(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2013542214.tif 000039［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特許請求の範囲に定義の通りである］で示される置換フェノキシピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物の製造のための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、ならびに疾患、特に高増殖性障害および／または血管形成障害の処置または予防のための医薬組成物の製造を目的とする該化合物の単独または他の活性成分との組合せとしての使用に関する。
2013542214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013542214.tif 000034
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基は、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を含む群から選択され、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、同または異なり、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、ハロゲン原子、シアノまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで１回または複数回置換されていてよく；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基；
Ｒ２が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または−ＯＨ基；
Ｒ２が、ヨウ素原子またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
ＲがＣ１−Ｃ６−アルキル基である、
請求項１、２または３に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）オキシ］イソニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−カルバモイル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−カルバメート；
３−（３−アミノフェノキシ）−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−｛３−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェン−オキシ｝イソニコチンアミド；
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝イソニコチンアミド；
３−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；
３−｛３−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；
３−（３−アセトアミドフェノキシ）−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［３−（プロピオニルアミノ）フェノキシ］イソニコチンアミド；
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［３−（イソブチリルアミノ）フェノキシ］イソニコチンアミド；
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［（４−メチルペント−３−エン−１−イル）オキシ］イソニコチンアミド；
３−［（３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；
３−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］イソニコチンアミド；および
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−メトキシイソニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（２）：
【化２】
2013542214.tif 000035
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される中間体化合物を、一般式Ｄ：
【化３】
2013542214.tif 000036
［Ｒ１は、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示されるアルコールと反応させて、一般式（Ｉ）：
【化４】
2013542214.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項８】
疾患の処置または予防における使用を目的とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
−請求項１ないし６のいずれか一項に記載の１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物；
ａｎｄ
−ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソールのようなタキサン類；イクサベピロン、パツピロン（patupilone）またはサゴピロンのようなエポチロン類；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドのような抗アンドロゲン；ボルテゾミブ；シスプラチンまたはカルボプラチンのような白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキサート；および、リツキシマブから選択される１種またはそれ以上の薬剤
を含む、医薬的組合せ剤。
【請求項１１】
疾患の予防または処置のための、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患の予防または処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
【請求項１３】
該疾患が、無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症応答に関連する疾患であって、特に無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ−ＥＲＫ）経路により仲介され、より具体的には、無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答疾患に関連する疾患が、血液の癌、固形腫瘍および／または転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはそれらの転移癌である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
一般式（２）：
【化５】
2013542214.tif 000038
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造における、請求項１４に記載の一般式（２）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、本明細書に記載および定義の置換フェノキシピリジン類（以降、“一般式（Ｉ）の化合物”と称する）、該化合物の製造方法、該化合物を製造するための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、ならびに疾患、特に過剰増殖性障害および／または血管形成障害の処置または予防のための医薬組成物の製造を目的とする、該化合物の単剤として、または他の活性成分と組み合わせての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌は、組織の異常な増殖に起因する疾患である。ある癌は局所組織に侵入し、そしてまた、離れた臓器に転移する可能性を有する。この疾患は広範な異種の臓器、組織および細胞タイプにおいて発生し得る。故に、用語“癌”は１０００種を超える異なる疾患群を意味する。
【０００３】
２００２年に、世界中で４４０万を超える人々が、乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌または前立腺癌と診断されており、２５０万を超える人々がこれらの破壊的疾患で死亡している（Globocan 2002 Report）。２００５年に、米国のみで１２５万を超える新たな患者および５００，０００名を超える癌による死亡が予測された。これらの新たな患者の大多数は結腸癌（約100,000）、肺癌（約170,000）、乳癌（約210,000）および前立腺癌（約230,000）であると予測された。癌の発生率および有病率は次の１０年間で約１５％増加することが予測され、１．４％の年平均増加率を反映している［１］。
【０００４】
多くの証拠が、癌は、癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の発現および／または機能に影響を及ぼす細胞ゲノムの変更が、細胞増殖、分化およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）を通常調節するシグナル伝達に、最終的に影響を及ぼす、“シグナル伝達疾患”と想定できることを示唆している。ヒト癌において調節不全となるシグナル伝達経路を解明することは、ますます増えつつあるメカニズムをベースとする治療剤の設計に繋がっている［２］。ヒトの悪性腫瘍のための治療戦略としてのシグナル伝達阻害は、近年、顕著な成功を収めており、“分子標的”療法の新時代を告げる、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のためのＧｌｅｅｖｅｃの開発により例示されるとおりである［３−５］。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）モジュールは、増殖、分化および生存に種々の細胞外刺激を連結するシグナル伝達カスケードに沿った重要な組み込みポイントである。ここ２０年にわたる研究は、この経路の極めて詳細な分子レベルの解明をもたらし、現在、明確な分子構造的および機能的特徴を有する５つの異なるＭＡＰＫサブファミリー（細胞外シグナル制御キナーゼＥＲＫ−１／２、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ(ＪＮＫ)、ｐ３８キナーゼ、ＥＲＫ−３／４およびＥＲＫ−５）を含むまでに至っている［６−８］。ｐ３８ファミリーのような特定のサブファミリーは炎症性疾患及および変性疾患における治療標的となっているが、ＲａｓからＥＲＫ−１／２に進行するＭＡＰＫカスケード（ペプチド増殖因子により開始される主な分裂促進経路）は異なるタイプのヒト癌の分子レベルの治療のための主要な標的となり始めている［９−１１］。ＭＡＰＫ経路は遺伝的および後天的変化の結果として多くのヒト腫瘍中で異常に活性化され、増殖亢進及びアポトーシス刺激に対する耐性をもたらす。特に、Ｒａｓの変異した発癌型は結腸癌の５０％に見いだされ、そして膵臓癌の９０％以上に見いだされる［１２］。最近、ＢＲＡＦ変異が、悪性黒色腫の６０％以上で見いだされた［１３］。これらの変異は恒常的活性化ＭＡＰＫ経路をもたらす。加えて、ある受容体チロシンキナーゼの変異活性型の過剰発現は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の増大した活性化を導き得る。
【０００６】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードの修飾因子の性質は、ＭＥＲにより調節されるクロスオーバー点で多面発現性がより低くなる［１４］。ＥＲＫ−１／２以外のＭＥＫのための基質は同定されていない。リン酸化されたＥＲＫは、ＭＥＲ活性の生成物であり、故に、癌細胞および腫瘍組織におけるその検出は、ＭＥＫ阻害の直接的測定を提供する。ＥＲＫの二重にリン酸化された、および活性化された型に対して特異的な抗体の利用可能性とカップリングされるＥＲＫ１／２のためのＭＥＫの選択性は、ＭＥＫを抗癌剤開発のための魅力的な標的とする。さらに、ＭＥＫ活性化がマトリックスミネラリゼーション（matrix mineralization）を調節し（Blood 2007, 40,68）、それにより、ＭＥＫ活性の調節がまた、組織ミネラリゼーションにより引き起こされるか、またはその異常調節に付随する疾病の処置、より具体的には、骨ミネラリゼーションにより引き起こされるか、またはその異常調節に付随する疾病の処置のためにも提供できることが最近、示されている。
【０００７】
第１世代のＭＥＫ阻害剤、すなわちＰＤ９８０５９［１５］およびＵ０１２６［１６］は、ＡＴＰと競合しないようであり、故に、ＭＥＫ上に異なる結合部位を有するらしく、これらの化合物は、生物学的活性がＥＲＫ１／２の結果と考えるために、インビトロおよびインビボでモデルシステムにおいて広く使用されてきた。第２世代のＭＥＫ１／２阻害剤、すなわちＰＤ１８４３５２（現在、ＣＩ−１０４０と称される）は、低ナノモル範囲のＩＣ５０、増強された生物利用能を有し、そして、アロステリック非ＡＴＰ−競合機構を介して作用するようである［１７］。ＣＩ−１０４０での経口処理は、マウスモデルにおいて結腸癌増殖をインビボで阻害することが示されており［１８］、この化合物は、ヒトにおけるフェーズＩ／ＩＩ臨床試験において評価され、それは不十分な有効性のために、最終的には成功しなかった［１９］。最近、さらなるアロステリックなＭＥＫ阻害剤が臨床段階に入ってきたが、低い暴露プロフィールおよび／または毒性の問題などの制限があるということが判った。小分子ＭＥＫ阻害剤が、米国特許公開番号２００３／０２３２８６９号、２００４／０１１６７１０号、２００３／０２１６４２０号、およびアメリカ特許出願番号１０／６５４，５８０号および１０／９２９，２９５号（それらの個々は引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。多くのさらなる特許出願、例えばアメリカ特許第５，５２５，６６２５号；ＷＯ９８／４３９６０号；ＷＯ９９／０１４２１号；ＷＯ９９／０１４２６号；ＷＯ００／４１５０５号；ＷＯ００／４１９９４号；ＷＯ００／４２００２号；ＷＯ００／４２００３号；ＷＯ００／４２０２２号；ＷＯ００／４２０２９号；ＷＯ００／６８２０１号；ＷＯ０１／６８６１９号；ＷＯ０２／０６２１３号；ＷＯ０３／０７７９１４号；ＷＯ０３／０７７８５５号；ＷＯ０４／０８３１６７号；ＷＯ０５／０２８１１２６号；ＷＯ０５／０５１３０１号；ＷＯ０５／１２１１４２号；ＷＯ０６／１１４４６６号；ＷＯ９８／３７８８１号；ＷＯ００／３５４３５号；ＷＯ００／３５４３６号；ＷＯ００／４０２３５号；ＷＯ００／４０２３７号；ＷＯ０１／０５３９０号；ＷＯ０１／０５３９１号；ＷＯ０１／０５３９２号；ＷＯ０１／０５３９３号；ＷＯ０３／０６２１８９号；ＷＯ０３／０６２１９１号；ＷＯ０４／０５６７８９号；ＷＯ０５／０００８１８号；ＷＯ０５／００７６１６号；ＷＯ０５／００９９７５号；ＷＯ０５／０５１３００号；ＷＯ０５／０５１３０２号；ＷＯ０５／０２８４２６号；ＷＯ０６／０５６４２７号；ＷＯ０３／０３５６２６号；およびＷＯ０６／０２９８６２号が、過去数年に公開された。
【０００８】
技術的進歩はあるが、癌治療剤および抗癌化合物の必要性が存在し続けている。より詳細には、バランスのとれた効力−特性プロフィールを有する構造的に新規のＭＥＫ阻害剤の必要性が存在する。強力なＭＥＫ阻害に適合する、以前に例示されていない構造的モチーフを組み込んだ新規のＭＥＫ阻害剤を同定することが特に望ましい。これらの構造的モチーフがＭＥＫ効力の改良および／または化合物特性(物理化学的、薬力学的および薬物動態学的特性を含む)の調節をさらに可能にする場合、特に好ましい。
【０００９】
ＷＯ２００６／０４５５１４Ａ１（Applied Research Systems ARS Holding N.V.）は、３−アリールアミノピリジン誘導体に関する。かかる化合物は、ＭＥＫ阻害剤であり、癌、再狭窄および炎症のような過増殖性疾患の処置に有用である。
【００１０】
ＷＯ２００８／１３８６３９（Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft）は、置換フェニルアミノベンゼン化合物、該化合物を含む医薬組成物ならびに増殖性障害および／または血管形成障害の処置のためのかかる化合物または組成物の使用に関する。該化合物は、強力かつ選択的ＭＥＫ阻害剤であることが見いだされた。該化合物は、フェニル骨格の６位に、さらなる特異的に置換された側鎖を有する、１−置換−２−フェニルアミノ−フェニル骨格から誘導される。この発見は、公開されたフェニル−骨格−由来のＭＥＫ阻害剤の調査およびこれまでの構造−活性関係の分析として驚くべきことであり（例えば、Haile Tecle/Pfizer Global Research: “MEK inhibitors”, presented at Drew University, 15th June 2006を参照のこと）、当該分析ではフェニル−骨格−由来のＭＥＫ阻害剤において、より大きな６−置換基は高いＭＥＫ阻害能の達成を妨げることを示唆している。該化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤であり、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を阻害する。
【００１１】
しかしながら、上記の当分野の技術文献のいずれも、本明細書に定義および記載される通り、および以下に“本発明の化合物”と称するように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物（式中、示されるピリジル環の４位に特定の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３置換基を有し、同じくピリジル環の３(５)位置に特定の置換された酸素原子を有する）またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和化物もしくは塩、またはそれらの混合物を具体的に記載しておらず、かつそれらの薬理学的活性を記載していない。
【発明の概要】
【００１２】
今回、本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することを見出し、このことを基に、本発明が構成されている。
【００１３】
特に、本発明の該化合物は、Ａ３７５増殖アッセイにおいて強力かつ顕著に高い活性を有することが示され、これは本明細書の最後に表で示される生物学的試験結果により示される。医薬分野の当業者には、本発明の化合物がそのような活性レベルを有し得ること：本発明の化合物が、実際に、癌細胞増殖を効果的に強く阻害することは、自明ではない。
【００１４】
さらに、該化合物は、ヒトの炭酸脱水酵素に対する顕著に減少した親和性を有し得る。ヒトの炭酸脱水酵素に対する親和性は、ヒト赤血球中に各化合物の望ましくない集積をもたらすことが、当業者に公知である。
【００１５】
さらに、該化合物は、ＣＹＰ阻害が検出され得ない程度までに、顕著に改善されたＣＹＰ阻害プロフィールを有し得る。
【００１６】
従って、このことに鑑み、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症応答の疾患、または無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症応答を伴う疾患の処置または予防に用いられ得て、特に無制御な細胞増殖、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症応答は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ−ＥＲＫ）経路、例えば、血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはそれらの転移癌により仲介される。
【００１７】
発明の詳細
第一局面に従い、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013542214.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基は、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよく：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、同じかまたは異なり、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、ハロゲン原子、シアノまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで所望により１回または複数回置換されていてよく；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を形成する］
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、もしくは溶媒和物に関する。
【００１８】
定義
本明細書に記載の用語は、好ましくは以下の意味を有する：
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１９】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、または１，２−ジメチルブチル基、またはその異性体である。特に、該基は、１、２または３個の炭素原子を有し（“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”）、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルである。
【００２０】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の飽和の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義の通りであり、１個またはそれ以上の水素原子は、同一のまたは異なるハロゲン原子により置換されており、すなわち、１個のハロゲン原子が他方のハロゲン原子とは独立している。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２１】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルで示される直鎖または分枝状の飽和の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、用語“アルキル”は上記に定義の通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ、またはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２２】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、上記に定義の通り、直鎖または分枝状の飽和の一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきであり、水素原子の１個またはそれ以上は、同一または異なるハロゲン原子で置換されている。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２３】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義の通り、好ましくは、直鎖または分枝状の飽和の一価アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで水素原子の１個またはそれ以上は、上記に定義の通り、同一または異なる基であるＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基で置換され、ここで、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義の通りであるか、またはその異性体である。
