(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）（式中、ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｈ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｑ、ＸおよびＺは本明細書中に定義されているとおりである）のインドールおよびインドリン誘導体に関する。本出願はまた、そのような化合物を含む組成物、ならびに神経変性および神経精神医学的障害を治療するためのそれらの医薬に関する。2013514364.tif 000050
2013514364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2013514364.tif 000047
［式中、
ａは単結合または二重結合である；
ｋは１、２または３である；
ｈは１、２または３である；
ｍは０、１または２である；
ｎは１または２であり、ここで、ｋ、ｍおよびｎの和は３、４または５である；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または結合である；
Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］t−または結合である；あるいは
ＸおよびＬは一緒になって結合を表す；
Ｑは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、置換されている又は置換されていない二環式アリール、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールである；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないか、あるいはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはシアノである；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび  Ｒｄは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである；
ｐは１、２、３、４または５である；
ｑ１およびｑ２は、独立して、０、１、２または３である；ただし、ｑ１およびｑ２の和は０、１、２または３である；
ｒ１およびｒ２は、独立して、０、１、２または３である；ただし、ｒ１およびｒ２の和は０、１、２または３である；
ｓは０、１または２である；および
ｔは０または１である；
ここで、Ｑは、置換されている場合、独立して、１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキルまたは−ＮＯ２である］を含む式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化２】
2013514364.tif 000048
（式中、ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＬおよびＱは、請求項１において定義されているとおりである）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルケニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルキニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルケニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルキニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルケニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルキニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
ＸおよびＬが一緒になって結合を表す、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルケニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルキニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素である、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＣ１−Ｃ５ハロアルキルである、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がＣ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはシアノである、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
【化３】
2013514364.tif 000049
（式中、ａ、ｈ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＬおよびＱは、請求項１において定義されているとおりであり、ＺはＯまたはＢＨ３である）を含む式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（１Ｅ）−５−フェニルペンタ−１−エニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−チエン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（５−フェニルペンチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−３−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール；
７−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２−オキシド；
７−［（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｚ）−２−ピリミジン−５−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール；
９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
（シス）−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリミジン−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；および
７−（キノリン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドールからなる群から選択される、請求項１もしくは請求項２７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
請求項１記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または請求項１もしくは請求項２７記載の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または請求項１もしくは請求項２７記載の式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールおよびインドリン誘導体、これらのインドールおよびインドリン誘導体を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を使用する神経変性または神経精神医学的障害のような病態の予防または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病および他の形態（これらに限定されるものではない）のような種々のタイプの痴呆の治療は依然として医学的な要求を満足していない。アルツハイマー病は痴呆の最も一般的な形態であり、この場合、記憶および他の知的能力の喪失は、日常生活を妨げるほどに重篤である。アルツハイマー病は、コリン作動性神経変性に伴う記憶機能の進行性低下により特徴づけられる加齢関連神経変性障害である（Ｋａｒ，Ｓ．；Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．Ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００４，１４５（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ），２６１−２７４）。この疾患は高齢患者における全ての進行性認知障害の５０％以上を占める。罹患率は年齢と共に増加する。アルツハイマー病は、その重症度により、軽度、中等度および重度として分類される。ＡＤの病理学的特徴には、ニューロン機能不全／死、細胞外の老人斑の蓄積およびニューロン内の神経原線維タングル（ＮＦＴ）が含まれる。異常なβ−アミロイド（Ａβ）代謝、細胞骨格タンパク質の高リン酸化、プレセニリン−１および−２（ＰＳ−１およびＰＳ−２）ならびにアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をコードする遺伝子における突然変異のような遺伝的素因、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子型、酸化的ストレス、興奮毒性、炎症ならびに異常細胞周期再進入を含む、この疾患の病態生理を説明するために、幾つかの仮説が提示されている。しかし、現在のところ、これらの仮説はいずれも、ＡＤにおける生化学的および病理学的異常の多様性を説明するのに十分ではない。
【０００３】
ＡＤの２つの病理学的特徴、すなわち、β−アミロイドペプチド１−４２（Ａβ１−４２）から構成される老人斑、および微小管結合タンパク質タウの異常重合により形成される神経原線維タングル（ＮＦＴ）が一般に認められている（Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，４４（１），１８１−１９３）。ＡＤ関連記憶低下および認知変化を引き起こす明確な原因は依然として完全には解明されていないが、Ａβ１−４２の病理学的集合体が多様な形態のＡＤを引き起こすこと、およびＡβ１−４２誘発性神経変性を招くメカニズムを含む役割をタウが果たしていることを示す証拠が存在する。トランスジェニック動物を使用する研究からの、より最近の証拠は、Ａβ１−４２の存在下、タウの病的異常が神経変性および認知過程を悪化させることを示唆している（Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．ら；Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ−β（Αβ）  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａβ  ａｎｄ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（３），１５９９−１６０４）。Ａβおよびタウに加えて、カルシウム恒常性の調節異常もＡＤの病態生理における不可欠な役割を果たしている（Ｇｒｅｅｎ，Ｋ．Ｎ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｔｏ  Ａβ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００８，５９（２），１９０−１９４）。ミトコンドリア機能の調節異常およびそれによる細胞恒常性の変化がＡＤのような神経変性疾患の病理に益々関与していることが明らかになりつつある（Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｉ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｓ．ら；Ｉｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ａ  ｍａｔｔｅｒ  ｕｎｄｅｒ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．Ｒｅｓ．２００６，２５９−２７９．Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．２００７，２８７（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），１８３−１９６．Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｈ．；Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄａｍａｇｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００８，１４（２），４５−５３）。
【０００４】
ミトコンドリアは「生死の門番」であり、生体エネルギーおよび哺乳類細胞の細胞死／生存シグナリングにおいて重要な役割を果たしている。ミトコンドリア機能不全は、カルシウム駆動性興奮毒性のレベルを含む複数のレベルにおける病態生理学的結果を伴う種々の神経変性疾患の病理に関与している。主要ミトコンドリアメカニズムの１つは、ミトコンドリア内膜および外膜の成分に由来する多タンパク質複合体に相当するミトコンドリア透過性転移孔（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ）（ＭＰＴＰ）である。該孔はミトコンドリアの内外のイオンおよびペプチドの輸送を調節し、それらの調節は、細胞カルシウム恒常性を維持するためのメカニズムに関連している。ミトコンドリアの欠損は神経変性疾患の最も早い特徴である。加齢および神経変性の１つの一般的特徴は、アポトーシス変性の徴候を示すニューロン細胞の数の増加である。このアポトーシス過程の中心的役割は、カルシウムイオンおよび低分子量化合物の両方に関するミトコンドリアの内外の輸送をもたらすミトコンドリア透過性転移孔によるものだと考えられる。ＭＰＴＰは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質であるポーリン（電位依存性イオンチャネル）および末梢ベンゾジアゼピン受容体を含む外膜断片を含有する多タンパク質複合体であることが提示されている。ＭＰＴＰの内側断片はアデニンヌクレオチド輸送体およびシクロフィリンを含有し、これはＢａｘファミリーのアポトーシス促進性（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ）タンパク質と相互作用しうる。ミトコンドリアカルシウム取り込みおよび／またはＭＰＴＰの遮断は、エクサイトトキシンおよび抗酸化物質のような病理学的因子の存在下、アポトーシスの発生に対して細胞を保護しうる。キナーゼ経路を経るＭＰＴＰの間接的モジュレーションも公知であり、この場合、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ３β）が、ミトコンドリアＭＰＴＰを抑制する保護シグナリングの収束（Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｚｏｒｏｖ，Ｄ．Ｂ．ら；Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３Ｐ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３（１１），１５３５−１５４９．Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．ら；Ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ：ｗｈｅｒｅ  ｔｈｅ  ｋｎｏｗｎ  ｍｅｅｔｓ  ｔｈｅ  ｕｎｋｎｏｗｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１１２３（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ），１９７−２１２）およびアポトーシス中のミトコンドリア局在化（Ｌｉｎｓｅｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｂｕｔｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら；Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  Ｂａｘ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｔｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４４），９９９３−１０００２）をもたらす。さらに、脳ミトコンドリア内のＭＰＴＰのカルシウム依存性活性化は加齢と共に増強し、加齢関連神経変性障害において重要な役割を果たしている可能性がある。
【０００５】
物質の神経保護作用は、ミトコンドリアＭＰＴＰの抑制を含む種々の細胞過程に関連づけられている。例えば、４−アザステロイドの神経保護作用はミトコンドリア転移孔の抑制に対応する（Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．；Ｋｌｅｍｍ，Ｍ．ら；Ａ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ，ａｕｔｏｐｈａｇｙ，ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００８，７（６）：２２６２−２２６９）。多発性硬化症のマウスモデルへのＭＰＴＰインヒビター１−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−ピロール−２，５−ジオンのインビボ投与は該疾患の発生を有意に予防した（Ｐｅｌｉｃｃｉ，Ｐ．，Ｇｉｏｒｇｉｏ，Ｍ．ら；ＭＰＴＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄａｍａｇｅｓ．ＷＯ  ２００８０６７８６３Ａ２）。ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）（ラトレピルジン（ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）のような化合物はニューロン機能を改善することが示されており、ニューロン成長およびミトコンドリア機能の改善に関する役割が示唆されている。ジメボリンは、ＡＤおよびもう１つの神経変性疾患であるハンチントン病のモデルにおいてニューロン死を抑制することが示されている（Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｌｕｋｏｙａｎｏｖ，Ｎ．Ｖ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６．Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．ら；Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５）。より最近になって、ジメボリンは、ＡＤ患者における認知において臨床的に有益な作用を有することが示された（Ｂｕｒｎｓ，Ａ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｒ．Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｌｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），１７９−８０．Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｉ．ら；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５）。軽度ないし中等度のアルツハイマー病を有する、２０ｍｇが１日３回（６０ｍｇ／日）投与された患者は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（アルツハイマー病評価尺度−認知小尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ））に関するベースラインに対する改善で示されるとおり、疾患の臨床経過における有意な改善を示した。特に、ジメボリン治療患者は、認知、全体的機能、日常の活動および行動において、プラセボと比較して有意な改善を示した。ジメボリンの６か月間のオープンラベル延長（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）治験は、先行する１２か月間の臨床治験の場合に類似した結果を示した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．；Ｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｓｅｎ，Ｐ．；Ｓｅｅｌｙ．Ｌ．；Ｈｕｎｇ，Ｄ．１８−ｍｏｎｔｈ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ），Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｐ４−３３４）。軽度ないし中等度のＡＤを有する、該薬物が既に１２か月間投与されていた患者は、ＡＤの主要症状に関する彼らの出発ベースラインに近い機能の維持を示した。最初はプラセボが投与され該延長試験においてジメボリンが投与された患者は全ての主要尺度にわたる安定化を示した。
【０００６】
ジメボリンは非選択的抗ヒスタミンとしてロシアにおいて承認されている。該薬物は、選択的抗ヒスタミン作動性物質が開発されるまでに、長年にわたって販売された。ジメボリンは、ブチリル−コリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ＮＭＤＡ受容体またはＬ型カルシウムチャネルの抑制により、その認知増強作用を示すと最初は考えられたが（Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．ら；Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５．Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｄｋｏｚｕｂｏｖ，Ａ．Ｅ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｃａ（２＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１，１３２（５），１０７９−８３．Ｇｒｉｇｏｒ’ｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｒａｎｙｉ，Ｏ．Ａ．ら；Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，１３６（５）：４７４−４７７）、これらの標的におけるその相互作用は弱い。より最近のデータは、ジメボリンがミトコンドリアのレベルでその作用を示しうること、およびこれらの活性がニューロン機能を増強することが可能であったことを示唆している（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｓ４−０４−０５）。Ｈｕｎｇら（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｓ４−０４−０５）は、ジメボリンが興奮毒性損傷から細胞を保護し神経芽細胞腫細胞系および初代ニューロンにおける神経突起成長を改善しうることを報告した。副作用の観点からは、ジメボリンの最近報告された臨床研究における最も頻繁な有害事象は口腔脱水であり、これはジメボリンの抗ヒスタミン作用と一致してい��（Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｉ．ら；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５）。ＡＤのような神経変性障害に関連した状態を治療または予防するための、ヒスタミン作動性（Ｈ１）相互作用を欠く新規物質を特定し提供することが、当技術分野において必要とされている。
【０００７】
既に記載されているとおり、ＡＤのような神経変性疾患の複数の病因が考えられると仮定して、対症的アプローチとして又は該疾患の根本原因を改変するための疾患修飾アプローチとして複数の方法が追及されている（Ｓｃａｔｅｎａ，Ｒ．；Ｍａｒｔｏｒａｎａ，Ｇ．Ｅ．ら；Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１６（１），５９−７２）。特に、多数の認知および臨床尺度にわたる軽度ないし中等度のＡＤを有する患者の二重盲検プラセボ対照研究におけるジメボリンの報告されている利点は、根本的な病状が認知機能の欠損を含む種々の神経変性疾患を予防または治療するそのような化合物の可能性を示している。受容体選択性プロファイル（例えば、Ｈ１受容体に対するもの）の改善の必要性に加えて、ジメボリンの現在の制約の１つは、ヒトにおいて１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）の投与を必要とする投与計画である。ジメボリンにより例示される神経保護アプローチが、実施可能な臨床アプローチとして実証され続けているため、ＡＤおよび他の神経変性および神経精神医学的疾患に関連した認知欠損状態を治療または予防するための新規物質を特定し提供することが、当技術分野において必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０６７８６３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋａｒ，Ｓ．；Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．Ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００４，１４５（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ），２６１−２７４
【非特許文献２】Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，４４（１），１８１−１９３
【非特許文献３】Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．ら；Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ−β（Αβ）  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａβ  ａｎｄ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（３），１５９９−１６０４
【非特許文献４】Ｇｒｅｅｎ，Ｋ．Ｎ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｔｏ  Ａβ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００８，５９（２），１９０−１９４
【非特許文献５】Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｉ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｓ．ら；Ｉｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ａ  ｍａｔｔｅｒ  ｕｎｄｅｒ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．Ｒｅｓ．２００６，２５９−２７９
【非特許文献６】Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．２００７，２８７（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），１８３−１９６
