(57)【要約】  ヘモグロビンレベルを維持または上昇させるのに有効量のＮ−（シアノメチル）−４−［２−［［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］−ベンズアミド［ＣＹＴ３８７］または関連する化合物を対象に投与することを含む、貧血に罹患している対象の治療方法を記載する。貧血の対象は、原発性骨髄線維症等の骨髄増殖性疾患に罹患している対象を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘモグロビンレベルを維持または上昇させるのに有効量のＮ−（シアノメチル）−４−［２−［［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］−ベンズアミド［ＣＹＴ３８７］または関連する化合物を対象に投与することを含む、貧血に罹患している対象の治療方法。
【請求項２】
前記貧血に罹患している対象が、骨髄増殖性疾患に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記貧血に罹患している対象が、原発性骨髄線維症に罹患している、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記貧血に罹患している対象が、真性多血症に続発する原発性骨髄線維症に罹患している、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記貧血に罹患している対象が、本態性血小板血症に続発する原発性骨髄線維症に罹患している、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記貧血に罹患している対象が、骨髄異形成症候群に罹患している、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がＣＹＴ３８７である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がＣＹＴ３８７の二塩酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記貧血に罹患している対象が、骨髄増殖性疾患に罹患していない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
貧血を治療するための、ＣＹＴ３８７の使用。
【請求項１１】
貧血を治療するのに有用な量のＣＹＴ３８７を含む容器と、該容器に付随した、貧血に罹患している対象の治療を示すラベルとを含む、製造物品。
【請求項１２】
貧血を治療するのに有用な量のＣＹＴ３８７を含む容器と、該容器に付随した、前記治療方法を説明するプリントされた説明書とを含む、キット。
【請求項１３】
ＪＡＫインヒビターが適応する病状を有する、またはその危険性を有する対象を治療するための改良した方法であって、
（１）治療のために、以下の基準：
（ｉ）サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、およびＣＹＴ３８７以外のＪＡＫインヒビターから選択される薬剤を用いる前治療；
（ｉｉ）（１）拡大した脾臓のサイズ、および（２）循環芽球のより低い割合、の１または両方から選択される臨床基準；
（ｉｉｉ）（１）ＥＧＦ，ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＭＩＰ−１β、ＨＧＦ、ＭＩＧ、およびＶＥＧＦから選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したレベル；（２）エオタキシンの減少したレベル；並びに（３）ＥＰＯ、ヘプシジン、およびＢＭＰ−２から選択される少なくとも１つのタンパク質の変化したレベル、の１以上から選択される生物化学的マーカーの基準；
の少なくとも１つを満たす対象を選択する工程と、その後、
（２）選択された対象に治療上有効な量のＣＹＴ３８７を投与する工程と含み、
これにより、治療された対象が、上記基準のいずれも満たしてない対象と比較して向上した貧血応答および／または脾臓応答を示す、方法。
【請求項１４】
前記ＪＡＫインヒビターを適応する適応症が、骨髄増殖性腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記骨髄増殖性腫瘍が、原発性骨髄線維症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記骨髄増殖性腫瘍が、真性多血症に続発する原発性骨髄線維症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記骨髄増殖性腫瘍が、本態性血小板血症に続発する原発性骨髄線維症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象または該対象から得られる生体試料を、前記基準の少なくとも１つを評価して、スクリーニングする予備工程を含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象から得られる生体試料が、前記生物化学的マーカーの少なくとも１つのレベルを評価してスクリーニングされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＰＮを治療するのに有用な量のＣＹＴ３８７を含む容器と、該容器に付随した、請求項１３に記載の方法によって同定された対象の治療を示すラベルとを含む、製造物品。
【請求項２１】
ＭＰＮを治療するのに有用な量のＣＹＴ３８７を含む容器と、該容器に付随した、請求項１３に記載の方法を説明するプリントされた説明書とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼ２、またはＪＡＫ２酵素に関する。より詳しくは、本発明は、骨髄増殖性腫瘍および関連した疾患、並びに貧血等の関連した状態の治療におけるＪＡＫ２インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫは、「シグナル伝達タンパク」および「転写活性タンパク」または「ＳＴＡＴｓ」と呼ばれるタンパク質のグループをリン酸化するキナーゼである。リン酸化された場合、ＳＴＡＴｓは二量体化し、核に移行し、とりわけ細胞増殖を導く遺伝子の発現を活性化する。
【０００３】
いくつかの重要な細胞の種類の増殖および最終機能（ｅｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の両方のサイトカイン依存性制御におけるＪＡＫファミリーのタンパク質チロシンキナーゼにより行われる主な役割は、これらの酵素に依存する疾病状態の予防および化学療法的な治療において、ＪＡＫキナーゼを阻害する能力がある物質が有用であることを示している。強力且つ特異的なインヒビターである、現在知られている４つのＪＡＫファミリーのメンバーのそれぞれが、免疫性および炎症性疾患をもたらすサイトカインの作用を阻害する手段を提供し得る。
【０００４】
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）としては、とりわけ、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）が挙げられる。ＪＡＫ２は、真性多血症（ＰＶ）の患者の９９％、並びに本態性血小板血症（ＥＴ）および特発性骨髄線維症（ＭＦ）の患者の約５０％において、特定の変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）が発見されたＪＡＫファミリーのキナーゼのメンバーである。この変異がＪＡＫ２を活性化すると考えられ、これらのタイプの疾患の治療においてＪＡＫ２インヒビターが有用であるとの提案を強めている。
【０００５】
原発性骨髄線維症は、典型的には６５歳を超える患者を苦しめる、通常よりも低いレベルのヘモグロビン、および上昇したレベルの白血球および循環芽球により特徴付けられる、特に衝撃的な疾患である。
【０００６】
多くのＪＡＫインヒビターが、現在、ＭＰＤの治療のために臨床開発されている。これらとしては、原発性骨髄線維症の治療のためのＩＮＣＢ０１８４２４、ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症の治療のためのＸＬ０１９、ＳＢ１５１８、およびＡＺＤ１４８０、並びにＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ‐陽性（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ＥＴの治療のためのＴＧ１０１３４８が挙げられる。同様に、ＣＹＴ３８７と示されたフェニルアミノピリミジンは、原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、および本態性血小板血症後骨髄線維症の治療のための臨床試験を受けている物質である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１０９９４３
