(57)【要約】  バイメタル複合ワイヤは、断面において、第１生分解性材料で形成された外側シェルまたは管と、第２生分解性材料で形成された内側コアを含んでいる。ステントに形成される際、第１および第２生分解性材料はそれぞれ異なってよく、多くの異なる生分解速度を有することができる。第１の実施形態では、シェルの第１生分解性材料は、血管を再形成する際にステントの機械的完全性を保持するために比較的ゆっくり分解することができ、コアの第２生分解性材料は比較的速く分解することができる。第２の実施形態では、シェルの第１生分解性材料は比較的速く分解することができ、これより薄い構造であるコアの第２生分解性材料は比較的ゆっくりと分解することができるため後に残される。生分解速度は本質的に材料を選択することによって調節することができ、また材料の厚みおよびシェル、コアまたはデバイス全体の幾何学的構造も機械的に調節することができる。いずれの実施形態でも、金属製の足場を薬剤溶出式の生分解性ポリマ−によって被覆することで、新生内膜増殖および／または再狭窄をさらに抑えることができる。【選択図】図１Ａおよび図１Ｂ
2013534849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１生分解性金属材料で形成された外側シェルと、
第２生分解性金属材料で形成された内側コアを備え、前記第１および第２生分解性金属材料が互いに異なることによって、前記第１および第２生分解性金属材料が異なる生分解速度を有するバイメタル複合ワイヤ。
【請求項２】
前記第１生分解性材料が、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択され、前記第２生分解性材料が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）およびマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択される、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項３】
前記第１生分解性材料が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択され、前記第２生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択される、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項４】
少なくとも０．５％の降伏強度と弾性係数の比を有する、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項５】
交番歪みレベル０．２において１０７の疲労強度を有する、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項６】
バイメタル複合ワイヤの外径の２０倍以下のマンドレル径にわたってワイヤを形成することが可能であることを特徴とする延性を有する、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項７】
少なくとも０．５％の降伏強度と弾性係数の比；
交番歪みレベル０．２における１０７サイクルの疲労強度；および
バイメタル複合ワイヤの外径の２０倍以下のマンドレル径にわたってワイヤを形成することが可能であることを特徴とする延性を有する、請求項１に記載のバイメタル複合ワイヤ。
【請求項８】
請求項１の前記バイメタル複合ワイヤで作成されたステント。
【請求項９】
ワイヤを製造する方法であって、
第１生分解性材料で作成された外側シェルを設けるステップ；
前記外側シェルの中にコアを挿入してワイヤ構造体を形成するステップであって、該コアが第２生分解性材料で形成されており、前記第１および第２生分解性材料が互いに異なるステップ；および
前記ワイヤ構造体を第１外径から、前記第１外径より小さい第２外径に延伸することにより、前記ワイヤ構造体に室温で冷間加工を付与するステップを含む方法。
【請求項１０】
前記付与ステップの後、前記ワイヤ構造体を加熱処理によって焼きなます追加のステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１および第２生分解性材料の一方が、他方の前記第１および第２生分解性材料より高い溶融温度を有し、前記焼きなましステップが、高い方の溶融温度の５０％を超えない温度で行なわれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ワイヤをステントに形成する追加のステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１生分解性材料が、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択され、前記第２生分解性材料が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１生分解性材料が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択され、前記第２生分解性材料が、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
鉄および鉄合金から成る群から選択されたワイヤで形成され、前記ワイヤが少なくとも１３７５ＭＰａの降伏強度を有するステント。
【請求項１６】
前記ワイヤが鉄−マンガン合金で形成される、請求項１５に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、第３５巻、Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に、「ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ ＣＯＭＰＯＳＩＴＥ ＷＩＲＥ ＦＯＲ ＭＥＤＩＣＡＬ ＤＥＶＩＣＥＳ」というタイトルで２０１０年６月２５日に提出された米国仮特許出願シリアル番号６１／３５８，６７４号、および「ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ ＣＯＭＰＯＳＩＴＥ ＷＩＲＥ ＦＯＲ ＭＥＤＩＣＡＬ ＤＥＶＩＣＥＳ」というタイトルで２０１１年３月２３日に提出された米国仮特許出願シリアル番号６１／４６６，６２７号の利益を主張しており、それぞれの開示はその全体がはっきりと本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、生物医学用途で使用されるワイヤに関するものであり、より詳細にはステントなどの医療デバイスで使用するための生分解性複合ワイヤに関する。
【背景技術】
【０００３】
ステントとは人工的な管型の構造体であり、体内の導管や経路の中で展開されることで、流れの狭窄や収縮を緩和させるものである。ステントは一般に、冠動脈で使用されることで、例えば心臓血管疾患によって生じる血流の狭窄を緩和させる。しかしながらステントは、冠動脈以外の血管、尿路または体内の他の場所で使用される場合もある。冠動脈以外の用途は、先天的な心臓疾患（ＣＨＤ）による子供の対応型肺静脈から、重症肢虚血（ＣＬＩ）による年配の患者のアテローム性動脈硬化による膝窩動脈まで広範囲に及ぶ。ステント処置された病変は、重篤な鼠径下部病変の場合などは長く曲がりくねったものであり、軽度の肺動脈狭窄の場合は短く、比較的均一であってよい。
【０００４】
冠動脈以外のステント適用の例には、動静脈瘻が含まれ（ＡＶＦ）、これは銃弾による負傷、落下事故または他の鈍器損傷による外傷の結果として生じる可能性がある。このような現象は、体の上肢で起こる場合が多く、このような場所では、かん流が足りないことにより、壊疽、重篤な痛みまたは局所的なチアノーゼなどが現れる場合がある。また動脈硬化症に関連する重症の肢虚血もまた、例えば切断または他の深刻な病的な状態を避けるために、放射状のすなわち腋窩動脈のステント処理が必要となる場合がある。大半の胸腹部大動脈の植込み箇所（例えば冠状動脈内など）とは対照的に、上肢または下肢の解剖学的構造は典型的に、より大きな動きの範囲を受けやすいため、機械的な疲労が増大する可能性がある。
【０００５】
典型的にステントは、生分解性金属ワイヤまたはポリマ−繊維のいずれかでできており、これらは略円筒形に形成され、図１Ａおよび１Ｂに示されるタイプの織られたまたは編み組みされた構造体である。このようなタイプのステントは典型的には、ステントが形状記憶合金で作製され、例えば格納デバイスから解放されたとき、締め付け力が排除されると拡張することによって自動的に展開する「自己拡張型」、あるいはステントが、膨張可能なバルーンによってその範囲内で強制的に拡張する「バルーン拡張型」のどちらかになるように設計される。
【０００６】
