(57)【要約】本出願は、噴射剤を含まず、および／または実質的に非起泡性であり、および／またはアルコールを含まない局所用スプレーの形の、少なくとも一つのステロイドを含む活性薬剤の局所投与用製剤を提供する。本出願は、かかる組成物を調製するプロセスならびに乾癬、皮膚病、および他の関連する皮膚疾患または障害等の皮膚疾患または障害の管理におけるその使用方法も提供する。具体的な実施形態において、本発明は、噴射剤を含まないスプレー可能局所用医薬組成物を提供し、この組成物は、活性薬剤と、乳化剤と、ポリマーと、水と、水非混和性物質と、約０．００１重量パーセント〜約１５重量パーセントの量の活性薬剤皮膚浸透促進剤とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴射剤を含まないスプレー可能局所用医薬組成物であって、活性薬剤と、乳化剤と、ポリマーと、水と、水非混和性物質と、約０．００１重量パーセント〜約１５重量パーセントの量の活性薬剤皮膚浸透促進剤とを含む、組成物。
【請求項２】
浸透促進剤が、約０．０５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
浸透促進剤が、約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
活性薬剤が、ステロイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
活性薬剤が、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、クロコルトロン、クロベタゾール、デソキシメタゾン、フルチカゾン、またはその塩またはエステルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
活性薬剤が、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸クロコルトロン、プロピオン酸クロベタゾール、デソキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
活性薬剤が、ジプロピオン酸ベタメタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
活性薬剤が、フロ酸モメタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
活性薬剤が、吉草酸ベタメタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
活性薬剤が、トリアムシノロンアセトニドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
活性薬剤が、ジプロピオン酸アルクロメタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
活性薬剤が、約０．０２５重量パーセント〜約０．１重量パーセントのベタメタゾンと等価な量で存在する、ベタメタゾン化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
浸透促進剤が、ポリオール、グリコール、エステル、エーテル、スルホキシド、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
浸透促進剤が、ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、オレイン酸エチル、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
水非混和性物質が、植物油、飽和パラフィン油、鉱油、脂肪酸、天然脂肪酸の脂肪酸エステル、動物または植物起源のトリグリセリド、中鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物、ろう、水素化植物油、あるいはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
水非混和性物質が、ヒマシ油、ラノリン油、１０〜１８の炭素原子を有するクエン酸トリイソセチルトリグリセリド、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ミンク油、オリーブ油、パーム油、ヒマワリ油、堅果油、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
水非混和性物質が、鉱油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
乳化剤が、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、両性界面活性剤、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸とソルビトールならびにその一無水物および二無水物との部分エステルの混合物、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸グリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリアルキルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
ポリマーが、カルボマー、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルベースのコポリマー、酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、セルロース、ガム、アルギン酸塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ポリマーが、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
ポリマーが、キサンタンガム、トラガカント、グアーガム、ローカストビーンガム、アカシア、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
抗酸化剤、保存剤、湿潤剤、および可塑剤の一つ以上をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
アルコールおよびプロピレングリコールのいずれかまたは両方を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
実質的に非起泡性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
水性乳濁液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
スプレー後に皮膚適用部位上に閉塞性フィルムを形成しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
乾癬、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応、および他の関連する疾患または障害を治療するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、および頭皮の乾癬の一つ以上を治療するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
噴射剤を含まないスプレー可能局所用医薬組成物であって、約０．０２５重量パーセント〜約０．１重量パーセントのベタメタゾン基剤と等価な量のベタメタゾン化合物と、乳化剤と、ポリマーと、水と、水非混和性物質と、約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量の活性薬剤皮膚浸透促進剤とを含む、組成物。
【請求項３１】
ベタメタゾン化合物が、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、または吉草酸ベタメタゾンである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
浸透促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはジエチレングリコールモノメチルエーテルを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
油中水型乳濁液である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１または３０のいずれかに記載の組成物を含む分配用デバイスであり、前記デバイスが、容器と、ポンプディスペンサと、ディップチューブと、絞り弁と、アクチュエータとを含み、前記アクチュエータの運動により、前記組成物が前記ディップチューブを通って前記絞り弁内に流れ、前記組成物が、前記アクチュエータ内のオリフィスからスプレーの形で放出される、デバイス。
【請求項３５】
噴射剤を含まない医薬局所用スプレー可能組成物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは：
ａ）油性相を得るために、乳化剤と水非混和性物質とを含む混合物を加熱するステップと；
ｂ）任意に、抗酸化剤、保存剤、または両方を、前記ａ）の油性相と混合するステップと；
ｃ）活性薬剤を浸透促進剤と混合するステップと；
ｄ）前記ｃ）の材料を前記ａ）またはｂ）の混合物と混合するステップと；
ｅ）ポリマーを水に溶解するステップと；
ｆ）乳濁液を形成するために、前記ｄ）の油性相をｅ）の水性相と混合するステップと
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の態様は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、医薬局所用スプレー可能組成物を提供する。本出願は、乾癬、ステロイド反応性皮膚病、および関連の疾患または障害等の皮膚疾患または障害の予防、改善または治療に有用な組成物も提供する。本出願は、スプレーの形で組成物を調製するプロセスおよび組成物を皮膚上に投与する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
慢性、特発性、遺伝性、および環境に影響される障害である乾癬は、何世紀もの間経験的に治療されており、その成功度は様々である。関節症との関連および重大な精神的影響により、最適看護のための総合的なチームアプローチが必要となっている。乾癬は、皮膚および関節を侵す非伝染性自己免疫疾患である。通常は鱗状の紅斑が皮膚に見られる。乾癬プラークと呼ばれる乾癬により生じる鱗状斑は、炎症および皮膚生産過剰の領域である。これらの部位では皮膚が急速に蓄積し、銀白色の外観を呈する。プラークは肘および膝の皮膚に生じることが多いが、頭皮および生殖器を含む一切の領域を侵しうる。湿疹と対照的に、乾癬は関節の伸展側に見られる可能性が高い。この障害は、軽微な局所斑から全身を覆うものまで様々な重症度の、慢性の再発性病態である。指の爪および足の爪が侵されることが多く（乾癬性爪ジストロフィー）、単独所見として現れうる。乾癬により関節の炎症が生じることもあり、乾癬性関節炎として知られている。乾癬患者の１０〜１５パーセントが乾癬性関節炎である。乾癬の原因は不明であるが、遺伝的要素があると考えられている。多くの治療が利用可能であるが、慢性再発性の性質により乾癬の治療は困難である。
