(57)【要約】  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としてのその使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびその調製のための方法が、本明細書に記載される。（式（Ｉ））【化１】2013514356.tif 000029
2013514356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013514356.tif 000028
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、どこに存在していても、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、前記シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニルメチルおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、どこに存在していても、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、前記シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、シクロプロピルメチルおよびトリフルオロブテニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、前記シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、前記シクロブチルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、前記シクロブチルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、シクロプロピル、フルオロフェニルシクロペンチル、ヒドロキシプロピルシクロヘキシルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、３〜１２員環ヘテロシクリルおよび３〜１２員環ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、テトラヒドロフラニル、インドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、インダゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリミジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびテトラヒドロフラニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、テトラヒドロフラニルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
インドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、インダゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリミジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびテトラヒドロフラニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、クロロ、メチル、メトキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（３，４，４−トリフルオロブト−３−エン−１−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルホニル］アミノ｝シクロブチル）カルバメート；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルシクロブチル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］メタンスルホンアミド；
−（２−｛［（｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ヤヌスキナーゼ媒介性状態の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、ある量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、前記化合物の量が、前記ヤヌスキナーゼ媒介性状態の治療に有効である方法。
【請求項２８】
ヤヌスキナーゼ媒介性状態が、アルツハイマー病、関節炎、自己免疫性甲状腺障害、がん、糖尿病、白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、ループス、多発性骨髄腫、多発性硬化症、変形性関節症、敗血症、前立腺がん、Ｔ細胞自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性および急性同種移植片拒絶反応、骨髄移植、脳卒中、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、気管支炎、ウイルス性疾患、またはＩ型糖尿病および糖尿病による合併症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヤヌスキナーゼ媒介性状態が、喘息、クローン病、ドライアイ、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物および類似体を提供する。そのような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために有用である。本発明は、そのような化合物を含む組成物、化合物を作製するための方法、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を治療および予防するための方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類される、タンパク質中の特異的残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。突然変異、過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは調節解除、および成長因子またはサイトカインの過剰産生または産生不足によって生じる不適切なキナーゼ活性は、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病等の神経性および神経変性障害を含むがこれらに限定されない多くの疾患に関与するとされている。不適切なキナーゼ活性は、前述のおよび関係する疾患に関与する細胞成長、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御および細胞移動性に関して様々な生物学的細胞応答を引き起こす。
【０００３】
このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的として重要なクラスの酵素として出現した。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１、Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４、５、２５３））。受容体に結合すると、サイトカインがＪＡＫを活性化し、次いでこれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それにより、シグナル伝達分子、とりわけ、最終的に遺伝子発現に至るシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインがＪＡＫファミリーを活性化することが公知である。これらのサイトカインは、ＩＦＮファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、一本鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴｙｋ２を含むＪＡＫ酵素を有効に阻害する代替化合物が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１つには、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2013514356.tif 000003
の構造の範囲内に概して入る化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、どこに存在していても、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される］
を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、例としてのみ挙げられる下記の記述からより慎重に理解されよう。本発明は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物のクラスを対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫの阻害剤として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。本発明はそのように限定されないが、下記の考察および以下で提供する例を通して、本発明の種々の態様の理解が得られるであろう。
【０００８】
定義
下記は、本明細書において使用される種々の用語の定義の一覧である。
【０００９】
記号
【００１０】
【化２】
2013514356.tif 000004
は、結合点を表す。
【００１１】
用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組合せを有する炭化水素基を指す。アルキル基は、一価、二価または環式の基であってよい。一価アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。二価アルキル基の例は、
【００１２】
【化３】
2013514356.tif 000005
等を含む。環式アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。そのような置換基の例は、メトキシ（ＣＨ３−Ｏ−）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３から約２０個までの炭素原子を含有する、好ましくは３から８個までの炭素原子を含有する飽和カルボシクリル置換基を意味する。シクロアルキルは、単環式環であっても縮合多環であってもよい。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、またはアダマンタニル等の多環構造を含む。
【００１５】
用語「アリール」は、６から１４個までの炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールという用語は、単環および多環の両方を内包する。アリールの例は、フェニル、ナフタレニルおよびインデニル等を含む。
