(57)【要約】  本発明は、脾臓チロシンキナーゼの優れた阻害剤であり、喘息、ＣＯＰＤおよび慢性関節リウマチのような、該酵素によって媒介される疾患の治療および予防に有用な式（Ｉ）の新規なピリミジンアミンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013514370.tif 000479
［式中：
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）ＯＨ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、および
（Ｖｉｉ）−ＯＲａ、
（ｊ）−Ａ−Ｘであり、ここで、Ａは結合またはＯであり、Ｘは、以下よりなる群から選択され；
（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ＯＲａで置換されていてもよいベンジルで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｋ）Ｏ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ピリミジニル、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）−ＣＯＲａ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｏ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−ＮＲｂＲｃ、
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキル、および
（ｆ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
よりなる群から選択されるか、または
隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２）３−４を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲａまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ＯＲａ、
（ｉｉｉ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｉｖ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、および
（ｖｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、
（ｄ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｅ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＯＲａ、
（ｈ）ＮＯ２、
（ｉ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、
（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
よりなる群から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）その各々がＲｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
（ｄ）各々がＲｚから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、Ｃ３−１２炭素環、または炭素結合３から１２員のヘテロシクリル、
（ｅ）（１以上のＯＨまたはＣＮまたは複素環で置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
よりなる群から選択され；
Ｒ５（ｉ）は、ＨおよびＣ１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＣ１−４アルキル、
（ｖ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｖｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｉｘ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｘ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｘｉ）−ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｘｉｉ）ＮＲｂ（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｘｉｉｉ）フェニル、および
（ｘｉｖ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｃ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ＯＨ、
（ｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｅ）フェニルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＯＨ、
（ｖｉ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、および
（ｇ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、
よりなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）オキソ、ＯＨ、（ＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、およびＣＯ２Ｒａから選択される１または２の基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｖｉ）ＳＯ２ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、
（ｖｉｉｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｉｘ）ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｘ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉ）ハロゲン、ＯＲａ、（ハロゲン、（オキソで置換されていてもよい）ヘテロシクリル、またはＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよい、アリール、
（ｘｉｉ）ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）ＮＲｂ（ｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｘｉｖ）ＣＮ、および
（ｘｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ：
（ｃ）Ｆで置換されていてもよいＣ３−６アルケニル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい（ベンゼン環に縮合していてもよい）：
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）ＯＲａ、
（ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）
（ｅ）アリールであって、以下から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく：
（ｉ）（ＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）ＯＲａ、
（ｉｖ）ハロゲン、および
（ｖ）ＯＣＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヘテロアリールであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ＯＲａ、
（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｉｉｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキル：
（ｇ）ヘテロシクリルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）オキソ、
（ｉｉ）ＯＨ、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
よりなる群から独立して選択され、あるいは
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、そして
（ａ）オキソ、
（ｂ）チオキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ＯＲａ、
（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｉｉｉ）ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、
（ｉｖ）アリール、および
（ｖ）ハロゲン：
（ｄ）ＯＲａ、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（ｆ）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、
（ｇ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（ｉ）ＳＯ２Ｒａ、および
（ｊ）ＣＮ、
から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、５、６または７員の複素環を形成し、あるいは
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、
【化２】
2013514370.tif 000480
ここで、ＷはＣＨまたはＮであり、
【化３】
2013514370.tif 000481
を形成し；
Ｒｂ（ｉ）およびＲｃ（ｉ）は、
（ａ）Ｈ、および
（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、よりなる群から独立して選択され、または
Ｒｂ（ｉ）、Ｒｃ（ｉ）およびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、かつオキソから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員の複素環を形成し；
Ｒｕは、
（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）オキソで置換されていてもよい複素環、
（ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲａで置換されていてもよいアリール、
（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され；
Ｒｘは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）ＯＨまたはＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（ｈ）（ハロゲンで置換されていてもよい）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（アルキルで置換されていてもよい）−ＳＯ２−ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
よりなる群から選択され；
Ｒｙは、
（ａ）アリールであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいフェニル、
（ｖ）ＣＯＲａ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉｉ）ＣＯＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）ＯＲａ、
（ｉｘ）Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（ｘ）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉ）ＮＯ２、および
（ｘｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｂ）ヘテロアリールであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいアリール、
（ｖ）ＣＯＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）ＯＲａ、
（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｒａ、および
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａ：
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキルであって、以下から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく：
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｉｉｉ）ＮＲｂＲｃ、
（ｄ）（ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよい）Ｃ６−８シクロアルケニル、
（ｅ）ハロゲン、
（ｆ）ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｌ）−ＯＲａ、
（ｍ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｕ、
（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｒ）−ＮＨＳＯｍＲａ、
（ｓ）−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（ｔ）ＳＯｎＲａ、
（ｕ）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、
（ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒａ、
（ｘ）ＳＯ３Ｈ、
（ｙ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、および
（ｚ）ＣＯＮＨＯＨ、
（ａａ）オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
よりなる群から選択され；
Ｒｚは、
（ａ）Ｒｙから選択される基、
（ｂ）ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＮ、（Ｃ１−６アルカン酸で置換されていてもよい）フェニル、ＣＯＮＲｂＲｃおよび−ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）オキソ、および
（ｄ）＝ＮＯＲａ、よりなる群から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ５（ｉ）が各々水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、
［Ｉ］Ｃ１−８アルキル；
［ＩＩ］Ｃ１−８ハロアルキル；
ここで、該アルキルおよびハロアルキルは、各々、（Ａ）ＯＨ、ベンジルオキシおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよいＯ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ２ＣＨ３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ１−３アルキル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいヘテロアリール；（Ｄ）オキソおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）、Ｃ１−３アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい複素環、（Ｅ）ＣＮ、（Ｆ）ＯＲａ（ａ）、（Ｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｈ）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｊ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｋ）ＣＯ−４−モルホリニル、（Ｌ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｎ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｐ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｑ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｒ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、から独立して選択される１から４の基で置換されていてもよく；
［ＩＩＩ］Ｃ３−１０炭素環、および
［ＩＶ］４から１０員のヘテロシクリル；から選択され、
ここで、該炭素環およびヘテロシクリルは、各々、（Ａ１）Ｃ１−６アルキル、（Ａ２）Ｃ１−６ハロアルキル、ここで、各（Ａ１）および（Ａ２）は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく、（Ｂ）アミノシクロプロピル、（Ｃ１）Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ２）Ｃ６−８シクロヘキセニル、（Ｃ１）および（Ｃ２）の各々はＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよく；（Ｄ）フルオロ、メチルおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよいピリジルおよびメチルで置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルから選択されるヘテロアリール、（Ｇ）ハロゲン、（Ｈ）ＣＮ、（Ｉ）ＯＨ、（Ｊ）ＯＨで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、（Ｋ）オキソ、（Ｌ１）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｌ２）ＣＯＣ１−４ハロアルキル、各（Ｌ１）および（Ｌ２）は、ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨで置換されていてもよりヘテロアリール、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく、（Ｍ）エチニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣＯＰｈ、（Ｎ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、（Ｏ）オキソで置換されていてもよいＣ（Ｏ）−複素環、（Ｐ）ＯＨおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される基で置換されていてもよいＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｑ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｒ）ＣＯＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｔ１）ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｔ２）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（Ｕ）１または２のＯＨ基、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルで置換されていて
もよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、（Ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙ、（Ｗ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｘ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｙ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｚ１）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｚ２）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ＡＡ１）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ＡＡ２）ＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（ＢＢ）ＳＯ２Ｐｈ、（ＣＣ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＳＯ２−ヘテロアリール、（ＤＤ）ＳＯ２ＮＨ２、（ＥＥ）ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、（ＦＦ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、（ＧＧ）ＳＯ３Ｈ、（ＨＨ）ヒドロキシイミノ、（ＩＩ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（ＪＪ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２から独立して選択される１から６の基で置換されていてもよく、
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキル、および（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキル、から独立して選択され、
ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、各々、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）１−カルボキシ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよい４から７員のヘテロシクリル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５から１０員の単環または二環ヘテロアリール、（ｉｘ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｘｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉｖ）ＯＰｈ、（ｘｖ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｖｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｖｉｉｉ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく；
Ｙは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＦ３、（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）Ｃ４−６シクロアルキル、イミダゾリル、（ＯＨで置換されていてもよい）ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、（ＯＨ、Ｆ、ＣＮおよびエチニルから選択される１または２の基で置換されていてもよい）フェニル、その各々がオキソで置換されていてもよい、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルから選択される複素環、から選択される；
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ３−１０炭素環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ３−１０炭素環が、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキソジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルから独立して選択される１から３の基で置換されており、そして１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
４から１０員のヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化３】
2013514370.tif 000482
［式中、
Ｒ１およびＲ４は請求項１で定義した通りであり；
Ｒ５（ａ）およびＲ５（ｂ）は、各々、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル；および（ｃ）Ｒｙから選択される基よりなる群から独立して選択され；または
Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、Ｒｚから独立して選択される１以上の基で各々が選択されていてもよいＣ３−１２炭素環または３から１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｙ（ａ）は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯｍＲａ、ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＮおよびハロゲンよりなる群から選択される］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、（ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｇ）−ＯＲａ（ａ）、（ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（ｉ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｊ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、（ｋ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｌ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（ｍ）オキソ、（ｎ）フェニル、（ｏ）ヒドロキシイミノ、（ｐ）１−アミノシクロプロピル、（ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンよりなる群から選択される基で置換されていてもよく、そして１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい、単環Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
Ｒａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）、およびＲｃ（ａ）が請求項３で定義した通りである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、環Ｎ−ＨまたはＮ−Ｒｙ（ｂ）基を有し、そしてオキソ、メチル、トリフルオロメチルおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される１または２の基で置換されていてもよい単環４から７員のヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒｙ（ｂ）が、（ｉａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（ｉｂ）（ＮＨ２またはＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｉｉａ）ＣＯＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル（ここで、アルキルおよびハロアルキルは、各々、ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい）、（ｉｉｂ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから選択される１または基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（ｉｉｃ）（メチル、Ｃｌ、ＣＦ３で置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロアリール、（ｉｉｄ）（オキソで置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロシクリル、（ｉｉｅ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｉｖａ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ｉｖｂ）（Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｉｖｃ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｖｉｉａ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｖｉｉｂ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ｖｉｉｃ）ＳＯ２Ｐｈ、（ｖｉｉｄ）（メチルで置換されていてもよい）ＳＯ２−ヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＳＯ３Ｈ、から選択され；
Ｒａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）、およびＲｃ（ａ）が請求項３で定義された通りである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）：
【化４】
2013514370.tif 000483
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、請求項１に定義された通りであり；
Ｃｙは、Ｃ３−７単環炭素環、またはＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を有する４から７員の単環複素環であり；
Ｒｙ（ａ）は、請求項７に定義されており；
Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；
Ｒａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）、およびＲｃ（ａ）は、請求項３に定義された通りであり；
ｐは、０から４であり；そして
ｑは０、１または２である］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｐが、０から４であり；
ｑが、０、１または２であり；
Ｃｙが、Ｃ４−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）が、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｚ（ａ）が（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；
Ｒａ（ａ）が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）が、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、各々、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ，ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙがシクロヘキシルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙがシクロヘキシルであり、ｑが１であり、ｐが０、１または２であり、そしてＲｚ（ａ）が、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、およびＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｙ（ａ）がＯＨである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｙ（ａ）がＣＯＮＨ２である請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙがアゼパニルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒｚ（ａ）がオキソである請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｙ（ａ）がＯＨである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｃ）：
【化５】
2013514370.tif 000484
［式中、
Ｚは、−ＣＲｚ（ｂ）Ｒｚ（ｃ）−、−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
ｐ’は、０から３であり、但し、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、ｐは０であり；
Ｒｚ（ｂ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（Ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｈ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｊ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｋ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｌ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｍ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｎ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（Ｏ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、から選択され；
Ｒｚ（ｃ）は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｚ（ｄ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（Ｃ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｄ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｅ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｆ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｇ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｈ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｉ）（Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（Ｊ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｋ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｌ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｍ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｎ）ＳＯ２Ｐｈから選択され；そして
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）は、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキル、から独立して選択され、
ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、各々、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい］
を有する請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｚが−ＣＨＲｚ（ｂ）−であって、ｐ’が０、１または２である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｚ（ｂ）が−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｚ（ｂ）が−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、そしてＲｙ（ａ）がＯＨまたはＣＯＮＨ２である請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；および
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩
【請求項２４】
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩
【請求項２５】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミドである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩
【請求項２６】
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＳＹＫ媒介疾患の治療または予防方法。
【請求項３２】
該疾患が慢性関節リウマチである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
該疾患が喘息である請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
該疾患が癌である請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
ＳＹＫ媒介病の治療または予防用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球を含む炎症性細胞の宿主における免疫受容体シグナリングの鍵となるメディエーターとして記載されてきた蛋白質チロシンキナーゼである。Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体を含むこれらの免疫受容体は、アレルギー症状および抗体媒介自己免疫疾患の双方で重要であり、よって、Ｓｙｋとの薬理学的干渉が恐らくはこれらの疾患を治療できる。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎および喘息は、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含めた膨大な細胞型に関連する過敏反応および炎症性事象に関連する疾患である。アレルゲンへの暴露に従って、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体は架橋するようになり、肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化し、プロ炎症性メディエーターおよび気道スパスモーゲンの放出に導く。肥満細胞においては、例えば、アレルゲンによるＩｇＥ受容体の架橋は、予め形成された粒状体からのヒスタミンを含むメディエーターの放出、ならびにプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含む新しく合成された脂質メディエーターの合成および放出を導く。
【０００３】
Ｓｙｋキナーゼは、架橋性ＦｃイプシロンＲ１および／またはＦｃイプシロンＲ１受容体に関連する下流細胞シグナルを変換するのに重要であって、シグナリングカスケードにおいて初期に位置する非受容体連結チロシンキナーゼである。肥満細胞においては、例えば、受容体−ＩｇＥ複合体のアレルゲン架橋に続くＦｃイプシロンＲ１シグナリングの初期のシークエンスは、最初にＬｙｎ（Ｓｒｃファミリー・チロシン・キナーゼ）に、そして次いでＳｙｋに関連する。従って、Ｓｙｋ活性の阻害剤は、全ての下流シグナリングカスケードを阻害し、それにより、直後のアレルギー応答、ならびにプロ炎症性メディエーターおよびスパスモーゲンの放出によって開始された有害な事象を軽減すると期待されるであろう（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。
【０００４】
最近、アレルギー性鼻炎の治療のための第Ｉ／ＩＩ相研究において鼻腔内に投与されたＳｙｋキナーゼ阻害剤Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）が、アレルギー性鼻漏の改善に高度に関連する鍵となる免疫メディエーターであるＰＧＤ２において、統計学的に有意な減少を与え、そしてインジケーターの範囲を超えて安全となり、よって局所的にＳｙｋキナーゼ阻害剤の臨床的な安全性および有効性に対する最初の証拠を提供することが示された。（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。アレルギー性鼻炎についてのより最近の第ＩＩ相臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００１５０８９）において、Ｒ１１２は有効性対プラセボの欠如を有するとして示された。
【０００５】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、人口のほぼ１％を冒す自己免疫疾患である。慢性関節リウマチは、骨および軟骨の衰弱的破壊を導く関節の炎症によって特徴付けられる。可逆的Ｂ細胞枯渇を引き起こすリツキシマブに関する最近の臨床的研究（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１）は、Ｂ細胞機能の標的化は、ＲＡのような自己免疫疾患における適切な治療的戦略であることを示した。臨床的利益は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低下と相関しており、これらの研究は、Ｂ細胞の機能、および、事実、自己抗体の生産が、当該疾患において進行中の病理学に対して中心的なものであることを示唆する。
【０００６】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を欠乏するマウスからの細胞を用いる研究は、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの多分でない役割を示した。Ｓｙｋの欠乏は、Ｂ細胞の発生におけるブロックによって特徴付けられる（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６）。Ｓｙｋが欠乏した成熟Ｂ細胞についての研究（Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）ならびにこれらの研究は、Ｂ細胞の分化および活性化にＳｙｋが必要とされることを示す。よって、ＲＡ患者におけるＳｙｋの阻害は、Ｂ細胞の機能をブロックするようであり、それによりリウマチ因子の生産を低下させる。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加えて、ＲＡの治療へのさらなる関連性の役割は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナリングにおけるＳｙｋ活性に対する要件である。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲ活性化は、多数のプロ炎症性メディエーターの放出に寄与することが示唆されてきた。
【０００７】
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物に関する。従って、これらの化合物は、不適切なＳｙｋ活性に関連する障害の治療において、特に、Ｓｙｋによって媒介される疾患状態の治療および予防において潜在的な治療的有益性を有する。そのような疾患状態には、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含むことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２
【非特許文献２】Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１
【非特許文献４】Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６
【非特許文献５】Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＳＹＫの優れた阻害剤である新規な化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。本発明のＳＹＫ阻害としての化合物は、ＳＹＫ蛋白質によって媒介される症状および障害の治療および予防で有用であり；そのような症状および障害には、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、癌および特発性血小板減少性紫斑病を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩を提供する：
【００１１】
【化１】
2013514370.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｅ）ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｈ）ＯＨ、（ｉ）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｖ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、および（ｖｉｉ）−ＯＲａ、から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｊ）−Ａ−Ｘであって、ここで、Ａは結合またはＯであり、Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、および（ｉｉｉ）ＯＲａで置換されていてもよいベンジルで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され、（ｋ）Ｏ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ピリミジニル、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、（ｍ）−ＣＯＲａ、（ｎ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｏ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、および（ｐ）−ＮＲｂＲｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ２は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキル、および（ｆ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、よりなる群から選択されるか；または
隣接する炭素原子上のＲ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２）３−４を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲａ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＲａ、（ｉｉｉ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｉｖ）ＮＲｂＲｃ、（ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ｖｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｇ）ＯＲａ、（ｈ）ＮＯ２、（ｉ）ＮＲｂＲｃ、（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、および（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）その各々が、Ｒｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ｄ）各々、Ｒｚから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−１２炭素環、または炭素連結３から１２員のヘテロシクリル、（ｅ）（１以上のＯＨまたはＣＮまたは複素環で置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ５（ｉ）は、ＨおよびＣ１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒａは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＨ、（ｉｖ）ＯＣ１−４アルキル、（ｖ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｖｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｉｘ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｘｉ）−ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘｉｉ）ＮＲｂ（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘｉｉｉ）フェニル、および（ｘｉｖ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ２−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）Ｃ２−６アルキニル、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ハロゲン、（ｉｖ）ＯＨ、（ｖ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｖｉｉ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、（ｆ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、および（ｇ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）オキソ、ＯＨ、（ＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｉｖ）Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）およびＣＯ２Ｒ９から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｖ）ＯＨ、ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、（ｖｉ）ＳＯ２ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉｉｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｉｘ）ＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘ）ＣＯ２Ｒａ、（ｘｉ）ハロゲン、ＯＲａ、（ハロゲン、（オキソで置換されていてもよい）複素環、またはＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、（ｘｉｉ）ＳＯ３Ｈ、（ｘｉｉｉ）Ｒｂ（ｉ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｘｉｖ）ＣＮ、および（ｘｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）Ｆで置換されていてもよいＣ３−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）ＯＲａ、（ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＨ、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｖ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい（ベンゼン環に縮合されていてもよい）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）（ＯＲａで置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＲａ、（ｉｖ）ハロゲン、および（ｖ）ＯＣＯＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいアリール、（ｆ）（ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｉｉｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、（ｇ）（ｉ）オキソ、（ｉｉ）ＯＨおよび（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、かつ（ａ）オキソ、（ｂ）チオキソ、（ｃ）（ｉ）ＯＲａ、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、（ｉｉｉ）ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、（ｉｖ）アリール、および（ｖ）ハロゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ）ＯＲａ、（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｆ）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（ｇ）ＣＯＮＲｂ（ｉ）Ｒｃ（ｉ）、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ｉ）ＳＯ２Ｒａ、および（ｊ）ＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５、６または７員の複素環を形成し；あるいは
Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、
【００１２】
【化２】
2013514370.tif 000003
ここで、ＷはＣＨまたはＮである、
【００１３】
【化３】
2013514370.tif 000004
を形成し；
Ｒｂ（ｉ）およびＲｃ（ｉ）は、（ａ）Ｈ、および（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、よりなる群から独立して選択され；または
Ｒｂ（ｉ）、Ｒｃ（ｉ）およびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、そしてオキソから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員の複素環を形成し；
Ｒｕは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、（ｃ）オキソで置換されていてもよい複素環、（ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲａで置換されていてもよいアリール、および（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され；
Ｒｘは、（ａ）Ｈ、（ｂ）複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）ＯＨまたはＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、（ｈ）（ハロゲンで置換されていてもよい）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（アルキルで置換されていてもよい）−ＳＯ２−ヘテロアリール、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、および（ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒｙは、（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいフェニル、（ｖ）ＣＯＲａ、（ｖｉ）ＣＯ２Ｒａ、（ｖｉｉ）ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉｉｉ）ＯＲａ、（ｉｘ）Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（ｘ）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｘｉｉ）ＮＯ２、および（ｘｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよいアリール、（ｖ）ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）ＯＲａ、（ｖｉｉ）ＳＯ２Ｒａ、および（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、（ｃ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒａ、および（ｉｉｉ）ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、（ｄ）（ＣＯ２Ｒａで置換されていてもよい）Ｃ６−８シクロアルケニル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）ＣＮ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒａ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ｌ）−ＯＲａ、（ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｎ）−ＮＲｂＲｃ、（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｕ、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ｑ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｒ）−ＮＨＳＯｍＲａ、（ｓ）−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ｔ）ＳＯｎＲａ、（ｕ）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒａ、（ｘ）ＳＯ３Ｈ、（ｙ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、（ｚ）ＣＯＮＨＯＨ、および（ａａ）オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され；
