(57)【要約】式（Ｉ）のテトラヒドロキノリン化合物2013510125.tif 000235またはその塩、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの療法、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療における使用。【選択図】なし
2013510125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2013510125.tif 000232
（式中、
Ａは、結合またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｘは、
ｉ）６〜１０員芳香族基、または
ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族
を表し、
Ｒ１は、
ｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
ｉｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族、または
ｉｉｉ）シクロヘキシル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｉｉ）各々が、独立に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族によって置換された−ＯｍＣ０−６アルキルであって、前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１つ、２つ、もしくは３つの基により置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族がヘテロ原子を通して結合され、ｍが１である場合、得られる配置が不安定であるならば、前記ヘテロ原子およびＯは直接結合していない、−ＯｍＣ０−６アルキル、
を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ０−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルシアノ、−Ｃ０−６アルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ０−２アルキルＣＯＲ７を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、
ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルフェニル、−Ｃ０−６アルキル複素芳香族、Ｃ３−６シクロアルキルを表すか、または
ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、または
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ｍは、０または１を表す）。
【請求項２】
Ａが、結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３、メチル−ＣＯＲ７、または−ＳＯ２ＣＨ３により置換されてもよいフェニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
置換基が、フェニル環上のパラ位にある、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチルまたは−ＣＦ３により置換されてもよいピリジニル、ピラジニルもしくはピリミジニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換ピラジニルまたはピリミジニルを表す、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、以下：
【化２】
2013510125.tif 000233
から選択される置換されてもよいピリジニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａが、Ｈを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合するＮと一緒に、独立にＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合するＮと一緒に、ＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチルを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ７が、ヒドロキシルまたはメトキシを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
実施例１〜１２１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２２】
実施例１２２〜１９１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２３】
４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物
【化３】
2013510125.tif 000234
またはその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
１種以上の他の治療活性剤と共に、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組合わせ医薬製剤。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２８】
ブロモドメイン阻害剤が適応される、疾患または病態の治療に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３０】
前記疾患または病態が、癌である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３１】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体において治療有効量の請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態が、癌である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３５】
前記被験体がヒトである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の治療する方法。
【請求項３６】
ブロモドメインと、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロキノリン誘導体、このような化合物を含む医薬組成物および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖ＤＮＡの長い鎖は、ヒストンタンパク質のオクタマー（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ  Ｈ３およびＨ４の２つのコピーを含むことが最も通常である）の周りに包まれ、ヌクレオソームを形成する。このあとこの基本単位は、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングによってさらに圧縮され、高度に凝縮したクロマチン構造を形成する。一定範囲の異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期の間に変化し、細胞分裂のプロセスの間が最もコンパクトである。クロマチン構造は、遺伝子転写の調節において非常に重要な役割を果たし、遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンからは効率よく起こり得ない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４への、最も一般的には、コアのヌクレオソーム構造を越えて広がるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化が挙げられる。これらのエピジェネティックなマークは、ヒストン尾部内の特定の残基の上にタグを置く特定の酵素によって書き込まれそして消去され、これによりエピジェネティックコードが形成され、次に、これが細胞によって解釈され、クロマチン構造の遺伝子特異的調節、およびこれにより転写が可能になる。
【０００３】
ヒストンアセチル化は、静電気を変化させることによりＤＮＡとヒストンオクタマーとの相互作用を緩めるので、上記修飾は、最も通常では、遺伝子転写の活性化と関連する。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質がヒストン内のアセチル化されたリジン残基に結合し、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、もっぱらヒストンに関連してというわけではなく一般的にアセチル化されたリジン残基に結合する、タンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）独特のドメインである。ブロモドメインを含むことが知られている約５０のタンパク質のファミリーがあり、それらは、細胞内で一定範囲の機能を有する。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、ごく近傍の２つのアセチル化されたリジン残基に結合して、相互作用の特異性を高めることができるタンデム型のブロモドメインを含む４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含む。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと結合することが報告されており、転写伸長を容易にすることに関与し得るが（Ｌｅｒｏｙら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  ２００８  ３０（１）：５１−６０）、他方で、ＢＲＤ４は、誘導遺伝子へのｐＴＥＦ−β複合体の補充に関与し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および増大した転写のアウトプットを生じると思われる（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｃｅｌｌ，  ２００９  １３８（１）：  １２９−１４５）。ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（精巣の中の核タンパク質）と融合し、上皮新生物（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍａ）の非常に悪性型である新規な融合腫瘍遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得る（Ｆｒｅｎｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３，  ６３，  ３０４−３０７およびＦｒｅｎｃｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００４，  ２２  （２０），  ４１３５−４１３９）ということも報告されている。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は発癌に寄与するということを示唆する（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００８，  ２７，  ２２３７−２２４２）。ＢＲＤ−ｔは、精巣および卵巣でユニークに発現される。すべてのファミリーのメンバーは、細胞周期の諸相を制御または実行する上で何らかの機能を有すると報告されており、細胞分裂の際、染色体と複合して留まることが報告されている  −  これは、エピジェネティックな記憶の維持における１つの役割を示唆する。さらに、いくつかのウイルスは、ウイルス複製のプロセスの一部としてそれらのゲノムを宿主細胞のクロマチンにつなぐためにこれらのタンパク質を利用する（Ｙｏｕら、Ｃｅｌｌ，  ２００４  １１７（３）：３４９−６０）。
【０００５】
特開２００８−１５６３１１号公報は、ウイルス感染／増殖に関して有用性を有するＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われるベンゾイミダゾール誘導体を開示する。
【０００６】
国際公開第２００９／０８４６９３号パンフレットは、抗癌剤として有用であると言われる、アセチル化されたヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害すると言われる一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体を開示する。
【０００７】
ブロモドメインとその同族のアセチル化されたタンパク質との結合を阻害する新規なクラスの化合物、より具体的には、アセチル化されたリジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害する１つのクラスの化合物が見出された。このような化合物は、本明細書中で以降、「ブロモドメイン阻害剤」と呼ばれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１５６３１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／０８４６９３号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩
【化１】
2013510125.tif 000003
【００１０】
が提供される。
【００１１】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明の第３の態様では、療法に、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１３】
本発明の第４の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体におけるブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療方法が提供される。
【００１４】
本発明の第５の態様では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化２】
2013510125.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ａは、結合またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｘは、
ｉ）６−１０員芳香族基、または
ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５−１０員複素芳香族
を表し、
Ｒ１は、
ｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
ｉｉ）独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５−１０員複素芳香族、または
ｉｉｉ）シクロヘキシル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｉｉ）各々が、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族によって置換された−ＯｍＣ０−６アルキルであって、このヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの基により置換されていてもよく、
このヘテロシクリルまたは複素芳香族がヘテロ原子を通して結合され、ｍが１である場合、得られる配置が不安定であるならば、このヘテロ原子およびＯは直接結合していない、−ＯｍＣ０−６アルキル、
を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ０−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルシアノ、−Ｃ０−６アルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ０−２アルキルＣＯＲ７を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、
ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルフェニル、−Ｃ０−６アルキル複素芳香族、Ｃ３−６シクロアルキルを表すか、または
ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここでこのヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、
（ｉ）ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、または
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここでこのヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ｍは、０または１を表す）
に関する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化３】
2013510125.tif 000005
【００１８】
（式中、
Ａは、結合またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｘは、
ｉ）６−１０員芳香族基、
ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む５−１０員複素芳香族
を表し、
Ｒ１は、
ｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
ｉｉ）独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５−１０員複素芳香族、または
ｉｉｉ）シクロヘキシル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、
ｉｉ）各々が、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族によって置換された−ＯｍＣ０−６アルキルであって、このヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ、２つもしくは３つの基により置換されていてもよく、
このヘテロシクリルまたは複素芳香族がヘテロ原子を通して結合され、ｍが１である場合、得られる配置が不安定であるならば、このヘテロ原子およびＯは直接結合していない、−ＯｍＣ０−６アルキル、
を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルシアノ、−Ｃ０−６アルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ０−２アルキルＣＯＲ７を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、
ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルフェニル、−Ｃ０−６アルキル複素芳香族、Ｃ３−６シクロアルキルを表すか、または
ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここでこのヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つまたは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、０または１を表す。
【００１９】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、４−キノリンアミン、１−アセチル−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）ではない。
【００２０】
Ａの代表例としては、結合または−ＣＨ２−、より具体的には結合が挙げられる。
【００２１】
ＸがＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む５−１０員複素芳香族である場合、代表例としては、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニルまたはピラゾリル、例えばピラゾリルまたはピリジニルが挙げられる。１つの実施形態では、Ｘは、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される。Ｘのより具体的な例はピラゾリルである。
【００２２】
別の実施形態ではＸはフェニルを表す。
【００２３】
Ｒ１がフェニルである場合、存在してもよいＲ１置換基の代表例としては、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３またはメチル、例えばメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３またはメチルが挙げられる。本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３、メチル  −ＣＯＲ７、または−ＳＯ２ＣＨ３により置換されていてもよいフェニルを表す）
に関する。
【００２４】
フェニル置換基は、例えば、メタ位またはパラ位にあり得る。
【００２５】
本発明のこの一般的な態様では、このフェニルは、例えば、１つの置換基を有し得る。１つの実施形態では、この置換基はフェニル環の上のパラ位にある。より特定の態様では、この１つの置換基は、例えばパラ位にあるクロロである。
【００２６】
Ｒ１が５−１０員複素芳香族である場合、代表例としては５または６員複素芳香族、例えばピリジニルが挙げられる。
【００２７】
Ｒ１が５−１０員複素芳香族である場合、存在してもよい置換基の代表例としてはメチル、−ＯＣＦ３およびシアノが挙げられる。
【００２８】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチルまたは−ＣＦ３により置換されていてもよいピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表す。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラジニルまたはピリミジニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ１は、以下
【化４】
2013510125.tif 000006
【００２９】
から選択される、置換されていてもよいピリジニルを表す。
【００３０】
Ｒ２の代表例としては、−Ｃ１−６アルキル、例えばメチルなどの−Ｃ１−４アルキルが挙げられる。
【００３１】
Ｒ３の代表例としては、メチルが挙げられる。
【００３２】
１つの実施形態では、Ｒ４ａはＨを表す。
【００３３】
Ｒ４の代表例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、メトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＦ３が挙げられる。
【００３４】
１つの実施形態では、Ｒ４はパラ位にある。
【００３５】
１つの実施形態では、Ｒ４は、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−６ヒドロキシアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ４の代表例としては、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２ピペリジニル、−ＣＨ２−Ｎ−メチルピペリジニル、−ＣＨ２ピロリジニル、ベンジルおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ピロリジニル、例えば−ＣＨ２ピペリジニルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ５の代表例としては、Ｈ、ハロゲン、メトキシおよびメチル、例えばＨが挙げられる。
【００３７】
Ｒ６の代表例としては、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキル、例えばエチルが挙げられる。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシルまたはメトキシを表す。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、独立には、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す。別の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に、独立にＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成する。Ｒ８およびＲ９が、それらが結合するＮと一緒に、５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成する場合、代表例としてはモルホリニルが挙げられる。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルまたはメトキシを表す。別の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシルを表す。
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立にＨまたはＣ１−６アルキルを表す。別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒に、ＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員ヘテロシクリル、例えばピペラジニル、モルホリニルおよびピペリジニルを形成する。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は式（Ｉａ）の化合物
【化５】
2013510125.tif 000007
【００４３】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
を提供する。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ２がメチルを表す式（１ａ）の化合物が提供される。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ３がメチルを表す式（１ａ）の化合物が提供される。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｒ４がパラ位にある式（１ａ）の化合物が提供される。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｒ５がＨを表す式（１ａ）の化合物が提供される。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物
【化６】
2013510125.tif 000008
【００４９】
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは、ヒドロキシル、５もしくは６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員の複素芳香族を表す）
を提供する。
【００５０】
１つの実施形態では、Ｒ２がメチルを表す式（１ｂ）の化合物が提供される。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｒ３がメチルを表す式（１ｂ）の化合物が提供される。
【００５２】
１つの実施形態では、Ｒ５がＨを表す式（１ｂ）の化合物が提供される。
【００５３】
１つの実施形態では、本発明は、テトラヒドロキノリン環の２位および４位における置換基に関しての、その環にわたるｃｉｓの相対的な立体化学を有する化合物を提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体である。
【００５４】
具体的な式（Ｉ）の化合物としては、本明細書に記載される実施例１−１９１またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩が挙げられる。
【００５５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
４−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、
４−１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、
４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、
４−（−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）安息香酸、
４−（−１−アセチル−２−メチル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）安息香酸、
１−アセチル−２−メチル−６−［３−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
４−｛−１−アセチル−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸メチル、
４−｛−１−アセチル−４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、
１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
４−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）（エチル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
２−（４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
２−（４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
２−（４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール、
４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、
２−｛４−［−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノール、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
４−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸メチル、
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−アセチル−２−メチル−Ｎ−フェニル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
４−｛−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸、および
４−（−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）安息香酸、
またはそれらの塩から選択される。
【００５６】
本発明の１つの実施形態では、４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物またはその塩が提供される。別の実施形態では、４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態では、４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物が提供される。
【００５７】
本発明で使用する用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を含む線状もしくは分岐状の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含む線状もしくは分岐状のアルキルを意味する。本発明で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、ある部分が、アルキルが置換基を有するように定義される場合、アルキルがアルキレンを含み得ることは当業者にとって、文脈から明らかであろう。
【００５８】
本発明で使用する用語「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を含む線状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含む線状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味する。本発明で使用する「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、元素のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、フッ素、塩素および臭素を意味する。好ましいハロ基は、フッ素、塩素および臭素である。
【００６０】
特段の記載がない限り、本発明で使用するカルボシクリルは、３−１０個の炭素環原子を含む環式基を意味し、飽和（シクロアルキル）または不飽和であり得るが、芳香族であってはならない。飽和カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。不飽和カルボシクリル基は、非芳香族のままである限りは、２つ以上の二重結合を含み得る。不飽和カルボシクリル基の例としては、シクロペンテンまたはシクロペンテンが挙げられる。
【００６１】
芳香族、アリールまたは「Ａｒ」基の例としては、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル（ａｚｕｌａｎｙｌ）、フルオレニル、フェニルおよびナフチル、より特定すればフェニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用する複素芳香族は、５−１０個の環原子を含み、その環原子のうちの１つ、２つ、３つまたは４つが独立に窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香族環式基を意味する。この定義は、少なくとも一部が芳香族である二環式構造を包含する。
【００６３】
本明細書で使用されるヘテロシクリルは、５−１０個の環原子を含み、その環原子のうちの１、２、３または４が独立に窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である環式基を意味し、ここでこの環式基は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。この定義は、非芳香族である限りは、二環式構造を包含する。
【００６４】
ヘテロシクリルおよび複素芳香族基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。さらに、用語「ヘテロシクリル」は、縮合ヘテロシクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられ得る。
【００６５】
本発明で使用する用語「置換された」は、挙げられた置換基（１つまたは複数）による置換を意味し、特段の記載がない限り多重度の置換が許容される。
【００６６】
誤解を避けるために、用語「独立に」は、複数の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同じかまたは異なり得ることを意味する。
【００６７】
本発明が、遊離塩基としての、およびその塩としての、例えばその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することは理解されるであろう。１つの実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の塩は医薬において使用される可能性が高いため、式（Ｉ）の化合物の塩は、望ましくは薬学上許容可能なものである。好適な薬学上許容可能な塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。好適な塩に関する総説として、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，  （１９７７）を参照のこと。典型的には、薬学上許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適宜使用することにより、容易に調製され得る。得られる塩は、溶液から沈殿され、ろ過によって集められてもよく、または溶媒のエバポレートによって回収されてもよい。
【００６９】
薬学上許容可能な塩基付加塩は、好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の塩基、（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）との反応で塩基付加塩を得て、この塩基付加塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成され得る。薬学上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含めた有機塩基との塩が挙げられる。
【００７０】
薬学上許容可能な酸付加塩は、有機溶媒などの好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）との反応で塩を得て、この塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得、またはこれらであり得る。
【００７１】
他の薬学上許容可能でない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において使用され得るため、本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００７３】
多くの有機化合物が、その多くの有機化合物の反応が行われるかまたは多くの有機化合物が沈殿もしくは結晶化する際に使用される溶媒と複合体を形成し得ることは理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒、例えば水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールは、溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和物の同定のための方法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００７４】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００７５】
本発明は、レシピエントへの投与の際に（直接的にまたは間接的に）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、またはその活性な代謝産物もしくはまたは残基を与えることができる、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩のすべてのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、当業者にとって、過度の実験をすることなく認識できる。しかし、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示が参照され、この文献は、このような誘導体を教示する範囲まで、参照により本明細書に援用される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性形態または非晶性形態にあり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、この多形は本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体状態核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）などのいくつかの従来の分析技法を使用して特徴づけおよび区別され得る。
【００７７】
本明細書に記載される化合物はキラル原子を含有し、その結果、光学異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体が形成され得る。従って、本発明は、実質的に他の異性体を含まないもの（すなわち純粋である）として単離された個々の異性体としてであろうと、または混合物（すなわちラセミ化合物およびラセミ混合物）としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体を包含する。
【００７８】
同様に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の配座異性体および上記化合物のいずれの幾何（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）異性体にも及ぶ。
【００７９】
実質的に他の異性体を含まないもの（すなわち純粋である）として単離された個々の異性体は、他の異性体が１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満存在するように単離され得る。
【００８０】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技法によって、例えば分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成され得る。
【００８１】
特定の式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性体のうちの１つとして存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであろうと、またはこれらの混合物としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形形態が本発明の範囲内に包含されることは、上記の記載から理解されるであろう。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、標準的な化学を含めた様々な方法によって製造され得る。特段の記載がない限り、これまでに定義された変更要素のいずれも、これまでに定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的な合成方法が以下に示され、次いで、具体的な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩が、作業実施例で調製される。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００８４】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって指定される。
【００８５】
特定の例では、「最終の」式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の技術によって他の式（Ｉ）の化合物へと変換され得、例えば、カルボン酸置換基は、ルーチン的な技術によってエステルまたはアミドに変換され得る。
【００８６】
一般的なプロセスでは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物
【化７】
2013510125.tif 000009
【００８７】
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ｌ１は脱離基、例えばＢｒなどのハロゲンを表す）
と、
４）下記の式（ＩＩＩ）の化合物
Ｒ４ａＲ４ＸＢ（ＯＨ）２    （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
などの「Ｒ４ａＲ４Ｘ」のボロン酸誘導体との反応によって調製され得る。
【００８８】
この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、水性炭酸ナトリウム、例えば２Ｎ  炭酸ナトリウムなどの塩基、および好適な溶媒、例えば、ＤＭＥまたはトルエン、例えばＤＭＥの存在下で、還流など、例えば８５℃の適度な温度で、例えば５−２４時間、例えば約１２時間の間、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）ボロン酸と撹拌することによって、行われ得る。
【００８９】
あるいは、Ａが結合を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2013510125.tif 000010
【００９０】
（式中、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
を、
ｉ）式（Ｖ）の化合物
Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２    （Ｖ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
などのＲ１のボロン酸誘導体、または
ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物
Ｒ１Ｌ２    （ＶＩ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ｌ２は、脱離基、例えば、ブロモなどのハロゲンを表す）
と反応させることにより、調製され得る。
【００９１】
パートｉ）の反応は、酢酸第二銅などの好適な触媒、トリエチルアミンなどの有機塩基、および好適な溶媒、例えば、ＤＣＭなどの非プロトン性極性溶媒の存在下で、室温などの適度な温度で、およそ４８−７２時間の間、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のボロン酸と撹拌することによって行われ得る。この反応は、無水試薬が使用され、この反応が窒素雰囲気下で行われる場合には、より効率的であり得る。
【００９２】
パートｉｉ）の反応は、例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＮａＯｔＢｕなどの塩基、および好適なホスフィンリガンド、例えばモノホスホスフィノビフェニルリガンド、例えば２’（ジクロロヘキシルホスファニル）−２−ビフェニル］ジメチルアミンまたは２’−ビフェニリル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファンおよび好適な溶媒、例えばトルエンの存在下で、８０℃などの適度な温度で、およそ１−４時間、例えば約２時間の間、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって、行われ得る。
【００９３】
ＡがＣ１−４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2013510125.tif 000011
【００９４】
（式中、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
を以下の式のアルデヒド
Ｒ１Ｃ０−３アルキルＣ（Ｏ）Ｈ
と反応させることによって調製され得る。
【００９５】
上記の反応は、好適な水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、好適な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタンまたはＴＨＦ、例えば１，２−ジクロロエタンの中で、例えば、室温で、およそ１０−１５時間、例えば約１２時間の間、行われ得る。
