(57)【要約】  本発明はドーパミンアゴニストの舌下フィルム製剤ならびにかかる製剤によるパーキンソン病、振戦、不穏な脚症候、性機能障害、およびそれに伴う抑うつ障害を治療する方法を特徴とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、前記単位投与剤形は30±5％(w/w)の1種以上の崩壊剤および可塑剤を含むフィルムであり、前記フィルムは塩酸アポモルフィンを含む第1の部分とpH中和剤を含む第2の部分を有し、前記単位投与剤形は0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、かつ前記pH中和剤は、前記単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH3.0〜6.5のpHを有する溶液を生成するのに十分な量だけ存在するものである前記医薬組成物。
【請求項２】
前記単位投与剤形がさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記単位投与剤形がさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマーを含むものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単位投与剤形が
(i)塩酸アポモルフィン；
(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含むフィルムであり、
ここで、前記単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含むものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
【請求項５】
前記単位投与剤形が第1層および第2層を有する二層フィルムであり、第2層はpH中和剤を含みかつ第1層は(i)塩酸アポモルフィン；(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、前記単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、そして前記単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH3.0〜6.5のpHを有する溶液を生成するのに十分な量だけpH中和剤が存在するものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
【請求項６】
前記pH中和剤がメグルミン、ピリドキシン、または水酸化マグネシウムである、請求項１〜３または請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記pH中和剤がピリドキシンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに1±0.5％（w/w）の浸透促進剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記浸透促進剤がモノステアリン酸グリセリンである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が3〜15％(w/w)の可塑剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、請求項１〜３または請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物がさらに1〜50％(w/w)デンプン加水分解物を含む、請求項４〜９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、請求項１〜３または請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物がさらに抗酸化剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬品組成物がさらに0.05〜2.5％(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬品組成物が40％を超える舌下バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が10〜25分間のTmaxを有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
被験者への舌下投与後、前記単位投与剤形が5〜15分間の期間内に少なくとも3ng/mLの平均循環中のアポモルフィン濃度を生じる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記単位投与剤形を被験者に舌下投与したときに非刺激性である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記単位投与剤形がシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、前記単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月間安定である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記単位投与剤形がドーパミンアゴニストの酸付加塩を含む第1の部分、およびpH中和剤を含む第2の部分を有し、前記ドーパミンアゴニストがブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールから選択されるものである、舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物。
【請求項２４】
前記単位投与剤形がトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
単位投与剤形が
(i)30〜75％(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩；
(ii)0.5〜10％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)4〜20％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー
を含むフィルムである、舌下投与用に製剤された前記単位投与剤形の医薬組成物。
【請求項２６】
単位投与剤形が第1層および第2層を有する二層フィルムであって、
前記第1層は
（i）30〜75％(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩；
(ii)0.5〜10％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)4〜20％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、そして
前記第2層はpH中和剤および15〜50％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである、舌下投与用に製剤された前記単位投与剤形の医薬組成物。
【請求項２７】
前記フィルムがさらに3〜12％（w/w）の可塑剤を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記フィルムがさらに1〜50％(w/w)のデンプン加水分解物を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記フィルムがさらに抗酸化剤を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記フィルムがさらに0.05〜2.5％(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記フィルムがさらに0.2〜5％(w/w)の浸透促進剤を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記浸透促進剤がイオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、および脂肪アルコールから選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約20％〜約35％メトキシル置換および約5％〜約15％ヒドロキシプロピル置換を有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記高分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記高分子量ポリマーが約20％〜約35％メトキシル置換および約5％〜約15％ヒドロキシプロピル置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記高分子量ポリマーが60KDa〜1,000KDaの平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記第1層がバリアーにより前記第2層から分離されている、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記バリアーが第3層である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記フィルムがpH中和剤で覆われた表面を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記第2層が10〜50％(w/w)のpH中和剤を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記pH中和剤が無機塩基である、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記無機塩基が水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記pH中和剤が有機塩基である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記有機塩基がアミン類、酢酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、ガラクツロン酸塩、グルクロン塩、アルギン酸塩、ソルビン酸塩、カプリル酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、およびそれらの混合物から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記有機塩基がピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、クエン酸、酢酸塩、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択されるアミンである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールから選択される、請求項２３〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールの酸付加塩から選択される、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記フィルムがロピニロールの酸付加塩の固溶体を含むものである、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記フィルムが前記ドーパミンアゴニストの酸付加塩の固溶体を含むものである、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記フィルムは20nm〜10μmの有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子を含むものであり、前記ドーパミンアゴニスト粒子がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはそれらの塩を含むものである、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記フィルムは20nm〜10μmの有効粒径を有するアポモルフィン粒子を含むものであり、前記アポモルフィン粒子がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩を含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記フィルムが塩酸アポモルフィンを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記フィルムが塩酸ロピニロールを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記単位投与剤形がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩から選択される0.1〜100mgのドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのロピニロール、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのブロモクリプチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのカベルゴリン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのジヒドロエルゴクリプチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのリスリド、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのピリベジル、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのペルゴリド、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのプラミペキソール、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記単位投与剤形が0.1〜100mgのロチゴチン、またはその酸付加塩から選択されるドーパミンアゴニストを含む、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
単位投与剤形を1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜8.0のpHを有する溶液をもたらす、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記単位投与剤形を被験者の舌下に投与したときに、非刺激性である、請求項２３〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩から選択され、前記単位投与剤形は被験者への舌下投与の後に、投与後5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環濃度を生成する、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記単位投与剤形中の前記ドーパミンアゴニストが40％を超える舌下バイオアベイラビリティを有する、請求項２３〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記単位投与剤形はシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、前記単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月間安定である、請求項２３〜６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
(i)請求項２５に記載の第1フィルム；
(ii)pH中和剤；および
(iii)前記第1のフィルムおよび前記pH中和剤を同時に被験者に投与するための取扱説明書
を含むものであるキット。
【請求項７５】
前記pH中和剤がピリドキシンである、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
被験者のパーキンソン病を治療する方法であって、前記被験者を治療するために有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項７７】
被験者の振戦を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項７８】
被験者の不穏な脚症候を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項７９】
パーキンソン病に罹った被験者の運動障害を軽減する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項８０】
パーキンソン病に罹った被験者の無動症を軽減する方法であって、前記無動症を軽減するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項８１】
被験者の性機能障害を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項８２】
被験者の抑うつ障害を治療する方法であって、前記被験者を治療するのに有効な量の請求項２３〜７３のいずれか1項に記載の医薬組成物の舌下投与を含むものである前記方法。
【請求項８３】
さらに制吐剤の有効な量の投与を含むものである、請求項７６〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記制吐剤がニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ピペラジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンズアウイナミン（benzauinamine hydrochloride）、および塩酸ジフェニドールから選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
第1層と第2層を有する二層フィルムを調製する方法であって、
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を
(a)30〜75％(w/w)のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩；(b)0.5〜10％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；(c)4〜20％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー；(d)3〜12％(w/w)の可塑剤；および(e)1〜50％(w/w)のデンプン加水分解物と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ；
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ；
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)15〜50％(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー；(b)10〜50％(w/w)のpH中和剤；(c)3〜12％(w/w)の可塑剤；および(d)1〜50％(w/w)のデンプン加水分解物と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ；
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ；
(v)第1のフィルム層と前記第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ
を含むものである前記方法。
【請求項８６】
前記可塑剤がポリオール、オレイン酸、またはトリアセチンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記可塑剤がソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択されるポリオールである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記デンプン加水分解物がデキストリンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記デンプン加水分解物がマルトデキストリンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記揮発性有機溶媒がアセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ブタノール、プロパノール、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ドーパミンアゴニストがアポモルフィンの酸付加塩、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加から選択される、請求項８５〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、舌下投与用に製剤されたドーパミンアゴニストを含む組成物およびかかる組成物のパーキンソン病を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病（PD）は、中枢神経系の進行性変性疾患である。パーキンソン病の発症リスクは加齢と共に増大し、患者は通常、40歳を超える成人である。パーキンソン病は世界の全地域で生じ、米国だけで150万人超の患者がいる。
