(57)【要約】  本発明は、組換え型ヒトインターロイキン−１を含む口腔ケア組成物ならびに口腔を良好な状態に保ち、口臭を減少させ、および／または歯周病を予防または治療する方法に関する。好ましくは、組換え型ヒトインターロイキン−１は、組換え型ヒトインターロイキン−１αまたはインターロイキン−１βである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物。
【請求項２】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１αである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１βである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
該組成物中の該組換え型ヒトインターロイキン−１の含有量が１０−７〜１０−４重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
口腔ケア用組成物を製造するための組換え型ヒトインターロイキン−１の使用。
【請求項６】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１αである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１βである、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物を、それを必要としている対象の口腔表面に適用する工程を含む、口臭を減少させる方法。
【請求項９】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１αである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１βである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該組成物中の該組換え型ヒトインターロイキン−１の含有量が１０−７〜１０−４重量％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物を、それを必要としている対象の口腔表面に適用する工程を含む、歯周病の治療または予防方法。
【請求項１３】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１αである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該組換え型ヒトインターロイキン−１が組換え型ヒトインターロイキン−１βである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
該組成物中の該組換え型ヒトインターロイキン−１の含有量が１０−７〜１０−４重量％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
該歯周病が歯肉疾患である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、組換え型ヒトインターロイキン−１を含む口腔ケア組成物ならびに口腔を良好な状態に保ち、口臭を減少させ、および／または歯周病を予防または治療する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
［０００２］サイトカインのインターロイキン−１ファミリーには、いくつかの代表的なメンバーが存在する。それらのうち、インターロイキン−１αおよびインターロイキン−１βは、当該技術分野でよく知られているアミノ酸配列を有する主な２つのアイソフォームである。それらのうち、インターロイキン−１αのみが、口腔粘膜上皮細胞によって構成的に合成および分泌されるポリペプチドである。Li J, Farthing PM, Ireland GW, Thornhill MH. IL-1 alpha and IL-6 production by oral and skin keratinocytes: similarities and differences in response to cytokine treatment in vitro（口腔および皮膚のケラチノサイトによるインターロイキン−１αおよびインターロイキン−６の産生：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのサイトカイン処理に対する応答の類似点および相違点）. J Oral Pathol Med. 1996, 25(4): 157-62。一般に考えられているように、インターロイキン−１αは、口腔粘膜損傷または細菌感染後の修復過程の開始に重要な役割を担っている。
【０００３】
［０００３］口腔粘膜修復過程での積極的な役割だけではなく、インターロイキン−１は、歯周病発生の強力な病原因子であると考えられている。歯周病は、細菌感染によって引き起こされ、結合組織および骨などの歯を支持する組織の炎症性破壊を特徴とする。歯周の病原性細菌は、インターロイキン−１の上昇したレベルを誘発する。歯肉溝滲出液中のインターロイキン−１濃度は歯周炎になると上昇し、治療後に減少する。Masada MP, Persson R, Kenney JS, Lee SW, Page RC, Allison AC. Measurement of interleukin-1 alpha and -1 beta in gingival crevicular fluid: implications for the pathogenesis of periodontal disease（歯肉溝滲出液中のインターロイキン−１αおよびインターロイキン−１βの測定：歯周病の発生との関連）. J Periodontal Res 1990, 25:156-163。