(57)【要約】  式（１）が例である、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト。    【化１】2013542255.tif 000116        (1)
2013542255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013542255.tif 000099
(I)
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb又は−ＮＲaＳＯ2Ｒbであり、
Ｒ4は、式
【化２】
2013542255.tif 000100
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ3-7−シクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである）、又は飽和もしくは部分的に飽和した５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｆ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＳＯ２ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ1-6−アルキル又は置換されていてもよい５〜６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ1-6−アルケニル、
（ｈ）Ｃ1-6−アルキニル、
（ｉ）Ｃ1-6−アルコキシ、
（ｊ）−ＮＯ2、
（ｋ）−ＣＯ2Ｒa、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、
（ｍ）−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、
（ｎ）−ＮＲaＲb、
（ｏ）−ＳＯ2Ｒa、
（ｐ）−ＳＯ2ＮＲaＲb、
（ｑ）−ＮＲaＳＯ2Ｒb、
（ｒ）置換されていてもよいアリール、
（ｓ）置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環、又は
（ｔ）置換されていてもよい、飽和もしくは部分的に飽和した、５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）であるか、又は
Ｒ7及びＲ8（これらの間にある炭素原子と一緒に）ならびにＲ9及びＲ10（これらの間にある炭素原子と一緒に）は、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、３〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい６〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又は
（ｄ）５〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環（ここで、４個までのヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである）
又はその互変異性体もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-7−シクロアルキル及びＣ1-6−アルコキシであり、
Ｒ4が、式
【化３】
2013542255.tif 000101
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル（これはＣ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）又は飽和もしくは部分的に飽和した５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｆ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ２ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ1-6−アルキル、フェニル（これはＣ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ1-6−アルコキシ、
（ｈ）Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよいフェニル、又は
（ｉ）５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）であるか、又は、
Ｒ7及びＲ8（これらの間にある炭素原子と一緒に）ならびにＲ9及びＲ10（これらの間にある炭素原子と一緒に）が、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、３〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）を形成してもよく、
Ｍが、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及びフェニル（これはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbから選択される３つまでの基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい６〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又は
（ｄ）５〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環（ここで、４個までのヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ4が、式
【化４】
2013542255.tif 000102
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、又は
（ｄ）それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa又はハロゲンである４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキルであるか、又は
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10それぞれがそれぞれ独立して、
（ａ）それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa又はハロゲンである４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンである２つまでの基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及びフェニル（これはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbから選択される３つまでの基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいフェニル、又は
（ｄ）５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。
【請求項４】
【化５】
2013542255.tif 000103
2013542255.tif 000104
2013542255.tif 000105
2013542255.tif 000106
2013542255.tif 000107
2013542255.tif 000108
2013542255.tif 000109
2013542255.tif 000110
2013542255.tif 000111
2013542255.tif 000112
2013542255.tif 000113
2013542255.tif 000114
2013542255.tif 000115
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。
【請求項５】
請求項１、２、３又は４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１、２、３又は４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
原発性高アルドステロン症、うっ血性心不全、浮腫及び／もしくは腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧又は低カリウム血症を治療するための方法であって、請求項１、２、３もしくは４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、そのような状態に罹患した宿主に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（またアルドステロン受容体アンタゴニストとしても知られている）である新規の尿素ピリジン化合物、そのような化合物の生成のための方法、様々な疾患の治療におけるそのような化合物の使用、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルコルチコイド受容体（略語でＭＲ、ＭＬＲ及びＭＣＲと称されることが多い）は核内受容体である。これは、以下でより完全に説明されているように、この受容体に対する主要な活性化リガンドがアルドステロンであることから、アルドステロン受容体と呼ばれることが多い。
核内受容体とは、細胞の内側に発見された１つのクラスのタンパク質である。これらは、ＤＮＡに直接結合し、隣接する遺伝子の発現を調節する能力を有する。核内受容体による遺伝子発現の調節は、リガンドが存在し、核内受容体に結合する際に起こる。リガンド結合は、受容体を活性化させ、遺伝子発現の調節を引き起こす受容体における立体配座変更をもたらす。
【０００３】
ミネラルコルチコイド受容体は、多くの組織、例えば腎臓、大腸、心臓、中枢神経系（海馬）、褐色脂肪組織及び汗腺などにおいて発現する。上皮組織において、その活性化は、イオン輸送及び水輸送を調節するタンパク質の発現（主に上皮ナトリウムチャネル又はＥＮａＣ、Ｎａ＋／Ｋ＋ポンプ、血清及びグルココルチコイド誘発性キナーゼ又はＳＧＫ１）につながり、ナトリウムの再吸収が生じ、その結果、体内で正常な塩濃度を維持するため、細胞外容量の増加、血圧の増加、及びカリウムの排出が生じる。
受容体は、ミネラルコルチコイドとして知られているリガンドへ結合することにより活性化される。これらとして、アルドステロン及びデオキシコルチコステロンならびにグルココルチコイド、例えばコルチゾル及びコルチコステロンなどが挙げられる。ミネラルコルチコイド受容体はまた、一部のプロゲスチンに応答する。
ミネラルコルチコイド、アルドステロンレベルの増加は、原発性高アルドステロン症及び続発性高アルドステロン症において存在する。原発性アルドステロン症において、副腎は、過剰なアルドステロンを生成し、カリウムの損失及びナトリウムの保持を引き起こす。次に、過剰なナトリウムは水の保持を引き起こし、血液量及び血圧を増加させる。続発性アルドステロン症は、非下垂体性の、余分な副腎刺激に応答した、副腎によるアルドステロン生成の増加である。続発性アルドステロン症は、腎臓血流の減少が、アルドステロンの過剰分泌へとつながるレニン−アンジオテンシンメカニズムを刺激することで引き起こされる。腎臓血流の減少の原因として、閉塞性腎臓動脈疾患（例えば、アテローム、狭窄）、腎臓血管収縮（進行性高血圧において起こるような）、及び浮腫性疾患（例えば、心不全であり、腹水を伴う硬変、及びネフローゼ症候群など）などが挙げられる。
【０００４】
アルドステロンアンタゴニストとしても知られているミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストは、ミネラルコルチコイド受容体におけるアルドステロンの作用と拮抗する、知られているクラスの薬物である。これらの受容体のアンタゴニズムは、腎臓内の腎単位の集合管におけるナトリウム再吸収を阻害する。これは、ナトリウム／カリウム交換を阻害し、尿のカリウム排出を減少させ、水排出を弱く増加させる。この利尿作用は、浮腫及び血圧を減少させる。結果として、このグループの薬物は、多くの場合、うっ血性心不全、浮腫及び／もしくは腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧及び低カリウム血症を含めた原発性高アルドステロン症及び浮腫性の状態の治療のために使用される。さらに、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストは、血圧低下作用とは無関係の抗炎症性及び抗線維性作用を有する。ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの治療は、慢性腎疾患（Cortinovis et. al., Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3:133-43）、末期腎不全（Taheri S et.al., Saudi J Kidney Dis Transspl 2009; 79: 863-9）、関節炎（Syngle A et.al, Scand J Rheumatol, 2009; 38:15-22）、アテローム性動脈硬化症（Takai S et. al, Hypertension, 2005; 46:1135-39）、及び脳卒中（Osmond JM et.al., Clin Sci, 2008; 114: 37-47）において有利な作用を示した。
臨床使用のために現在市販されているミネラルコルチコイド受容体又はアルドステロンアンタゴニストのクラスのメンバーとして、スピロノラクトン及びエプレレノンが挙げられる。スピロノラクトンは実際、活性のある第１の代謝物としてカンレノンを生成するプロドラッグである。後者は、臨床使用のために市販されていない。
いくつかの市販のジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断剤が、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト活性を有することが指摘されている（Dietz et al., Hypertension, 2008;51:742-748）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ミネラルコルチコイド（アルドステロン）受容体のアンタゴニストとしての新規の化合物及びこれらの化合物を作製するための方法を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、そのような化合物の投与を介して、うっ血性心不全、浮腫及び／もしくは腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧及び低カリウム血症を含めた、原発性高アルドステロン症及び浮腫性の状態を治療するための方法をさらに提供する。
【０００６】
使用される用語及び定義
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、一般式ＣnＨ2n+1を有する一価の、非環状の、飽和した炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい。したがって、「Ｃ1-6−アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝のアルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル（ｐｅｎｔｙ）及びｎ−ヘキシルが挙げられる。以下の略語もまた上述のグループに対して使用してもよい：Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなど。別途述べられていない限り、プロピルの定義は、この基のすべての可能な異性体形態を含む。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれる。同様に、別途述べられていない限り、ブチルには、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及び第三級ブチルが含まれる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、一般式ＣnＨ2n-1（式中、ｎ＝炭素原子の数である）を有する、一価の、単環式の、飽和した炭化水素基を意味する。したがって、「Ｃ3-7−シクロアルキル」は、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙ）基を意味し、この基及びこの用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンを包含する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一般的な態様では、本発明は、式Ｉの新規の化合物を提供する
【化１】
2013542255.tif 000003
(I)
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb又は−ＮＲaＳＯ2Ｒbであり、
【０００８】
Ｒ4は、式
【化２】
2013542255.tif 000004
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ3-7−シクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである）、又は飽和もしくは部分的に飽和した５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｆ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＳＯ２ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ1-6−アルキル又は置換されていてもよい５〜６員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ1-6−アルケニル、
（ｈ）Ｃ1-6−アルキニル、
（ｉ）Ｃ1-6−アルコキシ、
（ｊ）−ＮＯ2、
（ｋ）−ＣＯ2Ｒa、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、
（ｍ）−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、
（ｎ）−ＮＲaＲb、
（ｏ）−ＳＯ2Ｒa、
（ｐ）−ＳＯ2ＮＲaＲb、
（ｑ）−ＮＲaＳＯ2Ｒb、
（ｒ）置換されていてもよいアリール、
（ｓ）置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環、又は
（ｔ）置換されていてもよい、飽和もしくは部分的に飽和した、５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）であるか、又は
Ｒ7及びＲ8（これらの間にある炭素原子と一緒に）ならびにＲ9及びＲ10（これらの間にある炭素原子と一緒に）は、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、３〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい６〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又は
