(57)【要約】  本発明は、化合物１：（１）などの多環式複素環誘導体、その多環式複素環誘導体を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染を治療もしくは予防するための多環式複素環誘導体の使用方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）下記の表から選択される化合物：
表１
【表１】
2013544232.tif 000022
2013544232.tif 000023
または該化合物の医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の別の治療剤または該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物であって、表１の化合物および前記第１の別の治療剤の量が相まって、患者におけるＨＣＶ感染を治療する上で有効である医薬組成物。
【請求項２】
前記第１の別の治療剤が下記のものから選択される請求項１の医薬組成物。
【化１】
2013544232.tif 000024
2013544232.tif 000025
【請求項３】
前記第１の別の治療剤が下記のものである請求項２に記載の医薬組成物。
【化２】
2013544232.tif 000026
【請求項４】
請求項１の表１の化合物以外である第２の別の治療剤または該治療剤の医薬として許容される塩をさらに含み、前記第２の別の治療剤がＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２の別の治療剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２の別の治療剤がペグ化インターフェロンαである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リバビリンをさらに含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）請求項１の表１から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩および（ｉｉ）化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の別の治療剤または該化合物の医薬として許容される塩を患者に投与することを含むＨＣＶ感染患者の治療方法であって、前記請求項１の表１の化合物および前記第１の別の治療剤の投与される量が相まって、前記ＨＣＶ感染を治療する上で有効である治療方法。
【請求項９】
前記第１の別の治療剤が下記のものから選択される請求項８に記載の方法。
【化３】
2013544232.tif 000027
2013544232.tif 000028
【請求項１０】
前記患者に対して第２の別の治療剤または該治療剤の医薬として許容される塩を投与することをさらに含み、前記第２の別の治療剤がＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の別の治療剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の別の治療剤がペグ化インターフェロンαである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者に対してリバビリンを投与することをさらに含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に対して請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、ＨＣＶ感染患者の治療方法。
【請求項１５】
ＨＣＶ複製を阻害するための、または処置を必要とする患者でのＨＣＶによる感染の予防および／または治療のための、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式複素環誘導体、多環式複素環誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための多環式複素環誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウィルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウィルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染が慢性肝炎に関係していることは、充分立証されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているＨＣＶ感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にＨＣＶに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびに抱合型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウィルス感染の治療に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウィルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号参照
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような治療のハードルを考慮すると、特定のウィルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの（リガンドに結合している場合および結合していない場合の）結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
【０００７】
最近、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬の確認に注目が集まっている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして動く（Ｔａｎｊｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ６９：  ３９８０−３９８６  （１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウィルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：  １−９  （２００７））。
【０００８】
多環式のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号および同第２００９０２０４７８号、国際特許公開番号ＷＯ１０／０６５６８１、ＷＯ１０／０６５６６８およびＷＯ１０／０６５６７４を参照する。
【０００９】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウィルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、表１の化合物１から１４（「多環式複素環誘導体」）を含む組成物および処置を必要とする患者においてＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を阻害し、またはＨＣＶによる感染を予防および／または治療するための多環式複素環誘導体の使用方法を提供する。
【００１１】
表１
【００１２】
【表１】
2013544232.tif 000002
2013544232.tif 000003
および上記化合物の医薬として許容される塩。
【００１３】
表１の化合物およびそれの医薬として許容される塩は、例えば、ＨＣＶウィルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。いずれか具体的な理論に限定されるものではないが、表１の化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することでＨＣＶウィルス複製を阻害すると考えられる。
【００１４】
従って本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体、（ｉｉ）表１から選択される化合物またはそれの医薬として許容される塩および（ｉｉｉ）下記の化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の別の治療剤：
【００１５】
【化１】
2013544232.tif 000004
2013544232.tif 000005
2013544232.tif 000006
2013544232.tif 000007
またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を提供するものであり、その場合に、表１の化合物および第１の別の治療剤の量が相まって、患者におけるＨＣＶ感染の治療に有効である。
【００１６】
本発明は、ＨＣＶの治療または予防のための方法であって、患者に対して、（ｉ）表１から選択される化合物またはそれの医薬として許容される塩、および（ｉｉ）化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の追加の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含み、表１の化合物および前記第１の追加の治療剤の投与される量が相まって、ＨＣＶ感染を治療する上で有効である方法も提供する。
【００１７】
本発明の詳細を、下記の添付の詳細説明に示す。
【００１８】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例２のＲＨＥＰＬＵＣアッセイプロトコールによる３８４ウェル低デッドボリュームプレートにおける第１の試験化合物の添加を示す図である。
【図２】実施例２のＲＨＥＰＬＵＣアッセイプロトコールによる３８４ウェル低デッドボリュームプレートにおける第２の試験化合物の添加を示す図である。
