(57)【要約】  トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤の使用を含む、がんの治療及び／又は管理のための方法及び組成物が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＨＰを過剰発現する腫瘍の成長を抑制する方法であって、該腫瘍を式：
【化１】
2013510092.tif 000052
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、ＴＨＰを過剰発現する腫瘍の成長を抑制する方法。
【請求項２】
セロトニンを産生する腫瘍の成長を抑制する方法であって、該腫瘍を式：
【化２】
2013510092.tif 000053
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、セロトニンを産生する腫瘍の成長を抑制する方法。
【請求項３】
前記腫瘍がカルチノイド腫瘍ではない、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
がんの治療における式：
【化３】
2013510092.tif 000054
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
前記がんが乳がんである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記がんが胆管癌である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記がんが神経内分泌腫瘍である、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記神経内分泌腫瘍がカルチノイド腫瘍ではない、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記がんが前立腺がんである、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、式：
【化４】
2013510092.tif 000055
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である）
を有する、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、式：
【化５】
2013510092.tif 000056
（式中、
Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３、及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１３は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）
を有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、式：
【化６】
2013510092.tif 000057
（式中、
Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
を有する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ａ２が必要に応じて置換されたピラゾールである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１０がアミノである、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤と、これらを含む組成物と、がんの治療のためのこれらの使用方法とに関する。
【０００２】
本願は、２００９年１１月５日付けで出願された米国仮出願第６１／２５８，４７３号、２００９年１１月５日付けで出願された同第６１／２５８，４７６号、及び２０１０年２月１１日付けで出願された同第６１／３０３，３９５号（それらの全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
神経伝達物質セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）］は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存、薬物乱用、食物摂取及び性行動の調節に関与する。報告によると、末梢組織において、セロトニンは、血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞媒介性免疫応答の調節に関与する（非特許文献１）。
【０００４】
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速工程を触媒する。ＴＰＨの２つのアイソフォーム、すなわち末梢（主に胃腸（ＧＩ）管）において発現されるＴＰＨ１、及び脳において発現されるＴＰＨ２が報告されている（非特許文献１）。アイソフォームＴＰＨ１はｔｐｈ１遺伝子によりコードされ、ＴＰＨ２はｔｐｈ２遺伝子によりコードされる（非特許文献１）。
【０００５】
セロトニンの合成及び代謝の調節異常は一部のがんに関与している。例えば、胃腸管に沿って、及び肺において発生する可能性があるカルチノイド腫瘍が、セロトニンの産生を特徴としている。過剰なセロトニンが体循環に入ると、顔面紅潮、下痢（diarrhea）及び弁損傷を含む症状を特徴とする「カルチノイド症候群」として知られるものが引き起こされる。１９６０年代に、研究者らによって、カルチノイド患者へのＴＰＨ阻害剤であるパラ−クロロフェニルアラニン（ｐＣＰＡ）の投与がこれらの症状の一部を緩和したことが報告された。しかし、ｐＣＰＡは血液脳関門を通るため、その投与は医薬品としてのその使用を妨げる望ましくない心理的影響ももたらした（非特許文献２、非特許文献３）。近年、医薬品用途でより好適であると考えられるＴＰＨ阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２を参照されたい。
【０００６】
セロトニン調節異常と関連するより深刻ながんは胆管癌であり、これは治療選択肢が限られた胆管を発生源とするがんである（非特許文献４）。近年、研究者らによって、胆管癌の細胞株が正常な胆管細胞と比較してＴＰＨ１の発現の増大を示すことが報告された（非特許文献４）。また研究者らによって、胆管癌腫瘍のｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルのｐＣＰＡ処理が腫瘍成長を抑制したことも報告された（非特許文献４の９１９１頁）。
【０００７】
近年の研究では、セロトニンが一部の腫瘍の成長に間接的に影響を与える可能性があることも示唆されている。例えば非特許文献５（セロトニン欠乏が皮下注射した結腸腫瘍の成長を遅らせたことを報告する）を参照されたい。神経内分泌腫瘍を含む一部のがんでは、セロトニン受容体の発現が増大しており、このような腫瘍をセロトニン受容体拮抗薬で標的化することにより、それらの増殖を低減することができることが報告されている（非特許文献６を参照されたい）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７−０１９１３７０号
【特許文献２】米国特許第７，５５３，８４０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Walther, D. J., et al., Science 299:76 （2003）
【非特許文献２】Cremata, V.Y., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 7（6）:768-76 （1966）
【非特許文献３】Engelman, K., et al., New Engl. J. Med., 277（21）:1103-1108（1967）
【非特許文献４】Alpini, G., et al., Cancer Res., 68（22）:9184 （2008）
【非特許文献５】Nocito, A., et al., Cancer Res. 68（13）:5152-8 （2008）
【非特許文献６】Drozdov, I., et al., Cancer 115（21）: 4934-4945 （2009）
【発明の概要】
【００１０】
３．  発明の概要
本発明は一部、がんを治療及び／又は管理する方法と、がんの治療及び／又は管理のための組成物とに関する。特定の方法及び組成物は、式Ｉ：
【化１】
2013510092.tif 000002
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合（すなわち、ＡがＤと直接結合する）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
４．  詳細な説明
４．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１２】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００１４】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１５】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００１８】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２１】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００２５】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害の、若しくはその症状の１つ若しくは複数の再発を既に該疾患若しくは該障害に罹患した患者において予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００２９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３０】
特に明示のない限り、「強力なＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０が約１０μＭ未満である化合物である。
【００３１】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行われる、疾患若しくは障害の、又はその症状の１つ若しくは複数の重症度を抑制又は低減する行為を意図する。これらの用語は予防法を包含する。
【００３２】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量である。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３３】
特に明示のない限り、「選択的ＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ２＿ＩＣ５０がＴＰＨ１＿ＩＣ５０より少なくとも約１０倍大きい化合物である。
【００３４】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわちオキソ基を提供する）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかしこれらに限定されない）の原子、化学的部分又は官能基で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、「置換された」という用語は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００３５】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量である。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００３６】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ１＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ１に対する化合物のＩＣ５０である。
【００３７】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ２＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ２に対する化合物のＩＣ５０である。
【００３８】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる、疾患若しくは障害の、若しくはその症状の１つ若しくは複数の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延させる若しくは遅らせる行為を意図する。
【００３９】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられる（include）」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４０】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alkyl）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４１】
より大きな化合物部を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に該部分に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で説明することができることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００４２】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００４３】
４．２．  化合物
本発明の方法及び組成物はＴＰＨ阻害剤を利用しており、該ＴＰＨ阻害剤の例は２００７年８月１６日付けで出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号、及び２００９年６月３０日付けで発行された特許文献２に開示される。
【００４４】
特定のＴＰＨ阻害剤は、式Ｉ：
【化２】
2013510092.tif 000003
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
特定の化合物は、式Ｉ（Ａ）：
【化３】
2013510092.tif 000004
を有する。
【００４６】
式ＩＩ：
【化４】
2013510092.tif 000005
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、Ｒ５は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩も本発明に包含される。
【００４７】
特定の化合物は、式ＩＩ（Ａ）：
【化５】
2013510092.tif 000006
を有する。
【００４８】
本明細書に開示された式（例えば、式Ｉ、式Ｉ（Ａ）、式ＩＩ及び式ＩＩ（Ａ））に関して、特定の化合物としては、Ａが必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、６員環及び５員環）であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）である。他の化合物では、Ａは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａは芳香族である。他の化合物では、Ａは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン（napthylene））である。
【００４９】
特定の化合物は、式：
【化６】
2013510092.tif 000007
（式中、Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環である）を有する。この式に包含される化合物としては、Ａ１及び／又はＡ２が必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、６員環及び５員環）であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）である。他の化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は芳香族である。他の化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は芳香族ではない。
【００５０】
本明細書に開示された式に関して、特定の化合物としては、Ｄが必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）であるものが挙げられる。他の化合物では、Ｄは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ｄは芳香族である。他の化合物では、Ｄは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ｄは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン）である。
【００５１】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ｅが必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）であるものが挙げられる。他の化合物では、Ｅは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ｅは芳香族である。他の化合物では、Ｅは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ｅは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン）である。
【００５２】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ｒ１が水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであるものが挙げられる。
【００５３】
幾つかの化合物では、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。
【００５４】
幾つかの化合物では、ｎは１又は２である。
【００５５】
幾つかの化合物では、Ｘは結合又はＳである。他の化合物では、Ｘは−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、又は−Ｃ  Ｃ−であり、例えばＲ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチル（trifluoromethyl）である。幾つかの化合物では、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ５は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。
【００５６】
本発明の幾つかの化合物は、式：
【化７】
2013510092.tif 000008
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）に包含される。他の化合物は、式：
【化８】
2013510092.tif 000009
（式中、例えばＲ３は水素である）に包含される。
【００５７】
幾つかの化合物は、式：
【化９】
2013510092.tif 000010
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、各Ｒ６は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ７は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ８は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ９は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）に包含される。或る特定のこのような化合物は、式：
【化１０】
2013510092.tif 000011
を有する。
【００５８】
他の化合物は、式：
【化１１】
2013510092.tif 000012
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。他の化合物は、式：
【化１２】
2013510092.tif 000013
（式中、例えばＲ３は水素である）を有する。
【００５９】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のいずれもがＮではない。
【００６０】
幾つかの化合物は、式：
【化１３】
2013510092.tif 000014
（式中、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のそれぞれは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＲ６であり、各Ｒ６は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ７は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ８は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ９は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐは１〜３である）を有する。或る特定のこのような化合物は、式：
【化１４】
2013510092.tif 000015
を有する。
【００６１】
他の化合物は、式：
【化１５】
2013510092.tif 000016
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。他の化合物は、式：
【化１６】
2013510092.tif 000017
（式中、例えばＲ３は水素である）を有する。
【００６２】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３の全てがＮ又はＮＨであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のうちの２つだけがＮ又はＮＨである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のうちの１つだけがＮ又はＮＨである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のいずれもがＮ又はＮＨではない。
【００６３】
幾つかの化合物は、式：
【化１７】
2013510092.tif 000018
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）に包含される。或る特定のこのような化合物は、式：
【化１８】
2013510092.tif 000019
を有する。
【００６４】
他の化合物は、式：
【化１９】
2013510092.tif 000020
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。他の化合物は、式：
【化２０】
2013510092.tif 000021
（式中、例えばＲ３は水素である）を有する。
【００６５】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のいずれもがＮではない。
【００６６】
幾つかの化合物は、式：
【化２１】
2013510092.tif 000022
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）を有する。或る特定のこのような化合物は、式：
【化２２】
2013510092.tif 000023
を有する。
【００６７】
他の化合物は、式：
【化２３】
2013510092.tif 000024
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。他の化合物は、式：
【化２４】
2013510092.tif 000025
（式中、例えばＲ３は水素である）を有する。
【００６８】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のいずれもがＮではない。
【００６９】
幾つかの化合物は、式：
【化２５】
2013510092.tif 000026
を有し、この置換基は本明細書中で規定される。
【００７０】
他の化合物は、式：
【化２６】
2013510092.tif 000027
を有し、この置換基は本明細書中で規定される。
【００７１】
他の化合物は、式：
【化２７】
2013510092.tif 000028
を有し、この置換基は本明細書中で規定される。
【００７２】
他の化合物は、式：
【化２８】
2013510092.tif 000029
を有し、この置換基は本明細書中で規定される。
【００７３】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ａ及びＥの両方が必要に応じて置換されたフェニルであり、例えばＸが−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、例えばｎが１であるものが挙げられる。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩＩ：
