換基Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＮからなる群より選択されるものとして定義される。より好ましくは、Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＮである。Ｗは、−ＮＯ２、−Ｃｌ、または−Ｂｒであることが特に好ましく、そのうち、−ＮＯ２または−Ｂｒがさらにより好ましい。
【００７８】
置換基Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮである。さらにより好ましくは、Ｘは、−Ｃｌまたは−ＣＮであり、そのうち、−Ｃｌがさらにより好ましい。
【００７９】
置換基Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎでありうる。ある実施態様において、Ｙは−ＣＨであることが好ましい。ある他の実施態様において、Ｙが−ＣＨであること、そして、Ａｒ置換基がメトキシまたはヒドロキシル基のいずれかで置換されているフェニルであることの両方が好ましい。
【００８０】
置換基Ｚは、好ましくは、−ＣＨである。
【００８１】
好ましい式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）には、以下：
【化１１】
2013542201.tif 000013
が含まれる。
【００８２】
従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび希釈剤を含有する投与単位処方物中の本発明の化合物は、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む）、吸入スプレーによって、もしくは直腸または当該技術分野において利用可能な他の手法によって投与されうる。
【００８３】
したがって、本発明によれば、ウイルス感染、例えば、インフルエンザ感染を治療する方法および治療するための医薬組成物がさらに提供される。該治療は、かかる治療を必要とする患者に医薬担体および治療上の有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を投与することに関する。
【００８４】
医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液または錠剤；鼻腔用スプレー、無菌注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液または坐剤の形態でありうる。
【００８５】
懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は、医薬処方物の分野において利用可能な技法にしたがって調製され、懸濁化剤としてバルクを与えるための微結晶性セルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘土促進剤としてメチルセルロース、および当該技術分野において周知の甘味料／香料を含有しうる。即放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムならびに乳糖および／または当該技術分野において周知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有しうる。
【００８６】
注射用溶液または懸濁液は、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液または等張性塩化ナトリウム溶液、あるいは適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、無菌の無刺激性固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を用いて、周知技術にしたがって製剤化されうる。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、おそらく分割量でヒトに経口投与されうる。一つの好ましい投与量範囲は、経口分割量の１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の好ましい投与量範囲は、分割量の１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者の特定の投与レベルおよび投与回数は、変化させてもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与方法および時間、排出率、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【００８８】
本明細書に記載の本発明の組成物および方法において、用語「抗ウイルス有効量」は、有意な患者の恩恵、例えば、インフルエンザによる感染の予防またはインフルエンザ感染によって特徴付けられる急性病態もしくは症状の治癒を示すのに十分な、組成物または方法の各活性化合物または成分の全量を意味する。本明細書および特許請求の範囲にて用いられる、用語「治療する、治療すること、治療」は、インフルエンザ感染に関連する疾患および症状を予防または改善することを意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、該用語は、その単独の成分を示す。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時のいずれかで投与される、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量を示す。
【００８９】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物と１種またはそれ以上の、インフルエンザの治療に有用な他の物質との組み合わせを対象とする。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後の期間に、当該技術分野において利用可能な、有効量の他のインフルエンザ抗ウイルス剤、免疫修飾因子、抗感染剤、またはウイルスと組み合わせても、効果的に投与されうる。
【００９０】
以下のスキームは、当業者が本発明の化合物を製造するための一般的製法である。
【化１２】
2013542201.tif 000014
【００９１】
式Ｉで示される化合物を、スキーム１に示されるように、２つの相補的経路を介して式ＩＩで示される中間体から調製した。第１経路では、式ＩＩで示される中間体を、塩基および加熱の存在下においてまたは塩基、加熱およびパラジウム触媒の存在下において、式ＩＩＩで示される中間体を処理し、式ＩＶで示される中間体を得た。式ＩＩＩで示される中間体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＩＶで示される中間体をＴＦＡで処理し、式Ｖで示される中間体（「ＲＨＳ」または右側とも称される）を得た。式Ｖで示される中間体を、式ＶＩで示されるカルボン酸（「ＬＨＳ」または左側とも称される）およびアミド結合形成試薬（すなわち、ＥＤＣ）で処理し、式Ｉで示される化合物を得た。式ＩＶで示されるカルボン酸は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。第２経路では、第１経路に記載の合成工程を反転させる。式ＩＩで示される中間体を、式ＶＩで示されるカルボン酸（「ＬＨＳ」または左側とも称される）およびアミド結合形成試薬で処理し、式ＶＩＩで示される中間体を得た。式ＶＩで示されるカルボン酸は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＶＩＩで示される中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、式ＶＩＩＩで示される中間体を得た。式ＶＩＩＩで示された中間体を、塩基および加熱の存在下においてまたは塩基、加熱およびパラジウム触媒の存在下において、式ＩＩＩで示される中間体で処理し、式Ｉで示される化合物を得た。式ＩＩＩで示される中間体は、商業的に入手されうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。
【化１３】
2013542201.tif 000015
【００９２】
式ＶＩａで示される化合物を、スキーム２に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。［Ｇｅｒａｌｄ  Ｗ．Ｚａｍｐｏｎｉ，Ｓｔｅｐｈａｎｉｅ  Ｃ．Ｓｔｏｔｚ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｔａｐｌｅｓ，Ｔｉｎａ  Ｍ．Ａｎｄｒｏ，Ｊａｒｅｄ  Ｋ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈｕｌｕｂｅｉ，Ａｌｅｘ  Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ，ａｎｄ  Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｒ．Ｎａｔａｌｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，８７−９６を参照のこと］。式ＩＸで示されるアリールアルデヒド誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩、次いで、ｎ−クロロコハク酸イミドで連続処理し、式Ｘで示される中間体を得た。式ＩＸで示されるアルデヒド誘導体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＩで示される中間体を、式ＸＩＩで示されるクロロオキシムを（Ｅ）−エチル  ３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートを処理して調製し、式ＸＩで示されるイソキサゾールを得た。式ＸＩで示されるイソキサゾールのメチルエチルを加水分解し、式ＶＩａで示される化合物を得た。
【化１４】
2013542201.tif 000016
【００９３】
式ＶＩｂで示される化合物を、スキーム３に示されるように調製した。式ＸＩＩで示されるヨウ化アリールを、酸化銅（Ｉ）の存在下において、プロピオン酸メチルと結合させて［Ｌｉｌｉｅｂｒｉｓ，Ｃ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｓ．Ｄ；Ｏｇｇ，Ｄ．；Ｐａｌａｚｕｋ，Ｂ．Ｊ；およびＰｌｅａｓｄａｌｅ，Ｊ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１７８５を参照のこと］、式ＸＩＩＩで示される中間体を得た。式ＸＩＩで示されるヨウ化アリール誘導体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＩＩＩで示される中間体を、アジ化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理し、望ましくない位置異性体からクロマトグラフ分離した後、式ＸＩＶで示されるトリアゾールを得た。式ＸＩＶで示されるトリアゾールを水酸化ナトリウムで処理し、式ＶＩｂで示される化合物を得た。
【化１５】
2013542201.tif 000017
【００９４】
式ＩＶｃで示される化合物を、スキーム４に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。［Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍ．Ａ．Ｐ．ら．Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２００７，２６６，１００を参照のこと］。式ＸＶで示されるアリールヒドラジンを、（Ｅ）−１，１，１−ｔｒｉクロロ−４−エトキシ−３−メチルブト−３−エン−２−オンで処理し、望ましくない位置異性体からのクロマトグラフ分離した後、式ＸＶＩで示されるピラゾールを得た。式ＸＶで示されるアリールヒドラジンは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＶＩで示されるピラゾールを水酸化ナトリウムで処理し、式ＶＩｃで示される化合物を得た。
【化１６】
2013542201.tif 000018
【００９５】
式ＶＩｄで示される化合物を、スキーム５に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。［Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｓａｖｉｃ，Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，（１０），８７３−８７４を参照のこと］。式ＸＶＩＩで示されるβ−ケトエステルをアンモニアで処理し、式ＸＶＩＩＩで示されるエナミンを得た。式ＸＶＩＩで示されるβ−ケトエステルは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＶＩＩＩで示されるエナミンを２，３−ジブロモプロプ−１−エンで処理し、式ＸＩＸで示される中間体を得、それを酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理して、式ＸＸで示されるピロールを得た。式ＸＸで示されるピロールを水酸化リチウムで処理し、式ＶＩｄで示される化合物を得た。
【化１７】
2013542201.tif 000019
【００９６】
式ＶＩｅで示される化合物を、スキーム６に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。［Ｌｕｋｅ，Ｒ．Ｗ．Ａ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｄ．；ＭｃＣｏｕｌｌ，Ｗ；Ｈａｙｔｅｒ，Ｂ．Ｒ．ＷＯ  Ｐａｔｅｎｔ  ２００４０１３１４１，２００４を参照のこと］。式ＸＸＩで示されるイソシアネートを、１，４−ジオキサン−２，５−ジオールおよびメチルアミンで処理し、式ＸＸＩＩで示されるイミダゾールを得た。式ＸＸＩで示されるイソシアネートは、商業的に入手可能でありうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＸＩＩで示されるイミダゾールを酸化マンガン（ＩＶ）および過マンガン酸カリウムで連続処理し、式ＶＩｅで示される化合物を得た。
【化１８】
2013542201.tif 000020
【００９７】
式ＶＩｆで示される化合物を、スキーム７に示されるように調製した。式ＸＸＩＩＩで示されるイソキサゾールを、ラジカル条件下で臭素化し、式ＸＸＩＶで示される中間体を得た。式ＸＸＩＶで示されるイソキサゾールは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、スキーム２に類似の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＸＩＶで示される中間体を、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、式ＸＸＶで示される中間体を得た。［Ｓｕｎ，Ｈ．；ＤｉＭａｇｎｏ，Ｓ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，２０５０−２０５１を参照のこと］。式ＸＸＶで示される中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、式ＶＩｆで示される化合物を得た。
【化１９】
2013542201.tif 000021
【００９８】
式ＶＩｇで示される化合物を、スキーム８に示されるように、そして、文献において記載されるように調製した。［Ｅｌ  Ｋａｉｍ，Ｌ．；Ｌａｃｒｏｉｘ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，３，３５３−３５４を参照のこと］。式ＸＸＶＩで示されるアルデヒドを、トリクロロアセチルヒドラジドと縮合させて、式ＸＸＶＩＩで示されるヒドラゾンを得た。式ＸＸＶＩで示されるアルデヒドは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。塩基性条件下、式ＸＸＶＩＩで示されるヒドラゾンをアセト酢酸エチルで処理し、式ＸＸＶＩＩＩで示されるピラゾールを得、それを次の工程において加水分解し、式ＶＩｇで示される化合物を得た。
