(57)【要約】  本発明は、神経変性または神経血管性疾患の治療のための活性成分としての、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびビタミンＤを含む医薬組成物に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
−ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；および
−ビタミンＤ
であるように選択される２つの活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、リルゾールまたはデキストロメトルファンであるように選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはメマンチンであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の１項に記載の医薬組成物であって、１〜８０ｍｇのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４の１項に記載の医薬組成物であって、１００〜２００００ＩＵのビタミンＤを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
神経変性疾患の予防的または治癒的治療のための、請求項１〜５の１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記神経変性疾患は、全ての神経変性脳疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
神経血管性疾患の予防的または治癒的治療のための、請求項１〜５の１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項６〜８の１項に記載の医薬組成物であって、前記疾患は認知症の予備段階にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、毎日および連続カレンダー（continuous calendar）に従って投与される医薬組成物。
【請求項１１】
同時、別々または逐次投与のための組み合わせ製品としての、
−請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；および
−ビタミンＤ；
を含む医薬品。
【請求項１２】
ヒトにおける神経変性疾患の治療のための、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬品であって、前記神経変性疾患は、全ての神経変性脳疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症から選択されることを特徴とする医薬品。
【請求項１４】
ヒトにおける神経血管性疾患の治療のための、請求項１１に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、神経変性または神経血管性疾患の治療のための新規の医薬組成物に関する。  
神経変性疾患は、一般的に、神経細胞（特に、ニューロン）の機能の低下、またはそれらの細胞死さえも生じる疾患である。それ故、患者に対する帰結は、進行性であり、且つほとんどの場合において不可逆性の神経機能障害であり、そのような疾患により影響を受けた個体の死を招き得る。
【０００２】
これらの疾患は、神経系の機能、特に脳の機能に、それらの進行の過程において段階的に影響を及ぼす。この進行は、多少長く、ことによると数週〜数年の範囲となり得る。  
疾患により影響を受ける神経系の領域に依存して、観察される障害は、動力または認知機能（例えば、言語、記憶、知覚もしくは他の認知機能）の全てもしくはいくつかに関連し得る。
【０００３】
グルタメートは、中枢神経系、特に脳の神経細胞の正常な機能に必要不可欠なグルタミン酸のアニオン形態である。それは、実際に、神経細胞タンパク質を構成する２０の天然α−アミノ酸の１つである。さらに、それは、中枢神経系において最も一般的な興奮性の神経伝達物質である。それは、イオンチャネル型（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイネート）または代謝調節型のシナプス後グルタミン酸作動性膜受容体に結合することにより作用する。グルタミン酸作動性シナプスは、中枢神経系におけるシナプスの５０％に相当する。臨床の視点から、このグルタミン酸作動性の神経伝達は、学習および記憶能と関連づけられてきた。
【０００４】
シナプス間隙への過剰な放出の事象において、グルタメートは、神経細胞死を生じる神経毒性興奮性伝達（神経細胞興奮毒性として知られている）の原因である。そのようなグルタミン酸作動性神経伝達の機能障害は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の生理病理学に関連するのではないかと疑われる。
【０００５】
