(57)【要約】
2013542951.tif 000085  本発明は、ブラジキニンＢ１の選択的アンタゴニストである式（Ｉ）のインドール誘導体（式中、Ｒ１〜Ｒ６は請求項において定義される）並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩と、これらの化合物の製造方法と、これらの化合物を含有する医薬組成物と、有痛性及び炎症性の状態の治療又は予防におけるその使用とに関する。【選択図】なし
2013542951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013542951.tif 000067
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ３は、（１）−ＣＯＯＲ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＯＮＲａＲｂ、
【化２】
2013542951.tif 000068
から選択され、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ６は、
（１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（２）２個の窒素原子を有する任意で置換される５員又は６員芳香環、
（３）任意で置換されるピリジル、
（４）Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する任意で置換される５員芳香環、
（５）−ＣＦ３、（６）−ＣＨ２−ＣＦ３、（７）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３】
2013542951.tif 000069
から選択され、
Ｘは、−ＣＨ−又は窒素原子であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はピロリジン−１−イル基であり、
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−ＮＨ２基であることを特徴とするインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩。
【請求項２】
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロベンジルアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［１−（｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンジル｝カルバモイル）シクロプロピル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−クロロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−シアノ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
１−（３，３，３，−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
３−クロロ−１−［４−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド、
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（３−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル−カルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド、
（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−プロピル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド、
Ｎ−｛１−［４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル−カルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（３−クロロ−２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−クロロ−１−［３−フルオロ−４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロ−プロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−クロロ−４−フルオロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロ−プロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−４−フルオロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［４−（２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−イソニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−６−フルオロ−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［４−（５−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（１−｛４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−ニコチンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（１−｛４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−エチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
フラン−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−ペント−４−イノイルアミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
１−（４−メチル−ペンタノイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
シクロペンタンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
フラン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−シアノ−ベンズアミド、
１−（２−チオフェン−３−イル−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−メチル−ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−６−メチル−ニコチンアミド、
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
キノリン−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド、
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３−フラン−３−イル−アクリロイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−４−シアノ−ベンズアミド、
１−（３−フラン−２−イル−アクリロイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
チオフェン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−ヨード−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
キノリン−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−アミノ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ベンズアミドヒドロクロリド、
３−クロロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチルカルバモイル）−シクロプロピル］−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド、
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド及び
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド並びにこれらの光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）のインドール誘導体：
【化４】
2013542951.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013542951.tif 000071
（式中、Ｒ４及びＲ５の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のボロン酸と反応させ、次に、このようにして得られた式（ＩＶ）：
【化６】
2013542951.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のインドール誘導体を脱保護すると式（Ｖ）：
【化７】
2013542951.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後に前記アミン誘導体を式（ＶＩ）：
【化８】
2013542951.tif 000074
（式中、Ｒ６の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）の酸誘導体と反応させる、あるいは
（ｂ）式（ＩＩ）のインドール誘導体：
【化９】
2013542951.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）を式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2013542951.tif 000076
のボロン酸と反応させ、次に、このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2013542951.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のインドール誘導体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させると式（ＩＸ）：
【化１２】
2013542951.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のインドール誘導体が得られ、前記インドール誘導体を水素化すると式（Ｘ）：
【化１３】
2013542951.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後に前記アミン誘導体を式（ＶＩ）：
【化１４】
2013542951.tif 000080
（式中、Ｒ６の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）の酸誘導体と反応させる、あるいは
（ｃ）方法（ａ）及び方法（ｂ）に記載の方法に従って得られた式（Ｖ）又は式（Ｘ）の前記アミン誘導体を式（ＸＩ）：
【化１５】
2013542951.tif 000081
のアミノ酸誘導体と反応させ、このようにして得られた式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2013542951.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のインドール誘導体を脱保護すると式（ＸＩＩＩ）：
【化１７】
2013542951.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後に前記アミン誘導体を式（ＸＩＶ）：
【化１８】
2013542951.tif 000084
（式中、Ｒ６の意味は請求項１において式（Ｉ）について記載した通りである）の酸誘導体と反応させ、
任意で、方法（ａ）又は（ｂ）又は（ｃ）で得られた式（Ｉ）のインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、新たな置換基を導入する及び／又は既存の置換基を修飾する若しくは除去することによって式（Ｉ）の別の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に変換し得ることを特徴とする方法。
【請求項４】
医薬組成物であって、
有効成分としての治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩と、薬学的に許容可能な補助的な材料とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
選択的ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト作用を有する医薬組成物の製造方法であって、
有効成分としての治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩と、補助的な材料とを混合することを特徴とする方法。
【請求項６】
選択的ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩。
【請求項７】
ブラジキニンＢ１受容体活性に関係した疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩。
【請求項８】
前記疾患が、体細胞性筋骨格痛、腰痛、反復動作障害、筋筋膜性疼痛症候群、関節炎（変形関節炎、関節リウマチ、痛風を含む）、線維筋痛症、内臓痛、炎症性皮膚疾患、皮膚損傷、糖尿病に関連した合併症（ニューロパチー、腎症、脈管障害、網膜症等）、がん性疼痛、炎症性腸疾患を含めた疼痛及び炎症の群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ブラジキニン１受容体の阻害を必要とする疾患の治療及び／又は予防の方法であって、
有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、そのままで又は医薬品で通常使用される薬学的に許容可能な補助的な材料等と組み合わせて治療対象である哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記疾患が、体細胞性筋骨格痛、腰痛、反復動作障害、筋筋膜性疼痛症候群、関節炎（変形関節炎、関節リウマチ、痛風を含む）、線維筋痛症、内臓痛、炎症性皮膚疾患、皮膚損傷、糖尿病に関連した合併症（ニューロパチー、腎症、脈管障害、網膜症等）、がん性疼痛、炎症性腸疾患を含めた疼痛及び炎症の群から選択される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的ブラジキニン１アンタゴニストとして働く式（Ｉ）の新規なインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に関する。本発明は、そのような化合物を製造する方法にも関する。本発明は更に、そのような化合物を含む医薬組成物並びに疼痛及び炎症を伴う疾患を治療又は予防する方法におけるそのような化合物の使用に関する。本発明は、そのような疾患の治療又は予防において有用な薬物の製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
キニンは、カリクレイン酵素によるキニノーゲン前駆体のタンパク質分解的切断に続いて血漿及び末梢組織において生成される内因性ペプチドである（Ｂｈｏｏｌａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９２，４４，１−８０）。キニンの生物学的作用は、２種類のＧタンパク質共役膜受容体Ｂ１、Ｂ２が媒介する（Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９８０，３２，  １−４６、Ｍａｒｃｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９８，５０，３５７−３８６）。
【０００３】
ブラジキニン（ＢＫ）及びカリジン（ＬｙｓＢＫ）から成る第１のキニン類は、心血管系、腎臓系、神経系及び免疫系の急性の生理的プロセスに関与している（Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８７，１−５）。これらは、多くの組織に広く分布している、構成的に発現し且つ急速に脱感作するＢ２受容体の刺激を通じて選択的に作用する。
【０００４】
他方で、第２のキニン類である、ＢＫ及びＬｙｓＢＫの活性カルボキシペプチダーゼ代謝産物：ｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＤＡＢＫ）及びＬｙｓｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＬｙｓＤＡＢＫ）は、病的状況下、外胚葉（例えば、ニューロン、グリア）、中胚葉（例えば、内皮細胞、平滑筋細胞、血液細胞、間質細胞）及び内胚葉（例えば、気道上皮細胞）由来の幾つかの細胞型において、誘導性Ｂ１受容体を活性化する（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，５７，２７−７７）。一般に、Ｂ１受容体は、非病的状況下ではめったに発現することがないが、様々な性質の損傷（組織の外傷、感染等）を受けると速やかに出現する。ただし、Ｂ２受容体とは異なり、限定的な脱感作及びリガンド解離が極めて少ないインターナリゼーションにより、持続的な応答を引き出す（Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，４２９，１６１−１７６）。
【０００５】
このため、Ｂ１受容体の発現量増加は、様々なタイプの損傷に対する組織の初期及び後期の反応において重要な役割を果たすことで知られる酵素、受容体、オータコイド、サイトカイン及びケモカインの局所同時発現（最終的には発現量の増加）を含めた全身的な炎症及び疼痛反応の一部であるように思われる。動物モデルにおいて、慢性炎症性疼痛状態ではＢ２受容体からＢ１受容体へと機能の優位性が切り替わることが実証されている。炎症及び疼痛反応の急性期にはＢ２受容体が関与しているが、この反応の慢性期にはＢ１受容体が関与しているのである。
【０００６】
炎症及び疼痛の伝達におけるキニン受容体の関与は、ブラジキニンＢ１受容体を欠いたマウスについての研究結果によって裏付けられている。Ｂ１受容体欠損マウスは知覚機能において野生型のマウスとは異なり、有害な化学的、熱的刺激に対する鎮痛閾値の上昇、炎症部位における多形核白血球の蓄積の劇的な減少及び脊髄反射の低下を示す（Ｐｅｓｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０００，９７，８１４０−８１４５）。神経の損傷に起因する神経障害性疼痛の軽減もまた、ブラジキニンＢ１受容体ノックアウトマウスにおいて確認されている（Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，２５，２４０５−２４１２）。更に、Ｂ１受容体ノックアウトマウスは、ストレプトゾトシンの投与に応答して高血糖にはなるが痛覚過敏にはならなかった（Ｇａｂｒａ，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．，２００５，１２７，２４５−２４８）。
【０００７】
炎症（例えば、浮腫の形成、白血球の輸送）、感染症、虚血再灌流による病変、がんの成長及び転移等の病理学的な状態においてブラジキニンＢ１受容体が担う極めて重要な役割を裏付ける証拠は増えつつある。急性、慢性、神経障害性、がん性の疼痛等の中枢神経及び末梢神経を介した疼痛におけるＢ１受容体の関与もまた確認されている（Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，１４３，８０３−８１８、Ｃｏｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，．２００５，５２７，４４−５１、Ｓｅｖｃｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｉｎ，２００５，６，７７１−７７５）。ブラジキニンＢ１受容体は、喘息、糖尿病、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患の発症及び持続において戦略的な役割を果たす（Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２９，１６１−１７６、Ｇａｂｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００６，３８７，１２７−１４３、Ｃａｓｓｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４８，４９０−４９６）。ブラジキニンＢ１受容体は、癲癇、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病等の神経障害の治療ターゲットになり得る（Ｒｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００５，１１，１３１３−１３２６、Ｐｒｅｄｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，１５１，６３１−６４３）。
【０００８】
幾つかの特許及び特許出願が、様々な化学構造を有するブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストについて述べている。国際特許出願第０９１２４７３３号は、置換スルホンアミド誘導体に関する。国際特許出願第０９０３６９９６号パンフレット及び第０９０１３２９９号パンフレットにおいては、様々な化学構造を有する多種多様な小分子が開示されていて、これらの小分子は有益な特性を有する。国際特許出願第０７１０１００７号パンフレットではアリールスルホニル複素環及びその変化形が開示されている。国際特許出願第０５００４８１０号では、幾つかのＮ−アリールスルホンアミド誘導体が、ブラジキニンＢ１生物学的経路に関係した疼痛、炎症等の症状の治療又は予防に有用なブラジキニンアンタゴニスト又はインバースアゴニストとしても知られている。国際特許出願第０４０５４５８４号パンフレットにおいては２−キノキサリノン誘導体が開示されていて、国際特許出願第０２０９９３８８号はベンゾジアゼピン化合物に関する。国際特許出願第０２０７６９６４号パンフレットには、置換アミノメチル基を有するＮ−（アリールスルホニル）β−アミノ酸の誘導体が記載されている。これらの参考文献において言及されている化合物は、インビボ及びインビトロにおいてブラジキニン受容体の活性の調節に使用し得て、また疼痛及び炎症を伴う哺乳動物におけるＢ１調節に反応する状態の治療に有用である。しかしながら、上記の先行技術文献のいずれも、本明細書において後述する化合物類の範囲を有する化合物を開示してはいない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願第０９１２４７３３号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願第０９０３６９９６号パンフレット
【特許文献３】国際特許出願第０９０１３２９９号パンフレット
【特許文献４】国際特許出願第０７１０１００７号パンフレット
【特許文献５】国際特許出願第０５００４８１０号パンフレット
【特許文献６】国際特許出願第０４０５４５８４号パンフレット
【特許文献７】国際特許出願第０２０９９３８８号パンフレット
【特許文献８】国際特許出願第０２０７６９６４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｈｏｏｌａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９２，４４，１−８０
【非特許文献２】Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９８０，３２，１−４６
【非特許文献３】Ｍａｒｃｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９８，５０，３５７−３８６
【非特許文献４】Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８７，１−５
【非特許文献５】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，５７，２７−７７
【非特許文献６】Ｃｏｕｔｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，４２９，１６１−１７６
【非特許文献７】Ｐｅｓｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０００，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献８】Ｆｅｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，２５，２４０５−２４１２
【非特許文献９】Ｇａｂｒａ，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．，２００５，１２７，２４５−２４８
【非特許文献１０】Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，１４３，８０３−８１８
【非特許文献１１】Ｃｏｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，．２００５，５２７，４４−５１
【非特許文献１２】Ｓｅｖｃｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｉｎ，２００５，６，７７１−７７５
【非特許文献１３】Ｇａｂｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００６，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１４】Ｃａｓｓｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４８，４９０−４９６
【非特許文献１５】Ｒｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００５，１１，１３１３−１３２６
【非特許文献１６】Ｐｒｅｄｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，１５１，６３１−６４３
【発明の概要】
【００１１】
発明者は、ブラジキニンＢ１受容体に対する高い親和性及びブラジキニンＢ２受容体に優先する選択性を有し、慢性の有痛性及び炎症性の過程及び疾患の治療において独自の役割を果たすインドール誘導体類を特定した。更に、恒常性の維持において生理学的な役割を全く又は殆ど果たすことのない誘導性受容体をターゲットとすることによって、構成的Ｂ２受容体に関係した望ましくない副作用から免れることができる。本発明は、選択的ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストである化合物及びその合成に関する。本発明の化合物は、炎症及び疼痛を伴う疾患の治療に有用である。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2013542951.tif 000003
のインドール誘導体（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ３は、（１）−ＣＯＯＲ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＯＮＲａＲｂ、
【００１４】
【化２】
2013542951.tif 000004
から選択され、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ６は、
（１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（２）２個の窒素原子を有する任意で置換される５員又は６員芳香環、
（３）任意で置換されるピリジル、
（４）Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する任意で置換される５員芳香環、
（５）−ＣＦ３、（６）−ＣＨ２−ＣＦ３、（７）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１５】
【化３】
2013542951.tif 000005
から選択され、
Ｘは、−ＣＨ−又は窒素原子であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はピロリジン−１−イル基であり、
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−ＮＨ２基である）並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に関する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体若しくはラセミ化合物及び／若しくは塩を有効成分として含有する医薬組成物にも関する。