【化２０】
2013542201.tif 000022
【００９９】
式ＶＩｈで示される化合物を、スキーム９に示されるように、そして、文献において記載されるように調製した。［Ｃｈａｎｔｅｇｒｅｌ，Ｂ．；Ｎａｄｉ，Ａ．Ｉ．；Ｇｅｌｉｎ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，４４１９−４４２４を参照のこと］。式ＸＸＩＸで示されるエナミンを、式ＸＸＸで示される酸塩化物で処理し、式ＸＸＸＩで示されるエナミンを得た。式ＸＸＸで示される酸塩化物は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＸＸＩで示されるエナミンをヒドロキシルアミンで処理し、式ＸＸＸＩＩで示されるイソキサゾールを得た。式ＸＸＸＩＩで示されるイソキサゾールを水酸化リチウムで処理し、式ＶＩｈで示される化合物を得た。
【化２１】
2013542201.tif 000023
【０１００】
式ＶＩｉで示される化合物を、スキーム１０に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。［Ｂｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．ら．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００７，ＷＯ  ２００７１４０１７４を参照のこと］。式ＸＸＸＩＩＩで示されるアリールアジドをエチル  ブト−２−イノエートで処理し、式ＸＸＸＩＶで示されるトリアゾールを得た。式ＸＸＸＩＩＩで示されるアリールアジドは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式ＸＸＸＩＶで示されるトリアゾールを水酸化リチウムで処理し、式ＶＩｉで示される化合物を得た。
【実施例】
【０１０１】
実施例
本明細書に記載の化合物およびそれらの製剤は、以下の実施例によってさらに理解されうる。これらの実施例は、本発明を説明することを意味するものであり、それらの範囲を限定すると解釈されるものではない。
【０１０２】
実施例において用いられる化学的略称は、以下のように定義される：
酢酸塩については、「Ａｃ」、
大気圧化学イオン化については、「ＡＰＣＩ」、
２−ｔｅｒｔ−ブトイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリンについては、「ＢＥＭＰ」
ｔ−ブチルオキシカルボニルについては、「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートについては、「ＢＯＰ」、
ベンジルオキシカルボニルについては、「Ｃｂｚ」、
１，１’−カルボニルジイミダゾールについては、「ＣＤＩ」、
ジュウテロメタノールについては、「ＣＤ３ＯＤ」、
ジュウテロクロロホルムについては、「ＣＤＣｌ３」、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドについては、「ＤＣＣ」、
１，２−ジクロロエタンについては、「ＤＣＥ」、
ジクロロメタンについては、「ＤＣＭ」、
ジエチル  アゾジカルボキシレートについては、「ＤＥＡＤ」、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンについては、「ＤＩＥＡ」、「ヒューニッヒ塩基」、または「ＤＩＰＥＡ」、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについては、「ＤＭＦ」、
４−ジメチルアミノピリジンについては、「ＤＭＡＰ」、
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンについては、「ＤＭＰＵ」、
ジメチルスルホキシドについては、「ＤＭＳＯ」、
ジフェニルホスホリルアジドについては、「ＤＰＰＡ」、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩については、「ＥＤＣ」または「ＥＤＣＩ」、
エチルについては、「Ｅｔ」、
酢酸エチルについては、「ＥｔＯＡＣ」、
酢酸については、「ＨＯＡｃ」
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物については、「ＨＯＢｔ」、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートについては、「ＨＡＴＵ」、
ヘキサメチルホスホルアミドについては、「ＨＭＰＡ」、
リチウム  ジイソプロピルアミドについては、「ＬＤＡ」、
リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドについては、「ＬｉＨＭＤＳ」、
ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドについては、「ＮａＨＭＤＳ」、
Ｎ−ブロモコハク酸イミドについては、「ＮＢＳ」、
Ｎ−クロロコハク酸イミドについては、「ＮＣＳ」、
４−メチルモルホリンについては、「ＮＭＭ」、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートについては、「ＰｙＢＯＰ」、
（トリメチルシリル）ジアゾメタンについては、「ＴＭＳＣＨ２Ｎ２」、
アジドトリメチルシランについては、「ＴＭＳＮ３」、
Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレートについては、「ＴＢＴＵ」
トリエチルアミンについては、「ＴＥＡ」
トリフルオロ酢酸については、「ＴＦＡ」、および
テトラヒドロフランについては、「ＴＨＦ」。
【０１０３】
実施例において用いられる略称は、以下のように定義される：セ氏温度については「℃」、質量分析については「ＭＳ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析については「ＥＳＩ」、高分解能については「ＨＲ」、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣ−ＭＳ」、等量または等量（複数）については「ｅｑ」、グラムまたはグラム（複数）については「ｇ」、時間または時間（複数）については「ｈ」、ミリグラムまたはミリグラム（複数）については「ｍｇ」、ミリリットルまたはミリリットル（複数）については「ｍＬ」、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」、モルについては「Ｍ」、分または分（複数）については「ｍｉｎ」、室温については「ｒｔ」、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」、薄層クロマトグラフィーについては「ｔｌｃ」、気圧については「ａｔｍ」、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学表示である。
【０１０４】
「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーについて本明細書にて用いられる略称である。逆相ＨＰＬＣは、バッファーＡ中１０％ないし１００％バッファーＢ（バッファーＡ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水、バッファーＢ：１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する９０％アセトニトリル）で勾配溶出するＶｙｄａｃ  Ｃ−１８カラムを用いて実施されうる。特に明示しない限り、必要に応じて、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しうる。しかしながら、特に明示しない限り、以下の条件は一般的には適用される。「ＬＣ−ＭＳ」は、質量分析検出器を有するＨＰＬＣの定義にしたがって実施される高圧液体クロマトグラフィーを示す。
【化２２】
2013542201.tif 000024
【化２３】
2013542201.tif 000025
【０１０５】
プレパラトリーＨＰＬＣ：「標準的条件」下で実施するように記載されている場合、試料（約２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬ／分にてバッファーＡ中１０％ないし１００％バッファーＢ（バッファーＡ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水、バッファーＢ：１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する９０％アセトニトリル）で５分間勾配溶出する２５ｍｍｘ５０ｍｍ  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム上で精製する。
【０１０６】
融点をＭｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で測定した（校正していない）。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒの錠剤法でまたはＫＢｒプレート上のフィルムとして調製された試料で４．００ｃｍ−１の解像度で１６個の蓄積を用いてシングルビームＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ＦＴ−ＩＲ分光計で得られた。プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、テトラメチルシランを基準にした）は、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＵＡ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００、Ａｖａｎｃｅ  ４００、またはＡｖａｎｃｅ  ５００分光計で得られた。データは、ロック溶媒を基準にした。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）実験は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＩＩ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  シングル四重極質量分析計、またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００質量分析計で実施された。
【０１０７】
中間体の合成
酸−Ａ．３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化２４】
2013542201.tif 000026
工程Ａ１．エチル  ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートを、［Ｚａｍｐｏｎｉ，Ｇ．Ｗ．；Ｓｔｏｔｚ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｔａｐｌｅｓ，Ｒ．Ｊ．；Ａｎｄｒｏ，Ｔ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｋ．；Ｈｕｌｕｂｅｉ，Ｖ．；Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ，Ａ．；Ｎａｔａｌｅ，Ｎ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，８７−９６．］に記載されるように、２−メトキシベンズアルデヒドから合成した。
【０１０８】
工程Ａ２．５００ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル  ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート（１２．８５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．８４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中反応混合物を、６５℃で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、次いで、濃縮した反応混合物を１５０ｍＬの水および１００ｍＬのエーテルで５００ｍＬ分液漏斗に移した。有機層を廃棄した。水層を、濃ＨＣｌ（２６ｍＬ）を加えて酸性化した。沈殿した生成物を濾過により分離し、高真空下で乾燥し、１０．６３ｇ（９３％、理論的収量１１．４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ，アリール），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ，アリール），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ，アリール）。
【０１０９】
酸Ｂ−ＡＪを、２−メトキシベンズアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いて、酸−Ａに類似の方法によって合成した。
【０１１０】
酸−Ｂ：３−（２−シアノフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化２５】
2013542201.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３−７．９８（ｍ  １Ｈ）），７．７４−７．８（ｍ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），２．７４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２２８．９０（Ｍ＋１）＋。
【０１１１】
酸−Ｃ：３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化２６】
2013542201.tif 000028
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．５（ｓ，１Ｈ），９．４（Ｓ，１Ｈ），９．１（Ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．１−８．１５（ｄｄ  １Ｈ）），７．８−７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），３．５（２Ｈ，ｂｓ），２．５（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ３１０．０９（Ｍ＋１）＋。
【０１１２】
酸−Ｄ：３−（２−エチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化２７】
2013542201.tif 000029
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．１６−７．４４（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．５１（ｑ，２Ｈ），２．６７−２．８９（３Ｈ，ｓ），１．０３−１．２４（３Ｈ，ｔ）。ｍ／ｅ２３１．８４（Ｍ＋１）＋。
【０１１３】
酸−Ｅ：５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化２８】
2013542201.tif 000030
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６４（１Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｔ）。ｍ／ｅ２７１．１４（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
酸−Ｆ：３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化２９】
2013542201.tif 000031
