(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に記載の新規な置換アザ複素環化合物、および癌などの過剰増殖性疾患を処置するためのそれらの製造および使用を提供する。2013501713.tif 000194
2013501713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013501713.tif 000192
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、各々互いに独立してＮまたはＣＲ２であり、ただし、ＺがＮの場合、ＹはＣＲ２であり、ＹがＮの場合、ＺはＣＲ２であり、
Ｔ、Ｑは、Ｓ、ＯまたはＣＲ５であり、ただし、ＴがＳまたはＯの場合、ＱはＣＲ５であり、ＱがＳまたはＯの場合、ＴはＣＲ５であり、
-----は、結合の存在または不在を示し、ただし、２つの破線の１つは常に結合であり、もう１つは常に不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と共に、Ａｒを形成するかまたは、環式Ａであって、これは無置換か、またはＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＣＯＮＨ（ＬＡ）により置換されていてもよい前記環式Ａを形成してもよく、
Ａｒは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５〜１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡｒ）、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ（ＬＡｒ）、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、および／またはＳＯ２Ｈａｌにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／またはＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、およびここで１または２個のＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２またはＣＮにより置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
ＬＡｒは、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５〜７個の骨格原子を有する単環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、またはＨａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２もしくはＮＨ（ＬＡ）により一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化２】
2013501713.tif 000193
に適合する、請求項１に記載の化合物であって、
式中、ＴおよびＱは、ＳまたはＯであり、残りの置換基は、請求項１に記載の式(Ｉ)について示された意味を有する前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、ここで詳細に指定されていない残基は、請求項１に記載の式(Ｉ)について示された意味を有するが、ただし、
下位式Ａにおいて、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
下位式Ｂにおいて、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
下位式Ｃにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
下位式Ｄにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
下位式Ｅにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
下位式Ｆにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
下位式Ｇにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｈにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｊにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｋにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｌにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｍにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｎにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｏにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｐにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｑにおいて、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｒにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｓにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｔにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
下位式Ｕにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
下位式Ｖにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と共に、ピペリジニル、フェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルを形成することができ、これらの各々は、無置換か、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
下位式Ｗにおいて、
Ｘ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＲ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
および残りの残基は、上記式（Ｉ）について示された意味を有する、
である前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
化合物が、以下：
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド、
５−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−フェニルアミノ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド、
Ｓ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド］、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−アミノ−ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−メトキシベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸３−アミノ−ベンジルアミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニルエチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（シアノ−フェニルメチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−カルバモイル−１−フェニル−エチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２− アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル］−フェニル］−イソニコチンアミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｓ）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−アミド］、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−エチル］−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニルエチル）−アミド、
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル）−アミド、
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（｛［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル］−フェニル］−イソニコチンアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（｛［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル］−フェニル］−イソニコチンアミド、
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（｛［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル］−フェニル］−イソニコチンアミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル）−アミド、
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−アミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
からなる群、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
医薬品として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
過剰増殖性疾患の処置において用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの、過剰増殖性疾患の処置のための医薬の調製のための使用。
【請求項１０】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
過剰増殖性疾患を処置するための方法であって、対象に対して、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量、および
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの過剰増殖性疾患の処置に有用な、一連の置換アミノアザ複素環化合物に関する。本発明にさらに包含されるのは、哺乳動物、特にヒトにおける、かかる化合物の過剰増殖性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の概要
プロテインキナーゼは、細胞内での広範囲のシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成している（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA）。これらのキナーゼは、それがリン酸化する基質によっていくつかのファミリーに分類することができる（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／スレオニン、脂質等）。これらキナーゼファミリーの各々に一般に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995)；Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991)；Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992)；Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。プロテインキナーゼは、その調節メカニズムにより特徴づけることができる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互反応、タンパク質−脂質相互反応、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互反応が含まれる。個々のプロテインキナーゼは、２つ以上のメカニズムにより調節され得る。
【０００３】
キナーゼは、標的タンパク質にリン酸基を付加することにより、多くの異なる細胞プロセスを調節し、それには限定することなく、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、およびその他のシグナル伝達プロセスが含まれる。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調整または制御可能な、分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子等）、細胞周期イベント、環境または栄養ストレス等に応答して起こる。適切なプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルポンプ、または転写因子を、（直接的または間接的に）活性化または不活性化するように機能する。タンパク質リン酸化の不良制御による、制御されないシグナル伝達の関与が、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系疾患および状態、中枢神経系疾患および状態、および血管新生を含む多くの疾患において指摘されている。
【０００４】
特に、酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路は、古くから多くの細胞において、アポトーシスへの抵抗性または生存応答の増加を媒介することが知られている。この経路が、アポトーシスを抑制する多くの成長因子によって用いられる重要な生存経路であることを示す、相当量のデータが存在する。ＰＩ３Ｋ酵素は、例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦなどの一定範囲の成長および生存因子により活性化され、ポリホスファチジルイノシトールの生成を通して、キナーゼであるＰＤＫ１およびＡｋｔとしても知られているプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む、下流シグナル伝達イベントの活性化を開始させる。これは、例えば血管内皮細胞などの宿主組織および新生物生成においても同様である。プロテインキナーゼ７０Ｓ６Ｋは、７０ｋＤａのリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋであり（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５ Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ、およびｐｐ７０Ｓ６Ｋとしても知られている）、これはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成成分である、セリン−スレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、多くのミトゲン、ホルモンおよび成長因子に応答する多数の部位でのリン酸化を介して起こる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を抑制するよう作用するため、ｍＴＯＲ含有複合体（ＴＯＲＣ１）の制御下にある。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋ下流標的ＡＫＴおよびＰＫＣζにより調節される。ＡｋｔはＴＳＣ２を直接リン酸化して不活性化し、これによりｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンニンにより抑制されるがラパマイシンによっては制御されない、ｐ７０Ｓ６Ｋの変異対立遺伝子を用いた研究により、ＰＩ３Ｋ経路は、ｍＴＯＲ活性の調節とは独立して、ｐ７０Ｓ６Ｋへの効果を示し得ることが示唆される。
【０００５】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化により、タンパク質合成を調節する。Ｓ６リン酸化は、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増加と相関し、該翻訳装置は、リボソームタンパク質および発現の増加が細胞成長および増殖に必須である翻訳伸長因子を含む。これらのｍＲＮＡは、その５’転写開始部位（５’ＴＯＰと言う）にオリゴピリミジントラクトを含有し、これは、翻訳レベルにおけるその調節に必須であることが示されている。
【０００６】
翻訳におけるその関与に加えて、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化はまた、細胞周期の制御、神経細胞の分化、細胞運動性の調節および、腫瘍転移、免疫反応および組織修復に重要である細胞応答にも関与している。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞の、Ｓ相への分裂応答駆動性のエントリーを破壊し、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期におけるＧ１からＳ相への進行に必須であることを示唆する。さらに、細胞周期のＧ１からＳ相における細胞増殖の、ラパマイシンによる阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの超リン酸化活性化形態の産生阻害の結果として同定されている。腫瘍細胞増殖における、および細胞のアポトーシスからの保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織での増殖因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化におけるその関与に基づいて支持されている。例えば、ノーザン分析およびウェスタン分析により、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅に、それぞれ、ｍＲＮＡおよびタンパク質発現における対応する増加が伴うことが明らかにされた（Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer）。
【０００７】
染色体１７ｑ２３の増幅を、以下において行った：２０％までの一次乳房腫瘍中、ＢＲＣＡ２変異体を含有する８７％の乳房腫瘍中、およびＢＲＣＡ１変異体を含有する５０％の乳房腫瘍中、および例えば膵臓、膀胱、および神経芽細胞腫などの他の癌種類（M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346を参照）。乳癌中の１７ｑ２３増幅には、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375）。
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域における増幅および過剰発現の標的として同定され、増幅と予後の悪さの間には統計的に有意な関連が観察されている。
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で処置した腎臓癌の患者において観察された。疾病の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害の間の、有意な線形の関係が報告された。
【０００８】
エネルギーストレスに応答して、腫瘍サプレッサーＬＫＢ１はＡＭＰＫを活性化し、ここでＡＭＰＫは、ＴＳＣ１／２複合体をリン酸化して、これによるｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路の不活性化を可能にする。ＬＫＢ１における変異は、ポッツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ここでＰＪＳ患者は、一般の集団よりも１５倍も癌を発症しやすい。さらに、肺腺癌の１／３は、不活性化ＬＫＢ１変異体を有する。
ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患および障害に関与している。ｐ７０Ｓ６Ｋの不在は、年齢および食生活誘発性の肥満から保護し、一方インスリン感受性を増強する。例えば肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症、および高脂血症などの代謝性疾患および障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、所見に基づき支持されている。
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に好適として記載される化合物は、WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/127587、WO 06/131835およびWO 08/140947に開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、過剰増殖性疾患の、特にｐ７０Ｓ６Ｋの過剰活性に関連する疾患およびＰ１３Ｋシグナル伝達経路により調節される疾患、例えば哺乳動物における癌などの処置に有用であり、その活性および溶解性の両方について優れた薬理特性、代謝クリアランス、およびバイオアベイラビリティの特徴を有する、新規なｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を提供することである。
【００１０】
そのため、本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害剤であり、上記疾患の処置に有用な、新規な置換アザ複素環化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2013501713.tif 000003
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグにより規定され、
式中：
Ｘ、Ｙ、Ｚは、各々互いに独立してＮまたはＣＲ２であり、ただし、ＺがＮの場合、ＹはＣＲ２であり、ＹがＮの場合、ＺはＣＲ２であり、
Ｔ、Ｑは、Ｓ、ＯまたはＣＲ５であり、ただし、ＴがＳまたはＯの場合、ＱはＣＲ５であり、ＱがＳまたはＯの場合、ＴはＣＲ５であり、
-----は、結合の存在または不在を示し、ただし、２つの破線の１つは常に結合であり、もう１つは常に不在であり、
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、Ａ、ＡｒまたはＡ−Ａｒであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と共に、Ａｒを形成するかまたは、環式Ａであって、これは無置換か、またはＣＯＯ（ＬＡ）もしくはＣＯＮＨ（ＬＡ）により置換されていてもよいものを形成してもよく、
Ａｒは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５〜１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡｒ）、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ（ＬＡｒ）、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、および／またはＳＯ２Ｈａｌにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／またはＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、およびここで１または２個のＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２またはＣＮにより置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
ＬＡｒは、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５〜７個の骨格原子を有する単環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、またはＨａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２もしくはＮＨ（ＬＡ）により一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１２】
一般に、１回より多く現れる全ての残基は同一でも異なっていてもよく、すなわち、これらは互いに独立である。上記または下記において、残基およびパラメータは、明示的にその他の指定がない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。したがって、本発明は特に、前記の残基のうち少なくとも１つが、以下に示す好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、特にフッ素または塩素を表す。
「Ａ」は、例えばメチルを、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。
【００１３】
「Ａ」はさらに、上に定義されたアルキルを表し、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜３個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
「Ａ」の別の例としては、１または２個のＣＨ３基が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＬＡ）Ｈ、Ｎ（ＬＡ）２、Ｎ３、ＮＯ２またはＣＮにより置き換えられているものであり、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチルまたはシアノアルキルである。
【００１４】
「Ａ」は環式でもよく、ここで環式部分は、それ以外は非環式の構造により置換されるか、またはこれに組み込まれていてもよい。環式「Ａ」の例としては、２−または３−フリル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−、または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、２−、３−、５−または６−ピペリジン−１−または４−イル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−、または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インダン−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、テトラヒドロフラン−２− または−３−イル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルが挙げられ、これらの各々は、無置換であるか、または、例えばカルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および／またはメチルスルホニルにより一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００１５】
「ＬＡ」は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝または分枝、直鎖アルキルを表し、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
「Ａｒ」は、例えば、無置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、さらに好ましくは、例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルにより一、二もしくは三置換されているものを表す。
【００１６】
「Ａｒ」はさらに、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、（４−メトキシフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）エチルを表す。
【００１７】
「Ａｒ」はさらに好ましくは、２−、３−または４−フェニル、２−、３−または４−フェニルメチル、２−、３−または４−フェニルエチル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、３−または４−ピリジルエチル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−または６−ピラジン−１−または４−イル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、 ５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、３−、４−または５−イル、４−、５−、または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−２−、４−または５−イル、チオフェン−２−または３−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、フラン−２−または３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−、３−、４−または５−イルを表し、
これらの各々は、無置換か、または、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および／またはメチルスルホニルによって、一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００１８】
「ＬＡｒ」は、「Ａｒ」の小部分を表し、ここで「Ａｒ」は、無置換かまたは一、二もしくは三置換されていてもよい単環式芳香族単素環または複素環に限定される。「ＬＡｒ」の好ましい例は、４−フルオロフェニルまたは２−クロロピリジン−４−イルを含む。
用語「置換された」は、好ましくは上記の置換基による置換に関し、ここで、他の指定がない限り、複数の異なる程度の置換が可能である。
これら化合物の生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の全て、および全ての比率でのこれらの混合物もまた、本発明に含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、１または２以上のキラル中心を有してよい。これらはしたがって、種々の鏡像異性体形態で生じてよく、ラセミ体または光学的活性形態でもよい。したがって本発明は、これらの化合物の光学的活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、エナンチオマーの使用が望ましい。これらの場合、最終産物または中間体も、当業者に知られた化学的または物理的手段により鏡像異性化合物に分割可能であり、または合成においてそのように用いることができる。
【００２０】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーが、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。好適な分割剤の例は、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性なカンファースルホン酸の、ＲおよびＳ形態である。さらに有利であるのは、光学活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体、またはシリカゲル上に不動化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィーでのエナンチオマー分割である。この目的に好適な溶離液は水性またはアルコール性溶媒混合物であり、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの８２：１５：３の比率のものである。エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のためのエレガントな方法は、酵素、特にエステラーゼを用いることである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）に適合する：
【化２】
2013501713.tif 000004
式中、ＴおよびＱは、ＳまたはＯであり、残りの置換基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有する。
【００２２】
さらに好ましいのは、下位式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷ、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、この式中、
下位式Ａにおいては、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
下位式Ｂにおいては、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
下位式Ｃにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２３】
下位式Ｄにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
下位式Ｅにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
下位式Ｆにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２４】
下位式Ｇにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２５】
下位式Ｈにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２６】
下位式Ｊにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２７】
下位式Ｋにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２８】
下位式Ｌにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００２９】
下位式Ｍにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３０】
下位式Ｎにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３１】
下位式Ｏにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３２】
下位式Ｐにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３３】
下位式Ｑにおいては、
Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｔ、Ｑは、Ｏであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３４】
下位式Ｒにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３５】
下位式Ｓにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３６】
下位式Ｔにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アジドメチルまたはシアノメチルであり、
Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、これは無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３７】
下位式Ｕにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、ベンジルアミノ−メチルであり、式中、フェニル環は、無置換であるか、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく；または、
Ｒ４は、アミノメチル、（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（ベンゾイルアミノ）−ベンジル、（クロロ−アザベンゾイルアミノ）−ベンジル、ピロリジニル、（チオフェニルメチル）アミノ−エチル、（インドリルメチル）アミノ−メチル、（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアミノ−メチル、イソブチル、（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−メチル、［（フラニルメチル）アミノ］メチル、［（ピロリルメチル）アミノ］メチル、チオフェニル−メチル、（スルファモイル−フェニル）−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ベンゾイルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル、（フラニルメチルスルファニル）−メチル、またはベンゼンスルホニルアミノ−メチルであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
【００３８】
下位式Ｖにおいては、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と共に、ピペリジニル、フェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルを形成することができ、これらの各々は、無置換か、または互いに独立して、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、ＣｌもしくはＦにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有し、
下位式Ｗにおいては、
Ｘ、Ｚは、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＲ２であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｔ、Ｑは、Ｓであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
および残りの残基は、上の式（Ｉ）について示された意味を有する。
【００３９】
