(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはHIV(ヒト免疫不全ウイルス)複製阻害5特性を有する本明細書でさらに定義される式(A)の化合物に関する。本発明はまた、有効量のそうした化合物を活性成分として含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、ウイルス感染症、特にHIV感染症に苦しむ動物の治療のための、場合により抗ウイルス活性を有する一つ以上の他の薬物と組み合わせたそうした化合物の使用に関する。2013542243.tif 000129【選択図】なし
2013542243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A):
【化１】
2013542243.tif 000096
(式中、
- 各点線は場合により二重結合を表し、それによって点線「a」が二重結合を形成している場合、点線「b」は二重結合を形成しておらず、それによって点線「b」が二重結合を形成している場合、点線「a」は二重結合を形成しておらず;
- R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化２】
2013542243.tif 000097
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化３】
2013542243.tif 000098
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択されるか;或いはR2aとR2bは一緒になってビニル又はビニルアルキルを形成しており;但し、R2a及びR2bの少なくとも一つは水素ではなく;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル又はビニルアルキルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化４】
2013542243.tif 000099
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化５】
2013542243.tif 000100
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル、ビニル又はビニルアルキルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル又はビニルアルキルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R2cは、-CN;-CONH2;-COOR3;-C(O)NHCN;-C(O)NHOH;-S(O)2OH;-S(O)2NHZ4;-P(O)(OH)NH2;-P(O)(OH)O-アルキル;-P(O)(O-アルキル)2;-P(O)OH2;-NHC(O)NHS(O)2-アリール;-NHC(O)NHS(O)2-ヘテロアリール;-C(O)NHS(O)2-アリール;-C(O)NHS(O)2-ヘテロアリール;-S(O)2NHS(O)2-アリール;-S(O)2NHS(O)2-ヘテロアリール;又は以下の構造:
【化６】
2013542243.tif 000101
から独立に選択されるか、或いは
- R2aとR2c又はR2bとR2cは一緒になって、4、5、6若しくは7員のラクトンを形成していてよく;
- R3は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化７】
2013542243.tif 000102
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化８】
2013542243.tif 000103
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 点線「a」が二重結合を形成している場合、R4は、水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル、アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルから独立に選択され;点線「b」が二重結合を形成している場合、R4は、O及びSから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化９】
2013542243.tif 000104
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１０】
2013542243.tif 000105
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 点線「a」が二重結合を形成している場合、R5は存在せず、点線「b」が二重結合を形成している場合、R5は、水素;アルキル;アルケニル、アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１１】
2013542243.tif 000106
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１２】
2013542243.tif 000107
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- X1及びX2のそれぞれは、C又はNから独立に選択され;
- 環Bは、X1及びX2と一緒になって5、6、7若しくは8員の不飽和単環式シクロアルキル部分;5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分;或いは5、6、7若しくは8員の単環式不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環を形成しており;
* 前記5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環は、置換されていなくても一つ以上のR7で置換されていてもよく;
* 5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 環Aは、環Bと縮合しており、それらが結合している炭素又は窒素原子と一緒になって、4、5、6、7若しくは8員の不飽和単環式シクロアルキル部分;4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分;或いは4、5、6、7若しくは8員の単環式飽和、モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環を表し;
* 前記4、5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは4、5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環は、置換されていなくても一つ以上のR6で置換されていてもよく;
* 4、5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分又は4、5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R6は、R10;R11;及びR12から独立に選択され;
- R7は、R10;及びR12から独立に選択され;
- R10、R11及びR12のそれぞれは独立に、ハロゲン;-OZ2;-SZ2;-S(O)Z3;-S(O)2Z3;-SO2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ4Z5;-NZ2S(O)2Z3;シアノ;-COOZ2;-C(O)NZ4Z5;-C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルからなる群から選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは場合により1個以上のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は原子O、S及びNから選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 同一炭素原子上のR10及びR11は一緒に、それらが結合している環Aと一緒になって5、6若しくは7員のスピロ-シクロアルキル、スピロ-シクロアルケニル、スピロ-シクロアルキニル又は飽和若しくは不飽和スピロ-複素環を形成していてよい;或いは、
- R10及び隣接原子上の別のR10、R11又はR12は一緒になって、それらが結合している環A又は環Bと縮合した5、6若しくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール又は複素環を形成していてよく;
- 各Z1は、ハロゲン;-OZ2;-SZ2;-S(O)Z3;-S(O)2Z3;-SO2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ4Z5;-NZ2S(O)2Z3;シアノ;-COOZ2;-C(O)NZ4Z5;-C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルからなる群から独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１３】
2013542243.tif 000108
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１４】
2013542243.tif 000109
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ11で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよい;或いは、
- 同一炭素原子上の二つのZ1は一緒に、それらが結合している(4、5、6、7若しくは8員の不飽和)環と一緒になって、5、6若しくは7員のスピロ-シクロアルキル、スピロ-シクロアルケニル、スピロ-シクロアルキニル又は飽和若しくは不飽和スピロ-複素環を形成していてよい;或いは、
- 隣接原子上の二つのZ1は一緒になって、それらが結合している(4、5、6、7若しくは8員の不飽和)環と縮合した5、6若しくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール又は複素環を形成していてよく;
- 各Z11は、ハロゲン;-OZ12;-SZ12;-S(O)Z13;-S(O)2Z13;-SO2NZ14Z15;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ14Z15;-NZ12S(O)2Z13;シアノ;-COOZ12;-C(O)NZ14Z15;-C(O)Z13;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルからなる群から独立に選択され;
- 各Z2及びZ12は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１５】
2013542243.tif 000110
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１６】
2013542243.tif 000111
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 各Z3及びZ13は、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１７】
2013542243.tif 000112
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１８】
2013542243.tif 000113
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 各Z4、Z5、Z14及びZ15は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１９】
2013542243.tif 000114
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S、-N=及び/又は
【化２０】
2013542243.tif 000115
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;Z4とZ5並びにZ14とZ15はそれぞれ一緒になって、置換されていなくてもアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又は-NH2で置換されていてもよい(5-、6-若しくは7員の)複素環を形成している)
による化合物であって、但し式(N)
【化２１】
2013542243.tif 000116
による構造をもたない化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式(A1)
【化２２】
2013542243.tif 000117
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R4、R5、X1、X2及び環Aのそれぞれは請求項1に記載の通りであり;
- 各点線は場合により二重結合を表し、それによって最大で五つの隣接していない点線は二重結合を形成することができ;
- X3及びX6のそれぞれはCH;CR10;N;NR12;O及びSから独立に選択され、R10及びR12は請求項1に記載の通りであり;
- X4及びX5のそれぞれはC;及びNから独立に選択され;
- nは0;1;2;3;及び4から選択され;
- mは0;1;2;3及び4から選択され;
- m+nは少なくとも1、最大で4である)
による構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(A2)
【化２３】
2013542243.tif 000118
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R4、R5、X1、X2、X3、X6、X4、X5、m及びnのそれぞれは請求項2に記載の通りであり;
- 各点線は場合により二重結合を表し、それによって最大で九つの隣接していない点線は二重結合を形成することができ;
- W、X、Y及びZは、それらが二重結合又は単結合と隣接しているかどうかに応じてCR10;CR10R11;N;NR12;O及びSから独立に選択され、R10、R11及びR12は請求項1に記載の通りであり;
- pは0、1;2;及び3から選択され;
- qは0及び1から選択される)
による構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式(B)、(B1)又は(B2)
【化２４】
2013542243.tif 000119
(式中、R3は請求項1に記載の通りである)
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)又は(C10)
【化２５】
2013542243.tif 000120
2013542243.tif 000121
(式中、
- 環Bは芳香族であり;
- mは0;1;及び2から選択され;
- nは0;1及び2から選択され;
- m+nは2である)
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式(D1)又は(D2) 
【化２６】
2013542243.tif 000122
(式中、
- mは0;及び1から選択され;
- nは0;及び1から選択され;
- m+nは1である)
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式(E1)又は(E2) 
【化２７】
2013542243.tif 000123
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式(F1)、(F2)、(F3)又は(F4)
【化２８】
2013542243.tif 000124
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式(G1)又は(G2)
【化２９】
2013542243.tif 000125
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式(H1)又は(H2)
【化３０】
2013542243.tif 000126
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(I1)又は(I2)
【化３１】
2013542243.tif 000127
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式(J1)、(J2)、(J3)又は(J4)
【化３２】
2013542243.tif 000128
による構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R2cがCOOR3であり、R3は水素及びアルキルから選択される、請求項1〜12のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
R2cがCOOHである、請求項1〜13のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
R1がアルキル、アリール;複素環又はアリールアルキルから選択され;前記アリールアルキルのアルキル部分において、一つの-CH2-は-NH-、-O-又は-S-で場合により置き換えられており;前記アリール、複素環又はアリールアルキルは置換されていなくても一つ以上のハロゲン、OH又はアルキルで置換されていてもよい、請求項1〜14のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
R1がC1〜C6アルキル、フェニル;フェニルアルキル、ヘテロアリール、O-フェニル;S-フェニル又はNH-フェニルから選択され、前記フェニル;フェニルアルキル、ヘテロアリール、O-フェニル;S-フェニル又はNH-フェニルは置換されていなくても一つ以上のハロゲン、OH又はC1〜C4アルキルで置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
R2a及びR2bの一方が水素であり、R2a及びR2bの他方がC1〜C6アルキル及びC1〜C6-アルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは最大で3個のF原子で場合により置換されている、請求項1〜16のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
点線「a」が二重結合を形成しており、点線「b」が二重結合を形成しておらず、R5が存在せず、R4が、水素、ヒドロキシル、アルキル又はアリールから選択され、前記アルキル及びアリールは置換されていなくても一つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
点線「b」が二重結合を形成しており、点線「a」が二重結合を形成しておらず、R4がOであり、R5がC1〜C6アルキル又はベンジルから選択される、請求項1〜17のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
環Aが、5、6若しくは7員の不飽和単環式シクロアルキル部分;6員の単環式アリール部分;又は5若しくは6員の単環式飽和若しくはモノ不飽和O若しくはN含有複素環(それらが結合している炭素又は窒素原子と一緒に)から選択され;前記6員の単環式アリール部分は場合により、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメチル及びC1〜C6アルキルから独立に選択される一つ若しくは二つの基で置換されている、請求項1〜19のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２１】
環Aが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びフェニルから選択される、請求項1〜20のいずれか一項、及びその実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２２】
医薬品として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
動物のHIV感染症の予防又は治療のための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
動物のHIV感染症の予防又は治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項1〜21のいずれかに記載の化合物を活性成分として、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２６】
抗ウイルス、特に抗HIV活性を有する一つ以上の追加の化合物をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
動物又は哺乳動物に治療有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、そうした治療を必要とする前記動物又は哺乳動物のHIV感染症を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはHIV(ヒト免疫不全ウイルス)複製阻害特性を有する一連の新規化合物に関する。本発明はまた、活性成分として有効量のそうした化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、医薬品として使用するための化合物、医薬品として、又はウイルス感染症、特にHIV感染症に苦しむ動物(哺乳動物及びヒトを含む)の治療に有用な薬剤の製造におけるそうした化合物の使用に関する。本発明はさらに、場合により抗ウイルス活性を有する一つ以上の他の薬物と併用して、治療有効量のそうした化合物を投与することによって、動物(哺乳動物及びヒトを含む)におけるウイルス感染症の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と命名されるレトロウイルスは、免疫システムの進行性破壊(後天性免疫不全症候群、以下AIDS)並びに中枢及び末梢神経系の変性を含む複雑な疾患の病原因子である。二つの種類のHIV、HIV-1及びHIV-2があり、後者は、前者ほどはひどくない疾患をもたらす。レトロウイルスであることから、その遺伝物質は二つの単一RNA鎖からなるRNA(リボ核酸)の形態である。RNAと共存するものは、逆転写酵素(ポリメラーゼ及びリボヌクレアーゼ活性を有する)、インテグラーゼ、プロテアーゼ及び他のタンパク質である。
【０００３】
HIV複製の阻害剤として働くいくつかの抗ウイルス性化合物は、AIDS及び類似の疾患の治療における有効な薬剤であることが当業界で公知である。HIV-感染患者の治療のために公知であり承認されている薬物は、以下の部類、即ち:
- ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤、例えば、これらに限定されないが、アジドチミジン(AZT)及びラミブジン(3TC)、
- ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、これに限定されないが、テノホビル(R-PMPA)、
- 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、これらに限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン及びレルシビリン、
- プロテアーゼ阻害剤、例えば、これらに限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビル及びアンプレナビル、
- 融合阻害剤、例えばエンフビルチド、
- CCR5アンタゴニスト、例えばマラビロク、並びに
- インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル及びエルビテグラビア
のうちの一つに属する。
【０００４】
Vandammeら、Antiviral Chem. Chemother.(1998)9:187-203に概説されているように、感染患者においてHIV-1の複製を、多重ウイルス標的を標的とした強力な抗ウイルス性薬物と併用することによって劇的に低減させることができる。
【０００５】
多剤併用レジームは、ウイルス量を最も高感度な試験の検出限界以下に減少させることができる。Perelsonら、Nature(1997)387:123-124によれば、それでもなお、低レベルの継続的な複製が避難部位(sanctuary site)において多分起こっており、これは薬物耐性菌の発現をもたらす。さらに、多くの抗ウイルス剤の選択性はむしろ低く、これは、これらの薬剤を副作用及び毒性に関与させている可能性がある。さらに、Schmitら、J. Infect. Dis.(1996)174:962-968によれば、HIVは、現在承認されている抗ウイルス性薬物の、全部ではないがほとんどに対して耐性を発現する可能性がある。公知の薬物がもたらす毒性問題とともに、HIVの薬物耐性を急速に増進させる能力が追加の部類の抗ウイルス性薬物の開発を要求することは多く記載されているところである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Vandammeら、Antiviral Chem. Chemother.(1998)9:187-203
【非特許文献２】Perelsonら、Nature(1997)387:123-124
【非特許文献３】Schmitら、J. Infect. Dis.(1996)174:962-968
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、HIVの強力な阻害剤の分野における喫緊のニーズが依然として存在する。したがって、本発明の目的は、HIVに対して活性であり、毒性が小さく、より安定であり(即ち、化学的に安定であり代謝的に安定である)、現在入手可能な薬物に対する耐性ウイルスに対して有効であり、且つ/又は、既存の抗ウイルス性薬物よりウイルス変異に対して耐性があり、単独か又は他の活性成分と組み合わせて、哺乳動物、より具体的にはヒトにおけるレトロウイルス感染症、特にレンチウイルス感染症、より特別にはHIV感染症の治療のために有用である可能性がある効果的な薬剤として活性な成分を特定することによって、この喫緊のニーズが満足されることである。公知の薬物の物理化学的特性並びにそのADME-Tox(投与、分配、代謝、排出及び毒物学)特性のため、疾患の治療におけるその使用が制限又は禁止される可能性があることも当業者に公知である。したがって、本発明の化合物で克服できる既存の薬物の問題は、本発明の化合物の設計及び合成において考慮されるものの中でとりわけ、乏しい又は不十分な物理化学的特性又はADME-Tox特性、例えば溶解度、LogP、CYP阻害、肝臓安定性、血漿安定性から選択することができる。さらに、本発明の他の目的は、得られる薬物の組合せが個々の化合物のそれぞれより、活性が改善されている又はウイルス変異に対する耐性が改善されているような仕方で既存の抗ウイルス性薬物を補完することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、新規な抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、より具体的には抗HIV化合物を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス活性、より具体的にはHIVに対する活性を有することが示された。本発明は、これらの化合物がHIVの複製を効率的に阻害することを実証する。したがって、これらは、動物、哺乳動物及びヒトのウイルス感染症の治療及び/又は予防において、より具体的には、ヒトのHIVを治療及び/又は予防のために使用できる有用な部類の新規で強力な抗ウイルス性化合物を構成する。
【０００９】
本発明はさらに、医薬品としての使用のための化合物、医薬品として、より具体的には抗ウイルス剤としてのそうした化合物の使用、並びに、ウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症、例えば、これに限定されないが、ヒトのHIVを治療及び/又は予防する薬剤の製造のためのその使用に関する。本発明は、抗ウイルス有効量でそれらを含む医薬組成物にも関する。本発明は、それを必要とする患者に、一つ以上のそうした化合物を場合により一つ以上の他の抗ウイルス剤と併用して投与することによって、ウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ヒトのHIVを治療又は予防する方法にも関する。
【００１０】
本発明の一態様は、式(A):
【化１】
2013542243.tif 000003
【００１１】
(式中、
- 各点線は場合により二重結合を表し、それによって点線「a」が二重結合を形成している場合、点線「b」は二重結合を形成しておらず、それによって点線「b」が二重結合を形成している場合、点線「a」は二重結合を形成しておらず;
- R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化２】
2013542243.tif 000004
【００１２】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化３】
2013542243.tif 000005
【００１３】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択されるか;或いはR2aとR2bは一緒になってビニル又はビニルアルキルを形成しており;但し、R2a及びR2bの少なくとも一つは水素ではなく;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル又はビニルアルキルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化４】
2013542243.tif 000006
【００１４】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化５】
2013542243.tif 000007
【００１５】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル、ビニル又はビニルアルキルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル、複素環-アルキニル又はビニルアルキルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R2cは、-CN;-CONH2;-COOR3;-C(O)NHCN;-C(O)NHOH;-S(O)2OH;-S(O)2NHZ4;-P(O)(OH)NH2;-P(O)(OH)O-アルキル;-P(O)(O-アルキル)2;-P(O)OH2;-NHC(O)NHS(O)2-アリール;-NHC(O)NHS(O)2-ヘテロアリール;-C(O)NHS(O)2-アリール;-C(O)NHS(O)2-ヘテロアリール;-S(O)2NHS(O)2-アリール;-S(O)2NHS(O)2-ヘテロアリール;又は以下の構造:
【化６】
2013542243.tif 000008
【００１６】
から独立に選択されるか、或いは
- R2aとR2c又はR2bとR2cは一緒になって、4、5、6若しくは7員のラクトンを形成していてよく;
- R3は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化７】
2013542243.tif 000009
【００１７】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化８】
2013542243.tif 000010
【００１８】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 点線「a」が二重結合を形成している場合、R4は、水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル、アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルから独立に選択され;点線「b」が二重結合を形成している場合、R4は、O及びSから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化９】
2013542243.tif 000011
【００１９】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１０】
2013542243.tif 000012
【００２０】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 点線「a」が二重結合を形成している場合、R5は存在せず、点線「b」が二重結合を形成している場合、R5は、水素;アルキル;アルケニル、アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルから独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１１】
2013542243.tif 000013
【００２１】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１２】
2013542243.tif 000014
【００２２】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ1で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- X1及びX2のそれぞれは、C又はNから独立に選択され;
- 環Bは、X1及びX2と一緒になって5、6、7若しくは8員の不飽和単環式シクロアルキル部分;5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分;或いは5、6、7若しくは8員の単環式不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環を形成しており;
* 前記5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環は、置換されていなくても一つ以上のR7で置換されていてもよく;
* 5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 環Aは、環Bと縮合しており、それらが結合している炭素又は窒素原子と一緒になって、4、5、6、7若しくは8員の不飽和単環式シクロアルキル部分;4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分;或いは4、5、6、7若しくは8員の単環式飽和、モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環を表し;
* 前記4、5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分或いは4、5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環は、置換されていなくても一つ以上のR6で置換されていてもよく;
