(57)【要約】本発明は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩の調製に有用である中間体を調製するためのプロセスを提供する。ここで、式中、Ｒ１〜３は、本明細書に定義されているとおりである。一実施形態においては、このプロセスは、さらに、結晶形態の式ＩＩの化合物を調製する工程を含む。本発明の一態様は、結晶性４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに関する。2013505961.tif 000047
2013505961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化２９】
2013505961.tif 000031
式中、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐはカルボン酸保護基であり、該方法が、式１の化合物
【化３０】
2013505961.tif 000032
を式２の化合物
【化３１】
2013505961.tif 000033
と、有機希釈剤および塩基性水性希釈剤中で相間移動触媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を含み、該両希釈剤が実質的に非混和性である、方法。
【請求項２】
前記有機希釈剤がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基性水性希釈剤がＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記相間移動触媒が臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
結晶形態の前記式Ｉの化合物を調製する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物又はその塩を調製する方法であって、
【化３２】
2013505961.tif 000034
式中、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐはカルボン酸保護基であり、該方法が、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３３】
2013505961.tif 000035
をＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて、式３の化合物を形成する工程、
【化３４】
2013505961.tif 000036
（ｂ）該式３の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式４の化合物を形成する工程、
【化３５】
2013505961.tif 000037
及び
（ｃ）該式４の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。
【請求項７】
前記パラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、前記ホスフィン源がジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤が水素／ラネーニッケル又はＰｄ／Ｃである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
結晶形態の前記式ＩＩの化合物を調製する工程を更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物又はその塩を調製する方法であって、
【化３６】
2013505961.tif 000038
式中、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール又は−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり、該方法が、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３７】
2013505961.tif 000039
をＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて式３の化合物
【化３８】
2013505961.tif 000040
（式中、Ｐはカルボン酸保護基である）を形成する工程、
（ｂ）該式３の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式４の化合物を形成する工程、
【化３９】
2013505961.tif 000041
（ｃ）該式４の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物又はその塩を形成する工程、
【化４０】
2013505961.tif 000042
（ｄ）該式ＩＩの化合物又はその塩を式５の化合物
【化４１】
2013505961.tif 000043
又はその塩と、アミン−カルボン酸カップリング試薬の存在下で反応させて式６の化合物
【化４２】
2013505961.tif 000044
又はその塩を形成する工程、及び
（ｅ）該カルボン酸保護基Ｐを該式６の化合物又はその塩から除去して、式ＩＩＩの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
前記工程（ａ）のパラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、前記ホスフィン源がジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｃ）の還元剤が水素／ラネーニッケルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
結晶形態の前記式ＩＩＩの化合物を調製する工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐがカルボン酸保護基である、式３の化合物。
【化４３】
2013505961.tif 000045
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐがカルボン酸保護基である、式４の化合物。
【化４４】
2013505961.tif 000046
【請求項１８】
５．２４±０．２、１０．４３±０．２、１５．６５±０．２、２０．６３±０．２及び３１．９１±０．２の２θ値における回折ピークを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、結晶性４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。
【請求項１９】
前記化合物が、さらに、１２．７４±０．２、１４．９０±０．２、１８．２０±０．２、２１．７１±０．２、２３．０３±０．２、２３．９６±０．２及び２４．８６±０．２から選択される２θ値において１個以上の追加の回折ピークを含むことによって特徴づけられる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、該化合物の粉末ｘ線回折パターンのピーク位置が図１に示す粉末ｘ線回折パターンのピーク位置と実質的に一致する粉末ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、約７６．０℃の融点を有する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、図２に示す示差走査熱量測定線と実質的に一致する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１８に記載の結晶性化合物を調製する方法であって、
ａ）４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをヘプタンで処理して、完全に溶解させる工程、
ｂ）冷却して結晶化を達成する工程、及び
ｃ）得られた固体を単離して、請求項１８に記載の結晶性化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項２４】
５．２４±０．２、７．１６±０．２、１３．６８±０．２及び１５．９８±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、結晶性４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。
【請求項２５】
前記化合物が、さらに、８．１０±０．２、１１．２６±０．２、１２．０６±０．２、１６．６２±０．２、２０．１２±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２及び２６．２８±０．２から選択される２θ値に１個以上の追加の回折ピークを含むことによって特徴づけられる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、該化合物の粉末ｘ線回折パターンのピーク位置が図３に示す粉末ｘ線回折パターンのピーク位置と実質的に一致する粉末ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、約１３０．９℃の融点を有する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、図４に示す示差走査熱量測定線と実質的に一致する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２４に記載の結晶性化合物を調製する方法であって、
ａ）４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸を酢酸イソプロピルで処理して、完全に溶解させる工程、
ｂ）冷却して結晶化を達成する工程、及び
ｃ）得られた固体を単離して、請求項２４に記載の結晶性化合物を得る工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ  １型受容体拮抗体活性及びネプリライシン阻害活性を有する化合物の調製に有用であるビフェニルイミダゾール化合物を調製するためのプロセス及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００８年４月２３日に出願されたどちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉ他の本願と同一人に譲渡された特許文献１及び特許文献２は、ＡＴ１受容体拮抗体活性及びネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有する新規化合物を開示する。その開示を参照により本明細書に援用する。一実施形態においては、これらの出願は、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などの新規化合物を開示する。
