(57)【要約】  ウォルトマンニンアナログによる癌の処置に関する、特定の治療上効果的な投薬レジメンが、本明細書で提供される。【選択図】図１
2013527248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のＰＸ−８６６化合物を必要とするヒトに投与する工程を含む、癌の処置のための方法であって、
【化１】
2013527248.tif 000035
該投与は、ＰＸ−８６６の投与の約１−３時間以内に、約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿濃度をもたらすのに十分な投与量および投与頻度で行われる、方法。
【請求項２】
ＰＸ−８６６は、一日当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ヒトに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＸ−８６６は、連続的な投与量として、断続的な投与量として、および、これらの組み合わせとして、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
連続的な投与量は、断続的な投与量の最大耐用量（ＭＴＤ）の約１０％と約８５％の間である、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
ＰＸ−８６６の投与は、約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
ＰＸ−８６６の投与は、１７−ヒドロキシ代謝物に関して、約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣをもたらす、請求項１−５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
癌は、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、メラノーマ、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、および、乳癌から選択される、請求項１−６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
ＰＸ−８６６は、１日当たり約２ｍｇから約１２ｍｇまでの間の連続的な投与量として投与される、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
癌は神経膠芽腫である、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
癌は前立腺癌であり、前立腺癌は去勢抵抗性である、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
神経膠芽腫のヒト被験体を処置するための方法であって、
前記方法は、
以下から選択される治療上有効な化合物を被験体に投与する工程を含み、
【化２】
2013527248.tif 000036
ここで、Ｙは窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は、不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する、方法。
【請求項１２】
神経膠芽腫は再発性であり、転移性であり、または、切除不能である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１２週、少なくとも約１６週、少なくとも約２０週、少なくとも約２４週、少なくとも約２８週、少なくとも約３２週、少なくとも約３６週、少なくとも約４０週、少なくとも約４４週、少なくとも約４８週、少なくとも約５２週、少なくとも約５６週、少なくとも約６０週、少なくとも約６４週、少なくとも約６８週、少なくとも約７２週、少なくとも約９０週、少なくとも約１００週、少なくとも約１１０週、および、少なくとも約１２０週、からなる群から選択される期間にわたる、請求項１１または１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
処置される被験体を評価する工程を含み、
ここで、評価は、（ａ）神経膠芽腫の大きさ、（ｂ）神経膠芽腫の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）神経膠芽腫の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の神経膠芽腫の症状の変化、（ｇ）被験体のバイオマーカーの変化、あるいは、（ｈ）被験体の生活の質の変化、の少なくとも１つを測定する工程を含む、請求項１１−１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
化合物は、以下である、請求項１１−１４のいずれか１つに記載の方法。
【化３】
2013527248.tif 000037
【請求項１６】
去勢抵抗性前立腺癌の被験体を処置するための方法であって、
前記方法は、
以下から選択される治療上有効な化合物を去勢抵抗性前立腺癌の被験体に投与する工程を含み、
【化４】
2013527248.tif 000038
ここで、Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する、方法。
【請求項１７】
去勢抵抗性前立腺癌は再発性であり、転移性であり、または、切除不能である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１２週、少なくとも約１６週、少なくとも約２０週、少なくとも約２４週、少なくとも約２８週、少なくとも約３２週、少なくとも約３６週、少なくとも約４０週、少なくとも約４４週、少なくとも約４８週、少なくとも約５２週、少なくとも約５６週、少なくとも約６０週、少なくとも約６４週、少なくとも約６８週、少なくとも約７２週、少なくとも約９０週、少なくとも約１００週、少なくとも約１１０週、および、少なくとも約１２０週、からなる群から選択される期間にわたる、請求項１６または１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
処置される被験体を評価する工程をさらに含み、
ここで、評価は、（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、または、（ｊ）被験体の生活の質の変化、の少なくとも１つを測定する工程を含む、請求項１６−１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
化合物は、以下である、請求項１６−１９のいずれか１つに記載の方法。
【化５】
2013527248.tif 000039
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈相互参照〉
本出願は、２０１０年６月４日に出願された米国仮特許出願第６１／３５１，５５９号、２０１０年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／４１６，０３７号、２０１０年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／４２５，６８９号、および、２０１０年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／４２５，６９０号の利益を主張し、その各々は、そのまま引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）シグナル伝達は、ＰＩ−３Ｋを活性化する細胞表面受容体の増加した発現または活性、ＰＩ−３Ｋ触媒サブユニットの増加した発現の他に、触媒サブユニットを活性化する、または、触媒サブユニットの活性を調節するために調節サブユニットの能力を抑える変異を含む、複数の機構を介して広範囲のヒト癌において活性化される。さらに、変異、欠失、または、後成的な抑制を介するＰＴＥＮの損失は、ＰＩ−３Ｋの下流経路を推進する役割を果たす。ヒト癌のサンプルにおけるＰＩ−３Ｋ経路の活性化に関する遺伝的および組織学的な証拠に加えて、ＰＩ−３Ｋの活性化は、ネズミ癌モデルにおいて発癌性があることが示されている。まとめると、ＰＩ−３Ｋ経路の活性化は、多形神経膠芽腫と前立腺癌を含むヒト疾患の病理の一因であると考えられる。
【０００３】
〈多形神経膠芽腫〉
多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、すべての悪性脳腫瘍のおよそ５０％を含む、中枢神経系の最も一般的な悪性腫瘍である。ＧＢＭの発生率は、６４歳の診断時年齢中央値で年齢とともに増加する。弾性は女性よりも発病率が高い。電離放射線にさらされることと稀な遺伝的症候群だけが、報告されている数少ない危険因子であるが、発生率は、年平均２．６パーセントずつ上昇しながら時が経つほど増加し続けている。
【０００４】
ＧＢＭは治療に耐性があることが知られており、複数の治療手段を使用したにもかかわらず、患者の予後は乏しいままである。最大の外科的切除に従う標準的な処置は、６週間の放射線治療と組み合わせた毎日のテモゾロミド（ＴＭＺ）化学療法と、その後の、２８日サイクル毎の最初の５日間に与えられるＴＭＺの６つのサイクルを一般的に含む。
【０００５】
ＧＢＭと診断された人々は、著しい罹患率に苛まされている。腫瘍の位置は、しばしば、運動障害、発語障害、視力障害、認識障害による障害をもたらす。これらの患者は、発作と静脈血栓塞栓症のリスクも高い。手術や放射線治療などの局所的治療がこれらの障害の一因となることもある。これらの問題は、社会的支援に相当な負担をもたらし、介護者ストレスを増大させてしまう。結果として、生活の質は著しく減少してしまい、患者が生きている間も乏しいままになりかねない。
【０００６】
〈前立腺癌〉
前立腺癌は、男性の癌関連死の世界で一番多い死亡原因である。肺癌とは別に、前立腺癌は、米国で男性において最もよく見られる癌であり、男性の死因の第２位である。アンドロゲンは、前立腺癌の発生、成長、および、進行において重要な役割を果たし、この点でもっとも重要な２つのアンドロゲンは、その９０−９５％が精巣で合成され、残り（５−１０％）が副腎で合成されるテストステロンと、前立腺組織中の主要なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）である。
【０００７】
多くの前立腺癌の治療において、内因性のホルモン（例えば、テストステロン）の作用を遮断する薬剤（抗アンドロゲン）は、非常に効果的であり、処置に日常的に使用される（アンドロゲンの切除、遮断、または、除去療法）。最初は腫瘍成長を抑えるのに有効であるが、これらのアンドロゲン切除療法は、結局、多くの患者において失敗し、「去勢抵抗性」または「ホルモン不応性」前立腺癌（「ＣＲＰＣ」または「ＨＲＰＣ」）につながる。すべてではないが、ほとんどの前立腺癌細胞は、最初に、アンドロゲン除去療法に反応する。しかしながら、時間とともに、前立腺癌細胞の新しい個体群がアンドロゲン切除療法によって生じた選択圧に反応して出現し、これらはアンドロゲン切除療法に対して抵抗性を有する。原発癌が利用可能な治療では効果がないだけでなく、癌細胞も、原発腫瘍から離れて血流を移動し、遠くの部位に疾患を拡大させる。
【０００８】
去勢抵抗性前立腺癌のための現在の標準的な治療は、その意図として対症療法的なものであり、麻酔、放射線、ビスホスホネート、および、ミトキサントロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アビラテロン、または、生存利益全体に関連する多くのこれらの薬物を含むシプロイセルＴなどの化学療法を含む。アンドロゲン遮断療法の早い段階で開始することと、疾患の進行をモニタリングするためにＰＳＡを頻繁に使用することで、多くの去勢抵抗性疾患の患者は、新しい疾患または症状によってではなく、ＰＳＡの上昇によって同定されることが現在ではますます一般的になりつつある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＩ−３キナーゼインヒビターを用いる、癌を処置する方法が本明細書で提供される。１つの態様では、ＰＩ−３キナーゼインヒビターによる癌の処置のための特定の投与計画が本明細書に記載されている。癌の処置のためのＰＩ−３キナーゼインヒビターの治療上の有効性を示すバイオマーカーも、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置計画に適したＰＩ−３キナーゼインヒビターは、ウォルトマンニンアナログである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置計画に適したＰＩ−３キナーゼインヒビターは、不可逆性のＰＩ−３キナーゼインヒビターである。
【００１０】
幾つかの実施形態では、必要とするヒトにＰＸ−８６６を投与する工程を含む癌の処置のための方法が本明細書で提供され、
【００１１】
【化１】
2013527248.tif 000003
【００１２】
該投与は、ＰＸ−８６６の投与の約１−３時間以内に、約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿濃度をもたらすのに十分な投与量および投与頻度で行われ、ここで、１７−ヒドロキシ代謝物は以下の構造を有する。
【００１３】
【化２】
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【００１４】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、一日当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ヒトに投与される。幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、１日当たり約０．５から約１６ｍｇの量で、ヒトに投与される。
【００１５】
幾つかの実施形態において、ＰＸ−８６６は、連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態において、ＰＸ−８６６は、断続的な投与量として投与される。さらなる実施形態において、ＰＸ−８６６は、連続的および断続的な投与量の組み合わせとして投与される。
【００１６】
幾つかの実施形態では、連続的な投与量は、断続的な投与量の最大耐用量（ＭＴＤ）の約１０％と約８５％の間である。
【００１７】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６の投与は、約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ＰＸ−８６６の投与は、１７−ヒドロキシ代謝物に関して、約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣをもたらす。
【００１９】
いくつかの実施形態において、癌は、未分化甲状腺腫瘍（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、皮膚の肉腫（ｓａｃｒｃｏｍａ）、メラノーマ、腺嚢腫瘍（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｔｕｍｏｒ）、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、および乳癌から選択される。
【００２０】
いくつかの特異的な実施形態では、癌は、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫（ｓａｃｒｃｏｍａ）、メラノーマ、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌および卵巣癌から選択される。他の具体的な実施形態において、癌は神経膠芽腫である。他の具体的な実施形態では、癌は前立腺癌であり、前立腺癌は去勢抵抗性である。
【００２１】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６の連続的な投与量は、疾患の安定化をもたらす。
【００２２】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、１日当たり約２ｍｇから約１２ｍｇまでの間の連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、１日当たり約２ｍｇから約１０ｍｇまでの間の連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、１日当たり約２ｍｇから約８ｍｇまでの間の連続的な投与量として投与される。
【００２３】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、絶食状態で経口量として投与される。幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、満腹状態の経口量として投与される。
【００２４】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、タンパク尿および／またはＡＬＴ／ＡＳＴの上昇を回避するのに十分な投与量で投与される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、ＰＸ−８６６は、コルチコステロイド、ガンマインターフェロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ペニシラミン、シクロスポリン、コルヒチン、カペシタビン、ミコフェノール酸モフェチル、パーフェニドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパマイシン、テムシロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、ＢＥＺ２３５、ドセタキセル、セツキシマブ、アビラテロン、カルボプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ベバシズマブ、または、放射線と組み合わせて投与される。
【００２６】
必要とする個体に連続投与量のＰＩ−３キナーゼインヒビターの投与することを含む癌の処置の方法も、本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ＰＩ−３キナーゼインヒビターは、不可逆性のＰＩ−３キナーゼインヒビターである。幾つかの実施形態では、ＰＩ−３キナーゼインヒビターは、ＰＸ−８６６、および／または、その代謝物である。幾つかの実施形態では、個体は、他の癌治療（例えば、アントラサイクリン、パクリタキセル／シスプラチンによる処置、または、他の処置）を含む治療を受け、その後も疾患が進行している。
【００２７】
ウォルトマンニンアナログにより被験体の神経膠芽腫を処置するための方法も、本明細書で提供される。ウォルトマンニンアナログによって、神経膠芽腫の被験体で神経膠芽腫腫瘍の大きさを小さくするための方法も、本明細書に提供される。本明細書にはまた、ウォルトマンニンアナログによって、神経膠芽腫の被験体における生活の質を改善または維持するための方法も提供される。
【００２８】
１つの態様において、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含む、神経膠芽腫のヒト被験体を処置するための方法も本明細書で提供され、
【００２９】
【化３】
2013527248.tif 000005
【００３０】
ここで、Ｙは窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００３１】
いくつかの実例では、神経膠芽腫は再発性である。他の例において、治療薬は、神経膠芽腫は転移性である。さらなる例において、神経膠芽腫は切除不能である。
【００３２】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または、経口による送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内か、大槽内、腹腔内、または、皮内の注射である。
【００３３】
特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、投与される化合物は、約０．１乃至約１２ｍｇである。特定の例において、化合物は、毎日投与される。特定の例において、化合物は、絶食した状態の被験体に投与される。他の例では、化合物は、満腹状態の被験体に投与される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１２週、少なくとも約１６週、少なくとも約２０週、少なくとも約２４週、少なくとも約２８週、少なくとも約３２週、少なくとも約３６週、少なくとも約４０週、少なくとも約４４週、少なくとも約４８週、少なくとも約５２週、少なくとも約５６週、少なくとも約６０週、少なくとも約６４週、少なくとも約６８週、少なくとも約７２週、少なくとも約９０週、少なくとも約１００週、少なくとも約１１０週、および、少なくとも約１２０週、からなる群から選択される期間にわたる。
【００３５】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、化合物はキットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、追加の抗癌治療を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、テモゾロミドを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、コルチコステロイドを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方を含む。
【００３６】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、被験体は、第１の抗癌治療を完了させた者があらかじめ選択される。特定の例では、第１の抗癌治療は、手術、放射線および／または化学療法である。
【００３７】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＰＩ−３キナーゼインヒビターによる抗癌治療を以前受けていない者があらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は他の活性悪性腫瘍を有していない者があらかじめ選択される。また他の実施形態では、被験体は、制御されていない糖尿病を有していない者があらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に陽性ではない者があらかじめ選択される。
【００３８】
他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性で、あらかじめ選択される。特定の例において、事前の選択は、ＰＩ−３キナーゼ、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、および／または、Ｋ−ＲＡＳ遺伝子における遺伝子突然変異の評価によって、あらかじめ選択される。
【００３９】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法は、さらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここで、評価は以下の少なくとも１つを測定する：（ａ）神経膠芽腫の大きさ、（ｂ）神経膠芽腫の位置、（ｃ）結節の段階（ｎｏｄａｌ  ｓｔａｇｅ）、（ｄ）神経膠芽腫の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の神経膠芽腫の症状の変化、（ｇ）被験体のバイオマーカーの変化、あるいは、（ｈ）被験体の生活の質の変化。
【００４０】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、神経膠芽腫の処置に適切な化合物は、以下である。
【００４１】
【化４】
2013527248.tif 000006
【００４２】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、神経膠芽腫の処置に適切な化合物は、以下である：
【００４３】
【化５】
2013527248.tif 000007
【００４４】
別の態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体の神経膠芽腫腫瘍の大きさを小さくするための方法も本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【００４５】
【化６】
2013527248.tif 000008
【００４６】
ここで、Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００４７】
また別の態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体の生活の質を改善または維持するための方法が、本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【００４８】
【化７】
2013527248.tif 000009
【００４９】
ここで、Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００５０】
ウォルトマンニンアナログにより被験体の去勢抵抗性前立腺癌を処置する方法も、本明細書で提供される。ウォルトマンニンアナログによって、去勢抵抗性前立腺癌の被験体における去勢抵抗性前立腺癌腫瘍の大きさを小さくする方法も本明細書で提供される。本明細書では、ウォルトマンニンアナログによって、去勢抵抗性前立腺癌の被験体の生活の質を改善または維持するための方法も提供される。
【００５１】
１つの態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体を処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【００５２】
【化８】
2013527248.tif 000010
【００５３】
ここで、Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００５４】