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】「Ｂｌｏｏｄ」（２０１０年、１１５（２５）、５２３２〜４０頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、原発性骨髄線維症等の骨髄増殖性腫瘍に罹患している対象を治療するための有用な方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、骨髄増殖性腫瘍および他の血液性疾患または癌に罹患している対象等の貧血を患っている対象におけるヘモグロビンレベルを維持または上昇するのに有用な方法をすることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ＣＹＴ３８７治療の効果が、特定の基準を満たす骨髄増殖性疾患の患者に特に顕著であることが今見出された。そのため、今、これらの基準の１以上を満たす患者が同定され、それから本発明に係るＣＹＴ３８７治療のために採用された。これらの患者は、特に、どちらもＪＡＫインヒビター薬剤の有効性の臨床指標である、顕著な貧血応答（ａｎｅｍｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）および／または改善した脾臓応答（ｓｐｌｅｅｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）による恩恵を受ける。
【００１２】
貧血応答として注目すべきヘモグロビンレベルに対するＣＹＴ３８７の顕著な効果は、この化合物が貧血である対象のヘモグロビンレベルの維持または上昇のいずれかを促進するのに有用であることを示す。貧血の対象としては、骨髄増殖性疾患を含む血液癌等の血液疾患の結果としての、抗腫瘍剤もしくは抗腫瘍モダリティを用いる化学療法的な治療の結果としての、または赤血球の機能のレベルに影響する他の病状の結果としてのヘモグロビン欠乏である対象が挙げられる。
【００１３】
本発明の一態様において、対象におけるヘモグロビンのレベルを維持または上昇するのに有効な量のＣＹＴ３８７を、対象に投与することを含む、貧血の対象を治療する方法が提供される。関連した態様において、本発明は貧血の治療のためのＣＹＴ３８７の使用を提供する。実施形態において、対象は、原発性骨髄線維症等の骨髄増殖性腫瘍、および真性多血症（ＰＶ）または本態性血小板血症（ＥＴ）に続発する骨髄線維症に罹患している貧血の対象である。他の実施形態において、対象は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹患している貧血の対象である。
【００１４】
一態様において、本発明は、ＪＡＫ１／２インヒビターまたはＪＡＫ２インヒビター等のＪＡＫインヒビターが適応する病状を有する、またはその危険性を有する対象を治療するための改良した方法であって、
（１）治療のために、骨髄増殖性疾患の症状を示す、またはその危険性があり、且つ、以下の基準：
（ｉ）サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、およびＣＹＴ３８７以外のＪＡＫインヒビター等のＪＡＫインヒビターから選択される薬剤を用いる前治療；
（ｉｉ）（１）拡大した脾臓のサイズ、および（２）循環芽球のより低い割合、の１または両方から選択される臨床基準；
（ｉｉｉ）（１）ＥＧＦ，ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＭＩＰ−１β、ＨＧＦ、ＭＩＧ、およびＶＥＧＦから選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したレベル（程度）；（２）エオタキシンの減少したレベル；並びに（３）ＥＰＯ、ヘプシジン、およびＢＭＰ−２から選択される少なくとも１つのタンパク質の変化したレベル、の１以上から選択される生物化学的マーカーの基準；
の少なくとも１つを満たす対象を選択する工程と、その後、
（２）選択された対象に治療上有効な量のＣＹＴ３８７を投与する工程と含み、
これにより、治療された対象が、上記基準の少なくとも１つの基準も満たしてない対象と比較して向上した貧血応答および／または脾臓応答を示す方法を提供する。
【００１５】
関連した態様において、本発明の方法は、対象またはその対象から得られた生体試料を評価する工程と、上述した基準の少なくとも１つを満たす対象を同定する工程と、その後、同定した対象をＣＹＴ３８７で治療する工程を含む。同様に、本発明の方法はまた、対象またはその対象から得られた血液試料を評価して、貧血に罹患している対象を同定する工程と、続いて、同定した対象を、ヘモグロビンの内在性レベルを維持または上昇させるのに有効な量のＣＹＴ３８７で治療する工程を含む。
【００１６】
実施形態において、対象は原発性骨髄線維症に罹患している。他の実施形態において、対象は真性多血症（ＰＶ）または本態性血小板血症（ＥＴ）に続発する骨髄線維症に罹患している。さらなる実施形態において、対象はＭＤＳに罹患している。
【００１７】
さらに他の実施形態において、貧血を患う対象は、原発性骨髄線維症、またはＰＶ、またはＥＴに罹患する対象でもよく、また、血液癌等のより広い範囲の血液疾患の結果としての、または化学療法剤を用いる治療の結果としての、または慢性疾患の貧血、もしくは貧血の他の原因の結果としての貧血を患う対象であってもよい。
【００１８】
別の実施形態において、選択された対象は、輸血依存性の対象である。さらなる実施形態において、輸血依存性の対象は、投与計画を用いるＣＹＴ３８７または関連する化合物で治療され、その結果、対象が輸血非依存性になるか、好ましくは対象が輸血非依存性を持続する。
【００１９】
本発明の別の態様において、ＣＹＴ３８７と、貧血を含む、上述した基準の少なくとも１つを示す対象の治療を示すラベルとを含む、製造物品が提供される。
【００２０】
本発明の関連した態様において、ＣＹＴ３８７と、貧血を含む、本明細書に記載した選択基準に基づくＣＹＴ３８７治療のための対象を選択する方法を説明するプリントされた説明書とを含む、キットが提供される。
【００２１】
本発明の実施形態を、添付する図面を参照して以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、進行中のフェーズＩ／ＩＩの臨床試験の用量漸増フェーズおよび用量確認フェーズに属する、原発性骨髄線維症、ＰＶ後骨髄線維症、またはＥＴ後骨髄線維症に罹患している患者（全ての患者；Ｎ＝６０）のヘモグロビンレベルに対するＣＹＴ３８７の効果を示すグラフである。図１はまた、これらの患者の、ベースライン時で＜１０ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベルを満たす患者と、そのベースライン時で輸血依存性の患者との組み合わせの部分集団におけるヘモグロビンレベルに対するＣＹＴ３８７の効果も示している。この部分集団は、ベースライン時に深刻な貧血を有すると見なされる。
【図２】図２は、進行中のフェーズＩ／ＩＩの臨床試験の用量漸増フェーズおよび用量確認フェーズに属する、原発性骨髄線維症、ＰＶ後骨髄線維症、またはＥＴ後骨髄線維症に罹患している患者の３つの部分集団におけるヘモグロビンレベルに対するＣＹＴ３８７の効果を示すグラフである。これらの部分集団としては、（１）臨床試験を受ける前に、常習的に赤血球（ＲＢＣ）の輸血を必要とする全ての患者［ベースライン時にＴｘ依存性］、（２）輸血依存性の患者が、ＣＹＴ３８７での治療に反応して輸血非依存性になる部分集団［Ｔｘ応答者］、および（３）ＣＹＴ３８７に対して、応答者として見なすのに十分な反応を達成できなかった輸血依存性の患者の部分集団［Ｔｘ非応答者］が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
ＣＹＴ３８７は、ＣＡＳ登録番号ＣＡＳ１０５６６３４−６８−４を有し、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−［［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］−ベンズアミドの化学名を有し、以下に示す構造を有するフェニルアミノピリミジン化合物である。
【００２４】
【化１】
2013544260.tif 000002
【００２５】
ＣＹＴ３８７の合成、処方、および治療上の使用は、２００８年９月１８日に公開されたＷＯ２００８／１０９９４３、および「Ｂｌｏｏｄ」（２０１０年、１１５（２５）、５２３２〜４０頁）に開示されている。もちろん、ＣＹＴ３８７は、必要に応じて、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの形態で使用され得る。
【００２６】
ＣＹＴ３８７に加えて、本発明は、ＣＹＴ３８７のキナーゼ結合プロファイルまたはその特性（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を共有するＣＹＴ３８７の構造的類自体（アナログ）を用いて実施することができ、この化合物を本明細書において「関連する化合物」と示す。
【００２７】
「関連する化合物」は、その選択的なＪＡＫ阻害特性によりＣＹＴ３８７と関連する化合物であり、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２、ＪＡＫ３の関連物、および他のキナーゼファミリーのメンバーへの結合および阻害に選択性を示し、以下の式に構造的に一致し：
【００２８】
【化２】
2013544260.tif 000003
【００２９】
（式中、
Ｚは、独立してＮおよびＣＨから選択され;
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＦ３、Ｒ２ＯＲ２、ＣＮ、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペラジニル、イミダゾリル、置換または非置換のピロリジニル、およびＣ１−４アルキレンから選択され、ここで、炭素原子は、任意選択で場合によってＮＲＹおよび／あるいはモルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、イミダゾリル、または置換もしくは非置換のピロリジニル基で置換されたＯで置換されていてもよく；