Ｒｚは、（ａ）Ｒｙから選択される基、（ｂ）ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＮ、（Ｃ１−６アルカン酸で置換されていてもよい）フェニル、ＣＯＮＲｂＲｃ、および−ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｃ）オキソ、および（ｄ）＝ＮＯＲａよりなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である］。
【００１４】
式（Ｉ）の１つの群は、Ｒ２およびＲ５（ｉ）が各々水素である化合物である。式（Ｉ）の第二の群は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５（ｉ）が各々水素である化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−Ｉ］は、Ｒ５が、（ａ）Ｒｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、および（ｂ）Ｒｚから独立して選択される１以上の基で各々が置換されていてもよいＣ３−１２炭素環または３から１２員のヘテロシクリル、から選択される化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＩＩ］は、Ｒ５が：
［Ｉ］Ｃ１−８アルキル；
［ＩＩ］Ｃ１−８ハロアルキル；
ここで、該アルキルおよびハロアルキルは、（Ａ）ＯＨ、ベンジルオキシおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよいＯ−Ｃ１−３アルキル、（ｉｉ）（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ２ＣＨ３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ１−３アルキル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいヘテロアリール；（Ｄ）オキソおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）、Ｃ１−３アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１または基で置換されていてもよい複素環、（Ｅ）ＣＮ、（Ｆ）ＯＲａ（ａ）、（Ｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｈ）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｉ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｊ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｋ）（ＣＯ−４−モルホリニル、（Ｌ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｎ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（Ｐ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｑ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｒ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から４の基で各々が置換されていてもよく；
［ＩＩＩ］Ｃ３−１０炭素環、および
［ＩＶ］４から１０員ヘテロシクリル、から選択され；
ここで、該炭素環およびヘテロシクリルは、（Ａ１）Ｃ１−６アルキル、（Ａ２）Ｃ１−６ハロアルキル、ここで、各（Ａ１）および（Ａ２）は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく、（Ｂ）アミノシクロプロピル、（Ｃ１）Ｃ１−６シクロアルキル、（Ｃ２）Ｃ６−８シクロヘキセニル、（Ｃ１）および（Ｃ２）の各々はＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてよく；（Ｄ）フルオロ、メチルおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよいピリジル、およびメチルで置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルから選択されるヘテロアリール（Ｇ）ハロゲン、（Ｈ）ＣＮ、（Ｉ）ＯＨ、（Ｊ）ＯＨで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、（Ｋ）オキソ、（Ｌ１）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｌ２）ＣＯＣ１−４ハロアルキル、各（Ｌ１）および（Ｌ２）は、ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、およびオキソで置換されてよいヘテロシクリルから独立して選択される１から３の基で置換されていてよく、（Ｍ）エチニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣＯＰｈ、（Ｎ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、（Ｏ）オキソで置換されていてもよいＣ（Ｏ）−複素環、（Ｐ）ＯＨおよびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される基で置換されていてもよいＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｑ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｒ）ＣＯＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｔ１）ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｔ２）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（Ｕ）１または２のＯＨ基、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
１−３アルキル、（Ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙ、（Ｗ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｘ）（Ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｙ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｚ１）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｚ２）ＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ＡＡ１）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ＡＡ２）ＳＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、（ＢＢ）ＳＯ２Ｐｈ、（ＣＣ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＳＯ２−ヘテロアリール、（ＤＤ）ＳＯ２ＮＨ２、（ＥＥ）ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、（ＦＦ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、（ＧＧ）ＳＯ３Ｈ、（ＨＨ）ヒドロキシイミノ；（ＩＩ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（ＪＪ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２から独立して選択される１から６の基で各々置換されていてもよく；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）１−カルボキシ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよい４から７員のヘテロシクリル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５から１０員の単環またはニ環ヘテロアリール、（ｉｘ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｘｉ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉｖ）ＯＰｈ、（ｘｖ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｖｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｖｉｉｉ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で各々置換されていてもよく；あるいは
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく；
Ｙは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＦ３、（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）Ｃ４−６シクロアルキル、イミダゾリル、（ＯＨで置換されていてもよい）ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、（ＯＨ、Ｆ、ＣＮおよびエチニルから選択される１または２の基で置換されていてもよい）フェニル、その各々がオキソで置換されていてもよい、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルから選択される複素環、から選択される化合物である。
【００１７】
［群Ｒ５−ＩＩ］の１つのサブセットにおいて、Ｒ５はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、デカリニル、インダニル、オクタヒドロインデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、テトラヒドロナフチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ジスピロ［２．１．２．３］デシル、アダマンチル、およびトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプチルから選択されるＣ３−１０炭素環である。このサブセット内の１つの局面において、該炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択され；およびその１つの実施態様において、該炭素環はシクロヘキシルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該炭素環はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルから独立して選択される１から３の基で置換され、かつ１から４のメチル基で所望によりさらに置換されていてもよい。その１つの実施態様において、該置換された炭素環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）、ＮＨ２、ＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルから選択される１から３の基で置換されたシクロヘキシルであって、１または２のメチル基で置換されていてもよい。
【００１８】
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロアゼピニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，３−ジオキサニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチニル、１，４−ジオキソ−スピロ［４．５］デシル、１−アザスピロ［４．５］デシルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される４から１０員のヘテロシクリルである。このサブセット内の１つの局面において、該ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；およびその１つの実施態様において、該ヘテロシクリルはアゼパニルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該複素環はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルから選択される１から３の基で置換されており、かつ１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい。その１つの実施態様において、該置換された複素環は、ヒドロキシ置換アゼパン−２−オンである。
【００１９】
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５は（Ａ）Ｃ３−４シクロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＯＣＨ３、（ｉｉ）（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ２ＣＨ３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）各々、ＣＨ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択されるヘテロアリール；（Ｄ）ＯＲａ（ａ）、（Ｅ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｇ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（Ｈ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｊ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｋ）ＳＯ２ＮＨ２および（Ｌ）ＳＯ２ＣＨ３、から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００２０】
［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ５は１または２のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６フルオロアルキルである。
【００２１】
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＩＩ］は式（Ｉａ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩である；
【００２２】
【化３】
2013514370.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｒ５（ａ）およびＲ５（ｂ）は：（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル；および（ｃ）Ｒｙから選択される基よりなる群から各々独立して選択され；または
Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、Ｒｚから独立して選択される１以上の基で各々置換されていてもよいＣ３−１２炭素環または３から１２員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｙ（ａ）はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯｍＲａ、ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＮおよびハロゲンよりなる群から選択される］。
【００２３】
式（Ｉａ）のサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ）およびＲ５（ｂ）の少なくとも１つがＨ以外である化合物である。
【００２４】
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になってＣ３−１０炭素環を形成する化合物である。このサブセット内の１つの局面は、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、およびジスピロ［２．１．２．３］デカンから選択される炭素環を形成する化合物である。
【００２５】
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、（ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｇ）−ＯＲａ（ａ）、（ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（ｉ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（ｊ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、（ｋ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｌ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（ｍ）オキソ、（ｎ）フェニル、（ｏ）ヒドロキシイミノ、（ｐ）１−アミノシクロプロピル、（ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、よりなる群から選択される基で置換されていてもよく、かつ１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい単環Ｃ３−８シクロアルキルを形成する化合物である。１つの局面は、Ｒｙ（ａ）がＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２およびＣＮである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）で置換されていてもよいＣＯＮＨＣ１−３アルキル、および（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルから選択される基で置換されていてもよく、かつ１または２のメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル環を形成する化合物である。
【００２６】
式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ｃＰｒ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであって、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、（ａ）環ＯまたはＳを有し、かつオキソおよびメチルよりなる群から選択される１または２の基で置換されていてもよい単環式４から６員のヘテロシクリル、または（ｂ）環Ｎ−ＨまたはＮ−Ｒｙ（ｂ）基を有し、かつオキソ、メチル、トリフルオロメチル、およびＣＯ２Ｒａ（ａ）から選択される１または２の基で置換されていてもよい単環式４から７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒｙ（ｂ）は（ｉａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（ｉｂ）（ＮＨ２またはＯＨで置換されていてもよい）Ｃ１−３ハロアルキル、（ｉｉａ）ＣＯＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル（ここで、アルキルおよびハロアルキルは、ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、ＳＯ２ＣＨ３、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールで各々置換されていてもよい）、（ｉｉｂ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（ｉｉｃ）（メチル、Ｃｌ、ＣＦ３で置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロアリール、（ｉｉｄ）（オキソで置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロシクリル、（ｉｉｅ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｉｖａ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ｉｖｂ）（Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｉｖｃ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖｉ）ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｖｉｉａ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｖｉｉｂ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、（ｖｉｉｃ）ＳＯ２Ｐｈ、（ｖｉｉｄ）（メチルで置換されていてもよい）ＳＯ２−ヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＳＯ３Ｈから選択される化合物である。このサブセット内の１つの局面は、Ｒ５（ａ）、Ｒ５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、ピロリジニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびアゼパニルを形成する化合物である。該局面内には、Ｒｙ（ａ）がＯＨである実施態様がある。
【００２７】
前記サブセットにおけるＲａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）、Ｒｃ（ａ）は［群Ｒ５−ＩＩ］で定義した通りである。
【００２８】
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＶ］は式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【００２９】
【化４】
2013514370.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｃｙは、Ｃ３−７単環式炭素環、またはＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を有する４から７員の単環式複素環であり；
Ｒｙ（ａ）は、式Ｉａの下で定義されており；
Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で所望により置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；
Ｒａ（ａ）、Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、群［Ｒ５−ＩＩ］において定義された通りであり；
ｐは０から４であり；そして
ｑは０、１または２である］。
【００３０】
式（Ｉｂ）の１つのサブセットは、
ｐが０から４であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｃｙが、Ｃ４−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）が、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｔ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ２Ｐｈから選択され；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキル、および（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキル、から独立して選択され
ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から３の基で各々置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい］
の化合物である。
【００３１】
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがシクロヘキシルである化合物である。１つの局面において、該シクロヘキシルはＯＨで置換されていてもよいＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、かつ該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。
【００３２】
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがピペリジニルである化合物である。１つの局面において、ピペリジニルの窒素原子は、（ｉ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（ｉｉ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（ｉｉｉ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（ｖ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ｖｉ）（Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｖｉｉ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｉｘ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｘ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（ｘｉ）ＳＯ２Ｐｈから選択される基で置換されている。
【００３３】
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃｙがアゼパニルである化合物である。１つの局面において、アゼパニルは環の２位においてオキソ基で置換されている。
【００３４】
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。１つの局面において、Ｃｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シクロヘキシルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、から選択される基で置換されており、該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。もう１つの局面において、Ｃｙは２−オキソアゼパニルである。
【００３５】
式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＣＯＮＨ２である化合物である。１つの局面において、Ｃｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シクロヘキシルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＨＲｂ（ａ）およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、から選択される基で置換されており、そして該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。
【００３６】
式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−Ｖ］は式Ｉ（ｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩である：
【００３７】
【化５】
2013514370.tif 000007
［式中、
Ｚは、−ＣＲｚ（ｂ）Ｒｚ（ｃ）−、−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
ｐ’は０から３であり、但し、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、ｐは０であり；
Ｒｚ（ｂ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（Ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｈ）−ＯＲａ（ａ）、（Ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ（ａ）、（Ｊ）−ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、（Ｋ）（所望によりＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（Ｌ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｍ）−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、（Ｎ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（Ｏ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから選択され；
Ｒｚ（ｃ）は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒｚ（ｄ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（Ｃ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（Ｄ）（ＯＲａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、およびＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ１−４アルキル、（Ｅ）（エチニル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｆ）（ＯＨまたはＣＯ２Ｒａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｇ）Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｒａ（ａ）、（Ｈ）ＣＯＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（Ｉ）（Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（Ｊ）ＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｋ）ＳＯ２ＮＨ２、（Ｌ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（Ｍ）ＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキル、および（Ｎ）ＳＯ２Ｐｈ、から選択され；および
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒｙ（ａ）は、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルであり；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ２）０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ１−４ハロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＣＨ２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ２、（ｉｖ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｖ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ２）０−２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で各々、置換されていてもよく；または
Ｒｂ（ａ）およびＲｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、オキソ、ＣＮ、（ＣＨ２）０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい］。
【００３８】
式（Ｉｃ）の１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）、ＣＯＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−３ハロアルキルである化合物である。
【００３９】
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−Ｎ（Ｒｚ（ｄ））−であって、ｐ’が０である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
【００４０】
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
【００４１】
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲｚ（ｂ）−であって、ｐ’が０、１または２である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。そのもう１つの実施態様において、Ｒｙ（ａ）はＣＯＮＨ２である。
【００４２】
式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲｚ（ｂ）−であり、ｐ’が０、１または２であって、Ｒｙ（ａ）がＯＨまたはＣＯＮＨ２である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）であり；好ましくは、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）２Ｈである。もう１つの実施態様において、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）であり；好ましくは、Ｒｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）である。そのもう１つの実施態様において、Ｒｚ（ｂ）は（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
【００４３】
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩ］において、Ｒ５はＣＯＮＲｂＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒａである。
【００４４】
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩ］において、Ｒ５はＨ以外の基である。
【００４５】
式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩＩ］において、Ｒ５はＨまたはハロゲン以外の基である。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびに前記した種々の適用可能な群、サブセット、局面および実施態様では、Ｒ１は、（ａ）ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、（ｖ）−ＣＯＮＲｂＲｃ、（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、（ｖｉｉ）アルキルで置換されていてもよい−ＮＨ−複素環（ピペリジン）、および（ｖｉｉｉ）−ＯＲａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および（ｅ）−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、および（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ベンジル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＲｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルよりなる群から選択される１つの群［群Ｒ１］がある。
【００４７】
［群Ｒ１］の１つのサブセットは、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである化合物である。その１つの局面において、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；その例はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。そのもう１つの局面において、Ｒ１は１または２のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキルであり；その例はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。そのもう１つの局面において、Ｒ１はＣ１−４ハロアルキル、特に、Ｃ１−３フルオロアルキルであり；その例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび１−フルオロエチルである。そのもう１つの局面において、Ｒ１はＣ３−６シクロアルキルで置換され、かつＯＨおよびハロゲンから選択される第二の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；その例は−ＣＨ（ＯＨ）−ｃＰｒ、−ＣＨ（Ｆ）−ｃＰｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ｃＰｒである。
【００４８】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである化合物である。その１つの局面において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００４９】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ａ）Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ベンジル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル；および（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選択される複素環から選択され、ここで、該複素環はＣ１−３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から２の基で置換されていてもよい化合物である。
【００５０】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）その各々が、１または２のメチル基で置換されていてもよい、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロピリジン、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、フルオロおよびメチルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、オキサゾリニジルから選択される４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−４アルキル、（ｖ）−ＣＯＮＨ２、（ｖｉ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イルであって、各環はオキソ、メチルおよびフルオロから選択される１または２の基で置換されていてもよい；（ｖｉｉ）メチルで置換されていてもよい−ＮＨ−ピペリジン、（ｖｉｉｉ）ＯＨまたはＯＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、である化合物である。
【００５１】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；その例がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである化合物である。
【００５２】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−「環」から選択され、「環」がフェニル、２−、３−および４−ピリジル、１，４−ジオキサン−２−イル、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−ピペリジニル、３−アゼチジニル、３−オキソ−４−モルホリニル、３，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル、１−メチル−２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−テトラヒドロピラニル、４−ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−アゼパニル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−２−インドリル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−２−ピロリジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジメチル−２−ピペラジニル、５−テトラゾリル、１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル、３−メチル−３−ピペリジニル、４−メチル−２−モルホリニル、５−メチル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルから選択される化合物である。
【００５３】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣＯＮＨ２基で置換された、−Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＯＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｏ−（ＣＨ２）２−３−ＮＨＣＨ３、Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される化合物である。
【００５４】
［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ１がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である。Ｒ１の例は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシを含む。
【００５５】
先に述べた式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）ならびに種々の適用可能な群、サブセット、局面および実施態様では、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、（ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２またはＮＨＣＯＣＨ３で置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、ＮＲｂ（ａ）Ｒｃ（ａ）、ＮＨＣＯＣ１−３アルキル、ＮＨＣＯＣ３−６シクロアルキル、ＮＨＣＯＮＨＲｂ（ａ）から選択される化合物の１つの群［群Ｒ４］がある。１つの実施態様において、Ｒ４はＨである。もう１つの実施態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである。もう１つの実施態様において、Ｒ４はＣ３−４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである。
【００５６】
式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｄ）を有する化合物、その医薬上許容される塩である：
【００５７】
【化６】
2013514370.tif 000008
［式中、
ｐ’は、０、１または２であり；
Ｒｙ（ａ）は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＮおよびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｚ（ｂ）は、（ａ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａ（ａ）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ（ａ）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ（ａ）、（ｅ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｆ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｇ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒａ（ａ）は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ（ａ）は、Ｈ、２−オキソ−１−ピロリジニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］。
【００５８】
式（Ｉｄ）の１つのサブセットは、Ｒｙ（ａ）がＯＨである化合物である。
【００５９】
式（Ｉｄ）のもう１つのサブセットは、Ｒｚ（ｂ）がＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨである化合物である。
【００６０】
式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｅ）を有する化合物またはその医薬上許容される塩である：
【００６１】
【化７】
2013514370.tif 000009
［式中、
Ｒｙ（ａ）は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびアミノメチルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；そして
Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択される］。
【００６２】
式（Ｉｅ）の１つのサブセットにおいて、Ｒｙ（ａ）はＯＨである。
【００６３】
本発明の代表的な化合物は以下の通りである（各化合物はその医薬上許容される塩を含むことを意図している）：
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノール；
１−［５−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノール；
３，３−ジメチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−アセチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
２，２−ジフルオロ−１−フェニル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロリル−３−イル］−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
１−（ジメチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
シクロペンチル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
フラン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
フラン−３−イル−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
ピリジン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
イソオキサゾール−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−ピリジン−３−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−ピラジン−２−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−シクロブチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，４−ジメチル−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチルアセテート；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンニトリル；
１−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル；
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（ピリジン−３−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
１−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−３−オン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン；
１−［５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル］−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，６，６−テトラメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール；
ピリジン−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
９−ベンジル−７−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール；
１−（フェニルカルボニル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−メトキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−フルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，３−ジフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジオキサン−５−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール；
８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
８−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
２−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２，３−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メタノール−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２，２，４，４−テトラメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタン−１，３−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
トランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−アゼパン−２−オン；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−メチル尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−（１−メチルエチル）尿素；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジエチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
Ｎ−｛３−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−｛２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−チオン；
１−メチル−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチルアゼパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
１−［５−（３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
（シス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（トランス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンー２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
９−ヒドロキシ−９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキミド；
４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
シス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
トランス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（２Ｈ２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ）］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール；
１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル；
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド；
１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−オール；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−プロパノイルピペリジン−４−オール；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−オール；
１−（２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝エタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝硫酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝スルファミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝スルファミド；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿素；
１−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝尿素；
１−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝尿素；
１−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）尿素；
１−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿素；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝シクロブチル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シクロプロパンー１−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−［２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブチル｝スルホニル）アセトアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−［５，（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
１−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，３−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
３−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モルホリン−２−オール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モルホリン−２−イル）エタノール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
［（３Ｒ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メタノール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
［（３Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メタノール；
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（ピリミジン−５−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
１，１−ジヒドロ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチル−フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（ジシクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［（１−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタンスルホンアミド；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−オール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
２−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２，２’−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミノ）ジエタノール；
２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ〜２〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ〜３〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−２−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）アゼパン−２−オン；
４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペラジン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタンスルホンアミド；