特に好ましい式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物としては、以下の例の節に示した化合物および次の表１に挙げた化合物、またはこれらの各々の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む。
ｐ７０ＳＫ６阻害については、次の分類を用いる：
ＩＣ５０＜０．１μＭ                  “＋＋＋”
０．１μＭ≦ＩＣ５０＜１．０μＭ      “＋＋”
１．０μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ        “＋”
【化３】
2013501713.tif 000005
【００４０】
【化４】
2013501713.tif 000006
【００４１】
【化５】
2013501713.tif 000007
【００４２】
【化６】
2013501713.tif 000008
【００４３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であることができる。「プロドラッグ化合物」とは、誘導体であって、生体内における生理学的状態のもとで、例えば、それぞれが酵素的にまたは酵素の関与なしに行われる酸化、還元、加水分解などにより、本発明による生物学的に活性な化合物に変換される前記誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアクリル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または、ヒドロキシル基がアクリル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸塩に変換された化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、または、カルボキシル基がエステル化またはアミノ化された化合物、またはスルヒドリル基が、薬物を選択的に標的へおよび／または細胞のサイトゾルへと送達する例えばペプチドなどの担体分子と、ジスルフィド架橋を形成する化合物である。これらの化合物は、よく知られた方法に従って本発明の化合物から産生可能である。プロドラッグのその他の例は、本発明の化合物中のカルボン酸塩を、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルなどに変換した化合物である。
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内である。
【００４４】
本発明の化合物またはそのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態は別々にクレームされ、また任意の比率での混合物として一緒にクレームされる。同様のことが、立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などについても適用される。所望の場合、異性体は、当業者によく知られた方法、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同様のことが、例えばキラル固定相を用いることにより、エナンチオマーにも適用される。さらにエナンチオマーは、これらをジアステレオマーに変換することにより、すなわち、鏡像異性体的に純粋な補助化合物と結合し、続いて得られたジアステレオマーを分離し、補助剤残留物を開裂することにより、単離することができる。代替的に、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を用いた立体選択的合成により得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形態であることができる。用語「薬学的に許容し得る塩」とは、薬学的に許容し得る非毒性の、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む塩基または酸から、調製される塩を言う。本発明の化合物が、１または２以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または毒性学的に許容し得る塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在することができ、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として用いることができる。かかる塩のさらに明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１または２以上の塩基、すなわちプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、無機酸または有機酸との付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。
【００４６】
好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られているその他の酸が挙げられる。本発明の化合物が同時に分子内に酸性基と塩基性基を含有している場合は、本発明はまた、上述の塩形態に加えて内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に知られている慣用の方法によって得ることができ、例えば、これらを溶媒または分散剤中の有機酸または無機酸と接触させることにより、または他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換による。本発明はまた、本発明の化合物の全ての塩を含み、これは、その低い生理互換性のために、医薬品での使用に直接的には適していないが、しかし例えば化学反応の中間体として、または薬学的に許容し得る塩の調製のために用いることができる。
【００４７】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物に関する。
「医薬組成物」とは、１または２以上の活性成分、および担体を構成する１または２以上の不活性成分、および任意の産物であって、任意の２または３以上の成分の組み合わせ、複合化または凝集から、または１または２以上の成分の解離から、または１または２以上の成分のその他の種類の反応または相互反応から、直接的または間接的に生じる前記産物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体の混合により作成される任意の組成物を包含する。
【００４８】
本発明の医薬組成物はさらに、１または２以上のその他の化合物を活性成分として含んでよく、例えば、１または２以上の追加の本発明の化合物、またはプロドラッグ化合物または他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤である。医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（点眼）、肺（鼻または口腔吸入）、または経鼻投与に適した組成物を含み、ただし、任意の与えられた場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度および活性成分の特性に依存する。これらは単位投薬形態で便利に提供され、薬学分野に知られた任意の方法により調製される。
【００４９】
１つの態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（renal）、腎臓（kidney）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科などの癌、甲状腺癌、メラノーマ、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、または任意のその他の種類の固体または液体腫瘍の処置のためにある。好ましくは、処置する癌は、乳癌、直腸結腸癌、肺癌、前立腺癌、または膵臓癌またはグリア芽細胞腫から選択される。
本発明はまた、本発明の化合物の、哺乳動物における、ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰活性に関連する過剰増殖性疾患、およびｐ７０Ｓ６Ｋカスケードにより調節される疾患、および異常な増殖が媒介する障害、例えば癌および炎症の、処置のための医薬の調製のための使用に関する。
【００５０】
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を処置するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは水和物の治療有効量、および薬学的に許容し得る担体を含む、化合物または医薬組成物に関する。
１態様において、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍の血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性症からなる群から選択される疾患を処置するためのものである。
【００５１】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグのある量を、他の抗癌治療剤のある量と組み合わせて含む、化合物または医薬組成物に関し、ここで、化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および化学治療剤の量は、一緒になって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。多くの抗癌治療剤が、当分野で現在知られている。１態様において、抗癌治療剤は、化学治療剤であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択されるものである。他の態様において、抗癌治療剤は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ（zanolimumab）、ＩＧＦ−１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ（lintuzumab）、エドレコロマブ（edrecolomab）、ＷＸＧ２５０、リツキシマブ（rituximab）、チシリムマブ（ticilimumab）、トラスツズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに他の態様において、抗癌治療剤は他のプロテインキナーゼの阻害剤であり、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋである。
【００５２】
この発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための、または過剰増殖性疾患を処置するための方法であって、該哺乳動物に対して、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグのある量を、放射線療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法に関し、ここで、化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖性疾患を処置するのに有効である。放射線療法を行うための技法は、当分野に知られており、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、これらの細胞を殺すおよび／またはこの増殖を阻害する目的での放射線による処置に対して、より感受性を高くすると考えられている。
【００５３】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞を、放射線による処置に敏感にするための方法であって、哺乳動物に対して、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグのある量を投与することを含む前記方法に関し、該量は、異常細胞を放射線による処置に敏感にするのに有効な量である。この方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための方法により、決定することができる。本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはその同位体標識誘導体のある量、および、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１または２以上の物質のある量を含む、前記方法にも関する。
【００５４】
実際の使用において、本発明の化合物は、活性成分として、従来の医薬配合技術による薬学的担体との密接な混合物中に混合することができる。担体は、投与に望まれる製剤の形態に依存した、広範囲の形態をとることができ、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）である。経口投薬形態の組成物の調製において、任意の通常の医薬媒体を用いてよく、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などである。経口の液体製剤の場合、任意の通常の医薬媒体を用いてよく、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液；または、担体、例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などである。経口の固体製剤の場合、組成物は、例えば粉剤、硬または軟カプセル剤および錠剤の形態をとることができ、固体の経口製剤が液体製剤より好ましい。
【００５５】
投与が簡単であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体の医薬担体が明白に用いられているところの最も有用な経口の投薬単位形態である。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性技法により被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含まねばならない。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら、単位重量の約２％〜約６０％までの間で便利に変化させてよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるものである。活性化合物はまた、例えば液体ドロップ剤またはスプレー剤として、経鼻的に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、下記を含んでもよい：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリン。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００５６】
種々の他の材料が、剤皮としてまたは投薬単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤はセラック、糖または両方で被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を好適に混合した水中に調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中の混合物などの中にも調製することができる。通常の保存および使用状態のもとで、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
【００５７】
注射用使用に好適な医薬形態は、無菌注射用の溶液または分散液の即時調整のための、無菌の水性溶液または分散液、および無菌の粉末を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過性（syringability）が存在する程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、溶媒または分散媒体であって、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、および植物油などを含むものであることができる。
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに対して、本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００５８】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与の様式、処置する状態、および処置する状態の重篤度に依存して変わり得る。かかる用量は、当業者により容易に確認することができる。
本発明の化合物が必要とされる癌、炎症またはその他の増殖性疾患を処置または予防する場合、一般に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一の１日用量で投与する場合に得られる。多くの大型哺乳動物の場合、１日の総用量は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の総用量は約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇである。この用量療法は、最適な治療反応を提供するために調整することができる。
【００５９】
本発明はまた、
ａ）本発明による化合物、またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量、および
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット（キット）にも関する。セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、バッグ、またはアンプルなどを含む。セットは例えば、個別のアンプルであって、その各々が、本発明による化合物および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、全ての比率におけるこれらの混合物の有効量、および溶解形態または凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分の有効量を含む、前記アンプルを含んでもよい。
実験セクション
本出願で用いる可能性のあるいくつかの略号は下記である：
略号
【表１】
2013501713.tif 000009
2013501713.tif 000010
【００６０】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて、次のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、これらは以下の具体的な例にさらに例示されている。
さらに、本明細書に記載の手順を、当分野における通常の技術と組み合わせて用いることにより、本明細書にクレームされた本発明の追加の化合物も、容易に調製可能である。例で説明した化合物はしかし、本発明と考えられる種類のみを形成すると解釈されるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者は、次の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を用いて、これらの化合物を調製可能であることを容易に理解する。
【００６１】
本化合物は、一般に、上記されているような、その薬学的に許容し得る塩の形態で単離される。単離された塩に対応するアミン遊離塩基の生成は、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液などで中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、続いて蒸発させることにより、行うことができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加および続く蒸発、沈殿または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００６２】
本発明は、以下のスキームおよび例に記載された特定の態様を参照することにより説明されるが、これらによって限定はされない。スキームに別に示されない限り、変数は上記と同じ意味を有する。
特記のない限り、すべての出発物質は市販供給業者から入手し、さらに精製することなく使用される。特に指定のない限り、全ての温度は℃で表わされ、すべての反応は室温で実施される。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかの方法で精製した。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、下位式Ａ〜Ｕの化合物、および表１にリストされたものを、以下に記載のスキームおよび実施例に従って製造するための方法にも関連する。
【００６３】
一般的合成手順
全ての温度は摂氏温度で与えられる。試薬は、市販の源から購入したか、または次の文献の手順に従って調製した。
チオフェンカルボン酸形成の一般スキーム−スキーム１
【化７】
2013501713.tif 000011
アザインドールＮＨ基を「ｔｉｐｓ」で保護したのち、中間体クロリドをチオフェンアミノ酸と反応させて、チオフェンカルボン酸を産生する。
【００６４】
スキーム１の実験
【化８】
2013501713.tif 000012
４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｌフラスコに、４−クロロアザインドール（２３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、１８ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ１０分かけて添加した。温度を室温まで３０分間自然に温め、その後０℃に再冷却した。トリイソプロピルシリルクロリド（３１ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を５０℃まで１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水をゆっくり添加することによりクエンチした。水層を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。物質を、ISCO Companion（ヘプタンから５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、３０ｇ（６６％）の所望の物質を得た。
LCMS (ESI) 309 (M+H)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (1 H, d, J=5.27 Hz) 7.56 (1 H, d, J=3.51 Hz) 7.20 (1 H, d, J=5.08 Hz) 6.65 (1 H, d, J=3.51 Hz) 1.78 - 1.90 (3 H, m) 1.00 - 1.08 (18 H, m)
【００６５】
【化９】
2013501713.tif 000013
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸
ｔ−ブタノール（１０８ｍＬ）中の、４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１２．３ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０分脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を脱気し、３倍の窒素を再充填し、次いで１００℃で２日間加熱した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮し、粗製を加水分解工程に持ち込んだ。
上記粗製物質を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２１０／１４０／７０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１４ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、８５℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトのパッドは、水とメタノールで洗浄した。濾液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して有機溶剤を除去した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、塩基性水溶液をｐＨ５に酸性化し、白色沈殿物を収集し、水とヘプタンで洗浄し、真空中で数日間乾燥して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１７．３ｇ、２段階で９９％）を得た。
LCMS (ESI) 260 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (1 H, br. s.) 9.65 (1 H, br. s.) 8.05 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.86 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.49 (8 H, d, J=5.47 Hz) 7.33 (1 H, dd, J=3.32, 2.54 Hz) 6.93 (1 H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1 H, dd, J=3.51, 1.76 Hz)
【００６６】
【化１０】
2013501713.tif 000014
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸と同様の方法で、メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートを、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 260 (M+H)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (1 H, br. s.) 10.77 (1 H, s) 8.16 (1 H, d, J=5.66 Hz) 7.41 (1 H, dd, J=3.22, 1.85 Hz) 7.23 (1 H, d, J=5.86 Hz) 7.01 (1 H, d, J=5.86 Hz) 6.94 (1 H, d, J=5.66 Hz) 6.47 (1 H, d, J=2.73 Hz)
【００６７】
【化１１】
2013501713.tif 000015
５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸と同様の方法で、メチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートを、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 274 (M+H)   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (1 H, br. s.) 9.66 (1 H, s) 8.06 (1 H, d, J=4.49 Hz) 7.30 - 7.38 (1 H, m) 6.95 (1 H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1 H, d, J=1.76 Hz) 2.50 (3 H, s)
【００６８】
アミド形成の一般スキーム−スキーム２
【化１２】
2013501713.tif 000016
アミド形成のために、次の方法の１つを用いることができる：
１． 酸塩化物の形成に続き、アミンの添加
酸塩化物を中間体として形成し、これをアミンでクエンチして、所望のアミドを形成する。
【００６９】
２． ＨＡＴＵカルボン酸活性化に続き、アミンの添加
ＨＡＴＵは、カルボン酸出発物質から、ＨＡＴＵ−活性化カルボン酸中間体を介して直接アミドを形成させる、アミド結合カップリング剤である。
３． ＡｌＭｅ３カルボン酸活性化に続き、アミンの添加
ＡｌＭｅ３は、カルボン酸からの、Ａｌ−Ｍｅ−カルボン酸中間体を介した直接アミド形成に用いる試薬である。
ＡｌＭｅ３は強烈（harsh）な試薬であるため、方法１および２が好ましい。
【００７０】
還元アミノ化の一般スキーム−スキーム３
【化１３】
2013501713.tif 000017
所望の場合は、別の置換アルキル基を、還元アミノ化を介してアミンに導入し、アミンをアルデヒド（またはケトン）と反応させ、次に得られたイミンをアミンに還元してもよい。
【００７１】
分析方法論
ＬＣ／ＭＳを、次の２つの方法を用いて実施した：
方法Ａ（高速ＬＣ）：
島津Shin-pack XR-ODS、３．０×３０ｍｍ、２．２ｍを、温度５０℃および流量１．５ｍＬ／分、２μＬの注入で使用した、移動相：（Ａ）水に０．１％ギ酸および１％アセトニトリル、移動相（Ｂ）メタノールに０．１％ギ酸；保持時間は分の単位で与える。方法の詳細：（Ｉ）バイナリポンプＧ１３１２Ｂ、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｃ、およびAgilent６１３０質量分析計の正および負のイオンエレクトロスプレーモード、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出において、２．２分の直線勾配で１５〜９５％（Ｂ）の勾配にて走行、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．８分保持、（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配で９５％〜１５％（Ｂ）で減少、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で０．２９分保持。
【００７２】
方法Ｂ（極性ストップギャップ）：
Aglient Zorbax Bonus RP、２．１×５０ｍｍ、３．５ｍを、温度５０℃および流量０．８ｍＬ／分、２μＬの注入で使用した、移動相：（Ａ）水に０．１％ギ酸％および１％アセトニトリル、移動相（Ｂ）メタノールに０．１％ギ酸；保持時間は分の単位で与える。方法の詳細：（Ｉ）バイナリポンプＧ１３１２Ｂ、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５ＣおよびAgilent６１３０質量分析計の正および負のイオンエレクトロスプレーモード、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出において、２．５分の直線勾配で５〜９５％（Ｂ）の勾配にて走行、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．５分保持、（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配で９５％〜５％（Ｂ）で減少、（ＩＶ）５％（Ｂ）で０．２９分保持。
分取ＨＰＬＣは、Chromeleonソフトウェアで制御され、２台のVarian PreStar Model 218ポンプ、Varian ProStarModel 320 SＵＶ／Ｖｉｓ検出器、SEDEX 55 ELSD検出器、およびGilson 215液体ハンドラーからなるシステムを用いて実施した。典型的なＨＰＬＣ移動相は、水とメタノールから構成される。標準カラムは、Varian Dynamaxの直径２１．４ｍｍのMicrosorb Guard-8 C18カラムである。
【００７３】
ルーチンの精製は、Teledyne Isco CombiFlash（登録商標）Companion（登録商標）システムとRediSep Rfシリカゲルカラムを用いて行った。１または２以上のアイソクラチック溶媒を用いる代表的な移動相、直線および／または段階勾配は、実験の節に記載される。ピークは、フォトダイオードアレイ吸光度検出器（２００〜３６０ｎｍ）を用いて検出した。
ＮＭＲスペクトルは、Automation Triple Broadband（ＡＴＢ）プローブを備えたVarian Unity Inova４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で得た。ＡＴＢプローブは、１Ｈ、１９Ｆおよび１３Ｃに同時に調整されていた。典型的１Ｈ ＮＭＲスペクトルについて、パルス角は４５度であり、８回のスキャンを合計し、スペクトル幅は１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍから１４ｐｐｍ）であった。合計３２７６８の複合ポイントを５．１秒の取得時間内に収集し、リサイクル遅延は１秒に設定した。スペクトルは２５℃で収集し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは典型的には、フーリエ変換の前に、０．２Ｈｚの線幅拡大および１３１０７２点でのゼロ充填によって処理した。
【００７４】
例
以下の例は、本発明の具体的な態様を説明することを意図し、どのような方法であっても明細書またはクレームの範囲を限定することは意図しない。
【００７５】
化学合成
１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸アミド
【化１４】
2013501713.tif 000018
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−（２，３−ｂ）−ピリジン（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、エタノール：水の溶液（４：２ｍＬ）に溶解し、１滴のＨＣｌ（濃縮）を入れ、これを１００℃に４８時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ混合物に注ぎ入れ、ここから有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO Companion（シリカ、１０％メタノール、塩化メチレン、０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸アミドを得た（７５ｍｇ、３２％）。
LCMS (ESI) 259 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (1H, br. s.) 10.71 (1H, s) 8.09 (1H, d, J=7.03Hz) 7.88 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.61 (1H, br. s.) 7.43 (1H, dd, J=3.42, 2.44Hz) 7.36 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.77 (1H, d, J=6.83Hz) 6.66 (1H, d, J=1.56 Hz)
【００７６】
２．４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2013501713.tif 000019
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−（２，３−ｂ）−ピリジン（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびメチル−４−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、エタノール：水の溶液（４：２ｍＬ）に溶解し、１滴のＨＣｌ（濃縮）を入れ、これを１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ混合物に注ぎ入れ、ここから有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中濃縮した。残留物をISCO Companion（シリカ、（１０％メタノール、塩化メチレン、０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（３２ｍｇ、７％）。
LCMS (ESI) 274 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 9.20 (1H, s) 8.45 (1H, d, J=3.32Hz) 8.04 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.39 (1H, d, J=3.32Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.32, 2.34Hz) 6.95 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.45 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 3.87 (3H, s)
【００７７】
３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
【化１６】
2013501713.tif 000020
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 343 (M+H) 1H NMR (400 MHz, ACETONITRILE-d3) δ ppm 10.54 (1H, s) 8.01 (1H, d, J=7.03Hz) 7.67 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.42 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.39 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 6.97 (1H, d, J=6.83Hz) 6.66 (1H, dd, J=3.42, 1.66 Hz) 3.95 (1H, qd, J=6.80, 4.59 Hz) 3.72 (1H, dt, J=8.15, 6.56 Hz) 3.57 - 3.66 (1H, m) 3.29 - 3.48 (2H, m) 1.87 - 1.97 (3H, m) 1.77 - 1.86 (2H, m) 1.48 - 1.60 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【００７８】
４．ピロリジン−１−イル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］メタノン
【化１７】
2013501713.tif 000021
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ピロリジンを１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 313 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (1H, br. s.) 10.62 (1H, s) 8.07 (1H, d, J=6.83Hz) 7.88 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.39 (1H, d, J=3.51Hz) 7.29 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.72 (1H, d, J=3.32Hz) 6.70 (1H, d, J=6.64Hz) 3.42 (1H, br. s.) 2.47 (4H, dt, J=3.66, 1.78 Hz) 1.75 (4H, br. s.)
