(57)【要約】  本発明は、水に対する溶解度が低い活性物質の製剤であって、活性物質を含有するコーティングを有する担体粒子からできており、ここで、溶解度が低い活性物質が両親媒性コポリマーで作られたコーティング中に埋め込まれている、前記製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に難溶性の活性成分の製剤であって、活性成分を含有するコーティングを施された担体粒子を含み、難溶性活性成分が両親媒性コポリマーを含むコーティング中に埋め込まれている、前記製剤。
【請求項２】
両親媒性コポリマーが、
i) 30〜80重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 10〜50重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜50重量％のポリエーテル
（ただし、i)、ii)およびiii)の合計は100重量％である）
の混合物のフリーラジカル開始重合により得られる、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
コポリマーが、
i) 30〜70重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 15〜35重量％の酢酸ビニル、および
ii) 10〜35重量％のポリエーテル
より得られる、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項４】
コポリマーが、
i) 40〜60重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 15〜35重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜30重量％のポリエーテル
より得られる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項５】
コポリマーが、
i) 50〜60重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 25〜35重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜20重量％のポリエーテル
より得られる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項６】
使用される担体粒子が、医薬品賦形剤を含むペレットである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項７】
担体粒子が、スクロース、カラギーナン、デンプンまたは微結晶セルロースを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項８】
担体粒子が、100〜2000μmの粒径を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項９】
使用される担体粒子が、活性成分および両親媒性ポリマーを含む粒子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１０】
コーティングがさらに医薬品賦形剤を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１１】
コーティングが、20〜99重量％の両親媒性ポリマーを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１２】
1種以上の活性成分および両親媒性コポリマーを有機溶媒中に含む溶液を担体粒子を含む流動層上に噴霧することにより製剤を製造することを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤を製造する方法。
【請求項１３】
有機溶媒が、常圧で160℃よりも低い温度で蒸発可能である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
使用される溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物である、請求項12または13に記載の方法。
【請求項１５】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤を含む剤形。
【請求項１６】
錠剤、カプセル剤またはサシェ剤の形態である、請求項15に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分を含有するコーティングにより被覆されたペレットであって、水に難溶性の活性成分が、酢酸ビニルおよびN-ビニルラクタムをポリエーテルの存在下で重合することにより得られるコポリマーを含むコーティング中に埋め込まれている、前記ペレットに関する。本発明はさらに、このようなペレットを製造する方法およびその医薬投与剤形における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
均質な製剤、特に生物活性物質の均質な製剤の製造において、疎水性物質、すなわち水に難溶性の物質の可溶化は、実施に当たって非常に重要である。
【０００３】
可溶化とは、特定の溶媒、特に水に難溶性または不溶性の物質を、界面活性化合物、可溶化剤を用いて可溶化することを意味すると理解される。このような可溶化剤は、水難溶性または水不溶性の物質を、工程中にこれらの物質の化学構造を変化させることなく、透明な、最悪でも乳白色の水溶液に変換することができる。
【０００４】
多くの公知の高分子可溶化剤は、安定な固溶体を形成しないという欠点を有する。さらに、水性の系における可溶化に関する限り、それらには依然として改善の余地が残されている。加工性に関しても、公知の可溶化剤のいくつかは、それらの粘着性の傾向のために十分な流動性を有する粉末とならないので不利である。
【０００５】
DE-A 199 350 63には、ビニルラクタムおよびビニルアセテートに基づくポリアルキレンオキシド含有グラフトポリマー、およびそれらのガスハイドレート阻害剤としての使用が開示されている。
