(57)【要約】  式（Ｉ）のベンゾジアゼピン化合物、およびその塩、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに治療、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療におけるそれらの使用。2013510123.tif 000096【選択図】なし
2013510123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013510123.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２’ａまたは−ＯＲ２ｂであり、
（ここで、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの１つは水素であり、Ｒ２ｂまたはＲ２ａもしくはＲ２’ａのうちの他方は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｒ２ｃＲ２’ｃＮ−Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択され、
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、アミノ、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
または相互連結原子と一緒にカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２’ａが結合するＮ原子と一緒にＲ２ａおよびＲ２’ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい４員、５員、６員もしくは７員環を形成し、ここで、４員、５員、６員もしくは７員環は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルもしくはアミノにより置換されてもよく、
Ｒ２ｃおよびＲ２’ｃは独立して水素もしくはＣ１−６アルキルである）
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ７および−Ｃ１−４アルキルＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
ｎは、１〜５の整数である］。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が−ＯＲ２ｂである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２ｂがメチル、エチル、イソプロピルおよびブチルから選択される、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が−ＮＲ２ａＲ２’ａである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２’ａがＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２’ａがエチルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２’ａがＲ２ｃＲ２’ｃＮ−Ｃ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２’ａが、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２−、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２ＣおよびＲ２’Ｃが水素およびメチルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２’ａがカルボシクリルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ２’ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、各々の基はアミノまたはヒドロキシルにより一度置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２’ａがヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ２’ａがピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピランから選択され、ここで、各々の基は、Ｃ１−６アルキルにより置換されてもよい、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ２’ａが、
【化２】
2013510123.tif 000093
から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２’ａがヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはアミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ２’ａが、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、ヘテロシクリルはアミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノジオキシドから選択され、ここで、各々の基はアミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
ヘテロシクリルが、
【化３】
2013510123.tif 000094
から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ３が３−フルオロ、４−クロロ、４−フルオロ、４−メトキシまたは４−ＣＦ３である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ３が４−クロロである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ４がＭｅＯである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ４が８−ＭｅＯである、請求項２４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｓ鏡像異性体である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
実施例１〜３７のいずれか１つである化合物またはその塩。
【請求項２８】
実施例３８もしくは実施例３９である化合物またはその塩。
【請求項２９】
実施例４０〜４８のいずれか１つである化合物またはその塩。
【請求項３０】
実施例４９〜８２のいずれか１つである化合物またはその塩。
【請求項３１】
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドである化合物
【化４】
2013510123.tif 000095
またはその塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
１種以上の他の治療活性剤と共に、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬製品。
【請求項３５】
治療に使用するための、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３６】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３７】
前記疾患または病態が、慢性自己免疫および／または炎症状態である、請求項３６に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３８】
前記疾患または病態が癌である、請求項３６に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３９】
ブロモドメイン阻害剤が適応される、疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４０】
それを必要とする被験体において、ブロモドメイン阻害剤が適応される、疾患または病態を治療する方法であって、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を、投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記疾患または病態が、慢性自己免疫および／または炎症状態である、請求項４０に記載の治療する方法。
【請求項４２】
前記疾患または病態が癌である、請求項４０に記載の治療する方法。
【請求項４３】
前記被験体がヒトである、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の治療する方法。
【請求項４４】
ブロモドメインと、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは細胞核内で高度に組織化されている。二重鎖ＤＮＡの長い鎖は、ヌクレオソームを形成するためにヒストンタンパク質（ほとんどはヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ  Ｈ３およびＨ４の２つのコピーを含む）の八量体周囲で覆われている。次いでこの基本単位はさらに、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングにより圧縮されて、非常に凝縮されたクロマチン構造を形成する。様々な異なる状態の凝縮が可能であり、この構造の緊密度は細胞周期の間、変化し、細胞分裂のプロセスの間、最もコンパクトになる。クロマチン構造は、非常に凝縮されたクロマチンから効率的に起こり得ない、遺伝子転写を調節する際に重要な役割を果たす。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４に対する、ならびに通常、コアヌクレオソーム構造を超えて伸長するヒストン尾部内の一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらの後成的マーカーは、ヒストン尾部内の特異的残基上に標識を取り付ける、特異的酵素によって書き出され、消去され、それによって、後成的コードを形成し、次いでそれは、細胞に読み取られて、クロマチン構造の遺伝子特異的調節およびそれによる転写を可能にする。
【０００３】
修飾が、静電気を変化させることによってＤＮＡとヒストン八量体との相互作用を緩めるため、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化と関連する。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質はヒストン内でアセチル化リシン残基と結合して、後成的コードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンとの関連に限らないが、通常、アセチル化リシン残基と結合するタンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）特徴的なドメインである。ブロモドメインを含有することが知られている約５０タンパク質のファミリーが存在し、それらは細胞内で様々な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメインを含有するタンパク質のＢＥＴファミリーは、近接して２つのアセチル化リシン残基に結合できるタンデムブロモドメインを含有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含み、相互作用の特異性を増加させる。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活性な転写遺伝子と共にヒストンと会合することが報告されており、転写伸長を促進することに関与し得（Ｌｅｒｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０（１）：５１−６０）、一方、ＢＲＤ４は、ＲＮＡポリメーラーゼのリン酸化を生じる、遺伝子を誘導するためのｐＴＥＦ−β複合体の動員に関与し、転写生産を増加させるように見える（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，Ｃｅｌｌ，２００９  １３８（１）：１２９−１４５）。また、ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、上皮新性組織形成の非常に悪性な形態において、ＮＵＴ（睾丸中の核タンパク質）と融合して新規融合癌遺伝子、ＢＲＤ３−ＮＵＴ、またはＢＲＤ４−ＮＵＴを形成し得ることが報告されている（Ｆｒｅｎｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，３０４−３０７およびＦｒｅｎｃｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４，２２（２０），４１３５−４１３９）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌の原因であることを示唆している（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７，２２３７−２２４２）。ＢＲＤ−ｔは睾丸および卵巣において一意的に発現される。全てのファミリーメンバーは、細胞周期の局面を制御または実行する一部の機能を有すると報告されており、細胞分裂の間、染色体との複合体で存在することが示されており、後成的メモリの維持における役割が示唆される。加えて、一部のウイルスは、ウイルス複製のプロセスの一部として、それらのタンパク質を使用して、それらのゲノムを宿主細胞クロマチンにつなぎ止める（Ｙｏｕら，Ｃｅｌｌ，２００４  １１７（３）：３４９−６０）。
【０００５】
特開２００８−１５６３１１号公報は、ウイルス感染／増殖に対して有用性を有するＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤と言われているベンズイミダゾール誘導体を開示している。
【０００６】
国際公開第２００９／０８４６９３Ａ１号は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害すると言われ、抗癌剤として有用であると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体を開示している。
【０００７】
ブロモドメインと、その同種アセチル化タンパク質との結合を阻害、より具体的には、アセチル化リシン残基に対するＢＥＴファミリーのブロモドメインの結合を阻害する化合物の新規クラスが見出されている。このような化合物は、本明細書以下で「ブロモドメイン阻害剤」と称される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１５６３１１号
【特許文献２】国際公開第２００９／０８４６９３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より具体的には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
【化１】
2013510123.tif 000003
【００１０】
が提供される。
【００１１】
本発明の第２の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明の第３の態様において、治療、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００１３】
本発明の第４の態様において、それを必要とする被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００１４】
本発明の第５の態様において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化２】
2013510123.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２’ａまたは−ＯＲ２ｂであり、
（ここで、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの１つは水素であり、Ｒ２ｂまたはＲ２ａもしくはＲ２’ａのうちの他方は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｒ２ｃＲ２’ｃＮ−Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択され、
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、アミノ、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
または相互連結原子と一緒にカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２’ａが結合するＮ原子と一緒にＲ２ａおよびＲ２’ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい４員、５員、６員もしくは７員環を形成し、ここで、４員、５員、６員もしくは７員環は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルもしくはアミノにより置換されてもよく、
Ｒ２ｃおよびＲ２’ｃは独立して水素もしくはＣ１−６アルキルである）
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ７および−Ｃ１−４アルキルＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
ｎは、１〜５の整数である］に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、下記式（Ｉｃ）の化合物またはその塩：
【化３】
2013510123.tif 000005
【００１８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２’ａまたは−ＯＲ２ｂであり、
（ここで、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの１つは水素であり、Ｒ２ｂまたはＲ２ａもしくはＲ２’ａのうちの他方は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｒ２ｃＲ２’ｃＮ−Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択され、
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基によりさらに置換されてもよく、
または相互連結原子と一緒にカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２’ａが結合するＮ原子と一緒にＲ２ａおよびＲ２’ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環を形成し、ここで、５員、６員もしくは７員環は、Ｃ１−６アルキルによりさらに置換されてもよく、
Ｒ２ｃおよびＲ２’ｃは独立して水素およびＣ１−６アルキルである）
各Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＯＯＲ５から独立して選択され、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ５、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルであり、
ｎは、１〜５の整数である］に関する。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｓ−鏡像異性体が好ましい。
【００２０】
本発明で使用する用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルキルを意味する。本発明で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明で使用する用語「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味する。本発明で使用する「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、元素のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好適なハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００２３】
特段の記載がない限り、任意のカルボシクリル基は、３〜１４個の環原子（例えば、３〜１０個の環原子、または、更なる例において、３〜８の環原子）を含み、飽和、不飽和、または、芳香族であり得る。飽和カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。不飽和カルボシクリル基の例としては、３個以下の二重結合を含むシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。好適な芳香族カルボシクリル基の例は、フェニルである。炭素環なる用語は、同様に解釈されるべきである。加えて、炭素環なる用語は、カルボシクリル基、例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル（ａｚｕｌａｎｙｌ）、およびフルオレニルの任意の縮合組合せを含む。
【００２４】
特段の記載がない限り、任意のヘテロシクリル基は、４〜７個の環原子（例えば、５〜７個の環原子であり、そのうち４個以下は窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子であり得る）を含み、飽和、不飽和、または、芳香族であり得る。ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。加えて、ヘテロシクリルなる用語は、縮合ヘテロシクリル基、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。複素環なる用語は、同様に解釈されるべきである。
