(57)【要約】  【解決手段】  本出願は、ベンダムスチンおよびその薬学的に許容される塩形態を殺菌するための方法を対象とする。好適な殺菌方法は乾式加熱殺菌、ガンマ線照射、およびｅ−ビーム放射を含む。無菌医薬組成物も記載されている。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を殺菌する方法であって、
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体を提供する工程と、
前記固体を殺菌する工程と
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記薬学的に許容される塩形態はベンダムスチン塩酸塩である、方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態の純度は、前記殺菌する工程の後にＨＰＬＣにより測定した場合に、少なくとも９５％である、方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態の純度は、前記殺菌する工程の後にＨＰＬＣにより測定した場合に、少なくとも９９％である、方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記殺菌する工程は乾式加熱殺菌を有し、前記ベンダムスチンはベンダムスチン塩酸塩である、方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、約１８０分間またはそれ未満にわたって前記固体をチャンバーで加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項７】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、約１５０分間〜約１８０分間にわたって前記固体をチャンバーで加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項８】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、前記固体を約１４０℃のチャンバーで加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項９】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、前記固体を約１４０℃のチャンバーで約１８０分間加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項１０】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、前記固体を約１５０℃のチャンバーで加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項１１】
請求項５記載の方法において、前記乾式加熱殺菌は、前記固体を約１５０℃のチャンバーで約１５０分間加熱する工程を有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記殺菌する工程はガンマ線照射を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、前記殺菌する工程は、約３３ｋＧｙの吸収線量で前記固体を照射する工程を有するものである、方法。
【請求項１４】
請求項１２記載の方法において、前記殺菌する工程は、約２９ｋＧｙ〜約３３ｋＧｙの吸収線量で前記固体を照射する工程を有するものである、方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法において、前記殺菌する工程はｅ−ビーム照射を有するものである、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、前記殺菌する工程は、約３０ｋＧｙの吸収線量で前記固体を照射する工程を有するものである、方法。
【請求項１７】
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態から基本的になる医薬組成物であって、前記組成物は無菌である、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７記載の無菌の医薬組成物において、前記薬学的に許容される塩形態はベンダムスチン塩酸塩である、無菌の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩を殺菌する方法を対象としたものである。好適な方法は、乾式加熱、ガンマ線照射、およびｅ−ビーム照射を含む。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチンは、商標名ＴＲＥＡＮＤＡ（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｆｒａｚｅｒ，  ＰＡ）でその塩酸塩として米国で流通している製剤であり、