【０００３】
パーキンソン病の主因は明らかになっていないが、この病気は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性を特徴とする。黒質は、脳下部、または随意運動の制御を助ける脳幹の一部分である。これらのニューロンの欠損により引き起こされる脳内のドーパミンの欠乏が、観察される疾患症候群を生じると考えられている。
【０００４】
PDの症候群は、患者毎に異なる。最も一般的な症候群は、動作の欠如および硬直であり、随意性骨格筋の硬直の増加を特徴とする。さらなる症状としては、休止時振戦、動作緩慢（動作の遅延）、バランスの悪さ、および歩行障害が挙げられる。一般的な二次症候群としては、抑うつ、睡眠障害、めまい、前屈姿勢、認知症、会話障害、呼吸障害、および嚥下障害が挙げられる。症候群は時間と共に進行して悪化し、最終的には死に至る。PDに対して様々な治療処置が利用可能である。おそらく最もよく知られているのはレボドパ、すなわち、ドーパミン前駆体である。レボドパ投与は症状の劇的な改善をもたらすことができるが、患者は、吐き気および嘔吐をはじめとする重篤な副作用に見舞われる場合がある。カルビドパのレボドパとの併用投与はこれを顕著に改善し、腸、肝臓およびその他の組織におけるレボドパ代謝を阻害し、それによってより多くのレボドパが脳に到達できるようになる。他のドーパミンアゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、およびアンドロピニロールなどもパーキンソン病を治療するために用いることができ、単独で、またはレボドパとの併用でPD患者に投与することができる。
【０００５】
多くの患者は、不随意的な舞踏病性運動を発症し、これは、ドーパミン受容体の過剰な活性化の結果である。これらの運動は、通常は、顔および四肢を侵し、非常に重篤になる場合がある。ドーパミン前駆体（例えば、レボドパ）またはドーパミンアゴニストの用量を減らせば、かかる運動は消失するが、これは典型的には硬直を元に戻らせる。さらに、有益な作用と望ましくない作用との間の余裕は、化学療法の期間が長くなるにつれて徐々に狭くなる。
【０００６】
ドーパミンアゴニストを用いる長期化学療法のさらなる合併症は、病状の急速な変動の発生であり、患者は、数分から数時間の周期で、可動性と不動性との間で突然切り替わる。この変動には、数種類の一般的な型がある。「薬効の消滅」現象は、次の用量が効果を生じる前の、レボドパの用量によりもたらされる症状軽減の低下である（Van Laar T., CNS Drugs, 17:475 (2003)）。これは患者の投与スケジュールに関連しているので、かかる期間は、多くの場合、比較的予測しやすい（Dewey RB Jr., Neurology, 62(suppl 4):S3-S7 (2004)）。対照的に、「オン−オフ（on-off）」現象は、数分からさらには数秒で生じる、レボドパの効果の「オン」期から、無動、硬直、および振戦の「オフ」期への突然の移行であり（Swope DM., Neurology, 62(suppl 4):S27-S31 (2004)）、これは、患者の投与スケジュールとの関連が認識できない。2種類の他の現象は、レボドパの作用が実質的に遅延する「オン」効果の遅延、および効果がまったく生じない投与不全（「オン」効果無しまたは投与効果のスキップとしても知られる）である。これらの様々な「オフ」状態は、突然の可動性欠如をもたらす場合があり、それにより、患者は、歩行中に突然停止するか、または少し前に正常に座った椅子から立ち上がることができなくなることがある。
【０００７】
アポモルフィンの皮下注射は、パーキンソン病の「オン-オフ」変動の治療が5〜15分以内で有効となり、45〜90分間続くことを証明している。試験は「オフ」期無動症の安定した逆転、レボドパの1日必要量の減少、およびその結果としての「オン」期運動障害の量の低下を示している。他のドーパミンアゴニストと比較した利点として、迅速な作用開始および比較的低い心理学的合併症の発生率が挙げられる。「オン-オフ」変動を有する患者における「救済療法」にとって、アポモルフィンはまた、比較的短い半減期を有するという、他のドーパミンアゴニストに対する利点も有する。
【０００８】
アポモルフィンに対する多数の製剤および投与経路が研究されていて、アポモルフィン療法は様々な合併症によって妨げられることが見出されている。例えば、アポモルフィン錠剤の経口投与は必要な治療効果を達成するために高用量を必要とし、その理由はこの経路で投与されるアポモルフィンは小腸でおよび／または吸収時に肝臓で多大な代謝を受けるためである；アポモルフィン錠剤の舌下投与による長期使用時には頬粘膜潰瘍を伴う重篤な口内炎を治療対象患者の半数で引き起こし（Deffond et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56:101 (1993)を参照されたい）；鼻内投与は一時的な鼻閉塞、灼熱感ならびに鼻および口唇の腫脹をもたらした（Koller et al., Neurology 62:S22 (2004)を参照されたい）。アポモルフィンの皮下注射は有効であることが示されているが、針による注射は、運動機能障害の故にパーキンソン病患者には困難である。さらに、皮下注射の一般的な副作用は結節の形成であり、これは多くの場合に感染し、抗生物質治療または外科的創面切除を必要とする（Prietz et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65:709 (1998)を参照されたい）。
【０００９】
パーキンソン病患者に使用するための、安全で、有効、かつ簡便なドーパミンアゴニストの新規製剤に対する必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Van Laar T., CNS Drugs, 17:475 (2003)
【非特許文献２】Dewey RB Jr., Neurology, 62(suppl 4):S3-S7 (2004)
【非特許文献３】Swope DM., Neurology, 62(suppl 4):S27-S31 (2004)
【非特許文献４】Deffond et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56:101 (1993)
【非特許文献５】Koller et al., Neurology 62:S22 (2004)
【非特許文献６】Prietz et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65:709 (1998)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ドーパミンアゴニストまたはその塩を含む舌下製剤を特徴とする。その製剤は、パーキンソン病、振戦、不穏な脚症候、性機能障害、およびそれに伴う抑うつ障害の治療に有用でありうる。
【００１２】
1つの態様において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形はフィルムであり、1種以上の崩壊剤（例えば、水中の溶解度の故に崩壊または迅速溶解に好都合であり、可塑剤および崩壊剤としての二重の役割を果たしうる材料、例えば、加水分解されたデンプン、糖類、およびグリセリン）および可塑剤を含み、そのフィルムは塩酸アポモルフィンを含む第1の部分およびpH中和剤を含む第2の部分を有し、その単位投与剤形は0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、そしてpH中和剤はその単位投与剤形をpH 7の非緩衝化水中に置いたときにpH 3.0〜6.0、好ましくは4.5〜6.5のpH（例えば、2.5〜4.5、3.0〜6.0、3.5〜6.5、4.5〜6.5、または5.0〜6.0のpH）のpH（例えば、そのpHは1、5、または10mLの非緩衝化水中に単位投与剤形を置いて5分間以内に観察される）を有する溶液を生成するのに十分な量だけ存在するものである前記医薬組成物を特徴とする。フィルムは1〜50％（w/w）（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％（w/w））の1種以上の崩壊剤を含んでもよい。ある特定の実施形態において、単位投与剤形はさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含む。他の実施形態において、単位投与剤形はさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマーを含む。pH中和剤は有機塩基（例えば、ピリドキシン、メグルミン、または本明細書に記載の有機塩基）または無機塩基（例えば、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、または本明細書に記載の無機塩基）であってもよい。特別な実施形態において、単位投与剤形は、35±5％（w/w）崩壊剤、0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンおよび単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときに4.5〜6.5のpHを有する溶液を生成するのに十分な量だけ存在するピリドキシンを含む。
【００１３】
関係する態様において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形はフィルムであり、(i)塩酸アポモルフィン；(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、前記単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含むものである前記医薬組成物を特徴とする。
【００１４】
本発明はさらに舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形は第1層および第2層を有する二層フィルムであり、第2層はpH中和剤を含みかつ第1層は(i)塩酸アポモルフィン；(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、その単位投与剤形が0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンを含み、そしてその単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH3.0〜6.0、好ましくは4.5〜6.5のpH（例えば、2.5〜4.5、3.0〜6.0、3.5〜6.5、4.5〜6.5、または5.0〜6.0のpH）のpH（例えば、そのpHは1、5、または10mLの非緩衝化水中に単位投与剤形を置いて5分間以内に観察される）を有する溶液を生成するのに十分な量だけpH中和剤が存在するものである前記医薬組成物を特徴とする。pH中和剤は有機塩基（例えば、ピリドキシン、メグルミン、または本明細書に記載のいずれかの有機塩基）または無機塩基（例えば、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、または本明細書に記載の無機塩基）であってもよい。特別な実施形態において、単位投与剤形は、抗酸化剤、1±0.5％（w/w）モノステアリン酸グリセリン、35±5％（w/w）崩壊剤、0.5〜5mg、4〜10mg、または8〜20mgの塩酸アポモルフィンおよびその単位投与剤形をpH7の非緩衝化水中に置いたときにpH4.5〜6.5を有する溶液を生成するのに十分な量だけpH中和剤が存在するピリドキシンを含む。
【００１５】
上記単位投与剤形のいずれかの一実施形態において、単位投与剤形は0.2〜5％(w/w)（例えば、0.5±0.25％、0.75±0.25％、1±0.5％、1.5±0.5％、2±0.5％、2.5±0.5％、3±0.5％、3.5±0.5％、4±0.5％、または5±0.5％(w/w)）の浸透促進剤（例えば、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、それらの混合物、または本明細書に記載のいずれかの浸透促進剤）を含んでもよい。特別な実施形態において、浸透促進剤はモノステアリン酸グリセリンである。上記単位投与剤形のいずれかの他の実施形態において、単位投与剤形は抗酸化剤（例えば、0.05〜2.5％(w/w)（例えば、0.05±0.025％、0.1±0.075％、0.3±0.1％、0.5±0.25％、0.75±0.25％、1±0.5％、1.5±0.5％、2±0.5％、または2.5±0.5％(w/w)）のメタ重亜硫酸塩、または本明細書に記載のいずれかの抗酸化剤）を含んでもよい。上記単位投与剤形のある特定の実施形態において、単位投与剤形はさらに3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w））の可塑剤、例えば、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）、オレイン酸、またはトリアセチンを含んでもよい。上記単位投与剤形の特別な実施形態において、単位投与剤形は1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物を含んでもよい。デンプン加水分解物はデキストリン、マルトデキストリン、または本明細書に記載のいずれかのデンプン加水分解物であってもよい。本発明の単位投与剤形のいずれかのさらに他の実施形態において、単位投与剤形は40％を超える舌下バイオアベイラビリティ（例えば、40〜70％、45〜85％、55〜9
5％、65〜100％、70〜100％、70〜99％、75〜100％、75〜99％、または80〜99％の舌下バイオアベイラビリティ）を有しうる。特別な実施形態において、本明細書に記載の単位投与剤形のいずれかは10〜25分間（例えば、9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、または25±3分間）のTmaxを有しうる。上記単位投与剤形のいずれかのさらに他の実施形態において、単位投与剤形は被験者への舌下投与の後に、投与後5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環アポモルフィン濃度を生成する。例えば、単位投与剤形は投与の後、7〜10分間以内に3〜6ng/mL、5〜10分間以内に5〜10ng/mL、5〜10分間以内に7〜12ng/mL、5〜10分間以内に10〜16ng/mL、7〜15分間以内に3〜6ng/mL、7〜15分間以内に5〜10ng/mL、7〜15分間以内に7〜12ng/mL、7〜15分間以内に10〜16ng/mL、15〜20分間以内に3〜6ng/mL、15〜20分間以内に5〜10ng/mL、15〜20分間以内に7〜12ng/mL、または15〜20分間以内に10〜16ng/mLの平均循環中の濃度を生じうる。上記単位投与剤形のいずれかの一実施形態において、単位投与剤形は、被験者の舌下に投与したときに、非刺激性である（例えば、実施例7の試験を用いて非刺激性である）。上記単位投与剤形のいずれかの特別な実施形態において、単位投与剤形はシールされたプラスチックライニングのアルミニウムフォイル中に包装された個々のフィルムであり、この単位投与剤形は40℃にて少なくとも2か月、4か月、または6か月間安定である（例えば、実施例8に記載の試験を用いて着色しない）。
【００１６】
本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形はドーパミンアゴニストの酸付加塩を含む第1の部分、およびpH中和剤を含む第2の部分を有し、ドーパミンアゴニストがブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩から選択されるものである前記医薬組成物を特徴とする。特別な実施形態において、単位投与剤形はトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップである。
【００１７】
本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形はフィルムであり、(i)10〜75％(w/w)（例えば、30〜75％、10±5％、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩；(ii)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)4〜35％(w/w)（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または 400KDa〜800KDa）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである前記医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、フィルムはpH中和剤（無機または有機塩基のコーティングまたはダスティング）で覆った表面を有する。さらに他の実施形態において、単位投与剤形は1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜6.5、好ましくは4.5〜6.5のpH（例えば、2.5〜4.5、3.0〜6.0、3.5〜6.5、4.5〜6.5、または5.0〜6.0のpH）を有する溶液をもたらし、そして40％を超える舌下バイオアベイラビリティ（例えば、40〜70％、45〜85％、55〜95％、65〜100％、70〜100％、70〜99％、75〜100％、75〜99％、または80〜99％の舌下バイオアベイラビリティ）を有する。特別な実施形態において、ドーパミンアゴニストはアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩から選択される。
【００１８】
関係する態様において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形は第1層および第2層を有する二層フィルムであり、第1層は(i)10〜75％(w/w)（例えば、30〜75％、10±5％、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩；(ii)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)4〜35％(w/w)（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、そして第2層はpH中和剤および15〜50％(w/w)（例えば、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである前記医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、第2層は6〜65％(w/w)（例えば、10〜50％、6±2％、8±2％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、または65±5％(w/w)）のpH中和剤を含む。特別な実施形態において、単位投与剤形は３層フィルムであり、２つの外側のドーパミンアゴニスト層および１つの内側のpH中和化層を含む。特別な実施形態において、ドーパミンアゴニストはアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩から選択される。特別な実施形態において、単位投与剤形は抗酸化剤、1±0.5％モノステアリン酸グリセリン、35±5％(w/w)デンプン加水分解物、および4±2％(w/w)ピリドキシンを含み、ここで第1層は10±5％(w/w)の塩酸アポモルフィン、2±0.75％(w/w)の5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマーおよび30±6％(w/w)の60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含む。
【００１９】
本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形はフィルムであり、(i)10〜75％(w/w)（例えば、30〜75％、10±5％、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩；(ii)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)4〜35％(w/w)（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである前記医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、フィルムはpH中和剤（無機または有機塩基のコーティングまたはダスティング）で覆った表面を有する。さらに他の実施形態において、単位投与剤形は1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜6.5、好ましくは4.5〜6.5のpH（例えば、2.5〜4.5、3.0〜6.0、3.5〜6.5、4.5〜6.5、または5.0〜6.0のpH）を有する溶液をもたらし、そして40％を超える舌下バイオアベイラビリティ（例えば、40〜70％、45〜85％、55〜95％、65〜100％、70〜100％、70〜99％、75〜100％、75〜99％、または80〜99％の舌下バイオアベイラビリティ）を有する。