【０００６】
WO 2007/051743には、N-ビニルラクタム、酢酸ビニルおよびポリエーテルの水溶性または水分散性コポリマーの、医薬、化粧品、栄養、農薬または他の工業用途のための安定剤としての使用が開示されている。そこには、対応するグラフトコポリマーを活性成分と共に溶融物中で加工することもできることが、非常に一般的に記載されている。
【０００７】
WO 2009/013202には、このようなN-ビニルラクタム、酢酸ビニルおよびポリエーテルのグラフトポリマーを押出機中で溶融して、粉末または液体の活性成分と混合することができること、ならびに前記の押出加工は活性成分の融点よりもかなり低い温度でおこなわれることが記載されている。
【０００８】
しかしながら、押出加工は装置の観点から見ると複雑な工程である。さらに、押出加工は供給原料に望ましくない熱的ストレスを与える可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】DE-A 199 350 63
【特許文献２】WO 2007/051743
【特許文献３】WO 2009/013202
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、水に難溶性の物質を改善された溶解度で製剤中に組み入れるためのより簡単な方法を可能にすることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その結果、水に難溶性の活性成分の製剤であって、活性成分を含有するコーティングを施された担体粒子を含み、該難溶性活性成分が両親媒性コポリマーを含むコーティング中に埋め込まれている、前記製剤が見いだされた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
両親媒性コポリマーは、
i) 30〜80重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 10〜50重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜50重量％のポリエーテル
（ただし、i)、ii)およびiii)の合計は100重量％である）
の混合物の、フリーラジカル開始重合により得られる。
【００１３】
さらに、このような製剤の製造方法であって、1種以上の活性成分および両親媒性コポリマーを含む溶液を担体粒子を含む流動層上に噴霧することにより製剤を製造することを含む前記製造方法が見いだされた。
【００１４】
本発明の一実施形態において、
i) 30〜70重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 15〜35重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜35重量％のポリエーテル
より得られる好ましいコポリマーを使用する。
【００１５】
特に好ましく使用されるポリマーは、
i) 40〜60重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 15〜35重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜30重量％のポリエーテル
より得ることができる。
【００１６】
格別好ましく使用されるポリマーは、
i) 50〜60重量％のN-ビニルラクタム、
ii) 25〜35重量％の酢酸ビニル、および
iii) 10〜20重量％のポリエーテル
より得ることができる。
【００１７】
好ましい組成物および特に好ましい組成物についても、成分i)、ii)、およびiii)の合計が100重量％であるという但し書きが適用される。
【００１８】
有用なN-ビニルラクタムは、N-ビニルカプロラクタムもしくはN-ビニルピロリドン、またはそれらの混合物である。N-ビニルカプロラクタムを使用することが好ましい。
【００１９】
使用されるグラフトベースはポリエーテルである。有用なポリエーテルは、好ましくはポリアルキレングリコールである。ポリアルキレングリコールは、1000〜100,000 Da（ダルトン）、好ましくは1500〜35,000 Da、より好ましくは1500〜10,000 Daの分子量を有し得る。分子量はDIN 53240により測定されるOH価から決定される。
【００２０】
ガラス転移温度は、40〜120℃の範囲である。
【００２１】
特に好ましいポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。また、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフランまたはポリブチレングリコール（2-エチルオキシランもしくは2,3-ジメチルオキシランより得られる）も好適である。
【００２２】
また、好適なポリエーテルとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドより得られるポリアルキレングリコールのランダムコポリマーまたはブロックコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールブロックコポリマーも挙げられる。ブロックコポリマーは、ABタイプまたはABAタイプであってよい。
【００２３】
好ましいポリアルキレングリコールには、一方または両方のOH末端基がアルキル化されているものも含まれる。有用なアルキル基としては、分枝鎖または非分枝鎖C1〜C22-アルキル基、好ましくはC1〜C18-アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシルまたはオクタデシル基が挙げられる。
【００２４】
本発明のコポリマーを調製するための一般的な方法自体は公知である。それらは、好ましくは非水性有機溶媒または非水性／水性混合溶媒の溶液中でのフリーラジカル開始重合により調製される。好適な調製方法は、例えばWO 2007/051743およびWO 2009/013202に記載されており、調製方法に関するそれらの開示を参照により明白に組み入れる。
【００２５】
