(57)【要約】  本開示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがってＰＫＣの活性によって媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な化合物に関する。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法およびこれらの方法に有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013512281.tif 000238
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、前記Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２】
2013512281.tif 000239
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１が、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、存在する場合、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、前記Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物；あるいはその塩または立体異性体。
【請求項３】
Ｒ５が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がシアノである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＣＲ７ｂである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
ＱがＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、置換アルコキシ、または−Ｏ−ａｌｋ−Ａである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、シアノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアミノアシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７ｂが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８がハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７ｂまたはＲ８のいずれかが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、アルコキシ、置換アルコキシ、または−Ｏ−ａｌｋ−Ａである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７ｙが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７ｙがアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７ｙがメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７ｙが置換アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｉ−１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−２：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−３：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−４：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−５：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−６：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−８：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−９：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１０：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１２：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１３：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１４：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１５：２−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１６：１−｛２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｉ−１７：２−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１８：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１９：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２０：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２２：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２３：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２４：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２５：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２６：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２７：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２８：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２９：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３０：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３１：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３２：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３３：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３４：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５ｓ（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３５：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３６：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３７：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３８：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３９：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４０：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４１：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４２：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４３：１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４４：２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４５：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４６：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４７：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４８：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４９：３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５０：３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５２：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５３：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５４：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５５：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５６：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５７：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｉ−５８：４−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５９：１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６０：メチル５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６１：５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６２：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−６３：メチル５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６４：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｉ−６５：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６６：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６７：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６８：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６９：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７０：１−（４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７１：１−（４−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７２：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリジュウテロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ギ酸塩；
Ｉ−７５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、クエン酸塩；
Ｉ−７６：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩；
Ｉ−７７：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、フマル酸塩；
Ｉ−７８：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｌ−酒石酸塩；
Ｉ−７９：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩；
Ｉ−８０：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、塩化水素塩；
Ｉ−８１：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、安息香酸塩；
Ｉ−８２：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、トシル酸塩；
Ｉ−８３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩；
Ｉ−８４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、メシル酸塩；
Ｉ−８５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、酢酸塩；
Ｉ−８６：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｉ−８７：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
あるいはその溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｉ−１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−２：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−３：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−４：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−５：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−６：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−８：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−９：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１０：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１２：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｉ−１３：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
あるいはその溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｉ−１４：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１５：２−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１６：１−｛２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；および
Ｉ−１７：２−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；
あるいはその溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−１４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｉ−１８：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１９：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２０：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２２：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２３：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２４：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２５：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２６：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２７：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２８：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２９：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３０：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３１：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３２：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３３：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３４：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３５：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３６：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３７：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３８：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３９：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４０：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４１：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４２：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４３：１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４４：２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４５：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４６：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４７：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４８：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４９：３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５０：３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５２：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５３：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５４：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５５：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５６：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５７：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｉ−５８：４−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５９：１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６０：メチル５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６１：５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６２：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−６３：メチル５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６４：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｉ−６５：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６６：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６７：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６８：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；および
Ｉ−６９：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
あるいはその溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｉ−７０：１−（４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７１：１−（４−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７２：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリジュウテロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ギ酸塩；
Ｉ−７５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、クエン酸塩；
Ｉ−７６：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩；
Ｉ−７７：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、フマル酸塩；
Ｉ−７８：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｌ−酒石酸塩；
Ｉ−７９：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩；
Ｉ−８０：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、塩化水素塩；
Ｉ−８１：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、安息香酸塩；
Ｉ−８２：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、トシル酸塩；
Ｉ−８３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩；
Ｉ−８４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、メシル酸塩；
Ｉ−８５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、酢酸塩；
Ｉ−８６：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｉ−８７：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
生体試料または患者のプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害する方法であって、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と前記生体試料を接触させる工程または請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４６】
ＰＫＣの前記阻害が、ＰＫＣ活性の活性によって媒介または持続される疾患または障害の治療をもたらす、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患または障害が、Ｔ細胞の活性化と関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患または障害が、炎症性疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または障害が、自己免疫疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患または障害が、炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、血管損傷、血管形成術による血管閉塞、再狭窄、肥満、Ｘ症候群、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、双極性疾患、癌、感染症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、虚血／再かん流傷害、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全、出血ショック、および外傷性ショック、および外傷性脳損傷から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患または障害が、Ｔ細胞介在性の急性もしくは慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型もしくは２型糖尿病およびそれに付随する障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫介在性障害もしくは疾病の皮膚症状、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼疾患、シェーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、およびアレルギーから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
ＰＫＣを含むことが知られている生体試料を試験する方法であって：
（ａ）請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と前記生体試料を接触させる工程と；
（ｂ）前記生体試料に対する前記化合物によって生じるＰＫＣ活性阻害効果を測定する工程と
を含む方法。
【請求項５４】
前記測定工程が、ＰＫＣ活性の阻害のアッセイを用いて行われる、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）は、細胞増殖、遺伝子発現の調節、およびイオンチャネル活性を含む様々な細胞機能に関与するシグナル伝達における重要な酵素である。アイソザイムのＰＫＣファミリーとしては、それらの相同性およびアクチベータに対する感受性に基づいて少なくとも３つのサブファミリーに分類され得る、少なくとも１１種の異なるプロテインキナーゼが挙げられる。各アイソザイムは、アイソザイムに固有の（「可変」すなわち「Ｖ」）ドメインが組み込まれたいくつかの相同（「保存」すなわち「Ｃ」）ドメインを含む。「古典的」すなわち「ｃＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、ＰＫＣα、βｉ、βｉｉおよびγは、４つの相同ドメイン（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４）を含み、活性化のためにカルシウム、ホスファチジルセリン、およびジアシルグリセロールまたはホルボールエステルを必要とする。「新型」すなわち「ｎＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、ＰＫＣδ、ε、ηおよびθは、Ｃ２相同ドメインを欠き、活性化のためにカルシウムを必要としない。最後に、「非典型」すなわち「αＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、ＰＫＣζおよびλ／ｉは、Ｃ２相同ドメインおよびＣ１相同ドメインの半分の両方を欠き、ジアシルグリセロール、ホルボールエステルおよびカルシウムに対して非感受性である。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがってＰＫＣの活性によって媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な化合物に関する。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法およびこれらの方法に有用な中間体にも関する。
【０００３】
本開示の全体を通して、例示的な化学構造が提供される。例として、このような化合物は、下式：
【化１】
2013512281.tif 000002
（式中、
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される）；
あるいはその塩または立体異性体によって表される。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本開示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがってＰＫＣの活性によって媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な化合物に関する。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法およびこれらの方法に有用な中間体にも関する。
【０００５】
本発明をさらに説明する前に、本発明が記載される特定の実施形態に限定されず、したがって当然ながら変化し得ることが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図していないことも理解されるべきである。
【０００６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈上特に明示されない限り、複数形の指示対象を包含することが留意されるべきである。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択の要素を除外するように作成され得ることがさらに留意される。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の記載と関連する「単に（ｓｏｌｅｙ）」「のみ（ｏｎｌｙ）」などの限定的な用語の使用、または「消極的な」限定の使用のための先行する根拠としての役割を果たすことが意図される。
【０００７】
値の範囲が提供される場合、文脈上特に明示されない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその規定範囲内の任意の他の規定値または介在値が特に考えられることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲に独立して含まれてもよく、また、本発明の範囲内に包含されるが、規定範囲内の任意の具体的に除外される限界値に制約される。規定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【０００８】
本明細書に記載される刊行物は、単に本出願の出願日の前のその開示のために提供される。本明細書におけるいずれの刊行物も、本発明が先行発明によるこのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、実際の公開日と異なる可能性があり、個別に確認する必要があり得る。
【０００９】
特に規定されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等のあらゆる方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法および材料が記載される。本明細書に記載される全ての刊行物は、刊行物が関連して引用される方法および／または材料を開示および説明するために参照により本明細書に援用される。
【００１０】
特に示される場合を除き、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に、本明細書の全体を通して引用され、記載される様々な一般的およびより詳細な参考文献に記載されるような、当該技術分野で周知の従来の方法にしたがって行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい。
【００１１】
本発明の化合物を命名するために本明細書に使用される命名法は、本明細書の実施例に示される。この命名法は、一般に、市販されているＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて得られた。
【００１２】
用語
以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有する。定義されていない用語はいずれも当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００１３】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基が含まれる。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、アルキル鎖中の１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−などのヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎが０〜２である）、−ＮＲ−（式中、Ｒが水素またはアルキルである）で任意に置換されており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ’およびＲ”が同じかまたは異なっていてもよく、水素、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）からなる群から選択される１〜５つの置換基を有する、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００１５】
「アルキレン」は、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−などから選択される１つ以上の基が任意に介在する直鎖状または分枝状のいずれかの１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を好ましくは有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが含まれる。
【００１６】
「置換アルキレン」は、以下の「置換」の定義中で炭素について記載される置換基で１〜３個の水素が置換されたアルキレン基を指す。
【００１７】
用語「アルカン」は、本明細書に定義されるアルキル基およびアルキレン基を指す。
【００１８】
用語「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」は、基Ｒ’ＮＨＲ”−を指し、ここで、Ｒ’が、本明細書に定義されるアルキル基であり、Ｒ”が、本明細書に定義されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である。
【００１９】
用語「アルカリール」または「アラルキル」は、基−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリールを指し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書に定義される。
【００２０】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキルが本明細書に定義されるとおりである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。用語「アルコキシ」は、基アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−も指し、ここで、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルが本明細書に定義されるとおりである。
【００２１】
用語「置換アルコキシ」は、基置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−を指し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルが本明細書に定義されるとおりである。
【００２２】
用語「アルコキシアミノ」は、基−ＮＨ−アルコキシを指し、ここで、アルコキシが本明細書に定義される。
【００２３】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基における１個以上の水素原子がハロ基で置換された基アルキル−Ｏ−を指し、例として、トリフルオロメトキシなどの基が含まれる。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基における１個以上の水素原子がハロ基で置換された上記のような置換アルキル基を指す。このような基の例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキルアルコキシ」は、基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキルを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書に定義されるとおりである。
【００２６】
用語「アルキルチオアルコキシ」は、基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキルを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンが本明細書に定義されるとおりである。
【００２７】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、好ましくは１〜２つの二重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、ビビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルが含まれる。この用語に含まれるのは、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００２８】
用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基を有する、本明細書に定義されるアルケニル基を指す。
【００２９】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、好ましくは１〜２つの三重結合不飽和部位を有する直鎖状または分枝状の一価のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００３０】
用語「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基を有する本明細書に定義されるアルキニル基を指す。
【００３１】
「アルキニルオキシ」は、基−Ｏ−アルキニルを指し、ここで、アルキニルが本明細書に定義されるとおりである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００３２】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３３】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、ここで、Ｒ２０が水素またはアルキルであり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００３４】
「アミノカルボニル」または用語「アミノアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２Ｒ２１を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２が、それに結合される窒素と一緒に任意に結合されて、複素環または置換複素環式基が形成され、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００３５】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが本明細書に定義されるとおりである。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが本明細書に定義されるとおりである。
【００３７】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２が、それに結合される窒素と一緒に任意に結合されて、複素環または置換複素環式基が形成され、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００３８】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２が、それに結合される原子と一緒に任意に結合されて、複素環または置換複素環式基が形成され、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００３９】
「アリール」または「Ａｒ」は、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）（縮合環は芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよいが、ただし、結合点が芳香族アリール基の原子を介するものである）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指す。この用語には、例として、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール置換基の定義によって特に制約されない限り、このようなアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基で任意に置換され得る。
【００４０】
「アリールオキシ」は、フェノキシ、ナフトキシなどを例として含む、基−Ｏ−アリールを指し、ここで、アリールが、やはり本明細書に定義される任意に置換されるアリール基を含め、本明細書に定義されるとおりである。
【００４１】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００４２】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、少なくとも１つのＲが水素でない。
【００４３】
用語「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【００４４】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００４５】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」あるいは用語「カルボキシアルキル」または「カルボキシルアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００４６】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００４７】
「シアノ」または「ニトリル」は、基−ＣＮを指す。
【００４８】
「シクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む１つまたは複数の環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【００４９】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００５０】
「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの二重結合、好ましくは１〜２つの二重結合を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００５１】
用語「置換シクロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００５２】
「シクロアルキニル」は、１つまたは複数の環を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を有する５〜１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【００５３】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００５４】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００５６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００５７】
「ヘテロアリール」は、環中に１〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、１つの環（例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニル）を有することが可能であり、ここで、縮合環は、芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含有してもまたは含有していなくてもよく、ただし、結合点が、芳香族ヘテロアリール基の原子を介するものである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意に酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分が得られる。この用語には、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。ヘテロアリール置換基の定義によって特に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、-ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される１〜５つの置換基、または１〜３つの置換基で任意に置換され得る。
【００５８】
用語「ヘテロアラルキル」は、基−アルキレン−ヘテロアリールを指し、ここで、アルキレンおよびヘテロアリールが本明細書に定義される。この用語には、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが含まれる。
【００５９】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００６０】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む１つの環または複数の縮合環を有し、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系において、環の１つ以上が、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、ただし、結合点が、非芳香環を介するものである。特定の実施形態において、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分が得られる。
【００６１】
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００６２】
複素環式置換基の定義によって特に制約されない限り、このような複素環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される１〜５つ、または１〜３つの置換基で任意に置換され得る。
【００６３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００６４】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、複素環式基−Ｓ−を指す。
【００６５】
用語「ヘテロシクレン」は、本明細書に定義される複素環から形成されるジラジカル基を指す。
【００６６】
用語「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
【００６７】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００６８】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【００６９】
「スルホニル」は、基ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環、およびＳＯ２−置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が含まれる。
【００７０】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−置換アルキル、ＯＳＯ２−アルケニル、ＯＳＯ２−置換アルケニル、ＯＳＯ２−シクロアルキル、ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、ＯＳＯ２−シクロアルケニル、ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−置換アリール、ＯＳＯ２−ヘテロアリール、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２−複素環、およびＯＳＯ２置換複素環を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００７１】
用語「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環が本明細書に定義されるとおりである。
【００７２】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００７３】
「チオキソ」または用語「チオケト」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【００７４】
「アルキルチオ」または用語「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルが本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態において、硫黄が酸化されて−Ｓ（Ｏ）−になり得る。スルホキシドは、１つ以上の立体異性体として存在し得る。
【００７５】
用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００７６】
用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を指し、ここで、アリール基が、やはり本明細書に定義される任意に置換されるアリール基を含め、本明細書に定義されるとおりである。
【００７７】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を指し、ここで、ヘテロアリール基が、やはり本明細書に定義される任意に置換されるアリール基を含め、本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、基ヘテロシクリル−Ｓ−を指し、ここで、ヘテロシクリル基が、やはり本明細書に定義される任意に置換されるヘテロシクリル基を含め、本明細書に定義されるとおりである。
【００７９】
本明細書の開示に加えて、規定の基またはラジカルを修飾するのに使用される際の用語「置換」は、規定の基またはラジカルの１個以上の水素原子がそれぞれ、互いに独立して、以下に定義される同じかまたは異なる置換基で置換されることも意味し得る。
【００８０】
本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、規定の基またはラジカル中の飽和炭素原子における１個以上の水素（１個の炭素におけるいずれか２個の水素が、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置換され得る）を置換するための置換基は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０が、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０が、独立して、水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０が、独立して、Ｒ７０であるかあるいは、２つのＲ８０’が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（このうち、Ｎが、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有し得る）からなる群から選択される同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を１〜４個任意に含み得る５員、６員または７員ヘテロシクロアルキルを形成し；各Ｍ＋が、１つの正味の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋が、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属イオン；＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５（添字０．５は、例えば、このような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンの１つが、本発明の化合物のイオン化形態および塩化物などの他の典型的な対イオンであり得るか、または本発明の２つのイオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとして働き得るか、または本発明の二価イオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとして働き得ることを意味する）などのアルカリ土類金属イオンであり得る。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０が、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００８１】
本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子における水素の置換基は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３-２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、-ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋が、既に定義したとおりであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、または−Ｓ−Ｍ＋でない。
【００８２】
本明細書の開示に加えて、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子における水素の置換基は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ-Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ-Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ-Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ-Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ-Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋が、既に定義したとおりである。
【００８３】
本明細書の開示に加えて、特定の実施形態において、置換される基が、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基、１つ、２つ、または３つの置換基、１つまたは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【００８４】
上で定義される全ての置換基において、それら自体に対してさらなる置換基で置換基を定義することによって達成されるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換され、置換アリール基によってさらに置換される置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書における包含のために意図されないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は３である。例えば、置換アリール基の一連の置換基は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００８５】
特に示されない限り、本明細書に明確に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて、結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって行われる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００８６】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれについても、当然ながら、このような基が、立体的に非実用的および／または合成的に実現不可能ないかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
【００８７】
用語「薬学的に許容できる塩」は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容できる塩（例えば、所与の投与計画で許容できる哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。このような塩は、薬学的に許容できる無機または有機塩基および薬学的に許容できる無機または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容できる塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される、化合物の薬学的に許容できる塩を指し、あくまで例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの、有機または無機酸の塩を含む。
【００８８】
用語「その塩」は、酸の水素が金属陽イオンまたは有機陽イオンなどの陽イオンで置換されるときに形成される化合物を意味する。該当する場合、塩は薬学的に許容できる塩であるが、このことは、患者に投与することを意図していない化合物の塩には必要とされない。例として、本発明の化合物の塩としては、無機または有機酸によって化合物がプロトン化されて、塩の陰イオン成分としての無機または有機酸の共役塩基とともに、陽イオンが形成される塩が挙げられる。
