(57)【要約】  本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、よって、強力な選択的抗癌剤として有用である、次の式：2013510828.tif 000085[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、ここに定められたものである]のピロリジン-２-カルボキサミド誘導体に関する。
2013510828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2013510828.tif 000069
[上式中、
Ｒ１は
2013510828.tif 000070
から選択される、置換又は未置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ３Ｈ、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−  (ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''からなる群から選択され、
Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から選択され、
Ｒ'及びＲ''の場合には、独立して結合し、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のシクロアルケニル、置換又は未置換のヘテロアリール、又は置換又は未置換の複素環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ及びｐは独立して、０〜６である]
の化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ２が
2013510828.tif 000071
[上式中、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦである]
から選択され、
Ｒ３が
2013510828.tif 000072
[上式中、
Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される]から選択される置換低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
2013510828.tif 000073
[上式中、
Ｒ１は、
2013510828.tif 000074
から選択される置換又は未置換のヘテロアリールであり、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ＹはＨ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ３Ｈ、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''からなる群から選択され、
Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から選択され、
Ｒ'及びＲ''の場合には、独立して結合し、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のシクロアルケニル、置換又は未置換のヘテロアリール、又は置換又は未置換の複素環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ及びｐは独立して、０〜６である]
の化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステル。
【請求項４】
Ｒ２が、
2013510828.tif 000075
[上式中、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦである]
から選択され、
Ｒ３が、
2013510828.tif 000076
[上式中、
Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される]
から選択される置換低級アルキルである]から選択される置換低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
2013510828.tif 000077
から選択される置換又は未置換のヘテロアリールであり、
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択され、
ＹはＨ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素であり、Ｒ５は(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ'は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される、請求項３に記載の化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステル。
【請求項６】
Ｒ２が、
2013510828.tif 000078
[上式中、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦである]
から選択される置換アリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
2013510828.tif 000079
[上式中、
Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される]
から選択される置換低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
キラル−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、及び
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
2013510828.tif 000080
[上式中、
Ｒ１は
2013510828.tif 000081
から選択される、置換又は未置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ３Ｈ、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−  (ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''からなる群から選択され、
Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から選択され、
Ｒ'及びＲ''の場合には、独立して結合し、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のシクロアルケニル、置換又は未置換のヘテロアリール、又は置換又は未置換の複素環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ及びｐは独立して、０〜６である]
の化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルを、製薬的に許容可能な賦形剤及び／又は担体と共に含有する製薬用製剤。
【請求項１０】
エミンＩＩ
2013510828.tif 000082
と活性化オレフィンＩＩＩ
2013510828.tif 000083
を収束性[２＋３]環化付加反応させ、ピロリジン−３−カルボニトリル化合物ＩＶ
2013510828.tif 000084
を生成させることを含み、ここで、
Ｒは低級アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義された通りである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
治療的に活性な物質として使用される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防する医薬を調製するための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法によって製造された場合の、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための方法であって、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、よって、強力な選択的抗癌剤として有用であるピロリジン−２−カルボキサミド誘導体Ｉに関する。本化合物は、次の一般式：
2013510828.tif 000003
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、ここに記載の通りである]
のもの、及びそのエナンチオマー、及び製薬的に許容可能な塩及びエステルである。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、癌発生に対する保護において中心的役割を担っている腫瘍サプレッサータンパク質である。それは、細胞完全性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永続的にダメージを受けた細胞クローンの増殖を防止する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関連した遺伝子パネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでは、ＭＤＭ２により厳密に調節される強力な細胞周期インヒビターである。ＭＤＭ２とｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、そのｐ５３調節遺伝子を転写活性化する能力を阻害しうる。さらに、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、よってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が、正常な増殖している細胞において低レベルで維持されていることを保証するものである。また、ＭＤＭ２はまた細胞周期の調節において中心的役割を担っているＥ２Ｆの補助因子である。
【０００３】
ｐ５３(Ｅ２Ｆ)に対するＭＤＭ２の比率は、多くの癌では調節不全である。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位における頻繁に起こる分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。腫瘍細胞における野生型ｐ５３とのＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害により、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを生じる。よって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一の薬剤として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療との併用での癌治療に対する新規なアプローチを提供しうる。この方法の実現可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害に対する、種々の高分子ツール(例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド)の使用により示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３として保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化させ、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞において効果を有しているかもしれないことを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、よって、強力な選択的抗癌剤として有用であるピロリジン−２−カルボキサミド誘導体Ｉに関する。本化合物は、一般式