【図３】実施例２の組み合わせ試験プロトコールによる３８４ウェル「２００倍試験化合物混合プレート」における第１および第２の試験化合物の添加を示す図である。
【図４】実施例Ｘのプロトコールによる遺伝子型１ａレプリコンに対する化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせ効果を示す図である。
【図５】遺伝子型１ａレプリコン細胞に対する化合物２および化合物Ｆ５の単独および組み合わせでの長期併用効果を示す図である。
【図６】遺伝子型１ａレプリコン細胞における耐性発現に対する化合物２および化合物Ｆ５の単独および組み合わせでの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図１は、実施例２のＲＨＥＰＬＵＣアッセイプロトコールによる３８４ウェル低デッドボリュームプレートにおける第１の試験化合物の添加を示す図である。プレートの列Ｐにおける「Ｍ」という名称は、これらのウェルが培地のみを含み、細胞を全く含まないものであることを示す。矢印は、第１の試験化合物の希釈方向を示し、「高」は調べた最高濃度であり、「低」は調べた最低濃度を示す。
【００２１】
図２は、実施例２のＲＨＥＰＬＵＣアッセイプロトコールによる３８４ウェル低デッドボリュームプレートにおける第２の試験化合物の添加を示す図である。「Ｍ」という名称は、完全成長培地のみを含み、細胞を含まないウェルを表す。矢印は、第２の試験化合物の希釈方向を示し、「高」は調べた最高濃度であり、「低」は調べた最低濃度を示す。
【００２２】
図３は、実施例２の組み合わせ試験プロトコールによる３８４ウェル「２００倍試験化合物混合プレート」における第１および第２の試験化合物の添加を示す。「１＋２」という名称は第１および第２の試験化合物の混合物を含むウェルを表し；「１」は第１の試験化合物のみを含むウェルを表し；「２」は第２の試験化合物のみを含むウェルを表し；「Ｃ」は化合物Ａのみ（１００％阻害対照）を含むウェルを表し；「Ｄ」はＤＭＳＯのみ（０％阻害対照）を含むウェルを表し；「Ｍ」は完全成長培地のみを含み、細胞を含まないウェルを表す。
【００２３】
図４は、実施例Ｘのプロトコールによる遺伝子型１ａレプリコンに対する化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせ効果を示す図である。Ｘ軸は化合物２（ｌｏｇ  ｎＭ）の濃度を表し、Ｙ軸は閾値のサイクルを表す。グラフでは、＊は０ｎＭでの化合物Ｆ５を表し；Δは０．０１９ｎＭでの化合物Ｆ５を表し；ｏは０．１５６ｎＭでの化合物Ｆ５を表し；▼は０．６２５ｎＭでの化合物Ｆ５を表し；▲は１．２５ｎＭでの化合物Ｆ５を表し；●は５ｎＭでの化合物Ｆ５を表す。
【００２４】
図５は、遺伝子型１ａレプリコン細胞に対する化合物２および化合物Ｆ５の単独および組み合わせでの長期併用効果を示す図である。ｘ軸は週単位の時間を表し、ｙ軸はＨＣＶ  ＲＮＡにおけるｌｏｇ減少を表す。グラフでは、▼ｙはＤＭＳＯを表し、■は化合物２を表し（１×ＥＣ９０）、▲は化合物Ｆ５を表し（３×ＥＣ９０）、●は化合物２（１×ＥＣ９０）および化合物Ｆ５（３×ＥＣ９０）の組み合わせを表す。灰色の影を付けた領域は、使用した方法についての検出レベルを表し（約−３．５ｌｏｇ）。
【００２５】
図６は、遺伝子型１ａレプリコン細胞における耐性発現に対する化合物２および化合物Ｆ５の単独および組み合わせでの効果を示す図である。ｘ軸は、化合物２のＥＣ９０（実施例５に記載の方法を用いて測定）の０、１、１０、１００および１０００倍のこの化合物の濃度を表す。ｙ軸は、化合物Ｆ５のＥＣ９０（実施例５に記載の方法を用いて測定）の０、１、１０および１００倍のこの化合物の濃度を表す。データは、化合物２および／または化合物Ｆ５による処理後の生存細胞コロニーの大体の数を表す。
【００２６】
本発明は、新規な多環式複素環誘導体、少なくとも一つの多環式複素環誘導体を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための多環式複素環誘導体の使用方法に関する。
【００２７】
定義および略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。
【００２８】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００２９】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００３０】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ウィルス感染またはウィルス関連の障害に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、多環式複素環誘導体および１以上の別の治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が相まって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００３１】
「予防する」という用語は、ＨＣＶウィルス感染またはＨＣＶウィルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の可能性の低減をいう。
【００３２】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【００３３】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００３４】
本明細書で用いる場合に「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接に得られる製造品を包含するものである。
【００３５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換され、多環式複素環誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００３６】
多環式複素環誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００３７】
本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００３８】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００３９】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４）には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００４０】
多環式複素環誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における多環式複素環誘導体に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩（１種類または複数種）」という用語は、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、多環式複素環誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（１種類または複数種）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は医薬として許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容される塩以外の塩である。表１の化合物の塩は、例えば、多環式複素環誘導体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００４１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ジメシレート、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
１実施形態において、多環式複素環誘導体は二塩酸塩の形態のものである。別の実施形態において、多環式複素環誘導体はジメシレートの形態のものである。
【００４３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００４４】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００４５】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の多環式複素環誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００４６】
また、多環式複素環誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００４７】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。多環式複素環誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００４８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００４９】
表１の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、表１の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された表１の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、表１の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【００５０】
多環式複素環誘導体ならびに多環式複素環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。
【００５１】