【００８９】
「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される錯体を指す。溶媒は、有機化合物、有機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、限定はされないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００９０】
１つまたは複数の「立体異性体（“ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ”ａｎｄ“ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ”）」は、同じ原子結合性を有するが異なる原子空間配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが含まれる。
【００９１】
「互変異性体」は、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性型などの、原子の電子的結合および／またはプロトンの位置のみが異なる分子の他の形態を指す。当業者は、他の互変異性型の環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【００９２】
用語「あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体」は、本発明の化合物の立体異性体の薬学的に許容できる塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての置換体（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）を含むことが意図されることが理解されよう。
【００９３】
「薬学的に有効な量」および「治療的に有効な量」は、特定の障害または疾患あるいはその症状の１つ以上を治療し、および／または疾患または障害の発症を予防するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍形成性の増殖性障害に関して、薬学的または治療的に有効な量は、特に、腫瘍を小さくするかまたは腫瘍の増殖速度を遅くするのに十分な量を含む。
【００９４】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物、特に哺乳動物を指す。
【００９５】
本明細書に使用される際の「治療する」または「治療」という用語は、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患または医学的病態を治療することまたはその治療を意味し、この治療としては：（ａ）疾患または医学的病態が発症するのを予防すること、すなわち、患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的病態を改善すること、すなわち、患者の疾患または医学的病態を解消するかまたはそれを軽減すること；（ｃ）疾患または医学的病態を抑制すること、すなわち、患者の疾患または医学的病態の発症を遅らせるかまたはそれを抑えること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的病態の症状を緩和することが含まれる。
【００９６】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、様々な態様および実施形態の代表例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定し、例示することが意図され、他の実施形態を除外し、または本発明の範囲を限定することは意図されない。これに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されない限り、他の値または置換基を本発明から除外することは決して意図されない。
【００９７】
これらの化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよく、したがって、実施形態は、特に示されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体富化（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書において示され、または命名される場合、特に示されない限り、少量の他の立体異性体が組成物中に存在してもよい（ただし、このような他の異性体の存在によって全体としての組成物の所望の有用性が損なわれないことを条件とする）ことが当業者によって理解されよう。
【００９８】
本開示の組成物は、以下に示される式Ｉの化合物を含む。本開示の医薬組成物および方法は、式Ｉの化合物も想定している。
【００９９】
式Ｉ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【化２】
2013512281.tif 000003
（式中、
Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１００】
式Ｉにおいて、Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され得る。場合によっては、Ｒ５が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである。場合によっては、Ｒ５がハロゲンである。場合によっては、Ｒ５がフルオロである。場合によっては、Ｒ５がシアノである。場合によっては、Ｒ５が、フルオロ、シアノ、またはアミノアシルである。場合によっては、Ｒ５が、シアノまたはアミノアシルである。
【０１０１】
式Ｉにおいて、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され得る。場合によっては、Ｙ１が水素である。場合によっては、Ｙ１がアルキルである。場合によっては、Ｙ１がアシルである。場合によっては、Ｙ２が水素である。場合によっては、Ｙ２がアルキルである。場合によっては、Ｙ２がアシルである。
【０１０２】
式Ｉにおいて、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され得る。場合によっては、Ｒ１が、水素またはアルキルである。場合によっては、Ｒ１が水素である。場合によっては、Ｒ１がアルキルである。場合によっては、Ｒ１がメチルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、またはオキシラジカルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、またはシクロアルキルである。
【０１０３】
式Ｉにおいて、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともメチルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１０４】
式Ｉにおいて、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともメチルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１０５】
式Ｉにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１０６】
式Ｉにおいて、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され得る。
【０１０７】
場合によっては、式Ｉにおいて、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１０８】
場合によっては、式Ｉにおいて、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、ハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、置換アルコキシ、または−Ｏ−ａｌｋ−Ａである。場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、シアノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアミノアシルである。場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
【０１０９】
場合によっては、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８のうちの少なくとも１つが、独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１１０】
場合によっては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方がフルオロであり、他方が水素である。
【０１１１】
場合によっては、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが水素である。場合によっては、Ｒ６ａが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ａがフルオロである。
【０１１２】
場合によっては、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが水素である。場合によっては、Ｒ６ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ｂがフルオロである。
【０１１３】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが水素である。場合によっては、Ｒ７ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０１１４】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１１５】
場合によっては、Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ８が水素である。場合によっては、Ｒ８が、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ８がメチルである。場合によっては、Ｒ８がハロゲンである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、アルコキシまたは置換アルコキシである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ｒ８がシクロプロピルである。
【０１１６】
場合によっては、Ｒ７ｂまたはＲ８のいずれかが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。場合によっては、Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、アルコキシ、置換アルコキシ、または−Ｏ−ａｌｋ−Ａである。場合によっては、Ｒ７ｂまたはＲ８のうちの少なくとも一方が、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンである。
【０１１７】
式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンである。場合によっては、ａｌｋが結合である。場合によっては、ａｌｋがアルキレンである。場合によっては、ａｌｋが、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが置換アルキレンである。場合によっては、ａｌｋが、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０１１８】
場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが結合であるかまたはａｌｋが、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが結合であるかまたはａｌｋが、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１９】
式Ｉにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０１２０】
場合によっては、式Ｉにおいて、Ａが、アゼチジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、３−ピロリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１２１】
場合によっては、式Ｉにおいて、Ａが、１−トリアゾール、３−ピロリジン、４−ピペリジン、および１−イミダゾリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１２２】
場合によっては、式Ｉにおいて、Ａが、ピペリジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、およびフラニルから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１２３】
式Ｉにおいて、Ｒ７ｙが、水素、アルキル、シクロアルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｙが水素である。場合によっては、Ｒ７ｙがアルキルである。場合によっては、Ｒ７ｙがメチルである。場合によっては、Ｒ７ｙがイソプロピルである。場合によっては、Ｒ７ｙがシクロアルキルである。場合によっては、Ｒ７ｙが置換アルキルである。
【０１２４】
式ＩＩ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013512281.tif 000004
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１２５】
式ＩＩにおいて、Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され得る。場合によっては、Ｒ５が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである。場合によっては、Ｒ５がハロゲンである。場合によっては、Ｒ５がフルオロである。場合によっては、Ｒ５が、フルオロ、シアノ、またはアミノアシルである。場合によっては、Ｒ５が、シアノまたはアミノアシルである。
【０１２６】
式ＩＩにおいて、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され得る。場合によっては、Ｙ１が水素である。場合によっては、Ｙ１がアルキルである。場合によっては、Ｙ１がアシルである。場合によっては、Ｙ２が水素である。場合によっては、Ｙ２がアルキルである。場合によっては、Ｙ２がアシルである。
【０１２７】
式ＩＩにおいて、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され得る。場合によっては、Ｒ１が、水素またはアルキルである。場合によっては、Ｒ１が水素である。場合によっては、Ｒ１がアルキルである。場合によっては、Ｒ１がメチルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、またはオキシラジカルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、またはシクロアルキルである。
【０１２８】
式ＩＩにおいて、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともメチルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１２９】
式ＩＩにおいて、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともメチルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１３０】
式ＩＩにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１３１】
式ＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され得る。
【０１３２】
場合によっては、式ＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１３３】
場合によっては、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１３４】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが水素である。場合によっては、Ｒ７ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０１３５】
場合によっては、Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される。場合によっては、Ｒ８が水素である。場合によっては、Ｒ８が、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ８がメチルである。場合によっては、Ｒ８がハロゲンである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、アルコキシまたは置換アルコキシである。
【０１３６】
式ＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、存在してもまたは存在しなくてもよく、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在しない。場合によっては、ａｌｋが存在し、アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０１３７】
場合によっては、式ＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３８】
式ＩＩにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０１３９】
場合によっては、式ＩＩにおいて、Ａが、アゼチジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、３−ピロリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１４０】
場合によっては、式ＩＩにおいて、Ａが、１−トリアゾール、３−ピロリジン、４−ピペリジン、および１−イミダゾリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１４１】
場合によっては、式ＩＩにおいて、Ａが、ピペリジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、およびフラニルから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１４２】
式ＩＩＩ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013512281.tif 000005
（式中、  Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１４３】
式ＩＩＩにおいて、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され得る。場合によっては、Ｙ１が水素である。場合によっては、Ｙ１がアルキルである。場合によっては、Ｙ１がアシルである。場合によっては、Ｙ２が水素である。場合によっては、Ｙ２がアルキルである。場合によっては、Ｙ２がアシルである。
【０１４４】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され得る。場合によっては、Ｒ１が、水素またはアルキルである。場合によっては、Ｒ１が水素である。場合によっては、Ｒ１がアルキルである。場合によっては、Ｒ１がメチルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、またはオキシラジカルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、またはシクロアルキルである。
【０１４５】
式ＩＩＩにおいて、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともメチルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１４６】
式ＩＩＩにおいて、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともメチルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１４７】
式ＩＩＩにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１４８】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され得る。
【０１４９】
場合によっては、式ＩＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１５０】
場合によっては、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１５１】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが水素である。場合によっては、Ｒ７ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０１５２】
場合によっては、Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される。場合によっては、Ｒ８が水素である。場合によっては、Ｒ８が、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ８がメチルである。場合によっては、Ｒ８がハロゲンである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、アルコキシまたは置換アルコキシである。
【０１５３】
式ＩＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、存在してもまたは存在しなくてもよく、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在しない。場合によっては、ａｌｋが存在し、アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０１５４】
場合によっては、式ＩＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５５】
式ＩＩＩにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０１５６】
場合によっては、式ＩＩＩにおいて、Ａが、アゼチジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、３−ピロリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１５７】
場合によっては、式ＩＩＩにおいて、Ａが、１−トリアゾール、３−ピロリジン、４−ピペリジン、および１−イミダゾリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１５８】
場合によっては、式ＩＩＩにおいて、Ａが、ピペリジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、およびフラニルから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０１５９】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｙが水素である。場合によっては、Ｒ７ｙがアルキルである。場合によっては、Ｒ７ｙがメチルである。場合によっては、Ｒ７ｙがイソプロピルである。場合によっては、Ｒ７ｙが置換アルキルである。
【０１６０】
式ＩＶ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＩＶ）：
【化５】
2013512281.tif 000006
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１６１】
式Ｖ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（Ｖ）：
【化６】
2013512281.tif 000007
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１６２】
式Ｖにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１６３】
場合によっては、式Ｖにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１６４】
場合によっては、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１６５】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが水素である。場合によっては、Ｒ７ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０１６６】
場合によっては、Ｒ８が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。場合によっては、Ｒ８が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ｒ８がシクロアルキルである。場合によっては、Ｒ８が置換シクロアルキルである。場合によっては、Ｒ８が、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ｒ８がヘテロシクリルである。場合によっては、Ｒ８が置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ｒ８が−Ｏ−ａｌｋ−Ａである。
【０１６７】
場合によっては、Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される。場合によっては、Ｒ８が水素である。場合によっては、Ｒ８が、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ８がメチルである。場合によっては、Ｒ８がハロゲンである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、アルコキシまたは置換アルコキシである。
【０１６８】
式Ｖにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、存在してもまたは存在しなくてもよく、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在しない。場合によっては、ａｌｋが存在し、アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０１６９】
場合によっては、式Ｖにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。式Ｖにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０１７０】
式ＶＩ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＶＩ）：
【化７】
2013512281.tif 000008
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ７ｂが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１７１】
場合によっては、式ＶＩにおいて、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの少なくとも一方が、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１７２】
場合によっては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方がフルオロであり、他方が水素である。
【０１７３】
場合によっては、式ＶＩにおいて、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが水素である。場合によっては、Ｒ６ａが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ａがフルオロである。
【０１７４】
場合によっては、式ＶＩにおいて、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが水素である。場合によっては、Ｒ６ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ｂがフルオロである。
【０１７５】
式ＶＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンである。場合によっては、ａｌｋが結合である。場合によっては、ａｌｋがアルキレンである。場合によっては、ａｌｋが、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが置換アルキレンである。場合によっては、ａｌｋが、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０１７６】
場合によっては、式ＶＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが結合であるかまたはａｌｋが、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが結合であるかまたはａｌｋが、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７７】
式ＶＩにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａがヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０１７８】
式ＶＩＩ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2013512281.tif 000009
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ７ｂが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１７９】
場合によっては、式ＶＩＩにおいて、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの少なくとも一方が、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１８０】
場合によっては、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうちの一方がフルオロであり、他方が水素である。
【０１８１】
場合によっては、式ＶＩＩにおいて、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ａが水素である。場合によっては、Ｒ６ａが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ａがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ａがフルオロである。
【０１８２】
場合によっては、式ＶＩＩにおいて、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが、水素、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂが水素である。場合によっては、Ｒ６ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ６ｂがハロゲンである。場合によっては、Ｒ６ｂがフルオロである。
【０１８３】
式ＩＶ−ＶＩＩ
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され得る。場合によっては、Ｒ５が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである。場合によっては、Ｒ５がハロゲンである。場合によっては、Ｒ５がフルオロである。場合によっては、Ｒ５が、フルオロ、シアノ、またはアミノアシルである。場合によっては、Ｒ５が、シアノまたはアミノアシルである。
【０１８４】
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され得る。場合によっては、Ｙ１が水素である。場合によっては、Ｙ１がアルキルである。場合によっては、Ｙ１がアシルである。場合によっては、Ｙ２が水素である。場合によっては、Ｙ２がアルキルである。場合によっては、Ｙ２がアシルである。
【０１８５】
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され得る。場合によっては、Ｒ１が、水素またはアルキルである。場合によっては、Ｒ１が水素である。場合によっては、Ｒ１がアルキルである。場合によっては、Ｒ１がメチルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、またはオキシラジカルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、またはシクロアルキルである。
【０１８６】
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともメチルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１８７】
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともメチルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１８８】
式ＩＶ−ＶＩＩにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１８９】
式ＶＩＩＩ
その組成物の態様の１つにおいて、本発明の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2013512281.tif 000010
（式中、  Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され；
Ｙが、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され；
Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され；
ａｌｋが、存在する場合、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得；
Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される）
の化合物；
あるいはその塩または立体異性体を提供する。
【０１９０】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５が、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択され得る。場合によっては、Ｒ５が、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、またはニトロである。場合によっては、Ｒ５がハロゲンである。場合によっては、Ｒ５がフルオロである。場合によっては、Ｒ５が、フルオロ、シアノ、またはアミノアシルである。場合によっては、Ｒ５が、シアノまたはアミノアシルである。
【０１９１】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｙが、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、Ｙが水素である。場合によっては、Ｙがアルキルである。
【０１９２】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アシル、およびオキシラジカルから選択され得る。場合によっては、Ｒ１が、水素またはアルキルである。場合によっては、Ｒ１が水素である。場合によっては、Ｒ１がアルキルである。場合によっては、Ｒ１がメチルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、またはオキシラジカルである。場合によっては、Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、またはシクロアルキルである。
【０１９３】
式ＶＩＩＩにおいて、ＲａおよびＲｂが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂが両方ともメチルである。場合によっては、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１９４】
式ＶＩＩＩにおいて、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素およびアルキルから選択され得る。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともアルキルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄが両方ともメチルである。場合によっては、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも一方がアルキルである。
【０１９５】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｑが、ＮおよびＣＲ７ｂから選択され得る。場合によっては、ＱがＣＲ７ｂである。場合によっては、ＱがＮである。
【０１９６】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択され得る。
【０１９７】
場合によっては、式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、および−Ｏ−ａｌｋ−Ａから選択される。
【０１９８】
場合によっては、Ｒ７ｂおよびＲ８が、独立して、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびイソプロポキシから選択される。
【０１９９】
場合によっては、Ｒ７ｂが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｂが水素である。場合によっては、Ｒ７ｂが、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０２００】
場合によっては、Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、および置換アルコキシから選択される。場合によっては、Ｒ８が水素である。場合によっては、Ｒ８が、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、Ｒ８がメチルである。場合によっては、Ｒ８がハロゲンである。場合によっては、Ｒ８がフルオロである。場合によっては、Ｒ８が、アルコキシまたは置換アルコキシである。
【０２０１】
式ＶＩＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが、存在してもまたは存在しなくてもよく、アルキルまたは置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在しない。場合によっては、ａｌｋが存在し、アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、エチレンまたはプロピレンである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換アルキルである。場合によっては、ａｌｋが存在し、置換エチレンまたは置換プロピレンである。
【０２０２】
場合によっては、式ＶＩＩＩにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、エチレン、置換エチレン、プロピレン、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。場合によっては、式Ｉにおいて、「−Ｏ−ａｌｋ−Ａ」について、ａｌｋが存在しないかまたはａｌｋが存在し、置換プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０２０３】
式ＶＩＩＩにおいて、Ａが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。場合によっては、Ａが、アリールまたは置換アリールである。場合によっては、Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。場合によっては、Ａが、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。場合によっては、Ａが、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
【０２０４】
場合によっては、式ＶＩＩＩにおいて、Ａが、アゼチジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、３−ピロリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０２０５】
場合によっては、式ＶＩＩＩにおいて、Ａが、１−トリアゾール、３−ピロリジン、４−ピペリジン、および１−イミダゾリジンから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０２０６】
場合によっては、式ＶＩＩＩにおいて、Ａが、ピペリジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、およびフラニルから選択され；ここで、Ａ環は、置換または非置換であり得る。
【０２０７】
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ７ｙが、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ７ｙが水素である。場合によっては、Ｒ７ｙがアルキルである。場合によっては、Ｒ７ｙがメチルである。場合によっては、Ｒ７ｙがイソプロピルである。場合によっては、Ｒ７ｙが置換アルキルである。
【０２０８】
対象となる特定の化合物が、以下の表に示される。
【０２０９】
【表１−１】
2013512281.tif 000011
【０２１０】
【表１−２】
2013512281.tif 000012
【０２１１】
【表１−３】
2013512281.tif 000013
【０２１２】
【表１−４】
2013512281.tif 000014
【０２１３】
対象となる特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては以下のものが挙げられる：
Ｉ−１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−２：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−３：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−４：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−５：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−６：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−８：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−９：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１０：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１２：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１３：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１４：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１５：２−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１６：１−｛２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；
Ｉ−１７：２−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１８：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１９：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２０：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２２：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２３：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２４：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２５：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２６：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２７：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２８：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２９：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３０：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３１：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３２：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３３：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３４：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３５：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３６：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３７：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３８：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３９：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４０：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４１：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４２：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４３：１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４４：２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４５：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４６：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４７：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４８：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４９：３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５０：３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５２：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５３：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５４：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５５：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５６：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５７：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｉ−５８：４−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５９：１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６０：メチル５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６１：５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６２：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−６３：メチル５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６４：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｉ−６５：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６６：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６７：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６８：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６９：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７０：１−（４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７１：１−（４−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７２：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリジュウテロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ギ酸塩；
Ｉ−７５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、クエン酸塩；
Ｉ−７６：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩；
Ｉ−７７：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、フマル酸塩；
Ｉ−７８：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｌ−酒石酸塩；
Ｉ−７９：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩；
Ｉ−８０：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、塩化水素塩；
Ｉ−８１：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、安息香酸塩；
Ｉ−８２：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、トシル酸塩；
Ｉ−８３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩；
Ｉ−８４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、メシル酸塩；
Ｉ−８５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、酢酸塩；
Ｉ−８６：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｉ−８７：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
【０２１４】
対象となる特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては以下のものが挙げられる：
Ｉ−１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−２：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−３：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−４：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−５：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−６：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−８：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−９：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１０：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−１２：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｉ−１３：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン。
【０２１５】
対象となる特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては以下のものが挙げられる：
Ｉ−１４：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１５：２−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−１６：１−｛２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン；および
Ｉ−１７：２−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【０２１６】
対象となる特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては以下のものが挙げられる：
Ｉ−１８：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−１９：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２０：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２２：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２３：１−（３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２４：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２５：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２６：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２７：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２８：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−２９：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３０：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３１：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３２：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３３：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３４：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３５：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３６：１−（３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３７：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３８：１−（２−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−３９：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４０：１−（２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４１：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４２：２−（４−シクロプロピル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４３：１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４４：２−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−４５：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４６：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４７：１−（３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４８：１−（３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−４９：３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５０：３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５１：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５２：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５３：１−（５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５４：１−（５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５５：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５６：１−（３−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−５７：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｉ−５８：４−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｉ−５９：１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６０：メチル５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６１：５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６２：２−（４−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｉ−６３：メチル５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｉ−６４：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｉ−６５：５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸；
