(57)【要約】  本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール（薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物が挙げられる）を含んでいる薬学的製剤；ならびに疾患の処置または予防のためのそれらの使用である。
2013544239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる、薬学的製剤。
【請求項２】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約１０〜約６０重量％含んでいる、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約２５〜約５０重量％含んでいる、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
ケイ化されている微結晶性セルロースを約２０〜約７０重量％含んでいる、請求項３に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
ケイ化されている微結晶性セルロースを約２５〜約６０重量％含んでいる、請求項４に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割ったケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約０．１〜約１０である、請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割ったケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約０．５〜約２である、請求項６に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
希釈剤をさらに含んでいる、請求項７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
上記希釈剤を約１〜約３０重量％含んでいる、請求項８に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
上記希釈剤を約１０〜約２０重量％含んでいる、請求項９に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記希釈剤の重量比は、約０．１〜約１である、請求項１０に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記希釈剤の重量比は、約０．０５〜約０．１５である、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
上記希釈剤はラクトースである、請求項１２に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
崩壊剤をさらに含んでいる、請求項１３に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
上記崩壊剤を約１〜約１０重量％含んでいる、請求項１４に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
上記崩壊剤を約１〜約５重量％含んでいる、請求項１５に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記崩壊剤の重量比は、約０．０１〜約０．５である、請求項１６に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記崩壊剤の重量比は、約０．０５〜約０．１５である、請求項１７に記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、請求項１８に記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
滑剤をさらに含んでいる、請求項１９に記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
上記滑剤を約０．１〜約５重量％含んでいる、請求項２０に記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
上記滑剤を約０．５〜約１.５重量％含んでいる、請求項２１に記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記滑剤の重量比は、約０．００５〜約０．１である、請求項２２に記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記滑剤の重量比は、約０．０１〜約０．０５である、請求項２３に記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
上記滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項２４に記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約５〜約５００ｍｇ含んでいる、請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、２５、１００または２００ｍｇ含んでいる、請求項２６に記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
ケイ化されている微結晶性セルロースを約５〜約５００ｍｇ含んでいる、請求項２７に記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
ケイ化されている微結晶性セルロースを約１５、約２０、約５０、約７０、約１２５または約２００ｍｇ含んでいる、請求項２８に記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
ラクトースを約１〜約１００ｍｇ含んでいる、請求項２９に記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
ラクトースを約５、約２０、約２５、約５０または約７５ｍｇ含んでいる、請求項３０に記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
クロスカルメロースナトリウムを、約１〜約１００ｍｇ含んでいる、請求項３１に記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
クロスカルメロースナトリウムを約１.５、約３、約６または約１２ｍｇ含んでいる、請求項３２に記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
ステアリン酸マグネシウムを約０．１〜約１０ｍｇ含んでいる、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
ステアリン酸マグネシウムを約０．７５、約１.５、約２、約３、約４または約５ｍｇ含んでいる、請求項３４に記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、
ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
約５〜約５００ｍｇの４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、
約５〜約５００ｍｇのケイ化されている微結晶性セルロース、約５〜約２００ｍｇのラクトース、約１〜約５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約０．１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項３６に記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
約２０〜約６０重量％の４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、
約２５〜６０重量％のケイ化されている微結晶性セルロース、約５〜約２５重量％のラクトース、約１〜約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５〜約２.５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項３７に記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
カプセル剤の形態である、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
上記カプセル剤は、＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４または＃５のサイズを有している、請求項３９に記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
上記カプセル剤は、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４または＃５のサイズを有している、請求項４０に記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
コーティング錠剤の形態である、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、以下の互変異性体：
【化１】
2013544239.tif 000082
として存在している、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、以下の互変異性体：
【化２】
2013544239.tif 000083
として存在している、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４５】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、以下の互変異性体：
【化３】
2013544239.tif 000084
として存在している、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４６】
がん、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害、代謝障害または線維性障害を処置するか、または予防する方法であって、
がん、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害または代謝障害にかかっている対象に、請求項１に記載の薬学的製剤を投与することを包含しており、
（ａ）上記がんは、頭部、頸部、眼、口、咽頭、食道、気管、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、大腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳または中枢神経系のがんであり；
（ｂ）上記炎症性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病または肥満症であり；
（ｃ）上記免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病または糖尿病であり；
（ｄ）上記自己免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、Ｉ型糖尿病または全身性硬化症であり；
（ｅ）上記代謝障害は肥満症または糖尿病であり；
（ｆ）上記線維性障害は、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎または強皮症である、方法。
【請求項４７】
薬学的製剤を調製する方法であって、
（ｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体、その溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること；
（ｉｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体をふるいに通すこと；
（ｉｉｉ）賦形剤の所望される量を計量すること；ならびに
（ｉｖ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、１つ以上の上記賦形剤とともに混合し、ブレンドすることを包含している、方法。
【請求項４８】
適切に整粒されたカプセルに、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填することを包含している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
上記結合剤はケイ化されている微結晶性セルロースであり、上記希釈剤は無水ラクトースであり、上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、上記滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願は、これらの全体が参照によって本明細書に援用される、米国仮出願第６１／４０６，２９２号（出願日：２０１０年１０月２５日）の利益、米国仮出願第６１／４８１，３７８号（出願日：２０１１年５月２日）の利益、米国仮出願第６１／５２８，４２７号（出願日：２０１１年８月２９日）の利益、および米国仮出願第６１／５３７，９６３号（出願日：２０１１年９月２２日）の利益を主張する。
【０００２】
本明細書に示されているのは、化合物、および４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール（薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物が挙げられる）と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでいる薬学的製剤；ならびにそれらの使用である。
【背景技術】
【０００３】
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールの調製および特定の用途は、それらの開示事項の全体のそれぞれが参照によって本明細書に援用される米国特許第７，５２１，４４６号、米国特許第７，７２３，３４０号および米国特許第７，７５９，３４２号；米国特許出願公開第２００９／２７５５６４号、米国特許出願公開第２００９／３１２３２０号、米国特許出願公開第２０１０／２４９０６６号、および米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号；ならびに国際公開第２００６／０７６５９５号、国際公開第２００７／１２７３８２号、および国際公開第２００８／０５７２５２号に記載されている。
【０００４】
製剤の変更が、種々の物理特性および化学特性に影響し得ることを考慮すると、薬学的な化合物の製剤の同定および選択は、複雑である。当該物理特性および化学特性は、安全性、加工、安定性、可溶性および生体適合性、とりわけ重要な薬学的特性に利点または欠点をもたらし得る。
【０００５】
特に、薬学的な化合物の製剤に採用される種々の賦形剤は、製造工程に対する重大な影響を有し得、ここで、特性（例えば、流動性（例えば、ブレンドの流動）、硬度、圧縮率、粘性、フィルミング（filming）およびキャッピング）は、採用される賦形剤の独自性および量によって影響され得る。
【０００６】
可能な製剤としては、固体、液体およびエアロゾルの製剤が挙げられるが、これらに限定されない。可能な固体の製剤としては、錠剤およびカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない。種々の可能な製剤は、所定の薬学的な化合物にとっての物理特性および化学特性における潜在的な相違を生じる。最適な製剤の発見および選択は、安全、有効、安定かつ販売可能な医薬品の開発において極めて重要である。
【０００７】
特に、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、綿毛状の外観を有している白色の微粉末であり、流動性に乏しい。さらに、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、１ｍｇ／ｍＬ未満のレベルにおける低い水溶性を示す。
【０００８】
したがって、より所望される化学特性および物理特性を付与する製剤に関する必要性がある。
【０００９】
催奇性物質は、胚または胎児の成長を妨害し得る。したがって、催奇性の作物質に対するばくろは、妊娠中であるか、もしくは懐妊状態になり得る女性、およびそのような女性と接触し得る男性によって回避されるべきである。薬学的な催奇性物質に対するそのようなばくろを低減させるか、または最小化するための１つの方法は、そのようなばくろを最小化する形態における最終製品（例えば、カプセル剤またはコーティング錠剤）を提供することである。そのような製剤は、医療介護提供者および催奇性物質と接触し得る他の人間以外に、例えば製造環境において催奇性物質と接触し得る労働者、および催奇性物質を投与される患者の、上記ばくろを低減させ得る。
【００１０】
したがって、薬学的な催奇性物質に対するばくろのリスクを低下させる製剤に対する必要性がある。
【００１１】
薬剤がカプセルの殻の内部に収納されているカプセル剤は、そのような製剤への手段をもたらす。カプセル剤は、薬剤調合物を内部に収納する硬質の外殻を備え得、したがって、製造工程が完了した後における薬剤へのばくろを低減させる。さらに、カプセル剤は、固体製剤の取り扱いを減らし得る製造工程を可能にする。例えば、賦形剤を適切に選択すれば、カプセル剤への直接充填が可能であり得、したがって、圧縮（錠剤）、フィルムコート、包装の作業の間における薬剤へのばくろを低減させる。したがって、カプセル剤はまた、製造工程の間における薬剤に対するばくろを低減させ得る。
【００１２】
本願における任意の参考文献に対する引用または特定は、当該参考文献が本願に対する従来技術であるとの承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１３】
医薬品の製剤は、適切な薬物送達にとって重要である。患者および医療介護提供者を保護し、かつ有効な生体適合性を実現する製剤が、求められている。さらにまた、時間および費用に対する効果の高い方法において実施される大規模化された製造工程を可能にする製剤が、求められている。さらにまた、所望の分解プロファイル（すなわち所望の生体適合性と相関する）を有している製剤が、求められている。
【００１４】
したがって、本明細書に示されているのは、以下の構造：
【００１５】
【化１】
2013544239.tif 000003
を有している、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物（これらのすべては、本明細書に使用されるときの“化合物Ｉ”という用語の範囲内に包含されている）を含んでいる、疾患の処置、予防または管理にとって有用な薬学的製剤である。ここで、当該薬学的製剤は、活性な薬剤に対する予期しないばくろのリスクを低下させ、所望の製造上の性質および所望の分解プロファイルを有している。４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールに代わる別の名称としては、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（９−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（ChemBioDraw Ultra, version 11.0.1（Cambridgesoft, Cambridge, MA）を用いてつけられた化学名）、および４−（９−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−８−（２，４，６−トリフルオロ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−シクロヘキサン−１−オール（これらの両方は、本明細書に使用されるときの“化合物Ｉ”という用語の範囲内に包含されている）が挙げられる。一実施形態において、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールの互変異性体は、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｅ）−９−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（ChemBioDraw Ultra, version 11.0.1（Cambridgesoft, Cambridge, MA）を用いてつけられた化学名）である。ある実施形態において、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールは、以下：
【００１６】
【化２】
2013544239.tif 000004
に示されているようなアミン−イミン互変異性体として存在している。
【００１７】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を含んでいる、疾患の処置、予防または管理にとって有用な薬学的製剤である。ここで、当該薬学的製剤はカプセル剤として調合されている。
【００１８】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を含んでいる、疾患の処置、予防または管理にとって有用な薬学的製剤である。ここで、当該薬学的製剤はコーティング錠剤として調合されている。
【００１９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。
【００２０】
また、本明細書に記載されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを、希釈剤、崩壊剤および／または滑剤の１つ以上と組み合わせて含んでいる薬学的製剤である。
【００２１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムの１つ以上と組み合わせて含んでいる薬学的製剤である。
【００２２】
本明細書に示されているのは、約１０〜約６０重量％（本明細書において％  ｗ／ｗとも記載される）の４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、約２０〜約７０重量％のケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。
【００２３】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、約４５〜約６０％  ｗ／ｗのケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。
【００２４】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、約０．５％  ｗ／ｗ以下の滑剤とを含んでいる薬学的製剤である。
【００２５】
一実施形態において、本明細書に記載されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、微結晶セルロースおよびスターチと組み合わせて含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、上記微結晶セルロースはケイ化されている。
【００２６】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、約４０〜６０％  ｗ／ｗのラクトースとを含んでいる薬学的製剤である。
【００２７】
一実施形態において、本明細書に記載されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、微結晶セルロース、ラクトースおよびCab-O-Sil（登録商標）と組み合わせて含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、上記微結晶セルロースはケイ化されている。
【００２８】
一実施形態において、本明細書に記載されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、AVICEL（登録商標） PH 105および／またはAVICEL（登録商標） PH 302と組み合わせて含んでいる薬学的製剤である。
【００２９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、上記薬学的製剤はカプセル剤として調合されている。
【００３０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを、希釈剤、崩壊剤および／または滑剤と組み合わせて含んでいる薬学的製剤の単回投与形態である。
【００３１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムと組み合わせて含んでいる薬学的製剤の単回投与形態である。
【００３２】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、約５〜約５００ｍｇの４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物と、約５〜約５００ｍｇのケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤の単回投与形態である。
【００３３】
本明細書に示されている薬学的製剤は、（ａ）がん；（ｂ）炎症性障害；（ｃ）免疫障害；（ｄ）自己免疫障害；（ｅ）代謝障害；または（ｆ）線維性障害の処置または予防に有用であり、当該処置または予防は、当該薬学的製剤を必要としている対象に対して、１つの当該薬学的製剤の治療有効量を投与することを包含している。ここで、
（ａ）上記がんは、頭部、頸部、眼、口、咽頭（throat）、食道、気管、喉頭、咽頭（pharynx）、胸部、骨、肺、大腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳または中枢神経系のがんである。
（ｂ）上記炎症性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病または肥満症である。
（ｃ）上記免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病または糖尿病である。
（ｄ）上記自己免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、Ｉ型糖尿病または全身性硬化症である。
（ｅ）上記代謝障害は肥満症または糖尿病である。
（ｆ）上記線維性障害は、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症（慢性の同種移植機能障害が挙げられる）、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎（非アルコール性の脂肪性肝炎が挙げられる）または強皮症である。
【００３４】
本明細書に示されている薬学的製剤は、強皮症、ケロイド、ＵＶ外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防するため、ならびに瘢痕形成を改善させるか、または予防するために有用である。
【００３５】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、キナーゼ経路（一実施形態においてＪＮＫ経路）の阻害によって処置可能または予防可能な疾患を処置するか、または予防するために有用である。
【００３６】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、催奇性物質との接触と関連するリスク（例えば、胚における異常発育、先天性奇形または先天欠損）を軽減するか、または低下させる。
【００３７】
本明細書に示されているのは、（ａ）がん；（ｂ）炎症性障害；（ｃ）免疫障害；（ｄ）自己免疫障害；（ｅ）代謝障害；または（ｆ）線維性障害を処置する方法または予防する方法であり、当該方法は、本明細書に示されている薬学的製剤のうちの１つの治療有効量を、当該方法を必要としている対象に投与することを包含している。ここで、
（ａ）上記がんは、頭部、頸部、眼、口、咽頭（throat）、食道、気管、喉頭、咽頭（pharynx）、胸部、骨、肺、大腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳または中枢神経系のがんである。
（ｂ）上記炎症性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病または肥満症である。
（ｃ）上記免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病または糖尿病である。
（ｄ）上記自己免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、Ｉ型糖尿病または全身性硬化症である。
（ｅ）上記代謝障害は肥満症または糖尿病である。
（ｆ）上記線維性障害は、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症（慢性の同種移植機能障害が挙げられる）、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎（非アルコール性の脂肪性肝炎が挙げられる）または強皮症である。
【００３８】
本明細書にさらに示されているのは、強皮症、ケロイド、ＵＶ外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防し、かつ瘢痕形成を改善させるか、または予防する方法である。当該方法は、本明細書に示されている１つの薬学的製剤の治療有効量を、当該方法を必要としている対象に投与することを包含している。
【００３９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、キナーゼ経路（一実施形態においてＪＮＫ経路）の阻害によって処置可能または予防可能な疾患を処置するか、または予防する方法である。
【００４０】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、薬学的製剤を調製する方法である。当該方法は、（ｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること；（ｉｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物をふるいに通すこと；（ｉｉｉ）賦形剤の所望される量を計量すること；ならびに（ｉｖ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、１つ以上の上記賦形剤とともに混合し、ブレンドすることを包含している。
【００４１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、実施例１１〜１２または図１〜９に示されている特性の１つ以上を有している化合物Ｉの固体（結晶形態が挙げられる）を用いて調製された製剤である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、データ収集のために使用した結晶の光学顕微鏡写真を示している。
【図２Ａ】図２Ａは、結晶構造に基づく分子Ａの図を示している。非水素原子についての異方性の原子変位の楕円体は、５０％の確率水準において示されている。水素原子は、任意の小さい半径を用いて表されている。
【図２Ｂ】図２Ｂは、結晶構造に基づく分子Ｂの図を示している。非水素原子についての異方性の原子変位の楕円体は、５０％の確率水準において示されている。水素原子は、任意の小さい半径を用いて表されている。
【図２Ｃ】図２Ｃは、結晶構造に基づく分子Ｃの図を示している。非水素原子についての異方性の原子変位の楕円体は、５０％の確率水準において示されている。水素原子は、任意の小さい半径を用いて表されている。
【図３】図３は、単一の結晶構造から得られたシミュレートのＸＲＰＤパターン（破線）との、化合物Ｉについての試験のＸＲＰＤパターン（実線）の重ね合わせを示している。
【図４】図４は、化合物Ｉの原末から得られた試験のＸＲＰＤパターンを示している。
【図５】図５は、単一の結晶構造から得られたシミュレートのＸＲＰＤパターンを示している。
【図６】図６は、化合物Ｉの結晶充填状態の一部の図を示している。この図は、分子Ａ、分子Ｂおよび分子Ｃを有している単位格子のｂ軸に平行な水素結合した複数の分子の二次の鎖状の構造を示している。
【図７】図７は、化合物Ｉのビス−水和物に関連するデータ収集のために使用した結晶の光学顕微鏡写真を示している。
【図８Ａ】図８Ａは、結晶構造に基づく、２分子の水を有している分子Ａの図を示している。非水素原子についての異方性の原子変位の楕円体は、５０％の確率水準において示されている。水素原子は、任意の小さい半径を用いて表されている。
【図８Ｂ】図８Ｂは、結晶構造に基づく、２分子の水を有している分子Ｂの図を示している。非水素原子についての異方性の原子変位の楕円体は、５０％の確率水準において示されている。水素原子は、任意の小さい半径を用いて表されている。