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１３．３１（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９６（１Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｔ）。ｍ／ｅ２７０．０２（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
酸−Ｇ：３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３０】
2013542201.tif 000032
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．２（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
酸−Ｈ：３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３１】
2013542201.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．６８（３Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５５．９８（Ｍ＋１）＋。
【０１１７】
酸−Ｉ：３−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３２】
2013542201.tif 000034
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
酸−Ｊ：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３３】
2013542201.tif 000035
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．７２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
酸−Ｋ：３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３４】
2013542201.tif 000036
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１４（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
酸−Ｌ：３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３５】
2013542201.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４２（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
酸−Ｍ：３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化３６】
2013542201.tif 000038
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
酸−Ｎ：５−メチル−３−（キノリン−８−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化３７】
2013542201.tif 000039
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
酸−Ｏ：５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化３８】
2013542201.tif 000040
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１５．６８−１６．０７（１Ｈ，ｓ），８．７３（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ  ２０５．２
【０１２４】
酸−Ｐ：５−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化３９】
2013542201.tif 000041
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ９．２３−９．３７（１Ｈ，ｍ），８．９６−９．２２（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
酸−Ｑ：５−メチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化４０】
2013542201.tif 000042
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
酸−Ｒ：３’，５，５’−トリメチル−３，４’−ビイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４１】
2013542201.tif 000043
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ２．５７（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
酸−Ｓ：５−メチル−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化４２】
2013542201.tif 000044
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６−７．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
酸−Ｔ：３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４３】
2013542201.tif 000045
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．３９−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．８９（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９（３Ｈ，Ｓ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
酸−Ｕ：３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４４】
2013542201.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５８（２Ｈ），３．０９−３．２９（２Ｈ），３．０９−３．２８（２Ｈ），２．６９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２４６．０４（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
酸−Ｖ：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４５】
2013542201.tif 000047
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），６．９（２Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ）。
【０１３１】
酸−Ｗ：３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４６】
2013542201.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２１−８．５９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１１（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．３６（ｑ，２Ｈ），３．８９（３Ｈ，Ｓ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．０７−１．２６（３Ｈ，ｔ）。ｍ／ｅ２４９．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
酸−Ｘ：５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化４７】
2013542201.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．７（ｍ，４Ｈ），３．５（２Ｈ，ｂｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５３．９７（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
酸−Ｙ：５−メチル−３−（キノリン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2013542201.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．３１（２Ｈ，ｍ），７．８３−８．１１（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５５．５（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
酸−Ｚ：３−（イソキノリン−５−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化４９】
2013542201.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ９．１４−９．４９（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７２（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５４．８０（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
酸−ＡＡ：５−メチル−３−（キノリン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化５０】
2013542201.tif 000052
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．７９−１３．３０（１Ｈ，ｓ），８．８４−９．１２（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．２１（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．７２（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５５．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
酸−ＡＢ：５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化５１】
2013542201.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．８６（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２５８．０４（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
酸−ＡＣ：３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化５２】
2013542201.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ６．７２−７．０８（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３６（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２６２．０１（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
酸−ＡＤ：３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化５３】
2013542201.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ２７４．０３（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
酸−ＡＥ：５−メチル−３−（２−（ピリジン−３−イル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化５４】
2013542201.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．８８−９．０５（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．７８（１Ｈ，ｍ），７．４３−８．４０（３Ｈ，ｍ），７．４−７．７１（３Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２８１．０４（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
酸−ＡＦ：５−メチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化５５】
2013542201.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．４１−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．１４−７．４０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２８１．０４（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
酸−ＡＧ：３−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化５６】
2013542201.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
酸−ＡＨ：３−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化５７】
2013542201.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．５２−８．４４（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４４（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
酸−ＡＩ：５−メチル−３−（キノキサリン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化５８】
2013542201.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．６２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２８−８．２１（１Ｈ，ｍ），７．９９−７．９２（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
酸−ＡＪ：３−（２−メトキシナフタレン−１−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化５９】
2013542201.tif 000061
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．６０（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４６−７．３３（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