2013510828.tif 000004
[上式中、
Ｒ１は
2013510828.tif 000005
から選択される置換又は未置換のヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ３Ｈ、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−  (ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''からなる群から選択され、
Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から選択され、
Ｒ'及びＲ''の場合には、独立して結合し、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のシクロアルケニル、置換又は未置換のヘテロアリール、又は置換又は未置換の複素環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ及びｐは独立して、０〜６である]
のもの、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルである。
【０００５】
上述したものでも好ましくは、Ｒ２が置換アリール、すなわち
2013510828.tif 000006
[上式中、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦである]
から選択される置換フェニルであり、
Ｒ３が
2013510828.tif 000007
[上式中、
Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される]
から選択される置換低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【０００６】
好ましいものは、式ＩＩ
2013510828.tif 000008
[上式中、
Ｒ１は、
2013510828.tif 000009
から選択される置換又は未置換のヘテロアリールであり、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され、
ＹはＨ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ３Ｈ、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＣＯＲ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＲ'、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯＮＲ'Ｒ''、(ＣＨ２)ｐ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''からなる群から選択され、
Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から選択され、
Ｒ'及びＲ''の場合には、独立して結合し、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のシクロアルケニル、置換又は未置換のヘテロアリール、又は置換又は未置換の複素環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ及びｐは独立して、０〜６である]
に示すような立体化学構造を有する式Ｉの化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルである。
【０００７】
上記で好ましいものは、Ｒ２が、
2013510828.tif 000010
から選択される置換されたフェニルであり、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦであり、
Ｒ３は、
2013510828.tif 000011
から選択される置換低級アルキルであり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される式ＩＩの化合物である。
【０００８】
さらに好ましいのは、
Ｒ１が、
2013510828.tif 000012
から選択される置換又は未置換のヘテロアリールであり、
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択され、
ＹはＨ又はＦであり、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は水素であり、Ｒ５は(ＣＨ２)ｎ−Ｒ'であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ'は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択される式ＩＩの化合物、及びその製薬的に許容可能な塩及びエステルである。
【０００９】
より好ましい上述の式ＩＩの化合物は、Ｒ２が、
2013510828.tif 000013
から選択される置換アリール、すなわち置換フェニルであり、
ＷはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＶはＨ又はＦであり、
Ｒ３は、
2013510828.tif 000014
から選択される置換低級アルキルであり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７は双方ともメチルであるか、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
Ｒ８は(ＣＨ２)ｑ−Ｒ９であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から選択されるものである。
【００１０】
特に好ましいのは、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
キラル−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド、
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド、
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、及び
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
からなる群から選択される化合物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、エミンＩＩ
2013510828.tif 000015
と活性化オレフィンＩＩＩ
2013510828.tif 000016
を収束性[２＋３]環化付加反応させ、ピロリジン−３−カルボニトリル化合物ＩＶ
2013510828.tif 000017
を生成させることを含む、上で定義された化合物を調製するための方法に関し、ここで、
Ｒは低級アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上で定義された通りである。
【００１２】
本発明の他の態様は、治療的に活性な化合物として使用するための、上で定義された化合物に関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための、上で定義された化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の他の態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防する医薬を調製するための、上で定義された化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の他の態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための、上で定義された化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の他の態様は、細胞増殖性疾患、特に乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍を処置又は予防するための方法であって、上で定義された化合物を有効量投与することを含む方法に関する。
【００１７】
(定義)
特に、種々の基は、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン(例えば、ベンゾジオキシル基を形成)、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)、Ｎ(低級-アルキル)２、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-ＮＨ、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、ＮＨ２-低級-アルコキシ、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)-低級-アルコキシ、Ｎ(低級-アルキル)２-低級-アルコキシ、低級-アルキル-１-オキシラニル-低級-アルコキシ-低級-アルキル、２-オキソ-ピロリジン-１-イル、(１,１-ジオキソ)-２-イソチアゾリジン、３-低級-アルキルスルフィニル、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のアリール環、置換又は未置換のヘテロアリール環、トリフルオロ-低級-アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級-アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級-アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、モノ-又はジ-低級アルキルの置換されたアミノ-スルホニル及び低級-アルキルで、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)又はＮ(低級-アルキル)２で置換可能なものからなる群から独立して選択される、１−５、又は好ましくは１−３の置換基で置換されてもよいことが示されている。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、オキソ及びＣＮである。アルキルのための好ましい置換基は、アルコキシ及びＮ(低級アルキル)２である。
【００１８】
「アルキル」なる用語は、１から約７の炭素原子を有する基を含む、１から約２０の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状鎖の飽和した炭化水素基を称する。ある種の実施態様において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。「低級アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子、ある種の実施態様においては１〜４の炭素原子を有するアルキル基を称する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルが含まれる。