【図９】図９は、単一の結晶構造から得られたシミュレートの（算出された）ＸＲＰＤパターンとの、化合物Ｉのビス水和物から得られた試験のＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示している。
【図１０】図１０は、化合物Ｉの平均血漿濃度  対  試験日の全体を通した時間の、すべてのプロファイル（均等目盛）を示している。
【図１１Ａ】図１１Ａは、化合物Ｉの平均血漿濃度  対  １日目の時間のプロファイル（片対数の目盛）を示している。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、化合物Ｉの平均血漿濃度  対  １０日目の時間のプロファイル（片対数の目盛）を示している。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、化合物Ｉの平均血漿濃度  対  １４日目の時間のプロファイル（片対数の目盛）を示している。
【図１２Ａ】図１２Ａは、定常状態における化合物Ｉの用量比例の評価（１４日目におけるＣｍａｘ  対  用量（Ｎ＝８））を示している。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、定常状態における化合物Ｉの用量比例の評価（１４日目におＡＵＣ０−２４時間  対  用量（Ｎ＝８））を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
〔１．定義〕
本明細書に説明されている開示内容の理解を容易にするために、多数の用語が以下に定義されている。
【００４４】
一般的に、本明細書に用いられている命名法、ならびに本明細書に記載されている、有機化学、医薬品化学、薬理学および薬学における実験手順は、当技術分野において周知であり、通常、採用されている。他に定義されていなければ、本明細書に用いられているすべての技術用語および科学用語は、一般にこの開示内容が属する技術における当業者によって通常、理解される通りの同じ意味を有している。
【００４５】
“対象”という用語は、動物（霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスが挙げられるが、これらに限定されない）を指す。“対象”および“患者”という用語は、例えば哺乳類の対象（例えばヒトの対象、一実施形態においてヒト）に対する言及において、本明細書において交換可能に使用される。ある実施形態において“対象”は、本明細書に示されている疾患の処置を必要とするヒトである。
【００４６】
“処置する”、“処置すること”および“処置”という用語は、障害、疾患もしくは好ましくない健康状態、または当該障害、疾病もしくは好ましくない健康状態に関連する１つ以上の症状を軽減するか、または排除するか；または当該障害、疾患もしくは好ましくない健康状態自体の（複数の）原因を部分的に解消させるか、または根絶することを包含すると意図されている。
【００４７】
“予防する”“予防すること”および“予防”という用語は、疾患、疾病もしくは状態の発症および／またはそれに付随する症状の発生を遅延させるか、および／または防ぐ方法；および／または対象を疾患、疾病もしくは状態にさせないこと；または疾患、疾病もしくは状態になる、対象のリスクを低減することを含んでいることを意味している。
【００４８】
瘢痕の形成またはケロイドの形成に関連して本明細書に使用されるとき、“改善させること”という用語は、瘢痕またはケロイドのサイズ、視認性もしくは目立ちやすさを低下させること、または瘢痕もしくはケロイドの外観を改善することを意味している。
【００４９】
“治療に有効な量”という用語は、投与されるとき、疾患、疾病もしくは状態の症状の１つ以上の進行を防ぐために十分な量、または当該症状の１つ以上をある程度まで軽減するために十分な量の化合物を含んでいることを意味している。また、“治療的に効果的な量”という用語は、生物学的な分子（例えばタンパク質、酵素、ＲＮＡまたはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的なまたは医学的な応答を誘発するために十分な化合物の量を指し、ここで、当該応答は、研究者、獣医、医学博士または臨床医によって求められている応答である。
【００５０】
“薬学的に許容可能な賦形剤”は、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル（例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒または封入材料）を指す。一実施形態において、それぞれの賦形剤は、（１）薬学的製剤の他の成分と適合性であり、（２）過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触させる使用に好適であり、（３）合理的な利益／リスク比に見合っているという意味において、“薬学的に許容可能”である（Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.：Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005：Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.：Rowe et al., Eds.：The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009：Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.：Ash and Ash Eds.：Gower Publishing Company: 2007：Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.：Gibson Ed.：CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照）。
【００５１】
“約”または“およそ”という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味しており、当該誤差は、当該値がどのように測定されたか、または決定されたかに部分的に依存する。一部の実施形態において、“約”または“およそ”という用語は、標準偏差が１、２、３または４の範囲内であることを意味している。一部の実施形態において、“約”または“およそ”という用語は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味している。
【００５２】
“活性成分”および“活性物質”という用語は、状態、疾患または疾病の症状の１つ以上の処置、予防または改善のために、単独にか、または１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、対象に投与される化合物を指す。本明細書に使用されるとき、“活性成分”および“活性物質”は、本明細書に記載されている光学活性異性体であり得る。
【００５３】
“溶媒和物”という用語は、溶質（例えば、化学量論的な量または非化学量論的な量において存在している、本明細書に示されている化合物および溶媒の１つ以上の分子）によって形成された複合体または集合体を指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態において、複合体または集合体は結晶形態である。他の実施形態において、複合体または集合体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
“異性体”という用語は、化合物の任意の幾何形態（例えば、配座異性体、回転異性体、立体異性体およびそれらの混合物が挙げられる）を指す。“立体異性体”は、複数のステレオジエン中心（stereogenic centre）（例えば、４つの異なる置換基を有している炭素）有している、（例えば結合についての）軸面の非対称、平面の非対称、およびそれらの混合物の存在を包含している。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、ラセミ体および対称の中心平面を有しているメソ化合物を包含している。また、“異性体”という用語は、不飽和の炭素−炭素結合、不飽和の炭素−ヘテロ原子結合および不飽和のヘテロ原子−ヘテロ原子結合についての配座異性体を包含し得る。当該配座異性体としては、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen）（Ｅ）およびツザメン（zusammen）（Ｚ）異性体ならびにそれらの混合が挙げられる。また、“異性体”という用語は、単結合についての制限された回転に関係した配座異性の形態である回転異性体を包含し得る。回転異性体は、回転に対するエネルギー障壁に依存して、容易に相互変換可能であるか、または分離可能な安定した形態において存在可能である。
【００５５】
また、“異性体”という用語は互変異性体を包含している。互変異性体としては、プロトトロピー互変異性体（すなわち不飽和の移動を同時にともなう水素またはプロトンの移動に基づいて関連する互変異性体）（アミン−イミン互変異性体が挙げられるが、これに限定されない）が挙げられ得る。互変異性体の型は、安定した純粋な単一の状態において、または任意の割合における互変異性体の混合物として存在し得る。互変異性型は、例えばプロトン性溶媒における一般的な酸−塩基触媒によってか、加熱によってか、またはこれらの方法の任意の混合によって、相互変換交換可能であり得る。互変異性体の相互変換に好適な条件を与えることは、熱力学的に有利な優勢な互変異性型の単離を可能にさせる。互変異性型は、溶媒の存在または非存在によって影響され得る。
【００５６】
“光学活性”という用語は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上のエナンチオマーの過剰を有している分子の集合を指す。一部の実施形態において、化合物は、問題となるラセミ体の総重量に基づいて約９５重量％以上の１つのエナンチオマーおよび約５重量％以下の他のエナンチオマーを含んでいる。
【００５７】
光学活性化合物の説明において、接頭語ＲおよびＳは、当業者に知られている、Cahn-Ingold-Prelog順位則にしたがって、その（複数の）キラル中心について分子の絶対配置を示すために使用される。
【００５８】
“同位体置換体”という用語は、天然同位体存在度の少なくとも１原子が、天然存在度と異なる同位体的に富化された形態に置き換えられている、化合物の任意の形態を指す。同位体置換体は、ジュウテリウムおよび／またはトリチウムへの水素の置換に基づき得る。同様に、任意の組合せにおいて、天然に豊富な１２Ｃは、１３Ｃまたは１４Ｃに置き換えられ得、天然に豊富な１４Ｎは、１５Ｎに置き換えられ得、天然に豊富な１６Ｏは、１７Ｏまたは１８Ｏに置き換えられ得るなどである。他の同位体置換体は、フッ素、硫黄、リン、ホウ素等の同位体の富化に基づき得る。同位体置換体は、同位体的に富化された形態を有している化合物に、任意の数の原子を置き換えることを包含している。同位体の富化は、任意の程度（１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５および９９ならびに１００％（それらの間にある任意の値およびそれらの任意の端数が挙げられる）の富化が挙げられる）まで達成され得る。
【００５９】
〔２．ジアミノプリン化合物〕
化合物Ｉとしては、構造：
【００６０】
【化３】
2013544239.tif 000005
を有している、本明細書に示されている製剤および方法に使用される４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体、およびラセミ混合物が挙げられる。本明細書に使用されるとき、“化合物Ｉ”という用語は、４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物を含んでいることを意図されている。一実施形態において、異性体はエナンチオマーである。
【００６１】
一部の実施形態において、化合物Ｉは本明細書に示されている製剤および方法において有用である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、互変異性体Ｔ１および互変異性体Ｔ２として以下に示されている２つの互変異性体の形態において存在し得る。
【００６３】
【化４】
2013544239.tif 000006
したがって、一実施形態において、一般式Ｔ２を有している化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物が、本明細書に示されている。
【００６４】
いくつかの実施形態において、互変異性体Ｔ２は優勢な互変異性体である。いくつかの当該実施形態において、互変異性体Ｔ２は固体として実質的に純粋な形態において提供され得る。理論によって縛れることなく、互変異性体Ｔ２は、熱力学的に有利な互変異性体であることが示唆されている。いくつかの実施形態において、互変異性体Ｔ１は、固体における優勢な互変異性体である。いくつかの当該実施形態において、互変異性化に好適な条件の非存在下において、固体として動力学的に安定な形態として調製され得る。さらなる実施形態において、固形の化合物Ｉは、互変異性化の割合を制御するために好適な条件（極性プロトン溶媒の存在、一般的な酸−塩基触媒の存在、加熱（特に極性非プロトン溶媒における）、またはこれらの条件の混合が挙げられる）にしたがう任意の割合における互変異性体Ｔ１およびＴ２の混合物として提供され得る。上述の純粋な互変異性型または混合された互変異性型のうちのいずれかは、以下においてさらに説明されているように、結晶性形態または非晶質（アモルファス）形態において存在し得る。いくつかの実施形態において、互変異性体Ｔ１またはＴ２は、溶液において優勢な形態として提供され得ると同様に、他の実施形態において、溶液は種々の割合において存在する両方の互変異性体を有し得る。
【００６５】
互変異性体の混合物が固体または溶液の形態において存在する場合に、Ｔ１に対するＴ２の比率は約１００：１〜約１：１００の範囲にあり得る。一部の実施形態において、Ｔ１に対するＴ２の比率は約１：１である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、互変異性体Ｔ２は、以下に示されているようにＺまたはＥの立体配置においてさらに存在し得る。一部の実施形態において、平衡はＥ体に移される。
【００６７】
【化５】
2013544239.tif 000007
化合物Ｉは、当業者に公知の任意の方法によって調製されるか、単離されるか、または入手され得る。例えば、化合物Ｉは、参照によってそれぞれの開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許第７，５２１，４４６号、米国特許第７，７２３，３４０号および米国特許第７，７５９，３４２号；米国特許出願公開第２００９／２７５５６４号、米国特許出願公開第２００９／３１２３２０号および米国特許出願公開第２０１０／２４９０６６号；ならびに国際公開第２００６／０７６５９５号および国際公開第２００７／１２７３８２号に記載の方法によって調製され得る。
【００６８】
結晶形態ＡおよびＢにおける遊離塩基の化合物Ｉは、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号に記載の方法によって調製され得る。結晶形態ＡおよびＢの特定の性質は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号の５ページ、段落［００７１］〜６ページ、段落［００７７］（それらのに言及されている図面を含めて）に記載されている。
【００６９】
一実施形態において、化合物Ｉは遊離塩基である。一部の実施形態において、遊離塩基は固体である。一部の実施形態において、遊離塩基はアモルファス固体である。さらなる他の実施形態において、遊離塩基は結晶である。一部の実施形態において、遊離塩基は結晶形態Ａである。一部の実施形態において、遊離塩基は結晶形態Ｂである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｅ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｅ−Ｔ２から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Ｚ−Ｔ２およびＴ１が存在し得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｔ１を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｚ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＺ−Ｔ２の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Ｅ−Ｔ２、Ｚ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｅ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｅ−Ｔ２から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Ｚ−Ｔ２およびＴ１が存在し得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｔ１を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｚ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＺ−Ｔ２の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは互変異性体Ｅ−Ｔ２、Ｚ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｅ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｅ−Ｔ２から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Ｚ−Ｔ２およびＴ１が存在し得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｔ１を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｚ−Ｔ２を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｅ−Ｔ２およびＺ−Ｔ２の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Ｂは互変異性体Ｅ−Ｔ２、Ｚ−Ｔ２およびＴ１の混合物を含み得る。
【００７３】
一部の実施形態において、化合物Ｉの遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１０．０、１２．４、１２．８、１５．２、１６．０、１６．３、１７．７、１８．５、１８．９、１９．４、２０．０、２０．６、２０．９、２１．６、２２．７、２３．２、２６．１、２６．６、２６．８、２５．７、２６．０、２６．４、２６．６、２７．２、２７．９、３０．２、３０．８、３１．０、３１．５度の２θの１つ以上に位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１２．４、１６．０、１７．７、１８．５、２３．２、２４．１度の２θの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つに位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの遊離塩基の形態Ａは、およそ１２．４、１６．０および１８．５度の２θにピークを含んでいるＸＲＰＤのパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Ｉの遊離塩基の形態Ａは、およそ１７．７、２３．２および２４．１度の２θにピークを含んでいるＸＲＰＤのパターンをさらに有している。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化学式Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２を有している化合物の遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１０．０、１２．４、１２．８、１５．２、１６．０、１６．３、１７．７、１８．５、１８．９、１９．４、２０．０、２０．６、２０．９、２１．６、２２．７、２３．２、２６．１、２６．６、２６．８、２５．７、２６．０、２６．４、２６．６、２７．２、２７．９、３０．２、３０．８、３１．０、３１．５度の２θの１つ以上に位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化学式Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２を有している化合物の遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１２．４、１６．０、１７．７、１８．５、２３．２、２４．１度の２θの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つに位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化学式Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２を有している化合物の遊離塩基の形態Ａは、およそ１２．４、１６．０および１８．５度の２θにピークを含んでいるＸＲＰＤのパターンを有している。一部の実施形態において、化学式Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２を有している化合物の遊離塩基の形態Ａは、およそ１７．７、２３．２および２４．１度の２θにピークをさらに含んでいるＸＲＰＤのパターンを有している。
【００７５】
一部の実施形態において、互変異性体Ｔ２の遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１０．０、１２．４、１２．８、１５．２、１６．０、１６．３、１７．７、１８．５、１８．９、１９．４、２０．０、２０．６、２０．９、２１．６、２２．７、２３．２、２６．１、２６．６、２６．８、２５．７、２６．０、２６．４、２６．６、２７．２、２７．９、３０．２、３０．８、３１．０、３１．５度の２θの１つ以上に位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、互変異性体Ｔ２の遊離塩基の形態Ａは、およそ以下の位置：１２．４、１６．０、１７．７、１８．５、２３．２、２４．１度の２θの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つに位置するＸＲＰＤピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、互変異性体Ｔ２の遊離塩基の形態Ａは、およそ１２．４、１６．０および１８．５度の２θにピークを含んでいるＸＲＰＤのパターンを有している。一部の実施形態において、互変異性体Ｔ２の遊離塩基の形態Ａは、およそ１７．７、２３．２および２４．１度の２θにピークをさらに含んでいるＸＲＰＤのパターンを有している。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に示されている製剤としては、上述のＸＲＰＤピークおよびさらなる他の結晶形態（例えば結晶形態Ｂ、結晶の水和物、他の溶媒和物およびそれらの混合物）を有している結晶形態Ａが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上述のＸＲＰＤピークを有している結晶形態Ａとしては、アモルファス固体形態がさらに挙げられ得る。
【００７７】
他の実施形態において、化合物Ｉは、薬学的に許容可能な、遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態において、溶媒和物は水和物（例えばビス−水和物）である。他の実施形態において、水和物は結晶形態である。結晶形態における化合物Ｉの遊離塩基の水和物は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号に記載の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、結晶形態における化合物Ｉの遊離塩基の水和物は、互変異性体Ｔ２を含んでいる。
【００７８】
さらなる他の実施形態において、化合物Ｉは、薬学的に許容可能な塩（以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸，カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸を含んでいる塩）である。
【００７９】
一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Ａの塩酸塩である。結晶形態における化合物Ｉの塩酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号に記載の方法によって調製され得る。
【００８０】
一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、一臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Ａの臭化水素酸塩である。結晶形態における化合物Ｉの臭化水素酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号に記載の方法によって調製され得る。
【００８１】
一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、一硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Ａの硫酸塩である。結晶形態における化合物Ｉの硫酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号に記載の方法によって調製され得る。
【００８２】
一部の実施形態において、化合物Ｉは同位体置換体として提供される。化合物Ｉの同位体置換体は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される国際公開第２０１１／０７１４９１号に記載の方法によって調製され得る。化合物Ｉの特定の同位体置換体としては、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される国際公開第２０１１／０７１４９１号の段落［００３８］〜［００５４］における同位体置換体が挙げられる。
【００８３】
〔３．薬学的製剤〕
化合物Ｉは、予想外かつ意外に、ラットおよびウサギに対して催奇性と分かった。したがって、一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉに対するヒトの予期しないばくろのリスクを最小化するためにカプセル剤またはコーティング錠剤として調剤される。一部の実施形態において、上記製剤は、化合物Ｉに対するヒトの局所または粘膜のばくろを低減させるか、または最小化する。理論に限定されることなく、本明細書に示されている薬学的製剤は、効率的な生物学的利用能を実現に好適であり、
化合物Ｉに対する予期しないばくろを低減させることによって、患者および医療介護提供者を保護するために好適であると考えられる。
【００８４】
さらに、化合物Ｉは、予想外かつ意外に、特定の賦形剤の種類および量は、本明細書に示されている製剤の所望の物理的および化学的な機能（例えば、硬度、ブレンドの流動（すなわち流動性）、溶解率、粘性、フィルミングおよびキャッピング）を付与し得るとさらに分かつている。これらの性質の多くは、全体の製造工程に影響し得る。
【００８５】
一実施形態において、化合物Ｉおよび１つ以上の賦形剤を含んでいる製剤が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、薬学的製剤はカプセル剤である。
【００８６】
一部の実施形態において、賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤およびそれらの混合物である。
【００８７】
例示的な結合剤としては、微結晶性セルロース（例えば、ケイ化されている微結晶性セルロース）および修飾されているセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
例示的な希釈剤としては、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、ケイ化されているセルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マリトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、シメチコン、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、タルク、トレハロース、キシリトール、またはそれらの２つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
例示的な崩壊剤としては、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ケイ酸マグネシウム／アルミニウム、メチルセルロース、ポラクリンカリウム、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、またはそれらの２つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
例示的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油およびフマル酸ナトリウムステアリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
例示的な流動促進剤としては、酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、セルロース、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素（例えばコロイド状の二酸化ケイ素）、安息香酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、デンプン、ステアリン酸、タルク、またはそれらの２つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
一部の実施形態において、賦形剤は、結合剤（本明細書に記載の賦形剤が挙げられる）である。一部の実施形態において、結合剤はケイ化されている微結晶性セルロースである。
【００９３】
一部の実施形態において、賦形剤は、希釈剤（本明細書に記載の希釈剤が挙げられる）である。一部の実施形態において、希釈剤はラクトースである。
【００９４】
一部の実施形態において、賦形剤は、崩壊剤（本明細書に記載の崩壊剤が挙げられる）である。一部の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００９５】
一部の実施形態において、賦形剤は、滑剤（本明細書に記載の滑剤が挙げられる）である。一部の実施形態において、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００９６】
一部の実施形態において、賦形剤は、流動促進剤（本明細書に記載の流動促進剤が挙げられる）である。
【００９７】
一部の実施形態において、賦形剤はケイ化されている微結晶性セルロース（例えばPROSOLV SMCC 50（登録商標））、微結晶性セルロース（例えばAVICEL（登録商標） PH-102、AVICEL（登録商標） PH-105またはAVICEL（登録商標） PH-302）、ラクトース（例えば無水ラクトースまたはSUPER TAB（登録商標） 21AN）、デンプン（例えばα化されたトウモロコシのデンプンまたはSTARCH 1500（登録商標））、マンニトール（例えばMANNOGEM（商標） EZ  噴霧乾燥マンニトール）、クロスカルメロースナトリウム（例えばAC-DI-SOL（登録商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばEXPLOTAB（登録商標））、二酸化ケイ素（例えばコロイド状の二酸化ケイ素、未処理のヒュームドシリカまたはCab-O-Sil（登録商標）） M-5P）、ステアリン酸マグネシウム（例えばHYQUAL（登録商標）、植物性の等級）、フマル酸ナトリウムステアリル（例えばPRUV（登録商標））、またはそれらの混合物である。
【００９８】