ステントが植え込まれる際、ステントは、それが植え込まれる血管の壁に対して半径方向の力を加え、これにより血管の開通性を改善し、急性閉塞を緩和させたり、血管の直径を拡大させたりする。いずれのケースでも、血管は通常、所定の数週間または数ヶ月にわたって血管の壁を生物学的に再形成することによって新たな均衡状態を実現する。このような再形成作用が完了した後、ステントはもはや機械的に支持する必要がなくなるため、例えば血管のさらなる自然な好ましい再形成作用を妨げたり、再介入を制限したりする可能性が生じてくる。しかしながら、ステントの除去が困難になることがある。
【０００７】
多くの既知のステントは、耐腐食で実質的に非生分解性のまたは非生吸収性の金属材料から形成されており、これらの材料は、植え込まれた後、何年もの間体内でその完全性を維持する。生吸収性ステントを形成するための設計上の努力は、主に冠状動脈病変に対するバルーン拡張技法に的を絞っており、これには、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリ−Ｌ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、マグネシウム合金または粉末冶金形態のマグネシウムを含めたマグネシウム（Ｍｇ）の栄養金属ならびに鉄（Ｆｅ）および鉄とマンガンの合金を使用したポリマ−製の生分解性ステントを含まれてよい。一部の調査方法はまた、層状に重ねた生分解性ポリマ−および生吸収性ポリマ−が被覆された栄養金属を含むハイブリッドに的を絞ってきた。このような材料は再吸収可能であるがその一方で、それらは機械的強度と復元力が低く、および／または生吸収の速度を不適切に制御することになる可能性がある（すなわち生体内での生分解作用が遅すぎたり、早すぎたりすることによって）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮特許出願シリアル番号６１／３５８，６７４号
【特許文献２】米国仮特許出願シリアル番号６１／４６６，６２７号
【特許文献３】米国特許出願シリアル番号１２／３９５，０９０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ＮｉＴｉ Ｉｎｔｅｒｍｅｔａｌｌｉｃ Ａｌｌｏｙ Ｗｉｒｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８， ５８２−５８７ （２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
生物医学用途で使用するための十分な機械的な特性と適切な分解速度を備えた生分解性金属ワイヤが必要とされており、これは上記に対する改善を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、断面において、第１生分解性材料で形成された外側シェルまたは管と、第２生分解性材料で形成された内側コアを含んでおり、これらは両方とも手術後の血管の治癒が起こり血管開通が回復した後、再吸収されるまたは消滅するように適合されている。ステントに形成される際、例えば第１および第２生分解性材料はそれぞれ異なってよく、これらはそれぞれ異なる生分解速度を有することができる。第１生分解性材料は、血管を再形成する際、ステントの機械的完全性を保持するために比較的ゆっくりと分解することができ、第２生分解性材料は比較的速く分解することができる。生分解速度は本質的に、例えば材料を選択することによって調節することができ、また例えば材料の厚みおよびシェル、コアまたはデバイス全体の幾何学的構造を機械的に調節することもできる。
【００１２】
複合ワイヤで使用するのに適した材料には、純鉄、マンガン、マグネシウムおよび亜鉛の栄養金属複合物および合金が含まれる。特定の金属または金属合金を選択することで、所望の生分解速度と機械的特性を実現することができる。一実施形態において第１の材料は、純鉄およびＦｅ−Ｍｎ合金または生物媒体に暴露されると比較的ゆっくりと分解する別のＦｅベースの合金であってよく、第２の材料は、純粋なＭｇまたはＭｇベースの合金であってよく、これは第１材料が生分解することによってひとたび露出すると比較的速く分解する。ワイヤの全体の生分解速度、したがってワイヤの全体の機械的完全性の持続時間は、第１および第２材料の相対的な厚みによって調節される、あるいはその代替として述べると、ワイヤの全体の断面積に対する、外側の覆いとコア材の相対的な断面積によって調節される。
【００１３】
平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖率は、この細胞を取り囲んでいる局所的な環境を変える物質の有無によって影響を受ける可能性がある。ブタの動脈への純鉄ステントの植込みは、否定的な結果が生じることなくＳＭＣ増殖を抑えることを示しており、これは後期のマイナスの再形成作用や再狭窄を抑えることもできる。比較的速く分解するＭｇまたはＭｇ合金コアを覆うように配置された平滑筋細胞の増殖を阻害する鉄性の外側シェルも、同様のＳＭＣ増殖阻害を行なうため、後期の閉塞を緩和することができる。
【００１４】
ワイヤの機械的強度を調節することで、このワイヤから作製された編み組みされたまたは編物ステントデバイスに自己拡張特性を与えることができる、あるいは機械的強度を調節することでバルーン拡張型のワイヤベースのステントで使用するための高い強度のワイヤを実現することができる。ワイヤの機械的強度および弾性復元力は、熱機械処理を通じて有意に影響を受ける可能性がある。
【００１５】
現行の複合ワイヤは、新たな様式の生分解速度の調節を実現し、例えば血管内ステント、特に冠状動脈血管系以外で使用されるステントなどの用途、および例えば高いリスクの血管外科手術における脳の虚血性脳梗塞を防ぐ目的で使用されるタイプの塞栓収集デバイスおよび塞栓を迂回させる血液フィルタなどの他の用途で使用するのに適した高い強度特性を提供する。
【００１６】
その１つの形態において、本発明はバイメタル複合ワイヤを提供し、これは、第１の生分解性金属材料で形成された外側シェルと、第２の生分解性金属材料で形成された内側のコアを含んでおり、第１および第２生分解性金属材料は互いに異なるため、第１および第２生分解性金属材料は、それぞれ異なる生分解速度を有する。
【００１７】
バイメタル複合ワイヤにおいて、第１生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択することができ、第２生分解性材料は、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択することができる、あるいは第１生分解性材料は、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択することができ、第２生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択することができる。
【００１８】
バイメタル複合ワイヤは、少なくとも０．５％の弾性係数に対する降伏強度の比、交番歪みレベル０．２における１０７サイクルの疲労強度およびバイメタル複合ワイヤの外径の２０倍に等しい、またはこれより小さいマンドレル径にわたってワイヤを形成することが可能であることを特徴とする延性のうちの１つまたは複数を有することができる。
【００１９】
ステントは、バイメタル複合ワイヤで形成することができる。
【００２０】
その別の形態において、本発明は、ワイヤを作製する方法を提供しており、この方法には、第１生分解性材料で作成された外側シェルを設けるステップと、コアを外側シェルに挿入することでワイヤ構造体を形成するステップであって、このコアが第２生分解性材料で形成され、第１および第２生分解性材料が互いに異なるステップと、このワイヤ構造体を第１の外径から、第１の外径より短い第２の外径まで延伸させることによって室温でワイヤ構造体に冷間加工を付与するステップを含んでいる。
【００２１】
該付与ステップの後、方法は、加熱処理することによってワイヤ構造体を焼きなます追加のステップを含むことができる。第１および第２生分解性材料の一方が他方の第１および第２生分解性材料よりも高い溶融温度を有する場合、この焼きなましステップは、高い方の溶融温度の５０％を超えない温度で行なうことができる。
【００２２】
方法はさらに、ワイヤをステントに形成する追加のステップを含むことができる。
【００２３】
第１生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択することができ、第２生分解性材料は、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択することができる、あるいは第１生分解性材料は、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択することができ、第２生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）と、鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択することができる。
【００２４】
その別の形態において、本発明は、鉄および鉄合金から成る群から選択されたワイヤで形成されたステントを提供し、このワイヤは、少なくとも１３７５ＭＰａの降伏強度を有する。このワイヤは、鉄−マンガン合金で形成することができる。