【０００３】
現在では、コルチコステロイドが乾癬の療法に使用されることが増えている。コルチコステロイドは、脳下垂体によるアドレノコルチコトロフィンもしくは副腎皮質刺激ホルモンの放出に応答して、または任意の合成等価体もしくはアンギオテンシンＩＩに応答して副腎皮質（副腎由来の性ホルモンを除く）により合成されるステロイド（水素化シクロペントペルヒドロフェナントレン環構造を含む脂質）を含む化合物のクラスである。薬理学的用量においてコルチコステロイドは主にその抗炎症および／または免疫抑制効果により用いられる。
【０００４】
他にも様々な療法が乾癬の治療に用いられている。局所適用の角質溶解剤は、安定角化型乾癬の制御を助ける上で付加的補助を提供する。コールタール、ジトラノール（アントラリン）、ビタミンＤ３アナログ（例えばカルシポトリオール）、およびレチノイドを含む軟膏およびクリームが通常使用される。全身化学療法の選択肢のいくつかが、重症型乾癬の制御を助けるために使用されている。従来の主な三つの全身的治療は、メトトレキセート、サイクロスポリンおよびレチノイドである。メトトレキセートおよびサイクロスポリンは免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓａｎｔ）薬物であり、レチノイドは合成型のビタミンＡである。乾癬に有効であることが分かっている他の薬物には、抗代謝剤チオグアニン、細胞毒性剤ヒドロキシウレア、スルファサラジン、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓａｎｔｓ）ミコフェノレートモフェチル、アザチオプリンおよび経口タクロリムスが含まれる。２００８年に、乾癬治療の三つの新しい治療選択肢がアメリカで承認された。１）頭皮乾癬治療用の局所用軟膏Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）Ｓｃａｌｐ；２）高輝度紫外線ビームを放射し、中程度から重度の乾癬を治療できるＸｔｒａｃ（登録商標）Ｖｅｌｏｃｉｔｙエキシマレーザシステム；および３）中程度から重度の乾癬治療用の生物学的薬物アダリムマブ（商標名Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））である。
【０００５】
ジプロピオン酸ベタメタゾン等の局所用コルチコステロイドは、主にその抗炎症、止痒および血管収縮作用により、コルチコステロイド反応性皮膚病の治療に有効である。ジプロピオン酸ベタメタゾンはプレドニゾロンのアナログであり、高いコルチコステロイド活性およびわずかなミネラルコルチコイド活性を有する。ジプロピオン酸ベタメタゾンは、乾癬（広範囲の尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）を除く）、アトピー性皮膚炎、およびより低活性のステロイドに反応しない他の皮膚病態等のより抵抗性の皮膚疾患の治療のために短期使用される場合に特に有用である。
【０００６】
「ジプロピオン酸ベタメタゾン」と命名された薬物化合物は、９−フルオロ−１１（β），１７，２１−トリヒドロキシ−１６（β）−  メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジプロピオネートという化学名を有し、構造式Ｉにより表される。
【０００７】
【化１】
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ジプロピオン酸ベタメタゾンは、白色から乳白色の結晶性粉末である。水に事実上溶けず、エタノールにやや溶けにくく、アセトンおよびクロロホルムに溶けやすい。
【０００８】
エアゾールフォーム、クリーム、軟膏、ゲル、およびローション製剤等の局所用ベタメタゾン剤形が市販されている。ジプロピオン酸ベタメタゾンのカルシポトリエン水和物との、またクロトリマゾールとの合剤が存在する。ジプロピオン酸ベタメタゾンは、皮膚罹患部への一日一回または二回の適用が企図される０．０５％のベタメタゾン基剤を含むＤＩＰＲＯＬＥＮＥ  ＡＦ（登録商標）およびＤＩＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）として販売される市販商品の活性成分である。
【０００９】
特許文献１および特許文献２は、速壊性起泡剤、噴射剤、および緩衝剤を伴い、エタノールが含まれている、吉草酸ベタメタゾンエアゾールを開示する。特許文献３は、局所用の、噴射剤を含まない液体の機械的に起泡可能な医薬組成物を開示する。特許文献４は、プロピレングリコールを含むスプレー起泡性投薬組成物を開示する。特許文献５は、４秒未満の時間内に調製物を形成する液滴としてスプレー可能な医薬組成物を開示する。特許文献６は、クロベタゾールを活性薬剤としてエチルアルコールとともに含む乾癬治療用のスプレー可能組成物を開示する。
【００１０】
特許文献７は、生理的に活性の薬剤と、ジエチレングリコールのエーテルおよびエステルの日焼け止め剤からなる群より選択される一つ以上の皮膚浸透促進剤と、一つ以上の不揮発性液体とをアルコールを含まない組成物に含む、アルコールを含まない組成物を開示する。
【００１１】
特許文献８は、ビタミンＤ誘導体を伴わない一つ以上の油類を含む油性相を含むビヒクル中に可溶化されたコルチコイドを含む、医薬／皮膚科組成物を請求する。コルチコイドは、プロピオン酸クロベタゾールでありうる。
【００１２】
特許文献９は、エアゾール容器に詰められた乳濁液組成物においてある程度の溶解性を有する活性医薬剤としての有効量のステロイド（ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デソニド、吉草酸ベタメタゾン等）と、油質の皮膚軟化剤と、少なくとも一つの液化または圧縮ガスの噴射剤とを含む、ノンアルコール起泡性医薬乳濁液組成物を開示する。
【００１３】
アルコール溶液、ローション、クリーム、および軟膏の形のコルチコステロイドが、例えば湿疹、乳児湿疹、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、神経皮膚炎、乾癬、および間擦疹等のヒトの皮膚疾患の治療に従来使用される。このような活性物質を含む多くの製剤は油っぽく、そのため皮膚の広範囲に適用するには不快である。ローション、クリーム、および軟膏製剤は、これらが一般に粘稠性が高すぎて活性薬剤が表皮に有効に浸透できず、活性薬剤が表皮に浸透する前に溶液組成物が蒸発する傾向があることから、効果がないことが観察される。加えて、従来のクリームおよび軟膏基剤の一部は、特に有効性のために必要である場合が多い長時間の曝露時に皮膚に刺激性であり、ローションの流動性により所望の領域上に物理的適用を制御することが難しいことが多い。さらに、表皮への活性薬剤の浸透を良くするためにこのような製剤を標的部位に擦り込む必要があるが、その行為自体が刺激を生じる。エタノールを含む製剤は、エタノールの周知の副作用、すなわち刺激をもつ。さらに、多くの製剤はプロピレングリコールを含んでおり、これは皮膚用剤形調製のための優れたビヒクルおよび溶媒であるが、プロピレングリコールには刺激性またはアレルギー性皮膚反応を誘発する傾向があるため、このような製剤は患者のコンプライアンスを促進しない。加えて、市販の加圧エアゾール（噴射剤ベース）製剤には、主に容器および絞り弁の構造のために比較的コストが高い欠点がある。また、噴射剤ベースの製剤は、好ましくない環境影響も有する。
【００１４】
従来の製剤のもう一つの欠点は、その活性薬剤の作用が短時間であり、したがって頻繁な再適用が必要となり、これにより患者の治療コンプライアンスおよび生活の質にマイナスの影響を与えることである。さらに、皮膚上へのスプレー時に相当な起泡を生じさせるいくつかのステロイド性製剤が利用可能であるが、これはこのような調製物を使用する患者にとって美的理由から非常に好ましくないことである。市販のいくつかの局所製剤は、特に乾癬等の病態において、強く求められる鎮静効果を罹患部に主に提供できない。局所用薬剤の欠点は、正常な皮膚を刺激しうることが多い、適用に時間がかかり適用しにくいことがある、長期間使用できない、衣類を着色しうる、および／または好ましくない匂いを有しうるなど、様々である。その結果、人々がこれらの薬を定期的に適用し続けることが困難な場合がある。一部の局所薬剤、特にコルチコステロイドは、突然の退薬により病態の重篤な再発が引き起こされうる。これは、病態の「リバウンド」として公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６，１２６，９２０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７８，０５８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３６９，１３１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／０１０２０３９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９５８，３７９号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０２３９９２９号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／００９８０６９号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００８／０３００２２９号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０２０６１５５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、乾癬等の皮膚障害の治療に有効であり、所望の作用部位での活性薬剤の送達改善を提供し、不便および刺激が低減され、患者の使いやすさが高められ、作用時間がより長い、改良された患者に適合した局所製剤への必要性が依然として満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本出願の態様は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、スプレー可能医薬局所用組成物を提供する。
【００１８】
ある態様では、本出願は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含み、噴射剤を含まずおよび／または実質的に非起泡性である、医薬局所用スプレー組成物を提供する。
【００１９】
本出願の態様は、噴射剤を含まない局所用スプレー組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【００２０】
本出願の態様は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、噴射剤を含まない局所用スプレー組成物の使用方法を提供する。ある実施形態においては、使用方法には、薬学的に有効な量のスプレー組成物を必要な対象の皮膚罹患部上へ直接投与するステップが含まれる。
【００２１】
