(57)【要約】【課題】口腔送達用の粉末組成物を提供する。【解決手段】本粉末組成物は薬剤化合物と粘膜付着剤と分散剤とを含む。適切な薬剤化合物はベンゾジアゼピン化合物を含む。適切な粘膜付着剤は（ｉ）アルギン酸のエステルと塩、及び（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースから選択されるものを含む。適切な分散剤はエチレンオキシド‐プロピレンオキシド共重合体群から選択されるものを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔送達用の粉末組成物であって、
薬剤化合物と粘膜付着剤と分散剤とを含む粉末組成物。
【請求項２】
前記薬剤化合物はベンゾジアゼピン薬剤化合物である請求項１に記載の粉末組成物。
【請求項３】
前記薬剤はアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、ブロマゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ベンタゼパム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、ケトゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ノルダゼパム、メキサゾラム、二メタゼパム、ピナゼパム、テトラゼパム、及び必要に応じてこれらの組合せからなるグループから選択された薬剤である請求項１又は２に記載の粉末組成物。
【請求項４】
前記薬剤はロラゼパムである前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物。
【請求項５】
前記粘膜付着剤は（ｉ）アルギン酸のエステルと塩、及び（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースから選択される前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物。
【請求項６】
前記粘膜付着剤はアルギン酸プロピレングリコール又はアルギン酸ナトリウムからなる前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物。
【請求項７】
前記分散剤はエチレンオキシド‐プロピレンオキシド共重合体群から選択される前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物。
【請求項８】
前記分散剤はポロクサマー１８８からなる請求項７に記載の粉末組成物。
【請求項９】
凍結乾燥粉末であるか、又は顆粒群からなる前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物。
【請求項１０】
顆粒群からなり、該顆粒群は前記薬剤と前記粘膜付着剤とを含む請求項９に記載の粉末組成物。
【請求項１１】
顆粒群からなり、前記薬剤と前記粘膜付着剤と必要に応じて他の成分とが１つの顆粒に含まれている請求項１０に記載の粉末組成物。
【請求項１２】
前記請求項のいずれかに記載の粉末組成物が装填された口腔薬剤送達デバイス、又は口腔薬剤送達デバイスにおいて使用する投与量カートリッジ。
【請求項１３】
必要な患者への口腔投与用薬剤の製造における薬剤と粘膜付着剤と分散剤との使用。
【請求項１４】
必要な患者への口腔投与用薬剤の製造におけるベンゾジアゼピン薬剤と、（ｉ）アルギン酸のエステルと塩、及び（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースから選択される粘膜付着剤と、エチレンオキシド‐プロピレンオキシド共重合体群から選択される分散剤との使用。
【請求項１５】
中枢神経系の障害、異常又は病気を治療及び／又は防止するための薬剤の製造における請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、又は抗痙攣作用を引き起こすための薬剤の製造における請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療及び／又は防止するための薬剤の製造における請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
中枢神経系の障害、異常又は病気を治療及び／又は防止するために口腔投与に使用されるベンゾジアゼピン薬剤と、アルギン酸のエステルと塩、及びヒドロキシエチルセルロースから選択される粘膜付着剤とを含む粉末組成物。
【請求項１９】
鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、又は抗痙攣作用を引き起こすために口腔投与に使用されるベンゾジアゼピン薬剤と、アルギン酸のエステルと塩、及びヒドロキシエチルセルロースから選択される粘膜付着剤とを含む粉末組成物。
【請求項２０】
不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療及び／又は防止するために口腔投与に使用されるベンゾジアゼピン薬剤と、アルギン酸のエステルと塩、及びヒドロキシエチルセルロースから選択される粘膜付着剤とを含む粉末組成物。
【請求項２１】
前記ベンゾジアゼピン薬剤はロラゼパムであり、治療及び／又は防止される異常はてんかんである請求項２０に記載の粉末組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の粉末組成物の口腔投与を含む必要な患者への薬剤の投与方法。