酸−ＡＫ：５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化６０】
2013542201.tif 000062
工程ＡＫ１．ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．９７８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０３３ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾去した。溶媒を真空中で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し（ＤＣＭ，Ｒｆ０．５６）、０．４４ｇ（収率４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
工程ＡＫ２．ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートを、Ｓｕｎ，Ｈ．；ＤｉＭａｇｎｏ，Ｓ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，２０５０−２０５１に記載される方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
工程ＡＫ３．室温で１時間ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で処理し、次いで、真空中でＤＣＭ／ＴＦＡを蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１３−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
酸−ＡＬ：５−（ジフルオロメチル）−３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化６１】
2013542201.tif 000063
工程ＡＬ１．メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボキシレートおよびエチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボキシレートの混合物を、［Ｒｏｙ，Ａ．Ｋ．；Ｂａｔｒａ，Ｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，１３４７−５６．］に記載されるように合成した。プレパラティブＨＰＬＣに供して単離し、２種のエステルの分析試料を得た。
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
エチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１４９】
工程ＡＬ２．酸−Ａの工程Ａ１に記載の製法にしたがって工程ＡＬ１から得られた２種のエステルの混合物を加水分解し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．５５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ）。
【０１５０】
酸−ＡＭ：３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６２】
2013542201.tif 000064
表題化合物を文献の製法にしたがって調製した：Ｅｌ  Ｋａｉｍ，Ｌ．；Ｌａｃｒｏｉｘ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，３，３５３−３５４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
酸−ＡＮ：５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６３】
2013542201.tif 000065
表題化合物を、ヒドラジンの代わりにメチルヒドロラジンを用い、そして、位置異性体を分離して、酸−ＡＭに類似の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
酸−ＡＯ：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化６４】
2013542201.tif 000066
表題化合物を、文献の製法にしたがって調製した：Ｇｒｉｇｇ，Ｒ．；Ｓａｖｉｃ，Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，（１０），８７３−８７４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．８−６．８５（１Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
酸−ＡＰ：３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−４−カルボン酸
【化６５】
2013542201.tif 000067
表題化合物を、Ｇｏｌｅｂｉｅｗｓｋｉ，Ｗ．Ｍ．；Ｇｕｃｍａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４５（６），１６８７−１６９３に記載されるように調製した。
【０１５４】
酸−ＡＱ：１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化６６】
2013542201.tif 000068
工程ＡＱ１．（Ｅ）−１−エトキシプロプ−１−エン（６．４１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．６８ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、−１０℃にて６〜１０滴／分の速度で塩化２，２，２−トリクロロアセチル（１０．５３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。加え終わった後、混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下濃縮し（最初、水浴の温度は室温であり、ＤＣＭの大部分を濾去下後に、水浴を５０℃まで昇温した）、（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブト−３−エン−２−オン（２．５５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、収率１８．６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。該物質を、さらに精製することなく工程Ｇ２にて用いた。
【０１５５】
工程ＡＱ２．（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブト−３−エン−２−オン（２７９ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）ヒドラジン、ＨＣｌ（２５３ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。室温まで冷却し、次いで、プレップＨＰＬＣに供して分離し、エチル  １−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（画分Ａ、３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率９．３７％）を得た。
【０１５６】
工程ＡＱ３．エチル  １−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）の１：１混合物中溶液を、室温で２時間撹拌した。濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。水層を、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、５０ｍｇ（４７％）の１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
酸−ＡＲ：５−（２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化６７】
2013542201.tif 000069
表題化合物を、Ｃｈａｎｔｅｇｒｅｌ，Ｂ．；  Ｎａｄｉ，Ａ．Ｉ．；Ｇｅｌｉｎ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，４４１９−４４２４に記載されるように調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６−７．５５（２Ｈ，ｍ），６．８６−７．２５（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
酸−ＡＳ：５−（２−クロロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化６８】
2013542201.tif 000070
表題化合物を、酸−ＡＲに類似の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．６９（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２３８．０２（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
酸−ＡＴ：５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６９】
2013542201.tif 000071
表題化合物を、文献の製法にしたがって調製した：Ｅｌ  Ｋａｉｍ，Ｌ．；Ｌａｃｒｏｉｘ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，３，３５３−３５４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ２３３．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
酸−ＡＵ：４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化７０】
2013542201.tif 000072
工程ＡＵ１．参考資料：Ｌｉｌｉｅｂｒｉｓ，Ｃ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｓ．Ｄ；Ｏｇｇ，Ｄ．；Ｐａｌａｚｕｋ，Ｂ．Ｊ；およびＰｌｅａｓｄａｌｅ，Ｊ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１７８５。
プロピオン酸メチル（２、１．３１４ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１．０８６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、１−ヨード−２−メトキシベンゼン（１、１．２６２ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、マイクロ波反応器中で２時間１１０℃まで加熱した。反応混合物を、短いシリカゲル層に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、粗生成物として油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）に供して精製し、３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル３（９３２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率４９．１％）、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
工程ＡＵ２．３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３、９３２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４７８ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．４５８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器中で６時間１００℃まで加熱した。プレップＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ，分単位で１５−９０Ｂ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ）に供して精製し、メチル  ５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（７０１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率５５．０％）、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ：７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１２，（ｔｄ，１Ｈ），７．０６，（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）、およびメチル  ４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、収率１４．５１％）、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ：７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０１６２】
工程ＡＵ３．メチル  ４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．３ｍＬ、３Ｍ水性溶液）を得た。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄し（３ｘ）、考えられる不純物を除去した。水相を、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。有機層を合わせて、乾燥し、蒸発させて、表題化合物（１６４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ：７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
酸−ＡＶ：４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【化７１】
2013542201.tif 000073
工程ＡＶ１．１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（１２０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に、室温でメチルアミン（２．８ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で７５分間撹拌した。次いで、反応混合物を水浴によって＜３０℃に保持しながら、１−（イソシアノ（トシル）メチル）−２−メトキシベンゼン（２００ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。蒸発させて、白色の固形物を得、ＤＭＦに溶解し、プレＨＰＬＣに供して精製し、無色の油状物として（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
工程ＡＶ２．（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ＭｎＯ２（１４７ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間またはＬＣ／ＭＳが反応の終了を示すまで９０℃に加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、蒸発させて、４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得、それを次反応のｗ／ｏ精製にて用いた。
