(57)【要約】新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を提供すること。本発明の新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物は、胃腸管運動を促進して胃腸管運動障害疾患を効果的に予防または治療することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物。
【化１】
2013545760.tif 000038
（前記化学式１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【化２】
2013545760.tif 000039
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【化３】
2013545760.tif 000040
が単一結合、Ｒａが−Ｈまたはメトキシであり；或いは
【化４】
2013545760.tif 000041
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０である。）
【請求項２】
前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物は下記化学式２または下記化学式３で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物。
【化５】
2013545760.tif 000042
【化６】
2013545760.tif 000043
（前記化学式２または３において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシである。）
【請求項３】
前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物が、
（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン((S)-1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)、または
（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム((S)-3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)であることを特徴とする、請求項１に記載のキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物。
【請求項４】
１）下記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下でスルホニル化合物と反応させ、下記化学式５で表される化合物またはその光学異性体を合成する段階と、
２）前記化学式５で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下で、下記化学式６で表される化合物またはその光学異性体と反応させ、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含んでなる、下記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
【化７】
2013545760.tif 000044
【化８】
2013545760.tif 000045
【化９】
2013545760.tif 000046
【化１０】
2013545760.tif 000047
（前記化学式１、４、５および６において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立にＨ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【化１１】
2013545760.tif 000048
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【化１２】
2013545760.tif 000049
が単一結合、Ｒａが−Ｈまたはメトキシであり；或いは
【化１３】
2013545760.tif 000050
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０であり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基である。）
【請求項５】
前記段階１）が、
前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させ、下記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造する段階と、
前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を酸化させ、下記化学式５−２で表される化合物を製造する段階とを含むことを特徴とする、請求項４に記載の前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
【化１４】
2013545760.tif 000051
【化１５】
2013545760.tif 000052
（前記化学式５−１および５−２において、
前記Ｒ１〜Ｒ３は独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基である。）
【請求項６】
前記２）段階が、
前記化学式５−２で表される化合物を下記化学式６−１で表される化合物またはその光学異性体と反応させる段階を含むことを特徴とする、請求項５に記載の前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
【化１６】
2013545760.tif 000053
（前記化学式６−１において、
前記Ｒ４〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシである。）
【請求項７】
前記段階１）が、
前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させ、下記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造する段階を含むことを特徴とする、請求項４に記載の前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
【化１７】
2013545760.tif 000054
（前記化学式５−１において、
前記Ｒ１〜Ｒ３は独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、 直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基である。）
【請求項８】
前記段階２）が、
前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を下記化学式６−２で表される化合物と反応させる段階を含むことを特徴とする、請求項７に記載の前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法。
【化１８】
2013545760.tif 000055
（前記化学式６−２において、
前記Ｒ４〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシである。）
【請求項９】
前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物をを含む、胃腸管運動障害疾患予防または治療用薬学組成物。
【化１９】
2013545760.tif 000056
（前記化学式１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【化２０】
2013545760.tif 000057
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【化２１】
2013545760.tif 000058
が単一結合、ＲａがＨまたはメトキシであり；或いは
【化２２】
2013545760.tif 000059
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０である。）
【請求項１０】
前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物が、
（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン((S)-1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)、または
（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム((S)-3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物、それらの製造方法およびそれを含む薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
機能性胃腸疾患、例えば胃腸管運動障害疾患などの病的メカニズムは、同時に働いて一つの症状を示すこともあるが、主に複合的作用によって発生する。機能性胃腸疾患は症状によって潰瘍性消化不良(ulcer-like dyspepsia)、運動不全型消化不良(dysmotility-like dyspepsia)、逆流性消化不良(reflux-like dyspepsia)、非特異的機能性消化不良(nonspecific or unspecified functional dyspepsia)などに分類される。
【０００３】
このような機能性胃腸疾患は全世界的に２５〜５０％の有病率が観察され、その中でも治療が必要な患者は全ての医療診察の約５％を占める。機能性胃腸疾患の発病率は、英国２２％、米国１９％など西欧では低いが、日本では３５〜４２％、東アフリカでは６２％を示すなど、地域によって大きく異なる。韓国では、消化器系疾患が全体疾患の２位に該当し、特に胃腸疾患の発生頻度が高く、全体国民の３０〜４０％が機能性胃腸疾患を経験している。このように機能性胃腸疾患は、有病率が高いうえ、症状が激しくて患者の生活の質を低下させ、頻繁な診療を必要として勤務に支障をもたらす疾患であるため、効果的な治療が求められる。
【０００４】