一部の実施形態において、賦形剤は、ケイ化されている微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物である。一部の実施形態において、賦形剤はケイ化されている微結晶性セルロースである。一部の実施形態において、賦形剤はラクトースである。一部の実施形態において、賦形剤はクロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態において、賦形剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００９９】
他の実施形態において、薬学的製剤は１つ以上の追加の賦形剤をさらに含んでいる。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立に、結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤、流動促進剤またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立に、ケイ化されている微結晶性セルロース（例えばPROSOLV SMCC 50（登録商標））、微結晶性セルロース（例えばAVICEL（登録商標） PH-102、AVICEL（登録商標） PH-105またはAVICEL（登録商標） PH-302）、ラクトース（例えば無水ラクトースまたはSUPER TAB（登録商標） 21AN）、デンプン（例えばトウモロコシのアルファ化デンプンまたはSTARCH 1500（登録商標））、マンニトール（例えばMANNOGEM（商標） EZ 噴霧乾燥マンニトール）、クロスカルメロースナトリウム（例えばAC-DI-SOL（登録商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばEXPLOTAB（登録商標））、二酸化ケイ素（例えばコロイド状の二酸化ケイ素、未処理のヒュームドシリカまたはCab-O-Sil（登録商標）） M-5P）、ステアリン酸マグネシウム（例えばHYQUAL（登録商標）、植物源）、フマル酸ナトリウムステアリル（例えばPRUV（登録商標））、またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立して、ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物である。
【０１００】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉおよびケイ化されている微結晶性セルロースを含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、薬学的製剤は１つ以上の追加の賦形剤をさらに含んでいる。他の実施形態において、薬学的製剤は結合剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は希釈剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は崩壊剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は滑剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は流動促進剤をさらに含んでいる。一実施形態において、薬学的製剤はラクトースを含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤はクロスカルメロースナトリウムを含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤はステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
【０１０１】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤および希釈剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０２】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０３】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０４】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤、希釈剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０５】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤、希釈剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０６】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０７】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびに結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０８】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび希釈剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１０９】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１０】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１１】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１２】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１３】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１４】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。
【０１１５】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびラクトースを含んでいる薬学的製剤である。
【０１１６】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含んでいる薬学的製剤である。
【０１１７】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる薬学的製剤である。
【０１１８】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを含んでいる薬学的製剤である。
【０１１９】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉならびにケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２０】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉと、ケイ化されている微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２１】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉと、ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２２】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉと、約３０〜３５％  ｗ／ｗ、約３５〜４５％  ｗ／ｗ、約４５〜６０％  ｗ／ｗ、約５０〜６０％  ｗ／ｗ、約５０〜５５％  ｗ／ｗまたは約３４％  ｗ／ｗまたは約５３％  ｗ／ｗの微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２３】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉと、約０．１〜０．５％  ｗ／ｗ、約０．５％〜１．０％  ｗ／ｗ、約０．５％  ｗ／ｗまたは約１．０％  ｗ／ｗの滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）とを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２４】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、微結晶性セルロース（例えばAVICEL（登録商標） PH-102、AVICEL（登録商標） PH-105またはAVICEL（登録商標） PH-302）およびデンプン（例えばSTARCH 1500（登録商標））（トウモロコシのアルファ化デンプン）と組み合わせて、化合物Ｉを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２５】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉと、約１０〜２％  ｗ／ｗ、約１０％〜１５％  ｗ／ｗ、約１５％  ｗ／ｗ〜２０％  ｗ／ｗ、約２０％  ｗ／ｗ〜４０％  ｗ／ｗ、約４０％  ｗ／ｗ〜６０％  ｗ／ｗ、約５０％  ｗ／ｗ〜６０％  ｗ／ｗ、約５５％  ｗ／ｗ〜６０％  ｗ／ｗ、約５６％  ｗ／ｗ、約１８％  ｗ／ｗまたは約１１．５％  ｗ／ｗのラクトースとを含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、ラクトースは無水物である。
【０１２６】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、微結晶性セルロース、ラクトースおよびCab-O-Sil（登録商標）と組み合わせて、化合物Ｉを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２７】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、AVICEL（登録商標） PH-105および／またはAVICEL（登録商標） PH-302と組み合わせて、化合物Ｉを含んでいる薬学的製剤である。
【０１２８】
一部の実施形態において、化合物Ｉおよび１つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、乾燥したブレンドの製剤である。一部の実施形態において、乾燥したブレンドの製剤はカプセル剤を調合するために使用される。他の実施形態において、化合物Ｉおよび賦形剤は、カプセル剤を充填するために個々に使用される。他の実施形態において、乾燥したブレンドの製剤はコーティング錠剤を形成するために使用される。
【０１２９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物Ｉを含んでいる錠剤は、約８〜１２ｋＰ（例えば、２５ｍｇまたは１００ｍｇの錠剤について）の硬度、または約１６〜２０ｋＰ（４００ｍｇの錠剤について）の硬度を有している。
【０１３０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物Ｉを含んでいる錠剤またはカプセル剤は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍのパドルの速度または１００ｒｐｍのバスケットの速度、水に約５分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分または約６０分において、界面活性剤ありまたはなしの、水、希釈ＨＣｌ水溶液、または約ｐＨ１〜約ｐＨ８（例えば約ｐＨ３）の水性緩衝溶液において、約１００％の化合物Ｉが放出される溶解プロファイルを有している。
【０１３１】
一部の実施形態において、化合物Ｉおよび１つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、大量生産品として提供される。一部の実施形態において、大量生産品は、約０．４０〜約０．５ｇ／ｃｃ（例えば０．４５ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有している。一部の実施形態において、大量生産品は、約０．４５〜約０．５５ｇ／ｃｃ（例えば０．４９ｇ／ｃｃ）のタップ密度を有している。
【０１３２】
一部の実施形態において、化合物Ｉおよび１つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、約１．０〜約２．０、約１．２〜約１．８、約１．４〜約１．６または約１．５のハサー（Haser）比（タップ密度／かさ密度）を有している。
【０１３３】
一部の実施形態において、化合物Ｉおよび１つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、約２５〜約３５、約２６〜約３４、約３０〜約３３、約３１または約３２のカールインデックス（（タップ密度−かさ密度）＊１００／タップ密度）を有している。
【０１３４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤は、約５０〜約１５０ｍｇ、約７５〜約１２５ｍｇ、約１５０〜約２５０ｍｇ、約１７５〜約２２５ｍｇ、約３００〜約５００ｍｇ、約３５０〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約４００ｍｇの充填重量を有している。
【０１３５】
一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤は、約１００〜約２００ｍｇ、約１２５〜約１７５ｍｇ、約１３５〜約１４５ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇ、約２２５〜約２７５ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４５０〜約５５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２６０ｍｇまたは約５００ｍｇのカプセルの重量または総充填重量を有している。
【０１３６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、本明細書に示されている化合物Ｉおよび１つ以上の物質を含んでおり、本明細書に示されている１つ以上の特定の実施形態によって特徴づけられる。
【０１３７】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、催奇剤との接触に関連するリスク（例えば、胚における異常発育、先天性奇形または先天欠損）を軽減するか、または低下させる。一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤の製剤は、他の製剤（例えば固体の製剤（例えば錠剤の製剤）と比較して、催奇剤との接触に関連するリスクを軽減するか、または低下させる。
【０１３８】
本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態または複数回用量の形態において提供され得る。本明細書に使用されるとき、単位用量の形態は、当該技術に公知の通りに個別包装されている、ヒトおよび動物の対象に好適な物理的に分離した単位を指す。単位用量のそれぞれは、必須の薬学的な担体または賦形剤との関連において所望の治療効果をもたらすために十分な、規定量の（１つまたは複数の）活性成分を含んでいる。単位用量の形態の例としては、個別包装されているカプセル剤が挙げられる。複数回用量の形態は、分離した単位用量の形態において投与されるために、単一の容器に包装されている複数の単位用量の同一形態である。複数回用量の形態の例としては、カプセル剤のバイアルまたは瓶が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１３９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約８００ｍｇ、約５〜約６００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約５００ｍｇ、約２５〜約５００ｍｇ、約５〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約２５〜約２５０ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇまたは約２５〜約２００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約５、約１０、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２５０、約３００、約３５０または約４００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる。一部の実施形態において、単位用量の形態は約５、約１０、約２５、約５０、約１００または約２００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約２５、約１００または約２００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１４０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約１〜約９９重量％、約１０〜約９０重量％、約２０〜約８０重量％、約２０〜約７０重量％、約１０〜約６０重量％、約２０〜約６０重量％、約１０〜約５０重量％または約２５〜約５０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０または約９０重量％含んでいる。一部の実施形態において、一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５または約６０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを２５重量％の含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Ｉを５０重量％含んでいる。
【０１４１】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１５〜約２５０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２５、約２５０、約３００、約３５０または約４００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１５、約２０、約２５、約５０、約７０、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２１０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１５、約２０、約２５、約５０、約７０、約１６０または約２２０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１４２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１０〜約９０重量％、約２０〜約８０重量％、約２０〜約７０重量％、約２５〜約７０重量％、約２５〜約６０重量％または約３０〜約５５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５または約９０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約３０、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４または約３５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約５０、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４または約５５重量％含んでいる。
【０１４３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する結合剤の重量比は、約０．１〜約１０、約０．２５〜約５、約０．５〜約２．５または約０．５〜約２の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する結合剤の重量比は、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４または約２．５である。
【０１４４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約１〜約５００ｍｇ、約１〜約２５０ｍｇ、約１〜約２００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約５〜約１００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約１、約２、約５、約１０、約１５、約１７、約２０、約２３、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０または約１００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約５、約１７、約２０、約２３、約２５、約５０または約７５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１４５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約１〜約３０重量％、約２〜約２５重量％、約５〜約２０重量％または約１０〜約２０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２０、約２２、約２４、約２６または約３０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約１０、約１１．５、約１５、約１７．５または約２０重量％含んでいる。
【０１４６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する希釈剤の重量比は、約０．０５〜約５、約０．０５〜約０．１５、約０．１〜約２．５、約０．２〜約１％の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する希釈剤の重量比は、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５または約１である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する希釈剤の重量比は、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７または０．７５である。
【０１４７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１７．５または約２０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１．５、約３、約６または約１２ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１４８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１〜約１０重量％、約１〜約５重量％または約２〜約５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約１、約２、約３、約４または約５重量％含んでいる。
【０１４９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する崩壊剤の重量比は、約０．０１〜約１、約０．０１〜約０．５、約０．０２〜約０．２５または約０．０５〜約０．１５の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する崩壊剤の重量比は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４または約０．１５である。
【０１５０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．２〜約８ｍｇまたは約０．５〜約６ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約０．１、約０．２５、約０．５、約０．７５、約１、約１．５、約２、約３、約４または約５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約０．７５、約１．５、約２、約３、約４または約５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１５１】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約０．１〜約５重量％、約０．２５〜約２．５重量％、約０．５〜約２重量％または約０．５〜約１．５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約０．５、約０．７５、約１、約１．２５、約１．３、約１．５または約２重量％含んでいる。
【０１５２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する滑剤の重量比は、約０．００５〜約０．１、約０．０１〜約０．０５または約０．０２〜約０．０５の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対する滑剤の重量比は、約０．０１、約０．０１５、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０４または約０．０５である。
【０１５３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇまたは約１５〜約２５０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１２５、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２５、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１５、約２０、約２５、約５０、約７０、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００または約２１０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１５、約２０、約５０、約７０、約１６０または約２２０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１５４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１０〜約９０重量％、約２０〜約８０重量％、約２０〜約７０重量％、約２５〜約７０重量％、約２５〜約６０重量％または約３０〜約５５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５または約９０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約３５または約５５重量％含んでいる。
【０１５５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約０．１〜約１０、約０．２５〜約５、約０．５〜約２．５または約０．５〜約２％の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４または約１．５である。
【０１５６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約１〜約５００ｍｇ、約１〜約２５０ｍｇ、約１〜約２００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇまたは約５〜約１００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約７５ｍｇ、約８０または約１００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約５、約１５、約２０、約２５、約５０または約７５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１５７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約１〜約３０重量％、約２〜約２５重量％、約５〜約２０重量％、約１０〜約２０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２２、約２４、約２６または約３０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約１０、約１１．５、約１５、約１７．５または２０重量％含んでいる。
【０１５８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するラクトースの重量比は、約０．０５〜約５、約０．１〜約２．５、約０．１〜約１、または約０．２〜約１％の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するラクトースの重量比は、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５または約１である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するラクトースの重量比は、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７または約０．７５である。
【０１５９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇまたは約１〜約１５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１７．５または約２０ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１．５、約３、約６または約１２ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１６０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１〜約１０重量％、約１〜約５重量％または約２〜約５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約１、約２、約３、約４または約５重量％含んでいる。
【０１６１】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するクロスカルメロースナトリウムの重量比は、約０．０１〜約１、約０．０１〜約０．５、約０．０２〜約０．２５または約０．０５〜約０．１５％の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するクロスカルメロースナトリウムの重量比は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４または約０．１５である。
【０１６２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．２〜約８ｍｇまたは約０．５〜約６ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．１、約０．２５、約０．５、約０．７５、約１、約１．５、約２、約３、約４または約５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．７５、約１．５、約２、約３、約４または約５ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。
【０１６３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．１〜約５重量％、約０．２５〜約２．５重量％、約０．５〜約２重量％または約０．５〜約１．５重量％含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．５、約０．７５、約１、約１．２５、約１．３、約１．５または約２重量％含んでいる。
