(57)【要約】  本発明は、式Ｉ；2013527842.tif 000233の化合物、本発明の化合物の製造方法およびその治療使用を提供する。本発明は、さらに複数の薬理学活性剤の組合せおよび医薬組成物を提供する。
2013527842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013527842.tif 000230
〔式中、
ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１Ｃ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｐ(Ｏ)(Ｒ１Ｅ)２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、１個または２個の環およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、ここで該ヘテロ環およびシクロアルキル置換基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてよく；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、ＣＯ２ＨまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｎ(Ｒ１Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｅはそれぞれヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびベンジルから成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ１Ｅの少なくとも１個はＣ１−Ｃ４アルキルではなく；
Ｒ１ＦはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択され、その各々は、場合によりＯＰ(Ｏ)(Ｒ１Ｅ)２で置換されていてよく；
Ｒ２はハロゲンであるかまたは
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ２Ｒ２Ｃ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｃ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、そのヘテロ環は５個または６個の環原子と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と０個、１個または２個のＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ＣおよびＳ(Ｏ)Ｒ２Ｃから成る群から独立して選択される０個、１個、３個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ２Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
ＮＲ２Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ２Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される０個または１個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してＲ３の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；および
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2013527842.tif 000231
〔式中、
ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１Ｃ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、１個または２個の環およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、ここで該シクロアルキル置換基は場合によりＣＯ２Ｈ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ１Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ２はハロゲンであるかまたは
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ２Ｒ２Ｃ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｃ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、そのヘテロ環は５個または６個の環原子と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と０個、１個または２個のＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ＣおよびＳ(Ｏ)Ｒ２Ｃから成る群から独立して選択される０個、１個、３個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ２Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
ＮＲ２Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ２Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される０個または１個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してＲ３の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；および
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒがメチル、ＣＦ３またはエチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１、２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａがそれぞれ独立して水素Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたは
Ｒ２がＣＯ２Ｈで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたシクロプロピル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチエニルであるか；または
Ｒ２が場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルで置換されているＣ２−Ｃ１０アルキであるか；または
Ｒ２が１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルであるかまたはフェニルがシクロプロピル、ベンジルまたはフェノキシでパラ置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒがメチル、ＣＦ３またはエチルであり；
Ｒ１が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａがそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｃがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたは
Ｒ２がＳ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルまたは１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルで置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が一体となって、６〜１２個の環原子と、ＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｒ２ＡおよびＳ(Ｏ)２Ｒ２Ａから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項１、２または５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式：
【化３】
2013527842.tif 000232
〔式中、
Ｒはメチル、ＣＦ３またはエチルであり；
Ｒ１は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２はシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたは
Ｒ２はＳ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルまたは１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルで置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と、ＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｒ２ＡおよびＳ(Ｏ)２Ｒ２Ａから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ３Ａはフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシであり；
Ｒ４はメチルまたはエチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次のものからなる群から選択される化合物：
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチニル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１,１−ジフルオロエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−シアノエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｅ)−５−(２−シアノビニル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(３,３,３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(オキシラン−２−イルメチル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,５−ジメチル−８−(メチルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロフロ[２,３−ｂ][１,８]ナフチリジンｅ−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
６−(Ｎ−(３−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸；
５−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−モルホリノエチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−アミノブチル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホンアミド)−４−オキソブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸エチル；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸；
１−(４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル；
５−(４−アミノ−４−オキソブチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−(４−(２−カルバモイルピロリジン−１−イル)−４−オキソブチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペント−４−イン酸；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(４−(メチルスルホンアミド)−４−オキソブチル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(ペント−４−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−６−(Ｎ−(２−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル；
６−(Ｎ−(３−カルバモイルベンジル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
１−(５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル；
(Ｓ)−１−(５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸；
６−(Ｎ−(４−シアノブチル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４,５−ジヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−(５−(２−カルバモイルピロリジン−１−イル)−５−オキソペンチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３,４−ジヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(５−アミノ−５−オキソペンチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−フェニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(５,６−ジヒドロキシ−５,６−ジメチルヘプチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(ピリジン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
３−(４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブチルスルホニル)プロパン酸；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−プロピルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
３−((Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−(４,５−ジヒドロキシペンチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ヒドロキシペンチル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(３−(メチルスルホニル)プロピル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
４−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル；
５−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
４−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル；
５−(Ｎ−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
５−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ,５−ジメチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−１０,１１−ジアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチレン−５,７,８,９−テトラヒドロ−１,６−ジオキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−５,７,８,９−テトラヒドロ−１,６−ジオキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−１０,１１−ジアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチル；
５−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸；
６−(Ｎ−(３−(Ｎ−(ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９,１３−ビス−メタンスルホニル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−オクタヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１３,１４−トリアザ−シクロウンデカ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−(Ｎ−(３−(２−シアノフェノキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(２−(２−メトキシエトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(２−(２−メトキシフェノキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−モルホリノプロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(２−(２−シアノフェノキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−(２−シアノフェノキシ)ブチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(モルホリノスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−シアノベンジル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(２−ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−((Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−(２−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−(３−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−(４−メチルチアゾール−５−イル)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−(２−メトキシフェノキシ)ブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−チオモルホリノエチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(２−(２−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)エトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(２−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル；
３−(２−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル；
４−(２−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−(キノリン−７−イルオキシ)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(２−(７−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)エチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(ピロリジン−１−イルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(フェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−[１,２]チアジアン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−{[２−(１,１−ジオキソ−１,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−２−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(２−(Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(フェニルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−ヒドロキシヘキシ−５−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(イソプロピルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−(イソプロピルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(５−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(５−アミノペンチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(Ｎ−メチルアセトアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(Ｎ−メチルベンズアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(５−ヒドロキシヘキシル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−(ジメチルアミノ)−４−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンチルカルバメート；
；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−(Ｎ−(５−(ジメチルアミノ)−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−６−(Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−(２−ヒドロキシ−５−オキソシクロペント−１−エニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(２−ヒドロキシ−５−オキソシクロペント−１−エニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルフィニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(トリフルオロメチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(トリフルオロメチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(Ｎ−(５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)ピロリジン−２−カルボン酸；
６−(Ｎ−(３−クロロプロピル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
(５Ｓ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
(５Ｒ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−{メタンスルホニル−[３−(１,１,３−トリオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−アミノ}−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−(Ｎ−(３−(シクロプロピルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−６−(Ｎ−(３−(エチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−ヨード−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−クロロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−{[３−((Ｒ)−１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−５−シクロプロピル−６−{[３−((Ｒ)−１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−２−(４−シクロプロピルフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−６−(Ｎ−(３−(２−メトキシエトキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−(２−メトキシエトキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−シクロプロピル−フェニル)−６−{[３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−２−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−クロロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
５−シクロプロピル−２−(４−シクロプロピルフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−{[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
４−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチル；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸；
５−シクロプロピル−６−{[２−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−(２−フルオロフェノキシ)フェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(５−(メチルスルホニル)ペンチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸エチル；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(４−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(３−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(２−(４−ベンジルフェニル)−５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−シクロプロピルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸；
１−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸；
(１Ｒ,２Ｓ)−２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロプロパンカルボン酸；
(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロプロパンカルボン酸；
５−(Ｎ−(２−(４−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−フェニルペンタン酸；
５−シクロプロピル−２−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−(３−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルヘキサン酸；
２−(２−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロペンタンカルボン酸；
２−(３−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸；
２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロペンタンカルボン酸；
６−(Ｎ−(３−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−シアノブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸；
１−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロプロパンカルボン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸；
１−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロブタンカルボン酸；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
６−(Ｎ−(３−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(４−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−(４−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸；
３−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸；
３−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メトキシ−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メトキシ−２−メチルペンタン酸；
１−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロプロパンカルボン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルヘキサン酸；
(Ｚ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(１−ヒドロキシエチリデン)ヘキサン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸；
(Ｓ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸；
(Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸；
(Ｓ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ヘキサン酸；
(Ｒ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ヘキサン酸；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｒ)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−５−(メトキシメチル)−６−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−((Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタンアミド)−２−フェニル酢酸(Ｓ)−メチル；
２−((Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタンアミド)−２−フェニル酢酸(Ｒ)−メチル；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−(メトキシメチル)−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−(メトキシメチル)−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ペンタン酸；
４−(Ｎ−(２−(４−エチルフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチル；
ル５−(Ｎ−(２−(４−エチルフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチ；
２−(４−エチルフェニル)−６−(Ｎ−(５−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチル；
４−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチル；
６−(Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(２−(４−エチルフェニル)−５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸；
５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸；
４−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸；
６−(Ｎ−(５−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(５−ブロモペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−ブロモプロピル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル(メチル)ホスフィン酸エチル；
ル４−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチ；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチル；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−(５−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル；
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル(メチル)ホスフィン酸；
４−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−ホスホノオキシメチル；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリル−６−(Ｎ−(３−(トリフルオロメチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−(ジメチルアミノ)ペンタン酸；
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−４−カルボン酸；
３−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)オキセタン−３−カルボン酸；
２−(４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸；
７−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘプタン酸；
５−(Ｎ−(５−(２−ヒドロキシエチル)−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−４−カルボン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチレンペンタン酸メチル；
６−(Ｎ−アリルメチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(ペント−４−エニル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−((５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル)メチル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−４−ヒドロキシペンタン酸；
９−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ノナン酸；
８−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)オクタン酸；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
１−アセチル−４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−４−カルボン酸；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１０−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)デカン酸；
２−(シアノメチル)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−メトキシヘキサン酸；
３−シアノ−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸；
