(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2013544811.tif 000119あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＷはＣＨ２またはＯであり；2013544811.tif 000120ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＧは本願明細書に記載されるとおりである、化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグが開示される。かかる化合物をＧ蛋白結合受容体Ｓ１Ｐ１についての選択的アゴニストとして用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、自己免疫疾患および血管疾患などの種々の医療分野における疾患または障害の治療、予防または進行の遅れにおいて有用である。
2013544811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013544811.tif 000113
［式中：
ＷはＣＨ２またはＯであり；
Ｑは
【化２】
2013544811.tif 000114
であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｃ３−６アルキルであるか；
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
（ｉｖ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているピリジニルであり；
Ｒ２はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシおよび／またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨ、−ＮＨＲｅまたはＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成し；
（ｉｖ）−ＮＲａ［（ＣＲａＲａ）０−３（Ｃ３−６シクロアルキル）］であるか、ここで該Ｃ３−６シクロアルキルは−（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；
（ｖ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは−（ＣＲｄＲｄ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）０−４ＯＨから独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；あるいは
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−３ヒドロキシアルキルであり；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆおよび／または−ＣＨ３であり；および
Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＲａＲａ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013544811.tif 000115
［式中：
Ｒ２は−ＣＦ３であり；および
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成するか；
（ｉｖ）−ＮＲａ［（ＣＲａＲａ）０−２（Ｃ４−６シクロアルキル）］であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルは−（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨより選択される０ないし２個の置換基で置換されているか；
（ｖ）−（ＣＲｄＲｄ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）０−４ＯＨより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されているピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであるか；あるいは
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈおよび／またはＣ１−４アルキルであり；および
各Ｒｅは、独立して、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2013544811.tif 000116
［式中：
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成し；
（ｉｖ）−ＮＲａ（Ｃ４−６シクロアルキル）であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルは−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されているか；
（ｖ）          −（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されているピペリジニルであるか；または
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ３である］
で示される請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶｃ）：
【化５】
2013544811.tif 000117
［式中：Ｇは−ＮＨ２または−ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨである］
で示される請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖｄ）：
【化６】
2013544811.tif 000118
［式中：Ｇは
（ｉ）−ＮＨＲａまたは−Ｎ（ＣＨ３）２であるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）２であるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨＣＨ２ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成するか；
（ｉｖ）−ＮＨ（Ｃ４−６シクロアルキル）であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルはＣ（Ｏ）ＯＲａより選択される０または１個の置換基で置換されているか；
（ｖ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されているピペリジニルであるか；または
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である］
で示される請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ（１）；ラセミ−２−アミノ−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・ＴＦＡ塩（２）；ラセミ−２−アミノ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ＴＦＡ塩（３）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ（４）；ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート（６および７）；（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（８）；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（９）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（イソプロピルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１０）；ラセミシス−３−（シクロヘキシルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１１）；ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（１２）；ラセミ−エチル３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート・ＴＦＡ塩（１３）；ラセミ−エチル４−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート・ＴＦＡ塩（１４）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（１５）；ラセミ−４−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（１６）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ジメチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１７）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（シクロブチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１８）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（シクロペンチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１９）；ラセミ−エチル ３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパノエート・ＴＦＡ塩（２０）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２１）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（２２）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（２３）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２４）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２５）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキ��ジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２６）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２７）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２８）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２９）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３０）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３１）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３２）；（１Ｓ，３ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３３）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（３４）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（３５）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３６）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３７）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル��−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３８）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３９）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（４０）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（４１）；４，４′−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イラザンジイル）ジブタン酸・ＴＦＡ塩（４２）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ペンタン酸・ＴＦＡ塩（４３）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ペンタン酸・ＴＦＡ塩（４４）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メ
チルプロパン酸・ＴＦＡ塩（４５）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（４６）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（４７）；ラセミ−２−（１−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（４８）；２−（１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（４９）；２−（１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（５０）；２−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（５１）；２−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（５２）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５３）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５４）；ラセミ−３−（１−ヒドロキシ−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５５）；ラセミ−３−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５６）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５７）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５８）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５９）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６０）；（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６１）；（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６２）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６３）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６４）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６５）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６６）；２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（６７）；２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（６８）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（６９）；４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（７０）；ラセミ−２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（７１）；およびラセミ−４−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（７２）から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療での療法にて用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にＳ１Ｐ１アゴニストとして有用な置換二環式化合物に関する。本発明は、該置換二環式化合物、当該化合物を含む組成物およびその使用方法を提供する。本発明はさらには、該発明の少なくとも１つの化合物を含む、Ｓ１Ｐ１作動性と関連付けられる、自己免疫疾患および血管疾患などの病態の治療に有用である、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞侵襲、内皮細胞および白血球走化性、内皮細胞インビトロ血管形成およびリンパ球移動を生じさせることを含め、多くの細胞性作用を誘発することが明らかにされた。したがって、Ｓ１Ｐ受容体は、腫瘍成長阻害、血管疾患および自己免疫疾患の治療などの多種の治療用途における優れた標的である。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５またはＳ１Ｐ５（以前は、各々、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と称される）と命名された一連のＧ蛋白結合受容体を介して細胞にある程度のシグナルを伝達する。
【０００３】
Ｓ１Ｐは、血管系および免疫系の重要な制御分子でもあるため、人体のあらゆる部分で重要である。血管系では、Ｓ１Ｐは血管形成、血管の安定性および透過性を制御する。免疫系にて、Ｓ１ＰはＴ−細胞およびＢ−細胞の移動の主たる制御分子として認識される。Ｓ１Ｐとその受容体であるＳ１Ｐ１との相互作用は、免疫細胞がリンパ系器官（胸腺およびリンパ節など）からリンパ管に脱出するのに不可欠である。したがって、Ｓ１Ｐ受容体の修飾は免疫修飾に重要であり、Ｓ１Ｐ受容体の修飾分子は新規な免疫抑制剤であることが明らかにされた。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１受容体は多くの組織で発現される。該受容体はリンパ球で発現される優勢的な家族因子であり、リンパ球の移動に重要な役割を果たす。Ｓ１Ｐ１受容体のダウンレギュレーションは、リンパ球遊走および種々の組織へのホーミングを妨げる。このことは、リンパ器官におけるリンパ球の隔離をもたらし、そのため罹患組織への遊走能を有する循環リンパ球の数は減少する。かくして、Ｓ１Ｐ１受容体作用物質であって、自己免疫プロセスおよび異常な炎症プロセスと関連付けられる標的部位にリンパ球が移動することを抑制する物質の開発は、多くの自己免疫および炎症病態にて効果的であり得る。
【０００５】
５種のＳ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ１は広く分布しており、内皮細胞に極めて豊富に存在し、そこでＳ１Ｐ３と協力して作動し、細胞の移動、分化および障壁機能を制御する。非選択的Ｓ１Ｐ受容体を修飾することによってリンパ球の再循環を阻害することは、移植片拒絶反応を妨げる臨床的免疫抑制を引き起こすが、かかる修飾はまた一時的な徐脈をもたらす。実験により、Ｓ１Ｐ１活性は循環リンパ球の涸渇と有意に相関関係にあることが明らかにされた。反対に、Ｓ１Ｐ３受容体のアゴニズムは有効性にとって不要である。代わりに、Ｓ１Ｐ３活性は、徐脈および高血圧などの望ましくない心血管系作用をもたらす、非選択的Ｓ１Ｐ受容体のアゴニストにて観察される急性毒性において有意な役割を果たす（例えば、Ｈaleら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、14：3501（2004）；Sannaら、J. Biol. Chem.、279：13839（2004）；Anlikerら、J. Biol. Chem.、279：20555（2004）；Mandalaら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、309：758（2004）を参照のこと）。
【０００６】
Ｓ１Ｐ１アゴニストの一例がＦＴＹ７２０である。この免疫抑制化合物、ＦＴＹ７２０（ＪＰＩ  １０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにて循環リンパ球を減少させ、臓器拒絶反応および免疫障害の動物実験にて疾患修飾活性を有することが明らかにされた。ヒトにてＦＴＹ７２０を用いることは、ヒト腎臓移植における臓器拒絶反応率の低下および再発寛解型多発性硬化症の寛解率の増加にて効果的であった（Brinkmanら、J. Biol. Chem., 277：21453（2002）； Mandalaら、Science, 296：346（2002）；Fujinoら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 305：45658（2003）；Brinkmanら、Am. J. transplant., 4：1019（2004）；Webbら、J. Neuroimmunol., 153：108（2004）；Morrisら、Eur. J. Immunol., 35：3570（2005）；Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108：308（2005）；Kahanら、Transplantation, 76：1079（2003）；およびKapposら、N. Engl. J. Med., 335：1124（2006）を参照のこと）。この知見の後で、ＦＴＹ７２０が、インビボにてスフィンゴシンキナーゼにより、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体とのアゴニスト活性を有する生物学的により活性な作用物質にリン酸化される、プロドラッグであることが確立された。この活性は動物およびヒトにてＦＴＹ７２０の薬理作用と大きく関係する一連のＳ１Ｐ受容体に対するものである。
【０００７】
臨床実験はＦＴＹ７２０での治療が治療を開始して２４時間後に徐脈をもたらすことを示した（Kapposら、 N. Engl. J. Med., 335：1124（2006））。徐脈の観察は、通常、Ｓ１Ｐ３受容体のアゴニズムによるものと考えられる。この結論は多くの細胞をベースとする動物実験に基づくものである。これらの実験は、野生型マウスとは異なる、ＦＴＹ７２０を投与した後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用、およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用を包含する（Ｈaleら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 14：3501（2004）；Sannaら、J. Biol. Chem., 279：13839（2004）；およびKoyrakhら、Am. J. Transplant., 5：529（2005））。
【０００８】
次の出願はＳ１Ｐ１アゴニストとしての化合物を記載する：ＷＯ０３／０６１５６７（米国特許出願番号２００５／００７０５０６）、ＷＯ０３／０６２２４８（米国特許第７，３５１，７２５号）、ＷＯ０３／０６２２５２（米国特許第７，４７９，５０４号）、ＷＯ０３／０７３９８６（米国特許第７，３０９，７２１号）、ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／０８２０８９（米国特許出願番号２００７／０２０３１００）、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ２００７／０２４９２２、ＷＯ０７／１０９３３０、ＷＯ０７／１１６８６６、ＷＯ０８／０２３７８３（米国特許出願番号２００８／０２００５３５）、ＷＯ０８／０２９３７０、ＷＯ０８／１１４１５７、ＷＯ０８／０７４８２０、ＷＯ０９／０４３８８９、ＷＯ０９／０５７０７９および米国特許第６，０６９，１４３号。Ｈaleら、J. Med. Chem., 47：6662（2004）も参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用であり、その上でＳ１Ｐ３と比べて選択性を有する化合物に対する要求が今なおある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願発明者らはＳ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有する強力な化合物を見いだした。さらには、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３と比べて選択的である化合物を見いだした。その薬物能（drugability）に重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する、治療薬として有用である、これらの化合物が提供される。