【０１６４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するステアリン酸マグネシウムの重量比は、約０．００５〜約０．１、約０．０１〜約０．０５または約０．０２〜約０．０５の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉに対するステアリン酸マグネシウムの重量比は、約０．０１、約０．０１５、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０４または約０．０５である。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約２５〜約２００ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでおり、かつ結合剤を、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約２５〜約７５ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、希釈剤を、約１〜約１００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇまたは約１０〜約５０ｍｇ、約１０〜約４０ｍｇまたは約２０〜約４０ｍｇ含み得る。また、当該単位用量の形態はさらに、崩壊剤を、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約５〜約７５ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇ、約５〜約１５ｍｇまたは約５〜約１０ｍｇ含み得る。また、当該単位用量の形態はさらに、滑剤を、約０．１〜約１０ｍｇ約１〜約１０ｍｇ、約１〜約５ｍｇまたは約１〜約３ｍｇ含み得る。
【０１６６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約２５〜約２００ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約２５〜約７５ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、希釈剤を、約１〜約１００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇまたは約１０〜約５０ｍｇ、約１０〜約４０ｍｇまたは約２０〜約４０ｍｇ含み得る。当該単位用量の形態はさらに、崩壊剤を、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約５〜約７５ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇ、約５〜約１５ｍｇまたは約５〜約１０ｍｇ含み得る。当該単位用量の形態はさらに、滑剤を、約０．１〜約１０ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約５ｍｇまたは約１〜約３ｍｇ含み得る。
【０１６７】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約２５〜約２００ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約２５０ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約２５〜約７５ｍｇまたは約５０〜約１００ｍｇ含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、ラクトースを、約１〜約１００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇまたは約１０〜約５０ｍｇ、約１０〜約４０ｍｇまたは約２０〜約４０ｍｇ含み得る。当該単位用量の形態はさらに、クロスカルメロースナトリウムを、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約５〜約７５ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇ、約５〜約１５ｍｇまたは約５〜約１０ｍｇ含み得る。当該単位用量の形態はさらに、ステアリン酸マグネシウムの形態を、約０．１〜約１０ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約５ｍｇまたは約１〜約３ｍｇ含み得る。
【０１６８】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約１０〜約６０重量％含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを約２０〜７０重量％の含んでいる薬学的製剤である。当該薬学的製剤はさらに、希釈剤を約１〜３０重量％含み得る。当該薬学的製剤はさらに、崩壊剤を約１〜１０重量％含み得る。当該薬学的製剤はさらに、滑剤を約０．１〜５重量％含み得る。
【０１６９】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約１０〜約６０重量％含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを約２０〜７０重量％含んでいる薬学的製剤である。当該薬学的製剤はさらに、ラクトースを約１〜約３０重量％含み得る。当該薬学的製剤はさらに、クロスカルメロースナトリウムを約１〜１０重量％含み得る。当該薬学的製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウムを約０．１〜５重量％含み得る。
【０１７０】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約２５〜約５０重量％含んでおり、結合剤を約２５〜６０重量％を含んでおり、希釈剤を約１０〜約２０重量％含んでおり、崩壊剤を約１〜５重量％含んでおり、かつ滑剤を約０．５〜１．５重量％含んでいる薬学的製剤である。
【０１７１】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約２５〜約５０重量％含んでおり、ケイ化されている微結晶性セルロースを約２５〜６０重量％含んでおり、希釈剤を約１０〜約２０重量％含んでおり、崩壊剤を約１〜５重量％含んでおり、かつ滑剤を約０．５〜１．５重量％含んでいる薬学的製剤である。
【０１７２】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約２５〜約５０重量％含んでおり、ケイ化されている微結晶性セルロースを約２５〜６０重量％含んでおり、ラクトースを約１０〜約２０重量％含んでおり、クロスカルメロースナトリウムを約１〜５重量％含んでおり、かつステアリン酸マグネシウムを約０．５〜１．５重量％含んでいる薬学的製剤である。
【０１７３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、カプセル剤として調剤されている。一部の実施形態において本明細書に示されている薬学的製剤は、＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４または＃５のカプセルカプセルサイズ剤として調剤されている。一実施形態において、カプセルサイズは＃０００である。他の実施形態において、カプセルサイズは＃００である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは＃０である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは＃１である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは＃２である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは＃３である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは＃４である。さらなる他の実施形態において、カプセルのサイズは＃５である。理論に縛られることなく、カプセルサイズは患者の服薬順守に関して重要である。例えば、カプセル剤が大きいほど、嚥下することがより困難になり得、かつ服薬順守がより問題になる。
【０１７４】
一部の実施形態において、カプセル剤は、本明細書に示されている薬学的製剤を約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約４００ｍｇ、約２０〜約４００ｍｇ、約５０〜約４００ｍｇまたは約１００〜約４００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、本明細書に示されている薬学的製剤を約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約４００または約１０００ｍｇ含んでいる。
【０１７５】
一部の実施形態において、カプセル剤は、＃０のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約４００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、＃２のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約２００ｍｇ含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、＃４のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約５０〜約１００ｍｇ含んでいる。
【０１７６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、コーティング錠剤として調剤されている。例示的なコーティングとしては、Opadry II white、非機能性のフィルムコーティング系が挙げられるが、これに限定されない。活性な核錠は、適切に整粒されるコーティングパンにおいて、所望の重量を得るまでコーティングされ得る。
【０１７７】
患者に投与されるための、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Ｉの用量は、大きく変更可能であり、保健医療従事者の判断に従い得る。一般的に、化合物Ｉは、患者の体重１ｋｇにつき０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において１日に１〜４回にわたって、一患者において投与され得るが、上述の用量は、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、および投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ／、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ、または患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、一回の用量は一日ごとに与えられる。任意の所定の場合において、投与される化合物Ｉの量は、活性成分の溶解性、用いられる製剤および投与の経路といった要因に依存する。
【０１７８】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法であり、当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日の化合物Ｉの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０１７９】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法であり、当該方法は、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の化合物Ｉの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に開示されている当該方法は、４００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日または約８００ｍｇ／日の化合物Ｉの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０１８０】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ含んでいる単位用量の製剤である。一実施形態において、単位用量の製剤は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物Ｉである。
【０１８１】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを１００ｍｇまたは４００ｍｇ含んでいる単位用量の製剤である。
【０１８２】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉを１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇ含んでいる単位用量の製剤である。
【０１８３】
本明細書に示されている薬学的組成物は、１日ごとに、１回、２回、３回、４回またはそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、６００ｍｇ以下の用量が、一回の一日量として投与され、６００ｍｇ以上の用量が、１日量の合計の等量から半量において１日ごとに２回にわたって投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、１日ごとに１回（すなわちＱＤ）の２５ｍｇの用量、１日ごとに２回（すなわちＢＩＤ）の２５ｍｇの用量、１日ごとに１回（すなわちＱＤ）の５０ｍｇ、１日ごとに２回（すなわちＢＩＤ）の５０ｍｇの用量、１日ごとに１回（すなわちＱＤ）の１００ｍｇの用量、１日ごとに２回（すなわちＢＩＤ）の１００ｍｇの用量、１日ごとに１回（すなわちＱＤ）の１５０ｍｇの用量、１日ごとに２回（すなわちＢＩＤ）の１５０ｍｇの用量、１日ごとに１回（すなわちＱＤ）の２００ｍｇの用量。または１日ごとに２回（すなわちＢＩＤ）の２００ｍｇの用量において、投与される。
【０１８４】
本明細書に示されている薬学的組成物は、便宜上の理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、本明細書に示されている薬学的組成物は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、薬学的組成物は、水またはジュース（例えばリンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散されており、懸濁剤として経口投与される。
【０１８５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、患者に周期的に投与され得る。サイクリング療法は、一定期間の薬学的組成物の投与、これに続く一定期間の休止および再度の投与を包含している。サイクリング療法は、１つ以上の療法に対する耐性の発生を減少させ得るか、治療法のうちの１つの副作用を回避し得るか、もしくは軽減させ得るか、および／または処置の有効性を向上させ得る。
【０１８６】
したがって、特定の一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、約１または２週間の休止期間をともなって、４〜６週間の１サイクルにおいて、１日ごとに単回または分割された用量において投与される。本明細書に示されている方法は、投与サイクルの頻度の上昇、回数の増加および長さの延長をさらに許容する。したがって、特定の他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、単独において投与される場合に典型的なサイクルより多くのサイクルにわたる、本明細書に示されている薬学的組成物の投与を包含している。
【０１８７】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、後に１または２週間の休止がある、約１０〜約２００ｍｇ／日の用量において、３または４週間にわたって毎日連続して投与される。他の実施形態において、後に１または２週間の休止がある、本明細書に示されている薬学的組成物は、約０．１〜約５ｍｇ／日の用量において、３または４週間にわたって毎日連続して投与される。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、後に１または２週間の休止がある、約５、１０、２５または５０ｍｇ／日、好ましくは約２５ｍｇ／日の用量において、３または４週間にわたって、４または６週間の１サイクルおいて、投与される。
【０１８８】
〔４．使用の方法〕
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、対象における疾患を処置するため、予防するため、および／または管理するために有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、プロテインキナーゼに関連する疾患（がん、炎症性障害、免疫障害、神経変性疾患、心臓血管系疾患、代謝障害、インスリン抵抗性、糖尿病、線維性疾患、ならびにオゾン、寒気または運動によって引き起こされるか、誘発されるか、または悪化する障害に関連するものが挙げられる）を処置するため、予防するため、および／または管理するために有用である。
【０１８９】
本明細書に示されている製剤の種々の使用が、本明細書に示されている。本明細書に示されている製剤の種々の使用としては、本明細書に述べられているそれらの疾患、ならびに米国特許第７，５２１，４４６号、米国特許第７，７２３，３４０号および米国特許第７，７５９，３４２号；米国特許出願公開第２００９／２７５５６４号、米国特許出願公開第２００９／３１２３２０号、米国特許出願公開第２０１０／２４９０６６号および米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号；ならびに国際公開第２００６／０７６５９５号、国際公開第２００７／１２７３８２号および国際公開第２００８／０５７２５２号（参照によってそれぞれの開示内容の全体が本明細書に援用される）に記載の疾患の処置または予防が挙げられる。
【０１９０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である自己免疫障害としては、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡（皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス（例えば、難治性の円板状エリテマトーデス）が挙げられる）、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）および全身性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である炎症性障害としては、喘息およびアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）、ならびに肥満症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である代謝障害としては、肥満症および糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である心臓血管系疾患としては、脳卒中、心筋梗塞、または心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓もしくは脳に対する虚血性損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である心臓血管系疾患および腎臓疾患としては、アテローム性動脈硬化症、および血管拡張術（血管形成など）後の再狭窄の処置または予防が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である神経変性としては、ハンチントン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ関連脳炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である、オゾン、寒気または運動によって引き起こされるか、誘発されるか、または悪化する障害としては、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾処置患、肺炎または気道過敏が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、シンドロームＸまたはメタボリック症候群の処置または予防に有用である。
【０１９８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、インスリン抵抗性の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を引き起こすインスリン抵抗性の処置または予防に有用である。
【０１９９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、糖尿病の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である糖尿病としては、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、緩徐発症Ｉ型糖尿病、尿崩症、真正糖尿病、妊娠性真正糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向型糖尿病、前糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病またはケトン症抵抗性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
一部の実施形態において、線維性疾患または障害を処理するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である線維性障害としては、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症（慢性の同種移植機能不全が挙げられる）、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎（非アルコール性の脂肪性肝炎が挙げられる）、または強皮症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
一部の実施形態において、全身の虚血／再灌流障害を処理するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。したがって、一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、急性または慢性の臓器移植拒絶反応の処置または予防、ならびに組織および臓器の保存に有用である。
【０２０２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用であるがんとしては、頭部、頸部、眼、口、咽頭（throat）、食道、気管、喉頭、咽頭（pharynx）、胸部、骨、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳神経系もしくは中枢神経系のがんが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本明細書に示されている方法の範囲にあるがんとしては、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびその変異体またはアイソフォームに関連するがん、ならびにｓｒｃキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、Ｒｓｋキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、ＣＤＫキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、およびチロシンキナーゼ（Ｆｅｓキナーゼ、ＬｙｎキナーゼおよびＳｙｋキナーゼ、ならびにそれらの変異体またはアイソフォームなど）と関連するがんが挙げられる。
【０２０４】
強皮症、ケロイド、ＵＶ外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防する方法、ならびに瘢痕形成を改善させるか、または予防する方法が、本明細書にさらに示されている。当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。
【０２０５】
一部の実施形態において、強皮症は、限局性強皮症、全身性強皮症、局所性強皮症または広汎性強皮症である。
【０２０６】
一部の実施形態において、全身性強皮症は、ＣＲＥＳＴ（石灰沈着、レイノー食道機能障害、手指硬化、末梢血管拡張）、局所性または広汎性を包含している。全身性強皮症は、全身性硬化症または進行性全身性硬化症としても知られている。一部の実施形態において、レイノー病を処置するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、全身性強皮症は、強皮症性肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓の徴候、筋衰弱（疲労または限定的なＣＲＥＳＴが挙げられる）、消化管運動障害および消化管痙攣、ならびに中枢神経系、末梢神経系および自律神経系における異常（続いて三叉神経痛を起こす手関節管症候群が挙げられる）を包含している。また、全身性強皮症は、一般的な身体障害（うつ状態および生活の質に対する影響が挙げられる）を包含している。
【０２０７】
一部の実施形態において、局所性強皮症は、手、顔、首またはそれらの組合せに制限される。
【０２０８】
一部の実施形態において、広汎性強皮症は、皮膚の張りを包含しており、上述の手関節（または肘関節）に生じる。一部の実施形態において、広汎性硬化症は、皮膚所見を欠いた硬化症（内臓線維症あり、皮膚の張りなし）；または家族性進行性全身性硬化症である。
【０２０９】
一実施形態において、強皮症は、衰弱（疾患関連衰弱など）と関連していない。
【０２１０】
一実施形態において、強皮症の症状の１つ以上を軽減するか、抑制するか、または予防する方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。上記症状は、（ｉ）漸進的な皮膚（例えば、四肢（手、顔および足など））の硬化、肥厚および張り；（ｉｉ）皮膚の変色；（ｉｉｉ）四肢の麻痺；（ｉｖ）光沢のある皮膚；（ｖ）白亜色流動体中へ吹き出す皮膚表面下の小さい白いしこり；（ｖｉ）レイノー食道機能不全（痛み、麻痺、および／または冷え、または精神的ストレスにさらされたときに血管の痙縮によって引き起こされる手の変色）；（ｖｉｉ）末梢血管拡張（例えば手、掌、前腕、顔および唇における紅斑）；（ｖｉｉｉ）関節の痛みおよび／または凝り；（ｉｘ）手および足の腫脹；（ｘ）皮膚のかゆみ；（ｘｉ）指の硬直および萎縮（curling）；（ｘｉｉ）ある関節（指関節および肘など）の外側における潰瘍（びらん）；（ｘｉｉｉ）消化の問題（胸やけ、嚥下困難、下痢、過敏性大腸および便秘など）；（ｘｉｖ）疲労および虚弱；（ｘｖ）息切れ；（ｘｖｉ）関節炎；（ｘｖｉｉ）脱毛；（ｘｖｉｉｉ）内臓の問題；（ｘｉｘ）指の潰瘍；または（ｘｘ）指の自己切断である。
【０２１１】
ケロイド（“ケロイド状の瘢痕（keloidal scars）”としても知られている）を処置するか、予防するか、または改善する方法が、本明細書にさらに示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。ケロイドとしては、損傷を受けた皮膚の領域における隆起した不明確な皮膚の成長が挙げられる。
【０２１２】
ＵＶ外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防する方法が、本明細書にさらに示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。本明細書に示されている製剤は、紫外線（ＵＶ）照射（例えば日光）（ＵＶＡ、ＵＶＢ、またはＵＶＡおよびＵＶＢの両方が挙げられるが、これらに限定されない）に対する皮膚のばくろに起因するＵＶ外傷または日光皮膚炎を処理するためまたは予防するために有用である。一実施形態において、本明細書に示されている製剤は、紫外線（ＵＶ）照射（例えば日光）（ＵＶＡ、ＵＶＢ、またはＵＶＡおよびＵＶＢの両方が挙げられるが、これらに限定されない）に対する皮膚のばくろに起因するＵＶ外傷または日光皮膚炎を予防するために有用である。
【０２１３】
一実施形態において、ＵＶ外傷および／または日光皮膚炎の症状の１つ以上を軽減するか、抑制するか、または予防する方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、必要とする対象に投与することを包含している。当該症状は、（ｉ）皮膚におけるアポトーシス細胞死；（ｉｉ）上皮におけるアポトーシス細胞死；（ｉｉｉ）皮膚の炎症；（ｉｖ）紅斑または皮膚への組織損傷；（ｖ）急速な色素暗色化；（ｖｉ）遅延の色素沈着反応；（ｖｉｉ）皮膚の赤みおよび刺激；（ｖｉｉｉ）ショック；（ｉｘ）皮膚の水疱；（ｘ）悪寒；（ｘｉ）発熱；（ｘｉｉ）吐き気もしくは嘔吐または両方；（ｘｉｉｉ）インフルエンザ様症状（発熱、関節および筋肉ならびに眼の周辺における激しい疼痛および痛み、ならびに全身性虚弱など）；または（ｘｉｉｉ）皮膚の喪失である。
【０２１４】
また、瘢痕形成を改善するか、または予防する方法が、本明細書に示されていおり、当該方法は、当該方法を必要とする対象（例えば、創傷を有している対象、または創傷（外科手術に由来する創傷など）が予想される対象）に対して、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを投与することを包含している。一実施形態において、（ｉ）〜（ｖｉ）のうち１つ以上の予防の向上改善のための方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の１つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。（ｉ）瘢痕の長さ、幅もしくは厚さによって測定されるような、瘢痕の大きさの減少；（ｉｉ）瘢痕と関連する痛みの軽減もしくは消失；（ｉｉｉ）瘢痕に関連する掻痒の軽減もしくは消失；（ｉｖ）瘢痕における色素沈着の減少もしくは消失；（ｖ）瘢痕における柔軟性の向上；または（ｖｉ）瘢痕内の血管質の減少（例えば瘢痕内における紫色から赤色、赤色からピンク色、ピンク色から白色への色の変化によって、証明される）。