Ｒ２は置換または非置換のＣ１−４アルキルであり；
ＲＹは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり;
Ｒ８はＲＸＣＮであり、
ＲＸは、置換または非置換のＣ１−４アルキレンであり、ここで、２個までの炭素原子が任意選択で場合によってＣＯ、ＮＳＯ２Ｒ１、ＮＲＹ、ＣＯＮＲＹ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯで置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシである）
もしくはそのエナンチオマー、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を示す。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
【００３２】
用語「置換の」は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ハロＣ２−６アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル（ｈａｌｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ２−６アルケニルオキシ、ハロＣ２−６アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１−６アルキル、ニトロＣ２−６アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ２−６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｍｉｎｏ）、アシル、Ｃ１−６アルキルアシル、Ｃ２−６アルケニルアシル、Ｃ２−６アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌａｃｙｌ）、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ２−６アルケニルスルフェニル（Ｃ２−６ａｌｋｌｙｓｕｌｐｈｅｎｙｌ）、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、およびシアノ基等から選択される１以上の基で置換された基を示す。
【００３３】
好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、およびシアノからなる群から選択される。
【００３４】
用語「アリール」は、単一の、多核の、共役した、または縮合した芳香族炭化水素基を示す。例としては、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。
【００３５】
用語「５または６員環のＮ含有不飽和ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有する不飽和の環状炭化水素基を示す。好ましいＮ含有ヘテロシクリル基としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル等の１〜４個の窒素原子を含む５または６員環の不飽和ヘテロモノシクリル基；オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリル等の１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む、５または６員環の不飽和ヘテロモノシクリル基；並びに、チアゾリルまたはチアジアゾリル等の１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む、５または６員環の不飽和ヘテロモノシクリル基が挙げられる。
【００３６】
好ましい実施形態において、ＣＹＴ３８７に関連する化合物は、Ｒ１がパラ位でモルホリニル、オルト位でＨにより置換され、Ｚが炭素であり、且つ、Ｒ１１がＨ、ハロゲン、メチル、またはメトキシである化合物が挙げられる。
【００３７】
特に好ましい実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮである。
【００３８】
本発明の方法において有効なＣＹＴ３８７に関連する特定の化合物としては、
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−３−メチル−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンジル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（３−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−チオモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド；
４−（５−ブロモ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；および、
Ｎ−（シアノメチル）−４−（５−メチル−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドが挙げられる。
【００３９】
本発明の方法において、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、貧血またはヘモグロビンの減少を患う対象における、ヘモグロビンレベルを維持または上昇させるのに用いられる。貧血の対象は、年齢および性別が同じ健康な対象にとっての内在性ヘモグロビンレベルの正常値よりも、低い内在性ヘモグロビンレベルを有する。許容されるまたは「正常値」レベルは、現在医療現場において十分に確立されている。成人男性の場合、ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬより低い場合に貧血と判断され、妊娠していない成人女性の場合、ヘモグロビンレベルが約１２．０ｇ／ｄＬより低い場合に欠乏と判断される。ヘモグロビンレベルの測定は、よく確立された技術を用いて行われる。ヘモグロビンレベルが約８．０ｇ／ｄＬより低い場合に、重度の貧血状態と判断される。
【００４０】
使用において、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、対象におけるヘモグロビンレベルを維持または上昇させるのに有効な量で貧血の対象に投与される。そのため、薬剤の投与は、治療する対象におけるヘモグロビンレベルのさらなる減少を抑制する最低限の効果を有する。より望ましくは、薬剤の投与は、対象におけるヘモグロビンレベルを増加させる効果を有する。
【００４１】
ＣＹＴ３８７または関連する化合物を用いる治療により効果を得る貧血の対象としては、癌患者等の化学療法または放射線療法を受けた、または受けている対象が挙げられる。赤血球の機能化のレベルを減少させる結果を示す、多種多様な化学療法剤が知られている。同様に、ＣＹＴ３８７治療を受ける候補としては、赤血球の数が減少することになる、または赤血球の数の減少と関連付けられる、血液癌等の血液疾患に罹患している対象が挙げられる。実施形態において、治療される対象は、骨髄異形成症候群の血液状態に関連する、または起因する貧血に罹患している対象である。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、血液の血球減少および過形成性骨髄をもたらす無効造血に特徴づけられる疾患のグループを説明するのに用いられる用語である。ＭＤＳは、従来、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換の高い危険性のため、「前白血病」と同義と認識されていた。ＡＭＬへの進化と血球減少の臨床結果は、ＭＤＳにおける疾病状態および死亡の主な原因である。ＭＤＳの衰弱性の症状としては、疲労感、蒼白、感染症、および出血が挙げられる。貧血、好中球減少、および血小板減少症はまた、ＭＤＳの一般的な臨床症状である。他の実施形態において、治療される対象は、他の血液系腫瘍、再生不良性貧血、赤血球に影響を与える慢性疾患の貧血等に関連する貧血としての他の血液状態に関連または起因する貧血に罹患している対象である。慢性疾患の貧血は、リンパ腫およびホジキン病等のある種の癌；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患およびリウマチ性多発筋痛等の自己免疫疾患；尿路感染症、HIV、骨髄炎などの長期的な感染症；心不全；および慢性腎臓病等の疾患に関連する。加えて、増加した赤血球の破壊、短縮した赤血球の生存時間、および脾臓血球貯留に関連する状態に起因する貧血を患う患者もまた、ＣＹＴ３８７治療から利益を得ることができる。そのため、これらの状態に罹患している患者は治療されて、ヘモグロビンの減少または欠乏状態を改善することができる。
【００４２】
ある実施形態において、治療される対象はサラセミアを患う貧血の対象である。他の実施形態において、治療される対象はサラセミアを患う対象以外の対象である。
【００４３】
