(57)【要約】構造式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩（構造式（Ｉ）の変数は本明細書および特許請求の範囲に記載の通りである）を調製する方法であって、ａ）適切な還元的環化条件下で、構造式Ａで表される化合物を環化させて構造式Ｂ（Ｒ１０はＬＧ１または−Ｘ１Ｒ１であり、−ＬＧ１は適切な脱離基である）で表される化合物を生成させるステップを包含し、ｂ）任意選択で、構造式（Ｂ）のＲ１０がＬＧ１である場合、構造式（Ｂ）の−ＬＧ１を−Ｘ１Ｒ１で置き換えて構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップをさらに包含する方法。2013512860.tif 000067
2013512860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化４７】
2013512860.tif 000050
（式中、
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはＪ１の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環式であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の１つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
任意選択で、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
任意選択で、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ６で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはＪ６の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ７は、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜８脂環式基であるか、あるいは、任意選択で、Ｒ７は、Ｒ１およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成し、
Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、前記脂肪族基はＪＡの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はＪＢの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｊ１は独立に、Ｔであるか、または１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６のそれぞれは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｔは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｑ１、−Ｚ１−Ｈまたは−Ｚ２−Ｑ２であり、
各Ｚ１は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｚ２は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｑ１は独立に、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、各Ｑ１はＪＱの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＱ１−Ｑ１であり、これらはそれぞれＪＱの１つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Ｑ２は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各ＪＱは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｍは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＯＣＯＲ’’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜１０脂環式、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｍで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはＪＢの１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Ｒは独立に、−ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは各Ｒは、Ｑ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各Ｒ’は独立に、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２つのＲ’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ’’は独立に、ＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＡは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択され、
各ＪＢは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＪＡの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族からなる群から独立に選択され、
ｑは０または１である）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
ａ）適切な還元的環化条件下で、構造式（Ａ）：
【化４８】
2013512860.tif 000051
で表される化合物を環化させて構造式（Ｂ）：
【化４９】
2013512860.tif 000052
（式中、Ｒ１０は−ＬＧ１または−Ｘ１Ｒ１であり、−ＬＧ１は適切な脱離基である）
で表される化合物を生成させるステップを含み、
ｂ）任意選択で、構造式（Ｂ）のＲ１０がＬＧ１である場合、適切な条件下で−ＬＧ１を−Ｘ１（Ｒ１）で置き換えて構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項２】
Ｘ１が結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ７が−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ６が、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、または任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５がそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
適切な条件下で、構造式（Ｄ）：
【化５０】
2013512860.tif 000053
の化合物を構造式（Ｅ）：
【化５１】
2013512860.tif 000054
の化合物（ＬＧ２は適切な脱離基である）と反応させて構造式（Ａ）の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＬＧ１とＬＧ２がどちらも独立にハロゲンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＬＧ１とＬＧ２がどちらも−Ｃｌである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
各Ｚ１が独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり、
各Ｚ２が独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ任意選択で独立に置換されたＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、各Ｔが、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ７が−ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ６が、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ８が−ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ｉ）Ｒ２が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５が−ＨまたはＣ１〜３アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４とＲ５がどちらも−Ｈである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７が−Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ１が−ＮＲ７−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ｑが０である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
構造式（ＩＩ）：
【化５２】
2013512860.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはＪ１の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環式であり、Ｒ２およびＲ３でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、Ｊ２およびＪ３の１つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜１０脂環式であり、Ｒ６で表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれはＪ６の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ７は、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは、任意選択で、Ｒ７は、Ｒ１およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成し、
Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、前記脂肪族基はＪＡの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はＪＢの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｊ１は独立に、Ｔであるか、または１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６のそれぞれは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｔは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｑ１、−Ｚ１−Ｈまたは−Ｚ２−Ｑ２であり、
各Ｚ１は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｚ２は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｑ１は独立に、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、各Ｑ１は、ＪＱの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＱ１−Ｑ１であり、これらはそれぞれＪＱの１つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Ｑ２は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各ＪＱは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｍは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＯＣＯＲ’’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜１０脂環式、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｍで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Ｒは独立に、−ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは各Ｒは、Ｑ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各Ｒ’は独立に、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２つのＲ’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ’’は独立に、ＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＡは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択され、
各ＪＢは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＪＡの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族からなる群から独立に選択される）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって：
ａ）適切な還元的環化条件下で、構造式（Ａ１）：
【化５３】
2013512860.tif 000056
で表される化合物を環化させて構造式（Ｂ１）
【化５４】
2013512860.tif 000057
（式中、Ｒ１０はＬＧ１または−ＮＲ１Ｒ７であり、ＬＧ１は適切な脱離基である）
で表される化合物を生成させるステップを含み、
ｂ）任意選択で、構造式（Ｂ１）のＲ１０がＬＧ１である場合、適切な条件下で構造式（Ｂ１）の−ＬＧ１を−ＮＲ１Ｒ７で置き換えて構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ１が独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり、
各Ｚ２が独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｑ１が、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１〜６脂肪族であるか、または任意選択でＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル環を独立に形成し、前記脂肪族およびシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換され、
Ｒ６が−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜７脂環式であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれが独立に−ＨまたはＣ１〜６アルキルである、
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
構造式（Ａ１）のＲ１０が−ＬＧ１である場合、環化ステップａ）の前に、適切な条件下で、構造式（Ａ１）で表される化合物をＨＮＲ１Ｒ７と反応させることによって、構造式（Ａ１）の−ＬＧ１を−ＮＲ１Ｒ７で置き換えるステップをさらに含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＬＧ１が−Ｃｌである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法によって生成される化合物が、構造式（ＩＩＩ）：
【化５５】
2013512860.tif 000058
（式中、
フェニル環Ａは、１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、
各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２であり、
Ｑ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであるか、あるいは各Ｑ２は、Ｒと一緒になって、任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で独立に形成し、Ｑ２で表される前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Ｑ２で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、任意選択で置換された−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６がＣ５〜６シクロアルキルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ｉ）Ｒ２が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記フェニル環Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは１つまたは複数の置換基で置換される、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記フェニル環Ａが、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは１つまたは複数の置換基で置換される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式：
【化５６】
2013512860.tif 000059
【化５７】
2013512860.tif 000060
【化５８】
2013512860.tif 000061
【化５９】
2013512860.tif 000062
【化６０】
2013512860.tif 000063
のいずれか１つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式：
【化６１】
2013512860.tif 000064
【化６２】
2013512860.tif 000065
のいずれか１つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式：
【化６３】
2013512860.tif 000066
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年９月２５日に出願された米国特許出願第６１／２４５，７６９号に対する優先権を主張する。上記出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新規治療剤の探求は近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解によって著しく促進されている。集中的になされている研究の主題となっている酵素の１つの重要な部類はプロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，ＧおよびＨａｎｋｓ，Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ：１９９５年を参照されたい）。その構造および触媒機能が保持されていることから、これらのプロテインキナーゼは、共通した先祖遺伝子からもたらされていると考えられる。ほとんど全てのキナーゼは類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。配列モチーフは、これらのキナーゼファミリーのそれぞれにほぼ対応することが確認されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５年、９巻、５７６〜５９６頁；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１年、２５３巻、４０７〜４１４頁；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ  １９９２年、７０巻、４１９〜４２９頁；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ  １９９３年、７３巻、５８５〜５９６頁；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９４年、１３巻、２３５２〜２３６１頁を参照されたい）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御できる分子のオン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は最終的には様々な細胞外刺激および他の刺激に応答して誘発される。そうした刺激の例には、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−ａ）ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存、および細胞周期の制御に関係する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼすことができる。
