(57)【要約】  本発明は、親水性相と、疎水性相と、ハイドロトロープとを含み、親水性相が、メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される有効量の保存料を含む、二相系マウスウォッシュ、およびこのような組成物を使用する方法および製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性相と、疎水性相と、ハイドロトロープと、メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される有効量の保存料とを含む、二相系マウスウォッシュ。
【請求項２】
前記ハイドロトロープの構成成分が、グリセリンおよび/またはプロピレングリコールを含む、請求項1に記載のマウスウォッシュ。
【請求項３】
前記疎水性相が、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、食用油、およびこれらの組み合わせから選択される油を含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項４】
前記親水性相が、前記ハイドロトロープ構成成分を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項５】
前記保存料が、別個に、または組み合わせた状態で、MIT  0.0005〜0.15重量%;安息香酸ナトリウム  0.1〜0.5重量%;ソルビン酸カリウム  0.05〜0.5重量%の量で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項６】
（i）0.05〜0.5%の安息香酸ナトリウム、および（ii）0.05〜0.2%のソルビン酸カリウムおよび/または0.0005〜0.01%のMITを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項７】
前記親水性相が、塩化セチルピリジニウムを、例えば、0.01〜0.1%、例えば、0.05%の量でさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項８】
ピロリン酸塩をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項９】
合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸塩をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１０】
フッ化物イオン源をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１１】
エタノールを含まない、請求項1〜10のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１２】
湿潤剤、香味剤、界面活性剤のうち、1つ以上をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１３】
前記親水性相が、有効量の前記保存料を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１４】
a.う歯の形成を減少または抑制する、
b.エナメル質初期病巣を減少、修復または抑制する、
c.歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、
d.歯の知覚過敏を減少させる、
e.歯肉炎を減少または抑制する、
f.口内の腫れや傷の治癒を促進する、
g.口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、
h.糖曝露後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、
i.歯垢蓄積を減少させる、
j.口内乾燥症を治療、緩和または減少させる、
k.歯を白くする、
l.心臓血管の健康を含め、全身の健康を促進する、
m.歯の酸蝕を減少させる、
n.歯をう蝕原性細菌およびその影響に対して免疫化する;および/または
o.歯および口腔を清浄するために、これらを必要とする被検体の口腔に対し、請求項1〜13のいずれか1項に記載の有効量のマウスウォッシュを適用することを含む、口腔の健康を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（i）ハイドロトロープを含む親水性相と、（ii）疎水性相と、（iii）メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される保存料とを含む、二相系マウスウォッシュ組成物のための保存系、ならびにこれらの組成物を使用する方法および製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マウスウォッシュは含水量が高いため、マウスウォッシュには、微生物汚染を防ぐという特有の課題が存在する。二相系マウスウォッシュには、親水性相と疎水性相とを分離したままに保ち、混合したら一時的にエマルションを形成しなければならないという特有の課題が存在する。エマルションは、放置するとエマルションを形成することなく、2つの元々の相に自然に戻っていく。例えば、米国特許公開第20090311200号を参照（その内容を参照により本明細書に組み込む）。有効であり、二相系配合物の物理特性を損なわない保存料の選択は、重要である。さらに、保存料の中には、製品の味または美観に悪影響を及ぼすものもある。最後に、エタノールおよびパラベン保存料のような従来の薬剤は、特定の適応または特定の市場にとって望ましくない場合がある。
【０００３】
したがって、二相系マウスウォッシュで使用する改良された保存料を特定する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、（i）ハイドロトロープを含む親水性相と、（ii）疎水性相と、（iii）メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される保存料とを含む二相系マウスウォッシュは、安定であり、有効であることを発見している。
【０００５】