【００９６】
従って、Ｒ６がＨを表し、Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ａ、１ｂおよび１ｃに示される経路の１つ以上によって示されるように調製され得る。
【００９７】
スキーム１ａ
【化１０】
2013510125.tif 000012
【００９８】
ここで、
リガンドは、２’（ジクロロヘキシルホファニル）−２−ビフェニル］ジメチルアミンまたは２’−ビフェニリル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファンなどのモノホスホスフィノビフェニルリガンドを表す。
【００９９】
スキーム１ａの中の工程１は、好適な溶媒、例えばＤＭＥの中で、高められた温度で、例えば５０℃を超えて、例えば８５℃での還流で５−２４時間、例えばおよそ１０時間の間、試薬を撹拌することによって行われ得る。
【０１００】
スキーム１ａの中の工程２は、高められた温度で、例えば還流で、６時間未満、例えば約４時間の間、撹拌することによって行われ得る。
【０１０１】
スキーム１ａの中の工程３は、好適な溶媒、例えばＤＣＭの中で、適度な温度で、例えば室温で、長期間、例えばおよそ１週間、例えば約５日間、酢酸銅（ＩＩ）およびボロン酸誘導体を撹拌することによって行われ得る。
【０１０２】
あるいは、上記のスキーム１ａの中の工程３は、好適な溶媒、例えばトルエンの中で、高められた温度で、例えば５０℃を超えて、例えば８０℃で１２時間未満、例えばおよそ７時間の間、式（Ｉｘａ）の化合物を、リガンドおよびパラジウムおよびブロモ化合物とともに撹拌することによって行われ得る。
【０１０３】
Ｒ６がＨを表し、Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｂに示されるようにして調製され得る。
【０１０４】
スキーム１ｂ
【化１１】
2013510125.tif 000013
【０１０５】
スキーム１ｂの中の工程１は、上記のスキーム１ａの中の工程２について記載されるとおりに行われ得る。
【０１０６】
スキーム１ｂの中の工程２は、好適な触媒、例えば酢酸第二銅の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭの中で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、室温で４８−７２時間、ボロン酸で処理することにより行われ得る。
【０１０７】
工程２についての代替的なプロセスは、上記のスキーム１ａの中の代替的な工程３として記載されている。
【０１０８】
スキーム１ｂの中の工程３は、上記のスキーム１ａの中の工程１について記載されるとおりに行われ得る。
【０１０９】
Ｒ６がＨを表し、Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｃに示されるようにして調製され得る。
【０１１０】
スキーム１ｃ
【化１２】
2013510125.tif 000014
【０１１１】
スキーム１ｃの中の工程１は、上記のスキーム１ａの中の工程１について記載されるとおりに行われ得る。
【０１１２】
スキーム１ｃの中の工程２は、上記のスキーム１ａの中の工程３について記載されるとおりに行われ得る。
【０１１３】
Ａが結合を表し、Ｒ４が−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｘがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｄに記載される還元的アミノ化プロセスによって調製され得る。
【０１１４】
スキーム１ｄ
【化１３】
2013510125.tif 000015
【０１１５】
上記のスキーム１ｄの中の工程１は、上記のスキーム１ｂの中の工程３について記載されるとおりに行われ得る。
【０１１６】
上記のスキーム１ｄの中の工程２は、還元剤、例えば水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および触媒量の酢酸の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭの中で、適度な温度、例えば室温で、１−４時間、例えば約２時間、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物をアミン試薬と撹拌することにより行われ得る。
【０１１７】
スキーム１ｄの中の工程３は、上記のスキーム１ｂの中の工程１について記載されるとおりに行われ得る。
【０１１８】
工程４は、上記のスキーム１ｂの中の工程２について記載されるとおりに行われ得る。
【０１１９】
Ｒ４がＣ２−６アルキルＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物は、例えばスキーム１ｄの工程１で、アルデヒドがＣ１−５アルキル鎖によってフェニル環に結合されている修飾されたボロン酸試薬を用いることにより、調製され得る。
【０１２０】
上記のスキーム１ｄに記載される方法と同様の方法は、適切な出発物質を用いることによって、Ｒ４が−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｘが複素芳香族を表す式（Ｉ）の化合物を調製するために使用され得る。
【０１２１】
スキーム１ｄにある方法論は、Ｒ４が−Ｃ１−６アルキルＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合する窒素と一緒に５もしくは６員の複素芳香族またはヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を調製するためにも使用され得る。
【０１２２】
Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｅに示されるようにして調製され得る。
【０１２３】
スキームｅ：
【化１４】
2013510125.tif 000016
【０１２４】
この反応は、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを好適な溶媒、例えばＡｃＯＨの中で、室温で、数日、例えばおよそ２日間の間、上記化合物をアルデヒドおよび還元剤とともに撹拌することによって実施され得る。
【０１２５】
Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｆに示されるようにして調製され得る。
【０１２６】
スキーム１ｆ：
【化１５】
2013510125.tif 000017
【０１２７】
この反応は、好適な溶媒、例えばＥｔＯＨの中で、高められた温度で、例えば５０℃を超えて、例えば還流で、０．５−１２時間、例えばおよそ２時間の間、上記エステル誘導体を撹拌することにより実施され得る。
【０１２８】
Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基であり、Ｒ４がカルボン酸基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｇに示されるようにして調製され得る。
【０１２９】
スキーム１ｇ：
【化１６】
2013510125.tif 000018
【０１３０】
この反応は、好適な溶媒、例えばＤＭＦの中で、室温で、５−４８時間、例えばおよそ１４時間の間、上記酸誘導体、塩基、例えば水素化ナトリウム、およびアルキル化剤、例えばヨウ化エチルを撹拌することにより、実施され得る。
【０１３１】
Ａが結合であり、Ｘが芳香族または複素芳香族基である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１ｈに示されるようにして調製され得る。
【０１３２】
スキーム１ｈ：
【化１７】
2013510125.tif 000019
【０１３３】
この反応は、Ｒ４がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩおよびＥｔ３Ｎの存在下で、室温でＲ８Ｒ９ＮＨと反応させることによって実施され得る。
【０１３４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、下記のスキーム２に記載される方法によって調製され得る。
【０１３５】
スキーム２
【化１８】
2013510125.tif 000020
【０１３６】
スキーム２の中の工程１は、好適な溶媒、例えばトルエンの中で、室温で、例えば１０−２４時間、例えば約１２時間の間、試薬を撹拌することによって行われ得る。
【０１３７】
工程２は、好適な溶媒、例えばＴＨＦの中で、低い温度、例えば−５℃で、ルイス酸、例えばＢＦ３，Ｅｔ２Ｏの存在下で、４時間未満、例えば約２時間の間、実施され得る。
【０１３８】
上記のスキーム２の中の工程３は、ピリジンの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭの中で、低い温度、例えば０℃で、４時間未満、例えば約２時間、式（ＸＩ）の化合物を酸塩化物Ｒ３ＣＯＣｌとともに撹拌することによって実施され得る。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は市販されているか、または公知の方法によって、例えばＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，  ｖｏｌ．  ９５，  ｐ２４５７−２４８３によって報告されているようにして、容易に合成され得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は、本明細書中の下記の実施例の節に見出される。
【０１４１】
上記の化合物の１つ以上の官能基を保護することが好都合であり得ることは、当業者によって理解されるであろう。保護基およびそれら保護基の除去のための手段の例は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  （４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６）に見出され得る。好適なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバメート（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらの基は、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩化水素酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）によって、または還元的に（例えばベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去され得る。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去され得るトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【０１４２】
上記の経路のいずれにおいても、種々の基および部分が分子へと導入される合成工程の正確な順序は変わり得ることは理解されるであろう。このプロセスの１つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは、当業者の技能の範囲内であろう。
【０１４３】
上記の特定の中間体化合物は、新規であると考えられ、従って本発明のなおさらなる態様を形成する。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はブロモドメイン阻害剤であり、従って、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において潜在的な有用性を有すると考えられる。
【０１４５】
従って、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。１つの実施形態では、療法に使用するための、４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上の塩は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において使用され得る。
【０１４６】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。別の実施形態では、慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態では、癌の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１４７】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。別の実施形態では、慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療に使用するための４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態では、癌の治療に使用するための４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１４８】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。別の実施形態では、慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。さらなる実施形態では、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１４９】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。別の実施形態では、慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療のための薬剤の製造における４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。さらなる実施形態では、癌の治療のための薬剤の製造における４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１５０】
１つの実施形態では、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体におけるブロモドメイン阻害剤が適応される疾病または病態の治療方法が提供される。別の実施形態では、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療方法が提供される。さらなる実施形態では、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における癌の治療方法が提供される。
【０１５１】
１つの実施形態では、治療有効量の４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体におけるブロモドメイン阻害剤が適応される疾病または病態の治療方法が提供される。別の実施形態では、治療有効量の４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における慢性の自己免疫性病態および／または炎症性病態の治療方法が提供される。さらなる実施形態では、治療有効量の４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における癌の治療方法が提供される。
【０１５２】
好適には、それを必要としている上記被験体は哺乳動物、特にヒトである。
【０１５３】
本発明で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出すであろう、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を投与されたことがない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の前進の速度の低下を生じるいずれかの量を意味する。また、この用語は、その範囲の内に、正常な生理学的機能を亢進するために有効な量を包含する。
【０１５４】
ブロモドメイン阻害剤は、全身性炎症または組織の炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染症の予防および治療において有用であると考えられる。
【０１５５】
ブロモドメイン阻害剤は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された臓器の急性拒絶反応などの実に様々な慢性の自己免疫性のおよび炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【０１５６】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器障害を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器障害を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶反応などの実に様々な急性の炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【０１５７】
ブロモドメイン阻害剤は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う疾患または病態、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症と関連するＳＩＲＳの予防または治療において有用であり得る。
【０１５８】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（発作）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸内または肢末梢部の塞栓症などの虚血再灌流傷害と関連する病態の予防または治療において有用であり得る。
【０１５９】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の調節を介する脂質代謝の障害の治療において有用であり得る。
【０１６０】
ブロモドメイン阻害剤は、特発性肺線維症、腎臓の線維化、術後狭窄、ケロイド生成、強皮症および心臓繊維化などの繊維性の病態の治療において有用であり得る。
【０１６１】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染症の予防および治療において有用であり得る。
【０１６２】
ブロモドメイン阻害剤は、血液癌、上皮癌（肺癌を含む）、乳癌および結腸癌、上皮性悪性腫瘍（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、間葉系腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍および神経腫瘍などの癌の治療において有用であり得る。
【０１６３】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、全身性炎症反応症候群に関連する疾患、例えば敗血症、熱傷、膵炎、重症外傷、出血および虚血から選択される。この実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳ、ショック発症、多臓器不全症候群（これは、急性肺傷害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸内の傷害の発症を含む）の発生率ならびに死亡率を低下させるために、診断の時点で投与されるであろう。別の実施形態では、このブロモドメイン阻害剤は、高いリスクの敗血症、出血、広範囲の組織の損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）に関連する手術または他の術式に先だって投与され得る。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。
【０１６４】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、単純ヘルペスの感染および再賦活、口唇ヘルペス、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）の感染および再賦活、水痘、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、ヒトパピローマウイルス、頸部新生物、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、牛痘および天然痘およびアフリカブタ熱ウイルスなどのポックスウイルス感染から選択される。１つの特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
【０１６５】
用語「ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態」は、上記の病状のいずれかまたはすべてを包含することが意図されている。
【０１６６】
１つの実施形態では、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触する工程を含む、ブロモドメインを阻害するための方法が提供される。
【０１６７】
療法に使用するため、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩はそのままの化学物質として投与され得ることが可能であるが、一方で、活性成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【０１６８】
従って、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩と、１つ以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は上記のとおりである。１つの実施形態では、４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸またはその薬学上許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。担体（１つまたは複数）、希釈剤（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）は、その組成物の他の成分と適合性でありかつ組成物のレシピエントにとって有害ではないという意味で許容できるものである必要がある。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、１つ以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法も提供される。この医薬組成物は、本明細書に記載される病態のうちのいずれのものの治療において使用され得る。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は医薬組成物に使用するためのに意図されるため、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、とりわけ少なくとも９８％純粋（重量基準に対する重量％）で与えられることが好ましいことはすぐに理解されるであろう。
【０１７０】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位用量形態で提示され得る。好ましい単位投薬量組成物は、１日用量もしくは分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含む組成物である。従ってこのような単位用量は、１日１回よりも多く投与され得る。好ましい単位投薬量組成物は、本明細書中ですでに記載したように、１日用量もしくは（１日１回よりも多い投与のための）分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含む組成物である。
【０１７１】
医薬組成物は、いずれかの適切な経路による、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、経直腸、吸入、鼻腔内、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与のために適合し得る。このような組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法によって、例えばこの活性成分を担体（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）と合わせることによって調製され得る。
【０１７２】
１つの実施形態では、この医薬組成物は、非経口投与、特に静脈内投与に適応している。
【０１７３】
１つの実施形態では、この医薬組成物は経口投与に適応している。
【０１７４】
非経口投与に適合させた医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および組成物を意図されたレシピエントの血液と等張性であるようにする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルの中で提示され得、使用直前に、注入のために、滅菌した液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存され得る。すぐに使用できる注射液および懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１７５】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、食用フォームまたはホイップ、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別単位として提示され得る。
【０１７６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の、無毒な薬学上許容可能な不活性な担体と組み合わされ得る。錠剤またはカプセルの中へと組み込むのに好適な粉末は、当該化合物を（例えば微粉化によって）好適な微細サイズへと細かく砕き、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの、同様に調製した薬学上の担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
【０１７７】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチンシースに充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤が、充填操作の前に、この粉末混合物に添加され得る。カプセル剤が服用されるときの薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解補助剤も、加えられ得る。
【０１７８】
さらに、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味剤、香料、崩壊剤および着色剤も当該混合物の中へと組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形の中で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒にするかまたは小塊にし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤へと押し固めることにより製剤化される。粉末混合物は、当該化合物、好適には細かく砕いた当該化合物を上記のとおりの希釈剤またはベースと、そして必要に応じてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩もしくはアルギン酸エステル、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。この粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロース誘導体もしくは高分子材料の溶液などの結合剤を用いて湿らせ、ふるいに押し通すことにより顆粒化され得る。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は錠剤機に通され得、その結果物は不完全に形成された小塊であり、これが顆粒へと破壊される。この顆粒は、錠剤形成押型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑され得る。この潤滑された混合物は、次いで、錠剤へと圧縮される。また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、自由流動性の不活性な担体と組み合わされて、顆粒化または小塊化の工程を経ることなく直接錠剤へと圧縮され得る。セラックの封止被膜、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが設けられ得る。異なる単位投薬量を区別するために、色素がこれらのコーティングに添加され得る。
【０１７９】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口用液体は、与えられた量が所定の量の当該化合物を含むように、投薬単位形態の中に調製され得る。シロップは、当該化合物を好適に風味付けされた水性溶液に溶解させることにより調製され得るのに対し、エリキシル剤は、無毒なアルコール性のビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、当該化合物を無毒なビヒクルに分散させることにより製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香料添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、添加され得る。
【０１８０】
適宜、経口投与のための投薬量単位組成物はマイクロカプセル化され得る。この製剤は、例えば、微粒子物質をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたは微粒子物質をポリマー、ワックスなどの中に埋め込むことにより、放出を長期化または持続させるためにも調製され得る。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、小型単層小胞体（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、大型単層小胞体（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）および多層小胞体（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）などのリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１８２】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁剤、ローション剤、粉末、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。
【０１８３】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、当該組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤またはクリームとして適用される。軟膏剤の中で製剤化されるとき、当該活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームの中で製剤化され得る。
【０１８４】
目への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分が好適な担体、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。
【０１８５】
鼻内投与または吸入投与のための剤形は、エアロゾル、液剤、懸濁剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化されることが便利であり得る。
【０１８６】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた組成物について、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、例えば微粉化によって得られる粒子サイズを小さくした形態にあることが好ましい。サイズを小さくした（例えば、微粉化した）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５−約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）のＤ５０値によって規定される。
【０１８７】
例えば吸入投与のためのエアロゾル製剤は、薬学上許容可能な水性または非水性の溶媒の中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み得る。エアロゾル製剤は、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとり得る密閉容器中の滅菌された形態で単回用量または複数用量の量で提示され得る。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物を使い尽くすと処分することが意図されている、計量弁（定量吸入器）が内蔵された単回投与の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一の分注デバイスであり得る。
【０１８８】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、その剤形は、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機噴霧剤などの加圧下の好適な噴霧剤を含む。好適なＨＦＣ噴霧剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。このエアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態を取り得る。加圧されたエアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは、懸濁液製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば共溶媒および／または界面活性剤の組み込みを必要とし得る。液剤製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加も必要とし得る。
【０１８９】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた医薬組成物について、医薬組成物は、乾燥粉末吸入用組成物であり得る。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩（好ましくは、粒子サイズを小さくした形態、例えば微粉化した形態にある）と、必要に応じて性能調整剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、例えばＬ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩とを含み得る。好ましくは、この乾燥粉末吸入用組成物は、ラクトース、例えばラクトース一水和物と、式（Ｉ）の化合物またはその塩との乾燥粉末混合物を含む。このような組成物は、例えば英国特許出願公開第２２４２１３４（Ａ）号に記載されている、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスなどの好適なデバイスを使用することによって、患者に投与され得る。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、液体ディスペンサー、例えば、使用者が加えた力が液体ディスペンサーのポンプ機構に加えられた際に定量の液体製剤が分注されるときに通る分注用ノズルまたは分注用オリフィスを有する液体ディスペンサーからの送達のための液体製剤として製剤化され得る。このような液体ディスペンサーは、一般に、液体製剤の複数定量のタンクを具え、用量は連続的なポンプ操作によって分注することができる。分注用のノズルまたはオリフィスは、鼻腔の中への液体製剤のスプレー分注のために、使用者の鼻孔の中へと挿入するように構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４（Ａ１）号パンフレットに記載、説明されている。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性質、および投与経路などのいくつかの要因に依存するであろう。最終的には、この治療有効量は、主治医または主治獣医の判断によることになろう。上記医薬組成物では、経口投与または非経口投与のための各投薬量単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。鼻内投与または吸入投与のための各投薬量単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．００１−５０ｍｇ、より好ましくは０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。
【０１９２】
薬学上許容可能な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、遊離塩基として算出して、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ−３０００ｍｇもしくは１日あたり０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の経口用量もしくは非経口用量、または１日あたり０．００１−５０ｍｇもしくは１日あたり０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の鼻内用量もしくは吸入用量の（成人の患者についての）１日用量で投与され得る。この量は、１日あたり単回投与で、またはより通常は、合計の１日用量が同じであるように１日あたりある数（２、３、４、５または６など）の分割日量で与えられ得る。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）は、単一の医薬組成物の中で一緒に、または別々に投与され得、別々に投与されるとき、これは、同時にまたは任意の順序で連続的に行われ得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の複合的な治療効果を成し遂げるように選択されるであろう。従って、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤とを含む組み合わせが提供される。
【０１９４】
従って、１つの態様では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリンアンタゴニストおよびβ−２アゴニストから選択される１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用され得、またはこのような１つ以上の他の治療薬を含み得る。
【０１９５】
吸入経路、静脈内経路、経口経路または鼻腔内経路によって通常投与される他の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が投与されるとき、得られる医薬組成物は同じ経路によって投与され得ることは理解されるであろう。あるいは、その組成物の個々の構成成分は、異なる経路によって投与され得る。
【０１９６】
本発明の１つの実施形態は、１つまたは２つの他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１９７】
適宜、上記他の治療成分（１つまたは複数）の活性および／または安定性および／または物理的特徴（溶解性など）を最適化するために、その治療成分は、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩としての塩の形態で、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用され得ることは、当業者には明らかであろう。適宜、この治療成分は純粋であってもよい形態で使用され得ることも明らかであろう。
【０１９８】
上記の組み合わせは、医薬組成物の形態で使用のために提供されることが便利であり得、従って、薬学上許容可能な希釈剤または担体と一緒に、上で定義された組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下に記載される方法によって、または類似の方法によって調製され得る。従って、以下の中間体および実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製を例証する働きをするが、決して、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【実施例】
【０２００】
中間体および実施例
以下の非限定的な実施例は本発明を例証する。
【０２０１】
略語
【表１】
2013510125.tif 000021
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳは、以下の種類の装置で行った分析用ＨＰＬＣによる分析を意味する。
【０２０３】
ａ）水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水の中の９５％  アセトニトリルおよび０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍｌ／分の流量で、０−０．７分  ０％Ｂ、０．７−４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２−５．３分  １００％Ｂ、５．３−５．５分  １００→０％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［（ＥＳ＋ｖｅ、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［（ＥＳ−ｖｅ、［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを与える］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
ｂ）水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、５ｍｌ／分の流量で、０−４分  ０→１００％  Ｂ、４−５分  １００％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ  １８カラム（１００×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学正イオン化［ＡＰ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］または大気圧化学負イオン化［ＡＰ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：両方の質量分析源を特定するために、頭文字ＡＰＣＩを前に付けた［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０５】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍｌ／分の流量で、０−０．５分  ５％  Ｂ、０．５−３．７５分  ５→１００％  Ｂ、３．７５−４．５  １００％  Ｂ、４．５−５  １００→５％  Ｂ、５−５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ３３×３ｍｍ内径）で分析用ＨＰＬＣを行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０２０６】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されている装置（Ｆｌａｓｈ  ４０ｉまたはＦｌａｓｈ  １５０ｉのいずれか）およびＫＰ−ＳｉｌＴＭシリカが予め充填されたカートリッジを使用して実施される精製を意味する。
【０２０７】
質量指向性自動分取（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏ−ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣは、物質が、水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび９５％  ＭｅＣＮ、５％  水（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、８ｍｌ／分の流量で、０−１．０分  ５％Ｂ、１．０−８．０分  ５→３０％Ｂ、８．０−８．９分  ３０％Ｂ、８．９−９．０分  ３０→９５％Ｂ、９．０−９．９分  ９５％Ｂ、９．９−１０分  ９５→０％Ｂのグラジエント溶出条件を利用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ内径）で、高性能液体クロマトグラフィーによって精製される方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクターは、注目する質量を検出した際に、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置によって起動された。
【０２０８】
ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって販売されているカートリッジの使用を意味する。ＳＣＸはベンゼンスルホン酸固定相である。
【０２０９】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を意味する。
【０２１０】
ＬＣＭＳ
ｃ）方法  ギ酸塩
ＬＣ条件
ＵＰＬＣ分析は、４０℃で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、内径  １．７μｍ充填直径）で行った。
【０２１１】
用いた溶媒は以下の通りであった。
【０２１２】
Ａ＝水の中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
Ｂ＝アセトニトリル中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
用いたグラジエントは以下の通りである。
【表２】
2013510125.tif 000022
【０２１３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表３】
2013510125.tif 000023
【０２１４】
ｄ）方法  ＨｐＨ
ＬＣ条件
ＵＰＬＣ分析は、４０℃で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、内径  １．７μｍ  充填直径）で行った。
【０２１５】
用いた溶媒は以下の通りであった。
【０２１６】
Ａ＝アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調整した水の中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル
用いたグラジエントは以下の通りである。
【表４】
2013510125.tif 000024
【０２１７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表５】
2013510125.tif 000025
【０２１８】
ＭＤＡＰ方法論
ｅ）方法  ギ酸塩
ＬＣ条件
ＨＰＬＣ分析は、周囲温度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）のいずれかで行った。
【０２１９】
用いた溶媒は以下の通りであった。
【０２２０】
Ａ＝水の中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
Ｂ＝アセトニトリル中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