【００２５】
本明細書で使用する用語「置換された」は、挙げられた置換基（１つまたは複数）による置換を意味する。置換の多重度（例えば、１または２）により、基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００２６】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はメチルを表す。
【００２７】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ２ｂを表す。
【００２８】
したがって、式（Ｉａ）の化合物：
【化４】
2013510123.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである）が提供される。
【００３０】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２’ａを表す。
【００３１】
本発明の一実施形態では、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの１つは水素であり、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの他方は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択され、ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、アミノ、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基により置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの１つは水素であり、Ｒ２ａまたはＲ２’ａのうちの他方は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ピリジニル、チアゾイル、フラニルおよびモルホリニルから選択され、ここで、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ピリジニル、チアゾリル、フラニルまたはモルホリニル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、アジド、ニトロおよびシアノから選択された１つ以上の置換基により置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２’ａは、Ｃ１−６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ２’ａは、エチルである。
【００３２】
本発明の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２’ａは、Ｒ２ｃＲ２’ｃＮ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２’ａは、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２−、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＲ２ＣＲ２’ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。更なる実施形態では、Ｒ２ＣおよびＲ２’Ｃは、水素およびメチルから選択される。
【００３３】
本発明の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２’ａはカルボシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２’ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、各々の基はアミノまたはヒドロキシルにより一度置換されてもよい。
【００３４】
本発明の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２’ａはヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２’ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピランから選択され、各基は、Ｃ１−６アルキルにより置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２’ａは、以下：
【化５】
2013510123.tif 000007
【００３５】
から選択される。
【００３６】
更なる実施形態では、Ｒ２’ａは、以下：
【化６】
2013510123.tif 000008
【００３７】
から選択される。
【００３８】
本発明の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２’ａはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはアミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２’ａは、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、ここで、ヘテロシクリルは、アミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノジオキシドから選択され、ここで、各々の基はアミノ、ヒドロキシルまたはメチルにより一度置換されてもよい。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、以下：
【化７】
2013510123.tif 000009
【００３９】
から選択される。
【００４０】
更なる実施形態では、ヘテロシクリルは、以下：
【化８】
2013510123.tif 000010
【００４１】
から選択される。
【００４２】
本発明の一実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２’ａが結合するＮ原子と一緒にＲ２ａおよびＲ２’ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環を形成し、ここで、５員、６員もしくは７員環は、Ｃ１−６アルキルにより置換されてもよい。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２’ａが結合するＮ原子と一緒にＲ２ａおよびＲ２’ａは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含んでもよい４員、５員、６員もしくは７員環を形成し、ここで、４員、５員、６員もしくは７員環は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルもしくはアミノにより置換されてもよい。別の実施形態では、４員、５員、６員もしくは７員環は、以下：
【化９】
2013510123.tif 000011
【００４４】
から選択される。
【００４５】
本発明の一実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはカルボシクリルＣ１−４アルキルを表し、ここで、カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基によりさらに置換されてもよい。本発明の別の実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルを表し、ここで、フェニルまたはベンジル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボニル、−ＣＯ−カルボシクリル、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、ここで、−ＣＯ−カルボシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される１つ以上の基によりさらに置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ２ｂは、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、イソ−プロピル、イソ−ブチルまたはフェニルを表す。更なる実施形態では、Ｒ２ｂは、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、またはフェニルを表す。
【００４６】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＦ３を表す。別の実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはＣＦ３を表す。別の実施形態では、Ｒ３は、３−フルオロ、４−クロロ、４−フルオロ、４−メトキシ、または４−ＣＦ３を表す。更なる実施形態では、Ｒ３は、４−クロロを表す。
【００４７】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシを表す。別の実施形態では、Ｒ４は、ＭｅＯを表す。
【００４８】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、８−ＭｅＯなどの８位に位置する。
【００４９】
したがって、一実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物：
【化１０】
2013510123.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ならびにｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである）を提供する。
【００５１】
ｎは、例えば、１から３の範囲の整数（例えば、１）を表す。
【００５２】
各変形例についての実施形態は各変形例について上記で別々に一般的に列挙しているが、本発明は、式（Ｉ）におけるいくつかまたは各々の実施形態が上記に列挙された実施形態の各々から選択されるこれらの化合物を含む。したがって、本発明は、その塩を含む本明細書で上述した各々の変形例についての実施形態の全ての組合せを含むことを意図している。
【００５３】
一実施形態では、本発明の化合物の例は、以下：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−３−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−２−ピリジニルアセトアミド；
Ｎ−（４−アジドフェニル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［４−ヨード−２−（フェニルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−イル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−｛４−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］フェニル｝アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド；
メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
エチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
１−メチルエチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
ブチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン；
（Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）エタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート；および
（Ｓ）−ピペリジン−４−イル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート；
またはその塩を含む。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の化合物の例は、以下：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−３−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−２−ピリジニルアセトアミド；
Ｎ−（４−アジドフェニル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［４−ヨード−２−（フェニルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−イル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−｛４−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］フェニル｝アセトアミド；
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド；
メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
エチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
１−メチルエチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
ブチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アセトアミド；および
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
またはその塩を含む。
【００５５】
更なる実施形態では、本発明の化合物の例は以下：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−２−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−３−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド；
メチル−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
１−メチルエチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
ブチル−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン；
１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝−４−ピペリジンアミン；
Ｎ−３−アゼチジニル−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝−３−アゼチジンアミン；
（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート；
（Ｓ）−ピペリジン−４−イル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリミジニルアセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アセトアミド；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−メチルプロピル−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリジニルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピリジニルアセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド；および
メチル−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート；
またはその塩を含む。
【００５６】
本発明の一実施形態では、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの化合物またはその塩が提供される。別の実施形態では、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。更なる実施形態では、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドの化合物が提供される。
【００５７】
本発明は、遊離塩基としておよびその塩として、例えばその医薬的に許容可能な塩として式（Ｉ）の化合物を含むことが理解されるだろう。一実施形態において、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
薬剤におけるそれらの潜在的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は望ましくは医薬的に許容可能である。好適な医薬的に許容可能な塩としては酸または塩基付加塩が挙げられ得る。好適な塩に関する概説については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９，（１９７７）を参照のこと。典型的に、医薬的に許容可能な塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることによって容易に調製できる。得られる塩は溶液から沈殿して、濾過により収集され得るか、または溶媒の蒸発により回収され得る。
【００５９】
医薬的に許容可能な塩基付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩を得るために、任意に好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンまたはヒスチジン）とを反応させることによって形成できる。医薬的に許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩を含む、有機塩基との塩が挙げられる。
【００６０】
医薬的に許容可能な酸付加塩は、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩を得るために、任意に有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機酸（例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば２−ナフタレンスルホン酸、またヘキサン酸））との反応によって形成できる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得るか、またはそれらであり得る。
【００６１】
他の医薬的に許容可能でない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
本発明は、その範囲内において、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論および非化学量論形態を含む。
【００６３】
多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒和物との錯体を形成できるか、またはそれらが溶媒和物との錯体から沈殿もしくは結晶化することが理解されるだろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。高い沸点を有するおよび／または水素結合を形成できる溶媒和物、例えば水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールが溶媒和物を形成するために使用されてもよい。溶媒和物の同定方法には、限定されないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００６４】
本発明は、その範囲内において、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の全ての可能な化学量論および非化学量論形態を含む。
【００６５】
本発明は、受容者への投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、あるいは活性代謝産物またはその残基を（直接または間接的に）与えることができる、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩の全てのプロドラッグを包含する。そのような誘導体は、過度の実験を必要とせずに当業者に認識可能である。しかし、参照は、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示に対してなされる（その文献はこのような誘導体を教示する範囲で本明細書に参照として組み込まれる）。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在してもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形体形態は、限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含む、多くの従来の分析技術を用いて特徴付けられ、識別され得る。
【００６７】