【化２９】
2013510092.tif 000030
（式中、Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）を有する。
【００７５】
幾つかの化合物は、式：
【化３０】
2013510092.tif 000031
を有する。
【００７６】
幾つかの化合物は、式：
【化３１】
2013510092.tif 000032
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎは１〜３である）を有する。
【００７７】
幾つかの化合物は、式：
【化３２】
2013510092.tif 000033
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐは１〜４である）を有する。
【００７８】
他の化合物は、式：
【化３３】
2013510092.tif 000034
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑは１〜２である）を有する。
【００７９】
幾つかの化合物は、式：
【化３４】
2013510092.tif 000035
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑは１〜２である）を有する。
【００８０】
式ＩＩＩの特定の化合物では、Ａ２は芳香族である。他の化合物では、Ａ２は芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ａ２は１つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで必要に応じて置換される。幾つかの化合物では、Ｒ１４は水素又はハロゲンである。幾つかの化合物では、ｍは１である。幾つかの化合物では、Ｒ１０は水素又はアミノである。幾つかの化合物では、Ｒ１は水素又は低級アルキルである。他の化合物では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡはアルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ２は水素又は低級アルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ１５は水素又は低級アルキル（例えばメチル）である。幾つかの化合物では、ｎは１である。幾つかの化合物では、ｐは１である。幾つかの化合物では、ｑは１である。
【００８１】
本発明は、立体異性体的に純粋である化合物、及びそれらの立体異性体的に豊富な組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラム、キラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を用いて非対称に合成又は分割することができる。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725（1977）、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw Hill, NY, 1962）、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００８２】
本発明の特定の化合物は、強力なＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０が約１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．７５μＭ、０．５μＭ、０．４μＭ、０．３μＭ、０．２μＭ、０．１μＭ又は０．０５μＭ未満である。
【００８３】
特定の化合物は、選択的ＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０がＴＰＨ２＿ＩＣ５０より約１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍又は１０００倍低い。
【００８４】
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒト）に投与する場合、本発明の或る特定の化合物は、血液脳関門を容易には通らない（例えば、血中の化合物の約５パーセント、２．５パーセント、２パーセント、１．５パーセント、１パーセント、０．５パーセント又は０．０１パーセント未満が脳に入る）。化合物が血液脳関門を通ることができるか又はできないかは、当該技術分野で既知の方法によって求めることができる。例えば、Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425（1988）、Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636（2000）、W.A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069（2002）を参照されたい。
【００８５】
本発明の化合物を、当該技術分野で既知の方法（例えば、２００７年８月１６日付けで出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号、２００９年６月３０日付けで発行された特許文献２を参照されたい）により、及び本明細書中に記載される方法により調製することができる。
【００８６】
４．３．  使用方法
本発明はセロトニンにより媒介されるがんを治療及び管理する方法を包含する。このようながんには、ＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）を過剰発現するがん、及びセロトニン受容体を過剰発現するがんが含まれる。特定のがんは原発性がんである。特定のがんには、乳がん、胆管癌、結腸がん、結腸直腸がん、神経内分泌腫瘍（例えば、肺及び胃腸管の神経内分泌腫瘍）、及び前立腺がんが含まれる。神経内分泌腫瘍の例としては膵内分泌腫瘍が挙げられる。特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍にはカルチノイドが含まれない。
【００８７】
本発明の一実施形態では、患者は、放射線療法（例えば陽子線放射療法）、高密度焦点式超音波法、又は外科手術（例えば乳腺切除術、開胸術、睾丸摘出術）を受けているか、受けたか、又は受ける予定である。
【００８８】
一実施形態は、治療的に又は予防的に有効な量の二次薬を同時に又は異なる時間で患者に投与することを含む。投与経路は同じであっても又は異なっていてもよい。特定の二次薬は対象となるがんを治療するのに有用であることが知られているものであり、対象となるがんに応じて変わり得る。例えば前立腺がんの場合、二次薬の例としては、副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール）、カルボプラチン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ＧｎＲＨ−アナログ、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、ミトキサントロン、パクリタキセル、ソマトスタチンアナログ（例えばオクトレオチド）、テモゾロミド、ビンブラスチン及びビノレルビンが挙げられる。
【００８９】
乳がんの場合、二次薬の例としては、アロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール）、バビツキシマブ（bavituximab）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、フルオロウラシル、フルベストラント、ＧｎＲＨ−アナログ、ＨＥＲ１抗体（例えばゲフィチニブ）、ＨＥＲ２＋抗体（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦ−１抗体、ラパチニブ、メトトレキサート、ＰＡＲＰタンパク質阻害剤（例えばオラパリブ（olaparib）、ＢＳＩ−２０１）、パゾパニブ、ラパマイシン、リバビリン、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タキサン（例えばドセタキセル）、バタラニブ（vatalanib）及びＶＥＧＦ抗体（例えばベバシズマブ）が挙げられる。
【００９０】
神経内分泌腫瘍の場合、二次薬の例としてはソマトスタチンアナログ（例えばオクトレオチド）が挙げられる。
【００９１】
本発明の特定の方法では、疾患又は障害の治療、管理及び／又は予防は、中枢神経系（ＣＮＳ）のセロトニンレベルの変化と関連する有害作用を避けながら達成される。このような有害作用の例としては、不穏状態、不安障害、うつ病及び睡眠障害（例えば不眠症及び睡眠異常（sleep disturbance））が挙げられる。
【００９２】
４．４．  薬学的組成物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）投与、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェー（cachets：カプセル）；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【００９３】
配合物は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを使用して達成することができる。同様に、配合物は作用部位への活性成分（複数も可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物を、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達を達成するために、リポソーム配合物で投与することができる。
【００９４】
同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤、及びシクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標）及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034（2004）を参照されたい））、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ等（しかしこれらに限定されない）の界面活性剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物（例えばＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等（しかしこれらに限定されない）の非水性溶媒を用いて、液体剤形（及び再構成に最適な剤形）中に組み込むことができる。
【００９５】
難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を使用して懸濁液中に組み込むこともできる。例えば、化合物のナノ粒子を液体に懸濁し、ナノ懸濁液を提供することができる（例えば、Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 （2004）を参照されたい）。本明細書に記載の化合物のナノ粒子形態は、米国特許出願公開第２００４−０１６４１９４号、同第２００４−０１９５４１３号、同第２００４−０２５１３３２号、同第２００５−００４２１７７号、同第２００５−００３１６９１号、及び米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５１８，１８７号、同第５，５３４，２７０号、同第５，５４３，１３３号、同第５，６６２，８８３号、同第５，６６５，３３１号、同第５，７１８，３８８号、同第５，７１８，９１９号、同第５，８３４，０２５号、同第５，８６２，９９９号、同第６，４３１，４７８号、同第６，７４２，７３４号、同第６，７４５，９６２号（これらの各々の全体が参照により本明細書に援用される）に記載の方法により調製することができる。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約２０００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、又は約５００ｎｍ未満である粒子を含む。
【００９６】
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。このような差異を明らかにする方法は当業者には明らかである。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【００９７】
４．４．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば香り付きシロップ）等（しかしこれらに限定されない）の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【００９８】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数も可）を少なくとも１つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【００９９】
その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によりコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬方法により調製することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形に成形することにより調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込んで、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑剤を組み込んで、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にすることができる。
【０１００】
４．４．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
【０１０１】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
【実施例】
【０１０２】
５．  実施例
５．１．  ＨＰＬＣ特徴付け
以下の幾つかの合成例において、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の保持時間が与えられる。特に明示のない限り、これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される：
方法Ａ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｂ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｃ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ５分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｄ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｅ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２５４ｎｍ。
方法Ｆ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｇ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝２．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｈ：Ｃ１８  ４．６×２０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｉ：ＹＭＣ  ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｊ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で約１０％から約９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｋ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；Ｂ％  ２分で１０％から９５％へ；流量＝４．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｌ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；Ｂ％  ０．８分で２％から２０％へ、次に２分でＢを９５％へ；流量＝４．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ。
方法Ｍ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ５分で０％から１００％へ；流量＝２．５ｍｌ／分；観測波長＝２５４ｎｍ。
方法Ｎ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｏ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量（flow rate）＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｐ：ＳｈｉｍＰａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝３．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｑ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２５４ｎｍ。
方法Ｒ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ３分で１０％から９０％へ；流量２ｍｌ／分；観測波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｓ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｔ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｕ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｖ：ＳｈｉｍＰａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝３．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｗ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２５４ｎｍ。
方法Ｘ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ３分で１０％から９０％へ；流量２ｍｌ／分；観測波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｙ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１０３】
５．２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（２０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピル−エチルアミン（３．６３ｍｍｏｌ）との混合物を１５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。溶液を９０℃で３時間還流させた。反応（ＬＣＭＳでモニタリング）の完了後、溶媒を除去し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗中間体を得た。粗化合物を２０ｍｌ容のマイクロ波反応バイアル内の５ｍｌのＭｅＣＮ及び５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（２５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封止し、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機で更に乾燥させて、２３８ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。（収率：４６％、ＬＣ：カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ、Ｂ％＝０％から１００％へ、勾配時間＝４分、流量＝２ｍｌ／分、波長＝２２０、溶媒Ａ＝９０：１０  水：ＭｅＯＨと０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０：１０  ＭｅＯＨ：水と０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２．７８５分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４２９）。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５（ｄ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
５．３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の代替合成
（Ｒ）−１−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）シアノグアニジンを、ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中でナフタレンアミン（１当量）と、二シアン化ナトリウム（０．９５当量）、及びその後５Ｎ  ＨＣｌ（１当量）との混合物を形成することによって調製した。混合物を１６０℃で１日、封管内で還流させ、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒（ｎ−ＢｕＯＨ）を減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを３〜５の範囲に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。溶媒系としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３及び１：１）を用いるISCOのカラムクロマトグラフィによって化合物を精製して、１ｇ〜２２．５ｇ規模に対して４８％〜７１％の収率で白色固体を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５（ｄ，３Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ１．６９、Ｍ＋１：２３９、収率：７１％。
【０１０５】
５．４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）と、４’−メチル−ビフェニル−４−イル−メチルアミン（１４２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）との混合物を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で１５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で除去した。それから、粗中間体を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１．５ｍｌのＭｅＣＮ及び１．５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１２６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封止し、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機で更に乾燥させて、２１．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−アミノ−６−［（４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（ＬＣ：カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ、Ｂ％＝０％から１００％へ、勾配時間＝４分、流量＝２ｍｌ／分、波長＝２２０、溶媒Ａ＝９０：１０  水：ＭｅＯＨと０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０：１０  ＭｅＯＨ：水と０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝３．０９６分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４５５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０６】