【００２４】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義の通り、好ましくは、直鎖または分枝状の飽和の一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで、水素原子の１個またはそれ以上は、同一または異なるハロゲン原子により置換されている。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２５】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、それは１個またはそれ以上の二重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”）を含み、該アルケニル基が２個以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、互いに分離しているか、または結合していてよいことが理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキセ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキセ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキセ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキセ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキセ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキセ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキセ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキセ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１，１−ジメチルプロプ−２−エニル、１−エチルプロプ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロプ−２−エニル、１−プロピルプロプ−２−エニル、２−イソプロピルプロプ−２−エニル、１−イソプロピルプロプ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニルまたはアリルである。
【００２６】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、それは、１個またはそれ以上の三重結合を含み、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”）を含む。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキセ−１−イニル、ヘキセ−２−イニル、ヘキセ−３−イニル、ヘキセ−４−イニル、ヘキセ−５−イニル、１−メチルプロプ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロプ−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチルペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロプ−２−イニル、１−イソプロピルプロプ−２−イニル、２，２−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−２−イニル、または３，３−ジメチルブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロプ−１−イニル、またはプロプ−２−イニルである。
【００２７】
用語“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、好ましくは、飽和の一価の単または二環式炭化水素環であって、３、４、５または６個の炭素原子を含む環を意味すると理解されるべきである。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であるか、または二環式炭化水素環、例えばペルヒドロペンタレニレン（perhydropentalenylene）またはデカリン環である。該シクロアルキル環は、１個またはそれ以上の二重結合を所望により含んでいてよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基のようなシクロアルケニルであり、ここで、残りの分子と該環の間の結合は、該環の任意の炭素原子に対するものであり、飽和または不飽和であり得る。
【００２８】
用語“アルキレン”は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい炭化水素鎖（または“テザー（ｔｅｔｈｅｒ）”）、すなわち、所望により置換されていてよい−ＣＨ２−（“メチレン”または“一員テザー”または、例えば、−Ｃ（Ｍｅ）２−）、−ＣＨ２−ＣＨ２−（“エチレン”、“ジメチレン”または“二員テザー”）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（“プロピレン”、“トリメチレン”または“三員テザー”）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（“ブチレン”、“テトラメチレン”または“四員テザー”）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（“ペンチレン”、“ペンタメチレン”または“五員テザー”）、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」、または「六員テザー」）基を好ましくは意味するものと理解されるべきである。特に、該アルキレンテザーは、１、２、３、４、または５個の炭素原子、より具体的には、１または２個の炭素原子を有する。
【００２９】
用語“３ないし７員のヘテロシクロアルキル”は、飽和の一価の単または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、それは、２、３、４、５または６個の炭素原子、ならびにＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基である）から選択される、１個またはそれ以上のヘテロ原子含有基を含む；該ヘテロシクロアルキル基は、何れか１個の炭素原子を介して、存在するならば、窒素原子を介して、分子の他の部分に結合することも可能である。
【００３０】
特に、該３ないし７員のヘテロシクロアルキルは、２、３、４または５個の炭素原子、ならびに上記のヘテロ原子含有基（“３ないし７員のヘテロシクロアルキル”）の１個またはそれ以上を含み得て、より具体的には、該ヘテロシクロアルキルは、４または５個の炭素原子、ならびに上記のヘテロ原子含有基（“５ないし７員のヘテロシクロアルキル”）の１個またはそれ以上を含み得る。
【００３１】
特に、それに限定されるべきではないが、該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソｌイニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であり得る。要すれば、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合環であり得る。
【００３２】
該ヘテロシクリルは、二環式環、例えば、それに限定されるべきではないが、５，５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）環、または５，６員の二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環であり得る。
【００３３】
上記の通り、該窒素原子含有環は、部分的不飽和であり得て、すなわち、それは１個またはそれ以上の二重結合を含み得て、例えば、それに限定されるべきではないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル環であるか、または、例えば、ベンゾ縮合環、例えば、それに限定されるべきではないが、ジヒドロイソキノリニル環であり得る。
【００３４】
用語“アリール”は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族性または部分的芳香族性の単、二または三環式炭化水素環（“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基）を意味すると理解され、特に６個の炭素原子を有する環（“Ｃ６−アリール”基）、例えばフェニル環；または、ビフェニル基、または９個の炭素原子（“Ｃ９−アリール”基）を有する環、例えばインダニルもしくはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（“Ｃ１０−アリール”基）、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（“Ｃ１３−アリール”基）、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（“Ｃ１４−アリール”基）、例えばアントラニル基である。アリール基の特定の例は、以下の可能性のある構造の１つである：
【化２】
2013542214.tif 000004
［式中、ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）であり、＊は、該アリール基の分子の他の部分との結合点を示す］。
【００３５】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個、特に５または６または９または１０個の原子の環原子を有する、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系（“５ないし１４員のヘテロアリール”基）を意味すると理解され、それは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、同一または異なっていてよく、該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらにそれぞれの場合に、ベンゾ縮合されていてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；または、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル(azocinyl)、インドーリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；または、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニルなどから選択される。
【００３６】
一般的に、かつ他に特に記載されない限り、ヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリーレンラジカルは、全ての可能性のあるその異性体形態、例えばその位置異性体を含む。故に、例えば幾つかの非限定的例示として、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含むか；または、用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００３７】
本明細書で用いる用語“Ｃ１−Ｃ６”、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”、または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義における“Ｃ１−Ｃ６”は、限定された数の炭素原子、１〜６、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。該用語“Ｃ１−Ｃ６”はその中に含まれる任意の下位範囲、たとえば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；より具体的には、Ｃ１−Ｃ４；“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合には、より具体的にＣ１−Ｃ２であると更に理解されるべきである。
【００３８】
同様に、本明細書で用いる用語“Ｃ２−Ｃ６”、例えば“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義における“Ｃ２−Ｃ６”は、限定された数の炭素原子、２〜６、すなわち、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、その中に含まれる任意の下位範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特にＣ２−Ｃ３であると更に理解されるべきである。
【００３９】
さらに、本明細書で用いる用語“Ｃ３−Ｃ６”、例えば“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義における“Ｃ３−Ｃ６”は、限定された数の炭素原子、３〜６、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、その中に含まれる任意の下位範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６であると更に理解されるべきである。
【００４０】
用語“置換”は、記載される原子上の１個またはそれ以上の水素が、示された基から選択される置換基で置換されることを意味する。ただし、存在状況下で記載される原子の通常の原子価を超えることはなく、該置換が安定な化合物をもたらす。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが結果として安定な化合物をもたらす場合のみ、許容される。
【００４１】
用語“所望により置換されていてよい”は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００４２】
環系置換基は、芳香族系または非芳香環系と結合する置換基を意味し、それは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する。
【００４３】
本明細書で用いる、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における、用語“１回または複数回”は、「１、２、３、４または５回、具体的には１、２、３または４回、より具体的には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回」を意味するものと理解される。
【００４４】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で用いられるとき、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物などを意味するとも解釈される。
【００４５】
“安定な化合物”または“安定な構造”なる語は、反応混合物からの有用な純度での単離、および効果的な治療剤への剤形化に対する十分な耐久性を有する化合物を意味する。
【００４６】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１個または複数の不斉中心を含有しうる。不斉炭素原子は、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、および複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。ある場合には、非対称はまた、所定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換された芳香族環に隣接している中心結合についての制限された回転のために存在し得る。
【００４７】
環上の置換基はまた、シス型またはトランス型のいずれかで存在し得る。（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）全ての該立体配置が本発明の範囲内に含まれることを意図される。
【００４８】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なまたは部分的に純粋な異性体および立体異性体またはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野にて周知の標準的技法によって達成され得る。
【００４９】
光学異性体は、従来方法にしたがって、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成または共溶媒ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物の分割により得られ得る。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当該技術分野にて公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法によって、その物理的および／または化学的相違点に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離され得る。次いで、光学的に活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から解離される。光学異性体の異なる分離法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、従来の誘導体化の有無に関わらない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用に関する。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、多数の他のもの、通常選択可能なあらゆるものの中からＤｉａｃｅｌ、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪによって製造される。誘導体化の有無に関わらない、酵素的分離もまた有用である。同様に、本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発物質を利用するキラル合成によって得られ得る。
【００５０】
相互に異なる種類の異性体を限定するために、ＩＵＰＡＣ命名規則Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Pure Appl Chem 45, 11−30, 1976）が用いられる。
【００５１】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の割合の、該立体異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のあらゆる可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な従来の方法、例えば、クロマトグラフィー、とりわけキラルクロマトグラフィーなどによって達成され得る。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、１Ｈ 互変異性体、もしくは２Ｈ 互変異性体として、または２種の互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るか、あるいは例えばトリアゾール部分は、１Ｈ 互変異性体、２Ｈ 互変異性体、もしくは４Ｈ 互変異性体、または該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ 互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化３】
2013542214.tif 000005
として存在し得る。
【００５３】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の割合の、該互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のあらゆる可能な互変異性体を含む。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されていることが定義される、Ｎ−オキシドとして存在し得る。本発明は、あらゆる可能な該Ｎ−オキシドを含む。
【００５５】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩、および共沈物に関する。
【００５６】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在し得る。ここで、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的または非化学量論的割合で存在し得る。化学量論的溶媒和物、例えば、水和物の場合には、ヘミ、（セミ）、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタなどの溶媒和物または水和物それぞれが、生じ得る。本発明は、あらゆる該水和物または溶媒和物を含む。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、遊離形で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在し得るか、あるいは塩の形態で存在し得る。該塩は、薬学分野において慣習的に用いられる、任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、具体的には任意の医薬上許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００５８】
「医薬上許容される塩」なる語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を示す。例えば、S.M.Bergeらの“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照のこと。
【００５９】
適当な本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、鎖中または環中に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、または硝酸との酸付加塩、あるいは有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。
【００６０】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学上許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック（ｓｏｖａｋ）−塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化されてもよい。
【００６１】
当業者であれば、本願化合物の酸付加塩が、多数の公知の方法のいずれかを介して該化合物と適当な無機または有機酸との反応によって調製され得ることをさらに認識し得る。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６２】
本発明は、単塩として、または任意の割合の、該塩の任意の混合物として本発明の化合物のあらゆる可能な塩を含む。
【００６３】
