(57)【要約】  本発明は、3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミドおよびその中間体の改良された製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、エチル 3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させ、塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド（式(I)の化合物）を生成させることを含む、式(I)の化合物：
【化１】
2013510159.tif 000024
の製造方法であって、
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、任意選択で酸が存在していてもよい条件下、ラネーニッケルで還元して2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を生成させる工程；
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドと反応させて、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネートを生成させ、これを(K2)の化合物に変換する工程；および
任意選択で含まれていてもよい、式(I)の化合物の精製工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
用いる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、水和物、または溶媒和物の１種以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
2-シアノ-3-フルオロピリジンの還元工程において用いる酸が、酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、炭化水素、ハロゲン化溶媒、およびこれらの混合物からなる群から選択される、式(I)の化合物の精製方法。
【請求項５】
前記ケトンが、アセトンまたはブタノンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノール、およびイソアミルアルコールからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記エステルが、酢酸エチル、酢酸メチル、および酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記エーテルが、ジイソプロピルエーテルまたはメチルt-ブチルエーテル(MTBE)である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記炭化水素が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン(MDC)または1,2-ジクロロエタンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、アセトン、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、ラネーニッケル／H2を用いて還元する工程を含む、2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)の製造方法。
【請求項１３】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート化合物。
【請求項１４】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させる工程を含む、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチルスルホネートの製造方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2009年11月3日に出願したインド特許仮出願に基づく優先権（35 U.S.C. § 119(a)-(d)）を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
式(I)の3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-l-アセトアミドおよびその中間体の製造方法を記述する。
【化１】
2013510159.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
式(I)の3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-l-アセトアミドは、トロンビン阻害剤として有用であり、米国特許第6,455,532号に記載されている。下記スキームＡが、式(I)の化合物の製造方法として米国特許第6,455,532号に記載されている。
【化２】
2013510159.tif 000003
【０００３】
式(I)の化合物の製造方法は、国際公開第2002046160号に記載されており、下記スキームに示すとおりである。
【化３】
2013510159.tif 000004
【０００４】
（非特許文献１）には、式(I)のトロンビン阻害剤化合物のスケールアップ可能な方法が記載されている。以下の合成スキームが開示されている。
【化４】
2013510159.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第6,455,532号公報
【特許文献２】国際公開第2002046160号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Organic Process Research and Development, 2004, 8(2), 192-200
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式(I)の化合物およびその中間体の製造において、上述した方法と比較して、効率的であり、スケールアップ可能であり、かつ費用効果の高い方法を、高価で有害な原料を避けながら適切に開発するために、われわれは、以下に提供するとおりの改良された製造方法を見出した。
本明細書では、式(I)の化合物である3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-l-アセトアミドの改良された製造方法を記述する。この改良は、中間体、すなわち2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(Kl)、および