５．５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−モルホリノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１２１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、Ｃ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）との混合物を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶解した。混合物を１８０℃で６００秒間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの中間体を得た（収率１１％、Ｍ＋１＝３５６）。それから、中間体を２ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の０．５ｍｌのＭｅＣＮ及び０．５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１１．７ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、５％）を添加した。混合物を封止し、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機で更に乾燥させて、１７ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（収率：６３％、ＬＣ：方法Ｂ、ＲＴ＝３．１０８分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４８６）。
【０１０７】
５．６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２．２ｇの１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９０％）。
【０１０８】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータ（rotovap）によって除去し、２６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率７１％）。
【０１０９】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、５．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
５．７．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−メチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１．６ｇの１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率８６％）。
【０１１１】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２０９ｍｇの４−クロロ−６−［１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率６６％）。
【０１１２】
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、１４．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
５．８．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
シクロヘキサンカルバルデヒド（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４−ジオキサン水溶液に溶解し、それに２００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを添加した。反応を室温で終夜行った。反応の完了後、５ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．８ｇの１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率８８％）。
【０１１４】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌して、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２０２ｍｇの４−クロロ−６−［１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率６５％）。
【０１１５】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−シクロヘキサン−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣによって精製して、４．９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．２３〜１．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０１１６】
５．９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２−フルオロフェノール（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌して、４，６−ジクロロ−ピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、１４６ｍｇの４−クロロ−６−（２−フルオロフェノキシ）−ピリミジンを得た（収率６５％）。
【０１１７】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、４−クロロ−６−［２−フルオロフェノキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水を投入し、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、４．９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
５．１０．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２，４−ジクロロトリアジン（１４９．９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇのジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３２８ｍｇの２−クロロ−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジンを得た。
【０１１９】
マイクロ波バイアルに、２−クロロ−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジン（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、５．１ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５８（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１２０】
５．１１．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した後、３０ｍｌの１，４−ジオキサン中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて添加した。それから、反応混合物を室温まで加温した。反応の完了後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、１９８ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを得た（収率６５％）。
【０１２１】
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣで精製して、３．２ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−６−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，１Ｈ）、３．１〜３．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
５．１２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン酸の合成
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［１−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ｂｏｃ保護アミノ−３−｛５−［４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、７ｍｇのｂｏｃ保護２−アミノ−３−｛５−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝プロピオン酸を得た。
【０１２３】
上記の生成物（７．０ｍｇ）を０．１ｍｌの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に２時間かけて溶解し、１．１ｍｇの２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ９．３５（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）。
【０１２４】
５．１３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の合成
６−クロロ−Ｎ−［１−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ｂｏｃ保護アミノ−３−｛３−［４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水、炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）をマイクロ波バイアルに添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣで精製して、６．８ｍｇのｂｏｃ保護２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝プロピオン酸を得た。
【０１２５】
上記の生成物（６．８ｍｇ）を０．１ｍｌの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中で２時間撹拌し、３ｍｇの２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【０１２６】
５．１４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ビフェニル−４−イル）プロパン酸の合成
トリアセトキシ（triacetoxy）ホウ化水素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における４−ブロモ−フェニルアミン（２５２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０．５ｍｌのＨＯＡｃを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、６５６ｍｇの粗（４−ブロモ−フェニル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た。それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１２７】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（４−ブロモ−フェニル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、５ｍｇの２−アミノ−３−［４’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸を得た（収率５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
５．１５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９８５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＤＣＥ中における６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（６８２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１ｍｌのＨＯＡｃを添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した後、２５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して、６４ｍｇの（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率１２％）。
【０１２９】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、５．３ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
５．１６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３１５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＣＥ中における６−クロロ−ピラジン−２−イル−アミン（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８１８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１ｍｌのＨＯＡｃを添加して、混合物を５０℃で終夜撹拌した後、更に５０ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、５０ｍｇの（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率１０％）。
【０１３１】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、５．５ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
５．１７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＣＥ中における４’−メチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンの溶液に添加し、０．１ｍｌのＨＯＡｃを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した後、５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、カラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、１００ｍｇの（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミンを得た（収率５５％）。
【０１３３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、１９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３４】
５．１８．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−ピリミジン（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を得て、これを１５ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、５５０ｍｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジンを得た（収率９５％）。
【０１３５】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．６ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのＰＯＰｄ２（ジ−μ−クロロジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）ジパラジウム酸二水素）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１２０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、４．８ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
５．１９．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ中におけるフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌ、１Ｍ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を１２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、シリカゲルパッドに通した。有機溶媒を蒸発させて、１．９ｇの１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９０％）。
【０１３７】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中における１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間室温で撹拌した。４，６−ジクロロ−ピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を１５ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２３０ｍｇの４−クロロ−６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率７０％）。
【０１３８】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、４−クロロ−６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、１０ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（収率２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｑ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
５．２０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４１７ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）と、氷酢酸（３当量）との混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをISCO（ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィ）（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／２へ）によって精製して、約４００ｍｇの６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率：６１％）。
【０１４０】
５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに、上記の６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結乾燥させて（frozen and lyophilized）、トリフルオロ塩として表題の化合物を得た（１２ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８１（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝４６３。
【０１４１】
５．２１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
アセトニトリル（１０ｍｌ）中における（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１８．５ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。それから、濃ＨＣｌ水溶液をｐＨが約２になるまで滴加した。混合物を室温で約６時間撹拌した。それから、それを酢酸エチルで希釈し、水（３×５ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空によって除去し、７０ｍｇの粗生成物５−（ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミンを得て（粗収率９５％）、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１４２】
５−（ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を上記のように鈴木カップリング反応にかけ、６ｍｇの表題の化合物を得た（収率：１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝４７７。
【０１４３】
５．２２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
無水メタノール（３ｍｌ）中における１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４２ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−ブロモピラジン（２００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）と、ボラントリメチルアミン錯体（１２６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、氷酢酸（１３７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物として、３００ｍｇの（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した（粗収率：９３％）。
【０１４４】
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミン（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を上記のように鈴木カップリング反応に用い、１９ｍｇの表題の化合物を得た（収率：３６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝３６７。
【０１４５】
５．２３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
２５０ｍｌ容のフラスコに、Ｒ−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（４００ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン（３７３ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７３２ｍｍｏｌ）を添加し、約４時間穏やかに加熱還流させた。二置換生成物の形成を避けるために、反応を注意深くモニタリングした（反応が長ければ長いほど、より多くの二置換生成物が形成されることが観察された）。４時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、溶液を２分〜３分超音波処理した。それから、溶媒を濾過し、水で洗浄して、乾燥させ、５４０ｍｇ（粗収率８３％）の一塩化物、６−クロロ−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，２−ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した。
【０１４６】
イソプロパノール（８ｍｌ）中における６−クロロ−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，２−ジアミン（９０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）との混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、メタノール／水（９０：１０）の混合物に再び溶解し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる分取ＬＣによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、濃縮し、５０ｍｇの純生成物、３−｛４−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ］−フェニル｝２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率２８％）。