IC50 (p70S6K) “++”
【００７９】
５．３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2013501713.tif 000022
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジン（１４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水性の１％塩化チリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、ISCO Companionで精製して、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、９５％）を得た。
LCMS (ESI) 428 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.20 (1H, d, J=6.83Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.54Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 4.35 - 4.58 (1H, m) 3.47 -
3.65 (1H, m) 3.33 - 3.44 (1H, m) 3.26 (1H, t, J=9.08 Hz) 3.09 - 3.21 (1H, m) 1.99 - 2.14 (1H, m) 1.81 - 1.95 (1H, m) 1.39 (9 H, s).
IC50 (p70S6K) “++”
【００８０】
６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド
【化１９】
2013501713.tif 000023
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメチル酢酸（１．０ｍＬ）に加えた。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド（４８ｍｇ、９９％）を得た。
LCMS (ESI) 328 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.08 (1H, d, J=6.83Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.32 (1H, d, J=3.51Hz) 6.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, d, J=3.51Hz) 4.32 - 4.51 (1H, m) 3.14 (1H, dd, J=11.62, 6.74Hz) 3.02 - 3.11 (1H, m) 2.89 - 2.98 (1H, m) 2.86 (1H, dd, J=11.71, 5.08 Hz) 1.97 - 2.15 (1H, m) 1.68 - 1.84 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００８１】
７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【化２０】
2013501713.tif 000024
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（アミノメチル）ピリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 350 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.75 (1H, t, J=5.95Hz) 8.43 - 8.49 (1H, m) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.83 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.69 - 7.77 (1H, m) 7.49 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.28 - 7.34 (2H, m) 7.21 - 7.27 (1H, m) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 4.55 (2H, d, J=6.05Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８２】
８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化２１】
2013501713.tif 000025
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−（アミノメチル）ピリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.28 (1H, s) 8.73 (1H, t, J=6.05Hz) 8.55 (1H, d, J=1.76 Hz) 8.45 (1H, dd, J=4.78, 1.66 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.67 - 7.74 (1H, m) 7.50 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.28 - 7.38 (2H, m) 6.84 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 4.48 (2H, d, J=6.05Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８３】
９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド
【化２２】
2013501713.tif 000026
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
【００８４】
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中のＢ−Ｂｏｃ（６６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次に真空中で乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、次いで１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカフラッシュカラム（９：１：１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）で精製して、５００ｍｇ（９８％）を得た。
LCMS (ESI) 342 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, s) 10.21 (1H, s) 8.01 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.88 (1H, d, J=7.81Hz) 7.80 (1H, d, J=5.47 Hz)7.46 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.31 (1H, d, J=3.51Hz) 6.78 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.43 (1H, d, J=3.51Hz) 3.88 - 4.00 (1H, m, J=3.71Hz) 2.99 - 3.07 (1H, m, J=3.90 Hz) 2.85 - 2.93 (1H, m, J=12.10 Hz) 2.46 - 2.57 (2H, m) 1.76 - 1.85 (1H, m) 1.60 - 1.69 (1H, m) 1.39 - 1.56 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８５】
１０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化２３】
2013501713.tif 000027
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−アミノ−１−プロパノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 317 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, s) 10.29 (1H, s) 8.01 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.69 (1H, d, J=8.00 Hz) 7.46 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.27 - 7.33 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 4.71 (1H, t, J=5.76 Hz) 3.97 - 4.09 (1H, m) 3.27 - 3.48 (2H, m) 1.09 (3H, d, J=6.64Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８６】
１１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化２４】
2013501713.tif 000028
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−アミノ−２−プロパノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 317 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1H, s) 10.22 (1H, s) 7.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.94 - 7.98 (1H, m) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.28 (1H, dd, J=3.42, 2.44Hz) 6.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.40 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 4.70 (1H, d, J=4.69 Hz) 3.69 - 3.79 (1H, m) 3.09 - 3.20 (2H, m) 1.01 (3H, d, J=6.05Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８７】
１２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
【化２５】
2013501713.tif 000029
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−フェノキシエチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (1H, br. s.) 10.42 (1H, s) 8.34 (1H, t, J=5.47 Hz) 8.04 (1H, d, J=6.15Hz) 7.85 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.42 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.37 (1H, d, J=3.51Hz) 7.21 - 7.28 (2H, m) 6.89 - 6.97 (1H, m) 6.87 (2H, dd, J=8.74, 1.02Hz) 6.77 (1H, d, J=6.25Hz) 6.58 (1H, d, J=3.32 Hz) 4.04 (2H, t, J=5.95 Hz) 3.60 (2H, q, J=5.92 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００８８】
１３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル）−アミド
【化２６】
2013501713.tif 000030
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 367 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.20 (1H, s) 7.94 - 8.06 (2H, m) 7.76 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.44 (1H, d,J=5.37 Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.37, 2.49 Hz) 6.77 (1H, d, J=5.37 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 5.37 (1H, br. s.) 3.25 - 3.37 (2H, m) 2.11 (2H, t, J=7.96 Hz) 1.91 (2H, t, J=5.81Hz) 1.84 (2H, br. s.) 1.49 - 1.60 (2H, m) 1.36 - 1.47 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００８９】
１４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド
【化２７】
2013501713.tif 000031
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 422 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.31 (1H, s) 8.23 (1H, t, J=5.86 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.68 - 7.83 (3H, m)7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.42 (2H, d, J=8.30 Hz) 7.32 (1H, d, J=2.93 Hz) 7.28 (2H, s) 6.83 (1H, d, J=5.37 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.51, 1.95 Hz) 3.50 (2H, q, J=7.13 Hz) 2.91 (2H, t, J=7.27 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９０】
１５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化２８】
2013501713.tif 000032
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ヒスタミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 353 (M+H)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 - 11.97 (1H, m) 11.52 (1H, br. s.) 10.35 (1H, s) 8.24 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 - 7.54 (2H, m) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.83Hz) 6.88 (1H, br. s.) 6.82 (1H, d, J=5.37 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.47, 1.71Hz) 3.41 - 3.52 (2H, m) 2.71 (2H, t, J=6.98 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００９１】
１６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【化２９】
2013501713.tif 000033
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−（２−アミノエチル）モルホリンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 372 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (1H, br. s.) 10.03 (1H, s) 8.00 (2H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.41 (1H, d, J=5.37Hz) 7.29 (1H, dd, J=3.42, 2.44Hz) 6.72 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 3.39 - 3.46 (4H, m) 3.33 - 3.39 (2H, m) 2.41 (2H, t, J=6.64Hz) 2.33 (4H, br. s.)
IC50 (p70S6K) “++”
【００９２】
１７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
【化３０】
2013501713.tif 000034
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−（２−アミノエチル）ピリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 364 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.40 - 8.46 (2H, m) 8.21 (1H, t, J=5.54 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.32 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.42 Hz) 7.32 (1H, dd, J=3.49, 2.56 Hz) 7.21 - 7.27 (2H, m) 6.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.49, 1.88 Hz) 3.47 - 3.55 (2H, m) 2.85 (2H, t, J=7.15 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００９３】
１８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
【化３１】
2013501713.tif 000035
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 431 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.28 (1H, s) 8.20 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.60 (1H, s) 7.44 - 7.56 (4H, m) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.54Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.47 - 3.56 (2H, m) 2.94 (2H, t, J=7.03Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９４】
１９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化３２】
2013501713.tif 000036
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（２−アミノエチル）ピリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 364 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.41 - 8.47 (1H, m) 8.24 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.37 Hz)7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.61 - 7.70 (1H, m) 7.46 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.44Hz) 7.25 (1H, d, J=7.81Hz) 7.13 - 7.20 (1H,m) 6.79 (1H, d, J=5.37 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.53 - 3.68 (2H, m) 2.98 (2H, t, J=7.37 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【００９５】
２０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３３】
2013501713.tif 000037
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（３−クロロフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 396 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (1H, br. s.) 10.29 (1H, s) 8.19 (1 H, t, J=5.71Hz) 8.03 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.42 Hz)7.47 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.32 (2H, td, J=3.77, 1.93 Hz) 7.27 (1H, d, J=7.27 Hz) 7.22 (1 H, t, J=1.83 Hz) 7.17 (1 H, t, J=1.56 Hz) 6.81 (1H, d, J=5.52 Hz) 6.45 (1H, dd, J=3.49, 1.68 Hz) 3.43 - 3.51 (2H, m) 2.84 (2H, t, J=7.32 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９６】
２１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド
【化３４】
2013501713.tif 000038
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、チオフェン−２−エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 369 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (1H, br. s.) 10.44 (1H, s) 8.30 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.06 (1H, d, J=6.25Hz) 7.85 (1H, d, J=5.47 Hz)7.37 - 7.43 (2H, m) 7.29 (1H, dd, J=5.08, 1.17 Hz) 6.89 (1H, dd, J=5.08, 3.32Hz) 6.86 (1H, dd, J=3.32, 0.98 Hz) 6.78 (1H, d, J=6.44Hz) 6.59 (1H, d, J=3.51Hz) 3.42 - 3.49 (2H, m) 3.00 (2H, t, J=7.13Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９７】
２２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３５】
2013501713.tif 000039
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 381 (M+H)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.87 (1H, br. s.) 10.38 (1H, s) 8.22 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.05 (1H, d, J=6.05Hz) 7.82 (1H, d, J=5.47 Hz)7.42 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.37 (1H, d, J=3.51Hz) 7.26 (1H, td, J=8.00, 6.44Hz) 7.04 (2H, dd, J=8.00, 2.54Hz) 6.98 (1H, td, J=8.88, 2.93Hz) 6.77 (1H, d, J=6.05Hz) 6.54 (1H, d, J=3.51Hz) 3.42 - 3.51 (2H, m) 2.82 (2H, t, J=7.13Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９８】
２３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３６】
2013501713.tif 000040
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 381 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (1H, br. s.) 10.45 (1H, s) 8.21 (1H, t, J=5.76 Hz) 8.07 (1H, d, J=6.64Hz) 7.86 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.42 (1H, dd, J=3.12, 1.76 Hz) 7.36 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.18 (2H, dd, J=8.79, 5.66 Hz) 7.00 (2H, t, J=8.98 Hz) 6.73 (1H, d, J=6.44Hz) 6.63 (1H, d, J=3.32Hz) 3.39 - 3.47 (2H, m) 2.75 (2H, t, J=7.22Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【００９９】
２４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−エチル］−アミド
【化３７】
2013501713.tif 000041
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（フルフリルチオ）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 399 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (1H, br. s.) 10.46 (1H, s) 8.29 (1H, t, J=5.71Hz) 8.06 (1H, d, J=6.05Hz) 7.84 (1H, d, J=5.37 Hz)7.56 (1H, td, J=1.10, 0.54Hz) 7.44 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.38 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 6.80 (1H, d, J=6.15Hz) 6.57 (1H, d, J=3.32Hz) 6.36 (1H, dd, J=3.17, 1.90 Hz) 6.28 (1H, dd, J=3.22, 0.59 Hz) 3.78 (2H, s) 3.36 - 3.44 (2H, m) 2.59 (2H, dd, J=7.96, 6.20 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１００】
２５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
【化３８】
2013501713.tif 000042
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（２−メチルフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 377 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (1H, br. s.) 10.45 (1H, s) 8.28 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.06 (1H, d, J=6.25Hz) 7.84 (1H, d, J=5.47 Hz)7.36 - 7.43 (2H, m) 7.01 - 7.15 (4H, m) 6.78 (1H, d, J=6.25Hz) 6.59 (1H, d, J=3.51Hz) 3.39 (2H, td, J=7.52, 6.05Hz) 2.77 (2H, d, J=7.81Hz) 2.29 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
２６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３９】
2013501713.tif 000043
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.68 (1H, br. s.) 10.34 (1H, s) 8.19 (1H, t, J=5.61Hz) 8.03 (1H, d, J=5.66 Hz) 7.79 (1H, d, J=5.37 Hz)7.45 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.34 (1H, d, J=3.32Hz) 7.16 (1H, t, J=8.10 Hz) 6.72 - 6.82 (4H, m) 6.48 (1H, d, J=3.32Hz) 3.71 (3H, s) 3.46 (2H, dt, J=8.00, 6.25Hz) 2.79 (2H, t, J=7.27 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０１】
２７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４０】
2013501713.tif 000044
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 442 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.17 (1H, t, J=5.47 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz)7.46 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (2H, d, J=8.20 Hz) 7.32 (1H, d, J=3.32Hz) 7.18 (2H, d, J=8.20 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.40 - 3.52 (2H, m) 2.80 (2H, t, J=7.22Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０２】
２８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４１】
2013501713.tif 000045
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.14 (0 H, t) 8.02 (1H, d, J=5.42Hz) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H,d, J=5.37 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.34, 2.56 Hz) 7.13 (2H, d, J=8.69 Hz) 6.76 - 6.84 (3H, m) 6.44 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 3.69 (3H, s) 3.37 -3.48 (2H, m) 2.75 (2H, t, J=7.37 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０３】
２９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
【化４２】
2013501713.tif 000046
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 8.05 (1H, t, J=5.47 Hz) 8.01 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.37 Hz)7.46 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.14 - 7.33 (7 H, m) 6.80 (1H, d, J=5.56 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.69 (2H, s) 3.35 (2H, d, J=6.05Hz) 2.65(2H, t, J=6.59 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０４】
３０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化４３】
2013501713.tif 000047
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−クロロベンジルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 383 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 8.72 (1H, t, J=5.95Hz) 8.03 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.82 (1H, d, J=5.47 Hz)7.50 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.21 - 7.41 (5H, m) 6.84 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 4.46 (2H, d, J=5.86 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０５】
３１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
【化４４】
2013501713.tif 000048
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−アミノ−１−ブタノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 330 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.36 (1H, s) 8.10 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.54Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 4.39 (1H, t, J=5.17 Hz) 3.36 -3.43 (2H, m) 3.18 - 3.28 (2H, m) 1.53 (2H, dd, J=8.20, 6.83Hz) 1.36 - 1.47 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１０６】
３２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−ブチル）−アミド
【化４５】
2013501713.tif 000049
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−（４−アミノブチル）アセトアミドを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 372 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.36 (1H, s) 8.11 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (2H, d, J=5.47 Hz)7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.51, 2.54Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 3.19 - 3.27 (2H, m) 2.96 - 3.07(2H, m) 1.77 (3H, s) 1.44 - 1.59 (2H, m) 1.39 (2H, dd, J=8.40, 6.83Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１０７】
３３．３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【化４６】
2013501713.tif 000050
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−アミノ−プロピオン酸エチルエステルを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 359 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 8.17 (1H, t, J=5.37 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.47 Hz)7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.32 (1H, d, J=3.32Hz) 6.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.42, 1.66 Hz) 4.03 (2H, q, J=7.03Hz) 3.43 - 3.53 (2H, m) 2.55 (2H, t, J=7.03Hz) 1.15 (3H, t, J=7.03Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１０８】
３４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−フェニルアミノ−エチル）−アミド
【化４７】
2013501713.tif 000051
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−フェニルエチレンジアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 378 (M+H) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.00 (1H, d, J=5.66 Hz) 7.62 (1H, d, J=5.42Hz) 7.45 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.25 (1H, d, J=3.56 Hz) 7.07 (2H, dd, J=8.66, 7.30 Hz) 6.86 (1H, d, J=5.66 Hz) 6.51 - 6.67 (4H, m) 3.55 (2H, t, J=6.47 Hz) 3.25 - 3.30 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１０９】
３５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【化４８】
2013501713.tif 000052
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−クロロアニリンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 369 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (1H, br. s.) 10.12 (1H, s) 9.99 (1H, s) 8.04 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.91 (1H, d, J=0.10 Hz) 7.71 (2H,d, J=8.93Hz) 7.52 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.37 - 7.43 (2H, m) 7.33 (1H, dd, J=3.25, 2.61Hz) 6.85 (1H, d, J=5.42Hz) 6.46 (1H, dd, J=3.49, 1.88 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１０】