2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル) エチルアミンまたはその塩(K2)の製造を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、単純であり、商業的に実行可能であり、工業的にスケールアップ可能である、式(I)の化合物およびその中間体の製造方法であって、費用効果の高い原料を使用し、生成物の単離、精製、および後処理が単純である方法に関する。
【０００９】
本発明は、単純であり、工業的にスケールアップ可能である、式(I)の化合物およびその中間体の製造方法であって、クロマトグラフィー精製技術を回避する方法に関する。
【００１０】
本発明は、式(I)の化合物の改良された製造方法を提供する。
【化５】
2013510159.tif 000006
本発明は、重要中間体、すなわち、塩酸塩としての2-アミノメチル-3-フルオロピリジン(K1)、およびベンゼンスルホン酸塩としての2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミン(K2)の製造方法を含む。これらの中間体(K1)および(K2)を用いて、トロンビン阻害剤である式(I)の化合物を製造する。
【００１１】
2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)、好ましくは二塩酸塩の製造方法は、以下の工程：
(a) 式(D)のニトリル化合物を、任意選択で酸（酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される酸）が存在していてもよい条件下、還元剤（例えば、H2／ラネーニッケルなど）で、式(K1)のアミン化合物に還元する工程；および
(b) トルエン、IPA、MeOH、EtOHなどまたはこれらの混合物から選択される適切な溶媒中、アルコール性HCl（例えば、IPA-HClなど）で処理するかまたは乾燥HClをパージすることによって、2-アミノメチル-3-フルオロピリジンを、好ましくは塩酸塩として単離する工程
を含む。
【００１２】
2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)、好ましくはそのベンゼンスルホン酸塩の製造方法は、以下の工程：
(i) 式(H)のジフルオロエタノール化合物を、トシルクロライドまたはメシルクロライドを用いて、式(J)のトシレート化合物に変換する工程；および
(ii) 式(J)のメシレートまたはトシレート化合物を、アンモニアで処理して、式(K2)のジフルオロアミン化合物を得る工程
を含む。
【００１３】
3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミドの製造方法は、以下の工程：
(A) 2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させる工程；
(B) 式(K)の化合物を塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて、3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド（式(I)の化合物）を生成させる工程；および
(C) 任意選択で含まれていてよい、式(I)の化合物の精製工程
を含む。
本明細書で記述する本方法を用いて、トロンビン阻害剤としての式(I)の化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式(I)の化合物および重要中間体の製造方法を記述する。
【００１５】
第１の実施態様では、塩酸塩としての2-アミノメチル-3-フルオロピリジン(K1)の製造方法を提供する。別の実施態様では、2-アミノメチル-3-フルオロピリジン2HCl(K1)の製造方法は、式(D)の化合物である3-フルオロピリジン-2-カルボニトリルを、酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、還元剤H2／ラネーNiで還元する工程を含む。既報の方法が用いる高価なH2/Pd/Cは、費用効果の高いラネーニッケルに置き換えられている。2-アミノメチル-3-フルオロピリジン2HClの合成スキームを、下記スキーム１に示す。
【００１６】
【化６】
2013510159.tif 000007
【００１７】
第２の実施態様では、ベンゼンスルホン酸(BSA)塩としての2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミン(K2)の製造方法を提供する（スキーム２）。
この改良された方法は、p-トルエンスルホニルクロライド（pTsClすなわちトシルクロライド）を、相当するジフルオロアルコール(H)からのトシレートまたはメシレート(J)の製造において利用する。以前は、低コストのpTsClまたはMsClの代わりに、トリフルオロ酢酸無水物（(F3CSO2)2O）が用いられていた。
【００１８】
【化７】
2013510159.tif 000008
【００１９】
別の実施態様では、3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド（式(I)の化合物）を、有機溶媒（これらだけに限定されないが、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、炭化水素、ハロゲン化溶媒など、およびこれらの混合物）を用いて精製する方法を提供する。ケトンには、これらだけに限定されないが、アセトン、ブタノンなどが含まれる。アルコールには、これらだけに限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノール、イソアミルアルコールなどが含まれる。エステルには、これらだけに限定されないが、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどが含まれる。エーテルには、これらだけに限定されないが、ジイソプロピルエーテル(IPE)、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)などが含まれる。炭化水素には、これらだけに限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、ペンタンなどが含まれる。ハロゲン化溶媒には、これらだけに限定されないが、ジクロロメタン(MDC)、1,2-ジクロロエタンなどが含まれる。好ましくは、アセトン、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物である。
【００２０】
さらに別の実施態様では、2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、エチル 3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させ、塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド（式(I)の化合物）を生成させることを含む、式(I)の化合物：
【化８】
2013510159.tif 000009
の製造方法であって、
