(57)【要約】  アルツハイマー病におけるタウ病理のイメージングプローブとして有用な式（Ｉ）の複素環式化合物が記載されている。組成物及びかかる化合物の製造方法も記載されている。【選択図】【化１】2013542254.tif 000038
2013542254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物。
【化１】
2013542254.tif 000023
（式中、
Ｒ1は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ2は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ4は独立にＨ又はＮＲ5Ｒ6であり、式中のＲ5及びＲ6は各々独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、−(ＣＨ2)qＯＲ7、−(ＣＨ2)qＯ(ＣＨ2)rＯＲ7、−(ＣＨ2)qＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)qアリール、−(ＣＨ2)qヘテロアリール又は−(ＣＨ2)qヘテロシクリルであり、Ｒ5及びＲ6はさらに−ＯＨ、−ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3)2及びＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2（式中、Ｒ3は独立にＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Ｒ3はさらに任意に置換されている。）からなる群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、或いはＲ5及びＲ6はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１以上の他のヘテロ原子を任意に含みかつハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシの１以上で任意に置換された環状部分又は芳香族部分を形成し、
Ｒ7及びＲ8は各々独立にＨ、アルキル又は−(ＣＨ2)tＮＲ9Ｒ10であり、或いはＲ7及びＲ8はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１以上の他のヘテロ原子を任意に含む環状部分又は芳香族部分を形成し、
Ｒ9及びＲ10は各々独立にアルキル、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)wＮＨ2又は−Ｃ(Ｏ)アルキルであり、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｐは０〜４の整数であり、
ｑは０〜１０の整数であり、
ｔは１〜１０の整数であり、
ｗは１〜１０の整数であり、
Ａｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシの１以上で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒの１以上は任意に放射性核種であるか、或いは任意に放射性核種で置換されており、前記式（Ｉ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。）
【請求項２】
Ａｒが次式の基からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【化２】
2013542254.tif 000024
（ただし、Ａｒがフェニル基である場合、前記式（Ｉ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。）
【請求項３】
次の式（Ｉａ）を有する、請求項１記載の化合物。
【化３】
2013542254.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りであり、前記式（Ｉａ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。）
【請求項４】
次の式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の化合物。
【化４】
2013542254.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りであり、Ｒ6はＨ、Ｍｅ又はＣＨ2ＣＨ2Ｆである。）
【請求項５】
次の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１記載の化合物。
【化５】
2013542254.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項６】
次の式（ＩＶ）を有する、請求項１記載の化合物。
【化６】
2013542254.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項７】
次の式（Ｖ）を有する、請求項１記載の化合物。
【化７】
2013542254.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りであり、Ｒ6はＨ、Ｍｅ又はＣＨ2ＣＨ2Ｆである。）
【請求項８】
次の式（ＶＩ）及び（ＶＩａ）の化合物。
【化８】
2013542254.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項９】
次の式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物。
【化９】
2013542254.tif 000031
（式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項１０】
次の式（ＶＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩａ）の化合物。
【化１０】
2013542254.tif 000032
（式（ＶＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項１１】
次の式（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の化合物。
【化１１】
2013542254.tif 000033
（式（ＩＸ）及び（ＩＸａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本文書中に定義した通りである。）
【請求項１２】
次式の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【化１２】
2013542254.tif 000034
【請求項１３】
次式の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【化１３】
2013542254.tif 000035
（式中、Ｘ及びＹは各々独立にＯＨ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2Ｎ(Ｒ3)2又はＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2（式中、Ｒ3は本文書中に定義した通りである。）であり、Ｈｅｔは複素環式基である。）