インターロイキン−１βの組織中濃度は、進行性歯周炎部位で上昇する。Stashenko P, Fujiyoshi P, Obernesser MS, Prostak L, Haffajee AD, Socransky SS (1991). Levels of interleukin 1 beta in tissue from sites of active periodontal disease（活動性歯周病部位からの組織中のインターロイキン１βの濃度）. J Clin Periodontol 18:548-554。Figueredo CM, Ribeiro MS, Fischer RG, Gustafsson A. Increased interleukin-1 beta concentration in gingival crevicular fluid as a characteristic of periodontitis（歯周炎の特徴としての歯肉溝滲出液中のインターロイキン−１β濃度の上昇）. J Periodontol 1999;70:1457-1463. Zhong Y, Slade GD, Beck JD, Offenbacher S. Gingival crevicular fluid interleukin-1 beta, prostaglandin E2 and periodontal status in a community population（地域集団における歯肉溝滲出液インターロイキン−１β、プロスタグランジンＥ２および歯周の状態）. J Clin Periodontol 2007;34:285-293。口腔粘膜上皮の基底層でインターロイキン−１αを過剰発現させる遺伝子導入マウスの口腔微小環境におけるインターロイキン−１αの上昇したレベルは、歯周病の臨床的特徴の全てを媒介することができる。Dayan S, Stashenko P, Niederman R, Kupper TS. Oral epithelial overexpression of IL-1 alpha causes periodontal disease（口腔上皮でのインターロイキン−１αの過剰発現によって歯周病が引き起こされる）. J Dent Res. 2004, 83(10):786-90。従って、インターロイキン−１は、歯周病の強力な病原因子であると考えられている。これまでのところ、当該技術分野では、歯周病の治療または予防のためのインターロイキン−１を含む口腔ケア組成物に関して公開も開示もされていない。
【０００４】
［０００４］口臭（悪臭呼気または臭い息としても知られている）は、重大な社会的および／または心理的問題である。口臭の最も一般的な原因は、歯肉炎および歯周炎を引き起こす微生物群である。McNamara TF, Alexander JF and Lee M, The role of microorganisms in the production of oral malodor（口臭の発生における微生物の役割）. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 34(1):41-8. 1972. Kostelc JG, Preti G et al. Oral odors in early experimental gingivitis（初期の実験的な歯肉炎における口臭）. J Periodontal Res 19(3):303-12, 1984. Yaegaki K and Sanada K, Biochemical and clinical factors influencing oral malodor in periodontal patients（歯周病患者の口臭に影響を与える生化学的および臨床学的要因）. J Periodontol 63(9):783-9, 1992。口腔内のアミノ酸、ペプチド類およびタンパク質は口腔内の細菌によって代謝され、悪臭を放つ揮発性化合物を形成する。そのような化合物の例としては、硫化水素、メチルメルカプタンおよび硫化ジメチル（含硫アミノ酸から形成される）、インドールおよびスカトール（トリプトファンから形成される）、カダベリンおよびプトレッシン（リシンおよびオルニチンから形成される）ならびに酪酸塩および吉草酸塩（他のアミノ酸から形成される）が挙げられる。従って、口臭の治療は、口腔内の細菌負荷の減少に焦点を当てることができる。Quirynen M, Zhao H, van Steenberghe D. Review of the treatment strategies for oral malodour（口臭に対する治療戦略の再検討）. Clin Oral Invest. 2002, 6:1-10。これまでのところ、当該技術分野では、口臭の治療または予防のためのインターロイキン−１を含む口腔ケア組成物に関して公開も開示もされていない。
【０００５】
［０００５］医薬用途でのインターロイキン−１の使用が当該技術分野で知られている。例えば、米国特許第４，８１６，４３６号は、インターロイキン−１αの関節内、筋肉内、静脈内もしくは腹腔内注射を用いた関節炎または炎症の治療過程を開示しており、米国特許第５，１２０，５３４号は、インターロイキン−１αまたはインターロイキン−１αのＡｓｐ３６，Ｓｅｒ１４１誘導体を投与して血小板減少症を治療する方法を開示しており、米国特許第５，５３４，２５１号は、インターロイキン−１αのＡｓｐ３６，Ｓｅｒ１４１誘導体を含む安定化された医薬組成物を開示しており、欧州特許第０３９１４４４号は、インターロイキン−１αを含み、かつ非経口的に投与可能な水性製剤を形成するのに適した医薬組成物を開示しており、国際公開第９１１６９１６号、日本特明第４０１８０３３号、欧州特許第０４８２２１３号およびスペイン特許第２１２１７８２Ｔ号は、インターロイキン−１とγインターフェロンとの組み合わせを含む抗腫瘍組成物を開示している。しかし、当該技術分野では、組換え型ヒトインターロイキン−１αおよびインターロイキン−βなどのインターロイキン−１を含む口腔ケア製品に関して公開も開示もされていない。