シナプス間隙に放出された過剰なグルタメートは、実際に、シナプス後グルタミン酸作動性受容体（その最前線にあるのがＮＭＤＡ受容体である）の極度の興奮の原因であり、結果として、シナプス後ニューロンへのカルシウムの過剰な流入を生じ、その結果として神経細胞死を生じる。インビトロにおいて、この最初の刺激の強度が、神経細胞死の２つの異なるメカニズムを導く：
−神経細胞内カルシウム流入は、非常に大きく、貯蔵能を超えている（状況Ａ）。この場合、興奮毒性は即時型であり、ミトコンドリア膜電位およびエネルギー充足を喪失させ、内部ホメオスタシスの崩壊を生じる（核および神経細胞の受動膨潤、影響を受けた細胞質小器官、ならびに細胞外媒質への細胞内および核内内容物の放出）。これは、即時型の神経細胞壊死現象である；
−神経細胞内カルシウム流入は、中程度に過剰である（状況Ｂ）。この場合において、興奮毒性は遅延され、酸化的ストレスと関連する：ニューロンへのカルシウムの過剰な流入は、事象のカスケードを引き起こし（中でも、酸化窒素シンターゼの活性化および酸化窒素（ＮＯ）の合成、またはホスホリパーゼＡ２の刺激、またはミトコンドリアへの他のカルシウム流入であり、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）の生成を導く）。ＮＯは、Ｏ２−と相互作用し、過酸化亜硝酸（ＯＯＮＯ−）を形成し得る。これらの酸化および還元反応は、用量依存性の神経障害（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に対する障害、脂質の過酸化による膜脂質への障害、必須な細胞タンパク質への障害、および酵素不活化）を引き起こす遊離ラジカルを生成する。これらの修飾は、インビトロで、細胞再牽引（cell retraction）、小器官再局在化、クロマチン凝集、核分裂、細胞質および核断片を含むアポトーシス体の生成を伴う：これは、遅延性の神経細胞アポトーシス現象（毒性刺激に対するプログラム細胞死）である。
【０００６】
グルタミン作動性ニューロンに対するこれらの連鎖反応の臨床的結果は、学習および記憶容量の低下であり、認知症候群を特徴づける。  
最も頻繁に遭遇し、診断される神経変性疾患の１つは、アルツハイマー病である。
【０００７】
例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患のほとんどにおいて、４つの異なる段階が疾患の進行において区別される：
１）認知症の予備段階；
２）軽い段階（または認知症の第１段階）；
３）中程度の段階（または認知症の第２段階）；および
４）重症の段階（または認知症の第３段階）。
【０００８】
アルツハイマー病は、通常、記憶の問題で始まる。それにもかかわらず、この疾患は、うつ病、機能上の自立の喪失、繰り返しの転倒、体重低下または他の行動性の問題のような他の症状の出現を通して、それ自体が明らかにもなり得る。
【０００９】
より進行した段階において（認知症の第２段階から開始）、他の認知性の問題が進行性に現れる：言語、実行、動力、またはコミュニケーションの障害。
【００１０】
現在、アルツハイマー病のような神経変性疾患に罹患している患者を治癒させることができる治療はなく、疾患の進行を止めることができる治療すらない。しかしながら、いくつかの薬剤は、疾患の進行を遅らせることができ、記憶、言語または推理力の低下または喪失を遅延させる。薬剤の中で、これらの疾患の進行を遅らせるための試みにおいて最も一般的に処方されるのは、特にＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。
【００１１】
ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネル型の受容体であり、脳と脊柱におけるニューロンの間で電気的信号の伝達を可能にする。電気的信号を通過させるためには、ＮＭＤＡ受容体が開かれる必要がある。グリシンおよびグルタメートに結合し、開口イオンチャネルを有するＮＭＤＡ受容体は、「活性型」と呼ばれる。ＮＭＤＡ受容体を不活性化する化学物質は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと呼ばれる。
【００１２】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、４つのカテゴリーに分けられる：
−競合的アンタゴニスト（神経伝達物質グルタメートの結合部位に結合し、遮断する）；
−グリシンアンタゴニスト（グリシン部位に結合し、遮断する）；
−非競合的（noncompetitive）アンタゴニスト（アロステリック部位に結合することにより、ＮＭＤＡ受容体を阻害する）；および
−不競合的（uncompetitive）アンタゴニスト（イオンチャネル内の部位に結合することによりイオンチャネルを遮断する）。
【００１３】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例は、メマンチン、アマンタジン、リルゾールおよびデキストロメトルファンである。
【００１４】