【化１】
2013534537.tif 000002
【０００３】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療において米国および他の場所で承認されるナイトロジェンマスタードである。ベンダムスチンは１９６３年にドイツ民主共和国で初めて合成され、無痛性ＮＨＬ、多発性骨髄腫およびＣＬＬの治療のためにドイツで１９７１年に初めて販売承認を得た。
【０００４】
ビス−クロロエチルアミン部分はベンダムスチンを感光性にし、水中で非常に不安定にする。加えて、ベンダムスチンＨＣｌは、感熱性であり、１６０℃まで加熱されると焦げ、１７０℃まで加熱されると融解する。ベンダムスチンは、凍結乾燥され、琥珀色のビンにパッケージされた無菌医薬塩組成物として市販されたのみであった。凍結乾燥はコストのかかる工程であり、それ以外は不安定な医薬組成物において使用されるのみ、または、凍結乾燥が場合によっては組成物の水溶液における溶解能を改善することが知られているために、医薬組成物の溶解プロファイルの向上のために使用されるのみである。
【０００５】
典型的な凍結乾燥工程において、ベンダムスチン塩酸塩の溶液、水、例えばｔ−ブタノールまたはエタノールのようなアルコール、および、例えばマンニトールのような賦形剤はフィルターに通すことで機械的に殺菌される。無菌溶液はそれから無菌でバイアルに詰められ、凍らされ、水およびアルコールを除去するために昇華され、ベンダムスチン塩酸塩および賦形剤を有する無菌、固体凍結乾燥ケーキを残す。米国および海外で、ベンダムスチンは、投与前にすぐに注射のための滅菌水および０．９％塩化ナトリウム注射によって再構成される凍結乾燥粉末として臨床医に提供される。凍結乾燥された固体が水溶液におけるベンダムスチンの不安定性のために急速に溶解することは重大である。さらに、血流に粒子状物資を注射することに関連する悪影響があるため、凍結乾燥された固体は、投与の前に完全に溶解されなければならない。再構成におけるＴＲＥＡＮＤＡの取扱説明書は、例えば、凍結乾燥粉末は５分で完全に溶けること、および粒子状物質を有する再構成された製品を使用してはならないと記載する。
【０００６】
ベンダムスチンの無菌凍結乾燥形態がＮＨＬ、多発性骨髄腫およびＣＬＬの治療において４０年近くうまく使用されているのに対し、凍結乾燥を必要とせず、非分解性の許容される溶解プロファイルを有するベンダムスチンの無菌形態を生成する方法における必要性が長くあると感じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体を殺菌する方法を対象とする。殺菌の好適な方法は、非標準条件を使用する乾式加熱殺菌、ガンマ線照射およびｅ−ビーム放射を含む。ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態から基本的になる無菌医薬組成物も記載される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明はベンダムスチンまたはその薬学的に許容された塩形態を殺菌するための方法対象としたものであり、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容された塩形態を有する固体を提供する工程および該固体を殺菌する工程を有する。好適には、該固体は、基本的にまたは選択的に、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態からなる。殺菌の好適な方法は、従来技術において使用された標準的な乾式加熱の範囲外である温度および時間を使用する乾式加熱殺菌、ガンマ線照射、およびｅ−ビーム照射を含む。
【０００９】
本発明で使用される、材料が「無菌」とみなされるのは、生存している微生物の確率が１００万分の１以下であるときであり、１０−６またはそれより良好な無菌性保証水準（「ＳＡＬ」）として表されるものである。１０−６のＳＡＬは、統計学的に、材料の１００万個に１つが生存している有機体を担持することを意味する。ＳＡＬは、公知技術の方法、例えば、米国薬局方第７１章を使用して決定されることができる。
【００１０】
本明細書で使用される「乾式加熱殺菌」は、水蒸気が皆無かそれに近い熱風を使用する殺菌方法を意味するものである。典型的な乾式加熱殺菌において、組成物は、１６０℃のチャンバーで約２時間（１２０分）または１７０℃のチャンバーで約１時間（６０分）曝された後に無菌となる。これらの条件は当業者において標準的な乾式加熱殺菌条件として認められるが、ベンダムスチン塩酸塩は１６０℃で焦げ、１７０℃で融解するため、ベンダムスチン塩酸塩においては適していない。
【００１１】