【０２１５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤によって処置され得るか、または予防され得るがんおよび関連疾患としては、白血病（急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性の、前骨髄球性の、骨髄単球性の、単球性の、赤白血病の、白血病など）が挙げられるが、これらに限定されない）および脊髄形成異常性症候群（またはその症状（貧血、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症または汎血球減少症など））、難治性貧血症（ＲＡ）、シデロブラスト性難治性貧血症（ＲＡＲＳ）、芽細胞過剰性難治性貧血症（ＲＡＥＢ）、変異芽細胞過剰性難治性貧血症（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病および慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病などが挙げられるが、これらに限定されない））；真性赤血球増加症；リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病などが挙げられるが、これらに限定されない）；多発性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞性白血病、孤立性プラズマ細胞腫および髄外性プラズマ細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義が不確定の単クローン性免疫グロブリン症；良性モノクローナルγグロブリン異常、Ｈ鎖病；骨および結合組織の肉腫（骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（血管内皮腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性がん、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；脳腫瘍（神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髓芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、初期脳リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；乳がん（腺癌、小葉（小細胞）がん、分泌管内がん、髄性乳がん、膠様乳がん、管状乳がん、乳頭状乳がん、初期乳がん、ページェット病および炎症性乳がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；副腎がん（好クローム性細胞種および副腎皮質がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；甲状腺がん（乳頭状甲状腺がんもしくは濾胞状甲状腺がん、髄様甲状腺がん、および未分化性甲状腺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；膵臓がん（インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫、および類癌腫または島細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；下垂体がん（クッシング病、プロラクチン分泌腫、先端巨大症および尿崩症などが挙げられるが、これらに限定されない）；眼のがん（眼のメラノーマ（虹彩のメラノーマ、脈絡膜のメラノーマおよび毛様体のメラノーマなど）、および網膜芽腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；膣がん（扁平上皮がん、腺がんおよびメラノーマなど）；外陰部のがん（扁平上皮がん、メラノーマ、腺がん、基底細胞がん、肉腫およびページェット病など）；子宮頸がん（扁平上皮がんおよび腺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；子宮がん（子宮内膜がんおよ���子宮肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；卵巣がん（卵巣上皮がん、境界性悪性腫瘍、胚細胞腫瘍および間質性腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されない）；食道がん（扁平上皮がん、腺がん、アデノイド嚢胞状がん、粘液性類表皮がん、腺扁平上皮がん、肉腫、メラノーマ、プラズマ細胞腫、いぼ状がんおよび燕麦細胞（小細胞）がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；胃がん（腺がん、肉芽腫性（ポリポイド）、潰瘍性、表在性広範性、散在的拡散性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；大腸がん；直腸がん；肝臓がん（肝細胞がんおよび肝芽細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；胆嚢がん（腺がんなど）；胆管がん（乳頭状、結節状および広汎性などが挙げられるが、これらに限定されない）；肺がん（非小細胞肺がん、扁平上皮がん（扁平上皮細胞がん）、腺がん、大細胞がんおよび小細胞肺がんなど）；精巣がん（胚細胞腫瘍、精上皮腫、未分化性、古典的な（典型的な）、精母細胞性、非精上皮腫、精上皮腫、奇形腫がん、絨毛癌（卵黄嚢腫）などが挙げられるが、これらに限定されない）；前立腺がん（腺がん、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；陰茎がん；口腔がん（扁平上皮細胞がんなどが挙げられるが、これに限定されない）；基底がん；唾液腺がん（腺がん、粘液性類表皮がんおよびアデノイド嚢胞状がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；咽頭がん（扁平上皮細胞がんおよびいぼ状がんなどが挙げられるが、これらに限定されない）；皮膚がん（基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよびメラノーマ、表在性広範メラノーマ、結節性メラノーマ、ほくろ悪性メラノーマ、末端性ほくろ性メラノーマなどが挙げられるが、これらに限定されない）；腎臓がん（腎細胞がん、腺がん、副腎腫、線維肉腫、移行上皮細胞がん（腎盂および／または尿管）などが挙げられるが、これらに限定されない）；ウィルムス腫瘍；膀胱がん（移行上皮細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺がん、癌肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない）；が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、がんとしては、粘液肉腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺がん、気管支原性がん、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状がんおよび乳頭状腺がんが挙げられる（当該疾患の総説について、“Fishman et al., Medicine, (1985), 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia”；および“Murphy et al., Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, (1997), Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America”を参照すればよい）。
【０２１６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、種々のがんまたは他の異常増殖性疾患の処置または予防において有用である。種々のがんまたは他の異常増殖性疾患としては、癌腫（膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺および皮膚の癌腫が挙げられる）；扁平上皮細胞がんが挙げられる；リンパ系の造血器の腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫が挙げられる）；脊髄系の造血器の腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病および前骨髄球性白血病が挙げられる）；間充織起源の腫瘍（繊維腫および横紋筋肉腫が挙げられる）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫が挙げられる）；中心性および末梢の神経系の腫瘍（星細胞腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経繊維種が挙げられる）；固形腫瘍および血液由来の腫瘍；間充織期限の腫瘍（繊維腫、横紋筋肉腫および骨肉種が挙げられる）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、乾皮症、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞がんおよび奇形癌腫が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。また、アポトーシスにおける異常によるがんは、本明細書に開示されている方法および製剤によって処置されることが意図されている。当該がんとしては、濾胞性リンパ腫、ｐ５３の変異をともなう悪性腫瘍、胸部のホルモン依存性腫瘍、前立腺のホルモン依存性腫瘍、卵巣ののホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌性の病変（例えば家族性の腺腫性ポリープ症）および骨髄異形成症候群が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、悪性（すなわち異常増殖性の変化（例えば化生および形成異常））または過剰増殖性の疾患は、卵巣、膀胱、胸部、結腸、肺、皮膚、膵臓または子宮において処置されるか、または予防される。他の特定の実施形態において、肉腫、黒色腫または白血病が処置されるか、または予防され得る。
【０２１７】
特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、（１）悪性疾患を処置するために骨髄移植を必要としている患者（例えば、例えば、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（“全白血病”）、第７染色体症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞腫瘍、乳がん、肺がん、卵巣がん、黒色腫、神経膠腫、肉腫またはその他の固体の腫瘍にかかつている患う患者）、（２）非悪性疾患を処置するために骨髄の移植を必要とする患者（例えば、血液疾患、先天性免疫欠損、ムコ多糖症、脂質症、骨粗しょう症、ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、レッシュ−ナイハン症候群または糖原症にかかつている患者）、（３）化学療法または放射線療法を受けている患者、（４）化学療法または放射線療法を受けるために準備している患者、ならびに（５）以前に化学療法または放射線療法を受けている患者に対する投与に有用である。
【０２１８】
特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、骨髄増殖性の疾患または脊髄形成異常性症候群の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、骨髄増殖性の疾患は、真性多血球血症、原発性血小板血症；慢性リンパ性白血病；急性もしくは慢性顆粒球性白血病；急性もしくは慢性の骨髄単球性白血病；骨髄繊維性赤白血病；または原因不明骨髄様化生である。
【０２１９】
特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、例えばメシル酸イマチニブ（STI-571またはGLEEVEC（登録商標））などの他のキナーゼ阻害剤に耐性のがんまたは腫瘍の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、白血病（メシル酸イマチニブ（STI-571またはGLEEVEC（登録商標））に耐性のある胃腸の間質性の腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない）の処置または予防に有用である。
【０２２０】
一実施形態において、本明細書に示されている製剤は、キナーゼ経路（一部の実施形態においてＪＮＫ経路）の調節によって、処置可能または予防可能な障害または患の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、キナーゼ経路（一部の実施形態においてＪＮＫ経路）の調節によって、処置可能または予防可能な障害としては、リウマチ様関節炎；リューマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；過敏性腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン氏病；ハンチントン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、多発性硬化症、エリテマトーデス、ＩＩ型糖尿病、肥満症；アテローム動脈硬化症；血管形成に伴う再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；脳卒中；心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳の虚血性の損傷；急性または慢性の組織移植の拒絶反応；臓器移植のための組織の保存；組織の損傷または四肢の欠損（例えば虚血性の再灌流傷害、外傷、著しい身体的な傷害、自動車事故、衝突の傷害または臓器移植の失敗）；移植片対宿主病；エンドトキシンショック；多発性組織傷害；乾癬；火、化学物質または放射性物質にばくろしたことによる火傷；湿疹；皮膚炎；虚血；外科手術または外傷性の傷害に関連した虚血（例えば車両事故、銃創または四肢の圧搾）；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；細菌またはウイルス感染に対する免疫学的応答；悪液質；血管形成または増殖性の疾患；固形腫瘍；および種々の組織（例えば結腸、直腸、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、頸部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣もしくは子宮）のがんが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、食物または食事（例えば高脂肪の食事）ともに製剤を投与することを包含している。一部の実施形態において、食物または食事は、本明細書に示されている製剤の投与の前、後または間に摂取され得る。
【０２２２】
本明細書にさらに示されているのは、化合物Ｉに関する特定の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、ＰＫパラメータを実現するための方法は、化合物Ｉの投与後の対象の生物学的なサンプル（例えば尿、血液、血清または血漿）における化合物Ｉの量を測定することをさらに包含している。
【０２２３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約１〜６時間のＴｍａｘを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している、患者における化合物Ｉの約１時間、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間のＴｍａｘを実現するための方法である。
【０２２４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、上記患者における化合物Ｉの約１５〜５０時間のｔ１／２を実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間または約２７時間のｔ１／２を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２２５】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、上記患者における化合物Ｉの約４００〜約１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約５００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬまたは約８００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２２６】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約１０，０００〜約２０，０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣｔ−０を、患者において現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約１５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７，０００ｎｇ＊時間／ｍＬまたは約１８，０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣｔ−０を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２２７】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約１２，０００〜約２５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ∞を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約１５，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７，０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８，０００ｎｇ＊時間／ｍＬまたは約１９，０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ∞を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２２８】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約０．００５〜約０．０２ｍＬ／時間のＣＬ／Ｆを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約０．０１ｍＬ／時間のＣＬ／Ｆを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２２９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約０．１５〜約０．４５ｍＬのＶｚ／Ｆを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Ｉの約０．１９ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２１ｍＬ、約０．２２ｍＬ、約０．２３ｍＬ、約０．２４ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．２６ｍＬのＶｚ／Ｆを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。
【０２３０】
本明細書に示されている製剤は、他の活性化合物（“第２の活性剤”）をさらに含み得る。一部の組合せは、特定の種類の疾患または障害、ならびに当該疾患または障害と関連する好ましくない健康状態および症状の処置において相乗的に機能し得る。また、化合物Ｉは、一部の第２の活性剤と関連する副作用を低減させ得、逆に第２の活性剤は、一部の化合物Ｉと関連する副作用を低減させ得る。
【０２３１】
第２の活性成分または第２の活性剤の１つ以上は、本明細書に示されている方法および製剤において用いられ得る。第２の活性剤は、巨大分子（例えばタンパク質）または小分子（例えば、合成分子、無機分子、有機金属分子または有機分子）であり得る。
【０２３２】
巨大分子の第２の活性剤の例としては、造血性の成長因子、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに制限されない。活性剤の特定の例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えばSGN-40）；ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えばSAHAおよびLAQ 824）；ヒートショックタンパク質９０阻害剤（例えば17-AAG）；インスリン様成長因子１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体阻害剤；（例えばPTK787）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾフォスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ｉｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブＨＣＬ）；ＨＥＲ２抗体（例えばトラスツマブ（HERCEPTIN（登録商標））およびペルツズマブ（OMNITARG（商標））；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ１特異的キナーゼ阻害剤であるSU5416およびptk787/zk222584）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えばワートマニン）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えばPHA-665752）；モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、トシツモマブ（BEXXAR（登録商標））、エドレコロマブ（PANOREX（登録商標））およびG250）；および抗ＴＮＦα抗体である。小分子の活性剤の例としては、小分子の抗癌剤および小分子の抗生物質（例えばクラリスロマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
化合物Ｉと組み合わせられ得る特定の第２の活性化合物は、処置されるか、予防されるか、または管理されるべき特定の徴候に依存して異なる。
【０２３４】
例えば、がんの処置、予防または管理のための第２の活性剤としては、セマクサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ブルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アンサラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン：アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデーパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメール；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルセレシン；セデフィゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン：デクソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドクソルビシン；塩酸ドクソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニシン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピピロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリンサンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フロオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストレイシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレクソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキアントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メソトレキサート；メソトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデーパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パシリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドノムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾーシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテア；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモプルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテーパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；サクサントレストロン；リン酸トリシイビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデーパ；バプレオチド；ベルトポルフィン；硫酸ビンブラチン；硫酸ブンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
他の第２の薬剤としては、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＡＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗−背方化形態形成タンパク質−１；グリシン酸アフィジコリン；前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン  １；アキシナスタチン  ２；アキシナスタチン  ３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バクカチンＩＩＩユウドウタイ；バラノール；バチマスタットｌＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリンサン；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサンジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピロミン；ブロチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3、CARN 700；カルチラージ誘導体阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルリン；クロロキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クラスロマイシン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマシインＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトマイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；九クラシンＡ；シクロペンタンスラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアイジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドクソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デゥオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロニシン；エレメン；エミテファー；エピルビシン；エピロステライド； エストラムスチンアナログ；アストロゲンアゴニスル；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムエキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビンガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；”イドキシフェン；イダラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブ（GLEEVEC（登録商標））；イミキモッド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；イオンターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドクソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノライド；カハラライドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；ロイケミア阻害因子；ロイコサイトアルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン；プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性プラチナム化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレクソール；ロニダミン；ロソクサトロン；ロクソリビン；ラートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；メルテフォシン；メリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；マイトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイロキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒトの絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；マイカペロキシドＢ；；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロクソン＋ペンタゾーシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネモルビシン；ネリドロンサン；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；一酸化窒素酸化防止剤；ニトルリン；オブリメルセン（GENASENSE（登録商標）;Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔のサイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキアリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ���酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性剤阻害剤；プラチナ複合体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウムポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類のプロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンブクレオシドホスフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ラフアンタゴニスト；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ラスファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ラス阻害剤；ラス−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリピチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｅ１ミメティック；セムスチン；老化誘導性阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン；結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；ストロメライシンン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト：スラディスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラミン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；チロイド刺激ホルモン；チンエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖器の瘻孔由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルディン；ベルデポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ザニプラチン；ジラスクルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
特定の第２の活性剤としては、２−メトキシエステラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫におけるアポトーシスノ誘導物質（例えばTRAIL）ブルテゾミブ、スタチン、セマクサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブｌ、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（DECADRON（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、ポロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、ARISA（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンα、ＰＥＧ付加されたインターフェロンα（例えばPEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテーパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームのダウノルビシン、シタラビン、ドクセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトリネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、二リン酸塩、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（DOXIL（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（EMCYT（登録商標））、スリンダクおよびエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