このような機能性胃腸疾患の場合、症状を誘発させた原因が明らかな場合もあるが、その原因が明らかでない場合が多い。このように原因が明らかでない機能性胃腸疾患は、組織病理的および生化学的な器質的病変ではなく機能性上昇により疾患が定義されるので、症状を減少させる方向に治療が行われている。主に胃腸管運動を促進することにより、機能性胃腸障害に現れる多くの症状を治療することができる。
【０００５】
代表的な胃腸管運動障害疾患の一つである機能性消化不良も、明確な器質的病変なしに多様な消化不良症状による診断であるため、その治療も単純でなく、大部分の症状は好転と悪化を繰り返しながら飲食やストレスなどにより変化が激しい。このような病的メカニズムは同時に作用して一つの症状を示すこともあるが、主に複合的作用により発生する。具体的に、機能性消化不良は食後の膨満感、食欲不振、腹部膨満感、早期満腹感、げっぷ、上腹部の不快感または痛み、胃もたれ、悪心（ムカツキ）、嘔吐、胃酸の逆流、胸焼け(heartburn)などの消化器系症状をすべて含み、未だ病態生理が明らかに解明されていない(Panganamamula et.al, Functional(Nonulcer) Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterologym, 5, pp.153-160, 2002)。
【０００６】
代表的な機能性消化不良治療剤としては、胃腸管運動促進剤であって、ドンペリドン(Domperodone)、メトクロプラミド(metoclopramide)、レボスルピリド(levosulpiride)、モサプリド(mosapride)、イトプリド(itopride)、エリトロマイシン(erythromycin)などの薬物がある。また、機能性消化不良の代表的な症状が胃もたれおよび潰瘍であるから、胃酸分泌抑制剤および制酸剤が使用されるが、Ｈ２拮抗薬をはじめとした胃酸分泌抑制剤および制酸剤は主に一時的な効果を示す場合が多い(Vincenzo Stanghellini et al., Delayed Gastric Emptying in Functional Dyspepsia, Current Treatment Options in Gastroenterology, 7, 259-264, 2004)。
【０００７】
最近、機能性消化不良症の治療のために新しく使用される胃腸管運動促進(prokinetic)薬物の一つである５−ＨＴ４受容体効能薬は、胃基底部の緊張を増加させることなく症状を改善させる。５−ＨＴ４受容体効能薬の一つであるシサプリド(cisapride)は、胃空腹促進効果があり、他の薬物に比べて統計的に有意な効果が認められたが、十二指腸または胃内圧の波長（＞６ｃｍ）と連関して、患者だけでなく健康な人の胃膨張認知のための閾値も高く、かつ心臓に致命的な副作用をもたらすおそれがある。
【０００８】
一方、シサプリド以外の既存の胃腸管運動調節剤は、その効果がシサプリドに一層及ばないので、副作用がなくて安定で優れた効果を示す、機能性消化不良または胃腸管運動障害疾患の治療剤の開発が求められる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を提供しようとする。
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を製造する方法を提供しようとする。
本発明は、新規な機能リン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む胃腸管運動障害疾患予防または治療用薬学組成物を提供しようとする。
本発明は、新規なキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物の胃腸管運動障害疾患予防または治療用途を提供しようとする。
本発明は、キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を用いて胃腸管運動障害疾患を予防または治療する方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの水和物または溶媒和物を提供する。
【００１１】
【化１】
2013545760.tif 000002
【００１２】
前記化学式１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【００１３】
【化２】
2013545760.tif 000003
【００１４】
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【００１５】
【化３】
2013545760.tif 000004
【００１６】
が単一結合、Ｒａが−Ｈまたはメトキシであり；或いは
【００１７】
【化４】
2013545760.tif 000005
【００１８】
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の新規な前記キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物は、胃腸管運動を活性化することができる。よって、新規な前記キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を用いて、機能性消化不良または胃腸管運動障害疾患に現れる多様な症状を効果的に予防または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の前記化学式１中のＸとＹは互いに同じでも異なってもよい。たとえば、前記ＸおよびＹはいずれもＮと同一であってもよい。或いは、前記ＸはＮ、ＹはＮ＋であって互いに異なっても良い。
本発明の化学式１の前記ＡｌおよびＡ２は独立に脂環族環または芳香族環であってもよい。例えば、前記Ａｌが脂環族の場合に前記Ａ２は芳香族環であり、或いはＡｌが芳香族環の場合に前記Ａ２が脂環族環であってもよい。
本発明において、前記Ａ１またはＡ２が脂環族環の場合、前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物はＡ１またはＡ２の脂環族環に不斉炭素を含むことができる。このような場合、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、または前記光学異性体の混合物をすべて含むことができる。
本発明において、前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物は、下記化学式２または下記化学式３で表される化合物でありうる。
【００２１】
【化５】
2013545760.tif 000006
【００２２】
【化６】
2013545760.tif 000007
【００２３】
前記化学式２または３において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
＊は不斉炭素を示す。
前記化学式２または３で表される化合物は、不斉炭素を一つ含むことができる。本発明は、前記化学式２または化学式３で表される化合物またはそれらの光学異性体をすべて含むことができる。
【００２４】
本発明は、下記の化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む。
１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン(1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)；または
３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム(3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)である。
【００２５】
好ましくは、本発明は、下記の化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む。
（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン((S)-1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)；または
（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム((S)-3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)である。
【００２６】
本発明において、前記薬学的に許容される塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、ヨウ素酸、過塩素酸、スズ酸および硫酸などから製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸などから製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホンン酸、カンファスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リシンなどから製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などがあるが、本発明で意味する塩の種類は列挙されたそれらの塩に限定されない。例えば、前記薬学的に許容される塩は、無機酸として塩酸、有機酸としてメタンスルホンであってもよい。
【００２７】
本発明の前記化学式１、２または３で表される化合物、前記列挙された化合物、それらの光学異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水を含むことができる。前記水和物は、１当量以上、好ましくは１当量〜５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から、本発明の前記化学式１、２または３で表される化合物、前記列挙された化合物、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を結晶化させて製造できる。
【００２８】
本発明の前記化学式１、２または３で表される化合物、前記列挙された化合物、それらの光学異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含むことができる。前記溶媒としては、好ましくは不揮発性、非毒性またはヒトへの投与に適した溶媒を挙げることができ、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、塩化メチレンなどがある。
【００２９】