（ｄ）５〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環（ここで、４個までのヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである）。
【０００９】
第１の下位の態様では、本発明は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-7−シクロアルキル及びＣ1-6−アルコキシであり、
【００１０】
Ｒ4が、式
【化３】
2013542255.tif 000005
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル（これはＣ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）又は飽和もしくは部分的に飽和した５〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｆ）それぞれ独立して、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ２ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、Ｃ1-6−アルキル、フェニル（これはＣ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）である４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ1-6−アルコキシ、
（ｈ）Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよいフェニル、又は
（ｉ）５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記環は、Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンから選択される２つまでの基で置換されていてもよい）であるか、又は、
Ｒ7及びＲ8（これらの間にある炭素原子と一緒に）ならびにＲ9及びＲ10（これらの間にある炭素原子と一緒に）が、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、３〜７員の炭素環（ここで、３個までの環構成炭素は、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＳＯ、ＳＯ2又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい）を形成してもよく、
Ｍが、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及びフェニル（これはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbから選択される３つまでの基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい６〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又は
（ｄ）５〜１０員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環（ここで、４個までのヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
第２の下位の態様では、本発明は、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
【００１２】
Ｒ4が、式
【化４】
2013542255.tif 000006
の基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、又は
（ｄ）それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa又はハロゲンである４つまでの基で置換されていてもよいＣ1-6−アルキルであるか、又は
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10それぞれがそれぞれ独立して、
（ａ）それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa又はハロゲンである４つまでの基で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ1-3−アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ又はハロゲンである２つまでの基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb及びフェニル（これはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbから選択される３つまでの基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、及び−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよいフェニル、又は
（ｄ）５〜６員のヘテロ芳香族環（ここで、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6−アルキル（これは４個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒbからなる群から独立して選択される１つ又は複数の部分で置換されていてもよい）であり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈあるいは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいＣ1-6−アルキルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をさらに包含する。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することを理解されたい。本発明は、式Ｉの任意の特定の化合物のすべての可能な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、又はこれらに限定されないがラセミ体を含めたその立体異性体の任意の混合物を含む。
【００１４】
式Ｉの一部の化合物は、互変異性を示すことができることをさらに理解されたい。本発明は、明示により記載されている互変異性体形態ばかりでなく、暗示による他の互変異性体形態もまた包含する。
【００１５】
特に注目すべきなのは、以下の表１に列挙した本発明の化合物である。
【表１】
2013542255.tif 000007
【００１６】
2013542255.tif 000008
【００１７】
2013542255.tif 000009
【００１８】
2013542255.tif 000010
【００１９】
2013542255.tif 000011
【００２０】
2013542255.tif 000012
【００２１】
2013542255.tif 000013
【００２２】
2013542255.tif 000014
【００２３】
2013542255.tif 000015
【００２４】
2013542255.tif 000016
【００２５】
2013542255.tif 000017
【００２６】
2013542255.tif 000018
【００２７】
2013542255.tif 000019
【００２８】
式Ｉの化合物は、以下に記載されている一般的な合成方法を使用して作製することができ、これらもまた本発明の一部を構成する。
【００２９】
一般的合成方法
以下に記載されている一般的合成スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＭは、反対の記述がない限り、上に与えられた意味を有し、Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
以下の方法で使用される出発物質及び中間体は、市販のもの、又は当業者により市販の物質から容易に調製されるもののいずれかである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＩＩ）の基である）は、スキーム１及び２で例示した方法を使用して合成することができる。
【化５】
2013542255.tif 000020
スキーム１
【００３１】
方法１：
スキーム１に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での式Ａのケトンと式Ｂのエステルとの反応により、式Ｃの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｃのジケトンと、式Ｄのヒドラジンとの反応により、式Ｅのピラゾール化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な触媒を使用する又は使用しない、式Ｅのピラゾール化合物と、適切なアミノ基（−ＮＨ2）の代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式Ｆのアミノピリジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｆのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式Ｇの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での式Ｇの化合物の最終脱保護により、本発明の化合物を生成する。
【化６】
2013542255.tif 000021
スキーム２
【００３２】
方法２：
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は、式（ＩＩ）の基であり、Ｒ6はＨである）もまた、スキーム２において概要を述べた方法で合成することができる。
【００３３】
スキーム２に示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ａのケトンと、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により式Ｈの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物Ｈと、式Ｄのヒドラジンとの反応により、式Ｅのピラゾール化合物を生成する。式Ｅのピラゾールは、スキーム１に示された順序で本発明の化合物へ変換することができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の基である）は、スキーム３及び４に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化７】
2013542255.tif 000022
スキーム３
【００３５】
【化８】
2013542255.tif 000023
スキーム４
【００３６】
スキーム３に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式ＣＵのケトンと、式Ｊのエステルとの反応により、式Ｋの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｋのジケトンと式Ｌのヒドラジンとの反応により、式Ｍ及びＮのピラゾール化合物を得る。これらを互いに分離させる。適切な溶媒中の、臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどを用いた、式Ｍ及びＮのピラゾール化合物の標準的臭素化により、式Ｏ及びＰの化合物を得る。
【００３７】
スキーム４に例示されているように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でのアミノ基の標準的保護により、式Ｓの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒の存在下での、式Ｓの化合物とピナコールジボランとの反応により、式Ｔの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な触媒の存在下での、化合物Ｔと化合物Ｏとの間の標準的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により、式Ｕの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な酸を用いたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の標準的除去により、式Ｖのアミノピリジン化合物を生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｖのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式Ｗの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｗの化合物の最終脱保護により、本発明の化合物を生成する。
【００３８】
式Ｐのピラゾール部位異性体は、スキーム４で示された順序で本発明の化合物へ変換することができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の基である）は、スキーム５に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化９】
2013542255.tif 000024
スキーム５
【００４０】
スキーム５に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式Ｘのケトンと、式Ｙのエステルとの反応により、式Ｚの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｚのジケトンと、式ＡＡのヒドラジンとの反応により、式ＡＢ及びＡＣのピラゾール化合物を得る。これらを互いに分離させる。適切な溶媒中の、適切な触媒を使用する又は使用しない、式ＡＢのピリジン化合物と、適切なアミノ基（−ＮＨ2）の代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式ＡＤのアミノピリジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式ＡＤのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＡＥの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での、式ＡＥの化合物の脱保護により、式ＡＦの化合物を生成する。臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどを使用した、適切な溶媒中の、式ＡＦのピラゾール化合物の標準的臭素化により、式ＡＧの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒の存在下での、式ＡＧの化合物と、式ＡＨの化合物又はその同等物であるボロン酸エステルとの間のカップリング反応により、本発明の化合物を生成する。
【００４１】
式ＡＣのピラゾール部位異性体は、式ＡＢの化合物を本発明の化合物へ変換する、スキーム５に示されているのと同じ順序で、本発明の化合物へ変換することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＶＩＩ）の基である）は、スキーム６に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化１０】
2013542255.tif 000025
スキーム６
【００４３】
スキーム６に例示されているように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基での、式Ｒのアミノピリジン化合物の標準的保護により、式Ｓの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Ｓのピリジン化合物と、ヒドラジンとの反応により、式ＡＪのピリジンヒドラジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式ＡＫのケトンと、式ＡＬのエステルとの反応により、式ＡＭの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式ＡＪの化合物と、式ＡＭの化合物との間の環化反応により、式ＡＮのピラゾール化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な酸を用いた、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の標準的除去により、式ＡＯのアミノピリジン化合物を生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、式ＡＯのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＡＰの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＡＰの化合物の脱保護により、本発明の化合物を生成する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は、式（ＶＩＩＩ）の基である）は、スキーム７〜スキーム１０に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化１１】
2013542255.tif 000026
スキーム７
【００４５】
スキーム７に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、ケトＡＱとイリドＡＲとの間のＷｉｔｔｉｇオレフィン化により、化合物ＡＳを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、ハロゲン化物ＡＳと、適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式ＡＴの化合物を得る。水素ガスを使用する、適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の１０％Ｐｄなどを用いたオレフィンＡＴの水素化により、アミノピリジンＡＵを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンＡＵと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＡＶの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＡＶの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ8及びＲ10は両方ともＨである）を生成する。
【００４６】