【００１７】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩の合成、そのような化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を含有する薬物の化学的及び薬学的製造、これらの化合物での治療方法に関し、これらの化合物での治療方法とは、疼痛及び炎症を伴う疾患を患っている、ヒトを含めた治療対象である哺乳動物に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩をそのままで又は薬物として投与するこを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化４】
2013542951.tif 000006
のインドール誘導体（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ３は、（１）−ＣＯＯＲ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＯＮＲａＲｂ、
【００２０】
【化５】
2013542951.tif 000007
から選択され、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ６は、
（１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（２）２個の窒素原子を有する任意で置換される５員又は６員芳香環、
（３）任意で置換されるピリジル、
（４）Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する任意で置換される５員芳香環、
（５）−ＣＦ３、（６）−ＣＨ２−ＣＦ３、（７）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００２１】
【化６】
2013542951.tif 000008
から選択され、
Ｘは、−ＣＨ−又は窒素原子であり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はピロリジン−１−イル基であり、
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ又は−ＮＨ２基である）並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に関する。
【００２２】
Ｒ６の意味が２個の窒素原子を有する任意で置換される６員芳香環である場合、用語「任意で置換される」は、環が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３又は−ＳＣＨ３基から選択される１個の置換基で置換され得ることを意味する。
【００２３】
Ｒ６の意味が２個の窒素原子を有する任意で置換される５員芳香環である場合、用語「任意で置換される」は、環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換され得ることを意味する。
【００２４】
Ｒ６の意味がＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を有する任意で置換される５員芳香環である場合、用語「任意で置換される」は、環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される１個の置換基で置換され得ることを意味する。
【００２５】
Ｒ６の意味が任意で置換されるピリジル基である場合、用語「任意で置換される」は、環が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＦ３基から選択される１個又は２個の置換基で置換され得ることを意味する。
【００２６】
本明細書で単独で又は別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素のことである。
【００２７】
本明細書で使用の用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは１〜４個の炭素原子を有する分岐又は直鎖アルキル基のことであり、メチル、エチル、プロピル、ノルマル及びイソプロピル並びに各種ブチル基が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用の用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とはそれぞれ３〜６個の炭素原子の炭素環式基のことであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２９】
本明細書で使用の用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」とは酸素原子を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する分岐又は直鎖アルキル基のことであり、以下に限定するものではないがメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用の用語「選択的ブラジキニン１アンタゴニスト」とは、ヒトＢ１受容体の強力な完全アンタゴニストであり且つＢ２受容体と比較して少なくとも５０倍の選択性を示す物質（例えば、有機分子）のことである。
【００３１】
本明細書で使用の用語「哺乳動物」とは、「哺乳網」に属する全ての構成員のことであり、ヒトを含むがヒトに限定はされない。
【００３２】
用語「塩」は、本発明の化合物の非毒性の酸付加塩を意味し、一般に、塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって調製する。典型的には、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩であり、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド塩が含まれる。
【００３３】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体が含まれ、２種以上の異性を示す化合物及びその１種以上の混合物が含まれる。
【００３４】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用の技法、例えばクロマトグラフィ及び分別結晶法により分離し得る。
【００３５】
個々のエナンチオマーを調製／単離する慣用の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を利用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００３６】
用語「薬学的に許容可能な」とは、医薬組成物の調製において有用であり且つ概して安全、非毒性であり生物学的にも別の意味でも望ましくないものではない成分のことであり、獣医学的用途及びヒト向けの医薬品用途で許容可能なものが含まれる。
【００３７】
用語「薬学的有効量」とは、研究者又は臨床医が求めている組織、系又は動物の生物学的又は医学的応答を引き出す有効成分量を意味する。
【００３８】
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物と他の化学的成分、例えば薬学的に許容可能な補助的な材料（例えば、希釈剤、担体）との混合物のことである。医薬組成物は、患者への化合物の投与を容易にする。
【００３９】
用語「補助的な材料」とは、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する化学的な化合物と定義される。
【００４０】
本明細書で使用の用語「治療」は、効果的な療法を用いて疼痛及び炎症を伴う疾患に関係する症状を軽減、緩和又は除去することを意味する。
【００４１】
本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物の合成を提供する。
【００４２】
本発明の化合物を、以下に記載の合成経路及びスキームに従って合成した。
【００４３】
したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物を以下の方法の１つにより合成し得る。
【００４４】
方法（ａ）
【００４５】
【化７】
2013542951.tif 000009
【００４６】
式（ＩＩ）のインドール誘導体：
【００４７】
【化８】
2013542951.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）を式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化９】
2013542951.tif 000011
（式中、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のボロン酸と反応させ、次に、このようにして得られた式（ＩＶ）：
【００４９】
【化１０】
2013542951.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のインドール誘導体を脱保護すると式（Ｖ）：
【００５０】
【化１１】
2013542951.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後にこのアミン誘導体を式（ＶＩ）：
【００５１】
【化１２】
2013542951.tif 000014
（式中、Ｒ６の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）の酸誘導体と反応させ、得られた式（Ｉ）のインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、場合によっては、新たな置換基を導入する及び／又は既存の置換基を修飾する若しくは除去することによって式（Ｉ）の別の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に変換し得る。
【００５２】
方法（ｂ）
【００５３】
【化１３】
2013542951.tif 000015
【００５４】
式（ＩＩ）のインドール誘導体：
【００５５】
【化１４】
2013542951.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）を式（ＶＩＩ）：
【００５６】
【化１５】
2013542951.tif 000017
のボロン酸と反応させ、次に、このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）：
【００５７】
【化１６】
2013542951.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のインドール誘導体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させると式（ＩＸ）：
【００５８】
【化１７】
2013542951.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のインドール誘導体が得られ、このインドール誘導体を水素化すると式（Ｘ）：
【００５９】
【化１８】
2013542951.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後にこのアミン誘導体を式（ＶＩ）：
【００６０】
【化１９】
2013542951.tif 000021
（式中、Ｒ６の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）の酸誘導体と反応させ、得られた式（Ｉ）のインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、場合によっては、新たな置換基を導入する及び／又は既存の置換基を修飾する若しくは除去することによって式（Ｉ）の別の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に変換し得る。
【００６１】
方法（ｃ）
【００６２】
【化２０】
2013542951.tif 000022
【００６３】
方法（ａ）及び方法（ｂ）に記載の方法に従って得られた式（Ｖ）又は式（Ｘ）のアミン誘導体を式（ＸＩ）：
【００６４】
【化２１】
2013542951.tif 000023
のアミノ酸誘導体と反応させ、このようにして得られた式（ＸＩＩ）：
【００６５】
【化２２】
2013542951.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のインドール誘導体を脱保護すると式（ＸＩＩＩ）：
【００６６】
【化２３】
2013542951.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）のアミン誘導体が得られ、最後にこのアミン誘導体を式（ＸＩＶ）：
【００６７】
【化２４】
2013542951.tif 000026
（式中、Ｒ６の意味は式（Ｉ）について上述した通りである）の酸誘導体と反応させ、得られた式（Ｉ）のインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、場合によっては、新たな置換基を導入する及び／又は既存の置換基を修飾する若しくは除去することによって式（Ｉ）の別の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に変換し得る。
【００６８】
式（ＩＩ）のインドール誘導体と式（ＩＩＩ）のボロン酸又は式（ＶＩＩ）のボロン酸との反応は、好ましくは、適切な溶媒中で好ましくは銅（ＩＩ）塩の存在下で行われる。この反応に続いて、薄層クロマトグラフィを行う。必要な反応時間は２０〜７０時間である。反応混合物のワークアップを以下の方法により行い得る。
【００６９】
反応混合物をセライトで濾過し、生成物を濾液から抽出又はカラムクロマトグラフィにより単離する。カラムクロマトグラフィは、順相で、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０及び溶離剤としての様々な溶媒系、例えばｎ−ヘキサン／エチルアセテート、クロロホルム／メタノール／酢酸、ジクロロメタン／エチルアセテート又はクロロホルム／アセトンを使用して行われる。
【００７０】
生成物の構造を、ＩＲ、ＮＭＲ及び質量分析法により決定する。
【００７１】
式（ＩＶ）及び式（ＸＩＩ）のインドール誘導体の脱保護を、適切な溶媒中で有機又は無機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素）を使用して行い得る。
【００７２】
アミド結合の形成は、好ましくは、式（ＶＩ）、（ＸＩ）又は（ＸＩＶ）のカルボン酸から活性誘導体を調製することによって行われ、カルボン酸をそれぞれ式（Ｖ）、（Ｘ）又は（ＸＩＩＩ）のアミンと好ましくは塩基の存在下で反応させる。
【００７３】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、インシチュで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩素化炭化水素、炭化水素、これらの混合物）におけるアミド結合形成中に行い得る。活性誘導体は活性エステルになり得る（例えば、カルボン酸とヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）から塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で調製）。活性誘導体は、０℃〜室温の範囲の温度で調製し得る。式（Ｖ）、（Ｘ）又は（ＸＩＩＩ）の適切なアミンを、塩基又は無機酸との塩として、このようにして得られた溶液又は懸濁液に、アミンの遊離のために必要な塩基の存在下（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）で添加する。縮合反応の後には薄層クロマトグラフィが続く。必要な反応時間は６〜２０時間である。反応混合物のワークアップは、様々な方法で行い得る。
（ａ）反応混合物を水中に注ぎ、生成物を濾過又は適切な有機溶媒での抽出により単離し、場合によっては結晶化又はカラムクロマトグラフィにより精製する。カラムクロマトグラフィは、順相で、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０及び溶離剤としての様々な溶媒系、例えばｎ−ヘキサン／エチルアセテート、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノール又はトルエン／アセトンを使用して行われる。
（ｂ）反応混合物を直接、上述したようにカラムクロマトグラフィで精製すると純粋な生成物が得られる。
【００７４】
生成物の構造を、ＩＲ、ＮＭＲ及び質量分析法により決定する。
【００７５】
得られた式（Ｉ）のインドール誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩を、調製方法とは独立して、場合によっては、更に置換基を導入する並びに／又は既存の置換基を修飾する及び／若しくは除去することによって式（Ｉ）の別の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩に変換し得る。
【００７６】
例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を、有機又は無機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素）で切断し得る。
【００７７】
式（ＩＩ）のインドール誘導体の殆どが市販されているか、様々な公知の方法で合成し得る。式（ＩＩ）の一部の新規なインドール誘導体の合成について実施例で説明する。これらの手順に従って、式（ＩＩ）のその他のインドール誘導体も調製し得る。
【００７８】
本発明の化合物並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩は、そのままで又は適切には医薬組成物の形態で使用し得る。
【００７９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体若しくはラセミ化合物及び／若しくは塩を有効成分として含有する、ブラジキニンＢ１受容体活性に関連した特定の疾患の治療のための医薬組成物にも関する。
【００８０】
適切な投与経路には、例えば、経口投与、直腸内投与、経粘膜投与、腸管投与、非経口送達（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、関節内注射、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注入、眼球内注射及び点眼薬が含まれる）が含まれ得る。
【００８１】
あるいは、化合物を、例えば腎臓又は心臓領域への化合物の直接の注入により（多くの場合はデポー製剤すなわち徐放性製剤）全身にではなく局所投与し得る。更には、薬剤を、ターゲットとする薬剤送達系に、例えば組織特異性抗体をコーティングしたリポソーム状で投与し得る。リポソームはターゲットへと送達され、臓器により選択的に取り込まれる。
【００８２】
医薬組成物は多様な経路及び剤形で投与し得る。本発明の化合物を、単独で又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて単回又は複数回投与し得る。治療効果を発揮させるのに必要な用量は広い範囲内で異なり得て、疾患の段階、治療対象である患者の体調及び体重並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路並びに１日の治療回数に応じてそれぞれの具体的な事例における個々の要件に合わせる。使用する有効成分の実際の用量は、治療対象である患者のことを知っている、該当分野の技術に精通した主治医が安全に決定し得る。
【００８３】
投与を簡単にするために、医薬組成物が、１回分又はその数回分、半分、３分の１若しくは４分の１の量の有効成分を含有する投薬単位であることが適切である。このような投薬単位は例えば錠剤であり、錠剤は、必要量の有効成分を正確に投与するために錠剤を半分又は４つに分割し易くする溝で粉末化し得る。
【００８４】
本発明の有効成分を含有する医薬組成物は通常、１個の投薬単位中に有効成分を０．０１〜５００ｍｇ含有する。当然のことながら、一部の組成物中の有効成分の量が上で定めた上限又は下限を越えることも起こり得る。
【００８５】
本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体若しくはラセミ化合物及び／若しくは塩を含有する薬物の製薬方法を提供する。
【００８６】
本発明の医薬組成物はそれ自体は公知のやり方、例えば慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、水簸、乳化、カプセル化、封入又は打錠工程により製造し得る。
【００８７】
したがって、本発明に従った使用のための医薬組成物を、慣用のやり方で、賦形剤及び補助剤を含む、活性化合物の加工を容易にする１種以上の生理学的に許容可能な担体を使用して調合して薬学的に使用可能な製剤にし得る。適切な調合は、選択する投与経路に左右される。周知の技法、担体及び賦形剤のいずれをも、適切且つ当該分野で理解される通りに利用し得る。
【００８８】
適切な賦形剤は、特にはフィラー、例えば糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールを含む）、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて崩壊剤を添加し得て、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム等）である。
【００８９】
上記の成分及び様々な製造法は代表的なものにすぎない。当該分野で周知の他の材料及び加工技法等も利用し得る。
【００９０】
本発明の化合物はブラジキニン受容体アンタゴニスト、特には選択的ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストであり、結果的に疼痛及び炎症を伴う疾患の治療又は予防に有用であり、この治療又は予防は、治療対象である哺乳動物への、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物のそのままでの又は薬物としての投与を含む。
【００９１】
本発明の化合物は、体細胞性筋骨格痛及び障害の治療に有効であると考えられ、体細胞性筋骨格痛及び障害には骨関節痛及び骨関節疾患（例えば、関節炎。関節リウマチ及び他のタイプの炎症性関節炎、変形関節炎、脊椎炎、感染性関節炎、痛風又は偽痛風に起因する関節炎、自己免疫性及び血管炎性関節疾患、例えば全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症、結節性多発関節炎、骨粗しょう症を含む）、腰痛、反復動作障害（例えば、腱鞘炎、腱炎、上顆炎、滑液包炎、ガングリオン嚢胞、手根管症候群、ばね指）、筋筋膜性疼痛症候群、線維筋痛症が含まれる。本発明の化合物を、加えて、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、皮膚炎、湿疹、熱傷及び日焼けを含めた皮膚損傷（例えば、紫外線紅斑、疼痛）、そう痒、創傷の治療に使用し得る。
【００９２】
本発明の化合物は、内臓痛並びに胸部及び腹部の疾患（狭心症、潰瘍性大腸炎、膵炎、胆嚢炎、肝疾患、腎炎、胃炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病）、骨盤の内臓痛（膀胱炎、過活動膀胱、月経）の治療に有効であると考えられる。本発明の化合物は、平滑筋弛緩薬として、消化管又は子宮の攣縮、胆道系及び尿路から生じる攣縮及び疼痛の治療に使用し得る。このような化合物は治療を目的として炎症性の気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＤＲＳ）、気管支炎、肺炎、胸膜炎及び喘息に使用し得る。本発明の化合物は、喘息における気道過敏性を制御、制限又は逆行させることによって、アレルギー性喘息（アトピー性、非アトピー性）、職業性喘息、ウィルス又は細菌で増悪する喘息、他の非アレルギー性喘息、「喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」を含めた内因性及び外因性喘息、運動誘発性気管支収縮の処置に使用し得る。本発明の化合物はじん肺症に有効になり得て、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿肺、石肺症、ダチョウ肺塵症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症が含まれる。更に、本発明の化合物を、血管損傷、疾患及び炎症状態、例えば血管浮腫、アテローム性動脈硬化、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少及び／又は抗降圧薬として）、虚血再灌流障害の治療に使用し得る。本発明の化合物を、原因の様々な炎症性疼痛（例えば、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、ぶどう膜炎、網膜炎、歯肉炎）、アトピー性及びアレルギー性疾患の治療に使用し得る。本発明の化合物は、緑内障、歯痛及び発熱の緩和に使用し得る。
【００９３】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛（例えば、神経痛、神経損傷、幻肢痛、単ニューロパチー、多発ニューロパチー、神経炎、神経根炎）の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、有痛性の末梢神経障害、例えば帯状疱疹感染症（例えば、ヘルペス後神経痛）、ＨＩＶ関連神経障害、栄養障害、毒素の治療に有効であると考えられる。本発明の化合物は、がん性疼痛の治療及び化学療法、放射線障害又は外科的障害の副作用に有効であると考えられる。本発明の化合物は、線維性疾患（例えば、肺線維症、腎線維症、肝線維症）、過形成（例えば、良性前立腺過形成）及びがん（例えば、乳がん）の治療に使用し得る。本発明の化合物は、免疫学的疾患（自己免疫疾患、過敏症、移植拒絶反応、免疫不全）に有効であると考えられる。本発明の化合物は、周術期の疼痛（例えば、一般的な手術、婦人科の手術）、術後疼痛（術後疼痛症候群）、外傷後疼痛（例えば、捻挫、骨折）の治療において有効であると考えられる。本発明の化合物は、脳外傷の治療にも有効であると考えられる。本発明の化合物は、全身への監視下にある麻酔中に使用する有用な鎮痛剤になり得る。更に、本発明の化合物は、糖尿病に関係した疼痛及び疾患（例えば、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、糖尿病性網膜症、オステオパシー、後毛細管抵抗又は膵島炎に関係した糖尿病の症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿、亜硝酸塩及びカリクレインの尿中排泄量の増加）の治療において有効であると考えられる。
【００９４】
加えて、本発明の化合物は一部の神経障害、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、脳卒中、脳浮腫、頭痛（群発性頭痛、片頭痛を含む）（予防的使用、急性時の使用を含む）、閉鎖性頭部外傷において有効となり得る。
【００９５】
生物学的評価
機能アッセイ
プレートリーダー蛍光光度計での組み換えヒトＢ１受容体を発現している細胞における細胞質カルシウムイオン濃度の測定によるインビトロのＢ１受容体でのアンタゴニストの作用強度のアセスメント
細胞培養
組み換えヒトＢ１（ＣＨＯ−Ｂ１、ユーロスクリーン社）受容体を安定して発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ、１％イーグル最小必須培地（ＭＥＭ）、非必須アミノ酸溶液、６００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。細胞を、加湿したインキュベータ（５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気）において３７℃で維持し、１週間に３回、１：４で継代した。細胞を標準９６ウェルマイクロプレート上に１．５〜２．５ｘ１０４細胞／ウェルで播種し、細胞質カルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定を細胞の播種から１〜２日後に行った。
【００９６】
細胞質カルシウム濃度の蛍光測定
［Ｃａ２＋］ｉの測定を、安定してヒトＢ１受容体を発現しているＣＨＯ−Ｂ１細胞についてそれぞれ行った。細胞を標準９６ウェルマイクロプレートで培養し、測定前に蛍光Ｃａ２＋感受性色素であるｆｌｕｏ−４／ＡＭ（２μＭ）をロードした。培地を除去した後、色素を細胞に添加し（アッセイバッファ：１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＤ−グルコース、２ｍＭのプロベネシド、１００μｌ／ウェルに溶解させた）、細胞を３７℃で加湿したインキュベータ（５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気）において４０〜１２０分間にわたってインキュベートした。色素のローディングを停止させるために、細胞をアッセイバッファで２回洗浄した。洗浄後、様々な濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ原液から細胞外培地で希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度は＜０．１％であった）又はバッファを実験の構成に応じて各ウェルに添加した。３７℃での２０〜２５分間にわたるインキュベーション後、ベースライン及びアゴニストにより引き起こされた［Ｃａ２＋］ｉの変化をカラムごとにプレートリーダー蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ、ラボシステムズ社）で測定した。励起及び発光の検出はプレートの底部から行った。Ｆｌｕｏ−４に使用したフィルタは、励起フィルタ（４８５ｎｍ）、発光フィルタ（５３８ｎｍ）であった。測定工程は全て３７℃で行い、カスタムソフトウェアで制御した。試験化合物の阻害活性を、様々な濃度の化合物の存在下でのアゴニストにより引き起こされた［Ｃａ２＋］ｉ上昇の低下を測定することによって評価した。アゴニストは、ＣＨＯ−Ｂ１細胞についてはＬｙｓＤＡＢＫであった。アゴニストをＥＣ８０濃度で適用した。このＥＣ８０値は、毎日測定する用量反応曲線から求めた。蛍光データをΔＦ／Ｆ（ベースラインに対して正規化した蛍光変化）として表わした。１枚のプレート上での全ての処理について、複数のウェルで測定した。同じ処理を施した全てのウェルからのデータを平均化し、平均値を分析に使用した。ある１つの濃度点での化合物の阻害活性を、対照アゴニスト応答の阻害率（％）として表わした。Ｓ字状濃度／阻害曲線をデータ（少なくとも３つの独立した実験から得たもの）にフィットさせ、ＩＣ５０値を、化合物が引き起こす最大の阻害の半分をもたらす濃度として決定した。