本発明の前記化学式１、２または３で表される化合物、前記列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物は、胃腸管運動障害疾患を予防または治療することができる。本発明の前記化学式１、２または３で表される化合物、前記列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物は、ドーパミン−Ｄ２受容体、セロトニン−１Ａ受容体およびセロトニン−１Ｂ受容体に対して親和度を有し、前記受容体との作用によって、胃腸管運動障害疾患に現れる多様な症状および疾患を効果的に予防または治療することができる。
【００３０】
本発明は、１）下記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下でスルホニル化合物と反応させ、下記化学式５で表される化合物またはその光学異性体を合成する段階と、２）前記化学式５で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下で、下記化学式６で表される化合物またはその光学異性体と反応させ、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含んでなる、下記化学式１で表される化合物であるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００３１】
【化７】
2013545760.tif 000008
【００３２】
【化８】
2013545760.tif 000009
【００３３】
【化９】
2013545760.tif 000010
【００３４】
【化１０】
2013545760.tif 000011
【００３５】
前記化学式１、４、５および６において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【００３６】
【化１１】
2013545760.tif 000012
【００３７】
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【００３８】
【化１２】
2013545760.tif 000013
【００３９】
が単一結合、Ｒａが−Ｈまたはメトキシであり；或いは
【００４０】
【化１３】
2013545760.tif 000014
【００４１】
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０である。
【００４２】
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基である。
【００４３】
本発明の前記化学式１、４、５または６中のＸおよびＹは互いに同じでも異なってもよい。例えば、前記ＸおよびＹはすべてＮと同一であってもよい。或いは、前記ＸはＮ、ＹはＮ＋であって、互いに異なってもよい。
【００４４】
本発明の製造方法において、前記化学式４または化学式６で表される化合物またはその光学異性体は、公知の方法によって製造することができ、或いは市販のものを購入して使用することができる。例えば、前記化合物は、エンゴサク(Corydalis tuber)の抽出物から公知の方法(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")によって収得することができる。
【００４５】
本発明の製造方法の各反応は有機溶媒の下で行われる。前記有機溶媒は、その種類は特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはこれらの混合物などを使用することができる。
【００４６】
本発明の製造方法において、前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体をスルホニル化合物と反応させ、化学式５で表される化合物を製造することができる。前記スルホニル化合物は、前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体の−Ｈを効率よく置換することができ、後続の工程で、前記化学式５で表される化合物が前記化学式６で表される化合物またはその光学異性体との反応の際に容易に化学式５から離脱できれば、その種類は特に限定されない。前記スルホニル化合物は、塩化スルホニル、臭化スルホニル、ヨウ化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル化合物またはスルホニルイミド化合物であってもよく、例えば、メチルスルホニルハライド、エチルスルホニルハライド、プロピルスルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、トリフルオロベンゼンスルホニルハライド、Ｎ−フェニルビストリフルオロメチルスルホニルイミド、Ｎ−ブチルビストリフルオロメチルスルホニルイミドであってもよい。
【００４７】
前記化学式５で表される化合物の製造において、前記化学式５のＡｌが芳香族環であり、
【００４８】
【化１４】
2013545760.tif 000015
【００４９】
が二重結合であり、前記Ｒａが−Ｏ−の場合、前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させた後、酸化させる工程をさらに行うことができる。
【００５０】
前記化学式５で表される化合物の製造において、前記化学式５のＡｌが脂環族環であり、
【００５１】
【化１５】
2013545760.tif 000016
【００５２】
が単一結合であり、前記Ｒａが−Ｈまたはメトキシの場合、前記化学式４で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させた後、前記化学式６で表される化合物と直ちに反応させることができる。
【００５３】
前記化学式５で表される化合物またはその光学異性体と、前記化学式６で表される化合物またはその光学異性体とが塩基存在の下で反応し、前記化学式１で表される化合物を製造することができる。前記化学式５で表される化合物またはその光学異性体のスルホニル基は優れた離脱能を持っており、前記化学式６で表される化合物またはその光学異性体と反応するときに前記スルホニル基が置換され、前記化学式１で表される化合物が製造できる。
【００５４】
本発明の製造方法において、前記スルホニル基は、前記化学式５で表される化合物またはその光学異性体が、前記化学式６で表される化合物またはその光学異性体と反応するときによく離脱できれば、その種類は特に限定されない。例えば、前記スルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはトリフルオロベンゼンスルホニルであってもよく、好ましくはメチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであってもよい。
【００５５】
本発明の製造方法において、前記塩基は、多様な塩基を適切に選択して使用することができる。例えば、前記塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルポルフィリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、第三リン酸カリウム、炭酸カリウム、ピリジンまたはこれらの混合物を使用することができ、好ましくはトリエチルアミン、第三リン酸カリウムを使用することができる。
【００５６】
前記化学式１で表される化合物が下記化学式２で表される化合物の場合、本発明の前記製造方法は、下記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させ、化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造する段階と、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を酸化させ、下記化学式５−２で表される化合物を製造する段階と、前記化学式５−２で表される化合物を下記６−１で表される化合物またはその光学異性体と反応させる段階とを含むことができる。
【００５７】
【化１６】
2013545760.tif 000017
【００５８】
【化１７】
2013545760.tif 000018
【００５９】
【化１８】
2013545760.tif 000019
【００６０】
【化１９】
2013545760.tif 000020
【００６１】
【化２０】
2013545760.tif 000021
【００６２】
前記化学式２、４−１、５−１、５−２および６−１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基であり；
＊は不斉炭素を示す。
【００６３】
本発明において、前記化学式１で表される化合物が化学式２で表される化合物の場合、本発明の製造方法は下記反応式１で表される。
［反応式１］
【００６４】
【化２１】
2013545760.tif 000022
【００６５】
【化２２】
2013545760.tif 000023
【００６６】
前記反応式１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は、独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基であり；
＊は不斉炭素を示す。
【００６７】
前記反応式１において、好ましくは前記Ｒ１〜Ｒ６はメトキシであり、前記Ｒｂはメチルであり、前記Ｔはトリフルオロメチルスルホニルでありうる。
【００６８】
前記反応式１による本発明の製造方法において、前記化学式２、４−１、５−１および６−１で表される化合物は、＊で表される位置に不斉炭素を含むことができる。よって、前記化学式２で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物の製造において、前記化学式４−１、５−１および６−１で表される化合物またはその光学異性体が使用できる。
【００６９】
前記化学式４−１または化学式６−１で表される化合物またはその光学異性体は、公知の方法によって製造することができ、或いは市販のものを購入して使用することができる。例えば、前記化合物は、エンゴサク(corydalis tuber)の抽出物から公知の方法(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")によって収得することができる。
【００７０】
前記反応式１による本発明の製造方法において、前記化学式２で表される化合物の光学純度は、前記化学式６−１で表される化合物の光学純度によって決定できる。よって、前記化学式６−１で表される化合物の純粋な光学異性体を使用する場合、前記化学式２で表される化合物の特定の光学異性体が収得できる。例えば、（Ｓ）の光学立体構造を有する化学式６−１で表される化合物の光学異性体を使用する場合、（Ｓ）の光学立体構造を有する化学式２で表される化合物の光学異性体が収得できる。