２０ｍｌ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）または４０ｍｌ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）の流量で、１５または２５分（延長したラン）のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
【０２２１】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表６】
2013510125.tif 000026
【０２２２】
ｆ）方法  ＨｐＨ
ＬＣ条件
ＨＰＬＣ分析は、周囲温度で、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）またはＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）のいずれかで行った。
【０２２３】
用いた溶媒は以下の通りであった。
【０２２４】
Ａ＝アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調整した水の中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル
２０ｍｌ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）または４０ｍｌ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）の流量で、１５または２５分（延長したラン）のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
【０２２５】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表７】
2013510125.tif 000027
【０２２６】
ｇ）方法  ＴＦＡ
ＬＣ条件
ＨＰＬＣ分析は、周囲温度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）のいずれかで行った。
【０２２７】
用いた溶媒は以下の通りであった。
【０２２８】
Ａ＝水の中のトリフルオロ酢酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
Ｂ＝アセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
２０ｍｌ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）または４０ｍｌ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）の流量で、１５または２５分（延長したラン）のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
【０２２９】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表８】
2013510125.tif 000028
【０２３０】
以下に示す手順では、各出発物質のあと、典型的には、数字による中間体への言及が行われる。これは、化学の当業者への助けだけのために与えられる。出発物質は、必ずしも、言及されたバッチから調製されていなくてもよい。
【０２３１】
当業者に理解されるであろうように、「同様の」手順の使用に言及される場合、このような手順は、小さな変更、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、ワークアップ条件またはクロマトグラフィーによる精製条件が伴い得る。
【０２３２】
中間体１
（６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド
【化１９】
2013510125.tif 000029
【０２３３】
窒素雰囲気下で、３Ｌの四ツ口フラスコに、Ｎ−ビニルホルムアミド（６６．２ｇ、０．９４６ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）を入れた。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２３９ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を滴下して乳白色の混合物に−５℃で加えた。１５分後、ＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液中の中間体８（１５０ｇ、０．４７３ｍｏｌ）を−５℃で加えた。２時間後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５Ｌ）にゆっくりと注意深く注いだ。酢酸エチル（２Ｌ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、１×２００ｍＬのＨ２Ｏ、１×２００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過し、固体を１×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。沈殿物が現れるまで、濾液を漸次的に濃縮させ、混合物を２時間、氷槽中で冷却した。沈殿物をブフナー漏斗を介して濾過し、２×１００ｍＬのｉＰｒ２Ｏで洗浄し、標題化合物を固体（７１ｇ、５６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ２６９ａｎｄ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９８（ｄ，３Ｈ）１．２４（ｑ，１Ｈ）２．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）３．３３（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｄ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
中間体２
（６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド
【化２０】
2013510125.tif 000030
【０２３５】
中間体２を、中間体９を用いて、中間体１について記載したものと同様の方法によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ２８４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．６分。
【０２３６】
中間体３
［１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化２１】
2013510125.tif 000031
【０２３７】
塩化アセチル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（１Ｌ）およびピリジン（３５０ｍＬ）の混合物中の中間体１（７１ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、滴下して加えた。０℃で２時間攪拌した後、混合物をクラッシュアイス（２ｋｇ）および濃ＨＣｌ（４５０ｍＬ）の混合物に注いだ。生成物を、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮させ、オフホワイト色の固体（８２ｇ、１００％）として予定された生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９８（ｄ，３Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）２．４（ｍ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）５．８（ｂｒｄ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
中間体４
［１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化２２】
2013510125.tif 000032
【０２３９】
中間体４を、中間体２を用いて、中間体３について記載したものと同様の方法によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ３２４．９４［Ｍ−Ｈ］−，Ｒｔ＝２．３８分。
【０２４０】
中間体５
［６−ブロモ−２−メチル−１−プロパノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化２３】
2013510125.tif 000033
【０２４１】
中間体５を、塩化アセチルの代わりに塩化プロパノイルを用いた中間体３について記載したものと同様の方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１５（ｍ，６Ｈ）１．２５（ｍ，１Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）４．９（ｍ，１Ｈ）５．０（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）７．０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
中間体６
１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化２４】
2013510125.tif 000034
【０２４３】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３（４ｇ、１２．９ｍｏｌ）の懸濁液に、６ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３時間、還流で攪拌し、媒体を、２ＮのＮａＯＨを加えて塩基性にした。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、有機物質をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、標題化合物を油（３．３ｇ、９１％）として得た；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．１８分。
【０２４４】
中間体７
６−ブロモ−２−メチル−１−プロパノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化２５】
2013510125.tif 000035
【０２４５】
中間体７を、中間体５を用いて、中間体６について記載したものと同様の方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１（ｍ，７Ｈ）１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）３．７（ｄｄ，１Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）７．０（ｄ，１Ｈ）７．４（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
中間体８
［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］（４−ブロモフェニル）アミン
【化２６】
2013510125.tif 000036
【０２４７】
窒素雰囲気下で、３Ｌの四ツ口フラスコ中のトルエン（２Ｌ）中のベンゾトリアゾール（１３９ｇ、１．１６ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、トルエン（３００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（２００ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、添加漏斗を介して、トルエン（２００ｍＬ）中のアセトアルデヒド（６４．７ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物は漸次的に均質となり、次いで沈殿物を得た。得られた混合物を、１２時間、窒素雰囲気下で攪拌し、次いで濾過した。沈殿物をトルエン中で再結晶化し、標題化合物を白色の固体（３０４ｇ、８２％）として得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１（ｍ，３Ｈ）４．９（ｍ，０．６６Ｈ）５．１５（ｍ，０．３３Ｈ）６．５−６．９（ｍ，３Ｈ）７．２−８．２（ｍ，７Ｈ）。
【０２４９】
中間体９
［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］（４−ブロモフェニル）アミン
中間体９を、プロピオンアルデヒドを用いて中間体８について記載したものと同様の方法によって調製し、白色の粉末を単離した。
【化２７】
2013510125.tif 000037
【０２５０】
ＭＰ：１３２℃
中間体１０
［１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化２８】
2013510125.tif 000038
【０２５１】
ＤＭＥ（２Ｌ）中の中間体３（８２ｇ、０．２６３ｍｏｌ）の溶液に、室温で、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（５１．４ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加える。Ｎａ２ＣＯ３（５２７ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（８．２ｇ、１０％ｗ／ｗ）の２Ｎの溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下で、加熱し還流させる。反応物の進行のモニタリングを、ＬＣ／ＭＳによって実行する（出発物質および生成物は、様々な溶媒の組み合わせにおいて、類似のＲＦを表示する）。２時間後、反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水（１Ｌ）に取り、暗色の混合物をＥｔＯＡＣ（１Ｌ）で希釈し、分液漏斗に移す。暗色の沈殿物を形成し、有機相を分離させた後、濾過して単離する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題化合物（３７．５ｇ）を、減圧下で濃縮した後、黄色の固体、およびＤＣＭ／ヘキサン混合物中の有機残渣の沈殿物として得る。暗色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物中に取り、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８０／２で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４５ｇ）を黄褐色の固体として得る。
【０２５２】
Ｍｐ：８５．６℃
以下の中間体１１から１４を、適切なボロン酸誘導体および適切な沈殿物または再結晶化状態を用いて中間体１０について記載されたものと同様の方法によって調製した（表１を参照）：
【化２９】
2013510125.tif 000039
【０２５３】
表１
【表９】
2013510125.tif 000040
【０２５４】
中間体１５手順２
｛（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド
【化３０】
2013510125.tif 000041
【０２５５】
ジクロロエタン（２Ｌ）中の溶液中の中間体１０（９５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびピペリジン（３１ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド（７０ｇ、０．３３ｍｏｌ）および酢酸（３３ｇ）を室温で加えた。２時間、攪拌した後、ｔ．ｌ．ｃモニタリングは反応の完了を示し、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注いだ。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加えた後、有機相を抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させた。ＤＣＭ／ヘキサンの混合物中の残渣を粉砕し、標題化合物（１０９ｇ、９５．６％）をオフホワイト色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．２２分；。
【０２５６】
中間体１５手順２
｛（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド
１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（調製については、中間体１０を参照）（５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中で溶解させ、酢酸（１．７０２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．７６２ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、１時間、窒素下で攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この時間の後、得られた混合物を、２４時間、窒素下で攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（２００ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカラム上に載せ、次いでＭｅＯＨで溶出し、その後、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア相を回収し、真空下で濃縮し、｛（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド（４．７８４ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．０。
【０２５８】
中間体１６から１８（表２を参照）を、表に示される中間体および適切なアミンを用いて中間体１０について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化３１】
2013510125.tif 000042
【０２５９】
表２
【表１０】
2013510125.tif 000043
【０２６０】
中間体２４
［１−アセチル−２−メチル−６−（４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化３２】
2013510125.tif 000044
【０２６１】
アセトン（１００ｍＬ）中の中間体１３（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、細かく分離されたＫ２ＣＯ３（４．２８ｇ、３１ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジンクロロハイドレート（１．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４８時間、還流で攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中に取り、有機物質をＤＣＭ（２×０．２５Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。標題化合物を、粗生成物（３．２ｇ、９７％）として得た。；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．１３分。
【０２６２】
中間体２５手順１
１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化３３】
2013510125.tif 000045
【０２６３】
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の中間体１５（１０９ｇ、０．２７ｍｏｌ）の懸濁液に、６ＮのＨＣｌ（１３６ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を加えた。得られた均質の混合物を、２時間、還流で攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を、水（１Ｌ）中に取り、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、有機物質をＤＣＭ（２×０．５Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（１Ｌ）中の残渣を加熱し、濾過した後、標題化合物を白色の沈殿物（７０ｇ、７０％）として得た。；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．１９分。
【０２６４】
中間体２５手順２
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
｛１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド（調製については、中間体１５を参照）（４．７８４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１１５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中の５Ｎ、７．０８ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１６時間、８５℃で、１６時間、室温で、攪拌し、次いで、エタノールの殆どを真空で取り除いた。残渣の水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ９に塩基性化し、次いで、水（１５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（４．３６ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、９０％）を、淡黄色の固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０２６５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．５１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．０。
【０２６６】
中間体２６から３６（表３を参照）を、表中に示される中間体を用いて、中間体２５手順１について記載されたものと同様の方法によって調製した。
【化３４】
2013510125.tif 000046
【０２６７】
表３
【表１１】
2013510125.tif 000047
【０２６８】
中間体３７
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（フェニルカルボニル）オキシ］ブタン二酸−メチル４−（１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）ベンゾエート（１：２）
【化３５】
2013510125.tif 000048
【０２６９】
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）およびＬ−（＋）−乳酸（水中２０％、４５０ｍＬ）中のラセミアミン中間体３４（１８５ｇ）の混合物を、３０分間、還流で加熱した。減圧下で濃縮した後、ヘキサン（３００ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を、１０分、還流で加熱した。混合物を静置させ、ヘキサン相を取り除いた。残りのペーストをＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で取り、１０分間、還流で加熱し、静置させた。Ｅｔ２Ｏ相を取り除き、得られたペーストをもう一度、ヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、還流で加熱し、静置させた。ヘキサン相を取り除き、ＥｔＯＡｃ（２．３Ｌ）を残りのペーストに加えた。混合物を還流で加熱し、１６時間、室温でそのままにした。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｎａ２ＣＯ３を加えて塩基性にし、得られた遊離アミノを、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ＴＨＦ（９５０ｍＬ）中の得られた遊離アミノ（９５ｇ）の溶液を、Ｌ（−）−ジベンゾイル酒石酸（５０．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）で処理し、３０分、還流で加熱した。得られた沈殿物を、１６時間、室温でそのままにしておき、次いで濾過し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。中性化したアリコートのＨＰＬＣモニタリングは、９５．６％ｅｅの想定されたアミン鏡像異性体を示した。ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の酒石酸を再結晶化し、標題化合物（９５ｇ）を単一のジアステレオマー塩として得た。
【０２７０】
ｍｐ：１９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｄ，３Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ）５．７（ｓ，１Ｈ，ＣＨｔａｒｔａｒｉｃ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７１】
中間体３８
メチル４−［１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化３６】
2013510125.tif 000049
【０２７２】
ＤＣＭ（３Ｌ）中の中間体３７（１２１ｇ）の混合物を、Ｎａ２ＣＯ３を加えて塩基性にした。得られた遊離アミンを、ＤＣＭ（２Ｌ）で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色の固体（７９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．６（ｍ，１Ｈ）３．８（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．７（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）８．１（ｄ，２Ｈ）
［α］Ｄ＝＋３３３．８（ｃ＝０．９８５ｇ／ｃｌ，ＥｔＯＨ）。
【０２７３】
標題化合物を、移動相としてヘキサン／エタノール  ８０／２０を用いて、ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ（２５０×４．６ｍｍ  １０μｍ）カラムを用いて、第２のピークとして、ＨＰＬＣによって１８．５７分で溶出した。１ｍｌ／ｍｎの流速を適用し、１ｍｌの溶離液中の１ｍｇの標題化合物の希釈により調製した１０μＬのサンプルを注入した。化合物の検出を、２１０および２５４ｎＭの両方のＵＶ波長を用いて実行した。他の鏡像異性体は１２．８分で生じた。
【０２７４】
中間体３９手順１
１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化３７】
2013510125.tif 000050
【０２７５】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体６（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．１２ｇ、４２ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の得られた紺青色から青緑色の混合物を、室温で４８〜７２時間、攪拌した。反応物の進行を、ｔｌｃによってモニタリングし、必要に応じて、追加の同等のフェニルボロン酸およびトリエチルアミンを加え、混合物を室温でさらに１２時間、攪拌させた。この操作を、想定された生成物の量が出発中間体の残りの量を超過するまで繰り返した。得られた混合物を、水（１５ｍｌ）に注ぎ、有機相を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を、茶色の粉末（１．１６ｇ、２２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝３．３６分。
【０２７６】
中間体３９手順２
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
フラスコに、ミリスチン酸（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２９．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９４ｍｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）、および（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体６を参照）（４５５ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、トルエン（２０ｍＬ）を用いて充填し、得られた混合物を、７２時間、勢いよく空気中で攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と間に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。４０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中の０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって残渣を精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２１８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、３８％）を無色の油として得た。
【０２７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．２２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０２７８】
中間体４０〜４１（表４を参照）を、表中に示された中間体を用いて、中間体３９手順１について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化３８】
2013510125.tif 000051
【０２７９】
表４
【表１２】
2013510125.tif 000052
【０２８０】
中間体４２
１−アセチル−２−メチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化３９】
2013510125.tif 000053
【０２８１】
ＤＭＥ（１４０）中の中間体６（１０ｇ、０．２６３ｍｏｌ）の溶液に、４−シアノボロン酸（６．２３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を室温で加える。Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１ｇ、１０％ｗ／ｗ）の２Ｎの溶液を加え、混合物を、窒素雰囲気下で、還流で加熱する。反応物の進行のモニタリングをＬＣ／ＭＳ（出発物質および生成物は、様々な溶媒の組み合わせにおいて類似のＲｆを表示する）によって実行する。４時間後、反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮させる。残渣を水中（２５０ｍＬ）に取り、暗色の混合物をＥｔＯＡＣ（３００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移動させる。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物（８ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．４０分。
【０２８２】
中間体４３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化４０】
2013510125.tif 000054
【０２８３】
トルエン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４４を参照）（４８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルピリジン（５７．７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．４６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１７．５９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、５時間、７５℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から８０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５８％）を無色の油として得た。
【０２８４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５。
【０２８５】
中間体４４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化４１】
2013510125.tif 000055
【０２８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノール（調製については、中間体４５を参照）（３５８ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１４ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）に、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間、攪拌した。さらに当量のイミダゾール（１１４ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１５１ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を、次いで加えて、１５分後に、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３度抽出した。合わせた有機層をブラインで２度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中、０から１０％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２０２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、５４．１％収率）を、黄色の固体としてとして得た。
【０２８７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．４。
【０２８８】
中間体４５
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノール
【化４２】
2013510125.tif 000056
【０２８９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（調製については、中間体４６を参照）（５９９ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５．００ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０から１２％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノール（３９６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の固体として得た。
【０２９０】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１２。
【０２９１】
中間体４６
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート
【化４３】
2013510125.tif 000057
【０２９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０．０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（調製については、中間体４７を参照）（６５９ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（０．３３０ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。さらに当量のイミダゾール（２１６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（０．３３０ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、次いで反応物に加え、これを室温で１時間攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとに間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３度抽出した。合わせた有機層をブラインで２度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（５９９ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を得た。
【０２９３】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３０。
【０２９４】
中間体４７
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート
【化４４】
2013510125.tif 000058
【０２９５】
フラスコに２−アジドエタノール（３１８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７．４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を充填した。この混合物を、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体４８を参照）（６００ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間、マイクロ波照射下で攪拌し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、水相を３度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２度ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（６５９ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０２９６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３。
【０２９７】
中間体４８
１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化４５】
2013510125.tif 000059
【０２９８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（調製については、中間体４９を参照）（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４９ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、この温度にて、３０分間攪拌し、次いで、溶媒の殆どを真空で取り除いた。残渣をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間に分配し、層を分離した。水相を３度ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を、水／ブライン（１／１）で洗浄し、合わせた後、２度ＡｃＯＥｔで抽出した。全ての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４により残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（２．７５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の泡状物として得た。
【０２９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１５。
【０３００】
中間体４９
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート
【化４６】
2013510125.tif 000060
【０３０１】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体５０を参照）（４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９９ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．７３３ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（５８．２ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（２９．７ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０時間９０℃にて窒素下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒の殆どを真空で取り除き、残渣をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間に分配した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を、３度、水／ブライン（１／１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１００Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４によって、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率８１％）を暗色の泡状物として得た。
【０３０２】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１９。
【０３０３】
中間体５０
１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化４７】
2013510125.tif 000061
【０３０４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については中間体５７を参照）（５．３６ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（７．０１ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）、次いでビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（４．２８ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２，６ｍｍｏｌ）、次いでビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（１．０７ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を次いで水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、次いで相分離機を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。１００Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３から６３％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（５．２７ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の泡状物として得た。
【０３０５】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．１４分、［Ｍ−Ｈ］−＝３８３．０９（１Ｂｒ）。
【０３０６】
中間体５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化４８】
2013510125.tif 000062
【０３０７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（６．９７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて窒素下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（５．０８ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、メタノール（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（２３．０１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を加えて、得られた混合物を、室温で１５分間、攪拌した。沈殿物を形成させ、濾過し、ＡｃＯＥｔでリンスし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（各２００ｍＬ）との間に分配した。二相の混合物を、２時間、勢いよく攪拌した。２つの層を分離し、有機相を相分離機を用いて乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、第１のバッチの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンを得た。水層を、さらに２００ｍＬのＤＣＭで処理し、得られた二相の混合物を２０分間勢いよく攪拌した。２つの層を分離し、有機相を相分離機を用いて乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、第２のバッチの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンを得た。両方のバッチを合わせて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９３％）を白色の固体として得た。これをさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０３０８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７８分、［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．２１（１Ｂｒ）。
【０３０９】
中間体５２
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化４９】
2013510125.tif 000063
