(57)【要約】  本願発明は、１８Ｆまたは１９Ｆで標識するのに適する、または既に１８Ｆまたは１９Ｆで標識されているホモグルタミン酸誘導体、かかる化合物の製造法、かかる化合物を含む組成物、かかる化合物または組成物を含むキット、およびかかる化合物、組成物またはキットの診断撮影のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013510816.tif 000069
（Ｉ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間には二重結合はなく、該炭素鎖は１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４およびＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である］
で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2013510816.tif 000070
（ＩＩ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物。
【請求項３】
Ｘがフッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、あるいは分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆまたは１９Ｆ同位元素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム
【化３】
2013510816.tif 000071
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸
【化４】
2013510816.tif 000072
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化５】
2013510816.tif 000073
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化６】
2013510816.tif 000074
（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸−トリフルオロ酢酸塩
【化７】
2013510816.tif 000075
（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化８】
2013510816.tif 000076
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸
【化９】
2013510816.tif 000077
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸
【化１０】
2013510816.tif 000078
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート
【化１１】
2013510816.tif 000079
１ｄ                                  １ｅ
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化１２】
2013510816.tif 000080
１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化１３】
2013510816.tif 000081
（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化１４】
2013510816.tif 000082
ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオエート
【化１５】
2013510816.tif 000083
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2013510816.tif 000084
（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ９およびＲ１０は水素であり；
Ｒ８はＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は、１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物であって、その単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物。
【請求項８】
脱離基（ＬＧ）がｓｐ３混成軌道炭素原子に結合している場合、その場合、ＬＧは
ハロゲン、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、および
ヨード
の群より選択され、あるいは
脱離基（ＬＧ）がアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、その場合、ＬＧは、
ハロゲン、
ニトロ、
トリメチルアンモニウム、
４−メトキシフェニルヨードニウム、および
２−チエニルヨードニウム
の群より選択され、
Ｒ４またはＲ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択されるＯ−保護基であり、好ましくは、Ｒ４がメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基であり、および／または
Ｎ−保護基がカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、またはＮＲ６Ｒ７基が１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基であり、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の上記した請求項に記載の化合物またはその混合物と、医薬上許容される担体または希釈体を含む、組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得る方法。
【請求項１１】
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、
−式（ＩＩ）の化合物を脱保護する工程、および
−得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な酸、その水和物、その複合体、そのエステル、そのアミドまたはその溶媒和物に変換する工程
を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーの製造のための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物。
【請求項１３】
増殖性疾患を画像化または診断するための方法であって：
−有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物を哺乳動物に投与する工程、
−該哺乳動物の画像を得る工程、および
−画像を評価する工程
からなる、方法。
【請求項１４】
生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定を行うための一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項１５】
所定量の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物および無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、１８Ｆまたは１９Ｆで標識するのに適する、または既に１８Ｆまたは１９Ｆで標識されているホモグルタミン酸誘導体に、かかる化合物の製造方法に、かかる化合物を含む組成物に、かかる化合物または組成物を含むキットに、および診断を画像化するためのかかる化合物、組成物またはキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明は、特許請求の範囲に示される内容、すなわち、一般式Ｉおよび／またはＩＩのホモグルタミン酸誘導体、式ＩＩＩのその先駆体、それらの使用およびそれらの調製方法に関する。
【０００３】
悪性腫瘍の初期診断は腫瘍患者の生命予後において重要な役割を果たす。この診断では、非侵襲的撮影法が重要な助けとなる。過去数年において、特にＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影（Positron Emisson Tomography））技法が特に有用であることが判明した。ＰＥＴ技法の感受性および特異性は、本質的に、使用されるシグナル供給物質（トレーサー）およびその体内での分布に依存する。適切なトレーサーを探し求める上で、人々は、腫瘍組織を健康な周辺組織と区別する腫瘍におけるある特性を利用しようとする。ＰＥＴに利用される好ましい市販の同位体が１８Ｆである。その半減期は２時間未満と短いため、１８Ｆはそれを用いて適当なトレーサーを調製する場合に特に要求が厳しい。さもなければ、該トレーサーが診断に使用され得る前に、この同位体のかなりの量の放射能が既に消えているため、該同位体は複雑な長い合成経路および精製手段を許さない。従って、１８Ｆトレーサーの合成に、非放射性フッ素化の確立された合成経路を適用できないことも多い。さらには、１８Ｆの高比活性(約８０ＧＢｑ／ナノモル)は、トレーサーの合成において［１８Ｆ］−フルオリドの量を非常に少ない量とし、そのことは極めて過剰量の先駆体を必要とし、非放射性フッ素化反応に基づく放射合成法の結果を予測できないものとする。
【０００４】
ＦＤＧ（［１８Ｆ］-２-フルオロデオキシグルコース）−ＰＥＴは世界中で受け入れられ、診断で、さらには腫瘍障害の臨床的モニター観察にて補助的に使用されることが多い。悪性腫瘍は宿主器官と栄養供給源としてのグルコースについて競合する（Warburg O、Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339；Kellof G.、Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807）。
【０００５】
正常組織の周辺細胞と比べて、腫瘍細胞は、通常、グルコース代謝作用が高い。このことを利用して、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、グルコース誘導体を用いた場合、それは漸増的に細胞に輸送されるが、それはリン酸化反応後にＦＤＧ６−ホスフェートとして代謝的に捕獲される（ワールブルグ効果）。従って、１８Ｆ標識のＦＤＧはＰＥＴ技法を用いて患者の腫瘍障害を診断するのに効果的なトレーサーである。新しいＰＥＴトレーサーを探し求める上で、最近では、アミノ酸が１８Ｆ−ＰＥＴの画像化にて漸増的に利用されている（例えば（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging  May 2002; 29 (5)： 681-90）。ここで、１８Ｆ標識のアミノ酸のいくつかは蛋白合成の速度を測定するのに適しているが、他の誘導体の大部分は腫瘍における直接的な細胞取り込み量を測定するのに適している。既知の１８Ｆ標識のアミノ酸が、例えばチロシンアミノ酸、フェニルアラニンアミノ酸、プロリンアミノ酸、アスパラギンアミノ酸および非天然アミノ酸より誘導される（例えば、J. Nucl. Med. 1991; 32：1338-1346、J. Nucl. Med. 1996; 37：320-325、J. Nucl. Med. 2001; 42: 752-754 and J. Nucl. Med. 1999; 40: 331-338）。１８Ｆ-標識のホモグルタミン酸誘導体はこれまで知られていない。
【０００６】
腫瘍診断に最近使用されるＰＥＴトレーサーには明らかな欠点がある：というのも、ＦＤＧはグルコース代謝作用の高い細胞にて蓄積されるが好ましいが、異なる病理学的および生理学的症状の下では、例えば感染部位または損傷治癒に関連する細胞および組織もグルコース代謝作用の高い細胞および組織である。高い頻度で、ＦＤＧ-ＰＥＴを介して検出される病変が実際に新生生物起源であるか、組織の生理学的または病理学的症状の結果であるかどうかを確認することは困難でもある。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ-ＰＥＴによる診断は８４％の感受性および８８％の特異性を有する（Gambhirら、「A tabulated summary of the ＦＤＧ ＰＥＴ literature」, J.Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。例えば、脳腫瘍の画像化は、健康な脳組織にてＦＤＧが多量に蓄積しているため、極めて困難である。
【０００７】
ある場合には、最近になって知られた１８Ｆ標識のアミノ酸誘導体が脳における腫瘍の検出に最適である（（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29(5): 681-90）；しかし、他の腫瘍の場合には、それらは「ゴールドスタンダード」の［１８Ｆ］２-ＦＤＧの画像特性と競合し得ない。腫瘍組織における最新のＦ-１８標識のアミノ酸の代謝蓄積および保持は、一般に、ＦＤＧよりも小さい。加えて、異性体として純粋なＦ−１８標識の非芳香族アミノ酸の調製は化学的に要求が厳しい。
【０００８】
グルコースと同様に、グルタミン酸およびグルタミンでもまた、増殖腫瘍細胞における代謝作用の増加が記載されている（Medina、J. Nutr. 1131: 2539S-2542S, 2001；Souba、Ann Surg 218: 715-728, 1993）。蛋白および核酸合成速度の増加およびエネルギー生成そのものの増加も、腫瘍細胞のグルタミン消費を増加させる理由であると考えられる。このように、天然基質と同一である、対応するＣ−１１およびＣ−１４標識の化合物の合成は、既に文献に記載されている（例えば、Antoni、Enzyme Catalyzed Synthesis of L [4-C-11]aspartate and L [5-C-11]glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294およびBuchanan、The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors, J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517）。Ｃ−１１標識の化合物を用いる最初の試験は腫瘍にて顕著な蓄積を示さない。
【０００９】
［１８Ｆ］-標識の形態にて、ＰＥＴを基準とする診断に適する、新規な化合物を提供することが本願発明の目的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
腫瘍を画像化するための適切なＰＥＴ造影剤を見つけることの上記した利点にも拘わらず、とりわけ臨床ＰＥＴセンターでの実践的使用をも可能とする、空間分解能に関するポジトロン放出断層撮影法を実施するための新規なアミノ酸誘導体に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願発明の化合物はヘキサン二酸足場に直接結合したフッ素置換基を特徴とし、例えば、肺および前立腺腫瘍などの腫瘍を画像化するための強力なＰＥＴ造影剤であることも見出された。意外にも、本願発明の化合物は腫瘍にて高い取り込み、および腫瘍にて経時的に優れた滞留性を示すことが見出された。
【００１２】
要約
本願発明は特許請求の範囲にて言及される発明の要旨、すなわち、一般式Ｉおよび／ＩＩのホモグルタミン酸誘導体、式ＩＩＩのその先駆体に、その使用、およびその製造に関する。
【００１３】
式１２Ｓ、ＩＡS、ＩBS、ＩＩ2S、ＩＩB2S、ＩＩＩ2S、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ2S、ＩＩＩBおよびＩＩＩB2Sが本願発明の化合物の好ましい化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】細胞競合実験における本願発明の化合物の生物学的活性の検査結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌細胞、１μＣｉ３Ｈ―グルタミン酸／ＰＢＳパファー（Puffer）と共に１０分間インキュベート、各々１ｍＭ濃度の競合剤）。
【図２】放射性標識した中間体である、１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロ−プロピル）ヘキサンジオエートのＨＰＬＣを示す。
【図３】ＯＰＡフタルジアルデヒド試薬溶液で誘導化した後の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸のＨＰＬＣを示す。
【図４】（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の経時的取り込みを測定した。Ｈ４６０細胞を０．２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸と一緒に最大６０分間インキュベートし、１０、２０、３０および６０分後に細胞結合フラクションを測定した。
【図５】Ｈ４６０腫瘍細胞における（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の保持を示す。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸とＰＢＳ／ＢＳＡ中にて３０分間ローディングした。洗浄後、該細胞を新たな緩衝液（放射活性のない）と共にさらに１０、２０、３０分間インキュベートした。放射活性の上澄への放出ならびに細胞内での保持を測定した。
【図６】Ｈ４６０の担腫瘍ラットでの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸のＰＥＴ−画像化を示す。８.３５ＭＢｑの放射性トレーサーをラットに静脈内注射した。Siemens Ｉnveon製ＰＥＴ／ＣＴスキャナーを用い、６０分のｐ．ｉ．から１０分間、ＰＥＴ画像を得た。
