(57)【要約】  本発明は、（ｉ）トリアムシノロンアセトニドと、４−（ニトロオキシメチル）安息香酸、４−ジメチルアミノピリジン及びＮ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドとの反応、（ｉｉ）結晶化、及び（ｉｉｉ）制御析出のステップを含む、（１１β、１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを調製するための新たな方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１１β、１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）
【化１】
2013510826.tif 000007
を調製する方法であって、以下のステップ
（ｉ）不活性溶媒中における、トリアムシノロンアセトニド（ＩＩ）
【化２】
2013510826.tif 000008
と、４−（ニトロオキシメチル）安息香酸（ＩＩＩ）、４−ジメチルアミノピリジン（Ｖ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＶＩ）
【化３】
2013510826.tif 000009
との反応、形成された固体の濾過又は遠心分離による除去、液相の酸性化、その中和及び水での洗い流し、有機相への不活性逆溶媒の添加、及び濾過又は遠心分離による、こうして形成された化合物（Ｉ）の分離、
（ｉｉ）溶媒及び逆溶媒の混合物における、ステップ（ｉ）で形成された化合物（Ｉ）の結晶化、並びに
（ｉｉｉ）溶媒及び逆溶媒の混合物における、ステップ（ｉｉ）で結晶化された化合物（Ｉ）の析出
を含む上記方法。
【請求項２】
ステップ（ｉ）の溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がジクロロメタンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
酸性化が、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸が塩酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
中和が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群から選択される塩基で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）の逆溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン及び水からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
逆溶媒がエタノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉｉ）の溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒がジクロロメタンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉｉ）の逆溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン及び水からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
逆溶媒がエタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｉｉｉ）の溶媒が、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が酢酸エチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｉｉｉ）の逆溶媒が、ヘプタン、イソプロピルエーテル及びイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
逆溶媒がヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、話題の抗炎症薬として使用されている化合物（１１β，１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの調製のための新たな方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）を持つ化合物（１１β，１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンは、出願ＷＯ２００７０２５６３２（例１）に以前記載された副腎皮質ステロイドである。この化合物は、副腎皮質ステロイド感受性の皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬及び脂漏性皮膚炎などの特定の炎症性疾患の治療に特に有用である。
【化１】
2013510826.tif 000002
【０００３】
前記化合物は、好ましくはクリーム、軟膏剤、ローション及びゲル、並びに同様の製剤を使用して、局所的に適用される。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、図表１に従って、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＩＶ）及び４−ジメチルアミノピリジン（Ｖ）の存在下で、トリアムシノロンアセトニド（ＩＩ）と４−（ニトロオキシメチル）安息香酸（ＩＩＩ）との反応によって、出願ＷＯ２００７０２５６３２の例１において得られる。
【化２】
2013510826.tif 000003
【０００５】
この反応の収率は３４．４％であり、これは工業的に実行不可能である。また、使用されるジイミド（ＩＶ）の価格も工業的方法に使用するための欠点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】出願ＷＯ２００７０２５６３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、高収率であり、より安価な出発生成物を使用する化合物（Ｉ）の異なる工業的製造法を見出すことが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の著者は、はるかに高い収率で生成物を製造し、さらにジイミド（ＩＶ）を、より安価なＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＶＩ）で代用する、（Ｉ）を得るための新たな工業的方法を達成した。他方で、生じる生成物は非常に高い純度であることを見出した。さらに、この新たな方法は、局所製剤の調製に適当な粒径を持つ最終生成物をもたらす制御析出の最終ステップも含む。
【０００９】
単一の態様において、本発明は、費用効果の高い生成物から出発して適当な純度及び粒径を持つ最終生成物をもたらす、（１１β、１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）を良好な収率で調製するための新たな工業的方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の単一の態様である、（１１β、１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）を調製するための方法は、以下のステップを含む。
（ｉ）不活性溶媒中における、トリアムシノロンアセトニド（ＩＩ）
【化３】
2013510826.tif 000004
と、４−（ニトロオキシメチル）安息香酸（ＩＩＩ）、４−ジメチルアミノピリジン（Ｖ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＶＩ）
【化４】
2013510826.tif 000005