次の略称を以下で用いているが、これらは次の意味を有する。ダルベッコＰＢＳはダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水であり；ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地であり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；Ｇ４１８は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ；５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−４−メチルアミノオキサン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）オキサン−３，４−ジオールであり；ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水である。
【００５２】
表（Ｉ）の化合物
本発明は、表１の多環式複素環誘導体を提供する。
【００５３】
表１
【００５４】
【表２】
2013544232.tif 000008
2013544232.tif 000009
2013544232.tif 000010
およびこれらの医薬として許容される塩。
【００５５】
１実施形態において、前記多環式複素環誘導体は実質的に純粋な形態のものである。
【００５６】
別の実施形態において、本発明には、（ｉ）ＨＣＶ複製の阻害または（ｉｉ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染症状の可能性もしくは重度の低減で使用される本発明の医薬組成物も含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１以上の追加の治療剤と組み合わせて用いても良い。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）（ａ）医薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害または（ｃ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重度の低減において、（ｉｉ）それらのための医薬品として、または（ｉｉｉ）それらのための医薬品の製造において使用される本発明の医薬組成物も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１以上の追加の治療剤と組み合わせて用いても良い。
【００５８】
多環式複素環誘導体の使用
多環式複素環誘導体は、患者のウィルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。１実施形態において、多環式複素環誘導体はウィルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、多環式複素環誘導体はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。従って、多環式複素環誘導体は、ＨＣＶなどのウィルス感染の治療に有用である。本発明によれば、多環式複素環誘導体は、ウィルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【００５９】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の多環式複素環誘導体またはその医薬として許容される塩ならびに表１の化合物ではない１以上の別の治療剤を投与することを含む、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。
【００６０】
フラビウィルス科ウィルスの治療または予防
多環式複素環誘導体は、１以上の別の治療剤と組み合わせて、フラビウィルス科のウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療または予防に有用であり得る。
【００６１】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウィルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【００６２】
１実施形態において、治療対象のフラビウィルス科による感染はＣ型肝炎ウィルス感染である。
【００６３】
ＨＣＶ感染の治療または予防
当該多環式複素環誘導体は、１以上の別の治療剤と組み合わせて、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重度の軽減、ならびに細胞に基づいた系におけるＨＣＶウィルスの複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害に有用である。例えば、多環式複素環誘導体は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などによって過去にＨＣＶに曝露されたことが疑われた後での、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【００６４】
１実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【００６５】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の（ｉ）多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩および（ｉｉ）下記で定義の第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、患者でのＨＣＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態では、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるＨＣＶウィルス複製および／またはウィルス産生を阻害する上で有効である。別の実施形態において、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤の投与される量は、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤のそれぞれを単独で有効とさせる量である。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、有効量の（ｉ）多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉ）下記で定義の第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩および（ｉｉｉ）下記で定義の第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む患者でのＨＣＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体、第１の別の治療剤および第２の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体、第１の別の治療剤および第２の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるＨＣＶウィルス複製および／またはウィルス産生を阻害する上で有効である。
【００６７】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患う患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ３０（２）：  １９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウィルス血症のレベル、生じる疾患の重度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７４（Ｐｔ１１）：  ２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離ウィルスは６つの主な遺伝子型１から６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７から１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、従って、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７８（Ｐｔ１）：  ４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５から７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％から８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７５（Ｐｔ５）：  １０５３−１０６１  （１９９４）を参照のこと）。
【００６８】
別の治療剤
１実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも一つの多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩および（ｉｉ）化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に対して投与することを含み、投与される量が相まって、ウィルス感染を治療または予防する上で有効である、患者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも一つの多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩、（ｉｉ）化合物Ｆ１からＦ２８から選択される第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）下記で定義の第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含み、投与される量が相まって、ウィルス感染を治療または予防する上で有効である、患者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
