(57)【要約】本明細書は、リン含有活性剤、疾患の治療のために活性剤としての使用、及びその立体選択的製造方法を開示する。また、本明細書は、リン含有活性剤の製造のための合成中間体及び方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化１】
2013527145.tif 000142
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式ＩＩ
【化２】
2013527145.tif 000143
（式中、Ｇｒｏｕｐは本明細書中で定義され、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＬＧは脱離基である）の化合物と反応させること；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法。
【請求項２】
塩基が塩基性試薬である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｃｔｉｖｅが、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ヌクレオシドが、化合物１〜８、１０〜１３、１５〜２０、２２、２４〜２６、２８〜３２、３９及び４１〜４３の中から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ヌクレオシド類似体が、化合物３３〜３８及び４０の中から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
非ヌクレオシド化合物が、化合物４４〜９０の中から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物が、
１）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を
（ｉ）本明細書で定義されるＧｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）をＨＯＷ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
（ｉｉ）ＨＯＷ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）をＧｒｏｕｐ前駆体及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、若しくは
（ｉｉｉ）Ｇｒｏｕｐ前駆体、ＨＯＷ、及び少なくとも１種の塩基を混合して（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること、又は
２）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、
（ｉ）Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）を含む方法により得られる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、
（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、（ｉ）Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）含む方法により得られる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
ＬＧ’が塩化物であり、Ｗがアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ｎが２又は３であり、ｍが０、１、２又は３である、請求項８記載の方法
【請求項１０】
Ｇｒｏｕｐが、以下の構造：
【化３】
2013527145.tif 000144
（Ｒは天然のアミノ酸に見出される置換基であり、Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）を有するアミノ酸誘導体又はその酸付加塩（ＨＸ）に由来する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒがメチル又はイソプロピルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ−１：
【化４】
2013527145.tif 000145
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、式ＩＩ−１
【化５】
2013527145.tif 000146
の化合物と反応させ（式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体又は非ヌクレオシド化合物であり；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＬＧは脱離基であり；Ｒは天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、又はＲは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである）；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩ−１を得ることを含む方法。
【請求項１３】
塩基が塩基性試薬である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ａｃｔｉｖｅが、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ヌクレオシドが、化合物１〜８、１０〜１３、１５〜２０、２２、２４〜２６、２８〜３２、３９及び４１〜４３の中から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｒが、天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒがメチル又はイソプロピルであり、Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
ＬＧが、少なくとも１個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＬＧが、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
ヌクレオシド類似体が、化合物３３〜３８及び４０の中から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
非ヌクレオシド化合物が、化合物４４〜９０の中から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
構造：
【化６】
2013527145.tif 000147
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化７】
2013527145.tif 000148
を有する第１の化合物を、塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること（式中、Ｚ’は水素又は保護基であり、Ｙは＝Ｏ又は−ＯＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｙが＝Ｏである場合に‥‥は単結合であり、ｎは１であり、Ｙが−ＯＣ１−６アルキルである場合に‥‥は二重結合であり、ｎ＝０である）；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化８】
2013527145.tif 000149
を有する第２の化合物と反応させること（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｚは水素又は保護基であり、Ｂｎは−ＣＨ２Ｐｈである）；及び
ｃ）任意に脱保護することを含む方法。
【請求項２３】
Ｚが水素であり、Ｚ’が水素である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＬＧが、少なくとも１個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＬＧが、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムハライドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムブロマイド又はｔ−ブチルマグネシウムクロライドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
構造：
【化９】
2013527145.tif 000150
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化１０】
2013527145.tif 000151
を有する第１の化合物を、塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成し（式中、Ｚ’は水素又は保護基である）；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化１１】
2013527145.tif 000152
を有する第２の化合物と反応させ（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｎｐはナフタレン−１−イルである）；及び
ｃ）任意に脱保護することを含む方法。
【請求項３０】
Ｚ’が水素である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＬＧが、少なくとも１個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＬＧが、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムハライドである、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムブロマイド又はｔ−ブチルマグネシウムクロライドである、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
構造：
【化１２】
2013527145.tif 000153
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化１３】
2013527145.tif 000154
を有する第１の化合物を、塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成し；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化１４】
2013527145.tif 000155
を有する第２の化合物と反応させる（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒは、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）ことを含む方法。
【請求項３７】
ＬＧが、少なくとも１個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＬＧが、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムハライドである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
塩基性試薬がｔ−ブチルマグネシウムブロマイド又はｔ−ブチルマグネシウムクロライドである、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
下記構造：
【化１５】
2013527145.tif 000156
を有する化合物であって、式中、ＲはＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ａｃｔｉｖｅは、一級又は二級ヒドロキシル基上で水素が少なくとも１個少ない、下記化学構造のいずれか１種で構成される、化合物：
【化１６】
2013527145.tif 000157
【化１７】
2013527145.tif 000158
【請求項４２】
ａ）前記化合物のいずれか１種を塩基性試薬と反応させて前記化合物のいずれか１種の塩を得ること：及び
ｂ）前記化合物のいずれか１種の塩を
【化１８】
2013527145.tif 000159
と反応させることを含む、請求項４１記載の化合物の製造方法
【請求項４３】
ＬＧが、少なくとも１個の電子求引性基を有するアリールオキシドである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
グリニャール試薬がｔ−ブチルマグネシウムハライドである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ｔ−ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか１種に対し、約１〜約２．５倍の分子当量で存在する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
ｔ−ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか１種に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５倍の分子当量で存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ｔ−ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか１種に対し、約１〜約１．１倍のモル当量で存在する、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
ｔ−ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか１種に対し、約２〜約２．１倍のモル当量で存在する、請求項４６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  優先権
本出願は、２０１０年３月３１日に出願された、米国特許出願第６１／３１９，５１３号、及び２０１０年３月３１日に出願された米国特許第６１／３１９，５４８号の優先権を主張するものであり、その主題は全体として本明細書に参照として組み入れられる。
本明細書は、リン含有活性剤、疾患の治療のための活性剤としてのそれらの使用、及びそれらの立体選択的製造方法を開示する。また、本明細書は、それらの製造のための有用な合成中間体及び製造方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】  肝臓は重要な器官であり、その機能は、特に解毒、タンパク質合成、周囲の組織へのグルコース及び脂質の適切な供給の維持を含む。Ｒ．Ｋａｈｌ’ｓ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １３  ｅｎｔｉｔｌｅｄ”Ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ，”ｐｐ．２７３−２９６  ｉｎ  Ｈ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ’ｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９９）：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ。Ｂ型肝炎ウィルス及びＣ型肝炎ウィルス、肝臓癌及びある特定の代謝性疾患のような慢性肝疾患は、著しく肝臓を損傷させる。著しい肝臓の損傷は、ある特定の肝臓機能のいずれか１つの損失を引き起こし、次々に肝不全及び器官の死をもたらし得る。特定された肝疾患の治療に有効である特定の薬剤は、薬剤の有用性を制限する、望まれていない、重篤でさえある副作用を引き起こし得る。したがって、ある特定の肝疾患に対抗するように設計された特定の製剤原料の開発において、特定の肝臓標的法を考慮することは重要である。【０００３】  ”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，１，Ｖｏｌｕｍｅ  Ｖ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｐａｒｔ  ＩＩ，Ｐａｒｔ  ５，Ｐａｇｅｓ  ５４１−５７２の中で、Ｍ．Ｄ．Ｅｒｉｏｎは、製剤原料がキナーゼとして一般に知られている、ある特定のリン酸化酵素にとって不十分な基質であるなら、ある特定のヌクレオシド及び／又はヌクレオシド類似体の肝臓における利用が阻害され得ることを説明している。ある種の薬学的に活性な薬剤の生物学的活性は、不十分な基質特性により阻害され、それを活性な三リン酸塩の型に変換するのに必要な１種以上のキナーゼ、又は治療が必要な細胞に導入が阻害される場合がある。ヌクレオシドキナーゼによる一リン酸塩の形成は、一般に３種のホスホリル化事象の律速段階であると考えられる。活性剤の三リン酸塩類似体への代謝における最初のリン酸化の必要性を回避するため、安定したリン酸塩プロドラッグの製造が報告されている。ヌクレオシドホスホラミデートプロドラッグは、活性なヌクレオシド三リン酸の前駆体であり、ウィルス感染した全細胞に投与した時に、ウィルスの複製を阻害することがわかっている（ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１７４８−１７５３；Ｖａｌｅｔｔｅ，Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９８１−１９９０；Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９６，９３，７２９５−７２９９；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ａ．Ｑ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，４１２２−４１２８；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｊ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００１，２０，１０９１−１０９８；Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，４９，１８９８；Ｍｅｈｅｌｌｏｕ，Ｙ．ら．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．，２００９，４，１７７９−１７９１）；米国特許出願公開第２００６／０２４１０６４号；及びＷＯ  ２００７／０９５２���９。Ｅｒｉｏｎは、更に、キナーゼが関連する問題を回避するための方法を提案している。例えば、Ｅｒｉｏｎは、肝臓にリン部分を含むアデフォビルを送達するように設計された、化学的には（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）−４−（３−クロロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシドとして命名されるアデフォビルのプロドラッグの変異形を確認している。Ｅｒｉｏｎは、ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を肝臓に送達するための他の方法を開示しているが、リン含有活性剤については開示も示唆もしていない。【０００４】  また、実行可能な治療薬としての活性剤の有用性を制限するのは、それらの不十分な物理化学的及び薬物動態学的特性である場合がある。それらの不十分な特性は、薬剤の腸管吸収を制限する場合があり、標的組織又は細胞への摂取を制限する場合がある。それらの特性を改善するため、活性剤のプロドラッグが用いられている。ある特定の例において、ヌクレオシドホスホラミデートの調製がヌクレオシドの体内吸収を向上させ、更に「プロヌクレオチド」のホスホラミデート部分が中性親油性基によってマスクされ、摂取及び細胞内への輸送を最適化し、細胞内へ元のヌクレオシドを単独で投与したものと比較し、ヌクレオシド一リン酸塩類似体の細胞内濃度を劇的に増大させる適切な分配係数が得られることが証明されている。酵素が介在する、リン酸エステル部分の加水分解は、初期リン酸化の律速が不要であるヌクレオシド一リン酸塩を生成する。この概念は、米国特許出願公開第２０１０／００１６２５１号に開示されるある特定の化合物について証明されている。ここで、ある特定の２’−デオキシ−２’−α−Ｆ−２’−β−Ｃ−メチルウリジンホスホラミデートは腸管を通して吸収され、肝臓に送達されることができ、ここで、ホスホラミデート部分は切断され、２’−デオキシ−２’−α−Ｆ−２’−β−Ｃ−メチルウリジン一リン酸塩を生成する。肝臓指向性ホスホラミデートのアプローチは、前記２’−デオキシ−２’−α−Ｆ−２’−β−Ｃ−メチルウリジンホスホラミデート以外の活性剤にも適用され得ることが考えられる。そのようなアプローチは、ホスホラミデート部分を一リン酸塩に代謝する肝臓の能力を利用し、非ヌクレオシドの場合には、リン酸基を失い、最終的に活性剤を遊離するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  しかし、潜在的に複雑な要因は、非対称的に置換されたホスホラミデートが、エナンチオマーか、又はジアステレオマー混合物のいずれかとして存在し得ることである。これらの混合物を精製してエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成物を得ることができるが、更なる精製は、ホスホラミデート誘導体化活性剤の製造のための全体的な費用を増大させ得る。潜在的に複雑な要因を減少及び／又は取り除くための努力において、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富なホスホラミデート試薬を製造するための方法が開発され、それらの試薬は、次いでエナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含むホスホラミデート含有活性剤の調製のための有用な出発原料として用いられ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本明細書は、
エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化１】
2013527145.tif 000002
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを、塩基の存在下に、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式ＩＩ：
【化２】
2013527145.tif 000003
の化合物を含む組成物と反応させることを含む方法を開示し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合を形成し得る官能基を含み；Ｇｒｏｕｐ、Ｗ及びＬＧは本明細書中に定義される通りである。【０００７】  また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式Ｉ：
【化３】
2013527145.tif 000004
のリン含有活性剤、又はその塩若しくは薬学的に許容される塩を含む組成物を開示し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合結合を形成し得る官能基を含み；Ｇｒｏｕｐ及びＷは本明細書において定義されれる。【０００８】  また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式ＩＩＩ：
【化４】
2013527145.tif 000005
のリン含有活性剤、塩、若しくは薬学的に許容される塩の製造方法であって、
塩基の存在下に、保護されているか又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを、式ＩＶ：
【化５】
2013527145.tif 000006
の化合物と反応させることを含む方法を開示し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み、ＬＧ及びＬＧ’は、それぞれお互いに独立して脱離基である。【０００９】  本明細書は、式ＩＩＩ：
【化６】
2013527145.tif 000007
のリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩を開示し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み；Ｇｒｏｕｐは本明細書に定義される通りである。【００１０】  また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式ＩＩ：
【化７】
2013527145.tif 000008
により表わされる化合物、水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせを含む組成物を開示し、式中、ＬＧ、Ｇｒｏｕｐ及びＷは本明細書おいて定義される通りである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】  定義
本明細書全体で用いられる場合、「ａ」又は「ａｎ」という用語は存在するものの１以上を意味し；例えば、化合物は、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物を意味する。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）「１以上」及び「少なくとも１」という用語は、本明細書において同じ意味で用いることができる。
【００１２】  本明細書で用いられる場合、「任意の」又は「任意に」という用語は、後に記載される事象又は状況が起こってもよいが、必ずしも起こらなくてもよく、その記載は、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含む。例えば、「任意の結合」は、結合が存在しても存在しなくてもよく、記載は、単結合、二重結合又は三重結合を含む。
【００１３】  「約」という用語（〜によっても表わされる）は、記載された数値が、標準的実験誤差内で変化する範囲の一部であることを意味する。
【００１４】  「Ｐ＊」という用語は、リン原子がキラルであり、一般に認められた明白な意味を有する、「Ｒ」又は「Ｓ」の対応するカーン−インゴールド−プレローグ表示を有することを意味する。
【００１５】  本明細書で用いられる場合、「エナンチオマーが豊富」及び「ジアステレオマーが豊富」という用語は、リンにおける鏡像異性のために、エナンチオマー又はジアステレオマーのモル量（Ｒｐ又はＳｐ）が、他のエナンチオマー又はジアステレオマー（Ｓｐ又はＲｐ）のモル量を超える場合を意味する。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物におけるリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物からなる組成物がエナンチオマーの混合物（置換基Ａｃｔｉｖｅ／Ｇｒｏｕｐ、ＡｒＯ及びＬＧがキラリティーを欠く場合）又はジアステレオマーの混合物（少なくとも１個のＡｃｔｉｖｅ／Ｇｒｏｕｐ、ＡｒＯ及びＬＧがキラリティーを有する場合）を含むことを理解するであろう。
【００１６】  従って、本明細書で用いられる倍、「エナンチオマーが豊富」又は「ジアステレオマーが豊富」は、少なくとも約５１モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー（Ｒｐ又はＳｐ）、及び多くとも約４９モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー（Ｓｐ又はＲｐ）を有する組成物を包含する。この意味において、「エナンチオマーが豊富」又は「ジアステレオマーが豊富」は、約５１モル％〜約１００モル％及びその間の全ての整数の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー（Ｒｐ又はＳｐ）、及び約４９モル％〜約０モル％及びその間の全ての整数の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー（Ｓｐ又はＲｐ）からなる組成物を含む。また、この「エナンチオマーが豊富」又は「ジアステレオマーが豊富」の意味には、少なくとも約６０モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約４０モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約７０モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約３０モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約８０モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約２０モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９０モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約１０モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９５モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約５モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９６モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約４モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９７モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約３モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９８モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約２モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９９モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約１モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９９．５モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約０．５モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９９．８モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約０．２モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約９９．９モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約０．１モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、及び約９９．９９モル％の１種のエナンチオマー又は１種のジアステレオマー〜約０．０１モル％の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマーからなる組成物が含まれる。
