(57)【要約】  本態様により、一般式Iの化合物、ならびに対象化合物を含む医薬組成物などの組成物が提供される。本態様により、さらにC型肝炎ウイルス感染の治療方法および肝臓線維症の治療方法などの治療方法が提供され、該方法は一般的に、該治療が必要な個体に、有効量の対象化合物または組成物を投与する工程を含む。
2013505951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2013505951.tif 000016
(式中、W1、W2、W2およびW4は、独立して-Dまたは-Hであるが、ただしW1、W2、W2およびW4の少なくとも一つは-Dであるものとし；
R1は、-C(O)OR1e、任意に置換されたヘテロアリールならびにハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、アリールからなる群より選択され；
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され；
R1aおよびR1bは、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；
R1cおよびR1dは、それぞれ別々に、-H、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり；ここでR3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキル、-(CH2)qC6または10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3bおよびR3cは、それぞれ別々に水素原子であるか、もしくは別々に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、フェニル、5個までのフルオロで置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキルおよびC6または10アリールからなる群より選択されるか；またはR3bおよびR3cは、それらが結合する窒素と共に、窒素を介して親構造に結合する3〜6員複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され；
各tは、独立して0、1または2であり；
各qは、独立して0、1または2であり；
破線および実線で表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
2013505951.tif 000017
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容され得る賦形剤および請求項１または２記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
NS3/NS4プロテアーゼを、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項５】
接触させる工程がインビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
C型肝炎感染に苦しむ被験体を同定する工程、および
該被験体に、該感染を治療するのに有効な量で該化合物を投与する工程
をさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、L-ヌクレオシドおよびイサトリビン(isatoribine)から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル(adefovir dipoxil)、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１９】
持続的ウイルス応答が達成される、請求項６記載の方法。
【請求項２０】
接触させる工程がエクソビボで実施される、請求項４記載の方法。
【請求項２１】
個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、個体において肝臓線維症を治療する方法。
【請求項２２】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３４】
C型肝炎ウイルス感染を有する個体に、請求項１もしくは２記載の化合物または請求項３記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体において肝機能を高める方法。
【請求項３５】
個体に、有効量のヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ヌクレオシドアナログが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
個体に、有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
プロテアーゼインヒビターがリトナビルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
個体に、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
個体に、有効量のインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)を投与する工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
個体に、有効量のインターフェロン-アルファ(IFN-α)を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
IFN-αが、8日ごと〜14日ごとの投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
IFN-αが、7日ごとに1回の投与間隔で投与されるモノペグ化コンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターから選択される薬剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年9月28日に出願された米国特許仮出願第61/246,465号の利益を主張し、該出願の段落0001〜0005、0024〜0085、0131〜0415、実施例11ならびにクレーム21および23〜79は、参照により本明細書に援用される。段落0006〜0023、0086〜0130、0416〜0593、ならびにクレーム1〜20および22は、意図的に参照により援用されない。本願はまた、2010年4月14日に出願された米国特許仮出願第61/324,251号の利益を主張し、該出願の段落0001〜0005、0076〜0091、0098〜0140、0241〜0247、0257〜0541、実施例13、ならびにクレーム37および38は参照により本明細書に援用される。段落0006〜0075、0092〜0097、0141〜0240、0248〜0256、0542〜0860、ならびにクレーム1〜36、39および84は、意図的に参照により援用されない。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療のための化合物、その合成方法、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、米国において最も一般的な慢性血液感染症である。新規の感染者数は減少しているが、慢性感染の負担はかなりのものであり、疾病対策センターは、米国中で、390万人(1.8%)の感染者がいると推定している。慢性肝臓疾患は、米国の成人中で10番目の死亡原因であり、年間でおよそ25,000件の死亡数、つまり全死亡数のおよそ1%を占める。研究によると、慢性肝臓疾患の40%がHCV関連であり、毎年推定で8,000〜10,000件の死亡がもたらされると示されている。HCV関連末期肝臓疾患は、成人間での肝臓移植について最も頻度の高い適応症である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス療法は、過去10年間で急速に進歩し、治療の効果には有意な改善が見られる。しかしながら、ペグ化(pegylated)IFN-αおよびリバビリンを使用した併用療法でも、40%〜50%の患者が治療に失敗、すなわち不応答体(nonresponder) (NR)であるかまたは再発体(relapser)である。これらの患者には、現在有効な治療代替法がない。特に、肝生検において進行した線維症または肝硬変を有する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳障害および進行性肝不全などの進行した肝臓疾患の合併症を発症する有意なリスクを有し、著しく高い肝細胞癌のリスクを有する。
【０００５】
慢性HCV感染の高い有病率は、米国における将来の慢性肝臓疾患の負担との、重大な公衆衛生の関連を有する。米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）(NHANES III)からのデータによると、1960年代後半から1980年代初頭にかけて、特に20〜40歳の人の間で、新たなHCV感染率の大きな増加が起こったことが示される。20年以上の長期にわたるHCV感染を有する人の数は、1990年から2015年までに、750,000人から300万人超へと4倍超以上になり得ると推定される。30年または40年間感染している人の比例的な増加はさらに大きくなる。HCV関連慢性肝臓疾患のリスクは感染の期間と関連しており、肝硬変のリスクは20年よりも長く感染している人では累進的に増加しているので、1965〜1985年に感染した患者の間での肝硬変関連の罹病率および死亡率の実質的な増加がもたらされる。
【０００６】
HCVは、フラビウイルス科のエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは、ほぼ9500ヌクレオチド長であり、約3000アミノ酸の1つの大きなポリタンパク質(polyprotein)をコードする1つのオープンリーディングフレーム（ORF）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は多数の部位で細胞内およびウイルスのプロテアーゼによって切断され、ウイルスの構造および非構造（NS）タンパク質が生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B）の生成は、2つのウイルスプロテアーゼにもたらされる。第1のウイルスプロテアーゼは、ポリタンパク質のNS2-NS3連結部を切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書において「NS3プロテアーゼ」と称する)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置に対して下流にある部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端の間に位置する部位)でのその後の切断事象の全てを媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位でシス、ならびに残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5AおよびNS5A-NS5B部位でトランスの両方の活性を発揮する。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼに対して補因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼコンポーネントの膜局在をおそらく補助するように多機能的に働くと考えられている。明らかに、NS3とNS4Aの間の複合体の形成は、NS3媒介性プロセッシング事象に必要であり、NS3により認識される全ての部位でのタンパク質分解効率を高める。NS3プロテアーゼはまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびRNAヘリカーゼ活性を発揮する。NS5Bは、HCV RNAの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
本明細書に記載されるいくつかの態様は、式(I)：
2013505951.tif 000003
(式中、W1、W2、W2およびW4は、独立して-Dまたは-Hであるが、ただしW1、W2、W2およびW4の少なくとも一つは-Dであるものとし；
R1は、-C(O)OR1e、任意に置換されたヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、アリールからなる群より選択され；
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され；
R1aおよびR1bは、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；
R1cおよびR1dは、それぞれ別々に、-H、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり；ここでR3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキル、-(CH2)qC6または10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
R3bおよびR3cは、それぞれ別々に水素原子であるか、もしくは別々に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、フェニル、5個までのフルオロで置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキルおよびC6または10アリールからなる群より選択されるか；またはR3bおよびR3cは、それらが結合する窒素と共に、窒素を介して親構造に結合された3〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され；
各tは、独立して0、1または2であり；
各qは、独立して0、1または2であり；
破線および実線で表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す）
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む。
【０００８】
いくつかの態様において、式Iの化合物は：
2013505951.tif 000004
からなる群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい態様の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、一般的な有機の略語は、以下：
Ac    アセチル
Ac2O    無水酢酸
aq.    水性
Bn    ベンジル
Bz    ベンゾイル
BOCまたはBoc    tert-ブトキシカルボニル
Bu    n-ブチル
cat.    触媒
Cbz    カルボベンジルオキシ
CDI    1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cy (c-C6H11)    シクロヘキシル
℃    摂氏温度
DBU    1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE    1,2-ジクロロエタン
DCM    塩化メチレン
DIEA    ジイソプロピルエチルアミン
DMA    ジメチルアセトアミド
DMAP    4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DME    ジメトキシエタン
DMF    N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
Et    エチル
EtOAc    酢酸エチル
g    グラム
h    時間
HATU    2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
iPr    イソプロピル
IU    国際単位
LCMS    液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA    リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA    メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH    メタノール
MeCN    アセトニトリル
mL    ミリリットル
MTBE    メチル第3級ブチルエーテル
NH4OAc    酢酸アンモニウム
PG    保護基
Pd/C    活性炭上のパラジウム
ppt    沈殿
PyBOP    (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RCM    閉環メタセシス
rt    室温
sBuLi    sec-ブチルリチウム(burylithium)
TEA    トリエチルアミン
TCDI    1,1'-チオカルボニルジイミダゾール
Tert、t    第3級
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
TMEDA    テトラメチルエチレンジアミン
μL    マイクロリットル
のように定義される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、本明細書において、「肝臓線維症(liver fibrosis)」と互換的に使用される用語「肝線維症(hepatic fibrosis)」は、慢性肝炎感染に関連して生じ得る肝臓における瘢痕組織の増殖のことをいう。
【００１１】
用語「個体」、「宿主」、「被験体」および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、サルおよびヒトなどの霊長類を含むが限定されない哺乳動物のことをいう。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「肝機能」は、合成機能、限定されないが血清蛋白質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリ性ホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成など；限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝などの肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；血流力学的機能、例えば内蔵および門脈の血流力学などを含むがこれらに限定されない正常な肝臓の機能のことをいう。
【００１３】
用語「持続的ウイルス応答(sustained viral response)」(SVR：「持続的応答(sustained response)」または「持続性応答（durable response）」ともいう)は、本明細書で使用する場合、血清HCV力価に関して、HCV感染についての治療養生法(treatment regimen)に対する個体の応答のことをいう。一般的に、「持続的ウイルス応答」は、治療の休止の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、または少なくとも約6ヵ月後の治療の休止の期間に患者の血清中に見られる検出可能なHCV RNA(例えば、血清1ミリリットルあたり約500ゲノムコピー未満、約200ゲノムコピー未満、または約100ゲノムコピー未満)がないことをいう。
【００１４】
「治療失敗患者」は、本明細書使用する場合、一般的に、以前のHCVの治療に応答しなかったHCV感染患者(「不応答体(non-responder)」という)、または以前の治療に最初応答したが、治療応答が持続されなかったHCV感染患者(「再発体(relapser)」という)のことをいう。一般的に、以前の治療は、IFN-α単独療法またはIFN-α併用療法による治療を含み得、ここで併用療法は、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与を含み得る。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療する」等は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることをいう。該効果は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防することに関して予防的であり得るか、および/または、疾患および/または疾患の原因となり得る有害な影響についての部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。「治療」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a) 疾患にかかりやすくあり得るが、疾患を有するとはまだ診断されていない被験体における疾患の発症の予防；(b) 疾患の抑制、すなわち疾患の発症の阻止；および(c) 疾患の軽減、すなわち疾患の後退の誘導を含む。
【００１６】
用語「個体」、「宿主」、「被験体」および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、限定されないがマウス、サル、ヒト、家畜哺乳動物、スポーツ哺乳動物および愛玩哺乳動物を含む哺乳動物のことをいう。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトI型インターフェロン受容体に結合して、該受容体を介したシグナル伝達を引き起こす、天然に存在するかまたは天然に存在しないヒトI型インターフェロン受容体の任意のリガンドのことをいう。I型インターフェロン受容体アゴニストとしては、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、ペグ化インターフェロン、インターフェロンおよび異型のタンパク質を含む融合タンパク質、シャッフルインターフェロン(shuffled interferon)を含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニスト等が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトII型インターフェロン受容体に結合して、該受容体を介したシグナル伝達を引き起こす、天然に存在するかまたは天然に存在しないヒトII型インターフェロン受容体の任意のリガンドのことをいう。II型インターフェロン受容体アゴニストとしては、天然のヒトインターフェロン-γ、組み換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、ペグ化IFN-γ種、改変またはバリアントIFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、該受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニスト等が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」は、ヒトIII型インターフェロン受容体に結合して、該受容体を介したシグナル伝達を引き起こす、天然に存在するかまたは天然に存在しないヒトIL-28受容体α (「IL-28R」)の任意のリガンド(そのアミノ酸配列はSheppard, et al., 上述に記載される)のことをいう。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」は、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストのことをいう。
