(57)【要約】  新規のＯＲＣ接着テープが開示される。具体的には、ＯＲＣ接着テープは、従来の機械的及び非機械的な創傷閉鎖手段の代替物として有用である。ＯＲＣテープは、中和されたＯＲＣで作製されたテープ基材を有し、このテープは生体吸収性α−シアノアクリレート等の接着剤組成物を含む。
2013514864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースを含むテープ基材と、
前記テープ基材に塗布された生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物と、を含む、酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項２】
前記生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物が、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーを含む、請求項１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項３】
前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、エチルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルラクトイルシアノアクリレート、イソプロピルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルラクトイルシアノアクリレート、イソブチルラクトイルシアノアクリレート、ペンチルラクトイルシアノアクリレート、ヘキシルラクトイルシアノアクリレート、２−エチル−ヘキシルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルラクトイルシアノアクリレート、イソオクチルラクトイルシアノアクリレート、エチルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルグリコロイルシアノアクリレート、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルグリコロイルシアノアクリレート、イソブチルグリコロイルシアノアクリレート、ペンチルグリコロイルシアノアクリレート、ヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルグリコロイルシアノアクリレート、及びイソオクチルグリコロイルシアノアクリレートから成る群から選択される、請求項２に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項４】
前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、及び５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項３に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項５】
前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルである、請求項４に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項６】
前記生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物が、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーと、アルキルシアノアクリレートモノマー及びアルコキシアルキルシアノアクリレートモノマーから成る群から選択される少なくとも１つのその他のα−シアノアクリレートモノマーと、を含む、請求項１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項７】
前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、約２〜約９のｐＨに中和される、請求項１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項８】
前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、約５〜約７のｐＨに中和される、請求項５に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項９】
前記乾燥したテープ基材が、織布、不織布、発泡体、及び粒子から成る群から選択される形態を含む、請求項１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項１０】