【図７】細胞競合実験における（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸の生物学的活性を示す（Ｈ４６０細胞、ＰＢＳパファー中放射性標識したグルタミン酸誘導体と共に３０分間インキュベーション、１ｍＭおよび０．１ｍＭ濃度の競合剤）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第一の態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013510816.tif 000002
（Ｉ）
［式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一つはＸであり、
ここで、Ｘは、
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
所望により１または２個の酸素原子が炭素鎖に割り込んでいてもよい分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖には所望により１個の付加的な酸素原子が割り込んでいてもよく、２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただし、Ｘはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子を意味する］
で示される化合物を対象とする。
【００１６】
式Ｉは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００１７】
第一の実施態様において、当該発明は、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記と同意義である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり；Ｒ１はＸである。
【００２０】
より好ましくは、第一の実施態様を包含する一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ２Ｓ）：
【化２】
2013510816.tif 000003
（Ｉ２Ｓ）
で示される化合物である。
【００２１】
第二の実施態様において、当該発明は、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ上記と同意義である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり；Ｒ１はＸである。
【００２４】
好ましくは、Ｘは、次のとおりである：
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
所望により１または２個の酸素原子が炭素鎖に割り込んでいてもよい分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖には所望により１個の付加的な酸素原子が割り込んでいてもよく、２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００２５】
より好ましくは、第二の実施態様を包含する一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ２Ｓ）：
【化３】
2013510816.tif 000004
（Ｉ２Ｓ）
で示される化合物である。
【００２６】
第三の実施態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2013510816.tif 000005
（Ｉ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間には二重結合はなく、該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４およびＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である］
で示される化合物である。
【００２７】
式Ｉは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００２８】
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は１８Ｆまたは１９Ｆ同位元素である。
【００２９】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）
【化５】
2013510816.tif 000006
（ＩＡ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここでＸは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である］
で示される化合物である。
【００３０】
式ＩＡは単一異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００３１】
より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＡ）の化合物である。
【００３２】
さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＡ２Ｓ）：
【化６】
2013510816.tif 000007
（ＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＡ）の記載と同意義である。
【００３３】
より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＡ）の化合物である。
【００３４】
さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＡ２Ｓ）：
【化７】
2013510816.tif 000008
（ＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＡ）の記載と同意義である。
【００３５】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＢ）：
【化８】
2013510816.tif 000009
（ＩＢ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合している］
で示される化合物である。
【００３６】
式ＩＢは単一異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００３７】
より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＢ）の化合物である。
【００３８】
さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＢ２Ｓ）：
【化９】
2013510816.tif 000010
（ＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＢ）の記載と同意義である。
【００３９】
より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＢ）の化合物である。
【００４０】
さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるような一般式（ＩＢ２Ｓ）：
【化１０】
2013510816.tif 000011
（ＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）または第三の実施態様の式（ＩＢ）の記載と同意義である。
【００４１】
好ましくは、（ＩＡ）および（ＩＢ）にて、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ１はＸである。
【００４２】
以下に開示される好ましい特徴は、（ＩＡ）に適用される：
【００４３】
好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００４４】
より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００４５】
さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００４６】
さらにより好ましくは、Ｘはフッ素原子（Ｆ）である。
【００４７】
フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＡ）に適用される：
【００４８】
好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００４９】
より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【００５０】
さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【００５１】
さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【００５２】
さらにより好ましくは、Ｘは分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。
【００５３】
フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＡ）に適用される：
【００５４】
好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００５５】
より好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００５６】
より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００５７】
さらにより好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００５８】
さらにより好ましくは、Ｘは分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。
【００５９】
以下に開示される好ましい特徴は、（ＩＢ）に適用される：
【００６０】
好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００６１】
より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【００６２】
さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、より好ましくは、Ｆ−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００６３】
フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＢ）に適用される：
【００６４】
好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しているか、または
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合している。
【００６５】
より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【００６６】
さらにより好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。
【００６７】
フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である場合に、以下に開示される好ましい特徴が（ＩＢ）に適用される：
【００６８】
好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であるか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００６９】
好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しているか、または
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合している。
【００７０】
より好ましくは、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＦ−プロピルである。
【００７１】
以下に開示の好ましい特徴は（ＩＡ）および（ＩＢ）に適用される：
【００７２】
好ましくは、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはＦ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＦ−Ｃ７−Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはＦ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ−Ｃ１アルキル（Ｆ−ＣＨ２）、Ｆ−Ｃ２アルキル（Ｆ−（ＣＨ２）２）、Ｆ−Ｃ３アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ２）３）、Ｆ−Ｃ４アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ２）４）またはＦ−Ｃ５アルキル（例、Ｆ−（ＣＨ２）５）である。
【００７３】
アルキル鎖はどの位置でもフッ素原子（Ｆ）により置換され得る。好ましくは、アルキル鎖は該鎖の末端位置でフッ素原子（Ｆ）で置換される。
【００７４】
好ましくは、アルキル鎖が所望により１または２個の酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基が存在する、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、（２−フルオロエトキシ）メチル、２−（２−フルオロエトキシ）エチル、３−（２−フルオロエトキシ）プロピル、［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］メチル、３−（フルオロメトキシ）プロピル、２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチルである。
【００７５】
好ましくは、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、Ｆ−Ｃ２−Ｃ６アルコキシまたはＦ−Ｃ７−Ｃ１０アルコキシである。より好ましくは、Ｆ−Ｃ２−Ｃ１０アルコキシは、Ｆ−Ｃ２アルコキシ（Ｆ−（ＣＨ２）２Ｏ）、Ｆ−Ｃ３アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ２）３Ｏ）、Ｆ−Ｃ４アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ２）４Ｏ）またはＦ−Ｃ５アルコキシ（例、Ｆ−（ＣＨ２）５Ｏ）である。
【００７６】
アルコキシ鎖はどの炭素原子でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。好ましくは、アルコキシ鎖は、該鎖の末端位置でフッ素原子（Ｆ）で置換される。
【００７７】
好ましくは、炭素鎖が所望により１個の付加的な酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基が存在する、分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ、３−（フルオロメトキシ）プロパン−１−オキシ、３−（２−フルオロエトキシ）プロパン−１−オキシである。
【００７８】
好ましくは、Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎは、Ｆ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。単環式または二環式アリール残基は、所望により、ＣＦ３、ＣＮ等の電子求引基で置換され得る。
【００７９】
好ましくは、Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎは、Ｆ−Ｃ６アリール−（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換される。アリールは所望により置換されていてもよい。
【００８０】
好ましくは、Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎは、Ｆ−ピリジニル−（ＣＨ２）ｎまたはＦ−ピリミジニル−（ＣＨ２）ｎであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。ヘテロアリールは所望により置換されていてもい。
【００８１】
好ましくは、Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｆ−Ｃ３シクロアルキル、Ｆ−Ｃ４シクロアルキル、Ｆ−Ｃ５シクロアルキルまたはＦ−Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキルはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。
【００８２】
好ましくは、Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎは、Ｆ−シクロプロピル−（ＣＨ２）ｎ、Ｆ−シクロブチル−（ＣＨ２）ｎ、シクロペンチル−（ＣＨ２）ｎまたはＦ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。シクロアルキルはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。
【００８３】