* 4、5、6、7若しくは8員の単環式不飽和シクロアルキル部分、4、5、6、7若しくは8員の単環式アリール部分又は4、5、6、7若しくは8員の単環式モノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- R6は、R10;R11;及びR12から独立に選択され;
- R7は、R10;及びR12から独立に選択され;
- R10、R11及びR12のそれぞれは独立に、ハロゲン;-OZ2;-SZ2;-S(O)Z3;-S(O)2Z3;-SO2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ4Z5;-NZ2S(O)2Z3;シアノ;-COOZ2;-C(O)NZ4Z5;-C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;又は複素環-アルキニルからなる群から選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは場合により1個以上のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は原子O、S及びNから選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 同一炭素原子上のR10及びR11は一緒に、それらが結合している環Aと一緒になって5、6若しくは7員のスピロ-シクロアルキル、スピロ-シクロアルケニル、スピロ-シクロアルキニル又は飽和若しくは不飽和スピロ-複素環を形成していてよい;或いは、
- R10及び隣接原子上の別のR10、R11又はR12は一緒になって、それらが結合している環A又は環Bと縮合した5、6若しくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール又は複素環を形成していてよく;
- 各Z1は、ハロゲン;-OZ2;-SZ2;-S(O)Z3;-S(O)2Z3;-SO2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ4Z5;-NZ2S(O)2Z3;シアノ;-COOZ2;-C(O)NZ4Z5;-C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルからなる群から独立に選択され;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルのアルキル、アルケニル又はアルキニル部分において、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１３】
2013542243.tif 000015
【００２３】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１４】
2013542243.tif 000016
【００２４】
で場合により置き換えられており;
* 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても一つ以上のZ11で置換されていてもよく;
* 場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよい;或いは、
- 同一炭素原子上の二つのZ1は一緒に、それらが結合している(4、5、6、7若しくは8員の不飽和)環と一緒になって、5、6若しくは7員のスピロ-シクロアルキル、スピロ-シクロアルケニル、スピロ-シクロアルキニル又は飽和若しくは不飽和スピロ-複素環を形成していてよい;或いは、
- 隣接原子上の二つのZ1は一緒になって、それらが結合している(4、5、6、7若しくは8員の不飽和)環と縮合した5、6若しくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール又は複素環を形成していてよく;
- 各Z11は、ハロゲン;-OZ12;-SZ12;-S(O)Z13;-S(O)2Z13;-SO2NZ14Z15;トリフルオロメチル;ニトロ;-NZ14Z15;-NZ12S(O)2Z13;シアノ;-COOZ12;-C(O)NZ14Z15;-C(O)Z13;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル;及び複素環-アルキニルからなる群から独立に選択され;
- 各Z2及びZ12は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１５】
2013542243.tif 000017
【００２５】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１６】
2013542243.tif 000018
【００２６】
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 各Z3及びZ13は、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１７】
2013542243.tif 000019
【００２７】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化１８】
2013542243.tif 000020
【００２８】
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;
- 各Z4、Z5、Z14及びZ15は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環-アルキル;複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルから独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルにおいて、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化１９】
2013542243.tif 000021
【００２９】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S、-N=及び/又は
【化２０】
2013542243.tif 000022
【００３０】
で場合により置き換えられており;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルは、置換されていなくても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又はNH2で置換されていてもよく;場合により、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環-アルキル、複素環-アルケニル又は複素環-アルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよく;Z4とZ5並びにZ14とZ15はそれぞれ一緒になって、置換されていなくてもアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-SH、トリフルオロメチル、-O-アルキル、-OCF3、シアノ、ニトロ、-COOH又は-NH2で置換されていてもよい(5-、6-若しくは7員の)複素環を形成している)
による構造を有する新規化合物及び薬学的に許容されるその塩の提供である。
【００３１】
但し、これらの化合物は、式(N)
【化２１】
2013542243.tif 000023
【００３２】
による構造をもたないものとする。
【００３３】
本発明のこの態様の特定の実施形態では、これらの化合物は式(A1)
【化２２】
2013542243.tif 000024
【００３４】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、環A、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14及びZ15のそれぞれは式(A)の通りであり;
- 各点線は、それによって最大で五つの隣接していない点線が二重結合を形成できる任意の二重結合を表し;
- X3及びX6のそれぞれはCH;CR10;N;NR12;O及びSから独立に選択され;
- X4及びX5のそれぞれはC;及びNから独立に選択され;
- nは0;1;2;3;及び4から選択され;
- mは0;1;2;3及び4から選択され;
- ここでm+nは少なくとも1であり、最大で4である)
による構造を有する。
【００３５】
但し、これらの化合物は、式(N)
【化２３】
2013542243.tif 000025
【００３６】
による構造をもたないものとする。
【００３７】
本発明のこの態様の他の特定の実施形態では、これらの化合物は式(A2)
【化２４】
2013542243.tif 000026
【００３８】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、m及びnのそれぞれは式(A1)の通りであり;
- 各点線は、それによって最大で九つの隣接していない点線が二重結合を形成できる任意の二重結合を表し;
- W、X、Y及びZは、それらが二重結合又は単結合と隣接しているかどうかに応じてCR10;CR10R11;N;NR12;O及びSから独立に選択され;
- pは0;1;2;及び3から選択され;
- qは0;及び1から選択される)
による構造を有する。
【００３９】
但し、これらの化合物は、式(N)
【化２５】
2013542243.tif 000027
【００４０】
による構造をもたないものとする。
【００４１】
本態様の特定の実施形態では、本発明は、式(B)、(B1)又は(B2)
【化２６】
2013542243.tif 000028
【００４２】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、m、n、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、それぞれ式(A)、(A1)及び(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００４３】
但し、これらの化合物は、式(N)
【化２７】
2013542243.tif 000029
【００４４】
(式中、R2cはCOOR3である)
による構造をもたないものとする。
【００４５】
本態様の他の特定の実施形態において、本発明は、式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)又は(C10)
【化２８】
2013542243.tif 000030
2013542243.tif 000031
【００４６】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(C1)、(C3)、(C5)、(C5a)、(C7)及び(C9)については式(A1)の通りであり、(C2)、(C4)、(C6)、(C6a)、(C8)及び(C10)については式(A2)の通りであり;
- 環Bは芳香族であり;
- mは0;1;及び2から選択され;
- nは0;1及び2から選択され;ここでm+nは2である)
による構造を有する化合物を提供する。
【００４７】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(D1)又は(D2)
【化２９】
2013542243.tif 000032
【００４８】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(D1)については式(A1)の通りであり、(D2)については式(A2)の通りであり;
- mは0;及び1から選択され;
- nは0;及び1から選択され;ここでm+nは1である)
による構造を有する化合物を提供する。
【００４９】
但し、これらの化合物は、式(N)
【化３０】
2013542243.tif 000033
【００５０】
による構造をもたないものとする。
【００５１】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(E1)又は(E2)
【化３１】
2013542243.tif 000034
【００５２】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(E1)については式(A1)の通りであり、(E2)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００５３】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(F1)、(F2)、(F3)又は(F4)
【化３２】
2013542243.tif 000035
【００５４】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(F1)については式(A1)の通りであり、(F2)と(F4)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００５５】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(G1)又は(G2)
【化３３】
2013542243.tif 000036
【００５６】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(G1)については式(A1)の通りであり、(G2)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００５７】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(H1)又は(H2)
【化３４】
2013542243.tif 000037
【００５８】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(H1)については式(A1)の通りであり、(H2)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００５９】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(I1)又は(I2)
【化３５】
2013542243.tif 000038
【００６０】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(I1)については式(A1)の通りであり、(I2)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００６１】
本態様の他の特定の実施形態では、本発明は、式(J1)、(J2)、(J3)又は(J4)
【化３６】
2013542243.tif 000039
2013542243.tif 000040
【００６２】
(式中、
- R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、点線、W、X、Y、Z、p及びqのそれぞれは、(J1)と(J3)については式(A1)の通りであり、(J2)と(J4)については式(A2)の通りである)
による構造を有する化合物を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、及び実施形態(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)のそれぞれにおいて、R1は置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、-O-アリール、-S-アリール、-NH-アリール、-O-複素環、-S-複素環及び-NH-複素環(好ましくはアリール又はヘテロアリールから)から選択され、さらにより特定の実施形態では、フェニル、-O-フェニル、-S-フェニル、-NH-フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、t-ブチル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリル(好ましくはベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)から選択され、好ましくはR1はフェニルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、-O-アリール、-S-アリール、-NH-アリール、-O-複素環、-S-複素環及び-NH-複素環(好ましくはアリール又はヘテロアリールから)、より特別にはフェニル、-O-フェニル、-S-フェニル、-NH-フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、t-ブチル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリル(好ましくはベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)、好ましくはフェニルは、置換されていなくても置換されていてもよく、特定の実施形態では、一つ以上のZ1で置換されていてよい。好ましくは、R1は、フェニル、トリル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、t-ブチル、ベンゾ[d]ジオキソリル(好ましくはベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)、2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び2,3-ジヒドロベンゾフラニルから選択される。他の特定の実施形態では、R1は置換フェニルであり、特定の実施形態では一つ以上のZ1で置換されている。好ましくは、R1は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル及びメトキシから選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである。より好ましくは、R1は、置換されていないか、又は一つ以上のZ1で置換されたp-トリルである。より特別には、R1はo-ヒドロキシ-p-トリルである。
【００６４】
他の特定の実施形態では、実施形態(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)のそれぞれにおいて、R2a及びR2bの一方は水素であり、他方はC1〜C6アルキル及びC1〜C6-アルコキシからなる群から選択され、より好ましくはC1〜C4アルキル及びC1〜C4-アルコキシ、好ましくはn-プロピル及びブトキシからなる群から選択される、又はR2a及びR2bの一方は水素であり、他方はR3と一緒にγ-ラクトン基、好ましくはジヒドロフラン-2(3H)-オン基を形成している。
【００６５】
さらに他の特定の実施形態では、実施形態(A)、(A1)、(A2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)のそれぞれにおいて、R2cは-COOH、COOアルキル(好ましくは-COOMe又は-COOEt、より好ましくは-COOMe)、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2;
【化３７】
2013542243.tif 000041
【００６６】
から選択され;
好ましくはR2cは-COOH又は-COOアルキル(好ましくは-COOMe又は-COOEt、より好ましくは-COOMe)であり、より好ましくはR2cは-COOHである。
【００６７】
さらに他の特定の実施形態では、実施形態(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)のそれぞれにおいて、点線aは二重結合を形成しており、点線bは二重結合を形成しておらず、R5は存在せず、R4は水素、ヒドロキシル、アルキル又はアリールから選択され、前記アルキル及びアリールは置換されていなくても置換されていてもよく、特定の実施形態では、一つ以上のZ1で置換されていてよい。好ましくは、R4は水素、アルキル又はアリールから選択され、前記アルキル及びアリールは置換されていなくても置換されていてもよく、特定の実施形態では、一つ以上のZ1で置換されている。より好ましくは、R4はC1〜C4アルキルから選択され、さらにより好ましくはR4はメチルである。
【００６８】
さらに他の特定の実施形態では、実施形態(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)のそれぞれにおいて、点線aは二重結合を形成しておらず、点線bは二重結合を形成しており、R4は酸素から選択され、R5は水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され、前記アルキル及びアリールは置換されていなくても置換されていてもよく、特定の実施形態では、一つ以上のZ1で置換されていてよい。好ましくは、R5は水素、アルキル又はアリールから選択され、前記アルキル及びアリールは置換されていなくても置換されていてもよく、特定の実施形態では、一つ以上のZ1で置換されていてよい。より好ましくは、R5は水素及びC1〜C4アルキルから選択される。
【００６９】
本発明の他の特定の実施形態では、実施形態(A)、(A1)、(B)、(B1)、(C1)、(C3)、(C5)、(C5a)、(C7)、(C9)、(D1)、(E1)、(F1)、(F3)、(G1)、(H1)、(I1)、(J1)及び(J3)のそれぞれにおいて、環Aは4、5、6、7又は8員の不飽和単環式シクロアルキル部分;及び4、5、6、7又は8員の単環式アリール部分から選択される。さらに他の特定の実施形態では、環Aは5又は6員の不飽和単環式シクロアルキル部分;及び6員の単環式アリール部分から選択される。さらに他の特定の実施形態では、環Aはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びフェニルから選択される。
【００７０】
他の特定の実施形態では、実施形態(A2)、(B2)、(C2)、(C4)、(C6)、(C8)、(C10)、(D2)、(E2)、(F2)、(F4)、(G2)、(H2)、(I2)、(J2)及び(J4)のそれぞれにおいて、qは1であり、pは0及び1から選択される。
【００７１】
本発明のさらに他の特定の実施形態では、実施形態(A2)、(B2)、(C2)、(C4)、(C6)、(C8)、(C10)、(D2)、(E2)、(F2)、(F4)、(G2)、(H2)、(I2)、(J2)及び(J4)のそれぞれにおいて、W、X、Y及びZのそれぞれは、それらが二重結合又は単結合と隣接しているかどうかに応じてCR10及びCR10R11から選択される。特定の実施形態では、W、X、Y及びZのそれぞれは、それらが二重結合又は単結合と隣接しているかどうかに応じてCR10及びCR10R11から選択され、R10及びR11は独立に、水素及びアルキルからなる群から選択される。本発明のさらに他の特定の実施形態では、W、X、Y及びZのそれぞれは、それらが二重結合又は単結合と隣接しているかどうかに応じてCH及びCH2から選択される。
【００７２】
さらにより特定の実施形態では、これらの化合物は:
2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)酢酸
2-(3-メチル-1-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)酢酸
2-tert-ブトキシ-2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)酢酸
2-(1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-2,6,7,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-メチル-3-オキソ-1-p-トリル-4,7,8,9-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(フェニルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(フェニルチオ)-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(3-メチル-1-フェノキシ-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(3-ヒドロキシ-1-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(3-エチル-1-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(2-エチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)酢酸
2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)-6,6,6-トリフルオロヘキサン酸
6,6,6-トリフルオロ-2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ヘキサン酸
2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)-4-メトキシブタン酸
2-(1-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
3-シクロプロピル-2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)プロパン酸
2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
2-(3-メチル-1-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)-3-フェニルプロパン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)-3-フェニルプロパン酸
2-(2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-2,6,7,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(3-オキソ-4-プロピル-1-p-トリル-4,7,8,9-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸
4-メトキシ-2-(2-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ブタン酸
2-tert-ブトキシ-2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-6,8-ジヒドロフロ[3,4-g]キノリン-3-イル]酢酸
2-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)ピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-フェニル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-1,2-ジヒドロピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)酢酸
2-(2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-1,2-ジヒドロピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(フェニルアミノ)ピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
6,6,6-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(フェニルチオ)ピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ヘキサン酸
2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-エチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-1,2-ジヒドロピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)酢酸
2-(7-フルオロ-2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェノキシピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸
3-シクロプロピル-2-(9-メトキシ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)プロパン酸
2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)-3-フェニルプロパン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)酢酸
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-3-フェニルプロパン酸
2-(2-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェニルアミノ-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェノキシ-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(2-メチルピリジン-5-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-p-トリル-2-トリフルオロメチル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(ピペリドン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェニルアミノ-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-フェニルチオ-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-((3,4-ジメチルフェニル)-2-メチル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-フェニル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸
5,5,5-トリフルオロ-[4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2オキソ-1-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[1-プロピル-2-オキソ-4-(2-メチルピリジン-5-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-4-メトキシブタン酸
[1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-1-メチル-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-[1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[1-ベンジル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[1-エチル-4-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ブタン酸
2-tert-ブトキシ-[2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]酢酸
[1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-エトキシ-[1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-[2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-[1-メチル-2-オキソ-4-(p-トリル)-5,8-ジヒドロ-6H-7-オキサ-9-チア-1-アザ-フルオレン-3-イル]ペンタ-4,5-エン酸
4-メトキシ-2-[1-メチル-2-オキソ-4-(2-メチルピリジン-5-イル)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ブタン酸
2-(4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-1-プロピル-1,2,6,7,8,9-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
6,6,6-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ヘキサン酸
2-(1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-1,2,6,7,8,9-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(7-フルオロ-2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-1,2-ジヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
6,6,6-トリフルオロ-2-(2-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ヘキサン酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-1,2,6,7,8,9-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)酢酸
2-tert-ブトキシ-2-(7,8-ジメトキシ-2-メチル-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)酢酸
2-(1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-1,2-ジヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(2-エチル-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
4-メトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ブタン酸
4-メトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ブタン酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)ペンタン酸
2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)-2-tert-ブトキシ酢酸