ある態様では、本出願は、乾癬、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応（ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、および他の関連する疾患または障害の予防、改善、または治療のための、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、噴射剤を含まない局所用スプレー組成物の使用を提供する。
【００２２】
ある実施形態において、本出願の組成物は、水性乳濁液スプレーである。
【００２３】
本出願の態様は、活性薬剤と、乳化剤と、ポリマーと、水と、水非混和性物質と、約０．００１重量パーセント〜約１５重量パーセントの量の活性薬剤皮膚浸透促進剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）とを含む、噴射剤を含まないスプレー可能局所用医薬組成物を提供する。
【００２４】
本出願の態様は、約０．０２５重量パーセント〜約０．１重量パーセントのベタメタゾン基剤に等しい量のベタメタゾン化合物と、乳化剤と、ポリマーと、水と、水非混和性物質と、約３重量パーセント〜約１０重量パーセントの量の活性薬剤皮膚浸透促進剤とを含む、噴射剤を含まないスプレー可能局所用医薬組成物を提供する。
【００２５】
本出願の態様は、噴射剤を含まない医薬局所用スプレー可能組成物を調製するプロセスを提供し、
ａ）油性相を得るために、乳化剤と水非混和性物質とを含む混合物を加熱するステップと；
ｂ）任意に、抗酸化剤、保存剤、または両方を、ａ）の油性相と混合するステップと；
ｃ）活性薬剤を浸透促進剤と混合するステップと；
ｄ）ｃ）の材料をａ）またはｂ）の混合物と混合するステップと；
ｅ）ポリマーを水に溶解するステップと；
ｆ）乳濁液を形成するために、ｄ）の油性相をｅ）の水性相と混合するステップと
を含む、プロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、実施例１で調製された製剤および市販の基準製品から放出された薬物の比較ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを示す。
【図２】図２は、実施例２および３で調製されたある製剤の、適用から８時間および２４時間後の様々な皮膚層の薬物濃度を示す。
【図３】図３は、あるジプロピオン酸ベタメタゾン関連不純物の構造式を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用されるところの「安定」という用語は、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）、または３０℃および６５％のＲＨ、または４０℃および７５％のＲＨでの３、６、１２、１８、または２４ヶ月間の組成物の安定性試験の保存中、薬物アッセイ値の変化および／または不純物含有量が約１０％未満である、局所用組成物中の活性薬剤の物理安定性および／または化学安定性を意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるところの「噴射剤を含まない」という用語は、組成物が、フルオロクロロ炭化水素、炭化水素、圧縮ガス等、一般的に用いられるエアゾール噴射剤いずれとの混合物においても送達されないことを意味する。
【００２９】
本明細書で使用されるところの「実質的に含まない」という用語は、言及される特定の物質が組成物全体の１０重量％を超えない量で存在することを意味する。
【００３０】
本出願の態様は、皮膚に対して非刺激性であり、非毒性であり、耐容性が良好である、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む医薬局所用組成物を提供する。
【００３１】
一態様においては、本出願は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む医薬局所用スプレー組成物を提供し、この組成物は噴射剤を含まず、および／または実質的に非起泡性である。
【００３２】
一態様においては、本出願の組成物は、水性乳濁液スプレーである。
【００３３】
一態様においては、ステロイドはその酸または塩基形、その塩形、そのエステル形、その異性体形、またはそのプロドラッグとして存在する。
【００３４】
ある実施形態では、本出願のステロイドは、ベタメタゾン、またはその塩、エステル、異性体、誘導体、またはプロドラッグである。
【００３５】
ある実施形態では、ベタメタゾンは、ジプロピオン酸ベタメタゾンの形で存在する。
【００３６】
ある実施形態では、本出願のステロイドは、フロ酸モメタゾンである。
【００３７】
ある実施形態では、本出願のステロイドは、吉草酸ベタメタゾンである。
【００３８】
ある実施形態では、本出願のステロイドは、トリアムシノロンアセトニドである。
【００３９】
ある実施形態では、本出願のステロイドは、ジプロピオン酸アルクロメタゾンである。
【００４０】
一態様では、活性薬剤が非晶形、結晶形、またはその混合物で加えられうる。
【００４１】
一態様では、本出願の組成物は容易に製造され、皮膚に対して非刺激性であり、非毒性であり、耐容性が良好であり、これにより高い患者コンプライアンスを提供し、乾癬、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応、および他の関連する疾患または障害等の皮膚疾患または障害の予防、改善または治療に有用である。
【００４２】
一態様では、本出願の製剤は、より良好な経皮透過および患者の快適のために、活性薬剤の持続的放出を提供する。
【００４３】
ある実施形態では、本出願の組成物は、実質的にアルコールを含まず、および／またはプロピレングリコールを含まない。
【００４４】
一態様では、本出願の組成物は、商業的関連性のある時間において物理的および化学的に安定である。
【００４５】
一態様では、本出願は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、噴射剤を含まない局所用スプレー組成物を使用する方法を提供し、この方法には、薬学的に有効な量のスプレー組成物を必要な対象の皮膚罹患部上へ直接投与するステップが含まれる。
【００４６】
一態様では、本出願の医薬局所用スプレー組成物は、乾癬の管理において有用であり、皮膚への適用部位に保湿および／または鎮静効果をさらに提供できる。一態様では、組成物は、乾癬プラークにおける皮膚の蓄積を伴う乾燥を減らす。一態様では、組成物は、乾癬病変部または皮膚病に直接適用でき、炎症を減らし、蓄積した鱗を除去し、皮膚の代謝回転を減らし、および／または罹患皮膚からプラークを取り除くのを助けうる。
【００４７】
一態様では、本出願は、少なくとも一つの活性薬剤と、少なくとも一つの溶媒と、少なくとも一つの乳化剤と、少なくとも一つのポリマーと、約０．００１〜約１５重量％量の少なくとも一つの皮膚浸透促進剤とを含む、スプレー可能な形態の噴射剤を含まない局所用組成物であり、組成物が体表の局所領域を通って真皮層に達する活性薬剤のフラックス増強を提供し、そのため皮膚疾患または障害の予防、改善、または治療に有用である、組成物を提供する。
【００４８】
ある実施形態では、浸透促進剤は、組成物中に約０．０５〜約１０重量％の量で存在する。ある実施形態では、浸透促進剤は、組成物中に約３％〜約１０重量％の量で存在する。
【００４９】
一態様では、本出願の組成物を用いて治療される皮膚疾患または障害には、乾癬プラーク、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応、および他の関連する疾患または障害が含まれる。
【００５０】
一態様では、本出願の組成物を用いて治療される皮膚疾患または障害には、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、尋常性乾癬、紅皮症乾癬、頭皮の乾癬、およびその任意の組み合わせが含まれる。
【００５１】
一態様では、本出願は、薬学的に有効な量のスプレー組成物を必要な対象に投与するステップを含む、皮膚疾患または障害の予防、改善、または治療の方法を提供する。ある態様では、皮膚疾患または障害は、乾癬、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応、および他の関連する疾患または障害である。
【００５２】
ある実施形態では、本出願の組成物は、乾癬および関連する病的状態の管理において有用な、合成物、半合成、または天然由来の活性薬剤を含む一つ以上の追加の活性薬剤を含む。
【００５３】
本出願の組成物は、薬学的に有効な量のスプレー組成物を必要な対象に投与するステップを含む、皮膚疾患および障害の予防、改善、または治療に使用されうる。本出願の組成物は、光線療法等の他の療法と併用しても有用である。
【００５４】
ある実施形態では、本出願の組成物は、適用部位から容易に水洗浄可能および除去可能である。ある実施形態では、本出願の組成物は、皮膚上へスプレーすることにより適用されたときに、皮膚に対して実質的に非密封性である。
【００５５】
ある実施形態では、本出願の組成物は、いかなる量で存在しても大きな皮層刺激を引き起こさず、または組成物にいかなる有害な性状も与えないように、実質的にアルコールを含まず、および／またはプロピレングリコールを含まない。
【００５６】
ある実施形態では、組成物は、活性薬剤としての少なくとも一つのステロイドと、一つ以上の賦形剤とを、局所用スプレーの形で含む。本出願の組成物に含まれる活性薬剤の濃度は、約０．０１重量％〜約１０重量％、または約０．０２５重量％〜約０．５重量％の範囲である。
【００５７】
本出願の一態様は、噴射剤を含まない局所用組成物を含む分配用デバイスを提供し、デバイスが、容器と、ポンプディスペンサと、ディップチューブと、絞り弁と、アクチュエータとを含み、該ポンプディスペンサは、組成物が実質的に均一のスプレーの形で一貫して放出されるように、ディップチューブを通して絞り弁内へ、そしてオリフィスが取り付けられたアクチュエータを通して、組成物を分配できる。
【００５８】
本出願の一態様は、噴射剤を含まない局所用組成物を含む分配用デバイスを提供し、該デバイスが、組成物で満たされたポーチシステムまたはバッグを内部に有する、ディップチューブが任意に取り付けられた容器と、弁が取り付けられたアクチュエータとを含み、該容器は、該ポーチまたはバッグを囲む窒素ガスまたは圧縮空気等のガスで満たされている。システムへの組成物の導入は、システムの圧力をさらに高めることができ、これにより、作動時に組成物がスプレーの形で放出されるように、ポーチまたはバッグから弁が取り付けられたアクチュエータへと組成物を分配できる。
【００５９】
本出願の一態様は、活性薬剤として少なくとも一つのステロイドを含む、スプレー可能な形態の噴射剤を含まない局所用組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【００６０】
ある実施形態では、本出願の局所用スプレー可能製剤の利点には、適用部位への非刺激性、適用の容易性、長期間の有用性、織物の非着色、強い匂いまたは好ましくない匂いを有しないことの一つ以上が含まれる。これは、必要な対象が薬の定期的適用を維持することを促進し、したがってステロイド性組成物適用の突然の退薬が回避され、これにより疾患病態の重篤な再発が防止される。
【００６１】