【化１２】
2013542255.tif 000027
スキーム８Ａ
【化１３】
2013542255.tif 000028
スキーム８Ｂ
【００４７】
スキーム８Ａに例示されているように、適切な溶媒中、適切な温度で、化合物ＡＷを適切な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどで処理することによって生成される陰イオンを、ケトＡＸと反応させることによって、アルコールＡＹを得る。適切な脱水化試薬、例えばピリジン中ＳＯＣｌ2又はトリフルオロ酢酸などを使用した化合物ＡＹの脱水により、オレフィンＡＺを得る。適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の１０％Ｐｄなどでの、水素ガスを使用したオレフィンＡＺの水素化により、化合物ＢＡを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した、中間体ＢＡのＢＯＣ基の除去により、アミノピリジンＢＢを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンＢＢと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＣの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式ＢＣの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ8とＲ10は両方ともＨである）を生成する。
【００４８】
スキーム８Ｂに例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した、アルコールＡＹのＢＯＣ基の除去により、アミノピリジンＢＤを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンＢＤとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＥの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式ＢＥの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ10は−ＯＨ基である）を生成する。
【００４９】
【化１４】
2013542255.tif 000029
スキーム９
【００５０】
スキーム９に例示されているように、ケトＢＦは、適切な溶媒中、適切な温度で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＢＧと反応することによって、アルコールＢＨを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＢＨと、適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、式ＢＩの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンＢＩと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＪの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＢＪの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ8は−ＯＨ基である）を生成する。
【００５１】
【化１５】
2013542255.tif 000030
スキーム１０
【００５２】
スキーム１０に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2及びＣｕＩなどを使用するハロゲン化物ＢＫとアルキンＢＬとの間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、化合物ＢＭを得る。水素ガスを使用した、適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の１０％Ｐｄなどを用いたアルキンＢＭの水素化により、中間体ＢＮを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した中間体ＢＮのＢＯＣ基の除去により、アミノピリジンＢＯを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＢＯとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＰの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＢＰの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ7、Ｒ8Ｒ9及びＲ10はＨである）を生成する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＩＸ）の基である）は、スキーム１１に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化１６】
2013542255.tif 000031
スキーム１１
【００５４】
スキーム１１に例示されているように、適切な塩基、例えば水性の水酸化アンモニウムなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、アルデヒドＢＱとトシルメチルイソシアニドＢＲとの間の環化により、化合物ＢＳを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＢＳと、適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンＢＴを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＢＴとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＵの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＢＵの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は、式（Ｘ）の基である）は、スキーム１２に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化１７】
2013542255.tif 000032
スキーム１２
【００５６】
スキーム１２に例示されているように、適切な塩基、例えばピペラジンなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、アルデヒドＢＱと、アミンＢＶと、トシルメチルイソシアニドＢＲとの間での環化により、化合物ＢＷを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＢＷと適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンＢＸを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＢＸとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＢＹの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＢＹの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＸＩ）の基である）は、スキーム１３に記載されている方法を使用して合成することができる
【化１８】
2013542255.tif 000033
スキーム１３
【００５８】
スキーム１３に例示されているように、適切な溶媒中で、適切な温度で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用することによる、化合物ＢＺ（スキーム１２に記載されている方法を使用して調製される）の脱保護により、イミダゾールＣＡを生成する。塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、イミダゾールＣＡと、求電子Ｒ5、例えばヨウ化メチルなどとの間の求核置換により、化合物ＣＢを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＣＢと、適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンＣＣを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＣＣとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＣＤの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＣＤの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＸＩＩ）の基である）は、スキーム１４に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化１９】
2013542255.tif 000034
スキーム１４
【００６０】
スキーム１４に例示されているように、適切な例えばトリエチルアミンなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、ジハロゲン化物ＣＥとピロリジンＣＦとの間の求核置換により、化合物ＣＧを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＣＧと適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンＣＨを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＣＨと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＣＩの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式ＣＩの化合物の最終の脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＸＩＩＩ）の基である）は、スキーム１５に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化２０】
2013542255.tif 000035
スキーム１５
【００６２】
スキーム１５に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ＣＫを使用したエポキサイドＣＪの求核開口により、アルコールＣＬを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸化条件、例えばＳｗｅｒｎ酸化などを使用したＣＬの酸化により、ケトＣＭを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、ＣＭと、塩基、例えば水素化ナトリウムなど、及びトリフレート化剤、例えば１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどとの反応により、トリフレートＣＮを生成する。適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2などの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、トリフレートＣＮと、ボロン酸エステルＣＯとの間のＳｕｚｕｋｉカップリング反応により、式ＣＰの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物ＣＰと、適切なアミノ基（−ＮＨ2）代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンＣＱを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＣＱとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＣＲの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＣＲの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4は式（ＸＩＶ）の基である）は、スキーム１６に記載されている方法を使用して合成することができる。
【化２１】
2013542255.tif 000036
スキーム１６
【００６４】
スキーム１６に例示されているように、水素ガスの適切な圧力下、適切な触媒、例えば活性炭上の１０％Ｐｄなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、式ＣＱの化合物（スキーム１５に記載されている方法を使用して調製される）の水素化により、アミノピリジンＣＳを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物ＣＳとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式ＣＴの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式ＣＴの化合物の最終脱保護により、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００６５】
特定の合成例
本発明の化合物を作製することができる方法は、以下の例によりさらに理解されよう。これらの例では、報告されたＥＳ  ＭＳ保持時間は、以下の表２に記述された方法を使用して測定した。
【表２】
2013542255.tif 000037
【実施例】
【００６６】
（例１）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化２２】
2013542255.tif 000038
【００６７】
ステップ１：１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオンの合成
トリフルオロ−酢酸エチルエステル（０．３０ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に懸濁した水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に慎重に加える。次いで１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、続いてエタノール（０．１２ｍＬ）を添加する。この反応混合物を１６時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（３．０ｍＬ）を２５ｍＬの水と共に加える。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで使用する。
【００６８】
ステップ２：２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジンの合成
（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３．０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再び５分間撹拌する。次いで１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で４０時間加熱し、室温でさらに４８時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を加え、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを約６に調整する。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで使用する。
【００６９】
ステップ３：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応バイアル内で混合し、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加える。次いで溶液全体にアルゴンを５分間バブリングし、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。この反応バイアルを密閉し、６５℃で１６時間加熱する。さらにＰｄ2（ｄｂａ）3（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃でさらに５時間加熱する。次いでＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）を水（２０ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１０７ｍｇの生成物を生成する。
【００７０】
ステップ４：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（１２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）中で混合し、この反応混合物を５０℃で１６時間加熱する。これを冷却した後、溶媒を取り除き、残渣をエタノール（２．５ｍＬ）中に溶解する。炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で２時間加熱してから、これを室温まで冷却する。溶媒を取り除き、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配する。有機層を分離し、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１ｍｇの表題生成物を生成する。
【００７１】
表３の例２〜３は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例１に対する手順に従い合成する。
【表３】
2013542255.tif 000039
【００７２】
（例４）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化２３】
2013542255.tif 000040
【００７３】
ステップ１：（Ｅ）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの合成
２−クロロ−４−アセチルピリジン（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍｌ）中混合物を１１０℃で１時間還流させると、反応物は褐色に変化する。２０℃に冷却後、この混合物を３０ｍＬのヘキサンで処理し、沈殿物が形成する。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄する。高真空下での乾燥により、褐色の固体（Ｅ）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（５３５ｍｇ）を得る。
【００７４】
ステップ２：２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジンの合成