【０３１０】
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体５３を参照）（２５．３３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の塩化アルミニウムの冷たい（氷／水槽）懸濁液（２９．２４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を約０℃で３５分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（９６ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の溶液を、３０秒にわたり加えた。得られた混合物を約１時間、氷槽中で攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。混合物をセライトを介して濾過し、残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各々、数度）で洗浄した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＡｃＯＥｔ中で加温して溶解させ、セライトを介して濾過し、残った無機物を取り除き、不溶性物質を加温したＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、第１のバッチのエチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（１５．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、７４％）をクリーム色の固体として得た。セライト上の固体の残渣をさらにアセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、部分的にＡｃＯＥｔ中に溶解させ、疎水性フリットを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、第２のバッチのエチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（２．７８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１４％）をクリーム色の泡状物として得た。
【０３１１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７４分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３３６．４。
【０３１２】
中間体５３
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化５０】
2013510125.tif 000064
【０３１３】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（３９．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（２２．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８３ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４３０ｍＬ）中で混合し、混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、家庭用掃除機で空気を抜き、窒素で数度クエンチし、１０５℃にて窒素下で約６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔと水との間に分配した。２つの層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで７０ｇのシリカカートリッジを介して濾過し、ＡｃＯＥｔでカートリッジを洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過して、エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（３５．２ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ、７６％）を灰色の固体として得た。母液を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。固体を形成し、濾過し、エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（５．９６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１３％）を灰色の固体として得た。
【０３１４】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１６。
【０３１５】
中間体５４
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化５１】
2013510125.tif 000065
【０３１６】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（１５０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０７８ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（２７．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を、１００℃にて窒素下で、２０時間、１２０℃にて１６時間、攪拌し、室温まで冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、有機相を、真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（１０４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を黄色の固体として得た。
【０３１７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２１。
【０３１８】
中間体５５
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化５２】
2013510125.tif 000066
【０３１９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については、中間体５７を参照）（１．２１９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル−メチル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（調製については、中間体５６を参照）（１．６０８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中で、窒素下で合わせ、透明な黄色の溶液を得た。炭酸カリウム（１．２１２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１９ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色の混合物を、１１０℃にて１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。茶色の残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁して、セライトのパッド（２ｇ）を介して濾過した。不溶性物質を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から１０％のＭｅＯＨ）を用い、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（１．１９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を茶色の泡状物として得た。
【０３２０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２０。
【０３２１】
中間体５６
１，１−ジメチルエチル−メチル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート
【化５３】
2013510125.tif 000067
【０３２２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（５．７３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバメート（４．５２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で０℃にて、窒素下で溶解させ、得られた混合物をこの温度にて４時間攪拌し、次いで、真空で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで粉砕した。沈殿した固体を濾過によって取り除き、濾液を真空で蒸発させ、次いで、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１，１−ジメチルエチル−メチル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（４．８５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を無色の油として得た。
【０３２３】
中間体５７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化５４】
2013510125.tif 000068
【０３２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体５１を参照）（４．２４ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解し、溶液を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、１６．４７ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで同時蒸発させて（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（４．２５５ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色の固体として得た。
【０３２５】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．９６（１Ｂｒ）。
【０３２６】
中間体５８
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化５５】
2013510125.tif 000069
【０３２７】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（１５０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（１４４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（２７．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で溶解させ、得られた混合物を、１００℃にて窒素下で、２０時間、１２０℃にて１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配し、疎水性フリットを用いて層を分離した。有機相を真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０．５から１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））を用い、ＳＰ４によって残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（８４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２５。
【０３２９】
中間体５９
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化５６】
2013510125.tif 000070
【０３３０】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（１５９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン（０．０７１ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５８．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）で溶解させ、得られた混合物を、１２０℃にて窒素下で１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５から２０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））を用いて、ＳＰ４で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（１４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０３３１】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１８。
【０３３２】
中間体６０
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメートギ酸塩
【化５７】
2013510125.tif 000071
【０３３３】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（１５９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０７１ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５８．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で溶解させ、得られた混合物を１２０℃にて窒素下で１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ×３）中で溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）によって精製した。所望の部分を合わせ、溶媒を真空下で取り除き、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメートギ酸塩（１２６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。
【０３３４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４。
【０３３５】
中間体６１
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩
【化５８】
2013510125.tif 000072
【０３３６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体６２を参照）（５．７ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。加えている間、氷槽を用い、温度を３０℃以下に保った。添加を完了すると、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（５．１２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体として得た。
【０３３７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．６３分、［Ｍ−Ｈ］−＝２８２．０４。
【０３３８】
中間体６２
１，１−ジメチルエチル［（ｃｉｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化５９】
2013510125.tif 000073
【０３３９】
水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバメート（調製については、中間体６３を参照）（３４０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、−１５℃（氷槽：エタノール／カード氷（ｃａｒｄ  ｉｃｅ））で冷却した。水中（１ｍＬ）の塩化マグネシウム六水和物（２０２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を、次いで、ゆっくりと加え、温度を１０℃以下に保った。混合物を次いで、クエン酸（４５６ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）上に注ぐ前に、４５分間、０℃にて、４５分間、室温で、攪拌した。得られた混合物を、３０分間室温で攪拌し、次いで層を分離した。水相を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、２度、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中４から８％のＭｅＯＨ）により残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［（ｃｉｓ）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（２７３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。
【０３４０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１９。
【０３４１】
中間体６３
１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバメート
【化６０】
2013510125.tif 000074
【０３４２】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（調製については、中間体６４を参照）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート（調製については、中間体６５を参照）（６１５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（ＩＩＩ）六水和物（１１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１５時間、加熱した。硝酸イットリウム（ＩＩＩ）六水和物（１１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の追加部分を混合物に加えてこれをさらに７時間、室温まで冷却する前に攪拌した。溶媒の半分を真空で取り除き、残渣をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、ＡｃＯＥｔ（３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中４から８％のＭｅＯＨ）により残渣を精製し、残渣を得てこれをさらに、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中６０から９５％のＡｃＯＥｔ）により精製し、１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバメート（３４３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、３３％）を無色の粘着性の固体として得た。
【０３４３】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１２。
【０３４４】
中間体６４
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
【化６１】
2013510125.tif 000075
【０３４５】
ギ酸アンモニウム（２．２０２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、０．４７３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中の４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製については、中間体９３を参照）（４．７３ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を、窒素下で１時間還流させ、次いで、室温まで冷却した。次いで追加部分のギ酸アンモニウム（２．２０２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、さらに１時間、還流させ、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。溶媒の殆どを真空で取り除き、残渣を５０ｇのＳＣＸカラム上に載せ、これをＭｅＯＨ（５ＣＶ）で溶出し、次いでＭｅＯＨ（５ＣＶ）中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニアの部分を合わせ、真空下で濃縮し、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（３．９２ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０３４６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．０８。
【０３４７】
中間体６５
１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート
【化６２】
2013510125.tif 000076
【０３４８】
１，１−ジメチルエチルカルバメート（５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの３口丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃にて窒素下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２６．７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル（４．５５ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を以下のように、ゆっくりと連続して加えることによって加えた：１）ｎ−ブチルリチウム：１３．４ｍＬおよび（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル２．２８ｍＬ；２）ｎ−ブチルリチウム：６．８ｍＬおよび（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル１．１４ｍＬ；３）ｎ−ブチルリチウム：３．３４ｍＬおよび（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル０．５７ｍＬ；４）ｎ−ブチルリチウム：１．６７ｍＬおよび（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル０．２８ｍＬ（２×）。各々２倍ずつ加えて、５〜１０分の待機時間の間観察し、最終的な混合物をさらに３０分間、−７８℃で攪拌した。加えている間、温度を−６０℃以下に保った。反応混合物を次いでゆっくりと、攪拌された飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。水層を、ＡｃＯＥｔ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中５０から１００％のＡｃＯＥｔ）により残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート（２．２１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、２８％）を白色の固体として得た。
【０３４９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０３。
【０３５０】
中間体６６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化６３】
2013510125.tif 000077
【０３５１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１．０５３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、窒素下で、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液としての１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（調製については、中間体６７を参照）（０．９１５ｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１時間、攪拌し、次いで氷槽を用いて冷却し、メタノール（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．３０ｍｌ、２３．６８ｍｍｏｌ）で処理し、厚い沈殿物を生成した。ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）を、この形成された厚い沈殿物に加え、混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）との間に分配した。得られた二相の混合物を室温で、３０分間攪拌し、次いで層を分離した。水層を、１：１のＤＣＭ：ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で攪拌し、有機層を疎水性フリットを用いて回収した。これを２度繰り返した。第１のＡｃＯＥｔ相も、疎水性フリットを介して溶出し、合わせた有機物を真空下で濃縮した。１００Ｇのシリカカートリッジを用いて（勾配：ＤＣＭ中１から１０％（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３））シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率１８．１２％）を黄色の固体として得た。
【０３５２】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２２。
【０３５３】
中間体６７
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート
【化６４】
2013510125.tif 000078
【０３５４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体６８を参照）（１．０７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で、酢酸（０．３１３ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２７９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を残して室温で６０時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、２０ｇのＳＣＸカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出し、次いでＭｅＯＨ（２×４５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアの部分を合わせ、真空下で濃縮し、第１の残渣を得た。メタノール部分を濃縮し、得られた残渣を、２０ｇのＳＣＸカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出し、次いで、ＭｅＯＨ（２×４５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアの部分を合わせて、真空下で濃縮し、第２の残渣を得た。２つの残渣を合わせて、ＳＰ４および１００Ｇのカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％（ＭＥＯＨ中２ＭのＮＨ３））を用い、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（０．９１９５ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を黄色の固体として得た。
【０３５５】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１８。
【０３５６】
中間体６８
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化６５】
2013510125.tif 000079
【０３５７】
エタノール（４．７ｍＬ）およびトルエン（４．７０ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ホルミルベンゼンボロン酸（０．４８７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３（０．４４９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、窒素下で９０℃にて１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（８．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）との間に分配し、得られた二相の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、不溶性の残渣を濾過し、家庭用掃除機下で４０℃で１時間乾燥させ、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（１．０７５９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、９６％収率）を淡黄色の固体として得た。
【０３５８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．０９。
【０３５９】
中間体６９
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化６６】
2013510125.tif 000080
【０３６０】
フラスコに２−クロロ−６−メチルピリジン（１４１ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温にて窒素下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２２８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）で処理した。２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％のＭｅＯＨ）を用い、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（１０７．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を茶色の油として得た。
【０３６１】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２０。
【０３６２】
中間体７０
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化６７】
2013510125.tif 000081
【０３６３】
フラスコに、２−クロロ−３−メチルピリジン（１４１ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温にて窒素下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２２８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）で処理した。２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（１６１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、５３．５％収率）を茶色の油として得た。
【０３６４】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２１。
【０３６５】
中間体７１
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化６８】
2013510125.tif 000082
【０３６６】
フラスコに、２−クロロ−４−メチルピリジン（１４１ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温にて窒素下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２２８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）で処理した。２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１１０℃で１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（１９２．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、５３．８％収率）を茶色の油として得た。
【０３６７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２３。
【０３６８】
中間体７２
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化６９】
2013510125.tif 000083
【０３６９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、２−クロロ−３−フルオロピリジン（１５４ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から１０％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（１１１．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率３４．７％）をオレンジ色の油として得た。
【０３７０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２５。
【０３７１】
中間体７３
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化７０】
2013510125.tif 000084
【０３７２】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に窒素下で取り、２−クロロ−６−フルオロピリジン（１５４ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を加え、その後に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１００Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から１０％のＭｅＯＨ）を用い、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（２６０．２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、７２．４％収率）をオレンジ色の油として得た。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２５。
【０３７４】
中間体７４
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化７１】
2013510125.tif 000085
【０３７５】
フラスコに、２−クロロピラジン（１３８ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）を入れ、室温にて窒素下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４７．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下で、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（２０４．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、収率５６．９％）をオレンジ色の油として得た。
【０３７６】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２３。
【０３７７】
中間体７５
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート
【化７２】
2013510125.tif 000086
【０３７８】
フラスコに１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１８６ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中１から５％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（６８．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率２０．８５％）をオレンジ色の油として得た。
【０３７９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。
【０３８０】
中間体７６
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化７３】
2013510125.tif 000087
【０３８１】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６５．９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１４．７３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で合わせた。得られた混合物を、家庭用掃除機で２０分間、空気を抜き、窒素で数度クエンチし、次いで、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射下で攪拌し、室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔと水との間に分配した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４７％）をオレンジ色の油として得た。
【０３８２】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２。
【０３８３】
中間体７７
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化７４】
2013510125.tif 000088
【０３８４】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（４０．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（９．２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．７１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で合わせた。得られた混合物を、家庭用掃除機で２０分間、空気を抜き、窒素で数度クエンチし、次いで、１２０℃で３０分間、マイクロ波照射下で攪拌し、室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔと水との間に分配した。層を分離し、有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５６％）を淡いオレンジ色の油として得た。
【０３８５】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
【０３８６】
中間体７８
１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート
【化７５】
2013510125.tif 000089
【０３８７】
１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５５を参照）（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．０２１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（９．２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．７１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で合わせた。得られた混合物を、家庭用掃除機で２０分間、空気を抜き、窒素で数度クエンチし、次いで１２０℃にて５．５時間、マイクロ波照射下で攪拌し、室温まで冷却した。２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．０２１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９．２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．７１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応混合物をさらに３時間、１２０℃にてマイクロ波照射下で加熱し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔと水との間に分配した。層を分離し、有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４７％）を黄色の固体として得た。
【０３８８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１４。
【０３８９】
中間体７９
フェニルメチル［（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝フェニル）メチル］メチルカルバメート
【化７６】
2013510125.tif 000090
【０３９０】
フラスコに、フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート（調製については、中間体８０を参照）（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（６．８０ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．０１ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．０３３ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃にて、２２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、その後、１２Ｇのシリカカートリッジ（勾配：１０から５０％のＡｃＯＥｔヘキサン中）を用いて、さらに精製し、フェニルメチル［（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝フェニル）メチル］メチルカルバメート（６０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３９１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．１。
【０３９２】
中間体８０
フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート
【化７７】
2013510125.tif 000091
【０３９３】
メタノール（５０ｍＬ）中の、フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート（調製については、中間体８１を参照）（１ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で、３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を５０ｇのＳＣＸカラム上に載せ、次いでＭｅＯＨ（３カラム容量（ＣＶ））で溶出し、その後、メタノール（４ＣＶ）中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニアの部分を合わせ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、勾配：ＤＣＭ中０から５％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３））により、得られた残渣を精製し、フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート（５８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７１％）を、無色の油として得て、これを静置させて凝固させた。
【０３９４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８４分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝４４１．０。
【０３９５】
中間体８１
フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート
【化７８】
2013510125.tif 000092
【０３９６】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体５０を参照）（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、フェニルメチルメチル｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（調製については、中間体８２を参照）（１．１９４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５１ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、エタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）で満たした。得られた混合物を、３０分間、家庭用掃除機下で空気を抜き、窒素で数度クエンチし、４５分間、還流で加熱し、次いで室温まで冷却した。不溶性物質を濾過し、溶媒の殆どを真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を、疎水性フリットを介して乾燥させ、真空下で濃縮した。４０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４により、残渣を精製し、フェニルメチル（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）メチルカルバメート（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６９％）を白い固体として得た。