本明細書で用いる用語“インビボ加水分解性エステル”なる語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、親酸またはアルコールを産生するためにヒトまたは動物の体内で加水分解される薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに対する適当な薬学的に許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００６４】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エスエルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を得るために分解する関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを得るため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、かかる全てのエステルを包含する。
【００６５】
さらに、本発明は、単一の多形体として、または任意の割合の、２種以上の多形体の混合物として、本発明の化合物のあらゆる可能な結晶形、または多形体を含む。
【００６６】
第二の面において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物（式中、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
【００６７】
第三の面に従い、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物（式中、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基；
Ｒ２が、臭素またはヨウ素原子、またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
【００６８】
第四の面に従い、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基；
Ｒ２が、臭素またはヨウ素原子、またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物を包含する。
【００６９】
第五の面に従い、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物（式中、
Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または−ＯＨ基；
Ｒ２が、ヨウ素原子またはＣ２−アルキニル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物または溶媒和物を包含する。
【００７０】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または３ないし７員のヘテロシクロアルキル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
−ハロゲン原子、または
−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ’基である）化合物に関する。
【００７１】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基である）で示される化合物に関する。
【００７２】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基であり、
該基は、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または−ＯＨ基である）で示される化合物に関する。
【００７３】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または−ＯＨ基である）で示される化合物に関する。
【００７４】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、以下から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているアリール基：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、または−ＯＨ基である）で示される化合物に関する。
【００７５】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００７６】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、臭素またはヨウ素原子、またはＣ２−アルキニル基である）で示される化合物に関する。
【００７７】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：式中、
【００７８】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、ヨウ素原子またはＣ２−アルキニル基である）で示される化合物に関する。
【００７９】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２がヨウ素原子である）で示される化合物に関する。
【００８０】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２がＣ２−アルキニル基である）で示される化合物に関する。
【００８１】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、３ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、同一または異なり、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、ハロゲン原子、シアノまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで１回またはそれ以上置換されていてよい）で示される化合物に関する。
【００８２】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８３】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３が水素原子である）で示される化合物に関する。
【００８４】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８５】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８６】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８７】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ”が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８８】
上記の面のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である）で示される化合物に関する。
【００８９】
本発明が、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の本発明の任意の態様内の任意の部分的な組み合わせ（sub−combination）に関すると理解されるべきである。
【００９０】
さらなる面において、本発明は、下記の本明細書の実施例欄に開示されている一般式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００９１】
別の面によれば、本発明は、本発明の化合物の調製方法、本明細書に記載の工程を含む方法を包含する。
【００９２】
さらなる面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の調製において、特に本明細書に記載の方法において有用である中間化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（２）：
【化４】
2013542214.tif 000006
［式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）に定義される通りである］
で示される化合物を包含する。
【００９３】
さらなる別の面において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の製造のための、一般式（２）で示される中間体化合物の使用を包含する。
【００９４】
実験の詳細および一般的製法
以下の表は、本明細書中および実施例において用いられる略語を列記する。
【表１】
2013542214.tif 000007
【００９５】
一般的製造方法
次のパラグラフにおいて、本発明の重要な中間体および化合物の合成についての詳細な一般的製造法が記載されている。
【００９６】
以下に記載のスキームおよび方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路を記載するが、それに限定することを意図されない。スキームに例示される変換反応の順序は様々な様式で変更され得ることは当業者に明らかである。スキームに例示される変換反応の順序は、それ故、それに限定することを意図されない。更に、置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の何れかの相互転換は、例示の変換反応の前および／または後に行われてよい。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応であり得る。これらの変換反応としては、置換基の更なる相互転換を可能にする官能性を導入するものが挙げられる。適当な保護基およびその導入および開裂は、当業者に周知である（例えば、T.W. Greene およびP.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。特定の例が、以下のパラグラフに記載される。
【００９７】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法は、スキーム１に記載される。
スキーム１
【化５】
2013542214.tif 000008
【００９８】
スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）に定義の通りの意味を有し、Ｘはハロゲン原子である）の一般的製造方法を示す。化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、市販されているか、または当業者に理解され得る通り、パブリックドメイン (public domain)から利用可能な方法に従い製造され得る。
【００９９】
式（Ａ）の３，５−ジハロイソニコチン酸を、−７８℃ないし室温までの範囲の温度で、好ましくは室温で、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウムのような好適な塩基の存在下、例えば、ＴＨＦのような適当な溶媒系中、一般式（Ｂ）の好適に置換された２−フルオロ−アニリンと反応させて、一般式（１）の３−ハロ−５−［（２−フルオロ−４−Ｒ２）アミノ］イソニコチン酸中間体を得る。
【０１００】
次いで、一般式（１）の中間体を、室温ないし反応溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温で、例えば、Ｎ，Ｎ，−カルボニルジイミダゾールのような好適な活性剤の存在下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒系中、一般式（Ｃ）の適当なアミン、例えばアンモニアと反応させることにより、一般式（２）の中間体に変換させる。
【０１０１】
一般式（２）の中間体を、室温ないし反応溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、例えば炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下、好適な一般式（Ｄ）のアルコール、例えば、５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンと反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０２】
一般式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２に記載の方法に従い合成され得る。一般式Ｅの化合物は市販されている。
スキーム２
【化６】
2013542214.tif 000009
【０１０３】
スキーム２は、一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）に定義の意味を有する）の化合物の製造のための、別の一般的製造方法である。ＰＧは、“好適な保護基”を示し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。Ｙは、炭素原子またはＳ＝Ｏ基である。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【０１０４】
一般式（２）の中間体を、室温ないし反応溶媒の沸点までの温度で、例えば、炭酸セシウムのような適当な塩基の存在下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒系中、一般式（Ｅ）の適当に保護された置換フェノール、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートと反応させることにより、一般式（３）の中間体に変換させる。
【０１０５】
一般式（３）の中間体を、室温ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えば、ＤＣＭのような好適な溶媒中、例えば、ＴＦＡのような好適な酸の存在下、当業者に公知の手段による保護基の切断、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の切断により、一般式（４）の中間体に変換させる。
【０１０６】
次いで、一般式（４）の中間体を、０℃ないし室温までの範囲の温度で、例えば、ピリジンのような好適な溶媒中、例えば、ピリジンのような好適な塩基の存在下、好適な塩化スルホニルまたは一般式（Ｆ）のカルボン酸塩化物、例えば、イソプロピルスルホニルクロライドと反応させて、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【０１０７】
一般式（Ｉｂ）の化合物を、スキーム３に記載の方法に従い合成することができる。一般式Ｇの化合物は市販されている。
スキーム３
【化７】
2013542214.tif 000010
【０１０８】
スキーム３は、一般式（５）の中間体（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）に定義の通りの意味を有し、Ｑ、Ｑ’およびＱ”は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基または１−２個のアルキレン基である）のジヒドロキシル化により、環を形成する、一般式（Ｉｂ）の化合物のより具体的な製造方法を示し、それは、Ｑ’およびＱ”が共にシクロアルケニル環を形成し得ることと理解される。
【０１０９】
スキーム１および２に記載の方法ならびに本明細書に具体的に記載の方法と類似の方法（以下参照）により入手可能な一般式（５）の合成中間体を、ジヒドロキシル化して、一般式（Ｉｂ）の例示化合物を得る。オレフィンのジヒドロキシル化のための条件は、当技術分野で周知であり、化学量論量の四酸化オスミウムまたはアルカリ性過マンガン酸カリウムの使用を含む。あるいは、触媒量の四酸化オスミウムは、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはフェリシアン化カリウム  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６のような化学量論量の酸化剤と併用され得る。任意に、例えば、ＤＭＡＰのようなプロモーターが、この変換を促進し得て、それは、例えば、アセトンのような好適な溶媒中で行われる。記載された条件が、ラセミ形態の対応するジオールを提供するのに対して、オレフィンの立体選択的ジヒドロキシル化は、当技術分野で公知の条件下で、シャープレス不斉ジヒドロキシル化（ＳＡＤ）反応を用いて達成され得る（Chem. Rev. 1994, 94, 2483を参照のこと）。
【０１１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記載の方法に従い、一般式（Ｉｃ）の化合物に変換され得る。
スキーム４
【化８】
2013542214.tif 000011
【０１１１】
スキーム４は、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）に定義の意味を有し、Ｒ＊は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基または水素原子を示す）に変換するための一般的方法を示す。
【０１１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のカップリング反応、好ましくは、薗頭カップリングまたは薗頭タイプのカップリング反応により、アセチレンまたはアセチレン等価物を用いて一般式（Ｉｃ）の化合物に変換される（以下参照）。
【０１１３】
ヨードまたはブロモ含有中間体、例えば一般式（Ｉ）の化合物を、触媒量の、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドのようなＰｄ触媒、触媒量のヨウ化銅、ＤＭＦのような溶媒ならびに所望により、例えば、トリアルキルアミン塩基のような塩基の存在下で、アセチレンと反応させて、対応するアルキン誘導体（Ｉｂ）を形成させる。あるいは、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）アセチレンのようなモノ−トリアルキルシリル−保護されたアセチレンを、上記の条件下、薗頭タイプのカップリング反応に用い得て、次いで、例えば、メタノール中のフッ化テトラブチルアンモニウムまたは炭酸カリウムで処理して、トリアルキルシリル基を切断する。あるいは、薗頭タイプのカップリング反応における塩基としてフッ化テトラブチルアンモニウムを用いることにより、ＴＭＳアセチレンのカップリングおよびＴＭＳ基の切断を、ワンポット転換で達成し得る。アルキンおよびトリアルキルシリルアルキンを用いる、（ヘテロ）アリールハライドの遷移金属で触媒されるカップリングは、当技術分野で周知である（例えば、(a) Chinchilla, R.； Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874； (b) Negishi, E.−i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979； ならびに、(c) Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4256； (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 2535 およびそれらの参照文献； (e) Chem. Commun. 2004, 17, 1934を参照のこと）。種々のパラジウム触媒／共触媒／リガンド／塩基／溶媒の組み合わせが、両方のカップリングパートナー上の広範な一連のさらなる官能基を考慮するために、必須の反応条件の微調整を許可する科学文献に記載されている（上記に引用された文献中の引用文献を参照のこと）。さらに、例えば、亜鉛アセチリド、アルキニルマグネシウム塩またはアルキニルトリフルオロボロン酸塩を用いる最近開発された方法が、この方法の範囲をさらに広げる。
【０１１４】
具体的な実験の記載
以下の実験欄におけるＮＭＲピーク型は、スペクトルに現れるように示されており、起こり得る高次効果は考慮されていない。化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  バージョン  １２．０１を用いて作成された。ある場合には、一般に認められた名称の商業的に入手可能な試薬を用いた。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを所望により装備していてもよいＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンで実施され得る。マイクロ波加熱を用いる報告された反応時間は、所定の反応温度に達した後の一定の反応時間として理解されることを意図する。本発明の方法により製造される化合物および中間体は精製を必要とすることがあり得る。有機化合物の精製は、当業者によく知られており、同一の化合物を精製するのに幾つかの方法が存在し得る。ある場合には、精製が必要ないことがある。ある場合には、化合物は結晶化により精製され得る。ある場合には、不純物は好適な溶剤を用いて撹拌除去され得る。ある場合には、化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、たとえば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ、たとえば、Separtisからの、たとえば、Isolute（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはIsolute（登録商標）フラッシュＮＨ２ シリカゲルを、Isolera autopurifier (Biotage)と組み合わせて用い、そして、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／エタノールの勾配液のような溶離液を用いて精製され得る。ある場合には、化合物は分取ＨＰＬＣにより、例えば、ダイオードアレイディテクターおよび／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメータを装備したWatersのautopurifierを、適切な予め充填された逆相カラムと組み合わせ、そして水およびアセトニトリルの勾配液のような溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアなどの添加剤を含んでいてよい）を用いて精製され得る。ある場合には、上記のとおりの精製方法は、塩の形態で十分な塩基性または酸性である本発明の化合物を提供することができ、例えば、十分な塩基性である本発明の化合物の場合には、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を提供し、または、例えば、十分な酸性である本発明の化合物の場合には、アンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に知られている種々の方法によって、遊離塩基または遊離酸の形態にそれぞれ変換されても、または、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用されてもよい。本明細書中に記載されるとおりに分離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも単一形態でなく、該化合物は特定の生物学的活性を定量するために生物学的アッセイを行い得ることが理解されるべきである。
【０１１５】
以下の実施例に記録される収率は、最小モル容量で用いられた出発物質に基づいている。外気および湿気感受性液体および溶液を、シリンジまたはカニューレを介して移し、ゴム隔膜を介して反応槽に加えた。商用グレードの反応材および溶媒はさらに精製することなく用いられた。用語“真空下で濃縮した”は、約１５ｍｍのＨｇの最低圧力でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を示す。あらゆる温度は、セ氏温度（℃）で訂正せずに記録される。
【０１１６】
本発明をより理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。本明細書に記載のあらゆる刊行物は、その全体を出典明示により本明細書に包含される。
【０１１７】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件：
以下の具体的な実験欄に記載するＬＣ−ＭＳ−データは、（他に特記されない限り）以下の条件を示す：
【表２】