[2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[1-ベンジル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-(2-メチルピリジン-5-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[2-ヒドロキシ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
6,6,6-トリフルオロ-[4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ヘキサン酸
[2-エチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-フェニルチオ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
4-メトキシ-2-[1-(3,4-ジメチルフェニル)-3-メチル-5,8-ジヒドロ-7H-9-チア-4,6-ジアザ-フルオレン-2-イル]ブタン酸
[2-メチル-4-(1-ピペリジニル)-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-ter-ブトキシ-[4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]酢酸
2-tert-ブトキシ-2-[2メチル-4-p-トリル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-[2-メチル-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ベンゾ[4,5]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸
2-[3-メチル-1-p-トリル-5,8-ジヒドロ-7H-9-チア-6-オキサ-4-アザ-フルオレン-2-イル]ペンタ-4,5-エン酸
2-tert-ブトキシ-[2-メチル-4-p-トリル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]酢酸
[7-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-4-p-トリル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-[4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]酢酸
[4-(2-フルロ-4-メチルフェニル)-2-メチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-フェニルアミノ-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
4-メトキシ-[2-メチル-4-(2-メチル-ピリジン-5-イル)-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ブタン酸
[2-ヒドロキシ-4-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-エチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-メチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-フェノキシ-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-フェニル-4-p-トリル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-メチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-ヒドロキシ-1-プロピル-4-p-トリル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[4-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2,6,7-トリメチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
6,6,6-トリフルオロ-[2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ヘキサン酸
[4-p-トリル-2-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-(ピペリジン-1イル)-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
[2-メチル-4-フェニルチオ-ベンゾイミダゾ[3,2-b]ピリミジン-3-イル]ペンタン酸
2-(2-オキソ-1-プロピル-4-p-トリル-2,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
4-メトキシ-2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ブタン酸
2-(1,9-ジメチル-2-オキソ-4-p-トリル-2,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-フェニル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-2-(2-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸
2-(2-ヒドロキシ-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
2-(2-エチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)ペンタン酸
2-tert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)-酢酸
2-tert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル)-酢酸
2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ジピリド[1,2-a;3',2'-d]イミダゾール-3-イル)-ペンタン酸、及び
2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)-ペンタン酸及び薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７３】
第2の態様によれば、本発明は、薬剤又は医薬品として使用するため、より具体的には抗ウイルス性薬剤として使用するため、対象(動物、哺乳動物又はヒト)のウイルス感染症の予防又は治療において使用するための本明細書で説明する化合物に関する。本発明はまた、抗ウイルス性化合物、より具体的にはレトロウイルスに対して、さらにより具体的にはHIVに対して活性な化合物としての、本明細書で説明する式及び実施形態(これらに限定されないが、式(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)及び(J4)を含む)並びに本明細書の特許請求の範囲の化合物の使用にも関する。本発明は、薬剤の製造のため、又は薬学的に活性な成分として、特にウイルス複製阻害剤として、例えば、一般にヒト、哺乳動物及び動物のウイルス感染症の予防及び/又は治療のための抗ウイルス活性を有する薬剤又は医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物を含む動物のウイルス感染症、好ましくはレトロウイルス感染症の予防又は治療の方法であって、そうした治療を必要とする動物に活性成分として治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは少なくとも薬学的に許容される担体と混合して投与することを含む方法に関する。
【００７４】
本発明のさらに他の態様は、本明細書の式及び特許請求の範囲による本発明の化合物を少なくとも薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物、並びにウイルス感染症、具体的にはレトロウイルス感染症、特にHIV感染症に苦しむ対象(動物、哺乳動物又はヒトである)の治療のためのこれらの組成物の使用に関する。
【００７５】
本発明はさらに、(a)一つ以上の(本明細書の式、実施形態及び特許請求の範囲の)本発明の化合物、及び(b)ウイルス感染症治療における同時、別個又は逐次的な使用のための併用製剤の形態の一つ以上の追加のウイルス阻害剤に関する。本発明のこの実施形態の枠組みの範囲内で、治療的に活性な成分として使用されるウイルス阻害剤(b)は、当業界ですでに公知のカテゴリーに属していてよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物:
- ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤、例えば、これらに限定されないが、アジドチミジン(AZT)及びラミブジン(3TC);
- ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、これに限定されないが、テノホビル(R-PMPA);
- 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、これらに限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ及びレルシビリン;
- プロテアーゼ阻害剤、例えば、これらに限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル及びアンプレナビル;
- 融合阻害剤、例えば、これに限定されないが、エンフビルチド;或いは
- インテグラーゼ阻害剤、例えば、これらに限定されないが、ラルテグラビル又はエルビテグラビア
の一つ以上と併用することができる。
【００７６】
より一般的には、本発明は、生物学的活性を有する薬剤として又は診断薬として有用である本明細書の式、実施形態及び特許請求の範囲の化合物に関する。本発明に関して挙げた使用のいずれも、非医学的使用、非治療的使用、非診断的使用、或いは、もっぱらインビトロでの使用又は動物から離れて位置する細胞に関係する使用に限定することができる。
【００７７】
本発明はさらに、ウイルス学及び生物化学のための化学的手段としての本発明の化合物の使用に関する。特に、これらは、HIV生物学を研究するための研究手段として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本明細書で用いる「一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化３８】
2013542243.tif 000042
【００７９】
は一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化３９】
2013542243.tif 000043
【００８０】
で場合により置き換えられている」という語句は、-CH3がNH2により;-CH2-が-NH-、-O-又は-S-により;-CH=が-N=により;
【化４０】
2013542243.tif 000044
【００８１】
が
【化４１】
2013542243.tif 000045
【００８２】
により置き換えられていてよいことを意味する。したがってこの用語は、参照される基に応じて、例として、とりわけアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキル-O-アルキレン、アルケニル-O-アルキレン、アリールアルコキシ、ベンジルオキシ、複素環-ヘテロアルキル、複素環-アルコキシを含む。したがって、この語句は、炭化水素鎖中に1個以上のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子が炭化水素鎖の先端、炭化水素鎖の中ほど又は炭化水素鎖の末端に位置していてよいアルキルを意味するヘテロアルキルを指す。ヘテロアルキルの例には、他の多くの例の中で、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-CH2-O-CH2-、CH3-NH-、(CH3)2-N-、(CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-が含まれる。例として、語句「一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化４２】
2013542243.tif 000046
【００８３】
が、一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化４３】
2013542243.tif 000047
【００８４】
で場合により置き換えられているアリールアルキル」は、したがって、炭化水素鎖中に1個以上のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子が炭化水素鎖の先端、炭化水素鎖の中ほど又は炭化水素鎖の末端に位置していてよいアリールアルキルを意味するアリールヘテロアルキルを指す。したがって「アリールヘテロアルキル」には、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリール-アルキル-NH-などが含まれ、その例は、他の多くの例の中で、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アリール-CH2-S-CH2-、アリール-CH2-O-CH2-、アリール-NH-CH2-である。「ここで、一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化４４】
2013542243.tif 000048
【００８５】
が、一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化４５】
2013542243.tif 000049
【００８６】
で場合により置き換えられている」を指す場合、同じことは、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び本明細書で使用する他の用語についてもあてはまる。
【００８７】
本明細書で用いられ、別段の言及のない限り、「ここで、前記5、6又は7員の不飽和環は、場合により1個以上のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は原子O、S及びNから選択される」という表現は、任意の5、6若しくは7員の不飽和シクロアルキル部分、任意の5、6若しくは7員のアリール部分及び任意の5、6若しくは7員のモノ不飽和、多不飽和又は芳香族O、S及び/又はN含有複素環を意味する。
【００８８】
本明細書で用いる化学基に関する語句「ここで、場合により炭素原子又はヘテロ原子は酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよい」は、前記基の炭素原子又はヘテロ原子が酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよい基を指す。例として、アルキルを参照する場合、この語句はCH3-C(O)-CH2-、CH3-C(O)-、CH3-C(S)-CH2-及び(CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-を含む。
【００８９】
「一つ以上の-CH3、-CH2-、-CH=及び/又は
【化４６】
2013542243.tif 000050
【００９０】
が一つ以上の-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=及び/又は
【化４７】
2013542243.tif 000051
【００９１】
で場合により置き換えられており」、「ここで場合により炭素原子又はヘテロ原子が酸化されてC=O、C=S、N=O、N=S、S=O又はS(O)2を形成していてよい」基についての組合せは、本明細書で上記に説明する二つの態様を組み合わせることができ、参照される基がアルキルである場合、これらには、他の例の中で、CH3-COO-、CH3-COO-CH2-、CH3-NH-CO-、CH3-NH-CO-CH2-、CH3-NH-CS-CH2-、CH3-NH-CS-NH-CH2-、CH3-NH-S(O)2-及びCH3-NH-S(O)2-NH-CH2-が含まれる。
【００９２】
本明細書で用いる「脱離基」(LG)という用語は、塩基性若しくは酸性条件で、求核試薬で置換されやすい、或いは切断されやすい又は加水分解されやすい化学基を意味する。特定の実施形態では、脱離基は、ハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)から選択される。
【００９３】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、不飽和部位をもたない、C1〜C18ノルマル、二級若しくは三級、直鎖状若しくは環状、分岐若しくは直鎖炭化水素を意味する。その例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(i-Bu)、2-ブチル(s-Bu)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu)、1-ペンチル(n-ペンチル)、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキルという用語は、本明細書で上記にさらに定義したようなC1〜12炭化水素、さらに特別には、C1〜6炭化水素を指す。
【００９４】
本明細書で用いる「直鎖状アルキル」という用語は、不飽和部位をもたない、C1〜C18ノルマル、二級若しくは三級、直鎖状、分岐若しくは直鎖、炭化水素を意味する。その例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(i-Bu)、2-ブチル(s-Bu)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu)、1-ペンチル(n-ペンチル)、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル及び3,3-ジメチル-2-ブチルである。
【００９５】
本明細書で用いられ、別段の言及のない限り、「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素一価基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど又は7〜10個の炭素原子を有するC7〜C10多環式飽和炭化水素一価基、例えばノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチル又はアダマンチルを意味する。
【００９６】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp2二重結合を有するC2〜C18ノルマル、二級若しくは三級、直鎖状若しくは環状、分岐若しくは直鎖炭化水素である。その例には、これらに限定されないが:エチレン又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(-C5H7)、シクロヘキセニル(-C6H9)及び5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が含まれる。二重結合はシス配置であってもトランス配置であってもよい。特定の実施形態では、アルケニルという用語は、本明細書で上記にさらに定義するようなC1〜12炭化水素、さらに特別にはC1〜6炭化水素を指す。
【００９７】
本明細書で用いる「直鎖状アルケニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp2二重結合を有するC2〜C18ノルマル、二級若しくは三級、直鎖状、分岐若しくは直鎖炭化水素を指す。その例には、これらに限定されないが:エチレン又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)及び5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が含まれる。二重結合はシス配置であってもトランス配置であってもよい。
【００９８】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp2二重結合を有するC4〜C18ノルマル、二級若しくは三級、環状炭化水素を指す。その例には、これらに限定されないが:シクロペンテニル(-C5H7)及びシクロヘキセニル(-C6H9)が含まれる。二重結合はシス配置であってもトランス配置であってもよい。
【００９９】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp三重結合を有するC2〜C18ノルマル、二級、三級、直鎖状若しくは環状、分岐若しくは直鎖炭化水素を指す。その例には、これらに限定されないが:アセチレン系(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が含まれる。特定の実施形態では、アルケニルという用語は、本明細書で上記にさらに定義するようなC1〜12炭化水素、より特別にはC1〜6炭化水素を指す。
【０１００】
本明細書で用いる「直鎖状アルキニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp三重結合を有するC2〜C18ノルマル、二級、三級、直鎖状、分岐若しくは直鎖炭化水素を指す。その例には、これらに限定されないが:アセチレン系(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が含まれる。
【０１０１】
本明細書で用いる「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1個(通常1〜3個、好ましくは1個)の不飽和部位、即ち炭素-炭素、sp三重結合を有するC5〜C18ノルマル、二級、三級、環状炭化水素を指す。その例には、これらに限定されないが:シクロヘキサ-1-イン及びエチレン-シクロヘキサ-1-インが含まれる。
【０１０２】
本明細書で用いる「アルキレン」という用語は、それぞれ、1〜18個の炭素原子(より特別には1〜12個又は1〜6個の炭素原子)からなり、親アルカンの同じ又は異なる2個の炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導された二つの一価基中心を有する飽和、分岐若しくは直鎖炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが:メチレン(-CH2-)、1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,3-プロピル(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)などが含まれる。
【０１０３】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、親芳香族環系の炭素原子から水素を除去することによって誘導される6〜20個の炭素原子の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される、1個の環又は一緒に縮合している2若しくは3個の環の基が含まれる。特定の実施形態では、「親芳香族環系」という用語は、単環式芳香族環系、又はそのうちの少なくとも1個の環が芳香族である二環式若しくは三環式環系を意味する。したがって、この実施形態では、典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル、1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロアセナフチレニル、1,2-ジヒドロアセナフチレニルなどから誘導される、1個の環又は一緒に縮合している2若しくは3個の環の基が含まれる。特定のアリール基はフェニル及びナフチル、特にフェニルである。
【０１０４】
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、炭素原子、一般に末端又はsp3炭素原子と結合している水素原子のうちの1個がアリール基で置き換えられているアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが含まれる。アリールアルキル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子であり、アリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１０５】
本明細書で用いる「アリールアルケニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個がアリール基で置き換えられているアルケニル基を指す。アリールアルケニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えばアリールアルケニル基のアルケニル部分は1〜6個の炭素原子であり、アリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１０６】
本明細書で用いる「アリールアルキニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個がアリール基で置き換えられているアルキニル基を指す。アリールアルキニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキニル基のアルキニル部分は1〜6個の炭素原子でありアリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１０７】
本明細書で用いる「複素環」という用語は、少なくとも1個のN、O、S若しくはPを含む飽和、不飽和又は芳香族環系を意味する。したがって、複素環はヘテロアリール基を含む。本明細書で用いる複素環には、例として、これらに限定されないが、Paquette, Leo A.「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に第1、3、4、6、7及び9節;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950〜現在)、特に13、14、16、19及び28巻;Katritzky, Alan R., Rees, C.W. and Scriven, E.「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」(Pergamon Press, 1996);並びにJ. Am. Chem. Soc.(1960)82:5566に記載されている複素環が含まれる。特定の実施形態では、この用語は、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル(phenoxathinyl)、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチノイル、2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び2,3-ジヒドロベンゾフラニルを意味し、好ましくは、これは、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル又はイサチノイルを意味する。
【０１０８】
本明細書で用いる「複素環-アルキル」は、炭素原子、一般に末端又はsp3炭素原子と結合している水素原子のうちの1個が複素環基で置き換えられているアルキル基を指す。複素環-アルキル基の一例は2-ピリジル-メチレンである。複素環-アルキル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えば複素環-アルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子であり、複素環部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１０９】
本明細書で用いる「複素環-アルケニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個が複素環基で置き換えられているアルケニル基を指す。複素環-アルケニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えば複素環-アルケニル基のアルケニル部分は1〜6個の炭素原子であり、複素環部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１１０】
本明細書で用いる「複素環-アルキニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個が複素環基で置き換えられているアルキニル基を指す。複素環-アルキニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えば複素環-アルキニル基のアルキニル部分は1〜6個の炭素原子であり、複素環部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１１１】
「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、O、S又はPを含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル及びピロリルが含まれる。
【０１１２】
本明細書で用いる「ヘテロアリール-アルキル」は、炭素原子、一般に末端又はsp3炭素原子と結合している水素原子のうちの1個が複素環基で置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロアリール-アルキル基の一例は2-ピリジル-メチレンである。ヘテロアリール-アルキル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えばヘテロアリール-アルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１１３】
本明細書で用いる「ヘテロアリール-アルケニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個がヘテロアリール基で置き換えられているアルケニル基を指す。ヘテロアリール-アルケニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えばヘテロアリール-アルケニル基のアルケニル部分は1〜6個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１１４】
本明細書で用いる「ヘテロアリール-アルキニル」は、炭素原子と結合している水素原子のうちの1個がヘテロアリール基で置き換えられているアルキニル基を指す。ヘテロアリール-アルキニル基は6〜20個の炭素原子を含み、例えばヘテロアリール-アルキニル基のアルキニル部分は1〜6個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は5〜14個の炭素原子である。
【０１１５】
例を挙げると、炭素結合複素環式環は、ピリジンの2、3、4、5若しくは6位、ピリダジンの3、4、5若しくは6位、ピリミジンの2、4、5若しくは6位、ピラジンの2、3、5若しくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4若しくは5位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4若しくは5位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの3、4若しくは5位、アジリジンの2若しくは3位、アゼチジンの2、3若しくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7若しくは8位、或いはイソキノリンの1、3、4、5、6、7若しくは8位で結合している。より典型的には、炭素結合複素環は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル又は5-チアゾリルを含む。
【０１１６】
例を挙げると、窒素結合複素環式環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位で結合している。より典型的には、窒素結合複素環は1-アジリジル、1-アゼテジル(azetedyl)、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル及び1-ピペリジニルを含む。
【０１１７】
本明細書で用いられ、別段の言及のない限り、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオ-アルキル」、「チオ-シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」及び「チオ複素環」という用語は、アルキル基、それぞれシクロアルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環基(本明細書で定義されているものなどのそれぞれ)が、単結合を介して酸素原子又は硫黄原子と結合している置換基、例えば、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジルなどを指す。同じ定義は、アルキルをアルケニル及びアルキニル基に代えて適用される。
【０１１８】
本明細書で用いられ、別段の言及のない限り、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される任意の原子を意味する。
【０１１９】
本発明の化合物中の二つ以上の部位において見られる任意の置換基指定は独立に選択されるものとする。
【０１２０】
置換基は場合により、結合を用いるか又は用いないで指定される。結合の表示に関係なく、置換基が多価である場合(参照される構造中のその位置に基づいて)、置換基の可能性のあるあらゆる配置が対象とされるものとする。
【０１２１】
本発明の化合物は、ウイルス感染症、より具体的にはレトロウイルス感染症、特にHIV感染症の治療又は予防のために使用される。本発明、及び本明細書で定義する式の一つ以上の化合物を使用する場合:
- 化合物は、当業界で周知の任意の手段、即ち、経口、鼻腔内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経口で、又はカテーテル法により、治療しようとする動物又は哺乳動物(ヒトを含む)に投与することができる。
【０１２２】
- 特にヒト及び他の哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための化合物の製剤の治療有効量は、好ましくは、レトロウイルス複製阻害量の本明細書で定義する式であり、これは、1μg/ml〜100mg/ml、場合により10mg/mlの血漿中濃度を確実にする量に相当する。
【０１２３】
本発明はさらに、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、対象又は患者のウイルス感染症を予防又は治療するための方法に関する。特にヒト及び他の哺乳動物のウイルス感染症を治療するための化合物の治療有効量は好ましくはレトロウイルス複製阻害量である。適切な投薬量は通常、ヒトについて、体重1kg当たり1日に0.001mg〜60mg、場合により0.01mg〜10mg、場合により0.1mg〜1mgの範囲である。治療される病態及び患者の状態に応じて、前記有効量を、1日当たり複数のサブユニットに分割するか、又は2日以上の間隔で投与することができる。