薬剤の中で、アルツハイマー病のような神経変性疾患の進行を遅くするための試みにおいて最も一般的に処方されるのは、特にメマンチンであり、これは、電位依存性の、低親和性の、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。それは、即時の効果はないが、３〜６ヶ月の使用後、治療を受けた患者は、プラセボを受けた患者よりも良好な認知機能および自律性を有する。それにもかかわらず、この治療を用いても、低下は遅延されるが、治療はされない。この薬剤の効果は、二重盲検とプラセボにより確立された。特に、ＮＭＤＡ受容体チャネルのレベルでのメマンチンの低親和性および退薬の速い速度論は、これらの受容体の生理的機能を維持し、放出されたグルタメートによる活性化能およびその後のシナプス前ニューロンの脱分極を保持する。それにもかかわらず、Ｍｇ２＋マグネシウムイオンよりも高い親和性でＮＭＤＡに結合することにより、メマンチンは、Ｃａ２＋カルシウムイオンの持続性の流入を阻害することができる。これは、結果として、グルタミン酸作動性ニューロンの保護を生じ、上述した状況Ａおよび過剰且つ持続性の細胞へのカルシウム流入に続いて生じる神経細胞壊死現象を回避する。メマンチンを摂取しているアルツハイマー病患者は、それ故、上述した状況Ｂ（すなわち、即時型の興奮毒性による神経細胞死が制限される）にあるが、シナプス後ニューロンへの中程度に過剰なカルシウムの流入があり、反応性酸素種、窒素および遊離ラジカルからの酸化的ストレスを生じ、結果としてアポトーシスによる神経細胞死を生じる。
【００１５】
それ故、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病の対症療法（すなわち、疾患の進行を遅らせることのできる治療）を可能にするが、それは、その発生を妨げ、または前記疾患の治療をすることができるような前記疾患の予防的または治癒的な治療は可能ではない。
【００１６】
ビタミンＤは、海馬、視床下部、皮質または皮質下部を含む中枢神経系のニューロンおよびグリア細胞に存在するビタミンＤステロイド受容体（ＶＤＲｓ）に結合する、ステロイドホルモンである。１，２５−ＯＨＤ（ビタミンＤの活性型）は、インビトロで、抗酸化効果によるグルタメート毒性に対する神経保護の性質が明確に示されている。この解毒作用は、２００１年に、ラット中脳細胞の培養について、Ibiらにより、文献名「Protective effects of 1 alpha,25-(OH)(2)D(3) against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture, Neuropharmacology 2001; 40: 761-771」において述べられている。
【００１７】
２００６年付け、Mark F. McCartyから、標題Down-regulation of microglial activation may represent a practical strategy for combating neurodegenerative disorders, Medical Hypotheses (2006) 67, 251-259の方針説明書において、ビタミンＤが、パーキンソン病のような所定の神経変性障害において効果を有し得るという仮説が立てられ、実験的確証がさらに必要とされることが明記されている。さらに、アルツハイマー病の治療に対しては、同様の仮説が立てられていないことが明記されている。
【００１８】
この刊行物においては、種々の活性成分（例えばメマンチン）の神経保護効果を確認するまでには数年かかるが、彼らが協力的な医師を見つけることができる場合には、これらの薬剤を使用することが、神経変性障害の初期段階における患者に対して軽率でないと結論付けられている。さらに、そのような患者が、この刊行物に記載されている栄養およびライフスタイル行動を利用することを十分に忠告され得ることもさらに特定されている（例えば、ビタミンＤの摂取）。
【００１９】
それにもかかわらず、ビタミンＤまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防的または治癒的な治療（すなわち、疾患の発生を予防し、または前記疾患を治療することができる治療）を可能にすることは開示または確認されておらず、そのいずれも、そのような結果を得るために、ビタミンＤとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを特に結び付けることは示唆されていない。
【００２０】
それ故、本発明の時点において、神経変性疾患に罹患している患者を治癒させることができ、またさらにその進行を止めることができる効果的な治療はない。
【００２１】
さらに、上記神経変性疾患は、虚血性または出血性の血管損傷を伴うことがあり、それ故、混合性の状態を規定し、認知機能障害を悪化させる。「混合性の」障害とは別に、血管障害は区別され、認知症の予備段階から重篤な認知症の段階の範囲の認知機能障害の原因であり得る。
【００２２】