好ましくは、Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏは、Ｆ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３であり、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。
【００８４】
好ましくは、Ｘは４−シアノ−３−フルオロベンジルである。
【００８５】
好ましくは、Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏは、Ｆ−ピリジニル−（ＣＨ２）ｎ−ＯまたはＦ−ピリミジニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの位置でもフッ素原子（Ｆ）で置換され得る。
【００８６】
実施態様および好ましい特徴は組み合わせることができ、本願発明の範囲内にある。
【００８７】
本願発明の化合物は、限定されるものではないが、次の化合物より選択される：
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム
【化１１】
2013510816.tif 000012
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸
【化１２】
2013510816.tif 000013
（２Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロヘキサンジオン酸
【化１３】
2013510816.tif 000014
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［１８Ｆ］フルオロヘキサンジオン酸
【化１４】
2013510816.tif 000015
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化１５】
2013510816.tif 000016
（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化１６】
2013510816.tif 000017
（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１７】
2013510816.tif 000018
（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化１８】
2013510816.tif 000019
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸 
【化１９】
2013510816.tif 000020
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸
【化２０】
2013510816.tif 000021
【００８８】
第二の態様において、当該発明は一般式（ＩＩ）：
【化２１】
2013510816.tif 000022
（ＩＩ）
［式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸから選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物を対象とする。
【００８９】
式ＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００９０】
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩの化合物は６−エチル−１−メチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【００９１】
第一の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）の、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、化合物を対象とする。
【００９２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸ上記と同意義である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり；Ｒ１はＸである。
【００９４】
より好ましくは、第一の実施態様に含まれる一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ２Ｓ）：
【化２２】
2013510816.tif 000023
（ＩＩ２Ｓ）
の化合物である。
【００９５】
第二の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）の、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、化合物を対象とする、ただし式（ＩＩ２Ｓ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【００９６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６、Ｒ７およびＸ上記と同意義である。
【００９７】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり；Ｒ１はＸである。
【００９８】
好ましくは、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＦはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＸはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【００９９】
より好ましくは、第二の実施態様に包含される一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ２Ｓ）：
【化２３】
2013510816.tif 000024
（ＩＩ２Ｓ）
の化合物である、ただし式（ＩＩ２Ｓ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【０１００】
第三の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩ）：
【化２４】
2013510816.tif 000025
（ＩＩ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物を対象とする。
【０１０１】
式ＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１０２】
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩの化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【０１０３】
好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＡ）：
【化２５】
2013510816.tif 000026
（ＩＩＡ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
フッ素原子（Ｆ）、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物である。
【０１０４】
式ＩＩＡは単一異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１０５】
好ましくは、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である場合、その場合、式ＩＩＡの化合物は６−エチル １−メチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【０１０６】
より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＡ）の化合物である。
【０１０７】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＡ２Ｓ）：
【化２６】
2013510816.tif 000027
（ＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。
【０１０８】
より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＡ）の、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、化合物である、ただし式（ＩＩＡ）の化合物は６−エチル−１−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フルオロヘキサンジオエートではない。
【０１０９】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＡ２Ｓ）：
【化２７】
2013510816.tif 000028
（ＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。
【０１１０】
好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＢ）：
【化２８】
2013510816.tif 000029
（ＩＩＢ）
［式中
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは
分岐または直鎖Ｆ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基が存在し、
Ｆ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
Ｆ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の原子はヘテロ原子であり、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｆ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＦは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはＮ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか；または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である；
ただし置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される化合物である。
【０１１１】
式ＩＩＢは、単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１１２】
より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＢ）の化合物である。
【０１１３】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＢ２Ｓ）：
【化２９】
2013510816.tif 000030
（ＩＩＢ２Ｓ）
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＢ）における上記した記載と同意義である］
で示される化合物である。
【０１１４】
より好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆ同位元素である、一般式（ＩＩＢ）の化合物である。
【０１１５】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に示される一般式（ＩＩＢ２Ｓ）：
【化３０】
2013510816.tif 000031
（ＩＩＢ２Ｓ）
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第三の実施態様の式（ＩＩ）または（ＩＩＢ）における上記した記載と同意義である］
で示される化合物である。
【０１１６】
式ＩＩの化合物は、ＯＨおよびＮＨ２などの官能基が、各々、Ｒ４ないしＲ７として定義された適当な保護基で保護されている、フルオロ標識の化合物である。
【０１１７】
一般式（ＩＩ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｒ１ないしＲ３はこの中に組み入れられる。
【０１１８】
Ｒ４およびＲ５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択されるＯ−保護基である。好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基である。
【０１１９】
Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、または基ＮＲ６Ｒ７は、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）からなる群より選択される。
【０１２１】
より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。
【０１２２】
さらにより好ましくは、Ｒ６はＮ−保護基であり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基である。
【０１２３】
一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｘはこの中に組み入れられる。
【０１２４】
発明の化合物は、限定されるものではないが、以下の化合物より選択される：
６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；
６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；
【化３１】
2013510816.tif 000032
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化３２】
2013510816.tif 000033
１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化３３】
2013510816.tif 000034
（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化３４】
2013510816.tif 000035
２a
ここで、フッ素原子（Ｆ）は１８Ｆまたは１９Ｆ同位元素である
ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオエート
【化３５】
2013510816.tif 000036
【０１２５】
第三の態様において、当該発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2013510816.tif 000037
（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素およびＹより選択される、ただしＲ８、Ｒ９およびＲ１０の一つはＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＹはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＹはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＹはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合していないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＹはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物を対象とする。
【０１２６】
式ＩＩＩは、単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物 その適当な塩を包含する。
【０１２７】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。
【０１２８】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）：
【化３７】
2013510816.tif 000038
（ＩＩＩ２Ｓ）
［式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｒ７およびＲ４は、式（ＩＩＩ）において上記したとおりである］
の化合物である。
【０１２９】
より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物である、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。
【０１３０】
第一の実施態様において、当該発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2013510816.tif 000039
（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ９およびＲ１０は水素であり；
Ｒ８はＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物を対象とする。
【０１３１】
式ＩＩＩは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１３２】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。
【０１３３】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）：
【化３９】
2013510816.tif 000040
（ＩＩＩ２Ｓ）
［式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｒ７およびＲ４は、式（ＩＩＩ）にて上記したとおりである］
で示される化合物である。