【０００５】
多くの疾患は、上記のプロテインキナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患には、これらに限定されないが、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギーおよびぜんそく、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。そのため、医薬品化学において、治療剤として効果的なプロテインキナーゼ阻害剤を見出そうとする大いなる努力がなされている。
【０００６】
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）は、酵母からヒトの範囲の種にわたって高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼのファミリーに属する（Ｌｏｗｅｒｙ  ＤＭら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５年、２４巻；２４８〜２５９頁に概説されている）。Ｐｌｋキナーゼは、細胞周期において、有糸分裂へのエントリーおよび有糸分裂を経る進行の制御を含むいくつかの役割を有している。Ｐｌｋ１は、Ｐｌｋファミリーメンバーのうちで最も特徴付けられているものである。Ｐｌｋ１は広範に発現され、高い分裂指数を有する組織において最も豊富である。Ｐｌｋ１のタンパク質レベルは有糸分裂において上昇し頂点に達する（Ｈａｍａｎａｋａ，Ｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９５年、２７０巻、２１０８６〜２１０９１頁）。報告されているＰｌｋ１の基質は、有糸分裂へのエントリーおよびそれを経る進行を制御することが公知であるすべての分子であり、それらにはＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームが含まれる。Ｐｌｋ１は複数の癌型において上方制御され、その発現レベルは疾患の重症度と相関する（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，ＪＣら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２００１年、８巻、７２９〜７４０頁）。Ｐｌｋ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換させることができる（Ｓｍｉｔｈ，ＭＲら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９７年、２３４巻、３９７〜４０５頁）。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクションまたはＰｌｋ１のドミナントネガティブ構築物の細胞中へのトランスフェクションによるＰｌｋ１の枯渇または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存能を低下させる（Ｇｕａｎ，Ｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５年、６５巻、２６９８〜２７０４頁；Ｌｉｕ，Ｘら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００３年、１００巻、５７８９〜５７９４頁、Ｆａｎ，Ｙら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００５年、１１巻、４５９６〜４５９９頁；Ｌａｎｅ，ＨＡら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９６年、１３５巻、１７０１〜１７１３頁）。Ｐｌｋ１が枯渇した腫瘍細胞は、紡錘体チェックポイントを活性化させており、紡錘糸形成、染色体整列および分離ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存能の低下は、アポトーシス誘発の結果であると報告されている。対照的に、正常細胞は、Ｐｌｋ１の枯渇に対して生存能を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるインビボでのＰｌｋ１のノックダウンは、異種移植モデルにおいて腫瘍の成長阻害または退縮をもたらす。
【０００７】
Ｐｌｋ２は、主として細胞周期のＧ１期の間に発現し、間期細胞中の中心体に局在する。Ｐｌｋ２ノックアウトマウスは正常に成長し、繁殖性があり正常な生存率を有しているが、野生型マウスより約２０％小さい。ノックアウト動物からの細胞は、細胞周期を通して正常なマウスのそれより遅く成長する（Ｍａ，Ｓら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００３年、２３巻、６９３６〜６９４３頁）。ｓｉＲＮＡまたはキナーゼ不活性突然変異体の細胞中へのトランスフェクションによるＰｌｋ２の枯渇は中心小体複製を阻止する。Ｐｌｋ２の下方制御はまた、一部はｐ５３応答の抑制によって、腫瘍細胞をタキソールに対して感作させ、有糸分裂カタストロフを促進する（Ｂｕｒｎｓ  ＴＦら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００３年、２３巻、５５５６〜５５７１頁）。
【０００８】
Ｐｌｋ３は、細胞周期全体を通して発現し、Ｇ１から有糸分裂にかけて増加する。発現は、高度に増殖性の卵巣腫瘍および乳癌において上方調節され、より不良な予後を伴う（Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｗら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年、９０巻、８１５〜８２１頁；Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｗら、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ  ２００５年、４４６巻、４４２〜４５０頁）。有糸分裂の制御に加えて、Ｐｌｋ３は細胞周期の間のゴルジ体断片化およびＤＮＡ損傷応答に関与すると考えられる。ドミナントネガティブ発現によるＰｌｋ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後のｐ５３非依存性アポトーシスを促進し、腫瘍細胞によるコロニー形成を抑制すると報告されている（Ｌｉ，Ｚら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５年、２８０巻、１６８４３〜１６８５０頁）。
【０００９】
Ｐｌｋ４は、他のＰｌｋファミリーメンバーと違って構造的により多様である。このキナーゼの枯渇は癌細胞においてアポトーシスを引き起こす（Ｌｉ，Ｊら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００５年、７巻、３１２〜３２３頁）。Ｐｌｋ４ノックアウトマウスは、Ｅ７．５において、有糸分裂における細胞および部分的に分離した染色体を高い割合で抑止する（Ｈｕｄｓｏｎ，ＪＷら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１年、１１巻、４４１〜４４６頁）。
【００１０】
プロテインキナーゼファミリーの分子は、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与している。したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物の開発に対する大きな必要性が存在する。Ｐｌｋキナーゼが細胞分裂に必須のものであることを示す証拠は強力なものである。細胞周期の遮断は、腫瘍細胞の増殖および生存能を阻害するための臨床的に確認されているアプローチである。
【００１１】
当技術分野においていくつかのＰｌｋキナーゼ阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８を参照されたい。上記疾患の１つまたは複数を治療するためのこれらのＰｌｋキナーゼ阻害剤の潜在性を考慮すると、そうした阻害剤およびその誘導体のための新規効率的合成方法を開発することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／００６２２９２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０１６７２８９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００４０１４号明細書
【特許文献４】米国特許第６，８０６，２７２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８６１，４２２号明細書
【特許文献６】国際公開第２００９／０４０５５６号
【特許文献７】国際公開第２００９／０４２７１１号
【特許文献８】国際公開第２００６／０５８８７６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は一般に、構造式（Ｉ）で表される化合物
【００１４】
【化１】
2013512860.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩［上記式中、
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、Ｊ１の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環式であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の１つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
任意選択で、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
任意選択で、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ６で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはＪ６の１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
Ｒ７は、−Ｈであるか、または、ＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜８脂環式基であるか、あるいは任意選択で、Ｒ７はＲ１およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成し、
Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、前記脂肪族基はＪＡの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はＪＢの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｊ１は独立に、Ｔであるか、または１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６のそれぞれは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｔは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｑ１、−Ｚ１−Ｈまたは−Ｚ２−Ｑ２であり、
各Ｚ１は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｚ２は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位であり、
各Ｑ１は独立に、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、各Ｑ１はＪＱの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＱ１−Ｑ１であり、これらはそれぞれＪＱの１つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または各Ｑ２は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各ＪＱは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｍは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＯＣＯＲ’’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜１０脂環式、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｍで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはＪＢの１つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Ｒは独立に、−ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは各Ｒは、Ｑ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を任意選択で形成し、
各Ｒ’は独立に、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２つのＲ’基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つもしくは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成し、
各Ｒ’’は独立に、ＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＡは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択され、
各ＪＢは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＪＡの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族からなる群から独立に選択され、
ｑは０または１である］
を調製する方法に関する。
【００１５】
本発明の方法は、
ａ）適切な還元的環化条件下で、構造式Ａ：
【００１６】
【化２】
2013512860.tif 000004
で表される化合物を環化させて構造式Ｂ：
【００１７】
【化３】
2013512860.tif 000005
（式中、Ｒ１０はＬＧ１または−Ｘ１Ｒ１であり、ＬＧ１は適切な脱離基である）
で表される化合物を生成させるステップを含み、
ｂ）任意選択で、構造式（Ｂ）のＲ１０がＬＧ１である場合、−ＬＧ１を−Ｘ１Ｒ１で置き換えて構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップをさらに含む。
【００１８】
構造式（Ｉ）で表される化合物は、Ｐｌｋキナーゼ（例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３および／またはＰｌｋ４）などのプロテインキナーゼを阻害することができる。例えば米国特許出願公開第２００９／００６２２９２号を参照されたい。本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＰｌｋ阻害剤として有用なそうした化合物を調製するための相対的に高収率でありかつ相対的に少ないステップでの効率的な合成方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の方法は一般に、構造式（Ｉ）の化合物を調製するためにオキサジアゾール中間体を使用する。本発明の方法の特定の態様を、以下のスキームおよび後続の調製例で示す。別段の指定のない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は本明細書で説明する通りである。
【００２０】
本発明の方法は、ａ）適切な還元的環化条件下で、構造式Ａ：
【００２１】
【化４】
2013512860.tif 000006
で表される化合物を環化させて構造式Ｂ：
【００２２】
【化５】
2013512860.tif 000007
（式中、Ｒ１０はＬＧ１または−Ｘ１Ｒ１であり、ＬＧ１は適切な脱離基である）
で表される化合物を生成させるステップを用いる。構造式（Ｂ）においてＲ１０がＬＧ１である場合、上記方法は、ｂ）適切な条件下で構造式（Ｂ）の−ＬＧ１を−Ｘ１（Ｒ１）で置き換えることによって構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップを任意選択でさらに含む。
【００２３】
当技術分野、例えばＷＯ２００５／１２１１５２、ＷＯ２００５／０６８４６６およびＷＯ２００４／１０８１３８で公知である任意の適切な還元的環化条件を本発明において用いることができる。一実施形態では、その還元的環化を、酢酸中でＺｎ粉末（Ｚｎ／ＡｃＯＨ）を用いるか、または酢酸中でＦｅ粉末（Ｆｅ／ＡｃＯＨ）を用いて実施する。
【００２４】
当業界で公知の任意の適切な脱離基を、本発明においてＬＧ１に対して使用することができる。ＬＧ１の１つの適切な例は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉなどのハロゲンである。ＬＧ１の他の適切な例には、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、トシラート（Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル））、メシラート（−ＯＳＯ２（ＣＨ３））、低級アルキルスルホン、例えばメチルスルホン（−ＳＯ２Ｍｅ）等が含まれる。１つの特定の実施形態では、ＬＧ１は−Ｃｌである。
【００２５】
Ｒ１０の−Ｘ１Ｒ１部分を、構造式（Ｉ）の化合物の合成の際に、例えば還元的環化ステップａ）の前に、またはその後に任意の適切な位置に導入することができる。一実施形態では、−Ｘ１Ｒ１の導入を還元的環化ステップａ）の後に実施する。この実施形態では、構造式（Ａ）および（Ｂ）のＲ１０は−ＬＧ１である（スキーム１の化合物（１ａ）および（１ｂ）を参照されたい）。スキーム１に示すように、化合物（１ａ）に、還元的環化ステップａ）を施して化合物（１ｂ）を生成する。次いで環化ステップａ）後に、化合物（１ｂ）の−ＬＧ１脱離基を−Ｘ１Ｒ１で置き換える。
【００２６】
他の実施形態では、−Ｘ１Ｒ１の導入を、還元的環化ステップａ）の前に実施する。例えば、スキーム１に示すように、還元的環化ステップａ）の前に、化合物（１ａ）の−ＬＧ１脱離基を−Ｘ１Ｒ１で置き換えて化合物（１ｃ）を生成する。次いで化合物（１ｃ）に還元的環化ステップａ）を施して構造式（Ｉ）で表される化合物を生成する。
スキーム１
【００２７】
【化６】
2013512860.tif 000008
さらに他の実施形態では、−Ｘ１Ｒ１基を、構造式（Ａ）で表される化合物の合成の際に導入することができる。
【００２８】
−Ｘ１Ｒ１基は、Ｘ１の意味に応じて当業者に公知の様々な仕方で−ＬＧ１を置き換えることができる。例えば、Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である場合、ＨＸ１Ｒ１は、適切な塩基または酸および溶媒の存在下、適切な条件下で−ＬＧ１を置き換えることができる。適切な置換反応は当業者に公知であり、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」を含む様々な情報源において見ることができる。イオウリンカー（Ｘ１は−Ｓ−である）を、適切な酸化条件下で酸化させてＸ１が−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である化合物を生成することができる。Ｘ１が結合であり、Ｒ１が炭素原子を介してＸ１と結合している構造式（Ｉ）の化合物を、適切なクロスカップリング条件下で生成させることができる。これらのクロスカップリング反応において、出発材料の１つは、クロスカップリング基と結合したＲ１である。この出発材料を、例えばＲ１０が−ＬＧ１である構造式（Ｂ）の化合物と適切なクロスカップリング条件下で反応させて、Ｘ１が結合でありＲ１が炭素原子を介してＸ１と結合している構造式（Ｉ）の化合物を生成させることができる。
【００２９】
本明細書で用いる「クロスカップリング反応」という用語は、炭素−炭素結合が金属触媒の助けを得て形成される反応を指す。通常、炭素原子の一方は官能基（「クロスカップリング基」）と結合しているが、他方の炭素原子はハロゲンと結合している。クロスカップリング反応の例には、これらに限定されないが、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリングおよび根岸カップリングが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる「クロスカップリング基」という用語は、クロスカップリング反応において別の官能基（例えば、ハロ）と反応させて炭素−炭素（「Ｃ−Ｃ」）結合を形成することができる官能基を指す。いくつかの実施形態では、そのＣ−Ｃ結合は２つの芳香族基の間で形成される。
【００３１】
本明細書で用いる「クロスカップリング条件」という用語は、クロスカップリング反応が起きることを可能にするのに必要な化学的条件（例えば、必要な温度、反応時間の長さ、溶媒量）を指す。
【００３２】
クロスカップリング基および対応するそのクロスカップリング条件の例には、これらに限定されないが、鈴木カップリング条件でのボロン酸およびボロン酸エステル、Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件でのＳｎＢｕ３（Ｂｕ：ブチル）ならびに根岸カップリング条件でのＺｎＸ（Ｘ：ハロゲン）が含まれる。
【００３３】