したがって、本発明は、歯垢の蓄積を抑えるか、または減らし、酸を生成する（う蝕原性）細菌の濃度を減らし、歯を再石灰化し、歯肉炎を抑えるか、または減らすのに有効なオーラルケア組成物、およびこの組成物を使用する方法を包含する。本発明はまた、口腔を清浄し、例えば、口腔組織を介して全身に感染する可能性を減らすことによって、口腔衛生および/または全身の健康（心臓血管の健康を含む）を促進する改良法を提供するための組成物および方法を包含する。
【０００６】
したがって、本発明は、（i）ハイドロトロープを含む親水性相と、（ii）疎水性相と、（iii）メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される保存料とを含むマウスウォッシュ組成物（本発明の組成物）を提供する。
【０００７】
本発明の組成物は、例えば、水、界面活性剤、溶媒、ビタミン、ミネラル、ポリマー、酵素、湿潤剤、増粘剤、さらなる抗菌剤、さらなる保存料、香味剤、着色料、および/またはこれらの組み合わせのうちの1つ以上から選択されるさらなる成分を含んでいてもよい。特定の実施形態では、本発明は、例えば、アルカリ塩形態（例えば、ナトリウムまたはカリウムの塩形態）である、例えば、ポリリン酸塩、例えばピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、またはヘキサメタリン酸塩である抗歯石剤を含んでいてもよく、および/または合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸塩、例えば、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン系不飽和モノマーとの1:4〜4:1コポリマー、例えば、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸のコポリマーを含んでいてもよい。
【０００８】
本発明の組成物中の保存料の有効量は、別個に、または組み合わせた状態で、例えば、以下のとおりである（重量基準）。MIT:0.1%未満、例えば、0.0005〜0.1%、例えば、0.001%、0.01%または0.05%;安息香酸ナトリウム  1%未満、例えば、0.1〜0.5%、例えば、0.11%または0.44%;ソルビン酸カリウム  1%未満、例えば、0.05〜0.5%、例えば、0.1%。
【０００９】
本発明はさらに、口腔に適用すると有効な組成物を適用すること、例えば、（i）う歯の形成を減少または抑制する、（ii）歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、（iii）歯の知覚過敏を減少させる、（iv）歯肉炎を減少または抑制する、（v）口内の腫れや傷の治癒を促進する、（vi）酸生成細菌の濃度を低下させる、（vii）アルギニン分解性細菌の相対レベルを増大させる、（viii）口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、（ix）糖曝露後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、（x）歯垢蓄積を減少させる、（xii）口内乾燥症を治療、緩和または減少させる、（xii）歯および口腔を清浄する、（xiii）歯の酸蝕を減少させる、（xiv）歯を白くする、（xv）歯をう蝕原性細菌に対して免疫化する;および/または（xvi）例えば、口腔組織を介して全身に感染する可能性を減らすことによって、心臓血管の健康を含め、全身の健康を促進するために、場合により、ブラッシングと組み合わせて口腔をすすぐことを含む方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって、本発明は、第1の実施形態では、ハイドロトロープを含む親水性相と、疎水性相と、メチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせから選択される有効量の保存料とを含む二相系マウスウォッシュ（組成物1.0）を提供する。
例えば、以下の組成物のいずれか:
1.0.1.疎水性相および親水性相が、相を混合した後に自然に分離し、混合してから1時間後に室温で実質的に乳化していない組成物1.0。
1.0.2.親水性相のハイドロトロープ構成成分が、ポリグリコール、多価アルコール、またはこれらの混合物を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.3.ハイドロトロープ構成成分が、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ジ-プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、キシレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの組み合わせを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.4.ハイドロトロープ構成成分が、グリセリンおよび/またはプロピレングリコールを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.5.ハイドロトロープ構成成分がソルビトールを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.6.疎水性相が、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、食用油、およびこれらの組み合わせから選択される油を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.7.1〜90体積%の親水性相を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.8.疎水性と親水性の重量比が15:85である、前記のいずれかの組成物。
1.0.9.親水性相がハイドロトロープ構成成分を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.10.カチオン系界面活性剤を実質的に含まない、前記のいずれかの組成物。
1.0.11.保存料が、別個に、または組み合わせた状態で、MIT:0.1重量%未満、例えば、0.0005〜0.1重量%、例えば、0.001重量%、0.01重量%または0.05重量%;安息香酸ナトリウム  1重量%未満、例えば、0.1〜0.5重量%、例えば、0.11重量%または0.44重量%;ソルビン酸カリウム  1重量%未満、例えば、0.05〜0.5重量%、例えば、0.1重量%の量で存在する、前記のいずれかの組成物。