【０１２４】
当業界で慣用的であるように、薬物併用における相乗効果の評価は、ChouらによるAdv. Enzyme Reg.(1984)22:27に記載されている半有効原則(median effect principle)を用いて、個別薬物間の相互作用の定量化分析によって行うことができる。手短に説明すると、この原理は、二つの薬物間の相互作用(相乗作用、加算作用、拮抗作用)が、以下の方程式:
【数１】
2013542243.tif 000052
【０１２５】
(式中、EDxは、所与の効果をもたらすのに必要な、単独で(1a、2a)、又は第2若しくはそれぞれ第1の薬物と組み合わせて(1c、2c)使用される第1又はそれぞれ第2の薬物の用量である)
で定義される併用指数(以下CIと称する)を用いて定量化できることを提示する。前記第1及び第2の薬物は、それぞれCI<1、CI=1又はCI>1に応じて、相乗効果、加算効果、拮抗効果を有する。
【０１２６】
ウイルス感染症に対する本発明の医薬組成物又は併用製剤の相乗的活性は、これに限定されないが、Elionら、J. Biol. Chem.(1954)208:477-488及びBabaら、Antimicrob. Agents Chemother.(1984)25:515-517に従来記載されているように、部分阻害濃度(fractional inhibitory concentration)(以下FICと称する)を計算するためのEC50を用いる。アイソボログラム法などの一つ以上のテストによって容易に判定することもできる。併用化合物のFIC(例えば、FICx+FICy)に対応する最小FIC指数が1.0に等しい場合、この組合せは加算的であると称され;これが1.0〜0.5である場合、この組合せは亜相乗的(subsynergistic)であると定義され、これが0.5より小さい場合、この組合せは相乗的であると定義される。最小FIC指数が1.0〜2.0である場合、この組合せは亜拮抗的(subantagonistic)であると定義され、これが2.0より大きい場合、この組合せは拮抗的であると定義される。
【０１２７】
この原理は、本発明の異なる抗ウイルス性薬物の組合せ、又は本発明の抗ウイルス性薬物と抗HIV活性を示す他の薬物の組合せに適用することができる。
【０１２８】
したがって、本発明は、ウイルス感染症に対して相乗効果を有し:
A)レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、別個又は逐次的な使用のための、
(a)本発明の化合物の二つ以上の組合せ、及び
(b)場合により一つ以上の薬剤用賦形剤又は薬学的に許容される担体、
或いは、
B)レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、別個又は逐次的な使用のための、
(c)一つ以上の抗ウイルス剤、
(d)本発明の化合物の少なくとも一つ、及び
(e)場合により一つ以上の薬剤用賦形剤又は薬学的に許容される担体
のいずれかを含む医薬組成物又は併用製剤に関する。
【０１２９】
本発明の化合物と併用できる薬剤には、これらに限定されないが、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIV融合阻害剤又はHIVエントリーの他の阻害剤、成熟阻害剤として有用なもの、HIVカプシド多量体化又はウイルスコア安定性を混乱させる薬剤、ウイルス複製又は免疫回避に必要な宿主タンパク質(これに限定されないが、PSIP1など)を標的とする化合物、免疫調節剤として有用な化合物、未知の機序でHIVウイルスを阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染剤として有用な化合物、及び以下に記載するその他のものが含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用できるHIVプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、これらに限定されないが、141W94(アンプレナビル)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450(モゼナビル)、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル(インビラーゼ)、ロピナビル、TMC-126、アタザナビル、パリナビル、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、インジナビル、チプラナビル、TMC-114(ダルナビル)、DPC-681、DPC-684、ホスアンプレナビルカルシウム(Lexiva)、WO03053435に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、R-944、Ro-03-34649、VX-385(ブレカナビル)、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005、テリナビル(SC-52151)、BILA-2185BS、DG-17、PPL-100、A-80987、GS-8374、DMP-323、U-103017、CGP-57813及びCGP-53437が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物と併用できるHIV逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、これらに限定されないが、アバカビル、エムトリシタビン(FTC)、GS-840(アデホビル)、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル,β-フルオロ-ddA、ザルシタビン、ディダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、テノホビル、ジソプロキシルフマル酸塩、アムドキソビル、SPD-754(アプリシタビン)、SPD-756、ラシビル、レバーセット(DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443、エルブシタビン)、MIV-310(アロブジン、FLT)、dOTC、DAPD、エンテカビル、GS-7340、スタンピジン、D-d4FC(デクセルブシタビン)、ホスファジド、フォジブジンチドキシル及びフォスアルブジンチドキシルが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用できるHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として有用な化合物には、これらに限定されないが、エファビレンツ、HBY-097、ネビラピン、ダピビリン(TMC-120)、TMC-125、エトラビリン、デラビルジン、DPC-083、DPC-961、TMC-120、カプラビリン、GW-678248、GW-695634、カラノリド、リルピビリン(TMC-278)、ロビリド、エミビリン(MKC-442)、DPC-963、MIV-150、BILR355BS、VRX-840773、レルシビリン(UK-453061)、RDEA806及びWO03062238に開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物と併用できるCCR5阻害剤として有用な化合物には、これらに限定されないが、TAK-779、SC-351125、SCH-D、UK-427857(マラビロク)、PRO-140及びGW-873140(アプラビロック、Ono-4128、AK-602)、SCH-417690(ビクリビロック、SCH-D)、INCB-9471、INCB-15050、TBR-220(TAK-220)、CCR5mAb004が含まれる。本発明の化合物と併用できるCCR5阻害剤として有用な他の化合物には、これらに限定されないが、(N-{(1S)-3-[3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-エクソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}-1-フェニルプロピル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド)、メチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)が含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物と併用できるHIVインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、これらに限定されないが、ラルテグラビル、エルビテグラビア(GS-9137、JTK-303)、GSK-364735、MK-2048、BMS-707035、S-1360(GW-810781)、L-870810、L-870812、AR-177、BA-011、WO03062204に開示されている1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド誘導体、WO03047564に開示されている化合物、WO03049690に開示されている化合物、WO03035076及びL-000810810に開示されている5-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキサミド誘導体が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のための融合阻害剤には、これらに限定されないが、エンフビルチド(T-20)、T-1249、AMD-3100、シフビルチド、FB-006M、TRI-1144、PRO-2000及びJP2003171381に開示されている縮合三環式化合物が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のための成熟阻害剤には、これらに限定されないが、ベビリマト及びビベコン（vivecon）が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のためのHIV固定薬物併用剤には、これらに限定されないが、コンビビル（combivir）、アトリプラ（atripla）、トリジビル（trizivir）、トルバダ（truvada）、カレトラ（kaletra）及びエプジコム（epzicom）が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のためのCXCR4阻害剤には、これに限定されないが、AMD-070が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のためのエントリー阻害剤には、これに限定されないが、SP-01Aが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のためのGp120阻害剤には、これらに限定されないが、BMS-488043及びBMS-378806が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物と併用できるHIVの治療のためのG6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤には、これに限定されないが、イムニチンが含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物と併用できるHIVの有用な阻害剤である他の化合物には、これらに限定されないが、可溶性CD4、PRO-542、イバリズマブ(TNX-355)及びJP2003119137に開示されている化合物が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物と併用できるHIV以外のウイルスによる感染症の治療又は制御に有用な化合物には、これらに限定されないが、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、HPMPC、オキセタノシンG、AL-721、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、サイトベン、ホミブガンシクロビル(fomivganciclovir)、ファムシクロビル、ホスカルネットナトリウム、Isis2922、KNI-272、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ME-609、PCL-016、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、アンプリゲン、HRG-214、シトリン（cytolin）、VGX-410、KD-247、AMZ-0026、CYT-99007A-221、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX-010(イピリムマブ)、PBS-119、ALG-889、PA-1050040(PA-040)及びフィリブビル(PF-00868554)が含まれる。
【０１４４】
免疫調節剤として作用し、本発明の化合物と併用できる化合物には、これらに限定されないが、AD-439、AD-519、αインターフェロン、AS-101、ブロピリミン、アセマンナン、CL246,738、EL10、FP-21399、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、IL-2、静注用免疫グロブリン、IMREG-1、IMREG-2、イムチオールジエチルジチオカルバメート、α-2インターフェロン、メチオニン-エンケファリン、MTP-PE、顆粒球コロニー刺激因子、remune、rCD4、組み換え可溶性ヒトCD4、インターフェロンα-2、SK&F106528、可溶性T4チモペンチン、腫瘍壊死因子(TNF)、ツカレソール、組み換えヒトインターフェロンβ及びインターフェロンαn-3が含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物と併用できる抗感染剤には、これらに限定されないが、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを含むクリンダマイシン、パスティル、オルニジル（ornidyl）、エフロルニチン、ペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イトラコナゾール-R51211、トリメトレキサート、ダウノルビシン、クロロキン、組み換えヒトエリスロポエチン、組み換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン(testerone)及び完全経腸栄養(total enteral nutrition)が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物と併用できる抗真菌剤には、これらに限定されないが、アニデュラファンギン、C31G、カスポファンギン、DB-289、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール及びボリコナゾールが含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物と併用できる他の化合物には、これらに限定されないが、アセマンナン、アンサマイシン、LM427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、硫酸カードラン、硫酸デキストラン、STOCRINE EL10、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン（novapren）、ペプチドTオクタペプチドシーケンス、ホスホノギ酸トリナトリウム、プロブコール及びRBC-CD4が含まれる。
【０１４８】
さらに、本発明の化合物は、カポジ肉腫などの状態の治療のための抗増殖剤と併用することができる。そうした薬剤には、これらに限定されないが、メタロマトリックスプロテアーゼの阻害剤、A-007、ベバシズマブ、BMS-275291、ハロフジノン、インターロイキン-12、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット及びCOL-3が含まれる。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物を、レトロウイルス感染症、より好ましくはHIVの治療又は予防のための他の治療剤と併用することができる。したがって、本発明は:
(a)本明細書の式の一つ以上の化合物、及び
(b)一つ以上のレトロウイルス酵素阻害剤
を、例えばHIVなどのウイルス感染症治療における同時、別個又は逐次的使用のための併用製剤の形態で、哺乳動物のウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症に対して相乗効果をそれぞれの割合に応じて提供する生物学的に活性な薬剤として含む組成物の使用に関する。
【０１５０】
より一般的には、本発明は、生物学的活性(特に抗ウイルス活性)を有する薬剤として、又は診断薬として有用である式(A)の化合物に関する。本発明に関して挙げた使用のいずれも、非医学的使用、非治療的使用、非診断的使用、或いは、もっぱらインビトロでの使用又は動物から離れて位置する細胞に関係する使用に限定することができる。
【０１５１】
当業者は、本発明の化合物は、とりわけその環境のpHに応じて、多くの異なるプロトン化状態で存在できることも理解されよう。本明細書で提供される構造式は化合物をいくつかの可能なプロトン化状態のうちの一つだけで表すが、これらの構造は例示に過ぎず、本発明は特定のプロトン化状態に全く限定されず、その化合物のあらゆるプロトン化形態が本発明の範囲内に包含されることを理解されよう。
【０１５２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書の式の化合物が形成できる治療的に活性な非毒性の塩形態を意味する。したがって、本発明の化合物は場合により、例えばNa+、Li+、K+、NH4+、Ca2+及びMg2+を含有する本明細書の化合物の塩、特に薬学的に許容される非毒性塩を含む。そうした塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン又はアンモニウム及び四級アミノイオンなどの適切なカチオンと酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸の組合せによって誘導されるものを含むことができる。本発明の化合物は複数の正電荷又は負電荷を有することができる。本発明の化合物の正味荷電は正電荷であっても負電荷であってもよい。任意の会合対イオンは一般に、それにより化合物が得られる合成及び/又は単離方法によって決定される。典型的な対イオンには、これらに限定されないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド、アセテート、トリフルオロアセテート等及びその混合物が含まれる。任意の会合対イオンの同一性(identity)は本発明の重要な特徴ではなく、本発明は任意のタイプの対イオンと会合する化合物を包含することを理解されよう。さらに、化合物は異なる様々な形態で存在することができるので、本発明は、対イオンと会合している化合物の形態(例えば、ドライソルト(dry salt))だけでなく、対イオンと会合していない形態(例えば、水溶液又は有機溶液)も包含するものとする。金属塩は一般に、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させて調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li+、Na+及びK+を含む塩である。難溶性の金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、より可溶性の塩の溶液から沈殿させることができる。さらに、塩は、塩基性中心基、一般にアミン、又は酸性基への特定の有機及び無機酸の酸付加によって形成させることができる。そうした適切な酸の例には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;又は、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(即ち、エタン二酸)、マロン酸、コハク酸(即ち、ブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸(即ち、2-ヒドロキシ安息香酸)、p-アミノサリチル酸などの有機酸が含まれる。さらに、この用語は本明細書の式の化合物並びにその塩が、例えば水和物、アルコラートなどを形成できる溶媒和物も含む。最後に、本明細書の組成物は、本発明の化合物をその非イオン化形態及び両性イオン形態、並びに水和物の場合のような化学量論量の水との組合せで含むことを理解すべきである。
【０１５３】
やはり本発明の範囲内に含まれるものは、親化合物と、一つ以上のアミノ酸、特にタンパク質成分として見出される天然由来のアミノ酸の塩である。アミノ酸は一般に、塩基性又は酸性基を有する側鎖を有するものであり、例えばリシン、アルギニン若しくはグルタミン酸、又は中性基、例えばグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン若しくはロイシンである。
【０１５４】
本発明の化合物は生理学的に許容されるその塩も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、適切な塩基、例えばアルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びNX4+(XはC1〜C4アルキルである)から誘導される塩が含まれる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸;有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸;並びに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基を含む化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物のアニオンを、Na+及びNX4+(Xは一般にH又はC1〜C4アルキル基から独立に選択される)などの適切なカチオンと組み合わせて含む。しかし、生理学的に許容されない酸又は塩基の塩は、例えば、生理学的に許容される化合物の調製又は精製において用途を見出すこともできる。生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されていてもいなくても、すべての塩は、本発明の範囲内である。
【０１５５】
本明細書で用いられ、別段の言及のない限り、「鏡像異性体」という用語は、少なくとも80%(即ち、少なくとも90%の一方の鏡像異性体及び多くて10%の他方の鏡像異性体)、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも98%の光学純度又は鏡像異性体過剰度(当業界で標準的な方法で判定して)を有する、本発明の化合物の光学的に活性な個別の形態を意味する。
【０１５６】
本明細書で用いる「異性体」という用語は、本明細書の式の化合物がもつことができる、互変異性形態及び立体化学的形態(アトロプ異性体を含む)を含む、位置異性体を除く可能なすべての異性体を意味する。一般に、本明細書で示す構造は、化合物のただ一つの互変異性又は共鳴形態しか例示しないが、対応する代替の配置もやはり考慮されるものとする。別段の言及のない限り、化合物の化学的表示は、可能なすべての立体化学的異性体の混合物を表し、前記混合物は、基本分子構造のすべてのジアステレオマー及び鏡像異性体(本明細書の式の化合物は、少なくとも1個のキラル中心をもつことができ、アトロプ異性を示すことができるので)、並びに立体化学的に純粋な化合物又は濃縮された化合物を含む。より具体的には、立体中心はR配置を有してもS配置を有してもよく、多重結合はシス配置を有してもトランス配置を有してもよい。
【０１５７】
4-置換基(R1)が4位で結合の平面周りで対称でない場合、アトロプ異性も生じ得る。これは、本発明の化合物の三環式コアの4位での結合周りの回転が制限され得るからである。したがって、そうした化合物はアトロプ異性体として存在することができる。例えば:
【化４８】
2013542243.tif 000053
【０１５８】
前記化合物の純粋異性体は、同じ基本分子構造の他の鏡像異性体形態又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性的に純粋な」又は「キラル的に純粋な」という用語は、少なくとも約80%(即ち、少なくとも90%の一方の異性体及び多くて10%の他方の可能な異性体)、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも94%、最も好ましくは少なくとも97%の立体異性体過剰度を有する化合物に関する。「鏡像異性体的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、対象の混合物の鏡像異性体過剰度、ジアステレオマー過剰度をそれぞれ考慮して、同様の仕方で理解すべきである。
【０１５９】
立体異性体の分離は、当業者に公知の標準的な方法で遂行される。本発明の化合物の一つの鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法(「Stereochemistry of Carbon Compounds」(1962)、E. L. Elielによる、McGraw Hill;Lochmuller, C. H.,(1975)J. Chromatogr.、113:(3)283-302)によって、その反対の鏡像異性体を実質的に含まないで分離することができる。混合物中の異性体の分離は:(1)キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の生成及び分別結晶化又は他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離及び純粋な鏡像異性体への転換、又は(3)鏡像異性体をキラル条件下で直接分離できることを含む適切な任意の方法で遂行することができる。方法(1)のもとでは、ジアステレオマー塩は、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、a-メチル-b-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)などとカルボン酸やスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成させることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離されるように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸を添加することによってジアステレオマー塩の生成をもたらすことができる。或いは、方法(2)により、分割しようとする基質を、キラル化合物の一つの鏡像異性体と反応させジアステレオマー対を生成させることができる(Eliel, E. and Wilen, S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して鏡像異性体的に濃縮された遊離キサンテンを得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル又はモッシャーエステル、a-メトキシ-a-(トリフルオロメチル)フェニルアセテートを作製し(Jacob III.(1982)J. Org. Chem. 47:4165)、二つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析することを含む。安定なジアステレオマーを、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリンの分離のための方法にしたがって順相及び逆相クロマトグラフィーによって、分離し、単離することができる(Hoye, T.、WO 96/15111)。方法(3)のもとでは、二つの非対称鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離する。適切なキラル固定相は、例えば多糖類、特にセルロース又はアミロース誘導体である。市販の多糖ベースのキラル固定相は、ChiralCeI(商標)CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ及びOK並びにChiralpak(商標)AD、AS、OP(+)及びOT(+)である。前記多糖キラル固定相と一緒に用いるのに適した溶離液又は移動相は、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールなどで改質したヘキサンなどである(「Chiral Liquid Chromatography」(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York;Okamoto, (1990)「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」, J. of Chromatogr. 513:375-378)。
【０１６０】
本明細書で用いる「cis」及び「trans」という用語は、Chemical Abstracts命名法にしたがって用いられ、これは環部分上の置換基の位置の参照を含む。当業者は、式(1)の化合物の絶対立体化学配置を、例えばX線回折などの周知の方法を用いて容易に決定することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、標準的な実務にしたがって選択される慣用的な担体及び賦形剤とともに処方することができる。錠剤は賦形剤、流動促進剤、フィラー、結合剤などを含むことになる。水性処方物は滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を行おうとする場合、一般に等張性のものとなる。処方物は場合により、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)に示されているものなどの賦形剤を含み、これには、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。
【０１６２】
続いて、本明細書で用いる「薬学的に許容される担体」という用語は、例えば前記組成物を溶解、分散又は拡散させることによって治療すべき中心へのその適用又は分配(dissemination)を容易にするために、且つ/又は有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送又は取扱いを容易にするために、それを用いて活性成分を処方する任意の材料又は物質を意味する。薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよく、或いは圧縮されて液体を形成しているガスであってもよい、即ち、本発明の組成物は、濃縮物、乳剤、液剤、顆粒剤、粉剤(dusts)、噴霧剤、エアゾール剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、ペレット剤又は散剤(powders)として適切に使用することができる。
【０１６３】
前記医薬組成物及びその処方物で使用するための適切な医薬用担体は当業者に良く知られており、本発明の範囲内でその選択に特別な制限はない。これらは、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤(例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、等張剤(糖類又は塩化ナトリウムなど)などの添加物も含むことができる。但し、これらは、薬剤実務に合致する、即ち、哺乳動物に永続的な打撃をもたらさない担体及び添加物であることを前提とする。本発明の医薬組成物は、公知の任意の方法で、例えば選択された担体材料、適切な場合、表面活性剤などの他の添加物を用いて、一段階か又は多段階の手順で活性成分を均一に混合し、コーティングし且つ/又は粉砕することによって調製することができ、例えば通常約1〜10gmの径を有するミクロスフェアの形態でそれらを得ることを考慮して、即ち活性成分の制御又は持続放出用のマイクロカプセルの製造のために、微粉末化によって調製することもできる。
【０１６４】
本発明の医薬組成物で使用するのに適した表面活性剤(エマルジェント又は乳化剤としても公知である)は、良好な乳化、分散及び/又は湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性及び/又はアニオン性の材料である。適切なアニオン性界面活性剤には、水溶性せっけんと水溶性の合成表面活性剤の両方が含まれる。適切なせっけんは、高級脂肪酸(C10〜C22)のアルカリ又はアルカリ土類金属塩、非置換又は置換アンモニウム塩、例えばオレイン酸若しくはステアリン酸、又はヤシ油若しくはタロー油から得られる天然脂肪酸混合物のナトリウム若しくはカリウム塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウム又はカルシウム塩;脂肪族スルホネート及びサルフェート;スルホン化ベンズイミダゾール誘導体及びアルキルアリールスルホネートが含まれる。脂肪族スルホネート又はサルフェートは通常、アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩又は8〜22個の炭素原子を有するアルキル若しくはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸若しくはドデシルスルホン酸のナトリウム若しくはカルシウム塩、又は天然脂肪酸から得られる脂肪族アルコールサルフェートの混合物、硫酸又はスルホン酸エステル(ラウリル硫酸ナトリウムなど)及び脂肪族アルコール/エチレンオキシド付加体のスルホン酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩の形態である。適切なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は好ましくは8〜22個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸、若しくはジブチル-ナフタレンスルホン酸又はナフタレン-スルホン酸/ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウム又はアルコールアミン塩である。対応するホスフェート、例えばリン酸エステルの塩及びp-ノニルフェノールとエチレン及び/又はプロピレンオキシド又はリン脂質との付加体も適切である。この目的に適したリン脂質は、セファリン又はレシチン型の天然(動物又は植物細胞由来)又は合成のリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル-コリン、ジパルミトイルホスファチジル-コリン及びその混合物である。
【０１６５】