実施形態において、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、骨髄増殖性腫瘍等の骨髄増殖性疾患の診断をされた対象に投与され、それにより疾患の予後を改善し、実施形態において、特にその疾患に関連するヘモグロビン欠乏または減少を治療する。他の実施形態において、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、骨髄増殖性疾患の診断をされた貧血の対象以外の貧血の対象に投与される。治療可能なこのクラスの対象は、骨髄増殖性疾患とは関係の貧血を呈する。
【００４４】
「骨髄増殖性疾患」および「骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）」、特に真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、骨髄由来の１以上の細胞の相対的過剰産生、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（生体外）でのコロニー形成に依存性の成長因子、骨髄過形成、骨髄外造血、巨脾症、および肝肥大、および血栓性、並びに／または出血性素因等の、生物学的、病理学的、および臨床学的特性の範囲を共有する多能性造血幹細胞のクローン性疾患の、多様だが相互に関連するグループである。骨髄増殖性腫瘍の研究および治療のための国際的なワーキンググループ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）は、これらの状態を線引き且つ定義することを確立しており（例えば、Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、「ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００９年、５９：１７１〜１９１頁を参照）、これらの疾患の定義は、本明細書の目的のために適用される。
【００４５】
対象、とりわけ、ＭＰＮおよび特にＰＭＮに罹患しているヒトの患者は、上述したＩＷＧ−ＭＲＴの基準を用いることで当該技術分野において同定可能である。ＭＰＮの特異型の「危険性を有する」対象は、その疾患の初期型を示す対象であり、例えば、ＰＶ（＞９５％）、ＥＴ（６０％）、およびＰＭＦ（６０％）と相関するＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子等の、その遺伝子マーカー（遺伝子標識）を有する対象でもよい。対象はまた、それらがすでに初期症状を呈する場合、ＭＦＮ型の「危険性を有する」と見なされる。そのため、ＭＦＮに罹患している対象は、ＭＰＮに続いて進行する、ポストＰＶおよびポストＥＴの両者の危険性を有する。
【００４６】
ＭＰＮ患者、および特にＰＭＦ患者のＣＹＴ治療に対する反応は、本発明において、彼らが以下の基準：
（ｉ）サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、およびＣＹＴ３８７以外のＪＡＫ２インヒビターから選択される薬剤を用いる前治療；
（ｉｉ）（１）より小さい脾臓のサイズ、および（２）循環芽球のより低い割合、の１または両方から選択される臨床基準；
（ｉｉｉ）（１）ＥＧＦ，ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＭＩＰ−１β、ＨＧＦ、ＭＩＧ、およびＶＥＧＦから選択される少なくとも１つのタンパク質の増加したレベル；（２）エオタキシンの減少したレベル；並びに（３）ＥＰＯ、ヘプシジン、およびＢＭＰ−２から選択される少なくとも１つのタンパク質の変化したレベル、の１以上から選択される生物化学的マーカーの基準；
の１以上に基づくＣＹＴ３８７治療のために選択される患者である場合、非常に強い。
【００４７】
事前の患者選択による、ＣＹＴ３８７治療からの改善した結果は、貧血応答および／または脾臓応答における強い改善を示す。
【００４８】
用語「貧血応答（ａｎｅｍｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」は、患者のヘモグロビンレベルの増加、または輸血依存性だった患者が輸血非依存性になることを意味する。望ましくは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）の承認された基準において規定された改善のレベルである、２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビンの最低限の増加が、少なくとも８週間続くことが達成される。しかしながら、より低くても、医学的に有意なヘモグロビンの増加もまた、用語「貧血応答」の範囲内であると見なされる。
【００４９】
用語「脾臓応答（ｓｐｌｅｅｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」は、健康診断の間においてすでに触診可能な脾臓の触診、または画像診断のいずれかにより評価される、患者の脾臓のサイズの減少を意味する。ＩＷＧの承認された基準は、ベースライン（治療前）時で少なくとも１０ｃｍである脾臓の触診可能な脾腫（脾臓肥大）における最低限５０％の減少、またはベースライン時で５ｃｍを超える触診可能な脾臓が、触診可能でなくなることのいずれかを規定している。しかしながら、より少ない減少もまた、用語「脾臓応答」の範囲内であると見なされる。
【００５０】
一実施形態において、選択される患者は事前の薬剤治療を受けている。より具体的には、ＣＹＴ３８７治療のために選択される患者としては、サリドマイド（ＣＡＳ番号５０−３５−１）またはその誘導体、特に、レナリドミド（ＣＡＳ番号１９１７３２−７２−６）を用いて治療されていた、または現在治療されている患者が挙げられる。これらの薬剤はいずれも多発性骨髄腫の治療において用いられ、骨髄増殖性疾患に罹患する患者においていくつかの利点を示すとも考えられている。その後のＣＹＴ３８７治療によるさらなる効果を得るためには、患者はサリドマイド、レナリドミド、若しくはポマリドマイド、または同様の薬剤を用いる治療を受けているか、ＣＹＴ３８７治療の開始に対して、これらの薬剤の効果を十分に示すタイムフレーム以内に、これらの薬剤の１つで治療されていることになる。これらの基準を満たす患者は、その後にＣＹＴ３８７で治療される場合、この薬剤の治療を受けていない患者と比較して、顕著な貧血応答を呈する。好ましい実施形態において、ＣＹＴ３８７の患者は、レナリドミドを用いる前治療を受けている患者である。
【００５１】
ＣＹＴ３８７治療のために選択される患者としてはまた、ＣＹＴ３８７以外のＪＡＫインヒビターを用いて治療されていた、または治療を受けている患者が挙げられる。特に、ＩＮＣＢ０１８４２４で示されるＪＡＫインヒビター、またはＴＧ１０１３４８で示されるＪＡＫインヒビターを用いてすでに治療された患者は、そうした前治療を受けていない患者よりも、ＣＹＴ３８７治療に対してより著しい脾臓応答を示す。好ましい実施形態において、ＣＹＴ３８７治療のために選択される患者はまた、ＣＹＴ３８７以外のＪＡＫインヒビターを用いて治療されている患者であることに加えて、輸血依存性の患者である。ＩＮＣＢ０１８４２４は、５ｍｇＢＩＤ（１日２回）から２５ｍｇＢＩＤの用量漸増とともに、１５〜２０ｍｇＢＩＤの経口投与による開始用量で投与される。ＴＧ１０１３４８は、１日に１回、６８０ｍｇ／日として定められている最大耐量（ＭＴＤ）で投与される。ＣＹＴ３８７以外のＪＡＫインヒビターとしては、他のすべてのＪＡＫインヒビターが挙げられ、特にＣＹＴ３８７とは異なる、ＪＡＫ親和性、選択性、または結合サイトを有する他のＪＡＫインヒビターが挙げられる。これらの特性は、ＵＳ７５９３８２０に開示されている、ＪＡＫ２の結晶構造、モデリング法、および活性測定を用いて測定でき、参照によりこの開示のすべてが本明細書に組み込まれる。その後のＣＹＴ３８７治療によるさらなる効果を得るために、患者は他のＪＡＫ２インヒビターを用いる治療を受けているか、またはＣＹＴ３８７治療の開始に対して、ＪＡＫ２インヒビターの効果を患者に十分に示すタイムフレーム以内に、こうした薬剤の１つで治療されていることになる。
【００５２】
ＣＹＴ３８７治療のために選択される患者としてはまた、検出可能なタンパク質マーカー（タンパク質標識）の変化したレベルを有する患者が挙げられる。より具体的には、特定のサイトカインおよびケモカイン等の特定のタンパク質マーカーのレベルが上昇している患者が、ＣＹＴ３８７で治療された場合に、ＣＹＴ３８７に対する貧血応答および／または脾臓応答の点で顕著な効果を呈し得る。実施形態において、１以上の以下のタンパク質マーカーのレベルの上昇が、ＣＹＴ３８７治療にとって患者が好適な候補であることを表す：
（１）ＥＧＦ、または上皮成長因子、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ０１１３３を示す配列の残基９７１〜１０２３を含む、成熟形態；
（２）ＴＮＦ−α、または腫瘍壊死因子アルファ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ０１３７５を示す配列の残基７７〜２３３を含む、成熟且つ可溶性形態；
（３）Ｇ−ＣＳＦ、または顆粒球コロニー刺激因子、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ０９９１９を示す配列の残基３０〜２０７を含む、成熟形態；
（４）ＩＦＮ−α、またはインターフェロンアルファ、その成熟形態が当該技術分野で公知である、サブタイプのファミリーを含む；