【００１７】  本明細書で用いられる場合、「精製された」という用語は、所与の化合物の純度を意味する。例えば、所与の化合物が組成物の主要な成分である、すなわち、少なくとも５０％ｗ／ｗの純度である場合、化合物は「精製されている」。したがって、「精製された」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの純度、少なくとも６０％ｗ／ｗの純度、少なくとも７０％ｗ／ｗの純度、少なくとも８０％ｗ／ｗの純度、少なくとも８５％ｗ／ｗの純度、少なくとも９０％ｗ／ｗの純度、少なくとも９２％ｗ／ｗの純度、少なくとも９４％ｗ／ｗの純度、少なくとも９６％ｗ／ｗの純度、少なくとも９７％ｗ／ｗの純度、少なくとも９８％ｗ／ｗの純度、少なくとも９９％ｗ／ｗの純度、少なくとも９９．５％ｗ／ｗの純度、及び少なくとも９９．９％ｗ／ｗの純度、を包含し、「実質的に純粋」は、少なくとも９７％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．５％の純度、及び少なくとも９９．９％の純度を包含する。
【００１８】  「実質的に無水」という用語は、物質が多くとも１０重量％の水、多くとも１重量％の水、多くとも０．５重量％の水、又は多くとも０．１重量％の水を含むことを意味する。
【００１９】  本明細書で用いられる場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を含む。
【００２０】  「保護された化合物」に由来する「ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」又は「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、明白かつ通常の意味を有する化学的保護基を意味し、すなわち、少なくとも１個の保護基又はブロック基が少なくとも１個の官能基（例えば、−ＯＨ、−ＮＨ２等）と結合し、化合物の保護されていない部分の化学的修飾を可能にする。保護基は、高収率で選択的に反応し、予測される反応に対して安定である、保護された物質が得られなければならない（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９）。保護基の例には：ベンゾイル、アセチル、フェニル−置換ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、ＤＭＴ（４，４’−ジメトキシトリチル）、ＭＭＴ（４−モノメトキシトリチル）、トリメトキシトリチル、ピキシル（９−フェニルキサンテン−９−イル）基、チオピキシル（９−フェニルチオキサンテン−９−イル）又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）等；Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ）、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、少なくとも１個のケイ素原子を含む保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）２ＯＨ（例えば、−Ｓｉ（ｉＰｒ）２ＯＳｉ（ｉＰｒ）２ＯＨ）が含まれるが、これらに限定されない。ＭＯＭ又はＴＨＰ等のようなアセタールは、可能な保護基であると考えられる。化合物に結合することができ、フルオラス固相抽出媒体（例えば、ＦｌｕｏｒｏＦｌａｓｈ（登録商標））を通過させることにより選択的に除去し得る限りにおいて、フッ素化化合物も意図される。具体例にはトリチル類似体１−［４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル）フェニル）−１，１−ジフェニルメタノールが含まれる。トリチル、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、ＣＢｚの他のフッ素化類似体も意図される。ｐ−トルエンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライド類は、５’位で選択的に反応し得る。エステルは、酢酸塩類及び安息香酸塩類のようなエステル類は選択的に形成され得る。無水コハク酸及びその誘導体のような無水ジカルボン酸は、遊離のカルボン酸を有するエステル結合を生成するために用いることができ、このような例には、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジピル、ピメリル、スペリル、アゼラリル、セバシル、フタリル、イソフタリル、テレフタリル等が含まれるが、これらに限定されない。遊離のカルボン酸は極性を劇的に上昇させ、炭酸水素ナトリウム溶液のような穏やかな塩基性水溶液中で反応生成物を抽出するための手段として用いることもできる。ホスホラミデート基は、酸性媒体中で相対的に安定であり、従って、テトラヒドロピラニルのような、酸性反応条件を必要とする基を用いてもよい。
【００２１】  本明細書で用いられる場合、「保護化合物」という用語は、特に定義のない限り、保護され得る官能基を含む化合物と反応し得る「保護基」を含む化合物を意味する。
【００２２】  本明細書で用いられる場合、「脱離基」という用語は、当業者にとって同じ意味を有し（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ編による第４版；１９９２  ｐａｇｅｓ  ３５１−３５７）、基質分子が置換反応を起こし、次いで脱離基が置換される反応において基質分子の一部及び結合している基を表す。脱離基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ；トシラート、メシラート、トリフラート、アセテート、トリフルオロメチルアセテート、カンファースルホネート、２−チオキソベンゾ［ｄ］−３（２Ｈ）−イル、アリールオキシド、及び少なくとも１個の電子求引基で置換されているアリールオキシドが含まれるが、これらに限定されない。「電子求引基」という用語は、その明白な意味に従う。少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシドの例には、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシド等が含まれるが、これらに限定されない。電子求引基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】  「塩基」という用語は、「塩基性試薬」を包含し、プロトン含有化合物を脱プロトン化し得る化合物、例えば、ブレンステッドの塩基を意味する。前述した例に加え、塩基の更なる例には、ピリジン、コリジン、２，６−（Ｃ１−６アルキル）−ピリジン、ジメチルアニリン、イミダゾール、Ｎ−メチル−イミダゾール、ピラゾール、Ｎ−メチル−ピラゾール、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】  本明細書で用いられる場合、「塩基性試薬」という用語は、ヒドロキシル基又はアミノ基を脱プロトン化し得る化合物を意味する。塩基性試薬の例には、アルコール性溶媒と組み合わせた（Ｃ１−６アルキル）オキシド（（Ｃ１−６アルキル）ＯＭ）（ここで、（Ｃ１−６アルキル）オキシドには、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ｎＰｒＯ−、ｉＰｒＯ−、ｔＢｕＯ−、ｉＡｍＯ−（イソ−アミルオキシド）等が含まれるが、これらに限定されず、Ｍはアルカリ金属カチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋等である）が含まれるが、これらに限定されない。アルコール性溶媒には、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｉＢｕＯＨ、ｉＡｍＯＨ等の（Ｃ１−６アルキル）ＯＨが含まれるが、これらに限定されない。水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、（Ｃ１−６アルキル）Ｍｇ（ハロゲン）のようなグリニャール試薬（ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＢｒ等が含まれるが、これらに限定されない）のような非−アルコキシ塩基を用いることもできる。
【００２５】  「非−求核塩基」という用語は、ブレンステッドの塩基として作用し得るが、低い求核性を有する化合物を意味する。非−求核塩基の例には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジ−イソプロピルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−１，８−ジアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、２，６−ジ−Ｃ１−６アルキル−ピリジン、２，４，６−トリ−Ｃ１−６−アルキル−ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】  「アルキル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖、飽和の一価の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−Ｍアルキル」という用語は、１〜Ｍ個の炭素原子を含むアルキルを意味し、Ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０を有する整数である。本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−２０アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含むアルキルを意味する。本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含むアルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル（アラルキル）又は（ヘテロアリール）アルキルという用語は、アルキル基が、それぞれアリール又はヘテロアリール基で任意に置換されているアルキル基を示す。
【００２７】  「アルカリル」又は「アルキルアリール」という用語は、ベンジルのようなアリール置換基を有するアルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルカリル」又は「Ｃ１−６アルキルアリール」は、ベンジルのようなアリール置換基を有するＣ１−６アルキルを意味する。「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、トリル、キシリル、メシチル等のアルキル置換基を有するアリール基を意味する。
【００２８】  「シクロアルキル」という用語は、非置換又は置換炭素環を意味し、炭素環は３〜１０個の炭素原子；３〜８個の炭素原子（Ｃ３−８シクロアルキル）；３〜７個の炭素原子（Ｃ３−７シクロアルキル）；３〜６個の炭素原子（Ｃ３−６シクロアルキル）を含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル）の例には、シクロプロピル（ｃＰｒ）、２−メチル−シクロプロピル等、シクロブチル（ｃＢｕ）、２−メチル−シクロブチル、３−メチル−シクロブチル等、シクロペンチル（ｃＰｎ）、２−メチル−シクロペンチル、３−メチル−シクロペンチル、４−メチル−シクロペンチル等、シクロヘキシル（ｃＨｘ）、シクロヘプチル（ｃＨｐ）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】  「アルケニル」という用語は、１個又は２個のオレフィン性二重結合、好ましくは１個のオレフィン性二重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有する、非置換炭化水素鎖基を意味する。「Ｃ２−Ｎアルケニル」という用語は、２〜Ｎ個の炭素原子を含むアルケニルを意味し、Ｎは３、４、５、６、７、８、９又は１０を有する整数である。「Ｃ２−１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。「Ｃ２−４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】  本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、特定指定されない限り、置換又は非置換フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル、又はナフチルを意味し、好ましくは、アリールという用語は、置換又は非置換フェニルを意味する。アリール基は、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートの中から選択される１以上の部分で置換されていてもよく、保護されていないか、又は例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ編集，１９９９において教示されるように、当業者に公知なように、必要に応じて保護されている。
【００３１】  本明細書で用いられる場合、「アリールオキシド」（−ＯＡｒ）という用語は、特に指定されない限り、置換又は非置換のフェノキシド（ＰｈＯ−）、ｐ−フェニル−フェノキシド（ｐ−Ｐｈ−ＰｈＯ−）、又はナフトキシドを意味し、好ましくは、アリールオキシドという用語は、置換又は非置換フェノキシドを意味する。アリールオキシド基は、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートの中から選択される１以上の部分で置換されていてもよく、保護されていないか、又は例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ編集，１９９９において教示されるように、当業者に公知なように、必要に応じて保護されている。
【００３２】  本明細書で用いられる場合、「活性剤（Ａｃｔｉｖｅ）」という用語は、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも１個の官能基を含む、生物学的反応を誘発し得る化合物を意味する。活性剤の例には、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、及び非ヌクレオシド化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】  ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
【化８】
2013527145.tif 000009
2013527145.tif 000010
【化９】
2013527145.tif 000011
【化１０】
2013527145.tif 000012
【００３４】  非ヌクレオシド活性剤の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
【化１１】
2013527145.tif 000013
2013527145.tif 000014
【化１２】
2013527145.tif 000015
【化１３】
2013527145.tif 000016
【化１４】
2013527145.tif 000017
【００３５】  本明細書で用いられる場合、「保護活性剤」という用語は、ブロック基（保護基）を含む活性剤を意味する。「保護活性剤」は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩを製造するのに有用であるので、前記保護活性剤が本発明の実施形態であり、前記実施形態は少なくとも下記化合物を包含することが意図される。
【化１５】
2013527145.tif 000018
【００３６】  本明細書で定義される場合、「基（Ｇｒｏｕｐ）」という用語は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩが摂取された時に、Ｇｒｏｕｐが酵素的又は非酵素的に加水分解される、加水分解可能な基を意味する。本明細書で用いられる場合、「Ｇｒｏｕｐ前駆体」という用語は、Ｇｒｏｕｐの塩、水和物、又はその塩／水和物として存在する親化合物である。Ｇｒｏｕｐの例には、アミン（例えば、ベンジルアミン）、又は更に不斉中心を含むアミンを含む基が含まれるが、これらに限定されず、アミノ酸、又はＲ−若しくはＳ−α−メチルベンジルアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】  「アミノ酸」という用語は、天然又は合成の、α、β、γ又はδアミノ酸を意味し、タンパク質中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態においては、アミノ酸はＬ−配置である。また、アミン酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニル又はβヒスチジニルの誘導体であってもよい。アミノ酸という用語が用いられる場合、Ｄ及びＬ−配置、並びに酸付加塩におけるα、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンの各アルキル、シクロアルキル又はアルカリルエステルの特定的かつ独立的な開示であるとみなされる。例えば、Ｌ−アラニンへの言及は、遊離のアミノ酸だけでなく、Ｌ−アラニン又はその酸付加塩のアルキル、シクロアルキル又はアルカリルエステル、並びにＬ−アラニン又はその酸付加塩のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルカリルエステルの特定的かつ独立的開示である。
【００３８】  溶媒又は貧溶媒（反応、結晶化等において、又は格子及び／又は吸着溶媒において用いられる場合）には、Ｃ１〜Ｃ８のアルコール、Ｃ２〜Ｃ８のエーテル、Ｃ３〜Ｃ７のケトン、Ｃ３〜Ｃ７のエステル、Ｃ１〜Ｃ２の含炭素炭化水素、Ｃ２〜Ｃ７のニトリル、混合溶媒、Ｃ５〜Ｃ１２の飽和炭化水素、及びＣ６〜Ｃ１２の芳香族炭化水素のうちの少なくとも１種が含まれる。
【００３９】  Ｃ１〜Ｃ８アルコールは、そのような数の炭素を有する、直鎖／分岐鎖及び／又は環式／非環式アルコールを意味する。Ｃ１〜Ｃ８アルコールには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ヘキサノール及びシクロヘキサノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】  Ｃ２〜Ｃ８エーテルは、そのような数の炭素を有する、直鎖／分岐鎖及び／又は環式／非環式エーテルを意味する。Ｃ２〜Ｃ８エーテルには、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】  Ｃ３〜Ｃ７ケトンは、そのような数の炭素を有する、直鎖／分岐鎖及び／又は環式／非環式ケトンを意味する。Ｃ３〜Ｃ７ケトンには、アセトン、メチルエチルケトン、プロパノン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン及びシクロヘキサノンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】  Ｃ３〜Ｃ７エステルは、そのような数の炭素を有する、直鎖／分岐鎖及び／又は環式／非環式エステルを意味する。Ｃ３〜Ｃ７エステルには、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】  Ｃ１〜Ｃ２クロロカーボンは、そのような数の炭素を有するクロロカーボンを意味する。Ｃ１〜Ｃ２クロロカーボンには、クロロホルム、塩化メチレン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン及びテトラクロロエタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】  Ｃ７〜Ｃ７ニトリルは、そのような数の炭素を有するニトリルを意味する。Ｃ２〜Ｃ７ニトリルには、アセトニトリル、プロピオニトリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】  雑溶媒は、有機化学において通常に使用される溶媒を意味し、ジエチレングリコール、ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、１，２−ジメトキシ−エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、グリセリン、ヘキサメチルホスホラミド、ヘキサメチルホスホラストリアム、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ニトロメタン、ピリジン、トリエチルアミン、及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】  Ｃ５〜Ｃ１２飽和炭化水素という用語は、直鎖／分岐鎖及び／又は環式／非環式の炭化水素を意味する。Ｃ５〜Ｃ１２飽和炭化水素には、ｎ−ペンタン、石油エーテル（リグロイン）、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】  Ｃ６〜Ｃ１２芳香族化合物という用語は、それらの主鎖としてフェニル基を有する、飽和及び不飽和炭化水素を意味する。Ｃ６〜Ｃ１２芳香族化合物という用語には、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、メシチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】  本明細書で用いられる場合、「塩」という用語は、プロトン受容部分のプロトン化及び／又はプロトン供与部分の脱プロトン化により製造し得る、カチオン及びアニオンを含む化合物を意味する。プロトン受容部分のプロトン化は、電荷が生理的アニオンの存在によって平衡が維持されるカチオン種の形成をもたらすが、プロトン供与部分の脱プロトン化は、電荷が生理的カチオンの存在によって平衡が維持されるアニオン種の形成をもたらす。
【００４９】  本明細書で用いられる場合、「ＨＸ」という用語は、合成試薬に対する酸付加塩の形態におけるブレンステッドの酸を意味する。ＨＸの例には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフリン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】  「薬学的に許容される塩」という表現は、薬学的に許容し得る塩を意味する。薬学的に許容される塩の例には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成されるか；若しくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩、又は（２）上に列挙した無機酸のうちのいずれかの共役塩基であって、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｇＲ’’’４−ｇ＋（式中、Ｒ′′′はＣ１−３アルキルであり、ｇは０、１、２、３、も又は４から選択される数である）から選択されるカチオン成分を含む共役塩基で形成される、塩基付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）が含まれることを理解すべきである。
【００５１】  「製剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体の両方の製剤を含むことが意図され、当業者には、一活性成分が、所望の用量及び薬物動態パラメータに依存して異なる製剤で存在し得ることが理解されるであろう。
【００５２】  本明細書で用いられる場合、「賦形剤」という用語は、薬学的組成物を調製するために用いられ、概して安全で、毒性がなく、生物学的にも又は他の点でも望ましくないことがない化合物を意味し、動物への使用、並びにヒトへの薬学的使用に対して許容可能な賦形剤が含まれる。
【００５３】  実施形態
第１の実施形態は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化１６】
2013527145.tif 000019
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合を形成し得る官能基を含み；Ｇｒｏｕｐは本明細書で定義され；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３である。
【００５４】  第１の実施形態の第１の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化１７】
2013527145.tif 000020
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物を含み；Ｇｒｏｕｐは本明細書で定義され；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３である。
【００５５】  第１の実施形態の第２の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化１８】
2013527145.tif 000021
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｇｒｏｕｐは、以下の構造
【化１９】
2013527145.tif 000022
を有するＮ−アミノ−アシルであり；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３である。
【００５６】  第１の実施形態の第３の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１：
【化２０】
2013527145.tif 000023
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；Ｒは、本明細書で定義されるアミノ酸についての置換基であり；Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルである。本明細書において、説明の目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、Ａｃｔｉｖｅ＞ＡｒＯ＞Ｐ＝０＞ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である。
【００５７】  第１の実施形態の第４の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、Ｒはアルキルであり；Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルである。
【００５８】  第１の実施形態の第５の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００５９】  第１の実施形態の第６の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。
【００６０】  第１の実施形態の第７の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。
【００６１】  第１の実施形態の第８の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み；Ｗは、フェニルナフタレン−１−イル、又は−（ＣＨ２）２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）であり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から暹択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。
【００６２】  第１の実施形態の第９の態様は、式Ｒｐ−Ｉ−１又はＳｐ−Ｉ−１のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、化合物１〜８、１０〜１３、１５〜２０、２２、２４〜２６、２８〜３２、３９及び４１〜４３の中から選択されるヌクレオシド、又は化合物３３〜３８及び４０の中から選択されるヌクレオシド類似体、又は化合物４４〜９０の中から選択される非ヌクレオシド化合物からなり；Ｗは、フェニルナフタレン−１−イル、又は−（ＣＨ２）２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）であり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。
【００６３】  第１の実施形態の第１０の態様は、構造：
【化２１】
2013527145.tif 000024
を有する化合物に関する。
【００６４】  第１の実施形態の第１１の態様は、構造：
【化２２】
2013527145.tif 000025
を有する化合物に関する。