【００１１】
本発明は、Ｓ１Ｐ１活性の修飾因子として有用である、その立体異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む、置換二環式化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを製造する方法および中間体を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、Ｇ蛋白結合受容体Ｓ１Ｐ１の活性と関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、哺乳類の患者に、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、治療にて使用するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００１６】
本発明はまた、自己免疫疾患または血管疾患などのＳ１Ｐ１受容体関連性病態の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物および該化合物を含有する組成物はＳ１Ｐ１アゴニストであり、Ｓ１Ｐ３活性と比べてＳ１Ｐ１活性に対して選択的である。式（Ｉ）の化合物および該化合物を含有する組成物は、種々のＳ１Ｐ１受容体関連性病態を治療、予防または治癒し、その一方でＳ１Ｐ３活性による副作用を軽減または最小化するのに用いられてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫および血管疾患などの、種々の治療領域の疾患または障害を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第一の態様にて、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2013544811.tif 000003
［式中：
ＷはＣＨ２またはＯであり；
Ｑは
【化２】
2013544811.tif 000004
であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｃ３−６アルキルであるか；
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているフェニルであるか；または
（ｉｖ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているピリジニルであり；
Ｒ２はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシおよび／またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨ、−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであるか、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成し；
（ｉｖ）−ＮＲａ［（ＣＲａＲａ）０−３（Ｃ３−６シクロアルキル）］であるか、ここで該Ｃ３−６シクロアルキルは−（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；
（ｖ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは−（ＣＲｄＲｄ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）０−４ＯＨから独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；あるいは
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−３ヒドロキシアルキルであり；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣＨ３であり；および
Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＲａＲａ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＱが
【化３】
2013544811.tif 000005
である、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2013544811.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧは、該発明の第一の態様にて定義されるとおりである］で示される構造を有する。Ｒ４がＨであるこの実施態様の化合物は式（ＩＩａ）：
【化５】
2013544811.tif 000007
で示される構造を有する。
【００２０】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＱが
【化６】
2013544811.tif 000008
である、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化７】
2013544811.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧは、該発明の第一の態様にて定義されるとおりである］で示される構造を有する。Ｒ４がＨである、この実施態様の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化８】
2013544811.tif 000010
で示される構造を有する。
【００２１】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＱが
【化９】
2013544811.tif 000011
である、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１０】
2013544811.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである］で示される構造を有する。Ｒ４がＨである、この実施態様の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【化１１】
2013544811.tif 000013
で示される構造を有する。
【００２２】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＲ１がＣ３−６アルキルであり、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化１２】
2013544811.tif 000014
である化合物がこの実施態様に包含される。Ｒ２がＣＦ３であり、ｎが０または１である化合物もこの実施態様に包含される。
【００２３】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＲ１がハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。例えば、Ｑが
【化１３】
2013544811.tif 000015
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００２４】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＲ１がハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているフェニルであり；およびＱ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化１４】
2013544811.tif 000016
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ２がＣＦ３であり、ｎが０または１である化合物もこの実施態様に包含される。
【００２５】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＲ１はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキルおよび／またはＣ１−２フルオロアルコキシより独立して選択される０ないし３個の置換基で置換されているピリジニルであり；Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎおよびＧは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化１５】
2013544811.tif 000017
である、化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ２がＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００２６】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Ｒ１がフェニルであり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、およびＱ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＧが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2013544811.tif 000018
で示される構造を有する。
【００２７】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）：
【化１７】
2013544811.tif 000019
で示される構造を有する化合物がこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物もこの実施態様に包含される。
【００２８】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ＷがＣＨ２である化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１８】
2013544811.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｎおよびＧは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである］で示される構造を有する。式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）：
【化１９】
2013544811.tif 000021
で示される構造を有する化合物がこの実施態様に包含される。
【００２９】
Ｒ４がＨである化合物がこの実施態様に包含される。この実施態様の他の化合物は、式（ＩＶｃ）：
【化２０】
2013544811.tif 000022
で示される構造の化合物を包含する。
【００３０】
一の実施態様は、ＷがＯである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｖ）：
【化２１】
2013544811.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｎおよびＧは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。式（Ｖａ）および（Ｖｂ）：
【化２２】
2013544811.tif 000024
で示される構造を有する化合物はこの実施態様に包含される。
【００３１】
Ｒ４がＨである化合物もこの実施態様に包含される。この実施態様の他の化合物は、式（Ｖｃ）：
【化２３】
2013544811.tif 000025
で示される構造を有する化合物および式（Ｖｄ）：
【化２４】
2013544811.tif 000026
で示される構造を有する化合物を包含する。
【００３２】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ＧがＮＲａＲａであり；およびＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化２５】
2013544811.tif 000027
であり、Ｒ１がフェニルである、化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００３３】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Ｇが−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨ、−ＮＨＲｅまたはＮＲｅＲｅであり；およびＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化２６】
2013544811.tif 000028
であり、Ｒ１がフェニルである化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である化合物もこの実施態様に包含される。
【００３４】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Ｇが−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃがそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成し；およびＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化２７】
2013544811.tif 000029
であり、Ｒ１がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００３５】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Ｇが−ＮＲａ［（ＣＲａＲａ）０−３（Ｃ３−６シクロアルキル）］であり、ここで該Ｃ３−６シクロアルキルが−（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；およびＱ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化２８】
2013544811.tif 000030
であり、Ｒ１がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００３６】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Ｇが少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルが−（ＣＲｄＲｄ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または −（ＣＲｄＲｄ）０−４ＯＨから独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されており；Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｄ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化２９】
2013544811.tif 000031
であり、Ｒ１がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００３７】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでＧが−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｄ、Ｗおよびｎが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Ｑが
【化３０】
2013544811.tif 000032
であり、Ｒ１がフェニルである、化合物がの実施態様に包含される。Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０または１である、化合物もこの実施態様に包含される。
【００３８】
一の実施態様は、式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2013544811.tif 000033
［式中：
ＷはＣＨ２またはＯであり；
Ｑは
【化３２】
2013544811.tif 000034
であり；
Ｒ２は−ＣＦ３であり；および
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＲｅまたはＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成するか；
（ｉｖ）−ＮＲａ［（ＣＲａＲａ）０−２（Ｃ４−６シクロアルキル）］であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルは−（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）１−４ＯＨより選択される０ないし２個の置換基で置換されているか；
（ｖ）          ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、その各々は、−（ＣＲｄＲｄ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび／または−（ＣＲｄＲｄ）０−４ＯＨより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されているか；あるいは
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈおよび／またはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣＨ３であり；
各Ｒｅは、独立して、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａである］
で示される化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
一の実施態様は、式（ＩＩＩａ）：
【化３３】
2013544811.tif 000035
［式中：
ＷはＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２はＣＦ３であり；
Ｇは：
（ｉ）−ＮＲａＲａであるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＲｄＲｄ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｅであるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成し；
（ｉｖ）−ＮＲａ（Ｃ４−６シクロアルキル）であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルは−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されているか；
（ｖ）          −（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されるピペリジニルであるか；または
（ｖｉ）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ３であり；および
Ｒｅは、各々独立して、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａである］
で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００４０】
一の実施態様は、式（ＩＶｃ）：
【化３４】
2013544811.tif 000036
［式中：Ｇは−ＮＨ２または−ＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＨである］
で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
一の実施態様は、式（Ｖｄ）：
【化３５】
2013544811.tif 000037
［式中：Ｇは
（ｉ）−ＮＨＲａまたは−Ｎ（ＣＨ３）２であるか；
（ｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）２であるか；
（ｉｉｉ）−ＮＨＣＨ２ＣＲｂＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６スピロシクロアルキル環を形成するか；
（ｉｖ）−ＮＨ（Ｃ４−６シクロアルキル）であり、ここで該Ｃ４−６シクロアルキルはＣ（Ｏ）ＯＲａより選択される０または１個の置換基で置換されているか；
（ｖ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａより選択される０ないし１個の置換基で置換されているピペリジニルであるか；または
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；および
ＲａがＨまたはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで該化合物が：ラセミ−２−アミノ−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・ＴＦＡ塩（２）；およびラセミ−３−（１−ヒドロキシ−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５５）より選択される、化合物等を提供する。
【００４３】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで化合物が：ラセミ−２−アミノ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール・ＴＦＡ塩（３）；ラセミ−３−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５６）；ラセミ−２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（７１）；およびラセミ−４−（１−ヒドロキシ−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（７２）より選択される、化合物等を提供する。
【００４４】