【０１３４】
より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物である、ただし一般式（ＩＩＩ２Ｓ）の化合物は１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートである。
【０１３５】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＡ）：
【化４０】
2013510816.tif 000041
（ＩＩＩＡ）
［式中
Ｒ９およびＲ１０は水素であり、
Ｒ８はＹであり、
ここで、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は、所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり；
Ｒ４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物である。
【０１３６】
式ＩＩＩＡは単一異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１３７】
より好ましくは、一般式（ＩＩＩＡ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）：
【化４１】
2013510816.tif 000042
（ＩＩＩＡ２Ｓ）
［式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｒ７およびＲ４は、式（ＩＩＩＡ）について上記したとおりである］
の化合物である。
【０１３８】
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）の化合物は、１−ベンジル−６−メチル−（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサンジオエートではない。
【０１３９】
好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＢ）：
【化４２】
2013510816.tif 000043
（ＩＩＩＢ）
［式中
Ｒ９およびＲ１０は水素であり、
Ｒ８はＹであり、
ここで、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子であり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
Ｒ４＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ５＝Ｏ−保護基であり；
Ｒ６＝Ｎ−保護基であり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基であるか、または
基ＮＲ６Ｒ７は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する］
で示される化合物である。
【０１４０】
式ＩＩＩＢは単一異性体、ＥおよびＺ−異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【０１４１】
より好ましくは、一般式（ＩＩＩＢ）の化合物は、一般式（ＩＩＩＢ２Ｓ）：
【化４３】
2013510816.tif 000044
（ＩＩＩＢ２Ｓ）
［式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ６、Ｒ７およびＲ４は、式（ＩＩＩＢ）にて上記したとおりである］
で示される化合物である。
【０１４２】
式ＩＩＩ、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物は、ＯＨおよびＮＨ２などの官能基が、各々、Ｒ４ないしＲ７などの適当な保護基で保護されている、フルオロ標識化に適する化合物である。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ８はＹである。
【０１４４】
好ましくは、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）にて、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ８はＹである。
【０１４５】
以下に開示される好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）に適用される：
【０１４６】
好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【０１４７】
より好ましくは、Ｙは、
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該アルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があるか、または
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであり、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【０１４８】
さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ
である。
【０１４９】
さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）または
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル
である。
【０１５０】
以下に開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）に適用される：
【０１５１】
好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただし、ＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はないか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここでヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【０１５２】
より好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、ここで該炭素鎖は所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある。
【０１５３】
さらにより好ましくは、Ｙは
脱離基（ＬＧ）、ただしＣ−４とＣ−５の間に二重結合はなく、
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【０１５４】
さらにより好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【０１５５】
さらにより好ましくは、Ｙは分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、より好ましくは、ＬＧ−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５６】
以下に開示の好ましい特徴が（ＩＩＩＢ）に適用される：
【０１５７】
好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であるか、または
ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１であり、ヘテロアリールは５ないし１０個の環原子を含み、１または２個の環原子はヘテロ原子である。
【０１５８】
より好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここでアルキル鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間に少なくとも２個のメチレン基がある。
【０１５９】
さらにより好ましくは、Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、より好ましくはＬＧ−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１６０】
以下の開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＢ）に適用される：
【０１６１】
Ｙは
分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ここで該炭素鎖は所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基があり、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合しており、
ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である、ただしＬＧは該環のＣＨ２基の一つに結合している。
【０１６２】
以下に開示の好ましい特徴は（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）に適用される：
【０１６３】
好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはＬＧ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＬＧ−Ｃ７−Ｃ１０アルキルである。より好ましくは、ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはＬＧ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＬＧ−Ｃ１メチル（ＬＧ−ＣＨ２）、ＬＧ−エチル（ＬＧ−（ＣＨ２）２）、ＬＧ−プロピル（例、ＬＧ−（ＣＨ２）３）、ＬＧ−ブチル（例、ＬＧ−（ＣＨ２）４）またはＬＧ−ペンチル（例、ＬＧ−（ＣＨ２）５）である。
【０１６４】
アルキル鎖は、脱離基（ＬＧ）でどの位置ででも置換され得る。好ましくは、アルキル鎖は該鎖の末端位置で脱離基（ＬＧ）で置換される。好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、そのアルキル鎖が所望により１または２個の酸素原子により割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある、アルキルは、３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル、３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル、３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロピル、（メチルスルホニル）オキシメチル、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシメチル、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシメチル、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシメチル、｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝メチル、（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）メチル、３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロピル、３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピル、３−（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピル、３−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）プロピルである。
【０１６５】
好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、ＬＧ−Ｃ２−Ｃ６アルコキシまたはＬＧ−Ｃ７−Ｃ１０アルコキシである。より好ましくは、ＬＧ−Ｃ２−Ｃ１０アルコキシはＬＧ−Ｃ２アルコキシ（ＬＧ−（ＣＨ２）２Ｏ）、ＬＧ−Ｃ３アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ２）３Ｏ）、ＬＧ−Ｃ４アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ２）４Ｏ）またはＬＧ−Ｃ５アルコキシ（例、ＬＧ−（ＣＨ２）５Ｏ）である。
【０１６６】
アルコキシ鎖は脱離基（ＬＧ）でどの炭素原子でも置換され得る。好ましくは、アルコキシ鎖は該鎖の末端位置で脱離基（ＬＧ）で置換される。
【０１６７】
好ましくは、分岐または直鎖ＬＧ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシであって、該炭素 鎖が所望により１個の付加的な酸素原子で割り込まれていてもよい、ただし２個の酸素原子の間には少なくとも２個のメチレン基がある、アルコキシは、２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ、２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ、３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパン−１−オキシ、３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパン−１−オキシ、２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ、２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシ、２−（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシ、２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エトキシである。
【０１６８】
好ましくは、ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎは、ＬＧ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。
【０１６９】
好ましくは、ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎは、ＬＧ−Ｃ６アリール−（ＣＨ２）ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換される。アリールは所望により置換されていてもよい。
【０１７０】
好ましくは、ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎは、ＬＧ−ピリジニル−（ＣＨ２）ｎまたはＬＧ−ピリミジニル−（ＣＨ２）ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。ヘテロアリール 所望により置換されていてもよい。
【０１７１】
好ましくは、ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、ＬＧ−Ｃ３シクロアルキル、ＬＧ−Ｃ４シクロアルキル、ＬＧ−Ｃ５シクロアルキルまたはＬＧ−Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキルは環のＣＨ２基のどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。
【０１７２】
好ましくは、ＬＧ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎは、ＬＧ−Ｃ３シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ、ＬＧ−Ｃ４シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ、ＬＧ−Ｃ５シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎまたはＬＧ−Ｃ６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。シクロアルキルは環のＣＨ２基のどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。
【０１７３】
好ましくは、ＬＧ−Ｃ６−Ｃ１０の単環式または二環式アリール−（ＣＨ２）ｎ−Ｏは、ＬＧ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎＯであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。アリールはどの位置でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。
【０１７４】
好ましくは、ＬＧ−単環式または二環式ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＯはＬＧ−ピリジニル−（ＣＨ２）ｎＯまたはＬＧ−ピリミジニル−（ＣＨ２）ｎＯであって、ここでｎ＝１ないし３、好ましくはｎ＝１である。ヘテロアリールはどの炭素原子でも脱離基（ＬＧ）で置換され得る。
【０１７５】
実施態様および好ましい特徴は組み合わせることができ、それは本願発明の範囲内である。
【０１７６】
好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ３混成軌道炭素原子に結合している場合、
ハロゲン、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、および
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
の群より選択される。