同様に、処置されるか、予防されるか、または管理されるべき徴候にしたがう特定の第２の活性剤の例は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される以下の文献：米国特許第６，２８１，２３０号および米国特許第５，６３５，５１７；米国特許出願公開第１０／４１１，６４９号、米国特許出願公開第１０／４８３，２１３、米国特許出願公開第１０／４１１，６５６号、米国特許出願公開第１０／６９３，７９４号、米国特許出願公開第１０／６９９，１５４号および米国特許出願公開第１０／９８１，１８９号に見られ得る。
【０２３８】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、痛みを処置するため、または予防するために用いられる従来の治療（例えば、抗うつ剤、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル阻害剤、筋肉弛緩剤、非麻酔性鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、抗炎症剤、コックス２阻害剤、免疫調節剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、および例えばPhysician’s Desk Reference 2003に見られる、他の治療用物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、酢酸サリチル酸（ASPIRIN（登録商標））、セレコキシブ（CELEBREX（登録商標））、ENBREL（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（NEURONTIN（登録商標））、フェニトイン（DILANTIN（登録商標））、カルバマゼピン（TEGRETOL（登録商標））、オキカルバゼピン（TRILEPTAL（登録商標））、バルプロイン酸（DEPAKENE（登録商標））、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ダイフェンヒドラミド、グアネシジン、ケトロラク（ACULAR（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロニジン（CATAPRESS（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトミノフェン、ノルトリプチリン（PAMELOR（登録商標））、アミトリプチリン（ELAVIL（登録商標））、イミプラチン（TOFRANIL（登録商標））、ドキセピン（SINEQUAN（登録商標））、クロミプラチン（ANANFRANIL（登録商標））、フルオキセチン（PROZAC（登録商標））、セルトラルセルタラリン（ZOLOFT（登録商標））、ネファドゾン（SERZONE（登録商標））、ベンラファキシン（EFFECXOR（登録商標））、トラドゾン（DESYREL（登録商標））、ブプロピオン（WELLBUTRIN（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロパノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、キキソトロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チアニジン、およびフェノキシベンズアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養性因子、血管新生の制御因子、抗−ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または抗血管形成または抗炎症性化合物または抗血間形成化合物またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン−２γ、ペントキシフィリン、スズ  エチオプルピン、メテキサフィンルテリウム、９−フルオロー１１，２１−ジヒドロキシー１６、１７−１−メチレチリジンービス（オキシ）プレグナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ラタノプラスト（米国特許第６，２２５，３４８号）、テトラサイクリンおよびその誘導体、リファマイシンおよびその誘導体、マクロリド、メトロニダゾール（米国特許第６，２１８，３６９号および米国特許第６，０１５，８０３号）、ゼニスタイン、ゼニシチン、６’−Ｏ−マルゼニシチン、６’−Ｏ−アクゼニスチン、ダイドザイン、ダイドジン、６’−Ｏ−マルダイドジン、６’０−アクダイドジン、グリシタイン、グリシチン、６’−Ｏ−マルグリシチン、ビオチャニンＡ、ホルモノネチン（米国特許第６，００１，３６８号）、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタゾン（米国特許第５，７７０，５８９号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第５，６３２，９８４号）、ベーシック繊維形成成長因子（ｂＦＧＦ）、変異成長因子β（ＴＧＦ−β）、脳由来の神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）、プラスミノゲン活性化因子タイプ２（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Eyetech Pharmaceuticals）、LY333531（Eli Lilly）、Miravant、ならびにRETISERT移植片（Bausch & Lomb）が挙げられるが、これらに限定されない。以上において引用されたすべての文献は、参照によって本明細書に援用される。
【０２４０】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、角質溶解剤、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロンおよび免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、５−フルオロウラシル、マソプロコール、三塩化酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイド、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸およびコラーゲン（例えばヒトの胎盤のコラーゲン、動物の胎盤のコラーゲン、デルマロゲン、アロダーム、ファスシア、サイメトラ、ザイダーム、ザイプラスト、レソプラストおよびイソラゲン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、抗凝固剤、利尿剤、強心性配糖体、カルシウムチャネル阻害剤、血管拡張剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステル阻害剤（例えばＰＤＦＶ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロボキサン阻害剤、および肺動脈圧を低下させると知られている他の治療物質が挙げられるが、これらに制限されない。特定の例としては、ワルファリン（COUMADIN（登録商標））、排尿促進性、強心性配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、血管拡張剤（例えば、ロスタサイクリン（例えばプロスタグランジンＩ２）（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、FLORAN（登録商標））、トレプロスチニル（REMODULIN（登録商標））、一酸化窒素（ＮＯ）、ボセンタン（TRACLEER（登録商標））アンロジピン、エポプロステノール（FLORAN（登録商標））、トレプロステニル（REMODULIN（登録商標））、プロスタサイクリン、アダラフィル（CIALIS（登録商標））シンバスタチン（ZOCOR（登録商標））、オマパトリラット（VANLEV（登録商標））、イルベサルタン（AVAPRO（登録商標））プラバスタチン（PRAVACHOL（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロストおよびシルデナフィル（VIAGRA（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、アントラサイクリン、プラチナム、アルキル化剤、アブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテーパ、フルダラビンカルボプラチン、リポソームのダウノルビシン、シタラビン、ドクセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバシン、ビノレルビン、ゾレドロニン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、二リン酸塩、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドクソルビシン（DOXIL（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロン酸分解酵素、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテーパ、テトラサイクリンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモクス、ベンズニダゾ−ル、アンホテリシンＢ、五価のアンチモン化合物（例えばスチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、死んだプロマスチゴートおよびＢＣＧの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホナミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清学）、トリメトプリム、ならびにスルファメタゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、抗生物質（治療的または予防的）（例えば、アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシンおよびエリスミチマイシンが挙げられるが、これらに限定されない）；抗ウイルス薬（例えば、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビルおよびリバビリンが挙げられるが、これらに限定されない）；免疫グロブリン；血漿；免疫学的促進薬（例えばレバミゾールおよびイソプリノシン）；生物製剤（例えばガンマグロブリン、変異因子、インターロイキンおよびインターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない）；ホルモン（例えば他の免疫学的薬剤（例えばＢ細胞刺激物質（例えばＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＬ−５）、成長因子（例えばＴＧＦβ）、抗体（例えば抗ＣＤ４０およびＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含んでいるオリゴヌクレオチド、およびワクチン（例えばウイルスおよび腫瘍のペプチドワクチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、Levodopa、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルジリン、フェノドルパムメシレート、カベルゴリン、プラミペキソール、二塩化水素化物、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレジリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴライド、Sinemet ＣＲおよびSymmetrel：が挙げられるが、これらに限定されない）；ＭＡＯ阻害剤（例えば、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドが挙げられるが、これらに限定されない）；ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、トルカポンおよびエンタカポンが挙げられるが、これらに限定されない）;コリンエステラーゼ阻害剤（例えばフィソスチグミンサリクレート、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグイン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドトホニウム、ピリドスチグミンおよびデメカリウム：が挙げられるが、これらに限定されない）；抗−炎症剤（ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラクメロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、サアルファサラジン、金塩、RHo-D Immune Globulin、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルアアリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレートオルサラジン、サルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェンナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、金チオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンまたはグルココルチコイドが挙げられるが、これらに限定されない）；ならびに制吐剤（例えばメトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、バイエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）が��げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗−高血圧薬、抗痙攣剤、血栓溶解剤、抗血小板薬、抗精神薬、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、ならびにＣＮＳの傷害／損傷およびＣＮＳ関連症候群を有している患者に用いられる、公知または従来の他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ステロイド（例えばグルココルチコイド（例えばメチルプレニゾロン、デキサメタゾンおよびベタメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない；抗炎症剤（ナプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラクメロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、サアルファサラジン、金塩、RHo-D Immune Globulin、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルアアリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレートオルサラジン、サルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェンナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、金チオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム塩、アウラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが挙げられるが、これらに限定されない）；ｃＡＭＰアナログ（ｂｄ−ｃＡＭＰが挙げられるが、これらに限定されない）；メチルフェニデート剤を含んでいる薬剤であって、ｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄｌ−エリスロ−メチルフェニデートおよびそれらの混合物を含んでいる薬剤が挙げられるが、これらに限定されない；ならびに利尿剤（例えばマンニトール、フロセミド、グリセロールおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
さらなる第２の活性剤の例としては、三環系抗うつ剤、選択的なセロトニン再取込み阻害剤、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、強壮剤、ナトリウムチャネル遮断剤、選択的な炎症媒介物質阻害剤、オピオイド剤、第２の免疫調節性化合物、複合剤、および睡眠療法に使用される公知もしくは従来の他の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィン、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、Levodopa、L-DOPA、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、フェンドルパムメシラート、カベルゴリン、プラミペクソールジヒドロクロライド、ロピノロール、アマンタジンヒドロクロライド、セレギリンヒドロクロライド、カルビドーパ、ペルゴリドメシラート、Sinemet CR、Symmetrel、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、フィソスチグミンサリクラート、フィソスチグミンサルフェート、フィソスチグミンブロミド、メオスチグミンブロミド、ネオスチグミンメチルサルフェート、アンベノニムクロライド、エドロフォニウムクロライド、タクリン、パラリドキシムクロライド、オビドキシムクロライド、トリメドキシムブロマイド、ジアセチルモノキシム、エンドロフォニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロクセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D Immune Globulin、ミコフェニレートモフェチル、シクロサポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸ナトリウム金、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタゾンおよび他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドラキシジン、アセチルロイシンモノメタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブカリジン、セレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキ���オペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
さらなる特定の第２の活性剤の例としては、インターロイキン（例えばＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（“ｒＩＬ２”）およびカナリア痘ＩＬ−２）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−１８、インターフェロン（例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンα−Ｉａおよびインターフェロンγ−Ｉｂ）；Ｇ−ＣＳＦ；水酸化尿素、臭化物または臭化物誘導体、亜酸化窒素；HEMOXIN（商標）（NIPRISAN（商標）、米国特許第５，８００，８１９号を参照すればよい）；ガルドスチャネルアンタゴニスト（例えばクロトリマゾールおよびトリアリールメタン誘導体）；デフェロキサミン；プロテインＣ；および血液もしくは代用血液（例えばHEMOSPAN（商標）またはHEMOSPAN（商標） PS（Sangart）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
本明細書に示されている製剤、および第２の活性剤の患者に対する投与は、同じか、または異なる投与経路によって同時または順次に生じ得る。同時にまたは連続的に生じ得る。特定の活性剤のために採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（例えば血流に入る前に分解せずに経口投与され得るか否か）および処置される疾患に依存する。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は経口投与される。本明細書に示されている第２の活性剤（すなわち複数の成分）にとって好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば、Physicians’ Desk Reference、1755-1760 （56th ed.,2002）を参照すればよい。
【０２５０】
〔５．製造の方法〕
一実施形態において、本明細書に示されているのは、薬学的製剤を調製する方法であり当該方法は、（ｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること；（ｉｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物をふるいに通すこと；（ｉｉｉ）賦形剤（例えば、結合剤（例えばケイ化されている微結晶性セルロースケイ化されている微結晶性セルロース）、希釈剤（例えば無水ラクトース）、崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、および／または流動促進剤）の所望される量をを計量すること；ならびに（ｉｖ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、１つ以上の上記賦形剤とともに混合し、ブレンドすることを包含している。
【０２５１】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、薬学的製剤を調製する方法であり、（ｖ）適切に整粒されたカプセル剤（例えば２５ｍｇ用量のためのサイズ４のカプセル、１００ｍｇ用量のためのサイズ２もしくはサイズ０のカプセル、および２００ｍｇ用量のためのサイズ０のカプセル）に、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填することをさらに包含している。
【０２５２】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、（ｖｉ）適切な不活性コーティングまたは腸溶性コーティング（例えばOpadry（登録商標）コーティング）を用いてコーティングされている錠剤へと、材料を圧縮することをさらに包含している。
【０２５３】
一実施形態において、本明細書に示されているは、薬学的製剤を調製する方法であり、（ｉ）〜（ｖｉｉ）の組合せを包含している。（ｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること；（ｉｉ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物をふるいに通すこと；（ｉｉｉ）賦形剤（例えば、結合剤（例えばケイ化されている微結晶性セルロースケイ化されている微結晶性セルロース）、希釈剤（例えば無水ラクトース）、崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、および／または流動促進剤）の所望される量をを計量すること；（ｉｖ）賦形剤のそれぞれをふるいに通すこと；（ｖ）４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、結合剤（例えばケイ化されている微結晶性セルロース）と混ぜ、ブレンドすること；（ｖｉ）希釈剤（例えば無水ラクトース）および崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）を、混合物（結合剤ならびに４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の混合物）とともに混合し、ブレンドすること；
（ｖｉｉ）滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を、混合物（結合剤、希釈剤、崩壊剤ならびに４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の混合物）とともに混合し、ブレンドすること。
【０２５４】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、（ｖｉｉｉ）適切に整粒されたカプセル（例えば２５ｍｇ用量のためのサイズ４のカプセル、１００ｍｇ用量のためのサイズ２もしくはサイズ０のカプセル、および２００ｍｇ用量のためのサイズ０のカプセル）に、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填すること；および（ｉｘ）カプセル剤を脱塵機を用いて艶出しすることをさらに包含している。
【０２５５】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、（ｖｉｉｉ）適切な不活性コーティングまたは腸溶性コーティング（例えばOpadry（登録商標）コーティング）を用いてコーティングされている錠剤へと、材料を圧縮することをさらに包含している。
【０２５６】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、
３分以上、４分以上、または約５分以上にわたって滑剤の混合を実施することをさらに包含している。理論によって制限されることなく、より長い滑剤の混合時間が、滑剤のより良好な分散を可能にし、押抜き具の表面に対する固着の減少をもたらすと考えられる。
【０２５７】
〔６．固体の形態〕
本明細書における特定の実施形態は、化合物Ｉの固体（例えば結晶形態）を含んでいる薬学的製剤を提供する。代表的な化合物Ｉの固体としては、米国特許出願公開第２００９／００４８２７５号（例えば、４〜８ページのScetion 5.2）に記載されている形態が挙げられる。
【０２５８】
一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、酢酸エチルにおける化合物Ｉの溶液を蒸発させる手順によって入手され得る。一部の実施形態において、化合物Ｉは、酢酸エチルに懸濁され、完全に溶解されるまで５０℃に加熱され、その後に、約２５℃において濃縮される。
【０２５９】
化合物Ｉの固体の代表的なＸＲＤＰパターンは、図４に示されている。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、以下のおよその位置：１０．０、１１．９、１２．３、１２．８、１５．２、１６．０、１６．２、１６．７、１７．７、１８．５、１８．９、１９．４、２０．０、２０．６、２０．８、２１．６、２２．７、２３．１、２４．１、２４．４、２４．６、２４．８、２５．７、２５．９、２６．１、２６．３、２７．１、２７．４、２７．８度の２θ（±０．１）の１つ以上に位置しているＸＲＰＤのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、以下のおよその位置：１２．３、１６．０、１８．５、１８．９、２０．６、２３．１、２４．１度の２θ（±０．１）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つに位置しているＸＲＰＤのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、およそ１２．３、１６．０および１８．５度の２θ（±０．１）にピークを含んでいるＸＲＰＤパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、およそ１８．９、２０．６、２３．２および２４．１度の２θ（±０．１）にピークをさらに含んでいるＸＲＰＤパターンを有している。
【０２６０】
他の実施形態において、化合物Ｉの固体は、ビス水和物であり、アセトン／水（５０／５０％  ｖ／ｖ）に化合物Ｉを溶解させ、室温において穏やかに溶液を濃縮することを包含している手順によって入手され得る。
【０２６１】
ビス水和物である化合物Ｉの固体のＸＲＰＤパターンは、図９に示されている。一部の実施形態において、ビス水和物の化合物Ｉの固体は、以下のおよその位置：１６．５、９．２、１０．３、１１．２、１３．０、１３．４、１５．９、１８．４、１９．５、２０．１、２０．５、２１．１、２１．５、２１．８、２３．０、２３．８、２４．７、２５．６、２６．０、２６．８度の２θ（±０．１）の１つ以上に位置しているＸＲＰＤのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、以下のおよその位置：６．５、１３．０、１３．４、１９．５、２０．１、２３．０、２３．８度の２θ（±０．１）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つに位置しているＸＲＰＤのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、およそ６．５、１３．０および２３．０度の２θ（±０．１）にピークを含んでいるＸＲＰＤパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Ｉの固体は、およそ１３．４、２０．１および２３．８度の２θ（±０．１）にピークをさらに含んでいるＸＲＰＤパターンを有している。
【実施例】
【０２６２】
以下の実施例を例として示すが、当該実施例に限定されない。
【０２６３】
（実施例１  カプセル製剤）
化合物Ｉを、カプセル剤として調剤し、カプセル剤の組成を表１〜３にまとめている。
【０２６４】
【表１】
2013544239.tif 000008
【０２６５】
【表２】
2013544239.tif 000009
【０２６６】
【表３】
2013544239.tif 000010
８ｑｔ．のＶ型混合器を用いて、製剤Ｉ〜ＩＩＩ用の成分の粉末を混合した。充填物を、３０メッシュのふるいに通して、あらゆる凝集体を壊した。化合物Ｉを、４０メッシュのふるいに通した。４０メッシュのふるいに通して、流動促進剤をふるいに分けた。６０メッシュのふるいに通して、滑剤をふるい分けた。バッチのほとんどについて、複数の充填物の１つに挟まれている化合物Ｉの前混合を、１０分にわたって実施した。次に、残りの充填物（賦形剤、崩壊剤および流動促進剤（適用可能なとき））を混合容器に添加し、１４分にわたってブレンドした。最後に、滑剤を混合物に添加し、５分にわたって混合した。工場における２５ｒｐｍの設定速度においてブレンドするために、４ｑｔ．のＶ型シェルを有しているＶ型混合器を用いた。
【０２６７】
混合物の均一性のため、それぞれのバッチから最終混合物の３組のサンプルを採取した。採取したサンプルのそれぞれは、カプセル剤の充填重量の１〜３倍であった。最終混合物のかさ密度を、適切なサイズ測定シリンダ（Pyrex N 3025 25 cc）および分析用天秤を用いて決定した。タップ密度を、タップ密度試験装置（Globe Pharma Tap Density Tester,TDENS−01）を用いて決定した。かさ密度およびタップ密度の結果から、カールインデックス（タップ密度とかさ密度との差をタップ密度で割ることによって算出される）およびハウスナー比（タップ密度をかさ密度で割ることによって算出される）を算出した。これらパラメータの値を用いて、粉末の圧縮性および流動特性を評価した。結果を、表４にまとめている。
【０２６８】
【表４】
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Boschカプセル剤充填機を用いて、製剤Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのカプセル剤を製造した。当該カプセル剤充填機を、約１００００カプセル／時間の速さにおいて稼働させた。
【０２６９】
２５ｍｇの最終混合物（製剤Ｉ）を、９．０ｍｍの投薬ディスク（dosing disc）を用いて、＃４のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは１００ｍｇであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約１３９．３ｍｇであった。２５ｍｇ強度のカプセル剤に対するカプセル充填中において、固着は認められなかった。２５ｍｇ強度のカプセル剤用のサイズ＃４のカプセル剤は、この混合物の標的となる充填質量に最適なようであった。カプセル剤充填の工程は、流動に関する任意の問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。製剤Ｉを、サイズ＃４の白色の不透明カプセル剤として調製した。