【００７１】
これに対し、前記化学式６−１で表される化合物がラセミ体の場合、前記化学式２で表される化合物もラセミ体であり、この場合、化学式２で表される化合物の光学異性体を収得するために公知の精製方法によってラセミ体から、特定の光学立体構造を有する前記化学式２で表される化合物の光学異性体を収得することができる。
【００７２】
前記反応式１による本発明の製造方法において、前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下でスルホニル化合物と反応させ、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造することができる。前記スルホニル化合物は、前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体とよく反応し、化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を効果的に製造し、追って容易に離脱できれば、その種類は特に限定されない。前記スルホニル化合物は、塩化スルホニル、臭化スルホニル、ヨウ化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル化合物またはスルホンイミドであってもよく、例えば、メチルスルホニルハライド、エチルスルホニルハライド、プロピルスルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、トリフルオロベンゼンスルホニルハライド、Ｎ−フェニルビストリフルオロメチルスルホニルイミド、Ｎ−ブチルビストリフルオロメチルスルホニルイミドであってもよい。
【００７３】
前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体が前記スルホニル化合物と反応して−ＯＨの−Ｈがスルホニル基で置換され、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体が製造できる。例えば、前記スルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはトリフルオロベンゼンスルホニルであり、好ましくはメチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであってもよい。
【００７４】
前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体と前記スルホニル化合物は、塩基存在の下で反応することができる。例えば、前記塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルポルフィリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、第三リン酸カリウム、炭酸カリウム、ピリジンまたはこれらの混合物を使用することができ、好ましくはトリエチルアミンを使用することができる。
【００７５】
前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を酸化させ、前記化学式５−２で表される化合物を製造することができる。前記酸化は、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を酸化剤と反応させて行うことができる。前記酸化剤は、特にその種類は限定されない。例えば、前記酸化剤としては過酸化水素、メタクロロ過酸化ベンゾイル、過マンガン酸カリウム、酢酸マンガンなどのマンガン化合物またはこれらの混合物を使用することができ、好ましくは酢酸マンガンを使用することができる。
【００７６】
前記化学式５−２で表される化合物を塩基存在の下で、化学式６−１で表される化合物またはその光学異性体と反応させ、化学式２で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造することができる。前記化学式５−２で表される化合物と、化学式６−１で表される化合物またはその光学異性体とはＵｌｌｍａｎｎタイプの反応によって反応することができる。
【００７７】
上述したように、前記化学式６−１で表される化合物の光学構造に応じて、前記化学式２で表される化合物の光学立体構造が決定できる。よって、最終的に形成しようとする化学式２で表される化合物の光学立体構造に応じて、前記化学式６−１で表される化合物の光学立体構造を選択することができる。例えば、（Ｓ）の光学立体構造を有する前記化学式２で表される化合物を合成する場合、（Ｓ）の光学立体構造を有する前記６−１で表される化合物の光学異性体を使用することができる。
【００７８】
前記化学式５−２で表される化合物と、前記化学式６−１で表される化合物またはその光学異性体との反応において、前記塩基はその種類が特に限定されない。例えば、前記塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルポルフィリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、第３リン酸カリウム、炭酸カリウム、ピリジンまたはそれらの混合物を使用することができ、好ましくは第３リン酸カリウムを使用することができる。
【００７９】
前記化学式１で表される化合物が下記化学式３で表される化合物の場合、本発明の前記製造方法は、前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体を前記スルホニル化合物と反応させ、化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造する段階と、前記化学式５−１で表される化合物を下記の６−２で表される化合物と反応させる段階とを含むことができる。
【００８０】
【化２３】
2013545760.tif 000024
【００８１】
【化２４】
2013545760.tif 000025
【００８２】
前記化学式３または化学式６−２において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
＊は不斉炭素を示す。
【００８３】
本発明において、前記化学式１で表される化合物が化学式３で表される化合物の場合、本発明の方法は下記反応式２で表される。
［反応式２］
【００８４】
【化２５】
2013545760.tif 000026
【００８５】
前記反応式２において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり；
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
前記Ｔは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４のフルオロアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のアリールスルホニル基であり；
＊は不斉炭素を示す。
【００８６】
前記反応式２において、好ましくは、前記Ｒ１〜Ｒ６-はメトキシであり、前記Ｒｂは−Ｈであり、前記Ｔはトリフルオロメチルスルホニルである。
【００８７】
前記反応式２による本発明の製造方法において、前記化学式３、４−１および５−１で表される化合物は、＊で表される位置に不斉炭素を含むことができる。よって、前記化学式３で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物の製造において、前記化学式４−１および５−１で表される化合物またはその光学異性体が使用できる。
【００８８】
前記化学式４−１、化学式６−２で表される化合物またはそれらの光学異性体は、公知の方法によって製造することができ、或いは市販のものを購入して使用することができる。例えば、前記化合物は、エンゴサク(Corydalis tuber)の抽出物から公知の方法(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloids from Corydalis Turtschaninovii")によって収得することができる。
【００８９】
前記反応式２による本発明の製造方法において、前記化学式４−１で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下でスルホニル化合物と反応させ、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を製造することができる。前記スルホニル化合物、前記スルホニル化合物との反応によって、前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体に結合するスルホニル基および使用される塩基は、前記反応式１による製造方法で説明したことと実質的に同一であってもよい。
【００９０】
前記反応式２による本発明の製造方法において、前記化学式４−１で表される化合物の光学立体構造に応じて、前記化学式３で表される化合物の光学立体構造が決定できる。よって、前記化学式４−１で表される化合物の純粋な光学異性体を使用する場合、化学式３で表される化合物の純粋な光学異性体が収得できる。例えば、（Ｓ）の光学立体構造を有する化学式４−１で表される化合物の光学異性体を使用する場合、（Ｓ）の光学立体構造を有する化学式３で表される化合物の光学異性体が収得できる。
【００９１】
これに対し、前記化学式４−１で表される化合物がラセミ体の場合、前記化学式３で表される化合物もラセミ体であり、この場合、化学式３で表される化合物の光学異性体を収得するために公知の精製方法によって、ラセミ体から、特定の光学立体構造を有する前記化学式３で表される化合物の光学異性体を収得することができる。
【００９２】
前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体を塩基存在の下で、化学式６−２で表される化合物と反応させ、化学式３で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を製造することができる。前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体と、化学式６−２で表される化合物とはＵｌｌｍａｎｎタイプの反応によって反応することができる。
【００９３】