適切な非イオン性界面活性剤には、分子中に少なくとも12個の炭素原子を含むアルキルフェノール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アミン又はアミドのポリエトキシ化及びポリプロポキシ化誘導体、アルキルアレーンスルホネート及びジアルキルスルホスクシネート、例えば脂肪族及び脂環式アルコール、飽和及び不飽和脂肪酸及びアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体であって、前記誘導体が好ましくは(脂肪族)炭化水素部分に3〜10個のグリコールエーテル基及び8〜20個の炭素原子、アルキルフェノールのアルキル部分に6〜18個の炭素原子を含む誘導体が含まれる。他の適切な非イオン性界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとアルキル鎖中に1〜10個の炭素原子を含むポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールの水溶性の付加体であって、20〜250個のエチレングリコールエーテル基及び/又は10〜100個のプロピレングリコールエーテル基を含む付加体である。そうした化合物は通常、プロピレングリコール単位当たり1〜5個のエチレングリコール単位を含む。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール-ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキシド付加体、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール及びオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン(ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなど)、グリセロール、ソルビタン、スクロース及びペンタエリスリトールの脂肪酸エステルも適切な非イオン性界面活性剤である。
【０１６６】
適切なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニル又はヒドロキシで場合により置換された4個の炭化水素基を有する四級アンモニウム塩、特にハライド;例えばN-置換基として少なくとも1個のC8C22アルキル基(例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど)及び、さらなる置換基として非置換又はハロゲン化低級アルキル、ベンジル及び/又はヒドロキシ-低級アルキル基を含む四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１６７】
この目的に適した表面活性剤のより詳細な説明は、例えば「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」(MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981),「Tensid-Taschenbucw', 2 d ed.(Hanser Verlag, Vienna, 1981)及び「Encyclopaedia of Surfactants,(Chemical Publishing Co., New York, 1981)に見ることができる。
【０１６８】
本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩(以下包括的に活性成分と称する)は、治療を受ける状態に適した任意の経路で投与することができ、適切な経路には、経口、経直腸、経鼻、局所(眼内、頬側及び舌下を含む)、経膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)が含まれる。投与の好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えることができる。
【０１６９】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それらを薬剤処方物として提供することが好ましい。したがって、獣医用とヒト用の両方について、本発明の処方物は、一つ以上の薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分と一緒に、上記したような少なくとも一つの活性成分を含む。担体は好ましくは、その処方物の他の成分と適合しており、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」。処方物は、経口、経直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、経膣又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)投与に適したものを含む。処方物は、単位剤形で好都合に提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。そうした方法は、活性成分を一つ以上の副成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、処方物は、活性成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体又はその両方と均一に且つ密に一緒にし、次いで必要なら生成物を成形することによって調製する。
【０１７０】
経口投与に適した本発明の処方物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの離散単位として;散剤又は顆粒剤として;水性液体又は非水性液体中の溶剤又は懸濁剤として;或いは水中油型の液体乳剤又は油中水型の液体乳剤として提供することができる。活性成分は、急速静注剤(bolus)、舐剤又はペースト剤として提供することもできる。
【０１７１】
錠剤は、場合により一つ以上の副成分と一緒に、圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。場合により錠剤をコーティングするか錠剤に割線を入れる(score)ことができ、錠剤を、活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように処方することができる。目又は他の外部組織、例えば口や皮膚の感染症のためには、処方物を、例えば0.075〜20%w/w(活性成分を、0.6%w/w、0.7%w/w等の0.1%w/wの増分で0.1%〜20%の範囲で含む)、好ましくは0.2〜15%w/w、最も好ましくは0.5〜10%w/wの量で活性成分を含む局所軟膏剤又はクリーム剤として場合により適用する。軟膏剤で処方する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性の軟膏剤ベースと一緒に用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベースと一緒にクリーム剤に処方することができる。望むなら、クリーム剤ベースの水相は、例えば少なくとも30%w/wの多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びその混合物などの二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を通して、活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含むことができる。そうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似物が含まれる。
【０１７２】
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤(エマルジェントとしても公知である)だけを含むことができるが、少なくとも一つの乳化剤と脂肪若しくは油又は脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。場合により、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含む。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含む又は含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを作り上げ、このワックスは油及び脂肪と一緒になってクリーム剤処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏剤ベースを作り上げる。
【０１７３】
薬剤用乳剤処方物中で使用される可能性のある大部分の油に対する活性化合物の溶解度が非常に低いので、処方物に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性が達成されることをもとにする。したがって、クリーム剤は場合により、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するように適切な稠度(consistency)を有する、ベタベタせず(non-greasy)、非汚染性で洗浄可能な製品にすべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル又はCrodamol CAPとして公知の分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、この最後の三つは好ましいエステルである。これらは、必要特性に応じて単独で使用しても組み合わせて使用してもよい。或いは、白色軟パラフィン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
【０１７４】
目への局所投与に適した処方物には点眼剤も含まれる。その活性成分は、活性成分に適した担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁させる。活性成分は場合により、そうした処方物中に0.5〜20%、有利には0.5〜10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。口への局所投与に適した処方物には、香味ベース、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベース中に活性成分を含むパスティール剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１７５】
経直腸投与用処方物は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む適切なベースを含む坐剤として提供することができる。担体が固体である経鼻投与に適した処方物は、例えば20〜500ミクロン(30ミクロン、35ミクロン等の5ミクロンの増分で20〜500ミクロンの範囲の粒径を含む)の範囲の粒径を有する粗い粉末を含む。この粉末を、鼻から吸う(snuff is taken)仕方で、即ち鼻に近付けて保持された粉末容器から鼻孔を通して急速吸入することによって投与される。例えば鼻腔用スプレー又は点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な処方物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアゾール投与に適した処方物は慣用的方法によって調製することができ、他の治療剤と一緒に送達することができる。
【０１７６】
経膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて適切であることが当業界で公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又は噴霧処方物として提供することができる。
【０１７７】
非経口投与に適した処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及びその処方物に対象レシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含むことができる水性及び非水性滅菌注射液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁剤が含まれる。処方物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水を加えるだけでよいフリーズドドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即時型の注射液及び懸濁剤は、上述したような種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１７８】
好ましい単位投薬処方物は、本明細書で上述したような1日量若しくは単位1日部分用量又はその適切な画分の活性成分を含むものである。
【０１７９】
上記に特に挙げた成分に加えて、本発明の処方物は対象の処方物のタイプを考慮して当業界で慣用的な他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０１８０】
本発明の化合物は、より頻度の低い投薬を可能にする又は所与の本発明の化合物の薬物動態又は毒性プロフィールを改善するためにその活性成分の放出を制御又は調節することができる、一つ以上の本発明の化合物を活性成分として含む制御放出薬剤処方物(「制御放出処方物」)を提供するのに使用することができる。離散単位が一つ以上の本発明の化合物を含む経口投与に適合させた制御放出処方物は、慣用的な方法によって調製することができる。
【０１８１】
組成物中の活性成分の作用期間を制御するために、追加の成分を含めることができる。したがって、制御放出組成物は、適切なポリマー担体、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどを選択することによって実現することができる。薬物放出の速度及び作用期間は、活性成分をポリマー物質、例えばヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレート及び他の上記で説明したポリマーの粒子、例えばマイクロカプセル中に組み込むことによって制御することもできる。そうした方法は、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル等のようなコロイド薬物送達系を含む。投与経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを必要とする可能性がある。注射用途に適した薬剤形態は、滅菌水性液剤又は分散剤及びその即時調製のための滅菌散剤を含む。したがって、このための典型的な担体には、生体適合性のある水性緩衝剤、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど及びその混合物が含まれる。
【０１８２】
複数の活性成分を組み合わせて用いた場合、これらが、治療を受ける哺乳動物において、必ずしも、その組み合わせた治療効果を直接同時にもたらさないという事実を考慮して、対応する組成物を、二つの成分が仕切られているが隣接している収納部又は区画中に含む医療用キット又はパッケージの形態にすることもできる。後者の関連で、したがって各活性成分を、他の成分のそれとは異なる投与経路に適した仕方で処方することができる。例えば、その一方を経口又は非経口処方物の形態にし、他方を静脈注射又はエアゾール用のアンプル剤の形態にすることができる。
【０１８３】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物の種々の前駆体又は「プロドラッグ」形態に関する。それ自体は生物学的にそれほど活性ではないが、動物に送達されると動物の身体の正常機能、とりわけ、胃又は血清中に存在する酵素によって触媒される化学反応であって、本明細書で定義する化合物を放出する効果を有する化学反応を施されることになる、化学種の形態で本発明の化合物を処方することが望ましい。したがって「プロドラッグ」という用語は、インビボで活性な薬剤成分に転換されるこれらの種に関する。
【０１８４】
本発明のプロドラッグは調合剤（formulator）に適した任意の形態をもつことができ、例えばエステルは非限定的な一般的プロドラッグ形態である。しかし、この場合、プロドラッグは必然的に、標的中心に存在する酵素の作用によって共有結合が切断される形態で存在し得る。例えば、C-C共有結合を、前記標的中心で一つ以上の酵素により選択的に切断させることができ、したがって、容易に加水分解できる前駆体の形態、とりわけ、エステル、アミドなど以外の形態のプロドラッグを用いることができる。プロドラッグ中の活性薬剤成分の相手方は、アミノ酸又はペプチド構造、アルキル鎖、糖部分及び当業界で公知の他のものなどの様々な構造を有することができる。
【０１８５】
本発明の目的のためには、「治療上適切なプロドラッグ」という用語は本明細書では、「プロドラッグが投与されている動物、哺乳動物又はヒトの組織と接触させた場合、過度の毒性、炎症又はアレルギー反応を伴うことなく、単一か又は複数の生物学的変換のいずれかによってインビボで治療的に活性な形態に変換され、目的とする治療結果を達成するという形で改変されている化合物」と定義される。
【０１８６】
より具体的には、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に活性な形態の化合物を放出させるように体内で自然発生的又は酵素的変換を施される、構造式(I)で表されるものなどの化合物の不活性な誘導体又は著しく活性の小さい誘導体に関する。包括的な概説については、Rautio J.ら(「Prodrugs:design and clinical applications」Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi:10.1038/nrd2468)を参照されたい。
【０１８７】
本発明の化合物の中でとりわけ、以下の式による構造を有する化合物
【化４９】
2013542243.tif 000054
【０１８８】
を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化５０】
2013542243.tif 000055
【０１８９】
脱水条件下での一般式IIの誘導体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)の式IIIの中間体との縮合によって式IVの中間体が得られ、これを、熱環化反応によって式Vの中間体に転換させることができる。次いで中間体Vを、当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によって式VIの中間体(LGは脱離基である)に転換させる。当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順による式VIの中間体のアルキル化によって式VIIIの化合物を得る。当業者に公知の手順(アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングなど)による、中間体VIIIの適切なR1前駆体とのカップリングによって式IXの化合物を得る。これは、標準的な加水分解条件を用いて所望の式Iの化合物に転換させることができる。さらに、一般式VIの中間体を、極性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテルなど)中、塩基性条件(例えば、KHMDS、n-BuLiなど)でデービス試薬と反応させて式VIIの誘導体を得ることができる。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で、式VIIの中間体を適切なR2aX及び/又はR2bX(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって、一般式VIIIの中間体を得ることができる。或いは、一般式VIIIの化合物を、酸性条件で、式VIIの中間体をアルケン(例えば、エチレン、プロピレン、イソプレンなど)又はアルケン前駆体(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチルなど)と反応させることによって得ることもできる。他の実施形態では、中間体VIIのヒドロキシル官能基を、当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によって、スルホネート(例えば、メシレート、トシレートなど)又はハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素)から選択される脱離基に転換させることもできる。次いで、当業者に公知の反応にしたがってR2a及び/又はR2bの適切な前駆体を用いて、この脱離基に求核置換を施して所望の式VIIIの中間体を得ることができる。或いは、当業者に公知の標準的な酸化反応にしたがって、中間体VIIのヒドロキシル官能基をケト(C=O)官能基に転換させることもできる。次いでこのケト官能基を、R2a及び/又はR2bの適切な前駆体を用いて還元的アミノ化条件にかけて所望の式VIIIの中間体を得ることができる。
【化５１】
2013542243.tif 000056
【０１９０】
一般式XVIIの化合物は文献WO2007/131350にしたがって調製する。極性非プロトン性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)中、塩基(例えば、NaH、K2CO3など)の存在下、80〜140℃の範囲の温度での式Xのケトン(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)の炭酸ジメチルとの縮合により式XIの中間体を得る。これを、式IIの誘導体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)と反応させて中間体XIIを得る。当業者に公知の手順によって、式XIIの中間体を中間体XIII(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)でアルキル化して式XIVの化合物を得る。酸性条件(例えば、H2SO4、HClなど)での中間体XIVの熱環化反応によって式XVの化合物を得る。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、式XVの中間体を適切なR5X(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)でアルキル化して式XVIの化合物を得る。これを、標準的な加水分解条件を用いて式XVIIの化合物に転換させることができる。
【０１９１】
式
【化５２】
2013542243.tif 000057
【０１９２】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化５３】
2013542243.tif 000058
【０１９３】
非極性非プロトン性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)又は極性プロトン性溶媒(例えば、エタノール、若しくは酢酸)の存在下、80〜140℃の範囲の温度での一般式XVIIIの誘導体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)と式IIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)との縮合により所望の式XIXの中間体を得る。次いで中間体XIXを、当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によって式XXの中間体に転換させることができる。ここでLGは脱離基である。中間体XXI〜XXIIIは、スキーム1の中間体VII、VIII及びIXで示したのと同じプロトコルを用いて合成することができる。式XXIIIの化合物は、標準的な加水分解条件を用いて所望の式XXIVの化合物に転換させることができる。
【０１９４】
式:
【化５４】
2013542243.tif 000059
【０１９５】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化５５】
2013542243.tif 000060
【０１９６】
トリメチルシリルクロリドの存在下での一般式XXVの中間体(市販されているか、又は当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によって合成する)と式XXVIの中間体との縮合により、式XXVIIの中間体を得る。式XXVIIの中間体を当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によってアルキル化して式XXVIIIの化合物を得る。これは、標準的な加水分解条件を用いて所望の式XXXの化合物に転換させることができる。或いは、一般式XXVIIIの中間体は、式XXVの中間体と式XXIXの中間体(市販されているか、又は当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順によって合成される)との縮合によっても得ることができる。
【化５６】
2013542243.tif 000061
【０１９７】
トリメチルシリルクロリドの存在下での一般式XXVの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)と式XXXIの中間体との縮合により、式XXXIIの中間体を得る。次いで、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタンなど)中、-78℃〜0℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で標準的な還元剤(LiAlH4、最も好ましくはDIBAL)を用いてエステル官能基を還元することによって、式XXXIIの中間体を式XXXIIIの中間体に転換させることができる。次いで、当業者に公知の手順により式XXXIIIの中間体を酸化して式XXXIVの中間体にすることができる。ヨウ化亜鉛の存在下、中間体XXXIV上でのトリメチルシリルシアニドの付加により式XXXVの中間体を得る。これを、酸性条件下で直ちに加水分解して式XXXVIの中間体を得る。一般式XXVIIIの中間体は、式XXXVIの中間体を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で適切なR2aX及び/又はR2bX(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって得ることができる。或いは、酸性条件で、アルケン(例えば、エチレン、プロピレン、イソプレンなど)又はアルケン前駆体(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチルなど)を反応させることによって、一般式XXVIIIの化合物を得ることもできる。他の実施形態では、当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順にしたがって中間体XXXVIのヒドロキシル官能基を、スルホネート(例えば、メシレート、トシレートなど)又はハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素)から選択される脱離基に転換させることもできる。次いでこの脱離基に、当業者に公知の反応にしたがって、R2a及び/又はR2bの適切な前駆体を用いて求核置換を施して所望の式XXVIIIの中間体を得ることができる。或いは、当業者に公知の標準的な酸化反応にしたがって中間体XXXVIのヒドロキシル官能基をケト(C=O)官能基に転換させることもできる。次いでこのケト官能基を、R2a及び/又
はR2bの適切な前駆体を用いて還元的アミノ化条件にかけて、所望の式XXVIIIの中間体を得ることができる。最後に、標準的な加水分解条件を用いて式XXVIIIの化合物を所望の式XXXの化合物に転換させることができる。
【０１９８】
或いは、一般式XXXの化合物は、以下のスキーム6に概要を示すようにして調製することもできる。
【化５７】
2013542243.tif 000062
【０１９９】
式XXXVIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、非極性非プロトン性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)中、80〜140℃の範囲の温度で式XXXVIIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)(Rはメチル又はエチルなどのアルキル基である)と反応させて、エナミン中間体を得ることができる。これは、極性プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、tert-ブタノールなど)中、強塩基(例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下で一般式XXXIXの中間体に転換される。次いで、当業者に公知の手順により中間体XXXIXを式XLの中間体に転換させる。ここで、LGはハロゲンだけから選択される脱離基である。LGが塩素原子である場合、この原子を、当業者に公知の置換反応を用いて、より反応性のハロゲン原子(臭素又はヨウ素)と交換できることは当業者に公知である。次いで、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタンなど)中、-78℃〜0℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で標準的な還元剤(LiAlH4、最も好ましくはDIBAL)を用いて、エステル官能基を還元することによって、式XLの中間体を式XLIの中間体に転換させることができる。次いで、当業者に公知の手順により式XLIの中間体を酸化して式XLIIの中間体にすることができる。ヨウ化亜鉛の存在下、中間体XLII上でのトリメチルシリルシアニドの付加により式XLIIIの中間体を得る。これを、酸性条件下で直ちに加水分解して式XLIVの中間体を得る。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で、式XLIVの中間体を適切なR2aX及び/又はR2bX(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって一般式XLVの中間体を得ることができる。或いは、酸性条件で、アルケン(例えば、エチレン、プロピレン、イソプレンなど)又はアルケン前駆体(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチルなど)を反応させることによって一般式XLVの化合物を得ることもできる。他の実施形態では、当業者に公知か又は以下の実施例で示すような手順にしたがって中間体XLIVのヒドロキシル官能基を、スルホネート(例えば、メシレート、トシレートなど)又はハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素)から選択される脱離基に転換させることもできる。次いで、当業者に公知の反応にしたがってR2a及び/又はR2bの適切な前駆体を用いてこの脱離基に求核置換を施して所望の式XLVの中間体を得ることができる。或いは、当業者に公知の標準的な酸化反応にしたがって、中間体XLIVのヒドロキシル官能基をケト(C=O)官能基に転換させることもできる。次いでこのケト官能基を、R2a及び/又はR2bの適切な前駆体を用いて還元的アミノ化条件にかけて所望の式XLVの中間体を得ることができる。当業者に公知の手順(アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングなど)による、中間体XLVの適切なR1前駆体とのカップリングによって式XXVIIIの化合物を得る。これを、標準的な加水分解条件を用いて所望の式XXXの化合物に転換させることができる。
【化５８】
2013542243.tif 000063
【０２００】
式XXVの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、極性プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、tert-ブタノールなど)中、強塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下、80〜140℃の範囲の温度で式XLVIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)(Rはエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式XLVIIの中間体を得ることができる。次いで、当業者に公知の手順により中間体XLVIIを式XLVIIIの中間体に転換させることができる。ここで、LGはハロゲンだけから選択される脱離基である。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で、式XLVIIIの中間体を適切なR2aX及び/又はR2bX(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって一般式XLIXの中間体を得ることができる。次いで式XLIXの中間体を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式Lの化合物に転換させることができる。一般式LIの化合物は、標準的なエステル化条件で得ることができる。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で、式LIの中間体を適切なR5X(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって一般式LIIの化合物を得ることができる。式LIIの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式LIIIの化合物に転換させることができる。
【０２０１】
式:
【化５９】
2013542243.tif 000064
【０２０２】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化６０】
2013542243.tif 000065
【０２０３】
極性プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、tert-ブタノールなど)中、強塩基(例えば、ピペリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下、80〜120℃の範囲の温度で、式LIVの誘導体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、ジアルキルマロネート(Rはエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式LVの中間体を得ることができる。極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、DMFなど)中、強塩基(例えば、NaH、LiHMDS、DBUなど)の存在下、-78℃〜80℃の範囲(最も好ましくは-78℃)の温度で、式LVの中間体を適切なR5X(Xはハロゲン原子(例えば、Cl、Br、I)又はスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)などの脱離基である)と反応させることによって一般式LVIの中間体を得ることができる。中間体LVII〜LXIはスキーム6の中間体XLI〜XLVで示したのと同じプロトコルを用いて合成する。式LXIIの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式LXIの化合物に転換させることができる。