【０１６５】
工程ＡＶ３．４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に、カルボン酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムを溶解した後、室温でＫＭｎＯ４（１２３ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは終了を示した。混合物を、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。アセトンを濾液から蒸発させて、それをＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。水層をＨＯＡｃでｐＨ５に酸性化し、容量を半分量まで減少させ、凍結乾燥し、固形物を得、それをプレＨＰＬＣに供して精製し、表題化合物（４１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
酸−ＡＷ：３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイソチアゾール−４−カルボン酸
【化７２】
2013542201.tif 000074
表題化合物を、［Ｇｅｒｒｉｔｚ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｓ．；Ｚｈｕ，Ｓ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．２００６，ＵＳ２００６２８７２８７．］に記載されるように調製した。
【０１６７】
酸−ＡＸ：１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化７３】
2013542201.tif 000075
メチル  １−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（酸−ＡＸのメチルエステル）を、［Ｂｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．ら．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００７，ＷＯ２００７１４０１７４．］に記載されるように調製した。メチルエステルを加水分解し（ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、ＲＴ）、表題化合物を得た。
酸−ＡＸのメチルエステルのＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６７−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ）。
酸−ＡＸのＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６５−７．５０（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
酸−ＡＹ：２−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化７４】
2013542201.tif 000076
表題化合物を、酸−ＡＯに類似の方法によって調製した。
酸−ＡＹのメチルエステルのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５９（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
メチル  ２−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．１２６ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２０５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．５００ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。粗生成物を、さらに精製することなくアミド形成に用いた。ＬＣＭＳは、ＭＨ＋（２３２．０５）および［Ｍ−Ｈ］−（２３０．２４）の両方を示した。
【０１７０】
酸−ＡＺ：４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化７５】
2013542201.tif 000077
表題化合物を、酸−ＡＯに類似の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３−７．３５（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
酸−ＢＡ：３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化７６】
2013542201.tif 000078
酸−Ａに類似の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
酸−ＢＢ：３−（４−アジドフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化７７】
2013542201.tif 000079
工程ＢＢ１．エチル  ５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートを、酸−Ａに類似の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７３】
工程ＢＢ２．エチル  ３−（４−アミノフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートを、エチル  ５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートを塩化スズ（ＩＩ）二水和物で還元することによって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７４】
工程ＢＢ３．［Ｂａｒｒａｌ，Ｋ．；Ｍｏｏｒｈｏｕｓｅ，Ａ．Ｄ．；Ｍｏｓｅｓ，Ｊ．Ｅ．．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，１８０９−１８１１．］に記載の化学法にしたがって、エチル  ３−（４−アミノフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートをエチル  ３−（４−アジドフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートに変換し、次いで、エチルエステルを加水分解し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
酸−ＢＣ：３−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化７８】
2013542201.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（メトキシキシカルボニル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを真空中で蒸発させて、０．４５０ｇ（９８％、理論的収量０．４５９ｇ）の酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．８５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．７２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ１７３．９，１６６．０，１６２．７，１６２．５，１３２．０，１３１．０，１３０．５，１２９．７，１２９．７０，１２９．６，１０９．５，５１．９，１２．８。
【０１７６】
酸−ＢＤ：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
【化７９】
2013542201.tif 000081
工程ＢＤ１：エチル  ３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートを、酸−Ａに類似の方法によって調製した。
【０１７７】
工程ＢＤ２：室温で１６時間、ＤＭＦ（５ｍＬ）中でエチル  ３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６当量）で還元して、０．４４ｇのエチル  ３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８１−６．７６（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７８】
工程ＢＤ３：エチル  ３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシルレートを、標準的条件下でＢｏｃ保護した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７９】
工程ＢＤ４：エチル  ３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレートを、酸−Ａの工程Ａ−２に類似の方法によって表題化合物に加水分解した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
アミン−Ａ：１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８０】
2013542201.tif 000082
ピペラジン（５６９ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２５５ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。有機層を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（２８６ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
アミン−Ｂ：１−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８１】
2013542201.tif 000083
工程Ｂ１．３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４７５ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３７３ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムに供して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。黄色の固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），３．５９−３．６５（８Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
工程Ｂ２．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中３０％ＴＦＡ（５ｍｌ）で２時間処理した。水気を切り、乾燥し、黄色の固形物として表題化合物（０．７１ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０８（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｍ）。
【０１８３】
アミン−Ｃ：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピペラジン
【化８２】
2013542201.tif 000084
工程Ｃ１．バイアル中で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４３８ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４３６μＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を１６０〜１６５℃で１時間加熱した。ＤＣＭでシリカゲルカラムを介して精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４７８ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を得た。黄色の固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）。
【０１８４】
工程Ｃ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中４０％ＴＦＡ（５ｍｌ）と共に２時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥した後、褐色の固形物、７７２３２−０１２−０２、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピペラジン（５１６ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）。
【０１８５】
アミン−Ｄ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピペラジン
【化８３】
2013542201.tif 000085
工程Ｄ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４５５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０−１６５℃で１時間処理した。ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムに供して精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６８３ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ、収率６４．１％）、白色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）。
【０１８６】
工程Ｄ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中４０％ＴＦＡ（５ｍｌ）で２時間処理した。水気を切り、真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルピペラジン（７２２ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ、収率６５．２％）、褐色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．３４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）。
【０１８７】
アミンＥ：（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
【化８４】
2013542201.tif 000086
工程Ｅ１−Ｅ２．３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（２．３７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、２滴のＤＭＦ、次いで、二塩化オキサリル（１．５２３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、溶液を透明に変化させた。溶媒をロートバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）によって除去し、残渣を真空中で１０分間乾燥した。残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を終夜撹拌した。溶媒をロートバップによって除去した後、残渣をＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムに供して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０１８８】