【００２１】
用語「投与事象(dosing event)」は、本明細書で使用する場合、抗ウイルス剤を必要とする患者への抗ウイルス剤の投与のことをいい、該事象は、薬物分配デバイスからの抗ウイルス剤の1つ以上の放出を包含し得る。したがって、用語「投与事象」は、本明細書で使用する場合、限定されないが、連続送達デバイスの設置(例えばポンプまたは他の制御放出注射可能システム)；および単回皮下注射後の連続送達システムの設置を含む。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「連続送達」(例えば「組織への物質の連続送達」に関連して)は、薬物の、送達部位への移動、例えば選択された時間にわたる所望の量の物質の組織への送達をもたらす様式での組織への移動のことをいうことを意味し、選択された時間中の各分ごとにおよそ同じ量の薬物が患者に受容される。
【００２３】
例えば「実質的に連続的な注入」または「実質的に連続的な送達」に関連して使用する場合、「実施的に連続的な」は、前もって選択された薬物送達の期間に実質的に中断されない様式での薬物の送達のことをいうことを意味し、前もって選択された期間中の任意の8時間の間隔の間に患者に受容される薬物の量がゼロまで落ち込むことはない。さらに「実質的に連続的な」薬物送達は、前もって選択された薬物送達の期間に実質的に中断されない、実質的に一定の、前もって選択された速度または速度の範囲(例えば、単位時間当たりの薬物の量、または単位時間中の薬物製剤の体積)での薬物の送達も含み得る。
【００２４】
時間の関数として変化し得る生物学的パラメーターに関連して使用する場合、「実質的な定常状態」は、時間経過中の任意の8時間についての時間の関数としての生物学的パラメーターの値により画定された曲線下面積(AUC8hr)が、時間経過中の8時間にわたる生物学的パラメーターの平均曲線下面積(AUC8hr平均)の約20%超以下または約20%未満、好ましくは約15超%以下または約15%未満、より好ましくは約10%超以下または約10%未満となるように、時間経過にわたり生物学的パラメーターが実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8hr平均は、時間経過の全体中の生物学的パラメーターの曲線下面積(AUC全体)を時間経過中の8時間間隔の数(全体/3日)で割った商(q)、すなわちq=(AUC全体)/(全体/3日)と定義される。例えば、薬物の血清濃度に関連すると、時間経過の任意の8時間中の薬物の血清濃度の曲線下面積(AUC8hr)が、時間経過中の8時間にわたる薬物の血清濃度の平均曲線下面積(AUC8hr平均)の約20%超以下または20%未満である場合、すなわちAUC8hrが、時間経過中の薬物の血清濃度についてのAUC8hr平均の20%超以下または20%未満である場合に、薬物の血清濃度は、時間経過中に実質的な定常状態で維持される。
【００２５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(またはi-プロピル)、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル(またはt-ブチル)、n-ヘキシル、
2013505951.tif 000005
等を含む完全飽和炭化水素のラジカルのこという。例えば、用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、以下の一般式で定義される完全飽和炭化水素のラジカルを含み、環状構造を含まない直鎖または分岐鎖の完全飽和炭化水素の一般式はCnH2n+2であり；1つの環を含む完全飽和炭化水素の一般式はCnH2nであり；2つの環を含む完全飽和炭化水素の一般式はCnH2(n-1)であり；3つの環を含む飽和炭化水素の一般式はCnH2(n-2)である。アルキルについてのより具体的な用語(例えばプロピル、ブチル等)が、直鎖か分岐鎖か特定されずに使用される場合、該用語は、直鎖および分岐鎖アルキルを含むと解釈される。
【００２６】
本明細書で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことをいう。
【００２７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、--O--結合を介して親分子に共有結合された直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルのことをいう。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が挙げられる。アルコキシについてのより具体的な用語(例えばプロポキシ、ブトキシ(butaoxy)等)が、直鎖かまたは分岐鎖か特定されずに使用される場合、該用語は、直鎖および分岐鎖アルコキシを含むと解釈される。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、炭素二重結合を含む2〜20の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいい、限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等を含む。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいい、限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル等を含む。
【００３０】
本明細書で使用される用語「多環式部分」は、任意に1つ以上のヘテロ原子を含む二環式部分または三環式部分のこといい、該環の少なくとも一つはアリールまたはヘテロアリール環であり、該環の少なくとも一つはアリールまたはヘテロアリール環ではない。二環式部分は、環が縮合した2つの環を含む。二環式部分は、2つの環の任意の位置で結合され得る。例えば、二環式部分は、限定されないが、
2013505951.tif 000006
を含むラジカルのことをいい得る。三環式部分は、さらなる環が縮合した二環式部分を含む。三環式部分は、3つの環の任意の位置で結合され得る。例えば、三環式部分は、限定されないが、
2013505951.tif 000007
を含むラジカルのことをいい得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単環であるかまたは多数縮合環である同素環芳香族ラジカルのことをいう。アリール基の例としては限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系ラジカルのことをいい、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。
【００３３】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を環中に有する、3〜20個の炭素原子を有する脂肪族環系ラジカルのことをいう。シクロアルケニル基の例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される用語「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の環原子が炭素ではなく、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つの環を有する環状非芳香族環系ラジカルのことをいう。縮合環系において、1つ以上のヘテロ原子は環の1つのみに存在し得る。複素環式基の例としては限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ピペリジル、ピペラジル、オキセタニル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環であるかまたは多数縮合環である、1つ以上のへテロ原子を含む芳香族基のことをいう。2つ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。縮合環系において、1つ以上のへテロ原子は、環の1つのみに存在し得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾチアジル、ベンゾオキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、チアジル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、S(硫黄)、N(窒素)およびO(酸素)のことをいう。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアリール基のことをいう。アリールアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル(phenpropyl)、フェンブチル(phenbutyl)等が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のシクロアルキル基のことをいう。シクロアルキルアルキルの例としては、限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のヘテロアリール基のことをいう。ヘテロアリールアルキルの例としては、限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチル(thiopheneylrthyl)等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、--O--結合を介して親分子に共有結合したアリールラジカルのことをいう。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、--S--結合を介して親分子に共有結合した直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルのことをいう。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アリールチオ」は、--S--結合を介して親分子に共有結合したアリールラジカルのことをいう。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、1つ以上のアルキル基が結合した窒素ラジカルのことをいう。したがって、モノアルキルアミノは、1つのアルキル基が結合した窒素ラジカルのことをいい、ジアルキルアミノは、2つのアルキル基が結合した窒素ラジカルのことをいう。
【００４４】
本明細書で使用される用語「シアノアミノ」は、ニトリル基が結合した窒素ラジカルのことをいう。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のヒドロキシ基のことをいう。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアミノ基のことをいう。
【００４７】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアリール基のことをいう。
【００４８】
本明細書で使用される用語「カルバミル」は、RNHC(O)O--のことをいう。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ケト」および「カルボニル」は、C=Oのことをいう。
【００５０】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、-COOHのことをいう。
【００５１】
本明細書で使用される用語「スルファミル」は、-SO2NH2のことをいう。
【００５２】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、-SO2-のことをいう。
【００５３】
本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、-SO-のことをいう。
【００５４】
本明細書で使用される用語「チオカルボニル」は、C=Sのことをいう。
【００５５】
本明細書で使用される用語「チオカルボキシ」は、CSOHのことをいう。
【００５６】
本明細書で使用する場合、ラジカルは1つ以上の不対電子を有する種を示し、ラジカルを含む種は、1つ以上の他の種に共有結合し得る。そのため、これに関連して、ラジカルは必ずしも遊離ラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きな分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」および「部分」と互換的に使用され得る。
【００５７】
本明細書で使用する場合、置換された基は、非置換親構造由来であり、そこで1つ以上の水素原子が別の原子または基に交換される。他に示されなければ、置換される場合、置換基(1つまたは複数)は、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意に置換される)、C3-C6ヘテロシクロアルキル(例えばテトラヒドロフリル)(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意に置換される)、アリール(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意に置換される)、ヘテロアリール(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意に置換される)、ハロ(例えばクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、モノおよびジ-(C1-C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキソ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシならびにそれらの組合せから個々に独立して選択される1つ以上の基である。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999などの参考文献中に見られ得る。置換基が「任意に置換された」と記載される場合は、文脈にそうではないと明確に示されなければ、置換基は上述の置換基で置換され得る。
【００５８】
記載される化合物中には不斉炭素原子が存在し得る。ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにそれらの混合物を含む全てのかかる異性体は、列挙される化合物の範囲に含まれることが意図される。特定の場合において、化合物は互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が該範囲に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、化合物のシス-およびトランス-異性体形態の可能性がある。シス-およびトランス-異性体の両方、ならびにシス-およびトランス-異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書における化合物についての参照は、文脈にそうではないと明確に示されなければ、上述の異性体形態のすべてを含む。
【００５９】
記載される化合物にはアイソトープが存在し得る。化合物構造中に示されるそれぞれの化学元素は、前記元素の任意のアイソトープを含み得る。例えば、化合物構造中で、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子は、限定されないが水素-1(プロチウム)および水素-2(重水素)を含む水素の任意のアイソトープであり得る。したがって、化合物についての本明細書中の参照は、文脈にそうではないと明示されなければ、全ての可能性のあるアイソトープ形態を含む。
【００６０】
置換基がジラジカルと示される(すなわち、分子の残りに対して2つの結合点を有する)場合は、そうではないと示されなければ、置換基は、任意の方向の立体的配置で結合し得ると解される。したがって、例えば-AE-または
2013505951.tif 000008
と示される置換基は、Aが分子の結合点の最も左側で結合し、分子の最も右側の結合点で結合するように配向される置換基を含む。
【００６１】
特定のラジカル命名法は、状況に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることが理解される。例えば、分子の残りに対して置換基が2つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであると理解される。2つの結合点を必要とする、アルキルとして同定される置換基は、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等のジラジカルを含み、2つの結合点を必要とする、アルコキシとして示された置換基は、例えば-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2-等のジラジカルを含み、2つの結合点を必要とする、アリールC(O)-として示された置換基は、例えば
2013505951.tif 000009
のジラジカルを含む。
【００６２】
該態様には、多形体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩およびプロドラッグ誘導体を含む種々の形態が含まれる。多形体は、同じ化学式であるが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ)により形成される組成物である。水和物は、水の取り込みにより形成される化合物である。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合(rotating bond)について原子の異なる立体配座を有する分子(配座異性体)の現象である。化合物の塩は当業者に公知の方法により調製され得る。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を、化合物の化学量論的な同等物と反応させることにより調製され得る。プロドラッグは、生体変化(化学転換)を起こした後に薬理学的効果を発現する化合物である。したがって、例えばプロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変化させるかまたは排除する一過的な様式で使用される、特殊化された保護基を含む薬物とみなされ得る。したがって、本明細書中の化合物についての参照は、文脈にそうではないと明示されなければ、上述の形態の全てを含む。
【００６３】
値の範囲が示されている場合、間にある各値(文脈にそうでないと明白に記載していない限り下限の1の位の数の10分の1まで)、該範囲の上限と下限の間の各値、および該記載の範囲の任意の他に記載された値または間にある値が、該態様に包含されると理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限(これらは、独立して、該より小さい範囲に含まれ得る)もまた、本発明に包含されるが、いずれかが、記載の範囲の特異的に除外される限界値である場合がある。記載の範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、限界値に含まれるいずれか、両方が除外される範囲も、該態様に含まれる。
【００６４】
そうではないと定義されない限り、本明細書に使用される全ての科学技術用語は、本態様が属する分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料も、本態様の実施または試験に使用され得るが、好ましい方法および材料をここで記載する。本明細書で言及される全ての刊行物は、該刊行物に引用されるものと関連する方法および/または材料を開示および記載するように、参照により本明細書に援用される。
【００６５】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈にそうではないと明示されなければ、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば「方法(a method)」についての指示は、複数のかかる方法を含み、「用量(a dose)」についての指示は、1つ以上の用量および当業者に公知のその同等物についての指示を含む。等々
【００６６】
本態様は、式Iの化合物、ならびに式Iの任意の化合物を含む医薬組成物および製剤を提供する。対象化合物は、下記するようにHCV感染および他の障害の治療に有用である。
【００６７】
重水素化化合物(式I)
いくつかの態様は、式I：
2013505951.tif 000010
(式中、W1、W2、W2およびW4は、独立して-Dまたは-Hであるが、ただしW1、W2、W2およびW4の少なくとも1つは-Dであるものとする)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００６８】
R1は、-C(O)OR1e、任意に置換されたヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c、およびヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、アリールからなる群より選択され；いくつかの態様において前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み得る。