1.0.12.保存料が安息香酸ナトリウムを含む、前記の組成物。
1.0.13.保存料が、安息香酸ナトリウムとソルビン酸カリウムを含む、前記の組成物。
1.0.14.（i）0.05〜0.5%の安息香酸ナトリウム、および（ii）0.05〜0.2%のソルビン酸カリウムおよび/または0.0005〜0.01%のMITを含む、前記の組成物。
1.0.15.親水性相が、塩化セチルピリジニウムを、例えば、0.01〜0.1%、例えば、0.05%の量でさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.16.親水性相が、酸、例えば、有機酸、例えばクエン酸をさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.17.例えば、ポリリン酸塩、例えばピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、またはヘキサメタリン酸塩である抗歯石剤を塩形態（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態）で、例えば0.1〜3%の量でさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.18.抗歯石剤が、ピロリン酸四ナトリウムおよびピロリン酸四カリウム、およびこれらの混合物から選択されるピロリン酸塩である、前記の組成物。
1.0.19.0.1〜1%のピロリン酸四ナトリウムと1〜2%のピロリン酸四カリウム、例えば、0.25〜0.75%のピロリン酸四ナトリウムと1.0〜1.5%のピロリン酸四カリウムを含む、前記の組成物。
1.0.20.ポリエチレングリコール;合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸、例えば、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマー;多糖（例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは多糖ガム、例えば、キサンタンガムまたはカラギーナンガム）;およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つのポリマーを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.21.合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸を、例えば、1〜10%、例えば、2.5〜7.5%の量で含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.22.合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸は、無水マレイン酸またはマレイン酸と、別の重合可能なエチレン系不飽和モノマーの1:4〜4:1のコポリマー、例えば、分子量（M.W.）が30,000〜5,000,000ダルトン、例えば、1000kD〜3000kDのメチルビニルエーテル/無水マレイン酸である、前記の組成物。
1.0.23.一般的な構造 [-CH2-CH（OCH3）-CH（COOH）-CH（COOH）-] nであり、25℃での粘度CPが1〜3kCP、例えば、1.7×103CPであり、名目上の分子量が1000kD〜3000kD、例えば、1.98×106であるメチルビニルエーテル/無水マレイン酸のコポリマーを、例えば、1〜10%、例えば、5%の量で含む、前記の組成物。
1.0.24.エタノールを含まない、前記のいずれかの組成物。
1.0.25.遊離または塩の状態の塩基性アミノ酸、例えば、アルギニンを、例えば、0.1〜3%、例えば、0.8%の量でさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.26.例えば、グリセロリン酸カルシウムおよび可溶性カルボン酸の塩、およびこれらの混合物から選択される可溶性カルシウム塩をさらに含み、例えば、カルシウム塩は、クエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、乳酸カルシウム、ギ酸カルシウム、フマル酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸乳酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、およびこれらの混合物から選択される、前記のいずれかの組成物。
1.0.27.フッ化物源、例えば、フッ化物塩、例えば、フッ化ナトリウムをさらに含むか、または、フッ化物が、別の原子に共有結合している、例えば、モノフルオロリン酸塩、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸塩、例えば、フルオロケイ酸ナトリウムまたはフルオロケイ酸アンモニウム、またはフルオロ硫酸塩、例えば、ヘキサフルオロ硫酸塩、アミンフッ化物、およびこれらの組み合わせである、前記のいずれかの組成物。
1.0.28.フッ化物塩が、100〜250ppmの利用可能なフッ化物を与えるような量で存在する、上述の組成物。
1.0.29.フッ化ナトリウムを0.01〜0.1%、例えば、0.05%の量で含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.30.pHが5〜6.5、例えば、5.5である、前記のいずれかの組成物。