これらのカップリング条件は３つともすべて通常、触媒、適切な溶媒および任意選択の塩基の使用を含む。鈴木カップリング条件はパラジウム触媒および適切な溶媒の使用を含む。適切なパラジウム触媒の例には、これらに限定されないが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（各Ｐｈはフェニルであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）が含まれる。適切な塩基には、これらに限定されないが、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３が含まれる。適切な溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエンおよびエタノールが含まれる。
【００３４】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件は、触媒（通常パラジウムであり、ニッケルであることもある）、適切な溶媒および他の任意選択の試薬の使用を含む。適切な触媒の例には、これらに限定されないが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。適切な溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。
【００３５】
根岸カップリング条件は、触媒（パラジウムまたはニッケル）および適切な溶媒の使用を含む。適切な触媒の例には、これらに限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＰｄ（Ｐｈ３）４（「ｄｂａ」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである）が含まれる。適切な溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。
【００３６】
鈴木、Ｓｔｉｌｌｅおよび根岸条件は当業者に公知であり、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」を含む様々な参考文献に、より詳細に記載されている。
【００３７】
当業者に理解されるように、クロスカップリング基はカップリング基前駆体から形成される。カップリング基前駆体は、クロスカップリング基を形成させるのに使用される試薬または試薬群である。その例には、これらに限定されないが、ボロン酸エステルを形成させるためのビス（ピナコラト）ジボラン、ボロン酸を形成させるためのトリメチルボレート、スタンナンを形成させるためのＢｕ３ＳｎＣｌ、および根岸カップリング反応でのジンケート（ｚｉｎｃａｔｅ）を形成させるためのＺｎＣｌ２が含まれる。適切なカップリング基形成条件の例には、これらに限定されないが、パラジウム媒介触媒によるボロン酸エステルの作製；ボロン酸エステルの加水分解によるボロン酸の作製；１）ハロゲン金属交換と、続く２）Ｂｕ３ＳｎＣｌを用いる金属交換の２ステッププロセスによるスタンナンの作製；および１）ハロゲン金属交換と、続く２）ＺｎＣｌ２の付加の２ステッププロセスによるジンケートの作製が含まれる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ７−である。スキーム２に示すように、化合物（１ａ）および（１ｂ）の−ＬＧ１基と−ＮＲ１Ｒ７の間の置換反応は、例えば、化合物（１ａ）および（１ｂ）をそれぞれＨＮＲ１Ｒ７と反応させてそれぞれの化合物（２ｃ）および（２ｄ）を生成させることによって実施することができる。１つの特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ７の導入を還元的環化ステップａ）の前に実施する。この実施形態では、例えばスキーム２に示すように、化合物（１ａ）をＨＮＲ１Ｒ７と反応させて化合物（２ｃ）を生成させる。次いで化合物（２ｃ）に環化ステップａ）をさらに施して、構造式（Ｉ）の化合物である化合物（２ｄ）を生成させる。
スキーム２
【００３９】
【化７】
2013512860.tif 000009
他の特定の実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ７−であり、−ＮＲ１Ｒ７導入を還元的環化ステップａ）の後に実施する。この実施形態では、例えば、化合物（１ａ）に還元的環化ステップａ）を施して化合物（１ｂ）を生成させる。次いで化合物（１ｂ）の−ＬＧ１脱離基を、化合物（１ｂ）とＨＮＲ１Ｒ７とを反応させて構造式（Ｉ）の化合物である化合物（２ｄ）を生成させることによって、−ＮＲ１Ｒ７で置き換える。
【００４０】
構造式（Ａ）の化合物（例えば、化合物（１ａ））は、当業界で公知の任意の適切な方法で調製することができる。一実施形態では、スキーム３に示すように、構造式（Ａ）の化合物を、適切な条件下で構造式（Ｄ）：
【００４１】
【化８−１】
2013512860.tif 000010
の化合物と構造式（Ｅ）：
【００４２】
【化８−２】
2013512860.tif 000011
の化合物とを反応させることによって、調製することができる。構造式（Ｅ）のＬＧ２は適切な脱離基である。
【００４３】
当業界で公知の任意の適切な条件を、構造式（Ｄ）の化合物と構造式（Ｅ）の化合物の反応のために用いることができる。スキーム３において、ステップＣ（Ｒ６が−Ｈである場合）およびＨ（Ｒ６が−Ｈ以外である）をそれぞれ、適切な有機溶媒系中で炭酸カリウムなどの塩基の助けを受けて行うことができる。この反応に適した溶媒には、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、石油エーテル、アセトンおよびこれらの混合物が含まれる。一例では、構造式（Ｄ）の化合物をＤＣＭ（ジクロロメタン）とＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の混合液中に懸濁させ、この懸濁液に炭酸カリウムなどの塩基を加える。次いで、得られた混合物に構造式（Ｅ）の化合物を加える。他の例では、構造式（Ｄ）の化合物と（Ｅ）の化合物の混合物を、アセトンなどの極性有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱する。
【００４４】
当業界で公知の任意の適切な脱離基を、本発明においてＬＧ２に対して使用することができる。ＬＧ２の適切な一例は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉなどのハロゲンである。ＬＧ１の他の適切な例には、トリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、トシラート（Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル））、メシラート（−ＯＳＯ２（ＣＨ３））、低級アルキルスルホン、例えばメチルスルホン（−ＳＯ２Ｍｅ）等が含まれる。１つの特定の実施形態では、ＬＧ２は−Ｃｌである。
スキーム３
【００４５】
【化９】
2013512860.tif 000012
構造式（Ｄ）の化合物は、当業界で、例えばＢａｒｒｅｔｔら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４巻（１０号）、２５４３〜２５４６頁で公知の任意の適切な方法で調製することができる。一実施形態では、構造式（Ｄ）の化合物は、スキーム４に示すように、化合物（４ａ）をヒドラジド（例えば、ホルモヒドラジド、アセトヒドラジド、イソブチロヒドラジド等：ステップＡ）と反応させ、次いで化合物（４ｂ）のアミン保護基「Ｐｒｏｃ」を脱保護する（ステップＢ）ことによって調製される。化合物（４ａ）および（４ｂ）のそれぞれにおける「Ｐｒｏｃ」基は適切なアミン保護基である。当業界で公知の任意の適切なアミン保護基を本発明において用いることができる。適切な例には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）等が含まれる。例えばＢａｒｒｅｔｔらの条件のような、当業界で公知の任意の適切な条件を、ヒドラジド反応および脱保護ステップに対して用いることができる。これらのステップに対する条件の例をスキーム４に示す。ここで、ＣＤＩはＮ，Ｎ１−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＴＦＡはテトラフルオロ酢酸である。
スキーム４
【００４６】
【化１０】
2013512860.tif 000013
Ｒ６が−Ｈ以外である構造式（Ｄ）の化合物は、化合物（４ｃ）を、水素でないＲ６基の供給源として当業界で公知の適切な試薬（例えば、Ｒ６Ｂｒ、Ｒ６Ｃｌ、ＮａＢＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）３（Ｒ６＝シクロペンチルの場合）等）と反応させて水素でないＲ６を有する化合物（４ｄ）（スキーム５のステップＧ）を生成させることによって調製することができる。
【００４７】
水素でないＲ６基は一般に、上で論じたようにして構造式（Ｄ）の化合物の調製の際に導入することができる。あるいは、スキーム５に示すように、水素でないＲ６基は、環化ステップａ）の後に、望むなら、化合物（５ａ）を、水素でないＲ６基の供給源として当業界で公知の適切な試薬（例えば、Ｒ６Ｂｒ、Ｒ６Ｃｌ等）と反応させて化合物（５ｂ）を生成させることによって導入することができる。
スキーム５
【００４８】
【化１１】
2013512860.tif 000014
一実施形態では、Ｘ１が−ＮＲ７−であり、Ｒ６が−Ｈ以外である構造式（Ｉ）で表される化合物は本発明の方法によって調製される。１つの特定の実施形態では、その方法はスキーム６のステップＡ〜Ｆを含む。さらに他の特定の実施形態では、その方法はスキーム７のステップＡ、Ｂ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＦを含む。さらに他の特定の実施形態では、その方法はスキーム８のステップＡ、Ｂ、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＫを含む。以下のスキーム６、７および８では、各Ｒ６は−Ｈ以外である。
スキーム６
【００４９】
【化１２】
2013512860.tif 000015
スキーム７
【００５０】
【化１３】
2013512860.tif 000016
スキーム８
【００５１】
【化１４】
2013512860.tif 000017
スキーム６、７および８のそれぞれにおいて、ステップＡおよびＢは独立に、構造式（Ｄ）の化合物の合成についてスキーム４において上述したものと同様であり、ステップＣおよびＨは独立に、スキーム３において上述したものと同様であり、ステップＤ、ＩおよびＫは独立に、還元的環化ステップａ）について上述したものと同様であり、ステップＧおよびＥは独立に、スキーム４および５におけるものについてそれぞれ上述したものと同様であり、ステップＦおよびＪは独立に、スキーム２の化合物（２ｄ）を生成するための化合物（１ｂ）とＨＮＲ１Ｒ７とのアミノ化反応について上述したものと同様である。さらに他の特定の実施形態では、スキーム６、７および８のそれぞれにおいて、ＬＧ１およびＬＧ２は独立に−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉなどのハロゲンである。さらに他の特定の実施形態では、スキーム６、７および８のそれぞれにおいて、ＬＧ１とＬＧ２はどちらも−Ｃｌである。
【００５２】
一実施形態では、本発明の方法を、構造式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩（構造式（Ｉ）の変数の意味は以下に説明する通りである）の調製において用いることができる。
【００５３】
構造式（Ｉ）の変数の第１のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。具体的には、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。より具体的には、Ｘ１は−ＮＲ７−である。
【００５４】
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはＪ１の１つまたは複数で任意選択で独立に置換される。具体的には、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。具体的には、Ｒ１は任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。より具体的には、Ｒ１は任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。より具体的には、Ｒ１は任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。より具体的には、Ｒ１は任意選択で置換されたフェニルである。
【００５５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環式であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の１つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換される。任意選択で、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成する。任意選択で、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成する。任意選択で、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を形成する。
【００５６】
具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、または任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する。具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであるか、または任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル環を形成する。具体的には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであるか、または任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒になって任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。より具体的には、Ｒ２は−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−ＨまたはＣ１〜３アルキルである。より具体的には、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４は−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−ＨまたはＣ１〜３アルキルである。より具体的には、Ｒ２は−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈである。より具体的には、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ５は−Ｈである。
【００５７】
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ６で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、Ｊ６の１つまたは複数で任意選択で独立に置換される。具体的には、Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。具体的には、Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式である。具体的には、Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。具体的には、Ｒ６は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。より具体的には、Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。さらにより具体的には、Ｒ６はシクロペンチルである。
【００５８】
Ｒ７は、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくはＣ３〜８脂環式基であるか、あるいは任意選択で、Ｒ７はＲ１およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成する。具体的には、Ｒ１とＲ７で形成されている複素環は５〜６員である。具体的には、Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。より具体的には、Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。さらにより具体的には、Ｒ７は−Ｈである。
【００５９】
Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式であり、前記脂肪族基はＪＡの１つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はＪＢの１つまたは複数で独立に任意選択で置換される。具体的には、Ｒ８は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）である。具体的には、Ｒ８は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。具体的には、Ｒ８は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。具体的には、Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。具体的には、Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【００６０】
各Ｊ１は独立に、Ｔであるか、または１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００６１】
Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６のそれぞれは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００６２】
各Ｔは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｑ１、−Ｚ１−Ｈまたは−Ｚ２−Ｑ２である。具体的には、各Ｔはハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
より具体的には、各Ｔはハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【００６３】
各Ｍは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＯＣＯＲ’’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ３〜１０脂環式、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｍで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で独立に置換される。
【００６４】
各Ｚ１は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基（例えば、最大で４個の基）からなる単位である。具体的には、各Ｚ１は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【００６５】
各Ｚ２は独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基からなる単位である。具体的には、各Ｚ２は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【００６６】
各Ｑ１は独立に、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、各Ｑ１はＪＱの１つまたは複数で任意選択で独立に置換される。具体的には、各Ｑ１は独立に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリルである。より具体的には、各Ｑ１は独立に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリルである。
【００６７】
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＱ１−Ｑ１であり、これらはそれぞれ、ＪＱの１つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または各Ｑ２は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を任意選択で形成する。具体的には、各Ｑ２は独立に、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリルであるか、あるいは各Ｑ２はＲおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で独立に形成する。
【００６８】