本明細書に記載されたいくつかの化合物は、１つ以上のキラル原子を含有し得るので、光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）が形成され得る。したがって、本発明は、例えば、実質的に他の異性体を含まない（すなわち、純粋）または混合物（すなわち、ラセミ化合物およびラセミ混合物）のように個々の異性体が単離されているかを問わず、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体を包含する。
【００６８】
同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の配座異性体および本発明の化合物のあらゆる幾何（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ））異性体にまで及ぶ。
【００６９】
単離された個々の異性体、例えば、実質的に他の異性体を含まない（すなわち、純粋）異性体は、１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離され得る。
【００７０】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技術によって、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成され得る。
【００７１】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は数個の互変異性体のうちの１つで存在し得る。本発明は、個々の互変異性体またはその混合物であろうとなかろうと式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体を包含することは理解されるだろう。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形体は本発明の範囲内に含まれることは上述から理解されるだろう。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、標準的な化学を含む、種々の方法によって作製され得る。前に定義したあらゆる変形体は、特段の記載がない限り、前に定義した意味を有し続ける。例示の一般的合成方法を以下に記載し、次いで式（Ｉ）の特定の化合物およびその医薬的に許容可能な塩を、実施例において調製する。これらのプロセスは本発明のさらなる態様を形成する。
【００７４】
本明細書の全体にわたって、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等により示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等で定義される。
【００７５】
式（Ｉｃ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＲ２ｂである一般式（Ｉ）の化合物）は、室温にてＤＩＣおよびＤＭＡＰの存在下で、式（Ｉｄ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＨである一般式（Ｉ）の化合物）とＲ２ｂＯＨとの反応によって反応スキーム１に従って調製できる。代替として、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物と塩化オキサリルとを反応させ、続いてＲ２ｂＯＨを添加することによって調製できる。
【００７６】
スキーム１
【化１１】
2013510123.tif 000013
【００７７】
式（Ｉｅ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＮＲ２ａＲ２’ａである一般式（Ｉ）の化合物）は、室温にてＨＡＴＵまたはＨＢＴＵおよびＤＩＥＡの存在下で、式（Ｉｄ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＨである一般式（Ｉ）の化合物）とＮＲ２ａＲ２’ａＮＨとの反応によって反応スキーム２に従って調製できる。代替として、式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物と塩化オキサリルとを反応させ、続いてトリエチルアミンの存在下で、Ｒ２ａＲ２’ａＮＨを添加することによって調製できる。
【００７８】
スキーム２
【化１２】
2013510123.tif 000014
【００７９】
代替として、式（Ｉｅ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＮＲ２ａＲ２’ａである一般式（Ｉ）の化合物）は、式（ＩＩＩ）の化合物とヒドラジンとを反応させて、続いて、得られたヒドラゾン（ＩＩ）とＲ１Ｃ（ＯＲ）３とを反応させることによって反応スキーム３に従って調製できる。好ましくは、ヒドラゾン（ＩＩ）は、さらに精製せずに使用されて、Ｒ１Ｃ（ＯＲ）３と反応される。
【００８０】
スキーム３
【化１３】
2013510123.tif 000015
【００８１】
式中、ＲはメチルなどのＣ１−４アルキルを表す。
【００８２】
式（Ｉｄ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＨである一般式（Ｉ）の化合物）は、反応スキーム４に従って調製できる。適切な反応条件は、式（Ｉｃ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＲ２ｂである一般式（Ｉ）の化合物）とアルカリ性水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムとを反応させることを含む。
【００８３】
スキーム４
【化１４】
2013510123.tif 000016
【００８４】
式（Ｉｃ）の化合物（すなわち、Ｒ２がＯＲ２ｂである一般式（Ｉ）の化合物）は、式（ＩＶ）の化合物とＡｃＯＨとの反応によって反応スキーム５に従って調製できる。
【００８５】
スキーム５
【化１５】
2013510123.tif 000017
【００８６】
式（ＩＶ）の化合物は、１５℃以下で式（ＶＩ）の化合物とヒドラジンとを反応させて、続いて、０℃で得られたヒドラゾン（Ｖ）とＲ１ＣＯＣｌとを反応させることによって反応スキーム６に従って調製できる。通常、ヒドラゾン（Ｖ）は、さらに精製せずに使用されて、例えば０℃でＲ１ＣＯＣｌと反応される。
【００８７】
スキーム６
【化１６】
2013510123.tif 000018
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば室温にてＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物とＲ２ａＲ２’ａＮＨとの反応によって反応スキーム７に従って調製できる。
【００８９】
スキーム７
【化１７】
2013510123.tif 000019
【００９０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム８に従って調製できる。適切な反応条件は、式（ＶＩ）の化合物とアルカリ性水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムとを反応させることを含む。
【００９１】
スキーム８
【化１８】
2013510123.tif 000020
【００９２】
式（ＶＩ）の化合物は、ローソン試薬またはＰ４Ｓ１０で処理することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から反応スキーム９に従って調製できる。適切な反応条件は、例えば７０℃にて１，２−ジクロロエタン中で式（ＶＩＩＩ）の化合物とＰ４Ｓ１０とを反応させることを含む。
【００９３】
スキーム９
【化１９】
2013510123.tif 000021
【００９４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、トリエチルアミンなどの有機塩基とを反応させ、続いて得られたアミン（ＩＸ）と酢酸との反応によって反応スキーム１０に従って調製できる。通常、アミン（ＩＸ）はさらに精製せずに使用され、例えば６０℃にてＡｃＯＨと反応される。
【００９５】
スキーム１０
【化２０】
2013510123.tif 000022
【００９６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、保護されたアスパラギン酸由来の塩化アシル（ＸＩＩ）とを反応させることによって反応スキーム１１に従って調製できる。
【００９７】
スキーム１１
【化２１】
2013510123.tif 000023
【００９８】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８０，６７７−６８８に記載される手順に従って調製できる。
【００９９】
塩化アシル（ＸＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３０６８−３０７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１６７３−１６９５に記載される手順に従って調製できる。
【０１００】
上記プロセスに記載した化合物の１つ以上の官能基を保護することは有益であり得ることは当業者によって理解されるだろう。保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第４版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）に見出され得る。好適なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバメート（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、それらは、加水分解（例えばジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を用いること）によって除去され得るか、または適宜、還元的（例えばベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去され得る。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解により除去され得るトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【０１０１】
上記の経路のいずれの場合も、種々の基および部分が分子内に導入される合成工程の正確な順序は変更されてもよいことが理解されるだろう。プロセスの一段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応に影響を与えないことを保証し、それに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の範囲内であろう。
【０１０２】
上記の特定の中間体化合物は新規であり、従って本発明のさらなる態様を形成すると考えられる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はブロモドメイン阻害剤であるので、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において潜在的有用性を有すると考えられる。
【０１０４】
従って、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。一実施形態において、治療に使用するための２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的塩は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するためであり得る。
【０１０５】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。別の実施形態において、慢性自己免疫病態および／または炎症病態の治療に使用するための化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態において、正中線癌（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）などの癌の治療に使用するための化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０１０６】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩が提供される。別の実施形態において、慢性自己免疫病態および／または炎症病態の治療に使用するための２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態において、正中線癌などの癌の治療に使用するための２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０１０７】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。別の実施形態において、慢性自己免疫病態および／または炎症病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。さらなる実施形態において、正中線癌などの癌を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１０８】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。別の実施形態において、慢性自己免疫病態および／または炎症病態を治療するための薬剤の製造における２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。さらなる実施形態において、正中線癌などの癌を治療するための薬剤の製造における２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１０９】
一実施形態において、それを必要とする被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態において、それを必要とする被験体において慢性自己免疫病態および／または炎症病態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。さらなる実施形態において、それを必要とする被験体において正中線癌などの癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を被験体に投与することを含む、方法が提供される。
【０１１０】
一実施形態において、それを必要とする被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態において、それを必要とする被験体において慢性自己免疫病態および／または炎症病態を治療する方法であって、治療有効量の２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩を被験体に投与することを含む、方法が提供される。さらなる実施形態において、それを必要とする被験体において正中線癌などの癌を治療する方法であって、治療有効量の２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１１】
一実施形態において、それを必要とする被験体は哺乳動物、特にヒトである。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を受容していない対応する被験体と比較して、疾患、症状、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、または寛解を生じる量、または疾患もしくは障害の進行の速度を減少させる量を意味する。この用語はまた、その範囲内において、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を含む。
【０１１３】
ブロモドメイン阻害剤は、全身または組織炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する種々の疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染の予防および治療に有用であると考えられている。
【０１１４】
ブロモドメイン阻害剤は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、ぜんそく、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植器官の急性拒絶などの種々の慢性自己免疫病態および炎症病態の治療に有用であり得る。
【０１１５】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎および移植器官の急性拒絶などの種々の急性炎症病態の治療に有用であり得る。
【０１１６】
ブロモドメイン阻害剤は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を含む疾患または病態、例えば敗血症、敗血症症候群、敗血性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザなどのウイルス感染に関連するＳＩＲＳ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスの予防または治療に有用であり得る。
【０１１７】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎臓再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心臓−肺バイパス処置などの虚血−再灌流障害に関連する病態および肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢四肢塞栓症の予防または治療に有用であり得る。
【０１１８】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の調節による脂質代謝の障害の治療に有用であり得る。
【０１１９】
ブロモドメイン阻害剤は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症などの線維性病態の治療に有用であり得る。
【０１２０】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療に有用であり得る。
【０１２１】
ブロモドメイン阻害剤は、血液癌、肺癌、乳癌、結腸癌を含む上皮癌、正中線癌、間葉癌、肝臓腫瘍、腎腫瘍および神経学的腫瘍を含む癌の治療に有用であり得る。
【０１２２】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、敗血症、熱傷、膵炎、大外傷、出血および虚血などの全身性炎症反応症候群に関連する疾患から選択される。この実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳ、急性肺障害、ＡＲＤＳ、急性腎障害、肝障害、心外傷および胃腸障害の発症を含む、ショック状態、多臓器機能不全の発症の発生率および死亡率を減少させるために診断の時点で投与される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、高リスクの敗血症、出血、広範な組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）に関連する外科手術または他の処置前に投与される。特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血性ショックおよび内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または急性慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。
【０１２３】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、単純ヘルペス感染および再活性化、ヘルペス、帯状疱疹感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染、ならびに牛痘および天然痘およびアフリカブタコレラウイルスなどのポックスウイルス感染から選択される。１つの特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
【０１２４】
用語「ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態」は、上記の疾患状態のいずれかまたは全てを含むことを意図する。
【０１２５】
一実施形態において、ブロモドメインを阻害する方法であって、ブロモドメインと式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を接触させることを含む方法が提供される。
【０１２６】
治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩はそのままの化学物質として投与され得ることも可能であるが、医薬組成物として活性成分が提示されることが一般的である。
【０１２７】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、上述のとおりである。一実施形態において、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミドまたはその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を調製するプロセスもまた提供される。医薬組成物は本明細書に記載される病態のいずれかを治療するのに使用され得る。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は医薬組成物に使用することを意図されるので、それらは各々好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（重量ベースでの重量％）で提供されることは容易に理解されるだろう。
【０１２９】
