(57)【要約】  本発明は、その必要性のあるヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含むエアロゾル溶液を投与することを含む、嚢胞性線維症を治療するための方法に関する。本発明は、特に、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有するヒトに、前記エアロゾル溶液を投与することに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有し、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の少なくとも４０％低減を達成することを含む方法。
【請求項２】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の少なくとも７０％低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の少なくとも９０％低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の少なくとも９７％低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも０．２５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも０．５０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも１．０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも１．５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも１．８ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、少なくとも２％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも５％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む方法。
【請求項１１】
少なくとも５％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも１０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも７％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも１５％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１０％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも２０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも０．０５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．０５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも０．１０ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．１０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも０．１５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．１５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも０．２０ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．２０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも０．２５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．２５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも０．２７ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、１．０未満のハザード比を達成し、前記ハザード比が、他の抗シュードモナス抗菌剤の必要性の減少を示す方法。
【請求項２１】
前記ハザード比が、０．８未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ハザード比が、０．６未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ハザード比が、０．４未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ハザード比が、０．３未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ドルナーゼアルファ、アジスロマイシン、サルブタモール、パンクレリパーゼ、塩化ナトリウム、セレタイド、及びＡＤＥＫのうちの１つ又は複数のからなる群から選択される作用剤を吸入により投与されているヒトの嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記作用剤が、サルブタモール、パンクレリパーゼ、セレタイド、及びＡＤＥＫからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも０．２５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも０．５０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の痰１ｇ当たり少なくとも１．０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ低減を達成することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有し、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返して投与することを含み、前記繰り返し投与が、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の１６倍を超える増加をもたらさない方法。
【請求項３２】
前記繰り返し投与が、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の８倍を超える増加をもたらさない、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記繰り返し投与が、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の４倍を超える増加をもたらさない、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有し、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返し投与して、１を超えるＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加を達成することを含む方法。
【請求項３５】
前記ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加が、２を超える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加が、３を超える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加が、４を超える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加が、５を超える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ヒトの末梢気道抵抗性を減少させる方法であって、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、少なくとも５％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む方法。
【請求項４０】
少なくとも１０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１５％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも２０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも０．０５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも０．１０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも０．１５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも０．２０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも０．２５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも０．２７ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
ヒトにレボフロキサシン又はオフロキサシンを投与する方法であって、前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返して投与することを含み、前記繰り返し投与が、関節痛の発症をもたらさない方法。
【請求項５０】
前記投与が、少なくとも１４日間１日１回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与が、少なくとも２８日間１日１回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、少なくとも３５日間１日１回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が、少なくとも１４日間１日２回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与が、少なくとも２８日間１日２回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与が、少なくとも３５日間１日２回繰り返される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有し、前記ヒトが、１．５ｍ２未満の体表面積を有し、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、１ｍｇ用量当たり少なくとも２０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む方法。
【請求項５７】
前記エアロゾルが、少なくとも８０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを含み、前記投与が、少なくとも１４日間１日１回繰り返される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記エアロゾルが、少なくとも１２０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを含み、前記投与が、少なくとも１４日間１日１回繰り返される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記エアロゾルが、少なくとも１８０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを含み、前記投与が、少なくとも１４日間１日１回繰り返される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記エアロゾルが、少なくとも２４０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを含み、前記投与が、少なくとも１４日間１日１回繰り返される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
１ｍｇ用量当たり少なくとも２０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
１ｍｇ用量当たり少なくとも４０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
１ｍｇ用量当たり少なくとも６０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
１ｍｇ用量当たり少なくとも８０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
１ｍｇ用量当たり少なくとも１００（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法であって、前記ヒトが、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有し、前記ヒトが、１．５ｍ２未満の体表面積を有し、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、１ｍｇ投与用量当たり２μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む方法。
【請求項６７】
１ｍｇ投与用量当たり４μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
１ｍｇ投与用量当たり６μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
１ｍｇ投与用量当たり８μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
１ｍｇ投与用量当たり１４μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記ヒトが、１５歳未満である、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記ヒトが、１２歳未満である、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記ヒトが、１０歳未満である、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７４】
前記ヒトが、５５ｋｇ未満の体重を含む、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７５】
前記ヒトが、４５ｋｇ未満の体重を含む、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７６】
前記ヒトが、３５ｋｇ未満の体重を含む、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７７】
前記ヒトが、２５ｋｇ未満の体重を含む、請求項５６又は６６に記載の方法。
【請求項７８】
前記溶液が、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンから本質的になる、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記溶液が、ラクトースを含んでいない、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記溶液が、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記溶液が、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記溶液が、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記溶液が、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５〜約８のｐＨを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記溶液が、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５〜約６．５のｐＨを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記溶液が、約５．５〜約６．５のｐＨを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記二価又は三価陽イオンが、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄から選択される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記溶液が、塩化マグネシウムを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記溶液が、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約５〜約７のｐＨ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠如する、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記エアロゾルが、約２．５ミクロン以下の幾何学的標準偏差で、約２ミクロン〜約５ミクロンの空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記エアロゾルが、約１．８ミクロン以下の幾何学的標準偏差で、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンの空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記エアロゾルが、約２ミクロン以下の幾何学的標準偏差で、約２．８ミクロン〜約４．３ミクロンの空気動力学的質量中央粒子径を含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
振動メッシュ式噴霧器を用いて前記エアロゾルを生成することを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記振動メッシュ式噴霧器が、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器である、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
少なくとも約２０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンが前記肺に投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
少なくとも約１００ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンが前記肺に投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
少なくとも約１２５ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンが前記肺に投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも約１５０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンが前記肺に投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記エアロゾルが、前記肺に約１０分間未満投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記エアロゾルが、前記肺に約５分間未満投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記エアロゾルが、前記肺に約３分間未満投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記エアロゾルが、前記肺に約２分間未満投与される、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