前記化学式５−１で表される化合物またはその光学異性体と、前記化学式６−２で表される化合物またはその光学異性体との反応において、前記塩基はその種類が特に限定されない。例えば、前記塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルポルフィリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、第三リン酸カリウム、炭酸カリウム、ピリジンまたはこれらの混合物を使用することができ、好ましくは第三リン酸カリウムを使用することができる。
【００９４】
本発明は、下記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物を含む、胃腸管運動障害疾患予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００９５】
【化２６】
2013545760.tif 000027
【００９６】
前記化学式１において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
Ｒａは−Ｈ；メトキシ；または−Ｏ−であり、
【００９７】
【化２７】
2013545760.tif 000028
【００９８】
は単一結合；または二重結合を示し、この際、
【００９９】
【化２８】
2013545760.tif 000029
【０１００】
が単一結合、ＲａがＨまたはメトキシであり；或いは
【０１０１】
【化２９】
2013545760.tif 000030
【０１０２】
が二重結合、Ｒａが−Ｏ−であり、
ＸおよびＹは独立に−Ｎ−；または−Ｎ＋−であり、
Ｒｂは−Ｈ；または直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
ｎは前記Ｘと結合したＲｂの個数であって、０または１の整数であり；
Ａ１およびＡ２は独立に６原子の脂環族環；または６原子の芳香族環であり、この際、Ａ１が前記６原子の脂環族環、ｎは１であり；或いはＡｌが６原子の芳香族環、ｎは０である。
【０１０３】
本発明において、前記ＡｌまたはＡ２が脂環族環の場合、前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物は、ＡｌまたはＡ２の脂環族環に不斉炭素を含むことができる。このような場合、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、または前記光学異性体の混合物をすべて含むことができる。
【０１０４】
本発明において、前記化学式１で表されるキノリン誘導体化合物は、下記化学式２または下記化学式３で表される化合物でありうる。
【０１０５】
【化３０】
2013545760.tif 000031
【０１０６】
【化３１】
2013545760.tif 000032
【０１０７】
前記化学式２または３において、
前記Ｒ１〜Ｒ６は独立に−Ｈ；またはメトキシであり、
＊は不斉炭素を示す。
【０１０８】
前記化学式２または３で表される化合物は不斉炭素を一つ含むことができる。本発明は、前記化学式２または化学式３で表される化合物またはそれらの光学異性体をすべて含むことができる。
【０１０９】
本発明の前記薬学組成物は、下記の化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を含むことができる。
１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン(1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)；または
３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム(3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)である。
【０１１０】
本発明の前記薬学組成物は、好ましくは、下記の化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を含むことができる。
（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン；または
（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム。
【０１１１】
前記薬学組成物において、前記薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物は前述したのと実質的に同様である。
【０１１２】
本発明の前記薬学組成物は、胃腸管運動障害疾患などの機能性胃腸疾患障害の予防または治療に使用できる。
【０１１３】
前記胃腸管運動障害疾患は、早期満腹感、疼痛、上腹部不快感、胸焼け、悪心、嘔吐などの機能性消化不良、潰瘍性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃−食道逆流疾患、逆流性食道炎、胃アトニー、偽性腸閉塞、胃運動麻痺、便秘、過敏性大腸症状、一般な過敏性大腸炎、便秘を伴う過敏性大腸炎、下痢を伴う過敏性大腸炎、糖尿病性胃腸運動障害、化学療法による胃腸運動障害、消化管運動障害による腸閉鎖症、筋強直性ジストロフィー(myotonic dystrophy)による胃腸管運動障害、および非心因性胸痛を含む。
【０１１４】
また、前記胃腸管運動障害疾患の中でも、前記機能性消化不良は、組織病理学的および生化学的な器質的病変ではなく機能性症状により、上腹部に持続的な不快感または痛みなどの症状を示す疾患であって、医学的に持続及び反復的に上腹部に局限して不快感や痛みなどに伴う諸般症状を意味する。具体的に、機能性消化不良は食後の膨満感、食欲不振、腹部膨満感、早期満腹感、げっぷ、上腹部の不快感または痛み、胃もたれ、悪心（ムカツキ）、嘔吐、胃酸の逆流、胸焼けなどの消化器系症状を含む。
【０１１５】
前記機能性消化不良を持つ患者の約３０％は、胃の幽門部によって飲食物が小腸に越える胃排出時間が遅延しているなど胃腸の運動障害があるものと知られている。また、飲食物を摂取したとき、胃が適切に伸びて胃腸内圧を維持させる胃順応度が低下して少量の飲食摂取のみでも早期満腹感が発生する。
【０１１６】
本発明の薬学組成物は、飲食物の胃排出能、胃順応度および胃腸管転移を向上させることができ、かつ胃腸管運動を活性化させることができる。よって、機能性消化不良または胃腸管運動障害疾患に現れる多様な症状を効果的に予防または治療することができる。
【０１１７】
また、本発明の薬学組成物は、心臓に悪影響をもたらすなどの副作用が無いながらも、胃排出能、胃順応度および胃腸管転移を向上させることができ、かつ胃腸管運動を向上させることができる。
【０１１８】
本発明の薬学組成物は、ドーパミン−Ｄ２受容体に対して高い親和度を有する。
【０１１９】
ドーパミン−Ｄ２受容体は、多くの種類の哺乳類の消化管壁から発見される受容体であって、胃腸管運動を阻害するものと知られている。このような阻害性受容体であるドーパミン−Ｄ２受容体に対する選択的拮抗剤であるドンペリドンとメトクロプラミドは、胃腸管運動促進効果を示す。また、ドーパミン−Ｄ２受容体の拮抗剤は嘔吐などを抑制するので、レボスルピリド、クレボプリド、ブロモプリドなどは胃腸管運動促進効果と共に抗嘔吐剤として幾つかの国家で使用されている(P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks, B. Delaney, M. Innes and D. Forman, Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia, CochraneDatabaseSystRev18,2006;G.KaramanolisandJ.Tack,Promotilitymedications-nowandinthefuture, DigDis24, 2006, pp. 297-307)。したがって、前記ドーパミン−Ｄ２受容体に対して高い親和度を有する本発明の薬学組成物は、前記薬物と共にドーパミン−Ｄ２受容体の拮抗剤として作用して胃腸管運動を促進する効果を示すことができる。
【０１２０】
また、本発明の薬学組成物は、セロトニン−１Ｂ受容体に対して高い親和度を示す。セロトニン−１Ｂ受容体に対する効能剤であるスマトリプタンは、胃腸弛緩効果を示し且つ機能性消化不良患者の食餌誘発膨満感を減少させて胃順応障害に効果を示す(Tack, H. Piessevaux, B. Coulie, P. Caenepeel and J. Janssens, Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia, Gastroenterology 115(1998),pp.1346-1352;J.Tack, P.VandenBerghe, B.CoulieandJ.Janssens, Sumatriptan is anagonist at5-HT receptors on myentericneurones in the guinea-piggastricantrum, Neurogastroenterol Motil(2007),pp.39-46)。よって、セロトニン−１Ｂ受容体に対して高い親和度を示す本発明の薬学組成物も、胃腸弛緩効果だけでなく、食餌により誘発された膨満感を減少させて胃順応障害を予防または治療する効果を示すことができる。
【０１２１】
本発明の前記薬学組成物は、前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を少なくとも１種含むことができる。例えば、前記薬学組成物は前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を１種または２種以上含むことができる。
【０１２２】
また、本発明の前記薬学組成物は、前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物以外に、他の種類の胃腸管運動障害疾患に対する予防または治療効果のある有効成分をさらに含むことができる。例えば、前記薬学組成物はドンペリドン(Domperodone)、メトクロプラミド(metoclopramide)、レボスルピリド(levosulpiride)、モサプリド(mosapride)、イトプリド(itopride)、エリトロマイシン(erythromycin)などをさらに含むことができる。
【０１２３】
本発明の薬学組成物は、前記消化不良または胃腸管運動障害疾患以外の他の疾患に効果を示す別の薬学的有効成分をさらに含むことができる。
【０１２４】
また、本発明の薬学組成物は、胃腸管運動障害疾患を予防または治療するために、単独で、或いは手術、ホルモン治療、薬物治療または生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
【０１２５】