【０００６】
［０００６］ヒトインターロイキン−１は、天然のヒトポリペプチド類と同一の組換え型ポリペプチド類として、工業規模および好適な純度で調製することができる。Gubler U. et al. Recombinant human interleukin 1 alpha: purification and biological characterization（組換え型ヒトインターロイキン１α：精製および生物学的特性評価）. J. Immunol. 1986, 136:2492-2497。米国特許６，２６８，１８０号は、組換え型ヒトインターロイキン−１αの調製方法を開示している。
【０００７】
［０００７］驚くべきことに、本発明者らは、組換え型ヒトインターロイキン−１の組成物は、口腔を良好な状態に保ち、悪臭を減少させ、ならびに歯周病を予防および治療するのに有用であることを見い出した。
【０００８】
［０００８］本発明の目的は、組換え型ヒトインターロイキン−１を含む口腔ケア組成物ならびに口腔を良好な状態に保ち、口臭を減少させ、および歯周病を予防または治療する方法を提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［０００９］本発明は、組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物を提供する。
［００１０］本明細書で使用されている「組換え型ヒトインターロイキン−１」という用語は、例えば、宿主として大腸菌または酵母を使用する好適な組換え型タンパク質発現系を用いて発現されるポリペプチドを指す。組換え型ヒトインターロイキン−１の調製については、例えば、J. Immunol. 1986, 136(7):2429および米国特許第６，２６８，１８０号に記載されている。
【００１０】
［００１１］本発明の好ましい態様では、組換え型ヒトインターロイキン−１は、組換え型ヒトインターロイキン−１αまたは組換え型ヒトインターロイキン−１βである。
［００１２］本明細書で使用されている「組換え型ヒトインターロイキン−１α」という用語は、例えば、宿主として大腸菌または酵母を使用する好適な組換え型タンパク質発現系を用いて発現され、そしてヒトインターロイキン−１αのアミノ酸配列を有するポリペプチド、その生物学的に活性な類似体またはその誘導体を指す。
【００１１】
［００１３］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１α」という用語は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔデータベース番号Ｐ０１５８３（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０１５８３）に公開されている当該技術分野でよく知られているポリペプチドを指し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＳＡＰＦＳＦＬＳＮＶＫＹＮＦＭＲＩＩＫＹＥＦＩＬＮＤＡＬＮＱＳＩＩＲＡＮＤＱＹＬＴＡＡＡＬＨＮＬＤＥＡＶＫＦＤＭＧＡＹＫＳＳＫＤＤＡＫＩＴＶＩＬＲＩＳＫＴＱＬＹＶＴＡＱＤＥＤＱＰＶＬＬＫＥＭＰＥＩＰＫＴＩＴＧＳＥＴＮＬＬＦＦＷＥＴＨＧＴＫＮＹＦＴＳＶＡＨＰＮＬＦＩＡＴＫＱＤＹＷＶＣＬＡＧＧＰＰＳＩＴＤＦＱＩＬＥＮＱＡ 
［００１４］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１α類似体」という用語は、インターロイキン−１α類似体がヒトインターロイキン−１αのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的活性をなお保持するような部位に、ヒトインターロイキン−１αと比較して、複数の部位に１つ以上のアミノ酸置換、欠失、添加または再編成を含むインターロイキン−１αを指す。そのような類似体の例は、米国特許第６，２６８，１８０号および米国特許第５，１２０，５３４号に記載されている。
【００１２】
［００１５］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１α誘導体」という用語は、例えば、アセチル化、アシル化、ヒドロキシル化、メチル化、アミド化、リン酸化、ペグ化またはグリコシル化によって、１つ以上の構成アミノ酸の位置で化学的にあるいは酵素によって誘導体化され（側鎖修飾、骨格修飾およびＮおよびＣ末端修飾を含む）、そしてインターロイキン−１αのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的活性を保持する、ヒトインターロイキン−１αおよびヒトインターロイキン−１α類似体を指す。ヒトインターロイキン−１α誘導体の例は、Ｎ６−ミリストイル−Ｌｙｓ１１−インターロイキン−１αおよびヒスチジンタグ−インターロイキン−１αである。
【００１３】
［００１６］本明細書で使用されている「組換え型ヒトインターロイキン−１β」という用語は、例えば、宿主として大腸菌または酵母を使用する好適な組換え型タンパク質発現系を用いて発現され、そしてヒトインターロイキン−１βのアミノ酸配列を有するポリペプチド、その生物学的に活性な類似体またはその誘導体を指す。
【００１４】
［００１７］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１β」という用語は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔデータベース番号Ｐ０１５８４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０１５８４）に公開されている当該技術分野でよく知られているポリペプチドを指し、以下のアミノ酸配列を有する。