【請求項２３】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む必要な患者への薬剤の投与方法。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む中枢神経系の障害、異常又は病気を治療又は防止する方法。
【請求項２５】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の粉末組成物の口腔投与を含む中枢神経系の障害、異常又は病気を治療又は防止する方法。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、又は抗痙攣作用を引き起こす方法。
【請求項２７】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、又は抗痙攣作用を引き起こす方法。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療又は防止する方法。
【請求項２９】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の組成物の口腔投与を含む不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療又は防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンゾジアゼピン薬剤化合物などの薬剤化合物の口腔投与のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤送達の口腔ルートは、薬剤の血流内への急速な吸収を提供できる。また、口腔ルート、即ち、主に頬の内面からなる口腔粘膜経由の投与は、静脈注射又は筋肉注射等の他のルートと比べて侵襲性のより低い薬剤投与ルートを提供できる。このような急速で効果的な薬剤送達は、痛み（突出痛、頭痛を含む）、片頭痛、不安、てんかん重積状態（てんかん）、痙攣、性交不能、吐き気などの緊急事態の治療において有用でありうる。
【０００３】
口腔送達用の注目する化合物群はベンゾジアゼピン群である。
【０００４】
これらの親油性薬剤は中枢神経系に働き、鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、及び抗痙攣作用を引き起こし、医薬品に広く使用されている。これらを使用して治療しうる異常は不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、及び躁病を含む。これらの薬剤は前投薬処置及び獣医学診療にも使用できる。
【０００５】
ベンゾジアゼピン薬剤の例はこれらに限定されないが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、ブロマゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ベンタゼパム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、ケトゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ノルダゼパム、メキサゾラム、二メタゼパム、ピナゼパム、及びテトラゼパムを含む。これらのベンゾジアゼピン群のうち一部の構造は非特許文献１に見つけることができる。
【０００６】
本明細書における既に公開されていると一見思われる文献の掲載又は記載は、その文献が最先端技術の一部又は通常の一般知識であると認めたと必ずしも理解されるべきではない。
【０００７】
口腔ルートにより全身作用用の薬剤を送達する好適な手段は水溶液製剤を使用することである。しかし、ベンゾジアゼピンは水溶解度が通常低いので、口腔送達用の水溶性製剤を設計する場合に重大な課題を呈する。
【０００８】
特定の課題を呈する１つのベンゾジアゼピンはロラゼパムである。ロラゼパムは高い効能を有し、中時間作用性ベンゾジアゼピンである。その特性は主にその薬物動態学的特性（水及び脂質に溶けにくい、高いタンパク質結合、及び薬理学的不活性グルクロニド形態への非酸化代謝）と高い相対効能（ロラゼパム１ｍｇは効果の点でジアゼパム１０ｍｇに等しい）とにより説明される。ロラゼパムの半減期は１０〜２０時間である。
【０００９】
その難脂溶性のために、ロラゼパムは口より相対的にゆっくり吸収され、直腸投与には不適切である。しかし、その難脂溶性と高いタンパク質結合度（８５〜９０％）は、ロラゼパムの分配量は主に脈管内にあり、相対的に長時間のピーク効果を引き起こす事を意味する。これは高い脂溶性のジアゼパムとは対照的である。ジアゼパムは経口又は直腸から急速に吸収されるが、直ぐに漿液から体の他の部分、特に体脂肪に再分配される。従って、ロラゼパムの１回投与量はその短い漿液半減期にもかかわらず、等価なジアゼパム投与量より長時間のピーク効果を有しうる。定期的な投与の場合、ジアゼパムはより長い半減期と更に長い半減期の活性代謝産物とを有するのでより蓄積する可能性がある。
【００１０】
ジアゼパムは長い間、てんかん重積状態に対する第１選択薬であった。その高い脂溶性は、静脈か、経口か、或いは直腸から投与されるかにかかわらず等しい速さで吸収される事を意味する。しかし、ジアゼパムの高い脂溶性は、ジアゼパムは脈管内に留まらず、直ぐに他の体組織内へ再分配される事も意味する。従って、ピーク抗痙攣効果を維持するためにジアゼパム投与を繰り返す必要がある場合があり、過剰な体内蓄積を引き起こしうる。