５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２−メチル−１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−［３−メチル−５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
４−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ピロリジン−２−オン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［５−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−（３−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（７−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
（２Ｒ）−２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−メチル−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
２−（５−｛３−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
３−フルオロ−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン；
１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロペンチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
４−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル）モルホリン−３−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−アミノ−１−ピリミジン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−ピリミジン−５−イルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
４−（｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エトキシ）フェノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−［５−（３−｛［４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（エチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ブチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロピルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチルエチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−シクロヘキシル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸エチル；および
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール。
シス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノール；
トランス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノール；
４−（アミノメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
トランス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール；
（４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
トランス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ）−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
（１Ｒ）−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
４−（ジメチルアミノ）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（２−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（２−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
５−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンニトリル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタ−４−エン−１−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンアミド；
４−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
５−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン酸メチル；
２−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリジン−２−イルプロパン−１−オール；
１−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）エタノン；
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メチル；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
３−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４−ニトロフェニル）エタノール；
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチルー５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル｝安息香酸；
２，２−ジメトキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリジン−２−イルエタノール；
（５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）酢酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
（３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸メチル；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；
３’−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−フェニルエチル｝安息香酸；
Ｎ−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］安息香酸；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−４−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−デカヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
シス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３ａ，５−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロペンタレン−２−イル｝酢酸；
６，６−ジメチル−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１，４−ジオール；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン−３−カルボン酸；
４−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，３−ジオール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１，４−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
シス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４，４，５−トリメチル−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソブタンニトリル；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
４，４，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
６−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−１，４−ジオン；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｓ、４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
シス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジオール；
トランス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジオール；
１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン−２−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼパン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
［トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
（４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝フェニル）酢酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランスー４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパン酸；
シス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］プロパン酸；
トランス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］プロパン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝安息香酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝安息香酸；
２−［４−（｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝メチル）フェニル］プロパン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−チオフェン−３−イルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
８−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸；
６−ヒドロキシ−６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸エチル；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸メチル；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−３−エン酸；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−３−エン酸メチル；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン酸；
（２−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）プロパン酸；
４−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
５−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル｝安息香酸；
３−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
１−｛２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ピリジン−４−イルペンタン酸；
（２−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
３−（３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
４−（２−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸；
３，３，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル；
６，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（２Ｈ３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホン酸；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド；
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリミジン−２−イルアセトアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−６−オキソピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ’−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンジアミド；
４−エチニル−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロパ−２−エン−１−イルアゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピルアゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝カルボニル）グリシンエチル；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸エチル；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸メチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸メチル；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチル；
１−（２−フルオロエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝酢酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝プロパン酸；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝プロパン酸メチル；
｛４−ヒドロキシ−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝酢酸；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソアセトアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝酢酸メチル；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝（オキソ）酢酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝（オキソ）酢酸メチル；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパン−１，２−ジオール；
１−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸ジアミド；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸ジアミド；
１−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝尿素；
Ｎ−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛４−［５−（３−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
２−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−ベータ−アラニン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピロリジン−３，４−ジオール；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝プロリン；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝プロリンメチル；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンメチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン；
Ｎ−｛３−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
２−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エタノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１，３−ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１，３−ジオール；
４−メチル−４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オール；
｛３−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］オキセタン−３−イル｝メタノール；
２−（ヒドロキシメチル）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
｛４−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
１−メチル−４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−オール；
２，２’−｛［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］イミノ｝ジエタノール；
２−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］エタンスルホン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロフラン−３−オール；
４−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロフラン−３−オール；
［２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタノール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−オール  １，１−ジオキシド；
４−（エチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−オール  １，１−ジオキシド；
２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］エタノール；
４−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］テトラヒドロチオフェン−３−オール  １，１−ジオキシド；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−エチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−（１−メチルエチル）−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝カルバモイル）アラニンエチル；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）エタノール；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−オキソアゼパン−２−イル）メタノール；
Ｎ−［３−（２−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）酢酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）ホスホン酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−イル）メチル  ジメチルホスフィネート；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（１−メチルエチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジアゼパン−４−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−１−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾ−ル−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−５−Ｃ−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキソン酸；
シス−４−フルオロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オン；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸：
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２．２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）（６−２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）（６−２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
３，４−ジヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシー３，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−フラン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾ−ル−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル；
２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール；
４−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸；
５−（｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
シス−１−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−４−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
２−［（３−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−カルボキシ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロー４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（４−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
８−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
８−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジンー２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシーＮ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）グリシン；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサノール；
シス−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル）カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシーＮ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−カルバモイルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル｝アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンジル｝−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−［［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−［４−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール；
４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタンアミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
２−（シス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
２−（トランス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
３−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝グリシンエチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝アラニンメチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝−ベータ−アラニンメチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝ロイシンメチル；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロー２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−５，５−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン；
トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピロリジン−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（１Ｓ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル）安息香酸；
（１Ｒ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル）安息香酸；
４−｛（シス）−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−｛５−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
好ましい化合物は：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、および
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシー２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
またはその医薬上許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本出願において、種々の用語は以下に定義される：
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルキル」の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等を含む。
【００６５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルケニル」の例は、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルを含む。
【００６６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルキニル」の例は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。
【００６７】
「炭素環」とは、全ての環原子が炭素である非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環をいい、該環は離されているか、あるいは１または２のそのような環、またはベンゼン環に縮合されている（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含む）。多環炭素環の場合には、結合点はいずれの環上にあってもよい。炭素環の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、ジスピロ［２．１．２．３］デカンを含む。
【００６８】
「シクロアルキル」とは、特定の数の環炭素原子を含有し、かつヘテロ原子を含有しない飽和した環をいう。このように、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３から８の環炭素原子を有する飽和した環をいう。本発明で有用な例示的な「シクロアルキル」基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００６９】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００７０】
「ハロアルキル」とは、１から全てまでの水素原子がハロゲンによって置き換えられ；ハロゲンが本明細書中に定義した通りの、前記定義のアルキル基をいう。本発明で有用なそのような分岐鎖または直鎖のハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、１以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含む。「ハロアルキル」の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルを含む。
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」とは、各炭素原子上の１つの水素がヒドロキシ基によって置き換えられていてもよい前記定義のアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−１，２−ジオールを含む。
【００７２】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１から３の環原子がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環をいい、該環は離れているか、あるいは１または２の他の環に縮合しており（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含む）、ここで、後者は（先に定義した）複素環、炭素環、ベンゼンおよびヘテロアリールから選択される。多環複素環の場合には、結合点はいずれの環の上にあってもよい。炭素結合複素環は環炭素原子を介して結合している。複素環の例は、限定されるものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、アゼパン、ジアゼパン、ジヒドロ−ジアゼピン、テトラヒドロ−ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、１−アザスピロ［５．４］デカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含む。
【００７３】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有する芳香族単環基および縮合二環芳香族環をいう。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インドールおよびインダゾールを含む。
【００７４】
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体をなす不活性な成分（医薬上許容される賦形剤）を含む生成物、ならびにいずれかの２以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に得られる任意の生成物を含むことを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬上許容される賦形剤を混合することによって作成される任意の組成物をも含む。
【００７５】
本明細書中で用いるように、用語「場合により」は、引き続いて記載された事象が起こり、または起こらないであろうことを意味し、起こる事象、および起こらない事象の双方を含む。
【００７６】
本明細書中で用いるように、用語「１以上の基で置換された」とは、名称が挙げられた置換基または置換基類での置換をいい、置換基の数が明示的に述べられているのでなければ、多数程度の置換、全ての水素原子の同一または異なる置換基での置き換えが許容される。置換基の数が明示的に述べられていなければ、１以上が意図される。
【００７７】
各変数は、上位構造式の定義内で起こる毎に独立して定義される。例えば、Ｃｙ環上に１を超えるＲｚ（ａ）置換基がある場合、各置換基は各出現において独立して選択され、そして各置換基は相互に同一または異なり得る。もう１つの例として、基ＮＲａ（ａ）Ｒａ（ａ）では、２つのＲａ（ａ）基の各出現は同一または異なってもよい。
【００７８】
本明細書中で用いるように、表記法「Ｃ０」または「（ＣＨ２）０」が置換基を修飾する場合、それは置換基および分子の残りとの間の結合を示す。かくして、用語「Ｃ０−３アルキル−ＣＯ２Ｈ」は、カルボキシ基が分子の残りに直接的に結合しているか、あるいはその間に介在するＣ１−３アルキル基がある、ことを意味する。
【００７９】
用語「Ｓｙｋ阻害剤」は、Ｓｙｋ酵素を阻害する化合物を意味するように用いる。
【００８０】
用語「Ｓｙｋ媒介疾患」または「不適当なＳｙｋ活性によって媒介される障害または疾患または症状」は、Ｓｙｋキナーゼのメカニズムによって媒介されるまたは変調されるいずれの疾患状態も意味するように用いられる。そのような疾患状態は炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギー性鼻炎および慢性関節リウマチを含むことができる。
【００８１】
本明細書中で用いるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００８２】
本明細書中で用いるように、用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成された可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的でのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないであろう。適当な溶媒の例は、限定されるものではないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、用いる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。最も好ましくは、溶媒は水である。
【００８３】
本明細書中で用いるように、用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、イン・ビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）をいう。該変換は、例えば、血液中での加水分解を通じてのような、（例えば、代謝または化学的プロセスによる）種々のメカニズムによって起こり得る。プロドラッグはそのような誘導体であって、プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、多形として知られた特徴である、１を超える形態で結晶化する能力を有することができ、そのような多形形態（「多形」）は式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度または圧力または双方の変化に応答して起こり得、結晶化プロセスにおける変動からも起こり得る。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点のような、当該分野で知られた種々の物理的特徴によって区別することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成することが意図される。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような、当業者によく知られた方法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助物質）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、それは本発明の一部と考えられる。
【００８６】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成することができることを注記する。本発明の化合物の全ての互変異性体および互変異性体の混合物は本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に断りのない限り、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００８７】
各変数の具体例は、一般には、各変数について別々に先にリストされているが、本発明は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各具体例が先にリストされた具体例の各々から選択される化合物も含む。従って、本発明は、各変数の具体例の全ての組合せを含むことが意図される。
【００８８】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９参照。典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」内に含まれる塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。適当な医薬上許容される塩は、酸または塩基付加塩を含むことができる。
【００８９】
医薬上許容される酸付加塩は、場合により、有機溶媒のような適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸のような）適当な無機または有機酸と反応させて、通常、例えば、結晶化および濾過によって単離される塩を得ることによって形成することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩には、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むことができ、または塩となり得る。
【００９０】
医薬上許容される塩基塩は、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機塩基との反応によって形成することができる。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００９１】
他の非医薬上許容される塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を、例えば、本発明の化合物の単離で用いてもよく、それらは本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物において、原子はその天然の同位体の豊富さを呈することができるか、あるいは該原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で占有的に見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する特別な同位体に人工的に豊富化してもよい。本発明は、上位式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、イン・ビボ半減期の増大、または投与量要件の減少のようなある種の治療的利点を供することができ、あるいは生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を供することができる。上位式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いて本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はＳｙｋ活性の阻害剤であり、かくして、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療に潜在的に有用であろう。
【００９５】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）によって媒介される種々の症状または疾患を治療し、または予防するのに用いることができる。そのような症状および疾患には、限定されるものではないが：（１）慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎のような関節炎；（２）喘息、および慢性喘息、後期喘息、気道高応答性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、先天性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人性呼吸窮迫症候群、再発性気道閉塞、および気腫を含めた慢性閉塞性肺病を含めた他の閉塞性気道疾患；（３）単一の器官または単一細胞型の自己免疫疾患または障害、例えば、ハシモト甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫委縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスツール病、特発性血小板減少性紫斑病を含めた自己免疫血小板減少症、交換性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性攻撃性肝炎、潰瘍性結腸炎および膜性糸球体炎、関連する全身性自己免疫障害として命名されたもの、例えば、全身性紅斑性狼瘡、免疫血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、ショーグレン症候群、ライター症候群、多発性皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、およびコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェグナー肉芽腫症、自己免疫脱毛症、Ｉ型または若年開始糖尿病、および甲状腺炎を含めた、Ｂ細胞（液性）ベース、またはＴ細胞ベースであり得るさらなる自己免疫疾患；（４）癌または腫瘍、例えば、消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平細胞癌腫を含めた皮膚癌、乳癌および乳頭癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病（限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、外套細胞リンパ腫、ＮＨＬ  Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆体Ｂ−ＡＬＬ、周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、散漫大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫおよびＴ細胞リンパ腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動腫瘍を含む）、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、筋増殖性障害腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、口腔メラノーマおよび転移性メラノーマを含めたメラノーマ、カポシ肉腫、増殖性糖尿病性網膜障害、および固体腫瘍を含めた脈管形成関連障害、および膵臓癌；（５）Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症を含めた糖尿病；（６）目の疾患、障害または症状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎およびレンズ誘導ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、目球プレムフィガス、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および目血管新生；（７）腸炎症、アレルギーまたは症状、例えば、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、炎症性腸病、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、および肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例���ば運動ニューロン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、大脳虚血症または外傷性負傷、打撲、グルタメート神経毒性または低酸素症によって引き起こされた神経変性病；卒中における虚血性／再灌流負傷、心筋梗塞、腎臓虚血症、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、器官低酸素症；（９）血小板活性化に伴うまたはそれによって引き起こされた血小板の凝集および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、内膜過形成および心臓負傷に続いての再狭窄；（１０）心血管疾患に関連する症状、例えば、再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、幡腫性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導血小板減少症に関連する血栓病、体外循環に関連する血栓合併症、心臓または他の血管内カテーテル処理、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁のようなインストルメンテーションに関連する血栓合併症、補綴デバイスの嵌合を必要とする症状等；（１１）皮膚の疾患、症状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性症状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または昆虫の咬傷、食物、薬物または花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵臓島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管のような器官および細胞移植拒絶、および異物移植；（１４）低グレード瘢痕形成、例えば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、外科後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再灌流負傷および心筋梗塞後、を含む。
【００９６】
かくして、本発明は、療法において、特に不適当なＳｙｋ活性によって媒介される疾患および症状の治療で用いられる、式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を提供する。本明細書中で言及される不適当なＳｙｋ活性は、特定の哺乳動物対象において予測される正常なＳｙｋ活性から逸脱した任意のＳｙｋ活性でもある。不適当なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増加、あるいはＳｙｋ活性のタイミングおよびまたは制御の異常の形態を取るであろう。従って、そのような不適当な活性は、例えば、不適当なまたは制御されない活性化に導かれる蛋白質キナーゼの過剰発現または突然変異に由来するであろう。
【００９７】
さらなる実施態様において、本発明は、調節されないＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または治療のための、Ｓｙｋを調節し、変調しまたは阻害する方法に向けられる。
【００９８】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害を患う哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、該哺乳動物の治療方法を提供する。
【００９９】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の治療用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【０１００】
さらなる実施態様において、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害は喘息である。さらなる実施態様において、障害は慢性関節リウマチである。なおもう１つの実施態様において、障害は癌である。さらなる実施態様において、障害は眼結膜炎である。
【０１０１】
本発明のなおもう１つの局面は、Ｆｃ受容体シグナリングカスケードによって引き起こされた、またはそれに関連する疾患を治療する方法を提供し、例えば、Ｆｃ受容体シグナリングカスケードまたは顆粒減少の化学的メディエーターの放出または合成を特徴とし、それによって引き起こされ、および／またはそれに関連する疾患の治療または予防に向けられた療法アプローチとしての、ＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介の顆粒減少を含む。加えて、Ｓｙｋは、免疫チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナリング、Ｂ細胞受容体シグナリング、Ｔ細胞受容体シグナリングにおいて非常に重要な役割を演じることが知られており、それは好中球におけるインテグリンベータ（１）、ベータ（２）、およびベータ（３）シグナリングの必須の成分である。かくして、本発明の化合物を用いて、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナリングカスケード、ならびにこれらのシグナリングカスケードを介して誘導された細胞応答を調節することができる。調節または阻害することができる細胞応答の非限定的例は、呼吸器系バースト、細胞接着、細胞顆粒減少、細胞展延、細胞移動、ファゴサイトーシス、カルシウムイオンフラックス、血小板凝集および細胞成熟を含む。
【０１０２】
療法で用いるためには、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を生の化学物質として投与することが可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供するのは可能である。従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は前記した通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明のもう１つの局面によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形態で供することができる。そのような単位は、例えば、治療すべき症状、投与の経路、ならびに患者の年齢、体重および症状に依存して、５μｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。従って、そのような単位用量は１日につき１回を超えて投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書中で先に述べたような、日用量またはサブ用量（１日につき１回を超える投与のため）、あるいはその適当な分割の有効成分を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬業界でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、（バッカルまたは舌下を含めた）経口、直腸、局所、吸入、鼻、目、または非経口（静脈内および筋肉内を含む）による投与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、有効成分を担体または賦形剤と一緒にすることによる、製薬の分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。
【０１０５】
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、慢性関節リウマチを治療するための、経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０１０６】
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎を治療するための、鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０１０７】
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳを治療するための、吸入経路による投与に適合された医薬組成物を提供する。
【０１０８】
さらなる実施態様において、本発明は、目の疾患、例えば、結膜炎を治療するための、目経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０１０９】
さらなる実施態様において、本発明は、例えば、癌を治療するための、（静脈内を含めた）非経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０１１０】
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのような別々の単位として供することができる。
【０１１１】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、有効薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口非毒性の医薬上許容される不活性な担体と合わせることができる。粉末は、化合物を適当な微細なサイズまで破砕し、可食性炭水化物、例えば、澱粉またはマンニトールのような同様に破砕された医薬担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させることもできる。
【０１１２】
カプセルは、前記した粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することによって作成される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取される場合に、医薬の利用性を改良することもできる。
【０１１３】
さらに、所望であるか要すれば、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することもできる。適当なバインダーは澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤には、限定されるものではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤とすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に破砕された化合物を、前記した希釈剤または基剤、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような再吸収加速剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、澱粉ペースト、アカシアノリ、またはセルロースまたはポリマー材料の溶液のようなバインダーで湿潤化し、フルイを通すことによって顆粒化することができる。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤マシーンに通すことができ、結果は、顆粒に粉砕された不完全に形成されたスルグが得られる。顆粒は潤滑されて、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、錠剤形成ダイへの固着を防止することができる。次いで、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動不活性担体と合し、造粒またはスラグ化工程を通ることなく直接的に圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの磨きコーディグよりなる透明または不透明保護コーティングを供することもできる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を区別することができる。
【０１１４】
溶液、シロップおよびエリキシルのような経口流体は、所与の量が所定量の化合物を含有するように、投与単位形態中に調整することができる。シロップは、化合物を適当に香味が付された水性溶液に溶解させることによって調製することができ、他方、エリキシルは非毒性アルコールビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤のようなフレーバー添加剤等も加えることもできる。
【０１１５】
適当な場合、経口投与のための単位投与組成物はマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは埋め込むことによって、放出を延長し、または維持するように調製することもできる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および他層小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、化合物分子がカップリングされた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。化合物は、標的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【０１１８】
吸入投与のための剤形は、便宜には、アエロゾルまたは乾燥粉末として処方することができる。
【０１１９】
吸入投与に適した、および／またはそれに適合させた組成物では、式（Ｉ）の化合物または塩は粒子サイズが低下された形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズが低下された形態はミクロ化によって得られ、または得ることができる。サイズが低下された（例えば、ミクロン化）化合物または塩は溶媒和物の好ましい粒子サイズは、（例えば、レーザー回折を用いて測定して）約０．５から約１０ミクロンのＤ５０値によって定義される。