本発明の薬学組成物は、投与のために、前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物以外に、薬学的に許容される担体を１種以上さらに含むことができる。前記薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。
【０１２６】
本発明の薬学組成物は、目的の方法によって経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別，健康状態、食餌、投与時間、投与方法、投与期間または間隔、排泄率、体質特異性、製剤の性質、疾患の重症度などによってその範囲が異なる。本発明の化学式１、２または３で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物の１日投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜３回に分けて投与することがさらに好ましい。
【０１２７】
本発明の薬学組成物は、投与のために様々な製剤に剤形化できる。前記薬学組成物は、賦形剤を添加して多様な形態に剤形化できる。前記賦形剤は、非毒性で不活性な、薬学的に適した固相、準固相または液相の全ての類型の剤形補助物であって、例えば、充填剤、重量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤または希釈剤などを挙げることができる。
【０１２８】
本発明の前記薬学組成物は投薬単位形態に剤形化できる。前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を含む有効化合物の前記剤形当りの含量は、個別投薬量の分率または倍数に該当する。例えば、前記剤形化された投薬単位は、前記有効化合物の１日個別投薬量の１、２、３または４倍、或いは１／２、１／３または１／４倍である。好ましくは、前記個別投薬量は、有効化合物の１回投与量を含有し、これは通常１日投与量の全部、１／２、１／３または１／４倍に該当する。
【０１２９】
本発明の前記薬学組成物を錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤、坐薬、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、酸剤または噴霧剤に剤形化できる。例えば、前記薬学組成物は、経口投与のために錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、または懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などの液状製剤に剤形化できる。または、前記薬学組成物を非経口投与のために注射剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または坐薬などに製剤化できる。たとえば、前記薬学組成物を、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物と１種以上の賦形剤を用いて微細カプセルの形態に製剤化できる。
【０１３０】
本発明の薬学組成物を錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸薬または顆粒剤などの固形製剤に剤形化する場合、（ａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールまたはケイ酸などの充填剤および重量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレングリコール、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、天然ゴム、合成ゴム、ポビドン、コポビドン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラピンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールまたはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンまたはベントナイトなどの吸着剤、または（ｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび固体ポリエチレングリコールなどの潤滑剤、または前記（ａ）〜（ｉ）に記載した物質の混合物を添加して剤形化することができる。
【０１３１】
前記薬学組成物を経口投与用懸濁剤、内溶液剤、乳剤またはシロップ剤などの液状製剤に剤形化する場合、前記薬学組成物に水、流動パラフィンなどの単純希釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤、防腐剤、着色剤などの様々な添加剤を添加して剤形化することができる。例えば、前記薬学組成物にハッカ油、ユーカリ油またはサッカリンなどの甘味剤をさらに添加して剤形化することができる。
【０１３２】
本発明の薬学組成物を坐薬に製剤化する場合、ポリエチレングリコール、カカオ脂などの脂肪、高級エステル（例えば、Ｃ１６−脂肪酸を有するＣ１４−アルコール）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ、マクロゴール、Ｔｗｅｅｎ６１、ラウリン脂およびグリセロールゼラチンまたはそれらの混合物などの水溶性または不溶性賦形剤を用いて製剤化することができる。
【０１３３】
本発明の薬学組成物を軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤またはゲル剤などに剤形化する場合、動物性および植物性脂肪、ワックスパラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、酸化亜鉛またはそれらの混合物を用いて剤形化することができる。
【０１３４】
本発明の薬学組成物を散剤または噴霧剤に製剤化する場合、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉体またはそれらの混合物を用いて剤形化することができる。また、前記噴霧剤に剤形化する場合、クロロフルオロハイドロカーボンなどの通常のプロペラントをさらに使用することができ、ＰＥＧ−４０００とグリセリンを用いて鼻腔噴霧剤としても剤形化することができる。
【０１３５】
本発明の薬学組成物を非経口投与用液剤またはエマルジョン剤に製剤化する場合、溶媒、可溶化剤または乳化剤などを用いて製剤化することができる。例えば、本発明の組成物を水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚種油、オーリブ油、ヒマシ油またはゴマ油などのオイル、グリセロール、グリセロールホルムアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を用いて液剤またはエマルジョン剤に製剤化することができる。
【０１３６】
前記非経口投与用液剤またはエマルジョン剤は、血液と等張性の滅菌形態に製剤化することができる。
【０１３７】
本発明の薬学組成物を懸濁剤に剤形化する場合、水、エチルアルコールおよびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの液状希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステル、それらの混合物を用いて剤形化できる。
【０１３８】
本発明に係る薬学組成物は、担体、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤および添加剤を用いて徐放性または速放性剤形に製剤化できる。例えば、本発明に係る薬学組成物は、特定の部位に、前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を放出することができるように徐放性または速放性製剤に剤形化できる。
【０１３９】
本発明に係る薬学組成物を徐放性製剤に剤形化する場合、張溶性高分子、水不溶性重合体、疎水性化合物または親水性高分子などの重合成物質またはワックスなどの包埋剤組成物を用いて徐放性製剤に剤形化することができる。例えば、前記薬学組成物を錠剤、カプセル剤、丸薬または顆粒剤に剤形化する場合、外部にコーティング膜を形成して徐放性製剤に剤形化することができる。
【０１４０】
本発明の薬学組成物の剤形化において、添加される担体、充填剤、重量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤または希釈剤などの賦形剤および添加剤の含量を特に限定せず、通常の剤形化に使用される含量の範囲内で適切に調節できる。
【０１４１】
本発明の薬学組成物は、本分野の適切な方法を用いて各疾患または成分に応じて適切な方法で剤形化できる。例えば、前記化学式１、２または３で表される化合物、前記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物及び賦形剤を混合して所望の製剤に製剤化することができる。
【０１４２】
本発明の薬学組成物は、前記化学式１、２または３で表される化合物、上記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物または溶媒和物などの有効化合物は、全体組成物に対して約０．１〜約９９．５重量％、好ましくは０．５〜約９５重量％で含むことができる。
【０１４３】
本発明は、前記化学式１、２または３で表される化合物、上記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を含む薬学組成物の胃腸管運動障害疾患予防または治療用途を提供する。
【０１４４】
本発明は、前記化学式１、２または３で表される化合物、上記の列挙された化合物、それらの光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を含む薬学組成物を用いて消化不良または胃腸管運動障害疾患を予防または治療する方法を提供する。前記薬学組成物を、哺乳類を含む対象体に投与して消化不良または胃腸管運動障害疾患を予防または治療することができる。
【実施例】
【０１４５】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【０１４６】