【００１１】
一方、ロラゼパムは低い脂溶性を有し、静脈注射以外のどのルートで投与しても相対的にゆっくり吸収される。しかし投与された後、脈管内を越えて重大な程に再分配されることはない。従って、ロラゼパムの抗痙攣効果はより持続性があるので、繰り返し投与する必要性を低減しうる。患者がたった１回か２回のジアゼパム投与後、痙攣が通常止まる場合は、ジアゼパムが、鎮静残効がロラゼパムを１回投与した場合より少ないので好ましい（ジアゼパム抗痙攣／鎮静効果は通常１５〜３０分後に徐々に消え去るが、ロラゼパムの効果は１２〜２４時間継続しうる）。
【００１２】
ロラゼパムなどの幾つかのベンゾジアゼピンは液体製剤内で不安定である。４〜８℃で保存しても、ロラゼパムを含む液体製剤の保存期間は制限される。
【００１３】
筋肉注射用の１つのロラゼパム製剤はポリエチレングリコール（約１８％）、プロピレングリコール（＞約７８％）、ベンジルアルコール（約２％）、及びロラゼパムからなる。このような溶液を作るために、ロラゼパムをポリエチレングリコールに溶かし、得られた溶液をプロピレングリコールで希釈する。通常、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールは両方とも約４００の分子量を有する。ベンジルアルコールは防腐剤として使用される。ベンジルアルコールは乳児及び３歳までの子供には禁忌である。従って、ベンジルアルコールを含まないロラゼパム含有製剤等のベンゾジアゼピン含有製剤を提供するのが有利である。
【００１４】
ロラゼパムなどの幾つかのベンゾジアゼピンは当分野で既知の標準熱殺菌処理がされると安定でなくなる。このようなベンゾジアゼピンを含む組成物は無菌状態で調製されるべきである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  第９版，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  （１９９６），  ３６３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ベンゾジアゼピン等の親油性及び／又は難水溶性薬剤は下記のように粉末の形態で送達される場合、首尾よく口腔投与されうることを発見した。首尾よく投与されるとは、治療上効果的な量の薬剤が患者（人）の体循環内に吸収されうる事を意味する。
【００１７】
用語「難水溶性」とは、薬剤が温度２０℃で約１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶解度を有する事を意味する。このような薬剤は文献において「非常に僅かしか溶けない」（温度２０℃で０．１〜１ｍｇ／ｍｌの水溶解度）とか「事実上、不溶性の」又は「不溶性の」（温度２０℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度）と呼ばれることがある。
【００１８】
本発明はベンゾジアゼピン薬剤化合物と粘膜付着剤と分散剤とを含む口腔送達用の粉末組成物を提供する。
【００１９】
任意の適切な粘膜付着剤を使用してよい。粘膜付着剤は粘液に付着する物質である。適切な粘膜付着剤は（ｉ）アルギン酸のエステルと塩、（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース、及びこれらの混合物から選択された物質を含む。
【００２０】
アルギン酸は一般式（Ｃ6Ｈ8Ｏ6）nを有し、１０，０００〜６００，０００の分子量を有する。
【００２１】
本発明において使用する適切なアルギン酸の塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばアルギン酸ナトリウム（実験式ＮａＣ6Ｈ7Ｏ6）、アルギン酸のカリウム塩、及びアルギン酸のカルシウム塩とこれらの組合せとを含む。
【００２２】
適切なアルギン酸のエステルはアルキルジオールエステル、例えばアルギン酸プロピレングリコールを含む。
【００２３】
ヒドロキシエチルセルロースを粘膜付着剤として使用してよい。適切なヒドロキシエチルセルロースは商標Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）のもと販売されているもの、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＸ（英国で商業上入手可能）を含む。
【００２４】
また、粘膜付着性を有している可能性があり本発明の口腔送達粉末組成物に必要に応じて含まれてもよい他の物質はこれらに限定されないが、Ｃ1‐Ｃ8アルキルビニルエーテル／有機酸共重合体、例えばメチル又はエチルビニルエーテルと酸（例えばリンゴ酸）との共重合体、例えばメチルビニルエーテル／リンゴ酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ共重合体）であるＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）を含む。
【００２５】
粘膜付着剤は本発明の組成物に通常０．１〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜６０％ｗ／ｗ、好ましくは５〜４０％ｗ／ｗ、好ましくは２０〜３０％ｗ／ｗ、より好ましくは２５〜２９％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００２６】