2013542214.tif 000012
【０１１８】
分取ＨＰＬＣ条件：
以下の具体的な実験欄に記載する“分取ＨＰＬＣによる精製”は、以下の条件を意味する（他に特記されない限り）：
分析：
【表３】
2013542214.tif 000013
【０１１９】
製造：
【表４】
2013542214.tif 000014
【０１２０】
キラルＨＰＬＣ条件：
以下の具体的な実験欄に記載するキラルＨＰＬＣデータは、以下の条件を意味する：
分析：
【表５】
2013542214.tif 000015
【０１２１】
製造：
【表６】
2013542214.tif 000016
【０１２２】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件：
以下の具体的な実験欄に記載する“（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製”は、Biotage Flashmaster IIまたはIsolera （ＳＰ４）精製システムの使用を意味する。技術的な記載に関しては、ウェブ上のwww.biotage.com,“Biotage product catalogue”を参照のこと。
【０１２３】
旋光度の測定条件：
旋光度を、ＤＭＳＯ中、５８９ｎｍ波長、２０℃、濃度  １．００００ｇ／１００ｍｌ、積分時間  １０秒、フィルム厚  １００．００ｍｍで測定した。
【０１２４】
合成中間体
中間体１．Ａ
３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチン酸の製造
【化９】
2013542214.tif 000017
２５ｇの３，５−ジフルオロイソニコチン酸（１５７．１４１ｍｍｏｌ、１当量）および３７，２４５ｇの２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１５７．１４１ｍｍｏｌ、１当量）を、１２７５，５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。該混合物を氷浴を用いて＋３℃まで冷却し、そこに４７１．４２２ｍＬのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ；４７１．４２２ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくり添加した。該塩の添加の完了後、反応混合物を室温まで温め、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、８００ｍｌ）とジクロロメタンの間に分配させた。分離した有機相を水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した（２Ｎ、各３００ｍｌ）。合わせた水相を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（濃、２２２ｍｌ）でｐＨ＝２に達するまで処理した。得られた黄色懸濁液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、沈殿を濾過により集めて、５．１５ｇ（１３．０１ｍｍｏｌ、８％）の分析的に純粋な標的化合物を黄褐色がかった（tanish）固体として得た。さらに、有機濾液が懸濁液として形成された。この沈殿も濾過により集め、ジクロロメタンで２回濯いだ。沈殿を水（４００ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（濃、２０ｍｌ）でｐＨ＝１に達するまで処理した。得られた黄色懸濁液を室温で１８時間撹拌し、その後、沈殿を濾過により集めて、２８．２７ｇ（７１．４１ｍｍｏｌ、４５％）の分析的に純粋な標的化合物を黄色がかった固体として得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 7.15 (t, 1H), 7.47 (dbr, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.04−8.17 (m, 2H), 8.68 (sbr, 1H)．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分
ＭＳ ＥＳ＋：３７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
中間体２．Ａ
３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化１０】
2013542214.tif 000018
５．０００ｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチン酸（１３．２９４ｍｍｏｌ、１当量）および４．９８０ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０．７１０ｍｍｏｌ、２．３１当量）を、丸底フラスコ中に計り入れた。６５０ｍＬの乾燥ＤＭＦを窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、氷浴中で３℃まで冷却し、次いでアンモニア（水中、２５重量％）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られたスラリーを濾過により集め、沈殿を水で濯ぎ、次いで真空下で乾燥させて、２．５４ｇ（６．３６ｍｍｏｌ、４８％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 7.13 (dt, 1H), 7.44 (dbr, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.05−8.18 (m, 3H), 8.34 (sbr, 1H).
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１３分
ＭＳ ＥＳ＋：３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例】
【０１２６】
実施例化合物
実施例１
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）オキシ］イソニコチンアミドの製造
【化１１】
2013542214.tif 000019
１００ｍｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド（０．２５１ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ中に溶解し、次いで、２４５ｍｇの炭酸セシウム（０．７５２ｍｍｏｌ、３当量）および４５ｍｇの５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．３０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃の浴温度で３日間、撹拌した。その後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）の間に分配させた。相を分け、水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１、各３０ｍｌ）で２回、再抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、３３％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 6.81 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (br. dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H),  7.95 (br. s, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.06−8.15 (m, 2H), 11.71 (br. s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１６分
ＭＳ  ＥＳ＋：５０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−カルバモイル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］カルバメートの製造
【化１２】
2013542214.tif 000020
３１ｍｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド（０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）および１７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）を、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで、８１ｍｇの炭酸セシウム（０．２４８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物をさらに３日間、５０℃の浴温度で撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン（各１０ｍｌ）で２回再抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、３０％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．３９分
ＭＳ  ＥＳ＋：５６５．４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例３
３−（３−アミノフェノキシ）−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化１３】
2013542214.tif 000021
８４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−カルバモイル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］カルバメート（１，４８８ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、８ｍＬのジクロロメタン中に熔解した。次いで、１．６ｍｌのＴＦＡを添加し、褐色がかった溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、４ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を４時間撹拌すると、懸濁液が形成し、それを濾過した。沈殿を真空下で乾燥させて、６１５ｍｇの分析的に純粋な標的化合物（１．，４８８ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色がかった固体として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 5.24 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.43 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.94 (br. s, 2H), 8.08−8.12 (m, 1H), 8.24 (br. s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１７分
ＭＳ  ＥＳ＋：４６４．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例４
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−｛３−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝イソニコチンアミドの製造
【化１４】
2013542214.tif 000022
１５０ｍｇの３−（３−アミノフェノキシ）−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド（０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、２ｍＬのピリジン中に溶解し、次いで、６９ｍｇのイソプロピルスルホニルクロライド（０．４８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン（各２０ｍｌ）で２回再抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥させ、真空下で濃縮した。液体残渣を４ｍｌのトルエン中に溶解し、真空下で再び濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、４５ｍｇの分析的に純粋な標的化合物（０．０７ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 1.20 (d, 6H), 2.38−2.56 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.91−7.00 (m, 2H), 7.12 (dt, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 8.12−8.16 (m, 2H), 9.88 (br. s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２３分
ＭＳ  ＥＳ＋：  ５７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
以下の実施例化合物５から１０は、３−（３−アミノフェノキシ）−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドを、一般法１と同様の方法で、ピリジンの存在下、それぞれ商業的に利用可能な塩化スルホニルおよびカルボン酸塩化物で処理して製造した。
【化１５】
2013542214.tif 000023
【化１６】
2013542214.tif 000024
【０１３１】
実施例１１
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［（４−メチルペント−３−エン−１−イル）オキシ］イソ−ニコチンアミドの製造
【化１７】
2013542214.tif 000025
５００ｍｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド（０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで、１２２５ｍｇの炭酸セシウム（３．７５９ｍｍｏｌ、３当量）および１２５ｍｇの４−メチル−３−ペンテン−１−オール（０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃の浴温度で２４時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物ををさらに２日間７０℃の浴温度で撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに１２５ｍｇの４−メチル−３−ペンテン−１−オール（０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）および４０８ｍｇの炭酸セシウム（０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をさらに２日間７０℃の浴温度で撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回再抽出した（各５０ｍｌ）。合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、１時間撹拌し、沈殿を濾過により集めた後、真空下で乾燥させて、２５２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ、４２％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．４２分
ＭＳ  ＥＳ＋：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例１２
３−［（３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化１８】
2013542214.tif 000026
２５２ｍｇの３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［（４−メチルペント−３−エン−１−イル）オキシ］イソニコチンアミド（０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）を、３６ｍｌのアセトン中に溶解し、６ｍｌの水を添加して、懸濁液を形成した。次いで、４５４ｍｇのＮ−メチル−モルホリノ−Ｎ−オキシド（３．８７５ｍｍｏｌ、７当量）および５５５μｌの四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ．−ブタノール中、２．５重量％、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、形成した懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各５０ｍｌの水およびジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）の間に分配させた。水相を分け、ジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で２回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮し、２７２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１００％）の分析的に純粋な、さらに精製する必要のない標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 1.00 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.25−3.36 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.41(br. d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.99−8.06 (m, 2H), 8.78 (s, 1H)．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０５分
ＭＳ  ＥＳ＋：４９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例１３
３−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−（｛２−フルオロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アミノ）イソニコチンアミドの製造
【化１９】
2013542214.tif 000027
７４５ｍｇの３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−［３−（プロピオニルアミノ）フェノキシ］イソニコチンアミド（１．３３９ｍｍｏｌ；１当量）を、窒素雰囲気下で、１３．５ｍｌのトリエチルアミン中に懸濁した。次いで、７０ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．２６８ｍｍｏｌ、０．２当量）、３１ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０５４ｍｍｏｌ、０．０４当量）および１０ｍｇのヨウ化銅（０．０５４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を連続して添加した。５分間撹拌後、１．１ｍｌのトリメチルシリルアセチレン（８．０３４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、得られた混合物を６０℃の浴温度で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２６２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、３５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．４６分
ＭＳ  ＥＳ＋：５２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例１４
３−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化２０】
2013542214.tif 000028
２５８ｍｇの３−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝−５−（｛２−フルオロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アミノ）イソニコチンアミド（０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、４ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。次いで、０．５ｍｌのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと半濃縮した炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、４５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 1.15 (t, 3H), 3.09 (q, 2H), 4.14 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90−6.98 (m, 2H), 7.16−7.39 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.22−8.28 (m, 2H), 9.92 (s, 1H)．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１３分
ＭＳ  ＥＳ＋：４５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例１５
３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−５−メトキシイソニコチンアミドの製造
【化２１】
2013542214.tif 000029
１４０ｍｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド（０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７５℃の浴温度まで冷却し、そこへ１８ｍｇのナトリウムメトキシド（０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温になるまで静置した。その後、混合物を８０℃の浴温度で３日間撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに１８ｍｇのナトリウムメトキシド（０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を８０℃の浴温度でさらに１日撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各２０ｍｌの水とジクロロメタンの間に分配した。水相を分け、ジクロロメタンで２回再抽出した（各２０ｍｌ）。合わせた有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、５１％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (300MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝ 3.89 (s, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.40 (br. d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 8.00−8.05 (m, 2H), 8.59 (s, 1H)．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０９分