しかしながら、完全に驚くべきことに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト／ビタミンＤの薬学的組み合わせが、病気による脳の老化の間の神経細胞死および認知機能の損失の問題に対する有効な解決法を提供し、それ故、疾患の段階に関わらず、神経変性疾患を治療することまたはその進行を止めることを可能にする。さらに、この組み合わせが、疾患の段階に関わらず、神経血管性疾患を有効に予防し、または治療できることも見出された。
【００２３】
本発明は、それ故、以下のように選択された２つの活性成分を含む医薬組成物に関する：
−ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；および
−ビタミンＤ。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、疾患の段階に関わらず（認知症の予備段階を含む）、ヒトにおける神経変性疾患の予防および治療を可能にする。本発明による医薬組成物は、ヒトにおける神経血管性疾患の予防および治療も可能にする。
【００２５】
本発明の文脈において：
−「神経変性疾患」は、認知症候群の段階および障害が始まる年齢に関わらず、神経変性脳疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症の全てを意味することが意図されている。
【００２６】
−「神経血管性疾患」は、認知症候群の段階および障害が始まる年齢に関わらず、神経血管性脳障害および散発的な神経血管性認知症の全てを意味することを意図している；
−活性成分の「薬学的に許容可能な塩」は、有機または水溶液（例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩化溶媒）中での無機または有機酸の作用による、前記活性成分と無機または有機酸とのいずれかの付加塩であって、薬学的見地から許容可能であるものを意味することが意図されている；
−活性成分の「薬学的に許容可能な誘導体」は、前記活性成分のいずれかの「プロドラッグ」または「代謝産物」、およびその薬学的に許容可能な塩を意味することが意図されている；
−活性成分の「プロドラッグ」は、生体内での生物変換の結果として前記活性成分を生じるいずれかの化合物を意味することが意図されている；
−活性成分の「代謝産物」は、代謝過程の間に生体内での前記活性成分の変換の結果として生じるいずれかの中間産物を意味することが意図されている；
−「毎日の投与」は、１日１回の投与または２４時間に１回の投与を意味することが意図されている；
−「毎週の投与」は、週１回または７日毎に１回の投与を意味することが意図されている；
−「半月毎の投与」は、１ヶ月に２回の投与または１４日もしくは１５日に１回の投与を意味することが意図されている；
−「毎月の投与」は、月１回の投与または２８、２９、３０もしくは３１日毎に１回の投与を意味することが意図されている；
−「年４回の投与」は、３ヶ月（trimester）当り１回の投与または３ヶ月毎に１回の投与を意味することが意図されている；
−「半年毎の投与」は、半年（semester）当り１回の投与または６ヶ月毎に１回の投与を意味することが意図されている；
−「連続カレンダー（continuous calendar）」は、患者の継続的な治療的処置を意味することが意図されており、それは、無制限であり、および連続的でなく、または時間が経つにつれて間を空ける態様で行われる（すなわち、治療の中断がない）；
−メマンチンは、3,5-ジメチルトリシクロ[3.3.1.1]デシルアミンおよびその薬学的に許容可能な塩またはそれらの誘導体を意味する；
−アマンタジンは、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-アミンおよびその薬学的に許容可能な塩またはそれらの誘導体を意味する；
−リルゾールは、2-アミノ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾールおよびその薬学的に許容可能な塩またはそれらの誘導体を意味する；
−デキスロトメトルファンは、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9α,13α,14α-モルフィナンおよびその薬学的に許容可能な塩またはそれらの誘導体を意味する；
−ビタミンＤは、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（もしくはコレカルシフェロール）またはその２つの混合物およびその薬学的に許容可能な塩またはそれらの誘導体を意味する；
−ＩＵは、国際単位を意味し、ビタミンＤの１ＩＵは、０．０２５μｇのエルゴカルシフェロール／コレカルシフェロールと均等であると解されている。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストをビタミンＤと共に含む。好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、リルゾールまたはデキストロメトルファンであるように選択される。より好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンであるように選択される。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、望ましい治療効果を提供するのに十分な量で活性成分を含む、すなわち、神経変性疾患の治療は、患者において疾患の進行を止めることを可能にするか退行させ、また、神経血管性疾患の予防または治療を可能にする。