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、任意に酸が存在していてもよい条件下、ラネーニッケルで還元して2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を生成させる工程；
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドと反応させて、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネートを生成させ、これを(K2)の化合物に変換する工程；および
任意選択で含まれていてよい、式(I)の化合物の精製工程
を含むことを特徴とする、方法を提供する。
【００２１】
本明細書において用語「塩」は、例えば無機または有機の酸または塩基から形成される、無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩など、または第四級アンモニウム塩を包含する。酸付加塩の例には、酢酸塩およびアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを包含する。
【００２２】
溶媒和物は、付加錯体であり、一定の固定比で溶媒と結合した化合物である。溶媒には、これらだけに限定されないが、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどが含まれる。水和物は、溶媒が水である溶媒和物である。本発明の化合物または中間体の定義には、任意の比率の可能な水和物および溶媒和物全てが包含されることを理解されたい。
【００２３】
この特許出願において１回以上用いる用語はいずれも、その各回における定義が他の回における定義から独立している。本出願は、化合物の許容可能な酸または塩基の塩形態の全てを適用可能な限り包含する。
【００２４】
トロンビン阻害剤は、血栓症疾患を有する患者の抗凝固療法に用いられ、かつ、貯蔵全血の凝固阻止、試験用もしくは貯蔵用の他の生物学的試料の凝固阻止などの血液凝固の阻害が求められる場合にはいつでも用いられる。したがって、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含有するか含有していると推定される任意の媒体であって、血液凝固の阻害が所望される媒体に添加される。
【００２５】
本発明は、式(I)の化合物の改良された製造方法；式(I)の化合物の重要中間体の改良された製造方法；および／または、式(I)の化合物を含む医薬組成物；および／またはトロンビンを阻害するための化合物；および／または血中のトロンビンを阻害するための改良された方法を提供する。
【００２６】
以下の例は、説明のためにのみ提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【００２７】
【化９】
2013510159.tif 000010
【実施例】
【００２８】
［実施例１］：1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンアミン二塩酸塩(Kl)の調製
【化１０】
2013510159.tif 000011
【００２９】
（工程１）：リチウム 3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート(B)
【化１１】
2013510159.tif 000012
240 mLのメチル t-ブチルエーテル(MTBE)および18.55 mLのΝ,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を、窒素雰囲気下、反応フラスコに入れ、-70℃〜-60℃に冷却する。この冷却した混合物に、80 mLのn-BuLi (ヘキサン中1.6 M)を、撹拌しながら滴下により添加した。この反応混合物(RM)の温度を、-70℃〜-60℃に1時間保った。このRMを、-75℃に冷却した後、10 gの3-フルオロピリジン(MTBE中10 mL)を、温度を-75℃〜-70℃の範囲内に維持しながら滴下により添加した。このRMを、同じ温度で4時間撹拌した。この間に、別の反応フラスコに、100 mLのテトラヒドロフラン(THF)を入れ、-70℃に冷却した後、CO2ガスを1時間バブリングさせた。この溶液に、リチオ化した3-フルオロピリジン溶液（3-フルオロピリジン＋n-BuLi＋TMEDAのMTBE中の混合物）を、反応温度を-60℃未満（-70℃〜-60℃）に維持しながら、挿入管（cannula）を用いて滴下により添加した。CO2ガスのバブリングを、さらに1時間継続させた後、反応温度をゆっくりと+30℃にもどした。得られた固体を濾過し、乾燥し、100 mLのTHF:MTBE(1:1)で洗浄した後、45℃にて減圧乾燥して、表題化合物14.5 gを得た。
【００３０】
（精製）
上述した乾燥固体（14.5 g）を、反応フラスコに入れ、室温(RT)にて撹拌しながら29 mLのメタノールを加えた。次いで、145 mLのイソプロピルアルコール(IPA)をゆっくりと添加した。反応温度は、10℃〜15℃に30分間保った。次いで、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して12 gの純粋なリチウム 3-フルオロピリジン-2-カルボキシレートを得た。
【００３１】
(工程２)：3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド(C)
【化１２】
2013510159.tif 000013
50 gのリチウム 3-フルオロピリジン-2-カルボキシレート(B)、1.5 mLｍｐN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、および1.15 mLのTHFを、反応フラスコに入れ、0〜5℃に冷却した。この混合物に、74 mLのオキサリルクロライドを滴下により添加し、この反応混合物（RM）を0〜5℃で2時間撹拌した。反応が完結した後、このRMにアンモニアガスを2時間バブリングさせ、次いでRMを室温に戻し、30分間撹拌した。このRMを濾過し、100 mLのTHFを用いて洗浄した。残渣を300 mLのTHFと共に撹拌し、濾過し、50 mLのTHFで洗浄した。合わせた濾液を減圧下、残りの容積が100 mLになるまで蒸留した。この濃縮された濾液に、室温下、撹拌しながら、450 mLのイソプロピルエーテル（IPE）を滴下により添加した。30分後、得られた固体を濾過し、100 mLのIPEで洗浄し、減圧下、40℃〜45℃にて8時間乾燥させて、30 gの3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド(C)を得た。
【００３２】
（工程３）：3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(D)
【化１３】
2013510159.tif 000014