ある実施形態では、本出願の組成物には、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバル酸クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ）、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ニコチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、吉草酸デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルランドレノリド（ｆｌｕａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチルエステル、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン一水和物、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸−２１−プロピオン酸、アセポン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン−１７−吉草酸−２１−酢酸、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン、二酢酸トリアムシノロン、およびプレドニカルベート等の少なくとも一つのステロイド薬物が含まれる。他の薬物化合物も有用であり、本出願はさらにステロイド薬物の任意の組み合わせの使用も特に企図する。
【００６２】
本発明によれば、特に明記しない限り、ステロイド等の活性薬剤の列挙には、薬物化合物またはその任意の塩、エステル、異性体、複合体、誘導体またはプロドラッグも含まれることが企図される。
【００６３】
活性薬剤は、一般に組成物の約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する。しかし、活性薬剤の効力および治療される病態に応じて、他の量も有用である。
【００６４】
ある実施形態では、局所用組成物中に存在するステロイドはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、典型的には約０．００１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ体重の用量で必要な対象に投与される。
【００６５】
ある実施形態では、ステロイドはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、局所用組成物中に約０．０６４重量％の濃度で存在するが、例えば約０．０１重量％〜約０．５重量％、または約０．０２重量％〜約０．０７重量％など、必要に応じてより高い量またはより低い量が使用されてもよい。ある実施形態では、本出願において使用されるベタメタゾン化合物は、約０．０２５重量％〜約０．１重量％、または約０．０５重量％のベタメタゾン基剤に等しい量で組成物中に存在する。
【００６６】
ある実施形態では、本出願の組成物は、油性または疎水性相と、水性または親水性相と、乳化剤とを含む乳濁液として形成される。油性相が水性連続相中に液滴として分散される場合、これは「水中油」型乳濁液と呼ばれる。水性相が油性連続相中に液滴として分散される場合、これは「油中水」型乳濁液と呼ばれる。ある実施形態では、疎水性相は、組成物の約０．５重量％〜約９０重量％を構成する。乳濁液の形の組成物は、マイクロ乳濁液またはナノ乳濁液でありうる。ある実施形態では、分散相液滴の平均粒度は約５００μｍ未満である。ある実施形態では、分散相液滴の平均粒度は約２０００ｎｍ未満である。
【００６７】
ある実施形態では、本出願の組成物は、担体、乳化剤、共乳化剤、透過または浸透促進剤、溶媒、共溶媒、皮膚軟化剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、ゲル化剤または増粘剤、ポリマー、界面活性剤、鎮静剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、保湿剤、油性基剤などの一つ以上を含むがこれに限られない賦形剤を含む。
【００６８】
「皮膚軟化剤」は、皮膚を軟化し鎮静させる物質である。これらは、皮膚の乾燥および落屑を是正するために用いられる。様々な皮膚軟化剤には、扁桃油、ヤシ油、オリーブ油、パーム油、落花生油など等の天然由来の油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸等の脂肪酸、ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸ｎ−プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、ステアリン酸アミル、およびステアリン酸イソアミル等の脂肪酸の一価アルコールエステル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール等のグリコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、およびステアリルアルコール等の分岐脂肪族アルコール、およびその組み合わせが含まれるがこれに限られない。
【００６９】
「担体」という用語は、天然または合成の有機または無機成分を意味し、組成物の適用を促進するために活性成分がこれと合わせられる。「担体」という用語は、単独またはシリコーン流体等の材料と組み合わせられた、水、アセトンの一つ以上を含むがこれに限られない。担体の量は、組成物の全重量の約５％〜約９９％でありうる。ある実施形態では本出願による担体には水が含まれる。ある実施形態では、担体には水のほか、天然の脂肪酸の任意の薬剤的に許容可能な脂肪酸エステル、動物または植物のトリグリセリド、中鎖トリグリセリド、モノトリグリセリド、ジトリグリセリド、および／またはトリグリセリドの混合物、ろう、水素化植物油、およびその混合物等の水非混和性物質が含まれうる。
【００７０】
組成物中に用いるのに適切なポリマーの例には、カルボマー、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルポビドンベースのコポリマー、酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、セルロース、ガム、アルギン酸塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれるがこれに限られない。例としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）製品、ＰＥＧ４００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＤ４０、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルベースのコポリマー（Ｐｌａｓｔｏｉｄ（登録商標）Ｂ）、エチルセルロースおよびメチルセルロース等のアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、キサンタンガム、トラガカント、グアーガム、ローカストビーンガム、アカシアなど等のガムなどが含まれる。ポリマーの量は、組成物の全重量の約０．５〜約５０重量％でありうる。
【００７１】
有用な他のポリマーには、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレプタレート（ｔｅｒｅｐｔｈａｌａｔｅｓ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メチルエタクリレート（ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリスチレンなど、ならびにその任意の混合物が含まれる。
【００７２】
他の有用なポリマーの例には、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）等の合成ポリマー、ならびに、アルギン酸塩ならびにアラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン（例えばイヌリン等）、レバン、フコイダン、カラゲナン、ガラトカロロース、ペクチン酸、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、パスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイタン（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔａｎ）、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、キサンタンガム、澱粉を含むがこれに限られない他の多糖類等の天然ポリマー、ならびに、アルドース、ケトース、酸またはアミン、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸の一つ以上を含むもの等の他の様々な天然ホモポリマーおよびヘテロポリマー、ならびにその天然に存在する誘導体、そしてデキストランおよびセルロースを含む、コラーゲン、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンならびに疎水性タンパク質、そのコポリマーおよび混合物が含まれる。
【００７３】
ポリマーの含有量は、組成物の全重量の約０．０１％〜約４５％でありうる。
【００７４】
適切な乳化剤の例には、ココアンホ二酢酸二ナトリウム、オキシエチレン化グリセリルココエート（７ＥＯ）、ＰＥＧ−２０ヘキサデセニルコハク酸、ＰＥＧ−１５ステアリルエーテル、リシノール酸モノエタノールアミドモノスルホコハク酸塩、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油）の商標でＢＡＳＦにより販売される製品等の６０エチレンオキシド単位を含むオキシエチレン化水素化リシノール酸トリグリセリド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるポロクサマー等のポリマー、ならびにゴマ油、甘扁桃油、アプリコット石油、ヒマワリ油、パルミチン酸オクトキシグリセリル（またはパルミチン酸２−エチルヘキシルグリセリルエーテル）、ベヘン酸オクトキシグリセリル（またはベヘン酸２−エチルヘキシルグリセリルエーテル）、アジピン酸ジオクチル、および分岐ジアルコールの酒石酸塩等の室温（すなわち約２０〜３５℃の範囲の温度）で非固形の脂肪物質が含まれるがこれに限られない。ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトールおよびその一無水物および二無水物と脂肪酸との部分エステルの一連の混合物である。ソルビタンエステルには、Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）２０、Ａｒｌａｃｅｌ４０、Ａｒｌａｃｅｌ６０、Ａｒｌａｃｅｌ８０、Ａｒｌａｃｅｌ８３、Ａｒｌａｃｅｌ８５、Ａｒｌａｃｅｌ９８７、Ａｒｌａｃｅｌ  Ｃ、ステアリン酸ＰＥＧ−６およびステアリン酸グリコールおよびステアリン酸ＰＥＧ−３２（Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３）、ならびにステアリン酸ＰＥＧ−６およびステアリン酸ＰＥＧ−３２（Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）１５００）として販売される製品、ならびにその任意の混合物が含まれる。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルは、乳濁液において用いられうる別の乳化剤の群に含まれる。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルの例は、ステアレス−２、ステアレス−４、ステアレス−６、ステアレス−７、ステアレス−１０、ステアレス−１１、ステアレス−１３、ステアレス−１５、ステアレス−２０、ステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（ステアレス２１）、およびその任意の混合物である。他の乳化剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリアルキルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびその任意の混合物が含まれる。乳化剤の量は、組成物の全重量の約０．２５％〜約４５％でありうる。