【００７０】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、多環式複素環誘導体と第１の別の治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【００７１】
１実施形態において、多環式複素環誘導体は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される（またはその逆）。
【００７２】
別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【００７３】
別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【００７４】
さらに別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【００７５】
１実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。１実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【００７６】
本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウィルス感染およびウィルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【００７７】
１実施形態において、ウィルス感染はＨＣＶ感染である。
【００７８】
少なくとも１種類の多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１以上の薬剤の使用が可能となり得る。１以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【００７９】
１実施形態において、少なくとも１種類の多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウィルス感染の耐性が抑止され得る。
【００８０】
第１の別の治療剤
本発明の組成物および方法で有用な第１の別の治療剤には、直下に描いた化合物Ｆ１からＦ２８およびそれの医薬として許容される塩などがある。
【００８１】
【化２】
2013544232.tif 000011
2013544232.tif 000012
2013544232.tif 000013
2013544232.tif 000014
2013544232.tif 000015
１実施形態において、本発明の方法および組成物に関して、第１の別の治療剤は化合物Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ１１、Ｆ１３およびＦ２６から選択される。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物に関して、第１の別の治療剤は化合物Ｆ５およびＦ７から選択される。
【００８３】
第２の別の治療剤
別の実施形態において、本発明のＨＣＶ感染の治療または予防方法は、（ｉ）表１の多環式複素環誘導体；（ｉｉ）第１の別の治療剤；および（ｉｉｉ）第２の別の治療剤の投与を含む。
【００８４】
１実施形態において、本発明の組成物および方法における第２の別の治療薬として有用な薬剤はＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される。
【００８５】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法における第２の別の治療薬として有用な薬剤は、インターフェロン、免疫調節剤、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン産生阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス集合阻害薬および抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択される。
【００８６】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＢＭＳ−７９１３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔａｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＶＣＨ２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【００８７】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【００８８】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  インターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【００８９】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託した）など）が挙げられる。
【００９０】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なウィルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【００９１】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１および４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【００９２】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（ダノプレビル（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【００９３】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【００９４】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なウィルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【００９５】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なウィルス侵入阻害薬には、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号、米国特許出願公開第２００９００２２６８８号、ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ）が挙げられる。
【００９７】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬には、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）およびＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【００９９】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢＬ−ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０１００】
本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用なさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０１０１】
１実施形態において、第２の別の治療剤はＰＳＩ−７９７７、ＲＧ−７１２８またはＰＳＩ−９３８である。
【０１０２】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＰＳＩ−７９７７である。
【０１０３】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、多環式複素環誘導体（１種類または複数種）と別の治療剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０１０４】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の多環式複素環誘導体（１種類または複数種）の１日用量の総量は１日あたり約１から約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１０から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１から約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１から約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約５００から約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１００から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０１０５】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の治療のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０１０６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０から１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０１０７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８から５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０１０８】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０１０９】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の治療では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０１１０】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００から約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用な薬剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬から選択される。