【０２０４】
本発明による化合物を、スキーム9にしたがって合成することができる。例として、以下の式
【化６１】
2013542243.tif 000066
2013542243.tif 000067
【０２０５】
による構造を有する化合物を、次に示す基本手順を用いて調製することができる:
【化６２】
2013542243.tif 000068
【０２０６】
式LXIIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、ジオキサン)中、20℃〜120℃の範囲の温度で、グリニャール試薬一般式R1-MgX(XはCl、Br又はIから選択される)と反応させて式LXIVの中間体を得ることができる。極性プロトン性溶媒(例えば、アルコール)中、強塩基(例えば、ピペリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下、80〜120℃の範囲の温度で、式LXIVの中間体をジアルキルマロネート(Rはエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式LXVの中間体を得ることができる。次いで中間体LXVを当業者に公知の手順により式LXVIの中間体に転換させる。ここで、LGはハロゲンだけから選択される脱離基である。LGが塩素原子である場合、この原子を、当業者に公知の置換反応を用いて、より反応性のハロゲン原子(臭素又はヨウ素)と交換できることは当業者に公知である。中間体LXVII〜LXXXIを、スキーム6の中間体XLI〜XLVで示したのと同じプロトコルを用いて合成する。当業者に公知の手順(アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングなど)による、中間体LXXIの適切なR4前駆体とのカップリングによって、式LXXIIの化合物を得る。これを、標準的な加水分解条件を用いて所望の式LXXIIIIの化合物に転換させることができる。式LXXIの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式LXXIVの化合物に転換させることができる。式LXXVの化合物を、スキーム8の中間体LVI〜LXIIで示したのと同じプロトコルを用いて中間体LXVから合成することができる。
【０２０７】
式:
【化６３】
2013542243.tif 000069
【０２０８】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化６４】
2013542243.tif 000070
【０２０９】
最初の場合、式LXXVIの誘導体は、US2009/0075970に公開されている手順にしたがって調製することができる。化合物LXXVII〜LXXXVはWO2009/062288に記載されている合成手順を用いて合成することができる。
【０２１０】
式:
【化６５】
2013542243.tif 000071
【０２１１】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる。化合物XCII〜XCVIを、スキーム4で示したのと同じプロトコルを用いて合成することができる。一般式III及びXCIの中間体は市販されているか、又は中間体XCIは、当業者に公知の手順(文献US2006/099379を参照されたい)によって合成される。
【化６６】
2013542243.tif 000072
【０２１２】
式:
【化６７】
2013542243.tif 000073
【０２１３】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化６８】
2013542243.tif 000074
【０２１４】
式XCIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、ジオキサン)中、20℃〜120℃の範囲の温度で、グリニャール試薬一般式R1-MgX(XはCl、Br又はIから選択される)と反応させて式XCIIIの中間体を得ることができる。極性プロトン性溶媒(例えばアルコール)中、強塩基(例えば、ピペリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下、80〜120℃の範囲の温度で、式XCIIIの中間体をジアルキルマロネート(Rはエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式XCIVの中間体を得ることができる。次いで中間体XCIVを当業者に公知の手順により式XCVの中間体に転換させる。ここで、LGはハロゲンだけから選択される脱離基である。LGが塩素原子である場合、この原子を、当業者に公知の置換反応を用いて、より反応性のハロゲン原子(臭素又はヨウ素)と交換できることは当業者に公知である。中間体XCVII〜Cを、スキーム6の中間体XLI〜XLVで示したのと同じプロトコルを用いて合成することができる。当業者に公知の手順(アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングなど)による中間体Cの適切なR4前駆体とのカップリングによって式CIの化合物を得る。これを、標準的な加水分解及び脱保護条件を用いて所望の式CIII及びCVの化合物に転換させることができる。式Cの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式CIIの化合物に転換させることができる。式Cの化合物を、標準的な脱保護条件、続いて標準的な加水分解条件を用いて所望の式CIVの化合物に転換させることができる。式CVIの化合物を、スキーム8の中間体LVI〜LXIIで示したのと同じプロトコルを用いて中間体XCIVから合成することができる。
【０２１５】
式:
【化６９】
2013542243.tif 000075
【０２１６】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化７０】
2013542243.tif 000076
【０２１７】
式CVIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、ジオキサン)中、20℃〜120℃の範囲の温度で、グリニャール試薬一般式R1-MgX(XはCl、Br又はIから選択される)と反応させて式CVIIIの中間体を得ることができる。極性プロトン性溶媒(例えば、アルコール)中、強塩基(例えば、ピペリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)の存在下、80〜120℃の範囲の温度で、式CVIIIの中間体をジアルキルマロネート(Rはエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式CIXの中間体を得ることができる。次いで、当業者に公知の手順により中間体CIXを式CXの中間体に転換させる。ここで、LGはハロゲンだけから選択される脱離基である。LGが塩素原子である場合、この原子を、当業者に公知の置換反応を用いて、より反応性のハロゲン原子(臭素又はヨウ素)と交換できることは当業者に公知である。中間体CXI〜CXIVを、スキーム6の中間体XLI〜XLVで示したのと同じプロトコルを用いて合成する。当業者に公知の手順(アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリングなど)による中間体CXIVの適切なR4前駆体とのカップリングによって式CXVの化合物を得る。これを、標準的な加水分解条件を用いて所望の式CXVIの化合物に転換させることができる。式CXIVの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて所望の式CXVIIの化合物に転換させることができる。式CXVIIIの化合物を、スキーム8の中間体LVI〜LXIIで示したのと同じプロトコルを用いて中間体CIXから合成することができる。
【０２１８】
式:
【化７１】
2013542243.tif 000077
【０２１９】
による構造を有する化合物を、以下に示す次のような基本手順にしたがって調製することができる:
【化７２】
2013542243.tif 000078
【０２２０】
式CXVIIIの中間体(市販されているか、又は当業者に公知の手順で合成される)を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、ジオキサン)中、20℃〜70℃の範囲の温度で、塩化ベンゾイルと反応させて式CXIXの中間体を得ることができる。式CXIXの中間体を、極性非プロトン性溶媒(例えば、THF、CH2Cl2、ジオキサン)中、-70℃〜30℃の範囲の温度で、グリニャール試薬一般式R1-MgX(XはCl、Br又はIから選択される)と反応させて式CXXの中間体を得ることができる。式CXXの中間体を、水に混和性の極性溶媒、例えばエタノール中、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、20℃〜130℃の温度で加水分解して式CXXIの中間体を得ることができる。次いで式CXXIの中間体を、場合により、20℃〜130℃の温度で溶媒（例えばエタノール）のアシル化試薬（例えば塩化アセチル、三塩化リン）との反応によって生成させた、無水の酸（例えばTMSCl、HCl）の存在下、2,4-ジケトアルカノエート(R3はエステル保護基(例えば、メチル、エチルなど)である)と反応させて一般式CXXIIの中間体を得る。次いで、金属水素化物還元、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化などの還元法により、場合により触媒の存在下、中間体CXXIIを式CXXIIIの中間体に転換させる。式CXXIVの化合物を、スキーム8の中間体LX〜LXIIで示したのと同じプロトコルを用いて中間体CXIIIから合成することができる。
【実施例】
【０２２１】
本発明を例示するために以下の実施例を提供するが、これらが、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。パートAでは化合物(中間体及び最終化合物)の調製を説明し、パートBでは本発明の化合物の抗ウイルス活性を説明する。
【表１】
2013542243.tif 000079
2013542243.tif 000080
2013542243.tif 000081
2013542243.tif 000082
2013542243.tif 000083
2013542243.tif 000084
【０２２２】
パートA:使用材料、本発明の化合物の基本調製方法及び合成を示す実施例
この実験の部で挙げる分取HPLC精製はすべて以下のシステムで実施した:Waters2489UV/可視検出器、Waters2545二成分グラジエントモジュール、WatersフラクションコレクターIII及びWatersデュアルフレックスインジェクター。
【０２２３】
分離は、SunFire C18ガードカラム(5μm;19×10mm)を備えたSunFire Prep C18ODBカラム(5μm;19×100mm)で実施した。溶離は以下の表で説明する方法で実施した。検出波長は210及び254nmで固定した。
【表２】
2013542243.tif 000085
【表３】
2013542243.tif 000086
【０２２４】
[実施例1]
2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸(Cpd047)の調製
【化７３】
2013542243.tif 000087
【０２２５】
ステップ1:
トルエン(7.5mL)中のジメチルアセチルスクシネート(1.55g;8.27mmol)と1H-インダゾール-3-アミン(1g;7.5mmol)の混合物を、ディーンスターク装置で48h還流加熱した。沈殿物をろ別し、トルエン及びジエチルエーテルで洗浄して1.34g(67%)のメチル2-(4-ヒドロキシ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)アセテートを得た。これを、さらに精製することなく次のステップのために使用した。ESI/APCI(+):272(M+H)。
【０２２６】
ステップ2:
メチル2-(4-ヒドロキシ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)アセテート(1.34g;4.94mmol)をオキシ塩化リン(5.1mL)中に懸濁し、ジメチルアニリン(0.96mL)を窒素雰囲気下で加えた。十分に撹拌されている反応混合物を60℃で3日間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、残留油状物を氷浴中に置いた。冷却した炭酸水素ナトリウム飽和溶液を中和されるまで注意深く添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機分を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.659g(46%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)アセテートを淡黄色固体として得た。ESI/APCI(+):290-292(M+H)。
【０２２７】
ステップ3:
無水DMF(4mL)中の-10℃でのメチル2-(4-クロロ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)アセテート(0.289g;1mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1.1mL;1.1mmol)中のLHMDSの1N溶液を徐々に加えた。次いで、1-ヨードプロパン(0.146mL;1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で20h撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(2〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.252g(76%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタノエートを油状物として得た。ESI/APCI(+):332-334(M+H)。
【０２２８】
ステップ4:
水/DME(1/3、3mL)の混合液中のメチル2-(4-クロロ-2-メチルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタノエート(0.252g;0.74mmol)及び4-メチルフェニルボロン酸(0.201mg;1.48mmol)の超音波処理溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.128mg;0.11mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.368mL;2.22mmol)を加えた。溶液をマイクロ波照射下、140℃で20min撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、溶液を1N塩酸溶液、1N炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜40%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.264g(90%)のメチル2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタノエートを油状物として得た。ESI/APCI(+):388(M+H)。
【０２２９】
ステップ5:
メタノール-エタノール(2:1)(21mL)混合液中のメチル2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタノエート(0.264g;0.68mmol)の溶液に、5%水酸化ナトリウム溶液(16.3mL;20.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で18h加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を、1N塩酸溶液でpH2になるまで酸性化し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中でのメタノール(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLC(方法2)により精製して0.076g(30%)の2-(2-メチル-4-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-3-イル)ペンタン酸を白色固体として得た。ESI/APCI(+):374(M+H)。ESI/APCI(-):372(M-H)。
【０２３０】
[実施例2]
2-(-2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸及び2-(3-メチル-1-4-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸(Cpd001及びCpd003)の調製
【化７４】
2013542243.tif 000088
【０２３１】
ステップ1:
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミン(10g;68mmol)及びジメチルアセチルスクシネート(11.6g;62mmol)を一緒に混合し、デシケーターに入れ、均一混合物を真空下(3mbar)で3日間撹拌した。ヘプタン中での酢酸エチル(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して12.9g(60%)のジメチル2-(1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)エチリデン)スクシネートを濃いオレンジ色油状物として得た。
【０２３２】
ステップ2:
ジフェニルエーテル(40mL)中のジメチル2-(1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)エチリデン)スクシネート(12.9g;40mmol)の溶液を10mLの四画分に分け、各画分をマイクロ波オーブン(20mL Biotage反応器)中、250℃で15分間加熱した。この四つのバッチを一緒にし、エタノール(120mL)を加えた。混合物を超音波浴中に10分間置き、次いで室温で15分間放置した。生成した沈殿物をろ別し、エタノール、ヘプタン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで逐次洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥して4.9g(39%)のメチル2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-ヒドロキシ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)アセテートの混合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+):286(M+H)。
【０２３３】
ステップ3:
メチル2-(4-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)アセテート(4.9g;17.1mmol)の混合物を窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(17mL)に溶解し、反応混合物を4h還流加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、反応混合物に砕氷及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてクエンチしてpH7にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(10〜75%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.49g(86%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)アセテートの混合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+): 304-306 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78-7.41 (m, 4H, 4 H(芳香族)); 4.07 (s, 4H, 2 x CH2); 3.66 (s, 6H, 2 x CO2CH3); 3.34 (m, 3H, H(シクロヘキシル)); 2.95-2.91 (m, 5H, H(シクロヘキシル)); 2.61 (s, 6H, 2 x CH3); 1.81-1.73 (m, 8H, H(シクロヘキシル)).
ステップ4:
無水DMF(12mL)中の-10℃でのメチル2-(4-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)アセテート(0.911g;3mmol)の混合物の溶液に、LHMDS(THF中に1M)(3.3mL;3.3mmol)及び1-ヨードプロパン(0.439mL;4.5mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、反応混合物を20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(12ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(2〜30%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.544g(52%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエートの混合物を淡いベージュ色固体として得た。
【０２３４】
ESI/APCI(+):346-348(M+H)。
【０２３５】
ステップ5:
1,2-ジメトキシエタン-水(3:1)(4.8mL)混合液に溶解したメチル2-(4-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエート(0.207g;0.6mmol)の混合物に、4-メチルボロン酸(0.163g;1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.104g;0.09mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.298mL;1.8mmol)を加え、反応混合物を100℃で48h加熱した。冷却した後、飽和食塩水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜25%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.208g(86%)のメチル2-(-2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(3-メチル-1-4-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエートの混合物を鮮黄色固体として得た。ESI/APCI(+):402(M+H)。
【０２３６】
ステップ6:
メタノールとエタノール(2:1)(15mL)の混合液中のメチル2-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエート及びメチル2-(3-メチル-1-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエート(0.208g;0.518mmol)の懸濁液に、5%水酸化ナトリウム溶液(15,54mmol;12,4mL)を加え、反応混合物を18h還流加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を、1N塩酸溶液でpH2になるまで酸性化した。沈殿物をろ過し、乾燥した。分取HPLC(方法2)で精製して0.066g(33%)の2-(-2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸と2-(3-メチル-1-4-p-トリル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸の混合物をベージュ色固体として得た。ESI/APCI(+):388(M+H)。
【０２３７】
[実施例3]
2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸及び2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸(Cpd012及びCpd023)の調製
【化７５】
2013542243.tif 000089
【０２３８】
ステップ1:
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(10g;75mmol)とジメチルアセチルスクシネート(12.82g;68mmol)を、デシケーターに入れたフラスコ中で混合し、均一混合物を真空下(3mbar)で3日間撹拌した。ヘプタン中での酢酸エチル(0〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して11.1g(48%)のジメチル2-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルアミノ)エチリデン)スクシネートを濃いオレンジ色油状物として得た。
【０２３９】
ステップ2:
ジフェニルエーテル(36mL)中のジメチル-2-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルアミノ)エチリデン)スクシネート(11g;36mmol)の溶液を9mLの四画分に分け、各画分をマイクロ波オーブン(20mL Biotage反応器)中、250℃で15分間加熱した。この四つのバッチを一緒にし、エタノール(120mL)を加えた。混合物を超音波浴中に10分間置き、次いで室温で15分間放置した。生成した沈殿物をろ別し、エタノール、ヘプタン、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルで逐次洗浄し、次いで五酸化リンを用いて減圧下で乾燥して4.5g(46%)のメチル2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)アセテート及びメチル2-(1-ヒドロキシ-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)アセテートの混合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+):272(M+H)。
【０２４０】
ステップ3:
メチル2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-ヒドロキシ-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)アセテート(4.4g;16.2mmol)の混合物を窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(17mL)に溶解し、反応混合物を4h還流加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、反応混合物に砕氷及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えてクエンチしてpH7にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(10〜75%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.41g(94%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)アセテートの混合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+): 290-292 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H, 1 H(芳香族)); 7.77 (m, 2H, 2 H(芳香族)); 7.64 (m, 1H, 1 H(芳香族)); 4.09 (s, 4H, 2 x CH2); 3.66 (s, 6H, 2 x CO2CH3); 3.66-3.58 (m, 2H, H(シクロヘキシル)); 3.08-2.97 (m, 6H, H(シクロヘキシル)); 2.62 (s, 6H, 2 x CH3); 2.14-2.07 (m, 4H, H(シクロヘキシル)).
ステップ4:
無水DMF(20mL)中の-10℃でのメチル2-(4-クロロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)アセテートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)アセテート(1.45g;5mmol)の混合物の溶液に、LHMDS(THF中に1M)(5.5mL;5.5mmol)及び1-ヨードプロパン(0.733mL;7.5mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、反応混合物を20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(12ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(2〜30%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.59g(96%)のメチル2-(4-クロロ-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(1-クロロ-3-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエートの混合物を淡いベージュ色固体として得た。ESI/APCI(+):332(M+H)。
【０２４１】
ステップ5:
1,2-ジメトキシエタン-水(3:1)(4.8mL)混合液に溶解した2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(3-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-2-イル)ペンタノエート(0.207g;0.6mmol)の混合物に、4-メチルボロン酸(0.272g;2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.173g;0.15mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.538mL;3mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、140℃で20分間加熱した。冷却した後、飽和食塩水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜30%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.316g(81%)のメチル2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエートとメチル2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタノエートの混合物を淡いベージュ色固体として得た。
【０２４２】
ESI/APCI(+):388(M+H)。
【０２４３】
ステップ6:
メタノール-エタノール(2:1)(24mL)混合液中のメチル2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエート及びメチル2-(3-メチル-4-p-トリル-8,9-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタノエート(0.316g;0.81mmol)の溶液に、5%水酸化ナトリウム溶液(24.46mmol;19.5mL)を加え、反応混合物を60℃で18h加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を、1N塩酸溶液でpH2になるまで酸性化し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(方法1)で精製して0.003g(1%)の2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸を得た。ESI/APCI(+):  374 (M+H).  1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J  = 8.35 Hz, 1H, H-9); 7.53 (d, J = 8.35 Hz, 1H, H-8); 7.27 (bs, 1H, H-6'); 7.26 (bs, 1H, H-5'); 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-3'); 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-2'); 3.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H, H-12); 2.89, (m, 2H, H-7); 2.72 (s, 3H, H-10); 2.47 (s, 3H, H-7'); 2.22 (m, 1H, H-5); 2.18 (m, 1H, H-13); 2.02 (m, 1H, H-5); 1.84 (m, 1H, H-6); 1.76 (m, 1H, H-6); 1.63 (m, 1H, H-13); 1.19 (m, 1H, H-14); 0.97 (m, 1H, H-14); 0.737 (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-15).  13C NMR (CDCl3) δ 177.4 (C-11); 155.7 (C-2); 148.1 (C-4); 145.4 (C-9a); 143.1 (C-7a); 139.8 (C-4b); 137.9 (C-4'); 136.6 (C-1'); 131.5 (C-3); 129.8 (C-2'); 129.7 (C-3'); 128.9 (C-6'); 128.5 (C-5'); 126.7 (C-9); 126.6 (C-8); 124.1 (C-4a); 46.04 (C-12); 34.12 (C-5); 33.12 (C-7);  32.77 (C-13); 25.25 (C-6); 23.50 (C-10); 21.44 (C-14); 21.40 (C-7'); 14.14 (C-15).