【請求項１４】
次式の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【化１４】
2013542254.tif 000036
（式中、各構造中の「Ｆ」はコールド（非放射性）フッ素（Ｆ）又は放射性同位体のフッ素（例えば、18Ｆ）であり得ると共に、Ｒ6は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。）
【請求項１５】
次式の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【化１５】
2013542254.tif 000037
（式中、Ｒ6は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。）
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬組成物を用いるイメージング方法。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬組成物を用いて、タウ凝集物をインビトロ及び／又はインビボで検出する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性標識キノリン及びイソキノリン化合物、その組成物、かかる化合物の製造方法、並びに特にアルツハイマー病に関連したタウ病理のイメージングプローブとしてのその使用に関する。本発明の化合物は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージングのために使用できる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における認知症の最も普通の原因である。それは、死後の神経病理学に基づいて最終的に診断されかつステージ化される。ＡＤの病理学的特徴は、アミロイド斑及び神経細線維もつれ（ＮＦＴ）の沈着を伴う実質的なニューロン喪失である。
【０００３】
ＮＦＴは、微小管結合タンパク質タウから構成されたフィラメント状凝集物からなっている。多くの文献は、タウ凝集物（ＮＦＴ）又はＮＦＴ形成がアミロイド斑よりも緊密にＡＤの進行と相関することを示唆している（Ｂｒａａｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，８２，２３９−２５９，１９９１）。報告によれば、タウ凝集物又は神経細線維病変は、新皮質のアミロイド沈着及び認知症の徴候が検出可能になるより数十年前に一定領域（深部側頭葉）に出現する。タウ病変は臨床症状又は認知症徴候の表出前に起こり、認知症の重篤度と相関している。これらの属性により、タウ凝集物はＡＤの早期診断のための優れたアプローチとなる可能性がある。したがって、これらの病変又はＮＦＴのインビボ検出は、ＡＤの診断及び疾患進行の追跡のために有用であることがわかろう。
【０００４】
ＮＦＴイメージングプローブを発見する際の問題の１つは、クロスβ−シート構造を含む他のタンパク質凝集物（例えば、アミロイド斑）に対する選択性である。最近、Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．は、インビトロでアミロイドと比べた凝集タウに対する選択性に関して化合物をスクリーニングした。次式のＢＦ−１７０及びＢＦ−１５８は、Ａβ1−アミロイドに比べてタウ凝集物に対し約３倍選択的であると記載されている（Ｋｕｄｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，２５（４７）：１０８５７−１０８６２）。
【０００５】
【化１】
2013542254.tif 000003
これらの化合物及び他の他のキノリン誘導体はまた、米国特許出願公開第２００５／０００９８６５号（現在では米国特許第７，１１８，７３０号）に、タウタンパク質が蓄積する疾患のイメージング診断のための診断プローブとして記載されている。
【０００６】
しかし当技術分野には、ＮＦＴ用のイメージング剤として使用できる化合物に対するニーズが今なお存在している。以下に記載される本発明は、かかるニーズに応えるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
米国特許出願公開第２００５／００９８６５号
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、アルツハイマー病におけるタウ病理のイメージングプローブとして使用するための新規キノリン化合物を提供する。本発明の化合物は、インビトロ及びインビボイメージング目的のために使用し得るように放射性標識することができる。
【０００９】
本発明は、次の式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
【化２】
2013542254.tif 000004
式中、
Ｒ1は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ2は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ4は独立にＨ又はＮＲ5Ｒ6であり、式中のＲ5及びＲ6は各々独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、−(ＣＨ2)qＯＲ7、−(ＣＨ2)qＯ(ＣＨ2)rＯＲ7、−(ＣＨ2)qＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)qアリール、−(ＣＨ2)qヘテロアリール又は−(ＣＨ2)qヘテロシクリルであり、Ｒ5及びＲ6はさらに−ＯＨ、−ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3)2及びＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2（式中、Ｒ3は独立にＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Ｒ3はさらに任意に置換されている。）からなる群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、或いはＲ5及びＲ6はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１以上の他のヘテロ原子を任意に含みかつハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシの１以上で任意に置換された環状部分又は芳香族部分を形成し、
Ｒ7及びＲ8は各々独立にＨ、アルキル又は−(ＣＨ2)tＮＲ9Ｒ10であり、或いはＲ7及びＲ8はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１以上の他のヘテロ原子を任意に含む環状部分又は芳香族部分を形成し、
Ｒ9及びＲ10は各々独立にアルキル、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)wＮＨ2又は−Ｃ(Ｏ)アルキルであり、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｐは０〜４の整数であり、