工程Ｅ３．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２０ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨでシリカゲルカラムに供して精製し、（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（２．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．５４−７．６１（３Ｈ，ｍ．），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（４Ｈ，ｓ），２．９４（４Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
アミン−Ｇ：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン
【化８５】
2013542201.tif 000087
表題化合物を、［Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．ｅｔｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７４５９−７４６２．］に記載されるように、分子内光延脱水環化を介して２−クロロ−４−ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
アミン−Ｉ：１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８６】
2013542201.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（７４５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（５９８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６９９μＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中溶液を、１６０−１６５℃で１時間加熱した。冷却後、残渣をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（５ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を除去し、次いで、残渣を、ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨでシリカゲルカラムに供して精製し、１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（２１３ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、収率２４．６９％）、白色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｍ）。
【０１９１】
アミン−Ｊ：（５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化８７】
2013542201.tif 000089
工程Ｊ１．ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（１７８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を、１６０−１６５℃で１５分間加熱した。ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムに供して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率３２．３％）、白色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
工程Ｊ２．Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中４０％ＴＦＡと共に２時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥し、表題化合物（１２０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た。
【０１９３】
アミン−Ｋ：１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８８】
2013542201.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２２６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０−１６５℃で１時間加熱した。固形物をＤＣＭ中４０％ＴＦＡと共に２時間撹拌した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨでシリカゲルカラムに供して精製し、１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（２１３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
アミン−Ｌ：１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）ピペラジン
【化８９】
2013542201.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（２７９ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン（４０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６２μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中溶液を、１６０−１６５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主要なピークであることを示した。冷却後、固形物をＤＣＭ中４０％ＴＦＡと共に２時間処理した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでシリカゲルカラムに供して精製し、１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（２１３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
アミン−Ｍ：１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン
【化９０】
2013542201.tif 000092
工程Ｍ１．ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（２２６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を、１６０−１６５℃で１５分間加熱した。ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムに供して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、収率５４．４％）、白色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
工程Ｍ２．Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ中４０％ＴＦＡ（５ｍｌ）と共に２時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥し、オフホワイト色の固形物として３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（２１３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
アミン−Ｏ：３，５−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピラジン
【化９１】
2013542201.tif 000093
３，５−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ピラジンを、参考資料：ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２０００，ＷＯ２００００７６９８４に記載されるように調製した。
【０１９８】
実施例１
（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化９２】
2013542201.tif 000094
３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．０７１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）（ＴＦＡ塩）、ＥＤＣ（０．０４８ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有するメタノール／水）に供して精製し、４１ｍｇ（収率４４％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．３６（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３３（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｕ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１；Ｒｔ＝５．６７分。
【０１９９】
実施例２−５
【化９３】
2013542201.tif 000095
実施例２−５を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表１】
2013542201.tif 000096
【０２００】
実施例６
（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化９４】
2013542201.tif 000097
アミン−Ｅ（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．８９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（１８．５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ精製して、表題化合物（１６．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３５．５％）、黄色の固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８；Ｒｔ＝１．４７分。
【０２０１】
実施例７
（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化９５】
2013542201.tif 000098
表題化合物を、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンを用いて、実施例６に類似の方法によって合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２；Ｒｔ＝２．１８分。
【０２０２】
実施例８
（４−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化９６】
2013542201.tif 000099
表題化合物を、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンの代わりに２−ブロモ−１−クロロ−４−ニトロベンゼンを用いて、実施例６に類似の方法によって合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７；Ｒｔ＝１．５６分。
【０２０３】
実施例９−１９
【化９７】
2013542201.tif 000100
実施例９−１９を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表２】
2013542201.tif 000101
【０２０４】
実施例２０−３５
【化９８】
2013542201.tif 000102
実施例２０−３５を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表３】
2013542201.tif 000103
【０２０５】
実施例３６−６３
【化９９】
2013542201.tif 000104
実施例３６−６３を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表４−１】
2013542201.tif 000105
【表４−２】
2013542201.tif 000106
【０２０６】
実施例６４−６９
【化１００】
2013542201.tif 000107
実施例６４−６９を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表５】
2013542201.tif 000108
【０２０７】
実施例７０−９０
【化１０１】
2013542201.tif 000109
実施例７０−９０を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表６−１】
2013542201.tif 000110
【表６−２】
2013542201.tif 000111
【表６−３】
2013542201.tif 000112
【０２０８】
実施例９１−９７
【化１０２】
2013542201.tif 000113
実施例９１−９７を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジクロロ−ピペリジン−２−イル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表７】
2013542201.tif 000114
【０２０９】
実施例９８−１１８
【化１０３】
2013542201.tif 000115
実施例９８−１１８を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジクロロ−ピペリジン−２−イル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表８】
2013542201.tif 000116
【０２１０】
実施例１１９−１２５
【化１０４】
2013542201.tif 000117
実施例１１９−１２４を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表９】
2013542201.tif 000118
【０２１１】
実施例１２５−１３２
【化１０５】
2013542201.tif 000119
実施例１２５−１３２を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表１０】
2013542201.tif 000120
【０２１２】
実施例１３３−１３７
【化１０６】
2013542201.tif 000121
実施例１３３−１３７を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに適当なＲＨＳ調製物を、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに適当なＬＨＳ調製物を用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【表１１】
2013542201.tif 000122
【０２１３】
実施例１３８
（３−（２−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０７】