【００２０】
関係する態様において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形は第1層と第2層を有する二層フィルムであり、第1層は(i)10〜75％(w/w)（例えば、30〜75％、10±5％、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のアポモルフィン、アポモルフィン プロドラッグまたはそれらの酸付加塩；(ii)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；および(iii)4〜35％（w/w）（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％（w/w））のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、そして第2層はpH中和剤および15〜50％(w/w)（例えば、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマーを含むものである前記医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、第2層は6〜65％(w/w)（例えば、10〜50％、6±2％、8±2％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、または65±5％(w/w)）のpH中和剤を含む。特別な実施形態において、単位投与剤形は3層フィルムであり、2つの外側のアポモルフィン層および1つの内側のpH中和化層を含む。
【００２１】
上記態様のある特定の実施形態において、フィルムはさらに3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w)）の可塑剤、例えば、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）、オレイン酸、またはトリアセチンを含む。
【００２２】
上記態様の特別な実施形態において、フィルム、またはフィルムの1つの層はさらに、1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物を含む。デンプン加水分解物はデキストリン、マルトデキストリン、または本明細書に記載のいずれかのデンプン加水分解物であってもよい。
【００２３】
本発明のフィルムは抗酸化剤を含んでもよい。例えば、フィルム、または二層フィルムのうちの1つの層が0.05〜2.5％(w/w)（例えば、0.05±0.025％、0.1±0.075％、0.3±0.1％、0.5±0.25％、0.75±0.25％、1±0.5％、1.5±0.5％、2±0.5％、または2.5±0.5％(w/w)）のメタ重亜硫酸塩、または本明細書に記載の抗酸化剤を含んでもよい。
【００２４】
本発明のフィルムは10〜25分間（例えば、9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、または25±3分間）のTmaxを有しうる。
【００２５】
本発明のフィルムは0.2〜5％(w/w)、例えば、0.5±0.25％、0.75±0.25％、1±0.5％、1.5±0.5％、2±0.5％、2.5±0.5％、3±0.5％、3.5±0.5％、4±0.5％、または5±0.5％(w/w)）の浸透促進剤（例えば、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、それらの混合物、または本明細書に記載のいずれかの浸透促進剤）を有してもよい。特別な実施形態において、浸透促進剤はモノステアリン酸グリセリンである。
【００２６】
本発明のフィルムはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースから選択される低分子量ポリマーを含んでもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約20％〜約35％のメトキシル置換および約5％〜約15％のヒドロキシプロピル置換を有してもよい。
【００２７】
本発明のフィルムはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースから選択される高分子量ポリマーを含んでもよい。例えば、高分子量ポリマーは約20％〜約35％メトキシル置換および約5％〜約15％ヒドロキシプロピル置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。高分子量ポリマーは60KDa〜1,000KDa（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDa）の平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースであってもよい。
【００２８】
特別な実施形態において、第1層は第2層とバリアー（例えば、第3層）によって分離されている。
【００２９】
pH中和剤を含む本発明のフィルムについては、ある特定の実施形態において、pH中和剤は無機塩基（例えば、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、それらの混合物、および本明細書に記載のいずれかの無機塩基）である。さらに他の実施形態において、pH中和剤は有機塩基（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、ガラクツロン酸塩、グルクロン塩、アルギン酸塩、ソルビン酸塩、カプリル酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、およびそれらの混合物、およびアミン類、例えば、ピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、それらの混合物、または本明細書に記載のいずれかの有機塩基）である。特別な実施形態において、塩基は2.5〜9.5のpKa（例えば、2±0.5、2.5±1、3±1.5、4±2、5±2、6±2、7±1のpKa、または4.5〜8.5のpKa）を有する。
【００３０】
関係する態様において、本発明は(i)本発明の単層フィルム；(ii)pH中和剤；および(iii)第1フィルムとpH中和剤を同時に被験者に投与するための取扱説明書を含むキットを特徴とする。
【００３１】
舌下製剤は0.5μm〜50μmの有効粒径（例えば、1μm〜10μm、1μm〜9μm、1μm〜8μm、1μm〜7μm、1μm〜6μm、1μm〜5μm、2μm〜10μm、3μm〜10μm、4μm〜10μm、2μm〜7μm、2μm〜6μm、0.5μm〜25μm、0.5μm〜20μm、または5μm〜12μmの有効粒径）を有するドーパミンアゴニストを含んでもよい。特別な実施形態において、製剤はアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールを含有するドーパミンアゴニスト粒子、またはそれらの酸付加塩から形成される粒子を含む。
【００３２】
舌下製剤は10μm〜100μmの有効径（例えば、10μm〜90μm、10μm〜80μm、10μm〜70μm、10μm〜60μm、10μm〜50μm、20μm〜100μm、30μm〜100μm、40μm〜100μm、20μm〜70μm、または20μm〜60μmの有効径）を有するドーパミンアゴニスト粒子を含んでもよい。特別な実施形態において、製剤はアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールを含有するドーパミンアゴニスト粒子またはそれらの酸付加塩から形成される粒子を含む。
【００３３】
ある特定の実施形態において、舌下製剤は20nm〜1μmの粒径（例えば、20nm〜1μm、40nm〜1μm、60nm〜1μm、80nm〜1μm、100nm〜1μm、20nm〜800nm、20nm〜700nm、50nm〜700nm、40nm〜800nm、60nm〜800nm、100nm〜800nm、60nm〜700nm、60nm〜600nm、100nm〜600nm、150nm〜800nm、または150nm〜600nmの粒径）を有するドーパミンアゴニスト粒子を含んでもよい。特別な実施形態において、製剤はアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールを含有するドーパミンアゴニスト粒子、またはそれらの酸付加塩から形成される粒子を含む。
【００３４】
舌下製剤は0.5μm〜50μmの有効粒径（例えば、1μm〜10μm、1μm〜9μm、1μm〜8μm、1μm〜7μm、1μm〜6μm、1μm〜5μm、2μm〜10μm、3μm〜10μm、4μm〜10μm、2μm〜7μm、2μm〜6μm、0.5μm〜25μm、0.5μm〜20μm、または5μm〜12μmの有効粒径）を有するアポモルフィン粒子を含んでもよい。
【００３５】
舌下製剤は10μm〜100μmの有効粒径（例えば、10μm〜90μm、10μm〜80μm、10μm〜70μm、10μm〜60μm、10μm〜50μm、20μm〜100μm、30μm〜100μm、40μm〜100μm、20μm〜70μm、または20μm〜60μmの有効粒径）を有するアポモルフィン粒子を含んでもよい。
【００３６】
ある特定の実施形態において、舌下製剤は20nm〜1μmの有効粒径（例えば、20nm〜1μm、40nm〜1μm、60nm〜1μm、80nm〜1μm、100nm〜1μm、20nm〜800nm、20nm〜700nm、50nm〜700nm、40nm〜800nm、60nm〜800nm、100nm〜800nm、60nm〜700nm、60nm〜600nm、100nm〜600nm、150nm〜800nm、または150nm〜600nmの有効粒径）を有するアポモルフィン粒子を含んでもよい。
【００３７】
他の態様において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形は2〜60mgのアポモルフィンプロドラッグ（例えば、2〜15mg、10〜50mg、12〜30mg、20〜50mg、15〜30mg、または35〜50mgのアポモルフィンプロドラッグ）を10μm〜100μmの有効粒径（例えば、10μm〜90μm、10μm〜80μm、10μm〜70μm、10μm〜60μm、10μm〜50μm、20μm〜100μm、30μm〜100μm、40μm〜100μm、20μm〜70μm、または20μm〜60μmの有効粒径）を有するアポモルフィン粒子の形態で含む前記医薬組成物を特徴とする。その単位投与剤形はそのフリー塩基形態のアポモルフィンプロドラッグからのトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップであってもよい。さらに他の実施形態において、単位投与剤形は本明細書に記載のフィルム製剤である。
【００３８】
さらに他の実施形態において、本発明は舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、その単位投与剤形は10μm〜100μmの有効粒径（例えば、10μm〜90μm、10μm〜80μm、10μm〜70μm、10μm〜60μm、10μm〜50μm、20μm〜100μm、30μm〜100μm、40μm〜100μm、20μm〜70μm、または20μm〜60μmの有効粒径）を有するドーパミンアゴニスト粒子を含む前記医薬組成物を特徴とする。その単位投与剤形はそのフリー塩基形態のドーパミンアゴニストからのトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップであってもよい。さらに他の実施形態において、単位投与剤形は本明細書に記載のフィルム製剤である。特別な実施形態において、その製剤はアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩を含有するドーパミンアゴニスト粒子を含む。
【００３９】
ある特定の実施形態において、舌下製剤はアポモルフィン粒子を含み、そしてアポモルフィン粒子はアポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグを含む。酸付加塩は塩酸アポモルフィンまたは本明細書に記載のいずれかの酸付加塩であってもよい。あるいは、酸付加塩はアポモルフィンプロドラッグの塩酸塩または本明細書に記載のいずれかの酸付加塩であってもよい。
【００４０】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは2〜60mgのアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩（例えば、0.5〜5mg、4〜10mg、6〜15mg、8〜20mg、10〜25mg、12〜30mg、20〜35mg、25〜40mg、または30〜40mgのアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、35±5mg、40±5mg、45±5mg、50±5mg、55±5mg、または60±5mgのアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩を含有してもよい。
【００４１】
上記医薬組成物のいずれかの他の実施形態において、医薬組成物はロピニロールの酸付加塩を含む単位投与剤形である。特別な実施形態において、医薬組成物はロピニロールの塩酸塩を含む。
【００４２】
上記医薬組成物のいずれかの他の実施形態において、医薬組成物はドーパミンアゴニストの酸付加塩の固溶体（例えば、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはそれらの酸付加塩の固溶体）を含むフィルムである。
【００４３】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.1〜40mgのロピニロール、またはその酸付加塩（例えば、0.1〜2mg、1〜5mg、4〜10mg、6〜15mg、8〜20mg、10〜25mg、12〜30mg、20〜35mg、25〜40mg、または30〜40mgのロピニロール、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.5±0.25mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、35±5mg、または40±5mg、のロピニロール、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４４】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.2〜20mgのブロモクリプチン、またはその酸付加塩（例えば、0.2〜2mg、0.5〜3mg、1〜4mg、3〜7mg、6〜11mg、9〜15mg、13〜18mg、または16〜20mgのブロモクリプチン、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形の医薬組成物である。例えば、各単位投与剤形は0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、または20±5mgのブロモクリプチン、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４５】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは2〜20mgのカベルゴリン、またはその酸付加塩（例えば、0.2〜2mg、0.5〜3mg、1〜4mg、3〜7mg、6〜11mg、9〜15mg、13〜18mg、または16〜20mgのカベルゴリン、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、または20±5mgのカベルゴリン、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４６】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.5〜30mgのジヒドロエルゴクリプチン、またはその酸付加塩（例えば、0.5〜5mg、4〜10mg、6〜15mg、8〜12mg、10〜15mg、15〜25mg、または20〜30mgのジヒドロエルゴクリプチン、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、または30±5mgのジヒドロエルゴクリプチン、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４７】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.05〜10mgのリスリド、またはその酸付加塩（例えば、0.05〜0.5mg、0.4〜1mg、0.8〜1.5mg、1〜2mg、1.5〜3mg、2.5〜5mg、または5〜10mgのリスリド、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.1±0.05mg、0.3±0.1mg、0.4±0.1mg、0.5±0.1mg、1±0.5mg、2±1mg、3±1mg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、または10±2mgのリスリド、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４８】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.5〜75mgのピリベジル、またはその酸付加塩（例えば、0.5〜5mg、4〜10mg、6〜15mg、8〜12mg、10〜15mg、15〜25mg、20〜30mg、35〜45mg、40〜50mg、または50〜75mgのピリベジル、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、40±10mg、50±10mg、または75±20mgのピリベジル、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００４９】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.05〜10mgのペルゴリド、またはその酸付加塩（例えば、0.05〜0.5mg、0.4〜1mg、0.8〜1.5mg、1〜2mg、1.5〜3mg、2.5〜5mg、または5〜10mgのペルゴリド、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.1±0.05mg、0.3±0.1mg、0.4±0.1mg、0.5±0.1mg、1±0.5mg、2±1mg、3±1mg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、または10±2mgのペルゴリド、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００５０】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.1〜20mgのプラミペキソール、またはその酸付加塩（例えば、0.1〜0.5mg、0.2〜2mg、0.5〜3mg、1〜4mg、3〜7mg、6〜11mg、9〜15mg、13〜18mg、または16〜20mgのプラミペキソール、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、または20±5mgのプラミペキソール、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００５１】
上記医薬組成物のいずれかの一実施形態において、医薬組成物は0.1〜100mgまたは0.1〜20mgのロチゴチン、またはその酸付加塩（例えば、0.1〜0.5mg、0.2〜2mg、0.5〜3mg、1〜4mg、3〜7mg、6〜11mg、9〜15mg、13〜18mg、または16〜20mgのロチゴチン、またはその酸付加塩）を含む単位投与剤形である。例えば、各単位投与剤形は0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、または20±5mgのロチゴチン、またはその酸付加塩を含有してもよい。
【００５２】
上記単位投与剤形のいずれかの特別な実施形態において、単位投与剤形は、被験者の舌下に投与したときに、非刺激性である。
【００５３】
ドーパミンアゴニストがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩から選択される上記医薬組成物のいずれかのさらに他の実施形態において、被験者への舌下投与の後に、単位投与剤形は投与後5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環アポモルフィン濃度を生成する。例えば、単位投与剤形は投与の後、7〜10分間以内に3〜6ng/mL、5〜10分間以内に5〜10ng/mL、5〜10分間以内に7〜12ng/mL、5〜10分間以内に10〜16ng/mL、7〜15分間以内に3〜6ng/mL、7〜15分間以内に5〜10ng/mL、7〜15分間以内に7〜12ng/mL、7〜15分間以内に10〜16ng/mL、15〜20分間以内に3〜6ng/mL、15〜20分間以内に5〜10ng/mL、15〜20分間以内に7〜12ng/mL、または15〜20分間以内に10〜16ng/mLの平均循環中の濃度を生じうる。
【００５４】
上記医薬組成物のいずれかの他の実施形態において、その単位投与剤形は1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜8.0、好ましくは4.5〜6.5のpH（例えば、2.5〜4.5、3.0〜6.5、3.5〜7.5、4.5〜8.0、または6.5〜8.0のpH）をもたらす。例えば、本発明のフィルムは、溶解した医薬組成物のpHを制御して溶解時に予め定めたpH値を生じる中和化層を含んでもよい。
【００５５】
上記医薬組成物のいずれかの他の実施形態において、単位投与剤形は40％を超える舌下バイオアベイラビリティ（例えば、40〜70％、45〜85％、55〜95％、65〜100％、70〜100％、70〜99％、75〜100％、75〜99％、または80〜99％の舌下バイオアベイラビリティ）を有しうる。
【００５６】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物を、被験者を治療するのに有効な量だけ被験者に舌下投与することにより、被験者の運動障害、例えば、パーキンソン病、不穏脚症候、または振戦を治療する方法を特徴とする。
【００５７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を被験者に、運動障害を軽減するのに有効な量だけ舌下投与することにより、パーキンソン病を患う被験者の運動障害を軽減する方法を特徴とする。
【００５８】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を被験者に、無動症を軽減するのに有効な量だけ舌下投与することにより、パーキンソン病を患う被験者の無動症を軽減する方法を特徴とする。
【００５９】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を被験者に、被験者を治療するのに有効な量だけ舌下投与することにより、被験者の性機能障害を治療する方法を特徴とする。
【００６０】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を被験者に、被験者を治療するのに有効な量だけ舌下投与することにより、被験者の抑うつ障害を治療する方法を特徴とする。
【００６１】
上記方法のいずれかの一実施形態において、その方法はさらに、制吐剤（例えば、ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミン（benzauinamine hydrochloride）、または塩酸ジフェニドール）の有効量の投与を含む。
【００６２】
本発明は第1層と第2層を有する二層フィルムを調製する方法であって、
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)30〜75％(w/w)（例えば、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のドーパミンアゴニスト、またはその酸付加塩（例えば、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはその酸付加塩）；(b)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3％、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；(c)4〜35％(w/w)（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマー；(d)3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w)）の可塑剤；および(e)1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物；と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ；
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ；
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を(a)15〜50％(w/w)（例えば、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDa）の平均分子量を有する高分子量ポリマー；(b)6〜65％(w/w)（例えば、10〜50％、6±2％、8±2％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、または65±5％(w/w)）のpH中和剤；(c)3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w)）の可塑剤；および(d)1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物；と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ；
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ；
(v)第1のフィルム層と第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ；を含むものである前記方法を特徴とする。
【００６３】
本発明は第1層と第2層を有する二層フィルムを調製する方法であって、
(i)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)30〜75％(w/w)（例えば、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、65±5％、70±5％、または75±5％(w/w)）のアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはその酸付加塩）；(b)0.5〜16％(w/w)（例えば、0.5〜10％、0.5±0.1％、1±0.5％、2±0.75％、3±1％、5±1％、6±2％、7±3％、8±3％、9±3％、12±3％、または16±3％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDa（例えば、5±3、8±3％、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、または50±10KDa）の平均分子量を有する低分子量ポリマー；(c)4〜35％(w/w)（例えば、4〜20％、4±2％、5±2.5％、7.5±3％、10±3.5％、14±5％、18±5％、20±6％、25±6％、30±6％、または35±6％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDaの）平均分子量を有する高分子量ポリマー；(d)3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w)）の可塑剤；および(e)1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物と混合することにより第1の粘性の溶液を形成するステップ；
(ii)第1の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第1のフィルム層を形成するステップ；
(iii)揮発性有機溶媒を含む水溶液を、(a)15〜50％(w/w)（例えば、15±5％、20±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える（例えば、60KDa〜500KDa、60KDa〜1,000KDa、80KDa〜120KDa、100KDa〜300KDa、220KDa〜500KDa、または400KDa〜800KDa）の平均分子量を有する高分子量ポリマー；(b)6〜65％(w/w)（例えば、10〜50％、6±2％、8±2％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、50±5％、55±5％、60±5％、または65±5％(w/w)）のpH中和剤；(c)3〜18％(w/w)（例えば、3〜12％、3±1％、5±2％、7.5±2.5％、10±3％、12±3％、15±3％、または18±3％(w/w)）の可塑剤；および(d)1〜50％(w/w)（例えば、1±0.75％、2±1.5％、3±0.5％、5±2％、7.5±2.5％、10±2％、14±3％、18±4％、22±5％、25±5％、30±5％、35±5％、40±5％、45±5％、または50±5％(w/w)）のデンプン加水分解物；と混合することにより第2の粘性の溶液を形成するステップ；
(iv)第2の粘性の溶液を不活性支持体上にキャストし、そしてその溶液を乾燥して第2のフィルム層を形成するステップ；
(v)第1のフィルム層と第2のフィルムの面を揮発性有機溶媒と接触させ、両方の面を併せてプレスし、その結果、揮発性有機溶媒を第1のフィルム層と第2のフィルム層の間に挟み込み、そして乾燥して二層フィルムを形成するステップ；
を含むものである前記方法を特徴とする。
【００６４】
揮発性有機溶媒（例えば、20℃〜80℃の沸点を有する有機溶媒）はアセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、ブタノール、プロパノール、エチル酢酸塩、またはそれらの組み合わせを含みうる。
【００６５】
本方法のある特定の実施形態において、可塑剤はポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）、オレイン酸の酸、またはトリアセチンである。本方法の特別な実施形態において、デンプン加水分解物はデキストリンまたはマルトデキストリンである。本方法を用いて本明細書に記載の本発明のいずれかの二層フィルムを生成することができる。
【００６６】
本方法のさらに他の実施形態において、ドーパミンアゴニストはアポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグである。例えば、アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグはアポモルフィンの酸付加塩、例えば塩酸アポモルフィンであってもよい。塩酸アポモルフィンを製粉して0.5μm〜50μmの有効粒径（例えば、1μm〜10μm、1μm〜9μm、1μm〜8μm、1μm〜7μm、1μm〜6μm、1μm〜5μm、2μm〜10μm、3μm〜10μm、4μm〜10μm、2μm〜7μm、2μm〜6μm、0.5μm〜25μm、0.5μm〜20μm、または5μm〜12μmの有効粒径）を有する材料を生成し、その後に塩酸アポモルフィンをステップ(i)の混合物に加えることができる。
【００６７】
ドーパミンアゴニストがアポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを含む上記方法および組成物のいずれかの一実施形態において、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩はRおよびS異性体のラセミ混合物であるか、またはR異性体が濃縮されている（すなわち、組成物中の全てのアポモルフィン、または投与される全てのアポモルフィンについて、R対S異性体の比は5:1〜1,000:1、10:1〜10,000:1、もしくは100:1〜100,000:1であるか、または組成物中の全てのアポモルフィン異性体にわたって少なくとも98％R異性体、99％R異性体、99.5％R異性体、99.9％R異性体であるか、またはいずれの観察可能な量のS異性体も含まない。
【００６８】
用語「投与」または「投与する」は、患者に対して、アドーパミンアゴニストの舌下投与を行なう方法を意味する。
【００６９】
本明細書の用語「アポモルフィン粒子」は、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩を含有するミクロン粒子またはナノ粒子を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する、用語「ドーパミンアゴニスト粒子」はドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、またはその酸付加塩）を含有するミクロン粒子またはナノ粒子を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する、用語「平均循環中の濃度」は本発明の特定の単位投与剤形の舌下投与後に、被験者のグループについて観察される時間tにおけるアポモルフィンの平均血漿濃度を意味する。例えば、20名の被験者のうち、単位投与剤形の舌下投与10分後のアポモルフィンの平均循環濃度は、単位投与剤形中のアポモルフィンの量に依存して、少なくとも3ng/mL、5ng/mL、7ng/mL、9ng/mL、11ng/mL、13ng/mL、または15ng/mLでありうる。
【００７２】
「抑うつ障害」とは、抑うつ気分の症状を伴ういずれかの心理学的または精神医学的障害を意味する。治療可能な抑うつ障害は、側坐核でのドーパミン作動性機能の抑制または低下を特徴としうるのであって、例えば、大うつ、気分障害、双極性障害（躁うつ病）、および心的外傷後ストレス障害であってもよい。
【００７３】
本明細書の用語「有効粒径」と「粒径」は、互換的に用いられ、粒子の50％が所定の測定値未満であり、粒子の50％がそれを超える分布を有する粒子の混合物を意味する。「有効粒径」とは、レーザー/光散乱法により測定した体積加重メジアン直径または等価物を意味し、粒子の50体積％がそれより小さい直径を有し、50体積％がそれより大きい直径を有する。有効粒径は、当業者には周知の慣用の粒径測定技術により測定することができる。かかる技法には、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱（例えば、Microtrac UPA 150を用いる）、レーザー回折、およびディスク遠心法が含まれる。
【００７４】
本明細書で使用する、用語「アポモルフィンプロドラッグ」は式(I)：
【化１】
2013545824.tif 000002
のアポモルフィンエステルおよびグリコシドならびにその酸付加塩を意味する。式(I)において、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、C(O)-R3、C(O)-O-R3、または単糖もしくはオリゴ糖のグリコシドであるか；あるいはR1およびR2は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状アセタール、環状ケタール、環状炭酸（すなわち、-C(O)-O-C(O)-）、またはオルトエステルグリコシドを形成し；R3は、1〜12個の炭素原子の環状、直鎖または分岐鎖炭化水素であり、任意に飽和（すなわち、C1-12アルキル）であるか、1以上の炭素-炭素二重結合（すなわち、C2-12アルケニル）を含むか、および／または1以上の炭素-炭素三重結合（すなわち、C2-12アルキニル）を含む。例えば、アポモルフィングリコシドは、1〜20個のグリコシド単位を含有する直鎖または分岐鎖グリコシド部分のグリコシドでありうる。アポモルフィングリコシドおよびオルトエステルグリコシドは、PCT公開WO/2003/080074に記載のように合成することができる。アポモルフィンエステル、環状アセタール、および環状ケタールは、米国特許4,687,773、Borgman et al., J. Med. Chem., 19:717(1976)、ならびにPCT公開WO/2005/099702に記載のものに類似した方法を用いて合成することができる。上記の特許公報は参照により本明細書に組み込まれる。アポモルフィンの炭酸エステルは、Atkinson et al., J. Pharma. Sci. 65:1685 (1976)、およびCampbell et al., Neuropharmacology 21:953 (1982)に記載のように調製することができる。本発明の単位投与剤形で用いることができるアポモルフィンプロドラッグには、限定されるものでないが、O,O’-ジアセチルアポモルフィン、O,O’-ジプロピオニルアポモルフィン、O,O’-ジイソブチリルアポモルフィン、O,O’-ジピバロイルアポモルフィン、O,O’-ジベンゾイルアポモルフィン、炭酸アポモルフィン、ジエチル炭酸アポモルフィン、アポモルフィンメチレンアセタール、アポモルフィンエチルアセタール、アポモルフィンジメチルアセタール、およびそれらの酸付加塩が含まれる。
【００７５】
本明細書の用語「非刺激性」は、実施例7に記載の刺激試験を用いて、(i)無擦過の頬への投与後に、頬嚢への投与と溶解後に3以下の局所pHを生じる非緩衝性酸性対照フィルムについて観察されるものと等しいかもしくはそれより少ない刺激を示す；および／または(ii)擦過された頬への投与後に、頬嚢への投与と溶解後に3以下の局所pHを生じる非緩衝性酸性対照フィルムについて観察されるものと等しいかもしくはそれより短い治癒時間を示す本発明の医薬組成物を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「pH中和剤」は、本発明の単位投与剤形であるいずれかの塩基性成分を意味する。本発明の単位投与剤形で用いることができるpH中和剤には、有機塩基（例えば、アミン）、無機塩基（例えば、酸化物、水酸化物、炭酸塩、またはリン酸塩）、およびそれらの混合物が含まれる。pH中和剤は、典型的には、単位投与剤形をpH7の非緩衝水1mL中に入れた場合に、pH2.5〜8.0、好ましくは4.5〜6.5を有する溶液を生じるのに十分な量だけ存在する。
【００７７】
本明細書で使用する「性機能障害」は、オルガズム、応答タイミング、射精、痛覚、鬱血性興奮および勃起の障害、血管性障害、または性的欲望の障害を意味する。男性では、性機能障害の形式は、典型的には、勃起不全、性交に十分な勃起を達成・維持できないことである。女性も性的興奮およびオルガズムの性機能障害を有する場合があり、これは加齢と共に増加し、血管リスク因子の存在および更年期の開始に関連する。男性での陰茎勃起に寄与する血管・筋肉メカニズムのいくつかは、女性の生殖器応答における同様の血管性因子と関連すると考えられる。女性の性機能障害には、性行為の完了までの性的興奮の膣潤滑-腫脹応答の到達または維持の不全が含まれる。
【００７８】
本明細書の用語「舌下バイオアベイラビリティ」は、皮下投与したドーパミンアゴニストの100％バイオアベイラビリティと比較した、本明細書に記載の通り製剤して5匹以上のウサギの研究で舌下投与したドーパミンアゴニストの平均舌下バイオアベイラビリティを意味する。舌下バイオアベイラビリティは実施例2に記載の薬物動態学研究から決定することができる。
【００７９】
本明細書の用語「Tmax」は5匹以上のウサギの研究における最大循環濃度に対する、記載の通り製剤したドーパミンアゴニストの舌下投与後の平均時間を意味する。Tmaxは実施例2に記載の薬物動態学研究から決定することができる。
【００８０】
本明細書の用語「治療」は、予防および／または治療目的のための医薬組成物の投与を意味する。「疾患を予防する」は、まだ病気ではないが、その疑いのある、またはそうではなく、特別な疾患のリスクがある患者の予防処置を意味する。「疾患を治療する」または「治療処置」は、既に疾患を患う患者に処置を施して疾患を緩解しかつ患者の症状を改善することを意味する。従って、請求項および実施形態において、処置は治療または予防目的のための被験者への投与である。
【００８１】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明、図面および請求項から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】皮下投与したアポモルフィンと比較した、フィルムA、B、およびCに対する薬物動態学プロファイルを描くグラフである（実施例1および2を参照）。
【図２】皮下投与したアポモルフィンと比較した、フィルムDおよびEに対する薬物動態学プロファイルを描くグラフである（実施例1および2を参照）。
【図３】皮下投与したアポモルフィンと比較した、フィルムF、G、およびHに対する薬物動態学プロファイルを描くグラフである（実施例1および2を参照）。