本方法の特徴は、標準的な流動層ユニット中で難溶性の活性成分を含むコーティングを担体粒子に施すことである。これは、活性成分を好適なポリマーと共に有機溶媒に溶解し、それを担体粒子上に噴霧することを含む。
【００２６】
好適な担体粒子は、「ノンパレイル(nonpareils)」として知られる球形または少なくともほぼ球形の粒子である。本発明の一実施形態において、ノンパレイルは、完全に、すなわち100重量％の程度まで、医薬品賦形剤を含む。ノンパレイルは、通常の医薬品賦形剤、例えば、スクロース、カラギーナン、デンプンまたは微結晶セルロースを含むものであってよい。それらはさまざまなサイズ(100〜2000μm)のものが入手可能である。
【００２７】
使用される溶媒は、活性成分が十分に可溶性であり、標準気圧で160℃以下で蒸発可能であるすべての溶媒であり得る。このような溶媒は、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトンである。典型的には、本発明により溶液中で使用されるポリマーの濃度は、1〜40重量％である。
【００２８】
典型的には、活性成分と両親媒性ポリマーとの比は、1:99〜80:20の間、好ましくは10:90〜60:40の間である。この結果、最終的なペレットの乾燥したポリマーコーティングは、1〜80%の活性成分濃度を有する。
【００２９】
適用は、当然、保護ガス（窒素）下で実施することも可能である。しかしながら、保護ガスを使用しない標準的な有機溶媒の使用には、防爆設計を有する流動層ユニットが必要である。さらに、方法は、通常のトップスプレーおよびローターシステムによっても、また、ワースター(Wurster)インサートを有するシステムによっても実施することが可能である。前記の製剤の適用に特に好適な方法は、ジェット流動層（Procell技術）として知られるものである。
【００３０】
流動層ユニットに加えて、タンクの回転または流入する空気により装置内でペレットが動いている状態に保たれている他の装置、例えば、コーティングパン、水平ドラムコーター、Kugeleoater、Innojetユニットを使用することも可能である。
【００３１】
供給空気温度は、典型的には30〜200℃の間、好ましくは40〜120℃の間である。製品温度は、一般に25〜100℃の間、好ましくは30〜80℃の間である。
【００３２】
好ましい実施形態において、ノンパレイルを担体粒子として使用せず、コーティングと同じ組成または少なくとも類似の組成を有する粒子、特に活性成分および両親媒性コポリマーを含む粒子を担体粒子として使用する。これらの開始剤粒子は、別の方法により、例えば造粒または押出により製造されたものであってよい。しかしながら、それらは同じ方法により得たものであってもよい。この初期チャージを開始時点で少量しか使用しない場合、すなわち、プロセスを開始することができ、より大きい粒子が存在して、その上に噴霧溶液を噴霧することができるための開始剤粒子として有効な量でのみ使用する場合、プロセスの過程でほぼ固溶体のみからなる粒子が形成される。
【００３３】
活性成分を含有する両親媒性ポリマーのコーティングの層の厚さは、5〜1000μm、好ましくは10〜700μmであってよい。
【００３４】
当然ながら、本発明の製剤にさらなる通常の医薬品賦形剤を加えることも可能であり、例えば、さらなる可溶化剤、ポリマー、染料、無機担体、崩壊剤、ゲル形成剤、遅延剤を加えることができる。胃液耐性ポリマーまたは遅延ポリマーを組み入れることにより、活性成分の放出を制御することが可能になる。
【００３５】
結晶化阻害物質、例えばKollidon 30を加えることにより、固溶体の安定性を増大させることができる。
【００３６】
本発明の方法により得られる製剤は、原則として、水に難溶性の物質もしくは水に不溶性の物質が水性製剤中で使用されるか、または水性媒体中でその作用を示すかのいずれかである、すべての分野において使用することができる。
【００３７】
本発明によれば、用語「水難溶性」とは、実質的に不溶性の物質も含み、その物質を20℃で水に溶解するために物質1 gあたり少なくとも30〜100 gの水が必要であることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合には、物質1 gあたり少なくとも10,000 gの水が必要である。
【００３８】
本発明において、水難溶性物質は、好ましくは、ヒトおよび動物に対する医薬活性成分、化粧品活性成分もしくは農薬活性成分、または食品サプリメントもしくは活性栄養成分などの生物活性物質を意味すると理解される。
【００３９】
さらに、可溶化すべき有用な難溶性物質には、無機または有機顔料などの染料も含まれる。
【００４０】
本発明によれば、有用な生物活性物質には、原則として、コポリマーの押出条件下で分解点よりも低い融点を有するすべての固体の活性成分が含まれる。コポリマーは一般的に260℃以下の温度で押出成形することができる。温度の下限は、それぞれの場合に、押出成形される混合物および加工される難溶性物質の組成から導かれる。
【００４１】
使用される医薬活性成分は、水に不溶性の物質または水溶性の低い物質である。DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch, German Pharmacopeia)によれば、医薬活性成分の溶解度は以下の通りに分類される：低溶解度（30〜100倍の溶媒に溶解する）；難溶性（100〜1000倍の溶媒に溶解する）；実質的に不溶性（10,000倍よりも多い溶媒に溶解する）。活性成分は、いかなる適応症部門からのものであってもよい。
【００４２】