本発明の組成物に使用される粘膜付着剤は通常約５００〜約４０００ｍｐａ、例えば約７００〜約２５００ｍｐａの粘度を有する。例えば、アルギン酸プロピレングリコールは２％水溶液で約７００〜約１８００ｍｐａの粘度を有し、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＸは１％水溶液で約１５００〜２５００ｍｐａの粘度を有する。
【００２７】
本発明の組成物は１つ以上の分散剤を含む。通常、分散剤は親水性／親油性共重合体である。適切な分散剤はこれらに限定されないが、ポロクサマーとしても知られているエチレンオキシド‐プロピレンオキシド共重合体、例えばポロクサマー１８８及び他のポロクサマーを含む。分散剤として使用に適した他の物質を当業者は知っているであろう。
【００２８】
分散剤の主目的は投与時に薬剤の分散を容易にすることである。分散剤は活性な成分の生体利用効率を向上させ、及び／又は水溶性潤滑剤として働く可能性がある。適切な分散剤は親水性部分と疎水性部分とを有する非イオン性共重合体を含む。このような物質は乳化性と可溶化性とを有しうる。
【００２９】
ポロクサマー１８８は本発明における分散剤としての使用に特に適している。ポロクサマーは分散剤である上に別の効用を提供すると考えられる。ポロクサマー、特にポロクサマー１８８は可溶化剤及び／又は吸収向上剤として働きうる。また、ポロクサマー、特にポロクサマー１８８は味付け剤として働き及び／又は快い口感触に寄与する可能性がある。また、ポロクサマー、特にポロクサマー１８８は自動ファイリング時に有利な潤滑特性を提供する可能性がある。
【００３０】
他の適切な分散剤は、ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体、例えば商品名Ｓｏｌｕｐｌｕｓで販売されているものを含む。ポロクサマー１８８以外の分散剤を使用してもよい事は理解されるであろう。
【００３１】
分散剤は本発明の組成物に通常１〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは１０〜４０％ｗ／ｗ、より好ましくは１５〜２５％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００３２】
本発明は任意のベンゾジアゼピン化合物に適用できる。ベンゾジアゼピン化合物の例はこれらに限定されないが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、ブロマゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ベンタゼパム、ブロチゾラム、クロチアゼパム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、ケトゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ノルダゼパム、メキサゾラム、二メタゼパム、ピナゼパム、テトラゼパム、及び必要に応じてこれらの組合せからなるグループから選択されたものを含む。
【００３３】
他の適切な薬剤はこれらに限定されないが、口腔又は舌下ルートで投与されうる他の薬剤、例えば抗マラリア薬、ガランタミン、ネオスチグミン、フィソスチグミン、エドロホニウムレボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、ラパクロニウムブロミド、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサウリウム（ｄｏｘａｕｒｉｕｍ）、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム（ｖｅｒｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ピペクロニウム、ロクロニウムアマンタジン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、ジシクロベリンアセタゾールアミド、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、エトスクシミド、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）酸、レベトリアセタム（ｌｅｖｅｔｒｉａｃｅｔａｍ）、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、プレガバリン、プリミドン、レマセミド、トリメタジオン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミドアミスルプリド、アリピプラゾールビフェメラン、ブロムペリドール、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、エスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルピリド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラシドン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）、アトラクリウム、ブスピロン、クロルゾキサゾン、クロラゼパート、シスアトラクリウム、シクロベンザプリン、エペリゾン、