ＡＰＶＲＳＬＮＣＴＬＲＤＳＱＱＫＳＬＶＭＳＧＰＹＥＬＫＡＬＨＬＱＧＱＤＭＥＱＱＶＶＦＳＭＳＦＶＱＧＥＥＳＮＤＫＩＰＶＡＬＧＬＫＥＫＮＬＹＬＳＣＶＬＫＤＤＫＰＴＬＱＬＥＳＶＤＰＫＮＹＰＫＫＫＭＥＫＲＦＶＦＮＫＩＥＩＮＮＫＬＥＦＥＳＡＱＦＰＮＷＹＩＳＴＳＱＡＥＮＭＰＶＦＬＧＧＴＫＧＧＱＤＩＴＤＦＴＭＱＦＶＳＳ
［００１８］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１β類似体」という用語は、インターロイキン−１β類似体がインターロイキン−１βのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的活性をなお保持するような部位に、ヒトインターロイキン−１βと比較して、複数の部位に１つ以上のアミノ酸置換、欠失、添加または再編成を含むインターロイキン−１βを指す。インターロイキン−１β類似体の例としては、ＯＣＴ−４３（日本の東京にある大塚製薬株式会社）および米国特許第６，１０７，４６５号および米国特許第５，８４７，０９８号に記載されている他のものが挙げられる。
【００１５】
［００１９］本明細書で使用されている「ヒトインターロイキン−１β誘導体」という用語は、例えば、アセチル化、アシル化、ヒドロキシル化、メチル化、アミド化、リン酸化、ペグ化またはグリコシル化によって、１つ以上の構成アミノ酸の位置で化学的にあるいは酵素によって誘導体化され（側鎖修飾、骨格修飾およびＮおよびＣ末端修飾を含む）、そしてインターロイキン−１βのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的活性を保持する、ヒトインターロイキン−１βおよびヒトインターロイキン−１β類似体を指す。インターロイキン−１β誘導体の例は、ミリストイル−Ｌｙｓ１６−インターロイキン−１βおよびヒスチジンタグ−インターロイキン−１βである。
【００１６】
［００２０］本発明の好ましい態様では、本発明の組成物中の組換え型ヒトインターロイキン−１の含有量は、１０−７〜１０−４重量％である。
［００２１］本発明の好ましい態様では、本発明の組成物は、本組成物のｐＨを約４．０〜約１０．０に維持するのに有効な濃度の緩衝液をさらに含む。経口的に許容される緩衝液の例としては、リン酸緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液およびグリシン緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
［００２２］本明細書で使用されている「口腔ケア組成物」という用語は、対象の健康、衛生または外観を高めるためにヒトもしくは動物対象の口腔への投与に適し、好ましくは、歯、歯肉、粘膜または口腔の他の硬組織もしくは軟組織の状態または疾患の予防または治療、全身性の状態または疾患の予防または治療、およびそれらの組み合わせなどの利点を提供するいずれの組成物を指す。様々な態様では、口腔ケア組成物は、本組成物の成分の全身投与のために意図的に飲み込まれるものではなく、経口作用のために実質的に口腔組織全体に接触させるのに十分な時間にわたって口腔内に保持されるものである。本発明の口腔組成物は、練り歯磨き、歯磨きゲル、歯肉ゲル、歯磨き剤、歯磨き粉、洗口液、義歯製品、マウススプレー、経口錠剤またはチューインガムの形態でもあってもよい。口腔組成物は、口腔表面への適用または付着のための小片またはフィルムに組み込まれていてもよい。
【００１８】
［００２３］本明細書に使用されている「経口的に許容される担体」という用語は、組換え型ヒトインターロイキン−１に適合する１種以上の安全な固体もしくは液体希釈剤またはカプセル化物質を指し、局所経口投与に適している。本明細書で使用されている「適合する」という用語は、インターロイキン−１の安定性および／または有効性を実質的に減少させる相互作用を生じることなく組換え型ヒトインターロイキン−１と混合可能な物質を意味する。そのような経口的に許容される担体の例としては、蒸留水もしくは脱イオン水、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ベントナイトおよびモンモリロナイトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
［００２４］本発明の組成物は、任意添加成分を含むことができる。そのような任意添加成分は一般に、個々に本組成物の約０．０００５重量％〜約１０．０重量％、好ましくは約０．００５重量％〜約１．０重量％の濃度で使用する。
【００２０】
［００２５］好適な任意添加成分の例としては、フッ素イオン源、重炭酸アルカリ金属塩源、湿潤剤、歯石防止剤、研削研磨剤、増粘剤、界面活性剤、二酸化チタン、着香料および甘味料、キシリトール、着色剤、歯白色化剤、ベントナイト、モンモリロナイト、他の有効成分およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
［００２６］好適なフッ素イオン源の例としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
［００２７］好適な重炭酸アルカリ金属塩源の例としては、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
［００２８］好適な湿潤剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含む群から選択される水溶性液体ポリオール類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