との反応、続いて、主にＮ，Ｎ’−ジイソプロピル尿素からなる形成された固体の濾過又は遠心分離による除去、液相の酸性化、その中和及び水での洗い流し、有機相への不活性逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）の添加、並びに濾過又は遠心分離による、こうして形成された化合物（Ｉ）の分離、
（ｉｉ）溶媒及び逆溶媒の混合物における、ステップ（ｉ）で形成された化合物（Ｉ）の結晶化、並びに
（ｉｉｉ）溶媒及び逆溶媒の混合物における、ステップ（ｉｉ）で結晶化された化合物（Ｉ）の析出。
【００１１】
好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）の溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、アセトン及びメチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びに同様の溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される。該溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、酸性化は、塩酸、硫酸、リン酸及び臭化水素酸などの鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸及びギ酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸並びに他の同様の酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される酸で行われる。該酸は、好ましくは塩酸である。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、中和は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのアルカリ重炭酸塩、並びに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩からなる群から選択される塩基で行われる。該塩基は、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）の逆溶媒は、エタノール、メタノール及びイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノール、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、並びに水及び他の同様の逆溶媒、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。該逆溶媒は、好ましくはエタノールである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）の溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、アセトン及びメチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びに同様の溶媒、及びこれらの混合物からなる群から選択される。該溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）の逆溶媒は、エタノール、メタノール及びイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノール、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、並びに水及び他の同様の逆溶媒、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。該逆溶媒は、好ましくはエタノールである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド、テトラヒドロフランなどの環式エーテル、アセトン及びメチルイソブチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びに同様の溶媒、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。該溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の逆溶媒は、ヘプタンなどのＣ６〜Ｃ９脂肪族炭化水素、イソプロピルエーテル及びエチルエーテルなどの脂肪族エーテルからなる群、エタノール、メタノール及びイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノールからなる群、並びに同様の逆溶媒、並びにこれらの混合物から選択される。該逆溶媒は、好ましくはヘプタンである。
【実施例】
【００１９】
（例１）
（１１β、１６α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［１−メチル−エチリデンビス（オキシ）］−２１−［１−オキソ−［４−（ニトロオキシメチル）ベンゾキシ］］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）の合成
【化５】
2013510826.tif 000006
【００２０】
（ｉ）反応
トリアムシノロンアセトニド（ＩＩ）１２．９２Ｋｇ、４−（ニトロオキシメチル）安息香酸（ＩＩＩ）６．５０Ｋｇ、４−ジメチルアミノピリジン（Ｖ）４０１ｇ及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＶＩ）５．８ｌを、ジクロロメタン２８４ｌに添加した。溶液を周囲温度に置き、反応が完了するまで撹拌しながら維持した。ジクロロメタン１３ｌを添加した。
【００２１】
形成された固体（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル尿素）を濾過によって除去し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。
【００２２】
ジクロロメタン抽出物を合わせ、０．５ＮのＨＣｌ  ２０３ｌを添加した。０．５ＮのＨＣｌ  ２０３ｌを有機相に添加し、続いて０．２５ＮのＮａＨＣＯ３  １２９ｌを添加した。水性相のｐＨが添加した水と同様になるまで、それを水で洗浄した。
【００２３】
無水エタノール４６５ｌを有機相に添加し、それを４６５ｌから５０４ｌの間の最終容量となるまで大気圧で蒸留し、それを室温に達するまで放置した。
【００２４】
懸濁液を濾過し、湿潤固体をエタノールで洗浄した。
【００２５】
湿潤固体を真空下で乾燥させ、化合物（Ｉ）１５．５９Ｋｇを生成した。収率＝８５．５％。ＨＰＬＣ純度＝９８．４１％。
【００２６】
（ｉｉ）結晶化
前のステップで得られた固体１５．５６Ｋｇをジクロロメタン４６７ｌに添加した。これを加熱還流し、４７ｌの最終容量となるまで大気圧で蒸留した。それを周囲温度に達するまで放置し、エタノール５６０ｌを添加した。
【００２７】
懸濁液を濾過し、湿潤固体をエタノールで洗浄した。
【００２８】
湿潤固体を真空下で乾燥させた。
【００２９】
（ｉｉｉ）析出
前のステップで得られた固体１１．２１Ｋｇを酢酸エチル５１６ｌに添加した。溶液になるまで、それを加熱還流及び撹拌した。それを４０〜５０℃に冷却した。ヘプタン５３８ｌを添加し、周囲温度にした。溶液を０．２μｍのフィルターに通して濾過した。それを酢酸エチルで洗浄し、少なくとも３時間周囲温度で撹拌した。
【００３０】
懸濁液を濾過し、湿潤固体をヘプタンで洗浄した。
【００３１】
湿潤固体を真空下で乾燥させた。
【００３２】
（例２）
（Ｉ）の粒径分布
例１の最終ステップで得られた生成物の粒径分布は、ｄ（０．９）＝１０．７９μｍ、ｄ（０．５）＝５．２６μｍ及びｄ（０．１）＝２．３４μｍの値を特徴とするガウス分布を示した。
【国際調査報告】
2013510826.tif 000010
2013510826.tif 000011
2013510826.tif 000012