Ｉ−６６：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６７：１−（２，６−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−６８：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；および
Ｉ−６９：１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン。
【０２１７】
対象となる特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体としては以下のものが挙げられる：
Ｉ−７０：１−（４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７１：１−（４−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７２：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（トリジュウテロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｉ−７３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｉ−７４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ギ酸塩；
Ｉ−７５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、クエン酸塩；
Ｉ−７６：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、マレイン酸塩；
Ｉ−７７：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、フマル酸塩；
Ｉ−７８：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｌ−酒石酸塩；
Ｉ−７９：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、硫酸水素塩；
Ｉ−８０：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、塩化水素塩；
Ｉ−８１：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、安息香酸塩；
Ｉ−８２：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、トシル酸塩；
Ｉ−８３：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ベシル酸塩；
Ｉ−８４：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、メシル酸塩；
Ｉ−８５：Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、酢酸塩；
Ｉ−８６：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｉ−８７：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
【０２１８】
記載される化合物は、１個以上の原子が自然界に従来見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含む。本明細書に開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、限定はされないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられる。したがって、開示される化合物は、これらの同位体の１つ以上がこのような同位体の天然存在度と比べて富化されていてもよい。例として、重水素（２Ｈ）は、約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、自然界に存在するおおむね６，５００個の水素原子ごとに、１個の重水素原子が存在する。本明細書において特に想定されるのは、１つ以上の位置で重水素が富化された化合物である。したがって、本開示の重水素含有化合物は、０．０１５％より高い存在度で１つ以上の位置（場合により）で重水素を有する。
【０２１９】
本開示は、薬学的に許容できる担体と、治療的に有効な量の式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または立体異性体とを含む医薬組成物も提供する。
【０２２０】
開示される化合物は、単独の活性薬剤として単独で、または式Ｉ−ＶＩＩＩの１つ以上のさらなる化合物と組み合わせて、または他の剤とともに投与され得る。組合せとして投与される場合、治療剤は、同時にまたは異なる時間に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は、２つ以上の治療剤を組み合わせた１つの組成物として一緒に投与され得る。したがって、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物を含有する本明細書に開示される医薬組成物は、他の治療剤を任意に含有する。したがって、特定の実施形態は、当業者に公知であるように選択される治療的に有効な量の剤をさらに含むこのような医薬組成物に関する。
【０２２１】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣ活性を阻害することができる。したがって、この化合物は、被験体のＰＫＣ活性の活性によって媒介される疾患または障害を治療するのに有用である。また、この化合物は、被験体のＴ細胞の活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
【０２２２】
本開示は、被験体の炎症性疾患を治療する方法であって、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２２３】
本開示は、被験体の自己免疫疾患を治療する方法であって、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体を被験体に投与する工程を含む方法も提供する。
【０２２４】
本開示は、炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害を治療する方法も提供する。
【０２２５】
本開示は、限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、血管損傷、血管形成術による血管閉塞、再狭窄、肥満、Ｘ症候群、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、双極性疾患、癌、感染症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、虚血／再かん流傷害、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全、出血ショック、および外傷性ショック、および外傷性脳損傷を含む対象となる疾患または病態を治療する方法も提供する。
【０２２６】
本開示は、限定はされないが、Ｔ細胞介在性の急性もしくは慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型もしくは２型糖尿病およびそれに付随する障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫介在性障害もしくは疾病の皮膚症状、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼疾患、シェーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、およびアレルギーを含む対象となる疾患または病態を治療する方法も提供する。
【０２２７】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するのに用いることができる。本開示は、限定はされないが、造血器腫瘍、リンパ系腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂリンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病を含む対象となる疾患または病態を治療する方法も提供する。
【０２２８】
本発明の化合物はＰＫＣ阻害特性を有するため、このような化合物は、研究手段としても有用である。したがって、本開示は、生物系または生体試料を研究するため、またはＰＫＣ阻害特性を有する新規な化学的化合物を発見するための研究手段として式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体を使用するための方法も提供する。
【０２２９】
実施形態は、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用な方法および新規な中間体にも関する。
【０２３０】
一実施形態において、上記の方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の塩を形成する工程をさらに含む。実施形態は、本明細書に記載される他の方法；および本明細書に記載される方法のいずれかによって調製される生成物に関する。
【０２３１】
実施形態は、治療にまたは薬剤として使用するための式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体にも関する。
【０２３２】
さらに、実施形態は、薬剤の製造のため；特にプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性の阻害のための薬剤の製造のための、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。実施形態は、ＰＫＣ活性の活性によって媒介または持続される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体の使用にも関する。実施形態は、Ｔ細胞の活性化と関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体の使用にも関する。対象となる疾患または病態としては、限定はされないが、炎症性疾患、免疫不全、自己免疫疾患、炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害、臓器および骨髄移植拒絶反応、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、および紅斑性狼瘡が挙げられる。
【０２３３】
実施形態は、細胞増殖性疾患の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体の使用にも関する。対象となる疾患または病態としては、限定はされないが、造血器腫瘍、リンパ系腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂリンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病が挙げられる。
【０２３４】
一般的な合成手順
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学的な合成スキームおよび条件を示している多くの一般的な参照文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【０２３５】
本明細書に記載される化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で公知の手段のいずれかによって精製され得る。イオン性樹脂だけでなく順相および逆相を含む任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的に、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．  Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０２３６】
本発明の化合物の調製方法のいずれかの際に、関係する分子のいずれかにおける感応性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．，１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な論文に記載される従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いて、好都合な後の段階で除去され得る。
【０２３７】
本発明の化合物は、市販の出発材料および／または従来の合成方法によって調製される出発材料を用いて、様々な異なる合成経路によって合成され得る。本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するために通常適合され得る好適な例示的な方法が、開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９５８，９３５号明細書に見出される。多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびにそのための中間体の合成を記載している具体例が、内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号明細書に記載される。活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために通常用いられ、および／または適合され得る好適な例示的な方法が、開示内容が参照により本明細書に援用される、国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット、米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書（２００３年７月２９に出願された）、国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５−０２３４０４９Ａ１号明細書、および国際公開第００５／０１６８９３号パンフレットにも見出される。本明細書に記載される化合物（プロドラッグを含む）の全ては、これらの方法の通常の適合によって調製され得る。
【０２３８】
本明細書に記載される２，４−置換ピリミジンジアミンの例示的な合成方法が後述される。当業者は、本明細書に記載される特定の２，４−置換ピリミジンジアミンの合成のためのこれらの方法を容易に適合させることも可能であろう。
【０２３９】
本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するのに用いられ得る様々な例示的な合成経路が、以下のスキームに表される。これらの方法は、本明細書に記載される２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するために通常適合され得る。
【０２４０】
化合物の合成
特定の実施形態において、化合物は、以下のスキーム１に示される置換または非置換ウラシルから合成され得る：
【化１０】
2013512281.tif 000015
スキーム１において、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｙ、Ｒ８が、上に記載されるとおりである。
【０２４１】
スキーム１によれば、ウラシルＡ−１が、標準条件下で、ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）などの標準的な脱水−ハロゲン化剤（または他の標準的なハロゲン化剤）を用いて、２位および４位で二ハロゲン化されて、２，４ジクロロピリミジンＡ−２を生成する。ピリミジンジアミンＡ−２の置換基に応じて、Ｃ４位置の塩化物は、Ｃ２位置の塩化物より求核試薬に対して反応性が高い。まず、２，４ジクロロピリミジンＡ−２を１当量のアミンＡ−３と反応させ、４Ｎ−置換−２−クロロ−４−ピリミジンアミンＡ−４を生成し、次にアミンＡ−５によって反応させて、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を生成することによって、この反応性の差を利用することができる。
【０２４２】
典型的に、スキームに示されるように、Ｃ４ハロゲン化物は、求核試薬に対してより反応性が高い。しかしながら、当業者が認識するであろうように、置換基の属性により、この反応性は変化し得る。例えば、置換基がトリフルオロメチルである場合、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミンＡ−４と、それに対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンとの５０：５０混合物が得られる。また、この反応の位置選択性は、当該技術分野で周知であるように、溶媒および他の合成条件（温度など）を調整することによって制御することができる。
【０２４３】
特定の実施形態において、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物などの求電子性離脱基を有する化合物と、アミノ基を有する化合物とをカップリングするために、芳香族求核置換が用いられ得る。例えば、化合物Ａ−２のハロゲン置換基および化合物Ａ−３のアミノ基は反応し得る。また、例えば、化合物Ａ−４のハロゲン置換基および化合物Ａ−５のアミノ基も反応し得る。芳香族求核置換の条件は、化合物が極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒中で反応することを含む。好適な溶媒としては、アルコール（イソプロパノール、メタノール、エタノールなど）、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。反応は、室温で行ってもまたは加熱してもよい。
【０２４４】
特定の実施形態において、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物などの求電子性離脱基を有する化合物と、アミノ基を有するアリール化合物とをカップリングするために、ブッフバルトカップリング反応などのカップリング反応が用いられ得る。ブッフバルトカップリング反応は、アリールアミンのパラジウム触媒による合成を含む。出発材料は、アリールハロゲン化物または擬ハロゲン化物（例えば、トリフレート）および第１級または第２級アミンである。このような反応は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて行うことができ、具体例は、後述する実施例を参照することによって得られる。
【０２４５】
スキーム１に表される反応は、反応混合物がマイクロ波によって加熱されるとき、より迅速に進行し得る。この方法で加熱するとき、以下の条件が用いられ得る：密閉管（２０バールの圧力で）に入れたＳｍｉｔｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、エタノール中で５〜２０分間にわたって１７５℃まで加熱する。
【０２４６】
出発材料として５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３２，９３７−１）を用いるスキーム１の特定の実施形態が、以下のスキーム２に示される。
【化１１】
2013512281.tif 000016
スキーム２において、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｙ、Ｒ８が、上に記載されるとおりである。
【０２４７】
非対称の２Ｎ，４Ｎ−二置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミンＡ−１０は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンＡ−８を１当量のアミンＡ−３と反応させて（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミンＡ−９を生成し）次に、１当量以上のアミンＡ−５と反応させることによって得られる。
【０２４８】
シアノ誘導体を形成するためのスキーム１の特定の実施形態が、以下のスキーム３に示される。
【化１２】
2013512281.tif 000017
スキーム３において、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｙ、Ｒ８が、上に記載されるとおりである。
【０２４９】
非対称の２Ｎ，４Ｎ−二置換−５−シアノ−２，４−ピリミジンジアミンＡ−１５は、２，４−ジクロロ−５−カルバモイルピリミジンＡ−１２を１当量のアミンＡ−３と反応させて（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−カルバモイル−４−ピリミジンアミンＡ−１３を生成する）ことによって得られる。化合物Ａ−１３のアミド基は、シアノ基に変換されて化合物Ａ−１４が得られ、次に、１当量以上のアミンＡ−５と反応される。アミド基のシアノ基への変換は、バージェス試薬または無水トリフルオロ酢酸の使用などによる脱水によって行うことができる。当業者によって認識され、本明細書に例示されるように、アニリンＡ−５はまた、中間体Ａ−１３と反応されてもよく、得られるＮ２，Ｎ４−二置換ジアミノピリミジン−５−カルバモイルピリミジンは脱水されて、対応する５−シアノ化合物Ａ−１５が得られる。
【０２５０】
ウラシル出発材料および中間体
ウラシルＡ−１、Ａ−７、およびＡ−１１出発材料は、商業的供給源から購入されるか、または有機化学の標準的な技術を用いて調製され得る。本明細書に開示されるスキームの出発材料として用いられ得る市販のウラシルには、例として、限定はされないが、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６６−２２−８）；５ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２０−７；５フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２１−８）；５ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６９６−０７−１）；５ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６１１−０８−５）；５（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２２，３２７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５４−２０−６）が含まれる。さらなる５−置換ウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ）および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能であるか、または標準的な技術を用いて調製することができる。好適な合成方法を教示している多くの参照文献のテキストが以下に示される。
【０２５１】
アミノ出発材料および中間体
Ａ−３およびＡ−５などのアミンは、商業的供給源から購入され得るか、あるいは標準的な技術を用いて合成され得る。例えば、好適なアミンは、標準的な化学技術を用いてニトロ前駆体から合成され得る。Ｖｏｇｅｌ，１９８９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．も参照されたい。
【０２５２】
テトラゾール中間体
スキーム１−３のＮ−連結テトラゾールを有する化合物Ａ−５を、スキーム４に示されるように調製した。これは、スキーム４に示される手順にしたがって本発明の化合物に組み込まれ得る。
【化１３】
2013512281.tif 000018
スキーム４において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、およびＲ７ｙが、既に定義したとおりである。
【０２５３】
化合物Ａ−５を調製するために、化合物Ａ−１６をホスゲンおよびアジドトリメチルシランによる処理によって反応させて、テトラゾロン化合物Ａ−１７を形成した。反応は、任意の適切なアミノフェニル化合物に一般的なものである。ニトロ基を還元するように化合物Ａ−１７を反応させて、化合物Ａ−５を形成した。Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９５，３６，１７４９；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２００４，４５，４１１３；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，２７２３；およびＰｏｔｅｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２００７，４８，１７２によって提供される手順にしたがって、化合物Ａ−５を調製することもできる。
【０２５４】
置換基による環の置換は、標準的な化学技術を用いて行われ得る。特定の実施形態において、置換基による環の置換は、芳香族求核置換によって行われ得る。例えば、ハロゲン置換基は、芳香族求核置換によって、別の置換基で置換され得る。特定の実施形態において、置換基による環の置換は、金属触媒によるカップリング反応によって行われ得る。例えば、ハロゲン置換基は、金属触媒を用いることによって、別の置換基で置換され得る。適切な置換基を配置する好適な金属触媒反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、およびブッフバルトカップリングが挙げられる。
【０２５５】
化合物Ａ−１７のニトロ基をアミノ基に変換して、化合物Ａ−５を生成した。ニトロ基のアミノ基への変換は、様々な方法によって行われ得る。ニトロ基の還元のための好適な方法は、水素と、限定はされないが、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、および二ヨウ化サマリウムなどの触媒とを用いる接触水素化である。
【０２５６】
化合物Ａ−１６は、商業的供給源から購入されるかまたは有機化学の標準的な技術を用いて調製され得る。例えば、化合物Ａ−１６は、有機化学の標準的な技術を用いて、対応するアミンから調製され得る。特定の実施形態において、化合物Ａ−１６は、対応するジニトロ化合物（そのニトロ基の１つが還元されてアミノ基になる）から調製され得る。好適な合成方法を教示している多くの参照文献のテキストが以下に示される。
【０２５７】
上に記載される合成スキームの多くは保護基の使用を示していないが、場合によっては、特定の置換基が、保護を必要とする官能基を含み得ることを当業者は認識するであろう。用いられる保護基の正確な属性は、特に、保護される官能基の属性および特定の合成スキームに用いられる反応条件に左右され、当業者に明らかであろう。特定の用途に適した保護基、その結合および除去を選択するための指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（上掲）に見出すことができる。
【０２５８】
本明細書に記載されるプロドラッグは、上述した方法の通常の修飾によって調製され得る。あるいは、このようなプロドラッグは、好適に保護された２，４−ピリミジンジアミンを好適なプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）と反応させることによって調製され得る。このような反応を行うため、および生成物を脱保護して、本明細書に記載されるプロドラッグを得るための条件は周知である。
【０２５９】
ピリミジンを一般に合成するのに有用な方法、ならびにスキーム（Ｉ）−（ＶＩＩ）に記載される出発材料を教示している多くの参照文献が、当該技術分野で公知である。具体的な指針については、読者は、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，Ｅｄ．），１９６２，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（“Ｂｒｏｗｎ  Ｉ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９７０，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（Ｂｒｏｗｎ  ＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９８５，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（“Ｂｒｏｗｎ  ＩＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−１５０９（Ｂｒｏｗｎ  ＩＶ”）；Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ａ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７（ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ））；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−４０１（ウラシル合成（ｕｒａｃｉｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｐｐ．３１３，３１５；ピリミジンジアミン合成（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｉａｍｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｐｐ．３１３−３１６；アミノピリミジンジアミン合成（ａｍｉｎｏ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｉａｍｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｐｐ．３１５）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐｐ．１−５１６；Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．１−６３１（アシル化によるピリミジンの保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ｂｙ  ａｃｙｌａｔｉｏｎ）ｐｐ．９０−９１；ピリミジンのシリル化（ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）ｐｐ．９１−９３）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，ｐｐ．１−５８９；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，Ｅｄ．），１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫを参照されたい。
【０２６０】
医薬組成物
開示される化合物は、少なくとも、ＰＫＣ活性の阻害およびＰＫＣ活性の活性によって媒介される疾患または障害の治療に有用である。したがって、少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
【０２６１】
本発明の化合物を含む医薬組成物が、単独で、または他の補助的な活性剤と組み合わせて、患者に投与され得る。医薬組成物は、限定はされないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和、乳化、被包、封入、および凍結乾燥を含む様々な方法のいずれかを用いて製造され得る。医薬組成物は、限定はされないが、滅菌溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル剤、粉末、シロップ、エリキシル剤または投与に適した任意の他の剤形を含む様々ないずれかの形態を取り得る。
【０２６２】
本発明の化合物は、病状または症状の所望の軽減をもたらすことが可能な任意の従来の手段を用いて、宿主に投与され得る。したがって、本発明の化合物は、治療目的の投与のための様々な製剤に組み込まれ得る。より特定的に、本発明の化合物は、適切な薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化され、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化され得る。
【０２６３】
医薬組成物のための製剤は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５には、開示される化合物の薬物送達に適した例示的な製剤（およびその成分）が記載されている。本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物は、ヒトまたは動物用医薬品に使用するために製剤化され得る。開示される医薬組成物の特定の製剤は、例えば、投与方法および／または治療される感染の位置に左右され得る。ある実施形態において、製剤は、本発明の化合物などの少なくとも１つの活性成分に加えて薬学的に許容できる担体を含む。他の実施形態において、例えば、治療されるべき病気に対して同様の関連するまたは補完的な効果のある他の薬物または薬剤も、医薬組成物の活性成分として含まれ得る。
【０２６４】
開示される方法および組成物に有用な薬学的に許容できる担体は、当該技術分野で通常のものである。医薬担体の性質は、用いられる特定の投与方法に応じて決まることになる。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的におよび生理学的に許容できる流体を賦形剤として含む注射可能な流体を含む。固体の組成物（例えば、粉末、丸薬、錠剤、またはカプセル剤の形態）の場合、従来の非毒性の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、でんぷん、またはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤など；例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの、少量の非毒性の補助物質（例えば、賦形剤）を任意に含有し得る。他の非限定的な賦形剤としては、クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）などの非イオン性可溶化剤、あるいはヒト血清アルブミンまたは血漿製剤などのタンパク質が挙げられる。
【０２６５】
薬学的に許容できる担体として機能し得る材料のいくつかの例としては：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、およびその誘導体；（４）粉末状のトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０２６６】
開示される医薬組成物は、開示される化合物の薬学的に許容できる塩として製剤化され得る。薬学的に許容できる塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機酸から誘導され得る。好適な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸である。好適な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などである。他の好適な薬学的に許容できる塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。薬学的に許容できる塩は、組成物の浸透圧を調整する働きもする。
【０２６７】
本発明の化合物は、錠剤、粉末、顆粒またはカプセル剤を作製するために、単独でまたは適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモでんぷんなどの従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモでんぷんまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および着香剤と組み合わせて用いられ得る。このような製剤は、経口投与に用いられ得る。
【０２６８】
本発明の化合物は、植物油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステルなどの、水性または非水性溶媒中で；必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの従来の添加剤とともにそれらを溶解、懸濁または乳化させることによって、注射用の製剤に製剤化され得る。製剤はまた、乳化されてもよく、またはリポソーム賦形剤中に封入される活性成分であってもよい。注射に適した製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば、注射によって、歯肉組織または他の口腔組織に投与され得る。このような製剤は、局所投与にも適している。
【０２６９】
ある実施形態において、本発明の化合物は、連続送達系によって送達され得る。用語「連続送達系」は、本明細書において「制御送達系」と同義的に用いられ、カテーテル、注射器具などとともに連続（例えば、制御）送達器具（例えば、ポンプ）を包含し、これらの多種多様なものが当該技術分野で公知である。
【０２７０】
本発明の化合物は、吸入によって投与されるべきエアロゾル製剤に用いられ得る。本発明の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容できる加圧噴射剤に製剤化され得る。
【０２７１】
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤になり得る。本発明の化合物は、坐薬によって直腸内に投与され得る。坐薬は、体温で融解するが室温で固化される、カカオ脂、カーボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）およびポリエチレングリコールなどの賦形剤を含み得る。
【０２７２】
本明細書で使用される際の用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物被験体の単回用量として好適な物理的に分かれた単位を指し、各単位は、薬学的に許容できる希釈剤、担体または賦形剤とともに所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された所定の量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物の規格は、用いられる具体的な化合物および得ようとする効果、および宿主における各化合物と関連する薬力学的特性に応じて決まる。
【０２７３】
開示される医薬組成物の剤形は、選択される投与方法によって決まることになる。例えば、注射可能な流体に加えて、局所用または経口用の剤形を用いてもよい。局所用製剤としては、点眼剤、軟膏、スプレー剤などが挙げられる。経口用製剤は、液体（例えば、シロップ、溶液または懸濁液）、あるいは固体（例えば、粉末、丸薬、錠剤、またはカプセル剤）であってもよい。このような剤形を作製する方法は公知であり、すなわち当業者に明らかであろう。
【０２７４】
本発明の化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態が、正確な用量の個々の投与に適した単位剤形で製剤化され得る。投与される活性成分の量は、治療される被験体、病気の重症度、および投与方法に応じて決まることとなり、当業者に公知である。これらの制限内で、投与されるべき製剤は、ある量の抽出物または本明細書に開示される化合物を、治療される被験体に所望の効果を与えるのに有効な量で含有する。
【０２７５】
各治療用化合物は、独立して、本明細書に記載されるものなどの任意の剤形であってもよく、本明細書に記載されるように、様々な方法で投与することもできる。例えば、化合物は、併用製品として単一の投与単位（すなわち、カプセル剤、錠剤、粉末、または液体などの１つの形態で一緒に組み合わせられる）で一緒に製剤化され得る。あるいは、単一の投与単位で一緒に製剤化されない場合、個々の本発明の化合物が、別の治療用化合物として同時にまたはその任意の順序で連続して投与され得る。
【０２７６】
投与方法
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣ活性を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、被験体のＰＫＣ活性の活性によって媒介される疾患または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、被験体のＴ細胞の活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
【０２７７】
投与経路は、必ずしも以下に限定されないが、治療される病態、用いられる製剤および／または器具、治療される患者などを含む様々な要因に応じて選択される。開示される方法に有用な投与経路としては、限定はされないが、経口経路ならびに静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、直腸、局所、眼内、経鼻、および経皮などの非経口経路が挙げられる。これらの剤形の製剤化は、本明細書に記載される。
【０２７８】
本発明の化合物の有効な量は、少なくとも、特定の使用方法、治療される被験体、病気の重症度、および治療用組成物の投与方法に応じて決まることになる。組成物の「治療的に有効な量」は、治療される被験体（宿主）に所望の効果を与えるのに十分な規定の化合物の量である。例えば、これは、被験体のＰＫＣ活性の活性によって媒介される疾患または障害を予防し、抑制し、軽減し、または緩和するのに必要な本発明の化合物の量であり得る。理想的には、化合物の治療的に有効な量は、宿主細胞に大きな細胞傷害効果を引き起こさずに、被験体のＰＫＣ活性の活性によって媒介される疾患または障害を予防し、抑制し、軽減し、または緩和するのに十分な量である。
【０２７９】
本発明の化合物または医薬組成物の治療的に有効な用量（または増殖抑制量）は、少なくとも本明細書に開示される該当する化合物のＩＣ５０程度の高さの局所（例えば、組織）濃度を達成することを目標として、当業者によって決定され得る。
【０２８０】
用量範囲の一例は、経口で単回または分割投与量で、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２００ｍｇである。特定の例において、用量範囲は、経口で単回または分割投与量で、体重１ｋｇ当たり約１．０〜約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１．０〜約２５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１．０〜約１０ｍｇ（約７０ｋｇの平均体重を仮定しているが；値は、平均より体重が重いかまたは軽い人の場合は対応して調整される）を含め、体重１ｋｇ当たり約１．０〜約１００ｍｇである。経口投与の場合、組成物は、治療される被験体に対する用量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、例えば、約５０〜約１０００ｍｇの活性成分、特に約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。１つの例示的な経口投薬計画において、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が、少なくとも３日間にわたってそれぞれ６〜２４時間、１回（例えば、負荷用量）投与された後、１／２の用量の錠剤（例えば、約２５０〜約５００ｍｇ）が投与される。
【０２８１】
任意の特定の被験体に対する具体的な投与量および投与の頻度は、様々であり得、本発明の化合物の活性、代謝的安定性およびその化合物の作用の長さ、被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与方法および投与時間、排せつ速度、複合薬、および治療を受ける宿主の病態の重症度を含む様々な要因に応じて決まることになる。
【０２８２】
本開示は、１つ以上の開示される化合物と、疾患または障害の治療に有用な１つ以上の他の剤または治療法との組合せも想定している。場合によっては、疾患または障害は、被験体のＰＫＣ活性の活性によって媒介される。場合によっては、疾患または障害は、細胞増殖性疾患である。例えば、１つ以上の開示される化合物は、有効な用量の他の薬物および薬剤と併用して、またはホルモンまたは放射線治療などの他の非薬物的療法と併用して投与され得る。用語「〜と併用して投与」は、活性剤の同時投与および連続投与の両方を指す。
【０２８３】
プロテインキナーゼＣ
プロテインキナーゼＣ
ＰＫＣは、セリン／トレオニンキナーゼとして機能する酵素ファミリーである。ＰＫＣのアイソザイムは、組織分布、酵素選択性、Ｃａ２＋要求性、および調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）の点で異なる。ＰＫＣは、細胞間シグナル伝達、遺伝子発現ならびに細胞の分化および増殖の制御に重要な役割を果たす。
【０２８４】
本発明の化合物は、ＰＫＣの選択的阻害剤、例えば、１つ以上の他のプロテインキナーゼより、例えば１つ以上のチロシンキナーゼより、例えば、１つ以上の非受容体または受容体チロシンキナーゼより、例えばＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／またはＲｅｔタンパク質のうちの１つ以上より、ＰＫＣに対して選択的な阻害剤であり得る。選択的ＰＫＣ阻害剤は、任意に、１つ以上のセリン／トレオニンキナーゼ、例えば、ＣＤＫファミリーに属さない１つ以上のセリン／トレオニンキナーゼより選択的であり得る。本発明の化合物は、１つ以上の他のプロテインキナーゼより、例えば１つ以上のチロシンキナーゼより、例えばＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／またはＲｅｔタンパク質より、あるいはＣＤＫファミリーに属さない１つ以上のセリン／トレオニンキナーゼより少なくとも１０倍、または２０倍、または１００倍、ＰＫＣに対する選択性を示し得る。
【０２８５】
他のプロテインキナーゼに対するＰＫＣの選択的阻害剤の選択性は、本明細書に記載されるアッセイにおいてＰＫＣについて測定されるＩＣ５０の、別のキナーゼについて測定されるＩＣ５０に対する比率として計算され得る。場合によっては、ＢＭアッセイで測定されるＩＣ５０値に対する、同種混合リンパ球反応（Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ＭＬＲ）アッセイで測定されるＩＣ５０値の比率が５、１０、２０、または３０より高いＰＫＣ阻害剤が提供される。ＭＬＲおよびＢＭアッセイは、公知の方法、例えば、本明細書に開示されるものなどのマウスまたはヒトＭＬＲおよびＢＭアッセイにしたがって行うことができる。
【０２８６】
本開示は、アイソザイム選択的なＰＫＣ阻害剤であり得る、ＰＫＣの阻害剤を提供し、ここで、本発明の化合物は、他のＰＫＣアイソフォームの１つ以上より、ＰＫＣのアイソフォームθおよびαに対する選択性を有する。場合によっては、本発明の化合物は、他のＰＫＣアイソフォームの１つ以上より、ＰＫＣのアイソフォームθに対する選択性を有する。場合によっては、本発明の化合物は、他のＰＫＣアイソフォームの１つ以上より、ＰＫＣのアイソフォームαに対する選択性を有する。一実施形態において、開示される化合物は、少なくとも１つのＰＫＣアイソフォームより、ＰＫＣθおよびＰＫＣαに対する選択性を示す。
【０２８７】
本発明の化合物は、他のＰＫＣアイソフォームの１つ以上より少なくとも１０倍、または２０倍、または１００倍、ＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対する選択性を示し得る。他のＰＫＣアイソフォームの１つ以上に対する、ＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対する選択性は、ＰＫＣのアイソフォームθまたはαについての本発明の化合物のＩＣ５０を、他のＰＫＣアイソフォームについての本発明の化合物のＩＣ５０と比較することによって測定され得る。場合によっては、選択性は、ＰＫＣのθまたはαアイソフォームについての本発明の化合物のＩＣ５０に対する、ＰＫＣの他のアイソフォームについての本発明の化合物のＩＣ５０の比率を計算することによって測定され得る。場合によっては、本発明の化合物は、別のＰＫＣアイソフォームより、少なくとも約２倍、例えば、約３倍〜約３００倍、約１０倍〜約１００倍または約５倍〜５０倍、ＰＫＣθ、αまたはその両方に対する選択性を示す。ＩＣ５０値は、例えば、本明細書に記載されるＰＫＣアッセイにしたがって得られる。本発明の化合物は、本明細書に開示されるアッセイにおいて、約１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、１００ｎＭ未満あるいは１０ｎＭ未満などの、約３００ｎＭ未満などの、１μＭ以下の、ＰＫＣのアイソフォームθまたはαについてのＩＣ５０値を示し得る。
【０２８８】
本発明の化合物は、ＰＫＣの他のアイソフォームを超えるＰＫＣのアイソフォームθまたはμの選択性、ならびに他のプロテインキナーゼの１つ以上を超える、例えば１つ以上のチロシンキナーゼを超える、またはＣＤＫファミリーに属さない１つ以上のセリン／トレオニンキナーゼを超える、例えばＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−ｉｔ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質のうちの１つ以上を超える、例えばＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質のうちの１つ以上を超える選択性を示し得る。
【０２８９】
ＰＫＣの特定のアイソザイムは、必ずしも以下に限定されないが、癌（ＰＫＣα、βＩ、βＩＩ、およびδ）；心臓肥大および心不全（ＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ）痛覚（ＰＫＣγおよびε）；心筋梗塞を含む虚血（ＰＫＣεおよびδ）；特にＴ細胞介在性の免疫応答（ＰＫＣθおよびα）；および線維芽細胞成長および記憶（ｍｅｍｏｒｙ）（ＰＫＣδおよびζ）を含む様々な病状の機序に関係があるとされてきた。また、ＰＫＣεの役割は、疼痛知覚に関係があるとされている。ＰＫＣ阻害剤は、炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害を治療するのに使用することもできる。
【０２９０】
本発明の化合物は、同じ由来源の健常な組織と比較して組織におけるＰＫＣアイソザイムの異常な高い活性を特徴とする哺乳動物（特にヒト）の病状の治療に使用され得る。ＰＫＣアイソザイムならびにＰＫＣアイソザイムの活性の阻害による治療に適した病状および／または生物学的機能としては、必ずしも以下に限定されないが：ＰＫＣα（癌などの過剰増殖性細胞疾患）；ＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ（心臓肥大および心不全）；ＰＫＣγ（疼痛管理）；ＰＫＣδ（虚血、低酸素症（例えば、心筋梗塞および卒中の際など）；紫外線照射によって引き起こされるアポトーシス；および異常な線維芽細胞成長（例えば、創傷治癒の際に起こり得るような））；ＰＫＣε（疼痛管理、心筋機能障害）；ＰＫＣθ（免疫系疾患、特にＴ細胞介在性の応答に関与するもの）；およびＰＫＣζ（記憶および線維芽細胞成長）が挙げられる。
【０２９１】
ＰＫＣθ
ＰＫＣθは、主にリンパ系組織および骨格筋において発現される。ＰＫＣθは、Ｔ細胞において選択的に発現され、成熟Ｔ細胞活性化に役割を果たす。ＰＫＣθは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）介在性のＴ細胞活性化に関与するが、ＴＣＲ依存性の胸腺細胞発生の際には不要であることが示されている。ＰＫＣθは、抗原特異的Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の細胞接触の部位へ移行し、そこで、Ｔ細胞活性化の中核においてＴＣＲとともに局在するが、他のＰＫＣアイソフォームではそれは起こらない。ＰＫＣθは、ＦａｓＬプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、ｍＲＮＡまたは内因性ＦａｓＬの細胞表面発現を上方制御することができるが、α、ε、またはζアイソザイムではそれができない。一方、ＰＫＣθおよびεは、Ｆａｓ誘発アポトーシスから細胞を保護することによってＴ細胞の生存を助けることができ、この保護効果は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ依存性リン酸化を促進することによって媒介された。したがって、ＰＫＣθは、Ｔ細胞アポトーシスにおいて二重の調節的役割を果たすようである。
【０２９２】
ＰＫＣθ阻害剤は、Ｔリンパ球が介在する障害または疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬および紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患、ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療または予防に利用することができる。
【０２９３】
ＰＫＣθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬剤標的である（Ｉｓａｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０，７６１−７９４）。ＰＣＴ公報の国際公開第２００４／０４３３８６号パンフレットでは、ＰＫＣθが、移植拒絶反応および多発性硬化症の治療の標的であることが確認されている。ＰＫＣθは、炎症性腸疾患（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５），３１３（３），９６２−９８２）、喘息（国際公開第２００５０６２９１８号パンフレット）、および紅斑性狼瘡（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ（２００５），４（３），２９５−２９８）にも役割を果たす。
【０２９４】
さらに、ＰＫＣθは、消化管間質腫瘍（Ｂｌａｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０，１２，Ｐｔ．１）において高度に発現され、ＰＫＣθが、消化管癌の治療のための分子標的であることが示唆されている（Ｗｉｅｄｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ５（３），１７１）。
【０２９５】
ＰＫＣθノックアウトマウスで行われた実験では、ＰＫＣθの失活により、骨格筋でのインスリンシグナル伝達およびグルコース輸送における脂肪誘発欠陥が予防されたという結論に至った（Ｋｉｍ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１４（６），８２３）。このデータは、ＰＫＣθが、２型糖尿病の治療のための治療標的であり、したがって、ＰＫＣθ阻害剤がこのような疾患を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０２９６】
治療用途
本発明の化合物は、治療を必要としている被験体のＰＫＣの活性によって媒介される、すなわち悪化される疾患または障害を治療するのに有用である。また、化合物は、被験体における異常なまたは望ましくないＴ細胞活性化と関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
【０２９７】
したがって、本開示は、炎症を治療するために有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、被験体の炎症性疾患を治療する方法を提供する。治療に想定される炎症性疾患としては、ＰＫＣ活性によって媒介すなわち悪化される急性および慢性炎症が挙げられる。
【０２９８】
本開示は、自己免疫疾患を治療するために有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を被験体に投与することによって、被験体の自己免疫疾患を治療する方法も提供する。
【０２９９】
本開示は、本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を有効な量で投与することによって、炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害を治療する方法も提供する。
【０３００】
本開示に係る治療の対象となる疾患または病態としては、限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、血管形成術などの血管損傷による血管閉塞、再狭窄、肥満、Ｘ症候群、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症などのＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群などの感染症、虚血／再かん流傷害、例えば：心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血ショック、および外傷性ショック、例えば外傷性脳損傷が挙げられる。
【０３０１】
本開示に係る治療の対象となる他の疾患または病態としては、限定はされないが、Ｔ細胞介在性の急性もしくは慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型もしくは２型糖尿病およびそれに付随する障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、免疫介在性障害もしくは疾病の皮膚症状、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎など）、炎症性眼疾患（シェーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎など）、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、およびアレルギーが挙げられる。
【０３０２】
本発明の化合物は、炎症および／または新血管形成を伴う眼疾患および眼障害を予防または治療するかまたは遅らせるのに使用することもできる。炎症事象および／または血管新生事象を伴う眼疾患または眼障害としては、限定はされないが、黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性眼疾患または眼障害、ブドウ膜炎、視神経炎、眼の浮腫、眼血管新生、虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、視神経症および視神経炎、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離などの網膜疾患または網膜障害、網膜色素変性症（ＲＰ）、スターガルト病、ベスト卵黄様網膜変性症、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、ソースビー眼底変性症、病的近視、未熟網膜症（ＲＯＰ）、レーバー遺伝性視神経症、角膜移植または角膜屈折矯正手術、角結膜炎、またはドライアイが挙げられる。