６−(Ｎ−(２−(２−ブロモエトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(シアノメチル)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘキシ−２−エン酸(Ｅ)−エチル；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)−１−ピバロイルピペリジン−４−カルボン酸；
４−(２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−(２−メトキシエトキシ)ヘキサン酸；
４−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)ブタン酸；
４−{２−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−エトキシ}−２−(２−メトキシ−エチル)−酪酸；
４−{２−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−エトキシ}−２−(２−メトキシ−エチル)−酪酸；
６−(Ｎ−(４−アミノブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(５−アミノペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピルアミノ)ブタン酸；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(Ｎ−(３−アミノプロピル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−２−(２,４−ジメチルフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(２,４−ジメチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
４−(５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタンアミド)ブタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸；
(Ｓ)−４−(５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタンアミド)ブタン酸およびその塩類。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性抗ウイルス剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)。
【請求項１４】
対象におけるウイルス負荷を軽減する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
化合物および組成物、その製造方法および患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置におけるそれらの使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
最新技術
ＨＣＶの慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全と関係する重大な健康問題である。世界で推定１億７０００万名の慢性キャリアは肝疾患を発症するリスクを有する(Szabo, E. et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221; Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S)。米国だけで２７０万名がＨＣＶに慢性的に感染しており、２０００年のＨＣＶ関連死者数は８,０００〜１０,０００名と推定され、この数はその後数年にわたって有意に増加したと推定される。ＨＣＶ感染は、慢性的に感染したキャリアにおいて高い比率で潜行性であり、長年臨床的症状を経験しない可能性がある。肝硬変は最終的に肝不全に移行し得る。慢性ＨＣＶ感染に起因する肝不全は、現在、肝臓移植の主原因と理解されている。
【０００３】
ＨＣＶは、動物およびヒトに感染するＲＮＡウイルスのフラビウイルス科ファミリーに属する。ゲノムはＲＮＡの〜９.６キロベース一本鎖であり、５’末端および３’末端両方が未翻訳領域(５’−および３’−ＵＴＲ)によって挟まれた〜３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする１個のオープン・リーディング・フレームから成る。このポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および組立に必須の少なくとも１０種の独立したウイルスタンパク質の前駆体として働く。ＨＣＶポリタンパク質における構造的および非構造的タンパク質の構成は次のとおりである：Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４ａ−ＮＳ４ｂ−ＮＳ５ａ−ＮＳ５ｂ。ＨＣＶの複製サイクルはいかなるＤＮＡ中間体も関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに統合されないため、ＨＣＶ感染は理論的には治癒可能である。
【０００４】
現在、慢性ＨＣＶの標準的処置はペグ化インターフェロンアルファ(ＩＦＮ−アルファ)とリバビリンの組合せであり、これは少なくとも６ヶ月の処置を必要とする。ＩＦＮ−アルファは天然に存在する小タンパク質のファミリーに属し、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に応答してほとんどの動物有核細胞で産生され、分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的効果を有する。ＩＦＮ−アルファは細胞コミュニケーションおよび免疫学的制御に影響する増殖および分化の重要なレギュレーターである。インターフェロンでのＨＣＶ処置はしばしば疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫性事象および関連障害および甲状腺機能不全のような有害副作用を伴う。イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤であるリバビリンは、ＨＣＶ処置におけるＩＦＮ−アルファの効果を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、５０％を超える患者で、インターフェロン−アルファ(ＩＦＮ)とリバビリンの現在の標準的治療でウイルスが除去されない。今日では、慢性Ｃ型肝炎の標準的治療はペグ化ＩＦＮ−アルファとリバビリンの組合せに変わっている。しかしながら、多数の患者がなお主としてリバビリンに関連する顕著な副作用を有する。リバビリンは、現在の推奨投与量で処置した患者の１０〜２０％で顕著な溶血を起こし、本薬物は催奇形性かつ胎児毒性である。近年の改良でも、相当な割合の患者が、ウイルス負荷の持続的減少という応答をせず、ＨＣＶ感染のより有効な抗ウイルス治療に対する明らかな要求がある(Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982)。
【０００５】
ウイルス阻止のために多くの手段が検討されている。この中には、例えば、ＨＣＶの複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド類またはリボザイム類の応用が含まれる。さらに、直接ＨＣＶタンパク質を阻止し、ウイルス複製を阻害する低分子量化合物がＨＣＶ感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、ＮＳ３／４ａプロテアーゼおよびＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが、新薬の最も有望なウイルス標的と考えられる(Ni, Z. J.  and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L.  and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850;およびGriffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004参照)。しかしながら、これらの化合物のいずれも臨床治験以上には進んでいない。
【０００６】
ＨＣＶおよびフラビウイルス科のウイルスの他のメンバーの世界的流行レベルに鑑み、さらに限られた処置選択肢鑑み、これらのウイルスが原因である感染症を処置する新規で有効な薬物に対する強い要求がある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、その組成物およびウイルス感染を処置するためのその使用方法を提供する。特に、式(Ｉ)により定義される本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染およびＨＣＶ感染に関連するまたはそれに起因する疾患の処置または予防に有用である。式(Ｉ)の化合物の構造は次のとおりである：
【化１】
2013527842.tif 000003
式(Ｉ)の化合物はその塩類を含む。式(Ｉ)に存在する可変基の定義は下に示す。
【０００８】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)およびその下位の式(必要に応じて他のさらなる下位構造式を追加)の化合物、そのプロドラッグ、該化合物および／またはプロドラッグの塩類、該化合物の水和物または溶媒和物、塩類および／またはプロドラッグ、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換体を含む)、ならびに固有の形成形態(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【０００９】
一つの態様において、薬学的に許容される担体および治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその組成物の製造方法およびその治療上の使用のための方法が提供される。一つの態様において、患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置方法であって、該患者に式(Ｉ)の化合物または塩を含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの面において、ウイルス感染にはＣ型肝炎ウイルスが介在する。
【００１１】
本発明のこれらおよび他の態様を、次に記載する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本明細書をとおして、化合物、組成物および方法に関連する多様な態様を引用する。記載する多様な態様は、多様な説明的例示を提供することを意図し、大体態様の記載と解釈してはならない。むしろ、ここに提供する多様な態様の記載は範囲が重複し得る。ここに開示する態様は単に説明的であり、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００１３】
フェニルは非置換であるかまたはそれぞれヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、ここで、それぞれの前記炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ置換基)は、さらに、それぞれハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書の解釈のために、次の定義を適用し、適当である限り、単数表現で使用する用語は複数も含み、またその逆もある。
【００１５】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を意味する。アルキルの代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、２価の上に定義したアルキル基を意味する。それは１〜２０個の炭素原子を含み、特にことわらない限り、アルキレンは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子を２個以上または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を有する。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００１８】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
【００１９】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、芳香族単環または互いに縮合した芳香族多環であり得る芳香族性置換基を意味する。
【００２０】
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、この各々は、場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００２２】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含む。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンを含む。
【００２３】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、ここに定義するヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋により結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール；
(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアルキル。
【００２４】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜９環炭素原子または３〜７環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、スルファミドおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２５】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義する)の両方を意味する。
【００２６】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜１０個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８−１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００２７】
用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
ヘテロアリール基は次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール；
(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
【００２９】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３０】
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り非置換であるかまたは次のものからなる群から独立して選択される１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の、適当な非水素置換基で置換されている基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール；(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
【００３１】
一つの面において、式(Ｉ)
【化２】
2013527842.tif 000004
〔式中、
ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１Ｃ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｐ(Ｏ)(Ｒ１Ｅ)２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、１個または２個の環およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、ここで該ヘテロ環およびシクロアルキル置換基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてよく；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、ＣＯ２ＨまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｎ(Ｒ１Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｅはそれぞれヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびベンジルから成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ１Ｅの少なくとも１個はＣ１−Ｃ４アルキルではなく；
Ｒ１ＦはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択され、その各々は、場合によりＯＰ(Ｏ)(Ｒ１Ｅ)２で置換されていてよく；
【００３２】
Ｒ２はハロゲンであるかまたは
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ２Ｒ２Ｃ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｃ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、そのヘテロ環は５個または６個の環原子と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と０個、１個または２個のＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ＣおよびＳ(Ｏ)Ｒ２Ｃから成る群から独立して選択される０個、１個、３個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ２Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
ＮＲ２Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ２Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される０個または１個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してＲ３の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００３３】
一つの面において、式(Ｉａ)
【化３】
2013527842.tif 000005
〔式中、
ＲｆはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃ、Ｓ(Ｏ)Ｒ１Ｃ、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１Ｄ)２、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｃ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１Ｂ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、１個または２個の環およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、ここで該シクロアルキル置換基は場合によりＣＯ２Ｈ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ１Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
【００３４】
Ｒ２はハロゲンであるかまたは
Ｒ２は水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＳＯ２Ｒ２Ｃ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｃ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロ環から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、そのヘテロ環は５個または６個の環原子と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と０個、１個または２個のＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２Ｄ)２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｃ(Ｏ)Ｒ２Ｂ、Ｎ(Ｒ２Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ＣおよびＳ(Ｏ)Ｒ２Ｃから成る群から独立して選択される０個、１個、３個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、ここで、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ２Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
ＮＲ２Ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され、またはＮ(Ｒ２Ｄ)２は一体となって、ＮまたはＯから選択される０個、１個または２個の別の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される０個または１個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してＲ３の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００３５】
ある式(Ｉ)の化合物は、Ｒがメチル、ＣＦ３またはエチルであるかかる化合物またはその塩類を含む。
【００３６】
ある他の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａがそれぞれ独立して水素Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１Ｂがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；ここで、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは一体となって環を形成してよく；
Ｒ１Ｃがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、
であるかかる化合物またはその塩類を提供する。
【００３７】
ある他の式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１はヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ｉＣ３Ｈ７、Ｓ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチエニル、Ｓ,Ｓ,４−トリオキソ−テトラヒドロチエニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソ−イソチアゾリジニルおよびカルボン酸で置換されているシクロプロピルで置換されているＣ２−Ｃ５アルキルである。Ｒ１置換基のいくつかの例は、次のものから成る群から選択される置換基を含むが、これらに限定されない：
【化４】
2013527842.tif 000006
【化５】
2013527842.tif 000007
【００３８】
さらに別の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたはＲ２が(ａ)ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈで置換されたシクロプロピル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチエニルで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキル；(ｂ)Ｒ２が場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルで置換されたＣ２−Ｃ１０アルキル；または(ｃ)Ｒ２が１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルである化合物およびその塩類を含む。Ｒ２置換基のいくつかの例は：ヨード、エチル、ビニル、シクロプロピルおよび５,６−ジヒドロキシ−５,６−ジメチル−ヘプチルから成る群を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
ある他の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルであるかまたはフェニルがシクロプロピル、ベンジルまたはフェノキシでパラ置換されているかかる化合物またはその塩類を含む。ある例示的Ｒ３基はパラ−フルオロフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−メチルフェニル、パラ−エチルフェニル、パラ−シクロプロピルフェニル、パラ−ベンジルフェニルおよびパラ−フェノキシフェニルを含む。
【００４０】
ある式(Ｉ)の化合物は、ここで式(II)の化合物と称し、
Ｒがメチル、ＣＦ３またはエチルであり；
Ｒ１が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａがそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたは
Ｒ２がＳ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルまたは１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルで置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルである
式(Ｉ)の化合物およびその塩類を含む。
【００４１】
ある式(Ｉ)の化合物は、ここで、式(III)の化合物と称し、
Ｒ１およびＲ２が一体となって、６〜１２個の環原子と、ＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｒ２ＡおよびＳ(Ｏ)２Ｒ２Ａから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａがそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている
式(Ｉ)の化合物およびその塩類を含む。
【００４２】
ある例示的式(III)の化合物は、式：
【化６】
2013527842.tif 000008
のものを含む。
【００４３】
さらに別の本発明の化合物は、式(IV)：
【化７】
2013527842.tif 000009
〔式中、
Ｒはメチル、ＣＦ３またはエチルであり；
Ｒ１は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｒ１Ａ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｂ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１Ｃから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１Ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ１Ｃはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ２はシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであるかまたは
Ｒ２はＳ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ(Ｏ)−ピロリジニルまたは１個または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルで置換されているＣ２−Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は一体となって、６〜１２個の環原子と、ＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、＝ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｒ２ＡおよびＳ(Ｏ)２Ｒ２Ａから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されており；
Ｒ２Ａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており；
Ｒ３Ａはフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシであり；
Ｒ４はメチルまたはエチルである。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００４４】
ある好ましい式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は式(Ｖ)：
【化８】
2013527842.tif 000010
〔式中、
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシＣ２−Ｃ４アルキルまたはヘテロ環Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、その各々は、ＣＯ２Ｈおよび０個、１個または２個のさらなるＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基で置換されており、ここで該ヘテロ環は、１個の環酸素原子を有する４〜６員環であり；
Ｒ２はシクロプロピルまたはエチルであり、
Ｒ３Ａはフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンジルまたはフェノキシである。〕
の化合物を含む。
【００４５】
他の面において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)および／または(Ｖ)の化合物の製造に使用するのに適当な合成中間体を提供する。合成中間体は
【化９】
2013527842.tif 000011
〔式中、Ｒ３Ａはフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルである。〕
およびその塩類から選択される。
【００４６】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
【００４７】
ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または基礎付加塩を表す。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００４８】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド”アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。
【００４９】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００５０】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００５１】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００５２】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００５３】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学方法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることにより、または適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実用的であれば好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００５４】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動力学研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質の組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００５５】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。こうした背景から、重水素が式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００５６】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に知られている慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００５７】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００５８】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、知られている共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００５９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られているとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何れかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６０】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下もしくは阻害または症状の軽減、状態の改善、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)少なくとも(ｉ)ＨＣＶ感染が仲介するまたは(ii)ＨＣＶ感染と関連する状態または障害または疾患少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび／または改善する；または(２)ＨＣＶのウイルス複製またはウイルス負荷を低下または阻害する量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒体に投与したとき、ＮＳ５ｂの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＨＣＶの複製を少なくとも一部低下または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【００６１】
ここで使用する用語“対象“は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００６２】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００６３】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００６４】
ここで使用する、対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフで利益を得る場合、処置を“必要とする”。
【００６５】
ここで使用する単数表現の用語は、本発明の情況で(特に特許請求の範囲の情況で)、特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００６６】
ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何れかのおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、本発明をよりよく説明することのみを意図し、他の点では請求していない本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００６７】
ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００６８】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００６９】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７０】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、知られている方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７１】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７２】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【００７３】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関する方法は当業者に知られている。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００７４】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増大、薬理学的作用時間延長、部位特異性増大、毒性および有害応答低減および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化、または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【００７５】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステル、およびチオール類のＳアシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯアシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本来的にまたは意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、受容者に無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。