各ＪＱは独立に、Ｍであるか、またはＭの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。具体的には、Ｑ１で表されるＣ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜７員ヘテロシクリル基のそれぞれについてのＪＱの意味は独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルを含む。具体的には、Ｑ２で表されるＣ１〜６脂肪族（例えば、Ｃ１〜６アルキル）についてのＪＱの意味は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含む。Ｑ２で表されるシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれについてのＪＱの意味は独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルを含む。
【００６９】
各Ｒは独立に−ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは各ＲはＱ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成する。具体的には、Ｃ１〜４脂肪族基はＣ１〜４アルキルである。具体的には、各Ｒは独立に−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは各ＲはＱ２およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で形成する。
【００７０】
各Ｒ’は独立に、−Ｈ、またはＪＡの１つもしくは複数で任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または２つのＲ’基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＪＢの１つまたは複数で任意選択で置換されている４〜７員複素環を形成する。具体的には、Ｃ１〜４脂肪族基はＣ１〜４アルキルである。
【００７１】
各Ｒ’’は独立にＪＡの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である。具体的には、Ｃ１〜４脂肪族基はＣ１〜４アルキルである。
【００７２】
各ＪＡは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される。
【００７３】
各ＪＢは独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＪＡの１つまたは複数で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族からなる群から選択される。
【００７４】
構造式（Ｉ）の変数の第２のセットにおいて、Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−であり、残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００７５】
構造式（Ｉ）の変数の第３のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【００７６】
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【００７７】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００７８】
構造式（Ｉ）の変数の第４のセットは以下の通りである：
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００７９】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００８０】
構造式（Ｉ）の変数の第５のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【００８１】
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００８２】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００８３】
構造式（Ｉ）の変数の第６のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【００８４】
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【００８５】
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００８６】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００８７】
構造式（Ｉ）の変数の第７のセットは以下の通りである：
Ｒ６は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【００８８】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００８９】
構造式（Ｉ）の変数の第８のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１およびＲ７の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２、第３、第４、第５または第６のセットにおいて説明した通りである。
【００９０】
Ｒ６は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【００９１】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００９２】
構造式（Ｉ）の変数の第９のセットは以下の通りである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族もしくは任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、または任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する。
【００９３】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００９４】
構造式（Ｉ）の変数の第１０のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８のセットにおいて説明した通りである。
【００９５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する。
【００９６】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【００９７】
構造式（Ｉ）の変数の第１１のセットは以下の通りである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８または第９のセットにおいて説明した通りである。
【００９８】
Ｒ８は−Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００９９】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１００】
構造式（Ｉ）の変数の第１２のセットは以下の通りである：
各Ｚ１は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１０１】
各Ｚ２は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１０２】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１０３】
構造式（Ｉ）の変数の第１３のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０のセットにおいて説明した通りである。
【０１０４】
各Ｚ１は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１０５】
各Ｚ２は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１０６】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１０７】
構造式（Ｉ）の変数の第１４のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１０８】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１０９】
構造式（Ｉ）の変数の第１５のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１１０】
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１１１】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１１２】
構造式（Ｉ）の変数の第１６のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１１３】
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１１４】
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１１５】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１１６】
構造式（Ｉ）の変数の第１７のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１１７】
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１１８】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【０１１９】
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２０】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１２１】
構造式（Ｉ）の変数の第１８のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１２２】
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する。
【０１２４】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された３〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【０１２５】
Ｒ７は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２６】
Ｒ８は−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１２７】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１２８】
構造式（Ｉ）の変数の第１９のセットは以下の通りである：
Ｘ１は結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１２９】
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１３０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式環を独立に形成する。
【０１３１】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜７脂環式、任意選択で置換された３〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【０１３２】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１３３】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１３４】
構造式（Ｉ）の変数の第２０のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１４から第１９のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１３５】
Ｒ７は−Ｈである。
【０１３６】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１３７】
構造式（Ｉ）の変数の第２１のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１４から第１９のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１３８】
Ｒ６は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３９】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。具体的には、Ｒ７は−Ｈである。
【０１４０】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１４１】
構造式（Ｉ）の変数の第２２のセットは以下の通りである：
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１４から１９のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１４２】
Ｒ６は−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１４３】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。具体的には、Ｒ７は−Ｈである。
【０１４４】
Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１４５】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１４６】
構造式（Ｉ）の変数の第２３のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１４７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に−Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、あるいは任意選択でＲ２とＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル環を形成する。
【０１４８】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１４９】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５０】
Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５１】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１５２】
構造式（Ｉ）の変数の第２４のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１５３】
ｉ）Ｒ２が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであるか、あるいは、ｉｉ）Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５が−ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【０１５４】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１５５】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５６】
Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５７】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１５８】
構造式（Ｉ）の変数の第２５のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、Ｑ１で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｒ１はＣ６〜１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＳＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。具体的には、Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１５９】
ｉ）Ｒ２が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈであるか、あるいは、ｉｉ）Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである。
【０１６０】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１６１】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１６２】
Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１６３】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１６４】
構造式（Ｉ）の変数の第２６のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、１つまたは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Ｔは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０１６５】
ｉ）Ｒ２が−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈであるか、あるいは、ｉｉ）Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し、Ｒ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである。
【０１６６】
Ｒ６は、−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１６７】
Ｒ７は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１６８】
Ｒ８は−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１６９】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１７０】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１７１】
構造式（Ｉ）の変数の第２７のセットは以下の通りである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２６のセットにおいて説明した通りである。
【０１７２】
Ｒ７は−Ｈである。
【０１７３】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１７４】
構造式（Ｉ）の変数の第２８のセットは以下の通りである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第２６のセットにおいて説明した通りである。
【０１７５】
Ｒ６は任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１７６】
Ｒ７は−Ｈである。
【０１７７】
残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１７８】
構造式（Ｉ）の変数の第２９のセットは以下の通りである：
Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−である。
【０１７９】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１から第２８のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１８０】
構造式（Ｉ）の変数の第３０のセットは以下の通りである：
Ｘ１は−ＮＲ７−である。
【０１８１】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１から第２８のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１８２】
構造式（Ｉ）の変数の第３１のセットは以下の通りである：
ｑは０である。
【０１８３】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１から第３０のセットのいずれかにおいて説明した通りである。
【０１８４】
他の実施形態では、本発明の方法は、構造式（ＩＩ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに使用することができる。ここで、構造式（ＩＩ）の変数の意味は以下に説明する通りである：
【０１８５】
【化１５】
2013512860.tif 000018
構造式（ＩＩ）の変数の第１のセットにおいて、構造式（ＩＩ）の変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１から第２６のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１８６】
構造式（ＩＩ）の変数の第２のセットは以下の通りである：