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物および方法において第２の別の治療剤として有用な薬剤はインターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬から選択される。
【０１１３】
１実施形態において、第２の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０１１４】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はウィルス複製阻害薬である。
【０１１５】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０１１７】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０１１８】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はインターフェロンである。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０１２０】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はアンチセンス剤である。
【０１２１】
別の実施形態において、第２の別の治療剤は治療ワクチンである。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はビリオン産生阻害薬である。
【０１２３】
別の実施形態において、第２の別の治療剤は抗体療法である。
【０１２４】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０１２６】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０１２７】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０１２９】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０１３０】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０１３２】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶ集合阻害薬である。
【０１３３】
１実施形態において、第２の別の治療剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルスポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。
【０１３６】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬およびヌクレオシドを含む。
【０１３７】
別の実施形態において、第２の別の治療剤は免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０１３８】
１実施形態において、第２の別の治療剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０１３９】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０１４０】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。
【０１４２】
別の実施形態において、第２の別の治療剤は、ペグ化インターフェロンαである。
【０１４３】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はリバビリンである。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、第２の別の治療剤はＲＧ−７１２８、ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７９７７である。
【０１４５】
別の実施形態において、第２の別の治療剤はＰＳＩ−７９７７である。
【０１４６】
１実施形態において、第２の別の治療剤はペグ化インターフェロンαであり、当該併用療法はさらに、患者に対してリバビリンを投与することを含む。
１実施形態において、表１の化合物は、インターフェロン、免疫調節剤、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン産生阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス集合阻害薬、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療する上で有用な薬剤から選択される１以上の別の治療剤とともに投与される。
【０１４７】
別の実施形態において、表１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上の別の治療剤とともに投与される。当該併用療法は、これら別の治療剤の組み合わせを含むことができる。
【０１４８】
別の実施形態において、表１の化合物は、第１の別の治療剤および第２の別の治療剤とともに投与され、第２の別の治療剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、表１の化合物は、第１の別の治療剤および第２の別の治療剤とともに投与され、第２の別の治療剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される。
【０１５０】
別の実施形態において、表１の化合物は、第１の別の治療剤、第２の別の治療剤およびリバビリンである第３の別の治療剤とともに投与される。
【０１５１】
別の実施形態において、表１の化合物は、第１の別の治療剤、インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０１５２】
さらに別の実施形態において、表１の化合物は、第１の別の治療剤、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０１５３】
１実施形態において、表１の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表１の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表１の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０１５４】
１実施形態において、表１の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０１５５】
１実施形態において、表１の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０１５６】
別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０１５７】
別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、当該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルス複製阻害薬から選択される。
【０１５８】
さらに別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウィルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０１５９】
別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０１６０】
別の実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０１６１】
さらなる実施形態では、表１の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０１６２】
別の実施形態では、表１の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０１６３】
１実施形態において、表１の化合物は、（ｉ）化合物Ｆ５またはＦ７および（ｉｉ）ＲＧ−７１２８，ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７９７７とともに投与される。
【０１６４】
別の実施形態において、表１の化合物は、化合物Ｆ５およびＰＳＩ−７９７７とともに投与される。
【０１６５】
組成物および投与