【非特許文献７】Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｈ．Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄａｍａｇｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００８，１４（２），４５−５３
【非特許文献８】Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｚｏｒｏｖ，Ｄ．Ｂ．ら；Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３Ｐ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３（１１），１５３５−１５４９
【非特許文献９】Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．ら；Ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ：ｗｈｅｒｅ  ｔｈｅ  ｋｎｏｗｎ  ｍｅｅｔｓ  ｔｈｅ  ｕｎｋｎｏｗｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１１２３（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ），１９７−２１２
【非特許文献１０】Ｌｉｎｓｅｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｂｕｔｔｓ，Ｂ．Ｄ．ら；Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  Ｂａｘ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｔｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４４），９９９３−１０００２
【非特許文献１１】Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．；Ｋｌｅｍｍ，Ｍ．ら；Ａ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ，ａｕｔｏｐｈａｇｙ，ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００８，７（６）：２２６２−２２６９
【非特許文献１２】Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｌｕｋｏｙａｎｏｖ，Ｎ．Ｖ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６
【非特許文献１３】Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．ら；Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５
【非特許文献１４】Ｂｕｒｎｓ，Ａ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｒ．Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｌｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），１７９−８０
【非特許文献１５】Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｉ．ら；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５
【非特許文献１６】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．；Ｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｓｅｎ，Ｐ．；Ｓｅｅｌｙ．Ｌ．；Ｈｕｎｇ，Ｄ．１８−ｍｏｎｔｈ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ），Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｐ４−３３４
【非特許文献１７】Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｄｋｏｚｕｂｏｖ，Ａ．Ｅ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｃａ（２＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１，１３２（５），１０７９−８３
【非特許文献１８】Ｇｒｉｇｏｒ’ｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｒａｎｙｉ，Ｏ．Ａ．ら；Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，１３６（５）：４７４−４７７
【非特許文献１９】Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｓ４−０４−０５
【非特許文献２０】Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｉ．ら；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５
【非特許文献２１】Ｓｃａｔｅｎａ，Ｒ．；Ｍａｒｔｏｒａｎａ，Ｇ．Ｅ．ら；Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１６（１），５９−７２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【００１１】
【化１】
2013514364.tif 000003
［式中、
ａは単結合または二重結合である；
ｋは１、２または３である；
ｈは１、２または３である；
ｍは０、１または２である；
ｎは１または２であり、ここで、ｋ、ｍおよびｎの和は３、４または５である；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または結合である；
Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］t−または結合である；あるいは
ＸおよびＬは一緒になって結合を表す；
Ｑは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、置換されている又は置換されていない二環式アリール、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールである；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないか、あるいはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはシアノである；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび  Ｒｄは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである；
ｐは１、２、３、４または５である；
ｑ１およびｑ２は、独立して、０、１、２または３である；ただし、ｑ１およびｑ２の和は０、１、２または３である；
ｒ１およびｒ２は、独立して、０、１、２または３である；ただし、ｒ１およびｒ２の和は０、１、２または３である；
ｓは０、１または２である；
ｔは０または１である；および
ＺはＯまたはＢＨ３である；
ここで、Ｑは、置換されている場合、独立して、１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキルまたは−ＮＯ２である］を有する化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１２】
もう１つの態様においては、本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００１３】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を使用する、神経変性障害の予防または治療方法に関する。そのような方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、その治療を要する対象に投与することを含む。神経変性障害の例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性痴呆、老人性痴呆、エイズ痴呆、ピック病、脳血管障害により引き起こされる痴呆、大脳皮質基底核変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連したＣＮＳ機能低下またはそれらのいずれかの合併症が挙げられる。前記方法はまた、認知増強薬を対象に投与することを更に含む。該認知増強薬は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物と同時または連続的に投与されうる。
【００１４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を使用する、神経精神医学的障害の予防または治療方法に関する。そのような方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、その治療を要する対象に投与することを含む。神経精神医学的障害の例としては、統合失調症、統合失調症における認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥過剰反応障害、双極性および躁障害、鬱病またはそれらのいずれかの合併症が挙げられる。前記方法はまた、認知増強薬を対象に投与することを更に含む。該認知増強薬は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物と同時または連続的に投与されうる。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を使用する、疼痛状態の予防または治療方法に関する。そのような方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、その治療を要する対象に投与することを含む。疼痛状態の例には、神経因性および侵害受容性疼痛、慢性または急性疼痛、例えば異疼痛、炎症痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、慢性関節リウマチ痛、変形関節症痛、熱傷、背部痛、眼痛、内臓痛、癌痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後痛、卒中後痛および生理痛（これらに限定されるものではない）が含まれる。
【００１６】
本発明は、神経学的障害または病態の予防または治療のための神経保護物質としての、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の使用も含みうる。該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、その治療を要する対象に投与することを含む。該神経学的障害または病態には、神経変性障害、神経精神医学的障害および疼痛状態、脳損傷、卒中ならびに他の急性および慢性ニューロン損傷または変性状態が含まれうるが、これらに限定されるものではない。該神経学的障害または病態には、例えば、中枢神経系におけるニューロンアポトーシスおよび／またはミトコンドリア機能不全に少なくとも部分的に関連した状態が含まれうる。
【００１７】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、前記の神経変性障害の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の単独での又は少なくとも１つの医薬上許容される担体と組合された使用に関する。
【００１８】
さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物または医薬組成物を投与することによる神経変性または神経精神医学的障害の予防または治療方法が本明細書に記載されている。
【００１９】
本発明のこれらの及び他の目的は以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭くするものとみなされるべきではない。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、以下に示す式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【００２１】
【化２】
2013514364.tif 000004
（式中、ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｈ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｑ、ＸおよびＺは本明細書中に定義されているとおりである）を有する化合物に関する。
【００２２】
もう１つの態様においては、本発明は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物と少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、前記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を有する化合物を使用する、神経変性障害または神経精神医学的障害のような病態の予防および治療方法に関する。
【００２４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、前記の神経変性障害または神経精神医学的障害のような病態の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の単独での又は少なくとも１つの医薬上許容される担体と組合された使用に関する。
【００２５】
種々の実施形態においては、本発明は、いずれかの置換基において又は本発明の化合物もしくは本明細書中のいずれかの他の式において２回以上出現する少なくとも１つの可変基を提供する。各出現における可変基の定義は別の出現におけるその定義からは独立したものである。さらに、置換基の組合せが、そのような組合せが安定化合物を与える場合にのみ、許容される。安定化合物は、反応混合物から単離されうる化合物である。
【００２６】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる以下の用語は、特記されていない限り、示されている意味を有する。
【００２７】
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、２つの水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、２〜１０個の炭素を含有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アルケニレン」なる語は、２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状鎖炭化水素に由来する２価基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。「Ｃ２−Ｃ５アルケニレン」なる語は、２〜５個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する直鎖状または分枝状２価炭化水素を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、本明細書に定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」なる語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「アルキレン」なる語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する２価基を意味する。「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」なる語は、１〜５個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖２価炭化水素を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書中で用いる「アルキルスルホニル」なる語は、本明細書中で定義されているスルホニル基を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アルキニレン」なる語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する２価基を意味する。「Ｃ２−Ｃ５アルキニレン」なる語は、２〜５個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する直鎖または分枝鎖２価炭化水素を意味する。アルキニレンの代表例には、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書中で用いる「アリール」なる語はフェニルまたは二環式アリールを意味する。該二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルと縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルと縮合したフェニルである。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。該二環式アリールは、該二環式環系内に含有されているいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合する。本発明のアリール基は置換されていないこと又は置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書中で用いる「アリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキレン基を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されているアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書中で用いる「カルボニル」なる語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いる「カルボキシ」なる語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４０】
本明細書中で用いる「シアノ」なる語は−ＣＮ基を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いる「シアノアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキレン基を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されているシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書中で用いる「シクロアルケニル」なる語は、２つの水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、３〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式環系を意味する。単環式環系の代表例には、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。二環式環系は、本明細書中で定義されている別の単環式シクロアルキル環、本明細書中で定義されている単環式アリール環、本明細書中で定義されている単環式複素環または本明細書中で定義されている単環式ヘテロアリールと縮合した単環式シクロアルケニル環系により例示される。本発明の二環式環系は、該シクロアルケニル環内の利用可能な炭素原子を介して親分子部分に結合する必要がある。二環式環系の代表例には、４，５−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ペンタレニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−ペンタレニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」または「シクロアルカン」なる語は単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。該単環式シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。該二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環と縮合した単環式シクロアルキル、または該単環式環の２つの非隣接炭素原子が、１、２、３または４個の炭素原子を含有するアルキレン橋により連結された架橋単環式環系である。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルと縮合した二環式シクロアルキル、または該環系の２つの非隣接炭素原子が、１、２、３または４個の炭素原子のアルキレン橋により連結された二環式シクロアルキルにより例示される。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは置換されていないこと又は置換されていてもよく、該環系内に含有されているいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合する。
【００４４】
本明細書中で用いる「シクロアルキレン」なる語は、３〜８個の炭素原子を含有する単環式シクロアルキルに由来する２価基を意味する。２つの結合点は同一炭素原子上ではない。シクロアルキレンの代表例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプタレンおよびシクロオクタレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる語はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００４６】
本明細書中で用いる「ハロアルコキシ」なる語は、本明細書中で定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に結合する、本明細書中で定義されている少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」なる語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンにより置換されている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよびトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書中で用いる「複素環」または「複素環式」なる語は単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。該単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から、独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、３、４、５、６、７または８員環である。該３員または４員環は０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。該５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。該６員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。該７員環および８員環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。該二環式複素環は、フェニル基と縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、または単環式複素環と縮合した単環式複素環、または該環の２つの非隣接原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン橋により連結された架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環は、フェニル基と縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、または単環式複素環と縮合した二環式複素環、または該二環式環の２つの非隣接原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン橋により連結された二環式複素環により例示される。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。該単環式、二環式および三環式複素環は、該環内に含有されているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合し、置換されていないこと又は置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。該単環式ヘテロアリールは５員または６員環である。該５員環は２つの二重結合を含有する。該５員環は、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子、あるいは１、２、３または４個の窒素原子および場合によっては１個の酸素または硫黄原子を含有しうる。該６員環は３個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。該二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は置換されていること又は置換されていてもよく、該環系内に含有されているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合する。
【００５０】
本明細書中で用いる「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合する、ヘテロアリール基を意味する。
【００５１】
本明細書中で用いる「ヘテロ原子」なる語は窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００５２】
本明細書中で用いる「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」なる語は−ＯＨ基を意味する。
【００５３】
本明細書中で用いる「オキソ」なる語は＝Ｏ基を意味する。
【００５４】
本明細書中で用いる「（疼）痛」なる語は、侵害受容性疼痛および神経障害的疼痛、慢性疼痛および急性疼痛の両方、例えば、骨関節症または慢性関節リウマチ痛、眼痛、腸炎に関連した疼痛、心筋炎に関連した疼痛、多発性硬化症に関連した疼痛、神経炎に関連した疼痛、癌腫および肉腫に関連した疼痛、エイズに関連した疼痛、化学療法に関連した疼痛、切断痛、三叉神経痛、頭痛、例えば片頭痛、または神経障害的疼痛、例えば、帯状疱疹後神経痛、損傷後疼痛および術後疼痛（これらに限定されるものではない）を意味すると理解される。
【００５５】
本明細書中で用いる「スルホニル」なる語は−ＳＯ２−基を意味する。
【００５６】
ｂ．化合物
本発明の化合物は前記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を有する。
【００５７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物における可変基の具体的な意味は以下のとおりである。そのような意味は、適当な場合には、前記または後記で定められているその他の意味、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと共に用いられうる。