【０２７０】
１００ｍｇの最終混合物（製剤ＩＩ）を、１７．５ｍｍの投薬ディスクを用いて、＃０のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは４００ｍｇであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約４９５．４ｍｇであった。カプセル剤充填中に、固着の兆候は観察されず、工程は、流動に関するあらゆる問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。１００ｍｇ強度（２５％薬物負荷）でのカプセル剤充填の実行中に、粉末状のスラッグが、カプセル剤本体の上部にわずかにはみ出していた。製剤ＩＩを＃０のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。
【０２７１】
２００ｍｇの最終混合物（製剤ＩＩＩ）を、１７．５ｍｍの投薬ディスクを用いて、＃０のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは４００ｍｇであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約４９５．４ｍｇであった。固着の兆候は観察されず、カプセル充填の工程は、なんら問題なく円滑に進んだ。カプセル剤充填の工程は、流動に関するあらゆる問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。製剤ＩＩＩを＃０のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。
【０２７２】
カプセル剤充填の完了時に、カプセル剤のそれぞれのバッチに関してSade選別機を用いて、１００％の重量検査を行った。１００ｍｇおよび２００ｍｇ強度のカプセル剤（４６７ｍｇ〜５２４ｍｇの選別範囲）について、不良品発生率は約５％未満であった。２５ｍｇ強度のカプセル剤（１３３ｍｇ〜１４４ｍｇの選別範囲）について、不良品発生率は約１％未満であった。
【０２７３】
３つすべての投与強度について、組成および工程は、臨床試験製造に適しているようである。工程の全段階についての工程パラメータは、良好な物理特性（スラッグ形成を含むこと、およびカプセル剤の一貫した重量を有していることが挙げられる）を有するカプセル剤を提供することに適用可能と証明している。
【０２７４】
（実施例２  ５０％薬物混合物を用いた、２５および１００ｍｇ強度のカプセルの投薬ディスクのサイズ決定ならびに手動によるカプセル剤充填）
５０％の化合物Ｉを含んでいる、２００ｍｇの充填重量における、カプセル剤の＃２のサイズにとって最適なディスクサイズを評価する起点として、１４ｍｍの投薬ディスクを用いた。カプセル充填の結果を表５にまとめている。
【０２７５】
【表５】
2013544239.tif 000012
投薬ディスクのサイズ範囲を、以下のようにして決定した。つまり、（ｉ）試験用スラッグの平均値を、用いたディスクのサイズで割ることによって、１ｍｍ当たりのｍｇを算出し、そして、高充填および低充填における１ｍｍ当たりのｍｇは、それぞれ１５．４ｍｍ（２１４．０／１４．０）および１４．２ｍｍ（１９９．２／１４．０）であり；（ｉｉ）理論的な充填重量を、１ｍｍ当たりのｍｇで割ることによって、第１標的となるディスクのサイズを算出し、そして、高充填および低充填における第１標的となるディスクのサイズは、それぞれ１３．０ｍｍ（２００．０／１５．４）および１４．１ｍｍ（２００．０／１４．２）であり、高充填および低充填における標的となるディスクのサイズの平均は１３．６ｍｍであり、（ｉｉｉ）標的となるディスクの平均サイズ±１０％（ｍｍ）の式に基づいて投薬ディスクのサイズ範囲を算出し、上限は１５．０ｍｍであり、下限が１２．２ｍｍであった。
【０２７６】
１００ｍｇの最終混合物（製剤ＩＶ）を＃２のサイズのカプセル剤に充填した（表６）。サイズ“２”の変更部を有して設定されているModel 300 Cropharmの手動カプセル剤の充填機を用いて、カプセル剤を充填した。６０グラムの最終混合物を測定し、上記カプセル機を用いて３００個のカプセル剤に充填した。標的重量は２６１±５％、すなわち、２４９〜２７３ｍｇであった。空のカプセル容器は、約６１ｍｇであった。したがって、カプセル剤の充填重量のそれぞれは２００ｍｇであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは２６１ｍｇであった。製剤ＩＶを＃２のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。充填したカプセル剤の重量を、分析用天秤を用いて検査した。重量偏差は、標的重量の３パーセント未満であることが分かった。
【０２７７】
２５ｍｇの最終混合物（製剤Ｖ）をサイズ＃４のカプセル剤に充填した（表７）。スパチュラおよび分析用天秤を用いて、充填を手動で８９±４．５ｍｇの標的重量まで行なった。空のカプセル剤の平均重量は３９ｍｇであった。調製した１１個のカプセル剤について、個々の充填カプセル剤の重量を表８に示す。
【０２７８】
【表６】
2013544239.tif 000013
【０２７９】
【表７】
2013544239.tif 000014
【０２８０】
【表８】
2013544239.tif 000015
製剤ＶＩ〜ＶＩＩＩを、それぞれ表９〜１１にまとめている。
【０２８１】
【表９】
2013544239.tif 000016
【０２８２】
【表１０】
2013544239.tif 000017
【０２８３】
【表１１】
2013544239.tif 000018
（実施例３  化合物Ｉの発育影響）
ラットへの化合物Ｉの投与（≧２５ｍｇ／ｋｇ／日）およびウサギへの化合物Ｉの投与（４０ｍｇ／ｋｇ／日）における発育影響を観察した。２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日のラットへの投与では、発育影響は、胎児の体重がより減少すること、および骨格変化の回数が増加することに限られていた。しかし、１００ｍｇ／ｋｇ／日のラットへの高用量では、発育影響として、心臓、大動脈、肋骨、および／または脊椎に関する発生奇形ならびに着床後胚損失の増加が観察された。ウサギでは、発育影響として、胎児における着床後胚損失の増加、ならびに、肋骨および脊椎の発生奇形のわずかな増加が挙げられた。しかし、ウサギにおける発育影響は、おそらく、観察された母体毒性の重症度によるものであるが、ラットにおける発育影響は、２５ｍｇ／ｋｇ／日の最低投与量において母体毒性の非存在下で観察された。ラットにおける最低影響量（ＬＯＥＬ：２５ｍｇ／ｋｇ／日）での母体曝露（ＡＵＣ）は、１９，７００ｎｇ・時間／ｍＬ（１００ｍｇおよび２００ｍｇのＢＩＤ用量のそれぞれにおいて、人間のＡＵＣの〜０．８倍および０．４倍）であり、かつウサギにおけるＮＯＡＥＬ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）は、８５，０４０ｎｇ・時間／ｍＬ（１００ｍｇおよび２００ｍｇのＢＩＤ用量のそれぞれにおいて、人間のＡＵＣの〜３．４倍および１．６倍）であった。
【０２８４】
（実施例４  ラットにおける化合物Ｉの経口の発育毒性の試験）
交配期を合わせた（time-mated）２５匹のメスのＣＤ（登録商標）（Crl:CD（登録商標） （SD））が１グループにつき属する４グループに、０（ビヒクル、１．０％カルボキシメチルセルロース／０．２５％TWEEN（登録商標） 80）、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルにおいて、妊娠（ＧＤ）６〜１７日目まで、化合物Ｉを経口投与した。さらに、５匹の交配期を合わせたメス／グループのうち、４つのグループを毒物動態（ＴＫ）動物とし、当該グループに、主試験グループと同じ方法によってビヒクルまたは被験物質を投与した。
【０２８５】
主試験グループおよびＴＫサブグループにおけるすべての動物は、予定されていた終点まで生存していた。すべてのグループにおいて妊娠率は１００％であり、ＧＤ２０における評価のための胎児を用いた各主試験グループにおける２５匹の同腹子、および胎児のＴＬ血液採取のための各ＴＫグループにおける５匹の同腹子をもたらした。
【０２８６】
２５ｍｇ／ｋｇ／日において、母体毒性は観察されなかったが、発生上の影響は、より低い胎児の体重（対照より約６％低い）、および胎児の種々の骨格変化の高い頻度に基づいて認められた。より高い用量レベルにおいて見られた母体毒性は、５０および１００ｍｇ／ｋｇ／日における処置期間の低い体重増加、ならびに１００ｍｇ／ｋｇ／日における低い食物消費量から明らかである。また、１００ｍｇ／ｋｇ／日において、吸収の平均値および着床後胚損失率が上昇した。５０および１００ｍｇ／ｋｇ／日のグループにおいて、胎児の体重は、対照よりそれぞれ約１１％および２７％少なく、両方のグループにおいて、これらのグループにおける胎児の少ない体重と一致している何匹かの胎児の骨格変化の発生頻度の上昇があり、発育の遅延を示していた。１００ｍｇ／ｋｇ／日のグループにおいて、心臓、大動脈、肋骨および／または脊椎に関する胎児奇形の発生はわずかに増加し、これらの結果は処置と関係すると考えられる。
【０２８７】
化合物Ｉは、１１日間（ＧＤ６〜１６）の化合物Ｉの経口投与によって、妊娠中のラットに容易に吸収される。化合物Ｉに対するばくろは、２５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日において、およそ用量依存的に増大した。化合物Ｉについての毒物動態の平均値を表１２に示す。
【０２８８】
結論としては、化合物Ｉを用いたこのラット発育毒性試験において、母体毒性に対する最大無毒量（ＮＯＡＥＬ）は２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、また、これは発育毒性に対する最大無作用量（ＮＯＥＬ）であった。
【０２８９】
【表１２】
2013544239.tif 000019
（実施例５  ウサギでの化合物Ｉの経口発育毒性試験）
交配期を合わせた２５匹のメスののニュージーランドホワイトＨｈａ（ＮＺＷ）ＳＰＦウサギが１グループにつき属する４グループに、０（ビヒクル、１．０％カルボキシメチルセルロース／０．２５％TWEEN（登録商標） 80）、１０、２０または４０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルにおいて、妊娠（ＧＤ）７〜１９日目まで化合物Ｉを経口投与した。さらに、交配期を合わせた５匹のメスが１グループに属する４グループを毒物動態（ＴＫ）動物とし、当該グループに、主試験グループと同じ方法および投与レベルにおいてビヒクルまたは被験物質を投与した。すべての交配期を合わせたメスは、ＧＤ０において試験室に到着し、交配の証拠となる日を観察した。
【０２９０】
１週間の最初および最後の調製物からの、投与製剤の分析によって、すべての化合物Ｉの製剤は、適切な濃度（９７．３〜１０３．７％に及ぶ標的となる濃度）を有しており、最初の調製物は、調剤日およびその後の８日間の保管において均一であること（再懸濁均一性）を確認した。さらに、化合物Ｉは、ビヒクル対照のグループでは見られなかった。
【０２９１】
対照、１０および２０ｍｇ／ｋｇ／日における、主試験ならびにＴＫ用の動物は、予定されていた終点まですべて生存していた。４０ｍｇ／ｋｇ／日において、主試験用の１匹の動物の死亡が認められ（死亡は被験物質と関連しているとみなされた）、主試験用の５匹のメスは流産し、主試験用の３匹のメスおよびＴＫ用の１匹のメスは、子宮検査において、子宮内に吸収部位（resorption sites）を有していた。対照、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ／日のグループにおいて、主試験の妊娠率は、それぞれ１００％、９５％、１００％および９５％であり、ＧＤ２９における評価のために生存していた胎児は、それぞれ２０、１９、２０および１０の同腹子であった。
【０２９２】
１０ｍｇ／ｋｇ／日において、母体毒性および発育毒性は見られなかった。２０ｍｇ／ｋｇ／日において、臨床試験において顕著であった散発性の外見上のるい痩およびわずかな排泄物／排泄物なしを示しており、かつ食物消費および体重に対して影響のない動物の発生率が上昇し、これは、毒物学的に有意とはみなされなかった。この投与レベルでは、他の母体毒性および発育毒性は見られなかった。４０ｍｇ／ｋｇ／日において頻度の増加を認められ、かつ処置と関連しているとみなされる臨床治験としては、わずかな排泄物／排泄物なし（処置期間におけるより低い食物消費と対応している）、排泄物がほぼない／ないこと（処置期間の食物消費量がより少ないことと一致している）、ケージパンにおける赤い物質（流産と関連する）、活動度の低下、および外見上のるい痩が挙げられる。４０ｍｇ／ｋｇ／日における付加的な母体毒性としては、より低い妊娠体重、体重増加、およびより低下した食物消費量が挙げられる。
【０２９３】
この試験において見られる発育毒性は、４０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルに限られており、成体のメス１匹当たりの胎児数の減少、子宮検査における同腹子のサイズの低下、ならびに吸収部位の数および着床後胚損失率の上昇に関連する。また、１匹以上の奇形胎児を含んでいる同腹子の全体の発生率は上昇した。ＧＤ２９において胎児評価に利用可能な、１０の同腹子のうちの７（７０％）は、１匹以上の奇形胎児を含んでいた。しかし、グループ内において形成以上にある類似性が認められたのは、骨格評価の間のみあった。しかし、これらの変化は、対照（２５％）から統計的に異なっていなかった。被験物質と関連する直接の影響を無視できないが、これらの胎児に対する影響は、おそらく、このグループにおいて観察された重篤な母体毒性に最も起因していた。化合物Ｉについての毒物動態の平均値を表１３に示す。
【０２９４】
結論としては、化合物Ｉを用いたこのウサギ発育毒物試験において、母体毒性に対する最大無毒量（ＮＯＡＥＬ）は２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、また、これは発育毒性に対する最大無作用量（ＮＯＥＬ）であった。
【０２９５】
【表１３】
2013544239.tif 000020
（実施例６  薬学的製剤の開発）
４−（（９−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−８−（（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサノールを含有している特定の製剤を調製し、多くの物理的、および化学的特性ついて試験した。その後に改良を行い、続いて望ましい物理的特性および化学的特性を有している製剤が見つかるまで、製剤を試験した。以下の実施例は、これら製剤および試験について記載している。
【０２９６】
調製した最初の製剤を、以下の表１４に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表１５に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表１６に記載する。
【０２９７】
【表１４】
2013544239.tif 000021
【０２９８】
【表１５】
2013544239.tif 000022
【０２９９】
【表１６】
2013544239.tif 000023
【０３００】
【表１７】
2013544239.tif 000024
バッチを、２００または２５０ｇのサイズで調製した。錠剤を、２組の成形用具を用いて、約２９ｒｐｍのプレス速度において圧縮した。等量のAVICEL（登録商標） PH-102およびSuper Tab（登録商標） 21ANを含むバッチＢ０００１Ｆ１の圧縮は、低硬度であり、２５ｍｇおよび１００ｍｇの両強度において押抜き具表面への被覆を生じさせた。２ｋＰより高い硬度を、バッチＢ０００２Ｆ２Ａの圧縮中に得られなかった。バッチＢ０００２Ｆ２Ａは、等量のStarch 1500およびMannogem EZ 噴霧乾燥マンニトールを含んでいた。等量のAVICEL（登録商標） PH-102およびMannogem EZ 噴霧乾燥マンニトールを含んでいる、バッチＢ０００３Ｆ３錠剤は、同様に低硬度であった。錠剤の崩壊を、１００ｍｇ強度で観察した（Ｂ０００３Ｆ３）。製剤１および３を改良することに決め、AVICEL（登録商標） PH-102の量を増やした。これら変更を行ない、バッチＢ０００４Ｆ４およびＢ０００５Ｆ５として調製した。硬度がわずかに増加したが、圧縮中に両強度において押抜き具表面への被覆を観察した。
【０３０１】
次の一連の実験について、目的の新規な賦形剤を実施すること、ならびに製剤の調整を行なうことを決定した。次のバッチでは、混合流量を上昇させ、錠剤強度を増加させ、圧縮中の錠剤の固着、被覆およびキャッピングを防止することを目的とした。この一連の実験および残りの試験について、すべてのバッチは、これまでのバッチにおける３分間から延長されている、５分間の滑剤の混合を含んでいた。理論に制限されることなく、混合時間を延長させたが、混合時間の増加は、押抜き具表面に固着する錠剤が観察されることを排除する試みにおいて、滑剤の十分な分散を可能にすることを目的としていた。
【０３０２】
前バッチに対して、以下の改良をした；（ｉ）ステアリン酸マグネシウムの濃度を０．７５％から０．５％へ減らすことによりバッチＦ４を改良し（バッチＢ０００６Ｆ６）；（ｉｉ）滑剤の混合時間を増やすとともにバッチＦ５を繰り返し（バッチＢ０００７Ｆ７）；（ｉｉｉ）AVICEL（登録商標） PH-102およびStarch 1500の組合せを、錠剤強度の向上のために用い（バッチＢ０００８Ｆ８）；（ｉｖ）新たな製法では、Super Tab（登録商標） 21ANの濃度を１７．６２％から５６．５％に増加させ、ラクトースの粒子サイズを増加させたことにより、圧縮中において混合流量を向上させ（バッチＢ０００９Ｆ９）、（ｖ）２種のＭＣＣ（AVICEL（登録商標）PH-102およびPH-105）と、Super Tab（登録商標）21ANと、０．２％濃度のCab-O-Sil（登録商標） M5Pの含有物との組み合わせ（流動促進剤（Cab-O-Sil（登録商標） M5P）およびAVICEL（登録商標）PH-105を混合し、混合流量特性および圧縮特性をそれぞれ向上させた）（バッチＢ００１０Ｆ１０）を実行し；ならびに（ｖｉ）５３．６３％のPROSOLV SMCC50（登録商標）を主充填物として混合し、錠剤の硬度を向上させた（バッチＢ００１１Ｆ１１）。
【０３０３】
調製したこれら製剤を、以下の表１７に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表１８および１９に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表２０に記載する。
【０３０４】
【表１８】
2013544239.tif 000025
【０３０５】
【表１９】
2013544239.tif 000026
【０３０６】
【表２０】
2013544239.tif 000027
【０３０７】
【表２１】
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【０３０８】
【表２２】
2013544239.tif 000029
バッチを、２００ｇまたは２５０ｇのサイズで調製した。錠剤を、２組の成形用具を用いて、約２９ｒｐｍで圧縮した。バッチＢ０００６Ｆ６Ａの圧縮中、混合物中のステアリン酸マグネシウムの減少にもかかわらず、その硬度は変化し、低い値を保った。圧縮中の固着も、押抜き具表面への被覆も見られなかったが、硬度はおよそ６および７ｋＰと非常に低い値であった。圧縮中に錠剤の押圧を調整し、硬度を増加させて、低硬度、わずかな硬度、および高硬度におけるデータを収集した。同様にして、４〜６ｋＰの低硬度を、バッチＢ０００７Ｆ７Ａの圧縮中に得た。これら２つのバッチに関して、あらゆる化学試験も行わないこととした。錠剤硬度の低い値とともに、ホッパーからの乏しい流動が、バッチＢ０００８Ｆ８ＡおよびＢ０００８Ｆ８Ｂの圧縮中に観察された。バッチＢ００１０Ｆ１０およびＢ００１１Ｆ１１を作製し、低硬度の課題を克服した。バッチＢ００１０Ｆ１０は、ホッパーからの乏しい流量を示したが、AVICEL（登録商標） PH-105を含有させることにより、錠剤の硬度において顕著な違いが生じ、バッチＢ００１０Ｆ１０Ａ（２５ｍｇ）およびバッチＢ００１０Ｆ１０Ｂ（１００ｍｇ）のそれぞれについて、約１１ｋＰおよび２１ｋＰの平均値を示した。すべての前バッチと比較して、硬度は非常に向上した。バッチＢ００１１Ｆ１１の混合物は、ケイ化されている微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC50（登録商標））の含有を主原因として、優れた流動特性を示し、バッチＢ００１１Ｆ１１ＡおよびバッチＢ００１１Ｆ１１Ｂのそれぞれについて、標的となる硬度を１２ｋＰおよび２３ｋＰにおいて達成した。さらに、圧縮中に、錠剤固着または錠剤押抜き具の被覆の兆候を、観察しなかった。バッチＢ００１０Ｆ１０およびバッチＢ００１１Ｆ１１の圧縮が成功したため、２つの２５ｍｇ錠剤バッチを溶解プロファイルに供した。
【０３０９】
バッチＢ００１１Ｆ１１Ａについて、良好な溶解データと、理想的な混合特性および圧縮特性とが得られたため、錠剤の両強度に関して追加の化学実験を行なった。含量均一性試験および分析試験を、バッチＢ００１１Ｆ１１ＡおよびＢ００１１Ｆ１１Ｂに関して、２５ｍｇおよび１００ｍｇ強度でそれぞれ行なった。１００ｍｇ強度の錠剤についての溶解結果は、１５分の時点で、１００％放出であり、非常に顕著な効果を示した。
【０３１０】
追加のバッチを調製し、第２の強固で独自の試作品の製剤を継続的に製造した。バッチＢ００１０Ｆ１０において、AVICEL（登録商標） PH-105を含有させて、圧縮中に錠剤がより高硬度になることを補助した。よって、製造法に概要について説明されている賦形剤の使用と、見込みのある新たな製剤の評価とを続行した。他の賦形剤の組合わせを試験し、第２の試作品の製剤における混合流量および圧縮特性を向上させることを目的とした。
【０３１１】
前回のバッチに対して、以下の改良をした；（ｉ）Cab-O-Sil（登録商標）M5P濃度を０．２％から０．５％へ増加させることによりＦ１０を改良して、混合流量を向上させ（バッチＢ００１２Ｆ１２）；（ｉｉ）AVICEL（登録商標） PH-105およびAVICEL（登録商標） PH-302の組合せを用いた新たな製剤を調製し（理論に制限されることなく、これら２つの材料を、圧縮特性のために（ａ）錠剤の硬度を上昇させ、材料密度の増加のために（ｂ）混合流量を増加させることに用いた）（バッチＢ００１６Ｆ１３）；（ｉｉｉ）等量のAVICEL（登録商標） PH-105およびPH-302を用い、Super Tab（登録商標）21AN、Ac-Di-Sol（登録商標）およびステアリン酸マグネシウム（HyQual（登録商標）植物源）を、Explotab（登録商標）、PRUV（登録商標）およびMannogem（商標） EZ 噴霧乾燥マンニトールと置換し、錠剤硬度および混合流量を増加させ（バッチＢ００１８Ｆ１４）；（ｉｖ）AVICEL（登録商標） PH-105の量を増加させることによりＦ１４を改良し、錠剤の硬度を増大させ（バッチＢ００２０Ｆ１６）、（ｖ）フィルムコーティングおよび分析手法開発における使用のためのより大きいスケールにおいて、２５ｍｇ強度でＦ１１を繰り返した（バッチＢ００２１Ｆ１１Ａ）。
【０３１２】
【表２３】
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【０３１３】
【表２４】
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【０３１４】
【表２５】
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【０３１５】
【表２６】
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【０３１６】
【表２７】
2013544239.tif 000034
これらの調製した製剤を、以下の表２１に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表２２に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表２３に記載する。
【０３１７】
【表２８】
2013544239.tif 000035
AVICEL（登録商標） PH-105およびAVICEL（登録商標） PH-302の組合せを用いることにより、混合流量の向上がバッチＢ００１８Ｆ１４に認められた。圧縮を、２つの強度：２５ｍｇおよび１００ｍｇにおいて首尾よく行なった。錠剤の表面は、光沢を有したままであり、フィルミングおよび押抜き具の固着は見られなかった。さらに、平均錠剤硬度は、８．１ｋＰおよび１７．８ｋＰがそれぞれ見込まれ、当該硬度は所望の標的となる硬度の範囲内であった。全体において、製剤Ｆ１４は、得られた混合流量および錠剤硬度の点から好ましいことが分かった。バッチＢ００２０Ｆ１６の圧縮中に、観察された混合流量は非常に乏しく、バッチＢ００１８Ｆ１４と比較して、錠剤硬度の実質的な改良はなかった。バッチＢ００２０Ｆ１６に関して、化学試験を行わなかった。バッチＢ００２１Ｆ１１Ａを、１１００ｇにおいてバッチＢ００１１Ｆ１１Ａのスケールアップしたバッチとして調製し、被覆評価および分析手法開発に用いた。錠剤を、上部押抜き具において打ち出しする８組のR&Dを有している1/4”SC成形用具の８組を用いて、１０〜１２ｋＰを標的として圧縮した。圧縮中の固着によりR&Dデボス処理に関してピッキングを示した。さらに、いくつかの錠剤は、壊れており、欠けており、非常にもろかった。これらの情報は、０．０７％の破砕率（重量減少の％）である最初のバッチ（同じ製造法）、バッチＢ００１１Ｆ１１Ａと比較して、０．５５％の破砕率であったことにより裏付けられた。優れた圧縮特性に裏付けられた化学、および物理試験データにより、製剤１４を２つ目の試作品として認定した。
【０３１８】
早期の安定性データは、２つの試作品製剤に対して可能性を示したが、組成に対する改良を実行し、押抜き具表面への固着を防止して、混合流量および圧縮特性をさらに向上させることを決定した。バッチＢ００２９Ｆ１８ＡおよびＢ００３０Ｆ１９Ａを、２５ｍｇ強度の錠剤において調製し、１０００ｇのバッチサイズにおいて調製した。
【０３１９】
前バッチに対して、以下の改良をした；（ｉ）試作品Ｉの改良では、ステアリン酸マグネシウムHyQual（登録商標） Vegetable Sourceを０．５％から０．６５％まで増加させた。理論に制限されることなく、これを行ない、押抜き具表面への錠剤の固着を減少させ（バッチＢ００２９Ｆ１８Ａ）；（ｉｉ）試作品ＩＩでは、Cab-O-Sil（登録商標） M5P濃度を０．５％から０．６％まで増加させた（Ｂ００３０Ｆ１９Ａ）。Cab-O-Sil（登録商標） M5P濃度を、最後の混合工程において混合物が生じた前バッチと比較して、１４分間の混合（化合物Ｉの前混合の後）において混合した。理論に制限されることなく、量および混合時間を増加させ、圧縮工程中に、混合流特性を改良する流動促進剤を供給した。
【０３２０】
これらの調製した製剤を、以下の表２４に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表２５に記載する。
【０３２１】
【表２９】
2013544239.tif 000036
【０３２２】
【表３０】
2013544239.tif 000037
（実施例７  溶解試験）
当業者によく知られた標準的手法を用いて、カプセル剤または錠剤の溶解プロファイルを得ることができる。溶解プロファイルを得る具体的な方法は、以下の記載の通りである。
【０３２３】
１Ｎ  ＨＣｌを１０００ｍｌの水に添加し、よく混合することにより、０．００１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ３．０±０．１）の溶出溶媒を調製した。ｐＨを、さらなる水または１ＮのＨＣｌを添加することによって３．０±０．１の範囲に調節した。
【０３２４】
化合物Ｉの標準試料を、既知量の化合物Ｉを一定量の溶出溶媒に添加することにより調製する。
【０３２５】
容器ごとに１つの投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）で、６つのサンプルを試験した。溶解装置は、USP Apparatus II（パドル）である。溶出溶媒の量は、約９００ｍＬであり、温度は３７．０℃±０．５℃である。パドル速度は７５ｒｐｍであり、６０分後に２５０ｒｐｍのインフィニティスピンを行なった。１０、２０、３０、４５、６０および７５分においてサンプルを取り出し、溶解した化合物Ｉの量を、ＨＰＬＣを用いて測定する。最初の２０分間の観察（例えば、カプセルの気泡、カプセルの自転、またはカプセルの内容物を被覆する弾性体、膨張した塊、もしくは薄膜）を記録した。
【０３２６】
（実施例８  化合物Ｉの単回経口投与の薬物動態）
手法：無作為、２重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与（single-ascending-dose）試験を行なった。４５人の健康な男性の対象を、５グループ中の１つに割り当てた（１グループ当たりアクティブ：プラセボ＝７：２）。対象は、単回用量が５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇのカプセル中の調剤されていない化合物Ｉ、またはマッチングプラセボを受けた。
【０３２７】
結果：主なＰＫ（薬物動態）パラメータを表２６にまとめた。
【０３２８】
【表３１】
2013544239.tif 000038
変化しなかった化合物Ｉの尿中排泄は、投与から７２時間後に用量の９〜１３％の範囲であった。
【０３２９】
結論：化合物Ｉは、試験用量の全範囲において、約１．５〜２時間の中央値Ｔｍａｘを有して容易に吸収された。ｔ１／２は約１９〜２８時間であった。ＡＵＣ０−ｔは約５００〜２４０００ｎｇ．時間／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は約６００〜２７０００ｎｇ．時間／ｍＬであった。Ｃｍａｘは約３０〜１５００ｎｇ／ｍＬであった。ＣＬＦは約１００〜１４０ｍＬ／分であった。Ｖｚ／Ｆは約２００〜３００Ｌであった。ｔ１／２に関して、用量依存性は観察されなかった。化合物Ｉの全身ばくろ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞）は、試験用量の全範囲において用量に比例して増加しているようであった。
【０３３０】
（実施例９  無作為、二重盲検、プラセボ対照試験による、健康な有志者における化合物Ｉの漸増反復経口投与（Ascending-Multiple Oral Dose）の薬物動態評価）
対象：２０〜５０歳の健康な男性および女性の対象４０人をこの試験に登録した。すべての対象が健康であることを、病歴、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、血清生化学、尿検査およびウイルス学により判断した。最初の投与から３０日間の任意の処方薬の摂取、または最初の投与から７日間のあらゆる非処方薬の摂取を対象に対して許可しなかった。
【０３３１】
試験計画：この試験は、無作為、２重盲検、プラセボ対照、漸増投与試験であり、この試験において、化合物Ｉの反復経口投与の安全性、許容度および薬物動態を評価した。対象を４グループの１つに登録し、１グループ当たり対象は１０人であった（アクティブ：プラセボ＝８：２）。対象は、反復経口容量が２５、５０、１００もしくは２００ｍｇのカプセルに入った調剤されていない化合物Ｉ、またはマッチングプラセボを、１日１回（ＱＤ）、１４日間受け取った。
【０３３２】
評価：副作用（ＡＥ）モニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、１２誘導心電図測定、併用薬評価および身体検査により、安全性および許容度を評価した。血液および尿サンプルを採取し、化合物Ｉおよび化合物ＩのＳ−ｃｉｓ異性体のＰＫプロファイルを評価した。以下のそれぞれの時点：（ｉ）１日目：投薬前、および投薬後２．５、３、４、６、８、１０、１２、１６および２４時間；（ｉｉ）３日目〜９日目：投薬後前、（ｉｉｉ）１０日目：投薬前、ならびに投薬後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２および１６時間；（ｉｖ）１１日目〜１３日目：投薬前、（ｖ）１４日目：投薬前、ならびに投薬後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４および１６８時間）におけるおよそ２ｍＬの血漿を得るために、血漿ＰＫ分析用の血液サンプル（〜５ｍＬ）をＫ２−ＥＤＴＡのバキュテイナ採血管に採取した。ＰＫ分析用の尿サンプルを、（ｉ）１日目：投薬前（スポット採取）、投薬後０〜８、８〜１６および１６〜２４時間、ならびに（ｉｉ）１４日目：投薬後０〜８、８〜１６および１６〜２４時間において、１組として採取した。化合物ＩおよびそのＳ−ｃｉｓ異性体の血漿ならびに尿濃度の両方を、有用な液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により測定した。
【０３３３】