【００６５】  第１の実施形態の第１２の態様は、構造：
【化２３】
2013527145.tif 000026
を有する化合物に関し、式中、Ｎｐはナフタレン−１イルを表す。
【００６６】  第１の実施形態の第１３の態様は、構造：
【化２４】
2013527145.tif 000027
を有する化合物に関し、式中、Ｎｐはナフタレン−１イルを表す。
【００６７】  第１の実施形態の第１４の態様は、構造：
【化２５】
2013527145.tif 000028
を有する化合物に関し、式中、ＲはＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００６８】  第１の実施形態の第１５の態様は、構造：
【化２６】
2013527145.tif 000029
を有する化合物に関し、式中、ＲはＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００６９】  第２の実施形態は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化２７】
2013527145.tif 000030
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式ＩＩ
【化２８】
2013527145.tif 000031
（式中、Ｇｒｏｕｐは本明細書中で定義され、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＬＧは脱離基である）の化合物と反応させること；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法に関する。
【００７０】  第２の実施形態の一態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化２９】
2013527145.tif 000032
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基性試薬と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、式ＩＩ
【化３０】
2013527145.tif 000033
（式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり；Ｇｒｏｕｐは本明細書中で定義され、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＬＧは脱離基である）の化合物と反応させること；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法に関する。
【００７１】  第２の実施形態の第２の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ：
【化３１】
2013527145.tif 000034
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基性試薬と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、式ＩＩ
【化３２】
2013527145.tif 000035
の化合物と反応させること（式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり；Ｇｒｏｕｐは本明細書中で定義され、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＬＧは脱離基である）；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ること；
ｄ）１）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を
（ｉ）本明細書で定義されるＧｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）をＨＯＷ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
（ｉｉ）ＨＯＷ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）をＧｒｏｕｐ前駆体及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
（ｉｉｉ）Ｇｒｏｕｐ、ＨＯＷ、及び少なくとも１種の塩基を混合して（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること、又は
２）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、
（ｉ）Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）を含む方法により、式ＩＩ
【化３３】
2013527145.tif 000036
の化合物を得ること；
ｅ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩを得ることを含む方法に関する。
（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）内のリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、以下の構造により表わされる（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物が、エナンチオマーの混合物（置換基Ｇｒｏｕｐ、ＷＯ、及びＬＧがキラリティーを欠如する場合）又はジアステレオマーの混合物（少なくとも１個の置換基Ｇｒｏｕｐ、ＷＯ、及びＬＧがキラリティーを有する場合）を含むことを理解するであろう。
【化３４】
2013527145.tif 000037
ここで、Ｒｐ又はＳｐのカーン−インゴールド−プレローグの指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、ＬＧ＞ＷＯ＞Ｐ＝Ｏ＞Ｇｒｏｕｐであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、ＣＩＰ規則に従って、リン原子のＲｐ又はＳｐの指定を推論することができると予想される。本発明の方法の有用性は、式ＩＩにより表される化合物が、ＩＩのエナンチオマー又はジアステレオマー混合物を得ることを可能にし、次いで求めるＩの立体異性体に依存してＩＩの所望の立体異性体、すなわち
【化３５】
2013527145.tif 000038
を分離するのに十分に安定であることである。
【００７２】  第２の実施形態の第３の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ−１：
【化３６】
2013527145.tif 000039
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、式ＩＩ−１
【化３７】
2013527145.tif 000040
の化合物と反応させること（式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物であり；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＬＧは脱離基であり；Ｒは天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシプロリンを含み、ここで、断片Ｎ−Ｃ−Ｒは環系を形成し、又はＲは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである）；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩ−１を得ることを含む方法である。
【００７３】  第２の実施形態の第４の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式Ｉ−１：
【化３８】
2013527145.tif 000041
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、
ａ）保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を、式ＩＩ−１
【化３９】
2013527145.tif 000042
の化合物と反応させること（式中、Ａｃｔｉｖｅは、ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体又は非ヌクレオシド化合物であり；Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＬＧは脱離基であり；Ｒは天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、又はＲは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである）；
ｂ）任意に、工程ａ）で得られた化合物を脱保護すること；及び
ｃ）任意に、工程ａ）で得られた化合物又は工程ｂ）で得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩ−１を得ることを含み、前記態様は、更に
ｄ）１）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を
（ｉ）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）をＨＯＷ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
（ｉｉ）ＨＯＷ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）をＲ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、若しくは
（ｉｉｉ）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ、ＨＯＷ及び少なくとも１種の塩基を混合して（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること、又は
２）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、
（ｉ）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）を含む方法により、式ＩＩ−１
【化４０】
2013527145.tif 000043
の化合物を得ること；
ｅ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩ−１を得ることを含む方法である。
【００７４】  第２の実施形態の第１の態様について、脱離基（ＬＧ又はＬＧ’のいずれか）は前述した通りである。第１の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第２の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される。第３の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。第４の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第５の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第６の下位態様においては、Ｗはフェニルナフタレン−１−イル又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第７の下位態様においては、Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸは実質的に無水である。第８の下位態様においては、Ｒはメチルであり、Ｒ’はイソプロピルである。第９の下位態様においては、Ｒはメチルであり、Ｒ’はイソプロピルであり、ＨＸはＨＣｌである。
【００７５】  第２の実施形態の第５の態様は、構造：
【化４１】
2013527145.tif 000044
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化４２】
2013527145.tif 000045
を有する第１の化合物を、塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること（式中、Ｚ’は水素又は保護基であり、Ｙは＝Ｏ又は−ＯＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｙが＝Ｏである場合に‥‥は単結合であり、ｎは１であり、Ｙが−ＯＣ１−６アルキルである場合に‥‥は二重結合であり、ｎ＝０である）；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化４３】
2013527145.tif 000046
を有する第２の化合物と反応させること（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｚは水素又は保護基であり、Ｂｎは−ＣＨ２Ｐｈである）；および
ｃ）任意に脱保護することを含む方法である。第１の下位態様においては、Ｚは水素であり、Ｚ’は水素である。第２の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第３の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第４の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第５の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
前記式ＩＩの考察におけるように、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）におけるリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、以下の構造により表される（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物がエナンチオマーの混合物（置換基ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’、ＷＯ及びＬＧが不斉性を欠き、その結果前記置換基に対してキラリティーを与える場合）、又はジアステレオマーの混合物（少なくとも１個の換基ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’、ＷＯ及びＬＧが不斉性を有し、その結果、前記置換基にキラリティーを与える場合）を含むことを理解するであろう。
【化４４】
2013527145.tif 000047
ここで、説明の目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、ＬＧ＞ＷＯ＞Ｐ＝Ｏ＞ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’である。
【００７６】  第２の実施形態の第６の態様は、構造：
【化４５】
2013527145.tif 000048
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化４６】
2013527145.tif 000049
を有する第１の化合物を、塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること（式中、Ｚ’は水素又は保護基であり、Ｙは＝Ｏ又は−ＯＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｙが＝Ｏである場合に‥‥は単結合であり、ｎは１であり、Ｙが−ＯＣ１−６アルキルである場合に‥‥は二重結合であり、ｎ＝０である）；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化４７】
2013527145.tif 000050
を有する第２の化合物と反応させること（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｚは水素又は保護基であり、Ｂｎは−ＣＨ２Ｐｈである）；および
ｃ）任意に脱保護することを含む方法である。第１の下位態様においては、Ｚは水素であり、Ｚ’は水素である。第２の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第３の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第４の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第５の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第８の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
【００７７】  第２の実施形態の第７の態様は、構造：
【化４８】
2013527145.tif 000051
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化４９】
2013527145.tif 000052
を有する第１の化合物を塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること（式中、Ｚ’は水素又は保護基である）；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化５０】
2013527145.tif 000053
を有する第２の化合物と反応させること（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｎｐはナフタレン−１−イルである）；および
ｃ）任意に脱保護することを含む方法である。第１の下位態様においては、Ｚ’は水素である。第２の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第３の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第４の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第５の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第８の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
【００７８】  第２の実施形態の第８の態様は、構造：
【化５１】
2013527145.tif 000054
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化５２】
2013527145.tif 000055
第１の化合物の塩を生成すること（式中、Ｚ’は水素又は保護基である）を有する第１の化合物を塩基性試薬と反応させて；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化５３】
2013527145.tif 000056
を有する第２の化合物と反応させること（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｎｐはナフタレン−１−イルである）；および
ｃ）任意に脱保護することを含む方法である。第１の下位態様においては、Ｚ’は水素である。第２の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第３の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第４の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第５の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第８の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
【００７９】  第２の実施形態の第９の態様は、構造：
【化５４】
2013527145.tif 000057
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化５５】
2013527145.tif 000058
を有する第１の化合物を塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化５６】
2013527145.tif 000059
を有する第２の化合物と反応させることを含む方法である（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒは、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）。第１の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第２の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第３の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第４の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第５の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
【００８０】  第２の実施形態の第１０の態様は、構造：
【化５７】
2013527145.tif 000060
を有する化合物の製造方法であって、
ａ）構造：
【化５８】
2013527145.tif 000061
を有する第１の化合物を塩基性試薬と反応させて第１の化合物の塩を生成すること；
ｂ）第１の化合物の塩を、構造
【化５９】
2013527145.tif 000062
を有する第２の化合物と反応させることを含む方法である（式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒは、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）。第１の下位態様においては、ＬＧは少なくとも１個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第２の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第３の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第４の下位態様においては、塩基性試薬はｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第５の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１〜約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第６の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムハライドである。第７の下位態様においては、塩基性試薬は、第１の化合物に対し、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、又は約２．５のモル当量で存在するｔ−ブチルマグネシウムブロマイドである。
【００８１】  第３の実施形態は、
式ＩＩＩ：
【化６０】
2013527145.tif 000063
のリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Ａｃｔｉｖｅは、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み；Ｇｒｏｕｐは本明細書に定義される通りである。
【００８２】  第３の実施形態の第１の態様は、Ａｃｔｉｖｅが、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み、Ｇｒｏｕｐがアミノ酸である、式ＩＩＩのリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関する。
【００８３】  第３の実施形態の第２の態様は、Ａｃｔｉｖｅが、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり、Ｇｒｏｕｐがアミノ酸である、式ＩＩＩのリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関する。Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物の例には、化合物２、３、４、５、７、８、９ａ、９ｂ、９ｃ、１３、１４、１５〜２３、２６、２８〜３２、３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｄ、３５、３７〜３９、４１〜４３、４９〜５１、５６〜５７、５９〜６２及び７９が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】  第４の実施形態は、式ＩＩＩ：
【化６１】
2013527145.tif 000064
のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩の製造方法であって、
保護された、又は保護されていないＡｃｔｉｖｅを塩基性試薬と反応させて前記Ａｃｔｉｖｅの塩を生成し、次いで、前記塩を式ＩＶ：
【化６２】
2013527145.tif 000065
の化合物と反応させることを含む方法に関し、ＡｃｔｉｖｅはＰとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み；Ｇｒｏｕｐは本明細書に定義された通りであり；お互いに独立しているＬＧ及びＬＧ’のそれぞれは脱離基である。
【００８５】  第４の実施形態の第１の態様は、ＡｃｔｉｖｅがＰとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含み、Ｇｒｏｕｐがアミノ酸である、式ＩＩＩのリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関する。
【００８６】  第４の実施形態の第２の態様は、Ａｃｔｉｖｅが、Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物であり、Ｇｒｏｕｐがアミノ酸である式ＩＩＩのリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関する。Ｐとの結合を形成し得る少なくとも２個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物の例には、化合物２、３、４、５、７、８、９ａ、９ｂ、９ｃ、１３、１４、１５〜２３、２６、２８〜３２、３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｄ、３５、３７〜３９、４１〜４３、４９〜５１、５６〜５７、５９〜６２及び７９が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】  第５の実施形態は、式ＩＩ：
【化６３】
2013527145.tif 000066
により表わされる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な化合物、水和物、塩又はそれらの組み合わせを含む組成物に関する、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｇｒｏｕｐは本明細書に定義された通りであり、−Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３である）。
【００８８】  第５の実施形態の第１の態様は、式Ｒｐ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩにより表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【化６４】
2013527145.tif 000067
ここで、Ｒｐ又はＳｐのカーン−インゴールド−プレローグ（ＣＩＰ）の指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、ＬＧ＞ＷＯ＞Ｐ＝Ｏ＞Ｇｒｏｕｐであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、ＣＩＰ規則に従って、リン原子のＲｐ又はＳｐの指定を推論することができると予想される。式ＲＰ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩにより表わされる化合物の有用性は、本明細書に開示されたような、ＲＰ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩと、保護された、又は保護されていない活性剤との反応により実質的に純粋に形成されるエナンチオマー又はジアステレオマーＩ又はＩＩＩを得ることを可能にするように、十分に安定であり、また、適切に反応性であることである。
【００８９】  第５の実施形態の第２の態様は、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１
【化６５】
2013527145.tif 000068
により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関し、式中、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＬＧは脱離機であり、Ｒは、天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシ−プロリンを含み、断片Ｎ−Ｃ−Ｒが環系を形成し、又はＲは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである。