【００５８】
１つの実施形態においては、ａは単結合または二重結合である。
【００５９】
もう１つの実施形態においては、ａは単結合である。
【００６０】
もう１つの実施形態においては、ａは二重結合である。
【００６１】
１つの実施形態においては、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または結合である。
【００６２】
もう１つの実施形態においては、ＸはＯまたは結合である。
【００６３】
もう１つの実施形態においては、Ｘは結合である。
【００６４】
１つの実施形態においては、ＺはＯまたはＢＨ３である。
【００６５】
もう１つの実施形態においては、ＺはＯである。
【００６６】
もう１つの実施形態においては、ＺはＢＨ３である。
【００６７】
１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｔ−、または結合である。
【００６８】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−であり、ｐは１、２、３、４または５である。
【００６９】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−であり、ｐは１、２または３である。
【００７０】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−であり、ｑ１およびｑ２は、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ｑ１およびｑ２の和は０、１、２または３である。
【００７１】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−であり、ｑ１は０であり、ｑ２は１、２または３である。
【００７２】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−であり、ｑ１およびｑ２はそれぞれ０である。
【００７３】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−であり、ｒ１およびｒ２は、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ｒ１およびｒ２の和は０、１、２または３である。
【００７４】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−であり、ｒ１およびｒ２はそれぞれ０である。
【００７５】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｔ−であり、ｓは０、１または２であり、ｔは０または１である。
【００７６】
もう１つの実施形態においては、Ｌは−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｔ−であり、ｓおよびｔはそれぞれ０である。
【００７７】
もう１つの実施形態においては、Ｌは結合である。
【００７８】
１つの実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである。
【００７９】
もう１つの実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。
【００８０】
もう１つの実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各存在において、独立して、水素である。
【００８１】
１つの実施形態においては、ＸおよびＬは一緒になって、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｐ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ１−［（ＣＲｃ）＝（ＣＲｄ）］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｑ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ１−［Ｃ≡Ｃ］−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｒ２−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｓ−シクロプロピレン−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｔ−、または結合である。
【００８２】
もう１つの実施形態においては、ＸおよびＬは一緒になって、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−である。
【００８３】
１つの実施形態においては、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ならびにＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないこと、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい。
【００８４】
もう１つの実施形態においては、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ならびにＣ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないこと、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい。
【００８５】
もう１つの実施形態においては、Ｒ２は水素である。
【００８６】
１つの実施形態においては、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはシアノである。
【００８７】
もう１つの実施形態においては、Ｒ３はＣ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはシアノである。
【００８８】
もう１つの実施形態においては、Ｒ３は水素またはハロゲンである。
【００８９】
１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、置換されている又は置換されていない二環式アリール、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｑは、置換されている場合には、独立して、１、２、３、４または５個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５シアノアルキルまたは−ＮＯ２である。
【００９０】
もう１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式アリールであり、ここで、Ｑは、置換されている場合には、独立して、１、２または３個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９１】
もう１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていないフェニルであり、ここで、フェニルは、置換されている場合には、独立して、１または２個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシまたはハロゲンである。
【００９２】
もう１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｑは、置換されている場合には、独立して、１、２または３個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９３】
もう１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていないピリジル、ピリミジニル、キノリニルまたはチエニルであり、ここで、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルまたはチエニルは、置換されている場合には、独立して、１または２個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルまたはハロゲンである。
【００９４】
もう１つの実施形態においては、Ｑは、置換されている又は置換されていないピリジルであり、ここで、ピリジルは、置換されている場合には、独立して、１または２個の置換基により置換されており、ここで、該置換基はアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルまたはハロゲンである。
【００９５】
１つの実施形態においては、ｋは１、２または３であり、ｈは１、２または３であり、ｍは０、１または２であり、ｎは１または２であり、ここで、ｋ、ｍおよびｎの和は３、４または５である。
【００９６】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物には、ａが二重結合であり、ｋが２であり、ｍが０であり、ｎが１である化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物には、ａが単結合であり、ｋが２であり、ｍが０であり、ｎが１である化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物には、ａが二重結合であり、ｋが３であり、ｍが０であり、ｎが１である化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物には、ａが単結合であり、ｋが３であり、ｍが０であり、ｎが１である化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ−ａ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
【化３】
2013514364.tif 000005
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ−ａ）の化合物には、式（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ａ−２）、（Ｉ−ａ−３）、（Ｉ−ａ−４）、（Ｉ−ａ−５）、（Ｉ−ａ−６）、（Ｉ−ａ−７）、（Ｉ−ａ−８）、（Ｉ−ａ−９）または（Ｉ−ａ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
【化４】
2013514364.tif 000006
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ−ｂ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
【化５】
2013514364.tif 000007
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ−ｂ）の化合物には、式（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｂ−２）、（Ｉ−ｂ−３）、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−５）、（Ｉ−ｂ−６）、（Ｉ−ｂ−７）、（Ｉ−ｂ−８）、（Ｉ−ｂ−９）または（Ｉ−ｂ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
【化６】
2013514364.tif 000008
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物には、式（ＩＩ−ａ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１０５】
【化７】
2013514364.tif 000009
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩ−ａ）の化合物には、式（ＩＩ−ａ−１）、（ＩＩ−ａ−２）、（ＩＩ−ａ−３）、（ＩＩ−ａ−４）、（ＩＩ−ａ−５）、（ＩＩ−ａ−６）、（ＩＩ−ａ−７）、（ＩＩ−ａ−８）、（ＩＩ−ａ−９）または（ＩＩ−ａ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
【化８】
2013514364.tif 000010
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物には、式（ＩＩ−ｂ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１０７】
【化９】
2013514364.tif 000011
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩ−ｂ）の化合物には、式（ＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩ−ｂ−２）、（ＩＩ−ｂ−３）、（ＩＩ−ｂ−４）、（ＩＩ−ｂ−５）、（ＩＩ−ｂ−６）、（ＩＩ−ｂ−７）、（ＩＩ−ｂ−８）、（ＩＩ−ｂ−９）または（ＩＩ−ｂ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
【化１０】
2013514364.tif 000012
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１０９】
【化１１】
2013514364.tif 000013
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ａ−１）、（ＩＩＩ−ａ−２）、（ＩＩＩ−ａ−３）、（ＩＩＩ−ａ−４）、（ＩＩＩ−ａ−５）、（ＩＩＩ−ａ−６）、（ＩＩＩ−ａ−７）、（ＩＩＩ−ａ−８）、（ＩＩＩ−ａ−９）または（ＩＩＩ−ａ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
【化１２】
2013514364.tif 000014
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１１１】
【化１３】
2013514364.tif 000015
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｂ−１）、（ＩＩＩ−ｂ−２）、（ＩＩＩ−ｂ−３）、（ＩＩＩ−ｂ−４）、（ＩＩＩ−ｂ−５）、（ＩＩＩ−ｂ−６）、（ＩＩＩ−ｂ−７）、（ＩＩＩ−ｂ−８）、（ＩＩＩ−ｂ−９）または（ＩＩＩ−ｂ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
【化１４】
2013514364.tif 000016
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物には、式（ＩＶ−ａ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１１３】
【化１５】
2013514364.tif 000017
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ−ａ）の化合物には、式（ＩＶ−ａ−１）、（ＩＶ−ａ−２）、（ＩＶ−ａ−３）、（ＩＶ−ａ−４）、（ＩＶ−ａ−５）、（ＩＶ−ａ−６）、（ＩＶ−ａ−７）、（ＩＶ−ａ−８）、（ＩＶ−ａ−９）または（ＩＶ−ａ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
【化１６】
2013514364.tif 000018
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物には、式（ＩＶ−ｂ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
【化１７】
2013514364.tif 000019
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ−ｂ）の化合物には、式（ＩＶ−ｂ−１）、（ＩＶ−ｂ−２）、（ＩＶ−ｂ−３）、（ＩＶ−ｂ−４）、（ＩＶ−ｂ−５）、（ＩＶ−ｂ−６）、（ＩＶ−ｂ−７）、（ＩＶ−ｂ−８）、（ＩＶ−ｂ−９）または（ＩＶ−ｂ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
【化１８】
2013514364.tif 000020
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
【化１９】
2013514364.tif 000021
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｃ−１）、（ＩＩＩ−ｃ−２）、（ＩＩＩ−ｃ−３）、（ＩＩＩ−ｃ−４）、（ＩＩＩ−ｃ−５）、（ＩＩＩ−ｃ−６）、（ＩＩＩ−ｃ−７）、（ＩＩＩ−ｃ−８）、（ＩＩＩ−ｃ−９）または（ＩＩＩ−ｃ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
【化２０】
2013514364.tif 000022
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１１９】
【化２１】
2013514364.tif 000023
もう１つの実施形態においては、式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物には、式（ＩＩＩ−ｄ−１）、（ＩＩＩ−ｄ−２）、（ＩＩＩ−ｄ−３）、（ＩＩＩ−ｄ−４）、（ＩＩＩ−ｄ−５）、（ＩＩＩ−ｄ−６）、（ＩＩＩ−ｄ−７）、（ＩＩＩ−ｄ−８）、（ＩＩＩ−ｄ−９）または（ＩＩＩ−ｄ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
【化２２】
2013514364.tif 000024
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物には、式（ＩＶ−ｃ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１２１】
【化２３】
2013514364.tif 000025
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ−ｃ）の化合物には、式（ＩＶ−ｃ−１）、（ＩＶ−ｃ−２）、（ＩＶ−ｃ−３）、（ＩＶ−ｃ−４）、（ＩＶ−ｃ−５）、（ＩＶ−ｃ−６）、（ＩＶ−ｃ−７）、（ＩＶ−ｃ−８）、（ＩＶ−ｃ−９）または（ＩＶ−ｃ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
【化２４】
2013514364.tif 000026
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物には、式（ＩＶ−ｄ）の化合物が含まれうるが、これに限定されるものではない。
【０１２３】
【化２５】
2013514364.tif 000027
もう１つの実施形態においては、式（ＩＶ−ｄ）の化合物には、式（ＩＶ−ｄ−１）、（ＩＶ−ｄ−２）、（ＩＶ−ｄ−３）、（ＩＶ−ｄ−４）、（ＩＶ−ｄ−５）、（ＩＶ−ｄ−６）、（ＩＶ−ｄ−７）、（ＩＶ−ｄ−８）、（ＩＶ−ｄ−９）または（ＩＶ−ｄ−１０）の化合物が含まれうるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
【化２６】
2013514364.tif 000028
本発明の一部として想定される化合物の具体例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（１Ｅ）−５−フェニルペンタ−１−エニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−チエン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（５−フェニルペンチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−３−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール；
７−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール；
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２−オキシド；
７−［（Ｅ）−２−ピリミジン−５−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｚ）−２−ピリミジン−５−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール；  ９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール；
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
（シス）−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリミジン−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
７−（ピリジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；または
７−（キノリン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール。
【０１２６】
不斉またはキラル中心が存在する場合、本発明の化合物は立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で用いる「Ｒ」および「Ｓ」なる語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０において定義されているとおりの立体配置である。
【０１２７】
本出願は種々の立体異性体およびそれらの混合物を想定しており、これらは本出願の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本出願の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から、あるいはラセミ混合物の製造およびそれに続く分割（これは当業者によく知られている）により、合成的に製造されうる。これらの分割方法は、（１）キラル補助体へのエナンチオマーの混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の、再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および該補助体からの光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接的分離により例示される。
【０１２８】
本発明化合物においては幾何異性体が存在しうる。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置から生じる種々の幾何異性体およびそれらの混合物を想定している。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周囲の置換基はＺまたはＥ配置のものとして示され、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基はｃｉｓ（シス）またはｔｒａｎｓ（トランス）配置のものとして示される。
【０１２９】
本発明においては、本明細書に開示されている化合物は互変異性の現象を示しうると理解されるべきである。
【０１３０】
したがって、本明細書内の図式は、可能な互変異性または立体異性形態の１つだけを表しうる。本発明は全ての互変異性または立体異性形態およびそれらの混合物を包含すると理解されるべきであり、化合物の名称または図式において用いられているいずれか１つの互変異性または立体異性形態のみに限定されるべきではない。
【０１３１】
本発明は同位体標識化合物をも含み、これらは、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていること以外は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で挙げられているものと同一である。本発明の化合物に含有させるのに適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ（これらに限定されるものではない）が挙げられる。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与要件の軽減から得られる或る治療上の利点をもたらすことが可能であり、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。陽電子放射性同位体を含む化合物は、受容体の分布を決定するための医学用イメージングおよび陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。式（Ｉ）の化合物に組込まれうる適当な陽電子放射性同位体としては、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆが挙げられる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技術により、または非同位体標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する添付実施例に記載のものに類似した方法により製造されうる。
【０１３２】
ｃ．生物学的データ
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を有する化合物の有効性を決定するために、細胞機能のインビトロモデルおよび認知促進効果のインビボモデルにおいてこれらの化合物を評価することが可能である。
【０１３３】
後記の生物学的データの説明において用いられている略語は以下のとおりである。ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＦＢＳ：ウシ胎児血清；ＦＩＴＣ：フルオレセインイソチオシアナート；ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー；ＧＦＡＰ：グリア繊維性酸性タンパク質；ＨＢＳＳ：ハンク平衡化塩溶液；ｉ．ｐ．：腹腔内；ＮＧＦ：神経成長因子；ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水；およびＴＲＩＴＣ：テトラメチルローダミンイソチオシアナート。
【０１３４】
（ｉ）ニューロンおよびニューロン細胞系における神経突起成長に対する効果
神経突起成長およびニューロンまたはニューロン様細胞数などのような細胞特性に対する効果は、ラットまたはヒトニューロン／神経芽細胞腫細胞系（例えば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＰＣ１２、ＩＭＲ−３２など）を使用して、あるいは初代細胞（例えば、ラット皮質ニューロン）を使用して測定されうる。例えば、ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）により誘発されるものと比較して、初代ラット皮質ニューロンにおける神経突起成長を増強しうることが報告されている（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｓ４−０４−０５）。
【０１３５】
例えば、神経成長因子（１００ｎｇ／ｍＬ）で６日間処理された又は処理されていない、９６ウェルプレート内でプレーティングされたＰＣ１２細胞を使用して、研究が行われうる。ついで化合物を種々の濃度（０．１ｎＭ〜３０μＭの範囲）で加え、２４時間インキュベートする。ついで細胞を固定し、ニューロンマーカーβ−チューブリン（緑）により染色し、核をヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）３３３４２（青）により染色した。Ｎｉｋｏｎ  １０×  Ｐｌａｎ  Ｆｌｕｏｒ対物レンズおよびＣｏｏｌ  Ｓｎａｐ  ＨＱ  ＣＣＤカメラを使用するＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏ自動蛍光顕微鏡系（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、イメージを収集する。ニューロン様細胞数および神経突起成長の度合を自動的に計数するために、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ  Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェアにおける神経突起成長（Ｎｅｕｒｉｔｅ  Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）モジュールが使用されうる。