（５）ＭＩＰ−１β、またはマクロファージ炎症性タンパク質１−β（現在、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン４、もしくはＣＣＬ４としても知られている）、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ１３２３６を示す配列の残基２４〜９２または２６〜９２のいずれかを含む、成熟形態；
（６）ＨＧＦ、または肝細胞増殖因子、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ１４２１０を示す配列に基づく成熟形態であり、残基３２〜４９４を有するアルファ鎖と、残基４９５〜７２８を有するベータ鎖を含む；
（７）ＭＩＧ、またはガンマインターフェロンにより誘導されるモノカイン（現在、ＣＸＣＬ９としても知られている）、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｑ０７３２５を示す配列の残基２３〜１２５を含む、成熟形態；
（８）ＶＥＧＦ、または血管内皮増殖因子Ａ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ１５６９２を示す配列の残基２７〜２３２を含む、成熟形態。
【００５３】
ＣＹＴ３８７治療を受ける患者は、上述したマーカーの１以上のいずれかのレベルの上昇に基づいて最初に選択される場合、顕著な脾臓応答を呈する。上昇したレベルは、正常な対象におけるレベルよりも高いレベルである。
【００５４】
ＣＹＴ３８７治療を受ける患者はまた、タンパク質エオタキシンのレベルの下降に基づいて最初に選択される場合、顕著な貧血応答を呈する。好酸球走化性タンパク質（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃｈｅｍｏｔａｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）としても知られ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ表示Ｐ５１６７１を示す配列の残基２４〜９７を含むこのタンパク質は、ＣＣＲ３との相互作用を通して機能し、アレルゲンに応答して好酸球（ｅｓｏｉｎｏｐｈｉｌｓ）の蓄積を促進し、アレルギー性炎症反応の著しい特性をもたらす。
【００５５】
ＣＹＴ３８７治療を受ける患者を選択するために有用なさらに他のマーカーとしては、ＥＰＯ、ヘプシジン、およびＢＭＮ−２の変化するレベルが挙げられる。
【００５６】
所定のマーカーの「レベル」は、所定の患者において測定されたレベルが、正常の対象における対応するレベルと、統計的に有意な程度まで異なる場合、変化した、すなわち、上昇したまたは減少したと見なされる。十分な程度、望ましくは、少なくとも０．０５以上で有意なｐ値、すなわち、より良いｐ値をもたらす程度まで変化したマーカーレベルを呈する患者は、ＣＹＴ３８７治療の候補として選択される。実施形態において、ｐ値は少なくとも０．０３、０．０２、または０．０１であり、好ましい実施形態において、ｐ値は少なくとも０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００１、またはより良い。
【００５７】
所定のマーカーのレベルは、上述したマーカー検出のためにすでに十分確立されているアッセイを用いることにより測定できる。実施形態において、血液全体または血漿もしくは血清等の血液の一部分等の、患者候補からの生体試料を抽出することによりなされる。その後、必要があれば、対象のマーカーを濃縮するためにその試料を処理し、濃縮されたまたは適切な試料を、例えば、そのマーカーに選択的に結合するラベル化した抗体等の、そのマーカーのために検出可能なリガンドを用いてアッセイする。試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に測定され、その後、健常な対象におけるそのマーカーの正常なレベルの参照値に対して比較される値を得ることができる。上述した通り、少なくとも０．０５であるｐ値に達するのに十分なマーカーレベルにおける相違は、有意な変化したマーカーレベルを示し、そのマーカーの上昇したレベル（または、エオタキシンにおいては、減少したレベル）を呈する患者は、ＣＹＴ３８７治療のための候補である。
【００５８】
また、ＣＹＴ３８７治療のための好適な候補は、比較的小さなサイズの脾臓を有する患者を含み、且つ、循環または末梢芽球の上昇したレベルを呈する患者を含む、所定の臨床基準を満たす患者である。これらの患者は、彼らの脾臓応答の点で、特によくＣＹＴ３８７治療に応答する。一実施形態において、選択された患者は、まだ輸血依存性まで進行していない患者である。脾臓腫大は触診により評価される。脾臓のサイズおよび容積は、超音波、ＣＴ、またはＭＲＩ等の画像診断により測定できる。正常の脾臓サイズは、頭尾長で約１１．０ｃｍである。
【００５９】
また、ＣＹＴ３８７治療のための好適な候補は、より低い循環芽球の割合を示す患者である。芽球は、通常骨髄中に検出され、末梢血液中には検出されない未熟な前駆細胞である。それらは通常成熟した血球を生じさせる。より低い割合の循環芽球は、末梢血塗抹標本の細胞形態分析、マルチパラメータフローサイトメトリー分析、および免疫組織化学的分析により計測される。予後因子として、＞／＝１％の芽球が用いられる。
【００６０】
本発明はまた、ＭＰＮを治療するのに有効な量のＣＹＴ３８７を含む容器を含む、製造物品およびキットの両方を提供する。容器は、それぞれの剤形が、例えば約５０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量のＣＹＴ３８７の単位用量を含む、経口剤形のＣＹＴ３８７を含む単なるボトルであってもよい。キットは、ＣＹＴ３８７治療のための対象を選択する本発明の方法を説明するプリントされた説明書をさらに含み得る。製造物品は、本発明の患者選択方法による対象の治療を示す、ラベル等を含み得る。
【００６１】
本発明はまた、貧血を治療するのに有効な量のＣＹＴ３８７を含む容器を含む、製造物品およびキットの両方を提供する。容器は、それぞれの剤形が、例えば約５０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量のＣＹＴ３８７の単位用量を含む、経口剤形のＣＹＴ３８７を含む単なるボトルであってもよい。キットは、ＣＹＴ３８７治療のための貧血の対象を選択する本発明の方法を説明するプリントされた説明書をさらに含み得る。製造物品は、貧血の対象の治療を示す、ラベル等を含み得る。
【００６２】
本発明の方法の使用のために、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、標準的な医薬上の慣行により処方される。
【００６３】
化合物は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンの塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸等の薬学的に許容される無機酸の酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸、およびオロチン酸等の薬学的に許容される有機酸の塩等の薬学的に許容される塩として調製され得る。アミン基の塩はまた、アミノ基の窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分等の適当な有機基を有している第四級アンモニウム塩を含んでもよい。
【００６４】
一実施形態において、化合物はＣＹＴ３８７の二塩酸塩等のＣＹＴ３８７の塩酸塩である。
【００６５】
化合物がキラルセンターを有している場合、その化合物は精製されたエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、または立体異性体のあらゆる比率の混合物として使用され得る。しかしながら、所望のレベルの効能および選択性を示す、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７．５％、または９９％の好適な異性体を含む混合物が好ましい。
【００６６】
ＣＹＴ３８７または関連する化合物のプロドラッグもまた投与され得る。例えば、フリーなアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグとしては、本発明の化合物のフリーなアミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボン酸基に対してペプチド結合を介して共有結合する、アミノ酸残基、または２以上（例えば、２、３、もしくは４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般的に３文字の記号で表される天然型アミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルブリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしてはまた、薬剤化合物の置換基に共有結合する、カーボネート、カルバメート、アミド、およびアルキルエステルの化合物が挙げられる。
【００６７】