【図４】皮下投与したアポモルフィンと比較した、フィルムJおよびKに対する薬物動態学プロファイルを描くグラフである（実施例1および2を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明は、ドーパミンアゴニストの舌下用製剤を特徴とする。その製剤は、パーキンソン病、不穏な脚症候、振戦（他の運動障害のなかで）、性機能障害、およびそれに伴う抑うつ障害の治療に有用でありうる。フィルムは単層または二層（例えば、アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグの酸付加塩を含む第1層、およびpH中和層を含む第2層）を有する単位投与剤形であってもよい。
【００８４】
運動不全および運動障害の変動は、パーキンソン病の長期治療での重大な問題である。パーキンソン病の後期では、多くの患者は重篤な「オフ」発作を発症し、その場合、薬物取込みを継続しているにもかかわらず、運動能力を喪失する期間が起こる（例えば、患者が動作緩慢（動作の遅延）または無動症（運動不能）を発症する）。これらの「オフ」事象は典型的には1日3〜4回起こる。
【００８５】
アポモルフィンは、作用開始が早く、パーキンソン病での難治性「オフ」期の救済療法としての使用に理想的である。他のドーパミンアゴニストも有用である。
【００８６】
本発明の舌下製剤を用いれば、中期または後期パーキンソン病を患う被験者はその「オフ」症状の開始を認識することができ、本発明の製剤の舌下用量を投与して、かかる「オフ」事象に伴う運動障害を軽減することができよう。舌下製剤は、運動能力が低下した被験者に投与するのが容易であり、そうでなければ「オフ」発作の開始時にアポモルフィンの注入用投与剤形投与に必要とされうる介護人の必要性からパーキンソン病患者を開放することができる。
【００８７】
本発明の舌下用製剤は、ドーパミンアゴニストのバイオアベイラビリティを増加し、ドーパミンアゴニストの安定性を延長し、および／またはドーパミンアゴニスト療法の安全性と有効性を改善することができる。この製剤は、被験者へのドーパミンアゴニストの迅速な取り込みを生じることができ、運動障害事象の自己処置を可能にする。さらに、これらの舌下製剤の自己投与できる便利さは、重篤な疾患を有する患者、例えば中期または後期パーキンソン病の患者に対して大きな利点を提供する。
【００８８】
本発明の医薬組成物は(i)酸性塩型のドーパミンアゴニストおよび(ii)pH修正剤を含む、迅速溶解性、迅速吸収性の固体経口投与剤形を提供することができる。典型的には、酸付加塩は水溶解度が高く、迅速な吸収の要件となる迅速な溶解の達成を助ける。受動的な経細胞吸収が舌下腔におけるドーパミンアゴニストに対する吸収の主経路である。受動的な吸収は中性、フリー塩基または非イオン化型のドーパミンアゴニストの組織中へのおよび細胞膜を通しての分配により起こり、それ故に、2つの重要な因子：
(i)pHおよびドーパミンアゴニストの局所pKaの関数であるイオン化型（塩型）と非イオン化型の平衡により動かされる中性ドーパミンアゴニストの存在量；および(ii)中性ドーパミンアゴニスト種の親油性により決定される。pH修飾剤を含有することは、pHを維持するのを助けかつイオン化型（塩型）の脱プロトンに好都合であり、従って、非イオン種の画分を増加しかつ吸収速度を増加する。
【００８９】
本発明の製剤のその他の利益としては、投与部位における刺激性が無くなることであろう。ドーパミンアゴニストの舌下または経鼻送達中の刺激は、いくつかの事例では、pH修飾剤が不在の場合に、中性型のドーパミンアゴニストの吸収の故に生じると考えられる。イオン化種と非イオン化種の自然平衡からの中性種の受動的経細胞吸収は、前記平衡の転移を生じて中性ドーパミンアゴニスト種の溶液濃度を補充する。理論的に、かかる転移は溶液からアゴニストを欠乏させて、酸の放出と局所pHの低下をもたらしうる。pHの低下は次いで、とりわけ反復投与、慢性投与の場合に、局所刺激を生じうる。
【００９０】
本発明の舌下製剤の作製と使用の方法をさらに詳細に、以下および実施例において提供する。
【００９１】
ドーパミンアゴニスト
本発明の組成物および方法に用いることができるドーパミンアゴニストには、限定されるものでないが、麦角系および非麦角系ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、およびそれらの酸付加塩が含まれる。ドーパミンアゴニストは実施例に記載の通り製剤することができる。
【００９２】
単層および二層フィルム
本発明のフィルムは、例えば、リステリン(登録商標)PocketPak(登録商標)口内清涼剤の製造に用いられるフィルムと違わない。
【００９３】
フィルムは単層、二層、またはそれ以上の層を含んでもよい。二層であれば、粘膜組織に接着させるために作られた一つの層は「接着層」と呼んでもよい。二層の場合、外側の層はあまり接着性でないかまたは非接着性であってもよく、使用者の舌による撹拌などの機械的撹拌に対する保護を与えうる。外側の層の成分は、それらのなかでも、接着層の成分より溶解性が低くてよい。しかし、この凝集体において、フィルムは完全に溶解される部分へ、または問題の粘膜組織における通常の清浄化過程で運び去られる部分へ移行するという意味では溶解される。二層を形成することで、拡散または形成プロセスそれ自体が、二層の間の移行部での成分量の勾配を生じうる。二層を利用して、成分（例えば、ドーパミンアゴニスト含有酸性層と緩衝性pH中和層）を分離することができ、これらの成分は一緒になって、吸収を強化し、刺激を低減し、および／またはドーパミンアゴニストの安定性を改善することができる（さもなくば長期安定性（すなわち、使用期限）を必要とする特定の製剤に不適合でありうる）。二層の2つの成分層は、水、熱、溶媒およびポリマー、低分子量の糖、安定剤、香料、甘味剤、浸透促進剤または他の所望の薬剤のいずれか1つまたは組み合わせを含有する水性、有機または混合した水性-有機溶液の組み合わせを一緒に用いて積層してもよい。
【００９４】
あるいは、本発明の単位投与剤形は、粒子状基剤でコーティングまたは含浸したドーパミンアゴニスト含有酸性層である単層フィルムであってもよい。粒子状基剤は、PCT公開WO/2009/052421、米国特許公開20060210610（これらはそれぞれ参照により本明細書中に組み込まれる）に記載の方法を用いて、単層フィルム中に組み込むことができる。本発明のフィルムは、発泡性粒子（すなわち、粒子状炭酸塩基剤）または崩壊剤（例えば、崩壊またはそれらの水中の溶解度の所為で迅速な溶解を好都合にする材料、例えば、デンプン加水分解物、糖、ならびに可塑剤および崩壊剤として二重の役割を果たしうるグリセリン）を含んでもよい。かかる発泡性フィルムは、米国特許公開20010006677（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載のように調製することができる。
【００９５】
本発明のフィルムで用いるポリマーは、接着層の水和速度または粘膜接着性に影響を与えるポリマーであってもよい。かかるポリマーは、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC, such as Pharmacoat 606TM, Shin-Etsu Chemical Company Ltd., Japan）など）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC, Hercules Incorporated, Aqualon Divisionから商品名NATROSOLTMで市販されている）、およびメチルセルロース、任意に他のポリマー、例えばポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンポリマー、コポリマーまたはブロックコポリマー、ポリビニルピロリドンポリマーとの混合物、ならびにガムであってもよい。ポリマーの平均分子量は、目指す膨潤および溶解プロファイルに基づいて選択することができる。
【００９６】
本発明のフィルムは、溶解および機械強度の所望の特性を達成する目的で、1種以上の低分子量ポリマー（例えば、約5KDa〜約50KDaのもの）および高分子量ポリマー（例えば、約60KDa〜約500KDaのもの）を含みうる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel, grade JF, Hercules Inc. , Aqualon Division）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Dow Chemicalによる、Methocel、グレードE5、E50、E4M、およびSG A16M）の組合せを用いることができる。これらの水溶性セルロース誘導体ポリマーは、それぞれ約140,000；30,000；90,000；400,000；および約100,000超ダルトンの分子量を有する。水溶性ポリマーの分子量は、参照により本明細書に組み込まれるKeary, Carbohydrate Polymers 45:293 (2001)に記載の通り定量することができる。
【００９７】
低溶解性および／または低膨潤性ポリマーと高溶解性または高膨潤性ポリマーとの混合物は、フィルムが十分に溶解した形態に移行するのを助けることができる。例えば、フィルムには、カルバマー、ポリエチレンオキシド、エチルセルロース、酸化チタンおよび着色剤（F、DおよびC青色レーキ着色剤など）が含まれる。多くの場合、エタノール、水、混合物などの製薬上適当な溶媒を用いて、フィルムを形成する。かかる溶媒は、典型的には、使用前に大部分が蒸散する。任意に、水和速度、物理的特性および機械的特性を制御するために、フィルムは、2種以上のポリマーのブレンドまたは2種以上の分子量のポリマーの所与のセットを含む。
【００９８】
本発明のフィルムは、任意に、さらなる低速溶解性外層を貼り付けた本発明の単層または二層を含む多積層製品であってもよい。かかる多積層フィルムを、粘膜層から離れたこの低速溶解性層と共に配置し、その結果、これがバリア層となって、ドーパミンアゴニストの粘膜へ指向する送達を実現して取込み速度を増加しうる。
【００９９】
塩基性層
本発明の多層フィルムは、塩基性ポリマーから形成されたフィルムを含むことができる。本発明の単位投与剤形で用いることができるポリアミンには、ジメチルアミノエチル-アクリレート、ジメチルアミノエチル-メタクリレート、ジメチルアミノプロピル-アクリレート、ジメチルアミノプロピル-メタクリレート、または他の類似のアミノ官能化アクリレートのホモポリマーおよびコポリマー、キトサンまたは実質的に塩基性形態の部分的に加水分解されたキチン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、またはポリビニルアミンのホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。ある特定の実施形態において、ポリアミンはEudragit E100である。
【０１００】
他の成分
可塑剤、浸透促進剤、香料、保存料、着臭剤、着色剤などを本発明の単位投与剤形に含めることができる。
【０１０１】
可塑剤は、一般的に、本発明の単位投与剤形の感触、柔らかさ、柔軟性（非湿潤状態での）を変化させうる。浸透促進剤は、いくつかの事例で可塑剤として作用しうる。可塑剤の例とには、限定されるものでないが、グリセリン、プロピレングリコール、脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸グリセリル）、多価アルコール、ソルビタンエステル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 400）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、トリアセチン；マンニトール、キシリトール、およびソルビトールが含まれる。可塑剤は、例えば、乾燥フィルムの重量に基づいて、約0.5％〜30％、10％〜20％、または15％〜18％を含む、いずれかの好適な範囲で存在しうる。
【０１０２】
浸透促進剤は、粘膜での本発明の単位投与剤形中のドーパミンアゴニストの浸透性を改善するために用いることができる。1種以上の浸透促進剤を用いて、アポモルフィンの粘膜吸収速度を変化させることができる。例えば、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、胆汁塩（コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、リトコール酸ナトリウム、ケノコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、ウルソコール酸塩、ウルソデオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸塩、デヒドロコール酸塩、グリコケノコール酸塩、タウロケノコール酸塩、およびタウロケノデオキシコール酸塩など）；ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-ラウロイルサルコシン、モノラウリン酸ソルビタン、メタクリル酸ステアリル、N-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、N-ドデシル-2-ピロリジノン、N-ドデシル-2-ピペリジノン、2-(1-ノイル)-1,3-ジオキソラン、N-(2-メトキシメチル)ドデシルアミン、N-ドデシルエタノールアミン、N-ドデシル-N-(2-メトキシメチル)アセトアミド、1-N-ドデシル-2-ピロリドン-5-カルボン酸、2-ペンチル-2-オキソ-ピロリジン酢酸、2-ドデシル-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸、2-ドデシル-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸、1-アザシクロヘプタン-2-オン-ドデシル酢酸）、メントール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビトール、ジラウリン酸グリセリン、酢酸トコフェロール、ホスファチジルコリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、モノグリセリド、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、カプリル酸グリセリン、ジグリセリド、トリグリセリド、およびスクシニル化ジグリセリドおよびモノグリセリド、例えば、スクシニルカプリル酸グリセリン、レシチン、ツイン（Tween）系界面活性剤、ソルビタン系界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム；飽和および不飽和脂肪酸の塩、酸および他の誘導体、界面活性剤、胆汁塩類似体、胆汁塩の誘導体、または参照により本明細書中に組み込まれる米国特許4,746,508に記載の合成浸透促進剤を用いることができる。
【０１０３】
甘味剤、香料および／または着臭剤を本発明の単位投与剤形に添加して、口当たりをよくすることができる。少なくとも1種の香料または着臭剤組成物を用いることができる。いずれかの有効な香味または匂いをつけることができる。香料は、天然のもの、人工的なもの、またはそれらの混合物でありうる。香料は、活性成分の望ましくない味覚を低減する助けとなりうる香味を与える。一実施形態では、香料は、ミント、ハニーレモン、オレンジ、レモンライム、グレープ、クランベリー、バニラベリー、風船ガム、またはチェリーの香味をもたらす。香料は、スクロース、マグナスウィートTM、スクラロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、アセスルファム、およびそれらの塩などの天然または合成甘味料であってもよい。
【０１０４】
アポモルフィンは、酸化分解を受けやすい。酸化分解を最小限に抑えるために、本発明の製剤は1種以上の抗酸化剤を含有するのが望ましい。本発明のフィルム剤で用いることができる抗酸化剤は、チオール（例えば、アウロチオグルコース、ジヒドロリポ酸、プロピルチオウラシル、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、チオジプロピオン酸）、スルホキシミン（例えば、ブチオニン-スルホキシミン、ホモシステイン-スルホキシミン、ブチオニン-スルホン、ならびにペンタ-、ヘキサ-およびヘプタチオニン-スルホキシミン）、金属キレート剤（例えば、α-ヒドロキシ-脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン、クエン酸、乳酸、およびリンゴ酸、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、EDTA、EGTA、およびDTPAおよびそれらの塩）、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンおよびビタミン誘導体（例えば、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、および酢酸アスコルビル）、フェノール（例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ユビキノール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン）、ベンゾエート（例えば、安息香酸コニフェリル）、尿酸、マンノース、没食子酸プロピル、セレニウム（例えば、セレニウム-メチオニン）、スチルベン（例えば、スチルベンオキシドおよびトランススチルベンオキシド）、ならびにそれらの組み合わせから選択することができる。フィルム剤に含有される抗酸化剤の総量は、製剤の総重量に基づいて、0.001重量％〜3重量％、好ましくは0.01重量％〜1重量％、特に0.05重量％〜0.5重量％でありうる。他のドーパミンアゴニストも、本発明の製剤中の抗酸化剤の封入により利益を受けうるであろう。
【０１０５】
本発明のフィルムは1〜50％(w/w)の1種以上のデンプン加水分解物を含みうる。様々なデンプン加水分解物を利用することができ、それには、10を超えるDEをもつマルトデキストリンおよび20を超えるDEをもつ乾燥グルコースシロップが含まれる。好適なデンプン加水分解産物はGrain Processing Corporation of Muscatine, Iowa社からMALTRIN M200(登録商標)、MALTRIN 180(登録商標)およびMALTRIN 250(登録商標)などの商標で市販されている。MALTRIN M200(登録商標)は20のDEを有するデンプン加水分解産物であり、そしてMALTRIN 180(登録商標)は18のDEを有するデンプン加水分解産物である。デキストロース当量（DE）はデキストロースと比較した、糖、オリゴ糖、または混合物の相対的甘味であり、両方共にパーセントとして表現される。例えば、10のDEを持つマルトデキストリンはデキストロース（DE=100）の10％の甘味である一方、120のDEを持つスクロースはデキストロースの1.2倍の甘味であるということになる。デンプンから作られた溶液については、DEは全デンプン産物中に存在するパーセント還元糖の見積値である。DEはデンプンのデキストロースへの変換の程度を記載する：デンプンは0に近く、グルコース／デキストロースは100(％)であり、デキストリンは1〜13で変化し、そしてマルトデキストリンは3〜20で変化する。DEはデンプン糖に対する平均重合度（DP）の指標を与える。大雑把に、DE×DP=120である。
【０１０６】
ある特定の実施形態においては、本発明の単位投与剤形に含有される様々な成分（例えば、可塑剤、浸透促進剤、香料、保存料、着臭剤、着色剤、粒子状基剤、およびドーパミンアゴニスト粒子）を組み合わせて酸性でありかつドーパミンアゴニストを含む第一部分中に組み込むか、または組み合わせてpH中和成分を含有する第二部分中に組み込むか、あるいは、前記成分を2つの部分に分割することができる。いくつかの例では、2つの部分の間に障壁を含めることにより、単位投与剤形の酸性部分と単位投与剤形の塩基性部分との相互作用を最小限に抑えるのが望ましいかも知れない。例えば、その障壁を、多層舌下用投与剤形の酸性層と塩基性層との間に配置された第三の層として、本発明の単位投与剤形に含めることができる。あるいは、障壁は、単位投与剤形中の粒子状成分の表面上の速溶性コーティングであってもよく、例えば、単位投与剤形の酸性部分を覆った、またはその中に包埋された、コーティングされた粒子状基剤であってもよい。さらに他の手法において、障壁は単位投与剤形中のドーパミンアゴニスト粒子の表面上の速溶性コーティングであってもよく、この剤形はさらに塩基性部分を含む。これらの手法を利用して、単位投与剤形のドーパミンアゴニストを含有する酸性部分が被験者への投与前に中和されないよう保証することができる。
【０１０７】
ドーパミンアゴニスト粒子
本明細書に記載の医薬製剤は、約1ミクロン〜約10ミクロンの有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子を含有しうる。出発ドーパミンアゴニスト組成物は、主に結晶、主に無定形、またはそれらの混合物であってもよく、非修飾ドーパミンアゴニストを含有してもよい。
【０１０８】
代わりの手法において、本明細書に記載の医薬組成物は約1ミクロン未満の有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子（すなわち、ナノ粒子製剤）であってもよい。出発ドーパミンアゴニスト組成物は、主に結晶、主に無定形、またはそれらの混合物であってもよく、非修飾型ドーパミンアゴニストを含有してもよい。
【０１０９】