【０１２０】
例えば、吸入投与のためのアエロゾル処方は、医薬上許容される水性または非水性溶媒中に活性な物質の溶液または微細な懸濁液を含むことができる。アエロゾル処方は、アトマイジングデバイスまたはインハーラーに使用されるカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる、密閉容器中の滅菌形態の単一または多用量の量で供することができる。別法として、密閉容器は、一旦、容器の内容物が使い果たされれば廃棄が意図される計量バルブが嵌合された単一用量の鼻インハーラーまたはアエロゾルディスペンサー（計量用量インハーラー）のような単位分注デバイスであってよい。
【０１２１】
剤形がアエロゾルディスペンサーを含む場合、それは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような有機プロペラントのような、加圧下で適当なプロペラントを含有する。適当なＨＦＣプロペラントは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む。アエロゾル剤形は、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。圧縮されたアエロゾルは、活性な化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。これは、懸濁液製剤の分散特徴および均一性を改良するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の配合を必要とするであろう。溶液製剤は、エタノールのような共溶媒の添加を必要とするであろう。他の賦形剤モディファイヤーを配合して、例えば、製剤の安定性および／または味および／または微細な粒子質量特徴（量および／またはプロフィール）を改良することもできる。
【０１２２】
吸入投与に適したおよび／またはそれに適合させた医薬組成物では、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたは澱粉のような粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物（好ましくは、粒子サイズが低下された形態、例えば、ミクロン化形態）、および、所望によりＬ−ロイシンまたはもう１つのアミノ酸、および／またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸の金属塩のような性能修正剤を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入組成物は、ラクトースおよび式（Ｉ）の化合物またはその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくは、ラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、および／または、好ましくは、吸入グレードおよび／または微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、直径が１０００ミクロン（ミクロンメーター）未満（例えば、１０から１０００ミクロン、例えば、３０から１０００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上（重量または容量）、および／または直径が５００ミクロン未満（例えば、１０から５００ミクロン）であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。より好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、直径が３００ミクロン未満（例えば、１０から３００ミクロン、例えば、５０から３００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が１００ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。ラクトースの粒子サイズは、直径が１００から２００ミクロン未満であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が４０から７０ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義されてもよい。粒子の約３から約３０％（例えば、約１０％）（重量または容量）が直径が５０ミクロン未満、または２０ミクロン未満であるのが好ましい。例えば、限定されるものではないが、適当な吸入グレードのラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％微細）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，８０１７  Ｊ  Ｄ  Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。
【０１２３】
特に、乾燥粉末吸入組成物では、吸入投与のための医薬組成物は、適当な吸入デバイス内部のストリップまたはリボンに縦方向に設置された（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）複数の密閉容量容器に組み込まれてもよい。容器は必要に応じて破壊可能であるか、または剥離により開くことができ、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のようなデバイスを介して吸入によって投与することができる。他の乾燥粉末インハーラーは当業者によく知られており、多くのそのようなデバイスが商業的に入手可能であり、代表的なデバイスはＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）またはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）等を含む。
【０１２４】
目投与のための剤形は、目使用に適した賦形剤とで溶液または懸濁液として製剤することができる。
【０１２５】
鼻投与のための剤形は、便宜には、アエロゾル、溶液、点剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤することができる。
【０１２６】
吸入による投与に適合させた医薬組成物は、種々のタイプの計量された、用量圧縮アエロゾル、ネビュライザーまたはインサフレーターによって生じさせることができる微粒子のダストまたはミストを含む。
【０１２７】
鼻内投与に適したおよび／または適合させた医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒物を、流体ディスペンサーからの送達用の流体製剤として製剤することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、流体ディスペンサーのポンプメカニズムへのユーザー適用力の適用に際して、計量用量の流体製剤がそれを通って分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有することができる。このような流体ディスペンサーには、一般に、流体処方の多数計量用量の貯蔵庫が備えられ、用量はポンプの連続作動で分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔にスプレー分注するためにユーザーの鼻孔への挿入用に構成することができる。前記したタイプの流体ディスペンサーは、その全内容をここに引用して援用する国際公開第２００５／０４４３５４号に記載され、説明されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器に設置された圧縮ポンプを有する流体放出デバイスを収容するハウジングを有する。ハウジングは、ハウジングに対して内方に移動可能な少なくとも１つの指操作可能側面レバーを有して、ハウジング中で容器をカムにより上方に動かして、ポンプに、ハウジングの鼻ノズルを通ってポンプステムからの処方を圧縮させ、および該処方の計量された用量をポンプ送液させる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０から４０に示された一般的なタイプのものである。
【０１２８】
以下に、本発明の化合物のための代表的な医薬剤形の例を示す：
【０１２９】
注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．）              ｍｇ／ｍｌ
式Ｉａの化合物                      １０
メチルセルロース                    ５．０
Ｔｗｅｅｎ８０                      ０．５
ベンジルアルコール                  ９．０
塩化ベンザルコニウム                １．０
注射用水で１ｍｌの全容量とする
【０１３０】
錠剤                                ｍｇ／錠剤
式Ｉａの化合物                      ２５
マイクロクリスタリンセルロース      ４１５
プロビドン                          １４．０
予めゼラチン化された澱粉            ４３．５
ステアリン酸マグネシウム            ２．５
５００
【０１３１】
カプセル                            ｍｇ／カプセル
式Ｉａの化合物                      ２５
ラクトース粉末                      ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム、          １．５
６００
【０１３２】
アエロゾル                          キャニスター当たり
式Ｉａの化合物                      ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体濃縮物            １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ      ４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ      １２．１５ｇｍ
本発明の化合物を、吸入、静脈内、経口または鼻内経路によって通常に投与される他の治療剤と組み合わせて投与する場合、得られる医薬組成物は同一経路によって投与することができると認識される。
【０１３３】
特に先に言及された成分に加え、組成物は、問題となる製剤のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含むことができる。
【０１３４】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含めた多数の因子に依存し、結局は、主治医または獣医の裁量となろう。しかしながら、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患または症状の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日当たり５μｇから１００ｍｇ／ｋｇ受容者（哺乳動物）体重の範囲、より通常には、日当たり５μｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となろう。この量は、合計日用量が同一となるように、１日当たりの単一の用量で与えられ、より通常には１日当たり（２、３、４、５または６のような）多数のサブ用量で与えられる。その塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。
【０１３５】
本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物、およびその生理学的に機能的な誘導体は、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療のために、単独で、あるいは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明による組合せ療法は、かくして、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬上活性な剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物、および他の医薬上活性な剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは同時に、または任意の順番で順次に行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬上活性な剤の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択されるであろう。
【０１３６】
炎症疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸病、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物は：（１）インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））のようなＴＭＦ−α阻害剤；（２）（ピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）（メロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブのような）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）メトトレキセート、レフロノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、サイクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミド、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、アウラノフィンまたは非経口または経口金、シクロホスファミド、ルンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティックを含めた、慢性関節リウマチ治療用の他の剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、またはジロイトンのような５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）；（６）ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストのようなＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＰＤＥ４阻害剤；（８）セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα１−およびα２−アドレノセプタアゴニスト血管収縮交感神経様作用剤；（１０）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピンのような抗コリン作動性剤；（１１）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、フォルムテロール（特に、フマル酸塩）、サルメテロール（特に、キシナフォエート塩）、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、フェノテロール、およびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムのようなβ−アドレノセプターアゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートのようなグルココルチコイド、特に、低下した全身副作用を持つ吸収グルココルチコステロイド；（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、Ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））のようなＢ細胞標的化バイオロジック；（１６）アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のような選択的副刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害剤トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）のようなインターロイキン阻害剤、のような１以上の他の活性剤を組み合わせることができる。
【０１３７】
本発明は、ベータ２−アドレノレセプタ−アゴニストおよび抗炎症コルチコステロイドと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、いわゆる「三重併用」療法も提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのものである。ベータ２−アドレノレセプターアゴニストおよび／または抗炎症性コルチコステロイドは、前記したように、および／または国際公開第０３／０３０９３９号に記載されたようであり得る。そのような「三重」併用の代表的な例は、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（サルメテロールキシナフォエートおよびフルチカゾンプロピオネート）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテロールフマレート）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（モメタゾンフロエートおよびフォルモテロール）．フマレート）．サルメテロール、またはその医薬上許容される塩（例えば、サルメテロールキシナフォエート）およびフルチカゾンプロピオネートの成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０１３８】
癌の治療のためには、式Ｉの化合物を抗癌剤の１以上と組み合わせることができる。そのような剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、剤のいずれの組合せが薬物の特定の特徴および関連する癌に基づいて有用であるかを認識することができるであろう。そのような抗癌剤は、限定されるものではないが、以下の：（１）ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、およびＳＨ６４６のようなエストロゲン受容体モジュレーター；（２）アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾールアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、メゲストロール酢酸、およびミフェプリストンを含めた他のホルモン剤；（３）フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体モジュレーター；（４）ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドのようなレチノイド受容体モジュレーター；（５）アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドのような抗増殖剤、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、抗代謝産物、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフロリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；（６）ファルネシル−プロテイントランスフェ��ーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含むプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；（７）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（８）チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラムスチム）、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）のような血管形成阻害剤；（９）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示）；（９）ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む固有の多薬物抵抗性の阻害剤；（１０）ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ���２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツヅマブ）のようなＩＧＦ１Ｒの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、（限定されるものではないが、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号）に記載されたようなＡｋｔの阻害剤を含めた）セリン／スレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）のような細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤；（１１）エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートのようなビホスホネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害剤、（１３）ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する剤；（１４）ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含む細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される剤；（１５）ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１のようなＢＴＫ阻害剤；（１６）イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７を含むＰＡＲＰ阻害剤；（１６）ＥＲＫ阻害剤；（１７）シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤；（１８）細胞毒性／細胞増殖抑制剤を含む。
【０１３９】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、あるいは細胞の有糸分裂を阻害し、またはそれに干渉する化合物をいい、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、抗代謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【０１４０】
細胞毒性剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ、カシェクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンを含む。
【０１４１】
低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【０１４２】
プロテアソーム阻害剤の例は、限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含む。
【０１４３】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオン酸、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１４４】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトリューシン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１４５】
有糸分裂キネシンの阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【０１４６】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例は、限定されるものではないが、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドを含む。
【０１４７】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されるものではないが、アウローラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。「アウローラキナーゼ阻害剤」の例はＶＸ−６８０である。
【０１４８】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような抗代謝産物を含む。
【０１４９】
式Ｉの化合物と組み合わせることができる癌療法で用いられる適当な剤の非限定的例は、限定されるものではないが、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンザムスチン；ベカクジマブ；ベキサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ溶液；エルトロンパグ；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムスチン；エトポシドリン酸；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロキスリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタラビン；ゲムツズマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸；ヒソトレリン酢酸；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イフォスファミド；イマチニブメシレート；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；レトロゾール；ロイコボリン；ロイプロリド酢酸；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；メゲストロール酢酸；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトタン；マイトキサントロン；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロナト；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチン；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサフォール；プリカマイシン、ミタラマイシン）；ポルフィメールナトリウム；プララトレキセート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ラロキシフェン塩酸；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；スニチニブマレイン酸；タモキシフェン；テモゾロマイド；テムシロリムス；テニポシド；テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートを含む。
【０１５０】
適当な場合には、他の治療成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩、またはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば、水和物として用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度のような物理的特徴を最適化することができるのは当業者に明らかであろう。また、適当な場合には、治療成分は光学的に純粋な形態で用いることができるのも明らかであろう。
【０１５１】
先に言及した組合せは、便宜には、医薬組成物の形態で用いるために供することができ、かくして、医薬上許容される希釈剤または担体とともに先に定義された組合せを含む医薬組成物は本発明のさらなる局面を表す。これらの組合せは、呼吸器系病において特に興味深く、便宜には、吸入または鼻内送達に適合される。
【０１５２】
そのような組合せの個々の化合物は、別々のまたは組み合わされた医薬組成物にて順次にまたは同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は組み合わされた医薬組成物にて同時に投与されるであろう。公知の治療剤の適当な用量は、当業者によって容易に認識されるであろう。
【０１５３】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。任意の先に定義された変数も、特に断りがない限り、継続して先に定義された意味を有するであろう。説明的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで、本発明の具体的な化合物が実施例において調製される。
【０１５４】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載された有機合成の当該分野で知られた方法によって調製することができる。以下に記載するスキームの全てにおいて、感受性または反応性基のための保護基は、化学の一般的な原理に従って必要な場合には使用されるのがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化合物合成の便宜な段階で除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順番は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するはずである。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物において立体中心が存在するかを認識するであろう。従って、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、（ラセミ化合物のような）立体異性体の混合物のみならず、個々の立体異性体も同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、あるいは最終生成物またはいずれかの便宜な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該分野で知られたいずれの適当な方法によっても行うことができ、
例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
【０１５５】
以下の略語がスキームおよび実施例で用いられる：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ（ｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｄｉｂａｌ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢａ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ＝フェニル；ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ／ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸／トリフルオロ酢酸塩；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トリル）；ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸。アルキル／シクロアルキル基についての略語：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＢｕ＝シクロブチル、ｃＰｅｎ＝シクロペンチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル。
【０１５６】
以下のスキームにおいて、ＡおよびＢは式（Ｉ）中のＲ５について定義された適当な基であり、例えば、置換されていてもよいアルキル、あるいはＡ、Ｂ、およびそれらが結合する炭素が、置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成する。
【０１５７】
スキーム１
【０１５８】
【化８】
2013514370.tif 000010
式（Ｉ）の化合物は、ボロン酸エステル（１）と臭化チアゾール（２）とのスズキカップリングによって調製することができる。ボロン酸エステル（１）は、２−クロロピリミジン（３）および３−ブロモアニリン（８２）を反応させて、対応するＮ−（３−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−アミン（８３）を形成させ、続いて、ビス（ピナコラト）二ホウ素とミヤウラカップリングさせるか、または別法として、ＳＮＡｒ反応によって得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ触媒の存在下で、２−クロロピリミジン（３）およびチアゾール−置換アニリン（４）を反応させることによって得ることもできる。チアゾール−置換アニリン（４）は、今度は、ブロモチアゾールおよびニトロフェニルボロン酸エステルを用いるスズキカップリング条件下で、続いて、Ｐｄ−触媒水素化のようなニトロ芳香族化合物をアニリンまで還元することが知られている標準的な条件を用いるニトロ基のアミノ基への還元によって形成することができる。式（Ｉ）の化合物は、ブロモ−置換アニリン（８３）と置換されたチアゾール（８４）とのＨｅｃｋ反応によって形成することもできる。ブロモ−置換アニリン（８３）は、２−クロロピリミジン（３）と置換ブロモ−アニリン（８２）とのＳＮＡｒ反応によって調製することができる。
【０１５９】
スキーム２
【０１６０】
【化９】
2013514370.tif 000011
式（Ｉ）の化合物は化合物（５）から調製することもできる。チアゾール（５）をＬＤＡのような強塩基で、次いで、ケトンまたはアルデヒドで処理して、アルコール（６）が得られ；エステル、続いてＮａＢＨ４で処理して、第二級アルコール（７）が得られ；スルフィミンで処理して、スルフィンアミド（９）が得られ、これは酸性条件下で切断して、アミン（１０）を得ることができる。アルコール（７）は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでさらに酸化して、対応するケトン（８）を得ることができる。
【０１６１】
スキーム３
【０１６２】
【化１０】
2013514370.tif 000012
ＸはＨ、あるいは式（Ｉ）で供されたように置換されていてもよいアルキルである。
【０１６３】
チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いて二酸化炭素での処理により酸（２６）が得られ、これは、慣用的なアミドカップリング方法を用いてアミドに変換することができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いてジメチルホルムアミドでの処理により、ホルミル化化合物（２７）が得られ、これは、第一級アルコール（２８）を介して臭化物（２９）に変換することができる。臭化物（２８）を種々の求核性種と反応させて、タイプ（３０）の化合物を得ることができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いて臭素での処理により、臭化物（３１）を得る。アルデヒド（２７）は、ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によって対応するオレフィン（８５）に変換することができる。次いで、オレフィン（８５）をＨ２およびＰｄ／Ｃで水素化して、飽和化合物（８６）を得ることができるか、あるいはＯｓＯ４およびＮＭＯの作用によってジヒドロキシド化して、ジオール（８７）を得ることができる。
【０１６４】
スキーム４
【０１６５】
【化１１】
2013514370.tif 000013
先のスキームにおける種々の官能化チアゾール化合物をさらに作成することができる。ＤＡＳＴまたはデオキソフルオールのようなフッ素化剤を用いてアルコール（６）をフッ素化して、化合物（１１ａ）を得ることができ、またはトリエチルシラン／ＴＦＡで処理して、脱酸素化化合物（１１）を得ることができる。ケトン（８）は、ＴＭＳＣＦ３およびＴＢＡＦでの処理によってトリフルオロメチルアルコール（１２）に変換することができる。ケトン（８）の還元的アミノ化によりアミン（１３）を得る。
【０１６６】
スキーム５
【０１６７】
【化１２】
2013514370.tif 000014
アミン（１０）を（ａ）スルファミドで処理して、化合物（１４）が得られ；（ｂ）酢酸の存在下、シアン化カリウムで処理して、尿素（１５）および化合物（１６）が得られ；（ｃ）カップリング剤と共に酸塩化物およびカルボン酸のようなアシル化剤で処理して、アミド（１７）が得られる。
【０１６８】
スキーム６
【０１６９】
【化１３】
2013514370.tif 000015
化合物（５）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製されたケタール（１８）をＨＣｌで処理してケトン（１９）を得ることができ、次いで、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、またはメチルグリニャールで処理して、各々、ジオール（２０）または（２２）を得ることができる。別法として、ケタール（１８）またはケトン（１９）をアジ化ナトリウムおよびメタンスルホン酸で処理して、転位したラクタム（２１）が得られる。ケトン（１９）をテトラメチルグアニジンおよびトリエチルホスファイトで処理して、ホスホネートエステル（８８）を得ることができる。ケトン（１９）をヒドロキシルアミンで反応させて、オキシム（８９）を形成することもできる。別法として、ケトン（１９）を１−クロロ−２−［ヨード（ジメチル）−λ４−スルファニル］エタンで処理して、水素化ホウ素ナトリウム還元の後にスピロ環（９１）および（９２）を得ることができる。化合物（２１）のアルキル化、続いて中間体シリルエーテルの脱保護により、アルコール（９０）が得られる。
【０１７０】
スキーム７
【０１７１】
【化１４】
2013514370.tif 000016
臭化物（３１）のハロゲン化アルキル亜鉛とのネギシカップリングによりエステル（３２）が得られ、これを加水分解して、酸（３３）を得ることができる。酸（３３）をアミンまたはアシルヒドラジンと反応させて、各々、アミド（３４）またはヒドラジド（３５）を得ることができる。化合物（３５）をＢｕｒｇｅｓｓ試薬で処理して、１，３，４−オキサジアゾール（３６）を得ることができる。グリニァール試薬のエステル（３２）への添加により、第三級アルコール（３７）へのアクセスが得られる。
【０１７２】
スキーム８
【０１７３】
【化１５】
2013514370.tif 000017
化合物（４）は２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２３）から調製することができる。酸でのアミドカップリングにより化合物（２４）が得られ、これをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理した結果、ニトロフェニル（２５）が形成される。ニトロアレーン（２５）の水素でのパラジウム媒介還元によりアニリン（４）が得られる。
【０１７４】
スキーム９
【０１７５】
【化１６】
2013514370.tif 000018
種々の官能性化ブロモチアゾールは、２−ブロモチアゾール（３８）から出発して、スキーム８に示されたように調製することができる。チアゾールグリニャールの形成および種々のケトンへの添加によりアルコール（３９）が得られる。Ｂｒ２での（３９）の臭素化によりブロモチアゾール（４０）が得られ、これをルイス酸性条件下で３−メルカプトプロピオン酸メチルと反応させて、（４１）が得られる。５−ブロモ−２−メチルチアゾール（４２）のラジカル臭素化、続いて３−メルカプトプロピオン酸メチルとの反応により化合物（４４）が得られる。（４１）および（４４）のそれらの各スルホン（４５）への酸化、続いて、Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，８４７９に記載された方法に従うスルフィネートを介する（ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸での）第一級スルホンアミド（４７）への、または（ハロゲン化アルキルでの）スルホン（４６）への変換を行う。無水酢酸での（４７）のさらなる処理により、アシルスルホンアミド（４８）へのアクセスが可能となった。
【０１７６】
スキーム１０
【０１７７】
【化１７】
2013514370.tif 000019
環（Ａ）は、式（Ｉ）で定義された、置換されていてもよい炭素環または複素環である。
【０１７８】
Ｅａｔｏｎ試薬での化合物（４９）の脱水によりシクロアルケン（５０）が得られ、これは、続いて、各々水素化またはジヒドロキシル化により飽和化合物（５１）またはジオール（９３）を生じる。
【０１７９】
スキーム１１
【０１８０】
【化１８】
2013514370.tif 000020
臭素化チアゾール（２）の（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（５２）とのスズキカップリングによりビアリール化合物（５３）を得る。化合物（５３）の２−クロロピリミジンとのパラジウム触媒カップリングによりニトロアレーン（５４）が得られ、これを還元してアニリン（５５）を得る。塩化アシルでのアシル化によりアミド（５７）が得られ、イソシアネートの反応により尿素（５６）が得られる。
【０１８１】
スキーム１２
【０１８２】
【化１９】
2013514370.tif 000021
臭化物（６７）を、ＴＭＳ−アセチレンでのソノガシラカップリングに付し、そして、続いてシリル脱保護によりアセチレン化合物（６９）が得られ、これを還元して化合物（７０）を得る。（６７）のシクロプロピルボロネート（文献に従って調製；Ｊ．Ａ．；Ｈｕｅｒｔａｓ，Ｒ．；Ｌｅｏｎ−Ｃｏｌｏｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４２５１−４２５５参照）でのパラジウム媒介カップリングによりシクロプロピル化合物（６８）が得られる。
【０１８３】
スキーム１３
【０１８４】
【化２０】
2013514370.tif 000022
種々のアニリン形成ブロックの調製は、スキーム１２に例示されている。化合物（５８）はＰＣＴ国際出願国際公開第２００８１０４７５４号に開示されたように調製することができる。化合物（５８）を、ビス（ピナコラト）二ホウ素とのパラジウム媒介ミヤウラカップリング反応によってボロン酸エステル（５９）に変換する。ボロン酸エステル（５９）および臭化物（２）のスズキカップリング反応、続いて、ニトロ基の還元によりアニリン（６０）が得られる。商業的に入手可能な１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（６１）を鉄の存在下で還元して、５−ブロモベンゼン−１，３−ジアミン（６２）が得られ；トリフルオロアセトアルデヒドでの還元的アミノ化により化合物（６３）が得られる。商業的に入手可能な３−ニトロベンズアルデヒド（６４）をＤＡＳＴでフッ素化して、化合物（６５）が得られ；ニトロアレ−ン（６５）の臭素化および引き続くニトロ基の還元によりアニリン（６６）が得られる。
【０１８５】
スキーム１４
【０１８６】
【化２１】
2013514370.tif 000023
Ｒは、例えば、低級アルキル、シクロアルキルである。
【０１８７】
２，４−ジクロロピリミジン（７１）で出発する２−クロロピリミジン形成ブロックの調製はスキーム１３に説明されている。スズキカップリングを介するピリミジンの官能性化により、置換２−クロロピリミジン（７３）が得られ、他方、置換アルコール求核試薬での塩基媒介ＳＮＡｒ反応によりエーテル（７２）が得られる。化合物（７１）と商業的に入手可能なビニルトリフルオロホウ酸カリウムとの反応によりオレフィン付加物（７５）を得た。化合物（７１）の商業的に入手可能なトリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンとのＳｔｉｌｌｅカップリングによりケトン（７４）を得た。化合物（７１）を鉄触媒グリニャール付加を介して化合物（７４）に変換し、アルコールおよび塩基の作用によって化合物（７７）に変換する。化合物（７６）は、化合物（７１）とグリニャール試薬との鉄促進カップリングによって調製される。
【０１８８】
スキーム１５
【０１８９】
【化２２】
2013514370.tif 000024
化合物（４）と２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（７８）とのカップリングによりアニリン（７９）が得られ、これをｍＣＰＢＡによってスルホン（８）に酸化する。塩基性条件下でのスルホン部位のアルコールまたはチオールでの置換により化合物（８１）が得られる。
【０１９０】
スキーム１６
【０１９１】
【化２３】
2013514370.tif 000025
Ｒ’はＨまたはＭｅであり；ＸおよびＹは独立して、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２である。
【０１９２】
エステル（９４）のケン化により酸（９５）およびラクトン（９６）が得られる。酸（９５）とヒドラジンカルボキサミドとの反応により１，３，４−オキサジアゾール（９７）が得られる。別法として、酸（９５）とのアミドカップリングによりアミド（９８）が得られる。アミド（９８）のスルファモイル塩での脱水によりニトリル（９９）が得られる。ニトリル（９９）の水酸化アンモニウムでの環化により１，２，４−オキサジアゾール（１００）が得られる。
【０１９３】
スキーム１７
【０１９４】
【化２４】
2013514370.tif 000026
ｎは、例えば、０または１である。
【０１９５】
ブロモラクトン（１０１）の１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンでのアルキル化により化合物（１０２）が得られる。チアゾール（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、続いて、３−ブロモアゼパノン（１０２）を添加し、酸性条件下での脱保護後に（１０３）を得る。
【０１９６】
スキーム１８
【０１９７】
【化２５】
2013514370.tif 000027
ＸおよびＹはＣＨまたはＮである。
【０１９８】
一酸化炭素およびパラジウム触媒の存在下、（１０４）のカルボニル化により（１０５）を得る。
【０１９９】
スキーム１９
【０２００】
【化２６】
2013514370.tif 000028
第一級アルコール（１０６）をＭｓＣｌで活性化し、得られたメタンスルホネートをアジドで置き換えて、アジド（１０７）を得る。アジド（１０７）のトリフェニルホスフィンでの還元により対応するアミン（１０８）を得る。（１０８）のアミンおよび適当なカップリング試薬の作用によるアミドカップリングによりアミド（１０９）を得る。アミン（１０８）のシアン化カリウムでの反応により尿素（１１０）を得る。
【０２０１】
スキーム２０
【０２０２】
【化２７】
2013514370.tif 000029
スキーム２０において、２つのＲ基およびそれらが結合する炭素は１，３−ジオキソランのようなケタールを表す。２−クロロチアゾールをＮａＨＭＤＳの存在下で（１１１）と反応させ、続いて臭素化により（１１２）を得る。（１）と（１１２）とのスズキカップリングにより（１１３）を得る。（１１３）の加水分解により（１１４）を得る。ニトリル（１１３）をＤＩＢＡＬで還元して、アミン（１１５）が得られ、または塩酸と反応させて、シクロヘキシル化合物（１１６）を得る。ケタールをケトンに変換することができ、これは、さらに、適当な官能基に構築することができる。
【０２０３】
スキーム２１
【０２０４】
【化２８】
2013514370.tif 000030
アミン（１１７）と酸塩化物（１１８）との反応によりラクタム（１１９）を得る。
【０２０５】
スキーム２２
【０２０６】
【化２９】
2013514370.tif 000031
ケトン（１２０）をチタンエトキシドの存在下でｔ−ブチルスルホンアミドと反応させて（１２１）を得る。化合物（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、続いて、（１２１）の付加、次いで酸およびアジドの作用による環拡張により（１２２）を得る。
【０２０７】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの合成のための中間体は、適当な物質を用い、本明細書中におけるスキーム、中間体の調製および実施例に記載された手法に従って調製することができ、以下の具体的な中間体および実施例によってさらに例示される。例示される化合物は本発明の代表であって、断じて本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者であれば、試薬の保護基および以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いて、本発明の中間体および化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。また、化学試薬が商業的に入手可能でない場合は常に、そのような化学試薬は、文献に記載された公知の方法に従ってまたは公知の方法を適合させることにより当業者により容易に調製され得る。全ての温度は、特に断りのない限り摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は電子スプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）または雰囲気圧力化学イオン化質量分析（ＡＢＣＩ）によって測定した。
【０２０８】
中間体の調製
中間体１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール
【０２０９】
【化３０】
2013514370.tif 000032
工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、５８２ｍＬ、７５６ミリモル）を０℃まで冷却した。チアゾール（５３．２ｍＬ、７４９ミリモル）を１５分間にわたって添加し、オレンジ色／赤色溶液を得た。０℃にて２０分間攪拌し、次いで、冷却浴を取り除き、室温まで加温した。さらに２時間攪拌し、次いで、０℃まで再度冷却した。シクロブタノン（５３．３ｍＬ、７１３ミリモル）を５０分間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、室温まで加温し、その温度で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機部分を水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノールを含有する物質１２７．５ｇが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１０】
工程２：工程１の生成物（１７１．９ｇ、１．１０７モル）をＤＭＦ（８６０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＢＳ（２３６ｇ、１．３２７モル）を加え、０℃にて１時間攪拌した。冷却浴を除去し、室温まで加温した。引き続いて、出発物質が消費されるまでＬＣを行った。溶液を、Ｎａ２ＳＯ３（３０ｇ）を含有する冷却された水（２Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分を水（２Ｌ）で洗浄した。水性部分をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、オレンジ色油を得た。５０℃にてヘキサン（１Ｌ）に希釈した。ゆっくりと冷却しつつ攪拌した。種結晶を加え、約３５℃で結晶化が開始した。室温にて一晩攪拌した。−２０℃まで冷却し、２０分間攪拌した。濾過し、−２０℃にてヘキサンで洗浄した。窒素バッグ下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（１７２．９ｇ、７３９ミリモル、６７％）を得た。濾液およびフラスコ中の全ての残存する物質をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、真空下で濃縮した。ヘキサンを加えて、約３００ｍＬまで濃縮し、室温まで冷却し、種結晶を加えた。結晶化が開始した。−１０℃まで冷却し、濾過し、−１０℃にてヘキサンで洗浄した。結晶の第二の収量を風乾し、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（３８．８ｇ、１６６ミリモル、１５％）を得た。第二の濾液からの母液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、次いで、真空下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（１０．６ｇ、４５ミリモル、４％）を得た。全体として、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２２２ｇ、９４８ミリモル、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
中間体２：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２１２】
【化３１】
2013514370.tif 000033
３−ブロモ−５−メチルアニリン（１６２．５ｇ、８７３．６６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８２ｇ、９９４．５４ミリモル）およびメタルスルホン酸（９７．５ｇ、１．０２モル）を順次加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を２Ｌの水で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｇ、６０２ミリモル、６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ  １Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
中間体３：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２１４】
【化３２】
2013514370.tif 000034
中間体２（２５０ｇ、７５３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３Ｌ）中の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５ｇ、８８５、８３ミリモル）、ＫＯＡｃ（２２５ｇ、２．３０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｇ、２５．２３ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。固体を濾過した。シリカゲルカラムを通すことによって、濾液を脱色した。画分を集め、真空下で濃縮した。この結果、１１０ｇの純粋な生成物および１５０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を活性炭で再度脱色して、さらに１２５ｇの純粋な生成物を得た。この結果、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２３５ｇ、６２０ミリモル、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ：１．３５０（１２Ｈ，ｓ）、２．３８６（３Ｈ，ｓ）、６．９９３−７．００６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３８５−７．４２７（２Ｈ，ｓ）、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、７．７５３（１Ｈ，ｓ）、８．６０８−８．６２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０２１５】
中間体４：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２１６】
【化３３】
2013514370.tif 000035
中間体３（８０ｇ、２１１．０８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中の溶液に５−ブロモ−１，３−チアゾール（２８ｇ、１７１．７８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｇ、１０．６２ミリモル）、および水（４４７ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４４．７ｇ、４２１．７０ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を１時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を１：５の比率のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから再結晶して、３４ｇの生成物を得た。母液をシリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出した。この結果、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４２ｇ、１２５ミリモル、７３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３，ｐｐｍ）：２．４１３（３Ｈ，ｓ）、７．２５０−７．２６３（２Ｈ，ｍ）、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、８．２０４−８．２１３（２Ｈ，ｍ）、８．８３４−８．８４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．９７０（１Ｈ，ｓ）、９．２１０（１Ｈ，ｂｒ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
【０２１７】
中間体５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２１８】
【化３４】
2013514370.tif 000036
３−ブロモアニリン（２５０ｇ、１．４６モル）の１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６７ｇ、１．４７モル）およびメタンスルホン酸（１５５ｇ、１．６１モル）を順次加えた。得られた溶液を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調整した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｇ、６２９ミリモル、４３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋３］＋ｍ／ｚ３１９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１９】
中間体６：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２２０】
【化３５】
2013514370.tif 000037
中間体５（２００ｇ、６３１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７７ｇ、６９７ミリモル）、ＫＯＡｃ（１８７ｇ、１．９１モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｇ、３２ミリモル）を加えた。得られた溶液を２時間で１００℃まで加熱した。反応を冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出した。この結果、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｇ、３８４ミリモル、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１．３００（１２Ｈ，ｓ）、７．２３７−７．２４９（１Ｈ，ｍ）、７，３３１−７．３４２（２Ｈ，ｍ）、７．８８２−７．９１０（１Ｈ，ｍ）、８．０００（１Ｈ，ｓ）、８．７９６−８．８０６（１Ｈ，ｍ）、１０．１３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