【０００３】
長期貯蔵用化合物を調製するとき、並びに薬学的組成物及び処方物を調製するときには、吸湿性でも潮解性でもない結晶形態の治療薬を有することが望ましいことが多い。材料をさほど分解させずに加工することができる比較的高い融点を有する結晶形態を有することも有利である。結晶遊離塩基形態の４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸が、２００９年９月２９日に出願されたＣｈａｏ他の本願と同一人に譲渡された特許文献３に開示されている。その開示を参照により本明細書に援用する。
【０００４】
これらの刊行物及び出願に開示された化合物は、典型的には１種類以上のビフェニルイミダゾール中間体がクロマトグラフィーによって精製される必要がある技術によって調製される。かかる精製工程が不要であるプロセスを開発することは幾つかの利点がある。本発明は、その必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０２６９３０５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／００２３２２８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／００８１６９７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式ＩＶの化合物又はその塩の調製に有用である中間体を調製するための新規中間体及び改善されたプロセスに関する。
【０００７】
【化１】
2013505961.tif 000003
上記式中、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。特定の一実施形態においては、本発明は、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の調製に有用である中間体を調製するプロセスに関する。
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関する。
【０００９】
【化２】
2013505961.tif 000004
上記式中、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐはカルボン酸保護基である。このプロセスは、式１の化合物
【００１０】
【化３】
2013505961.tif 000005
を式２の化合物
【００１１】
【化４】
2013505961.tif 000006
と、有機希釈剤および塩基性水性希釈剤中で相間移動触媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を含み、上記両希釈剤が実質的に非混和性であるプロセスである。
【００１２】
一実施形態においては、このプロセスは、さらに、結晶形態の式Ｉの化合物を調製する工程を含む。本発明の一態様は、結晶性４’−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【００１３】
本発明の別の一態様は、式ＩＩの化合物又はその塩を調製するプロセスに関する。
【００１４】
【化５】
2013505961.tif 000007
上記式中、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｐはカルボン酸保護基である。このプロセスは、
（ａ）式Ｉの化合物
【００１５】
【化６】
2013505961.tif 000008
をＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて、式３の化合物を形成する工程、
【００１６】
【化７】
2013505961.tif 000009
（ｂ）式３の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式４の化合物を形成する工程、及び
【００１７】
【化８】
2013505961.tif 000010
（ｃ）式４の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物又はその塩を形成する工程を含む。
【００１８】
一実施形態においては、このプロセスは、さらに、結晶形態の式ＩＩの化合物を調製する工程を含む。本発明の一態様は、結晶性４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに関する。
【００１９】
本発明の更に別の一態様は、式ＩＩＩの化合物又はその塩を調製するプロセスに関する。
【００２０】
【化９】
2013505961.tif 000011
上記式中、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ４は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール又は−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンである。このプロセスは、
（ａ）式Ｉの化合物
【００２１】
【化１０】
2013505961.tif 000012
をＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて、式３の化合物
【００２２】
【化１１】
2013505961.tif 000013
（式中、Ｐはカルボン酸保護基である）を形成する工程、
（ｂ）式３の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式４の化合物を形成する工程、
【００２３】
【化１２】
2013505961.tif 000014
（ｃ）式４の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物又はその塩を形成する工程、
（ｄ）式ＩＩの化合物又はその塩を式５の化合物
【００２４】
【化１３】
2013505961.tif 000015
又はその塩と、アミン−カルボン酸カップリング試薬の存在下で反応させて、式６の化合物
【００２５】
【化１４】
2013505961.tif 000016
又はその塩を形成する工程、及び
（ｅ）カルボン酸保護基Ｐを式５の化合物又はその塩から除去して、式ＩＩＩの化合物又はその塩を形成する工程を含む。
【００２６】
一実施形態においては、このプロセスは、さらに、結晶形態の式ＩＩＩの化合物を調製する工程を含む。本発明の一態様は、結晶性４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸に関する。
【００２７】
本発明の別の一態様は、本発明のプロセスに使用される新規中間体に関する。本発明のかかる一態様においては、新規中間体は式３又は４を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の種々の態様を添付図面を参照して説明する。
【図１】図１は、結晶形態の４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（式ＩＩａ）の粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、この結晶性化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフ及び熱重量測定（ＴＧＡ）を示す。
【図３】図３は、結晶形態の４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（式ＩＩＩａ）の粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図４】図４は、この結晶性化合物のＤＳＣサーモグラフ及びＴＧＡを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物、
【００３０】
【化１５】
2013505961.tif 000017
及び式ＩＩの化合物、
【００３１】
【化１６】
2013505961.tif 000018
及び式ＩＩＩの化合物、
【００３２】
【化１７】
2013505961.tif 000019
又はその塩を調製する新規プロセスに関する。
【００３３】
上記Ｒ１部分は−Ｃ１〜６アルキルであり、その例としては、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。特定の一実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３４】
上記Ｒ２部分は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルであり、その例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。特定の一実施形態においては、Ｒ２は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３５】
上記Ｒ３部分は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール及び−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。−Ｃ１〜６アルキルの例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−（ＣＨ２）４ＣＨ３が挙げられる。特定の一実施形態においては、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。−Ｃ０〜３アルキレンアリールの例としては、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル及び−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルが挙げられる。−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールの例としては、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル及び−ＣＨ２−チオフェニルが挙げられる。−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルの例としては、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル及び−ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