（Ｅ）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物に、０．５ｍＬの水を加える。この反応混合物を１１０℃で３０分間加熱する。溶媒を真空中で取り除き、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して、残渣を精製することによって、所望の生成物（２５４ｍｇ）を得る。
【００７５】
ステップ３：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
１０ｍＬバイアルに、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填し、この混合物全体にアルゴンを５分間バブリングする。さらなるＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、１．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６５℃で１４時間加熱する。次いで５ｍＬの３．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、この混合物を１０分間撹拌する。さらなる水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。水層を分離し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液を加えることによって、そのｐＨを１０に調整する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒の除去により、所望の生成物（８３ｍｇ）を得る。
【００７６】
ステップ４：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を５０℃で１時間加熱する。次いで溶媒を真空中で慎重に取り除き、残渣に、Ｋ2ＣＯ3（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を加える。次いでこの反応混合物を８５℃で３０分間加熱する。溶媒を真空中で再び取り除き、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して残渣を精製することによって、表題化合物（７２ｍｇ）を得る。
【００７７】
表４の例５〜２０は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例４に対する手順に従い合成する。
【表４】
2013542255.tif 000041
【００７８】
2013542255.tif 000042
【００７９】
2013542255.tif 000043
【００８０】
2013542255.tif 000044
【００８１】
2013542255.tif 000045
【００８２】
（例２１）
［４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２４】
2013542255.tif 000046
【００８３】
ステップ１：（Ｅ）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの合成
表題化合物は、例４のステップ１に対する手順に従い合成する。
【００８４】
ステップ２：２−クロロ−４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンの合成
表題化合物は、例４のステップ２に対する手順に従い合成する。
【００８５】
ステップ３：（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシベンジルアミン（ｄｉｍｏｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）（１ｍｌ）を５ｍＬマイクロ波管の中で混合する。この混合物を、マイクロ波反応器内で、１８０℃で３時間加熱する。生成した反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して粗原料を精製することによって、表題化合物（１２０ｍｇ）を得る。
【００８６】
ステップ４：４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンの合成
（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬマイクロ波管内で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、１５０℃で１０分間加熱する。過剰の酸を真空中で取り除く。炭酸ナトリウム飽和溶液（５．０ｍＬ）を残渣に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物（７４ｍｇ）を得る。これを、さらなる精製なしで次のステップに入る。
【００８７】
ステップ５：［４−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
例４のステップ４に対する手順に従い表題化合物（５ｍｇ）を合成する。
表５の例２２〜２３は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例２１に対する手順に従い合成される。
【００８８】
【表５】
2013542255.tif 000047
【００８９】
（例２４）
［４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２５】
2013542255.tif 000048
【００９０】
ステップ１：ＥとＺ２−ブロモ−４−（２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジンの混合物の合成
（２−メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１．８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。生成した反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、この時点で２−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（５５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この混合物を室温までゆっくりと温め、２０時間撹拌する。次いでこの反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から２０％の勾配）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、ＥとＺ２−ブロモ−４−（２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジンの混合物（５１０ｍｇ）を得る。
【００９１】
ステップ２：ＥとＺ４−（２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イルアミンの混合物の合成
２ｍＬマイクロ波反応管に、ＥとＺ２−ブロモ−４−（２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物、酸化銅（Ｉ）（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２８％、０．５ｍＬ）及び１−４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を充填する。マイクロ波反応器内でこの反応混合物を１５０℃で３０分間加熱する。次いで水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から１００％の勾配）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物の所望の混合物（２１０ｍｇ）を得る。
【００９２】
ステップ３：４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イルアミンの合成
ＥとＺ４−（２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イルアミンの混合物（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、５％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）を加える。この混合物をパージし、水素バルーンを使用して、水素を３回充填し直す。次いで、水素雰囲気下で、反応物を室温で３時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物（１９８ｍｇ）を得る。
【００９３】
ステップ４：１−ベンゾイル−３−［４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を密閉し、６５℃で１時間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、２２５ｍｇの粗原料を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【００９４】
ステップ５：［４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
１−ベンゾイル−３−［４−（２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素（２２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中粗原料に、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を８５℃で３０分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から１００％の勾配）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６０ｍｇの表題生成物を得る。
【００９５】
表６の例２５〜２７は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例２４に対する手順に従い合成される。
【表６】
2013542255.tif 000049
【００９６】
（例２８及び２９）
［４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素及び［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２６】
2013542255.tif 000050
【００９７】
ステップ１：（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（溶融された、３０ｍＬ）中溶液に、４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（７．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１６時間撹拌する。濃縮後、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、８．２ｇの所望の生成物を得る。
【００９８】
ステップ２：［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却する。ヘキサン溶液中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加する。次いで、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で１５分間撹拌する。この反応混合物を−７８℃に再び冷却し、４−メチルベンジルアルデヒド（２３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）を加える。次いでこの反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を水（３０ｍＬ）と共に加える。生成した混合物を１０分間撹拌し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から６０％の勾配）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗原料を精製することによって、８０ｍｇの所望の生成物を得る。
【００９９】
ステップ３：２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−エタノールの合成
［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。室温で３０分間この混合物を撹拌する。次いでＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、生成した混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から１００％の勾配）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、４０ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１００】
ステップ４：［４−（（Ｅ）−２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−尿素及び［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−エタノール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を密閉し、５０℃で１時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣にエタノール（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を８５℃で３０分間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、３６ｍｇの粗原料の所望の生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１０１】
ステップ５：［４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素及び［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
［４−（（Ｅ）−２−ｐ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−尿素と［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の混合物（３６ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、５％炭素担持パラジウム（５ｍｇ）を加える。この混合物をパージし、水素バルーンを使用して水素を３回充填し直す。次いで反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製することによって、１２ｍｇの［４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素及び３ｍｇの［４−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素を得る。
【０１０２】
表７の例３０〜３３は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例２８及び２９に対する手順に従い合成する。
【表７】
2013542255.tif 000051
【０１０３】
2013542255.tif 000052
【０１０４】
（例３４）
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２７】
2013542255.tif 000053
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成を例２８に記載する。
【０１０５】
ステップ１：［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却する。ヘキサン溶液中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加する。次いで冷却槽を取り除き、この混合物を室温で１５分間撹拌する。この反応混合物を−７８℃に再び冷却し、１−フェニル−エタノン（０．２８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）を加える。次いでこの反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を水（３０ｍＬ）と共に加える。生成した混合物を１０分間撹拌し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１０６】
ステップ２：１−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−２−オールの合成
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加える。この混合物を室温で１６時間撹拌する。次いでＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加する。この混合物を１５分間撹拌し、水層を分離する。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、１２０ｍｇの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１０７】
ステップ３：［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
粗原料１−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−２−オール（１２０ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣に、エタノール（５ｍＬ）及び炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を８５℃で２時間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、粗生成物を得る。これを、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６７ｍｇの表題生成物を得る。
【表８】
2013542255.tif 000054
【０１０８】
（例３５）
［４−（２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２８】
2013542255.tif 000055
【０１０９】