抗生物質、気管支拡張薬、抗コリン作用薬、グルココルチコイド、エイコサノイド阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される追加的活性剤を同時投与することを更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
同時投与が、前記追加的活性剤を吸入することを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗生物質が、トブラマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、キヌプリスチン、リネゾリド、バンコマイシン、及びクロラムフェニコール、コリスチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記気管支拡張薬が、サルブタモール、レボサルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、テルブトライン、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記抗コリン作用薬が、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ベクロメタゾン、及びそれら組み合わせからなる群からは選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記エイコサノイドが、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロイトン、ラマトロバン、セラトロダスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０９】
前記エアロゾルを１日１回投与することを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記エアロゾルを１日２回投与することを含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記肺感染症が、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、及びシュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、アエロモナス・ヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、サルモネラ・チフィリウム、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、モルガネラ・モルガニー、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パータシス、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラ、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、バークホルデリア・セパシア、フランシセラ・ツラレンシス、キンゲラ、及びモラクセラからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記肺感染症が、グラム陰性嫌気性細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記肺感染症が、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａ相同性群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、及びバクテロイデス・スプランクニカスからなる群から選択される細菌の１つ又は複数を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記肺感染症が、グラム陽性細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記肺感染症が、コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ミレリ、ストレプトコッカス（Ｇ群）；ストレプトコッカス（Ｃ／Ｆ群）；エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、及びスタフィロコッカス・アサッカロリチカスからなる群から選択される細菌の１つ又は複数を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記肺感染症が、グラム陽性嫌気性細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記肺感染症が、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、及びクロストリジウム・ボツリヌムからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記肺感染症が、抗酸菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記肺感染症が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、及びマイコバクテリウム・レプレからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記肺感染症が、異型細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記肺感染症が、クラミジア・ニューモニエ及びマイコプラズマ・ニューモニエからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を更に含む、請求項１、１０、２０、２５、３１、３４、３９、４９、５６、及び６６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、２００９年９月４日に出願された米国仮出願第６１／２４０，０９２号及び２００９年１０月６日に出願された米国仮出願第６１／２４９，２３１号の優先権を主張するものであり、それらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
嚢胞性線維症を治療するための方法及び組成物が提供される。特に、嚢胞性線維症を治療するためのエアロゾル化レボフロキサシンの組成物及びその使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）の患者は、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む細菌により引き起こされる場合がある下気道の慢性感染症を罹患する。シュードモナス・エルギノーサは、根絶するのが特に難しく、ＣＦ患者の病的状態及び死亡の主な原因として示唆されている。
【０００４】
肺に対する抗生物質の直接的なエアロゾル送達は、全身性投与と比較して、感染部位における抗生物質の局所濃度を増加させ、それにより細菌死滅を増強する可能性を秘めている。現在のところ、吸入用のトブラマイシン溶液が、Ｐエルギノーサ等の細菌を有するＣＦ患者を管理するために承認された唯一のエアロゾル抗生物質である。トブラマイシンに対する耐性が発生し、痰の細菌密度を低減させる効果に制限があるため、Ｐエルギノーサを含む多剤耐性菌により引き起こされる肺感染症を有するＣＦ患者を治療するための療法を向上させる必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の幾つかの実施形態は、嚢胞性線維症を治療するための組成物、そのような組成物の使用、及び嚢胞性線維症を治療するための方法に関する。幾つかのそのような実施形態には、嚢胞性線維症を治療するためのエアロゾル化レボフロキサシンの組成物及びその使用方法が含まれる。
【０００６】
幾つかの実施形態には、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有するヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法が含まれる。幾つかのそのような実施形態では、本方法は、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の少なくとも４０％、少なくとも４４％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、及び少なくとも９７％低減を達成することを含む。幾つかのそのような実施形態は、前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の、痰１ｇ当たり少なくとも０．２５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、痰１ｇ当たり少なくとも０．５０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、痰１ｇ当たり少なくとも１．０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、痰１ｇ当たり少なくとも１．５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、及び痰１ｇ当たり少なくとも１．８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの低減を達成することを含む。
【０００７】
幾つかの実施形態は、その必要性のあるヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、少なくとも２％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも５％のＦＥＦ２５−７５の増加、少なくとも５％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも１０％のＦＥＦ２５−７５の増加、少なくとも７％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも１５％のＦＥＦ２５−７５の増加、並びに少なくとも１０％のＦＥＶ１の増加及び少なくとも２０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、前記ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含む。
【０００８】
幾つかの実施形態は、少なくとも０．０５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．０５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加、少なくとも０．１０ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．１０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加、少なくとも０．１５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．１５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加、少なくとも０．２０ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．２０ＬのＦＥＦ２５−７５の増加、並びに少なくとも０．２５ＬのＦＥＶ１の増加及び少なくとも０．２５ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む。幾つかの実施形態は、少なくとも０．２７ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む。
【０００９】
幾つかの実施形態は、その必要性のあるヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して１．０未満のハザード比を達成することを含み、ハザード比が、他の抗シュードモナス抗菌剤の必要性の減少を示す、前記ヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含む。幾つかのそのような実施形態では、ハザード比は、０．８未満、０．６未満、０．４未満、及び０．３未満である。
【００１０】
幾つかの実施形態は、ドルナーゼアルファ、アジスロマイシン、サルブタモール、パンクレリパーゼ、塩化ナトリウム、セレタイド、及びＡＤＥＫのうちの１つ又は複数のからなる群から選択される作用剤を吸入により投与されているヒトの嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与することを含む方法を含む。幾つかの実施形態では、作用剤は、サルブタモール、パンクレリパーゼ、セレタイド、及びＡＤＥＫからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、ヒトは、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有する。幾つかのそのような実施形態は、前記ヒトの痰中Ｐ．エルギノーサ密度の、痰１ｇ当たり少なくとも０．２５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、痰１ｇ当たり少なくとも０．５０ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、及び痰１ｇ当たり少なくとも１．０ｌｏｇ１０  ＣＦＵの低減を達成することを含む。
【００１１】
幾つかの実施形態は、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有するヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含む。幾つかのそのような実施形態は、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返して投与することを含み、前記繰り返し投与は、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の１６倍を超える増加をもたらさない。幾つかの実施形態では、繰り返し投与は、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の８倍を超える増加をもたらさない。幾つかの実施形態では、繰り返し投与は、他のＰ．エルギノーサ菌株と比べて最も高いＭＩＣを有する前記ヒトのＰ．エルギノーサ菌株の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の４倍を超える増加をもたらさない。
【００１２】
幾つかの実施形態は、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染を有するヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含む。幾つかのそのような実施形態は、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返して投与して、１を超える、２を超える、３を超える、４を超える、及び５を超えるＣＦＱ−Ｒ呼吸領域の増加を達成することを含む。
【００１３】
幾つかの実施形態は、その必要性のあるヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、少なくとも５％の、少なくとも１０％の、少なくとも１５％の、及び少なくとも２０％のＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む、前記ヒトの末梢気道抵抗性を減少させる方法を含む。幾つかの実施形態は、少なくとも０．０５Ｌの、少なくとも０．１０Ｌの、少なくとも０．１５Ｌの、少なくとも０．２０Ｌの、少なくとも０．２５Ｌの、及び少なくとも０．２７ＬのＦＥＦ２５−７５の増加を達成することを含む。
【００１４】
幾つかの実施形態は、ヒトにレボフロキサシン又はオフロキサシンを投与する方法であって、前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを繰り返して投与することを含み、前記繰り返し投与が関節痛の発症をもたらさない方法を含む。幾つかの方法では、投与は、少なくとも１４日間１日１回、少なくとも２８日間１日１回、及び少なくとも３５日間１日１回繰り返される。幾つかの方法では、投与は、少なくとも１４日間１日２回、少なくとも２８日間１日２回、及び少なくとも３５日間１日２回繰り返される。
【００１５】
幾つかの実施形態は、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有するヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含み、前記ヒトは、１．５ｍ２未満の体表面積を有する。幾つかのそのような実施形態は、その必要のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、１ｍｇ用量当たり少なくとも２０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む。幾つかの実施形態では、投与は、少なくとも１４日間１日１回繰り返され、エアロゾルは、少なくとも８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇの量のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む。幾つかの実施形態は、１ｍｇ用量当たり少なくとも２０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）、１ｍｇ用量当たり少なくとも４０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）、１ｍｇ用量当たり少なくとも６０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）、１ｍｇ用量当たり少なくとも８０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）、及び１ｍｇ用量当たり少なくとも１００（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む。
【００１６】
幾つかの実施形態は、Ｐ．エルギノーサを含む肺感染症を有するヒトの嚢胞性線維症を治療するための方法を含み、上記ヒトは、１．５ｍ２未満の体表面積を有する。幾つかのそのような方法は、その必要性のある前記ヒトに、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンを含む溶液のエアロゾルを投与して、投与用量１ｍｇ当たり２μｇ／Ｌを超える、投与用量１ｍｇ当たり４μｇ／Ｌを超える、投与用量１ｍｇ当たり６μｇ／Ｌを超える、投与用量１ｍｇ当たり８μｇ／Ｌを超える、及び投与用量１ｍｇ当たり１４μｇ／Ｌを超える用量正規化血清Ｃｍａｘを達成することを含む。幾つかの実施形態では、ヒトは、１５歳未満、１２歳未満、１０歳未満である。幾つかの実施形態では、ヒトは、体重が５５ｋｇ未満、４５ｋｇ未満、３５ｋｇ未満、２５ｋｇ未満である。
【００１７】
先述の実施形態に幾つかでは、溶液は、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンから本質的になる。
【００１８】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、ラクトースを含んでいない。
【００１９】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む。
【００２０】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む。
【００２１】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの二価又は三価陽イオン濃度、及び約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度を含む。
【００２２】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５〜約８のｐＨを含む。
【００２３】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５〜約６．５のｐＨを含む。
【００２４】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約５．５〜約６．５のｐＨを含む。
【００２５】
先述の実施形態の幾つかでは、二価又は三価陽イオンは、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄から選択される。