３６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【化４９】
2013501713.tif 000053
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−メトキシアニリンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 365 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.14 (1H, s) 9.73 (1H, s) 8.00 (1H, d, J=5.42Hz) 7.85 (1H, d, J=5.42Hz) 7.44 - 7.55 (3H, m) 7.29 (1H, dd, J=3.20, 2.71Hz) 6.89 (2H, d, J=8.98 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 3.72 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１１】
３７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５０】
2013501713.tif 000054
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−フルオロアニリンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 353 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.11 (1H, s) 9.90 (1H, s) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.88 (1H, d, J=5.42Hz) 7.64 (2H, dd, J=9.13, 5.08 Hz) 7.49 (1H, d, J=5.42Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.25, 2.66 Hz) 7.16 (2H, t, J=8.93Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１２】
３９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【化５１】
2013501713.tif 000055
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−メトキシアニリンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 365 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (1H, br. s.) 10.06 (1H, s) 9.83 (1H, s) 8.03 (1H, d, J=5.42Hz) 7.90 (1H, d, J=5.42Hz) 7.49 (1H,d, J=5.42Hz) 7.32 (1H, dd, J=3.51, 2.44Hz) 7.20 - 7.30 (3H, m) 6.81 (1H, d, J=5.42Hz) 6.68 (1H, dt, J=7.42, 2.12Hz) 6.47 (1H, dd, J=3.56, 1.90 Hz) 3.74 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１１３】
４０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化５２】
2013501713.tif 000056
メタノール（１ｍＬ）中の、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加えた。溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶液をセライトに吸着させ、ISCO Companion（シリカ、０〜１０%メタノール、塩化メチレン、１%水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド（５６ｍｇ、７５％）を得た。
LCMS (ESI) 422 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (1H, br. s.) 7.98 - 8.07 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.46 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.30 (1H, d, J=3.32Hz) 7.19 (2H, d, J=8.59 Hz) 6.76 - 6.84 (2H, m) 6.43 (1H, d, J=3.51Hz) 3.69 (3H, s) 3.60 (2H, s) 3.33 (2H, q, J=6.25Hz) 2.61 (2H, t, J=6.64Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１４】
４１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化５３】
2013501713.tif 000057
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、２−ピリジンカルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 8.46 (1H, ddd, J=4.81, 1.66, 0.76 Hz) 8.07 (1H, t, J=5.61Hz) 8.01 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.68 (1H, td, J=7.68, 1.73Hz) 7.47 (1H, d, J=5.42Hz) 7.39 (1H, d, J=7.71Hz) 7.29 (1H, d, J=2.64Hz) 7.20 (1H, ddd, J=7.47, 4.91, 0.90 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.49, 1.98 Hz) 3.78 (2H, s) 3.36 (2H, q, J=6.12Hz) 2.68 (2H, t, J=6.83Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１５】
４２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
【化５４】
2013501713.tif 000058
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボニルクロリド（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメート（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、塩化メチレン中で水と１０％メタノールに分割した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO Companion（シリカ、０〜１０%メタノール、塩化メチレン、１%水酸化アンモニウム）で精製して、（２−｛３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３３％）を得た。LCMS (ESI) 402 (M+H) 
【０１１６】
塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ）（５．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の（２−｛３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（７４０ｍｇ、９５％）を得た。
LCMS (ESI) 302 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, br. s.) 10.87 (1H, s) 8.63 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.05 - 8.19 (3H, m) 7.87 - 7.94 (1H, m) 7.40 (1H, dd, J=3.32, 2.54Hz) 7.29 - 7.35 (1H, m) 6.97 (1H, br. s.) 6.67 - 6.78 (1H, m) 3.41 - 3.51 (2H, m) 2.93 (2H, q, J=5.99 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１７】
４３．Ｒ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド］
【化５５】
2013501713.tif 000059
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｒ）−２−フェニルグリシノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.15 (1H, s) 8.33 (1H, d, J=8.00 Hz) 8.00 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.82 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.42Hz) 7.32 - 7.37 (2H, m) 7.25 - 7.31 (3H, m) 7.18 - 7.24 (1H, m) 6.76 (1H, d, J=5.52Hz) 6.39 (1H, dd, J=3.56, 1.90 Hz)5.08 (1H, td, J=7.69, 5.66 Hz) 4.92 (1H, t, J=5.71Hz) 3.58 - 3.74 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１１８】
４４．Ｓ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド］
【化５６】
2013501713.tif 000060
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.15 (1H, s) 8.33 (1H, d, J=8.00 Hz) 8.00 (1H, d, J=5.42Hz) 7.81 (1H, d, J=0.10 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.42Hz) 7.32 - 7.37 (2H, m) 7.25 - 7.31 (3H, m) 7.16 - 7.24 (1H, m) 6.76 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.39 (1H, dd, J=3.49, 1.83Hz) 5.08 (1H, td, J=7.70, 5.59 Hz) 4.92 (1H, t, J=5.73Hz) 3.57 - 3.76 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１１９】
４５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（アセチル−ベンジル−アミノ）−エチル］−アミド
【化５７】
2013501713.tif 000061
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８４ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶液は真空中で濃縮し、次にISCO Companion（シリカ、１０％メタノール、塩化メチレン、１％水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（アセチル−ベンジル−アミノ）−エチル］−アミドを得た（２５ｍｇ、２４％）。
LCMS (ESI) 434 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (1H, br. s.) 10.16 - 10.43 (1H, m) 8.15 (0 H, t, J=5.00 Hz) 8.02 (1H, t, J=2.71Hz) 7.72 - 7.86 (1H, m) 7.44 - 7.54 (1H, m) 7.13 - 7.39 (6 H, m) 6.83 (1H, dd, J=12.23, 5.49 Hz) 6.36 - 6.50 (1H, m) 4.49 - 4.61 (2H, m) 3.34 - 3.50 (4H, m) 1.91 -2.19 (3H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１２０】
４６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化５８】
2013501713.tif 000062
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−チオフェンカルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 398 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.26 (1H, s) 7.98 - 8.08 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.42 (1H, dd, J=4.93, 2.98 Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.29, 2.66 Hz) 7.24 (1H, dd, J=2.78, 1.03Hz) 7.05 (1H, dd, J=4.91, 1.20 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.42Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.44, 1.93Hz) 3.67 (2H, s) 3.34 (2H, d, J=5.76 Hz) 2.64 (2H, t, J=6.54Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２１】
４７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（ビス−フラン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−アミド
【化５９】
2013501713.tif 000063
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキ−シベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−フルアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 462 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.02 (1H, d, J=5.42Hz) 7.94 (1H, t, J=5.78 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.42Hz) 7.56 (2H, s) 7.54 (2H, t, J=1.64Hz) 7.46 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, d, J=2.83Hz) 6.80 (1H, d, J=5.42Hz) 6.43 (3H, dd, J=3.54, 1.98 Hz) 3.33 - 3.46 (6 H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２２】
４８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６０】
2013501713.tif 000064
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 476 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.28 (1H, s) 8.05 (1H, t, J=5.64Hz) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.58 (1H, dd, J=6.86, 2.17 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.42Hz) 7.25 - 7.39 (4H, m) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 3.76 (2H, s) 3.33 - 3.42 (2H, m) 2.65 (2H, t, J=6.49 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２３】
４９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６１】
2013501713.tif 000065
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−メトキシベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 422 (M+H)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２４】
５０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６２】
2013501713.tif 000066
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 476 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.29 (1H, s) 8.04 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.77 (1H, dd, J=5.42, 0.15Hz) 7.47 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.39 (1H, d, J=7.76 Hz) 7.26 - 7.35 (3H, m) 7.18 (1H, d, J=7.96 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.42Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 3.74 (2H, s) 3.35 (2H, q, J=6.35Hz) 2.63 (2H, t, J=6.49 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２５】
５１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６３】
2013501713.tif 000067
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 476 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.04 (1H, t, J=5.52Hz) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.42 (2H, d, J=8.69 Hz) 7.29 (1H, d, J=2.54Hz) 7.23 (2H, d, J=8.44Hz) 6.79 (1H, d, J=5.42Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 3.70 (2H, s) 3.35 (2H, q, J=6.49 Hz) 2.63 (2H, t, J=6.52Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２６】
５２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６４】
2013501713.tif 000068
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドリジン（benzaldehyde lidine）を、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 460 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.05 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.01 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.27 Hz)7.58 - 7.64 (2H, m) 7.50 - 7.55 (2H, m) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.30 (1H, d, J=3.17 Hz) 6.79 (1H, d, J=5.52Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.44, 1.93Hz) 3.77 (2H, s) 3.35 (2H, q, J=6.23Hz) 2.63 (2H, t, J=6.52Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２７】
５３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化６５】
2013501713.tif 000069
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−フルアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 382 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 7.93 - 8.05 (2H, m) 7.75 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.52 (1H, t, J=1.61Hz) 7.46 (1H, d, J=0.68 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.42Hz) 7.28 (1H, dd, J=3.20, 2.66 Hz) 6.77 (1H, d, J=5.42Hz) 6.38 - 6.43 (2H, m) 3.49 (2H, s) 3.30 - 3.35 (2H, m) 2.60 (2H, t, J=6.49 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２８】
５４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−ピロロ−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化６６】
2013501713.tif 000070
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、ピロール−２−カルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.54 (1H, br. s.) 10.31 (1H, s) 8.00 - 8.07 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.22, 2.59 Hz) 6.81 (1H, d, J=5.42Hz) 6.57 - 6.62 (1H, m) 6.43 (1H, dd, J=3.44, 1.88 Hz) 5.88 (1H, q, J=2.64Hz) 5.82 - 5.86 (1H, m) 3.61 (2H, s) 2.63 (2H, t, J=6.47 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１２９】
５５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［ビス−（３−メチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化６７】
2013501713.tif 000071
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−メチルベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 510 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 - 11.54 (1H, m) 10.33 (1H, s) 8.00 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.87 (1H, t, J=5.66 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.23 - 7.32 (1H, m) 7.05 - 7.16 (2H, m) 6.95 (1H, d, J=6.25Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.37 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 3.50 (4H, s) 3.34 - 3.43 (1H, m) 2.51 (1H, t, J=6.54Hz) 2.18 (2H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１３０】
５６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６８】
2013501713.tif 000072
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−メチルベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1H, br. s.) 10.26 (1H, s) 7.96 - 8.06 (1H, m) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.25 - 7.32 (1H, m) 6.93 - 7.17 (2H, m) 6.78 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 3.61 (2H, s) 3.31 - 3.36 (2H, m) 2.60 (2H, t, J=6.54Hz) 2.22 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３１】
５７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化６９】
2013501713.tif 000073
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−クロロベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 426 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (1H, br. s.) 10.43 (1H, s) 10.26 (1H, s) 7.94 - 8.11 (1H, m) 7.72 - 7.80 (1H, m) 7.37 - 7.52 (1H, m) 7.18 - 7.33 (1H, m) 7.05 - 7.14 (1H, m) 6.75 - 6.85 (1H, m) 6.36 - 6.44 (1H, m) 3.70 (2H, s) 3.31 - 3.38 (2H, m) 2.62 (2H, t, J=6.44Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３２】
５８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化７０】
2013501713.tif 000074
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、２−フルオロベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 410 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.46 - 11.56 (1H, m) 10.26 (1H, s) 8.03 (1H, t, J=5.56 Hz) 7.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.37 - 7.42 (1H, m) 7.26 - 7.30 (1H, m) 7.19 - 7.26 (1H, m) 7.05 - 7.12 (1H, m) 6.78 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.40 (1H, dd, J=3.61, 1.66 Hz) 3.70 (2H, s) 3.32 - 3.37 (2H, m) 2.62 (2H, t, J=6.54Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３３】
５９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化７１】
2013501713.tif 000075
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、インドール−５−カルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 431 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1H, br. s.) 10.93 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 7.96 - 8.06 (1H, m) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.41 - 7.51 (1H, m) 7.22 - 7.31 (1H, m) 7.02 (1H, dd, J=8.30, 1.46 Hz) 6.78 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 6.30 (1H, dd, J=2.54, 1.56 Hz) 3.73 (2H, s) 3.33 (2H, d, J=5.86 Hz) 2.64 (2H, t, J=6.25Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３４】
６０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化７２】
2013501713.tif 000076
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、２−メトキシベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 422 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 8.04 (1H, t, J=5.56 Hz) 7.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.23 - 7.32 (2H, m) 7.13 - 7.21 (1H, m) 6.91 (1H, d, J=8.00 Hz) 6.81 - 6.87 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.40 (1H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 3.72 (3H, s) 3.67 (2H, s) 3.34 (2H, q, J=6.31Hz) 2.65 (2H, t, J=6.35Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３５】
６１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化７３】
2013501713.tif 000077
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.51 (1H, d, J=2.20 Hz) 8.39 (1H, dd, J=4.91, 1.54Hz) 8.00 (1H, d, J=5.66 Hz) 7.80 (1H, dt, J=7.83, 1.87 Hz) 7.64 (1H, d, J=5.42Hz) 7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.33 (1H, dd, J=7.83, 4.91Hz) 7.24 (1H, d, J=3.56 Hz) 6.87 (1H, d, J=5.66 Hz) 6.55 (1H, d, J=3.56 Hz) 3.80 (2H, s) 3.51 (2H, t, J=6.30 Hz) 2.79 (2H, t, J=6.22Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１３６】
６２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化７４】
2013501713.tif 000078
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−フルオロベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 410 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 7.99 - 8.07 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.31 (3H, dt, J=5.72, 2.82Hz) 7.06 (2H, t, J=8.91Hz) 6.79 (1H, d, J=5.42Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.47, 1.95Hz) 3.65 (2H, s) 3.34 (2H, d, J=5.86 Hz) 2.62 (2H, t, J=6.49 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３７】
６３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化７５】
2013501713.tif 000079
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 444 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.27 (1H, s) 7.99 - 8.07 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.52 (1H, d, J=7.91Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.29 (3H, dd, J=1.24, 0.17 Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.47, 1.85Hz) 3.66 (2H, s) 2.61 (2H, t, J=6.59 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１３８】
６４．（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−メタノン
【化７６】
2013501713.tif 000080
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、４−Ｂｏｃ−アミノピペリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 342 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (1H, s) 10.36 (1H, s) 8.18 (1H, d, J=4.10 Hz) 8.04 (1H, d, J=7.03Hz) 7.87 (1H, d, J=5.08 Hz) 7.33 - 7.37 (1H, m) 7.15 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.53 (1H, d, J=7.03Hz) 3.54 (4H, s) 2.81 - 2.94 (1H, m) 1.82 (2H, d, J=9.96 Hz) 1.70 - 1.76 (1H, m) 1.25 - 1.39 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１３９】
６５．（４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−メタノン
【化７７】
2013501713.tif 000081
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−メタノンを３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドの代わりに、およびベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 432 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (1H, s) 8.93 (1H, s) 7.86 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.70 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.20 - 7.27 (3H, m) 7.11 - 7.19 (2H, m) 6.53 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 6.43 (1H, d, J=5.47 Hz) 3.90 (2H, d, J=13.08 Hz) 3.57 (2H, s) 2.91 (2H, t, J=10.84Hz) 1.63 (2H, d, J=10.35Hz) 1.04 - 1.15 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１４０】
６６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルスルファニル−エチル）−アミド
【化７８】
2013501713.tif 000082
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、２−（ベンジルスルファニル）エタンアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 409 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.33 - 10.38 (1H, m) 8.22 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.00 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.45 - 7.51 (1H, m) 7.15 - 7.36 (5H, m) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.75 (2H, s) 3.35 - 3.47 (2H, m) 2.51 - 2.58 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４１】
６７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド
【化７９】
2013501713.tif 000083
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 316 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (1H, br. s.) 10.84 (1H, s) 8.66 (1H, t, J=5.56 Hz) 8.04 (1H, d, J=6.83Hz) 7.87 (3H, d, J=5.27 Hz) 7.36 - 7.42 (1H, m) 7.30 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.81 (1H, br. s.) 6.67 (1H, d, J=7.03Hz) 3.23 (2H, q, J=6.44Hz) 2.66 - 2.82 (2H, m) 1.67 - 1.81 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４２】