【００７７】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、内在的にまたは設計により多形を形成し得る。
【００７８】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００７９】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
【００８０】
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【００８１】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、マイクロエマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られている任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の添加物を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための知られている方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、またた有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００８２】
経口使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン製剤も、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)および／または(Ｖ)の化合物の投与に適当である。
【００８３】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、自動的な形成および熱力学的安定性により製造が極めて容易であり得る。それらは古典的方法と比較して薬物負荷を増加し、浸透を促進し、溶解速度を上げ、バイオアベイラビリティを高め、薬物の薬物動態学の個体間および個体内変動を減らし得るため、薬物送達を改善する。ここで使用する、組成物に関連する用語“バイオアベイラブル”は、組成物が、等量の非分散薬物を含む対照の少なくとも１.５倍である、使用環境における該組成物中の薬物の最大濃度を提供することを意味する。
【００８４】
ここで使用する用語“自己乳化型エマルジョンまたは自己乳化型マイクロエマルジョンプレコンセントレート”または“ＳＥＥまたはＳＥＭＥプレコンセントレート”は、水性媒体中で、水中で、例えば、１：１〜１：３００または１：１〜１：７０または１：１〜１：１０の希釈により、または経口投与後の消化液中で、エマルジョンまたはマイクロエマルジョン、例えば、ｏ／ｗエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを自動的に形成する組成物またはプレコンセントレートを意味する。
【００８５】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。薬物送達系に併存する親水性成分および界面活性剤は、担体の組成の最大９５重量％、例えば、８０％を構成できる。
【００８６】
ＳＥＥまたはＳＥＭＥプレコンセントレート中で、親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対的比率は標準三元プロットグラフにおける“エマルジョンまたはマイクロエマルジョン”範囲に入る。かかるグラフまたは位相図は、当業者により慣用法で作成できる。例えば、英国特許２,２２２,７７０に記載のとおり。
【００８７】
ここで使用する用語“懸濁液”または“懸濁した”は、粉砕された物体が他の物体と組み合わさっており、前者が急速に沈降しないように細かく分散し、混合しているコロイド分散体(混合物)を意味する。
【００８８】
ここで使用する用語“凝固”は、固体または半固体の形成を意味する。“半固体”は、物体の固体および液体状態の両方の品質および／または性質を有することを意味する。
【００８９】
ここで使用する用語“親油性成分”は、水よりも油に融和性である物質、材料または成分を意味する。親油性特性を有する物質は水に不溶性またはほとんど不溶性であるが、油または他の非極性溶媒に容易に可溶性である。用語“親油性成分”は、天然、合成または一部合成であり得る１種以上の親油性物質を含み得る。複数親油性成分が、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンでマイクロエマルジョンプレコンセントレートの親油性相を構成し、油性の様相を形成する。室温(約２５〜２７℃)で、マイクロエマルジョンプレコンセントレートの親油性成分および親油性は固体、半固体または液体であり得る。例えば、固体親油性成分はペースト、顆粒形態、粉末またはフレークとして存在できる。
【００９０】
固体親油性成分、すなわち、室温で固体または半固体である成分の例は、次のものを含むが、これらに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセライド類の混合物、例えば水素化ココグリセリリド類[約３３.５℃〜約３７℃の融点(ｍ.ｐ.)]、WITEPSOL H15としてSasol Germany(Witten, Germany)が販売；
２. エステル類、例えばプロピレングリコール(ＰＧ)ステアレート、MONOSTEOL(ｍ.ｐ.約３３℃〜約３６℃)としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売；プロピレングリコール(ＰＧ)ラウレート、LAUROGLYCOL FCCとしてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売；プロピレングリコール(ＰＧ)モノラウレート、LAUROGLYCOL 90としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、CAPTEX 200としてAbitec Corp.が販売；ＰＥＧ−２ステアレート、HYDRINE(ｍ.ｐ.約４４.５℃〜約４８.５℃)としてGattefosse Corp.が販売；パルミチン酸セチル(ｍ.ｐ.約５０℃)、CUTINA CPとしてCognis Corp.(Hoboken, NJ)が販売；
３. グリセリル脂肪酸エステル類、例えば水素化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル類(ｍ.ｐ.約３０.５〜約３８℃)、LABRAFIL M2130 CSとしてGattefosse Corp.が販売；
４. 脂肪アルコール類、例えばミリスチルアルコール(ｍ.ｐ.約３９℃)、LANETTE 14としてCognis Corp.が販売；
５. ポリグリコシル化飽和グリセリド類、例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類(ｍ.ｐ.約４２−４６℃)、GELUCIRE 44/14としてGattefosse Corp.が販売。GELUCIRE 44/14は水に分散性であるが、本発明においては、GELUCIRE 44/14は固体親油性化合物である；および
６. α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(ｍ.ｐ.約３６℃)、Vitamin E TPGSとしてEastman Chemical Co.(Kingsport, TN)が販売。
【００９１】
液体親油性成分、すなわち、室温で液体であるものの例は、次のものを含むが、これらに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセライド類の混合物、例えば中鎖モノ−およびジ−グリセリド類グリセリルカプリレート／カプレート、CAPMUL MCMとしてAbitec Corp.(Columbus, OH)が販売；
２. エステル類、例えばＰＧモノカプリレート、CAPMUL PG-8としてAbitec Corp.が販売；
３. 油類、例えばサフラワー油、ゴマ油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油および鉱油；
４. 精油類または植物にその特徴的臭気を与えるあらゆる揮発性油群、例えばスペアミント油、クローブ油、レモン油およびペパーミント油；
５. 精油類の分画または成分、例えばメントール、カルバクロールおよびチモール；および
６. 合成油類、例えばトリアセチン、トリブチリン、酪酸エチル、エチルカプリレートオレイン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリン酸エチル。
【００９２】
親油性成分は、担体組成の約５〜約８５重量％、例えば、約１０〜約８５％、例えば、約１５〜約６０％、例えば、約２０〜約４０％を構成し得る。
【００９３】
ここで使用する“親水性成分”は親水性成分および／または水を含む。固体親水性成分を、マイクロエマルジョンプレコンセントレートが室温で固体または半固体となるように、またはそれを助けるようにマイクロエマルジョンプレコンセントレートに添加する。本発明で使用し得る親水性成分の例は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ＰＥＧ誘導体、ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)および二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明で使用し得る親水性成分の一例はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)である。ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)は、一般的に式Ｈ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎはポリマーの平均分子量を表す)に従うエチレンオキシドのポリマーである。本発明で有用なタイプのＰＥＧはその物質の状態、すなわち、その物質が常温かつ常圧で固体または液体で存在するかにより分類できる。ここで使用する“固体ＰＥＧ”は、その物質が常温かつ常圧で固体状態であるような分子量を有するＰＥＧを意味する。例えば、１,０００〜１０,０００の範囲の分子量を有するＰＥＧは固体ＰＥＧである。特に有用な固体ＰＥＧは、１,４５０〜８,０００の分子量を有するものである。固体ＰＥＧとして特に有用なのは、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体およびそれらの混合物である。多様な分子量のＰＥＧがDow Chemicals(Danbury, CT)からCARBOWAX SENTRYシリーズで販売されている。さらに、固体ＰＥＧは結晶構造またはポリマーマトリクスを有し、これは本発明に特に有用な性質である。
【００９５】
本発明で使用し得る他の親水性成分はＰＥＧ誘導体である。本発明の親水性成分として有用なＰＥＧ誘導体は、ブロックコポリマー類、例えばBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)およびVitamin E TPGSから販売の種々のポロキサマー類を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明の一つの例示的態様において、例えば、塩形態の薬物、親油性成分および界面活性剤を含む担体の８０％まで(液化のとき)を、親水性成分の結晶構造を妨害することなく親水性成分に取り込むことができる。
【００９７】
他の例示的態様において、担体の親水性成分は一親水性成分、例えば、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ８０００から成る。この例示的態様において、マイクロエマルジョン成分の親水性相は１種の親水性物質から成る。例えば、担体がＰＥＧ３３５０を含むならば、その担体は他の親水性物質、例えば、低級アルカノール類(低級アルキルはＣ１−Ｃ４)、例えばエタノール；または水を含まない。親油性相および親水性相の両方に親和性を有する物質、例えば界面活性剤は、この例示的態様で親水性物質とは見なさない。それ故に、担体は１種の親水性成分に加えて界面活性剤を含み得る。
【００９８】
さらに別の例示的態様において、担体の親水性成分は固体ＰＥＧｂの混合物から成る。例えば、親水性成分はＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体およびそれらの任意の組合せおよび混合物を含み得る。
【００９９】
本発明で使用し得るさらに別の親水性成分はポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)である。ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)は、式(ＣＨ２Ｃｈ２Ｏ)ｎ(式中、ｎはオキシエチレン基の平均数を表す)で表されるエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーである。種々のグレードのＰＥＯがDow ChemicalsからPOLYOXとして販売されている。常温かつ常圧で、ＰＥＯは固体状態で存在する。ＰＥＯは、例えば、約１００,０００〜７,０００,０００の範囲の分子量を有する。
【０１００】
本発明で使用し得るさらに別の親水性成分は、Evonik IndustriesからAEROSILとして販売されている二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)である。本発明の親水性成分は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ＳｉＯ２およびこれらの任意の組合せを含み得る。
【０１０１】
親水性成分は担体の約１５〜約９０重量％、例えば、約２０％〜約７０％、例えば、約３０％〜約５０％を構成し得る。
【０１０２】
本発明において、担体はまた１種以上の界面活性剤、すなわち、界面活性剤の混合物；または界面張力を低下させる表面活性剤も含む。界面活性剤を担体の親水性相または親油性相に添加できる。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性であり得る。界面活性剤は、その製造に関与した副産物または未反応出発産物を含む複合混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、ＰＥＧを含み得る。１種または多種の界面活性剤は、医薬分野で有用な任意の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)を有し得る。例えば、界面活性剤は、平均ＨＬＢ価８−１７、例えば、１０−１７を有するＨＬＢを有する。界面活性剤のタイプの例は、脂肪酸類；アルキルスルホネート類；ポリオキシエチレン脂肪酸類；ソルビタン誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；レシチン；リン脂質；モノ−、ジ−およびトリグリセライド類；およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
かかる界面活性剤の例は、次のものを含むが、これらに限定されない：
１. 天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物。天然または水素化ヒマシ油を、エチレンオキシドと約１：３５〜約１：６０のモル比で反応させてよく、場合により生成物からＰＥＧ成分を除去してよい。種々のかかる界面活性剤が、例えば、CREMOPHORシリーズとしてBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)から販売されており、例えば鹸化価約５０−６０、酸価約１未満、水含量、すなわち、Fischer、約２％未満、ｎＤ６０約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ約１４〜１６を有するＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油であるCREMOPHOR RH 40である；
２. ポリオキシエチレンステアリン酸エステル類を含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばUniqema(New Castle, DE)のMYRJシリーズ、例えば、ｍ.ｐ.約４７℃を有するMYRJ 53。MYRJシリーズの特定の化合物は、例えば、ｍ.ｐ.約４７℃を有するMYRJ 53およびMYRJ 52として入手可能なＰＥＧ−４０−ステアレートである；
３. Uniqema(New Castle, DE)のTWEENシリーズ例えば、TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60およびTWEEN 80を含むソルビタン誘導体；
４. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類およびブロックコポリマー類またはポロキサマー類、例えば、UniqemaのSYNPERONIC PE/F 87/108/127L44およびBASFのPLURONIC(Lutrol F127)；
５. 例えばＣ１２−Ｃ１８アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類のようなポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えば、であり、UniqemaのBRIJシリーズとして販売されているポリオキシル２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテルまたはポリオキシル２０−オレイルエーテルまたはポリオキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。BRIJシリーズからの特に有用な製品はBRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35、すなわち、ポリオキシル２３ラウリルエーテル；BRIJ 96；およびBRIJ 98、すなわち、ポリオキシル２０オレイルエーテルである。これらの製品は約３２℃〜約４３℃のｍ.ｐを有する；
６. Eastman Chemical Co.(Kingsport, TN)から入手可能なｍ.ｐ.約３６℃の水溶性トコフェリルＰＥＧコハク酸エステル類；
７. 例えば、５〜３５単位の[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]、例えば、２０〜３０単位を有するＰＥＧステロールエーテル類、例えば、Chemron(Paso Robles, CA)のSOLULAN C24(Choleth-24およびCetheth-24) ；
８. 例えば、グリセロール単位４〜１０の範囲または４、６または１０グリセロール単位を有するポリグリセロール脂肪酸エステル類。例えば、特に適当なのはデカ−／ヘキサ−／テトラ−モノステアリン酸グリセリル、例えば、日光化学(日本、東京)からのDECAGLYN、HEXAGLYNおよびTETRAGLYNである；および
９. アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、それぞれGELUCIRE 44/14およびGELUCIRE 50/13であるラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類および／またはステアロイルマクロゴール−３２グリセリド類。
【０１０４】
界面活性剤または界面活性剤混合物は、担体の約１〜９０重量％、例えば、担体の５〜８５重量％、例えば、担体の１０〜８０重量％、例えば、担体の２０〜６０重量％、例えば、担体の３５〜５５重量％を構成し得る。
【０１０５】
本発明のある態様において、医薬組成物は、医薬組成物で通常見られる任意のさらなる添加物を含んでよい。かかる添加物の例は、共界面活性剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増量剤、酸性化剤、酵素阻害剤、安定化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および引用により本明細書に包含させるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press(2003)に記載されている他の成分を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
ここで使用する“共界面活性剤”は、界面活性剤に加えてさらに界面エネルギーを低下させることにより作用するが、それ自体ではミセル凝集体を形成できない界面活性剤である。共界面活性剤は、例えば、親水性または親油性であり得る。共界面活性剤の例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【０１０８】
増量剤の例は、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトールを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
酸性化剤の例は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン酸、カプリン酸、オレイン酸およびグルタミン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
これらの任意のさらなる添加物は、全医薬組成物の約０.０５〜５０重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に全医薬組成物の最大約０.０５〜１重量％を構成し得る。甘味剤または風味剤は、典型的に全医薬組成物の最大約２.５％または５重量％を構成し得る。
【０１１３】
本発明のさらなる面において、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型医薬組成物の製造方法であって、該医薬物質と、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むエマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートを懸濁した混合物にする工程を含む、方法を提供する。
【０１１４】
自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、薬物との混合前に別に製造してよい。あるいは、担体の２種以上の成分を医薬物質と一緒に混合してよい。
【０１１５】
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、水性媒体、例えば水で、１：１〜１：３００、例えば、１：１〜１：７０、特に１：１０〜１：７０により具体的に、例えば、１：１０に希釈したとき、または経口投与後患者の消化液で、好ましくは自動的にまたは実質的に自動的にｏ／ｗエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
【０１１６】
本発明のさらなる面において、本発明は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの製造方法であって：
(ａ)  遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質と、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むＳＥＥまたはＳＥＭＥプレコンセントレートを混合して自己乳化型医薬組成物を形成させ；
(ｂ)  自己乳化型医薬組成物を水性媒体で希釈してマイクロエマルジョンを形成させる
工程を含む、方法を提供する。
【０１１７】
本発明のさらなる面において、本発明は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョン薬物送達系の製造方法を提供する。本方法は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質と油、界面活性剤、ポリマーおよび任意のさらなる添加物を適当な容器蛛で混合し；この混合物を適当な温度で溶融造粒または押出て；この混合物を粉砕し、カプセル剤または錠剤または他の経口送達形態に入れることを含む。
【０１１８】
親油性成分、界面活性剤(ｓ)および親水性成分の相対的比率は、標準三元プロットグラフで“エマルジョンまたはマイクロエマルジョン”領域に入らなければならない。それ故に、組成物は、水性媒体の添加により、例えば、３００nm未満、特に２００nm未満の平均粒子径を有するエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形成ができる高い安定性を有する。医薬物質は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンに溶解していても、懸濁していてもよい。形成したエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは経腸的に、例えば、経口的に、例えば、飲用溶液の形で投与できる。本発明の組成物がエマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートであるとき、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートの単位投与量を経口投与可能なカプセル殻に充填するのに使用できる。カプセル殻は軟カプセル殻でも硬カプセル殻でもよく、例えば、ゼラチン製またはヒドロキシルプロピルメチルセルロース製である。カプセル殻が水性媒体と接触するか、それに浸漬されたとき、殻は溶解または崩壊して内容物を水性媒体に放出し、マイクロエマルジョンを形成させる。
【０１１９】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０．１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２０】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１２１】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で知られている化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１２２】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
【０１２３】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得ることを利用して、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１２４】
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物は、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるとおり価値ある薬理学的特性、例えばＮＳ５ｂ阻害特性を示し、それ故に、治療に適応される。
【０１２７】
一つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与し、それによりＨＣＶ関連障害を処置することを含む、方法を提供する。
【０１２８】
他の態様において、本発明はＨＩＶ感染の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２９】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補因子の相互作用を妨害する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂジャンクションの１個以上の切断を阻害するか、変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は処置を必要とする対象におけるＨＣＶ活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、該化合物がＨＣＶライフサイクルにおける何らかの標的と相互作用する、方法を提供する。一つの態様において、ＨＣＶのライフサイクルの標的はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶのＲＮＡ量を低減させる方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。一つの態様において、化合物はＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【０１３２】
他の態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体をＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
【０１３３】
さらに別の態様において、本発明はＨＣＶ関連障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に有効量の本発明の化合物を、薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンまたは誘導化インターフェロンまたはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物はＮＩＭ８１１、ＩＴＭＮ１９１、ＭＫ−７００９、ＴＭＣ  ４３５３５０、Ｓｃｈ  ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される。
【０１３４】
他の態様において、本発明は、細胞中のＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１３５】
さらに他の態様において、本発明は、本発明のＨＣＶ調節化合物を、ＨＣＶ関連障害の処置のために有効量のＨＣＶ調節化合物を使用する指示と共に包装して含む、パッケージ化されたＨＣＶ関連障害処置を提供する。
【０１３６】
ある態様において、ＨＣＶ関連障害はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から成る群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１３７】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および／または細胞内自然免疫応答抑制の処置方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３８】
一つの態様において、処置するＨＣＶはあらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【０１３９】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０．５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１４０】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０．１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１４１】
本発明の化合物の活性は、下に示すインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【０１４２】
本発明の化合物は少なくとも1種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。
【０１４３】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療はウイルス感染またはウイルス感染に関連した疾患またはＣ型肝炎ウイルスが仲介する状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を共に同一医薬組成物中に含む組成物または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別個の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
【０１４４】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
【０１４５】
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別個に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４６】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別個の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１４７】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(i)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【０１４８】
従って、本発明は、ＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物使用を提供し、ここで該医薬は他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤を提供し、ここで該医薬を式(Ｉ)の化合物と投与する。
【０１４９】
本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と共に投与するために製造する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
【０１５０】
本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０１５１】
一つの態様において、他の治療剤はウイルス、特に、ＨＣＶに対して活性な第二治療剤から選択される。本化合物と該薬物は一つのまたは別々の製剤で投与してよい。ＨＣＶに対して活性な薬物は、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、ａｌｂインターフェロン−α２ｂ(ａｌｂＩＦＮ、Novartis/Human Genome Science)、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ(BMS/ZymoGenetics)、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ａｌｂＩＦＮとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せおよびａｌｂＩＦＮとレボビリンの組合せを含むが、これらに限定されない。インターフェロン−αは、組み換えインターフェロン−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロン)、インターフェロン−α２ｂ(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品を含むが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロン−αは、ＰＥＧＩＦＮ−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なPegsys)、ＰＥＧＩＦＮ−α２ｂ(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なPegIntron)を含む。リバビリンおよびそのＨＣＶに対する活性についての議論は、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, “Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,” Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210(2000)を参照のこと。
【０１５２】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬物はまたＨＣＶ  ＮＳ２プロテアーゼまたはＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ  ｐ７タンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＩＲＥＳおよびタンパク質翻訳、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ、シクロフィリン類またはＨＣＶ複製に必須の他の宿主因子を阻害する薬物も含む。さらに別の化合物は、ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２およびその中で引用された文献に記載のものを含む。
【０１５３】
具体的抗ウイルス剤は、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、テラプレビル(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、ボセプレビル(Schering-Plough)、Sch 900518(Schering-Plough)、ITMN-191/R7227(Intermune/Roche)、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(Merck)、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、VCH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(Abbott)、ANA-598(Anadys)、PF-868,554(Pfizer)、MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset/Roche)、R1626(Roche)、GS9190(Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、JTK-652(日本たばこ産業株式会社)、IDX375(Idenix)、Valopicitabine/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、EDP-239(Enanta)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、イサトリビンおよびそのプロドラッグANA971,ANA975およびANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEBIO-025(DebioPharm/Novartis)、SCY-635(Scynexis)およびニタゾキサニド(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