ＭＳ  ＥＳ＋：３８７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化２２】
2013542214.tif 000030
１００ｍｇの３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチン酸（０，２６６ｍｍｏｌ、１当量；中間体１Ａ）を、２ｍＬのＤＭＦ中に懸濁し、次いで、２８，７５４ｍｇの１，２−ジアミノベンゼン（０，２６６ｍｍｏｌ、１当量）、２１５，３３９ｍｇのＨＡＴＵ（０，５６６ｍｍｏｌ、２．１３当量）および７３，１９６ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，５６６ｍｍｏｌ、２．１３当量）を添加し、撹拌を５０℃の温度で１８時間継続した。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの塩水の間に分配させた。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相をシリコンフィルター上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６９ｍｇの標的化合物を７２％ＵＶ−純度で得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２９分
ＭＳ  ＥＳ＋：４６６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例１７
Ｎ−（２−アセトアミドフェニル）−３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミドの製造
【化２３】
2013542214.tif 000031
６９ｍｇのＮ−（２−アミノフェニル）−３−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］イソニコチン−アミド（０，１４８ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、１ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで、０．５９２ｍｌのヘキサメチルジシラザン溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、４当量）を添加し、撹拌を室温で１８時間継続した。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルと１５ｍｌのＨＣＬ水溶液（１Ｍ）の間に分配させた。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相を２０ｍｌの塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、１９％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.97 (s, 3H), 7.10 (td, 1H), 7.13 − 7.21 (m, 2H), 7.39 − 7.49 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (br. s, 1H),  9.48 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２１分
ＭＳ  ＥＳ＋：５０９．１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の何れかの方法により、本明細書に記載の何れかの塩に変換させることができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知の何れかの方法により、遊離化合物に変換され得る。
【０１３９】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者に投与されることにより、所望の薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないように活性成分の効果的な活性と一致する濃度で患者に対し比較的毒性がなく、かつ、無害な担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは、成果を挙げるかまたは処置されている特定の病状に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、局所的、経鼻的、点眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的に即放性、徐放性および持続放出性製剤を含む、任意の有効な常套的投与量単位形態を用いて当該分野にて周知の薬学的に許容される担体と共に投与され得る。
【０１４０】
経口投与のために、化合物は、固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルジョン中に処方され得て、医薬組成物の製造のために当該技術分野に周知の方法に従って調製され得る。固体単位投与量剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含有する通常の硬または軟シェルゼラチン型であるカプセル剤であり得る。
【０１４１】
別の態様において、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、投与後の錠剤の分解および溶解を補助するための崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグァーガム、トラガカントゴム、錠剤顆粒の流れを改善し、錠剤ダイスおよびパンチの表面に対する錠剤物質の接着を防止するための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を増強し、それらを患者により許容されるようにするための、染料、着色剤、および香味剤、例えば、ハッカ油、冬緑油、またはチェリー香味剤と組み合わせて、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチと錠剤化され得る。経口液体投与量形態に用いるための適当な添加剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加の有無に関わらず、リン酸二カルシウムならびに希釈剤、例えば、水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の物質は、コーティング剤として存在し得るか、または投与量単位の物理的形状を改良し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはそれらの両方で被覆され得る。
【０１４２】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の防腐剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記されているもので例示されている。さらなる添加剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた、存在していてよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、液体パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（１）天然由来のゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然由来のリン脂質、例えば、大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１４４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中、あるいは鉱油、例えば、液体パラフィン中で活性成分を懸濁化することによって処方され得る。油性懸濁液は、濃化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどを含み得る。懸濁液はまた、１種または複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル；１種または複数の着色剤；１種または複数の香味剤；および１種または複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有し得る。
【０１４５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、および防腐剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、および香味剤および着色剤を含み得る。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石けんもしくは洗剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の薬学的アジュバントの添加の有無に関わらず、滅菌液または液体の混合液、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る、薬学的担体との好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注射剤形として、非経腸的、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、または腹腔内投与され得る。
【０１４７】
本発明の非経腸製剤に用いられ得る油の例は、石油、動物油、植物油、または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石けんには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、および酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホコハク酸塩；非イオン性洗剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオナート、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１４８】
本発明の非経腸組成物は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有し得る。防腐剤および緩衝剤はまた、有利に用いられ得る。注射部位での刺激を最小限するかまたは取り除くために、かかる組成物は、好ましくは約１２〜１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一成分であり得るかまたは所望のＨＬＢを有する２種もしくは複数の成分の混合物であり得る。
【０１４９】
非経腸製剤中に用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル群、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤との高分子量付加物である。
【０１５０】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然由来のフォスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる分散剤または湿潤剤などを用いて公知の方法に従って処方され得る。
【０１５１】
滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁化剤として用いられる。この目的ため、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に用いられ得る。
【０１５２】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と常温では固体だが、直腸温では液体である適当な無刺激性の添加剤を混合することによって調製され得るため、直腸中で溶けて薬物を放出し得る。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１５３】
本発明の方法にて用いられる別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を用いた。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために用いられ得る。医薬物の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において公知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許番号第５，０２３，２５２号（参照により本明細書に包含される）を参照のこと）。かかるパッチ剤は、医薬の連続的、パルス、またはオンデマンド送達のために構成され得る。
【０１５４】
非経腸投与用制御放出型製剤には、当該分野にて公知である、リポソーム、高分子ミクロスフェアおよび高分子ゲル製剤が含まれる。
【０１５５】
機械的送達デバイスを介して患者に医薬組成物を導入するのが望ましいかまたは必要であり得る。医薬の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該分野において公知である。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接法は、通常、血液脳関門をバイパスするために患者の心室系への薬物送達カテーテルの挿入に関与する。身体の特定の解剖領域への薬物の輸送のために用いられる、かかる移植型送達システムの１つは、１９９１年４月３０日発行の米国特許番号第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１５６】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と称される、他の常用の薬学的に許容される化合物成分を含み得る。適当な投与量形態においてかかる組成物を調製するための常套的製法が利用され得る。かかる成分および製法には、以下の文献（その各々は参照により本明細書に包含される）に記載されるものが含まれる：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238−311； Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)−Part−1” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324−349；および、 Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166−171。
【０１５７】
その目的とする投与経路のための組成物を処方するのに適当なものとして用いられうる一般的に用いられる薬学的成分には、以下のものが含まれる：
酸性化剤（例えば、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例えば、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例えば、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
【０１５８】
エアゾール噴射剤（例えば、限定されるものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられる）；
空気置換剤（例えば、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌性保存剤（例えば、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗菌性保存剤（例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
【０１５９】
抗酸化剤（例えば、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合剤（例えば、限定されるものではないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝化剤（例えば、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例えば、限定されるものではないが、アカシアシロップ剤、芳香族シロップ剤、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ剤、ココアシロップ剤、オレンジシロップ剤、シロップ剤、トウモロコシ油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
【０１６０】
キレート剤（例えば、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例えば、限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび酸化鉄レッドが挙げられる）；
清澄剤（例えば、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例えば、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レクチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられる）；
封入剤（例えば、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
【０１６１】
香味剤（例えば、限定されるものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例えば、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例えば、限定されるものではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例えば、限定されるものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例えば、限定されるものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達用）（例えば、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪酸アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられる）
【０１６２】
可塑剤（例えば、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例えば、限定されるものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例えば、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられる）；
坐剤基剤（例えば、限定されるものではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
懸濁化剤（例えば、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる）；
【０１６３】
甘味剤（例えば、限定されるものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる）；
錠剤抗接着剤（例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤結合剤（例えば、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例として、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤の被覆剤（例えば、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが挙げられる）；
錠剤の直接圧縮賦形剤（例えば、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる）；
【０１６４】
錠剤の崩壊剤（例えば、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤の流動促進剤（例えば、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤の滑沢剤（例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（opaquant）（例えば、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤の研磨剤（例えば、限定されるものではないが、カルナウバワックスおよび白色ワックスが挙げられる）；
【０１６５】
濃化剤（例えば、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例えば、限定されるものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる）；
粘度増加剤（例えば、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；および
湿潤剤（例えば、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０１６６】
本発明に記載の医薬組成物は、以下の通りに説明され得る：
滅菌静脈注射用（ＩＶ）溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を用いて調製され得て、ｐＨは必要に応じて調整される。溶液を、投与のために滅菌５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍＬまで希釈し、約６０分かけて静脈内注射として投与される。
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇデキストラン４０と共に調製され得る。製剤を、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に滅菌注射食塩水または５％デキストロースで再構成し、それを０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに食塩水または５％デキストロースでさらに希釈し、１５〜６０分かけて静脈内ボーラスまたは静脈内注射のいずれかで投与する。
【０１６７】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液は、筋肉内注射用に調製され得る：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の不水溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
硬シェルカプセル：多数の単位カプセルは、標準的ツーピースの硬ゼラチンカプセル各々に１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。
軟ゼラチンカプセル：活性成分の消化性油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製し得る。
【０１６８】