1.0.31.研磨剤または粒状物をさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.32.ポロキサマー（例えば、ポロキサマー407）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート20）、ポリオキシル水素化ヒマシ油（例えば、ポリオキシル40水素化ヒマシ油）、およびこれらの混合物から選択される非イオン性界面活性剤を、例えば、0.5〜5%、例えば、1〜2%の量で含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.33.少なくとも1つの湿潤剤を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.34.グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの湿潤剤を、例えば、合計量で10〜40%の量で含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.35.ポリマーフィルムを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.36.香味剤、フレグナンスおよび/または着色料を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.37.少なくとも50%の水を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.38.ハロゲン化ジフェニルエーテル（例えば、トリクロサン）、ハーブ抽出物および精油(例えばローズマリー抽出物、お茶抽出物、マグノリア、チモール、メントール、ユーカリプトール、ゲラニオール、カルバクロール、シトラール、ヒノキトール、カテコール、サリチル酸メチル、没食子酸エピガロカテキン、エピガロカテキン、没食子酸、ミソワク(miswak)抽出物、シーバックソーン抽出物)、ビスグアニド(bisguanide)保存料(例えば、クロルヘキシジン、アレキシジン、またはオクテニジン)、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化セチルピリジニウム(CPC)、塩化ベンザルコニウム、塩化テトラデシルピリジニウム(TPC)、塩化N-テトラデシル-4-エチルピリジニウム(TDEPC))、フェノール系保存料、ヘキセチジン、オクテニジン、サンギナリン、ポビドンヨード、デルモピノール、サリフルオル、他の金属イオン(例えば、亜鉛塩、例えばクエン酸亜鉛、第一スズ塩、銅塩、鉄塩)、サンギナリン、プロポリス、および酸素添加剤(例えば、過酸化水素、緩衝された過ホウ酸ナトリウム、またはペルオキシ炭酸塩)、フタル酸およびその塩、モノフタル酸(monoperthalic acid)ならびにその塩およびエステル、ステアリン酸アスコルビル、オレオイルサルコシン、アルキル硫酸、スルホコハク酸オクチル、ドクセート、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、デルモピノール、オクタピノールおよび他のピペリジノ誘導体、ニシン(nicin)調製物、亜塩素酸塩;および前記のいずれかの混合物から選択される抗菌剤を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.39.例えば、補酵素Q10、PQQ、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、アネトール-ジチオチオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化防止剤を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.40.ホワイトニング剤を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.41.過酸化物、金属亜塩素酸塩、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、次亜塩素酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるホワイトニング活性剤から選択されるホワイトニング剤を含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.42.過酸化水素または過酸化水素源、例えば、尿素過酸化物または過酸化物塩または複合体(例えば、過リン酸塩、過炭酸塩、過ホウ酸塩、過ケイ酸塩、または過硫酸塩;例えばペルオキシリン酸カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム過酸化物、ペルオキシリン酸ナトリウム、および過硫酸カリウム)、または過酸化水素-ポリビニルピロリドンポリマー複合体などの過酸化水素ポリマー複合体をさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.43.細菌の付着を妨げるか、または予防する薬剤、例えばソルブロールまたはキトサンをさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.44.生理的に許容され得るカリウム塩、例えば、硝酸カリウムまたは塩化カリウムを、象牙質の知覚過敏を減少させるのに有効な量でさらに含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.45.0.01〜1%の生理的に許容され得るカリウム塩、例えば、硝酸カリウムおよび/または塩化カリウムを含む、前記のいずれかの組成物。
1.0.46.例えば、（i）う歯の形成を減少または抑制する、（ii）例えば光誘導蛍光定量法(QLF)または電気的う食測定法(ECM)によって検出されるような、エナメル質初期病巣を減少、修復または抑制する、（iii）歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、（iv）歯の知覚過敏を減少させる、（v）歯肉炎を減少または抑制する、（vi）口内の腫れや傷の治癒を促進する、（vii）酸生成細菌の濃度を低下させる、（viii）アルギニン分解性細菌の相対レベルを増大させる、（ix）口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、（x）糖曝露後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、（xi）歯垢蓄積を減少させる、（xii）口内乾燥症を治療、緩和または減少させる、（xiii）歯および口腔を清浄する、（xiv）歯の酸蝕を減少させる、（xv）ステインを予防する、および/または歯を白くする、（xvi）歯をう蝕原性細菌に対して免疫化する;および/または（xvii）例えば、口腔組織を介して全身に感染する可能性を減らすことによって、心臓血管の健康を含め、全身の健康を促進するために、場合により、ブラッシングと組み合わせてすすぐことによる、口腔に適用すると有効な前記のいずれかの組成物。