エスゾピクロン（ｅｓｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スペリド（ｓｕｐｅｒｉｄｅ）、ザレプロン、ゾピクロンエンタカポン、ラゼベミド（ｌａｚｅｂｅｍｉｄｅ）、セレギリン、トルカポングラチラメル、エストラジオール、プロゲステロンメマンチン（ｐｒｏｑｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅｍａｎｉｎｅ）、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、キサリプロデンカルビドーパ、レボドパ、タクリン、ドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）、リバスチグミン、ガランタミアセチルコリン、セロトニン、５‐ヒドロキシトリプタミン（５‐ＨＴ）、ＧＡＢＡ、グルタミン酸、アスパルテート、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルピネフリン（ｎｏｒｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ドーパミン、アデノシン、ＡＴＰニトロキシドアルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔｍｉｎｅ）、ドキセピンデュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネフィラセタムアカンプロサート、ニセルゴリン、ブプレノルフィン、ナロキソン、アポモルフィンを含む。
【００３４】
本発明で使用する好適なベンゾジアゼピン薬剤の１つはロラゼパム（７‐クロロ‐５‐（２‐クロロフェニル）‐１，３‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐２‐オン）である。
【００３５】
粉末の形態で投与するための薬剤を調剤する方法は当業者によく知られている。そのようないずれの方法も本発明の組成物を調剤するために使用されてよい。例えば、ベンゾジアゼピン薬剤は顆粒、又は微小球、又は凍結乾燥粉末として他の成分と薬剤粉末との混合物として調剤されてもよい。本明細書で使用される用語「粉末」は、任意の細かい、ばらばらの、ほぼ自由流動性粒子、例えば乾燥粉末、顆粒、ペレット、微小球などを含む。
【００３６】
本発明の粉末組成物の最も簡単な形態は、薬剤、例えばベンゾジアゼピン薬剤と粘膜付着剤と分散剤と任意の他の成分との混合物である。
【００３７】
本発明の組成物は当分野で標準的な１つ以上の追加の成分を必要に応じて含んでもよい。このような成分はこれらに限定されないが、甘味料、例えば糖アルコール、例えばキシリトール、マンニトール、イソマルト、及びソルビトール、及び複数の糖アルコール又はデキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）又は他の糖の混合物と；
崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びグリコール酸でん粉ナトリウムと；
可溶化剤、例えばポリエチレングリコール、例えば分子量約８，０００〜約３５，０００のポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール２００００と；
流動促進剤、例えばコロイドシリカ、滑石、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、第３リン酸カルシウム、及びでん粉と；
潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマラート、及び硬化植物油と；界面活性剤、例えばポリソルベート、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びソルビタンエステルと；
追加の甘味料、例えばアセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びサッカリンと；
香味料、例えばメントール又はミント香味料、例えばＮｏｖｏｍｉｎｔ  Ｆｒｅｓｈｍｉｎｔ  ５０６０３８  ＴＰ０５０４とを含む。
【００３８】
本発明で使用される糖アルコール等の甘味料は基材及び／又は混合助剤及び／又は甘味料として働く可能性がある。キシリトール、イソマルト、及び／又はマンニトールを使用するのが特に好ましい。キシリトールの使用は歯の健康に有利である事がよく知られている。
【００３９】
糖アルコールが本発明の組成物に含まれる場合、通常０．１〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは５〜７０％ｗ／ｗ、より好ましくは１０〜５０％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００４０】
本発明で使用される可溶化剤は通常、水溶性で、ベンゾジアゼピン薬剤の溶解度及び吸収率を増加させる可能性を有する。幾つかの可溶化剤は自動ファイリング時に潤滑剤として働く可能性がある。ポリエチレングリコールは本発明における可溶化剤として使用するのに特に適しているが、同様な特性を有する他の物質を代わりに又は追加して使用してもよい。
【００４１】