標準的な乾式加熱殺菌条件がベンダムスチン塩酸塩を有する固体を殺菌するのに適していないのに対し、ベンダムスチン塩酸塩を有する固体が、約１４０℃で乾式加熱殺菌チャンバーにおいて該固体を加熱することにより殺菌できることが驚くことに発見された。また、ベンダムスチン塩酸塩を有する固体が、約１５０℃で乾式加熱殺菌チャンバーにおいて該固体を加熱することにより殺菌できることも驚くことに発見された。好適には、該固体は、１４０℃のチャンバーまたは１５０℃のチャンバーどちらにおいても約１８０分以下で加熱される。さらに好適には、該固体は、１４０℃のチャンバーまたは１５０℃のチャンバーどちらにおいても約１５０分から約１８０分加熱される。例示的な実施形態において、該固体は１４０℃のチャンバーで約１８０分加熱される。他の例示的な実施形態において、該固体は１５０℃のチャンバーで約１５０分加熱される。
【００１２】
本明細書で使用される「ガンマ線照射殺菌」は、ガンマ放射線を使用する殺菌方法を意味する。典型的なガンマ線は、１０１９Ｈｚ以上の周波数および１０ｐｍ以下の波長を有する。ガンマ放射線への曝露は、若干の組成物の分子結合の変質に結果としてなることがあり、および、ガンマ線照射殺菌への曝露は結果として、変化しやすいビス−クロロエチルアミン部分の変質につながると当業者によって推定された。しかしながら、驚くべきことに、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体はガンマ線照射殺菌を使用して殺菌されることができると発見された。一実施形態において、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体は、最大約３５ｋＧｙの吸収線量で固体を照射することによって殺菌されることができる。実施形態によっては、該固体は約２９ｋＧｙから約３３ｋＧｙの吸収線量で照射される。好適には、該固体は約３３ｋＧｙの吸収線量で照射される。
【００１３】
「電子ビーム殺菌」または「ｅ−ビーム殺菌」は、電子の集中、高電荷ストリームを使用する殺菌方法を意味する。ｅ−ビーム放射線への曝露は若干の組成物の分子結合の変質に結果としてなることがあり、および、ｅ−ビーム放射線への曝露は結果として、変化しやすいビス−クロロエチルアミン部分の変質につながると当業者によって推定された。しかしながら、驚くべきことに、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体はｅ−ビーム放射線を使用して殺菌されることができると発見された。一実施形態において、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を有する固体は、最大約３５ｋＧｙの吸収線量で固体を照射することによって殺菌されることができる。好適には、該固体は約３０ｋＧｙの吸収線量で照射される。
【００１４】
本明細書で使用される「吸収線量」は、ガンマ線またはｅ−ビーム放射線によって殺菌される材料内に蓄積されたエネルギーの大きさである。それは、媒体の単位質量あたりに蓄積されたエネルギーと等しく、単位Ｊ／ｋｇまたはＧｙ（Ｇｒａｙ）を有する。
【００１５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、ベンダムスチンの誘導体を意味するものであり、ベンダムスチンは、その酸性または塩基性塩をつくることによって変性される。このような塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような有機酸から誘導された塩、同様に、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン硫酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩を含む。
【００１６】
驚くべきことに、本明細書に記載された方法に関連したベンダムスチンおよびその薬学的に許容された塩形態の殺菌は、例えばＨＰＬＣのような従来技術において標準的な方法を使用して測定されたのと同様に、組成物の純度に有害に影響を及ぼさない。これは、ベンダムスチンに存在する変化しやすいビスエチルクロロアミン部分の存在の観点から予想外である。例えば、ベンダムスチン塩酸塩が、本明細書に記載された乾式加熱殺菌方法を使用して殺菌された場合、殺菌された材料の純度は、例えばＨＰＬＣのような標準的な方法を使用して測定されたものと同様に、少なくとも９５％、好適には少なくとも９９％である。ベンダムスチンまたはその薬学的に許容された塩形態が、本明細書に記載されたガンマ線照射殺菌方法を使用して殺菌された場合、殺菌された材料の純度は、例えばＨＰＬＣのような標準的な方法を使用して測定されたものと同様に、少なくとも９５％、好適には少なくとも９９％である。ベンダムスチンまたはその薬学的に許容された塩形態が、本明細書に記載されたｅ−ビーム放射線殺菌方法を使用して殺菌された場合、殺菌された材料の純度は、例えばＨＰＬＣのような標準的な方法を使用して測定されたものと同様に、少なくとも９５％、好適には少なくとも９９％である。
【００１７】