ステップ１：４−（２−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−尿素及び［４−（２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、例３４）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、これを０℃に冷却する。次いでトリエチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロボランジエチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）を５ｍＬの水と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、４−（（Ｅ）−２−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−尿素と［４−（２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の混合物（３２ｍｇ）を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１１０】
ステップ２：［４−（２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
４−（２−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−尿素と［４−（２−フェニル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−尿素の混合物（３２ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解する。次いで５％炭素担持パラジウム（１３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製により、１５ｍｇの表題生成物を生成する。
【表９】
2013542255.tif 000056
【０１１１】
（例３６）
［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化２９】
2013542255.tif 000057
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成を、例２８に記載する。
【０１１２】
ステップ１：［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃に冷却する。１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた後、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で１５分間撹拌する。次いでこの反応混合物を−７８℃に再び冷却し、シクロプロピル−フェニル−メタノン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３５ｍＬ）を加え、反応を室温まで温める。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を水（７０ｍＬ）と共に加える。この混合物をさらに１０分間撹拌し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２８０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１１３】
ステップ２：［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この混合物を室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４ｍＬ）を水（２０ｍｌ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から６％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、９４ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１１４】
ステップ３：［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解する。次いで５％炭素担持パラジウム（５９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、９７ｍｇの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１１５】
ステップ４：４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イルアミンの合成
粗原料［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。この混合物を１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加する。この混合物を１５分間撹拌し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、７０ｍｇの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１１６】
ステップ５：［４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
粗原料４−（２−シクロプロピル−２−フェニル−エチル）−ピリジン−２−イルアミン（７０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（８６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣に、エタノール（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を８５℃で４５分間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣を、水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、８ｍｇの表題生成物を生成する。
【０１１７】
表１０の例３７は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例３６に対する手順に従い合成される。
【表１０】
2013542255.tif 000058
【０１１８】
（例３８）
［４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化３０】
2013542255.tif 000059
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成を、例２８に記載する。
【０１１９】
ステップ１：［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃に冷却する。１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた後、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で１５分間撹拌する。次いでこの反応混合物を−７８℃に再び冷却し、フェニル−ｏ−トリル−メタノン（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、この反応物を室温まで温める。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）と共に加える。この混合物をさらに１０分間撹拌し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３６１ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１２０】
ステップ２：４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イルアミンの合成
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加える。この混合物を１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）を添加する。この混合物をさらに１５分間撹拌し、水層を分離する。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、２５１ｍｇの粗生成物を得る。これを、次のステップで精製なしで使用する。
【０１２１】
ステップ３：［４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
粗原料４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イルアミン（２５１ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（２５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣にエタノール（５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を８０℃で４５分間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣を水（４５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８５ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１２２】
ステップ４：［４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
［４−（２−フェニル−２−ｏ−トリル−ビニル）−ピリジン−２−イル］−尿素（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解する。次いで５％炭素担持パラジウム（９０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、２０ｍｇの表題生成物を生成する。
【表１１】
2013542255.tif 000060
【０１２３】
（例３９）
｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３１】
2013542255.tif 000061
【０１２４】
ステップ１：２−ブロモ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジンの合成
トリフェニル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスホニウムブロミド（８０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃に冷却する。次いで１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌してから、３０分間室温まで温める。この混合物を−７８℃に再び冷却し、２−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌してから、さらに３０分間室温まで温める。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を水（４５ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から６％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２８９ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１２５】
ステップ２：４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−ブロモ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン（２８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを５分間バブリングし、１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの反応混合物を６５℃で１６時間加熱してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を水（３０ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１９３ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１２６】
ステップ３：｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イルアミン（１９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、ベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（２１５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール（７ｍＬ）及び炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で４５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（４５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１２７】
ステップ４：｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解する。次いで５％炭素担持パラジウム（１４５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７１ｍｇの表題生成物を生成する。
【０１２８】
表１２の例４０は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例３９に対する手順に従い合成される。
【表１２】
2013542255.tif 000062
【０１２９】
（例４１）
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
【化３２】
2013542255.tif 000063
【０１３０】
ステップ１：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−２−オールの合成
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、これを−７８℃に冷却する。次いで０．２５Ｍ  ２−メチルベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（５．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で加えた後、この反応混合物を室温まで温める。次いで水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４１ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１３１】
ステップ２：２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−２−オールの合成
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−２−オール（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを５分間バブリングし、１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの反応混合物を６５℃で１６時間加熱してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を水（２０ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３７ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１３２】
ステップ３：［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−ｏ−トリル−エチル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−２−オール（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣に、エタノール（１ｍＬ）及び炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で５５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用する（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、これに続くＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、８．２ｍｇの表題生成物を生成する。
【表１３】
2013542255.tif 000064
【０１３３】
（例４２）
｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成。
【化３３】
2013542255.tif 000065
【０１３４】
ステップ１：［４−（２−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０．０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−メトキシ−ベンゼン（９３．８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（９ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で１９時間撹拌する。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性のＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチする。有機層を飽和した水性のＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）の追加部分で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル、勾配）上で精製することによって、生成物を得る。
【０１３５】
ステップ２：｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
メタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、［４−（２−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に加える。この混合物を脱気し、Ｈ2でパージ（３回）し、Ｈ2雰囲気下、室温で２時間撹拌する。この混合物を脱気し、アルゴンでパージし、珪藻土のパッドを介して濾過する。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１３６】
ステップ３：４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミンの合成。
｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌する。１８時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和した水性のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、精製なしで次の反応に使用する。
【０１３７】
ステップ４：１−ベンゾイル−３−｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成。
ベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（１３２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イルアミン（９３．０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中溶液に加え、この混合物を６０℃で撹拌する。２０時間後、この混合物を濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、精製なしで次のステップで使用する。
【０１３８】
ステップ５：｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成。
炭酸カリウム（９３．２ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を、粗原料１−ベンゾイル−３−｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素（２１１ｍｇ）の無水エタノール（３ｍＬ）中溶液に加え、この混合物を８５℃で加熱する。２時間後、この混合物を室温に冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ７〜８に中和し、一晩にわたり撹拌する。この混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥する。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和した水性ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）との間に分配する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題生成物を得る。
【０１３９】
表１４の例４３〜４７は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例４２に対する手順に従い合成される。
【表１４】
2013542255.tif 000066
2013542255.tif 000067
【０１４０】
（例４８）
｛４−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３４】
2013542255.tif 000068
【０１４１】
ステップ１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンの合成
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（２．９３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、デガスした乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４２ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）中に溶解する。生成した混合物を室温で１時間撹拌する。次いでヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びエチニル−トリメチル−シラン（７．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を取り除き、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中０．５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、４．６ｇの所望の生成物を生成する。
【０１４２】
ステップ２：４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（９．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、デガスした乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に加える。次いで１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱してから、これを室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を水（１００ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７．９ｇの所望の生成物を生成する。
【０１４３】
ステップ３：（４−エチニル−ピリジン−２−イル）−尿素の合成
４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（７．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（１２．２ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に加える。この反応混合物を５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣をエタノール（３５０ｍＬ）中に溶解する。炭酸カリウム（８．５８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３５０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１４４】
ステップ４：［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−尿素の合成
（４−エチニル−ピリジン−２−イル）−尿素（７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ヨード−２−メチル−ベンゼン（２２４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中で混合する。この反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）を水（２５ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から５％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２５ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１４５】
ステップ５：｛４−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−尿素（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解する。次いで５％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。メタノール（１ｍＬ）を粗原料に加えると白色固体が形成される。この固体を濾過し、さらなるメタノールですすぎ、乾燥させることによって、１８ｍｇの表題生成物を得る。
【０１４６】
表１５の例４９は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例４８に対する手順に従い合成される。
【表１５】
2013542255.tif 000069
【０１４７】
（例５０）
｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３５】
2013542255.tif 000070
【０１４８】
ステップ１：２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンの合成
２−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（４７９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  メチルアミンのＴＨＦ溶液（１．７３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）中で混合し、この反応混合物を室温で４時間撹拌する。次いでピペラジン（２２４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び［１−（４−フルオロフェニル）−１−トシル］メチルイソシアニド（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物をさらに１６時間撹拌してから、水（３５ｍＬ）を加える。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍｌ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（２０％から９０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４６０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１４９】
ステップ２：４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（４６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを５分間バブリングし、１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの反応混合物を６５℃で１６時間加熱してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を水（２５ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、１５ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１５０】
ステップ３：｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（８．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で混合する。この反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール（０．５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの混合物を８０℃で４５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料をＤＣＭ中で再結晶化することによって、１５ｍｇの表題生成物を得る。
【０１５１】
表１６の例５１は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例５０に対する手順に従い合成される。
【表１６】
2013542255.tif 000071
【０１５２】
（例５２）
｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３６】
2013542255.tif 000072
【０１５３】
ステップ１：｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素（例５１、１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加える。この反応混合物を室温で６．５日間撹拌してから、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２ｍＬ）を水（１０ｍｌ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、９．７ｍｇの表題生成物を生成する。
【表１７】
2013542255.tif 000073
【０１５４】
（例５３）
｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３７】
2013542255.tif 000074
例５０に記載されている手順に従い、２−ブロモ−４−［３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンを合成する。
【０１５５】
ステップ１：２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンの合成
２−ブロモ−４−［３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を室温で加える。この混合物を６０時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を使用して、ｐＨを約７．５に調整する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、３１６ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１５６】
ステップ２：２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジンの合成
２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、６０％ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．０９８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応をさらに１．５時間継続させてから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加える。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。
【０１５７】
ステップ３：４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
粗原料２−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（１９６ｍｇ）、２８％水酸化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応管内において、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中で混合する。この混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で２５分間加熱してから、水（３０ｍＬ）を加える。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７２ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１５８】
ステップ４：｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で混合する。反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール（２．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの混合物を８０℃で３５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料をメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、５５ｍｇの表題生成物を得る。
【表１８】
2013542255.tif 000075
【０１５９】
（例５４）
｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３８】
2013542255.tif 000076
【０１６０】
ステップ１：２−ブロモ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジンの合成
２−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（９５８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、２８％水酸化アンモニウム水溶液（２．０１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４４８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び［１−（４−フルオロフェニル）−１−トシル］メチルイソシアニド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で混合する。この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで水（３５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０％から８０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７４８ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１６１】
ステップ２：４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−ブロモ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１４ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（３１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応管内において、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中で混合する。管を密閉し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２５分間加熱する。次いで水（８０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１６２】