【００１９】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」とは、炭素原子のみからなる、任意の安定した単環系又は多環系で、任意の環が飽和しているものを称し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなり、その少なくとも一の環が部分的に不飽和である、任意の安定した単環系又は多環系を称することを意図している。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン類を含むビシクロアルキル、例えば[２.２.２]ビシクロオクタン又は[３.３.０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４.３.０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、又はスピロ化合物が含まれる。シクロアルケニルの例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが含まれる。
【００２０】
ここで使用される場合、「アルケニル」なる用語は、１つの二重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル及び５-ヘキセニルである。
【００２１】
ここで使用される場合、「アルキニル」なる用語は、１つの三重結合を含み、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルである。
【００２２】
定義で使用される場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２３】
「アリール」なる用語は、一価、単環又は二環、芳香族炭素環式の炭化水素基、好ましくは６−１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、２つまでの環を含む芳香族の複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドイル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。
【００２５】
二環式であるアリール又はヘテロアリールのケースにおいて、一方の環はアリールであってよく、他方の環はヘテロアリールであり、双方が置換又は未置換であってよいと理解すべきである。
【００２６】
「複素環」なる用語は、置換又は未置換で、５〜８員であり、単環又は二環式の非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。具体例には、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-３-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等が含まれる。
【００２７】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２８】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシとは、酸素原子に結合した任意の上述の低級アルキル基を称する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が含まれる。さらにアルコキシの意味には、多くのアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等が含まれる。
【００２９】
「製薬的に許容可能」、例えば製薬的に許容可能な担体、賦形剤等は、特定の化合物が投与される被験者に対して、薬理学的に許容可能で、実質的に無毒であることを意味する。
【００３０】
「製薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な無毒の有機又は無機酸、もしくは有機又は無機塩基から形成される、従来からの酸付加塩又は塩基付加塩を称する。見本となる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。
【００３１】
例示の塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第４級水酸化アンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロオキシドから誘導されるものが含まれる。塩における製薬用化合物(例えば、薬剤)の化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、製薬用化学でよく知られている技術である。例えば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版. 1995) pp. 196 及び 1456-1457を参照。
【００３２】
式Ｉ及びＩＩの化合物、並びに少なくとも一の不斉炭素原子を有するその塩は、ラセミ混合物又は種々の立体異性体として存在する可能性がある。種々の異性体は、公知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００３３】
ここに開示され、上述した式Ｉ及びＩＩに含まれる化合物は、互変異性又は構造異性を示す可能性がある。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はこれらの形態の混合物を含み、上述した式に示される任意の互変異性又は構造異性の形態に限定されるものではない。
【００３４】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍性疾患の処置又は制御に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍の処置又は制御に特に有用である可能性がある。
【００３５】
この発明の化合物の治療的有効量は、処置される被験者の疾患の兆候を予防、軽減又は寛解し、又は生存期間を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の裁量の範囲内である。
【００３６】
この発明の化合物の治療的有効量又は投与量は広範囲で変えることができ、当該技術分野で公知の方法により決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物(類)、投与経路、処置される病状、並びに処置される患者を含む、各々特定のケースにおいて、個々の必要量に調節されるであろう。一般的に、約７０ｋｇの体重の成人における経口又は非経口投与における場合、毎日の投与量は、約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇであるのが適切であるが、上限は示したものを超過してよい。毎日の投与量は、単一投与又は分割投与、もしくは非経口投与として投与可能であり；連続注入として付与することもできる。
【００３７】
本発明の製剤には、経口、鼻、局所(頬及び舌下を含む)、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、便宜的に単位投与形態で提供することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製することもできる。単一投与形態を生成するためのキャリア物質と組合せることができる活性成分の量は、処置される宿主、並びに投与される特定の方式に応じて変化するであろう。単一投与形態を生成するためのキャリア物質と組合せることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す式Ｉの化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントの中から、この量は、活性成分の約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内である。
【００３８】
これらの製剤又は組成物を調製する方法には、担体、場合によっては一又は複数の副成分と、本発明の化合物とを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体、又は微細に分割された固形担体、もしくは双方と、本発明の化合物とを、均質に本質的に会合させ、ついで必要ならば生成物に成形することによって調製される。
【００３９】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、小袋、丸剤、錠剤、トローチ剤(風味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用)、パウダー、顆粒の形態で、又は水性もしくは非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油型もしくは油中水型液状エマルションとして、又はエリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用)として、及び／又は口腔洗浄剤等であってよく、それぞれは、活性成分として本発明の化合物を所定量含有する。また本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【００４０】
「有効量」とは、処置される被験者の疾患の兆候を予防、軽減又は寛解し、又は生存期間を延長させるのに有効な量を意味する。
【００４１】
「ＩＣ５０」とは、特定の測定された活性を５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を称する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定可能である。
【００４２】
(合成方法)
本発明は、置換されたピロリジン−２−カルボキサミドを合成するための方法を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で公知のプロセスにより調製可能である。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例において提供される。
【００４３】
この発明の化合物は、以下の一般的スキームに従い合成することができる。キーとなる変換は、エミンＩＩと活性化オレフィンＩＩＩとの収束性[２＋３]環化付加反応であり、立体選択的で効果的な方式で、ピロリジン−３−カルボニトリル化合物ＩＶが生じる。
【００４４】
出発物質は商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法により合成することができる。中間体ＩＩ及びＩＩＩの調製を、スキーム１及び２に例証する。一般的に、適切に選択されたアルデヒドをグリシン-tert-ブチルエステル又はグリシンメチルエステルと反応させ、イミンＩＩを生じさせることが可能であり、粗生成物として使用した(スキーム１)。
2013510828.tif 000018
試薬及び条件：
Ｒはtert-ブチル又はメチル
ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一晩；
【００４５】
式ＩＩＩの中間体は、適切に選択された置換されたフェニルアセトニトリル及びアルデヒドの塩基触媒性濃縮反応から作製可能である。反応は、多量又は独占的生成物として、Ｚ−異性体を用いた、高度に立体選択的方式で進行する。
2013510828.tif 000019
試薬及び条件：
Ｒ１は置換又は未置換のヘテロアリール