データ分析：安全性データを処置による記述統計学を用いてまとめた。化合物ＩおよびそのＳ−ｃｉｓ異性体用のＰＫパラメータを、WinNonlin（Versio 5.0.１以上;Pharsight Corporation，Mountain View，CA）を用いた非コンパートメント分析によって、算出した。用量比例性および用量依存性を目視評価により評価した。１０日目および１４日目のデータを用いて、ＡＮＯＶＡモデルを用いて、対象間の変動性を評価した。
【０３３４】
結果。人口統計学：４０人の対象を、登録し、無作為化されて処置に割り当てた。これらの中で、３５人（８７．５％）の対象は白人であり、４人（１０％）の対象はアフリカ系アメリカ人であり、１人（２．５％）の対象は混血であった。対象の大部分は男性であった（３５／４０、８７．５％）。登録対象の人口統計学を表２７に示す。処置を施すグループは、年齢、体重、身長および肥満度指数（ＢＭＩ）において釣り合いがとれていた。４０人（１００％）の対象の試験を完了した。
【０３３５】
【表３２】
2013544239.tif 000039
安全性および許容度：１８人（４５％）の対象（２／８プラセボ、１６／３２アクティブ）は、処置により生じた計５５の有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。ＴＥＡＥがある対象の数に対して用量依存性を示す傾向は、明らかではなかった。さらに、この用量依存性の欠如を示す傾向を、疑わしいＴＥＡＥを報告する対象の数で確認した。ＴＥＡＥの大部分は、１人の対象によりそれぞれ報告された。２人以上の対象により報告されたＴＥＡＥを、表２８に示す。治験薬に関係しない穏やかなＴＥＡＥが例外として１つあったが（歯の覆いの消失）、すべてのＴＥＡＥは、重症度が軽度であり、かつ試験の終わりまでにはＴＥＡＥは消失していた。３つのＴＥＡＥ（関節痛、咽頭喉頭の痛みおよび接触皮膚炎）は、併用薬物治療での処置を必要としていたが、これらＴＥＡＥは、治験薬に関係するとは考えられなかった。１人の対象は、２００ｍｇの化合物Ｉの最終投与の２４時間後に、上室性頻拍症（ＥＣＧに基づくＨＲ＝１４７ｂｐｍ）を報告した。５分後に行なった反復ＥＣＧは、通常通りであった。その対象は、異常なＥＣＧを記録したときに、無症候であった。バイタルサイン、１２誘導心電図、または臨床検査値において、他に重要な臨床的知見はなかった。
【０３３６】
【表３３】
2013544239.tif 000040
薬物動態：ＰＫパラメータを図１０、１１Ａ〜Ｃおよび１２Ａ〜Ｂならびに表２９〜３２に示す。
【０３３７】
【表３４】
2013544239.tif 000041
【０３３８】
【表３５】
2013544239.tif 000042
【０３３９】
【表３６】
2013544239.tif 000043
【０３４０】
【表３７】
2013544239.tif 000044
考察：この試験は、健康な有志者に１４日間反復投与したときの、化合物Ｉの安全性、許容度およびＰＫを試験することを目的とした。
【０３４１】
この試験中、深刻または重篤なＴＥＡＥは報告されなかった。さらに、早期中止に至るＴＥＡＥは報告されなかった。ＴＥＡＥを報告した対象の数において、投薬と関係する傾向は見られなかった。無関係かつ穏やかな１つのＴＥＡＥ（歯の覆いの消失）を除いて、報告されたすべてのＡＥは、軽い重症度であり、試験の終わりまでに消失していた。データは、化合物Ｉの反復投与は、１４日間、２００ｍｇまでの１日１回投与において、健康な有志者に対して良好な許容度を有していることを示した。
【０３４２】
化合物Ｉの血漿ＰＫは、高速吸収によって特徴付けられ、１〜２時間の中央値ｔｍａｘにおいて最大血漿濃度が生じていた（図１０）。Ｃｍａｘの達成後、化合物Ｉの血漿濃度は、２相において減少するようであった（図１１Ｃ）。平均末梢半減期（ｔ１／２）は、２５〜３１時間に及んでいた（表２９）。ｔ１／２において投薬と関係する傾向は見られなかった。６日目に化合物Ｉのトラフ血漿濃度である、見かけ上定常状態に達し、１０日目および１４日目におけるＱＤ投与（図１０、表２９）では約２倍の蓄積があった。定常状態では、全体ばくろ（ＡＵＣｓｓ）およびＣｍａｘは、用量が２５ｍｇから２００ｍｇへ増加するにつれて増加した（図１２、表２９）。化合物ＩのＡＵＳｓｓ，（０−τ）の対象間の変動性は、１４日目において１０％から２６％に及んだ。ＡＵＳｓｓ，（０−τ）の対象間の変動性は、２０％未満であった（表３０）。
【０３４３】
尿に排出された変化していない化合物Ｉは少なく、定常状態において排出される平均値は、全服用レベルで６％〜１４％に及んでおり（表３１）、非腎性メカニズムが主な排出経路であることを示している。
【０３４４】
化合物ＩのＳ−ｃｉｓ異性体の全身ばくろは少なく、化合物Ｉの全身ばくろの約２％であることを示している（表３２）。化合物ＩのＳ−ｃｉｓ異性体についてｔｍａｘ、ｔ１／２および蓄積比は、化合物Ｉのそれらと同等であった。
【０３４５】
化合物Ｉの反復投与の薬物動態特性は、単回投与試験から得られたデータと調和がとれていた。
【０３４６】
結論：化合物Ｉの反復投与は、１４日間、２００ｍｇＱＤまでの投与において、健康な有志者に対して良好な許容度を示した。化合物Ｉの全身ばくろ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、定常状態において用量が増加するにつれて増加した。１日１回の投与での定常状態における化合物Ｉの血漿濃度の蓄積の約２倍であった。
【０３４７】
（実施例１０  健康な男性の対象への非盲検、無作為、単回投与、４期間交差試験による、化合物Ｉの製剤化カプセルに関する、相対的な生体利用効率および食物作用の評価）
方法：これは、健康な対象への非盲検、無作為、４回処理、４期間、４系列のクロスオーバー試験であり、この試験により、化合物Ｉの製剤化カプセルに関する、相対的に生体利用効率および食物作用の評価を行なう。この試験は、対象の適任性のためのスクリーニング段階（−２日目〜−２１日目）、それぞれの期間での基準／承認段階（−１日目）、処置および評価段階（１日目〜８日目）、ならびに追跡試験（最後の投薬から１５日目±２日目）から構成されていた。それぞれの期間中、対象は、−１日目〜２日目に、試験現場に居住した（ＰＫサンプリングおよび安全性評価の後、３日目において退出した）。そして、対象は、ＰＫサンプリングおよび安全性評価のため、それぞれの段階である４日目、６日目および８日目に試験所を訪れた。２つの期間の間に、前回の投与前から次回の投与までに最低１０日間（１４日間以下）の洗い流しがあった。
【０３４８】
１６人の男性の対象を、期間１の１日目において、以下の４つの処置の系列の１つ（１系列当たり４人の対象）に無作為抽出された：
【０３４９】
【表３８】
2013544239.tif 000045
投薬に先立ち最低１０時間、−１日目の夜から絶食を開始した。各期間の１日目のおよそ午前８時に、対象は、無作為化された化合物Ｉの処置を受けた。処置Ｄを受けた対象は、投薬前に、標準的な高脂肪の朝食を最初に消費した。処置Ａ，ＢおよびＣを受けた対象は絶食状態で投薬された。およそ５ｍＬの血液サンプルが、ＰＫ分析のために１〜８日目に採取された。対象は試験のそれぞれの期間における拘束の間、およそ同じ時間に予定された、規格化した食事を受けとった。
【０３５０】
結果：主なＰＫパラメータを表３３〜３４に示す。
【０３５１】
【表３９】
2013544239.tif 000046
【０３５２】
【表４０】
2013544239.tif 000047
結論：ＡＵＣに基づく、全体ばくろは、以下の４×２５ｍｇの製剤化カプセル、１００ｍｇの製剤化カプセル、または１００ｍｇのカプセル入りの化合物Ｉの処理と同様であった。製剤は、カプセル入りの化合物Ｉよりも、約３５％高いＣｍａｘを実現した。中央値ｔｍａｘは、カプセル入りの化合物Ｉにおいて２．５時間であったことと比較して、製剤において１．５時間であり、これは、吸収速度が、製剤化によりわずかに早まったことを示している。１００ｍｇのカプセル化製剤の経口投与の後、吸収度への食物の影響は見られなかった。しかし、中央値ｔｍａｘは、食物の存在により、約２．５時間遅くなった。
【０３５３】
（実施例１１  化合物Ｉの単結晶Ｘ線構造）
化合物Ｉ（〜５ｍｇ）を酢酸エチル（５００μｌ）に懸濁させ、完全に溶解するまで５０℃に加熱した。そして、溶媒を室温において少しずつ蒸発させ、単結晶回折に適した結晶を形成した。単結晶Ｘ線回折による分析に十分な大きさおよび品質を有している結晶を、サンプルから選択し、当該結晶は、およそ０．１２×０．０８×０．０６ｍｍの寸法のプリズム形態を示した。データ収集用結晶の光学顕微鏡写真を図１に示す。
【０３５４】
結晶化合物を化合物Ｉのイミノ互変異性体であって、イミダゾールの部分の二重結合は、環外であると特定している。
【０３５５】
非対称ユニットは、化合物Ｉの３つの独立した分子（以降において、分子Ａ（図２Ａ）、分子Ｂ（図２Ｂ）および分子Ｃ（図２Ｃ）と呼ばれる）を含でんいる。最終的なＲ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］は、３．０５％である。
【０３５６】
化合物Ｉの絶対立体化学を決定した。キラル中心Ｃ１８（Ａ、ＢおよびＣ）に与えられた構造について、Ｓ配置において、Ｆｌａｃｋパラメータは、０．００（７）である。Ｃ１８（Ａ、ＢおよびＣ）が有している反転構造について、Ｒ配置において、Ｆｌａｃｋパラメータは、１．００（７）である。前者の結果に基づき、化合物Ｉの絶対立体化学は、Ｃ１８（Ａ、ＢおよびＣ）のキラル中心においてＳ配置を有しているように配置される。
【０３５７】
最小二乗平面は、分子Ａ、Ｂ、Ｃの２，４，６トリフルオロフェニル環（Ｃ１〜Ｃ６）の６つの分子を介して、算出され、Ｃ６Ａ、Ｃ１ＢおよびＣ２Ｃ原子それぞれが有している、０．００９０、０．００５２および０．００４１の平面度からＲＭＳＤを得、当該原子は平面度から最も大きな偏差として、それぞれ−０．０１３（１）Å、−０．００７（１）Å、および−０．００６（１）Åを示した。
【０３５８】
最小二乗平面は、分子Ａ、Ｂ、Ｃのプリン環（Ｃ７〜Ｃ１１、Ｎ２〜Ｎ５）の９つの分子を介して、算出され、Ｃ９Ａ、Ｃ７ＢおよびＣ１１Ｃ原子それぞれが有している、０．０２０６、０．０２７５および０．０３０３の平面度からＲＭＳＤを得、当該原子は平面度から最も大きな偏差として、それぞれ−０．０３２（１）Å、−０．０４９（１）Å、および−０．０４６（１）Åを示した。
【０３５９】
プリンおよびトリフルオロフェニル環の最小二乗平面の間に形成されるねじれ角を算出すると、分子Ａ、ＢおよびＣのそれぞれで５７．９４（６）°、４７．０５（６）°および４８．９５°である。
【０３６０】
置換テトラヒドロフラン環の立体配座分析により、この部分について記述子を縮ませる最も近い環は、分子ＡおよびＢのＯ２を包み、分子ＣのＣ２０−Ｏ２結合をねじれさせることが明らかである。
【０３６１】
置換シクロヘキサノール環の立体配座分析により、この部分について記述子を縮ませる最も近い環は、分子Ａ、ＢおよびＣについて、エクアトリアル位置にアミノおよびヒドロキシル置換基の両方を有している椅子型であることが明らかである。
【０３６２】
特別な構造的特徴は他になく、最終フーリエ示差マップ（Fourier difference map）に特徴はなく、最大および最小電子密度のそれぞれは０．１６２および−０．２２９ｅÅ−３である。
【０３６３】
化合物Ｉについての実験および模擬実験のＸＲＰＤパターンを、図３（オーバーレイ）、図４（実験）、および図５（模擬実験）に示す。化合物Ｉについての実験および模擬実験のＸＲＰＤパターン用の強度に対する２０のピークリストを、それぞれ表３５および３６に示す。２つのパターンはよく釣り合いが取れているが、いくつかのピークにおいて、小さな温度シフトがあり、これは、実験パターンが室温において収集され、算出したパターンが１００Ｋにおいて収集されたデータに由来するという事実のためである。また、実験パターンは、いくつかの好ましい配向効果を低角度において示す。ピーク位置は、およそ±０．１°の２θにおいて、サンプル間で変異し得る。ピーク位置の変異は、複数因子（粒子サイズ、サンプル調製、データ収集、温度およびパラメータが挙げられる）に依存し得る。ピーク強度の変異は、例えば、晶癖における、好ましい配向および／または変異の結果として起こり得る。
【０３６４】
【表４１】
2013544239.tif 000048
【０３６５】
【表４２】
2013544239.tif 000049
【０３６６】
【表４３】
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【０３６７】
【表４４】
2013544239.tif 000051
【０３６８】
【表４５】
2013544239.tif 000052
【０３６９】
【表４６】
2013544239.tif 000053
【０３７０】
【表４７】
2013544239.tif 000054
【０３７１】
【表４８】
2013544239.tif 000055
【０３７２】
【表４９】
2013544239.tif 000056
（実施例１２  化合物Ｉ二水和物の単結晶Ｘ線構造）
少量の化合物Ｉをアセトン／水（５０／５０％  ｖ／ｖ）に溶解した。溶液は室温において徐々に蒸発した。結晶を分離し、偏光顕微鏡において観察した。小さな結晶の平面モーフォロジーを分離し、単結晶Ｘ線回折において分析した。選択した結晶のおよその寸法は、０．０８×０．０７×０．０１ｍｍ（８０×７０×１０μｍ）であった（図７を参照）。
【０３７３】
形成物を、化合物Ｉ二水和物と特定した。
【０３７４】
非対称部は、２つの独立した化合物Ｉ分子および４つの水分子を含んでおり、当該化合物Ｉ分子を、以後、分子Ａ（図８Ａ）、および分子Ｂ（図８Ｂ）という。最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝３．７５％である。
【０３７５】
化合物Ｉの絶対立体化学を決定した。キラル中心Ｃ１８（ＡおよｂＢ）に与えられた構造について、Ｓ配置において、Ｆｌａｃｋパラメータは、０．１３（１７）である。Ｃ１８（ＡおよｂＢ）が有している反転構造について、Ｒ配置において、Ｆｌａｃｋパラメータは、０．８１（１７）である。前者の結果に基づき、化合物Ｉの絶対立体化学は、Ｃ１８（ＡおよびＢ）のキラル中心においてＳ配置を有しているように配置される。
【０３７６】
単結晶構造は、イミダゾール部についてのＣ−Ｎ結合長は、分子ＡおよびＢのそれぞれにおいて、１．３１７（４）Å［Ｎ３Ａ−Ｃ７Ａ］および１．３３１（４）Å［Ｎ３Ｂ−Ｃ７Ｂ］であること（平均値：１．３２４）を示している。
【０３７７】
置換シクロヘキサノール環の立体配座分析により、この部分は、分子ＡおよびＢについて、エクアトリアル位置にアミノおよびヒドロキシル置換基の両方を有している椅子型の状態であることが明らかである。
【０３７８】
特別な構造的特徴は他になく、最終フーリエ示差マップに特徴はなく、最大および最小電子密度のそれぞれは０．２２３および−０．２３０ｅÅ−３である。
【０３７９】
化合物Ｉ二水和物の実験および模擬実験のＸＲＰＤパターンを、図９に示す。得られた材料に関して、実験パターンを測定した。２つのパターンはよく釣り合っているが、いくつかのピークにおいて、小さな温度シフトがあり、これは、実験パターンが室温において収集され、算出したパターンが１００Ｋにおいて収集されたデータに由来するという事実のためである。
【０３８０】
【表５０】
2013544239.tif 000057
【０３８１】
【表５１】
2013544239.tif 000058
【０３８２】
【表５２】
2013544239.tif 000059
【０３８３】
【表５３】
2013544239.tif 000060
【０３８４】
【表５４】
2013544239.tif 000061
【０３８５】
【表５５】
2013544239.tif 000062
【０３８６】
【表５６】
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【０３８７】
【表５７】
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（実施例１３  段階１、非盲検、単一施設試験による、健康な対象における化合物Ｉの薬物動態への性別、年齢および食物の影響評価）
方法：これは、非盲検試験であり、優れた臨床診療（ＧＣＰ）に適合した単一試験施設において行なわれる。適任である、３６人の健康な男性対象および女性対象を登録し、以下の３つのグループに割り当てた：
グループ１−１８〜５５歳の合計１２人の女性（グループ２における対象と±５年で年齢の釣り合いが取れており、±１０％で体重の釣り合いが取れている）
グループ２−１８〜５５歳の合計１２人の男性（グループ１における対象と±５年で年齢の釣り合いが取れており、±１０％で体重の釣り合いが取れている）
グループ３−６５〜８５歳の合計１２人の男女（グループ１および２における対象と体重および性別の釣り合いが取れている。少なくともそれぞれの性の対象は３人である。）グループ３における七人の対象は７０歳以上であり、それら対象の２人は、７５歳よりも年上である。
【０３８８】
グループ１（健康な女性）およびグループ３（年配の男女）：対象を、投与から２１日以内にスクリーニングし、適任である対象は、−１日目（つまり、少なくとも投与前１２時間）において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが許可された。１００ｍｇの化合物Ｉを単回経口投与において、１日目に投与され、その後、少なくとも８時間の絶食を夜通し行なった。対象は、試験手続の完了時の３日目の朝に試験施設から退出し、４、５および６日目においてＰＫ用の採血および安全評価のために戻ってきた。また、６日目において試験終了（ＥＯＳ）評価を行なった。対象は、ＥＯＳから７日〜１０日の間に追訪のため、試験施設に戻ってきた。血液サンプルの系列を、化合物Ｉの血漿濃度の決定のために、投与前および投与後の１２０時間まで回収した。試験中、安全性を監視し、安全評価としては、ＡＥ報告、身体検査、バイタルサイン測定、ＥＣＧおよび臨床試験安全試験が挙げられる。すべてのＡＥおよび付随的な薬剤処理を、追跡試験を経てＩＣＦが承認されたときから試験の間中評価し、記録した。
【０３８９】
グループ２（健康な男性）：グループ２の対象は、無作為、非盲検、単回投与、２期間（期間１および期間２）、２系列、２つの方法のクロスオーバー設計による食物影響を評価する試験の一部に参加した。対象を、投与から２１日以内にスクリーニングし、適任である対象は、−１日目（つまり、少なくとも投与前１２時間）において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが許可された。期間１の１日目において、少なくとも８時間の絶食を夜通し行なった後、ランダムコードに基づき、食物あり、あるいは食物なしのいずれか一方の条件で、１００ｍｇの化合物Ｉを無作為で受け取った（６人の対象は、食物ありの条件で化合物Ｉを受け取り、６人の対象は、食物なしの条件で化合物Ｉを受け取った）。対象は、試験手続の完了時の３日目の朝に試験施設から退出し、４、５および６日目においてＰＫ用の採血および安全評価のために戻ってきた。
【０３９０】
人口統計学および他の基準指標：食物の影響、性別の影響および年齢の影響の評価に参加した対象に関する人口統計学のまとめを、表４７、表４８および表４９にそれぞれ示す。この試験には、１９人の男性および１７人の女性が参加した。この試験に登録した３６人の対象の平均年齢は、５２．１±１５．８８歳（範囲：２４〜８２歳）であった。平均身長は、１６８．７６±８．８４ｃｍ（範囲：１４８．８〜１８６．８ｃｍ）であった。平均体重は、７４．８９±８．６３ｋｇ（範囲：６０．８〜９０．０ｋｇ）であり、へ金ＢＭＩは、２６．３５±２．９０ｋｇ／ｍ２（範囲：２１．２〜３１．０ｋｇ／ｍ２）であった。２８人の対象（７７．８％）が白人であり、７人の対象（１９．４％）が黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、１人の対象（２．８％）がアメリカインディアンまたはアラスカ原住民であった。
【０３９１】
【表５８】
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【０３９２】
【表５９】
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【０３９３】
【表６０】
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１０〜１５日の投与間隔（つまり、期間１の投与日（１日目）から期間２の１日目までで、少なくとも１０日、かつ１５日以下）の後、対象は、期間２の−１日目（つまり、少なくとも投与前１２時間）において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが再度許可された。期間２の１日目において、割り当てられる処理を変更した。期間１において食物ありで化合物Ｉを受け取っていた対象は、期間２において食物なしで化合物Ｉを受け取った。期間１１において食物なしで化合物Ｉを受け取っていた対象は、期間２において食物ありで化合物Ｉを受け取った。対象は、試験手続の完了時の３日目の朝に試験施設から退出し、４、５および６日目においてＰＫ用の採血および安全評価のために戻ってきた。また、期間２の６日目においてＥＯＳ評価を行なった。対象はＥＯＳから７日〜１０日の間に追訪のため、試験施設に戻ってきた。それぞれの試験期間において、血液サンプルの系列を、化合物Ｉの血漿濃度の決定のために、投与前および投与後の１２０時間まで回収した。試験中、安全性を監視し、安全評価としては、ＡＥ報告、身体検査、バイタルサイン測定、ＥＣＧおよび臨床試験安全試験が挙げられる。すべてのＡＥおよび付随的な薬剤処理を、追跡試験を経てＩＣＦが承認されたときから試験の間中評価し、記録した。
【０３９４】
化合物ＩのＰＫへの年齢および性別の影響を、絶食状態で化合物Ｉが投与されたすべての健康な対象のデータを用いて、評価した（グループ１、絶食条件下のグループ２、およびグループ３）。化合物ＩのＰＫへの食物の影響を、クロスオーバー法における絶食および摂食状態で化合物Ｉが投与されたグループ２における健康な男性対象のデータを用いて、評価した。
【０３９５】
グループ１、２（両試験期間）および３において、対象の血液サンプルを、投与前（０時間）、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６および１２０時間において採取した。好ましいＰＫサンプル採取ウインドウを試験開始前に、試験所に提供する。ＰＫサンプルの採取、取り扱い、加工、保存および搬送に関する明確な指示を、別々で、独立型のＰＫ  Ｍａｎｕａｌを介して、試験所に提供する。それぞれの時点において、約５ｍＬの血液を前冷却したＫ２−ＥＤＴＡ管に採取した。採血は３０分以内であり、それぞれのサンプルを、血漿を得るため、４℃において１０分間、１，５００ｇ（３，０００ｒｐｍ）において遠心分離した。血漿を２つのアリコートに分け、２つのポリプロピレン管に移した（１つの管当たり約１ｍＬの血漿）。採血は６０分以内であり、血漿サンプルを−７０℃の冷凍庫に移動し、それらが生物分析試験室に搬送されるまで保存した。化合物Ｉについて、血漿サンプルを高感度液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を用いて測定した。
【０３９６】
薬物動態：以下の非コンパートメントＰＫパラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１．１）を用いて、血漿濃度−時間データから算出した。実際のサンプリング時間を計算に用いた：
ＡＵＣ０−ｔ：時間０〜時間ｔまでの血漿濃度−時間曲線の下にある面積（ｔは最終計測可能時点）
ＡＵＣ０−∞：挿入された時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線の下にある面積
Ｃｍａｘ：観察された最大血漿濃度
Ｔｍａｘ：観察された最大血漿濃度の時点
ｔ１／２：血漿中の末梢排出半減期の推定値
ＣＬ／Ｆ：経口投与時の見かけの総血漿の清澄性
Ｖｚ／Ｆ：経口投与時の分配の見かけの総容積。
【０３９７】
１００ｍｇの単回経口投与後の化合物ＩのＰＫプロファイルを、食物、年齢および性別の影響を評価することにより明らかにし、比較した。一般的に、化合物ＩのＰＫは、急速吸収（絶食状態で１〜２時間の中央値Ｔｍａｘ；食物ありで４時間）し、比較的遅く排出（約２３〜３４時間に及ぶｔ１／２の平均値）された、健康な対象における前試験において観察されたそれと同様であった。
【０３９８】
食物あり、あるいは食物なしで、１００ｍｇの化合物Ｉを単回経口投与した後、中央値Ｔｍａｘは、絶食状態における１時間から、摂食状態における４時間まで増加した。化合物Ｉが食物ありで与えられた場合、化合物ＩのＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘの相乗平均値は、それぞれ１６１７７．７９ｎｇ＊時間／ｍＬおよび５７１．６９ｎｇ／ｍＬであり、食物なしも比較すると、それぞれ１５５８４．１０ｎｇ＊時間／ｍＬおよび６５８．４６ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇの化合物Ｉを若い、あるいは、年配の対象に単回経口投与した場合、ＰＫパラメータ（相乗平均）は、化合物ＩのＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘのそれぞれで、両方の年齢のグループにおいて似た値であり、若い対象では１４３９８．２８ｎｇ＊時間／ｍＬおよび６０２．０２ｎｇ／ｍＬであり、年配の対象では１４２３９．１４ｎｇ＊時間／ｍＬおよび６４８．８１ｎｇ／ｍＬであった。中央値Ｔｍａｘは、両方のグループにおいて約１．５時間であった。１００ｍｇの化合物Ｉを男性および女性に単回経口投与した後、化合物Ｉの全身ばくろは、２つの性別の間で比較可能であり、化合物ＩのＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘのそれぞれについて、男性では１４９８３．１２ｎｇ＊時間／ｍＬおよび６４５．７９ｎｇ／ｍＬであり、女性では１３６６３．９９ｎｇ＊時間／ｍＬおよび５８６．８０ｎｇ／ｍＬであった。中央値Ｔｍａｘは、男性および女性において、それぞれ１．５および２．０時間であった。
【０３９９】
【表６１】
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【０４００】
【表６２】
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【０４０１】
【表６３】
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【０４０２】
【表６４】
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【０４０３】
【表６５】
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食物の影響：グループ２（１８〜５５歳の男性対象）における化合物Ｉの血漿ＰＫパラメータを、食物あり、および食物なしでの投与の場合に、化合物ＩのＰＫへの食物の影響を評価するために用いた。ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘへの食物の影響を、母数効果およびランダム効果としての系列内の対象として、処理、系列および期間での分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いて、自然対数データを分析した。このＡＮＯＶＡより、相乗平均、相乗平均のパーセント率、および相乗平均の割合に対する９０％の信頼区画（ＣＩ）を得た。Ｔｍａｘについては、非母数分析を用いて、２つの処理の平均差を得た。
【０４０４】
食物あり、あるいは食物なしで、１００ｍｇの化合物Ｉを単回経口投与した後、中央値Ｔｍａｘは、絶食状態における１時間から、摂食状態における４時間まで増加し、薬物吸収速度は、食物により低下することを示した。しかし、化合物Ｉの全体ばくろおよびｔ１／２（相乗平均）は、食物の摂取により影響を受けないようであった（表５１を参照）。
【０４０５】
【表６６】
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グループ２からの対象の薬物動態パラメータは、分析に含まれる。その結果を、表５２および表５３に示す。相乗平均の割合（摂食／絶食）に対する９０％ＣＩは、ＡＵＣ０−ｔにおいて（９７．３、１０８．１）であり、ＡＵＣ０−∞において（９８．５、１０９．４）であり、Ｃｍａｘにおいて（７１．６、１０５．３）であった。２つの処理（摂食−絶食）の平均差の９０％ＣＩは（２．００、３．００）であった（ｐ値＝０．０００５）。
【０４０６】
【表６７】
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【０４０７】
【表６８】
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年齢および性別の影響：グループ１、グループ２（絶食条件下のみ）およびグループ３からの血漿ＰＫパラメータのデータを、年齢および性別の影響を評価するために用いた。
【０４０８】
表５４に示されている結果は、１００ｇの化合物Ｉを若い健康な対象および年配の健康な対象に投与した場合に、ＰＫパラメータが両方の年齢のグループにおいて同様であったことを示す。
【０４０９】
【表６９】
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グループ１、グループ２（絶食条件下のみ）およびグループ３からの対象の薬物動態パラメータは、統計分析に含まれる。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘの自然対数に関して行なった。モデルは、年齢、性別および母体効果としての年齢と性別との相互作用を含んでいた。年齢と性別との相互作用を、０．０５の有意レベルにおいて試験した。年齢と性別との相互作用は、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘにとって統計的に有意ではないため、年配の対象と若い対象との比較は、年齢の主効果に基づいていた。非母数法（Hodges-Lehmann estimate およびWilcoxon rank-sum test）を用いて、年配の対象および若い対象間のＴｍａｘを比較した。結果を、表５５および表５６に示す。相乗平均の割合（年配−若い）に対する９０％ＣＩは、ＡＵＣ０−ｔにおいて（８６．７、１１９．１）であり、ＡＵＣ０−∞において（８４．０、１１７．３）であり、Ｃｍａｘにおいて（８２．０、１４３．８）であった。２つの年齢グループ間の平均差の９０％ＣＩは−０．５、０．５であった（ｐ値＝０．７８２１）。
【０４１０】
【表７０】
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【０４１１】
【表７１】
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男性および女性への１００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与に続いて、化合物ＩのＰＫパラメータは、表５７に示すように同様であった。
【０４１２】
【表７２】
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性別の影響を、年齢の影響の分析の場合と同じデータおよび同じ統計手法を用いて、分析した。年齢と性別との相互作用は、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘにとって統計的に有意ではないため、男性および女性との比較は、性別の主効果に基づいていた。結果を、表５８および表５９に示す。相乗平均の割合（女性−男性）に対する９０％ＣＩは、ＡＵＣ０−ｔにおいて（８１．７、１１２．１）であり、ＡＵＣ０−∞において（７９．１、１１１．４）であり、Ｃｍａｘにおいて（７２．３、１２６．７）であった。２つの性別グループ間の平均差の９０％ＣＩは（０．００、１．００）であった（ｐ値＝０．０２０７）。
【０４１３】
【表７３】
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【０４１４】
【表７４】
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全体として、化合物ＩのＰＫについて、食物、年齢または性別の臨床的に関係する効果はなかった。化合物Ｉは、すべての年齢グループ、何れの性別、ならびに本試験での絶食および摂食条件下での投与時の対象に耐容性を示した。
【０４１５】
本発明は、特定の実施形態について説明されている一方において、種々の変更および変形は、特許請求の範囲に規定されている通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、なされ得ることが当業者にとって明らかである。また、そのような変形は、添付の特許請求の範囲の範囲に包含されていると意図されている。参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される多くの参考文献が、引用されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際調査報告】
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