【００９７】
機能及び結合試験で測定にかける試験参考化合物は以下の通りである。
１）４−｛２−［（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−５−｛４−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−カルボニル］−１−ピペリジニル］−スルホニル｝−ベンゾイル｝−モルホリン（ＮＶＰ−ＳＡＡ１６４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４（２００５）８８９−８９９）、Ｋｉ８ｎＭ、ＩＣ５０：３３ｎＭ。
２）（Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−フェニル−エチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−｛４−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−フェニル｝−ウレア（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２００３）１８０３−１８０６）、Ｋｉ０．５９ｎＭ、ＩＣ５０１．９ｎＭ。
３）Ｎ−［４−（，４’−ビピペリジン）−１’−イルフェニル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−ウレア（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２００３）１８０３−１８０６）、Ｋｉ１３．４ｎＭ、ＩＣ５０６４．５ｎＭ。
【００９８】
参考化合物について発明者が測定したＫｉ及びＩＣ５０データは、文献に記載のデータときれいに合致した。
【００９９】
以下、表Ｉに、機能アッセイで測定した本発明の化合物を挙げる。
【０１００】
【表１】
2013542951.tif 000027
2013542951.tif 000028
2013542951.tif 000029
2013542951.tif 000030
2013542951.tif 000031
【０１０１】
受容体結合アッセイ
競合的放射性リガンド結合アッセイによるインビトロでのＢ１及びＢ２受容体へのリガンド結合親和性のアセスメント
１．ヒト組み換えブラジキニンＢ１受容体の結合
結合アッセイを、ユーロスクリーンテクニカルデータシート（カタログ番号：ＥＳ−０９１）に従ってヒト組み換えブラジキニン１受容体（ＣＨＯ細胞で発現させた。ｈＢ１−Ａ５）について行った。２０μｇのタンパク質／試験管を、放射性リガンドとしての［３，４−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］カリジンと共にインキュベートした。非特異的な結合を、１０μＭのＬｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンの存在下で測定した。最終的なインキュベーション体積は２５０μｌであった。サンプルを１５分間にわたって２５℃でインキュベートし、次に、少なくとも１時間にわたって０．５％ＰＥＩ中で予浸したＧＦ／Ｂフィルタを通して急速に真空濾過した。放射能を液体シンチレーション分光法により測定した。
【０１０２】
化合物によるリガンドの置き換えを、最低でも７種類の濃度（３重）で判定し、実験を少なくとも２回、繰り返した。特異的な放射性リガンドの結合を、過剰量の標識していないリガンドの存在下で測定される全ての結合と非特異的な結合との差として定義する。結果を、ＲＧＨ−４７８又は基準薬の存在下で得られる特異的な結合の阻害率（％）として表わす。ＩＣ５０値（すなわち、特異的な結合を５０％阻害する化合物の濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア４．０を使用したシグモイドフィットによる濃度／置換曲線から計算した。Ｋｉ値（すなわち、阻害定数）を、チェン−プルソフ式を利用して計算した。ＫＤを、スキャッチャードプロットから求めた（編集者：Ｅｎｎａ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９９８）。
【０１０３】
結合アッセイで測定した本発明の化合物を表ＩＩに挙げる。
【０１０４】
【表２】
2013542951.tif 000032
2013542951.tif 000033
2013542951.tif 000034
2013542951.tif 000035
2013542951.tif 000036
【０１０５】
２．ヒト組み換えブラジキニンＢ２受容体結合
結合アッセイを、若干の変更を加えたレセプターバイオロジーテクニカルデータシート（カタログ番号：ＲＢＨＢ２Ｍ）に従ってヒト組み換えブラジキニン２受容体（ＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現させた）について行った。８．４μｇのタンパク質／試験管を、放射性リガンドとしての［２，３，−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−ブラジキニンと共にインキュベートした。非特異的な結合を、５μＭのブラジキニンの存在下で測定した。最終的なインキュベーション体積は２００μｌであった。サンプルを９０分間にわたって＋４℃でインキュベートし、次に、少なくとも１時間にわたって０．５％ＰＥＩ中で予浸したＧＦ／Ｂフィルタを通して急速に真空濾過した。放射能を液体シンチレーション分光法により測定した。化合物は、５μＭの試験濃度で試験された。
【０１０６】
特異的な放射性リガンドの結合を、過剰量の標識していないリガンドの存在下で測定される全ての結合と非特異的な結合との差として定義する。結果を、ＲＧＨ−４７８又は基準薬の存在下で得られる特異的な結合の阻害率（％）として表わす。ＩＣ５０値（すなわち、特異的な結合を５０％阻害する化合物の濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア４．０を使用したシグモイドフィットによる濃度／置換曲線から計算した。Ｋｉ値（すなわち、阻害定数）を、チェン−プルソフ式を利用して計算した。ＫＤを、スキャッチャードプロットから求めた（編集者：Ｅｎｎａ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９９８）。
【０１０７】
化合物は、結合アッセイによると、ヒトＢ２受容体よりもヒトＢ１受容体に対して高い親和性及び選択性（＞５０倍）を示した。
【０１０８】
ここで、以下の非限定的な実施例により本発明について説明する。
【実施例】
【０１０９】
参考例１
３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸
ａ）４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルボロン酸
８０ｍＬのエタノール及び４．６ｍＬ（５４．７ｍｍｏｌ）の濃塩酸中の５ｇ（２７．３３ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）フェニルボロン酸（国際特許出願第２００６／３８１００号）及び０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの撹拌混合物を室温で３時間にわたって水素化した。最初の発熱期を、反応フラスコを水浴に沈めることによって制御した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル及びエチルアセテートの混合物と共に研和し、固形物を濾別し、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると５．４７ｇ（９７％）の表題の化合物が白色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）１５３．１（［Ｍ−ＮＨ］＋）。
【０１１０】
ｂ）３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸
３０ｍＬの水及び５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルボロン酸の溶液に、１５ｍｍＬのテトラヒドロフラン中の６．７ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの溶液を添加し、続いて１５．５ｍＬ（８８．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物のｐＨを、２Ｍの塩酸溶液の添加により６に０℃で調節し、有機相及び水相を分離した。水相を３ｘ２０ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、合わせた有機層を１０ｍＬの水及び２ｘ１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンと共に研和し、２時間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、乾燥させると５．４４ｇ（６８％）の表題の化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１１】
参考例２
（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）フェニルボロン酸
アルゴン下、１５００ｍＬのドライテトラヒドロフラン中の１１９．７４ｇ（４００ｍｍｏｌ）の［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ヘキサン中の８００ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（２ｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間にわたって滴加した。混合物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌した後、１２５ｍＬ（５４５ｍｍｏｌ）のトリイソプロピルボレートを０．５時間にわたって滴加した。このようにして得られた混合物を−２０℃にまで温まるにまかせ、この温度で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（ｐＨ約８）の添加によりクエンチし、室温にまで温まるにまかせた。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬのｎ−ヘキサンと共に一晩撹拌し、次に濾過し、乾燥させると６５．７５ｇ（６２％）の表題の化合物が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２８８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１２】
参考例３
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−ピリジンボロン酸
ａ）ピナコール６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−ピリジンボロネート
４５ｍＬの水及び１３５ｍＬのテトラヒドロフラン中の８．７ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、ジヒドロクロリド）のピナコール６−（アミノメチル）−３−ピリジンボロネート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，１２７７−８１）の溶液に、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の８．５ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの溶液を添加し、続いて２７ｍＬ（１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。有機相及び水相を分離し、水相を３ｘ１６０ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。合わせた有機層を８０ｍＬの水及び８０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると９．６４ｇ（７４％）の表題の化合物が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５３．２（ボロン酸誘導体。［２５２．０７］Ｈ＋）。
【０１１３】
ｂ）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−ピリジンボロン酸
１９０ｍＬのアセトン中の９．６４ｇ（２６．２６ｍｍｏｌ）のピナコール６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−ピリジンボロネートの溶液に、９０ｍＬの水中の５．６３ｇ（７３ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの溶液を添加し、続いて１８．８ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。懸濁液を室温で３時間にわたって撹拌し、１８０ｍＬのエチルアセテートで希釈した。液相を溶解しなかった残留物からデカントし、この工程を２０ｍＬのエチルアセテートを使用して繰り返した。有機相及び水相を分離し、水相を２ｘ１０ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。合わせた有機層を３ｘ３０ｍＬの水、２ｘ５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を９０ｍＬの水中に取り分け、懸濁液のｐＨを、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により６に調節し、このようにして得られた混合物を１５０ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。有機層を２ｘ５０ｍＬの水及び２ｘ５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の発泡体をヘキサン及びジエチルエーテルの混合物と共に研和し、懸濁液を一晩、撹拌した。固形物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると３．５５ｇ（４８％）の表題の化合物がオフホワイトの固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５３．２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
参考例４
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
ａ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
８００ｍＬのアセトニトリル中の４０．０ｇ（０．２４８ｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３３．６ｇ（０．２５１ｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドの混合物を５時間にわたって還流させた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残留物を５００ｍＬの水と共に撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると４２．２１ｇ（８７．０％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１９２〜１９３℃。
【０１１５】
ｂ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
７１０ｍＬのクロロホルム中の４２．２ｇ（０．２１５ｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４２．２ｍＬ（０．５８０ｍｏｌ）のチオニルクロリド、０．１７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を３時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、４２０ｍＬの２５％アンモニア溶液及び１５００ｇの氷の混合物中に注ぎ、次に２時間にわたって撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄すると２５．２９ｇ（６０．２％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１９１〜１９２℃。
【０１１６】
ｃ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
２８．０５ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、６７．３６ｍＬ（７２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン及び５２５ｍＬのクロロホルムの混合物を３時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、４０ｍＬの３７％塩酸及び１０００ｇの氷の混合物中に注ぎ、次に２時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水相を５００ｍＬのクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２−プロパノールと水との１：１混合物から結晶化させると２０．８９ｇ（８２．１％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１５０〜１５４℃。
【０１１７】
ｄ）３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
２４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２３．３１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、９．３２ｇ（１４３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム及び７．９５ｇ（１４８ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの混合物を３．５時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、次に１２．０ｍＬ（１９２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの水中に注ぎ、沈殿した生成物を濾別し、２−プロパノールから再結晶化させると１３．９５ｇ（４５．２％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１９７〜１９９℃。
【０１１８】
ｅ）｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．８５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、９．４ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸、７．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、１７．６ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１２．２ｇの３Å分子篩の混合物を、室温で空気をバブリングさせながら２４時間にわたって力強く撹拌し、追加の２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニルボロン酸を添加した。混合物を室温で空気をバブリングさせながら４８時間にわたって撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、１１．８ｇの表題の化合物が黄色の油として得られた。
【０１１９】
ｆ）４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
事前に得られた生成物（約２５ｍｍｏｌ）をエチルアセテート中の６０ｍＬの１０％塩化水素に溶解させ、室温で１６時間にわたって撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄すると９．３４ｇ（９９％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２２５〜２２８℃。
【０１２０】
ｇ）１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド、３．３ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸、４．８ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、６．３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及び７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：メタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、６．４２ｇの表題の化合物が黄色の油として得られた。
【０１２１】
ｈ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
事前に得られた生成物（約１６ｍｍｏｌ）を、エチルアセテート中の５０ｍＬの１０％塩化水素に溶解させ、室温で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化させると４．２２ｇ（６２．５％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：７０〜８０℃。
【０１２２】
参考例５
４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
ａ）２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
１．０ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）、１．５ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）のアジ化トリメチルスズ及び５０ｍＬのトルエンの混合物を、３時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、沈殿した生成物を濾別すると２．２２ｇの表題の化合物のスズ錯体が得られた。Ｍｐ：２３６〜２４０℃。
【０１２３】
ｂ）４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド
１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、０．３１ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−フェニルボロン酸、０．４２ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、０．９８ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．７ｇの３Å分子篩の混合物を、室温で空気をバブリングさせながら１４時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、２−プロパノールからの結晶化後、０．１２ｇ（１９％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２１０〜２１２℃。
【０１２４】
ｃ）４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド
０．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド、０．２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）のヨードメタン、１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５０ｍＬのアセトリルの混合物を、０．５時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：メタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．２３８ｇ（３２．４％）の表題の化合物（Ｒｆ：０．８）及び０．２１ｇ（２８．６％）の４−［２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド（Ｒｆ：０．７）が得られた。
【０１２５】
ｄ）４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒドオキシム
０．２３８ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド、０．０７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリド、０．０９ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のピリジン及び１０ｍＬのエタノールの混合物を１時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を水で処理した。沈殿した生成物を濾別すると、０．１９ｇ（７５．６％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１５９〜１６１℃。
【０１２６】
ｅ）４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
０．１９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒドオキシム、２０ｍＬのメタノール、１ｍＬの３６％塩酸及び０．０５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を、６時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで処理すると、０．１９２ｇ（９４．５％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２８９〜２９０℃。
【０１２７】
参考例６
４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｅ及び４ｆに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール（参考例４ｄ）及び３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル−ボロン酸（参考例１）から調製した。Ｍｐ：２６８〜２６９℃。
【０１２８】
参考例７
４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
ａ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
１．５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（参考例４ａ）、０．６ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のアセトヒドラジド、１．２ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３．０ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び４５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：メタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、２−プロパノールからの結晶化後、１．１ｇ（５７．０％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２５３〜２５５℃。
【０１２９】
ｂ）３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