これらのドーパミンアゴニスト粒子は、所望の粒径を達成する当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて製造することができる。有用な方法には、例えば、粉砕、ホモジナイゼーション、超臨界流体破砕、または沈降の技法が含まれる。例示の方法は、米国特許4,540,602；5,145,684；5,518,187；5,718,388；5,862,999；5,665,331；5,662,883；5,560,932；5,543,133；5,534,270；および5,510,118；5,470,583に記載され、これらはそれぞれ参照により具体的に本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
サブミクロンアポモルフィン粒子を取得するための粉砕法
1つの手法では、ミクロン粒子もしくはサブミクロン粒子を得るために、ドーパミンアゴニスト、またはそれらの塩を粉砕する。粉砕プロセスは、乾式プロセス（例えば、乾式ローラー粉砕プロセス）、または湿式プロセス（すなわち、湿式粉砕）であってもよい。湿式粉砕プロセスは、米国特許4,540,602、5,145,684、6,976,647およびEPO 498,482に記載されている（これらの開示は、本明細書に参照により組み込まれる）。従って、湿式粉砕プロセスは、これらの刊行物に記載されている液体分散媒体および分散もしくは湿潤化剤と組み合わせて実施することができる。有用な液状分散媒体には、ベニバナ油、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、またはグリコール、とりわけ、公知の有機製薬用賦形剤（米国特許4,540,602および5,145,684を参照されたい）から選択される液体が含まれ、製剤中のドーパミンアゴニストの総重量に基づいて、2.0〜70重量％、3〜50重量％、または5〜25重量％の量で存在しうる。
【０１１１】
粒径低減ステップ用の粉砕媒体は、典型的には球形であるが、非球形の粉砕媒体を用いることもできる。好ましくは、粉砕媒体は1mm〜約500ミクロンの平均粒径を有しうる。微粉砕用には、粉砕媒体粒子は約0.05〜約0.6mmの平均粒径を有してもよい。小さい粒径の粉砕媒体は、より大きいサイズの粉砕媒体を用いる同じ条件と比較して、より小さいサイズのドーパミンアゴニスト粒子をもたらしうる。材料を選択する際に、より効率的な粉砕のために、より高密度の粉砕媒体（例えば、ガラス（2.6g/cm3）、ケイ酸ジルコニウム（3.7g/cm3）、ならびに酸化ジルコニウム（5.4g/cm3）およびイットリウムで安定化した95％酸化ジルコニウムを用いることができる。あるいは、ポリマーの粉砕媒体を用いることができる。本明細書中での使用に好適なポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒およびモノマーを含まず、粉砕中にチップになるかまたは破砕されるのを回避できる十分な強度および脆さ（フライアビリティ）のものである。好適なポリマー樹脂には、限定されるものでないが、架橋ポリスチレン、（ジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンなど）、スチレンコポリマー、ポリカーボネート、ポリアセタール（デルリンTMなど）、塩化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ(テトラフルオロエチレン)（例えば、テフロン(登録商標)）、および他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテルおよびエステル（酢酸セルロースなど）、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリアクリル酸ヒドロキシエチル、ならびにシリコーン含有ポリマー（ポリシロキサンなど）が含まれる。
【０１１２】
粉砕は、いずれかの好適な粉砕ミルで行なうことができる。好適なミルには、エアジェットミル、ローラーミル、ボールミル、磨砕機ミル、振動ミル、遊星型ミル、サンドミルおよびビーズミルが含まれる。小さな粒子が所望である場合は、高エネルギー媒体ミルが好ましい。ミルは回転シャフトを有してもよい。
【０１１３】
粉砕容器中に存在する粉砕媒体、ドーパミンアゴニスト、任意の液体分散媒体、および分散剤、湿潤剤もしくは他の粒子安定化剤の好ましい割合は、広範囲の限界以内で変えることができ、例えば、粉砕媒体のサイズおよび密度、選択したミルの形式、粉砕時間などに依存しうる。プロセスは、連続、回分または半回分方式で行なうことができる。高エネルギー媒体ミルでは、粉砕チャンバーの容積の80〜95％を、粉砕媒体で満たすのが望ましい場合がある。他方で、ローラーミルでは、多くの場合、粉砕容器を半分まで空気で満たし、残りの容積が粉砕媒体および液体分散媒体（存在する場合）を含むことが望ましい。これによりローラーの容器内のカスケード効果が得られ、効率的な粉砕を可能にする。しかし、湿式粉砕中の発泡が問題となる場合、容器を液体分散媒体で完全に満たしてもよく、または分散液に消泡剤を添加してもよい。
【０１１４】
磨砕時間は広範囲に変化させることができ、他の要因の中でも、選択した機械的手段および滞留条件、初期粒径および所望の最終的な粒径に主に依存する。ローラーミルについては、数日から数週間の処理時間が必要でありうる。他方で、高エネルギー媒体ミルを用いると、一般的に、約2時間未満の粉砕滞留時間が必要である。磨砕が完了した後、濾過、またはメッシュスクリーンを通した篩分けなどによる慣用の分離技術を用いて、粉砕されたドーパミンアゴニスト粒子生成物から（乾式または液体分散形式のいずれかで）粉砕媒体を分離する。
【０１１５】
約1ミクロン未満の有効粒径を有するドーパミンアゴニスト粒子を製造するために、粉砕媒体を0.05mm〜4mmのサイズを有するビーズから製造することができる。例えば、イットリウム安定化酸化ジルコニウム0.4mmビーズを用いて、25分〜1.5時間の粉砕滞留時間に、再循環モードで、1200〜3000RPMにて、ドーパミンアゴニストを高エネルギー粉砕する。他の手法では、0.1mm酸化ジルコニウムボールを用いて、回分モードで、2時間の粉砕滞留時間のドーパミンアゴニストの高エネルギー粉砕を用いることができる。粉砕濃度は、粉砕スラリー重量と比較して約10重量％〜約30重量％ドーパミンアゴニストであってもよく、この粉砕スラリーは、初期懸濁物をコーティングするために湿潤化剤および／または分散剤を含有してもよく、それにより連続粉砕モードで均一なフィード速度を用いることができる。あるいは、バッチ粉砕モードを、粘度を調整しおよび／または湿潤作用をもたらす薬剤を含有する粉砕媒体と共に用いて、ドーパミンアゴニストを粉砕媒体中に良好に分散させることができる。
【０１１６】
ドーパミンアゴニストのナノ粒子を得るためのミクロ沈降法
ドーパミンアゴニスト粒子は、米国特許5,560,932および5,665,331（参照により具体的に本明細書中に組み込まれる）に記載されたものと類似の方法を用いて、湿潤剤または分散剤の存在下での均一核生成および沈降によっても、調製することができる。かかる方法は、以下のステップ：(1)ドーパミンアゴニストを好適な液体媒体中に分散するステップ；(2)ステップ(1)からの混合物を、少なくとも1種の分散剤もしくは湿潤剤を含有する混合物に添加し、適当な温度でドーパミンアゴニストを溶解するステップ；ならびに(3)適切な貧溶媒を用いてステップ(2)からの配合物を沈降させるステップを含むことができる。この方法に続いて、慣用の手段による分散物の透析または濾過および濃縮によって、いずれかの形成された塩の除去（存在する場合）を行なうことができる。一実施形態において、ドーパミンアゴニスト粒子は、本質的に純粋な形態で存在し、好適な液体分散媒体中に分散している。この手法では、ドーパミンアゴニスト粒子は、得られる混合物中で分離した相で存在する。有用な分散剤、湿潤剤、溶媒、および貧溶媒は、実験的に決定することができる。
【０１１７】
ドーパミンアゴニストナノ粒子を得るためのホモジナイゼーション法
ドーパミンアゴニスト粒子はまた、高圧ホモジナイゼーションによっても調製することができる（米国特許5,510,118を参照されたい）。この手法では、ドーパミンアゴニスト粒子を液体分散媒体中に分散させ、繰り返しホモジナイゼーションに供してドーパミンアゴニスト粒子の粒径を所望の有効平均粒径まで低下させる。ドーパミンアゴニスト粒子は、少なくとも1種以上の分散剤または湿潤剤の存在下で、粒径を低下させることができる。あるいは、ドーパミンアゴニスト粒子を磨砕前後のいずれかに、1種以上の分散剤または湿潤化剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の材料を、粒径低下プロセスの前、その途中、またはその後に、ドーパミンアゴニスト／分散剤混合物に添加してもよい。例えば、未処理のドーパミンアゴニストを、実質的に不溶性の液体媒体に添加し、プレミックス（すなわち、約0.1〜60％w/wドーパミンアゴニスト、および約20〜60％w/w分散剤または湿潤化剤）を形成させてもよい。プレミックス懸濁液の見かけの粘性は、好ましくは、約1000センチポアズ未満である。続いて、プレミックスをマイクロフルイダイザーに移し、所望の粒径低下が達成されるまで、最初は低圧で、次に最大能力（すなわち、3,000〜30,000psi）で、連続的に循環させてもよい。得られるドーパミンアゴニスト粒子の分散液を、当技術分野で周知の技術を用いて、本発明の舌下用医薬製剤にスプレーコーティングしてもよい。
【０１１８】
シメチコンを用いる粉砕
ナノ化の際の発泡は、製剤化に問題をもたらし、粒径低下に対して負の結果を有する場合がある。例えば、ミル中の高レベルの泡または気泡は、著しい粘度上昇を引き起こし、粉砕プロセスが操作不能になる場合がある。非常に低いレベルの空気の存在でさえ、粉砕効率を著しく低下させ、所望の粒径達成が不可能になる場合がある。これは、結果として生じるミル中の空気が粉砕ボールのクッションになり、粉砕効率を制限するためでありうる。空気はまた、粉砕された成分とミクロエマルジョンを形成する場合があり、これは、正確な用量の送達および口当たりに多数の問題を生じる。シメチコンの少量添加は粉砕のばらつきを最小限に抑える非常に有効な消泡剤、または粉砕プロセスへの空気の導入を回避する特別な操作技法である。
【０１１９】
湿潤剤および分散剤の使用
ドーパミンアゴニスト粒子は、例えば、ドーパミンアゴニスト粒子の表面に吸着される1種以上の湿潤化剤および／または分散剤を用いて調製することができる。粒径低下の前、その途中もしくはその後に、ドーパミンアゴニスト粒子を湿潤剤および／または分散剤と接触させてもよい。一般的に、湿潤化剤および／または分散剤は、以下の2つの種類：非イオン性物質およびイオン性物質に分類される。最も一般的な非イオン性物質は、結合剤、充填剤、界面活性剤および湿潤化剤として知られるクラスに含まれる賦形剤である。非イオン性表面安定化剤の限られた例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プラスドン（Plasdone）、ポリビニルアルコール、プルロニック、ツイン（Tween）およびポリエチレングリコール（PEG）である。イオン性物質は、典型的には、イオン結合を有する有機分子であり、その結果、これらの分子は製剤が長鎖スルホン酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム）のように帯電している。
【０１２０】
湿潤剤および分散剤などの賦形剤は、スプレー乾燥、スプレー造粒、またはスプレー積層プロセスにより、ドーパミンアゴニストナノ粒子の表面に塗布することができる。これらの手順は、当業者に周知である。固体組成物が曝露されうる媒体（例えば、唾液）中での固体組成物の分散を助けるために、ナノ粒子懸濁液中の溶媒の除去の前に追加の賦形剤を添加して、小さいドーパミンアゴニスト粒子の凝集および／または粒径増大をさらに防止することも一般的である。かかる追加の賦形剤の例は、再分散剤である。好適な再分散剤には、限定するものではないが、糖、ポリエチレングリコール、尿素および第四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１２１】
治療法
本発明の舌下用製剤を用いて治療可能な疾患および症状の代表例は、本明細書において以上に列挙した通りであり、限定されるものではないが、パーキンソン病、性機能障害、ならびに大うつおよび双極性障害などの抑うつ障害が挙げられる。
【０１２２】
本発明の舌下用製剤には、高速溶解性、高速もしくは迅速融解性、および急速崩壊性投与剤形としても知られる、急速に崩壊しかつ溶解する投与剤形が含まれる。これらの剤形は、咀嚼もしくは短い時間枠内に水の必要なしに、患者の口中で迅速に溶解または崩壊する。その投与の容易さによって、かかる組成物は、運動能力が低下した患者の特定のニーズに特に有用である。舌下用製剤は、例えば、ロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤の形状の単位投与剤形であってもよい。あるいは、舌下製剤はゲルなどの非単位投与財形で調製してもよい。
【０１２３】
ドーパミンアゴニストは、その遊離塩基形態で、または製薬産業で一般的に用いられる無毒の酸付加塩または金属複合体などの製薬上許容される塩として投与することができる。酸付加塩の例には、有機酸（酢酸、グルクロン酸、クエン酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸など；ポリマー酸（タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸など）；ポリアクリレート、およびアクリレート、メタクリレートのコポリマー、および／またはカルボキシメチルポリマー誘導体；ならびに無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）の塩が挙げられる。金属複合体には、カルシウム、亜鉛、鉄等の複合体が含まれる。ある特定の例において、本発明の製剤にはドーパミンアゴニストの塩酸塩が含まれる。
【０１２４】
製剤は、治療上有効な量を患者に投与することができる。例えば、それぞれ、パーキンソン病、性機能障害、もしくは抑うつの症状を予防し、軽減し、または除去する量を投与する。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.5mg〜約30mgのアポモルフィンまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.2mg〜約20mgのブロモクリプチンまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.2mg〜約20mgのカベルゴリンまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.3mg〜約30mgのジヒドロエルゴクリプチンまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.05mg〜約10mgのリスリドまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.5mg〜約75mgのピリベジルまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.05mg〜約10mgのペルゴリドまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.1mg〜約20mgのプラミペキソールまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.1mg〜約20mgのロチゴチンまたはその塩である。典型的な用量範囲は、1日5回まで投与される約0.1mg〜約40mgのロチゴチンまたはその塩である。投与されるドーパミンアゴニストの例示の投与量は、症状のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、投与する特定のドーパミンアゴニスト、および用いる特定の舌下用製剤などの可変要素におそらく依存するであろう。
【０１２５】
可能性のある副作用は、アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを、制吐剤（ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミン（benzauinamine hydrochloride）または塩酸ジフェニドールなど）と組み合わせて投与することにより、軽減することができる。ある特定の例では、アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグとの組み合わせでの同時投与のために、舌下用製剤に制吐剤を組み込むことが望ましい場合がある。
【０１２６】
以下の実施例は、本明細書中で特許請求される方法および化合物をいかにして実施、製造、および評価するかの完全な開示ならびに説明を当業者に提供するために提示され、純粋に本発明の例であることを意図するものであって、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものでない。
【実施例】
【０１２７】
実施例１  単層および二層フィルム
フィルムA〜H、J、K、およびLを下記の通り調製した。フィルムA〜Hは125μm〜250μmの範囲の有効粒径を有する固体粒子状塩酸アポモルフィンを用いて調製した。フィルムJ、K、およびLは約8μmの有効粒径を生じるように処理した固体粒子状塩酸アポモルフィンを用いて調製した。フィルムJ、K、およびLについては、塩酸アポモルフィンをステンレス鋼ライナーを施したJet-Pulverizer 2 Micron-Masterサイクロン排出ミルを用いて粉砕した。窒素をプロセスガスとして100 PSIの圧力と25〜45℃の温度にて使用した。塩酸アポモルフィンをミル中に「V」溝振動フィーダーを用いて供給し、組み込まれたボトムコレクターで回収してダストバッグコレクターに関連する材料損失を低減した。この粉砕ユニットの設計は米国特許3,559,895に記載されている。
【０１２８】
フィルムA
フィルムAは表Aに掲げた成分と量を含有する単層フィルムである。フィルムAは最初にメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、プロピレングリコール、マルトデキストリン、およびスクラロースを水と混合し、その混合物を撹拌することにより調製した。アセトンとメントールをこの溶液に加え、混合物を撹拌した。撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加えると、透明な溶液を形成した。撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまでヒプロメロースを徐々に加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは透明な外観であった。
【表１】
2013545824.tif 000003
【０１２９】
フィルムB
フィルムBは表Bに掲げた成分と量を含有する単層フィルムである。フィルムBは最初にメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、プロピレングリコール、マルトデキストリン、およびスクラロースを水と混合し、その混合物を撹拌することにより調製した。アセトンとメントールとメントールをこの溶液に加え、そしてこの混合物を撹拌した。塩酸アポモルフィンを加え撹拌すると、不透明な分散液を形成した。均一で不透明な粘性の液を生じるまで、撹拌しながらヒプロメロースを徐々に加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表２】
2013545824.tif 000004
【０１３０】
フィルムC
フィルムCは表C1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表C2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１３１】
アポモルフィン層C1は最初にメタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを水と混合し、その混合物を撹拌することにより調製した。アセトンとメントールとメントールをこの溶液に加え、そしてこの混合物を撹拌した。塩酸アポモルフィンを加え撹拌すると、不透明な分散液を形成した。均一で不透明な粘性の液を生じるまで、撹拌しながらヒプロメロースを徐々に加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表３】
2013545824.tif 000005
【０１３２】
中和層C2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらカルボキシメチルセルロースナトリウムを水に徐々に加えることにより調製した。次いで三塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表４】
2013545824.tif 000006
【０１３３】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１３４】
フィルムD