【００６９】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され；R1aおよびR1bは、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換されたピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、いくつかの態様において、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み得；R1cおよびR1dは、それぞれ別々に、-H、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７０】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり；R3aは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキルおよび5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキル、-(CH2)qC6または10アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７１】
式中、R3bおよびR3cは、それぞれ別々に水素原子であるか、もしくは別々に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、フェニル、5個までのフルオロで置換されたC1-6アルキル、および5個までのフルオロで置換されたC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、-(CH2)qC3-7シクロアルキルおよびC6または10アリールからなる群より選択されるか；またはR3bおよびR3cは、それらが結合する窒素と共に、窒素を介して親構造に結合した3〜6員複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。
各tは独立して0、1または2であり；各qは独立して0、1または2であり；破線および実線で表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す。
【００７２】
いくつかの態様において、R1は、ハロ、アミノ、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルキル、5個までのフルオロで任意に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、-C(O)O-t-ブチルおよびフェニルからなる群より選択され；R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1-6アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、独立して-HまたはC1-6アルキルから選択される。
【００７３】
いくつかの態様は、
2013505951.tif 000011
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００７４】
組成物
本態様はさらに、一般式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。
【００７５】
対象医薬組成物は、対象化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。種々の薬学的に許容され得る賦形剤は、当該技術分野に公知であり、本明細書で詳細に考察する必要はない。薬学的に許容され得る賦形剤は、例えばA. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al.編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al.編、第3版、Amer. Pharmaceutical Assocを含む種々の刊行物に詳細に記載されている。
【００７６】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容され得る賦形剤は、公に、容易に入手可能である。さらに、例えばpH調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤等の薬学的に許容され得る補助物質は、公に、容易に入手可能である。
【００７７】
本態様は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書に開示される化合物と接触させる工程を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００７８】
本態様は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書に開示される化合物と接触させる工程を含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによる肝炎の治療方法を提供する。
【００７９】
式Iの実施例化合物は、化合物番号1301〜1303を含む。
【００８０】
好ましい態様は、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療する方法を提供し、該方法は、好ましい化合物を含む組成物の有効量を個体に投与する工程を含む。
【００８１】
好ましい態様は、個体における肝臓線維症を治療する方法を提供し、該方法は、好ましい化合物を含む組成物の有効量を個体に投与する工程を含む。
【００８２】
好ましい態様は、C型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を高める方法を提供し、該方法は、好ましい化合物を含む組成物の有効量を個体に投与する工程を含む。
【００８３】
多くの態様において、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCV NS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の公知の方法を使用して容易に決定され得る。典型的な方法は、薬剤の存在下でNS3認識部位を含むHCVポリタンパク質または他のポリペプチドがNS3により切断されるかどうかの決定を含む。多くの態様において、対象化合物は、該化合物の非存在下のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%、あるいはそれ以上でNS3酵素活性を阻害する。
【００８４】
多くの態様において、対象化合物は、約50μM未満のIC50でHCV NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害し、例えば対象化合物は、約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約1nM未満、または約0.5nMあるいはそれ以下のIC50でHCV NS3プロテアーゼを阻害する。
【００８５】
多くの態様において、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCV NS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の公知の方法を使用して容易に決定され得る。多くの態様において、対象化合物は、該化合物の非存在下のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%あるいはそれ以上でNS3酵素活性を阻害する。
【００８６】
多くの態様において、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。例えば、対象化合物は、該化合物の非存在下のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%あるいはそれ以上でHCVウイルス複製を阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、インビトロウイルス複製アッセイなどの当該技術分野に公知の方法を使用して決定され得る。
【００８７】
肝炎ウイルス感染の治療
本明細書に記載される方法および組成物は一般的に、HCV感染の治療に有用である。
【００８８】
対象方法がHCV感染の治療に有効であるかどうかは、ウイルス負荷の低下、セロコンバージョンまで時間の減少(患者血清中に検出できないウイルス)、治療に対する持続的ウイルス応答の速度の増加、臨床結果における有病率もしくは死亡率の低下、または疾患応答の他の指標により決定され得る。
【００８９】
一般的に、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷の低下または治療に対する持続的ウイルス応答の達成に有効な量である。
【００９０】
対象方法がHCV感染の治療に有効であるかどうかは、ウイルス負荷の測定により、またはHCV感染に関連するパラメーター、例えば限定されないが肝臓線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓における壊死性炎症(necroinflammatory)活性の測定により決定され得る。肝臓線維症の指標は以下に詳細に記載される。
【００９１】
該方法は、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の有効量と、任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量との組合せを投与する工程を含む。いくつかの態様において、式Iの化合物、または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、例えば約1000〜約5000、約500〜約1000または約100〜約500ゲノムコピー/血清mLまで低下するのに有効な量である。いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を、100ゲノムコピー/血清mL未満まで低下するのに有効な量である。
【００９２】
いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、個体の血清中のウイルス力価における1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-logまたは5-logの減少を達成するのに有効な量である。
【００９３】
多くの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、持続的ウイルス応答を達成する、例えば患者血清中で、治療の休止後少なくとも約1ヵ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月または少なくとも約6ヶ月の間、検出可能または実質的に検出可能なHCV RNAが見られない(例えば、約500未満、約400未満、約200未満または約100ゲノムコピー/血清ミリリットル未満)ことを達成するのに有効な量である。
【００９４】
上述のように、対象方法がHCV感染の治療に有効であるかどうかは、肝臓線維症などのHCV感染に関連のあるパラメーターを測定することにより決定し得る。肝臓線維症の程度を決定する方法は、以下に詳細に記載される。いくつかの態様において、肝臓線維症の血清マーカーのレベルは、肝臓線維症の程度を示す。
【００９５】
ある非限定的な例として、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルは、標準的なアッセイを使用して測定される。一般的に、約45国際単位未満のALTレベルが正常であると考えられている。いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、ALTレベルを約45IU/血清mL未満まで低下するのに有効な量である。
【００９６】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、未治療個体またはプラシーボ処置個体のマーカーのレベルと比較して、肝臓線維症のマーカーの血清レベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%または少なくとも約80%あるいはそれ以上低下するのに有効な量である。血清マーカーの測定方法としては、所定の血清マーカーに特異的な抗体を使用した免疫学に基づく方法、例えば固相酵素免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ等が挙げられる。
【００９７】
多くの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、およびさらなる抗ウイルス剤の有効量は、相乗的な量である。さらなる抗ウイルス剤は、それ自体、抗ウイルス剤の組合せ、例えばペグ化インターフェロン-αおよびリバビリンの組合せであり得る。本明細書で使用する場合、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」は、HCV感染の治療的処置または予防的処置における、(i) 単独療法として同じ投薬量で投与した場合の式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の治療的または予防的利益および(ii) 単独療法として同じ投薬量で投与した場合のさらなる抗ウイルス剤の治療的または予防的利益の単なる相加的組合せから予測または期待し得る治療結果における増加的改善よりも有効な、合わされた投薬量である。
【００９８】
いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の選択される量およびさらなる抗ウイルス剤の選択される量は、疾患についての併用療法で使用した場合には有効であるが、式Iの化合物もしくは本明細書に開示される任意の化合物の選択される量および/またはさらなる抗ウイルス剤の選択される量は、疾患について単独療法で使用される場合は効果的でない。したがって、本態様は、(1) さらなる抗ウイルス剤の選択される量が、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の選択される量の治療的利益を、疾患について併用療法として使用した場合に高める養生法(さらなる抗ウイルス剤の選択される量は、疾患について単独療法で使用した場合に治療的利益をもたらさない)、(2) 式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の選択される量が、さらなる抗ウイルス剤の選択される量の治療的利益を、疾患について併用療法で使用した場合に高める養生法(式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の選択される量は、疾患について単独療法で使用した場合に治療的利益をもたらさない)、ならびに(3) 式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の選択される量およびさらなる抗ウイルス剤の選択される量が、疾患について併用療法で使用した場合に治療的利益をもたらす養生法(式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の選択される量のそれぞれは、疾患について単独療法で使用した場合に治療的利益をもたらさない)を包含する。本明細書で使用する場合、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の「相乗的な有効量」ならびにその文法的な同等物は、上述の(1)〜(3)のいずれかに包含される任意の養生法を含むことが理解されることになる。
【００９９】
線維症
本態様は、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量を投与する工程を一般的に含む肝臓線維症(HCV感染により生じるかまたはHCV感染を伴う肝臓線維症の形態を含む)の治療方法を提供する。1つ以上のさらなる抗ウイルス剤を有するおよび有さない式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物の有効量、ならびに投与養生法が以下に考察される。
【０１００】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤での治療が肝臓線維症の低減に有効であるかどうかは、肝臓線維症および肝機能を測定する良好に確立されたいくつかの技術のいずれかにより決定される。肝臓線維症低減は、肝生検試料を分析することにより決定される。肝生検試料の分析は、2つの主要な構成要素：重症度および進行中の疾患活動度の基準としての「等級」により評価される壊死性炎症、ならびに長期的疾患進行を反映するものとしての「病期」により評価される線維症の病変および実質または血管のリモデリングの評価を含む。例えば、Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246；およびMETAVIR (1994) Hepatology 20:15-20参照。肝生検材料の分析に基づいて、スコアを割り当てる。線維症の程度および重症度の定量的評価を提供する、いくつかの標準化されたスコアリングシステムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、LudwigおよびIshakスコアリングシステムが含まれる。
【０１０１】
METAVIRスコアリングシステムは、線維症(門脈線維症、小葉中心線維症(centrilobular fibrosis)、および肝硬変)；壊死(ピースミール壊死および小葉壊死、好酸性退縮(acidphilic retration)、ならびに風船様変性)；炎症(門脈管炎症(portaltract inflammation)、門脈リンパ球凝集(portallymphoid aggregate)、および門脈炎症の分布)；胆管変化；およびKnodell指数(門脈周囲壊死(periportal necrosis)、小葉壊死、小葉炎症、線維症および全疾患活動度のスコア)を含む肝生検材料の種々の特徴の分析に基づく。METAVIRシステムにおけるそれぞれの病期の定義は以下の通りである：スコア:0、線維症なし；スコア:1、門脈管の放射状拡張はあるが隔壁の形成はない；スコア:2、門脈管の拡張があり、まれに隔壁の形成がある；スコア:3、肝硬変なしで多数の隔壁がある；およびスコア:4肝硬変。
【０１０２】
Knodellスコアリングシステムは、肝炎活動度指数(Hepatitis Activity Index)とも称され、病理学的特徴の4つの部類のスコアに基づいて検体を分類する：I. 門脈周囲および/または架橋状壊死；II. 小葉内変性および巣状壊死；III. 門脈炎症；ならびにIV. 線維症。Knodell病期分類システムにおいて、スコアは以下の通りである：スコア:0、線維症なし；スコア:1、緩やかな線維症(繊維状門脈拡張)；スコア:2、中度線維症；スコア:3、重度線維症(架橋状線維症)；およびスコア:4、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織損傷は重度である。Knodell (1981) Hepatol. 1:431。
【０１０３】
Scheuerスコアリングシステムにおいて、スコアは以下の通りである：スコア:0、線維症なし；スコア:1、拡張した繊維状の門脈管；スコア:2、門脈周囲または門脈-門脈隔壁はあるが構造は無傷である；スコア:3、構造歪みを有する線維症はあるが、明確な肝硬変はない；スコア:4、おそらくまたは明確な肝硬変。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372。
【０１０４】
Ishakスコアリングシステムは、Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699に記載される。病期0、線維症なし；病期1、短い繊維状の隔壁を有するかまたは有さない、いくつかの門脈領域の繊維状の拡張；病期2、短い繊維状の隔壁を有するかまたは有さない、ほとんどの門脈領域の繊維状の拡張；病期3、門脈-門脈(P-P)架橋を有することがあるほとんどの門脈領域の繊維状の拡張；病期4、著しい架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を有する門脈領域の繊維状の拡張；病期5、結節を有することがある著しい架橋(P-Pおよび/またはP-C)(不完全肝硬変)；病期6、おそらくまたは明確な肝硬変。
【０１０５】
抗線維症療法の利益はまた、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在および重症度、ならびに脳症の存在および重症度における異常に基づいたマルチコンポーネントポイントシステム(multicomponent point system)を含むChild-Pughスコアリングシステムを使用して測定および評価され得る。これらのパラメーターの異常の存在および重症度に基づいて、患者を、臨床的疾患の重症度の増加の3つの部類の1つ：A、BまたはCに配置し得る。
【０１０６】
いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、治療前および治療後の肝生検に基づく線維症の病期における1単位以上の変化に影響を及ぼす量である。特定の態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、METAVIR、Knodell、Scheuer、LudwigまたはIshakスコアリングシステムにおいて少なくとも1単位で肝臓線維症を低減する。
【０１０７】
二次的なまたは間接的な肝機能の指数も、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物による治療の効果の評価に使用され得る。コラーゲンおよび/または肝臓線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた肝臓線維症の定量的程度の形態計測コンピューター化半自動評価はまた、対象治療方法の効果の指標として測定され得る。肝機能の二次的指数としては、限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が挙げられる。
【０１０８】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の有効量は、肝機能の指数を、未治療個体またはプラシーボ処置個体における肝機能の指数と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%あるいはそれ以上で増加させるのに有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床設定において常套的に使用されている標準的なアッセイ法を使用して、かかる肝機能の指数を容易に測定し得る。
【０１０９】
肝臓線維症の血清マーカーはまた、対象治療方法の効果の指標として測定され得る。肝臓線維症の血清マーカーとしては、限定されないが、ヒアルロン酸塩、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチドおよびラミニンが挙げられる。肝臓線維症のさらなる生化学的マーカーとしては、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグロブリン、アポリポタンパク質Aおよびガンマグルタミルトランスペプチダーゼが挙げられる。