１．１ｇ（４．３７ｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド及び１３．１９ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を、１時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、１００ｇの氷に注ぎ、２時間にわたって撹拌し、次にエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：メタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、ジエチルエーテルからの結晶化後、０．３８ｇ（３７．０％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２６７〜２６８℃。
【０１３０】
ｃ）４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｅ及び４ｆに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。Ｍｐ：２６５〜２７２℃。
【０１３１】
参考例８
４−［２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例５ｄ及び５ｅに記載の方法に従って、４−［２−（１−メチ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンズアルデヒド（参考例５ｃ）から調製した。Ｍｐ：９１〜１０７℃。
【０１３２】
参考例９
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン
１４．９５ｇ（８４．６５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（参考例４ｃ）、７．６５ｇ（１１０．０４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリド、１１．３８ｇ（１３５．４４ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム及び４４０ｍＬのメタノールの混合物を、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ、１時間にわたって撹拌し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると１７．１９ｇ（９６．８％）の表題の化合物が白色の粉末として得られた。
【０１３３】
ｂ）３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
１５．１９ｇ（７２．４６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン、３０６ｍＬの酢酸及び１７．０７ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ）の無水酢酸の混合物を、９０℃で１０時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノールと水との１：１混合物から再結晶化させると粗生成物が得られ、これを２−プロパノールから再結晶化させると１２．２９ｇ（７２．６％）の表題の化合物が得られた。
【０１３４】
ｃ）４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
５２０ｍＬのＤＭＳＯ中の１０．０ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、２１．４９ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸及び１２．９８ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）の撹拌混合物に、２９．８ｍＬ（３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２０ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で空気をバブリングさせながら６日間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を１０００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、２ｘ５００ｍＬの２５％水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を５００ｍＬの１Ｍのクエン酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、エチルアセテート中の３５０ｍＬの１０％塩化水素に溶解させ、室温で２時間にわたって撹拌した。沈殿した粗生成物を濾別し、冷たいエチルアセテートで洗浄し、２−プロパノールから再結晶化させると１４．２ｇ（８８．７％）の表題の化合物が得られた。
【０１３５】
ｄ）（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１４．０ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド、２００ｍＬのＤＭＳＯ、９．０ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸、１９．０ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１３．０ｍＬ（７４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を２０００ｍＬの水中に注ぎ、１時間にわたって撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、２−プロパノールと水との１：１混合物から再結晶化させると、１３．２ｇ（６７．７％）の表題の化合物が得られた。
【０１３６】
ｅ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
２９．５ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びエチルアセテート中の４５０ｍＬの１０％塩化水素の混合物を、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却し、５００ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分間にわたる撹拌後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると２３．５ｇ（９８％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４２２．２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
参考例１０
４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｆに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。Ｍｐ：２１６〜２２０℃。
【０１３８】
参考例１１
４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｆに記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。Ｍｐ：２６７〜２７０℃。
【０１３９】
参考例１２
４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｆに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸（参考例１）を調製した。Ｍｐ：１７６〜１７８℃。
【０１４０】
参考例１３
４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｆに記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸（参考例１）から調製した。Ｍｐ：１８６〜１８９℃。
【０１４１】
参考例１４
１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
ａ）［４−（３−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２４ｍＬのＤＭＳＯ中の０．３５３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（参考例４ｃ）、０．７５３ｇ（３ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸及び０．６０６ｇ（４ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）の撹拌混合物に、１．４ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を、室温で空気をバブリングさせながら６日間にわたって力強く撹拌した。混合物を６０ｍＬのエチルアセテートで希釈し、２ｘ５０ｍＬの２５％水酸化アンモニウム溶液で洗浄した、有機層を５０ｍＬの１Ｍのクエン酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してカラムクロマトグラフィに供すると、０．４２８ｇ（５６％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４２】
ｂ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
１２ｍＬのエチルアセテート中の０．４２８ｇ（１．１２１ｍｍｏｌ）の［４−（３−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に、エチルアセテート中の２４ｍＬの１０％塩化水素を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると０．３２ｇ（９０％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２８２．１（ＭＨ＋）。
【０１４３】
参考例１５
（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルアミンヒドロクロリド
ａ）（Ｒ）−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１ｅに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール（参考例９ｂ）及び（Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−フェニルボロン酸（参考例２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４４】
ｂ）（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ｂに記載の方法に従って、（Ｒ）−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５３．１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
参考例１６
１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
ａ）［４−（５−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例１４ａに記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４６】
ｂ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ｂに記載の方法に従って、［４−（５−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０１４７】
参考例１７
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド
ａ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ａ及び１４ｂに記載の方法に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２６１．［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１４８】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｇ及び４ｈに記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３６１．２（ＭＨ＋）。
【０１４９】
参考例１８
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド
ａ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ａ及び１４ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２４９．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１５０】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｇ及び４ｈに記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３４９．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
参考例１９
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
ａ）５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例９ａ及び９ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。
【０１５２】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃ〜ｅに記載の方法に従って、５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４０６．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
参考例２０
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
ａ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
表題の化合物を、参考例４ａに記載の方法に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。
【０１５４】
ｂ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
１２００ｍＬのメタノール中の２４．６３ｇ（１０９．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の撹拌混合物に、２０ｍＬの濃硫酸を添加し、反応混合物を４０時間にわたって還流させた。反応混合物を３００ｍＬにまで濃縮し、３８ｇの炭酸ナトリウムを混合物に、混合物を氷水で冷却しながら一部ずつ添加した。次に、混合物を３００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム溶液の添加により８に調節した。相を分離し、水相を３ｘ１００ｍＬのエチルアセテートで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると２３．６８ｇ（９０．４％）の表題の化合物が得られた。
【０１５５】
ｃ）１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、７．５３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニルボロン酸及び６．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）の撹拌混合物に、１４ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１０ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で空気をバブリングさせながら６日間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を５００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、２ｘ２００ｍＬの２５％水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２−プロパノールと共に研和し、結晶性固形物を濾別し、乾燥させると４．２８ｇ（４８％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４６７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５６】
ｄ）｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４．２８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、１．０７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン、３．５８ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１００ｍＬのトルエンの撹拌混合物を２０時間にわたって還流させ、次に濾過し、濾液を濃縮すると４．２３ｇ（９４％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５７】
ｅ）４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ｂに記載の方法に従って、｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５２．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１５８】
ｆ）（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．９４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド、２．９３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸、４．４３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、７．６ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、７０ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、次に１００ｍＬの水で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を２−プロパノールと共に研和し、結晶性固形物を濾別し、乾燥させると４．２２ｇ（７９％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５７４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５９】
ｇ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ｂに記載の方法に従って、（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５２．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
参考例２１
１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
ａ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｃに記載の方法に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。
【０１６１】
ｂ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ａ及び１４ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２９５．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１６２】
参考例２２
４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ａ〜ｃに記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２２．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１６３】
参考例２３
１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル及び３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸（参考例１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３３３．１（ＭＨ＋）。
【０１６４】
参考例２４
４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
ａ）５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
３００ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１０ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の懸濁液に、８．８５ｍＬ（１０４．６ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを滴加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次に氷浴で冷却し、５６ｍＬの濃縮水酸化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると９．８ｇ（９８．５％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）１９１．１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
ｂ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
５００ｍＬのアセトニトリル中の９．９ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドの撹拌懸濁液に、７．６８ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を３時間にわたって還流させ、次に室温にまで冷却した。分離した結晶性固形物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、２−プロパノールから再結晶化すると７．９６ｇ（６８％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２２５．１（ＭＨ＋）。
【０１６６】
ｃ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
２００ｍＬの１，４−ジオキサン中の５．５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドの撹拌懸濁液に、１７ｍＬ（１８３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを添加した。反応混合物を３時間にわたって還流させた。得られた暗色の溶液を室温にまで冷却し、砕いた氷に注いだ。氷の混じった混合物を３０分間にわたって撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると３．３３ｇ（６６．６％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２０７．１（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ｄ）３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン
５０ｍＬのエタノール中の２．２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルの撹拌溶液に、３０ｍＬの水中の１．５ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドの溶液及び２０ｍＬのエタノール中の２．４ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を同時に滴加した。得られた混合物を３時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、次に真空下で濃縮した。残留物を水と共に研和し、結晶性固形物を濾別し、得られた粗生成物を２−プロパノールと水との１：１混合物から再結晶化させると１．６ｇ（６３％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２４１．１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
ｅ）３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
４０ｍＬのジクロロメタン中の１．６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジンの溶液に、２ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、フィルターケーキをクロロホルムで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をエチルアセテートから再結晶化させると１．３７ｇ（８１％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２６４．１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ｆ）｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールの溶液に、１．１４ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸、１．２ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、２．６ｍＬ（１５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら６時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り分け、続いて濃縮水酸化アンモニウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸収剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると０．９８ｇ（５７．６％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７０】
ｇ）４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
２０ｍＬのジクロロメタン中の０．９ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの氷冷溶液に、２ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温にまで温めるに任せ、４８時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り分け、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると０．４６７ｇ（６７％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）３６９．１（ＭＨ＋）。
【０１７１】
参考例２５
１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ａ）３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
６０ｍＬのアセトニトリル中の１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの撹拌懸濁液に、０．８３６ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を６時間にわたって還流させ、室温にまで冷却した。分離した結晶性固形物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を２−プロパノールから再結晶化させると１．０５ｇ（８１％）の表題の化合物が得られた。
【０１７２】