また、以下に言及された試薬および溶媒は、特別な言及がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。（＋）−Ｎ−メチルラウロテタニン、（＋）−ラウロテタニン、（−）−コリパルミン、カラムバミンは、エンゴサクの抽出物から公知の方法(Tae Ho Lee et al., Biol. Pharm. Bull. 33(6) 958-962(2010), "Effects of Corydaline from Corydalis Tuber on Gastric Motor Function in an Animal Model", Ki Hyun Kim et al., Planta Med. 2010 May 27, "New Cytotoxic Tetrahydroprotoberberine-Aporphine Dimeric and Aporphine Alkaloides from Corydalis Turtschaninovii")によって収得した。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ社のＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ ５００ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで測定した値であり、ＩＲデータはＢｒｕｋｅｒ社のＩＦＳ−６６／Ｓ ＦＴ−ＩＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、ＵＶデータはＳｈｉｍａｄｚｕ社のＵＶ−１６０１ ＵＶ−ｖｉｓｉｂｌｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、ＣＤデータはＪＡＳＣＯ社のＪ−７１５ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒでそれぞれ測定した値である。ＭａｓｓデータはＪＥＯＬ社のＪＭＳ７００ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで測定した。
【０１４８】
<実施例１>：
（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７−オン((S)-1,2,10-Trimethoxy-9-(2,9,10-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-isoquino[3,2-a]isoquinolin-3-yloxy)-dibenzo[de,g]quinolin-7-one)の製造
［化学式７］
【０１４９】
【化３２】
2013545760.tif 000033
【０１５０】
段階１：（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
２００ｍｇの（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−オール（（＋）−Ｎ−メチルラウロテタニン）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた。０℃で１９４ｍｇの炭酸カリウム、０．２ｍＬのトリエチルアミンおよび２５１ｍｇのＮ−フェニル−ビストリフルオロメチルスルホンイミドを前記混合溶液に加え、常温で３日間攪拌した。反応が完結した後、水とジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸留して溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして１９４ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【０１５１】
段階２：１，２，１０−トリメトキシ−７−オキソ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
段階１で製造された１９４ｍｇの（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−６−メチル−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートを１０ｍＬの酢酸に溶解させた。８８０ｍｇの酢酸マンガンを前記混合溶液に加え、７０℃で２時間攪拌した。反応が完結した後、減圧蒸留して酢酸を除去した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹溶液で抽出した。抽出した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸留して溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして１４３ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【０１５２】
段階３：（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−９−（２，９，１０−トリメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−３−イルオキシ）−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−７オンの製造
３．５ｍｇの酢酸パラジウムと４．６ｍｇの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルをトルエン１０ｍＬに加えて溶解させた。段階２で製造された１４３ｍｇの１，２，１０−トリメトキシ−７−オキソ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート、１１６ｍｇの（−）−コリパルミンと１３０ｍｇの第三リン酸カリウムを混合溶液に加え、９５℃で１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、濾過する。減圧液を減圧濃縮した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして１２２ｍｇの純粋な標題の前記化学式７で表される化合物を収得した。
IR (KBr): νmax=3364,2945,1648,1510,1460,1279,1056,675cm-1
UV λmax(MeOH)nm(log ε): 204 (4.17), 236 (3.52), 277 (4.11), 311 (4.21), 363 (4.38);
CD (EtOH) λmax(Δε): 204(-29.8), 235(-4.0), 280(+1.9)nm;
FAB-MS:m/z=661[M+H]+;
HR-FAB-MS:m/z=661.2557[M+H]+(calcd.forC39H37N2O8:661.2550);
1H-NMR(CD3OD,500MHz): 2.56(td,1H), 2.66(m,1H), 2.80(dd,1H), 3.11(m,1H), 3.19(m,1H), 3.24(dd,1H), 3.52(dd,1H), 3.55(d,1H), 3.86(s,3H), 3.87(s,3H), 3.88(s,3H), 4.03(s,3H), 4.04(s,3H), 4.05(s,3H), 4.24(d,1H), 6.60(s,1H), 6.79(d,1H), 6.84(s,1H), 6.87(d,1H), 7.22(s,1H), 7.79(d,1H), 8.05(s,1H), 8.84(s,1H), 8.92(d,1H);
13C-NMR(CD3OD,125MHz): 29.1, 36.2, 51.6, 54.0, 55.9, 56.2, 56.3, 56.7, 59.2, 60.1, 60.6, 106.0, 109.9, 110.2, 110.6, 110.9, 111.3, 120.1, 121.7, 123.3, 123.9, 126.0, 127.0, 127.1, 128.2, 129.0, 129.1, 135.4, 143.9, 145.0, 145.0, 145.6, 149.3, 149.6, 150.2, 150.9, 153.8, 156.7, 181.4.
【０１５３】
<実施例２>：
（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウム((S)-3,9,10-Trimethoxy-2-(1,2,10-trimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-9-yloxy)-5,6-dihydro-isoquino[3,2-a]isoquinolinylium)の製造
［化学式８］
【０１５４】
【化３３】
2013545760.tif 000034
【０１５５】
段階１：（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
２００ｍｇの（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−オール（（＋）−ラウロテタニン）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かす。０℃で２０３ｍｇの炭酸カリウム、０．２ｍＬのトリエチルアミンおよび２６２ｍｇのＮ−フェニル−ビストリフルオロメチルスルホンイミドを前記混合溶液に加え、常温で２４時間攪拌した。反応が完結した後、水とジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸留して溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして２０２ｍｇの純粋な標題化合物を得た。
【０１５６】
段階２：（Ｓ）−３，９，１０−トリメトキシ−２−（１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−５，６−ジヒドロ−イソキノ［３，２−ａ］イソキノリニウムの製造
４．９ｍｇの酢酸パラジウムと６．６ｍｇの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルをトルエン１５ｍＬに加えて溶解させた。段階１で製造された２０２ｍｇの（Ｓ）−１，２，１０−トリメトキシ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート、１６４ｍｇのカラムバミンおよび１８７ｍｇの第三リン酸カリウムを混合溶液に加え、９５℃で１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、濾過する。濾過液を減圧濃縮した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして１５７ｍｇの純粋な標題の前記化学式８で表される化合物を収得した。
IR (KBr): νmax = 3386, 2945, 1647, 1511, 1457, 1276, 1028, 675 cm-1;