【００２６】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、塩化マグネシウムを含む。
【００２７】
先述の実施形態の幾つかでは、溶液は、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン又はオフロキサシン濃度、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約５〜約７のｐＨ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠如する。
【００２８】
先述の実施形態の幾つかでは、エアロゾルは、約２ミクロン〜約５ミクロンの空気動力学的質量中央粒径を有し、幾何学的標準偏差が約２．５ミクロン以下である。
【００２９】
先述の実施形態の幾つかでは、エアロゾルは、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンの空気動力学的質量中央粒径を有し、幾何学的標準偏差が約１．８ミクロン以下である。
【００３０】
先述の実施形態の幾つかでは、エアロゾルは、約２．８ミクロン〜約４．３ミクロンの空気動力学的質量中央粒径を有し、幾何学的標準偏差が約２ミクロン以下である。
【００３１】
また、先述の実施形態の幾つかは、振動メッシュ式噴霧器を用いてエアロゾルを生成することを含む。幾つかのそのような実施形態では、振動メッシュ式噴霧器は、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器である。
【００３２】
先述の実施形態の幾つかでは、肺に投与されるレボフロキサシン又はオフロキサシンの量は、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、及び少なくとも約１５０ｍｇである。
【００３３】
先述の実施形態の幾つかでは、少なくとも約１００ｍｇのエアロゾルが、約１０分間未満で、約５分間未満で、約３分間未満で、約２分間未満で肺に投与される。
【００３４】
また、先述の実施形態に幾つかは、抗生物質、気管支拡張薬、抗コリン作用薬、グルココルチコイド、エイコサノイド阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される追加的な活性剤を同時投与することを含む。
【００３５】
幾つかの実施形態では、抗生物質には、トブラマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、キヌプリスチン、リネゾリド、バンコマイシン、及びクロラムフェニコール、コリシチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、気管支拡張薬には、サルブタモール、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、フェノテロール、テルブトライン（ｔｅｒｂｕｔｌａｉｎｅ）、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール（ｉｎｄａｃｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、抗コリン作用薬には、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、グルココルチコイドには、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ベクロメタゾン、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、エイコサノイドには、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、同時投与は、追加的な活性剤を吸入することを含む。
【００３６】
先述の実施形態に幾つかは、エアロゾルを１日１回投与することを含む。
【００３７】
先述の実施形態に幾つかは、エアロゾルを１日２回投与することを含む。
【００３８】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい１つ又は複数の細菌を更に含む：シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、及びシュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ、（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・パラパータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、及びモラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）。
【００３９】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、グラム陰性嫌気性細菌を更に含む。
【００４０】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい細菌の１つ又は複数を更に含む：バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａ相同性群（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、及びバクテロイデス・スプランクニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）。
【００４１】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、グラム陽性細菌を更に含む。
【００４２】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい細菌の１つ又は複数を更に含む：コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ミレリ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｌｌｅｒｉ）、ストレプトコッカス（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｇ））；ストレプトコッカス（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ  Ｃ／Ｆ））；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インターメジウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、及びスタフィロコッカス・アサッカロリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）。
【００４３】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、グラム陽性嫌気性細菌を更に含む。
【００４４】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい１つ又は複数の細菌を更に含む：クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔｉｎｉ）、及びクロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）。
【００４５】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、抗酸菌を更に含む。
【００４６】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい１つ又は複数の細菌を更に含む：マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、及びマイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）。
【００４７】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、異型細菌を更に含む。
【００４８】
先述の実施形態の幾つかでは、肺感染症は、以下のものが含まれていてもよい１つ又は複数の細菌を更に含む：クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】図１Ａは、ＣＦ患者に７日間１日１回で、５０ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として単一の１８０ｍｇ用量を投与した後の、及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として２４０ｍｇを投与した後の、レボフロキサシンの算術平均血清濃度を表す線形軸及び片対数軸をそれぞれ使用したグラフを示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＣＦ患者に７日間１日１回で、５０ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として単一の１８０ｍｇ用量を投与した後の、及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として２４０ｍｇを投与した後の、レボフロキサシンの算術平均血清濃度を表す線形軸及び片対数軸をそれぞれ使用したグラフを示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、ＣＦ患者に７日間１日１回で、５０ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として単一の１８０ｍｇ用量を投与した後の、及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として２４０ｍｇを投与した後の、レボフロキサシンの算術平均痰濃度を表す線形軸及び片対数軸をそれぞれ使用したグラフを示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＣＦ患者に７日間１日１回で、５０ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として単一の１８０ｍｇ用量を投与した後の、及び１００ｍｇ／ｍｌの吸入用溶液として２４０ｍｇを投与した後の、レボフロキサシンの算術平均痰濃度を表す線形軸及び片対数軸をそれぞれ使用したグラフを示す図である。
【図３】図３は、ＥＥ患者集団における種々の治療群の経時的なＰ．エルギノーサ（痰１ｇ当たりｌｏｇ１０  ＣＦＵ）の平均変化のグラフを示す図である。患者には以下のものが投与された：レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤ、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤ、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤ、又はプラセボ。
【図４】図４は、ＭＩＴＴ患者集団における種々の治療群の経時的なＰ．エルギノーサ（痰１ｇ当たりｌｏｇ１０  ＣＦＵ）の平均変化のグラフを示す図である。患者には以下のものが投与された：レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤ、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤ、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤ、又はプラセボ。
【図５】図５は、ＥＥ集団における種々の治療群の経時的な生存分布関数のグラフを示す図である。
【図６】図６は、ＭＩＴＴ集団における種々の治療群の経時的な生存分布関数のグラフを示す図である。
【図７】図７は、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、又は２４０ｍｇ  ＢＩＤで治療したＥＥ集団の２８日目のＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセントのグラフを示す図である。
【図８】図８は、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、又は２４０ｍｇ  ＢＩＤで治療したＥＥ集団の２８日目の、プラセボと比べたＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセントのグラフを示す図である。＊ｐ＝０．０１０２。
【図９】図９は、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、又は２４０ｍｇ  ＢＩＤで治療したＥＥ集団の２８日目の分類別予測ＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセントのグラフを示す図である。＊ｐ＝０．０３７０、＊＊ｐ＝０．００３７。
【図１０】図１０は、用量正規化血清ＡＵＣ（１ｍｇ用量当たりのｎｇ．ｈ／Ｌ）対小児ＣＦ患者体重（■１８０ｍｇ（ｎ＝７）；◆２４０ｍｇ（ｎ＝１８））のグラフを示す図である。平均値は、別の臨床試験（非表示）で研究された、７１ｋｇ（▲；＋／−標準偏差）の平均体重に基づく成人ＣＦ患者の血清レボフロキサシンＡＵＣについて示されている。
【図１１Ａ】図１１Ａは、用量正規化血清ＡＵＣ（１ｍｇ用量当たりのｎｇ．ｈ／Ｌ）対小児ＣＦ患者年齢（■１８０ｍｇ；◆２４０ｍｇ）のグラフを示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、用量正規化血清ＡＵＣ（１ｍｇ用量当たりのｎｇ．ｈ／Ｌ）対ＢＳＡ（体表面積）（■１８０ｍｇ；◆２４０ｍｇ）のグラフを示す図である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、用量正規化血清Ｃｍａｘ（１ｍｇ投与用量当たりのμｇ／Ｌ）対小児ＣＦ患者体重（■１８０ｍｇ；◆２４０ｍｇ）のグラフを示す図である。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、用量正規化血清Ｃｍａｘ（１ｍｇ投与用量当たりのμｇ／Ｌ）対小児ＣＦ患者年齢（■１８０ｍｇ；◆２４０ｍｇ）のグラフを示す図である。
【図１１Ｅ】図１１Ｅは、用量正規化血清Ｃｍａｘ（１ｍｇ投与用量当たりのμｇ／Ｌ）対ＢＳＡ（■１８０ｍｇ；◆２４０ｍｇ）のグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、嚢胞性線維症を治療するための、吸入用レボフロキサシン溶液の特定の製剤並びに特定の用量及び投与計画の使用に関する。幾つかの実施形態では、嚢胞性線維症の治療は、Ｐ．エルギノーサ、Ｓ．ニューモニエ、Ｈ．インフルエンザ、バークホルデリア種、スタフィロコッカス・アウレウス、ステノトロホモナス種、及びＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）等の嚢胞性線維症に伴う肺感染症の治療を含む。本明細書に記載の嚢胞性線維症を治療するための方法は、レボフロキサシンの製剤を投与することを含んでいてもよい。また、幾つかの実施形態では、嚢胞性線維症を治療するための方法は、対象体の肺における特定の病原体の密度低減を達成することを含んでいてもよい。また、幾つかの実施形態では、嚢胞性線維症を治療するための方法は、ＦＥＶ１及びＦＥＦ２５−７２等のパラメーターで測定することができる対象体の肺特徴を改善させることを含んでいてもよい。
【００５１】
本発明は、幾つかの利点を提供する。例えば、エアロゾルレボフロキサシンは、高用量の薬物を直接的に肺に提供する。高用量は、耐性菌の発生の低減に有利である。加えて、本発明は、関節痛等の、フルオロキノロンに典型的に伴う有害効果が低減される製剤を提供する。幾つかの実施形態は、増悪リスクのあるＣＦ患者の急性増悪リスクを減少させる、嚢胞性線維症を治療するための方法を提供する。更なる実施形態は、ＣＦ患者の肺の空気の流れを増加させるための方法を提供する。種々の実施形態では、上記の方法は、列挙した結果を達成するのに十分な用量及び投与計画でエアロゾル化レボフロキサシン又はオフロキサシンを投与することにより達成される。
【００５２】
定義
用語「投与」又は「投与する」は、ある用量の抗菌性医薬組成物を脊椎動物に与える方法を指す。好ましい投与方法は、種々の要因、例えば医薬組成物の成分、潜在的な又は実際の細菌感染の部位、関与する微生物、及び実際の微生物感染症の重症度に応じて様々であり得る。幾つかの実施形態では、投与は、対象体に薬物を送達するための器具を負荷することを含んでいてもよい。幾つかのそのような実施形態では、投与は、患者に送達される薬物を噴霧器に負荷することを含んでいてもよい。従って、投与される用量は、器具（例えば、噴霧器）に負荷された用量であってもよい。
【００５３】
「担体」又は「賦形剤」は、化合物の投与を容易にするために、例えば化合物の溶解度を増加させるために使用される化合物又は物質である。固体担体には、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、及びカオリンが含まれる。液体担体には、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、並びに油、ピーナッツ油、及び胡麻油等の食用油が含まれる。加えて、当技術分野で一般的に使用されるもの等の種々のアジュバントが含まれていてもよい。これら及び他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ社、ローウェイ、ニュージャージー州に記載されている。医薬組成物に種々の成分を含有させる際に考慮すべきことは、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０年）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「診断」は、健常状態又は疾患状態の特定及び特徴付けを支援する化合物、方法、システム、又はデバイスである。診断は、当技術分野で公知の標準的アッセイで使用することができる。
【００５５】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的な意味で使用されている。従って、哺乳動物には、特にヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコが含まれるが、多くの他の種も含まれる。
【００５６】
用語「微生物感染症」は、宿主生物での病原性微生物の望ましくない増殖又は侵入の存在を指す。これは、哺乳動物又は他の生物の体内又は体表に通常存在する微生物の過剰増殖を含む。より一般的には、微生物感染症は、微生物集団（複数可）の存在が、宿主哺乳動物に損傷を与えるあらゆる状況であり得る。従って、過剰数の微生物集団が哺乳動物の体内又は体表に存在する場合、又は微生物集団（複数可）の存在が、哺乳動物の細胞又は他の組織に損傷を与える場合、微生物感染症が存在する。
【００５７】
用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、並びに等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質用のそのような媒体及び作用剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は作用剤は、活性成分と互換性でない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補完的な活性成分も組成物に組み込むことができる。
【００５８】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的に又はそうでなければ望ましくないわけではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似する基が存在するため、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、以下のものが含まれる：例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｏｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と共に形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、以下のものが含まれる：例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム等；特に、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が好ましい。塩を誘導することができる有機塩基には、以下のものが含まれる：例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂等、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、べネタミン、Ｎ−メチル−グルカミン、及びエタノールアミン等。他の酸には、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びサッカリンが含まれる。