ｑは０〜１０の整数であり、
ｔは１〜１０の整数であり、
ｗは１〜１０の整数であり、
Ａｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＮＨＮＨ2、アルキル又はアルコキシの１以上で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒの１以上は任意に放射性核種であるか、或いは任意に放射性核種で置換されており、前記式（Ｉ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。
【００１１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物を用いるイメージング方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物を用いて、タウ凝集物をインビトロ及び／又はインビボで検出する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）のキノリン化合物を提供する。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態では、上述したような式（Ｉ）の化合物において、Ａｒが次式の基からなる群から選択される化合物が提供される。
【００１７】
【化３】
2013542254.tif 000005
ただし、Ａｒがフェニル基である場合、前記式（Ｉ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。
【００１８】
本発明は、次の式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
【化４】
2013542254.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りであり、前記式（Ｉａ）の化合物は２−（４−（アミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１７０）、２−（４−（メチルアミノ）フェニル）キノリン（ＢＦ−１５８）、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１０）、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）キノリン（Ｎ−３１３）、２−（４−アミノフェニル）−６−ブロモ−４−カルバゾイルキノリン（Ｎ−３１１）、２−（４−アミノフェニル）−キノリン−４−カルボン酸カリウム（Ｎ−３１２）又は２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−７−メチルキノリン（ＳＡ−８２０）でないことを条件とする。
【００２０】
本発明は、次の式（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
【化５】
2013542254.tif 000007
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りであり、Ｒ6はＨ、Ｍｅ又はＣＨ2ＣＨ2Ｆである。
【００２２】
本発明は、次の式（ＩＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
【化６】
2013542254.tif 000008
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００２４】
本発明は、次の式（ＩＶ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
【化７】
2013542254.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００２６】
本発明は、次の式（Ｖ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
【化８】
2013542254.tif 000010
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りであり、Ｒ6はＨ、Ｍｅ又はＣＨ2ＣＨ2Ｆである。
【００２８】
本発明は、次の式（ＶＩ）及び（ＶＩａ）の化合物を提供する。
【００２９】
【化９】
2013542254.tif 000011
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｎ及びｍの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００３０】
本発明は、次の式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物を提供する。
【００３１】
【化１０】
2013542254.tif 000012
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００３２】
本発明は、次の式（ＶＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【００３３】
【化１１】
2013542254.tif 000013
式（ＶＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００３４】
本発明は、次の式（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の化合物を提供する。
【００３５】
【化１２】
2013542254.tif 000014
式（ＩＸ）及び（ＩＸａ）中に見出されるＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａｒ、ｎ、ｍ及びｐの各々は式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中に定義した通りである。
【００３６】
本発明は、次式の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
【化１３】
2013542254.tif 000015
本発明は、次式の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
【化１４】
2013542254.tif 000016
式中、Ｘ及びＹは各々独立にＯＨ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2Ｎ(Ｒ3)2又はＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2（式中、Ｒ3は本明細書中に定義した通りである。）であり、Ｈｅｔは複素環式基である。
【００３９】
本発明は、次式の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
【化１５】
2013542254.tif 000017
式中、各構造中の「Ｆ」はコールド（非放射性）フッ素（Ｆ）又は放射性同位体のフッ素（例えば、18Ｆ）であり得ると共に、Ｒ6は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。