中間体７：Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２２２】
【化３６】
2013514370.tif 000038
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．２３ミリモル）および中間体６（９．０ｇ、２５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、排気し、窒素を逆充填した（×３）。２−Ｍｅ  ＴＨＦ（９０ｍＬ）、５−ブロモチアゾール（４．４５ｇ、２７．１ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２４．７ｍＬ、４９．３ミリモル）を順次加えた。フラスコを密閉し、１５時間で８０℃まで加熱した。茶色の溶液を室温まで冷却し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機部分を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濾過を介してベージュ色の固体を収集し、５．９４ｇの所望の生成物を得た。母液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）を介する引き続く精製によりさらに１．４１ｇの所望の生成物を得た。合計して、Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７．３５ｇ、２２．８ミリモル、９３％）をベージュ色固体として単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
【０２２３】
中間体８：４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン
【０２２４】
【化３７】
2013514370.tif 000039
１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１５ミリモル）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の溶液にモルホリン（３．２６ｍＬ、３７．５ミリモル）を加え、（直ちに紫色になった）混合物をマイクロ波にて３０分間で１３０℃まで加熱した。混合物をシリカゲルカラム（８０ｇ；ニート状で付加／ＣＨ２Ｃｌ２すすぎ；３５分間かけて１００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に混合物を直接的に付加することによって精製を試みたが、混合物はカラムの頂部で崩れ、全ての混合物を付加することができなかった。それにもかかわらず、加圧下での最初のスパイクの後に、精製が可能であり、残存する物質を第二の精製（２４ｇ；付加／ＣＨ２Ｃｌ２；２０分間かけて１００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。２つの精製からの合わせた画分の濃縮により、４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（４．０１ｇ、１２．０ミリモル、８０％）を明るい黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，４Ｈ）；３．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０２２５】
中間体９：Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン
【０２２６】
【化３８】
2013514370.tif 000040
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、１１．４ｍＬ、２０．５ミリモル）を−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の中間体４（２．３ｇ、６．８ミリモル）を１５分間かけてゆっくりと加え、温度は−６５℃に維持した。反応を添加に続いて３０分間攪拌し、次いで臭素（０．５３ｍＬ、１０．３ミリモル）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、２０ｍＬの水でクエンチし、室温まで加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ３（１０％水性）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルに乾燥付加、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．８８ｇ、４．５３ミリモル、６６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１４．８，４１６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７，８８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
中間体１０：Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２２８】
【化３９】
2013514370.tif 000041
工程１：３，５−ジブロモアナリン（４．４７ｇ、１７．８ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３６ｍＬ、１９．６ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（４．０６ｇ、２１．４ミリモル）を加え、その結果、濃厚な懸濁液が形成された。この混合物を一晩で１００℃まで加熱し、その間に、それは深い赤色溶液になった。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および２００ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇ；付加／トルエン；４５分間かけて１００：０から８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５．８５ｇ、１４．７ミリモル、８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２９】
工程２：工程１の生成物（２．０ｇ、５．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０．１ｍＬ）中の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．４８ｇ、１５．１ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１５１ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて３０分間で１２５℃まで加熱した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの１：１  Ｈ２Ｏ：食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ；付加／ＣＨ２Ｃｌ２；４０分間かけて１００：０から７０：３０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７５５ｍｇ、１．７０ミリモル、３４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３０】
中間体１１：Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２３１】
【化４０】
2013514370.tif 000042
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、．０８５ミリモル）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６１ｍｇ、０．１８ミリモル）のＴＨＦ（１２．８ｍＬ）中の溶液を１５分間攪拌した。中間体１０（７５５ｍｇ、１．７０ミリモル）、５−ブロモ−１，３−チアゾール（７６０μＬ、８．５０ミリモル）、フッ化カリウム（２９６ｍｇ、５．１０ミリモル）および水（４．２５ｍＬ）を次いで加え、混合物を一晩で７５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの食塩水で洗浄した。明るい黄色固体は分液漏斗の壁の上に溶解せずに残り、かくして、これを１００ｍＬのＴＨＦですすいだ。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ；乾燥付加；２５分間かけて１００：０から５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４４９ｍｇ、１．１２ミリモル、６６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
【０２３２】
中間体１２：Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２３３】
【化４１】
2013514370.tif 000043
３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９．０９ｇ，３４．４モル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６．１ｇ、３３．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）中の溶液を調製した。メタンスルホン酸（２．１７ｍＬ、３３．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩で１１０℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた茶色固体をヘキサンで粉砕し、固体を濾過し、真空オーブン中で２日間乾燥し、Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１１．７ｇ、２８．５ミリモル、８５％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３４】
中間体１３：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２３５】
【化４２】
2013514370.tif 000044
工程１：２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１．２２４ｇ、６．７１ミリモル）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４ｇ、５．８３ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液にｐ−トルエン−スルホン酸一水和物（１．２２０ｇ、６．４２ミリモル）を加えた。直ちに白色懸濁液が形成された。チューブを密閉し、スラリーを攪拌し、１００℃にて２４時間加熱した。さて、透明な溶液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。０から３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．２５２ｇ、８７％）を明るいベージュ色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋。
【０２３６】
工程２：工程１の生成物（７９０ｍｇ、２．０４６ミリモル）の脱気したＤＭＳＯ（９．０ｍＬ）中の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５７２ｍｇ、２．２５１ミリモル）および酢酸カリウム（６０２ｍｇ、６．１４ミリモル）を加えた。窒素を混合物に２分間通気し、次いで、チューブを密閉し、マイクロ波にて１２５℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性画分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８８６ｍｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３７】
中間体１４：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【０２３８】
【化４３】
2013514370.tif 000045
工程１：この手法は文献に基づく。Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ａ．；Ｋｒａｓｏｖａｋａｙａ，Ｖ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，２９５８参照。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のチアゾール（５．７ｍＬ、８０ミリモル）を塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウムの攪拌冷却（０℃）したＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液（ＴＨＦ中１．１８Ｍ、７４．９ｍＬ、８８ミリモル）に加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を−２０℃まで冷却し、ジフルオロ酢酸エチル（９．２９ｍｌ、８８ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温にて１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水性塩化アンモニウム（飽和、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中０から９０％酢酸エチル）によって残渣を精製して、２，２−ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（１２ｇ、７３．６ミリモル、９２％収率）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６４．０。
【０２３９】
工程２：工程１の生成物（３ｇ、１８．３９ミリモル）の０℃のクロロホルム（９０ｍＬ）およびメタノール（２２．５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．５３ｇ、１８．４９ミリモル）を何回かに分けて加えた。次いで、反応を室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水性層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。２，２−ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノールを油としてさらに精製することなく次の工程に運んだ。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６６．０。
【０２４０】
工程３：臭素（７．５８ｍＬ、１４７ミリモル）を、酢酸（９２ｍＬ）中、工程２の生成物（３．０４ｇ、１８．３９ミリモル）および酢酸ナトリウム（１５．１０ｇ、１８４ミリモル）の攪拌した混合物に滴下し、混合物を８０℃にて１２時間攪拌し、次いで、室温にて週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発によって除去した（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３トラップ）。残渣を水：食塩水（１：１）で希釈し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．４ｇ、５．７４ミリモル、３１．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）；６．０４（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
中間体１５：１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
【０２４２】
【化４４】
2013514370.tif 000046
工程１：１Ｌの三頸丸底フラスコ中のジオキサン（７２０ｍＬ）を３０分間脱気した。３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、１９３ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、酢酸カリウム（４２．７ｇ、４３５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．３ｇ、１７．４１ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．９９ｇ、４．３５ミリモル）を、Ｎ２（気体）下で脱気した溶媒に加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を８０℃の内温まで加熱した。約６時間後に、加熱マントルを取り除き、氷水浴で置き換えた。反応混合物を３０℃まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した（５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄）。これを、５００ｍＬのｐＨ８リン酸緩衝液、５００ｍＬの食塩水、およびさらに５００ｍＬのＭＴＢＥを含有する４Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、有機物を食塩水および水の１Ｌの１：１混合物で洗浄した。水性層を合わせ、ＭＴＢＥの第二の５００ｍＬの部分で順次逆抽出した。合わせた有機物を１００ｇのＭｇＳＯ４で処理し、得られた混合物を２０分間攪拌した。次いで、これを濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）によって精製して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６６ｇ、２５５ミリモル、８８％）を明るいオレンジ色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３４．２。
【０２４３】
工程２：５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２−メチルＴＨＦ（７２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３６７ｍＬ、７３４ミリモル）を加えた。溶液を３０分間脱気した。工程１の生成物（９０ｇ、３６７ミリモル）、中間体１（８６ｇ、３６７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．０５ｇ、１１ミリモル）をＮ２（気体）下で脱気した溶液に加えた。得られた混合物を室温にて５分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱した。約９時間後に、加熱マントルを取り除き、反応を３０℃まで冷却した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を使用してＳｏｌｋａＦｌｏｃのパッドを通して濾過して、移し替えを完了した。次いで、さらに５００ｍＬの酢酸エチルおよび２５０ｍＬの食塩水を用い、濾液を分液漏斗に移して、移し替えを完了した。層を分離し、有機物を水および食塩水（各々、５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、水性物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の結晶性固体を得た。対溶媒としてヘキサン（７５０ｍＬ）を用い、この物質を熱酢酸エチル（６０℃の２５０ｍＬ）から再結晶して、１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（８８ｇ、３３８ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝９，３，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
中間体１６：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン
【０２４５】
【化４５】
2013514370.tif 000047
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２０．９８ｇ、９０ミリモル）、５−ブロモチアゾール（８．８５ｍＬ、９９ミリモル）および炭酸ナトリウム（９０ｍＬ、１８０ミリモル）をフラスコ中で合わせた。２−メチル−ＴＨＦ（３２６ｍＬ）を加え、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３．６７ｇ、４．５０ミリモル）を加える前に、フラスコをＮ２で１．５時間脱気した。反応を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％の酢酸エチル）によって精製した。３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリンを黄色味がかった茶色固体（１５．３３ｇ、８１ミリモル、９０％）として単離した。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９１．１。１Ｈ  ＭＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
中間体１７：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【０２４７】
【化４６】
2013514370.tif 000048
−７８℃のＴＨＦ（２６３ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１８．７３ｍｌ、１３１ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５４．７ｍｌ、１３７ミリモル）を加えた。−７８℃まで冷却する前に、反応を−４０℃において３０分間エージングした。中間体１６（１０ｇ、５２．６ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加え、次いで、２時間にわたって０℃まで加温した。１，１，１−トリフルオロアセトン（１４．８５ｍＬ、１５８ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加える前に、反応を再度１回−７８℃まで冷却した。反応をゆっくりと室温まで加温し、水およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中０から３０％の酢酸エチル）、黄色の油が得られ、これをヘキサン中で一晩固化させた。黄色からオフホワイト固体を超音波処理し、濾過して、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１１．６９ｇ、３８．７ミリモル、７３．６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
中間体１８：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２４９】
【化４７】
2013514370.tif 000049
工程１：酢酸（０．２３４ｍＬ、４．０８ミリモル）を、ジオキサン（７．７８ｍＬ）に懸濁させた２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ、３．８９ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０９６ｇ、３．８９ミリモル）に加えた。反応を一晩で１２０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（１．０８ｇ、３．８９ミリモル、定量的）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７８．０および２８０．０。
【０２５０】
工程２：４０ｍＬのバイアルに工程１の生成物（５００ｍｇ、１．７９８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５０２ｍｇ、１．９７７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４４．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）および酢酸カリウム（５２９ｍｇ、５．３９ミリモル）を充填した。固体混合物をＤＭＳＯ（７．１９ｍＬ）に溶解させ、１２０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却した。反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３３１ｍｇ、１．０１８ミリモル、５６．６％収率）をオレンジ色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０２５１】
中間体１９：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２５２】
【化４８】
2013514370.tif 000050
マイクロ波バイアルを中間体１８（２１８ｍｇ、０．６７０ミリモル）、５−ブロモ−１，３−チアゾール（５９．９μＬ，０．６７０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．７ｍｇ、０．０３４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．０ｍｇ、０．０６７ミリモル）および炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４１ミリモル）で充填した。ジオキサン（９１８μＬ）および水（９２μＬ）を加える前に、系をＡｒ（気体）でパージし、４回フラッシュした。再度、バイアルを密閉し、１００℃で加熱する前に、系をパージし、５回フラッシュした。ＬＣＭＳは約６０％の所望の生成物、約３５％の脱ホウ素化生成物および残りの未反応の出発物質を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）によって精製して、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３７２ミリモル、５５．５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
中間体２０：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２５４】
【化４９】
2013514370.tif 000051
工程１：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．８３５ｇ、５．７８ミリモル）、３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０７５ｇ、５．７８ミリモル）、酢酸（０．３４７ｍＬ、６．０６ミリモル）およびジオキサン（１１．５５ｍＬ）を充填した。密封および３時間での１２０℃への加熱の前に、系をＡｒ（気体）でパージし、３回フラッシュした。混合物を冷却し、一晩攪拌した。明るい茶色固体を濾過によって集め、真空オーブン中で一晩乾燥して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（１．７ｇ、５．７８ミリモル、１００％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９６．０。
【０２５５】
工程２：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに工程１の生成物（１．６ｇ、５．４４ミリモル）、ビスピナコラト二ホウ素（１．５１９ｇ、５．９８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．１３３ｇ、０．１６３ミリモル）、酢酸カリウム（１．６０２ｇ、１６．３２ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０．８８ｍＬ）を充填した。バイアルのシーリングおよび１時間での１２０℃までの加熱の前に、系をＡｒ（ｇ）で５回フラッシュし、パージした。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中５から６０％酢酸エチル）によって精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（９００ｍｇ、２．６４ミリモル、４８．５％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２５６】
中間体２１：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２５７】
【化５０】
2013514370.tif 000052
丸底フラスコに２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．５８ｇ、１０．９３ミリモル）、中間体２０（２ｇ、１０．５１ミリモル）、炭酸セシウム（６．８５ｇ、２１．０２ミリモル）および脱気したジオキサン（１０５ｍＬ）を加えた。系をＡｒ（気体）でフラッシュし、パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３６ｇ、１．０５１ミリモル）およびキサントホス（０．９１２ｇ、１．５７７ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回再度フラッシュし、パージし、次いで、２時間で９０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、直接シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％の１０：１の酢酸エチル：メタノール）によって精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３．１ｇ、１０．３９ミリモル、９９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
中間体２２：１−［５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
【０２５９】
【化５１】
2013514370.tif 000053
商業的に入手可能な（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（１８ｇ、９９ミリモル）および中間体１（２５．５ｇ、１０９ミリモル）のＤＭＥ（３６０ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７２ｇ、４．９５ミリモル）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（１４８ｍＬ、２９７ミリモル）を加え、混合物を脱気し、次いで、８５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した（酢酸エチルすすぎ）。濾液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。純粋でない物質を二つのバッチに分け、各々を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（７０：３０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、次いで、２つの精製からの生成物画分を合わせ、真空下で濃縮して、２６．５３ｇ（９１ミリモル、９２％）の１−［５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを緑色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．００（２Ｈ，ｓ）、２．５６−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．８３（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
中間体２３：１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール
【０２６１】
【化５２】
2013514370.tif 000054
工程１：窒素下で、室温で、２−アセチルチアゾール（３．０ｍＬ、２８．９ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液にオルトギ酸トリエチル（４８．２ｍＬ、２８９ミリモル）およびｐ−ＴＳＡ（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）を加えた。混合物を１８時間環流下で攪拌して、約９０％変換を得た。さらにｐ−ＴＳＡ（４．７３ｇ、２４．８７ミリモル）を加え、反応をさらに５時間還流して完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して琥珀色の液体（１３．２ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍＦｌａｓｈ、５から２０％の酢酸エチル）により、２−（１，１−ジエトキシエチル）−１，３−チアゾール（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル、６０．８％収率）を無色液体として得た。
【０２６２】
工程２：窒素下、−７８℃で、工程１の生成物（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１１．５４ｍＬ、１８．４７ミリモル）を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴下した（１５分間にわたる添加）。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の四臭化炭素（６．４２ｇ、１９．３５ミリモル）の溶液を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴加した（１５分間にわたる添加）。−７８℃で３０分後に、温度を０℃に到達させ、３０分後に、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、淡黄色液体（８ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中５から３０％酢酸エチル）により、５−ブロモ−２−（１，１−ジエトキシエチル）−１，３−チアゾール（９８９ｍｇ、３．５３ミリモル、２０．０７％収率）を無色液体として得た。
【０２６３】
工程３：窒素下、室温で工程２の生成物（９８１ｍｇ、３．５０ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（６．２０４ｍＬ、８１ミリモル）および水（２０８μＬ、１１．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、５％水性炭酸水素ナトリウム（３×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（６５４ｍｇ、３．１７ミリモル、９１％収率）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６４】
工程４：工程３の生成物（３００ｍｇ、１．４５６ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．７４７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ミリモル）、ＤＭＥ（９ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．１８４ｍＬ、４．３７ミリモル）を、窒素下、１０から２０ｍＬの反応バイアルに順次導入した。混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて２０分間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、ベージュ色の固体（４１９ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ジクロロメタン中５から２５％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン（２５２ｍｇ、１．１５５ミリモル、７９％収率）を黄色固体として得た。
【０２６５】
工程５：窒素下、０℃で、工程４の生成物（１７９ｍｇ、０．８２０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２．１ｍｇ、１．６４０ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、２５％水性ＮＨ４ＯＡｃの添加によってクエンチする前に、１時間攪拌した。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色のガム（１７７ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ジクロロメタン中４０から９０％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（１５１ｍｇ、０．６８５ミリモル、８４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２，２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０−５．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
中間体２４：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
【０２６７】
【化５３】
2013514370.tif 000055
工程１：３−オキソ−ブタン酸メチル（２３２ｇ、２．００モル）およびパラホルムアルデヒド（３０ｇ、９９９．００ミリモル）を合わせ、混合物にピペリジン（１０ｇ、１１７．４４ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃にて２時間攪拌した。溶液を２時間で６０℃まで加熱した。Ｅｔ２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した。この結果、３７０ｇ（粗製）の２−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エン−１，３−ジカルボン酸ジメチルを茶色油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２７。
【０２６８】
工程２：ナトリウムメタノレート（９０ｇ、１．６７モル）のメタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、攪拌しつつ、メタノール（１５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１５０ｇ、６６３．０４ミリモル）を３０分間かけて滴加した。得られた溶液を３０分間で８０℃まで加熱し、混合物を真空下で濃縮した。次いで、Ｈ２Ｏ／氷（１２０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸（１３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。最終生成物を減圧（５ｍｍＨｇ）下で蒸留によって精製し、画分を１１０から１２０℃で集めた。この結果、１００ｇ（８８％）の２−メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボン酸メチルが黄色油として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６９。
【０２６９】
工程３：ヨウ化銅（１２１．８ｇ、６３９．５４ミリモル）をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）に加えた。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、８００ｍＬ、１．２８モル）を３時間にわたって−４０℃で滴加した。工程２の生成物（５３．８ｇ、３１９．８８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を、−４０℃で２分間にわたって加えた。得られた溶液を−２０℃にて５時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２．５Ｌ）の添加を介してクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。１：２０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系でシリカゲルカラムを通じて溶出することによって残渣を精製した。この結果、４５ｇ（７３％）の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルが茶色油として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
中間体２５：ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
【０２７１】
【化５４】
2013514370.tif 000056
工程１：−７８℃で、チアゾール（０．５１５ｇ、６．０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、５．５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を１２分間かけて滴加した。３０分後に、ドライアイス冷却カニュウレを介して、５分間かけて、不透明な黄色懸濁液を、中間体２４（１．０１３ｇ、５．５ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に移した。得られた黄色溶液を−７８℃に１時間保ち、１５分間で０℃の浴に移動させ、次いで、冷却して−７８℃に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで加温した。二相混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配し；層を分離し、水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ＳＮＡＰカラム、９０：１０から６５：３５のヘキサン：酢酸エチル）を介して精製して、ラセミ−シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（１．０８ｇ、７８％収率）として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７０．１。
【０２７２】
工程２：工程１の生成物（０．３５ｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２５４ｇ、１．４２９ミリモル）を加えた。３時間後に、さらなる部分のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０４６ｇ、０．２５８ミリモル）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水性飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機物を水（３×５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ＳＮＡＰカラム、９５：５から７５：２５  ヘキサン：酢酸エチル）を介して精製して、ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（２８６．８ｍｇ、６３％収率）として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４８．０、３５０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
中間体２６：５−ブロモ−２−（１−メトキシシクロブチル）−１，３−チアゾール
【０２７４】
【化５５】
2013514370.tif 000057
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４７．０ｍｇ、１．１７５ミリモル）を中間体１（２５０ｍｇ、１．０６８ミリモル）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を１時間反応させた。ヨウ化メチル（０．０８０ｍｌ、１．２８１ミリモル）を加え、混合物を２時間さらに反応させた。反応混合物を水性希ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機画分を濃縮し、残渣を、１：１０  酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカのプラグに通して、２−ブロモ−５−（１−メトキシシクロブチル）−１，３−チアゾール（２２５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ）；１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
中間体２７：２−クロロ−４−エチルピリミジン
臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７１．４ｍＬ、７１．４ミリモル）を２．４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の−７８℃溶液に滴下した。１時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを−７８℃で加え、反応を攪拌しつつ室温まで至らせた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して２−クロロ−４−エチルピリミジン（５．０３１ｇ、１８．７０ミリモル、２７．９％）を５３：４７位置異性体混合物として得た。
【０２７６】
中間体２８：２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン
粉末添加漏斗を介して、ナトリウムチオメトキシド（５．１８ｇ、７３．８ミリモル）を、室温にて、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の攪拌溶液にゆっくりと何回かに分けて加えた。一晩攪拌した後、反応物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（１０．１２７ｇ、４７．３ミリモル、７０．４％）を白色固体として得た。
【０２７７】
中間体２９：２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（１５ｇ、１０１ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（８．６５ｇ、１０１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．２２ｇ、１０．０７ミリモル）、およびリン酸カリウム（５３．４ｇ、２５２ミリモル）を１Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。ＴＨＦ（５０３ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌しつつ一晩加熱還流した。次いで、反応を室温まで冷却し、減圧下で約１００ｍＬまで濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（１０．１２４ｇ、５８．３ミリモル、５７．９％）を位置異性体の８９：１１混合物として得た。
【０２７８】
中間体３０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２７９】
【化５６】
2013514370.tif 000058
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．３ｇ、１４．００ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．９４ｇ、１６．１０ミリモル）を含有するフラスコにジオキサン（４４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．５５ｇ、１６．１０ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４．１０ｇ、１０．７０ミリモル、７６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８０】
中間体３１：５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２８１】
【化５７】
2013514370.tif 000059
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（０．３２ｇ、１．９７ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．４０ｇ、１．７２ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（１７ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、１．９７ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８６ミリモル、５０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８２】
中間体３２：４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２８３】
【化５８】
2013514370.tif 000060
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．５０ｇ、６．８５ミリモル）および２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０１ｇ、７．８７ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（６９ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．５１ｍＬ、７．８７ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．２３ｇ、３．９５ミリモル、５８％収率）を得た。
ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８４】
中間体３３：４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２８５】
【化５９】
2013514370.tif 000061
２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（９１ｍｇ、０．４８５ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１３ｍｇ、０．４８５ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０３３ｍｌ、０．５０９ミリモル）を加えた。混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、８６％）を茶色固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８６】
中間体３４：４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２８７】
【化６０】
2013514370.tif 000062
工程１：２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６７８ミリモル）、３−メトキシ−１−プロパノール（０．１９３ｍｌ、２．０１４ミリモル）、および炭酸セシウム（９２９ｍｇ、２．８５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせた。懸濁液を１５時間で８０℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製（５から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、２−クロロ−４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン（１１２ｍｇ、３３％）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２０３。
【０２８８】
工程２：工程１の生成物（１０７ｍｇ、０．５２８ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１２３ｍｇ、０．５２８ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０３６ｍｌ、０．５５４ミリモル）を加えた。混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１６５ｍｇ、７８％）を茶色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４００。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．４，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８９】
中間体３５：４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０２９０】
【化６１】
2013514370.tif 000063
工程１：３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、２９０ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．３ｇ、１７．４ミリモル）、パラジウムジベンジリデンアセトン（３．９９ｇ、４．３５ミリモル）、および酢酸カリウム（４２．７ｇ、４３５ミリモル）を含有する１Ｌの三頸フラスコに、３０分間の窒素でのかきまぜを介して脱気した１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で２分間フラッシュした後、反応を４時間で８０℃の内温まで加熱した。冷却に際して、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで、セライトをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）、ｐＨ８のリン酸緩衝液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を半飽和食塩水溶液（１Ｌ）で洗浄した。別々に保持した水性層を、順次、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた明るいオレンジ色固体を窒素下で一晩乾燥して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６７．７ｇ、２５５ミリモル、８８％収率、９０％純度）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３４．１。
【０２９１】
工程２：２−クロロ−４−エチルピリミジン（０．９８ｇ、７．００ミリモル）、工程１の生成物（１．７９４ｇ、７．７０ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．５０ｍＬ、７．７０ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬスクリュー頂部圧力フラスコ中に密閉し、１１０℃にて１５時間加熱した。フラスコを冷却し、２−クロロ−４−エチルピリミジンのさらなる分（０．１４５ｇ、１．０５ミリモル）を加え、フラスコを再度密閉し、さらに６．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤みがかった茶色固体の４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．４−ジオキサンを含む８０：２０ｗ／ｗ混合物として３．４４ｇ）をさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４０．１。
【０２９２】
中間体３６：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン
【０２９３】
【化６２】
2013514370.tif 000064
工程１：３，５−ジブロモアニリン（２．９３ｇ、１１．６７ミリモル）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．５ｇ、１１．６７ミリモル）、および酢酸（０．７０１ｍＬ、１２．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２３．５ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下で圧力容器中に密閉し、１２０℃にて１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４３．８。
【０２９４】
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１０．５０ｍＬ、２０．９９ミリモル）の混合物をアルゴンで１５分間スパージし、次いで、工程１の生成物（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６８６ｇ、０．８４０ミリモル）を含有するフラスコに注いだ。シクロプロピルボロン酸（１．０３７ｇ、１２．０７ミリモル）を加え、続いて、コンデンサーを加え、全系を５回の真空／アルゴンフラッシュサイクルを介してアルゴン下に置いた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５から８０％アセトニトリル／０．１０％ＴＦＡ緩衝液を含む水）を介して精製した。所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモ−５−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（４４３．６ｍｇ、１．３１ミリモル、１３％収率）を茶色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０６．０。
【０２９５】
工程３：工程２の生成物（４４３．６ｍｇ、１．４５８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４０７ｍｇ、１．６０４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１９ｍｇ、０．１４６ミリモル）、および酢酸カリウム（４２９ｍｇ、４．３７ミリモル）のジメチルスルホキシド中の溶液をマイクロ波にてアルゴン下で１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過して、溶解しなかったいずれの固体も除去した。層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５から３０％酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１８６．１ｍｇ、０．５３ミリモル、３６％収率、約７５％純粋）を白色固体として得た。該物質をこの粗製形態で引き続く工程で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５２．２。
【０２９６】
中間体３７：Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０２９７】
【化６３】
2013514370.tif 000065