【０３９７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．１。
【０３９８】
中間体８２
フェニルメチルメチル｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート
【化７９】
2013510125.tif 000093
【０３９９】
フェニルメチル［（４−ブロモフェニル）メチル］メチルカルバメート（調製については、中間体８３を参照）（８．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１６．９９ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２２４ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）と混合し、窒素下で、８０℃で１６時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）に溶解させ、有機相を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０から２０％のＡｃＯＥｔ）により残渣を精製し、フェニルメチルメチル｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（４．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４４％）無色の油として得た。
【０４００】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．０。
【０４０１】
中間体８３
フェニルメチル［（４−ブロモフェニル）メチル］メチルカルバメート
【化８０】
2013510125.tif 000094
【０４０２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２０ｍＬ）中の［（４−ブロモフェニル）メチル］メチルアミン（５．０９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．２２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、フェニルメチルクロリドカーボネート（３．９８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温にて窒素下で、３０分間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を水中（２０ｍＬ）の２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、フェニルメチル［（４−ブロモフェニル）メチル］メチルカルバメート（８．６６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、９２％）を淡黄色の液体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０４０３】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３６分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３３５．９。
【０４０４】
中間体８４
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化８１】
2013510125.tif 000095
【０４０５】
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体８５を参照）（８．９０ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中（１６０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１０．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、氷／水槽で冷却した。加えた後、温度が０℃から約６℃に上昇した。得られた混合物を、約０℃で２０分間攪拌し、次いで、約３０秒にわたり、メタノール（１８ｍＬ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を、０℃で約３０分間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。同じ反応物を、０．８９ｇ（２．０３０ｍｍｏｌ）のエチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体８５を参照）、１．０３ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウム、３．４ｍＬ（２４．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１６ｍＬのＤＣＭおよび１．３ｍＬのＭｅＯＨを用いて並行して処理した。双方の反応の生成物をこの段階で合わせ、得られた混合物を、室温で約１０分間、攪拌した（総体積：約１Ｌ）。混合物をセライトを介して濾過し、不溶性の残渣を、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮し、エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（６．６ｇ、８４％−さらなる並行の実験を可能にする）をクリーム色の固体として得た。
【０４０６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７３分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３３６．２。
【０４０７】
中間体８５
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化８２】
2013510125.tif 000096
【０４０８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）、（３９．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（２２．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４３０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、家庭用掃除機下で空気を抜き、窒素で数度クエンチし、次いで室温まで冷却される前に、１０５℃にて窒素下で約６時間、攪拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔと水との間に分配し、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を次いで７０ｇのシリカカートリッジを介して濾過し、ＡｃＯＥｔでカートリッジを洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過した。得られた固体を空気乾燥し、エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（３５．２ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、７６％）を灰色の固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏ（約３０ｍＬ）で粉砕した。形成された固体を濾過して単離し、空気乾燥し、エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエートを灰色の固体（５．９６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１３％）として得た。
【０４０９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１５。
【０４１０】
中間体８６
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化８３】
2013510125.tif 000097
【０４１１】
トルエン（１２ｍＬ）中のミリスチン酸（８８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２３．２９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体８７を参照）（３９９ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２３４ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２，６−ルチジン（０．２０９ｍＬ、１．７９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、空気中で７２時間勢いよく攪拌し、次いでＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３１％）を黄色の固体として得て、これを静置させて凝固させた。
【０４１２】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１（１Ｂｒ）。
【０４１３】
中間体８７
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化８４】
2013510125.tif 000098
【０４１４】
（１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド（調製については、中間体８８を参照）（０．５ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中で懸濁し、ＨＣｌ（水中５Ｎ、１ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７５℃にて４０分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、水相をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３９９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０４１５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０７（１Ｂｒ）。
【０４１６】
中間体８８
［（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化８５】
2013510125.tif 000099
【０４１７】
ＤＣＭ中（１００ｍＬ）中の［（ｃｉｓ）−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（調製については、中間体８９を参照）（８．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、滴下して室温で、ＤＣＭ中（１５０ｍＬ）中の塩化アセチル（６．７ｍＬ、９４．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．８５ｍＬ、１３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を、この温度にて１時間、攪拌し、次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残渣を精製し、［（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（６．２９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、６８％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【０４１８】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０（１Ｂｒ）。
【０４１９】
中間体８９
［（ｃｉｓ）−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化８６】
2013510125.tif 000100
【０４２０】
トルエン（３８ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（３．４６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（４．７ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（５．０９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンガスで泡立て、次いで０℃まで冷却した。トルエン（４．７ｍＬ）中のブタナール（２．８８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温まで加温させ、エテニルホルムアミド（２．０３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理する前に、１６時間攪拌した。得られた混合物を、７２℃にて３時間、攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油／Ｅｔ２Ｏ（１：１０、３×３０ｍＬ）から再結晶化し、［（ｃｉｓ）−６−ブロモ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（２．５９ｇ、２９％）を白い固体として得た。
【０４２１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１（１Ｂｒ）。
【０４２２】
中間体９０
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化８７】
2013510125.tif 000101
【０４２３】
トルエン（１２ｍＬ）中のミリスチン酸（８７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２３．０４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体９１を参照）（３７７ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２３２ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）の混合物を、２，６−ルチジン（０．２０７ｍＬ、１．７７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、７２時間、勢いよく空気中で攪拌し、次いでＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２９％）を、淡黄色の油として得て、これを静置させて凝固させた。
【０４２４】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１（１Ｂｒ）。
【０４２５】
中間体９１
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化８８】
2013510125.tif 000102
【０４２６】
エタノール（４ｍＬ）中の（１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド（調製については、中間体４を参照）（０．５ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＣｌ（水中５Ｎ、１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を７５℃にてマイクロ波照射下で４０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化した。水相をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０４２７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０５（１Ｂｒ）。
【０４２８】
中間体９２
４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンズアルデヒド
【化８９】
2013510125.tif 000103
【０４２９】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（３１．７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体９０を参照）（７９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０から１００％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンズアルデヒド（６７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８０％）を黄色の油として得た。
【０４３０】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．２３分、［Ｍ−ＮＨＣ６Ｈ６］＋＝３０６．２。
【０４３１】
中間体９３
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化９０】
2013510125.tif 000104
【０４３２】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２．７９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．１５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で６０℃にて７０時間にわたり攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配し、層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３３０ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中６５から９５％のＡｃＯＥｔ）を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ上で、残渣を精製し、４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７．２ｇ）の４：１の混合物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ上のこの混合物の第２の精製を、３３０ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中６５から９５％のＡｃＯＥｔ）を用いて、４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４．７３ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、１９％）を白い固体として得た。
【０４３３】
中間体９４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化９１】
2013510125.tif 000105
【０４３４】
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（調製については、中間体９５を参照）（３２７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３８８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の冷たい（氷槽）懸濁液に加えた。反応物を、約０℃にて３０分間攪拌し、次いで、さらなる量の塩化アルミニウム（１０２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、約０℃にて３０分間攪拌した。塩化アルミニウム（１０２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた混合物を約０℃にて３０分間攪拌した。さらに塩化アルミニウム（１０２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、約０℃にて３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をメタノール（０．８８４ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．３１２ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を、さらに約０℃にて２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）との間に分配した。反応混合物を、次いで、セライトを介して濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過したアルミニウム残渣を、ＭｅＯＨ中で懸濁し、超音波分解した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。白色の固体の残渣を、１０ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。メタノール画分を合わせ、真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（１０３ｍｇ、３９％）を得て、合わせたアンモニア画分を混合して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（７１ｍｇ、２７％）を得た。
【０４３５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６０分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３２４．１３。
【０４３６】
中間体９５
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート
【化９２】
2013510125.tif 000106
【０４３７】
フラスコに、２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４２９ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ付加体（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たした。得られた混合物に、窒素を泡立てることにより空気を抜き１００℃にて１時間マイクロ波照射下で、攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配し、層を分離し、有機相を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０から６０％のＡｃＯＥｔ）により残渣を精製し、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバメート（３２７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、５６．６％）を得た。
【０４３８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１８。
【０４３９】
中間体９６
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート
【化９３】
2013510125.tif 000107
【０４４０】
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（調製については、中間体９７を参照）（３２０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の冷たい（氷槽）懸濁液に加えた。反応物を約０℃にて３０分間、攪拌し、次いでメタノール（０．３２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２３０ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を、さらに約０℃にて２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。次いで反応混合物をセライトを介して濾過し、不溶性の残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。濾過したアルミニウムの残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、超音波で分解した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色の固体を得た。この固体を２０ＧのＳＣＸカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせて、真空下で濃縮し、メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（１４５ｍｇ、５６％）を得た。
【０４４１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１３。
【０４４２】
中間体９７
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート
【化９４】
2013510125.tif 000108
【０４４３】
フラスコに、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．４４９ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和溶液）（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ付加体（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たした。得られた混合物を、窒素で泡立てることによって空気を抜き、１００℃で１時間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０から６０％のＡｃＯＥｔ）により残渣を精製し、メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（３３７ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、５６．８％）を、淡黄色の固体として得た。
【０４４４】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１７。
【０４４５】
中間体９８
メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化９５】
2013510125.tif 000109
【０４４６】
メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体９９を参照）（３１９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３８１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の冷たい（氷槽）懸濁液に加えた。得られた混合物を、約０℃にて３０分間攪拌し、次いでメタノール（０．４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２６６ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物をさらに約０℃にて２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍｌ）で希釈した。反応混合物をセライトを介して濾過し、次いで不溶性の残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過したアルミニウム残渣をＭｅＯＨ中で懸濁し、超音波で分解した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色の固体を得て、これを２０ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、および次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせて、真空下で濃縮し、メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（５０ｍｇ、２０％）を得た。
【０４４７】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６８分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３２２．１１。
【０４４８】
中間体９９
メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化９６】
2013510125.tif 000110
【０４４９】
フラスコに、メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．３５５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１００を参照）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、窒素を泡立てることにより空気を抜き、次いで室温まで冷却する前に、１００℃にて１時間マイクロ波照射下で攪拌し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。５０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２０から８０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（３１９ｍｇ、５５％）を得た。
【０４５０】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１０分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝４２５．２７。
【０４５１】
中間体１００
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化９７】
2013510125.tif 000111
【０４５２】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体１０１を参照）（１４．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温にてジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）中に取った。ピリジン（１０．４６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（４．６０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間、攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を、水、次いでブライン（各１５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、紫色の固体を得た。粗生成物を、最小限のＤＣＭ中に取り、３３０ｇのＣｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬカラムに適用し、シクロヘキサン中の１２〜６３％の酢酸エチルの勾配で溶出し、オフホワイト色の固体（１２．３７ｇ）として生成物を得た。
【０４５３】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３，ＭＨ＋＝３６９。
【０４５４】
［アルファ］Ｄ＝＋２８１．１０２５°（Ｔ＝２０．７℃，１０ｍｍ  ｃｅｌｌ，ｃ＝０．５０８ｇ／１００ｍｌ，エタノール）。
【０４５５】
中間体１０１
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート
【化９８】
2013510125.tif 000112
【０４５６】
１−メチルエチル｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタノイル｝カルバメート（調製については、中間体１０２を参照）（１７．９ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に取り、ＣＯ２／アセトン槽中に−１０℃（内部温度）以下に冷却した。ＮａＢＨ４（１．３８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、−５℃以下に温度を維持しながら、水中（２５ｍＬ）の塩化マグネシウム六水和物（１１．３５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃未満で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、１時間、攪拌した。得られた厚い懸濁液を、クエン酸（２５．０５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、２０５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０５ｍＬ）の混合物に注いだ。二相の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていないことが示されたので、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を淡茶色の固体（１４．１ｇ）として得た。
【０４５７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３，ＭＨ＋＝３２７。
【０４５８】
中間体１０２
１−メチルエチル｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタノイル｝カルバメート
【化９９】
2013510125.tif 000113
【０４５９】
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンアミド（調製については、中間体１０３を参照、２４．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８５０ｍＬ）中に取り、−９℃（内部温度）未満まで冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、その後、０℃以下に温度を維持しながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２３２ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．６１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いでＬＣＭＳで確認し、反応の完了が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（２０００ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、生成物を茶色の油（１７．９ｇ）として得た。
【０４６０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９，ＭＨ＋＝３４３。
【０４６１】
代替方法
トルエン（２８１ｍＬ）中の１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート（中間体１０６、９．３８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌し、（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（ｄｉｔｒｉｆｌａｔｅｂｉｓ）（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（中間体５０、３．３５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。触媒は粘着性のボールを形成し、溶液は透明な黄色の混合物に変わり、２０分間攪拌した。４−ブロモアニリン（１４．１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液は透明の淡茶色に変わり、粘着性の触媒はさらに溶解した。混合物を１６時間攪拌した。
【０４６２】
同様に、第２のバッチの１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート（中間体１０６、８．５１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５５ｍＬ）中で、窒素下で攪拌し、（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３．０４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒は粘着性のボールを形成し、溶液は不透明な黄色の混合物に変わり、２０分間攪拌した。４−ブロモアニリン（１２．８３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液は透明の淡茶色に変わり、粘着性の触媒はさらに溶解した。混合物を１６時間攪拌した。２つの反応混合物を合わせて、１．５ｋｇのＩｓｃｏシリカＲｅｄｉｓｅｐカラムに載せた。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％〜＞０．５％、１９ＣＶ）で溶出した。画分を含んだ透明の生成物を蒸発させて、淡茶色の油を得た。一晩４０℃で、混合物を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体（２４．２ｇ、全体で６７％）を得た。
【０４６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１，ＭＨ＋＝３４３．ｅｅ＝９２％。
【０４６４】
中間体１０３
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンアミド
【化１００】
2013510125.tif 000114
【０４６５】
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンニトリル（調製については、中間体１０４を参照）（１７．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）中に取り、Ｈ２ＳＯ４（１９．２８ｍｌ、３６２ｍｍｏｌ）を加えた。二相の混合物を６０℃にて攪拌した。２時間後、ＬＣＭＳにより少量の出発物質が残り、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮させ、生成物をクリーム色の固体（１７．５ｇ）として得た。
【０４６６】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７７，ＭＨ＋＝２５７。
【０４６７】
中間体１０４
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンニトリル
【化１０１】
2013510125.tif 000115
【０４６８】
（３Ｓ）−３−（フェニルアミノ）ブタンニトリル（調製については、中間体１０５を参照）（１１．３５２６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中に取り、氷槽中に窒素下で冷却した。ＮＢＳ（１２．６１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を攪拌した。２０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機層を２ＭのＮａＯＨ×２、水、およびブライン（各５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、生成物をクリーム色の固体（１７．３ｇ）として得た。
【０４６９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５，ＭＨ＋＝２３９。
【０４７０】
中間体１０５
（３Ｓ）−３−（フェニルアミノ）ブタンニトリル
【化１０２】
2013510125.tif 000116
【０４７１】
（３Ｓ）−３−アミノブタンニトリル（８．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際特許出願第２００５１００３２１号明細書において記載されるように調製され得る）、ブロモベンゼン（１６．１６ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で、窒素下で合わせ、４５分間攪拌した。フェニルボロン酸（０．１８７ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８８ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．６７ｍｌ）中で、窒素下で合わせ、４５分間攪拌した。ＴＨＦ溶液をトルエン溶液に加え、反応物を１６時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（各５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させ、オレンジ色の油を得た。粗生成物を、最小限のＤＣＭ中に取り、３３０ｇのＣｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬカラムに適用し、１ＣＶに対してシクロヘキサン中の５％の酢酸エチルで溶出し、次いで１２ＣＶに対して５〜３０％の酢酸エチルで溶出し、次いで３ＣＶに対して３０％で保持する；ＵＶ回収；４５０ｍＬ画分。生成物をオフホワイト色の固体（１１．３５２６ｇ）として単離した。
【０４７２】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７，ＭＨ＋＝１６１。
【０４７３】
中間体１０６
１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバメート
【化１０３】
2013510125.tif 000117
【０４７４】
イソプロピルカルバメート（３０ｇ、２９１ｍｍｏｌ、ＴＣＩから市販）を３ＬのＬａｒａ容器に入れ、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）を加えた。（２Ｅ）−２−塩化ブテノイル（３１．２ｍｌ、３２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を窒素下で加え、ジャケットを−３０℃まで冷却した。溶液の温度が−１７℃に達した時に、１Ｍのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５５ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を２時間にわたりぜん動ポンプによって加え、反応物を−１０℃から−１８℃の温度に維持した。いったん添加が完了すると、混合物は完了し、混合物を３０分間攪拌し、０℃にする。ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ（３７５ｍＬ）を加え、混合物を勢いよく攪拌し、２０℃にした。攪拌を停止し、層を分離させ、水層を流す。ブライン（３７５ｍＬｌ）を加え、混合物を勢いよく攪拌する。攪拌を停止し、層を分離し、水層を流す。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、茶色の油（６０ｇ）を得る。混合物を、４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上に載せ、ＤＣＭ：酢酸エチル（１：１から０：１、１０ＣＶ）で溶出した。画分を含む生成物を蒸発させ、乾燥させ、１５００ｇのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｉｓｃｏシリカカラム上に載せ、シクロヘキサン中の０から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出した。画分を含む透明な生成物を蒸発させて、オフホワイト色の固体（１５．４１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６８，ＭＨ＋＝１７２。
【０４７５】
中間体１０７
１，１−ジメチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバメート
【化１０４】
2013510125.tif 000118
【０４７６】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバメート（調製については、中間体５０を参照）（２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９９ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３６６ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）、エチニル［トリス（１−メチルエチル）］シラン（２５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で満たし、得られた混合物を、９０℃にて窒素下で、１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。エチニル［トリス（１−メチルエチル）］シラン（５ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を次いで加え、得られた混合物を、４時間９０℃にて窒素下で、再び攪拌し、次いで室温まで冷却した。揮発性物質の殆どを真空で取り除いた。残渣をＡｃＯＥｔと１：１の水／ブラインとの間に分配し、層を分離した。水層を、３度ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を、２度１：１の水／ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２２０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０から５０％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、１，１−ジメチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバメート（２．１９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８７％収率）を茶色の泡状物として得た。
【０４７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．７２分、［Ｍ−Ｈ］−＝４８３．４０。
【０４７８】
中間体１０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１０５】
2013510125.tif 000119