1.0.47.前記のいずれかの組成物に記載するような成分を組み合わせることによって得られるか、または得ることができる組成物。
【００１１】
活性成分の濃度は、送達システムの性質および個々の活性剤に基づいて変動することとなる。例えば、亜鉛塩は、例えば、0.05〜2重量%、例えば、0.1〜1重量%の濃度で存在していてもよい。フッ化物は、専門家による、もしくは処方箋を伴う治療用製品については、例えば、25〜250ppm、または10倍高い量までの濃度で存在していてもよい。同様に、使用する薬剤に依存して、さらなる抗菌剤の濃度も変動する。例えば、トリクロサン口内洗浄液が、トリクロサンを、例えば、0.03重量%含有していてもよい。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、
i.う歯の形成を減少または抑制する、
ii.例えば光誘導蛍光定量法(QLF)または電気的う食測定法(ECM)によって検出されるような、エナメル質初期病巣を減少、修復または抑制する、
iii.歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、
iv.歯の知覚過敏を減少させる、
v.歯肉炎を減少または抑制する、
vi.口内の腫れや傷の治癒を促進する、
vii.口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、
viii.糖曝露後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、
ix.歯垢蓄積を減少させる、
x.口内乾燥症を治療する、
xi.例えば、口腔組織を介して全身に感染する可能性を減らすことによって、心臓血管の健康を含め、全身の健康を促進する、
xii.歯を白くする、
xiii.歯の酸蝕を減少させる、
xiv.歯をう蝕原性細菌およびその影響に対して免疫化する（または保護する）;および/または
xv.歯および口腔を清浄するために、これらを必要とする被検体の口腔に対し、前記の任意の実施形態の有効量の口腔用組成物を、被検体の口腔に適用することを含む、口腔衛生を改善するための方法を包含する。
【００１３】
本発明は、例えば、上の方法において説明した適応のいずれかにおける使用のための、本発明の組成物の製造におけるメチルイソチアゾリノン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびこれらの組み合わせのいずれかの使用をさらに含む。
【００１４】
本発明の組成物は、親水性相および疎水性相と、ハイドロトロープ構成成分とを含み、これらを混合すると一時的に水中油型エマルションを形成し、混合してから5秒間〜1時間以内に破壊し、分離して疎水性相と親水性相に戻る。驚くべきことに、親水性相と疎水性相の分離は完全である、例えば、2相の間にエマルションが存在しないことが決定された。理論によって束縛されることを意図していないが、疎水性相の高いHLBによって、2相を完全に分離させることができると考えられる。
【００１５】
本発明の組成物の疎水性相は、例えば、一般的に安全であると認識されている任意の口腔学的に的に許容され得る疎水性液を含有していてもよい。このような材料は、当該技術分野で知られており、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィン（鉱油）、食用油、例えば、オリーブ油、コーン油、ココナツ油、ダイズ油、およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。好ましい疎水性相は、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルを含む。好ましくは、疎水性相は、HLBが7〜12、例えば、10である。
【００１６】
本発明の組成物の親水性相は、水系であり、例えば、40〜95重量%の水を含む。他の有用な材料は、経口的に許容され得るアルコール、湿潤剤またはポリマーも含んでいてもよい。湿潤剤は、純粋な湿潤剤基準で、一般的に、一実施形態では、マウスウォッシュ組成物の10〜50重量%、別の実施形態では、15〜25重量%含まれる。親水性相は、場合により、例えば、親水性相中に、例えば、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマー、多糖（例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、または多糖ガム、例えば、キサンタンガムまたはカラギーナンガム）のような1つ以上のポリマーを含んでいてもよい。本発明の組成物は、経口的に許容され得るポリビニルメチルエーテル/無水マレイン酸（PVME/MA）コポリマーを含有していてもよい。PVME/MAコポリマーは、0.1〜20重量%、例えば、0.5〜10重量%存在する。一般的に、コポリマー中のメチルビニルエーテルと無水マレイン酸との比率は、1:4〜4:1であり、コポリマーは、平均分子量が30,000〜1,000,000、例えば、30,000〜500,000である。好ましいPVME/MAコポリマーとしては、ISP（Wayne、N.J.）製の商品名GANTREZが挙げられる。PVME/MAコポリマーは、抗菌性を高める有効な量で存在する場合、抗菌性を高める薬剤としても作用し得る。
【００１７】
ハイドロトロープは、当該技術分野で知られており、水溶液に疎水性化合物を可溶化させる化合物を含む。ハイドロトロープは、界面活性剤という観点で、親水性基を含むという点で界面活性剤と似た低分子量両親媒性化合物であり、低分子量疎水性物質と記載され得るものである。基が短かすぎて真の表面活性特性を与えることができない有機部分に親水性基を結合させてもよい。本発明で有用なハイドロトロープとしては、芳香族スルホン酸塩、芳香族リン酸エステル、ジカルボン酸塩およびポリカルボン酸塩、ポリグリコール、アルコール（多価アルコールを含む）を挙げることができる。本発明で有用なハイドロトロープは、HLB値が7〜18である。任意のハイドロトロープが本発明に有用であろうが（好ましくはGRAS）、ハイドロトロープは、HLB値が疎水性相のHLB値と似ていてもよく、したがって、組成物に有用な実際のハイドロトロープは、疎水性相の組成に依存する。好ましくは、カップリング系のHLBは、疎水性相のHLBよりも大きく、例えば、疎水性相のHLBよりも10%、15%、20%、または30%大きい。HLBを決定する方法は、当業者にはよく知られている。本発明のハイドロトロープ構成成分は、1つ以上のポリグリコールおよび/または多価アルコール、好ましくは、ジオールおよび/またはトリオールを含む。好ましくは、カップリング系は、グリセリンとプロピレングリコールを含む。カップリング系におけるグリセリンとプロピレングリコールとの実際の比率は、本発明のハイドロトロープ構成成分の望ましいHLBによって変わる。ハイドロトロープが界面活性剤特性を欠いているため、水中の油相の分散物は、熱力学的に安定ではなく、2相を混合することによって作られるエマルションは、混合してすぐに別個の区別される相に戻る。