【０３０３】
一般に、本明細書に開示される本発明の化合物で治療可能な細胞増殖性疾患は、異常な細胞増殖を特徴とするあらゆる障害に関する。これらには、良性または悪性、転移性または非転移性の、様々な腫瘍および癌が含まれる。組織侵襲性または転移などの、癌の特定の特性は、本明細書に記載される方法を用いて標的化され得る。細胞増殖性疾患には、特に、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含む様々な癌が含まれる。
【０３０４】
ある実施形態において、治療される細胞増殖性疾患は、造血器腫瘍であり、これは、造血器系の細胞の異常増殖である。造血器悪性腫瘍は、多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性前駆細胞（ｏｌｉｇｏｐｏｔｅｎｔ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ）、前駆細胞、および造血に関与する末端が分化した細胞に由来し得る。いくつかの悪性血液疾患は、自己再生能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の特定のサブタイプを発現することが可能な細胞は、移植の際、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、これは、造血幹細胞が白血病細胞の発生源であることを示唆している。造血幹細胞に特徴的である細胞マーカーを有さない芽細胞は、移植の際に腫瘍を形成することができないようである（Ｂｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｌｏｏｄ  ８９：３１０４−３１１２）。特定の悪性血液疾患が幹細胞由来であることも、特定のタイプの白血病と関連する特定の染色体異常が白血病芽細胞だけでなく造血系の正常細胞に見られるという観察に裏付けられる。例えば、約９５％の慢性骨髄性白血病と関連する相互転座ｔ（９ｑ３４；２２ｑ１１）は、骨髄系、赤血球系、およびリンパ系の細胞に存在するようであり、これは、染色体異常が造血幹細胞で発生することを示唆している。特定のタイプのＣＭＬの細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０３０５】
造血器腫瘍は幹細胞に由来することが多いが、発生系（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｌｉｎｅａｇｅ）の方向付けられた（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）前駆細胞またはより末端が分化した細胞も、ある種の白血病の発生源であり得る。例えば、一般的な骨髄性前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病と関連する）の強制発現は、白血病様症状をもたらす。さらに、白血病のサブタイプと関連するある染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを示す細胞集団には見られる（Ｔｕｒｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｂｌｏｏｄ  ８５：２１５４−２１６１）。したがって、方向付けられた前駆細胞および他の分化した細胞が、細胞分裂の限られた能力を有するに過ぎないのに対し、白血病細胞は、場合によっては、造血幹細胞の自己再生特徴に類似した、無制限に増殖する能力を獲得し得る（Ｐａｓｓｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００：１１８４２−９）。
【０３０６】
ある実施形態において、治療される造血器腫瘍は、異常細胞がリンパ系の細胞の特徴的な表現型に由来し、および／またはそれを示すリンパ系腫瘍である。リンパ系腫瘍は、Ｂ細胞腫瘍、Ｔ細胞およびＮＫ細胞腫瘍、ならびにホジキンリンパ腫に細分類され得る。Ｂ細胞腫瘍は、前駆Ｂ細胞腫瘍および成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍にさらに細分類され得る。例示的なＢ細胞腫瘍は、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）であるのに対し、例示的な成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞およびＮｋ細胞腫瘍は、前駆Ｔ細胞腫瘍および成熟（抹消）Ｔ細胞腫瘍にさらに細分類される。例示的な前駆Ｔ細胞腫瘍が、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であるのに対し、例示的な成熟（抹消）Ｔ細胞腫瘍は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、経鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、抹消Ｔ細胞リンパ腫、特に特徴付けられない限り、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型である。リンパ系腫瘍の第３のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。本化合物で治療され得るこのクラスの例示的な診断には、特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、および様々な古典的な形態のホジキン病が含まれ、その例示的なメンバーは、結節硬化型ホジキンリンパ腫（悪性度１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。
【０３０７】
ある実施形態において、治療される造血器腫瘍は、骨髄性腫瘍である。このグループは、骨髄系の細胞の特徴的な表現型に関連するかまたはそれを示す細胞増殖性疾患の大きいクラスを含む。骨髄性腫瘍は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分類され得る。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多血球系異形成を伴う難治性血球減少（骨髄異形成症候群）、芽球増加を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）の骨髄異形成症候群（ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合；例えば、Ｋｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ  ９７：１０５０を参照されたい）である。
【０３０８】
ある実施形態において、組成物は、疾患の下位分類をそれ自身が有する骨髄性腫瘍の大きなクラスを代表する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに用いられ得る。これらの下位分類には、特に、再現性のある細胞遺伝学的転座（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）を伴うＡＭＬ、多血球系異形成を伴うＡＭＬ、および特に分類されていない他のＡＭＬが含まれる。再現性のある細胞遺伝学的転座を伴う例示的なＡＭＬには、特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）のＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−α）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）のＡＭＬおよびその変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−α）、骨髄血中好酸球異常を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが含まれる。多血球系異形成を伴う例示的なＡＭＬは、前骨髄異形成症候群と関連するかまたは関連しないものである。いずれかの定義可能な群に分類されていない他の急性骨髄性白血病には、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が含まれる。
【０３０９】
他の態様において、細胞増殖性疾患は、ウイルス媒介腫瘍を含む。これらは、正常細胞を腫瘍細胞に変える能力を有する癌性ウイルスによる細胞の感染から生じ得る。ウイルス感染の速度は、細胞形質転換の実際の発生数をはるかに超えるため、ウイルス媒介形質転換は、一般に、形質転換された腫瘍細胞を生成するための他の細胞因子とともに作用する。したがって、ウイルス媒介腫瘍では、ウイルスが細胞増殖性疾患の唯一の原因物質である必要はなく、ウイルス感染またはウイルスの持続的な存在が、腫瘍の発生と関連している必要がある。一般に、原因物質がウイルスである腫瘍は、典型的に、限られた数のウイルス遺伝子の連続的な発現を有し、ウイルス感染の一環としてまたはウイルスの持続によって発現されるこれらのウイルス性の腫瘍遺伝子は、正常細胞の遺伝子発現およびシグナル伝達経路を破壊する。理論によって制約されるものではないが、細胞形質転換に関与するウイルス性の腫瘍遺伝子は、以下の４つの主な細胞過程を破壊するようである：増殖因子および細胞外基質と相互作用する細胞表面受容体、膜貫通シグナル伝達ネットワーク、可溶性タンパク質および二次メッセンジャーなどの細胞質要素、ならびにＤＮＡ結合タンパク質および遺伝子調節および複製に直接および間接的に機能する因子を含む核タンパク質。
【０３１０】
機能特性の特性決定
以下は、対象となる化合物の活性を特性決定するのに有用な例示的なアッセイである。
【０３１１】
Ａ．インビトロ
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、ＰＫＣ活性の阻害を測定する。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、０．０２ｍｇ／ｍＬのジオレオイル−ｓｎ−グリセロールおよびそれぞれ５μＭのＡＴＰおよびペプチド基質を含む２０μＬの全体積を有する９６ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずＤＭＳＯで連続的に希釈し、次に上記の濃度のＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＤＴＴ、およびＢｒｉｊ−３５を含む溶液に移して、２％のＤＭＳＯに溶解させた５倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。以下の表に記載される典型的な濃度でＰＫＣを加えることによって反応を開始し、次に室温で２０分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬（ＥＤＴＡ）と検出試薬（ペプチドトレーサーおよび抗体）との組合せを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ２７４８のプロトコル（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、プロテインキナーゼＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを用いて加えた。３０分間のインキュベーションの後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Ｔｅｃａｎ  Ｐｏｌａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いた蛍光偏光（Ｅｘ＝４８５ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）によって測定する。
【０３１２】
【表２】
2013512281.tif 000019
【０３１３】
２．ＩＬ−２  ＥＬＩＳＡ、ヒト初代Ｔ細胞、抗ＣＤ３＋ＣＤ２８＋アッセイ
ヒト初代Ｔ細胞単離および培養：ヒト初代Ｔ細胞を以下のとおりに調製した。Ａｌｌ  Ｃｅｌｌｓ製の新鮮なＰＢＭＣ（カタログ番号ＰＢ００２）を、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ  ＶＡ、カタログ番号１０−０４０−ＣＭ）中で再懸濁し、フラスコ中に播種し、３７℃で２時間インキュベートして、単球を付着させた。次に、付着していない細胞を遠心分離し、４０Ｕ／ｍｌのＩＬ２を含むＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、１μｇ／ｍｌのａＣＤ３および５ｕｇ／ｍｌのａＣＤ２８（抗ヒトＣＤ３、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎカタログ番号５５５３３６、抗ヒトＣＤ２８、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒカタログ番号ＩＭ１３７６）を予め塗布したフラスコ中に播種した。細胞を３〜４日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、１０％のＦＢＳおよび４０Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を含むＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ  ＶＡ、カタログ番号１０−０４０−ＣＭ）中で維持した。
【０３１４】
初代Ｔ細胞の刺激およびＩＬ２  ＥＬＩＳＡ：ヒト初代Ｔ細胞（ウェル当たり１００，０００個の細胞）を、Ｌ−グルタミンおよび１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０中、３７℃で１時間、試験化合物を用いるかまたは用いずにプレインキュベートした。次に、細胞を、１μｇ／ｍｌのαＣＤ３および５μｇ／ｍｌのαＣＤ２８を予め塗布した丸底９６ウェルプレートに移すことによって刺激した。カウンターアッセイの場合、その代わりに、Ｌ−グルタミンおよび１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０に溶解させたＰＭＡおよびイオノマイシンの８倍原液（最終濃度が０．５ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび０．１μＭのイオノマイシン、両方ともＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）を加えることによって細胞を刺激した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートしてから、Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＨｕｍａｎ  ＩＬ−２  Ｄｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹ２０２Ｅを用いたＥＬＩＳＡによるＩＬ−２の定量化のために、１００μＬの上清を採取した。
【０３１５】
３．プロテインキナーゼＣアッセイ
本発明の化合物は、以下の方法にしたがって、様々なＰＫＣアイソフォームに対する活性について試験され得る。非結合表面を有する透明底を有する白色の（ｗｈｉｔｅ  ｗｉｔｈ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ）３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。反応混合物（２５μｌ）は、Ａｌａ→Ｓｅｒ置換を有するＰＫＣαの擬基質配列を模倣する１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、タンパク質濃度が（用いられるアイソタイプに応じて）２５〜４００ｎｇ／ｍｌと様々であるＰＫＧ、０．５ｍＭの最終的な脂質濃度における脂質小胞（３０ｍｏｌ％のホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％のＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％のホスファチジルコリンを含有する）を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４＋０．１％のＢＳＡに溶解させて含有する。室温で６０分間、インキュベーションを行う。５０μｌの停止混合物（ｓｔｏｐ  ｍｉｘ）（Ｃａ、Ｍｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水に溶解させた、１００ｍＭのＥＤＴＡ、２００μＭのＡＴＰ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ウェル当たり０．３７５ｍｇのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を加えることによって、反応を停止する。室温で１０分間インキュベーションした後、懸濁液を、３００ｇで１０分間遠心分離させる。取り込まれた放射活性をＴｒｉｌｕｘカウンターで１分間測定する。１〜１０００μＭの範囲の濃度における阻害剤の連続希釈液をインキュベートすることによって、ＩＣ５０測定を定法で行う。ＸＬ  Ｆｉｔ（登録商標）ソフトウェアを用いた曲線適合によって、グラフからＩＣ５０値を計算する。
【０３１６】
４．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣαをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、上記の項Ａ．１に記載されるアッセイ条件下で使用する。
【０３１７】
５．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組み換えＰＫＣβ１をＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、上記の項Ａ．１に記載されるアッセイ条件下で使用する。
【０３１８】
６．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣδをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、上記の項Ａ．１に記載されるアッセイ条件下で使用する。
【０３１９】
７．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣεをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、上記の項Ａ．１に記載されるアッセイ条件下で使用する。
【０３２０】
８．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣηをＰａｎＶｅｒａから入手し、上記の項Ａ．１に記載されるアッセイ条件下で使用する。
【０３２１】
９．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣθを上記のアッセイ条件下で使用する。
【０３２２】
１０．ＣＤ２８共刺激アッセイ
Ｂａｕｍａｎｎ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９２；２４：４３−８によって記載されるようにヒトインターロイキン−２プロモーター／レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトしたジャーカット細胞を用いてアッセイを行うが、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子の代わりにルシフェラーゼ遺伝子を用いる（ｄｅ  Ｗｅｔ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８７，７（２），７２５−７３７）。固相結合抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）およびＣａ＋＋イオノフォアイオノマイシンによって、細胞を以下のとおりに刺激する。抗体介在刺激のために、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ  ＴＭ１マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に、ウェル当たり５５μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の３μｇ／ｍｌのヤギ抗マウスＩｇＧ  Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）を、室温で３時間塗布する。プレートを、抗体を除去した後、ＰＢＳ（ウェル当たり３００μｌ）中の２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で、室温で２時間インキュベートすることによってブロックする。ウェル当たり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄した後、１０ｎｇ／ｍｌの抗Ｔ細胞受容体抗体（ＷＴ３１、Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）および５０μｌの２％のＢＳＡ／ＰＢＳ中の３００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を刺激抗体として加え、４℃で一晩インキュベートする。最後に、プレートを、ウェル当たり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄する。アッセイ培地（５０μＭの２−メルカプトエタノール、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０／１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ））中の試験化合物の７回の３倍連続希釈液をデュプリケートで別のプレートで調製し、トランスフェクトしたジャーカット細胞（クローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３）と混合し、５％のＣＯ２中で、３７℃で３０分間インキュベートする。次に、１×１０５個の細胞を含有する１００μｌのこの混合物を、抗体被覆アッセイプレートに移す。並行して、１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび２μＭのイオノマイシンとインキュベートする。５％のＣＯ２中で、３７℃で５．５時間インキュベートした後、ルシフェラーゼのレベルを、生物発光測定によって測定する。プレートを５００ｇで１０分間遠心分離し、上清を軽打により除去する。２５ｍＭのトリス−リン酸、ｐＨ７．８、２ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭの１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−四酢酸、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する溶解緩液剤を加える（ウェル当たり２０μｌ）。プレートを、室温で１０分間、継続的に振とうさせながらインキュベートする。２０ｍＭのトリシン、１．０７ｍＭの（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭのコエンザイムＡ、４７０μＭのルシフェリン（Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ＡＧ）、５３０μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．８を含有するルシフェラーゼ反応緩衝液をウェル当たり５０μｌ自動添加した後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー（Ｌａｂｓｙ���ｔｅｍ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で評価する。遅延時間は０．５秒間であり、全測定時間は１または２秒間である。低い対照値は、抗Ｔ細胞受容体−またはＰＭＡ−刺激細胞からの光単位であり、高い対照は、試験試料なしの抗Ｔ細胞受容体／抗ＣＤ２８−またはＰＭＡ／イオノマイシン−刺激細胞からのものである。低い対照を全ての値から引く。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高い対照の阻害率として計算する。５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を用量応答曲線から求める。
【０３２３】
１１．骨髄増殖（ＢＭ）アッセイ
ＣＢＡマウス由来の骨髄細胞（平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり、２．５×１０４個の細胞）を、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０ｔＪＭの２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋｅ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＷＥＨＩ−３馴化培地（７．５％  ｖ／ｖ）およびＬ９２９馴化培地（３％  ｖ／ｖ）を増殖因子の供給源として、ならびに連続希釈した化合物を含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈工程をデュプリケートで行う。４日間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。馴化培地を以下のとおりに調製する。ＷＥＨＩ−３細胞ｌ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ６８）およびＬ９２９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １）を、ＲＰＭＩ培地中で、それぞれ４日間および１週間、コンフルエンスまで増殖させる。細胞を採取し、同じ培養フラスコ中で、ＷＥＨＩ−３細胞については１％のＦＣＳを含有する培地Ｃ（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ｔｅｅｓ  １９８１）中で、およびＬ９２９細胞についてはＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、２日間（ＷＥＨＩ−３）または１週間（Ｌ９２９）インキュベートする。上清を回収し、０．２μｍを通してろ過し、アリコートで、−８０℃で貯蔵する。試験化合物なしおよびＷＥＨＩ−３およびＬ９２９上清なしの培養物を、低い対照値として使用する。低い対照値を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、１００％の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を求める。
【０３２４】
１２．同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
２方向ＭＬＲを、標準的な手順にしたがって行う（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９７３，２，２７９およびＭｅｏ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９，２２７−３９）。簡潔に述べると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル当たり各系統から１．６×１０５個の細胞、合計で３．２×１０５個）を、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および連続希釈した化合物を含有するＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈工程をデュプリケートで行う。４日間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション期間の後、細胞を採取し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを、標準的な手順にしたがって測定する。ＭＬＲの背景値（低い対照）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低い対照を全ての値から引く。試料なしの高い対照を、１００％の増殖とみなす。試料による阻害率を計算し、５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を求める。
【０３２５】
Ｂ．インビボ
心臓移植モデル
以下の系統の組合せを使用する：雄のＬｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）。吸入イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。ドナーラットを、大動脈を介して同時に放血しながら、腹部下大静脈を通してヘパリン処理した後、開胸し、心臓を迅速に冷却する。大動脈を結紮し、最初の分枝の遠位で分割し、腕頭動脈を第一分岐点で分ける。左肺動脈を結紮し、分割し、右側は分けるが左側は開けたままにする。全ての他の血管を自由に切断し、結紮し、分割し、ドナーの心臓を氷冷生理食塩水中に取り出す。
【０３２６】
腎動脈下腹部大動脈および大静脈の切開および遮断（ｃｒｏｓｓ−ｃｌａｍｐｉｎｇ）によってレシピエントを準備する。ドナーの腕頭動脈とレシピエントの大動脈との間およびドナーの右肺動脈とレシピエントの大静脈との間で、１０１０モノフィラメント縫合糸を用いた端側吻合で、移植片を移植する。クランプを外し、移植片を後腹部でつなぎ、腹腔内容物を温生理食塩水で洗浄し、動物を閉じ、加熱ランプ下で回復させる。腹壁を介したドナーの心拍を毎日触診することによって、移植片の生存を監視する。心拍が停止したとき、完全に拒絶されたとみなす。化合物で処置した動物において移植片の生存を監視する。
【０３２７】
移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラット由来の脾臓細胞（２×１０７個）を、（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）Ｆ１交配ラットの右後足蹠に皮下注射する。左足蹠は処置せずにおく。動物を、連続４日間（０〜３）試験化合物で処置する。膝窩リンパ節を７日目に取り除き、２つの対応するリンパ節の重量差を求める。結果を、実験群のリンパ節の重量差を、試験化合物で処置せずにおいた動物の群に由来する対応するリンパ節の重量差と比較したリンパ節肥大の阻害（パーセントで示す）として表す。場合によっては、試験化合物は、選択的ＰＫＣ阻害剤である。例えば、移植片対宿主病および関連障害を治療するのに特に有用な開示される化合物は、選択的ＰＫＣαおよびθ阻害剤である。
【０３２８】
ラットのコラーゲン誘発関節炎モデル
関節リウマチ（ＲＡ）は、最終的には不可逆的軟骨破壊につながる慢性的な関節の炎症を特徴とする。ＲＡ患者の滑膜組織にはＩｇＧを含有するＩＣが豊富である。これらの複合体がこの疾患の病因および病理に果たす役割についてはいまだに論議が続いているが、ＩＣは、ＦｃγＲを介して造血細胞と連絡している。
【０３２９】
ＣＩＡは、パンヌス形成および関節の分解を特徴とする慢性炎症性滑膜炎を引き起こすＲＡの広く受け入れられた動物モデルである。このモデルにおいて、不完全フロイントアジュバントで乳化された天然ＩＩ型コラーゲンによる皮内免疫により、１０日または１１日以内に炎症性多発性関節炎が、続いて３〜４週間で関節破壊が起こる。
【０３３０】
試験プロトコル
０日目に、同種ＬＯＵラットを天然ＩＩ型コラーゲンで免疫し、試験化合物の有効性を、予防計画および治療計画において評価する。予防プロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日（０日目）に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、１０日目に関節炎の臨床兆候が発生した後、試験化合物による処置を開始し（例えば、強制経口投与による３００ｍｇ／ｋｇを１日１回（ｑｄ））、２８日目に死亡するまで続ける。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日取得し、体重を週に２回測定する。２８日目に、放射線スコアを取得し、ＩＩ型コラーゲン抗体の血中濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。
【０３３１】
結果の決定
免疫後１０日目までに、ラットの関節炎スコアの増加によって判断されるように、ラットに臨床ＣＩＡが発症し得る。１０日目以降に賦形剤のみで処置されるラットにおいて、平均関節炎スコアは徐々に増加し、２８日目までには、平均臨床スコアは、約６．７５に達し得る。免疫日（０日目）から試験化合物で処置された動物の平均臨床スコアは、１０〜２８日目に賦形剤の対照と比較して著しく減少し得る。発病時に試験化合物で処置されたラットにおいて、１６日目辺りからの関節炎スコアが著しく下がり始め、この差異は、２８日目の試験終了時まで見られる。
【０３３２】
盲放射線スコア（ｂｌｉｎｄｅｄ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｃｏｒｅ）（スケール０〜６）をＣＩＡの２８日目に取得することができ、賦形剤群の動物と、予防群の動物と、治療群の動物とを比較する。
【０３３３】
予防として（免疫時）または発病後のいずれであれ、試験化合物を投与された群は、びらんの進行が妨げられ得、軟組織の腫れが減少した。同様に、試験化合物を投与された群は、血清抗ＩＩ型コラーゲン抗体が減少し得た。
【０３３４】
マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎
自己免疫疾患に対する試験化合物の生体内での有効性が、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルで実証され得る。
【０３３５】
モデルの説明
ＥＡＥは、ＣＮＳ白質の免疫細胞の浸潤によって引き起こされるＣＮＳの自己免疫疾患である多発性硬化症（ＭＳ）の有用なモデルである。炎症、およびその結果起こるミエリンの破壊により、進行性麻痺が生じる。ヒトの疾患と同様に、ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、またはミエリン乏突起膠細胞タンパク質（ＭＯＧ）などのミエリンタンパク質と自己反応性のＴ細胞の末梢の活性化と関連する。活性化された神経抗原特異的Ｔ細胞は、血液脳関門を通過し、病巣の単核細胞浸潤および脱髄を招く。アジュバントと組み合わせたミエリン特異的タンパク質で免疫することによって、影響を受けやすいマウス種にＥＡＥを誘発することができる。これらの試験に使用されるＳＪＬマウスモデルにおいて、免疫の１０日後までに後肢および尾の麻痺が見られ、疾患重症度のピークは、１０日目〜１４日目に観察され、部分的な自然回復とその後の再発のサイクルが、３５日目まで観察される。結果は、試験化合物が疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのＦｃγＲ介在性のサイトカイン放出の結果であり得る病状の再発を予防する可能性を実証することができる。
【０３３６】
試験プロトコル
ＥＡＥのＳＪＬマウスモデルにおいて、各マウスをＰＬＰ／ＣＦＡにより感作させる（合計０．２ｍｌの乳剤に対し、１５０μｇのＰＬＰ１３９−１５１と、後部わき腹の４箇所のホモジネート０．０５ｍｌ中の２００μｇのＣＦＡが、ＥＡＥを誘発するのに使用される）。抑制のプロトコルにおいて、賦形剤または様々な用量の試験化合物のいずれかを、免疫日（０日目）に開始される強制経口投与によって投与する。治療プロトコルにおいて、発病時に、発病時の平均臨床スコアが近い群が得られるように動物を分け、賦形剤または様々な用量頻度の試験化合物を強制経口投与によって投与する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日監視し、体重を週に２回測定する。
【０３３７】
結果の決定
ＰＬＰ免疫の１０日後までに、ＳＪＬマウスの平均臨床スコアの増加によって証明されるように、ＳＪＬマウスに臨床ＥＡＥが発症し得る。免疫日（０日目）から賦形剤のみで処置された動物の麻痺スコアは徐々に増加し得、１４日目までには、平均スコアは、約５．１のピークに達し得る。疾患のピーク時（例えば、１４日目）、毎日または１日２回処置された動物の平均臨床スコアは著しく減少し得る。１６日目までには、動物は、部分的な平均臨床重症度の寛解を示すことができ、これはＳＪＬモデルの特徴である。試験化合物で１日２回処置された動物のより低い臨床スコアは、実験の期間中、動物が３０日目に死亡するまで有意なままであり得る。処置期間中にわたるこれらのより低いスコアは、著しく低い累積疾患指数（ＣＤＩ）および累積重量指数（ＣＷＩ）の増加に反映される。
【０３３８】
発病時（例えば、１１日目）に試験化合物で処置されたＳＪＬマウスは、ＣＤＩの著しい減少を示し得る。さらに、賦形剤で処置された動物の再発数と比較して、試験化合物で処置された動物の再発数は減少し得る。
【０３３９】
研究用途
本発明の化合物はＰＫＣ活性を阻害するため、このような化合物は、研究手段としても有用である。本開示は、生物系または生体試料を研究するため、またはＰＫＣ活性を阻害し得る新規な化学化合物を発見するための研究手段として本発明の化合物を使用する方法も提供する。
【０３４０】
本開示は、ＰＫＣを含むことが知られている生物系または生体試料を研究する方法であって、（ａ）式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体と生体試料を接触させる工程と；（ｂ）生体試料に対する化合物によって生じる阻害効果を測定する工程とを含む方法を提供する。
【０３４１】
ＰＫＣを有する任意の好適な生体試料は、インビボまたはインビトロのいずれかで行うことが可能なこのような試験に用いられ得る。このような試験に適した代表的な生体試料としては、限定はされないが、細胞、細胞抽出物、細胞膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に対象とされる。
【０３４２】
研究手段として使用される際、ＰＫＣを含む生体試料を、典型的に、ＰＫＣ活性を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。生体試料を化合物に曝露した後、ＰＫＣ活性の阻害の効果を、本明細書に開示されるアッセイなどの従来の手順および機器を用いて測定する。曝露は、生体試料を化合物と接触させる工程または化合物を被験体に投与する工程を包含する。測定工程は、応答を測定する工程（定量分析）を含んでもよく、または観察を行う工程（定性分析）を含んでもよい。応答を測定する工程は、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの従来の手順および機器を用いて生体試料に対する化合物の効果を測定する工程および機能アッセイでリガンド媒介変化を測定する工程を含む。アッセイの結果を用いて、活性レベル、ならびに所望の結果を得るのに必要な化合物の量、すなわち、ＰＫＣ活性を阻害する量を決定することができる。
【０３４３】
さらに、本発明の化合物は、他の化学化合物を評価するための研究手段として使用することができ、このため、例えば、ＰＫＣ阻害活性を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにも有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として用いられて、試験化合物によって得られる結果と、本発明の化合物によって得られる結果との比較を可能にして、ほぼ同等のまたはより優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定することができる。例えば、試験化合物または試験化合物の群のＩＣ５０データを、本発明の化合物のＩＣ５０データと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ同等のまたはより優れたＩＣ５０を有する試験化合物がある場合に同定する。
【０３４４】
この態様は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを用いる）および対象とする試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１の分析値を得る工程と；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２の分析値を得る工程であって；工程（ａ）が、工程（ｂ）の前、その後、または同時に行われる工程と；（ｃ）工程（ａ）の第１の分析値を、工程（ｂ）の第２の分析値とを比較する工程とを含む方法によって、生物学的アッセイにおいて評価され得る。ＰＫＣアッセイなどの、比較データの生成に使用され得るアッセイは、本明細書に開示される。
【実施例】
【０３４５】
以下の実施例は、実施形態を作製し、使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載され、発明者らが本発明として認識する範囲を限定することも、以下の実験が行われる全てまたは唯一の実験であることを表すことも意図されていない。使用される数値（例えば、量、温度など）についての正確性を確保するための努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。有機合成および医薬品化学の当業者によって理解されるであろうように、以下に記載される具体的な条件が例示的なものであり、変更することができ、定法により他の試薬および製品に適合させることができる。特に示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。一般的な略語が用いられ得る。
【０３４６】
実施例１：
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（２ｇ）および１−メチルピペラジン（２ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を蒸発させて、２−（４−メチルピペラジノ）−５−ニトロベンゾトリフルオリドを得た。
【０３４７】
２−（４−メチルピペラジノ）−５−ニトロベンゾトリフルオリドをメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液に１０％のＰｄ−Ｃを加えた。反応混合物を水素雰囲気（約４０ｐｓｉ）下で１時間反応させた。触媒をセライト上でろ過して取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］アニリン（２．２５ｇ、２工程で９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｂｒ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、５．３１（ｂｒ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４８】
４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１ｇ）および２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンＨＣｌ塩（１．６５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３８（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｂｒ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ，１Ｈ）。
【０３４９】
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ）および［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］アニリン（３００ｍｇ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５滴）中で懸濁した。溶液を１００℃で一晩加熱し、次に室温まで冷ました。溶液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ＝２、４、６、１０％）によって精製して、５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（４４０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｒ，４Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２９（ｂｒ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６５．８７、−５９．８９；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．４３（ＭＨ＋）。
【０３５０】
以下の化合物を、実施例１と同様の方法であるいは本明細書に記載されるかまたは当業者に公知の方法によって作製した。
【０３５１】
実施例２：
Ｉ−１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｂｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．０７（ＭＨ＋）。
【０３５２】
実施例３：
Ｉ−２：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−Ｈ）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１０（ＭＨ＋）。
【０３５３】
実施例４：
Ｉ−３：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．１１（ＭＨ＋）。
【０３５４】
実施例５：
Ｉ−４：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、４．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１５（ＭＨ＋）。
【０３５５】
実施例６：
Ｉ−５：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｂｓ，１Ｈ）、２．１４（ｂｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１９（ＭＨ＋）。
【０３５６】
実施例７：
Ｉ−６：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｂｓ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２８（ＭＨ＋）。
【０３５７】
実施例８：
Ｉ−７：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−フルオロ−３−［４−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１２（ＭＨ＋）。
【０３５８】
実施例９：
Ｉ−８：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１４（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例１０：
Ｉ−９：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−メチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１６（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例１１：
Ｉ−１０：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，３Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  １Ｈ）、７．１（ｄ，９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、９Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．１７（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例１２：
Ｉ−１１：５−フルオロ−Ｎ２−｛４−イソプロポキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１０Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．１６（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１３：
Ｉ−１２：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１７（ＭＨ＋）。
【０３６３】
実施例１４：
Ｉ−１３：５−フルオロ−Ｎ２−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｂｓ，２Ｈ）、１．５３（ｂｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１７（ＭＨ＋）。
【０３６４】
実施例１５
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣＬ塩の合成
【化１４】
2013512281.tif 000020
４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１ｇ）および２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンＨＣｌ塩（１．６５ｇ、９３％）を得た。この合成のために実施例１も参照されたい。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０３６５】
実施例１６
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣＬ塩の合成
【化１５】
2013512281.tif 000021
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２１．７ｇ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷ました。４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンｅ（１９．２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させ、エチルを用いて、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣｌ塩（３６．２ｇ、９３％）になるまで混和した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，２Ｈ）、１．６３（ｔ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例１７
５−カルボキシアミド−２，４−ジクロロピリミジンの合成
【化１６】
2013512281.tif 000022
水凝縮器およびＣａＣｌ２乾燥管を備えた２Ｌの丸底フラスコに、２，４−ジヒドロキシピリミジン（２５ｇ、０．１６モル）を、ＰＣｌ５（１１７ｇ、０．５６モル）、およびＰＯＣｌ３（２５０ｍｌ、２．６モル）に加えた。混合物を１１５℃で一晩加熱して、透明な、わずかに淡黄色の溶液を得た。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮して、浅黄色の油を得た。
【０３６７】
この油に、無水１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）を加え、混合物を氷／水浴中で０℃まで冷却した。３５ｍｌのＮＨ３水（２８％）を撹拌しながら混合物に滴下して加え、温度を５℃未満に保った。沈殿物が形成されるにつれて、混合物は透明から白色に変化し、これを０℃で１時間撹拌し、反応をＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって追跡した。酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を混合物に加え、２つの層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。この淡黄色の固体を塩化メチレン（２００ｍｌ）とともに超音波処理し、ろ過して、浅黄色の固体（１６ｇ）を得た。この浅黄色の固体を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として１３．１ｇの生成物（４４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｂｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例１８
５−カルボキシアミド−２，４−ジクロロピリミジンの合成
【化１７】
2013512281.tif 000023
Ｈ２Ｏに溶解させた濃水酸化アンモニウム溶液（８．５Ｍ；１４．１ｍＬ；１２０ｍｍｏｌであると推定される）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させた２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１２．５ｇ；６０ｍｍｏｌ；Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｓｕｔｔｏｎ  Ｗｅａｖｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ）の撹拌溶液に−１５〜−２０℃（内部温度）で１５〜２０分間かけて加えた［注：添加の際に沈殿物が形成される］。添加が完了した後、混合物をろ過した（ろ過ケーキは、所望の生成物および不純物を含む−精製については以下を参照されたい）。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をろ液に加え、それを分液した。有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．１ｇ）を固体として得た。上記のろ過ケーキを、高温（約５０℃）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて混和し、混合物をろ過し−これをさらに２回繰り返した。混和からの組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して、さらに９．１ｇの表題化合物を得た。反応からの全収率は１０．２ｇ（８８％）である。データは実施例１７のデータと同一である。
【０３６９】
実施例１９
５−カルボキシアミド−２−クロロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣＬ塩の合成
【化１８】
2013512281.tif 000024
５−カルボキシアミド−２，４−ジクロロピリミジン（７．５ｇ、０．０４モル）をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶解させた。溶液を氷／水浴中で０℃まで冷却し、４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（６．６５ｇ、０．０４モル）を滴下して加えた。混合物を０℃で撹拌し、２日間かけて室温まで温めた。溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色のスラッシュを得た。酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）を加え、次に減圧下で濃縮して、残っている微量のメタノールおよび水を除去して、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を塩化メチレン（１００ｍｌ）とともに超音波処理し、ブフナー漏斗を用いてろ過して、ＨＣｌ塩としての表題化合物の９．５ｇの浅黄色の固体（７５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｂｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，２Ｈ）、１．８８（ｔ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０３７０】
実施例２０
５−カルボキシアミド−２−クロロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン遊離塩基の合成
【化１９】
2013512281.tif 000025
５−カルボキシアミド−２，４−ジクロロピリミジン（７．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶解させた。溶液を氷／水浴中で０℃まで冷却し、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．８ｍｌ、０．０４モル）を滴下して加えた。混合物を０℃で撹拌し、２日間かけて室温まで温めた。溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色のスラッシュを得た。酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）を加え、次に減圧下で濃縮して、残っている微量のメタノールおよび水を除去して、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を塩化メチレン（１００ｍｌ）とともに超音波処理し、ブフナー漏斗を用いてろ過して、浅黄色の固体を得た。
【０３７１】
この固体を、酢酸エチル（２Ｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。乾燥剤をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、白色の固体（５ｇ、４１％の収率）を得た。水層をさらなる酢酸エチルで逆抽出することによって水層からさらなる生成物を回収することができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１４（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例２１
５−シアノ−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンの合成
【化２０】
2013512281.tif 000026
バージェス試薬−メチル（Ｎ−トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート−（２３８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させた５−カルボキサミド−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（１５６ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で一度に加えた。混合物を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でさらに希釈した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してから乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗粘性油が残った（ＮＭＲは、これが生成物および未反応のバージェス試薬であることを示す）。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：８：２）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物（７５ｍｇ、５１％）を発泡固体として得た。この固体は、さらに精製せずに使用するのに適していた。
【０３７３】
実施例２２
５−シアノ−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンの合成
【化２１】
2013512281.tif 000027