６８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミド
【化８０】
2013501713.tif 000084
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、２−（ベンジルオキシ）エタンアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.15 (1H, s) 7.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.16 - 7.32 (5H, m) 6.78 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.41 (1H, d, J=3.32Hz) 4.44 (2H, s) 3.48 - 3.56 (2H, m) 3.39 - 3.47 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１４３】
６９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−アミド
【化８１】
2013501713.tif 000085
クロロホルム（１．０ｍＬ）中の、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルスルファニル−エチル）−アミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。含水重炭酸ナトリウム（飽和）を、溶液に加えた。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（２回）。濃縮後、残留物をISCO Companion（シリカ、０〜１０％メタノール、塩化メチレン、１％水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−アミド（５４ｍｇ、３１％）を得た。
LCMS (ESI) 441 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.26 (1H, s) 8.31 (1H, t, J=5.86 Hz) 8.01 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.27 - 7.43 (4H, m) 6.83 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 4.52 (2H, s) 3.59 - 3.68 (2H, m) 3.23 - 3.29 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４４】
７０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−アミド
【化８２】
2013501713.tif 000086
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１５ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。粗反応物をISCO Companion（シリカ、０〜５％メタノール、塩化メチレン、１％水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−アミド（４８ｍｇ、４８％）を得た。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.36 (1H, s) 8.55 (1H, s) 8.24 (1H, br. s.) 8.00 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.73 - 7.85 (3H, m) 7.43 - 7.52 (2H, m) 7.35 - 7.42 (2H, m) 7.28 (1H, d, J=3.32Hz) 6.82 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.40 (1H, d, J=3.51Hz) 3.39 - 3.45 (4H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１４５】
７１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
【化８３】
2013501713.tif 000087
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、塩化ベンゼンスルホニルを、塩化ベンゾイルの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 442 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.25 (1H, s) 8.05 (1H, t, J=5.76 Hz) 8.00 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.70 - 7.81 (4H, m) 7.49 - 7.62 (3H, m) 7.45 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.25 - 7.32 (1H, m) 6.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.39 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.21 - 3.28 (2H, m) 2.82 - 2.93 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４６】
７２．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
【化８４】
2013501713.tif 000088
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (1H, br. s.) 11.66 (1H, br. s.) 8.27 (1H, t, J=5.73Hz) 8.15 (1H, d, J=5.52Hz) 7.48 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.25 - 7.39 (6 H, m) 7.15 - 7.24 (1H, m) 6.98 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.92 (1H, d, J=0.10 Hz) 6.46 (1H, dd, J=3.42, 1.76 Hz) 3.73 (2H, s) 3.41 (2H, q, J=6.44Hz) 2.68 (2H, t, J=6.56 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１４７】
７３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ベンジルカルバモイル−メチル）−アミド
【化８５】
2013501713.tif 000089
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）アセテート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（２５ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン、９１ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の予め混合された溶液を加えた。溶液を室温で１０分撹拌し、次に水を加えて沈殿させた。沈殿物を濾過して収集し、真空下で乾燥して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ベンジルカルバモイル−メチル）−アミド（５５ｍｇ、９０％）を得た。
(ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.31 (1H, s) 8.46 (1H, t, J=6.08 Hz) 8.39 (1H, t, J=5.69 Hz) 8.03 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.42Hz) 7.51 (1H, d, J=5.42Hz) 7.33 (1H, dd, J=3.20, 2.71Hz) 7.28 (4H, d, J=0.05Hz) 7.16 - 7.25 (1H, m) 6.85 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 4.30 (2H, d, J=5.95Hz) 3.89 (2H, d, J=5.71Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４８】
７４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−アミド
【化８６】
2013501713.tif 000090
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−ピリジンカルボキシアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.35 - 8.42 (2H, m) 8.00 (1H, d, J=5.61Hz) 7.65 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.36- 7.41 (2H, m) 7.24 (1H, d, J=3.56 Hz) 6.86 (1H, d, J=5.66 Hz) 6.55 (1H, d, J=3.56 Hz) 3.82 (2H, s) 3.51 (2H, t, J=6.25Hz) 2.79 (2H, t, J=6.17 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１４９】
７５．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化８７】
2013501713.tif 000091
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (1H, s) 11.65 (1H, br. s.) 8.48 (1H, d, J=8.25Hz) 8.14 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.70 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.38 - 7.44 (2H, m) 7.29 - 7.37 (3H, m) 7.19 - 7.27 (1H, m) 6.97 (2H, dd, J=5.64, 1.68 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.44, 1.93Hz) 5.17 (1H, td, J=8.04, 5.78 Hz) 4.97 (1H, t, J=5.81Hz) 3.62 - 3.79 (2H, m, J=11.74, 5.78, 5.78, 5.78, 5.78 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１５０】
７６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド
【化８８】
2013501713.tif 000092
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−アジド−１−フェニルエタンアミンエチルエステルを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 404 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.22 (1H, s) 8.69 (1H, d, J=8.49 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.42Hz) 7.85 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.49 (1H, d, J=5.42Hz) 7.40 - 7.45 (2H, m) 7.22 - 7.38 (4H, m) 6.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 5.30 (1H, td, J=9.01, 4.88 Hz) 3.79 (1H, dd, J=12.45, 9.76 Hz) 3.60 (1H, dd, J=12.47, 5.05Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１５１】
７７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化８９】
2013501713.tif 000093
メタノール（５ｍｌ）中の、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の溶液を、水素雰囲気下（バルーン）に置いた。完了後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO Companion（シリカ、１０％メタノール、塩化メチレン、１％水酸化アンモニウム）で精製して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、７５％）を得た。
(ESI) 378 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 8.00 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.82 (1H, d, J=5.42Hz) 7.45 (1H, d, J=5.42Hz) 7.25 - 7.35 (5H, m) 7.16 - 7.24 (1H, m) 6.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.12Hz) 4.97 (1H, dd, J=8.03, 5.34Hz) 2.85 - 2.94 (1H, m) 2.77 - 2.85 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１５２】
７８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−アミド
【化９０】
2013501713.tif 000094
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 378 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (1H, br. s.) 10.72 (1H, s) 8.67 (2H, d, J=4.10 Hz) 8.59 (1H, t, J=5.64Hz) 8.05 (1H, d, J=6.78 Hz) 7.89 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.40 - 7.50 (3H, m) 7.30 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.26 (2H, d, J=2.68 Hz) 6.90 (1H, br. s.) 6.65 (1H, d, J=6.83Hz) 4.40 - 4.55 (1H, m) 3.70 - 3.80 (1H, m) 3.58 - 3.68 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１５３】
７９．５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
【化９１】
2013501713.tif 000095
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.39 (1H, s) 8.02 (1H, d, J=5.42Hz) 7.87 (1H, t, J=5.54Hz) 7.26 - 7.36 (7 H, m) 7.18 - 7.26 (1H, m) 6.83 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.47, 1.85Hz) 3.76 (2H, s) 3.36 (2H, q, J=6.30 Hz) 2.69 (2H, t, J=6.39 Hz)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１５４】
８０．５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化９２】
2013501713.tif 000096
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および５−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.26 (1H, s) 8.12 (1H, d, J=8.05Hz) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.31 - 7.38 (2H, m) 7.25 - 7.31 (4H, m) 7.17 - 7.24 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.39 (1H, dd, J=3.54, 1.98 Hz) 5.07 (1H, td, J=7.71, 5.76 Hz) 4.90 (1H, t, J=5.76 Hz) 3.56 - 3.74 (2H, m, J=11.13, 11.13, 10.97, 5.76 Hz) 2.52 (3H, d, J=1.07 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１５５】
８１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化９３】
2013501713.tif 000097
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｒ）−フェニルアラニノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.14 (1H, s) 7.98 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.72 - 7.82 (2H, m) 7.40 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.28 (1H, dd, J=3.54, 2.22Hz) 7.14 - 7.22 (4H, m) 7.10 (1H, ddd, J=6.20, 2.98, 2.73Hz) 6.73 (1H, d, J=5.52Hz) 6.39 (1H, dd, J=3.51, 1.66 Hz) 4.82 (1H, t, J=5.56 Hz) 4.13 (1H, ddd, J=14.04, 5.58, 2.98 Hz) 3.42 - 3.49 (1H, m) 3.38 (1H, t, J=5.78 Hz) 2.84 - 2.93 (1H, m) 2.73 (1H, dd, J=13.67, 8.93Hz)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１５６】
８２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
【化９４】
2013501713.tif 000098
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (1H, br. s.) 8.89 (1H, s) 8.23 (1H, t, J=5.37 Hz) 8.04 (1H, dt, J=8.07, 0.92Hz) 7.82 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.50 (2H, dddd, J=6.92, 5.94, 0.78, 0.61Hz) 7.26 - 7.41 (3H, m) 7.08 - 7.25 (7 H, m) 6.48 (1H, d, J=2.34Hz) 6.03 (1H, d, J=5.42Hz) 3.46 (2H, s) 2.46 (2H, t, J=6.20 Hz)
IC50 (p70S6K) > 10 μM
【０１５７】
８３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化９５】
2013501713.tif 000099
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 429 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (1H, br. s.) 9.24 (1H, br. s.) 8.57 (1H, d, J=7.96 Hz) 8.09 (1H, d, J=8.10 Hz) 7.84 (1H, d, J=5.66 Hz) 7.59 (1H, d, J=7.96 Hz) 7.52 (1H, td, J=7.60, 1.15Hz) 7.40 (1H, dd, J=15.13, 0.88 Hz) 7.28 (1H, dd, J=2.95, 1.44Hz) 7.10 - 7.18 (1H, m) 7.06 (2H, t, J=7.32Hz) 6.99 - 7.03 (2H, m) 6.50 (1H, br. s.) 6.04 (1H, d, J=5.66 Hz) 4.92 - 5.00 (1H, m) 4.90 (1H, t, J=5.30 Hz) 3.48 (2H, td, J=11.20, 5.71Hz)
IC50 (p70S6K) > 10 μM
【０１５８】
８４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド
【化９６】
2013501713.tif 000100
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 409 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (1H, br. s.) 9.67 (1H, s) 7.99 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.32Hz) 7.45 (1H, d, J=8.64Hz) 7.33 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.27 (1H, dd, J=3.54, 2.22Hz) 7.21 - 7.25 (2H, m) 7.10 - 7.21 (3H, m) 6.62 (1H, d, J=5.42Hz) 6.36 (1H, dd, J=3.54, 1.73Hz) 5.55 (1H, d, J=4.73Hz) 4.90 (1H, dd, J=4.83, 3.17 Hz) 4.84 (1H, t, J=5.64Hz) 4.07 (1H, dt, J=7.80, 5.30 Hz) 3.50 (1H, dt, J=10.58, 6.96 Hz) 3.40 (1H, dt, J=10.55, 5.34Hz)
IC50 (p70S6K) “+”
【０１５９】
８５．３−ヒドロキシ−２−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化９７】
2013501713.tif 000101
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 361 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (1H, br. s.) 10.09 (1H, s) 8.13 (1H, d, J=7.57 Hz) 8.03 (1H, d, J=5.56 Hz) 7.85 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.32 (1H, dd, J=3.22, 2.64Hz) 6.80 (1H, d, J=5.56 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.39, 1.78 Hz) 5.06 (1H, t, J=6.05Hz) 4.56 (1H, dt, J=7.53, 5.02Hz) 3.72 - 3.83 (2H, m) 3.63 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６０】
８６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化９８】
2013501713.tif 000102
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−フェニルアラニノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.13 (1H, s) 7.98 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.72 - 7.82 (2H, m) 7.40 (1H, d, J=5.42Hz) 7.28 (1H, dd, J=3.44, 2.32Hz) 7.19 (4H, d, J=0.10 Hz) 7.10 (1H, td, J=5.93, 2.59 Hz) 6.73 (1H, d, J=5.52Hz) 6.38 (1H, dd, J=3.42, 1.76 Hz) 4.82 (1H, t, J=5.66 Hz) 4.13 (1H, ddd, J=14.19, 5.60, 3.15Hz) 3.42 - 3.51 (1H, m) 3.38 (1H, t, J=5.93Hz) 2.84 - 2.93 (1H, m) 2.73 (1H, dd, J=13.64, 8.96 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１６１】
８７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−アミノ−ベンジルアミド
【化９９】
2013501713.tif 000103
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−アミノベンジルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 364 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.41 (1H, s) 8.58 (1H, t, J=5.93Hz) 8.03 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.80 (1H, d, J=5.42Hz) 7.50 (1H, d, J=5.42Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.44, 2.32Hz) 6.93 (1H, t, J=7.69 Hz) 6.85 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.50 (1H, s) 6.35 - 6.46 (3H, m) 5.08 (2H, br. s.) 4.32 (2H, d, J=5.91Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１６２】
８８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１００】
2013501713.tif 000104
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ベンジルカルバモイル−メチル）−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS (ESI) 436 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.11 (1H, s) 8.49 (1H, t, J=5.98 Hz) 8.01 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.85 (1H, d, J=7.52Hz) 7.81 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.21 - 7.34 (6 H, m) 7.11 - 7.21 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.42Hz) 6.42 (1H, d, J=3.12Hz) 5.00 (1H, t, J=5.42Hz) 4.44 - 4.56 (1H, m) 4.29 (2H, d, J=6.10 Hz) 3.65 - 3.78 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６３】
８９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【化１０１】
2013501713.tif 000105
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（ベンジルカルバモイル−メチル）−アミドと同様の方法で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 538 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.09 (1H, s) 8.63 (1H, t, J=6.00 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.52Hz) 7.91 (1H, d, J=7.81Hz) 7.83 (1H, d, J=5.42Hz) 7.75 (1H, s) 7.57 (2H, d, J=1.12Hz) 7.47 (1H, d, J=5.42Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.07, 1.51Hz) 6.81 (1H, d, J=5.42Hz) 6.41 (1H, d, J=4.10 Hz) 5.04 (1H, t, J=5.76 Hz) 4.44 - 4.54 (1H, m) 4.37 (2H, d, J=5.66 Hz) 3.67 - 3.81 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６４】
９０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化１０２】
2013501713.tif 000106
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 494 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.28 (1H, s) 7.95 - 8.09 (2H, m) 7.81 (1H, s) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.56 - 7.64 (2H, m) 7.47 (1H, d, J=5.42Hz) 7.29 (1H, dd, J=3.27, 2.64Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.51, 1.90 Hz) 3.75 (2H, s) 3.34 (2H, d, J=5.95Hz) 2.62 (2H, t, J=6.56 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１６５】
９１．３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2013501713.tif 000107
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 442 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.27 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.87 (1H, d, J=8.20 Hz) 7.80 (1H, d, J=5.37Hz) 7.47 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.31 (1H, dd, J=3.32, 2.54Hz) 6.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.42, 1.76 Hz) 3.79 (3H, dd, J=6.78, 3.17 Hz) 2.76 (1H, t, J=12.45Hz) 1.83 (1H, dd, J=12.93, 3.27 Hz) 1.65 (1H, dd, J=8.69, 3.22Hz) 1.52 (1H, dd, J=11.76, 3.95Hz) 1.37 (9 H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６６】
９２．（Ｒ）−２−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2013501713.tif 000108
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 442 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.48 (1H, br. s.) 10.24 (1H, br. s.) 8.17 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.79 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.44 - 7.54 (1H, m) 7.31 (1H, d, J=2.73Hz) 6.82 (1H, br. s.) 6.41 (1H, br. s.) 3.93 (1H, br. s.) 3.39 (1H, br. s.) 3.23 (2H, br.s.) 1.67 - 1.88 (4H, m) 1.39 (9H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６７】
９３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
【化１０５】
2013501713.tif 000109
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．０Ｍ、１０当量）中のＨＣｌを加え、室温で２４時間撹拌した。混濁した溶液を真空中で濃縮し、次に固体をエチルエーテルで粉砕し、濾過して、４３７（４１ｍｇ、８７％）を得た。
LCMS (ESI) 340 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (1H, br. s.) 10.79 (1H, s) 9.56 (1H, br. s.) 8.88 (1H, br. s.) 8.78 (1H, t, J=5.66 Hz) 8.08 (1H, d, J=6.83Hz) 7.92 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.40 (1H, d, J=2.73Hz) 7.33 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.95 (1H, br. s.) 6.71 (1H, d, J=7.03Hz) 3.27 - 3.69 (5H, m) 3.04 - 3.25 (2H, m) 1.71 - 2.03 (2H, m) 1.46 - 1.67 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１６８】
９４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−メトキシベンジルアミド
【化１０６】
2013501713.tif 000110
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、３−メトキシベンジルアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.48 (1H, br. s.) 10.24 (1H, br. s.) 8.17 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.79 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.44 - 7.54 (1H, m) 7.31 (1H, d, J=2.73Hz) 6.82 (1H, br. s.) 6.41 (1H, br. s.) 3.93 (1H, br. s.) 3.39 (1H, br. s.) 3.23 (2H, br.s.) 1.67 - 1.88 (4H, m) 1.39 (9 H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１６９】
９５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３，５−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化１０７】
2013501713.tif 000111
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、３，５−ジメトキシベンジルアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 409 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.30 (1H, s) 8.65 (1H, t, J=5.95Hz) 8.03 (1H, d, J=5.42Hz) 7.80 (1H, d, J=5.42Hz) 7.50 (1H, d, J=5.42Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.32, 2.20 Hz) 6.84 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.48 (2H, d, J=2.25Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.44, 1.44Hz) 6.37 (1H, t, J=2.27 Hz) 4.39 (2H, d, J=6.00 Hz) 3.70 (6 H, s)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７０】
９６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１０８】
2013501713.tif 000112
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 345 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1H, br. s.) 10.02 (1H, s) 7.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.79 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.57 (1H, d, J=8.98 Hz) 7.41 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.29 (1H, dd, J=3.32, 2.34Hz) 6.69 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.51, 1.56 Hz) 4.58 (1H, t, J=5.56 Hz) 3.80 (1H, dd, J=8.88, 6.74Hz) 3.46 (2H, t, J=5.95Hz) 1.85 (1H, dq, J=13.64, 6.78 Hz) 0.85 (3H, d, J=6.64Hz) 0.78 (3H, d, J=6.83Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７１】
９７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化１０９】
2013501713.tif 000113