［００２９］好適な歯石防止剤の例としては、ポリアクリル酸塩および、無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテルとの共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの合成アニオン重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
［００３０］好適な研削研磨剤の例としては、シリカ、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸水素カルシウムおよび樹脂研磨剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
［００３１］好適な増粘剤の例としては、カルボキシビニルポリマー、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースエーテルの水溶性塩（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム）、天然ガム（例えば、カラヤガム、キサンタンガム、アラビアガムおよびトラガカントガム）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
［００３２］好適な界面活性剤の例としては、ラウロイルサルコシン酸、ミリストイルサルコシン酸、パルミトイルサルコシン酸、ステアロイルサルコシン酸およびオレオイルサルコシン酸のナトリウムおよびカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
［００３３］好適な歯白色化剤の例としては、タルク、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、紺青、ナイロン粉末、ポリエチレン粉末、メタクリル酸塩粉末、ポリスチレン粉末、絹粉末、結晶セルロース、澱粉、雲母チタン、酸化鉄雲母チタン(iron oxide titanated mica)、オキシ塩化ビスマスおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。顔料は一般に安全なものとみなされており、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（ＣＴＦＡ化粧品成分ハンドブック）、第３版、Cosmetic and Fragrance Assn., Inc.（化粧品香料協会）、ワシントンＤＣ（１９８２）に記載されている。
【００２８】
［００３４］好適な着香料の例としては、冬緑油、薄荷油、スペアミント油、クローブ芽油、メントール、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、カッシア、酢酸１−メンチル、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン、α−イオノン、マヨラナ、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られているシンナムアルデヒドグリセリンアセタールおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
［００３５］好適な甘味料の例としては、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、レブロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フラクトース、マルトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファム塩およびシクラミン酸塩、特に、シクラミン酸ナトリウムおよびナトリウムサッカリン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
［００３６］好適な他の有効成分の例としては、抗菌剤、酵素および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
［００３７］好適な抗菌剤の例としては、フェノールおよびその同族体、モノアルキルハロフェノール、ポリアルキルハロフェノールおよび芳香族ハロフェノール、レゾルシノールおよびその誘導体、ビスフェノール系化合物およびハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化フェノール、第４級アンモニウム剤、ビスグリシン酸銅、グリシン酸銅、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、クロルヘキシジン、トリクロサン、一リン酸トリクロサンならびにチモールなどの着香油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
［００３８］好適な酵素の例としては、パパイン、ペプシン、トリプシン、フィシンおよびブロメリンなどのタンパク質分解酵素、リゾチームなどの細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼおよびムタナーゼなどのプラークマトリックス阻害剤ならびにグルコースオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよび尿酸オキシダーゼなどのオキシダーゼ、ワサビペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼおよびクロロペルオキシダーゼなどのペルオキシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
［００３９］本発明の組成物は、当業者によく知られている標準的な技術によって調製する。そのような手順としては、従来の方法で組換え型ヒトインターロイキン−１を本組成物の他の成分と混合することが挙げられるが、これに限定されない。