ここでの例としては、ベンゾジアゼピン類、降圧剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤、特にタキソール、麻酔剤、神経遮断薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、例えば抗HIV薬、抗生物質、抗真菌薬、抗認知症薬(antidementives)、殺菌剤、化学療法剤、泌尿器薬、血小板凝集阻害剤、スルホンアミド類、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神剤、パーキンソン薬および他の抗多動薬、眼薬、ニューロパシー製剤、カルシウム代謝調節物質、筋弛緩剤、麻酔剤、脂質低下薬、肝臓治療薬、冠動脈薬、強心剤、免疫治療薬、調節ペプチドおよびその阻害剤、催眠薬、鎮静薬、婦人科薬、痛風治療薬、線維素溶解薬、酵素製剤および輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐剤、血流刺激薬、利尿剤、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆汁治療薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、動脈硬化薬、抗炎症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、降圧剤、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、鎮吐薬、解毒剤、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、中枢神経興奮薬、アルドステロン拮抗薬、痩身薬が挙げられる。
【００４３】
上記の医薬製剤の中で、経口投与製剤であるものが特に好ましい。
【００４４】
医薬製剤中の本発明の可溶化剤の含有量は、活性成分に依存して、20〜99重量％の範囲である。
【００４５】
別の特に好ましい実施形態は、活性成分およびコポリマーが固溶体として存在する医薬製剤に関する。この場合には、溶媒の除去および活性成分の組み入れを1段階の工程で実施することが可能である。この場合のコポリマーと活性成分との重量比は、好ましくは1:1〜4:1であるが、100:1まで、特に15:1までであってよい。要因は、完成した薬物剤形において使用する場合に、第1に十分な量の活性成分が薬物剤形中に存在すること、および、第2に経口薬物剤形の場合には剤形が大きくなり過ぎないことのみである。
【００４６】
医薬投与剤形、例えば錠剤を製造するために、得られた製剤を通常の医薬品賦形剤と混合することができる。
【００４７】
これらは、賦形剤、可塑剤、可溶化剤、結合剤、ケイ酸塩および崩壊剤および吸着剤、滑沢剤、流動剤、染料、安定剤、例えば抗酸化剤、湿潤剤、保存剤、離型剤、芳香剤または甘味料、好ましくは賦形剤、可塑剤および可溶化剤のクラスに属する物質である。
【００４８】
添加される賦形剤は、例えば、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素の酸化物、炭酸チタンもしくは炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはリン酸マグネシウムなどの無機固体、またはラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトールなどの有機賦形剤であってよい。
【００４９】
好適な可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、低分子量ポリエチレングリコールまたはポロキサマーである。
【００５０】
好適なさらなる可溶化剤は、11よりも大きいHLB（親水性親油性バランス）値を有する界面活性物質、例えば、40個のエチレンオキシド単位によりエトキシ化された水素化ひまし油(Cremophor(登録商標)RH 40)、35個のエチレンオキシド単位によりエトキシ化されたひまし油(Cremophor EL)、ポリソルベート(Polysorbate)80、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムである。
【００５１】
使用される滑沢剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウムおよびスズのステアリン酸塩、ならびにケイ酸マグネシウム、シリコーン等であってよい。
【００５２】
使用される流動剤は、例えば、タルクまたはコロイド二酸化ケイ素であってよい。
【００５３】
好適な結合剤は、例えば、微結晶セルロースである。
【００５４】
崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキシメチルデンプンナトリウムであってよい。安定剤はアスコルビン酸またはトコフェロールであってよい。
【００５５】
染料は、例えば、投与剤形を着色するための酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴチン染料、カロテノイドであり、光透過性を増大させ、染料を節約するための乳白剤、例えば二酸化チタンまたはタルクである。
【００５６】
しかしながら、製剤を他の剤形で、例えばカプセル充填物の形態で、またはサシェ剤において使用することも可能である。
【００５７】
化粧品および医薬品における使用に加えて、本発明により製造される製剤は、食品部門における使用、例えば、水難溶性または水不溶性の栄養素、補助剤または添加剤、例えば脂溶性ビタミンまたはカロテノイドを組み入れるための使用にも好適である。例としては、カロテノイドにより着色された飲料が挙げられる。
【００５８】
本発明により得られる製剤の農薬における使用は、駆除薬、除草剤、殺菌剤または殺虫剤を含む製剤、特に、噴霧または散水のための製剤として使用される作物保護組成物の製剤を含む。
【００５９】
本発明の方法を用いて、ノンパレイル上に、活性成分を含有するコーティングを、難溶性物質を含むいわゆる固溶体として得ることが可能である。本発明によれば、固溶体とは、難溶性物質の結晶成分が観察されない系を指す。
【００６０】
安定な固溶体の視覚的評価において、アモルファスの構成成分は明瞭には見えない。視覚的評価は、光学顕微鏡を用いて、40倍の拡大で、偏光フィルターを使用してまたは使用せずに実施することができる。
【００６１】
さらに、製剤を、XRD（X線回折）およびDSC（示差走査熱量計）を用いて結晶化度またはアモルファス化度について試験することもできる。
【００６２】
本発明の方法により得られる製剤は、上記の通り、アモルファスの形態で存在し、これは生物活性物質の結晶成分が5重量％未満であることを意味する。アモルファス状態は、好ましくはDSCまたはXRDにより確認される。このようなアモルファス状態は、X線アモルファス状態と呼ぶこともできる。