医薬組成物は、単位投薬あたり所定量の活性成分を含有する単位投薬形態で提供され得る。好ましい単位投薬組成物は、活性成分の日用量またはサブ用量またはその適切な画分を含有するものである。従って、このような単位投薬は１日に１回より多く投与されてもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書の上記に記載したように、（１日に１回より多く投与するための）活性成分の日用量またはサブ用量またはその適切な画分を含有するものである。
【０１３０】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合され得る。そのような組成物は、薬剤の分野において公知の任意の方法、例えば活性成分と担体または賦形剤とを混合することによって調製され得る。
【０１３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物は経口投与に適合される。
【０１３２】
一実施形態において、医薬組成物は非経口投与、特に静脈内投与に適合される。
【０１３３】
非経口投与に適合される医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および組成物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、単位投薬または複数回投薬容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに提供されてもよく、使用の直前に、滅菌液担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即座の注射溶液および懸濁剤が、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０１３４】
経口投与に適合される医薬組成物は、カプセル剤または錠剤、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶剤または懸濁剤、食用泡状物またはホイップ、あるいは水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションなどの別個の単位として調製されてもよい。
【０１３５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のために、活性薬物成分が、経口、非毒性の医薬的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合されてもよい。錠剤またはカプセル剤に組み込むのに好適な粉末は、化合物を（例えば微粒子化により）好適な微細サイズに低減し、食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの同様に調製した医薬担体と混合することによって調製され得る。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在してもよい。
【０１３６】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成したゼラチンシースを充填することによって作製され得る。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤が、充填操作の前に粉末混合物に適合されてもよい。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取される場合の薬剤の利用可能性を改良するために添加されてもよい。
【０１３７】
さらに、所望または必要な場合、好適な結合剤、流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込まれてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投薬形態に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、顆粒化または乾燥圧縮し（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、潤滑剤および崩壊剤を錠剤内に添加すること、および圧入することによって処方される。粉末混合物は、好適に粉末状にした化合物と、上記のような希釈剤または基剤、任意に、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤とを混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ剤、デンプン糊、アラビアゴム粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させて、それをふるいにかけて圧縮することによって顆粒化され得る。顆粒化の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を与え、それを破砕して顆粒を形成することができる。錠剤成形型に粘着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、顆粒を潤滑させることができる。次いで潤滑した混合物を圧縮して錠剤を与える。本発明の化合物を、易流動性の不活性の担体と組合わせ、次いで直接圧縮して、粒状化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を与えることもできる。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してよい。異なる投薬単位を区別できるようにするために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【０１３８】
例えば、溶剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口用液剤は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投薬単位形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な風味を有する水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性のアルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性のビヒクル中に分散させることによって製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳剤、保存剤、例えばペパーミント油または天然甘味剤もしくはサッカリンなどの香味添加剤、あるいは他の人口甘味剤等も同様に添加することができる。
【０１３９】
経口投与用の投薬単位組成物は、所望によりマイクロカプセル中に封入することができる。製剤は、例えばポリマー、ワックスなどで粒状材料をコーティングするまたは埋め込むことによって、放出を延長または遅延させるようにするやり方で調製することもできる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩はまた、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４１】
局所投与に適合する医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤化することができる。
【０１４２】
目、または他の外組織、例えば口および皮膚などの治療では、組成物は好ましくは局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏を与える製剤の場合、活性成分はパラフィン系または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤または油中水基剤を使用してクリームに製剤化することもできる。
【０１４３】
目の局所塗布に適合する医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が含まれる。
【０１４４】
鼻腔または吸入投与のための投薬形態は簡便にはエアロゾル、溶液、懸濁剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化され得る。
【０１４５】
吸入投与に好適および／または適合する組成物に関して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、例えば微粒子化によって得た、粒径が低減した形態で存在することが好ましい。サイズが低減した（例えば微粒子化した）化合物または塩の好ましい粒径は（例えばレーザー回折を用いて測定した場合）約０．５〜約１０ミクロンのＤ５０値により規定される。
【０１４６】
例えば吸入投与のためのエアロゾル製剤は、医薬的に許容可能な水性または非水性溶媒中に活性物質の溶液または微細懸濁液を含んでもよい。エアロゾル製剤は、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとり得る密閉容器内に滅菌形態で単回または複数回用量で提供されてもよい。あるいは、密閉容器は、単回用量の、容器の内容物が使い尽くされると処分されることを意図する絞り弁が装着されている鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサー（例えば計量式吸入器）などの単一の調剤装置であってもよい。
【０１４７】
投薬形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素などの圧力下で好適な推進剤、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機推進剤を含有する。好適なＨＦＣ推進剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル投薬形態はまた、ポンプ噴霧器の形態をとってもよい。加圧エアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよい。これは、追加の賦形剤、例えば懸濁化製剤の分散特性および均一性を改良するために共溶媒および／または界面活性剤の組み込みを必要としてもよい。溶液製剤はまた、エタノールなどの共溶媒の添加を必要としてもよい。
【０１４８】
吸入投与に好適および／または適合する医薬組成物に関して、その医薬組成物は吸入可能な乾燥粉末組成物であってもよい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩（好ましくは粒径が低減した形態、例えば微粒子形態）と、任意にＬ−ロイシンもしくは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能修飾剤を含んでもよい。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、ラクトース、例えばラクトース一水和物と、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との乾燥粉末混合物を含む。そのような組成物は、例えば英国特許第２２４２１３４Ａ号明細書に記載されているＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって市販されているＤＩＳＫＵＳ（登録商標）装置などの適切な装置を用いて患者に投与されてもよい。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、流体ディスペンサー、例えば分配ノズルまたは分配オリフィスを有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化され得、使用者が流体ディスペンサーのポンプ機構に付与した力の適用時に、その分配ノズルまたは分配オリフィスを通して定量の流体製剤が分配される。このような流体ディスペンサーには一般に定量される複数回用量の流体製剤のリザーバーが設けられ、順次ポンプが作動する時に、その用量が分配可能になる。分配ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔内に噴霧分配するために使用者の鼻孔に挿入するように構成され得る。上述の種類の流体ディスペンサーは国際公開第２００５／０４４３５４Ａ１号に記載され、例示されている。
【０１５０】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む、多くの要因に依存し、最終的に担当医または獣医の判断による。医薬組成物において、経口または非経口投与のための各投薬単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．０１〜３０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。鼻腔または吸入投与のための各投薬単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、（成人患者について）例えば遊離塩基として算出して、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ／日または０．５〜１０００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の経口または非経口用量で、あるいは０．００１〜５０ｍｇ／日または０．０１〜５ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の鼻腔または吸入用量で１日に１回投与されてもよい。この量は、全日用量が同じとなるように、１日に１回、またはより通常は、１日あたりサブ用量の回数（２回、３回、４回、５回または６回など）で与えられてもよい。有効量のその医薬的に許容可能な塩は、有効量の式（Ｉ）の化合物自体の割合として決定されてもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、単独で、または他の治療剤と組合わされて利用され得る。このように本発明による組合せ治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１種の他の医薬的に活性な剤の使用を含む。好ましくは、本発明による組合せ治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の医薬的に活性な剤との投与を含む。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩と、他の医薬的に活性な剤は、単一の医薬組成物で一緒に投与されてもよく、または別個に投与されてもよく、別個に投与される場合、これは同時または任意の順序で連続して行われてもよい。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩と、他の医薬的に活性な剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは所望の組合わせた治療効果を達成するために選択される。このように、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の医薬的に活性な剤とを含む組合せが提供される。一実施形態において、１種以上の他の治療的活性剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組合せ医薬製剤が提供される。
【０１５３】
このように、一態様において、本発明による化合物および医薬組成物は、例えば、抗生物質、抗ウイルス、糖質コルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニストおよびβ−２アゴニストから選択される１種以上の他の治療剤と組み合わせて、またはそれらを含んで使用され得る。
【０１５４】
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療剤と組合わされて投与される場合、得られる医薬組成物は同じ経路によって投与され得ることは理解されるだろう。代替として、組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
【０１５５】
本発明の一実施形態は、１種または２種の他の治療剤を含む組合せを含む。
【０１５６】
必要に応じて、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を最適化するために、他の治療成分が、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用されてもよいことは、当業者にとって自明であろう。また、必要に応じて、光学的に純粋な形態で治療成分が使用されてもよいことも自明であろう。
【０１５７】
上記に参照した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために簡便に提供され得るので、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に上記の組合せを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は以下に記載する方法または同様の方法によって調製され得る。従って、以下の中間体および実施例は式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製を例示するためのものであり、決して本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【０１５９】
全体的な実験の詳細
全ての温度は℃で表す。
【０１６０】
略語
ＴＬＣ                −薄層クロマトグラフィー
ＡｃＯＨ              −酢酸
ＡｃＣｌ              −塩化アセチル
ＰＰＴＳ              −ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＤＣＭ                −ジクロロメタン
１，２−ＤＣＥ        −１，２−ジクロロエタン
ＤＩＣ                −ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ              −Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                −Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ              −４−ジメチルアミノピリジン
Ｆｍｏｃ              −９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル
ＨＡＴＵ              −Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ              −Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｅｔ２Ｏ              −ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            −酢酸エチル
ｉ−Ｐｒ２Ｏ          −ジ−イソプロピルエーテル
Ｃｏｎｆｉｇ．        −絶対配置
ローソン試薬          −２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＭｅＣＮ              −アセトニトリル
ＭｅＯＨ              −メタノール
Ｒｔ                  −保持時間
ＴＨＦ                −テトラヒドロフラン
ＲＴ                  −室温
Ｐｄ／Ｃ              −パラジウム炭素
ＣＯＭＵ                −１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチルリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＬＣ／ＭＳは、３種類の装置で実施した分析用ＨＰＬＣによる分析を指す：
ａ）３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２〜５．３分  １００％Ｂ、５．３〜５．５分  １００→０％Ｂを用いて、０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）、ならびに９５％アセトニトリルおよび０．０５％ＨＣＯ２Ｈ水溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）での実施。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［（［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で記録した。この装置からの分析データを以下のフォーマット：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−で与える。
【０１６１】
ｂ）５ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜４分  ０→１００％Ｂ、４〜５分  １００％Ｂを用いて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８カラム（１００×４．６ｍｍ  ｉｄ）での実施。質量スペクトル（ＭＳ）を、大気圧化学陽イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＡＰ＋ｖｅ］または大気圧化学陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＡＰ−ｖｅ］モードを用いてｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析計で記録した。この装置からの分析データを、両方の質量分析源の間で特定するために先行してアクロニムＡＰＣＩを行い、以下のフォーマット：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−で与える。