【００５９】
「溶媒和物」は、溶媒と、フルオロキノロン抗菌剤、その代謝産物又は塩との相互作用により形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００６０】
抗菌剤に対する細菌等の微生物の応答の状況では、用語「感受性」は、抗菌剤の存在に対する微生物の感受性を指す。従って、感受性の増加は、微生物細胞を取り囲む媒体中のより低濃度の抗菌剤により微生物が阻害されることになることを意味する。これは、微生物が抗菌剤に対してより感受性であると言うことと同じである。ほとんどの場合、その抗菌剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、低下することになる。ＭＩＣ９０は、生物の９０％の増殖を阻害する濃度を含むことができる。
【００６１】
「治療上有効量」又は「薬学的有効量」は、治療効果を有する本発明で開示されたフルオロキノロン抗菌剤が意図されている。治療に有用なフルオロキノロン抗菌剤の用量は、治療上有効量である。従って、本明細書で使用される場合、治療上有効量は、臨床治験の結果及び／又はモデル動物感染研究で判断される、所望の治療効果を生じさせるフルオロキノロン抗菌剤の量を意味する。特定の実施形態では、フルオロキノロン抗菌剤は、所定の用量で投与され、従って治療上有効量は、投与用量の量になるだろう。この量及びフルオロキノロン抗菌剤の量は、当業者により日常的に決定することができ、関与する特定の微生物菌株等の幾つかの要因に応じて様々であろう。この量は、患者の身長、体重、性別、年齢、及び病歴に更に依存する場合がある。予防的治療の場合、治療上有効量は、微生物感染症を予防するのに有効である可能性のある量である。
【００６２】
「治療効果」は、感染症の症状の１つ又は複数をある程度まで軽減し、感染症を治癒することを含む。「治癒する」は、活性感染症の症状が除去されることを意味し、感染症に関与する微生物の過剰数の生存微生物を完全に又は本質的に除去して、従来の測定法による検出閾値点以下にすることを含む。しかしながら、ある長期的又は永続的な感染症の効果（広範な組織損傷等）は、治癒が得られた後でさえも存在する場合がある。本明細書で使用される場合、「治療効果」は、宿主の細菌負荷、耐性の出現の統計的に有意な低減、又はヒト臨床結果又は動物研究により測定される感染症状の改善と規定される。
【００６３】
「治療する」「治療」、又は「治療すること」は、本明細書で使用される場合、予防及び／又は治療目的で医薬組成物を投与することを指す。用語「予防的治療」は、特定の感染症にまだ感染していないが、それに感受性であるか又はそうでなければそのリスクのある患者を、感染症の発症が低減されるように治療することを指す。用語「治療的治療」は、既に感染症を罹患している患者に治療を施すことを指す。従って、好ましい実施形態では、治療は、治療上有効量のフルオロキノロン抗菌剤を哺乳動物に（治療又は予防目的で）投与することである。
【００６４】
薬物動態（ＰＫ）は、体内における抗菌剤濃度の時間的経過に関する。薬動力学（ＰＤ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態と抗菌剤効力との関係性に関する。ＰＫ／ＰＤパラメーターは、抗菌剤曝露を抗菌活性と関連付ける。抗菌剤による死滅の速度は、抗菌剤の作用機序に依存し、死滅に必要な時間の長さ（時間依存性）又は濃度増加の効果（濃度依存性）のいずれかにより決定される。多様な作用機構を有する抗菌剤の治療効力を予測するために、様々なＰＫ／ＰＤパラメーターを使用することができる。ＰＫ／ＰＤパラメーターは、抗菌剤組成物の生物学的利用能、例えば肺系での組成物の生物学的利用能、及び／又は血漿／血清での組成物の生物学的利用能を決定するために使用することができる。
【００６５】
「ＡＵＣ／ＭＩＣ比」は、ＰＫ／ＰＤパラメーターの１つの例である。ＡＵＣは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの（動物又はヒトでの）、抗菌剤の血漿／血清又は感染部位濃度時間曲線の曲線下面積として定義される。例えば、感染部位及び／又は濃度が測定される部位には、気管支液及び／又は痰等の肺系の部分が含まれていてもよい。従って、ＡＵＣには、血清ＡＵＣ及び肺ＡＵＣが含まれていてもよい。ＡＵＣ（０−ｔ）は、時間０から特定の時間「ｔ」までの曲線下面積を含むことができる。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、時間０から無限大の曲線下面積を含むことができる。ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、個々の抗菌剤の２４時間ＡＵＣを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定された同じ抗菌剤のＭＩＣで除算することにより決定される。用量依存性死滅を示す抗菌剤（フルオロキノロン等）の活性は、ＡＵＣ／ＭＩＣ比の大きさにより良好に予測される。
【００６６】
「Ｃｍａｘ：ＭＩＣ」比は、別のＰＫ：ＰＤパラメーターである。「Ｃｍａｘ：ＭＩＣ」比は、ＭＩＣに対する、血漿又は組織中の最大薬物濃度を記述する。フルオロキノロン及びアミノグリコシドは、ｉｎ  ｖｉｖｏで細菌を死滅させ、耐性を抑制することができることが、Ｃｍａｘ：ＭＩＣにより予測される例である。
【００６７】
「ＭＩＣを超える時間」（Ｔ＞ＭＩＣ）は、別のＰＫ／ＰＤパラメーターである。「ＭＩＣを超える時間」は、血漿又は感染部位レベルがＭＩＣを超える投与間隔の割合を表わす。時間依存性死滅を示す抗菌剤（ベータラクタム又はオキサゾリジノン等）の活性は、Ｔ＞ＭＩＣ比の大きさにより良好に予測される。
【００６８】
用語「投与間隔」は、複数回投与計画中の、医薬品の２回の連続した投与間の時間を指す。例えば、１日２回投与される経口投与シプロフロキサシン（従来の投与計画は、４００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ）、及び１日１回投与される経口投与レボフロキサシン（５００ｍｇ又は７５０ｍｇ  ｑ．ｄ．）の場合、投与間隔は、それぞれ１２時間及び２４時間である。  
【００６９】
本明細書で使用される場合、医薬品のｉｎ  ｖｉｖｏ濃度の「ピーク期間」は、医薬品濃度がその最大の血漿又は感染部位濃度の５０％以上である医薬品投与間隔の時間と定義される。幾つかの実施形態では、「ピーク期間」は、抗菌剤投与の間隔を記述するために使用される。
【００７０】
「呼吸性送達用量」は、１：１の吸気対呼気比率で、毎分１５回呼吸のヨーロッパ標準パターンにプログラムされたシミュレーターを使用して、５ミクロン以下である呼吸シミュレーターの吸気相中に吸入される薬物の量である。
【００７１】
医薬組成物
本明細書に記載の方法の目的では、肺における生物学的利用能の向上を示す二価又は三価陽イオンと共に製剤化されたフルオロキノロン抗菌剤は、吸入器を使用して投与することができる。幾つかの実施形態では、本明細書で開示されたフルオロキノロン抗菌剤は、エアロゾル製剤、良好な食味、保管安定性、並びに患者安全性及び耐容性に好適な医薬組成物として生産される。幾つかの実施形態では、製造されたフルオロキノロンのアイソフォーム含有量は、耐容性、抗菌活性、及び安定性のために最適化することができる。
【００７２】
製剤は、二価又は三価陽イオンを含むことができる。二価又は三価陽イオンには、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄が含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、溶液は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、又は塩化銅を含む。幾つかの実施形態では、二価又は三価陽イオン濃度は、約２５ｍＭ〜約４００ｍＭ、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１２５ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭ、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭ、及び約１９０ｍＭ〜約２１０ｍＭであってもよい。幾つかの実施形態では、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、又は塩化銅は、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、及び約１５％〜約２０％の濃度を有していてもよい。幾つかの実施形態では、二価又は三価陽イオンに対するフルオロキノロンの比率は、１：１〜２：１又は１：１〜１：２であってもよい。
【００７３】
本明細書に記載のように使用される非限定的なフルオロキノロンには、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、及びＤＸ−６１９が含まれる。
【００７４】
製剤は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、及び約２００ｍｇ／ｍｌを超えるフルオロキノロン濃度、例えばレボフロキサシン、オフロキサシンを有していてもよい。幾つかの実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、及び約９０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌのフルオロキノロン濃度、例えばレボフロキサシン、オフロキサシンを有していてもよい。
【００７５】
製剤は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、及び約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有していてもよい。幾つかの実施形態では、製剤のオスモル濃度は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、及び約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇを超えている。
【００７６】
製剤は、約４．５〜約８．５、約５．０〜約８．０、約５．０〜約７．０、約５．０〜約６．５、約５．５〜約６．５、及び６．０〜約６．５のｐＨを有していてもよい。
【００７７】
製剤は、従来の医薬担体又は賦形剤等（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウム等）、又は湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及びｐＨ緩衝剤等の補助物質（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンアセタート、及びトリエタノールアミンオレアート等）を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、製剤は、従来の医薬担体又は賦形剤等を欠如していてもよい。幾つかの実施形態は、ラクトースを欠如する製剤を含む。幾つかの実施形態は、約１０％、５％、１％、又は０．１％未満の濃度のラクトースを含む。幾つかの実施形態では、製剤は、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価陽イオンから本質的になっていてもよい。
【００７８】
幾つかの実施形態では、製剤は、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約５〜約７のｐＨ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含んでいてもよく、ラクトースを欠如する。
【００７９】
幾つかの実施形態では、製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約６．２のｐＨ、約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠如する。幾つかの実施形態では、製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約６．２のｐＨ、約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度から本質的になっており、ラクトースを欠如する。幾つかの実施形態では、製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、約６．２のｐＨ、約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度からなっており、ラクトースを欠如する。
【００８０】
幾つかの実施形態では、エアロゾルフルオロキノロン療法は、他のエアロゾル、経口、又は非経口の抗生物質と併用して又は交互の治療順序で、治療又は予防として施されてもよい。非限定的な例では、これには、以下のものが含まれていてもよい：トブラマイシン及び／又は他のアミノグリコシド、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム、及び／又は他のベータ若しくはモノ−バクタム、シプロフロキサシン及び／又は他のフルオロキノロン、アジスロマイシン及び／又は他のマクロライド若しくはケトライド、テトラサイクリン及び／又は他のテトラサイクリン、キヌプリスチン及び／又は他のストレプトグラミン、リネゾリド及び／又は他のオキサゾリジノン、バンコマイシン及び／又は他の糖ペプチド、並びにクロラムフェニコール及び／又は他のフェニコール、並びにコリシチン及び／又は他のポリミキシン。更なる実施形態では、抗生物質には、キノロン、テトラサイクリン、糖ペプチド、アミノグリコシド、β−ラクタム、リファマイシン、マクロライド／ケトライド、オキサゾリジノン、クーママイシン、クロラムフェニコール、ストレプトグラミン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、又はポリミキシンが含まれていてもよい。特定の実施形態では、上記のクラスの抗生物質は、例えば下記のうちの１つであってもよい。幾つかの実施形態では、先述の抗生物質はいずれも、任意の許容される方法又は経路により、例えばエアロゾルにより、経口により、又は非経口により投与することができる。
【００８１】
ベータ−ラクタム抗生物質
ベータ−ラクタム抗生物質には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：イミペネム、メロペネム、ビアペネム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファアセトリル（ｃｅｐｈａａｃｅｔｒｉｌｅ）、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セフメタゾール、セホキシチン、セフォテタン、アズトレオナム、カルモナム、フロモキセフ、モキサラクタム、アミジノシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ベンジルペニシリン、カルフェシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、セフジトレン、ＳＣ００４、ＫＹ−０２０、セフジニル、セフチブテン、ＦＫ−３１２、Ｓ−１０９０、ＣＰ−０４６７、ＢＫ−２１８、ＦＫ−０３７、ＤＱ−２５５６、ＦＫ−５１８、セフォゾプラン、ＭＥ１２２８、ＫＰ−７３６、ＣＰ−６２３２、Ｒｏ  ０９−１２２７、ＯＰＣ−２００００、及びＬＹ２０６７６３。
【００８２】
マクロライド
マクロライドには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、及びトロレアンドマイシン。
【００８３】
ケトライド
ケトライドには、これらに限定されないが、テリスロマイシン及びセスリマイシン（ｃｅｔｈｒｉｍｙｃｉｎ）が含まれる。
【００８４】
キノロン
キノロンには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン；ゲミフロキサシン；ガレノフロキサシン（ｇａｒｅｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；ＰＤ１３１６２８、ＰＤ１３８３１２、ＰＤ１４０２４８、Ｑ−３５、ＡＭ−１１５５、ＮＭ３９４、Ｔ−３７６１、ルフロキサシン、ＯＰＣ−１７１１６、ＤＵ−６８５９ａ（例えば、Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、１９９２年、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７巻：１４９１〜９８頁を参照）、及びＤＶ−７７５１ａ（例えば、Ｔａｎａｋａ，Ｍ．ら、１９９２年、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７巻：２２１２〜１８頁を参照）。
【００８５】
テトラサイクリン、グリシルサイクリン、及びオキサゾリジノン
テトラサイクリン、グリシルサイクリン、及びオキサゾリジノンには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リネゾリド、及びエペロゾリド（ｅｐｅｒｏｚｏｌｉｄ）。
【００８６】
アミノグリコシド
アミノグリコシドには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：アミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、カナマイシン、メオマイシン（ｍｅｏｍｙｃｉｎ）、ネチルミシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン。
【００８７】
リンコサミド
リンコサミドには、これらに限定されないが、クリンダマイシン及びリンコマイシンが含まれる。
【００８８】
ストレプトグラミン
ストレプトグラミンには、これに限定されないが、キヌプリスチンが含まれる。
【００８９】
糖ペプチド
糖ペプチドには、これに限定されないが、バンコマイシンが含まれる。
【００９０】
ポリミキシン
ポリミキシンには、これらに限定されないが、コリシチンが含まれる。
【００９１】
更なる例には、ホスホマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、ペネム、及びカルバセフェムが含まれる。
【００９２】
幾つかの実施形態では、製剤は、追加的な活性剤と組み合わせてフルオロキノロンを含んでいてもよい。本明細書で考察されているように、幾つかのそのような追加的活性剤には、抗生物質が含まれていてもよい。更に追加的な活性剤には、気管支拡張薬、抗コリン作用薬、グルココルチコイド、エイコサノイド阻害剤、及びそれらの組み合わせが含まれていてもよい。気管支拡張薬の例には、サルブタモール、レボサルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、テルブトライン、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラストが含まれる。抗コリン作用薬の例には、イプラトロピウム及びチオトロピウムが含まれる。グルココルチコイドの例には、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、及びベクロメタゾンが含まれる。エイコサノイドの例には、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ラマトロバン、及びセラトロダストが含まれる。更なる追加的活性剤には、以下のものが含まれる：パルモザイム、高張生理食塩水、ＣＦのクロライドチャネル機能を回復させる作用剤、吸入ベータ−アゴニスト、吸入抗ムスカリン作用剤、吸入コルチコステロイド、及び吸入ホスホジエステラーゼ阻害剤。幾つかの実施形態では、治療又は予防として施されるエアロゾル抗生物質療法は、追加的活性剤との併用で又は交互の治療順序で使用することができる。更なる実施形態では、追加的活性剤は、治療剤として単独で投与してもよく、エアロゾル抗生物質療法と共製剤化されていてもよく、又はエアロゾル抗生物質療法と共に投与してもよい。
【００９３】
投与