【０１３６】
ＰＣ１２細胞に加えて、他の細胞モデル系も使用されうる。ラット皮質細胞を培養し、既に記載されているとおりに（Ｈｕ，Ｍ．；Ｓｃｈｕｒｄａｋ，Ｍ．Ｅ．ら；Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  α７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００７，１１５１，２２７−２３５）、高含有量顕微鏡分析のために調製することが可能である。簡潔に説明すると、皮質細胞培養を５×１０５  細胞／ｍＬの密度でポリ−Ｄ−リシンコート化９６ウェルプレート上にプレーティングし、５％  ＣＯ２、３７℃で細胞インキュベーター内で維持する。試験化合物で処理することにより、６〜７日齢の皮質細胞培養を使用して、実験を行う。いくつかの実験においては、Ａβ毒性の逆転に対する試験化合物の効果も測定されうる（Ｈｕ，Ｍ．；Ｓｃｈｕｒｄａｋ，Ｍ．Ｅ．ら；Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  α７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００７，１１５１，２２７−２３５）。神経保護効果の評価のために、細胞を、まず、試験化合物で約５時間にわたり前処理する。ついで培地を、３日間、該試験化合物の非存在下または存在下、新鮮に調製された約５μＭ  Ａβ１−４２ペプチドを含有する培地と交換する。未処理群は処理群と同じ比率のビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有する。細胞を、０．５％  ヘキスト３３３４２を含有する約４％  パラホルムアルデヒドで約１５分間固定し、ついでＰＢＳ（ｐＨ７．４）を使用して３回洗浄し、ＰＢＳ中の１０％  ロバ血清で室温で１時間ブロッキングする。ついで該細胞を、ニューロンを染色するためのマウス抗チューブリンモノクローナル抗体（１：１００）、およびグリアを染色するためのウサギ抗ＧＦＡＰ（１：１０００）と共に約４℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞をＦＩＴＣ標識マウスおよびＴＲＩＴＣ標識抗ウサギ抗体（１：１０００）と共に室温で約１時間インキュベートする。該細胞を固定し染色した後、Ｎｉｋｏｎ  １０×  Ｐｌａｎ  Ｆｌｕｏｒ対物レンズおよびＣｏｏｌ  Ｓｎａｐ  ＨＱ  ＣＣＤカメラを使用するＩｍａｇｅＥｘｐｒｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏ自動蛍光顕微鏡系（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、核（３６０／４００ｎｍ励起および４６５／３００ｎｍ放射フィルター）、ニューロン（４７５／３５０ｎｍ励起および５３５／４００ｎｍ放射フィルター）およびグリア細胞（５３５ｎｍ励起および６１０ｎｍ放射フィルター）イメージを収集する。総細胞数、ニューロン細胞数および神経突起成長の度合を自動的に計数するために、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ  Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェアにおける神経突起成長（Ｎｅｕｒｉｔｅ  Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）モジュールが使用されうる。
【０１３７】
Ａβ１−４２に対する曝露は初代生後（Ｐ０）皮質細胞における神経突起成長の低下を引き起こした。未処理細胞で観察される神経突起成長を１００％  応答に設定する。Ａβ１−４２の前またはそれと同時の化合物での細胞の処理は神経保護効果をもたらし、未処理細胞と比較して神経突起成長が維持または増強された。
【０１３８】
表１は、３００ｎＭ  ジメボリンと比較した場合の、示されている試験化合物濃度における最大応答を示す。
【０１３９】
【表１】
2013514364.tif 000029
【０１４０】
（ｉｉ）ＰＣ１２細胞におけるＡβ１−４２誘発性タウリン酸化に対する効果
Ａβ１−４２誘発性タウリン酸化に対する試験化合物の効果は、既に記載されているとおり（Ｈｕ，Ｍ．；Ｗａｒｉｎｇ，Ｊ．Ｆ．ら；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ−３  Ｐ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  α７  ｎＡＣｈＲｓ  ｉｎ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣ１２  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８，１０６（３），１３７１−１３７７）、ＰＣ１２のような細胞系において評価されうる。簡潔に説明すると、ＰＣ１２細胞をポリ−Ｄ−リシンコート化９６ウェルプレート上でプレーティングし、１５％  ウマ血清、２．５％  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンで補足されたハムＦ１２Ｋ培地内で５％  ＣＯ２、３７℃で培養し、１００ｎｇ／ｍＬ  ＮＧＦで約６日間にわたって分化させる。細胞を試験化合物で約３７℃で３０分間前処理する。ついで該培地を、該試験化合物の非存在下または存在下、新鮮に調製されたＡβ１−４２または対照ペプチドを含有する培地と交換し、該細胞を３７℃で２４時間インキュベートする。細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の３．７％  ホルムアルデヒドで室温で１時間固定し、ついでＰＢＳ中の０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００での３回の洗浄により透過性亢進させる。該固定細胞をブロッキングバッファーと共に室温で約２時間インキュベートし、ついで一次抗体ＡＴ８（リン酸化タウに対するもの）、抗ヒトタウ（全タウに対するもの）または抗ＧＳＫ−３βと共に一晩インキュベートする。翌日、細胞をＰＢＳ中の０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄し、ついで、室温で１時間にわたり、リン酸化タウ（ｐ−タウ）もしくはＧＳＫ−３βの検出のためのＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ抗マウスＩｇＧ抗体（１：１００）と共に、または全タウ（ｔ−タウ）の検出のためのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６８０抗ウサギ抗体（１：１００）と共にインキュベートする。ついで細胞を３回洗浄し、赤色のイメージを放出する６８０−ｎｍ発蛍光団および緑色のイメージを放出する８００−ｎｍ発蛍光団と共にＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃａｎｎｅｒを使用して標的シグナルを同時に可視化する。Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン１．２．１５（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＢ））を使用して、積分蛍光強度を計算し、分析する。ｐ−タウおよびｔ−タウレベルは、典型的に、ｐ−タウ／ｔ−タウの比として示される（Ｈｕ，Ｍ．；Ｗａｒｉｎｇ，Ｊ．Ｆ．ら；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ−３Ｐ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  α７  ｎＡＣｈＲｓ  ｉｎ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣ１２  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８，１０６（３），１３７１−１３７７）。
【０１４１】
（ｉｉｉ）ミトコンドリア機能に対する効果
該方法はまた、ミトコンドリア膜電位を増加させ又は維持する化合物を選別するための、ニューロン細胞を使用する血清欠乏条件を用いるハイスループットアッセイを含む。そのような化合物は、幾つかの神経変性状態において生じるエネルギー欠乏から細胞をレスキューすることを補助することが判明する可能性がある。ミトコンドリア媒介性アポトーシスは、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、ＤＮＡ損傷、酸化促進剤、化学療法剤、血清飢餓および死受容体活性化を含む広範なアポトーシス刺激に応答して生じる（Ｌｉｎ  Ｃ−ＦＬ，Ｌｕ  Ｙ−Ｚ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｆ−Ｃ，Ｃｈｕ  Ｌ−Ｆ．およびＨｓｕｅｈ  Ｃ−Ｍ．（２００５）Ｂａｘ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ．（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８７：２２−２７））。
【０１４２】
１６〜１８時間の血清欠乏はアポトーシスの初期段階を開始させ（Ｃｈａｖｉｅｒ  Ｄ，Ｌｅｃｏｅｕｒ  Ｈ，Ｌａｎｇｏｎｎｅ  Ａ，Ｂｏｒｇｎｅ−Ｓａｎｃｈｅｚ  Ａ，Ｍａｒｉａｎｉ  Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎｏｕ  Ｊ−Ｃ，Ｒｅｂｏｕｉｌｌａｔ  ＤおよびＪａｃｏｔｏｔ  Ｅ．Ｕｐｓｔｒｅａｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｃａｓｐａｓｅ−２  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  １０：１２４３−１２５９，２００５）、細胞死の完全な履行の前に細胞に対するストレスを誘導する。ミトコンドリアは、エネルギー代謝およびアポトーシスの両方を調節しているため、細胞において生存または死に関する決定的に重要な役割を果たす（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＰＧ，Ｒａｂｃｈｅｖｓｋｙ  ＡＧ，Ｗａｌｄｍｅｉｒｅｒ  ＰＣおよびＳｐｒｉｎｇｅｒ  ＪＥ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｔｒａｕｍａ：Ｃａｕｓｅ  ｏｒ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ  ２００５，７９：２３１−２３９）。アポトーシスにおいて生じる最初の主要事象の１つはミトコンドリアの膜の破壊であり、それによりシトクロムｃを放出し、カスパーゼを活性化し、電子伝達を変化させ、ミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の減少を引き起こす。したがって、ΔΨｍの変化はミトコンドリア機能の尺度および細胞の健康状態の指標として用いられる。
【０１４３】
したがって、９６ウェル形態におけるミトコンドリア膜電位の変化のモニターと組合された、このストレス誘導物質、血清欠乏は、ストレスの存在下でミトコンドリア膜電位を増加させ細胞の健康を維持させる化合物の能力を評価するための効率的なハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にする。そのようなハイスループットアッセイを行うための典型的方法を以下に示す。
【０１４４】
組織培養：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得たＳＫ−Ｎ−ＳＨヒト神経芽細胞腫細胞を最少必須培地（ＭＥＭ）、１０％  熱不活性化ウシ胎児血清および１００単位／ｍＬ  抗生物質−抗真菌剤（ＡＡ）において対数増殖期で維持した。細胞を培養し、５％  ＣＯ２および９５％  空気のもと、３７℃の加湿インキュベーター内で維持した。細胞をトリプシン処理（０．２５％）し、３日ごとに継代培養し、１５〜１８継代で使用した。全ての細胞培養供給物はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  （Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手した。
【０１４５】
血清欠乏／ＪＣ−１ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を予め２〜３日間、５０，０００細胞／ウェルの濃度で、コラーゲンコート化黒壁９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上で２００μＬの総容量でプレーティングした。実験処理の当日、血清を含有する培地を各ウェルから吸引し、血清を含有しないＭＥＭ／１％  ＡＡで１回洗浄した。ついで該細胞を、ジメボリンまたは新規化学物質の存在下および非存在下、１００μＬのＭＥＭ／１％  ＡＡ（血清非含有）内で〜１８時間にわたり一晩インキュベートした。翌日、ＪＣ−１色素（５，５’，６，６’−テトラクロロ−１，１’，３，３’−テトラエチルベンゾイミダゾールカルボシアニド）をＪＣ−１ミトコンドリア膜電位アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）によりＭＥＭ培地内に１：１０希釈し、ついで１０μＬの該ＪＣ−１色素溶液を各ウェルに加えた。該プレートを４００×ｇ、室温で５分間遠心分離し、ついで３７℃で４０分間インキュベートした。該プレートを、提供されたアッセイバッファー２００μＬで２回洗浄し、ついで１００μＬのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。赤色蛍光に関する５６０ｎＭおよび５９５ｎＭの励起および発光ならびに緑色蛍光に関する４９５ｍＭおよび５３５ｎＭの励起および発光で該プレートを読取って、赤色蛍光：緑色蛍光の比を取ることにより最終ＪＣ−１値を決定した。このアッセイは、この親油性カチオン性色素ＪＣ−１を使用した場合のミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）の変化に基づくものであり、ＭＭＰが脱分極するにつれて赤色蛍光：緑色蛍光の比の変化をモニターすることにより行われる。ＭＭＰのこの変化は細胞の健康状態を反映し、健康な生細胞は高いＪＣ−１比を示すが、アポトーシス性の不健康な細胞は低いＪＣ−１比または低いＭＭＰを示す。
【０１４６】
血清欠乏によるストレスを逆転させてＪＣ−１比を増加させる化合物の能力に関しては、ＪＣ−１比における最大強度（％）を、１０μＭ  ジメボリンのピーク値により誘導されるものに対して正規化し、化合物濃度に対してプロットして、ＥＣ５０値を計算し、プレート間の変動性に関して対照化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、濃度−応答データを分析し、重複したｎ＝２〜３の平均データに対する単一曲線フィットからＥＣ５０値を導き出した。選択されたデータを表２に示す。
【０１４７】
全ての化合物を１０ｍＭ  ストック溶液におけるジメチルスルホキシドに溶解し、該ジメチルスルホキシドレベルが１％を超えない濃度で試験した。
【０１４８】
【表２】
2013514364.tif 000030
【０１４９】
（ｉｖ）認知促進効果のインビボモデル
多様な認知領域を捕える或る範囲の動物モデルが、化合物の認知効果を評価するために使用されうる。これらのモデルの例はＢｉｔｎｅｒら（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．ら；Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫｌ／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７）に記載されている。関心のある神経変性疾患に関連した種々のトランスジェニック動物モデルも、試験化合物の効果を評価するために使用されうる（Ｇｏｅｔｚ，Ｊ．；Ｉｔｔｎｅｒ，Ｌ．Ｍ．Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８，９（７），５３２−５４４）。
【０１５０】
マウスにおける抑制性回避：抑制性回避試験は、短時間の有害刺激（足への衝撃）を動物が記憶にとどめている能力を測定する装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ，ＰＡ）による２区画段階の利用を含み、これは、試行学習および記憶固定の尺度とみなされている。簡潔に説明すると、投与の３０分後、マウスを該装置の明区画に配置し、ここで、好まれる暗区画内に進入するまでの潜伏時間を記録する。暗区画内への進入は足への軽度衝撃（０．２ｍＡ、持続時間１秒）の即時送出を引き起こす。２４時間後、該明区画内に配置された該動物を再び使用して、保持試験を行い、ここで、該装置の暗側に再進入するまでのその潜伏時間を測定する（衝撃無し）。保持潜伏時間の増加は記憶固定の指標とみなされる（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．ら；Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫｌ／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７）。図１に示されているとおり、暗側（罰側）に再進入するまでの潜伏時間は、０．００１、０．０１、０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量における実施例１において、初期曝露の２４時間後に有意に増加している。同様に、図２に示されているとおり、暗側（罰側）に再進入するまでの潜伏時間は、０．００１、０．０１、０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量における実施例３において、初期曝露の２４時間後に有意に増加している。Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｔ検定により決定された事後有意性と共にＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック分析を用いて、統計的有意性を最初に決定した（対照に対して＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【０１５１】
ラットにおける社会的認識：社会的認識試験は、嗅覚刺激に基づく短期記憶を測定し、海馬に基づくものである。成体（３５０〜４５０ｇ）ラットを若年（６０〜８０ｇ）ラットと、５分間の相互作用試験（Ｔ１）にわたって相互作用させ、ここで、該試験持続時間の４０〜５０％にもわたって、該成体は、該若年体をぴったりと追いかけグルーミングし及び／又は匂いをかぐことを含む行動を示す。ついで該若年体を取り出し、直ちに種々の用量の試験化合物を該成体ラットに投与する。１２０分後に第２の５分間の認識試験（Ｔ２）を行い、ここで、該成体ラットの相互作用行動を再び監視する。試験と試験との間の１２０分間の間隔において認識記憶が喪失していれば、該相互作用行動はそれらの２つの試験に関して類似したものとなろう。一方、記憶が保持されていれば、認識比（Ｔ２：Ｔ１）は減少するであろう。すなわち、Ｔ２：Ｔ１の減少は短期認識記憶の改善の指標とみなされる（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．ら；Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫ１／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｇｒｏｅｎｌｉｅｎ，Ｊ．Ｈら；Ａｎ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７，３２３（１），２９４−３０７）。図３に示されているとおり、認識比（Ｔ２：Ｔ１）は実施例１の０．０１、０．１および１．０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内投与に際して有意に減少した。Ｄｕｎｅｔｔ多重比較を用いて決定された事後有意性と共に一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、統計的有意性を決定した（対照に対して＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）。
【０１５２】
サルにおける遅延マッチング・トゥ・サンプル（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｍａｔｃｈｉｎｇ−ｔｏ−Ｓａｍｐｌｅ）（ＤＭＴＳ）力価測定：ＤＭＴＳ法で最初に訓練されたアカゲザルにおいて研究を行うことが可能である（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．ら；Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ＡＢＴ−５９４  ａｎｄ  Ａ−５８２９４１，ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｏｎ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｍａｔｃｈｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｂｙ  ｙｏｕｎｇ  ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７４（８），１２０２−１２１１）。動物収容檻内の接触感受性スクリーンを使用し、試験開始処理は、被験者により接触されるまでは視界内に維持される３つの着色刺激（赤、青または黄色の長方形）の１つの提示からなる（サンプル刺激）。遅延間隔の後、２つの選ばれた長方形を提示する。そのうちの一方は以前のサンプル刺激であり、ここで、該サンプル刺激に対する正確な（マッチング）選択−接触には食餌の報酬が与えられる。標準的なＤＭＴＳ試験では、各遅延間隔の持続時間は、３つのレベルの達成精度が近くなるまで、各被験者ごとに調節される：ゼロ遅延（試験の８５〜１００％で正確に答えた）；短遅延間隔（７５〜８４％で正確）；中遅延間隔（６５〜７４％で正確）；および長遅延間隔（５５〜６４％で正確）。本研究で用いられるＤＭＴＳ試験の力価測定形態は、０秒遅延間隔から開始する一連の９６回の試験を該動物が行うことを要する。該試験が正確に答えられると、行われる次の試験中には１秒遅延間隔が与えられる。不正確なマッチを該被験者が行うまで、１秒の増加の進行を維持する。不正確なマッチの後の試験に関する遅延間隔は常に１秒低減される。不正確なマッチの後、次の試験が正確に答えられると、後続の試験には持続時間において１秒長い遅延間隔が与えられる。依存的変数には、正確に答えられた試験の全体的な％、得られた最大遅延間隔に達するまでの試験の数、ならびに得られた最大および平均遅延間隔（秒単位）が含まれる。化合物はＤＭＴＳ試験の前に投与される。
【０１５３】
（ｖ）神経障害疼痛に対する鎮痛効果の測定−チュング（Ｃｈｕｎｇ）モデル
１本の脚に神経障害疼痛を誘発する外科的処置を用いて試験するために動物を準備した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から購入した。手術前に、動物を幾つかの群で収容し、温度調節環境中で維持した。神経結紮手術の後、動物を幾つかの群で収容し、自由に食餌および水を摂取できるようにした。
【０１５４】
麻酔ラットのＬ５およびＬ６脊髄神経を、既に記載されている方法で（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ（１９９２）  ｖｏｌ．５０  ｐｐ．３５５−３６３を参照されたい）、きつく結紮した。臀部の背部に切開を入れ、筋肉を鈍的剥離させて、脊髄突起を露出させた。Ｌ６横突起を取り出し、左側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を５．０網状絹縫合材できつく結紮した。創傷をきれいにし、膜を４．０分解性Ｖｉｃｒｙｌ縫合材で縫い、皮膚を創傷クリップで閉じた。該外科的処置により損傷した脚（左脚）は異疼痛応答、機械的および他の刺激に対する過敏性を示した。神経障害疼痛は、右側の対照脚と比較された場合の、外科的に損傷した（左）異疼痛脚における過敏性の増強として評価され、（左側）異疼痛脚の応答を非損傷右側対照脚の応答と比較することにより測定される。
【０１５５】
神経障害疼痛の評価のために、脊髄神経結紮を受けた動物の該損傷脚における機械的異疼痛を、フォン・フライ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）フィラメントでの試験を用いて評価した。Ｓ．Ｒ．Ｃｈａｐｌａｎら（“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．（１９９４）ｖｏｌ．５３  ｐｐ．５５−６３）により既に記載されているとおり、手術の２週間後、ラットを、動物の後脚の足底表面への接近を可能にする針金網状床を有するプレキシガラスから構成される試験箱に順化させた。アップ・ダウン法（Ｄｉｘｏｎ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８０）ｖｏｌ．２０，ｐｐ．４４１−４６２；Ｃｈａｐｌａｎら，“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４）ｖｏｌ．５３  ｐｐ．５５−６３）を用いて、次第に増加する剛性のフォン・フライ・フィラメントを後脚の足底表面に接触させ、該動物の脚の引っ込み応答を観察した。神経障害疼痛を有する外科的に損傷した脚（左脚）に関しては、異疼痛のベースラインレベルは４ｇ以下の圧力の引っ込み閾値を示す。比較すると、異疼痛を伴わない対照脚（この場合は右脚）に関しては、典型的な引っ込み圧力は約１５ｇである。試験の３０分前に腹腔内投与される本発明の代表的化合物は神経障害疼痛の症状を軽減することが可能であり、異疼痛（左）脚に関する引っ込み閾値の１５ｇの最大効果までの用量依存的増加を誘導しうる。種々の用量での神経障害疼痛の軽減における該化合物の効力は、手術損傷脚における応答を対照脚における応答と比較することにより決定される。これはＭＰＥ（最大潜在的効果）として表される。
【０１５６】
（ｖｉ）神経障害疼痛に対する鎮痛効果の決定−ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）モデル
１本の脚に神経障害疼痛を誘発する外科的処置を用いて試験するために動物を準備した。げっ歯類生存手術に関するＩＡＣＵＣ指針を遵守する。全ての外科的処置は、清潔な整頓された手術台上で行う。使用の前および後に、該領域を７０％  エタノール溶液で拭く。全ての装置を高圧滅菌または化学的滅菌剤（例えば、２％  グルタルアルデヒド＞１０時間）により滅菌する。手術を行う者は滅菌手袋（初期処理用）、清潔な実験着またはスクラブ、ヘアネットまたはキャップ、およびハーフマスクレスピレータ（フード下で作業しない場合）を着用する。手術を行う者は、滅菌手袋をする前に手を十分に洗う。ヨウ化プロビドン、クロルヘキシジンまたは７０％  アルコールで少なくとも３０秒間洗浄することにより、動物ごとに手袋を消毒する。複数の手術を行う場合、処置と処置との間に、装置を清潔にし、加熱ガラスビーズで滅菌（＞１０秒）する。熱性または化学的熱傷を避けるために、該装置を、使用前に無菌塩類液中ですすぐことにより冷却する。