ｂ）１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．７５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、１．１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸、１．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、２．２ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１．４ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、乾燥空気流をバブリングさせながら室温で３６時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り分け、続いて濃縮水酸化アンモニウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸収剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．６９５ｇ（４９％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７３】
ｃ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
１０ｍＬのジクロロメタン中の０．１８ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの氷冷溶液に、０．８ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り分け、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると０．１３８ｇ（１００％）の表題の化合物が得られた。
【０１７４】
参考例２６
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
１５０ｍＬのトルエン中の２．７０ｇ（１４．２９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、１．５９ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン及び３．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を２４時間にわたって還流させ、次に冷却し、６０ｍＬのエチルアセテート及び６０ｍＬの水で希釈した。混合物を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると２．９５（９７％）の表題の化合物が白色の固形物として得られた。
【０１７５】
ｂ）｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールの溶液に、２．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸、２．１ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、４．８ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び３ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、乾燥空気流をバブリングさせながら室温で１２０時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物をエチルアセテート中に取り分け、続いて濃縮水酸化アンモニウム水溶液、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸収剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテートを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、１．４５６ｇ（５０％）の表題の化合物が得られた。
【０１７６】
ｃ）（１−｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍＬのジクロロメタン中の１．４５６ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの冷却溶液に、３ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を８０ｍＬのジクロロメタン中に取り分け、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンの得られた撹拌溶液に、０．７３ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸及び０．９９５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを５℃で添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を１５ｍＬの水、２ｘ１５ｍＬの５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると１．５４ｇ（８８％）の表題の化合物が白色の発泡体として得られた。
【０１７７】
ｄ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
５０ｍＬのジクロロメタン中の１．４３ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの冷却溶液に、６ｍＬ（７．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り分け、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると１．０６ｇ（９２％）の表題の化合物が得られた。
【０１７８】
参考例２７
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
表題の化合物を、参考例２４ａ〜ｇに記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２２．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１７９】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｄ及び９ｅに記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
参考例２８
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
表題の化合物を、参考例２４ａ〜ｇに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５７．１（ＭＨ＋）。
【０１８１】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｄ及び９ｅに記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４０．１（ＭＨ＋）。
【０１８２】
参考例２９
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例７ａ〜ｃに記載の方法に従って、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３１８．２［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１８３】
ｂ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｄ及び９ｅに記載の方法に従って、４−［５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２（ＭＨ＋）。
【０１８４】
参考例３０
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
２５０ｍＬのメタノール中の９．６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４．５ｍＬの濃硫酸の混合物を、６時間にわたって還流させた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、２００ｍＬの水及び２００ｍＬのジクロロメタンを残留物に添加した。有機層を分離し、水相を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、乾燥させると１０．１７ｇ（９８．７％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１７８〜１８１℃。
【０１８５】
ｂ）５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
１５０ｍＬのトルエン中の５．５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、３．０ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン及び１０ｇ（７２．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を１８時間にわたって還流させ、次に追加の２．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン及び５ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を２０時間にわたって還流させ、２０℃にまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させると５．４５ｇ（９８．７％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１４１〜１４２℃。ＭＳ（ＥＩ）２３０．２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ｃ）（１−｛４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例４ｅ〜ｇに記載の方法に従って、５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。Ｍｐ：２１２〜２１４℃。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）］＋。
【０１８７】
ｄ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
１．５６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸及び２５ｍＬのジクロロメタンの混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び１００ｍＬのジクロロメタンを残留物に添加した。有機層を分離し、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：メタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供した。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、０．９９ｇ（７８．９％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１４５〜１４６℃。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
参考例３１
メチル１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド
ａ）メチル３−クロロ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、参考例５ｂに記載の方法に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ゼネカ社、米国特許第６２８８１０３号Ｂ１、２００１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３１４．１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
ｂ）メチル３−クロロ−１−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、参考例５ｄに記載の方法に従って、メチルメチル３−クロロ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２９．１（ＭＨ＋）。
【０１９０】
ｃ）メチル１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例５ｅに記載の方法に従って、メチル３−クロロ−１−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３１５．１（ＭＨ＋）。
【０１９１】
参考例３２
１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミド（参考例４ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８３．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１９２】
参考例３３
（１Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝エタンアミンヒドロクロリド
ａ）３−フルオロ−４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニルボロン酸
アルゴン下、５２０ｍＬのドライジエチルエーテル中の６．４２ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｓ．Ｄ．Ｋｕｄｕｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，２７２−２８２）及び４．４ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）の溶液に、ヘキサン溶液中の３８．５ｍＬの２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３９．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間にわたって滴加した。混合物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌した後、１２５ｍＬ（５４５ｍｍｏｌ）のトリイソプロピルボレートを０．５時間にわたって滴加した。このようにして得られた混合物を室温にまで温まるにまかせ、この温度で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（ｐＨ約８）の添加によりクエンチし、室温にまで温まるにまかせた。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機層を１００ｍＬの１Ｍのクエン酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を５０ｍＬのｎ−ヘキサンと共に一晩撹拌し、次に濾過し、乾燥させると３．２ｇ（５６％）の表題の化合物が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２８８．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
ｂ）（１Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝エタンアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−フルオロ−４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニルボロン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５４．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１９４】
参考例３４
４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−フェニルボロン酸（参考例１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３４０．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０１９５】
参考例３５
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例２０ｄに記載の方法に従って、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２３４．１（ＭＨ＋）。
【０１９６】
ｂ）４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３３９．１（ＭＨ＋）。
【０１９７】
ｃ）（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例９ｄに記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）］＋。
【０１９８】
ｄ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｅに記載の方法に従って、（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
参考例３６
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、実施例９ｂに記載の方法に従って、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン（メルク・シャープ＆ドーム社、米国特許第４９５２５８７号Ａ１、１９９０）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２００．０（ＭＨ＋）。
【０２００】
ｂ）４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、２−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３０５．２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
ｃ）（１−｛４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例９ｄに記載の方法に従って、４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）］＋。
【０２０２】
ｄ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｅに記載の方法に従って、（１−｛４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
参考例３７
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
ａ）２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例２０ｄに記載の方法に従って、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２００．０（ＭＨ＋）。
【０２０４】
ｂ）４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８８．２［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０２０５】
ｃ）（１−｛４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例９ｄに記載の方法に従って、４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）］＋。
【０２０６】
ｄ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｅに記載の方法に従って、（１−｛４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
参考例３８
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルアミド
ａ）１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．  Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２３１．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０２０８】
ｂ）｛１−［４−（２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例９ｄに記載の方法に従って、１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３３１．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）］＋。
【０２０９】
ｃ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルアミド
表題の化合物を、参考例９ｅに記載の方法に従って、｛１−［４−（２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３３１．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
参考例３９
４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
ａ）３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
０．９４１ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール（参考例１９ａ）及び３０ｍＬのアセトニトリルの混合物に、１．５３５ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のセレクトフルオル［１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間にわたって撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してカラムクロマトグラフィに供すると、０．３３５ｇ（３２．９％）の表題の化合物が黄色の結晶性固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２３６．１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
ｂ）｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例４ｅに記載の方法に従って、３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１２】
ｃ）４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｆに記載の方法に従って、｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３４１．１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例１
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
１８０ｍＬのジクロロメタン中の４．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例４）及び３．６ｍＬ（２５．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの撹拌溶液に、１．３６ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を２０℃未満で滴加し、反応混合物を３時間にわたって室温で撹拌した。次に、１００ｍＬの水を混合物に添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：アセトン＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、２−プロパノールからの結晶化後に、２．２ｇ（４８．７％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５１８．２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例２
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
０．１６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例４）、０．１０７ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−［３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）、０．１５ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．１９２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：エタノール＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、ジエチルエーテルからの結晶化後に、０．１２ｇ（５１．５％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４８．１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１３．２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例４
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロベンジルアミド
０．１９７ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例６）、０．１０５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（Ｍ．Ｒ．Ｈｉｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５，２５５−２５８）、０．１５ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１４ｇ（５２．２％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５３６．２（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例５
３−メトキシ−Ｎ−［１−（｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンジル｝カルバモイル）シクロプロピル］イソオキサゾール−５−カルボアミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例７）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．２（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例６
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例７）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１８．２（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例８）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．１（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例８
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例８）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１８．１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例９
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
２３．０ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例９）、３５０ｍＬのＤＭＳＯ、９．４ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸、２４．８ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１１．４ｍＬ（６５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、２時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を３０００ｍＬの水に注ぎ、２時間にわたって撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、２−プロパノールから再結晶化させると２２．５ｇ（７５．４％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４７．１（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例１０