【００９０】  第５の実施形態の第３の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）である、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９１】  第５の実施形態の第３の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）である、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９２】  第５の実施形態の第４の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；Ｒがアルキルであり；Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９３】  第５の実施形態の第５の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−１０アルキル又はＣ３−８シクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９４】  第５の実施形態の第６の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９５】  第５の実施形態の第７の態様は、ＬＧが、アリールオキシド、又は少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ−Ｒの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９６】  第５の実施形態の第８の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；Ｒが、メチル、エチル、及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’が、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。
【００９７】  第９の実施形態は、式ＩＩ：
【化６６】
2013527145.tif 000069
の化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関し、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｇｒｏｕｐは本明細書で定義された通りであり、Ａｒはアリールである。
【００９８】  第５の実施形態の第１０の態様は、式ＲＰ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩ
【化６７】
2013527145.tif 000070
により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
ここで、Ｒｐ又はＳｐのカーン−インゴールド−プレローグ（ＣＩＰ）の指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、ＬＧ＞ＡｒＯ＞Ｐ＝Ｏ＞Ｇｒｏｕｐであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、ＣＩＰ規則に従って、リン原子のＲｐ又はＳｐの指定を推論することができると予想される。式ＲＰ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩにより表わされる化合物の有用性は、本明細書に開示されたような、ＲＰ−ＩＩ又はＳｐ−ＩＩと、保護された、又は保護されていない活性剤との反応により実質的に純粋に形成されるエナンチオマー又はジアステレオマーＩ又はＩＩＩを得ることを可能にするように、十分に安定であり、また、適切に反応性であることである。
【００９９】  第５の実施形態の第１１の態様は、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１
【化６８】
2013527145.tif 000071
により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関し、式中、Ａｒはアリールであり；ＬＧは脱離基であり；Ｒは天然のアミノ酸のいずれか１つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシプロリンを含み、ここで、断片Ｎ−Ｃ−Ｒは環系を形成し、又はＲは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである。
【０１００】  第５の実施形態の第１２の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）である、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０１】  第５の実施形態の第１３の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）である、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０２】  第５の実施形態の第１４の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；Ｒがアルキルであり；Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０３】  第５の実施形態の第１５の態様は、ＬＧが、アリールオキシド、又は少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−１０アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０４】  第５の実施形態の第１６の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０５】  第５の実施形態の第１７の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；ＲがＣ１−６アルキルであり；Ｒ’がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｃ−Ｒの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０６】  第５の実施形態の第８の態様は、ＬＧが、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシド（２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド；及び２，４，６−トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されない）であり；Ｒが、メチル、エチル、及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’が、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式ＲＰ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。
【０１０７】  第６の実施形態は、
ａ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を、
１）Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）をＨＯＷ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
２）ＨＯＷ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）をＧｒｏｕｐ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
３）Ｇｒｏｕｐ、ＨＯＷ、及び少なくとも１種の塩基を混合して（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること、又は
ｂ）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、
（ｉ）Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ることことを含み（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、及び
ｃ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出、結晶化に供し、化合物ＩＩを得ることを含む方法による、式ＩＩ
【化６９】
2013527145.tif 000072
の化合物の製造方法に関し、式中、Ｇｒｏｕｐは本明細書に定義された通りであり、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＬＧは脱離基である。
【０１０８】  第６の実施形態の第１の態様においては、ＬＧ’は塩素又は臭素である。
第６の実施形態の第２の態様においては、ＬＧ’は塩素である。
第６の実施形態の第３の態様においては、ＬＧは、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。
【０１０９】  第６の実施形態の第４の態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される。
【０１１０】  第６の実施形態の第５の態様は、
ｂ）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を、Ｇｒｏｕｐ前駆体及び第１の塩基を反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（Ｇｒｏｕｐ）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、および
ｃ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（Ｇｒｏｕｐ）を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出、結晶化に供し、化合物ＩＩを得ることを含む方法による、式ＩＩの化合物の製造方法に関する。第１の下位態様においては、ＬＧ’は塩素又は臭素である。第２の下位態様においては、ＬＧ’は塩素である。第３の下位態様においては、ＬＧは、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第４の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される。第５の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）である。第６の下位態様においては、Ｗはフェニルである。
【０１１１】  第７の実施形態は、
ａ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ＬＧとは独立してＬＧ’は脱離基である）を、
１）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）ＬＧ’（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）をＨＯＷ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、
２）ＨＯＷ及び第１の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）を得、次いで（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＯＷ）をＲ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第２の塩基と反応させて（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること（ここで、第１の塩基及び第２の塩基は同一であるか、又は異なっている）、若しくは
３）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ、ＨＯＷ及び少なくとも１種の塩基を混合して（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること、又は
ｂ）（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）２（ここで、ＬＧ’は脱離基である）を、
１）Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸ及び第１の塩基と反応させて（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を得、次いで（ＷＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ’）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を脱離基前駆体及び第２の塩基と反応させて、（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を得ること、
ｅ）（ＬＧ）Ｐ（Ｏ）（ＯＷ）（ＮＨＣＨＲＣＯ２Ｒ’）を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物ＩＩ−１を得ることを含むによる、式ＩＩ−１
【化７０】
2013527145.tif 000073
の化合物の製造方法に関する。
【０１１２】  第７の実施形態の第１の態様について、脱離基（ＬＧ又はＬＧ’のいずれか）は前記に定義した通りである。第１の下位態様においては、ＬＧは、少なくとも１個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第２の下位態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド、２，４−ジクロロフェノキシド、及び２，４，６−トリクロロフェノキシドの中から選択される。第３の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである。第４の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第５の下位態様においては、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第６の下位態様においては、Ｗは、フェニルナフタレン−１−イル又は−（ＣＨ２）２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＯＨ）であり；Ｒは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され；Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され；Ｃ−Ｒの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第７の下位態様においては、Ｒ’Ｏ２ＣＣＨＲＮＨ２・ＨＸは実質的に無水である。第８の下位態様においては、Ｒはメチルであり、Ｒ’はイソプロピルである。第９の下位態様においては、Ｒはメチルであり、Ｒ’はイソプロピルである。第９の下位態様においては、Ｒはメチルであり、Ｒ’はイソプロピルであり、ＨＸはＨＣｌである。
当業者は、本明細書に開示された化合物、例えば、Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩが、従来の抽出法、従来の結晶化又は従来のクロマトグラフィー法により分離し得ることを理解するであろう。従来のクロマトグラフィー法には、１種の異性体の濃度を増大（５０〜１００％）させるためのシリカゲル（例えば、ＤＣＭ中３〜５％メタノール、又はＤＣＭ中４〜６％イソプロパノールを用いる）によるクロマトグラフィー、可能であれば、それに続く結晶化が含まれるが、これに限定されない。また、逆相クロマトグラフィー（例えば、１〜３０％アセトニトリル−水移動相を用いる）を用いることができる。更に、主要な溶媒として二酸化炭素を、修飾因子としてメタノールのようなアルコールを用い、好ましくは適切なキラル媒体、例えばＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＡを用いる、超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣにより化合物を分離することができる。また、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＡのような適切なキラル媒体を用い、ヘキサン／イソプロパノールのような溶媒の混合物、又は酢酸エチルのような単独溶媒を用いる、ＳＭＢクロマトグラフィーを用いてもよい。更に、式ＩＩにより表わされる化合物は、以下の実施形態により意図される、結晶化により誘導される動力学的分割により精製することができる。
【０１１３】  第８の実施形態は、
ａ）第一の組成物；
ｂ）脱離基前駆体；
ｃ）非求核塩基；及び
ｄ）液状組成物を含み、
第一の組成物が式Ｒｐ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１の両方を含む組成物から式Ｒｐ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１の化合物を結晶化することを含む式Ｒｐ−ＩＩ−１又はＳｐ−ＩＩ−１
【化７１】
2013527145.tif 000074
の化合物の製造方法に関し、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｗはアリール又は−（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）ｍ（ＣＨ２ＯＨ）３−ｍであり、ここで、ｎは２又は３であり、ｍは０、１、２又は３であり、ＲはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’はＣ１−６アルキル又はＲはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１１４】  第８の実施形態の第１の態様においては、Ｒｐ−ＩＩ−１のモル量及びＳｐ−ＩＩ−１のモル量は同一であるか、又は異なる。
【０１１５】  第８の実施形態の第２の態様においては、Ｒｐ−ＩＩ−１のモル量はＳｐ−ＩＩ−１のモル量より大きいか、又はその逆である。
【０１１６】  第８の実施形態の第３の態様においては、脱離基前駆体は２，４−ジニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、又はペンタフルオロフェノールである。
【０１１７】  第８の実施形態の第４の態様においては、ＬＧは、２−ニトロフェノキシド、４−ニトロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、２−クロロ−４−ニトロフェノキシド；２，４−ジクロロフェノキシド、又は２，４，６−トリクロロフェノキシドである。
【０１１８】  第８の実施形態の第５の態様においては、ＬＧはペンタフルオロフェノキシドである。第１の下位態様においては、第２の脱離基前駆体はペンタフルオロフェノールである。第二の下位態様においては、ペンタフルオロフェノールの量は、ＲＰ−ＩＩ−１及びＳＰ−ＩＩ−１のモル量に対し、約０．０１モル当量〜約１０モル当量の範囲である。第３の下位態様においては、ペンタフルオロフェノールの量は、ＲＰ−ＩＩ−１及びＳＰ−ＩＩ−１のモル量に対し、約０．１モル当量〜約１モル当量の範囲である。
【０１１９】  第８の実施形態の第５の態様においては、約−１０℃〜約＋４０℃の範囲及びこの間の全ての温度値において、結晶化が起こる。第一の下位態様においては、結晶は室温で起こる。
【０１２０】  第８の実施形態の第６の態様においては、非求核塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジ−インプロピルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−１，８−ジアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、２，６−ジ−Ｃ１−６−アルキル−ピリジン、２，４，６−トリ−Ｃ１−６−アルキル−ピリジン、及びそれらの混合物の中から選択される。第１の下位態様においては、非求核塩基は、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンである。第２の下位態様においては、非求核塩基はトリエチルアミンである。
【０１２１】  第８の実施形態の第７の態様においては、非求核塩基は、ＲＰＩＩ−１及びＳＰ−ＩＩ−１の全モル量に対し、約０．０１モル当量〜約１０モル当量、及びその間の全てのモル当量の範囲である量で存在する。第１の下位態様においては、非求核塩基は、ＲＰＩＩ−１及びＳＰ−ＩＩ−１の全モル量に対し、約０．１モル当量〜約１モル当量、及びその間の全てのモル当量の範囲である量で存在する。
【０１２２】  第８の実施形態の第８の態様においては、液体組成物中において、ＲＰＩＩ−１の溶解度はＳＰ−ＩＩ−１の溶解度よりも低いか、又はその逆である。
【０１２３】  第８の実施形態の第９の態様においては、液体組成物は、溶媒および貧溶媒のうちの少なくとも１種を含む。第１の下位態様においては、液体組成物は、Ｃ１−Ｃ８アルコール、Ｃ２−Ｃ８エーテル、Ｃ３−Ｃ７ケトン、Ｃ３−Ｃ７エステル、Ｃ１−Ｃ２クロロカーボン、Ｃ２−Ｃ７ニトリル、Ｃ５−Ｃ１２飽和炭化水素、及びＣ６−Ｃ１２芳香族炭化水素のうちの少なくとも１種を含む。第２の下位態様においては、液体組成物は、Ｃ２−Ｃ８エーテル、Ｃ３−Ｃ７エステル、Ｃ５−Ｃ１２飽和炭化水素、Ｃ６−Ｃ１２芳香族炭化水素のうちの少なくとも１種を含む。第３の下位態様においては、液体組成物は、Ｃ２−Ｃ８エーテル、Ｃ３−Ｃ７エステル、及びＣ５−Ｃ１２飽和炭化水素をのうちの少なくとも１種を含む。第４の下位態様においては、液体組成物は、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びヘキサンのうちの少なくとも１種を含む、第５の下位態様においては、液体組成物は酢酸エチル及びヘキサンを含む。第６の下位態様においては、液体組成物はｔ−ブチル−メチルエーテル及びヘキサンを含む。
【０１２４】  第８の実施形態の第１０の態様においては、液体組成物の量は、第１の組成物の１グラムあたり約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、及びその間の全てのｍＬ／ｇ値の範囲である。
【０１２５】  第８の実施形態の第１１の態様は、組成物に、結晶性ＲＰ−ＩＩ−１又はＳＰ−ＩＩ−１を添加することを更に含む。第１の下位態様は、第１の組成物に、約０．１〜約１重量％、及びその間の全ての重量％の結晶性ＲＰ−ＩＩ−１又はＳＰ−ＩＩ−１をを添加することを更に含む。
【０１２６】  用量、投与、および使用
第９の実施形態においては、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする宿主に、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの治療的有効量を投与することによる、病的状態の治療及び／又は予防についてである。
選択された疾患には、癌、又はウィルス性因子が宿主に導入されることに起因し得る病的状態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、前記に示したヌクレオシド、ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド活性剤が、少なくとも１種の病的状態の治療のためにＦＤＡにより承認されていることを認識するであろう。化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩが同様に少なくとも１種の病的状態の治療に有用であり、その治療がＦＤＡにより承認されていることが意図される。本明細書に開示された方法が、活性剤自体と比べ、改善された薬物動態パラメータを有するであろう、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩのエナンチオマー又はジアステレオマーを提供するであろうことが意図される。
【０１２７】  病的状態が、ウィルス性因子が宿主に導入されることに起因し得ることが意図される。従って、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、ウィルス性因子の治療及び／又は予防のために用い得ることが意図される。可能なウィルス因子には：ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、１型ヘルペス、２型ヘルペス、ＨＳＶ、インフルエンザ、ＨＰＶ、エボラ、ＸＭＲＶ、ＣＭＶ、ＲＳＶ、ライノウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、西ナイルウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、ライノウィルス、ポリオウィルス、牛ウィルス性下痢ウィルス、日本脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、ペスチウィルス、ヘパシウィルス、若しくはフラビウィルスの群に属するウィルスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】  本実施形態の一態様は、本明細書に開示されたウィルス性因子のいずれかを治療するための組成物に関し、前記組成物は、賦形剤、担体、希釈剤及び等価媒体、並びに化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩを含む。
【０１２９】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、経口投与剤形及び担体で多種多様に製剤化し得る。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ、又はは懸濁剤の形態であり得る。化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、投与の他の経路の中では坐薬投与で投与される時に効果的である。最も便利な投与様式は、概して、疾患の重症度及び抗ウイルス薬物療法に対する患者の応答にしたがって調節され得る便利な日々の投与計画を使用する、経口である。
【０１３０】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩ、並びにそれら塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物を伴い、又は伴わずに、従来の成分を従来の比率で含んでよく、単位剤形は、用いられるべき対象の日用量範囲に適した、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、経口使用用の錠剤、若しくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は懸濁剤、乳剤、若しくは充填カプセルのような液体として、又は直腸若しくは腟内投与用の坐剤の形態で用いることができる。典型的な製剤は、約０．１％〜約９９％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。
【０１３１】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、単独で投与され得るが、概して、意図する投与経路及び標準的薬務に関して選択される１種以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤、又は担体との混合物として投与され得る。
また、活性成分の薬学的に許容される塩の形態は、最初に、非塩形態においては不在であった活性成分に対する所望の薬物動態特性を付与し得、更にその体内での治療活性に関して、活性成分の薬力学に好ましい効果を及ぼし得る。
【０１３２】  固形製剤には、例えば、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、及び散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、概して、微紛化した活性成分との混合物である微紛化された固体である。錠剤では、活性成分は、概して、適切な比率の必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、活性成分に加え  て、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。固形製剤の例は、欧州特許第ＥＰ０５２４５７９号；米国特許出願公開第２００２／０１４２０５０号；米国特許出願公開第２００４／０２２４９１７号；米国特許出願公開第２００５／００４８１１６号；米国特許出願公開第２００５／００５８７１０号；米国特許出願公開第２００６／００３４９３７号；米国特許出願公開第２００６／００５７１９６号；米国特許出願公開第２００６／０１８８５７０号；米国特許出願公開第２００７／００２６０７３号；米国特許出願公開第２００７／００５９３６０号；米国特許出願公開第号；  米国特許出願公開第２００７／００７７２９５号；米国特許出願公開第号；米国特許出願公開第２００７／００９９９０２号；米国特許出願公開第２００８／００１４２２８号；米国特許第６，２６７，９８５号；米国特許第６，２９４，１９２号；米国特許第６，３８３，４７１号；米国特許第６，３９５，３００号；米国特許第６，５６９，４６３号；米国特許第６，６３５，２７８号；米国特許第６，６４５，５２８号；米国特許第６，９２３，９８８号；米国特許第６，９３２，９８３号；米国特許第７，０６０，２９４号；及び米国特許第７，４６２，６０８号に例示されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３３】  また、経口投与に適切な液体製剤には、乳剤、シロップ、エリキシル剤、及び水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液状製剤に変換されることが意図される固形製剤が含まれる。液体製剤の例は、米国特許第３，９９４，９７４号、第５，６９５，７８４号、及び第６，９７７，２５７号に例示されている。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア等の乳化剤を含んでもよい。水性懸濁剤は、微紛化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤等の粘着性材料と共に水中に分散させることにより調製することができる。