ＮａＯＨ水、ｉＰｒＯＨ、室温、又はＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、５０℃、３時間
【００４６】
スキーム３に例証するように、式ＩＶのピロリジンは、ルイス酸ＡｇＦ及びトリエチルアミンにより媒介される収束性１,３−双極性環化付加反応により、中間体ＩＩ及びＩＩＩから作製することができる。ピロリジン環形成を形成させるためのオレフィン性好双極子(olefinic dipolarphiles)とアゾメチンイリドの[２＋３]環化付加反応は、Jorgensen, K. Aら(Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572),  Grigg, Rら(Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), SchreibeR, S. Lら(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175)、及びCarretero, J. Cら(Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602)を含む、発表された手順に記載されている。化合物ＩＶは続いて酸Ｖに転換され、ついで、カップリング試薬としてＨＡＴＵを使用し、種々のアミンを用いてアミド形成され、式Ｉの化合物が得られる。また、ＶからＩへのアミド形成は、酸Ｖを活性化させるためのカップリング試薬として、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、又は塩化オキサリル、又は塩化ジフェニルホスフィン酸を使用する他の条件下で達成することも可能である。
2013510828.tif 000020
試薬及び条件：
ａ．ＡｇＦ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２又はＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、室温、１８時間；
ｂ．１）Ｒがtert-ブチルならば、濃Ｈ２ＳＯ４；又はＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１８時間；又は
２）Ｒがメチルならば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨ及びＴＨＦ、室温、１８時間；
ｃ．ＮＨＲ４Ｒ５、ＨＡＴＵ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１８時間
【００４７】
ピロリジン化合物Ｉ、ＩＶ、Ｖは、最初はラセミ混合物として調製され、キラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(ＳＦＣ)又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーを使用してキラル分離させることができる。例えば、式Ｉａ及びＩａ'のラセミ混合物は、キラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(ＳＦＣ)を使用する分離により、２つの光学的に純粋又は濃縮したキラルエナンチオマーに、容易に分離させることができる(スキーム４)。
2013510828.tif 000021
【実施例】
【００４８】
本発明の化合物は、公知の技術に従い合成することができる。以下の実施例及び文献は、本発明の理解を補助するものであり、その真の範囲は添付する請求の範囲に記載される。
実施例１
中間体[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000022
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に、グリシンtert-ブチルエステル(Alfa)(２．７１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)と３,３−ジメチル−ブチルアルデヒド(Alfa)(２．２１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を真空で乾燥させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として、[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(４．２９ｇ、１００％)が得られた。
【００４９】
実施例２
中間体(Ｚ)−２−(４−ブロモ−チオフェン−３−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000023
メタノール(２００ｍＬ)に、４−ブロモチオペン−２−アセトニトリル(Matrix)(５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ)と３−クロロ−ベンズアルデヒド(Aldrich)(３．３６ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ナトリウムメトキシド(６．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(Aldrich、２５重量％)をゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、室温で１．５時間攪拌した。混合物は濁っており、濾過した。淡黄色の沈殿物を冷メタノールで洗浄し、ついで真空で乾燥させ、淡黄色の固形物として(Ｚ)−２−(４−ブロモ−チオフェン−３−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−アクリロニトリル(６．３ｇ、７９％)が得られた。
【００５０】
実施例３
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000024
ジクロロメタン(１００ｍＬ)に、[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル  (２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ)と付与された(Ｚ)−２−(４−ブロモ−チオフェン−３−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−アクリロニトリル(２．５９ｇ、８ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(２．７３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ)とＡｇＦ(１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物をシリカゲルのショートパッドを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサンに１−２０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、淡黄色の固形物としてｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(２．６ｇ、６０％)が得られた。
【００５１】
実施例４
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
2013510828.tif 000025
ジクロロメタン(７ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(２．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮した。ついで、残留物を、エチルエーテルヘキサンと共に粉末状にし、濃縮し、減圧下で乾燥させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(２．５ｇ、８７％)が得られた。
【００５２】
実施例５
中間体２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミンの調製
2013510828.tif 000026
工程Ａ．
０℃で、ジクロロメタン(２５０ｍＬ)に(４Ｓ)−(＋)−４−(２−ヒドロキシエチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(Aldrich)(２１．１ｇ、０．１４ｍｏｌ)とトリエチルアミン(４０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ)が入った溶液に、塩化メタンスルホニル(１３．４ｍＬ、０．１７ｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ついで水を添加した。有機層を分離させ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油として、メタンスルホン酸 ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルエステル(３１．７ｇ、９８％)が得られた。
【００５３】
工程Ｂ．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ｍＬ)に、メタンスルホン酸 ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルエステル(３１．７ｇ、０．１４ｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＮ３(４６ｇ、０．７１ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で７０時間攪拌した。ついて、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水、ブラインで数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油として、(Ｓ)−４−(２−アジド−エチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン(２１．３ｇ、８８％)が得られた。
【００５４】
工程Ｃ．
酢酸エチル(１００ｍＬ)に、黄色の油としての(Ｓ)−４−(２−アジド−エチル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン(１８．７ｇ、０．１１ｍｏｌ)とＰｔＯ２(２．５ｇ)が入った懸濁液を、Ｈ２(５０ｐｓｉ)のParr雰囲気下で、１８時間、激しく振揺した。混合物をセライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、無色の油として、２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(１４ｇ、８８％)が得られた。
【００５５】
実施例６
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000027