【０４７９】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバメート（調製については、中間体１０７を参照）（１．９６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をこの温度にて７時間攪拌し、次いで溶媒を真空で取り除いた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過し、家庭用掃除機下で乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（１．２８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白い固体として得た。母液を真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（３９６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、収率２３．２６％）を非常に淡い黄色の泡状物として得た。
【０４８０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．５７分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝３６８．２３。
【０４８１】
中間体１０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１０６】
2013510125.tif 000120
【０４８２】
一定量のトルエンを１０分にわたり家庭用掃除機下で空気を抜き、窒素で数度クエンチした。
【０４８３】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については、中間体１０８を参照）（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１５９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（２４３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を入れ、次いで窒素でフラッシュし、脱気したトルエン（３ｍＬ）で満たした。得られた混合物を、１００℃で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質をＡｃＯＥｔで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、水とＡｃＯＥｔとの間に分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３から６３％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（１２０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の泡状物として得た。これをさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０４８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２７。
【０４８５】
中間体１１０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１０７】
2013510125.tif 000121
【０４８６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１０９を参照）（１３５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦの１Ｎ、０．３４１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて３０分間攪拌し、次いで溶媒の殆どを真空で取り除いた。残渣をＡｃＯＥｔと水との間に分配し、層を分離した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５から２５％（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ））を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率７７％）をオレンジ色の泡状物として得た。
【０４８７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１６。
【０４８８】
中間体１１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１０８】
2013510125.tif 000122
【０４８９】
トルエンを、家庭用掃除機下で１０分間、ガスを抜き、窒素で数度クエンチした。フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については、中間体１０８を参照）（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２８ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（３７４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで脱気したトルエン（６ｍＬ）で満たした。得られた混合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．１６２ｍＬ、１．４２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１００℃にて窒素下で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水とＡｃＯＥｔとの間に分配した。２つの層をセライトを介して濾過し、次いで分離した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３から６３％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、パラジウムリガンドの残が混合している（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２８０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、収率１２４％）を茶色の泡状物として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０４９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
【０４９１】
中間体１１２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１０９】
2013510125.tif 000123
【０４９２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１１１を参照）（０．２２６ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．５７０ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をこの温度にて３０分間攪拌し、次いで溶媒の殆どを真空で取り除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔと水との間に分配し、層を分離した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５から２５％（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ））を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンをオレンジ色の泡状物として得た。
【０４９３】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１７。
【０４９４】
中間体１１３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１１０】
2013510125.tif 000124
【０４９５】
トルエンを、家庭用掃除機下で１０分間、ガスを抜き、窒素で数度クエンチした。フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については、中間体１０８を参照）（２９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（３３４ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４１ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５５１ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（１０ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１００℃にて窒素下で、１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水とＡｃＯＥｔとの間に分配した。２つの層をセライトを介して濾過し、次いで分離した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３から６３％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２２０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、６７．９％収率）を茶色の泡状物として得た。
【０４９６】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。
【０４９７】
中間体１１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１１１】
2013510125.tif 000125
【０４９８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−６−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１１３を参照）（２２０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、０．５７１ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて、３０分間攪拌し、次いで溶媒の殆どを真空で取り除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔと水との間に分配し、層を分離した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０Ｇのカラム（勾配：ＤＣＭ中５から２５％（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ））を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンを、オレンジ色の泡状物として得た。
【０４９９】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１３。
【０５００】
実施例１
メチル４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾエート
【化１１２】
2013510125.tif 000126
【０５０１】
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体３８（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、４−クロロブロモベンゼン（５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３１９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ビフェニルアミン（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間、８０℃まで攪拌し、さらに還流で３時間、攪拌した。混合物を水に注ぎ、１ＮのＨＣｌを加えて酸性にした。ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出を行い、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で濃縮し、Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ：８０／２０で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白い固体（３５０ｍｇ）として得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２（ｄ，３Ｈ）１．３５（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）６．６（ｄ，２Ｈ）７．１５（ｄ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｍ，４Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋および４４７［Ｍ−Ｈ］−Ｒｔ＝３．６７分．［α］Ｄ＝＋３２６（ｃ＝０．９８ｇ／ｃｌ、ＥｔＯＨ）。
【０５０４】
標題化合物を、移動相としてヘキサン／エタノール  ９０／１０を有するＣＨＩＲＡＣＥＬＯＤ（２５０×４．６ｍｍ  １０μｍ）カラムを用いて、第２のピークとしてＨＰＬＣにより、２２．５８分で溶出した。１ｍｌ／ｍｎの流速を適用し、１ｍｌの溶出液中の１ｍｇの標題化合物の希釈により調製した１０μＬのサンプルを注入した。化合物の検出を２１０および２５４ｎＭのＵＶ波長の両方を用いて行った。他の鏡像異性体は１５．４６分で生じた。
【０５０５】
実施例２〜５を、適切なアリールブロミド誘導体および適切な沈殿物または再結晶化条件（表５を参照）を用いて実施例１について記載されたものと同様の方法によって調製した：
【化１１３】
2013510125.tif 000127
【０５０６】
表５
【表１３】
2013510125.tif 000128
【０５０７】
実施例６手順１
４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸
【化１１４】
2013510125.tif 000129
【０５０８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）中の実施例１（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で加熱した。１時間後、ｔｌｃモニタリングにより反応の完了が示された。粗混合物を蒸発させ、乾燥させ、残渣を水中（１０ｍＬ）に取った。ｐＨ＝３にて混合物の酸性化を、１ＮのＨＣｌ溶液を加えることによって行った。有機物質を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮させた後、残渣をＤＣＭ／ヘキサン混合物中に取り、濾過した後、赤い固体を得た。化合物をＥｔＯＡＣ中で再結晶化し、濾過し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄した。得られた白い粉末をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で可溶化させ、濃縮乾固し、Ｈ２Ｏを用いて取った。沈殿物を最終的に濾過し、標題化合物を白い粉末（１４７ｍｇ）として得た。ｍｐ：２７５℃。
【０５０９】
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｃｌ（Ｍ−Ｈ）−についての計算値４３３．１３１９，実測値：４３３．１２９９．Ｒｔ：２．２１分
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２（ｄ，３Ｈ）１．３５（ｍ，１Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，１Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｄ，２Ｈ）７．１５（ｄ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）。
【０５１０】
［α］Ｄ＝＋３９５（ｃ＝０．９６ｇ／ｃｌ、ＥｔＯＨ）ＥｔＯＡｃ再結晶段階で測定。
【０５１１】
移動相としてｔｅｒｔ−ブチル−メチルオキシド（ＭＴＢＥ）＋０．１％ＴＦＡ／エタノール：９０／１０を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）カラムを用いて、標題化合物をＨＰＬＣにより４．５１分で第１のピークとして溶出した。１ｍｌ／ｍｎの流速を適用し、１ｍｌの溶出液中の１ｍｇの標題化合物の希釈により調製した１０μＬのサンプルを注入した。化合物の検出を２１０および２５４ｎＭのＵＶ波長の両方を用いて行った。他の鏡像異性体は５．９２分で生じた。
【０５１２】
実施例６手順２
４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸
【化１１５】
2013510125.tif 000130
【０５１３】
エチル４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾエート（調製については、実施例１５８を参照）（５．４１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温（空気雰囲気）で約２時間攪拌し、次いでエタノールの殆どを真空で取り除いた。得られた黄色の溶液を水で希釈した（油状の黄色の沈殿物を形成した）。水相を２度、ＤＣＭで洗浄し（これは、先に形成された沈殿物を溶解しなかった）、次いで、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性化し、２度、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせたＡｃＯＥｔ相をブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣の黄色の泡状物を約１時間にわたりＥｔ２Ｏで粉砕した。得られた固体を濾過して単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させ、４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸（４．４１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８７％）をクリーム色の固体として得た。
【０５１４】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間１．０８分、［Ｍ−Ｈ］−＝４３３．１６。
【０５１５】
実施例７〜１０を、実施例６処理１（表６を参照）について記載されたものと同様の方法によって調製した。：
【化１１６】
2013510125.tif 000131
【０５１６】
表６
【表１４】
2013510125.tif 000132
【０５１７】
実施例１１
１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１１７】
2013510125.tif 000133
【０５１８】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体２５（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（１３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の得られた紺青色から青緑色の混合物を、４８〜７２時間、室温で攪拌した。反応の進行をｔｌｃでモニタリングし、必要に応じて、さらに当量のボロン酸およびトリエチルアミンを加え、混合物を室温でさらに１２時間、攪拌した。この作業を、想定された生成物の量が出発中間体の残りの割合を超過するまで繰り返した。得られた混合物を、水（１５ｍｌ）に注ぎ、有機相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させた。トルエン／イソプロピルアミン  ９５／５の混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製し、ＤＣＭ／ヘキサンから沈殿させ、標題化合物を、淡黄色の粉末（５３ｍｇ、２２％）として得た。ｍｐ：１０６℃。
【０５１９】
ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４７２．２７６４，実測値：４７２．２７８６．Ｒｔ：３．０４分。
【０５２０】
実施例１２〜３４を、適切なボロン酸誘導体および適切な沈殿物または再結晶化条件（表７を参照）を用いて、実施例１１について記載されたものと同様の方法によって調製した：
【化１１８】
2013510125.tif 000134
【０５２１】
表７
式中、Ｐｈはフェニルを表し、Ｍｅはメチルを表し、Ｐｙはピリジニルを表す
【表１５−１】
2013510125.tif 000135
【表１５−２】
2013510125.tif 000136
【表１５−３】
2013510125.tif 000137
【０５２２】
実施例３５〜６１を、以下のスキームにおいて一般的な方法を用いて調製した：
【化１１９】
2013510125.tif 000138
【０５２３】
式中、Ｒ基は式（Ｉ）の化合物における関連する置換基について与えられた一般的な定義に当てはまる。
【０５２４】
実施例３５
１−アセチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１２０】
2013510125.tif 000139
【０５２５】
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の中間体３９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタン−アミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ、水中２Ｎの溶液）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を加え、混合物を還流で２０時間、攪拌した。溶媒を次いで減圧下で取り除き、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を残渣に加えた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させた。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を、ＤＣＭ／ヘキサン（３８ｍｇ、３３％）中で粉砕した後、白い粉末として得た。ｍｐ：９０℃。
【０５２６】
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１４．２５４５  実測値：４１４．２５５４．Ｒｔ＝２．８１分。
【化１２１】
2013510125.tif 000140
【表１６−１】
2013510125.tif 000141
【表１６−２】
2013510125.tif 000142
【表１６−３】
2013510125.tif 000143
【表１６−４】
2013510125.tif 000144
【０５２７】
実施例６２〜８５を以下のスキームにおいて一般的な方法用いて調製した：
【化１２２】
2013510125.tif 000145
【０５２８】
式中、Ｒ基は式（Ｉ）の化合物における関連する置換基について与えられた一般的な定義に当てはまる。
【０５２９】
実施例６２
４−｛１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾニトリル
【化１２３】
2013510125.tif 000146
【０５３０】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、中間体４２（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（２７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の得られた紺青色から青緑色の混合物を室温で４８〜７２時間攪拌した。反応の進行をｔｌｃでモニタリングし、必要に応じて、さらに当量のフェニルボロン酸およびトリエチルアミンを加え、混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。この作業を、想定された生成物の量が出発中間体の残りの割合を超過するまで繰り返した。得られた混合物を、水（１５ｍｌ）に注ぎ、有機相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。アンモニア水溶液（２５ｍＬ）、１ＮのＨＣＬ（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機層を濾過し、蒸発させ、乾燥させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０の混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに得られた残渣を供した。粘着性の残渣を高温のヘキサン中に取り、濾過した後、蒸発させ、乾燥させて、標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。ｍｐ：１４０℃．ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４００．１８２５  実測値：４００．１８２８  Ｒｔ＝３．０９分。
【化１２４】
2013510125.tif 000147
【表１７−１】
2013510125.tif 000148
【表１７−２】
2013510125.tif 000149
【表１７−３】
2013510125.tif 000150
【表１７−４】
2013510125.tif 000151
【０５３１】
実施例８７
１−アセチル−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１２５】
2013510125.tif 000152
【０５３２】
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例３９（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および酢酸（３０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４８時間、窒素雰囲気下で室温にて攪拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングし、さらにアルデヒドの一部、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、および酢酸を、反応が全て完了するまで加えた。開始アミンが全て消費された後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。有機物をＤＣＭで抽出し、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中で再結晶化して、標題化合物をオフホワイト色の粉末（８５ｍｇ、８２％）として得た。ｍｐ：１２１℃。
【０５３３】
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値  ３８５．２２８０  実測値：３８５．２２９８  Ｒｔ＝３．７０分。
【０５３４】
実施例８８〜９０を、実施例８７について記載されたものと同様の方法によって調製した：
【化１２６】
2013510125.tif 000153
【表１８】
2013510125.tif 000154
【０５３５】
実施例９１
４−［１−アセチル−２−メチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸
【化１２７】
2013510125.tif 000155
【０５３６】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中の実施例３８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱した。一時間後、ｔｌｃモニタリングにより反応の完了が示された。粗混合物を蒸発させ、乾燥させ、残渣を水中（２０ｍＬ）に取った。ＡｃＯＨを、ＰＨ４〜５になるまで加えた。有機物質をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮させた後、標題化合物を、白い粉末（１５０ｍｇ、７８％）として得た。ｍｐ：２４６℃。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−についての計算値３９９．１７０９、実測値：３９９．１６９１。Ｒｔ：２．０２分。
【０５３７】
実施例９２〜１００を、実施例９１について記載されたものと同様の方法によって調製した：
【化１２８】
2013510125.tif 000156
【表１９−１】
2013510125.tif 000157
【表１９−２】
2013510125.tif 000158
【０５３８】
実施例１０１
４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−Ｎ−エチルベンズアミド
【化１２９】
2013510125.tif 000159
【０５３９】
ＤＣＭ中（１０ｍＬ）の実施例９２（２１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、エチルアミン（３７５μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＤＭＦを数滴加えることによって、可溶化させ、４８時間、還流で加熱し、水中に注いだ。水層を、ＤＣＭで抽出し、有機物を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ６Ｈ１２／ＥｔＯＡｃ：８０／２０、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した。ヘキサン中で残渣を粉砕し、標題化合物（１０３ｍｇ、４４％）を白い固体として得た。ｍｐ：１３４℃。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６２．１９４８  実測値：４６２．１９０２。Ｒｔ＝２．８４分。
【０５４０】
実施例１０２〜１１４を、実施例１０１について記載されたものと同様の方法によって調製した：
【化１３０】
2013510125.tif 000160
【表２０−１】
2013510125.tif 000161
【表２０−２】
2013510125.tif 000162
【表２０−３】
2013510125.tif 000163
【０５４１】
実施例１１９
エチル４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾエート
【化１３１】
2013510125.tif 000164
【０５４２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例９２（４３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヨウ化エチル（３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１４時間、攪拌し、次いで、水中（１５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で濃縮し、標題化合物を、黄色の固体（２５０ｍｇ、５４％）として得た。ｍｐ：１１４℃。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６３．１７８８  実測値：４６３．１８０５  Ｒｔ＝３．５１分。
【０５４３】
実施例１２０
１−アセチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１３２】
2013510125.tif 000165
【０５４４】
ＨＣｌガスを、ＥｔＯＡＣ（３ｍＬ）中の実施例４２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に通して泡立てた。一晩室温で攪拌した後、濃縮し、乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、標題化合物を淡黄色の粉末（８ｍｇ、１０％）として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８０．１５３０  実測値：３８０．１５４２  Ｒｔ＝３．０２分。
【０５４５】
実施例１２１
１−アセチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１３３】
2013510125.tif 000166
【０５４６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例６３（１８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間、１２０℃まで、さらに２時間、１４０℃まで加熱した。真空下で濃縮後、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で取り、１ＮのＨＣｌで洗浄した。不溶性の物質を回収し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中の有機層と混合し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１次いで８０：２０で溶出するシリカゲル上で濾過した。標題化合物を、ＥｔＯＨ／ｉＰｒ２Ｏ混合物中に沈殿させた後、黄色の固体（８４、４２％）として得た。ｍｐ：２５０℃。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５７．１５４４  実測値：４５７．１５５３  Ｒｔ＝２．１７分。
【０５４７】
実施例１２２
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化１３４】
2013510125.tif 000167
【０５４８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４３を参照）（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、１：１（ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ）の混合物（１ｍＬ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）を介して精製した。適切な画分を合わせて、減圧下で濃縮して、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６９％）を無色の油として得た。
【０５４９】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。
【０５５０】
実施例１２３
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化１３５】
2013510125.tif 000168
【０５５１】
トルエン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４４を参照）（５９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（７０．９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３２ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（２１．６２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質を、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）で精製した。適切な画分を合わせて、ブローダウン装置（窒素注入口）を用いて、溶媒を蒸発させ、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール（１２．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２２％）を、粘着性の黄色の油として得た。
【０５５２】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。
【０５５３】
実施例１２４
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化１３６】
2013510125.tif 000169
【０５５４】
トルエン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４４を参照）（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチルピリジン（２７．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキド（６９．３ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５６．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、１００℃で５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質を、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣を１：１（ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ）の混合物中で溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）を介して精製した。適切な画分を合わせて、ブローダウン装置（４５℃）を用いて濃縮し、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール（４．５ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ、１５％）を粘着性の無色の油として得た。
【０５５５】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２８。
【０５５６】
実施例１２５
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化１３７】
2013510125.tif 000170
【０５５７】
トルエン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４４を参照）（１１５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−メチルピリジン（１０２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２９ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（２１１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、１００℃で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。不溶性物質を、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣を１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤；ギ酸）を介して精製した。適切な画分を合わせて、ブローダウン装置を用いて溶媒を蒸発させ、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノール（１８．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１７％）を無色の油として得た。
【０５５８】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１５。
【０５５９】
実施例１２６
４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸
【化１３８】
2013510125.tif 000171
【０５６０】
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体５２を参照）（１５３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルピリジン（２２４ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（３４２ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。不溶性物質を、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣を１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）を介して精製した。適切な画分を合わせて、ブローダウン装置を用いて溶媒を蒸発させ、４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸（２７．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５６１】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３０。
【０５６２】
実施例１２７
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノール
【化１３９】
2013510125.tif 000172
【０５６３】
トルエン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体４４を参照）（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１１０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１８３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質をＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）を介して精製した。適切な画分を合わせて、ブローダウン装置（４５℃）を用いて濃縮して、２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝エタノールを無色の油として得た。
【０５６４】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５２分、［Ｍ−Ｈ］−＝３９１．１１。
【０５６５】
実施例１２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミントリフルオロアセテート
【化１４０】
2013510125.tif 000173
【０５６６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５４を参照）（１０４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて窒素下で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて、１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミントリフルオロアセテート（９９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、９３％収率）を茶色の固体として得た。
【０５６７】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１５。
【０５６８】
実施例１２９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−３−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１４１】
2013510125.tif 000174
【０５６９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５８を参照）（８４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で、トリフルオロ酢酸ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、１０ＧのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で溶出し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を回収し、真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−３−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（６１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、９１％）を茶色の油として得た。
【０５７０】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１８。
【０５７１】
実施例１３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−４−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４２】
2013510125.tif 000175
【０５７２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体５９を参照）（１４７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素下で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．４４９ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、この温度にて、２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで同時蒸発させ、次いで１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ×２）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製した。所望の画分を合わせて、溶媒を真空下で取り除き、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−４−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を得た。
【０５７３】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２０。
【０５７４】
実施例１３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４３】
2013510125.tif 000176
【０５７５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体６０を参照）（１２６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５００μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて１．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製した。所望の画分を合わせて、溶媒を真空下で取り除き、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（９３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、８３％収率）をクリーム色の固体として得た。