【００４１】
本発明は、次式の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
【化１６】
2013542254.tif 000018
式中、Ｒ6は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。
【００４３】
本発明に従えば、本明細書中に記載した本発明の化合物に関しては、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、好ましくはＦである。
【００４４】
本発明に従えば、本明細書中に記載した本発明の化合物に関しては、放射性核種は当技術分野で知られる任意の放射性同位体を意味するものとする（以後は「放射性標識化合物」という）。好ましくは、放射性核種はイメージング（例えば、ＰＥＴやＳＰＥＣＴ）に適した放射性同位体である。一実施形態では、放射性核種はＰＥＴイメージングに適した放射性同位体である。さらに好ましくは、放射性核種は11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、68Ｇａ、62Ｃｕ、18Ｆ、76Ｂｒ、124Ｉ又は125Ｉであり、さらに一段と好ましくは、放射性核種は18Ｆである。
【００４５】
一実施形態では、放射性核種はＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性同位体である。さらに好ましくは、放射性核種は99mＴｃ、111Ｉｎ、67Ｇａ、201Ｔｌ、123Ｉ又は133Ｘｅであり、さらに一段と好ましくは、放射性核種は99mＴｃ又は123Ｉである。
【００４６】
医薬組成物又は放射性医薬組成物
本発明は、本明細書中に記載したような本発明の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤又は生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物又は放射性医薬組成物を提供する。本発明に従えば、本発明の化合物が放射性核種で放射性標識されている場合、医薬組成物は放射性医薬組成物である。
【００４７】
本発明はさらに、本明細書中に記載したような本発明の化合物を、哺乳動物への投与に適した薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤又は生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物又は放射性医薬組成物を提供する。
【００４８】
当業者には理解される通り、薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤は、当技術分野で知られる任意の薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤であり得る。
【００４９】
「生体適合性キャリヤー」は、医薬組成物が生理学的に認容され得るようにして（例えば、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）本発明の化合物を懸濁又は溶解し得る流体（特に液体）であり得る。生体適合性キャリヤーは、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤーはまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、薬学的な許容されるキャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用の生体適合性キャリヤーのｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００５０】
医薬組成物又は放射性医薬組成物は非経口的に（即ち、注射によって）投与でき、最も好ましくは水溶液である。かかる組成物は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはＰｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ又はリン脂質のような界面活性剤）、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような追加成分を任意に含み得る。本発明の化合物が放射性医薬組成物として提供される場合、前記化合物の製造方法はさらに、放射性医薬組成物を得るために必要な段階（例えば、有機溶媒の除去、生体適合性緩衝剤及び任意の追加成分の添加）を含むことができる。非経口投与のためには、放射性医薬組成物が無菌性かつ非発熱原性であることを保証するための段階を採用することも必要である。かかる段階は当業者には公知である。
【００５１】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、当技術分野で知られる任意の手段（特に限定されないが、求核芳香族置換、求核脂肪族置換及びクリック化学を含む）によって製造できる。
【００５２】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、所望のハロゲン又は放射性核種を用いて適当な脱離基を求核芳香族置換又は求核脂肪族置換することにより、ハロゲン化するか又は放射性核種で放射性標識することができる。求核芳香族置換に適した脱離基の例には、特に限定されないが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2及び+Ｎ(Ｒ)4がある。求核脂肪族置換に適した脱離基の例には、特に限定されないが、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＯＴｓ（トシレート）がある。
【００５３】
一実施形態では、本発明の化合物は次式に示されるようなスズキ反応の使用によって製造できる。
【００５４】
【化１７】
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本発明のイソキノリン化合物は、ブロモイソキノリンから出発することで、同様にして製造できる。
【００５５】
一実施形態では、本発明の化合物は次のスキームＩに従って製造できる。
【００５６】
【化１８】
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置換されたバルキーな芳香族基をアニリンに結合することもできる。
【００５７】
一実施形態では、本発明の化合物は、アニリン及び置換アルデヒドを用いる還元アミノ化によって製造できる。
【００５８】
【化１９】
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一実施形態では、本発明の化合物はいくつかの方法によって18Ｆで放射性標識することができる。かかる方法には、次式に示されるような活性化環（例えば、ピリジンやキノリン）上での求核芳香族置換及び求核脂肪族置換がある。
【００５９】
【化２０】