【００２９】
好ましくは、本発明による医薬組成物を調製するために、以下に示す量の活性成分が使用される：
−1〜80 mgのNMDA受容体アンタゴニスト、好ましくは1〜40mgのNMDA受容体アンタゴニスト、より好ましくは5〜20mgのNMDA受容体アンタゴニスト；
−100〜20000IU、好ましくは200〜10000IUのビタミンＤ、より好ましくは400〜5000IUのビタミンＤ、さらにより好ましくは600〜1500IUのビタミンＤ。
【００３０】
本発明による医薬組成物は、その投与に必要ないずれかの剤形で配合されてよい。特に、経口投与に関して、本発明による組成物は、コーティングまたは非コーティング、発泡性、可溶性、口腔内崩壊性、胃耐性または徐放性の錠剤；糖衣錠；硬カプセル（またはゼラチンカプセル）；軟カプセル；小丸剤（small pill）；顆粒剤；丸剤；またはトローチ剤の形態で配合されてよい。全身性の投与に関して、本発明による組成物は、注射のための無菌凍結乾燥粉末の形態で配合されてよい。本発明による医薬組成物は、それ故、活性成分に加えて、当業者に既知であり、所望の形態の医薬組成物の調製のために必要な、いずれかの薬学的に許容可能な製剤アジュバントを含んでいてもよい。
【００３１】
本発明による所定の医薬組成物は、神経変性疾患または神経血管性疾患に罹患している、または罹患しそうないずれかの患者に投与され得る。
【００３２】
それ故、本発明は、ヒトにおける神経変性疾患の予防的または治癒的治療のための、上記医薬組成物にも関する。好ましくは、本発明は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、全ての神経変性脳障害、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、さらに神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症の予防的または治癒的治療のための、上記医薬組成物に関する。より好ましくは、本発明は、認知症の予備段階における上記疾患の１つの予防または治癒的治療のための、上記医薬組成物に関する。さらに、本発明は、ヒトにおける神経血管性疾患の予防的または治癒的治療のための、上記医薬組成物にも関する。好ましくは、本発明は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、ヒトにおける全ての神経血管性脳障害および散発的な神経血管性認知症の予防的または治癒的治療のための、上記医薬組成物にも関する。より好ましくは、本発明は、認知症の予備段階における上記疾患の１つの予防的または治癒的治療のための、上記医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明による医薬組成物は、１日の間のいずれかの時点、好ましくはそれぞれの日の同じ時間、食前、食間または食後に、治療の効果における影響を与えることなく投与されてよい。  
さらに、本発明による医薬組成物は、毎日投与されてよい。  
本発明による組成物は、連続カレンダーに従って投与されてよい。
【００３４】
本発明は、ヒトにおける神経変性疾患の予防的または治癒的治療に有用な医薬の調製のための上記医薬組成物の使用にも関する。好ましくは、本発明は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、全ての神経変性脳障害、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、さらに神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症の予防的または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用に関する。より好ましくは、本発明は、認知症の予備段階における上記疾患の１つの予防または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用に関する。
【００３５】
さらに、本発明は、ヒトにおける神経血管性疾患の予防的または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用にも関する。好ましくは、本発明は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、ヒトにおける神経血管性脳障害および散発的な神経血管性認知症の予防的または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用に関する。より好ましくは、本発明は、認知症の予備段階における上記疾患の１つの予防または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用に関する。