工程１：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．１５５ミリモル）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の溶液にヨードメタン（０．４０ｍＬ、６．４６ミリモル）を加えた。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１７２ｍｇ、４．３１ミリモル）を加える前に溶液を０℃まで冷却した。反応を０℃にて攪拌し、室温にした。２時間後に、反応を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルを加えた。抽出は酢酸エチル（３×）で行った。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、濾過した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去して、１−ブロモ−３−（メトキシメチル）−５−ニトロベンゼン（４７０ｍｇ、１．９１０ミリモル、８９％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
工程２：工程１の生成物（４７０ｍｇ、１．９１０ミリモル）の（ＥｔＯＨ／水）（８．５ｍＬ／４．２ｍＬ）中の溶液に、鉄（５３３ｍｇ、９．５５ミリモル）および塩化アンモニウム（５１ｍｇ、０．９５５ミリモル）を加えた。反応を９０℃にて約４時間攪拌した。次いで、反応を室温にして、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通して濾過し、次いで、有機溶媒を真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、３−ブロモ−５−（メトキシメチル）アニリン（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル、６２．５％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２１６．０。
【０２９９】
工程３：工程２の生成物（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル）のジオキサン（３．８ｍＬ）中の溶液に２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５１ｍｇ、１．３７３ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、１．０１５ミリモル）を加えた。次いで、反応を１００℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、Ｎ−［３−ブロモ−５−（メトキシメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体（３１４ｍｇ、０．８６７ミリモル、７２．６％収率）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝３６２．０。
【０３００】
工程４：工程３の生成物（２００ｍｇ、０．５５２ミリモル）のジオキサン（２．８ｍｌ）中の溶液にビス（ピナコラト）二ホウ素（２１０ｍｇ、０．８２８ミリモル）、酢酸カリウム（１０８ｍｇ、１．１０５ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２６．５ｍｇ、０．０５５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．２０ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加えた。窒素を約５分間反応に通気し、次いで、反応を密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通して濾過し、有機溶媒を真空下で除去して、Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを茶色油として得た。１００％収率が推定され、この物質についてはさらなる精製は行わなかった。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４１０．２。
【０３０１】
中間体３８：（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン）−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン
【０３０２】
【化６４】
2013514370.tif 000066
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン（４．００ｇ、２７．３ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８．２７ｇ、３５．５ミリモル）のジオキサン（４０．７ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（１．７７ｍｌ、２７．３ミリモル）を滴下し、その間に、反応は１５．７℃に発熱した。引き続いて、反応混合物を１００℃まで加熱し、週末にわたって攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（５．８７ｇ、１７．１ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝２．３，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０３】
中間体３９：（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン
【０３０４】
【化６５】
2013514370.tif 000067
工程１：−２０℃まで冷却されたジフルオロ酢酸無水物（５０ｇ、２８７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に、内部温度が−１０℃を超えない速度で、ＤＭＡＰ（０．３５１ｇ、２．８７ミリモル）を加え、続いて、エチルビニルエーテル（１３．８ｍＬ、１４４ミリモル）を加えた。完了すると、室温まで次の６時間にわたってゆっくりと加温する前に、フラスコを０℃にて１２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と共に水を加え、層を分離し、有機物を、順次水性飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。引き続いて、残渣をＥｔＯＨ（１６２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴に浸し、次いで、尿素（１７．２５ｇ、２８７ミリモル）、続いて濃ＨＣｌ（４３ｍＬ）を内温が２０℃を超えない速度で加えた。添加が完了すると、冷却浴を取り除き、真空下での濃縮の前に、得られた混合物を１８時間攪拌した。ＥｔＯＨを加え、混合物を２回濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回反復した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、不均一な混合物を１０分間攪拌し、溶媒をデカントした。これをさらに２回反復し、次いで、オキシ塩化リン（２１５ｍＬ、２３１０ミリモル）での希釈の前に、明るい茶色固体を真空下で４８時間乾燥した。得られた懸濁液を９０分間で１０５℃まで加熱し、その間に、それは均一になることが観察された。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｌの氷および温度プローブを含有する４Ｌの冷却フラスコに注意深く注いだ。発熱が終わるまで混合物を１時間攪拌し、その時点で、内容物をさらにＣＨ２Ｃｌ２を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×）、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下（２００トール４０℃）で濃縮して、オレンジ色油とした。生成物を真空下に１分間置いて、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリミジン（３１ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによりＣＨ２Ｃｌ２中６２．５ｗｔ％溶液、１１８ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４，１Ｈ）。
【０３０５】
工程２：工程１の生成物（４．７５ｇ、２３ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（５．５９ｇ、３０ミリモル）をジオキサン（３３ｍＬ）で希釈し、それにＡｃＯＨ（１．３２ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、攪拌を３０時間保ち、その後、それを室温まで再度冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製に先立ってシリカに吸収させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５．２ｇ、１６．６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５０−６．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
工程３：工程２の生成物（０．５ｇ、１．６ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４６５ｇ、１．８３ミリモル）、酢酸カリウム（０．４６９ｇ、４．７８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６５ｇ、０．０８ミリモル）を脱気したジオキサン（３．５ｍＬ）で希釈し、２時間加熱還流し、次いで室温まで再度冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水を加えた。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（５５０ｍｇ、１．５２ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝５５．０，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０７】
中間体４０：２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール
【０３０８】
【化６６】
2013514370.tif 000068
工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７９ｍｇ、２．０８ミリモル）のジオキサン（５．６ｍＬ）中の溶液を加えた。メタルスルホン酸（１９９ｍｇ、２．０８ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−ヨード−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（５３８ｍｇ、１．２７ミリモル、７１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２４．０。
【０３０９】
工程２：工程１の生成物（５３８ｍｇ、１．２７ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（６４６ｍｇ、２．５４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３ミリモル）および酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０３ミリモル）を含有するフラスコに、前もって脱気したジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、９５℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル、７３％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２４．１。
【０３１０】
工程３：工程２の生成物（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（４４ｍｇ、０．０９２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ミリモル）、炭酸セシウム（６０２ｍｇ、１．８５ミリモル）を含有するフラスコに、脱気したジオキサン（８．４ｍＬ）および水（８４０μＬ）の混合物中の５−ブロモチアゾールの溶液を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、９０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１．０。
【０３１１】
工程４：工程３の生成物（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６．７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、メチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を１時間攪拌した。１時間後に、より多くのメチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を３０分間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、水で注意深くクエンチし、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール（１８８ｍｇ、０．４９ミリモル、７４％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、１．４６，（ｓ，６Ｈ）。
【０３１２】
中間体４１：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３１３】
【化６７】
2013514370.tif 000069
フラスコにＮ−［３−（ブロモメチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（５２３ｍｇ、１．３０ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（３３６ｍｇ、３．９１ミリモル）、リン酸カリウム（９６８ｍｇ、４．５６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７ミリモル）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えた。脱気したトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージした。次いで、混合物をマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８４ｍｇ、１．０６ミリモル、８１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
中間体４２：Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３１５】
【化６８】
2013514370.tif 000070
工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９０ミリモル）を含有するフラスコにＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ミリモル）をゆっくりと加え、反応を室温まで加温した。ＴＬＣにより一旦完了すると、反応を水で注意深くクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、［３−（アミノメチル）−５−ヨードフェニル］メタノール（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル、４９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５０．０。
【０３１６】
工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２ｍｇ、０．５０ミリモル）のジオキサン（１．４ｍＬ）中の溶液を加えた。メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ、０．３７ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて（３−ヨード−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタノール（９０ｍｇ、０．２３ミリモル、５２％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９６．０。
【０３１７】
工程３：ＤＭＦ（７１ｍＬ）中の工程２の生成物（２．７９ｇ、７．０６ミリモル）を含有するフラスコに、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６０ｇ、１０．５９ミリモル）、イミダゾール（０．９６ｇ、１４．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７１ミリモル）を加えた。２時間後に、反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヨードフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３．４６ｇ、６．７９ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．０。
【０３１８】
工程４：フラスコに、工程３の生成物（３．４６ｇ、６．７９ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（２．５９ｇ、１０．１９ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（３２４ｍｇ、０．６８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）および酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５９ミリモル）を加え、前もって脱気したジオキサン（６８ｍＬ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、８５℃にて一晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．７５ｇ、５．４０ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．２。
【０３１９】
工程５：工程４の生成物（７５０ｍｇ、１．４７ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’，−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｍｇ、０．０７４ミリモル）、炭酸セシウム（９５９ｍｇ、２．９４ミリモル）を含有するフラスコに、５−ブロモチアゾールのジオキサン（２．７ｍＬ）および水（２７０μＬ）の脱気した混合物中の溶液を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで９０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４１４ｍｇ、０．８９ミリモル、６０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，１Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０３２０】
中間体４３：４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３２１】
【化６９】
2013514370.tif 000071
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．１４ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）中の溶液に５−ブロモチアゾール（４０６ｍｇ、２．３５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１１ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．１４ｍＬ）を加えた。反応を密閉し、Ｎ２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌し、室温まで冷却した。水を加えＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．９５ミリモル、９１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０、１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．１７−０．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０３２２】
中間体４４：４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３２３】
【化７０】
2013514370.tif 000072
４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．４２ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（７．１ｍＬ）中の溶液に５−ブロモチアゾール（３１８ｍｇ、１．８４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．４２ｍＬ）を加えた。反応を密閉し、Ｎ２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌し、室温まで冷却した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３６６ｍｇ、１．１８ミリモル、８３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。
【０３２４】
中間体４５：２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３２５】
【化７１】
2013514370.tif 000073
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（４１７ｍｇ、２．６ミリモル）および３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、０．２６ミリモル）、キサントホス（２２８ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．９ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応を各々１００ｍＬのジクロロメタンおよびｐＨ１の緩衝液の間に分配した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、水を用いる３５から７０％アセトニトリルグラジエント）による精製によって、２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、１．８％）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１３．０。
【０３２６】
中間体４６：３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン
【０３２７】
【化７２】
2013514370.tif 000074
２−クロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン（６１ｍｇ、０．２６ミリモル）および３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の溶液に、キサントホス（２３ｍｇ、０．０３９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中２０から６０％酢酸エチル）により、３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（１３ｍｇ、１３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８７．０。
【０３２８】
中間体４７：４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３２９】
【化７３】
2013514370.tif 000075
工程１：２−クロロ−４−エチニルピリミジン（２００ｍｇ、１．４ミリモル）および１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（ｔ−ブタノール中０．５Ｍ、２．９ｍＬ、１．４４ミリモル）の１：１の水ｔＢｕＯＨ（７．２ｍＬ）中の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３６ｍｇ、０．１４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間攪拌した。次いで、反応を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中３０から５０％酢酸エチル）により、２−クロロ−４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン（２５６ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
【０３３０】
工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）および工程１の生成物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ミリモル）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中３０から７０％酢酸エチル）により、４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、３３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５６．１。
【０３３１】
中間体４８：５−クロロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３３２】
【化７４】
2013514370.tif 000076
２，５−ジクロロピリミジン（２ｇ，１３．４２ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．５５ｇ、１３．４２ミリモル）、ＰｄＯＡｃ２（０．６０３ｇ、２．６８ミリモル）、キサントホス（２．３３０ｇ、４．０３ミリモル）、および炭酸セシウム（８．７５ｇ、２６．８ミリモル）を含有するフラスコを５分間脱気した。ジオキサン（８９ｍｌ）を加え、アルゴンを混合物に１５分間通気した。温度を１１０℃まで上昇させ、反応をその温度で１４時間攪拌した。冷却した反応を食塩水および水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（２．９５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
【０３３３】
中間体４９：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３３４】
【化７５】
2013514370.tif 000077
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．４１ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６４９ｍｇ、３．４１ミリモル）、ＰｄＯＡｃ２（７７ｍｇ、０．３４１ミリモル）、キサントホス（２９６ｍｇ、０．５１２ミリモル）、および炭酸セシウム（２２２３ｍｇ、６．８２ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間脱気した。混合物を２時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで放冷した。混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）を介する精製により、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（５８８ｍｇ、５７％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
【０３３５】
中間体５０：５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３３６】
【化７６】
2013514370.tif 000078
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．４４３ｍｌ、３．５８ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６８２ｍｇ、３．５８ミリモル）、ＰｄＯＡｃ２（８０ｍｇ、０．３５８ミリモル）、キサントホス（３１１ｍｇ、０．５３８ミリモル）、および炭酸セシウム（２３３６ｍｇ、７．１７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、混合物を２時間で１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により、５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（９４７ｍｇ、９２％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８７。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。
【０３３７】
中間体５１：４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０３３８】
【化７７】
2013514370.tif 000079
工程１：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１５．８９ｇ、７４．８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１．２２ｇ、１．５０ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、６７℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（４．１ｇ、２３．８ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（０．２５０ｇ、１．３１ミリモル）、工程１の生成物（０．２２７ｇ、１．３１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９５ｇ、０．１３１ミリモル）、キサントホス（０．１１４ｇ、０．１９７ミリモル）、および炭酸セシウム（０．８５６ｇ、２．６３ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（４．４ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、１００℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．３９０ｇ、１．２０ミリモル、９１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０３４０】
中間体５２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０３４１】
【化７８】
2013514370.tif 000080
工程１：３−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．２３ｇ、１１．７ミリモル）、ビスピナコラト二ホウ素（３．２８ｇ、１２．９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６９ｇ、０．２９３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２９ｇ、１．１７ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８４ｇ、１８．８ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで再度５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．６６ｇ、１１．２ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４−６．３６（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３４２】
工程２：工程１の生成物（２．６６ｇ、１１．２ミリモル）、２−ブロモ−１，４−チアゾール（１．００ｍｌ、１１．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１４ｇ、０．５６１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５３５ｇ、１．１２２ミリモル）、および炭酸セシウム（７．３１ｇ、２２．４ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１６時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．２７ｇ、９．４９ミリモル、８５％収率）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ）；６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）；６．２９−６．２６（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）
工程３：工程２の生成物（０．９３ｇ、４．７９ミリモル）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．８７４ｇ、４．７９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７９ミリモル）、キサントホス（０．４１６ｇ、０．７１８ミリモル）、および炭酸セシウム（３．１２ｇ、９．５８ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、固体を得た。固体を熱酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、冷却しつつヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕した。２時間後に、混合物を濾過し、Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．１８ｇ、３．４７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４３】
中間体５３：２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン
【０３４４】
【化７９】
2013514370.tif 000081
マイクロ波容器に２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ミリモル）、３−アセトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（９９７ｍｇ、５．０３ミリモル）および固体の三塩基性リン酸カリウム（２．１４ｇ、１０．１ミリモル）を充填し、次いで、これを２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁させた。容器を３回脱酸素化し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．７ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１３８ｍｇ、０．３４ミリモル）を導入し、暗色混合物をマイクロ波照射下で１２５℃にて１５分間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製のオレンジ色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン（６２３ｍｇ、３．２１ミリモル、９６％収率）をオレンジ色−赤色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８５．１。
【０３４５】
中間体５４：２−クロロ−４−［プロパン−２−イルオキシ］ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３４ミリモル）の２−プロパノール（８４ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで、反応を３時間で６５℃まで加熱し、その時点の後、反応を濾過し、濃縮した。０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上の精製により、２−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン（２．４ｇ、４１％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、５．３８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
【０３４６】
中間体５５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン
２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．７ミリモル）を含有する乾燥フラスコに、無水Ｅｔ２Ｏ（８．７ｍＬ）を加え、溶液を−３０℃まで冷却した。ｔＢｕＬｉ（ｎ−ヘプタン中１．７Ｍ溶液、５．７ｍＬ、９．６ミリモル）を滴下し、反応を−３０℃に３０分間保持した。反応を０℃まで加温し、その温度で３０分間攪拌し、その時点において、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の酢酸（０．６０ｍＬ、１０．５ミリモル）の溶液を滴下してクエンチした。反応を０℃に維持し、ＤＤＱ（２．３８ｇ、１０．５ミリモル）のＴＨＦ（８．７ｍＬ）中の溶液を加えた。１５分後に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、暗色反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルへの油状黒色残渣の吸着、続いて、５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、６７％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０３４７】
中間体５６：２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６２５ｍｌ、４．６１ミリモル）、ナトリウムメトキシド（０．１２４ｇ、２．３０４ミリモル）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）中の溶液を調製した。溶液を室温で攪拌した。５０分後に、さらにＮａＯＭｅ（１１０ｍｇ）を加えた。合計して２時間後に、反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１８．９ｍｇ、０．５０３ミリモル、１０．９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４８】
中間体５７：２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル
０℃で２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．３１ミリモル）の１：１のベンゼン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリル−ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、３，７８ｍｌ、７．５７ミリモル）を滴下した。溶液を１４時間攪拌放置し、濃縮乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、５．６８ミリモル、９０％収率）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ）。
【０３４９】
中間体５８：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
窒素雰囲気下で−２０℃のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の溶液に塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１ｍＬ、２．９０ミリモル）、続いて、ｔ−ＢｕＯＨ（０．７５０ｍＬのＴＨＦ中の０．０５０ｍＬ、０．５７９ミリモル）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。溶液を冷却して−２０℃に戻し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（７１ｍｇ、０．４１ミリモル、７１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１．８，６Ｈ）。
【０３５０】
中間体５９：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（３．９５ｇ、２４．９ミリモル）およびＮ−メトキシメタンアミン塩化水素塩（２．４３ｇ、２４．９ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（６．９５ｍＬ、５０ミリモル）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３ｇ、２４．９１ミリモル）を加え、４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製により、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（３．３０ｇ、１６．３７ミリモル、６６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２０２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
中間体６０：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン
窒素雰囲気下、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．３７２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．３７２ミリモル）を滴下した。溶液を１時間で室温まで加温した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製により１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．２９ミリモル、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
中間体６１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（６００ｍｇ、３．８３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８３ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール（２２０ｍｇ、１．３９ミリモル、３６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１５９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、４．８７（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、１．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０３５３】
中間体６２：２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．９５０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（１８３ｍｇ、１．１４ミリモル）を滴下し、３時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製によって、２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン（７５ｍｇ、０．４６７ミリモル、４９％収率）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、５．５８（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４８，１Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０３５４】
中間体６３：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン
窒素雰囲気下で、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（８９３ｍｇ、４．４３ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１３．３ｍＬ、６．６４ミリモル）を滴加した。溶液を０℃まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製によって、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（３６０ｍｇ、１．９７ミリモル、４５％収率）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
中間体６４：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール
窒素雰囲気下、−７８℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（１７５ｍｇ、０．９５８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に塩化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３８０ｍＬ、１．１５ミリモル）を滴下した。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール（１１５ｍｇ、０．５７９ミリモル、６０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．５０（ｍ，１Ｈ）、０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
中間体６５：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（１５０ｍｇ、０．８２１ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２１ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８１２ミリモル、９９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
中間体６６：２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（７５ｍｇ、０．４０６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（６６ｍｇ、０．４１０ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン（２０ｍｇ、０．１０７ミリモル、２６％収率）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４７．５，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３５８】
中間体６７：トリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン
窒素雰囲気下で、５度にて、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１４０ｇ、１．６７モル）の溶液にＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１７モル）、Ｅｔ３Ｎ（９２７ｍｌ、３．３３モル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（２８９ｇ、２．６６モル）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、蒸留して、トリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン（１５０ｇ、０．９６モル）を得た。
【０３５９】
中間体６８：（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−２−エン−２−オール
【０３６０】
【化８０】
2013514370.tif 000082
ジシクロヘキシルボラン（８０ｍｌ、０．０８モル）のＴＨＦ中の懸濁液を減圧下で蒸発させて、ニート状のジシクロヘキシルボランを得た。ピナコールボラン（１０２．２ｇ、０．８１モル）およびトリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン（１１５ｇ、０．７４モル）を０℃にて加え、混合物を２時間攪拌し、室温にて、空気を２時間溶液に通気した。混合物をＴＨＦで希釈し、クエン酸（１６ｇ、０．０８３モル）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌し、溶媒を濃縮し、エーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および濃縮の後、油が得られた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）、５．５７−５．６３（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ）、６．６８−６．７４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６１】
中間体６９：（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルブタ−３−エン−２−オール
【０３６２】
【化８１】
2013514370.tif 000083
２．４−ジクロロピリミジン（７１ｍｇ、０．４７６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５ミリモル）中の溶液に、（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オール（１００ｍｇ、０．４７６ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０４８ミリモル）を加えた。窒素ガスを通気することによって溶液を脱気し、２時間で９０℃まで加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルブタ−３−エン−２−オールを無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０３６３】
中間体７０：黄色油としての２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン
窒素の不活性雰囲気でパージし、それに維持された、５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２−クロロピリミジン−４−カルバルデヒド（１５．０ｇ、１０４ミリモル、１．００当量、９８％）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、攪拌しつつ、０℃にて３０分間にわたり、ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（４６．０ｇ、２０８ミリモル、２．００当量、１００％）を滴下した。得られた溶液を０℃にて２時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＤＣＭ／ペンタン（２：１）で溶出させて、２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン（２．３８ｇ、１４％収率）を黄色油として得た。ＧＣ−ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ］＋ｍ／ｚ１６４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８７（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−１１９．３７
【０３６４】
中間体７１：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６５】
【化８２】
2013514370.tif 000084
工程１：ＴＨＦ（８２ｍＬ）を含有するフラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム（ＴＨＦ中１．２Ｍ、３７．７ｍＬ、４５ミリモル）を加えた。チアゾール（３．５ｇ、４１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応を１時間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２３ｇ、６２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、反応を３時間攪拌した。次いで、反応を飽和塩化アンモニウムでゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２５ｇ、３３ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．１。
【０３６６】
工程２：工程１の生成物（９．２５ｇ、３３ミリモル）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（３６ｍＬ）、次いでｎ−ブロモスクシンイミド（６．９７ｇ、３２ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳによって完了するまで、反応を攪拌した。反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２４ｇ、２５．５ミリモル、７８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６４．０。
【０３６７】
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．６ｇ、６．９６ミリモル）、工程２の生成物（２．５２ｇ、６．９６ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（０．３３ｇ、０．７０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３２ｇ、０．３５ミリモル）、炭酸セシウム（６．８０ｇ、２０．９ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（２３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の脱気した混合物を加えた。溶液を減圧し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、１００℃において一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８９。
【０３６８】
中間体７２：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３６９】
【化８３】
2013514370.tif 000085
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４０２ｍｇ、１．７ミリモル）、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ−（５５ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４５ミリモル）を含有する丸底フラスコに、４．３ｍＬの脱気した１０：１の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏを加えた。反応を１００℃で１６時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製し、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３４４ｍｇ、８０％）を無色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．２。
【０３７０】
中間体７３：２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０３７１】
【化８４】
2013514370.tif 000086
２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．２２３ｇ、４．２９ミリモル）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ、４．２９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．２１４ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２０４ｇ、０．４２９ミリモル）、および炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．８７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、Ｎ２でパージした（３×）。脱気したジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾燥付加、グラジエント溶出、ＣＨ２Ｃｌ２中０から７５％ＥｔＯＡｃ）により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（０．３０２ｇ、０．９７ミリモル、２２．６％収率）を黄褐色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７２】
中間体７４：シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
【０３７３】
【化８５】
2013514370.tif 000087
シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３７２ｇ、３．９４ミリモル）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．９１８ｇ、３．９４ミリモル）、炭酸セシウム（３．８５ｇ、１１．８２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１８８ｇ、０．３９４ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９７ミリモル）をフラスコに入れ、排気し、Ｎ２で３回パージした。ジオキサン（１３ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を下表面Ｎ２バブリングによって脱気し、反応容器に加えた。得られた反応混合物を１００℃にて１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓｏ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％から１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３３ｇ、３．５４ミリモル、９０％収率）をオレンジ色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