【００１６】
用語「アリールアルキル」は、アリールで置換されているアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびアリールは上記で定義した通りである。
【００１７】
用語アルキルアミノ」は、アルキル置換アミノを意味する。該用語は、モノアルキルおよびジアルキル置換の両方を内包する。
【００１８】
用語「カルボキシ」はＯＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これはまた
【００１９】
【化４】
2013514356.tif 000006
と表されてもよい。
【００２０】
記号「Ｃ（Ｏ）」はカルボニルを表し、これはまた
【００２１】
【化５】
2013514356.tif 000007
と表されてもよい。
【００２２】
用語「オキソ」は、二重結合酸素を意味し、＝Ｏと表されてもよい。
【００２３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨ−を意味する。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されているアルキルを意味し、ここで、ヒドロキシおよびアルキルは上記で定義した通りである。
【００２５】
用語「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００２６】
用語「オキシ」は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と表されてもよい。
【００２７】
用語「スルホニル」はＳＯ２−を意味する。
【００２８】
用語「チオ」はＨＳ−を意味する。
【００２９】
用語「アルキルチオ」はアルキル置換チオであり、
【００３０】
【化６】
2013514356.tif 000008
とも表され、ここで、チオおよびアルキルは上記で定義した通りである。
【００３１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ置換アルキルであり、例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等を含む。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロで置換されているアルキルであり、例は、フルオロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等を含む。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は、合計３から１４個の環原子を含有する、不飽和、飽和または部分飽和環構造を意味する。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。
【００３４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個までの環原子、より典型的には３から６個までの環原子、さらに一層典型的には５から６個の環原子を含有する、単環であってよい。ヘテロシクリルは、２または３個の縮合環であってもよい。ヘテロシクリルの例は、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、フリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、２，７ジアザスピロ［４．５］デカニル等を含む。
【００３５】
置換基がある群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は他とは独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であってもよく、異なっていてもよい。
【００３６】
用語「家畜」は、食品もしくは繊維等の製品を作製するための、またはその労働力としての、農業環境で養育または飼育される動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に適している。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含むヒツジ、およびウサギ等の哺乳動物、ならびにニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウ等の鳥類を含む。
【００３７】
用語「コンパニオンアニマル」は、ペットまたは家庭動物を指す。コンパニオンアニマルの例は、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、スナネズミ等を含むげっ歯類、ウサギ、フェレットおよび鳥類を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
語句「治療的に有効な」は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、障害を予防する、またはその重症度を改善する、薬剤の能力を指示している。語句「治療的に有効な」は、語句「治療、予防または回復に有効な」と同等であると理解されるべきであり、いずれも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度において、各薬剤単独での治療を上回る改善の目標を達成する、併用療法において使用するための各薬剤の量として適することが意図されている。
【００３９】
「治療すること」または「治療」は、疾患、障害もしくは状態に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的、緩和的および予防的治療の１つまたは複数を含み得る。治療は、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することも含み得る。本発明の化合物を、他の薬物および／または療法と併用して投与してもよい。
【００４０】
本発明の化合物
その多くの実施形態の中でも、本発明は、式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩：
【００４１】
【化７】
2013514356.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、どこに存在していても、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される］
を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニルメチルおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、どこに存在していても、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、シクロプロピルメチルおよびトリフルオロブテニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド、および
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イル）メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がシクロブチルである場合、該シクロブチルは、ヒドロキシプロピル、フェニル、フルオロフェニル、フェニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、シクロプロピル、フルオロフェニルシクロペンチル、ヒドロキシプロピルシクロヘキシルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、
Ｎ−シクロプロピル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルホニル］アミノ｝シクロブチル）カルバメート；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルシクロブチル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；および
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、どこに存在していても、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシおよびアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、
４−（２−｛［（｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−｛ｃｉｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、３〜１２員環ヘテロシクリルおよび３〜１２員環ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、ヘテロシクリルは、どこに存在していても、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、テトラヒドロフラニル、インドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、インダゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリミジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、３，４−ジヒドロ−２−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびテトラヒドロフラニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、テトラヒドロフラニルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
インドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、インダゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピリミジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびテトラヒドロフラニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、インドリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピリジニルエチルからなる群から選択され、
ここで、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルおよびテトラヒドロフラニルは、クロロ、メチル、メトキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される、