【００１８】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の1つ以上の界面活性剤を組み込んでいる。適切な界面活性剤としては、広いpH範囲にわたって合理的に安定なものが挙げられ、例えば、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性の界面活性剤が挙げられる。好ましい界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。好ましくは、本発明の組成物中の界面活性剤の量は、相を混合してから2分以内に分離しないエマルションの作成において、親水性相中の疎水性相の分散を最低限にするように減らされる。驚くべきことに、界面活性剤の含有量を最低限にすることと、ハイドロトロープの存在によって、2相を効率的に分離することができることがわかった。本発明の一実施形態では、口腔用組成物は、界面活性剤、特に、アニオン性、カチオン性、および双性イオン性の界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない。非イオン性界面活性剤は、本発明の限定された量で使用され得る。このような非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（親水性の性質）と、性質的に脂肪族またはアルキル芳香族であってもよい有機疎水性化合物とを縮合させることによって製造される化合物であると定義され得る。適切な非イオン性界面活性剤の例としては、限定されないが、プルロニック、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合から誘導される生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、およびこのような物質の混合物が挙げられる。本発明の組成物は、0.0001〜0.01重量%の界面活性剤を含有していてもよい。
【００１９】
本発明の組成物は、口内での局所使用を意図しているので、本発明中での使用のための塩は、提供される量および濃度で、こうした使用にとって安全であるべきである。適切な塩としては、医薬的に許容され得る、当技術分野で知られた塩が挙げられ、一般的に、提供される量および濃度で、生理的に許容され得ると考えられる。生理的に許容され得る塩としては、医薬的に許容され得る無機もしくは有機の酸または塩基に由来するもの、例えば、生理的に許容され得るアニオンを形成する酸によって形成される酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化物塩、ならびに、生理的に許容され得るカチオンを形成する塩基によって形成される塩基付加塩、例えば、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属またはカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。生理的に許容され得る塩は、当技術分野で知られた標準の手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理的に許容され得るアニオンをもたらす適切な酸と反応させることによって、得ることができる。
【００２０】
フッ化物イオン源
オーラルケア組成物は、1つ以上のフッ化物イオン源、例えば可溶性のフッ化物塩をさらに含んでいてもよい。広範囲のフッ化物イオンを与える材料を、本組成物中の可溶性フッ化物源として使用することができる。適切なフッ化物イオンを与える材料の例は、Brinerらに対する米国特許第3,535,421号、Parran,Jr.らに対する米国特許第4,885,155号、Widderらに対する米国特許第3,678,154号の中に見いだされ、これらを参照により本明細書に組み込む。代表的なフッ化物イオン源としては、限定されないが、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、フッ化物イオン源としては、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。配合物がカルシウム塩を含む場合、フッ化物塩は、好ましくは、例えば、単にイオン結合している（例えば、フッ化ナトリウム）のではなく、フッ化物が別の原子に共有結合した塩（例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム）である。
【００２１】
香味剤
本発明のオーラルケア組成物は、香味剤も含んでいてもよい。本発明を実施する際に使用される香味剤としては、精油、およびに様々な香味性のアルデヒド、エステル、アルコール、および類似の材料、ならびにナトリウムサッカリンのような甘味剤が挙げられるが、それらに限定されない。精油の例としては、スペアミント、ペパーミント、冬緑、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マヨラナ、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジのオイルが挙げられる。メントール、カルボン、およびアネトールなどの化学物質も有用である。ある特定の実施形態は、ペパーミントおよびスペアミントのオイルを用いる。
【００２２】
香味剤を口腔用組成物に0.01〜1重量%の濃度で組み込む。
【００２３】
キレート剤および抗歯石剤
本発明のオーラルケア組成物はまた、所望により、細菌の細胞壁に見られるカルシウムと錯体形成することが可能な1種以上のキレート剤を含んでいてもよい。このカルシウムの結合によって、細菌の細胞壁が弱まり、細菌の溶解が増加する。