【００６３】
本発明の方法は、高い活性成分含有量を有し、難溶性物質のアモルファス状態に関して優れた安定性を有する安定な製剤の製造を可能にする。
【００６４】
この方法の特徴は、両親媒性ポリマーを難溶性活性成分と共に使用することである。両親媒性ポリマーは、溶媒を除去した後に、活性成分をコーティング層に溶解した形態に維持することが可能である。そのため、コーティングは従来のペレットまたは錠剤のコーティングではなく、難溶性活性成分を溶解した形態に維持するコーティングである。固溶体の利点は、それにより難溶性活性成分のバイオアベイラビリティーを改善することができることである。活性成分は、アモルファスの形態または分子状態で溶解した形態でコーティング層中に存在し得る。
【００６５】
この加工方法のさらなる利点は、難溶性活性成分の固溶体を多粒子固体薬物剤形に加工することができることである。これらの多粒子薬物剤形は、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填することができ、または錠剤に圧縮することさえ可能である。
【００６６】
驚くべきことに、本発明により両親媒性ポリマーとして使用するポリマーは、この用途に絶対に必要な優れた結合特性およびフィルム形成特性を有する。本発明により使用されるポリマーは緩やかな噴霧乾燥特性を有するので、同様に溶液が噴霧および乾燥されなくてはならず、さらに粒子が互いに接着してはならないこの用途は、全く予想されないものであった。
【実施例】
【００６７】
コポリマーの調製
攪拌した装置の中で、フィード2の一部を除く初期チャージをN2雰囲気下で77℃に加熱した。77℃の内部温度に到達した時に、フィード2の一部を加えて、15分間に渡って部分的に重合させた。次に、フィード1を5時間以内に計量添加し、フィード2を2時間以内に計量添加した。すべてのフィードを計量添加した後、反応混合物をさらに3時間重合させた。さらなる重合の後、溶液を50重量％の固体含有量に調節した。
【００６８】
初期チャージ：25 gの酢酸エチル
104.0 g PEG 6000
1.0 gのフィード2
フィード1：240 gの酢酸ビニル
456 gのビニルカプロラクタム
240 gの酢酸エチル
フィード2：10.44 gのtert-ブチルペルピバレート（脂肪族混合物中75重量％）
67.90 gの酢酸エチル
次に、噴霧法により溶媒を除去して粉末状の製品を得た。K値は、1重量％のエタノール溶液において測定して、36であった。ガラス転移温度は70℃であった。
【００６９】
以下の実施例において記載される製剤の製造に使用した2軸押出機は、16 mmのスクリュー径および40Dの長さを有した。押出機全体は8個の個別に温度制御可能なバレルブロックから形成されていた。材料の取り入れを改善する目的で、最初の2個のバレルの温度をそれぞれ20℃および70℃に調節した。第3のバレルから一定温度に設定した。
【００７０】
製造された固溶体を、以下の装置および条件を用いて、XRDおよびDSCにより結晶化度およびアモルファス化度について試験した。
【００７１】
XRD
装置：9管の試料交換装置を有するD 8 Advance回折計（Bruker/AXS製）
測定方法：反射におけるθ-θジオメトリー
角度範囲2シータ：2〜80°
ステップ幅：0.02°
角度ステップあたりの測定時間：4.8秒
発散スリット：0.4 mmの挿入されたアパーチャを有するGoebel鏡
散乱防止スリット：Sollerスリット
検出器：Sol-X検出器
温度：室温
発電機の設定：40kV/50mA
【００７２】
DSC
DSC Q 2000（TA Instruments製）
パラメーター：
開始時の重さ：約8.5 mg
加熱速度：20K/分
【００７３】
以下の実施例において、710〜850μmの粒径を有するスクロースペレット（ふるい分画）に活性成分を含有するコーティングを施した。
【００７４】
実施例1：
【表１】
2013505212.tif 000002
【００７５】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表２】
2013505212.tif 000003
【００７６】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００７７】
518 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、90%の活性成分が放出されていた。
【００７８】
実施例2：
【表３】
2013505212.tif 000004
【００７９】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表４】
2013505212.tif 000005
【００８０】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００８１】
505 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、100%の活性成分が放出されていた。
【００８２】
実施例3：
【表５】
2013505212.tif 000006
【００８３】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表６】
2013505212.tif 000007
【００８４】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００８５】
500 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、100%の活性成分が放出されていた。
【００８６】
実施例4：
【表７】
2013505212.tif 000008
【００８７】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表８】
2013505212.tif 000009
【００８８】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００８９】