【００３６】
本発明は、ヒトにおける神経変性または神経血管性疾患の予防または治癒的治療に有用な医薬の調製のための、上記医薬組成物の使用にも関し、前記医薬は、毎日、連続カレンダーに従って投与される。
【００３７】
本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、ヒトにおける神経変性疾患を予防または治癒的に治療するための方法にも関する。好ましくは、本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、全ての神経変性脳障害、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、さらに神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症を予防または治癒的に治療するための方法に関する。より好ましくは、本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、認知症の予備段階における上記疾患の１つを予防または治癒的に治療するための方法に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、ヒトにおける神経血管性疾患を予防的または治癒的に治療するための方法にも関する。好ましくは、本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、ヒトにおける神経血管性脳障害および散発的な神経血管性認知症を予防的または治癒的に治療するための方法に関する。より好ましくは、本発明は、上記医薬組成物を投与することにより、認知症の予備段階における上記疾患の１つを予防的または治癒的に治療するための方法に関する。
【００３９】
本発明は、上記医薬組成物を連続カレンダーに従って毎日投与することにより、ヒトにおける神経変性または神経血管性疾患を予防的または治癒的に治療するための方法にも関する。
【００４０】
本発明による神経変性疾患に対する新規の治療を構成する２つの活性成分は、前記組成物を単回投与で患者に投与可能な、２つの活性成分を含む一体の医薬組成物の形態で投与されてよい。
【００４１】
それにもかかわらず、本発明による新規の治療の構成活性成分の別々の投与も考えられる。それ故、本発明は、同時、別々または逐次投与のための組み合わせ製品（または薬学的キット）としての、
−ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；および
−ビタミンＤ
を含む医薬品にも関する。
【００４２】
好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、リルゾールまたはデキストロメトルファンであるように選択される。より好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンであるように選択される。
【００４３】
好ましくは、本発明による医薬品は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、ヒトにおける神経変性疾患（例えば、全ての神経変性脳障害、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する疾患、前頭側頭認知症および関連する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、レヴィー小体疾患、または神経変性状態と大脳血管障害とを組み合わせた混合性の認知症）の治療において使用される。
【００４４】
本発明による医薬品は、認知症候群の段階および障害が始まった年齢に関わらず、ヒトにおける神経血管性疾患（例えば、神経血管性脳障害および散発的な神経血管性認知症）の治療においても使用され得る。
【００４５】
本発明による医薬品は、認知症の予備段階において、上記疾患の１つの予防的または治癒的治療において使用されてもよい。
【００４６】
好ましくは、本発明の医薬品を調製するために、以下に示す１日量の活性成分が使用される：
−1〜80のNMDA受容体アンタゴニスト、好ましくは1〜40 mgのNMDA受容体アンタゴニスト、より好ましくは5〜20mgのNMDA受容体アンタゴニスト;
−100〜20000IUのビタミンＤ、好ましくは200〜10000IUのビタミンＤ、より好ましくは400〜5000IUのビタミンＤ、さらにより好ましくは600〜1500IUのビタミンＤ。
【００４７】
本発明による医薬品は、もちろん、以前に定義された投与スキームの１つに従って投与されてよい。
【００４８】
本発明による医薬品に対する１つの好ましい投与スキームによると：
−ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む単位剤形が、毎日投与され；
−ビタミンＤを含む単位剤形が、週に１回、半月に１回、月に１回、年に４回または年に２回投与される。
【００４９】