いくつかの実例では、去勢抵抗性前立腺癌は再発性である。他の例では、去勢抵抗性前立腺癌は転移性である。さらなる例において、去勢抵抗性前立腺癌は切除不能である。
【００５５】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、皮内の注射である。
【００５６】
特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．１乃至約１２ｍｇで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。いくつかの例において、化合物は、絶食状態の被験体に投与される。他の実例では、化合物は、満腹状態の被験体に投与される。
【００５７】
幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１２週、少なくとも約１６週、少なくとも約２０週、少なくとも約２４週、少なくとも約２８週、少なくとも約３２週、少なくとも約３６週、少なくとも約４０週、少なくとも約４４週、少なくとも約４８週、少なくとも約５２週、少なくとも約５６週、少なくとも約６０週、少なくとも約６４週、少なくとも約６８週、少なくとも約７２週、少なくとも約９０週、少なくとも約１００週、少なくとも約１１０週、および、少なくとも約１２０週、からなる群から選択される期間にわたる。
【００５８】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、化合物はキットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、追加の抗癌治療を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、抗アンドロゲンを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、コルチコステロイドを含む。
【００５９】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、被験体は、第１の抗癌治療を終えた者があらかじめ選択される。特定の例では、第１の抗癌治療は手術、放射線、化学療法、免疫療法および／またはホルモン療法である。
【００６０】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＰＩ−３キナーゼインヒビターによる抗癌治療を以前に受けていない者があらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は、他の活発な悪性腫瘍を有していない者があらかじめ選択される。また他の実施形態では、被験体は、制御されていない糖尿病を有していない者があらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に陽性でない者があらかじめ選択される。
【００６１】
他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性で、あらかじめ選択される。特定の例において、事前の選択は、ＰＩ−３キナーゼ、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、および／または、Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の遺伝子突然変異の評価によって、あらかじめの選択される。
【００６２】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、該方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここで、評価は以下の少なくとも１つを測定する工程を含む：（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）被験体の生活の質の変化。
【００６３】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌の処置に適している化合物は、以下の通りである。
【００６４】
【化９】
2013527248.tif 000011
【００６５】
本明細書で提供される方法の他の実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌の処置に適している化合物は、以下の通りである。
【００６６】
【化１０】
2013527248.tif 000012
【００６７】
別の態様において、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒト被験体の去勢抵抗性前立腺癌腫瘍の大きさを小さくするための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【００６８】
【化１１】
2013527248.tif 000013
【００６９】
ここで、Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００７０】
また別の態様において、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒト被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【００７１】
【化１２】
2013527248.tif 000014
【００７２】
Ｙは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、Ｒ１とＲ２は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１とＲ２は、Ｙと一緒になってヘテロ環を形成する。
【００７３】
〈引用による組み込み〉
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および、特許出願は、あたかも個々の公報、特許、または、特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれると明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
本発明の新しい特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲に明記される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明を引用することによって、および、以下の添付図面によって得られる。
【００７５】
【図１】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の連続的な投与のための投与スケジュールを示す。
【図２】癌の処置においてＰＸ−８６６の有効性を検査するためのヒト臨床試験における特定の患者の特性を記載する。
【図３】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の断続的な投与に関連する特定の有害事象を記載する。
【図４】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の連続的な投与に関連する特定の有害事象を記載する。
【図５】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の断続的なおよび連続的な投与に対する反応を記載する。
【図６】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６による処置後の、安定した疾患を有する特定の評価可能患者を記載する。
【図７】ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６投与の薬物動態を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ＰＩ−３キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位置の水酸基をリン酸化することができる、関連する酵素のファミリーである。それらは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。これらの機能の多くは、タンパク質リン酸化酵素Ｂ（Ａｋｔ）を活性化するＰＩ−３キナーゼの能力に関する。ＰＩ−３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの遺伝的および薬理学的な不活性化によって、この酵素が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞および好中球の機能にとって重要であることが明らかとなった。従って、ｐ１１０δは、炎症反応および自己免疫反応および移植拒絶反応を予防または処置することを目的とする薬物に関とって、有望な標的であると考えられる。最新の証拠は、ＰＩ−３キナーゼのｐ１１０αアイソフォームをコード化する遺伝子が、様々なヒト癌において変異することを示している。例えば、キナーゼの過剰発現につながるｐ１１０αの変異は、ヒトの肺癌において見られる。ＰＩ−３キナーゼ活性は、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、結腸癌および子宮頚部癌において高まることも分かっている。さらに、ＰＩ−３キナーゼ活性に拮抗するリン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）は、存在しないか、または、進行性の、前立腺癌、子宮内膜癌、腎癌、神経膠癌、黒色腫癌、および、小細胞肺癌を含む様々なヒト癌において変異する。したがって、ＰＩ−３キナーゼ活性の阻害は、特定のヒト癌の処置を提供する。
【００７７】
したがって、本明細書では、限定されないが、固形腫瘍、細胞腫、骨髄腫、血液の癌（例えば、白血病、リンパ腫）、および／または、ヒトにおける混合型の癌を含む様々な癌の処置に、ＰＩ−３キナーゼインヒビターを用いるための特定の投与スケジュールおよび／または処置計画が提供される。本明細書に記載される方法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、消化管癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液の癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、および／または、限定されないが、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫および乳癌を含む細胞腫を含む。
【００７８】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋｓ）
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋｓ）は、細胞膜上の細胞表面受容体から下流のシグナル伝達中間物にシグナルを伝達するのに重大な役割を果たす、細胞内脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ−３Ｋｓは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存、および、細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。構造および基質特異性に基づいて分類される３つのクラスのＰＩ−３Ｋ（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）がある。クラスＩのＰＩ−３Ｋは、細胞膜に関連するホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化することでホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を形成する、調節サブユニットおよび触媒ｐ１１０サブユニットによって形成されるヘテロダイマーである。ＰＩＰ３は、ＰＩ−３Ｋの主要なエフェクターと報告されているセリンタンパク質キナーゼＡＫＴに結合することで、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物の標的を含む下流のシグナル伝達中間物の活性化を引き起こし、細胞の成長、代謝、生存、および、増殖に加え、血管形成へのその後の効果をもたらす。腫瘍抑制遺伝子のホスファターゼ・テンシン・ホモログ  （ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３を脱リン酸化してＰＩＰ２に戻すことよって、クラスＩのＰＩ−３Ｋの活性を中和することが方向されている。ＰＩ−３Ｋの活性化は、ＢｒｕｔｏｎチロシンキナーゼおよびＴｅｃファミリーキナーゼ、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ、および、ＧＴＰアーゼの調節因子を含む、他のＡＫＴ非依存性経路に影響を与えることが報告されているが、これらの経路の役割はあまり明確には定義されていない。
【００７９】
クラスＩのＰＩ−３Ｋは、クラスＩＡおよびクラスＩＢのサブファミリーにさらに分けられる。クラスＩＡのＰＩ−３Ｋは、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および、Ｈｅｒ２／ｎｅｕなどの、受容体チロシンキナーゼによって主に活性化される調節ｐ８５サブユニット（ＰＩＫ３Ｒ１）および触媒ｐ１１０サブユニットによって形成される。幾つかのアイソフォームは、ｐ１１０のα、β、γおよびδのアイソフォームを含んで、各々のサブユニットのために存在する。αおよびβのアイソフォームは、遍在して発現されるが、一方でδアイソフォームの発現は、白血球に限定される。クラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、ｐ１１０サブユニットおよびｐ１０１調節サブユニットからなる。クラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化される。最もよく特徴がわかっているクラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、ｐ１１０のガンマアイソフォームを含み、主として白血球の他に、心臓、膵臓、骨格筋、および、肝臓で発現される。
【００８０】
クラスＩＡのＰＩ−３Ｋｓを介したシグナル伝達の増加は、多くの異なる形態の癌に関係する。ＰＩ−３Ｋ経路の異常性が確認された癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、子宮頚部癌、去勢抵抗性前立腺癌、黒色腫、および、結腸直腸癌を含む。ＰＩ−３Ｋｓは他の癌においても熟考される。ＰＩ−３Ｋ経路を介したシグナル伝達の増加につながると報告されている機構は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の増加、ｐ１１０αアイソフォームにおける活性化変異の増加、ｐ８５サブユニットにおける変異の増加、および、ＰＴＥＮにおける変異および欠失の増加を含む。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅も、肺および頭頚部の扁平上皮細胞癌腫を含む多くの腫瘍において観察されたが、この観察は、ＰＩ−３Ｋ活性の増加にはまだ直接関連付けられていない。
【００８１】
〈ＰＩ−３Ｋｓおよび多形神経膠芽腫〉
神経膠芽腫の患者の処置および生存に対する反応は、分子マーカーに依存していることが示された。これらのもっとも広く知られているものが、メチル・グアニン−メチル−トランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモータのメチル化である。ＭＧＭＴは、グアニンからメチル基を取り除くＤＮＡ修復酵素である。テモゾロミドは、腫瘍細胞ＤＮＡのグアニン塩基のメチル化によって細胞死を引き起こす、経口のアルキル化剤である。ＭＧＭＴプロモータのメチル化は、ＭＧＭＴの転写を防ぎ、それによって、ＤＮＡの修復を損なわせ、ＴＭＺがＤＮＡにその作用を及ぼすことを可能にすることが考えられる。
【００８２】
ＭＧＭＴに加えて、神経膠芽腫は、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）腫瘍抑制因子、および、ＰＩ−３キナーゼ自体の変化を含む、ＰＩ−３キナーゼ経路に関連する複数の遺伝的な変化を示す。これらの経路は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）シグナル伝達経路を介して、細胞の増殖、運動性および生存に影響を与える。ＥＧＦＲの変異は、リガンド非依存性の構成的に活性なアイソフォームを与え、これらのうち３分の２が、予後不良に関連付けられるＥＧＦＲｖＩＩＩ変異として知られた欠失を有する。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、ＰＩ−３Ｋ経路を強力かつ持続して活性化することが報告されている。
【００８３】
ＰＴＥＮは、１０ｑ２３．３に位置し、神経膠芽腫中の染色体１０ｑが共通して失われており、神経膠芽腫のおよそ５８−７４％が、この遺伝子座でヘテロ接合性の消失を示している。ＰＴＥＮの正常機能は、ＰＩ−３Ｋ経路を阻害することであり、ＰＴＥＮ活性の消失は、ＧＢＭにおける予後不良因子である。変異ＥＧＦＲとＰＴＥＮが神経膠芽腫細胞の同時に存在することは、ＥＧＦＲインヒビターに対する反応性に関連付けられてきたが、ＥＧＦＲインヒビターのその後の研究は、これらの最初の調査結果を実証するには至らなかった。
【００８４】
最終的に、ＰＩ−３Ｋ複合体の触媒および調節サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＩＫ３Ｒ１それぞれ）内の体細胞突然変異は、神経膠芽腫内でも知られており、ＰＩ−３Ｋ経路の構成的な活性化を可能にする。
【００８５】
〈ＰＩ−３Ｋｓおよび去勢抵抗性前立腺癌〉
去勢抵抗性前立腺癌細胞は、別の経路を介した連続的なアンドロゲン受容体シグナル伝達を引き起こすことによる低レベルの循環アンドロゲン、アンドロゲン非依存性の機構、および／または、２つの組み合わせによって特徴づけられる環境で生き残ることが考えられる。連続的なアンドロゲン受容体シグナル伝達は、低レベルのアンドロゲンに対する感受性を高めるために、アンドロゲン受容体の発現およびコピー数のアップレギュレーションを含み、副腎、精巣および前立腺でのアンドロゲンの生成に関与する酵素である、チトクロームＣ１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）などのアンドロゲンの処理、移入および合成に関与する酵素の発現を増加させる。
【００８６】
アンドロゲン非依存性の機構は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）腫瘍抑制因子（ＰＩ−３キナーゼそのものを含む、ＰＩ−３キナーゼ経路の表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）および下流のエフェクターなどの受容体チロシンキナーゼによる、アンドロゲン受容体の活性化を含む。追加のアンドロゲン非依存性の機構は、ＭＡＰキナーゼ経路を含む。これらの経路は、核の局在化および転写、および／または、アンドロゲン受容体から独立した他の転写因子の活性化を可能にするアンドロゲン受容体のリン酸化を含む、様々な機構を介した細胞の増殖、運動性および生存の一因であると考えられる。
【００８７】
去勢抵抗性前立腺癌の多くの発生例において、ＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ経路の変異と調節不全が観察された。ＰＴＥＮのホモ接合型欠失およびヘテロ接合型欠失が頻繁に（６０％以内）観察され、転移で増加すると考えられる。欠失は患者の予後不良に関連付けられており、ＥＴＳ遺伝子の変化に関連付けられている。患者のおよそ３０％は、ＰＩ−３キナーゼの触媒サブユニットＰＩＫ３ＣＡの機能獲得型変異を抱えているが、ＡＫＴの変異と増幅の活性化はそれほど頻繁なものではない。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の結果として生ずる活性化は、生存、増殖および血管新生を促進する下流シグナル伝達につながるが、ＦＫＨＲ、ＦＫＨＲＬ１、ＮＫκβ、Ｗｎｔ／β−カテニン、および、ｍＴＯＲを含む様々な機構を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達のリガンド非依存性の活性化および／または過敏化にも関連付けられている。
【００８８】
〈ウォルトマンニンアナログ〉
ウォルトマンニンは、真菌株、ペニシリウムウォルトマンニン、タラロミセスウォルトマンニン、ペニシリウムフニクロスム、および、関連する微生物の培養ブロスから分離された天然由来の化合物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特異的なリジン：ｐ１１０γアイソフォームのｐ１１０αアイソフォームまたはＬｙｓ８８３の触媒部位のＡＴＰ結合ポケットのＬｙｓ８０２との共有結合性互作用によってＰＩ−３Ｋを不可逆的に阻害する。例えば、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、および、ｐ１１０γなどの、ＰＩ−３Ｋのほとんどのアイソフォームは、ウォルトマンニンによって等しく阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学的に不安定な分子である。中性のｐＨで、３７℃または０℃のいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環の加水分解の開放（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｏｐｅｎｉｎｇ）による分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心となることが示されている。ＰＩ−３Ｋの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置Ｃ（２０）でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。ウォルトマンニンの分解は、ＰＩ−３Ｋｓに対するその阻害活性に干渉する。ウォルトマンニンは、ＰＩ−３Ｋのナノモルインヒビターであるが、肝臓に対するその不安定性および毒性は、結果として、動物モデルで可変の活動をもたらす。ウォルトマンニンアナログは、ベースウォルトマンニン化合物の毒性および安定性を改善すると考えられ、記載されている。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、式ＩＡまたはＩＢの化合物を含み、
【００９０】
【化１３】
2013527248.tif 000015
【００９１】
−−−は、随意の結合であり、
ｎは、１−６であり、
Ｙは、ヘテロ原子であり、
Ｒ１およびＲ２は、不飽和アルキル、非線形アルキル、環状アルキル、および、置換されたアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、または、Ｃ１−Ｃ６置換または非置換アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｓ＝Ｏ）Ｒ５、（ＳＯ２）Ｒ５、（ＰＯ３）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を含み：
【００９３】
【化１４】
2013527248.tif 000016
【００９４】
ここで、Ｙは、ヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和アルキル、非線形アルキル、環状アルキル、および、置換されたアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｙと一緒にヘテロ環を形成する。
【００９５】
式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物の特定の実施形態において、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｙと一緒にヘテロ環を形成する。
【００９６】
さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル  エステル（ＰＫ−８６６）である。
【００９７】
【化１５】
2013527248.tif 000017
【００９８】
またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸６−ヒドロキシ−１α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−４−ピロリジン−１−メチレン−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル（ＰＸ−８６７）である。
【００９９】
【化１６】
2013527248.tif 000018
【０１００】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、限定されないが、ＰＸ−８６８、ＰＸ−８７０、ＰＸ−８７１、ＰＸ−８８０、ＰＸ−８８１、ＰＸ−８８２、ＰＸ−８８９、ＰＸ−８９０、ＤＪＭ２−１７０、ＤＪＭ２−１７１、ＤＪＭ２−１７７、ＤＪＭ２１８１、および、それらの組み合わせから選択される、化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、英国特許第２３０２０２１号に記載される化合物を含み、該文献は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
〈ウォルトマンニンアナログのさらなる形態〉