可溶化剤が本発明の組成物に含まれる場合、通常０．１〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５〜８％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００４２】
本発明の組成物は投与された時、快い口感触を有するのが望ましい。快い口感触を有する組成物は滑らかなゲルを口内に形成するものを含む（一般に滑らかなゲルはざらざら感がない）。香味も口感触に貢献しうる。ミント及び／又はメントール香味は快い口感触を提供するのに貢献しうる。
【００４３】
本発明で使用する好適な崩壊剤も薬剤化合物の溶解度を増加させる可能性を有する。適切な崩壊剤はクロスポビドン、例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ  １０を含む。Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ  １０は滑らかな口感触を提供するとともに粒子の凝集を防ぐのを助ける優れたウィッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）特性を有する。Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ  １０も難溶性活性物の溶解度を増加させる可能性がある。他の適切な崩壊剤は当分野で知られている。
【００４４】
崩壊剤が本発明の組成物に含まれる場合、通常０．１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜５％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００４５】
本発明で使用されるのが好ましい香味料は快い香味を与え、薬剤化合物等の不快な味の成分の味をマスクする。また、幾つかの香味料は本発明の組成物の口感触を向上させ、及び／又は吸収向上剤として働く可能性がある。この特性組合せを有する１つの香味料はＮｏｖａｍｉｎｔ  Ｆｒｅｓｈｍｉｎｔ  ５０６０３８  ＴＰ０５０４である。当分野で既知の他の香味料を代わりに又は追加して使用してもよい事は理解されるであろう。
【００４６】
香味料が本発明の組成物に含まれる場合、通常０．１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜５％ｗ／ｗの濃度で含まれる。
【００４７】
小規模にほぼ均一な粉末混合物を調製するためには、乳棒、乳鉢、及び／又はふるいが適切であるが、より大きな規模の製造には機械的混合機が必要である。多くの種類の混合機が入手可能であり、文献、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第２０版，  Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  （米国），  ２０００，  ３７章に記載されている。「ほぼ均一な」は、調合物内で薬剤が、投与量の薬剤を含む理論重量の粉末を薬剤含有量分析した場合、結果が公称量の８０〜１２０％の範囲内であるよう均一に分布している事を意味する。即ち、５ｍｇの薬剤が１０ｍｇの粉末調合物内に理論上含まれている場合、１０ｍｇの粉末内の薬剤測定量が４〜６ｍｇの範囲であれば薬剤分布はほぼ均一であると考えられる。
【００４８】
粉末混合物の生成は最も簡単な手法であるが、幾つかの使用可能な他の方法が存在する。例えば、造粒法、マイクロカプセル化、凍結乾燥等の方法を使用でき、粒子サイズの制御及び組成物内の薬剤分布の均一性が必要である場合、特に有用である。他の適切な調合方法は噴霧乾燥法及び超臨界流体法を含む。これらの他の方法のうち造粒法が相対的に低い複雑度で経済的な方法であるので好ましい。
【００４９】
１つの態様では、本発明の組成物は１つ以上の成分の顆粒群で構成される。成分の組合せ、例えば薬剤と粘膜付着剤と必要に応じて他の上記の成分とが１つの顆粒内に含まれてもよい。顆粒はより小さい粒子の集まりであり、当業者に周知の方法、例えば湿式造粒法、乾式造粒法（スラッギング）、押出し成形／球形化、流動層造粒、及び噴霧凝固法で製造されてよい。薬剤及び粘膜付着剤に加えて、顆粒内に入れられる他の成分は上記の追加成分、例えば糖アルコール、分散剤、崩壊剤、可溶化剤、流動促進剤、潤滑剤、甘味料、及び／又は香味料を含んでよい。
【００５０】
顆粒は結合剤、例えばポビドン（ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、及びアカシア、及び代わりに又は追加して崩壊剤、例えばでん粉、クロスカルメロース、及びクロスポビドンを含んでよい。
【００５１】
乾式造粒法はロラゼパム、又は水又は他の溶剤に溶ける他の薬剤を含む組成物を調製するのに特に適している。適切な乾式造粒法は当分野でよく知られており、ローラー圧縮を含む。
【００５２】
湿式造粒法においては、水性又は有機溶媒（造粒溶媒）に入った結合剤の溶液を固形の成分（例えば、薬剤）に混合し、均一な塊りを形成する。この塊りを粗いメッシュに通し、水性又は有機溶媒を蒸発／乾燥により除去して顆粒を生成する。次に、必要であればこれらの顆粒を更に粉砕しふるいにかけて所望のサイズの粒子を生成してもよい。
【００５３】
結合剤は造粒溶媒に通常溶解されるか、或いは、乾燥状態で粉末混合物に加えられ、該溶媒が該粉末混合物に加えられて均一な塊りを形成する。造粒法に関する更なる詳細は文献、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｊ．  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  ＰＡ．  （米国）  １９９３，  ６章に見つかる場合がある。