前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、織布である、請求項７に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項１１】
前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、不織布である、請求項７に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【請求項１２】
酸化再生セルロース接着テープを作製する方法であって、
酸化再生セルロースを含むテープ基材を提供する工程と、
前記酸化再生セルロースを約２〜約９のｐＨに中和させる工程と、
前記中和した酸化再生セルロースを乾燥させる工程と、
α−シアノアクリレート接着剤組成物を含む接着剤を提供する工程と、
前記α−シアノアクリレート接着剤組成物を前記テープ基材に塗布し、それによって接着テープを製造する工程と、を含む、方法。
【請求項１３】
前記酸化再生セルロースの中和が、約５〜約７のｐＨにすることである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記乾燥工程が、凍結乾燥することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥工程が、吸い取りすることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記接着テープを無菌パッケージにパッケージ化する工程を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースを含むテープ基材と、
生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物と、を含む、酸化再生セルロース接着テープキットであって、
前記接着剤組成物が、前記テープ基材に塗布されて、酸化再生セルロース接着テープを形成する、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明が関連する分野は、創傷閉鎖、より具体的には創傷閉鎖のための医療デバイスである。
【背景技術】
【０００２】
創傷閉鎖の従来の方法には、創傷が治癒する間、十分な創傷支持及び組織の接近を実現する縫合及びステープルが挙げられる。両技術において、創傷閉鎖デバイスの適用は、デバイスの受け入れのための組織通路を作る観点から創傷に更なる外傷を引き起こす。更に、これらの方法のいずれかを体内の創傷閉鎖に使用する場合、特に流体を含む臓器、例えば腸、血管、及び肺を密封又は取付ける場合、流体が漏れる可能性があり、それが合併症及びより高い罹患率の原因となり得る。
【０００３】
生体適合性接着剤、特にα−シアノアクリレートを直接塗布することも提案され、創傷閉鎖に使用されてきたが、それらの使用は、既存の組成物の生分解性及び生体適合性によりいくらか制限されている。α−シアノアクリレートのモノマーが極めて反応性が高いことが一般に知られており、ごくわずかな量の反応開始剤（空気中又は組織のような湿った表面に存在する水分を含む）の存在下で急速に重合する。αシアノアクリレートと可撓性材料との組合わせは、米国特許出願第２００８０２５５６１０（Ａ１）号、同第２００９００７６５４２（Ａ１）号、及び同第２００５０１８２４４３（Ａ１）号に記述されており、後に創傷が治癒した後に取り除くことができるために可撓性材料の生分解性が必要ではない場合の局所適用に特に有用である。しかしながら、シアノアクリレート接着剤と酸化再生セルロースなどの吸収性材料との組合わせについては、記述されていない。
【０００４】
酸化再生セルロース（ＯＲＣ）は、止血剤又は癒着防止材として医療分野においてよく知られている。これは、周囲の組織からの水分から水和するときに自己付着性を呈する。しかしながら、ＯＲＣは機械的強度に欠けるため、組織の２つの部分を共に接近させるのに使用されたことはない。またＯＲＣは、ペンダントカルボン酸基のために事実上酸性である。シアノアクリレート分子の重合速度は酸に敏感であるため、αシアノアクリレートと酸化再生セルロースとの組合わせは、以前は考慮されなかった。このように、ＯＲＣ表面のｐＨはシアノアクリレートの重合を自然に防ぐ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本技術分野において、組織接着剤を組込む新規の組織接近デバイスが必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
創傷閉鎖のためのＯＲＣ接着テープデバイスが開示される。このデバイスは、重合しＯＲＣを創傷部位に接着させるα−シアノアクリレートモノマーと組合わせた、部分的に中和され凍結乾燥されたＯＲＣ構造体又は基材を有する。
【０００７】
本発明の別の態様は、上述のデバイスを用いて組織を接近させる又は治療する方法である。
【０００８】
本発明の更に別の態様は、ＯＲＣ構造体又は基材がα−シアノアクリレートモノマーとは分離されて維持され、外科医又は医療提供者によって使用される前に現場で組合わされる、上述のデバイスを含むキットである。