３−クロロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、メチル１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（参考例３１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９４．１（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例１１
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、メチル１−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（参考例３１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２３．１（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例１２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１０）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３６．２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例１３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１０）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例１４
１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、参考例５ｂ、５ｄ、５ｅ及び実施例２に記載の方法に従って、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８９．２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例１５
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例６）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．２（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例１６
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）３−クロロ−２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インドール
１．２ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド、１．３２ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）のトルエンスルホニルメチルイソシアニド、１．２ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３０ｍＬのメタノールの混合物を、１時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、１．２ｇ（８２％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：１３１〜１３４℃。
【０２２９】
ｂ）４−（３−クロロ−２−オキサゾール−５−イル−インドール−イル）−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｅ及び４ｆに記載の方法に従って、３−クロロ−２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−インドールから調製した。Ｍｐ：１８３〜１８９℃。
【０２３０】
ｃ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−（３−クロロ−２−オキサゾール−５−イル−インドール−イル）−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３２．２（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例１７
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５２．１（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例１８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８１．１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例１９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５４．１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例２０
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８３．２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例２１
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−シアノ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１０ｍＬのジクロロメタンの撹拌混合物に、０．７ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを０℃で滴加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。次に、２５ｍＬのジクロロメタン中の１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール（参考例３６ａ）を反応混合物に滴加し、室温で１時間にわたって撹拌した。次に、２０ｇの氷を混合物に添加し、室温で３時間にわたって撹拌した。沈殿した生成物を濾別すると１．１ｇ（９６．５％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２２８〜２３０℃。
【０２３６】
ｂ）２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
１．１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド、２．３８ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、２．６ｍＬ（３６．２ｍｍｏｌ）のニトロエタン及び８ｍＬの酢酸の混合物を、８時間にわたって還流させた。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、イソプロパノールから再結晶化させると０．６８ｇ（６２．９％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２０９〜２１２℃。
【０２３７】
ｃ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例４ｅ及び４ｆに記載の方法に従って、２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸から調製した。Ｍｐ：２０１〜２０４℃。
【０２３８】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−シアノ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３８．２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例２２
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例１３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７０．１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例２３
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例９ｃ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１８．１（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例２４
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
２３．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸、３０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、６３．２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例４）、６０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ及び１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してカラムクロマトグラフィにより精製すると、２６ｍｇ（３１％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５５７．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
表１の化合物を、実施例２４に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例４）から調製した。
【０２４３】
【表３】
2013542951.tif 000037
2013542951.tif 000038
【０２４４】
実施例３２
３−クロロ−１−［４−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
ａ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
２０ｍＬのアセトニトリル中の０．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（国際特許出願第２００７／５３１３１号）の撹拌溶液に、０．６８ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を６時間にわたって還流させ、真空下で濃縮した。黄白色の残留物をエタノールから結晶化させると、０．４５ｇ（４７％）の表題の化合物が淡いベージュの固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２０９．１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
ｂ）１−（４−アセチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．４５ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミドの撹拌溶液に、０．５３ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の４−アセチル−フェニルボロン酸、０．７９ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、１．５ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら４８時間にわたって力強く撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り分け、シリカプラグ（２０ｇ）で濾過し、フィルターケーキをクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を２−プロパノールから結晶化させると、０．４２ｇ（６０％）の表題の化合物がベージュの結晶として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３２７．１（ＭＨ＋）。
【０２４６】
ｃ）１−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
３ｍＬのメタノール、３ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのアセトニトリルの混合物中の０．４２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の１−（４−アセチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミドの溶液に、０．０７４ｍＬの酢酸（１．２９ｍｍｏｌ）、０．１２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、１ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び０．５ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２回目のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）添加を行い、混合物を室温で７２時間にわたって撹拌した。反応混合物のｐＨを３Ｍの塩酸水溶液の添加により５に調節し、このようにして得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を５０ｍＬのジクロロメタンで処理し、１０ｍＬの水で抽出した。水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（２５％）＝９５：５：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１７ｇ（４０％）の表題の化合物が白色のワックス状の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３２８．１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
ｄ）３−クロロ−１−［４−（１−｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
７ｍＬのジクロロメタン中の０．１７３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミドの溶液に、０．１０９ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（Ｍ．Ｒ．Ｈｉｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５，２５５−２５８）、０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド］、０．００４ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．４４ｍＬ（３．１７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｘ２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２ｘ２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール＝９５：５を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１９ｇ（７３％）の表題の化合物が白色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５０７．１（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例３３
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド
ａ）（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
２０ｍＬのアセトニトリル中の０．８９ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（米国特許出願第２００７／２１４６３号）の撹拌懸濁液に、０．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を、５時間にわたって還流させ、室温で一晩放置した。分離した結晶性固形物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させると０．６６ｇ（６６％）の表題の化合物が黄色を帯びた結晶性固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２４９．１（ＭＨ＋）。
【０２４９】
ｂ）１−｛４−［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．６６ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの溶液に、０．６５ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の４−アセチル−フェニルボロン酸、０．９６ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、１．９ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１．５ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら４８時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：アセトン＝９５：５を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、２−プロパノールからの結晶化後に、０．３３ｇ（３４％）の表題の化合物が黄色の結晶性固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３６７．１（ＭＨ＋）。
【０２５０】
ｃ）｛１−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
２ｍＬのメタノール及び２ｍＬのジクロロメタンの混合物中の０．３２ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エタノンの溶液に、０．６７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び０．０７７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物のｐＨを、３Ｍの塩酸水溶液の添加により５に調節し、このようにして得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのジクロロメタンで処理し、１０ｍＬの水で抽出した。水相を１０ｍＬのジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（２５％）＝９５：５：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１５ｇ（４６％）の表題の化合物が白色の発泡体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３６８．１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
ｄ）１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド
５ｍＬのジクロロメタン中の０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノンの溶液に、０．０８９ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（Ｍ．Ｒ．Ｈｉｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５，２５５−２５８）、０．１５６ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．００３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．３４ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｘ２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２ｘ２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール＝９５：５を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１４ｇ（６６％）の表題の化合物がオフホワイトの非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４７．２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例３４
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ａ）３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３０ｍＬのアセトニトリル中の３ｇ（１５．８６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの撹拌懸濁液に、２．３３ｇ（１７．４４ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を、６時間にわたって還流させ、室温で一晩放置した。分離した結晶性固形物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させると２．４ｇ（６７％）の表題の化合物が黄色を帯びた結晶性固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２２４．１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
ｂ）３−クロロ−１−（４−ホルミル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−フェニルボロン酸、１．６２ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、３．１ｍＬ（１７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２．５ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら３０時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのブラインで処理し、４ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を３ｘ５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．７１ｇ（４８％）の表題の化合物が黄色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５４】
ｃ）３−クロロ−１−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのエタノール中の０．７ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−（４−ホルミル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．７２ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリド及び１．５ｍＬ（１０．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、真空下で蒸発させた。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．５３ｇ（７２％）の表題の化合物が白色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３４３．１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
ｄ）１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
０．５３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、０．１０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、５０ｍＬのエタノール及びエチルアセテート中の１０ｍＬの２．４４Ｍの塩化水素の撹拌混合物を、室温で３時間にわたって水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、０．５６ｇ（１００％）の表題の化合物が黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３１２．１（［Ｍ−ＮＨ２］＋）。
【０２５６】
ｅ）３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５ｍＬのジクロロメタン中の０．２８ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．１７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）、０．３ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．００６ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．８６ｍＬ（６．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｘ２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２ｘ２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール＝９５：５を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．３８ｇ（９２％）の表題の化合物がオフホワイトの発泡体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５３８．２（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例３５
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
ａ）３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
１ｍＬのメタノール、２ｍＬのテトラヒドロフラン及び１ｍＬの水の混合物中の０．３３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３４ｅ）の溶液に、０．１２８ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を２ｍＬの水で希釈し、ｐＨを１Ｍの塩酸水溶液の添加により５に調節し、そのようにして得られた混合物を５０ｍＬのクロロホルムで抽出した。有機層を３ｘ８ｍＬの水及び８ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．２３ｇ（７４％）の表題の化合物が非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５０９．１（ＭＨ＋）。
【０２５８】
ｂ）３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の溶液に、０．１３ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ、０．０４８ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のジメチルアミンヒドロクロリド及び０．１７ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。油状の残留物を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に研和し、沈殿した固形物を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄すると、乾燥後、０．１ｇ（６６％）の表題の化合物が非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５３６．２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例３６