式Ｉによる構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物を含む。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、ヤヌスキナーゼ媒介性状態の治療のための方法であって、該対象に、ある量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、該化合物の量が、該ヤヌスキナーゼ媒介性状態の治療に有効である方法を含む。
【００７２】
一実施形態において、該ヤヌスキナーゼ媒介性状態は、アルツハイマー病、関節炎、自己免疫性甲状腺障害、がん、糖尿病、白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄増殖性（ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）障害、ループス、多発性骨髄腫、多発性硬化症、変形性関節症、敗血症、前立腺がん、Ｔ細胞自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性および急性同種移植片拒絶反応、骨髄移植、脳卒中、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、気管支炎、ウイルス性疾患、またはＩ型糖尿病および糖尿病による合併症である。
【００７３】
一実施形態において、該ヤヌスキナーゼ媒介性状態は、喘息、クローン病、ドライアイ、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００７４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【００７５】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含む。
【００７６】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
【００７７】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。適切な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００７８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって：（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または、（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、式Ｉの化合物の１種の塩を別の塩に変換することによって、調製できる。３つの反応はいずれも、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、析出させ、濾過によって収集してよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
【００７９】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶の範囲にわたる、固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを生じさせず、固体の特性を呈するが、より正式には液体として記載される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が発生する。用語「結晶」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを生じさせる固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。
【００８０】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態でも存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００８１】
現在認められている有機水和物の分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることにより、水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００８２】
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００８３】
薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。この種の錯体は、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用によって一緒に結合された中性分子構成要素の結晶錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製でき、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００８４】
本発明の化合物は、適切な条件にさらされている場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムは「サーモトロピック」として記載され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００８５】
以後、式Ｉの化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への、ならびに、その塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、以後定義する通りのすべての多形およびその晶癖、プロドラッグおよびその異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）を含む、以上に定義した通りの式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
【００８７】
指示されている通り、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００８８】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００８９】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置き換えられている化合物、（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物を含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。その上、式Ｉのある特定の化合物は、それ自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００９０】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）を含む。
【００９１】
１個以上の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。
【００９２】
複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態もまた本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００９３】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００９４】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【００９５】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【００９６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０から５０体積％まで、典型的には２％から２０体積％までのイソプロパノールと、０から５体積％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
【００９７】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技術によって分離することができ、例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００９８】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、式Ｉの薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記載されているプロセスに類似したプロセスによって調製できる。
【００９９】
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０１００】
以上に定義した式Ｉの中間化合物、そのすべての塩、溶媒和物および錯体、ならびに、式Ｉの化合物について以上に定義した通りのその塩のすべての溶媒和物および錯体も本発明の範囲内である。本発明は、前述の種のすべての多形およびその晶癖を含む。
【０１０１】
本発明に従って式Ｉの化合物を調製する場合、この目的のための特徴の最良の組合せを提供する式Ｉの化合物の形態を常法に従って選択することが当業者に公開されている。そのような特徴は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。
【０１０２】
医薬組成物
本明細書において記載されている１種または複数の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を、薬学的に許容できる担体、添加剤、結合剤、賦形剤等と混合することによって調製できる、様々なＪＡＫ関連状態を治療するまたは回復させるための組成物も提供される。本発明の医薬組成物は、中でも、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕プロセス等、当技術分野において周知の方法によって製造され得る。組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセルシロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。本組成物は、例えば、経口投与、経粘膜投与、経直腸投与、局所投与または皮下投与、および髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または脳室内注射による、種々の投与ルート用に製剤化され得る。本発明の化合物（複数可）を、持続放出製剤としての注射等、全身的にではなく局所的に投与してもよい。下記の剤形は、例として挙げられるものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０３】