ジクロロメタン(１０ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ)が入った混合物に、２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ)、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート(ＨＡＴＵ)(０．３４ｇ、０．９ｍｍｏｌ)、及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)をそれぞれ添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離させ、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに２０−１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、淡黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２６ｇ、８４％)が得られた。
【００５６】
実施例７
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000028
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２６ｇ、０．４３ｍｏｌ)が入った溶液に、ＨＣｌ水溶液(１Ｎ、１ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで、濃縮した。ついで、残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．１８５ｇ、７５％)が得られた。 
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５６８．１０３１、実測値：５６８．１０３２。
【００５７】
実施例８
中間体(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000029
実施例２に記載した方法に類似した方式で、(５−ブロモピリジン−２−イル)アセトニトリル(BetaPharma)(１ｇ、５．１ｍｍｏｌ)を、５０℃で３時間、メタノール(３０ｍＬ)にナトリウムスルホキシド(１．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ)が入ったメタノール溶液(２５重量％)、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(０．９６ｇ、６．１ｍｍｏｌ)と反応させ、グレーの固形物として、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリル(１．２ｇ、７１％)が得られた。
【００５８】
実施例９
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000030
実施例３に記載した方法に類似した方式で、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(１．１ｇ、５ｍｍｏｌ)を、室温で１８時間、ジクロロメタン(８０ｍＬ)に、実施例８で調製された(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリル(１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ)、ＡｇＦ(０．５４ｇ、４．３ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(１．２４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．８５ｇ、４４％)が得られた。
【００５９】
実施例１０
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
2013510828.tif 000031
実施例４に記載した方法に類似した方式で、実施例９で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ)を、室温で、ジクロロメタンにトリフルオロ酢が入ったものと反応させ、黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．８ｇ、８５％)が得られた。
【００６０】
実施例１１
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000032
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例１０で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、白色の泡として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２７ｇ、７５％)が得られた。
【００６１】
実施例１２
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000033
実施例７に記載した方法に類似した方式で、実施例１１で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ)を、室温で、テトラヒドロフランにＨＣｌ水溶液が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２１ｇ、９１％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５８１．１３２５、実測値：５８１．１３２７。
【００６２】
実施例１３
中間体(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリルの調製
2013510828.tif 000034
エタノール(８ｍＬ)及びＨ２Ｏ(６ｍＬ)に、５−クロロ−２−(クロロメチル)ピリジン(CGenetech)(０．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＫＣＮ(１．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３)により精製し、黄色の油として、(５−クロロ−ピリジン−２−イル)アセトニトリル(０．６４ｇ、６９％)が得られた。
【００６３】
実施例１４
中間体(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000035
実施例２に記載した方法に類似した方式で、(５−クロロピリジン−２−イル)アセトニトリル(０．６４ｇ、４．２ｍｍｏｌ)を、５０℃で３時間、メタノール(３０ｍＬ)にナトリウムメトキシド(１．１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ)が入ったメタノール溶液(２５重量％)、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ)と反応させ、淡黄色の固形物として、(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリル(１．０ｇ、８１％)が得られた。
【００６４】
実施例１５
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000036
ジクロロメタン(１００ｍＬ)に、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(０．９５ｇ、４．３ｍｍｏｌ)、及び実施例１４で調製された(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリル(１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(１．１９ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ)及びＡｇＦ(０．６６ｇ、５．２ｍｍｏｌ)を連続して添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離させ、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、tert-ブタノール(２０ｍＬ)に溶解させ、ＤＢＵ(３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、ついで、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１；１０、１：５)により精製し、淡黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(１．３ｇ、８７％)が得られた。
【００６５】
実施例１６
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
2013510828.tif 000037
実施例４に記載した方法に類似した方式で、実施例１５で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ)を、室温で、ジクロロメタンにトリフルオロ酢酸が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(１．１５ｇ、７９％)が得られた。
【００６６】
実施例１７
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000038
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例１６で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．４５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に、２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、淡黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．３ｇ、６５％)が得られた。
【００６７】
実施例１８
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000039
実施例７に記載した方法に類似した方式で、実施例１７で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ)を、室温で、テトラヒドロフランにＨＣｌ溶液が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２５ｇ、８９％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５３７．１８３０、実測値：５３７．１８２８。
【００６８】
実施例１９
キラル−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000040
Ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２２ｇ)を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させ、淡黄色の固形物として、キラル−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(６３ｍｇ、２９％)、及び淡黄色の固形物として、キラル−(２Ｓ，３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(６２ｍｇ、２８％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５３７．１８３０、実測値：５３７．１８３０。
【００６９】
実施例２０
中間体(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリルの調製
2013510828.tif 000041
工程Ａ．