また、本発明の範囲内において、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態から基本的になる医薬組成物があり、前記組成物は無菌である。好適には、医薬組成物は、任意の凍結乾燥賦形剤を実質的に含まない。好適には、これらの医薬組成物は本明細書において記載される方法を使用して殺菌された固体である。実施形態によっては、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載された方法を使用して殺菌されたベンダムスチンまたは薬学的に許容された塩形態である。
【００１８】
本発明以前、ベンダムスチンの無菌医薬組成物は、ベンダムスチンの薬学的に許容される塩形態およびマンニトールのような凍結乾燥賦形剤を含む凍結乾燥組成物であった。本発明の範囲内の薬学的組成物は、凍結乾燥組成物ではなく、ベンダムスチンおよびその薬学的に許容された塩形態の凍結乾燥に有用な薬剤を含まない。例えば、本発明の医薬組成物は、マンニトールを含まない固体である。本発明の医薬組成物は、しかしながら、他の賦形剤を含むことができる。「賦形剤」は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩形態を製剤化するために用いられる物質であり、ベンダムスチンの主要な治療的効果を低下したり、望ましくなく妨げたりしない。好適には、賦形剤は治療的に不活性であり、連邦規制基準２１  ＣＦＲ  §§  １８２、１８４における米国食品医薬品局によって安全と一般的にされた可溶化剤、安定剤、および、結合剤を含む。
【００１９】
実施例
ベンダムスチン塩酸塩の調製
ベンダムスチン塩酸塩は従来技術に記載された方法によって調製される。例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．２０，１７８−１８６（１９６３），Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ  Ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｐｈａｒｍａｋｏｔｈｅｒａｐｉｅ  ｕｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  １１０  （１０），１０１３−１０１９（１９７１）および国際公開公報ＷＯ  ２０１０／０４２５６８  Ａ１を参照。
【００２０】
乾式加熱殺菌の手順
ベンダムスチンＨＣｌの１００ｍｇずつを２０ｍＬチューブバイアル、２０ｍＬアンバーバイアル、および２０ｍＬクリアバイアル内に秤量した。ゴム栓を挿入し、アルミニウム・キャップでふたをした。該バイアルは、１４０℃で３時間（１８０分）ＧＣオーブン・セット内に置かれた。その後、該バイアルはオーブンから取り除かれ、純度および無菌テストの前に周囲の温度で冷却されることができた。
【００２１】
ベンダムスチンＨＣｌの１００ｍｇずつを２０ｍＬチューブバイアル、２０ｍＬアンバーバイアル、および２０ｍＬクリアバイアル内に秤量した。ゴム栓を挿入し、アルミニウム・キャップでふたをした。該バイアルは、１５０℃で２．５時間（１５０分）ＧＣオーブン・セット内に置かれた。その後、該バイアルはオーブンから取り除かれ、純度および無菌テストの前に周囲の温度で冷却されることができた。
【００２２】
ガンマ線照射の手順
ベンダムスチンＨＣｌの１００ｍｇずつを２０ｍＬチューブバイアル、２０ｍＬアンバーバイアル、および２０ｍＬクリアバイアル内に秤量した。ゴム栓を挿入し、アルミニウム・キャップでふたをした。該バイアルはガンマ線照射を通され、２９．３ｋＧｙから約３２．３ｋＧｙの範囲の放射線量を受けた。純度および無菌テストはそれから行われた。
【００２３】
Ｅ−ビーム照射の手順
ベンダムスチンＨＣｌの１００ｍｇずつを２０ｍＬチューブバイアル、２０ｍＬアンバーバイアル、および２０ｍＬクリアバイアル内に秤量した。ゴム栓を挿入し、アルミニウム・キャップでふたをした。該バイアルは電子ビーム放射線を通され、および、約３０ｋＧｙの放射線量を受けた。純度および無菌テストはそれから行われた。
【００２４】
純度測定
上記の方法によって殺菌されたベンダムスチンＨＣｌの１０ｍｇずつに、１０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）が加えられた。ベンダムスチンＨＣｌの参照標準は１ｍｇ／ｍＬの濃度を有するＮＭＰにおいて調製された。ＨＰＬＣは従来の方法によって行われた。結果は以下に示した。
【００２５】
【表１】
2013534537.tif 000003
【００２６】
無菌テスト
全ての無菌テストは米国薬局方<７１>章（"ＵＳＰ  <７１>"）により行われた。無菌テストの結果は以下に示した。
【００２７】
【表２】
2013534537.tif 000004
【国際調査報告】
2013534537.tif 000005
2013534537.tif 000006
2013534537.tif 000007
2013534537.tif 000008