Ｒ６は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜７脂環式であり、このＣ１〜６脂肪族およびＣ３〜７脂環式基のそれぞれは、Ｊ６の１つまたは複数で任意選択で独立に置換される。
【０１８７】
構造式（ＩＩ）の変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１８８】
構造式（ＩＩ）の変数の第３のセットは以下の通りである：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールまたは任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１８９】
各Ｚ１は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９０】
各Ｚ２は独立に、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９１】
各Ｑ１は独立に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリルである。
【０１９２】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノもしくはＣ１〜６脂肪族であるか、または任意選択でＲ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を独立に形成し、前記脂肪族およびシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換される。
【０１９３】
Ｒ６は−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜７脂環式であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換される。
【０１９４】
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１９５】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０１９６】
他の実施形態では、本発明の方法は、構造式（ＩＩＩ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに使用することができる。ここで、構造式（ＩＩＩ）の変数の意味は以下に説明する通りである：
【０１９７】
【化１６】
2013512860.tif 000019
構造式（ＩＩＩ）の変数の第１のセットにおいて、構造式（ＩＩＩ）の変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１から第２６のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
【０１９８】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第２のセットにおいて、構造式（ＩＩＩ）の変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、上記の構造式（ＩＩ）の変数の第２または第３のセットにおいて説明した通りである。
【０１９９】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第３のセットは以下の通りである：
フェニル環Ａは、１つもしくは複数のＴで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族およびＴからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換される。
【０２００】
各Ｔは、ハロゲン、シアノ、Ｑ１、−Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＯＱ２、−ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｑ２または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｑ２である。
【０２０１】
Ｑ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で独立に置換される。
【０２０２】
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであるか、あるいは、各Ｑ２はＲと一緒になって、任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で独立に形成し、Ｑ２で表される前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Ｑ２で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換される。
【０２０３】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。
【０２０４】
Ｒ６は、任意選択で置換された−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０２０５】
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０２０６】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０２０７】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第４のセットは以下の通りである：
フェニル環Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２Ｑ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは１つまたは複数の置換基で置換される。
【０２０８】
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであるか、あるいは、各Ｑ２はＲと一緒になって、任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で独立に形成し、Ｑ２で表される前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Ｑ２で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換される。
【０２０９】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。
【０２１０】
Ｒ６は、任意選択で置換された−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０２１１】
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０２１２】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０２１３】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第５のセットは以下の通りである：
フェニル環Ａは、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｑ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ２で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは１つまたは複数の置換基で置換される。
【０２１４】
各Ｑ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルであるか、あるいは、各Ｑ２はＲと一緒になって、任意選択で置換された４〜７員複素環を任意選択で独立に形成し、Ｑ２で表される前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Ｑ２で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換される。
【０２１５】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、−Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは任意選択でＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。
【０２１６】
Ｒ６は、任意選択で置換された−Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０２１７】
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０２１８】
構造式（Ｉ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は、上記の構造式（Ｉ）の変数の第１のセットにおいて説明した通りである。
【０２１９】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第６のセットは以下の通りである：
Ｒ６はＣ５〜６シクロアルキルである。
【０２２０】
構造式（ＩＩＩ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、構造式（ＩＩＩ）の変数の第２、第３または第４のセットにおいて説明した通りである。
【０２２１】
構造式（ＩＩＩ）の変数の第７のセットは以下の通りである：
Ｒ２は−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ２とＲ３は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環を形成する。
【０２２２】
Ｒ６はＣ５〜６シクロアルキルである。
【０２２３】
構造式（ＩＩＩ）の残りの変数の意味（特定の意味を含む）は独立に、構造式（ＩＩＩ）の変数の第２、第３または第４のセットにおいて説明した通りである。
【０２２４】
さらに他の実施形態では、本発明の方法を、以下の構造式：
【０２２５】
【化１７】
2013512860.tif 000020
【０２２６】
【化１８】
2013512860.tif 000021
【０２２７】
【化１９】
2013512860.tif 000022
【０２２８】
【化２０】
2013512860.tif 000023
【０２２９】
【化２１】
2013512860.tif 000024
【０２３０】
【化２２】
2013512860.tif 000025
のいずれか１つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに用いることができる。
【０２３１】
さらに他の実施形態では、本発明の方法を、以下の構造式：
【０２３２】
【化２３】
2013512860.tif 000026
【０２３３】
【化２４】
2013512860.tif 000027
のいずれか１つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに用いることができる。
【０２３４】
さらに他の実施形態では、本発明の方法を、以下の構造式：
【０２３５】
【化２５】
2013512860.tif 000028
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに用いることができる。
【０２３６】
本発明の方法で調製できる化合物の追加の例は、例えば米国特許出願公開第２００９／００６２２９２号に見ることができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、構造式（Ｃ）
【０２３８】
【化２６】
2013512860.tif 000029
の化合物を適切な条件下で構造式（Ｄ）
【０２３９】
【化２７】
2013512860.tif 000030
の化合物と反応させて構造式（Ａ）で表される化合物を生成させるステップをさらに含む。構造式（Ａ）の化合物のこの生成の詳細は上で説明した通りである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法で調製される化合物は、構造式（ＩＩ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。ここで、構造式（ＩＩ）の変数の意味は独立に、上記の構造式（ＩＩ）の変数の第１、第２または第３のセットにおいて説明した通りである。これらの実施形態では、その方法は、適切な還元的環化条件下で、ａ）構造式（Ａ１）：
【０２４１】
【化２８】
2013512860.tif 000031
で表される化合物を環化させて構造式（Ｂ１）：
【０２４２】
【化２９】
2013512860.tif 000032
（Ｒ１０はＬＧ１または−ＮＲ１Ｒ７であり、ＬＧ１は適切な脱離基である）
で表される化合物を生成させるステップを含み、ｂ）任意選択で、構造式（Ｂ１）のＲ１０がＬＧ１である場合、適切な条件下で構造式（Ｂ１）の−ＬＧ１を−ＮＲ１Ｒ７で置き換えて構造式（Ｉ）で表される化合物を生成させるステップをさらに含む。これらの実施形態の１つの特定の態様では、構造式（Ａ１）のＲ１０は−ＬＧ１であり、その方法は、環化ステップａ）の前に、適切な条件下で、構造式（Ａ１）で表される化合物をＨＮＲ１Ｒ７と反応させて、Ｒ１０にて−ＮＲ１Ｒ７を有する構造式（Ａ１）で表される化合物を生成させることによって、構造式（Ａ１）の−ＬＧ１を−ＮＲ１Ｒ７で置き換えるステップを含む。次いで、Ｒ１０にて−ＮＲ１Ｒ７を有する構造式（Ａ１）で表される化合物に、還元的環化ステップａ）を施してＲ１０が−ＮＲ１Ｒ７である構造式（Ｂ）で表される化合物、すなわち構造式（ＩＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２４３】
当業者は、本発明のプロセスにおいて出発試薬または中間体化合物の中のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを理解する。したがって、上で説明したような化合物の調製は、様々な段階で、１つまたは複数の保護基を付加し、それを取り外すことを含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．」  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅおよび「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｔｈｉｅｍｅ（２００５年）に記載されている。
【０２４４】
本発明のためには、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体が参照として本明細書に援用される。
【０２４５】
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、１つまたは複数の置換基（例えば、以下に一般的に例示するもの、または上に記載された化合物の特定の部類、下位部類および種によって例示されたもの）で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された」という語句は、「置換（されているか）または非置換」という語句と互換的に使用されることが理解される。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語で先行されていてもいなくても、所与の構造の１つまたは複数の水素基を指定された置換基で置き換えることを指す。別段の表示のない限り、任意選択で置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有することができる。所与の構造の２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。「任意選択で置換された」という用語があるリストに先行している場合、前記用語は、後続するそのリスト中の置換可能な基のすべてを指す。置換基または構造が「任意選択で置換された」と特定または定義されていない場合、その置換基または構造は置換されていない。例えば、Ｘが任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであっても任意選択で置換されたフェニルであってもよい。同様に、「任意選択で置換された」という用語があるリストに続く場合、前記用語もやはり、別段の表示のない限り、先行するリストにおける置換可能な基のすべてを指す。例えば、ＸがＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、ＸがＪＸで任意選択で独立に置換される場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルとフェニルはどちらもＪＸで任意選択で独立に置換されていてよい。当業者には明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は置換可能な基ではない。
【０２４６】
本明細書で用いる「最大で（ｕｐ  ｔｏ）」という語句は、ゼロかまたはその語句に続く数値以下の任意の整数を指す。例えば「最大で３」という語句は０、１、２および３のいずれか１つを意味する。本明細書で説明するように、原子の指定された数値範囲は、その数値範囲内の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は１、２、３または４個の原子を有することができる。
【０２４７】
本発明で想定される置換基および置換基の組合せの選択は、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定（な）」という用語は、その製造、検出、特にその回収、および精製、ならびに本明細書で開示する１つまたは複数の目的でのその使用を可能にする条件にかけたとき、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分も存在せず他の化学的に反応性の条件下でもない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持したときに実質的に変化しない化合物である。安定な構造をもたらすそのような置換基の選択および組合せのみが企図される。そうした選択および組合せは当業者には明らかであり、それらは過度の実験をすることなく決定することができる。
【０２４８】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではない、直鎖状（すなわち、非有枝鎖状）または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は直鎖状または有枝鎖状の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチレンが含まれる。
【０２４９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖状または有枝鎖状の炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖状または有枝鎖状炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルキニル」という用語は１つまたは複数の三重結合を含む直鎖状または有枝鎖状炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」のそれぞれは以下で示すように任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、「アルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、「アルケニル」はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、「アルキニル」はＣ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【０２５０】
「脂環式」（または「炭素環」、「カルボシクリル」もしくは「炭素環式」）という用語は、非芳香族炭素のみを含有する環系であって、飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含んでよく、３〜１４個の環炭素原子を有する環系を指す。いくつかの実施形態では、炭素原子の数は３〜１０個である。他の実施形態では、炭素原子の数は４〜７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の数は５または６個である。この用語は、単環式、二環式もしくは多環式の縮合、スピロまたは架橋型の炭素環系を含む。この用語は、炭素環が１つもしくは複数の非芳香族炭素環または複素環あるいは１つもしくは複数の芳香環またはその組合せと「縮合」していてよく、結合した基または結合点が炭素環上である多環式環系も含む。「縮合型」二環式環系は２個の隣接環原子を共有する２つの環を含む。架橋型二環式基は３または４個の隣接環原子を共有する２つの環を含む。スピロ型二環式環系は１個の環原子を共有する。脂環式基の例には、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。具体的な例には、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれる。
【０２５１】