【００２５】
本発明の上記に挙げたおよびその他の特徴および目的、およびそれらを達成する方法は、添付の図面と併せて本発明の実施形態の以下の記載を参照することで、より明らかになり、本発明自体もより理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】既知のステントの斜視図である。
【図１Ｂ】既知のステントの斜視図である。
【図２】本発明によって作成された複合ワイヤの部分断面図である。
【図３】潤滑化された延伸ダイを使用して複合ワイヤを形成する例示の工程を示す概略図である。
【図４ａ】直径６３．５μｍの固体鉄から作成されたワイヤの立面断面図である。
【図４ｂ】３１．８μｍの厚みの鉄−マグネシウム（Ｆｅ−２５ｖ／ｖ％Ｍｇ）から形成された複合ワイヤの立面断面図であって、比較的ゆっくり分解するＦｅまたはＦｅＭｎ合金のシェルが、比較的速く分解する６３．５μｍの直径のＭｇまたはＭｇ−２ｗｔ％Ｚｎ−１ｗｔ％Ｍｎ合金コアファイバを取り囲む図である。
【図４ｃ】９５．８μｍの直径のＭｇコアファイバを取り囲む１５．６μｍの厚みのＦｅ−シェルを備えた鉄−マグネシウム（Ｆｅ−５７ｖ／ｖ％Ｍｇ）から形成された複合ワイヤの立面断面図である。
【図４ｄ】本開示によってメッシュの管状の足場に形成された２４本のワイヤ要素を備えた、編み組みされた７ｍｍの直径のステントの幾何学形状を示す立面図である。
【図５】実施例１で作成されたワイヤから形成された編み組みされたステント構造の図である。
【図６ａ】基準ワイヤサンプルに関する工学応力と工学歪みの点を含む、実施例１で使用されるサンプル材料となる張力テストを示すグラフである。
【図６ｂ】例示の一体構造のワイヤサンプルに関する工学応力と工学歪みの点を含む、実施例１で使用されるサンプル材料となる張力テストを示すグラフである。
【図６ｃ】例示のバイメタルワイヤサンプルに関する工学応力と工学歪みの点を含む、実施例１で使用されるサンプル材料となる張力テストを示すグラフである。
【図６ｄ】付加的な例示のバイメタルワイヤサンプルに関する工学応力と工学歪みの点を含む、実施例１で使用されるサンプル材料となる張力テストを示すグラフである。
【図７ａ】算出された究極の引っ張り強度を示すグラフであり、エラーバーは、１つの標準的な偏差を示している。
【図７ｂ】算出された伸び率と、強靱さ係数を示すグラフであり、エラーバーは、１つの標準的な偏差を示している。
【図７ｃ】算出された弾性のヤング係数を示すグラフであり、エラーバーは、１つの標準的な偏差を示している。
【図８ａ】基準として機能する３つの一体構造材料の歪みと寿命の図であり、最大歪みと平均歪みの差（Ｒ=−１）として定義された交番歪みが、温度２３±３℃の周囲空気において６０Ｈｚでテストされたサンプルの疲労寿命（Ｎ）のログに対して印しが付けられた図である。
【図８ｂ】図８ａの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、５０％の歪み硬化処理された一体構造のＦｅに関するテストを示す図である。
【図８ｃ】図８ｃの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、９０％の歪み硬化が処理された一体構造のＦｅに関するテストを示す図である。
【図８ｄ】図８ａの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、９９％の歪み硬化が処理された一体構造のＦｅに関するテストを示す図である。
【図８ｅ】図８ａの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、バイメタルの複合的なＦｅ−２５Ｍｇ材料に関するテストを示す図である。
【図８ｆ】図８ａの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、バイメタルの複合的なＦｅ−ＤＦＴ−５７Ｍｇ材料に関するテストを示す図である。
【図８ｇ】図８ａの図と同様の歪みと寿命の図であり、３１６Ｌステンレス鋼基準と比較して、バイメタルの複合的なＦｅ３５Ｍｎ−２５ＭｇＺＭ２１材料に関するテストを示す図である。
【００２７】
対応する参照符号は、複数の図面を通して対応する部分を指している。本明細書に述べられた例証は、本発明の複数の実施例を示しているが、以下に開示される実施形態は、網羅的なもの、あるいは本発明の範囲を開示されるものと寸分たがわない形態に限定するものとして解釈すべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示は、動脈の再形成作用および開通を促進させるのに十分な拡張力を生み出す一方で、特定の期間にわたって完全に生分解することが可能な生吸収生ワイヤを提供する。このような制御された生分解は、内皮血管反応性、改善された長期間の血流力学および壁の剪断応力の状況、再介入の可能性および体成長の適応を促進させ、長期間にわたって破損のリスクを緩和する。
【００２９】
本明細書で使用されるように「生分解性」は、生物学的環境において、すなわち体内または体組織の中、で例えば再吸収または吸収などのプロセスによって生理的に分解することが可能な物質を指しており、この物質は概ね、特定の数週間または数ヶ月、例えば１８ヶ月以下、２４ヶ月以下または３６ヶ月以下の範囲内で器具が完全に分解することになる。その速度は、より「分解に耐性のある」または永久的な器具、例えばＮｉ−Ｔｉまたはステンレス鋼から構築されたものとは対照的であり、このような器具は、少なくとも３６ヶ月を超える一定の期間の間、恐らく移植を受けた患者の寿命にわたってずっと構造的に完全な状態のまま体内に留まる。本明細書で使用される生分解性金属には栄養金属が含まれており、すなわち例えば鉄、マグネシウム、マンガンなどが含まれて、それらは生物学的に実用的であり、生物学的経路によって使用される、あるいはその中の特定の場所を占める。
【００３０】
本明細書で使用されるように「疲労強度」は、このレベルにおいて物質が、疲労に対する所与の数の負荷サイクルを満たす、またはそれを上回る負荷レベルを指している。本明細書ではこの負荷レベルは、偏移または歪みが調節された疲労テストに対する標準であるように交番歪みとして提示されるため、用語は、ＡＳＴＭ  Ｅ６０６で提示されたものと一致する。
【００３１】
本明細書で使用されるように「負荷サイクル」は１つの完全なサイクルであり、この場合負荷がかけられていない（中立の）物質は、所与の交番応力または歪みレベルになるように引っ張るように負荷がかけられ、負荷が外され、同じ交番応力または歪みレベルになるように圧縮するように再び負荷がかけられ、中立状態、すなわち外部から負荷がかけられない位置に戻る。
【００３２】
本明細書で使用されるように「交番歪み」は、歪みが調節された疲労サイクルにおける平均歪みと最小限の歪みレベルの差、または最大歪みと平均歪みの差を指しており、この場合単位は無次元であり、百分の１の工学歪みとして提示される。
【００３３】
本明細書で使用されるように「工学歪み」は、商として無次元に提示されており、この場合、その負荷に関連する格差のある長さは被除数であり、元の長さは除数である。
【００３４】
本明細書で使用されるように「復元力」は、所与のワイヤテストサンプルの単軸の弾性歪み特性の適切な定量化を指しており、これは降伏強度と弾性係数の商として計算され、この場合降伏強度は被除数であり、係数は除数である。単位は無次元である。
【００３５】
本明細書で使用されるように「弾性係数」は弾性のヤング係数として定義されており、ＡＳＴＭ  Ｅ１１１によって、少なくとも二乗回帰による線形外挿法を使用した張力の単調の応力と歪みの負荷曲線の直線部から計算される。単位は、ギガパスカル（ＧＰａ）での応力である。
【００３６】
本明細書で使用されるように「降伏強度」は、ＡＳＴＭ  Ｅ８によって、応力と歪みの曲線から計算された０．２％オフセット降伏強度を指しており、この物質が塑性変形し始める地点を定量的な指標を与える。単位は、メガパスカル（ＭＰａ）での応力である。
【００３７】
本明細書で使用されるように「極限強度」は、ＡＳＴＭ  Ｅ８によって、単軸で単調の負荷を加える際この物質を破壊する目的で克服するのに必要な最大の工学応力を指している。単位は、メガパスカル（ＭＰａ）での応力である。
【００３８】
本明細書で使用されるように「伸び率」は、単軸で単調の張力テストにおいて、標本を破壊する途中でワイヤに付与される歪みの総量であり、これはＡＳＴＭ  Ｅ８によって本明細書に定義されている。単位は無次元であり、元の標本の長さに対する百分の１の歪みとして提示される。
【００３９】
本明細書で使用されるように「破壊までのエネルギ−」または「強靱さ係数」は、単軸の張力テストにおいてワイヤを破壊するのに必要なエネルギ−量として本明細書に定義されている。グラフによる応力と歪みの表示において、破壊までのエネルギ−は、本明細書では定量化されており、所与の物質に関してこの曲線の下にある領域である。単位は、立方ミリメートル当たりのミリジュール（ｍＪ／ｍｍ３）である。
【００４０】