【０００９】
本発明のこれらの並びに他の態様及び利点は、以下の説明文及び添付図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＯＲＣのみ、シアノアクリレートのみ、乾燥組織上でのＯＲＣ接着テープ、及び湿潤組織上でのＯＲＣ接着テープの４つの処置群についての創傷破壊時の破裂強度を示すグラフ。
【図２】シアノアクリレートのみ、ＯＲＣが紙上で乾燥された場合の乾燥組織上でのＯＲＣ接着テープ、及びＯＲＣが凍結乾燥された場合の乾燥組織上でのＯＲＣ接着テープの３つの処置群についての創傷破壊時の破裂強度を示すグラフ。
【図３】本発明の新規の接着テープを製造するためのプロセスの概略図。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、基材が部分的に中和されたＯＲＣ布である酸化再生セルロース（ＯＲＣ）接着テープ基材とα−シアノアクリレート接着剤組成物との組合わせを提供する。
【００１２】
部分的に中和されたＯＲＣとは、結果として得られる基材の水中でのｐＨがＯＲＣ出発物質の水中でのｐＨよりも高くなるように、そのカルボキシル官能基のいくらかを中和することによって、その元の状態から変性されたＯＲＣを指す。
【００１３】
ＯＲＣは、織布、不織布、発泡体、粒子などの様々な形態で提供される。一実施形態では、ＯＲＣは、ＳＵＲＧＩＣＥＬ  ＦＩＢＲＩＬＬＡＲの商標名でＥｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）により販売されるＯＲＣのような不織布である。別の実施形態では、ＯＲＣは、ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ、ＳＵＲＧＩＣＥＬ、及びＳＵＲＧＩＣＥＬ  ＮＵ−ＫＮＩＴの商標名でＥｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）により販売されるような織布である。ＯＲＣは、単独で、又は吸収性ポリエステル材料又はその他の多糖類など、他の吸収性材料と組合わせて使用されることができる。ＯＲＣは、創傷を閉鎖するのに好適ないかなる大きさ又は形状であってもよい。好適な形状には、正方形、長方形、楕円形、三角形、多角形、円形、半円形などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明のテープデバイスに有用なＯＲＣは、部分的に中和されており、そのため、表面の酸性の性質は、湿潤組織と接触している間、シアノアクリレートのアニオン重合を妨げない。ＯＲＣは、酸化セルロースを弱有機酸の塩基性塩の水溶液又はアルコール溶液で処理することによって中和される。またＯＲＣは、シアノアクリレートの重合が早過ぎることがないように、シアノアクリレートと組合わされる前に完全に乾燥される必要がある。
【００１５】
ＯＲＣは、哺乳類の対象に埋め込まれたときにα−シアノアクリレートを重合させるのに十分効果的な量で、又は十分効果的な度合いまで、部分的に中和される。α−シアノアクリレートを重合させるのに必要な中和の量（即ち、度合い又は程度）は、使用される特定のα−シアノアクリレートに依存する。一実施形態では、ＯＲＣは、約２〜約９のｐＨに中和される。別の実施形態では、ＯＲＣは、約５〜約７のｐＨに中和される。
【００１６】
ＯＲＣは、ＯＲＣを弱酸、弱塩基、又は強塩基の希釈溶液の塩基性塩の水溶液又はアルコール溶液で処理することによって、部分的に中和される。好適なアルコールには、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な弱酸の塩基性塩（即ち、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなど）は、有機又は無機の弱酸（重炭酸塩、酢酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない）である。好適な塩基には、水酸化物、アミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、水溶液は、重炭酸ナトリウムの水溶液である。水溶液又はアルコール溶液中での弱酸、弱塩基、又は強塩基の希釈溶液の塩基性塩の濃度は、使用される酸又は塩基の強度に依存する。例えば、重炭酸ナトリウムの場合、好適な濃度は約１重量％である。
【００１７】
上述したように、ＯＲＣは、ＯＲＣを約３２℃（室温）以下の温度の弱酸、弱塩基、又は強塩基の希釈溶液の塩基性塩の水溶液又はアルコール溶液に浸漬することによって、部分的に中和される。ＯＲＣは、ＯＲＣを部分的に中和するのに十分効果的な期間、溶液に浸漬される。ＯＲＣが溶液中に滞留する時間は、溶液の強度及び濃度、ＯＲＣの酸化度、布地の織り方又は密度がどれほど詰まっているかなど、多くの要因に依存する。当業者であれば、本開示を考慮して、これらの要因を考察し、溶液中での適切な浸漬時間を決定することができるであろう。
【００１８】