及び0.011g(3.6%)の2-(2-メチル-4-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル)ペンタン酸及び2-(3-メチル-1-p-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[f]キノリン-2-イル)ペンタン酸を(8/2)混合物として。ESI/APCI(+):374(M+H)。
【０２４４】
[実施例4]
エチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエートの調製
【化７６】
2013542243.tif 000090
【０２４５】
ステップ1:
ディーンスタークトラップを備えたフラスコ中、トルエン(200mL)中のレブリン酸エチル(28.83g;200mmol)、エチレングリコール(37.24g;600mmol)及び触媒量のピリジニウムp-トルエンスルホン酸の混合物を、理論量の水が留去するまで還流加熱した。冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。塩基性層をジエチルエーテルで抽出し、有機分を一緒にし、次いで飽和食塩水及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してエチル3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパノエートを無色油状物として得た。
【０２４６】
ESI/APCI(+): 189 (M+H).  1H NMR (CDCl3): δ 4.12 (q, J = 7.14及び14.25 Hz, 2H, CO2CH2CH3); 3.93 (m, 4H, OCH2CH2O); 2.37 (m, 2H, CH2); 2.02 (m, 2H, CH2); 1.32 (s, 3H, CH3); 1.25 (t, J = 7.14 Hz, 3H, CO2CH2CH3).
ステップ2:
THF(8mL)中のリチウムジイソプロピルアミン(30mL;60mmol;THF中に2N)の冷却(-78℃)溶液に、ヘキサメチルホスホルアミド(12mL)を加え、溶液を30min撹拌した。テトラヒドロフラン(9mL)中のエチル3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパノエート(9.4g;50mmol)の溶液を30minかけて加え、撹拌を1h続行した。ヨウ化プロピル(6.84mL;70mmol)を徐々に加え、溶液を室温で4h加温した。反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えてクエンチした。二相を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ヘプタン中での酢酸エチル(0〜40%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して9.8g(85%)のエチル2-((2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)ペンタノエートを油状物として得た。
【０２４７】
ESI/APCI(+):231(M+H)。
【０２４８】
ステップ3:
窒素雰囲気下、ヘキサン(106mL)中の-78℃でのエチル2-((2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)ペンタノエート(9.8g;42.55mmol)の溶液に、ボロントリブロミド(55mL;55mmol;ジクロロメタン中に1M)を加え、反応混合物を-20℃で2h撹拌した。水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を反応混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中での酢酸エチル(1〜40%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6.41g(81%)のエチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエートを淡黄色油状物として得た。ESI/APCI(+): 187 (M+H).  1H NMR (CDCl3): δ4.15 (q, J = 7.14及び14.25 Hz, 2H, CO2CH2CH3); 2.88 (m, 2H, CH2); 2.51 (m, 1H, CH); 2.16 (s, 3H, CH3); 1.62-1.23 (m, 7H, CH2CH2CH3); 0.90 (t, J = 7.14 Hz, 3H, CO2CH2CH3).
[実施例5]
2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸(Cpd072)の調製
【化７７】
2013542243.tif 000091
【０２４９】
ステップ1:
メタノール(20mL)中の5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(1.98g;20mmol)の溶液に、シアナミド(0.882g;21mmol)を徐々に加えた。5分後、懸濁液が現れ、反応混合物を室温で8日間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して2.18g(100%)のN-(ピロリジン-2-イリデン)シアナミドを白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。ESI/APCI(+): 110 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50-8.60 (bs, 1H, NH); 3.44 (m, 2H, CH2); 2.66 (m, 2H, CH2); 2.02 (m, 2H, CH2).
ステップ2:
アセトニトリル(20mL)中のN-(ピロリジン-2-イリデン)シアナミド(1.09g;10mmol)の懸濁液を溶解するまで緩やかに加熱し、次いで炭酸水素カリウム(1.66g;12mmol)及び2-ブロモ-1-p-トリルエタノン(2.98g;14mmol)を加えた。十分撹拌されている混合物を21h還流加熱し、過剰量の2-ブロモ-1-p-トリルエタノン(0.426g;2mmol)を加えた。反応混合物をさらに6時間加熱した。冷却した後、沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.02g(84%)のN-(1-(2-オキソ-2-p-トリルエチル)ピロリジン-2-イリデン)シアナミドをオレンジ色固体として得た。ESI/APCI(+): 242 (M+H).  1H NMR (CDl3) δ 7.83 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H(芳香族)); 7.29 (d, J = 8.04 Hz, 2H, H(芳香族)); 4.81 (s, 2H, COCH2); 3.69 (m, 2H, CH2); 3.03 (m, 2H, CH2); 2.43 (s, 3H, CH3); 2.24 (m, 2H, CH2).
ステップ3:
ナトリウムエタノレート(3.4mL;9.12mmol)を、窒素雰囲気下での無水エタノール(50mL)中のN-(1-(2-オキソ-2-p-トリルエチル)ピロリジン-2-イリデン)シアナミドスルホネート(2g;8.29mmol)の溶液に加え、反応混合物を30min還流加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、粗製残留物を、ジクロロメタン中でのメタノール(1〜10%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.23g(61%)の(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)(p-トリル)メタノンを褐色固体として得た。ESI/APCI(+): 242 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6): δ7.33 (m, 4H, H(芳香族)); 6.40 (bs, 2H, NH2); 3.45 (m, 2H, CH2); 2.67 (m, 2H, CH2); 2.36 (s, 3H, CH3); 2.30 (m, 2H, CH2).
ステップ4:
窒素雰囲気下での無水DMF(9mL)中の(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)(p-トリル)メタノン(0.280g;1.16mmol)及びエチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエート(0.432g;2.32mmol)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(1.19mL;9.28mmol)を加えた。混合物を封管中で撹拌し、100℃で24h加熱した。出発アミノイミダゾールがTLCで主化合物として検出されたら、過剰量のエチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエート(0.308g;1.66mmol)及びトリメチルシリルクロリド(0.6mL;4.64mmol)を加え、混合物を100℃でさらに48時間撹拌した。冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、懸濁液を10min強力に撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中でのメタノール(0〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.228g(50%)のエチル2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタノエートを褐色油状物として得た。ESI/APCI(+):229(M+H)。
【０２５０】
ステップ5:
メタノールとエタノール(2:1)(18mL)の混合液中のエチル2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタノエート(0.228g;0.582mmol)の懸濁液に、5%水酸化ナトリウム溶液(17.47mmol;14mL)を加え、反応混合物を60℃で18h加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を塩酸溶液(1N)でpH2になるまで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(方法1)で精製して0.015g(7%)の2-(2-メチル-4-p-トリル-ピロリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸をベージュ色固体として得た。ESI/APCI(+):364(M+H)。
【０２５１】
[実施例6]
2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸(Cpd069)の調製
【化７８】
2013542243.tif 000092
【０２５２】
ステップ1:
メタノール(20mL)中の6-メトキシ-2,3,4-5-テトラヒドロピリジン(2.26g;20mmol)の溶液に、シアナミド(0.882g;21mmol)を徐々に加えた。5分後、懸濁液が現れ、反応混合物を室温で8日間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して2.46g(100%)のN-(ピペリジン-2-イリデン)シアナミドを白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。ESI/APCI(+): 124 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (bs, 1H, NH); 3.18 (m, 2H, CH2); 2.53 (m, 2H, CH2); 1.66 (m, 4H, 2 x CH2).
ステップ2:
アセトニトリル(20mL)中のN-(ピペリジン-2-イリデン)シアナミド(1.23g;10mmol)の懸濁液を溶解するまで緩やかに加熱し、次いで炭酸水素カリウム(1.66g;12mmol)及び2-ブロモ-1-p-トリルエタノン(2.98g;14mmol)を加えた。十分撹拌されている混合物を21h還流加熱し、次いで過剰量の2-ブロモ-1-p-トリルエタノン(0.426g;2mmol)を加えた。反応混合物をさらに6時間加熱した。冷却した後、沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.52g(59%)のN-(1-(2-オキソ-2-p-トリルエチル)ピペリジン-2-イリデン)シアナミドをオレンジ色固体として得た。ESI/APCI(+): 256 (M+H).  1H NMR (CDl3) δ 7.83 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H(芳香族)); 7.29 (d, J = 8.04 Hz, 2H, H(芳香族)); 4.89 (s, 2H, COCH2); 3.43 (m, 2H, CH2); 2.89 (m, 2H, CH2); 2.43 (s, 3H, CH3); 1.92 (m, 4H, 2 x CH2).
ステップ3:
ナトリウムエタノレート(2.44mL;6.55mmol)を、窒素雰囲気下での無水エタノール(36mL)中のN-(1-(2-オキソ-2-p-トリルエチル)ピペリジン-2-イリデン)シアナミド(1.52g;5.95mmol)の溶液に加え、反応混合物を30min還流加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、粗製残留物を、ジクロロメタン中でのメタノール(1〜10%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.04g(68%)の(2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(p-トリル)メタノンを褐色固体として得た。ESI/APCI(+): 256 (M+H).  1H NMR (DMSO-d6): δ7.35 (m, 4H, H(芳香族)); 5.63 (bs, 2H, NH2); 3.64 (m, 2H, CH2); 2.66 (m, 2H, CH2); 2.36 (s, 3H, CH3); 1.74 (m, 4H, 2 x CH2).
ステップ4:
窒素雰囲気下での無水DMF(16mL)中の(2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(p-トリル)メタノン(0.510g;2mmol)及びエチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエート(0.745g;4mmol)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(3mL;12mmol)を加えた。混合物を封管中で撹拌し、100℃で24h加熱した。出発アミノイミダゾールがTLCで主化合物として検出されたら過剰量のエチル4-オキソ-2-プロピルペンタノエート(0.372g;2mmol)及びトリメチルシリルクロリド(1mL;4mmol)を加え、混合物を100℃でさらに48時間撹拌した。冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、懸濁液を10min強力に撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中でのメタノール(0〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.370g(45%)のエチル2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタノエートを褐色油状物として得た。ESI/APCI(+):406(M+H)。
【０２５３】
ステップ5:
メタノールとエタノール(2:1)(30mL)の混合液中のエチル2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタノエート(0.370g;0.912mmol)の懸濁液に、5%水酸化ナトリウム溶液(27.37mmol;21.9mL)を加え、反応混合物を60℃で18h加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を、塩酸溶液(1N)でpH2になるまで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(方法1)で精製して0.07g(2%)の2-(2-メチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロピリジノ[1,2-b]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ペンタン酸をベージュ色固体として得た。ESI/APCI(+):378(M+H)。
【０２５４】
[実施例7]
2-[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸(Cpd086)の調製
ステップ1:
窒素雰囲気下での無水エタノール(30mL)中のエタノール(1.8mL;4.8mmol)中のナトリウムエトキシド21%の溶液に、(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(p-トリル)メタノン(1.09g;4mmol)及びコハク酸ジエチル(0.929mL;5.6mmol)を加えた。混合物を100℃で24h加熱した。反応混合物を水(8ml)に溶解し、塩酸1Nの溶液でpH1に酸性化し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を無水エタノール(30mL)中に懸濁し、触媒量の濃硫酸(10滴)を注意深く添加した。反応混合物を21h還流加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を、溶離液として酢酸エチル中でのメタノール(1〜20%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.358g(19.6%)のエチル[2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]アセテートを黄土色固体として得た。ESI/APCI(+):382(M+H)。
【０２５５】
ステップ2:
無水DMF(1mL)中の-10℃でのエチル[2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]アセテート(0.074g;0.193mmol)の溶液に、LHMDS(THF中に1M)(0.485mL;0.485mmol)及び1-ヨードプロパン(0.076mL;0.776mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、反応混合物を18h撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(2ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてジクロロメタン中でのメタノール(1〜10%)の勾配を用いて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.075g(83%)のエチル[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタノエートを油状物として得た。ESI/APCI(+):466(M+H)。
【０２５６】
ステップ3:
メタノールとエタノール(2:1)(4.5mL)の混合液中のエチル[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタノエート(0.071g;0.152mmol)の懸濁液に、5%水酸化ナトリウム溶液(3.66mL;4.57mmol)を加え、反応混合物を90℃で7h加熱した。有機揮発分を減圧下で除去し、残留塩基性溶液を、1N塩酸溶液でpH2になるまで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機分を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(方法2)で精製して0.015g(22.7%)の2-[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸を白色固体として得た。ESI/APCI(+):438(M+H)。
【０２５７】
[実施例8]
2-[2-エチル-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル]ペンタン酸(Cpd110)の調製
ステップ1:
鉄粉(39g;700mmol)及び濃塩酸(0.583mL;7mmol)をエタノール(210mL)-水(52mL)混合液中の2-ニトロベンズアルデヒド(10.58g;70mmol)の溶液に加えた。十分に撹拌されている反応混合物を5h還流加熱した。冷却した後、懸濁液をセライト(celite)充填物でろ過し、エタノールで洗浄し、有機分が除去されるまで、ろ液を減圧下で濃縮した。残留水層を酢酸エチルで抽出し、有機分を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して8.2g(96%)の2-アミノベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。これは徐々に結晶化した。ESI/APCI(+): 122 (M+H).  NMR 1H (CDCl3) (ppm) : δ9.87 (s, 1H, CHO); 7.48 (dd, 1 H, H(芳香族)); 7.31 (td, 1 H, H(芳香族)); 6.75 (td, 1 H, H(芳香族)); 6.51 (dd, 1 H, H(芳香族)); 6.11 (bs, 2 H, NH2).
ステップ2:
無水エタノール(60mL)中の2-アミノベンズアルデヒド(2.42g;20mmol)の溶液に、マロノニトリル(1.89mL;30mmol)及びピペリジン(0.988mL;10mmol)を加えた。反応混合物を四つの封管に分割し、100℃で24h加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残留粗製物を、溶離液としてジクロロメタン中での酢酸エチル(5〜80%)の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.94g(57%)の2-アミノキノリン-3-カルボニトリルを黄土色固体として得た。
【０２５８】
ESI/APCI:170(M+H)。
【０２５９】
ステップ3:
窒素雰囲気下での無水テトラヒドロフラン(110mL)中の2-アミノキノリン-3-カルボニトリル(1.86g;11mmol)の溶液に、p-トリルマグネシウムブロミド(THF中に1M)(55mL;55mmol)の溶液を徐々に加えた。得られた溶液を室温で4h撹拌した。塩酸3N(220mL)の溶液を加えて中間体イミンを加水分解し、反応混合物を2h還流加熱し、次いで室温で18h撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウム6Nの溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチル(160mL)で抽出し、有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中での酢酸エチル(5〜100%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.6g(90%)の(2-アミノキノリン-3-イル)(p-トリル)メタノンを黄土色固体として得た。ESI/APCI(+):263(M+H)。
【０２６０】
ステップ4:
窒素雰囲気下でのエタノール(10mL)中の(2-アミノキノリン-3-イル)(p-トリル)メタノン(0.525g;2mmol)及びジエチルマロネート(1.22mL;8mmol)の溶液に、エタノール(2.24mL;6mmol)中のナトリウムエトキシド21%(w/w)の溶液を加えた。混合物を封管中で撹拌し、100℃で48h加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜60%)の勾配を用いて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.217g(30%)のエチル2-ヒドロキシ-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-カルボキシレートを鮮黄色固体として得た。ESI/APCI(+): 359 (M+H).  NMR 1H (DMSO-d6) (ppm) : δ12.54 (s, 1H, NH); 8.21 (s, 1H, H(芳香族));  8.03 (d, 1H, H(芳香族)); 7.93-7.80 (m, 2H, 2 x H(芳香族)); 7.51-7.46 (m, 1H, H(芳香族)); 7.41-7.32 (m, 4H, 4 x H(芳香族)); 4.02 (q, 2H, OCH2CH3); 2.43 (s, 3H, CH3); 0.94 (t, 3H, OCH2CH3).
合成の残りは、スキーム13にしたがって遂行して2-[2-エチル-4-p-トリルベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル]ペンタン酸を得ることができる。
【０２６１】
[実施例9]
2-[2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル]ペンタン酸(cpd102)の調製
ステップ1:
無水テトラヒドロフラン(170mL)中の-35℃でのエトキシメチレンマロノニトリル(6.11g;50mmol)の溶液に、無水テトラヒドロフラン(120mL)中の1-(ピロリジノ)-1-シクロヘキセン8.45mL;52.5mmol)混合物を窒素雰囲気下で少量ずつ注意深く添加した。1.5h撹拌した後、反応混合物を0℃まで徐々に加温し、撹拌を1h以上実施した。メタノール7N(120mL)中のアンモニアの溶液を徐々に加え、得られた混合物を室温で18h撹拌した。混合物を水に希釈し、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をエタノール中で結晶化(2回)させて1.22g(14%)の2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリルを白色固体として得た。ESI/APCI(+):174(M+H)。
【０２６２】
ステップ2:
窒素雰囲気下での無水テトラヒドロフラン(70mL)中の2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル(1.2g;6.93mmol)の溶液に、p-トリルマグネシウムブロミド(THF中に1M)(35mL;35mmol)の溶液を徐々に加えた。得られた溶液を室温で3h撹拌し、50℃で3h加熱した。塩酸3N(140mL)の溶液を加えて中間体イミンを加水分解し、反応混合物を3h還流加熱した。0℃で冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウム6Nの溶液で塩基性化した。生成物をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中での酢酸エチル(10〜100%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.51g(82%)の(2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)(p-トリル)メタノンを鮮黄色固体として得た。ESI/APCI(+):267(M+H)。
【０２６３】
ステップ3:
窒素雰囲気下でのエタノール(10mL)中の(2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)(p-トリル)メタノン(0.533g;2mmol)及びジエチルマロネート(1.22mL;8mmol)の溶液に、エタノール(2.24mL;6mmol)中のナトリウムエトキシド21%(w/w)の溶液を加えた。混合物を封管中で撹拌し、100℃で48h加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン中での酢酸エチル(1〜60%)の勾配を用いて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.186g(25%)のエチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-カルボキシレートを白色固体として得た。ESI/APCI(+): 363 (M+H).  NMR 1H (DMSO-d6) (ppm) : δ12.37 (s, 1H, NH); 7.35-7.19 (m, 5H, 5 x H(芳香族)); 4.00 (q, 2H, OCH2CH3); 2.88 (m, 2H, CH2); 2.66 (m, 2H, CH2); 2.35 (s, 3H, CH3); 1.86-1.79 (m, 2H, CH2); 1.74-1.69 (m, 2H, CH2); 0.90 (t, 3H, OCH2CH3).
以下の合成ステップを、スキーム13にしたがって実施して2-[2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-3-イル]ペンタン酸を得ることができる。
【０２６４】
[実施例10]
2-[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸(Cpd112)の調製
ステップ1:
オキシ塩化リン(11.5mL;124mmol)を氷塩浴中で冷却し、DMF(10.0mL;130mmol)を20minかけて添加した(粘着性の白色固体が生成した)。シクロヘキサノン(8.0mL;77mmol)を15minかけて添加した(粘着性固体は鮮黄色溶液となった)。混合物を50℃で加熱し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(30g;432mmol)を、必要なら冷却して45〜55℃の温度に保持しながら5分割して5min間隔で加えた。反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ入れ、水性混合物を1h撹拌した。褐色固体をろ過し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥して9.06g(83%)の2-クロロシクロヘキサ-1-エンカルボニトリルを錆褐色固体として得た。ESI/APCI (+): 160-162 (M+H+H2O).  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 2.48 (2H, m); 2.35 (2H, m), 1.74 - 1.77(2H, M), 1.71 - 1.66 (2H, M).