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例えば、放射性同位体［18Ｆ］−フッ化物イオン（18Ｆ-）は、通常は核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる。好適なカチオン性対イオンは、無水反応溶媒中において、18Ｆ-の溶解性を維持するのに十分な溶解度を有するべきである。したがって、使用されてきた対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化したカリウム、及びテトラアルキルアンモニウム塩がある。好ましい対イオンは、無水溶媒中での溶解性が良く、18Ｆ-の反応性を高めることから、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化したカリウムである。18Ｆはまた、ハロゲン又はトシレート基のような適当な脱離基の求核置換によっても導入できる。公知の18Ｆ標識技法についての一層詳細な議論は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”（２００３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｍ．Ｊ．  Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ．）の第６章に見出すことができる。同様な方法は、本明細書中に記載されるＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ放射性同位体を含む他の放射性同位体で本発明の化合物を放射性標識するためにも使用できる。
【００６０】
自動化合成
一実施形態では、本明細書中にそれぞれ記載されているような本発明の放射性標識化合物の製造方法は自動化される。例えば、本発明の［18Ｆ］標識化合物は、自動化放射合成装置の使用により、自動化方式で簡便に製造できる。かかるプラットホーム装置には、ＴＲＡＣＥＲｌａｂ（商標）及びＦＡＳＴｌａｂ（商標）（共にＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ製）を始めとするいくつかの市販例が存在している。かかる装置は通常、放射化学を実施するための（しばしば使い捨ての）「カセット」を含んでいて、これは放射合成を実施するため装置に取り付けられる。カセットは、普通、流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを含んでいる。任意には、本発明のさらに別の実施形態では、自動化放射合成装置を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に連結することができる。したがって、本発明は本発明の化合物の自動化合成のためのカセットを提供する。
【００６１】
イメージング方法
本明細書中に記載したような本発明の放射性標識化合物は、ＮＦＴ又はタウ凝集物に結合し、ＡＤのステージと相関し得るＮＦＴ／タウ凝集物の存在量の確認を助けることができる。
【００６２】
かくして本発明は、本明細書中に記載したような本発明の放射性標識化合物を被験体に投与する段階、及び前記被験体において本発明の前記放射性標識化合物を検出する段階を含んでなるイメージング方法を提供する。本発明はさらに、本明細書中に記載したような本発明の放射性標識化合物を用いて、タウ凝集物をインビトロ又はインビボで検出する方法を提供する。したがって本発明は、アルツハイマー病の早期検出及び診断のための一層良好なツールを提供する。本発明はまた、アルツハイマー病の進行及び治療の効果をモニタリングするための一層良好なツールを提供する。
【００６３】
当業者には理解される通り、イメージングのタイプ（例えば、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ）は放射性同位体の性質によって決定される。例えば、本発明の放射性標識化合物が18Ｆを含むならば、それはＰＥＴイメージングに適している。
【００６４】
かくして本発明は、タウ凝集物をインビトロ又はインビボで検出する方法であって、
ｉ）本明細書中に記載したような本発明の放射性標識化合物を被験体に投与する段階、
ｉｉ）本発明の前記放射性標識化合物を前記被験体内のＮＦＴに結合させる段階、
ｉｉｉ）本発明の前記結合放射性標識化合物中の前記放射性同位体から放出される信号を検出する段階、
ｉｖ）前記信号の位置及び／又は量を表す画像を生成する段階、並びに
ｖ）前記被験体における前記タウ凝集物の分布及び程度を決定する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００６５】
本発明の放射性標識化合物を「投与する」段階は、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内に実施される。静脈内経路は、化合物を被験体の身体全域に送達するための最も効率的な方法である。静脈内投与は、被験体に対して実質的な物理的介入も実質的な健康リスクももたらさない。本発明の放射性標識化合物は、好ましくは本明細書中に記載したような本発明の放射性医薬組成物として投与される。投与段階は、本発明のイメージング方法の完全な定義のためには必要でない。したがって本発明のイメージング方法は、本発明の放射性標識化合物を予め投与した被験体に関して実施される、上述の段階（ｉｉ）〜（ｖ）を含むものとして理解することもできる。
【００６６】
投与段階後かつ検出段階前に、本発明の放射性標識化合物をタウ凝集物に結合させる。例えば、被験体がインタクトな哺乳動物である場合、本発明の放射性標識化合物は哺乳動物の身体を通って動的に移動し、体内の様々な組織に接触する。ひとたび本発明の放射性標識化合物がタウ凝集物に接触すれば、それはタウ凝集物に結合する。
【００６７】
本発明の方法の「検出」段階は、本発明の放射性標識化合物に含まれる放射性同位体から放出される信号を、前記信号に対して感受性を有する検出器（例えば、ＰＥＴカメラ）の使用によって検出することを含んでいる。この検出段階はまた、信号データの取得として理解することもできる。
【００６８】
本発明の方法の「生成」段階は、取得された信号データに再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。次いで、このデータセットを操作することで、放射性同位体から放出される信号の位置及び／又は量を示す画像が生成される。放出される信号は酵素又は新生物組織の量と直接に相関する結果、生成された画像を評価することで「決定」段階を行うことができる。
【００６９】
本発明の「被験体」は、任意のヒト又は動物被験体であり得る。好ましくは、本発明の被験体は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験体はインタクトな哺乳動物生体である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。
【００７０】
「タウ凝集物に関連する病的状態」は、ＭＣＩ（軽度認知障害）、認知症又はアルツハイマー病であり得る。
【００７１】
上記に論議及び／又は引用されたすべての特許、雑誌論文、刊行物及び他の文書の内容は、援用によって本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
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