本明細書で使用されるように「マグネシウムＺＭ２１」は、マグネシウムＺＭ２１合金を指しており、そうでなければＺＭ−２１または単なるＺＭ２１合金として知られており、これは２ｗｔ％Ｚｎ、１ｗｔ％ＭｎおよびバランスをとるＭｇから成る中間強度の鋳造マグネシウム合金である。
【００４１】
「Ｆｅ（ＩＩ）」は、２価の鉄イオンを指しており、これは、鉄または鉄ベースの合金の生理食塩水または身体環境における分解生成物に関連付けることができる。
【００４２】
「Ｆｅ（ＩＩＩ）」は、３価の鉄イオンを指しており、これは、ＦｅまたはＦｅベースの合金の生理食塩水または身体環境における分解生成物に関連付けることができる。
【００４３】
「Ｍｇ（ＩＩ）」は２価のマグネシウムイオンを指しており、これはＭｇまたはＭｇベースの合金の生理食塩水または身体環境における分解生成物に関連付けることができる。
【００４４】
「ＲＥ」は、本明細書で元素の周期表において提示される希土類元素を表すのに使用されており、例えばスカンジウム、イットリウム、および１５のランタニド、すなわちＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙから．．．Ｌｕまでの元素が含まれる。
【００４５】
「ニチノール」は、５０原子％のニッケルとバランスをとるチタンを適切に有する形状記憶合金の商標名であり、これはまたＮｉＴｉとしても知られており、一般に極度に弾性のインプラント用に医療デバイス産業において使用されている。
【００４６】
「ＤＦＴ（登録商標）」は、インディアナ州  Ｆｏｒｔ Ｗａｙｎｅ Ｍｅｔａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社のＦｏｒｔ Ｗａｙｎｅの登録商標であり、これはまたバイメタルまたはポリメタル複合ワイヤ製品を指しており、この製品は２つ以上の同心の金属または合金層を含んでおり、典型的には、１つまたは複数の管の層を固体の金属製のワイヤコア要素を覆うように延伸させることによって形成されたコアフィラメントを覆うように、少なくとも１つの外側の層が配置されている。
【００４７】
「平滑筋細胞（ＳＭＣ）」は、血管緊張を制御する筋肉層、すなわちネズミ、ブタ、ヒトの血管系を構成する哺乳類の平滑筋細胞を指している。
【００４８】
「ＯＤ」は、金属ワイヤまたは外側シェルの外径を指す。
【００４９】
「ＩＤ」は、金属製の外側シェルの内径を指す。
ワイヤ構造
【００５０】
図２を参照すると、本発明によるバイメタルの複合ワイヤ３０が示されており、このワイヤは、円形の断面を有し、長手方向軸に沿って延びており、第１生分解性材料で作成された外側シェル、覆いまたは管３２と、第２生分解性材料で作成されたコア３４を含んでいる。外側シェル３２は、均一で切れ目のない面または被覆物として形成することができ、そのためワイヤ３０は、所望通りに巻き付ける、編み組む、またはより合わせることができる。
【００５１】
外側シェル３２の第１生分解性材料は、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）、例えばＦｅ−３０ＭｎまたはＦｅ−３５Ｍｎなどの反強磁性の鉄とマンガンの合金（Ｆｅ−Ｍｎ）、あるいは別の鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）であってよく、第２生分解性材料、すなわちコア３４は、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）、またはＺＭ２１（Ｍｇ−２Ｚｎ−ｌＭｎ）、ＡＥ２１（Ｍｇ−２Ａ１−１ＲＥ、この場合ＲＥは、例えば Ｓｃ、Ｙおよび１５のランタニド、すなわち Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙから．．．Ｌｕまでの希土類のいずれかである）、ＡＥ４２（Ｍｇ−４Ａ１−２ＲＥ）、ＷＥ４３（イットリウム、ジクロニウム、ＲＥでのようにＭｇ−４Ｙ−０．６Ｚｒ−３．４ＲＥ）などのマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）であってよい。一般に同量の第１および第２生分解性材料の場合、第１生分解性材料は、生体内で第２生分解性材料より遅い速度で分解するが、以下で考察するようにこの相対的な分解速度は、可変の第１および第２生分解性材料を有するワイヤ構造体を形成することによって変えることができる。
【００５２】
例示のバイメタル複合ワイヤは、実施例の部分で以下で詳細に考察するが、第１材料および第２材料として表されており、これはワイヤの断面積全体のうちの特定の均衡比率を占めている。例えば例示のワイヤは、以下の材料の配合を含むことができる：Ｆｅ−ＤＦＴ−２５％Ｍｇ（７５％の鉄と２５％のマグネシウム、これはまた本開示においてＦｅ−ＤＦＴ−２５Ｍｇ、Ｆｅ−２５％ＭｇまたはＦｅ−２５Ｍｇとも呼ばれる）;Ｆｅ−ＤＦＴ−５７％Ｍｇ（４３％の鉄と５７％のマグネシウム、これは本開示においてＦｅ−ＤＦＴ−５７Ｍｇ、Ｆｅ−５７％ＭｇまたはＦｅ−５７Ｍｇとも呼ばれる）;およびＦｅ３５Ｍｎ−ＤＦＴ−２５％ＭｇＺＭ２１（７５％の鉄とマンガンならびに２５％のマグネシウムＺＭ２１、これは本開示においてＦｅ３５Ｍｎ−ＤＦＴ−２５Ｍｇ、Ｆｅ３５Ｍｎ−２５ＭｇＺＭ２１またはＦｅ３５Ｍｎ−２５Ｍｇとも呼ばれる）。
【００５３】
外側シェル３２およびコア３４は、同一の材料または異なる材料から形成される場合と、シェル３２またはコア３４のいずれかが、特定の用途に必要な、あるいは所望により上記に挙げた材料のいずれかより形成され得ることが企図されている。例えばシェル３２を第１生分解性材料から形成し、コア３４を第２生分解性材料から形成することができる。このような実施形態において、シェル３２の材料は、コア３４の材料よりゆっくりと生分解する。他の実施形態では、このような構成と逆になる場合があり、この場合シェル３２が第２生分解性材料から形成され、コア３４が第１生分解性材料から形成される場合もあり、このような実施形態ではシェル３２の材料はコア３４の材料より速い速度で生分解する。
【００５４】
生分解の速度を調節することは、生分解性ステントの設計に実質的な利点を与える。例えば既知の分解速度を調節可能なワイヤによって、堆積物による下流の塞栓形成を防ぐ助けをし、手術後のリコイルを最適に制御し易くする。生体内の分解速度は自然な状態の血管の壁の負荷がステントから血管へと伝達される時間的経過を左右し、このような速度に調節することで、ステントの分解が治癒の過程に対して相補的になるようにすることができる。病変の治癒率は、他の要因の中でもとりわけ、患者の年齢、疾病の状態、治療に関する解剖学的な場所に左右されることが知られている。本開示によって製造されたワイヤから形成されたステントは、分解速度に対して十分に設計された調節機能を提供することで、治療の最適化を促進する。
【００５５】
ワイヤ３０を形成するには、コア３４をシェル３２の中に挿入してワイヤ構造体を形成し、この後このワイヤ構造体の一端を先細にすることで、延伸ダイの中に端部を配置し易くする。その後延伸ダイから突出する端部を把み、ダイを通過させるように引っ張ることで、構造体の直径を縮小し、これらの構成要素を物理的に接触させる。延伸加工の後、シェルの内径がコアの外径に近接することで、シェルの内径がコアの外径と等しくなり、これにより断面で見たときに内側コアが外側シェルを完全に満たしている。
【００５６】
延伸加工ステップによりワイヤ３０は冷間加工を受ける。より具体的には、延伸加工によってシェル３２とコア３４の両方の材料に冷間加工がもたらされ、２つの構成要素の表面積がそれに伴って縮小される。延伸ステップにおいて構成要素にもたらされる冷間加工全体は、以下の式（Ｉ）を特徴とする
【００５７】
【数１】
2013534849.tif 000003
【００５８】
この場合「ｃｗ」は、元の材料面積の縮小によって定義された冷間加工であり、「Ｄ２」は１つまたは複数回の延伸後のワイヤの直径であり、「Ｄ１」は同一または複数回の延伸以前のワイヤの直径である。
【００５９】
図３を参照すると、冷間加工ステップは、ワイヤ３０を出力直径Ｄ２を有する潤滑化されたダイ３６を通過させるように延伸させる（図５）ことによって行なわれ、この出力直径は延伸されない状態のワイヤ３０の直径Ｄ１よりも小さい。あるいはワイヤ３０は冷間スエージ加工される場合もあり、平坦なまたは他の形状になるように転がされ、これにより冷間加工の網状の蓄積物が生じる。冷間加工はまた、本明細書に記載する技術を含めたいずれかの技術を組み合わせたものによってもたらされる場合もあり、例えば冷間スエージの後に、滑らかになったダイを通過させるように延伸させるステップが続き、冷間圧延ステップによってリボンまたはシート形状、または他の成形されたワイヤ形状で終わる場合もある。例示の一実施形態では、ワイヤ３０の直径がＤ１からＤ２まで縮小される冷間加工ステップは１回の延伸で行なわれ、別の実施形態では、ワイヤ３０の直径がＤ１からＤ２まで縮小される冷間加工は、複数回の延伸で行なわれ、このような複数回の延伸は、その間に焼きなましステップをまったく行わずに連続して行なわれる。
【００６０】