【０１５７】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｅｌｙラット（１７５〜２００ｇ）を手術に使用する。術後脱水を最小にし／該手術中の血液容量を維持するために、手術の直前または後に加温無菌塩類液または乳酸塩リンゲル溶液（１０〜１５ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与する。これは、術後の、より良好な腎機能および恐らくは麻酔薬の排泄を促進する。全ての手術処置において、麻酔は４〜５％  イソフランで誘導する。手術中は１〜３％  イソフランで麻酔を維持する。誘導後、手術部位を注意深く剃り、露出領域をプロビドン−ヨウ素スクラブ溶液および７０％  エタノールで２〜３回、無菌的に処理する。
【０１５８】
神経障害疼痛のモデルである慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．ら，Ｐａｉｎ，１９８８，３３，８７−１０７）の方法に従い生成させる。前記の部位滅菌および麻酔処置を完了した後、１．５ｃｍの切開を中央大腿レベルで施して、大腿二頭筋および臀筋表面（右側）を露出させ、ついでこれらを鈍的剥離により分離する。共通の坐骨神経を露出させ、単離し、それぞれ１ｍｍ未満の間隔で５−０クロムガット結紮糸で緩く結紮する。該手術部位を幾つかの層として閉じる。すなわち、筋肉は、６．０吸収性縫合材で閉じ、皮膚は、創傷クリップで閉じる。動物を加温プレート上で回復させ、完全に歩行可能になれば、それらの収容檻に戻す。手術後の少なくとも１０日間は、動物を試験に使用しない。
【０１５９】
機械的感受性を測定するために、Ｃｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．ら，Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４，５３，５５−６３）により記載されているとおりに、校正されたフォン・フライ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）フィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を触覚異疼痛を測定する。用いられるフィラメント強度は０．４、０．６、１．０、２、４、６、８および１５である。ラットを、吊り下げられた針金網格子上の倒立した個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）内に配置し、少なくとも２０分間、該試験室に馴化させる。脚を若干がくがくさせるのに十分な力で中央足底表面に垂直にフィラメントを接触させ、その位置に６〜８秒間維持する。陽性応答には、該刺激による急な脚の引っ込み動作、または該刺激の除去の直後の震動挙動が含まれる。加える最大力は１５ｇとなるであろう。５０％  脚引っ込み閾値（ＰＷＴ）は、Ｄｉｘｏｎ（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８０，２０，４４１−４６２）のアップ・ダウン法を用いてグラム（ｇ）単位で求められる。機械的感受性の増強を示すラットのみを使用する（５ｇ未満の閾値応答）。データをｌｏｇ  ｇ値として表し、最大可能効果（％  ＭＰＥ）に対する百分率を、以下の式でｌｏｇ  ｇ値を用いて計算する。
％ＭＰＥ＝（ｌｏｇ［グラム単位の観察ＰＷＴ］−ｌｏｇ［平均ＰＷＴビヒクル］）／（ｌｏｇ［１５］−ｌｏｇ［平均ＰＷＴビヒクル］）＊１００。
【０１６０】
全ての統計処理は、ｌｏｇ  ｇ値を用いて行う。
【０１６１】
（ｖｉｉ）動物薬物動態学
試験化合物の薬物動態学的特性は、クリアランス（Ｃｌｐ）、分布体積およびバイオアベイラビリティを含む種々のパラメーターを得るために、マウス、ラット、イヌおよびサルにおいて評価されうる。本化合物の血漿内および脳内濃度の決定のために、ナイーブラットまたはマウスに該化合物を腹腔内投与し、投与後の種々の時点で犠死させることが可能である。血漿内濃度の決定のために、血液をヘパリン化チューブ内に集め、ついで遠心分離し、分離された血漿を分析まで−２０℃で凍結する。分析のために、化合物を該サンプルから液−液抽出により抽出し、液体クロマトグラフィー／質量分析により定量する。
【０１６２】
ｄ．該化合物の使用方法
さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、病態の治療を要する対象における病態の予防または治療方法を提供する。その治療を要する対象は哺乳動物、例えばヒト（これに限定されるものではない）でありうる。
【０１６３】
１つの態様においては、該病態は神経変性障害である。神経変性障害は、脳または中枢神経系の神経細胞の喪失により特徴づけられる一種の神経学的疾患を意味する。神経変性障害の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性痴呆、老人性痴呆、エイズ痴呆、ピック病、脳血管障害により引き起こされる痴呆、大脳皮質基底核変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連したＣＮＳ機能低下またはそれらのいずれかの合併症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
もう１つの態様においては、該病態は神経精神医学的障害である。神経精神医学的障害は、公知神経学的状態に関連した行動的または心理学的問題であり、典型的には、共存する一群の症状として定義される。神経精神医学的障害の例には、統合失調症、統合失調症における認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥過剰反応障害、双極性および躁障害、鬱病またはそれらのいずれかの合併症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
もう１つの態様においては、本発明は、神経因性および侵害受容性疼痛、慢性または急性疼痛、例えば異疼痛、炎症痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、慢性関節リウマチ痛、変形関節症痛、熱傷、背部痛、眼痛、内臓痛、癌痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後痛、卒中後痛および生理痛（これらに限定されるものではない）を含む疼痛の予防または治療方法に関する。
【０１６６】
認知欠損は神経変性および神経医学的障害（例えば痴呆、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに神経精神医学的疾患、特に統合失調症および双極性障害）の種々の形態において認められる。例えば、ＡＤにおいては、現在の治療はほどほどの効果しかもたらしておらず、したがって、より優れた臨床利益を与える物質が必要とされている。１つのそのような物質であるジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）は、神経変性疾患のモデルにおいてニューロン死を抑制することが示されており、これは疾患過程の修飾を示唆している（Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｌｕｋｏｙａｎｏｖ，Ｎ．Ｖ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６．Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．ら；Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５）。より最近になって、ジメボリンは、アルツハイマー病の患者における認知において有益な作用を有することが示された（Ｂｕｒｎｓ，Ａ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｒ．Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｌｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），１７９−８０．Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｉ．ら；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５）。軽度ないし中等度のアルツハイマー病を有する、２０ｍｇが１日３回（６０ｍｇ／日）投与された患者は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（アルツハイマー病評価尺度−認知小尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ））に関するベースラインに対する改善で示されるとおり、疾患の臨床経過における有意な改善を示した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．；Ｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｓｅｎ，Ｐ．；Ｓｅｅｌｙ，Ｌ．；Ｈｕｎｇ，Ｄ．１８−ｍｏｎｔｈ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａ���ｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ），Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｐ４−３３４）。軽度ないし中等度のＡＤを有する、該薬物が既に１２か月間投与されていた患者は、ＡＤの主要症状に関する彼らの出発ベースラインに近い機能の維持を示し、ジメボリンが疾患の進行を変化させうることを示した。最初はプラセボが投与され該延長試験においてジメボリンが投与された患者は全ての主要尺度にわたる安定化を示した。
【０１６７】
ジメボリンのような物質の有益な効果は、ミトコンドリアのレベルでの効果を含む多様な作用メカニズムに関連づけられている。特に、ジメボリンは、ニューロンの成長を増進しミトコンドリア機能に影響を及ぼすことにより、ニューロン機能を改善することが報告されている。例えば、Ｈｕｎｇら（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｓ４−０４−０５）は、ジメボリンが興奮毒性損傷から細胞を保護し、インビトロモデル系における神経突起成長を改善しうることを報告した。他の作用メカニズムも、「ジメボリン様プロファイル」を有する化合物のその有益な効果に関与しうる。実際、多様な神経変性疾患の治療のための実施可能なアプローチとして、多標的化メカニズムが提示されている（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．−Ｙ．Ｏｎｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ−ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｔａｒｇｅｔｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００５，５７９，５２６０−５２６４．Ｙｏｕｄｉｍ，Ｍ．；Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ＣＮＳ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００５，２６（１），２７−３５．Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．；Ａｇｏｓｔｏｎ，Ｖ．；Ｐｏｎｇｏｒ，Ｓ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｄｒｕｇｓ：ｔｈｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｍｉｇｈｔ  ｈｅｌｐ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００５，２６（４），１７８−１８２．Ｃａｖａｌｌｉ，Ａ．；Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｉｎａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｒｏｓｉｎｉ，Ｍ．；Ｔｕｍｉａｔｔｉ，Ｖ．；Ｒｅｃａｎａｔｉｎｉ，Ｍ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ，Ｃ．Ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１（３），３４７−３７２）。また、ジメボリンは、ブチリル−コリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ＮＭＤＡ受容体またはＬ型カルシウムチャネルの抑制によっても、その認知増強効果をもたらすと考えられている（Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．ら；Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５．Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｄｋｏｚ��ｂｏｖ，Ａ．Ｅ．ら；Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｃａ（２＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１，１３２（５），１０７９−８３．Ｇｒｉｇｏｒ’ｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｒａｎｙｉ，Ｏ．Ａ．ら；Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，１３６（５）：４７４−４７７）。選択的５ＨＴ受容体のレベルにおける相互作用もジメボリン様類似体の有益な認知作用に関連づけられている（Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ，Ｓ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ），Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；ｐａｐｅｒ  Ｐ２−４７８）。したがって、利用可能な前臨床および臨床データは、「ジメボリン様」プロファイルを示す化合物がアルツハイマー病および他の痴呆症のような神経変性疾患の治療において有益でありうることを示唆している。したがって、本発明の化合物は、ジメボリンにより示される作用メカニズムの少なくとも１つを示すと考えられている。
【０１６８】
神経変性または神経精神医学的障害を治療するために、該方法は、その治療を要する対象（例えば哺乳動物、例えばヒト）に、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む。あるいは、該方法は、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を少なくとも１つの認知増強薬の治療的有効量と共に該対象に投与することを含む。本明細書中に定められている「認知増強薬」は脳のヒト認知能力（すなわち、思考、学習および記憶）の低下を改善する薬である。認知増強薬は、神経化学物質（例えば、神経伝達物質、酵素およびホルモン）のアベイラビリティを改変することにより、または酸素供給を改善することにより、または神経成長を刺激することにより、または神経損傷を抑制することにより働く。認知増強薬には以下のものが含まれる：アセチルコリンの活性を増強する化合物、例えばアセチルコリン受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸アルファ−７受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン酸受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター）、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））、ブチリルコリンエステラーゼインヒビター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ））、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、カルパインインヒビター、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質またはアゴニスト、栄養性増殖因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体アクチベーター、Ｌ型またはＮ型カルシウムチャネルブロッカーまたはモジュレーター、カリウムチャネルブロッカー、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）アクチベーター、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼインヒビター、抗炎症物質、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイドプラークのインヒビター、タウ高リン酸化のインヒビター、ホスホジエステラーゼ５インヒビター（例えば、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、ホスホジエステラーゼ４−インヒビター、モノアミンオキシダーゼインヒビター、あるいはそれらの医薬上許容される塩（これらに限定されるものではない）。そのような認知増強薬の具体例には、コリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタートアンタゴニスト、例えばメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定される���のではない。少なくとも１つの認知増強薬は、本発明の化合物と同時に、または本発明の化合物と連続的に（いずれかの順序で）投与されうる。また、本明細書に記載されている組合せは、前記治療において使用された場合、相加または相乗効果を有しうると考えられる。
【０１６９】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明は神経変性障害または神経精神医学的障害のような病態（の発生）の予防方法に関する。本明細書中で用いる、本明細書に記載されている化合物のいずれかの投与による神経変性障害または神経精神医学的障害のような病態の「予防」なる語は、該疾患または状態の検出可能な身体的特徴または症状が、本明細書に記載されている化合物の投与後に生じないことを意味する。特に、本発明の方法は、その治療を要する対象（例えば哺乳動物、例えばヒト）に、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む。あるいは、該方法は、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を少なくとも１つの認知増強薬の治療的有効量と共に該対象に投与することを含む。
【０１７０】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、神経変性障害または神経精神医学的障害の病態の進行（例えば、悪化）予防方法に関する。該方法は、その治療を要する対象（例えば哺乳動物、例えばヒト）に、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む。あるいは、該方法は、本明細書に記載されている化合物のいずれか又はその医薬上許容される塩の治療的有効量を少なくとも１つの認知増強薬の治療的有効量と共に該対象に投与することを含む。
【０１７１】
神経変性障害または精神精神医学的障害の発生または進行を予防するための前記方法においては、（１）神経変性障害または神経精神医学的障害の１以上を発生するリスクを対象が有するか否か、あるいは（２）前記障害の１以上を有すると既に診断されている対象における神経変性障害または神経精神医学的障害が進行（例えば、悪化）しているか否かを決定するために、当業者に公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験との組合せが使用されうる。
【０１７２】
当技術分野で公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験との組合せは、神経変性障害または神経医学的障害を発生するリスクを有する対象を特定するために使用されうる。同様に、当技術分野で公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験との組合せは、神経変性障害または神経医学的障害に罹患していると確認された対象の疾患または状態の進行を決定するために使用されうる。例えば、１以上の生物マーカー、神経イメージングマーカーまたは生物もしくは神経イメージングマーカー（例えば、ＭＲＩなど）の組合せは、ＡＤを発生するリスクを有する対象を特定するために、あるいはＡＤに罹患していることが確認されている対象の場合には該疾患の進行を特定するために使用されうる。検査されうる生物マーカーには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ベータ−アミロイド１−４２、タウ、リン酸化タウ（ｐタウ）、血漿Ａβ抗体、α−抗キモトリプシン、アミロイド前駆体タンパク質、血小板中のＡＰＰアイソフォーム比、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥとしても公知）、ＣＤ５９、８−ヒドロキシ−デオキシグアニン、グルタミンシンテターゼ、グリア繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ＧＦＡＰに対する抗体、インターロイキン−６−受容体複合体、カリクレイン、メラノトランスフェリン、ニューロフィラメントタンパク質、ニトロチロシン、オキシステロール、スルファチド、シナプスマーカー、Ｓ１００β、ＮＰＳ、血漿シグナリングタンパク質など、またはそれらのいずれかの組合せ（Ｓｈａｗ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，６，２９５−３０３．Ｂｏｒｒｏｎｉ，Ｂ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，１４，１１７１−１１７８．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｋ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，５  ４６３−４６９．Ｂｏｕｗｍａｎ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６９，１００６−１０１１；Ｒａｙ，Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７，１３（１１），１３５９−１３６２．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６９，１６２２−１６３４を参照されたい）。
【０１７３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、個々の対象（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト（患者））、組成物および投与方法に関する所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために変動しうる。選択される投与量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、ならびに治療される患者の状態および過去の病歴に左右されるであろう。しかし、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野における技量の範囲内である。
【０１７４】
本発明の化合物は、少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、関心のある化合物を含む医薬組成物として対象に投与されうる。本発明の化合物の「治療的有効量」なる語は、いずれかの医学的治療に適用されうる合理的な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な該化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されると理解されるであろう。個々のいずれかの患者に対する具体的な治療的有効用量レベルは、治療される障害および該障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療の継続期間；使用される具体的な化合物と組合されて又は同時に使用される薬物；医学分野でよく知られている要因などの種々の要因に左右されるであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野における技量の範囲に十分に含まれる。
【０１７５】
対象（すなわち、哺乳動物、例えば、ヒト）に投与される本発明の化合物の１日合計用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内でありうる。所望により、有効１日用量は投与目的で複数の用量に分割されうる。したがって、単一用量の組成物は、該１日用量を構成するそのような量またはその約数を含有しうる。
【０１７６】
ｅ．医薬組成物
さらにもう１つの実施形態においては、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの医薬上許容される無毒性担体と共に製剤化されうる本発明の化合物を含む。
【０１７７】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および１以上の医薬上許容される担体を単独で又は本発明の化合物ではない１以上の化合物と共に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において本発明の化合物と組合されうる１以上の化合物の例には、１以上の認知増強薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、経口的、直腸、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤により）、頬側投与により、または経口もしくは鼻スプレーとして、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に投与されうる。本明細書中で用いる「非経口」なる語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方法を意味する。
【０１７９】
本明細書中で用いる「医薬上許容される担体」なる語は、任意のタイプの無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または製剤化補助物質を意味する。医薬上許容される担体として使用されうる物質の幾つかの例としては、糖、限定的なものではないが例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、限定的なものではないが例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、限定的なものではないが例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、限定的なものではないが例えばカカオ脂および坐剤用ロウ；油、限定的なものではないが例えばラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、限定的なものではないが例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、限定的なものではないが例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液が挙げられる。また、製剤化する者の判断に従い、他の無毒性の許容される滑沢剤、限定的なものではないが例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤も該組成物中に存在しうる。