【０１１０】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、肝臓線維症のマーカーの血清レベルを、未治療個体またはプラシーボ処置個体におけるマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%あるいはそれ以上で低減するのに有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床設定において常套的に使用されている標準的なアッセイ法を使用して、肝臓線維症のかかる血清マーカーを容易に測定し得る。血清マーカーの測定法としては、所定の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学に基づく方法、例えば固相酵素免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ等が挙げられる。
【０１１１】
機能的肝臓予備力の定量的試験はまた、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドンアナログ)を用いた治療の効果を評価するために使用され得る。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース除去能力(GEC)、アミノピリン呼気試験(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリデン(MEG-X)クリアランスおよびカフェインクリアランスが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「肝臓の肝硬変に付随する合併症」は、代償不全肝臓疾患の続発症である、すなわち肝臓線維症の発症に続いておよびその結果として生じる障害のことをいい、限定されないが、腹水、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全(progressive liver insufficiency)、脳症、肝細胞癌、肝臓移植を必要とする肝不全(liver failure)および肝臓関連死亡の発生が挙げられる。
【０１１３】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、肝臓の肝硬変に付随する障害の発病率(例えば個体が発症する可能性)を、未治療個体またはプラシーボ処置個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%あるいはそれ以上で低減するのに有効な量である。
【０１１４】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の化合物を用いた治療が、肝臓の肝硬変に付随する障害の発病率の低減に有効であるかどうかは、当業者により容易に決定され得る。
【０１１５】
肝臓線維症の低減により肝機能が高まる。したがって、本態様は、一般的に式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量を投与する工程を含む、肝機能を高める方法を提供する。肝機能としては限定されないが、血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリ性ホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含む肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；内蔵および門脈の血流力学を含む血流学的機能等が挙げられる。
【０１１６】
肝機能が高まるかどうかは、肝機能の良好に確立された試験を使用して、当業者により容易に確かめられ得る。したがって、例えばアルブミン、アルカリ性ホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準的な免疫学的および酵素的アッセイを使用して、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することにより評価され得る。内蔵循環および門脈の血流力学は、標準的な方法を使用して門脈楔入圧および/または抵抗により測定され得る。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することにより評価され得る。
【０１１７】
肝臓により通常分泌される血清タンパク質が正常範囲にあるかどうかは、標準的な免疫学的および酵素的アッセイを使用して、かかるタンパク質のレベルを測定することにより決定され得る。当業者は、かかる血清タンパク質についての正常範囲を知っている。以下は非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは、血清1mLあたり約45IUである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常範囲は、血清1Lあたり約5〜約40単位である。ビリルビンは、標準的なアッセイを使用して測定される。正常ビリルビンレベルは、通常約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準的なアッセイを使用して測定される。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準的なアッセイを使用して測定される。正常なプロトロンビン時間は、約4秒未満であり対照より長い。
【０１１８】
式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%またはそれ以上で高めるのに有効な量である。例えば、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%もしくはそれ以上で低減するか、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に低減するのに有効な量である。式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能の血清マーカーの低くなったレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%もしくはそれ以上で上昇させるか、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に上昇させるのに有効な量でもある。
【０１１９】
投薬量、製剤および投与経路
対象方法において、活性剤(1つまたは複数)(例えば式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤)は、所望の治療効果をもたらし得る任意の都合のよい手段を使用して、宿主に投与され得る。したがって、該薬剤は、治療的投与のための種々の製剤に組み込まれ得る。より具体的には、本態様の薬剤は、適切な薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物に調製され得、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤およびエーロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態の調製物に調製され得る。
【０１２０】
製剤
上述の活性剤(1つまたは複数)は、周知の試薬および方法を使用して調製され得る。組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤(1つまたは複数)と共に製剤中に提供される。種々の薬学的に許容され得る賦形剤は当該技術分野において公知であり、本明細書において詳述する必要はない。薬学的に許容され得る賦形剤は、例えばA. Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al.編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al.編、第3版、Amer. Pharmaceutical Assocを含む種々の刊行物に詳細に記載されている。
【０１２１】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容され得る賦形剤は、公に、容易に入手可能である。さらに、例えばpH調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤などの薬学的に許容され得る補助物質は、公に、容易に入手可能である。
【０１２２】
いくつかの態様において、薬剤は、水性バッファ中で調製される。適切な水性バッファとしては限定されないが、強度が約5mMから約100mMまで変化する酢酸、コハク酸、クエン酸およびリン酸のバッファが挙げられる。いくつかの態様において、水性バッファは、等張溶液を提供する試薬を含む。かかる試薬としては、限定されないが、塩化ナトリウム；および糖、例えばマンニトール、デキストロース、スクロース等が挙げられる。いくつかの態様において、水性バッファはさらに、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤を含む。任意に、該製剤はさらに、保存剤を含み得る。適切な保存剤としては限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。多くの場合、該製剤は約4℃で保存される。製剤はまた凍結乾燥され得、その場合、製剤は、一般的に、例えばスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤を含む。凍結乾燥された製剤は、周囲温度であっても、長期間保存され得る。
【０１２３】
このように、薬剤の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋内、経皮、気管内などの投与を含む種々の方法で達成され得る。多くの態様において、投与は、たとえば皮下ボーラス注射、筋内ボーラス注射等のボーラス注射による。
【０１２４】
本態様の医薬組成物は、経口、非経口または埋め込みレザバーにより投与され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１２５】
本態様の医薬組成物の皮下投与は、標準的な方法およびデバイス、例えば針およびシリンジ、皮下注射ポート送達システム等を使用して達成される。例えば、米国特許第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号および第6,017,328号を参照。本態様の医薬組成物の患者へのポートを介した投与のための皮下注射ポートとデバイスの組合せは、本明細書において「皮下注射ポート送達システム」と称される。多くの態様において、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達により達成される。
【０１２６】
医薬投薬形態において、薬剤は、その薬学的に許容され得る塩の形態で投与され得るか、または薬剤は、単独でもしくは適切な組合せで、ならびに他の薬学的に活性な化合物との組合せでも使用され得る。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、限定ではない。
【０１２７】
経口調製物のために、薬剤を単独で、または適切な添加剤、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどの従来の添加剤と共に；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤と共に；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と共に；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と共に；および所望の場合は希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤(moistening agent)、保存剤および矯味矯臭剤と共に併用して、錠剤、粉剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製し得る。
【０１２８】
薬剤は、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性の溶媒に溶解、懸濁または乳化して；所望の場合は可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保存剤等の通常の添加剤と共に注射用調製剤に調製され得る。
【０１２９】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混合して坐剤に作製され得る。本態様の化合物は、坐剤により経直腸で投与され得る。坐剤は、体温では溶けるが室温では凝固するココアバター、カルボワックス(carbowaxe)およびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含み得る。
【０１３０】
シロップ、エリキシルおよび懸濁物などの経口投与または経直腸投与のための単位投薬形態が提供され得、それぞれの投薬単位は、例えば茶さじ一杯、食さじ一杯、錠剤または坐剤が、1つ以上のインヒビターを含む組成物の所定量を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位投薬形態は、滅菌水、通常食塩水または別の薬学的に許容され得る担体中の溶液として、組成物中にインヒビター(1つまたは複数)を含み得る。
【０１３１】
用語「単位投薬形態」は、本明細書で使用する場合、ヒトおよび動物被験体への単位投薬量として適切な、物理的に別個の単位のことをいい、それぞれの単位は、薬学的に許容され得る希釈剤、担体またはビヒクルと共に所望の効果を生じるのに充分な量で計算される、本態様の化合物の所定量を含む。本態様の新規の単位投薬形態についての仕様は、使用される具体的な化合物および達成される効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。
【０１３２】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容され得る賦形剤は、公に、容易に入手可能である。さらに、例えばpH調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤等の薬学的に許容され得る補助物質は、公に、容易に入手可能である。
【０１３３】
他の抗ウイルス剤または抗線維化剤(antifibrotic agent)
上述のように、いくつかの態様において、対象方法は、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物、および任意に1つ以上のさらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)であるNS3インヒビターを投与することにより実施され得る。
【０１３４】
いくつかの態様において、該方法はさらに、1つ以上のインターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。インターフェロン受容体アゴニストを本明細書に記載する。
【０１３５】
他の態様において、本方法はさらに、ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログの投与を含む。ピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログを本明細書に記載する。
【０１３６】
併用療法における使用に適切なさらなる抗ウイルス剤としては、限定されないが、ヌクレオチドアナログおよびヌクレオシドアナログが挙げられる。非限定的な例としては、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそのアナログおよび誘導体；2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそのアナログおよび誘導体；2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそのアナログおよび誘導体；2'3,'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそのアナログおよび誘導体；コンビビル；アバカビル；アデホビルジポキシル(adefovir dipoxil)；シドホビル；リバビリン；リバビリンアナログ等が挙げられる。
【０１３７】
いくつかの態様において、本方法はさらに、リバビリンの投与を含む。リバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ICN Pharmaceuticals, Inc.、Costa Mesa、Calif.から入手可能)はMerck Index第11版の化合物番号8199に記載される。その製造および調製は、米国特許第4,211,771号に記載される。いくつかの態様はまた、リバビリンの誘導体の使用を含む(例えば米国特許第6,277,830号参照)。リバビリンは、カプセル剤または錠剤形態で経口投与され得るか、またはNS-3インヒビター化合物と同じもしくは異なる投与形態で、かつ同じもしくは異なる経路で投与され得る。当然ながら、例えば鼻腔噴霧による、経皮、静脈内、坐剤による、持続放出投薬形態によるなどの両方の医薬の他の投与型は、それらが入手可能となる場合企図される。活性成分が破壊されることなく適当な投薬量が送達される限り、任意の投与形態が作用する。
【０１３８】
いくつかの態様において、本方法はさらに、リトナビルの投与を含む。リトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]( Abbott Laboratoriesから入手可能)は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼのインヒビターであり、ヒトにおける治療分子の肝臓代謝に頻繁に関与するシトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素のインヒビターでもある。シトクロームP450 3Aに対する強力な阻害効果およびシトクロームP450 2D6に対する阻害効果のために、通常治療投薬量未満の用量でのリトナビルは、他のプロテアーゼインヒビターと組み合わせて、必要な投薬量単位の数、投与頻度またはその両方を低減しながら、第2のプロテアーゼインヒビターの治療レベルを達成し得る。
【０１３９】
低用量リトナビルの共投与はまた、CYP3Aにより代謝されるプロテアーゼインヒビターのレベルの低減させる傾向がある薬物相互作用を補償するためにも使用され得る。その構造、合成、製造および調製は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載される。リトナビルは、カプセル剤もしくは錠剤もしくは経口溶液の形態で経口投与され得るか、またはNS-3インヒビター化合物と同じもしくは異なる投与形態で、かつ同じもしくは異なる経路で投与され得る。当然ながら、両方の医薬の例えば経鼻噴霧による、経皮、静脈内、坐剤による、持続放出投薬形態によるなどの他の投与型は、それらが入手可能となる場合企図される。活性成分が破壊されることなく適切な投薬量が送達される限り、任意の投薬形態が作用する。
【０１４０】
いくつかの態様において、さらなる抗ウイルス剤は、NS3インヒビター化合物治療の全工程中に投与される。他の態様において、さらなる抗ウイルス剤は、NS3インヒビター化合物治療の期間と重複した期間に投与され、例えばさらなる抗ウイルス剤治療は、NS3インヒビター化合物治療が開始される前に開始され、NS3インヒビター化合物治療が終了する前に終了され得；さらなる抗ウイルス剤治療は、NS3インヒビター化合物治療が開始された後に開始され、NS3インヒビター化合物治療が終了した後に終了され得；さらなる抗ウイルス剤治療は、NS3インヒビター化合物治療が開始された後に開始され、NS3インヒビター化合物治療が終了する前に終了され得；またはさらなる抗ウイルス剤治療は、NS3インヒビター化合物治療が開始される前に開始され、NS3インヒビター化合物治療が終了した後に終了され得る。
【０１４１】
治療方法
単独療法
本明細書に記載されるNS3インヒビター化合物は、HCV疾患についての急性または慢性治療に使用され得る。多くの態様において、NS3インヒビター化合物は、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年の間投与され、より長い期間投与されてもよい。NS3インヒビター化合物は、1日に5回、1日に4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回投与され得る。他の態様において、NS3インヒビター化合物は、連続注入として投与される。
【０１４２】
多くの態様において、本態様のNS3インヒビター化合物は、経口投与される。
【０１４３】
患者におけるHCV疾患の治療のための上述の方法に関連して、本明細書に記載されるNS3インヒビター化合物は、1日あたり約0.01mg〜約100mg/患者体重kgの投薬量で、1日あたり1〜5分割用量で患者に投与され得る。いくつかの態様において、NS3インヒビター化合物は、1日あたり約0.5mg〜約75mg/患者体重kgの投薬量で、1日あたり1〜5分割用量で投与される。
【０１４４】
担体物質と合わせて投薬形態を生じ得る活性成分の量は、治療対象の宿主および具体的な投与形態に応じて変化し得る。典型的な医薬調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含み得る。他の態様において、医薬調製物は、約20%〜約80%の活性成分を含み得る。
【０１４５】
当業者は、用量レベルが具体的なNS3インヒビター化合物、症状の重症度および被験体の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に理解する。所定のNS3インヒビター化合物についての好ましい投薬量は、種々の手段により当業者により容易に決定され得る。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理学的な有効性を測定することである。
【０１４６】
多くの態様において、NS3インヒビター化合物の複数回用量が投与される。例えば、NS3インヒビター化合物は、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、2週間ごとに1回(qow)、1週間に1回(qw)、1週間に2回(biw)、1週間に3回(tiw)、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、2日ごとに1回(qod)、毎日(qd)、1日に2回(qid)、または1日に3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年、あるいはそれ以上の範囲の期間投与される。