【０１３４】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、独立して、坐剤としての投与のために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ワックスを、まず融解し、活性成分が、例えば撹拌することにより均質に分散される。次いで、融解された均質混合物を便利なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、凝固させることができる。
【０１３５】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩは、独立して、腟内投与のために製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適切であるとして知られるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又は噴霧剤。また、これらの製剤のいくつかは、殺精子剤と共に、又はない状態で、コンドームと併用して用いてもよい。
【０１３６】  適切な製剤が、薬学的担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内において該製剤を改変し、組成物を不安定にする、又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用に多数の製剤を提供することができる。
【０１３７】  更に、化合物Ｉは、独立して、リポソームまたはミセルと併せて製剤化することができる。リポソームに関して、精製した化合物は、米国特許第４，７９７，２８５号；第５，０１３，５５６号；第５，０７７，０５６号；第５，０７７，０５７号；第５，１５４，９３０号；第５，１９２，５４９号；第５，２１３，８０４号；第５，２２５，２１２号；第５，２７７，９１４号；第５，３１６，７７１号；第５，３７６，３８０号；第５，５４９，９１０号；第５，５６７，４３４号；第５，７３６，１５５号；第５，８２７，５３３号；第５，８８２，６７９号；第５，８９１，４６８号；第６，０６０，０８０号；第６，１３２，７６３号；第６，１４３，３２１号；第６，１８０，１３４号；第６，２００，５９８号；第６，２１４，３７５号；第６，２２４，９０３号；第６，２９６，８７０号；第６，６５３，４５５号；第６，６８０，０６８号；第６，７２６，９２５号；第７，０６０，６８９号；及び第７，０７０，８０１号に開示されたな方法で製剤化し得ることが意図企図され、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。ミセルに関して、精製した化合物は、米国特許第５，０９１，１８８号及び第５，１４５，６８４号に開示された方法で製剤化し得ることが意図され、これらの両方は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３８】  第１０の実施形態は、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のための薬剤の製造における、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの使用に関する。
【０１３９】  「薬剤」という用語は、治療及び／又は予防を必要とする対象の治療及び／又は予防方法において用いられる物質を意味し、この物質は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩを含む組成物、製剤、剤形等を含むが、これらに限定されない。本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のための薬剤の製造における、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの使用が意図される。薬剤には、本発明の第９の実施形態により意図される組成物のうちのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】  第１１の実施形態は、治療及び／又は予防を必要とする対象における治療及び／又は予防法であって、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの治療的有効量を、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のために対象に投与することを含む方法に関する。
【０１４１】  それらを必要とする対象は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、１型ヘルペス、２型ヘルペス、ＨＳＶ、インフルエンザ、ＨＰＶ、エボラ、ＸＭＲＶ、ＣＭＶ、ＲＳＶ、ライノウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、西ナイルウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、ライノウィルス、ポリオウィルス、牛ウィルス性下痢ウィルス、日本脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、ペスチウィルス、ヘパシウィルス、若しくはフラビウィルスの群に属するウィルス、前記ウィルスのいずれかと等価又は同等の症状を起こすウィルス性因子が含まれるが、これらに限定されない、本明細書に開示されるウィルス性因子のいずれかによる感染の結果であり得る、本明細書に開示される任意の病的状態を有することが意図される。
【０１４２】  「対象」という用語は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、シチメンチョウ、水牛、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、及びヒトを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を意味し、好ましくは、対象はヒトである。第５の実施形態の対象を治療する方法において、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩを、単独で、又は化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの範囲内の他の化合物と組み合わせて用い得ることが意図される。
【０１４３】  本明細書で用いられる場合、「治療的有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、それぞれ特定の症例において、個体の要件に応じて調製される。その用量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が治療されている最中である他の薬物、投与経路及び形態、ならびに関与する医療専門家の好み及び経験等の多くの要因に依存して、幅広い範囲内で変化し得る。経口投与については、１日当たり  ０．００１、０．００２５、０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５０、０．０７５、０．１、０．１２５、０．１５０、０．１７５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、及び９．５等のその間の全ての値を含む、約０．００１〜約１０ｇの日用量が、単独療法及び／又は併用療法において適切である。特定の１日用量は、０．０１ｇ（すなわち、１０ｍｇ）との間の全ての増加性の値を含む、１日当たり約０．０１〜約１ｇの間であり、好ましい用量は１日当たり約０．０１および約０．８ｇであり、更に好ましくは、１日当たり約０．０１及び約０．６ｇであり、最も好ましくは、１日当たり約０．０１及び約０．２５ｇであり、それぞれ、それらの値間で、０．０１ｇずつ増加する全ての値を含む。一般的に、治療は、ウイルスを急速に減少又は排除するために多量の初期「負荷用量」で開始され、その後、感染の再発を防止するのに十分なレベルまで用量を減少させる。本出願に記載される疾病の治療における当業者は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識、経験、及び本出願の開示に頼って、所与の疾患及び患者のために本発明の化合物の治療上有効な量を確定することができる。
【０１４４】  治療効力は、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）のようなタンパク質レベル、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成を含むがこれらに限定されない肝機能、炭水化物代謝、アミノ酸及びアンモニア代謝を含むがこれらに限定されない肝代謝機能の試験から確定することができる。また、治療効力は、ＨＣＶ−ＲＮＡを測定することにより監視されてもよい。これらの試験結果により、用量の最適化が可能になる。
【０１４５】  第１１の実施形態の第１の態様は、治療及び／又は予防を必要とする対象において、対象（又は宿主）に投与することによる、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療方法であって、前記方法が、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩの治療的有効量と、抗ウィルス剤の治療的有効量を対象に投与することを含み、投与が同時又は交互である方法に関する。交互投与の間の時間は、１〜２４時間の間の範囲であり得、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３時間を含むその間の全ての下位範囲を含むことが理解される。
【０１４６】  「他の抗ウィルス剤」の例には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（欧州特許第１８８１００１号、米国特許第２００３１８７０１８号、米国特許第２００５２６７０１８、ＷＯ  ２００３００６４９０、ＷＯ  ２００３６４４５６、ＷＯ  ２００４０９４４５２、ＷＯ  ２００５０２８５０２、ＷＯ  ２００５０３７２１４、ＷＯ  ２００５０９５４０３、ＷＯ  ２００７０１４９２０、ＷＯ  ２００７０１４９２１、ＷＯ  ２００７０１４９２２、ＷＯ  ２００７０１４９２５、ＷＯ  ２００７０１４９２６、ＷＯ  ２００７０１５８２４、ＷＯ  ２００８０１０９２１、及びＷＯ  ２００８０１０９２１を参照されたい）；ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤（米国特許第２００４２２９８４０号、米国特許出願公開第２００５／００９８１２５号、米国特許第２００５１５４０５６号、米国特許第２００６０１９４７４９号、米国特許第２００６０２４１０６４号、米国特許第２００６０２９３３０６号、米国特許第２００６０４０８９０号、米国特許第２００６０４０９２７号、米国特許第２００６１６６９６４号、米国特許第２００７２７５９４７号、米国特許第６７８４１６６号、米国特許第２００７２７５９３００号、ＷＯ  ２００２０５７２８７、ＷＯ  ２００２０５７４２５、ＷＯ  ２００３０１０１４１、ＷＯ  ２００３０３７８９５、ＷＯ  ２００３１０５７７０、ＷＯ  ２００４０００８５８、ＷＯ  ２００４００２９４０、ＷＯ  ２００４００２９４４、ＷＯ  ２００４００２９７７、ＷＯ  ２００４００３１３８、ＷＯ  ２００４０４１２０１、ＷＯ  ２００４０６５３６７、ＷＯ  ２００４０９６２１０、ＷＯ  ２００５０２１５６８、ＷＯ  ２００５１０３０４５、ＷＯ  ２００５１２３０８７、ＷＯ  ２００６０１２０７８、ＷＯ  ２００６０２００８２、ＷＯ  ２００６０６５３３５、ＷＯ  ２００６０６５５９０、ＷＯ  ２００６０９３８０１、ＷＯ  ２００７０２６０２、ＷＯ  ２００７０３９１４２、ＷＯ  ２００７０３９１４５、ＷＯ  ２００７０７６０３４、ＷＯ  ２００７０８８１４８、ＷＯ  ２００７０９２０００、及びＷＯ２００７０９５２６９を参照されたい）；ＨＣＶ  ＮＳ４阻害剤（ＷＯ  ２００５０６７９００及びＷＯ  ２００７０７０５５６を参照されたい）；ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤（米国特許第２００６２７６５１１号、ＷＯ  ２００６０３５０６１、ＷＯ  ２００６１００３１０、ＷＯ  ２００６１２０２５１、ＷＯ  ２００６１２０２５２）；  Ｔｏｌｌ−様受容体アゴニスト（ＷＯ  ２００７０９３９０１を参照されたい）；及び他の阻害剤（ＷＯ  ２０００００６５２９、ＷＯ  ２００３１０１９９３、ＷＯ  ２００４００９０２０、ＷＯ  ２００４０１４３１３、ＷＯ  ２００４０１４８５２、ａｎｄ  ＷＯ  ２００４０３５５７１を参照されたい）；並びに２００８年３月２１日出願の  米国特許出願第１２／０５３，０１５号（米国特許出願公開第２０１０−００１６２５１であり、参照により本明細書に組み入れられ）、および２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号（この内容は、参照することにより組み込まれる）に開示される化合物、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ペグ化インターフェロン−α、リバビリン、レボビリン、ビラ��ジン、他のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、又はＨＣＶ融合阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】  ＨＩＶが、治療されるウィルス性因子である、意図される応用において、化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩと組み合わせて用いることのできる抗ウィルス剤の非限定的例には、以下のもの：Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）（サキナビル）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）（サキナビル）、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）（リトナビル）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）（インジナビル）、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）（ネルフィナビル）、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）（アムプレナビル）、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル）、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン）、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン及びジドブジン）、Ｔｒｉａｚｉｖｉｒ（登録商標）（硫酸アバカビル、ラミブジン、及びジドブジン）、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）（アバカビル）、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）（ザルシタビン）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）（ジダノシン）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）ＥＣ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）（スタブジン）、Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（テノフォビル）、Ｃｏｖｉｎｃｉｌ（商標）、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）（ネビラピン）、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）（デラビルジン）、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）（エファビレンツ）、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）（ヒドロキシウレア）、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（エンフビルチド）、Ａｔａｚａｎａｖｉｒ（登録商標）（アタザナビル）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）（インターロイキン−２）、Ｒｅｍｕｎｅ（登録商標）（ＨＩＶ−１免疫原）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エリスロポエチン）、Ｄａｒｕｎａｖｉｒ（登録商標）（ダルナビル）、及びＳｅｒｏｓｔｉｍ（登録商標）（合成成長ホルモン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】  化合物Ｉ又は化合物ＩＩＩを他の抗ウィルス剤と併用して投与する場合、活性は、親化合物よりも上昇する場合がある。治療が併用療法である場合、このような投与は
ヌクレオシド誘導体の投与に関し、同時又は交互であってもよい。従って、本明細書で用いられる場合、「同時投与」には、同時又は異なる時間における薬剤の投与が含まれる。同時に２種以上の薬剤を投与することは、２種以上の成分を含む単一の製剤によって、又は１種類の活性剤を含む、２種以上の剤形を実質的に同時に投与することにより達成し得る。
【０１４９】  本明細書における治療への言及は、予防、並びに既存の病状の治療まで及ぶことが理解されるであろう。更に、本明細書で用いられる場合、ＨＣＶ感染の「治療」という用語は、ＨＣＶ感染又はその臨床症状に付随するか、又はそれらにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防をも含む。
【実施例】
【０１５０】  明確に特定された活性剤は市販されている。また、明確に特定された活性剤は、以下の情報により示されるような、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。
【表１】
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非限定的な例として、請求項に記載の発明の更なる理解を促進するための以下の実施例が供給される。
Ｐ．Ｄ．Ｈｏｗｅｓら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００３，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏｓ．５−８，ｐｐ．６８７−６８９（「Ｈｏｗｅｓ」）は、ｔ−ブチルマグネシウムクロライドを用いた反応により得られる２’−及び５’−ホスホラミデートを開示している。そこで、Ｈｏｗｅｓは、１．２当量のｔ−ブチルマグネシウムクロライドの存在下、３’−デオキシ−シチジンヌクレオシドを（Ｓ）−２−［クロロ−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸メチルエステルと反応させた場合、２’−位において選択的リン酸化が起こるが、追加量のｔ−ブチルマグネシウムクロライドを用いると、５’−位における選択的リン酸化が起こることを議論している。この開示は、Ｈｏｗｅｓのスキーム１において開示されるものと対照的である。【０１５１】  一般的に、例えば、本明細書で開示される活性剤のいずれかに由来する式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物との反応によって得ることができる。
以下の実施例は、開示及び請求項に記載の主題の範囲を限定することを意図せず、本明細書に開示される実施形態をより良く説明するために供給される。【０１５２】  ホスホラミデートヌクレオチドの製造
【化７２】
2013527145.tif 000107
前記に示すウリジンヌクレオシド（Ｚ＝Ｈ、しかし、説明の目的のために、Ｚはブロック基（化合物９１〜９４を参照されたい）であってもよい）を製造するために、既にパイロットプラントスケールで効率的に製造されている（ＷＯ  ２００６／０３１７２５又は米国特許出願公開第２００６／０１２２１４６号を参照されたい。両者とも全体として参照により本明細書に組み入れられる）、２３（下記を参照されたい）の特定の３’，５’−ジアシル化類似体（１０８）の合成において、トリベンジル化シチジン中間体（１０７）を利用することができる。以下の方法は、大規模に実現可能かつ費用効果的である。【０１５３】  ３’，５’−Ｏ−ジベノジル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−ベンゾイルシチジン（１０７）は、ＷＯ  ２００６／０３１７２５（米国特許出願公開第２００６／０１２２１４６号）及びＷＯ  ２００８／０４５４１９（米国特許出願公開第２００８／０１３９８０２号）に開示された方法により得られ、これらの主題は全体として参照により本明細書に組み入れられる。１０７を、７０％酢酸水溶液で処理し、３’，５’−Ｏ−ジベノジル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−ウリジン（１０８）を得る。ベンゾイルエステルも、種々の方法、例えば、アルコール性溶媒中のアルコキシド、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、又はメタノール中のエタノール類似体、メチルアミンのようなアルキルアミン、ブチルアミン等によって加水分解することができる。大規模の作業には、メタノール性アンモニアが選択される。ウリジン生成物（２３）は結晶化により精製することができ、トリベンゾイル化シチジン（１０７）から７０％の収率が得られる。
【化７３】
2013527145.tif 000108
【０１５４】
【０１５５】  実施例１．２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジン（２３）の製造
１０Ｌのフラスコに、３’，５’−Ｏ−ジベノジル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−Ｎ４−ベンゾイルシチジン１０７（５００ｇ、０．８７４モル）及び７０％酢酸水溶液（７．５Ｌ）を加えた。溶液を還流して（１１０℃）、２０時間加熱した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された（ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５％メタノールにおいて、ＲＦ０．６）。混合物を室温まで冷却し、水（２Ｌ）で希釈した。２時間攪拌した後、得られた沈殿をろ過により集め、固体を水（５Ｌ）ですすぎ、室温における大気中、１２時間乾燥させ、３６０を得た（８８％）。このジベンゾイルウリジン中間体１０８は、次に工程において、０℃で、全てを新たに調製したメタノール性アンモニア（５．４Ｌ、約２５％）に加えることにより、直接用いた。この温度を３時間維持し、次いで、２４時間で１５℃まで加温した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された（ＤＣＭ中の１０％メタノールにおいて、ＲＦ０．４）。反応混合物をセライトによりろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物（２１６ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（３２５ｍＬ）とともに、室温で３時間攪拌した。得られた固体をろ過により集め、酢酸エチル（２１６ｍＬ）で洗浄した。固体を、室温で減圧下に乾燥し、１６０ｇ（７８％）の所望の生成物２３を、ＨＰＬＣによる純度９８．７％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄ１Ｈ  Ｃ−６Ｈ）５．９（ｄ１Ｈ，Ｃ−１’Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，３Ｈ，Ｃ−５’−Ｈａ  Ｃ−３’Ｈ．Ｃ−４’Ｈ）  ３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈｂ），１．２３（ｄ，  ３Ｈ，Ｃ−２’−ＣＨ３）．ＥＳ−ＭＳ  Ｍ−１  ２５９．【０１５６】
【０１５７】  実施例２．１１０の製造
【化７４】
2013527145.tif 000109
室温で、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン２３（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロライドの１Ｍ溶液（０．２６ｍＬ、０．２６ミリモル、２．１当量）を３分間かけて加えた。３０分後、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１０９）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を３分間かけて滴下して加えた。混合物を、室温で４２時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４ＣＬ水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応を停止した。混合物を、酢酸エチル及び水で分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、０〜４％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフィー分析し、１１０を泡状固体として得た（２９ｍｇ、収率４４．５％）。
１１０のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ，ｏ−芳香族），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ，ｍ，ｐ−芳香族），６．１８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｃ１’−Ｈ）５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔ，ＣＨ−（ＣＨ３）２），４．５３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−５’−Ｈ２），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｃ３’−Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｃ３’−ＯＨ，Ｃ４’−Ｈ，ａｌａ−ＣＨ−ＣＨ３），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ，ａｌａ−ＮＨ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｃ２’−ＣＨ３），１．３７（ｄ，３Ｈ，ａｌａ−ＣＨ３），１．２４（ｄ，６Ｈ，ＣＨ−（ＣＨ３）２）．【０１５８】  実施例３．（Ｓ）−２−［（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステルの製造
【化７５】
2013527145.tif 000110
−７８℃で、４−ニトロフェニルホスホロジクロリデート（１２．８ｇ、５０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、フェノール及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を２０分間かけて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（８．３８ｇ，５０ミリモル）を含む、他の丸底フラスコに移した。混合物に、第２のロットのトリエチルアミン（１４．６ｍＬ、１０５ミリモル）を１５分間かけて加えた。混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で粉砕し、白色固体をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。粗化合物を、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフ分析し、生成物（１７ｇ、収率８３％）を、約１：１の比のジアステレオマー混合物として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２．０５，−２．１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２＆３．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ−１）＋．
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１０９）の結晶化：
【化７６】
2013527145.tif 000111
（Ｓ）−２−［（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル−アミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（３．４ｇ）をＩＰＥ（６ｍＬ）に溶解した。前記溶液に、溶液が濁るまで、手で振盪しながら、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。次いで、混合物に数滴のＩＰＥを加え、透明な溶液を得た。混合物を室温で緩やかに２０時間攪拌した。得られた、白色で微細な結晶性固体をろ過し、ＩＰＥ／ヘキサンの１：１混合物で洗浄し、乾燥し、白色の綿毛条の固体を得た（８２０ｍｇ、収率２４％）、融点５２（収縮）、６２−６６（融解）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２＆３．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ−１）＋．１０９の立体化学は、以下に示すＯＲＴＥＰの説明により示されるように（ここで、Ｐ＝Ｏは、見る人から突き出している）、単結晶Ｘ−線結晶解析法により確認した。【０１５９】  １０９のＸ−線結晶解析