実施形態の範囲において、ウォルトマンニンアナログは、薬学的に許容可能な塩、（水和物を含む）溶媒和物、アモルファス相、部分的に結晶性の形状および結晶性形状（すべての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された異性体および立体異性体などの、本明細書に記載される化合物のさらなる形態を含む。ウォルトマンニンアナログは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、または、アルミニウムイオンによって置換されるか、あるいは、有機塩基と連動する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）際に形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得る。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間物の塩を使用して調製され得る。
【０１０２】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸と、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルフォン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸酸性物質）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸とを含む、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸に、化合物の遊離塩基形態を反応させることによって、（薬学的に許容可能な塩のタイプである）薬学的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。
【０１０３】
あるいは、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基とを含む、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基に、化合物の遊離酸形態を反応させることによって、（薬学的に許容可能な塩のタイプである）薬学的に許容可能な塩基付加塩として調整され得る。
【０１０４】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量または非化学量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセスの間に形成されてもよい。水和物は、溶媒が水である際に形成され、あるいは、アルコラートは、溶媒がアルコールである際に形成される。ウォルトマンニンアナログの溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例ではあるが、ウォルトマンニンアナログの水和物は、限定されないが、ジオキサン、トルエン、酢酸アルキル、アニソール、テトラヒドロフラン、または、メタノールを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１０５】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学的特性、安定性、および、溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および、保管温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となる。
【０１０６】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、未酸化形態のウォルトマンニンアナログは、０乃至８０℃で、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水酸化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤によって処置することで、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは同位体で標識され、これらは、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量数または質量数とは異なる原子質量数または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除けば、本明細書で示される様々な式および構造で列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素に置き換えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素による置き換えは、例えば、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的な利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少などを与える。
【０１０８】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与後およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などの幾つかのプロセスを介して、活性なまたはより活性な種へと転換される。プロドラッグの中にはプロドラッグ上に存在する化学基を有するものもあり、該化学基は、あまり活性でなく、および／または、薬物に対して溶解性または他の特性を与える。ひとたび、化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性薬物が生じる。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物以上に医薬組成物に対する溶解度が改善されている。プロドラッグの制限のない例は、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜中の伝達を促進するエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される、ウォルトマンニンアナログであるだろう。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
【０１０９】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは代謝物である。本明細書に開示されるウォルトマンニンアナログの「代謝物」は、ウォルトマンニンアナログが代謝される時に形成される、そのウォルトマンニンアナログの誘導体である。用語「活性代謝物」は、ウォルトマンニンアナログが代謝される（生体内変換される）際に形成される、ウォルトマンニンアナログの生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられるプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、ウォルトマンニンアナログに対して特定の構造的な変化をもたらしてもよい。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基に対する活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する（例えば、共役結合反応）。代謝についてのさらに詳しい情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）で入手可能である。１つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析、または、インビトロでの肝細胞を含む化合物のインキュベーションと結果的に生じた化合物の分析のいずれかによって確認される。
【０１１０】
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、限定されないが、初回通過代謝に由来する代謝物を含む。幾つかの実施形態において、代謝物は、ウォルトマンニンアナログの１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体である。幾つかの実施形態において、代謝物は、ＰＸ−８６６の誘導体である。他の実施形態において、代謝物は、ＰＸ−８６７の誘導体である。
【０１１１】
幾つかの例において、ＰＸ−８６６の代謝物は、以下の構造式を有する。
【０１１２】
【化１７】
2013527248.tif 000019
【０１１３】
他の例において、ＰＸ−８６７の代謝物は、以下の構造式を有する。
【０１１４】
【化１８】
2013527248.tif 000020
【０１１５】
さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログの１１，１７−ヒドロキシ（１１，１７−ＯＨ）誘導体である。
【０１１６】
幾つかの例において、ＰＸ−８６６の代謝物は、以下の構造式を有する。
【０１１７】
【化１９】
2013527248.tif 000021
【０１１８】
他の例において、ＰＸ−８６７の代謝物は、以下の構造式を有する。
【０１１９】
【化２０】
2013527248.tif 000022
【０１２０】
ＰＸ−８６６は、ｐ１１０触媒サブユニットのＡＴＰ結合部位に共有結合する、クラスＩのＰ１−３Ｋのパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）インヒビターである。本明細書には、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６誘導体に対するＰＸ−８６６の急速な代謝を示す研究が記載されている。１７−ヒドロキシＰＸ−８６６代謝物は、ｐ１１０αおよびｐ１１０βのアイソフォームに対する細胞増殖アッセイにおいて、効力が２乃至５倍増加する。例えば、細胞ベースのアッセイにおいて、１７−ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物（ＰＸ−８６６）に対して、ｐ１１０α  ＩＣ５０  １４ｎＭ  ｖｓ  ３９ｎＭであり、１７−ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物（ＰＸ−８６６）に対して、ｐ１１０β  ＩＣ５０  ５７ｎＭ  ｖｓ  ８８ｎＭである。
【０１２１】
表１は、インビトロのキナーゼアッセイにおける１７−ヒドロキシＰＸ−８６６代謝物の効力を示す：
【０１２２】
【表１】
2013527248.tif 000023
【０１２３】
〈ウォルトマンニンアナログの合成〉
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、当業者に周知の標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせた当業者に周知の方法を使用して、合成されてもよい。加えて、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の慣習および知識によって変えられてもよい。
【０１２４】
本明細書に記載のウォルトマンニンアナログの合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給源から得られ得るか、あるいは、出発物質は合成され得る。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログと、異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈによる、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  ＣａｒｅｙとＳｕｎｄｂｅｒｇによる、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）、および、ＧｒｅｅｎとＷｕｔｓによる、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されたように、当業者に知られている技術と材料を用いて合成され得る（これらの文献はすべて、そのまま引用することによって組み込まれる）。本明細書に開示されるようなウォルトマンニンアナログの調製のための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応に由来し、該反応は、適切な試薬および条件を使用することによって変更されてもよく、それらは、本明細書に提供される式において見られる様々な部分を導入するために、当業者によって理解されるであろう。
【０１２５】
本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログについての追加の合成方法およびスキームは、例えば、米国特許第５，４８０，９０６号、米国特許第７，３３５，６７９号、および、米国特許出願第２００７／０１９１４６６号で見られ、その各々はウォルトマンニンアナログの合成に関する引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
〈方法〉
いくつからの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、あるいは、任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ）を、必要としている個体に投与する工程を含む、癌の処置方法が本明細書で与えられる。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、本明細書に記載されるように、連続的な投与計画で、必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、本明細書に記載されるように、断続的な投与計画で、必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を、必要としている個体に投与する工程を含む、癌の処置法が本明細書で与えられる。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、または、式ＩＩＢの化合物）は、不可逆性のＰＩ−３キナーゼインヒビターである。
【０１２７】
そのような実施形態のいくつかで、ＰＩ−３キナーゼの共有結合修飾体（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）であるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を用いることにより、最近承認された化学療法薬に関連する副作用を回避しつつ、本明細書に記載されている連続的な投与計画で少量の化学療法薬（例えば、ＰＸ−８６６および／またはその代謝物）を長期間投与することが可能となる。そのような実施形態のいくつかでは、ＰＩ−３キナーゼの共有結合修飾体であるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を連続的な投与計画で少量用いることにより、最近承認された化学療法薬を長期間投与すると生じるＡＬＴ／ＡＳＴの上昇および／またはタンパク尿などの副作用を減らすか、または、改善することが可能となる。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、ＰＩ−３キナーゼの共有結合修飾体であるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を用いることにより、最近認可された化学療法薬に関連する副作用を回避しつつ、断続的な投与計画で少量の化学療法薬（例えば、ＰＸ−８６６および／またはその代謝物）用いることが可能となる。
【０１２９】
１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−８時間以内に約２５０ｐｇ／ｍＬから約５０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−８時間以内に約５００ｐｇ／ｍＬから約４０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−３時間以内に約５００ｐｇ／ｍＬから約２５００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−３時間以内に約６００ｐｇ／ｍＬから約２０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−３時間以内に約７５０ｐｇ／ｍＬから約１９００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。１つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後１−３時間以内に約７５０ｐｇ／ｍＬから約１７５０ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間のウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３０】
１つの実施形態において、長期的な、および／または、慢性的な、および／または、連続的な投与に関連する副作用を減らすまたは改善するのに十分な投与量と投与頻度で、必要としている固体に、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６ＰＸ−８６７の化合物）を投与する工程を含む、癌の処置方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約０．０１ｍｇから約２００ｍｇまでの量で被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまでの量で被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約０．１ｍｇから約２５ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約０．５ｍｇから約１６ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約１ｍｇから約１４ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約２ｍｇから約１２ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約２ｍｇから約１０ｍｇまでの量で、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約２ｍｇから約８ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約２ｍｇから約６ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６、または、ＰＸ−８６７の化合物）は、１日当たり約２ｍｇから約４ｍｇまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３１】
上記の実施形態のうちのいくつかでは、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６６の化合物）は、断続的な投与により被験体に投与される。上記の他のいくつかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６６の化合物）は、連続的な投与により被験体に投与される。
【０１３２】
本明細書で提供された１つの実施形態では、約２５０  ｐｇ／ｍＬと約５０００  ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の結晶Ｃｍａｘを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された１つの実施形態では約５００  ｐｇ／ｍＬと約４０００  ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の結晶Ｃｍａｘを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された１つの実施形態で約６００  ｐｇ／ｍＬと約３０００  ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の結晶Ｃｍａｘを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された１つの実施形態で約７５０  ｐｇ／ｍＬと約２０００ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の結晶Ｃｍａｘを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３３】
本明細書で提供された１つの実施形態で約７５０  ｐｇ／ｍＬと約２０００ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の 約５００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと 約１２，０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣが得られるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された１つの実施形態で約１０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約１０，０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の約５００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと 約１２，０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣが得られるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された１つの実施形態で約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／またはその代謝産物（例えば１７−ヒドロキシＰＸ−８６６および１７−ヒドロキシＰＸ−８６７）の約５００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと 約１２，０００  ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣが得られるようウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３４】
本明細書で提供される１つの実施形態はウォルトマンニンアナログ（例えば、化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、タンパク尿症の発病率および／または高められたＡＬＴ／ＡＳＴを減少させるおよび／または緩和するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与されることを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３５】
本明細書で提供される１つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６ＰＸ−８６７の化合物）を、タンパク尿症の安定した疾患進行および／またはられたＡＬＴ／ＡＳＴを減少させるおよび／またはするのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与する。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３６】
本明細書で提供される１つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６ＰＸ−８６７の化合物）を、病気が寛解するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与する。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。
幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３７】
本明細書で提供される１つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば、化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６ＰＸ−８６７の化合物）を、少量で連続的に、それを必要とする個体に投与する。本明細書で使用されているように、連続的な薬注に適している「低薬量」または「よりより低い投与量」は、断続的に投与した場合の最大耐量（ＭＴＤ）の約１０％と約８５％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。いくつかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約１５％と約８５％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約２５％と約８５％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約３５％と約８５％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約５０％と約７５％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約１０％と約６０％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している「低薬量」は、断続的に投与した場合のＭＴＤの約１５％と約５０％の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６および／またはその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１３８】
〈膠芽腫の処置〉
さらに本明細書では、特定の実施形態において、治療薬とウォルトマンニンアナログによって被験体における膠芽腫を処置するための方法を提供する。また、本明細書で提供されるのは、膠芽腫により被験体を処置することに使用されるウォルトマンニンアナログを含む化合物、医薬組成物および薬剤である。
【０１３９】