一の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで該化合物が：ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ（１）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ（４）；ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート（６および７）；（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（８）；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（９）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（イソプロピルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１０）；ラセミシス−３−（シクロヘキシルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１１）；ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（１２）；ラセミ−エチル３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート・ＴＦＡ塩（１３）；ラセミ−エチル４−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート・ＴＦＡ塩（１４）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（１５）；ラセミ−４−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（１６）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ジメチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１７）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（シクロブチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１８）；ラセミ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（シクロペンチルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１９）；ラセミ−エチル３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパノエート・ＴＦＡ塩（２０）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２１）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（２２）；ラセミ−３−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（２３）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２４）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（２５）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２６）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２７）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２８）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（２９）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３０）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３１）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３２）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３３）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（３４）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（３５）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３６）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３７）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３８）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（３９）；１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（４０）；１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸・ＴＦＡ塩（４１）；４，４′−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イラザンジイル）ジブタン酸・ＴＦＡ塩（４２）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ペンタン酸・ＴＦＡ塩（４３）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ペンタン酸・ＴＦＡ塩（４４）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（４５）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン酸・ＴＦＡ塩（４６）；ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−
（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（４７）；ラセミ−２−（１−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（４８）；２−（−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（４９）；２−（−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（５０）；２−（−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（５１）；２−（−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸・ＴＦＡ塩（５２）；３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５３）；３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５４）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５７）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５８）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（５９）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（６０）；（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６１）；（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６２）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６３）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６４）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６５）；（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩（６６）；２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（６７）；２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩（６８）；４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（６９）；および４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）ブタン酸・ＴＦＡ塩（７０）から選択される、化合物等を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のＳ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイで測定した場合に、５μＭ以下のＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１のＥＣ５０値を有する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は０.１ｎＭ〜５μＭの範囲の、より好ましくは、０.１ｎＭ〜１μＭの範囲のＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１のＥＣ５０値を有する。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、０.１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１のＥＣ５０値を有する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、ＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ３  ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１  ＥＣ５０値に対する選択的割合で測定した場合に、Ｓ１Ｐ３活性よりもＳ１Ｐ１活性について選択的である。Ｓ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイおよびＳ１Ｐ３結合アッセイを以下に記載する。式（Ｉ）の化合物は少なくとも３.５以上の、好ましくは少なくとも５０以上の、より好ましくは１００以上の選択割合（ＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ３／Ｓ１Ｐ１）を有する。例えば、式（Ｉ）の適当な化合物は５０〜５０，０００の範囲にある選択的割合を有し得る。式（Ｉ）の他の適当な化合物は１００〜５０，０００の範囲にある選択的割合を有し得る。
【００４７】
一の実施態様にて、０.１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１  ＥＣ５０値および少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００の選択的割合（ＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ３／Ｓ１Ｐ１）を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００４９】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
【００５０】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
【００５１】
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公開に記載の定義に優先する。
【００５２】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００５３】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００５４】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化３６】
2013544811.tif 000038
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【００５５】
ここで使用される「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
【００５６】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより特異的に規定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書で用いるように、「アルキレン」は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ−で示される、ｎが１〜１０である、二価のアルキル基をいう。限定されるものではないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらには、例えば、「Ｃ０−４アルキレン」は、結合手あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基をいう。
【００５８】
ここで使用される「ハロアルキル」なる語は、一または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されており、その置換されている数が１個から、最初のアルキル基に存在しうる水素原子の総数までである、アルキル基をいう。ハロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。数字が「Ｃ」記号の後に下付き文字である場合、その下付き文字は、より具体的には、個々のハロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定している。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のハロアルキル基を意味する。
【００５９】
ここで使用される「フルオロアルキル」なる語は、一または複数のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。 例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は一または複数のフッ素原子で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図とする。フルオロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６０】
ここで使用される「クロロアルキル」なる語は、一または複数の塩素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ１−４クロロアルキル」は一または複数の塩素原子で置換されているＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図とする。クロロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、−ＣＣｌ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３が挙げられる。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、一または複数のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００６２】
「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００６３】
「シアノアルキル」なる語は、一または複数のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮおよびＣ１−４シアノアルキルを包含する。
【００６４】
ここで使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、非芳香族単環式または多環式の炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。数字が「Ｃ」記号の後に下付き文字である場合、その下付き文字は、より具体的には、個々のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定している。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６５】
ここで使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−４アルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルコキシ基を包含することを意図とする。
【００６６】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記したフルオロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含することを意図とする。
【００６７】
ここで使用される「アリール」なる語は、芳香族環に結合した１個の水素を除去することで、芳香族環を含有する一の分子より誘導される一群の原子をいう。アリール基の代表例は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチルおよびインダニルを包含する。
【００６８】
ここで使用される「ベンジル」なる語は、１個の水素原子がフェニル基により置換されているメチル基をいう。
【００６９】
「ヘテロ原子」なる語は酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）をいう。
【００７０】
「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル」なる語は区別することなく使用され、少なくとも１個の環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子含有の環が、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する、非芳香族の３ないし７員の単環式基および６ないし１１員の二環式基をいう。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１ないし４個の窒素原子を含有し得る：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもいてもよい。二環式基を完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、原子価が許す限りで一または複数の置換基を含有してもよい。
【００７１】
典型的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルを包含する。典型的な二環式ヘテロシクロ基はキヌクリジニルを包含する。
【００７２】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険の合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００７３】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することで修飾されている、開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残渣の無機または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩基の塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される親化合物の通常の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を包含する。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物より通常の化学的方法を用いて合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中で反応させることで調製され得る；一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当な塩の一覧が、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１７版、１４１８頁、Mack Publishing Company、Easton、PA（1985）に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【００７４】
式（Ｉ）化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、１当量の酸または塩基と、新たに形成される塩を、例えば、沈降させるか、または凍結乾燥を介して単離させる媒体中で反応させることで形成され得る。式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機酸で形成しうる代表的な塩は、以下に限定されないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩およびパーモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩を包含する。かかる塩は当業者に公知の方法にしたがって形成され得る。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機塩基で形成しうる代表的な塩基性塩は、以下に限定されないが、例えば、アンモニウム塩；例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩：例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよびｔ−ブチルアミンなどの有機塩基で形成される塩；例えば、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸で形成される塩；および例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）およびアラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの試剤を用い、塩基性含窒素基を四級化することで形成される塩を包含する。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って形成され得る。
【００７６】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、好ましくは単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【００７７】
インビボにて変換され、生物活性な作用物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供しうるいずれの化合物も、本発明の範囲と精神内にあるプロドラッグである。
【００７８】
ここで使用される「プロドラッグ」なる語は、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエート等を生成するのに、式（Ｉ）の化合物の一または複数のヒドロキシルと、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤とを、当業者に公知の操作を用いて反応させることで形成されるエステルおよびカルボネートを包含する。
【００７９】
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり：
ａ）Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry、Chapter 31、Academic Press（1996）；
ｂ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；
ｃ）Bundgaard, H.、Chapter 5、"Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard−Larsen、P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；および
ｄ）Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Wiley−VCH（2003）
に記載されている。
【００８０】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、好ましくは単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【００８１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化することを意図とする。
【００８２】
「治療上の有効量」は、Ｓ１Ｐ１に対するアゴニストとして効果的な、あるいは血管疾患または自己免疫疾患を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むことを意図とする。
【００８３】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００８４】
本発明の化合物は、一または複数の付加的な不斉炭素原子を含有し、したがって２またはそれ以上の立体異性体の形態にて存在してもよい。本発明は可能性のある個々の立体異性体、その個々の互変異性体の形態、その一緒になった混合物のすべてを包含する。ジアステレオマーの分離は、従来の技法、例えば、本発明の化合物あるいはその適当な塩または誘導体の立体異性体の混合物を分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣに付すことにより達成されてもよい。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは適当なキラルサポートを用いて対応するラセミ体をＨＰＬＣによるなどの分割により、または対応するラセミ体を、必要に応じて、光学活性な適当な酸または塩基と反応させることで形成されるジアステレオマーの塩を分別結晶に付すことで調製されてもよい。本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合物であるか、あるいは純粋なまたは実質的に純粋な形態であると考えられる。