１０９、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２ＰＯ７は、ａ＝５．３３１２（４）Å、ｂ＝１５．３３８８（８）Å、ｃ＝２３．７８０７（１３）Å、β＝９２．８９１（３）°、Ｖ＝１９４２．２（２）Å３、Ｚ＝４及びｄｃａｌｃ＝１．３９７  ｇ／ｃｍ３を有する、単斜空間群Ｐ２１（系統的欠如：０ｋ０：  ｋ＝奇数）に結晶化される。Ｘ−線強度のデータを、１００（１）Ｋの温度で、グラファイト−単色Ｍｏ−Ｋα照射（λ＝０．７１０７３Å）を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸＡ  ＣＣＤに集めた。予備的な指標づけを、３０秒間露出での一連の３６個の０．５°の回転フレームから実施した。合計で３６０８個のフレームを、結晶と検出器との距離７０．００ｍｍ、回転幅０．５°及び露出２０秒で集めた。
【表２】
2013527145.tif 000112
回転フレームを、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ（２００９）ＳＡＩＮＴ．Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を用いて積分し、平均化されていないＦ２及びσ（Ｆ２）値のリストを作成し、次いで、Ｄｅｌｌ  Ｐｅｎｔｉｕｍ４コンピュータ上で更なる加工及び構造溶液のためのＳＨＥＬＴＸＴ（Ｂｒｕｋｅｒ（２００９）ＳＨＥＬＸＴＬ．Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ．））プログラムパッケージに転送した。総計６９０９の反射を、１．５８≦θ≦２５．０９°、−６≦ｈ≦６、−１８≦ｋ≦１８、−２８≦ｌ≦２８の範囲で測定し、６９０９の固有の反射（Ｒｉｎｔ＝０．０５８１）を得た。強度データを、ＳＡＤＡＢＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２００７）ＳＡＤＡＢＳ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（最小及び最大の伝達０．６０９３、０．７４５２）を用いて、ローレンツ及び分極降及び吸収について補正した。【０１６０】  構造を直接法（ＳＩＲ９７）により解析した（ＳＨＥＬＸＳ−９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４，１１２−１２２）。ＳＨＥＬＸＬ−９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．，Ａ６４，１１２−１２２）を用いるＦ２に基づく完全マトリックスの最小自乗により精密化した。全反射を精密化中に用いた。用いた重み付けスキームは、ｗ＝１／［σ２（Ｆｏ２）＋（０．００００Ｐ）２＋１４．０７３８Ｐ］（ここで、Ｐ＝（Ｆ０２＋２Ｆｃ２）／３）であった。非水素原子を異方性の方法で精密化し、水素原子はライディングモデルを用いて精密化した。精密化は、６１７３の観察された反射に対して、Ｒ１＝０．０８４７及びｗＲ２＝０．１８９９に収束し、上式で、全６９０９の固有の非ゼロ反射および５１２の変数に対して、Ｆ＞４σ（Ｆ）であり、Ｒ１＝０．０９６３であり、ｗＲ２＝０．１９３であり、かつＧＯＦ＝１．１１９である（Ｒ１＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜；ｗＲ２＝［Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２／Σｗ（Ｆｏ２）２］１／２；ＧＯＦ＝［Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２／（ｎ−ｐ）］１／２、ここで、ｎ＝反射数であり、ｐ＝精密化するパラメータの数である）。最小自乗の最後のサイクルの最大Δ／Σは０．０００であり、最終の差フーリエの２つの最も突出したピークは、＋０．４０２及び−０．５５９ｅ／Å３であった。【０１６１】  表１は、セル情報、データ収集パラメータ、及び精密化データを示す。最終位置パラメータを表２及び３に示す。図１Ａ及び１Ｂは、３０％の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位内の２個の分子を示すＯＲＴＥＰ（”ＯＲＴＥＰ−ＩＩ：Ａ  Ｆｏｒｔｒａｎ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ  Ｐｌｏｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｓ”．Ｃ．Ｋ．Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９７６）ＯＲＮＬ−５１３８．）である。
【化７７】
2013527145.tif 000113
図１Ａ．３０％の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位の分子番号１の１０９のＯＲＴＥＰ図である。
【化７８】
2013527145.tif 000114
図１Ｂ．３０％の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位の分子番号２の１０９のＯＲＴＥＰ図である。
【表３】
2013527145.tif 000115
【０１６２】  実施例４．合成中間体として９１を用いた１１０の製造
【化７９】
2013527145.tif 000116
ａ）５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジン（１１１）の合成：
室温で、２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジン（２３、８１．１ｇ、３１２ミリモル）の無水ピリジン（７５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１０３．１９ｇ、６８５．６ミリモル）の無水ピリジン（５００ｍＬ）中の溶液を４５分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物にメタノール（８５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させた。熱水（４５℃）（１Ｌ）を反応塊に加え、混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、水（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを蒸留し、得られた残渣をトルエン（２×５００ｍＬ）で共蒸発させ、未精製の１１１を白色の泡状物質として得た。収率＝１１６．９ｇ（定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：δ０．１（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ），２．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５−４．０５（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ）．
ｂ）５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｏ−レブリニル−２’−デオキシ−２’−フルオロ２’−Ｃ−メチル−ウリジン（１１２）の合成
ヌクレオシド１１１（１１６．９ｇ、３１２．１ミリモル）のＤＣＭ（１Ｌ）中の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（３０．５ｇ、２４９．７ミリモル）を加え、これを室温で２０分間攪拌した。無水レブリン酸（１３３．６ｇ、６４２．３ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を混合物に加え、２４時間攪拌した。混合物のＴＬＣにより反応の完了が示された。冷水（５００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水索ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させ、黄色の油状物質を得た。粗生成物の収率：１９７．６ｇ（１３５  ％）。この物質は、次の工程でそのまま用いた。
１１２のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）δ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．７２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．
ｃ）３’−Ｏ−レブリニル−２’−デオキシ−２’−フルオロ２’−Ｃ−メチル−ウリジン（９１）の合成：
粗生成物の１１２（１９７．６ｇ、３１２．１ミリモル−推測）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、これにＴＥＡ．３ＨＦ（５０．３ｇ、３１２．１ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物のＴＬＣにより、反応の約５０％の完了が示された。更に等量のＴＥＡ．３ＨＦ（５０．３ｇ、３１２．１ミリモル）を加え、反応混合物を６時間攪拌した。この時点におけるＴＬＣは、約１０％の未反応出発原料を示した。更に０．２５等量のＴＥＡ．３ＨＦ（１２．５ｇ、７８．０ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、黄色の油状物質を得た。全てのバッチからの未精製の泡状物質を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、１２４．１ｇの３’−レブリン酸塩を白色の泡状固体として得た（２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジンからの３工程で収率９０％）。
９１のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）δ１．５５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝２０Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８−３．０３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．９１−３．９６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ’’），４．２−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ’），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−（４−オキソペンタノイル）−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸（Ｓ）−イソプロピルエステル（１１３）：（別名：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（（（Ｒ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル４−オキソペンタのエート）の立体選択的合成：
０℃に冷却した、ヌクレオシド（９１、１．００ミリモル、３５８ｍｇ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ中の溶液に、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中、１．７Ｍ、２当量）を加え、室温まで加温し、３０分間攪拌した。この混合物に、１ロット中の試薬（約９７％のキラル純粋）（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１０９）（４０８ｍｇ、１．００ミリモル、１．００当量）を一度に加え、室温で攪拌した。１６時間後、約３０％の出発原料が残っていた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬで反応混合物の反応を停止し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥し、淡黄色の泡状物質（５００ｍｇ）を得た。これを、塩化メチレン中、２〜５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、約９７％のＰキラル純度の白色の泡状物質（２７５ｍｇ）及び未反応出発原料（１６２ｍｇ）を、生成物として得た。消費した出発原料に基づき、収率は７６％であった。
１１３のデータ：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）：  ３．７ｐｐｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．９（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９６−５．００（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．
ｅ）  （Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸（Ｓ）−イソプロピルエステル（１１０）の合成
水（２５ｍｌ）中にＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．５１ｇ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（０．５７ｇ）を加えることにより、亜硫酸ナトリウムの溶液を調製した。レブリン酸塩（１１３、２５０ｍｇ、０．４０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、１．０ｍＬの亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。これを室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、蒸発させて定量的に白色固体生成物を得、これは約９７％のＰキラル純度を有し、未保護ヌクレオシドから直接製造した１１０の物理的及びスペクトルスペクトル特性に一致した。【０１６３】  実施例５．合成中間体として９６を用いる、１１７の製造
【化８０】
2013527145.tif 000117
ａ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−５−（２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１１４）の合成：
０℃に冷却した、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（９ａ、４ｇ、１２．８ミリモル）の無水ピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＴ−Ｃｌを、窒素雰囲気下、少量ずつ加えた。褐色の溶液を室温で２４時間攪拌した。減圧下に混合物を濃縮し、ほとんどの溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５×１２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％ＥＡ〜ヘキサン中、８０％ＥＡ）により精製し、１１．６ｇの生成物、１１４を、白色の泡状固体として得た（定量的収率）。
１１４のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，１７Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，８Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ，１Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，１４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），０．８８（ｂｒ，３Ｈ）．
ｂ）ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−５−（２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）カルボネート（１１５）の合成：
ヌクレオシド１１４（２．５２ｇ、２．７５ミリモル）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０１ｇ、８．２ミリモル）を加え、氷−水浴中、溶液を０℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（０．７７ｇ、４．２ミリモル）をシリンジを通して混合物に加え、曇った反応混合物を得た。混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ及び水で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色の泡状固体を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２．７４ｇの生成物、１１５を、白色の泡状固体として得た（収率、９５％）。
１１５のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１６（ｍ，２４Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ８Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１５Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｂｒ，３Ｈ）．
ｃ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンジルカルボネート（９６）の合成：
１１５（２．６９ｇ、２．５６ミリモル）を入れたフラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＦＡの１容量％溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、それを完了した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、混合物を水及びＤＣＭで分配した。有機層を濃縮し、固体残渣を、カラ厶クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０〜５％  ２−ＰｒＯＨ）により精製し、１．０１ｇの生成物、９６を白色の泡状固体として得た（収率、８８％）。
９６のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．８，８．８Ｈｚ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ）．
ｄ）ＳＰ−（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１６）の合成：
０℃で、ヌクレオシド９６（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）の無水ＴＨＦ１．５ｍＬ中の溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌのＴＨＦ中の溶液（１．０Ｍ、０．４１ｍＬ）を加えた。曇った混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ホスホラミデート試薬（約９５％のキラル純度）（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１０９）（１６２ｍｇ、０．４ミリモル）のＴＨＦ１．５ｍＬ中の溶液を、シリンジを通して混合物に滴下して加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、約２９％の出発原料が残留した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を加えることにより、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬを加えた。分離後、有機層を水（３×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、油状の残渣を１Ｈ−ＮＭＲ及び３１Ｐ−ＮＭＲで確認した。２種の異性体の比は約１２．５：１であった。主要な異性体、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｓ，１  Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０２．
ｅ）ＳＰ−（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１７）の合成：
粗ホスホラミド１１６のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液に、木炭上の５％  Ｐｄ（４０ｍｇ）を加えた。フラスコ内の雰囲気を水素で２回交換した。混合物を、１気圧の水素の下、室温で１時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣を１Ｈ−ＮＭＲ及び３１Ｐ−ＮＭＲで確認し、２種の異性体の比は、約１７：１であり、好ましい所望のＳＰ異性体（１１７）及びＳｐ異性体は、薄層クロマトグラフィーにより適合した。３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９１．
以下の例示的実施形態は、種々の脱離基を有する種々のホスホラミデート試薬に関する。【０１６４】  実施例６．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１８）による（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル−水和物（１１７）の合成、並びにクロマトグラフィー及び結晶化による分離
【化８１】
2013527145.tif 000118
ａ）（Ｓ）−２−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステルの製造、及び単作における結晶化誘起動的分割による（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１１８）の分離
低温温度計及び機械的攪拌機を備えた１Ｌの乾燥した三つ口フラスコに、フェニルホスホロジクロリデート（２５ｇ、１１８．５ミリモル）を入れた。無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却した。アラニンエステル塩（オーブン乾燥）（１９．８６ｇ、１当量）を、Ｎ２雰囲気下、攪拌しながら急速に加えた。溶液を約−５０℃に冷却した（内部温度、Ｎ２雰囲気下、アセトン／ドライアイス浴中）。−５０℃で、トリエチルアミン（２５．２ｇ、２．１当量）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の溶液を、追加のロートを通し、０．５時間かけて滴下して加え、得られた白色のスラリーを約−５０℃で０．５時間攪拌した。混合物を１．５時間かけて０℃まで加温し、次いで、ペンタフルオロフェノール（２１．８２ｇ、１当量）及びＴＥＡ（１３．２ｇ、１．１当量）のＤＣＭ  ７５ｍＬ中の予混合、冷却溶液（注意、ペンタフルオロフェノール及びＴＥＡの混合の際に、放熱する）  を、０℃で追加のロートを通して０．５時間かけて加えた。混合物を０℃で更に４時間攪拌した。
混合物をブフナーロートを通してろ過し、集めた固体のトリエチルアミン塩酸塩をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を３１Ｐ−ＮＭＲで確認し（比、約１．１４：１、好ましいＳＰ−ジアステレオマー（１１８）−ダウンフィールドピーク）、同じ重量の２つの部分に分けた。そのうちの１つを減圧下に濃縮した。室温で、白色固体の残渣（３１ｇ）を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１５０ｍＬ、２０：８０、ｖ／ｖ）の混合物中で１７時間粉砕し、溶解度の低いＳＰ−ジアステレオマーの動的分割を可能にした。白色のスラリーをろ過し、固体を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）ですすいだ。固体（２２．５８ｇ）を１Ｈ−ＮＭＲ及び３１Ｐ−ＮＭＲにより確認し、トリエチルアミン塩酸塩が混入した、１種の異性体としての生成物を含んでいた。固体をＥｔＯＡｃ  ３１０ｍＬ及び水１００ｍＬで溶解し分配した。有機層を分離した後、水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機層を、水（３×８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、次いで室温で高真空下に、一定重量まで乾燥し、半分の反応物から１７．３６ｇの生成物を白色固体として得た。収率は６４％である。上記からの母液を粘着性の残渣（７．８９ｇ）にまで濃縮しこれは、３１Ｐ−ＮＭＲを基準に、１：１．２（１１８／ＲＰ−ジアステレオマー）の比を有する試薬を含んでいた。（１１８の絶対構造は、単結晶Ｘ−線結晶解析により確認した）
ｂ）１１８及び９ａからの１１７の製造
２５０ｍＬの乾燥した三つ口丸底フラスコに、５．０６ｇ（１６．１５ミリモル）のプリンヌクレオシド（９ａ）を加えた。固体を無水ＴＨＦ  ４０ｍＬに懸濁し、氷−水浴中で冷却した。グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液）をシリンジを通して滴下して加え、透明な溶液が形成された。混合物を０℃で３０分間攪拌し、１１８（８．３２ｇ、１８．３５ミリモル）のＴＨＦ  ４０ｍＬ中の溶液を追加のロートにより５０分間かけて加えた。追加が終了した後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬを加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させ、非晶質の固体残渣を得た。
粗残渣に、酢酸エチル７ｍＬ、次いでアニソール２６ｍＬを加えた。混合物を、溶液が形成されるまで攪拌した。水（３２０ｍｇ）を加え、生成物（１１７）の結晶種  ２０ｍｇを加えた。混合物を−５℃で一晩冷却した。白色固体が形成され、ろ過により集めた。固体を、予め冷却しておいた、ヘプタン及びＴＢＭＥ（１：１、３×２ｍＬ）の混合物で洗浄し、乾燥後に３．３ｇの重量であった。減圧下に母液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５〜７％  ２−プロパノール）により精製した。生成物を、白色の非晶質固体として得た（４．５ｇ）。
上記からの固体を混合し（７．８ｇ）、酢酸エチル７．７ｍＬと混合した。このスラリーに、アニソール３１ｍＬを加え、均一な溶液が形成するまで混合物を攪拌した。この溶液に、水１６０ｍｇ、次いで生成物（１１７）の結晶種２０ｍｇを加えた。室温で、混合物をゆっくりと攪拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を−５℃に２時間維持し、ろ過により固体を集めた。固体を、予め冷却した、ヘプタン及びＴＢＭＥの混合物（１：１、４×５ｍＬ）ですすぎ、減圧下に乾燥した。生成物は、６．６９の重量であった（収率６９％）。【０１６５】  実施例７．１１８及び９ａを用いた１１７の合成、及び結晶化のみによる分離
２５０ｍＬの乾燥した三つ口丸底フラスコに、５ｇ（１５．９６ミリモル）のヌクレオシド及び無水ＴＨＦ  ４０ｍＬを入れた。懸濁液を氷−水浴中で冷却し、グリニャール試薬２０ｍＬ（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、２０ミリモル）を、シリンジを通して１０分間かけて加えた。透明の反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、リン試薬（１１８）のＴＨＦ  ４０ｍＬ中の溶液を、追加のロートを通して２時間で加えた、反応物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、５０ｍＬの１Ｎ希ＨＣｌを加えた。減圧下に、ほとんどのＴＨＦを除去し、混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて非晶質の固体残渣を得た。
室温で、粗残渣をアニソール４１ｍＬに溶解した。この溶液にキシレン２４ｍＬ、次いで、水４１０ｍｇを加えた。混合物を室温でゆっくりと攪拌し、１１７の結晶種（１０ｍｇ）を加えた。白色の固体が沈殿し、混合物を−５℃に２時間維持した。ろ過により固体を集め、予め冷却した、ヘプタン及びＴＢＭＥの混合物（１：１、３×２ｍＬ）ですすいだ。乾燥後、固体は５．８３ｇの重量であった。減圧下に母液を濃縮して乾燥した。残渣をアニソール７．２ｍＬに溶解し、キシレン１０．７ｍＬを加えた。この溶液に、水１７８ｍｇを加え、１１７の結晶種５ｍｇを加えた。混合物をゆっくりと室温で一晩攪拌した。白色の固体が形成し、これをろ過により集めた。固体を、予め冷却した、ヘプタン及びＨＢＭＥの混合物（１：１、３×１ｍＬ）ですすぎ、１．１７ｇの重量であった。
上で得られた固体を混合し（７．０ｇ）、酢酸エチル７ｍＬを加えた。アニソール２７ｍＬを加えた後、透明の溶液が形成した。この溶液に、水２００ｍｇを加え、次いで１１７の結晶種５ｍｇを加えた。混合物を室温で攪拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を−５℃に一晩維持した。結晶性固体を、ろ過により集め、予め冷却した、ヘプタン及びＴＢＭＥの混合物（１：１、３×５ｍＬ）ですすいだ。得られた生成物（１１７）は、５．６６ｇの重量であり、ＨＰＬＣによる純度は９８．３％であった。