ある態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの面において、インターフェロンはインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａおよびリンパ芽球様インターフェロンタウから成る群から選択される。
【０１５５】
他の態様において、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物およびインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の進展を亢進する化合物、ＲＮＡ干渉、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される抗ＨＣＶ活性を有する化合物から選択される。
【０１５６】
さらに別の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
【０１５７】
他の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
【０１５８】
一般的合成方法
ここに開示する化合物は、以下の一般的方法および下に示す実施例に従い製造できる。典型的なまたは好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているとき、特記しない限り他の方法条件も使用できることは当然である。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、かかる条件は、当業者が日常的な最適化手順により決定しでいる。
【０１５９】
さらに、当業者には当然であるが、慣用の保護基が、ある官能基が望まない反応に参加するのを阻止するために必要であり得る。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野でよく知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中に引用された文献に記載されている。
【０１６０】
本発明の化合物が一個所以上のキラル中心を有するとき、かかる化合物は純粋立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしてまたは立体異性体富化混合物として製造または単離できる。全てのかかる立体異性体(および富化混合物)は、特記しない限り、本発明の範囲内にある。純粋立体性体(または富化混合物)は、例えば、当分野でよく知られている光学活性出発物質または立体選択的反応材を使用して製造し得る。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割できる。
【０１６１】
典型的に、式(Ｉ)の化合物を下に示すスキームに従い製造できる。
【化１０】
2013527842.tif 000012
Ｆ１およびＦ２(ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおり)のような化合物を、スキーム１に記載する一般法により製造する。Ａを２箇所でヨウ素化し、過アセチル化してＣを得る。選択的薗頭カップリングとインサイチュカルボニル化環化、抽出後処理、加水分解および酸での抽出によりＤを得る。アニリンのスルホン化および酸の塩化スルホニルＲＳＯ２Ｃｌでの活性化、アミンでの反応停止によりＥを得る。あるいは、スルホンアミドおよびアミド結合を形成するためのカップリングを同時に行う。スルホンアミドのＲ１−ＬＧ(ここで、ＬＧは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートである)でのアルキル化と、ヨウ化アリールのＲ２−金属でのカップリングによりＦ１を得る。あるいは、Ｒ２−金属とのカップリングをスルホンアミドのアルキル化前に行う。続いてＲ２−金属とのカップリングを行わないアルキル化によりＦ１を得る。Ｆ１またはＦ２をさらに標準有機反応、例えば加水分解、アシル化、スルホニル化、ジヒドロキシル化、ジオール開裂、グリニャール付加、アミド−結合形成、例えばアミン、スルホンアミド、１,３−ジカルボニル、１,３−スルホニル−カルボニルまたはスルフィン酸塩での、ＳＮ２により操作してよい。
【０１６２】
Ｆ２のような化合物をまたスキーム１Ａに示すとおり製造できる。
【化１１】
2013527842.tif 000013
【０１６３】
【化１２】
2013527842.tif 000014
Ｉ１およびＩ２のような化合物を、スキーム２に記載する一般法により製造し、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりであり、Ｑ１は場合により置換されていてよいＣであり、Ｑ２は場合により置換されていてよいＯ、Ｎ、Ｃであり、Ｑ３はＯ、結合または場合により置換されていてよいＣである。Ｅをアルキル化してＧを得る。Ｇをヘック環化条件に付して、環サイズおよび置換に依存する比率でＨ１、Ｈ２およびＨ３の混合物を得る。これを最初に分離し、還元してＩ１およびＩ２を得るか、または混合物を還元し、Ｉ１およびＩ２を分離する。次いでで、Ｉ１をさらに個々のエナンチオマーにキラルＨＰＬＣにより分割する。Ｇ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３、Ｉ１およびＩ２をさらに標準的有機変換、例えば酸化、還元、還元的アミノ化、パラジウムパイ−アリル置換、アシル化、スルホニル化、グリニャール付加およびＳＮ２により操作してよい。
【０１６４】
【化１３】
2013527842.tif 000015
ＭおよびＯ(ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は上に定義したとおりであり、Ｑ４はＣ１−３アルキルである)のような化合物をスキーム３に記載のとおり製造する。ＪをＥとビニルボロン酸のパラジウム触媒鈴木カップリングにより製造する。このビニルボロン酸は、インサイチュでビニルマグネシウムハライドとホウ酸トリアルキルの反応と、水での処理により製造できる。ビニルトリフルオロホウ酸塩をビニルボロン酸に置換してよい。Ｊをアルキル化してＫを得て、それをオレフィン複分解条件下で環化して、Ｌを得る。Ｌを還元してＭを得るか、またはヒドロホウ素化および酸化してＯを得る。ＭおよびＯはエナンチオ選択的に製造するおよび／またはキラルＨＰＬＣで分割する。Ｌ、ＭおよびＯをさらに標準有機変換、例えば酸化、還元、還元的アミノ化、パラジウムパイ−アリル置換、アシル化、スルホニル化、グリニャール付加およびＳＮ２反応により操作してよい。
【０１６５】
本発明はさらに、任意の段階で得られた中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に製造するまたは反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用するあらゆる変法を含む。
【０１６６】
本発明の化合物および中間体をまた当業者に一般的に知られた方法により製造できる。
【０１６７】
この明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、特にことわらない限り“保護基”と呼ぶ。かかる保護基での官能基の保護、保護基自体およびその開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応無しに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下(例えば酵素開裂)により容易に除去できることである。
【０１６８】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換体で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基での東電点までの中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１６９】
塩類を、当業者に知られている方法により遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
【０１７０】
本発明により得られる異性体混合物を、当業者に知られている方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および／またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分割できる。
【０１７１】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１７２】
以下のものは一般に上におよび下に記載する全ての工程に当てはまる。
【０１７３】
全ての上記方法工程は、具体的に記載のものを含む当業者に知られている反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
【０１７４】
反応の全工程で、形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的反応工程”の下に記載の方法に準じて分割できる。
【０１７５】
何らかの特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のもの、または、方法の記載において特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、線状または分枝状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
【０１７６】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。多様な結晶形態が存在し得る。
【０１７７】
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質を反応条件下で形成させるまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するまたは本発明の方法で得られる化合物を反応条件下に製造して、さらにインシチュで加工する方法の形態にも関する。
【０１７８】
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているか、または当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１７９】
一つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の定義に従う化合物を投与することを含む、方法を提供する。対象におけるウイルス複製を阻害するまたはウイルス負荷を阻害する方法を提供し、ここで該ウイルスはウイルスの科のフラビウイルス科のメンバー、例えばＣ型肝炎ウイルスである。
【０１８０】
一つの態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の定義に従う化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１８１】
一つの態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法を提供し、ここで該障害または疾患はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１８２】
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の定義に従う化合物を提供する。
【０１８３】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の定義に従う化合物の使用を提供する。
【０１８４】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の定義に従う化合物の使用を提供し、該障害または疾患は特にＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１８５】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための式(Ｉ)の定義に従う化合物の使用を提供し、ここで該障害または疾患はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１８６】
他の態様において、本発明は、下に提供する例示化合物を含む、式(Ｉ)の定義に従う化合物を提供する。本発明により提供されるある式(Ｉ)の化合物は、次のものから成る群から選択される化合物を含む：
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−シクロプロピル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸エチル；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸；
１−(４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル；
５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタン酸；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペント−４−イン酸；
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチニル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１,１−ジフルオロエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−アセチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(オキシラン−２−イルメチル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｅ)−５−(２−シアノビニル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−シアノエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
５−{[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−３−メチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル；
５−{[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−３−メチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸；
６−[(４−アミノ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(４−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(４−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２,２−ジメチル−ペンタン酸；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２,２−ジメチル−ペンタン酸；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
(５Ｒ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
(５Ｓ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
(Ｓ)−６−(Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−１０,１１−ジアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド；および
２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド。
【０１８７】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、これに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光分析、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１８８】
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているか、または当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、下の実施例に示すとおり、当業者に知られている有機合成方法により製造できる。
【０１８９】
略語一覧
【表１】
2013527842.tif 000016
【表２】
2013527842.tif 000017
【表３】
2013527842.tif 000018
【０１９０】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
３mm×３３mm  Inersil C8-3逆相、３.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(５mM  ギ酸アンモニウム)の勾配で、２分間かけて４０℃で４mL／分で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
【０１９１】
方法Ｂ：
３mm×３３mm  Inersil C8-3逆相、３.０μm粒子径、４０−９０％ＭｅＣＮ／水(５mM  ギ酸アンモニウム)の勾配で、２分間かけて４０℃で４mL／分で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
【０１９２】
方法Ｃ：
３mm×３３mm Inersil ODS3逆相、３.０μm粒子径、２０−８０％ＭｅＣＮ／水(５mM  ギ酸アンモニウム)の勾配で、２分間かけて４０℃で４mL／分で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
【実施例】
【０１９３】
実施例１
Ａ. ６−アミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−オール
【化１４】
2013527842.tif 000019
撹拌中の６−アミノ−ピリジン−２−オール(１ｇ、９.０８mmol)の酢酸(１０ml)溶液にＮ−ヨードスクシンイミド(４.０９ｇ、１８.１６mmol)の酢酸(９０ml)溶液を添加する。反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物のＬＣＭＳは、１００％所望の生成物であることを示す。得られた沈殿を濾過により回収し、酢酸で洗浄し、真空下乾燥させて、６−アミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−オール(３.１５ｇ、８.７０mmol、９６％収率)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.2 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.05 (br s, 2H)。
【０１９４】
Ｂ. 酢酸６−ジアセチルアミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−イルエステル
【化１５】
2013527842.tif 000020
撹拌中の６−アミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−オールU-11551-EXP072(３ｇ、８.２９mmol)の酢酸無水物(１５ml)中の不均一混合物を１１０℃に加熱する。１時間後、均一となった反応混合物のＬＣＭＳは、１００％所望の生成物であることを示す。酢酸無水物をほとんど蒸留により除去し、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン間で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、酢酸６−ジアセチルアミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−イルエステル、(３.７ｇ、７.５８mmol、９１％収率)を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 8.68 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
【０１９５】
Ｃ. ６−アミノ−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸
【化１６】
2013527842.tif 000021
２０００mL  ３頚ＲＢＦに磁気撹拌棒、Ｎ２導入口、熱電対および添加漏斗を設置する。フラスコをステンレス鋼浴／二次容器に入れる。酢酸６−ジアセチルアミノ−３,５−ジヨード−ピリジン−２−イルエステル(２３ｇ、４７.１mmol)、ＴＨＦ(２００ml)およびトリエチルアミン(ＴＥＡ)(１０.０１ｇ、９９mmol)をフラスコに入れる。浴に氷−水を入れ、混合物を２℃に冷却する。ヨウ化銅(０.１８０ｇ、０.９４３mmol)およびジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン(１.３２３ｇ、１.８８５mmol)をフラスコに入れる。フラスコを排気し、窒素で３回戻し充填する。４−フルオロフェニルアセチレン(５.７７ｇ、４８.１mmol)を、２時間かけてＴＨＦ(１６０ml)溶液として滴下する。５時間後、ＬＣ−ＭＳは少量の出発物質の残存を示す。混合物を室温で一夜撹拌する。翌朝、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への完全な変換、出発物質の消失および極少量のアセチレンのホモカップリング体の生成を示す。塩化銅(１９.０１ｇ、１４１mmol)、酢酸ナトリウム(１５.４６ｇ、１８９mmol)およびメタノール(３６０ml)を添加する。フラスコを排気し、ＣＯのバルーンを装着する。バルーンを一日中再充填する。混合物を室温で７時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで確認する。これは、約５または６対１の所望の生成物対３−未置換フロピリジン化合物を示す。混合物を一口丸底フラスコに移し、溶媒を真空で除去する。残留物を１Ｌの塩化メチレン(ＤＣＭ)および５００mLの１Ｎ  ＨＣｌで希釈する。これを約３０分間激しく撹拌し、セライトで濾過する。フィルターケーキを１００mLの２−ＭｅＴＨＦ中で細粒化する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。固体は、濾過時の低温により有機層から析出する。有機層を覆い、一夜穏やかに撹拌する。翌朝、固体は溶液に戻らない。さらに１００mL  ２−ＭｅＴＨＦを添加して、透明溶液を得ようとするが、失敗した。混合物を濾過する。２ｇのオフホワイトの固体は、極めて純粋は表題化合物であることを確認する(ＬＣ−ＭＳによる)。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。この固体とｍ／ｚ  ４５５の固体を２Ｌ  ３頚フラスコで合併し、４５０mL  ＭｅＯＨおよび４００mL  １Ｎ  ＮａＯＨで処理する。フラスコに熱電対を装着し、加熱マントルに入れる。内部温度を５５℃に設定し、混合物を１時間この温度で撹拌する。その時点で、加熱を止め、混合物をＲＴで撹拌する。混合物資料のＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消失を示す。混合物を室温に冷却し、メタノールを真空で除去する。得られたスラリーをさらに１リットルの蒸留水で希釈する。水性混合物を２００mLのＭＴＢＥで洗浄する。全混合物を中孔性漏斗で濾過し、黒色残渣を捨てる。ＭＴＢＥ層を除き、水層を中和し、６Ｎ  ＨＣｌでわずかに酸性(ｐＨ＝５)にする。高度に濁った水層を２×６００mL  ２−ＭｅＴＨＦで抽出する。有機層を週末の期間静置し、月曜日の朝、硫酸ナトリウムで乾燥させる。サンプルを濾過し、真空で濃縮して、２時間高度真空に置く。１１.５ｇ  サンプルのＤＭＳＯ中のＮＭＲは所望の構造と一致する。この物質を週末の期間高真空で１１ｇまで乾燥させる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.3 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.50 (br s, 2H)
【０１９６】
Ｄ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化１７】
2013527842.tif 000022
６−アミノ−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸(５.０ｇ)、トリエチルアミン(１２ml、７当量)および乾燥ＴＨＦ(２００ml)の溶液に、０℃でメタンスルホン酸無水物(１３ｇ、６当量)を少しずつ        徐々に添加する。５℃で１６時間撹拌後、反応混合物をメチルアミン溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、５７ml、９当量)に０℃で徐々に注ぐ。得られた混合物を濃縮し、水で希釈する。濃クエン酸をｐＨ３.５になるまで添加し、混合物を３×ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮乾固する。残留物をＭｅＯＨ(１５０ml)に溶解し、ＬｉＯＨ(１Ｍ水溶液、２５ml)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、混合物をエーテルで洗浄する。水層を濃クエン酸を使用してｐＨ６に調節する。沈殿が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥機を使用して乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体(４.１ｇ、６６％)として得る。MS (ESI) m/z 490.0 (M+1)。保持時間 1.13 min (方法A)。
【０１９７】
Ｅ. 実施例２：２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化１８】
2013527842.tif 000023
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(９mg、０.０１８mmol)および炭酸カリウム(２５.４mg、０.１８４mmol)のアセトン(０.１ml)溶液に、ヨードメタン(０.１１５ml、１.８４０mmol)を添加する。６０℃で１日間加熱後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(９.３mg、０.０１８mmol、１００％収率)を得る。MS (ESI) m/z 503.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.80-2.79 (d, 3H)。
【０１９８】
Ｆ. ５−シクロプロピル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化１９】
2013527842.tif 000024
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(７mg、０.０１４mmol)に、予め混合したＳＰｈｏｓ(０.５７１mg、１.３９１μmol)、酢酸パラジウム(０.１２５mg、０.５５６μmol)のトルエン(０.５ml)溶液および炭酸ナトリウム(０.０３５ml、０.０７０mmol)と予め混合したシクロプロピルボロン酸(５.９７mg、０.０７０mmol)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱する。ＬＣＭＳは生成物への優勢な変換を示す。トルエン層をバイアルに移し、水層をトルエンで抽出し、バイアルに添加する。トルエンを真空で除去して、残留物をＤＭＦに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣで精製して、５−シクロプロピル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(３mg、７.１９μmol、５１.７％収率)を得る。MS (ESI) m/z 503.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.05-8.01 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)
【０１９９】
別法として、類似化合物の製造のために、工程の順番を変えてよく、例えば工程Ｃの生成物をメチルアミド形成に付し、次いで工程Ｆのようなシクロプロピルボロン酸との鈴木反応に付し、工程Ｄのように塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物でメタンスルホンアミド形成させ、最終工程スルホンアミドのアルキル化を行ってよい。
【０２００】
表１の化合物を実施例１および２に準じて製造する。
【表４】
2013527842.tif 000025
【表５】
2013527842.tif 000026
【表６】
2013527842.tif 000027
【表７】
2013527842.tif 000028
【表８】
2013527842.tif 000029
【０２０１】
実施例２.３の化合物は実施例２に準じて得る。実施例２.９６および２.９７の化合物はＰｄ(ＰＰｈ３)４をＳＰｈｏｓの変わりに使用して得る。
【０２０２】
実施例３. ５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸エチル
【化２０】
2013527842.tif 000030
５.１mgペント−４−エン酸エチルおよび７９μl  ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中２Ｍ溶液)をｒｔで１時間撹拌する。１０μlの水を添加し、ｒｔで１０分間撹拌する。３０μlの２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、ｒｔで３０分間撹拌する。１０mgの２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドおよび１.１mgのＰｄ(ＰＰｈ３)４を添加し、Ｎ２でバブリングして、１２０℃で２０分間マイクロ波照射する。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 506.3;保持時間 = 1.28 min, 方法A。
【０２０３】
実施例４. ５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペンタン酸
【化２１】
2013527842.tif 000031
５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−３−エチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル]−ペンタン酸エチルエステル(３.０mg)のＭｅＯＨ(０.５ml)溶液にＬｉＯＨ(１Ｍ水溶液、０.２５ml)を添加し、混合物を１時間還流し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 478.1;保持時間 = 1.03 min, 方法A。
【０２０４】
実施例４.１  １−(４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル
Ａ. 実施例４.２  ５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化２２】
2013527842.tif 000032
表題化合物を、実施例１に準じて、アリルボロン酸ピナコールエステル、ＣｓＦおよびＰｄ(ＰＰｈ３)４を１２０℃で使用して製造した。(M + H)+ = 418.0;保持時間 = 1.36 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.15 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)
【０２０５】
Ｂ. ４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタン酸
【化２３】
2013527842.tif 000033
ｉ)５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(４３mg)、アクリル酸エチル(５２mg)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(６.５mg)およびＤＣＭ(１.４ml)の混合物を窒素でバブリングした。１００℃で１５分間マイクロ波処理した。ｒｔに冷却した。濃縮乾固した。
ii)前工程の粗物質にＭｅＯＨ(４ml)、ＥｔＯＡｃ(１ml)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０％、ｗｅｔ、３８mg)を添加した。水素下で３０分撹拌した。濾過し、濃縮乾固した。
iii)前工程の粗物質にＭｅＯＨ(４ml)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(１ml)を添加した。１時間還流した。ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。(M + H)+ = 464.1;保持時間 = 0.98 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 8.81-8.74 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H)
【０２０６】
Ｃ. １−(４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタノイル)ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル
【化２４】
2013527842.tif 000034
４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−エチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタン酸(１５mg)のＤＭＦ(１ml)溶液にピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−メチル(４.２mg)、ＨＡＴＵ(１８.５mg)およびＤＩＰＥＡ(１７μl)を添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 575.2;保持時間 = 1.26 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.18 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.32-1.78 (m, 6H)
【０２０７】
実施例４.３. ５−(４−アミノ−４−オキソブチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５】
2013527842.tif 000035
４−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ブタン酸(２.０mg)のＤＭＦ(０.２５ml)溶液にＨＡＴＵ(３.３mg)を添加する。ｒｔで１０分間撹拌する。水酸化アンモニウム(２８％水溶液、０.０１８ml)を添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 463.1;保持時間 = 1.10 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.54 (br s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)
【０２０８】
表２の化合物は４.３に準じ、５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを用いるオレフィン複分解、水素化、場合により加水分解、アミド−結合形成、加水分解およびアミド結合形成を使用して製造する。
【表９】
2013527842.tif 000036
【表１０】
2013527842.tif 000037
【表１１】
2013527842.tif 000038
【０２０９】
実施例４.９５への最後から二番目のカルボン酸中間体のための材料もまた実施例４に由来し得る。実施例４.９６において、末端オレフィン５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを、オレフィン交差複分解を最初に行わずに直接還元した。
【０２１０】
実施例５. ５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペント−４−イン酸
【化２６】
2013527842.tif 000039
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(５２mg)、ペント−４−イン酸(５１mg)、トリエチルアミン(０.４３ml)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.７９mg)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２(５.８mg)およびＴＨＦ(１.４ml)の混合物を窒素でバブリングした。８０℃で１６加熱した。ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。(M + H)+ = 474.1;保持時間 = 1.22 min, 方法A。
【０２１１】
実施例６：５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化２７】
2013527842.tif 000040