【００８５】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（包括的に、本願明細書にて「担体」物質という）と、所望により他の活性成分と合わせて含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、胸骨内的に、および注入操作にて、従前の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。
【００８７】
本発明の医薬的に活性な化合物は、従来の製薬方法に従って加工処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者に投与するための薬剤を生成することができる。
【００８８】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。かかる投与単位の例が錠剤またはカプセルである。例えば、これらは約０.５〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.５〜５００ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１５０ｍｇの一定量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いてもう一度決定することもできる。
【００８９】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物を用いて病態を治療する投与計画は、年齢、体重、性別、対象の病態、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および使用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投与計画は大きく変化してもよいが、標準的方法を用いて慣用的に決定され得る。約０.０１〜１５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの日用量が適切であるかもしれない。該日用量は一日に１ないし４回の投与にて投与され得る。
【００９０】
治療を目的とした場合、本発明の活性化合物は、通常、示唆される投与経路に適する一または複数の補助剤と合わせられる。経口投与される場合、該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよび／またはポリビニルピロリドンと混合して、次に都合よく投与されるように錠剤化またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含し、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されてもよい。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、公知方法にて、既知の成分より構成されてもよい。該相は乳化剤だけを含んでもよいが、それは少なくとも１つの乳化剤と、脂質または油の混合物、あるいは脂質と油の両方の混合物を含んでもよい。親水性乳化剤は安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に配合されるのが好ましい。油と脂質の両方を含むのも好ましい。安定化剤と共に、またはなしで乳化剤を一緒にして、いわゆる乳化ロウを作製し、そのロウを油および脂質と一緒にして、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を作製する。本発明の製剤の使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツィーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはロウと、もしくは当該分野にて周知の他の材料と合わせたものを包含する。
【００９２】
活性な化合物の医薬用乳液製剤に使用されるような大抵の油への溶解度は極めて低いため、該製剤に適する油脂の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。かくして、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに、適当な稠度を有する、ベトつかず、シミにならず、かつ洗浄可能な製品であることが好ましい。ジイソアジピン酸エステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルの混合物などの直鎖または分岐鎖の一または二塩基性アルキルエステルが使用されてもよい。これらは、要求される特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。あるいはまた、ホワイト軟パラフィンなどの高融点脂質または他の鉱油も使用され得る。
【００９３】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他の補助剤および投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適当な担体を、またはシクロデキストリン（すなわち、CAPTISOL（登録商標））、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）を含む用いる組成物として注射により投与されてもよい。
【００９４】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。
【００９５】
医薬組成物は滅菌化などの慣用的な医薬的操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などの慣用的な補助剤を含有してもよい。錠剤およびピルは、付加的に、腸溶性コーティング剤を用いて調製され得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤および香料などの補助剤を含んでもよい。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、および所望により医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルより選択される添加剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを含む。
【００９７】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーンまたは他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、リン酸塩などの緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。
【００９８】
有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患または死をもたらしうる、微生物、ウイルスおよび寄生虫から人体を防御するのに進化してきた。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が異物または異種の有機体を標的とする一方で、個体に対して恒久的かつ有意な損傷を惹起しないことを確保する。現時点で、自己免疫病態における起因事象は十分に理解されていないが、免疫系は罹患個体の標的器官に対する炎症反応を対象とする。異なる自己免疫疾患は、典型的には、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、優勢的にまたは最初に影響を受けている標的器官または組織により特徴付けられる。かくして、免疫系または免疫系の特定の型の細胞（Ｂ−リンパ球、Ｔ−リンパ球、Ｔ細胞）に作用する治療剤が二以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが観察された。
【００９９】
ここに記載の参考文献を含め、当該分野にて、Ｓ１Ｐ受容体が、自己免疫疾患を含む、多種多様な治療適用の優れた標的であることは十分に理解されている。個々の受容体は組織−および応答−特異的の両方であるため、Ｓ１Ｐ受容体は薬物の優れた標的となる。アゴニストまたはアンタゴニストを一の受容体について選択的に進行させることは、細胞応答をその受容体を含む組織に局在化し、望ましくない副作用を限定するため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、他の工程に影響を及ぼすことなく、特定の細胞応答を起動または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストを進行させるため、その応答特異性も重要である。したがって、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのある構成員に作用する一方で、ファミリーの他の構成員に対する活性が小さいか、またはない化合物は、望ましく、副作用特性が改善された（すなわち、望ましくない副作用が軽減または除外された）治療効果を提供すると期待される。
【０１００】
本明細書で用いるように、Ｓ１Ｐ１に関する「アゴニスト」なる語は、Ｔ細胞の運動性の減少、Ｔ細胞の輸送の減少またはＴ細胞のリンパ系組織からの脱出の減少などの薬理学的効果を発揮する作用物質をいう（Rosenら、Trends in Immunology、28：102（2007））。
【０１０１】
そのＳ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を理由として、本発明の化合物は自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療または予防するのに有用な免疫抑制剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が、骨髄、臓器または移植片拒絶反応、自己免疫および慢性炎症疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病および喘息にてあるように望ましい場合にて、免疫系を抑制するのに有用である。
【０１０２】
より具体的には、本発明の化合物は、臓器または組織の移植、移植により惹起される対宿主移植片疾患、自己免疫症候群、例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、例えばリウマチ熱および感染後糸球体腎炎、炎症および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、ボークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ほこり喘息、慢性または常習性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により惹起される血管性損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチュア症候群、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、ポリ神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドーシ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、類線維腫肺、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を妨げることによる、あるいは発毛を提供すること、および／または発毛および育毛を促すことによる、男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存することで生じる臓器の虚血−再灌流傷害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物により惹起される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体傷、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎紅斑性多形、リニアＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により惹起される疾患、加齢、発癌、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、一部肝臓切除、急性肝臓壊死、トキシン惹起性壊死、ウイルス性肝炎、発作または酸素欠乏症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅延型発症肝不全、慢性肝不全の急性憎悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷、神経因性疼痛および慢性細菌感染からなる群より選択される疾患または障害を治療または予防するのに有用である。
【０１０３】
一の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患を治療する方法であって、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患の治療のための療法にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、自己免疫および／または炎症疾患の治療または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、自己免疫および炎症疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬および移植臓器の拒絶反応より選択される。本発明の実施態様の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に効果的な塩を医薬上有効な量にて投与することを含む。
【０１０４】
もう一つ別の態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、血管性疾患の治療法が提供される。もう一つ別の実施態様は、血管性疾患の治療のための療法にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、血管性疾患の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、血管性疾患はアテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害より選択される。
【０１０５】
Ｓ１Ｐ１関連病態の治療方法は式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは相互に、および／またはかかる病態の治療に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することから構成されてもよい。したがって、「治療上の有効量」はまた、Ｓ１Ｐ１受容体でのアゴニストとして作用するのに効果的である本発明の化合物を併用した量を含むことも意図される。該化合物の併用は相乗的な組み合わせであることが好ましい。併用して投与した時の化合物の作用が、単独で単一の作用物質として投与した時の化合物の相加作用よりも大きい場合に、例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul.、22：27-55（1984）に記載されるような相乗作用が生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適以下の濃度で端的に示される。相乗作用は、個々の成分と比べた、その併用の細胞傷害性の低さ、効能の大きさ、または他の有益な作用を単位とすることができる。
【０１０６】
かかる他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイドまたはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）およびｐ３８キナーゼ阻害剤、米国特許第４２００７５０号に開示されるような４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０（RITUXAN（登録商標）など）、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、例えばアバタセプト（オレンシア（登録商標））、ベラタセプトまたはＣＤ１５４（ＧＰ３９またはＣＤ４０Ｌ）を含むそのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体または融合蛋白；ヒトサイトカインまたは成長因子、例えば、ＴＮＦに対する抗体、融合蛋白または可溶性受容体、例、インフリキシマブ（レミケード（登録商標）、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（フミラ（登録商標））、ＬＴ、Ｉｌ−１、例、アナキンラ（キネレット（登録商標））（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６、例、ＣＮＴＯ３２８（キメラ抗ＩＬ−６抗体）、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ−１２、Ｉｌ−１５、Ｉｌ−１６、Ｉｌ−１７、Ｉｌ−２１、Ｉｌ−２３、例、ウステキヌマブ（ヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体）およびインターフェロン、例、インターフェロンベータ１ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標）、インターフェロンベータ１ｂ（ベタセロン（登録商標））；インテグリン受容体アンタゴニスト、例、チサブリ（登録商標）；高分子剤、例、酢酸ガラティラメル（コパキソン（登録商標））；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例、アスピリンを含むサリチレート、サルサレートおよびサリチル酸マグネシウムおよび非サリチレート、例、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ；抗ウイルス剤、例、アバカビル；抗増殖剤、例、メトトレキサート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、マイコフェノロレート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（登録商標））；細胞傷害性剤、例、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；核転座阻害剤、例、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）；含金製品、例、オーラノフィン；ペニシラミンおよびラパマイシン（シロリムスまたはラパムン（登録商標））またはそれらの誘導体が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用して使用される場合の上記した他の治療剤は、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて、あるいはまた当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法にて、かかる他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、と同時に、またはに続いて、投与されてもよい。
【０１０８】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、有機合成化学の分野にて公知の合成方法に従って、または当業者によって認識されるようにそれに対する変更を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。本願明細書にて引用される参考文献はすべて出典明示により本願明細書の一部とする。
【０１０９】
本発明の化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。該反応は、利用される試薬および材料に適切であり、なされる変形に適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験の期間および後処理を含む、提案されている反応条件はすべて、当業者により容易に認識されるであろう、その反応の標準条件であるように選択されることが認識されるべきである。分子の種々の部分にある官能基が提案されている試薬および反応と適合することは有機合成の分野の当業者によって認識される。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は当業者に自明であり、その場合、別法が使用されなければならない。これにより、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または一の特定の合成経路をもう一つ別の経路より選択する判断を必要とすることも多いであろう。この分野にて合成経路を計画するにおいて、もう一つ別の主な要因は、本発明にて記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢明に選択することであることも理解されるであろう。多くの変法を記載する当業者に信頼のある説明書は、Greeneら（Protective Groups In Organic Synthesis、第３版、Wiley and Sons（1999））である。    
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに記載の方法を参考にして調製されてもよい。そこに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。式（Ｉ）の化合物は、適宜置換した試薬を適宜選択することで該スキームにより生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択されるであろう。出発材料は市販品として入手可能であり、あるいは当業者により容易に調製される。該化合物の構成要素はここにあるいはまた明細書に規定されるとおりである。
【０１１１】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、市販品として入手可能なケトン１.１、１.２および１.３で出発して生成されてもよい。例えば、ケトン１.１−１.３は、加熱しながらＮ−ブロモコハク酸イミド／ｐ−トルエンスルホン酸を介して、あるいはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミドを特徴とする２段階操作にて臭素化されてもよい。得られたブロモ化合物１.４−１.６は、アジ化ナトリウムの作用を介してアジド化合物１.７−１.９に変換され得る。これらのアジド化合物１.７−１.９を種々の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、アルコール１.１０−１.１２を得てもよい。該アルコール１.１０−１.１２をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド１.１３−１.１５を得てもよい。これらのＮ’−ヒドロキシベンズイミダミド１.１３−１.１５を種々のアシル誘導体１.１６（例えば、酸フルオリド）で処理し、オキサジアゾール化合物１.１７−１.１９を得てもよい。これらの化合物１.１７−１.１９を、簡単な還元（例えば、ＳｎＣｌ２を用いる）を介して、式Ｉの化合物、例えば１.２０−１.２２に変換してもよい。
【化３７】
2013544811.tif 000039
【０１１２】
スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の化合物はまた、化合物１.２０−１.２２で出発する、変換を介して調製されてもよい。これらの化合物１.２０−１.２２を、還元的アミノ化反応にてアルデヒドまたはケトンで処理し、式Ｉの化合物、化合物２.１−２.３を得てもよい。もう一つ別の還元的アミノ化を化合物２.１−２.３に施し、式Ｉの付加的な化合物、化合物２.４−２.６を得てもよい。化合物１.２０−１.２２をまた、還元的アミノ化反応にてジアルデヒド（例、２.７）で処理し、式Ｉの化合物、化合物２.８−２.１０を得てもよい。さらには、化合物１.２０−１.２２をミカエル反応（例、アクリル酸メチルを用いる）にて使用し、式Ｉの化合物である、化合物２.１１−２.１３を得てもよい。化合物２.１１−２.１３を簡単な加水分解（例えば、ＫｉＯＨまたはＨＣｌ処理のいずれか）を介してカルボキシレート２.１４−１.１６（式Ｉの化合物でもある）に変換してもよい。
【化３８】
2013544811.tif 000040
【０１１３】