無水トリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ；６７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた５−カルボキシアミド−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．３ｍＬ；８０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で−７８℃で、３０〜４５分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を、−７８℃でさらに６０分間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を、内部温度を−３０℃未満に保ちながら滴下して加えた。ＮａＨＣＯ３の添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。さらなるＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機層と水層とを分液した。ほぼ全ての沈殿物質が溶液に溶け込んでしまうまで、水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、ＴＦＡＡおよびＥｔ３Ｎ残渣とともに粗固体が残った。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて混和し、ろ過して、生成物（２．１ｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３７４】
実施例２３
５−シアノ−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンの遊離塩基の形成
５−シアノ−２−クロロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンＴＦＡ塩（２．１ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と０．２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分液した。有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１．３５ｇ、６８％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｄ、２Ｈ）、１．２３（ｔ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９４．１  ３５Ｃｌについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例２４
５−シアノ−２−クロロ−Ｎ４−（１、２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンの合成
【化２２】
2013512281.tif 000028
無水トリフルオロ酢酸（９．３５ｍＬ；６７．３ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させた５−カルボキシアミド−２−クロロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン塩酸塩（２．１９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１１．２６ｍＬ；８０．７６ｍｍｏｌ、１２当量）の撹拌溶液に、窒素下で−７８℃で、３０〜４５分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を、−７８℃でさらに６０分間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を、内部温度を−３０℃未満に保ちながら滴下して加えた。ＮａＨＣＯ３の添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。さらなるＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、有機層と水層とを分液した。全ての沈殿物質が溶液に溶け込んでしまうまで、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、ＴＦＡＡおよびＥｔ３Ｎ残渣とともに粗固体が残った。粗固体を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を用いて分液した。酢酸エチル層を、２×５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体（１．８０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｂｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例２５
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロアニリンの合成
【化２３】
2013512281.tif 000029
２−ブロモ−４−フルオロアニリン（４７．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、内部温度を３０℃未満に保ちながら、濃Ｈ２ＳＯ４の溶液（３００ｍＬ）に加えた。混合物を約３０〜６０分間エージングしてから、−２０℃に冷却した。９０％のＨＮＯ３（３５ｇ）を、内部温度を−１５〜−２０℃に保ちながら約６０分間かけて滴下して加えた。ＴＬＣが微量の出発材料を示したため、９０％のＨＮＯ３のさらなるアリコート（３ｇ）を、−１５〜−２０℃で５分間かけて加えた。次に、冷混合物を、氷Ｈ２Ｏ（約１Ｌの氷＋５００ｍＬのＨ２Ｏ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に注いだ。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、暗色の固体（３５ｇ、６０％）が残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ  １Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７５．９  ７９Ｂｒについての（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例２６
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化２４】
2013512281.tif 000030
水凝縮器を備えた１００ｍＬの単口（ｓｉｎｇｌｅ  ｎｅｃｋ）丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンアミン（２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をホスゲン（トルエン中２０重量％、２５ｍＬ、過剰）に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、Ｎ２下で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮して、暗色の残渣を得た。この残渣に、アジドトリメチルシラン（２０ｍＬ、過剰）を加え、混合物を、Ｎ２下で、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷ましてから、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に加え、生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３で（２回、ほぼ全ての生成物が水層に溶け込んでしまうまで）抽出した。水層を組み合わせて、少量の酢酸エチルで洗浄してから、水層を２ＮのＨＣｌで酸性化した。酸性の水層から生じた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３５ｇ、４４％）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０３．９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例２７
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化２５】
2013512281.tif 000031
単口丸底フラスコ中で無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）に、１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、アセトン／ドライアイス浴中で−４０℃まで冷やした。ヨードメタン（０．３５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、−７８℃までさらに冷やした。混合物をＮ２下で撹拌し、室温になるまで一晩温めた。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、混合物を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層と水層とを分離させ、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を残渣に加え、有機層を塩水で（２回）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣に、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を超音波処理し、ろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１７．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例２８
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの別の合成
【化２６】
2013512281.tif 000032
工程１：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
２−ブロモ−４−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ；ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）とトリメチルシリルアジド（５０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で加熱還流させ、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）とに分液した。ＴＬＣにより、全ての生成物が有機層から除去されたことが示されるまで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で（２００ｍＬずつに分けて）抽出した（約５回の抽出）。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を組み合わされた水層に加え、混合物を、６ＮのＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ＜３まで）。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（２０．１ｇ、８４％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｄｔ，１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ）：１０８．０（ｄｄ）；ｍ／ｚ＝２５８．９  ７９Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
工程２：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
Ｋ２ＣＯ３（２６．８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（９．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２０．１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、−７８℃で加えた。混合物を、−７８℃から室温になるまで２日間かけて撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、水層と有機層とを分液した。有機層をＨ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で、次に塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（２０．３ｇ、９６％）が固体として残った。このメチル化反応を、同様の結果で室温で行うことができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｔ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ）：１０７．７（ｄｄ）；ｍ／ｚ＝２７４．９  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
工程３：１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
ＨＮＯ３（２５ｇ）を、Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）に溶解させた１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２３ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜−１０℃で約３０分間かけて滴下して加えた。ＨＮＯ３の添加が完了した後、ＴＬＣがいくらかの未反応の出発材料を示したため、ＨＮＯ３のさらなるアリコート（５ｇ）を約１０分間かけて滴下して加えた。ＴＬＣが完全な反応を示したため、混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（７５０ｇの氷：５００ｍＬのＨ２Ｏ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との混合物に注いだ。水層と有機層とを分液し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ；注意深く：酸残渣が存在する）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。粗残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて混和し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、混和手順を繰り返した。上記の混和で収集した固体を組み合わせて、表題化合物（２０．１ｇ、７５％）を固体として得た［注：ろ液は、必要に応じてシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製され得るいくらかの所望の生成物をまだ含有する］。この生成物についてのデータは、上記で生成される１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンと同一である。
【０３８２】
実施例２９
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化２７】
2013512281.tif 000033
工程１：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製：
【化２８】
2013512281.tif 000034
トリメチルシリルアジド（６５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ；約６当量）を、２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（２０．４ｇ、８６ｍｍｏｌ；Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）の撹拌混合物に、Ｎ２下で、０〜１０℃で加えた。次に、混合物をゆっくりと５０〜７０℃まで加熱した（ガス発生が約５０〜６０℃で開始し、約６５℃以降、激しくなる）。窒素発生がより制御されるまで、混合物を一時的に熱から外してから、混合物を熱に戻した。次に、混合物を、窒素下で一晩、９０℃まで加熱した。
【０３８３】
手順の安全上の注意：ブラストシールド（ｂｌａｓｔ  ｓｈｉｅｌｄ）の後ろで２５０ｍＬの丸底フラスコ中で反応を行った。特に、窒素ガスが発生される反応の最初の部分で、窒素バルーンおよび通気孔（通気針）を設備に使用した。
【０３８４】
室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とに分液した。次に、ＴＬＣにより、所望の生成物が有機層から除去されたことが示されるまで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で（１５０ｍＬずつに分けて）抽出した（約５回の抽出）。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を組み合わされた水層に加え、混合物を、６ＮのＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ＜３まで）。水層と有機層とを分液し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１９．９ｇ、８９％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｄｔ，１Ｈ）、７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，１Ｈ）１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ）：−１０７．６（ｄｄ）。ｍ／ｚ＝３０１．９５  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例２９のスキームの他の工程が、本明細書の実施例に開示される。
【０３８６】
実施例３０
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化２９】
2013512281.tif 000035
水凝縮器を備えた６０ｍｌの丸底フラスコ中で、１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン／水（４．６ｍＬ：０．９ｍＬ）に加えた。この溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を溶液中に１５分間バブリングすることによって、この混合物を脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下で１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、有機層と水層とを分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３〜１：２．５）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０８〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成のための別の鈴木条件
トルエン（１４０ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を、１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１４．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（７．４２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（５１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ２下で加えた。混合物をＮ２で１０分間スパージしてから、９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣが完全な反応を示さなかったため、さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でもう１回スパージし、Ｎ２下で一晩、９０℃まで加熱した。ＴＬＣがわずかなさらなる反応しか示さなかったため、室温まで冷ました後、混合物を、セライトの小さいプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、固体残渣が残った。固体残渣に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に置き、トルエン（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間スパージしてから、混合物をＮ２下で一晩、９０℃まで加熱した。ＴＬＣが完全な反応を示した。室温まで冷ました後、混合物を分液し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜４：６；三角フラスコに収集される画分）で溶離しながら、シリカの４〜５インチのプラグを通したろ過によって精製して（残渣をシリカに乾燥充填（ｄｒｙ−ｌｏａｄｅｄ）した）、生成物（１１．０ｇ、８６％）を固体として得た。
【０３８８】
実施例３１
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの別の合成
【化３０】
2013512281.tif 000036
工程１：２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロアニリン
トルエン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させた、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ；２０．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と、Ｃｙ３Ｐ（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９８．８ｇ、３０６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で１５分間脱気した。次に、混合物を１００℃（油浴温度）で一晩加熱した（反応混合物を加熱還流させることもできる）。室温まで冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜３：７）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（残渣をシリカゲルに乾燥充填した）、生成物（８．１ｇ、８１％）を暗色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２７（ｄ  １Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．７４〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６２〜０．７３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２３８．０（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
別の工程１：シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを用いた２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロアニリン
トルエン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させた、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（１３．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｙ３Ｐ（４．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０９．５ｇ、３３６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で１５分間脱気した。次に、混合物を一晩加熱還流させた（１２０℃の油浴温度）。室温まで冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を分液漏斗に移した。塩水（２００ｍＬ）を加え、水層と有機層とを分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９〜１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（残渣をシリカゲルに乾燥充填した）、生成物（８．３ｇ、７６％）を暗色の固体として得た。データは上記と同じである。
【０３９０】
工程２：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（１０．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０％重量／体積；１００ｍＬ）に溶解させたホスゲンの撹拌溶液に、Ｎ２下で、約−１０℃で５分間かけて加えた。フラスコに残ったアニリンを、トルエン（１０ｍＬ）ですすぐことによって洗浄して混合物に入れた。混合物を、−１０℃で１０分間撹拌し、次に、８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮したところ、粗残渣が残った。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で懸濁し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＮ２下に置き、トリメチルシリルアジド（５０ｇ）を加えた。還流冷却器を装置に追加し、混合物を一晩撹拌しながらＮ２下で８０℃まで加熱した（注：混合物は還流しないが、冷却器を用いて、トリメチルシリルアジドの損失を最小限に抑える）。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）とに分液した。有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、次に、（ＴＬＣにより、全ての生成物がＥｔＯＡｃ層から除去されたことが示されるまで７×１００ｍＬの）飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を組み合わされた水性抽出物に加え、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを３未満に調整した。水層と有機層とを分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１０．３ｇ、７５％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、１．８２〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．９１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ）：１１５．７（ｄｄ）。
【０３９１】
工程３：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
Ｋ２ＣＯ３（１３．４ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４．８ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、−７８℃で連続して加えた。混合物を、３時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣが完全な反応を示したため、混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注いだ。水層と有機層とを分液し、有機層をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１０．２ｇ、９４％）が固体として残った。データは、上記の１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製と同一である。
【０３９２】
実施例３２
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化３１】
2013512281.tif 000037
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＲａｄｌｅｙ’ｓ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応器管に加え、エタノール（１８ｍｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を固体に加え、ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を濃縮した。混合物を８０℃で加熱し、続いて薄層クロマトグラフィーによる反応を行った。反応が完了したと判断されてから、反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に加え、溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除いた。次に、母液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡褐色の油（１２５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２５０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例３３
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの別の合成
【化３２】
2013512281.tif 000038
１ＬのＰａｒｒ水素化フラスコ中で、パラジウム炭素（２．０ｇ、２０重量％）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５．１ｍＬ）に溶解させた１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１０．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で加えた。Ｐａｒｒ水素化装置において、混合物を排気（ｅｖａｃｕａｔｅ）してから、Ｈ２で充填した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで、混合物を２５〜３０ｐｓｉで約５時間水素化した（注：最初の１５分間で水素圧力が急低下し、２５〜３０ｐｓｉまで回復する）。反応が完了した後、混合物を、セライトの小さい層を通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜６：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって固体を精製して（固体をシリカゲルに乾燥充填した）、生成物（８．６ｇ、８６％）を固体として得た。データは、上記の１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製と同一である。いくらか純度の低い画分（０．３ｇ）もカラムから収集し、これを、８．６ｇの生成物とは別にしておいた。ＬＣ／ＭＳ分析によれば、純度の低い画分は、約９３％の表題化合物および約４％の１−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンを、約３％の他の不純物とともに含有していた。
【０３９４】
実施例３４
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−１４）の合成
【化３３】
2013512281.tif 000039
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（６２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｒａｄｌｅｙ’ｓ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応器管に加えた。イソプロピルアルコール（２ｍＬ）、続いてパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で一晩、１００℃で加熱し、反応の進行をＬＣＭＳによって追跡した。反応が完了したら、混合物を冷まし、次に、ＭｅＯＨに溶解させた２ＮのＮＨ３を加えて中和した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させたＥｔＯＡｃ：２ＮのＮＨ３（１００：０〜９０：１０）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｂｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｓ，１２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例３５
５−シアノ−Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−１５）の合成
【化３４】
2013512281.tif 000040
５−カルボキシアミド−２−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（６２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｒａｄｌｅｙ’ｓ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応器管に加えた。イソプロピルアルコール（１．２５ｍＬ）、続いてパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で一晩、１００℃で加熱し、反応の進行をＬＣＭＳによって追跡した。反応が完了したら、混合物を冷まし、次に、ＭｅＯＨに溶解させた２ＮのＮＨ３を加えて中和した。混合物を減圧下で濃縮したところ、粗残渣が残った。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を残渣に加え、混合物を、氷／水浴中で０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡＡ（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応の進行をＬＣＭＳによって追跡し、さらなるＥｔ３Ｎ（２×０．０７ｍＬ）およびＴＦＡＡ（２×０．０５ｍＬ）を加えて、反応の完了を促した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させたＥｔＯＡｃ：２ＮのＮＨ３（１００：０〜９０：１０）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｂｓ，６Ｈ）、１．０８（ｂｓ，６Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４（ｂｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０６．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例３６
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−１６）の合成
【化３５】
2013512281.tif 000041
イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた、１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣｌ塩（２４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉バイアル中、１１０℃で加熱し、２日間撹拌した。２日後、混合物を冷まし、３−アミノ安息香酸（過剰）を加えた。混合物を１１０℃まで再加熱し、１日撹拌した（全ての２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンの反応を確実にするため）。冷ました後、溶媒を減圧下で濃縮したところ、粗残渣が残った。残渣をＥｔＯＡｃ（５０Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とに分液した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、ろ過した。ろ過ケーキを、Ｅｔ２Ｏを用いて再度混和し、ろ過して、表題化合物（３０ｍｇ）を固体として得た［注：混和からのろ液も保存した。ろ液は所望の生成物を含有する］。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．２１〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）、０．６２〜０．６０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例３７
５−シアノ−Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−１７）の合成
【化３６】
2013512281.tif 000042
工程１：
イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させた、５−カルボキサミド−２−クロロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６，−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン、ＨＣｌ塩（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉バイアル中、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分液し、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、ろ過して、生成物（２８５ｍｇ、５３％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３９８】
工程２：
ＴＦＡＡ（１．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた、上記の工程１のアミド生成物（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下で、−５０℃で１０分間かけて加えた。混合物を、−５０℃で２０分間撹拌し、次に、１時間かけて０℃まで温め、０℃でさらに２時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳは完全な反応を示した）。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れることによって急冷した。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗固体が残った。固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、ろ過し、次に、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶化させた。１Ｈ  ＮＭＲにより、再結晶化された生成物がトリフルオロ酢酸塩であることが示されたため、再結晶化固体を０．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分液した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、固体（６５ｍｇ、２５％）が固体として残った［注：Ｅｔ２Ｏろ液およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨろ液中に多くの生成物］。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．８８〜０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｓ，６Ｈ）、０．６２〜０．６０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２１．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例３８：
工程１：１−（２−（１，１，１，−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化３７】
2013512281.tif 000043
ＫＨ（鉱油中３５重量％；１２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌのＫＨ）を、ヘキサンで洗浄し、溶媒をピペットで除去した。残っている固体ＫＨ（約４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた２−トリフルオロメチル−２−プロパノール（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた（添加が完了した後、２−トリフルオロメチル−２−プロパノールを含むバイアルを、さらなる０．５ｍＬのＴＨＦですすいだ）。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次に、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、０℃で５分間撹拌し、次に、室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、残渣（１５０ｍｇ）が残り、これを静置して結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ−８３．０；ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
工程２：１−（２−（１，１，１，−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−アミノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
Ｐｄ（Ｃ）、１０％ｗ／ｗのＰｄ、湿潤ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた１−（２−（１，１，１，−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）の撹拌混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた（Ｈ２のバルーンを使用した）。排気および水素充填手順を２回繰り返し、次に、混合物をＨ２の雰囲気下に置き、１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣（１１２ｍｇ、２工程で７０％）が残り、これを静置して結晶化させた。ｍ／ｚ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例３９：
１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−（４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−１８）の調製
【化３８】
2013512281.tif 000044
イソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、１−（２−（１，１，１，−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−アミノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）との混合物を加熱還流させ、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をシリカゲルに乾燥充填し、次に、ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２ＮのＮＨ３（１：０〜９５：５）を用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、ろ過したところ、ろ過ケーキは、所望の生成物およびｐ−ＴｓＯＨを含んでいた。ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ；  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ａｐｐ．  ｔ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８０．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例４０：
１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−５−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−１９）の調製
【化３９】
2013512281.tif 000045
実施例３９について記載されるものと同様の方法で反応を行って、生成物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例４１：
工程１：１−メチル−４−（５−ニトロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−（４Ｈ）−オンの調製
【化４０】
2013512281.tif 000046
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させたオキセタン−３−オール（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で０℃で加えた。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次に、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次に、室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、残渣（１５０ｍｇ；理論値＝１４７ｍｇ）が残り、これを静置して結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５１〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．４１〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．５８〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
工程２：１−（５−アミノ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−（４Ｈ）−オンの調製
Ｐｄ（Ｃ）、１０％ｗ／ｗのＰｄ、湿潤ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた１−メチル−４−（５−ニトロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−（４Ｈ）−オン（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた（Ｈ２のバルーンを使用した）。排気および水素充填手順を２回繰り返し、次に、混合物をＨ２の雰囲気下に置き、１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残り、これを静置して結晶化させた（１１９ｍｇ、２工程で９０％）。化合物を次の工程に直接使用した。
【０４０５】
実施例４２：
１−（５−（４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２０）の調製
【化４１】
2013512281.tif 000047
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、１−（５−アミノ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−（４Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波バイアル中で組み合わせた。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、混合物を、窒素で５〜１０分間脱気した。混合物を密閉し、次に、マイクロ波照射下で６０分間、１２０℃まで加熱した。第１のマイクロ波加熱サイクルが完了した後、次に、混合物を、マイクロ波照射下でさらに６０分間、加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキを１，４−ジオキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３（１：０〜９５：５）を用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、ろ過して、表題化合物（５０ｍｇ、４２％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例４３：
１−（５−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２１）の調製
【化４２】
2013512281.tif 000048
実施例４２について記載されるものと同様の方法で反応を行って、生成物（６０ｍｇ、５６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、５．２２〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、４．２６〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例４４：
工程１：１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化４３】
2013512281.tif 000049
トルエン（２０％重量／体積；２５ｍＬ）に溶解させた、５−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とホスゲンとの混合物を加熱還流させ、３時間撹拌した。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトリメチルシリルアジド（２５ｍＬ）中で懸濁し、内容物を密閉管に移した。混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）とに分液した。有機層をさらなる飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した（３×４０ｍＬ−ＴＬＣを用いて、ＥｔＯＡｃ層からのテトラゾロン生成物の除去を監視した）。組み合わされた水層を、６ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、生じた固体をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１．１６ｇ、５２％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５９〜８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４０８】
工程２：１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた、１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水層と有機層とを分液した。有機層をＨ２Ｏ（３×７５ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１．１８ｇ、９８％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０９】
工程３：１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
Ｐｄ（Ｃ）、１０％ｗ／ｗのＰｄ、湿潤ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１（９０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた（Ｈ２のバルーンを使用した）。排気および水素充填手順を２回繰り返し、次に、混合物をＨ２の雰囲気下に置き、３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、生成物（３９６ｍｇ、９１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄｔ，１Ｈ）、６．３１（ｄｔ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例４５：
１−（３−（４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２２）の調製
【化４４】
2013512281.tif 000050
イソプロパノール（６ｍＬ）に溶解させた、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（１８６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉バイアル中、１００℃で一晩加熱した。さらなるＴＦＡ（１８６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１００℃で２日間かけて加熱した。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２ＮのＮＨ３（１：０〜９５：５）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ−１１０．６（ｔ）、−１６５．３（ｓ）；ｍ／ｚ＝４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例４６：
１−（３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２３）の調製
【化４５】
2013512281.tif 000051
実施例４５について記載されるものと同様の方法で反応を行って、生成物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ−１１０．６（ｔ）、−１６５．２（ｓ）；ｍ／ｚ＝４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例４７：
工程１：１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化４６】
2013512281.tif 000052
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させたオキセタン−３−オール（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に、１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた。混合物を室温まで温めてから、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ／塩水（４０ｍＬ）とに分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜１：１）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物（７０ｍｇ、４８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ａｐｐ．ｑ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，２Ｈ）、４．８１（ｄｄ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
注：５００ｍｇの１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンから出発して反応を繰り返して、生成物（２４９ｍｇ、４１％）を得た。
【０４１３】
工程２：１−（３−アミノ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
Ｐｄ（Ｃ）、１０％ｗ／ｗのＰｄ、湿潤ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１（５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させた１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素の雰囲気下に置いた（Ｈ２のバルーンを使用した）。排気および水素充填手順を２回繰り返し、次に、混合物をＨ２の雰囲気下に置き、６時間撹拌した。さらなるＰｄ（Ｃ）（４０ｍｇ）を、窒素の雰囲気下で加え、混合物を、さらに３時間水素化した。反応が完了した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜６：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、生成物（２２５ｍｇ、７９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ６．９８（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、５．２１（ａｐｐ．ｑ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
実施例４８：
１−（３−（４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２４）の調製
【化４７】
2013512281.tif 000053
出発材料として１−（３−アミノ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン、および１時間にわたって１６０℃の反応温度を用いたことを除いて、実施例４２について記載されるものと同様の方法で反応を行った。ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２ＮのＮＨ３（１：０〜９５：５）を用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって、次に、ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２ＮのＮＨ３（９２．５：７．５）を用いた分取薄層クロマトグラフィーによって精製したところ、生成物が固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．２２〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，２Ｈ）、４．５３（ｄｄ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例４９：
１−（３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−２５）の調製
【化４８】
2013512281.tif 000054
１時間にわたって１６０℃の温度を反応に用いたことを除いて、実施例４２について記載されるものと同様の方法で反応を行った。ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２ＮのＮＨ３（１：０〜９５：５）を用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、生成物（３０ｍｇ、２７％）が固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．１１（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例５０：
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化４９】