錠剤：投与量単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド性二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースとなるように、多数の錠剤を常套の製法によって調製する。適当な水性および非水性コーティングは、味をよくするか、品質（elegance）および安定性を改善するかまたは吸収を遅らせるのに適用され得る。
即放性錠剤／カプセル：これらは、常套のおよび新規の方法によって製造された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のための水を含有せずに経口投与される。活性成分を、成分、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料を含有する液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出法によって固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造し得る。
【０１６９】
併用療法
本発明の化合物は、医薬物質単独として、または組合せ剤が許容されない副作用をもたらさない場合に１種もしくは複数の他の医薬物質と組み合わせて投与され得る。本発明はまた、かかる組合せ剤に関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の薬剤など、ならびにそれらの混合物および組合せ剤と併用され得る。他の適応剤としては、抗血管形成剤、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＡＹ ８０−６９４６、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンα、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール（ergamisol）、エストラス（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、モノリン酸５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン−α２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル（kytril）、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ（Mesna）、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノシクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、ミオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアブレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニル、ピオカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ １１９、レビフ（rebif）、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドール、スパルホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シシンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード（zinecard）、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、スカシガイヘモシアニン（keyhole limpet hemocyanin）、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ（ｏｎｃｏ）−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１７１】
組成物に加えられ得る所望の抗過剰増殖剤としては、Merck Index,(1996)の第１１版（参照により本明細書に包含される）において癌化学療法投薬計画に列挙された化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤としては、Goodman and Gilmanらの、The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition),editor Molinoffら、publ.by McGraw−Hill,pages 1225−1287,(1996)（参照により本明細書に包含される）において腫瘍性疾患の処置に用いられることが承認されている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療と組み合わせて投与され得る。癌または他の血管新生疾患の処置および本発明の組成物と友に用いるのに適当なかかるタンパク質治療には、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、β、またはγ）、超作動性モノクローナル抗体、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２−特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファバート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９に基づく放射線免疫療法、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、α粒子放射ラジオアイソトープ結合リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅワクチン、ツコツズマブ・セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン（Javelin）−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトックス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン（Albuferon）、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）、または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが含まれる。タンパク質治療として有用なモノクローナル抗体には、限定されるものではないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ（muromomab）−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ、およびインフリキシマブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下において有用である：
（１）いずれかの薬剤単独の投与に比べて、腫瘍の成長を低下させるのによりよい効果を提供するかまたは腫瘍を除去する、
（２）より少量の投与された化学療法剤の投与を提供する、
（３）単剤化学療法および特定の他の組み合わせ療法で観察されるよりも悪影響が少ない薬理的合併症を伴う患者に十分に耐性である化学療法的処置を提供する、
（４）哺乳動物、とりわけヒトにおいて広域スペクトルの異なる癌種の治療を提供する、
（５）治療患者のより高い応答率を提供する、
（６）標準的化学療法的処置に比べて、処置患者により長い生存期間を提供する、
（７）腫瘍進行により長い時間を提供する、および／または
（８）他の抗癌剤併用が拮抗作用をもたらす既知の事例に比べて、単独で用いられる薬剤のものと少なくとも同等の有効性および耐性結果を提供する。
【０１７６】
放射線に対し細胞を過敏にする方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対し細胞を過敏にするために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、細胞が本発明の化合物で処理されない場合に比べて、細胞がＤＮＡ損傷および細胞死を生じやすくなる。一面において、細胞は、少なくとも１種の本発明の化合物で処理される。
【０１７７】
従って、本発明はまた、細胞に通常の放射線療法と組み合わせて１種または複数の本発明の化合物を投与する、細胞を破壊する方法を提供する。
【０１７８】
本発明はまた、細胞が細胞死をより生じ易くなる方法であって、該細胞を、細胞死をもたらすかまたは誘発するために細胞の処理前に１種または複数の本発明の化合物で処理する方法を提供する。一面において、細胞を１種または複数の本発明の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害または細胞を破壊する目的でＤＮＡ損傷をもたらすために、細胞を、少なくとも１種の化合物、または少なくとも１つの方法、またはその組み合わせで処理する。
【０１７９】
一態様において、細胞は、少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で細胞を処理することによって破壊される。すなわち、細胞が細胞死に過敏になるように１種または複数の本発明の化合物で細胞を処理した後に、細胞を破壊するために細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明に有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外線放射）、発癌物質、および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
別の態様において、ＤＮＡ損傷をもたらすかまたは誘発するために少なくとも１つの方法で細胞を処理することによって、細胞を破壊する。かかる方法には、経路を活性化するとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路を阻害するとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、およびＤＮＡ損傷をもたらす、細胞中の生化学的変化の誘発が含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、細胞中のＤＮＡ修復経路は阻害され、その結果、ＤＮＡ損傷の修復を阻害および細胞中のＤＮＡ損傷の異常蓄積がもたらされ得る。
【０１８１】
本発明の一面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導前に細胞に投与される。本発明の別の面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導が開始した直後に細胞に投与される。
【０１８２】
別の面において、細胞はインビトロである。別の態様において、細胞はインビボである。
【０１８３】
上記の通り、本発明の化合物は、驚くことに、同種（ａｌｌｏ）−ＭＥＫを有効に阻害することが見出されたため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応が、同種−ＭＥＫによってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍の処置または予防のために用いられ得る。
【０１８４】
従って、別の面によれば、本発明は、上記の疾患の処置または予防に用いるための、本明細書に記載および定義の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０１８５】
従って、本発明の別の特定の面は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１８６】
前二段落に記載される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応がＭｐｓ−１によってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍である。
【０１８７】
本発明における、特に、本明細書に用いられる「不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応」における、「不適当な」なる語は、好ましくは、正常に満たないか、または正常を超える反応であって、前記疾患の病理に付随するか、関与するか、またはそれをもたらす反応を意味するものと理解されるべきである。
【０１８８】
好ましくは、使用とは、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍である、疾患の処置または予防におけるものである。
【０１８９】
過剰増殖性疾患の処置方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少など、ならびに／あるいはアポトーシスの誘発に利用され得る。該方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルなどの、障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
【０１９０】
乳癌の例として、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
呼吸器の癌の例として、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
脳癌の例として、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、腎臓、小腸、および唾液腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
肝臓癌の例として、肝細胞癌（線維層板（fibrolamellar）変種を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合肝細胞胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非メラノーマ皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９９】
頭頸部癌には、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴づけられるが、他の哺乳動物における同様の病因でも存在しており、本発明の医薬組成物を投与して処置され得る。
【０２０３】
本明細書全体に記載の用語「処置する」または「処置」は、通常、例えば、疾患または障害、例えば、癌の状態を治療、軽減、低下、緩和、改善することなどを目的とする、対象の管理または治療に用いられる。
【０２０４】
キナーゼ疾患の処置方法
本発明はまた、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に付随する疾患の処置方法を提供するが、これらに限定されない。
【０２０５】
本発明の化合物の有効量は、上記の背景技術部分に記載の疾患（例えば、癌）を含む、かかる疾患を処置するのに用いられ得る。にもかかわらず、かかる癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと疾患の間の関係に関わらず、本発明の化合物で処置され得る。
【０２０６】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」なる語句には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれをコードするポリペプチドの異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例として、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構造上活性なまたは過剰に活性なキナーゼ活性をもたらす変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明はまた、キナーゼ活性、とりわけマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法であって、有効量の本発明の化合物（その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例：エステル）、およびそのジアステレオ異性体を含む）を投与することを含む、方法を提供する。キナーゼ活性は、細胞（例、インビトロ）、または哺乳動物対象、とりわけ処置を必要とするヒト患者の細胞において阻害され得る。
【０２０８】
血管新生疾患の処置方法
本発明はまた、過度のおよび／または異常な血管新生に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０２０９】
血管形成の不適当かつ異所性発現は、生物に有害であり得る。多数の病状は、外部血管の成長に付随する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒら．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚら．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および新生物組織に付随する血液供給の増加は、急速な腫瘍の増大および転移をもたらす、成長を促進する。その上、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の成長は、癌の転移およびその結果としての癌の広がりを促進する、反乱細胞の避難経路を提供する。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または減少させることによって；内皮細胞増殖または血管新生に関与する他の種類を抑制、阻害、低下、減少などさせること、ならびにかかる細胞型の細胞死またはアポトーシスをもたらすことによって、上記の血管新生疾患のいずれかを処置および／または予防するために利用され得る。
【０２１０】
用量および投与
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価することが知られている標準的実験技法に基づき、標準的毒性試験および哺乳動物における上記の病状の処置の決定のための標準的薬理アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの病状を処置するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の処置のために容易に決定し得る。これらの病状の１つの処置において投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いられる剤形、投与経路、処置期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病状の性質および重症度などの検討事項にしたがって大きく変化し得る。
【０２１１】
投与される活性成分の全量は、一般的に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲に及ぶであろう。臨床上有用な投与スケジュールは、１日１ないし３回投与から４週毎に１回投与の範囲であり得る。さらに、患者がある期間薬物を投与しない「休薬期間」は、薬理学的効果および耐性の間の全体的バランスに有用であり得る。単位投与量は、活性成分を約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇ含有していてもよく、１日１回または複数回投与されるか、または１日１回未満しか投与され得ない。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む、注射投与、および注入法の使用のための平均１日投与量は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であり得る。平均１日直腸投薬計画は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であり得る。平均１日膣投薬計画は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であり得る。平均１日局所投薬計画は、好ましくは、１日１〜４回投与される０．１ないし２００ｍｇであり得る。経皮濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するのに必要な濃度であり得る。平均１日吸入投薬計画は、好ましくは、０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ全体重であり得る。
【０２１２】
もちろん、各患者のための特定の開始および継続投薬計画は、担当診断医によって決定される病状の性質および重症度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与期間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組み合わせなどによって変わり得る。所望の治療方法および本発明の化合物またはそのり得る許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投与回数は、通常の処置試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０２１３】
好ましくは、該方法の疾患は、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０２１４】
本発明の化合物は、特に、腫瘍成長および転移の、特に腫瘍成長の予処置の有無に関わらず、あらゆる適応症およびステージの固形腫瘍における、治療および防止、すなわち、予防において用いられ得る。
【０２１５】
特定の生理学的または医薬的特性について試験する方法は、当業者に周知である。
【０２１６】
本明細書に記載の実施例の試験的実験は本発明を説明するのに有用であり、本発明は所定の実施例に限定されるものではない。
【０２１７】
生物学的評価
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらのアッセイによって説明され得る。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床現場における抗腫瘍活性との関係は、当該分野において十分に確立されている。例えば、タキソール（Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528−35）、タキソテール（Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385−93）の治療的有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用で立証された。
【０２１８】
本発明の化合物の活性の証明は、当該技術分野において周知の、インビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを介して行われ得る。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイが用いられ得る。
【０２１９】
生物学的アッセイ
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ 増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａによって開発されたＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと称される読み出しに関連する（Cunningham, BA“A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of Cell growth” The Scientist 2001, 15(13), 26, およびCrouch, S P et al.,“The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity” Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81−88）。