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペタン−１−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 359 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.23 (1H, s) 8.00 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.78 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.62 (1H, d, J=8.59 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.12, 1.85Hz) 6.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.42 (1H, d, J=2.73Hz) 4.68 (1H, t, J=5.66 Hz) 4.05 (1H, td, J=9.42, 4.39 Hz) 3.36 - 3.47 (1H, m) 1.46 - 1.63 (1H, m, J=13.76, 6.82, 6.82, 6.65, 6.65Hz) 1.23 - 1.45 (2H, m, J=13.36, 9.07, 9.07, 8.92, 4.59 Hz) 0.83 (6 H, dd, J=6.54, 4.30 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７２】
９８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１１０】
2013501713.tif 000114
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 451 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.76 (1H, t, J=5.98 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.82 (2H, d, J=4.05Hz) 7.65 - 7.71 (1H, m) 7.58 - 7.64 (1H, m) 7.50 (1H, d, J=5.42Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.29, 2.56 Hz) 6.84 (1H, d, J=5.42Hz) 6.40 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 4.52 (2H, d, J=5.91Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１７３】
９９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
【化１１１】
2013501713.tif 000115
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、２−アミノ−１−フェニルエタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 379 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.17 (1H, s) 8.07 (1H, t, J=5.37 Hz) 8.02 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.27 - 7.38 (6 H, m) 7.18 - 7.26 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.44 (1H, d, J=3.51Hz) 5.51 (1H, d, J=3.90 Hz) 4.77 (1H, ddd, J=7.86, 4.30, 4.05Hz) 3.47 (1H, dt, J=13.13, 5.15Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１７４】
１００．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジルアミド
【化１１２】
2013501713.tif 000116
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、Ｎ［３−（アミノエチル）フェニル］−４−フルオロベンズアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 486 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, s) 10.39 (1H, s) 10.26 (1H, s) 8.66 - 8.78 (1H, m) 8.02 (4H, dt, J=5.48, 2.70 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.42Hz) 7.68 (2H, d, J=8.20 Hz) 7.51 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.24 - 7.40 (5H, m) 7.06 (1H, d, J=7.42Hz) 6.86 (1H, d, J=5.52Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.54, 1.93Hz) 4.47 (2H, d, J=5.86 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１７５】
１０１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド
【化１１３】
2013501713.tif 000117
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、プロパルギルアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ベンジルアジド（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製して、２４４８（１０６ｍｇ、７３％）を得た。
LCMS (ESI) 430 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (1H, br. s.) 10.31 (1H, s) 8.65 (1H, t, J=5.76 Hz) 8.03 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.99 (1H, s) 7.79 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.48 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.32 (6 H, quin, J=7.98 Hz) 6.83 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.51, 1.95Hz) 5.54 (2H, s) 4.48 (2H, d, J=5.66 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７６】
１０２．３−｛［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2013501713.tif 000118
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 428 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (1H, br. s.) 11.67 (1H, br. s.) 8.28 (1H, d, J=6.83Hz) 8.15 (1H, d, J=5.42Hz) 7.57 (1H, d, J=5.81Hz) 7.38 (1H, dd, J=3.27, 2.68 Hz) 6.99 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.93 (1H, d, J=6.05Hz) 6.47 (1H, dd, J=3.49, 1.88 Hz) 4.40 - 4.59 (1H, m, J=12.24, 6.09, 6.09, 5.83Hz) 3.51 - 3.64 (1H, m) 3.41 (1H, t, J=7.74Hz) 3.21 (1H, td, J=9.91, 5.52Hz) 2.06 - 2.19 (1H, m) 1.90 (1H, td, J=11.17, 6.61 Hz) 1.41 (9 H, br. s.)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７７】
１０３．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ピロリジン−３−イルアミド
【化１１５】
2013501713.tif 000119
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で、３−｛［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｒ）−２−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 328 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (1H, br. s.) 11.49 (1H, s) 8.89 (1H, d, J=6.93Hz) 8.18 (1H, d, J=6.74Hz) 7.67 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.46 (1H, dd, J=3.32, 2.34Hz) 7.42 (1H, d, J=5.86 Hz) 6.80 (1H, d, J=6.83Hz) 6.76 (1H, dd, J=3.42, 1.56 Hz) 4.49 (1H, dt, J=6.66, 4.53Hz) 3.33 (2H, dt, J=12.40, 6.30 Hz) 3.18 (2H, td, J=10.93, 6.44Hz) 2.12 (1H, dd, J=13.42, 7.47 Hz) 1.84 - 2.00 (0 H, m) 1.16 - 1.42 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１７８】
１０４．３−｛［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2013501713.tif 000120
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 442 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (1H, br. s.) 11.64 (1H, s) 8.13 (1H, d, J=5.42Hz) 7.99 (1H, d, J=6.30 Hz) 7.53 (1H, d, J=5.91Hz) 7.35 (1H, dd, J=3.44, 2.46 Hz) 6.96 (1H, d, J=5.42Hz) 6.90 (1H, d, J=5.81Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.47, 2.00 Hz) 3.82 (1H, td, J=8.59, 4.93 Hz) 2.78 (1H, br. s.) 1.82 - 1.94 (1H, m) 1.66 - 1.77 (1H, m) 1.53 (1H, d, J=11.42Hz) 1.31 - 1.45 (10 H, m)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１７９】
１０５．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド
【化１１７】
2013501713.tif 000121
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS (ESI) 342 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (1H, br. s.) 11.52 (1H, s) 9.39 (1H, br. s.) 9.14 (1H, br. s.) 8.76 (1H, d, J=5.27 Hz) 8.16 (1H, br.s.) 7.66 (1H, br. s.) 7.43 (2H, d, J=11.91Hz) 6.76 (2H, d, J=8.10 Hz) 4.14 (1H, br. s.) 3.47 (2H, br. s.) 3.00 - 3.27 (2H, m) 2.85 (2H, br. s.) 1.71 - 2.00 (2H, m) 1.49 - 1.72 (2H, m) 1.25 (1H, d, J=18.16 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８０】
１０６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１１８】
2013501713.tif 000122
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 496 (M+H)、続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 396 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.42 (1H, br. s.) 10.87 (1H, s) 9.24 (1H, d, J=8.59 Hz) 8.20 (1H, br. s.) 8.01 (1H, d, J=6.78 Hz) 7.95 (1H, d, J=5.22Hz) 7.41 (1H, dd, J=3.51, 2.59 Hz) 7.32 (1H, d, J=5.22Hz) 7.18 - 7.27 (1H, m) 7.13 - 7.17 (1H, m) 7.10 (1H, dd, J=12.89, 1.61Hz) 7.04 (1H, td, J=8.90, 3.29 Hz) 6.94 (1H, br. s.) 6.58 (1H, d, J=6.93Hz) 5.32 (1H, dd, J=18.28, 4.32Hz) 3.18 (1H, dd, J=11.86, 5.12Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８１】
１０７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１１９】
2013501713.tif 000123
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 508 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 408 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (1H, s) 10.85 (0 H, s) 8.90 (0 H, d, J=8.88 Hz) 8.14 (0 H, br. s.) 8.03 (0 H, d, J=6.74Hz) 7.94 (0 H, d, J=5.27 Hz) 7.43 (0 H, dd, J=3.27, 2.49 Hz) 7.32 (0 H, d, J=5.17 Hz) 7.20 (2H, ddd, J=7.64, 1.98, 1.71Hz) 6.86 - 6.99 (2H, m) 6.62 (2H, t, J=7.22Hz) 5.57 (0 H, ddd, J=13.96, 5.03, 4.73Hz) 3.67 (3H, s) 3.23 (1H, br. s.) 3.04 (0 H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８２】
１０８．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１２０】
2013501713.tif 000124
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 496 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 396 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, br. s.) 11.38 (1H, s) 9.36 (1H, d, J=8.15Hz) 8.28 (3H, br. s.) 8.09 (1H, d, J=6.78 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.81Hz) 7.43 (1H, dd, J=3.37, 2.34Hz) 7.24 (1H, dd, J=7.98, 5.88 Hz) 7.17 (2H, dd, J=5.54, 2.86 Hz) 7.04 (1
H, td, J=8.22, 2.00 Hz) 6.77 (1H, d, J=3.22Hz) 6.70 (1H, d, J=6.83Hz) 5.30 (1H, dd, J=8.30, 5.56 Hz) 3.39 (1H, dd, J=8.74, 5.52Hz) 3.17 (1H, dd, J=11.62, 6.20 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８３】
１０９．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１２１】
2013501713.tif 000125
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 508 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 408 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (1H, br. s.) 11.42 (1H, s) 9.22 (1H, d, J=8.49 Hz) 8.29 (3H, br. s.) 8.10 (1H, d, J=6.83Hz) 7.77 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.48 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.44 (1H, dd, J=3.27, 2.39 Hz) 7.25 (1H, dd, J=7.71, 1.46 Hz) 7.19 (1H, td, J=7.83, 1.61Hz) 6.95 (1H, d, J=8.00 Hz) 6.82 (1H, br. s.) 6.69 (1H, d, J=6.93Hz) 6.62 (1H, t, J=7.47 Hz) 5.56 (1H, dd, J=10.54, 4.69 Hz) 3.78 (3H, s) 3.23 (1H, dd, J=11.47, 5.71Hz) 3.02 (1H, td, J=8.44, 4.78 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８４】
１１０．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１２２】
2013501713.tif 000126
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 538 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 438 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (1H, br. s.) 11.47 (1H, s) 9.24 (1H, d, J=8.54Hz) 8.22 (3H, br. s.) 8.09 (1H, d, J=6.88 Hz) 7.75 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.42 - 7.47 (2H, m) 7.06 (1H, d, J=1.95Hz) 6.82 (1H, dd, J=8.25, 1.90 Hz) 6.79 (1H, br. s.) 6.71 (1H, s) 6.69 (1H, d, J=2.54Hz) 5.22 (1H, td, J=9.15, 4.34Hz) 3.69 (3H, s) 3.68 (3H, s) 3.34 (0 H, d, J=3.17 Hz) 3.12 (1H, dd, J=12.20, 6.25Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８５】
１１１．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸３−アミノ−ベンジルアミド
【化１２３】
2013501713.tif 000127
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、３−アミノベンジルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 364 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (1H, s) 11.66 (1H, s) 8.77 (1H, t, J=6.20 Hz) 8.16 (1H, d, J=5.42Hz) 7.57 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.37 (1H, dd, J=3.51, 2.54Hz) 7.00 (1H, d, J=5.42Hz) 6.95 - 6.98 (1H, m) 6.93 (1H, dd, J=5.10, 0.66 Hz) 6.53 (1H, t, J=2.03Hz) 6.45 - 6.49 (2H, m) 6.42 (1H, ddd, J=8.03, 2.22, 1.03Hz) 5.03 (2H, s) 4.39 (2H, d, J=5.95Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８６】
１１２．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸ベンジルアミド
【化１２４】
2013501713.tif 000128
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ベンジルアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 349 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (1H, s) 11.67 (1H, br. s.) 8.88 (1H, t, J=5.95Hz) 8.16 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.55 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.30 - 7.42 (6 H, m) 7.25 (1H, ddd, J=5.88, 2.73, 2.51Hz) 7.00 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.94 (1H, d, J=5.66 Hz) 6.45 (1H, dd, J=3.51, 1.85Hz) 4.53 (2H, d, J=5.86 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８７】
１１３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１２５】
2013501713.tif 000129
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 538 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 438 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (1H, br. s.) 11.01 (1H, s) 9.23 (1H, d, J=8.49 Hz) 8.20 (3H, br. s.) 8.00 (1H, d, J=6.93Hz) 7.92 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.40 (1H, dd, J=3.37, 2.29 Hz) 7.28 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.01 (1H, br. s.) 6.97 (1H, d, J=2.05Hz) 6.79 (1H, dd, J=8.35, 2.00
Hz) 6.65 (1H, d, J=8.30 Hz) 6.54 (1H, d, J=6.93Hz) 5.23 (1H, td, J=8.83, 4.88 Hz) 3.67 (3H, s) 3.56 (3H, s) 3.34 (1H, dd, J=7.42, 3.03Hz) 3.11 (1H, t, J=12.30 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８８】
１１４．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１２６】
2013501713.tif 000130
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−アジド−１−フェニルエタンアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 404 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (1H, s) 11.67 (1H, br. s.) 8.76 (1H, d, J=8.64Hz) 8.15 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.65 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.48 (2H, d, J=7.22Hz) 7.34 - 7.42 (3H, m) 7.24 - 7.32 (1H, m) 6.99 (2H, dd, J=5.69, 1.34Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.44, 1.88 Hz) 5.38 (1H,
td, J=8.98, 5.22Hz) 3.72 - 3.81 (1H, m) 3.61 - 3.70 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１８９】
１１５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１２７】
2013501713.tif 000131
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル（Organic Synthesis 2008, 85, 219-230）を、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 388 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (1H, br. s.) 10.24 (1H, s) 8.79 (1H, d, J=8.44Hz) 8.02 (1H, d, J=5.42Hz) 7.85 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.51 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (2H, d, J=7.18 Hz) 7.22 - 7.39 (4H, m) 6.84 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.47, 1.22Hz) 5.46 (1H, td, J=8.63, 6.47 Hz) 3.01 - 3.22 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９０】
１１６．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（シアノ−フェニル−メチル）−アミド
【化１２８】
2013501713.tif 000132
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、アミノ（フェニル）アセトニトリルを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 374 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (1H, br. s.) 11.56 (1H, s) 9.49 (1H, d, J=8.05Hz) 8.18 (1H, d, J=5.42Hz) 7.53 - 7.60 (4H, m)7.43 - 7.51 (3H, m) 7.40 (2H, dd, J=3.22, 2.68 Hz) 7.03 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.97 (1H, dd, J=5.78, 0.61Hz) 6.54 (1H, d, J=7.81Hz) 6.47 (1H,
dd, J=3.49, 1.88 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９１】
１１７．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
【化１２９】
2013501713.tif 000133
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 359 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (1H, s) 11.65 (1H, br. s.) 8.14 (1H, d, J=5.52Hz) 7.81 (1H, d, J=8.69 Hz) 7.57 (1H, d, J=5.91Hz) 7.36 (1H, d, J=2.68 Hz) 6.96 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.92 (1H, d, J=5.86 Hz) 6.45 (1H, dd, J=3.47, 1.90 Hz) 4.72 (1H, t, J=5.74Hz) 4.13 (1H,td, J=9.77, 4.56 Hz) 3.42 (1H, t, J=5.49 Hz) 3.38 (1H, t, J=5.91Hz) 1.62 (1H, dd, J=9.18, 5.12Hz) 1.33 - 1.51 (2H, m) 0.89 (6 H, dd, J=6.59, 1.56 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９２】
１１８．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド
【化１３０】
2013501713.tif 000134
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｓ）−フェニルアラニノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (1H, s) 11.65 (1H, br. s.) 8.13 (1H, d, J=5.52Hz) 8.00 (1H, d, J=8.59 Hz) 7.55 (1H, d, J=5.81Hz) 7.36 (1H, d, J=3.17 Hz) 7.20 - 7.30 (5H, m) 7.15 (1H, dt, J=6.96, 1.99 Hz) 6.95 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.91 (1H, d, J=5.76 Hz) 6.42 (1H, dd,
J=3.42, 1.81Hz) 4.88 (1H, t, J=5.56 Hz) 4.17 - 4.31 (1H, m) 3.51 (1H, d, J=5.47 Hz) 3.46 (1H, t, J=5.88 Hz) 2.91 - 3.04 (1H, m) 2.81 (1H, dd, J=13.72, 9.42Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９３】
１１９．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル）−アミド
【化１３１】
2013501713.tif 000135
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（Ｒ）−フェニルアラニノールを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 393 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (1H, s) 11.65 (1H, br. s.) 8.13 (1H, d, J=5.52Hz) 7.99 (1H, d, J=8.59 Hz) 7.55 (1H, d, J=5.91Hz) 7.36 (1H, dd, J=3.27, 2.64Hz) 7.21 - 7.30 (5H, m) 7.15 (1H, dt, J=6.81, 2.18 Hz) 6.95 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.91 (1H, d, J=6.25Hz) 6.42 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 4.88 (1H, t, J=5.66 Hz) 4.23 (1H, td, J=8.74, 5.32Hz) 3.48 - 3.57 (1H, m) 3.46 (1H, t, J=5.61Hz) 2.94 - 3.02 (1H, m) 2.81 (1H, dd, J=13.74, 9.20 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０１９４】
１２０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−カルバモイル−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１３２】
2013501713.tif 000136
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパンアミドを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1H, br. s.) 10.22 (1H, s) 8.65 (1H, d, J=8.44Hz) 8.01 (1H, d, J=5.42Hz) 7.80 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.52Hz) 7.33 - 7.39 (3H, m) 7.26 - 7.32 (4H, m) 7.17 - 7.23 (1H, m) 6.86 (1H, br. s.) 6.80 (1H, d, J=5.86 Hz) 6.40 (1H, d, J=3.56 Hz) 5.44 (1H, q, J=7.24Hz) 2.66 - 2.75 (1H, m) 2.57 - 2.65 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９５】
１２１．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１３３】
2013501713.tif 000137
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、１−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 451 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.79 (1H, s) 11.67 (1H, s) 8.94 (1H, t, J=6.13Hz) 8.16 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.86 (1H, d, J=2.00 Hz) 7.68 - 7.72 (1H, m) 7.61 - 7.68 (1H, m) 7.51 (1H, d, J=5.91Hz) 7.37 (1H, dd, J=3.49, 2.51Hz) 7.00 (1H, d, J=5.42Hz) 6.96 (1H, dd, J=5.88, 0.61Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.49, 1.93Hz) 4.59 (2H, d, J=5.86 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９６】
１２２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
【化１３４】
2013501713.tif 000138
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−メチルフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 492 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, br. s.) 10.99 (1H, s) 9.26 (1H, d, J=8.30 Hz) 8.27 (3H, br. s.) 7.99 (1H, d, J=6.98 Hz) 7.92 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.41 (1H, dd, J=3.08, 2.10 Hz) 7.28 (1H, d, J=5.17 Hz) 7.14 (2H, d, J=7.91Hz) 7.03 (1H, br. s.) 6.90 (2H, d, J=7.86 Hz) 6.50 (1H, d, J=6.98 Hz) 5.25 (1H, dd, J=8.25, 6.10 Hz) 3.30 - 3.43 (1H, m) 3.07 (1H, t, J=11.47 Hz) 2.19 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９７】
１２３．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１３５】
2013501713.tif 000139
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 508 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 408 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (1H, s) 11.01 (1H, s) 9.30 (1H, d, J=8.15Hz) 8.27 (3H, br. s.) 8.00 (1H, d, J=6.88 Hz) 7.93 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.39 (1H, d, J=2.59 Hz) 7.28 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.03 (2H, t, J=7.88 Hz) 6.81 - 6.89 (2H, m) 6.75 (1H, dd, J=8.08, 2.51Hz) 6.53 (1H, d, J=6.88 Hz) 5.27 (1H, dd, J=8.54, 5.71Hz) 3.60 (3H, s) 3.37 (0 H, dt, J=18.11, 5.34Hz) 3.09 - 3.20 (1H, m) 3.05 (1H, qd, J=7.30, 4.66
Hz)IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９８】
１２４．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１３６】
2013501713.tif 000140
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 512 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 412 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (1H, br. s.) 10.99 (1H, s) 9.42 (1H, d, J=7.96 Hz) 8.32 (3H, br. s.) 8.01 (1H, d, J=6.88 Hz) 7.94 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.39 (1H, dd, J=3.17, 2.34Hz) 7.23 - 7.32 (4H, m) 7.19 (1H, d, J=8.00 Hz) 7.03 (1H, br. s.) 6.52 (1H, d, J=6.83Hz) 5.31 (1H, dd, J=8.20, 5.61Hz) 3.32 - 3.51 (2H, m) 3.10 - 3.24 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０１９９】
１２５．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１３７】
2013501713.tif 000141