経口、口腔および舌下投与では、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤およびカプレット剤が固体剤形として許容できる。これらは、例えば、本発明の１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加物等の少なくとも１種の添加物または添加剤と混合することによって調製され得る。適切な添加物または添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは準合成のポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。場合により、経口剤形は、不活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸等の保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン等の酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤または着香剤等、投与に役立つ他の原料を含有し得る。加えて、識別のために染料または顔料を添加してよい。錠剤および丸剤を、当技術分野において公知の適切なコーティング材料でさらに処理してよい。
【０１０４】
経口投与用の液体剤形は、水等の不活性賦形剤を含有し得る、薬学的に許容できる乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー剤および液剤の形態であってよい。医薬製剤は、油、水、アルコール、およびこれらの組合せ等であるがこれらに限定されない滅菌液を使用し、液体懸濁剤または液剤として調製され得る。経口または非経口投与では、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を添加してよい。
【０１０５】
上記で注記した通り、懸濁剤は油を含み得る。そのような油は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、および油の混合物を含むがこれらに限定されない。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸のエステル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドも含有し得る。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール等であるがこれらに限定されないアルコールを含み得る。ポリ（エチレングリコール）等であるがこれに限定されないエーテル、鉱油およびワセリン等の石油炭化水素、ならびに水を、懸濁製剤において使用してもよい。
【０１０６】
化合物は、皮膚または粘膜に、局所的に、真皮（内）にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０７】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。
【０１０８】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
【０１０９】
経鼻投与では、医薬製剤は、適切な溶媒、ならびに、場合により、安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ）調節剤およびこれらの組合せ等であるがこれらに限定されない他の化合物を含有するスプレー剤またはエアゾール剤であってよい。エアゾール製剤用の推進剤は、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素ベースの低沸点溶媒を含み得る。本発明の化合物（複数可）は、ネブライザー等からエアゾールスプレー提示の形態で好都合に送達される。
【０１１０】
注射用剤形は、概して、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製され得る水性懸濁剤または油懸濁剤を含む。注射用形態は、溶液相、または溶媒もしくは賦形剤を用いて調製される懸濁剤の形態であってよい。許容できる溶媒またはビヒクルは、滅菌水、リンゲル液または等張生理食塩水を含む。代替として、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として用いてよい。概して、天然または合成油、脂肪酸、モノ、ジまたはトリグリセリドを含む油または脂肪酸は、不揮発性である。
【０１１１】
注射では、医薬製剤は、上述した通りの適切な溶液での再構成に適した粉末であってよい。これらの例は、フリーズドライ、回転乾燥もしくは噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または粒子を含むがこれらに限定されない。注射では、製剤は、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調節剤およびこれらの組合せを場合により含有し得る。化合物は、ボーラス注射または持続注入等の注射による非経口投与用に製剤化され得る。注射用の単位剤形は、アンプル内または複数回用量容器内にあってよい。
【０１１２】
経直腸投与では、医薬製剤は、腸管、Ｓ状結腸曲および／または直腸中における化合物の放出のための、坐剤、軟膏剤、浣腸剤、錠剤またはクリーム剤の形態であってよい。経直腸坐剤は、１種もしくは複数の本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩もしくは互変異性体を、通常の保存温度では固相で存在し、直腸内等の体内で薬物を放出するのに適した温度では液相で存在する適切なビヒクル、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールと混合することによって調製される。軟ゼラチン型の製剤および坐剤の調製において、油を用いてもよい。ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤、ならびに緩衝剤および保存剤も含有し得る懸濁製剤の調製において、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関係する糖溶液、ならびにグリセロールを用いてよい。
【０１１３】
上述した代表的な剤形の他に、薬学的に許容できる添加剤および担体（ｃａｒｒｉｅｓ）が概して当業者に公知であり、故に、本発明に含まれる。そのような添加剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）において記載されている。
【０１１４】
本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、長時間作用型および持続放出型となるように設計され得る。故に、医薬製剤は、制御放出用または徐放用に製剤化されてもよい。
【０１１５】
本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態も含んでよく、長期の保存および／または送達効果を提供するために長期放出形態で投与されてもよい。したがって、医薬製剤を、ペレットまたはシリンダーに圧縮し、デポー注射剤として、またはステント等のインプラント剤として、筋肉内または皮下に埋め込んでよい。そのようなインプラント剤は、シリコーンおよび生分解性ポリマー等の公知の材料を用い得る。
【０１１６】
組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約９０重量％以上までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．１から５００ｍｇ以上までの活性成分を含有し得る。成人治療に用いられる場合の投薬量は、投与のルートおよび頻度に応じて、例えば１日当たり約０．１から１０００ｍｇまでの範囲となり得る。
【０１１７】
具体的な投薬量は、ＪＡＫ関連状態の状態、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食習慣、投薬間隔、投与ルート、排泄率、ならびに薬物の組合せに応じて調整され得る。有効量を含有する上記剤形は、いずれも十分に常法に従う実験の限度内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。概して、総日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となり得る。典型的には、ヒト用の投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約５ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲となり得る。
【０１１８】
治療有効用量または量は、投与ルートおよび剤形に応じて変動し得る。本発明のいくつかの組成物は、高い治療指数を呈する製剤である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現され得る毒性効果と治療効果との用量比である。ＬＤ５０は、母集団の５０％の致死用量であり、ＥＤ５０は、母集団の５０％において治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験モデルにおける標準的な薬学的手順によって決定できる。
【０１１９】
単独の、または、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノレート（例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）等）、アザチオプリン、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、レフルノミド、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（例えばフィンゴリモド、ＫＲＰ−２０３等）、ＬＥＡ−２９Ｙ、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えばダクリズマブ等）、抗ＣＤ３抗体（例えばＯＫＴ３等）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｌｉｎ）（例えばＡｔＧａｍ等）、アスピリン、ＣＤ２８−Ｂ７遮断分子（例えばベラタセプト、アバタセプト等）、ＣＤ４０−ＣＤ１５４遮断分子（例えば抗ＣＤ４０抗体等）、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１等）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、メトトレキサート、抗炎症ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）もしくはＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２４６８号において開示されているものを含み得るがこれらに限定されない１種もしくは複数の追加の薬剤と組み合わせた、化合物（Ｉ）等のＪＡＫ阻害剤の医薬調製物。これらの組合せは、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与ルートを介して、同じまたは異なる投与スケジュールで、標準的な医薬実務に従って投与され得る。
【０１２０】
包装材内に収納された提供化合物を含む医薬組成物と、本明細書において記載されている通り、ＪＡＫ関連状態を治療するために前記医薬組成物を使用できることを指示するラベルまたは添付文書とを含む製造品も提供される。