その活性により、多環式複素環誘導体は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、多環式複素環誘導体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０１６６】
患者に投与する場合、多環式複素環誘導体は、医薬として許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の多環式複素環誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択され、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５から約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【０１６７】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０１６８】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０１６９】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０１７０】
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末形態の固体を含むものであることができ、これらは、医薬として許容される担体（不活性な圧縮ガスなど）との組合せであり得る。
【０１７１】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１７２】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０１７３】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０１７４】
１実施形態において、多環式複素環誘導体は経口投与される。
【０１７５】
別の実施形態では、多環式複素環誘導体は静脈内投与される。
【０１７６】
別の実施形態では、多環式複素環誘導体は経表面投与される。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、多環式複素環誘導体は舌下に投与される。
【０１７８】
１実施形態において、少なくとも１種類の多環式複素環誘導体を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０１７９】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約０．１％から約９９％の多環式複素環誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約１％から約７０％または約５％から約６０％の多環式複素環誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０１８０】
製剤の単位用量における多環式複素環誘導体の量は、約１ｍｇから約２５００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、当該量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、１ｍｇから約５００ｍｇ、１ｍｇから約１００ｍｇ、および１ｍｇから約１００ｍｇである。
【０１８１】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０１８２】
多環式複素環誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、多環式複素環誘導体の総１日用量は、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１から約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１０から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０１８３】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。従って、１実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の多環式複素環誘導体またはその医薬として許容される塩；（ｉｉ）多環式複素環誘導体でない１以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が相まってＨＣＶ感染の治療に有効である医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１８４】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｖ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１８６】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｖ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第２の別の治療剤がＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤または抗ウィルス剤から選択される組成物を提供する。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｖ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第２の別の治療剤がＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロンまたはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬から選択される組成物を提供する。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｖ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって第２の別の治療剤がＨＣＶポリメラーゼ阻害薬およびインターフェロンから選択される組成物を提供する。
【０１８９】
さらに別の実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｖ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第２の別の治療剤がリバビリンおよびペグ化インターフェロンαから選択される組成物を提供する。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）表１の化合物またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｖ）リバビリン；および（ｖ）ペグ化インターフェロンαを含む組成物を提供する。
【０１９１】
キット
１態様において、本発明は、（ｉ）多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩および（ｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含むキットであって、二つの有効成分の量が相まって、所望の治療効果を生じるキットを提供する。１実施形態において、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤は同一容器中で提供される。別の実施形態において、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤はそれぞれ、別の容器で提供される。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、（ｉ）多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩；（ｉｉ）第１の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）第２の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含むキットであって、３つの有効成分の量が相まって、所望の治療効果を生じるキットを提供する。１実施形態において、多環式複素環誘導体および第１の別の治療剤（ｇｅｎｔｓ）は同一容器中で提供される。別の実施形態において、多環式複素環誘導体、第１の別の治療剤および第２の別の治療剤はそれぞれ、別の容器で提供される。
【実施例】
【０１９３】
実施例１
表１の多環式複素環誘導体および別の治療剤Ｆ１からＦ２８の製造
表１の化合物は、国際特許公開番号ＷＯ１０／１１１４８３および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２７１１７（これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載の方法に従って製造することができる。
【０１９４】
あるいは、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊行、Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編；米国特許公開番号ＵＳ２００８００５０３３６；および国際特許公開番号ＷＯ１０／０６５６７４に記載の方法を用いて表１の化合物を製造する方法は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０１９５】
別の治療剤Ｆ１からＦ２８は、例えば米国特許公開番号ＵＳ２０１０／００９９６９５および米国特許第７，０１２，０６６号、７，２４４，７２１号、７，４７０，６６４号および７，９７３，０４０号（これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載の方法を用いて製造することができる。
【０１９６】
実施例２