延伸工程が繰り返され、各々のそれに続く延伸ステップはさらに、ワイヤ３０の断面をその分だけ縮小され、その結果ワイヤ３０の全体の断面積が縮小されるため、ワイヤ３０の全体の断面積に対するコア３４の断面積の比は表面上保たれる。図３を参照すると、延伸前のコアの外径Ｄ１Ｃと延伸前にシェルの外径Ｄ１Ｓの比は、延伸後のこれに対応する比と同じである。別の方法で述べると、Ｄ１Ｃ／Ｄ１Ｓ=Ｄ２Ｃ／Ｄ２Ｓである。
【００６１】
第１または第２材料のいずれの溶融点も超えることのない基準温度における熱による応力除去作業（別の呼び方では焼きなましとして当分野で知られる）を使用して、延伸ステップの間で十分に密度の高い複合物の延性を高め、これによりその後の延伸ステップによるさらなる塑性変形を可能にする。ワイヤの延伸加工に関する別の詳細は、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｃｏｒｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｗｉｒｅ」というタイトルで２００９年２月２７日に提出された米国特許出願シリアル番号１２／３９５，０９０号に考察されており、これは本発明の譲受人に譲受されており、その全開示が参照により本明細書に組み込まれている。
【００６２】
現行の材料の軟化点は、金属を接合した後、この複合構造体に冷間加工を採り入れることによって調節される。変形エネルギ−が構造体に蓄積され、このエネルギ−は、現行の例示の実施形態では鉄または鉄の合金成分の応力除去に必要な熱エネルギ−量を削減する働きをする。この処理作業によって、両方の金属種に延性を与え、上出来の精巧なワイヤ製品を提供するのに十分なやり方で、鉄または鉄の合金成分の溶融点の４０から５０％の範囲の温度での複合構造体の焼きなまし作業を容易にする。このような延性によって、以下に考察するようにワイヤをスプールに巻きやすくし、ワイヤを、延性が低いことは望ましくない生体内で使用するのに適したものにする。
【００６３】
マグネシウムおよびその合金は一般に、六方最密（ｈｃｐ）結晶構造を備えており、この構造は、本質的すべり系が限定されるため、すなわち主に底面に限定されるため、室温では延性が低い。このような理由により、一般に温度を上げて使用して、このような材料を鋳造および／またはそうでなければ成形する。このような温間加工の温度は一般に、およそ４００Ｋを超える。鉄または鉄の合金の機械的特性を最大限にする目的で、このようなバイメタル複合物を冷間加工法によって、すなわち室温付近の、例えば２０〜３０℃でのワイヤ延伸縮小を実施することによって処理することが望ましい。現行の例示の実施形態では、鉄または鉄の合金の覆いは、ワイヤの延伸加工中にＭｇまたはＭｇ合金のコアを閉じ込める働きをしており、変形する際に圧縮応力を誘発し、それが延伸ダイを出た後この構成要素を閉じ込める。この処理技法によって、このような構成要素の冷間延伸が可能になり、これによりそうでなければより高い温度で処理作業する際に恐らく生じる応力除去をなくすことによって機械的な特性を最大限にし易くする。
【００６４】
製造後、結果として生じたワイヤ３０はその後、図１Ａのものなどのステントの形状に編み組まれる、図１Ｂのものなどのステントの形状に編み込まれる、あるいはそうでなければ例えば血管または胃のステントあるいは動脈瘤を凝固させるデバイスまたは血管フィルタなどの医療デバイスに形成される。上記の用途に関してワイヤ３０は典型的には、２０μｍから２５０μｍの間の最終的な仕上げ直径になるように延伸される。
【００６５】
ワイヤ３０の降伏強度、したがってその復元力は、最終直径を達成するためにワイヤ３０に加えられる歪み硬化変形の大きさ、およびワイヤを延伸させた後に適用される熱処理によって調節される。ワイヤ３０の強度および復元力を変えることが可能であることによって、このワイヤを例えば自己拡張型ステントの場合の復元力設計、または例えばバルーン拡張型ステントの場合の塑性挙動の設計に使用することができる。
【００６６】
シェル３２とコア３４の材料の選択は本質的に、これらの材料の絶対的および相対的な生分解速度を決定し、これは当業者がこのような考慮すべき問題に従って選ぶことができる。例えば上記に記載したシェル３２に関する材料は、上記に開示したコア３４の材料より相対的に遅い生分解速度を有することができる。それはまた鉄およびマンガンの反強磁性合金を使用して磁気共鳴撮像に適合させることもできるように企図されている。
【００６７】
ワイヤのシェル３２は、生分解性ポリマ−３５が部分的にまたは完全に塗布される（図２）場合があり、このポリマ−が薬剤溶出型であることにより、新生内膜増殖および／または再狭窄をさらに阻止することができる。好適な生分解性ポリマ−には、例えばポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリ−Ｌ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）が含まれる。ワイヤは、ステントに形成される前またはその後のいずれで被覆されてもよい。
【００６８】
別の実施形態において、本明細書に記載される冷間加工処理によって一体構造の生分解性ワイヤが、鉄または例えば鉄−マンガン合金などの鉄の合金で形成される場合もある。以下の実施例１に記載されるように、このワイヤは、特定のステントで使用されるように、例えば少なくとも１３７５ＭＰの降伏強度を有するように形成される。
【００６９】
例示の一体構造の生分解性ワイヤは、以下の実施例の部分で詳細に考察されており、これは以下の材料を含んでいる：５０％の歪み硬化を有する鉄（これはまた本開示においてＦｅ５０、Ｆｅ−５０またはＦｅ−５０ＣＷと呼ばれる場合もある）；９０％の歪み硬化を有する鉄（これはまた本開示においてＦｅ９０、Ｆｅ−９０またはＦｅ−９０ＣＷと呼ばれる場合もある）；および９９％の歪み硬化を有する鉄（これはまた本開示においてＦｅ９９、Ｆｅ−９９またはＦｅ−９９ＣＷと呼ばれる場合もある）。
ワイヤ特性
【００７０】
以下の実施例において考察されるように、本開示によって作成されたワイヤを使用した実験に基づく結果は統計的に臨床的に容認された設計基準と比較され、この基準には３１６Ｌステンレス鋼、ＣｏＮｉＣｒ（これはＭＰ３５Ｎ（登録商標）とも呼ばれ、これはペンシルバニア州、ジェンキンタウンのＳＰＳ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の登録商標である）、およびニチノールステント設計が含まれる。実施例で考察される実験は、栄養金属ワイヤ設計を利用しており、これは既知の全身の許容性とクリアランス経路を備えた要素を有する。例示の実施形態において、ワイヤ設計は、変動する鉄（Ｆｅ）とマグネシウム（Ｍｇ）の比率を有しており、この要素の独自の電気化学性に関連する予測される広範な範囲の分解速度を網羅している。マンガン（Ｍｎ）および亜鉛（Ｚｎ）が使用される場合も企図されており、これらはその独自の固有の分解速度を有する。
【００７１】
一体構造でバイメタルの複合生分解性ワイヤは、少なくとも０．５％に等しい、または他の実施形態では、少なくとも０．７５％に等しい降伏強度とヤング弾性係数の比を有することができる。この比は、材料の「復元力」として表４（以下の実施例１に示される）に参照されている。例示の実施形態では、復元力はわずかに０．４６％、０．５４％または０．６２％の場合と、０．９５、０．９７または１．２５％ほどもある場合があり、あるいは上記の値のいずれかによって定義された任意の比の範囲内にあるいずれの値でもよい。
【００７２】
一体構造でバイメタルの複合生分解性ワイヤは、およそ０．２０、０．２３、０．２５、０．２８または０．３０の歪み振幅で１０７サイクルまでの、あるいは上記の値によって定義される任意の範囲内にある任意の値までの疲労耐久性を有することができる。
【００７３】
バイメタル複合ワイヤは、バイメタル複合ワイヤの外径の２０倍の直径を有するマンドレルにわたって、ワイヤを破壊せずに形成することができるようにするのに十分な延性を有することができる。このような高いレベルの延性は、本開示によってワイヤを加工した結果であり得る。
【００７４】
図４ａ−４ｃに示されるように、コア３４とシェル３２の相対的な厚みを変えることによってこの実験で使用される金属の相対的な比率を変えることができる。例えば図４ａは、例えば純鉄ワイヤなどの一体構造の鉄ベースのステントを示している。図４ｂは、純鉄（Ｆｅ）でできており、ワイヤ３０の全体の断面積の７５％を形成するシェル３２と、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）でできており、ワイヤ３０の断面積の残りの部分（２５％）を形成するコア３４を有するステントを示している。図４ｃは、純鉄（Ｆｅ）でできており、ワイヤ３０の全体の断面積の４３％を形成するシェル３２と、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）でできており、ワイヤ３０の断面積の残りの部分（５７％）を形成するコア３４を有するステントを示している。
【００７５】