いくつかの態様で、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体において転移性および／または再発性の形態を含む膠芽腫の様々な症状を処置する。転移性膠芽腫は、脳の他の部分へ、または離れた組織および器官へと身体の全体にわたって膠芽腫が広がる段階である。一般に、再発性と指定された膠芽腫は、膠芽腫が、通常はしばらく後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発したものと定義される。再発は、局所的、すなわち元の位置と同じ位置に現われるか、または遠位、すなわち脳の異なる部分に現われるかのどちらでもあり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の転移性膠芽腫を処置するために使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の再発性膠芽腫を処置するために使用される。特定の例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによって処置可能な膠芽腫は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除くことができない。
【０１４０】
いくつかの態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の膠芽腫の変異型または亜型を処置する。膠芽腫の変異型または亜型は限定されないが、一次膠芽腫、二次膠芽腫、神経膠肉腫、多病巣性ＧＢＭおよび神経膠腫症を含む。
【０１４１】
他の態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の膠芽腫を招く腫瘍前駆体の段階で処置する。腫瘍前駆体の段階は、世界保健機構（ＷＨＯ)の星状細胞腫評価制度に記載されていたものを含む。ＷＨＯのグレード１は、毛様細胞性星状細胞腫など低悪性度の星状細胞腫を含む；グレード２は原繊維の星状細胞腫またはｄｉｆｕｓｅ星状細胞腫を含む；またグレード３は未分化星状細胞腫を含む。グレード４は壊死性の組織に囲まれた未分化星状細胞腫であると一般に特徴づけられる膠芽腫である。いくつかの場合では、グレード４の中に血管が存在する。幾つかの実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは低悪性度の星状細胞腫を処置する。他の実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは原繊維またはｄｉｆｕｓｅ星状細胞腫を処置する。さらに他の実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは未分化星状細胞腫を処置する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、壊死性の組織に囲まれた未分化星細胞腫を処置する。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、第一のまたは主要な治療として投与される。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。第一の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または例えば、膠芽腫細胞を死滅させる、膠芽腫細胞中でアポトーシスを誘発する、膠芽腫細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍の免疫応答を促進する、膠芽腫細胞の進行を防ぐまたは抑制する、あるいは膠芽腫細胞患者の寿命を延ばすなど、患者の膠芽腫細胞に負の影響を与えることができる他の治療法を含む。
【０１４３】
一次及びそれに続く化学療法は、限定されないが、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチンカペシタビン、ビンクリスティン、ビンブラスティン、メタトレキセート、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、キャンプトテシン、エトポサイド）あるいは他の前述の誘導体関連の因子を含む。
【０１４４】
一次およびそれに続く放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、γ線、Ｘ線として知られるもの、および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。ＤＮＡ損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびＵＶ照射を含む。これらの因子はすべておそらく、ＤＮＡ、ＤＮＡ先駆体、ＤＮＡの複製および修復、および染色体の集合および維持へと広範囲に損傷を与える。Ｘ線の被ばく量範囲は、２０００乃至６０００の単回被ばくから、長期間にわたる（例えば、３〜４週間）５０乃至２００の日被ばくの範囲であり得る。放射性同位元素の投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。
【０１４５】
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的として破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。また抗体は、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）と接合でき、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。膠芽腫用の典型的な免疫療法はベバシズマブ（血管内皮細胞増殖因子レセプター（ＶＥＧＦ−Ｒ）をターゲットとするモノクローナル抗体）を含む。
【０１４６】
遺伝子療法は、治療用のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、または同時に投与されることを含む。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍誘発遺伝子）、細胞増殖の抑制因子（腫瘍抑制因子）、またはプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンス型を含み得る。
【０１４７】
あるタイプの外科手術は、切除可能な膠芽腫に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断または病期分類のための、治療的および病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法の効果がなくなった後、または膠芽腫が再発した後に、二次療法として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選抜される。幾つかの例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、以前にＤＮＡアルキル化剤治療が失敗した患者に施される。他の実例において、本明細書に記載されるウォルトマンニン類似は、前のテモゾロミド療法が失敗した患者に施される。
【０１４９】
〈去勢抵抗性前立腺癌〉
またいくつかの実施形態において、本明細書で提供されたのは、ウォルトマンニンアナログにより被験体の去勢抵抗性の前立腺癌を処置する方法である。
また、本明細書で提供されるのは、去勢抵抗性の前立腺癌を患う被験体を処置することに使用されるウォルトマンニンアナログを含む化合物、医薬組成物および薬剤である。
【０１５０】
いくつかの態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体において転移性および／または再発性である形態を含む去勢抵抗性の前立腺癌の様々な症状を処置する。転移の去勢抵抗性の前立腺癌は、遠位の組織および器官に対する他の身体各部に去勢抵抗性の前立腺癌が広がる病期を指す。一般に、再発性として指定された去勢抵抗性前立腺癌は、去勢抵抗性の前立腺癌が、通常はしばらくした後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発したものと定義される。再発は、局所的、すなわち、元の位置と同じ位置に現われるものであり得て、または遠位、すなわち、身体の異なる部分に現われるもののどちらかであり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の転移性の去勢抵抗性の前立腺癌を処置するために使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の再発性の去勢抵抗性前立腺癌を処置するために使用される。特定の例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによって処置可能な去勢抵抗性前立腺癌は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除かれることができない。
【０１５１】
一定の態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性前立腺癌の任意の段階またはグレードのものを処置する。去勢抵抗性前立腺癌進展度診断はＴ（腫瘍）、（Ｎ（腫れ）、Ｍ（転移）（対癌米国合同委員会２００２）を含み、それと同様に一般に用いられているローマ数字Ｉ−ＩＶの進展度診断も含む。去勢抵抗性前立腺癌の分類には、前立腺組織の罹患部と正常組織とを比較し、正常な前立腺の組織との類似点が少ないほど数字が上がっていくよう１−５の番号を明示したグリーソン分類（Ｇｌｅａｓｏｎ  Ｇｒａｄｉｎｇ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性の前立腺癌がＴはＴ１−Ｔ４であり、ＮはＮ０−Ｎ１であり、また、Ｍは前立腺癌のＴＭＮ病期のＭ０−Ｍ１であるものを処置する。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性の前立腺癌が第１期、第２期、第３期または第４期であるものを処置する。さらなる他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性前立腺癌がグリーソン分類で１，２，３，４または５であるものを処置する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次のまたは主要な治療として被験体に施される。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。一次の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または、患者における前立腺癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。前記他の方法は、例えば、前立腺癌細胞を死滅させる、前立腺癌細胞中でアポトーシスを誘発する、前立腺癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍の成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、除雄の進行を防ぐまたは阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることを含む。
【０１５３】
一次およびそれに続く化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤（例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ＭＤＶ３１００）、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックス  デガレリクス）、アンドロゲン合成インヒビター（アビラテロン、ＴＯＫ−００１）、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、カバジタキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスティン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド）または前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くは、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。
【０１５４】
一次およびそれに続く放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、γ線、Ｘ線として知られるものおよび／または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。ＤＮＡ損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびＵＶ照射を含む。これらの因子はすべておそらく、ＤＮＡ、ＤＮＡの先駆物質、ＤＮＡの複製および修復、および染色体の集合および維持への広範囲の損傷に影響を与える。Ｘ線に関する投薬範囲は、２０００乃至６０００のレントゲンの単回被ばくに対して、長時間にわたる（例えば、３〜４週間）５０乃至２００のレントゲンの日被ばくの範囲であり得る。放射性同位元素の投与範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収量に依存する。
【０１５５】
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上にあるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得て、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。免疫療法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、などを含む。
【０１５６】
遺伝子療法は、治療用ポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与されることを含む。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍誘発遺伝子）、細胞増殖のインヒビター（腫瘍抑制因子）、またはプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンス型を含み得る。
【０１５７】
あるタイプの外科手術は、切除可能な去勢抵抗性前立腺癌に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的および病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。また、手術は前立腺摘除と精巣摘除の手順を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法の効果がなくなった後、または去勢抵抗性前立腺癌が再発した後に、二次療法として施される。他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選択される。いくつかの例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、前のアンドロゲン除去療法が失敗した患者に施される。他の実例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、アンドロゲン除去療法を受ける患者に同時に投与される。さらなる実例では、前立腺癌がホルモン難治性または去勢抵抗性である場合、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは患者に投与される。
【０１５９】
他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、手術を受けた被験体に投与される。特定の例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、前立腺摘除をした被験体に投与される。他の実例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、精巣摘除をした被験体に投与される。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、上に記載されたいずれかの方法、被験体は、いくつかの実例で、処置の有効性を増加させるためにウォルトマンニンアナログを有する処置前にあらかじめふるいにかけられるあるいは選択される。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＩ−３キナーゼインヒビターで治療する前に抗癌治療をしていないことを条件にあらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は他の悪性腫瘍を有していないことを条件にあらかじめ選択される。他の悪性腫瘍は、限定されないが、他のがんからの悪性腫瘍を含む。さらなる他の実施形態では、被験体が抑制されない糖尿病を患っていないことを条件にあらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に陽性でないことを条件にあらかじめ選択される。
【０１６１】
幾つかの実施形態において被験体は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに感受性および／または有効性があることを条件にあらかじめふるいにかけられるまたは選抜され得る。被験体がウォルトマンニンアナログに対する感受性を増加させることができる特定のバイオマーカーに関して、被験体は試験され得る。例えば、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ  （ＰＴＥＮ）の突然変異およびバイオマーカーおよびＰＩ−３Ｋ触媒サブユニットの活性化突然変異などのバイオマーカーは、本明細書に記載されるウォルトマンニン類似に対する感受性を増加させ得るが、一方でＲａｓ経路の突然変異などの他の突然変異は、感受性を減少させ得る。幾つかの実施形態において、被験体は、例えば、ＰＴＥＮの変異状態、ＰＴＥＮのコピー数、ＰＩ３Ｋの遺伝子増幅、ＥＧＦＲ活性ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）の変異状態、Ｋ−ｒａｓの変異状態、および／またはＢ−ｒａｆの変異状態に基づいてあらかじめ選抜される。さらなるバイオマーカー候補は後のセクションで熟慮される。
【０１６２】
幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）および／またはその代謝物は経口で投与される。幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）および／またはその代謝物は、絶食された状態で経口で投与される。幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＩＡ、化学式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）および／またはその代謝物は、栄養を与えられている状態で経口で投与される。
【０１６３】
〈ウォルトマンニンアナログの医薬組成物〉
ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、限定されないが、当該技術分野に公知の任意の従来の形態および経路によって医薬組成物として治療上有効な量で投与され得る以下のものを含む：注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または経口の投与。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの注射可能な医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、または皮内の注射である。さらに、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。
【０１６４】
経口投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、活性化合物を、当該技術分野に周知の、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。
【０１６５】
経口使用のための医薬調製物は、錠剤またはドラジェコアを得るために、必要なら、適切な助剤を加えた後に、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１つ以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られうる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの充填剤；次のもののようなセルロース製剤：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；あるいは、その他の次のようなもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウム。必要ならば、交差結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはそのアルギン酸ナトリウムなどの塩などの、崩壊剤が加えられ得る。
【０１６６】
ドラジェコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。染料またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０１６７】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどを含むゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤の混合によって、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、粉末形態であり、硬ゼラチンカプセルへ直接充填される。
【０１６８】
口腔内または舌下の投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。
【０１６９】
注射可能な組成物は、ボーラス注射または持続注入に利用される。ウォルトマンニンアナログの注射可能な組成物は、油性または水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液またはエマルジョンとして、非経口注射または任意の他のタイプの注射に適した形状であり得て、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、および／または皮内の注射のために製剤され得る。注射による投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒または賦形剤は、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で好適な賦形剤を構成するための粉末形態であり得る。
【０１７０】
様々な実施形態において、ウォルトマンニンアナログ組成物は、眼または耳への輸送のための液体の形態である。液体の形態は、限定しない例として、原液、溶液、懸濁液、分散液、コロイド、気泡などを含み、既知の方法によって製剤され得る。
【０１７１】
ウォルトマンニンアナログは、局所投与され得て、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物に製剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。
【０１７２】
ウォルトマンニンアナログの経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し得、ポリマーまたは接着剤中で溶解および／または分散される、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の輸送のために構築され得る。またさらに、ウォルトマンニンアナログの経皮輸送は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、ウォルトマンニンアナログの制御された輸送を提供し得る。律速（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の、薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に輸送するための律速バリアを含有するリザーバー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１７３】
肺または鼻への輸送のための吸入による投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて、加圧型パックまたはネブライザーから送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に輸送される。加圧エアロゾルの場合において、投与ユニットは、正確に計量された量を輸送する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器において使用するためのゼラチンなどの、カプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末を含んで製剤され得る。
【０１７４】
ウォルトマンニンアナログは、浣腸剤、潅注液、ゲル、気泡、エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤などの、直腸または膣に使用する薬剤の組成物において製剤され得、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０１７５】