ステップ2:
エタノール-テトラヒドロフラン(6:1、42mL)混合液中の2-クロロシクロヘキサ-1-エンカルボニトリル(3.01g;21.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.12g;22.6mmol)及びエチル2-メルカプトアセテート(3.5mL;31.9mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、90℃で24h加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン中での酢酸エチル(0〜10%)の勾配を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.4g(50%)のエチル3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートを鮮黄色固体として得た。ESI/APCI(+):226(M+H)。
【０２６５】
以下の合成ステップを、スキーム10にしたがって実施して2-[2-オキソ-1-プロピル-4-(p-トリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル]ペンタン酸を得ることができる。
【０２６６】
[実施例11]
tert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸(Cpd002)の調製
【化７９】
2013542243.tif 000093
【０２６７】
LCMS(5min酸性)A:水中に0.1%ギ酸  B:アセトニトリル中に0.1%ギ酸  カラム:Agilent Extend C18  相50×3mm(3ミクロン粒径を有する)  勾配:3.5minかけて95〜0%A、1min保持、0.4min再平衡化、1.2ml/min流量  UV:210nm〜450nm DAD  温度:50C
LCMS(12min酸性)A:水中に0.1%ギ酸  B:アセトニトリルに0.1%ギ酸  カラム:Agilent SB C18  相50×3mm(3ミクロン粒径を有する)  勾配:95%A 1min保持、8minかけて95〜0%A、2.5min保持、0.50min再平衡化、1.2ml/min流量  UV:210nm〜450nm DAD  温度:50C
HNMR  30C、Varian Gemini400MHzで収集
ステップ1:
Okabe, M. and Sun, R.C.;Tetrahedron 1995, 51(7), 1861-1866に記載されている経路を改変して、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ナフト[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オンを調製した。100mLフラスコに、WO2007/081572(360mg、1.88mmol)に記載されているようにして36%収率で調製した3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸及び炭酸ナトリウム(399mg、3.77mmol)をチャージし、排気及び乾燥窒素ガスによる再充填(backfill)を2回繰り返し、次いで無水テトラヒドロフラン(50mL)を加えた。氷浴中で冷却し、塩化ベンゾイル(662mg、4.71mmol)を加え、撹拌しながら終夜かけて周囲温度に加温した。真空下で蒸発させ、酢酸エチルと水(各20mL)に分配させた。有機画分を分離し、疎水性フリットで脱水し、シリカゲルで蒸発させ、Redisepシリカゲル12gカートリッジを備えたISCO Companionを用いて、ヘプタン及び酢酸エチル(0%〜50%)の勾配でクロマトグラフにかけた。不純物画分を一緒にし、還流下のヘプタン溶液(約100mL)から結晶化させた。カラムからの純粋物質を結晶化により得た物質と一緒にして2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ナフト[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オンを白色固体232.3mg(44.5%収率)として得た。LCMS(5min酸性)3.19min 100%純度、ELSDで、36〜100%純度、UVで、ES+/AP+278。HNMR (CDCl3)  純度>95% 8.31-8.29 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 2.95-2.92 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 4H).
ステップ2:
Okabe, M. and Sun, R.C.;Tetrahedron 1995, 51(7), 1861-1866)に記載されている経路を改変して、N-[3-(4-メチル-ベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミドを調製した。窒素下、-78Cに冷却したジクロロメタン(20mL)中の2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ナフト[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(220mg、0.793mmol)の溶液を入れた100mLフラスコに、テトラヒドロフラン中のp-トリルマグネシウムブロミド溶液(1.0M、0.87mL、0.87mmol)をシリンジで滴下し、黄色溶液を撹拌しながら終夜かけて室温に加温した。反応は完了しておらず、これを-78Cに再冷却し、追加のp-トリルマグネシウムブロミド溶液(0.30mL、0.38eq)を加え、反応物をアセトニトリル-CO2浴(-42C)に移し、1時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(2mL)を加えてクエンチして周囲温度に加温した。水(10mL)でさらに希釈し、疎水性フリットを用いて有機画分を取り出し、シリカゲルで蒸発させ、Redisepシリカゲル40gカートリッジを備えたISCO Companionを用いて、ヘプタン及び酢酸エチル(0%〜20%)の勾配でクロマトグラフにかけた。蒸発させてN-[3-(4-メチル-ベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミドを淡黄色固体191.4mg(65.3%収率)として得た。LCMS(5min酸性)3.52min 100%純度、ELSD及びUVで、ES+370。HNMR (CDCl3)  純度>95% 11.69 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 4H).
ステップ3:
窒素下、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)及び水(1mL)の中のN-[3-(4-メチル-ベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド(191mg、517μmol)の撹拌溶液を入れた50mLフラスコに、水酸化ナトリウム(340mg、8.5mmol)を加え、還流下で終夜加熱した。加熱を停止し、溶媒を真空下で除去した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機分を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させて3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-p-トリル-メタノンを部分結晶状の赤色油状物146mg(107%収率)として得た。LCMS(5min酸性)2.99min 100%純度、ELSD及びUVで、ES+及びAP+266。HNMR (CDCl3)  純度>90% 7.57-7.55 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.63 (br-s, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 4H).
ステップ4:
ステップ4A:3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-p-トリル-メタノン(145mg、546μmol)及びエチル2,4-ジオキソバレレート(77.0uL、546μmol)を入れた50mLフラスコの排気及び乾燥窒素ガスによる再充填(3×)を行い、次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)及びトリメチルシリルクロリド(279uL、2.18mmol)を加えた。赤色-オレンジ色の溶液を油浴中、60Cで2時間加熱した。真空下で蒸発させ、ジクロロメタンと水(各10mL)に分配させた。有機分を、疎水性フリットを用いて取り出し、真空下で蒸発させて粗生成物を黄色固体(170mg)として得た。シリカ上の酢酸エチル-ヘプタン系を用いて2回クロマトグラフにかけたが、二つの成分を分離することはできなかった。成分の75:25混合物(163mg、25%、所望異性体)を次のステップで直接使用した。
【０２６８】
ステップ4B:窒素下でのエタノール(10mL)中のステップ1からの異性体混合物の溶液を入れた50mLフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(55mg、1.44mmol)を加え、黄色懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。真空下で蒸発させ、塩酸溶液(2N、5mL)で酸性化させ、酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。疎水性フリットを用いて有機分を脱水し、シリカゲルで蒸発させた。Redisepシリカゲル4gカートリッジを備えたISCO Companionを用いて、ジクロロメタンで出発しジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1)で終わる勾配でクロマトグラフにかけた。純粋な生成物は得られず、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜30%)の勾配以外は前と同じ条件を用いて、再度クロマトグラフィーにかけた。蒸発させてヒドロキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸エチルエステルを白色固体15.3mg(2段階で7.1%)として得た。LCMS(12min酸性)4.82min 100%純度、ELSD及びUVで、ES+及びAP+390。HNMR (CDCl3)  純度>95% 7.75 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.23-4.15 (10のピーク, 2H), 3.31 (br-s, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
ステップ5:
窒素下での酢酸tert-ブチル(4mL)中のヒドロキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸エチルエステル(15.3mg、39.0μmol)の撹拌懸濁液を入れた50mLフラスコに、過塩素酸(72%、9.80uL、117μmol)を加え、透明溶液を周囲温度で3時間撹拌した。中和されるまで炭酸ナトリウム溶液(10%)を加え、酢酸エチル(10mL)で抽出した。疎水性フリットを用いて有機分を脱水し、シリカで蒸発させた。Redisepシリカゲル4gカートリッジを備えたISCO Companionを用いて、ヘプタン及び酢酸エチル(0〜20%)の勾配でクロマトグラフにかけた。蒸発させてtert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸エチルエステルを透明油状物11.1mg(63.8%収率)として得た。LCMS(5min酸性)2.66min 100%純度、ELSD及びUVで、ES+及びAP+446。HNMR (CDCl3)  純度>95% 7.76 (br-s, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.03 (br-s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.00 (br-t, 2H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 0.97 (s, 9H).
ステップ6:
窒素下でのエタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)の中のtert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸エチルエステル(11.1mg 25.0μmol)の溶液を入れた50mLフラスコに、水酸化ナトリウム溶液(1.0M、250μL、250μmol)を加え、周囲温度で終夜撹拌した。次いで60Cで30min加熱することによって完全な転換が達成された。真空下で蒸発させ、トルエン(2x5mL)と共沸させた。残留物を水(10mL)に取り、塩酸溶液(2M)でpH=2になるまで酸性化し、次いで酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機分を硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルで蒸発させた。Redisepシリカゲル4gカートリッジを備えたISCO Companionを用いて、酢酸エチル:酢酸(90:10)のアイソクラチック勾配でクロマトグラフにかけた。蒸発させてtert-ブトキシ-(2-メチル-4-p-トリル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-3-イル)-酢酸を無色固体7.1mg(68%収率)として得た。LCMS(12min酸性)5.32min 100%純度、ELSD及びUVで、AP+及びES+418。HNMR (CDCl3)  純度>95% 7.77 (br-s, 1H), 7.59 (br-d, 1H), 7.36-7.32 (br-m, 2H), 7.22 (br-d, 1H), 7.10 (br-s, 1H), 5.29 (br-s, 1H), 2.99 (br-t, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 4H), 0.98 (s, 9H)
パートB:本発明の化合物の生物学的評価
[実施例12]
本発明の化合物の抗HIV活性の評価
MT4ベースの細胞変性効果アッセイ
抗HIV剤のインビトロでの評価のために迅速自動化アッセイ手順を使用した。HIV感染症に対して感受性が高く且つ許容的であることが予め分かっているHTLV-1形質転換T4-細胞系MT-4が、標的細胞系としての役割を果たした。HIV誘発細胞変性効果の阻害をエンドポイントとして用いた。HIV感染細胞と模擬感染細胞の両方の生存率を、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)のインサイチュでの還元を介して分光光度法で評価した。50%細胞毒性濃度(CC50、μg/mlで)を、模擬感染対照サンプルの吸光度を50%低下させる化合物濃度と定義した。HIV感染細胞において、化合物により達成された保護率パーセントを以下の式:
【数２】
2013542243.tif 000094
【０２６９】
(式中、(ODT)HIVは、HIV感染細胞におけるテスト化合物の所与の濃度で測定された光学密度であり;(ODC)HIVは、対照未処理HIV感染細胞について測定された光学密度であり;(ODC)模擬は、対照未処理模擬感染細胞について測定された光学密度であり;すべての光学密度値を540nmで測定した)
で計算した。上記式にしたがって、50%の保護を達成する用量を50%阻害濃度(EC50、μg/ml又はμMで)と定義した。CC50とEC50の比を選択性指数(SI)と定義した。本発明の特定の化合物によるHIVの増殖の阻害についてのEC50、CC50及びSI値の例を本明細書の以下の表3に示す。
【０２７０】
本発明の特定の化合物による細胞増殖の阻害の例は、MT-4細胞系におけるそれぞれのCC50値を見れば見出すことができる。
【０２７１】
細胞:MT-4細胞(Miyoshiら、1982)を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清、2mM l-グルタミン、0.1%重炭酸ナトリウム及びml当たり20aegのゲンタマイシンを添加したRPMI1640培地中で成長させ、維持した。
【０２７２】
ウイルス:HIV-1(NL4.3)菌株(Adachiら、1986)は国立衛生研究所(National Institutes of Health)(Bethesda、MD)から得た分子クローンである。HIV-2(ROD)(Barr-Sinoussiら、1983)ストックは、HIV-2感染細胞系の培養上清から得た。
【０２７３】
MT-2ベースの抗ウイルス性アッセイ(S8737E)
MT-4ベースの細胞変性効果アッセイとほとんど同じように、このアッセイは、リンパ芽細胞系、MT2におけるHIV-1の複製に対する小分子の効果を判定するために設計されており、HIV-1複製周期の任意の段階で作用する化合物の抗ウイルス性効果を検出することができる。このアッセイは、その関連細胞毒性アッセイと一緒に、2005年のCaoら(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005;49(9), p3833-3841)による論文に詳細に記載されている。
【０２７４】
簡単に説明すると;MT2細胞をHIV-1ウイルス(NL4.3菌株)に感染させ、テストする化合物の連続希釈液を含むアッセイプレートに移す。アッセイプレートを3日間(MT2)インキュベートして数ラウンドのウイルス複製/感染を起こさせる。この期間の最後に、上清を、JC53BL細胞を含む新しいプレートに移す。
【０２７５】
JC53BL細胞はCXCR4、CCR5及びCD4受容体並びにHIV-1-LTR-β-Galを発現する。標準的な培養条件のもとでは、検出不可能なレベルのβ-ガラクトシダーゼしか発現しないが、HIV-1の存在下では、ウイルスTatタンパク質は、JC53BL細胞中のHIV-1-LTRを活性化させてβ-Gal酵素の発現の増大をもたらすことができる。この発現は、「FluorAce  β-ガラクトシダーゼレポーター」アッセイを用いて測定することができる。β-GalのレベルはTat(閾値まで)のレベルと正比例しており、これはウイルス定量化を可能にする。ウイルス複製を阻害する化合物はシグナルの減少を引き起こすことになり、各化合物についての用量反応曲線を得ることができる。次いで、これを、MT-4ベースの細胞変性効果アッセイと同様の仕方で、各化合物についての化合物の効能の尺度であるIC50を測定するために使用する。
【０２７６】
MT-2ベースの抗ウイルス性アッセイは、化合物の別個の細胞毒性評価を必要とする。これを、3日間のMT-2細胞毒性アッセイを用いて以下のようにして実施した:
3日間のMT2細胞毒性アッセイ(S8738E)
このアッセイを、化合物の存在下でのこれらの細胞の生存率を測定することによって、化合物がMT2細胞において細胞毒性活性を有しているかどうかをテストするように設計する。このアッセイは、MT2を、スクリーニングする化合物の連続希釈液を含むアッセイプレートに加えることによって実施する。3日間インキュベーションした後、プレート中に残存する細胞の生存率を、市販の試薬CellTiter-Glo(Promega Ltd)を用いてアッセイする。次いで得られたデータを、50%細胞毒性(CC50)をもたらすのに必要な化合物濃度を計算するために使用する。
【０２７７】
参考文献:
Adachi, A., Gendelman, H., Koenig, S., Folks, T., Willey, R., Rabson, A. and Martin, M(1986) Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone, J. Virol., 59, 284-291。
【０２７８】
Barr-Sinoussi, F., Chermann, J.C., Rey, F., Nugeyre, M.T., Chamaret, S., Gruest, J., Dauguet, C., Axler-Blin, C., V,zinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W., Montagnier, L.(1983) Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS, Science(Wash DC)220, 868-871。
【０２７９】
Cao J, Isaacson J, Patick AK, Blair WS.(2005) High-throughput human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) full replication assay that includes HIV-1 Vif as an antiviral target. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;49(9), p3833-3841。
【０２８０】
Miyoshi, I., Taguchi, H., Kobonishi, I., Yoshimoto, S., Ohtsuki, Y., Shiraishi, Y. and Akagi,T.(1982) Type C virus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia, Gann mongr, 28, 219-228。
【０２８１】
[実施例13]
本発明の化合物のLEDGF-インテグラーゼ相互作用阻害活性を測定するためのアッセイ
Alpha Screen相互作用アッセイ
AlphaScreenアッセイを、製造メーカー(Perkin Elmer、Benelux)の手順書にしたがって実施した。反応を、384ウェルOptiwell(商標)マイクロタイタープレート(Perkin Elmer)中、25μlの最終容積で実施した。反応緩衝液は、25mM Tris-HCl(pH7.4)、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.01%(v/v)Tween-20及び0.1%(w/v)ウシ血清アルブミンを含んだ。His6タグ付きインテグラーゼ(300nM最終濃度)を化合物とともに4℃で30minインキュベートした。化合物を、0.1から最大で100μMの広範な範囲にわたる様々な濃度で加えた。次いで100nM flag-LEDGF/p75を加え、インキュベーションを4℃でさらに1時間延長した。続いて、5μlのNiキレートコーティングしたアクセプタービーズと5μlの抗flagドナービーズを加えて、両方のビーズの最終濃度が20μg/mlになるようにした。会合が起こるようにするために、タンパク質及びビーズを30℃で1hインキュベートした。反応物の直射日光への曝露をできるだけ排除し、アクセプタービーズからの光の放出をEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer、Benelux)で測定し、EnVisionマネージャーソフトウェアを用いて解析した。IN/DNA結合を、His6タグ付きインテグラーゼ(1μM最終濃度)及びIN ELISAオリゴヌクレオチド基質を模倣するオリゴデオキシヌクレオチド(30nM最終濃度)を用いて同様の設定で分析した。JPO2又はPogZを用いたカウンタースクリーニングを、それぞれ、基本的に前述のようにして実施した。
【０２８２】
組み換えタンパク質の発現及び精製:His6タグ付きHIV-1インテグラーゼ、3xflagタグ付きLEDGF/p75、MBP-JPO2及びMBP-PogZを、従来23、25、56に記載されているようにしてAlphaScreen適用のために精製した。
【０２８３】
HTRF相互作用アッセイ
均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを、Mathis(Clin Chem, 2005)に概説がなされているHTRFタンパク質タンパク質アッセイについての従来の報告と同様の方法で実施した。アッセイ手順は以下のようにして実施した:反応は、384ウェル黒色低容量マイクロタイタープレート(Greiner)中、20μlの最終容積で実行した。最終反応緩衝液は、29mMリン酸緩衝液(pH7)、10mM HEPES緩衝液(pH7.4)、68.5mM NaCl、1.4mM KCl、400mM KF0.05%(w/v)  プルロニック酸(pluronic acid)(P104、Sigma Aldrich)及び1%(v/v)DMSOを含んだ。His6タグ付きインテグラーゼ(78nM最終濃度)を、化合物の存在下、LEDGFのΔ325カルボキシ末端インテグラーゼ結合ドメインと縮合したマンノース結合タンパク質とともに室温で2時間インキュベートした。これらのタンパク質試薬はどちらもKatholieke Universiteit Leuven、Leuven、BelgiumのProf. Zeger Debyserから供給を受けた。これらの化合物を、0.1から最大で100μMの広範な範囲にわたる様々な濃度で加えた。次いで8.3nMのユーロピアムクリプテート接合抗MBPモノクローナル抗体及び17nMの抗His抗体を、アクセプターフルオロフォアd2と接合させた。室温での2時間のインキュベーションに続いて、プレートを、320nMの励起波長を用いてEnVision(商標)マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)で読んだ。665nMと620nMで放出された蛍光の比を、タンパク質タンパク質相互作用が阻害された度合いを評価するために用いた。
【０２８４】
文献:
Bartholomeeusen, K.ら、Differential interaction of HIV-1 integrase and JPO2 with the C terminus of LEDGF/p75. J. Mol. Biol. 372, 407-421(2007)。
【０２８５】
Bartholomeeusen, K.ら、Lens Epithelium Derived Growth Factor/p75 interacts with the transposase derived DDE domain of pogZ. J. Biol. Chem.(2009)。
【０２８６】
Busschots, K.ら、The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus -specific and promotes DNA binding. J. Biol. Chem. 280, 17841-17847(2005)。
【０２８７】
Mathis G., Probing molecular interactions with homogeneous techniques based on rare earth cryptates and fluorescence energy transfer. Clin. Chem. 41(9), 1391-7(1995)
本発明の化合物は、LEDGF-インテグラーゼ相互作用に対する阻害活性及び抗HIV活性を示した。その例を表2に示す。
【表４】
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【０２８８】
本明細書で引用したすべての出版物及び特許出願を、それぞれの個別出版物又は特許出願があたかも具体的且つ個別的に参照により組み込まれているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
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