【０１４７】
上記の生成物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（８ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。それから、残渣をメタノール／水（９０：１０）の混合物に再び溶解し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる分取ＬＣによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、約４ｍｌを得て、それを凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として４ｍｇの表題の化合物を得た（収率１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７〜７．８１（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝４４５。
【０１４８】
５．２４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ボランテトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ）、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２４ｍｌ、トルエン溶液（１Ｍ）、０．２４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。数滴の濃ＨＣｌを添加し、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／１へ）によって精製して、２９０ｍｇの１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９６％）。
【０１４９】
上記のアルコール（２９０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。それから、溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（１９０ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、４００ｍｇの粗生成物２−アミノ−４−（１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジンを得た。
【０１５０】
２−アミノ−４−（１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、５ｍｇの表題の化合物を得た（収率：９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ，９Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝５１０。
【０１５１】
５．２５．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（６，８−ジフルオロナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
三つ口フラスコ内に、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（２９９ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（１４５ｍｇ、３．４５２ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に添加した。淡黄色の溶液が得られるまで、混合物を室温で撹拌した。０℃に冷却後、メチルビニルケトン及びクロロトリメチルシランを添加し、橙色が観察されるまで混合物を撹拌した（約２０分）。約−４０℃に冷却後、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中における３，５−ジフルオロフェニルマグネシウム臭化物（２７．６５ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を約−４０℃で０．５時間撹拌した後、冷浴を取り外し、温度を室温までゆっくりと上昇させた。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン（４×２０ｍｌ）で抽出した。回収した抽出物を１０％冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、３，５−ジフルオロフェニル−１−トリメチルシリルオキシアルケンを得て（２．０３ｇ、７．９２９ｍｍｏｌ、粗収率５７％）、それを更なる精製を行うことなく後続の反応に使用した。
【０１５２】
炭酸カルシウム粉末（３．８０６ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）及びエチルビニルエーテル（２．１８４ｇ、３０．３２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中における硝酸セリウムアンモニウム（１０．４３０ｇ、１９．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液に、エチルビニル（６ｍｌ、４．５１８ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）中における上記で生成された３，５−ジフルオロフェニル−１−トリメチルシリルオキシアルケン（２．０３ｇ、７．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら滴加し、混合物を室温で終夜撹拌した。セライト層を通して固体を濾過し、濾液を最初の容量の４分の１まで濃縮した。得られた濃い混合物を、１：１（ｖ／ｖ）のジエチルエーテル−１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に激しく撹拌しながらゆっくり注いだ。析出物を濾別し、エーテル溶液を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させ、透明な液体を得た。メタノール（４ｍｌ）中における得られた液体（非環状酢酸と環状酢酸との混合物）の溶液を８０％硫酸水溶液中におけるジクロロジシアノベンゾキノン（１．７７ｇ、７．７９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。添加完了後、氷浴を取り外し、撹拌を３０分間続けた。混合物を氷水に注ぎ、得られた茶色の析出物を濾過し、アセトンに溶解した。シリカゲルを添加し、プラグを作製して、粗生成物をクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／１へ）によって精製して、明黄色の固体として７６０ｍｇの１−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル）−エタノンを得た（２工程で収率４８％）。
【０１５３】
上記のケトン（７６０ｍｇ、３．６８９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。それから、酢酸アンモニウム（２．８４１ｇ、３６．８９６ｍｍｏｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（２３２ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）、及び分子篩（３Å、７．６ｇ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水に溶解し、ｐＨが約２になるまで濃ＨＣｌ水溶液を滴加した。それから、混合物を酢酸エチルで抽出し、最終生成物ではない（unfinished）ケトン及び他の副生成物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨを約１０まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２９０ｍｇの１−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミンを得た（収率３８％）。
【０１５４】
新たに生成されたアミン（２９０ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン（２７７ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に直接添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３時間穏やかに加熱還流させた。それから、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を添加し、混合物を２分〜３分超音波処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、３９５ｍｇ（粗収率６０％）の６−クロロ−Ｎ−［１−（６，８−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく直接次の工程の反応に使用した。
【０１５５】
上記の生成された一塩化物（４８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、１２ｍｇの表題の生成物を得た（収率：１７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝４６５。
【０１５６】
５．２６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（３ｍｌ）中における３’−メチル−１−ビフェニル−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４３５ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃でテトラブチルアンモニウムフッ化物（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温まで加温した。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として、６６０ｍｇ（粗収率９７％）の２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１５７】
上記で生成されたアルコール（６６０ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１１９ｍｇ、鉱油中６０％、２．９７５ｍｍｏｌ）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（４９１ｍｇ、２．９７６ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物２−アミノ−４−（１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジンを約５７％、及び副生成物（二置換生成物）を約４３％含有する７９０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を更なる精製を行うことなく使用した。
【０１５８】
２−アミノ−４−（１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジン（９８ｍｇ、純度５７％、０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて、上記と同じ鈴木カップリング反応を行い、９ｍｇの表題の化合物を得た（収率：１２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝５２４。
【０１５９】
５．２７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における３，４−ジメトキシフェニルアミン（０．３０６ｇ、２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５５７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃〜５℃で５−クロロ−ピラジン−２−カルボニル塩化物（０．３５４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．４２ｇの粗５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを得て、それを次の反応に直接使用した。
【０１６０】
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた。混合物を封止し、１５０℃で５分間維持した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をメタノール／水（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝２．８４６分、ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４２３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，６Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．２２（ｍ，３Ｈ）、９．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
５．２８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１６４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（０．２６６ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）との混合物に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中における５％メタノールに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗中間体４−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（０．４２ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０１６２】
粗中間体（０．４２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝３．２０３分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８０〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、３．０〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、４．４２〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）。
【０１６３】
５．２９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１６４ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−エチルアミン（０．１７１ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４−（ナフタレン−２−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２７０ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０１６４】
粗中間体（０．２７ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝３．２７６分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４２８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６８（ｄ，３Ｈ）、３．２２〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、５．６０（ｑ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
５．３０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（メチル−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．３２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、メチル−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミン（０．３６０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．７１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（７．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４−メチル−Ｎ−４−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．６００ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０１６６】
粗中間体（０．３０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［メチル−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（ＨＰＬＣ：方法Ｃ、保持時間＝２．９４５分、ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．９２（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６７】
５．３１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（０．１４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２０ｍｌ）に添加した。反応物（reaction）を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却して、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解して、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２２ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０１６８】
粗中間体（０．２２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ｃ、保持時間＝３．１９０分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
５．３２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
４−フェニルベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．２４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、ジクロロエタン（７．０ｍｌ）及び酢酸（０．２５ｍｌ）中におけるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）によって、０．１８ｇのＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミンを得た。
【０１７０】
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（３７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２５ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌに溶解して、エーテルで２回洗浄し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、４１ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
５．３３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−ナフトアルデヒド（０．６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．５６ｇ、３．２０１ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、ジクロロエタン（１５．０ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）中におけるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０２ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）によって、０．４９ｇの５−ブロモ−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミンを得た。
【０１７２】
５−ブロモ−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミン（０．２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１３ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌに溶解して、エーテルで２回洗浄し、濃縮して、メタノールに溶解し、濾過し、濃縮して、０．１２ｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝３９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
５．３４．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（０．１５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、及びｂｏｃ−無水物（８４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと、Ｈ２Ｏとに分配した。ｐＨが１になるまで水相を１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１７４】
５．３５．  ２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−２−モルホリノエチルの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中において（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１７５】
５．３６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって完了させた。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、４．６５ｇの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た（収率９２％）。
【０１７６】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）に、０℃で３−フルオロフェニルマグネシウム臭化物（５５ｍｌ、ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）、５５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。氷浴を取り外し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．６５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。混合物を３時間加熱還流させ、ＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、ＴＦＡ）によって完了が示された。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチして、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４．６４ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノールを得た（収率９４％）。
【０１７７】