０℃で、無水ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)にシアノ酢酸エチル(Aldrich)(４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＨ(６０％、１．４２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、ついで、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン(Combi-Blocks)(５．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離させ、ついで水層を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、１：１)により精製し、黄色のガムとして、(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリル(３．２ｇ、３７％)が得られた。
【００７０】
工程Ｂ．
ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)に、(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリル(２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＣｌ(２ｇ、３４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１７０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、１：３)により精製し、褐色の油として、(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリル(０．８５ｇ、４３％)が得られた。
【００７１】
実施例２１
中間体(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000042
実施例２に記載した方法に類似した方式で、(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アセトニトリル(０．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ)を、室温で３時間、メタノール(５０ｍＬ)にナトリウムメトキシド(１．１ｇ、５ｍｍｏｌ)が入ったメタノール溶液(２５重量％)、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ)と反応させ、白色の固形物として、(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリル(１．２４ｇ、８０％)が得られた。
【００７２】
実施例２２
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000043
ジクロロメタン(１００ｍＬ)に、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(１．１ｇ、５ｍｍｏｌ)、及び実施例２１で調製された(Ｚ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アクリロニトリル(１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)及びＡｇＦ(０．７７ｇ、６．１ｍｍｏｌ)を連続して添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離させ、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、tert-ブタノール(１０ｍＬ)に溶解させ、ＤＢＵ(４．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、ついで、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１；１０、１：５)により精製し、淡黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(１．０ｇ、４８％)が得られた。
【００７３】
実施例２３
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
2013510828.tif 000044
実施例４に記載した方法に類似した方式で、実施例２２で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ)を、室温で、ジクロロメタンにトリフルオロ酢酸が入ったものと反応させ、黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(１．０ｇ、９０％)が得られた。
【００７４】
実施例２４
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000045
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例２３で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、淡黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２ｇ、４４％)が得られた。
【００７５】
実施例２５
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000046
実施例７に記載した方法に類似した方式で、実施例２４で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ)を、室温で、テトラヒドロフランにＨＣｌ水溶液が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．１ｇ、５３％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５５５．１７３６、実測値：５５５．１７３６。
【００７６】
実施例２６
中間体(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アセトニトリルの調製
2013510828.tif 000047
工程Ａ．
０℃で、無水テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に、tert-ブチルシアノアセタート(Alfa)(１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＨ(６０％、１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、ついで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(ＴＣＩ−ＵＳ)(２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、ついで水層を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンと共に粉末状にし、混合物を濾過し、黄色の沈殿物として、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−シアノ−酢酸tert-ブチルエステル(３．２ｇ、９８％)が得られた。
【００７７】
工程Ｂ．
ジクロロメタン(３０ｍＬ)に、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−シアノ−酢酸tert-ブチルエステル(３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物に水を添加し、混合物の「ｐＨ」を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により中性に調節した。ついで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３、１：２、１；１)により精製し、白色の固形物として、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アセトニトリル(１．２ｇ、７１％)が得られた。
【００７８】
実施例２７
中間体(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000048
実施例２に記載した方法に類似した方式で、(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アセトニトリル(２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ)を、室温で３時間、メタノール(３０ｍＬ)にナトリウムメトキシド(３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)が入ったメタノール溶液(２５重量％)、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ)と反応させ、白色の固形物として、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリル(２．９ｇ、６６％)が得られた。
【００７９】
実施例２８
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000049
ジクロロメタン(１００ｍＬ)に、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(１．１ｇ、５ｍｍｏｌ)、及び実施例２７で調製された(Ｚ)−２−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アクリロニトリル(１．３３ｇ、４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)及びＡｇＦ(０．７７ｇ、６．１ｍｍｏｌ)を連続して添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離させ、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、tert-ブタノール(１０ｍＬ)に溶解させ、ＤＢＵ(４．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、ついで、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３)により精製し、黄色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．４５ｇ、２０％)が得られた。
【００８０】
実施例２９
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
2013510828.tif 000050
実施例４に記載した方法に類似した方式で、実施例２８で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ)を、室温で、ジクロロメタンにトリフルオロ酢酸が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．３６ｇ、８８％)が得られた。
【００８１】
実施例３０
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000051