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］カルバメートを、Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 546 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 446 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (1H, br. s.) 10.99 (1H, s) 9.49 (1H, d, J=7.86 Hz) 8.36 (3H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=6.93Hz) 7.94 (1H, d, J=5.22Hz) 7.49 (1H, d, J=1.95Hz) 7.38 - 7.44 (2H, m) 7.35 (1H, d, J=2.05Hz) 7.27 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.03 (1H, br. s.) 6.51 (1H, d, J=6.93Hz) 5.32 (1H, td, J=8.71, 5.17 Hz) 3.32 - 3.47 (1H, m) 3.18 (1H, d, J=11.96 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２００】
１２６．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（２−アミノ−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
【化１３８】
2013501713.tif 000142
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 492 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (1H, br. s.) 11.45 (1H, s) 9.27 (1H, d, J=8.15Hz) 8.26 (3H, br. s.) 8.08 (1H, d, J=6.83Hz) 7.73 (1H, d, J=5.81Hz) 7.38 - 7.48 (2H, m) 7.19 (2H, d, J=8.05Hz) 6.97 (2H, d, J=7.96 Hz) 6.79 (1H, d, J=1.51Hz) 6.67 (1H, d, J=6.78 Hz) 5.23 (1H, dt, J=14.33, 4.28 Hz) 3.27 - 3.45 (1H, m) 3.08 (1H, dd, J=7.17, 4.73Hz) 2.22 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０１】
１２７．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１３９】
2013501713.tif 000143
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 508 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 408 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (1H, br. s.) 11.45 (1H, s) 9.30 (1H, d, J=8.20 Hz) 8.27 (3H, br. s.) 8.09 (1H, d, J=6.78 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.81Hz) 7.38 - 7.50 (2H, m) 7.11 (1H, t, J=7.83Hz) 6.85 - 6.95 (2H, m) 6.75 - 6.82 (2H, m) 6.71 (1H, d, J=6.83Hz) 5.26 (1H, dd,
J=18.60, 4.00 Hz) 3.68 (3H, s) 3.37 (1H, t, J=8.64Hz) 3.13 (1H, t, J=10.88 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０２】
１２８．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３，４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１４０】
2013501713.tif 000144
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに、および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 546 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 446 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (1H, br. s.) 11.35 (1H, s) 9.39 (1H, d, J=7.86 Hz) 8.27 (3H, br. s.) 8.11 (1H, d, J=6.74Hz) 7.75 (1H, d, J=5.81Hz) 7.59 (1H, d, J=2.00 Hz) 7.42 - 7.50 (4H, m) 7.36 (1H, dd, J=8.22, 2.27 Hz) 6.75 (1H, d, J=3.27 Hz) 6.70 (1H, d, J=6.78 Hz)
5.29 (1H, ddd, J=12.69, 4.86, 4.56 Hz) 3.39 (1H, t, J=13.89 Hz) 3.11 - 3.26 (1H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０３】
１２９．２−クロロ−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１４１】
2013501713.tif 000145
Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミドの合成：
塩化メチレン（２７５ｍＬ）中の３−アミノベンジルアミン（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１８ｇ、８２ｍｍｏｌ）を４部分に分けて加えた。反応物を室温で１８時間自然に撹拌させた。反応溶液を水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して乾燥するまで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノベンジル）カルバメートを暗色油として得た（２６ｇ、９９％）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−イソニコチン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、続いて上記アニリン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を水性１％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮するまで乾燥して、それ以上の精製なしで、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（２−クロロピリジン−４イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメートを得た。
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（２−クロロピリジン−４イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメートの溶液、０℃に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。溶液を室温まで自然に暖め、１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して乾燥させた。メタノールを加え、真空中で除去して（３回）、Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミドを得た。
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−クロロピリジン−４−カルボキサミドを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 503 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.56 (1H, s) 10.38 (1H, s) 8.73 (1H, t, J=6.05Hz) 8.59 (1H, d, J=4.88 Hz) 8.03 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.97 (1H, s) 7.84 (1H, dd, J=5.17, 1.27 Hz) 7.81 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.66 - 7.72 (1H, m) 7.52 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.28 - 7.36 (1H, m) 7.11 (1H, d, J=7.61Hz) 6.86 (1H, d, J=5.27 Hz) 6.42 (1H, d, J=3.51Hz) 4.48 (2H, d, J=5.86 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０４】
１３０．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１４２】
2013501713.tif 000146
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS (ESI) 512 (M+H)
続いて脱保護を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミドと同様の方法で行った。
LCMS (ESI) 412 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, br. s.) 11.37 (1H, s) 9.38 (1H, d, J=8.00 Hz) 8.29 (3H, br. s.) 8.09 (1H, d, J=6.74Hz) 7.75 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.47 (1H, d, J=5.76 Hz) 7.43 (1H, dd, J=2.98, 2.49 Hz) 7.37 (1H, s) 7.16 - 7.34 (3H, m) 6.78 (1H, d, J=2.44Hz) 6.69 (1H, d, J=6.74Hz) 5.28 (1H, ddd, J=10.03, 8.03, 3.71Hz) 3.17 (1H, dd, J=10.74, 7.42Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０５】
１３１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−アミド
【化１４３】
2013501713.tif 000147
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、アセトフェノンを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1H, br. s.) 10.22 (1H, s) 8.02 (2H, d, J=5.37 Hz) 7.76 (1H, d, J=5.37 Hz) 7.45 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.21 - 7.34 (5H, m) 7.08 - 7.20 (1H, m) 6.79 (1H, d, J=5.37 Hz) 6.43 (1H, d, J=2.73Hz) 3.67 (1H, q, J=6.51Hz) 3.18 - 3.38 (2H, m) 2.34-2.58 (2H, m) 2.14 (1H, br. s.) 1.19 (3H, d, J=6.64Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０６】
１３２．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
【化１４４】
2013501713.tif 000148
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 446 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1H, br. s.) 10.92 (1H, s) 9.40 (1H, d, J=8.00 Hz) 8.28 (3H, br. s.) 8.01 (1H, d, J=6.83Hz) 7.95 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.53 - 7.58 (2H, m) 7.47 - 7.52 (2H, m) 7.43 (1H, d, J=2.54Hz) 7.31 (1H, d, J=5.27 Hz) 7.00 (1H, br. s.) 6.55 (1H, d, J=7.03Hz) 5.39 (1H, td, J=8.79, 4.30 Hz) 3.19 (1H, t, J=10.93Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０７】
１３３．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
【化１４５】
2013501713.tif 000149
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバメートを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 446 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (1H, br. s.) 11.40 (1H, s) 9.45 (1H, d, J=8.00 Hz) 8.32 (3H, br. s.) 8.10 (1H, d, J=6.74Hz) 7.78 (1H, d, J=5.86 Hz) 7.57 (4H, q, J=8.53Hz) 7.45 (2H, d, J=5.66 Hz) 6.78 (1H, d, J=3.42Hz) 6.69 (1H, d, J=6.83Hz) 5.37 (1H, dd, J=18.40, 3.76 Hz) 3.43 (2H, dd, J=6.83, 6.25Hz) 3.21 (1H, dd, J=5.56, 5.27 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０８】
１３４．（Ｓ）−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニル−エチル］−アミド］
【化１４６】
2013501713.tif 000150
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 508 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (1H, br. s.) 11.48 (1H, s) 8.68 (1H, d, J=9.08 Hz) 8.11 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.78 - 7.83 (2H, m) 7.73 (2H, dd, J=5.39, 3.10 Hz) 7.59 (1H, d, J=5.91Hz) 7.48 (2H, d, J=7.32Hz) 7.33 (3H, t, J=6.59 Hz) 7.23 - 7.29 (1H, m) 6.93 (2H, dd, J=7.35, 5.64Hz) 6.22 (1H, dd, J=3.47, 1.85Hz) 5.55 - 5.64 (1H, m) 4.02 - 4.11 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２０９】
１３５．（Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−フェニル−エチル］−アミド
【化１４７】
2013501713.tif 000151
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 508 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (1H, br. s.) 9.96 (1H, s) 8.61 (1H, d, J=8.69 Hz) 7.98 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.79 (3H, dd, J=5.42, 4.44Hz) 7.68 - 7.74 (2H, m) 7.38 - 7.46 (3H, m) 7.18 - 7.33 (4H, m) 6.74 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.25 (1H, dd, J=3.47, 1.81Hz) 5.47 - 5.57 (1H, m) 4.05 (2H, d).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１０】
１３６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化１４８】
2013501713.tif 000152
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、４−メチルベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 406 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.43 - 11.53 (1H, m) 10.24 (1H, s) 7.95 - 8.04 (1H, m) 7.75 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.44 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.25 - 7.31 (1H, m) 7.14 (1H, d, J=8.00 Hz) 7.03 (1H, d, J=7.81Hz) 6.77 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.42, 1.85Hz) 3.60 (2H, s) 3.31 - 3.36 (2H, m) 2.58 (2H, t, J=6.54Hz) 2.22 (3H, s)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１１】
１３７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【化１４９】
2013501713.tif 000153
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−アミドと同様の方法で、３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 456 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.) 10.28 (1H, s) 7.98 - 8.07 (2H, m) 7.77 (1H, d, J=5.42Hz) 7.46 (1H, d, J=5.42Hz) 7.36 (1H, d, J=2.15Hz) 7.30 (1H, dd, J=3.51, 2.39 Hz) 7.20 (1H, dd, J=8.42, 2.12Hz) 7.00 (1H, d, J=8.44Hz) 6.80 (1H, d, J=5.52Hz) 6.43 (1H, dd, J=3.54, 1.88 Hz) 3.80 (3H, s) 3.61 (2H, s) 2.60 (2H, t, J=6.59 Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１２】
１３８．｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
【化１５０】
2013501713.tif 000154
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドと同様の方法で、アミノ−酢酸メチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 331 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55 (1H, br. s.) 10.22 (1H, s) 8.54 (1H, t, J=5.76 Hz) 8.04 (1H, d, J=5.42Hz) 7.83 (1H, d, J=5.42Hz) 7.51 (1H, d, J=5.47 Hz) 7.32 (1H, dd, J=3.49, 2.37 Hz) 6.86 (1H, d, J=5.47 Hz) 6.41 (1H, dd, J=3.54, 1.83Hz) 4.00 (2H, d, J=5.81Hz) 3.66 (3H, d, J=0.10 Hz)
IC50 (p70S6K) “++”
【０２１３】
１３９．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１５１】
2013501713.tif 000155
この化合物は、３−｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル（Organic Synthesis 2008, 85, 219-230）を、１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンの代わりに用いて調製した。
LCMS (ESI) 388 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 - 11.76 (2H, m) 8.87 (1H, d, J=8.44Hz) 8.15 (1H, d, J=5.61Hz) 7.62 (1H, d, J=6.15Hz) 7.48 (2H, d, J=7.18 Hz) 7.35 - 7.41 (4H, m) 7.27 - 7.33 (1H, m) 6.99 (2H, t, J=5.00 Hz) 6.44 (1H, dd, J=3.12, 2.00 Hz) 5.47 - 5.60 (1H, m) 3.06 - 3.22 (2H, m)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１４】
１４０．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１５２】
2013501713.tif 000156
メタノール（５ｍＬ）中の、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド（４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の溶液を、水素雰囲気下（バルーン）に置いた。完了後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO Companion（シリカ、１０％メタノール、塩化メチレン、１％水酸化アンモニウム）で精製して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド（３５ｍｇ）を得た。
(ESI) 378 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (1H, br. s.) 11.45 (1H, s) 9.32 (1H, d, J=8.20 Hz) 8.28 (3H, br. s.) 8.08 (1H, d, J=6.88 Hz) 7.75 (1H, d, J=5.81Hz) 7.47 (2H, d, J=5.86 Hz) 7.33 (2H, dd, J=7.57, 1.81Hz) 7.12 - 7.24 (3H, m) 6.81 (1H, dd, J=2.49, 1.22Hz) 6.68 (1H, d, J=6.88 Hz) 5.28 (1H, dd, J=10.54, 4.73Hz) 3.40 (1H, td, J=11.53, 5.44Hz) 3.12 (1H, dd, J=7.39, 4.61Hz)
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１５】
１５８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１５３】
2013501713.tif 000157
磁気撹拌子付きの４０ｍＬバイアルに、２５℃で窒素雰囲気下において、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（８ｍＬ）を加えた。１−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、０．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。溶媒を窒素流のもとで蒸発させ、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびメタノール中０．１％トリエチルアミン／１％アセトニトリル混合物）で精製して、所望の産物を白色固体として得た（５９．１ｍｇ、１４％収率）。
LCMS m/e 436 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2.12 (s, 6 H) 2.25 (dd, J=12.38, 4.27 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J=12.34, 9.78 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 5.44 - 5.52 (m, 1 H) 6.41 (dd, J=3.36, 1.18 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=5.44 Hz, 1 H) 6.84 (td, J=7.42, 0.71 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=7.57, 1.56 Hz, 1 H) 7.26 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=5.41 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 11.49 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “++”
【０２１６】
１５９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−アミド
【化１５４】
2013501713.tif 000158
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 440 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2.13 (s, 6 H) 2.39 (dd, J=12.39, 5.64 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=12.32, 9.51 Hz, 1 H) 5.07 - 5.16 (m, 1 H) 6.40 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=5.22 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 (d, J=5.33 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.82 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=4.61 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 10.03 (s, 1 H) 11.50 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１７】
１６０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１５５】
2013501713.tif 000159
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 436 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 2.13 (s, 6 H) 2.35 (dd, J=12.36, 5.15 Hz, 1 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 5.06 - 5.14 (m, 1 H) 6.40 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=7.95, 2.19 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.30 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 11.50 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１８】
１６１．２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１５６】
2013501713.tif 000160
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 538 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 11.53 (1 H,  br s) 10.39 (1 H, s) 10.28 (1 H, s) 8.72 (1 H, s) 8.18 (1 H, d, J=5.08 Hz) 8.03 (1 H, d, J=5.27 Hz) 7.81 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.70 (1 H, s) 7.67 (1 H, d, J=8.20 Hz) 7.51 (1 H, d, J=5.86 Hz) 7.27 - 7.33 (2 H, m) 7.08 (1 H, d, J=8.40 Hz) 6.95 (1H, d, J=5.08 Hz) 6.83 - 6.88 (2 H, m) 6.43 (1 H,  br s) 4.47 (2 H, d, J=5.86 Hz) 3.40 - 3.45 (4 H, m) 1.92 - 1.98 (4 H, m).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２１９】
１６２．２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１５７】
2013501713.tif 000161
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 512 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 3.07 (s, 6 H) 4.47 (d, J=1.33 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=5.16, 1.23 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.51 (d, J=5.30 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.80 (d, J=4.44 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.16 Hz, 1 H) 8.72 ( br s, 1 H) 10.30 ( br s, 1 H) 10.38 ( br s, 1 H) 11.53 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２０】
１６３．２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１５８】
2013501713.tif 000162
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 567 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 2.21 (s, 3 H) 2.37 - 2.40 (m, 4 H) 3.51 - 3.57 (m, 4 H) 4.47 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=3.45 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=5.15, 1.10 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.51 (d, J=5.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.81 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=5.15 Hz, 1 H) 8.73 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 10.32 ( br s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 11.54 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２１】
１６４．２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１５９】
2013501713.tif 000163
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 554 (M+H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 3.48 - 3.53 (m, 4 H) 3.68 - 3.73 (m, 4 H) 4.47 (d, J=5.94 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=3.17 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.51 (d, J=5.45 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.81 (d, J=5.44 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=5.42 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.72 (t, J=5.88 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 11.53 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２２】
１６５．２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（｛［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化１６０】
2013501713.tif 000164
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 512 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   ppm 1.13 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 3.25 - 3.28 (m, 2 H) 4.46 (d, J=5.36 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.84 - 6.88 (m, 2 H) 7.07 (d, J=6.67 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.51 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.81 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.08 (d, J=5.22 Hz, 1 H) 8.69 - 8.74 (m, 1 H) 10.27 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H) 11.53 (br. s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２３】
１６６．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１６１】
2013501713.tif 000165
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で調製した。
LCMS m/e 424 (M+H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)   ppm -116.53 (s, 1 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.13 (s, 6 H) 2.36 (dd, J=12.43, 5.69 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=12.36, 9.56 Hz, 1 H) 5.08 - 5.16 (m, 1 H) 6.40 (d, J=3.46 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=5.21 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.29 (d, J=3.11 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.81 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H) 11.51 ( br s, 1 H).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２４】
１６７．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド
【化１６２】
2013501713.tif 000166
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で、続いてＢｏｃ保護基のＨＣｌ／ジオキサンによる除去により、調製した。
LCMS m/e 410 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 10.14 (1 H, d, J=8.20 Hz) 10.02 (1 H, s) 8.07 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.40 (2 H, q, J=5.47 Hz) 7.32 (1H, td, J=7.91, 5.86 Hz) 7.24 - 7.28 (1 H, m) 7.06 - 7.20 (4 H, m) 6.92 - 7.01 (1 H, m) 6.87 (1 H, d, J=5.66 Hz) 6.54 (1 H, d, J=3.51 Hz) 5.23 - 5.31(1 H, m) 2.93 - 3.19 (2 H, m) 2.48 (3 H, s).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２５】
１６８．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチル］−アミド
【化１６３】
2013501713.tif 000167
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で、続いてＢｏｃ保護基のＨＣｌ／ジオキサンによる除去により、調製した。
LCMS m/e 426 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 11.50 (1 H,  br s) 10.06 (1 H,  br s) 8.00 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.83 (1 H, d, J=5.27 Hz) 7.41 - 7.55 (3 H, m) 7.23 - 7.37 (5 H, m) 6.74 (1 H, d, J=5.47 Hz) 6.40 (1 H, dd, J=3.51, 1.76 Hz) 5.13 (1 H, m) 2.85 (1 H, dd, J=12.30, 8.59 Hz) 2.66 - 2.74 (2 H, m) 2.42 (2 H, q, J=7.09 Hz).