二価又は三価陽イオンと共に製剤化されたフルオロキノロン抗菌剤は、治療上有効用量、例えば本明細書に記載のような転帰を達成するのに十分な用量で投与することができる。同様に、投与の方法及びスケジュールは、本明細書に記載のような転帰を達成するように選択することができる。例えば、幾つかの実施形態では、肺に投与される呼吸用量は、約２０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、及び約６５ｍｇ〜約１３０ｍｇであってもよい。幾つかの実施形態では、負荷用量は、約８０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、及び約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇであってもよい。特定の実施形態では、用量は、１日１回、又は１日２回で投与することができる。幾つかの実施形態では、療法は、少なくとも２８日間施される。
【００９４】
本明細書で開示されたフルオロキノロン抗菌剤又はその薬学的に許容される塩の投与は、エアロゾル吸入を含むが、それに限定されない同様の有用性を果たす、作用剤の許容される投与方法のいずれによってであってもよい。送達するための方法、デバイス、及び組成物は、米国特許出願公開第２００６−０２７６４８３号に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。
【００９５】
薬学的に許容される組成物には、例えば、粉末、液体、懸濁物、錯体、リポソーム、又は微粒子等の、固体剤形、半固体剤形、液体剤形、及びエアロゾル剤形が含まれる。好ましくは、組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形で提供される。
【００９６】
フルオロキノロン抗菌剤は、単独で投与してもよく、又は幾つかの代替案では、従来の医薬担体又は賦形剤等（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウム等）と組み合わせて投与してもよい。必要に応じて、医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及びｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンアセタート、及びトリエタノールアミンオレアート等）の少量の無毒な補助物質も含有することができる。一般的に、意図した投与方法に応じて、医薬製剤は、約０．００５重量％〜９５重量％、好ましくは約０．５重量％〜５０重量％の本発明の化合物を含有するだろう。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者であれば、公知であるか又は明白となるだろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
【００９７】
１つの好ましい実施形態では、組成物は、液体、懸濁するための固体、乾燥粉末、凍結乾燥物、又は他の組成物を含有するバイアル等の単位剤形の形態をとることになり、従って組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、又はリン酸二カルシウム等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、又はセルロース誘導体等の結合剤を含有してもよい。
【００９８】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物及び随意に医薬アジュバントを、担体（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、又はエタノール等）に溶解、分散すること等により調製することができる。エアロゾル化される溶液は、エアロゾル生成及び吸入の前に、溶液若しくは懸濁液として、乳剤として、又は液体に溶解若しくは懸濁するのに好適な固体形態としてのいずれかの従来の形態で調製することができる。そのようなエアロゾル組成物に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象体の必要性に高度に依存する。しかしながら、溶液中で０．０１％〜９０％の割合の活性成分を使用することができ、組成物が固体の場合、割合はより高く、その後上記の割合に希釈されることになる。幾つかの実施形態では、組成物は、溶液中に１．０％〜５０．０％の活性剤を含むだろう。
【００９９】
本明細書で提供される方法、組成物、及び使用の幾つかの実施形態では、療法、例えばエアロゾル化抗生物質療法の期間には、以下が含まれていてもよい：少なくとも約１日／月、少なくとも約２日／月、少なくとも約３日／月、少なくとも約４日／月、少なくとも約５日／月、少なくとも約６日／月、少なくとも約７日／月、少なくとも約８日／月、少なくとも約９日／月、少なくとも約１０日／月、少なくとも約１１日／月、少なくとも約１２日／月、少なくとも約１３日／月、少なくとも約１４日／月、少なくとも約１５日／月、少なくとも約１６日／月、少なくとも約１７日／月、少なくとも約１８日／月、少なくとも約１９日／月、少なくとも約２０日／月、少なくとも約２１日／月、少なくとも約２２日／月、少なくとも約２３日／月、少なくとも約２４日／月、少なくとも約２５日／月、少なくとも約２６日／月、少なくとも約２７日／月、少なくとも約２８日／月、少なくとも約２９日／月、少なくとも約３０日／月、及び少なくとも約３１日／月。
【０１００】
本明細書に記載の組成物は、１日に約１、２、３、又は４回以上、１週間に１、２、３、４、５、６、又は７回以上、１か月間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回以上の頻度で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１日２回投与される。
【０１０１】
エアロゾル送達
経肺投与の場合、上気道を回避し、中央気道及び下気道が好ましい。経肺薬物送達は、口及び喉を経由するエアロゾルの吸入により達成することができる。約５ミクロンよりも大きな空気動力学的質量中央粒径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は、一般的に肺に到達せず、その代り喉の後部ぶつかる傾向があり、呑み込まれて経口吸収される可能性が高い。約２〜約５ミクロンの直径を有する粒子は、上部〜中央肺領域（誘導気道）に到達できるほど十分に小さいが、大きすぎて肺胞には到達できない。より小さな粒子、つまり約０．５〜約２ミクロンは、肺胞領域に到着することが可能である。約０．５ミクロンよりも小さな直径を有する粒子は、沈降により肺胞領域に堆積する場合もあるが、非常に小さな粒子は、吐き出される場合がある。
【０１０２】
１つの実施形態では、噴霧器は、主に約２〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、本明細書で開示されたフルオロキノロン抗菌剤のエアロゾル形成が可能であることに基づいて選択される。１つの実施形態では、フルオロキノロン抗菌剤の送達量は、呼吸器感染症に治療効果を提供する。噴霧器は、約２ミクロン〜約５ミクロンの空気動力学的質量中央粒径で、幾何学的標準偏差が約２．５ミクロン以下、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンの空気動力学的質量中央粒径で、幾何学的標準偏差が約１．８ミクロン以下、及び約２．８ミクロン〜約４．３ミクロンの空気動力学的質量中央粒径で、幾何学的標準偏差が約２ミクロン以下を含むエアロゾルを送達することができる。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、振動メッシュ式噴霧器を使用して生成することができる。振動メッシュ式噴霧器の一例には、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器が含まれる。噴霧器の更なる例は、米国特許第４，２６８，４６０；第４，２５３，４６８号；第４，０４６，１４６号；第３，８２６，２５５号；第４，６４９，９１１号；第４，５１０，９２９号；第４，６２４，２５１号；第５，１６４，７４０号；第５，５８６，５５０号；第５，７５８，６３７号；第６，６４４，３０４号；第６，３３８，４４３号；第５，９０６，２０２号；第５，９３４，２７２号；第５，９６０，７９２号；第５，９７１，９５１号；第６，０７０，５７５号；第６，１９２，８７６号；第６，２３０，７０６号；第６，３４９，７１９号；第６，３６７，４７０号；第６，５４３，４４２号；第６，５８４，９７１号；第６，６０１，５８１号；第４，２６３，９０７号；第５，７０９，２０２号；第５，８２３，１７９号；第６，１９２，８７６号；第６，６４４，３０４号；第５，５４９，１０２号；第６，０８３，９２２号；第６，１６１，５３６号；第６，２６４，９２２号；第６，５５７，５４９号；及び第６，６１２，３０３号に提供されており、これらは全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の製剤と共に使用することができる噴霧器の更なる市販例には、以下のものが含まれる：Ａｅｒｏｇｅｎ社製のＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍ社製のＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘ  Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製のＰｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ、及びＩ−ｎｅｂ；ＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ社製のＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）。更に、非限定的な例、米国特許第６，１９６，２１９号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
投与することができるレボフロキサシン又はオフロキサシンの量（呼吸用量、噴霧器負荷用量、及び／又は堆積用量として）には、以下が含まれていてもよい：少なくとも約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、及び約８００ｍｇ。
【０１０４】
エアロゾルは、約１０分間未満で、約５分間未満で、約４分間未満で、約３分間未満で、約２分間未満で、約１分間未満で肺に投与される。
【０１０５】
効能
本明細書に記載の方法及び組成物は、肺感染症及び障害、例えば嚢胞性線維症を治療するために使用することができる。幾つかの実施形態は、以下のものが含まれていてもよい１つ又は複数の細菌を含む感染症を治療することを含む：シュードモナス・エルギノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス種、例えばステノトロホモナス・マルトフィリア、アエロモナス・ヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、サルモネラ・チフィリウム、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、モルガネラ・モルガニー、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パータシス、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラ、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、バークホルデリア種、例えばバークホルデリア・セパシア、フランシセラ・ツラレンシス、キンゲラ、及びモラクセラ。幾つかの実施形態では、肺感染症は、グラム陰性嫌気性細菌を含んでいてもよい。更なる実施形態では、肺感染症は、以下のものからなる群から選択される細菌の１つ又は複数を含んでいてもよい：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａ相同性群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、及びバクテロイデス・スプランクニカス。幾つかの実施形態では、肺感染症は、グラム陽性細菌を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、肺感染症は、以下のものからなる群から選択される細菌の１つ又は複数を含んでいてもよい：コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ミレリ、ストレプトコッカス（Ｇ群）；ストレプトコッカス（Ｃ／Ｆ群）；エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、及びスタフィロコッカス・アサッカロリチカス。幾つかの実施形態では、肺感染症は、グラム陽性嫌気性細菌を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、肺感染症は、以下のものからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を含んでいてもよい：クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、及びクロストリジウム・ボツリヌム。幾つかの実施形態では、肺感染症は、抗酸菌を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、肺感染症は、以下のものからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を含んでいてもよい：マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、及びマイコバクテリウム・レプレ。幾つかの実施形態では、肺感染症は、異型細菌を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、肺感染症は、以下のものからなる群から選択される１つ又は複数の細菌を含んでいてもよい：クラミジア・ニューモニエ及びマイコプラズマ・ニューモニエ。幾つかの実施形態では、肺感染症は、非発酵グラム陰性細菌（ＮＦＧＮＢ）を含んでいてもよい。ＮＦＧＮＢの例には、ブルコレリア種（Ｂｕｒｋｈｏｌｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、ステノトロホモナス種（ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、アシネトバクター種（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シュードモナス種（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、及びアクロモバクター種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）が含まれていてもよい。本明細書で提供された方法及び組成物に有用な細菌の更なる例は、「Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ」編集主幹：Ｇａｒｒｉｔｙ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｍ．Ｂｏｏｎｅ，Ｄａｖｉｄ  Ｒ．；Ｃａｓｔｅｎｈｏｌｚ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｗ．（編）に見出され、初版はＷｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより１９８４年に、第２版は（２００１年）に出版され、その全体が参照により組み込まれる。
【０１０６】
本明細書で提供される幾つかの方法及び組成物は、望ましくない副作用を引き起こす場合がある高非経口用量レベルが必要であるため、又は臨床的に有効な抗菌剤が一切欠如しているため、非経口的に送達される抗菌剤を使用して治療することが困難であり得る、微生物菌株を含む肺感染症及び障害の治療に特に適切であり得る。例えば、エアロゾルフルオロキノロン抗菌剤を感染部位に直接的に投与することにより、全身曝露が低減され、微生物感染部位に対する抗菌剤の量を最大化することができる。そのような方法は、耐性微生物選択の頻度を低減する方法として、フルオロキノロン抗菌剤に感受性である微生物が関与する感染症の治療に適切であり得る。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、二価又は三価陽イオンと共に製剤化されたエアロゾルフルオロキノロン抗菌剤は、細菌の耐性出現を克服するのに、又は耐性の発生する機会がないように死滅効率を増加させるのに十分なレベルで投与される。
【０１０８】
本明細書に記載の方法及び組成物の幾つかの実施形態は、肺感染症の低減を達成することを含む。肺感染症の低減は、様々な異なる方法を使用して測定することができる。例えば、１つ又は複数の生物を含む肺感染症では、生物密度の低減を測定することができる。幾つかの実施形態では、治療は、生物密度の少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、及び約１００％の低減を達成することができる。幾つかの実施形態では、治療は、生物密度の少なくとも約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、及び約１００％の低減を達成することができる。
【０１０９】
生物密度は、対象体から採取された試料、例えば、気管支肺胞洗浄液、痰、及び血清で測定することができる。幾つかの実施形態では、生物密度を、痰１ｇ当たり少なくとも約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．８、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５ｌｏｇ１０  ＣＦＵ以上低減することができる。
【０１１０】
本明細書に記載の方法及び組成物の幾つかの実施形態は、肺機能パラメーターの改善を達成することを含んでいてもよい。そのようなパラメーターの例には、ＦＥＶ（努力呼気量）、ＦＥＶ１（１秒間の努力呼気量）、及びＦＥＦ２５−７５（努力呼気流量２５〜７５％）が含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、対象体のＦＥＶ１は、本明細書に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％以上増加させることができる。幾つかの実施形態では、対象体のＦＥＶ１は、本明細書に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約０．０１Ｌ、０．０２Ｌ、０．０３Ｌ、０．０４Ｌ、及び０．０５Ｌ増加させることができ、少なくとも約０．１Ｌ、０．２Ｌ、０．３Ｌ、０．４Ｌ、０．５Ｌ、０．６Ｌ、０．７Ｌ、０．８Ｌ、０．９Ｌ、１．０Ｌ以上増加させることができる。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、対象体のＦＥＦ２５−７５は、本明細書に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％以上増加させることができる。幾つかの実施形態では、対象体のＦＥＦ２５−７５は、本明細書に記載の方法及び組成物を使用して、少なくとも約０．０１Ｌ、０．０２Ｌ、０．０３Ｌ、０．０４Ｌ、及び０．０５Ｌ増加させることができ、少なくとも約０．１Ｌ、０．２Ｌ、０．３Ｌ、０．４Ｌ、０．５Ｌ、０．６Ｌ、０．７Ｌ、０．８Ｌ、０．９Ｌ、１．０Ｌ以上増加させることができる。
【０１１２】
本明細書に記載の方法及び組成物の幾つかの実施形態は、対象体が、抗シュードモナス抗生物質等の他の吸入又は全身性抗生物質を必要とする必要性を低減することを含んでいてもよい。そのような低減は、様々な方法により、例えば、他の吸入又は全身性抗生物質を必要とする時間の増加により、測定することができる。そのような必要性の低減は、様々な統計学的手段により測定することができる。例えば、ハザード比を、生存分析において使用することができる。幾つかのそのような実施形態では、ハザード比は、約１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１以下である。
【０１１３】