【０１４７】
リバビリンとの併用療法
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のリバビリンを投与する工程を含む併用療法を提供する。リバビリンは、1日あたり約400mg、約800mg、約1000mgまたは約1200mgの投薬量で投与され得る。
【０１４８】
一態様は、患者に、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に、治療有効量のリバビリンを共投与する工程を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供する。
【０１４９】
別の態様は、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に、患者に1日あたり約800mg〜約1200mgのリバビリンを経口で共投与する工程を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供する。別の態様において、上述の方法のいずれかは、患者に、(a) 患者が75kg未満の体重を有する場合は、1日あたり1000mgのリバビリンを経口で、または(b) 患者が75kg以上の体重を有する場合は、1日あたり1200mgのリバビリンを経口で共投与する工程を含むように改変され得、ここでリバビリンの1日投薬量は、任意に、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に2回の用量に分割される。
【０１５０】
レボビリン(levovirin)との併用療法
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のレボビリンを投与する工程を含む併用療法を提供する。レボビリンは一般的に、1日あたり約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300gm、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mgもしくは約700〜約900mg、または1日あたり約10mg/体重kgの範囲の量で投与される。いくつかの態様において、レボビリンは、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に、1日あたり約400、約800、約1000または約1200mgの投薬量で経口投与される。
【０１５１】
ビラミジン(viramidine)との併用療法
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のビラミジンを投与する工程を含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般的に、1日あたり約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜1000mgもしくは約700〜約900mg、または1日あたり約10mg/体重kgの範囲の量で投与される。いくつかの態様において、ビラミジンは、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に、1日あたり約800mgまたは約1600mgの投薬量で経口投与される。
【０１５２】
リトナビルとの併用療法
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のリトナビルを投与する工程を含む併用療法を提供する。リトナビルは一般的に、1日に2回、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mgまたは約500mg〜約600mgの範囲の量で投与される。いくつかの態様において、リトナビルは、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に、1日に2回、約300mg、または約400mg、または約600mgの投薬量で経口投与される。
【０１５３】
αグルコシダーゼインヒビターとの併用療法
適切なα-グルコシダーゼインヒビターは、米国特許公開第2004/0110795号に開示されるイミノ糖の長鎖アルキル鎖誘導体；小胞体結合α-グルコシダーゼのインヒビター；膜結合α-グルコシダーゼのインヒビター；ミグリトール(miglitol)(Glyset(登録商標))、ならびにその活性誘導体およびアナログ；ならびにアカルボース(acarbose)(Precose(登録商標))、ならびにその活性誘導体およびアナログを含む上述のイミノ糖のいずれかを含む。
【０１５４】
多くの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年の期間投与され、より長い期間投与され得るα-グルコシダーゼインヒビターの有効量を投与する工程を含む併用療法を提供する。
【０１５５】
α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に5回、1日に4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回または1ヶ月に1回投与され得る。他の態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、連続注入として投与される。
【０１５６】
多くの態様において、α-グルコシダーゼは経口投与される。
【０１５７】
フラビウイルス感染の上述の治療方法、HCV感染の治療およびHCV感染の結果として生じる肝臓線維症の治療に関連して、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物、および分割用量で1日あたり約10mg〜1日あたり約600mg、例えば1日あたり約10mg〜1日あたり約30mg、1日あたり約30mg〜1日あたり約60mg、1日あたり約60mg〜1日あたり約75mg、1日あたり約75mg〜1日あたり約90mg、1日あたり約90mg〜1日あたり約120mg、1日あたり約120mg〜1日あたり約150mg、1日あたり約150mg〜1日あたり約180mg、1日あたり約180mg〜1日あたり約210mg、1日あたり約210mg〜1日あたり約240mg、1日あたり約240mg〜1日あたり約270mg、1日あたり約270mg〜1日あたり約300mg、1日あたり約300mg〜1日あたり約360mg、1日あたり約360mg〜1日あたり約420mg、1日あたり約420mg〜1日あたり約480mg、または1日あたり約480mg〜約600mgの投薬量で患者に投与されるα-グルコシダーゼインヒビターの有効量を投与する工程を含む併用療法を提供する。
【０１５８】
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および1日に3回約10mgの投薬量で投与されるα-グルコシダーゼインヒビターの有効量を投与する工程を含む併用療法を提供する。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約15mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約20mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約25mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約30mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約40mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約50mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、1日に3回約100mgの投薬量で投与される。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、2または3の分割用量で1日あたり約75mg〜1日あたり150mgの投薬量で投与され、ここで個体の重量は、60kg以下である。いくつかの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターは、2または3の分割用量で1日あたり約75mg〜1日あたり約300mgの投薬量で投与され、ここで個体は60kg以上である。
【０１５９】
担体物質と合わされて投薬形態を生じ得る活性成分(例えばα-グルコシダーゼインヒビター)の量は、治療対象の宿主および具体的な投与形態に応じて変化し得る。典型的な医薬調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含み得る。他の態様において、医薬調製物は、約20%〜約80%の活性成分を含み得る。
【０１６０】
当業者は、用量レベルが、具体的なα-グルコシダーゼインヒビター、症状の重症度および個体の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に理解する。所定のα-グルコシダーゼインヒビターについての好ましい投薬量は、種々の手段により当業者により容易に決定され得る。典型的な手段は、所定の活性剤の生理学的な有効性を測定することである。
【０１６１】
多くの態様において、α-グルコシダーゼインヒビターの複数回用量が投与される。例えば、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、2週間ごと(qow)、1週間に1回(qw)、1週間に2回(biw)、1週間に3回(tiw)、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、2日ごと(qod)、毎日(qd)、1日に2回(qid)、または1日に3回(tid)で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月から〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年、あるいはそれ以上の範囲の期間に渡り投与されるα-グルコシダーゼインヒビターの有効量を投与する工程を含む併用療法を提供する。
【０１６２】
チモシン-αとの併用療法
いくつかの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のチモシン-αを投与する工程を含む併用療法を提供する。チモシン-α (ZadaxinTM)は一般的に、皮下注射により投与される。チモシン-αは、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続でまたは連続的に、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に投与され得る。多くの態様において、チモシン-αは、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に1週間に2回投与される。チモシン-αの有効投薬量は、約0.5mg〜約5mg、例えば約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgの範囲である。特定の態様において、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む投薬量で投与される。
【０１６３】
チモシン-αは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年から約4年あるいはそれ以上の範囲の期間に渡り投与され得る。一態様において、チモシン-αは、NS3インヒビター化合物治療の所望の経過中に投与される。
【０１６４】
インターフェロン(1つまたは複数)との併用療法
多くの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与する工程を含む併用療法を提供する。いくつかの態様において、式Iの化合物または本明細書に開示される任意の化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書に記載される治療方法において共投与される。本明細書における使用に適切なI型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のインターフェロン-α(IFN-α)を含む。特定の態様において、インターフェロン-αは、ペグ化インターフェロン-αである。特定の他の態様において、インターフェロン-αは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の態様において、インターフェロン-αはモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスインターフェロンである。
【０１６５】
IFN-αの有効投薬量は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲である。Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効投薬量は、用量あたり約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μgまたは約30μgの薬物を含む。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効投薬量は、用量あたり3百万単位(MU)〜10MUの範囲である。PEGASYS(登録商標)ペグ化IFN-α2aの有効投薬量は、用量あたり約90μg〜270μgまたは約180μgの量の薬物を含む。PEG-INTRON(登録商標)ペグ化IFN-α2bの有効投薬量は、用量あたりで体重1kgあたり約0.5μg〜3.0μgの量の薬物を含む。ペグ化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効投薬量は、PEG-CIFNの用量あたり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含む。モノペグ(30kD、直鎖)-化CIFNの有効投薬量は、用量あたり約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの量の薬物を含む。IFN-αは、毎日、1日おき、1週間に1回、1週間に3回、1週おき、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続または連続的に投与され得る。
【０１６６】
多くの態様において、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび/またはII型インターフェロン受容体アゴニストは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年の期間投与され、より長い期間投与されてもよい。投薬養生法は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回の投与を含み得る。いくつかの態様は、IFN-αの所望の投薬量が、ボーラス送達によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、もしくは1ヶ月に1回で患者に皮下投与されるか、または所望の治療期間の間、1日あたり実質的に連続もしくは連続的な送達により患者に皮下投与される上述の方法のいずれかを提供する。他の態様において、上述の方法のいずれかは、ペグ化IFN-α(PEG-IFN-α)の所望の投薬量が、ボーラス送達により、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回で、所望の治療期間中に患者に皮下投与されるように実施され得る。
【０１６７】
他の態様において、NS3インヒビター化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストは、本態様の治療方法において共投与される。本明細書における使用に適切なII型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のインターフェロン-γ(IFN-γ)を含む。
【０１６８】
IFN-γの有効投薬量は、患者のサイズに応じて、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常約1.5μg/m2〜200μg/m2の範囲であり得る。この活性は、タンパク質50μgあたりの106国際単位(U)に基づく。IFN-γは、毎日、1日おき、1週間に3回または実質的に連続もしくは連続的に投与され得る。
【０１６９】
目的の特定の態様において、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位投薬形態で個体に投与される。目的の特定の態様において、該用量は、約200μg IFN-γである。目的の多くの態様において、IFN-γ1bが投与される。
【０１７０】
投薬量が用量あたり200μg IFN-γである場合、体重(約45kg〜約135kgの体重の範囲と仮定する)当たりのIFN-γの量は、体重1kgあたり約4.4μg IFN-γ〜体重1kgあたり約1.48μg IFN-γの範囲である。
【０１７１】
対象個体の体表面積は、通常約1.33m2〜約2.50m2の範囲である。したがって、多くの態様において、IFN-γ投薬量は、約150μg/m2〜約20μg/m2の範囲である。例えば、IFN-γ投薬量は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2の範囲である。いくつかの態様において、投薬群は約25μg/m2〜約100μg/m2の範囲である。他の態様において、投薬群は、約25μg/m2〜約50μg/m2の範囲である。
【０１７２】
いくつかの態様において、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、第一の用量養生法(dosing regimen)において投与され、第二の用量養生法が続く。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の用量養生法(「誘導養生法(induction regimen)」とも称される)は、一般的に、高投薬量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合、第一の用量養生法は、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgでCIFNを投与する工程を含む。第一の用量養生法は、単一の用量事象、または少なくとも2回以上の用量事象を含み得る。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の用量養生法は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間おき、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続的または連続的に投与され得る。
【０１７３】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の用量養生法は、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間または少なくとも約12週間であり得る第一の期間中に投与される。
【０１７４】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第二の用量養生法(「維持用量」とも称される)は、一般的に、少量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、CIFNの場合、第二の用量養生法は、少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μgまたは少なくとも約18μgの用量でCIFNを投与する工程を含む。第二の用量養生法は、単一の用量事象または少なくとも2回以上の用量事象を含み得る。
【０１７５】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第二の用量養生法は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間おき、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続または連続的に投与され得る。
【０１７６】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」/「維持」用量養生法が投与されるいくつかの態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-γ)の「プライミング(priming)」用量が含まれる。これらの態様において、IFN-γは、約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の開始前に投与される。この期間は、「プライミング」期と称される。
【０１７７】
これらの態様のいくつかにおいて、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の全期間中、継続される。他の態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の終了前に中断される。これらの態様において、II型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の合計時間(「プライミング」期を含む)は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日または約12日〜約16日である。さらに他の態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト治療が開始されると中断される。
【０１７８】
他の態様において、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、単一用量養生法で投与される。例えばCIFNの場合、CIFNの用量は、通常約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgの範囲である。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、通常毎日、1日おき、1週間に3回、1週間おき、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または実質的に連続的に投与される。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、例えば少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であり得る期間投与される。