【０１８０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成（還元）される無菌の散剤を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびそれらの適当な混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することにより、また、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、適当な流動性が維持されうる。
【０１８１】
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有しうる。種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることにより、微生物の作用の予防が保証されうる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させることも望ましいかもしれない。注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延物質を含有させることにより達成されうる。
【０１８２】
幾つかの場合には、該薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの該薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成されうる。そして、該薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、そしてこれは結晶サイズおよび結晶形態に左右されうる。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
【０１８３】
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性重合体中で該薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。薬物と重合体との比率および使用する特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度が制御されうる。他の生分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射剤は、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に該薬物を取り込ませることによっても製造される。
【０１８４】
該注射剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散されうる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を含有させることにより滅菌されうる。
【０１８５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形の場合、少なくとも１つの不活性な医薬上許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と、該活性化合物とを混合することが可能である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該剤形は緩衝剤をも含みうる。
【０１８６】
また、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様のタイプの固体組成物が使用されうる。
【０１８７】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよび外皮（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化の技術分野でよく知られている他のコーティング）を施して製造されうる。それらは、混濁化剤を含有することが可能であり、専ら又は優先的に腸管の或る部分において、場合によっては遅延様態で、有効成分を放出するような組成物の剤形でありうる。使用されうる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウが含まれる。
【０１８８】
また、該活性化合物は、適当な場合には、前記の担体の１以上を含有するマイクロカプセル形態でありうる。
【０１８９】
経口投与用の液体剤形には、医薬上許容される乳剤、溶液（水剤）、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。該液体剤形は、該活性化合物の他に、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有しうる。
【０１９０】
該経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料のような補助物質を含みうる。
【０１９１】
懸濁剤は、該活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにこれらの混合物を含有しうる。
【０１９２】
直腸または膣への投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔内で溶融し該活性化合物を放出する適当な無刺激性の担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウと本発明の化合物とを混合することにより製造されうる坐剤である。
【０１９３】
また、本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されうる。当技術分野においては公知のとおり、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単膜または多重膜の水和化液体結晶により形成される。リポソームを形成しうる生理的に許容される代謝可能な任意の無毒性脂質が使用されうる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物の他に、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有しうる。好ましい脂質としては、別々に又は一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。
【０１９４】
リポソームを形成させるための方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３３以下を参照されたい。
【０１９５】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。該活性化合物は、医薬上許容される担体、および要求されうる任意の必要な保存剤、バッファーまたはプロペラントと無菌条件下で混合されうる。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液（水剤）も本発明の範囲内であると意図される。
【０１９６】
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する医薬上許容される塩の形態で使用されうる。「医薬上許容される塩」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトまたはそれより下等な動物の組織と接触させる使用に適しており、そのように使用しても過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わず、合理的な利益／リスク比を有する塩を意味する。
【０１９７】
医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬上許容される塩を詳細に記載している（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下）。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造されることが可能であり、あるいは、これとは別に、遊離塩基性基を適当な有機酸と反応させることにより製造されうる。代表的な酸付加塩には、限定的なものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、へキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオナート）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、限定的なものではないが例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、限定的なものではないが例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ハロゲン化アリールアルキル、例えばベンジルおよびフェネチルブロミドなどのような物質で第四級化されうる。それにより、水または油溶性または分散性産物が得られる。医薬上許容される酸付加塩を形成するために使用されうる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【０１９８】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を適当な塩基、例えば、医薬上許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボナートもしくはビカルボナートまたはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミン（これらに限定されるものではない）と反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造されうる。医薬上許容される塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）、ならびに無毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１９９】
エステルは、当業者に公知の一般的方法により、ヒドロキシル基またはカルボキシ基のいずれかを含有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の基質から製造されうる。これらの化合物の典型的な反応は、例えば以下のような、ヘテロ原子の１つを別の原子により置換する置換である。
【０２００】
【化２７】
2013514364.tif 000031
アミドは、アミノ基またはカルボキシ基のいずれかを含有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の基質から同様の方法で製造されうる。エステルもアミンまたはアンモニアと反応してアミドを形成しうる。
【０２０１】
【化２８】
2013514364.tif 000032
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物からアミドを製造するためのもう１つの方法は、カルボン酸およびアミドを一緒に加熱することである。
【０２０２】
【化２９】
2013514364.tif 000033
本発明は、合成手段により形成される又はプロドラッグのインビボ生物変換により形成される本発明の化合物を想定している。
【０２０３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態、水和形態、例えば半水和物も含めて存在しうる。一般に、医薬上許容される溶媒、例えば、とりわけ水およびエタノールでの溶媒和形態は、本発明の目的においては、非溶媒和形態と同等である。
【０２０４】
ｆ．スクリーニング方法
神経変性障害または神経精神医学的障害を予防または治療するためにその治療を要する対象において使用されうる１以上の標的化合物を特定するための方法。好ましくは、該方法はハイスループット様態での１以上の標的化合物の特定を可能にする。
【０２０５】
該方法は、ニューロン細胞もしくは神経芽細胞腫細胞またはニューロン細胞系もしくは神経芽細胞腫細胞系の集団を準備することを含む。この方法において使用されうるニューロンまたは神経芽細胞腫細胞または細胞系の例は、ＰＣ１２、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、ＩＭＲ−３２または新生児ラット皮質もしくは海馬細胞のような組織からの解離細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。ニューロンまたは神経芽細胞腫細胞または細胞系の集団に１以上の標的化合物を加える。２以上の標的化合物を加える場合、それらの標的化合物は全て同一化合物でありうるが、種々の濃度（例えば、０．１ｎＭ〜３０マイクロモル濃度）で加えられうる。あるいは、該標的化合物は全て異なる化合物でありうる。前記の細胞または細胞系の集団への１以上の標的化合物の添加の後、該細胞または細胞系を少なくとも１時間〜約７２時間、好ましくは約２４時間インキュベートする。ついで、当技術分野で公知の通常の技術を用いて、ニューロン数および神経突起成長が決定されうる。例えば、該細胞または細胞系を固定し、ついで、当技術分野で公知のいずれかの染料（例えば、β−チューブリン（緑））を使用して染色することが可能である。合計細胞数および神経突起成長の度合は、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ  Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡから商業的に入手可能）における神経突起成長（Ｎｅｕｒｉｔｅ  Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）モジュールを使用して決定されうる。ニューロン数および／またはニューロン成長における増加を引き起こす標的化合物を、神経変性または神経精神医学的障害の予防または治療における使用のための更なる試験のために選択する。
【０２０６】
方法の詳細は、前記の、ミトコンドリア機能アッセイに対する効果の説明における生物学的データの節に記載されている。
【０２０７】
該アッセイの利点の１つは、血清欠乏の１６〜１８時間のストレスの後、ミトコンドリアの健康状態が、蛍光色素ＪＣ−１を使用する３０分の工程により測定可能であることである。ＪＣ−１は、健常細胞では高い、５６０／５９５ｎＭでの励起／発光を伴う赤色蛍光、および細胞が不健康な場合には低い、４９５／５３５ｎＭでの励起／発光を伴う緑色蛍光を測定することにより、ミトコンドリア膜電位の変化を測定する。
【０２０８】
該アッセイのもう１つの利点は、該アッセイが、１点濃度または９点用量応答曲線（９６ウェルに基づく形態におけるもの）において、複数の化合物のミトコンドリア機能の効果を測定しうることである。
【０２０９】
ｇ．一般的合成
本発明は、本発明の化合物を、それらが合成法または代謝法のいずれにより製造されたかには無関係に含むと意図される。代謝法による該化合物の製造は、ヒトまたは動物の体内（インビボ）において生じるもの、あるいはインビトロで生じる方法を含む。
【０２１０】
本発明の化合物は、このクラスの化合物の製造のためのよく知られた種々の方法により製造されうる。例えば、基ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ｈ、ｋ、ｍおよびｎが、特に示されていない限り発明の概括の節に記載されている意味を有する本発明の化合物は、スキーム１〜１３に示されているとおりに合成されうる。
【０２１１】
後記のスキームおよび実施例の説明において用いられている略語は以下のとおりである：Ａｃ：アセチル；ａｑ：水性；ａｔｍ：気圧；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｕ：ブチル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド；ＯＡｃ：アセテート；Ｐｈ：フェニル；ｐｓｉ：ポンド毎平方インチ；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２１２】
【化３０】
2013514364.tif 000034
式（１−３）（式中、Ｒ３は発明の概括において定義されている）の化合物は、式（１−１）の対応ニトロベンゼンまたは式（１−２）のアニリンから、ジアゾ化およびそれに続くヒドラジンでの置換または該ジアゾニウムの還元により式（Ｉ−３）のヒドラジンを得ることにより製造されうる。あるいは、該化合物は、デス−ブロモ前駆体から、式（１−２Ａ）の保護アニリンの求電子臭素化により製造されうる。
【０２１３】
【化３１】
2013514364.tif 000035
例えばＨｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９３，２５，６０７−６３２．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｇ．Ｒ．；Ｋｕｅｔｈｅ，Ｊ．Ｋ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６，１０６，２８７５−２９１１に記載されているフィッシャー・インドール合成の条件下の式（２−１）の二環式ケトアミンとの式（１−３）の化合物の縮合は式（２−３）の化合物を与える。式（２−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。同様に、フィッシャー・インドール合成の条件下の式（２−２）の二環式ケトアミンとの式（１−３）の化合物の縮合は式（２−４）の化合物を与える。式（２−４）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２１４】
【化３２】
2013514364.tif 000036
式（２−３）の化合物は、式（Ｉ）において定義されている置換基Ｘ−Ｌ−Ｑを導入するためのスキーム３の方法のいずれかにより合成されて、式（３−１）、（３−４）および（３−６）の化合物を与える。式（２−３）の化合物は、鈴木反応条件下、Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ”）２またはＱ−Ｂ（ＯＲ”）２（式中、Ｒ”は水素、アルキルであるか、または該ホウ素および酸素原子と一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを形成している）で処理されて、それぞれ式（３−１）または（３−６）の化合物を与えうる。式（２−３）の化合物を式（３−１）の化合物へ変換するために、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応条件も用いられうる。同様に、式（２−３）の化合物を式（３−４）の化合物へ変換するために、薗頭カップリング条件が用いられうる。当業者によく知られた方法による該側鎖の更なる操作を用いて、式（Ｉ）におけるＬの定義に含まれる変形体を得ることが可能である。例えば、式（３−１）の化合物へのカルベン付加は式（３−２）の化合物を与えうる。式（３−１）および（３−４）の化合物を水素および適当な触媒で還元して、それぞれ式（３−３）および（３−５）の化合物を得ることが可能である。式（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）、（３−５）および（３−６）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２１５】
【化３３】
2013514364.tif 000037
式（２−４）の化合物を、スキーム３に記載されている反応手順により合成して、式（４−１）、（４−２）、（４−３）、（４−４）、（４−５）および（４−６）の化合物を得ることが可能である。式（４−１）、（４−２）、（４−３）、（４−４）、（４−５）および（４−６）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２１６】
【化３４】
2013514364.tif 000038
式（５−４）の化合物は、スキーム４に例示されているとおりに製造されうる。したがって、式（５−１）の化合物を、求核芳香族置換反応条件下、ベンジルアルコールまたはベンジルメルカプタンと反応させて、ＸがＯまたはＳである式（５−２）の化合物を得ることが可能である。式（５−２）の化合物は、スキーム１の条件を用いて、式（５−３）のヒドラジンに変換されうる。式（５−３）の化合物を、スキーム２に記載されているとおり、フィッシャー・インドール条件下、式（２−１）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表例である式（５−４）の化合物を得ることが可能である。同様に、式（５−３）の化合物を、スキーム２に記載されているとおり、式（２−２）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物の代表例である式（５−５）の化合物を得ることが可能である。
【０２１７】
【化３５】
2013514364.tif 000039
ＸがＯまたはＳである式（５−４）の化合物のベンジルオキシまたはチオベンジル基は還元的に切断されて（例えば、Ｐｉｅｒｓら．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６２，４０，５１１−５１７）、式（６−１）の対応するフェノールまたはチオフェノールを与えうる。式（６−１）の遊離したフェノールまたはチオフェノールはアルキル化されて式（６−２）の化合物を与えうる。ＸがＳである場合、式（６−２）の化合物は式（６−３）のスルホキシドまたは式（６−４）のスルホンへと酸化されうる。式（６−２）、（６−３）および（６−４）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２１８】
ＸがＯまたはＳである式（５−５）の化合物のベンジルオキシまたはチオベンジル基は前記のとおりに還元的に切断されアルキル化されて式（６−５）の化合物を与えうる。ＸがＳである場合、式（６−５）の化合物は式（６−６）のスルホキシドまたは式（６−７）のスルホンへと酸化されうる。式（６−５）、（６−６）および（６−７）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２１９】
【化３６】
2013514364.tif 000040
あるいは、式（６−４）のスルホンは、スキーム７に記載されているとおりに製造されうる。式（２−３）の化合物をメタレーションに付し、ついで二酸化硫黄およびＮ−クロロスクシンイミドと反応させて（Ｍａｄａｒ，ＭＭら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，１５，６１７−６２０に記載されているとおり）、式（７−１）のクロロスルホンを得ることが可能である。適当な有機金属剤、例えばグリニャール試薬Ｑ−Ｌ−ＭｇＢｒとの反応は式（６−４）の化合物を与える。式（６−４）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２２０】
式（２−４）の化合物は、同様にして、式（７−２）の化合物に変換され、ついで式（６−７）の化合物に変換されうる。式（６−７）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２２１】
【化３７】
2013514364.tif 000041
式（８−１）（式中、Ｒ３、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ｈ、ｋ、ｍおよびｎは発明の概括において定義されているとおりである）の化合物のインドールＮＨは、スキーム８に例示されているとおり、式（８−３）、（８−５）または（８−７）の化合物へと合成されうる。式（８−１）の化合物は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、場合によっては塩基（例えば、ＮａＨまたはＮａＮＨ２）の存在下、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ハライドでアルキル化されて、式（８−３）の化合物を与えうる。二重または三重結合が少なくとも１つのメチレンによりハロゲンから分離されているハロ−アルケンまたはハロ−アルキンでアルキル化を行って、式（８−３）の化合物を得ることも可能である。Ｎ−ビニル化（Ｌｅｂｅｄｏｖ，ＡＹら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，４，６２３−６２６）およびＮ−アルキニル化（Ｚｈａｎｇ  Ｙら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，６，１１５１−１１５４）をＰｄ−およびＣｕ−媒介法により行って、それぞれ式（８−５）および（８−７）の化合物を得ることが可能である。式（８−３）、（８−５）および（８−７）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２２２】
同様に、式（８−２）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の代表例である式（８−４）、（８−６）および（８−８）の化合物に変換されうる。
【０２２３】
【化３８】
2013514364.tif 000042
本明細書に記載されている変換の多くの場合、該合成において後に除去されうる適当な保護基で架橋アミンを保護することが好ましいかもしれない。２つのそのような保護法をスキーム９に示す。ボラン−テトラヒドロフランの１つの等価体での該アミン［式（９−１）の化合物に関して例示されているが、式（９−２）の化合物にも適用可能である］の処理は式（９−３）のボラン−アミン複合体を与える。この場合、該架橋アミンの求核性および塩基性が相当に低減されていて、該分子の他の部位における求電子試薬の選択的反応が可能となる。式（９−３）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物の代表例である。同様に、式（９−２）の化合物から製造されるボラン複合体は式（ＩＶ）の化合物の代表例である。該ボラン複合体は、望ましい場合に、ＨＣｌでの処理により除去されうる。同様に、ベンジルハライドでの該架橋アミンの処理［式（９−２）の化合物に関して例示されているが、式（９−１）の化合物に同等に適用可能である］は式（９−４）の架橋した第四級アンモニウム種の形成をもたらす。該ベンジル基は、望ましい場合に、水素化分解により除去されうる。
【０２２４】
【化３９】
2013514364.tif 000043
ある場合には、スキーム８に例示されているヒドラゾン段階においてＲ２（ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）を導入することが好都合かもしれない。Ｒ２がＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである化合物に関しては、アルキル化化学法を用いる場合、Ｒ２置換基の二重または三重結合は、それが結合している窒素から少なくとも１つのメチレンにより分離されている。式（１−３）のヒドラジンは、当業者に公知の条件下のベンゾフェノンとの反応により、式（１０−２）の対応するヒドラゾンに変換されうる。式（８−３）または（８−４）の化合物の製造に関してスキーム８に記載されているとおり、式（１−３）または（１０−２）の化合物はアルキル化されて、それぞれ式（１０−１）および（１０−３）の化合物を与えうる。式（１０−１）および（１０−３）の化合物を、フィッシャー・インドール反応条件下、式（２−１）または（２−２）のケト−アミンと反応させて、それぞれ式（１０−４）または（１０−５）の化合物を得ることが可能である。式（１０−４）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例であり、式（１０−５）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２２５】
【化４０】
2013514364.tif 000044
