(57)【要約】  本発明は、プロスタグランジン化合物とＮＳＡＩＤとを含む医薬組合せに関する。本発明は特に、緑内障および高眼圧症の治療のためのトラボプロストとブロムフェナクを含む眼科用組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のプロスタグランジン化合物と、薬学的に有効量のＮＳＡＩＤと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む局所用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物を投与することによる緑内障および高眼圧症の治療方法。
【請求項３】
組成物のｐＨが６．８〜８．８である、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
【請求項４】
調合物の粘度が約２ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓである、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
【請求項５】
組成物がＬＤＰＥの容器内に包装されている、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
【請求項６】
緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、眼科用局所組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物を投与することによる緑内障および高眼圧症の治療方法。
【請求項８】
緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩と、ポリエトキシル化ヒマシ油とを含む、眼科用局所組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物を投与することによる緑内障および高眼圧症の治療方法。
【請求項１０】
組成物のｐＨが６．８〜８．８である、請求項６に記載の眼科用局所組成物。
【請求項１１】
調合物の粘度が約２ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓである、請求項６に記載の眼科用局所組成物。
【請求項１２】
ポリエトキシル化ヒマシ油が組成物の約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）で存在することを特徴とする、請求項６に記載の眼科用局所組成物。
【請求項１３】
ａ）０．００４％ｗ／ｖのトラボプロストと；
ｂ）０．０９％ｗ／ｖのブロムフェナクと；
ｃ）約２％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖのポリエトキシル化ヒマシ油と；
ｄ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む眼科用局所組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物を投与することによる緑内障および高眼圧症の治療方法。
【請求項１５】
薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩とを含む眼科用局所組成物を調製するプロセスにおいて、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、プロスタグランジン化合物およびＮＳＡＩＤを含む医薬組合せに関する。本発明は、さらに、プロスタグランジン化合物とＮＳＡＩＤとを含む医薬組合せの緑内障および高眼圧症の治療における使用に関する。本発明は、詳細には緑内障および高眼圧症の治療用のトラボプロストとブロムフェナクを含有する眼科用組成物に関する。
［発明の背景］
本発明は、緑内障および高眼圧症の治療にも関する。詳細には、本発明は、緑内障および高眼圧症の治療のためのプロスタグランジン化合物とＮＳＡＩＤとを含む医薬組合せの使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジン（以下ＰＧと呼ぶ）は、ヒトまたは他の哺乳動物の組織または器官中に含まれている有機カルボン酸部類の一員であり、広範囲の生理活性を示す。
過去１０年間で、例えばプロスタグランジンＦ２α類似体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストおよびウノプロストン）といった局所施用されるプロスタグランジン化合物は、緑内障および高眼圧症患者の眼圧上昇を軽減するための手段として広く使用されるようになってきた。
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、様々な病因による痛みの治療のために世界中で最も頻繁に処方されている薬品である。例えばジクロフェナク、ブロムフェナクなどのような様々な非ステロイド性抗炎症薬は点眼液として使用されているが、それらは患者の炎症の治療などの異なる適応症に向けられている。
［発明の概要］
文献調査では、緑内障および高眼圧症治療のためのプロスタグランジン化合物およびＮＳＡＩＤの医薬組合せが全く明らかにされていない。したがって、当該技術分野では、緑内障および高眼圧症の治療のためのプロスタグランジン化合物およびＮＳＡＩＤの組合せを含む安定した調合物に対する必要性が存在する。
【０００４】
本発明の目的は、緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のプロスタグランジン化合物と薬学的有効量のＮＳＡＩＤとを含む医薬組合せを提供することにある。
本発明の別の目的は、緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のプロスタグランジン化合物と薬学的有効量のＮＳＡＩＤとを含む局所用医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
本発明のさらに別の目的は、緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩とを含む局所用医薬組成物を提供することにある。
【０００６】
本発明のさらに別の目的は、緑内障および高眼血圧の治療のための、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩とを含む局所用医薬組成物を調製する方法を提供することにある。
［発明の詳細な説明］
発明人らは、意外にも、プロスタグランジン化合物およびＮＳＡＩＤの組合せを含む医薬組成物が、緑内障および高眼圧症の治療に有用であることを発見した。さらに、長期間にわたり安定であり得るプロスタグランジンおよびＮＳＡＩＤを含む安定した眼科用組成物に製造可能であることが発見された。