フィルムDは表D1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表D2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１３５】
アポモルフィン層D1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。次いで、アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。次いで、塩酸アポモルフィンを加え、そして混合物を撹拌し、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表５】
2013545824.tif 000007
【０１３６】
中和層D2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで三塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表６】
2013545824.tif 000008
【０１３７】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１３８】
フィルムE
フィルムEは表E1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表E2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１３９】
アポモルフィン層E1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。次いで、アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。次いで、撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表７】
2013545824.tif 000009
【０１４０】
中和層E2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いでメグルミン、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。
【０１４１】
得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表８】
2013545824.tif 000010
【０１４２】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１４３】
フィルムF
フィルムFは表F1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表F2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１４４】
アポモルフィン層F1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表９】
2013545824.tif 000011
【０１４５】
中和層F2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いでメグルミン、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表１０】
2013545824.tif 000012
【０１４６】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１４７】
フィルムG
フィルムGは表G1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表G2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１４８】
アポモルフィン層G1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表１１】
2013545824.tif 000013
【０１４９】
中和層G2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表１２】
2013545824.tif 000014
【０１５０】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１５１】
フィルムH
フィルムHは表H1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表H2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１５２】
アポモルフィン層H1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。次いで粘性の液を均一な層として不活性な支持体上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは不透明な白色であった。
【表１３】
2013545824.tif 000015
【０１５３】
中和層H2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。メグルミン、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【表１４】
2013545824.tif 000016
【０１５４】
アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１５５】
フィルムJ
フィルムJは表J1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表J2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１５６】
アポモルフィン層J1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを加え、そして混合物を撹拌した。アセトン、モノステアリン酸グリセリルおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。塩酸アポモルフィンを次いで撹拌しながら加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。次いで粘性の液を均一な層として不活性な支持体上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した層は不透明な白色であった。
【表１５】
2013545824.tif 000017
【表１６】
2013545824.tif 000018
【０１５７】
中和層J2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。メグルミン、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、およびマルトデキストリンを次いで加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させた。次いで粘性の液を、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【０１５８】
別々の塩酸アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１５９】
フィルムK
フィルムKは表K1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表K2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１６０】
アポモルフィン層K1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを加え、そして混合物を撹拌した。アセトン、モノステアリン酸グリセリルおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。次いで撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。次いで粘性の液を均一な層として不活性な支持体上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した層は不透明な白色であった。
【表１７】
2013545824.tif 000019
【表１８】
2013545824.tif 000020
【０１６１】
中和層K2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。水酸化ナトリウム、塩酸ピリドキシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、およびマルトデキストリンを次いで加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させた。次いで粘性の液を、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は外観が透明であった。
【０１６２】
別々の塩酸アポモルフィン層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１６３】
フィルムL（MgOH2中和剤を加えたもの）
フィルムL
フィルムLは表L1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表L2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１６４】
アポモルフィン層L1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを加え、そして混合物を撹拌した。次いでアセトン、モノステアリン酸グリセリルおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。次いで撹拌しながら塩酸アポモルフィンを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。次いで粘性の液を均一な層として不活性な支持体上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した層は不透明な白色であった。
【表１９】
2013545824.tif 000021
【表２０】
2013545824.tif 000022
【０１６５】
中和層L2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム二水和物、グリセリン、マルトデキストリン、および水酸化マグネシウムを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で不透明な粘性の分散液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させた。次いで粘性の液を、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した層の外観は半透明な白色であった。
【０１６６】
別々の塩酸アポモルフィン層とpH調節層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１６７】
実施例２  薬物動態学
研究開始前12時間および投薬後4時間、動物から食餌を差し控えた。投薬前に、動物の体重を測定し、体重に応じて層別化した実験グループに割り付けた。研究前に食欲の乏しいまたは不規則な動物は排除した。試験材料の舌下投与のために、動物を誘導室内に置いてフェイスマスクを用いてイソフルランで麻酔をかけた。試験材料を舌下に置き、動物の口を閉じ、これは麻酔下でも維持した。投与して5分間の後、動物を自由にした。血液サンプルは、投薬前、および試験材料投与後の10分間、20分間、30分間、1時間、2時間、および4時間に、耳介動脈の経皮カテーテルを経由して採集した。血液サンプルを安定化し、分析まで冷所保存した。バイオアッセイを、C18RP-HPLC-MSを用いて実施した。様々な製剤に対するPKパラメーターを、ノンコンパートメント（台形）モデルを用いて計算し、以下の表1および表2に掲げた。
【表２１】
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【表２２】
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【０１６８】
フィルムA（プロピレングリコールを含む唯一のフィルム）は、単層中に高濃度で溶解した塩酸アポモルフィンを組み込み、急速溶解および急速初期取込みを示す。予備的な安定性はフィルムB（結晶塩酸アポモルフィンを含むグリセリン単層製剤）について観察されるものより低い安定性を示唆する。
【０１６９】
フィルムCは、フィルムBのアポモルフィン層とカルボキシメチルセルロースおよび塩基として無機リン酸塩を含むpH中和層との組み合わせである。ウサギにフィルムCを投薬後5分間に、フィルムの大部分を回収した。分析はアポモルフィン層が不溶であることを示した。本発明者らはアポモルフィン層がリン酸バッファーによく溶解しないことを確認し、この結果はこの製剤について観察される低AUCとCmaxを説明する。フィルムCについて観察された急速なTmaxは、アポモルフィン層の溶解性が低い材料であることを意味するようである。
【０１７０】
フィルムDおよびEは、崩壊剤として大きな割合のデンプン加水分解物を含むことによってより急速に溶解するように設計した。フィルムEの場合、リン酸塩を有機塩基（メグルミン）によって置換え、アポモルフィン層の溶解の妨害を最小化した。フィルムDはフィルムAまたはBより取込みが遅くかつ（ウサギ毎に）高いばらつきがあった。
【０１７１】
フィルムEはフィルムDより優れたが、フィルムAおよびBより取込みが遅かった。
【０１７２】
フィルムF、G、およびHでは、アポモルフィン層中の塩酸アポモルフィンの量を55％（w/w）に増加した。フィルムF、G、およびHは有機塩基（すなわち、フィルムFではメグルミン；フィルムGではクエン酸、およびフィルムHではメグルミンおよびクエン酸の混合物）を利用した。
【０１７３】
フィルムFは低いAUCおよびCmax、わずかに短いTmax、および低いばらつきを示した。
【０１７４】
対照的に、フィルムGは高いAUCおよびCmax値を示したが、フィルムFより長いTmaxおよび高いばらつきを示した。
【０１７５】
フィルムHはフィルムFと類似した挙動を示した。
【０１７６】
水の薬物動態学パラメーターに与える影響を評価するために、本発明者らは200μlの水をフィルムHの投薬後にウサギの口に加えた。本発明者らAUCおよびCmaxが増加するが、Tmaxも増加することを観察した。水は初期の時点における吸収を加速する助けにならなかった。
【０１７７】
ミネラル（無機性）pH中和剤はより低いCmax、より高いTmaxおよびより高いばらつきをもたらすと思われる。クエン酸はリン酸より耐容性を示すと思われる。メグルミンが最良の結果を与えるように見える。
【０１７８】
フィルムE、F、H、J、およびKは、用量調節（すなわち、より大量の塩酸アポモルフィンを用いた）後に、皮下注射（最良のピーク形状）に最も近い薬物動態学パラメーターを示し、フィルムJおよびKは最も速いTmax値および塩酸アポモルフィンの皮下注射で観察されたものに最も近いPK値を示す。
【０１７９】
全ての二層は同じ初期吸収速度（すなわち、投薬後10分間に血液中に40ng/ml）を有する。
【０１８０】
本発明者らは単層が最も速い初期吸収開始を有するのを観察した。薬物がプロトン化される事実を考えると、驚くべきことである（実施例6を参照）。中性アポモルフィンはプロトン化型よりはるかに高い浸透速度を有するので、本発明者らは単層の吸収はアポモルフィンから組織中への塩酸塩の放出を随伴すると結論することができる。塩酸が緩衝化されないまま残ると（唾液は非緩衝性である）、pH上昇は組織刺激を回避しうるので、pH中和剤（すなわち、2.5〜5.5のpHへの）の使用が所望されるであろう。
【０１８１】
全ての投薬は口腔底（bottom of moutoh）に［舌の下側（underside of tongue）でなく］置いた舌下フィルムによりかつ組織と直接接触するアポモルフィン層により行われた。
【０１８２】
実施例３  二層フィルム中に分散された粉砕アポモルフィン
実施例1の記載に類似した方法を用いて、塩酸アポモルフィン（D95＜20μm）のジェット粉砕粉末をアポモルフィン層の他の成分と共に、エタノールおよび酢酸エチルの混合物に加えて、均一な分散液を作った。その混合物を薄いプラスチックライナー上に広げて乾燥し、フィルムを作製した。このフィルムをそのまままたは実施例1に記載の中和層と組み合わせて投与することができる。意図しているのはまた、ジェット粉砕したpH中和剤をアポモルフィンと共に含む中和層に加える（すなわち、塩酸アポモルフィンと中和剤の両方が単層内の固体薬剤として分散されている単層を作る）こと、または中和層に加える（すなわち、二層フィルムを形成する）ことである。
【０１８３】
実施例４  浸透促進剤を含む投与剤形
実施例１に記載のものと類似した方法を用いて、0.2〜2％（w/w）浸透促進剤をフィルムA〜Hのいずれかのアポモルフィン層、または、任意に、二層フィルムの両方の層に含ませる。浸透促進剤はモノステアリン酸グリセリン、または本明細書に記載のいずれかの浸透促進剤であってもよい。
【０１８４】
実施例５  浸透性研究
新しく採取した頬側組織をブタから得て、粘膜を注意深く単離した。ほぼ4cm2のサイズを持つ調製した粘膜を、1.77cm2の利用可能な拡散面積を持つFranz拡散セルのドナーとレシーバーチャンバーの間に取り付けた。試験処置片と対照を四つ組で試験した。撹拌バーを含有するレシーバーコンパートメントを8mlのKRBバッファー（1％BSAを含有、pH7.4）で満たした。Franzセルを加熱／撹拌ブロック中に置いた。その温度は、組織表面温度を32℃に維持するために37℃に設定し；撹拌速度を400rpmに設定した。色々なpHで製剤した化合物の2ミリリットルをドナーチャンバーに加え、曝された粘膜を完全に覆った。全ての投薬溶液は0.1％のナトリウムジチオニット、0.2％DMSOおよび5％プロピレングリコールまたはグリセリンを含有した。ドナーコンパートメントをパラフィンで覆い、蒸発を最小化した。アリコート（〜0.5mL）をレシーバーコンパートメントから2、60、90、および120分に採取し、37℃に加温した等容積のバッファーで置き換えた。ドナーコンパートメントからのサンプリング時間は0、60、90および120分であった。サンプルを0.5mL（1：1）の10％アスコルビン酸水溶液で希釈した。各分析質の濃度をLC-MS/MS（添付資料I）により定量した。全ての研究は暗所において、黄色光で行い、ガラスバイアルとシリンジをサンプリング用に用いた。見かけの浸透係数（Papp）、フラックスの総量および対照と試験化合物の％回収は次の通り計算した。
【０１８５】
Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・C0)
正順化Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・（Cdinitial+Cdfinal)/2）
フラックス=(dCr/dt)・Vr/(A)
％回収=100・((Vr・Crfinal)+(Vd・Cdfinal))/(Vd・C0)
上記式において、dCr/dtは累積レシーバーコンパートメント濃度-対-時間、μM・min-1のスロープであり；Aは曝された皮膚膜の拡散表面積、1.77cm2であり；Vrはレシーバーコンパートメントの体積、8.0mLであり；Vdはドナーコンパートメントの体積、2.0mLであり；Crは累積レシーバーコンパートメント濃度（μM）であり；C0はインキュベーションの0分間におけるドナーの濃度（μM）であり；Cr finalはインキュベーション期間の終点におけるレシーバーの濃度（μM）であり；Cd initialはインキュベーション期間（区間）の開始時におけるドナーの濃度（μM）であり；Cd finalはインキュベーション期間（区間）の終点におけるドナーの濃度（μM）である。結果を下表に掲げる。
【表２３】
2013545824.tif 000025
【０１８６】
モノステアリン酸グリセリンおよび酢酸トコフェロールは切除した頬側組織を通しての浸透性の見かけ速度を増加する一方、ステアリン酸マグネシウムは浸透を遅延させる。
【０１８７】
実施例６  ロピニロール（Ropinerol）二層フィルム
二層フィルムは、表R1に掲げた成分と量を含有するロピニロール層および表R2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成する。
【０１８８】
API（医薬品有効成分）層R1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースおよびヒプロメロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いで、EDTA二ナトリウム、グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを全て加え、そして混合物を撹拌した。次いで、アセトンおよびメントールをこの溶液に加え、そして混合物を撹拌した。次いで、撹拌しながら塩酸ロピニロールを加え、不透明な分散液を形成した。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。