式（１１−１）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ｈ、ｋ、ｍおよびｎは発明の概括において定義されているとおりである）のインドールから式（１１−３）の対応インドリンへの還元は、スキーム１１に例示されている確立された方法により達成されうる。したがって、式（１１−１）のインドールは、ナトリウムシアノボロヒドリドおよびトリフルオロ酢酸の存在下またはナトリウムおよびアンモニアの存在下、式（１１−３）のインドリンへ還元されうる。式（１１−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２２６】
同様に、式（１１−２）の化合物は式（１１−４）の化合物へ還元されうる。式（１１−４）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２２７】
【化４１】
2013514364.tif 000045
式（１２−３）の化合物は、スキーム１２に記載されているとおりに製造されうる。式（１２−１）（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｈ、ｋ、ｍおよびｎは発明の概括において定義されているとおりである）の化合物を、鈴木反応条件下、２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボランピリジン複合体と反応させて、式（１２−２）の化合物を得ることが可能である。ついで式（１２−２）の化合物を、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応条件下、Ｑ−Ｂｒ（式中、Ｑは発明の概括に記載されているとおりである）と反応させて、式（１２−３）の化合物を得ることが可能である。式（１２−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０２２８】
同様に、式（１２−４）の化合物は式（１２−５）の化合物に変換されうる。ついで式（１２−５）の化合物をＱ−Ｂｒとカップリングさせて式（１２−６）の化合物を得ることが可能である。式（１２−６）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の代表例である。
【０２２９】
【化４２】
2013514364.tif 000046
式（１１−１）および（１１−２）（式中、ａ、Ｒ２、Ｒ３、ｈ、ｋ、ｍおよびｎは発明の概括において定義されているとおりである）のアミンは、スキーム１２に例示されているとおり、例えば、アセトニトリル中の過酸化水素により酸化されて、それぞれ式（１３−１）および（１３−２）のＮ−オキシドを与えうる。式（１３−１）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物の代表例であり、式（１３−２）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の代表例である。
【０２３０】
実施例に例示されている合成スキームおよび具体例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定しないと解釈されるべきであると理解されるであろう。該合成方法および具体例の全ての代替物、修飾および均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【０２３１】
各工程の最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変動しうる。特に示さない限り、溶媒、温度および他の反応条件は当業者により容易に選択されうる。具体的な方法は実施例に記載されている。反応は、通常の方法により、例えば、残渣から溶媒を除去することにより後処理され、当技術分野で一般に公知の方法（限定的なものではないが例えば、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーションおよびクロマトグラフィー）により更に精製されうる。特に記載されていない限り、出発物質および試薬は商業的に入手可能であるか、または化学文献に記載されている方法を用いて商業的に入手可能な物質から当業者により製造されうる。
【０２３２】
反応条件、試薬および合成経路の適当な操作、反応条件に適合性でない可能性のあるいずれかの化学官能基の保護、ならびに該方法の反応手順における適当な時点での脱保護を含む通常の実験は、本発明の範囲内に含まれる。適当な保護基ならびにそのような適当な保護基を使用する種々の置換基の保護および脱保護のための方法は当業者によく知られており、その例はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）中に見出されうる。本発明の化合物の合成は、前記の合成スキームおよび実施例に記載されているものに類似した方法により達成されうる。
【０２３３】
出発物質は、商業的に入手可能でない場合には、標準的な有機化学的技術、公知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または前記スキームに類似した技術から選択される方法、あるいは合成例の節に記載されている方法により製造されうる。
【０２３４】
本発明の化合物の光学活性形態が必要な場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適当な反応工程の不斉誘導により製造される）を使用して、本明細書に記載されている方法の１つを行うことにより、あるいは標準的な方法（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割）を用いる該化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割により得られうる。
【０２３５】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して前記方法の１つを行うことにより、あるいは標準的な方法、例えばクロマトグラフィー分離を用いる該化合物または中間体の幾何異性体の混合物の分割により得られうる。
【図面の簡単な説明】
【０２３６】
【図１】図１は、試験化合物（実施例１）で処理された際のマウス２４時間追想抑制回避スコアの濃度依存的改善のグラフ表示を示す。Ｘ軸は条件への曝露の日を表し、Ｙ軸は、処罰側を横切るまでの潜伏時間を表す。
【図２】図２は、試験化合物（実施例３）で処理された際のマウス２４時間追想抑制回避スコアの濃度依存的改善のグラフ表示を示す。Ｘ軸は条件への曝露の日を表し、Ｙ軸は、処罰側を横切るまでの潜伏時間を表す。
【図３】図３は、試験化合物（実施例１）で処理された際のラット社会認識比スコアの濃度依存的改善のグラフ表示を示す。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は認識比（Ｔ２：Ｔ１）を表す。
【実施例】
【０２３７】
ｈ．実施例
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することにより、より深く理解されるであろう。該実施例は本出願の範囲の例示であり、それを限定するものではない。
【０２３８】
実施例１
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ａ
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン
窒素下の（トリエチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン（２Ｎ，３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の氷冷溶液（５℃）を脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のキヌクリジン−３−オン（７５００ｍｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、黄色溶液を室温に加温し、２４時間撹拌し、酢酸の添加により無色になるまで停止した。数分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層および抽出物を硫酸マグネシウムで脱水させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た。該物質を、更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０２３９】
実施例１Ｂ
７−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ，６．７１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）と実施例１Ａ（０．９４ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の生成物との混合物を酢酸（１．０Ｍ，２０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＨＣｌの溶液と合わせ、１０５℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）中に取り、真空下で濃縮して該酢酸のほとんどを除去した（共沸法を２回繰返した）。残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，５０×１００ｍｍ，流量１００ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｐｅｎｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例１Ｃ
２−メチル−５−ビニルピリジン
撹拌棒を有する５００ｍＬ丸底フラスコ内のカリウムビニルトリフルオロボラート（６．３５ｇ，４７．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（８．００ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７３２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（４５．５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。該フラスコを排気し、窒素でパージ（ｐｕｒｇｅ）し（３サイクル）、該混合物を窒素下、７５〜８０℃で１９時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物を水（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、水層を取り出し、エーテル−ヘキサン（４：１，５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、約１０ｍＬの体積まで大気圧で蒸留した。残渣を真空下（９０〜１００℃／２０  Ｔｏｒｒ）で蒸留して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．５１（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１Ｄ
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（２６．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、実施例１Ｃの生成物（１２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１Ｂの生成物（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と合わせた。該混合物を窒素流で２分間パージし、ついで封管内で１０５℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例２
７−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
アダムズ触媒（ＰｔＯ２，７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）をエタノール（５ｍＬ）中の実施例１Ｄの生成物（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコを排気し、窒素でパージし（３サイクル）、排気し、水素でパージし（４サイクル）、該混合物を水素（１ａｔｍ）下、室温で１８時間撹拌した。該フラスコを排気し、窒素でパージし（３サイクル）、該反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例３
７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（８．８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、５−エチニル−２−メチルピリジン（６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ；国際公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）、ＣｕＩ（３．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。該混合物を窒素流で２分間パージし、ついで封管内で窒素下、１００℃で５時間撹拌した。該混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に取り、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例４
７−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
２−プロパノール（１．５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．６ｍｇ，９．４μｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．０Ｍ  炭酸ナトリウム（０．４７ｍＬ）の懸濁液を窒素でパージし、ついで封管内で１１０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３／２−プロパノール（４：１，２×２０ｍＬ）および１．０Ｍ  炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例５
７−［（１Ｅ）−５−フェニルペンタ−１−エニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および５−フェニル−１−ペンテニルボロン酸ピナコールエステル（１２３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ）の懸濁液を、実施例４に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２・０．２  Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，８３．３８；Ｈ，７．９５；Ｎ，７．７８．実測値：Ｃ，８３．２９；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６８。
【０２４６】
実施例６
７−［（Ｅ）−２−チエン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＥ−２−（チオフェニル−３−イル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（８８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液を、実施例４に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例７
７−（５−フェニルペンチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例５の生成物（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例８
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例８Ａ
９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３３ｇ，１９．３７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１Ａの生成物（２．７０ｇ，１９．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．３６（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例８Ｂ
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｃの生成物（１３３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの生成物（１８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｄに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例９
９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール
実施例８Ｂの生成物（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１０
７−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（６２．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびトランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸（５６．９ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例４に記載されている方法に従い処理し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ，ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラム，流量４０ｍＬ／分，１５分にわたる０．１％  トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの５〜９５％の勾配］により精製して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．３２−２．４５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２・１．３  ＴＦＡとしての計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，４．６８；Ｎ，５．８３．実測値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，５．０１；Ｎ，５．９７。
【０２５２】
実施例１１
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（１４４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｇＳＯ４（８３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例１Ｄに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９７−２．２２（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例１２
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ビニルピリジン（４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例１Ｄに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例１３
７−（ピリジン−３−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および３−エチニルピリジン（７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例３に記載されている方法に従い処理し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ，ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラム，流量４０ｍＬ／分，１５分にわたる０．１％  トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの５〜９５％の勾配］により精製して表題化合物をビストリフルオロアセタートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３・２．８５  ＴＦＡとしての計算値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．４５；Ｎ，６．５８．実測値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，３．５４；Ｎ，６．８０。
【０２５５】
実施例１４
７−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（１０１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１５
７−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニルボロン酸（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１６
７−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１５の生成物（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０２−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１７
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１７Ａ
１０−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドールと８−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドールとの混合物
３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２．２５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１Ａの生成物（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂに記載されているとおりに処理して、単一のＨＰＬＣ画分を得、これを濃縮して表題混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８３−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４Ｈ，１０−ブロモ異性体のＨ８），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，０．６Ｈ，８−ブロモ異性体のＨ１０），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，０．４Ｈ，１０−ブロモ異性体のＨ７），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ，８−ブロモ異性体のＨ９），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，０．４Ｈ，１０−ブロモ異性体のＨ９），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．６Ｈ，８−ブロモ異性体のＨ７），１０．８７（ｓ，０．６Ｈ，８−ブロモ異性体のＨ６），１１．０５（ｓ，０．４Ｈ，１０−ブロモ異性体のＨ６）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１７Ｂ
（Ｅ）−２−メチル５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ピリジン
脱水５００ｍＬ丸底フラスコにカルボニルクロロヒドリド−トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．５７１ｇ，０．６００ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトルエン（８０ｍＬ）を窒素下で仕込んだ。ピナコールボラン（３．１９ｍＬ，２２．００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２．３４３ｇ，２０ｍｍｏｌ；国際公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）を加えた後、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，３：１）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，１２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１７Ｃ
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１７Ａの生成物（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および実施例１７Ｂの生成物（１８３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して、表題化合物とその１０−置換異性体との混合物を得た。これらを逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜９９％の勾配］により精製して、純粋な表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．００−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０６（ｐｅｎｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１８
１０−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
また、実施例１７Ｃに記載されている混合物の逆相ＨＰＬＣ精製は１０−置換表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１９
７−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−フェニルエテニルボロン酸（５６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例２０
７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアセチレン（１９２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｇＳＯ４（８３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例３に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．００−２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例２１
７−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−エチニルピリジン塩酸塩（１４４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｇＳＯ４（８３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例３に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例２２