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８４．１（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例３７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．６２ｇ（１２．２７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（米国特許出願第２００５／２０６４５号）の溶液に、１．１９ｇ（１６ｍｍｏｌ）のアセトヒドラジド、５．８２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２．２ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、混合物のｐＨをトリエチルアミンの添加により８に調節した。反応混合物を４時間にわたって室温で撹拌した後、更なるＨＢＴＵ（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を６０ｍＬの飽和炭化水素ナトリウム溶液で処理し、得られた懸濁液を４５分間にわたって撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄し、乾燥させると、２．５９ｇ（０．７８％）の表題の化合物がオレンジ色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２７０．１（ＭＨ＋）。
【０２６１】
ｂ）３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
２．５５ｇ（９．４５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド及び２０ｍＬのオキシ塩化リンの撹拌混合物を、９０分間にわたって還流させた。冷たい反応混合物を２５０ｇの砕いた氷に注ぎ、沈殿した固形物を濾別し、水でしっかり洗浄した。赤褐色の固形物をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間にわたって撹拌し、濾過し、冷たいメタノールで洗浄すると、乾燥後、１．９３ｇ（８１％）の表題の化合物がベージュの固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５２．１（ＭＨ＋）。
【０２６２】
ｃ）｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．９ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールの溶液に、２．８５ｇ（１１．３３ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ボロン酸、２．７５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、５．３ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら９６時間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を３００ｍＬのクロロホルムで処理し、２ｘ５０ｍＬの２５％水酸化アンモニウム溶液及び２ｘ５０ｍＬのブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝３：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供し、クロロホルム：アセトン＝５：１を使用して再度クロマトグラフィに供すると、１．９９ｇ（５７％）の表題の化合物が黄色の発泡体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）４５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６３】
ｄ）４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド
５ｍＬのエチルアセテート及び５ｍＬのアニソール中の１．５４ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、エチルアセテート中の３０ｍＬの２．４４Ｍの塩化水素を０℃で添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、エチルアセテート及びエーテルで洗浄し、乾燥させると、１．３ｇ（９８％）の表題の化合物がベージュの非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３４０．１（［Ｍ−ＮＨ２］＋）。
【０２６４】
ｅ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
３ｍＬのジクロロメタン中の０．２４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンの溶液に、０．１４５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）、０．２４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．００５ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．６８ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：アセトン＝９：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１３ｇ（３８％）の表題の化合物が非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５６５．２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例３８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）３−クロロ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−インドール
２０ｍＬのジクロロメタン及び０．０５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．３ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（参考例４ａ）の懸濁液に、０．３ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次に１時間にわたって還流させた。混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンに再溶解させた。不活性ガス雰囲気中、０．３３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の１−アミノ−プロパン−２−オンヒドロクロリド及び０．９ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶液に０℃で添加した。懸濁液を室温で１時間にわたって撹拌し、２０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの水で希釈した。放置して沈殿した固形の生成物を濾別し、乾燥させると、０．１９ｇ（５０％）の表題の化合物がベージュの非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５１．１（ＭＨ＋）。
【０２６６】
ｂ）３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール
６ｍＬのドライテトラヒドロフラン中の０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）のバージェス試薬の溶液に、０．１７６ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−インドールをアルゴン雰囲気中で添加し、混合物を電子レンジ（ＣＥＭ社）を使用して１２０℃で１７分間にわたって加熱した。混合物を２ｍＬのメタノールで希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｘ１０ｍＬの水及び１０ｍＬのブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１３５ｇ（８２％）の表題の化合物が黄色の非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）２３３．１（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ｃ）｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドールの溶液に、０．１６ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ボロン酸、０．１６ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、０．３ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び０．４ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら６日間にわたって力強く撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝４：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１６ｇ（８９％）の表題の化合物が黄色の発泡体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）４３８．２（ＭＨ＋）。
【０２６８】
ｄ）４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
１ｍＬのエチルアセテート及び１ｍＬのアニソール中の０．１６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、エチルアセテート中の５ｍＬの２．４４Ｍの塩化水素を０℃で添加し、混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、エチルアセテート及びエーテルで洗浄し、乾燥させ、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（２５％）＝９：１：０．１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．０９７ｇ（７８％）の表題の化合物がベージュの非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）３３８．２（ＭＨ＋）。
【０２６９】
ｅ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
３ｍＬのジクロロメタン中の０．０９７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンの溶液に、０．０６８ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）、（０．１１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．００２ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び０．２４ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を、室温で４８時間にわたって撹拌した。混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｘ５ｍＬの水及び１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのクロロホルム：メタノール＝９８：２を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、水と共に研和し、濾過し、乾燥させた後、０．０４６ｇ（２９％）の表題の化合物が非晶質の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４６．２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例３９
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（３−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジル−カルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド（参考例１４）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９０．１（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例４０
（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルアミンヒドロクロリド（参考例１５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３２．１（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例４１
（Ｒ）−３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−エチルアミンヒドロクロリド（参考例１５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６１．２（ＭＨ＋）。
【０２７３】
実施例４２
３−プロピル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
０．０６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例９）、０．０２２ｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の３−プロピル−イソオキサゾール−５−カルボン酸、０．０８ｍＬ（０．５７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．０５４ｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び１．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのトルエン：アセトン＝４：１を使用してカラムクロマトグラフィに供すると、０．０４ｇ（５５％）の表題の化合物が白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５５９．２（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例４３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−シアノ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド（参考例１６）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９０．２（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例４４
Ｎ−｛１−［４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１７）及び５−トリフルオロメチル−ニコチン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３４．２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例４５
Ｎ−｛１−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１８）及び５−トリフルオロメチル−ニコチン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２２．２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例４６
Ｎ−（１−｛４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１９）及び５−トリフルオロメチル−ニコチン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７９．２（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例４７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１９）及び３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３１．２（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例４８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１７）及び３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８６．２（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例４９
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−（２−シアノ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例１８）及び３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４７４．２（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例５０
Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル−カルバモイル｝−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例２０）及び５−トリフルオロメチル−ニコチン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２５．２（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例５１
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例４２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例２０）及び３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７７．２（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例５２
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸｛１−［４−（３−クロロ−２−シアノ−５−メトキシ−インドール−１−イル）−ベンジルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルヒドロクロリド（参考例２１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２０．２（ＭＨ＋）。
【０２８４】
実施例５３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［５−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例２２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．２（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例５４
３−クロロ−１−［３−フルオロ−４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（参考例２３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１２．１（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例５５
３−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロ−プロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（参考例２３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．１（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例５６
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例２０ｄに記載の方法に従って、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２００．１（ＭＨ＋）。
【０２８８】
ｂ）｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．４６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールの溶液に、０．５８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−ピリジンボロン酸（参考例３）、０．８４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）、１．６ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び３ｇの３Å分子篩を添加した。反応混合物を、室温で乾燥空気流をバブリングさせながら６日間にわたって力強く振盪した。混合物を濾過し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、濃縮水酸化アンモニウム溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝１：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．１６ｇ（１７％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４０６．２（ＭＨ＋）。
【０２８９】
ｃ）Ｃ−｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリド
２ｍＬのエチルアセテート及び０．８ｍＬのアニソール中の０．１６ｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、エチルアセテート中の５ｍＬの２．４４Ｍの塩化水素を０℃で添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、エチルアセテート及びエーテルで洗浄し、乾燥させると、０．１１ｇ（７３％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）３０６．２（ＭＨ＋）。
【０２９０】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
１４ｍＬのジクロロメタン中の０．３７８ｇ（１ｍｍｏｌ）のＣ−｛５−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリドの溶液に、０．２３７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）、０．３８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、０．００７ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物及び１．２５ｍＬ（９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を２−プロパノールから２回、再結晶化させると０．２６８ｇ（５２％）の表題の化合物がベージュの結晶性固形物として得られた。ＭＳ（ＥＩ）５１４．２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例５７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例９ａ及び９ｂに記載の方法に従って、１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２００．０（ＭＨ＋）。
【０２９２】
ｂ）｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４０６．２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
ｃ）Ｃ−｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３０６．２（ＭＨ＋）。
【０２９４】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１４．２（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例５８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例２０ｄに記載の方法に従って、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２３４．１（ＭＨ＋）。
【０２９６】
ｂ）｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４０．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
ｃ）Ｃ−｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンジヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３４０．１（ＭＨ＋）。
【０２９８】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４８．２（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例５９
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例４ａ〜４ｄに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２５２．１（ＭＨ＋）。
【０３００】
ｂ）｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５８．２（ＭＨ＋）。
【０３０１】
ｃ）Ｃ−｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミントリヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５８．２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミントリヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６６．２（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例６０
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１ｄ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４０．２（ＭＨ＋）。
【０３０４】
ｂ）Ｃ−｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミントリヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３４０．２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
ｃ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［３−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミントリヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４８．２（ＭＨ＋）。
【０３０６】
実施例６１
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例９ａ及び９ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｉ．Ｂｏｒｚａ  ａｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５４３９-５４４１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）２１８．１（ＭＨ＋）。
【０３０７】
ｂ）｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２４．２（ＭＨ＋）。
【０３０８】
ｃ）Ｃ−｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミンジヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２４．２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３２．２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例６２