【００７５】
非イオン性乳化剤には、糖または澱粉ポリマー、すなわちグリコシドとの長鎖アルコールの縮合物として広く定義されうるもの、例えばＣ８−３０アルコールが含まれる。様々な糖には、グルコース、フルクトース、マンノース、およびガラクトースが含まれるがこれに限られず、様々な長鎖アルコールには、デシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコールなどが含まれるがこれに限られない。
【００７６】
他の有用な非イオン性乳化剤には、脂肪酸のアルキレンオキシドエステル等のアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物が含まれる。他の非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のアルキレンオキシドジエステル等のアルキレンオキシドと２モルの脂肪酸の縮合物である。
【００７７】
乳化剤は、従来技術において周知の多様な陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、および両性界面活性剤のいずれかも含みうる。陰イオン乳化剤の非限定的な例には、アルキルイセチオン酸、アルキルおよびアルキルエーテル硫酸ならびにその塩、アルキルおよびアルキルエーテル燐酸ならびにその塩、アルキルメチルタウリン酸、および脂肪酸の石鹸（例えばアルカリ金属塩およびナトリウムまたはカリウム塩）が含まれる。
【００７８】
両性および両性イオン乳化剤の例には、脂肪族ラジカルが直鎖または分岐鎖でありうる脂肪族第二級および第三級アミンの誘導体として広く類型化されるものが含まれ、脂肪族置換基の一つが約８〜約２２の炭素原子を含み、一つは陰イオン水可溶化基、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基またはホスホン酸基を含む。具体例には、アルキルイミノ酢酸、イミノジアルカン酸およびアミノアルカン酸、イミダゾリニウムおよびアンモニウム誘導体が含まれる。他の適切な両性および両性イオン乳化剤には、ベタイン、スルテイン、ヒドロキシスルテイン、アルキルサルコシン酸およびアルカノイルサルコシン酸が含まれる。
【００７９】
シリコーン乳化剤は典型的に有機的に修飾された有機ポリシロキサンであり、シリコーン界面活性剤と呼ばれる場合もある。有用なシリコーン乳化剤には、ジメチコーンコポリオールが含まれる。これらの材料は、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これらの鎖の混合物、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの両方に由来する部分を含むポリエーテル鎖等のポリエーテル側鎖を含むように修飾されている、ポリジメチルシロキサンである。
【００８０】
乳化剤の量は、組成物の全重量の約０．２５％〜約４５％でありうる。
【００８１】
共乳化剤または第二乳化剤には、ポリオキシルグリセリド、例えばオレオイルマクロゴルグリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、リノレオイルマクロゴルグリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、カプリロカプロイルマクロゴルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、セチルアルコール（および）セテス−２０（および）ステアレス−２０（Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）６１ＷＬ２６５９）、ステアリン酸グリセリル（および）ステアリン酸ＰＥＧ−７５（Ｇｅｌｏｔ（登録商標）６４）、ならびにその任意の混合物が含まれる。
【００８２】
「透過促進剤」または「浸透促進剤」は、皮膚または膜の不透過性を一時的に減少させること等により薬物の皮膚または粘膜の浸透率を促進するために用いられる構成成分である。浸透促進剤は、「促進剤」および「吸収促進剤」とも呼ばれている。使用できる多数の浸透促進剤がある。様々な有用な透過促進剤には、例えば、ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびブタンジオールを含むポリオールおよびエステル；ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドを含むスルホキシド；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルを含むエーテル；ラウリン酸、オレイン酸、および吉草酸を含む脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、およびオレイン酸エチルを含む脂肪酸エステル；尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド２−ピロリドン、エタノールアミン、メチル２−ピロリドン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む窒素化合物；テルペン；アルカノン；サリチル酸、クエン酸、およびコハク酸を含む有機酸；ならびにその任意の混合物が含まれる。さらに、一つ以上の界面活性剤が透過または浸透促進剤として使用されうる。透過促進剤は、組成物の全重量の約０．００１〜１５％、または約０．０５〜１２％、または約３〜１０％の範囲の濃度で使用されうる。
【００８３】
「保存剤」という用語は、微生物増殖または望ましくない化学的変化による分解を防ぐために製品に加えられる、天然または合成化学物質を意味する。保存剤は、潜在的に有害な微生物の増殖から保護するために、組成物に取り込まれるのが望ましい。微生物は水性相中で増殖する傾向があるが、疎水性相または油相中にも微生物が存在しうる。本発明の組成物に好適な保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セトリモニウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、およびその任意の混合物が含まれるがこれに限られない。保存剤の量は、組成物の全重量の約０．２５％〜約２５％でありうる。
【００８４】
抗酸化剤は、酸化を阻害しまたは酸素もしくは過酸化物により促進される反応を抑制する物質である。抗酸化剤、特に脂質可溶性抗酸化剤は細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、これにより膜を保護しうる。本発明の組成物に好適な抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｄａｎｔｓ）には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロチン、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル（ＰＧ、Ｅ３１０）、および三級ブチルヒドロキノンが含まれるがこれに限られない。抗酸化剤の量は、組成物の全重量の約０．０１％〜約２０％でありうる。
【００８５】
「溶媒」とは、製剤中の薬物の溶解を助ける構成成分をいう。溶媒は、組成物中の薬物の溶液を維持する働きをする。一部の溶媒は、薬物の経皮浸透を促進し、および／または湿潤剤として作用することもできる。ステロイド薬物の場合、溶媒には、天然脂肪酸の脂肪酸エステル、動物または植物のトリグリセリド、中鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物、ろう、水素化植物油、ならびにその混合物等の水非混和性物質が含まれうる。いくつかの具体例には、ヒマシ油、ラノリン油、１０〜１８の炭素原子を有するクエン酸トリイソセチルトリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ミンク油、オリーブ油、パーム油、ヒマワリ油、堅果油、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、飽和パラフィン油、軽または重鉱油、植物油またはグリセリドなどが含まれる。
【００８６】
上記の賦形剤物質の一部は、製剤中で複数の機能を有しうる。例えばある物質は、溶媒および透過促進剤の両方であり、または溶媒および担体の両方でありうる。上に記載した材料の分類は、いかなる様式でも制限または限定を意味すると解釈されてはならない。
【００８７】
本出願の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ローション、ミクロ乳濁液、ナノ乳濁液、エマルゲル、ゲルなどの形でありうる。ある実施形態では、組成物は乳濁液の形でありうる。乳濁液は、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液でありうる。水中油型乳濁液等の水性乳濁液は、他の乳濁液のタイプより粘度が低いことが多く、相当の保存安定性を呈する。一般に、水中油型乳濁液は水性材料と類似の感覚を与えるため、皮膚適用時に皮膚感触特性がより良好である。
【００８８】
組成物は、乾癬プラークまたは皮膚病等の皮膚患部上へ直接適用されうる。スプレー可能組成物は、スプレーされると患部に液滴を形成し、ある実施形態では、活性薬剤の放出を長時間提供しうる。本出願の水性乳濁液の粘度は、約０．０１〜１５パスカル秒、「Ｐａ・ｓ」（１０〜１５，０００センチポアズ、「ｃＰ」）、約０．１  〜  １．５Ｐａ・ｓ（１００〜１，５００ｃＰ）、または約０．２〜１Ｐａ・ｓ（２００〜１，０００ｃＰ）の範囲で変動することが多い。
【００８９】
本出願の態様は、組成物のスプレーの形での皮膚上への局所送達のための分配用デバイスも提供する。ある実施形態では、本出願は、容器と、ディスペンサと、閉鎖部とを含む、内部に組成物が満たされるデバイスを提供する。
【００９０】
ある実施形態では、充填に使用される閉鎖部は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、または樹脂等のポリマー性物質でできている。閉鎖部は特に、ディスペンサユニットに支持を提供するのを助けるため、および／または容器の中身を外部環境から遮蔽するために容器上に取り付けられる、キャップの形である。様々な容器材料には、スズめっき鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、プラスチック、およびガラスが含まれるがこれに限られない。