2013512281.tif 000055
２−フルオロ−５−ニトロベンゾイソシアネート（１．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に、アジドトリメチルシラン（３．３６ｍｌ、２．５当量）を加え、混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー（４０：６０）によって、表題化合物（１．８ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１７】
実施例５１：
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５０】
2013512281.tif 000056
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。まず、ひだ付きろ紙を通して、次に、同様にセライト床を通して、Ｐｄ／Ｃをろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、７２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｂｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．０１（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例５２：
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５１】
2013512281.tif 000057
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）をこの混合物に加え、２つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）を残渣に加え、塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって残渣を精製して、白色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、７５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．９９（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例５３：
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５２】
2013512281.tif 000058
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）との混合物中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。まず、ひだ付きろ紙を通して、次に、同様にセライト床を通して、Ｐｄ／Ｃをろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．０２（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例５４：
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５３】
2013512281.tif 000059
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、続いて２−ヨードプロパン（０．２５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）をこの混合物に加え、２つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）を残渣に加え、塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル：ヘキサン）によって残渣を精製して、白色の固体として表題化合物（２００ｍｇ、７５％の純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．０１（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例５５：
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５４】
2013512281.tif 000060
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、別の２層のひだ付きろ紙を通して溶液をろ過し、その後、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、７３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．０５（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例５６：
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５５】
2013512281.tif 000061
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）をこの混合物に加え、２つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）を残渣に加え、塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル：ヘキサン）によって残渣を精製して、白色の固体として表題化合物（７０ｍｇ、１１．６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６９〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．５１〜８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０５（ＭＨ＋）。
【０４２３】
実施例５７：
１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５６】
2013512281.tif 000062
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、別の２層のひだ付きろ紙を通して溶液をろ過し、その後、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ、５８％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．０２（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例５８：
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５７】
2013512281.tif 000063
２−メチル−５−ニトロベンゾイソシアネート（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、アジドトリメチルシラン（３．７ｍｌ、２．５当量）を加え、混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。微量のアジドトリメチルシランを、減圧下で、酢酸エチルを用いた共蒸着によって除去した。この残渣に、ジクロロメタンを加え、混合物を超音波処理し、ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過した後、表題化合物（１．９ｇ、８０％の収率）をふんわりした白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．０１（ＭＨ＋）。
【０４２５】
実施例５９：
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５８】
2013512281.tif 000064
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．３２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）をこの混合物に加え、２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルとともに超音波処理し、次に、母液をろ過して取り除いて、白色の固体として表題化合物（７００ｍｇ、７３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．０５（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例６０：
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５９】
2013512281.tif 000065
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で４時間撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、５４％の収率）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．０７（ＭＨ＋）。
【０４２７】
実施例６１：
１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６０】
2013512281.tif 000066
イソプロパノール（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、溶液を氷／水浴中で０℃まで冷やした。ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下して加え、溶液を室温まで温め、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追跡した。さらなるイソプロパノール（０．０４ｍｌ）およびＮａＨ（１５ｍｇ）を冷やされた溶液に再度加え、室温まで温めた。酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を混合物に加え、２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４５〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．０５（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例６２：
１−（５−アミノ−２−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６１】
2013512281.tif 000067
１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３５６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で６時間撹拌した。さらに１５ｍｇのＰｄ／Ｃを溶液に加え、ＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により反応の完了が示されるまで、１気圧の水素下で撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（５ｍｌ）を残渣に加え、それを、別の２層のひだ付きろ紙を通して同様にろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．０８（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例６３：
１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６２】
2013512281.tif 000068
３−ニトロベンゾイソシアネート（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に、アジドトリメチルシラン（３．２ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１００ｍｌ）とともに超音波処理し、ろ過して浅黄色の固体（２．３ｇ）を得た。この固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル〜４：１の酢酸エチル：ヘキサン）によってさらに精製して、１．８ｇの表題化合物（７５％の純度）を得た。この固体を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、層を分離させた。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、６４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．１３（ＭＨ＋）。
【０４３０】
実施例６４：
１−（３−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６３】
2013512281.tif 000069
１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．１７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を、室温で２日間かけて撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの混合物に加え、固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（３６０ｍｇ、６７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．１６（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例６５：
１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６４】
2013512281.tif 000070
１−（３−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（２：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって監視し、２５ｍｇのＰｄ／Ｃの添加を混合物に加え、室温で一晩撹拌させておいた。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。この残渣に、ジクロロメタンを加え、溶液を、２層のひだ付きろ紙を通して同様にろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６４％の収率）を薄灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１９（ＭＨ＋）。
【０４３２】
実施例６６：
１−［５−ニトロ−２−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６５】
2013512281.tif 000071
オキサン−４−オール（０．２８ｍｌ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、溶液を氷／水浴中で０℃まで冷やした。ＮａＨ（９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下して加え、溶液を室温まで温め、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追跡した。混合物を、まず４５℃まで温め、次に６５℃まで上げ、その温度で一晩保った。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を混合物に加え、２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、７５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（１、１Ｈ）、３．６８（ｂｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｂｓ，２Ｈ）、１．９（ｂｓ，２Ｈ）、１．５８（ｂｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１２（ＭＨ＋）。
【０４３３】
実施例６７：
１−［５−アミノ−２−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６６】
2013512281.tif 000072
１−［５−ニトロ−２−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。この残渣に、ジクロロメタンを加え、溶液を、２層のひだ付きろ紙を通して同様にろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４３％の収率）を薄灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２８（ＭＨ＋）。
【０４３４】
実施例６８：
Ｎ２−｛［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−２６）
【化６７】
2013512281.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｈ１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６（ｍ，５Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６．６０（ＭＨ＋）。
【０４３５】
実施例６９：
Ｎ２−｛４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−２７）
【化６８】
2013512281.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１ＨＨ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、１．０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．５８（ＭＨ＋）。
【０４３６】
実施例７０：
１−｛２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−ニトロフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６９】
2013512281.tif 000075
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（０．３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、溶液を氷／水浴中で０℃まで冷やした。ＮａＨ（９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下して加え、溶液を室温まで温め、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追跡した。混合物を、まず４５℃まで温め、次に６０℃まで上げ、その温度で一晩保った。さらなる０．３ｍｌの（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールおよび１００ｍｇのＮａＨを混合物に加え、もう１日放置した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を混合物に加え、２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（４６６ｍｇ、５８％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５１〜８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１１（ＭＨ＋）。
【０４３７】
実施例７１：
１−｛５−アミノ−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７０】
2013512281.tif 000076
１−｛２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−ニトロフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（４６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。この残渣に、ジクロロメタンを加え、溶液を、２層のひだ付きろ紙を通して同様にろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、７１％の収率）を薄灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２４（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例７２：
５−フルオロ−Ｎ２−｛４−（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ−３−［（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−２８）
【化７１】
2013512281.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１ＨＨ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．５２（ＭＨ＋）。
【０４３９】
実施例７３：
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７２】
2013512281.tif 000078
２−クロロ−５−ニトロベンゾイソシアネート（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、アジドトリメチルシラン（３．３ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、層を分離させた。水層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、４１％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．９９（ＭＨ＋）。
【０４４０】
実施例７４：
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７３】
2013512281.tif 000079
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．３２ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を、室温で２日間かけて撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの混合物に加え、固体をろ過して取り除いた後、溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（９５０ｍｇ、８９．６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．００（ＭＨ＋）。
【０４４１】
実施例７５：
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７４】
2013512281.tif 000080
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に加え、７５℃で４．５時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、６８％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．７（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０８（ＭＨ＋）。
【０４４２】
実施例７６：
Ｎ２−｛４−クロロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３０）
【化７５】
2013512281.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，Ｈ２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３２（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例７７：
Ｎ２−｛４−クロロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−２９）
【化７６】
2013512281.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，Ｈ２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．４０（ＭＨ＋）。
【０４４４】
実施例７８：
１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７７】
2013512281.tif 000083
３−メトキシ−５−ニトロアニリン（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、３２ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）に加え、混合物を１００℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（６ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこの残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、表題化合物（２ｇ、７１．２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．００（ＭＨ＋）。
【０４４５】
実施例７９：
１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７８】
2013512281.tif 000084
１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．４ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を混合物に加え、層を分離させた。有機層を塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、７４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．００（ＭＨ＋）。
【０４４６】
実施例８０：
１−（５−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化７９】
2013512281.tif 000085
１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。混合物を脱気し、バルーンによる１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。２層のひだ付きろ紙を用いてＰｄ／Ｃを除去し、母液を減圧下で濃縮した。この残渣に、ジクロロメタンを加え、溶液を、２層のひだ付きろ紙を通して同様にろ過した。母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８６％の収率）薄灰色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．７（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．１９（ＭＨ＋）。
【０４４７】
実施例８１：
Ｎ２−｛５−メトキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３２）
【化８０】
2013512281.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．４５（ＭＨ＋）。
【０４４８】
実施例８２：
Ｎ２−｛５−メトキシ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３１）
【化８１】
2013512281.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．５６（ＭＨ＋）。
【０４４９】
実施例８３：
１−（２−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８２】
2013512281.tif 000088
１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）に加えた。Ｎ２を混合物に１５分間バブリングすることによって、混合物を脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、続いて薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）を行った。さらなるシクロプロピルボロン酸（１２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１００℃で一晩加熱しておいた。溶液を室温まで冷まし、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物に加えた。２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いて残渣を精製した後、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２６（ＭＨ＋）。
【０４５０】
実施例８４：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８３】
2013512281.tif 000089
１−（２−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５８１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．７２ｍｌ）をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）に加え、８０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（約１８０ｍｇ、１００％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．２１（ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例８５：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３３）
【化８４】
2013512281.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４７（ＭＨ＋）。
【０４５２】
実施例８６：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３４）
【化８５】
2013512281.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．３５（ＭＨ＋）。
【０４５３】
実施例８７：
１−クロロ−３，５−ジニトロベンゼン
【化８６】
2013512281.tif 000092
３，５−ジニトロアニリン（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＮＯ２（２．２６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ、過剰）に加え、混合物を０℃まで冷却した。濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）に溶解させたＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。それを氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、２つの層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で、その後塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、７６％の収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７５（ｓ，３Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．９０（ＭＨ＋）。
【０４５４】
実施例８８：
３−クロロ−５−ニトロアニリン
【化８７】
2013512281.tif 000093
１−クロロ−３，５−ジニトロベンゼン（５１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、超音波処理を用いて、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）に溶解させた。（ＮＨ４）２Ｓ（３ｍｌ、Ｈ２Ｏ中２０％）を溶液に加え、８０℃で１時間加熱し、続いて薄層クロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）を行った。反応が完了した後、溶液を室温まで冷まし、酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除いた後、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いて残渣を精製することによって、表題化合物（２２５ｍｇ、５３％の収率）をオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．０４（ＭＨ＋）。
【０４５５】
実施例８９：
１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８８】
2013512281.tif 000094
３−クロロ−５−ニトロアニリン（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、６ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）を加え、混合物を１００℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（５ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷まし、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０ｍｌ）をこの残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で処理した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、６１％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．０７（ＭＨ−）。
【０４５６】
実施例９０：
１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化８９】
2013512281.tif 000095
１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０５ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を混合物に加え、層を分離させた。有機層を塩水（３×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、６９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．１３（ＭＨ＋）。
【０４５７】
実施例９１：
１−（５−アミノ−３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９０】
2013512281.tif 000096
１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．１ｍｌ）に加え、７０℃で４．５時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、７２％の純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１１（ＭＨ＋）。
【０４５８】
実施例９２：
Ｎ２−｛５−クロロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３７）
【化９１】
2013512281.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｂｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３０（ＭＨ＋）。
【０４５９】
実施例９３：
１−シクロプロピル−３，５−ジニトロベンゼン
【化９２】
2013512281.tif 000098
水凝縮器を備えた６０ｍｌの丸底フラスコ中で、３，５−ジニトロブロモベンゼン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトルエン／水（１０：２ｍｌ）に加えた。この溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（６７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を続いて加えた。Ｎ２を溶液中に１５分間バブリングすることによって、この混合物を脱気し、最後に、酢酸パラジウム（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、一晩Ｎ２下で撹拌しながら１００℃で加熱した。溶液を室温まで冷ました。酢酸エチルおよび飽和Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、２つの層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除いた後、母液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）を溶離液として用いたクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ、６９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６０】
実施例９４：
３−シクロプロピル−５−ニトロアニリン
【化９３】
2013512281.tif 000099
１−クロロ−３，５−ジニトロベンゼン（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、超音波処理を用いて、ＥｔＯＨ（１４ｍｌ）に溶解させた。（ＮＨ４）２Ｓ（３．６ｍｌ、Ｈ２Ｏ中２０％）を溶液に加え、８０℃で１時間加熱した。反応が完了したら、溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。ヘキサンを残渣に加え、超音波処理し、ろ過して、約６００ｍｇの濃い赤色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）を用いて、ろ液を精製することによって、表題化合物（２７０ｍｇ、５５％の収率）をオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４６１】
実施例９５：
１−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９４】
2013512281.tif 000100
３−シクロプロピル−５−ニトロアニリン（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、６ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（１１ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷まし、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で処理した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、５４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．１２（ＭＨ−）。
【０４６２】
実施例９６：
１−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９５】
2013512281.tif 000101
１−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．７８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）を混合物に加え、層を分離させた。有機層を塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（１５０ｍｇ、７１％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２１（ＭＨ−）。
【０４６３】
実施例９７：
１−（５−アミノ−３−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９６】
2013512281.tif 000102
１−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４３６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）をＥｔＯＨ（１６ｍｌ）に加え、８０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、１００％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．１３（ＭＨ＋）。
【０４６４】
実施例９８：
Ｎ２−｛５−シクロプロピル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３５）
【化９７】
2013512281.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｍ，１４Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４３（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例９９：
Ｎ２−｛５−シクロプロピル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３６）
【化９８】
2013512281.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．３７（ＭＨ＋）。
【０４６６】
実施例１００：
１−（２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９９】
2013512281.tif 000105
２−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、２０ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（２０ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷まし、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこの残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、６．５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０７（ＭＨ−）。
【０４６７】
実施例１０１：
１−（２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１００】
2013512281.tif 000106
１−（２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０１３ｍｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を混合物に加え、水（２×２５ｍｌ）、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（３３ｍｇ、７５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０４６８】
実施例１０２：
１−（５−アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０１】
2013512281.tif 000107
１−（２−クロロ−３−トリフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＦｅ（３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸（２滴）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に加え、室温で一晩撹拌した。Ｆｅをろ過して取り除き、酢酸エチル（５ｍｌ）を母液に加えた。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２６．９ｍｇ、７５％の純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．１３（ＭＨ＋）。
【０４６９】
実施例１０３：
Ｎ２−｛４−クロロ−５−トリフルオロメチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３８）
【化１０２】
2013512281.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｂｓ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．３７（ＭＨ＋）。
【０４７０】
実施例１０４：
２−シクロプロピル−１−トリフルオロメチル−３，５−ジニトロベンゼン
【化１０３】
2013512281.tif 000109
２−クロロ−１−（トリフルオロメチル）−３，５−ジニトロベンゼン（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（５．１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、トルエン（９１．６ｍｌ）および水（１８ｍｌ）に加えた。Ｎ２を混合物に３０分間バブリングすることによって、混合物を脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、続いて薄層クロマトグラフィー（９．７５：０．２５のヘキサン：酢酸エチル）を行った。溶液を室温まで冷まし、酢酸エチル（２５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）を混合物に加えた。２つの層を分離させ、有機層を塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９．７５：０．２５のヘキサン：酢酸エチル）を用いて残渣を精製した後、表題化合物（３ｇ、５９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．１４（ＭＨ＋）。
【０４７１】
実施例１０５：
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−ニトロアニリン
【化１０４】
2013512281.tif 000110
Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と一緒に混合した。この混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させた２−シクロプロピル−１−トリフルオロメチル−３，５−ジニトロベンゼン（１．４４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に加え、それを７０℃で０．５時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって追跡し、完了したら、それを室温まで冷ました。溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１２５ｍｌ）を残渣に加え、水（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって残渣を精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、５０％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．８１５（ｍ，２Ｈ）、０．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．１５（ＭＨ＋）。
【０４７２】
実施例１０６：
２−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−ニトロフェニル）イソインドール−１，３−ジオン
【化１０５】
2013512281.tif 000111
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−ニトロアニリン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンをトルエンに加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、それを１ＮのＨＣｌで洗浄した後、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって残渣を精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．０〜７．９２（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１１（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例１０７：
２−（３−アミノ−４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルフェニル）イソインドール−１，３−ジオン
【化１０６】
2013512281.tif 000112
２−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−ニトロフェニル）イソインドール−１，３−ジオン（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に加え、８０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ、４０％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．９５〜７．８６（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．１４（ＭＨ＋）。
【０４７４】
実施例１０８：
２−［４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）フェニル］イソインドール−１，３−ジオン
【化１０７】
2013512281.tif 000113
２−（３−アミノ−４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルフェニル）イソインドール−１，３−ジオン（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、２２．８ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）に加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（４２ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷まし、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０ｍｌ）をこの残渣に加え、減圧下で濃縮して、２−［４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−（４，５−ジヒドロ−４−Ｈ−５−オキソテトラゾール−１−イル）フェニル］イソインドール−１，３−ジオン（１．２８ｇ、５０％の純度）を白色の固体として得た。この固体、続いてＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ）、およびヨードメタン（０．１ｍｌ）を、ＤＭＦ（１８ｍｌ）に加えた。混合物をＮ２下で室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を混合物に加え、２つの層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製した後、表題化合物（５００ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．１２（ｓ，２Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２２（ＭＨ＋）。
【０４７５】
実施例１０９：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０８】
2013512281.tif 000114
２−［４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−５−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）フェニル］イソインドール−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｎ２Ｈ４・２Ｈ２Ｏを加え、混合物を、８０℃で加熱した。溶液が不透明から透明に変化してから、白色の固体が析出し（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、さらなるＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶液を８０℃で１５分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）とともに超音波処理した。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通して溶液をろ過することによって、表題化合物（２６５ｍｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２３（ＭＨ＋）。
【０４７６】
実施例１１０：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−３９）
【化１０９】
2013512281.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．４５（ＭＨ＋）。
【０４７７】
実施例１１１：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−４０）
【化１１０】
2013512281.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．５９（ＭＨ＋）。
【０４７８】
実施例１１２：
５−シアノ−Ｎ２−｛４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−４１）
【化１１１】
2013512281.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｂｓ，２Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，１２Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．１８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．４８（ＭＨ＋）。
【０４７９】
実施例１１３：
５−シアノ−Ｎ２−｛４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−４２）
【化１１２】
2013512281.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｂｓ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，１２Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．１９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．４７（ＭＨ＋）。
【０４８０】
実施例１１４：
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１３】
2013512281.tif 000119
３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、４．２３ｍｌのホスゲン（トルエン中２０％）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、アジドトリメチルシラン（１６ｍｌ、過剰）を加え、溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷まし、ＴＭＳＮ３を減圧下で除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこの残渣に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、４２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．７７〜８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６７〜８．６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．８８（ＭＨ−）。
【０４８１】
実施例１１５：
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１４】
2013512281.tif 000120
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０６４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）を混合物に加え、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮した。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、５５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８〜８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．６４〜８．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．９０（ＭＨ−）。
【０４８２】
実施例１１６：
１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１５】
2013512281.tif 000121