【０１７７】
より好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ３混成軌道炭素原子に結合している場合、
クロロ、
ブロモ、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、および
ヨード
の群より選択される。
【０１７８】
さらにより好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ３混成軌道炭素原子に結合している場合、
メチルスルホニルオキシ、
トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、および
（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ
の群より選択される。
【０１７９】
さらにより好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがｓｐ３混成軌道炭素原子に結合している場合、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【０１８０】
好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、
ハロゲン、
ニトロ、
トリメチルアンモニウム、
４−メトキシフェニルヨードニウム、および
２−チエニルヨードニウム
の群より選択される。
【０１８１】
より好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、それがアリールまたはヘテロアリールに結合している場合、
ブロモ、
ヨード、
ニトロ、
トリメチルアンモニウム、
４−メトキシフェニルヨードニウム、および
２−チエニルヨードニウム
の群より選択される。
【０１８２】
Ｒ４またはＲ５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択されるＯ−保護基である。好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、t−ブチル、ベンジルからなる群より選択されるＯ−保護基である。
【０１８３】
Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、またはＮＲ６Ｒ７基は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１８４】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）からなる群より選択される。
【０１８５】
より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。
【０１８６】
さらにより好ましくは、Ｒ６はＮ−保護基であり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基である。
【０１８７】
本願発明の化合物は、限定されるものではないが、
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキサンジオエート
【化４４】
2013510816.tif 000045
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ヘキサンジオエート
【化４５】
2013510816.tif 000046
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエート
【化４６】
2013510816.tif 000047
【０１８８】
第四の態様において、当該発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物、および医薬上許容される担体または希釈体を含む、組成物を対象とする。
【０１８９】
当業者は、その専門的知識を理由として、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適する、補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントに精通している。
【０１９０】
本願発明の化合物、医薬組成物または組み合わせの投与は、当該分野にて利用可能な一般に許容される投与方法にて実施される。静脈内送達が好ましい。
【０１９１】
一般に、本願発明の医薬組成物は、活性な化合物の用量が３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）ないし７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲にあるように投与され得る。特に、１５０ＭＢｑから３７０ＭＢｑの範囲にある線量が使用されるであろう。
【０１９２】
第五の態様において、本願発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を得る方法を対象とする。当該発明の方法はフルオロ標識化法である。
【０１９３】
好ましくは、該フルオロ標識化法は、当該発明の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分で標識する方法であって、該含フッ素原子（Ｆ）部分が好ましくは１８Ｆまたは１９Ｆを含む、方法に関する。
【０１９４】
より好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分は１８Ｆを含む。さらにより好ましくは、該含フッ素原子（Ｆ）部分は４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩  Kryptofix K18F）、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆまたは１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。最も好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分はＫ１８Ｆ、Ｈ１８ＦまたはＫＨ１８Ｆ２である。
【０１９５】
好ましくは、フルオロ標識化法はフルオロ放射性標識化法である。
【０１９６】
本願発明においては、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物またはその混合物を直接標識化して得る方法である。
【０１９７】
フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。
【０１９８】
好ましくは、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を直接標識化して得る方法である。
【０１９９】
フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせ、ここで含フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆを含む、工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。
【０２００】
好ましくは、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を直接標識化して得る方法である。
【０２０１】
フルオロ標識化法は次の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせ、ここで含フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆを含む、工程、
−式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物を脱保護する工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。
【０２０２】
このフッ素化に用いることができる試薬、溶媒および条件は、当業者に一般的であり、周知である。例えば、J. Fluorine Chem.、27（1985）：177-191を参照のこと。
【０２０３】
好ましくは、本願発明の方法に使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡまたはその混合液であり、好ましくは該溶媒はＤＭＳＯである。
【０２０４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物あるいはその混合物を得る方法であって、式（Ｉ）の化合物が上記に開示されているとおりである、方法は次のとおりである。
【０２０５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物は上記にて定義されており、ここでその実施態様および好ましい特徴を当該記載の一部とする。
【０２０６】
式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物を得る方法は、以下の工程を含む：
−一般式（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物を含フッ素原子（Ｆ）部分とカップリングさせる工程、
−所望により式（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物を脱保護してもよい工程、および
−所望により、得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な塩に、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物に変換してもよい工程。
【０２０７】
好ましくは、該方法は、式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆであり、含フッ素原子（Ｆ）部分が４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩  Kryptofix K18F）、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆまたは１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である、化合物に関する。最も好ましくは、含フッ素原子（Ｆ）部分はＫ１８Ｆ、Ｈ１８ＦまたはＫＨ１８Ｆ２である。
【０２０８】
好ましくは、該方法は、式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が１９Ｆであり、含フッ素原子（Ｆ）部分がFluorineまたはフッ素担持のビルディングブロックである、化合物に関する。
【０２０９】
式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物は上記にて開示されており、当該記載の一部とする。
【０２１０】
第六の態様において、当該発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象とする。
【０２１１】
言い換えれば、本願発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を対象とする。
【０２１２】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は上記したとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。好ましくは、本願発明の化合物は一般式 （Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、フッ素原子（Ｆ）が１８Ｆ同位元素である、化合物である。
【０２１３】
該造影トレーサーは、陽電子放出型断層撮影ＰＥＴに適する造影トレーサーである。
【０２１４】
本願発明はまた、増殖性疾患を画像化または診断するための方法であって、次の工程を含む：
−有効量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を含む化合物を哺乳動物に投与する工程、
−該哺乳動物の画像を得る工程、および
−画像を評価する工程。
【０２１５】
増殖性疾患は、腫瘍および／または転移の存在によって特徴付けられる癌である。好ましくは、胃腸または結腸直腸管の悪性腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、小細胞および非小細胞気管支癌、形成異常口腔粘膜癌、浸潤性口腔癌；ホルモン依存性およびホルモン非依存性乳癌を含む乳癌、扁平上皮癌、神経学的癌障害、例えば神経芽細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫、軟組織肉腫；血管腫および内分泌腫瘍、例えば下垂体性腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫、リンパ腫および白血病を含む血液学的腫瘍障害からなる群より選択される。 好ましくは、腫瘍は気管支癌（肺癌）または前立腺癌である。
【０２１６】
好ましくは、転移は上記した腫瘍の一の転移である。
【０２１７】
好ましくは、本願発明の化合物および使用は、哺乳動物の腫瘍を画像化するためのＰＥＴ造影トレーサーを製造するためであって、ここで該腫瘍が好ましくは非小細胞癌（肺癌）である。
【０２１８】
一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいはその混合物は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するためのものである。
【０２１９】
第七の態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定法を行うための使用を対象とする。より好ましくは、該使用は一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、フッ素同位元素が１８Ｆまたは１９Ｆである、より好ましくは１９Ｆである、化合物に関する。
【０２２０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、フッ素同位元素が１９Ｆである化合物は、対照および／または測定物質として有用である。
【０２２１】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は上記に定義されるとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。
【０２２２】
一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物の使用は、生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定法を行うためである。より好ましくは、該使用は一般式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物であって、フッ素同位元素が１８Ｆまたは１９Ｆ、より好ましくは１９Ｆである、化合物に関する。
【０２２３】
第八の態様において、本願発明は、所定量の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいは無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キットを提供する。所望により、該キットは、医薬上許容される担体、希釈体、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。
【０２２４】
所定量の一般的化学式（ＩＡ２Ｓ）、（ＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＡ２Ｓ）、（ＩＩＢ２Ｓ）、（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物あるいは無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キットも提供される。所望により、該キットは、医薬上許容される担体、希釈体、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。好ましくは、該キットは所定量の一般的化学式（ＩＩＩＡ２Ｓ）または（ＩＩＩＢ２Ｓ）の化合物を含有する密封したバイアルを含む。
【０２２５】
定義
本願発明にして使用される定義が以下に記載されるが、発明の範囲を限定するものではない。
【０２２６】
本願発明の化合物に、キラル中心または他の形態の異性中心があるならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる立体異性体のいずれの形態も本願発明の範囲内に含まれることを意図とするものである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、（Ｚ）−異性体および（Ｅ）−異性体の両方ならびにその混合物も本願発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノ−ル互変異性体などの互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体が、均等に、あるいは一の形態にて優勢的に存在するいずれであっても、本願発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０２２７】
本願発明に関連して、好ましい適切な塩は、本願発明の化合物の医薬上許容される塩である。本願発明はまた、その自体は医薬用途に適しないが、例えば本願発明の化合物を単離または精製するのに用いることのできる、塩を包含する。
【０２２８】
本願発明の化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【０２２９】
本願発明の化合物の医薬上許容される塩はまた、一例として、かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニア、または一例として、かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１―１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、慣用的な塩基の塩を包含する。