【０１６２】
ｃ）０．１％ｖ／ｖのギ酸水溶液（溶媒系Ａ）および０．１％ｖ／ｖのアセトニトリル中のギ酸溶液（溶媒系Ｂ）で溶出する、４０℃におけるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ  ｉｄ、１．７μｍ充填直径（ｐａｃｋｉｎｇ  ｄｉａｍｅｔｅｒ））での実施。以下の勾配で実施した。
【表１】
2013510123.tif 000024
【０１６３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化（ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を用いて質量分析計上で記録した。
【０１６４】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：分析用ＨＰＬＣを、１．３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．５分  ５％Ｂ、０．５〜３．７５分  ５→１００％Ｂ、３．７５〜４．５  １００％Ｂ、４．５〜５  １００→５％Ｂ、５〜５．５  ５％Ｂを用いて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ  ｉｄ）で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計で記録した。
【０１６５】
マスディレクティッドオートプレップ（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏ−ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣは、物質が、８ｍＬ／分の流速で以下の勾配溶出条件：０〜１．０分  ５％Ｂ、１．０〜８．０分  ５→３０％Ｂ、８．０〜８．９分  ３０％Ｂ、８．９〜９．０分  ３０→９５％Ｂ、９．０〜９．９分  ９５％Ｂ、９．９〜１０分  ９５→０％Ｂを利用する、０．１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液および９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）を用いるＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）上での高速液体クロマトグラフィーによって精製される方法を指す。Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２画分回収器を、対象の質量を検出する時にＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で起動した。
【０１６６】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、内部標準として溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００  ＤＰＸ分光計で周囲温度にて記録し、プロトン化学シフトを示した溶媒においてｐｐｍで表す。以下の略語を複数のＮＭＲシグナル：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝双二重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ＝多重項で使用する。
【０１６７】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングしたＭｅｒｃｋにより販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０１６８】
中間体１：メチル［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化２２】
2013510123.tif 000025
【０１６９】
粗中間体５（推定９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＡｃＯＨの混合物（１／１）中に懸濁し、減圧下で濃縮する前に一晩攪拌した。粗混合物をＤＣＭ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、得られた固体をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過した。粗生成物シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製することで、更に精製せずに次の工程で使用される標題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．７１分。
【０１７０】
中間体２：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化２３】
2013510123.tif 000026
【０１７１】
室温にてＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の実施例３４（２８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却する前に５時間この温度にて攪拌し、１ＮのＨＣＬ（１３６ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をＣＨ３ＣＮ中で再結晶化して、標題の化合物（２３．９ｇ、８９％の収率）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．９および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．９および６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９および２５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９および２５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．１１分。
【０１７２】
式（Ｉｂ）（すなわち、Ｒ２がＯＨである一般式（Ｉ）の化合物）の中間体３を、中間体１から出発し、溶媒としてＴＨＦの代わりにジオキサンを使用して、中間体２について記載したものと同様の方法により調製した。
【０１７３】
中間体３：［（４Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化２４】
2013510123.tif 000027
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．０８分。
【０１７５】
中間体４：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化２５】
2013510123.tif 000028
【０１７６】
０℃にてＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体６（３０．２ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１１．３ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃に冷却する前に０℃と１５℃の間で４時間攪拌した。次いでＥｔ３Ｎ（３２．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＡｃＣｌ（１６．３ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、次いで水でクエンチし、減圧下で濃縮した。次いで得られた水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、更に精製せずに使用される粗標題化合物（３４ｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．８３分。
【０１７７】
上述した方法は、中間体６のラセミ形態にも同様に適用して、ラセミ形態での生成物を得ることができる。
【０１７８】
中間体５を、中間体７から出発して中間体４について記載したものと同様の方法によって調製した。
【０１７９】
中間体５：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（３−フルオロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化２６】
2013510123.tif 000029
【０１８０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．６６分。
【０１８１】
中間体６：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化２７】
2013510123.tif 000030
【０１８２】
室温にて１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）中のＰ４Ｓ１０（８５．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、中間体９（４０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加える前に１時間攪拌した。得られた混合物を、冷却し、濾過する前に４時間６５℃にて攪拌した。固体をＤＣＭで洗浄し、濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物をＤＣＭ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ混合物から沈殿させ、濾過した。次いで濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製して、別のバッチの生成物を得た。標題の化合物を、２つの画分（３０．２ｇ、７３％）を合わせて、黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、Ｒｔ３．２９分。
【０１８３】
代替として、中間体９を、還流トルエン中でローソン試薬（０．６当量）と反応させて、標題の化合物をラセミ混合物として得ることができる。
【０１８４】
中間体７を、中間体１０から出発して中間体６について記載されたものと同様の方法により調製した。
【０１８５】
中間体７：メチル［（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化２８】
2013510123.tif 000031
【０１８６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ３．１１分。
【０１８７】
中間体８：２−［５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化２９】
2013510123.tif 000032
【０１８８】
室温にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシクロヘキシルアミン（０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加える前に５分間攪拌した。混合物を３０時間攪拌し、更に０．５当量のＨＡＴＵ、ＤＩＥＡおよびシクロヘキシルアミンを攪拌しながら加えた。有機層を１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。次いで粗固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（４２０ｍｇ、６２％）を黄色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．６８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ３．１１分。
【０１８９】
中間体９：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化３０】
2013510123.tif 000033
【０１９０】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の粗中間体１２（推定０．２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍＬ、３．６５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を濃縮する前に２４時間還流した。得られた粗アミンを１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）中に溶解し、ＡｃＯＨ（１０４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を慎重に加えた。次いで反応混合物を、真空内で濃縮してＤＣＭ中に溶解する前に、２時間６０℃にて攪拌した。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をＭｅＣＮ中で再結晶化して、標題の化合物（５１ｇ）を淡黄色固体として得た。濾過物を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶化して、別の１０ｇの中間体９（合計：６１ｇ、回収された中間体１２に基づいて６９％の収率）を得ることができる。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３７３［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．７６分。
【０１９１】
中間体１０を中間体１３から出発して中間体９について記載されたものと同様の方法により調製した。
【０１９２】
中間体１０：メチル［（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化３１】
2013510123.tif 000034
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．８３分。
【０１９４】
中間体１１：［５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸
【化３２】
2013510123.tif 000035
【０１９５】
室温にて１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中のラセミ中間体６（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１３．５ｍＬ）をゆっくり加え、反攻混合物を、別の１ＮのＮａＯＨ（１３．５ｍＬ）を加える前に一晩攪拌した。次いで混合物を、１，４−ジオキサンを真空内で除去する前に２時間更に攪拌した。水層をｐＨ約６まで１ＮのＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（１．９ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝１．６分。
【０１９６】
中間体１２：メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート
【化３３】
2013510123.tif 000036
【０１９７】
ＣＨＣｌ３（４１０ｍＬ）中のメチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３０６８−３０７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２００１，１６７３−１６９５から調製）（２２１ｇ、０．５７ｍｏｌ）および中間体１４（１３３ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、冷却し、減圧下で濃縮する前に１．５時間６０℃にて攪拌し、更に精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ６１３［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝３．８９分。
【０１９８】
中間体１３を、メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３０６８−３０７４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２００１，１６７３−１６９５から調製）および（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−（３−フルオロフェニル）−メタノン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８０，６７７−６８８）から出発して、中間体１２について記載されたものと同様の方法により調製した。
【０１９９】
中間体１３：メチルＮ１−［２−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート
【化３４】
2013510123.tif 000037
【０２００】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ３．７５分。
【０２０１】
中間体１４：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化３５】
2013510123.tif 000038
【０２０２】
０℃にてトルエン（５６０ｍＬ）／エーテル（２００ｍＬ）混合物中の中間体１５（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１ＮのＨＣｌで急冷する前に１時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮する前に２時間還流した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に懸濁して１ＮのＮａＯＨで中和する前に、エーテルで２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を、更に精製せずに使用される黄色固体（３９ｇ、８８％の収率）として得た。
【０２０３】
中間体１５：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化３６】
2013510123.tif 000039
【０２０４】
５−メトキシアントラニル酸（７．８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却し、減圧下で濃縮する前に２時間１５分間、無水酢酸（６０ｍＬ）中で還流した。次いで粗残留物を、濾過し、エーテルで洗浄する前に、トルエンの存在下で２回濃縮して、標題の化合物（６．８ｇ、７７％の収率）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ１．６９分。
【０２０５】
中間体１６  １，１−ジメチルエチル［２−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）エチル］メチルカルバメート
【化３７】
2013510123.tif 000040
【０２０６】
中間体２（１０４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（０．０４９ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、一晩Ｎ２下で攪拌した。反応物を次の朝まで冷却し、次いでＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗油を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、無色の油を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール０．５〜１０％の勾配）により精製して、標題の化合物を黄色の油（１８９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１３０％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋５５３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋５５５；ＲＴ１．０７分。
【０２０７】
中間体１７  １，１−ジメチルエチル４−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化３８】
2013510123.tif 000041
【０２０８】
中間体２（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０５４ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、一晩Ｎ２下で５０℃にて攪拌した。反応物を次の朝まで冷却し、次いでＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗油を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、無色の油を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール０．５〜１０％の勾配）により精製して、標題の化合物を黄色油（１６５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１１３％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋５７９、（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋５８１；ＲＴ１．１１分。
【０２０９】
中間体１８〜２１を、中間体１７について記載された手順を用いて、中間体２および適切なアミンから調製した。
【化３９】