スキーム３に示されるように、式（Ｉ）の化合物はまた、上記した化合物１.１７−１.１９より調製されてもよい。かくして、化合物１.１７−１.１９は、アルコール位置で（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび２，６−ルチジンでの処理を介してＴＢＳエーテルとして）保護され、化合物３.１−３.３（Ｒ５＝ＴＢＳ）を得てもよい。これらの化合物３.１−３.３は（例えば、ＳｎＣｌ２で還元して）アミンに変換され、ついで（例えば、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＫ２ＣＯ３で）アルキル化し、化合物３.４−３.６を得てもよい。次に、化合物３.４−３.６を（例えば、ＨＣｌなどの酸で）脱保護し、式Ｉの化合物である、化合物３.７−３.９を得てもよい。
【化３９】
2013544811.tif 000041
略語
ＡｃＯＨ            酢酸
ＢＯＣ              ｔ−ブチル カルバメート
ＢＯＰ              ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ        塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ              ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン    
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ｈまたはｈｒ        時間
ＨＣｌ              塩酸
ＨＯＢｔ            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルリントリアミド
ｈｒ                時間
ＩＰＡ              イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ        イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ          液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ        ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＰＬＣ            中速液体クロマトグラフィー
ＭＳ                質量分析
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３   トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｒｔ                室温
ＳＥＭ              トリメチルシリルオキシエトキシメチル
ＴＢＡＦ            テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ          ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ        クロロトリメチルシラン
【０１１４】
実施例
本発明は次に実施例にてさらに明らかにされる。実施例は単に例示を目的として示されていることを理解すべきである。上述した記載および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修飾を行い、本発明を種々の使用および条件に適合させることができる。結果として、本発明は本願明細書に記載の説明としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定されるものである。
【０１１５】
化学的略語および符号ならびに科学的略語および符号は、特記しない限り、その一般的および伝統的意義を有する。本願明細書の実施例および他の箇所で使用される付加的な略語は上記にて定義されている。共通した中間体は複数の実施例の調製に有用であり、ローマ数字（例えば、中間体Ｉ、中間体ＩＩ等）を用いて連続して同定され、Ｉｎｔ−１、Ｉｎｔ−２等として略記される。ある場合には、共通する中間体は、その調製に複数の工程を必要とするかもしれない。各工程は共通の中間体および工程、例えば、Ｉｎｔ−１−Ａ、Ｉｎｔ−１−Ｂ等により同定される。実施例の化合物は、該化合物を調製する実施例および工程（例えば、「１−Ａ」または「調製例１Ａ」は実施例１、工程Ａを意味する）により、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合は実施例だけ（例えば、「１」は実施例１の表題化合物を意味する）で同定される。ある場合には、中間体または実施例の別の調製が記載される。合成分野の当業者は、反応時間の短縮、より安価な出発材料、操作の容易性、触媒作用に対する従順性、毒性試薬の回避、特殊器具の利用可能性、リニア工程の数の減少などの一または複数の考察に基づいて望ましいかもしれない、別の調製法を考案するかもしれない。別の調製例を記載する意図は、本発明の実施例の調製をさらに可能とすることにある。
【０１１６】
マイクロウェーブにて実施されることを規定するこれらの実験は、Personal Chemistryにより製造されるスミスシンセサイザーにて、あるいはCEM Corporationにより製造されるディスカバー（登録商標）マイクロウェーブにて行われた。マイクロウェーブオーブンは、６０−２５０℃の間にあるように選択され得る温度を発生させる。マイクロウェーブは自動的に０−３００ＰＳＩの圧力をモニター観察する。反応のホールド時間および温度設定点を報告する。
【０１１７】
シリカゲル精製を、Isco Companionの中速液体クロマトグラフィー装置で、Ｉｓｃｏから由来のプレパックド・シリカゲルカートリッジＲＥＤＩ−ＳＥＰ（登録商標）（精製の規模に応じて１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、２２０ｇ、３３０ｇ）を用い、各実施例について記載されている溶媒の勾配を利用するが、大抵の場合で、２５分間でヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（または２５−１００％）を用いて行われた。
【０１１８】
各実施例について報告されている保持時間データは次の３種のジェネラル・アナリティカル・ＨＰＬＣ法の一つを用いる。特記しない限り、生成物はすべて方法Ａを用いて行われた：
方法Ａ：カラム：Waters Sunfire Ｃ１８、３.５μｍ粒子（３.０ｘ１５０ｍｍ）；１２分間で１０−１００％Ｂ勾配、次に１００％Ｂで３分間保持。移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（１０：９０）、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０.１％ＴＦＡ：水（９０：１０）；流速＝０.５ｍｌ／分；ｕｖ検出  ２２０ｎｍ
方法Ｂ：カラム：Xbridge PhenylＣ１８、３.５μｍ粒子（３.０ｘ１５０ｍｍ）；１２分間で１０−１００％Ｂ勾配、次に１００％Ｂで３分間保持。移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（１０：９０）、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０.１％ＴＦＡ：水（９０：１０）；流速＝０.５ｍｌ／分；ｕｖ検出  ２２０ｎｍ
方法Ｃ：２５４ｎｍでｕｖ検出を行う以外は方法Ａと同一
方法Ｄ：２５４ｎｍでｕｖ検出を行う以外は方法Ｂと同一
方法Ｅ：カラム：Mac-mod Halo Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；移動相Ａ＝５：９５のアセトニトリル：水と１０ｍＭ酢酸アンモニウムとの混合液；移動相Ｂ＝９０：１０のアセトニトリル：水と１０ｍＭ酢酸アンモニウムとの混合液；温度：３５℃； 勾配：４分間で０−１００％Ｂ、次に１００％Ｂで１分間保持；流速＝４ｍＬ／分；ｕｖ検出  ２２０ｎｍ
【０１１９】
分取用ＨＰＬＣ法は、実施例にて具体的に示されない限り、以下の方法の一つを用いる。方法１：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ粒子（２１.２ｘ２５０ｍｍ）あるいは特に明記しない限り、ガードカラム（Guard Column）：なし；移動相Ａ：９０％水と１０％ＭｅＯＨおよび０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨと１０％水および０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０−１００％Ｂ；流速：１５ｍＬ／分、ｕｖ検出  ２２０ｎｍ。方法２：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ粒子（２１.２ｘ２５０ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水と０.１％ＴＦＡの混合液；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水と０.１％ＴＦＡの混合液；勾配：３０分間で０−１００％Ｂ；流速：２０ｍＬ／分、ｕｖ検出  ２２０ｎｍ
【０１２０】
中間体１
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸
【化４０】
2013544811.tif 000042
Ｉｎｔ−１−Ａ：４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−オール
【化４１】
2013544811.tif 000043
−７８℃のジイソプロピルアミン（２４.７ｍＬ、１７６ミリモル）のエーテル（１００ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウムのエーテル中１０Ｍ溶液（１７.６ｍＬ、１７６ミリモル）を５分間にわたって添加した。−７８℃で１０分経過した後、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１４.０ｇ、８０ミリモル）をその淡黄色溶液に添加した。さらに１０分後、パラホルムアルデヒド（２.４０ｇ、８０ミリモル）を添加し、ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の温度が室温に近づくと、その色相は暗色となった。該反応物を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して暗色液体を得、それを低真空下（約５０トール、約５０℃）で蒸留し、４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−オール（７.１ｇ、５７.２ミリモル、収率７２％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ２.３１（ｂｒｓ.，１Ｈ）および４.３８−４.４２（ｍ，２Ｈ）
【０１２１】
Ｉｎｔ−１−Ａの別の調製：
窒素下、−７８℃のフェナントロリン（２.１６ｍｇ、０.０１２ミリモル）（指示薬）の（硫酸マグネシウムで予め乾燥させた）エーテル溶液に、ｎ−ブチルリチウムのペンタン中２Ｍ溶液を添加した。すぐに橙色になった。トリフルオロメチルアセチレン気体を−７８℃の該溶液に通気した。気体を導入た約４分後には、橙色はほとんど消えており、該反応混合物は混濁し始め、淡明橙色が残った。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス／イソプロパノール浴を５分後に取り外し、０℃の氷浴と取り替えた。攪拌を４５分間続けた。氷浴を取り外し、攪拌をさらに１.２５時間続けた。該反応フラスコを０℃の氷浴につけ、塩化アンモニウム（２０.０ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。層を分離し、有機層を水（２ｘ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。加熱せずに低真空下（約５０トール）で濃縮し、暗褐色液体を得、それを真空蒸留（約５０トール、約５０℃）により精製し、４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−オール（７.１ｇ、５７.２ミリモル、収率７２％）を無色液体として得た。
【０１２２】
Ｉｎｔ−１−Ｂ：塩化Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイル
【化４２】
2013544811.tif 000044
この化合物は、Liu,K.C.ら、J. Org. Chem.、45：3916-1918（1980）の方法に従って調製した。
【０１２３】
室温での（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２４.４ｇ、２０１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中無色の均質溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２６.９ｇ、２０１ミリモル）を３０分間にわたって少しずつ添加した。各添加の間に反応混合物は黄色になり、ついで徐々にほとんど無色に戻った。加えて、各部分の添加に伴い、発熱が観察された。（０から１／５のＮＣＳを添加した後に反応が始まることを確認することが極めて重要であり；氷浴をすぐに利用した。）添加終了後、均質な反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合液を２５０ｍＬの水で希釈し、エーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、塩化リチウムの１０％水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層（４００ｍＬ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３０.８４ｇ、１９８ミリモル、収率９８％）をふわふわした淡黄色固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間が１.５７分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１が１５５.８であって；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.３０−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.７３−７.８７（ｍ，２Ｈ）および１２.４２（ｓ，１Ｈ）の特性を有した。
【０１２４】
Ｉｎｔ−１−Ｃ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール
【化４３】
2013544811.tif 000045
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、７０℃でのＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（５.５０ｇ、３５.４ミリモル）および４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−オール（５.４６ｇ、３９.６ミリモル）のジクロロエタン（８５ｍＬ）中淡黄色均質混合物に、ジクロロエタン（２２ｍＬ）中のトリエチルアミン（９.８５ｍＬ、７０.７ミリモル）を滴下ロートを介して２.５時間にわたって添加した（最初の約５０％を２時間にわたって、残りの５０％を０.５時間で添加した）。添加終了後、反応はＨＰＬＣによれば完了した（７０℃で総時間は３時間であった）。反応混合液を室温で一夜攪拌した。
【０１２５】
反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集めた。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。分析は生成混合物が８６：１４の所望の位置異性体（Ｉｎｔ−１−Ｃ）、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノールと、望ましくない位置異性体、（３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−４−イル）メタノールの混合物からなることを示した。該混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（パッキングに１％、ローディングに５％−９％−１２％）の混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（５.３４ｇ、２１.９６ミリモル、収率６２.１％）を淡黄色 油として得た。該化合物はＨＰＬＣ保持時間が１.９１分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１が２４４.２であって；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２１（ｂｒｓ.，１Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，３Ｈ）および７.６５（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈz，２Ｈ）の特性を有した。
【０１２６】
Ｉｎｔ−１：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸
ジョーンズ試薬の調製
０℃の三酸化クロム（１２.４ｇ、０.１２３モル）の水（８８.４ｍＬ）中橙色均質溶液に、滴下ロートを通し、攪拌しながら３０分間にわたって硫酸（１０.８ｍＬ）を滴下した。該滴下ロートを水（１ｍＬ）ですすぎ、１.２３Ｍのジョーンズ試薬（０.１２３モルの試薬／１００ｍＬの溶媒）を得た。
【０１２７】
（水槽につけた）室温での３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（５.２４ｇ、２１.６ミリモル）のアセトン（７５ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（４３.８ｍＬ、５３.９ミリモル）を滴下ロートを介してゆっくりと１.５時間かけて添加した。その暗色反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣによれば、反応は９３％完了した。さらに０.５当量（９ｍＬ）のジョーンズ試薬を加えた。１時間後、反応は９５％完了した。さらに３時間経過した後、反応は９６％完了した。さらに０.５当量（９ｍＬ）のジョーンズ試薬を加えた。該反応混合液をさらに２.５時間攪拌した。ＨＰＬＣでは、反応は９７％完了した。イソプロピルアルコール（６ｍＬ）を加え、該混合物を９０分間攪拌し、暗色緑色沈殿物を得た。該混合物をエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集めた。水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。ＨＰＬＣでは、水層中にさらなる生成物はなかった。有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。水層をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出し、その有機層を上記した有機層に加えた。溶液を減圧下で濃縮し、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸をオフホワイトの個体として得た。該個体をジクロロメタン（２００ｍＬ）で稀釈し、２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（３.８４ｇ、１４.９３ミリモル、収率６９.３％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣによれば、該生成物は、保持時間が１.６０分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり、ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１が２５８.２であって、純度が９６％であった。
【０１２８】
亜硫酸水素ナトリウムの水層はまた有意な量の生成物を含有した。食塩水層は付加的な生成物を含有せず、廃棄された。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ｐＨを約３.５に調整し、該溶液をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、付加的な３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（１.１２ｇ、４.３６ミリモル、２０.２１％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣによれば、該生成物は、保持時間が１.６０分、−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１が２５８.１であって、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ７.５５−７.６３（ｍ，５Ｈ）の特性を有し、純度が＞９９％であった。
【０１２９】
生成物を合わせ、４.９６ｇ（収率９０％）の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸を得た。
【０１３０】
Ｉｎｔ−１の別の調製例
（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（２.１ｇ、８.６４ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（０.０９４ｇ、０.６０４ミリモル）およびリン酸ナトリウム緩衝液（０.６７Ｍ）（３２.２ｍＬ、２１.５９ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を３５℃に加熱した。ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ、０.６７Ｍ）およびＮａ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ、０.６７Ｍ）の１：１溶液からなるリン酸ナトリウム緩衝剤の新たな溶液（４０ｍＬ、ｐＨ約６.５）を調製して使用した。亜塩素酸ナトリウム（３.９１ｇ、３４.５ミリモル）の水（４.５ｍＬ）中溶液および漂白剤（４.３ｍＬ、６重量％）を同時に４０分間にわたって添加した。反応をＨＰＬＣでモニター観察し、２時間後には、出発物質の約３０％が残っていた。６時間後では、１０％が残っていた。付加的な漂白剤（１００μＬ）を添加し、該反応混合物を室温で一夜放置した。付加的な漂白剤（１００μＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃でさらに２時間攪拌させた。ＨＰＬＣは変換が完了したことを示した。亜硫酸ナトリウム（２.０７ｍＬ、４３.２ミリモル）の水（９０ｍＬ）中溶液を０℃でゆっくりと添加することで反応をクエンチさせ、褐色反応物の色相の脱色がもたらされた。溶媒を減圧下で除去し、残りの水性残渣を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（８ｍＬ）で洗浄し、食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（２.２ｇ、８.５５ミリモル、収率９９％）を淡黄色固体として得た。
【０１３１】
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸の別の調製例
Ｉｎｔ−１−Ｄの調製例：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル
【化４４】
2013544811.tif 000046