本明細書で用いる「複素環」（または「ヘテロシクリル」、「複素環（の）」もしくは「非芳香族複素環」）という用語は、飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含んでよい３〜１４個の環原子を有する非芳香環系であって、１個もしくは複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子で置き換えられており、その系の各環が３〜７員を含む非芳香環系を指す。いくつかの実施形態では、非芳香族複素環は、その環中にＮ、ＳおよびＯから選択される最大で３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、非芳香族複素環はその環系内にＮ、ＳおよびＯから選択される最大で２個のヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環はその環系内にＮおよびＯから選択される最大で２個のヘテロ原子を含む。この用語は、単環式、二環式もしくは多環式の縮合、スピロまたは架橋型複素環系を含む。この用語は、複素環が１つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環または１つもしくは複数の芳香環あるいはこれらの組合せと縮合していてもよい多環式環系も含み、結合した基または結合点は複素環上にある。複素環の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノが含まれ、これらには、例えば３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オニルおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニルが含まれる。
【０２５２】
単独に、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」もしくは「ヘテロアリール」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」（または「アリール環」もしくは「アリール基」）という用語は炭素環式芳香環系を指す。「アリール」という用語は「アリール環」または「アリール基」という用語と互換的に用いることができる。「炭素環式芳香環」基は炭素環原子（一般に６〜１４個）のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および２つ以上の炭素環式芳香環が互いと縮合している縮合多環式芳香環系を含む。その例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。本明細書で用いる「炭素環式芳香環」または「炭素環式芳香族」という用語の範囲内にさらに含まれるものは、芳香環が１つもしくは複数の非芳香環（炭素環または複素環）と「縮合」（結合した基または結合点は芳香環上にある）している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルである。
【０２５３】
単独に、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、１つもしくは複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子で置き換えられている５〜１４員を有するヘテロ芳香環基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は環中にＮ、ＳおよびＯから選択される最大で３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアリール環は環系内にＮ、ＳおよびＯから選択される最大で２個のヘテロ原子を含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は環系内にＮおよびＯから選択される最大で２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環は、単環式ヘテロ芳香環、および単環式芳香環が１つまたは複数の他の芳香環と縮合している多環式芳香環を含む。本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語の範囲内にさらに含まれるものは、芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環または複素環）と「縮合」（結合した基または結合点が芳香環上にある）している基である。例えば、本明細書で用いる二環式６，５ヘテロ芳香環は、第２の５員環と縮合している６員ヘテロ芳香環であり、結合した基または結合点は６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが含まれ、例えばこれらには、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【０２５４】
本明細書で用いる「シクロ（ｃｙｃｌｏ）」、「環状（ｃｙｃｌｉｃ）」、「環状基」または「環状部分」は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む一環系、二環系および三環系を含み、この脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリールはそれぞれ上記定義の通りである。
【０２５５】
本明細書で用いる「二環式環系」は、２つの環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、その２つの環は共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２個の原子）を有する。二環式環系は、二脂環式（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。
【０２５６】
本明細書で用いる「架橋型二環式環系」は、その環系中で環（複数）が架橋されている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。架橋型二環式環系の例には、これらに限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。架橋型二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【０２５７】
本明細書で用いる「架橋型」は分子の異なる２つの部分を連結する１つの結合もしくは１つの原子または原子（複数）の非有枝鎖を意味する。架橋を介して連結された２個の原子（常にではないが、通常２個の第三炭素原子）は「橋頭位（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）」と称される。
【０２５８】
本明細書で用いる「スピロ」という用語は、２つの環の間の唯一の共通原子として１個の原子（通常四級炭素）を有する環系を指す。
【０２５９】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環の環中にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
【０２６０】
芳香族基中の「置換可能な環原子」は、水素原子と結合している環炭素原子または環窒素原子である。水素は、適切な置換基で任意選択で置き換えられていてよい。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合している場合に共有される環炭素原子または環窒素原子を含まない。さらに、構造が、環炭素原子および環窒素原子が水素以外の部分とすでに結合していることを表示している場合には、「置換可能な環原子」は環炭素原子も環窒素原子も含まない。
【０２６１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態物；任意の塩基性窒素の四級化形態物；または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮ）、ＮＨ（例えばピロリジニルにおけるＮＨ）もしくはＮＲ＋（例えばＮ置換ピロリジニルにおけるＮＲ＋）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【０２６２】
本明細書で用いる任意選択で置換されたアラルキルは、アルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてよい。別段の表示のない限り、本明細書で用いる任意選択で置換されたアラルキルは、アリール部で任意選択で置換される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、脂肪族基および複素環は独立に、１つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、上述したもの、例えばＪＡおよびＪＢの定義において記載したものから選択される。他の適切な置換基には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に適しているものとして挙げられたものが含まれ、さらに以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が含まれる。ここで、各Ｒ＊は水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。ここで、上述したＲ＊のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、複素環の窒素上の任意選択の置換基には上述したものが含まれる。そうした適切な置換基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族が含まれる。他の適切な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が含まれる。ここで、Ｒ＋は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択で置換された−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であるか、あるいは、同じ置換基もしくは異なる置換基上の２つの独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子と一緒になって５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。ここで、上記Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は１つもしくは複数の置換基を含むことができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は上述したものから選択される。具体的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族が含まれる。他の適切な置換基には、ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ○で任意選択で置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ○；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○が含まれ、ここで、独立したＲ○はそれぞれ、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、同じ置換基もしくは異なる置換基上の２つの独立したＲ○は、各Ｒ○基が結合している原子と一緒になって５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ○の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。ここで、上記Ｒ○のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
【０２６６】
環窒素上で置換されており、その分子の残りの部分と環炭素原子で結合している非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ置換されていると称される。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２、３または４位でその分子の残りの部分と結合しており、環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換され、その分子の残りの部分と第２の環窒素原子で結合しているピラジニルなどの非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子でその分子の残りの部分と結合しており、第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。
【０２６７】
本明細書で用いる「不飽和（の）」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０２６８】
詳細に上述したように、いくつかの実施形態では、２つの独立したＲ○（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される他の任意の変数）は、各変数が結合している原子と一緒になって５〜８員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成することができる。２つの独立したＲ○（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される他の任意の変数）が、各変数が結合している原子と一緒になったときに形成される環の例には、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ａ）同じ原子に結合しており、その原子と一緒になって環を形成する２つの独立したＲ○（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される他の任意の変数）（例えばＮ（Ｒ○）２であり、この場合、両方のＲ○が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成する）、およびｂ）異なる原子に結合しており、これらの原子の両方と一緒になって環を形成する２つの独立したＲ○（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される他の任意の変数）（例えば、フェニル基が２つのＯＲ○で置換されているもの：
【０２６９】
【化３０】
2013512860.tif 000033
であり、この場合、これらの２つのＲ○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
【０２７０】
【化３１】
2013512860.tif 000034
を形成する）。２つの独立したＲ○（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される他の任意の変数）が、各変数が結合している原子と一緒になった場合、様々な他の環を形成させることができ、上述した詳細な例は限定的なものではないことが理解される。
【０２７１】
本明細書で用いる「アミノ」基は−ＮＨ２を指す。
【０２７２】
「ヒドロキシル」、「ヒドロキシ」または「アルコール部分」という用語は−ＯＨを指す。
【０２７３】
本明細書で用いる「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０２７４】
本明細書で用いる「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）またはイオウ原子（「アルキルチオ」、例えば−Ｓ−アルキル）を介して分子と結合している上で定義したようなアルキル基を指す。
【０２７５】
本明細書で用いる「ハロゲン」、「ハロ」および「ハラ（ｈａｌ）」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０２７６】
本明細書で用いる「シアノ」または「ニトリル」という用語は−ＣＮすなわち−Ｃ≡Ｎを指す。
【０２７７】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数のアルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【０２７８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基を含む。
【０２７９】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数のシアノ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。いくつかの実施形態では、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【０２８０】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」および「アミノアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数のアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。ここでアミノ基は上記定義の通りである。
【０２８１】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数の−ＯＨ基で置換されたアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【０２８２】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合によって１つもしくは複数のアルコキシ基で置換されたアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、「アルコキシアルキル」は、アルキルが上記定義通りである（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指す。
【０２８３】
本明細書で用いる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は互換性があり、これらは、複数の反応点を有する化合物中の１つまたは複数の所望官能基を一時的に封鎖するために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は以下の特徴の１つもしくは複数、または特にそのすべてを有する：ａ）官能基に選択的に良好な収率で付加して保護された基質をもたらし、この基質は、ｂ）他の１つ以上の反応点で起こる反応に対して安定であり、ｃ）この保護基は再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に取り外すことができる。当業者には理解されるように、いくつかの場合、試薬はその化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、試薬はその化合物中の他の反応基と反応することもできる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。その内容全体が参照として本明細書に援用される。本明細書で用いる「窒素保護基」という用語は、多官能化合物中の１つまたは複数の所望窒素反応点を一時的に封鎖するために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基もやはり上述した保護基について例示した特徴を有しており、具体的な窒素保護基の例も、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章に詳述されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２８４】
本明細書で用いる「置き換え可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義するような脂肪族または芳香族基に関連しており、求核試薬による求核攻撃による置き換えに供される基を指す。
【０２８５】
別段の表示のない限り、本明細書で示す構造はすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、シストランス異性体、立体配座異性体および回転異性体）形態の構造も含むことを意味する。例えば、その異性体の１つだけが具体的に記載されている場合を除いて、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）型および（Ｅ）型の二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型の立体配座異性体は本発明に含まれる。当業者には理解されるように、置換基は任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
【０２８６】
【化３２】
2013512860.tif 000035
のように表示された置換基は
【０２８７】
【化３３】
2013512860.tif 000036
も意味する。
【０２８８】
したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体異性体、ジアステレオマー異性体、シス／トランス異性体、立体配座異性体および回転異性体の混合物は本発明の範囲内である。
【０２８９】
別段の表示のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。
【０２９０】
さらに、別段の表示のない限り、本明細書で示す構造は、同位体が富化された１種または複数種の原子が存在する点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えること、あるいは、炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素で置き換えることを除いて本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。そうした化合物、特に重水素類似体は治療的にも有用である可能性がある。
【０２９１】
「結合」および「存在しない（ａｂｓｅｎｔ）」という用語は互換的に使用されて、基が存在しないことを示す。
【０２９２】
本発明の化合物は本明細書ではその化学構造および／または化学名によって規定される。化合物が化学構造と化学名の両方で参照されていて化学構造と化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の実体を決定する。