もちろん、各単位剤形に含まれる活性成分の量は、想定する投与頻度および投与されるべき活性成分の１日量に従って調節される。例えば、以下を含む単位剤形について、言及され得る：
−毎日の投与について、200〜10000 IUのビタミンＤ、好ましくは400〜5000 IUのビタミンＤ、より好ましくは800〜1500 IUのビタミンＤ；および
−週に１回の投与について、1400〜70000 IUのビタミンＤ、好ましくは2800〜35000 IUのビタミンＤ、より好ましくは5600〜10500 IUのビタミンＤ。
【００５０】
次に、本発明を、以下の実施例と共に非限定的な態様で説明する。
【００５１】
実施例：メマンチン単独およびビタミンＤ単独と比較した、メマンチン＋ビタミンＤの組み合わせの効果の臨床研究
１．目的
偽実験計画研究に基づいて、我々は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）を用いて、アルツハイマー病または関連疾患（ＡＤＲＤ）に罹患している高齢患者の間で、全体的な認知性能を比較した。
【００５２】
３つの異なる治療が、これら患者に対してなされた：
・ビタミンＤ３単独、
・メマンチン単独、
・ビタミンＤ３とメマンチンとの組み合わせ。
【００５３】
２．材料および方法
２．１−調査された集団
フランスのAngers大学病院の大学記念センターにおける、メマンチンおよび／またはビタミンンＤ３を処方され、脳血管拡張薬および抗コリンエステラーゼ薬（すなわち、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン）を処方されておらず、少なくとも１回、経過観察のために来診したＡＤＲＤに罹患している全ての患者を、この研究に登録した。
【００５４】
これら患者の臨床的特性を、以下の表１にまとめる。  
投薬は、直接の質問により報告された。
【００５５】
認知症の長さおよび段階に関わらず、せん妄がない認知症の臨床診断を確立するために、アメリカ心理学会のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder; 4th Ed. Washington, 1994 (DSM IV)に定義された基準を使用した。
【００５６】
ＡＤＲＤは、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡワークグループの基準に従って診断された（McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM, Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDSADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease; Neurology 1984; 34: 939-944）。
【００５７】
２．２−主な評価基準：全体的な認知性能における来診間の変化
ＭＭＳＥスコアは、試験の間に全体的な認知性能を評価するために使用され、ベースラインにおいて（すなわち、投薬の前）および最初の経過観察のための来診の間に記入された。ＭＭＳＥは、高齢者における認知機能のよく確立された測定法である（例えば、Folstein MF, Folstein SE, et al., Mini-Mental State: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician; Journal of Psychiatric Research 1975; 12: 189-198; or Kalafat L, Hugonot-Diener L, Poitrenaud J., Standardisation et etalonnage francais du ≪ Mini Mental State ≫ version Greco; Neuropsychol Rev 2003; 13: 209-236を参照されたい。）それは、認知機能障害に対する簡単で実用的なスクリーニングテストであり、５つのセクションからなる（見当識、記憶力、注意−計算力、想起力および言語力）。それは、認知機能のより詳細な測定に対して、良好な試験−再試験間および評価者間の信頼性を示す。スコアは、３０（障害なし）〜０（障害あり）の範囲である。ＭＭＳＥスコアにおける変化を使用して、薬物の導入後の認知性能における変化を評価した。
【００５８】
２．３−説明変数：治療
対象に、ビタミンＤ３単独、メマンチン単独またはビタミンＤ３とメマンチンとの組み合わせを処方した。  
これら治療の１つが、最初の来訪において各対象に最初に処方された。
【００５９】
患者は、一般的に、治療を独りで受けた。必要な場合には（例えば、中程度に重篤〜重篤な認知症）、治療は、前記治療に対する良好なコンプライアンスを保証するために、看護師により行われた。
【００６０】
ビタミンＤ３は、毎日または月に１回、経口投与された。ビタミンＤ３の用量は、８００〜３５００ＩＵ／日の範囲である。  
メマンチンは、毎日１回、経口投与された。容量は、５〜２０ｍｇ／日の範囲である。
【００６１】
２．４−臨床特性