室温での（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１.０４ｇ、６.６８ミリモル）およびエチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−イノエート（１.２３８ｇ、７.４５ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中淡黄色混合物に、トリエチルアミン（１.８６ｍＬ、１３.４ミリモル）を１５分間にわたって添加して沈殿物を得た。添加終了後、該淡黄色スラリーを室温で週末の間攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を濃縮し、生成物の混合物を暗黄色の粘稠性油として得た（２.０３ｇ）。ＨＰＬＣによれば、該反応混合物は、所望の位置異性体、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル、および望ましくない位置異性体、３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボン酸エチルを、およそ１５：８５の割合で含む混合物で構成された。該化合物の混合物をヘキサンに溶かし、５分間超音波処理に付した。ヘキサンをデカントし、ＨＰＬＣにより、暗赤色油状残渣がほんの微量の生成物を有することが判明した。ヘキサンを減圧下で除去し、残渣（１.８９ｇ）を分取用ＨＰＬＣにより精製した。３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチルを含有する望ましいフラクションを濃縮し、残渣をジクロロメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮させて３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル（０.０８７ｇ、０.３０５ミリモル、収率４.６％）を淡黄色固体として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間が２.８８分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １.４６（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，３Ｈ）および７.５８（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）の特性を有した。
Ｉｎｔ−１−Ｄの別の調製例：エチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエートから出発する３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル
【０１３２】
Ｉｎｔ−１−Ｅの調製：２，３−ジブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル
【化４５】
2013544811.tif 000047
臭素（１８.４ｍＬ、３５７ミリモル）を、３０分間にわたっって、（Ｅ）−エチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート（５０ｇ、２９７ミリモル）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下にて滴下した。得られた暗赤色溶液を４時間還流させた。さらなる臭素（２ｍｌ）を加え、ＨＰＬＣ分析により出発物質が使い果たされたことが示されるまで加熱を続けた。減圧下で反応混合液を濃縮し、明褐色油を得た。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ５μＣ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、勾配：４分間で０−１００％Ｂ）：２.９６および３.１９分
【０１３３】
Ｉｎｔ−１−Ｆ（Ｚ／Ｅ）：エチル２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート
【化４６】
2013544811.tif 000048
０℃に冷却した２，３−ジブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（Ｉｎｔ−１−Ｅ）のヘキサン（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４９.７ｍＬ、３５７ミリモル）を３５分間にわたって滴下し、その間に白色沈殿物が形成された。該反応混合液をＬＣが変換の完了を示すまでさらに２時間攪拌した。固体を濾過し、ヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルパッドを通して１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、（Ｚ／Ｅ）−エチル２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート（６５.５ｇ、２６５ミリモル、２工程で収率８９％）を無色油として得た。別法として、粗生成物は蒸留（８５℃／約６０ｍｍＨｇ）により精製され得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ７.４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ）、４.３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１１Ｈｚ）、１.３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ）； ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ５μＣ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、勾配：４分間で０−１００％Ｂ）：３.０９分
【０１３４】
Ｉｎｔ−１−Ｄの別の調製例：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル
【化４７】
2013544811.tif 000049
（Ｚ／Ｅ）−エチル２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート、Ｉｎｔ−１−Ｆ（３９.７ｇ、１６１ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３０ｇ、１９３ミリモル）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かした。塩化インジウム（ＩＩＩ）（８.８９ｇ、４０.２ミリモル）を加え、得られた混合物を室温でＮ２下６０分間攪拌した。炭酸水素カリウム（３２.２ｇ、３２１ミリモル）を該反応混合物に加え、それを室温で一夜、１４時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を３００ｍＬのヘキサンに再懸濁させ、１０分間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキをヘキサン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して３３ｇの生成物（７２％）を明黄色がかった油の、所望の異性体、Ｉｎｔ−１−Ｄと、望ましくない異性体、３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−４−カルボン酸エチルとの約３０／１の割合の混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８６.０６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７.５６（ｍ，５Ｈ）、４.５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）； ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ５μ  Ｃ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂ）：３.５７分
【０１３５】
Ｉｎｔ−１のＬｉ塩：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸リチウム塩の調製
【化４８】
2013544811.tif 000050
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸エチル、Ｉｎｔ−１−Ｄ（０.０８５ｇ、０.２９８ミリモル）および水酸化リチウム水和物（０.０１３ｇ、０.２９８ミリモル）のメタノール（２.０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合液を濃縮して乾固させ、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸リチウム（０.０７９ｇ、０.２９９ミリモル、収率１００％）を淡黄色固体として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１.７２分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝ ２５８.０であって、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ  ７.４９−７.５７（ｍ，３Ｈ）および７.５８−７.６２（ｍ，２Ｈ）を有した。
【０１３６】
Ｉｎｔ−１−Ｇ：フッ化３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル
【化４９】
2013544811.tif 000051
室温の、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（３.００ｇ、１１.７ミリモル）およびピリジン（１.１３２ｍＬ、１４.０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（フッ化シアヌル）（１.１８ｍＬ、１４.０ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で稀釈し、０.５Ｎ塩酸の氷冷水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集めた。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してフッ化３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル（２.９１ｇ、１１.２ミリモル、収率９６％）を黄色粘稠性油状物として得た。該生成物はメタノールと容易に反応することが分かり、メチルエステルとして特徴付けられ、それはＨＰＬＣ保持時間が２.５６分−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４.６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡであり、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２７２.３（メチルエステル）を有した。
【０１３７】
中間体２
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール
【化５０】
2013544811.tif 000052
Ｉｎｔ−２−Ａ：ラセミ３−ブロモ−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル
【化５１】
2013544811.tif 000053
４−オキソクロマン−７−カルボニトリル（１１.０ｇ、６３.５ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却してＬｉＨＭＤＳ（６６.７ｍＬ、６６.７ミリモル）を滴下した。得られた溶液を２０分間攪拌した。次に、温度を−７８℃に下げ、該溶液を０.５時間攪拌した。もう一つ別のフラスコで、ＮＢＳ（１１.３ｇ、６３.５ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。次に、該アニオン溶液をカニューレを介して−７８℃のＮＢＳ／ＴＨＦ溶液に移した。得られた溶液を−７８℃で４０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、１２０ｇのＩＳＣＯカラムで、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３−ブロモ−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル（１０.０ｇ、３９.７ミリモル、収率６２.５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ＝２５１.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
Ｉｎｔ−２−Ｂ：ラセミ３−アジド−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル
【化５２】
2013544811.tif 000054
３−ブロモ−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル、Ｉｎｔ−２−Ａ（１４０ｍｇ、０.５５ミリモル）をＤＭＦ（３６２７μＬ）に溶かし、氷酢酸（９１.０μＬ）を加えた。該溶液を−１５℃に冷却した。この溶液に、アジ化ナトリウム（５４.２ｍｇ、０.８３ミリモル）／水（７２５μＬ）を滴下した。−１５℃で２時間攪拌した後、該反応混合物を室温に加温し、すべての出発物質が消費されるまで攪拌した。該溶液の色相は暗赤色に変化した。該反応混合液を５０ｍＬの水を添加して稀釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で、ついで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、ラセミ３−アジド−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０.５１ミリモル、収率９２.５％）を得た：ＬＣＭＳ＝２３７.０２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１３９】
Ｉｎｔ−２−Ｃ：ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−ヒドロキシクロマン−７−カルボニトリル
【化５３】
2013544811.tif 000055
ラセミ３−アジド−４−オキソクロマン−７−カルボニトリル、Ｉｎｔ−２−Ｂ（２.３０ｇ、１０.８ミリモル）を、０℃のＴＨＦ（１０３ｍＬ）および水（５.４２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.５３ｇ、１４.１ミリモル）を添加した。反応混合液を０℃で４５分間攪拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応をクエンチさせた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮してラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−ヒドロキシクロマン−７−カルボニトリル、Ｉｎｔ−２−Ｃ（２.２１ｇ、１０.２ミリモル、収率９４.３％）：ＬＣＭＳ＝２１７.０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１４０】
Ｉｎｔ−２−Ｄ：ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊，Ｅ／Ｚ）−３−アジド−Ｎ’，４−ジヒドロキシクロマン−７−カルボキシイミダミド
【化５４】
2013544811.tif 000056
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−ヒドロキシクロマン−７−カルボニトリル、Ｉｎｔ−２−Ｃ（５.０８ｇ、２３.５ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３.２７ｇ、４７.０ミリモル）を２−プロパノール（９４.０ｍＬ）に混合した。この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（７.９０ｇ、９４.０ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で稀釈し、水および食塩水で洗浄した。合わせた水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮させ、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊，Ｅ／Ｚ）−３−アジド−Ｎ’，４−ジヒドロキシクロマン−７−カルボキシイミダミド、Ｉｎｔ−２−Ｄ（５.７１ｇ、２２.９ミリモル、収率９７.５％）：ＬＣＭＳ＝２５０.０８［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１４１】
Ｉｎｔ−２：ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール
フッ化３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル、Ｉｎｔ−１−Ｇ（２７３ｍｇ、１.０５ミリモル）のＡＣＮ（６.７ｍＬ）中溶液に、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊，Ｅ／Ｚ）−３−アジド−Ｎ’，４−ジヒドロキシクロマン−７−カルボキシイミダミド（２５０ｍｇ、１.０ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２１０μＬ、１.２ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ISCO Combiflash Companion、１２ｇシリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサンで５分間、次に一定の割合で７分間にわたって５０％酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで５０％酢酸エチル−ヘキサンで３分間以上、８−１０分で生成物が析出した）に付して精製し、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（２８０ｍｇ、０.５９ミリモル、収率５９.３％）：ＬＣＭＳ＝４７０.９８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ  ７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０３、１.６５Ｈｚ）、７.６６−７.７２（３Ｈ，ｍ）、７.５２−７.６２（４Ｈ，ｍ）、４.９６−５.０２（１Ｈ，ｍ）、４.４３−４.５１（１Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３８（１Ｈ，ｍ）、４.０８−４.１７（１Ｈ，ｍ）を得た。
【０１４２】
中間体３
ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アジド−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール 
【化５５】
2013544811.tif 000057
Ｉｎｔ−３−Ａ：ラセミ６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化５６】
2013544811.tif 000058
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１.０ｇ、５.８ミリモル）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１.０４ｇ、５.８ミリモル）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０.１１１ｇ、０.５８ミリモル）を磁器製の乳鉢で粉砕した。得られた粉末をバイアルに入れ、６０℃で１２分間加熱した。混合物は６０℃で混濁した液体となった。室温に冷却した後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶かした。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させてラセミ６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１.２５ｇ、５.０ミリモル、収率８６％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ＝２４９.９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
Ｉｎｔ−３−Ｂ：ラセミ６−アジド−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化５７】
2013544811.tif 000059
ラセミ６−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.４ミリモル）のＤＭＦ（２６１１μＬ）および酢酸（６５.３μＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（５２.０ｍｇ、０.８ミリモル）の水（５２２μＬ）中溶液を０℃で滴下した。１時間後、該反応は完了した。該混合物を２４ｇのＩＳＣＯカラムに直接装填し、ISCO Combiflash Companion（０％酢酸エチル−ヘキサンで３分間、次に一定の割合で７分間にわたって２０％酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで２０％酢酸エチル−ヘキサンで５分間以上、８−１０分で生成物が析出した）に付して精製し、ラセミ６−アジド−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ、０.１６ミリモル、４１.２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ＝２１３.２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
Ｉｎｔ−３−Ｃ：ラセミ（５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アジド−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化５８】
2013544811.tif 000060
ラセミ６−アジド−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（２８ｍｇ、０.１３ミリモル）を０℃のＴＨＦ（１２５３μＬ）および水（６６.０μＬ）に溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６.４９ｍｇ、０.１７ミリモル）を添加した。得られた溶液を０℃で４５分間攪拌した。この後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチさせた。該混合物をＩＳＣＯの１３ｇカラムに直接装填し、ISCO Combiflash Companion（１０％酢酸エチル−ヘキサンで３分間、次に一定の割合で７分間にわたって５０％酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで２０％酢酸エチル−ヘキサンで５分間以上、８−１０分で生成物が析出した）に付して精製し、ラセミ（５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アジド−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１５.０ｍｇ、０.０７ミリモル、５３.１％）を白色固体として得た。ＮＭＲは該生成物が約６：１の２種のジアステレオマーの混合物であることを明らかにした；ＬＣＭＳ＝２１５.２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
Ｉｎｔ−３−Ｄ：ラセミ（５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｅ／Ｚ）−６−アジド−Ｎ’，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシイミダミド
【化５９】
2013544811.tif 000061
ラセミ（５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アジド−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、１.９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、３.７ミリモル）を２−プロパノール（７.５ｍＬ）中で混合した。この懸濁した溶液に、炭酸水素ナトリウム（６２７ｍｇ、７.５ミリモル）を添加し、該溶液を２時間加熱還流した。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で稀釈し、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮させ、純粋なラセミ（５Ｓ＊，６Ｒ＊，Ｅ／Ｚ）−６−アジド−Ｎ’，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシイミダミド（４４５ｍｇ、１.８ミリモル、収率９６％）を得た。
【０１４６】