０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノール（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合物を５０℃に５時間加熱した。反応をＬＣＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＴＦＡ）によって完了させた。混合物を冷却し、ブラインでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１．４８ｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た（収率７３％）。
【０１７８】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．７５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．４７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波反応器内で混ぜ合わせ、１５０℃で７分間、マイクロ波で加熱した。反応をＬＣＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、中性）によって完了させた。混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ、０．５Ｎ）に溶解して、濾過し、エーテルで３回抽出して、０℃に冷却した。０℃で、ｐＨが６．５になるまで、１．０Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、生成物を濾過して、空気乾燥させ、エーテル中における過剰な２．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして（triturated）、１．１２ｇ、９９％（純度９５．５％）を得た。３８５ｍｇを分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＴＦＡ）で精製し、濃縮して、過剰な１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理し、少量になるまで濃縮して、凍結乾燥させて、２４０ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝５２７；１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｑ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
５．３７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ベンジルメルカプタン（０．１４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３０分間乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１１ｇの４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリミジン−２−アミンを得た。
【０１８０】
４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、０．４２ｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝３８１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（Ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】
５．３８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−メルカプトナフタレン（０．２ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、３０分間乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１８ｇの４−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−２−アミンを得た。
【０１８２】
４−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（８３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、５７ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
５．３９．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
３，５−ジフルオロフェニル−トリフルオロメチルケトンを、ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）で２時間処理した。混合物を水でクエンチして、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、０．４６ｇの１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。
【０１８４】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、３０分間乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）で処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１４ｇの４−クロロ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−２−アミンを得た。
【０１８５】
４−クロロ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．１４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（１１０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、７４ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
５．４０．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって完了させた。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、４．６５ｇの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た（収率：９２％）。
【０１８７】
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．１ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｅｒｃａｔ（４．２８％Ｐｄ、４７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を組み合わせて、８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濾過して、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー状にし、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィにかけ、０．１ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た（収率：７２％）。
【０１８８】
代替的に、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．６３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、ＡｃＣＮ（１０ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を組み合わせて、１５０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー状にし、濾過して、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィにかけ、０．８０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た（収率：７９％）。
【０１８９】
代替的に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３ｕＬのＴＨＦ中における１．０Ｎ  ＴＢＡＦ、３．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１．５ｍｌ）中における３−メチル−ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応物を室温に加温して、４時間撹拌した。ＨＣｌ（３．０Ｎ、２．０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、０．１５ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た。
【０１９０】
２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（９２ｍｇ、０．５６３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１６ｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た。
【０１９１】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（１０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１０５ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝５２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｑ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
５．４１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸の合成
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における５−ブロモ−ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＨＯＡｃ（６６μＬ、２当量、１．１６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２００ｍｇの粗５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１９３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１８０℃に１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，６Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）；分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．６９；Ｍ＋１：４６２（ＲＴ：１．２８５）。
【０１９４】
５．４２．  ２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における２−（ジフェニルメチレン−アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ溶液（１．８Ｍ）、２当量、２．７ｍｍｏｌ、Aldrich製の未使用のボトル）を−７８℃で５分かけて添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（４６０ｍｇ、１．２当量、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて反応混合物に滴加した。反応を同じ温度（−７８℃）で３０分間続けて、室温で３時間置いた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、水（３０ｍｌ）を添加して、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機画分を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それから、溶媒を減圧下で濃縮し、粗３−（３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、カラムクロマトグラフィによって精製して、半固体として生成物を得た。
【０１９５】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ２−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び６ｍｌのアセトニトリルを投入し、更に６ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波で１９０℃に１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、それに５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。ベンゾホン基及びｔｅｒｔ−ブチル基を脱保護するために、混合物を２時間還流させた。得られた反応混合物を濃縮し、メタノール（８ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣで精製して、１５ｍｇの２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８５（ｄ，３Ｈ）、３．２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．７９、Ｍ＋１：４２９（ＲＴ：１．３５）。
【０１９６】
５．４３．  ２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における２−（ジフェニルメチレン−アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ溶液（１．８Ｍ）、１当量、３．７３ｍｍｏｌ、Aldrich製の未使用のボトル）を−７８℃で５分かけて添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて反応混合物に滴加した。反応を−７８℃で３０分間続けた後、室温で３時間置いた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出し、有機画分を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を固体として得た。
【０１９７】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルメチレン−アミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（７１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（３４６ｍｇ、１．１当量、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８２ｍｇ、１．５当量、１．８６ｍｍｏｌ）と、２０ｍｌのＤＭＦとを投入した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１６０℃に２０分間加熱した。冷却後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出し、分取ＬＣで精製して、２２０ｍｇの２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１９８】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（５ｍｌ容）に、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ２−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１９０℃に１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌのＴＨＦに溶解した後、それに５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。混合物を２時間還流させた（ベンゾホン基及びｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護）。２つの基の脱保護後、混合物を濃縮し、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣで精製して、１０ｍｇの２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６（ｄ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．８８、Ｍ＋１：４４７（ＲＴ：１．４４）。
【０１９９】
５．４４．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
無水１，４−ジオキサン中におけるアダマンタンアミン（１当量）、２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５当量、Aldrich）の溶液を１３０℃で３時間還流させた。反応の完了後、ジオキサンを減圧下で除去した。それから、反応物を室温に冷却し、水を添加して、生成物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２００】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、アダマンタントリジン塩化物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び５ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波によって１９０℃に２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を４ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、６０ｍｇ（収率２１％）の結合生成物を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．０１（ｄ，３Ｈ）、３．２５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｄ，２Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ３．１１、Ｍ＋１：４３７（ＲＴ：１．７６）。
【０２０１】
５．４５．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の代替合成
乾燥ｎ−ＢｕＯＨ中におけるシアノグアニジン（１当量）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニルプロパン酸（１当量）及びカリウムｔｅｒｔ−（tertiary）ブトキシド（３．５当量、Aldrich）の溶液を形成することによって、アダマンタン−（２−イル）エチルシアノグアニジンを調製し、これを封管内、１６０℃で２日間激しく還流させた。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、反応を水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。再び室温に冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって、反応混合物のｐＨを１２〜１４にした。それから、エーテル：ＥｔＯＡｃ（９：１、２×１００ｍｌ）で抽出しながら不純物を除去した。水溶液を０℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整した。淡黄色の生成物をＨ２Ｏ中でゆっくりと粉砕し、混合物を３０分間、冷蔵庫内に置き、固体を濾過によって９２％の純度で得た。化合物をＭｅＯＨから結晶化し、白色固体を得た（純度９８％超、収率４８％〜７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０（ｄ，３Ｈ）、１．４５〜１．６（ｍ，６Ｈ）、４．６２〜４．８（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）；分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．６９；Ｍ＋１：４６２（ＲＴ：１．２８５）。
【０２０２】
５．４６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（１０２．６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、８０℃で１０分間撹拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミンを得た。
【０２０３】
それから、粗中間体（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の６．０ｍｌのＭｅＣＮ及び６ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１７３．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７３．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を添加した。それから、反応バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で７分間撹拌した。それから内容物を濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、１５４ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［５−フルオロ−４−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８（ｄ，３Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．７（ｑ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ，４Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４３１。
【０２０４】
５．４７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
トリフルオロメチルベンジルアミン（１０６．８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）及びＨ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、２１０℃で２５分間撹拌した。それから、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４’−（トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
【０２０５】
それから、粗中間体（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の３．０ｍｌのＭｅＣＮ及び３ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１０４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．００９９４ｍｍｏｌ）を添加した。それから、反応バイアルを封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で５分間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４３２。
【０２０６】
５．４８．  ２−アミノ−３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸の合成
５−フェニル−チオフェン−２−ボロン酸（０．０１６ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに、２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結乾燥させて、５ｍｇの純生成物２−アミノ−３−［５−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０２０７】
５．４９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸の合成