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
ａ）３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題の化合物を、参考例４ａ〜ｃに記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。
【０３１１】
ｂ）３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例９ａ及び９ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから調製した。
【０３１２】
ｃ）｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例５６ｂに記載の方法に従って、３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５８．２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
ｄ）Ｃ−｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例５６ｃに記載の方法に従って、｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５８．１（ＭＨ＋）。
【０３１４】
ｅ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例５６ｄに記載の方法に従って、Ｃ−｛５−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチルアミンジヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６６．２（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例６３
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
２ｍＬのジクロロメタン中の０．１６６ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン（参考例２４）の撹拌氷冷溶液に、０．０９３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（Ｍ．Ｒ．Ｈｉｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５，２５５−２５８）及び０．１０３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、４時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて０．１Ｎの塩酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸収剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝１：１を使用してフラッシュクロマトグラフィに供すると、０．１２９ｇ（６５％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４８．１（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例６４
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
２ｍＬのジクロロメタン中の０．１６６ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−［３−クロロ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン（参考例２４）の撹拌氷冷溶液に、０．１０７ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−［３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）及び０．１０３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。反応混合物を室温にまで温まるにまかせ、４時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて０．１Ｎの塩酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、吸収剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝１：１を使用してフラッシュクロマトグラフィに供すると、０．１３２ｇ（６４％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５７７．１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例６５
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例６３に記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン（参考例２７ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５２．１（ＭＨ＋）。
【０３１８】
実施例６６
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例６４に記載の方法に従って、４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン（参考例２７ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８１．１（ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例６７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例６４に記載の方法に従って、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（参考例２８ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．１（ＭＨ＋）。
【０３２０】
実施例６８
３−クロロ−４−フルオロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロ−プロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例６４に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例６９
３−クロロ−４−フルオロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実施例６３に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２５）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１２（ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例７０
２−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ニコチンアミド
２ｍＬのジクロロメタン及び０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３１．５１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−ニコチン酸の溶液に、４５．６３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジクロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例２７）、７６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ及び１０４．６μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。混合物を８時間にわたって室温で振盪し、次に、Ｎ−ヘキサン及びエチルアセテートを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィにより精製すると、２６ｍｇ（４３．６％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５９７．１（ＭＨ＋）。
【０３２３】
表２の化合物を、実施例７０に記載の方法に従って調製した。
【０３２４】
【表４】
2013542951.tif 000039
2013542951.tif 000040
2013542951.tif 000041
2013542951.tif 000042
2013542951.tif 000043
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2013542951.tif 000053
2013542951.tif 000054
【０３２５】
実施例１３４
イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
２ｍＬのジクロロメタン及び０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１２．０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）のイソオキサゾール−５−カルボン酸の溶液に、１５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）の１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例９）、４０．５ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び２８．８μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。混合物を、室温で１８時間にわたって振盪し、次に、ｎ−ヘキサン及びエチルアセテートを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィにより精製すると、１７ｍｇ（９１％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５１７．１（ＭＨ＋）。
【０３２６】
表３の化合物を、実施例１３４に記載の方法に従って調製した。
【０３２７】
【表５】
2013542951.tif 000055
2013542951.tif 000056
2013542951.tif 000057
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2013542951.tif 000059
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2013542951.tif 000065
2013542951.tif 000066
【０３２８】
実施例１８６
３−アミノ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ベンズアミドヒドロクロリド
ａ）［３−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル−カルバモイル｝−シクロプロピルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、実施例１３４に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド（参考例９）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸から調製した。
【０３２９】
ｂ）３−アミノ−Ｎ−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−ベンズアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例１４ｂに記載の方法に従って、［３−（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル−カルバモイル｝−シクロプロピルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４２．０（ＭＨ＋）。
【０３３０】
実施例１８７
３−クロロ−１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（参考例３２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）４７９．１（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例１８８
３−クロロ−１−｛４−［（｛１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドヒドロクロリド（参考例３２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０８．２（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例１８９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン（参考例２８ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３６．１（ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例１９０
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−アミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、（１Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝エタンアミンヒドロクロリド（参考例３３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５０．０（ＭＨ＋）。
【０３３４】
実施例１９１
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［１−（（Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチルカルバモイル）−シクロプロピル］−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、（１Ｒ）−１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝エタンアミンヒドロクロリド（参考例３３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７９．２（ＭＨ＋）。
【０３３５】
実施例１９２
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３４）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．０（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例１９３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３５ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
実施例１９４
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３５ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１８．２（ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例１９５
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸４−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミドヒドロクロリド（参考例３６ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１３．２（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例１９６
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、参考例２に記載の方法に従って、４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３７ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１３．２（ＭＨ＋）。
【０３４０】
実施例１９７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−フルオロ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−フェニルボロン酸（参考例１）及び３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール（実施例６２ｂ）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５８．１［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０３４１】
ｂ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミンヒドロクロリドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８３．２（ＭＨ＋）。
【０３４２】
実施例１９８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例２に記載の方法に従って、４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３９）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４９．２（ＭＨ＋）。
【０３４３】
実施例１９９
１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミド
表題の化合物を、実施例４に記載の方法に従って、４−［３，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンヒドロクロリド（参考例３９）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２０．２（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例２００
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
表題の化合物を、参考例４ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（米国特許出願第２００５／２２２１４８号）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）１９３．２（ＭＨ＋）。
【０３４５】
ｂ）５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題の化合物を、参考例４ｃに記載の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドから調製した。ＭＳ（ＥＩ）１７５．２（ＭＨ＋）。
【０３４６】
ｃ）５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン
表題の化合物を、参考例９ａに記載の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２０８．１（ＭＨ＋）。
【０３４７】
ｄ）５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、参考例９ｂに記載の方法に従って、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）２３２．１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
ｅ）｛４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、参考例２４ｆに記載の方法に従って、５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４９】
ｆ）４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミン
表題の化合物を、実施例３７ｄに記載の方法に従って、｛４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２０．２［（Ｍ−ＮＨ２）］＋。
【０３５０】
ｇ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例３４ｅに記載の方法に従って、４−［５−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４５．２（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例２０１
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
ａ）３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
４９．１ｍＬのテトラヒドロフラン中の４．９１ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアミジン（参考例９ａ）及び４．９１ｇ（３０．２８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールの混合物を、１．５時間にわたって還流させた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残留物を５０ｍＬの水と共に撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、４．０ｇ（７２．５％）の表題の化合物が得られた。Ｍｐ：２４０〜２４１℃。
【０３５２】
ｂ）３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
２４０ｍＬのアセトン中の３．６９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、３．６９ｍＬ（５９．２ｍｍｏｌ）のヨードメタンの混合物を、１時間にわたって還流させた。反応混合物を２０℃にまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）（メルク社）及び溶離剤としてのヘキサン：エチルアセテート＝２：１を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィに供すると、０．４ｇ（１０．２％）の表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５０．１（ＭＨ＋）。
【０３５３】
ｃ）３−［１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンヒドロクロリド
表題の化合物を、参考例９ｃに記載の方法に従って、３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）フェニルボロン酸（参考例１）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５５．１（ＭＨ＋）。
【０３５４】
ｄ）３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１−｛４−［３−クロロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−ベンジルカルバモイル｝−シクロプロピル）−アミド
表題の化合物を、実施例３４ｅに記載の方法に従って、３−［１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンヒドロクロリド及び１−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ．Ｄ．Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，４５４７−４５５３）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６３．２（ＭＨ＋）。
【０３５５】
医薬組成物の調製
以下の調合例により、本発明の代表的な医薬組成物について説明する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。混合物の濃度は、重量％で表わす。
【０３５６】
調製例１
医薬組成物の調製
ａ）錠剤
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の有効成分、１５〜５０％のラクトース、１５〜５０％のジャガイモデンプン、５〜１５％のポリビニルピロリドン、１〜５％のタルク、０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウム、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素及び２〜７％のウルトラアミロペクチンを混合し、次に湿式造粒法により造粒し、打錠した。
【０３５７】
ｂ）糖衣錠、フィルムコート錠
上記の方法に従って形成した錠剤を、腸溶性若しくは胃溶性フィルムから成る層又は糖及びタルクから成る層でコーティングした。糖衣錠を、密蝋とカルナバ蝋との混合物で艶出しした。
【０３５８】
ｃ）カプセル
０．０１〜５０％の式（Ｉ）の有効成分、１〜５％のラウリル硫酸ナトリウム、１５〜５０％のデンプン、１５〜５０％のラクトース、１〜３％のコロイド二酸化ケイ素及び０．０１〜３％のステアリン酸マグネシウムを完全に混合し、この混合物を篩過し、ハードゼラチンカプセルに充填した。
【０３５９】
ｄ）懸濁液
成分：０．０１〜１５％の式（Ｉ）の有効成分、０．１〜２％の水酸化ナトリウム、０．１〜３％のクエン酸、０．０５〜０．２％のニパギン（ナトリウムメチル４−ヒドロキシベンゾエート）、０．００５〜０．０２％のニパソール、０．０１〜０．５％のカーボポール（ポリアクリル酸）、０．１〜５％の９６％エタノール、０．１〜１％の着香料、２０〜７０％のソルビトール（７０％水溶液）及び３０〜５０％の蒸留水。
【０３６０】
２０ｍＬの蒸留水中のニパギン及びクエン酸の溶液に、カーボポールを少量ずつ力強く攪拌しながら添加し、溶液を１０〜１２時間にわたって放置した。次に、１ｍＬの蒸留水中の水酸化ナトリウム、ソルビトール水溶液、最後にラズベリー風味のエタノール液を攪拌しながら添加した。この担体に有効成分を少量ずつ添加し、浸漬ホモジナイザで懸濁させた。最後に、懸濁液を蒸留水で所望の最終体積にし、懸濁シロップをコロイド粉砕装置に通した。
【０３６１】
ｅ）坐薬
各坐薬について、０．０１〜１５％の式（Ｉ）の有効成分及び１〜２０％のラクトースを完全に混合し、次に、５０〜９５％のエイデップス・プロ・サポジトリ（ａｄｅｐｓ  ｐｒｏ  ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）（例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  ４）を溶融させ、３５℃にまで冷却し、有効成分とラクトースとの混合物をホモジナイザを使用して混ぜ入れた。得られた混合物を冷却した型内で成型した。
【０３６２】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物
マンニトール又はラクトースの５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液を濾過して滅菌溶液を得た。式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５％溶液も注射用の再蒸留水で調製し、この溶液を濾過して滅菌溶液を得た。これらの２種類の溶液を無菌条件下で混合し、アンプルに１ｍｌずつ充填し、アンプルの中身を凍結乾燥させ、アンプルを窒素下で密封した。投与する前に、アンプルの中身を滅菌水又は０．９％（生理）滅菌塩化ナトリウム水溶液に溶解させた。
【０３６３】
本明細書で説明及び請求した発明の範囲が、本明細書で開示した具体的な実施形態によって限定されることはない。これらの実施形態は、本発明の一部の態様の実例として挙げたものだからである。同等の実施形態は全て、本発明の範囲内に含まれるとする。実際、本明細書で図示し、説明したものに加えて、当業者には、上記の説明から多様な変型が明らかであろう。このような変型もまた、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【図１】
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【国際調査報告】
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