【０１８９】
【表２４】
2013545824.tif 000026
【０１９０】
中和層R2は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、ヒドロキシエチルセルロースを水に徐々に加えることにより調製した。次いでピリドキシン、EDTA二ナトリウム、グリセリン、およびマルトデキストリンを全て加え、その混合物を撹拌した。アセトンをこの溶液に加え、均一で透明な粘性の液が生じるまで、その混合物を撹拌した。得られる混合物を真空のもとに置いて気泡を消滅させ、不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。
【表２５】
2013545824.tif 000027
【０１９１】
ドーパミンアゴニスト（ロピニロール）層と中和層をそれらの間にエタノールを噴霧塗布することにより一緒に積層した。2つの不活性支持体の間にサンドイッチしたこの二層構築物をオーブンで乾燥した。乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズの単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは不透明な白色であった。
【０１９２】
実施例７  刺激試験（一般的な方法）
第1日に成熟Golden Syrianハムスター（ほぼ8週齢、100グラム）、割り当てられた36対照動物（18/各性別）および30試験材料処置動物（15/各性別）を麻酔する。およそ1cm2の左舌下頬嚢の組織の表面層をメスを用いて手作業で出血しないように掻き取ることにより擦過する。第2日に、試験材料を頬嚢の両側（擦過、無擦過）に適用し、午前9時、午後1時および午後5時に擦過した（1日3回）。投薬は28日全てについて続けた（すなわち、第29日まで）。対照動物も同様に処置したが、対照フィルムを両方の頬嚢に適用した。対照フィルムを実施例に記載の通りであるが、(i)ドーパミンアゴニスト無しで、(ii)pH中和剤無しで、および(iii)投与しかつ溶解後に、動物の頬嚢中で3未満のpHを生じるのに十分な酸（例えば、コハク酸、酢酸、または無機酸）を用いて製剤した。全身の徴候、体重および食事消費を毎日記録した。頬を裏返して、蒸留水とガーゼで食べ物を清掃し、刺激の徴候を試験した後、第1、2、3、4、8、14、および21日の用量を投与し、そして第29日に検死した。検死は第2日に3対照動物/各性別；第5日に5対照と5処置動物/各性別；第29日に5対照と5処置動物/各性別；第43日に5対照と5処置動物/各性別；に記録し、全体の徴候および頬嚢の組織病理学を試験した。各動物を両方について、投与後の刺激程度をモニターすることができる。擦過した動物について、動物を、処置を受ける間に頬における治癒を観察するのに必要な時間量をモニターすることができる。
【０１９３】
本発明の組成物は、上記の試験を用いて確認して非刺激性（例えば、活性成分の酸付加塩を含まないプラセボ製剤と等しいかまたはそれより優れた挙動を示す）でありうる。
【０１９４】
実施例８  包装された塩酸アポモルフィンを含むフィルムの安定性
フィルム（実施例1を参照）を個々にプラスチックでライニングしたアルミニウムフォイルで包み、ヒートシールして大気および光との全ての接触を断った。このフィルムを40℃以上のオーブン内に置いて安定性を試験した。2か月後、フィルムの色を、アポモルフィンのキノン型生成物への酸化を示しうる青〜緑色の変色について観察した（Rehse Achives des Pharmazie 1969, 7, 488を参照）。結果を表3に掲げた。
【表２６】
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【０１９５】
実施例９  組織の組織学的研究
動物（1グループ当たり8匹）に、二層フィルムJまたはフィルムK（実施例1に従って調製した7mmディスク、1.1mg塩酸アポモルフィン）を用いて投薬間2時間の間隔ので3回投与した。各用量を投与すると共に、500μlの水を舌下領域に用量の投与後に直ぐ加え、唾液分泌を模倣した。最後の用量後、およそ4時間に、動物を麻酔し、舌および隣接舌下組織を採取して直ぐ10％ホルマリン中に置いて固定した。組織を処理し、パラフィンに包埋し、薄切りにしてヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）で染色した。舌および舌下組織をトリミングして加工処理した。各動物からの組織から、右、正中線および左セクションを含む組織学的スライドを作って、用量適用部位を顕微鏡で確実に試験できるようにした。得られるスライドを試験した。
【０１９６】
試験材料による巨視的な観察所見はなかった（すなわち、刺激の確証は存在しなかった）。全てのスライドにおいて、二層試験ストリップの適用に関係するいずれのグループにも顕微鏡的所見は存在しなかった。本処理によるストリップの多用量適用に関係する局所刺激の確証は存在しない。
【０１９７】
実施例１０  臨床研究用に調製した二層フィルム
臨床研究用に、プラセボ（フィルムM）およびAPI（フィルムN）二層フィルムを下記の通り調製した。
【０１９８】
プラセボフィルム（M1）
このプラセボフィルムはアポモルフィン無しでかつ表M1に掲げた成分と量を含有する層および表M2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０１９９】
層M1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらアセトン、モノステアリン酸グリセリル、およびメントールを組み合わせることにより調製した。水を加え、そして混合物を撹拌した。ヒプロメロースを次いでこの溶液に、撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまで徐々に加えた。メタ重亜硫酸ナトリウムおよびEDTA二ナトリウム二水和物を次いで、均一な液が生じるまで撹拌しながら加えた。ヒドロキシエチルセルロースを、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながら、この溶液に徐々に加えたグリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを、次いで撹拌しながら、均一で透明な粘性の液が生じるまで加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。粘性の液を次いで均一な層として不活性な支持体上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥層は透明な／かすみのある外観であった。
【表２７】
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【表２８】
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【０２００】
中和層M2はアセトン、モノステアリン酸グリセリル、およびメントールを組み合わせることにより調製した。混合物を、均一で透明な溶液が生じるまで撹拌した。水を加え、そして混合物を撹拌した。次いで撹拌しながら、均一で透明な溶液が生じるまで、水酸化ナトリウム、塩酸ピリドキシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびEDTA二ナトリウム二水和物を加えた。ヒドロキシエチルセルロースを次いでこの溶液に、撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまで徐々に加えた。グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを、撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまで加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。得られる粘性の液を均一な層として別々のプラセボ乾燥層（フィルムM1）上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは透明な／かすみのある外観であった。
【０２０１】
フィルムN（試験研究用のAPI二層フィルム）
フィルムNは表N1に掲げた成分と量を含有するアポモルフィン層および表N2に掲げた成分と量を含有する中和層から形成された二層フィルムである。
【０２０２】
アポモルフィン層N1は、均一で透明な粘性の液が生じるまで、撹拌しながらアセトン、モノステアリン酸グリセリル、およびメントールを組み合わせることにより調製した。塩酸アポモルフィン（実施例1に記載のステンレス鋼ライナーを施したJet-Pulverizer 2 Micron-Masterサイクロン排出ミルを用いて約8μmの有効粒径に粉砕したもの）を撹拌しながら加えて、不透明な分散液を形成した。水を加え、その混合物を撹拌した。ヒプロメロースをこの溶液に徐々に撹拌しながら、均一で透明な液を生じるまで加えた。次いでメタ重亜硫酸ナトリウムおよびEDTA二ナトリウム二水和物を撹拌しながら、均一な液を生じるまで加えた。ヒドロキシエチルセルロースをこの溶液に撹拌しながら、均一で透明な粘性の液が生じるまで徐々に加えた。グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを次いで撹拌しながら、均一で透明な粘性の液が生じるまで加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。粘性の液を次いで不活性な支持体上に均一な層としてキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥フィルムは透明な／かすみのある外観であった。
【表２９】
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【表３０】
2013545824.tif 000032
【０２０３】
中和層O2はアセトン、モノステアリン酸グリセリル、およびメントールを組み合わせることにより調製した。混合物を、均一で透明な溶液が生じるまで撹拌した。水を加え、そして混合物を撹拌した。次いで撹拌しながら、均一で透明な溶液が生じるまで、水酸化ナトリウム、塩酸ピリドキシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびEDTA二ナトリウム二水和物を加えた。ヒドロキシエチルセルロースをこの溶液に、撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまで徐々に加えた。グリセリン、マルトデキストリン、およびスクラロースを次いで、撹拌しながら、均一で透明な粘性の液を生じるまで加えた。得られる混合物を真空のもとに置き、気泡を消滅させた。得られる粘性の液を均一な層として別々の塩酸アポモルフィン含有乾燥層（フィルムO1）上にキャストし、そしてオーブン中で乾燥した。得られる乾燥した二層を不活性支持体から取り外し、予め定めたサイズ（22mm×22mm）の単位用量フィルムにカットし、そして個々のフォイルパウチに包装した。得られる乾燥した二層フィルムは透明な／かすみのある外観であった。
【０２０４】
3mg、22mm×22mmユニットを撹拌バーと共に10mlの純粋なmilliQ水中に置いたときに、4.5〜6.5のpHが測定された。
【０２０５】
実施例１１  第1相試験
15人の健常な被験者における単独センター第1相試験を設計して、クロスオーバー設計で投与したフィルムNの単一用量の薬物動態学、安全および単一用量の許容度を評価した。15人の健常な男性ボランティアを3日間、制吐剤（10mgドムペリドン）で前処置する。第1日に12人の被験者に、フィルムNとして製剤した3mg塩酸アポモルフィンに等しい用量を、薬物層を下側に、口腔床に向けて受給する。3人の被験者はプラセボフィルムMを受給する。投薬前、および投薬後10、20、30、45、60、90、120、180、240分間に、血液サンプル（5ml）を全ての被験者から採取する。その血液を直ぐ遠心分離して血漿を回収し、次いでこれをドライアイス上に貯蔵する。24時間の洗い流し期間の後、同じ被験者に同じ試験産物の2回目の投薬を行い口腔床に置くが、今回は薬物層を舌の下側に向かって薬物層を上向きに置く。
【０２０６】
評価にはPK決定と局所許容度が含まれる。
【０２０７】
他の実施形態
本明細書に記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物または特許出願それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２０８】
本発明をその具体的な実施形態と関連付けて記載してきたが、さらなる改変が可能であること、ならびに、本出願が、広く、本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野の公知もしくは慣用の実務の範囲内にありかつ本明細書中で上記で示した本質的な特徴に適用することができる本明細書の開示からの逸脱を含み、かつ特許請求の範囲の精神に従う、本発明のいかなる変形、使用、または適合にも及ぶことは理解されるであろう。
【０２０９】
本出願は、それぞれが参照により本明細書にその全てが組み込まれる米国予備特許出願61/423,858（2010年12月16日出願）および米国予備特許出願61/483,864（2011年5月9日出願）の優先権を主張する。
【０２１０】
他の実施形態は、特許請求の範囲内に入る。
【図１】
2013545824.tif 000033
【図２】
2013545824.tif 000034
【図３】
2013545824.tif 000035
【図４】
2013545824.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月30日(2013.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形はドーパミンアゴニストの酸付加塩を含む第1の部分、およびpH中和剤を含む第2の部分を有し、該単位投与剤形が、
(i)ドーパミンアゴニストの酸付加塩；
(ii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー、
を含むトローチ剤、丸薬、錠剤、フィルム、またはストリップである、上記医薬組成物。
【請求項２】
前記単位投与剤形が第1層および第2層を有する二層フィルムであって、
該第1層は
（i）10〜75％(w/w)のドーパミンアゴニストの酸付加塩；
(ii)0.5〜10％(w/w)の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含み、そして
該第2層はpH中和剤およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ドーパミンがアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物がドーパミンアゴニスト粒子を含み、該ドーパミンアゴニスト粒子がアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ピリベジル、ペルゴリド、プラミペキソール、ロチゴチン、又は、ロピニロールの酸付加塩を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記高分子量ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである、請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
前記高分子量ポリマーが60KDa〜1,000KDaの平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第2層が6〜65％(w/w)のpH中和剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記pH中和剤が有機塩基である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記有機塩基がピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、クエン酸、酢酸塩、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ドーパミンアゴニストの酸付加塩が塩酸アポモルフィンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記単位投与剤形が
（Ａ）以下の(i)〜(iii)を含む第1層：
(i)10〜75％(w/w)の塩酸アポモルフィン；
(ii)0.5〜10％(w/w)の、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー；および
(iii)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー；ならびに
（Ｂ）以下の(iv)〜(v)を含む第2層：
(iv)5±2のpKaを有する有機塩基であるpH中和剤；および
(v)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される5KDa〜50KDaの平均分子量を有する低分子量ポリマー、およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される60KDaを超える平均分子量を有する高分子量ポリマー；
を含む二層フィルムであり、
ここで、該第1層が2〜60mgの塩酸アポモルフィンを含むものである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
舌下投与用に製剤された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が10〜75％(w/w)の塩酸アポモルフィンを含む第1層および5±2のpKaを有する有機塩基であるpH中和剤を含む第2層を含む二層フィルムであって、ここで、該第1層が2〜60mgの塩酸アポモルフィンを含み、患者への舌下投与の後、該単位投与剤形が7〜20分間以内に3〜6ng/mLの平均循環中の濃度を生じる、上記医薬組成物。
【請求項１５】
前記フィルムがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびメチルセルロースを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記単位投与剤形が12±3 mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記単位投与剤形が22±4 mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記単位投与剤形が30±5 mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記単位投与剤形が35±5 mgの塩酸アポモルフィンを含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記有機塩基がカルボキシメチルセルロース、ピリドキシン、クエン酸、酢酸塩、およびヒスチジンから選択される、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに3〜12％(w/w)の可塑剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤がオレイン酸、トリアセチン、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
1〜50％(w/w)のデンプン加水分解物を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記デンプン加水分解物がデキストリン又はマルトデキストリンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
さらに抗酸化剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに0.05〜2.5％(w/w)のメタ重亜硫酸塩を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
さらに0.2〜5％(w/w)の浸透促進剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記浸透促進剤がモノステアリン酸グリセリンを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単位投与剤形を1mLのpH7の非緩衝化水中に置いたときに、2.5〜8.0のpHを有する溶液をもたらす、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
被験者のパーキンソン病を治療するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
不穏な脚症候を治療するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
2013545824.tif 000037
2013545824.tif 000038