当業者は、全身的よりもむしろ局所的に、例えば、臓器への直接的な化合物の注入を介して、しばしばデポー製剤または持続放出性製剤としてウォルトマンニンアナログを投与し得る。さらに、当業者は、標的薬物輸送システム、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物を投与し得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、当該技術分野において適切なものとして、および理解されるものとして使用され得る。ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段による、従来の方法で製造され得る。
【０１７６】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態を、または薬学的に許容可能な塩の形態を含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶性形態（多形体としても知られる）に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況において、ウォルトマンニンアナログは、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、非溶媒和形態と同様に、溶媒和形態で、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒と共に存在し得る。本明細書に示されるウォルトマンニンアナログの溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体と、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などの補助剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含み得る。
【０１７７】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを含む組成物を調製する方法は、固形物、半固形物または液体を形成するために、１以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて、ウォルトマンニンアナログを製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェー剤、および坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、溶液または懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中で溶液または懸濁液に適した固形形態であり得るか、またはエマルジョンとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含み得る。
【０１７８】
ウォルトマンニンアナログの医薬組成物のさらなる形態は、併用療法のための単一の剤形として、他の活性薬剤、例えば、ドセタキセルと一体化され得る。単一の剤形は、両方の薬剤が同時に放出される場合、または限定されないが、徐放性（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出、ｐＨ放出、パルス状放出などを含む、既知の変更された放出機序を介した、各薬剤の連続した放出がある場合に放出するように製剤され得る。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は、１またはそれ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含有するパッケージ形状であってもよい。限定しない例として、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器の中に任意に包装される。代わりに、複数回用量用の再密閉できる容器は、組成物内に保存剤を含むのが一般的な場合に使用される。ほんの一例ではあるが、いくつかの実施形態において、非経口注入用の製剤は、単位剤形か、または、添加保存剤を備えた複数回用量容器に入れて提供され、この単位剤形は、アンプルを含むが、これに限定されない。
【０１８０】
本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
〈ウォルトマンニンアナログの投薬〉
１つの実施形態では、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログは、癌治療の薬物の調合に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されているあらゆる疾患や疾病を処置するための方法は、前述の被験体に治療上有効な量の、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログを少なくとも一つ含み、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能な多形体を、前記被験体の治療上有効な量を含んだ、医薬組成物の投与を含む。
【０１８２】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ）の投与量は、任意の適切な方法によって決定され得る。最大耐用投与量（ＭＴＤ）および最大反応投与量（ＭＲＤ）は、確立された動物およびヒト実験のプロトコルを介して決定することができ、本明細書に記載される例においても決定され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を決定することを含む、培養細胞または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の投与量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされ得る。高い治療指数を示すウォルトマンニンアナログが対象となる。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量で製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、その範囲内で変わり得る。最大反応投与量または最大耐用投与量はパーセントで表わされ、さらなる相対的な投与量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、既知のウォルトマンニンアナログの量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、被験体の個性（例えば、体重、性別）などの要因によって変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例周辺の特定の環境によって決定され得る。
【０１８４】
しかしながら、他の実施形態において、成人の処置に利用される投与量は、典型的には、１日当たり約０．０１ｍｇ乃至約５０００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ乃至約１５００ｍｇの範囲内である。１つの実施形態において、所望の投与量は、タイミングよく、単回投与で提供されるか、または同時に（もしくは短時間で）投与される、あるいは適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与される分割用量で提供される。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり、約０．０１ｍｇ乃至１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、約１乃至約２０、約２ｍｇ乃至約１２ｍｇの投与量で提供される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００、ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲の日用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約２ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約３ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約４ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約５ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約６ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約７ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約８ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約９ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１０ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１１ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１２ｍｇの用量で提供される。本明細書に記載される１日当たりの用量は、１日２回、１日３回、１日４回などを与えられるサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の形態で、１日当たり１回または１日当たり複数回与えられ得、ここで、サブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の数は、１日当たりの用量に等しい。
【０１８６】
さらなる実施形態において、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約０．００１乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物において示される１日当たりの投与量は、約０．０２ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲であり、限定されないが、１日最大４回までを含む分割用量でタイミングよく投与される。１つの実施形態において、１日当たりの投与量は、持続徐放性形態で投与される。１つの実施形態において、経口投与のための適切なユニット剤形は、約１乃至５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の１日の投与量または量は、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高く、これは、個々の処方計画に関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、１日のおよびユニットの投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０１８７】
他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、最大耐用投与量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態において、投与されたウォルトマンニンアナログの量が、約２５％からＭＴＤの約７５％、またはＭＴＤの約５０％まで約１０％から最大耐用投与量（ＭＴＤ）の約９０％まである。具体的な実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの量は、ＭＴＤの、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。
【０１８８】
〈ウォルトマンニンアナログの投与〉
治療薬と組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与は、本明細書に記載される投与量および組成物、または医師によって決定される且つ熟慮される他の投与量レベルおよび組成物での投与である。
【０１８９】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されるウォルトマンニンアナログは、予防的なおよび／または治療的な処置のために施される。特定の治療上の適用において、ウォルトマンニンアナログは、癌の症状を治すまたは少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、既に癌で苦しむ患者に施される。この使用に有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、実施例１に記載されるような用量漸増臨床試験などを含む方法によって随意に決定される。
【０１９０】
予防上の適用において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、特定の癌の影響を受け易い患者、またはそうでなければその危険性のある患者に施される。このような量は、「予防上有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されるとき、この使用のための有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０１９１】
患者の癌が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病を改善、あるいは、そうでなければ、制御制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの適用は、癌の完全寛解または部分寛解まで継続する。
【０１９２】
患者の疾状が改善される特定の実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの投与量は、一時的に減少するか、一定時間一時的に停止させられる（即ち休薬期間中）こともある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む、２日から１年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％といった一例を含む、１０％から１００％の間である。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログは、慢性的に投与される。例えば、幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えばそのＰＸ−８６６および／または代謝物）は連続的な投与、すなわち被験体に対して毎日投与するとして投与される。幾つかの実施形態では、要求慢性投与量は、低薬量（例えば１日当たり約０．０２ｍｇから約２０ｍｇの間の）、すなわち図１−７および実施例１において本明細書に連続的な投与量として記載されているものである。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログは、断続的に（例えば化合物が投与されないか、低減された量で投与される期間を含む休薬日）投与される。幾つかの実施形態では、化学式化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログは、次のものを含むサイクルに投与される。（ａ）  化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログの毎日の投与を含む、第１の期間；それに続く（ｂ）  化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログの毎日の投与量の減少を含む、第２の期間。幾つかの実施形態では、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログは、第２の時期に投与されない。幾つかの実施形態ではＰＩ−３キナーゼインヒビター（例えばＰＸ−８６６）の投与量と同様に第１、第２の期間も本明細書に記載されている。いくつかの例では、休薬日または用量減少期間は活性剤の薬力学の特性に適切に依存する。
【０１９５】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ（例えば、化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ）は、いくつかの実施形態において、毎日被験体に投与される。他の実施形態ではウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログ）は１日ごとに、２日ごとに、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、または７日ごとに投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ（例えば化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または本明細書に記載されている他のＰＩ−３キナーゼインヒビターおよび／またはウォルトマンニンアナログ）は、連続的な投薬（例えば２８日の化学療法サイクルで毎日の投薬）として投与される。
【０１９６】
ウォルトマンニンアナログの投与はまた、他の実施形態において、断続的な服薬スケジュールで提供される。断続的な投薬スケジュールは、数日間ウォルトマンニンアナログを投与し、一定期間の投与を控え、その後、再びウォルトマンニンアナログを投与し、また続いて投与を控えることを含む。限定しない例において、２８日間の処置周期の間、ウォルトマンニンアナログは、１日目から５日目および８日目から１２日目の間投与され得る。他の断続的な投薬スケジュールは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日のウォルトマンニンアナログの毎日投与する期間、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日の投与を控える期間、および処置周期内の前の投与と同様のまたは異なる随意の毎日の投与の期間および投与を控える期間を含むと考慮される。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１２週、少なくとも約１６週、少なくとも約２０週、少なくとも約２４週、少なくとも約２８週、少なくとも約３２週、少なくとも約３６週、少なくとも約４０週、少なくとも約４４週、少なくとも約４８週、少なくとも約５２週、少なくとも約５６週、少なくとも約６０週、少なくとも約６４週、少なくとも約６８週、少なくとも約７２週、少なくとも約９０週、少なくとも約１００週、少なくとも約１１０週、および少なくとも約１２０週、から成る群から選択される期間の間である。特定の例においては、ウォルトマンニンアナログの投与は８週以上である。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの適用は、完全寛解または部分寛解まで継続する。
【０１９８】
投与期間は処置サイクルとして定義されても良い。所定の日数あるいは週数が１処置サイクルと等しい。幾つかの実施形態では、１つの処置サイクルは、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間または約１６週間である。特定の実施形態において、１つの処置サイクルは、８週間である。ウォルトマンニンアナログ投与の処置周期は、また、限定されないが、１周期、２周期、３周期、４周期、５周期、６周期、７周期、８周期、９周期、１０周期、１１周期、１２周期、１３周期、１４周期、１５周期、１６周期、１７周期、１８周期、１９周期、２０周期、２５周期、３０周期、４０周期、またはそれ以上を含む。
【０１９９】
ウォルトマンニンアナログの投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または投与量は１周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。
【０２００】
幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ投与は、１つ以上の処置サイクルの「休薬期間」が保留されるか与えられる。例えば、ウォルトマンニンアナログは１つの処置サイクルで投与され、続いて、次の処置サイクルの間保留される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、１処置周期おき、２処置周期おき、３処置周期おき、４処置周期おき、または５処置周期おきに、被験体への投与が差し控えられる。
【０２０１】
ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの幾つかの実施形態において、経口投与は、絶食状態にある被験体に与えられる。絶食状態は、一定期間、食物を与えなかったまたは断食させた被験体に言及される。一般的な断食期間は、食物なしの、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間および少なくとも１６時間を含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも８時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも１０時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも１２時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、一晩絶食させた被験体に経口で投与される。
【０２０２】
ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの他の実施形態において、経口投与は、給餌された状態にある被験体に与えられる。給餌された状態は、食物を摂取したかまたは食事をとった被験体に言及される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、または食事の２時間に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の３０分後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。他の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の１時間後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食物とともに被験体に経口で投与される。
【０２０３】
さらに本明細書に記載されている実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の一定の時間帯に投与される。例えば、ウォルトマンニンアナログは、午前中、午後、または寝る前の特定の時間帯に投与され得る。いくつかの例において、ウォルトマンニンアナログは、午前中に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の１日の異なる時間帯に投与され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログは、最初の日の午前８：００、翌日の昼１２時、３日目の午後４時などに投与され得る。
【０２０４】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの任意の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、調節され、変更され得る。
【０２０５】
前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、１７−ヒドロキシ  ＰＸ−８６６、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。
【０２０６】
〈さらなる併用〉
本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する被験体のがん（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）の処置は、いくつかの実施形態中の他の薬剤と追加の治療および治療投薬計画を包含する。そのような追加の治療および治療投薬計画はいくつかの実施形態で別の抗癌治療を含むことができる。あるいは、他の実施形態では、追加の治療および治療投薬計画には、がんに関係する補助疾病を処置した他の薬剤あるいは治療中にウォルトマンニンアナログから受けた副作用を含む。さらなる実施形態では、補助剤または促進剤が本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとともに投与される。
【０２０７】
追加の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞あるいは腫瘍に対する免疫応答を促進する、癌細胞の進行を防ぐあるいは抑制する、あるいは癌細胞を有する被験体の寿命を延ばすことを含む。
【０２０８】
ウォルトマニンアナログとの併用に関わる化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤（例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ＭＤＶ３１００）、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックス  デガレリクス）、アンドロゲン合成インヒビター（アビラテロン、ＴＯＫ−００１）、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、カバジタキセルゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスティン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド）または前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、化学療法あるいはホルモン療法とともに投与される。特定の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログは抗アンドロゲンとともに投与される。他の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストとともに投与される。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはアンドロゲン合成抑制剤とともに投与される。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供されるウォルトマンニンアナログは、ＤＮＡアルキル化剤とともに投与される。他の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはテモゾロミドとともに投与される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載のウォルトマンニンは、トポテカンとともに投与される。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはドセタキセルとともに投与される。