2013510123.tif 000042
【表２】
2013510123.tif 000043
【０２１０】
ＬＣ／ＭＳは装置（ｃ）を使用して実施した。
【０２１１】
中間体２２：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化４０】
2013510123.tif 000044
【０２１２】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体２（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１．２６ｇ、４７６μｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えた。反応混合物を窒素下で３０分間−７８℃にて攪拌し、次いで室温まで温め、４時間攪拌した。反応混合物を氷／水（約１００ｍＬ）上に注ぎ、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水相を乾燥するまで蒸発させた。残物をＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を蒸発させ、残留物をトルエン（×２）から再度蒸発させて、標題の化合物を黄色の固体（３８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、９９％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋３８３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋３８５；ＲＴ０．７３分。（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【実施例】
【０２１３】
実施例１：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化４１】
2013510123.tif 000045
【０２１４】
室温にてＴＨＦ中の中間体２（１６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（３０．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度にて３時間攪拌し、エチルアミン（４０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮する前に４８時間攪拌した。粗物質を水中に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、得られた固体をＭｅＣＮ中で再結晶化した。次いで固体をＤＣＭ中に溶解し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで沈殿させて、標題の化合物（８ｇ、４７％の収率）を白色の固体として得た。
【０２１５】
Ｒｆ＝０．４８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）．Ｍｐ＞１４０°Ｃ（ガム状になる）．１Ｈ  ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．９および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３および１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．３３分。
【０２１６】
実施例２〜２４（すなわち、Ｒ２がＮＲ２ａＲ２’ａである一般式（Ｉ）の化合物）（表１参照）を、適切なアミンを使用して中間体２から実施例１について記載したものと同様の方法により調製した。中間体３を実施例２３および２４について中間体１の代わりに使用した。
【化４２】
2013510123.tif 000046
【表３】
2013510123.tif 000047
2013510123.tif 000048
2013510123.tif 000049
【０２１７】
実施例２５：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］アセトアミド
【化４３】
2013510123.tif 000050
【０２１８】
０℃にてＴＨＦ中の中間体２（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．２６ｍＬ、ＤＣＭ中の２．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を更に１当量の塩化オキサリルを加える前に１時間攪拌した。反応混合物を別の１時間攪拌した。次いで１０分の１の後者の溶液を、ＴＨＦ中の（４−アミノフェニル）［４−（メチルオキシ）フェニル］メタノン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎの溶液に加えた。混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチする前に一晩攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、固体をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕して、標題の化合物（３８ｍｇ、２６％の収率）を黄土色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ６０６［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ３．４１分。
【０２１９】
実施例２６〜２９（すなわち、Ｒ２がＮＲ２ａＲ２’ａである一般式（Ｉ）の化合物）（表２参照）を、適切なアミンを用いて実施例２５について記載されたものと同様の方法により調製した。
【化４４】
2013510123.tif 000051
【表４】
2013510123.tif 000052
【０２２０】
実施例３０：２−［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化４５】
2013510123.tif 000053
【０２２１】
０℃にてＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体８（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１５分後、反応混合物を室温まで１時間温め、４０℃まで１５分間温める前に更に２．５当量のヒドラジン水和物を加えた。次いで混合物を半分の体積まで濃縮し、水を加えた。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。次いで粗生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、トリメチルオルトアセテート（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮する前に４５分間還流した。粗混合物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。次いで粗固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、２工程にわたり１６％の収率）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）．Ｍｐ＞２６０°Ｃ。ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２６Ｈ２８３５ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値４７８．２０１０；実測値４７８．１９６８。Ｒｔ２．７６分。
【０２２２】
実施例３１：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルメタンスルホネート
【化４６】
2013510123.tif 000054
【０２２３】
室温にてＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例３２（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９μＬ、６３μｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５μＬ、６３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、別のＥｔ３Ｎ（６３μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６３μｍｏｌ）を２回加える前に５時間攪拌した。濃縮後、粗混合物をＤＣＭ中に溶解し、続いて１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗固体をＤＣＭ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ混合物中で粉砕して、標題の化合物（９ｍｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ３．０４分。
【０２２４】
実施例３２：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化４７】
2013510123.tif 000055
【０２２５】
０℃にて、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液およびＢＢｒ３（０．５１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、水でクエンチする前に、５時間攪拌して室温まで温めた。次いで有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮する前に、飽和ハイドロサルファイト溶液およびブラインで洗浄した。粗固体をＤＣＭ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ混合物中で粉砕して、標題の化合物（４７ｍｇ、９９％の収率）を淡黄色の油として得た。Ｍｐ＝２２２°Ｃ（分解）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．８２分。
【０２２６】
実施例３３を、実施例１から出発して実施例３２について記載したものと同様の方法により調製した。
【０２２７】
実施例３３：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化４８】
2013510123.tif 000056
【０２２８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２１Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値４１０．１３８４；実測値４１０．１３２４。Ｒｔ２．０５分。
【０２２９】
実施例３４：メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化４９】
2013510123.tif 000057
【０２３０】
粗中間体４（３４ｇ、７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁し、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を、この温度で一晩攪拌した後、乾燥するまで濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、標題の化合物（２８ｇ、８６％の収率）を黄色の粉末として得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．４および７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４および１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１１［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．８８分。
【０２３２】
上述した方法は、中間体４のラセミ形態に同様に適用して、ラセミ形態の生成物を得ることができる。
【０２３３】
実施例３５：エチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化５０】
2013510123.tif 000058
【０２３４】
０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、過剰のエタノールを加え、反応物を室温まで温め、さらに２４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を水中に取り、ＤＣＭで抽出することで粗混合物を得て、これをＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製して、標題の化合物を白色の固体（３０ｍｇ、１５％）として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８および９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２および７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．３および１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２２Ｈ２１３５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４２５．１３３３；実測値４２５．１３２８。Ｒｔ２．８０分。
【０２３６】
実施例３６：１−メチルエチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化５１】
2013510123.tif 000059
【０２３７】
イソプロパノール中の中間体２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＩＣ（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４８時間攪拌した後、粗混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、化合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。化合物をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物（４０ｍｇ、１９％）として得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２３Ｈ２３３５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４３９．１５３７；実測値４３９．１５２７；Ｒｔ２．８９分。
【０２３９】
実施例３７：ブチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化５２】
2013510123.tif 000060
【０２４０】
ブタノール中の中間体２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＩＣ（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４８時間撹拌した後、粗混合物を減圧下で濃縮する。水を加え、化合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物（７０ｍｇ、３１％）として得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７および８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７および１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２４Ｈ２５３５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４５３．１６９３；実測値４５３．１７０４；Ｒｔ３．０６分。
【０２４２】
実施例３８：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2013510123.tif 000061
【０２４３】
中間体１６（１８９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、２時間Ｎ２下で２５℃にて撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭ中に溶解し、真空下で再度蒸発させることで、黄色の油を得て、これを高真空下で乾燥して標題の化合物を黄色の固体（１５３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、９５％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４５３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４５５；ＲＴ０．７４分。
【０２４４】
実施例３９：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2013510123.tif 000062
【０２４５】
中間体１７（１６５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、２時間Ｎ２下で２５℃にて撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭ中に溶解し、真空下で再度蒸発させることで、黄色の油を得て、これを高真空下で乾燥して標題の化合物を黄色の固体（１６１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、９５％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４７９，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４８１；ＲＴ０．７３分。
【０２４６】
実施例４０：１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミンギ酸塩
【化５５】
2013510123.tif 000063
【０２４７】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２５°ＣにてＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１８（１４２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、黄色の残留物を得て、これをＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、標題の化合物をクリーム色の固体（８１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６２．８％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４９３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４９５；ＲＴ０．７６分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）を使用）。
【０２４８】
実施例４１〜４３
実施例４１〜４３を、適切な保護中間体から出発して実施例４０について記載されたものと同様の方法によって調製した。
【化５６】
2013510123.tif 000064
【表５】
2013510123.tif 000065
【０２４９】
ＬＣ／ＭＳは装置（ｃ）を使用して実施した。
【０２５０】
実施例４４：（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン
【化５７】
2013510123.tif 000066
【０２５１】
実施例４４を、中間体２および適切なアミンから出発して中間体１７について記載されたものと同様の方法により調製した。
【０２５２】
ＬＣ／ＨＲＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋；実測値４８０，４８２。Ｒｔ０．８６分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２５３】
実施例４５：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］アセトアミド
【化５８】
2013510123.tif 000067
【０２５４】
中間体２（１０４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（０．０３６ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１３５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、一晩２５℃にて撹拌した。溶媒を蒸発させて、オレンジ色の油を得て、これを、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離して、塩素化相を真空下で蒸発させて、オレンジ色の油を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物をオレンジ色の固体（６４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、４８．０％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋５０９，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋５１１；ＲＴ０．７７分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）を使用）。