【０００７】
特段の指摘がある場合を除き、全ての成分濃度は、重量／体積％（％ｗ／ｖ）単位で提示される。
特段の指摘がある場合を除き、「安定した」という用語は、例えば少なくとも一年間などの、その合理的な最短貯蔵寿命の間、調合物がその透明性および抗菌効果を維持することを意味する。
【０００８】
特段の指摘がある場合を除き、「局所用医薬組成物」という用語は、例えば眼科用組成物または点眼薬；点鼻薬組成物などの組成物を意味する。
特段の指摘がある場合を除き、「ＮＳＡＩＤ」という用語は、眼科的に許容される非ステロイド性抗炎症薬を意味する。
【０００９】
本発明に係るプロスタグランジンには、薬学的に許容される全てのプロスタグランジン、それらの誘導体および類似体、ならびに薬学的に許容されるそれらのエステルおよび塩が含まれる。
【００１０】
本発明に係るプロスタグランジンの例としては、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストおよびその薬学的に許容される塩などが含まれるが、それらに限定されない。最も好ましいプロスタグランジンは、トラボプロストである。好ましくは、トラボプロストは０．００４％ｗ／ｖで存在する。
【００１１】
本発明に係るＮＳＡＩＤの例としては、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラック、ナパフェナク、アンフェナク、またはインドメタシンおよびその薬学的に許容される塩などが含まれるが、それらに限定されない。最も好ましいＮＳＡＩＤは、ブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、ブロムフェナクは０．０９パーセントｗ／ｖで存在する。
【００１２】
本発明の組成物は、１つ以上のポリエトキシル化ヒマシ油を含む。
ポリエトキシル化ヒマシ油の例としては、市販のものが含まれるがそれに限定されず、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油として分類されるもの、ＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油として分類されるものも含まれる。このようなポリエトキシル化ヒマシ油には、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ブランドでＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）により製造されているものおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ブランドでＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）製のものが含まれる。ＰＥＧ−１５〜ＰＥＧ−５０ヒマシ油として分類されるポリエトキシ化ヒマシ油を使用することが好ましく、ＰＥＧ−３０〜ＰＥＧ−３５ヒマシ油を使用することがさらに好ましい。Ｃｒｅｍｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０として公知のポリエトキシル化ヒマシ油を使用することが最も好ましい。最も好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０である。
【００１３】
さらに、本発明の組成物は、賦形剤として１つ以上の他の成分を含んでいてよい。
例えば、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される緩衝剤、防腐剤、等張性調整剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤を含んでいてよい。
【００１４】
緩衝剤の例としては、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩−ポリオール複合体、ホウ酸などが含まれるが、それらに限定されない。
防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−安息香酸塩、例えばｐ−オキシ安息香酸メチルまたはｐ−オキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール、他の四級アミンなど、グルコン酸クロルヘキシジンなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００１５】
等張調整剤の例としては、マンニトール、塩化ナトリウム、キシリトールなどが含まれるが、それらに限定されない。
酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどおよびその混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００１６】
ｐＨ調整剤として使用することができるアルカリ剤の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、トロメタミン、モノエタノールアミン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）および他の有機および無機塩基が含まれるが、それらに限定されない。
【００１７】
ｐＨ調整剤として使用される酸性剤の例としては、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸およびその他の有機および無機酸などならびにその混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００１８】