30 gの3-フルオロピリジン-2-カルボキシアミド(C)、120 mLのTHF、および768.5 mLのTEAを、反応フラスコに入れ、0〜5℃に冷却した。この混合物に、72.2 mLのトリフルオロ酢酸無水物(THF 中30 mL)を、反応温度を5℃未満（0℃〜5℃）に保ちながら、滴下により30分間かけて添加した。この反応混合物（RM）を、10℃未満（5℃〜10℃）の温度にて2時間30分の間撹拌した。反応が完結した後、このRMに、10℃未満（5℃〜10℃）の温度に保ちながら、150 mLの20% Na2C03溶液を滴下により添加した後、360 mLの精製水を添加した。このRMを室温（RT）に戻し、ジクロロメタン(MDC)で抽出し、有機相を300 mLの精製水、2%の希HCl、次いで精製水および塩水で洗浄した。この有機相をNa2SO4で無水にし、減圧下で蒸留して、表題化合物を暗褐色粘稠オイルとして得た。粗生成物：22〜24 g。
【００３３】
（工程４）：1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンアミン二塩酸塩(Kl)
【化１４】
2013510159.tif 000015
3gの3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(D) (粗生成物)、50 mLの酢酸、および0.75 gのラネーNiを、個別振盪用容器に入れた。この反応混合物(RM)を、RTにて、6 kgの水素圧下で4時間水素化した。反応が完結した後、触媒を濾過し、濾物を30 mLのイソプロピルアルコール(IPA)で洗った。合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。この濃縮物に、30 mLのトルエンを添加し、最小限の容積に濃縮した。この残渣に、RTにて、撹拌しながら、20 mlのトルエンおよび13 mLのIPA-HClを滴下により添加した。30分後、RMの温度を10℃〜15℃に戻し、30分間撹拌を続けた。このRMをろ過し、固体を、5 mLの冷IPAで洗浄し、40℃にて減圧乾燥して、3.8 gの1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンアミン二塩酸塩(Kl)を得た。
【００３４】
【化１５】
2013510159.tif 000016
【００３５】
［実施例２］：2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタンアミン ベンゼンスルホン酸塩(K2)の調製
【化１６】
2013510159.tif 000017
【００３６】
（工程１）：エチル ジフルオロ(ピリジン-2-イル)アセテート(G)の調製
【化１７】
2013510159.tif 000018
2-ブロモピリジン(20 g)、エチル ブロモジフルオロアセテート(27.2 g)、およびDMF (120 mL)を入れ、窒素雰囲気下、10分間撹拌した。この反応混合物に、銅粉を添加し、70〜80℃にて45分間加熱した。この反応混合物を、RTに冷却し、400 mLの酢酸イソプロピル(IPAc)を添加した。この反応混合物に、0℃〜10℃でリン酸二水素カリウム水溶液を添加し、30分間撹拌することによって反応を停止させた。この反応混合物を濾過し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機相を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした後、減圧下で蒸留した（粗生成物重量＝20 g）。
【００３７】
（工程２）：2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノール(H)の調製
【化１８】
2013510159.tif 000019
工程１で得られたエチル ジフルオロ(ピリジン-2-イル)アセテート(G) (20 g)および120 mLのエタノールを入れ、この反応混合物に、4 gの水素化ホウ素ナトリウムを、0〜5℃にて30分間かけて滴下により添加した。この反応混合物（RM）を、0〜10℃にて1時間撹拌した。反応が完結した後、このRMに0〜5℃にて飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止させ、反応混合物の容積を減圧下での蒸留によって半分に低下させた。この溶液を50% NaOH溶液で塩基性にし、MTBEで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸留した。粗蒸留物を、40 mLのMTBEに溶解させ、70 mLのn-ヘキサンを0〜10℃で添加し、このRMを30分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、ヘキサンで洗浄して、純粋な生成物を得た（収量＝11 g）。
【００３８】
（工程３）：2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート(J)の調製
【化１９】
2013510159.tif 000020
工程２からの2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノール(H)(10 g)を、100 mLのMDCに溶解させ、19 gのTEAを添加した後、この反応混合物（RM）を0〜10℃に冷却した。この冷却した溶液に、16.77 gのpTsClを1時間かけて添加した後、RTにて24時間撹拌した。このRMに、100 mLの10%重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応を停止させ、有機相を分離した。水相を、MDC(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせ、10%重炭酸ナトリウム(150 mL)で洗浄した後、水（150 mL）および塩水（150 mL）で洗浄した。有機相を、減圧下で蒸留した。得られた粗蒸留物を、冷却しながら30 mLのヘキサンで処理し、濾過して、純粋なトルエンスルホネートを得た（収量＝15 g、収率＝76.2%）。上述した方法は、他のスルホネート（例えば、メタンスルホネートなど）についても、相当するスルホニルクロライド（例えば、メタンスルホニルクロライド）を用いることによって適用することができることに注目されたい。こうして調製した化合物を式(K2)の化合物の調製に用いる。1H-NMR (CDC13, δ, ppm): 400 MHz: 2.45 (s, 3H), 4.63-4.69 (t, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 7.36-7.39 (t, 1H), 7.63-7.65(d, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.79-7.82 (t, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H); MS m/z: 314 (M+l).