Ｈ２Ｏ：ジオキサン（５：１）中における１−エチニル−４−フェノキシ−ベンゼン（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−（４−アジド−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｇ）との混合物を封管内、１００℃で終夜加熱した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加して、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４５ｍｇの所望の生成物を得た（収率：２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
５．５０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸の合成
５ｍｌのＨ２Ｏ：ジオキサン（５：１）中におけるチオフェン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）アミド（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−（４−アジド−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｇ）との混合物を封管内、１００℃で終夜加熱した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加して、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（保持時間）及びＮＭＲに従って、２つの位置異性体を得た（全収率：７０ｍｇ、６６％）。主生成物は（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸である。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。副生成物は（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
５．５１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリメチル−フェニルエチニル−スタンナン（０．２６４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣を以下の工程で直接使用した。
【０２１０】
粗中間体（０．４２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、１５０℃で６分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−フェニルエチニル−ピリミジン−４−イル（−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０２１１】
５．５２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、９ｍｌの１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、３６０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノールを得た（収率：５１％）。
【０２１２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）との混合物を５０ｍｌ容の封管内の２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。混合物を１１０℃で終夜加熱し、その後室温まで冷却して、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、１２０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：８０％）。
【０２１３】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水をともに混合した。それから、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、６．７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０２１４】
５．５３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、９ｍｌの１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３００ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノールを得た（収率：４３％）。
【０２１５】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物。混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、１１０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率：７６％）。
【０２１６】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水をともに混合した。それから、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１９ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
５．５４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル内で、３−ブロモ−４−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルをともに混合した。６．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムにより精製して、５３０ｍｇの２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒドを得た（収率：７８％）。
【０２１８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（２２８μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３４０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率９７％）。
【０２１９】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１００ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７６％）。
【０２２０】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、１５．１ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
５．５５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル内で、４−ブロモ−２−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルを混合した。６．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を蒸発させて、残渣をISCOにより精製して、５５０ｍｇの２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒドを得た（収率８１％）。
【０２２２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２８ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８３μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、６５０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率：８７％）。
【０２２３】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、９０ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：６８％）。
【０２２４】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１０．１ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
５．５６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル内で、３−ブロモ−フラン（５９０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、８ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で７分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、４１０ｍｇの４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒドを得た（収率：６０％）。
【０２２６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２４ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４２３μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、４８０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得た（収率：８３％）。
【０２２７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１１０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７２％）。
【０２２８】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。その後、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、７．２ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
５．５７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２ｍｌ、ＴＨＦ溶液（２Ｍ））の溶液に添加した。その後０．２ｍｌのＨＯＡｃを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、４００ｍｇの（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミンを得た（収率：９７％）。
【０２３０】
マイクロ波バイアル内で、（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン（３８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（２８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び３．７ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、３．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を廃棄した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を水相に添加し、ｐＨを１０に調整した後、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、３００ｍｇの２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒドを得た（収率：６９％）。
【０２３１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒド（２８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（２２２μｌ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２５０ｍｇの１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率６６％）。
【０２３２】
１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１１０ｍｇの４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率８７％）。
【０２３３】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。その後、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３４】
５．５８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル内で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２７９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、２ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１００℃で１０分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、１５０ｍｇの５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率７２％）。
【０２３５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（５．３μｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１４０ｍｇの５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率９５％）。
【０２３６】
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリル（４６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、５ｍｌの水に注いだ。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨを４．５に調整して、水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、８０ｍｇの粗（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率８４％）。
【０２３７】
８０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸をジクロロメタン（５ｍｌ）中における３０％トリフルオロ酢酸の溶液に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１２．６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
５．５９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における２−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃（氷水浴）まで冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ））を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で６時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。粗残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを直接次の工程に使用した。
【０２３９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２４ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２４０】
上記の粗中間体（０．２４ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。反応混合物を封止し、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４９９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）:δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、９．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
５．６０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における２−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃〜５℃（氷水浴）まで冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ））を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で６時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを直接以下の実験に使用した。
【０２４２】
４，６−ジクロロピリミジン（０．０８２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（０．２０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２４３】
粗中間体（０．２０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解した後、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
５．６１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピラゾール（０．１３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせた。混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％から１０％への酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１４０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノールを得た。
【０２４５】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．１４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２１ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接次の工程に使用した。
【０２４６】
粗中間体（０．２１ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５６７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（１Ｈ）。
【０２４７】
５．６２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（０．０９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２０ｍｇ）を得た。
【０２４８】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１９５ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２４９】
粗中間体（０．１９５ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［１−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５２７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
５．６３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−フェニルピラゾール（０．１４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内に取り、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（７５ｍｇ）を得た。
【０２５１】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．０４ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１１０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２５２】
粗中間体（０．１１０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５７５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
５．６４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
１−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．５７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（０．１６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（９０ｍｇ）を得た。
【０２５４】
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５０３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせ、１８０℃に４５分間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における５％メタノールを添加した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをＤＣＭ（３０ｍｌ）中における２０％ＴＦＡに取り、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了とともに所望の生成物が示された。反応混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０２５５】
５．６５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
Ｒ−１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．５３ｇ、６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．４９２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ）を得た。
【０２５６】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．３８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、４−クロロ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３．０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２５７】
粗中間体（０．７５０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．４２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（７．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（７．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルを封止し、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で７分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０２５８】
５．６６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．８４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．２３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４０ｍｇ）を得た。
【０２５９】