【０２３０】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」なる語は、直鎖または分岐していてもよい飽和炭素鎖、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルプロピル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル基をいう。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【０２３１】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル鎖、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシまたはｎ−デシルオキシ基をいう。好ましくは、アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシまたはｎ−ヘキシルオキシである。
【０２３２】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アリール」なる語は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０の芳香族環、特にフェニルまたはナフチル基、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルをいい、それ自体が、限定されるものではないが、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得る。
【０２３３】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」なる語は、５ないし１０個の環原子を含み、環部分の１または２個の原子が独立してＮ、ＯまたはＳより選択される、単環式または二環式ヘテロ芳香族基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、イソキノリン等をいい；それ自体が、限定されるものではないが、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニルまたはトリフルオロメチルからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得る。
【０２３４】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、１または２個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基で置換され得る、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルをいう。
【０２３５】
本願明細書にて使用されるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【０２３６】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アミン保護基」なる語は当業者に公知であるか、自明なものであり、限定されるものではないが、一連の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−シリルより選択され、それは限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、テキストブックGreene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第三版、４９４−６５３頁に記載されるもの
より選択される。
【０２３７】
アミノ保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）からなる群より選択されるか、または保護アミノ基は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０２３８】
Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルからなる群より選択される。
【０２３９】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「脱離基」なる語は、当業者に知られているか、または自明であり、一の原子または一群の原子が求核剤により化学物質より取り外し可能であることを意味する。その一例が、例えば、Synthesis （1982）、p.85-125、表２（p. 86；（この表２の最終項目は修正を必要とする：「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット（nonaflat）ではなく、「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット」である））；CareyおよびSundberg、Organische Synthese、（1995）、p. 279-281、表５.８；またはNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003、7、71-83、スキーム１、２、１０および１５など（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly：scheme ４ pp. 25、scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Fig 7 pp 33）に記載される。
【０２４０】
特記しない限り、本願発明の式の化合物その物に、ならびにその医薬組成物に言及する場合は、本願発明は水和物、塩および複合体のすべてを包含する。
【０２４１】
Ｆ−１８化合物：アルキル−Ｆおよびヘテロアリール−Ｆの一般的合成
放射性フッ素化反応は、例えば、当業者に既知の、典型的な反応容器（例、ホイートンバイアル（Wheaton vial））にて、またはマイクロ反応容器にて実施され得る。反応体は、典型的な方法、例えば、油浴、加熱ブロックまたはマイクロ波により加熱され得る。放射性フッ素化反応は、ジメチルホルムアミド中、塩基として炭酸カリウム、クラウンエーテルとして「クリプトフィックス（kryptofix）」を用いて実施される。しかしながら、専門家に周知の他の溶媒も使用され得る。これらの可能性のある条件は、限定されるものではないが、溶媒としてのジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル、塩基としてのテトラアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルホスホニウムカルボネートを包含する。水および／またはアルコールはかかる反応における共溶媒として関連付けられる。放射性フッ素化反応は１ないし６０分間実施される。好ましい反応時間は５ないし５０分である。さらに好ましい反応時間は１０ないし４０分である。かかる放射性フッ素化反応についてのこのおよび他の条件は専門家に既知である（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.15-50）。放射性フッ素化反応は「ホットセル」および／またはモジュールの使用により実施され得（Krasikowa、Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling （2006）、in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp. 289-316）、それにより自動または半自動合成が可能となる。
【０２４２】
一般式ＩおよびＩＡのアリール−Ｆ−１８化合物はまた、各［Ｆ−１９］−化合物のＦ−１９／Ｆ−１８交換を介して入手可能である。
【０２４３】
一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等（式ＩＩＩ）であり、当該分野にて既知の方法にしたがって、各ヒドロキシ化合物より合成され得る（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff）。より具体的には、ｓｐ３混成軌道炭素原子に結合されるヒドロキシ基が、活性化剤、例えば塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101- 4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514 - 4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron:  Asymmetry; English; 19; 5; 2008; 577 - 583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、Ｂｒ２／ＰＰｈ３（例、European Journal of Organic Chemistry; 9; (2007); 1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナフルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tertブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナフルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等により脱離基に変換され得る。
【０２４４】
１または２個の酸素原子により割り込まれている式ＩＩＩのアルキル鎖Ｒ８の合成に適用しうる方法は、付加的に、適切なビス（アリールスルホネート）またはビス（アルキルスルホネート）等、例えばＴｓＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＴｓによるヒドロキシ化合物のアルキル化を含む。
【０２４５】
一般式ＩのＦ−１８化合物の他の先駆体は、例えば、その個々のフルオリドへの変換が該分野にて既知でもある（J. March、前掲参照）、ヨーダイドおよびブロミド等である。
【０２４６】
一般式Ｉのアリール−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、アリールまたはヘテロアリールブロミド、ヨーダイド、ニトロ化合物、トリアルキルアンモニウム、アリールヨードニウムであり、当該分野にて公知の方法（L. Cai、S. Lu、V. Pike、Eur. J. Org. Chem 2008, 2853-2873）により、本願発明の個々のＦ−１８化合物に変換され得る。これら先駆体の出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該分野にて公知の方法により合成され得る（R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989）。
【０２４７】
一般式ＩおよびＩＡなどのアリール−Ｆ−１８化合物の先駆体、例えば、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸は、例えば、実施例５に記載の、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテートの適当なアルキル化を含む反応に付し、その後でWittig-Horner（Chemical Review 1974, 74, 87-99）の記載に従って、tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエートと反応させ、つづいて要すれば、実施例１ｆに従って二重結合を水素添加に供することで合成され得る。
【０２４８】
トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等についての出発物質としてのヒドロキシ化合物の合成は、ＯＨ−保護基を脱保護することを含む。極めて用途の広い保護基の一つとして、アセチル保護基に言及され得る。多くの他の保護基が当該分野にて公知であり、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、３rd ed、1999、John Wiley & Sons、pp 17ffを参照のこと。
【０２４９】
ヒドロキシ化合物は別法として当業者により直接合成され得、例えば対応するビニル化合物をヒドロホウ素化に付し、カルボニル化合物を還元するか、または脱プロトン化されたホモグルタミン酸塩誘導体をエポキシドでアルキル化し（R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 479-582）、あるいはカルボニル化合物をスルホニルオキサジリジン（F. A. Davisら、J. Org. Chem. 1984, 49(17), 3241-3243）を介して、またはＭｏＯＰＨ（J. Marinら、JOC 2002, 67, 8440-8449）を介して、例えばＣ５で直接β−酸化に供することで合成され得る。
【０２５０】
保護されたヒドロキシ化合物は、保護されたホモグルタメートをＣ５で適当な塩基（例、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎＢｕＬｉ等）を用いて脱保護し、保護されたヒドロキシ基を担持するオキシ置換のアルキルハライド、スルホネート等のアルキル化剤と反応させること（例、Lunneyら、J. Med. Chem. 1994、37（17）、2664）で得ることができる。
【０２５１】
従って、アルコキシ−ホモグルタメート誘導体は、５−ヒドロキシホモグルタメート誘導体を、例えば、フィンケルステイン（Finkelstein）またはミツノブ（Mitsunobu）反応（R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 443-453）に供してエーテル化することで当業者が利用できる。
【０２５２】
別法として、Ｃ５で置換された飽和ホモグルタメート誘導体は、Ｃ４とＣ５の間にＣ−Ｃ−二重結合を担持する対応する不飽和誘導体を水素添加することで合成され得る。後者の化合物は、メタセシス反応（K. C. Bicolaouら、Angewandte Chemie Int. Ed. 2005、44（29）、4490-4527）、アルドール縮合反応またはウィッチ反応（R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p.129-180）などの当業者に公知の方法によりＣ４とＣ５の間にＣ−Ｃ結合形成反応を施すことで利用可能である。各々、実施例１ｄおよび１fも参照のこと。
【０２５３】
本願発明のホモグルタミン酸に対する別の方法は、個々の６員環のラクタムを、例えば、酸性加水分解を介して開環に付し、段階的または並行して保護基を除去して式Ｉの開鎖化合物を得る。
【化４７】
2013510816.tif 000048
【０２５４】
１９Ｆ化合物は、デオキシフッ素化反応（M.Hudlicky, Org. React. 1988, 35, 513; H.Vorbruggen, Synthesis 2008, 8, 1165-1174）、求電子フッ素化反応（T.Suzukiら、J.Org.Chem. 2007, 72, 246-250）またはフッ素担持ビルディングブロックを用いて（例えば、実施例１ａを参照のこと）、上記した１８Ｆ化合物の合成にしたがって合成され得る。
【０２５５】
ｓｐ３混成軌道炭素原子に結合しているヒドロキシ基の脱離基への変換は、塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101-4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514-4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron: Asymmetry; English; 19; 5; 2008; 577-583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；4153-4157）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Communications（Cambridge、United Kingdom）；1；（2008）；120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society；130；12；（2008）；4153-4157）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Ｃhemical Ｃommunications （Ｃambridge、United Ｋingdom）； 1；(2008)；120-122）、Ｂｒ２／ＰＰｈ３（例、Ｅuropean Journal of Organic Chemistry； 9；(2007)；1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナ−フルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tert−ブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナ−フルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等を用いて行うことが可能である。
【０２５６】
実験項目
略語
【表１】
2013510816.tif 000049
【０２５７】
実施例１
１ａ）エチル２−（ジエトキシホスホリル）−５−フルオロペンタノエート
【化４８】
2013510816.tif 000050
【０２５８】