【０１７９】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一用量養生法が投与されるいくつかの態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-γ)の「プライミング」用量が含まれる。これらの態様において、IFN-γは、約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の開始前に投与される。この期間は、「プライミング」期と称される。これらの態様のいくつかにおいて、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の全期間を通じて継続される。他の態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の終了前に中断される。これらの態様において、II型インターフェロン受容体アゴニストでの治療の合計時間(「プライミング」期を含む)は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日、または約12日〜約16日である。さらに他の態様において、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト治療が開始されると中断される。
【０１８０】
さらなる態様において、NS3インヒビター化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよびII型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書に記載の方法において、治療の所望の期間中に共投与される。いくつかの態様において、NS3インヒビター化合物、インターフェロン-α、およびインターフェロン-γは、本明細書に記載される方法において、治療の所望の期間中に共投与される。
【０１８１】
いくつかの態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療に効果的な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニストおよびNS3インヒビター化合物を使用する方法を提供する。いくつかの態様は、患者におけるHCV感染の治療においてIFN-α、IFN-γおよびNS3インヒビター化合物の有効量を使用する方法を提供する。一態様は、患者におけるHCV感染の治療においてコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3インヒビター化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【０１８２】
一般的に、本態様の方法における使用に適切なコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γの有効量は、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方は、非ペグ化かつ非グリコシル化種である。
【０１８３】
一態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γの有効量を使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的なIFN-γの用量あたり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１８４】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続または連続的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的なIFN-γの用量あたり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１８５】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回または1日当たり実質的に連続的または連続的な、IFN-γの用量あたり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１８６】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回または1日当たり実質的に連続的または連続的な、IFN-γの用量あたり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１８７】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回または1日当たり実質的に連続的もしくは連続的な、IFN-γの用量あたり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間、皮下投与する工程を含む。
【０１８８】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-CINFの用量あたり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回で、qd、qod、tiw、biwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１８９】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-CIFNの用量あたり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回または1ヶ月に1回で、qd、qod、tiw、biwまたは実質的に連続的もしくは連続的に、分割用量で皮下投与される1週間あたり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９０】
一般的に、本態様の方法における使用に適切なIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γの有効量は、1百万単位(MU) IFN-α2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比で提供され、ここでIFN-α2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方は、非ペグ化かつ非グリコシル化種である。
【０１９１】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的なIFN-γの用量あたり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９２】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約3MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的なIFN-γの用量あたり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９３】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約10MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的なIFN-γの用量あたり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９４】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)ペグ化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEGASYS(登録商標)の用量あたり約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回で、qd、qod、tiwもしくはbiwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間当たり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９５】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)ペグ化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEGASYS(登録商標)の用量あたり約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回で、qd、qod、tiwもしくはbiwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９６】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)ペグ化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-INTRON(登録商標)の用量あたりで体重1kgあたり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回で、qd、qod、tiwもしくはbiwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９７】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)ペグ化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-INTRON(登録商標)の用量あたりで体重1kgあたり約1.5μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または1ヶ月に1回で、qd、qod、tiwもしくはbiwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０１９８】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０１９９】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２００】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２０１】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２０２】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２０３】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２０４】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２０５】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２０６】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびにqdまたはtiwで皮下投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２０７】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される100μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２０８】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される100μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２０９】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される100μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１０】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される100μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２１１】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される100μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２１２】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される150μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１３】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される150μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１４】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される150μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１５】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される150μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２１６】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される150μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２１７】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される200μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１８】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される200μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２１９】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される200μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α、tiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bおよびqdで経口投与されるリバビリンの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体について1000mgおよび75kg以上の体重の個体について1200mgの量で投与される。
【０２２０】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される200μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２２１】
一態様は、HCV感染を有する個体に、有効量のNS3インヒビターを投与する工程ならびに10日ごとまたはqwで皮下投与される200μgのモノペグ(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αおよびtiwで皮下投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bの養生法を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供し、治療の持続時間は、48週である。
【０２２２】
NS3インヒビター、I型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-α)およびII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-γ)を投与する工程を含む上述の方法のいずれかは、有効量のTNF-αアンタゴニスト(例えばピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログ以外のTNF-αアンタゴニスト)の投与により増強され得る。かかる併用療法における使用に適切な例示的な非限定的TNF-αアンタゴニストとしては、ENBREL(登録商標)、REMICADE(登録商標)およびHUMIRATMが挙げられる。
【０２２３】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療における有効量のENBREL(登録商標)；有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、ENBREL(登録商標)の用量あたり約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量を含むENBREL(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1ヶ月おきに1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、治療の所望の期間、皮下投与する工程を含む。
【０２２４】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において有効量のREMICADE(登録商標)、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、REMICADE(登録商標)の用量あたり約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量を含むREMICADE(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1ヶ月おきに1回、または1日あたり実施的に連続的もしくは連続的に、治療の所望の期間、静脈内投与する工程を含む。
【０２２５】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のHUMIRATM、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、HUMIRATMの用量あたり約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mgの量を含むHUMIRATMの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1ヶ月おきに1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、治療の所望の期間、皮下投与する工程を含む。
【０２２６】
ピルフェニドンとの併用療法
多くの態様において、該方法は、上述のNS3インヒビター化合物、および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを投与する工程を含む併用療法を提供する。いくつかの態様において、NS3インヒビター化合物、1つ以上のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログは、本態様の治療方法において共投与される。特定の態様において、NS3インヒビター化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドンアナログ)は共投与される。他の態様において、NS3インヒビター化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドンアナログ)は共投与される。本明細書における使用に適切なI型インターフェロン受容体アゴニストとしては、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-α、およびペグインターフェロンα-2a、ペグインターフェロンα-2bなどのペグ化IFN-α、およびモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスインターフェロンなどのペグ化コンセンサスインターフェロンが挙げられる。本明細書における使用に適切なII型インターフェロン受容体アゴニストとしては任意のインターフェロン-γが挙げられる。
【０２２７】
ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログは、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、毎日、または1日に1回から1日に5回の範囲の1日分割用量で約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、もしくは約2年〜約4年またはそれ以上の範囲の期間にわたり投与され得る。
【０２２８】
ピルフェニドンまたは特定のピルフェニドンアナログの有効投薬量は、重量基準で約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の投薬量、または1日あたり約400mg〜約3600mg、または1日あたり約800mg〜約2400mg、または1日あたり約1000mg〜約1800mg、または1日あたり約1200mg〜約1600mgの1日あたり1〜5分割用量で経口投与される固定投薬量を含む。線維症性疾患の治療における使用に適切なピルフェニドンおよび特定のピルフェニドンアナログの他の用量および製剤は、米国特許第5,310,562号；第5,518,729号；第5,716,632号および第6,090,822号に記載される。
【０２２９】
一態様は、患者に治療有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログをNS3インヒビター化合物治療の所望の経過の期間に共投与する工程を含むように改変された上述の方法のいずれかを提供する。
【０２３０】
TNF-αアンタゴニストとの併用療法
多くの態様において、該方法は、HCV感染の治療のための併用療法において、有効量の上述のNS3インヒビター化合物、および有効量のTNF-αアンタゴニストを投与する工程を含む併用療法を提供する。
【０２３１】