化合物は、化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬的組成物として投与される。担体は、組成物の他の成分と適合性であり、対象に対して有害でないことを意味する「薬学的に許容される」ものである。組成物は、以下に示す他の治療薬を含んでもよく、例えば、医薬処方の分野で公知な技術（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２１版、２００５年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）による、所望の投与方法に適した種類の従来の固体または液体の媒体または希釈剤、並びに医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料等）を採用することにより、処方されてもよい。
【００６８】
化合物は、非毒性で、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む単位用量処方で、あらゆる好適な方法、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、若しくは粉末の形態等での経口投与；舌下投与；口腔投与；皮下、静脈内、筋肉内、皮内、経皮、若しくは大槽内注射または注入法（例えば、無菌注入（注射）用の水溶液、または非水溶液、または懸濁液）等の非経口投与；吸入スプレー若しくは吹送等の経鼻投与；クリーム若しくは軟膏の形態等の局所投与；溶液若しくは懸濁液の形態の眼投与；ペッサリー、タンポン、若しくはクリームの形態の膣内投与；または、座薬の形態等の直腸投与により投与され得る。化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与され得る。即時放出または持続放出は、化合物を含む適した医薬組成物の使用により、または特に持続放出の場合、皮下インプラント若しくは浸透圧ポンプ等のデバイスの使用により達成される。
【００６９】
投与のための医薬組成物は、通常、投薬単位形態で存在し、製薬の分野で公知のあらゆる方法により調製され得る。一般的に、これらの方法としては、式Ｉの化合物を、１以上の副成分を構成する担体と結合（会合）させる工程を含む。一般的に、医薬組成物は、均一且つ密接に化合物を液状の担体、もしくは微細に分けられた固体担体、またはその両者と結合させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の剤形に形成することにより調製され得る。医薬組成物中に、化合物は疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果をもたらすために有効な量で含まれる。１日１回経口でデリバリーされる場合、単位用量は好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内である。この量は貧血の受益者におけるヘモグロビンレベルを維持または上昇させるために有効な量である。
【００７０】
医薬組成物は、望ましくは経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ、またはエリキシル剤である。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野に公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そうした組成物は１以上の薬剤、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含み、例えば、安定で口当たりの良い製剤を医薬的にもたらす。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された式Ｉの化合物を含む。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸等の造粒および崩壊剤；澱粉、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は、被膜されていなくてもよく、または消化管中での崩壊および吸収を遅らせて、これにより、より長い期間にわたる持続作用をもたらす、公知の技術により被膜されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が採用され得る。これらは、放出制御のための浸透性治療の錠剤を形成するために被膜されてもよい。
【００７１】
経口使用のための処方は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と化合物を混合した、ハードゼラチンカプセルとして、または、水またはピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油性媒体と化合物を混合した、ソフトゼラチンカプセルとして存在し得る。
【００７２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含む。そうした賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁化剤；レシチン等の天然由来リン脂質、または、ステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、または、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコール類とエチレンオキシドとの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または、ポリエチレンソルビタンモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る分散剤若しくは湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル若しくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリン等の１以上の甘味剤を含んでもよい。
【００７３】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油等の植物油中、または流動パラフィン等の鉱物油中で化合物を懸濁することにより処方され得る。油性懸濁液はまた、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上述した通りの甘味剤および香味剤が加えられて、口当たりの良い経口製剤を提供することもできる。これらの組成は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００７４】
水の追加による水性懸濁液の調製のために好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の防腐剤と混合した化合物を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上記ですでに例示したものが挙げられる。甘味剤、香味剤、および着色剤等の追加の賦形剤もまた存在してもよい。
【００７５】
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相としては、オリーブ油または落花生油等の植物油、若しくは流動パラフィン等の鉱物油、またはそれらの混合物が挙げられる。好適な乳化剤としては、トラガカントガムまたはアカシアガム等の天然由来ガム、大豆、レシチン等の天然由来リン脂質、およびソルビタンモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルまたはエステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が挙げられる。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【００７６】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース等の甘味剤と共に処方されてもよい。そうした処方はまた、粘滑剤、防腐剤、並びに香味および着色剤を含んでもよい。
【００７７】
医薬組成物はまた、無菌の注入（注射）用の水性懸濁液または油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術によって処方され得る。無菌の注入用製剤は、非毒性で非経口の許容される希釈剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の無菌注入用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る、許容される媒体および溶液としては、水、リンガー溶液、および生理食塩液が挙げられる。さらに、無菌の固定油が、溶剤または懸濁媒体として通常採用され得る。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等の、あらゆる無菌性の固定油が採用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注入可能な処方の製造において使用され得る。
【００７８】
化合物は、獣医用組成物の形態で使用するために存在してもよく、こうした組成物は、例えば、当該分野で公知の方法により調製され得る。そうした採用される獣医用組成物としては：
（ａ）飲薬（例えば、水性若しくは非水性溶液または懸濁液）等の経口投与、外用；錠剤若しくはボーラス；飼料原料と混合するための粉末、顆粒、若しくはペレット；舌に適用するためのペースト；
（ｂ）例えば、無菌の溶液若しくは懸濁液として、例えば皮下、筋肉内、若しくは静脈内注射による非経口投与；または、（適切な場合）乳頭経由で乳房中に懸濁液若しくは溶液が導入される、乳房内注入による非経口投与；