１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．５３３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ容の封管内で混ぜ合わせ、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）中における１０％メタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ／１５ｍｌ）中に取り、得られた混合物を４０℃〜４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０２６０】
５．６７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
表題の化合物を以下に記載のように段階的に調製した：
【０２６１】
工程１：１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの合成。無水メタノール（３００ｍｌ）の入った５００ｍｌ容の二つ口ＲＢフラスコに、塩化チオニル（２９．２ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃（氷水浴）で１０分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間穏やかに加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、９９％）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０２６２】
トルエン（２００ｍｌ）中における２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を−７０℃まで冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１３ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２．５ｍｌ）を滴加し、混合物を４時間かけて室温まで加温し、その後それを室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗［１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エトキシ］−トリメチル−シランを得た。粗中間体をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を４５℃〜５０℃で１２時間維持した。メタノールを除去し、粗生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における１％〜２％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
工程２：Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。２Ｌ容の三つ口ＲＢフラスコ内のカテコールボラン（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）、２８０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）に、窒素下でＳ−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジン（７．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却し、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中における１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。反応混合物を−３６℃まで加温し、この温度で２４時間撹拌して、−３２℃でもう２４時間更に撹拌した。３Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、冷却浴を氷水浴に交換した。その後、水（２５０ｍｌ）中における３０％過酸化水素を３０分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、エーテル（２００ｍｌ）に再溶解させた。水層をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における２％〜５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、３６．２ｇの所望のアルコール（９０％、ｅ．ｅ．９５％超）を得た。ヘキサン（８０ｍｌ）からアルコール（３６．２ｇ）を結晶化させて、２８．２ｇのＲ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（７０％、ｅ．ｅ．９９％〜１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０２６４】
工程３：Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１５．６５ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（５．３３ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（８０ｍｌ）を２５０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせて、１３０℃（油浴温度）に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１３．５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２６５】
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルの合成。Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１７．７８ｇ、６１．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２０．０３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７９．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ容の三つ口ＲＢフラスコ内で混ぜ合わせて、１００℃（油浴温度）に１２時間〜２４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、混合物を６０℃に冷却し、水（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、粗ＢＯＣ保護生成物を得て、それをＴＨＦ（４００ｍｌ）、３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）に取った。混合物を３５℃〜４０℃で１２時間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去した。残りの水層を酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出し、別々に濃縮して、未反応のアルコール（３．５ｇ）を回収した。微量の残りの有機溶媒を水性画分から真空下で除去した。
【０２６６】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ３ＰＯ４（４０ｍｌ、８５％水溶液）及び水（３００ｍｌ）、その後水中における５０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、５０％ＮａＯＨ水溶液を同時に添加することよりｐＨを６．１〜６．３に維持しながら上記の酸性水溶液を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、粗（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（２６．８ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析により、化合物の純度が約９６％〜９７％であることが示された。
【０２６７】
無水エタノール（４００ｍｌ）に、０℃〜５℃でＳＯＣｌ２（２２ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を滴加した。上記の反応由来の粗酸（２６．８ｇ）を添加した。氷水浴を取り外し、反応混合物を４０℃〜４５℃で６時間〜１２時間加熱した。反応の完了後、エタノールを真空除去した。残渣に氷水（３００ｍｌ）を添加し、酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和して、ｐＨを６．５に調整した。該溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、濃縮して、２４ｇの粗エステル（ＨＰＬＣ純度９６％〜９７％）を得た。その後、粗エステルを溶媒としてＤＣＭ中における５％エタノールを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２０．５ｇ、７０％、ＨＰＬＣ純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝５７５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０２６８】
５．６８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２２．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５．５６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水（１００ｍｌ）を残渣に添加し、透明な溶液を得た。
【０２６９】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ３ＰＯ４（４０ｍｌ、８５％水溶液）、水（３００ｍｌ）、及び水中における５０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、３Ｎ  ＨＣｌを同時に添加することによりｐＨを６．１〜６．２に維持しながら化合物の水性Ｌｉ塩を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（１９．３９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析により、化合物の純度が約９８〜約９９％であることが示された。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝５４７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０２７０】
５．６９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
４０ｍｌ容のマイクロ波反応器に、１．０４ｇの２−ホルミルフェニルボロン酸（６．９ミリモル）、１．１４ｇの２−ブロモチアゾール（６．９ミリモル）、２４０ｍｇのパラジウムビストリフェニル−ホスフィンジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．３４ミリモル）を添加した。その後、１３．８ｍｌの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１３．８ミリモル）及び１０ｍｌのＣＨ３ＣＮを混合物に添加した。反応器を封止し、反応を１６０℃で５分間、マイクロ波照射下で行った。ＬＣＭＳにより所望の生成物との反応の完了が示される。その後、反応混合物を分液漏斗に注いだ。その後、２００ｍｌの塩化メチレン及び１００ｍｌの水を抽出のために添加した。塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをヘキサン／酢酸エチル混合物（５／１から２／１へ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、純２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒドを得た（０．５ｇ、収率：３８％）。
【０２７１】
５０ｍｌ容の丸底フラスコに、１８４ｍｇの２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（０．９７ミリモル）及び１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。その後、ＴＨＦ（０．０２ミリモル）中における１４５．４ｍｇのトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．０２ミリモル）及び２０μｌの１Ｍ  フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムを溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、その後１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加して、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により２６２ｍｇの粗生成物（純度約９５％）を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２７２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール（２６０ｍｇ、１ミリモル）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３９０ｍｇ、１ミリモル）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４ミリモル）及び１０ｍｌの１，４−ジオキサンを５０ｍｌ容の封管内でともに混合した。反応混合物を１００℃で３日間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加し、その後１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加し、ｐＨを４に調整した後、１，４−ジオキサンを真空除去して、得られた混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に供した。
【０２７３】
上記の粗生成物を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を真空除去し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、６３ｍｇの純生成物を得た。ＨＰＬＣ；ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３×５０ｍｍ、７ｕｍ；溶媒Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール、０．１％ＴＦＡ。４分かけて溶媒Ｂを１０％から９０％へ；流速＝２ｍｌ／分；ＲＴ＝３分。ＨＰＬＣ純度＝１００％。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｍ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５７（２Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ，ｓ）；４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。
【０２７４】
５．７０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍｌ／１０ｍｌ）中における２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４．２９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ４（０．４２３ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（０．４７４ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ、２Ｎ）を添加し、約１０分間撹拌した。その後、有機溶媒を低真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）、水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体として８５２ｍｇ（粗収率９６．８％）の粗生成物（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく使用した。
【０２７５】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中における（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノール（０．８５２ｇ、４．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．２５４ｇ、８５％、４１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、７７７ｍｇの２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た（収率９２％）。その後、新たに生成されたアルデヒド（０．７７７ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１３ｍｌ、７．６５６ｍｍｏｌ）、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。その後温度を室温まで加温した。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として１．１ｇ（純度９０％）の２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２７６】
２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９９０ｇ、３．２６３ｍｍｏｌ、９０％）、３−メチルピラゾール（０．４７６ｇ、４．８９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６７ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３３４ｇ、８．１５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた後、該バイアルを封止し、１８０℃で４０分間加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回洗浄した後、シリカゲルを添加して、プラグを作製した。該化合物を溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、７５ｍｇの１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２７７】
上記で生成されたアルコール（０．０７５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０４５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）の所望の一塩化生成物を得て、それを４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．０５２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）が入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結乾燥させ、トリフルオロ塩として３７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０２７８】
５．７１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
表題の化合物をＲ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから調製したが、これはＲ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールに関して上に記載したのと同じアプローチを用いて調製した。特に、Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９５９ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．１５９ｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．５４４ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、それを水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、１．３８ｇの所望の一塩化生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく直接使用した。
【０２７９】
上で生成された一塩化物（０．４６０ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．２７７ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２３４ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍｌ）／水（８ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）が入った２０ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結乾燥させ、５８０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０２８０】
５．７２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３７５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、０．１ｍｌ）を滴加し、混合物を１時間かけて室温まで加温し、更に室温で終夜撹拌した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出して、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５９０ｍｇの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した（収率８６％）。
【０２８１】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１９４ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、６０％）及び１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（４４１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（１０ｍｌ）を添加して、混合物を０℃まで冷却した。その後、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により９２％の純度で４９８ｍｇの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した（４９８ｍｇ、収率４８％）。
【０２８２】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、１−（４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのアセトニトリルを投入した。５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記の溶液に添加した後、５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１６０℃に７分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を４ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、１５３ｍｇの生成物を得た（収率５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）、３．０５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２８３】
５．７３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