２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−５−ビニル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１１mg、０.０２７mmol)に８mgの２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃおよび酢酸エチル／メタノール５／１(５ml)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンから水素ガスを充填した。ＬＣＭＳが生成物への変換を示した後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＨＰＬＣで精製して、５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得た。MS (ESI) m/z 406.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.96-2.91 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H)。
【０２１２】
表３の化合物を実施例６に準じて製造する。
【表１２】
2013527842.tif 000041
【０２１３】
実施例７. ５−(２−(４−フルオロフェニル)−３−(メチルカルバモイル)−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)ペント−４−イン酸５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド５−エチニル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2013527842.tif 000042
トリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例５に準じて行い、ＴＭＳがある物質の部分とＴＭＳを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブ中でアセトニトリルに溶解し、ＨＦ−ピリジン(３当量)で、ＬＣＭＳがＴＭＳ含有物質が生成物に変わったことを示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣで精製して、５−エチニル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得た。MS (ESI) m/z 402.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, 3H)
【０２１４】
実施例８. ５−(１,１−ジフルオロエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９】
2013527842.tif 000043
トリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例５に準じて行い、ＴＭＳがある物質の部分とＴＭＳを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブに移し、非希釈ＨＦ−ピリジン(０.１mL)で１００℃でＬＣＭＳが生成物への優勢な変換を示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣで精製して、５−(１,１−ジフルオロエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得た。MS (ESI) m/z 442.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.92 (d, 3H), 2.17 (t, 3H, J = 19 Hz)
【０２１５】
実施例９：５−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2013527842.tif 000044
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１１mg、０.０２６mmol)のアセトン(１ml)溶液にＮＭＯ(９.２６mg、０.０７９mmol)およびオスミウム酸カリウム二水和物(０.９７１mg、２.６４μmol)を添加した。ＬＣＭＳが出発物質から生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 452.0 (M+1)。２種の回転異性体を２Ｄ  ＮＭＲで確認した:1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.66, 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 4.16-4.13, 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92, 3.88 (br s, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.33, 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.02 (br s, 1H), 2.93-2.92 (d, 3H)
【０２１６】
実施例９.１  ５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2013527842.tif 000045
実施例９.１の化合物を実施例９および４.１に準じて製造した
【０２１７】
実施例９.２  ５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2013527842.tif 000046
表題化合物を実施例４.１および４２Ｂに準じて製造した。
【０２１８】
実施例１０：５−アセチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３】
2013527842.tif 000047
５−(１,２−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２２mmol)にシリカゲル結合過ヨウ素酸ナトリウム(０.６６７mmol／ｇ、０.０４４mmol、６６mg、J. Org. Chem. 1997, 62, p.2622-2624)を添加した。ＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 420.1 (M+1). NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.97-2.96 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)
【０２１９】
実施例１１：２−(４−フルオロフェニル)−５−(１−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2013527842.tif 000048
５−アセチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(３mg、７.１５μmol)のテトラヒドロフラン(０.１ml)溶液に１０mgの樹脂結合ボロハイドライド(Aldrich cat# 328642、２.５mmol  ＢＨ４／ｇ)を添加した。ＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１.５mg、５０％)を得た。MS (ESI) m/z 422.3 (M+1). NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06-3.05 (d, 3H), 1.61-1.60 (d, 3H)
【０２２０】
実施例１２：２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−５−(オキシラン−２−イルメチル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2013527842.tif 000049
５−アリル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドをジメチルジオキシランのアセトン溶液と、ＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示すまで撹拌した。溶液を蒸発乾固して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 434.1 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.23 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H)
【０２２１】
実施例１３：(Ｅ)−５−(２−シアノビニル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３６】
2013527842.tif 000050
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１０mg、０.０２０mmol)、アクリロニトリル(１.３７１mg、０.０２６mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.４４６mg、１.９８７μmol)およびトリエチルアミン(２.７７μl、０.０２０mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳが生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦに取り込み、濾過し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６mg、０.０１４mmol、７０.５％収率)を得た。MS (ESI) m/z 429.3 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.51 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.94-7.89 (d, 1H, J = 17 Hz), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.30-6.26 (d, 1H, J = 17 Hz)(s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, 3H)。
【０２２２】
実施例１４および１５：５−(２−シアノエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドおよび５−(３−アミノプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３７】
2013527842.tif 000051
(Ｅ)−５−(２−シアノビニル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(６mg、０.０１４mmol)を、水素ガスのバルーン雰囲気下、４０mgの１０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃとメタノール(３０ml)およびＴＨＦ(５ml)中で撹拌した。出発物質が消費され、相当量の物質がニトリルそのものに還元されたかまたはアミンまで還元されたオレフィンに一致するＥＳ＋のＬＣＭＳにより表された後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
５−(２−シアノエチル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１mg、１６％)：MS (ESI) m/z 431.1 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.24 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H)
５−(３−アミノプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(０.３２mg、５%):MS (ESI) m/z 435.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H)
【０２２３】
表４の化合物を実施例１４に準じて製造する。
【表１３】
2013527842.tif 000052
【０２２４】
実施例１４.１の化合物の製造において、ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)基は一部ヘック反応の間に除去される。ＨＰＬＣでＢｏｃ基有りおよび無しの化合物を還元して１４.１および１４.２を得る。実施例１４.３の化合物を、実施例１４.２と酢酸無水物の反応により得る。
【０２２５】
実施例１６：５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド。
【化３８】
2013527842.tif 000053
実施例１６の化合物をTetrahedron Letters, 46 (2005), 7823-7826の記載に準じて製造する。実施例１の化合物である５−シクロプロピル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(４mg、０.００９６mmol)を１７０℃でマイクロ波照射下、１０分間フェノール(３.６mg、０.０３８mmol)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.３mg、０.０３８mmol)、１８−クラウン−６(１０.１mg、０.０３８mmol)のＤＭＳＯ(０.２mL)溶液と加熱する。ＨＰＬＣ精製により５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１mg、１５％)を得る。MS (ESI) m/z 492.3 (M+1)。保持時間 = 1.59 min, 方法A。
【０２２６】
実施例１７：５−エチル−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)−２−(４−フェノキシフェニル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2013527842.tif 000054
実施例１７を実施例６の化合物である５−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドから、実施例１６に準じて製造する。MS (ESI) m/z 480.2 (M+1)。保持時間 = 1.59 min, 方法A。
【０２２７】
実施例１８：５−{[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−３−メチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
【化４０】
2013527842.tif 000055
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(３００mg、０.６１３mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１６９mg、１.２２６mmol)、ＫＩ(１０１８mg、６.１３mmol)および５−ブロモペンタン酸メチル(２５０μl、１.７４７mmol)にアセトン(３０６６μl)を添加し、反応混合物を６０℃で一夜撹拌する。アセトンをＮ２下除去し、混合物を２mL  １：１：１  ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ／ＡＣＮに溶解し、０.４５μ  ＰＴＦＥフィルターで濾過する。精製をＣ８カラムの逆相ＨＰＬＣで４０−８０％ＭｅＯＨ(０.１％ＴＦＡ)／Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)で行う。MS (ESI) m/z 604.0 (M+1)。保持時間 = 1.48 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 d ppm 8.77 (s, 1H), 7.96 (t, 2H), 7.19-7.36 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.42 (s, 2H)
【０２２８】
実施例１９：５−{[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−３−メチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸
【化４１】
2013527842.tif 000056
５−{[２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−３−メチルカルバモイル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル(１４mg、０.０２３mmol)の１mL  ＭｅＯＨ溶液にＮａＯＨ(１Ｎ)(０.０７０ml、０.０７０mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物をＮ２下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌからＥｔＯＡｃで抽出する。精製を１Ｃ８カラムの逆相ＨＰＬＣおよび２−２０％ＡＣＮ／水と５mM  ＮＨ４ＯＨで２０分間行う。13mg (100%) MS (ESI) m/z 590.3 (M+1)。保持時間 = 1.03 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.47-1.73 (m, 4H)
【０２２９】
表５の化合物を実施例１８に準じて製造する。
【表１４】
2013527842.tif 000057
【表１５】
2013527842.tif 000058
【表１６】
2013527842.tif 000059
【表１７】
2013527842.tif 000060
【表１８】
2013527842.tif 000061
【表１９】
2013527842.tif 000062
【表２０】
2013527842.tif 000063
【０２３０】
実施例１８.９３および１８.９４で、ジヒドロキシル化を最終工程で実施例９に準じて行う。実施例１８.９５について、加水分解を最終工程で実施例１９に準じて行う。実施例１８.９６は、４.３に準じるメタンスルホンアミドと実施例１８.９５のＨＡＴＵカップリングに由来する。実施例１８.９９８において、アルキル化工程を２級アルコールのｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル(ＴＢＳ)エーテルで行い、ＴＢＳエーテルをテトラブチルアンモニウムフルオライドでの処理により除去して、１８.９９８を得る。実施例１８.９９９および１８.９９９１を実施例２９.３および２９.４に準じて製造した。
【０２３１】
実施例２０：６−[(４−アミノ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化４２】
2013527842.tif 000064
６−[(３−シアノ−プロピル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１１mg、０.０２０mmol)に、０℃で０.５mL  １Ｎ  ボランのＴＨＦ溶液を添加し、０℃で５分間撹拌し、室温で一夜撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止させ、ＴＨＦをＮ２流で除去する。精製をＣ８カラムの逆相ＨＰＬＣで１０−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で行い、５mg  表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 561.0 (M+1)。保持時間 = 1.00 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.95 (t, 2H) 3.74 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.91(d, 3H), 2.13-2.54 (m, 6H)
【０２３２】
表６の実施例化合物を、アルキル化されているスルホンアミドを最初にヨウ化アリールからアリール−エチルにベンジルブロマイドアルキル化にその方法に準じて変換して１８を得て、その方法に準じて水素化／水素化分解して、実施例６の化合物を得た以外、実施例１８に準じて製造する。
【表２１】
2013527842.tif 000065
【表２２】
2013527842.tif 000066
【表２３】
2013527842.tif 000067
【表２４】
2013527842.tif 000068
【表２５】
2013527842.tif 000069
【表２６】
2013527842.tif 000070
【表２７】
2013527842.tif 000071
【表２８】
2013527842.tif 000072
【表２９】
2013527842.tif 000073
【表３０】
2013527842.tif 000074
【表３１】
2013527842.tif 000075
【表３２】
2013527842.tif 000076
【表３３】
2013527842.tif 000077
【０２３３】
実施例２１.２および２１.４において、実施例２１.１および２１のエステル類を実施例１９に準じて加水分解する。実施例２２.９６および２２.９９２において、実施例２１.２および２１.４の酸類を実施例４.３に準じてジメチルアミンとカップリングさせる。実施例２２.９３において、実施例２２.９２のケトンを実施例１１に準じて還元する。実施例２２.９４および２２.９７は、実施例２１.１および１２のエステル類へのメチル−グリニャール付加に由来し、および実施例２２.９５は実施例２１.１のエステルへのメチル−グリニャール付加中に得られた副産物である。実施例２２.９８のラセミ体を、ＩＣ  ２０×２５０mmカラムのキラルＨＰＬＣで１８mL／分  ５０％ヘプタン５０％エタノールで個々のエナンチオマーに分割する：実施例２２.９９の化合物は１２.５３分に溶出し、実施例２２.９９１の化合物は１４.８５分に溶出する。
【０２３４】
実施例２３：５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(４−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. ６−[(４−ブロモ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化４３】
2013527842.tif 000078
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(６０mg、０.１５３mmol)、１,４−ジブロモブタン(６６２mg、３.０７mmol)および炭酸セシウム(５２.４mg、０.１６１mmol)のＤＭＡ(７６６μL)を１５分間、１２０℃でマイクロ波により加熱する。１mL  ＣＡＮおよび０.５mL水を添加し、混合物を０.４５μ  ＰＴＦＥフィルターで濾過する。Ｃ８カラムの逆相ＨＰＬＣで１５分間かけて２０−１００％ＣＡＮ／／Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)でそれを５分間維持して精製して、６−[(４−ブロモ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(４０.１mg、５０％)を得る。MS (ESI) m/z 527.8 (M+1)。保持時間 = 1.78 min, 方法A。
【０２３５】
Ｂ. ５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(４−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化４４】
2013527842.tif 000079
５−エチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(５mg、９.５０μmol)およびメタンスルフィン酸(９.７０mg、０.０９５mmol)をＤＭＡ(３００μL)中、一夜、室温で撹拌する。１ml  ＣＡＮおよび０.５mL水を添加し、０.４５μフィルターで濾過する。Ｃ８カラムの逆相ＨＰＬＣで、２０−１００％ＣＡＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)を３０分間(１０.２分に溶出)で精製して、５mg(１００％)の表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 526.0 (M+1)。保持時間 = 1.41 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.33 (2H, t) 1.55-1.65 (m, 2H) 1.78-1.89 (m, 2H) 2.41-2.18 (m, 2H) 2.83 (s, 3H) 2.92 (d, 3H) 2.90-3.04 (m, 2H) 3.10 (s, 3H) 3.77 (t, 2H) 6.85 (br s, 1H) 7.35 (t, 2H) 8.04 (t, 2H) 8.18 (s, 1H)
【０２３６】
表７の化合物を実施例２３に準じて製造する。
【表３４】
2013527842.tif 000080
【表３５】
2013527842.tif 000081
【表３６】
2013527842.tif 000082
【表３７】
2013527842.tif 000083
【表３８】
2013527842.tif 000084
【表３９】
2013527842.tif 000085
【表４０】
2013527842.tif 000086
【表４１】
2013527842.tif 000087
【表４２】
2013527842.tif 000088
【表４３】
2013527842.tif 000089
【表４４】
2013527842.tif 000090
【表４５】
2013527842.tif 000091
【表４６】
2013527842.tif 000092
【０２３７】
実施例２３.２において、スルフィン酸転移(displacement)により、スルホンとスルフィンエステルの混合物を得る。スルフィンエステルを加水分解して、実施例２３.２の化合物を得る。実施例２３.９９７および２３.９９８の化合物を、臭化アルキルのメチルアミン転移と、酢酸無水物または塩化ベンゾイルでのアシル化により得る。実施例２３.９９９の化合物を、臭化アルキル転移にナトリウムチオメトキシドを使用し、過酸化水素で一部酸化して得る。実施例２３.９９９９９６の化合物を、転移に４−アミノ−酪酸エチルエステルを使用し、ＮａＯＨでエステル加水分解して得た。実施例２３.９９９９９７の化合物を、実施例２３.９９９９９６の合成の副産物として得た。実施例２３.９９９９９８の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを使用し、ＮａＯＨを使用して加水分解し、１５０℃でＭｅＯＨ中で脱カルボキシル化し、ＮａＯＨを使用して加水分解して得た。実施例２３.９９９９９９の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを用い、生成物を１−ブロモ−２−メトキシ−エタンでアルキル化し、ＮａＯＨで加水分解し、１２０℃でＭｅＯＨ中で脱カルボキシル化し、ＮａＯＨで加水分解して得た。
【０２３８】
実施例２４：５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２,２−ジメチル−ペンタン酸
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを実施例１の化合物である２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミドに準じて、４−フルオロフェニルアセチレンを４−メチルフェニルアセチレンに置き換えて製造する。
【化４５】
2013527842.tif 000093
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１３６mg、０.２８mmol)および５−クロロ−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチル(１２４mg、０.５６mmol)をＤＭＡ(１mL)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(１８３mg、０.５６mmol)およびＮａＩ(４２mg、０.２８mmol)を添加する。混合物を１５０℃で２０分間マイクロ波処理して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出する。有機物を塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＨＰＬＣ精製により７０mg(３８％収率)のアルキル化生成物５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MS-ES [M + H]+ = 670.2。この化合物を直接次工程に使用する。
【０２３９】
【化４６】
2013527842.tif 000094
５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチル(７０mg、０.０８６mmol)をトルエン(６mL)に溶解し、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(１５５mg、１.０４５mmol)および炭酸カリウム(２Ｍ、０.６２mL、１.２５５mmol)の予め混合した溶液、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(３.６mg、３.１４μmol)を添加する。混合物を１０分間脱気し、１１６℃で２０分間、マイクロ波で加熱する。反応混合物をセライトで濾過して、水性物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出する。有機物を塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＨＰＬＣ精製により５０mg(８２％収率)の５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MS-ES [M + H]+ = 584.3。この化合物を直接次工程に使用する。
【０２４０】
【化４７】
2013527842.tif 000095
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルペンタン酸イソブチル３(５０mg、０.０８６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液にＮａＯＨ(３mL、２Ｍ、６.００mmol)を添加し、反応物を６０℃で一夜加熱する。ＭｅＯＨを蒸発により除去し、溶液をｐＨ５に酸性化する。固体を濾過により回収し、ＨＰＬＣで精製して、３０mg(６４％収率)の５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２,２−ジメチル−ペンタン酸を得る。1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 12.05 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8Hz), 3.65 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (d, 3H, J = 8 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.7 (bm, 2H). MS-ES [M + H]+ = 528.21。
【０２４１】
この酸(２８mg、０.０５５mmol)をＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ(３mL、１：１：１)に溶解し、ＫＨＣＯ３(０.５Ｍ、０.１１mL、０.５５mmol)を添加し、サンプルを一夜凍結乾燥して、カリウム塩(３０mg)を得る。
【０２４２】
実施例２４.０１：２−(４−フルオロ−フェニル)−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化４８】
2013527842.tif 000096
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１６２mg、０.３３１mmol)、１−ヨード−３−(メチルスルホニル)プロパン(８２mg、０.３３１mmol)および炭酸セシウム(１１９mg、０.３６４mmol)のＤＭＦ(１６５６μL)溶液を、２０分間、１５０℃でマイクロ波により加熱する。３：１  生成物／出発物質。さらに４５mgのヨウ化アルキル(akly iodide)、６０mgの炭酸セシウムを添加し、２０分間、１５０℃でマイクロ波により加熱する。ＬＣＭＳは出発物質の完全な消費を示す。アセトニトリルおよび水を添加し、混合物を０.４５μ  ＰＴＦＥフィルターで濾過する。Ｃ８カラムの逆相ＨＰＬＣで２０−５０％ＡＣＮ／／Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で２０分間かけて精製する。１３−１５分の溶出により表題化合物(１０７mg、５３％)を得る。MS (ESI) m/z 610.0 (M+1)。保持時間 = 1.40 min, 方法A。
【０２４３】
Ｂ. ５−シクロプロピル−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化４９】
2013527842.tif 000097
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−[メタンスルホニル−(３−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[２,３ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１００mg、０.１６４mmol)の２００μL  トルエン溶液にＳ−Ｐｈｏｓ(６.７４mg、０.０１６mmol)および酢酸パラジウム(II)(１.８４２mg、８.２０μmol)の２００μL  トルエン中の予め混合した溶液を加える。シクロプロピルボロン酸(２８２mg、３.２８mmol)および炭酸ナトリウム(４７２μL、０.９４３mmol)の予め混合したスラリーを４２０μL  トルエンに添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間加熱する。３mL水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、真空で濃縮して、２００mg  粗生成物を得て、それを３mL  ＤＭＦに再溶解し、０.４５μ  ｐｔｆｅフィルターで濾過する。１Ｃ８カラムの逆相ＨＰＬＣで、ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)  ２０−５０％で１５分間かけて精製する。７.５分に溶出する。６０mg(７０％)  MS (ESI) m/z 524.0 (M+1)。保持時間 = 1.30 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77-0.91 (br s, 1H) 1.15 (d, 1H) 1.54 (s, 1H) 2.05 (t, 2H) 2.51-2.60 (m, 1H) 2.91 (s, 3H) 3.00 (d, 3H) 3.12 (s, 3H) 3.22 (t, 2H) 3.50 (d, 1H) 3.97 (t, 2H) 5.75 (br s, 1H) 7.23 (t, 2H) 7.76 (s, 1H) 7.90 (t, 2H)
【０２４４】
実施例２５.１  ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸
Ａ. ６−アミノ−５−ヨード−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸
【化５０】
2013527842.tif 000098
酢酸６−(Ｎ−アセチルアセトアミド)−３,５−ジヨードピリジン−２−イル(６００mg、１.２３mmol)をＴＨＦ(４０mL)およびヨウ化銅(Ｉ)(７.０２mg、０.０３７mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II(２５.９mg、０.０３７mmol)を添加した。混合物をＮ２下、０℃で５分間バブリングした。トリエチルアミン(０.５１４ml、３.６９mmol)を添加し、混合物をＮ２で０℃で３分間バブリングした。１−エチニル−４−メチルベンゼン(１４３mg、１.２２９mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を２３℃に温め、１６時間撹拌し、０℃に冷却した。酢酸ナトリウム(４０３mg、４.９２mmol)および塩化銅(II)(４９６mg、３.６９mmol)を添加し、３０mLのメタノールを添加した。フラスコをバルーンからのＣＯでパージし、２３℃で一夜撹拌した。揮発物を真空下除去した。４０mLの１.０Ｎ  ＨＣｌおよび１００mLのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を２３℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を６０mLのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を合わせ、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。６−(Ｎ−アセチルアセトアミド)−５−ヨード−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルおよび６−アセトアミド−５−ヨード−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルを含む４４０mgの固体粗混合物をＭｅＯＨに溶解し、水酸化ナトリウム(８ml、８.００mmol)と６０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下除去し、３０ml水を添加した。水性物をエチルエーテルで抽出して、中性不純物を除いた。水層をｐＨ４−５に酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、３００mg(０.７６mmol、６２％)の６−アミノ−５−ヨード−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸を得た。MS-ES [M + H]+ = 395.0;LC-RT = 1.14 min, 方法A
【０２４５】