ステップ３：｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で混合する。この反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール（２．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの混合物を８０℃で５５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を粗原料に加えると固体が形成される。この固体を濾過し、さらなるＥｔＯＡｃですすぎ、乾燥させることによって、４０ｍｇの表題生成物を得る。
【表１９】
2013542255.tif 000077
【０１６３】
（例５５）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
【化３９】
2013542255.tif 000078
【０１６４】
ステップ１：２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジンの合成
４−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中で混合する。マイクロ波反応器内で、この反応混合物を１２０℃で３０分間、２００℃で４０分間加熱する。次いで水（３５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０％から９０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、２４０ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１６５】
ステップ２：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中で混合する。次いで溶液全体に５分間アルゴンをバブリングし、１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの反応混合物を６５℃で６時間加熱してから、さらなる１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を６５℃でさらに１６時間加熱する。次いでＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を水（２５ｍＬ）と共に加える。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによる精製によって、６１ｍｇの所望の生成物を生成する。
【０１６６】
ステップ３：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で混合する。この反応物を密閉し、５０℃で１６時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール（２．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの混合物を８０℃で４５分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）との間に分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶化によって、４０ｍｇの表題生成物を生成する。
【表２０】
2013542255.tif 000079
【０１６７】
（例５６）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素
【化４０】
2013542255.tif 000080
【０１６８】
ステップ１：２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノールの合成
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．９４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却溶液に、−７８℃で臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、続いて７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５００μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加する。この反応物を０℃に温め、２時間撹拌する。次いでこの反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から３５％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、７００ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１６９】
ステップ２：２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンの合成
塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．７３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌させておく。次いで２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加え、１５分間撹拌する。次いでトリエチルアミン（２．８７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０℃までゆっくりと温め、１６時間撹拌する。この混合物を氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、有機層を水（１０ｍＬ×５）、次いでブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から３０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、３４２ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１７０】
ステップ３：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニルエステルの合成
２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に０℃で加える。この混合物を２０℃に温め、３０分間撹拌する。次いで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７４３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌してから、これを水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で処理する。有機抽出物を水（２０ｍＬ×１）及びブライン溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から２５％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、２２０ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１７１】
ステップ４：２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジンの合成
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、１．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を、５ｍＬマイクロ波管内で、撹拌棒を用いて混合し、この混合物を、マイクロ波反応器内で３０分間１００℃に加熱する。この混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出物を水（２０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０％から２０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、１０４ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１７２】
ステップ５：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
密閉した８ｍＬバイアルに、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジルジエンアセトン）ジパラジウム（１５．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンをこの混合物全体に５分間バブリングする。追加のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１．０Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を６５℃で１時間撹拌させておく。この混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出物を水（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、１１ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１７３】
ステップ６：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
密閉した８ｍＬバイアルに、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イルアミン（１１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液を充填する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を５０℃で１時間撹拌させておく。次いで溶媒を慎重に取り除いてから、炭酸カリウム（６．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ）を加える。生成した反応物を８５℃で３０分間撹拌させておく。溶媒を取り除き、粗原料を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から５％の勾配）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、１１ｍｇの表題生成物を得る。
【表２１】
2013542255.tif 000081
【０１７４】
（例５７）
｛４−［ｃｉｓ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素
【化４１】
2013542255.tif 000082
【０１７５】
ステップ１：４−［ｃｉｓ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イルアミン（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、例５６に記載されている合成）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃及び６０ｐｓｉ水素気圧下で、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｆｌｏｗ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｏｒに通す。１０％  Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用し、反応を４８時間行う。溶媒を取り除くことによって、１２０ｍｇの所望の生成物を得る。
【０１７６】
ステップ２：｛４−［ｃｉｓ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ピリジン−２−イル｝−尿素の合成
密閉した８ｍＬバイアルに、４−［ｃｉｓ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−ピリジン−２−イルアミン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液を充填する。次いでベンゾイルイソシアネート（ｉｓｏｃｙｎａｔｅ）（７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を５０℃で１時間撹拌させておく。次いで溶媒を慎重に取り除いてから炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍＬ）を加える。生成した反応物を８５℃で３０分間撹拌させておく。溶媒を取り除き、粗原料をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製することによって、３０ｍｇの表題生成物を得る。
【表２２】
2013542255.tif 000083
【０１７７】
生物学的特性の評価
本発明の化合物の生物学的特性は、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して評価することができる。
【０１７８】
方法１：ＭＲ競合性分子結合アッセイ
ＭＲ競合性結合アッセイは、蛍光偏光法（ＦＰ）検出を用いた、ＴＡＭＲＡ標識したデキサメタゾンプローブの結合及び置換に基づく。アッセイは、１０ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０４％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール及び１ｍＭ  ＤＴＴからなるアッセイ緩衝液中で、３８４−ウェル、低容量ＮＢＳブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６７６）内で実施する。バキュロウイルス感染した昆虫細胞溶解物中に存在する全長ヒトミネラルコルチコイド受容体（ｈＭＲ）を、アッセイ緩衝液中で２倍に希釈し、１０μＬのこの希釈物をアッセイプレートに加える。ブランクのウェルに、３μＭデキサメタゾンを含有する１０μＬの希釈ＭＲ溶解物を入れる。２μＬの希釈した試験化合物をアッセイプレートに移し、１％ＤＭＳＯ中１０μＭの最終の開始最高濃度にする。ブランク及び陽性対照ウェルには試験化合物を入れない。最終アッセイ濃度が５ｎＭとなるように、アッセイ緩衝液中に３μＬの２５ｎＭプローブを加えることによって、反応を開始する。ＲＴでの６０分間のインキュベーション後、５５０ｎｍ励起フィルター、５８０ｎｍ発光フィルター及びＲＨ−５６１ダイクロイックミラーを使用して、Ａｎａｌｙｓｔ上でプレートを読み取る。以下の式を使用して、ｍＰ信号を対照の値のパーセント（ＰＯＣ）に変換する：
ＰＯＣ＝１００＊（Ｓｉｇｎａｌ−ＢＣＴＲＬ）÷（ＰＣＴＲＬ−ＢＣＴＲＬ）
（式中、Ｓｉｇｎａｌは、試験ウェルの信号であり、ＢＣＴＲＬはプレート上のバックグラウンド（陰性対照）ウェルの信号の平均であり、ＰＣＴＲＬは、プレート上の陽性対照ウェルの信号の平均である。）濃度反応性化合物に対して、試験化合物濃度の関数としてＰＯＣを以下の形式の４−パラメータロジスティック方程式に適合させる：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）Ｄ］
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、適合させたパラメータ（パラメータＢはゼロＰＯＣで固定）であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立変数及び従属変数である）。ＩＣ50は、屈曲点パラメータＣとして求める。
【０１７９】
本発明による化合物を上に記載されている方法に従いアッセイし、以下の表２３に示されたＩＣ５０値が生じた。
【表２３】
2013542255.tif 000084
2013542255.tif 000085
【０１８０】
方法２：細胞ベースのＭＲアンタゴニズム機能アッセイ：
ＭＲ−ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３細胞株に安定して統合されたＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合したヒトミネラルコルチコイド受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、上流アクチベーター配列（ＵＡＳ）の転写制御下で、ベータラクタマーゼレポーター遺伝子を安定して発現する。アゴニストがＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＭＲ（ＬＢＤ）融合タンパク質のＬＢＤに結合する場合、タンパク質はＵＡＳに結合し、ベータラクタマーゼの発現が生じる。ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴＢ／Ｇ基質上のベータラクタマーゼの活性を測定することによって、アルドステロンへの受容体結合を阻害するこれらの能力について化合物を評価する。
【０１８１】
ＭＲ−ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＧｌｕｔａＭＡＸ、１０％透析されたＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２６４００−０３６）、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５６３０−０８０）、１０％ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５１４０−１２２）、１％ＭＥＭ  ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１１４０−５０）、８０μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０６８７−０１０）及び８０μｇ／ｍｌ  Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｒ２５０−０５）と共にＤＭＥＭ（高グルコース）中で培養する。ベータラクタマーゼ基質キット試薬溶液Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｋ１０３０）から購入する。細胞をＴ１７５フラスコ内で培養し、トリプシンで取り除く。細胞をアッセイ緩衝液（１Ｘ  ＤＭＥＭフェノールレッドフリー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２１０６３−０２９）、２％木炭除去したＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１２６７６−０２９）、１０％Ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（１００Ｘ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５１４０−１２２）中で２回洗浄し、次いでカウントする。次いで細胞をアッセイ媒体中で最終濃度６×１０5細胞／ｍｌに希釈し、２０μＬのこの調製物をＢＤ３８４−ウェルＰｏｌｙ  Ｄ−リジン処理したプレート（製品＃３５６９３６）の各ウェルに加える。１００％ＤＭＳＯ中の化合物（２．７５μｌ）を３０μｌのアッセイ緩衝液で希釈する。次いで３μｌの希釈した化合物を３０μｌのアッセイ緩衝液に加えて、さらに希釈する。１０μｌの第２の希釈物を細胞に加えることよって、０．２％ＤＭＳＯでの最終化合物濃度１０μＭとする。３０分間のインキュベーション後、１０μｌのアルドステロンを加えることによって、最終濃度を１．３ｎＭとする。プレートを、インキュベーター内で、５％ＣＯ2と共に３７℃で約１８時間インキュベートする。次いでプレートをインキュベーターから取り出す。キット検出試薬を以下の通り調製する：１ｍｌあたり、６μｌのＡを、５０μｌのＢに加え、ボルテックスにかけ、次いで９１９μｌのＣを加え、次いでボルテックスにかけ、最後に２５μｌのＤを加える。こうして調製した検出試薬混合物１０μｌを各ウェルに加える。各プレートを、暗所で、室温で２時間インキュベートする。次いで、以下のフィルターを使用して、底部に読み取り機能を有する蛍光プレートリーダーでプレートを読み取る：励起フィルター４０９／２０ｎｍ、発光フィルター４６０／４０ｎｍ及び５３０／３０ｎｍ。バックグラウンドの引き算を使用して各ウェルに対する青色／緑色の発光比率を計算する。