上記固体を、酢酸５．６ｍＬ及びアニソール２２．６ｍｌの混合物からの結晶化により再度精製した。ろ過及び乾燥後、生成物４．４８ｇ（４７％）が得られ、純度はＨＰＬＣにより９９．１８％であった。スペクトル（１Ｈ−及び３１Ｐ−ＮＭＲ、ＭＳ）及び物理的性質（ＨＰＬＣの保持時間、融点及び外観）は基準試料と一致した。【０１６６】  実施例８．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（２，４−ジニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１９）による、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（１１７）の合成
【化８２】
2013527145.tif 000119
ａ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２，４−ジニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートジアステレオマー混合物の製造、及び結晶化による１つの異性体、（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（２，４−ジニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１９）の分離
【化８３】
2013527145.tif 000120
フェニルホスホロジクロリデート（１０．０ｇ、４７．４ミリモル）を、無水ＤＣＭ  ６０ｍＬに溶解し、次いで−７８℃に冷却した。−７８℃で、２，４−ジニトロフェノール（８．７２ｇ、４７．４ミリモル）及びトリエチルアミン（７．２７ｍＬ、５２．１ミリモル）のＤＣＭ  ２０ｍＬ中の予め混合した溶液をゆっくりと３０分間かけて加えた。反応物を０℃にし、この温度で２．５時間攪拌した後、（Ｌ）−アラニンイソプロピルエステル（７．９５ｇ、４７．４ミリモル）を、１バッチで固体として加えた。０℃で４０分間攪拌し、次いで、さらなるトリエチルアミン（１３．９ｍＬ、９９．５４ミリモル）を加え、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により完了したと判定されるまで、０℃で更に３時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に再溶解し、固体をろ過により除去し、ろ液を蒸留して乾燥し、黄色のシロップを得た。粗試料のＮＭＲにより、１：１の比で２種の異性体の混合物であることが示された。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物（１：１）（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５時間攪拌した。このようにして形成された白色固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥し、６．０ｇ（２８％）の１１９を単一の異性体で得た。
１１９のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８２−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ヘプタ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：−１．８２．
ｂ）１１９及び９ａから１１７の製造
５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、８０ｍｇの９ａ（０．２５５ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １ｍＬを加えた。懸濁液を氷水浴中で冷却し、窒素雰囲気下、グリニャール試薬０．３３ｍＬをシリンジを通して加えた。透明な溶液が形成され、０℃で０．５時間攪拌した。１１９（１３３ｍｇ、０．２９４ミリモル）のＴＨＦ  １．５ｍＬ中の溶液をシリンジを通して加えた。オレンジ色の透明な反応混合物を、０℃で２０分以内にＴＬＣにより確認し、反応はほとんど完了していた。生成物、及び３’，５’−ビスホスホラミデートが副産物として生成された。１時間半後、ＮＨ４Ｃｌを加えることにより、反応を停止した。混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶液を濃縮し、非晶質の固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。この溶液を減圧下に濃縮し、得られた非晶質固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ビス−ホスホラミデート副産物を、泡状固体（３２．４ｍｇ）として、ＤＣＭ中の１％メタノールで溶出し、１１７を、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出した（７４ｍｇ、０．１２７ミリモル、４９．６％）。【０１６７】  実施例９．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１２１）による、（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物（１２０）の合成
【化８４】
2013527145.tif 000121
ａ）１２１の製造
−７０℃で、窒素雰囲気下、フェニルホスホロジクロリデート（３０ｇ、１４２．２ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、予め調製した、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｏ−ニトロフェノール（１９．７６ｇ、１４２．２ミリモル）及びトリエチルアミン（１９．８ｍＬ、１４２．２ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物を、上記温度で、１時間かけて追加のロートを通して加えた。更に２時間攪拌を続け、ゆっくりと０℃にした。Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（２６．２ｇ、１５６．３ミリモル）を固体として、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４３．７ｍＬ、３１３．４ミリモル）を、０℃で、２０分間かけて滴下して加え、同じ温度で、更に１時間、反応塊を攪拌し続けた。反応混合物をろ過し、濃縮し、最終的に、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１２１をジアステレオマー混合物として得た（１４．４ｇ、２５％）。
１２１のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．０４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，異性体Ｉ），１．３３（ｄ，３Ｈ，異性体ＩＩ），１．２３−１．１７（ｍ，６  Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：−１．５５（異性体Ｉ），−１．７６（異性体ＩＩ）．
ｂ）１２１及び９ａからの１２０の製造
５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、８０ｍｇの９ａ（０．２５５ミリモル）及び無水テトラヒドロフラン１ｍＬを加えた。懸濁液を氷−水浴中で冷却し、グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ、０．３２ミリモル）をシリンジを通して加えた。このようにして形成された透明な溶液を、０℃で０．５時間攪拌し、次いで、１２１（１２０ｍｇ、０．２９６ミリモル、異性体の混合物）のＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で４４時間攪拌し、１Ｎ希ＨＣｌを加えることにより反応を停止した。通常通りの水による後処理後、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、３％メタノール）により精製し、３３．９ｍｇの１２０（０．０５８ミリモル、２２．８％）を２種の異性体の混合物として得た。【０１６８】  実施例１０．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２，４−ジクロロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１２２）のジアステレオマー混合物による、（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物（１２０）の合成
【化８５】
2013527145.tif 000122
ａ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２，４−ジクロロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートジアステレオマー混合物（１２２）の製造
【化８６】
2013527145.tif 000123
フェニルホスホロジクロリデート（１０．０ｇ、４７．４ミリモル）を無水ＤＣＭ  ６０ｍＬに溶解し、次いで−７８℃に冷却した。前もって形成しておいた、２，４−ジクロロフェノール（７．７３ｇ、４７．４ミリモル）トリエチルアミン（７．２７ｍＬ、５２．１ミリモル）のＤＣＭ  ２０ｍＬをゆっくりと加え、次いで上記温度で３０分間攪拌した。反応物を０℃にし、この温度で２．５時間攪拌し、（Ｌ）−アラニンイソプロピルエステル（７．９５ｇ、４７．４ミリモル）を１バッチで固体として加えた。０℃で４０分間攪拌し、次いで更なるトリエチルアミン（１３．９ｍＬ、９９．５４ミリモル）を加え、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）により完了したと判定されるまで、更に０℃で３時間攪拌した。次いで、反混合物を減圧下に蒸発させ、最終的に、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）に供し、生成物１２２（２種の異性体の混合物）を、粘性の無色の油状物質として、収率６６％で得た（１３．６ｇ）。
１２２のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：−１．５２（一方の異性体），−１．５４（他方の異性体）．
ｂ）１２２及び９ａからの１２０のジアステレオマー混合物の製造
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、１８１ｍｇの９ａ（０．５８ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １．５ｍＬを加えた。氷−水浴中、懸濁液を冷却した。０℃で、グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、０．７２ミリモル）をシリンジを通して５分間かけて滴下した加えた。透明な溶液を室温で０．５時間攪拌し、１２２（２７６ｍｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ  １．５ｍＬ中の溶液を１０分間かけて加えた。反応物を室温まで加温し、２２時間攪拌した。反応は完了しておらず、半分未満の出発原料が消費された。更に３日後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることにより、反応を停止した。混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。後処理後、残渣を、２種のジアステレオマーの混合物として、１２０のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、４％  ２−プロパノール）により精製し、６３．１ｍｇの１２０（０．１０８ミリモル、１９％）を２種のジアステレオマーの混合物として得た。カラムから、２９．６ｍｇ（０．０９４ミリモル）の出発原料のヌクレオシドを回収した。【０１６９】  実施例１１．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１２３）による、（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物（１２０）の合成
【化８７】
2013527145.tif 000124
ａ）１２３の製造、並びに（１２４，ＳＰ−ジアステレオマー）及び１２５（ＲＰ−ジアステレオマー）の分離
2013527145.tif 000125
フェニルホスホロジクロリデート（１０．０ｇ、４７．３ミリモル）を無水ＤＣＭ  ５０ｍＬに溶解し、次いで０℃に冷却した。固体の（Ｌ）のアラニンイソプロピルエステルＨＣｌ塩（７．９４ｇ、４７．３ミリモル）を加えた後、反応混合物を−７０℃に冷却し、次いで無水ＤＣＭ  ５０ｍＬに溶解したトリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９４．６ミリモル）で処理した。得られた混合物をこの温度で３０秒間攪拌した後、０℃に加温した。次いで、前もって形成しておいた、ＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解した、２−クロロ−４−ニトロフェノール（８．２ｇ、４７．３ミリモル）及びトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．３ミリモル）の溶液を５〜１０分間かけて加え、更に２時間攪拌を続けた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥ  ５０ｍＬに懸濁し、室温で１０分間攪拌した。次いで、濾液から更にトリエチルアミン塩酸塩を除去してろ液を得、再度、減圧下に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、所望の生成物（１２．２ｇ、２７．６ミリモル）を固体として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用いて生成物を２回再結晶化して１２５（５．２ｇ、収率２５％）を単離し、母液を−５℃まで冷却して１２４を得た（１．５ｇ、収率７％）。
１２４のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．００（ヘプタ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，６Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：−１．９７．
１２５のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．０２（ヘプタ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：−２．０２．
ｂ）１２３及び９ａからの１２０の製造
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、１８１ｍｇの９ａ（０．５８ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １．５ｍＬを加えた。窒素雰囲気下、懸濁液を氷−水浴内で冷却した。グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、０．７２ミリモル）をシリンジを通して加え、透明な溶液が形成された。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、再度０℃まで冷却した。０℃で、１２３（２９２ｍｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ  １．５ｍＬ中の溶液をシリンジを通して、１０分間かけて加えた。得られたオレンジ色の反応溶液を室温で一晩（１９時間）攪拌し、ＴＬＣにより確認されるように、反応はほとんど完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることにより反応を停止し、酢酸エチル２０ｍＬ及び水１０ｍＬで希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで抽出した。有機層を、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、３％メタノール）により精製し、２７９ｍｇの１２０（０．４８ミリモル、８３％）を得た。【０１７０】  実施例１２．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１２５）及び９ａによる、（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（１２６）の合成
【化８８】
2013527145.tif 000126
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、７０ｍｇの９ａ（０．２２３ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １ｍＬを入れた。フラスコを氷−水浴中で冷却し、０℃で、グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、０．３２ｍＬ）を滴下して加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、（１２５）（１２９ｍｇ、０．２９ミリモル）のＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液をシリンジを通して加えた。透明な褐色の溶液が形成され、これを室温まで徐々に加温した。室温で一晩（１９時間）置いた後、０℃で、１Ｎの希ＨＣｌを加えることにより反応を停止した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。２層に分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、固体残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、３％メタノール）により精製し、１００ｍｇの１２６（０．１７ミリモル、７７％）を白色の固体及び単一の異性体として得た。【０１７１】  実施例１３．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（フェノキシ（２−チオキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１２７）のジアステレオマー混合物による、（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物（１２０）の合成
【化８９】
2013527145.tif 000127
ａ）１２７の製造
【化９０】
2013527145.tif 000128
フェニルホスホロジクロリデート（６．３７ｇ、３０．１９ミリモル）を無水ＤＣＭ  ４０ｍＬに溶解し、次いで０℃に冷却した。固体の（Ｌ）−アラニンイソプロピルエステル（５．０６ｇ、３０．１９ミリモル）を加えた後、反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水ＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解したトリエチルアミン（８．８４ｍＬ、６３．３ミリモル）で処理した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した後、０℃まで加温した。次いで、前もって形成しておいた、無水ＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解した、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオン（５．０５ｇ、３０．１９ミリモル）及びトリエチルアミン（４．６３ｍＬ、３３．２１ミリモル）の溶液を５〜１０分間かけて加え、混合物を一晩室温まで加温した。次いで、曇った混合物を０℃まで冷却し、ろ過し、全ての固体を除去した。減圧下にろ液から全ての溶媒を除去した。得られた残渣をＴＢＭＥ  ５０ｍＬに懸濁し、室温で１時間攪拌した。次いで、ろ過により、更にトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を得、減圧下に再度溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１２７（３：１、異性体Ｉ／異性体ＩＩ）を１５％の収率（１．９７ｇ）で粘性の油状物質として得た。
１２７のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．０５−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ヘプタ，１Ｈ，異性体ＩＩ），４．９１（ヘプタ，１Ｈ，異性体Ｉ），４．３７−４．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４２（ｄ，３Ｈ，異性体Ｉ），１．４１−１．３９（ｄ，３Ｈ，異性体ＩＩ），１．２６−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２１ＭＨｚ）δ：−０．４３（異性体Ｉ），−１．２９（異性体ＩＩ）．
ｂ）１２７及び９ａからの１２０の製造
乾燥した丸底フラスコに、１２０ｇの９ａ（０．３８ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １．５ｍＬを加えた。混合物を０℃に冷却し、グリニャール試薬（０．５ミリモル）０．５ｍＬを滴下して加えた。透明な溶液を０℃で０．５時間攪拌した。１２７のＴＨＦ  １．５ｍＬ中の溶液（１９７ｍｇ、０．４５ミリモル）をシリンジを通して加えた。得られた混合物を室温まで加温し、一晩（１９時間）攪拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していないことが示され、生成物は、ビス−ホスホラミデート副産物と一緒に見られた。０℃で、１Ｎの希ＨＣｌを加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。後処理後、上述のように、油性の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、３％メタノール）により精製し、７８．６ｍｇの１２０（０．１３ミリモル、３５％）を得た。カラムから、３６．４ｍｇのビス−ホスホラミデート副産物が分離された。
化合物１１７、１２０及び１２６の製造のための反応における結果に基づき、脱離基の低いｐＫａと反応性の増大との間に予想外の関連が観察された。反応性の増大は、時間の短縮と、通常は高い収率で反応の完了を可能にするという意味で望ましかったが、非常に高い反応性は、所望の５’−ヒドロキシル上の置換と３’−ヒドロキシルを用いた継続的反応との区別が少なくなる。競合する二級ヒドロキシル基又は保護された二級ヒドロキシルを含まない基質については、これは問題ではない。
このキラルなホスホラミデートの合成方法は、主にＰｈａｒｍａｓｓｅｔのヌクレオチド化合物、１１０及び１１７のために開発されたが、それは広範な有用性を有する。この方法は、キラルなホスホラミデートを製造するために、任意の一級又は二級ヒドロキシルとの反応のために用いることができる。以下の実施例は、これを立証する。【０１７２】  実施例１４．ラセミ体のＳ−（２−（（（ベンジルアミノ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）−プロパンチオエート（１２８）の合成：
【化９１】
2013527145.tif 000129
−３０℃で、ＰＯＣｌ３（０．７２ｍＬ、７．８５ミリモル）のジクロロメタン（２４ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパンチオエート（（±）−１２８，３．３ｇ，７．８５ミリモル）及びトリエチルアミンのジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液を３５分間かけて加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、−３０℃で、ペンタフルオロフェノール（１．４４ｇ、７．８５ミリモル）及びトリエチルアミンのジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液を、３０分間かけて加えた。この温度で混合物を３０分間攪拌し、次いで３０分間、室温に加温した。室温で１時間攪拌した後、混合物を−３０℃に冷却し、次いで、ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２、０．８６ｍＬ、７．８５ミリモル）及びトリエチルアミンの溶液を５分間かけて加えた。この温度で混合物を３０分間攪拌し、３時間かけて、ゆっくりと０℃に加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁した。白色の固体をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋なラセミ生成物（１２８）を無色のシロップとして得た（２．２５ｇ、収率３８％）。
１２８のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２  ＭＨｚ）：δ５．１１（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）
実施例１４において、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエートは、トリチル（‐ＣＰｈ３）保護基により保護されている。反応は、以下の式に示すように、保護基なしで実施し得ることが意図される。
【化９２】
2013527145.tif 000130
【０１７３】  実施例１５．ＳＦＣによる、Ｓ−（２−（（（ベンジルアミノ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）−プロパンチオエートのエナンチオマーの分離
１．９ｇの（±）−１２８を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）カラムを用いてＳＦＣに供し、１００バールにて、７０ｍＬ／分の流速で、二酸化炭素中の４５％の８：２イソプロパノール：エタノールで溶出した（ＵＶ：２２０ｎｍ）。イソプロパノール中、１６ｍｇ／ｍＬ濃度で、試料を１．７５ｍＬ注入して載せた。２種のエナンチオマーを別個に集め、複数の実行の適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮し、速く移動するエナンチオマー８７０ｍｇ（１００％  ｅｅ）及び遅く移動するエナンチオマー４３０ｍｇ（９８．３％  ｅｅ）を得た（分析方法：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４５ｃｍ）、移動相：二酸化炭素中、中、４０％の８０：２イソプロパノール：エタノール、圧力：１００バール、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２２０ｎｍ）。個々のエナンチオマーの１Ｈ及び３１Ｐ  ＮＭＲは、ラセミ体試料と一致した。速く移動するエナンチオマー（１２８ａ）：［α］Ｄ２５（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１．０２）：＋６．９±０．１。遅く移動するエナンチオマー（１２８ｂ）：［α］Ｄ２５（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１．０２）：‐７．０±０．１。リン中心における絶対立体配置は決定しなかった。【０１７４】  実施例１６．１２９及び１２８ａ（速く移動するエナンチオマー）からの１３１ａ及び１３２ａの合成
【化９３】
2013527145.tif 000131
注：１２９は、文献：Ｅｌｄｒｕｐら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２２８３、及びＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，４９４９の方法により製造した。
ａ）１３０ａの合成
室温（２３℃）で、１２９（１７２ｍｇ、０．５５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中の１．７Ｍ溶液（１．０ｍＬ、１．７１ミリモル）を８分間かけて加えた。この温度で、白色の懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、１２８ａ（５００ｍｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を５分間かけて加えた。混合物を、この温度で１８時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）により反応混合物の反応を停止し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜５％メタノール／ＤＣＭの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、生成物（１３０ａ）を泡状の固体として得た（２４０ｍｇ、収率５９％）。
１３０ａのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）：δ９．８０（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ）１３１ａの合成：
１３０ａ（２０５ｍｇ、０．２３ミリモル）のメタノール（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物（１３１ａ）を白色の泡状物質として得た（１０８ｍｇ、収率７３％）。
１３１ａのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ１１．０５（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ）１３２ａの合成