上記Ｒ４部分は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール及び−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンから選択される。−Ｃ１〜６アルキルの例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。特定の一実施形態においては、Ｒ４は−ＣＨ３である。−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルの例としては、−シクロペンチル、−シクロヘキシル及び−ＣＨ２−シクロペンチルが挙げられる。−Ｃ０〜６アルキレンアリールの例としては、フェニルが挙げられる。−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンの例としては、−ＣＨ２−モルホリン及び−（ＣＨ２）２−モルホリンが挙げられる。
【００３７】
上記Ｐ部分は「カルボン酸保護基」であり、本明細書で使用されるこの用語は、官能基が望ましくない反応を起こすのを阻止するが、保護基を適切な試薬で処理した場合にその官能基を再生（すなわち、脱保護又は脱ブロック）することができる、カルボキシル官能基に共有結合した基を意味する。代表的なカルボン酸保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、それだけに限定されない。特定の一実施形態においては、Ｐはｔ−ブチルである。別の代表的なカルボン酸保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００３８】
定義
本発明の化合物及びプロセスを記述するときに、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、使用文脈が別のことを明示しない限り、対応する複数形を含む。「含む」、「含めて」及び「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用される成分量、分子量などの諸性質、反応条件などを表すすべての数値は、別段の記載がない限り、すべての場合において「約」という語によって修飾されることを理解されたい。したがって、本明細書に記載する数値は、近似であり、本発明によって得ようとする所望の諸性質に応じて変わり得る。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではないが、各数値は、少なくとも、報告する有効数字に照らして、さらに、通常の丸め法を適用することによって、解釈すべきである。
【００３９】
本明細書に記載の化合物は、典型的には、商業的に利用可能なＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍ機能を使用して命名された。
【００４０】
本明細書で使用する、「式を有する」又は「構造を有する」という句は、限定的であることを意図するものではなく、「含む」という用語が一般に使用されるのと同様に使用される。
【００４１】
「アルキル」という用語は、線状でもよい分枝でもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の明記がない限り、かかるアルキル基は、典型的には１から１０個の炭素原子を含み、例えば−Ｃ１〜５アルキル及び−Ｃ１〜６アルキルを含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００４２】
特定の数の炭素原子が、本明細書で使用される特定の用語に対して意図されるときには、炭素原子の数は、用語の前に添え字として示される。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、上記炭素原子は、任意の許容される立体配置をとる。
【００４３】
「アルキレン」という用語は、線状でもよい分枝でもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。別段の明記がない限り、かかるアルキレン基は、典型的には０から１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−及び−Ｃ０〜６アルキレン−を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が、−Ｃ０〜３アルキレン−などのゼロ個の炭素を含むときには、かかる用語は単結合を含むものとする。
【００４４】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）又は縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系としては、完全不飽和であるもの（例えば、ナフタレン）及び部分不飽和であるもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が挙げられる。別段の明記がない限り、かかるアリール基は、典型的には６から１０個の炭素環原子を含み、例えば−Ｃ６〜１０アリールを含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニル及びナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の明記がない限り、かかるシクロアルキル基は、典型的には３から１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ３〜６シクロアルキル及び−Ｃ３〜７シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、単一の環又は２個の縮合環を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１から３個）を環（単数又は複数）に含む、一価の芳香族基を意味する。別段の明記がない限り、かかるヘテロアリール基は、典型的には合計５から１０個の環原子を含み、例えば−Ｃ２〜９ヘテロアリールを含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子又は窒素環原子である。
【００４７】
本明細書で使用する「融点」という用語は、固相液相変化（ｓｏｌｉｄ−ｔｏ−ｌｉｑｕｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｃｈａｎｇｅ）に対応する熱転移のために、示差走査熱量測定によって最大吸熱流が観察された温度を意味する。
【００４８】
化合物に関連して使用されるときの「塩」という用語は、無機若しくは有機塩基又は無機若しくは有機酸から誘導される化合物の塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、置換アミン、環式アミン、天然アミンなどを含めて、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられる。酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。さらに、化合物がアミン、またはイミダゾールなどの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分の両方を含むときには、両性イオンが形成され得、両性イオンは本明細書で使用する「塩」という用語に包含される。「薬学的に許容される塩」という用語は、ほ乳動物などの患者への投与が許容される塩基又は酸から調製される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容されるほ乳動物の安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明に包含される塩は、患者への投与が意図されない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないと理解される。
【００４９】
プロセス条件
本発明のプロセスに使用される適切な不活性希釈剤としては、例として、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどの有機希釈剤が挙げられるが、それだけに限定されない。水性希釈剤を使用することもでき、水性希釈剤としては水並びに塩基性及び酸性水性希釈剤が挙げられる。上記希釈剤のいずれかの組合わせ物も企図される。
【００５０】
本発明のプロセスに使用される適切な極性プロトン性溶媒としては、例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、水、酢酸などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００５１】
本発明のプロセスにおける使用に適した多数の塩基が存在する。例示的な有機塩基としては、例として、第一級アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エタノールアミン、緩衝剤のトリスなど）、第二級アルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）を含めたアミン；水酸化アンモニウムおよびヒドラジンなどのアンモニア化合物；水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどのようなアルカリ金属水酸化物；金属水素化物；及び酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩などが挙げられるが、それだけに限定されない）。例示的な無機塩基としては、例として、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのような他の炭酸塩；及びリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられるが、それだけに限定されない）。
【００５２】