【０５７６】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．３。
【０５７７】
実施例１３２
（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１４４】
2013510125.tif 000177
【０５７８】
フラスコに、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体３９を参照）（７２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン（５２．９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、トルエン（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）で満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５８ｍｇ、１０．０２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、９０℃にて窒素下で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。１２Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０〜３５％（ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）））を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、残渣を得て、これをさらに１２Ｇのシリカカートリッジ（ヘキサン中４０〜１００％のＡｃＯＥｔ、次いでＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ中２０％（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）））を用いて、ＳＰ４によって、精製し、第２の残渣を得た。ＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウム重炭酸塩）を用いて残渣を精製し、第３の残渣を得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５７９】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２４。
【０５８０】
実施例１３３
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４５】
2013510125.tif 000178
【０５８１】
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．０２５ｍｌ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）中、窒素下で懸濁し、得られた混合物を１００℃にて５時間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と１：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：水（５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：水（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）で精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−２−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（３１．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２４％）を白い固体として得た。
【０５８２】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０。
【０５８３】
実施例１３４
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４６】
2013510125.tif 000179
【０５８４】
フラスコに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５７．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２．５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃にて窒素下で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せた。次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ中（２５ｍＬ）２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアの画分を回収し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８５】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．０。
【０５８６】
実施例１３５
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４７】
2013510125.tif 000180
【０５８７】
フラスコに、２−クロロ−５−メチルピリジン（０．０３５ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２．５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃にて窒素下で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せた。次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を回収し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５％）を白い固体として得た。
【０５８８】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０。
【０５８９】
実施例１３６
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４８】
2013510125.tif 000181
【０５９０】
フラスコに、２−クロロ−５−クロロピリジン（４７．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２．５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃にて窒素下で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せた。次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアの画分を回収し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９１】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．０。
【０５９２】
実施例１３７
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１４９】
2013510125.tif 000182
【０５９３】
フラスコに、２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．０３２ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２．５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、１１０℃にて窒素下で、１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せた。次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を回収し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９４】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．０。
【０５９５】
実施例１３８
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−４−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミントリフルオロアセテート
【化１５０】
2013510125.tif 000183
【０５９６】
フラスコに、４−ブロモピリジン塩酸塩（６１．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体２５を参照）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（８．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでトルエン（２．５ｍＬ）で満たした。得られた混合物を、１１０℃にて窒素下で、２０時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。さらに１．２当量の４−ブロモピリジン塩酸塩（６０ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ）を加え、ならびにラセミＢＩＮＡＰ（０．０５当量、８ｍｇ）を加え、得られた混合物を、１１０℃にて５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、さらに１．２当量のブロモピリジン（６２ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。さらに０．０５当量のラセミＢＩＮＡＰ（８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）を加え、得られた混合物を、１１０℃にて５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、５ｇのＳＣＸカラムに載せ、次いでＭｅＯＨ（２カラム容量（ＣＶ））で溶出し、その後ＭｅＯＨ（４ＣＶ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）により精製し、ｃｉｓ−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−Ｎ−４−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１３．８８％収率）を得た。
【０５９７】
ＬＣＭＳ（ＴＦＡ）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０。
【０５９８】
実施例１３９
メチル４−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾエート
【化１５１】
2013510125.tif 000184
【０５９９】
フラスコに、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾエート（２０２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３５ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで乾燥させた脱気したトルエン（１５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、７０℃にて窒素下で、５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質をトルエン（３×３０ｍＬ）でリンスし、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、合わせた水相をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、メチル４−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾエート（３７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０６００】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１４。
【０６０１】
実施例１４０
（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１５２】
2013510125.tif 000185
【０６０２】
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３５ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１２３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１２ｍＬ）中で７０℃にて窒素下で２時間攪拌した。さらに２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１２３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の一部、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、混合物を冷却した後に加えた。得られた混合物を７０℃にて窒素下で１２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の０％のＭｅＯＨ中で懸濁し、セライトを介して濾過した。不溶性物質を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨでリンスし、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配し、層を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製し、残渣を得て、これをさらにＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウムギ酸塩）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３６．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１４％）を無色の固体として得た。
【０６０３】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１４。
【０６０４】
実施例１４１
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１５３】
2013510125.tif 000186
【０６０５】
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１３２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１２ｍＬ）中で７５℃にて窒素下で５時間攪拌した。さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の一部、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、混合物を冷却した後に加え、得られた混合物を、８５℃にて６０時間窒素下で攪拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。不溶性物質をＤＣＭでリンスし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５％のＭｅＯＨ中で攪拌し、次いで濾過した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。２０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、残渣を得て、これをＡｃＯＥｔ中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、３ｍＬ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、５０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６０６】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１８。
【０６０７】
実施例１４２
４−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンズアミド
【化１５４】
2013510125.tif 000187
【０６０８】
乾燥させて脱気したトルエン中の１−（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（４４．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアミド（１６６ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃にて窒素下で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の一部、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（４４．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを次いで室温まで冷却する前に８５℃にて２４時間攪拌し、セライトを介して濾過した。不溶性物質をＤＣＭでリンスし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５％のＭｅＯＨ中で攪拌し、次いで濾過した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。２０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の０〜６％のＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、残渣を得てこれをさらにＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウムギ酸塩）を用いて精製し、４−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンズアミド（２．６ｍｇ、６．４４μｍｏｌ、１．１５％）を白い固体として得た。
【０６０９】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３。
【０６１０】
実施例１４３
６−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸
【化１５５】
2013510125.tif 000188
【０６１１】
１−（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシレート（６３．６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（１５．４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．９７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて窒素下で、乾燥させて脱気したトルエン中（１．５ｍＬ）で１０時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。スパチュラ１さじ（ｏｎｅ  ｓｐａｔｕｌａ）のセライトおよびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨを混合物に加え、１０分間攪拌し、次いでセライトを介して濾過した。不溶性物質をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨでリンスした。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を５ｇのＳＣＸカラムに載せ、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、２ｇのＮＨ２カラムに載せ、次いでＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５％のＡｃＯＨで溶出した。酢酸画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウム重炭酸塩）により精製し、６−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１３％）を白い固体として得た。
【０６１２】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．３２。
【０６１３】
実施例１４４
メチル６−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート
【化１５６】
2013510125.tif 000189
【０６１４】
乾燥メタノール（２ｍＬ）中の６−｛［１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸（調製については、実施例１４３を参照）（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２００μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、この温度にて１時間攪拌した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２００μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）の部分を加え、混合物を１時間還流させ、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸アンモニウム）を用いて精製し、メチル６−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２９％）を白い固体として得た。
【０６１５】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１９。
【０６１６】
実施例１４５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１５７】
2013510125.tif 000190
【０６１７】
キラルクロマトグラフィーカラムを用いて、６９ｍｇの（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、実施例１４１を参照）の分離を以下のように行った：約２０ｍｇの実施例２０を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）中に溶解させ、カラム（１０％のＥｔＯＨ／ヘプタン）、ｆ＝２０ｍｌ／分、波長２１５ｎｍ、４．Ｒｅｆ５５０、１００；カラム２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；Ｌｏｔ番号  ＡＤ００ＣＪ−ＪＡ００１）上に注入し、この操作を６度繰り返した。より迅速な鏡像異性体に対応する画分（２０〜３０分操作）を合わせて、真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２０ｍｇ、５８％）を白い固体として得た。
【０６１８】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２５。
【０６１９】
実施例１４６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１５８】
2013510125.tif 000191
【０６２０】
トルエン（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体６６を参照）（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、２−クロロ−５−フルオロピリジン（６３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（１２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、１１０℃にて１６時間窒素下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出し、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。２０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の１〜５％（ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３））を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（４９．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２５％）をオレンジ色の油として得た。
【０６２１】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２。
【０６２２】
実施例１４７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１５９】
2013510125.tif 000192
【０６２３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体６９を参照）（１０７．９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせて、真空下で濃縮し残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（７９．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、７７％収率）をベージュ色の固体として得た。
【０６２４】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２３。
【０６２５】
実施例１４８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６０】
2013510125.tif 000193
【０６２６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７０を参照）（１６１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ中（２０ｍＬ）の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（１０３．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、６８．９％収率）を淡茶色の固体として得た。
【０６２７】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２３。
【０６２８】
実施例１４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６１】
2013510125.tif 000194
【０６２９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７１を参照）（１９２．２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で、１．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の１〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３））を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、第１の残渣を得て、これをＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、別の残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（７９．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を白い固体として得た。
【０６３０】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２３。
【０６３１】
実施例１５０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６２】
2013510125.tif 000195
【０６３２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７２を参照）（１１１．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（６７．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【０６３３】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。
【０６３４】
実施例１５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６３】
2013510125.tif 000196
【０６３５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７３を参照）（２６０．２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、残渣を得て、これをＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、第２の残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（１００．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、４０．４％収率）を白い固体として得た。
【０６３６】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１１。
【０６３７】
実施例１５２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６４】
2013510125.tif 000197
【０６３８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体７４を参照）（２０４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、残渣を得た。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の１〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３））を用いて、ＳＰ４上で、残渣を精製し、第２の残渣を得て、これをＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製して、第３の残渣を得て、これを５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピラジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（７７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、３９．３％収率）をクリーム色の固体として得た。
【０６３９】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１７。
【０６４０】
実施例１５３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６５】
2013510125.tif 000198
【０６４１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）メチルカルバメート（調製については、中間体７５を参照）（６４．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、５ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、残渣を得て、これを２５Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の１〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３））を用いてＳＰ４上で精製し、第２の残渣を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４５．８％収率）をオレンジ色の固体として得た。
【０６４２】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２。
【０６４３】
実施例１５４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６６】
2013510125.tif 000199
【０６４４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７６を参照）（５１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、２ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で溶解させ、溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１１ｍｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１０４％）をオレンジ色の固体として得た。
【０６４５】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２。
【０６４６】
実施例１５５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６７】
2013510125.tif 000200
【０６４７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７７を参照）（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、２ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、９４％）をベージュ色の固体として得た。
【０６４８】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１４。
【０６４９】
実施例１５６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６８】
2013510125.tif 000201
【０６５０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７８を参照）（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、２ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出し、その後ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６２％）を淡茶色の固体として得た。
【０６５１】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．４６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２０。
【０６５２】
実施例１５７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化１６９】
2013510125.tif 000202
【０６５３】
エタノール（９ｍＬ）中のフェニルメチル［（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝フェニル）メチル］メチルカルバメート（調製については、中間体７９を参照）（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびパラジウム（木炭上１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、６．３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間、水素下（１バール）で攪拌し、次いでセライトを介して濾過した。不溶性物質をエタノール（２０ｍＬ）でリンスし、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウム重炭酸塩）で精製し、白色の固体として得て、これをＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中に溶解させ、次いでＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、３８．３μＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、４８％）を淡黄色の固体として得た。
【０６５４】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１。
【０６５５】
実施例１５８
エチル４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾエート
【化１７０】
2013510125.tif 000203
【０６５６】
エチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体８４を参照）（６．６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３．９４ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２−ビフェニルｙｌ］ジメチルアミン（Ｄａｖｅ−ｐｈｏｓ）（５９０ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ））を、トルエン（１２０ｍＬ）中に混合し、得られた混合物を、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．５２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を家庭用掃除機下で空気を抜き、窒素で数度クエンチし、７０℃にて窒素下で１６時間、加熱し、次いで室温まで冷却させ、濾過した。不溶性の残渣をトルエン、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を２度、水で洗浄し、次いで水中の２Ｎの塩酸溶液で２度抽出し、オレンジ色の油の沈殿物を得て、これを酸性水溶液の相で回収した。酸性抽出物をＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。３３０ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中の５〜４５％のＡｃＯＥｔ）を用いて、ＳＰ４によって、残渣を精製し、２．７７ｇの淡黄色の泡状物を得た。この泡状物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）中に溶解させ、官能性のチオ尿素シリカ（０．５６ｇ、パラジウムスカベンジャー）で処理した。混合物を室温（空気雰囲気）で、約２０分間攪拌し、次いで室温で１６時間そのままにした。混合物を濾過し、不溶性の残渣をＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、エチル４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンゾエート（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、３２％）を黄色の固体として得た。
【０６５７】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間１．０８分、質量イオンなし。
【０６５８】
実施例１５９
６−｛［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル
【化１７１】
2013510125.tif 000204
【０６５９】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン二塩酸塩（調製については、中間体６１を参照）（８５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．２０９ｍｌ、１．１９６ｍｍｏｌ）、次いで６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（４９．７ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、２００℃にて３０分間マイクロ波照射下で加熱し、次いで室温まで冷却し、溶液を、ＭＤＡＰにより精製し、６−｛［１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル（１２．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１１％収率）をベージュ色の固体として得た。
【０６６０】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１５。
【０６６１】
実施例１６０
４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンズアミド
【化１７２】
2013510125.tif 000205
【０６６２】
フラスコに、４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸（調製については、実施例６を参照）（１０９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．ＮＨ３（８５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５７．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を入れ、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）（０．０９５ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で攪拌した。４時間後、５０％の以前の量のＥＤＡＣ、ＨＯＢＴおよびＮＥＭを加え、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭの殆どを真空で取り除き、残渣をＡｃＯＥｔと水との間に分配した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで２度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、次いで濾過し、家庭用掃除機下で乾燥させ、４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、６９．０％収率）を非常に淡い黄色の固体として得た。
【０６６３】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：保持時間１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０５。
【０６６４】
実施例１６１
４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−４−（フェニルアミノ）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸
【化１７３】
2013510125.tif 000206
【０６６５】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（２５．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体８６を参照）（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９３ｍｇ、１０．３３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて１５分間、マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）によって精製し、４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−４−（フェニルアミノ）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０６６６】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間１．１６分、［Ｍ−Ｈ］−＝４２７．２。
【０６６７】
実施例１６２
４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸
【化１７４】
2013510125.tif 000207
【０６６８】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（３０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体９０を参照）（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、１３０℃にて１５分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、４−［（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０６６９】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
【０６７０】
実施例１６３
（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−Ｎ−フェニル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩
【化１７５】
2013510125.tif 000208