【０２５５】
実施例４６：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アセトアミド
【化５９】
2013510123.tif 000068
【０２５６】
中間体２（１０４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（３０．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１３５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、一晩２５℃にて撹拌した。さらにヒスタミン（３０．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１３５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に６時間撹拌し、次いで室温にて５６時間にわたって静置した。溶媒を蒸発させてオレンジ色の油を得て、これをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離して、塩素化相を真空下で蒸発させて、黄色の油を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物を白色の固体（６６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、５１．４％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４９０；ＲＴ０．７４分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２５７】
実施例４７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート
【化６０】
2013510123.tif 000069
【０２５８】
塩化オキサリル（０．１１４ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２（１０３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に加えた。次いでＤＭＦ（０．０２０ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間にわたって温めた。粗酸塩化物混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（０．１２４ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、ヒューニッヒ塩基（０．０４５ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いでさらにｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中で２回以上、再溶解し、次いで溶媒を最終時間まで蒸発させて黄色の固体を得た。この固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル１０〜５０％の勾配）により精製して、標題の化合物を無色の油（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２１．２７％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４５３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４５５；ＲＴ１．１９分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）を使用）。
【０２５９】
実施例４８：（Ｓ）−ピペリジン−４−イル−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）アセテート
【化６１】
2013510123.tif 000070
【０２６０】
中間体２（１０３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１０１ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４．６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．３４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温にてＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を疎水性フリットで濾過し、塩素化層を真空下で蒸発させて、黄色の残留物を得た。この固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ５〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物を、次の反応にすぐに使用される無色の油として得た。
【０２６１】
無色の油（１５７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃にてＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、混合物を１時間にわたって室温にて温めた。溶媒を真空下で蒸発し、得られた残留物をＤＣＭ中に溶解し、真空内で再度蒸発させて、黄色の油を得て、これを高真空下で乾燥して、標題の化合物を黄色の固体（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４８０；ＲＴ０．７８分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）を使用）。
【０２６２】
実施例４９：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６２】
2013510123.tif 000071
【０２６３】
中間体２２（３８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、エチルアミンヒドロクロリド（１６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、室温にて一晩攪拌した。さらにエチルアミンヒドロクロリド（１６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール  １０〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、４９％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４１０，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４１２；ＲＴ０．７６分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２６４】
実施例５０：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミドギ酸塩
【化６３】
2013510123.tif 000072
【０２６５】
中間体２（１０５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０７１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１３６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２５℃にて攪拌した。アミンを添加してオレンジ色にし、室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の油を得て、これをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離し、塩素化層を真空下で蒸発させて、黄色の油を得て、これをＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製することで、標題の化合物を白色の固体（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、３５．４％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４６７，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４６９  ；ＲＴ０．７６分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２６６】
実施例５１：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミドギ酸塩
【化６４】
2013510123.tif 000073
【０２６７】
中間体２（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３３ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の油を得て、これをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離し、塩素化層を真空下で蒸発させて、黄色の油を得て、これをＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製することで、標題の化合物を白色の固体（９５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、７１．５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋４８１，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋４８３  ；ＲＴ０．７９分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２６８】
実施例５２：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］アセトアミド
【化６５】
2013510123.tif 000074
【０２６９】
中間体２（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン（５７．２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の油を得て、これをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離し、塩素化層を真空下で蒸発させて、黄色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール  ５〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物を淡いクリーム色の固体（７７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３８．９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．４６（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋５２３，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋５２５  ；ＲＴ０．７４分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）使用）。
【０２７０】
実施例５３：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル］アセトアミド
【化６６】
2013510123.tif 000075
【０２７１】
中間体２（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル］アミン（７０．７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の油を得て、これをＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分けた。混合物を疎水性フリット上で分離し、塩素化層を真空下で蒸発させて、オレンジ色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール  ５〜２０％の勾配）により精製して、標題の化合物を淡いクリーム色の固体（８４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３９．９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．５３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ）＋５５７，（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ）＋５５９  ；ＲＴ０．８４分（ＬＣ／ＭＳ装置（ｃ）を使用）。
【０２７２】
実施例５４〜５７
実施例５４〜５７を、中間体２および適切なアミンから実施例１に記載した手順を使用して調製した。
【化６７】
2013510123.tif 000076
【表６】
2013510123.tif 000077
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳは装置（ｃ）を使用して実施した。
【０２７４】
本発明の更なる実施例の化合物は以下を含む。
【表７】
2013510123.tif 000078
2013510123.tif 000079
2013510123.tif 000080
【０２７５】
本発明を例示するのに使用した実施例の文脈において、化合物をどのように調製したかに関する情報は、その情報を示すために使用されるフォーマットから引き出されるものではなく、例えば、中間体および最終生成物は、異なる個々のものにより、および／または異なる時点にて、種々のバッチおよび適切な技術を利用して調製され得ることが理解されるだろう。
【０２７６】
本明細書において参照されるＬＣ／ＭＳ法ＤおよびＦの実験詳細は以下の通りである：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）は、３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２〜５．３分  １００％Ｂ、５．３〜５．５分  １００→０％Ｂを用いて、０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）、ならびに９５％アセトニトリルおよび０．０５％ＨＣＯ２Ｈ水溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［（［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で記録した。この装置からの分析データは以下のフォーマット：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−で与える。
【０２７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）は、３ｍｌ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．１分  ３％Ｂ、０．１〜４．２分  ３〜１００％Ｂ、４．２〜４．８分  １００％Ｂ、４．８〜４．９分  １００〜３％Ｂ、４．９〜５．０分  ３％Ｂを用いて０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液（溶媒Ａ）および０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出する、３０℃でのＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．３．５μｍ充填直径）で実施した。ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長から平均化したシグナルであり、質量スペクトルを、陽イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。イオン化データは整数まで四捨五入した。
【０２７８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：分析用ＨＰＬＣを、１．３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．５分  ５％Ｂ、０．５〜３．７５分  ５→１００％Ｂ、３．７５〜４．５  １００％Ｂ、４．５〜５  １００→５％  Ｂ、５〜５．５  ５％Ｂを用いて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ  ｉｄ）で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計で記録した。
【０２７９】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングしたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０２８０】
シリカクロマトグラフィー技術は、自動化（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）技術または予め充填したカートリッジ（ＳＰＥ）もしくは手動で充填したフラッシュカラムでの手動クロマトグラフィーのいずれかを含む。
【０２８１】
化合物または試薬の名称の後に商業的供給業者の名称が付された場合、例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」または「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」の場合、これは、化合物Ｘが例えばその名称の商業的供給業者から取得可能であることを意味する。
【０２８２】
基準化合物Ａ：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化６８】
2013510123.tif 000081
【０２８３】
５−メトキシアントラニル酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、３．５時間、無水酢酸（２３０ｍＬ）中で還流した後、減圧下で濃縮した。粗化合物を、次いで、トルエンの存在下で２回濃縮し、エーテルで２度洗浄した後、濾過して標題化合物（３３．７ｇ、７１％の収率）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ１．６９分。
【０２８４】
基準化合物Ｂ：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化６９】
2013510123.tif 000082
【０２８５】
０℃にて、トルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（調製については、基準化合物Ａを参照）（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル臭化マグネシウム（１７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで加温し、１時間、攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物を、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２時間、還流した後、１／３の体積に濃縮した。得られた固体を濾過し、エーテルで２度洗浄した後、ＥｔＯＡｃ中で懸濁し、１ＮのＮａＯＨで中和した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色の固体（３９ｇ、８８％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．５７分。
【０２８６】
基準化合物Ｃ：メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート
【化７０】
2013510123.tif 000083
【０２８７】
メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，４０，１３−１８）（９３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２７０ｍＬ）に溶解し、［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン（調製については、基準化合物Ｂを参照）（５３ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間、６０℃で攪拌した後、冷却し、６０％の体積に濃縮した。エーテルを０℃で加え、得られた沈殿物を濾過し、取り除いた。濾過物を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに用いた。
【０２８８】
基準化合物Ｄ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化７１】
2013510123.tif 000084