【０１２１】
治療方法
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、すなわちヒトまたは非ヒト哺乳動物等の対象において、ＪＡＫに関連する状態を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書において記載されている化合物を該対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＪＡＫ関連状態は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴｙｋ２に関係し得る。治療され得る適切な非ヒト対象は、家庭内または野生動物、イヌ、ネコ等のコンパニオンアニマル、ウマ、雌ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギ等を含む家畜、霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）ザル（カニクイ（ｃｒａｂ−ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても公知である）を含むマカク、マーモセット、タマリン等のサル、チンパンジーおよびオランウータンを含む類人猿、ならびにラット、マウス、スナネズミ、モルモット等のげっ歯類を含む。一実施形態において、化合物は、場合により薬学的に許容できる担体中、薬学的に許容できる形態で投与される。
【０１２２】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植片（同種移植片）拒絶反応等の自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症等の多くの異常免疫応答の媒介、ならびに白血病およびリンパ腫等の固形および血液悪性腫瘍に関与するとされている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の薬学的介入の総説については、Ｆｒａｎｋ、（１９９９）、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２：４５６およびＳｅｉｄｅｌら、（２０００）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：２６４５〜２６５６を参照されたい。
【０１２３】
ＪＡＫ３は特に、様々な生物学的プロセスに関与するとされている。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘発されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、ＪＡＫ３およびガンマ鎖シグナル伝達に依存することが示されている。Ｓｕｚｕｋｉら、（２０００）、Ｂｌｏｏｄ  ９６：２１７２〜２１８０。ＪＡＫ３は、ＩｇＥ受容体媒介性肥満細胞脱顆粒応答においても重大な役割を果たしており（Ｍａｌａｖｉｙａら、（１９９９）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７〜８１３）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏性反応を予防することが示されている（Ｍａｌａｖｉｙａら、（１９９９）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７０２８〜２７０３８）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶反応に対する免疫抑制を招くことも示されている（Ｋｉｒｋｅｎ、（２００１）、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３：３２６８〜３２７０）。ＪＡＫ３キナーゼは、関節リウマチ（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、（２０００）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎａｌ．１６４：３８９４〜３９０１）、家族性筋萎縮性側索硬化症（Ｔｒｉｅｕら、（２０００）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７：２２〜２５）、白血病（Ｓｕｄｂｅｃｋら、（１９９９）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：１５６９〜１５８２）、Ｔ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫（Ｎｉｅｌｓｅｎら、（１９９７）、Ｐｒａｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：６７６４〜６７６９）および異常な細胞成長（Ｙｕら、（１９９７）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：５２０６〜５２１０、Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、（１９９９）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：１０５〜１１５）の初期および後期段階に関わる機序にも関与するとされている。
【０１２４】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、小児がんの最も一般的な形態である急性リンパ性白血病に罹患した小児由来の初代白血病細胞において多量に発現し、研究により、ある特定の細胞におけるＳＴＡＴ活性化とアポトーシスを調節するシグナルとの相関関係が示された（Ｄｅｍｏｕｌｉｎら、（１９９６）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：４７１０〜６；Ｊｕｒｌａｎｄｅｒら、（１９９７）、Ｂｌｏｏｄ  ８９：４１４６〜５２；Ｋａｎｅｋｏら、（１９９７）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．１０９：１８５〜１９３；およびＮａｋａｍｕｒａら、（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９４８３〜８）。該キナーゼは、リンパ球の分化、機能および生存にとって重要であることも公知である。ＪＡＫ−３は特に、リンパ球、マクロファージおよび肥満細胞の機能において不可欠な役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を前提として、ＪＡＫ３に対して選択的なものを含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関わっている状態を治療するために有用となり得る（Ｋｕｄｌａｃｚら、（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ４：５１〜５７、Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２：８７５〜８７８）。
【０１２５】
ＪＡＫ経路の標的化、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の調節が治療的に有用であることが企図されている状態は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼疾患、障害または状態、炎症、腸炎、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、移植拒絶反応、およびウイルス感染を含む。ＪＡＫ３の阻害に有益となり得る状態を以下でさらに詳細に論じる。
【０１２６】
したがって、記載されている化合物、薬学的に許容できる塩および医薬組成物を使用して、下記のような様々な状態を治療することができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、線維筋痛、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｉｅｓ）、痛風性関節炎、腰部脊椎関節症、手根管症候群、乾癬性関節炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、イヌ股関節形成不全、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、変形性関節症、腱炎および滑液包炎等、結合組織および関節障害の治療を包含する。
【０１２８】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷性負傷によって引き起こされる神経変性疾患、ＡＩＤＳの神経学的合併症、脊髄損傷、ならびにいくつかの末梢神経障害および神経変性障害等、神経炎症および神経変性障害の治療を包含する。
【０１２９】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、単一臓器または単一細胞型自己免疫障害と称されるものを含む自己免疫疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎の悪性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびに、コーガン症候群、ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症および甲状腺炎を含む、Ｏ細胞（液性）ベースまたはＴ細胞ベースであってよい追加の自己免疫疾患の治療を包含する。
【０１３０】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、Ｉ型糖尿病、若年発症糖尿病および糖尿病による合併症を含む糖尿病の治療を包含する。
【０１３１】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝がん、皮膚がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、腎臓がん、肺がん、筋肉がん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、転移性黒色腫、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病網膜症、および血管新生関連障害（固形腫瘍を含む）を含むがんまたは腫瘍の治療を包含する。
【０１３２】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、嚢胞性線維症、肺水腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸器不全、急性呼吸窮迫症候群および肺気腫等の呼吸器障害の治療を包含する。
【０１３３】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルスおよびヒトパピローマウイルス等のウイルス感染の治療を包含する。