ＯＲＣを部分的に中和することに加えて、部分的に中和されたＯＲＣを乾燥させて、中和されたＯＲＣが再び酸性化することから保護し、こうして有用な保存期間を延長させる。ＯＲＣは、紙を使って軽く叩いて乾燥させるか又は吸い取って乾燥させること、真空乾燥及び凍結乾燥など、当該技術分野において一般に知られている従来の方法によって乾燥させることができる。しかしながら、中和の後にＯＲＣを軽く叩いて乾燥させること及び吸い取って乾燥させること、続いて凍結乾燥させることの両方を利用して、中和後の十分に乾燥したＯＲＣを得ることにおいて優れた結果をもたらすことが特に好ましい。凍結乾燥はＯＲＣを乾燥させ、残留水分を十分に除去し、その結果中和したＯＲＣは乾燥した状態（即ち、水分乾燥）で保存され、シアノアクリレートの早すぎる重合なしに一成分キットとしてシアノアクリレートと共にパッケージ化することができる。
【００１９】
α−シアノアクリレートは、米国特許第７２３８８２８（Ｂ２）号に記載されるものなどの生体吸収性シアノアクリレートであることが好ましい。具体的には、α−シアノアクリレートモノマーは、スペーサＲ１を有する以下の一般式のアルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーである。
【化１】
2013514864.tif 000003
ｎは２〜１２であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれアルキル基又は水素であり、Ｒ３又はＲ４のうちの少なくとも１つは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３の炭素原子を有するアルキル基（例えば、直鎖若しくは分枝鎖、又は環式）であり、Ｒ２は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３の炭素原子を有するアルキル基（例えば、直鎖若しくは分枝鎖、又は環式）であり、スペーサＲ１中の炭素原子の合計数（Ｎ）は、少なくともｎ＋１である。
【００２０】
ｎの値が、所望の生分解性及び接着性をもたらすと同時に、組成物の実用的な調製及び精製を可能とするような範囲であることが重要である。ｎの好ましい範囲は約２〜１２であり、より好ましい範囲は約２〜８である。
【００２１】
炭素原子の合計数（Ｎ）は、Ｒ３及びＲ４側鎖上の炭素原子数とスペーサ主鎖上の炭素原子数（ｎ）との合計値と定義され、ここで炭素原子の合計数（Ｎ）は、
少なくともｎ＋１である。
好ましい炭素原子の合計数（Ｎ）は、
４以上である。
より好ましい炭素原子の合計数（Ｎ）は、
５以上である。
【００２２】
モノマーの例には、これらに限定されないが、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマー、例えば３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、エチルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルラクトイルシアノアクリレート、イソプロピルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルラクトイルシアノアクリレート、イソブチルラクトイルシアノアクリレート、ペンチルラクトイルシアノアクリレート、ヘキシルラクトイルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルラクトイルシアノアクリレート、イソオクチルラクトイルシアノアクリレート、エチルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルグリコロイルシアノアクリレート、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルグリコロイルシアノアクリレート、イソブチルグリコロイルシアノアクリレート、ペンチルグリコロイルシアノアクリレート、ヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルグリコロイルシアノアクリレート、及びイソオクチルグリコロイルシアノアクリレートが挙げられる。一実施形態では、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーは、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、及び５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルから成る群から選択される。別の実施形態では、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーは、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルである。アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーは、単独で使用されてもよいし、１つ以上のアルキルエステルα−シアノアクリレートモノマー又は他のモノマー、例えばアルキルシアノアクリレート及びアルコキシアルキルシアノアクリレート（メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレート、イソブチルシアノアクリレート、ｎ−オクチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、ヘキシルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルシアノアクリレート、メトキシエチルシアノアクリレート、２−エトキシエチルシアノアクリレート、３−メトキシブチルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシ��ノアクリレート、及び１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない）とのコモノマーとして使用されてもよい。
【００２３】
本発明のＯＲＣテープデバイスは、以下のように接着剤と組合わされる。接着剤は、連続的又は不連続的のいずれかでＯＲＣ基材に塗布されることができる。したがって、例えば、接着剤は、所望する領域上で連続した層として、又は特定のセット若しくはランダムなパターンで塗布されることができる。好ましくは、接着剤は、ＯＲＣテープ基材の片側又は両側上に、例えば上面又は底面で連続した層として塗布される。この実施形態では、接着剤は実質的にＯＲＣの表面全体に配置することができる。あるいは、接着剤コーティングは、接着剤、例えば規則的な又はランダムな点、線などの形態で提供される接着剤で覆われていない領域をもたらすように、不連続である。更に、別の実施形態では、上面及び底面を含む基材全体が接着剤を染込んでいる。
【００２４】
図３を参照すると、本発明の接着テープの製造プロセスを説明する概略図が示されている。ＯＲＣ基材１０は、中和溶液の入った容器２０又は槽３０に浸漬される。中和されたＯＲＣ基材１０は、槽３０及び容器２０から取出され、凍結乾燥ユニット４０内で更に乾燥される。必要に応じて、凍結乾燥ユニット４０内で乾燥させる前に、湿潤基材を吸い取って乾燥させるか又は部分的に吸い取って乾燥させてもよい。次いで、シアノアクリルモノマー６０などの接着剤をシリンジ５０で基材１０に塗布して、本発明のデバイス１０を形成する。
【００２５】
本発明の接着テープは、無菌バリアを提供する従来のパッケージにパッケージ化される。本発明のデバイスは、以下のように殺菌され得る：ＯＲＣは、γ線、電子線などの従来の照射方法によって殺菌することができ、シアノアクリレート接着剤は、それとは別に乾熱を使用して殺菌することができる。次いで、シアノアクリレートは、従来の無菌調製法によってＯＲＣと組合わされることができ、真空下又は不活性雰囲気下でパッケージ化される。所望により、パッケージ品に乾燥剤が含まれてもよい。
【００２６】
α−シアノアクリレート接着剤を、パッケージ化される前の凍結乾燥し中和したＯＲＣテープ基材に塗布して、ＯＲＣテープ基材に接着剤が予め装着したすぐに使える製品を提供する。予めパッケージ化された製品は、更なる操作なしに創傷に直接適用することができる。
【００２７】
あるいは、デバイスがキットの形態で供給される場合は、α−シアノアクリレート接着剤は使用直前に医師によってＯＲＣに塗布されてもよい。実質的にＯＲＣの表面全体が創傷に接着する場合、ＯＲＣは、一片のテープとほとんど同じやり方で創傷に適用することができる。次いでシアノアクリレート接着剤組成物は、上述の方法でＯＲＣの露出した表面に塗布される。本実施形態の利益は、全体に適用された可撓性基材が、所望する表面に保持できることである。
【００２８】
接着剤は通常、１平方センチメートルあたり約１０〜約５００、又は好ましくは約７．８〜２３．２マイクログラム（１平方インチあたり５０〜１５０マイクログラム）のコーティング量で存在する。必要に応じて、他のコーティング量の接着性物質を用いてもよい。シアノアクリレート接着剤が、ＯＲＣを治療部位に付着させるためにＯＲＣ上に存在する唯一の付着手段であるのが好ましい。好ましくはないが、本発明のＯＲＣテープデバイスは、可撓性基材を所望する適用部位又は治療部位に物理的にラッチする、又は他の方法で取り付けるように作用するフック、バーブ（barb）、ピン、突起など、その他の物理的付着手段を組込んでもよい。しかしながら、本発明のＯＲＣテープデバイスは、下にある組織を突き通す機構を含まないことが好ましい。
【００２９】
乾燥し、部分的に中和されたＯＲＣ及びα−シアノアクリレート接着剤組成物に加えて、ＯＲＣ接着テープは、必要に応じて、１つ以上の化学物質をＯＲＣ若しくは接着剤組成物の中に、又はその両方に含むことができる。例えば、１つ以上の化学物質は、ＯＲＣに化学的結合、物理的結合、吸収、又は吸着されるなどして、ＯＲＣ又は接着剤組成物内に分散されることができる。したがって、ＯＲＣは、例えば重合開始剤又は速度調節剤を含むことができる。速度調節剤は、接着剤組成物に加えることもできるが、接着剤組成物をＯＲＣに塗布する直前に行われなければならない。