【００９１】
ディスペンサの例は、容器上のねじ切りにマッチするねじ山等により、任意のタイプの容器上に適合するように作られうるポンプを含むユニットである。ポンプは、アクチュエータから容器内に伸びた、組成物をアクチュエータのオリフィスからスプレーの形で放出する一方向弁に付属したディップチューブを通して本出願のスプレー可能組成物を分配できる。弁は、絞り弁でありうる。
【００９２】
使用できる様々なタイプの弁には、連続スプレー弁および絞り弁が含まれるがこれに限られない。アクチュエータは、弁の簡単な開閉を可能にし、パッケージの一体部分である。これは、必要なタイプの製品放出を生じさせるのにも役立つ。様々なタイプのアクチュエータには、スプレーアクチュエータ、フォームアクチュエータ、ソリッドストリームアクチュエータ、および特殊アクチュエータが含まれるがこれに限られない。
【００９３】
一実施形態において分配用デバイスは、製品が入ったポーチシステムまたはバッグを内部に有する、ディップチューブが任意に取り付けられた容器と、弁が取り付けられたアクチュエータとを含むデバイスであり得、該容器が、該ポーチまたはバッグを囲む窒素ガスまたは圧縮空気で満たされる。容器は、アルミニウムまたはブリキ板で作られればよく、製品を含むポーチシステムまたはバッグは、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、およびアルミニウムの層で作られうる。システムへの組成物の導入は、作動時に組成物が実質的に均一のスプレーの形で一貫して放出されるように、ポーチから弁が取り付けられたアクチュエータへと組成物を分配することができるシステムの圧力をさらに高める。ポーチは、スプレーレートを制御し液滴のサイズを減じるため、アクチュエータ弁と連絡するディップチューブを内部に有しうる。
【００９４】
ある実施形態では、本出願の組成物を分配するのに有用な分配用デバイスは、組成物がスプレーされる所望の皮膚患部を相当にカバーする実質的に均一の投与量が毎回分配される様式で、スプレーレートおよびスプレーパターンを提供する。ポンプは、組成物を皮膚上に均一に送達することを企図する。それは、約２０〜約５００ｍｇ／作動、または約１００〜約２００ｍｇ／作動等を含むがこれに限られない特定のスプレーレートで、皮膚の所望の領域をカバーし、非常に微細な均一の液滴を生産する。デバイスは、適用部位からの距離に応じて約０．１〜約１０ｃｍ２の面積をカバーすることが多い、円形等の再生可能なスプレーパターンを提供する。
【００９５】
新品のポンプが組成物を再生可能に分配するためには、約２〜６回の初回準備作動が必要とされうる。特定の実施態様では、ポンプの作動あたり約１６０μＬの製剤が分配される。デバイスは、液滴の約９０％が約１〜約５００μｍのサイズである分布において、液滴の再生可能な分布を提供することが多い。
【００９６】
分配される製品の液滴サイズを制御するためにオリフィスのサイズが設定される。オリフィスのサイズは、均一の特性のスプレーパターンの提供にも影響する。
【００９７】
ある実施形態では、乾癬治療に有用な組成物は、組成物を皮膚患部に適用するために患者または介護者により機械的に作動されうる付属スプレーポンプ閉鎖部が取り付けられたボトルにパッケージされうる（すなわちポンプタイプスプレー閉鎖部）。
【００９８】
半固体製品の適用にはクリーム量または軟膏量の容易に利用可能な視覚的な見積が必要であるが、スプレー適用の場合には所与の体積をスプレーすれば足りるため、ある実施形態では、本出願のスプレー製剤は、クリームおよび軟膏が適用されうるよりも本質的に簡単かつ正確な方法で適用されうる。さらに、大きな表面積の衣類の染みおよび汚れがより容易に回避されうる。スプレー組成物は、液体の蒸発または気化により体表上に形成される層が既に活性薬剤の理想的な微細分散を有するため、クリームおよび軟膏製品とは異なり拡散および擦り込みが必ずしも必要とされず、それゆえ本出願のスプレー組成物の局所適用により『圧痛』が生じることはない。
【００９９】
一態様においては、本出願の水性乳濁液のスプレー可能製剤は、適用領域にスプレーだけが接触する方法で薬を適用することも可能にする。
【０１００】
一態様においては、本出願の組成物の局所適用は、皮膚上に閉塞性フィルムを形成することなく貯留部を形成し、これにより、皮膚の『呼吸』を可能にしながら活性薬剤の作用時間を延長する。
【０１０１】
本出願の態様は、適切な分配用デバイスに満たされうる組成物を調製するプロセスをさらに提供する。ある実施形態では、プロセスは、
ａ）活性薬剤と一つ以上の適切な賦形剤とを含む組成物を調製するステップと、
ｂ）所望の量の組成物を分配用デバイスに満たすステップと
を含む。
【０１０２】
ある実施形態では、活性薬剤としてのベタメタゾンと賦形剤とを含む局所用組成物を調製するためのプロセスは、
ａ）油性相を得るために、乳化剤と溶媒とを含む混合物を加熱するステップと；
ｂ）任意に、抗酸化剤および／または保存剤をａ）の油性相に混ぜるステップと；
ｃ）活性薬剤を浸透促進剤と混ぜるステップと；
ｄ）ｃ）の材料をａ）またはｂ）の材料と混ぜるステップと；
ｅ）ポリマーを水性相に溶解するステップと；
ｆ）連続的に混合しながらｄ）の油性相をｅ）の水性相とゆっくり混ぜるステップと；
ｇ）ｆ）の混合物を均質化後、冷却するステップと
を含む。
【０１０３】
ある実施形態では、本出願の組成物は、約３〜約７、または約３．５〜約６の範囲のｐＨ値を有する。
【０１０４】
ある実施形態では、乳濁液の油性相は、乳化剤と溶媒との混合物である。
【０１０５】
ある実施形態では、本出願のベタメタゾンスプレー組成物は、０．０５％の（ジプロピオン酸ベタメタゾンの形の）ベタメタゾン、水、イソプロピルアルコール（３０％）、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、リン酸ナトリウム、リン酸、および水酸化ナトリウムを含むＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの製品である市販のＤＩＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ローションのものに相当する薬物溶解プロフィルを呈する。
【０１０６】
ある実施形態では、本出願のプロピオン酸ベタメタゾン製剤は、約５％以下の量の不純物Ａ（１７−プロピオン酸ベタメタゾン）、約２％以下の量の不純物Ｂ（２１−プロピオン酸ベタメタゾン）、約１％以下の量の不純物Ｃ（１７−プロピオン酸２１−酢酸ベタメタゾン）、および約１％以下の量の不純物Ｄ（２１−吉草酸ベタメタゾン）等の不純物の任意の一つ以上（これらの不純物は図３に示される構造を有する）、ならびに任意の他の薬物関連不純物を、そのような不純物のいずれも組成物の安全性に実質的に悪影響を与ない量で含みうる。不純物ＡおよびＢは、主に製剤の安定性試験の間に観察され、不純物ＣおよびＤは、一般に薬物の合成からのプロセス関連の不純物である。上記の不純物限度は、製剤中の表示薬物含量のパーセンテージとして表される。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例は、本出願のある特定の態様および実施形態を例示するために提供され、本出願の範囲をいかなる方法でも制限するものとして解釈されてはならない。実施例においては、使用される活性薬剤ジプロピオン酸ベタメタゾンは、粒子の半数が約５０μｍ未満のサイズであり、粒子の９０％が約３００μｍ未満のサイズである、粒径分布を有する。
【０１０８】
実施例１：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１０９】
【化２】
2013503203.tif 000003
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１１０】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１１１】
ｃ）ジプロピオン酸ベタメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１１２】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１１３】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１１４】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１１５】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１１６】
製剤Ａおよび製剤Ｂ、ならびに市販の基準製品からの薬物放出を示す比較ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィル試験を行う。基準製品は、ＤＩＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ローションである。試験の手順は以下に記載の通りである。
【０１１７】
フランツ拡散セルにポリスルホン０．２μｍ膜を取り付け、ドナーおよびレセプターコンパートメントの間に固定する。レセプター媒質はエタノールおよび水（体積比２０：８０）の混合物であり、３０分、６０分、１２０分、２４０分、および３６０分の時間での交換体積が１２．０ｍＬ、サンプリング体積が２．０ｍＬであり、温度は３２±０．５℃に維持する。製剤の約２００ｍｇを、シリンジを用いて膜上に均一に適用する。Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（炭化水素ろうおよびポリオレフィンのブレンド）を用いて、ドナーコンパートメントをカバーする。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、レセプター流体の薬物を分析する。
【０１１８】
【表１】
2013503203.tif 000004
ＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションからの薬物放出は急速である。しかし、製剤Ａおよび製剤Ｂからのベタメタゾン放出は遅く、数時間にわたり持続する。結果が図１にプロットされている。放出遅延時間は試験した組成物の全てで３０分未満にとどまり、放出試験に使用したポリマー膜が主に寄与したとみなされる。ヒグチ方程式に適合した製剤ＡおよびＢの薬剤放出速度が、表２に示される。
【０１１９】
【表２】
2013503203.tif 000005
調製した製剤を閉容器に満たし、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃および６５％ＲＨ、ならびに４０℃および７５％ＲＨの安定性試験条件に３ヵ月間曝露し、様々な保存ポイントでの分析が表３および４に示されており、表中の値は表示薬物含量のパーセンテージである。
【０１２０】
【表３】
2013503203.tif 000006
【０１２１】
【表４】
2013503203.tif 000007
実施例２：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１２２】
【化３】