このような材料ならびに３１６Ｌステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ（登録商標）およびＮｉＴｉが含まれる基準合金が、１２５μｍのワイヤ、および７ｍｍの外径の、該ワイヤから作製された管状の網目のステント足場として、生物医学材料の供給業者であるＦｏｒｔ Ｗａｙｎｅ Ｍｅｔａｌｓ（米国、インディアナ州  Ｆｏｒｔ Ｗａｙｎｅ）より入手された。図４（ｄ）に従って１２７μｍの有効な支柱の厚み（ワイヤ直径）と、拡張後の７ｍｍの管の直径が、現在の自己拡張型ステント設計と同様の寸法として選択され、このステント設計は末梢血管の足場組み作業に使用される。マグネシウムＷＥ４３合金が使用される場合も企図されている。
ワイヤの生分解
【００７６】
材料の選択に加えて、ワイヤ３０の機械的特徴を選択することで、その生分解速度を特定することができる。例えばシェル３２とコア３４の厚みを選択することで、その生分解速度を調節することができ、相対的に厚みがある構造体は生分解するのにより時間がかかり、相対的に薄い構造体は生分解するのにあまり時間を必要としない。さらにシェル、コアおよび／または形成されたデバイス全体の幾何学形状は、ワイヤ３０の他の領域と比べて大きな度合いで身体組織に曝されるワイヤ３０の特定の領域となり、これは生分解速度に影響を及ぼす可能性がある。
【００７７】
機械的に設計された特殊なステントの反力は、血管の内膜に作用する。このように接触することによって、直接内皮からの細胞反応を引き出し、これにより細胞と血管の相互作用に影響を及ぼす。内皮細胞は、例えば壁を剪断する血流による刺激に関連する機械的変換経路に応じた血管拡張、遺伝子発現および炎症シグナルシーケンスなどの重要な生物反応を規制する。内皮はまた、内膜下の層に見られる炎症誘発性サイトカインおよび凝集誘発性接着分子から血液を遮断する。このような作用は、複雑なシグナルおよびフィードバック機構に左右され、このような機構は、アテローム性動脈硬化疾患、医学的介入、年齢および運動によって影響される可能性がある。ステントとそれを取り巻く生物学的および解剖学的環境がこのように複雑に相互作用することを考慮すると、本開示によるステントとワイヤは、解剖学的構造、血液と細胞の適合性、長期間の内皮の機能性、破壊に対する耐性ならびに解剖学および患者固有の生吸収速度を考慮に入れて最適に設計することが可能であることを提案している。
【００７８】
有利には本開示によって作成されたワイヤとステントによって外科医が長期にわたって自然に反応するステントを植え込むことが可能になり、これにより後期ステント血栓症、相対的な血管閉塞および生涯続く抗血小板療法などの後期合併症を減らすことができる。自己拡張型で生適合性であり、かつ生分解するステントの設計で使用される際、現行のワイヤはさらに、この理想的な治療オプションを拡張して、血管系の末端にさらに挑戦することができる。
【００７９】
より具体的には本開示によって作成された生分解性ワイヤおよびステントは初め、動きやすい血管の末端の曲げに耐え、血管を再形成するのに十分な時間を与え、その後生分解することが可能である。したがって現行のワイヤは、高度に曲がる領域（すなわち末端）および他のこれを必要とする用途で植え込まれたステントで使用するのに理想的に適している。
【００８０】
本開示のワイヤを採り入れるステント設計は、低いバルーン圧を設置し、長期間低い拡張力を及ぼさなければならないように企図されている。また理想的な設計は、血管を再形成した後、生吸収することで、抑制されない内皮機能および血管反応性を促進させる必要があり、またさらなる再介入も可能でなければならない。
【００８１】
本開示によって作成されたワイヤのさらに別の利点は、若年患者に長期間の治療するように特別に設計されたステントの製造である。このような設計は、体成長に適用することと、さらなる再介入の可能性に的を絞っている。ＣＨＤ用の理想的なステントは、所望の速度で生吸収することにより、適切な再形成が行なわれる前に血管がリコイルするのを阻止するものであってよい。
【００８２】
現行のワイヤのさらに別の利点は、分解速度が調節可能なステントを提供することで、血管を再形成する時間を患者に依存することが可能になる点である。上記に述べたように、患者固有のステントの生分解速度はまた、再介入が妨げられず、自然な長期間の血管反応が可能になることによって長期間の利益を提供する。
【００８３】
本開示によって作成されたワイヤの機械的特性は、様々な方法で調節することができる。例えばＦｅ−Ｍｇワイヤの複合的な引っ張り強度と強靱さは、一部分を占めるＦｅ構成成分に応じて増大すると予測することができる。これに加えてＭｇワイヤの機械疲労耐久性は、冷間加工（ＣＷ）歪み硬化されたＦｅ外装における塑性変形に対する表面抵抗の強化を通じて、Ｆｅと合成することによって改善されると予測することができる。さらにＦｅ−Ｍｇ複合ワイヤにおけるマグネシウム構成成分は、比較的剛性のＦｅ被覆が外側のファイバ支持体を形成することにより観察される曲げ剛性がわずかに低下するという予測によって増加させることができる。
【００８４】
本開示によって作成されたワイヤの分解特性はまた、特徴付けるおよび／または調節することができる。例えば所与の偏移および分解時点における最大負荷と、等価な偏移における分解前の最大負荷の比は、このサンプルの残りの機械的完全性の定量的指示を与えるであろう。別の例では、血清タンパク質に曝されたワイヤは、厳密なＦｅの表面結合相互作用および分解生成物の除去率の低下により、鉄の溶解速度の低下に遭遇することが予測される。
【００８５】
生吸収性材料の分解速度は、例えば様々な哺乳類の血清または血清タンパク質によって満たされた生理食塩水または緩衝食塩水などのシミュレートされた体内環境を利用して研究所において測定することができる。この簡素化された生分解性速度の測定は、生体内条件に曝されたインプラントで観察される真の分解速度を正確に表すことはできないが、このような環境は、異なる材料および材料の条件の分解を比較するのに有益である。
【００８６】
材料の生分解速度に影響を与えると予測される変数には、ｐＨ、すなわち相対的な酸性度、タンパク質の吸着および／または結合、免疫反応、流体の流量、局所温度、分解副産物の局所的な除去率、および例えばストレスが加担する腐食、細胞接着、タンパク質の発現、繊維質の被包などの他の複雑な変数が含まれる。固体の異物である身体が植え込まれた場合、このとき生じる最初の反応の１つは、タンパク質の吸着であるため、タンパク質の吸着は、初期の分解反応における重要な変数であることが予測される。吸着したタンパク質の量および吸着したタンパク質と材料の結合の強度は、タンパク質の性質とインプラント表面の化学的性質に左右される。以下のヒトの血液では、金属面とポリマ−面に対して共通して吸着する２つのタンパク質には、血清アルブミンとフィブロネクチンが含まれる。これらのタンパク質は、鉄性の表面に強力に付着することが示されており、この強い結合作用は、水酸化鉄および酸化鉄ベースの分解生成物の排出を抑える保護バリアを形成し、これにより金属の分解速度を遅らせる可能性がある。この仮説を支持して、複数の過去の研究は、普通の生理食塩水環境における鉄の急速な分解速度を開示しており、この場合、金属の薄片が、生体外の研究所の研究の下におよそ数時間または数日の間に消滅した。他の研究では、同様の寸法の鉄または鉄合金の薄片が、ブタおよびウサギの血管系において２年を超える植込みの後も構造的な完全性を維持していることを示した。
【００８７】
現行のワイヤ構造体は、上記に考察したようにより急速に分解する第２の材料を採り入れることによって、所与のステント構造における鉄または鉄の合金の量および支柱の厚みを減少させることでこのような観察結果に対処している。現行の生吸収性のワイヤ構造体の分解は恐らく、先ず比較的ゆっくり分解する種が分解することによって行なわれる。外側シェルが、ゆっくり分解する構成要素として設計されている場合、比較的速く分解するコアの一部が露出するまで分解が行なわれる。この段階では例えばワイヤ構造体が鉄または鉄合金の外側シェルとマグネシウムすなわちマグネシウムコアを有する場合、電気化学ポテンシャルが、コアの方をより急速に分解させることになる。この中間分解地点は、薄い鉄または鉄合金の外側シェルの後に残り、これが血管の壁にさらによく似た低い柔軟性を有することによって、より自然な血管の動きおよび反応が可能になる。さらにこの鉄または鉄合金の薄い外側シェルは、鉄または鉄合金の一体構造のものと比べてより素早く分解する。
【００８８】
より急速に分解する材料で形成された外側シェルと、よりゆっくり分解する材料で形成されたコアを有するワイヤ構造体では、分解の過程は、外側シェルを消耗し、中間のほとんど連続したコアを残すと予測される。上記に記載した実施形態と同様に、この比較的薄いコア要素によって可撓性が改善され、生吸収速度が上がり、これに伴う血管の治癒反応が改善され、生吸収性の一体構造型と比べて血栓形成のリスク、微粒子による塞栓形成、再狭窄を抑えることができる。
【００８９】