【００３０】
ＯＲＣ又は接着剤組成物はいずれも、モノマーから形成されるポリマーに可撓性を付与するのに役立つ可塑剤のような化学物質などの１つ以上の材料を含むことができる。好適な可塑剤の例としては、トリブチルシトレート、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、ポリメチルメタクリレート、ポリジメチルシロキサン、及びヘキサジメチルシラザンなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物はまた、所望により少なくとも１つのチキソトロープ剤を含むことができる。好適なチキソトロープ剤には、シリカゲル、例えばシリルイソシアネートで処理されたもの、及び所望により表面処理された二酸化チタンなどを挙げることができる。
【００３１】
接着剤組成物は、増粘剤も含むことができる。好適な増粘剤としては、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）及び当業者に既知のその他のものを挙げることができる。
【００３２】
接着剤組成物はまた、所望により１つ以上、好ましくは、少なくとも１つのアニオン性蒸気相安定化剤と少なくとも１つのアニオン性液相安定化剤との両方を含むことができる。これらの安定化剤は、早すぎる重合を阻止することができる。好適な安定化剤には、参照によりその全体が本明細書に組込まれる米国特許第６，１８３，５９３号に列挙されるものを挙げることができる。
【００３３】
接着剤組成物は、モノマーから形成されるポリマーの凝集強度を改善するために、架橋剤を含んでもよい。そのような架橋剤は、米国特許第３，９４０，３６２号（Ｏｖｅｒｈｕｌｔｓ出願）に報告されており、その特許は参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【００３４】
加えて、本発明のＯＲＣ接着テープは、染料、顔料、及びピグメントダイなどの着色剤を更に含有してもよい。着色剤は、ＯＲＣに化学的結合、物理的結合、吸収、又は吸着させることによって、あるいは接着剤組成物内で分散させることによって、与えることができる。
【００３５】
接着剤組成物は、１つ以上の防腐剤を含有してもよく、その選択方法及び接着剤組成物への組込み方法は、米国特許第６，５７９，４６９号に開示されており、その全開示は参照により本明細書に組込まれる。
【００３６】
本発明の実施形態では、ＯＲＣ接着テープは、所望により少なくとも１つの生物学的作用物質又は治療剤を含んでもよい。一般に、ＯＲＣ又は接着剤組成物への化学的結合、物理的結合、吸収、又は吸着により適用され得る生物学的作用物質／治療剤には、抗感染薬、例えば抗生物質、抗菌剤、及び抗ウイルス物質；鎮痛剤及び鎮痛剤の組合わせ；抗炎症薬、免疫抑制薬；鎮痛剤；鎮静剤；天然由来又は遺伝子組換えされたタンパク質；多糖類；凝血促進剤及び止血剤、例えばプロトロンビン（prothrombine）、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ（heparinease）。などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明のＯＲＣテープデバイスは、ＯＲＣ側を創傷と向かい合わせた状態で、止血及び創傷閉鎖に、また適切な量のα−シアノアクリレートを有して癒着防止に有用である。例えば、ＯＲＣ接着テープは、縫合糸及びステープルなどの従来の機械的創傷閉鎖デバイス、並びにフィブリン接着剤、ゼラチン−トロンビンの組合わせ、アルブミン−ポリエチレン製品、ポリエチレングリコールヒドロゲルなどの組織封止剤の代替品として使用することができる。従来の創傷閉鎖手段と比べて、本発明のＯＲＣ接着テープデバイスは通常、同様の創傷接近及び閉鎖強度の利益をもたらす。ＯＲＣ接着テープは、創傷管理の改善、非機械的創傷閉鎖手段において下にある適用部位に対するより強い接着、患者による満足の改善などに関して、従来の創傷閉鎖手段を上回る大きな利益をもたらす。
【００３８】
本明細書に記載されるＯＲＣ接着テープは、創傷閉鎖デバイスとして有用であり、創傷の縁部を接近させるのに使用され得る。ＯＲＣ接着テープは、内傷を閉鎖させるのに特に有用である。デバイスの幅は、創傷の縁部を越えて少なくとも１．３ｃｍ（０．５インチ）延在すべきである。可撓性基材の長さは、閉鎖される創傷より長くてもよく、十分な結合を可能にするために、創傷の反対側端部を越えた十分な距離に延在する。創傷の縁部が接近されると、デバイスは、接近された創傷の２つの縁部の上部とその周辺に配置される。デバイスには、モノマーが重合するのに十分な時間が与えられる。
【００３９】
例えば、このデバイスは、手術中に切断された管状臓器、例えば消化管及び血管などの縁部を接近させるために、並びに止血又は縫合しない吻合を行うために、独立型として使用できる。
【００４０】