Ｒ−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（１．５６ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）を５０ｍｌ容の封管内に取り、得られた混合物を１３０℃（油浴温度）で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（４×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１．７５ｇのＲ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率：４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（９３８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８８ｍｇ、１．５当量、８．１７ｍｍｏｌ、６０％）及びＲ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．５ｇ、１当量、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で室温で終夜撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（１０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。その後、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により９２％の純度で所望の生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した（収率：８５％）。
【０２８５】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、クロロ−６−Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−エトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（２．１８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１．１３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を投入し、炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０．９０ｍｌ、２当量）を上記の溶液に添加した後、５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのＨ２Ｏを添加した。反応容器を封止し、混合物をマイクロ波照射下１６０℃に１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。その後水相中の大部分の水を真空除去した後、１０ｍｌのメタノールを添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１．１６３ｇ（収率７５％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０２８６】
５．７４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を１２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．２５ｇの１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した（収率：９０％）。
【０２８７】
Ｃｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、１１２ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８８％）。
【０２８８】
上記の生成物（１１２ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に添加した。反応の完了の際に、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
５．７５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
ＴＢＡＦ（０．１ｍｌ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（２０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を１２ｍｌの３Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２．４ｇの１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率：９０％）。
【０２９０】
Ｃｓ２ＣＯ３（８．４５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、２．６ｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８２％）。
【０２９１】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇ（５ｍｏｌ％）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、５１ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０２９２】
上記の生成物（５１ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
５．７６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
Ｃｓ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、５．２ｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８２％）。
【０２９４】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇ（５ｍｏｌ％）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、７０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０２９５】
上記の生成物（７０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５２ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
５．７７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０２９７】
上記の生成物（６０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、４８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
５．７８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０２９９】
上記の生成物（２０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
５．７９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール（５７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。
【０３０１】
上記の生成物（２０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
５．８０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン（３１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、２２０ｍｇの２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒドを得た。
【０３０３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を１０ｍｌのＴＨＦ中における２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３、０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．２１ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノールを得て（収率：８４％）、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０３０４】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。室温まで冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、７６ｍｇの粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：９２％）。
【０３０５】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗中間体（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後４ｍｇの５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
５．８１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−チオフェン（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５０ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、２１１ｍｇの２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒドを得た。
【０３０７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１２ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：８９％）。
【０３０８】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した。その後、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７８％）。
【０３０９】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波を照射しながら１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、１１．８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
５．８２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、２．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１８１ｍｇの２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドを得た（９６％の収率）。
【０３１１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１２ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：８９％）。
【０３１２】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、７０ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：９２％）。
【０３１３】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、５．６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
【０３１４】
５．８３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１１０ｍｇの２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（３０％の収率）を得た。
【０３１５】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１３０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：９０％）。
【０３１６】
６０パーセントのＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後４，６−ジクロロ−ピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を反応が完了するまで７０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率：９４％）。
【０３１７】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）:８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，６Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
５．８４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１２３ｍｇの２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒドを得た（３４％の収率）。
【０３１９】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１５０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：９０％）。
【０３２０】
６０パーセントのＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エタノール（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後４，６−ジクロロ−ピリミジン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率８０％）。
【０３２１】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．６ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃に５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製して、６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
５．８５．  更なる化合物
当該技術分野で既知の及び／又は本明細書に記載の方法を用いて調製した更なる化合物は以下に挙げられる。
【０３２３】
【表１】
2013510092.tif 000036
2013510092.tif 000037
2013510092.tif 000038
2013510092.tif 000039
2013510092.tif 000040
2013510092.tif 000041
2013510092.tif 000042
2013510092.tif 000043
2013510092.tif 000044
2013510092.tif 000045
2013510092.tif 000046
2013510092.tif 000047
2013510092.tif 000048
2013510092.tif 000049
2013510092.tif 000050
【０３２４】
５．８６．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
ヒトのＴＰＨ１、ＴＰＨ２、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＨ）を全て、それぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を使用して生成した：Ｘ５２８３６、ＡＹ０９８９１４、Ｘ０５２９０、及びＵ４９８９７。
【０３２５】
ヒトＴＰＨ１の全長コード配列を細菌発現ベクターｐＥＴ２４（Novagen, Madison, WI, USA）中にクローニングした。発現ベクターを保有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の単一コロニーを５０ｍｌのＬブロス（ＬＢ）−カナマイシン培地に接種し、振盪しながら３７℃で終夜増殖させた。その後培養物の半分（２５ｍｌ）を、１．５％の酵母抽出物、２％のＢａｃｔｏ  Ｐｅｐｔｏｎｅ、０．１ｍＭのトリプトファン、０．１ｍＭの硫酸第一鉄アンモニウム、及び５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を含有する３Ｌの培地に移し、酸素を４０％で供給し、ｐＨを７．０に維持して、グルコースを添加して３７℃でＯＤ６００が６となるまで増殖させた。２５℃で１０時間かけて１５％Ｄ−ラクトースを用いてＴＰＨ１の発現を誘導した。細胞を遠沈し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。
【０３２６】
プテリンとの結合に基づくアフィニティクロマトグラフィにより、ＴＰＨ１を精製した。細胞ペレットを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤混合物（Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA）、及び１ｍＭのフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する溶解緩衝液（１００ｍｌ／２０ｇ）に再懸濁し、細胞をミクロフルイダイザーで溶解した。溶解物を遠心分離し、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液で平衡化したプテリン結合セファロース４Ｂカラムに上清を装荷した。カラムを５０ｍｌのこの緩衝液で洗浄し、３０ｍＭのＮａＨＣＯ３（ｐＨ１０．５）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、及び１０％のグリセロールを含有する緩衝液でＴＰＨ１を溶出した。溶出した酵素を、２００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び１０％グリセロールで即座に中和し、−８０℃で保存した。
【０３２７】
ヒトのＩＩ型トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ２）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）を、増殖中にＴＨに関してはチロシンを、及びＰＡＨに関してはフェニルアラニンを細胞に供給したことを除いて本質的に同じ方法で発現させ精製した。
【０３２８】
５０ｍＭの４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．０）、６０μＭのトリプトファン、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、１００μＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．５ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．３ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び０．９ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物において、ＴＰＨ１活性及びＴＰＨ２活性を測定した。ＴＰＨ１を７．５ｎＭの最終濃度まで添加することにより、反応を開始させた。３６０ｎｍ（励起波長＝３００ｎｍ）での蛍光の変化を追跡することにより、反応の初速度を決定した。様々な化合物濃度でのこれらの活性を測定することにより、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２の阻害を決定し、式：
【数１】
2013510092.tif 000051
（式中、ｖは所定の化合物濃度Ｃでの初速度であり、ｖ０はＣ＝０のときのｖであり、ｂはバックグラウンドシグナルであり、Ｄはヒルの傾き（およそ１に等しい）であり、ＩＣ５０は最大の酵素活性の半分を阻害する化合物の濃度である）を使用して、所定の化合物の効力を算出した。
【０３２９】
ヒトのＴＨ活性及びＰＡＨ活性を、それぞれＬ−［３，４−３Ｈ］−チロシン及びＬ−［４−３Ｈ］−フェニルアラニンを使用して生成された３Ｈ２Ｏの量を測定することにより決定した。初めに酵素（１００ｎＭ）を０．１ｍＭのその基質とともに約１０分間インキュベートし、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１．５ｍＭのＴＣＥＰ、１００μＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．１ｍＭのチロシン又はフェニルアラニン、０．２ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物に添加した。反応を１０分間〜１５分間進行させ、２Ｍ  ＨＣｌを添加することにより停止させた。その後混合物を活性炭を通して濾過し、濾液の放射活性をシンチレーション計測により決定した。ＴＨ及びＰＡＨに対する化合物の活性を、このアッセイを使用して決定し、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２に対する場合と同じ方法で算出した。
【０３３０】
５．８７．  細胞ベースの阻害アッセイ
２種類の細胞株をスクリーニングに使用した：ＲＢＬ２Ｈ３は、ＴＰＨ１を含有し、自発的に５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）を産生するラット肥満細胞腫細胞株であり、ＢＯＮは、ＴＰＨ１を含有し、５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）を産生するヒトカルチノイド細胞株である。ＣＢＡを９６ウェルプレート形式で行った。ＨＰＬＣで使用した移動相は、１００ｍＭ  酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を９７％、及びアセトニトリルを３％含有するものであった。WatersのＣ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）をWatersのＨＰＬＣ（モデル２７９５）とともに使用した。多チャンネル蛍光光度計（モデル２４７５）を使用して、励起波長を２８０ｎｍ、及び発光波長を３６０ｎｍに設定することにより、通過液をモニタリングした。
【０３３１】
ＲＢＬ  ＣＢＡ：細胞を３時間〜４時間完全培地（５％ウシ血清を含有する）で増殖させ、細胞をプレートウェル（７Ｋ細胞／ウェル）に接着させた。その後化合物を０．０１６μＭ〜１１．３６μＭの濃度範囲で各ウェルに添加した。対照は、化合物が全く存在しない完全培地中の細胞であった。３７℃で３日間のインキュベート後に細胞を回収した。化合物が存在しない場合の細胞の集密度は９５％を超えていた。培地をプレートから取り出し、細胞を等量の０．１Ｎ  ＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物の大部分を等量の１Ｍ  ＴＣＡと混合することにより処理した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴ濃度を分析するために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。また、細胞溶解物をほんの一部採取して、用いた濃度での化合物の細胞毒性を反映する細胞のタンパク質濃度を測定した。ＢＣＡ法を使用することにより、タンパク質濃度を測定した。
【０３３２】
化合物で処理していない細胞における５ＨＴレベルの平均値を、上記の式に従ったＩＣ５０導出において最大値として使用した。５ＨＴの最小値は、０に設定されるか、又は細胞毒性がない最大濃度の化合物で処理した細胞から求められる。
【０３３３】
ＢＯＮ  ＣＢＡ：５％ウシ血清を含む等量のＤＭＥＭ及びＦ１２Ｋ中において３時間〜４時間細胞を増殖させ（２０Ｋ細胞／ウェル）、化合物を０．０７μＭ〜５０μＭの濃度範囲で添加した。細胞を３７℃で終夜インキュベートした。その後５０μＭの培養上清を５ＨＴＰ測定のために採取した。上清を等量の１Ｍ  ＴＣＡと混合した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴＰ濃度測定のために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。PromegaのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイで残存細胞を処理することにより、細胞生存率を測定した。その後ＲＢＬ  ＣＢＡと同じ方法で化合物の効力を算出した。
【０３３４】
本明細書で引用された全ての参考文献（例えば特許及び特許出願）はその全体が本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
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