本発明のプロセスにおける使用に適した多数の酸が存在し、例として、ホウ酸、炭酸、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、スルファミン酸及び硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、並びに臭化水素酸（ＨＢｒ）、塩酸（ＨＣｌ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）などのハロゲン化水素酸が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００５３】
いずれかのプロセス工程の完了後、所望の生成物を得るために、得られた混合物又は反応生成物を更に処理することができる。例えば、得られた混合物又は反応生成物を以下の手順の１つ以上に供することができる：（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間又はＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間の）濃縮又は分配、（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌによる）抽出、（例えば、エタノール、ヘプタン、ＮａＣｌ飽和水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３又は１Ｍ  ＮａＯＨによる）洗浄、蒸留、（例えば、ＭｇＳＯ４による、Ｎａ２ＳＯ４による、窒素下の、又は減圧下の）乾燥、沈殿、ろ過、（例えば、エタノール、ヘプタン又は酢酸イソプロピルからの）結晶化、及び／又は（例えば、真空中での）濃縮。
【００５４】
いずれかの結晶化工程の終了後、沈殿、濃縮、遠心分離、（例えば、室温での）乾燥などのような任意の従来手段によって結晶性化合物を反応混合物から単離することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物を調製するプロセスは、一段階アルキル化反応である。これは、式１のイミダゾール化合物を式２のビフェニル化合物と組合わせて、式Ｉの化合物を形成するものである。式１及び２の化合物は、商業的に利用可能な出発材料及び従来の試薬を使用して従来手順によって調製することができる。例えば、本明細書に記載の調製物並びにどちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉ他に対する米国特許出願公開第２００８／０２６９３０５号及び同２００９／００２３２２８号の両者を参照されたい。
【００５６】
一実施形態においては、式２のビフェニル化合物の量に基づいてわずかに過剰の式１のイミダゾール化合物が使用される。一実施形態においては約１から約２当量の上記イミダゾールが使用され、別の実施形態においては約１から１．５当量が使用される。
【００５７】
典型的には、式１と２の化合物は有機希釈剤と塩基性水性希釈剤の中で相間移動触媒の存在下で組合わされる。一実施形態においては、式１のイミダゾール化合物の量に基づいてわずかに過剰の塩基性水性希釈剤が使用される。一実施形態においては約１から約２当量の塩基性水性希釈剤が使用され、別の実施形態においては約１から１．５当量が使用される。
【００５８】
例示的な相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化ジデシルジメチルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化メチルトリデシルアンモニウムなどの第四級アンモニウム塩などが挙げられ、一実施形態においては、相間移動触媒は臭化テトラブチルアンモニウムである。一実施形態においては、式２のビフェニル化合物の量に基づいて約０．０１から約１．０当量の相間移動触媒が使用され、別の実施形態においては、約０．０３から約０．０７当量が使用される。
【００５９】
上記有機希釈剤と上記塩基性水性希釈剤は実質的に非混和性である。これは、その２つの希釈剤が混合せず、溶液を形成しない、すなわち、互いに実質的に不溶であり、混合したときに通常は別々の相で存在することを意味する。ただし、その界面では上記２つの希釈剤間に少量の混合が潜在的に存在し得ることに注意されたい。一実施形態においては、上記有機希釈剤はトルエンであり、上記塩基性水性希釈剤はＮａＯＨである。
【００６０】
式Ｉの化合物の形成は、典型的には約２０℃から約４０℃の範囲の温度で、一実施形態においては約２５℃から約３５℃の範囲の温度で約２４から約７２時間、および一実施形態においては約４８から６０時間、又は式Ｉの化合物の形成が実質的に完了するまで、実施される。
【００６１】
式Ｉの化合物の形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。式Ｉの化合物を、必要に応じて、エタノールで処理して完全に溶解させて結晶化させ、冷却して結晶化を達成し、得られた固体を単離して結晶性材料を得る。典型的には、溶解は、約４０℃から約７０℃の範囲の温度で実施され、一実施形態においては約５０℃から６０℃の範囲の温度で実施される。冷却工程は、約０℃から約１０℃の範囲の温度で実施され、一実施形態においては約２℃から６℃の範囲の温度で約２から６時間又は結晶が形成するまで実施される。結晶化工程の終了後、式Ｉの結晶性化合物を反応混合物から任意の従来手段によって単離することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物を調製する以前の方法は、しばしば１５％もの、高い割合の式１の副生物が得られることが多い。本発明の方法におけるような、相間移動触媒と組み合わせた有機希釈剤と塩基性水性希釈剤の使用は、副生物量を２％未満に低減し、以前の方法よりも選択性に優れた反応を与える。
【００６３】
式ＩＩの化合物又はその塩を調製するプロセスは３工程で実施される。そのプロセスの第一工程は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応である。これは、１当量の式Ｉのアルデヒドを１当量以上のＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で組合わせて、式３の化合物を形成するものである。
【００６４】
本発明のプロセスに使用される式Ｉのアルデヒドは、本明細書に記載の方法によって作製することができ、又は商業的に利用可能な出発材料及び従来の試薬を使用して従来の手順によって調製することができる。例えば、本明細書に記載の調製物、並びにかかる化合物の様々な調製法を記載したどちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉ他に対する米国特許出願公開第２００８／０２６９３０５号及び同２００９／００２３２２８号を参照されたい。
【００６５】
典型的には、式ＩのアルデヒドとＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬は、不活性希釈剤中で過剰量の適切な塩基の存在下で、パラジウム−ホスフィン触媒と組合わせて、反応混合物を形成する。一実施形態においては、アルデヒドの量に基づいて約１から約２当量のＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬が使用され、別の実施形態においては、約１．４から約１．５当量が使用される。
【００６６】
Ｃ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬は所望のＲ１基に基づいて選択される。例えば、Ｒ１がエチルである式３の化合物を調製するためには、適切なＣ１〜６アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬はエチルトリフルオロホウ酸カリウムである。
【００６７】
パラジウム−ホスフィン触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）などのパラジウムとホスフィンを含む単一触媒とすることができる。あるいは、パラジウム−ホスフィン触媒をパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物とすることができる。例示的なパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）などが挙げられる。適切なホスフィン源としては、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、２−ピリジルジフェニルホスフィン、ビス（６−メチル−２ピリジル）フェニルホスフィン、トリ−ｐ−クロロフェニルホスフィン、トリ−ｐメトキシフェニルホスフィンなどが挙げられる。一実施形態においては、上記パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、ホスフィン源はジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンである。
【００６８】
一実施形態においては、アルデヒドの量に基づいて約０．０１から約０．０４当量のパラジウム触媒及び約０．０２から約０．０６当量のホスフィン源が使用され、別の実施形態においては、約０．０２から約０．０３当量のパラジウム触媒及び約０．０３から約０．０５当量のホスフィン源が使用される。別の実施形態においては、アルデヒドの量に基づいて約０．０３から約０．１当量のパラジウム−ホスフィン触媒が使用され、別の実施形態においては、約０．０５から約０．０８当量が使用される。
【００６９】
典型的にはアルデヒドの量に基づいて約３．０から約６．０当量、一実施形態においては約３．０から約４．０当量の過剰量の塩基が使用される。一実施形態においては、不活性希釈剤はトルエンと水の混合物である。別の実施形態においては、塩基は炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。
【００７０】
式３の化合物の形成は、典型的には約８０℃から約１００℃の範囲の温度で、一実施形態においては約８５℃から約９５℃の範囲の温度で約１２から約２０時間、一実施形態においては約１４から１８時間、又は式３の化合物の形成が実質的に完了するまで、実施される。式３の化合物の形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。一実施形態においては、式３の化合物は溶液状態で得られる。
【００７１】
プロセスの第２の工程は、１当量の式３のアルデヒドを１当量以上のヒドロキシルアミン又はその塩と組合わせて式４のオキシムを形成することを含むオキシム形成工程である。
【００７２】