【０１３４】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、座瘡、乾癬、湿疹、熱傷、ツタウルシ、アメリカツタウルシ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、掻痒および強皮症等の皮膚障害の治療を包含する。
【０１３５】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、再発性気道閉塞、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患および耳炎の治療を包含する。
【０１３６】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、手術後の疼痛および腫脹、手術後の感染、ならびに手術後の炎症等、手術による障害の治療を包含する。
【０１３７】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管等の臓器および細胞移植拒絶反応、慢性および急性同種移植片拒絶反応、ならびに異種移植を含む、移植拒絶反応の治療を包含する。
【０１３８】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、下痢、便秘、赤痢、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍、胸焼け、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症等の胃腸障害の治療を包含する。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、網膜症、ブドウ膜炎、眼球光恐怖症、眼組織への急性損傷、結膜炎、加齢黄斑変性糖尿病性網膜症、網膜剥離、緑内障、卵黄様黄斑ジストロフィー２型、脳回転状網膜脈絡膜萎縮、結膜炎、角膜感染、フックスジストロフィー、虹彩角膜内皮症候群、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図・点・指紋状ジストロフィー、眼ヘルペス、翼状片、近視、遠視、白内障、角結膜炎、春季カタル、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼性新血管形成等の眼科障害の治療を包含する。
【０１４０】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物は、慢性疼痛、急性疼痛、関節痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、異痛、痛覚過敏、灼熱痛、月経痛、腎臓結石、頭痛、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、筋炎、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、負傷後に発生する腫脹、閉鎖性頭部外傷、子宮内膜症、血管炎、敗血症、グルタミン酸神経毒性または低酸素症、脳卒中における虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、脳卒中、心臓肥大、冠動脈疾患、アテローム硬化症および動脈硬化、臓器低酸素症、ならびに血小板凝集、脳卒中等を含むがこれらに限定されない疼痛の治療を包含する。
【０１４１】
ＪＡＫ阻害に関連し、治療され得る疾患および障害の追加例は、ＷＯ２００７／０７７９４９、米国特許出願第ＵＳ２００７／０２５９９０４号、同第ＵＳ２００７／０２０７９９５号、同第ＵＳ２００７／０２０３１６２号および同第ＵＳ２００６／０２９３３１１号において開示されているものを含む。
【０１４２】
本明細書において記載されている化合物を、臓器移植拒絶反応の予防のために予防的に使用してもよい。例えば、本発明の化合物および医薬製剤を、臓器移植手術等の外科手術手技の前、最中および／または後に投与してよい。
【０１４３】
別の実施形態は、ＪＡＫ−１、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３および／またはＴｙｋ−２を含むＪＡＫ酵素を阻害する方法であって、ＪＡＫ酵素を、非治療的量または治療有効量いずれかの本化合物の１種または複数と接触させるステップを含む方法を提供する。そのような方法は、インビボまたはインビトロで行うことができる。インビトロでの接触は、種々の量または濃度の選択された酵素に対する１種または複数の化合物の効能を決定するためのスクリーニングアッセイを伴い得る。治療有効量の１種または複数の化合物とのインビボでの接触は、該接触が発生する動物における、記載されている状態の治療または臓器移植拒絶反応の予防を伴い得る。ＪＡＫ酵素および／または宿主動物に対する１種または複数の化合物の効果を決定または計測することもできる。ＪＡＫ活性を決定するための方法は、実施例において記載されているもの、およびＷＯ９９／６５９０８、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ０１／４２２４６、ＷＯ０２／００６６１、ＷＯ０２／０９６９０９、ＷＯ２００４／０４６１１２またはＷＯ２００７／０１２９５３において開示されているものを含む。
【０１４４】
化学合成
本発明の化合物の調製のための代表的手順を、以下のスキームにおいて概説する。出発材料は、購入してもよく、当業者に公知の方法を使用して調製してもよい。同様に、種々の中間体の調製も、当技術分野において公知の方法を使用して達成できる。以下の実施例によって実証される通り、本発明によって包含される化合物を生成するために、出発材料を変え、追加ステップを用いてもよい。加えて、典型的には、様々な溶媒および試薬を使用して、上記の転換を達成することができる。さらに、ある特定の状況では、反応を実施する順序を変更することが有利となり得る。上記の転換を達成するためには、反応基の保護が必要な場合もある。一般に、保護基の必要性、およびそのような基を結合させ、除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明らかとなるであろう。保護基が用いられる場合、概して脱保護が必要とされることになる。適切な保護基、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著に記載されているもの等の保護および脱保護のための方法論は、当技術分野において公知であり、理解されている。
【０１４５】
本明細書において記載されている化合物は、本願の実施例において説明される通りに合成され得る。
【０１４６】
一般的合成手順１
本明細書において記載されている化合物は、下記の一般的スキームＩに従って合成することもできる。
【０１４７】
【化８】
2013514356.tif 000010
【０１４８】
いくつかの合成法において、本発明の化合物の合成中、官能基を保護および脱保護することが必要な場合がある。本願において、保護基は、ＰｇまたはＰｇ１等、文字Ｐｇ単独でまたは数字表示を加えて指示される。当業者であれば、化合物の保護および脱保護が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）ならびにその中の参考文献において記載されている通りの従来の方法によって達成され得ることを認識する。
【０１４９】
スキームＩにおいて、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ａ）は市販品を入手できる（ＧＬ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｒｃｈｅｓｔｅｒ、ＭＡ）。４−［（メチルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノール（ｂ）は、テトラヒドロフラン等の非プロトン性無水溶媒中で行うことができる水素化アルミニウムリチウム等の還元剤での処理により、対応するカルボン酸、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸から取得できる。（ａ）から（ｂ）への変換は、典型的には約０から６０℃の間の温度範囲で行うことができ、反応の完了には数時間を要し得る。
【０１５０】
スキームＩに示す通り、構造（ｃ）の化合物は、トリエチルアミンおよび／または炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン水溶液および／またはジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中における、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ａ）と４−［（メチルアミノ）−シクロヘキシル］メタノール（ｂ）との反応によって合成され得る。この反応は、最大約９０℃の昇温で行うことができ、反応は最大数時間以上にわたって行うことができる。
【０１５１】
構造（ｄ）の化合物は、構造（ｃ）の化合物から、上記に示した通りに合成され得る。例えば、構造（ｄ）の化合物は、塩化メチレン等の極性非プロトン性溶媒中、臭化チオニルまたは三臭化リン等の臭素化試薬を使用して非保護シクロヘキシルメチルブロミドを得、これに塩化トシル等の適切な保護試薬を添加して構造（ｄ）の保護化合物を生じさせ得ることで合成できる。
【０１５２】
構造（ｅ）の化合物は、構造（ｃ）の化合物から、保護プロセスを使用して調製され得る。例えば、ＰｇおよびＰｇ１がいずれもトシルである場合、（ｅ）は、１ステップ反応において、塩化メチレン等の極性非プロトン性溶媒、ＤＭＡＰ等の触媒、およびトリエチルアミン等の弱塩基の存在下、構造（ｃ）の非保護化合物を塩化トシルで処理すると調製できる。
【０１５３】
構造（ｆ）の化合物は、構造（ｅ）の化合物から、適切な求核試薬を使用するＳ−アルキル化によって合成され得る。故に、保護基（Ｐｇ１）がトシルまたはメシル等の適切なヒドロキシル保護基である構造（ｅ）の化合物を、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジン等の極性溶媒中、チオ酢酸カリウムと反応させて、構造（ｆ）の化合物を生じさせることができる。この反応は、最大７５℃の昇温で行うことができ、最大２時間以上にわたって起こり得る。
【０１５４】
構造（ｇ）の化合物は、式（ｆ）の化合物から、酸化手順によって合成され得る。酸化ステップは本スキームにとって重大なものではなく、多くの酸化条件、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編において記載されているものが当業者に公知である。いくつかの実施形態において、水で湿らされていてもよい構造（ｆ）の化合物をギ酸で処理し、続いて過酸化水素をゆっくり添加してよい。そのような反応は、室温で撹拌しながら、最大約１５時間以上にわたって行われ、構造（ｇ）の化合物を生じさせることができる。代替として、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ）を酢酸等の極性溶媒中で用いてもよい。一実施形態において、反応は酢酸カリウムの存在下で実施され、式（ｇ）の化合物のカリウム塩が生成される。
【０１５５】