本開示によって作成されたワイヤの生適合性もまた、特徴付けることが可能なおよび／または調節可能なワイヤ特性である。例えばよく知られたＦｅの様々なタンパク質に対する結合親和性は、基準の合金系と比較して、鉄が被覆されたＦｅ−Ｍｇ複合ワイヤに対する細胞接着率の増加を促すものと予測することができる。別の例では、溶解したＦｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｇ（ＩＩ）イオンの濃度が上昇することで、耐腐食性の基準合金と比較して細胞毒性反応が増大することを予測することができる。さらに別の例では、Ｆｅ−Ｍｇステントの鉄性表面に結合するタンパク質は、細胞接着および増殖によって高められた血管の内皮化を促進することを予測することができる。
【実施例】
【００９０】
以下の非制限的な例は、本発明の様々な機能と特徴を示しているが、これは本発明に対する限定として解釈すべきではない。
【実施例１】
【００９１】
この例では、例示のバイメタル複合ワイヤと高い強度の鉄の一体構造のワイヤが製造され、テストされ、特徴付けられた。これに加えて３つの基準の合金ワイヤが、例示のワイヤと比較する目的で製造され、テストされ特徴付けられた。
１．バイメタルの複合一体型ワイヤの製造
【００９２】
以下の表１および表４のワイヤ番号１−３に関して、寸法Ｆｍｍの外径（ＯＤ）の純Ｆｅロッドが一体構造の（一体化した）ワイヤとして加工された。
【００９３】
同様に以下の表３および表４のワイヤ番号７−９に関して、３１６Ｌステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎおよびニチノール合金各々のワイヤが、寸法Ｈｍｍの外径（ＯＤ）で一体構造のワイヤとして加工された。
【００９４】
以下の表２および表４の番号４−６に関して、寸法Ａｍｍの外径（ＯＤ）ｘ寸法Ｂの内径（ＩＤ）の純Ｆｅ管が書き込まれており、寸法Ｃｍｍの外径（ＯＤ）の純Ｍｇロッドを覆うように延伸されて縮小されることで、特定された面積比を有する第１の複合物を形成する。値Ｄは、コア領域とワイヤ全体の領域の比によって定義された面積比である。
【００９５】
全てのワイヤは、繰り返し延伸され焼きなまされ、適切なレベルの歪み硬化によって、結果として生じたワイヤ製品に相対的に高い強度を付与することで、１２５μｍの最終的な定格仕上げＯＤとなり、このワイヤはスプールに巻き取られた。このワイヤの引っ張り強度特性は、単軸の引っ張りテストにおいて Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｍｏｄｅｌ ５５６５テストマシーンにおいて２４℃で周辺の製作所の空気において測定された。
例示の一体構造ワイヤ
【００９６】
【表１】
2013534849.tif 000004
【００９７】
例示のＤＦＴワイヤ
【００９８】
【表２】
2013534849.tif 000005
【００９９】
一体構造の基準合金ワイヤ
【０１００】
【表３】
2013534849.tif 000006
【０１０１】
観察される引っ張り強度特性は、例えばステント設計で使用されるＣｏ−Ｎｉ−Ｃｒ／タンタル複合ワイヤなどの既知の材料のものと同様であるため、その後の形成作業および壁を支持する機能に好適であることが予測される。
【０１０２】
また数百メートルの長さのワイヤが、図５に示される２４本の数のワイヤの９０°の編み組み角度のφ５ｍｍＩＤ管状ステント構造体に上手く編み組まれ、これは図１Ａに示されるステントと同様の動脈支持構造体として使用するのに適している。
２．張力、曲げおよびサイクル負荷の機械的特徴の特徴付け
【０１０３】
この例では、機械的テストが例示のバイメタルの複合一体構造ワイヤに対して行なわれ、このワイヤの機械的特徴が特徴付けられる。
【０１０４】
治療メリットを最大限にするために、いずれの血管足場も、植え込まれた後に壁が及ぼす静的力と拍動性の動的な放射状の力の両方に機械的に耐えることができなければならない。足場の静止状態の強度は、植え込んだ後少なくとも３−６ヶ月間の急なリコイルおよびマイナスの再形成作用を阻止するのに十分なものでことが理想である。鼓動する心臓に関連する拍動性の負荷は、この再形成作用の期間において１０７の負荷サイクルを与える。好適な機械的強度を保証するために、材料系がテストされ、例えば３１６Ｌステンレス鋼、コバルトークロムーモリブデン合金（ＣｏＮｉＣｒまたはＭＰ３５Ｎ（登録商標）） およびニチノール形状記憶合金（ＮｉＴｉ）などの臨床診療において日常的に使用される材料と比較される。このテストの目的は、周期的な屈曲性の疲労ダメージに対する単軸の張力と延性によってこのような合金の基準を定めることである。
ａ．引っ張り強度
【０１０５】
本開示による例示のワイヤの複合的な引っ張り強度と強靱さは、一部分を占めるＦｅ構成成分に応じて増大すると予測される。
ｉ．実験技法：引っ張りテスト
【０１０６】
ワイヤ材料を破壊的な単軸引っ張りテストを使用して、候補材料の極限強度、降伏強度、軸方向の剛性および延性を定量化し、これは、Ｊｅｒｅｍｙ Ｅ．ＳｃｈａｆｆｅｒによるＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ＮｉＴｉ Ｉｎｔｅｒｍｅｔａｌｌｉｃ Ａｌｌｏｙ Ｗｉｒｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ １８，５８２−５８７（２００９）に記載される方法を利用しており、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれているのは明らかである。上記のテストは、金属材料の引っ張りテストに関する業界標準に従って、サーボ制御されたＩｎｓｔｒｏｎロードフレームを使用して行なわれる。
【０１０７】
生吸収性の基準合金ワイヤは、単調の１回の張力荷重増加サイクルにおいて、２５℃でＩｎｓｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅｌ５５００シリーズのロードフレーム（Ｉｎｓｔｒｏｎ、米国、マサチューセッツ州、ノーウッド）を使用して１０−３ｓ−１の歪み率で破壊するようにテストされる。
ｉｉ．結果
【０１０８】
図６ａ−６ｄは、個々の１２５μｍワイヤに関する応力と歪みのデータのグラフである。
【０１０９】
テストされた各々のサンプルに対して１つのサンプルあたり６回の区切りで（Ｎ＝６）、極限の引っ張り強度、降伏強度、破壊したときの伸度、弾性係数および強靱さ係数が同様のグラフから計算された。このようなテストの結果が、図７ａ−７ｃにまとめられており、これらの図では、例示されるエラーバーは、以下の表４に提示される１つの標準偏差と等価である。表４には、図７ａ−７ｃでグラフによって提示されたデータに関する数値と、各々の値の下に括弧の中で標準偏差が含まれている。
公称１２５μｍ（φ．００５”）のバイメタル複合体である鉄の一体構造と基準ワイヤの機械特性データ
【０１１０】
【表４】
2013534849.tif 000007
【０１１１】
表４に記載されるように、引っ張りテストデータは、例示の一体構造ワイヤの機械的特性が、３１６Ｌステンレス鋼ワイヤを含めた基準の非生分解性材料と同等であり、及び／又はこれと統計的に同様であることを示している。
【０１１２】
例示のバイメタル複合ワイヤの極限の引っ張り強度と剛性は、中間にあり、３１６Ｌより下になる。Ｆｅ−ＤＦＴ−２５％ＭｇとＦｅ３５Ｍｎ−２５％ＭｇＺＭ２１複合体の１８．８ｍＪ／ｍｍ３と３５．８ｍＪ／ｍｍ３それぞれにおける強靱さ係数は、基準である３１６ＬとＭＰ３５Ｎ（２７．９ ｍＪ／ｍｍ３と３８．１ｍＪ／ｍｍ３それぞれの）のものと同様である。
ｂ．疲労抵抗
【０１１３】
本開示によって作成された生体内ワイヤの機械的な疲労耐久性は、冷間加工（ＣＷ）歪み硬化されたＦｅ外装における塑性変形に対する表面抵抗を強化することを通じて、ＦｅまたはＦｅ合金で構成することによって改善されるものと予測することができる。
ｉ．実験技法：回転ビーム疲労テスト
【０１１４】
候補材料の耐久性は、上記で参照により組み込まれたＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ＮｉＴｉ Ｉｎｔｅｒｍｅｔａｌｌｉｃ Ａｌｌｏｙ Ｗｉｒｅに記載される回転ビーム疲労テスト法を利用して、サイクル負荷状態の下に疲労に対してテストすることによって実験に基づいて特定された。このようなテストは、６０Ｈｚの回転速度を達成するＡ／Ｃ同期モータ駆動式の回転式ロードフレームを利用して行なわれる。テストは最初、２４±３°Ｃで周辺研究所温度において、最小負荷歪みと最大負荷歪みの比として定義され、１０７サイクルでの破壊または中断テストに対するＲ=−１の特定の負荷比で行なわれる。このようなデータから、すなわち破損および負荷歪みに対するサイクル数からヴェーラ−負荷寿命グラフが算出され、基準合金系に対して比較される。
【０１１５】
１２５μｍの生吸収性の基準合金サンプルが、モータ駆動式のピンバイスに装填され、εａｍｐ＝ｄ／（ｄ＋Ｄ）に従って幾何学的に定義された歪みレベルになるように弾性式に負荷がかけられ、この場合歪み振幅（εａｍｐ）は、ワイヤの直径ｄと屈曲直径Ｄによって定義される。サンプルは、周辺温度（Ｔ＝２３±３°Ｃ） で、破壊が生じるまで、あるいは１０７サイクルのテストが終わるまで３６００ｒｐｍで回転される。