（ｃ）皮膚に適用されるクリーム、軟膏、若しくはスプレーとしての局所適用；または、
（ｄ）ペッサリー、クリーム、若しくはフォーム等としての直腸若しくは膣内投与
が挙げられる。
【００７９】
同定された対象の治療において、選択された薬剤化合物の適当な単位用量は、一般的に、患者の体重１ｋｇ当たり、１日約０．０１〜５００ｍｇであり、これは単回または複数回の投与で投与され得る。投与量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。好適な単位用量は、典型的には１０〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば５０〜４００ｍｇ、例えば１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇである。経口投与のために、組成物は好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。投与量は、例えば、治療される患者に対する症状の調整および／または治療効果のために、これらの範囲のいずれかのあらゆる用量で選択される。化合物は、好ましくは１日１〜４回の投薬計画で投与され、好ましくは１日１回または２回の投薬計画で投与される。
【００８０】
一実施形態において、ＣＹＴ３８７は１日に１回または２回、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの単位用量の錠剤で経口投与される。
【００８１】
あらゆる患者のための特定の投与レベルおよび投与の頻度は、採用される特定の化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食生活、投与のモードおよび時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、および治療を受けるホスト等の要素の変化によって様々に変化し得ることは理解できるだろう。
【００８２】
医薬組成物は、上述した病的な状態を治療するために治療上有用な他の活性化合物を更に含んでもよく、またはその活性化合物との組み合わせで投与されてもよい。併用治療に使用するための適当な薬剤の選択は、通常の薬学の法則によって、一当業者によってなされ得る。
【００８３】
貧血の対象の治療のために、ＣＹＴ３８７は、輸血、鉄分の補充、エリスロポエチンまたはダーベポエチン（ｄａｒｂａｐｏｉｅｔｉｎ）治療等から選択される貧血治療薬剤、化合物、またはモダリティと組み合わせて投与され得る。骨髄増殖性疾患に罹患している対象の治療ために、ＣＹＴ３８７または関連する化合物は、サリドマイド、レナリドミド、上述したもの等の他のＪＡＫ２若しくはＪＡＫ１／２キナーゼインヒビターとの組み合わせで、ヒドロキシウレア若しくはアナグレリド、またはビスホスホネートとの組み合わせで投与され、骨髄線維症を低減し得る。同様に、そうした患者は、ＣＹＴ３８７または関連する化合物の投薬を含む全体治療の部分として、放射線治療または同種骨髄移植を受けることができる。
【００８４】
本明細書で言及したすべての文献は、参照によりここに組み込まれる。広く説明した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、当業者により、非常に多くのバリエーションおよび／または改良が特定の実施形態に示す発明になされ得る。そのため、本実施形態は、例示であって制限的なものではないとすべての点で考慮されるべきである。
【実施例】
【００８５】
ＣＹＴ３８７は、骨髄線維症等の骨髄増殖性腫瘍として知られている血液学的条件のファミリーに関わっているだけでなく、同様に、血液性、腫瘍性、および炎症性疾患等の多くの疾患に関わっている、キナーゼ酵素ＪＡＫ１およびＪＡＫ２のインヒビターである。骨髄線維症は、そのための治療の選択肢が制限される、または満足にない、患者の骨髄が瘢痕組織に置き換わる慢性消耗性疾患である。
【００８６】
［ＣＹＴ３８７の合成］
４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（２３．１１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１６．９０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、トルエン（２３０ｍＬ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５６ｍＬ）の混合物を強く撹拌し、その懸濁液中に窒素で１５分間バブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パリジウム［０］（２．６１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素でさらに１０分間バブリングし、その混合物を１００℃まで加熱し、その後、７５℃で一晩保持した。その混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加えて、その相を分離した。その水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、２つの有機抽出物を組み合わせた。その有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、得られた固形物をメタノール（１００ｍＬ）と共にすりつぶし、濾過した。その固形物をメタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、風乾させた。この物質をアセトニトリル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、ＭＰ．ＴＭＴ  Ｐｄ−スカベンジャー樹脂（パラジウム除去樹脂）（Ａｇｒｏｎａｕｔパート番号８００４７１）（７．５ｇ）と共に２日にわたって撹拌した。その溶液を濾過し、固形物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、フィルター濃縮してオフホワイトの固形物（１７．７３ｇ、６０％）として４−（２−クロロピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（ｅｔｈｙｌ ４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）を得た。追加のジクロロメタンによる洗浄により、さらに１．３８ｇおよび０．５ｇの生成物を得た。
【００８７】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（２６．１５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（２３．１０ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中で懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．０７ｇ、８９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０時間還流しながら加熱し、常温まで冷却し、濃縮し、その後、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム／水（１：１）の間（全量１Ｌ）で分離した。その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。この操作の間に沈殿した物質を濾過して回収し、取っておいた。液状有機物を組み合わせ、濃縮し、メタノール（２００ｍＬ）と共にすりつぶし、濾過して追加の黄色固形物を得た。固形物を組み合わせて、メタノール（５００ｍＬ）中に懸濁し、一晩保持し、その後超音波処理し、濾過した。その固形物をメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（ｅｔｈｙｌ ４−（２−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（３５．３９ｇ、８８％）を得た。
【００８８】
４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（３５．３９ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の３：１のメタノール：テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液を水（９０ｍＬ）中の水酸化リチウム（４．４１ｇ、１８３．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を還流しながら２時間加熱し、冷却し、濃縮し、塩酸（２Ｍ、９２．５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）で酸性にした。黒っぽい沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その固形物を乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、メタノール（５００ｍＬ）と共にすりつぶし、その後再度濾過して、濁った固形物として４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）安息香酸（４−（２−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）を得た。この物質をエーテルで洗浄し、一晩風乾し、乳鉢と乳棒で挽いて微細に粉末化した。回収物の質量（３４．４９ｇ）に基づいて、収量を定量的に見積もった。