【０２９３】
本明細書で説明する化合物は、遊離形態で、または適切な場合には、塩として存在することができる。薬学的に許容される塩は、上記化合物を医療目的で投与する際に有用なので、特に興味の対象である。薬学的に許容されない塩は、単離および精製するのに、ならびにいくつかの場合に立体異性形態の本発明の化合物またはその中間体を分離する際使用するのに、製造プロセスにおいて有用である。
【０２９４】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、毒性、炎症、アレルギー反応などの過度の副作用を伴うことなくヒトや下等動物において用いるのに適しており、かつ、妥当な受益性／危険性割合に相応しい化合物の塩を指す。
【０２９５】
薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照として本明細書に援用する。本明細書で説明する化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製することができる。
【０２９６】
本明細書で説明する化合物が塩基性基または十分に塩基性のバイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）そのように生成した塩を単離することによって調製することができる。実際に、酸付加塩は使用するのにより好都合であり得、塩を使用することは遊離塩基形態物を使用することに等しい。
【０２９７】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。
【０２９８】
本明細書で説明する化合物がカルボキシ基または十分に酸性のバイオイソスターを含む場合、塩基付加塩は、１）その酸形態の精製された化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）そのように生成したその塩を単離することによって調製することができる。実際に、塩基付加塩の使用はより好都合であり得、塩を使用することは本質的に遊離酸形態物を使用することに等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を得ることができる。
【０２９９】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が含まれる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムの塩が含まれる。通常、ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、その低毒性および医学的用途への許容性に起因して医薬品化学においてしばしば使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン（ｄｉｅｔａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、およびジシクロヘキシルアミンなど。
【０３００】
それ自体では薬学的に許容されない他の酸および塩基を、本明細書で説明する化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用することができる。
【０３０１】
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せを含み、また遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組合せも含むことを理解すべきである。
【０３０２】
本明細書で説明する化合物に加え、本発明の方法は、これらの化合物の薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）およびクラスレート化合物を調製するために用いることができる。
【０３０３】
本明細書で用いる「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子と本明細書で説明する化合物の１つとの会合により形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物など）を含む。
【０３０４】
本明細書で用いる「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力で結合している化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【０３０５】
本明細書で用いる「クラスレート化合物」という用語は、内部にゲスト分子（例えば、溶媒または水）が閉じ込められる空間（例えば、チャンネル）を含む結晶格子の形態の本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【０３０６】
本明細書で説明する化合物に加えて、本発明の方法を、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを調製するために用いることができる。
【０３０７】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与すると直接的かまたは間接的に本明細書で説明する化合物または阻害活性のある代謝産物またはその残基を提供することができる、本明細書で説明する化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他の誘導体もしくはその塩を含む。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、そうした化合物を患者に投与した場合、化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口的に投与された化合物が血液中に容易に吸収されるようにすることによって）か、または親種と比較して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増進させるものである。
【０３０８】
別段の表示のない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化またはそれ以外の反応をして本明細書で説明する化合物を提供できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのそうした反応によって活性になることができるか、またはそれらはその非反応形態で活性を有することができる。本発明で考えられるプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カルボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本明細書で説明する化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは一般に、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．、  ５ｔｈ  ｅｄ）に記載されているものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【０３０９】
「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要とする患者に投与すると直接的かまたは間接的に本明細書で別途説明する化合物または代謝産物もしくはその残基を提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限定されないが、エステルおよびそうしたエステルの塩が含まれる。
【０３１０】
上述した化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０３１１】
上述した化合物は、Ｐｌｋ（Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３および／またはＰｌｋ４）阻害剤などのプロテインキナーゼ阻害剤として有用である。したがって、これらの化合物は、患者におけるそうしたプロテインキナーゼの活性を阻害することができる。一般に、そうしたプロテインキナーゼ活性を阻害すると、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖性の疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、ぜんそくならびにアルツハイマー病から選択される状態を治療または予防することができる。
【０３１２】
特に、上述した化合物は過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および状態の治療に有用である。そうした疾患には、増殖性または過剰増殖性の疾患および神経変性疾患が含まれる。増殖性および過剰増殖性の疾患の例には、これに限定されないが癌が含まれる。
【０３１３】
「癌」という用語には、これらに限定されないが、以下の癌、すなわち、乳癌；卵巣癌；頸部癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖路癌；食道癌；喉頭癌、膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨癌；結腸癌；結腸直腸癌；腺腫；膵臓癌、腺癌；甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；癌腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆汁道癌；腎臓癌腫；骨髄障害；リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞；頬腔および咽頭（口腔（ｏｒａｌ））癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌；小腸癌；結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳および中枢神経系の癌；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）ならびに白血病が含まれる。「癌」という用語には、これらに限定されないが、以下の癌、すなわち、骨髄腫、リンパ腫、または胃癌、腎臓癌、もしくは（および）以下の癌、すなわち、頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫および肺癌から選択される癌が含まれる。
【０３１４】
「癌」という用語には、これらに限定されないが、以下の癌、すなわち、類表皮口腔：頬腔癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌；心臓癌：癌腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌腫、気管支腺腫、癌腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞癌腫、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸または小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸または大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、癌腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛腫、癌腫、間細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）（骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性の外骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、癌腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌腫）、頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌腫］、果粒膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳癌；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細胞；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌腫、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫も��まれる。したがって、本明細書で用いる「癌性細胞」は、上記に特定した状態のいずれか１つにかかった細胞を含む。
【０３１５】
より具体的には、上述した化合物は、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌および肺癌などの癌；ならびに真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性マスト細胞症などの骨髄増殖性障害を治療するのに有用である。本明細書で説明する化合物およびその組成物が有用である疾患および状態の具体的な例には、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。神経変性疾患の例には、これに限定されないがアルツハイマー病が含まれる。
【０３１６】
上述した化合物は、Ｐｌｋ媒介疾患などのタンパク質−キナーゼ媒介状態を治療するのに特に有用であり得る。本明細書で用いる「プロテインキナーゼ媒介状態」という用語は、プロテインキナーゼが役割を果たす任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、ぜんそくおよびアルツハイマー病が含まれる。本明細書で用いる「Ｐｌｋ媒介状態」という用語は、Ｐｌｋが役割を果たす任意の疾患または他の有害な状態を意味する。そうした状態には、これらに限定されないが、増殖性または過剰増殖性の疾患または神経変性疾患が含まれる。
【０３１７】
本明細書で用いる「患者」は動物、好ましくはヒトを意味する。
【０３１８】
プロテインキナーゼ媒介疾患／状態（例えば、Ｐｌｋ媒介疾患／状態）を治療または予防するための化合物の「有効量」は、前記疾患／状態を治療するのに効果的な量である。上述した化合物は、前記疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに効果的な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与することができる。例えば、化合物を０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量で投与することができる。
【０３１９】
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重症度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
【０３２０】
治療または予防しようとする具体的なプロテインキナーゼ媒介状態に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬物を、本明細書で説明するプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与することができる。例えば、増殖性疾患を治療するために、化学治療剤または他の抗増殖剤を本発明のプロテインキナーゼ阻害剤と併用することができる。
【０３２１】
そういった追加の薬剤は、プロテインキナーゼ阻害物質含有化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、そういった薬剤は、単一組成物中でプロテインキナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
【０３２２】
公知の化学治療剤の例には、これらに限定されないが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が含まれる。また、本発明の阻害剤と併用できる薬剤の他の例には、これらに限定されないが：Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病を治療するための薬剤；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病を治療するための薬剤；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などのぜんそくを治療するための薬剤；ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬（ｎｉｔｒａｔｅ）、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチンなどの心臓血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が含まれる。
【０３２３】
プロテインキナーゼの阻害剤として、上述した化合物は、生物学的サンプルにおいても有用である。例えば、上記化合物は、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有用である。本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含むインビトロまたはエクスビボでのサンプルを意味する。
【０３２４】
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、輸血、臓器移植および生体学的試料保存が含まれる。
【０３２５】
上述した化合物は、生物学的および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの試験；そうしたプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験；および新規プロテインキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。そうした使用の例には、これらに限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。
【０３２６】
プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系で評価することができる。インビトロでのアッセイは、活性化されたキナーゼのキナーゼ活性かまたはＡＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼと結合する能力を定量するものであり、これは、結合させる前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離して結合した放射性標識の量を決定するか、または、新規阻害剤を公知の放射性リガンドと結合したキナーゼと共にインキュベートする競争実験を行うことによって測定することができる。プロテインキナーゼ阻害アッセイは当業界で公知である。例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３およびＰｌｋ４のための詳細な条件が、米国特許出願公開第２００８／０１６７２８９号および同第２００９／００６２２９２号に示されている。
【０３２７】
上で説明した１つもしくは複数の状態／疾患の治療または予防において、上述した化合物は、薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルを任意選択でさらに含む薬学的に許容される製剤に製剤化され得る。
【０３２８】
本明細書で説明するように、薬学的に許容される組成物は有効量の上述した化合物を含み、所望の特定の剤形に適合したあらゆる溶媒、賦形剤もしくは他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などを含む薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を処方に従い作るのに使用される様々な担体およびその調製のための公知の手法を開示している。任意の慣用的な担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、あるいは薬学的に許容される組成物の他の成分のいずれかと有害な仕方で相互に作用することなどによって本発明の化合物と適合しないことがない限り、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。本明細書で用いる「副作用」という語句は、治療（例えば、予防または治療剤）の望ましくない影響や悪影響を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない影響が必ずしも悪影響を及ぼすわけではない。治療（例えば、予防または治療剤）による悪影響は有害であるか、不快であるかまたはリスクを伴うものであり得る。
【０３２９】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を必要以上に阻害しない不活性成分を含むことができる。薬学的に許容される担体は、被験体に投与したとき、生体適合性、例えば非毒性、非炎症性、非免疫原性であるか、または他の望ましくない反応もしくは副作用がないものでなければならない。標準的な薬学的製剤技術を用いることができる。
【０３３０】
薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用蝋などの添加剤；ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が含まれ、また、処方技術者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤を組成物中に存在させてよい。
【０３３１】