【００２４】
本発明でのキレート剤または抗歯石剤としての使用に適した薬剤の一群は、可溶性のピロリン酸塩である。本組成物に使用されるピロリン酸塩は、いずれのアルカリ金属ピロリン酸塩であり得る。ある特定の実施形態では、塩としては、アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムであるような、四アルカリ金属ピロリン酸塩、二アルカリ金属二酸ピロリン酸塩、三アルカリ金属一酸ピロリン酸塩、およびこれらの混合物が挙げられる。これらの塩は、水和された形態と水和されていない形態のどちらも有用である。本組成物に有用な有効量のピロリン酸塩は一般に、少なくとも0.5重量%、0.9〜3重量%のピロリン酸イオンを提供するのに十分である。
【００２５】
これらの化合物は、水の活性を下げることによって、組成物の保護にも貢献する。
【００２６】
酵素
本発明のオーラルケア組成物は、所望により、1つ以上の酵素も含んでいてもよい。有用な酵素としては、入手可能なプロテアーゼ、グルカノヒドロラーゼ、エンドグリコシダーゼ、アミラーゼ、ムタナーゼ、リパーゼおよびムチナーゼまたはこれらの共存可能な混合物が挙げられる。特定の実施形態では、酵素は、プロテアーゼ、デキストラナーゼ、エンドグリコシダーゼ、およびムタナーゼである。別の実施形態では、酵素は、パパイン、エンドグリコシダーゼ、またはデキストラナーゼとムタナーゼとの混合物である。本発明で使用するのに適したさらなる酵素は、Dringらに対する米国特許第5,000,939号、米国特許第4,992,420号;米国特許第4,355,022号;米国特許第4,154,815号;米国特許第4,058,595号;米国特許第3,991,177号;および米国特許第3,696,191号に開示されており、全て参照により本明細書に組み込む。本発明における数種の共存可能な酵素の混合物の酵素は、一実施形態では、0.002〜2.0%、または別の実施形態では0.05〜1.5%、またはさらに別の実施形態では、0.1〜0.5%を構成する。
【００２７】
水
本発明の口腔用組成物中には、水が存在する。市販の口腔用組成物の調製に用いられる水は、脱イオン化されるべきであり、かつ有機不純物を含むべきではない。水は通常、組成物の残部を構成し、口腔用組成物の10〜90重量%、例えば、40〜70重量%を含む。水のこの量には、ソルビトールまたは本発明の任意の構成成分などの他の材料と共に導入される量に加えて添加される遊離水が含まれる。
【００２８】
湿潤剤
口腔用組成物のある特定の実施形態内では、蒸発を減らし、また、水の活性を下げることによって保存に対して貢献するために、湿潤剤を組み込むことも望ましい。ある種の湿潤剤は、組成物に望ましい甘味またはフレーバーを与えることもできる。湿潤剤は、純粋な湿潤剤ベースで、一般に、一実施形態では、組成物の15〜70重量%、別の実施形態では、30〜65重量%を含む。
【００２９】
適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、ならびに他のポリオールおよびこれらの湿潤剤の混合物などの、食用の多価アルコールが挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書の組成物の湿潤剤構成成分として、グリセリンとソルビトールとの混合物を使用することができる。
【００３０】
本発明は、その方法の観点で、本明細書に記載する安全かつ有効な量の組成物を口腔に適用することを含む。
【００３１】
本発明の組成物および方法は、修復や再石灰化を促進することによって、歯を保護するための方法、特に、う歯の形成を減少または抑制する;歯の脱灰を減少または抑制するおよび再石灰化を促進する;歯の知覚過敏を減少させる;例えば光誘導蛍光定量法(QLF)または電気的う食モニター(ECM)によって検出されるような、エナメル質初期病巣を減少、修復、または抑制するための方法に有用である。
【００３２】
口腔衛生を改善することは、口腔組織が全身感染の入口になり得るため、全身の健康にも利点を与える。良好な口腔衛生は、心臓血管の健康を含め、全身の健康と関連がある。したがって、本発明の組成物および方法は、心臓血管の健康を含め、全身の健康を高めるのに有用である。
【００３３】
全体で使用する場合、範囲は、その範囲内にあるそれぞれの値および全ての値を記述するために簡潔な表現として使用される。その範囲内にある任意の値を範囲の境界値として選択することができる。それに加え、本明細書に引用されるあらゆる参考文献は、その全体を参照により本明細書に組み込む。本開示の定義と、引用した参考文献の定義が矛盾する場合には、本開示に従う。配合物が記述されている場合、当該技術分野で一般的なように、その成分の観点で記載されてもよく、製造され、保存され、使用されるときに、これらの成分が、実際の配合物でお互いに反応してもよく、このような生成物は、記載の配合物に包含されることが意図されていると理解される。
【００３４】
次の実施例は、本発明の範囲内の例示的な実施形態をさらに説明および実証するものである。これらの実施例は、単に例示目的で示され、その精神および範囲を逸脱せずに、多くの変形が可能であるので、この発明の限定と解釈されるべきではない。本明細書に呈示および記述したものに加えて、本発明の様々な改変も、当業者には明らかであるはずであり、これらも添付の特許請求の範囲の範囲内であるものとする。
【実施例】
【００３５】
実施例1-マウスウォッシュ
最終的な二相系配合物に対して与えられた以下の成分、重量パーセントを用い、本発明の配合物を調製する。
【表１】
2013542250.tif 000002
【００３６】
保存料系を最適化するために、上の配合物中のソルビン酸カリウムおよび/または安息香酸ナトリウムを異なる保存料と置き換え、親水性相の抗菌効能、香りに対する影響、および美観に対する影響について配合物の特徴を試験した。
【００３７】
抗菌剤保存有効性試験（Antimicrobial Preservation Effectiveness Test）を使用し、二重曝露試験を用いることによって、水系製品配合物の抗菌剤保存有効性を決定する。通常の消費者の使用によって導入された細菌曝露に耐えるように製品を開発する。この試験をエージングサンプル（13週間、40℃）で行う。この試験は、細菌/酵母およびカビの2種類の微生物プールを使用する。製品を、0日目および7日目に濃度1%で曝露試験する。接種菌の減少を28日間にわたってモニタリングする。以下は、マウスウォッシュ処方の合格基準である。