組み合わせ試験の手順
別の治療剤と組み合わせた本発明の化合物の相乗効果を、下記に記載の組み合わせ試験を用いて測定することができる。
【０１９７】
この細胞系イン・ビトロ組み合わせ試験は、４つの四半部に分割した（４連測定のため）３８４ウェルプレートを用いて行う。第１の試験化合物用の９点水平（２倍希釈）滴定および第２の試験化合物用の６点垂直（２倍希釈）滴定を各四半部に設ける。別の３８４ウェルプレートで、反対の方向を調べる。すなわち第２の試験化合物を９点滴定で２倍希釈し、第１の試験化合物を６点滴定で２倍希釈する。
【０１９８】
注：各個々の試験化合物についてのＥＣ５０を、記載のＲＨＥＰＬＵＣアッセイを用いてイン・ビトロ組み合わせアッセイの開始前に求めるべきである。次に、各試験化合物について予め求めたＥＣ５０を、組み合わせ試験滴定曲線の中央に置く。
【０１９９】
ＲＨＥＰＬＵＣアッセイ
アッセイの１日前または２日前に、試験化合物を４０００倍最終濃度で手配し、ＤＭＳＯで１／１０希釈する（４００倍濃度）。その希釈した第１の試験化合物（４００倍）を、図１に記載の第１の低デッドボリュームプレートに分配する。希釈した第２の試験化合物（４００倍）を、図２に記載の第２の低デッドボリュームプレートに分配する。
【０２００】
第１および第２の低デッドボリュームプレートを、各プレートの３μＬを第３の低デッドボリュームプレートに移し入れることで一緒に混合する（本明細書においては「２００倍試験化合物混合プレート」と称される。）。
【０２０１】
最大ルシフェラーゼシグナル（０％阻害対照）を得るため、１００％ＤＭＳＯを２００倍試験化合物混合プレートに加える。最小ルシフェラーゼシグナル（１００％阻害対照）には、公知のＮＳ５Ａ阻害薬（化合物Ａ、０．０１ｎＭのＥＣ５０、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８６５３号に記載の方法で製造）を１ｎＭ最終濃度で用いる。従って、２００ｎＭ化合物Ａ  ６μＬを、２００倍試験化合物混合プレートに加える（図４参照）。
【０２０２】
【化３】
2013544232.tif 000016
２００倍試験化合物混合プレートを、必要になるまで室温でデシケータ中にて保存する。
【０２０３】
化合物プレートの調製
実験当日、完全増殖培地（１０μＬ）を３８４ウェルアッセイプレートの全てのウェルに加え、次に試験化合物混合プレートからの１５０ｎＬ／ウェルをアッセイプレートを加える。
【０２０４】
細胞の準備
細胞単層を予熱したＰＢＳ（約３７℃）で洗い、予熱したトリプシン（０．２５％、約３７℃）を加え、細胞を５％ＣＯ２中にて３７℃で２から５分間インキュベートする。次に、完全増殖培地を加え、細胞を混合し、カウントし、完全増殖培地で希釈して最終濃度１．０×１０５細胞数／ｍＬとする。次に、細胞を７０μＬ細胞ストレーナーを用いて濾過する。
【０２０５】
細胞への試験化合物の添加
細胞２０μＬ／ウェルを、完全増殖培地１０μＬおよび試験化合物（上記で製造）１５０ｎＬを入れたアッセイプレートに加えて、合計３０μＬとする（ＤＭＳＯの最終濃度は２０００細胞数／ウェルで０．５％である。）。
【０２０６】
プレートを室温で３０分間インキュベートし、プレートをインキュベータに移し入れ、５％ＣＯ２中にて３７℃で７２時間インキュベートする。
【０２０７】
検出
キット説明書に記載の方法に従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を調製し、試薬が室温に達するまで暗所に維持する。次に、細胞インキュベートしたプレートをインキュベータから取り出し、室温で３０分間かけて平衡とし、その後、調製したＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬３０μＬを細胞インキュベートしたプレートに加える。プレートを室温で５分間インキュベートし、次に、インキュベーション終了から３０分以内にプレートを読取装置に乗せ、０．５秒／ウェルで発光をモニタリングする。
【０２０８】
解析
組み合わせ試験データを、それぞれのユーザーガイドに従って、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙソフトウェアおよびＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを用いて解析することができる。
【０２０９】
ＲＨＥＰＬＵＣアッセイを用い、ＥＣ５０値を計算してから、本発明の選択された多環式複素環誘導体（化合物２）および２種類の本発明の第１の別の治療剤（化合物Ｆ５およびＦ７）についての組み合わせ試験を開始した。結果を下記の表に示す。
【０２１０】
【表３】
2013544232.tif 000017
注：組み合わせ試験と並行して、細胞毒性実験を行って、細胞毒性を測定し、認められた複製阻害が細胞毒性によるものではないことを確認する。使用するプロトコールは、実施例４で下記に記載している。
【０２１１】
実施例３
本発明の組み合わせ療法に関する相乗効果測定
化合物２および第１の別の治療剤化合物Ｆ５の組み合わせ
実施例２に記載の組み合わせ試験プロトコールを用いて、（ｉ）表１の化合物２および（ｉｉ）化合物Ｆ５の組み合わせを調べた。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙソフトウェアを用いてデータを解析し、結果を下記の表に示しており、＜２のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は相乗効果がないことを示し、２から５のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は小さいが有意な相乗効果を示し、５から９のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は中等度の相乗効果を示し、＞９のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は強い相乗効果を示し、＞９０のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は信頼性のないデータを示す。
【０２１２】
反復
これらの結果は、化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせがイン・ビトロで中等度ないし強い相乗効果を表すことを示しており、この特定の組み合わせがイン・ビボで相乗的であることを示唆している。
【０２１３】
化合物２および第１の別の治療剤化合物Ｆ７の組み合わせ
【０２１４】
【表４】
2013544232.tif 000018
実施例２に記載の組み合わせ試験プロトコールを用いて、化合物２および化合物Ｆ７の組み合わせを調べた。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙソフトウェアを用いてデータを解析し、結果を下記の表に示しており、＜２のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は相乗効果がないことを示し、２から５のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は小さいが有意な相乗効果を示し、５から９のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は中等度の相乗効果を示し、＞９のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は強い相乗効果を示し、＞９０のｌｏｇ値（ｌｏｇ  ｖｏｌｕｍｅ）は信頼性のないデータを示す。
【０２１５】
反復
【０２１６】
【表５】
2013544232.tif 000019
これらの結果は、化合物２および化合物Ｆ７の組み合わせがイン・ビトロで中等度ないし強い相乗効果を表すことを示しており、この特定の組み合わせがイン・ビボで相乗的であることを示唆している。
【０２１７】
実施例４
細胞毒性の測定
下記に記載のアッセイを用いて、本発明の組成物および方法で用いられる表１の化合物および別の治療剤の細胞毒性を測定することができる。
【０２１８】
化合物および細胞の準備
実験の１日前または２日前に化合物を手配する。
【０２１９】
ＲＨＥＰＬＵＣアッセイ（図１参照）または組み合わせ試験（図２参照）についての実施例２に記載の方法を用いて、化合物および細胞を準備する。
【０２２０】
個々の試験化合物とともに細胞を３日間のインキュべーションした後、下記のアッセイプロトコールに記載の方法に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅを用いて細胞毒性を求める。
【０２２１】
細胞毒性アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ溶液（４ｍＬ）を、１倍ダルベッコＰＢＳ（１６ｍＬ）で希釈する。得られた溶液５μＬを化合物で処理した細胞を含む３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えて７２時間経過させる。プレートを１０秒間振盪し、５％ＣＯ２中にて３７℃で１時間インキュベートする。次に、プレートを再度１０秒間振盪し、励起波長５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで蛍光を測定する。
【０２２２】
注：細胞（全ての遺伝子型および突然変異体）を、Ｇ４１８の存在下にＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ注で培養する。アッセイ中、Ｇ４１８は存在しない。
【０２２３】
解析
細胞毒性について、アッセイデータを解析して、単独および組み合わせでの各試験化合物のＣＣ５０を得る。その解析では、１００％細胞毒性（細胞のみを含まない培地）および０％細胞毒性（１００％生存率、細胞存在下０．５％ＤＭＳＯ）の平均を用いて、下記の４パラメータ式を用いて、化合物細胞毒性のパーセントおよびＣＣ５０を計算する。
【０２２４】
【数１】