年齢、性別、ベースライン評価におけるＭＭＳＥスコアならびに年で表される２回の来診の間の時間（治療期間に依存する）が、共変数として使用された。
【００６２】
２．５−統計的分析
対象のベースライン特性は、適宜、平均および標準偏差または頻度およびパーセンテージを用いて集計された。まず、３つの投与治療に対応して３つの群に分けられた対象間の比較が、適宜、カイ二乗検定またはクラスカル−ウェリス検定を用いて行われた。多重比較の問題に対処するために、post-hocボンフェローニ検定により分析を完了させた。
【００６３】
次に、臨床特性に対する調整の後、多重線形回帰分析（すなわち、完全に調整された方法）を行い、ＭＭＳＥスコア（従属変数）における変化と、ビタミンＤ３とメマンチンの組み合わせの使用（独立変数）との間の関連を調べた。
【００６４】
３つのモデルが行われた：
・第１に、我々は、対照群としてビタミンＤ３を単独で使用する対象を用い、ＭＭＳＥにおける来訪間の変化を試験した；
・第２に、我々は、対照群としてメマンチンを単独で使用する対象を用い、同様の分析を行った；
・第３に、対照群としてビタミンＤ３またはメマンチンを使用する対象を用いた。
【００６５】
分析は、これらモデルの各々について別々に行われた。０．０５未満のＰ値は、統計的に有意であると考えられた。全ての統計は、ＳＰＳＳ（version 15.0; SPSS, Inc., Chicago, IL）を用いて行われた。
【００６６】
３．結果
４３の対象（平均年齢84.7 ± 6.3 歳、69.3〜98.3歳の範囲; 65.1％が女性）が、包含基準に合致した。経過観察を逸した患者はいなかった。ベースラインにおける平均ＭＭＳＥスコアは、16.7 ± 4.6であった。2回の来訪の間の平均期間は、0.6 ± 0.4年であった。
【００６７】
試験の結果は、以下の表１および２に報告される。
【表１】
2013527138.tif 000002
【表２】
2013527138.tif 000003
【００６８】
３．３−コメント
表１に報告されているように：
・１７の対象は、ビタミンＤ３のみを受け（３９．５％）、
・１８の対象は、メマンチンのみを受け（４１．９％）、および
・８の対象は、ビタミンＤ３とメマンチンとの組み合わせを受けた（１８．６％）。
【００６９】
３つの群は、年齢(P=0.632)、性別(P=0.592)、およびベースラインMMSEスコア(P=0.094)に関して、有意差なくベースラインで同等であった。2回の来訪の間の期間は、群間で異ならなかった (P=0.155) (表１)。唯一の群間での有意な差は、経口治療後のMMSEスコアにおける変化であった (P=0.019)。ビタミンD3とメマンチンとの組み合わせを使用する対象の中での4.0 ± 3.7ポイントのMMSEスコアにおける変化は、ビタミンD3単独(P=0.009)またはメマンチン単独(P=0.011)の中よりも高かった。これら最後の２つの群間に有意差はなかった (P=0.655): ビタミンD3単独を使用する対象は、平均MMSEスコアにおいて0.6 ± 3.1ポイント低くなり、一方、メマンチン下の群は安定していた（MMSEスコアにおける変化は0.0 ± 1.8ポイント）。
【００７０】
表２は、ビタミンD3とメマンチンとの組み合わせの使用および説明変数としての他の臨床的特性を用いた、MMSEスコアにおける来訪間の変化に対する多重線形回帰を示す。調整の後、対照群としてビタミンD3単独を使用する対象を利用すると、ビタミンD3とメマンチンとの組み合わせの使用は、MMSEスコアにおける変化に正に関連した(調整されたβ = 4.91, P=0.020) (モデル1)。さらに、対照群としてメマンチン単独を使用する対象を利用すると、モデル2は、ビタミンD3をメマンチンと組み合わせて使用することが、MMSEスコアにおける変化に正に関連することを示した (調整されたβ = 3.20, P=0.021)。最後に、対照群としてビタミンD3またはメマンチンを使用する対象を利用すると、ビタミンD3およびメマンチンを使用することが、MMSEスコアにおける変化に正に関連した (調整されたβ = 3.63, P=0.023) (モデル3)。
【００７１】
4．結論
これらの結果は、ビタミンＤ３をメマンチンと組み合わせて投与することは、そのように治療された患者に対して、ビタミンＤ３またはメマンチン単独で治療された患者と比較して、認知性能の有意な獲得を可能にすることを示している。この獲得は、性別、年齢およびベースラインの認知性能から独立していた。さらに、前記獲得は、別々に摂取される２つの分子の摂取、およびさらに、一方または他方の摂取に対して、高く且つ有意であり、これは、ビタミンＤ３とメマンチンの組み合わせの相乗効果を強調した。
【００７２】
これにより、メマンチンまたはビタミンＤを単独で使用した場合に、良くても認知性能の安定化を可能にするのと比較して、ビタミンＤ３とメマンチンとの間の相乗作用は、認知および脳障害において逆行する作用を可能にすることが示された。
【国際調査報告】
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