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例２９で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、白色のガムとして、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２８ｇ、６４％)が得られた。
【００８２】
実施例３１
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000052
実施例７に記載した方法に類似した方式で、実施例３０で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ)を、室温で、テトラヒドロフランにＨＣｌ水溶液が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(０．２１ｇ、８１％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５８２．１２７８、実測値：５８２．１２８２。
【００８３】
実施例３２
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
2013510828.tif 000053
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例１６で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に４−アミノ安息香酸メチル(Acros)(０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、白色の固形物として、ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(５０ｍｇ、１６％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５８３．１６７４、実測値：５８３．１６７４。
【００８４】
実施例３３
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸の調製
2013510828.tif 000054
テトラヒドロフラン(３ｍＬ)に、実施例３２で調製されたｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、メタノール(１ｍＬ)とＮａＯＨ(３ｍＬ、３ｍｍｏｌ)の水溶液(ＩＮ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、溶液の「ｐＨ」を、ＨＣｌ水溶液により５−６に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉末状にし、オフホワイト色の固形物として、ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸(２８ｍｇ、８２％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：５６９．１５１７、実測値：５６９．１５１８。
【００８５】
実施例３４
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステルの調製
2013510828.tif 000055
実施例６に記載した方法に類似した方式で、実施例１０で調製されたｒａｃ−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸(０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に４−アミノ安息香酸メチル(Acros)(０．５９ｇ、３．９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２７ｇ、０．７ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、白色の固形物として、ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(５０ｍｇ、２０％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：６２７．１１６９、実測値：５６２７．１１６７。
【００８６】
実施例３５
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸の調製
2013510828.tif 000056
テトラヒドロフラン(３ｍＬ)に、実施例３４で調製されたｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル(３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、メタノール(１ｍＬ)とＮａＯＨ(３ｍＬ、３ｍｍｏｌ)の水溶液(ＩＮ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、溶液の「ｐＨ」を、ＨＣｌ水溶液により５−６に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、白色の固形物として、ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸(２８ｍｇ、８２％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：６２７．１１６９、実測値：６２７．１１６７。
【００８７】
実施例３６
中間体(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000057
ｉＰｒＯＨ(２０ｍＬ)に、３−クロロベンズアルデヒド(０．７ｇ、５ｍｍｏｌ)及び３−ピリジルアセトニトリル(TCI-Japan)(０．５９ｇ、５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＯＨ(０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ)の水溶液(２Ｎ)を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンに１０−７０％のＡｃＯＥｔ)により精製し、黄色の泡として、(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル(０．３３ｇ、２８％)が得られた。
【００８８】
実施例３７
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000058
実施例３に記載した方法に類似した方式で、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ)を、室温で１８時間、１,２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)に、実施例３６で調製された(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル(０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ)、ＡｇＦ(０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０．４ｇ、４ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．２９ｇ、４９％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋として算出：４５４．２２５６、実測値：４５４．２２５８。
【００８９】
実施例３８
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
2013510828.tif 000059
濃Ｈ２ＳＯ４(２ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で２時間攪拌した。ついで、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサンに１５−２５％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸(０．１９ｇ、８７％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ−Ｈ)として算出：３９８．１６２８、実測値：３９８．１６３０。
【００９０】
実施例３９
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸(８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、室温で１時間攪拌した。ついで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離させ、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、混合物を濃縮し、ＰＰＴＳ(cat)及びメタノール(２ｍＬ)を残留物に添加した。反応混合物を１２０℃で５分、ＣＥＭマイクロ波反応器において、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃに５％のＭｅＯＨ)により精製し、白色の非晶質として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−ピリジン−３−イル−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(６３ｍｇ、６１％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：４８５．２３１４、実測値：４８５．２３１１。
【００９１】
実施例４０
中間体(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アクリロニトリルの調製
2013510828.tif 000061
ｉＰｒＯＨ(２０ｍＬ)に、３−クロロベンズアルデヒド(１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ)及び２−クロロ−５−(シアノメチル)ピリジン(Matrix)(１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮａＯＨ(０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ)の水溶液(２Ｎ)を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに１０−７０％のＡｃＯＥｔ)により精製し、白色の固形物として、(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アクリロニトリル(１．８５ｇ、６７％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)として算出：２７５．０１３８、実測値：２７５．０１３７。
【００９２】
実施例４１
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2013510828.tif 000062