-細菌および酵母は、それぞれの接種ごとに7日目にプレート計数によって決定される場合、接種細菌の99.9%の減少（3log）を示さなければならない。データの通常の変動内で、2回目の接種から7日目以降および試験の残りの期間に増加はない。
-カビは、2回目の接種から14日目（21日目）にプレート計数によって決定した場合に、接種カビの90.0%の減少（1log）を示さなければならない。データの通常の変動内で、試験の2回目の接種の14日目〜21日目に増加はない。
【００３８】
香味は、訓練を受けた香料調合士による官能評価によって評価する。
【００３９】
美観は、同じ種類および濃度の着色剤および香味剤を含むコントロールサンプルとの視覚による比較によって評価する。
【００４０】
比較試験の結果は以下のとおりであり、ここで、「○」は、基準が満たされていることを示し、「X」は、基準が満たされていないことを示す。
【表２】
2013542250.tif 000003
安息香酸ナトリウムは、単独で0.44%で許容され得る微生物制御を与えたが、この濃度は、香味に悪影響があった。安息香酸ナトリウムの量を減らすと、微細な構造安定性が低下した。理想的な配合物は、0.11%の安息香酸ナトリウムと低濃度のソルビン酸カリウム（0.1%）またはメチルイソチアゾリノン（MIT）（0.001%）であり、製品の香味または外観に悪影響を及ぼすことなく、良好な抗菌効能を有していた。
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月8日(2013.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性相と、疎水性相と、ハイドロトロープと、保存料を含む二相系マウスウォッシュであって、ここに保存料が（i）安息香酸ナトリウムおよび（ii）ソルビン酸カリウムおよび／またはメチルイソチアゾリノンを含み、ここにマウスウォッシュが（a）.05%-0.5%の安息香酸ナトリウムおよび（b）0.05%-0.2%のソルビン酸カリウムおよび／または0.0005%-0.01%のMITを含む、二相系マウスウォッシュ。
【請求項２】
前記ハイドロトロープの構成成分が、グリセリンおよび/またはプロピレングリコールを含む、請求項1に記載のマウスウォッシュ。
【請求項３】
前記疎水性相が、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、食用油、およびこれらの組み合わせから選択される油を含む、請求項1または2に記載のマウスウォッシュ。
【請求項４】
前記親水性相が、前記ハイドロトロープ構成成分を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項５】
前記親水性相が、塩化セチルピリジニウムを、例えば、0.01〜0.1%、例えば、0.05%の量でさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項６】
ピロリン酸塩をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項７】
合成アニオン系ポリマーであるポリカルボン酸塩をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項８】
フッ化物イオン源をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項９】
エタノールを含まない、請求項1〜8のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１０】
湿潤剤、香味剤および界面活性剤のうち、1つ以上をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１１】
前記親水性相が、有効量の前記保存料を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１２】
a.う歯の形成を減少または抑制する、
b.エナメル質初期病巣を減少、修復または抑制する、
c.歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、
d.歯の知覚過敏を減少する、
e.歯肉炎を減少または抑制する、
f.口内の腫れや傷の治癒を促進する、
g.口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、
h.砂糖負荷後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、
i.歯垢蓄積を減少する、
j.口内乾燥症を治療、緩和または減少する、
k.歯を白くする、
l.心臓血管の健康を含め、全身の健康を向上する、
m.歯の酸蝕を減少する、
n.う蝕原性細菌およびその影響に対して歯を免疫化する;および/または
o.歯および口腔を清浄する
ために、これらを必要とする対象の口腔に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の有効量のマウスウォッシュを適用することを含む、口腔の健康を改善する方法。
【請求項１３】
a.う歯の形成を減少または抑制する、
b.エナメル質初期病巣を減少、修復または抑制する、
c.歯の脱灰を減少または抑制し、歯の再石灰化を促進する、
d.歯の知覚過敏を減少する、
e.歯肉炎を減少または抑制する、
f.口内の腫れや傷の治癒を促進する、
g.口腔内での微生物によるバイオフィルム形成を抑制する、
h.砂糖負荷後の歯垢のpHを少なくとも5.5のレベルに上昇させる、および/または維持する、
i.歯垢蓄積を減少する、
j.口内乾燥症を治療、緩和または減少する、
k.歯を白くする、
l.心臓血管の健康を含め、全身の健康を向上する、
m.歯の酸蝕を減少する、
n.う蝕原性細菌およびその影響に対して歯を免疫化する;および/または
o.歯および口腔を清浄する
ための方法に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の二相系マウスウォッシュ。
【国際調査報告】
2013542250.tif 000004
2013542250.tif 000005
2013542250.tif 000006