【００８９】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）安息香酸（理論的には３２．５９ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリエチルアミン（７２．４ｍＬ、５１９．６ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。その混合物を超音波処理し、確実に溶解させた。アミノアセトニトリル塩酸塩（１６．０２ｇ、１７３．２ｍｍｏｌ）を加えて、続けてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（無水物、１４．０４ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９．９２ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を一晩強く撹拌した。その溶媒を減圧下で揮発させ、残留物を５％の重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、黄色の固形物を得て、これを砕いて濾過した。その固形物を数回、１回１００ｍＬの水で洗浄し、高温のメタノール／ジクロロメタン（５００ｍＬ、１：１）と共にすりつぶし、約３００ｎＬの容積まで濃縮し、冷却して濾過した。その固形物を低温のメタノール（３×１００ｍＬ）、エーテル（２００ｍＬ）、およびヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ＣＹＴ３８７（３１．６９ｇ、８８％）を得た。Ｍ．ｐ．２３８〜２４３℃。
【００９０】
［ＣＹＴ３８７の臨床結果］
高または中リスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）およびポストＰＶまたはポスト本態性血小板血症（ＥＴ）骨髄線維症に罹患している患者におけるフェーズＩ用量漸増試験において、ＣＹＴ３８７の安全性、許容性、および薬物動態学的挙動を評価するために、臨床試験を行った。２つ目の目的は、ＣＹＴ３８７の骨髄線維症の患者に対する有利な効果を評価することであった。ＣＹＴ３８７を、１日１回、２８日サイクルで、経口投与（賦形剤なしのカプセル）で投与した。治療の３サイクル後に完全寛解を達成できなかった患者に対して、疾病の進行または容認できない毒性の存在なしに、最大耐量への増大が許された。用量制限毒性（ＤＬＴ）が同定された場合、用量確認集団は、最大耐量（ＭＴＤ）および／またはより低い臨床的に有効な用量で治療を開始した。
【００９１】
採用が行われているフェーズＩ／ＩＩ試験に参加した１２０患者のうち、３６対象で結果が得られた。このうち、１８患者は用量漸増フェーズからであり、１８対象は続いての用量確認フェーズからであった。試験開始時に、２０対象（５６％）が赤血球輸血依存性であった。前治療として、１０患者における他のＪＡＫインヒビター（９および１の対象が、それぞれＩＮＣＢ０１８４２４およびＴＧ１０１３４８）および９患者におけるポマリドマイドを行った。治療期間の平均値は、公表時で１５（範囲４〜３８）週であった。
【００９２】
貧血応答および脾臓応答において、ＣＹＴ３８７の効果の可能性のある予測（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）がこの試験から生じ、これらを以下の表１および２に示した。
【００９３】
【表１】
2013544260.tif 000004
【００９４】
【表２】
2013544260.tif 000005
【００９５】
［効能結果］
貧血応答：すべての貧血応答率は６３％だった。貧血応答を評価した２２の対象（ベースライン時でＨｇｂ＜１０ｇ／ｄＬまたは赤血球輸血依存性）のうち、事前にＩＮＣＢ０１８４２４で治療した４対象のうち２対象を含む、９対象（４１％）が、骨髄増殖性腫瘍の研究と治療のための国際ワーキンググループ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）の基準としての「臨床的改善（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＩ））」を達成した。別の５対象は、輸血の必要性における＞５０％の減少を示した。
【００９６】
脾臓サイズ減少：ベースライン時に脾腫（平均２０ｃｍ；範囲１０〜３２ｃｍ）を有する３０の評価可能な対象のうち２９対象（９７％）が、脾臓サイズのある程度の減少（平均９ｃｍ；範囲２〜１８ｃｍ）を示した。前もってＩＮＣＢ０１８４２４で治療した８対象のうち３対象（３８％）を含む、１１対象（３７％）が、触知できる脾臓サイズにおける最少５０％の低減を示し、そのため、それらはＩＷＧ−ＭＲＴの基準によるＣＩに相当した。
【００９７】
健康症状：ベースライン時に以下の症状：疲労（９７％）、掻痒（２２％）、寝汗（３８％）、咳（１３％）、骨痛（２８％）、および発熱（１６％）を示す患者の割合は、以下の通りになった。最後に、これらの症状における改善（完治；ＣＲ）は、それぞれ以下の通りに報告された：６８％（１６％ＣＲ）、８６％（５７％ＣＲ）、８３％（７５％ＣＲ）、７５％（５０％ＣＲ）、７８％（４４％ＣＲ）、および１００％（１００％ＣＲ）。
【００９８】
更なる解析により、ヘモグロビンレベル／貧血応答に関して、対象が非常に有利にＣＹＴ３８７に応答したことが分った。図１は、この研究に参加した最初の全６０患者における平均のヘモグロビンを示す（最大６か月またはそれ以上）。このグラフは、ＣＹＴ３８７が最小に投与された際の、ベースライン時からの経時的な平均のヘモグロビンを示す。ここには、ＩＷＧの基準によってベースライン時で貧血と見なされる患者である、「貧血の評価可能な」患者における直線もある。すなわち、彼らはベースライン時に＜１０ｇ／ｄＬのｈｇｂを有するか、またはヘーズライン時に輸血依存性である。
【００９９】
図２は、ＣＹＴ３８７に対して応答する患者が、ヘモグロビンの緩やかな開始時の増加を示し、彼らがもはやＲＢＣの輸血を受けなくなるとしても、それが維持されることを示している。もはや輸血されていないこれらの応答者は、輸血が継続されている非応答者の平均のヘモグロビンレベルよりも高い平均のヘモグロビンレベルを維持する。
【０１００】
ここに示す通り、ＣＹＴ３８７の投与は、これらの患者における明らか且つ継続的なヘモグロビンレベルの改善をもたらす。
【０１０１】
更なる解析により、以下が明らかになった。
【０１０２】
診断による暫定の応答（Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）
【０１０３】
【表３】
2013544260.tif 000006
【０１０４】
前もって治療した患者における暫定の応答（Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ）
【０１０５】
【表４】
2013544260.tif 000007
【０１０６】
最初の投与による暫定の応答−貧血応答（Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｄｏｓｅ−Ａｎｅｍｉａ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
【０１０７】
【表５】
2013544260.tif 000008
【０１０８】
［毒性試験］
現在まで。３６対象が毒性の評価が可能であった。最大の投与量（４００ｍｇ／日）で、６対象のうち２対象が毒性制限用量（ＤＬＴ）（無症候性のグレード３の高リパーゼ血症を示す１と、グレード３の頭痛を示す１は、互いに保持する薬剤を逆にできた）を呈し、結果として、最大耐量（ＭＴＤ）は、３００ｍｇ／日とされた。用量確認フェーズにおいて、対象は臨床的に有効であると見なされた２つの投与レベル（１５０ｍｇ／日（ｎ＝１５）および３００ｍｇ／日（ｎ＝３））のうちの１つで開始した。３５対象は、要約の公表時に治療中であった：１００ｍｇ／日（ｎ＝２）、１５０ｍｇ／日（ｎ＝２０）、３００ｍｇ／日（ｎ＝１０）、および４００ｍｇ／日（ｎ＝３）。
【０１０９】
ＣＹＴ３８７の許容性は良好であった。グレード４の非血液毒性は認められなかった。グレード３の非血液有害事象はまれであり、増加したトランスアミラーゼ（ｎ＝２）、増加したアルカリホスファターゼ（ｎ＝２）、頭痛／頭部の圧迫感（ｈｅａｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ｎ＝２）、増加したリパーゼ（ｎ＝１）、およびＱＴｃの延長（ｎ＝１）を含んでいた。１３対象（３６％）がグレード１の立ちくらみおよび低血圧を特徴とする「最初の投与効果」を示したが、この症状は自己限定的であり、一般的に、ほとんど再発することなく３〜４時間以内に改善した。グレード３／４の血小板減少症が８対象（２２％）に確認され、緊急治療性のグレード３の貧血が１対象のみ（３％）に確認された。緊急治療性のグレード３／４の好中球減少は確認されなかった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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