【０２２０】
アッセイ１：ＨＣＴ１１６ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ：
ＨＣＴ１１６細胞［ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変種を発現するヒト結腸直腸細胞株］を、９６ウェル黒色／透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３黒色／透明底）に、３７℃でインキュベートされた１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および安定なグルタミンを添加した１００μｌ／ウェルのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２）中、３０００細胞／ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートした。すべてのプレートを３７℃で一晩インキュベートした。ゼロ時間プレートを取り出す：１００μｌ／ウェル  ＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＧＩｏ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、シスタープレート中のゼロ時間ウェルに加えた；プレートを、細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合し、１０分間インキュベートし、発光をＶＩＣＴＯＲ  ３（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。細胞播種の２４時間後、試験化合物を５０μｌの培地中に希釈し、０．４％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大１０μＭから最小３００ｐＭの範囲の終濃度で加えた。試験化合物を加えた後に、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＧＩｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（登録商標）アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリン混合物を含有する１００μｌ溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で１０分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、サンプルをＶＩＣＴＯＲ  ３（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。
【０２２１】
アッセイ２：Ａ５４９ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ：
Ａ５４９細胞［Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｓ変種を発現するヒト非小細胞肺癌細胞株］を、９６ウェル黒色−透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３黒色／透明底）に、３７℃でインキュベートされた１００μｌ／ウェルの１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および適当なグルタミンを添加したＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２）中、２０００細胞／ウェルの密度で播種した。ＨＣＴ１１６細胞について上記の同一プロトコルにしたがって、Ａ５４９細胞のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ増殖アッセイを行った。
【０２２２】
アッセイ３：Ｃｏｌｏ２０５ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ：
Ｃｏｌｏ２０５細胞を、９６ウェル組織培養プレートに、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０増殖培地中、３，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。次の日、試験化合物をウェルに添加し、１０％ＦＢＳおよび０．０３％ＤＭＳＯを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地で連続希釈し、プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。細胞密度の評価を、異なる時間点（投与の０および７２時間後）で１５０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ反応試薬（ｃａｔ＃  Ｇ７５７２、Promega, Madison WI）を各ウェルに添加し、次いで回転機上で室温にて１０分間プレートをインキュベートし、その後、発光をＶｉｃｔｏｒ３装置で読み取って行った。データ分析を、ＩＣ５０分析用のＡｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアを用いて行った。
【０２２３】
アッセイ４：Ａ３７５ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ
Ａ３７５細胞［ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変種を発現するヒト悪性黒色腫細胞、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６１９］を、９６ウェル黒色−透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３黒色／透明底）に、３７℃でインキュベートされた１００μＬ／ウェルの１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および適当なグルタミンを添加したＤＭＥＭ培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ；ＦＧ０４３５；＋３，７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム；＋４，５ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース）中、３０００細胞／ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートする。すべてのプレートを３７℃で一晩インキュベートする。ゼロ時間プレートを取り出す：６７μＬ／ウェル  ＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ溶液）をシスタープレート中ゼロ時間ウェルに加える；細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合し、１０分間インキュベートして、ＶＩＣＴＯＲ  ３（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取る。細胞播種の２４時間後、５０μＬ培地で希釈された試験化合物を、０．４％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大１０μＭから最小３００ｐＭの範囲の最終濃度で加える。試験化合物を加えた後に、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（登録商標）アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する１００μｌ溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で１０分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ  ３（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。
【０２２４】
別法として、細胞増殖を、クリスタルバイオレット（ＣＶ）染色により測定した：
アッセイ５：Ａ３７５クリスタルバイオレット（ＣＶ）増殖アッセイ：
Ａ３７５細胞の細胞増殖［ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変種を発現するヒト黒色腫細胞株］を、クリスタルバイオレット（ＣＶ）染色によって測定した：培養ヒトＡ３７５細胞を、９６ウェルマルチタイタープレートに、２００μｌの成長培地（１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２）中、１５００細胞／測定点の密度で播種した。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し（下記参照）、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度（０μＭ、および０．３ｎＭないし３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で加えられた、新鮮な培地（２００μｌ）に交換した。４日間、試験物質の存在下にて細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した：室温で１５分間、２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥させた。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えてｐＨをｐＨ３に調整）を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を加えて色素を溶解させ、消光を５９５ｎｍの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。
【０２２５】
別法として、クリスタルバイオレット（ＣＶ）染色アッセイは、以下のように実施され得る：
アッセイ６：Ａ３７５クリスタルバイオレット（ＣＶ）増殖アッセイの別の条件：
培養ヒトＡ３７５細胞を、９６ウェルマルチタイタープレートに、２００μｌの成長培地（１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ；ＦＧ４８１５））中、１５００細胞／測定点の密度で播種した。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し（下記参照）、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度（０μＭ、０．３ｎＭ−３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で加えられた、新鮮な培地（２００μｌ）と交換した。４日間、試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した：室温にて１５分間、２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えてｐＨをｐＨ３に調整）を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を５９５ｎｍの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。
【０２２６】
さらなる癌細胞株の増殖のインビトロ阻害は、上記の方法に類似の方法で測定され得る。さらなる腫瘍細胞の例を下記に詳述する：
【表７】
2013542214.tif 000032
【０２２７】
さらに、以下のアッセイは、本発明の化合物の生物学的重要性を評価するために用いられ得る：
アッセイ７：ヒト炭酸脱水酵素１型および２型の阻害
アッセイの原理は、色素４−ニトロフェノレートのその後の光度定量を伴う炭酸脱水酵素による酢酸４−ニトロフェノールの加水分解に基づく（Ｐｏｃｋｅｒ  ＆  Ｓｔｏｎｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６７，６，６６８）。
０．０３−１０μＭ（最終）の濃度範囲の、ＤＭＳＯ（１００ｘ最終濃度）中に溶解された、２μｌの試験化合物を、４回の測定として９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットした。試験化合物を含有していない溶媒を含有するウェルを基準値として用いた（１．基質の非酵素的加水分解の補正のための炭酸脱水酵素を含有しないウェル、および２．非阻害酵素の活性を測定するための炭酸脱水酵素を有するウェル）。
３単位／ウェルの炭酸脱水酵素Ｉ型またはＩＩ型（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｃ４３９６，ｒｅｓｐ．Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ＃Ｃ６１６５）を含むかまたは含まない、１８８μｌのアッセイバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍＭ  ＮａＣｌ）を、マイクロタイタープレートのウェルにピペットした。無水アセトニトリル中に溶解された１０μｌの基質溶液（１ｍＭの酢酸４−ニトロフェニル（Ｆｌｕｋａ  ＃４６０２）（最終基質濃度：５０μＭ）を加えて、酵素反応を開始した。プレートを室温で６０分間インキュベートした。４００ｎｍの波長での測光法によって消光を測定した。測定値を、酵素を含有しないウェル中の反応物の消光（＝１００％阻害）および非阻害酵素を含有するウェル中の反応物の消光（＝０％阻害）に対して標準化した後、酵素阻害を算出した。自社ソフトウェアを用いて４パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を測定した。
【０２２８】
アッセイ８：血液および血漿の間の化合物分布（血液／血漿率）の測定
その血漿濃度（Ｃｐｌ）に対する（ヒト）血液（Ｃｂｌ）中の試験化合物の濃度、血液／血漿率は、異なる濃度の薬物（血液中の最大溶媒濃度は０．５％である）を加え、そしてウェルを混合した０．５ｍｌ新鮮なヘパリン化（ヒト）血液を用いて評価された。オーバーヘッド撹拌器中で３７℃で１５分間インキュベーションした後、１０００ｘｇで遠心分離して血漿を調製した。異なる量の薬物を含む血漿をスパイクし、連続希釈して、少なくとも５つの濃度点からなる検量線を得た。検定試料およびトリプリケートの血漿試料を、適当量の内部標準を含有する４倍容量のメタノールで沈殿させ、−２０℃で一晩インキュベートし、２０００ｘｇにて２０分間遠心分離した。上清をＬＣ−ＭＳを介して分析し、血漿中薬物濃度を検量線から推測した。（ヒト）血液／血漿率を、Ｃｂｌ／Ｃｐｌ＝スパイクされた血液中薬物濃度（公称値）／血漿濃度（測定値）として算出した。
【０２２９】
アッセイ９：ＭＥＫ生化学アッセイ：ＤＥＬＦＩＡ
ＭＥＫ阻害剤の活性を測定するために、ＤＥＬＦＩＡ  ＭＥＫキナーゼアッセイを用いた。最初に７０μＬのキナーゼ反応バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＮａＦ、５ｍＭグリセロホスフェート、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）を２０ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＥＫ、２０ｎＭ  Ｈｉｓ−Ｒａｆおよび１００ｎＭビオチン化ＥＲＫ１（最終濃度）と混合して、キナーゼ反応を９６ウェルマイクロ滴定プレート中で行った。次いで、用量反応阻害曲線を得るために、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０μＭの最終濃度を有する化合物を加えた。２０μＬのＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）を加えてキナーゼ反応を開始した。２時間インキュベート後、２０μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加えて反応を終了させた。次いで、１００μＬの反応混合物を、９６ウェルストレプトアビジンプレート（ｃａｔ＃１５１２０，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）に移し、次いで、２時間インキュベートした。ビオチン化基質ＥＲＫ１を回収した後、プレートをＴＢＳＴで洗浄した。ホスホ−ｐ４４／４２  ＭＡＰＫ（ｃａｔ＃９１０６５，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）に対する抗体を加え、リン酸化基質に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗マウス抗体（ｃａｔ＃ＡＤ０１２４，Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）とインキュベートし、次いで、洗浄工程を行った。ユーロピウムイオンを溶液に解離するために増強溶液（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加え、その場合、増強溶液の成分を有する強い蛍光を発するキレートを形成した。各試料の蛍光は、キナーゼ活性に比例しており、ＶＩＣＴＯＲ５機器（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）でカウントした。ＩＣ５０分析用のＡｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。
【０２３０】
アッセイ１０
ＭＥＫ１活性化キナーゼアッセイ
その活性化ループをリン酸化することによって、キナーゼＣｏｔ１はＭＥＫ１を活性化する。ＭＥＫ１のこの活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、以下の段落に記載のＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
【０２３１】
昆虫細胞（ＳＦ２１）にて発現され、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識化 ヒトＣｏｔ１の組み換えキナーゼドメイン（アミノ酸３０−３９７，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入，ｃａｔ．ｎｏ  １４−７０３）を、キナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、不活性化Ｃ−末端Ｈｉｓ６−標識化 ＧＳＴ−ＭＥＫ１融合タンパク質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃａｔ．ｎｏ  １４−４２０）を用いた。
【０２３２】
アッセイのために、５０ｎｌの、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液の試験化合物を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットし、３μｌの２４ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＥＫ１および１６６．７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のアッセイバッファー中溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡ  ６３０（Ｓｉｇｍａ）、５ｍＭ  β−ホスホ−グリセロール］を加え、混合物を２２℃で１０分間インキュベートして、ＧＳＴ−ＭＥＫ１に試験化合物を予め結合させた後に、キナーゼ反応を開始した。次いで、２μｌのＣｏｔ１のアッセイバッファー溶液を加えて、キナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃で２０分間インキュベートした。アッセイ中のＣｏｔ１濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲になるように適当に選択した。典型的な酵素濃度は、約２ｎｇ／μｌ（５μｌアッセイ容量中最終濃度）の範囲であった。水性ＥＤＴＡ−溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００ｍＭ  ＫＦ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中、ＨＴＲＦ検出試薬（１３ｎＭ抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５［＃６１ＧＳＴＸＬＢ，Ｆａ．Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ］、１ｎＭ  Ｅｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ  １／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）［＃６１Ｐ１７ＫＡＺ，Ｆａ．Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］，）の５μｌの溶液を加えて反応を停止した。
【０２３３】
得られた混合物を２２℃で２時間インキュベートして、抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５およびＥｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ  １／２抗体にリン酸化ＧＳＴ−ＭＥＫ１を結合させた。次いで、Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１−リン酸化基質の量を、Ｅｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ抗体から抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定して評価した。そのため、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の割合を、リン酸化基質の量の測定値として得た。データを正規化した（阻害薬を伴わない酵素反応＝０％阻害、他のすべてのアッセイ成分だが、酵素なし＝１００％阻害）。通常は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、連続１：３希釈で１００倍濃縮ストック溶液の濃度でアッセイ前に調製された希釈系列）にて同一マイクロタイタープレート上で試験化合物を各濃度についてデュプリケートで試験し、自社ソフトウェアを用いて４パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を算出した。
【０２３４】
アッセイ１１
ホスホ−ＥＲＫメカニズムアッセイ