本明細書に記載の方法及び組成物の幾つかの実施形態は、増悪の頻度、増悪の重症度、増悪の期間、又は増悪が生じることになる可能性を減少させることを含んでいてもよい。増悪は、そのような方法により提供される幾つかの方法及び基準のいずれかにより規定することができる。幾つかの実施形態では、患者は、増悪に関するフックス定義の少なくとも４つの症状／徴候を同時に満たす場合がある（Ｆｕｃｈｓ  ＨＪら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＤＮａｓｅ  ｏｎ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９４年；３３１巻：６３７〜６４２頁、その全体は参照により組み込まれる）。フックス基準により定義される症状／徴候には、以下のものが含まれる：痰の変化；新たな喀血又は喀血の増加；咳の増加；呼吸困難の増加；倦怠感、疲労感、又は嗜眠；３８℃を超える体温；食欲不振又は体重減少；副鼻腔痛又は圧痛；洞排せつ物の変化；胸部理学検査の変化；以前の記録値から１０％以上の肺機能の低下；及び肺感染症を示すＸ線画像変化。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、増悪特性が改善された患者は、以下の徴候／症状の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、及び少なくとも４つを有する場合があり、変化は、患者の典型的な経験、例えば１日の経験及び１週間の経験に関連していてもよい。
（１）痰の変化、例えば、痰の生成について：患者は、咳をした際の痰の量に変化がないか、わずかにより少ないか、若しくははるかにより少なく、又は痰外観の変化について：痰の濃さについて、患者は、痰がわずかにより薄いか、若しくははるかにより薄く；痰の色について、患者は、痰の色がより良好である（良好性は、茶色→緑色→黄色→無色の順で増加する）。
（２）喀血、例えば患者は、喀血する血液量が、わずかに減少するか又は大きく減少する。
（３）咳、例えば、咳の強度について、患者は、咳がわずかにより軽いか又ははるかにより軽く；咳の頻度については、患者は、咳の頻繁がわずかにより少ないか又ははるかにより少ない。
（４）呼吸困難、例えば、労作性呼吸困難については、患者は、日常活動をした際の呼吸が、わずかにより容易であるか又ははるかにより容易である。
（５）倦怠感、疲労感、又は嗜眠、例えば、患者は、活力がわずかにより多いか若しくははるかにより多く、及び／又は患者は、日常活動、例えば階段登りの実行がわずかにより容易であるか若しくははるかにより容易である。
（６）体温、例えば、患者は、正常で健康な体温、例えば約３７℃を示すか、又は患者は、最近の発熱歴を有しない。
（７）食欲不振又は体重減少、例えば、患者は、体重に変化がないか若しくはわずかに体重が増加し、及び／又は患者は、食欲がわずかに増加する。
（８）副鼻腔痛又は圧痛、例えば、患者は、副鼻腔痛及び圧痛がないか、又は副鼻腔痛又は圧痛がより少ない。
（９）洞排せつ物の変化、例えば、患者は、洞排せつ物がより良好である（濃さの減少及び／又はより良好な色）。
（１０）胸部理学検査の変化、例えば、患者は、胸部検査の際に徴候の改善を示し、例えば、胸部うっ血のわずかな減少、又は胸部うっ血の大きな減少が報告される場合がある。
（１１）以前の記録値より１０％以上の肺機能、例えば、患者は、肺機能検査において肺機能の改善を示す。
（１２）肺感染症を示すＸ線画像変化、例えば、患者は、肺感染症の低減を示すＸ線画像変化の改善を示す。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、運動耐容能、及び／又は予定行事、例えば学校又は仕事の常習欠勤を、増悪の徴候／症状として測定することができる。
【０１１６】
表１には、増悪を測定するのに有用な様々な方法が要約されている。
2013503907.tif 000002
2013503907.tif 000003
【０１１７】
上記の方法のいずれかの幾つかの実施形態は、二価又は三価陽イオンと組み合わせたレボフロキサシン又はオフロキサシンを、上記で列挙された転帰を達成するのに十分な投与量、投与スケジュール、及び／又は投与方法で投与することを含む。
【０１１８】
小児患者集団
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、ヒトの嚢胞性線維症を治療するために、本明細書で提供される組成物を使用することに関する。幾つかの実施形態では、ヒトは、小児患者である。幾つかの実施形態では、ヒトは、約１８歳未満、約１７歳未満、約１６歳未満、約１５歳未満、約１４歳未満、約１３歳未満、約１２歳未満、約１１歳未満、約１０歳未満、約９歳未満、約８歳未満、約７歳未満、約６歳未満、約５歳未満、約４歳未満、約３歳未満、約２歳未満、及び約１歳未満の年齢を有する。
【０１１９】
小児対象体のエアロゾル治療剤の用量は、成人対象体の用量より少なくてもよい。幾つかの実施形態では、用量は、部分的に対象体の体重より決定することができる。例えば、約１４ｋｇ〜約２１ｋｇの体重を有する対象体は、約１２０ｍｇの用量を受容することができ、約２２ｋｇ〜約３０ｋｇの体重を有する対象体は、約１８０ｍｇの用量を受容することができ、約３０ｋｇを超える体重を有する対象体は、約２４０ｍｇの用量を受容することができる。幾つかの実施形態では、エアロゾル治療剤は、１日１回又は１日２回で投与することができる。幾つかの実施形態では、エアロゾル治療剤は、少なくとも約１日間、３日間、５日間、１０日間、１５日間、２０日間、及び３０日間投与することができる。幾つかの実施形態では、エアロゾル治療剤は、約１４日間投与することができる。特定の実施形態では、エアロゾル治療剤は、１日１回で１４日間投与することができる。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、ヒトは、約７０ｋｇ未満、約６０ｋｇ未満、約５０ｋｇ未満、約４０ｋｇ未満、約３０ｋｇ未満、約２０ｋｇ未満、及び約１０ｋｇ未満の体重を有する。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、ヒトは、約１．８ｍ２未満、約１．６ｍ２未満、約１．４ｍ２未満、約１．２ｍ２未満、約１．０ｍ２未満、約０．８ｍ２未満、約０．６ｍ２未満、及び約０．４ｍ２未満の体表面積を有する。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、上記ヒトのうちの１人の治療は、１ｍｇ用量当たり少なくとも約５（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、１ｍｇ用量当たり少なくとも約１０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、１ｍｇ用量当たり少なくとも約２０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、１ｍｇ用量当たり少なくとも約４０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、１ｍｇ用量当たり少なくとも約６０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、１ｍｇ用量当たり少なくとも約８０（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の、及び１ｍｇ用量当たり少なくとも約１００（ｎｇ．ｈ／Ｌ）の用量正規化血清ＡＵＣを達成することを含む。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、上記ヒトのうちの１人の治療は、１ｍｇ投与用量当たり約１μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約２μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約３μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約４μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約５μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約６μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約７μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約８μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約９μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１０μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１１μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１２μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１３μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１４μｇ／Ｌを超える、１ｍｇ投与用量当たり約１５μｇ／Ｌを超える、及び１ｍｇ投与用量当たり約１６μｇ／Ｌを超える用量正規化Ｃｍａｘを達成することを含む。
【０１２４】
列挙されているヒトを治療するための上記方法のいずれかの幾つかの実施形態は、二価又は三価陽イオンと組み合わせて、レボフロキサシン又はオフロキサシンを、列挙された転帰を達成するのに十分な投与量、投与スケジュール、及び／又は投与方法で投与することを含む。
【０１２５】
〔実施例〕
実施例１−レボフロキサシンによる第Ｉｂ相臨床治験
第Ｉｂ相単純盲検プラセボ対照用量漸増多施設治験を実施して、安定ＣＦ患者に投与したエアロゾル化レボフロキサシンの安全性、耐容性、及び薬物動態（ＰＫ）特性を評価した。患者は皆、過去２４か月以内に及び選別来診時に、Ｐ．エルギノーサが痰から培養されていた。治験薬は、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗデバイスを使用してエアロゾルにより、３種の用量を１日２回最長１４日間投与した。呼吸送達用量（ＲＤＤ）は、１回の治療当たりおよそ４０ｍｇ、８０ｍｇ、及び１２０ｍｇであり、対応する負荷用量は、それぞれ７８ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２６０ｍｇだった。従って、推定総１日ＲＤＤは、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、及び２４０ｍｇだった。治験薬は、３０ｍｇ／ｍｌ（４０ｍｇ用量の場合）又は５０ｍｇ／ｍｌ（８０ｍｇ及び１２０ｍｇ用量の場合）で投与した。表２には、治験薬の製剤が示されている。
2013503907.tif 000004
【０１２６】
患者は皆、治験中に少なくとも１つの併用薬を使用した。併用薬は、薬物治療開始日に関わらず、治験薬の初回投与後に服用された薬物である。患者の少なくとも２０％により使用された併用薬には、サルブタモール、ドルナーゼアルファ、アジスロマイシン、セレタイド、パンクレリパーゼ、Ａｄｅｋｓ、高張溶液、及びノルターゼ（Ｎｏｒｔａｓｅ）が含まれていた。
【０１２７】
効力についての結果
表３には、ＦＥＶ１測定についての肺機能検査の結果が要約されている。７日間及び１４日間の投与後、ＦＥＶ１の最大相対改善が、１２０ｍｇのＲＤＤ（２６０ｍｇ負荷）レボフロキサシンコホートで観察され、平均改善は、それぞれ１４．７９％及び１７．５８％だった。８．９０％の平均改善は、２週間にわたって追跡調査来院まで持続した。加えて、レボフロキサシンを受容した患者に用量応答があると考えられ、８０ｍｇ及び１２０ｍｇ用量群の患者はＦＥＶ１の改善を示したが、４０ｍｇ用量群の患者は改善を示さなかった。１２０ｍｇ用量群の９人の患者は皆、ＦＥＶ１の相対的増加を示し、９人の患者のうちの４人は、少なくとも２０％の増加を示した。
2013503907.tif 000005
【０１２８】
表４は、ＦＥＶ１の肺機能検査における、来院（１、２、７、１４、及び２１日目）にわたる基線からの相対的変化を示す。表３では、基線（ＣＢＧ）からの相対的変化は、「基線」ＦＥＶ１を差し引いた「結果」ＦＥＶ１を「基線」ＦＥＶ１で除算することにより算出した。
2013503907.tif 000006
2013503907.tif 000007
2013503907.tif 000008
【０１２９】
１日目のＰ．エルギノーサのコロニー形成単位を、７及び１４日目のコロニー形成単位と比較した。表５には、治療群における、痰中Ｐ．エルギノーサ（ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇ）の変化パーセントが要約されている。痰中Ｐ．エルギノーサの減少が、投与した全ての日で観察された。
2013503907.tif 000009
【０１３０】
安全性についての結果
治験薬関連の重篤な有害事象は、報告されなかった。ほとんどの有害事象は、重症度が軽度又は中程度であり、自己限定的だった。大多数の有害事象は軽度であり、最も一般的に観察された有害事象としては、味覚苦情、咳、及び頭痛だった。吸入用レボフロキサシン溶液を受容した患者は、薬物不耐容性基準を満たさなかった。レボフロキサシンを受容した複数の患者で報告された有害事象には、腹痛、咳、疾患進行（急性増悪）、味覚異常（悪味）、喀血、頭痛、鼻閉、鼻咽頭痛（咽頭炎）、気道うっ血、及び喘鳴が含まれていた。表６には、レボフロキサシンを受容した複数のＣＦ患者で観察された有害事象が要約されている。従って、これらの結果は、１４日間にわたる複数回投与によるレボフロキサシンの安全性及び耐容性を実証した。
2013503907.tif 000010
2013503907.tif 000011
【０１３１】
実施例２−レボフロキサシンによる第２相臨床治験
第２相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照治験を実施して、安定ＣＦ患者に２８日間投与された、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの３種の投与計画の安全性、耐容性、及び効力を評価した。以下の投与計画（噴霧器負荷用量として）を評価した：１２０ｍｇ  ＱＤ（１日１回）；２４０ｍｇ  ＱＤ（１日１回）；及び２４０ｍｇ  ＢＩＤ（１日２回）。１００ｍｇ／ｍｌの製剤に関するエアロゾル特徴付け研究に基づき、１２０及び２４０ｍｇの負荷用量は、それぞれ約６５及び１３０ｍｇの、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ噴霧器を使用した推定呼吸送達用量（ＲＤＤ）に相当した。この治験に選択された投与計画全ての血漿レボフロキサシンＣｍａｘ及びＡＵＣは、ＣＦ病原体に対する殺菌活性を伴う濃度を十分に超える肺組織中濃度を提供するはずである（データ非表示）。
【０１３２】
レボフロキサシン溶液及びプラセボの製剤は、表７に示されている。メッシュを備えたＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）デバイスを使用して、治験薬をエアロゾルにより投与し、およそ３．５μｍ〜４．０μｍよりも小さな粒子サイズを送達した。
2013503907.tif 000012
【０１３３】
患者組み込み基準には以下が含まれていた：（１）少なくとも１６歳であること、（２）ＣＦを有すると臨床的に診断されたこと；（３）選別時に２５％以上であるが８５％以下のＦＥＶ１予測値を引き起こすことができること；（４）過去１２か月間に少なくとも３回の吸入抗菌剤を受容し、来院１（１日目）の２か月前に少なくとも１回の吸入トブラマイシン／（ＴＯＢＩ（登録商標））／コリスチンを受容したが、来院１（１日目）前の２８日間は何も受容しなかったこと、（５）選別時の痰試料が、Ｐ．エルギノーサに陽性を示し、過去１８か月以内にＰ．エルギノーサに陽性である少なくとも１つの陽性喀痰培養の履歴があること、及び（６）臨床的に安定しており、過去３０日以内に健康状態の著しい変化がないこと。
【０１３４】
患者除外基準には以下が含まれていた：（１）来院１（１日目）前の３０日以内に治験薬を使用したこと；（２）来院１（１日目）前の２８日以内にＰ．エルギノーサに対して活性のある任意の噴霧状又は全身性抗生物質を使用したこと、来院１（１日目）の少なくとも３０日前に開始されていなければならない維持用の経口アジスロマイシンは除く；（３）フルオロキノロン、又はＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの賦形剤に対して過敏性があること；（４）治験中に気管支拡張薬に対して不耐容性であるか又気管支拡張薬の使用に同意しないこと；（５）１０ｍｇプレドニゾン／日又は１日おきに２０ｍｇプレドニゾンに相当する用量を超過する用量の経口コルチコステロイドを使用したこと；（６）来院１（１日目）前の１４日以内に理学療法技術又はスケジュールを変更したこと；（７）来院１（１日目）前の３０日以内にＣＦ治療用の医学的投与計画を変更したこと（例えば、ドルナーゼアルファ、非ステロイド抗炎症剤、アジスロマイシン、高張生理食塩水、又は吸入コルチコステロイド等の療法の導入、用量増加、又は中止）；（８）肺移植の病歴；（９）来院１（１日目）前の１０日以内に急性上気道感染症の兆候があるか又は３０日以内に下気道感染症の兆候があること；（１０）治験参加中の妊娠、授乳、又は産児制限若しくは禁欲の実行に同意しないこと（女性のみ）；（１１）発作の病歴があるか又は発作閾値が低いこと（例えば、てんかん）；（１２）選別時に腎機能障害があること（クレアチニンクリアランス計算値［ＣｒＣｌ］＜５０ｍｌ／分）；（１３）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンが、選別時に正常値上限（ＵＬＮ）の３倍以上であるか、又は重篤な肝臓疾患（例えば、肝硬変、門脈圧亢進症）の兆候があること；（１４）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎の感染／血液陽性の病歴があること；（１５）来院１（１日目）前の３０日間の任意の２４時間にわたって３０ｍＬ以上の喀血の病歴があること；（１６）選別時又は来院１（１日目）に室内空気中での酸素飽和度が９０％未満であること；及び（１７）選別時から来院１（１日目）までに、ＦＥＶ１（Ｌ）が相対的に１５％を超えて低下したこと。
【０１３５】
患者を、１、７、１４、及び２８日目に、及びその後治験薬終了の２８日後まで、すなわち４２及び５６日目に評価した。治験薬、つまりレボフロキサシンの製剤は、表７に示されている。治験の終了は、最後の患者の最後の来院と規定した。治験集団には以下が含まれていた：（１）治験薬の少なくとも１用量を受容する、治験に登録された全ての患者を含んでいた安全性／解析対象（ＭＩＴＴ、ｓａｆｅｔｙ  ／ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ）集団；（２）治験薬療法の２８日間に治験薬用量の少なくとも８０％を受容し、主なプロトコール違反のない、治験に登録された全ての患者を含んでいた効力評価可能（ＥＥ）集団；及び（３）少なくとも１用量の治験薬を受容し、少なくとも１つのＰＫ血液試料が採取された全ての患者を含んでいた薬物動態（ＰＫ）集団。
【０１３６】
１治療群当たりおよそ３２人の患者は、両側共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用し、アルファが５％で、標準偏差（ＳＤ）が１．５であり、Ｐ．エルギノーサの平均ｌｏｇ  ＣＦＵ変化が、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤ、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤ、レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤ、及びプラセボ治療群の場合、それぞれ０．７５減少、０．７５減少、無変化、及び０．２５増加であると仮定して、治療群間の違いを検出する８０％能力を提供した。試料数計算では、治験からの中断率を１０％と仮定し、従って、治験を中断する患者は補充しなかった。
【０１３７】
効力は、痰試料の微生物学的評価、抗シュードモナス抗菌剤を必要とする時間、改訂嚢胞性線維症質問表（ＣＦＱ−Ｒ、Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎａｉｒｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）、及び肺機能検査により評価した。加えて、主要効力比較を試験した  Ｈ０：レボフロキサシン又はプラセボ投与の開始（１日目）から４週間後までのｌｏｇ  ＣＦＵでのＰ．エルギノーサの平均減少は、Ｈ１と比べて、４群の全てで等しく：ｌｏｇ  ＣＦＵでの平均減少は、連続変数（底を２とするｌｏｇに変換）としての基線レボフロキサシン最小阻止濃度（ＭＩＣ）、基線肺機能、及び地理的地域（米国対米国外）を調整し、反復測定混合効果モデル（ｒｅｐｅａｔｅｄ−ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｍｉｘｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｍｏｄｅｌ）を使用すると、４群のうちの少なくとも１群で異なる。全ての治療群間の対比較を、二次分析として実施した。