【０１８２】
青色／緑色発光比率は、以下の式を使用して対照のパーセント（ＰＯＣ）値に変換する：
ＰＯＣ＝１００＊（ブランクＣＴＲＬ−Ｓｉｇｎａｌ）／（ＢＣＴＲＬ−ＰＣＴＲＬ）
（式中、Ｓｉｇｎａｌは、試験ウェルの青色／緑色の発光であり、ＢＣＴＲＬはバックグラウンドの平均（陰性対照）（細胞、アッセイ緩衝液及び化合物緩衝液からなる）であり、ＰＣＴＲＬは陽性対照の平均（細胞、アルドステロン、及び化合物緩衝液からなる）である。濃度反応性化合物に対して、ＰＯＣは、試験化合物濃度の関数として、以下の形式の４−パラメータロジスティック方程式に適合させる：
Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋１０＾（（Ｃ−Ｘ）＊Ｄ）））））
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、適合させたパラメータであり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立変数及び従属変数である）。ＩＣ50（５０％阻害濃度）を、屈曲点パラメータ、Ｃとして求める。
【０１８３】
以下の化合物は、表２４において示されたＩＣ50値を生じ、上に記載されている細胞ベースのＭＲアンタゴニズム機能アッセイによる試験を介して、ＭＲアンタゴニストであることが実証された。
【表２４】
2013542255.tif 000086
2013542255.tif 000087
【０１８４】
治療的使用
本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド（アルドステロン）受容体のアンタゴニストである。この事実によって式Ｉの化合物は、ネラルコルチコイド（アルドステロン）アンタゴニストがこれらに対して治療的有用性を有すると、医学的技術分野の当業者によりすでに理解されている様々な疾患及び状態を治療するために使用することができ、これらには、うっ血性心不全、浮腫及び／又は腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧ならびに低カリウム血症を含めた原発性高アルドステロン症及び浮腫性の状態などの治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
ヒト治療に対して有用であることに加えて、これらの化合物は、伴侶動物、珍しい動物及び家畜などの獣医学的治療に対してもまた有用である。
【０１８６】
上に記載された疾患及び状態の治療に対して、治療上有効量は、一般的には、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ（体重）；好ましくは、１用量あたり約０．１ｍｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明の化合物の範囲となる。例えば、７０ｋｇの人間への投与に対して、用量範囲は、１用量あたり約７ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは１用量あたり約７ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物となる。最適な投薬レベル及びパターンを決定するために、ある程度の所定の投与最適化が必要とされ得る。有効成分は、１日１〜６回投与されてもよい。
【０１８７】
併用療法
これらの化合物はまた、併用療法において以下の化合物を共に利用することができる：利尿剤（例えばチアジド）
【０１８８】
一般的投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬品技術分野においてよく知られている手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与しても、又は本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進させ、溶解もしくは分散を増加させ、阻害活性を増加させ、補助療法を提供するようなアジュバントと併用して投与してもよい。本発明による化合物は、これら自体で、又は本発明による他の活性物質と同時に、任意選択で他の薬理学的活性物質と同時に使用することもできる。概して、本発明の化合物は治療的又は薬学的有効量で投与するが、診断用又は他の目的のため、より低量で投与してもよい。
本発明の化合物の投与は、純粋な形態でも、又は適当な医薬組成物の形態でも、医薬組成物の投与の一般に認められたモードのうちのいずれかを使用して行うことができる。したがって投与は、例えば経口的、口腔から（例えば、舌下）、鼻から、非経口的、局所的、経皮的、経膣により、又は直腸から、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、又は液体剤形で、例えば錠剤、坐剤、丸剤、弾性の軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤など、好ましくは正確な用量の簡単な投与に対して適切な単位剤形とすることができる。医薬組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤と、唯一の活性剤／複数あるうちの１つの活性剤として本発明の化合物とを一般的に含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤ならびに様々なモード又は投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者にはよく知られている。最新技術は、最新技術をより良く記載するため、それぞれがその全体において本明細書中に参照により組み込まれている、例えば以下において証明されている：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990。
【０１８９】
当業者であれば予想することになるであろうが、ある特定の医薬製剤において利用されている本発明の化合物の形態は、この製剤が効果的となるために必要とされる適切な物理的特性（例えば水溶性）を保有するものが選択される（例えば、塩）。
口腔（舌下）投与に対して適切な医薬組成物として、香味づけした基剤、通常スクロース、及びアラビアゴム又はトラガントなどの中に本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびに不活性な基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの中に化合物を含むパステル剤が挙げられる。
【０１９０】
非経口投与に対して適切な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。皮下投与、筋肉内投与、又は皮内投与を用いて投与を実行することもできるが、これらの調製物は静脈内に投与するのが好ましい。注射用医薬製剤は、一般的に注射用の無菌生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁剤、又は当技術分野で知られている他の注射用担体に基づき、一般的に無菌で、血液との等張性が付与されている。したがって注射用医薬製剤は、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸などを含めた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤として提供されてもよい。そのような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用する知られている技術に従い製剤化する。注射用組成物は、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を一般的に含有することになる。
【０１９１】
化合物の経口投与のための固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような経口投与に対して、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、標準的に利用される賦形剤、例えば医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどのうちのいずれかを組み込むことによって形成される。そのような固体医薬製剤として、当技術分野でよく知られているような、任意の数のメカニズムにより薬物の長期的又は持続的送達を消化管に提供する製剤を挙げることができ、これらとして、小腸のｐＨの変化に基づく剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤又はカプセル剤のゆっくりとした浸食、製剤の物理的特性に基づく胃内での保持性、腸管の粘膜性内壁への剤形の生物学的接着、又は剤形からの活性薬物の酵素による放出などが挙げられるが、これらに限定されない。
化合物の経口投与のための液体剤形として、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体の中に薬学的アジュバントを含有してもよいエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。これら組成物はまた、追加のアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などを含有することもできる。
【０１９２】
化合物の局所用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏、眼用又は耳用ドロップ剤、含浸した包帯及びエアゾール剤が挙げられ、適当な従来の添加剤、例えば保存剤など、薬物の浸透を支援するための溶媒、ならびに軟膏剤及びクリーム剤における皮膚軟化剤などを含有してもよい。局所的適用は、通常の医学的考慮に応じて、１日１回又は１日１回より多くてもよい。さらに、本発明に対して好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で投与することができる。製剤はまた、相容性の従来の担体、例えばクリーム又は軟膏の基剤など、及びローション剤に対してはエタノール又はオレイルアルコールなどを含有することもできる。そのような担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在してもよく、より通常的には、これらは製剤の約８０％までを形成することになる。
【０１９３】
経皮的投与もまた可能である。経皮的投与に対して適切な医薬組成物は、長期間の間、レシピエントの表皮に密接に接触したままとどまるよう適応されている分離した貼付剤として提示することができる。経皮的送達システムの形態で投与するためには、用量の投与は、投与計画の間中、断続的であるよりむしろ連続的であるのが当然である。そのような貼付剤は、任意選択で、緩衝された水溶液の中に、接着剤の中に溶解及び／又は分散して、又はポリマー内に分散して、本発明の化合物を含有するのが適切である。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１９４】
吸入による投与に対して、本発明の化合物は、噴霧剤ガスを必要としないポンプスプレーデバイスからの、又は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどを使用する加圧したパック又はネブライザーからの、エアゾールスプレー剤の形態で送達されるのが便利である。いずれにせよ、エアゾールスプレー剤の用量単位は計量した量を送達する弁を提供することによって決定され得るので、結果として生じた定量式吸入器（ＭＤＩ）を使用して、本発明の化合物が再現可能な、制御された方法で投与される。そのような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザデバイスは、従来の技術、例えばＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／１２６８７（特に、商業用ＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーの基礎となる、この中の図６）；ＷＯ９４／０７６０７；ＷＯ９７／１２６８３；及びＷＯ９７／２０５９０において知られており、これらへの参照は本明細書によりなされ、これらのそれぞれがその全体において本明細書中に参照により組み込まれている。
【０１９５】
直腸投与は、単位用量の坐剤を利用して実行することができ、この坐剤において、化合物は、低融点の水溶性又は不溶性の固体、例えば脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物性油脂、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混和されている。活性化合物は、通常微量成分、多くの場合約０．０５重量％〜１０重量％であり、残りは基剤成分である。
上記医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は、許容される担体又は賦形剤を用いて製剤化される。使用される担体又は賦形剤は当然、組成物の他の成分と相容性があるという意味で許容されなければならず、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体もしくは液体、又は両方であってよく、本発明の化合物と共に、単回投与組成物、例えば錠剤として製剤化されるのが好ましく、この錠剤は、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる。そのような担体又は賦形剤として、不活性な充填剤又は希釈剤、バインダー、滑沢剤、崩壊剤、溶液遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤などが挙げられる。適切なバインダーとして、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊薬として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
薬学的に許容される担体及び賦形剤は、すべての前述の添加剤などを包含する。
【０１９６】
医薬製剤の例
【表２５】
2013542255.tif 000088
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。この混合物をふるい分けし、次いでポリビニルピロリドンの水中溶液で湿らし、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。この混合物を圧縮することによって、適切な形状及びサイズの錠剤を生成する。
【０１９７】
【表２６】
2013542255.tif 000089
細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をふるい分けし、残りのコーンスターチ及び水で処理することによって、粒状体を形成する。これを乾燥させ、ふるい分けする。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、この混合物を圧縮することによって、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１９８】
【表２７】
2013542255.tif 000090
活性物質、コーンスターチ、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らす。湿性の塊を１ｍｍメッシュサイズのスクリーンを介して押し出し、約４５℃で乾燥させ、次いでこの顆粒を同じスクリーンに通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、直径６ｍｍの凸面の錠剤コア部を錠剤作製機で圧縮する。こうして生成された錠剤コア部に、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を知られている方法でコーティングする。完成したコーティング錠剤をワックスで磨く。
【０１９９】
【表２８】
2013542255.tif 000091
物質及びコーンスターチを混合し、水で湿らす。湿性の塊をふるい分けし、乾燥させる。乾燥させた顆粒をふるい分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセル剤内に詰める。
【０２００】
【表２９】
2013542255.tif 000092
活性物質を、それ自体のｐＨで、又は任意選択でｐＨ５．５〜６．５で、水中に溶解し、塩化ナトリウムを加えることによって等張性にする。得た溶液を濾過して、パイロジェンを含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、及び５０ｍｇの活性物質を含有する。
【０２０１】
【表３０】
2013542255.tif 000093
硬化脂肪を溶融する。４０℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散する。この混合物を３８℃に冷却し、わずかに冷やした坐剤の金型に注ぎ入れる。
【０２０２】
【表３１】
2013542255.tif 000094
懸濁剤を、計量弁を備えた従来のエアゾール容器に移す。好ましくは、１回のスプレーにつき５０μＬの懸濁剤が送達される。活性物質は、所望する場合より高い用量（例えば、０．０２重量％）で計量してもよい。
【０２０３】
【表３２】
2013542255.tif 000095
2013542255.tif 000096
2013542255.tif 000097
2013542255.tif 000098
例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫでは、個々の成分を一緒に混合することによって、通常の方法で吸入用散剤を生成する。
【国際調査報告】
2013542255.tif 000117
2013542255.tif 000118