【０２１１】
放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、幅広く使用されており、γ線、Ｘ線として知られるもの、および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。熟考の結果、ＤＮＡ損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびＵＶ照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、ＤＮＡ、ＤＮＡの先駆物質、ＤＮＡの複製および修復、および染色体の集合および維持への広範囲の損傷に影響を与える。Ｘ線に関する投薬範囲は、２０００乃至６０００のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる（例えば、３〜４週間）５０乃至２００のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書で記載されたウォルトマニンアナログは、放射線治療とともに投与される。
【０２１２】
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のウォルトマンニンアナログは、免疫療法とともに投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログはＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））とともに投与される。膠芽腫用の典型的な免疫療法はベバシズマブ（血管内皮細胞増殖因子レセプタ（ＶＥＧＦ−Ｒ）をターゲットとするモノクローナル抗体）を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログはベバシズマブとともに投与される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログは、セツキシマブとともに投与される。
【０２１３】
他の実施形態では、追加の抗癌治療は遺伝子療法で、治療のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与される。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍誘発遺伝子）、細胞増殖インヒビター（腫瘍抑制因子）、またはプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンス型を含み得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは遺伝子療法とともに投与される。
【０２１４】
さらなる実施形態では、あるタイプの手術と併用して、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログの投与が行なわれる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的なおよび病状緩和の外科手術を含み、ウォルトマンニンアナログ治療の前、最中、後に行われ得る。
【０２１５】
哺乳類でのラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内のセリン／トレオニン・キナーゼ、およびＰＩ３Ｋ経路の中の主な下流の構成要素として非常に保存されている。特定の研究は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路がＥＧＦＲ活性化によって誘発された反応を媒介することを実証する。従って、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているがんの治療法は、予防用のウォルトマンニンアナログと組み合わせた小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター（例えばゲフィチニブ、エルロチニブなど）の投与、進行を遅らせ、他の治療法では難治性と確立されたがんの改善および／または部分的な改善を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているがんの治療法は、小分子ｍＴｏｒインヒビターと組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与を含み、小分子ｍＴｏｒインヒビターは限定しないがラパマイシン、テムシロリムス、デフロロリムス、エベロリムス、ＢＥＺ２３５またはその他同種のものを含む。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、癌（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）に関連した補助条件を治療するためあるいはウォルトマンニンアナログからの副作用を治療するために追加の薬剤が使用される。追加薬剤は限定されないが、抗炎症薬、抗催吐薬、抗下痢薬および鎮痛剤を含む。特定の例では、追加薬剤は、ウォルトマンニンアナログ投与前に予防的にまたは前処理として投与される。他の実例では、追加薬剤は必要とされる基準で、すなわち、条件または副作用が生じた時に投与される。
【０２１７】
抗炎症薬は例えばがん（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）からウォルトマンニンアナログおよび／または条件から起因する、炎症性の条件、体液貯留または過敏性反応の発生および重症度を処置するか軽減させるために使用することができる。腫瘍周囲の浮腫の減少のため、質量効果の減少のため、より低い頭蓋内圧、かつ頭痛または傾眠状態の減少のため、抗炎症薬は、膠芽腫の患者にしばしば与えられる。抗炎症薬は、限定されないがコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アリルカルボキシル酸（サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸、ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルオロメタンスルホン酸）、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラク、クロピナク、インドメタシンおよびスリンダク）およびエノール酸（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカムおよびイソキシカム）などのＮＳＡＩＤ、またシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンなど抗ヒスタミンを含む。
【０２１８】
抗催吐薬はウォルトマンニンアナログのがん（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）に関係する吐き気または嘔吐を処置するために投与することができる。抗催吐薬は５−ＨＴ受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど）、ドーパミン拮抗薬（ハロペリドール、ドロペリドール、プロクロルペラジンなど）、Ｈ１アンタゴニスト（プロメタジン、ジフェンヒドラミン、メクリジンなど）など抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ミダゾラム）、カンナビノイドおよびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態で、ウォルトマンニンアナログは他の既知の抗催吐薬とともに（ｃｏｎｊｕｎｃａｔｉｏｎ）使用することができる。
【０２１９】
抗下痢薬はウォルトマンニンアナログの投与あるいはがん（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）に関係する下痢を処置するか予防するために投与することができる。
抗下痢薬はジサリチル酸ビスマス（ロペラミド）、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、さらに他のオピオイドを含む。
【０２２０】
鎮痛剤はウォルトマンニンアナログの投与あるいはがん（例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌）に関係する急性または慢性的疼痛に使用することができる。鎮痛剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤＳ、およびオピオイド薬物（モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、トラマドール、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロコドンなど）およびＣＯＸ−２インヒビターを含む。
【０２２１】
さらなる実施形態で；本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとともに使用する追加薬剤には、例えばコルチコステロイド、ガンマインターフェロン、血清アミロイドＰ、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルおよびその他同種のものなど免疫抑制剤を含む。他の追加の治療薬はコルヒチン、ペルフェニドンまたはその他同種のものを含む。
【０２２２】
〈処置の方法〉
本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置は様々な効果を結果として生じるかもしれない。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログによりがん（例えば膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌など）がある被験体を処置する１つの効果は、延命である。同様に、被験体に対する記載されたウォルトマンニンアナログの投与はその被験体の「生活の質」または「健康関連ＱＯＬ」に影響を与える可能性がある。その上に、一定の被験体では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する治療は、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の減少を含み、これらに限定されない評価されたバイオマーカーの調節に結果として生じる突然変異の状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ）突然変異の状態、ＥＧＦＲの突然変異の状態、Ｋ−ＲＡＳの突然変異の状態、ＡＫＴリン酸化状態、様々ながんに特異的なバイオマーカーと同様にアンドロゲン受容体のコピー数のおよび／またはＢ−ｒａｆの突然変異の状態を含む。
【０２２３】
本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとの治療効果の比較は、処置被験体と医療を受けない、標準的治療（ＳＯＣ）を受けているあるいは本明細書に記載されているものとは異なるウォルトマンニンアナログを投与されている被験体との間で行うことができる。ＳＯＣは本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置を含まない多くの代替医療を含む。例えばＳＯＣは、通常状況に依存して、自由裁量であるが、社会心理学的補助療法、鎮痛剤および栄養補給を含んでもよい。幾つかの実施形態では、治療効果の比較は、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを、異なる量で投与された被験体間でなされる。さらなる実施形態で、それぞれが本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置と併用してＳＯＣを受ける。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログによるがん（例えば膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌など）を有している被験体の治療の前に、被験体は前処理評価を受けることができる。前処理評価の限定しない例は全病歴と身体的診察を含む。身体的診察は、ＣＴスキャン、脳ＭＲＩスキャン、Ｘ線、ＰＥＴスキャンまたは骨スキャンを含み得る。前処理評価はまた神経性の診断、血液学（ＣＢＣ、差異、血小板）および生化学（血清クレアチン、ビリルビン、アミノ基転移酵素ＡＳＴおよびＡＬＴ、総タンパク、空腹時ブドウ糖など）評価を含み得る。被験体は、また処置の間に処置評価を受け得る。処置評価は被験体の生命徴候をモニタリングし、ウォルトマンニンアナログが注射によって投与されるときに注射部位を検査し、血液サンプルの分析を含み得る。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、記載されたウォルトマンニンアナログにより処置された被験体は、（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、又は（ｉ）被験体の生活の質の変化を測定することにより評価された、処置効果を有し得る。
【０２２６】
幾つかの他の実施形態において、記載されたウォルトマンニンアナログにより処置された神経膠芽腫を有する被験体は、（ａ）神経膠芽腫の大きさ、（ｂ）神経膠芽腫の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）神経膠芽腫の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の神経膠芽腫の症状の変化、（ｇ）被験体のバイオマーカーの変化、又は（ｈ）被験体の生活の質の変化を測定することにより評価される、処置効果を有し得る。処置効果は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  １９９０；８（７）：１２７７−１２８０に記載されるものを含む、任意の標準化された基準によって測定され得る。
【０２２７】
生存率は、生存者の現在の数と、記載されたウォルトマンニンアナログによる処置を始めた個体の数とを比較することにより測定され得る。他の実施形態において、生存率は、癌の特定の型に関して公表された生存率と比較することができる。また他の実施形態において、生存率は、異なるウォルトマンニンアナログにより処置される個体の生存率と比較することができる。一般に、生存率は、処置の開始後の任意の時間で測定され得る
【０２２８】
例えば、生存率は、処置の開始後６か月未満で、６か月以上１年未満で、１年以上２年未満で、２年以上５年未満で、又は５年以上で測定され得る。幾つかの実施形態において、増加した生存率は、記載されたウォルトマンニンアナログが特定の被験体に対する効果があるという証拠になるであろう。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログにより、癌を有する被験体を処置する効果は、被験体の生活の質の維持又は増加である。臨床医と規制当局は、被験体の「生活の質」（「ＱｏＬ」）が、癌臨床試験における重要なエンドポイントであることを認識する。例えば、Ｌｉｔｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＭＡ．  １９９５；  ２７３（２）：  １２９−１３５；  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃ．．  ２００５；  ２３（１２）：  ２７７２−２７８０，  Ｂｕｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆｏｃｕｓ．  １９９８；４（５）：ｅ７，  Ｂａｍｐｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．  ２０００；９３（６）：９１７−９２６  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００６；６６（２）：２３９−２４２を参照し、それらは各々、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
４つの重要な生活の質の指標は、身体的及び職業の機能、心理的な状態、社会的相互関係、及び体性感覚である。例えば、欧州癌研究治療機関（「ＥＯＲＴＣ」）及び癌治療の機能性の評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（「ＦＡＣＴ−Ｌ」）からの肺癌のアンケートと同種のアンケートは、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる治療の前と最中と後に、個体の健康に関連した生活の質を特別に評価するために使用される。
【０２３１】
様々な実施形態において、上記の評価は、被験体の肉体の健康（ＰＷＢ）、社会／家庭の健康（ＳＷＢ）、情緒面の健康（ＥＷＢ）、機能性の健康（ＦＷＢ）、及び、例えばＦＡＣＴ−Ｌ／ＥＯＲＴＣからの肺癌の症状のサブスケール（ＬＣＳ）と同種の去勢抵抗性の前立腺癌症状（Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｔｏｍ）のサブスケール（ＣＲＰＣＢＳ）を監視する、様々なサブスケールに従う評価と併用して使用され得る。どの「健康」スコアが組み合わせられるかに依存して、「ＦＡＣＴ−Ｌスコア」（サブスケールの全ての合計）又は「試験結果スコア（Ｔｒｉａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｃｏｒｅ）（ＴＯＩ）」（ＰＷＢ、ＦＷＢ及びＣＲＰＣＢＳサブスケールの合計）が得られる。ＴＯＩは、生活の質において意味のある変化の確実な指標である。Ｃｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  ，  ５５（３）：２８５−９５  （２００２）を参照。
【０２３２】
被験体は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置の前と最中と後に、それらのＦＡＣＴ−Ｌ及びＴＯＩスコアに関して評価され得る。例えば、ＴＯＩスコアは、基線（すなわち、処置前）及びその後、処置が始まった後の様々な間隔、即ち、４週、８週、１９週、３１週、又は４３週、又はそれより長い間隔で得られ得る。これらの様々な間隔は、単なる例であり、生活の質の指標は、任意の適切な時間で得られ得る。例えば、最初のＴＯＩスコアは、基線の代わりに、最初の処置の後に得られ得る。その後、様々な時点の間のスコアの変化は、生活の質の改善、悪化、又は維持に関係する傾向を測定するために計算され得る。
【０２３３】
典型的なＣＲＰＣＢＳに関して基線からの３点以上の減少が、去勢抵抗性の前立腺癌の症状において臨床的に意味のある悪化であり、３点以上の増加が、去勢抵抗性の前立腺癌の症状における臨床的に意味のある改善であることが計算された。同様に、ＴＯＩスコアに関して、７点以上の減少は、生活の質における悪化を示し、一方で７点以上の増加は、生活の質の改善を示す。類似したサブスケールは、神経膠芽腫などの他の癌のために発達することができる。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、癌（例えば神経膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌など）の症状又は生活の質における臨床的改善は、記載されたウォルトマンニンアナログが特定の被験体に対して効果があることを実証する。
【０２３５】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与は、去勢抵抗性の前立腺癌により処置された被験体の生活の質を改善又は維持するのに役立ち得る。生活の質に対する効果を測定する際に、効果の大きさは、基線、又は任意の処置点から決定され得る。幾つかの実施形態において、０．２と＜０．４９の間の効果の大きさは、小さな効果を示し、０．５と０．７９の間の効果の大きさは、中程度の効果を示し、０．８以上の効果の大きさは、上記のＴＯＩスコアに関して大きな効果を示す。これらの数は、単なる例であり、効果の大きさは特定の被験体の処置により変化し得る。
【０２３６】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与はまた、多くの癌患者において時間とともに見られる、生活の質の悪化を予防するのに役立ち得る。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与は、本質的に変わらないままである、又は生活の質を悪化又は改善するレベルに達しない、生活指数の質をもたらす。
【０２３７】
他の実施形態において、本明細書に記載される現在の治療は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる治療の前と最中と後に、固体のＴＯＩスコア又は特異的な癌サブスケールスコアを決定することにより、去勢抵抗性の前立腺癌と診断された個体における生活の質の改善又は維持、又は前記個体における癌（例えば神経膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌など）の症状の改善を包含する。
【０２３８】
他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する被験体の反応は、特定のバイオマーカーの変化によって測定され、限定されないが、ホスファターゼ及びテンシン相同体（ＰＴＥＮ）突然変異状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）突然変異状態、Ｋ−ＲＡＳの突然変異状態、ＡＫＴリン酸化状態、アンドロゲン受容体のコピー数及び／又はＢ−ｒａｆの突然変異状態における減少を含む。バイオマーカーは、コピー数、ヌクレオチド及びタンパク質濃度の他の変化、及び／又はＰＩ−３Ｋ信号伝達経路の１つに関係する他の遺伝子における突然変異状態を含む。バイオマーカーに対するウォルトマンニンアナログの効果は、いかなる時も測定することができる。例えば、ＰＴＥＮコピー数は基線値と比較することができるが、ＰＴＥＮコピー数はまた、処置点の間、又は特異的な処置点と処置の終わりの間で比較され得る。
【０２３９】
また他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する前立腺癌を有する被験体の反応は、前立腺特異性抗原（「ＰＳＡ」）濃度の変化、ＰＳＡ濃度の安定化、又はＰＳＡ倍増時間の減少によって測定される。前立腺癌を有する個体において、例えば、血液中の前立腺特異抗原（「ＰＳＡ」）レベルは、前立腺が拡大するときに増加する傾向があることが報告される。従って、伝えられるところによれば、ＰＳＡは、前立腺癌のための主要な生物学的又は腫瘍のマーカーである。より進行した疾患を有する個体において、ＰＳＡにおいて治療により誘発された衰退は、改善された生存に相互に関連付ける（Ｓｃｈｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ；  ９１（３）：２４４−５１  （１９９９））。
【０２４０】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する被験体の反応は、癌に対する免疫機能の試験を使用して測定される。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞分裂反応アッセイからの結果は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログが被験体に対して効果があるかどうかを測定するために使用されるであろう。これらのアッセイからの結果はまた、処置の最中の異なる時点の間の製剤に対する固体の反応を測定するために使用され得る。Ｔ細胞分裂反応の比較は、処置内の免疫反応を比較すると同様に、処置前と処置後の反応を比較するために始められ得る。
【０２４１】
〈キット／製品〉
本明細書に記載のウォルトマンニンアナログ処置で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなど、つまり、ウォルトマンニンアナログを含む本明細書に記載される方法で使用される、個別の要素の１つを含む容器の各々のような、１以上の容器を受けるために仕切られる運搬装置、パッケージ、あるいは容器を含むことができる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成可能である。
【０２４２】
キットは、典型的には、１以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載のウォルトマンニンアナログに関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい１以上の様々な材料（随意に濃縮形状の試薬、及び／又は装置など）を備える。そのような材料の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又は内容及び／又は使用の説明を表示するチューブラベル、及びウォルトマンニンアナログに関連する使用の説明を伴う添付文書を含む。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