【０１３８】
臨床エンドポイント、肺機能検査、及び追加的微生物学的パラメーターを含む効力エンドポイントを、１日目から、エンドポイントデータを収集したその後の来院までの変化として評価した。生存分析を使用して、静脈内／経口／吸入抗シュードモナス抗菌剤を必要とする時間を、１日目から最終来院まで評価した。効力分析の主要集団はＥＥ集団だったが、効力エンドポイントは、ＭＩＴＴ集団も使用して分析した。
【０１３９】
治験に登録された患者は、過去１２か月間にわたって中央値が５回のエアロゾル化抗生物質を有していた。基線ＦＥＶ１（予測パーセントとして）は、治験全体にわたって５３％であり、群中で異なっていなかった。全患者（ｎ＝５９２）から回収したシュードモナス・エルギノーサの全単離株の、レボフロキサシンに対する基線ＭＩＣ中央値は、４ｍｇ／Ｌであり、ＭＩＣ９０は１６であり、また全ての群にわたって類似していた。ＣＬＳＩレファレンス法及び米国ＦＤＡにより規定されているように、これらＭＩＣは、レボフロキサシンに対する基線非感受性／耐性を示す。
【０１４０】
治験中に患者が使用する併用薬には、ドルナーゼアルファ、アジスロマイシン、サルブタモール、パンクレリパーゼ、高張塩化ナトリウム液、セレタイド、及びＡＤＥＫが含まれていた。それらは、ＥＥ集団の場合について表８に要約されている。表９には、治験の患者特性が要約されている。示された治験結果は、併用薬の使用、レボフロキサシンに対する耐性、並びにトブラマイシン及びコリスチンを含む他のエアロゾル化抗生物質の以前の使用にもかかわらず、幾つかの臨床的及び微生物学的測定において、プラセボと比較して、エアロゾルレボフロキサシンの利点が、統計的に有意であるということだった。
2013503907.tif 000013
2013503907.tif 000014
【０１４１】
微生物学的評価
ＥＥ及びＭＩＴＴ集団から採取された痰試料のＰ．エルギノーサ密度（痰１ｇ当たりのｌｏｇ１０  ＣＦＵ）の変化は、それぞれ表１０及び１１に要約されている（ＳＤ＝標準偏差）。ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のレボフロキサシンに対するＰ．エルギノーサ密度（痰１ｇ当たりのｌｏｇ１０  ＣＦＵ）のＭＩＣの変化（全生物）は、それぞれ表１２及び１３に示されている。加えて、レボフロキサシンに対するＰ．エルギノーサ単離株の最高ＭＩＣ値の変化を、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団について決定した。それらはそれぞれ表１４及び１５に要約されている。表１６及び１７には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のパーセントが、レボフロキサシンに対するＰ．エルギノーサ単離株の最高ＭＩＣ値の分類別変化で、それぞれ要約されている。表１８及び１９には、基線で陽性ＮＦＧＮＢ計数を有する患者のみの、Ｐ．エルギノーサを除く非発酵グラム陰性桿菌の密度（ＮＦＧＮＢ）の変化が、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団について、それぞれ要約されている。表２０及び２１には、基線で陽性Ｓ．アウレウス計数を有する患者のみの推定Ｓ．アウレウス密度（痰１ｇ当たりのｌｏｇ１０  ＣＦＵ）の変化が、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団について、それぞれ要約されている。
2013503907.tif 000015
2013503907.tif 000016
2013503907.tif 000017
2013503907.tif 000018
2013503907.tif 000019
2013503907.tif 000020
2013503907.tif 000021
2013503907.tif 000022
2013503907.tif 000023
2013503907.tif 000024
2013503907.tif 000025
2013503907.tif 000026
【０１４２】
Ｐ．エルギノーサ密度は、ＥＥ及びＭＩＴＴの両集団の３つのレボフロキサシン治療群全てで、治験の経過にわたって（１日目の）基線値から低下した。図３及び４は、各治療群の経時的なＰ．エルギノーサ密度の平均変化を示す。
【０１４３】
ＥＥ集団では、２４０ｍｇのレボフロキサシンをＢＩＤで投与した患者で、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり７．８４ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり６．４０ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ９６％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。２４０ｍｇのレボフロキサシンをＱＤで投与した患者では、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり７．９７ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり７．３８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ７４％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。１２０ｍｇのレボフロキサシンをＱＤで投与した患者では、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり８．１７ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり７．７８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ５９％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者との痰中Ｐ．エルギノーサ密度の最大差異は、７日目では痰１ｇ当たり１．６２ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、１４日目では痰１ｇ当たり１．３９ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、及び２８日目では痰１ｇ当たり１．８８ｌｏｇ１０  ＣＦＵだった。
【０１４４】
ＭＩＴＴ集団では、２４０ｍｇのレボフロキサシンをＢＩＤで投与した患者で、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり７．９０ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり６．４８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ９６％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。２４０ｍｇのレボフロキサシンをＱＤで投与した患者では、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり７．９７ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり７．３８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ７４％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。１２０ｍｇのレボフロキサシンをＱＤで投与した患者では、Ｐ．エルギノーサ密度が、１日目の痰１ｇ当たり８．１６ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値から２８日目の痰１ｇ当たり７．７８ｌｏｇ１０  ＣＦＵの中央値へと低下し、およそ５８％の痰中Ｐ．エルギノーサ密度の低減を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者との痰中Ｐ．エルギノーサ密度の最大差異は、７日目では痰１ｇ当たり１．４４ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、１４日目では痰１ｇ当たり１．３９ｌｏｇ１０  ＣＦＵ、及び２８日目では痰１ｇ当たり１．７８ｌｏｇ１０  ＣＦＵだった。
【０１４５】
ＥＥ及びＭＩＴＴ集団では、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者に由来するＰ．エルギノーサ単離株の基線ＭＩＣ５０値は、それぞれ８μｇ／ｍｌ、８、４μｇ／ｍｌ、及び６μｇ／ｍｌだった。２８日目では、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者に由来するＰ．エルギノーサ単離株のＭＩＣ５０値は、それぞれ８μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、及び８μｇ／ｍｌだった。プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者に由来するＰ．エルギノーサ単離株の基線ＭＩＣ９０値は、それぞれ１６μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ、及び３２μｇ／ｍｌだった。２８日目では、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者に由来するＰ．エルギノーサ単離株のＭＩＣ９０値は、それぞれ１６μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、及び３２μｇ／ｍｌだった。  
【０１４６】
ＥＥ及びＭＩＴＴ集団で、対応するＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０値が１日目と２８日目とで類似していたことは、患者に由来するＰ．エルギノーサ培養物が、レボフロキサシンに対する著しい耐性を一切発生しなかったことを示す。
【０１４７】
臨床評価：ＣＦＱ−Ｒ質問票
患者は、呼吸、身体像、消化、食事、感情、健康認識、身体状況、役割／学校、交友関係、治療負担、活力度、及び体重を含む領域を有するＣＦＱ−Ｒ質問票を記入した。表２２及び２３には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のＣＦＱ−Ｒの呼吸領域に関する結果がそれぞれ要約されている。表２４には、ＭＩＴＴ集団におけるＣＦＱ−Ｒの種々の領域の得点の、基線から来院４までの変化が要約されている。
2013503907.tif 000027
2013503907.tif 000028
2013503907.tif 000029
【０１４８】
ＥＥ集団では、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤ治療群の投与患者についてＣＦＱ−Ｒにより測定した呼吸要因の、基線から２８日目までの平均変化は、それぞれ１．６、１．０、５．２、及び３．０単位だった。ＭＩＴＴ集団では、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、及び２４０ｍｇ  ＢＩＤ治療群の投与患者の呼吸要因の、基線から２８日目までの平均変化は、それぞれ２．０、０．３、３．０、及び１．７単位だった。ＥＥ集団の２４０ｍｇ  ＢＩＤ群では、１４日目の呼吸得点が統計的に有意に改善したことが実証された。
【０１４９】
ＣＦＱ−Ｒ食事得点も改善を示し、ＭＩＴＴ集団の２４０ｍｇ  ＢＩＤ群の差は、２８日目に統計的に有意な改善を示した。
【０１５０】
患者が抗シュードモナス抗菌剤を必要とする時間
１日目から最終来院時までの静脈内／経口／吸入抗シュードモナス抗菌剤の投与時間を、以下のうちの少なくとも１つを有する患者について測定した：運動耐容能の低下、咳の増加、痰／胸部うっ血の増加、及び食欲減退。抗シュードモナス抗菌剤（吸入又は全身性）を必要とする患者の経時的な割合を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して分析した。表２５には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団の抗シュードモナス抗菌剤を必要とする時間についての結果が要約されている。
2013503907.tif 000030
【０１５１】
追加的な抗シュードモナス抗菌剤の測定された必要性は、全てのレボフロキサシン治療群で低減された。加えて、有意なハザード比が、全てのレボフロキサシン治療群で観察された。ハザード比は、事象が生じる可能性のある相対的リスクと関連する。ハザード比は、ＭＩＴＴ集団では、プラセボ群と比較して、レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤ群の場合は０．２９、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤ群の場合は０．３９、及びレボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤ群の場合は０．２１であり、プラセボと比較して統計的に有意だった。図５及び６は、各治療群の経時的な生存分布関数のプロットであり、プラセボで治療した患者の生存分布関数が、レボフロキサシンで治療した患者より短時間に低下し始めることを示す。まとめると、少なくとも２４０ｍｇ  ＢＩＤは、抗シュードモナス抗菌剤を必要とする時間について、２８日目でプラセボよりも有意な効力を示した。
【０１５２】
肺機能評価
患者のＦＥＶ１（１秒間の努力呼気容量）、ＦＶＣ（努力肺活量）、及びＦＥＦ２５−７５（努力呼気流量２５〜７５％）の、１日目からその後の全来院までの変化を決定した。表２６及び２７には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のＦＥＶ１測定に関する結果がそれぞれ要約されている。図７及び８は、プラセボ、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、又は２４０ｍｇ  ＢＩＤで治療したＥＥＴ集団の２８日目のＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセント及びプラセボと比較したＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセントのグラフをそれぞれ示す。図９は、１２０ｍｇ  ＱＤ、２４０ｍｇ  ＱＤ、又は２４０ｍｇ  ＢＩＤで治療したＥＥＴ集団の２８日目の予測ＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセントの分類別グラフを示す図である。表２８及び２９には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のＦＥＶ１測定に関する結果がそれぞれ要約されている。表３０及び３１には、ＥＥ及びＭＩＴＴ集団のＦＥＦ２５−７５測定に関する結果がそれぞれ要約されている。
2013503907.tif 000031
2013503907.tif 000032
2013503907.tif 000033
2013503907.tif 000034
2013503907.tif 000035
2013503907.tif 000036
【０１５３】
ＥＥ集団では、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者のＦＥＶ１値は、１日目（基線）の１．７０Ｌの中央値から２８日目の１．７９Ｌに増加し、およそ５％のＦＥＶ１の増加を示した。レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＶ１値は、１日目の２．０２Ｌの中央値から２８日目の２．１５Ｌの中央値に増加し、およそ６％のＦＥＶ１の増加を示した。レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＶ１値は、１日目の１．８７Ｌの中央値から２８日目の１．９１Ｌの中央値に増加し、およそ２％のＦＥＶ１の増加を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者とのＦＥＶ１の最大差異は、１４日目では０．１６Ｌ、及び２８日目では０．２４Ｌだった。
【０１５４】
ＭＩＴＴ集団では、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者のＦＥＶ１値は、１日目（基線）の１．７０Ｌの中央値から２８日目の１．８２Ｌの中央値に増加し、およそ７％のＦＥＶ１の増加を示した。レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＶ１値は、１日目の１．９０Ｌの中央値から２８日目の２．１０Ｌの中央値に増加し、およそ１０％のＦＥＶ１の増加を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者とのＦＥＶ１の最大差異は、１４日目では０．１２Ｌ、及び２８日目では０．２５Ｌだった。
【０１５５】
ＦＥＦ２５−７５値は、呼気の中間期中に肺から出て来る空気の平均の流量に関する。末梢気道疾患では、この値は低下する場合がある。ＥＥ集団では、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者のＦＥＦ２５−７５値は、１日目（基線）の０．６８の中央値から２８日目の０．７８に増加し、およそ１５％のＦＥＦ２５−７５の増加を示した。レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＦ２５−７５値は、１日目の１．１０の中央値から２８日目の１．１５の中央値に増加し、およそ４％のＦＥＦ２５−７５の増加を示した。レボフロキサシン１２０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＦ２５−７５値は、１日目の０．９８の中央値から２８日目の１．０３の中央値に増加し、およそ５％のＦＥＦ２５−７５の増加を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者とのＦＥＦ２５−７５の最大差異は、１４日目では０．２５Ｌ、及び２８日目では０．２１Ｌだった。
【０１５６】
ＭＩＴＴ集団では、レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＢＩＤを投与した患者のＦＥＦ２５−７５値は、１日目（基線）の０．６８の中央値から２８日目の０．８２に増加し、およそ２０％のＦＥＦ２５−７５の増加を示した。レボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤを投与した患者では、ＦＥＦ２５−７５値は、１日目の１．０９の中央値から２８日目の１．１２の中央値に増加し、およそ３％のＦＥＦ２５−７５の増加を示した。プラセボを投与した患者とレボフロキサシンを投与した患者とのＦＥＦ２５−７５の最大差異は、１４日目では０．２７Ｌ、及び２８日目では０．２１Ｌだった。
【０１５７】
安全性評価
治験の１日目から終了までの有害事象及び薬物不耐容性を評価した。著しい有害事象は報告されなかった。
【０１５８】
フルオロキノロン（Ｆｌｏｕｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）誘導性関節痛及び筋痛は、幾つかのフルオロキノロンの使用、例えば副鼻腔炎の治療において、以前に報告されている（Ｏ−Ｌｅｅ  Ｔ．ら、「Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒａｌｇｉａ  ａｎｄ  ｍｙａｌｇｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ」  Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．（２００５年）１９巻：３９５〜９頁、その全体が参照により組み込まれる）。この治験では、関節痛は、プラセボを投与した患者の５．４％で報告された。関節痛は、いずれのレボフロキサシン製剤を投与した患者でも報告されなかった。
【０１５９】
実施例３−小児ＣＦ患者の第Ｉ相臨床治験