Ｂ. ５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2013527842.tif 000099
６−アミノ−５−ヨード−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸(２.５ｇ、６.３４mmol)のＴＨＦ溶液に、０℃でトリエチルアミン(９.７２ml、６９.８mmol)を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル(４.９４ml、６３.４mmol)を添加し、２３℃で２０時間撹拌した。この時点で、２Ｍ  メタンアミンのＴＨＦ溶液(３１.７ml、６３.４mmol)を添加し、２３℃で６０分間撹拌した。揮発物を真空下除去した。６０mLの水を添加した。水相をｐＨ＜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体をＭｅＯＨ  ５０mLおよび１５mLの１.０Ｎ  ＮａＯＨ中、２３℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、混合物を酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２.０６ｇの固体(４.２４mmol、６７％、９０％純度)の５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０２４６】
Ｃ. ５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル
【化５２】
2013527842.tif 000100
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.２０６mmol)をジメチルアセトアミド(１０mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(３９.９mg、０.２８８mmol)、５−ブロモペンタン酸メチル(０.０５９mL、０.４１２mmol)を添加した。混合物を１５０℃でマイクロ波中、２０分間加熱した。ＬＣＭＳによると約７５％変換し、その後さらに５−ブロモペンタン酸メチル(３当量)およびＫ２ＣＯ３(２当量)を添加したが、さらなる変換をもたらさなかった。濾過およびＨＰＬＣ(ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)による精製により、５７mg(０.０９５mmol、４６％)の５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチルを得た。MS-ES [M + H]+ = 599.8, LC RT = 1.61 min, 方法A。
【０２４７】
Ｄ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル
【化５３】
2013527842.tif 000101
１. バイアルに１mL  トルエンおよび酢酸パラジウム(０.５mg、０.００２mmol)およびジシクロヘキシル−(２’,６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル)−ホスファン(Ｓ−Ｐｈｏｓ  ２.４mg、０.００５８mmol)を仕込んだ。混合物を５分間撹拌した。
２. 第二のバイアルに０.５mL  トルエン、シクロプロピルボロン酸(５０mg、０.５８４mmol)および２Ｍ水性炭酸ナトリウム(０.５８４mL、１.１７mmol)を仕込み、混合物を５分間撹拌した。
５−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(３５mg、０.０５８mmol)を１mL  トルエンに懸濁／溶解し、２に添加した。１を２に添加した。二相混合物を５分間脱気し、１２２℃で１０分間マイクロ波処理した。混合物を同じ温度でさらに２×１０分間加熱した。ＨＰＬＣ精製により、５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(２０mg、０.０３９mmol、６７％)を得た。MS-ES [M + H]+ = 513.9, LC RT = 1.60分間, 方法A。
【０２４８】
Ｅ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸
【化５４】
2013527842.tif 000102
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(１７mg、０.０３３mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２.３３mL、３：１：３)に溶解し、ＬｉＯＨ(０.１３mL、０.１３mmol、１Ｍ溶液)を添加し、混合物を２３℃で一夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの添加により中和し、水性物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ＨＰＬＣ(基本法／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)により、５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(５mg、０.０１mmol、３０％)を得た。
【０２４９】
Ｆ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン塩一水和物
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(２.５ｇ)およびＬ−アルギニン(０.８７１ｇ、１当量)を７５mL  アセトンに懸濁した。室温で撹拌中の混合物に５mLの水を２０分間かけて滴下した。混合物を室温で週末の間撹拌した。物質を濾過し、２５mL  アセトンで洗浄した。４５℃で１６時間、真空下で乾燥させて、３.４ｇの結晶性一水和物塩を得た。融点：２１４℃、元素分析：５３.９９％Ｃ、６.５５％Ｈ、１４.８８％Ｎ、４.５１％Ｓ。
【０２５０】
表８の化合物を実施例２４、２４.０１および２５.１に準じて製造した。
【表４７】
2013527842.tif 000103
【表４８】
2013527842.tif 000104
【表４９】
2013527842.tif 000105
【表５０】
2013527842.tif 000106
【表５１】
2013527842.tif 000107
【表５２】
2013527842.tif 000108
【表５３】
2013527842.tif 000109
【表５４】
2013527842.tif 000110
【表５５】
2013527842.tif 000111
【表５６】
2013527842.tif 000112
【表５７】
2013527842.tif 000113
【表５８】
2013527842.tif 000114
【表５９】
2013527842.tif 000115
【表６０】
2013527842.tif 000116
【表６１】
2013527842.tif 000117
【表６２】
2013527842.tif 000118
【表６３】
2013527842.tif 000119
【表６４】
2013527842.tif 000120
【表６５】
2013527842.tif 000121
【表６６】
2013527842.tif 000122
【表６７】
2013527842.tif 000123
【表６８】
2013527842.tif 000124
【表６９】
2013527842.tif 000125
【０２５１】
実施例２４.４のラセミ体を、個々のエナンチオマーに、ＩＣ  ２１×２５０mmカラムのキラルＨＰＬＣで、１８mL／分  ６０％ヘプタン４０％エタノールを用いて分割した：実施例２４.５の化合物は１３.５４分に溶出し、実施例２４.６の化合物は１５.６８分に溶出した。実施例２４.８、２５.５、２５.８、２６.３において、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４をＰｄ(ＯＡｃ)２およびＳ−Ｐｈｏｓの変わりに使用する。実施例２９.３および２９.４において、側鎖をSynlett 2008, No 11, pp 1618-1622に従い製造し、２−アリルシクロペンタンカルボン酸メチルを得て、実施例４１に準じる手順(オゾン分解、還元、ヨウ素化)を行い、２−(３−ヨードプロピル)シクロペンタンカルボン酸メチルおよび(ヒドロホウ素化、ヨウ素化)２−(４−ヨードブチル)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
【０２５２】
実施例２８.４および２９.７において、側鎖を次のとおりに製造し、４−(３−クロロプロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを得た。
−７８℃に冷却したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル(２ｇ、１３.８７mmol)のＴＨＦ(２７.７mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(２５.４mL、１５.２６mmol)を滴下した。完了後、混合物を０℃に温め、−７８℃に再冷却し、１−ブロモ−３−クロロプロパン(２.６２ｇ、１６.６５mmol)を滴下した。完了後、混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物に水(２００ml)を添加し、ジエチルエーテル(３００ml×３)で抽出した。エーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２５３】
実施例２９.８、２９.９１、２９.９４、２９.９５およびは実施例２９.７に準じて製造した。
【０２５４】
実施例２９.９２および２９.９３は、それぞれ、次の方法に従い、実施例２９.５および２９.６の化合物から得た。
６−(Ｎ−(３−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１５mg、０.０３２mmol)をＤＭＥ(１.５ml)、ジブチルスタナノン(４.０mg、０.０１６mmol)およびアジドトリメチルシラン(７.５mg、０.０６４ｍmol)を一緒に添加し、マイクロ波で２０分間、１５０.０で加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をＥｔＯＡｃ(２５mL)で洗浄する。合わせた有機物をＨ２Ｏ(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)で精製する。
【０２５５】
実施例２９.９６の側鎖３−(３−ヨードプロピル)オキセタン−３−カルボン酸メチルを次の通り製造した。
【化５５】
2013527842.tif 000126
Ａ. ２,２−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−４−エン酸
【化５６】
2013527842.tif 000127
Ｃａ(ＯＨ)２(０.０５当量、２２１mg)、ＴＥＡ(０.０５当量、０.４２ml)およびホルマリン(３７％水溶液、２.２当量、９.８ml)の混合物に、室温でペント−４−エナール(１当量、５.０２ｇ)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ギ酸をｐＨ７まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固して、揮発性出発物質を除去した。水(３１ml)およびＨ２Ｏ２(３０％水溶液、２当量、１２ml)を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。濃ＨＣｌをｐＨ３まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過した。濾過物を濃縮して粗生成物(８.７２ｇ)を得て、直接次工程に使用した。
【０２５６】
Ｂ. ２,２−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−４−エン酸メチル
【化５７】
2013527842.tif 000128
粗２,２−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−４−エン酸(１当量、８.７２ｇ)、Ｋ２ＣＯ３(３当量、２２.９ｇ)およびアセトン(１０９ml)の混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ(６当量、４６.４ｇ)を０℃で添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。４−４０％ＡＣＮ(５％ＭｅＯＨ含有)−ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る(２.２ｇ、２工程で２３％)。
【０２５７】
Ｃ. ３−アリルオキセタン−３−カルボン酸メチル
【化５８】
2013527842.tif 000129
ＤＥＡＤ(１.２当量、２.６４ｇ)を２,２−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−４−エン酸メチル(１当量、２.２ｇ)、Ziram(登録商標)(１.２当量、４.６４ｇ)およびトリフェニルホスフィン(１.２当量、３.９８ｇ)のＰｈＭｅ(３２ml)に添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで３回洗浄した。濾液を５０torrおよび４０℃で濃縮した。純粋ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る(１.２７ｇ、６４％)。
【０２５８】
Ｄ. ３−(３−ヒドロキシプロピル)オキセタン−３−カルボン酸メチル
【化５９】
2013527842.tif 000130
表題化合物を、５−ヒドロキシ−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸エチルに準じて製造した。
【０２５９】
Ｅ. ３−(３−ヨードプロピル)オキセタン−３−カルボン酸メチル
【化６０】
2013527842.tif 000131
表題化合物を３−(２−ヨードエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
実施例２９.９９９１、２９.９９９２、２９.９９９３、２９.９９９６の側鎖を実施例２９.７に準じて製造した。
実施例２９.９９９４および２９.９９９５の側鎖を２９.９６工程ＤおよびＥに準じて製造した。
実施例２９.９９９７の化合物は実施例２９.９６の化合物の合成の副産物であった。
【０２６０】
実施例２９.９９９８の化合物を実施例２９.９９９７の化合物から、１：１  ｔｅｒｔ−ブタノール：ＤＭＳＯ中のＫＣＮにより製造し、実施例２９.９９９９の化合物を、実施例２９.９９９８の化合物のＮａＯＨ加水分解により製造した。
実施例２９.９９９９１の化合物を、実施例２９.９９９６の化合物から、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン１：４を使用して製造した。実施例２９.９９９９２の化合物を、実施例２９.９９９９１の化合物から、酢酸無水物／ピリジンを使用して製造した。実施例２９.９９９９３の化合物を、実施例２９.９９９９１の化合物から、アルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて製造した。実施例２９.９９９９９３の化合物を、２９.９９９６に至る加水分解のアルキル化生成物でトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン１：４を使用して製造した。
【０２６１】
実施例２９.９９９９７、２９.９９９９８、２９.９９９９９および２９.９９９９９１の化合物を、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ溶液を使用する実施例２５.１の化合物へのアミドカップリングにより製造し、実施例２９.９９９９９および２９.９９９９９１はＮａＯＨ水溶液を使用して加水分解した。
実施例２９.９９９９９４および２９.９９９９９６の化合物を、実施例４４.１の化合物とＭｅＯＨおよびＤＢＵ  ３：１を、６０℃で撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で６０℃で加水分解して製造した。
【０２６２】
実施例２９.９９９９９５を、実施例４４.１の化合物とＫＣＮをｔＢｕＯＨ：ＤＭＳＯ  １：１中、６０℃で撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で６０℃で加水分解して製造した。
実施例２９.９９９９９７の化合物を、実施例２５.１、実施例２.１および実施例４２工程Ｂに準じて得た。
【０２６３】
実施例３０. ２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−ペント−４−エニル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化６１】
2013527842.tif 000132
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(４４０mg)、Ｃｓ２ＣＯ３(３２２mg、１.１当量)、５−ブロモペント−１−エン(４０２mg、３当量)および乾燥ＤＭＦ(４.５ml)の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１５分間撹拌し、ｒｔに冷却した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で２回洗浄した。０−１１％エーテル−塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物(２５０mg、５５％)を得た。MS (ESI) m/z 558.1 (M+1)。保持時間 = 1.33 min(方法A)。
【０２６４】
Ｂ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチレン−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドの混合物
【化６２】
2013527842.tif 000133
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−ペント−４−エニル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(２５０mg)、トリエチルアミン(０.０６９ml、１.１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０mg、０.２当量)および乾燥ＤＭＦ(２.２ml)の混合物を、マイクロ波リアクター中、１２０℃で４５分間撹拌した。冷却した反応混合物を、Waters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣを使用して異性体混合物を精製した。勾配時間：１５分間。３５％定組成。MS (ESI) m/z 430.1 (M+1)。保持時間 = 1.42 min(方法A)。
【０２６５】
Ｃ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化６３】
2013527842.tif 000134
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチレン−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(１５mg)、Ｐｄ(ＯＨ)２(炭素上２０％、４.９mg)、ＭｅＯＨ(０.５６ml)およびＥｔＯＡｃ(０.１４ml)の混合物を、水素下、１.５時間、ｒｔで撹拌した。混合物を０.２μM  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。MS (ESI) m/z 432.3 (M+1)。保持時間 = 1.23 min(方法A). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 5.88 (br, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.10-1.62 (m, 6H), 1.49 (d, 3H)。
【０２６６】
実施例３１. ２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび実施例３２. ２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化６４】
2013527842.tif 000135
２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチレン−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(３０mg)の混合物に、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液(１Ｍ、０.１４ml、２当量)を０℃で添加した。混合物を５℃で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ(１０％水溶液、２当量)およびＨ２Ｏ２(３０％水溶液、０.０３０ml、４当量)をゆっくり添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物をWaters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣで精製した。勾配１０分間で２５−３５％。
【０２６７】
実施例３１  MS (ESI) m/z 448.1 (M+1)。保持時間 = 1.28 min, 方法A. 1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.81 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.78 (br, H), 3.55 (br, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (br, 1H), 3.01 (br, 1H), 2.90 (d, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)。
【０２６８】
実施例３２  MS (ESI) m/z 448.1 (M+1)。保持時間 = 1.33 min, 方法A. NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.81 (br, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
【０２６９】
実施例３３：(５Ｒ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび実施例３４：(５Ｓ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2013527842.tif 000136
ヒートガンで乾燥させたマイクロ波チューブ中の臭化プロプ−１−エン−２−イルマグネシウム(０.５Ｍ  ＴＨＦ溶液、６.１ml、５当量)に、０℃で、ホウ酸トリイソプロピル(０.７１ml、５当量)を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ｒｔに温めた。Ｋ２ＣＯ３(２Ｍ水溶液、１.５ml、５当量)を添加した。混合物をｒｔで１５分間撹拌した。２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(３００mg、１当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１０６mg、０.１５当量)を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、１２０℃で２０分間撹拌し、冷却した。水、ＬｉＯＨ(１Ｍ水溶液、１.８ml)を添加した。混合物をエーテルで洗浄した。(層が落ち着くまで長時間かかった。純粋生成物として濾別できる固いメタ相(solid meta-phase)であり得る。)水層を飽和クエン酸を使用してｐＨ３.５に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体(１８０mg、７３％)として得た。MS (ESI) m/z 404.2 (M+1)。保持時間 = 1.23 min(方法A)。
【０２７０】
Ｂ. 実施例３５：(Ｓ)−６−(Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2013527842.tif 000137
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(８７mg、０.２１６mmol)、(Ｓ)−((１−ヨードブト−３−エン−２−イルオキシ)メチル)ベンゼン(６２.１mg、０.２１６mmol)および炭酸セシウム(７０.３mg、０.２１６mmol)を、マイクロ波照射下、３０分間、１２０℃で加熱する。ＨＰＬＣにより、(Ｓ)−６−(Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.１２４mmol、５７.６％収率)を得る。
【０２７１】
【化６７】
2013527842.tif 000138
(Ｓ)−６−(Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)ブト−３−エニル)メチルスルホンアミド)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(５４３mg、０.９６３mmol)のトルエン溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(６mg、０.００９６mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱する。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断された後、トルエンを真空で除去して、固体をメタノールで摩砕して、(Ｓ)−７−ベンジルオキシ−２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドを得て、それを直接次工程に使用する。
(Ｓ)−７−ベンジルオキシ−２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(２５２mg、０.４７１mmol)の１０：１  酢酸エチル−エタノール溶液に、２５mg  ５％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物をＨ２バルーン下、ＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いてＩＡ半分取で分割する。
ピーク１は７.４１分に溶出：実施例３４  (５Ｓ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
ピーク２は１５.４７分に溶出：実施例３３  (５Ｒ,７Ｓ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(５１mg、０.１１４mmol)
【０２７２】
実施例３６：Ａ. ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを、実施例３３の工程Ａの２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドに準じて製造する。ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをカップリング相手として使用してよい。
【０２７３】
Ｂ. ２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(ペント−４−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2013527842.tif 000139
表題化合物を２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−(メタンスルホニル−ペント−４−エニル−アミノ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。MS (ESI) m/z 458.2 (M+1)。保持時間 1.66 min(方法A)。
【０２７４】
Ｃ. (Ｚ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−１−オキサ−１０,１１−ジアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化６９】
2013527842.tif 000140
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(ペント−４−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ビニルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(５.０mg、１当量)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(０.７mg、０.１当量)および塩化メチレン(０.５５ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２μM  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
【０２７５】
Ｄ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−１０,１１−ジアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７０】
2013527842.tif 000141
表題化合物を２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣを使用して精製した。勾配：１０分間で２５〜３５％。MS (ESI) m/z 432.0 (M+1)。保持時間 1.45 min(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.72 (br, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.66-3.61 (2 H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (d, 3H), 1.80-1.30 (m, 6H)。
【０２７６】
表９の化合物を実施例３０および実施例３６に準じて製造した。
【表７０】
2013527842.tif 000142
【表７１】
2013527842.tif 000143
【０２７７】
実施例３６.５の化合物を、実施例３０に準じて実施例２３.９９４の化合物から製造する。
【０２７８】
実施例３７. ２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. ２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(ヘキサ−５−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2013527842.tif 000144
表題化合物を２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(ペント−４−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドに準じて製造した。MS (ESI) m/z 571.9 (M+1)。保持時間 = 1.63 min(方法A)。
【０２７９】
Ｂ. ２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ヘプト−５−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2013527842.tif 000145
２−(４−フルオロフェニル)−６−(Ｎ−(ヘキサ−５−エニル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(９５mg、１当量)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロプ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１４０mg、５当量)、Hoveyda-Grubbs触媒(第二世代)(１０mg、０.１当量)および塩化メチレン(１７ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、１００℃で１５分間撹拌した。冷却した反応混合物をWaters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣを使用して精製した。勾配時間：１５分間。MS (ESI) m/z 712.0 (M+1)。保持時間 = 1.51 min(方法8)。
【０２８０】
Ｃ. (Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−５−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７３】
2013527842.tif 000146
２−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ヘプト−５−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１８mg、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(２Ｍ水溶液、０.０２５ml、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.１mg、０.２当量)およびＴＨＦ(１３ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、１３０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。MS (ESI) m/z 458.1 (M+1)。保持時間 1.07 min(方法8)。
【０２８１】
Ｄ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７４】
2013527842.tif 000147
表題化合物を２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣを使用して精製した。勾配時間：１０分間。MS (ESI) m/z 460.1 (M+1)。保持時間 1.59 min(方法A)。
【０２８２】
実施例３８. ２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−１１−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−１１,１２−ジアザ−シクロノナ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７５】
2013527842.tif 000148
表題化合物を２−(４−フルオロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−９−メタンスルホニル−５−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters ＸBridge Ｃ８  ３０×１００mmカラムおよび水(０.１％水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取ＨＰＬＣを使用して精製した。勾配１５分間で２６〜３０％。MS (ESI) m/z 476.3 (M+1)。保持時間 1.34 min(方法A). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.42 (d, 3H)。
【０２８３】
実施例３９：２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メタンスルホニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−９,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドを実施例３６に準じて製造する。MS (ESI) m/z 418.0 (M+1)。保持時間 1.41 min(方法A)。
【０２８４】
実施例４０：２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
Ａ. Ｎ−アリル−Ｎ−(２−ブロモ−エチル)−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2013527842.tif 000149
Ｎ−アリル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、Cluzeau et al (Cluzeau, J.;Oishi, S.;Ohno, H.;Wang, Z.;Evans, B.;Peiper, S. C.;Fujii, N. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1915-1923.)の方法に従い製造する。
Ｎ−アリル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(５７０mg、２.３５mmol)をＤＭＦに溶解し(５mL)、ＣｓＣＯ３(９２０mg、２.８２mmol)および１,２−ジブロモエタン(８８４mg、４.７１mmol)を添加する。混合物を３０分間、１５０℃でマイクロ波処理し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ(３０mL)で洗浄する。有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)により、Ｎ−アリル−Ｎ−(２−ブロモ−エチル)−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(４００mg、４８％)を得る。MS-ES [M + H]+ = 351.1。
【０２８５】
Ｂ. ６−({２−[アリル−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７７】
2013527842.tif 000150