2013542201.tif 000123
１−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（０．６１４ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。該淡黄色の懸濁液に、塩化（Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイル（benzimidoyl）（１４４ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、次いで、アセトニトリル（３．００ｍＬ）を加え、内容物を室温で終夜撹拌した。反応混合物から分離された固形物を、濾過し、乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ，Ｓ），８．０５−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４（１Ｈ，Ｓ），６．７５−６．９１（１Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６；Ｒｔ＝３．０３分。
【０２１４】
実施例１３９
（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０８】
2013542201.tif 000124
工程１３９Ａ．
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヨードフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１０９】
2013542201.tif 000125
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヨードフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノンを、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（２−ヨードフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、そして、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１に類似の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｓ）。
【０２１５】
工程１３９Ｂ．
表題化合物を、（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヨードフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノンおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１，４−ジオキサン中Ｋ３ＰＯ４および水、８５℃）の鈴木カップリング、次いで、粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理することによるＢｏｃの除去によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ１０．５７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．５８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．０３（１Ｈ，ｍ），５．９２−５．８６（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０２１６】
実施例１４０
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（２−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン
【化１１０】
2013542201.tif 000126
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（実施例７５、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の存在下において、９５℃で３時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣をプレップＨＰＬＣに供して精製し、淡黄色の固形物として表題化合物（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９２−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４２−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．１１（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｏ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３；Ｒｔ＝１１．８３分。
【０２１７】
実施例１４１
（４−（２−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１１１】
2013542201.tif 000127
工程１４１Ａ．
５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
【化１１２】
2013542201.tif 000128
５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミンを、参考資料：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，１８，４４５３に記載されるように調製した。
【０２１８】
工程１４１Ｂ．
ｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2013542201.tif 000129
５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、表題化合物（２２１ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２１９】
工程１４１Ｃ．
ｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2013542201.tif 000130
ＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍｌ）中溶液を、６０℃で１時間かけてジクロロエタン（３５ｍｌ）中ｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）に滴加した。生じた反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、表題化合物（８８ｍｇ、３５．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
工程１４１Ｄ．
６−ブロモ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【化１１５】
2013542201.tif 000131
ｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中５０％ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を真空ポンプで乾燥し、表題化合物（８５ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ-Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０、２．０分間の０ないし１００％Ｂ勾配、１分の保持時間、Ａ＝５％アセトニトリル  ９５％水  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％アセトニトリル  ５％水  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、流速：４ｍｌ／分。保持時間：０．７９３分、ｍ／ｅ３０２．１０（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
工程１４１Ｅ．
（４−（５−アミノ−２−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１１６】
2013542201.tif 000132
６−ブロモ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン、ＴＦＡ塩（８５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（４７．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、プレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、７３ｍｇ（６８．４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−１．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
工程１４１Ｆ．
（４−（５−アミノ−２−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）中懸濁液を、−１０℃まで冷却した。４８％ＨＢＦ４（１５０μｌ）を少しずつ加えた。さらに、温度を−２５℃まで冷却した。亜硝酸イソアミル（５０μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−５℃まで昇温した。反応混合物を、−５℃で３０分間撹拌した。次いで、それを−２５℃まで冷却した。５０％水性Ｈ３ＰＯ２（５００μｌ）を滴加した。反応物を、室温までゆっくり昇温し、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を反応混合物に加えた。濾過後、濾液をプレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、表題化合物（８ｍｇ、３１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２；Ｒｔ＝１．２８分。
【０２２３】
実施例１４２
（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１１７】
2013542201.tif 000133
三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（５．７０ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した。（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（実施例９６、０．８５ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で３時間、そして、室温で終夜撹拌した。水をゆっくり加え、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。生成物を、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  Ｒｆ０．４５）に供して精製し、０．７５ｇ（９２％、理論的収量０．８２３ｇ）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．３１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．８７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３；Ｒｔ＝２．０５分。
【０２２４】
実施例１４３
（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−イソプロポキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１１８】
2013542201.tif 000134
０℃で、（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（実施例１４２、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（４．１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０１７ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（０．０１３ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３分間、次いで、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をプレップＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡバッファー、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）に供して精製し、１３．０ｍｇ（収率５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１５−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．０８（４Ｈ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０２２５】
実施例１４４−１４６
【化１１９】
2013542201.tif 000135
実施例１４４−１４６を、プロパン−２−オールの代わりに適当なアルコール（「Ｒ−ＯＨ」）を用いて、実施例１４３に類似の方法によって合成した。
【表１２】
2013542201.tif 000136
【０２２６】
実施例１４７
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１２０】
2013542201.tif 000137
表題化合物を、実施例９６の代わりに実施例１８を用いて、実施例１４２に類似の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．２０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ），７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９−６．９０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３；Ｒｔ＝２．１６分。
【０２２７】
実施例１４８−１５３
【化１２１】
2013542201.tif 000138
実施例１４８−１５３を、実施例１４２の代わりに実施例１４７を、そして、プロパン−２−オールの代わりに適当なアルコール（「Ｒ−ＯＨ」）を用いて、実施例１４３に類似の方法によって合成した。
【表１３】
2013542201.tif 000139
【０２２８】
実施例１５４
メチル  ２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンゾエート
【化１２２】
2013542201.tif 000140
表題化合物を、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに酸−ＢＣを用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），８．００−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５；Ｒｔ＝２．０６分。
【０２２９】
実施例１５５
２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１２３】
2013542201.tif 000141
工程１５５Ａ．