【００３３】
［００４０］さらに、本発明は、口腔ケア用組成物を製造するための組換え型ヒトインターロイキン−１の使用を提供する。
［００４１］本発明の好ましい態様では、組換え型ヒトインターロイキン−１は、組換え型ヒトインターロイキン−１αである。
【００３４】
［００４２］本発明の好ましい態様では、組換え型ヒトインターロイキン−１は、組換え型ヒトインターロイキン−１βである。
［００４３］本発明の好ましい態様では、本組成物は、口腔組織および／または歯の表面を良好な状態に保ち、口臭を予防または治療し、かつ歯周病を予防または治療するのに有用である。そのような歯周病としては、歯肉疾患、慢性歯周炎、侵襲性歯周炎、全身性疾患の徴候としての歯周炎、壊死性歯周病、歯周膿瘍、歯内病変を伴う歯周炎および、例えば、the 1999 International Workshop for Classification of Periodontal Diseases and Conditions in Oak Brook（１９９９年にオークブルックで行われた歯周疾患および歯周病の分類のための国際ワークショップ(米国イリノイ州), 30.10.1999 to 2.11.1999. Ann Periodontol 1999, 4:1-6に従って歯周病の現在の分類で分類される進行性および後天性奇形および状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
［００４４］さらに、本発明は、組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物を、それを必要としている対象の口腔表面に適用する工程を含む、口臭を減少させる方法を提供する。
【００３６】
［００４５］さらに、本発明は、組換え型ヒトインターロイキン−１および経口的に許容される担体を含む口腔ケア組成物を、それを必要としている対象の口腔表面に適用する工程を含む、歯周病の治療または予防方法を提供する。
【００３７】
［００４６］本発明の好ましい態様では、歯周病は、歯周炎および／または歯肉疾患である。
［００４７］本発明の方法を実施する際には、上述した口腔の疾患または病気の治療または予防のために、本発明の組成物の安全かつ有効な量を、いくつかの従来の方法で、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉組織および／または歯の表面に、好ましくは少なくとも約０．１〜約１０分間、より好ましくは０．５〜１分間局所に適用してもよい。例えば、歯肉または粘膜組織を、組換え型ヒトインターロイキン−１を含む溶液（例えば、洗口液、マウススプレー）ですすいでもよく、また、組換え型ヒトインターロイキン−１が歯磨き剤（例えば、練り歯磨き、歯磨きゲルまたは歯磨き粉）に含まれている場合には、歯肉／粘膜組織または歯を、液体および／または歯を磨くと生成される泡に浸して洗う。他の非限定的な例としては、組換え型ヒトインターロイキン−１を含む非研磨ゲルまたはペーストを歯肉／粘膜組織に直接に適用すること、あるいは、口腔ケア剤を使用する（組換え型ヒトインターロイキン−１を含むガムを噛む、組換え型ヒトインターロイキン−１を含むブレス錠剤またはトローチ剤を噛むか舐める）かそれらを使用せずに歯に適用することが挙げられる。この方法は、1日につき１〜約５回、好ましくは１〜２回繰り返し適用することができる。典型的には、本組成物の有効量は、約０．５〜約１０グラム、好ましくは約１グラムである。
【００３８】
［００４８］本発明を実証するために以下の実施例を提示する。本実施例は、単なる例示であって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
［００４９］
【００３９】
【表１】
2013505972.tif 000002
【００４０】
上記成分を従来の方法で混合および捏和して、組換え型ヒトインターロイキン−１αを含む練り歯磨きを調製した。
実施例２
［００５０］
【００４１】
【表２】
2013505972.tif 000003
【００４２】
上記成分を従来の方法で混合および捏和して、組換え型ヒトインターロイキン−１βを含む練り歯磨きを調製した。
実施例３
［００５１］
【００４３】
【表３】
2013505972.tif 000004
【００４４】
上記成分を従来の方法で混合して、組換え型ヒトインターロイキン−１αを含むゲル組成物を調製した。
実施例４
［００５２］
【００４５】
【表４】
2013505972.tif 000005
【００４６】
上記成分を従来の方法で混合して、組換え型ヒトインターロイキン−１αを含む洗口液を調製した。
実施例５
［００５３］本実施例は、口臭および歯肉の出血を減少させるための組換え型ヒトインターロイキン−１αを含む練り歯磨きの有効性を実証する。歯肉炎を有する８人の男性対象に、１週間にわたって１日２回、口腔表面に、１グラムの実施例１の練り歯磨き（試験、ｎ＝４）または媒体（対照、ｎ＝４）を適用した。１４日目の試験群の平均口腔臭気強度は、対照群の２．７５（僅かな臭気〜明らかに検出可能な臭気）に対して、０．５０（検出不可能な臭気〜かろうじて検出可能な臭気）のスコアであった。臭気強度は、ローゼンバーグの官能測定(Rosenberg's organoleptic scal)によって検出した(Rosenberg M, et al. J Dent Res, 1991, 70:1436-40)。歯肉の出血（歯肉炎の徴候）は試験群では減少したが、対照群では変化がなかった。本実施例によって、組換え型ヒトインターロイキン−１αを含む口腔ケア組成物が歯肉炎を有する対象の口臭および歯肉の出血を減少させるのに有用であることが分かる。
【国際調査報告】
2013505972.tif 000006
2013505972.tif 000007
2013505972.tif 000008