【００３９】
（工程４）：2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタンアミン ベンゼンスルホン酸塩(K2)の調製
【化２０】
2013510159.tif 000021
工程３で得られた10 gの2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート(J)、5 gのNaI、20 mLのDMSO、および90 mLのアンモニア水を、500 mLのオートクレーブ容器に入れた。この反応混合物を、80℃に加熱し、15〜17 kgのアンモニア圧を加えて30〜40時間の間維持した。この反応混合物（RM）の容積を、減圧蒸留によって半分に低下させた。このRMを、60 mLのIPEで洗浄した。このRMのpHを、50 % NaOH溶液を添加することによって10〜14に調節し、60 mLのMDCで3回抽出した。合わせたMDC相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸留した（粗収量＝8 g）。得られた粗蒸留物を、10 mLのMDCに溶解させ、これに、30 mLの酢酸イソプロピル（IPAc）に溶解させた4.5 gのベンゼンスルホン酸（BSA）を、RTにて撹拌しながら30分間かけて滴下により添加した。このRMを、RTにて30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、IPAcで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5 gを得た（収率＝49.5%）。
【００４０】
【化２１】
2013510159.tif 000022
【００４１】
3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3(2,3-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド(I)の調製
【化２２】
2013510159.tif 000023
エチル 3-クロロピラジン(lH)-2-オン-1-アセテート(K3)を、2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)と反応させた。これを、塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を用いて、当分野において知られている手順にしたがって処理して式(I)の化合物を得た。この式(I)の化合物を以下に記述する方法にしたがって精製した。
【００４２】
［実施例３］：式(I)の化合物の精製方法
得られた粗生成物の試料（10 g）と、40 mLのアセトンおよび60 mLのイソプピルアルコールの混合物とを加えた後、この混合物を加熱して1.5時間〜2.5時間の間還流させた。この反応混合物を、濾過し、30 mLの冷イソプロピルアルコール（0〜5℃）で洗浄した。得られた生成物を50〜55℃にて8〜10時間減圧下で乾燥して、8〜9 gの純粋な式(I)の化合物を得た。収率＝80〜90%。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様を詳細に記述してきたが、本明細書で定義した本発明は、上述により示した特定の例に限定されるべきではない。これらの見掛け上の多くの変形が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく実現可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月3日(2012.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミンまたはその塩(K2)を、エチル 3-クロロピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K3)と反応させて、エチル 3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-ピラジン(1H)-2-オン-1-アセテート(K)を生成させ、塩素化し、さらに2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)と反応させて3-フルオロ-2-ピリジルメチル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)エチルアミノ)-6-クロロピラジン-2-オン-1-アセトアミド（式(I)の化合物）を生成させることを含む、式(I)の化合物：
【化１】
2013510159.tif 000025
の製造方法であって、
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、任意選択で酸が存在していてもよい条件下、ラネーニッケルで還元して2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)を生成させる工程；
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドと反応させて、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネートを生成させ、これを(K2)の化合物に変換する工程；および
任意選択で含まれていてもよい、式(I)の化合物の精製工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
用いる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、水和物、または溶媒和物の１種以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
2-シアノ-3-フルオロピリジンの還元工程において用いる酸が、酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式(I)の化合物を、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、炭化水素、ハロゲン化溶媒、およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を用いて精製する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ケトンが、アセトンまたはブタノンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、n-ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノール、およびイソアミルアルコールからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記エステルが、酢酸エチル、酢酸メチル、および酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記エーテルが、ジイソプロピルエーテルまたはメチルt-ブチルエーテル(MTBE)である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記炭化水素が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン(MDC)または1,2-ジクロロエタンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、アセトン、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
2-シアノ-3-フルオロピリジンを、ラネーニッケル／H2を用いて還元する工程を含む、2-アミノメチル-3-フルオロピリジンまたはその塩(K1)の製造方法。
【請求項１３】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチル 4-メチルベンゼンスルホネート化合物。
【請求項１４】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエタノールを、4-トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させる工程を含む、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチルスルホネートの製造方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法によって製造された式(I)の化合物。
【国際調査報告】
2013510159.tif 000026