カルーセル反応管（ｃａｒｏｕｓｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ）中で、１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン／水（１．５ｍｌ：０．３ｍｌ）に加えた。この溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（１０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を続いて加えた。Ｎ２を溶液中に１５分間バブリングすることによって、この混合物を脱気し、最後に、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、一晩Ｎ２下で撹拌しながら１００℃で加熱した。溶液を室温まで冷ました。酢酸エチルおよび飽和Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、２つの層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除いた後、母液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）を溶離液として用いたクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例１１７：
１−（５−アミノ−３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１６】
2013512281.tif 000122
１−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に加え、８０℃で０．５時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残渣に、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、８４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ６．４８〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２９〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１８（ＭＨ＋）。
【０４８４】
実施例１１８：
Ｎ２−｛５−シクロプロピル−４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−４３）
【化１１７】
2013512281.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｍ，１２Ｈ）、０．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．４７（ＭＨ＋）。
【０４８５】
実施例１１９：
５−シアノ−Ｎ２−｛５−シクロプロピル−４−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−４４）
【化１１８】
2013512281.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｂｓ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｍ，１２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４１（ＭＨ＋）。
【０４８６】
実施例１２０：
２，３−ジメチル−５−ニトロフェニルイソシアネート
【化１１９】
2013512281.tif 000125
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（９．５ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ、３当量）中の２，３−ジメチル−５−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０４８７】
実施例１２１：
１−（２，３−ジメチル−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２０】
2013512281.tif 000126
実施例１２０の上記の残渣に、３．２ｍＬのＴＭＳＮ３（２４．０８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ベージュ色の固体（１．０ｇ、２工程で７１％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ）＋。
【０４８８】
実施例１２２：
１−（２，３−ジメチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２１】
2013512281.tif 000127
８ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２，３−ジメチル−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。浅黄色の固体が析出し、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．０ｇの生成物（９４％）を得た。ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ）＋。
【０４８９】
実施例１２３：
１−（５−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２２】
2013512281.tif 000128
５０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１−（２，３−ジメチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例１２４：
Ｎ２−（４，５−ジメチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４５）
【化１２３】
2013512281.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄｍ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔｍ，Ｊ＝１２．９、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例１２５：
Ｎ２−（４，５−ジメチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４６）
【化１２４】
2013512281.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例１２６：
５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
【化１２５】
2013512281.tif 000131
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（１６．８５ｍＬ、３２．０２ｍｍｏｌ、２当量）中の３−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（３．３ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
【０４９３】
実施例１２７：
１−（５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２６】
2013512281.tif 000132
上記の残渣に、４．３ｍＬのＴＭＳＮ３（３２．０２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯＡｃ（６：４：０．０５）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１．４２ｇの生成物（２工程で３２％）を得た。ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例１２８：
１−（５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２７】
2013512281.tif 000133
２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．４２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（１．０ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、１．４１ｇの生成物（９５％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ）＋。
【０４９５】
実施例１２９：
１−（５−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１２８】
2013512281.tif 000134
５０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた、１−（５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（０．７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ）＋。
【０４９６】
実施例１３０：
Ｎ２−（３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４７）
【化１２９】
2013512281.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔｍ，Ｊ＝１３．８、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例１３１：
Ｎ２−（３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４８）
【化１３０】
2013512281.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例１３２：
３−ブロモ−５−ニトロアニリン
【化１３１】
2013512281.tif 000137
室温で、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（９．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、２．２当量）に溶解させた２０％の（ＮＨ４）２Ｓを加えた。次に、混合物を２時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．２ｇの３−ブロモ−５−ニトロアニリン（８４％）をオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ）＋。
【０４９９】
実施例１３３：
３−ブロモ−５−ニトロフェニルイソシアネート
【化１３２】
2013512281.tif 000138
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（２．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２当量）中の３−ブロモ−５−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例１３４：
１−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１３３】
2013512281.tif 000139
上記の残渣に、１．２ｍＬのＴＭＳＮ３（９．２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物（３７０ｍｇ、２工程で５６％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２８３．９７  ７９Ｂｒについての（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例１３５：
１−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１３４】
2013512281.tif 000140
５ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、１５０ｍｇの生成物（７４％）を浅黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｔ，Ｊ＝２．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３００．０  ７９Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例１３６：
３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル
【化１３５】
2013512281.tif 000141
３ｍＬのＤＭＡに溶解させた、１−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］・３Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）と、Ｎａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を、Ｎ２下で１分間脱気し、次に、１２０℃で９０分間、ＭＷで照射した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって反応混合物を直接精製して、４７ｍｇの生成物（５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；
【０５０３】
実施例１３７：
３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリルの別の調製
【化１３６】
2013512281.tif 000142
ＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解させた、３，５−ジニトロベンゾニトリル（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷ました後、混合物を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に注いだ。水層と有機層とを分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜４：６）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物（１８２ｍｇ、３７％）を固体として得た。
【０５０４】
データは、前に合成した材料と同一である（実施例１３６）。
注：１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンを、参照により本明細書に援用される欧州特許第６４３０４９号明細書（１９９５）；Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−５（４Ｈ）−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ  ｂｙ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｎｅｔｈｉｏｎｅｓに詳述される手順にしたがって調製した。
【０５０５】
実施例１３８：
５−アミノ−３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１３７】
2013512281.tif 000143
２０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１−（３−シアノ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で１時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例１３９：
Ｎ２−（５−シアノ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４９）
【化１３８】
2013512281.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔｍ，Ｊ＝１２．３、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９７（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例１４０：
Ｎ２−（５−シアノ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５０）
【化１３９】
2013512281.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄｍ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔｍ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例１４１：
３，５−ジニトロ−２−イソプロポキシベンゾトリフルオリド
【化１４０】
2013512281.tif 000146
ｉＰｒＯＨ（４．３ｍＬ、５５．４４ｍｍｏｌ、３当量）を、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮａＨ（１．１１ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量、６０％）の懸濁液に０℃で加え、３０分間撹拌した。次に、１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、滴下して加えた。反応を、室温に達するまで一晩放置した。ＴＨＦを蒸発させ、水を残渣に加えた。水相を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１、２×１００ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３．３ｇの生成物（６０％）を濃い黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５０９】
実施例１４２：
３−ヒドロキシアミノ−２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド
【化１４１】
2013512281.tif 000147
５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた、２．２ｇの３，５−ジニトロ−２−イソプロポキシベンゾトリフルオリド（７．５ｍｍｏｌ、１当量）と、５．０ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２．５ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１．１ｇの生成物（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ＝２７９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例１４３：
３−アミノ−２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド
【化１４２】
2013512281.tif 000148
室温で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた３−ヒドロキシアミノ−２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．０４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）に溶解させた２０％の（ＮＨ４）２Ｓを加えた。次に、混合物を２時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１６ｍｇの生成物（５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１４４：
２−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
【化１４３】
2013512281.tif 000149
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（６．０ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ、６当量）中の３−アミノ−２−イソプロポキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５１２】
実施例１４５：
１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１４４】
2013512281.tif 000150
上記の残渣に、１．１ｍＬのＴＭＳＮ３（７．８８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（２７０ｍｇ、２工程で４１％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝３３２．２（Ｍ）＋。
【０５１３】
実施例１４６：
１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１４５】
2013512281.tif 000151
５ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．１５ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、２００ｍｇの生成物（７１％）を得た。ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ）＋。
【０５１４】
実施例１４７：
１−（５−アミノ−２−イソプロポキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１４６】
2013512281.tif 000152
２０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で１時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝３１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１４８：
Ｎ２−（４−イソプロポキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５１）
【化１４７】
2013512281.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓｅｐｔ．Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例１４９：
Ｎ２−（４−イソプロポキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５２）
【化１４８】
2013512281.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓｅｐｔ．Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄｍ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例１５０：
３−アミノ−２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド
【化１４９】
2013512281.tif 000155
７０％のＨＮＯ３（１．９６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３０ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４に溶解させた３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で滴下して加えた。次に、混合物を、室温に達するまで放置し、１時間撹拌した。氷に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１．６ｇの生成物（２５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例１５１：
２−メチル−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート
【化１５０】
2013512281.tif 000156
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（３．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）中の３−アミノ−２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０５１９】
実施例１５２：
１−（２−メチル−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５１】
2013512281.tif 000157
実施例１５１の上記の残渣に、１．７ｍＬのＴＭＳＮ３（１２．８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（５６０ｍｇ、２工程で６０％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ）＋。
【０５２０】
実施例１５３：
１−（２−メチル−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５２】
2013512281.tif 000158
１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２−メチル−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（５６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（８０２ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．３６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、５２０ｍｇの生成物（８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例１５４：
１−（５−アミノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５３】
2013512281.tif 000159
３０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１−（２−メチル−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で１時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１５５：
Ｎ２−（４−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５３）
【化１５４】
2013512281.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｄｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例１５６：
Ｎ２−（４−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５４）
【化１５５】
2013512281.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｄｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例１５７：
３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニルイソシアネート
【化１５６】
2013512281.tif 000162
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（１７．０ｍＬ、３２．１６ｍｍｏｌ、６当量）中の３−クロロ−２−メチル−５−ニトロアニリン（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０５２５】
実施例１５８：
１−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５７】
2013512281.tif 000163
上記の残渣に、２．８ｍＬのＴＭＳＮ３（２１．４４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（３２０ｍｇ、２工程で２４％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５２６】
実施例１５９：
１−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５８】
2013512281.tif 000164
６ｍＬのＤＭＦに溶解させた１−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、２８０ｍｇの生成物（８０％）を淡黄色の固体として得た。
【０５２７】
実施例１６０：
１−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１５９】
2013512281.tif 000165
１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた、２８０ｍｇの１−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．０４ｍｍｏｌ、１当量）と、７０４ｍｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．１２ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、１６時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物を２ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を定量的収率で黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例１６１：
Ｎ２−（５−クロロ−４−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５５）
【化１６０】
2013512281.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９〜１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例１６２：
Ｎ２−（５−クロロ−４−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５６）
【化１６１】
2013512281.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔｍ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例１６３：
４，６−ジニトロ−２−フルオロフェノール
【化１６２】
2013512281.tif 000168
０℃で、無水ＤＣＭに溶解させた２−フルオロフェノール（１０ｍＬ、１２．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１当量）に、９０％のＨＮＯ３（１２．６ｍＬ、１７．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌してから、再度、０℃まで冷却し、ｐＨ５になるまで２ＮのＮａＯＨ溶液で急冷した（約８０ｍＬ）。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中で混和して、生成物（１８ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １０．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９２〜８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｄｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例１６４：
２−ブロモ−１，５−ジニトロ−３−フルオロベンゼン
【化１６３】
2013512281.tif 000169
ＤＭＦ（２４ｍＬ）およびトルエン（１６０ｍＬ）に溶解させた４，６−ジニトロ−２−フルオロフェノール（８ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＢｒ３（５．６ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。次に、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、上側の無色の層を、別の漏斗に注ぎ、ヘキサンで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、生成物（１０．３ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ）＋。
【０５３２】
実施例１６５：
２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリンおよび４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン
【化１６４】
2013512281.tif 000170
３ｍＬのＨＯＡｃに溶解させた、２−ブロモ−１，５−ジニトロ−３−フルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）と、鉄粉末（６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で（ｐＨが約７〜８になるまで）希釈した。有機層を分離させ、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、４７ｍｇの２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．４３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．４０〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜０．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２３７．０  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
後の分画（ｌａｔｅｒ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）により、２８ｍｇの４−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン（３１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ６．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．４０〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２３７．０  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例１６６：
２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロアニリン
【化１６５】
2013512281.tif 000171
トルエン（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）に溶解させた、２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロアニリン（１．６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１当量）と、シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ；４．０ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、３当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）と、Ｃｙ３Ｐ（５７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．３当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、６当量）との混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。次に、混合物を１００℃（油浴温度）で一晩加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を分液した。有機層を減圧下で蒸発させたところ、粗残渣が残り、この粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．２ｇ、９０％）を濃い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２９〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１１〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７３〜０．６７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例１６７：
２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロフェニルイソシアネート
【化１６６】
2013512281.tif 000172
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）中の２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロアニリン（４１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
【０５３６】
実施例１６８：
１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１６７】
2013512281.tif 000173
実施例１６７の上記の残渣に、１．１ｍＬのＴＭＳＮ３（８．４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、浅黄色の固体（３００ｍｇ、２工程で５４％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１６９：
１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１６８】
2013512281.tif 000174
６ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．２２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、２７０ｍｇの生成物（８６％）を浅黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１７０：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１６９】
2013512281.tif 000175
８ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた、２７０ｍｇの１−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（０．９７ｍｍｏｌ、１当量）と、６５５ｍｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．９ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、２時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物を２ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２３０ｍｇの生成物（９５％）を得た。ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例１７１：
Ｎ２−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミノ−５−カルボキシアミド（Ｉ−５７）
【化１７０】
2013512281.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）、０．７１〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．２６〜０．２４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
実施例１７２：
Ｎ２−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５９）
【化１７１】
2013512281.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）、０．６９〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．２６〜０．２４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１７３：
Ｎ２−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミノ−５−カルボニトリル（Ｉ−６２）
【化１７２】
2013512281.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）、０．７２〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１７４：
２−ブロモ−５−ニトロフェニルイソシアネート
【化１７３】
2013512281.tif 000179
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（４．８５ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ、２当量）中の２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
【０５４３】
実施例１７５：
１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１７４】
2013512281.tif 000180
上記の残渣に、２．４ｍＬのＴＭＳＮ３（１８．４４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（５００ｍｇ、２工程で３８％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２８８．０  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１７６：
１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１７５】
2013512281.tif 000181
８ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（７２４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．３３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、４６０ｍｇの生成物（８８％）を浅黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３０２．０  ８１Ｂｒについての（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例１７７：
２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−４−ニトロベンゾニトリル
【化１７６】
2013512281.tif 000182
３ｍＬのＤＭＡに溶解させた、１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］・３Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）と、Ｎａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を、Ｎ２下で１分間脱気し、次に、１２０℃で９０分間、ＭＷで照射した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって反応混合物を直接精製して、５８ｍｇの生成物（７０％）を得た。ｍ／ｚ＝２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例１７８：
４−アミノ−２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１７７】
2013512281.tif 000183
５ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた、２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−４−ニトロベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例１７９：
Ｎ２−（４−シアノ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５８）
【化１７８】
2013512281.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄｍ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔｍ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例１８０：
メチル３−イソシアナト−２−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化１７９】
2013512281.tif 000185
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（１０．０ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ、２当量）中のメチル３−アミノ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（２．０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０５４９】
実施例１８１：
メチル３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソテトラゾール−１−イル）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化１８０】
2013512281.tif 000186
上記の残渣に、５．０ｍＬのＴＭＳＮ３（３８．０６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（４３０ｍｇ、２工程で１６％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５５０】
実施例１８２：
メチル３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化１８１】
2013512281.tif 000187
８ｍＬのＤＭＦに溶解させた、メチル３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソテトラゾール−１−イル）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（６４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．２９ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、４００ｍｇの生成物（８９％）を浅黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例１８３：
メチル５−アミノ−３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾエート
【化１８２】
2013512281.tif 000188
４０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させたメチル３−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソテトラゾール−１−イル）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、定量的収率で生成物を得た。ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例１８４：
メチル５−（（５−フルオロ−４−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（Ｉ−６０）
【化１８３】
2013512281.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
実施例１８５：
メチル５−（（５−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（Ｉ−６３）
【化１８４】
2013512281.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｔｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１８６：
５−（（５−フルオロ−４−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（Ｉ−６１）
【化１８５】
2013512281.tif 000191
ＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解させた８０ｍｇのメチル５−（（５−フルオロ−４−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３になるまで中和した。生成物が白色の固体として析出し、これをろ過し、乾燥させた（７７ｍｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例１８７：
５−（（５−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（Ｉ−６５）
【化１８６】
2013512281.tif 000192
ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解させた、１２０ｍｇのメチル５−（（５−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３になるまで中和した。生成物が白色の固体として析出し、これをろ過し、乾燥させた（５５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｍ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例１８８：
Ｎ−メチル５−（（５−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンカルボキシアミド（Ｉ−６７）
【化１８７】
2013512281.tif 000193
ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解させた１２０ｍｇのメチル５−（（５−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３になるまで中和した。生成物が白色の固体として析出し、これをろ過し、乾燥させた（５５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄｍ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔｍ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例１８９：
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１８８】
2013512281.tif 000194
１０．３２ｍＬのＴＭＳＮ３（７７．３６ｍｍｏｌ、２当量）に溶解させた２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（６．０ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（７．１ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．５９〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例１９０：
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１８９】
2013512281.tif 000195
６０ｍＬのＤＭＦに溶解させた１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（３．５５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（７．４２ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（３．３５ｍＬ、５３．７５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、３．４５ｇの生成物（９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．５４〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例１９１：
１−（２，６−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９０】
2013512281.tif 000196
９０％のＨＮＯ３（０．３７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４に溶解させた１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で滴下して加えた。次に、混合物を室温になるまで放置し、１時間撹拌した。氷に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、１．９８ｇの生成物（定量的）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４０〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例１９２：
１−（５−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９１】
2013512281.tif 000197
ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させた、１−（２，６−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）と、鉄粉末（５４３ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、５当量）と、塩化アンモニウム（５２０ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、５当量）との混合物を、３時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、セライトのパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、４２０ｍｇの生成物（９５％）を暗色の油として得た。ｍ／ｚ＝２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例１９３：
Ｎ２−（２，４−ジフルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６６）
【化１９２】
2013512281.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｄｍ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｔｍ，Ｊ＝１３．２、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例１９４：
Ｎ２−（２，４−ジフルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６７）
【化１９３】
2013512281.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄｍ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔｍ，Ｊ＝１３．２、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例１９５：
２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート
【化１９４】
2013512281.tif 000200
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（３６ｍＬ、６８．７−ｍｍｏｌ、２当量）中の２−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
【０５６４】
実施例１９６：
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９５】
2013512281.tif 000201
実施例１９５の上記の残渣に、９．１２ｍＬのＴＭＳＮ３（６８．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．８ｇ、２工程で２４％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例１９７：
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９６】
2013512281.tif 000202
２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３．４８ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（１．５７ｍＬ、２５．２３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、１．６８ｇの生成物（８８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
実施例１９８：
１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９７】
2013512281.tif 000203
９０％のＨＮＯ３（０．１９ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４に溶解させた１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で滴下して加えた。次に、混合物を室温になるまで放置し、２時間撹拌した。氷に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、９８０ｍｇの生成物（定量的）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
実施例１９９：
１−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化１９８】