Ｉｎｔ−３：ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アジド−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
Ｉｎｔ−３を、Ｉｎｔ−２の調製に関する一般的操作に従ってＩｎｔ−Ｄより調製した。ＬＣＭＳ＝４６９.３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ７.９４（１Ｈ，d、Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、７.６０−７.７０（６Ｈ，ｍ）、６.０１（１Ｈ，d、Ｊ＝６.１６Ｈｚ）、４.８５（１Ｈ，d、Ｊ＝５.５０Ｈｚ）、３.８６−４.０２（１Ｈ，ｍ）、２.９３−３.０５（１Ｈ，ｍ）、２.８１−２.９２（１Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１６（１Ｈ，ｍ）、１.９４−２.０４（１Ｈ，ｍ）
【０１４７】
中間体４
ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アジド−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール 
【化６０】
2013544811.tif 000062
Ｉｎｔ−４−Ａ：ラセミ２−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化６１】
2013544811.tif 000063
Ｉｎｔ−４−ＡをＩｎｔ−３−Ａを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。
ＬＣＭＳ＝２３５.９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
Ｉｎｔ−４−Ｂ：ラセミ２−アジド−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化６２】
2013544811.tif 000064
Ｉｎｔ−４−ＢをＩｎｔ−３−Ｂを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。ＬＣＭＳ＝１９９.０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
Ｉｎｔ−４−Ｃ：ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アジド−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化６３】
2013544811.tif 000065
Ｉｎｔ−４−ＣをＩｎｔ−３−Ｃを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。ＬＣＭＳ＝２０１.０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
Ｉｎｔ−４−Ｄ：ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊，Ｅ／Ｚ）−２−アジド−Ｎ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシイミダミド
【化６４】
2013544811.tif 000066
Ｉｎｔ−４−ＤはＩｎｔ−３−Ｄを調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。ＬＣＭＳ＝２３４.０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
Ｉｎｔ−４：ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−アジド−５−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール 
Ｉｎｔ−４はＩｎｔ−２を調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。ＬＣＭＳ＝４５５.１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ  ８.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９２Ｈｚ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ）、７.５２−７.６５（４Ｈ，ｍ）、５.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８０、５.２８Ｈｚ）、４.４１−４.５７（１Ｈ，ｍ）、３.２６（２Ｈ，t、Ｊ＝４.０７Ｈｚ）、２.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ）
【０１５２】
中間体５
ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【化６５】
2013544811.tif 000067
Ｉｎｔ−５−Ａ：ラセミ３−（（５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化６６】
2013544811.tif 000068
ラセミ２−アジド−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３０ｍｇ、０.２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６９４μＬ）に溶かした。この溶液に、２，６−ルチジン（１２９μＬ、１.１ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１３３μＬ、０.５５ミリモル）を添加した。該反応液を室温で１時間攪拌した。その後で、該溶液を１２ｇのＩＳＣＯカラムに装填し、ISCO Combiflash Companion（０％酢酸エチル−ヘキサンで３分間、次に一定の割合で５分間にわたって２０％酢酸エチル−ヘキサンにまで上昇させ、ついで２０％酢酸エチル−ヘキサンで５分間以上、８−１０分で生成物が析出した）に付して精製し、ラセミ３−（６−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３０ｍｇ、０.２２ミリモル、８０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ＝６０５.３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５３】
Ｉｎｔ−５：ラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
ラセミ３−（６−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５００ｍｇ、０.８６ミリモル）をＭｅＯＨ（２１３１μＬ）、酢酸エチル（２１３１μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２１３１μＬ）に溶かした。この溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１.９４ｍｇ、８.６ミリモル）を加え、該反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してラセミ（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（４６.２ｍｇ、０.８３ミリモル、９６.５％）を淡黄色油として得た：ＬＣＭＳ＝５５７.４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
中間体６
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−アミン
【化６７】
2013544811.tif 000069
Ｉｎｔ−６−Ａ：３−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）クロマン−７−イル）−５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化６８】
2013544811.tif 000070
Ｉｎｔ−６−ＡはＩｎｔ−５−Ａを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。ＬＣＭＳ＝５８５.１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
Ｉｎｔ−６：ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−アミン
【化６９】
2013544811.tif 000071
Ｉｎｔ−６はＩｎｔ−Ｖを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。ＬＣＭＳ＝５５９.１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
中間体７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−アミン
【化７０】
2013544811.tif 000072
Ｉｎｔ−６−ＡはＩｎｔ−６を調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。ＬＣＭＳ＝５５９.１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
中間体８
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【化７１】
2013544811.tif 000073
ラセミ３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１.０ｇ、７.０３ミリモル）をＴＨＦ（２７.１ｍＬ）に溶かした。この溶液に、トリエチルアミン（１.９ｍＬ、１３.５ミリモル）を、つづいて塩化ピバロイル（０.８ｍＬ、６.５ミリモル）を−２０℃で添加した。得られた混合物を−２０℃で１時間攪拌した。この後で、ＬｉＣｌ（０.２５２ｇ、５.９ミリモル）および（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０.９５９ｇ、５.４ミリモル）を−２０℃の該溶液に添加した。反応混合液を室温に加温して一夜攪拌し、反応物を０.２Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。ＴＨＦを除去し、得られた混合物を０.２Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃで分配させた。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ２５０ｍｍ、方法１での定組成溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、３０分にわたる５１％Ｂ、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ）で精製した：Ｒ−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸の場合（Aust. J. Chem.、34：2231（1981））と比較することで、第一ピーク（保持時間＝１５.３分）は（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、Ｉｎｔ−８Ａ（ＬＣＭＳ＝３０２.０［Ｍ＋Ｈ］＋）であり、第二ピーク（保持時間＝１９.６分）は（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、Ｉｎｔ−８Ｂ（ＬＣＭＳ＝３２４.１［Ｍ＋Ｎａ］＋）であった。
【０１５８】
実施例１
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ
【化７２】
2013544811.tif 000074
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オールであるＩｎｔ−２（７５ｍｇ、０.１６ミリモル）をＭｅＯＨ（６３８μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６３８μＬ）に溶かした。この溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８０ｍｇ、０.８ミリモル）を添加した。１０時間後、該溶液を濾過して濃縮した。次に得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、方法１での勾配溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、１０分で０％Ｂ→１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）に付して精製し、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩、実施例１（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）を得た：ＬＣＭＳ＝４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ  ７.８８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０３、１.６５Ｈｚ）、７.７１−７.７５（１１Ｈ，ｍ）、７.６０−７.７１（１１Ｈ，ｍ）、５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.６２Ｈｚ）、４.４０−４.５０（６Ｈ，ｍ）、３.８６（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６.４４、４.５７、３.３０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝８.６分（分析方法Ａ）
【０１５９】
実施例２−３
実施例２−３は実施例１に記載の一般的操作に従って調製された。
表１
【化７３】
2013544811.tif 000075
【表１】
2013544811.tif 000076
【０１６０】
実施例４
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ
【化７４】
2013544811.tif 000077
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オールであるＩｎｔ−２（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）、４−ニトロ安息香酸（１４２ｍｇ、０.８５ミリモル）およびＰＰｈ３（２２３ｍｇ、０.８５ミリモル）をＴＨＦ（２.１ｍＬ）中で混合した。この反応物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１３５μＬ、０.８５ミリモル）を滴下した。該反応物を一夜攪拌した。次に、該反応混合物をＭｅＣＮで稀釈し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、方法１での勾配溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、１０分で０％Ｂ→１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）に付して精製し、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アジド−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−イル４−ニトロベンゾエート［１０５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４、δ ｐｐｍ  ８.３７−８.４２（１Ｈ，ｍ）、８.３１−８.３６（１Ｈ，ｍ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ）、７.６０−７.７６（４Ｈ，ｍ）、６.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９６Ｈｚ）、４.５９（１Ｈ，ｓ）、４.３８−４.４２（１Ｈ，ｍ）］を得た。この物質をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０.１９ｍＬ）を添加した。２時間後、該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。これを食塩水で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ（１.１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１.１ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２４０ｍｇ、１.０６ミリモル）を加えた。１０時間後、該反応物を濾過し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、方法１での勾配溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、１０分で０％Ｂ→１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）に付して精製し、次にピーク生成物（ＬＣＭＳ＝４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋）を分取用ＳＦＣ（カラム：２−エチルプリジン、３ｘ２５ｃｍ、カラム温度３５℃、移動相２５％ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ／ＣＯ２での定組成溶出、１５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、生成物の保持時間＝３.２５分）に付して精製し、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩、実施例４（１０ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ＝４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ  ７.７８−７.８２（２Ｈ，ｍ）、７.７１−７.７５（４Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６８（１３Ｈ，ｍ）、４.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７２Ｈｚ）、４.３８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.１１、２.９７Ｈｚ）、４.１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.００、６.３８Ｈｚ）、３.１９（２Ｈ，ｔｄ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝８.３３分（分析方法Ａ）
【０１６１】
実施例５
ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩
【化７５】
2013544811.tif 000078
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（１６ｍｇ、０.０３６ミリモル）を２−プロパノール（０.７２ｍｌ）に溶かした。この溶液にＴＥＡ（２５μｌ、０.１８ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２１μｌ、０.１４ミリモル）を加えた。該溶液を８０℃で３日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。この溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。２時間後、該溶液をＭｅＣＮと混合し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬｕｎａＣ１８、５μｍ粒子（３０ｘ１００ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間で１５％−１００％Ｂ；流速：３０ｍＬ／分、ｕｖ検出 ２５４ｎｍ）に付して精製し、ラセミ３−（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩（５ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ  ７.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０３、１.６５Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ）、７.７２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.２６、５.７２Ｈｚ）、７.６０−７.６８（３Ｈ，ｍ）、４.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ）、４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３０Ｈｚ）、３.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ）、３.５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.９６Ｈｚ）、２.８１（２Ｈ，ｔ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝８.４４分（分析方法Ａ）
【０１６２】
実施例６および７
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート
【化７６】
2013544811.tif 000079
【化７７】
2013544811.tif 000080
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１.８ｇ、４.１ミリモル）をＴＨＦ（１３.５ｍＬ）および水（６.８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＴＥＡ（０.６９ｍＬ、４.９ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.０３ｍＬ、４.５ミリモル）を添加した。反応混合液を２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮してラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート（２.２ｇ）を得、それをその個々のエナンチオマーにキラル分取用ＳＦＣ（Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、カラム温度３５℃、移動相２０％ＥｔＯＨ＋０.１％ＴＥＡ／ＣＯ２で定組成溶出、１５０ｍＬ／分、２５０ｎｍ、第一ピーク生成物の保持時間＝８.１５分および第二ピークの生成物の保持時間＝９.９３分）により分離し、個々のエナンチオマーを得た：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート、実施例６（７２９ｍｇ）が最初に８.１５分；［α］＝−４７.３゜（ｃ．＝１.２９、ＭｅＯＨ）、ＬＣＭＳ＝５４５.２［Ｍ＋Ｈ］＋で溶出し；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート、実施例７（９６６ｍｇ）が二番目に９.９３分；［α］＝５６.７゜（ｃ．＝２.６１、ＭｅＯＨ）、ＬＣＭＳ＝５４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋で溶出した。
【０１６３】
実施例８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩
【化７８】
2013544811.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート  実施例６（４００ｍｇ、０.７３５ミリモル）をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ溶液（２９３９μｌ）に溶かした。２時間後、該反応混合物を濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート・ＴＦＡ塩（定量）を得た：ＬＣＭＳ＝４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣは実施例１にあるのと同じであった。
【０１６４】
実施例９
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩