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５細胞を、９６−ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり２５，０００細胞で１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ  １６４０増殖培地に播種した。細胞を、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギＭｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＭＳＤ）プレート（ｃａｔ＃Ｌ４１ＲＡ−１，Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を、室温で１時間１００μｌの５％ＭＳＤブロッキングバッファーで阻害し、その後、それらを２００μｌのＴＢＳＴバッファーで３回洗浄した。２．５％のＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ−ＴＢＳＴ中に１：２００で希釈されたホスホ−ＥＲＫウサギポリクローナル抗体（ｃａｔ＃９１０１，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を各ウェルに加え（２５μｌ）、次いで、プレートを振盪させながら室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、細胞溶解物を得るために準備をした。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を１０％ＦＢＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．０３％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で連続希釈された、前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。インキュベーション後、化合物処理プレートをＰＢＳで３回洗浄し、３０μｌのＢｉｏ−Ｒａｄ溶解バッファー（ｃａｔ＃９８６０１，Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）中に溶解し、次いで、３０分間氷上で振盪させた。次いで、溶解物をホスホ−ＥＲＫ被覆ＭＳＤプレート上に加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをＴＢＳＴで３回洗浄し、２５μｌの１：３０００希釈の全ＥＲＫモノクローナル抗体（Ｃａｔ＃６１０１２３，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）をプレートに加え、次いで、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、上記の通り、プレートをＴＢＳＴで３回洗浄し、１：１０００希釈の２５μｌのＭＳＤ  ｓｕｌｆｏ−標識 抗マウス抗体（ｃａｔ＃Ｒ３２ＡＣ−５）を各ウェルに加えた。プレートを振盪させながら室温にて１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳＴで４回洗浄した。プレートを直前に、１５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを加え、プレートをＭＳＤ装置上ですぐに読み取った。ＩＣ５０分析用Ａｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
【０２３５】
アッセイ１２
メカニズムｐＥＲＫアッセイの別条件
腫瘍細胞株におけるＥＲＫ１／２リン酸化の測定のため、ｓｉｎｇｌｅｐｌｅｘ  Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを用いる。該アッセイを、サンドイッチ免疫測定法のように構築する。連続希釈したＭＥＫ阻害化合物で処理した異なる腫瘍細胞株から得られる細胞溶解物を、ＭＳＤプレート上に加えた。サンプル中に存在するリン酸化ＥＲＫ１／２は、作用電極表面に固定される補足抗体と結合する。サンドイッチは、固定ホスホ−ＥＲＫ１／２に対する検出抗体の結合によって完了する。該検出抗体を、電子−化学発光化合物で標識する。平板電極に電圧を印加することにより、抗体−ホスホＥＲＫ１／２サンドイッチ複合体を介して電極表面に結合する、標識を発光させる。発光の測定値は、サンプル中に存在するリン酸化ＥＲＫ１／２の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホＥＲＫシグナルの測定値の直線範囲を、異なる細胞数を滴定することによってアッセイに用いられる細胞株ごとに決定しなければならない。最終アッセイについて、予め決定された細胞数を９６ウェルプレートに播種する。播種の２４時間後、細胞を、連続希釈したアロスティックＭＥＫ阻害化合物で１．５時間処理した後、細胞を溶解し、該溶解物をＭＳＤアッセイプレートに移した。製造業者のプロトコルから、検出抗体に対するリン酸化ＥＲＫの結合工程を、室温にて３時間実施する代わりに４℃にて一晩実施して、よりよいシグナル強度をもたらすという点が変更された。
【０２３６】
Ａ３７５またはＣｏｌｏ２０５細胞を、それぞれ、９６ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり４５０００細胞で５０μＬの１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＃Ｓ０４１０）が補充されたＤＭＥＭ成長培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＦＧ  ０４３５）（Ａ３７５）に、１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＃Ｓ０４１０）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  Ｌ１６１３）、４．５ｇ／Ｌグルコースおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  Ｌ０４７３）が補充されたＲＰＭＩ成長培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＦＧ１２１５）（Ｃｏｌｏ−２０５）に播種した。細胞を３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。
【０２３７】
製造業者の推奨にしたがって、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙによるホスホ−ＥＲＫ（ＭＳＤ）（＃Ｋ１１１ＤＷＤ）アッセイを行った。すなわち、プロトコルは以下のとおりであった：
細胞播種の翌日、アッセイプレートを調製するために、ＭＳＤを１５０μｌのＭＳＤブロッキングバッファーで室温にて１時間阻害し、その後、１５０μｌのトリス洗浄バッファーで４回洗浄した。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、１０％ＦＢＳおよび０．１％ＤＭＳＯを含有するそれぞれの成長培地で連続希釈し、プレートを３７℃にて１．５ないし２時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を吸引し、細胞を５０μｌ溶解バッファーに溶解し、次いで、４℃にて３０分間振盪し、次いで、２５μＬの溶解物を阻害されたＭＳＤプレートに充填し、プレートを４℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、２５μｌの検出抗体溶液をプレートに加え、次いで、振盪しながら室温にて１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、１５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを加え、ＭＳＤ機器で即座にプレートを読み取った。ＩＣ５０分析用自社ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
【０２３８】
アッセイ１３
インビボ有効性試験：段階的ヒト異種移植モデル
リード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトＢＲＡＦ変種黒色腫および大腸癌異種移植モデルを用いてマウスにおいて評価した。雌無胸腺ＮＣＲヌードマウスは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）から得られたヒト黒色腫株（ＬＯＸ）、またはヒト大腸癌株（Ｃｏｌｏ２０５）のいずれかが皮下に移植された。腫瘍の大きさが約１００ｍｇサイズに達したときに処理を開始した。化合物を経口投与し、ＰＥＧ／水（それぞれ８０％／２０％）中で新鮮に調製した。マウスの一般的健康状態を観察し、死亡率を日々記録した。腫瘍の大きさおよび体重を、初日の処置を開始してから１週間に２回記録した。Ｂａｙｅｒ  ＩＡＣＵＣ基準にしたがって、動物を安楽死させた。２０％以上の致死率および／または正味２０％の体重減少をもたらす処理を「毒性」と判断した。
【０２３９】
１週間に３回、腫瘍成長を電子キャリバーで測定し、以下の式：［長さ（ｍｍ）ｘ幅（ｍｍ）２］／２にしたがって腫瘍重量（ｍｇ）を算出した。抗腫瘍効果を、腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）の機能として決定した。測定日に、以下の式：（１００−処置された平均腫瘍値（Ｔ）／平均腫瘍の対照値（Ｃ）ｘ１００）＝％Ｔ／Ｃを用いてＴＧＩを算出する。算出に用いられる対照は、「未処置対照」または「ビヒクル」のいずれかであり、いずれの場合でも、最も保守的なデータを表示する。５０％以上のＴＧＩを立証する化合物は、活性と判断される。片側または両側スチューデントのＴ−検定を用いて、統計的有意性を決定する。試験された化合物は、ＬＯＸおよびＣｏｌｏ２０５モデル両方において有意な用量依存性腫瘍成長阻害を示した。
【０２４０】
アッセイ１４
脳透過性
試験化合物の脳への透過を、静脈内投与後の雌ＮＭＲＩマウスにおいて評価した。試験化合物を、ＰＥＧ４００またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、５ｍｇ／ｋｇの標準的用量で溶液として投与した。別個の群の動物（１群あたり３匹の動物）を、投与後５分、１５分、３０分、１時間および３時間にて殺し、血液および脳をサンプル化した。血液をリチウム−ヘパリンチューブ（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）中に集め、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）から１００μＬの分液を取り、４００μＬの冷却したアセト二トリルを添加して沈殿させて、−２０℃にて一晩冷凍した。脳サンプルを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．５（１：５ｗ／ｖ）を用いて均質化し、アセト二トリル（１：５、ｖ／ｖ）を用いて沈殿させ、−２０℃で一晩冷凍した。その後、血漿および脳サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ、４℃にて２０分間、遠心した。ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを用いて分析試験するために、上清の分液を取り出した。
【０２４１】
濃度−時間プロフィールから、血漿および脳におけるＡＵＣ（濃度−時間曲線の下部領域）を計算し、ＡＵＣ脳／ＡＵＣ血漿比を、脳−血漿比として報告した。かん流されない脳組織中の残余血液のために、この方法による脳−血漿比の下限は、およそ１−２％である。
【０２４２】
アッセイ１５
ラットにおけるインビボ薬物動態
インビボ薬物動態学実験用に、雄Ｗｉｓｔａｒラットに、試験化合物を、ＰＥＧ４００またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、溶液として０．５ないし１ｍｇ／ｋｇ用量で静脈内投与および１ないし１０ｍｇ／ｋｇ用量で胃内投与した。
【０２４３】
静脈内投与後の薬物動態用に、試験化合物を静脈内投与し、血液サンプルを、投与後２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間に得た。予期される血中半減期によっては、さらなるサンプルをより遅い時間点（例えば、４８時間、７２時間）で得た。胃内投与後の薬物動態用に、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液サンプルを投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間に得た。予期される半減期によっては、さらなるサンプルをより遅い時間点（例えば、４８時間、７２時間）で得た。血液をリチウム−ヘパリンチューブ（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）中に集め、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）から１００μＬの分液を取り、４００μＬの冷却したアセト二トリルを添加して沈殿させて、−２０℃にて一晩冷凍した。その後、サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ、４℃にて２０分間、遠心した。ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を含むＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを用いて分析試験するために、上清の分液を取り出した。ＰＫパラメーターを、ＰＫ算出ソフトウェアを用いて非コンパートメント解析により計算した。
【０２４４】
ＰＫパラメーターは、静脈内投与（ｉ．ｖ．）後の濃度−時間プロフィールに由来した：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の全血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／時）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の全血中クリアランス：血漿および血中における濃度比であるＣｐ／Ｃｂを含む、ＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／時）。ＰＫパラメーターは、胃内投与（ｉ．ｇ．）後の濃度時間プロフィールから計算した：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：投与用量で割ったＣｍａｘ（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観察された時間点（時）。パラメーターは、静脈内投与および胃内投与の濃度−時間プロフィールの両方から計算した：ＡＵＣｎｏｒｍ：投与用量で割ったｔ＝０から無限時間（挿入値）の濃度−時間曲線下の領域（ｋｇ＊時／Ｌ）；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：投与用量で割ったｔ＝０ｈから血漿濃度が測定され得る最後の時間点までの濃度−時間曲線下の領域（ｋｇ＊時／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（時）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍで割った胃内投与後の（ＡＵＣｎｏｒｍ％）．
【０２４５】
アッセイ１６
熱力学的（平衡）溶解性の測定−フラスコ振盪法
１．序
新規化合物（new chemical entities：ＮＣＥ）の溶解性は、多くの発見アッセイにおいて化合物パフォーマンスに影響を及ぼす重要な物理化学的特性である。
熱力学（または平衡）溶解性を、平衡な飽和溶液として化合物の溶解性を調べる。
【０２４６】
２．方法の原則
化合物の熱力学的溶解性は、変更されたフラスコ法によって測定された。定量化は、ＵＶ検出を有するＨＰＬＣにより行われる。
出発物質は固体化合物である。アッセイには、サンプル調整および校正のために約２−３ｍｇの乾燥化合物が要される。
問題によっては、いかなるｐＨの水性バッファーも溶媒として使用され得る。
【０２４７】
薬剤の飽和溶液を製造し、該溶液を、平衡に達するのを確実にするために２４時間混合する。その後、溶液を遠心するか、または不溶性画分を濾過により除去し、溶液中の化合物の濃度を標準的な校正曲線を用いて決定した。
測定された溶解性アッセイ範囲は約０．１〜およそ２０００ｍｇ／ｌである。
【０２４８】
３．材料および装置
サンプル後処理
４ｍｌスクリューキャップガラスバイアル
スクリューキャップ
１．１ｍｌ  ＨＰＬＣガラスバイアル
エッペンドルフバイアル
シリンジフィルター
１ｍｌ  シリンジ
秤量ボート
化合物および溶媒
水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
アセトニトリル
ＮＨ４ＯＨ
トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＨＰＯ４  ｘ  ２  Ｈ２Ｏ
ＫＨ２ＰＯ４
リン酸バッファー  ｐＨ６．５
リーデルバッファー、種々のｐＨ
装置
スターラー
遠心機
ＨＰＬＣ
ＵＶ検出器
【０２４９】
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣ  カラム：    Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｘ３０ｍｍ
注入量：サンプル：    ３ｘ５μｌおよび３ｘ５０μｌ
標準品：５μｌ、１０μｌ、２０μｌ
流速：                １．５ｍｌ／分
移動相：              試験化合物の性質によって、２種の勾配
勾配１（酸性）：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分→９５％Ａ ５％Ｂ
０−３分→３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分→３５％Ａ ６５％Ｂ、等張
５−６分→９５％Ａ ５％Ｂ、等張
勾配２（塩基性）：
Ａ：水／０．０２５％ＮＨ４ＯＨ
Ｂ：アセトニトリル／０．０２５％ＮＨ４ＯＨ
０分→９５％Ａ ５％Ｂ
０−３分→３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分→３５％Ａ ６５％Ｂ、等張
５−６分→９５％Ａ ５％Ｂ、等張
ＵＶ検出器：吸収極大に近い波長（２００ないし４００ｎｍ）
【０２５０】
４．方法
サンプルおよび標準品調整
サンプル調整：
・４ｍｌのガラスバイアル中に、化合物を計量する（およそ１−２ｍｇ、正確に計量）
・１．０ｍｌバッファーを添加する
・スターラー上に懸濁液を移し、室温にて２４時間（±２時間）撹拌する
・サンプル溶液をシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過するか、またはサンプルを遠心する
標準品の調整：
・秤量ボート中に、化合物を計量する（およそ１−２ｍｇ、正確に計量）
・アセトニトリル／水  ６０：４０中に化合物を溶解し、５０ｍｌまで希釈する
【０２５１】
５．分析
サンプルおよび標準品を、ＵＶ検出を備えるＨＰＬＣにより分析する。
各サンプルに関して、２種の注入量（５および５０μｌ）をトリプリケートで作製した。３種の注入量を標準品用に作製した。
【０２５２】
６．説明および文書
サンプルおよび標準品の注入の領域は、好適なＨＰＬＣソフトウェアにより決定される。計算された溶解性の値（単位  ｍｇ／ｌ）は、エクセルを用いて自動的に評価され、ＬＩＭ−システムにより処理される。結果をＰｉｘにて報告する。
【０２５３】
アッセイ１７
ＣＹＰ阻害アッセイ
ＣＹＰにより仲介される代謝に対する新規薬剤候補化合物の阻害可能性を評価するインビトロアッセイの使用は、共投与される薬剤との薬剤相互作用の可能性を最小にするために戦略の一部として効果的であることが示された。
５種のヒト・シトクロムＰ４５０イソ型（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、および３Ａ４）に対する試験化合物の阻害効力が、決定された。ＣＹＰ３Ａ４の場合にも、時間依存的阻害可能性が、代謝的に活性なインキュベーションシステムにて試験化合物を３０分間プレインキュベーションすることにより試験された。
【０２５４】
ヒト肝臓ミクロソーム（集収された(pooled)、＞３０名以上の男性および女性ドナー）を、それぞれの代謝産物の形成の程度を比較するために、試験化合物の濃度の増加の有無下で個々のＣＹＰイソ型−選択的標準プローブ（フェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンおよびミダゾラム）と共にインキュベートした。これに加えて、試験化合物なし下での一連のインキュベーションが、陰性対照として使用された。さらに、標準的阻害剤の阻害効力は、陽性対照として包含された（ＣＹＰ１Ａ２についてフルボキサミン、ＣＹＰ２Ｃ８についてモンテルカスト、ＣＹＰ２Ｃ９についてスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６についてフルオキセチン、ＣＹＰ３Ａ４についてケトコナゾール、およびＣＹＰ３Ａ４−プレインキュベーションについてミベフラジル）。インキュベーション条件（タンパク質および基質濃度、インキュベーション時間）を、線形（linearity）および代謝回転率に関して最適化した。インキュベーション培地は、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＮＡＤＰＨリジェネレーションシステム（１ｍＭ  ＮＡＤＰ、５ｍＭ  グルコース ６−ホスフェート、グルコース ６−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．５Ｕ／ｍＬ））を含む５０ｍＭ  リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）から構成される。連続希釈およびインキュベーションをＧｅｎｅｓｉｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｅｃａｎ、Ｃｒａｉｌｓｈｅｉｍ、ＦＲＧ）にて９６ウェルプレート上で３７℃にて行った。インキュベーションの終容量２００μＬを用いた。反応を、それぞれの内部標準を含む１００μＬのアセトニトリルの添加により停止させた。沈殿したタンパク質を該ウェルプレートの遠心により除去し、上清を合わせて、分析をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより行った。代謝産物パラセタモール（ＣＹＰ１Ａ２）、デスエチルアモジアキン（ＣＹＰ２Ｃ８）、４−ヒドロキシジクロフェナク（ＣＹＰ２Ｃ９）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、および１−ヒドロキシミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量化を、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ、Ｃｏｎｃｏｒｄ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）で行った。
【０２５５】
データ分析：阻害剤の存在におけるＣＹＰにより仲介される活性を、対応する対照値の割合として示した。シグモイド曲線をデータに合わせ、酵素阻害パラメーターであるＩＣ５０を、種々の濃度の試験阻害剤に対する対照の活性割合をプロットする非線形最小二乗法回帰分析を用いて計算した。
【０２５６】
本発明の化合物を、上記の１または複数のアッセイ法を用いて活性について試験した。結果を以下の表に示す：
【表８】
2013542214.tif 000033
上記の表中、“ＮＴ”は“試験せず”を意味する。
【０２５７】
当業者が、前述の情報および当該技術分野にて利用可能な情報を用いて、最大限に本発明を利用し得ると考えられる。本発明が、実際に本明細書にて説明されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく開示された構造、物質、組成物および方法に関する変化を伴って行われ得ること、ならびにかかる変化が本発明の範囲内にあると見なされることは当業者には認識され得る。実施例に記載の化合物は、本発明の具体例を意図とするものであり、本発明の範囲を実施例の範囲によって限定されるものではないことは理解されるであろう。上記の主題の表題は、特定の情報を本願において見出し得るガイドラインとして意味されるものであるが、かかる主題の情報が見出され得る単なる出願の情報源であることを意図とするものではない。上記のあらゆる刊行物および特許は、参照により本明細書に包含される。
【０２５８】
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【国際調査報告】
2013542214.tif 000040
2013542214.tif 000041