水素化ナトリウム（２.７２ｇ、鉱油中６０％、６８.０ミリモル）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで数回洗浄し、ついでおよび乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３.３ｇ、５９.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液として室温で２０分以内に滴下した。室温で２時間攪拌した後、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１０.０ｇ、７０.９ミリモル）を加え、該混合物を１４時間加熱して還流させた。次に、該混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。
【０２５９】
収量：３.９０ｇ、１３.７ミリモル、１９％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２５−１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.６６−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４.０９−４.２７（ｍ，６Ｈ）、４.３９（ｔｄ，１Ｈ）、４.５１（ｔｄ，１Ｈ）
【０２６０】
１ｂ）tert−ブチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート
【化４９】
2013510816.tif 000051
【０２６１】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯｔＢｕ（３.００ｇ、１０.４ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液に、１５℃で４−メチルモルホリン（１.１４ｍＬ、１０.４ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（１.３５ｍＬ、１０.４ミリモル）を添加した。−１５℃で１０分間攪拌した後、沈殿物を濾過し、冷１,２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）で洗浄した。該濾液に、−１５℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０.５９ｇ、１５.６ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を添加した。５分後、水（２５０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて標記化合物を得た。
【０２６２】
収量： ２.７０ｇ、９.８１ミリモル、９５％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.５１−１.５８（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.４０（ｍ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，１Ｈ）
【０２６３】
１ｃ）tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート
【化５０】
2013510816.tif 000052
【０２６４】
tert−ブチルＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート（１.００ｇ、３.６３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、室温でピリジン（０.８８ｍＬ、１０.９ミリモル）およびデス−マーチン−ペルヨージナン（２.３１ｇ、５.４５ミリモル）を添加した。９０分後、該反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム１０％溶液（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。
【０２６５】
収量：０.９５ｇ、３.４８ミリモル、９６％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、２.８４−３.０８（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.５４（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）
【０２６６】
１ｄ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート；１ｅ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート
【化５１】
2013510816.tif 000053
【０２６７】
エチル２−（ジエトキシホスホリル）−５−フルオロペンタノエート（１.３０ｇ、４.１２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（０.２０ｇ、鉱油中６０％、４.９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に滴下した。１５分間攪拌した後、tert−ブチル（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート（１.１３ｇ、４.１２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液として該反応混合物に滴下した。０℃で９０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応をクエンチさせた。相分離の後で、該水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、該残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートおよび６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートを、ジアステレオマーの混合物として得、それをＨＰＬＣ（Chiralpak IC ５μｍ  ２５０ｘ３０ｍｍ、ヘキサン／２−プロパノール  ９０：１０、５０ｍＬ／分）に付して精製し、６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｅ）（０.７５ｇ、１.８６ミリモル、４５％）および６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｄ）（０.２３ｇ、０.５６ミリモル、１４％）を得た。
【０２６８】
１ｄ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートについての分析
【化５２】
2013510816.tif 000054
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.３２（ｔ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.６１（ｓ，４Ｈ）、１.７４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ）、４.１５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｄｔ，２Ｈ）、５.２６（ｄ，１Ｈ）、５.９１（ｔ，１Ｈ）
【０２７０】
１ｅ）６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートについての分析
【化５３】
2013510816.tif 000055
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３−１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.７０−１.９１（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，２Ｈ）、２.５７−２.７８（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、４.３５（ｔ，２Ｈ）、４.５０（ｔ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｔ，１Ｈ）
【０２７２】
１ｆ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化５４】
2013510816.tif 000056
【０２７３】
６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエートおよび６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）およびパラジウム（２０.０ｍｇ、チャコール上１０％、０.０２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。次に、該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。
【０２７４】
収量：９０ｍｇ、０.２２ミリモル、９０％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２６（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.５２−１.８６（ｍ，８Ｈ）、２.２８−２.４６（ｍ，１Ｈ）、４.０８−４.２５（ｍ，３Ｈ）、４.３５（ｄｔ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）
【０２７５】
１ｇ）１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート
【化５５】
2013510816.tif 000057
【０２７６】
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート（１ｆ）（９０.０ｍｇ、０.２２ミリモル）および水酸化リチウム（５３.０ｍｇ、２.２２ミリモル）の１ｍＬの水／エタノール（１：１）中混合物を室温で１４時間攪拌した。該混合物に２Ｎ水性塩酸を添加してそのｐＨを２の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。
【０２７７】
収量：５７.０ｍｇ、０.１５ミリモル、６８％
【０２７８】
１ｈ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオン酸水素アンモニウム
【化５６】
2013510816.tif 000058
【０２７９】
１−tert−ブチル６−ヒドロゲン（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−フルオロプロピル）ヘキサンジオエート（５７.０ｍｇ、０.１５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）およびジクロロメタン（０.５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮させ、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（ZIC HILIC、５μｍ  １００ｘ４.６ｍｍ、アセトニトリル／０.１Ｍギ酸アンモニウム水溶液  勾配、１０ｍＬ／分）に付して精製した。
【０２８０】
収量： １０.０ｍｇ、０.０４ミリモル、２８％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、酸化ジュウテリウム）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５−１.８８（ｍ，８Ｈ）、２.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６４−３.７２（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｄｔ，２Ｈ）、８.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例２
２ａ）（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化５７】
2013510816.tif 000059
【０２８２】
６−tert−ブチル１−エチル（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（５０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）および水酸化リチウム（２９.７ｍｇ、１.２４ミリモル）のエタノール（０.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間、６０℃（マイクロ波放射）で３０分間および４０℃（油浴）で１４時間攪拌した。該混合物を室温にまで冷却し、２Ｎ水性塩酸を添加してそのｐＨを２の酸性にした。次に、エタノールを減圧下で除去し、該水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μｍ  １５０ｘ１９ｍｍ、アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）勾配、２１ｍＬ／分）に付して精製した。収量：１０.０ｍｇ、０.０３ミリモル、２５％
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
２ｂ）（Ｚ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸−トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2013510816.tif 000060
【０２８５】
（Ｚ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸（１０.０ｍｇ、０.０３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ）およびジクロロメタン（１.０ｍＬ）の混合液中、室温で４時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮させた後、該残渣をを水（１０ｍＬ）に溶かし、該溶液を凍結乾燥させた。収量：６.０ｍｇ、０.０２ミリモル、５６％
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｔ，２Ｈ）、２.８９（ｔ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，１Ｈ）、４.３５（ｄｔ，２Ｈ）、５.９２（ｔ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２８７】
実施例３
３ａ）（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオン酸
【化５９】
2013510816.tif 000061
【０２８８】
６−tert−ブチル１−エチル（Ｅ）−（Ｓ）−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−フルオロプロピル）ヘキサ−２−エンジオエート（１ｅ）（８０.０ｍｇ、０.２０ミリモル）および４Ｎ水性塩酸（１ｍＬ）の混合物を加熱して４時間還流させた。ついで、該混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（XBridge C18、５μｍ  １５０ｘ１９ｍｍ、アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）勾配、２１ｍＬ／分）に付して精製した。収量：１２.０ｍｇ、０.０４ミリモル、１９％
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６１−１.８７（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６１−２.８３（ｍ，２Ｈ）、４.０８−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，１Ｈ）、６.７１（ｔ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１２.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２９０】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−２３２.０３（ｍ，１Ｆ）
【０２９１】
実施例４：細胞取り込み実験
本願発明の化合物の、グルタミン酸と競合して腫瘍細胞に取り込まれる能力を試験した。したがって、腫瘍細胞を３Ｈ標識のグルタミン酸および本願発明の数種の化合物と一緒にインキュベートした。これらの化合物は、トレーサー３Ｈ−グルタミン酸と比べて、過剰に（１ｍＭにて）使用された。興味深いことに、試験したすべての化合物はグルタミン酸の取り込みを減少させることができ、このことは同じ輸送システムが試験化合物によって活用されていることを示す。図１を参照のこと。
【０２９２】
実施例５
５ａ）６−tert−ブチル１−エチル（２Ｚ,５Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート
６−tert−ブチル１−エチル（２Ｅ,５Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ−２−エンジオエート
【化６０】
2013510816.tif 000062
【０２９３】