中間体７５：８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３７５】
【化８６】
2013514370.tif 000088
工程１：チアゾール（２５．０ｍＬ、３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５Ｃを超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（２２０ｍＬ，３５２ミリモル）を加えた。黄色のスラリーが形成され、添加を４０分で行った。反応を２０分間エージングし、次いで、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２０ミリモル）を添加漏斗を介してＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。２時間後に、反応を水でクエンチし、冷却浴を取り除き、内温が０℃に達するまで混合物を攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、続いて、水性部分をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、粘性オレンジ色油となるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、１００ｍＬまで濃縮した。ヘキサンを添加漏斗を介して滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、−１０℃まで冷却し、濾過した。白色ケーキをヘキサンで洗浄し（２×）、次いで、窒素バッグ下で乾燥して、８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３７６】
工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（３６５ｍＬ）で希釈した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加え、溶液を５０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応を熱から取り外し、４５℃まで冷却し、１５．８ｇのＮａ２ＳＯ３を含有するＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下し、固体を得た。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、濾過し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを窒素バッグ下で一晩乾燥して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６８．２ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３７７】
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．００ｇ、８．５８ミリモル）、工程２の生成物（２．７５ｇ、８．５８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４０９ｇ、０．８５８ミリモル）、炭酸セシウム（８．３９ｇ、２５．７ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３９３ｇ、０．４２９ミリモル）を、アルゴンでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気したジオキサン（３０ｍｌ）および水（３ｍＬ）を加え、反応を４０時間で１００℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．９３ｇ、６５％）を茶色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４７。
【０３７８】
中間体７６：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
【０３７９】
【化８７】
2013514370.tif 000089
工程１：塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（２．９８ｍｌ、３．８８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（０．２５２ｍｌ、３．５２ミリモル）をゆっくりと加えた。１時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノン（０．８１６ｍｌ、４．２３ミリモル）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３８３ｍｇ、４０％）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７４。
【０３８０】
工程２：工程１の生成物（３６４ｍｇ、１．３３１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８４ｍｇ、１．５９７ミリモル）を加え、溶液を室温にて２時間維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（１０４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５２、３５４。
【０３８１】
工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６９ｍｇ、０．２９６ミリモル）、工程２の生成物（１０４ｍｇ、０．２９６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４．１１ｍｇ、０．０３０ミリモル）、炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８８８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．５５ｍｇ、０．０１５ミリモル）を、Ａｒでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気したジオキサン（１．２ｍｌ）および水（．１２ｍｌ）を加え、５．５時間で１１０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（８２ｍｇ、７３％）を茶色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７９。
【０３８２】
中間体７７：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸
【０３８３】
【化８８】
2013514370.tif 000090
リチウムジイソプロピルアミド（５１１０μｌ、９．２０ミリモル）を、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６３ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分間エージングしつつ、反応を−６０℃まで加温した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，３−トリメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（６００ｍｇ、３．２６ミリモル）を分割して加え、内温を−６５℃未満に維持した。−７８℃において５分後に、反応を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムで洗浄した（３×）。合わせた水性部分を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸（１２１ｍｇ、１２％）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５。
【０３８４】
中間体７８：シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール
【０３８５】
【化８９】
2013514370.tif 000091
工程１：チアゾール（２５．０２ｍＬ，３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５℃を超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２２０ｍＬ、５３２ミリモル）を加えた。混合物を２０分間エージングし、次いで、添加漏斗を介して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２０ミリモル）をＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。フラスコを冷却浴から取り除き、０℃に到達するまで攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび食塩水を含む分液漏斗に移動させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色粘性油とした。該油をＥｔＯＡｃで希釈し、約１００ｍＬまで濃縮した。攪拌子をフラスコに加え、添加漏斗を介してヘキサンを滴下した。混合物を１時間攪拌し、−１０℃まで冷却し、濾過した。濾液をヘキサンで洗浄し（２×）、乾燥して、８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６６ｇ、２７４ミリモル、８５％収率）を得た。
【０３８６】
工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加えた。反応を２時間で５０℃まで加熱した。反応を４５℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（１５．８ｇ、１２５ミリモル）を含有するＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下した。反応を室温にて１時間攪拌し、次いで、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×、３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素下で乾燥して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６８．１５ｇ、２１３ミリモル、８５％収率）を得た。
【０３８７】
工程３：工程２の生成物（１５ｇ、４６．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加えた。反応をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、移動させ、約２０ｍＬまで濃縮し、ここに、ヘキサン（６０ｍＬ）を滴下した。スラリーを室温まで冷却し、１時間攪拌し、次いで、濾過し、ヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（１１．２５ｇ，４０．８ミリモル、８７％収率）を得た。
【０３８８】
工程４：工程３の生成物（６．５ｇ、２３．５４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、−７６℃まで冷却した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．１ｍＬ、２８．２ミリモル）を滴下し、内温を＜−７５℃に保った。反応を１時間攪拌し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび高真空下での乾燥により、シス−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール（５．２ｇ、１８．６９ミリモル、７９％収率）を白色固体として得た。
【０３８９】
工程５：バイアルに、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．８４ｇ、３．６０ミリモル）、工程４の生成物（１．００２ｇ、３．６０ミリモル）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６５ｇ、０．１８０ミリモル）、ｘ−ｐｈｏｓ（０．１７２ｇ、０．３６０ミリモル）、ジオキサン（１４．６２ｍｌ）および水（１．４６２ｍｌ）を充填した。アルゴン下で、混合物を１００℃にて５時間反応させた。反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（８７１．５ｍｇ、２．８６ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３０５．１。
【０３９０】
中間体７９：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
【０３９１】
【化９０】
2013514370.tif 000092
工程１：３−ブロモ−５−ニトロベンジルアルコール（５ｇ、２１．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．９ｇ、３２．３ミリモル）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．６ミリモル）で処理し、室温で１４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製によって、［（３−ブロモ−５−ニトロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．３２ｇ、２０．１ミリモル、９３％収率）を黄色油として得た。
【０３９２】
工程２：ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた工程１の生成物（７．２５ｇ、２１ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８ｇ、３１ミリモル）および酢酸カリウム（６．２ｇ、６３ミリモル）を加えた。脱酸素の後、溶液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．８６ｇ、１．０５ミリモル）を充填した。混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝シラン（８．９ｇ、１８．１ミリモル、８０％収率）をオレンジ色油状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ，９Ｈ）、０．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０３９３】
工程３：工程２の生成物（７．９１ｇ、２０．１ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５ｇ、１４．４ミリモル）および炭酸セシウム（１４ｇ、４３．１ミリモル）を加えた。溶液を脱酸素化し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６６ｇ、０．７２ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．６８ｇ、１．４４ミリモル）を加え、混合物を１００℃にて１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１：１の飽和水性炭酸水素ナトリウム：食塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）による精製によって、（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．４ｇ、７．８２モル、５４％収率）をオレンジ色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３５．２。
【０３９４】
工程４：工程３の生成物（４．４ｇ、８．２３ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン三臭化水素酸塩（４ｍＬ、２４．７ミリモル）を加えた。混合物を室温にて５時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．５ｇ、７．９ミリモル、９６％収率）をオレンジ色−栗色油状泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２１．１。
【０３９５】
工程５：−２０℃のジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させた工程４の生成物（１９４ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に塩化アセチル（３４μＬ、０．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ミリモル）を加えた。反応を室温まで加温し、２．５時間攪拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−ニトロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．３９ミリモル、８６％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。
【０３９６】
工程６：エタノール（３．７ｍＬ）および水（０．５７ｍＬ）に溶解させた工程５の生成物（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に鉄（７２．４ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。飽和水性塩化アンモニウム（０．５７ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱した。反応を７０℃にて８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。フィルターケーキを１：１  エタノール：酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を１：１  水：飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１８６．５ｍｇ、０．４３ミリモル、１００％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３３．２。
【０３９７】
中間体８０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０３９８】
【化９１】
2013514370.tif 000093
工程１：トランス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１３ｇ、７６ミリモル）およびチアゾール（１０．９ｍＬ、１５３ミリモル）の冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−７０℃に維持される速度でｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、３０．６ｍＬ、７６ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（３．１ｍＬ、７６ミリモル）を導入し、反応を室温まで加温し、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し；有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することによってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、他のジアステレオマー（７．０ｇ、２７ミリモル）と共にトランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、１６ミリモル）を得た。
【０３９９】
工程２：工程１の生成物（４．１ｇ、１６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（３．４３ｇ、１９．３ミリモル）を加えた。最初の発熱が和らいだ後、反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下での濃縮によってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−トランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．７５ｇ、１６．１ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３３．９。
【０４００】
中間体８１：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
【０４０１】
【化９２】
2013514370.tif 000094
工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、容器を、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。
【０４０２】
工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にもっていき、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．０ｇ、６．７ミリモル）を得た。
【０４０３】
工程３：工程２の生成物（２．０ｇ，６．７ミリモル）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（１．３８ｇ、７．７３ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の水（３００ｍＬ）中の溶液、続いてＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．２ｇ、５．８５ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．９。
【０４０４】
中間体８２：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
【０４０５】
【化９３】
2013514370.tif 000095
工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従い、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で、容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（６．４ｇ、３０．１ミリモル）を得た。
【０４０６】
工程２：工程１の生成物（６．４ｇ、３０．１ミリモル）をＴＨＦ（６５ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（３．２４ｍＬ、４５．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１２．７ｍＬ、３１．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（４．４５ｇ、１５．０ミリモル）を得た。
【０４０７】
工程３：ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（４．４ｇ、１４．８ミリモル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（３．０３ｇ、１７．０ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の水（３０ｍＬ）中の溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を得た。該生成物をいくらかの量のヘキサン中で渦巻かせ、濾過し、より多くのヘキサンで洗浄して、ａｌｌ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．４ｇ、６．３８ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．９。
【０４０８】
中間体８３：２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジデオキシヘキサノエート
【０４０９】
【化９４】
2013514370.tif 000096
工程１：２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−エリスロ−ヘキサン酸メチル（Ｏｋａｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｒｅｃｕｌｅｓ，１９８６，９５３に記載されたように調製；５００ｍｇ、３．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、デス  マーチン  ペルヨージナン（１９８６ｍｇ、４．６８ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）および水性飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、５−オキソテトラヒドロ−２−ピラン−２Ｈ−カルボン酸メチル（４４１ｍｇ、２．７９ミリモル、８９％）を無色油として得た。
【０４１０】
工程２：２−ブロモチアゾール（０．１３６ｍｌ、１．５２４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８０ｍｌ、１．６０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程１の生成物（２６５ｍｇ、１．６７７ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温で１時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−５−Ｃ−１，３−チアゾール−２−イルヘキサン酸メチル（５９ｍｇ、０．２４ミリモル、１５．９％）をジアステレオマーの混合物（無色ガム）として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２４４．０。
【０４１１】
工程３：工程２の生成物（１８０ｍｇ、０．７４０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９２５ミリモル）を加えた。反応を室温で８時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの２回の追加量（６５．８ｍｇ、０．３７０ミリモルおよび１３２ｍｇ、０．７４０ミリモル）を７２時間の時間にわたって加え、出発物質の完全な返還を達成した。混合物を水で希釈し、ＥｔｏＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジデオキシヘキサン酸メチル（１３４ｍｇ、０．４１６ミリモル、５６．２％）を、１Ｈ−ＮＭＲによって測定してジアステレオマーの約２：１混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３．９。主たるジアステレオマー１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１２】
中間体８４（ａ）：４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｂ）：４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｃ）：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４１３】
【化９５】
2013514370.tif 000097
工程１：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１．１ｍｌ、４１．１ミリモル）を、温度が決して−７０℃を超えないことを確実として、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（７ｇ、４１．１ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１５３ｍｌ）中の溶液に加えた。添加後に、ヨードメタン（１５ｍｌ、２４０ミリモル）をゆっくりと加える前に、反応を３０分間エージングした。１時間にわたって室温までゆっくりと加温する前に、反応を−７０℃未満で１０分間エージングした。次いで、反応を５時間で５０℃まで加熱した。加熱源を取り除き、反応を室温にて１４時間エージングした。溶液を水と混合し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、暗赤色油（９ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程で用いた。
【０４１４】
工程２：先の工程からの粗暗赤色油（９ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で、チアゾール（４．４１ｍＬ、６１．７ミリモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．４６ｍｌ、４１．１ミリモル）を加え、溶液を−７８℃に１時間維持し、次いで室温まで加温させた。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．６９ｇ、２４％）を茶色油として、および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの混合物（１．０９ｇ、９％）を茶色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２７０（８４ａ）、＋２８４（８４ｂ／ｃ）。
【０４１５】
中間体８５：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４１６】
【化９６】
2013514370.tif 000098
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２２２ｇ、１２．４８ミリモル）を中間体８４（ａ）（２．６９ｇ、９．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０．５１ｍｌ）中の溶液に加えた。反応を室温にて２時間エージングした。次いで、反応を水性飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．２７ｇ、６５％）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４８、３５０。
【０４１７】
中間体８６（ａ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８６（ｂ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４１８】
【化９７】
2013514370.tif 000099
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６４ミリモル）を、中間体８４（ｂ）および中間体８４（ｃ）（１．０９ｇ、３．８５ミリモル）のＤＭＦ（５．９４ｍｌ）中の溶液に加えた。反応を室温にて２時間エージングし、次いで、水性飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から４０％Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン）によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０４ｇ、７５％）を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６２、３６４。この物質の２４０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ：ヘプタン）を用いてさらに精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（７１ｍｇ、３０％）（ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６２、３６４）を黄色油として、および４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ、４６％）（ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６２、３６４）を黄色油として得た。
【０４１９】
中間体８７：４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル
【０４２０】
【化９８】
2013514370.tif 000100
工程１：２−ブロモチアゾール（２．７２ｍｌ、３０．５ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１６．００ｍｌ、３２．０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（５．５０ｇ、３３．５ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて１時間後に、反応を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチル（７．２９ｇ、２９．２ミリモル、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５０．０。
【０４２１】
工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、１６．０５ミリモル）をトリエチルシラン（２５．６ｍｌ、１６０ミリモル）を含むＤＣＥ（８０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２４．７２ｍｌ、３２１ミリモル）を加えた。反応を一晩還流下で攪拌した。反応をトルエンで希釈し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し戻し、水性飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル（３．１３ｇ、１３．４２ミリモル、８４％収率）を、放置すると結晶化した淡黄色ガムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３４．１。
【０４２２】
工程３：窒素下で水素化ナトリウム（１．０７２ｇ、２６．８ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）／ＤＭＦ（７ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４ｍｌ）／ＤＭＦ（４ｍｌ）中の工程２の化合物（１．２５ｇ、５．３６ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、暗赤色懸濁液を室温にて１時間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃に戻し、ヨードメタン（１．６７５ｍｌ、２６．８ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温し、３時間攪拌した。次いで、それを水性飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル（１．０６６ｇ、４．０８ミリモル、７６％収率）を、放置すると結晶化した無色ガムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６２．１。
【０４２３】
工程４：工程３の化合物（８８０ｍｇ、３．３７ミリモル）をＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７９ｍｇ、４．３８ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（５９９ｍｇ、３．３７ミリモル）を加えた。室温での８時間後に、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル（１．０５７ｇ、３．１１ミリモル、９２％収率）を無色ガムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０４２４】
中間体８８：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル
【０４２５】
【化９９】
2013514370.tif 000101
工程１：亜鉛末、＜１０ミクロン（２．２２７ｇ、３４．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン（０．０９０ｍｌ、１．０４８ミリモル）を加えた。混合物を７０℃にて１０分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．１００ｍｌ、０．７８６ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、活性化された亜鉛を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６．００ｇ、２６．２ミリモル）を７５分にわたって滴下した（約５から７分ごとに約２ｍＬ）。０℃においてさらに１時間攪拌した後、追加分のＴＨＦ（２５ｍｌ）を加えて、約０．５Ｍまで希釈した。灰色の懸濁液を放置し、従って、残りの亜鉛固体は沈降し、上清をブロモ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）として用いた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４５７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’，１’−ビフェニル（３７５ｍｇ、０．９１５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でフラッシュした（２×）。脱気したＴＨＦ（１５ｍｌ）、２−ブロモチアゾール（０．４０８ｍｌ、４．５７ミリモル）、およびＴＨＦ中の新たに調製された０．５Ｍブロモ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛（２７．４ｍｌ、１３．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出（２×）する前に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル（１．０６ｇ、４．５４ミリモル、９９％）を、放置すると結晶化した黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２３４．０。
【０４２６】
工程２：水素化ナトリウム（０．８５７ｇ、２１．４３ミリモル）を、窒素下で、ＴＨＦ（６ｍｌ）／ＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、暗赤色懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃まで戻し、１，２−ジブロモエタン（１．４７８ｍｌ、１７．１５ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、緑色懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により、４−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（３４２ｍｇ、１．３１９ミリモル、３０．８％）を無色ガムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６０．０。
【０４２７】
工程３：工程２の生成物（４５９ｍｇ、１．７７０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７３ｍｇ、２．６５ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水中の１０％溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（５２３ｍｇ、１．５４６ミリモル、８７％収率）を無色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
中間体８９：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル
【０４２９】
【化１００】
2013514370.tif 000102
工程１：フラスコに２−ブロモチアゾール（１．３８６ｍｌ、１５．５５ミリモル）およびＴＨＦ（３０．６ｍｌ）を充填し、次いで、密閉し、アルゴンでパージした。溶液を−２０℃まで冷却し、塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ、８．１６ｍｌ、１６．３２ミリモル）を滴下した。反応を１時間攪拌し、次いで、０℃まで加温した。６０分間の攪拌の後、溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５．１１ｍｌ）中の４−アセチル安息香酸メチル（３．０５ｇ、１７．１０ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にてさらに３０分間攪拌し、室温まで加温した。１時間攪拌した後、反応を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。混合した画分を合わせ、濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって再度精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］安息香酸メチル（２．５４ｇ、９．６５ミリモル、６２．０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６４．０。
【０４３０】
工程２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３３ｇ、５．２４ミリモル）を工程１の生成物（１．１５ｇ、４．３６ミリモル）およびＤＭＦ（８．７３ｍｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］安息香酸メチル（８６３ｍｇ、２．５２ミリモル、５７．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４３．９。
【０４３１】
工程３：バイアルに工程２の生成物（０．８６ｇ、２．５１ミリモル）およびＥａｔｏｎ試薬（１５．１６ｍｌ、９５ミリモル）を充填した。得られた溶液を６０℃にて１時間攪拌した。反応を冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（７９９ｍｇ、２．４６５ミリモル、９８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２５．９。
【０４３２】
中間体９０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０４３３】
【化１０１】
2013514370.tif 000103
工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２２ｇ、１１９ミリモル）およびチアゾール（１６．９ｍＬ、２３９ミリモル）の冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１５４ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−６５℃に維持される速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．６Ｍ、７４．６ｍＬ、１１９ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（４．８３ｍＬ、１１９ミリモル）を導入し、反応を室温まで加温し、そこで、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２−メチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２１ｇ、７８ミリモル）を得た。
【０４３４】
工程２：工程１の生成物（２０ｇ、７４．３ミリモル）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（１５．９ｇ、８９ミリモル）を加えた。最初の発熱が弱まった後、反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２×）、次いで、合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ、５７．４ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３４７．９。
【０４３５】
中間体９１：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０４３６】
【化１０２】
2013514370.tif 000104
工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、１３６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１３６ｍＬ、１３６ミリモル）を１時間にわたって滴下し、反応の内温を−７０℃未満に維持した。反応を−７８℃にて３０分間エージングし、次いで、ヨウ化メチル（９．３３ｍＬ、１４９ミリモル）を加えた。反応を２時間エージングし、次いで、室温まで加温し、一晩攪拌し、その時点でＴＣＬ分析（ＫＭｎＯ４染色）は、出発エステルの完全な消費を示した。反応を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してオレンジ色の残渣とした。粗混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。チアゾール（１４．６ｍＬ、２０４ミリモル）を加え、続いて、ｎ−ブチルリチウム（５４．３ｍＬ、１３６ミリモル）を滴下し、内温は−７０℃未満に保った。反応を１．２５時間エージングし、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を（食塩水１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（４．６ｇ、１６．１ミリモル）、および不純物画分が得られ、不純物画分はフラッシュクロマトグラフィーによって２回目の精製を行い、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．８４ｇ（１３．６ミリモル）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．２。
【０４３７】
工程２：工程１の生成物（３．８４ｇ、８．５４ミリモル）のジメチルホルムアミド（３３．５ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．７５ｇ、９．８２ミリモル）を加え、溶液を５５℃にて３時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０．５３８ｇ、４．２７ミリモル）の水（６０ｍＬ）中の溶液を反応に滴下した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体が得られ、これをヘキサンで粉砕して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、２．９５ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ３６２．１。
【０４３８】
中間体９２：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０４３９】
【化１０３】
2013514370.tif 000105
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（１．２ｇ、４．０３ミリモル）のＤＭＦ（１５．６ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．８３ｇ、４．６４ミリモル）を加えた。得られた溶液を１時間で５５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（０．５４ｇ、４．２７ミリモル）の水（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの幾何異性体の４：６混合物（７００ｍｇ、１．９３ミリモル）を得た。これをＳＦＣによってさらに分離して、先に示した４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．４，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４０】
中間体９３：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル
【０４４１】
【化１０４】
2013514370.tif 000106
工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。
【０４４２】
工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（１．４ｇ、４．７ミリモル）を得た。
【０４４３】
工程３：工程２の生成物（１．４ｇ、４．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（０．９６３ｇ、５．４１ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、水（３０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（１．０４ｇ、２．７６ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３７５．９。
【０４４４】
中間体９４：（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４５】
【化１０５】
2013514370.tif 000107
工程１：ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中で、アゼパン−４−オン（４０．０ｇ、２６７ミリモル）をトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル）で処理し、次いで、温度を１０から２０℃に維持するために氷水浴を用い、Ｂｏｃ２Ｏ（８８．０ｇ、４０１ミリモル）をゆっくりと加えた。次いで、さらなるトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル）を加え、溶液を１２時間攪拌した。次いで、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で処理した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性油（４５．９ｇ、２３３ミリモル）として得た。
【０４４６】
工程２：ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中で、チアゾール（２１．３ｇ、２５０ミリモル）を−７０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと加え、温度を−６０℃以下に保った。得られたスラリーをこの温度にて４５分間攪拌し、次いで、温度を−６０℃に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程１の生成物（４８．５５ｇ、２２８ミリモル）を滴下した。溶液を１時間攪拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。−２０℃において、２Ｍ  ＨＣｌ（１１４ｍＬ）を加え、室温までの加温に際して、均一な溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮して濃厚なシロップとした。これをＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヘキサン（２１０ｍＬ）で処理し、スラリーを濾過して、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体（６８．０ｇ、２２０ミリモル）として得られ、次いで、該物質をキラルクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）を得た。
【０４４７】
工程３：工程２の生成物（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）をＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（１１．２４ｇ、６３．２ミリモル）で処理し、３時間で４０℃まで加温した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．０ｇ、２４．３０ミリモル）でクエンチし、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、４６ミリモル）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ｍ／ｚ３２０。
【０４４８】
中間体９５：シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０４４９】
【化１０６】
2013514370.tif 000108
工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１１９ｍＬ、１５４ミリモル）をフラスコに加え、０℃まで冷却し、次いで、５０ｍＬのＴＨＦで希釈した。チアゾール（１３．０ｇ、１５４ミリモル）を３０分間にわたって加え、温度が５℃を超えないことを確実とした。オレンジ色のスラリーを４５分間攪拌し、次いで、−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２５．０ｇ、１４７ミリモル）を加え、次いで、５０分間攪拌した。溶液を５℃まで冷却し、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２３．６ｇ、９２ミリモル）を油として得た。
【０４５０】
工程２：工程１の生成物（２３．５ｇ、９２ミリモル）をＤＭＦ（９４ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮＢＳ（１９．６６ｇ、１１０ミリモル）で処理し、室温にて１０時間攪拌した。次いで、反応をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．８ｇ、４６５ミリモル）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、油をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルが油（３１ｇ、７７ミリモル）として得られ、これをキラルクロマトグラフィーに付して、シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１５ｇ、３３ミリモル）を油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３３。
【０４５１】
中間体９６：５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン
【０４５２】
【化１０７】
2013514370.tif 000109
工程１：８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１５．０ｇ、６２．２ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（６．９ｇ、５５ミリモル）を加え、溶液を８時間で４５℃まで加温した。溶液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．９ｇ、３１ミリモル）で処理し、得られたスラリーを濾過し、水（７０ｍＬ）で洗浄して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１６．８ｇ、５２．５ミリモル）を白色固体として得た。
【０４５３】
工程２：工程１の生成物（３．０ｇ、９．４ミリモル）を３０ｍＬの１：１  ＴＨＦ：ＨＣｌ（３Ｎ）に溶解させ、５０℃にて８時間加熱し、溶液を固体ＫＨＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させてスラリーとし、これをヘキサン（２０ｍＬ）で処理した。濾過および乾燥により、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（２．１ｇ、７．７ミリモル）を白色固体として得た。
【０４５４】
工程３：ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中、工程２の生成物（１０ｇ、３６．２ミリモル）に、水（７．０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、７２．４ミリモル）を加え、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３６．２ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、得られたスラリーを８時間で５０℃まで加熱し、次いで、１２時間かけて室温まで放冷した。スラリーにＨ２Ｏ（２４０．０ｍＬ）を加えた。ゆっくりとした濾過により、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシイミノ）シクロヘキサノール（１０．１５ｇ、３５ミリモルを白色固体）として得た。
【０４５５】
工程４：工程３の生成物（１０．０ｇ、３４．３ミリモル）をアセトニトリル（７５．０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＴｓＣｌ（７．２ｇ、３７．８ミリモル）およびＤＡＢＣＯ（４．２ｇ、３７．８ミリモル）を加え、氷／水浴で温度を２０℃に維持した。スラリーを５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。スラリーをゆっくりと濾過し、水で洗浄した。液体を濃縮し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で加熱しつつ残渣を溶解させた。濾過により、５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン（４．０ｇ組合せ、２３ミリモル）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９１。
【０４５６】
中間体９７：３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
【０４５７】
【化１０８】
2013514370.tif 000110
工程１：フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン（０．５ｇ、２．５２ミリモル）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジクロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。別のフラスコ中で、ジアゾ酢酸エチル（０．３７ｍＬ、３．０２ミリモル）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジクロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、シリンジポンプを介して溶液を６時間かけて第一のフラスコに加え、次いで、一晩攪拌した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、次いで、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，９Ｈ）、０．０５−０．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０４５８】
工程２：工程１の生成物（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を加えた。反応を５０℃にて１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを含有する反応混合物をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０４５９】