８−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール
実施例１７Ａの生成物（４１２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、（１４４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、５−エチニル−２−メチルピリジン（２６５ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ；国際公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）およびＭｇＳＯ４（８５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例３に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０３−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例２３
１０−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
また、実施例２２の逆相ＨＰＬＣ精製は表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０２−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例２４
９−フルオロ−７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例２４Ａ
７−ブロモ−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．１４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ）をＨＣｌ−酢酸（１．０Ｍ，２５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）に懸濁させた。実施例１Ａの生成物（６８４ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を加え、該反応を８０℃で５時間加熱した。ついで該反応を冷却し、ついで濃縮した。該生成物をアセトニトリルでトリチュレーションし、濾過、追加的なアセトニトリル（２×１０ｍｌ）での洗浄により単離した。該固体を１．０Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）間に分配させた。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０５−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２としての計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，４．５６；Ｎ，９．０６．実測値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，４．２８；Ｎ，８．９０。
【０２６８】
実施例２４Ｂ
９−フルオロ−７−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例２４Ａの生成物（１４８．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（９２．５ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ；国際公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）を、実施例３に記載されている方法に従い処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６１（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２５
９−フルオロ−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例２４Ａの生成物（１０５．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および実施例１７Ｂの生成物（１２４．９ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載されている方法に従い処理した。逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ，ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラム，流量４０ｍＬ／分，１５分にわたる０．１％  トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの５〜９５％の勾配］による精製は表題化合物をトリフルオロアセタートとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．３０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，ＩＨ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３・３  ＴＦＡ・１．１  Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．８７；Ｎ，５．９２．実測値：Ｃ，４７．２０；Ｈ，３．６２；Ｎ，５．７５。
【０２７０】
実施例２６
７−（ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
窒素下、（２−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン（２１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ２００９００１１２９）を実施例１Ａの生成物（１３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および硫酸（０．２ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）と脱水ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。ついで該混合物を８０℃に加熱し、封管内で１６時間撹拌した。該混合物を濃縮し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ついで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例２７
７−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−６］インドール
実施例４に記載されている方法に従い、７−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，実施例１Ｂ）を６−キノリンボロン酸ピナコールエステル（１９１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。分取逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜９９％の勾配］による精製は表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９９−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．３０（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例２８
７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−ｌ，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール  ２−オキシド
Ｈ２Ｏ２水溶液（５０％，０．２ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例１Ｄの生成物（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。１時間後、該反応を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で停止し、１時間以上撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ；約２ｍＬのＣＨ３ＯＨを含有）で抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル；ジクロロメタン中の１４Ｍ  水酸化アンモニウム−メタノール−ジクロロメタン（２：２０：７８）の９５〜５０％  勾配で溶出］により精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの５〜９５％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例２９
７−［（Ｅ）−２−（ピリミジン−５−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例２９Ａ
５−ビニルピリミジン
２−プロパノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶媒混合物中の２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（２．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、５−ブロモピリミジン（１．５９ｇ，１０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５ｇ，０．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸ナトリウム（２．６５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素でパージし、ついで封管内で１００℃で２時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜５０％の勾配］により精製して表題化合物を得た。該生成物を含有する画分を、まず、該メタノールのほとんどを除去するためにロタバプ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮して、ついで該画分を炭酸ナトリウム（１．０Ｍ，１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）させ、ロタバプ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例２９Ｂ
７−［（Ｅ）−２−（ピリミジン−５−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（２６５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａの生成物（１９３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例１Ｄに記載されているとおりに処理して、表題化合物を、より遅く溶出する化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０４−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例３０
７−［（Ｚ）−２−（ピリミジン−５−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
また、実施例２９の逆相ＨＰＬＣ精製は、表題化合物を、より遅く溶出する化合物として与えた。。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例３１
７−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例３の生成物（１００．９ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。リンドラー触媒（鉛で不活性化されたＣａＣＯ３上の５％  Ｐｄ，Ａｌｄｒｉｃｈ，９．８ｍｇ）を該反応混合物に加えた。該反応フラスコを窒素でパージし、ついで水素でパージし、該混合物を水素（１ａｔｍ）下、室温で３時間撹拌した。該フラスコを窒素でパージし、該反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜９９％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，．７＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例３２
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
実施例３２Ａ
９−ブロモ−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
実施例１Ｂに記載されているとおりに、粗反応混合物を得た。分析用ＨＰＬＣ分析［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００オングストローム（２．１×３０ｍｍ），２．０ｍＬ／分の流量で３分にわたる１０〜１００％  アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％  トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配（０〜０．１分  １０％  Ａ，０．１〜２．６分  １０〜１００％  Ａ）］は、実施例１Ｂの生成物を主要生成物（保持時間１．７７分）として、表題化合物を副次的生成物（保持時間１．９５分）として特定した。該粗反応混合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ついで逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ，ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラム，流量４０ｍＬ／分，２０分にわたる０．１％  トリフルオロ酢酸を含有する水中のメタノールの２０〜９９％の勾配］により精製して、実施例１Ｂの生成物を含有する主要画分、および表題化合物を含有する副次的画分を得た。表題化合物を含有する画分を合わせ、ＣＨＣｌ３／２−プロパノール（４：１，２×２００ｍＬ）および１．０Ｍ  炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）間に分配した。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例３２Ｂ
９−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
実施例１７Ｂの生成物（１０５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および実施例３２Ａの生成物（１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９５−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例３３
９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール
実施例３２Ｂの生成物（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３４
７−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（１８．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ；Ｓｔｒｅｍ）、３−ビニルピリジン（１２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ；ＴＣＩ−ＵＳ）、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（８７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例１Ｂの生成物（１０５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と合わせた。該混合物を窒素流で２分間パージし、ついで封管内で８５℃で撹拌した。１８時間後、該反応混合物を外界温度に冷却した。硫酸マグネシウム（４３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および３−ビニルピリジン（８５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ；ＴＣＩ−ＵＳ）を加え、該反応混合物を再び窒素でパージし、密封し、封管内で１００℃で２４時間撹拌した。該反応混合物を外界温度に冷却し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、メタノール（２ｍＬ）ですすぎ、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの３０〜１００％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例３５
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−ｌ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール
実施例３５Ａ
エチル  １−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−３−カルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコにエチルニペコタート（８．０ｍＬ，５１．５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエチルアクリラート（６．０ｍＬ，５５．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を仕込んだ。該フラスコを窒素でパージし、該混合物を８０℃に２０時間加熱した。過剰なエチルアクリラートを減圧下で除去した。残存残渣を蒸留（０．９  Ｔｏｒｒ，１２２℃）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １４．１４，１４．１５，２４．５１，２６．７８，３２．６１，４１．８０，５３．３７，５３．７９，５５．１２，６０．２８，６０．２３，１７２．５０，１７４．０３；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３５Ｂ
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−４−オン
トルエン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．０３ｇ，１０７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液を１５分間還流し、ついでトルエン（５０ｍＬ）中のエチル  １−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１０．７０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ；実施例３５Ａ）を該還流反応混合物に２時間にわたって滴下した。該滴下が完了した後、該反応を還流温度まで更に２時間加熱し、外界温度に冷却し、水（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を濃塩酸（４０ｍＬ）で酸性化し、ついで還流温度まで２２時間加熱した。該反応を４５重量％  水酸化カリウム（〜３５ｍＬ）で塩基性化し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．４１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例３５Ｃ
８−ブロモ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−４−オン（１．３８ｇ，９．９１ｍｍｏｌ；実施例３５Ｂ）および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２．２３ｇ，９．９８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を酢酸（３０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１Ｍ  ＨＣｌに懸濁させた。該反応混合物を８０℃に５時間加熱して溶液を得た。該反応を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させ、これを還流温度まで短時間加熱し、ついで外界温度に冷却した。該懸濁固体を濾過により単離し、追加的なアセトニトリル（１０×２ｍＬ）で洗浄して固体（３．０３ｇ）を得た。この物質を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。分析  Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２としての計算値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．６２．実測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．４７。
【０２８４】
実施例３５Ｄ
８−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール
実施例３５Ｃの生成物（１５０．４ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）および実施例１７Ｂの生成物（１７６．３ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載されている方法に従い処理した。逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜９９％の勾配］による精製は表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．５４（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例３６
（シス）−７−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｄの生成物（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）に溶解し、−３０℃で撹拌した。メタノール（１．０ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（１２０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ）の溶液を３０分にわたり滴下した。該反応混合物を３０分にわたってゆっくり外界温度に加温し、ついで２５℃で１時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を該反応に加え、真空下で濃縮した（２回繰返した）。該粗生成物をメタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの２０〜６０％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例３７
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１２３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例３８
７−（ピリミジン−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−ボロン酸（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ；ＭａｙＢｒｉｄｇｅ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例３９
７−（ピリジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（３６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．００−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７−８．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例４０
７−（ピリジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１Ｂの生成物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例４に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ２．０６−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．５８−８．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例４１
７−（キノリン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
２−プロパノール（３．８ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、３−キノリンボロン酸（１０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．０Ｍ  炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ）の懸濁液を窒素でパージし、封管内で８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）および１．０Ｍ  炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  ＲＰ１８カラム，５μｍ，３０×１００ｍｍ，流量４０ｍＬ／分，バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節された０．１Ｍ  水性炭酸水素アンモニウム）中のメタノールの４０〜１００％の勾配］により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．９８−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
前記の詳細な記載および付随する実施例は単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないと理解されるであろう。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその均等物のみにより定められる。開示されている実施形態に対する種々の変更および修飾が当業者に明らかであろう。そのような変更および修飾（限定的なものではないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関するものを含む）は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく施されうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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