典型的には、式３の化合物とヒドロキシルアミン又はその塩は、過剰量の適切な塩基の存在下で組合わされて反応混合物を形成する。一実施形態においては、式３の化合物の量に基づいて約１から約２当量のヒドロキシルアミン又はその塩が使用され、別の実施形態においては、約１．４から約１．５当量が使用される。
【００７３】
典型的には式３の化合物の量に基づいて約３．０から約６．０当量、一実施形態においては約３．０から約４．０当量の過剰量の塩基が使用される。一実施形態においては、塩基は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。
【００７４】
式４のオキシムの形成は、典型的には約２０℃から約６０℃の範囲の温度で、一実施形態においては約３０℃から約５０℃の範囲の温度で約２０から約２８時間、一実施形態においては約２２から２６時間、又はオキシムの形成が実質的に完了するまで、実施される。オキシムの形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。
【００７５】
プロセスの第３の工程は、上記オキシムから第一級アミンへの還元であり、この工程は、式４のオキシムを還元剤と反応させて、式ＩＩのアミン又はその塩を形成することを含む。
【００７６】
例示的な還元剤は、オキシムをアミンに還元するのに適した還元剤であり、水素／ラネーニッケル、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）及びＺｎ−ＨＣｌが挙げられる。典型的には、式４のオキシムと上記還元剤は、極性プロトン性溶媒とアミン塩基の中で組合わされて反応混合物を形成する。アミンの形成は、典型的には周囲温度で約１から約５時間、一実施形態においては約２から４時間、又はアミンの形成が実質的に完了するまで、実施される。一実施形態においては、アミン塩基は水酸化アンモニウムであり、溶媒はエタノールである。
【００７７】
アミンの形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。アミンを、必要に応じて、ヘプタンで処理して完全に溶解させて結晶化させ、冷却して結晶化を達成し、得られた固体を単離して結晶性材料を得る。典型的には、冷却工程は、約０℃から約１０℃の範囲の温度で実施され、一実施形態においては約２℃から６℃の範囲の温度で約２２から２６時間又は結晶が形成するまで実施される。結晶化工程の終了後、式ＩＩの結晶性化合物又はその塩を反応混合物から任意の従来手段によって単離することができる。
【００７８】
式ＩＩＩの化合物又はその塩を調製するプロセスは５つの工程で実施される。第１、第２及び第３の工程は、式ＩＩの化合物を調製するプロセスに関連して上述されている。
【００７９】
上記プロセスの第４の工程はカップリング工程である。これは、１当量の式ＩＩのアミン又はその塩を１当量以上の式５のカルボン酸又はその塩と、１当量以上のアミン−カルボン酸カップリング試薬の存在下で反応させて、式６の化合物又はその塩を形成することを含む。
【００８０】
本発明のプロセスに使用される式５のカルボン酸は、当分野で公知であり、商業的に利用可能であり、又は商業的に利用可能な出発材料及び従来の試薬を使用して従来の手順によって調製することができる。例えば、本明細書に記載の調製物、並びにかかる化合物の様々な調製法を記載しているどちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉ他に対する米国特許出願公開第２００８／０２６９３０５号及び同２００９／００２３２２８号を参照されたい。
【００８１】
典型的には、上記アミン又はその塩と上記カルボン酸又はその塩は、不活性希釈剤中でカップリング試薬の存在下で組合わされて、反応混合物を形成する。一実施形態においては、アミンの量に基づいて約１から約２当量の上記カルボン酸が使用され、別の実施形態においては、約１．１から約１．３当量が使用される。一実施形態においては、アミンの量に基づいて約１から約２当量の上記カップリング試薬が使用され、別の実施形態においては、約１．１から約１．３当量が使用される。例示的な不活性希釈剤としては、ジクロロメタン及び酢酸イソプロピルが挙げられる。
【００８２】
適切なアミン−カルボン酸カップリング試薬としては、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート）（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられ、特定の一実施形態においては、上記カップリング試薬はＨＣＴＵである。
【００８３】
カップリング反応は、典型的には約−５℃から約５℃の範囲の温度で、一実施形態においては約−１℃から約３℃の範囲の温度で約５から約１５時間、又は式６の化合物の形成が実質的に完了するまで、実施される。反応混合物のｐＨは、１Ｎ塩酸などの適切な酸を添加することによって約５から約５に調節される。式６の化合物の形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。
【００８４】
上記プロセスの第５の工程は脱保護工程である。これは、カルボン酸保護基Ｐを式６の化合物又はその塩から除去して、式ＩＩＩの化合物又はその塩を形成することを含む。
【００８５】
標準の脱保護技術及び試薬を使用して、Ｐ基を除去する。標準の脱保護技術及び試薬は、使用される基に応じて変わり得る。例えば、ＰがメチルであるときにはＮａＯＨが一般に使用され、Ｐがｔ−ブチルであるときにはＴＦＡ、またはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、ＰがベンジルであるときにはＨ２（１ａｔｍ）とアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの接触水素化条件を使用することができる。特定の一実施形態においては、ＴＦＡが使用される。
【００８６】
典型的には、式６の化合物又はその塩と脱保護試薬は不活性希釈剤中で組合わされる。過剰量の試薬が使用され、一実施形態においては、式６の化合物の量に基づいて約１０から約３０当量の試薬が使用される。一実施形態においては、上記不活性希釈剤はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および１，４−ジオキサンなどの無水の希釈剤である。
【００８７】
この脱保護工程は、典型的には約１０℃から約３０℃の範囲の温度で、一実施形態においては約１５℃から約２５℃の範囲の温度で約１２から約２０時間、一実施形態においては約１４から１８時間、又は反応が実質的に完了するまで、実施される。次いで、反応混合物のｐＨは、炭酸カリウム水溶液などの適切な塩基を添加することによって約６から約７に調節される。
【００８８】
式ＩＩＩの化合物の形成が実質的に完了すると、得られた生成物は次いで従来の手順によって単離及び精製される。式ＩＩＩの化合物を、必要に応じて、酢酸イソプロピルで処理して完全に溶解させて結晶化させ、冷却して結晶化を達成し、得られた固体を単離して結晶性材料を得る。典型的には、上記冷却工程は、約０℃から約１０℃の範囲の温度で実施され、一実施形態においては約２℃から６℃の範囲の温度で約１４から１８時間又は結晶が形成するまで実施される。結晶化工程の終了後、式ＩＩＩの結晶性化合物を反応混合物から任意の従来手段によって単離することができる。
【００８９】
次いで、式ＩＩＩの化合物を使用し、チオエステル基−ＳＣ（Ｏ）−Ｒ４をチオール−ＳＨに変化させることによって、式ＩＶの化合物を調製することができる。これは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、第一級アルキルアミン、ヒドラジンなどの塩基で処理するなどの従来の方法によって実施することができる。
【００９０】
結晶特性
式Ｉの例示的な一つの化合物は、４’−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、これは式Ｉａで表される。
【００９１】
【化１８】
2013505961.tif 000020
一実施形態においては、式Ｉａの化合物は結晶形態で存在する。
【００９２】
式ＩＩの例示的な一つの化合物は、４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであり、これは式ＩＩａで表される。
【００９３】
【化１９】
2013505961.tif 000021
一実施形態においては、式ＩＩａの化合物は結晶形態で存在する。別の実施形態においては、その結晶形態は、対イオンと結合しておらず、遊離塩基の結晶形態と称される。
【００９４】
式ＩＩＩの例示的な一つの化合物は、４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸であり、これは、式ＩＩＩａで表される。
【００９５】
【化２０】
2013505961.tif 000022
一実施形態においては、式ＩＩＩａの化合物は結晶形態である。別の実施形態においては、その結晶形態は両性イオンの形態である。
【００９６】
粉末ｘ線回折の分野では周知であるように、ＰＸＲＤスペクトルの相対ピーク高は、試料調製及び機器形状寸法に関連した幾つかの因子に依存し、一方、ピーク位置は実験の詳細には比較的影響されない。ＰＸＲＤパターンは、実施例４に記載したように得られた。したがって、一実施形態においては、本発明の結晶性化合物は、特定のピーク位置を有するＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる。
【００９７】
結晶形態の４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（式ＩＩａ）は、ピーク位置が図１に示したものと実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる。これらのピークは、相対強度の高い方から順に以下のように列挙される。
【００９８】
【化２１】
2013505961.tif 000023
したがって、一実施形態においては、式ＩＩａの結晶形態は、５．２４±０．２、１０．４３±０．２、１５．６５±０．２、２０．６３±０．２、及び３１．９１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴づけられ、１２．７４±０．２、１４．９０±０．２、１８．２０±０．２、２１．７１±０．２、２３．０３±０．２、２３．９６±０．２及び２４．８６±０．２から選択される２θ値に１個以上の追加の回折ピークを含むことによって更に特徴づけられる。
【００９９】
結晶形態の４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（式ＩＩＩａ）は、ピーク位置が図３に示したものと実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる。これらのピークは、相対強度の高い方から順に以下のように列挙される。