【０２４３】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、例えば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。
【０２４４】
キットは、本明細書に記載される投薬又は投与方法に従って供給され、製造され得る。例えば、キットは、ウォルトマンニンアナログの１、３、５、又は１０の処置サイクルの間、容器と共に供給され得る。
【０２４５】
〈定義〉
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、通常の当業者の１人によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、本明細書に記載の実施形態の実行又は試験で使用され得るが、特定の好ましい方法、デバイス、及び材料が、現在記載される。
【０２４６】
本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途はっきりと定めていない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞、及び当業者に知られるその同等物などへの言及である。
【０２４７】
用語「約」は、値が、値を決定するために利用される装置又は方法に関する誤差の標準のレベルを含むことを示すために使用される。請求項における用語「又は」の使用は、本開示が選択肢及び「及び／又は」のみを指す定義を支持するが、選択肢のみを指すために明確に示されず、又は選択肢が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために使用される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの、これら動詞の１以上の任意の形態又は時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、１以上の工程のみを所有するということに限定されず、また、他の記載されていない工程も包含する。
【０２４８】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載された構造、事象又は状況が生じ得る又は生じないということ、及びその記載が、事象が生じる例と事象が生じない例を含むことを意味するために、得られ得る。
【０２４９】
治療効果と併用して使用された時に「投与すること」は、標的組織へ、又はその上に直接といったように、全身的又は局所的に治療効果を投与すること、又は患者に治療効果を投与し、それにより治療効果が標的とされる組織に陽性に影響を与えることを意味する。したがって、本明細書に使用されるように、用語「投与すること」は、ウォルトマンニンアナログ又はその代謝物と併用して使用される時、限定されないが、標的組織へ、又はその上にウォルトマンニンアナログ又はその代謝物を提供する工程；例えば、静脈内注射によって患者にウォルトマンニンアナログ又はその代謝物を全身的に提供し、それにより治療効果が標的組織又は細胞に到達する工程を含み得る。組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、及び経口投与、又は他の方法によって単独で、又は他の既知の技術と組み合わせることにより達成され得る。
【０２５０】
本明細書で使用されるように、用語「治療効果（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」は、患者の不要な疾病又は疾患を処置し、戦い（ｃｏｍｂａｔ）、回復し、予防し、又は改善するために利用される薬剤を意味する。幾つかの実施形態において、治療薬剤は、本明細書に記載の癌の症状の処置及び又は回復、逆転、又は安定に向けられる。
【０２５１】
本明細書で使用されるように、用語「動物」は、限定されないが、ヒト、及び野生動物、飼育動物及び家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」及び「個体」は、本明細書で記載されるような特定の疾病が生じ得る生物系（ｌｉｖｉｎｇ  ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）を含むように意図される。例は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びその遺伝子組み換え種を含む。好ましい実施形態において、患者は霊長類である。特定の実施形態において、霊長類又は被験体はヒトである。被験体の他の例は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシなどの実験動物を含む。実験動物は、障害（例えば神経膠芽腫の病状を有する遺伝子組み換えマウス）のための動物モデルとなり得る。患者は、神経膠芽腫、変異体又は病因の形態に苦しむヒトであり得る。
【０２５２】
用語「不可逆インヒビター」は、標的部分、この場合、ＰＩ−３キナーゼとの共有結合を形成するインヒビターを指す。
【０２５３】
「薬学的に許容可能な」により、担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことが意味される。
【０２５４】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特異的で効果的な結果のための検査を受け入れる。当業者は、活性成分が技術者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有するかどうか決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
【０２５５】
本明細書で使用されるように、「治療上効果的な量」、又は「効果的な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている組織、システム、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医薬反応を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を指し、それは、下記の１つ以上を含む：（１）疾患の予防；例えば、疾患、疾病又は障害にかかり得るが、疾患の病因又は総体的症状をまだ受けていない、或いはそれらを表していない個体における、疾患、疾病又は障害の予防、（２）疾患の阻害；例えば、疾患、疾病又は障害の病因又は総体的症状を受けている又は表わしている個体における、疾患、疾病又は障害の阻害（即ち、病因又は総体的症状の更なる進行を止める）、及び（３）疾患の回復；例えば、疾患、疾病又は障害の病因又は総体的症状を受けている又は表わしている個体における、疾患、疾病又は障害の回復（即ち、病因又は総体的症状の逆転）。そのため、本開示の組成物の「治療上効果的な量」又は「効果的な量」の限定しない例は、細胞の活性化、移動又は細胞増殖を阻害、遮断、又は逆転するために、又は効果的に癌を処置するために、又は癌の症状を改善するために使用され得る。
【０２５６】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、［処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、幾つかの実施形態における治療上の処置と、他の実施形態における予防的又は妨害の手段の両方を指し、その目的は、望まれない生理学的な疾病、障害又は疾患を予防又は遅くする（減少する）こと、又は有益な又は所望の臨床的な結果を得ることである。本明細書に記載の目的のために、有益な又は所望の臨床的な結果は、限定されないが、症状の軽減；疾病、障害又は疾患の範囲の減少；疾病、障害又は疾患の状態の安定（すなわち、悪化せずに）；疾病、障害又は疾患の発症の遅れ又はそれらの進行の緩徐化；疾病、障害又は疾患状態の回復；疾病、障害又は疾患の、検出可能又は検出不能の何れかであっても寛解（部分的又は総合的の何れかであっても）、又は増大又は改善を含む。処置は、過度のレベルの副作用のない、臨床的に著しい反応を誘発することを含む。処置はまた、処置を受けない場合の予期された生存と比較して生存を延長することを含む。処置の予防的な利益は、疾病の予防、疾病の進行の遅延、疾病の安定化、又は疾病の発生の可能性の減少を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、幾つかの実施形態において、予防を含む。
【０２５７】
本明細書で使用されるように、「連続投薬」は、少なくとも７日の期間の間毎日、化合物（例えば、ＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、１週間毎日の、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、２週間毎日の、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、３週間毎日の、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、４週間毎日の、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、５週間以上毎日の、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の投与を意味する。
【０２５８】
随意に、幾つかの実施形態において、連続投薬は、周期的な処置レジメンにおける休薬期間と交互に起こる。従って、一例として、いくつかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも１週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の第１のサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも１週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の１以上の更なるサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも２週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の第１のサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも２週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の１以上の更なるサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも３週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の第１のサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも３週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の１以上の更なるサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも４週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の第１のサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも４週間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の１以上の更なるサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、５週間以上毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の第１のサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設け、その後、５週間以上毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの投与量の１以上の更なるサイクルを投与し、その後２週間以内の休薬期間を設けることを意味する。
【０２５９】
連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の２つのサイクル間の休薬期間は約２週間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の２つのサイクル間の休薬期間は約１０日間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の２つのサイクル間の休薬期間は約１週間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の２つのサイクル間の休薬期間は約５日間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の２つのサイクル間の休薬期間は約３日間である。
【０２６０】
本明細書で使用されるように、「断続的な投薬」は、約２日と約５日の間の期間毎日、化合物（例えばＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又はその代謝物）の少なくとも１つの第１のサイクルを投与し、その後、約２日と約２５日の間の休薬期間が設けられ、その後、１以上のこのようなサイクルを行うことを意味する。
【０２６１】
用語「ウォルトマンニンアナログ（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ  ａｎａｌｏｇ）」又は「ウォルトマンニンのアナログ（ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）」は、ウォルトマンニンにおける１以上の原子、官能基、又は部分構造が、異なる原子、基、又は部分構造に置き換えられた一方で、ウォルトマンニンの機能活性を保持又は改善する、及び／又はＰＫ特性を改善する、及び／又はウォルトマンニンの毒性を低減する、任意の化合物を指す。
【実施例】
【０２６２】
〈実施例１：進行した固形腫瘍を有する患者における、経口のＰｘ−８６６の第１相試験〉
これは、最大耐量（ＭＴＤ）、３＋３の設計での、及び２つの投薬スケジュール（断続的及び連続的）の有効性を検査するための、拡大コホートによる非盲検の投与量増大実験である。ＰＸ−８６６を経口投与量として投与した。
【０２６３】
〈研究目的〉
第１及び第２の目的を、２つの異なる投薬レジメンを使用して試験した：薬物投与の１０日目及び２８日間毎日の投与。
【０２６４】
〈第１〉
・進行した転移癌を有する患者に投与された時にＰＸ−８６６のＭＴＤを決定する。
・２８日のスケジュール上で、経口投与された時にＰＸ−８６６の安全性プロフィールを評価する。
・ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）経路及び関連する腫瘍マーカーに対するＰＸ−８６６の効果の薬理学的な測定を評価する。
・２８日のスケジュール上で、経口投与された時にＰＸ−８６６のＰＫ特性を測定する。
【０２６５】
〈第２〉
・進行した悪性腫瘍を有する患者におけるＰＸ−８６６の抗腫瘍活性を評価する。
【０２６６】
〈選択された適格基準〉
〈包含基準〉
・同意取得時に年齢が１８歳以上
・インフォームドコンセントに署名済み
・進行した固形腫瘍の組織学的に又は細胞学的に確認された診断を有し、標準的治療ができない、又はそれに不寛容であり、あるいはそのための標準的治療が存在しない
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスが０又は１
・平均寿命が少なくとも１２週
・研究薬物の第１の投与量を受ける前に少なくとも３週間（マイトマイシンＣ、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、ワクチン、又は抗体療法に関しては６週間）、以前の化学療法薬剤又は他の治験薬剤を中止し、及び以前の処置の毒性効果から回復した（有害事象の一般の毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）について基線又はグレード１にまで回復）。
・少なくとも４週間、任意の放射線療法を中止し、研究薬物の第１の投与量を受ける前に全ての放射関連の毒性から回復した（基線又はＣＴＣＡＥグレード１にまで回復）。１０以下の画分の対症的な放射を許容し、４週の間隔を必要としない（また、治療中に許容される）。
【０２６７】
【表２】
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【０２６８】
・妊娠の可能性がある女性は、研究エントリー前に、及び研究参加の期間の間、適切な避妊法（ホルモン法又はバリア法；禁欲）を使用することに合意する。
【０２６９】
〈除外基準〉
・任意の感染症にかかっている
・既知の糖尿病又は空腹時血糖が１６０ｍｇ／ｄＬより大きい
・既知のＨＩＶ
・調査者の意見によれば、毒性の過度又は承諾しがたいリスク下に患者を置く、任意の重大な付随全身性障害（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）
・ＰＸ−８６６の第１の投与の前の４週間以内に手術を受ける
・インフォームドコンセントを提供できない、著しい中枢神経系（ＣＮＳ）障害又は精神障害を有する患者
・適切な治療を受けていない、既知の又は疑わしい脳転移
・発作、非治癒性の創傷、又は動脈血栓症の履歴のある患者
・薬による制御を必要とする、不安定な心房性又は心室性不整脈を有する患者
・授乳している又は妊娠している患者
・胃全切除、腸管部分閉塞、又は研究薬の吸収に干渉する任意の胃腸の疾病を有する患者
・プロトコルを順守する患者の安全性を危うくし得る任意の疾病
【０２７０】
図２は、２０１０年５月６日のスナップ写真から、患者の特徴の衰退を記載する。
【０２７１】
〈断続的な投薬による安全レベル〉
断続的なスケジュール：１０の投与量レベルを試験した（０．５−１６ｍｇ）。開始投与量のレベルは０．５ｍｇであった。投与量は以下の通り増加した：２ｍｇまで１００％の増大、４．５ｍｇまで５０％の増大、及びＭＴＤが確認されるまでおよそ３０％の増大。多くとも１／６の患者がＤＬＴを受ける最も高い投与量のレベルを、ＭＴＤと宣告した。結果として生じる投与量のレベルは：０．５、１、２、３、４．５、６、８、１０、１２及び１６ｍｇであった。
【０２７２】
図１は、断続的な投薬のための投薬スケジュールを示し、ＰＸ−８６６を、２８日間のサイクルのうちの、１−５日目及び８−１２日目に患者に与える。
【０２７３】
１日当たり１６ｍｇの投与量で、用量制限毒性（ＤＬＴ）を、１６ｍｇで処置される２／５の患者で観察した。グレード３  下痢（ｎ＝１）；グレード３  ＡＳＴ（ｎ＝１）を観察した。
【０２７４】
最も一般的な有害事象（ＡＥ）は、下痢、吐き気、嘔吐及び便秘を含んだ。図３は、断続的な投薬による有害事象を記載する。関連するグレード３事象は、嘔吐（ｎ＝３）、下痢（ｎ＝３）、肝酵素上昇（ｎ＝２）、脱水（ｎ＝１）、及び悪化した高血圧（ｎ＝１）を含んだ。
【０２７５】
毒性の著しい増加は、断続的な投薬スケジュールにより、２より多くのサイクルを受ける患者において観察されなかった。
【０２７６】
断続的な投薬に関する最大耐量（ＭＴＤ）を、１日当たり１２ｍｇとして決定した。
【０２７７】
〈連続的な投薬による安全レベル〉
連続的な投薬スケジュール：開始投与量は、断続的な投薬（８ｍｇ）のＭＴＤより下の２つの投与量レベルであり、その後の投与量レベルは、用量コホート調査委員会（ｔｈｅ  ｄｏｓｅ  ｃｏｈｏｒｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の推奨に依存した、断続的な投薬のＭＴＤより下の、１又は２の投与量レベル（１０ｍｇ又は８ｍｇ）であった。図１は、連続的な投薬のための投薬スケジュールを示す。
【０２７８】
１日当たり１０ｍｇの投与量で、ＤＬＴを、１０ｍｇで処置される２／３の患者において観察した。グレード３  下痢（ｎ＝２）を観察した。
【０２７９】
最も一般的な有害事象（ＡＥ）は、下痢、吐き気、嘔吐、頭痛及び疲労を含む。ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇を、連続的な投薬により観察した。関連するグレード３事象は、嘔吐（ｎ＝３）、下痢（ｎ＝３）、肝酵素上昇（ｎ＝２）、脱水（ｎ＝１）、悪化した高血圧（ｎ＝１）を含む。図４は、連続的な投薬による有害事象を記載する。
【０２８０】
毒性の著しい増加は、断続的な投薬スケジュールにより、２より多くののサイクルを受ける患者において観察されなかった。
【０２８１】
連続的な投薬に関する最大耐量（ＭＴＤ）を、１日当たり８ｍｇとして決定した。
【０２８２】
〈研究反応〉
患者の反応を、固形腫瘍における反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＲＥＣＩＳＴ）に従って評価した。簡潔に、最大５つまでの病巣の全ての測定可能な病巣、全ての関係する器官の代表を、標的病巣であると同定し、記録し、基線にて測定した。標的病巣を、（映像技術又は臨床的のいずれかによる）正確な繰り返された測定のため、それらの大きさ（最長の直径を有する病巣）及びそれらの適合性に基づいて選択した。全ての標的病巣に関する最長の直径（ＬＤ）の合計を計算し、基線の合計ＬＤとして報告した。基線の合計ＬＤを、目標の腫瘍を特徴づけるための参照として使用した。他の全ての病巣（あるいは疾患の部位）を、非標的病巣であると同定し、また基線にて記録した。これらの病巣の測定を必要としないが、各々の存在又は欠如を、経過観察の全体にわたって注目した。
【０２８３】
完全寛解（ＣＲ）は、全ての標的病巣の消失を示した。部分寛解（ＰＲ）は、標的病巣のＬＤの合計の少なくとも３０％の減少を示し、参照として基線の合計ＬＤを得る。進行性の疾患（ＰＤ）は、標的病巣のＬＤの合計の少なくとも２０％の増加として定義され、参照として処置が始められてから最小の合計ＬＤを得て、又は１以上の新しい病巣及び安定性の疾患（ＳＤ）の出現は、ＰＲの資格を得るのに十分な減少も、ＰＤの資格を得るのに十分な増加もないことを示し、参照として処置が始められてから最小の合計ＬＤを得た。
【０２８４】
図５は、断続的及び連続的な投薬研究に対する反応を記載する。疾患の安定性を、連続的な投薬を受ける患者の７１％で観察した。疾患の安定性を、断続的な投薬を受ける患者の１６％で観察した。
【０２８５】
他の薬物により以前に処置されたが、後に疾患進行を有していた患者は、ＰＸ−８６６による処置から効果を得た。ＰＸ−８６６処置は、以前の処置された患者における疾患を安定させた。図６は、以前に処置された安定性の疾患を有する、評価可能な患者を記載する。他の薬物による以前の処置の数は、転移性疾患に関する４つの以前の全身治療レジメンの中央値により、これらの患者に関して１乃至７の範囲に及んだ。
【０２８６】
〈臨床的な薬物動態学〉
薬物動態研究は、ＰＸ−８６６の１７−ＯＨ代謝物への急速な転換の証拠を明らかにした。まれな例外を除いて、親ＰＸ−８６６は検出限界未満だった。１７−ＯＨ代謝物の生成は、０．６７−１．０７時間の範囲に及ぶＴｍａｘにより、急速であった。図７は、断続的な投薬に関する８及び１２ｍｇのコホートにおいて、ヒトにおけるＰＸ−８６６投与の薬物動態学を描く。１２ｍｇのコホートの分析は、１７−ＯＨ代謝物の薬物動態学が薬物蓄積の証拠を示さないことを明らかにした。
【０２８７】
８ｍｇの連続的な投薬にて投与された患者からのデータの分析は、１１４０ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、４２２０ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−２４）及び３．６２時間の半減期を示した。
【０２８８】
１７−ＯＨ代謝物のＣｍａｘが、ＰＸ−８６６の効果的な用量（２ｍｇ／ｋｇ）で処置されるマウスにおいて観察されたピークレベルに等しい又は該レベルを上回ったことに特に注意すべきである。加えて、ヒトにおける１７−ＯＨ代謝物に関するＡＵＣは、ヒトにおける平均滞留時間の増加により、マウスにおけるＡＵＣを上回った。
【０２８９】
〈臨床的な薬力学〉
第Ｉ相単一薬剤研究（ｔｈｅ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｇｅｎｔ  ｓｔｕｄｙ）において処置される患者におけるＰＸ−８６６の薬力学的効果を、ＦＡＣＳに基づいたアッセイによってエキソビボで刺激される、分離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して評価した。ＰＸ−８６６処置は、下流キナーゼのｐ−ｍＴＯＲ及びｐ−Ｓ６の変化によって評価されるように、ＰＩ−３Ｋ経路の阻害に関連した。研究は、処置後３日まで続く経路阻害に関する証拠を提供した。
【０２９０】
ＰＸ−８６６の第Ｉ相研究中の患者からの追加の薬力学的なデータは、ＰＸ−８６６の８ｍｇ投与量レベルで処置される４の患者のうちの３が、薬物の単一の経口量の４時間後に、ｐ−ＡＫＴ／Ｔ−ＡＫＴの６０％以上を減少していたことを示す。
【０２９１】
〈実施例２：皮下及び頭蓋内神経膠芽腫異種移植片動物モデルにおけるＰＸ−８６６の効果〉
平均腫瘍容積、皮下のＵ８７動物モデルにおける成長及び頭蓋内のＵ８７動物モデルにおける生存の効果を評価するために、ＰＸ−８６６を、神経膠芽腫異種移植片動物モデルにおいて検査する。Ｕ８７神経膠芽腫異種移植片を、以前にＰｈｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３  ６３：  ２４６２−６９に記載されていた手順と同様に、ヌードマウスの皮下（ｓ．ｃ．）又は頭蓋内（ｉ．ｃ．）に移植する。簡潔に、皮下のＵ８７腫瘍モデルにおいて、約３−５ｘ１０６のＵ８７細胞を、生後４週間のヌードマウスの側腹部に皮下注射する。マウスを、キャリパーによって腫瘍成長とその大きさについて検査する。頭蓋内のＵ８７腫瘍モデルについて、ヌードマウスの尾状核へのＵ８７細胞の注入を、小動物の定位的なフレーム又はガイドスクリューシステムを使用して実行した。ｓ．ｃ．及びｉ．ｃ．のＵ８７動物モデルは、８乃至１２ｍｇ／ｋｇのＩＶと２乃至４ｍｇ／ｋｇの間のＰＸ−８６６の投与量、又はビヒクル単独のいずれかを受ける。
【０２９２】
〈実施例３：最初の再発又は進行の時間での多形性神経膠芽腫を有する患者におけるＰＸ−８６６の第２相研究〉