【０６７１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中の４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−２−エチル−４−（フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンズアルデヒド（調製については、中間体９２を参照）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１９ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で一部ずつ処理する前に、室温にて窒素下で３０分間攪拌した。得られた混合物を、室温で７２時間攪拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間に分配し、層を分離し、有機相を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（ｃｉｓ）−１−アセチル−２−エチル−Ｎ−フェニル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンギ酸塩（１４．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
【０６７２】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１。
【０６７３】
実施例１６４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−フェニル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１７６】
2013510125.tif 000209
【０６７４】
本実施例を、キラルクロマトグラフィー技術を用いて実施例１７から得た：
カラム  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ２５０×４．６ｍｍ  １０μｍ；溶出液：ヘキサン／エタノール４０／６０；濃度１ｍｇ／ｍＬ；注入１０μＬ；ｄｅｂｉｔ：１ｍＬ／分。分析時間：１５分。検出ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６７５】
これらの条件における実施例の保持時間：４．７分。
【０６７６】
物質はＤＣＭ／ヘキサン中の黄色の粉末として再結晶化できる。
【０６７７】
［α］（Ｄ）（ｃ＝１．０６、ＭｅＯＨ）＝＋２１１．９３°。
【０６７８】
実施例１６５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１７７】
2013510125.tif 000210
【０６７９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体９４を参照）（５０．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４１．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、その１０分後に、３−ピリジニルボロン酸（３６．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。さらに３−ピリジニルボロン酸（９．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに６日間攪拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。１９日静置させた後、さらにジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）を加え、その後さらに３−ピリジニルボロン酸（１８．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４２．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、次いでさらにトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）および３−ピリジニルボロン酸（１９．８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加える前に、３６時間、静置させた。さらに３−ピリジニルボロン酸（１９．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加える前に、さらに６時間、室温で攪拌を続けた。さらに６５時間攪拌した後、３：１の水／０．８８０アンモニア（１ｍＬ）の混合物を加え、混合物を１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離機を用いて乾燥させ、次いで窒素ストリームを用いて濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（２．８ｍｇ、６．７１μｍｏｌ、４．５６％収率）を淡茶色の油として得た。
【０６８０】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３２。
【０６８１】
実施例１６６
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸
【化１７８】
2013510125.tif 000211
【０６８２】
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（調製については、実施例１７３を参照）（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、０．２９１ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製し、４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸（２ｍｇ、８％）を茶色の固体として得た。
【０６８３】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２１。
【０６８４】
実施例１６７
メチル−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート
【化１７９】
2013510125.tif 000212
【０６８５】
メチル−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（調製については、中間体９６を参照）（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸銅（ＩＩ）（３０．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で数分間、攪拌し、次いでピリジン−３−ボロン酸（４１．９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、さらにボロン酸（３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、混合物を室温で攪拌した。攪拌を７日間継続し、１０回、ピリジン−３−ボロン酸（４１．９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を等間隔で（４日目および５日目を除く）加えた。反応混合物を次いで３：１の水／アンモニア０．８８（１ｍＬ）で処理し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈する前に１０分間攪拌した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットを用いて乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。１０Ｇのシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中の５０〜１００％のＡｃＯＥｔ、次いでＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３））を用いて、ＳＰ４上で残渣を精製し、メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチルベンゾエート（２５ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
【０６８６】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２３。
【０６８７】
実施例１６８
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸
【化１８０】
2013510125.tif 000213
【０６８８】
メタノール（１ｍＬ）中のメチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、実施例１７５を参照）（１４．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１００分間、攪拌し、次いで窒素ストリーム下で濃縮した。ＭＤＡＰ（修飾剤：ギ酸）により精製する前に、残渣を水（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中に溶解させ、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸：ギ酸１：３（１４．３ｍｇ、８５％収率）を得た。
【０６８９】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２０。
【０６９０】
実施例１６９
メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート
【化１８１】
2013510125.tif 000214
【０６９１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中のメチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（調製については、中間体９８を参照）（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４０．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に、３−ピリジニルボロン酸（３６．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。さらに３−ピリジニルボロン酸（９．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに６日間、攪拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。１９日間静置させた後、さらにジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）を加え、その後さらに３−ピリジニルボロン酸（１８．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４５．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、次いでさらにトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）および３−ピリジニルボロン酸（１８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加える前に３６時間、静置させた。さらなる３−ピリジニルボロン酸（１８．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物を室温でさらに６時間攪拌した。さらに６５時間、攪拌した後、３：１の水／０．８８０アンモニア（１ｍＬ）の混合物を加え、混合物を１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離機を用いて乾燥させ、溶媒を窒素ストリーム下で蒸発させた。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：アンモニウム重炭酸塩）により精製し、メチル３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］ベンゾエート（１０．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１６．４５％収率）を透明なガム状物として得た。
【０６９２】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２１。
【０６９３】
実施例１７０
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１８２】
2013510125.tif 000215
【０６９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍｌ）中の３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸（調製については、実施例１７４を参照）（９．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０２３ｍｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液、０．１１２ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５５分間攪拌し、次いで窒素ストリーム下で体積を減少させて、アセトニトリルで希釈し、ＭＤＡＰにより直接精製し、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（３−ピリジニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、５９．３％収率）をオレンジ色のガム状物として得た。
【０６９５】
ＬＣＭＳ（ギ酸）：保持時間０．６７分、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝４２９．２１。
【０６９６】
実施例１７１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１８３】
2013510125.tif 000216
【０６９７】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１１０を参照）（５７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．４０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、トリメチルシリルアジド（０．０９５ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで混合物を１００℃で２時間、マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。メタノールの殆どを真空で取り除き、残渣をＡｃＯＥｔと水との間に分配した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（０．６ｍｇ、１．６５５μｍｏｌ、０．９２８％収率）を無色の固体として得た。
【０６９８】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１６。
【０６９９】
実施例１７２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１８４】
2013510125.tif 000217
【０７００】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１１２を参照）（９０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．３７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．１００ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、トリメチルシリルアジド（０．１５０ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで混合物を１００℃にて１時間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。メタノールの殆どを真空で取り除き、残りの有機相をＭＤＡＰ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３ｍｇ、８．２８μｍｏｌ、２．９４％収率）を無色のガラスとして得た。
【０７０１】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１５。
【０７０２】
実施例１７３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１８５】
2013510125.tif 000218
【０７０３】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については、中間体１１４を参照）（４５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．８０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍＬ）およびメタノール（０．２００ｍＬ）で満たし、得られた混合物を、トリメチルシリルアジド（０．０７８ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで混合物を１００℃にて１時間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで室温まで冷却した。メタノールの殆どを真空で取り除き、残りの有機相をＭＤＡＰ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３ｍｇ、８．５９μｍｏｌ、５．８５％収率）を無色のフィルムとして得た。
【０７０４】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間０．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１７。
【０７０５】
さらに本発明の化合物は以下を含む：
【表２１−１】
2013510125.tif 000219
【表２１−２】
2013510125.tif 000220
【０７０６】
本発明を例示するのに使用した実施例の文脈において、化合物をどのように調製したかに関する情報は、その情報を示すために使用されるフォーマットから引き出されるものではなく、例えば、中間体および最終生成物は、異なる個々のものにより、および／または異なる時点にて、種々のバッチおよび適切な技術を利用して調製され得ることが理解されるだろう。
【０７０７】
基準化合物
本明細書において参照されるＬＣ／ＭＳ法ＤおよびＦの実験詳細は以下の通りである：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）は、３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２〜５．３分  １００％Ｂ、５．３〜５．５分  １００→０％Ｂを用いて、０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）、ならびに９５％アセトニトリルおよび０．０５％ＨＣＯ２Ｈ水溶液（溶媒Ｂ）で溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［（［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で記録した。この装置からの分析データは以下のフォーマット：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−で与える。
【０７０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）は、３ｍｌ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．１分  ３％Ｂ、０．１〜４．２分  ３〜１００％Ｂ、４．２〜４．８分  １００％Ｂ、４．８〜４．９分  １００〜３％Ｂ、４．９〜５．０分  ３％Ｂを用いて０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液（溶媒Ａ）および０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出する、３０℃でのＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．３．５μｍ充填直径）で実施した。ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長から平均化したシグナルであり、質量スペクトルを、陽イオンエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。イオン化データは整数まで四捨五入した。
【０７０９】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：分析用ＨＰＬＣを、１．３ｍＬ／分の流速で以下の溶出勾配０〜０．５分  ５％Ｂ、０．５〜３．７５分  ５→１００％Ｂ、３．７５〜４．５  １００％Ｂ、４．５〜５  １００→５％  Ｂ、５〜５．５  ５％Ｂを用いて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ  ｉｄ）で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［ＭＨ＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計で記録した。
【０７１０】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングしたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０７１１】
シリカクロマトグラフィー技術は、自動化（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）技術または予め充填したカートリッジ（ＳＰＥ）もしくは手動で充填したフラッシュカラムでの手動クロマトグラフィーのいずれかを含む。
【０７１２】
化合物または試薬の名称の後に商業的供給業者の名称が付された場合、例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」または「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」の場合、これは、化合物Ｘが例えばその名称の商業的供給業者から取得可能であることを意味する。
【０７１３】
基準化合物Ａ：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化１８６】
2013510125.tif 000221
【０７１４】
５−メトキシアントラニル酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、減圧下で濃縮する前に、３．５時間、無水酢酸（２３０ｍＬ）中で還流した。粗化合物を、次いで、濾過する前に、トルエンの存在下で２回濃縮し、エーテルで２度洗浄し、標題化合物（３３．７ｇ、７１％の収率）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ１．６９分。
【０７１５】
基準化合物Ｂ：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化１８７】
2013510125.tif 000222
【０７１６】
０℃にて、トルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（調製については、基準化合物Ａを参照）（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル臭化マグネシウム（１７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで加温し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチする前に１時間、攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物を、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１／３の体積に濃縮する前に、２時間、還流した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ中で懸濁する前に、エーテルで２度洗浄し、１ＮのＮａＯＨで中和した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色の固体（３９ｇ、８８％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．５７分。
【０７１７】
基準化合物Ｃ：メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート
【化１８８】
2013510125.tif 000223
【０７１８】
メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，４０，１３−１８）（９３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２７０ｍＬ）に溶解し、［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン（調製については、基準化合物Ｂを参照）（５３ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、冷却する前に、１時間、６０℃で攪拌し、６０％の体積に濃縮した。エーテルを０℃で加え、得られた沈殿物を濾過し、取り除いた。濾過物を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに用いた。
【０７１９】
基準化合物Ｄ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化１８９】
2013510125.tif 000224
【０７２０】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート（調製については、基準化合物Ｃを参照）（推定０．２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍＬ、３．６５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、濃縮する前に２４時間、還流した。得られた粗アミンを、１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１０４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を注意して加えた。反応混合物を、次いで、真空中で濃縮する前に、２時間、６０℃で攪拌し、ＤＣＭに溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、標題化合物（５１ｇ）を淡黄色の固体として得た。濾過物を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、別の１０ｇの所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）。
【０７２１】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値３７３．０９５５；実測値３７３．０９５７。
【０７２２】
基準化合物Ｅ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化１９０】
2013510125.tif 000225
【０７２３】
室温にて、１，２−ＤＣＥ（７００ｍＬ）中のＰ４Ｓ１０（３６．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｄを参照）（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加える前に、２時間、攪拌した。得られた混合物を、冷却し、濾過する前に、２時間、７０℃で攪拌した。固体を、ＤＣＭで２度洗浄し、濾過物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）によって精製し、標題化合物（１７．２ｇ、９８％の収率）を、黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．６４分。
【０７２４】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値３８９．０７２７；実測値３８９．０７１４。
【０７２５】
基準化合物Ｆ：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化１９１】
2013510125.tif 000226
【０７２６】
０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｅを参照）（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、０℃で冷却する前に、５℃から１５℃の間で５時間攪拌した。次いでＥｔ３Ｎ（９．７ｍ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、塩化アセチル（７．９５ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで混合物を、減圧下で濃縮する前に、１６時間、室温まで加温した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗標題化合物（９．７ｇ、９８％の収率）を得て、それをさらに精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）。
【０７２７】
基準化合物Ｇ：メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化１９２】
2013510125.tif 000227
【０７２８】
粗メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｆを参照）（推定９．７ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、２日間、この温度にて攪拌した。粗固体を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、標題化合物（３工程に渡って８．７ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０７２９】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４１１．１２２９；実測値４１１．１２４５。
【０７３０】
基準化合物Ｈ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化１９３】
2013510125.tif 000228
【０７３１】
室温にて、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のメチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｇを参照）（７．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３６．２ｍＬ）でクエンチする前に、５時間、この温度で攪拌し、真空中で濃縮した。次いで水を加え、水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（７ｇ、９８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
【０７３２】
基準化合物Ｈ：１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート
【化１９４】
2013510125.tif 000229
【０７３３】
［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸（調製については、基準化合物Ｈを参照）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８０分間攪拌し、これに、１，１−ジメチルエチル（４−アミノブチル）カルバメート（１．０５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を加えた。反応混合物を、濃縮する前に、２時間、室温で攪拌した。残渣をジクロロメタン中に取り、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２度抽出した。有機層を、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を、黄色の固体（１．２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝３．０４分。
【０７３４】
基準化合物Ｊ：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート
【化１９５】
2013510125.tif 000230
【０７３５】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート（調製については、基準化合物Ｈを参照）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、３時間、０℃から室温で攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、標題化合物を吸湿性の黄色の油（２００ｍｇ）として得た。
【０７３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝２．３３分。
【０７３７】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値４８１．２１１９；実測値４８１．２１６２。
【０７３８】
基準化合物Ｋ：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドの５−および６−異性体の混合物
【化１９６】
2013510125.tif 000231
【０７３９】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート（調製については、基準化合物Ｊを参照）（７．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００μｌ）に溶解し、エッペンドルフ遠心チューブ中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  カルボン酸スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販の５および６の異性体の混合物、製造番号Ａ−２０１００）に加えた。ヒューニッヒ塩基（７．０μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、ボルテックスで混合した。１８時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ／水（５０％、＜１ｍｌ合計）に再溶解し、分取Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８カラムに付与して、１０ｍｌ／分の流速で１５０分に渡って９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ（Ａ＝０．１％の水中のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル／１０％水）の勾配で溶出した。同じ系を用いて、不純物画分を合わせて、再精製した。画分を合わせ、蒸発させ、標題生成物（２．８ｍｇ）を、示した２つの位置異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：，ＭＨ＋＝９９９，ｒｔ＝１．８８分。
【０７４０】
生物学的試験方法
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメイン２、３および４に対する式（Ｉ）の化合物の結合を、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価した。
【０７４１】
ブロモドメインタンパク質、蛍光リガンド（上記の基準化合物Ｋを参照）および種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）結合し、十分な濃度の有効な阻害剤の存在下で結合していない蛍光リガンドの異方性が結合値と測定可能な程度に異なるような条件下で熱力学的平衡に到達させる。
【０７４２】
全てのデータを、各プレートで１６の高いおよび１６の低いコントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４つのパラメータ曲線フィットを適用した：
ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小であり、「ｂ」はヒル勾配（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」は最大である。
【０７４３】
組換えヒトブロモドメイン（ブロモドメイン２（１−４７３）、ブロモドメイン３（１−４３５）およびブロモドメイン４（１−４７７））を、Ｎ末端において６個のＨｉｓ標識を有する大腸菌細胞（ｐＥＴ１５ｂベクター内）で発現させた。Ｈｉｓ標識化ブロモドメインを、０．１ｍｇ／ｍｌリゾチームおよび超音波処理を用いて大腸菌細胞から抽出した。次いでブロモドメインを、２０Ｃｖ以上で、線形１０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶出する、ＨｉｓＴＲＡＰ  ＨＰカラムでのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００分取グレートサイズ排除カラムにより完了した。精製したタンパク質を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および１００ｍＭ  ＮａＣｌ中で−８０℃にて保存した。
【０７４４】
ブロモドメイン  ＢＲＤ２についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン２、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０７４５】
ブロモドメイン  ＢＲＤ３についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン３、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０７４６】
ブロモドメイン  ＢＲＤ４についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン４、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０７４７】
全ての実施例（実施例１〜５、１１、１７、３２、３５、５２、６０、６８、８５、８９、９３、１１９、１２０、１４６、１５８、１６０、１６５〜１７３、１７６、１８２、１８５、１８６および１９０）を上述したアッセイにおいて試験した。実施例１７４および１８７以外の試験された全ての化合物は、１つ以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイにおいてｐＩＣ５０≧５．０を有した。実施例６〜１０、３１、８２、９６、１０９、１１８、１２２〜１２８、１３１〜１３７、１３９、１４０、１４７、１４９、１５１〜１５７、１６４、１８０および１８４は、上記の１つ以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイにおいてｐＩＣ５０≧６．０を有した。
【０７４８】
ＴＮＦαレベルを測定するＬＰＳ刺激性全血アッセイ
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、ＴＮＦαを含む重要な炎症性メディエータの生成が生じる。そのような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０７４９】
試験する化合物を希釈して、様々な適切な濃度を得て、１μｌの希釈ストックを９６プレートのウェルに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％ＣＯ２）にて３０分間インキュベートし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）に希釈し、ウェルあたり１４０μｌの全体積を得る。さらに３７℃にて２４時間のインキュベーション後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離（２５００ｒｐｍ×１０分）する。１００μｌの上清を除去し、ＴＮＦαレベルを、即座にまたは−２０℃での保存後のいずれかで、免疫学的検定により（典型的にメソスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術により）評価した。各化合物についての用量反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０７５０】
実施例６〜１０、１２、１５、１８、２０、２６、２８、３３、３９、５６、５８、７５、８７、９１、９２、９４〜９６、９９、１０２、１０６〜１０９、１１２〜１１４、１１６、１１７、１３２〜１３８、１５７、１６２〜１６４、１７９および１８９を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＩＣ５０≧５．０を有することを見出した。
【０７５１】
全血からのＬＰＳ誘導性ＩＬ−６分泌の測定
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、ＩＬ−６を含む重要な炎症性メディエータの産生を生じる。このような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０７５２】
試験する化合物を希釈し、様々な適切な濃度を得て、その１μｌの希釈ストックを９６ウェルプレートに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％  ＣＯ２）にて３０分間インキュベートし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを加え、完全ＲＰＭＩ  １６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）中で希釈して、１つのウェル当たり１４０μｌの全体積を得た。３７℃にて２４時間のさらなるインキュベーションの後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離する（２５００ｒｐｍ×１０分）。１００μｌの上清を除去し、即座に、または−２０℃での保存後のいずれかで、免疫学的検定（典型的にメソスケールディスカバリー技術）によりＩＬ−６レベルを評価した。各化合物についての濃度反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０７５３】
実施例６、１２２〜１３１、１３７、１３９〜１４５、１４７〜１５６、１５９、１６４および１９０を、上記のアッセイにおいて試験し、実施例１２６、１３０、１４３および１９０を除いて全てがｐＩＣ≧５．０を有することを見出した。
【０７５４】
これらのデータは、上記の２つの全血アッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症性メディエータＴＮＦαおよび／またはＩＬ６の産生を阻害したことを示す。
【０７５５】
インビボでのマウス内毒素血モデル
動物に投与した高用量のエンドトキシン（細菌性リポ多糖）は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
【０７５６】
本発明の化合物を試験するために、８匹のＢａｌｂ／ｃオスのマウスの群に、腹腔内注射により致死量の１５ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳを与えた。９０分後、動物にビヒクル（非発熱性水中の２０％シクロデキストリン  １％エタノール）または化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。動物の生存を４日にモニターした。
【０７５７】
４日に生存している動物の数（多重反復実験に渡って合計した）
ビヒクル              ４／６６（６％）
実施例６の化合物      １４／２４（５８％）
これらのデータは、上記のモデルにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が、静脈内投与後に顕著な動物の生存効果を生じたことを実証している。
【０７５８】
腫瘍増殖アッセイ
ヒト細胞株（１５個のｈｅｍｅ細胞株、１４個の乳腺細胞株および４個の他の細胞株を含むｎ＝３３）を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養し、１つのウェルあたり１０００個の生存細胞を、４８μｌの培地入りの３８４ウェルブラック平底ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０８６）に播種した。全てのプレートを５％ＣＯ２、３７℃にて一晩静置した。次の日に、１つのプレートを、０（Ｔ０）測定に等しい時間、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）を用いて収集し、化合物（１４．７μＭ〜７ｐＭの２０点滴定）を残りのプレートに添加した。全てのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１５％であった。細胞を７２時間または示した時間インキュベートし、各プレートを、ウェル中の細胞培養体積に等しい体積を用いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬で発達させた。プレートを約２分間振盪し、化学発光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０７５９】
結果をＴ０の割合として表し、化合物濃度に対してプロットした。Ｔ０値を１００％に正規化し、化合物添加の時間に細胞数を表し、ＸＬフィットソフトウェア（モデル２０５）を用いて濃度反応データを４パラメーター曲線フィットにフィットさせた。細胞増殖を５０％阻害した濃度（ｇＩＣ５０）は「増殖窓（ｇｒｏｗｔｈ  ｗｉｎｄｏｗ）」の中間点である（Ｔ０とＤＭＳＯコントロールとの間）。Ｙｍｉｎ−Ｔ０値を、濃度反応曲線のフィットから決定したＹｍｉｎ値（％）からＴ０値（１００％）を減算することによって決定する。細胞を含まないウェルからの値を、バックグラウンド補正のために全てのサンプルから減算した。
【０７６０】
実施例６の化合物を上記のアッセイに従って試験し、全ての細胞株にわたって３５〜９２００ｎＭの範囲、より具体的にはｈｅｍｅ細胞株について３５〜８４４ｎＭの範囲および乳腺細胞株について４０〜９２００ｎＭの範囲のｇＩＣ５０を有することを見出した。
【０７６１】
これらのデータは、上記のアッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が腫瘍細胞株のパネルにおいて細胞増殖を阻害することを示す。
【０７６２】
限定されないが、本明細書に記載した特許および特許出願を含む全ての文献は、各々の個々の文献が具体的かつ個々に完全に記載されているように本明細書に参照として組み込まれることを示すように、本明細書に参照として組み込まれる。
【国際調査報告】
2013510125.tif 000236
2013510125.tif 000237
2013510125.tif 000238