構造（ｇ）の化合物は、構造（ｅ）の化合物から、極性溶媒中、亜硫酸ナトリウム等の適切な硫黄求核試薬で処理すると直接合成できる。代替として、構造（ｇ）の化合物は、構造（ｄ）の化合物から、亜硫酸ナトリウムで求核置換すると合成できる。
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性共溶媒を加えた塩化メチレン等の極性非プロトン性溶媒中、塩化チオニル等の塩素化剤での式（ｇ）のスルホン酸の処理により、適切な塩素化合物を提供することができる。この反応は、還流条件下で行うことができる。次いで、塩素化合物を、テトラヒドロフラン等の非プロトン性無水溶媒中で、未希釈のガス状形態であってよい適切なアミンと反応させるか、またはテトラヒドロフラン等の非プロトン性無水溶媒に溶解して、構造（ｈ）の化合物を生成することができる。いくつかの実施形態において、この反応は室温で行うことができる。場合により、トリエチルアミン等の無水弱塩基を使用して、反応中に生じた塩酸を除去してもよい。
【０１５７】
本発明の式Ｉａの化合物は、Ｐｇが適切な保護基である式（ｈ）の化合物から、当業者に公知の脱保護手順によって調製され得る。例えば、保護基（Ｐｇ）がトシルである場合、適切な脱保護条件は、メタノールまたはイソプロパノール等のプロトン性溶媒ならびに場合によりテトラヒドロフランおよび水等の混和性共溶媒中における、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等の塩基との反応を伴う。この脱保護反応は、ほぼ室温で数時間以上にわたって行うことができ、それにより、式Ｉａの脱保護アミンを生成することができる。
【０１５８】
一般的合成手順２
本明細書において記載されている化合物は、下記の一般的スキーム２に従って合成した。
【０１５９】
【化９】
2013514356.tif 000011
【０１６０】
実施例において、Ｔｓは、下記の構造を有するトシル基を指し、ここで、
【０１６１】
【化１０】
2013514356.tif 000012
は、結合点：
【０１６２】
【化１１】
2013514356.tif 000013
を指示する。
【０１６３】
ステップ１：（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸（４．２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３００μＬ）で満たした２５０ｍｌの丸底フラスコに、塩化チオニル（１０ｍＬ）を２２〜２８℃で１０分間かけてゆっくり添加した（反応は発熱性であり、添加中にガスが発生した）。反応混合物を３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｎ２下で終夜撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧下、次いで高真空下で少なくとも２時間蒸発させて乾燥褐色固体を生じさせ、これを全く精製することなく直ちに次のステップに使用した。
【０１６４】
ステップ２：２ｍＬ（１２５μｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中のステップ１から新たに調製したスルホニルクロリド（０．０６２５Ｍ）を、２００μｍｏｌの適切なアミン、Ｒ１Ｒ２ＮＨで満たしたバイアルに添加し、続いて１００μＬのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で１６時間振とうした後、溶媒を減圧下で蒸発させた。２ｍＬの５％Ｎａ２ＣＯ３および２ｍＬの酢酸エチルの溶液をバイアルに添加した。混合物をボルテックスし、遠心分離した。有機相を収集し、減圧下で濃縮乾固した。
【０１６５】
ステップ３：試料を１ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１、ｖ／ｖ／ｖ）に再溶解した。０．１ｍＬの２Ｎ水酸化リチウム（２００μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、試料を１．５ｍＬのジメチルスルホキシドで希釈し、ＨＰＬＣによって精製した。
【実施例】
【０１６６】
（実施例１）
【０１６７】
【化１２】
2013514356.tif 000014
Ｎ−シクロプロピル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｔｒａｎｓ−４−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）の溶液に懸濁した。系を窒素でフラッシュし、塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４０〜４５℃で２時間加熱し、真空濃縮し、残留物をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、続いてクロロホルム（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ピロリジノール（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、窒素下室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を白色固体（２０１ｍｇ、５３％）として単離した。LCMS m/z 364.2 (C17H25N5O2SのM+H計算値は363.4である). ＬＣＭＳ（Ｃ−１８カラム、勾配溶離１０分クロマトグラフ、９５：５から５：９５  水／アセトニトリル、保持時間３．３８分）。
【０１６８】
表１中の化合物は、一般的合成手順１に従って合成した。
【０１６９】
【表１−１】
2013514356.tif 000015
【０１７０】
【表１−２】
2013514356.tif 000016
【０１７１】
（実施例１４）
【０１７２】
【化１３】
2013514356.tif 000017
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
ステップ１：（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸（４．２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３００μＬ）で満たした２５０ｍｌの丸底フラスコに、塩化チオニル（１０ｍＬ）を２２〜２８℃で１０分間かけてゆっくり添加した（反応は発熱性であり、添加中にガスが発生した）。反応混合物を３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｎ２下で終夜撹拌した。溶媒のほとんどを、減圧下、次いで高真空下で少なくとも２時間蒸発させて乾燥褐色固体を生じさせ、これを全く精製することなく直ちに次のステップに使用した。
【０１７３】
ステップ２：２ｍＬ（１２５μｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中のステップ１から新たに調製したスルホニルクロリド（０．０６２５Ｍ）を、２００μｍｏｌの（２−フルオロフェニル）エチルアミンで満たしたバイアルに添加し、続いて１００μＬのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で１６時間振とうした後、溶媒を減圧下で蒸発させた。２ｍＬの５％Ｎａ２ＣＯ３および２ｍＬの酢酸エチルの溶液をバイアルに添加した。混合物をボルテックスし、遠心分離した。有機相を収集し、減圧下で濃縮乾固した。試料を１ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１、ｖ／ｖ／ｖ）に再溶解した。０．１ｍＬの２Ｎ水酸化リチウム（２００μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、試料を１．５ｍＬのジメチルスルホキシドで希釈し、ＨＰＬＣによって精製した。LCMS m/z 446.3 (C22H28FN5O2SのM+H計算値は446.5である)。
【０１７４】
表２中の化合物は、一般的合成手順２に従って合成した。
【０１７５】
【表２−１】
2013514356.tif 000018
【０１７６】
【表２−２】
2013514356.tif 000019
【０１７７】
【表２−３】
2013514356.tif 000020
【０１７８】
【表２−４】
2013514356.tif 000021
【０１７９】
【表２−５】
2013514356.tif 000022
【０１８０】
【表２−６】
2013514356.tif 000023
【０１８１】
（実施例５７）
【０１８２】
【化１４】
2013514356.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
ステップ１：（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｓ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミンの溶液（１．０ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。低圧での回転蒸発によって揮発物を除去して、粘性油を得た。油を、少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルの１０ｇカートリッジに適用した。カートリッジをアセトン／ヘプタン勾配で溶離し、これにより、純粋な生成物、Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７−トシル−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミドを白色固体（７６ｍｇ、７５％）として提供した。
【０１８３】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７−トシル−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミドのメタノール性（５ｍｌ）混合物に、炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｓ）を添加した。反応物を、セ氏５０度で４時間撹拌した。反応混合物への水（１０ｍｌ）の添加により、生成物が純粋な形態で沈殿した。生成物、Ｎ，Ｎ−ジメチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミドを吸引濾過によって捕捉し、真空下で乾燥させた（３６ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.68 -
1.79 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H)
2.83 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.91 (s, 6 H) 3.26 (s, 3 H) 4.82 (br. s., 1 H) 6.57
(d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.98 (br. s., 1 H);
m/z (CI) 352 ([M+H]+.