UVλmax (MeOH) nm (log ε): 205 (4.23), 220 (4.10), 273 (4.23), 297 (4.51), 307 (3.78);
CD (MeOH) λmax (Δε) 210 (+12.0), 236 (+18.4), 261 (-8.1), 275 (-16.4), 310 (+25.7) nm;
FAB-MS: m/z=648[M+H]+;
HR-FAB-MS:m/z=648.2841[M+H]+(calcd.forC39H40N2O7:648.2836);
1H-NMR(CD3OD,500MHz):2.50(m,1H), 2.79(m,1H), 2.80(t,1H), 3.05(dd,1H), 3.26(m,1H), 3.29(t,2H), 3.62(s,3H), 3.66(m,1H), 3.86(s,dd,4H), 3.91(s,3H), 3.96(s,3H), 4.12(s,3H), 4.24(s,3H), 5.25(t,2H), 6.77(s,2H), 6.81(s,1H), 7.51(s,1H), 7.73(d,1H), 8.01(d,1H), 8.08(s,1H), 8.74(s,1H), 10.34(s,1H);
13C-NMR(CD3OD,125MHz):27.3, 27.3, 35.5, 53.3, 56.0, 56.0, 56.4, 56.2, 57.0, 57.2, 60.6, 62.0, 108.6, 110.1, 111.1, 111.3, 111.8, 119.1, 120.1, 122.2, 122.8, 123.4, 126.2, 127.0, 127.2, 127.9, 129.4, 129.6, 133.7, 137.4, 145.1, 145.2, 146.3, 147.5, 149.0, 150.5, 151.3, 152.3, 152.7
【０１５７】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実験例を提示する。ところが、下記の実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【０１５８】
<実験例１>ドーパミン受容体に対する親和度の測定
胃腸管運動を阻害しかつ哺乳類の消化管壁から発見されるドーパミン−Ｄ２受容体に対する本発明の化合物の結合力を、親和度を知っている放射性標識の特定物質の受容体結合を阻害する程度を測定して確認した。実験方法は、文献［Heys G et al. Mol Endocrinol. 6:920, 1992］および文献［Grandy DK et al. Proc Natl Acad Sci USA. 86:9762, 1989］に記載された方法によって行った。
ヒトのドーパミンＤ２Ｓ遺伝子を移植したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞１５０μｇをトリス塩酸緩衝液（５０ｎＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）にトリツムスピペロン（［３Ｈ］Ｓｐｉｐｅｒｏｎ［ＮＥＮ、２５０ｕＣｉ］）０．１６ｎＭおよび前記ドーパミン受容体に対する親和度を調べようとする本発明の化合物１０μＭと共に分注して２５℃で１２０分間反応させた。反応が終わった後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｌｏｔ：６００５１７７、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過して結合型の受容体を分離した。分離された前記結合型の受容体をトリス塩酸緩衝液で３回洗浄した。その後、シンチレーションカクテル（Ｌｏｔ：０３９９９、Ｆｌｕｋａ）１０ｍＬを添加し、１６時間以上反応させた後、受容体と結合したトリツムスピペロンの量を計算するために、β−カウンター（ｐａｋｃａｒｄ）を用いて放射線量を測定した。非特異的結合値を算出するために、０．１６ｎＭのトリツムスピペロンに１０μＭのハロペリドール(haloperidol)（Ｈ１５１２、Ｓｉｇｍａ）を添加して測定した値を用いた。実験を2回繰り返し行った。下記式１を用いて受容体親和度を算出し、その平均を下記表１に示した。
［式１］
受容体親和度（％）＝｛（全ＣＰＭ−非特異的結合ＣＰＭ−本発明の化合物の添加後に残っているトリツムスピペロンによるＣＰＭ）／（全ＣＰＭ−非特異的結合ＣＰＭ）｝×１００
（ＣＰＭ：Counter per minute）
【０１５９】
【表１】
2013545760.tif 000035
【０１６０】
表１に示すように、本発明の化合物は、１０μＭの濃度でドーパミン−Ｄ２受容体に対して高い親和度を示した。特に、実施例１による化合物は、既存のドーパミン−Ｄ２受容体に対する拮抗剤であって、機能性消化不良の治療剤として使用されるイトプリドより一層高い程度でドーパミン−Ｄ２受容体に対する親和度を有することが分かった。このことから、本発明の化合物が、ドーパミン−Ｄ２受容体に対する拮抗剤として作用するドンペリドン、メトクロプラミドまたはイトプリドと共に胃腸管運動を促進することができることが分かった。
【０１６１】
<実験例２>セロトニン−１Ｂ受容体親和度の測定
効能剤が胃腸弛緩効果を示し、機能性消化不良患者の胃順応障害を緩和させることができると知られているセロトニン−１Ｂ受容体に対する本発明の化合物の親和度を測定した。
ウェル当り１７５±２５ｇの雄ウィスター系ラット(Wister rat)から分離した大脳皮質部の細胞膜４ｍｇをトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）で１０ｐＭ濃度のヨード１２５シアノピンドロール（[125I]cyanopindolol、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、１００ｕＣｉ）および親和度を調べようとする本発明の化合物１０μＭと共に３７℃で１時間３０分培養した。培養が終わった後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｌｏｔ；６００５１７７、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過して結合型の受容体を分離した。分離された前記結合型の受容体を５ｍＬのトリス−塩酸緩衝液で３回洗浄した。その後、シンチレーションカクテル（Ｌｏｔ：０３９９９、Ｆｌｕｋａ）１０ｍＬを添加し、１６時間反応させた後、受容体と結合したヨード１２５シアノピンロドールの量を計算するために、β−カウンター（ｐａｋｃａｒｄ）を用いて放射線量を測定した。
非特異的結合値を算出するために、１０ｐＭのヨード１２５シアノピンドロールに１０μＭのセロトニン（Ｈ９５２３、Ｓｉｇｍａ）を添加した後に測定した値を用いた。実験を２回繰り返し行った。下記式２を用いて受容体親和度を算出し、その平均を表２に示した。
［式２］
受容体親和度（％）＝｛（全ＣＰＭ−非特異的結合ＣＰＭ−本発明の化合物の添加による残っているヨード１２５シアノピンドロールによるＣＰＭ）／（全ＣＰＭ−非特異的結合ＣＰＭ）｝×１００
【０１６２】
【表２】
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【０１６３】
表２に示すように、本発明の化合物は、１０μＭの濃度でセロトニン−１Ｂに対して親和度を示した。このことから、本発明の化合物をセロトニン−１Ｂに結合して胃腸弛緩効果を示し、胃順応障害を緩和させることができることが分かった。
【０１６４】
<実験例３>胃排出能の評価
本発明の化合物の胃排出(gastric empty)向上効果を確認するために、下記の実験を行った。
２００〜２５０ｇの雄ＳＤラット(Sprague-Dawley rat)を１週間２２〜２４℃の温度、６０〜８０％の湿度状態で標準食餌と水を供給しながら馴化飼育し、体重によってグループを分離した後、実験前２４時間絶食させた。絶食期間に飲み水を供給し、実験３時間前からは飲み水の供給も中断した。実施例１または実施例２で製造した薬物を１０μｇ／Ｋｇの量で３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxy prophyl methl cellulose、ＨＰＭＣ）に溶解させて匹当り１ｍＬずつ経口投与した。対照群１は３％ヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを匹当り１ｍＬずつ経口投与した。対照群２はシサプリドを１ｍｇ／Ｋｇの量で３％のヒドロキシプロピルメチルセルロースに溶解させて匹当り１ｍＬずつ経口投与した。
経口投与４５分後に動物飼料を水に入れ、粉砕して作った半固形試験食(semi-solid test meal)を匹当り２ｍＬずつ経口投与し、３５分後に動物を犠牲させて胃を摘出し、半固形試験食が残っている胃の重さを測定した。測定が終わった後、蒸留水で胃を洗浄して胃内の内容物を除去し、乾燥させてさらに胃の重さを測定した。胃腸排出率は下記式３を用いて計算し、その結果は下記表３に示した。
［式３］
胃排出率(gastric emptying)（％）＝［１−（胃に残存する半固形試験食の重さ／０時間の半固形試験食の重さ）］×１００
（０時間半固形試験食の重さは半固形試験食を投与し次第犠牲し、胃に残存する半固形試験食を測定した値である。）
【０１６５】
【表３】
2013545760.tif 000037
【０１６６】
表３から分かるに、実施例１または実施例２で製造された化合物を経口投与したラットの場合、何らの薬物も投与されていない対照群１に比べて約２倍以上の高い胃排出率を示した。特に、前記実施例１の化合物は約１０００分の１を投与したにも拘らず、従来から使用されてきた胃腸管運動障害治療剤「シサプリド」に類似した程度の胃排出率を示した。このことから、前記実施例１または実施例２で製造された化合物が胃腸管運動を促進して飲食物を短時間で胃から排出させることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明の新規な前記キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物は胃腸管運動を活性化することができる。よって、新規な前記キノリン誘導体化合物、その光学異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を用いて、機能性消化不良または胃腸管運動障害疾患に現れる多様な症状を効果的に予防または治療することができる。
【国際調査報告】
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