第１相多施設非盲検治験を実施して、安定小児ＣＦ患者に１４日間１日１回投与した、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの体重調節用量の安全性、耐容性、及び薬物動態を評価した。年齢に基づいて、患者を６〜１１歳及び１２〜１６歳の２群に分割した。ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの１日投与用量は以下のように振り分けた：体重が１４〜２１ｋｇの患者は１２０ｍｇの用量を受容し、体重が２２〜３０ｋｇの患者は１８０ｍｇの用量を受容し、体重が３０ｋｇを超える患者は２４０ｍｇの用量を受容した。合計２７人の患者が登録され、全ての患者が治験を完了した。６〜１１歳の年齢群には１４人の患者がおり、１２〜１６歳の年齢群には１３人の患者がいた。７人の患者（全員６〜１１歳の年齢群）は、ＭｇＣｌ２と共に製剤化された１８０ｍｇのＱＤレボフロキサシンを受容し、残りの２０人の患者は、ＭｇＣｌ２と共に製剤化された２４０ｍｇのＱＤレボフロキサシンを受容した。図１０は、小児ＣＦ患者の用量正規化血清ＡＵＣ対患者体重のグラフを示す。図１１Ａ〜９Ｂは、それぞれ、小児ＣＦ患者の用量正規化血清ＡＵＣ対患者年齢、及び小児ＣＦ患者の用量正規化血清ＡＵＣ対ＢＳＡのグラフを示す。図１１Ｃ〜９Ｅは、それぞれ、小児ＣＦ患者の用量正規化血清Ｃｍａｘ対患者体重、小児ＣＦ患者の用量正規化血清Ｃｍａｘ対患者年齢、及び小児ＣＦ患者の用量正規化血清Ｃｍａｘ対ＢＳＡのグラフを示す。
【０１６０】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの１８０又は２４０ｍｇ用量のいずれかによる血清レボフロキサシン曝露量は、関連臨床試験で研究された成人ＣＦ患者で観察された範囲にあると考えられる（データ非表示）。
【０１６１】
実施例４−第ＩＩＩ相臨床治験
第３相多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照治験を実施して、安定ＣＦ患者における、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの効力及び安全性を評価する。１４日間の選別期間後、来院１／１日目に患者を２：１の比率に無作為化し、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン又はプラセボを投与する。無作為化は、地理的領域（米国対非米国）、年齢（１２〜１８年対１８歳超）、及び予測ＦＥＶ１パーセント（５５％未満対５５％以上）により階層化される。患者は、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン又はプラセボのいずれかを２８日間受容した患者を、２８日間の観察により追跡した。患者は、治験期間中、プロトコールが規定する増悪の定義を満たさない限り、又は治験担当者が安全上の理由で必要であると決定しない限り、治験薬（ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン又はプラセボ）及び維持用の経口アジスロマイシン（該当する場合）以外は、抗シュードモナス抗菌剤を中止しているべきである。治験の終了は、最後の患者の最後の来院と規定する。
【０１６２】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン（レボフロキサシン吸入溶液、Ａｅｒｏｑｕｉｎ（商標））は、すぐに投与できる使い捨てアンプルで提供されるだろう。各アンプルは、ＭｇＣｌ２と共に製剤化された２４０ｍｇのレボフロキサシンを２．４ｍＬ中に含有する（１００ｍｇ／ｍＬ）。ＰＡＲＩ研究用ｅＦｌｏｗ（登録商標）噴霧器を使用して、２４０ｍｇの用量（１つのアンプル）を、１日２回（ＢＩＤ）およそ８〜１２時間の間隔をおいて投与する。プラセボは、すぐ投与できる使い捨てアンプルで提供される０．９％生理食塩水中のリボフラビン５’−ホスファート（ビタミンＢ２の可溶性形態）である。各アンプルは、２．４ｍＬの容積中に９．６μｇのリボフラビン５’−ホスファートを含有する。ＰＡＲＩ研究用ｅＦｌｏｗ（登録商標）噴霧器は、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンを使用するためだけに最適化及び個別化されている。ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン及びプラセボ対照は両方とも、この噴霧器システムを使用して投与される。分析集団には以下のものが含まれる：（１）安全性／解析対象（ＭＩＴＴ）集団（少なくとも１用量の治験薬（ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン又はプラセボ）を受容する、治験に登録された全ての患者）（２）効力評価可能集団；（主なプロトコール違反のない、少なくとも８０％の治験薬（ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン／プラセボ）用量を受容する、治験に登録された全ての患者、及び（３）薬物動態集団（少なくとも１用量の治験薬（ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン／プラセボ）を受容し、少なくとも１つの薬物動態（ＰＫ）血液試料又は痰試料が収集された全ての患者）。
【０１６３】
治験患者の組み込み基準には、少なくとも１２歳であること；体重が少なくとも３０ｋｇ又は６６ポンドであること；及びＣＦ表現型と一致する１つ又は複数の臨床的特徴を根拠とするＣＦ診断がなされていることが含まれていた。治験患者の除外基準には、来院１前の２８日以内に治験薬を使用したこと；来院１の少なくとも２８日前に開始されていなければならない維持用の経口アジスロマイシン以外に、来院１前の２８日以内にＰ．エルギノーサに対して活性である任意の霧状化又は全身性抗菌剤を使用したこと；及び選別時又は来院１の際に、１０ｍｇプレドニゾン／日又は１日おきに２０ｍｇプレドニゾンに相当する用量を超過する用量の経口コルチコステロイドを使用したことが含まれていた。
【０１６４】
主要効力評価
主要エンドポイントは、基線（来院１／１日目）から最終来院までの増悪時間（日数）を含む。エンドポイントを満たすには、患者は、増悪に関するフックス定義（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＤＮａｓｅ  ｏｎ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９４年；３３１巻：６３７〜６４２頁、その全体が参照により組み込まれる）を構成する１２の症状／徴候のうちの４つを同時に満たさなければならない。
【０１６５】
フックス基準により定義される１２の症状／徴候には、以下のものが含まれる：痰の変化；新たな喀血又は喀血の増加；咳の増加；呼吸困難の増加；倦怠感、疲労感、又は嗜眠；３８℃を超える体温；食欲不振又は体重減少；副鼻腔痛又は圧痛；洞排せつ物の変化；胸部理学検査の変化；以前の記録値から１０％以上の肺機能の低下；及び肺感染症を示すＸ線画像変化。
【０１６６】
増悪に伴う上記の症状は、標準的な質問票、呼吸及び全身症状質問票（ＲＳＳＱ）を使用して、患者来院時に各患者から記録される。患者が経験する変化は、患者が１日単位で正常であるとみなすものと比べた変化である。ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンを投与した患者は、フックス基準に含まれており、ＲＳＳＱを使用して記録される以下の徴候／症状を提供することが予測される：
（１）痰生成の増加：患者は、咳をした際の痰の量に変化がないか、わずかにより少ないか、又ははるかにより少ない。
（２）痰外観の変化：痰の濃さについて、患者は、痰がわずかにより薄いか、又ははるかにより薄く；痰の色について、患者は、痰の色がより良好である（良好性は、茶色→緑色→黄色→無色の順で増加する）。
（３）  胸部うっ血の増加：患者は、胸部うっ血がわずかに減少するか、又は大きく減少する。
（４）新たな喀血又は喀血の増加：患者は、喀血する血液量がわずかに減少するか又は大きく減少する。
（５）咳の増加：咳の強度について、患者は、咳がわずかにより軽いか又ははるかにより軽く；咳の頻度については、患者は、咳の頻繁がわずかにより少ないか又ははるかにより少ない。
（６）運動耐容能の低下：患者は、日常活動、例えば階段登りの実行がわずかにより容易であるか又ははるかにより容易である。
（７）労作性呼吸困難の増加：患者は、日常活動をした際の呼吸が、わずかにより容易であるか又ははるかにより容易である。
（８）倦怠感、疲労巻、又は嗜眠：患者は、活力が最終来院以来、わずかにより多いか又ははるかにより多い。
（９）発熱：患者は、最終来院以来、発熱していない。
（１０）体重減少：患者は、体重に変化がないか又はわずかに体重が増加する。
（１１）副鼻腔痛又は圧痛：患者は、副鼻腔痛及び圧痛がない。
（１２）洞排せつ物の変化：患者は、洞排せつ物がより良好である（濃さの減少及び／又はより良好な色）。
（１３）学校又は仕事の常習的欠勤（疾患による）：患者は、予定活動を常習的欠勤しない。
（１４）食欲減退：患者は、食欲がわずかに増加する。
【０１６７】
副次的効力評価
副次的エンドポイントには、臨床的特徴、肺機能特徴、微生物学的特徴、及び患者報告転帰の特徴が含まれる。
【０１６８】
臨床的特徴
臨床的特徴には、基線（来院１／１日目）から最終来院までの、全身性（経口又は静脈内）及び／又は吸入抗シュードモナス抗菌剤を投与時間（日数）が含まれる。このエンドポイントを満たすには、患者は、抗シュードモナス抗菌剤の投与時に４つの呼吸症状の悪化（咳の増加、痰／胸部うっ血の増加、運動耐容能の低下、食欲減退）のうちの少なくとも１つを示さなければならない。臨床的特徴には、呼吸状態の悪化に次いで学校／仕事を少なくとも１日欠席する患者の割合も含まれる。
【０１６９】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンを投与した患者は、プラセボを投与した患者と比較して、基線（来院１／１日目）から最終来院までの、全身性（経口又はＩＶ静脈内）及び／又は吸入抗シュードモナス抗菌剤を投与した時間の増加を示すことが予測される。加えて、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンが投与され、呼吸状態に悪化に次いで学校／仕事を少なくとも１日欠席する患者の割合は、プラセボが投与され、呼吸状態に悪化に次いで学校／仕事を少なくとも１日欠席する患者の割合よりも少ない。
【０１７０】
肺機能特徴
肺機能特徴には、以下のものが含まれる：基線から２８日目までのＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセント；基線から２８日目までのＦＥＶ１（予測パーセント）の相対的変化；基線から２８日目までのＦＥＦ２５−７５（Ｌ／ｓ）の変化パーセント；基線から２８日目までのＦＶＣ（Ｌ）の変化パーセント；及び基線から２８日目までのＦＥＶ１（Ｌ）の変化パーセント及び予測ＦＥＶ１相対的変化パーセントの分類別評価。
【０１７１】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンを投与した患者は、プラセボを投与した患者と比較して、より有利な肺機能特徴を有することが予測される。
【０１７２】
微生物学的特徴
微生物学的特徴には、以下のものが含まれる：基線から２８日目までのＰ．エルギノーサ密度（痰１ｇ当たりｌｏｇ１０コロニー形成単位［ＣＦＵ］）の変化；基線から２８日目までのＰ．エルギノーサ密度（痰１ｇ当たりｌｏｇ１０コロニー形成単位［ＣＦＵ］）の変化の分類別評価；及び基線から２８日目までのステノトロホモナス種、アクロモバクター種、バークホルデリア種、及びＳ．アウレウスの密度（痰１ｇ当たりｌｏｇ１０コロニー形成単位［ＣＦＵ］）の変化。
【０１７３】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンを投与した患者は、プラセボを投与した患者と比較して、より有利な微生物学的特徴、例えば痰中Ｐ．エルギノーサ密度の減少、痰中ステノトロホモナス種密度の減少、痰中アクロモバクター種密度の減少、痰中バークホルデリア種密度の減少、痰中Ｓ．アウレウス密度の減少を示すことが予測される。
【０１７４】
患者報告転帰の特徴
患者報告転帰には、以下のものが含まれる：基線から２８日目までのＣＦＱ−Ｒの呼吸領域の変化；及び基線から２８日目までのＣＦＱ−Ｒの呼吸領域の変化の分類別評価。
【０１７５】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンを投与した患者は、プラセボを投与した患者よりも有利な患者報告転帰を示すことが予測される。
【０１７６】
実施例５−バークホルデリア・セパシアに対するレボフロキサシン吸入溶液のｉｎ  ｖｉｖｏ抗菌活性
バークホルデリア・セパシアは、ＣＦ患者の肺感染症を引き起こすことが可能な日和見病原体である。Ｂ．セパシアのある菌株による感染症は、進行性及び侵襲性の壊死性肺炎及び敗血症を特徴とする「セパシア症候群」を引き起こす。ほとんどのＢ．セパシアは、多くの抗生物質に対して高いＭＩＣを有する。ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンは、高薬物濃度の肺へのエアロゾル送達を可能にする。
【０１７７】
０．２５〜８ｍｇ／Ｌの範囲のレボフロキサシンＭＩＣを示す５つのＢ．セパシア菌株を、肺感染症のマウスモデルで試験した。感染の３日前に１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに注射した。４日目に、マウスを、イソフルラン麻酔下で、湾曲したビーズ先端の経口経管栄養注射器を使用して、５０μｌの細菌懸濁液（約１０６ＣＦＵ／ｍｌ）で感染させた。ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン（６０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）又は生理食塩水のみによる治療を、マイクロスプレーエアロゾルデバイスを使用して、感染７２時間後に開始し、１日２回で４日間継続した。最終治療の１６時間後に、マウスを犠牲にし、肺を回収し、ホモジナイズし、播種してコロニー数（ＣＦＵ）を決定した。
【０１７８】
ＣＦ患者における、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンの第２ｂ相治験の一部として、Ｂ．セパシア（レボフロキサシンＭＩＣ≧１２８ｍｇ／Ｌ）に感染した１６歳の男性患者は、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシン２４０ｍｇ  ＱＤを２８日間受容した。
【０１７９】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたエアロゾル化レボフロキサシンは、マウス感染モデルにおいて、全ての菌株について、少なくとも１ｌｏｇ  ＣＦＵの細菌死滅をもたらした（表３２）。ＣＦ患者では、１．７ｌｏｇ  ＣＦＵの細菌数減少が、２８日間にわたって観察された。
2013503907.tif 000037
【０１８０】
ＣＦ患者のＦＥＶ１増加が観察された。治験の１日目では、患者のＦＥＶ１は、１．２１Ｌだった。これが、２８日目には１．３０Ｌに増加し、７％の改善だった。集団モデルから、Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値は、それぞれおよそ１２，９００ｍｇ／Ｌ及び４，４００ｍｇ＊ｈ／Ｌと算出された。
【０１８１】
ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンのエアロゾル投与は、広範なＭＩＣを有する菌株において著しい細菌死滅をもたらした。非臨床及び臨床データは、Ｂ．セパシアによる慢性肺感染症の管理における、ＭｇＣｌ２と共に製剤化されたレボフロキサシンの将来的な臨床評価を支援する。
【０１８２】
参照により本明細書に組み込まれる出版物及び特許又は特許出願が、明細書に含まれている開示と矛盾する場合、本明細書は、あらゆるそのような矛盾材料を置換するか及び／又はあらゆるそのような矛盾材料より優先するものとする。
【０１８３】
別様に定義されていない限り、用語（技術的用語及び科学用語を含む）は全て、当業者にとっての通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、本明細書に明示的にそうであると規定されていない限り、特別な又は個別化された意味に限定されるべきではない。
【０１８４】
本出願で使用される用語及び語句、並びにそれらに変異は、別様に明示的に述べられていない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むが、限定ではない」こと等を意味するように解釈されるべきであり；用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、包括的であるか又は非限定的であり、追加的な列挙されていない要素又は方法ステップを除外せず；用語「例」は、考察されている項目の例示的な例を提供するために使用されるが、その網羅的又は限定的列挙ではなく；「公知の」、「通常の」、「標準的な」等の形容詞、及び類似の意味を有する用語は、所与の期間に記述された項目又は所与の時点で利用可能な項目に限定するとは解釈されるべきではなく、むしろその代りに、現在又は生来の任意の時点で利用可能であるか又は知られている可能性のある、公知の、通常の、又は標準的な技術を包含するすると解釈されるべきであり；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」等の用語、又は類似の意味の単語の使用は、本発明の構造又は機能にとって、ある特徴が重大、不可欠、又は重要であるとさえ示唆するものではないと理解されるべきであり、むしろその代わりに、本発明の特定の実施形態で利用されてもよく、又は利用されなくてもよい選択的又は追加的な特徴を強調するに過ぎないことが意図されている。同様に、接続詞「及び」で接続された１群の項目は、それら項目の１つ１つがその群に存在することを必要とするとは解釈されるべきでなく、むしろ明示的な別様の記述がない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された１群の項目は、その群内で相互に排他的であることを必要とすると解釈されるべきでなく、むしろ明示的な別様の記述がない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。加えて、本出願で使用される場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その冠詞の文法的な対象の１つ又は複数（つまり、少なくとも１つ）を参照すると解釈されるべきである。例としては、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
【０１８５】
「１つ又は複数の」、「少なくとも」、「これらに限定されないが」、又は他の同様の語句等の拡大単語及び語句の幾つかの例の存在は、そのような拡大語句が存在しない場合に、より狭い場合が意図されるか又は必要であることを意味するとは解釈されないものとする。
【０１８６】
明細書で使用される成分の量及び反応条件等を表す全ての数値は、全ての場合で用語「約」により修飾されているものとして理解されるべきである従って、そうではないという指示がない限り、本明細書で示された数値パラメーターは、取得が求められている所望の特性に応じて変動する場合がある近似値である。各数値パラメーターは、少なくとも、本出願に対して優先権を主張するあらゆる出願のあらゆる特許請求の範囲に均等論の適用を限定する試みとしてではなく、有効数字及び通常の四捨五入の手法に照らして解釈されるべきである。
【０１８７】
更に、上記は、明瞭性及び理解のための図及び例によりある程度詳細に記述されているが、当業者であれば、ある変更及び改変が実施されてもよいことは明白である。従って、記述及び例は、本発明の範囲を本明細書に記載の特定の実施形態及び例に限定するものと解釈されるべきではなく、むしろ本発明の真の範囲及び趣旨に付随する改変及び代替案も全て包含すると解釈されるべきである。
【図１Ａ】
2013503907.tif 000038
【図１Ｂ】
2013503907.tif 000039
【図２Ａ】
2013503907.tif 000040
【図２Ｂ】
2013503907.tif 000041
【図３】
2013503907.tif 000042
【図４】
2013503907.tif 000043
【図５】
2013503907.tif 000044
【図６】
2013503907.tif 000045
【図７】
2013503907.tif 000046
【図８】
2013503907.tif 000047
【図９】
2013503907.tif 000048
【図１０】
2013503907.tif 000049
【図１１Ａ】
2013503907.tif 000050
【図１１Ｂ】
2013503907.tif 000051
【図１１Ｃ】
2013503907.tif 000052
【図１１Ｄ】
2013503907.tif 000053
【図１１Ｅ】
2013503907.tif 000054
【国際調査報告】
2013503907.tif 000055
2013503907.tif 000056
2013503907.tif 000057
2013503907.tif 000058