TNF-αアンタゴニストの有効投薬量は、用量あたり0.1μg〜40mg、例えば用量あたり約0.1μg〜約0.5μg、用量あたり約0.5μg〜約1.0μg、用量あたり約1.0μg〜用量あたり約5.0μg、用量あたり約5.0μg〜約10μg、用量あたり約10μg〜約20μg、用量あたり約20μg〜用量あたり約30μg、用量あたり約30μg〜用量あたり約40μg、用量あたり約40μg〜用量あたり約50μg、用量あたり約50μg〜用量あたり約60μg、用量あたり約60μg〜用量あたり約70μg、用量あたり約70μg〜約80μg、用量あたり約80μg〜用量あたり約100μg、用量あたり約100μg〜約150μg、用量あたり約150μg〜約200μg、用量あたり約200μg〜用量あたり約250μg、用量あたり約250μg〜約300μg、用量あたり約300μg〜約400μg、用量あたり約400μg〜約500μg、用量あたり約500μg〜約600μg、用量あたり約600μg〜約700μg、用量あたり約700μg〜約800μg、用量あたり約800μg〜約900μg、用量あたり約900μg〜約1000μg、用量あたり約1mg〜約10mg、用量あたり約10mg〜約15mg、用量あたり約15mg〜約20mg、用量あたり約20mg〜約25mg、用量あたり約25mg〜約30mg、用量あたり約30mg〜約35mg、または用量あたり約35mg〜約40mgの範囲である。
【０２３２】
いくつかの態様において、TNF-αアンタゴニストの有効投薬量は、mg/体重kgで表される。これらの態様において、TNF-αアンタゴニストの有効投薬量は、約0.1mg/体重kg〜約10mg/体重kg、例えば約0.1mg/体重kg〜約0.5mg/体重kg、約0.5mg/体重kg〜約1.0mg/体重kg、約1.0mg/体重kg〜約2.5mg/体重kg、約2.5mg/体重kg〜約5.0mg/体重kg、約5.0mg/体重kg〜約7.5mg/体重kg、または約7.5mg/体重kg〜約10mg/体重である。
【０２３３】
多くの態様において、TNF-αアンタゴニストは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年の期間投与され、より長い期間投与されてもよい。TNF-αアンタゴニストは、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続的または連続的に投与され得る。
【０２３４】
多くの態様において、TNF-αアンタゴニストの複数用量が投与される。例えば、TNF-αアンタゴニストは、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、1週間おき(qow)、1週間に1回(qw)、1週間に2回(biw)、1週間に3回(tiw)、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、1日おき(qod)、毎日(qd)、1日に2回(bid)、または1日に3回(tid)、実質的に連続的、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、もしくは約2年〜約4年またはそれ以上の範囲の期間にわたり投与される。
【０２３５】
TNF-αアンタゴニストおよびNS3インヒビターは、一般的に別々の製剤中で投与される。TNF-αアンタゴニストおよびNS3インヒビターは、実質的に同時に、または互いに約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間または約2週間以内に投与され得る。
【０２３６】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のTNF-αアンタゴニストおよび有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストの投薬量を、qd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０２３７】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のENBREL(登録商標)および有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、ENBREL(登録商標)の用量あたり約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量を含むENBREL(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1ヶ月おき、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０２３８】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のREMICADE(登録商標)および有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、REMICADE(登録商標)の用量あたり約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量を含むREMICADE(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1カ月おきに1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に静脈内投与する工程を含む。
【０２３９】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のHUMIRATMおよび有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者にHUMIRATMの用量あたり約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mgの量を含むHUMIRATMの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1ヶ月おきに1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に、皮下投与する工程を含む。
【０２４０】
チモシン-αとの併用療法
多くの態様において、該方法は、HCV感染の治療のための併用療法において、有効量の上述のNS3インヒビター化合物および有効量のチモシン-αを投与する工程を含む併用療法を提供する。
【０２４１】
チモシン-αの有効投薬量は、約0.5mg〜約5mg、例えば約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgの範囲である。特定の態様において、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む投薬量で投与される。
【０２４２】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のZADAXINTMチモシン-αおよび有効量のNS3インヒビターを使用する方法を提供し、該方法は、患者に、用量あたり約1.0mg〜約1.6mgの量を含むZADAXINTMの投薬量を、1週間に2回、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２４３】
TNF-αアンタゴニストおよびインターフェロンとの併用療法
いくつかの態様は、HCV感染を有する個体におけるHCV感染の治療方法を提供し、該方法は、有効量のNS3インヒビターおよび有効量のTNF-αアンタゴニストおよび有効量の1つ以上のインターフェロンを投与する工程を含む。
【０２４４】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-γの用量あたり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIF-γの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２４５】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-γの用量あたり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２４６】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量を、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に投与する工程を含む。
【０２４７】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割用量で皮下投与されるか、または実質的に連続的もしくは連続的に投与される、1週間あたり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週投薬量を、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に投与する工程を含む。
【０２４８】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２４９】
一態様は、患者におけるHCV感染の治療において、有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、INFERGEN(登録商標)の用量あたり約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５０】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、ペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量あたり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むPEG-CIFNの投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５１】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、ペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量あたり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むPEG-CIFNの投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間、皮下投与する工程を含む。
【０２５２】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５３】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約3MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５４】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、IFN-α2a、2bまたは2cの用量あたり約10MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2bまたは2cの投薬量を、qd、qod、tiw、biw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的に、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５５】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のPEGASYS(登録商標)ペグ化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEGASYS(登録商標)の用量あたり約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的または連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５６】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のPEGASYS(登録商標)ペグ化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEGASYS(登録商標)の用量あたり約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間に皮下投与する工程を含む。
【０２５７】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のPEG-INTRON(登録商標)ペグ化IFN-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-INTRON(登録商標)の用量あたりで体重1kgあたり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続もしくは連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２５８】
別の態様は、患者におけるウイルス感染の治療において、有効量のPEG-INTRON(登録商標)ペグ化IFN-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された上述の方法のいずれかを提供し、該方法は、患者に、PEG-INTRON(登録商標)の用量あたりで体重1kgあたり約1.5μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、TNF-αアンタゴニストの用量あたり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニストのqd、qod、tiw、またはbiw、または1日あたり実質的に連続的または連続的な皮下投薬量と合わせて、NS3インヒビター化合物での治療の所望の期間中に皮下投与する工程を含む。
【０２５９】
他の抗ウイルス剤との併用療法
HCV NS3ヘリカーゼのインヒビターなどの他の薬剤も、併用療法(combinatorial therapy)についての魅力的な薬物であり、本明細書に記載される併用療法における使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的で、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害するHeptazymeTMなどのリボザイムおよびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドも、本明細書に記載される併用療法における使用に適切である。
【０２６０】
いくつかの態様において、さらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)は、本明細書に記載されるNS3インヒビター化合物での治療の経過全体の間に投与され、治療期間の開始と終了は一致する。他の態様において、さらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)は、NS3インヒビター化合物治療の期間と重なる期間(例えばさらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)での治療が、NS3インヒビター化合物治療の開始前に開始し、NS3インヒビター化合物治療の終了前に終了する；さらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)での治療が、NS3インヒビター化合物治療の開始後に開始し、NS3インヒビター化合物治療の終了後に終了する；さらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)での治療が、NS3インヒビター化合物治療の開始後に開始し、NS3インヒビター化合物治療の終了前に終了する；またはさらなる抗ウイルス剤(1つまたは複数)での治療が、NS3インヒビター化合物治療の開始前に開始し、NS3インヒビター化合物治療の終了後に終了する)に投与される。
【０２６１】
NS3インヒビター化合物は、1つ以上のさらなる抗ウイルス剤と共に投与され得る(すなわち、別の製剤中で同時に；同じ製剤中で同時に；約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分以内、または約15分以下以内に別の製剤中で投与される)。
【０２６２】
非限定的な例として、IFN-α養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α養生法を、用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６３】
非限定的な例として、IFN-α養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α養生法を、用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、また10日ごとに1回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６４】
非限定的な例として、IFN-α養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α養生法を、用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６５】
非限定的な例として、IFN-α養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α養生法を、用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回または1週間に3回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６６】
非限定的な例として、IFN-α養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α養生法を、用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回または1週間に3回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６７】
非限定的な例として、IFN-γ養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γ養生法を、用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むIFN-γの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６８】
非限定的な例として、IFN-γ養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γ養生法を、用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むIFN-γの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２６９】
非限定的な例として、IFN-γ養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γ養生法を、用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むIFN-γの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法(combination regimen)を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７１】
非限定的な例として、TNFアンタゴニスト養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のTNFアンタゴニスト養生法を、(a) 用量あたり25mgの量の薬物中のエタネルセプトの、1週間に2回の皮下、(b) 用量あたりで体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブの、0、2、6週目およびその後8週ごとの静脈内、または(c) 用量あたり40mgの量の薬物中のアダリムマブの、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回の皮下の群より選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に投与する工程を含む、TNFアンタゴニスト養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回、または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２７９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γ併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびIFN-γ併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；および(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程を含むIFN-αおよびIFN-γ併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２８９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０２９９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３００】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回皮下投与する工程；(b) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(c) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０７】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０８】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり150μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３０９】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり200μgの量の薬物を含むモノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの投薬量を、1週間に1回、8日ごとに1回または10日ごとに1回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１０】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回または1週間に3回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１１】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり15μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の投薬量を、1日に1回または1週間に3回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１２】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり25μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１３】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１４】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法を、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に、(a) 用量あたり100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量を、1週間に3回皮下投与する工程；および(b) (i) 25mgの量のエタネルセプト、1週間に2回、皮下、(ii) 体重1kgあたり3mgの量の薬物中のインフリキシマブ、0、2、6週目およびその後8週ごと、静脈内、または(iii) 40mgの量のアダリムマブ、1週間に1回もしくは2週間ごとに1回、皮下から選択されるTNFアンタゴニストの投薬量を投与する工程を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニスト併用養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１５】