2013503203.tif 000008
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１２３】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１２４】
ｃ）ジプロピオン酸ベタメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１２５】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１２６】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースを水に溶解する。
【０１２７】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１２８】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１２９】
製剤Ｄにつき、２５℃および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、ならびに４０℃および７５％ＲＨの条件で３ヵ月間閉容器に製剤を保存して、安定性試験を行う。全てのサンプルが、相分離のないオフホワイトの均質の乳濁液のままである。表５に示すように、薬物アッセイ値は、全てのサンプルで表示薬物含量の９０〜１１０％の指定範囲内であり、表中全ての値は表示薬物含量のパーセンテージである。サンプルのｐＨは、３および６の間にとどまる。Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＣＡＰ  ２０００＋粘度計を使用して１００ｒｐｍで測定される粘性値は、全てのサンプルで元の値付近のままである。
【０１３０】
【表５】
2013503203.tif 000009
実施例３：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１３１】
【化４】
2013503203.tif 000010
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１３２】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１３３】
ｃ）ジプロピオン酸ベタメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１３４】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１３５】
ｅ）キサンタンガムを水に溶解する。
【０１３６】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１３７】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１３８】
実施例４：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１３９】
【化５】
2013503203.tif 000011
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコール（および）パルミトステアリン酸エチレングリコール（および）パルミトステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−６およびステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコールのＰＥＧエーテル、鉱油、オレオイルポリオキシルグリセリド、ならびにセチルアルコール（および）セテス２０（および）ステアレス２０を、必要に応じて混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１４０】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１４１】
ｃ）ジプロピオン酸ベタメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１４２】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１４３】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースを水に溶解する。
【０１４４】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１４５】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１４６】
実施例５：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１４７】
【化６】
2013503203.tif 000012
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１４８】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１４９】
ｃ）フロ酸モメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１５０】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１５１】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１５２】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１５３】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１５４】
実施例６：ハロベタゾールスプレー製剤。
【０１５５】
【化７】
2013503203.tif 000013
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１５６】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１５７】
ｃ）プロピオン酸ハロベタゾールを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１５８】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１５９】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１６０】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１６１】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１６２】
実施例７：トリアムシノロンスプレー製剤。
【０１６３】
【化８】
2013503203.tif 000014
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１６４】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１６５】
ｃ）トリアムシノロンアセトニドを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１６６】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１６７】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１６８】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１６９】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１７０】
実施例８：ヒドロコルチゾンスプレー製剤。
【０１７１】
【化９】
2013503203.tif 000015
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１７２】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１７３】
ｃ）酪酸ヒドロコルチゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１７４】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１７５】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１７６】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１７７】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１７８】
実施例９：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０１７９】
【化１０】
2013503203.tif 000016
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１８０】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１８１】
ｃ）吉草酸ベタメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１８２】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１８３】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１８４】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１８５】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１８６】
実施例１０：フルオシノロンスプレー製剤。
【０１８７】
【化１１】
2013503203.tif 000017
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１８８】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１８９】
ｃ）フルオシノロンアセトニドを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１９０】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１９１】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０１９２】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０１９３】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０１９４】
実施例１１：デソニドスプレー製剤。
【０１９５】
【化１２】
2013503203.tif 000018