２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）安息香酸
【化１２４】
2013542201.tif 000142
メチル  ２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１５４、４９６ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２４５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターによりメタノールを除去することによって濃縮した。濃縮した反応混合物を、８０ｍＬの水および６０ｍＬの酢酸エチルで２５０ｍＬの分液漏斗に移した。二層を分離し、有機層を廃棄した。水層を、濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を加えて酸性化した。生成物を、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）および塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、０．４００ｇ（８３％、理論的収量０．４８１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．０５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．９５−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
工程１５５Ｂ．
塩化２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）ベンゾイル（４４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦの存在下において、室温でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中シュウ酸クロリド（１７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理して２−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）安息香酸から調製した。溶媒を真空中で蒸発させて、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびアンモニア（０．０５４ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）（メタノール中２．０Ｍ溶液）を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）に供して精製し、４．５ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０；Ｒｔ＝１．５４分
【０２３１】
実施例１５６−１５８
【化１２５】
2013542201.tif 000143
実施例１５６−１５８を、アミンの代わりに適当なアミン（「Ｒ−ＮＨ２」）を用いて、実施例１５５に類似の方法によって合成した。
【表１４】
2013542201.tif 000144
【０２３２】
実施例１５９
（３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１２６】
2013542201.tif 000145
工程１５９Ａ．
（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１２７】
2013542201.tif 000146
（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノンを、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３，５−ジクロロ−ピペリジン−２−イル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに酸−ＢＡを用いて、実施例１に類似の方法によって合成した。
【０２３３】
工程１５９Ｂ．
表題化合物を、酸−ＢＤの工程ＢＤ２に類似の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２；Ｒｔ＝１．６６分。
【０２３４】
実施例１６０
Ｎ−（３−（４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１２８】
2013542201.tif 000147
（３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（実施例１５９、２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（５μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）に供して精製し、１６．６ｍｇ（収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；Ｒｔ＝１．６７分。
【０２３５】
実施例１６１
Ｎ−（３−（４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１２９】
2013542201.tif 000148
（３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（実施例１５９、３４．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．０μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（１１．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）に供して精製し、８．８ｍｇ（収率２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５４（３Ｈ，ｓ）。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０；Ｒｔ＝１．６５分。
【０２３６】
実施例１６２
（３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１３０】
2013542201.tif 000149
工程１６２Ａ．
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−４−メトキシフェニルカルバメート
【化１３１】
2013542201.tif 000150
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−４−メトキシフェニルカルバメートを、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを、そして、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸の代わりに酸−ＢＤを用いて、実施例１に類似の方法によって調製した。
【０２３７】
工程１６２Ｂ．
Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−４−メトキシフェニルカルバメートを、１時間ＤＣＭ中ＴＦＡで処理し、真空中で濃縮した。粗残渣を、プレップＨＰＬＣに供して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２；Ｒｔ＝１．５８分。
【０２３８】
実施例１６３−１６５
【化１３２】
2013542201.tif 000151
実施例１６３−１６５を、実施例１５９の代わりに実施例１６２を、そして、塩化アセチルの代わりに適当なアシル化剤（「Ｒ−Ｃｌ」）を用いて、実施例１６０に類似の方法によって調製した。
【表１５】
2013542201.tif 000152
【０２３９】
実施例１６６
（４−（４−アジド−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１３３】
2013542201.tif 000153
工程１６６Ａ．
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１３４】
2013542201.tif 000154
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（１．４２６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）に、シュウ酸クロリド（０．９１４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、次いで、混合物を２時間撹拌した。発泡が止まった後、溶媒をロートバップにより除去し、真空中で１０分間乾燥し、次いで、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８２１ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．４５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主要であることを示した。溶媒をロートバップにより除去した後、黄色の固形物、（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（粗、約２．７７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４０】
工程１６６Ｂ．
（４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン
【化１３５】
2013542201.tif 000155
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（２．７７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．７７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、終夜撹拌し、次いで、濃塩酸（２０ｍｌ）で処理した。溶液を、５０％ＮａＯＨでｐＨを５〜６に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで４回（４ｘ５０ｍｌ）抽出し、合わせた抽出液を水（６ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を真空中で乾燥し、（４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．４６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
工程１６６Ｃ．
（４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノン（４３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびアジドトリメチルシラン（１７．２３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、終夜静置した。ＨＰＬＣ精製し、表題化合物（３１．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２４３（２Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７；Ｒｔ＝１．６５分。
【０２４２】
実施例１６７
６−（４−（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル
【化１３６】
2013542201.tif 000156
表題化合物を、Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｋｉｎｇ，Ａ．Ｏ．；Ｆｏｒｔｉｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｉｐｉｋ，Ｂ．；Ｋｉｎｇ，Ｓ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，２４，８８７−８９０に記載されるように、実施例１３２、（４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４５−７．６６（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２；Ｒｔ＝２．１２分。
【０２４３】
物質および方法
細胞およびウイルス
メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞およびインフルエンザＡ／ＷＳＮ／３３を、ＡＴＣＣから得た。インフルエンザＡ／ソロモン諸島／３／０６およびインフルエンザＡ／ブリズベン／１０／２００７を、ＣＤＣから得た。
【０２４４】
化合物
１００倍の最終試験濃度の試験化合物を、３工程においてＤＭＳＯで連続希釈した。１μｌの希釈された化合物を、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０２４５】
抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイについて、ＭＤＣＫ細胞を、４．５ｘ１０５細胞／ｍｌでアッセイ培地（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ＋０．１２５％ＢＡ（ウシアルブミン）を有するＭＥＭおよび１μｇ／ｍｌ  ＴＰＣＫ処理されたトリプシン）中で再懸濁した。細胞当たり０．００１のプラーク形成単位の最終感染多重度（ＭＯＩ）でウイルスを加え、１００μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた（１μｌの化合物／ウェル）。細胞毒性アッセイについて、細胞のみをアッセイプレートに加えた。感染の４８時間後、阻害剤の存在下におけるウイルス複製は、クエンチした基質２’−（４−メチルウンベリフェリル）−α−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の活性化を介してウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を測定することによって決定された。５倍の基質溶液を加え、１００μＭ  ＭＵＮＡＮＡ、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．２５％  ＮＰ−４０の最終濃度を得た。３７℃で３０分間インキュベートした後、プレートを、３６０ｎｍ励起および４６０ｎｍ発光に設定された蛍光プレートリーダーで読み取った。細胞毒性を、処理された細胞のクリスタル・バイオレット染色で確認した。細胞をＰＢＳで一回洗浄し、２０％メタノール中０．５％クリスタル・バイオレットで２０分間着色し、水で洗浄し、空気乾燥した。５０μｌのメタノールを各ウェルに加え、クリスタル・バイオレットを溶解し、５０μｌ  ＰＢＳを加えた後、５４０ｎＭで吸光度を読み取った。
【０２４６】
参考資料
Chen J, Deng YM. 2009. Influenza virus antigenic variation, host antibody production and new approach to control epidemic. Virol J. Mar 13;6:30.
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【０２４７】
【表１６】
2013542201.tif 000157
【０２４８】
【表１７】
2013542201.tif 000158
【０２４９】
前述の記載は、単に説明するためのものであり、決して本発明の範囲または基本原理を限定すると理解されるべきものではない。実際、本発明の種々の修飾は、本明細書に示され、そして、記載されているものに加えて、実施例および前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図としている。
【国際調査報告】
2013542201.tif 000169
2013542201.tif 000170
2013542201.tif 000171