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−メタンスルホニルアミノ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(１５０mg、０.３１mmol)をＤＭＡ(４mL)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(１１０mg、０.３４mmol)およびＮ−アリル−Ｎ−(２−ブロモ−エチル)−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(２１４mg、０.６１mmol)を添加し、混合物をマイクロ波に、３０分間、１５０℃入れる。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ(３０mL)で洗浄する。有機物をＨ２Ｏ(１０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)により、６−({２−[アリル−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(４５mg、１９％)を得る。MS-ES [M + H]+ = 758.3。
【０２８６】
Ｃ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−７−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミドおよび２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−{メタンスルホニル−[２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミノ}−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７８】
2013527842.tif 000151
６−({２−[アリル−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(５０mg、０.０７mmol)をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(１０：１、２mL：０.２mL) に溶解し、ジアセトキシパラジウム(０.５mg、２.６４μmol)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(８.１７mg、０.０２mmol)および炭酸カリウム(１３.７mg、０.１０mmol)を一緒に添加し、マイクロ波で、２０分間、１２２℃で加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をＥｔＯＡｃ(２５mL)で洗浄する。合わせた有機物をＨ２Ｏ(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)により、２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−７−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(１０mg、２７％)()および２−(４−フルオロ−フェニル)−５−ヨード−６−{メタンスルホニル−[２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミノ}−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(３mg、７％)(MS-ES [M + H]+ = 718.0)を得る。
【０２８７】
Ｄ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化７９】
2013527842.tif 000152
２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−７−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(４mg、７.９４μmol)を無水ＴＨＦ(０.５mL)に溶解し、この溶液にＣｓ２ＣＯ３(２５.９mg、０.０８mmol)、ＰＳ−チオフェノール(Cardullo et. al Synlett 2005)(２mmol／ｇ負荷の１００mgの樹脂)を添加する。この量の樹脂を、３０分間、密封バイアル中、２mLの０.７ＭＰＰｈ３の乾燥脱酸素化ＴＨＦ溶液で予め処理する。樹脂を焼結ガラスで濾過し、乾燥ＴＨＦで洗浄し、乾燥させずに直ぐに使用する。混合物を一夜ゆっくり撹拌する。固体を濾過し、ＴＨＦ(２５mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)で数回洗浄する。合わせた有機物を蒸発させて、２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(２mg、５６％)を得る。MS-ES [M + H]+ = 444.9。
Cardullo, F.;Donati, D.;Merlo, G.;Paio, A.;Salaris, M.;Taddei, M.;Synlett. 2005, 19, 2996-2998。
【０２８８】
Ｅ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化８０】
2013527842.tif 000153
２−(４−フルオロ−フェニル)−１０−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(６.０mg、０.０１３mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、本溶液を０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(７.７mg、０.０７mmol)、トリエチルアミン(６.８３mg、０。０７mmol)を添加し、反応物を３時間かけてＲＴに温め、蒸発乾固し、高真空下に一夜置く。サンプルをＥｔＯＡｃ(２５mL)に再溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機物を濃縮して、２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(３mg、４２％)を得る。MS-ES [M + H]+ = 523.0。
【０２８９】
Ｆ. ２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド
【化８１】
2013527842.tif 000154
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ(１：１  １mL)に溶解した２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチレン−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(３mg、５.７４μmol)に、ジヒドロキシパラジウム(０.５mg、２.８７μmol)を添加した。反応物にＨ２のバルーンを付け、一夜撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、さらにＭｅＯＨ(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ)で精製して、２−(４−フルオロ−フェニル)−７,１０−ビス−メタンスルホニル−５−メチル−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１−オキサ−７,１０,１１−トリアザ−シクロオクタ[ｆ]インデン−３−カルボン酸メチルアミド(１４０μg、３％)を得た。MS-ES [M + H]+ = 525.2。
【０２９０】
実施例４１：３−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸
【化８２】
2013527842.tif 000155
Ａ. ３−(アリルオキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化８３】
2013527842.tif 000156
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン酸メチル(５.５９ｇ、１当量)およびＤＭＦ(４２ml)の混合物に、０℃でＮａＨ(鉱油中６０％、１.６９ｇ、１当量)を添加した。３０分間後、３−ブロモプロプ−１−エン(５.１２ｇ、１当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。水を注意深く添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して明黄色油状物を得て、精製せずに次工程に使用した。
【０２９１】
Ｂ. ３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化８４】
2013527842.tif 000157
粗３−(アリルオキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル(７.２８ｇ、１当量)、ＭｅＯＨ(６３ml)、ＤＣＭ(６３ml)およびピリジン(１６ml)の混合物を−７８℃に冷却した。Ｏ３を、無色溶液が明青色に変わるまで混合物を通した。Ｎ２を１分間通した。ＮａＢＨ４(４.００ｇ、２.５当量)を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。６−６６％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物(７.４５ｇ、３１％)として得る。
【０２９２】
Ｃ. ３−(２−ヨードエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化８５】
2013527842.tif 000158
３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル(２.３０ｇ、１当量)、１Ｈ−イミダゾール(１.０７ｇ、１.２当量)およびＤＣＭ(１００ml)の混合物に、樹脂結合トリフェニルホスフィン(１.２当量)およびヨウ素(３.９８ｇ、１.２当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、０−２５％エーテル−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物(３.７３ｇ、６２％)として得た。
【０２９３】
Ｄ. ３−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸
表題化合物を実施例２４.０１に準じて製造した。MS (ESI) m/z 544.0 (M+1)。保持時間 = 1.14 min, 方法A。
【０２９４】
実施例４１.１  ３−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸
【化８６】
2013527842.tif 000159
表題化合物を実施例４１に準じて製造した。MS (ESI) m/z 558.0 (M+1)。保持時間 = 1.23 min, 方法A。
【０２９５】
実施例４２：５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸
【化８７】
2013527842.tif 000160
Ａ. ２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペント−４−エン酸エチル
【化８８】
2013527842.tif 000161
表題化合物を実施例２９.７の側鎖および実施例４３  工程Ａに準じて製造した。
【０２９６】
Ｂ. ５−ヒドロキシ−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸エチル
【化８９】
2013527842.tif 000162
ＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１６.５ml、１.１当量)を、撹拌中の２−メチル−２−ブテン(１.７５ml、１.１当量)の乾燥ＴＨＦ(１５ml)溶液に０℃で添加した。１時間後、冷却した２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペント−４−エン酸エチル(３.００ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５ml)溶液を急速に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、ＭｅＯＨで０℃で反応停止させ、緩衝液(ｐＨ７、０.５Ｍリン酸溶液、１８ml)およびＨ２Ｏ２(３０％水溶液、１８.４ml、１２当量)を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、塩水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。５−５０％エーテル−ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(３.２７ｇ、３９％)を得る。
【０２９７】
Ｃ. ５−ヨード−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸エチル
【化９０】
2013527842.tif 000163
表題化合物を３−(２−ヨードエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
【０２９８】
Ｄ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸
表題化合物を実施例２４.０１に準じて製造した。MS (ESI) m/z 586.2 (M+1)。保持時間 = 1.52 min, 方法A。エナンチオマーを、キラルＬＣ(ＩＡ  ４.６ｘ１００mmカラム、４０％イソプロパノール−ヘキサン、１０分間)を使用して分割し、両方とも２nMのＩＣ５０を有した。
【０２９９】
実施例４２.１  ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(２−メトキシエチル)−２−メチルペンタン酸
【化９１】
2013527842.tif 000164
表題化合物を実施例４２に準じて製造した。
【０３００】
実施例４３：５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸
【化９２】
2013527842.tif 000165
Ａ. ３−(２−ヨードエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化９３】
2013527842.tif 000166
ジイソプロピルアミン(１１.０ml、１当量)をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、４８ml、１当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、２−メチルペント−４−エン酸エチル(１１.０ｇ、１当量)を添加した。反応混合物を１時間、この温度で進行させ、クロロ(メトキシ)メタン(５.８５ml、１当量)を１０分間かけて滴下した。反応混合物を一夜室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の冷却溶液に添加し、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、０−３０％エーテル−ペンタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物として得た。
【０３０１】
Ｂ. ５−ヨード−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸エチル
【化９４】
2013527842.tif 000167
表題化合物を３−(２−ヨードエトキシ)−２,２−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
【０３０２】
Ｃ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸
表題化合物を実施例２４.０１に準じて製造した。MS (ESI) m/z 572.1 (M+1)。保持時間 = 1.47 min, 方法A。エナンチオマーを、キラルＬＣ(ＩＡ  ４.６ｘ１００mmカラム、４０％イソプロパノール−ヘキサン、１０分間)を使用して分割し、両方とも２nMのＩＣ５０を有した。
【０３０３】
実施例４３.１  ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)−２−メチルペンタン酸
【化９５】
2013527842.tif 000168
表題化合物を実施例４３に準じて製造し、両方もエナンチオマーとも２nMのＩＣ５０を有した。
【０３０４】
実施例４４. ５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−３−ジメチルアミノ−ペンタン酸
【化９６】
2013527842.tif 000169
Ａ. ６−(ブト−３−エニル−メタンスルホニル−アミノ)−５−シクロプロピル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化９７】
2013527842.tif 000170
５−シクロプロピル−６−メタンスルホニルアミノ−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(９００mg、２.２５mmol、１.０当量)のＤＭＡ(２.０mL)溶液に、ＮａＩ(１６９mg、１.１２mmol、０.５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(２.２ｇ、６.７６mmol、３.０当量)を添加し、得られた混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(７０％)で精製して、生成物７６０mgを得た。MS (ESI) m/z 454.5 (M+1)。保持時間 = 1.58 min、方法LC-C8広範囲-ＮｐＨ。
【０３０５】
Ｂ. ５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−ペント−２−エン酸メチルエステル
【化９８】
2013527842.tif 000171
Grubbs II触媒(４.７mg、０.００５mmol、０.０５当量)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、アクリル酸メチル(９５mg、１.１mmol、１０当量)、６−(ブト−３−エニル−メタンスルホニル−アミノ)−５−シクロプロピル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド(５０mg、０.１１mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１.０mL)溶液を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン７０％〜で精製して、生成物３５mgを得た。MS (ESI) m/z 512.6 (M+1)。保持時間 = 1.50 min、方法LC-C8広範囲-ＮｐＨ。
【０３０６】
Ｃ. ５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−３−ジメチルアミノ−ペンタン酸
【化９９】
2013527842.tif 000172
５−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−ペント−２−エン酸メチルエステル(２６mg、０.０５１mmol、１.０当量)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ジメチルアミン(０.１０mL、ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.２mmol、４.０当量)およびＬｉＣｌＯ４(１０.８mg、０.１mmol、２.０当量)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ(０.３mL)、水(０.３mL)、ＭｅＯＨ(０.３mL)で希釈し、その溶液にＬｉＯＨ(４.９mg、０.２mmol、５.０当量)を添加した。混合物を５５℃で２０分間加熱し。溶液を１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝７まで中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をモディファイアとして水酸化アンモニウムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物６.０mgを得た。MS (ESI) m/z 543.6 (M+1)。保持時間 = 1.09 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.77 - 0.92 (m, 2 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 4 H) 2.48 - 2.58 (m, 2 H) 2.68 (s, 6 H) 2.93 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
【０３０７】
実施例４４.１  ６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサ−２−エン酸(Ｅ)−エチル
【化１００】
2013527842.tif 000173
表題化合物を実施例４４ＡおよびＢに準じて製造した。
【０３０８】
実施例４５. ２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸
Ａ. ６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2013527842.tif 000174
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１５０mg、０.３０９mmol)に、１−(２−ブロモエチル)−２−クロロベンゼン(６７８mg、３.０９mmol)および炭酸セシウム(１０１mg、０.３０９mmol)を添加し、１５０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは１：１  出発物質／生成物および１：２スチレン／Ｂｒを示した。炭酸セシウム(１０１mg、０.３０９mmol)を添加し、さらに１０分間、１５０℃のマイクロ波で加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。真空で濃縮した。ＡＣＮ／水を添加し、０.４５μＰＴＦＥフィルターで濾過した。ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ４０−７０％ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で、４０mL／分で２０分間精製した。１９分に溶出。(または５０−７０％で１５分間)  ６９.２mgの６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３０９】
Ｂ. ６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2013527842.tif 000175
６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(３２mg、０.０５１mmol)およびテトラキス(５.９３mg、５.１３μmol)のトルエン(５１３μL)溶液に、２Ｎ  炭酸ナトリウム(３８５μL、０.７６９mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(７６mg、０.５１３mmol)のトルエン(５１３μL)中の予め混合した由生液を添加した。
Ｎ２で５分間バブリングし、１２０℃でマイクロ波中、２０分間加熱した。
ＬＣＭＳは２：１生成物／出発物質−Ｉを示した。水５０mLを添加し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。真空で濃縮した。ＡＣＮ(沈殿した)に溶解し、固体は生成物とＰｈ３Ｐであり(真空で濃縮)、１０％ＡＣＮおよび水を含むＤＭＦで再構成した。ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ４０−７５％ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)  ４０mL／分で２０分間で精製して、６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得る。
【０３１０】
Ｃ. ５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)−６−(Ｎ−(２−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2013527842.tif 000176
６−(Ｎ−(２−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(３８mg、０.０７１mmol)、リン酸トリカリウム(ｎＨ２Ｏ)(２４４mg、１.０５９mmol)およびＰｄ−触媒(４２.４mg、０.０７１mmol)を３.４mL  ２：１  ＴＨＦ／水中で合わせた。１２０℃でマイクロ波で２０分間加熱した。水５０mLを添加し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。真空で濃縮した。ＤＭＦ／ＡＣＮ／１滴の水に溶解し、ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ４０−７５％ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)４０mL／分で２０分間で精製して、１０.４mg  ５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)−６−(Ｎ−(２−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得る。
【０３１１】
Ｄ. ２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸
【化１０４】
2013527842.tif 000177
５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)−６−(Ｎ−(２−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(５.５mg、１０.３８μmol)を、オゾン流で１０秒間バブリングした。ＬＣＭＳは１：２：１  ＣＨＯ(＋)５３２／(＋)５８０中間体／(＋)６２６を示した。
Ｎ２で５分間バブリングした。トリエチルアミン(１４.４７μL、０.１０４mmol)を添加し、１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは２：４：１  (＋)５４８  ＣＯＯＨ／(＋)５３２  ＣＨＯ／(＋)５８０中間体を示した。
窒素下で濃縮した。ＡＣＮを添加し、０.４５μＰＴＦＥフィルターで濾過した。
ＨＰＬＣ  Ｃ１８  １０−７０％ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で３０分間４０mL／分で精製して、１０分で溶出する２−(２−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸を得る。
【０３１２】
実施例４６. ６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸
Ａ. ６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2013527842.tif 000178
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(粗〜２０％)(４００mg、０.８２４mmol)に１,４−ジブロモブタン(１７８０mg、８.２４mmol)および炭酸セシウム(５３７mg、１.６４８mmol)およびおよびＤＭＦ(４ml)を添加した。
１２０℃で３０分間加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。真空で濃縮して、油状物として得た。
３mL  ＡＣＮおよび１mL水を添加した。０.４５μフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ  Ｃ８  ４０−８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)  ４０mL／分で１０分間で精製して、６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得る。
【０３１３】
Ｂ. ６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2013527842.tif 000179
６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(５７mg、０.０９２mmol)  に、Ｓ−Ｐｈｏｓ(３.７７mg、９.１９μmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０.８２５mg、３.６８μmol)のトルエン(３００μL)中の予め混合した溶液を添加した。２Ｎ  炭酸ナトリウム(９１９μL、１.８３８mmol)およびシクロプロピルボロン酸(１１８mg、１.３７８mmol)のトルエン(９００μL)中の予め混合した溶液を添加した。Ｎ２で６０分間脱気した。
真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃで抽出した。真空で濃縮し、ＡＣＮ／水／ＤＭＦに溶解した。
ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ４０−１００％ＡＣＮ／水(０.１％ＮＨ４ＯＨ)  ４０mL／分で１５分間精製した。６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド生成物が７分に１９mg溶出、(ブロマイドの除去は、直前に来る)。
【０３１４】
Ｃ. ６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチル
【化１０７】
2013527842.tif 000180
６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(４.５mg、８.４２μmol)に、２−(メチルスルホニル)酢酸エチル(１.３９９mg、８.４２μmol)および炭酸セシウム(５.４９mg、０.０１７mmol)およびＫＩ(１.３９８mg、８.４２μmol)およびＤＭＦを添加した。１２０℃で２０分間加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。真空で濃縮して、油状物を得た。３mL  ＡＣＮおよび１mL水を添加した。０.４５μフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ４０−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)  ４０mL／分で１０分間で精製して、６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチルを得る。
【０３１５】
Ｄ. ６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチル
【化１０８】
2013527842.tif 000181
６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチルに、１mL  ５０％ＮａＯＨおよび３mL  ＥｔＯＨを添加した。ＲＴで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。１０mL  ＥｔＯＡｃを添加した。２０mL  濃ＮＨ４ＯＨおよび５mL  １Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸を得る。
【０３１６】
実施例４６.１  (Ｚ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(１−ヒドロキシエチリデン)ヘキサン酸
【化１０９】
2013527842.tif 000182
実施例４６の化合物である６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メチルスルホニル)ヘキサン酸に準じて、アルキル化に３−オキソブタン酸エチルを６−(Ｎ−(４−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドと用い、加水分解して製造した。
【０３１７】
実施例４７. (Ｓ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸
Ａ. ４−ベンジル−３−(５−ブロモ−ペンタノイル)−オキサゾリジン−２−オン
【化１１０】
2013527842.tif 000183
Syn Comm 35, 1675-1680 2005
５−ブロモペンタン酸(３３.３３ｇ、１８４mmol)を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ(５５２mL)を添加し、Ｎ２をパージし、−７８℃に冷却した。ＴＥＡ(２.７２mL、２２８mmol)を添加し、塩化ピバロイル(２３.７９mL、１９３mmol)を滴下した。０℃で１時間撹拌した。
別のフラスコで、(Ｓ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(３２.６ｇ、１８４mmol)およびＴＨＦ(１８４mL)をＮ２でパージし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン)(１３８mL、２２１mmol)を添加し、５分間撹拌した。第二のフラスコを、活性化酸を含むフラスコに−７８℃で挿管した。(さらに２０mLのＴＨＦを移動を容易にするため添加)。−７８℃で１時間撹拌した。
ＲＴに温めた。真空で濃縮し、ＤＣＭおよび０.１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝７に分配した。ＤＣＭで３回抽出し、真空で濃縮した。シリカ０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで１５カラム容積(３３０ｇ×２カラム、８０ml／分)で精製して、４４.３５ｇ(７５％)白色／透明油状物を得た。
【０３１８】
Ｂ. (Ｓ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−５−ブロモ−２−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン
【化１１１】
2013527842.tif 000184
Syn Comm 35, 1675-1680 2005
ＫＨＭＤＳ(２５.３ｇ、１２７mmol)を含み、Ｎ２でパージした丸底フラスコに、ＴＨＦ(１３２mL)を添加し、−７８℃に冷却した。(Ｓ)−４−ベンジル−３−(５−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン(１０.７８ｇ、３１.７mmol)のＴＨＦ(２６.４mL)溶液を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ(１９.８１mL、３１７mmol)を滴下し、１時間、−７８℃で撹拌した。酢酸(９.０１mL、１５８mmlol)で反応停止させた。ＲＴに２時間温めた。真空で濃縮し、ＤＣＭおよび半濃縮塩水に分配した。ＤＣＭで３回抽出し、真空で濃縮した。黄色油状物として得た。シリカ１０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔで１０カラム容積で精製した。
【０３１９】
Ｃ. ６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2013527842.tif 000185
５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１ｇ、２.０６１mmol)に、(Ｓ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−５−ブロモ−２−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン(０.７３０ｇ、２.０６１mmol)および炭酸セシウム(２.０１４ｇ、６.１８mmol)およびＮａＩ(０.３０９ｇ、２.０６１mmol)およびＤＭＡ(４.１２mL)を添加した。１００℃で２時間加熱した(注：１時間で行った)。
３０mL  １Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。３.０５ｇ粗褐色油状物を得た。最少量のＥｔＯＡｃ  ３０mLに取り、２００mL  ヘプタンの撹拌溶液で摩砕して、白色固体を得て、それを濾過する。１２０ｇシリカ：０−２０％ＤＣＭ／エーテル１５カラム容積で精製して、９６４mg  ６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得る。
【０３２０】
Ｄ. ６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2013527842.tif 000186
６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(９６４mg、１.２７１mmol)に、Ｓ−Ｐｈｏｓ(５２.２mg、０.１２７mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１１.４１mg、０.０５１mmol)のトルエン(２.１３９mL)中の予め混合した溶液を添加した。２Ｎ  炭酸ナトリウム(１２.７１mL、２５.４mmol)およびシクロプロピルボロン酸(１６３７mg、１９.０６mmol)のトルエン(６.４２mL)の予め混合した溶液を添加した。
Ｎ２で３０分間脱気した。密封チューブで１２０℃で３０分間加熱した(注：ホットプレートの不調のため、実際は３０分間にわたり１２０℃から７０℃に温度が低下した)
真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃで抽出し、真空で濃縮して、８１０mg粗物質を得た。
ＤＣＭに溶解し、１２０ｇシリカで０−３０％エーテル／ＤＣＭで１５カラム容積で精製した。３８６.３mgの６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミドを得る。
【０３２１】