600 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。30分後、100%の活性成分が放出されていた。
【００９０】
実施例5：
【表９】
2013505212.tif 000010
【００９１】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表１０】
2013505212.tif 000011
【００９２】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００９３】
600 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。30分後、100%の活性成分が放出されていた。
【００９４】
実施例6：
【表１１】
2013505212.tif 000012
【００９５】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表１２】
2013505212.tif 000013
【００９６】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【００９７】
500 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。120分後、100%の活性成分が放出されていた。
【００９８】
実施例7：
【表１３】
2013505212.tif 000014
【００９９】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表１４】
2013505212.tif 000015
【０１００】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１０１】
480 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１０２】
実施例8：
【表１５】
2013505212.tif 000016
【０１０３】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表１６】
2013505212.tif 000017
【０１０４】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１０５】
520 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。80分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１０６】
実施例9：
【表１７】
2013505212.tif 000018
【０１０７】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表１８】
2013505212.tif 000019
【０１０８】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１０９】
500 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１１０】
実施例10：
【表１９】
2013505212.tif 000020
【０１１１】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表２０】
2013505212.tif 000021
【０１１２】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１１３】
505 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。60分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１１４】
実施例11：
【表２１】
2013505212.tif 000022
【０１１５】
Glatt GPCG 3.1流動層造粒機：
【表２２】
2013505212.tif 000023
【０１１６】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１１７】
600 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。30分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１１８】
実施例12：
使用した開始剤粒子は、コポリマーおよびカルバマゼピン(carbamazepine)の固溶体（組成60:40）を粉砕したもの（<500μm押出物）であった。
【０１１９】
噴霧溶液：
【表２３】
2013505212.tif 000024
【０１２０】
ProCell 5噴霧造粒機：
【表２４】
2013505212.tif 000025
【０１２１】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１２２】
518 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。90分後、100%の活性成分が放出されていた。
【０１２３】
実施例13：
使用した開始剤粒子は、コポリマーおよびダナゾール(danazole)の固溶体（組成70:30）を粉砕したもの（<500μm押出物）であった。
【０１２４】
噴霧溶液：
【表２５】
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【０１２５】
ProCell 5噴霧造粒機：
【表２６】
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【０１２６】
XRD分析は、結晶性活性成分のフラクションを示さなかった。
【０１２７】
518 mgのペレットからの活性成分の放出を、USP装置2において700 mlの0.1規定HCl中で実施した。45分後、100%の活性成分が放出されていた。
【国際調査報告】
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