【０１００】
【化２２】
2013505961.tif 000024
したがって、一実施形態においては、式ＩＩＩａの結晶形態は、５．２４±０．２、７．１６±０．２、１３．６８±０．２及び１５．９８±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴づけられ、８．１０±０．２、１１．２６±０．２、１２．０６±０．２、１６．６２±０．２、２０．１２±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２及び２６．２８±０．２から選択される２θ値に１個以上の追加の回折ピークを含むことによって更に特徴づけられる。
【０１０１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）線は、実施例５に記載したように得られた。したがって、一実施形態においては、本発明の結晶性化合物は、そのＤＳＣサーモグラフによって特徴づけられる。一実施形態においては、式ＩＩａの結晶形態は、図２に示すように、約７６．０℃の融点を示し、約１５０．０℃以下で大きな熱分解のない、ＤＳＣサーモグラフによって特徴づけられる。一実施形態においては、式ＩＩＩａの結晶形態は、図４に示すように、約１３０．９℃の融点を示し、約１５０．０℃以下で大きな熱分解のない、ＤＳＣサーモグラフによって特徴づけられる。
【０１０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本発明の結晶性化合物に対して実施例５に記載のように実施された。したがって、一実施形態においては、本発明の結晶性化合物は、そのＴＧＡ線によって特徴づけられる。一実施形態においては、式ＩＩａの結晶形態は、図２に示すように、（融点よりかなり高い）約１５０℃以下の温度で溶媒及び／又は水の損失（＜０．５％）を示すＴＧＡ線によって特徴づけられる。一実施形態においては、式ＩＩＩａの結晶形態は、図４に示すように、（融点よりかなり高い）約１５０℃以下の温度で溶媒及び／又は水の損失（＜０．５％）を示すＴＧＡ線によって特徴づけられる。
【０１０３】
本発明の結晶性化合物のこれらの諸性質を以下の実施例で更に説明する。
【実施例】
【０１０４】
以下の調製物及び実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために提供する。しかし、これらの特定の実施形態は、別段の記載がない限り、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１０５】
以下の略語は、別段の記載がない限り以下の意味を有する。本明細書で使用する未定義の任意の他の略語は、その標準的な一般に認められた意味を有する。
【０１０６】
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｕ４ＮＢｒ  臭化テトラブチルアンモニウム
ＤＣＣ        １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン又は塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ        １，４−ジチオトレイトール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＣＴＵ    （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート）
ＩＰＡｃ      酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＴＢＥ      メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＭｅ    ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
別段の記載がない限り、試薬、出発材料、溶媒などのすべての材料を（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．などの）供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。
【０１０７】
別段の記載がない限り、反応を窒素雰囲気下で実施した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）及び質量分析法によってモニターされた。その詳細は特定の実施例に記載されている。分析ＨＰＬＣに使用した溶媒は以下のとおりである：溶媒Ａは９８％水／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであり、溶媒Ｂは９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであった。
【０１０８】
各調製物又は実施例において具体的に記述したように反応物を調製した。一般には、反応混合物を抽出、並びに温度及び溶媒に依存した結晶化及び沈殿などの他の精製方法によって精製した。さらに、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって、典型的にはＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８及びＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填剤並びに従来の溶離剤を使用して、常法に従って精製した。反応生成物の特性分析を質量分析及び１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって常法に従って実施した。ＮＭＲ測定では、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて標準観察条件下で測定した。化合物の質量分析同定を典型的にはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置又はＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００  ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いたエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって実施した。
【０１０９】
調製物１
５−ブロモ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【０１１０】
【化２３】
2013505961.tif 000025
２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ａ）（９８．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ１．２０Ｌに溶解させ０℃に冷却した。これにＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて塩化［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（６０．２ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を徐々に添加した。溶液を室温に徐々に加温した。２時間後、混合物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４／ＮａＣｌ飽和水溶液（１：１０、２×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、中間体（１ｂ）を淡黄色液体として得た。それを静置して固化させた（１３７ｇ）。
【０１１１】
中間体（１ｂ）（１３０ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）に溶解させた。これにカリウムｔ−ブトキシド（９８．６ｇ、８７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を徐々に添加し、混合物を１６時間加熱還流させた。次いで混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。得られたオイルをＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体（１ｃ）を褐色オイルとして得た（１１５．３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１１Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２Ｓｉの計算値４０１．９  実測値４０１．２。
【０１１２】
中間体（１ｃ）（６９．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの溶液（７２．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。回収した材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、中間体（１ｄ）を淡黄色オイルとして得た（４５ｇ）。
【０１１３】
中間体（１ｄ）（１０５．８ｇ、３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷中０℃で冷却した。ＴＦＡ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。９０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に再溶解させた。有機相を飽和炭酸水素塩（２×６００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。材料をヘキサン（３００ｍＬ）に懸濁させ、０℃で３０分間撹拌した。材料をろ過し、固体を冷ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（１）を淡白色固体として得た（６１．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  １．４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２  （ｄ，  １Ｈ）。