2013512281.tif 000204
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた、１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）と、鉄粉末（６１４ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、５当量）と、塩化アンモニウム（５８８ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、５当量）との混合物を３時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、セライトのパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、生成物を定量的に得た。ｍ／ｚ＝２４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例２００：
Ｎ２−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６８）
【化１９９】
2013512281.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例２０１：
Ｎ２−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６９）
【化２００】
2013512281.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
１−（４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−７０）の合成
【化２０１】
2013512281.tif 000207
【０５７１】
実施例２０２：
トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステルの調製
【化２０２】
2013512281.tif 000208
工程１：トリフルオロメチルジアゾメタンの調製
水（１０ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）に溶解させた２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で一度に加えた。反応容器をテフロン（ｔｅｆｌｏｎ）ストッパーで密閉し、０℃から室温になるまで撹拌し、室温で約３時間撹拌した。次に、混合物を分液漏斗に分液し、生成物を含有するエーテル層を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。トリフルオロメチルジアゾメタン生成物の収率は、本明細書の文献引用に基づいて約５０％（＝３．３２ｇ）であると推定された。
【０５７２】
手順の安全上の注意：ジアゾ化合物は爆発する可能性がある。亀裂または目立つ擦り傷のないガラス製品中でブラストシールドの後ろで反応を行い、ガラス製品を使用前に検査した。
【０５７３】
手順については、全体が参照により本明細書に援用されるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，１４５８を参照されたい。
【０５７４】
工程２：トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステルの調製
Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）に溶解させたトリフルオロメチルジアゾメタン（３．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｅｔ２Ｏに溶解させたビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、室温で滴下して加えた。１０分間加えた後（この段階でトリフルオロメチルジアゾメタンの約４分の１が加えられた）、さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、トリフルオロメチルジアゾメタンを、さらに２０分間、滴下して加えた（この後、約４分の３を加えた）。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）をこの時点で加え、残りのトリフルオロメチルジアゾメタンを、１０分間かけて滴下して加えた。トリフルオロメチルジアゾメタンの添加が完了した後、混合物をＴＬＣによって分析したところ、完全な反応が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルに乾燥充填し、ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．４５ｇ、６１％）を固体として得た。試料をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、次に、小さい試料を１，２−ジクロロエタンから同様に再結晶化させて、Ｘ線結晶解析による分析に適した結晶を得た。Ｘ線研究により、この物質がトランス−異性体であることが確認された。
【０５７５】
手順については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１００９−１０１１を参照されたい。以下の１つまたは複数の手順については、本出願と同時に出願され、「Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ＭＩＤＡ  Ｂｏｒｏｎａｔｅ」という発明の名称の米国仮特許出願第６１／４１８，６５４号明細書（代理人整理番号ＲＩＧＬ−０７１ＰＲＶ）（全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ３．９９〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，１Ｈ）、０．３１（ｍ，１Ｈ）、０．００（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２８２ＭＨｚ）：−６５．４。
【０５７６】
実施例２０３：
トランス−１−（４−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２０３】
2013512281.tif 000209
トルエン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた、１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、トランス−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルボロン酸ＭＩＤＡエステル（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、Ｃｙ３Ｐ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で１０分間脱気し、次に、窒素雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱した（装置に還流冷却器を使用した）。反応が完了した後（注：ＴＬＣにより、生成物と出発材料とが非常に近いことが示された）、混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分液した。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。残渣をシリカゲルに乾燥充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜４：６）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１０７ｍｇ、６７％）を得た。
【０５７７】
また、１０６ｍｇの１−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンから出発して上記の反応を行って、生成物（５５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ）：−６７．６、−１１２．９。ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例２０４：
トランス−１−（５−アミノ−４−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２０４】
2013512281.tif 000210
パラジウム／木炭、湿潤（ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１；２９ｍｇ）を、トランス−１−（４−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−５−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と、ＡｃＯＨ（７５μＬ）との混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素で充填した−この手順をさらに２回繰り返した。混合物を３０ｐｓｉで７日間水素化した（必要に応じて水素を補充する）。さらなるＰｄ／木炭、湿潤（ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１；１５ｍｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉでさらに１０日間水素化した（ＬＣ／ＭＳを用いて、２週間の実験にわたって反応の進行を監視した）。完全な反応の後、混合物を、セライトの小さいプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し（シリカに乾燥充填し）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜２：３）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１１７ｍｇ、８９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、５．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．０９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−６５．５、−１３２．０。ｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例２０５：
トランス−１−（５−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−２（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−７０）の調製
【化２０５】
2013512281.tif 000211
ＩＰＡ（７．５ｍＬ）に溶解させた、トランス−１−（５−アミノ−４−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物を加熱還流させ、７日間撹拌した。冷ました後、３−アミノ安息香酸（１００ｍｇ）を加え、混合物を一晩、還流状態で撹拌した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）とに分液した。水層と有機層とを分液し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が残った（ＬＣ／ＭＳは、これが生成物および未反応のアニリンであることを示す）。残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し、生じた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄して、生成物（４８ｍｇ、２４％）を固体として得た。［注：ろ液中には多くの生成物がまだ存在する］。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，１２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−６５．６、−１２０．１、−１６５．８。ｍ／ｚ＝５６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
１−（４−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−７１）の合成
【化２０６】
2013512281.tif 000212
【０５８１】
実施例２０６：
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２０７】
2013512281.tif 000213
４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、アジドトリメチルシラン（７．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０〜９０℃までゆっくりと加熱し、混合物を一晩撹拌した。ブラストシールドの後ろで反応を行った。冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分液した。（ＴＬＣにより、全ての所望の生成物が有機層から除去されたことが示されるまで３×５０ｍＬの）飽和ＮａＨＣＯ３で有機層を抽出した。水性抽出物を組み合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨが２未満になるまで酸性化した。水層と有機層とを分液し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（１．９６ｇ、７８％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．６４〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．７７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１１９．７。ｍ／ｚ＝２２４．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例２０７：
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２０８】
2013512281.tif 000214
Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７．５ｍＬ）に溶解させた、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．８４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（２．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、窒素下で、−７８℃で、一度に加えた。混合物を一晩室温まで温めた。ＴＬＣによる分析が完全な反応を示したため、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に注いだ。水層と有機層とを分液し、有機層をＨ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜４：６）を溶離液として用いたシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣（シリカに乾燥充填される）を精製して、生成物（１．６８ｇ、８６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．６２〜８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１１９．２。ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
実施例２０８：
１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２０９】
2013512281.tif 000215
パラジウム／木炭、湿潤（ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１；２５ｍｇ）を、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と、ＡｃＯＨ（１２０μＬ）との混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素で充填した−この手順をさらに２回繰り返した。混合物を３０ｐｓｉで一晩水素化した（ＬＣ／ＭＳを用いて、反応の進行を監視した）。完全な反応の後、混合物を、セライトの小さいプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物（１０６ｍｇ、１００％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１３５．６。ｍ／ｚ＝２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例２０９：
１−（３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−７１）の調製
【化２１０】
2013512281.tif 000216
ＩＰＡ（７．５ｍＬ）に懸濁させた１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との混合物を加熱還流させ、３日間撹拌した。次に、混合物を冷まし、３−アミノ安息香酸（１００ｍｇ）を加え、混合物を一晩、還流状態で撹拌した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分液した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣（約１８０ｍｇ）が残った。残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて混和し（固体が生じる）、Ｅｔ２Ｏ混合物を、−１８℃の冷凍庫内で１５分間冷却してから、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、生成物（７８ｍｇ、３９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１２４．２、−１６５．８。ｍ／ｚ＝４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（ジュウテリオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉ−７２）の合成
【化２１１】
2013512281.tif 000217
【０５８６】
実施例２１０：
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−ジュウテリオメチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２１２】
2013512281.tif 000218
Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた、１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ｄ３−ヨードメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１８７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、窒素下で、−７８℃で、一度に加えた（Ｋ２ＣＯ３の添加の後、混合物は固化した）。混合物を一晩室温まで温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。水層と有機層とを分液し、有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で、次に塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、生成物（２５７ｍｇ、９１％）が固体として残った。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９６〜０．９１（ｍ，２Ｈ）［注：１Ｈ  ＮＭＲにおいて、ＣＤ３類似体としてのＭｅピークがない］。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１１５．３。ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例２１１：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−ジュウテリオメチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化２１３】
2013512281.tif 000219
パラジウム／木炭、湿潤（ＤｅｇｕｓｓａグレードＥ１０１；５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−ジュウテリオメチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で加えた。混合物を排気し、水素で充填した−この手順をさらに２回繰り返した。混合物を３０ｐｓｉで３〜４時間水素化した（ＬＣ／ＭＳを用いて、反応の進行を監視した）。完全な反応の後、混合物を、セライトの小さいプラグを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを次の工程に直接使用した（収率は定量的＝２２２ｍｇであると推定された）。
ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例２１２：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−ジュウテリオメチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−７２）の調製
【化２１４】
2013512281.tif 000220
ＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁させた、１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−ジュウテリオメチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との混合物を加熱還流させ、２日間撹拌した。次に、混合物を冷まし、３−アミノ安息香酸（１００ｍｇ）を加え、混合物を一晩、還流状態で撹拌した。冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分液した。水層と有機層とを分液し、有機層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が残った。残渣を、ＭｅＣＮを用いて混和し、ろ過して、生成物（１４０ｍｇ、３４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜０．９６（ｓ，１２Ｈ）、０．８１〜０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．５７（ｍ，２Ｈ）［注：１Ｈ  ＮＭＲにおいて、ＣＤ３類似体としてのＭｅピークがない］。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２８２ＭＨｚ）：−１２０．１、−１６６．８。ｍ／ｚ＝５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例２１３：
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２１５】
2013512281.tif 000221
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．４ｍｌ）に溶解させ、溶液を−７０℃まで冷やした。Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、続いて２−ヨードプロパン（０．２３ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。混合物を、撹拌しながら一晩室温まで温めた。酢酸エチルおよび塩水をこの混合物に加え、２つの層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮して、生成物（２０８ｍｇ、７５％の純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．１１（ＭＨ＋）。
【０５９０】
実施例２１４：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２１６】
2013512281.tif 000222
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（２０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール（４．８ｍｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５０１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に加え、濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を溶液に加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、２つの層を分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、生成物（１４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．１１（ＭＨ＋）。
【０５９１】
実施例２１５：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−イソプロピル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（Ｉ−７３）
【化２１７】
2013512281.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｂｓ，１Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｍ，１２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．４０（ＭＨ＋）。
【０５９２】
実施例２１６：
１−（５−アミノ−２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン
【化２１８】
2013512281.tif 000224
１−（２−シクロプロピル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−Ｈ−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール（４．０ｍｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に加え、濃ＨＣｌ（０．４７ｍｌ）を溶液に加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、まず水（２×１０ｍｌ）で、次に塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。２つの層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固体をろ過して取り除き、母液を減圧下で濃縮して、生成物（９５．１ｍｇ、７４％の収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．０５（ＭＨ＋）。
【０５９３】
実施例２１７：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル）｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、ギ酸塩（Ｉ−７４）
【化２１９】
2013512281.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｂｓ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１３（ＭＨ＋）。
【０５９４】
実施例２１８：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンクエン酸塩（Ｉ−７５）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（４ｍｌ）に溶解させ、クエン酸一水和物（２１．１ｍｇ、１．０当量）を溶液に加えた直後に、固体が形成された。混濁溶液を、溶液が透明に変化するまで、油浴中で６０℃まで加熱し、加熱を停止し、バイアルを、温度が室温（２５℃）に戻るまで、油浴に入れておいた。バイアルを浴から取り出し、２日間キャビネットに入れておいた。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによって、生成物を収集し、減圧下で一晩排水（ｐｕｍｐ）して、残留溶媒を除去したところ、４０ｍｇの白色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０５９５】
実施例２１９：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンマレイン酸塩（Ｉ−７６）
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（１００ｍｇ）を水（４ｍｌ）中で懸濁し、マレイン酸（２３．３ｍｇ、１．０当量）を懸濁液に加えると、透明な溶液が形成された。数分後、バイアルの底に小さい結晶が生じるのを見ることができる。バイアルを１週間、キャビネットの中に入れておいた。水をろ過して取り除くことによって生成物を収集し、減圧下で一晩乾燥させたところ、８５ｍｇの白色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０５９６】
実施例２２０：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンフマル酸塩（２：１の比率）（Ｉ−７７）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を２ｍｌのＨ２Ｏ中で懸濁し、フマル酸（１１．６５ｍｇ、１．０当量）を加えると、透明な溶液が得られた。バイアルを、室温で１週間、キャビネットの中に入れておいたところ、白い繊維状の（ｓｔｒｉｎｇｙ）固体が形成された。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによって、生成物を収集し、次に、減圧下で一晩排水して乾燥させたところ、約１５ｍｇの白色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０５９７】
実施例２２１：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンＬ−酒石酸塩（Ｉ−７８）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を、油浴中、５５℃で、イソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解させた。１．０当量のＬ−酒石酸（１５．３ｍｇ、１．０当量）を撹拌せずに加え、温度を７５℃まで上げて（塩が約５５℃で析出する）、急速な塩形成を最小限に抑えた。７５℃で１０分後、加熱を停止し、バイアルを油浴中に入れておき、一晩冷ました。溶媒をろ過して取り除くことによって、白色の固体を得て、それを減圧下で３日間乾燥させ、次に、一晩６０℃で高真空にかけ、３０ｍｇの白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０５９８】
実施例２２２：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン硫酸水素塩（Ｉ−７９）
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（１００ｍｇ）を水（２ｍｌ）中で懸濁し、１ＮのＨ２ＳＯ４（０．２ｍｌ、１．０当量）を加えると、透明な溶液が形成された。２日間凍結乾燥することによって硫酸水素塩を得て、それを１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。この塩（５０ｍｇ）を、２０ｍｌのシンチレーションバイアルに加え、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、透明な溶液が確実に得られるように、ろ紙を通して溶液をろ過した。バイアルをＴＨＦで満たしたガラスジャーに入れ、蓋を閉じてキャビネットに入れておいた。３日後、結晶形成の兆候がなく、ＴＨＦを注ぎ出し、ジエチルエーテルと取り替えた。再度ジャーの蓋を閉じ、９日間キャビネットの中に入れておくと、バイアルの底部および壁部に長針状結晶が生じるのを見ることができる。バイアルからの溶液を、ろ紙を装着した漏斗に注意深く注いだ。収集された固体（１５ｍｇ）をエーテルで洗浄し、減圧下で４８時間乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，１４Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０５９９】
実施例２２３：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン塩化水素塩（Ｉ−８０）
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（１００ｍｇ）を、２０ｍｌのシンチレーションバイアル中で水に懸濁し、１ＮのＨＣｌ（０．２ｍｌ、１．０当量）を加えると、透明な溶液が得られた。２日間かけて凍結乾燥することによって水を除去して、白色の固体を得た。塩の形成を１Ｈ  ＮＭＲによって確認し、５０ｍｇのこの塩を、２０ｍｌのシンチレーションバイアル中でエチルアルコール（６ｍｌ）に完全に溶解させ、それを、ＥｔＯＡｃで満たしたガラスＴＬＣチャンバに入れた。３日後、結晶形成の兆候がなく、ＥｔＯＡｃをＴＬＣチャンバから除去し、エーテルと取り替えた。ＴＬＣチャンバをガラスの蓋で閉じ、キャビネットの中に入れておいた。キャビネットの中で２日間静置した後、バイアルの底部に結晶が形成され始め、それを約９日間、そのままにしておいた。バイアルをチャンバから注意深く取り出し、ろ紙を装着した漏斗を通してろ過することによって固体を収集した。固体（３０ｍｇ）を減圧下で４８時間乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６００】
実施例２２４：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン安息香酸塩（Ｉ−８１）
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（１００ｍｇ）を水中で懸濁し、安息香酸（２４．５ｍｇ、１．０当量）を加えた。溶液は超音波処理の後でさえ乳白色のままであり、これを１週間キャビネットに入れておいた。固体をろ過して取り除いて、透明な溶液を得て、キャビネットの中に静置している間、小さい光る結晶が母液中に形成され始めた。それをさらに２週間静置しておき、ろ過して、約２５ｍｇの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６０１】
実施例２２５：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミントシル酸塩（Ｉ−８２）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、パラ−ＴＳＡ（１９．１ｍｇ、１．０当量）を加えると、透明な溶液が得られ、バイアルの底部に小さい結晶が形成され始めた。それを３日間キャビネットの中に入れておき、ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによってＴＨＦを除去した。収集された白色の固体（４０ｍｇ）を減圧下で２日間乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６０２】
実施例２２６：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンベシル酸塩（Ｉ−８３）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中のＮ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、ベンゼンスルホン酸（１５．８ｍｇ、１．０当量）を加えると、透明な溶液が得られ、すぐに結晶が形成されなかった。それを３日間キャビネットの中に入れておいたところ、バイアルの底部に結晶が形成された。ろ紙を装着したブフナー漏斗を通してろ過することによってＴＨＦを除去した後、結晶を収集した。収集された白色の固体（２５ｍｇ）を減圧下で２日間排水した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｂ，ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６０３】
実施例２２７：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンメシル酸塩（Ｉ−８４）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中のＮ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を、１ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、メタンスルホン酸（６．５μｌ、１．０当量）を加えると、乳白色の溶液が形成され、透明な溶液が得られるまで７０℃でそれを加熱し、油浴中で室温まで冷ました。翌日、液体をろ過して取り除き、減圧下で３日間乾燥させたところ、約３８ｍｇの白色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ  １Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６０４】
実施例２２８：
Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン酢酸塩（Ｉ−８５）
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、Ｎ２−｛４−シクロプロピル−６−フルオロ−［３−（４−メチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−オン−１−イル］｝フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解させた。酢酸（５．７μｌ、１．０当量）を溶液に加えると、透明な溶液が形成され、この溶液を冷蔵庫の中に４日間入れた。ろ紙を通してＴＨＦをろ過することによって、バイアルの底部に形成された固体を収集して、白色の固体（２５ｍｇ）を得た。それを減圧下で４日間乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｓ，１２Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．２０（ＭＨ＋）。
【０６０５】
実施例２２９：
４−フルオロ−２−メトキシアニリン
【化２２０】
2013512281.tif 000226
２５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（５％）の存在下でＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた５−フルオロ−２−ニトロアニソール（５．０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で６時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッド上でろ過し、次に濃縮して、褐色の油（４．０６ｇ、９８％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例２３０：
４−フルオロ−２−メトキシフェニルイソシアネート
【化２２１】
2013512281.tif 000227
２０％のホスゲンを溶解させたトルエン（１５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ、２当量）中の４−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５時間還流させた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を次の工程に直接使用した。
【０６０７】
実施例２３１：
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化２２２】
2013512281.tif 000228
実施例２３０の上記の残渣に、３．７７ｍＬのＴＭＳＮ３（２８．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に、得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（４５０ｍｇ、２工程で１５％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例２３２：
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化２２３】
2013512281.tif 000229
６ｍＬのＤＭＦに溶解させた、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ＭｅＩ（０．４ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。残渣を水中で混和して、４１０ｍｇの生成物（８５％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
実施例２３３：
１−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化２２４】
2013512281.tif 000230
９０％のＨＮＯ３（０．０５６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４に溶解させた１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で滴下して加えた。次に、混合物を、室温になるまで放置し、２時間撹拌した。氷に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、２７７ｍｇの生成物（定量的）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例２３４：
１−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン
【化２２５】
2013512281.tif 000231
ｉＰｒＯＨ（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶解させた、１−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）と、鉄粉末（３３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、５当量）と、塩化アンモニウム（３１８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、５当量）との混合物を３時間還流させた。室温まで冷ました後、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、セライトのパッドを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、生成物を定量的に得た。ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
実施例２３５：
Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８８）
【化２２６】
2013512281.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
実施例２３６：
Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８７）
【化２２７】
2013512281.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
生物学的実施例
実施例２３７：ＰＫＣアッセイ
ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−β、ＰＫＣ−δ、ＰＫＣεおよびＰＫＣ−θ活性の阻害を、ＥＬＩＳＡによって以下のように測定する：ＮＵＮＣ  ＭＡＸＩＳＯＲＰ（＃４３６１１０）またはＣｏｓｔａｒ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ（＃３９２２）プレートを、４℃で１８〜２４時間、１×ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル）に溶解させた０．０１ｍｇ／ｍＬのニュートラアビジン（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃ＰＩ−３１０００）で被覆する。使用する準備をするとき、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄し、次に、室温で最低１時間、１×ＰＢＳＴ（１００μＬ／ウェル）に溶解させた２％のＢＳＡでブロックする。６０μＬ／ウェルの体積中で反応を行う。開始する準備をするとき、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄して、２％のＢＳＡのブロッキング溶液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を除去する。次に、必要な緩衝液成分ならびに適切な濃度のＡＴＰおよびペプチド基質を含有する反応溶液を、各ウェルに加えた（表３を参照）。次に、適切な濃度の試験化合物を加える−加えられる体積は、キナーゼのＤＭＳＯ耐性が約０．２％であることを考慮に入れる必要がある。次に、キナーゼの添加によって反応を開始する−そのおおよその最終濃度が、表３に記載されている（これは、酵素の活性のバッチ間変動に応じて変化し得ることが留意されるべきである）。反応を室温で２０分間放置した後、次に、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄する。
【０６１４】
【表３】
2013512281.tif 000234
【０６１５】
プレートから反応混合物を除去し、１×ＰＢＳＴで洗浄した後、次に、１×ＰＢＳＴに溶解させた０．１％のＢＳＡ溶液中、１：１０，０００希釈の適切な一次および二次抗体（表３）を含有する抗体発色液（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、各ウェルに加えた（１００μＬ／ウェル）。次に、これを、室温で最低１時間放置する。この後、プレートを１×ＰＢＳＴでもう１回洗浄する。次に、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃ＰＩ−３７０６９）を加え（１００μＬ／ウェル）、プレートを発光プレートリーダーで読み取る。
【０６１６】
実施例２３８：ＰＫＣアッセイ
あるいは、異なる濃度の阻害剤で、蛍光偏光によってリン酸化ペプチドの生成を監視することによって、ＰＫＣ活性の阻害を測定する。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、０．０２ｍｇ／ｍＬのジオレオイル−ｓｎ−グリセロールおよびそれぞれ５μＭのＡＴＰおよびペプチド基質を含む２０μＬの全体積を有する９６ウェルプレートフォーマットで反応を行う。化合物をまずＤＭＳＯで連続的に希釈し、次に上記の濃度のＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＤＴＴ、およびＢｒｉｊ−３５を含む溶液に移して、２％のＤＭＳＯに溶解させた５倍の化合物溶液を生成し、次にそれを反応溶液に加える。表４に記載される典型的な濃度でＰＫＣを加えることによって反応を開始し、次に室温で２０分間インキュベートさせた。この時間の最後に、クエンチ試薬（ＥＤＴＡ）と検出試薬（ペプチドトレーサーおよび抗体）との組合せを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ２７４８のプロトコルを用いて加えた。インキュベーションの３０分後、生成されたリン酸化ペプチドの量を、Ｔｅｃａｎ  Ｐｏｌａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いた蛍光偏光（Ｅｘ＝４８５ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）によって測定する。
【０６１７】
【表４】
2013512281.tif 000235
【０６１８】
実施例２３９：カルシウム流入
ＨＥＫ−ＦＬＰＴＲＥＸ細胞に、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ＋ｈＴＲＰＶ４ａを安定にトランスフェクトし、ラットＴＲＰＶ１−ＨＡまたはｒＴＲＰＡ１−ＨＡを、１０％のテトラサイクリンフリーウシ胎仔血清、ハイグロマイシン（５０μｇ／ｍｌ）およびブラストサイジン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ）中で成長させる。細胞をテトラサイクリン（０．１μｇ／ｍｌ、２０時間）で処理して、ＴＲＰ発現を誘発する。ラットまたはマウスの胸髄および腰髄に由来するＤＲＧを、冷ハンクス平衡塩液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）中でミンチし、１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼＩＡ型および０．１ｍｇ／ｍｌのＤＮＡｓｅＩＶ型を含有するＤＭＥＭ中で、３７℃で６０分間インキュベートし、ペレット化し、０．２５％のトリプシンを用いて３０分間インキュベートする。ニューロンをペレット化し、１０％のウシ胎仔血清、１０％のウマ血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミンを含有するＤＭＥＭ中で懸濁し、溶液が混濁しかつ均一に見えるまで穏やかな混和によって解離させ、ＰｏｌｙＯｎｉｔｉｎｅ／ラミニンで被覆したガラスのカバースリップ上に播種する。実験前に、ニューロンを３〜４日間培養する。
【０６１９】
カバースリップまたは９６マルチウェルプレート上で成長させた細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、０．１％のＢＳＡ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、ならびに２．５〜５μＭのＦｕｒａ−２ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で２０〜４５分間インキュベートする。細胞を洗浄し、蛍光を、Ｆ−２５００分光光度計で、またはＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩＩ（細胞集団中のカルシウムの測定用）で、またはＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＩＣＣＤビデオカメラおよびビデオ顕微鏡取得プログラム（ｖｉｄｅｏ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ）（単一のニューロンにおけるカルシウム流入の測定用）を用いて、３４０ｎｍおよび３８０ｎｍの励起ならびに５１０ｎｍの発光で測定する。物質をチャンバに直接注入する（分光光度計では２ｍｌ中２０ｍｌ；Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎでは２００ｍｌ中２０ｍｌ、単一の細胞用のチャンバでは３５０ｍｌ中５０ｍｌ）。
【０６２０】
実施例２４０：インビボの過形成
機械的な疼痛を、０．１７３ｍＮのフォンフライヘア（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ）の５回の適用に応答して後足を引っ込める回数として、機械的な疼痛を定量化する。応答を百分率として表し（例えば、５回のうち３回の引っ込みを、６０％として記録する）、機械的な痛覚過敏を、基礎測定値と比較した引っ込みの百分率の増加として定義する。２）足底中央の表面に５秒間または引っ込みの応答が起こるまでに適用されるフォンフライフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）に対する５０％の応答閾値を決定する「アップダウンパラダイム（ｕｐ−ｄｏｗｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）」を用いて、機械的な疼痛を定量化する。フォンフライフィラメントは、この強度範囲内にある：１．６５、２．４４、２．８３、３．２２、３．６１、３．８４、４．０８。
【０６２１】
足底試験装置を用いて、マウスの温熱性痛覚過敏を評価し、放射熱に対する足の引っ込みの潜時として定量化する。温熱性痛覚過敏を、基礎測定値と比較した引っ込みの潜時の減少として定義する。基礎レベルのマウスを測定した後、浅いハロタン麻酔（５％）下で、試験化合物を左足または右足に注射し（５〜１０μｌの足底内注射）、足の引っ込み測定を異なる時点で繰り返す。ＰＡＲ２  ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４およびＴＲＰＡ１が媒介する痛覚過敏ならびにＴＲＰＶが媒介する応答の増強を評価するために、マウスを、ＰＡＲ２−ＡＰで１５分間、続いてカプサイシン、４αＰＤＤまたはＨＮＥで処置する。プロテインキナーゼの役割を評価するために、アゴニストに曝露する前に、アンタゴニストまたは対応する賦形剤を、２０〜３０分間注射する。異なる処置によって誘発される効果を、同じラット内で、右足（例えば生理食塩水、または賦形剤を受ける）において記録される応答と、左足（例えばＰＡＲ２−ＡＰまたは４αＰＤＤを受ける）において得られる応答とを比較して評価する。
【０６２２】
疼痛行動を誘発するためにマウスまたはラットの前足の背面に皮内注射によって投与されるホルマリンの５％溶液を用いて、ホルマリン誘発性の痛覚過敏を評価する。疼痛を、姿勢に関連する４つのレベルのスケールで評価する：０、正常な姿勢；１、注射された足が地面に留まっているが、その動物を支えていない；２、注射された足が明らかに上がっている；および３、注射された足が舐められ、噛まれ、または揺らされている。注射の３分後（侵害受容器の直接刺激から得られる第１段階として定義される）、次に、注射の３０〜６０分後（炎症現象がその間に生じる増感（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）の期間を含む第２段階として定義される）に、動物の行動を観察し、採点する。各３分間隔の侵害行動スコアを、各行動に費やされる秒数の加重平均として計算する。ホルマリンの２．５％溶液を、足底内注射によって投与し、３０〜６０分後に熱痛および機械的な疼痛を上記のように測定する。プロテインキナーゼの役割を評価するために、ホルマリンの２０〜３０分前に、アンタゴニストまたはその賦形剤（対照）を、右足に注射する。侵害行動を各ラットについて採点し、対照と比較する。
【０６２３】
実施例２４１：ＩＬ−２  ＥＬＩＳＡ、ヒト初代Ｔ細胞、抗ＣＤ３＋ＣＤ２８＋
ヒト初代Ｔ細胞単離および培養：ヒト初代Ｔ細胞を以下のとおりに調製した。全血を健常な被験者から入手し、ＰＢＳと１：１で混合し、２：１の血液／ＰＢＳ：フィコール比率におけるフィコール−ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，カタログ番号１７−１４４０−０３）に層状に重ね、１７５０ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心分離した。血清：フィコール境界面において細胞を回収し、５体積のＰＢＳで２回洗浄した。これらの新たに単離されたヒト末梢血単核細胞を、１μｇ／ｍＬのαＣＤ３および５μｇ／ｍＬのαＣＤ２８（抗ヒトＣＤ３、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎカタログ番号５５５３３６、抗ヒトＣＤ２８、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒカタログ番号ＩＭ１３７６）を予め塗布したフラスコ中で、４０Ｕ／ｍＬのＩＬ２を含有するイッセル（Ｙｓｓｅｌ’ｓ）培地中で培養した。細胞を３〜４日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、１０％のＦＢＳおよび４０Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を含むＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ  ＶＡ、カタログ番号１０−０４０−ＣＭ）中で維持した。次に、初代Ｔ細胞をＰＢＳで２回洗浄して、ＩＬ−２を除去した。
【０６２４】
初代Ｔ細胞の刺激およびＩＬ２  ＥＬＩＳＡ：ヒト初代Ｔ細胞（ウェル当たり１００，０００個の細胞）を、イッセル（Ｙｓｓｅｌ’ｓ）培地中、３７℃で１時間、試験化合物を用いるかまたは用いずにプレインキュベートした。次に、細胞を、１μｇ／ｍｌのαＣＤ３および５μｇ／ｍｌのαＣＤ２８を予め塗布した丸底９６ウェルプレートに移すことによって刺激した。カウンターアッセイの場合、その代わりに、イッセル（Ｙｓｓｅｌｓ）にＰＭＡおよびイオノマイシンの８倍原液（最終濃度が０．５ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび０．１ｕＭのイオノマイシン、両方ともＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）を加えることによって細胞を刺激した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートしてから、Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＨｕｍａｎ  ＩＬ−２  Ｄｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ  ｆｒｏｍ  Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ２０２Ｅを用いたＥＬＩＳＡによるＩＬ−２の定量化のために、１００μＬの上清を採取した。
【０６２５】
表５は、この実施例に記載されるアッセイで試験される化合物についてのＩＣ５０値を示す。表５中のＥＬＩＳＡデータについて、「Ｅ」は、示されるアッセイにおける０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し；「Ｆ」は、０．５１〜２．９９μＭであり；「Ｇ」は、３〜２５μＭであり；「Ｈ」は、２５μＭより大きい。
【０６２６】
【表５−１】
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【０６２７】
【表５−２】
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【０６２８】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱せずに、様々な変形がなされ、均等物で代替され得ることが、当業者によって理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセス工程、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために多くの変更が行われ得る。全てのこのような変更は、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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