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０１９６】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０１９７】
ｃ）デソニドを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０１９８】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０１９９】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０２００】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０２０１】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０２０２】
実施例１２：メチルプレドニゾロンスプレー製剤。
【０２０３】
【化１３】
2013503203.tif 000019
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０２０４】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０２０５】
ｃ）メチルプレドニゾロンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０２０６】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０２０７】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０２０８】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０２０９】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０２１０】
実施例１３：アルクロメタゾンスプレー製剤。
【０２１１】
【化１４】
2013503203.tif 000020
製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０２１２】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０２１３】
ｃ）ジプロピオン酸アルクロメタゾンを、ジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
【０２１４】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０２１５】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０２１６】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０２１７】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０２１８】
実施例１４：ベタメタゾンスプレー製剤。
【０２１９】
【化１５】
2013503203.tif 000021
製造プロセス：
ａ）アクリルポリマーをエタノールに溶解する。
【０２２０】
ｂ）攪拌しながら、ジプロピオン酸ベタメタゾンをミリスチン酸イソプロピル、鉱油、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの混合物に溶解する。
【０２２１】
ｃ）連続的に攪拌しながらａ）およびｂ）の混合物を合わせて、生成物を得る。
【０２２２】
実施例１５：モメタゾンスプレー製剤。
【０２２３】
【化１６】
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製造プロセス：
ａ）ポリエチレングリコールおよびパルミトステアリン酸エチレングリコール、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ  ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに鉱油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
【０２２４】
ｂ）約５０〜７０℃で連続的に攪拌しながらプロピルパラベン、メチルパラベン、およびブチルヒドロキシトルエンをａ）の液体と混合する。
【０２２５】
ｃ）フロ酸モメタゾンを、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐと混合する。
【０２２６】
ｄ）ｃ）の材料を、ｂ）の材料と混合する。
【０２２７】
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースまたはキサンタンガムを水に溶解する。
【０２２８】
ｆ）連続的に攪拌しながら約５０〜７０℃でｄ）の油性相をｅ）の水性相にゆっくり加える、またはその逆。
【０２２９】
ｇ）ｆ）の混合物を均質化し、周囲温度に冷却させる。
【０２３０】
実施例１６：皮膚毒性試験。
【０２３１】
実施例３で調製した０．０２５％および０．０５％のジプロピオン酸ベタメタゾンスプレー（製剤ＣおよびＤ）の、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの０．５ｍｇおよび１ｍｇ／Ｋｇ／日の用量での１日１回２８日間の経皮投与を含む毒性試験を行う。製剤に重度の皮膚刺激または用量を制限する皮膚刺激はなく、耐容性が良好である。全ての動物が試験期間中生存し、試験製剤に関連した臨床徴候はない。
【０２３２】
全身的作用は、両方の製剤の両方の用量での体重増加の減少、ならびに血液学、臨床化学および臓器重量の変化からなる。これらの変化の多くは、試験薬合成コルチコステロイドの薬理学的活性と整合する。対照と比較したリンパ球ならびに胸腺および脾臓重量の減少は、薬物の免疫抑制効果と整合する。雌雄両方におけるコレステロールの増加および全ての群の雌における血清トリグリセリドの増加は、この薬物のグルココルチコイド活性に関連していると思われる。副腎重量の減少は、コルチコステロイドの周知の効果である。組織病理学的変化は、胸腺、脾臓、腸間膜、および縦隔リンパ節の死亡した（ｄｅｃｅａｓｅｄ）細胞充実性、ならびに副腎の皮質萎縮からなり、これは肉眼的所見でサイズが小さいことと相関する。用量またはベタメタゾン濃度の顕著な差は認められない。しかし、対照と比較した処置動物の体重増加の減少に起因する約１０％以上の体重差により、「最大無毒性量」（ＮＯＡＥＬ）は確立できない。
【０２３３】
実施例１７：経皮透過試験。
【０２３４】
後述の試験手順を用い、ヒト皮膚を用いて経皮透過試験を行う。（実施例２および３からの）製剤Ｃ、Ｆ、ＧおよびＫのサンプル、ならびに市販のＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションを試験する。平均表面積およそ０．６ｃｍ２および体積およそ２ｍＬのフランツ拡散セルを用いる。三人の対象から採皮したヒト皮膚をドナーおよびレシーバコンパートメントの間に配置し、８時間および２４時間の試験時間の各々で各試験材料につき各ドナーのセルが三つあるようにする。採皮したヒト皮膚の完全性を電気インピーダンスで測定する。皮膚に電流を伝導できるように上下のドナーチャンバにＰＢＳ溶液を満たす。２０００オーム未満のインピーダンスを示す皮膚サンプルを廃棄し交換する。皮膚インピーダンスの測定後、ＰＢＳ溶液をレシーバコンパートメントから除去し、ＰＢＳ中２００μＬの２％Ｂｒｉｊ（登録商標）９８ｖと交換する。その後、投薬前少なくとも３０分間（３２±１０℃の皮膚表面温度を維持するために）水浴中３４〜３７℃で平衡化する前に、サイドアームおよびドナーチャンバの両方をＰａｒａｆｉｌｍ（商標）でカバーする。追加のフランツセルも取り付けるが投薬は行わず、温度プローブを用いて皮膚表面の温度を連続的にモニタして、皮膚表面温度が実験の間中３２±１０℃で一定であることを確保する。セルに試験材料を投薬する。投薬後、フランツセルの上のドナーチャンバを直ちに交換して固定する。その後サイドアーム上のＰａｒａｆｉｌｍ（商標）を除去し、レシーバコンパートメントを予熱したレシーバ液体で満たす。その後フランツセルを予め較正された水浴に入れ、これにより３２±１０℃の皮膚表面温度を維持する。セルは、実験の間塞がずにおく。時間＝０で、２００μＬのレシーバ液体を投薬前にシリンジで除去し、新しい予熱したレシーバ液体を用いて、この時点およびその後の各サンプリング時点に除去したレシーバ液体と交換する。各試験時間終了時に、希釈液を用いて、皮膚表面およびドナーチャンバから個別に残余のジプロピオン酸ベタメタゾンを除去し定量する。ジプロピオン酸ベタメタゾンを角質層から抽出する。生育可能な皮膚の表皮膜および真皮層を分離し、両層からジプロピオン酸ベタメタゾンを抽出する。ＨＰＬＣを用いて各層に存在する薬物を測定する。
【０２３５】
経皮透過試験の結果が図２に図示されており、図中「ＲＥＦ」のバーは、ＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションである。８時間では、真皮薬物濃度は、実施例の製剤のほうが一般にＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションのレベルよりも高いかこれと等しい。皮下および表皮レベルは、実施例の製剤のほうがＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションよりもずっと低い。いかなる特定の理論にも制約されることを意図するものではないが、ＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションよりも実施例の製剤でのより高い真皮レベルはより高い効力につながり、より低い表皮レベルはより低い皮膚萎縮の可能性につながりうる。ＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションからの薬物は主に表皮に浸透する一方で、実施例の製剤により薬物が皮膚により深く浸透しうると仮定される。
【０２３６】
２４時間では、真皮レベルの下落はＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションと比較して実施例の製剤でのほうが急である。より急な下落率は、複数回適用によるより少ない蓄積につながりうる。ＤＩＰＲＯＬＥＮＥローションのより高い皮下および表皮レベルが、２４時間での真皮レベルの持続に寄与している可能性がある。
【０２３７】
真皮レベルの変動は、異なるポリマー、薬物濃度、およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（「ＤＥＧＭＥ；ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ」）濃度等の製剤変数にある程度起因し得、これらの変数が表６に集められており、表中「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースであり、「ＸＧ」はキサンタンガムである。
【０２３８】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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