室温で、１３１ａ（９２ｍｇ、０．１４ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、三塩化セリウム７水和物（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）、次いで、ヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜２０％メタノール／ＤＣＭを用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物（１３２ａ）を白色固体として得た（７６ｍｇ、収率８４％）。
１３２ａのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．２４（ｍ，６Ｈ），４．１９（ｂｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ１４．９４（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７５】  実施例１７．１２９及び１２８ｂ（遅く移動するエナンチオマー）からの１３１ｂ及び１３２ｂの合成
【化９４】
2013527145.tif 000132
ａ）１３０ｂの合成
室温で、１２９（１０３ｍｇ、０．３３ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中の１．７Ｍ溶液（０．６０２ｍＬ、１．０２ミリモル）を５分間かけて加えた。白色の懸濁液を、この温度で３０分間攪拌し、次いで、１２８ｂ（３００ｍｇ、０．３９７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を５分間かけて加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノールにより反応混合物の反応を停止し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜５％メタノール／ＤＣＭを用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物（１３０ｂ）を白色の泡状物質として得た（１０５ｍｇ、収率３６％）。
１３０ｂのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１４Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）：δ９．８３（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ）１３１ｂの合成
１３０ｂ（８５ｍｇ、０．１０ミリモル）のメタノール（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（０．３ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物（１３１ｂ）を白色の固体として得た（４５ｍｇ、収率７３％）。
１３１ｂのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ１１．１６（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ）１３２ｂの合成
室温で、１３１ｂ（３６ｍｇ、０．０５６ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、三塩化セリウム７水和物（３１ｍｇ、０．０８４ミリモル）、次いで、ヨウ化ナトリウム（８．４ｍｇ、０．０５６ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜２０％メタノール／ＤＣＭの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物（１３２ｂ）を白色の固体として得た（３２ｍｇ、収率９１％）。
１３２ｂのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１６２ＭＨｚ）：δ１４．５７（０ｐｐｍにセットするための外部基準としてＨ３ＰＯ４を用いる）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７６】  実施例１８．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３３）の合成
【化９５】
2013527145.tif 000133
２１℃で、１２９（２０８ｍｇ、０．６７ミリモル）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドの１．７Ｍ溶液（１．２２ｍＬ、２．０７ミリモル）を、５分間かけて加えた。白色の懸濁液を、この温度で３０分間攪拌し、１１８（実施例６を参照）（３６０ｍｇ、０．８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを用いて１５分間かけて加えた。混合物を２１℃で１８時間攪拌し、次いで、メタノールで反応を停止した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜６％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物１３３を、白色の固体として得た（１９６ｍｇ、収率５１％）。
１３３のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７７】  実施例１９．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３４）の合成
【化９６】
2013527145.tif 000134
室温（２１℃）で、１３３（１６０ｍｇ、０．２８ミリモル）の攪拌溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（１５４ｍｇ、０．４１４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ、０．２７６ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０〜１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な１３４を白色の固体として得た（５５ｍｇ、収率３５％）。
１３４のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｓ，２Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４４は、遊離の一級ヒドロキシルを有する、Ｃ型肝炎の非ヌクレオシドＮＳ５Ｂ阻害剤である。キラルなホスホラミデートは、単一のエナンチオマー及び均一な物理的性質が開発を支援するために有利である。化合物４４自体は、文献の方法（ＷＯ  ２００４／０４１２０１；  米国特許第７，２６５，１５２号）により製造された。【０１７８】  実施例２０．ＨＣＶ−７９６キラルホスホラミデート誘導体：（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（２−（Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）エトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３５）の合成
【化９７】
2013527145.tif 000135
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、５０ｍｇの４４（０．１１ミリモル）及び無水テトラヒドロフラン１ｍＬを加えた。透明な溶液を、氷−水浴中、０℃に冷却した。グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、０．１８ミリモル）を、シリンジを通してゆっくりと加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。０℃で、１１８（７１ｍｇ、０．１６ミリモル）のＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した。反応が完了し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を水（８ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。  溶媒を除去した後、固体残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、１％ＭｅＯＨ）により精製し、７６ｍｇの生成物１３５（０．１１ミリモル、９５％）を、白色の非晶質固体として得た。
１３５のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｈｅｐｔｄ，１Ｈ），４．２９−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．００−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，１Ｈ）．【０１７９】  実施例２１．（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの合成
【化９８】
2013527145.tif 000136
ａ）ジアステレオマー混合物としての（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（ナフタレン−１−イルオキシ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３６）の製造、２種の純粋なジアステレオマー１３６ａ（速く移動するジアステレオマー）及び１３６ｂ（遅く移動するジアステレオマー）へのキラル分割
【化９９】
2013527145.tif 000137
α−ナフチルホスホロジクロリデート（１０．０ｇ、３８．４６ミリモル）を無水ジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、次いで０℃に冷却した。固体の（Ｌ）−アラニンネオペンチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１２．７ｇ、３８．４６ミリモル）を加えた後、反応混合物を−７０℃に冷却し、次いで、無水ＤＣＭ  ５０ｍＬに溶解したトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、７７．０ミリモル）で処理した。得られた混合物を、この温度で３０分間攪拌し、０℃に加温した。次いで、前もって形成しておいた、無水ＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解したペンタフルオロフェノール（７．０７ｇ、３８．４６ミリモル）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．３２ミリモル）の溶液を５〜１０分間かけて加え、更に２時間攪拌を続けた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥ５０ｍＬに懸濁し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ろ過により、更にトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を得、減圧下に溶媒を再度蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、所望の生成物を固体のジアステレオマー混合物として得た（１４．７ｇ、収率７２％）。
１３６のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：  ８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ，異性体Ｉ），０．９０（ｓ，９Ｈ，異性体ＩＩ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ  −０．５４，−０．５９．
１．９ｇの１３６を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２×１５ｃｍ）を用い、２０％イソプロパノール／ＣＯ２、１００バール、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入容量０．３ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬメタノールを用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、９３０ｍｇの１３６ａ（速く移動するジアステレオマー）（＞９９％  ｅｅ）及び９３０ｍｇの１３６ｂ（遅く移動するジアステレオマー）（＞９９％  ｅｅ）が得られた。
１３６ａ  ＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：１０．８７（ｓ）．
１３６ｂ  ＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）；３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：１０．９１（ｓ）．
ｂ）１３６ａ（速く移動するジアステレオマー）及び１２９からの１３７ａの製造
窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口／排気口を備えた、乾燥した１０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、０．１０５０ｇの１２９（文献（Ｅｌｄｒｕｐら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２２８３、及びＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，４９４９．を参照されたい）の方法の改変適合に基づいて調製）、及び無水ＴＨＦ  １．６ｍＬを窒素雰囲気下で入れた。スラリーを０℃に冷却した。ｔ−ブチルマグネシウムクロライド溶液  １．０ｍＬ（ＴＨＦ中、１Ｍ）をシリンジを通して２〜３分間かけて加えた。スラリーを０〜５℃で２０分間攪拌した。これに、０．１８６ｇの（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（ナフタレン−１−イルオキシ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−プロパノエート、１３６ｂ（速く移動するジアステレオマー）の無水ＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液を加えた。
反応物を２０℃まで加温し、２０℃で２０時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣにより、１３６が完全に消費されたことが示された。１Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬを加えることにより、反応物の反応を停止し、次いでロータリーエバポレーターによりＴＨＦを除去した。混合物をＥＴＯＡｃ  ９ｍＬ及び水２ｍＬで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をＥｔＡＣ  ２ｍＬで抽出し、合わせた有機層を、水（１×２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１．５ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２×１．５ｍＬ）、及び水（２×２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物を白色の泡状物質として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０８０８グラム（収率３６％）の（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート、１３７ａを白色の泡状物質として得た。
１３７ａのデータ：ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｍ＋１＝６５９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒｓ），２．０９（ｂｒｓ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：４．０９（ｓ）．
ｃ）１３６ｂ（遅く移動するジアステレオマー）及び１２９からの１３７ｂの製造
窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口／排気口を備えた、乾燥した１０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、０．１０７９ｇの１２９、及び無水ＴＨＦ  ２．０ｍＬを窒素雰囲気下で入れた。スラリーを０℃に冷却した。ｔ−ブチルマグネシウムクロライド溶液  １．０ｍＬ（ＴＨＦ中、１Ｍ）をシリンジを通して２〜３分間かけて加えた。スラリーを０〜５℃で約２０分間攪拌した。これに、０．２６４２ｇの１３６ｂ（遅く移動するジアステレオマー）の無水ＴＨＦ  １．５ｍＬ中の溶液を加えた。
反応物を２０℃に加温し、２０℃で２時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣにより、１３６が完全に消費されたことが示された。１Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬを加えることにより反応を停止し、ロータリーエバポレーターによりＴＨＦを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ  ９ｍＬ及び水２ｍＬで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をＥｔＯＡｃ  ２ｍＬで抽出し、混合した有機層を、水（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１．５ｍＬ）、１ＭＮａ２ＣＯ３（２×１．５ｍＬ）、及び水（２×２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物を白色の泡状物質として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０７２４グラム（収率３２％）の１３７ｂを白色の泡状物質として得た。
１３７ｂのデータ：ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｍ＋１＝６５９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｒｓ），２．１２（ｂｒｓ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：４．４７（ｓ）．【０１８０】  実施例２２．（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（１３９）の合成
【化１００】
2013527145.tif 000138
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ヌクレオシド１３８（米国特許第６，７７７，３９５号に開示された通りに製造）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）及び無水ＴＨＦ  １．５ｍＬを加えた。白色の懸濁液を、氷−水浴中で０℃に冷却した。グリニャール試薬（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、１．２ｍＬ）をシリンジを通して滴下して加えた。得られた曇った混合物を０℃で３０分間攪拌した後、０℃で、ＴＨＦ  １．５ｍＬ中のリン試薬の溶液をシリンジを通して滴下して加えた。得られた透明の反応溶液を室温まで加温し、２２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。２層に分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粘着性の油状の残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）により精製し、生成物を白色の非晶質固体として得た（１２９ｍｇ、０．２３ミリモル、６６％）。
１３９のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ヘプタ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ：４．１４．【０１８１】  実施例２３．（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１４０）の合成
【化１０１】
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窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口／排気口を備えた、乾燥した１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、２．０ｇの９ａ及び無水ＴＨＦ  １２ｍＬを入れた。スラリーを０℃に冷却した。ｔ−ブチルマグネシウムクロライド溶液８．０ｍＬ（ＴＨＦ中、１Ｍ）をシリンジを通して１０分間かけて加えた。スラリーを０〜５℃で３０分間攪拌した。これに、３．９０ｇの１３６の無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の溶液を加えた。
反応物を２０℃まで加温し、２０℃で４時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣにより、１３６が完全に消費されたことが示された。１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬを加えることにより反応を停止し、次いでロータリーエバポレーターによりＴＨＦを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ及び水１２ｍＬで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をＥｔＯＡｃ１２ｍＬで抽出し、合わせた有機層を、水（１×２４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３×２０ｍＬ）、及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して粗生成物を白色の泡状物質として得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．５９グラム（収率６３％）の（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１４０）を、灰色がかった白色の泡状物質として得た。
１４０のデータ：ＵＰＬＣ−ＭＳ：ｍ＋１＝６６１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１９，６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９，６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：５．４５（ｓ），４．９３（ｓ）
式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、又は式ＩＩＩの化合物からなる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成を含む組成物を得るために、前記実施例は、過度の実験なしで当業者により改変することができる。活性剤が、化合物１〜９０（水素原子が１つ以上少ない）のいずれかからなる、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、又は式ＩＩＩの化合物からなる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成物を得るために、前記実施例は、過度の実験なしで当業者により修飾することができる。【０１８２】  化合物ＩＩＩの範囲内の化合物の製造
ＷＯ  ２００８／０７９２０６（米国特許出願公開第２０１０／００２２４６８号）に開示されたように、式ＩＩＩにより表わされる化合物は、以下のスキームにより製造することができる。
【化１０２】
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【０１８３】  生物学的活性
ＨＣＶ阻害アッセイ．  クローンＡ又はＥＴ−ルーネット細胞を、それぞれ９６ウェルプレート内のウェルあたり１５００又は３０００細胞の密度で播種した。Ｇ４１８を含まない培地で連続希釈した試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％になるように、細胞に加えた。プレートを、５％  ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４日間インキュベートした。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害は、リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、又はＥＴレプリコン内にコードされたルシフェラーゼレポーター遺伝子による発現する発光のレベルを測定することにより測定した。簡潔に述べると、ＲＴ−ＰＣＲアッセイについては、製造業者（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）により推奨される通りに、ＲＮｅａｓｙ−９６キットを用いて総ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡに逆転写し、以前に開示されている通りに（Ｓｔｕｙｖｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００６）１７，７９−８７）、１段階ＲＴ−ＰＣＲ反応においてＨＣＶ  ５’−ＮＴＲ  ＲＮＡ及びヒトリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のためのプライマー及びプローブ混合物を用いて増幅した。阻害の程度を測定するために、相対定量法を用いた。ｒＲＮＡのしきい値サイクル（Ｃｔ）をＨＣＶ  ＲＮＡのＣｔから引いた（ΔＣｔ）。次いで、ＤＭＳＯ細胞対照の平均ΔＣｔを、試料で処理した化合物のΔＣｔから引いた（ΔΔＣｔ）。以下の式を用いることにより、阻害％を決定した：％＝（１−（２−ΔΔＣｔ））×１００。ルシフェラーゼに基づくレプリコンアッセイについては、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）により推奨されるＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を添加した後、Ｖｉｃｔｏｒ３プレートリーダーを用いることにより発光を測定した。ＨＣＶ複製の阻害％は、ＤＭＳＯ細胞対照に対する、薬剤処理ウェルの発光の変化を比較することにより決定した。５０％及び９０％阻害を達成するＥＣ５０及びＥＣ９０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて決定した。【０１８４】  細胞毒性アッセイ．各化合物（１００μＭから連続的に希釈）を、Ｈｕｈ７（２×１０３細胞／ウェル）、ＨｅｐＧ２（２×１０３細胞／ウェル）、ＢｘＰＣ３（２×１０３細胞／ウェル）、又はＣＥＭ（５×１０３細胞／ウェル）細胞に加え、３７℃で８日間インキュベートした。培地のみの対照を、最小吸光度値及び未処置細胞を測定するために用いた。増殖期間の最後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）からのＭＴＳ色素を各ウェルに加え、プレートを更に２時間インキュベートした。ブランクとして培地のみの対照を用い、Ｖｉｃｔｏｒ３プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により４９０ｎｍにおける吸光度を読み取った。５０％阻害値（ＣＣ５０）を、未処置細胞対照ウェルに対し、細胞及び試験化合物を含むウェルにおける吸光度を比較することにより決定した。
【表４】
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【０１８５】  本出願は、２０１０年３月３１日に出願された米国特許出願第６１／３１９，５１３号、及び２０１０年３月３１日に出願された米国特許第６１／３１９，５４８号の優先権を主張するものであり、その主題は全体として本明細書に参照として組み入れられる。【０１８６】  ２００８年３月２１日に出願された米国特許出願第１２／０５３，０１５号；２０１０年５月２０日に出願された米国特許出願第１２／７８３，６８０号の主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。２００９年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／１７９，９２３号、２０１０年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／３１９，５１３号、及び２０１０年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／３１９，５４８の主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。全ての引用文献の基本的な主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。組み入れられる用語の意味が、本明細書に定義される意味と十分する場合、本明細書の開示に含まれる用語の意味が、組み入れられる用語の意味に優先する。
【国際調査報告】
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