非限定的な例として、モノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法を含む上述の方法のいずれかは、モノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法を、用量あたり180μgの量の薬物を含むペグインターフェロンα-2aの投薬量を1週間に1回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むペグインターフェロンα-2aの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１６】
非限定的な例として、モノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法を含む上述の方法のいずれかは、モノペグ(30kD、直鎖)-化コンセンサスIFN-αの養生法を、用量あたりで体重1kgあたり1.0μg〜1.5μgの量の薬物を含むペグインターフェロンα-2bの投薬量を1週間に1回または2回、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に皮下投与する工程を含むペグインターフェロンα-2bの養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３１７】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、1日あたり400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの量の薬物を含むリバビリンの投薬量を、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むように改変され得る。
【０３１８】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、(i) 75kg未満の体重を有する患者について1日あたり1000mgの量の薬物または(ii) 75kg以上の体重を有する患者について1日あたり1200mgの量の薬物を含むリバビリンの投薬量を、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むように改変され得る。
【０３１９】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、対象のNS3インヒビター養生法を、体重1kgあたり0.01mg〜0.1mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS3インヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２０】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、対象のNS3インヒビター養生法を、体重1kgあたり0.1mg〜1mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS3インヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２１】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、対象のNS3インヒビター養生法を、体重1kgあたり1mg〜10mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS3インヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２２】
非限定的な例として、上述の方法のいずれかは、対象のNS3インヒビター養生法を、体重1kgあたり10mg〜100mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS3インヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２３】
非限定的な例として、NS5Bインヒビター養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のNS5Bインヒビター養生法を、体重1kgあたり0.01mg〜0.1mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS5Bインヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２４】
非限定的な例として、NS5Bインヒビター養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のNS5Bインヒビター養生法を、体重1kgあたり0.1mg〜1mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS5Bインヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２５】
非限定的な例として、NS5Bインヒビター養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のNS5Bインヒビター養生法を、体重1kgあたり1mg〜10mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS5Bインヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２６】
非限定的な例として、NS5Bインヒビター養生法を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象のNS5Bインヒビター養生法を、体重1kgあたり10mg〜100mgの薬物の投薬量を、毎日、任意に1日あたり2以上の分割用量で、NS3インヒビター化合物での所望の治療期間中に経口投与する工程を含むNS5Bインヒビター養生法と置き換えるように改変され得る。
【０３２７】
本態様は、ヒトに、管理標準(standard of care) (SOC)プロトコル下で、ペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンの投薬量を、ITMN-191またはその薬学的に許容され得る塩と合わせて投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供する。ITMN-191の化学構造を以下に示す。いくつかの態様において、ITMN-191またはその薬学的に許容され得る塩と合わせたペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンは、合わせて投与され、治療の14日後に、約43IU/mL未満、約25IU/mL未満、または約9.3IU/mL未満のHCV RNAレベルをもたらす。いくつかの態様において、ペグインターフェロンα-2aの投薬量は、用量あたり約180μgのペグインターフェロンα-2aであり得、所望の治療期間中に1週間に1回皮下投与され得る。いくつかの態様において、ITMN-191およびリバビリン(ribavarin)での所望の治療期間中のペグインターフェロンα-2aの1週間に1回または2回の皮下投薬量は、用量あたりで体重1kgあたり約1.0μg〜約1.5μgの薬物の範囲の量であり得る。いくつかの態様において、ペグインターフェロンα-2aおよびITMN-191での所望の治療期間中のリバビリンの経口投薬量は、任意に1日あたり2以上の分割用量で、1日あたり約400mg、約800mg、約1000mgまたは約1200mgの薬物であり得る。いくつかの態様において、ペグインターフェロンα-2aおよびITMN-191での所望の治療期間中のリバビリンの経口投薬量は、任意に1日あたり2以上の分割用量で、75kg未満の体重を有する患者について、1日あたり約1000mgの薬物の量または75kg以上の体重を有する患者について、1日あたり約1200mgの薬物の量であり得る。
【０３２８】
いくつかの態様において、SOCプロトコルにおいて投与されるペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンの量は、ITMN-191との併用のために低減され得る。例えば、ペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンの量は、併用治療中に、SOC下(below)で約10%〜約75%だけ低減され得る。
【０３２９】
患者同定
特定の態様において、HCV患者の治療に使用される薬物療法の特定の養生法は、初期ウイルス負荷、患者のHCV感染の遺伝子型、患者の肝臓の病歴および/または肝臓線維症の病期などの患者が示す特定の疾患パラメーターに従って選択される。
【０３３０】
したがって、いくつかの態様は、治療失敗患者を48週間治療するように対象方法が改変される、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供する。
【０３３１】
他の態様は、不応答患者を治療するように対象方法が改変されるHCVについての上述の方法のいずれかを提供し、ここで該患者は、48週間の治療のコースを受ける。
【０３３２】
他の態様は、再発患者を治療するように対象方法が改変される上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで該患者は、48週間の治療のコースを受ける。
【０３３３】
他の態様は、HCV遺伝子型1に感染した未投薬患者を治療するように対象方法が改変される上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで該患者は、48週間の治療のコースを受ける。
【０３３４】
他の態様は、HCV遺伝子型4に感染した未投薬患者を治療するように対象方法が改変される上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで該患者は、48週間の治療のコースを受ける。
【０３３５】
他の態様は、HCV遺伝子型1に感染した未投薬患者を治療するように対象方法が改変される上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで該患者は、高ウイルス負荷(HVL)を有し、「HVL」は、血清1mLあたり2x106HCVゲノムコピーより高いHCVウイルス負荷のことをいい、該患者は、48週間の治療のコースを受ける。
【０３３６】
他の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) 3または4のKnodellスコアで評価されるような進行した肝臓線維症または重症病期の肝臓線維症を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３３７】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) 3または4のKnodellスコアで評価されるような進行した肝臓線維症または重症病期の肝臓線維症を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約40週〜約50週、または48週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３３８】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピーより高い初期ウイルス負荷を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３３９】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピーより高い初期ウイルス負荷を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約40週〜約50週、または約48週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４０】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピーより高い初期ウイルス負荷をゆうしかつ0、1または2のKnodellスコアで評価されるような肝臓線維症を有さないまたは初期病期の肝臓線維症を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４１】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピーより高い初期ウイルス負荷を有しかつ0、1または2のKnodellスコアで評価されるような肝臓線維症を有さないまたは初期病期の肝臓線維症を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約40週〜約50週、または約48週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４２】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピー以下の初期ウイルス負荷を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約20週〜約50週、または約24週〜約48週、または約30週〜約40週、または約20週まで、または約24週まで、または約30週まで、または約36週まで、または約48週までの間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４３】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピー以下の初期ウイルス負荷を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約20週〜約24週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４４】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1感染を有しかつ患者の血清1mLあたり2百万ウイルスゲノムコピー以下の初期ウイルス負荷を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約48週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４５】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４６】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約20週〜約50週、または約24週〜約48週、または約30週〜約40週、または約20週まで、または約24週まで、または約30週まで、または約36週まで、または約48週までの間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４７】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約20週〜約24週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４８】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型2または3感染を有する患者を同定する工程、次いで(2) 該患者に、少なくとも約24週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３４９】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型1または4の感染を有する患者を同定する工程、および次いで(2) 該患者に、約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３５０】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかで特徴づけられるHCV感染を有する患者を同定する工程、ならびに次いで(2) 該患者に、約20週〜約50週の間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３５１】
別の態様は、上述のHCV感染の治療方法のいずれかを提供し、ここで対象方法は、(1) HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかで特徴づけられるHCV感染を有する患者を同定する工程、ならびに次いで(2) 該患者に、少なくとも約24週および約48週までの間、対象方法の薬物療法を施与する工程を含むように改変される。
【０３５２】
治療に適した被験体
上述の治療養生法のいずれかは、HCV感染を有すると診断された個体に施与され得る。上述の治療養生法のいずれかは、以前のHCV感染の治療を失敗した個体(不応答体および再発体を含む「治療失敗患者」)に施与され得る。
【０３５３】
HCVに感染していると臨床的に診断された個体は、多くの態様において特に重要である。HCVに感染している個体は、その血中にHCV RNAを有するおよび/またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。かかる個体には、抗HCV ELISA陽性個体および陽性の組み換えイムノブロットアッセイ(reconbinat immunoblot assay)(RIBA)を有する個体が含まれる。かかる個体はまた、血清ALTレベルの上昇を有することがあるがそうでなくてもよい。
【０３５４】
HCVに感染すると臨床的に診断される個体には、未投薬個体(例えば、これまでにHCVの治療を受けていない個体、特にこれまでにIFN-α系および/またはリバビリン系療法を受けていない個体)および以前にHCVの治療に失敗した個体(「治療失敗」患者)が含まれる。治療失敗患者には、不応答体(すなわち、以前のHCVの治療、例えば以前のIFN-α単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリン併用療法、または以前のペグ化IFN-αおよびリバビリン併用療法によって、HCV力価が有意にまたは充分に低下しなかった個体)；および再発体(すなわち、以前にHCVの治療を受けて、例えば以前のIFN-α単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリン併用療法、または以前のペグ化IFN-αおよびリバビリン併用療法を受けて、そのHCV力価が低下し、その後上昇した個体)が含まれる。
【０３５５】
目的の特定の態様において、個体は、血清1mLあたり少なくとも約105、少なくとも約5x105、または少なくとも約106、または少なくとも約2x106HCVのゲノムコピーのHCV力価を有する。該患者は、任意のHCV遺伝子型(1aおよび1bを含む遺伝子型1、遺伝子型2、3、4、6などならびにサブタイプ(例えば、2a、2b、3aなど))に感染し得、特にHCV遺伝子型1、特にHCVサブタイプおよび擬似種(quasispecies)などの遺伝子型を治療することは困難である。
【０３５６】
重度の線維症もしくは初期肝硬変(非代償不全型(non-decompensated)、Child-Pugh分類A以下)、または慢性HCV感染のためにより進行した肝硬変(代償不全型(decompensated)、Child-Pugh分類BまたはC)を示すHCV陽性個体(上述)、および以前にIFN-α系療法で抗ウイルス治療を受けたがウイルス血症である個体、またはIFN-α系療法を許容し得ない個体、あるいはかかる治療に対して禁忌を有する個体も重要である。目的の特定の態様において、METAVIRスコアリングシステムに従った病期3または4の肝臓線維症を有するHCV陽性個体は、本明細書に記載される方法による治療に適切である。他の態様において、本態様の方法による治療に適切な個体は、肝臓移植を待っている患者を含むかなり進行した肝硬変を有する患者を含む臨床症候を有する代償不全型肝硬変を有する患者である。さらに他の態様において、本明細書に記載された方法による治療に適切な個体には、初期線維症(METAVIR、LudwigおよびScheuerのスコアリングシステムにおいて病期1および2；またはIshakスコアリングシステムにおいて病期1、2もしくは3)を有する患者を含む中程度の線維症を有する患者が含まれる。
【実施例】
【０３５７】
実施例1：重水素標識アナログ
1.1 合成ブロック(building block)Aの合成
2013505951.tif 000012
【０３５８】
1.2 合成ブロックBの合成
2013505951.tif 000013
【０３５９】
1.3 合成ブロックCの合成
2013505951.tif 000014
【０３６０】
1.4 重水素標識化合物1301、1302および1303の合成
2013505951.tif 000015
【国際調査報告】
2013505951.tif 000018
2013505951.tif 000019
2013505951.tif 000020
2013505951.tif 000021