【００５４】
ベンゾジアゼピン薬剤と粘膜付着剤とは同じ顆粒内に含まれるのが好ましいが、他の構成が可能である。他の構成の例は（非顆粒形態）と薬剤顆粒との混合物、粘膜付着剤を含有する顆粒とベンゾジアゼピン薬剤を含有する顆粒との混合物、及びベンゾジアゼピン薬剤粉末（非顆粒形態）と粘膜付着剤を含む顆粒との混合物である。いずれの場合も、前記の他の成分を該組成物の顆粒及び／又は非顆粒要素に必要に応じて加えてもよい。
【００５５】
また、ほぼ均一な粉末組成物は凍結乾燥を使用する方法で調製されてもよい。薬剤と該組成物の他の成分と必要に応じて追加成分との溶液又は懸濁液を調製する。この溶液を凍結乾燥させ粉末をプラグとして又は分散した（自由流動）形態で残す。凍結乾燥で生成された粉末の粒子サイズは不均一で規定し難いことがある。従って、明確に規定されるサイズの粒子を生成する処理を凍結乾燥粉末に行う必要がある場合がある。顆粒組成物に適用でき粒子サイズを減少させるための方法は当分野でよく知られている。組成物の粒子サイズを減少させる１つの方法は粉砕し及び／又はふるいにかける事である。幾つかの種類の粉砕機が利用可能であり、これらは文献、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｊ．  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  ＰＡ．  １９９３，  ２章、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第２０版，  Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ２０００，  ３７章に記載されている。本発明の組成物は微小球の形態であってもよい。微小球を調製するための方法は当分野でよく知られており、これらに限定されないが、噴霧乾燥、界面重合、コアセルベーション／相分離、及び溶媒蒸発を含む。微小球を生成する方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第３版，  ３５７頁〜３６０頁，  Ａ  Ｔ  Ｆｌｏｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｄ  Ａｔｔｗｏｏｄ，  Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９８、及びＰｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第４版，  ５１６頁〜５１９頁，  Ａ  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  （米国），  １９９３に記載されている。
【００５６】
ベンゾジアゼピン薬剤化合物と粘膜付着剤と前記の追加成分とに加えて、微小球は微小球に含まれるのに適した当分野で既知の成分を含んでもよい。このような成分はこれらに限定されないが、でん粉、デキストラン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、メタクリル酸塩共重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）重合体（Ｄｅｇｕｓｓａ社、ドイツ）、セルロース、例えばメチルセルロース、及びポリエステル、例えばポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）を含む。
【００５７】
本発明の粉末組成物は好ましくは約０．１〜約５０％ｗ／ｗのベンゾジアゼピン薬剤含有量を有する。より好ましくは約１〜約２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約２〜約１０％ｗ／ｗ、例えば３、４、５、６、７、８、又は９％ｗ／ｗである。該粉末組成物の残りは前記の他の成分からなる。
【００５８】
本発明の組成物に追加成分が含まれる場合、それらは上記で規定した濃度で薬剤と粘膜付着剤とを含む組成物に単に加えられてよい。或いは、粘膜付着剤の一部を置き換えてもよい。
【００５９】
本発明の好適な組成物はベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）と、粘膜付着剤、例えばアルギン酸プロピレングリコールと、必要に応じて糖アルコール、例えばキシリトールとを含む。これら３つの要素の好適な比率を下記の表Ｉに示す。
【００６０】
【表１】
2013527163.tif 000002
【００６１】
本発明の好適なロラゼパム含有組成物の例は、３〜１０％ｗ／ｗ、例えば４〜６％ｗ／ｗのロラゼパムと、２０〜３０％ｗ／ｗ、例えば２５〜２９％ｗ／ｗの粘膜付着剤、例えばアルギン酸プロピレングリコールとを含む。このような組成物は３０〜４０％ｗ／ｗ、例えば３５〜３９％ｗ／ｗの糖アルコール、例えばキシリトールと、１０〜４０％ｗ／ｗ、例えば１５〜２５％ｗ／ｗの分散剤、例えばポロクサマー１８８と、１〜１０％ｗ／ｗ、例えば５〜８％ｗ／ｗの可溶化剤、例えばポリエチレングリコールと、０．１〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜５％ｗ／ｗの崩壊剤、例えばクロスポビドンと、０．１〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜５％ｗ／ｗの香味料、例えばＮｏｖａｍｉｎｔ  Ｆｒｅｓｈｍｉｎｔ  ５０６０３８  ＴＰ０５０４とのうち１つ以上を必要に応じて含んでよい。