【０２８９】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート（調製については、基準化合物Ｃを参照）（推定０．２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍＬ、３．６５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２４時間、還流した後、濃縮した。得られた粗アミンを、１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１０４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を注意して加えた。反応混合物を、次いで、２時間、６０℃で攪拌した後、真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、標題化合物（５１ｇ）を淡黄色の固体として得た。濾過物を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、別の１０ｇの所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）。
【０２９０】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値３７３．０９５５；実測値３７３．０９５７。
【０２９１】
基準化合物Ｅ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化７２】
2013510123.tif 000085
【０２９２】
室温にて、１，２−ＤＣＥ（７００ｍＬ）中のＰ４Ｓ１０（３６．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間、攪拌した後、メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｄを参照）（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間、７０℃で攪拌した後、冷却し、濾過した。固体を、ＤＣＭで２度洗浄し、濾過物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）によって精製し、標題化合物（１７．２ｇ、９８％の収率）を、黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．６４分。
【０２９３】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値３８９．０７２７；実測値３８９．０７１４。
【０２９４】
基準化合物Ｆ：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化７３】
2013510123.tif 000086
【０２９５】
０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｅを参照）（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、５℃から１５℃の間で５時間攪拌した後、０℃で冷却した。次いでＥｔ３Ｎ（９．７ｍ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、塩化アセチル（７．９５ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで混合物を、１６時間、室温まで加温した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗標題化合物（９．７ｇ、９８％の収率）を得て、それをさらに精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）。
【０２９６】
基準化合物Ｇ：メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化７４】
2013510123.tif 000087
【０２９７】
粗メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｆを参照）（推定９．７ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を、２日間、この温度にて攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗固体を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、標題化合物（３工程に渡って８．７ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２９８】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４１１．１２２９；実測値４１１．１２４５。
【０２９９】
基準化合物Ｈ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化７５】
2013510123.tif 000088
【０３００】
室温にて、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のメチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｇを参照）（７．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間、この温度で攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（３６．２ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。次いで水を加え、水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（７ｇ、９８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
【０３０１】
基準化合物Ｉ：１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート
【化７６】
2013510123.tif 000089
【０３０２】
［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸（調製については、基準化合物Ｈを参照）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８０分間攪拌し、これに、１，１−ジメチルエチル（４−アミノブチル）カルバメート（１．０５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を加えた。反応混合物を、２時間、室温で攪拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２度抽出した。有機層を、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を、黄色の固体（１．２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝３．０４分。
【０３０３】
基準化合物Ｊ：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート
【化７７】
2013510123.tif 000090
【０３０４】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート（調製については、基準化合物Ｈを参照）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、３時間、０℃から室温で攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、標題化合物を吸湿性の黄色の油（２００ｍｇ）として得た。
【０３０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝２．３３分。
【０３０６】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値４８１．２１１９；実測値４８１．２１６２。
【０３０７】
基準化合物Ｋ：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドの５−および６−異性体の混合物
【化７８】
2013510123.tif 000091
【０３０８】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート（調製については、基準化合物Ｊを参照）（７．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００μｌ）に溶解し、エッペンドルフ遠心チューブ中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  カルボン酸スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販の５および６の異性体の混合物、製造番号Ａ−２０１００）に加えた。ヒューニッヒ塩基（７．０μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、ボルテックスで混合した。１８時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ／水（５０％、＜１ｍｌ合計）に再溶解し、分取Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８カラムに付与して、１０ｍｌ／分の流速で１５０分に渡って９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ（Ａ＝０．１％の水中のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル／１０％水）の勾配で溶出した。同じ系を用いて、不純物画分を合わせて、再精製した。画分を合わせ、蒸発させ、標題生成物（２．８ｍｇ）を、示した２つの位置異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：，ＭＨ＋＝９９９，ｒｔ＝１．８８分。
【０３０９】
生物学的試験方法
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメイン２、３および４に対する式（Ｉ）の化合物の結合を、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価した。
【０３１０】
ブロモドメインタンパク質、蛍光リガンド（上記の基準化合物Ｋを参照）および種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）結合し、十分な濃度の有効な阻害剤の存在下で結合していない蛍光リガンドの異方性が結合値と測定可能な程度に異なるような条件下で熱力学的平衡に到達させる。
【０３１１】
全てのデータを、各プレートで１６の高いおよび１６の低いコントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４つのパラメーター曲線フィットを適用した：
ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小であり、「ｂ」はヒル勾配（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」は最大である。
【０３１２】
組換えヒトブロモドメイン（ブロモドメイン２（１−４７３）、ブロモドメイン３（１−４３５）およびブロモドメイン４（１−４７７））を、Ｎ末端において６個のＨｉｓ標識を有する大腸菌細胞（ｐＥＴ１５ｂベクター内）で発現させた。Ｈｉｓ標識化ブロモドメインを、０．１ｍｇ／ｍｌリゾチームおよび超音波処理を用いて大腸菌細胞から抽出した。次いでブロモドメインを、２０Ｃｖ以上で、線形１０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶出する、ＨｉｓＴＲＡＰ  ＨＰカラムでのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００分取グレートサイズ排除カラムにより完了した。精製したタンパク質を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および１００ｍＭ  ＮａＣｌ中で−８０℃にて保存した。
【０３１３】
ブロモドメイン２についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン２、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３１４】
ブロモドメイン３についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン３、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３１５】
ブロモドメイン４についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン４、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３１６】
全ての実施例（実施例５〜８、１８、１９、３０、３２、３３、３５、４９、５２、５３、７０〜８０および８２以外）を上述したアッセイにおいて試験した。実施例８１以外の試験された全ての化合物は、１つ以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４においてｐＩＣ５０≧５．０を有した。実施例１、２、４、９〜１７、２２〜２４、２６、３４、３６〜４８、５０、５１、５４〜５６および５８〜６５は、上記の１つ以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイにおいてｐＩＣ５０≧６．０を有した。
【０３１７】
ＴＮＦαレベルを測定するＬＰＳ刺激性全血アッセイ
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、ＴＮＦαを含む重要な炎症性メディエータの生成が生じる。そのような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０３１８】
試験する化合物を希釈して、様々な適切な濃度を得て、１μｌの希釈ストックを９６プレートのウェルに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％ＣＯ２）にて３０分間インキュベートし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）に希釈し、ウェルあたり１４０μｌの全体積を得る。さらに３７℃にて２４時間のインキュベーション後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離（２５００ｒｐｍ×１０分）する。１００μｌの上清を除去し、ＴＮＦαレベルを、即座にまたは−２０℃での保存後のいずれかで、免疫学的検定により（典型的にメソスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術により）評価した。各化合物についての用量反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０３１９】
実施例１、１２、１４、３４、３６、３７および８１を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＩＣ５０≧５．０を有することを見出した。実施例１、１２、１４、３４、３６および３７を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＩＣ５０≧６．０を有することを見出した。
【０３２０】
全血からのＬＰＳ誘導性ＩＬ−６分泌の測定
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、ＩＬ−６を含む重要な炎症性メディエータの産生を生じる。このような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０３２１】
試験する化合物を希釈し、様々な適切な濃度を得て、その１μｌの希釈ストックを９６ウェルプレートに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％  ＣＯ２）にて３０分間インキュベートし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを加え、完全ＲＰＭＩ  １６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）中で希釈して、１つのウェル当たり１４０μｌの全体積を得た。３７℃にて２４時間のさらなるインキュベーションの後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離する（２５００ｒｐｍ×１０分）。１００μｌの上清を除去し、即座に、または−２０℃での保存後のいずれかで、免疫学的検定（典型的にメソスケールディスカバリー技術）によりＩＬ−６レベルを評価した。各化合物についての濃度反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０３２２】
実施例１〜４、９〜１１、１３、１５、１７、２６、３１、３４、３８〜４８、５０、５１、５４、５５、５６、５８〜６４、６７、６９および８１を、上記のアッセイにおいて試験し、実施例８１を除いて全てがｐＩＣ≧５．０を有することを見出した。
【０３２３】
これらのデータは、上記の２つの全血アッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症性メディエータＴＮＦαおよび／またはＩＬ６の産生を阻害したことを示す。これにより、このような化合物が抗炎症性プロファイルを有することが示唆される。
【０３２４】
インビボでのマウス内毒素血モデル
動物に投与した高用量のエンドトキシン（細菌性リポ多糖）は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
【０３２５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩を試験するために、８匹のＢａｌｂ／ｃオスのマウスの群に、腹腔内注射により致死量の１５ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳを与えた。９０分後、動物にビヒクル（非発熱性水中の２０％シクロデキストリン  １％エタノール）または化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。動物の生存を４日にモニターした。
【０３２６】
４日に生存している動物の数（多重反復実験に渡って合計した）
ビヒクル              ４／６６（６％）
実施例１の化合物      ２４／５６（５２％）
これらのデータは、上記のモデルにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が、静脈内投与後に顕著な動物の生存効果を生じたことを実証している。これは、式（Ｉ）の化合物がヒトにおける炎症反応に対して十分な効果についての可能性を有することを示唆している。
【０３２７】
細胞増殖アッセイ
ヒト細胞株（１５個のｈｅｍｅ細胞株、１４個の乳腺細胞株および４個の他の細胞株を含むｎ＝３３）を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養し、１つのウェルあたり１０００個の生存細胞を、４８μｌの培地入りの３８４ウェルブラック平底ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０８６）に播種した。全てのプレートを５％ＣＯ２、３７℃にて一晩静置した。次の日に、１つのプレートを、０（Ｔ０）測定に等しい時間、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）を用いて収集し、化合物（１４．７μＭ〜７ｐＭの２０点滴定）を残りのプレートに添加した。全てのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１５％であった。細胞を７２時間または示した時間インキュベートし、各プレートを、ウェル中の細胞培養体積に等しい体積を用いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬で発達させた。プレートを約２分間振盪し、化学発光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０３２８】
結果をＴ０の割合として表し、化合物濃度に対してプロットした。Ｔ０値を１００％に正規化し、化合物添加の時間に細胞数を表し、ＸＬフィットソフトウェア（モデル２０５）を用いて濃度反応データを４パラメーター曲線フィットにフィットさせた。細胞増殖を５０％（ｇＩＣ５０）阻害した濃度は「増殖窓（ｇｒｏｗｔｈ  ｗｉｎｄｏｗ）」の中間点である（Ｔ０とＤＭＳＭコントロールとの間）。Ｙｍｉｎ−Ｔ０値を、濃度反応曲線のフィットから決定したＹｍｉｎ値（％）からＴ０値（１００％）を減算することによって決定する。細胞を含まないウェルからの値を、バックグラウンド補正のために全てのサンプルから減算した。
【０３２９】
実施例１を上記のアッセイに従って試験し、全ての細胞株にわたって１６３〜２９３００ｎＭの範囲、より具体的にはｈｅｍｅ細胞株について１６３〜２４８０ｎＭの範囲および乳腺細胞株について４１０〜２９３００ｎＭの範囲のｇＩＣ５０を有することを見出した。
【０３３０】
これらのデータは、上記のアッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が腫瘍細胞株のパネルにおいて細胞増殖を阻害することを示す。
【０３３１】
限定されないが、本明細書に記載した特許および特許出願を含む全ての文献は、各々の個々の文献が具体的かつ個々に完全に記載されているように本明細書に参照として組み込まれることを示すように、本明細書に参照として組み込まれる。
【国際調査報告】
2013510123.tif 000097
2013510123.tif 000098