実施例３に記載した方法に類似した方式で、実施例１で調製された[３,３−ジメチル−ブト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−酢酸tert-ブチルエステル(０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ)を、室温で１８時間、１，２−ジクロロエタン(２０ｍＬ)に、実施例４０で調製された(Ｚ)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アクリロニトリル(０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ)、ＡｇＦ(０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０．５ｇ、５ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、淡黄色の固形物として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．１３ｇ、１４％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)として算出：４８８．１８６６、実測値：４８８．１８６４。
【００９３】
実施例４２
中間体ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
2013510828.tif 000063
濃Ｈ２ＳＯ４(１ｍＬ)及びアセトニトリル(３ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸 tert-ブチルエステル(０．３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、１２０℃で１０分、マイクロ波照射下で加熱した。ついで、混合物を氷冷水に注ぎ、「ｐＨ」を、ＮａＯＨ水溶液により中性に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサンに１５−２５％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の非晶質として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸(０．２１ｇ、２４％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)として算出：４３２．１２４０、実測値：４３２．１２４１。
【００９４】
実施例４３
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミドの調製
2013510828.tif 000064
実施例６に記載した方法に類似した方式で、Ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸(０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ)を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２に２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチルアミン(０．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ)が入ったものと反応させ、白色の非晶質として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(０．２１ｇ、８１％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)として算出：５５９．２２３７、実測値：５５９．２２３４。
【００９５】
実施例４４
ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミドの調製
2013510828.tif 000065
メタノール(２ｍＬ)に、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−アミド(７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＰＰＴＳ(cat.)を添加した。反応混合物を１２０℃で５分、ＣＥＭマイクロ波反応器において、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインでで洗浄した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに５０−１００％のＥｔＯＡｃ)により精製し、白色の非晶質として、ｒａｃ−(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド(４７ｍｇ、７３％)が得られた。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)として算出：５１９．１９２４、実測値：５１９．１９２５。
【００９６】
実施例４５
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
2013510828.tif 000066
４ｍＬの塩化メチレン、塩化ジフェニルホスフィン酸(Aldrich、２１６、０．１７４ｍＬ)に、(２Ｒ,３Ｓ，４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボン酸(２１４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(Aldrich、１７７ｍｇ、０．２３９ｍＬ)を添加した。溶液を室温で１０分攪拌し、ついで、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル(Aldrich、９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を約３ｍＬまで減らし、４０ｇのシリカゲルカラムに充填し、エスコマシン(esco machine)において溶出させると(３−５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)、固形物が得られ、再度、逆相カラム(５０−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)においてクロマトグラフィーにかけたところ、５５ｍｇの白色の固形物が得られた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：６３１、実測値：６３１。
【００９７】
実施例４６
ｒａｃ−４−{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−(２,２−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルの調製
2013510828.tif 000067
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−(５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル)−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボン酸  ２,２，２−トリフルオロ酢酸(１：１)塩(１５０ｍｇ、２５８μｍｏｌ、当量：１．００)を、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)と組合せ、懸濁液を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１１７ｍｇ、１５７μＬ、９０２μｍｏｌ、当量：３．５)及び塩化ジフェニルホスフィン酸(Aldrich、１５２ｍｇ、１２３μＬ、６４４μｍｏｌ、当量：２．５)を添加し、反応体を室温で１０分攪拌した。４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル(Aldrich、４３．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、当量：１．００)を添加し、反応混合物を室温で４日攪拌し、ついで、回転式真空器(Rotor Vac)において濃縮した。
【００９８】
粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、調製用ＨＰＬＣ(６５−１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製した。フラクションを組合せ、濃縮し、凍結乾燥させ、所望の生成物として、黄色の固形物(７．５ｍｇ、収率４．７％)が得られた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]として算出：６１９、実測値：６１９。
【００９９】
実施例４７
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との相互作用を阻害する本化合物の能力を、組換えＧＳＴ-タグＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２-相互作用領域に類似したペプチドに結合する、ＨＴＲＦ(均質時間-分割蛍光)アッセイにより測定した(Laneら)。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３-ペプチド(そのＮ-末端でビオチン化)との結合は、ユーロピウム(Ｅｕ)標識された抗-ＧＳＴ抗体と、ストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン(ＡＰＣ)とのＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー転移)により登録される。
【０１００】
試験は、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ-ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ(PerkinElmerWallac)、２ｎＭのＥｕ-標識された抗-ＧＳＴ-抗体(PerkinElmerWallac)、０．２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１ｍＭのジチオスレイトール(ＤＴＴ)、及び２０ｍＭのトリス-ボラート生理食塩水(ＴＢＳ)バッファーを含有する全容量４０μＬにて、黒色の平らな底部を有する３８４-ウェルプレート(Costar)において、以下の様にして実施する：反応バッファーにおいて、１０ｕＬのＧＳＴ-ＭＤＭ２(６４０ｎｇ／ｍｌの作業用溶液)を各ウェルに添加。１０ｕＬの希釈した化合物(反応バッファーに１：５に希釈)を各ウェルに添加し、振揺して混合。反応バッファーにおいて、２０ｕＬのビオチン化されたｐ５３ペプチド(１８０ｎＭの作業用溶液)を各ウェルに添加し、振揺器で混合。３７℃で１時間インキュベート。２０ｕＬのストレプトアビジン-ＡＰＣ及びＥｕ-抗-ＧＳＴ抗体の混合物(６ｎＭのＥｕ-抗-ＧＳＴと６０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ作業用溶液)を、０．２％のＢＳＡを含有するＴＢＳバッファーに添加し、室温で３０分振揺させ、６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ-可能プレートリーダーを使用して読み取る(Victor 5, Perkin ElmerWallac)。特定されない場合、試薬はSigma Chemical Coから購入した。
【０１０１】
ＩＣ５０：ｂｓａ：０．０２％として表される実施例化合物のいくつかの活性データは次の通りである：
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【国際調査報告】
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