2013544232.tif 000020
式中、低平均＝１００％細胞毒性（培地のみ）および高平均＝１００％生存率（０．５％ＤＭＳＯ）である。
【０２２５】
本発明の選択された多環式複素環誘導体（化合物２）および本発明の３種類の第１の別の治療剤について、ＣＣ５０値を計算した。選択化合物についての治療指数も計算し、その場合にＴＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０である。結果を下記の表に示してある。
【０２２６】
【表６】
2013544232.tif 000021
調べた全ての化合物が、高い抗ウィルス活性を示し、細胞毒性は軽微であった。従って、全てが治療指数を有し、従って実施例３に記載の相乗効果データは試験化合物の抗ウィルスル活性によるものであり、細胞毒性によって影響されない。
【０２２７】
実施例５
３日細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の選択化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を試験化合物存在下に９６ウェルのコラーゲンＩコーティングＮｕｎｃプレートに３５００細胞数／ウェルで接種した。各種濃度の試験化合物、代表的には１０連続２倍希釈液をアッセイ混合物に加え、開始濃度は１０μＭから１ｎＭの範囲とした。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、ウシ胎仔血清はアッセイ培地中で５％であった。第３日に、１倍細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）を加えることで細胞を回収した。リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて、レプリコンＲＮＡレベルを測定した。ｇｔ  １ｂレプリコンについてのＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）であり；プローブ配列はＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）であった。ｇｔ  １ａレプリコンについてのＰＣＲプライマーは５′プライマーＴＧＣＧＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＧＴＡＣＡ（配列番号４）、３′プライマーＣＧＧＧＴＴＴＡＴＣＣＡＡＧＡＡＡＧＧＡ（配列番号５）およびプローブ６ＦＡＭ−ＣＧＧＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＡＣＧＡＣＣＧＧ（配列番号６）−ＴＡＭＲＡであった。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、次のプログラム：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃１秒と６０℃１分を４０サイクルを用いてＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで行った。ＣＴ値（閾値のサイクル）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬＦｉｔ４（ＭＤＬ）を用いるＳ字用量−応答モデルに適合させた。ＥＣ５０は投影基底線に対してＡＣＴ＝１を達成するのに必要な阻害薬の濃度と定義し、ＥＣ９０は基底線に対してＡＣＴ＝３．２を達成するのに必要な濃度と定義した。あるいは、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、ＴａｑｍａｎアッセイにレプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物を含ませることで標準曲線を確立した。Ｔａｑｍａｎ試薬はいずれも、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手した。そのようなアッセイ手順は、例えばＭａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されている。
【０２２８】
実施例６
１５日細胞系ＨＣＶレプリコン治癒アッセイ
実施例５に記載の方法を用いて、遺伝子型１ａレプリコン細胞を６ウェルプレートに接種し、０．５％ＤＭＳＯ存在下にそれぞれおよび組み合わせて０．００６ｎＭの化合物２（１×ＥＣ９０）および７．５ｎＭの化合物Ｆ５（３×ＥＣ９０）を投与した。細胞サンプルを０、８、３２、５６時間で、次に３．５、８、１１および１５日で採取した。細胞ペレットから総ＲＮＡを単離し、Ｔａｑｍａｎ分析を用いてＨＣＶ  ＲＮＡを測定し、ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡによって正規化した。
【０２２９】
実施例７
組み合わせについての短期阻害測定
実施例５に記載の３日ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、化合物２および化合物Ｆ５の阻害薬活性を単独または組み合わせで測定した。すなわち、遺伝子型１ａレプリコン細胞に、プレートを水平方向に横断する０．０１ｎＭから始める化合物２の１０点２倍滴定およびプレートの垂直方向に横断する５ｎＭから始める化合物Ｆ５の１０点２倍滴定で投与を行った。化合物２および化合物Ｆ５は、他の阻害薬の非存在下での単独薬剤としても滴定した。実施例５で上記の３日レプリコンアッセイを用いてＨＣＶ  ＲＮＡレベルを定量した。
【０２３０】
Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、結果を図４に示してあるが、その図は低濃度の化合物２に化合物Ｆ５を加えることで阻害活性が高まり、高濃度の化合物２とともに最大阻害に達したことを示しており、化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせについての効力における相加的効果を示す。
【０２３１】
実施例８
組み合わせについての阻害の長期測定
１５日ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、化合物２および化合物Ｆ５の阻害薬活性を、単独および組み合わせで測定した。すなわち、遺伝子型１ａレプリコン細胞を、実施例６に記載の１５日ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、化合物２および化合物Ｆ５単独または組み合わせで、１５日間にわたって処理した。各種時間点で採取したサンプルからのＮＳ５Ａ（アミノ酸残基１から１００）の群配列分析で、ＮＳ５Ａ内に変化がないことが明らかになった。化合物Ｆ５で処理した細胞からのＮＳ３（アミノ酸残基１から１８０）の同様の分析で、低レベルのＤ１６８ＧおよびＰ８８Ａが示された。Ｄ１６８Ｇは、プロテアーゼ抵抗性を与えることが知られているが、Ｐ８８Ａはこれまで観察されていない。
【０２３２】
図５に示したように、化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせによって、検出レベルまで＞３ｌｏｇのＲＮＡ低下が生じ、それは化合物Ｆ５および化合物２の単独の場合より大きく、相加効果があり、拮抗効果がないことを示している。しかしながら、化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせは、Ｄ１６８Ｇプロテアーゼ突然変異を誘発しておらず、それは、併用した場合に他の薬剤に対する抵抗性を抑制する上での化合物２の有効性をさらに裏付けるものである。組み合わせにおいては、低レベルのＰ８８Ａがやはり認められており、それは遺伝的浮動によるものである可能性がある。化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせは、各薬剤単独の場合と比較して、遺伝子型１ａレプリコンでの複製阻害の増加を示した。
【０２３３】
実施例９
抵抗性発生抑制の測定
抵抗性発生に対する化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせの効果をさらに調べるため、実施例５に記載の３日レプリコンアッセイを用い、遺伝子型１ａレプリコン細胞を、Ｇ４３８選択下に化合物２および化合物Ｆ５の組み合わせで処理した。すなわち、遺伝子型１ａレプリコン細胞を２００，０００個／プレートで６０ｍｍプレートに接種し、図６に記載のように０．５％ＤＭＳＯおよび０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８の存在下に化合物２および化合物Ｆ５を投与した。投与から３日後に細胞を１：１０に分け、試験化合物および０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８とともに５週間インキュベートした。ＤＭＳＯを含み試験化合物を含まない細胞を３日ごとに１：３で分けた。次に、コロニーを染色し、肉眼でカウントした。
【０２３４】
ＨＣＶ  ＲＮＡを含まない細胞または極度に低レベルのＨＣＶ  ＲＮＡを含む細胞はＧ４１８選択によって死亡し、化合物２および化合物Ｆ５に抵抗性であるＨＣＶ  ＲＮＡ複製を含む細胞コロニーを形成しており、それを肉眼でカウントする。図６に示したように、各試験化合物自体が、用量依存的に抵抗性頻度を低下させた。当該組み合わせは、抵抗性コロニーの出現を検出レベル以下のレベルまで抑制した。化合物Ｆ５および化合物２単独の場合と比較して、組み合わせを用いると、コロニーカウントのより大きい低下が認められており、それは抵抗性の発生低下におけるこの組み合わせの相加的効果を示すものである。
【０２３５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０２３６】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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