【化７９】
2013544811.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート（５００ｍｇ）をＤＣＭ中０％ＴＦＡ溶液（３６７３μｌ）に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルカルバメート・ＴＦＡ塩（定量）を得た：ＬＣＭＳ＝４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣは実施例１にあるのと同じであった。
【０１６５】
実施例１０
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（イソプロピルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール
【化８０】
2013544811.tif 000083
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（３３ｍｇ、０.０７ミリモル）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０.０４ｍＬ、０.３ｍＬ）、アセトン（０.０２ｍＬ、０.３ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１.５ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した。２時間後、該溶液を濾過して濃縮した。得られた残渣を次に分取用ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒs ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒs ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間で５０−１００％Ｂ、次に１００％Ｂで５分間保持；流速＝２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心分離蒸発で乾燥させ、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（イソプロピルアミノ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール（１５.２ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ＝４８７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１：１  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７.２６−７.８４（８Ｈ，ｍ）、４.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.７４Ｈｚ）、４.０７−４.２１（２Ｈ，ｍ）、３.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２５、４.２９Ｈｚ）、３.００−３.１１（１Ｈ，ｍ）、１.０２−１.１７（６Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝８.４分（分析方法Ａ）
【０１６６】
実施例１１−４６
実施例１１−４６は実施例１０に記載の一般的操作に従って調製された。
表２
【化８１】
2013544811.tif 000084
【表２−１】
2013544811.tif 000085
【表２−２】
2013544811.tif 000086
【表２−３】
2013544811.tif 000087
【表２−４】
2013544811.tif 000088
【表２−５】
2013544811.tif 000089
【表２−６】
2013544811.tif 000090
【表２−７】
2013544811.tif 000091
【表２−８】
2013544811.tif 000092
【０１６７】
実施例４７
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩
【化８２】
2013544811.tif 000093
ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０.０６８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０００μＬ）およびテトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶かした。この溶液に、氷酢酸（１１.５８μＬ、０.２０３ミリモル）およびグルタルアルデヒド（１２.２２μＬ、０.０６８ミリモル）を、つづいてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８.６ｍｇ、０.１３ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜攪拌し、さらなる氷酢酸（７.７μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８.６ｍｇ、０.１３ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃に加温し、６時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、方法１での勾配溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、１０分で０％Ｂ→１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）に付して精製し、ラセミ（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩（２ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ＝５１３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９２、１.５４Ｈｚ）、７.５１−７.７６（７Ｈ，ｍ）、５.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.１０Ｈｚ）、４.６５−４.７７（１Ｈ，ｍ）、４.４４（１Ｈ，t、Ｊ＝１０.７８Ｈｚ）、３.８７−３.９８（１Ｈ，ｍ）、３.６９−３.８５（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２７（２Ｈ，ｍ）、１.４７−２.１６（６Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝９.４分（分析方法Ａ）
【０１６８】
実施例４８−５２
実施例４８−５２は実施例４７に記載の一般的操作に従って調製された。
表３
【化８３】
2013544811.tif 000094
【表３−１】
2013544811.tif 000095
【表３−２】
2013544811.tif 000096
【０１６９】
実施例５３
３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩
【化８４】
2013544811.tif 000097
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール  実施例９（８０ｍｇ、０.１８ミリモル）を２−プロパノール（１.８ｍｌ）に溶かした。この溶液に、ＴＥＡ（１２５μｌ、０.９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１０５μｌ、０.７２ミリモル）を添加した。該溶液を８０℃で３日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を再びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。２時間後、該溶液をＭｅＣＮと混合し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ粒子（３０ｘ１００ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間で１５％−１００％Ｂ；流速：３０ｍＬ／分、ｕｖ検出  ２５４ｎｍ）に付して精製し、３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）プロパン酸・ＴＦＡ塩  実施例５３（１８ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０３、１.６５Ｈｚ）、７.６０−７.７６（７Ｈ，ｍ）、５.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ）、４.４６−４.５７（２Ｈ，ｍ）、３.９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７.８１、４.０７、３.９６Ｈｚ）、３.５０−３.６５（２Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，t、Ｊ＝６.８２Ｈｚ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝８.７分（分析方法Ａ）
【０１７０】
実施例５４−５６
実施例５４−５６は実施例５３に記載の一般的操作に従って調製された。
表４
【化８５】
2013544811.tif 000098
【表４】
2013544811.tif 000099
【０１７１】
実施例５７
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩
【化８６】
2013544811.tif 000100
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−４−オール・ＴＦＡ塩  実施例（２０９ｍｇ、０.４７ミリモル）をＣＨＣｌ３（４.７ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＴＥＡ（０.２５ｍＬ、１.９ミリモル）およびＩｎｔ−８Ａ（１２.２２μＬ、０.０６８ミリモル）を、つづけてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９ｍｇ、１.９ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜攪拌し、キラル分取用ＳＦＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、移動相２０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ／ＣＯ２での定組成溶出、８５ｍＬ／分、２５０ｎｍ）に付し、第一ピーク（保持時間＝９．１分）として（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３５ｍｇ、ＬＣＭＳ＝７３０.２［Ｍ＋Ｈ］＋）および第二ピーク（保持時間＝１１．２分）として（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３５ｍｇ、ＬＣＭＳ＝７３０.２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。（４Ｒ，５Ｓ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０.１４ミリモル）をＴＨＦ（１.９ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｈ２Ｏ２（５６.０μｌ、０.５５ミリモル）および０.５Ｍ ＬｉＯＨ（５４８μｌ、０.２７４ミリモル）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。次に、Ｎａ２ＳＯ３飽和溶液を添加することで反応をクエンチさせた。該反応混合液を室温で一夜攪拌させた。次に、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、ｐＨ＝９に調整した。得られた溶液を室温で１.５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ粒子、３０ｘ１００ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分で１５％−１００％Ｂ；流速：３０ｍＬ／分、ｕｖ検出  ２５４ｎｍ）に付して（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・ＴＦＡ塩 実施例５７（３.５ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ＝５７１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９２、１.３２Ｈｚ）、７.６０−７.７６（７Ｈ，ｍ）、５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０８Ｈｚ）、４.４２−４.５５（２Ｈ，ｍ）、４.０１−４.１０（１Ｈ，ｍ）、３.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ）、３.０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２２Ｈｚ）、２.１５−２.３３（２Ｈ，ｍ）、１.８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.４６−１.７９（４Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝７.６３分（分析方法Ａ）
【０１７２】
実施例５８−６６
実施例５８−６６は実施例５７に記載の一般的操作に従って調製された。
表５
【化８７】
2013544811.tif 000101
【表５−１】
2013544811.tif 000102
【表５−２】
2013544811.tif 000103
【表５−３】
2013544811.tif 000104
【０１７３】
実施例６７
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩
【化８８】
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（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−アミン（５０ｍｇ、０.０９ミリモル）をアセトニトリル（７１６μｌ）に溶かした。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２.４ｍｇ、０.０９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１５.９μｌ、０.１１ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。これをＤＭＦで稀釈し、濾過して固形物質を取りだし、分取用ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８ ２１ｘ２５０ｍｍ、方法１での勾配溶出−上記したＭｅＯＨ／水＋０.１％トリフルオロ酢酸、１０分で０％Ｂ→１００％Ｂ、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）に付して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）アセテート（ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３.３）を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶かした。この溶液を２時間攪拌し、その後で濃縮した。得られた残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１.０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）に溶かし、一夜攪拌した。次に、該反応物を５０℃で４時間攪拌した。冷却後、該溶液をＭｅＣＮと混合し、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ粒子（３０ｘ１００ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分で１５％−１００％Ｂ；流速：３０ｍＬ／分、ｕｖ検出  ２５４ｎｍ）に付して精製し、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）クロマン−３−イルアミノ）酢酸・ＴＦＡ塩  実施例６７（４４.５ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０３、１.６５Ｈｚ）、７.６０−７.７６（８Ｈ，ｍ）、５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ）、４.４４−４.５８（２Ｈ，ｍ）、４.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ）、３.９０−３.９７（１Ｈ，ｍ）；ＨＰＬＣ ピーク ＲＴ＝７.５分（分析方法Ａ）
【０１７４】
実施例６８−７２
実施例６８−７２は実施例６７に記載の一般的操作に従って調製された。
表６
【化８９】
2013544811.tif 000106
【表６−１】
2013544811.tif 000107
【表６−２】
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【０１７５】
生物学的アッセイ
Ｓ１Ｐ１結合アッセイ
膜をヒトＳ１Ｐ１を発現するＣＨＯ細胞より調製した。細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ・インヒビター・カクテル（Roche）を含有する緩衝液中で解離させ、ポリトロンホモジナイザーを用いて氷上で破壊した。ホモジネートを２００００ｒｐｍ（４８０００Ｇ）で遠心分離に付し、上澄みを捨てた。膜ペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝液中に再び懸濁させ、蛋白濃度を測定した後に−８０℃でアリコートにて貯蔵した。
【０１７６】
膜（２μｇ／ウェル）および０.０３ｎＭの最終濃度の３３Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド（１ｍＣｉ／ｍｌ、American Radiolabeled Chemicals）を該化合物のプレートに加えた。結合を室温で４５分間実施させ、膜をＧＦ／Ｂフィルタープレート上に集めることで終えらせ、放射活性をＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）で測定した。試験化合物の一連の範囲のわたる競合データを、放射性リガンドの特異的結合を阻害する割合としてプロットした。ＩＣ５０は、特異的結合を５０％まで減らすのに必要とされる競合するリガンドの濃度として規定される。
【０１７７】
以下の表Ａは、上記したＳ１Ｐ１結合アッセイにて測定した次の本発明の実施例からのＳ１Ｐ１結合ＩＣ５０値を列挙する。表Ａにてその結果は２桁の概数で表された。
【表７】
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【０１７８】
受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物を３８４ＦＡＬＣＯＮ（登録商標）のｖ底プレートに（３倍稀釈で０．５μｌ／ウェルで）充填した。Ｓ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａｌ５−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞より調製した膜を該化合物プレートにＭＵＬＴＩＤＲＯＰ（登録商標）を用いて加えた（４０μｌ／ウェル、最終蛋白３μｇ／ウェル）。［３５Ｓ］ＧＴＰ（１２５０Ｃｉ／ミリモル、Perkin Elmer）をアッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＧＤＰ、０.１％脂肪酸不含ＢＳＡ、および１０μｇ／ｍｌサポニン中で０.４ｎＭに稀釈した。４０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰ溶液を該化合物プレートに０.２ｎＭの最終濃度で加えた。反応を室温で４５分間維持した。インキュベーションの終わりに、該化合物プレートにあるすべての混合物をＧＰＣＲロボットシステムを通して３８４ウェルのＦＢフィルタープレートに移した。該フィルタープレートは修飾多様性エンブラプレート洗浄機を用いて水で４回洗浄された。Packard ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）で計数するのに、３０μｌのMicroScint２０シンチレーション流体を各ウェルに加えた。ＥＣ５０は、試験した個々の化合物について得られるＹｍａｘ（最大応答）の５０％に対応するアゴニスト濃度として規定される。
【表８】
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【０１７９】
ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値についてその値が小さいほど、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１結合アッセイにおける化合物の活性は大きいことを示す。ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値に関する値が大きいほど、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３結合アッセイにおける化合物の活性は小さいことを示す。
【０１８０】
表Ｂにて実施例で例示される、本発明の化合物は、５μＭよりも小さなＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を示した。
【０１８１】
表Ｂのデータより計算される、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対する割合が、表Ｃにて示される。
【表９】
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【０１８２】
表Ｃにて、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対する割合についてその値が大きいほど、ＳＩＰ１活性のＳ１Ｐ３活性に対する選択性が大きいことを意味する。
【０１８３】
表Ｃにて実施例で例示される本発明の化合物はＳ１Ｐ１のアゴニストとして意外な利点を示し、Ｓ１Ｐ３よりも選択的である。
【０１８４】
本発明の化合物はＳ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３よりも選択的であり、かくしてＳ１Ｐ３活性に起因する副作用を軽減または最小とする一方で、種々のＳ１Ｐ１受容体関連の病態を治療、予防または治癒するのに使用されてもよい。本発明の化合物の意外な選択性は、徐脈および高血圧などの心血管の可能性のある副作用を軽減または最小とする一方で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患または乾癬などの自己免疫および炎症性疾患の治療、予防または治癒にてその使用の可能性を示す。本発明の化合物の他の可能性のある使用は、Ｓ１Ｐ３活性に起因する副作用を軽減または最小としながら、移植された臓器の拒絶反応を最小または軽減することを包含する。
【０１８５】
齧歯類での血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）
ルイス系ラットに試験物質（ベヒクル中溶液または懸濁液として）またはベヒクル単独（ポリエチレングリコール３００、「ＰＥＧ３００」）を経口投与した。後眼窩出血により４時間で採血した。血中リンパ球の数をＡＤＶＩＡ（登録商標）１２０Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Siemens Healthcare Diagnostics）で測定した。その結果を、ベヒクル処理群と比較し、４時間後に測定した循環リンパ球の割合における減少として決定した。該結果は、各処理群にあるすべての動物（ｎ＝３〜４）の平均結果を表す。
【０１８６】
次の実施例の化合物を上記した血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）にて試験し、その結果をラットについて表Ｄに示す。
【表１０】
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【国際調査報告】
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