【０１１４】
調製物２
４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１５】
【化２４】
2013505961.tif 000026
０℃に冷却したＤＣＭ中１．０Ｍ  ＤＣＣの溶液（８００ｍＬ、８００ｍｏｌ）に２−ブロモ安息香酸（２ａ）（１６１ｇ、８００ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（９．０ｇ、７４０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアルコール（８２．４ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、撹拌した。１６時間後、混合物を次いでろ過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製中間体（２ｂ）をオイルとして得た（２２８．８ｇ）。
【０１１６】
粗製中間体（２ｂ）（１０９．６ｇ、４２６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−メチルフェニル−ボロン酸（７２．２ｇ、４４９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３６０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）に懸濁させた。２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３６０ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、層分離させた。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。回収したオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（３×４〜６％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、中間体（２ｃ）を透明オイルとして得た（９３．３ｇ）。
【０１１７】
中間体（２ｃ）（８９．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＣｌ４（６２０ｍＬ、６．４ｍｏｌ）に溶解させ、窒素下で脱気した。ＮＢＳ（５５．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で窒素下で７時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。回収したオイルを３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１５０ｍＬを用いてすりつぶした。溶液を−２０℃で２時間冷却し、次いでろ過し、冷３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（２）をオフホワイト固体として得た（８８．９ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：  １．３  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０−７．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄｄ，  １Ｈ）。
【０１１８】
（実施例１）
結晶性４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１９】
【化２５】
2013505961.tif 000027
５−ブロモ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２２．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１当量）、４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３．０ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｕ４ＮＢｒ（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をトルエン（４００ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）に溶解させた。得られた混合物を２７℃で４８〜６０時間撹拌した。トルエン層を分離させ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸留によって除去した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）を残留物に添加し、固体が溶解するまで混合物を５０〜６０℃に加熱した。混合物を室温に４時間にわたって冷却し、次いで４℃に冷却し、４℃で４時間撹拌した。固体をろ別し、冷ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空下で２４時間乾燥させて、中間体（１ａ）を得た（約３９ｇ）。
【０１２０】
中間体（１ａ）（２０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）、エチルトリフルオロホウ酸カリウム（７．１ｇ、５２ｍｍｏｌ、１．３当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン；ＣＡＳ＃３２１９２１−７１−５；５３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、３．４５当量）をトルエン（２４０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に溶解させた。混合物に窒素（３×）を真空下で流し、次いで９０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、層分離させた。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で蒸留して、オイルを得た。オイルをＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）に溶解させた。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体を７５％ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を回収して、中間体（１ｂ）のＥｔＯＨ溶液を得た。これを次の工程に直接使用した。
【０１２１】
中間体（１ｂ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍｍｏｌ、１当量）をヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮａＨＣＯ３（３５．２ｇ、３．４５当量）と混合した。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ別し、７５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び５０％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で３０℃で２４時間乾燥させて、中間体（１ｃ）を得た（１５ｇ）。
【０１２２】
中間体（１ｃ）（５ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（２８％、６ｍＬ）及びラネーニッケル（ウェット１０ｇ）と混合して、スラリーを形成した。混合物を窒素下で脱気し（３×）、水素下で脱気し（３×）、次いで水素（１ａｔｍ）下で３時間撹拌した。混合物をろ過して触媒を除去し、固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ液をチャーコール（ｃｈａｒｃｏａｌ）（０．５ｇ）で処理し、再度ろ過した。次いで、ろ液を真空下で蒸留して、オイルを得た。ヘプタンを添加し（５０ｍＬ）、混合物を蒸留してオイルにした（２×）。混合物を加熱し、４℃で２４時間撹拌することによって、残留するオイルをヘプタン（６０ｍＬ）に溶解させた。次いで、固体をろ過し、冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間乾燥させて、標記化合物を結晶性材料として得た（３．８ｇ）。
【０１２３】
調製物３
（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸
【０１２４】
【化２６】
2013505961.tif 000028
Ｄ−ロイシン（８．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を３．０Ｍ  ＨＢｒ水溶液（９９ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。水中ＮａＮＯ２（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液（１１．３ｍＬ、６２７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり徐々に添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでエチルエーテルで２回抽出し、水、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（１１．５ｇ）をくすんだ黄色のオイルとして得た。これを次の工程に更に精製せずに使用した。
【０１２５】