上述した化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療を受ける感染症の重症度に応じて経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または点滴剤によるなど）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または経鼻噴霧等で投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入手法を含む。特に、組成物は経口、腹腔内または静脈内で投与される。
【０３３２】
これらに限定されないがカプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口で許容される任意の剤形を、経口投与のために使用することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースやトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な賦形剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０３３３】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物（上述した化合物）に加えて、液体剤形は、当業界で通常使用される不活性賦形剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含むことができる。不活性賦形剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０３３４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０３３５】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、それらが腸管内の特定の部分において、活性成分だけを、または活性成分を優先して、任意選択で遅延した形で、放出する組成物からなっていてもよい。使用できる埋込み型組成物の例には、高分子物質および蝋が含まれる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０３３６】
活性化合物は、上述したような１種または複数種の添加剤でマイクロカプセル化形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性賦形剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、それらが腸管内の特定の部分において、活性成分だけを、または活性成分を優先して、任意選択で遅延した形で、放出する組成物からなっていてもよい。使用できる埋込み型組成物の例には、高分子物質および蝋が含まれる。
【０３３７】
注射用調製物、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野の公知の技術によって処方に従い作ることができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製において使用される。
【０３３８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターでろ過するか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混合することによって滅菌することができる。
【０３３９】
滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術によって処方に従い作ることができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール賦形剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を製剤化目的で使用することができる。
【０３４０】
投与される活性化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがって、その速度は結晶サイズや結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０３４１】
経直腸または経膣投与のための組成物は具体的には、活性化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用蝋などの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０３４２】
局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤も使用することができる。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量（ｆｌｕｘ）を増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０３４３】
あるいは、上述した化合物および薬学的に許容されるその組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増進させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０３４４】
上述した化合物および薬学的に許容されるその組成物は、単位剤形で処方に従い作ることができる。「単位剤形」という用語は、治療を受ける被験体のための単一投薬量として適している物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を、任意選択で適切な薬学的担体と一緒に含む。単位剤形は、単一の１日量のためであっても複数の１日量（例えば、１日当たり約１〜４回またはそれ以上）のうちの１つのためであってもよい。複数の１日量を用いる場合、単位剤形はそれぞれの投与について同じであっても異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は例えば、治療を受けるホストおよび具体的な投与方式に応じて、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で変わる。
【実施例】
【０３４５】
（実施例１）
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの調製：
【０３４６】
【化３４】
2013512860.tif 000037
方法Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート
【０３４７】
【化３５】
2013512860.tif 000038
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却した。ＣＤＩ（４．１８８ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０分間攪拌した。ホルモヒドラジド（ｆｏｒｍｉｃ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）（１．４７７ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４５分間攪拌し、次いで終夜かけて周囲温度にした。反応を０℃に冷却し、ＰＳ−ＰＰｈ３（２２．８８ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１６．３２ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間かけて徐々に周囲温度に加温し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール（ｐｅｔｒｏｌ））で精製して副題化合物を無色油状物（２．３０ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．３９（２  ｘ  ｓ，９Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）  ＭＳ  ＥＳ（＋）  ２２８。
【０３４８】
方法Ｂ：（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
【０３４９】
【化３６】
2013512860.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（２．２５５ｇ、９．９２３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１７．７６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１７．７６ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で４．５時間攪拌し、次いで高減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（Ｘ２）で共沸させた。得られた油状物をＴＨＦ（４０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合液に溶解させ、次いでＭＰ−カーボネート（１５ｇ、１９９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を緩やかに１時間攪拌し、次いで、ろ過した。ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）を追加して樹脂を攪拌し、ろ過した。一緒にしたろ液をろ過し濃縮して、副題化合物を無色油状物（９０８ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．８６（３Ｈ，ｔ），１．６１−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｂｒ  ハンプ），３．９８（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  １２８。
【０３５０】
方法Ｃ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］シクロペンタンアミン
【０３５１】
【化３７】
2013512860.tif 000040
ＴＨＦ（６．９７２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（６１０ｍｇ、４．７９８ｍｍｏｌ）をシクロペンタノン（４０７．６ｍｇ、４２８．６μＬ、４．８４６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで酢酸（２８８．１ｍｇ、２７２．８μＬ、４．７９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４８５ｇ、７．００５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で５時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭ（×１０）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して副題化合物を無色固体（６９４ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  ０．８１（３Ｈ，ｔ），１．１０−１．８７（１０Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｔ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  １９６。
【０３５２】
方法Ｄ：２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン
【０３５３】
【化３８】
2013512860.tif 000041
無水ＴＨＦ（３．９８０ｍＬ）中の１７Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］シクロペンタンアミン（１９９ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３（３４２．４ｍｇ、４．０７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１９７．７ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で終夜攪拌した。反応物を４５℃で１０時間さらに攪拌し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して副題化合物を淡黄色油状物（１０７ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．０３（３Ｈ，ｔ），１．４５−２．８０（１０Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ３５３．１。
【０３５４】
方法Ｅ：（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン
【０３５５】
【化３９】
2013512860.tif 000042
メタノール（１．８５０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン（３７ｍｇ、０．１０４９ｍｍｏｌ）を亜鉛（１１６．６ｍｇ、１６．３５μＬ、１．７８３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで酢酸（２４５．７ｍｇ、２３２．７μＬ、４．０９１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応物をろ過し、残留亜鉛をメタノールで洗浄した。一緒にしたろ液を濃縮し、酢酸（２ｍＬ）に再溶解させ、７０℃で１時間攪拌した。反応物をろ過し、沈殿物をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で乾固するまで濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、短いシリカゲルカラムに通した。残留物をエーテルと一緒に摩砕し、表題化合物をろ過により淡い茶色の固体（２１ｍｇ、６６％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．７５（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０８（８Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３５（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ３０５．７。
【０３５６】
（実施例２）
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの調製
【０３５７】
【化４０】
2013512860.tif 000043
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン
【０３５８】
【化４１】
2013512860.tif 000044
（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンおよび２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンを用いて、方法Ｄと同様の方法で調製した。表題化合物を白色固体（７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  １．１０（３Ｈ，ｄｔ），２．１０−２．３３（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ２８５．０，ＥＳ（−）  ２８３．０。
【０３５９】
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン
【０３６０】
【化４２】
2013512860.tif 000045
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミンを用いて、方法Ｅと同様の方法で調製した。表題化合物を白色固体（７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．８５−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ２３６．９，ＥＳ（−）  ２３５．０。
【０３６１】
（実施例３）
（Ｒ）−メチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシベンゾエートの調製
【０３６２】
【化４３】
2013512860.tif 000046
方法Ｆ：（Ｒ）−メチル４−（４−（（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）（シクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾエート
【０３６３】
【化４４】
2013512860.tif 000047
４−メチルペンタン−２−オール（６００□Ｌ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］ピリミジン−４−アミン（６１．５ｍｇ、０．１７４３ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（３７．９ｍｇ、０．２０９２ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３３．８ｍｇ、４５．６ｍＬ、０．２６１４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して副題化合物を茶色油状物（４２ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．７５−０．８９（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．７５（８Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７５−８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ４９８．１。
【０３６４】
方法Ｇ：（Ｒ）−メチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシベンゾエート
【０３６５】
【化４５】
2013512860.tif 000048
亜鉛（２２．１ｍｇ、０．３３７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル４−（４−（（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）（シクロペンチル）アミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾエート（１２ｍｇ、０．０２４１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。氷酢酸（５６．４９ｍｇ、５３．４９□Ｌ、０．９４０７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度で９０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を氷酢酸（１ｍＬ）に再溶解させ、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して表題化合物を茶色固体（７ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｄ  ０．７６−０．８０（３Ｈ，ｔ），１．２０−２．２０（１０Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．５１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）  ４５０．２。
【０３６６】
方法Ｈ：４−（（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３６７】
【化４６】
2013512860.tif 000049
エタノール／水（１／４、５ｍＬ）混合液中の（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（８０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の濃ＨＣｌ（０．０４ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間攪拌し、次いで室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を無色固体（９２ｍｇ、７８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）  ０．７５（３Ｈ，ｔ），１．４３−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１（実測値）  ４４９．３。
【０３６８】
本明細書で提供されるすべての参考文献は全体が参照として本明細書に援用される。本明細書で使用されるすべての略語、記号および慣用語（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）は現代の科学文献で用いられるものに合致するものである。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
【０３６９】
本発明をその詳細な説明と一緒に述べてきたが、上記説明は例示のためであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことを理解すべきである。他の態様、利点および変更は以下の特許請求の範囲内にあるものとする。