【００６２】
本発明は口腔薬剤送達デバイス、又は口腔薬剤送達デバイスにおいて使用するための本発明の組成物が装填された投与量カートリッジも提供する。適切なデバイスの１つはＰｆｅｉｆｆｅｒ  Ｕｎｉｔｄｏｓｅ  Ｐｏｗｄｅｒ経鼻送達デバイスである。
【００６３】
本組成物の粒子サイズ分布は、組成物が送達デバイスから効率的にエアロゾル化され、口腔吸収性表面全体に均一に散布されて吸収を促進する分布である必要がある。また、薬剤は口腔内に堆積された時、急速に溶解する必要がある。これらの特性はより小さい粒子により、より容易に実現される。粉砕等により粒子サイズを小さくする事は、例えば、ざらざら感を減らして口感触も向上させる。
【００６４】
粉末の粒子サイズ分布を測定するための、ふるい分析、光学顕微鏡検査、及び例えばＳｙｍｐａｔｅｃレーザ回折器を使用するレーザ回折を含む複数の方法が存在する（Ｃ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，  Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ  （英国），  １９９２を参照）。粒子サイズ分布は原粉末で測定しても、又はデバイスから放出された粉末で測定してもよい。
【００６５】
粉末の平均粒子サイズ（直径）は好ましくは５０〜５００μｍの範囲、より好ましくは５０〜２００μｍの範囲、最も好ましくは８０〜１２０μｍの範囲、例えば約１００μｍである。２５μｍ未満の粒子の割合（体積で）は好ましくは２５％未満、より好ましくは２０％未満、最も好ましくは１５％未満、例えば２０μｍ未満１０％以下、５００μｍ未満９９％以上である。
【００６６】
本発明は本発明の組成物を調製するための複数の方法を提供する。これらの方法は前記の通りである。
【００６７】
本発明の組成物は中枢神経系の特定の障害、異常又は病気を治療及び／又は防止するために使用でき、特に鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、及び抗痙攣作用を引き起こすために使用できる。また、本発明の組成物は不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、及び躁病を治療及び／又は防止するために使用できる。従って、本発明は、例えば上記の障害、異常又は病気を防止又は治療するため、及び／又は上記の効果を引き起こすためにベンゾジアゼピン薬剤化合物、特に前記で列挙した化合物を必要とする患者へ投与する方法を提供する。この方法は上記で規定した組成物の患者への口腔投与からなる。
【００６８】
本発明の組成物はてんかん（てんかん重積状態）の治療に特に適している。特定の態様において、本発明はてんかんの治療に使用するロラゼパムを含む組成物と、本発明の組成物の患者への口腔投与からなるてんかんの治療方法とを提供する。
【００６９】
本明細書で使用されているように、用語“患者”は人と、人以外の動物、例えば哺乳動物とを指す。本発明は哺乳動物、特に人と犬等の動物の治療に使用するのに特に適している。
【００７０】
また、本発明はベンゾジアゼピン薬剤、例えば前記で列挙した薬剤と、前記の粘膜付着剤との必要な患者への口腔投与用の粉末薬剤等の薬剤の製造における使用を提供する。このような薬剤、例えば粉末薬剤は、中枢神経系の障害、異常又は病気を治療及び／又は防止するため、及び／又は鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、及び抗痙攣作用を引き起こすため、又は不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療するための薬剤である。特定の態様では、本発明は薬剤がロラゼパムであるこの段落に記載した使用を可能にする。
【００７１】
また、本発明は上記ベンゾジアゼピン薬剤化合物と前記粘膜付着剤と、必要に応じて上記で規定した追加成分とを含み、中枢神経系の障害、異常又は病気を治療及び／又は防止する及び／又は鎮静作用、催眠作用、軽減した不安、筋弛緩、前向性健忘、及び抗痙攣作用を引き起こす又は不安、てんかん、不眠症、アルコール依存症、筋疾患、又は躁病を治療するために使用する口腔送達用の粉末組成物を提供する。特定の態様では、本発明はこの段落に列挙した異常、特にてんかんの治療に使用するロラゼパムを含む粉末組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明を下記の限定のためでない実施例により例示する。
【実施例】
【００７３】
実施例１
下記の組成を有する組成物を生成した。
【００７４】
【表２】
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＊ロラゼパムの１回投与量は変えられる（通常０．５ｇ〜１０ｍｇ）。
【００７５】
吸収率を向上させ口感触のざらざら感を無くすために、遊星ボールミルを使用してロラゼパムを粉砕した。粒子サイズはＳｙｍｐａｔｅｃレーザ回折器を使用して測定した。ロラゼパムの平均粒子サイズは約３μｍで、混合物の平均粒子サイズは約１００μｍであった。
【国際調査報告】
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