IC50 (p70S6K) “+++”
１６９．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１６４】
2013501713.tif 000168
この化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドと同様の方法で、続いてＢｏｃ保護基のＨＣｌ／ジオキサンによる除去により、調製した。
LCMS m/e 392 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)   ppm 10.35 (1 H,  br s) 10.00 (1 H, s) 8.11 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.37 - 7.42 (1 H, m) 7.30 - 7.37 (5 H, m) 7.20 - 7.28 (2 H, m) 7.16 (1 H, d, J=3.71 Hz) 6.98 (1 H, d, J=6.83 Hz) 6.85 (1 H, d, J=5.66 Hz) 6.55 (1 H, d, J=3.71 Hz) 5.24 (1 H, q, J=5.99 Hz) 2.88 - 3.11 (2 H, m) 2.39 - 2.45 (3 H, m).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２６】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド（構成単位）
【化１６５】
2013501713.tif 000169
ＤＭＦ（２．００ｍｌ）中の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸（１３０．００ｍｇ；０．５０ｍｌ；１．００当量）、（１Ｓ）−２−アジド−１−フェニルエタンアミン（１２９．６７ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ；２．０１ｍｍｏｌ；４．００当量）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（２０９．７０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。固体は濾過するには小さすぎた。水性混合物を酢酸エチルで抽出して、表題化合物を７９％の収率で得た。
LCMS: m/e 404 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6):   ppm 11.56 (1H, br, s.), 10.25 (1H, s.), 8.72 (1H, d, J=8.44 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.85 (1H, d, J=5.52 Hz), 7.50 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.42 - 7.44 (1H, m), 7.26 - 7.35 (4H, m), 6.81 (1H, d, J=5.16 Hz), 6.40 (1H, dd, J=3.28, 1.84 Hz), 5.27-5.32 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J=12.84, 9.52 Hz), 3.60 (1H, dd, J=12.48, 4.76 Hz).
【０２２７】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アジド−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（構成単位）
【化１６６】
2013501713.tif 000170
表題化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−アジド−１−フェニル−エチル）−アミドと同様の方法で、７１％の収率で調製した。
LCMS: m/e 422 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6):   ppm 11.56 (1H, br, s.), 10.23 (1H, s.), 8.73 (1H, d, J=8.44 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.86 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.51 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.27 - 7.33 (2H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=5.12 Hz), 6.41 (1H, dd, J=3.68, 2.20 Hz), 5.30-5.35 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J=12.44, 9.52 Hz), 3.61 (1H, dd, J=12.44, 5.12 Hz).
【０２２８】
１７０．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１６７】
2013501713.tif 000171
メタノール（５０．００ｍｌ）中の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−アジド−１−フェニル−エチル）−アミド（１３０．００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液を、炭素上の１０％パラジウムによりＨ−Ｃｕｂｅを介して１ｍＬ／分で水素化した。完了後、溶液を真空中で濃縮した。粗産物をYamazen（基本条件、水／ＡＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物を白色固体として、６６％の収率で得た。
LCMS: m/e 378 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6):   ppm 11.53 (1H, br. s.), 8.00 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.82 (1H, d, J=5.12 Hz), 7.45 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.26 - 7.33 (5H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=5.52 Hz), 6.39 (1H, d, J=3.28 Hz), 4.96 (1H, dd, J=8.08, 5.52 Hz), 2.78 - 2.88 (2H, m).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２２９】
１７１．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１６８】
2013501713.tif 000172
表題化合物は、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エチル）−アミドと同様の方法で、６５％の収率で調製した。
LCMS: m/e 396 (M+H) 1H NMR (DMSO-d
6)   ppm 11.53 (1H, br. s.), 10.20 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.83 (1H, d, J=5.52 Hz), 7.46 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.33 (1H, dd, J=14.32, 7.72 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.50Hz), 7.16 (1H, d, J=7.68 Hz), 7.01 - 7.06 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=5.52 Hz), 6.39 (1H, d, J=3.68 Hz), 4.98 (1H, dd, J=7.68, 5.88 Hz),  2.78 - 2.88 (2H, m).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３０】
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（構成単位）
【化１６９】
2013501713.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の、６−クロロ−７−デアザプリン（７５０ｍｇ；４．８８ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１．１５ｇ；７．３３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（４１０μＬ；４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、電子レンジに７５℃で３時間かけた。反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）で希釈して濾過した。アクア固体（aqua solid）をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（９００ｍｇ、５９％）を、灰緑色固体として得た（ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ：６．５０分）。
1H NMR (DMSO-d6)   12.47 (br s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (m/z) 275 [M + H]+
【０２３１】
１７２．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化１７０】
2013501713.tif 000174
窒素下の密封管に入れた無水トルエン（３ｍＬ）中のベンジルアミン（９９μｌ；９８ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム（３６５μｌ；２Ｍ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無色の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の懸濁液を１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を自然に冷却させ、次に水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた青色懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、メタノールで希釈し、クロマトグラフィーによりSP1 Biotageシステム上で、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製し、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド（２６ｍｇ、３９％）を灰色固体として得た（ＨＰＬＣ：９５％、ＲＴ：６．０４分）。
1H NMR (DMSO-d6)  11.96 (br s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (m/z) 350 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３２】
１７３．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化１７１】
2013501713.tif 000175
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、３−クロロベンジルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、１５％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)  11.98 (br s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.43 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (m/z) 384 [M + H]+ (35Cl).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３３】
１７４．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸フェネチルアミド
【化１７２】
2013501713.tif 000176
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、フェネチルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、２５％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)  11.96 (br s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H); MS (m/z) 364 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３４】
１７５．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−アミド
【化１７３】
2013501713.tif 000177
窒素下のマイクロ波管に入れた無水トルエン（３ｍＬ）中の３−フルオロフェネチルアミン（１３０μＬ；１３４ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム（３９０μＬ；２．００Ｍ；０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無色の溶液を２５℃で１５分撹拌し、次に３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド（６０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色の溶液を、窒素流の下で１５分間撹拌し、１２０℃で３０分、電子レンジにかけた。反応混合物を自然に冷却させ、続いて水（０．１ｍＬ）を加えた。得られたベージュ色の懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、メタノールで希釈し、クロマトグラフィーによりSP1 Biotageシステム上で、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製し、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−アミド（９ｍｇ、１２％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ：９８％、ＲＴ：６．３３分）。
1H NMR (DMSO-d6)   11.97 (br s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.03 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H); MS (m/z) 382 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３５】
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（構成単位）
【化１７４】
2013501713.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中の、６−クロロ−７−デアザプリン（１００．００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−フロエート（１３８ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５５μＬ；０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で３時間、電子レンジにかけた。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、クロマトグラフィーによりSP1 Biotageシステム上で、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製し、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ：５．４３分）。
1H NMR (DMSO-d6)  12.03 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); MS (m/z) 259 [M + H]+.
【０２３６】
１７６．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化１７５】
2013501713.tif 000179
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミドと同様の方法で、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに用いて調製し、９％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)   11.97 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (m/z) 368 [M + H]+ (35Cl).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２３７】
１７７．ベンジル−（２−｛［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2013501713.tif 000180
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フラン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミドと同様の方法で、（２−アミノエチル）−ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−クロロベンジルアミンの代わりに用いて調製し、８％の収率で得た（ＨＰＬＣ：９０％、ＲＴ：６．６０分）。
1H NMR (DMSO-d6)  11.99 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 477 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+”
【０２３８】
５−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（構成単位）
【化１７７】
2013501713.tif 000181
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと同様の方法で、メチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートを、メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレートの代わりに用いて調製し、４５％の収率で得た（ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ：６．８９分）。
1H NMR (DMSO-d6)  12.40 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.47 (dd, J = 3.1, 2.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (m/z) 289 [M + H]+.
【０２３９】
１７８．５−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化１７８】
2013501713.tif 000182
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミドと同様の方法で、５−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに用いて調製し、５０％の収率で得た（ＨＰＬＣ：９８％、ＲＴ：３．８５分）。
1H NMR (DMSO-d6)  11.98 (br s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.41 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (m/z) 398 [M + H]+ (35Cl).
IC50 (p70S6K) “++”
【０２４０】
１７９．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１７９】
2013501713.tif 000183
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、４−フルオロフェネチルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、１４％の収率で得た（ＨＰＬＣ：９２％、ＲＴ：６．３６分）。
1H NMR (DMSO-d6)   11.97 (br s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.4, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MS (m/z) 382 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４１】
１８０．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１８０】
2013501713.tif 000184
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、４−ブロモフェネチルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、２０％の収率で得た（ＨＰＬＣ：６０％、ＲＴ：６．８１分）。
1H NMR (DMSO-d6)  11.98 (br s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H),  6.45 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (m/z) 442 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４２】
１８１．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
【化１８１】
2013501713.tif 000185
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、２−メチルフェネチルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、３９％の収率で得た（ＨＰＬＣ：９５％、ＲＴ：６．６７分）。
1H NMR (DMSO-d6)   11.98 (br s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H),  6.46 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); MS (m/z) 378 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４３】
１８２．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１８２】
2013501713.tif 000186
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、３−クロロフェネチルアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、３２％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)   11.98 (br s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H); MS (m/z) 398 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４４】
１８３．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
【化１８３】
2013501713.tif 000187
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、Ｎ−ベンジルエタン−１，２−ジアミンを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、６１％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)   11.96 (br s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.18 (m, 7H), 6.46-6.43 (m, 1H), 3.73 (s, 2H) 3.37 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS (m/z) 393 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４５】
１８４．３−｛［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2013501713.tif 000188
表題化合物は、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、ベンジルアミンの代わりに用いて調製し、１４％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)   11.96 (br s, 1H), 11.39 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (m/z) 443 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “++”
【０２４６】
１８５．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド
【化１８５】
2013501713.tif 000189
窒素下で密封管に入れた無水トルエン（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメート（１５８μｌ；１５４ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム（３５４μｌ；２Ｍ；０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無色の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の懸濁液を、１０５℃まで一晩加熱した。反応混合物を自然に冷却させ、続いて水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた灰色の懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、メタノールで希釈し、クロマトグラフィーによりSP1 Biotageシステム上で、ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、粗製ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（｛［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメートを白色固体として得た。固体を、磁気撹拌子付きの５ｍＬフラスコ内のメタノール（１ｍＬ）に懸濁させた。白色懸濁液に、塩酸（ジエチルエーテル中、０．２１ｍＬ、２．０Ｎ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物を分取ＨＰＬＣで精製して、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド（１ｍｇ、２％）を茶色の固体として得た。
1H NMR (MeOH-d4)   8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H),3.73-3.67 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (m/z) 317 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “++”
【０２４７】
１８６．３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド
【化１８６】
2013501713.tif 000190
磁気撹拌子付きの２０ｍＬフラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−｛［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を回転エバポレータで濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミドを黄色の固体として得た（１４ｍｇ、１３％）（ＨＰＬＣ：９９％、ＲＴ：２．８１分）。
1H NMR (DMSO-d6)   12.02 (br s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.68-8.52 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.40-3.17 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H); MS (m/z) 343 [M + H]+.
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４８】
１８７．３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
【化１８７】
2013501713.tif 000191
トリメチルアルミニウム（トルエン中、０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、トルエン（２ｍＬ）中の３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一晩７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡＣで希釈し、Extrelutカラムを通して濾過した。カラムをＥｔＯＡＣで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗産物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡＣの勾配でBiotage溶出により生成して、所望の産物をオフホワイトの固体として得た（３４ｍｇ、４９％収率）。
LC-MS (M+H = 398, obsd. = 398).
IC50 (p70S6K) “+++”
【０２４９】
生物学的活性
ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈して、９６ウェルプレートにプレートした。次の成分を含む反応混合物を化合物プレートに加えて、酵素反応を開始させた；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Millipore）を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ(ｐＨ７．５)、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％Ｂｒｉｊ、および１μＭの基質ペプチドFITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH（Ｓ６リボソームタンパク質配列に由来、FITC＝フルオレセインイソチオシアネート、AHA＝６−アミノヘキサン酸）を含むアッセイバッファー中の２４μＭのＡＴＰと混合したもの。反応物を２５℃で９０分インキュベートし、次に１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて反応を停止させる。基質および産物（リン酸化）ペプチドの割合を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000で、−１．４ｐｓｉの圧力および、上流および下流電圧それぞれ−３０００および−７００を用いて分析する。得られたクロマトグラム上で、産物のピークは、基質のピークの前に分解される。
化合物の阻害能力を評価するために、上記表１に示すようにＩＣ５０値を決定した。
【国際調査報告】
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