工程３：工程２の生成物（３８９ｍｇ、２．３ミリモル）のジクロロメタン（５．７ｍＬ）中の溶液にデス  マーチン  ペルヨージナン（１．９ｇ、４．５７ミリモル）を加えた。反応を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（１９１ｍｇ、１．１４ミリモル、５０％収率）を主たる生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０４６０】
中間体９８：Ｎ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アセトアミド
【０４６１】
【化１０９】
2013514370.tif 000111
４−アセチルベンゼンスルホンアミド（０．７２６ｇ、３．６４ミリモル）、無水酢酸（０．７ｍｌ、７．４２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２２．２６ｍｇ、０．１８２ミリモル）のピリジン（０．７ｍｌ）中の溶液を室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、再度濃縮した（３×）。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過して、Ｎ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アセトアミド（６７０ｍｇ、２．７８ミリモル、７６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２６４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４６２】
中間体９９：［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル
【０４６３】
【化１１０】
2013514370.tif 000112
工程１：シス−テトラヒドロペンタレン−２，５−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．９９ｇ、２１．６ミリモル）および２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２．２５４ｇ、２１．６ミリモル）のトルエン（７０ｍＬ）中の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０６ｇ、１．０８ミリモル）を加え、混合物をディーンスターク装置で１１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３上に注ぎ、５分間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５−ジメチルテトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オン（２．２２４ｇ、９．９２ミリモル、４５．８％収率）が無色油として得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２２５．７。
【０４６４】
工程２：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３４ｍｇ、３．３４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ホスホノ酢酸トリエチル（０．５５ｇ、２．４５ミリモル）を滴下し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。工程１の生成物（５００ｍｇ、２．２２９ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下し、反応混合物を、０℃から室温まで加温しつつ１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５，５−ジメチルテトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル（４６０ｍｇ、１．５６３ミリモル、７０．１％収率）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２９５．７。
【０４６５】
工程３：工程２の生成物（４００ｍｇ、１．３５９ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ−５０％湿潤（８５ｍｇ、０．７９９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で、室温にて１６時間攪拌した。次いで、触媒を濾過し、揮発物を減圧下で除去して、［５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルを無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ２９７．７。
【０４６６】
工程４：工程３の生成物（４００ｍｇ、１．３５０ミリモル）のアセトン（８．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５７ｍｇ、１．３５ミリモル）と共に室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび食塩水の間に分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％ＥｔＯＡｃ）により、［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル（３８ｍｇ、０．１８１ミリモル、１３．４％収率）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０４６７】
中間体１００：（シス）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程１：イソブチリル酢酸メチル（７．２０ｇ、４９．９ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．８９６ｇ、４．１４ミリモル）を０℃まで冷却した。メチルビニルケトン（４．１２ｍｌ、４９．９ミリモル）を滴下し、溶液を室温まで加温し、その温度で１時間攪拌した。
【０４６８】
酢酸（０．２４９ｍｌ、４．３４ミリモル）、続いて、ＭｅＯＨ（６．７５ｍｌ）：水（７５０μＬ）の混合物、および最終的に、ピロリジン（０．３４９ｍｌ、４．２１ミリモル）の酢酸（０．３０９ｍｌ、５．３９ミリモル）中の溶液を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した（１１５℃）。反応を室温まで放冷し、次いで、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔ２Ｏで再度抽出した（１×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸メチル（５．１１ｇ、５２％）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく引き続く工程で用いた。
【０４６９】
工程２：工程１の生成物（５．１１ｇ、２６．０ミリモル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させた。パラジウムカーボン（０．４１６ｇ、０．３９１ミリモル）を加え、フラスコを水素バルーンと嵌合させた。フラスコを排気し、水素で逆充填し（３×）、室温で１５時間攪拌した。次いで、反応をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、（シス）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．６３ｇ、５１％）を無色油として得た。
【０４７０】
中間体１０１：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル
ＴＭＳ−ジアゾメタン（５．９７ｍｌ、１１．９４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６５．０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２ｇ、１０．８６ミリモル）およびＢＦ３−ＯＥｔ２（１．５１３ｍｌ、１１．９４ミリモル）の攪拌冷却された−３０℃混合物に加えた。反応を−３０℃にて２時間エージングした。次いで、反応を水でクエンチし、室温まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残存する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色油としての２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル（９９２ｍｇ、１８％）を含めた位置異性体の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７−３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９，０．４Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，８．０，１５．５，０．６Ｈ）、２．５５−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．５−（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０４７１】
中間体１０２：（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル
工程１：磁気攪拌子を備えた２０リットルの丸底フラスコにジクロロメタン（１０容量）、トランス−桂皮酸（１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１等量）を充填した。混合物を内温０℃まで冷却し、続いて、ペンタフルオロフェノール（１．３当量）を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を３０分間にわたって何回かに分けて加え、内温は５℃未満に維持した。反応を室温まで加温し、次いで、１８時間、あるいはＴＬＣによって完了したと判断されるまで攪拌した。水（１０容量）を加え、反応を激しく攪拌した。有機層を保持し、希酢酸（１％、１０容量）、希炭酸水素ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１０容量）および食塩水（１０容量）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、ペンタフルオロフェニル−トランス−シンナメートを淡青の低融点固体（９０％収率）として得た。
【０４７２】
工程２：５バールまでの圧力に耐えることができる２０リットルの加圧容器にペンタフルオロフェニル−トランス−シンナメート、トルエン（３容量）、２−トリメチルシリルオキシ−２，４−ブタジエン（３当量）、ヒドロキノン（０．０１当量）を充填し、次いで、窒素で３バールまで圧縮した。容器を、２４時間あるいは反応がＮＭＲによると完了したと判断されるまで内温１４０℃まで加熱した。反応を真空下で蒸発させ、メタノール（１０容量）に再度可溶化し、真空下で２回目の蒸発をさせ、ペンタフルオロフェニル−（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートを粗製の粘着性固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４７３】
工程３：磁気攪拌子を備えた１０リットルの丸底フラスコにペンタフルオロフェニル−（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートおよびＴＨＦ（１０容量）を充填した。水酸化ナトリウム（３．４当量）を加え、反応を、１８時間あるいはＴＬＣによって完了したと判断されるまで激しく攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を水（１０容量）に溶解し、ｐＨを塩酸（濃）で７に調整した。次いで、水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０容量）で洗浄した。ｐＨを塩酸で１に調整し、次いで、水性層をジクロロメタン（２×１０容量）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸をベージュ色の固体として得た。合わせた２および３工程についてのほぼ４０％の典型的な収率が得られた。純度はプロトンＮＭＲによって決定してほぼ９５％であった。
【０４７４】
工程４：硫酸（０．０７３ｍｌ、１．３７５ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、６．８７ミリモル）の混合物に加えた。反応を７７℃にて１４時間エージングした。冷却された反応をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製して、（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル（５２６ｍｇ、３１％）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２４７。
【０４７５】
中間体１０３：（トランス）−２−（２−メチルフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１１．３，１Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０４７６】
中間体１０４：（トランス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２６５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１１．８，１Ｈ）、２．９３（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１１．３，１Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０４７７】
中間体１０５：（トランス）−４−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．５，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４，０５−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１０．３，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．７，１Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，９．８，１３．８，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．１，３Ｈ）。
【０４７８】
中間体１０６：２−メチル−２−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチル
工程１：３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．２８０ｍＬ、１２．７０ミリモル）および２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１．４６６ｍＬ，１２．７０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５０８ｇ、１２．７０ミリモル）を加えた。７５分後に、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、清澄な油の２−メチル−２［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］プロパン酸メチル（１．７３ｇ、１０ミリモル）が得られ、それは引き続く工程で直接用いた。
【０４７９】
工程２：工程１の生成物（１．７３ｇ、１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％、０．３９２ｍＬ、０．０５ミリモル）、２，６−ルチジン（２．３２９ｍＬ、２０ミリモル）、および過ヨウ素酸ナトリウム（８．５６ｇ、４０ミリモル）を加えた。１４時間攪拌した後、大量の白色沈殿が形成された。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２−メチル−２−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチルが茶色油（１．７４ｇ、１０ミリモル）として得られ、これはさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０４８０】
中間体１０７：（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサ−３−エン酸メチル
０℃で、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４．０９ｍＬ、３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２２ｇ、２８．７ミリモル）を加えた。１５分後に、反応フラスコを２０℃の水浴に移動し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（３．３９ｇ、２６ミリモル）を加えた。２０時間後に、不透明な反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から４％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサ−３−エン酸メチル（２．２１ｇ、１２．２１ミリモル、４７％収率）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．３，６Ｈ）。
【０４８１】
中間体１０８：４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル
フラスコに４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．０２０ミリモル）、ビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモル）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２４ミリモル）、１，３−（ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２５．２ｍｇ、０．０６１ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８７ｍｇ、０．０３１ミリモル）を充填した。フラスコを密閉し、３回の排気／アルゴンパージを行った。ＤＭＦ（４５５４μｌ）および水（５４６μｌ）を加え、反応をマイクロ波にて１２２℃で７５分間加熱した。さらなるビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモル）を加え、反応をＭＷにて１２２℃でさらに３０分間加熱した。一旦完了すると、反応を慣用的加熱にて１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応を冷却した。ＨＣｌ（５％、８ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル（５４．４ｍｇ、０．２６１ミリモル、２５．６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２００．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０４８２】
中間体１０９：７−（アミノメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
【０４８３】
【化１１１】
2013514370.tif 000113
ＣＦ３ＣＯＯＨ（１４００ｍｌ）中の３−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル（８０．０ｇ、５０６ミリモル、１．００当量）およびラネーＮｉ（５０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温にて一晩攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を４００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、次いで、３００ｍｌの３７％ＨＣｌを加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を減圧下でオーブン中で乾燥した。この結果、６２ｇ（７６％）の７−（アミノメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩を無色固体として得た。ＬＣ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４０−４．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７，７４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４８４】
中間体１１０：４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩
【０４８５】
【化１１２】
2013514370.tif 000114
パージされかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加え、次いで、ラネーＮｉ（１７．０ｇ、２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに続いて、１−オキソイソインドリン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加えた。次いで、得られた混合物をフラッシュし、水素雰囲気下で室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタノール／ＤＣＭ（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍｌの水で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで、１３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過によって集めた。この結果、４５ｇ（５６％）の４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
中間体１１１：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩
【０４８７】
【化１１３】
2013514370.tif 000115
パージしかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加えた。これに続いて、ラネーＮｉ（１７．０ｇ、２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに、３−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍＬの水で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を２５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで、１３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過によって集めた。この結果、４５ｇ（５６％収率）の６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８８】
中間体１１２：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０４８９】
【化１１４】
2013514370.tif 000116
工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｇ、０．７１モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．９２ｇ、０．０３６モル）、ＰＰｈ３（２７，９ｇ，０．１０６モル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２４．６ｇ、１．０６５モル）および５００ｍｌのＤＭＦの混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。固体を除去し、濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（８７．５ｇ、７８％収率）を得た。
【０４９０】
工程２：工程１の生成物（８０ｇ、０．５１モル）、ＮｉＣｌ２（１３ｇ、０．１０モル）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２２．４ｇ、１．０２モル）および８００ｍｌのＭｅＯＨの混合物に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１３６ｇ、３．５７モル）を何回かに分けて加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、固体をクエン酸（１００ｇ）および１Ｌの水の混合液に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、７５％収率）を得た。
【０４９１】
工程３：工程２の生成物（１００ｇ、０．３８モル）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨに溶解、３Ｍ、５００ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。溶媒の除去により固体が得られ、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５７ｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０４９２】
中間体１１３：６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
工程１：２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１００ｇ）の氷冷乾燥ＭｅＯＨ（４０００ｍｌ）中の溶液にＢｏｃ２Ｏ（２５３ｇ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２７．７ｇ）、を加え、続いて、ＮａＢＨ４（１５４．７ｇ）を注意深く加え、混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０００ｍｌ）に懸濁させ、１０％水性クエン酸（５０００ｍｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（５０００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｇ）を得た。
【０４９３】
工程２：ジオキサン中の５００ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌを、４０ｇの工程１の生成物の５００ｍｌのＤＣＭ中の混合物に加え、溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（１０００ｍｌ）で洗浄して、６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
中間体１１４：アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩
【０４９５】
【化１１５】
2013514370.tif 000117
工程１：０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１２４．２８ｇ、０．９６１モル）を、化合物３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｇ、０．８０モル）の攪拌されたジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に滴下した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化ジメチルホスフィニル（９０ｇ、０．８０モル）を同一温度にて９０分間にわたり前記反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、攪拌を２時間継続した。反応完了後に、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた濃縮生成物を、クロロホルム／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３−｛［（ジメチルホスホリル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６．８ｇ、６８．３％）を茶色液体として得た。
【０４９６】
工程２：０℃にて、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の工程１の生成物（８０ｇ）に３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応の完了の後に、反応混合物を濃縮して、真空下で過剰のトリフルオロ酢酸を除去して、アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩（９０ｇ）を茶色液体として得た。ＬＣ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１６４．２；ＨＰＬＣ純度；＞９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０４９７】
中間体１１６：（４−プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシドシュウ酸塩
【０４９８】
【化１１６】
2013514370.tif 000118
工程１：オーバーヘッドスターラーおよび滴下漏斗を嵌合させ、火炎乾燥し、かつ窒素流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０００ｍＬ）中のイソプロピルホスホン酸二塩化物（３５０．０ｇ、２１７３ミリモル）を充填した。混合物を−７８℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム（５２１７ｍＬ、５２１７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を４時間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃にてさらに３０分間攪拌した。完了の後、反応混合物を冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３．５Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（４×１０００Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×１５０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、ジエテニル（プロパン−２−イル）ホスファンオキシド（２５０ｇ、８０％）を明るい茶色油として得た。
【０４９９】
工程２：オーバーヘッドスターラーおよび還流コンデンサーが嵌合し、火炎処理しかつ窒素流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、工程１の生成物（２５０ｇ、１７３４ミリモル）、ＴＨＦ（２５００ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）およびベンジルアミン（２９７．３ｇ、２７７４ミリモル）を充填した。反応混合物を８５℃にて１６時間加熱した。完了の後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性層をエーテルで抽出して過剰のベンジルアミンを除去し、後に、ジクロロメタン（２×２５００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を食塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１−ベンジル−４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（２７３ｇ、６３％）を茶色油として得た。
【０５００】
工程３：１０Ｌのオートクレーブに、水（１０００ｍｌ）中の工程２の生成物（２００．０ｇ、７９６．８ミリモル）、エタノール（４０００ｍＬ）およびシュウ酸二水和物（１００．４ｇ、７９７．０ミリモル）を充填した。反応混合物にパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、９９．６ｇ）を加え、Ｈ２圧力（５０ｐｓｉ）下で室温にて１６時間攪拌した。完了の後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エタノール（２５０ｍＬ）で粉砕し、冷たい部屋において９０分間保持し、濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシドシュウ酸塩（１０５ｇ、５３％）を無色固体として得た。融点２２３−２２４℃。ＬＣ  ＥＳＩ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ１６２。ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ方法）＝９９．９％。
【０５０１】
中間体１１７：７−オキソスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸エチル
【０５０２】
【化１１７】
2013514370.tif 000119
工程１：２−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９００ｍｇ、６．３３ミリモル）およびシクロプロピリデン酢酸エチル（２１９５ｍｇ、１７．４０ミリモル）をトルエン（３ｍｌ）中で合わせ、１３０℃で１４時間加熱した。次いで、混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮して、７−［（トリメチルシリル）オキシ］スピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく引き続く反応で用いた。
【０５０３】
工程２：工程１の生成物（１．６９８ｇ、６．３３ミリモル）をメタノール（６ｍｌ）に溶解させた。フッ化カリウム（０．４０４ｇ、６．９６ミリモル）を加え、溶液を室温に１時間維持した。溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、７−オキソスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸エチル（２５１ｍｇ、２０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．４，１６．８，１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．７６−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
中間体１１８：Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０５０５】
【化１１８】
2013514370.tif 000120
工程１：アルゴン下で、ジシクロプロピルケトン（０．７７８ｍｌ、６．８１ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８２５ｇ、６．８１ミリモル）、およびチタンエトキシド（１．４２７ｍｌ、６．８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中の溶液を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波にて１５０℃にて５分間加熱し、次いで、１６０℃にてさらに５分間再度加熱した。反応混合物を食塩水（１４ｍＬ）に注ぎ、得られたスラリーをセライトを通して濾過し、２つの得られた層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．５２ミリモル、２２％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２１４．１。
【０５０６】
工程２：−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ、２．１２ｍＬ、３．８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体２４、５６４ｍｇ、１．６８ミリモル）の溶液を８分間にわたって加えた。４０分後に、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を一度に加えた。９０分後に、酢酸（０．２７５ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる粗物質の精製により、（Ｒ）−Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３８．６ｍｇ、１．１６ミリモル、７６％収率）を黄色フィルムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５０．１。
【０５０７】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２５ｍｇ、０．２２７ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．２２７ｍＬ、０．９１０ミリモル）を加えた。４５分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル、９９％収率）が得られ、これを精製することなく用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ−ＮＨ３］＋ｍ／ｚ４２９．０。
【０５０８】
中間体１１９：４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０５０９】
【化１１９】
2013514370.tif 000121
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例３２、０．１５ｇ、０．２９ミリモル）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．０６９ｍｇ、０．３２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．０３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｇ、０．４３ミリモル）を加えた。反応を５０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をジクロロメタンで２回以上抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を用いて、４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１５ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６０７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝５．５，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
【０５１０】
実施例
実施例１
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
【０５１１】
【化１２０】
2013514370.tif 000122
工程１：３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．７６ｇ、４．０ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７３ｇ、４．０ミリモル）にジオキサン（１３．３３ｍＬ）およびｐ−ＴＳＡ（０．７６１ｇ、４．０ミリモル）を加えた。反応を密閉し、一晩還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮前に濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５：７５  酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．５７ミリモル、８９％）を淡い黄色味がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
工程２：工程１の生成物（０．３３６ｇ、１ミリモル）にビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２６７ｇ、１．０５ミリモル）、酢酸カリウム（０．２９４ミリモル、３．０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．０８２ｇ、０．１ミリモル）およびＤＭＳＯ（３．３３ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、反応が（ＴＬＣ分析による）完了するまで、１００℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８３ｍｇ、１．０ミリモル、定量的収率）を得た。
【０５１２】
工程３：マイクロ波バイアル中、工程２の生成物（３８３ｍｇ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ミリモル）中の溶液に、中間体１（２３４ｍｇ、１．０ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１ミリモル）を乾燥窒素下で加えた。バイアルを密閉し、反応をマイクロ波にて８５℃で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後に有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５：７５  酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールをオフホワイト泡状固体（１０２ｍｇ、０．２４９ミリモル、２４．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，１Ｈ）；２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の実施例は、工程１における商業的に入手可能なまたは公知の官能化ブロモアニリンを用いて実施例１に記載されたのと同様に調製した。化合物は遊離塩基として単離した。
【０５１３】
表１
【０５１４】
【化１２１】
2013514370.tif 000123
【０５１５】
【表１】
2013514370.tif 000124
【０５１６】
実施例２
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール
【０５１７】
【化１２２】
2013514370.tif 000125
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ、８．１４ｍｇ、０．０２３ミリモル）のＴＨＦ（１．４２ｍＬ）中の溶液を、窒素を穏やかに通気しつつ１０分間攪拌した。中間体１３（１００ｍｇ、０．１８９ミリモル）、中間体１（５１．０ｍｇ、０．２１８ミリモル）、フッ化カリウム（３３．０ｍｇ、０．５６８ミリモル）および水（４７３μＬ）を加えた。チューブを密閉し（スクリューキャップ）、８５℃にて一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体をデカントし、および酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過および引き続く溶媒の蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、７５ｍｇ（８６％）の１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノールを灰色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
【０５１８】
実施例３
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール
【０５１９】
【化１２３】
2013514370.tif 000126
工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、攪拌子、１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１．１８２ｇ、５．０ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．３９７ｍｇ、５．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（２０４ｍｇ、０．２５ミリモル）、酢酸カリウム（１．４７２ｇ、１５．０ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過および溶媒の蒸発の後に２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール−２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１：１）（１．７ｇ、８５％）を得た。粗生成物混合物を次の反応で用いた。
【０５２０】
工程２：工程１の生成物（１．６ｇ、３．９８ミリモル）、中間体１（８３９ｍｇ、３．５８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１６３ｍｇ、０．１９９ミリモル）、炭酸ナトリウム（水中２Ｍ）（５．９７ｍＬ、１１．９５ミリモル）、およびＤＭＦ（３９．８ｍＬ）を窒素下で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、固体を濾過し、有機画分を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、３０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（６１０ｍｇ、４９．３％）を得た。
【０５２１】
工程３：水（２．６１７ｍＬ）およびエタノール（５．２３５ｍＬ）を工程２の生成物（６１０ｍｇ、４９．３％）に加え、続いて塩化アンモニウム（５２．５ｍｇ、０．９８１ミリモル）および、次いで、鉄（５４８ｍｇ、９．８１ミリモル）を加え、反応を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、水での洗浄、固体の濾過、およびＮａ２ＳＯ４上での乾燥の前に酢酸エチルで希釈した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、４０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（４６０ｍｇ、８３％）を得た。
【０５２２】
工程４：工程３の生成物（４６０ｍｇ、１．７２０ミリモル）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１４ｍｇ、１．６３８ミリモル）、キサントホス（２８４ｍｇ、０．４９２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３．６ｍｇ、０．３２８ミリモル）、炭酸セシウム（１．０６８ｇ、３．２８ミリモル）およびジオキサン（１２．３ｍＬ）を、９０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを茶色固体（３９０ｍｇ、５５．８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，２Ｈ）；２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２７．１。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
【０５２３】
実施例４
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０５２４】
【化１２４】
2013514370.tif 000127
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２９７ミリモル）を、攪拌しつつ、−７８℃まで予め冷却されたＬＤＡ（４９６μＬ、０．８９２ミリモル）にゆっくりと５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、アセトン（３２．７μＬ、０．４４６ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．２４１ミリモル、８１％収率）を無色油として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３９５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ볯㲖猯扵覼듎볯邼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯隼볯覼胣銽뷯뎼볯ꮼ듦Ꞁ볯讼볯讼戼㹲 ꖻ룤꺁賥袐觧꾁껥붖뻤钼臣風볨閁苣龁臣ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀飦몤髧ꪁꃥ誑臣貂臣讫뷤隌귥袼뗧뺯髧뺁臣꾁鯧뺯髧覼臣ꪁ臣膀臣꺁臣袂臣ꢅ臣꺁볥趁뛧辁ꇨꮁ臣醁苣ꢂ菣袃菣벃臣膀鳦ꖟ臣讫뷤超뷧꺁跥肸臣낕胦鎽臣龁臣낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂胣뢛꿥蒚ꯧ鎽賥ꚭ볯랂苣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂볯꺁ꇨ몤臣膀郥薀胣节臣ꢁ苣颫臣ꎼ볯낼蓥袅胦銂賦ꒁ꿥鲿臣讂뷧鮏鿥꺁鯧뺯髧ꊖ뿤銂臣蚁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣蒁臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢鮽볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ臣袂臣銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯閼裢鮽볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣銈볯銈苣벃菣꾁胣ꢼ볯貽臣ꚇ郧鞁臣뺯뿥馁苣膃苣벃菣ꢁ臣膀臣鞁臣鎼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣꾁胣뺯뿥馁苣醼裢袃菣膃菣ꒂ菣肃苣벃菣颻諥ꦉ苣ꆼ뷯꾼볯ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾꇨ钼볯ડ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㌱㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾꇨ钼볯ઢ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㌱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꎼ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㌱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㐱㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾꇨ钼볯ત⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼戼㹲鎼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꪂ菣ꮃ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯醼볯閼裢뢂菣覃菣궂苣骃菣뾂菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯躼볯趽볯覼룤꺁铦貋뫦늶臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ볯颼볯钼뷯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣骶臣ꚁ胣뒼볯꒼볯뎼볯貽볯馼볯馼뷯螽胣隼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀苣龃菣뺂菣ꮃ볯颼볯钼뷯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣뒼볯꒼볯뎼볯貽볯馼볯馼뷯螽胣隼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣붿諥蚈苣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꾂苣뎃菣鞁胣뒰胦꒱苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣袼韃볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩꺁뻥ꮁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼볯銼볯鎼볯鎼볯醼볯貼볯醼볯醼볯貼볯銼裢ꪂ苣뾂菣膃菣銈볯貼볯邼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯醼裢뢂苣ꦃ菣ꪃ菣ꮂ菣銈볯銈苣뎃볯鞼볯閼뷯螽胣銼볯銼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ胣馼볯薼迥螎볯銂蓧늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼苣膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯馼뷯겼胣邼볯馼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁铦貋蛥뒍臣龁볯ꢼ볯袼볯躼볯閼뷯겼볯궸臣邼蓢꺁럦袐觧ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣銈볯颼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀蛥뒍臣貂臣銈볯颼蓢꺁볯꒼볯뚺뛦ꮁ룤鎖뷤鞼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂臣꺁룦ꚺ臣ꚁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣銈볯颼蓢ꮁ臣ꖷ꣧醼臣龔裦ꦉ볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯馼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦ꪔ详鞁臣袼룦ꚺ臣蚂臣辁苣ꢁ껥ꦸ臣낈臩閁臣龁볯芀迥鲿럦袐觧銂뫤膂藥ꮡ臣貂臣뮂菣ꒂ菣醃菣覃苣骀臣ꚁ볯ꎼ볯ꮁ苣誂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯醼볯貼볯銼볯醼볯銈苣꾂苣ꆃ菣ꮃ裢鞼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢钼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢鎼볯醼볯銈苣랂菣袃菣螃苣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯馼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꆼ볯ꎼ볯骼볯궼볯ꢼ볯讼뷯込뷯隼볯馼볯銼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼럥讨볯꺁铧邈觧袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ볯ꊼ볯ꚼ볯뒼볯ꚼ룤醼볯膀볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣꒮룦ꮁ臣肸駦ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣뎃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꪂ菣ꮃ볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯龃菣ꊃ菣膀볯醼볯颼볯躏軧覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁臣辂臣辂臣龁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯낼볯ꦼ볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰뷯込뷯钼볯醼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꊂ苣袃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚馼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯膀볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯膀볯躼볯钼裢颼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯膀볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼胣鞼볯颼볯銈볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼胣鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼胣鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯醼볯钼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯ꢼ뷯覼胣隼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯膀볯躼볯钼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯膀볯躼볯閼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯芀뷯袽볯림볯뮴胦鶼볯讼戼㹲 ꖻ룤꺁껥붖뻤꾁껥붖뻤閼臣風볨閁苣龁臣ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ક⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷯꾁볯뺁臣꾁볯ꞁ臣ꎁ臣膀믤许臣ꢡ臣誁臣ꚁ胣隻臣릉껥閁苣ꚁ臣ꪁ臣貂臣膀뷯꾁볯ꞁ臣ꎁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁菣ꪃ菣뢂菣낒臣钼뷤ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㌴〷琮晩㸢〲㌱ㄵ㌴〷琮晩ꃂ〰㄰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼戼㹲銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜳⸰楴≦㈾㄰㔳㐱㜳⸰楴쉦゠〰㐱㰷愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯뒼볯ꚼ볯鞼볯钼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼苣膀铦貋룤膀뫤膂裢鞼볯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