【０２９３】
〈研究目的〉
１．  目的の反応及び初期の進行速度によって評価されるように、最初の再発又は進行の時間にて、神経膠芽腫を有する患者において毎日経口で与えられるＰＸ−８６６の効果を決定する。
【０２９４】
２．  最初の再発／進行にて、神経膠芽腫を有する患者における毎日の経口のスケジュールで与えられるＰＸ−８６６の安全性及び耐性を決定する。
【０２９５】
３．  ＰＸ−８６６の毎日の経口投与により処置される神経膠芽腫の患者からの保存記録の（ａｒｃｈｉｖａｌ）組織における目的の反応と分子マーカーの関係性を調査する。
【０２９６】
〈主要評価項目〉
この研究の主要評価項目は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  １９９０；８（７）：１２７７−１２８０により定義されるように、目的の反応及び進行である。反応を、ＣＴスキャン又はＭＲＩ上での、脳腫瘍を増強する二次元の測定の産物の変化の評価によって評価する。産物の５０％の減少を部分寛解と考える。進行は産物の２５％の増加である。
【０２９７】
〈研究対象集団〉
適格患者は、以下の包含基準全てを満たす、標準的治療により治療できない主な処置の後又はその間の再発性又は進行性の疾患を伴う、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）が組織学的に確認されたと診断された者である：
【０２９８】
〈包含基準〉
・同意取得時に年齢が１８歳以上
・インフォームドコンセントに署名済み
・自己の組織を、組織が組み込まれた固定パラフィンを用いた翻訳の研究に利用可能である
・１ｃｍｘ１ｃｍの最小の寸法（すなわち、両方の寸法は１．０ｃｍより大きくなければならない）を有する少なくとも１つの病巣を有する、ＣＴ又はＭＲＩ上で二次元的に測定可能な増強する病巣
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスが０、１又は２
・以前の治療：
ｏ  化学療法：主要な治療の一部として、以前のアジュバント化学療法及び／又は同時化学照射を受けたが、再発性／進行性のＧＢＭのための治療を受けなければならなかった（すなわち、ＰＸ−８６６は再発／進行のための最初の処置でなければならない）。化学療法の最後の投与量から最低２８日が、記録前に経過したに違いない。
ｏ  標的治療：ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）インヒビターにより以前に治療されていない。他の標的薬剤は、最先端処置の一部として与えられた場合に、許容可能である。抗脈管原性の治療の最後の日から最低５６日（８週）が経過し、及び他の標的薬剤に関しては最低２８日目が経過したに違いない。
ｏ  放射線：放射の最後の画分の日から記録の日付まで、少なくとも２８日が経過した場合、患者は、以前に放射線療法をしていたかもしれない。
ｏ  以前の手術：創傷治癒が生じ、少なくとも１４日が記録前に経過した場合、以前の手術が許容される。
【０２９９】
【表３】
2013527248.tif 000025
【０３００】
・女性は、研究中、及び治療を中止した後３０日の間、閉経期後であり、外科的に無菌であり、あるいは避妊の信頼できる様式を使用しなければならない。妊娠の可能性のある女性は、記録前の７日以内に妊娠試験を受け、陰性と証明されなければならず、授乳していてはならない。
【０３０１】
〈除外基準〉
・他の活動性悪性腫瘍（すなわち、撮像、臨床検査又はマーカーによって文書化されたもの）を有する患者は、排除されることになっている
・既知の陽性のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
・抑制されない糖尿病
・研究エントリー時、患者は、ステロイドの安定した投与量（すなわち、記録前の２週間、投与量の変化はない）を受けるべきである。患者は、最近ステロイドを開始し、あるいは、そのステロイドの投与量はごく最近に増加し、ステロイド投与量の増大又は開始の時間から少なくとも２週間が過ぎるまで、プロトコル処置が開始されるべきでない。
・経口の薬の承認又は吸収を排除する、上部胃腸又は他の疾病を有する患者は、適格ではない。
・プロトコルに従って管理されることを許可しない、活動性の又は抑制されない感染、又は重大な病気又は病状を有する患者
・試験薬又はそれらの成分に対して既知の過敏性を有する場合、患者は適格ではない
・ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）インヒビターによる以前の処置
【０３０２】
〈研究設計〉
〈処置前の評価〉
処置前に、患者は、（患者の記録前の７日以内に）病歴、健康診断、血液学及び生物化学、毒性／基線の症状、検尿及び妊娠試験を含む、処置前の評価を受ける。脳のＣＴ又はＭＲＩスキャン及び神経学的検査も得られる。
【０３０３】
〈処置〉
資格を設定した後に、患者を、毎日のスケジュールにてカプセル形態で経口投与される８ｍｇのＰＸ−８６６の、現在の投与量のコホートにおいて登録する。１つの報告期間＝１サイクル＝８週間。患者は、毎日（好ましくは毎日同じ時間に）およそ２５０ｍｌの水と一緒にカプセル全体を呑み込む。この研究において、ＰＸ−８６６を、空腹時（食事の１時間以上前、又は食事の２時間よりも後）の患者に水と一緒に投与させる。
【０３０４】
処置の際、評価は、血液学及び生物化学（サイクル１：４週間毎、その後２週間毎；サイクル２：２週間毎；サイクル３＋：４週間毎）、神経学的な診断（サイクル毎の終わりに）、検尿（各サイクルの１日目）、健康診断（体重、血圧、心拍度数、脈拍、ＥＣＯＧパフォーマンス；サイクル１：５週間毎に毎日；サイクル２＋：４週間毎）、腫瘍評価（８週間毎の脳のＣＴ又はＭＲＩスキャン）及び毒性評価（訪問毎に）を含む。
【０３０５】
〈処置の持続時間〉
完全な反応者のため、治療は、進行まで、又はＣＲ基準が最初に満たされた後８週間、継続する。部分的な反応者のため、治療は、進行まで、又は安定した部分寛解の文書化（すなわち、文書化された更なる腫瘍の減少が無い）の後８週間、継続する。安定した患者のため、治療は、最大４８週（６サイクル）の間継続する。この時点で反応の証拠を有していない患者に、研究者の判断で治療を中止し、他の処置を受けるように勧める。進行する（治療不成功である）患者は、進行が臨床的に及び／又はＸ線写真で文書化される時点で、研究を中止するであろう。
【０３０６】
〈反応の定義〉
一旦ＣＴ／ＭＲＩスキャンと臨床的な評価が完了すると、患者は以下の表に従って分類され、管理される：
【０３０７】
【表４】
2013527248.tif 000026
【０３０８】
〈投与量の調整〉
投与量を、血液学及び他の有害事象に関して減少する。投与量の調整を、最も大きな毒性度を示すシステムに従って行う。有害事象を、有害事象に関するＮＣＩの一般の用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＣＴＣＡＥ）の４．０版を使用して類別する。投与量の減少スケジュールを以下に提供する。
【０３０９】
【表５】
2013527248.tif 000027
【０３１０】
以下の表は、この研究のための投薬調整基準を示す：
【０３１１】
【表６−１】
2013527248.tif 000028
【０３１２】
【表６−２】
2013527248.tif 000029
【０３１３】
患者の安全の最大の利益において認められる場合、上述されたもの以外の理由による投与量の減少又は処置の中止を、臨床研究者によって行う。可能な場合は常に、これらの決定を、研究医療モニタにより最初に考察する。
【０３１４】
毒性のために維持された投与量は交換しない。毒性のために減少された投与量は再度増大しない。一般に、薬物に関連する副作用のため、処置の再開に必要な程度までの回復することなく、２週間より多くの間、処置が控えられる時、患者は、プロトコル治療を中止するべきである。
【０３１５】
〈統計的方法〉
この研究は、３０までの患者に生じる。反応と初期の進行の両方を組み込む多項式の中止規則（ｍｕｌｔｉｎｏｍｉａｌ  ｓｔｏｐｐｉｎｇ  ｒｕｌｅ）を、２段階の設計において利用する。第１段階において、１５の評価可能な患者を登録する（試験の第Ｉ相部分の推奨された投与量にて登録された患者を含む）。０の反応と１０以上の初期の進行がある場合、エントリーを止める。１以上の反応又は１０未満の初期の進行がある場合、そのアーム（ｔｈａｔ  ａｒｍ）を継続し、１５以上の患者を参加させる（第２段階）。
【０３１６】
著しいレベル及び強さ（ｐｏｗｅｒ）：上述の手順は、反応率が５％より大きく、初期の進行速度が６０％より大きいというゼロ仮説に対して、反応率が２０％より大きく、初期の進行率が３０％より大きいという代替仮設を試験する。正確な反応率が５％であり、正確な進行率が６０％である場合、上記の規則の著しいレベル（すなわち、活性でないとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性）は、０．１であり；正確な反応率が２０％で、正確な進行率が４０％である場合、上記の規則の強さ（すなわち、活性であるとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性）は、０．９３である。
【０３１７】
バイオマーカーの相関的な研究及び同定：記録文書の組織を、免疫組織化学（ＩＨＣ）及び／又はＦＩＳＨ及び／又は突然変異の分析を使用して、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異及びＰＩ−３Ｋ抑制効果の他の潜在的なマーカーのためにアッセイする。カイ２乗（明白な結果）又はロジスティク回帰分析モデル（連続的な結果）を、腫瘍反応又は初期の進行について記録文書の結果の関係性を調査するために使用するであろう。
【０３１８】
〈実施例４：インビトロでのアンドロゲン非依存性ＬｎＣａＰ細胞の細胞増殖の割合に対するＰＸ−８６６の効果〉
ＰＸ−８６６を、アンドロゲン非依存性の前立腺癌細胞系、ＬｎＣａＰ  Ｃ４−２Ｂの細胞増殖率に対する効果に関して調べる。Ｃ４−２Ｂ細胞を、１日の間、５％のＣＳＳを含むＲＰＭＩ培地においてウェルあたり３００，０００の細胞の密度で、９６−ウェルプレートにおいて播種する。翌日、細胞を、ＰＢＳビヒクル、ＰＸ−８６６、ウォルトマンニン及び以前に報告された細胞増殖インヒビター、陽性対照としてのシクロパミンにより処理する。薬物に関して、細胞を、ＩＣ５０の濃度を決定するために、７２時間、約１０−７−１０−３Ｍの範囲に及ぶ様々な濃度でさらす。ＩＣ５０を、対照の細胞と比較して、それより５０％少ない成長がある、薬物の濃度として定義する。各実験を３回繰り返して行なう。
【０３１９】
７２時間の薬物曝露の後、薬物を有する細胞媒体を取り除き、細胞増殖を、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物］アッセイによって決定する。ＭＴＴアッセイは、浅黄色のＭＴＴのテトラゾリウム環を切断するため、及び細胞膜に対して主として不浸透性である紺色のホルマザン結晶を形成するため、生細胞からのミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ酵素の能力に基づいており、従って、生細胞内でのその蓄積をもたらす。その後、色の量を、比色測定法を使用して計る。簡潔に、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ基質の２０μｌを、各々のウェルに加える。プレートをインキュベーターに戻し、１時間暗所に置く。インキュベーション期間の後、ＭＴＴ基質／培地を、各々のウェルからそっと取り除き、２００μｌのＤＭＳＯを各々のウェルに加え、ＭＴＴホルマザン結晶を溶解し、及び吸光度を５７０ｎｍの波長で分光測光法により測定する。その後、未使用の制御値を５７０ｎｍの値から引き、相対成長率を計算した。
【０３２０】
〈実施例５：去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片動物モデルに対するＰＸ−８６６の効果〉
平均腫瘍容積及び成長の効果及び前立腺特異性抗原（「ＰＳＡ」）レベルの変化を評価するために、ＰＸ−８６６を、去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片動物モデルにおいて検査する。（３×１０６  ＬｎＣａＰ  Ｃ４−２Ｂ細胞）により作られる去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片を、ハロタン麻酔の下で２７ゲージの注射針を介し、６乃至８週のオスの無胸腺性のヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，  Ｉｎｃ．）に皮下に（ｓ．ｃ．）移植した。腫瘍容積と血清のＰＳＡ測定（尾静脈から集められた血液）を、腫瘍が触知可能になった後、１週間につき１回行った。ＰＳＡレベルを、ＥＬＩＳＡ（ＣｌｉｎＰｒｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって測定し、腫瘍の大きさをキャリパーによって測定した。一旦血清のＰＳＡ値が７５−１００ｎｇ／ｍＬに達すると、マウスは、８乃至１２ｍｇ／ｋｇのＩＶの間の投与量を、又は毎日経口で２乃至４ｍｇ／ｋｇの投与量を、又はビヒクル単独を受ける。各動物のグループは、４−６のマウスの範囲で、最低４のマウスを含む。ＰＳＡ測定を、ＰＳＡ速度を計算するために使用し、容量測定を、直線回帰傾斜分析（ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｌｏｐｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）により、全てのグループの腫瘍成長率を決定するために使用する。ＰＳＡ速度を、ＰＳＡが確実に測定可能な日の数で分割された、（１００％に設定された処置前の値にまで標準化された）ＰＳＡレベルの増加として定義する。腫瘍成長率を、実験の期間で分割された、（１００％に設定された処置前の値にまで標準化された）腫瘍容積の増加として定義する。
【０３２１】
〈実施例６：去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者におけるＰＸ−８６６の第２相試験〉
【０３２２】
〈研究目的〉
１．  再発性疾患に関する以前の化学療法レジメンを受けていない、去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者に毎日経口投与される、ＰＸ−８６６の効果を測定する。
【０３２３】
２．  去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者において、毎日の経口のスケジュールで与えられるＰＸ−８６６の安全性及び耐性を決定する。
【０３２４】
３．  毎日経口でＰＸ−８６６により処置される去勢抵抗性の前立腺癌患者から記録文書の組織における、目的の反応と分子マーカーの関係性を調査する。
【０３２５】
４．  ＰＳＡ反応率、（基線で測定可能な疾患を有する患者における）目的の反応率、及び処置中の循環腫瘍細胞数の変化を含む効果の、追加の潜在的な測定を調べる。
【０３２６】
〈主要評価項目〉
この研究の主要評価項目は、≧５０％のＰＳＡ衰弱又は１２週での疾患進行の欠如により測定されるような、効果の評価である。反応及び初期の進行を利用する多項式の設計を、この研究のために利用する。
【０３２７】
〈研究対象集団〉
適格患者は、以下の包含／除外基準を満たす、前立腺の腺癌の組織診又は細胞診を有するものである：
【０３２８】
〈包含基準〉
・同意取得時に年齢が１８歳以上
・インフォームドコンセントに署名済み
・転移性疾患の放射線学の及び／又は臨床的に文書化された証拠。
・翻訳の研究に利用可能な、原発腫瘍又は転移性腫瘍からの組織が組み込まれたホルマリンで固定したパラフィンを用いること
・治癒的療法が存在せず、進行（以下に記載の２つの定義）後の去勢術のため全身治療が示される、転移性の又は局所的に再発性疾患を有する
ｏ  ＰＳＡ進行：
ｏ  アンドロゲン除去治療を受けている間、少なくとも１週間別々に測定される基線測定（ＰＳＡ−ｂ）から連続した２つの増加（ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２）を伴う、増加するＰＳＡであり、ＰＳＡ−ｂ＜ＰＳＡ−１＜ＰＳＡ−２である。ＰＳＡ−２はＰＳＡ−ｂより大きいが、ＰＳＡ−２がＰＳＡ−１より小さい場合、ＰＳＡ−３がＰＳＡ−１及びＰＳＡ−２より大きい場合の進行の証拠として、第３のＰＳＡ増加（ＰＳＡ−３）は許容可能である。進行を文書化する最後のＰＳＡ（ＰＳＡ２又は３）は、記録の７日以内に行なわれなければならない
ｏ  ＯＲ
ｏ  放射線学の進行：安定した又は増加するＰＳＡを有する新しい転移性病巣の発達
・去勢治療（アンドロゲン除去）は、内科的去勢又は外科的去勢のいずれかを含まなければならない。患者が内科的アンドロゲン除去を受けていれば、テストステロンの去勢体レベル（≦１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）が存在しなければならない。
・研究エントリーの時にＰＳＡ≧５ｎｇ／ｍＬ
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスが０、１又は２
・以前の治療：
ｏ  手術：患者は、任意の大手術から＞２週でなければならない。
ｏ  化学療法：以前の細胞毒性の化学療法は、再発性／転移性の去勢抵抗性の前立腺癌に許可されない。以前のホルモン療法が必要とされる。患者は、研究エントリー前に少なくとも４週間（ビカルタミドに関しては少なくとも６週間）、抗アンドロゲンを中止していなければならない。ＣＹＰ１７インヒビター（例えばアビラテロン、ケトコナゾール）又は新規の抗アンドロゲン（例えばＭＤＶ３１００）による前の治療が許可される。
ｏ  放射：試験に対する最後の投与量と登録の間に最低２週間が経過した場合、以前の外部ビーム放射が許可される。
【０３２９】
【表７】
2013527248.tif 000030
【０３３０】
〈除外基準〉
・以下のものを除く、他の悪性腫瘍の病歴：適切に処置された非黒色腫皮膚癌、又は３年以上の間、疾患の証拠なしで治癒的に処置される固形腫瘍
・ＨＩＶ陽性
・抑制されない糖尿病
・経口の薬剤のコンプライアンス又は吸収を排除する、上部の胃腸の又は他の条件
・活動性の又は抑制されない感染、又は患者が管理されることを許可しない重症又は病状を伴うもの
・研究薬物又はその成分に対する既知の過敏症
・ＣＮＳの転移又は未処置の脊髄圧迫の病歴
・Ｐ−Ｉ３キナーゼインヒビターによる以前の処置
・産児調節の適切な方法が使用されなければ、不妊ではない
【０３３１】
〈研究設計〉
〈処置前の評価〉
処置前に、患者は、（患者の記録前の７日以内に）病歴、健康診断、血液学及び生化学、毒性／基線の症状、検尿及びＰＳＡ測定を含む、処置前の評価を受ける。胸／骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャン、及び骨スキャンも得られる。必要なものとしての他のスキャン／Ｘ線は疾患を文書化するために得られる。
【０３３２】
〈処置〉
適格性を確立した後、患者を、毎日のスケジュールにてカプセル形態で経口投与される８ｍｇのＰＸ−８６６の現在の投与量のコホートに登録する。１つの報告期間＝１サイクル＝６週間。患者は、毎日（好ましくは毎日同じ時間に）およそ２５０ｍｌの水と一緒にカプセル全体を呑み込む。この研究において、ＰＸ−８６６を、空腹時（食事の１時間以上前又は食事の２時間よりも後）の患者に水と一緒に投与させる。
【０３３３】
処置評価にて、血液学（各サイクルの１日目）及び生化学（２サイクルの各サイクルの１日目と１５日目、その後各サイクルの１日目）、ＰＳＡ測定（４週間毎）、検尿（各サイクルの１日目）、健康診断（体重、血圧、心拍度数、脈拍、ＥＣＯＧパフォーマンス；サイクル１：毎週；サイクル２＋：２週間毎）；骨スキャン（基線及び１２週間毎）、腫瘍評価（１２週間毎の骨盤のＣＴ又はＭＲＩスキャン）及び毒性評価（訪問毎）を含む。
【０３３４】
〈処置持続時間〉
患者は腫瘍進行又は許容できない毒性まで処置を受ける。毒性又は疾患進行が無い状態で、患者は最大６つの報告期間の間、治療を継続する。
【０３３５】
〈反応の定義〉
Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２６：１１４８−１１５９，  ２００８に記載されるような目的の反応及び評価項目。反応を、ＲＥＣＩＳＴ及び／又はＰＳＡ反応に従う反応によって評価する。
【０３３６】
ＲＥＣＩＳＴ反応定義：完全寛解（ＣＲ）を、標的及び非標的の病巣及び腫瘍マーカー（ｔｕｍｏｒ  ｍａｒｋｅｔ）の正常化の消失として定義する。部分寛解（ＰＲ）は、直径の基線の合計に関して、標的病巣の測定（腫瘍病巣に関する最長の直径及びノードに関する短軸測定）の合計の少なくとも３０％の減少である。安定した疾患（ＳＤ）は、ＰＲのための資格を得るのに十分な減少も、進行性の疾患の資格を得るために十分な増加もないものとして定義される。進行性の疾患は、研究時（基線を含む）に記録された最も小さな合計の直径に関する測定された病巣の直径の合計の少なくとも２０％の増加、及び５ｍｍより多くの絶対的な増加である。
【０３３７】
ＰＳＡ反応基準：ＰＳＡ反応は、４週間以上の間維持された５０％の減少のベースラインからの、ＰＳＡ衰弱として定義される。ＰＳＡ進行は、基線／天底からの２５％の増加ＰＳＡであり、少なくとも３週間後に、第２の増加する値によって確認される。非反応は、ＰＳＡ反応基準を達成できない。
【０３３８】
一旦反応又は進行が評価されると、患者は以下の表に従って分類され、管理される：
【０３３９】
【表８】
2013527248.tif 000031
【０３４０】
〈投与量調整〉
投与量を血液及び他の有害事象のために減少する。投与量調整を、最も大きな毒性度を示すシステムに従って行う。有害事象を、有害事象に関するＮＣＩの一般の用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＣＴＣＡＥ）の４．０版を使用して類別する。用量減少スケジュールを以下に提供する。
【０３４１】
【表９】
2013527248.tif 000032
【０３４２】
以下の表は、この研究のための投薬調整基準を示す：
【０３４３】
【表１０−１】
2013527248.tif 000033
【０３４４】
【表１０−２】
2013527248.tif 000034
【０３４５】
患者の安全性の最大の利益において認められる場合、上述されたもの以外の理由による投与量の減少又は処置の妨害を、臨床研究者によって行う。可能な場合は常に、これらの決定を、研究医療モニタにより最初に考察する。
【０３４６】
毒性のために保持される投与量は交換しない。毒性のために減少された投与量は再度増大しない。一般に、処置の再開に必要な程度にまで回復しない、２週間より多くの間の薬物に関連する副作用のため、処置を保持するとき、患者はプロトコル治療を中止するべきである。
【０３４７】
〈統計的方法〉
この研究は４０までの患者に生じる。反応と初期の進行の両方を組み込む多項式の中止規則を、２段階の設計において利用する。第１段階において、１５の評価可能な患者を登録する（試験の第Ｉ相部分の推奨された投与量にて登録された患者を含む）。０の反応と１０以上の初期の進行がある場合、エントリーを止める。１以上の反応又は＜１０より多くの初期の進行がある場合、そのアームを継続し、１５以上の患者を参加させる（第２段階）。
【０３４８】
著しいレベル及び強さ：上述の手順は、反応率が５％以下であり、初期の進行率が６０％以上であるというゼロ仮説に対する、反応率が２０％以上であり、初期の進行率が３０％以下であるという代替仮設を試験する。正確な反応率が５％であり、正確な進行率が６０％である場合、上記の規則の著しいレベル（すなわち、活性でないとき、薬物が興味の対象になるという結論付ける可能性）は、０．１であり；正確な反応率が２０％で、正確な進行率が４０％である場合、上記の規則の強さ（すなわち、活性であるとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性）は、０．９３である。
【０３４９】
〈バイオマーカーの相関的な研究と同定〉
研究に登録された全ての患者は、評価のために送られる主要な診断上の腫瘍試料のパラフィンブロックからの、代表的なセクションを有するであろう。記録文書の組織を、免疫組織化学（ＩＨＣ）及び／又はＦＩＳＨ及び／又は突然変異の分析を使用して、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異及びＰＩ−３Ｋ抑制効果の他の潜在的なマーカーのためにアッセイする。アンドロゲン受容体のコピー数も検査する。カイ２乗（明白な結果）又はロジスティク回帰分析モデル（連続的な結果）を、腫瘍反応又は初期の進行により記録文書の結果の関係性を調査するために使用する。
【０３５０】
全血を、（まだ処置されている患者のため）基線（サイクル１の前、投薬の１日目）で、６週間で、及び再び１２週間で集める。循環腫瘍細胞（「ＣＴＣ」）を、ＰＴＥＮ状態に関して評価し、記録文書の組織において同じ患者からの結果と比較する。ＣＴＣ数と基線の患者の因子との関係性、ＰＳＡ変化、放射線の反応（測定可能な疾患を有する患者に関する）及び臨床的な進行を、ＣＴＣ及び／又は記録文書の組織のＰＴＥＮ状態と基線の患者の因子との関係性、ＰＳＡ変化、放射線学の反応（測定可能な疾患を有する患者に関する）及び臨床的な進行と同様に調査する。
【０３５１】
リン酸化されたＡＫＴ対ヒト血小板中の合計のＡＫＴの比率も、これらの患者におけるＰＸ−８６６の活性の１つの薬理学的な測定として使用する。
【０３５２】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置き換えがなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
2013527248.tif 000040
【図２】
2013527248.tif 000041
【図３】
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【図４】
2013527248.tif 000043
【図５】
2013527248.tif 000044
【図６】
2013527248.tif 000045
【図７】
2013527248.tif 000046
【国際調査報告】
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