ｉｉ．結果
【０１１６】
図８ａ−８ｇは、歪み振幅と寿命のグラフに印がつけられた結果の概略を示している。図８ａは、３つの基準の一体構造ワイヤに関する結果である。図８ｂ−８ｄは、本開示によって準備された例示の一体構造ワイヤの結果を示しており、これは基準の３１６Ｌステンレス材料と比較されている。図８ｅ−８ｇは、本開示によって準備された例示のバイメタル複合ワイヤに関する結果を示しており、これは基準の３１６Ｌステンレス材料と比較されている。
【０１１７】
１０７のサイクル（すなわち図８ａ−０８ｇの命名法で「ログ７．００」サイクル）において、例示の一体構造材料とバイメタル複合材料の疲労強度（すなわち約０．２％の歪みから約０．３％の歪みまで）は、３１６Ｌ（０．３７％の歪み）と同等であった。
【０１１８】
商業的に入手可能な３１６Ｌ  ＢＸステントは、比較的穏やかに焼きなましされた金属を利用しており、交番歪みは、およそ０．２％の１０７サイクルに限定され、これは５０％歪み硬化（または「冷間加工」を意味する「ＣＷ」）された鉄の例示の材料で見出された最も低い疲労強度と同様である。
【０１１９】
本発明を例示の設計を有するものとして記載してきたが、本発明は、この開示の精神および範囲の範囲内でさらに改変することができる。したがって本出願は、その一般的な原理を使用する本発明のいかなる変形、利用または適用も網羅することが意図されている。さらにこのような本開示から逸脱したものは、本発明が属する分野の既知のまたは従来通りの慣習の範囲にあるため、本出願はこれらを網羅することが意図されており、この慣習は、添付の特許請求の範囲の限定の範囲内にある。
【符号の説明】
【０１２０】
３０  バイメタル複合ワイヤ
３２  外側シェル
３４  コア
３５  生分解性ポリマ−
３６  ダイ
Ｄ１Ｓ  延伸前のシェルの外径
Ｄ２Ｓ  延伸後のシェルの外径
Ｄ１Ｃ  延伸前のコアの外径
Ｄ２Ｃ  延伸後のコアの内径
【図１Ａ】
2013534849.tif 000008
【図１Ｂ】
2013534849.tif 000009
【図２】
2013534849.tif 000010
【図３】
2013534849.tif 000011
【図４ａ−４ｄ】
2013534849.tif 000012
【図５】
2013534849.tif 000013
【図６ａ】
2013534849.tif 000014
【図６ｂ】
2013534849.tif 000015
【図６ｃ】
2013534849.tif 000016
【図６ｄ】
2013534849.tif 000017
【図７ａ】
2013534849.tif 000018
【図７ｂ】
2013534849.tif 000019
【図７ｃ】
2013534849.tif 000020
【図８ａ】
2013534849.tif 000021
【図８ｂ】
2013534849.tif 000022
【図８ｃ】
2013534849.tif 000023
【図８ｄ】
2013534849.tif 000024
【図８ｅ】
2013534849.tif 000025
【図８ｆ】
2013534849.tif 000026
【図８ｇ】
2013534849.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月8日(2013.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１金属材料で形成された外側シェル（３２）；および
第２金属材料で形成された内側コア（３４）を備え、前記第１および第２生分解性材料が互いに異なるバイメタル複合ワイヤ（３０）であって、
前記第１材料が、純粋な金属である鉄（Ｆｅ）および鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択される、または純粋なマグネシウム（Ｍｇ）およびマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択される生分解性材料であり、前記第２材料が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）およびマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択される、または純粋な金属である鉄（Ｆｅ）および鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択される生分解性材料であり、
前記第１材料及び前記第２材料が異なる生分解速度を有することを特徴とするバイメタル複合ワイヤ（３０）。
【請求項２】
前記外側シェル（３２）の内径が、前記コア（３４）の外径と等しいことにより、断面において前記内側コア（３４）が前記外側シェル（３２）を完全に満たす、請求項１に記載のワイヤ（３０）。
【請求項３】
前記外側シェル（３２）が、前記ワイヤ（３０）の全体の断面積のうちの一定の割合を占め、前記内側コア（３４）が、前記ワイヤ（３０）の断面積の残りの部分を占める、請求項１に記載のワイヤ（３０）。
【請求項４】
少なくとも０．５％の降伏強度と弾性係数の比を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のバイメタル複合ワイヤ（３０）。
【請求項５】
交番歪みレベル０．２において１０７の疲労強度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のバイメタル複合ワイヤ（３０）。
【請求項６】
前記バイメタル複合ワイヤ（３０）の外径の２０倍以下のマンドレル径にわたって前記ワイヤ（３０）を形成することが可能であることを特徴とする延性を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のバイメタル複合ワイヤ（３０）。
【請求項７】
少なくとも０．５％の降伏強度と弾性係数の比と、
交番歪みレベル０．２における１０７サイクルの疲労強度と、
前記バイメタル複合ワイヤの外径の２０倍以下のマンドレル径にわたって前記ワイヤを形成することが可能であることを特徴とする延性を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載のバイメタル複合ワイヤ（３０）。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか一項のバイメタル複合ワイヤ（３０）から形成されるステント。
【請求項９】
バイメタルワイヤ（３０）を製造する方法であって、
純粋な金属である鉄（Ｆｅ）および鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択された、または純粋なマグネシウム（Ｍｇ）およびマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択された第１生分解性材料で作成された外側シェル（３２）を設けるステップ；
前記外側シェル（３２）の中にコア（３４）を挿入してワイヤ構造体を形成するステップであって、該コア（３４）が、純粋なマグネシウム（Ｍｇ）およびマグネシウムベースの合金（Ｍｇ合金）から成る群から選択された、または純粋な金属である鉄（Ｆｅ）および鉄ベースの合金（Ｆｅ合金）から成る群から選択された第２生分解性材料で形成されており、前記第１および第２生分解性材料が互いに異なるステップ；および
前記ワイヤ構造体を第１外径（Ｄ１）から、前記第１外径（Ｄ１）より小さい第２外径（Ｄ２）に延伸することにより、前記ワイヤ構造体に室温で冷間加工を付与するステップを含む方法。
【請求項１０】
前記付与ステップの後、前記ワイヤ構造体を加熱処理によって焼きなます追加のステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１および第２生分解性材料の一方が、他方の前記第１および第２生分解性材料より高い溶融温度を有し、前記焼きなましステップが、高い方の溶融温度の５０％を超えない温度で行なわれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ワイヤ構造体が、２０μｍから２５０μｍの最終的な仕上がり直径まで延伸される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記付与ステップと前記焼きなましステップが、前記ワイヤ構造体が交番歪みレベル０．２において１０７サイクルの疲労強度を有するまで繰り返される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ステントを製造する方法であって、
請求項９から１３のいずれか一項に記載のバイメタルワイヤ（３０）を製造するステップおよび
前記バイメタルワイヤ（３０）をステントに形成するステップを含む方法。
【国際調査報告】
2013534849.tif 000028
2013534849.tif 000029
2013534849.tif 000030
2013534849.tif 000031
2013534849.tif 000032