チオ酢酸（４．２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を混合し、混合物を氷浴中で冷却した。炭酸ナトリウム（５．８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（１０．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物を０℃から室温まで６時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、１００ｍＬの１：１  １Ｎ  ＨＣｌ：ＮａＣｌ飽和水溶液で抽出した。層分離させ、水相を追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。回収したオイルをジイソプロピルエーテル（４５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃で冷却した。ジシクロヘキシルアミン（１０．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、固体を溶液から析出させた。更に３０分間撹拌後、その材料をろ過し、冷ジイソプロピルエーテル７５ｍＬで洗浄した。回収した固体（１４ｇ）をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに懸濁させた。５％ＫＨＳＯ４  １５０ｍＬを添加し、層分離させた。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、回収したオイルを共沸させて（３×２５ｍＬトルエン）、標記化合物（６．１ｇ）をジシクロヘキシルアミン塩として得た。
【０１２６】
（実施例２）
結晶性４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸
【０１２７】
【化２７】
2013505961.tif 000029
結晶性４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ジシクロヘキシルアミン塩；１８ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸（１８ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＣＴＵ（１９ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量）をあらかじめ冷却した容器中で混合し（０℃１０分間）、冷ＤＣＭ（２４０ｍＬ）を添加した。混合物を１±２℃で５〜１５時間撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離させ、蒸留して約１００ｍＬにした。ＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、蒸留して１５０ｍＬにした。追加のＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を４％ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を１５％ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）と一緒に１５分間撹拌し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで５．５に調節し、次いで１時間撹拌した。固体をろ別した。ろ液をＩＰＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＩＰＡｃ層を分離させた。ＩＰＡｃ層を１５％ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）と一緒に３時間撹拌し、すべての固体をろ別した。ろ液をＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸留して約６０ｍＬにした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、蒸留除去した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（７０ｍＬ）を１５℃以下で徐々に添加し（わずかに発熱）、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を約１５０ｍｌに濃縮し、ＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を蒸留して約１５０ｍＬにした。追加のＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、再度蒸留して約１５０ｍＬにした。ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を予冷された水（２５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５２ｇ）に１０℃以下で１５分間にわたり徐々に添加した（少し発熱、クエンチ中ｐＨ＞７必ず（ｍｕｓｔ）＞６）。相関移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）中にｐＨをモニターし、ｐＨが６以下に低下したときに追加の塩基（８ｇ）を添加した。ＩＰＡｃ層を分離させ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＩＰＡｃ溶液を蒸留して約５０ｍＬにした。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を蒸留して約５０ｍＬにした。追加のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、スラリーを形成させ、次いでそれを４℃で１６時間撹拌した。固体をろ別し、ＭＴＢＥ／ジイソプロピルエーテル（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を室温で６０時間窒素下で乾燥させて、標記化合物を結晶性材料として得た（１８．２ｇ）。
【０１２８】
（実施例３）
結晶性４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸
【０１２９】
【化２８】
2013505961.tif 000030
結晶性４’−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（２．３ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＴＴ（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を窒素で脱気し（３回）、０℃で冷却した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、１．７ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（３ｇ、５０ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加して、反応をクエンチした。混合物を２０℃に加温した。脱イオン水（１０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで沈殿物が形成されるまで４℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素下で２０℃で４８時間乾燥させて、標記結晶性化合物を得た（１．２ｇ）。
【０１３０】
（実施例４）
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンをＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  ＰＸＲＤ回折計を使用してＣｕ  Ｋα（３０．０ｋＶ、１５．０ｍＡ）照射により得た。角度計を使用して２°（２θ）／分の連続走査モードでステップサイズ０．０３°で２θ角２°から４０°の範囲で運転して分析を実施した。試料を石英試料ホルダー上で粉末材料の薄層として調製した。ケイ素金属標準を用い、±０．０２°以内の２θ角に機器を較正した。
【０１３１】
実施例１の結晶性化合物の試料の代表的ＰＸＲＤパターンを図１に示す。実施例２の結晶性化合物の試料の代表的ＰＸＲＤパターンを図３に示す。図１及び３に示された多数の強い粉末回折ピーク及び比較的平坦なベースラインは、式ＩＩａ及びＩＩＩａの結晶性化合物が良好な結晶性を有することを明確に示していた。
【０１３２】
（実施例５）
熱分析
Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔ制御装置を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１００モジュールを使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを使用して分析した。実施例１の結晶性化合物の試料２．０５ｍｇをふた付きアルミニウムパン内に正確に秤量した。２２℃で５分間の等温平衡期間後、試料を１０℃／分の線形加熱勾配で２２℃から２５０℃に加熱した。代表的なＤＳＣサーモグラフを図２に示す。
【０１３３】
ＤＳＣサーモグラフは、この結晶性化合物が、融点約７６．０℃であり、１５０．０℃以下で熱分解しない、優れた熱安定性を有することを実証している。この複雑でない熱プロファイルは、７６．０℃の融解吸熱前に望ましくない吸熱ピークや発熱ピークを示さず、このことは、この結晶性固体が無水結晶形態である可能性が最も高いことを示唆している。
【０１３４】
代表的なＴＧＡ線を図２に示す。これは、実施例１の結晶性化合物の試料が室温から１５０．０℃までに少し（＜０．５％）減量し、残留する水分又は溶媒の損失と一致することを示している。
【０１３５】
実施例２の結晶性化合物の試料１．１２ｍｇも同様に評価した。代表的なＤＳＣサーモグラフを図４に示す。ＤＳＣサーモグラフは、この結晶性化合物が、融点約１３０．９℃であり、１５０．０℃以下で熱分解しない、優れた熱安定性を有することを実証している。この複雑でない熱プロファイルは、１３０．９℃での融解吸熱前に望ましくない吸熱ピークや発熱ピークを示さず、この結晶性固体が無水結晶形態である可能性が最も高いことを示唆している。
【０１３６】
代表的なＴＧＡ線を図４に示す。図４は、実施例１の結晶性化合物の試料が室温から１５０．０℃までに少し（＜０．５％）減量し、それが、残留する水分又は溶媒の損失と一致することを示している。
【０１３７】
本発明をその特定の態様又は実施形態に関連して記述したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更が可能であり、等価物で置換できることが理解されるであろう。さらに、適用可能な特許法及び規則によって許容される程度に、本明細書で引用するすべての刊行物、特許及び特許出願は、各文書があたかも個々に参照により本明細書に援用されるのと同じ程度に参照によりその全体が援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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