キレート剤の例としては、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の様々な実施形態は、いくつかの異なる方法で組合せることができる。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のプロスタグランジン化合物と薬学的有効量のＮＳＡＩＤとを含む局所用医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、緑内障および高眼圧症の治療のための、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩とを含む局所用医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の実施形態において、本発明は、トラボプロストとブロムフェナクの組合せを投与することによる緑内障および高眼圧症の治療方法を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のプロスタグランジン化合物と、薬学的有効量のＮＳＡＩＤと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、緑内障および高眼圧症の治療用の眼科用局所組成物を提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含む方法を提供している。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本発明は、トラボプロストおよびブロムフェナクならびに化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油の組合せを含む緑内障および高眼圧症の治療のための安定した眼科用局所組成物において、ポリエトキシル化ヒマシ油は組成物の約２％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖで存在する組成物を提供している。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物がＬＤＰＥの容器内に包装されている方法を提供している。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物のｐＨが５〜９、好ましくは６．８〜８．８である方法を提供している。
【００２６】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで調合物の粘度が約２ｃｐｓ〜１２０ｃｐｓである方法を提供している。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物が、３ヶ月超；好ましくは６ヶ月超；さらに好ましくは１２ヶ月超の間安定している方法を提供している。
【００２８】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療的有効量のプロスタグランジン化合物と治療的有効量のＮＳＡＩＤの組合せを含む眼科用局所組成物の調製プロセスにおいて、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここでポリエトキシル化ヒマシ油が組成物の約２％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖで存在するプロセスを提供している。
【００２９】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩の組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物はＬＤＰＥの容器内に包装されている方法を提供している。
【００３０】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩の組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物のｐＨが５〜９、好ましくは６．８〜８．８である方法を提供している。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩の組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、調合物の粘度が約２ｃｐｓ〜１２０ｃｐｓである方法を提供している。
【００３２】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩の組合せとを含む眼科用局所組成物の化学的安定性を増強する方法において、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含み、ここで組成物が、３ヶ月超；好ましくは６ヶ月超；さらに好ましくは１２ヶ月超の間安定である方法を提供している。
【００３３】
さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的有効量のトラボプロストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩の組合せとを含む眼科用局所組成物の調製プロセスにおいて、組成物に対して化学的に安定化する量のポリエトキシル化ヒマシ油を添加するステップを含むプロセスを提供している。
【００３４】
本発明について、例示的であるものの限定的でない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例１
トラボプロスト０．００４％ｗ／ｖおよびブロムフェナク０．０９％ｗ／ｖの点眼液
【００３５】
【表１】
2013510845.tif 000002
製造プロセス：
１）  注入用水（ＷＦＩ）を採り、窒素でパージする。
２）  注入用水３０％を採り、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トロメタミン、ホウ酸、マンニトールを１種類づつ添加し溶解させ、透明度を確認する。
３）  ４０％ｍｌの注入用水をビーカーに採り、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０を添加し溶解させる。
４）  ガラスビーカーにトラボプロストを計量し、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液を添加して、透明な溶液が得られるまで撹拌する。
５）  ステップ２の溶液をステップ４の溶液に添加し混合して、溶液の透明度を確認する。
６）  ｐＨを確認し、必要な場合は１０％ＮａＯＨで調整する。
７）  ステップ６の溶液中にブロムフェナクを添加し溶解させる。
８）  体積を１００％にし、ｐＨを確認して、必要な場合は１０％ＮａＯＨで調整する。
【００３６】
表１に示すように、調合物の二つの異なるバッチを採り、一方のバッチはｐＨ７（バッチＡ）で他方はｐＨ８（バッチＢ）であった。
両方のバッチを異なる容器に充填して、異なる安定性条件で安定性について調査した。得られた結果をバッチＡについては表２および３に、バッチＢについては表４および５に示す。
【００３７】
【表２】
2013510845.tif 000003
【００３８】
【表３】
2013510845.tif 000004
【００３９】
【表４】
2013510845.tif 000005
【００４０】
【表５】
2013510845.tif 000006
【国際調査報告】
2013510845.tif 000007
2013510845.tif 000008
2013510845.tif 000009