Ｅ. (Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸
【化１１４】
2013527842.tif 000187
Synthetic Comm. 35 1675-1680 2005
Ｈ２Ｏ２(３０％)(０.２２２mL、２.１７０mmol)を、６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(３６５mg、０.５４３mmol)の６.４mLの７：３  ＴＨＦ／水溶液に０℃で添加した。ＬｉＯＨ(２６.０mg、１.０８５mmol)を添加した。０℃で１５分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(３４２mg、２.７１mmol)の２mL水溶液、重炭酸ナトリウム(０.５Ｍ)(５.４３mL、２.７１mmol)で反応停止させた。ＤＣＭを添加し、水層を抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮した。４０％ＥｔＯＨのヘプタンを流す２０−２５０mm  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣで、２９４mg(０.５７２mmol)の所望のエナンチオマーを９.４分に、１２０mgの不所望のエナンチオマーは１３.３分に溶出した。所望のエナンチオマーを２mL  ＭｅＯＨに溶解し、０.５Ｎ  ＫＨＣＯ３で塩化し、凍結乾燥させた。
【０３２２】
実施例４７.１  ５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2013527842.tif 000188
表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、Tetrahedron Asymmetry 19 (2008) 838-846 example 4.6に記載のとおり、Ｈ２Ｏ２を省いて得た。
【０３２３】
実施例４７.２  ５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｓ)−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−４−メチル−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2013527842.tif 000189
表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、Tetrahedron Asymmetry 19 (2008) 838-846 example 4.6に記載のとおり、Ｈ２Ｏ２を省いて得た。
【０３２４】
実施例４７.３  (Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸
【化１１７】
2013527842.tif 000190
実施例４７に準じて合成した。
【０３２５】
実施例４７.４：(Ｓ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ヘキサン酸
【化１１８】
2013527842.tif 000191
Ａ. (Ｒ)−４−ベンジル−３−(６−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−２−オン
【化１１９】
2013527842.tif 000192
表題化合物を、Synthetic Communications, 35(12), 1675-1680;2005の文献法に準じて製造した。
【０３２６】
Ｂ. (Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−６−ブロモ−２−(メトキシメチル)ヘキサノイル)オキサゾリジン−２−オン
【化１２０】
2013527842.tif 000193
−７８℃に冷却し、Ｎ２ガスの連続流でパージしているＴＨＦ(８０ml)を含む丸底フラスコに、ＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２２.６ml、４当量)を添加した。Ｎ２ガスの連続流でパージしている別のフラスコに、ＴＨＦ(１０ml)に溶解した(Ｒ)−４−ベンジル−３−(６−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−２−オン(２.００ｇ、１当量)を仕込み、−７８℃に冷却した。 (Ｒ)−４−ベンジル−３−(６−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−２−オン含有溶液をＫＨＭＤＳ溶液に移し、クロロ(メトキシ)メタン(７.２ｇ、１５.８当量)を滴下した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、濃縮した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。３０−１００％ＤＣＭ−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。
【０３２７】
Ｃ. (Ｓ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−２−(４−エチルフェニル)−３−(メチルカルバモイル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ヘキサン酸
表題化合物を実施例４７に準じて製造した。MS(ESI) m/z 572.2 (M+1)。保持時間 = 1.36 min, 方法A。
【０３２８】
実施例４７.５：(Ｒ)−６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ヘキサン酸
【化１２１】
2013527842.tif 000194
表題化合物を実施例４７.４に準じて製造した。MS(ESI) m/z 558.2 (M+1)。保持時間 = 1.32 min, 方法A。
【０３２９】
実施例４７.６：５−シクロプロピル−６−(Ｎ−((Ｒ)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ)−５−(メトキシメチル)−６−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2013527842.tif 000195
表題化合物は、４７.５の合成の副産物であった。MS(ESI) m/z 691.3 (M+1)。保持時間 = 1.55 min, 方法A。
【０３３０】
実施例４７.７：(Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ペンタン酸
【化１２３】
2013527842.tif 000196
Ａ. (Ｓ)−４−ベンジル−３−(５−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン
【化１２４】
2013527842.tif 000197
表題化合物は、Synthetic Communications, 35(12), 1675-1680;2005に従い製造した。
【０３３１】
Ｂ. (Ｓ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−５−ブロモ−２−(メトキシメチル)ペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン
【化１２５】
2013527842.tif 000198
(Ｓ)−４−ベンジル−３−(５−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−２−オン(４.００ｇ、１当量)およびＴＨＦ(１００ml)の溶液に、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、５３ml、４.５当量)を−７８℃で添加した。３０分間後、クロロ(メトキシ)メタン(１２.３ｇ、１３当量)を滴下した。反応混合物を−１０℃で２日間撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液を注意深く添加した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。６０−８０％ＤＣＭ−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(１.０６ｇ、２３％)を得る。
【０３３２】
Ｃ. 実施例４７.７１  ６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−(メトキシメチル)−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
2013527842.tif 000199
表題化合物を実施例４７に準じて製造した。MS(ESI) m/z 789.3 (M+1)。保持時間 = 1.72 min, 方法A。
【０３３３】
Ｄ. 実施例４７.７２  ６−(Ｎ−((Ｒ)−５−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−４−(メトキシメチル)−５−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2013527842.tif 000200
表題化合物を実施例４７に準じて製造した。MS(ESI) m/z 703.3 (M+1)。保持時間 = 1.69 min, 方法A。
【０３３４】
Ｅ. (Ｒ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−(メトキシメチル)ペンタン酸
【化１２８】
2013527842.tif 000201
表題化合物を実施例４７に準じて製造した。MS(ESI) m/z 544.1 (M+1)。保持時間 = 1.50 min, 方法A。
【０３３５】
実施例４８  ２−(４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸
Ａ：−シクロプロピル−６−(Ｎ−(３−(４−(２−ジアゾアセチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2013527842.tif 000202
４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸(実施例２８.４、０.３５ｇ、０.８６９mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、塩化チオニル(０.１２４ｇ、１.０４３mmol)をＮ２雰囲気下、ゆっくり添加した。反応塊を５０℃で７時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応塊をＮ２下で濃縮乾固した。これに、アセトニトリル(２mL)、ジアゾメタンのエーテル溶液(８mL)を−５℃でゆっくり添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応塊をエーテル(１０mL)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(２mL)を添加し、ビカーボネート溶液(５mL)で洗浄し、塩水(５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(０.１９ｇ、０.１１８mmol)を明黄色シロップ状物として得た。収量(０.１９ｇ、５５.８８％)。ＴＬＣ(７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液；Ｒｆ＝０.６０)
【０３３６】
＊ジアゾメタンのエーテル溶液の製造：２５mlの５０％ＫＯＨ溶液および８０mlのエーテルを、蒸留コンデンサーを備えた２５０ml  ２首丸底フラスコに入れた。コンデンサーの他方の端を２０mlのエーテル中に維持する。
８ｇのＮＭＵをＫＯＨ−エーテル層に添加した。生じたジアゾメタンをレシーバーを通し、ＫＯＨペレットで乾燥させ、この回収したジアゾメタンのエーテル溶液を反応に使用した。
[M + H]+ = 594.5
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.81 (br d, 1H, NH), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.44 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 5H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 0.81-0.88 (m, 2H)。
【０３３７】
Ｂ. ２−(４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸メチル
【化１３０】
2013527842.tif 000203
５−シクロプロピル−６−(Ｎ−(３−(４−(２−ジアゾアセチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(０.１９ｇ、０.１１８mmol)を、コンデンサーを備えた丸底フラスコ中のメタノール(５mL)に、Ｎ２雰囲気下入れた。反応塊をＵＶ光下、４日間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応塊を濃縮乾固して、粗生成物(０.３５ｇ)を明黄色固体として得た。ＴＬＣ(７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液；Ｒｆ＝０.７５)
[M + H]+ = 598.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.83 (br s, 1H, NH), 3.56-3.82 (m, 7H), 3.34 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.00 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 0.55-1.70 (m, 9H)。
【０３３８】
Ｃ. ２−(４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸
【化１３１】
2013527842.tif 000204
２−(４−(３−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)酢酸メチル(０.３５ｇ、０.５８６mmol)のＴＨＦ(２.５mL)：ＭｅＯＨ(１mL)：Ｈ２Ｏ(０.５mL)溶液に、水酸化リチウム(０.０９８ｇ、２.３４mmol)をゆっくり添加した。反応塊をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応塊を濃縮乾固し、水(５mL)を添加し、酢酸エチル(１０mL)で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２×１０mL)で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製した。５２mgの生成物を９１％ＨＰＬＣ純度で単離し、１００mgの生成物を４５％ＨＰＬＣ純度で単離し、これを再度分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製して、９５％ＨＰＬＣ純度の３０mgの生成物を得た。収量(８２mg、２４％)。ＴＬＣ(７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液；Ｒｆ＝０.３５)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.83 (br d, 1H, NH), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.40-1.55 (m, 6H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 0.51-0.80 (m, 2H)。
【０３３９】
実施例４９  ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−(ホスホノオキシ)メチル
Ａ. 実施例４９.１  ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル
【化１３２】
2013527842.tif 000205
(Ｓ)−５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(実施例４７、５０mg、０.０９０mmol)およびジベンジルクロロメチルホスフェート(３２.５mg、０.１mmol)を、ＤＭＦ中ＲＴで撹拌した。
ＬＣＭＳ  −  １時間で、８０％完了した。ＲＴで一夜撹拌した  −  ９５％完了し、痕跡量の出発物質と痕跡量のモノ−脱ベンジル化副産物.(＋)  ７１４。８００μL  ＡＣＮおよび２００μL水を添加した。
ＨＰＬＣ  Ｃ１８  ２０−１００％ＡＣＮ／水１％ＮＨ４ＯＨ  ４０mL／分で１０分間かけて精製した。
真空で３０℃で濃縮した  −  分解はなかった。５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチルを得た。
【０３４０】
Ｂ. ５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−(ホスホノオキシ)メチル
【化１３３】
2013527842.tif 000206
５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル(１０mg、０.０１２mmol)およびＰｄ−Ｃ(１０％ｗｔ)(１.３mg)のＥｔＯＡｃ(２５０μL)溶液とＮａＨＣＯ３(１.０４５mg、０.０１２mmol)をＮ２下に置き、排気し、Ｈ２を逆充填し、Ｈ２バルーン下、ＲＴで２時間置いた(痕跡量のＣＯＯＨ副産物)。０.４５μ  ＰＴＦＥフィルターで濾過して、５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−(ｐ−トリル)フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２−メチルペンタン酸(Ｓ)−(ホスホノオキシ)メチルを得た。
【０３４１】
実施例５０：６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルヘキサン酸
【化１３４】
2013527842.tif 000207
Ａ. ６−(Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2013527842.tif 000208
表題化合物を実施例２４.０１、第一段階に準じて製造した。
【０３４２】
Ｂ. ５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2013527842.tif 000209
６−(Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−５−ヨード−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１当量、１９０mg)のＤＭＳＯ(１.７ml)溶液に、トリエチルアミン(８当量、０.３８ml)およびピリジン・三酸化硫黄(３当量、１６３mg)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
【０３４３】
Ｃ. ３−ヒドロキシ−６−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルヘキサン酸エチル
【化１３７】
2013527842.tif 000210
０℃に冷却したジイソプロピルアミン(１.４当量、１８μl)のＴＨＦ(０.５ml)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、１.２当量、６８μl)を添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、イソ酪酸エチル(１当量、１０.５mg)のＴＨＦ(０.５ml)溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、５−ヨード−Ｎ−メチル−６−(Ｎ−(４−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(１当量、５０.０mg)のＴＨＦ(１ml)を入れた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
【０３４４】
Ｄ. ６−[(５−シクロプロピル−３−メチルカルバモイル−２−ｐ−トリル−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル
【化１３８】
2013527842.tif 000211
Ｓ−Ｐｈｏｓ(０.４当量、１５mg)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.２当量、４.０mg)およびＰｈＭｅ(３ml)の溶液に、３−ヒドロキシ−６−(Ｎ−(５−ヨード−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−２,２−ジメチルヘキサン酸エチル(１当量、６０mg)を添加した。ボロン酸溶液(３０当量、２３２mg)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｎ水溶液、４０当量、０.５４ml)を添加した。混合物を密閉チューブ中、窒素下、１１５℃で６０分間加熱し、冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
【０３４５】
Ｅ. ６−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルヘキサン酸
【化１３９】
2013527842.tif 000212
表題化合物を実施例２４.０１、第二工程に準じて製造した。
【０３４６】
さらなる化合物のＮＭＲデータを表１０に纏める。
【０３４７】
【表７２】
2013527842.tif 000213
【表７３】
2013527842.tif 000214
【表７４】
2013527842.tif 000215
【表７５】
2013527842.tif 000216
【０３４８】
実施例５１  実施例２５.１の化合物の液体マイクロエマルジョン製剤
実施例２５.１、工程Ｅの５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(１２５mg)を１.０Ｎ水酸化カリウム水溶液(５００μL)および水(１.３mL)と合わせた。混合物を１０〜２０分間超音波処理した。５８.１％ｗ／ｗ  CREMOPHOR RH40、１６.９％Labrafil M2125CS、８.３％プロピレングリコールおよび１６.７％エタノールから成るプレコンセントレート溶液(５mL)を混合物に添加し、得られた溶液を透明になるまで超音波処理した。クエン酸緩衝液(５０mMを３.２mL  ｐＨ５)を添加し、粘度が均一になるまで撹拌した。
【０３４９】
実施例５２  実施例２５.１の化合物の懸濁液マイクロエマルジョン製剤
実施例２５.１、工程Ｆの５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物(１００mg)を、５８.１％ｗ／ｗ  CREMOPHOR RH40、１６.９％Labrafil M2125CS、８.３％プロピレングリコールおよび１６.７％エタノールから成るプレコンセントレート溶液(２.５mL)と合わせた。混合物を均一になるまで超音波処理し、５０mM  ｐＨ７.４  ｔｒｉｓ緩衝液で１：１希釈した。
【０３５０】
実施例５３  実施例２５.１の化合物の固体マイクロエマルジョン製剤
工程Ａ：
固体マイクロエマルジョン添加物を、１９.７％Lauroglycol FCC、１９.７％CREMOPHOR EL、１９.７％Lauroglycol 90、１９.７％PEG3350および２１.２％ビタミンＥ−ＴＰＧＳと重量パーセントベースで合わせ、混合物を６５〜７５℃に加熱することにより製造した。混合物を均一で透明な液体が得られるまで撹拌した。
【０３５１】
工程Ｂ：
実施例２５.１、工程Ｆの５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物(５.４ｇ)を工程Ａで製造したマイクロエマルジョン添加物と合わせ、６５℃で１時間撹拌した。液体製剤を硬ゼラチンカプセルに入れ、室温に冷却した。最終製剤組成(重量パーセント)：２７％５−(Ｎ−(５−シクロプロピル−３−(メチルカルバモイル)−２−ｐ−トリルフロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物、１４.４％Lauroglycol FCC、１４.４％CREMOPHOR EL、１４.４％Lauroglycol 90、１４.４％PEG3350および１５.５０％ビタミンＥ−ＴＰＧＳ。
【０３５２】
生物学的実施例
生物学的実施例１. 抗Ｃ型肝炎活性
本化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害により、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害によりまたは他の経路により抗Ｃ型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するための多くのアッセイが発表されている。ＨＣＶウイルスの大まかな増加を評価する方法は、Miles et al.の米国特許５,７３８,９８５に開示された。インビトロアッセイは、Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
【０３５３】
１９９５年９月出願の米国仮特許出願番号６０／００４,３８３に対する優先権を主張する、C. HagedornおよびA. Reinoldusが発明者であるEmory Universityにより１９９６年９月２７に出願されたＷＯ９７／１２０３３は、ここに記載する化合物の活性評価に使用できるＨＣＶポリメラーゼアッセイを記載する。他のＨＣＶポリメラーゼアッセイはBartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24により報告されている。
【０３５４】
ＨＣＶ剤からのキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、米国特許６,０３０,７８５(Katze et al.)、米国特許６,２２８,５７６(Delvecchio)および米国特許５,７５９,７９５(Jubin et al.)に開示された。提案されたＨＣＶ剤のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、米国特許５,８６１,２６７(Su et al.)、米国特許５,７３９,００２(De Francesco et al.)および米国特許５,５９７,６９１(Houghton et al.)に開示された。
【０３５５】
生物学的実施例２. レプリコンアッセイ
ＥＴ(Huh-lucubineo-ET)細胞株を、化合物をＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングするために使用する。ＥＴ細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET；レプリコンとホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養適応性変異(Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ)を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を担持するＲＮＡ転写物で安定にトランスフェクトされている(Krieger at al, 2001および未公表)。ＥＴ細胞を１０％ウシ胎児血清、２mM  グルタミン、ペニシリン(１００IU／mL)／ストレプトマイシン(１００μｇ／mL)、１×非必須アミノ酸類および２５０μｇ／mL  Ｇ４１８(“ジェネテシン”)を添加したＤＭＥＭ(ダルベッコ改変イーグル培地)で増殖する。試薬は全てLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能である。細胞を０.５〜１.０×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートして、試験化合物を添加する。化合物を、細胞に０.１nM〜５０μMおよび最終ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)濃度０.５％となるように添加する。ルシフェラーゼ活性を４８時間後、溶解緩衝液および基質(Catalog number Glo-溶解緩衝液 E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620 Promega, Madison, WI)。細胞はアッセイ中コンフルエントになりすぎてはならない。複製データの阻害パーセントを、非化合物対照に対してプロットする。ＥＣ５０(最大阻害の５０％が達成される有効濃度)を決定するために、各化合物の１０点、３倍連続希釈を使用し、その濃度範囲は１０００倍である。ＥＣ５０価を、各濃度の％阻害パーセントを次の式に当てはめることにより計算した：
【数１】
2013527842.tif 000217
(式中、ｂはヒル係数である)。
【０３５６】
ある面で、ある式(Ｉ)の化合物は、実施例２のアッセイに従い試験したとき、５０μM以下のＥＣ５０を示した。他の面で、ＥＣ５０は１０μM以下であった。さらに別の面で、ＥＣ５０は１μMであった。
【０３５７】
生物学的実施例３. 組み換えＨＣＶ−ＮＳ５ｂのクローニングおよび発現
ＮＳ５ｂタンパク質のコーディング配列を、ＷＯ２００５／０１２２８８の２６６ページに示すプライマーを使用して、Lohmann, V., et al.(1999) Science 285, 110-113に記載のとおりpFKI389luc/NS3-3’/ETからＰＣＲによりクローン化する。
クローン化フラグメントはＣ末端２１アミノ酸置換基を欠く。クローン化フラグメントを、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(Ｈｉｓ)６を備えたＩＰＴＧ誘発可能(イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド)発現プラスミドに挿入する。
組み換え酵素をＸＬ−１細胞で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル−ＮＴＡ(ニトリロ三酢酸)カラムの親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。貯蔵条件は１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、５０mM  ＮａＣｌ、０.１mM  ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)、１mM  ＤＴＴ(ジチオスレイトール)および２０％グリセロール、−２０℃である。
【０３５８】
生物学的実施例４. ヘテロポリマー基質を使用するＨＣＶ−ＮＳ５ｂ酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、ＨＣＶゲノムの一部を含むビオチニル化、ヘテロ重合体鋳型を使用する放射標識ＵＴＰのＲＮＡ産物のトリコにの測定により評価する。典型的に、アッセイ混合物(５０μL)は１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、５mM  ＭｇＣｌ２、０.２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  ＫＣｌ、１単位／μL  ＲＮＡｓｉｎ、１mM  ＤＴＴ、[３Ｈ]−ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)を含むＮＴＰ(三リン酸ヌクレオシド)各１０μMおよび１０ng／μL  ヘテロ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、５％ＤＭＳＯを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を１nM〜１００μM濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、３７℃で２時間継続させる。反応を８μLの１００mM  ＥＤＴＡで停止させ、反応混合物(３０μL)をストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
【０３５９】
生物学的実施例５. ホモポリマー基質を使用するＨＣＶ−ＮＳ５ｂ酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化、ホモ重合体鋳型を使用して放射標識ＵＴＰのＲＮＡ産物への取り込みを測定することによりアッセイする。鋳型は、アデノシンホモポリマーを５’−ビオチン基でキャップされたウリジン２０量体(ビオチン−Ｕ２０)に１：４比でアニーリングすることにより形成させる。典型的に、アッセイ混合物(５０μL)は２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、４０mM  ＫＣｌ、０.３mM  ＭｇＣｌ２、０.０５mM  ＥＤＴＡ、０.２単位／μL  Superase RNAse阻害剤、５mM  ＤＴＴ、最終濃度１μMで０.４μＣｉ／μLの[３Ｈ]−ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)を含む３０μM  ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)および５０nMのホモ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、５％ＤＭＳＯを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を２nM〜５０μMの濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、３０℃で９０分間継続させる。反応を８μLの１００mM  ＥＤＴＡにより停止させ、反応混合物(３０μL)をトレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
阻害剤ＩＣ５０価を、試験化合物を１０点で、最終反応濃度５％の１００％ＤＭＳＯ中２倍連続希釈で決定する。ＩＣ５０価を、化合物濃度に対する阻害％をプロットし、データを“４パラメータロジスティック方程式”に等しい制限４パラメータシグモイド曲線に適合させて計算する(ここで、底が最小Ｙ価であり、頂上が最大Ｙ価であり、ヒル傾斜が半対数曲線の直線部部の傾斜である)。頂上および底はそれぞれ０％および１００％の価を含む。これらの分析をGraphpad Prism v.4.0(Graphpad Software, Inc.)とDS Accord for EXCEL 6.0(Accelrys, Microsoft Corp.)を組み合わせて行う。
【０３６０】
生物学的実施例６
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化オリゴＧ１３プライマーとポリシチジル酸ＲＮＡ鋳型を使用するＲＮＡ産物への放射標識ＧＴＰの取り込みの測定によりアッセイする。典型的に、アッセイ混合物(４０μL)は５０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.３)、２.５mM  酢酸マグネシウム、２mM  塩化ナトリウム、３７.５mM  酢酸カリウム、５mM  ＤＴＴ、０.４  Ｕ／mL  ＲＮａｓｉｎ、２.５％グリセロール、３nM  ＮＳ５Ｂ、２０nM  ポリＣ  ＲＮＡ鋳型、２０nM  ビオチン−オリゴＧ１３プライマーおよび０.２μM  トリチウム化三リン酸グアノシンを含む。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、さらに水性緩衝液で希釈し、最終濃度５％ＤＭＳＯとする。典型的に、化合物を０.２nM〜１０μMの濃度で試験する。反応をトリチウム化三リン酸グアノシンの添加により開始させ、３０℃で２時間継続させる。１０mM  ＥＤＴＡおよび１μg／mL  ストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティビーズを含む１００μL停止緩衝液で反応停止させる。反応プレートを４℃で１０時間インキュベートし、放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
【０３６１】
下の表１１の化合物を生物学的実施例１のポリメラーゼアッセイで試験し、各化合物のＩＣ５０価を底に記載する。表１１の化合物のほとんどは、ここに記載する生物学的実施例２のレプリコンアッセイで１μM以下のＩＣ５０または５００nM以下のＩＣ５０を有する。例えば、実施例番号１、２.１、２.２、２.９、２.９３、２.９４、２.９５、２.９６、２.９７、２.９８、４.９、６、１４.１、１６、１８.９７、１８.９８、１８.９９、１８.９９４、１８.９９５、１８.９９６、１８.９９７、２１.９７、２１.９９２、２２.９２、２２.９５、２２.９８、２２.９９、２２.９９１、２３、２３.１、２３.７、２３.９１、２３.９２、２３.９９、２３.９９４、２４、２４.０１、２４.２、２４.３、２４.４、２４.５、２４.６、２４.７、２４.８、２４.９、２５、２５.１、２５.２、２５.３、２５.４、２５.５、２５.５、２５.６、２５.７、２５.８、２５.９、２６、２６.１、２６.２、２６.３、２６.４、２６.５、２６.６、２６.７、２６.８、２７、２７.２、２７.４、２７.５、２７.６、２７.７、２７.８、２７.９、２８、２８.１、２８.２、２８.３、２８.５、２８.７、３０、３１、３４、３６、３６.２、３６.３および３６.４の化合物は、生物学的実施例２のレプリコンアッセイで１００nM以下のＩＣ５０を示す。実施例４、４.５、４.７、４.９１、５、９、１８.９５、１８.９６、１９、２１.９９、２３.９８の化合物は、生物学的実施例２のレプリコンアッセイで５μM以上のＩＣ５０を有する。
【０３６２】
【表７６】
2013527842.tif 000218
【表７７】
2013527842.tif 000219
【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
2013527842.tif 000224
【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
2013527842.tif 000228
【表８７】
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【国際調査報告】
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