水素化ナトリウム（０.４０ｇ、鉱油中６０％、１６.７ミリモル）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで数回洗浄し、ついで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（Aldrich、１.９６ｇ、８.７４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液として室温で２０分以内に滴下した。室温で２時間攪拌した後、（３−ブロモ−プロポキシメチル）ベンゼン（５.０ｇ、２１.８２ミリモル）を加え、該混合物を加熱して１４時間還流させた。次に該混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗５−ベンジルオキシ−２−（ジエトキシ−ホスホリル）ペンタン酸エチルエステルをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製した。収量：２.３３ｇ、６.２６ミリモル、７１.６％；ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
５−ベンジルオキシ−２−（ジエトキシホスホリル）ペンタン酸エチルエステル（１.３６ｇ、３.６５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（０.１８ｇ、７.４６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に滴下した。１５分間攪拌した後、tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート（実施例１ｃ）（１.０ｇ、３.６６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として、該反応混合物に滴下した。０℃で９０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせた。相分離の後で、該水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、該残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、ジアステレオマーの混合物として、（Ｚ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルおよび（Ｅ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルを得た。
【０２９５】
収量：２７０ｍｇ、０.５５ミリモル、１５.２％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｔ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.６０（ｓ，１Ｈ）、１.７０−１.７７（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.４４−３.４８（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.３３（ｍ，３Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.１５−５.２８（ｍ，１Ｈ）、５.８１−６.７２（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，５Ｈ）
【０２９６】
５ｂ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサンジオエート
【化６１】
2013510816.tif 000063
【０２９７】
（Ｚ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステルおよび（Ｅ）−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−２−エンジオン酸６−tert−ブチルエステル１−エチルエステル（２７０ｍｇ、０.５５ミリモル）およびパラジウム（３０.０ｍｇ、チャコール上１０％）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌させた。次に、該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル  勾配）に付して精製した。
【０２９８】
収量：１９８ｍｇ、０.４９ミリモル、８９.４％
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２５（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.５８−１.７８（ｍ，８Ｈ）、２.３４−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.６３ （br、１Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）
【０２９９】
５ｃ）１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエート
【化６２】
2013510816.tif 000064
【０３００】
１９０ｍｇ（０.４７ミリモル）の１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）ヘキサンジオエート（５ｂ）を０℃で１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした。ついで、２８４ｍｇ（３９１マイクロリットル、２.８ミリモル）のトリエチルアミンおよび１７９ｍｇ（０.９４ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを０℃で添加し、該混合物をこの温度で３時間攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、該溶液を減圧下で濃縮させ、該残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）に付して精製し、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピル］−ヘキサンジオン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステルを無色油として得た。
【０３０１】
収量：１３８ｍｇ（８５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.２３（ｔｄ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４８−１.７２（ｍ，８Ｈ）、２.２６−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、３.９８−４.１６（ｍ，５Ｈ）、５.００−５.０２（ｄ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.７９（ｍ，４Ｈ）
【０３０２】
実施例６
１−tert−ブチル６−エチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）ヘキサンジオエートの放射性標識化
【化６３】
2013510816.tif 000065
【０３０３】
［Ｆ−１８］フルオリド（１２３０ＭＢｑ）をアニオン交換カートリッジ（QMA light、Waters）にトラップした。活性体を炭酸カリウム／クリプトフィックスの混合物（アセトニトリル／水中の１.５ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３、７.５ｍｇ  Ｋ２２２）で反応容器に溶出した。該混合物を緩やかな窒素流の下で１２０℃で乾燥させた。アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した後、乾燥を繰り返した。３ｍｇのトシレート先駆体／アセトニトリル（５００μL）を該乾燥した残渣に加え、得られた溶液を１２０℃で１５分間攪拌した。該放射性標識の中間体の溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８カートリッジ（SepPak C18 plus、Waters）に通した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、中間体をメタノール（２ｍＬ）で溶出した（図２、放射性標識した中間体の分析性ＨＰＬＣ；Chromolith SpeedRod；０−９５％アセトニトリル／リン酸緩衝液  ｐＨ７.４；放射能検出器）。１Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加え、該混合物を外界温度で５分間攪拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８カートリッジ（SepPak C18 plus、Waters）に通した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、活性体をアセトニトリル（１ｍＬ）で溶出した。４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で１５分間加熱した。該粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２つのＭＣＸカートリッジ（MCX plus、Waters）に通した。カートリッジを０.９％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。１１９ＭＢｑ（放射性崩壊のため、２０％修正）の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を等張性重リン酸二ナトリウム／塩化ナトリウム緩衝液で溶出した（図３、ＯＰＡフタルジアルデヒド試薬溶液で誘導した後の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の分析性ＨＰＬＣ；Pierce；Chromolith SpeedRod；０−９５％アセトニトリル／リン酸緩衝液  pＨ７.４；放射能検出器）。
【０３０４】
実施例７
（７ａ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート
【化６４】
2013510816.tif 000066
【０３０５】
１３.６７ｇ（５０ミリモル）のジ−tert−ブチル−Ｌ−アルファ−アミノアジペート（J Med Chem 1994、37（20）、3294-3302）を１５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。２０.７９ｍＬ（１５０ミリモル）のトリエチルアミンを、および１４.１９ｇ（６５ミリモル）のジ−tert−ブチルジカルボネートの、５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、溶媒を真空下で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルに溶かし、有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。
【０３０６】
収量：８.４ｇ（４５.０％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.５８−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.２５（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.０４（ｍ，１Ｈ）
【０３０７】
（７ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸
【化６５】
2013510816.tif 000067
【０３０８】
１.４９ g （４ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンジオエート  ７ａを５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７０℃に冷却した。８.８ｍＬ（８.８ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で２時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間攪拌した。次に、０.９８５ｇ（４.６ミリモル）の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミドを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、２０ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した（１５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
残渣を１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で一夜乾燥させた。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０３１０】
収量： ０.４ｍｇ （０.２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
実施例８
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の細胞の取り込みおよび滞留
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の生物学活性を測定するために、Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）細胞を用いる細胞取り込み実験にてＦ−１８標識の化合物をトレーサーとして使用した。およそ１００，０００個の細胞を０.２５ＭＢｑ（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸と、０．１％ＢＳＡ含有のＰＢＳ緩衝液中で６０分間までインキュベートし、細胞結合フラクションを測定した。経時的取り込みを６０分間のインキュベーションの期間中観察した。適用した量のおよそ２０％がその６０分間のインキュベーション期間の間に細胞に取り込まれた（図４）。
【０３１２】
第二の実験において、活性体の腫瘍細胞中での滞留を試験した。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸とＰＢＳ／ＢＳＡ緩衝液中にて３０分間ローディングした。この取り込みが終わった後、緩衝液を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。ついで該細胞を新しいＰＢＳ緩衝液（活性体を含まない）と３０分間までインキュベートした。活性体の上澄みへの放出、活性体の細胞内での滞留を試験した。これらの流出条件下で３０分間インキュベートした後、活性体の８０％以上が腫瘍細胞内に保持されることが判明した（図５を参照のこと）。
【０３１３】
実施例９
Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の薬物動態特性を試験するために、フッ素化化合物をＨ４６０腫瘍担持マウスにて試験した。ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにＨ４６０腫瘍細胞を接種し、８ないし１０日後に生体内分布を実験した。１８５ｋＢｑのフッ素化化合物の活性体を各マウスに注射した。各時点でｎ＝３のマウスを用いた。Ｆ１８標識の化合物を注射した後、指示される時点でマウスを殺した。器官のすべてを摘出し、γ−カウンターを用いて放射能を測定した。腫瘍にて極めて高い取り込み（注射した１時間後で、腫瘍１ｇ当たり注射された量の１０.２９％の量）ならびに強い活性体の滞留（注射した４時間後で、腫瘍１ｇ当たり注射された量の５.８５％の量）が観察された。放射能の清掃は腎臓を介して行われ、注射した1時間後に６７.９％の活性体が排泄された。血液に対する腫瘍の高い割合（割合３４.７）ならびに筋肉に対する腫瘍の高い割合（割合６２.６）は、（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸の優れたＰＥＴ画像特性を示唆する（表１を参照のこと）。
【０３１４】
表１：Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布
【表２】
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【０３１５】
実施例１０
ＰＥＴ画像化
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を、ＰＥＴ−画像化を用い、ＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍担持ヌードラット（ＲＨ−Ｆｏｘｎ１  ｎｕ／ｎｕ）にて試験した。８.３５ＭＢｑの（２Ｓ）−２−アミノ−５−［３−［１８Ｆ］フルオロプロピル］ヘキサンジオン酸を該ラットに注射した。注射した６０分後の１０分間、ＰＥＴ画像を撮影した。その画像では腫瘍は極めて鮮明に写っていた。関心領域（ＲＯＩ）分析により測定した場合、注射された量の３.２％が腫瘍１ｇに付き取り込まれていた（図６）。
【０３１６】
実施例１１
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸の、グルタミン酸誘導体と競合して腫瘍細胞に取り込まれる能力を試験した。したがって、腫瘍細胞を放射標識されたグルタミン酸誘導体および（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）ヘキサンジオン酸と一緒にインキュベートした。この化合物をトレーサーに比べてかなり過剰に使用した。２種の濃度（１ｍＭまたは０.１ｍＭ）を試験した。興味深いことに、この化合物は放射標識されたグルタミン酸誘導体の取り込みを大きく減少させ、このことは同じ送達システムが試験化合物により活用されている可能性を示唆するものである（図７）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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