【０１８４】
生物学的評価
ＪＡＫ酵素アッセイ
材料
組換えＪＡＫ１（カタログ番号ＰＶ４７７５）、ＪＡＫ２（カタログ番号ＰＶ４２１０）およびＪＡＫ３（カタログ番号ＰＶ３８５５）は、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入した。この研究において使用したＴｙｋ２（Ｈｉｓ−Ｔｙｋ２（８８８〜１１８２、Ｃ９３６Ｓ、Ｃ１１４２Ｓ））は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで発現および精製された。アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）は、（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイに使用したＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ペプチド配列、ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）ならびにＪＡＫ１およびＴｙｋ２アッセイに使用したＩＲＳ−１ペプチド（ペプチド配列、５−ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ）は、（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。コーティング試薬３は、（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）から購入した。
【０１８５】
方法
ペプチド移動度シフトアッセイを使用して、ＪＡＫｔｉｄｅ（ＪＡＫ２およびＪＡＫ３）またはＩＲＳ−１ペプチド（ＪＡＫ１およびＴｙｋ２）のリン酸化を定量化した。反応は、３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｃａｌ  ＭＰ−１０１）中、総体積１０μＬで行った。反応混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０００５％のツイン２０、ＡＴＰ（ＪＡＫ２およびＪＡＫ３については４μＭ、ＪＡＫ１については４０μＭ、ならびにＴｙｋ２については７μＭ））、２％のＤＭＳＯおよび１μＭのペプチド基質（ＪＡＫ２およびＪＡＫ３についてはＪＡＫｔｉｄｅ、ならびにＪＡＫ１およびＴｙｋ２についてはＩＲＳ−１ペプチド）を含有していた。化合物を１００％ジメチルスルホキシド中で連続希釈し、二通りまたは四通りの１１点用量応答で試験した（１０μＬの反応物当たり２００ｎｌの化合物／ＤＭＳＯを添加した）。２ｎＭのＪＡＫ２、１ｎＭのＪＡＫ３、１２ｎＭのＴｙｋ２または２０ｎＭのＪＡＫ１の最終濃度まで酵素を添加することによって反応を開始した。アッセイを、ＪＡＫ１については２４０分間、ＪＡＫ２については１５０分間、ＪＡＫ３については９０分間およびＴｙｋ２については７０分間実行した。２０ｕＬの１４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２２．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．１５％コーティング試薬３を用いて、規定の時間にアッセイを停止した。（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）製のラボチップ３０００（ＬＣ３０００）機器にプレートを載置して、リン酸化ペプチドの形成を計測した。（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）製のヒッツウェル解析ソフトウェア（Ｈｉｔｓ  Ｗｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを解析して、形成された生成物の量を取得した。
【０１８６】
次いで、非阻害対照および無酵素対照に基づいて各データ点が阻害％として表現される内部アプリケーションに、データをインポートした。次いで、４パラメータロジスティック方程式（方程式１）を使用して用量応答データを当てはめて、ＩＣ５０を決定する。
方程式１：
【０１８７】
【数１】
2013514356.tif 000025
式中、最大値は当てはめられた非阻害値であり、最小値は当てはめられた完全阻害値であり、ｓは傾斜因子である。
【０１８８】
このプロトコルを使用して、下記の結果を作成した。
【０１８９】
【表３−１】
2013514356.tif 000026
【０１９０】
【表３−２】
2013514356.tif 000027
【０１９１】
マウスコラーゲン誘発性関節炎モデル
８〜１０週齢の雄ＤＢＡ／１マウス（１８〜２２ｇ）をＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手し、食物および水を自由に提供する。完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中で乳化した５０μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（Ｍａｒｉｅ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ博士、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｔａｈ）の皮下注射によりマウスを免疫化し、２１日後、不完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ）中５０μｇの同じ抗原で追加免疫する。５０ｍＭのクエン酸一水和物、ｐＨ３（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を含有する０．５％のメチルセルロース／０．０２５％のツイン２０（Ｓｉｇｍａ）に化合物を再懸濁する。経口強制飼養によってマウスにビヒクルまたは様々な用量の化合物を投与し、免疫化３５日後から始めて毎日、疾患をモニターする。重症度を各足において０〜３（１２／マウスの最大スコア）［ここで、０＝無症状、１＝足の指の赤みまたは腫脹、２＝足全体のひどい腫脹または変形、３＝関節強直である］でスコア付けし、各治療群についての平均重症度スコアとして表現する。疾患重症度の経時変化から曲線下面積（ＡＵＣ）を化合物の各用量について算出し、制御活性のパーセントを効能の尺度として使用する。
【０１９２】
本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」への言及は、「１つまたは複数」を意味する。全体を通して、数字の指示がなければ、複数形および単数形は交換可能なものとして扱われるべきである。
【０１９３】
当業者には理解されるであろう通り、ありとあらゆる目的のために、特に書面による明細を提供するという観点から、本明細書において開示されるすべての範囲は、ありとあらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組合せ、ならびに該範囲を構成する個々の値、特に整数値も包含する。収載されている任意の範囲は、同範囲を十分に記述し、少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分等に細分化することができることが容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書において論じられる各範囲は、下部３分の１、中部３分の１および上部３分の１等に容易に細分化され得る。例えば、範囲Ｃ１〜Ｃ６は、部分範囲Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ４〜Ｃ６等、ならびに、Ｃ１（メチル（ｍｅｔｈｌ））、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）、Ｃ４（ブチル）、Ｃ５（ペンチル）およびＣ６（ヘキシル）を個々に含む。これも当業者には理解されるであろう通り、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」、「を超える」「以上」等の言い回しはすべて、列挙されている数字を含み、その後上記で論じた部分範囲に細分化され得る範囲を指す。同じように、本明細書において開示されているすべての比率は、そのより広い比率内に入るすべての部分比率も含む。
【０１９４】
マーカッシュ群等、一般的な方式でメンバーが一緒にグループ化されている場合、本発明は収載されている全群を全体としてだけでなく、群の各メンバーを個々に包含し、主群のすべての可能な下位群も包含することも、当業者であれば容易に認識するであろう。加えて、あらゆる目的のために、本発明は、主群だけでなく、群メンバーの１つまたは複数が存在しない主群も包含する。本発明は、特許請求されている発明における群メンバーのいずれか１つまたは複数の明白な除外も想定している。
【０１９５】
当業者には理解されるであろう通り、原料の分量、分子量等の特性、反応条件等を表現しているものを含むすべての数字は近似であり、いずれの場合も用語「約」によって修飾されているものとして理解される。これらの値は、本発明の教示を利用して当業者が取得することが求められている所望の特性に応じて、変動し得る。そのような値は、そのそれぞれの試験計測値において見られる標準偏差によって必然的に生じる変動性を本質的に含有することも理解される。
【０１９６】
上記の実施形態の詳細な記述は、本発明、その原理およびその実践的用途を他の当業者に知らせることのみを意図されており、その結果、他の当業者は特定の使用の要件に最適となり得るように本発明をその多数の形態に適応させ、適用することができる。したがって、本発明は、上記の実施形態に限定されず、様々に修正され得る。
【配列表】
2013514356000001.app
【国際調査報告】
2013514356.tif 000030
2013514356.tif 000031