別の方法として、このデバイスは、体液が漏れるのを防ぐために優れた強度及び密閉が必要とされる場合に、縫合糸及びステープルなどの典型的な機械的創傷閉鎖デバイスの補佐としても使用できる。この用途の具体的な例には、このデバイスを肺切除手術及び血管吻合などでのステープル線又は縫合線の補佐として使用することが挙げられる。本発明の可撓性基材は、フィブリン封止剤、ゼラチンマトリックス、又はアルブミン−グルタルアルデヒド及びポリエチレングリコールヒドロゲル製剤などのような合成製剤などの生物学的製剤のような他の入手可能な封止剤による創傷閉鎖の他の方法に対する補佐としても使用できる。
【００４１】
別の方法として、このデバイスは、脾臓、肝臓、卵巣などの臓器の創傷若しくは欠陥を密封するための、又は体内のその他の部位、例えば帝王切開後の腹膜壁を修復するためのパッチとして使用できる。
【００４２】
下記の実施例は本発明の原理及び実施を例示するためであり、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４３】
（実施例１）
シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチの接着能力の評価
材料及び方法
選ばれたＯＲＣ材料は、ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ（Ｌｏｔ＃  ＸＭＢ６８６−３；ＥＸＰ  ２００１−０９）の商標名で販売されるＯＲＣ織布であった。ＯＲＣストリップ（１．３ｃｍ（０．５”）×３．８ｃｍ（１．５”））を７．６ｃｍ（３”）×１０．２ｃｍ（４”）のシートから切出し、次いで重炭酸溶液（１重量％）中に３０秒間浸漬させて中和させてからペーパータオル上で乾燥させた。
【００４４】
シアノアクリレート接着剤である生分解性シアノアクリレートモノマー［３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル］は、米国特許第７２３８８２８（Ｂ２）号に記載の方法に従って合成した。試験は、ブタの臓器で行った。ブタは、標準的方法によって麻酔した。加熱ブランケットを動物の腹部上に配置して、体温が下がらないようにした。通常の手順として、ブタの体温を直腸体温計で測定すると、３６℃（９７°Ｆ）であった。腹膜腔を開き、選択された臓器（腹膜壁、小腸、大腸、脾臓、及び肝臓）を露出させた。
【００４５】
１０マイクロリットルのシアノアクリレートモノマーを、各ＯＲＣストリップの１．３ｃｍ（０．５”）×１．３ｃｍ（０．５”）の表面上に均等に散布した。モノマーを染みこませたストリップの各部分を、動物の選択された臓器に（５秒間押圧することによって）設置した。次いで、ストリップを引っ張ることによって、接着性を評価した。試験は、乾燥表面及び湿潤表面で行われた。１つの実験では、シアノアクリレートモノマーを加える前に、ＯＲＣストリップを腸に巻きつけた。
【００４６】
食塩水及びガーゼ（タンポナーデ）を使用して、外科手術中に外科医がすすぎを行う際に見られる湿潤臓器の表面をシミュレートした。
【００４７】
結果
全ての試験は、乾燥時又は湿潤時の腹膜腔及び選択された臓器（肝臓、脾臓、大腸、小腸）に対するＯＲＣストリップの接着に関して成功を示した。ＯＲＣストリップ及び接着剤の適用方法は、シアノアクリレートがＯＲＣをその部位に接着させる能力に影響を与えなかった。
【００４８】
（実施例２）
シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチの創傷閉鎖能力の評価
材料及び方法
選ばれたＯＲＣ材料は、ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ（Ｌｏｔ＃  ＸＭＢ６８６−３；ＥＸＰ  ２００１−０９）の商標名で販売されるＯＲＣ織布であった。ＯＲＣストリップ（１．３ｃｍ（０．５”）×３．８ｃｍ（１．５”））を７．６ｃｍ（３”）×１０．２ｃｍ（４”）のシートから切出し、次いで重炭酸溶液（１重量％）中に３０秒間浸漬させて中和させてからペーパータオル上で乾燥させた。シアノアクリレート接着剤は、実施例１で説明されるように、生分解性シアノアクリレートモノマー［３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル］である。
【００４９】
エクスビボ試験
ＧＩ破裂試験が、３７℃の水に浸漬されたブタの腸で行われた。１片の腸（長さ約１５．２ｃｍ（６”））に沿って長手方向に１ｃｍの切開が行われ、縫合点は切り口の中央に設置された。４つの試験群が創傷閉鎖能力に関して評価された：ＯＲＣは陰性対照として「そのままで」使用された；１００マイクロリットルのシアノアクリレートモノマーを陽性対照として、創傷の接近した縁部に沿って分注し広げた；ＯＲＣを中和し、次いで紙上で軽く叩いて乾燥させ、次いで乾燥した創傷に適用する前に、１００マイクロリットルの封止剤で覆った；ＯＲＣを中和し、次いで紙上で乾燥させ、次いで通常の食塩水で湿潤させた創傷に適用する前に、１００マイクロリットルの封止剤で覆った。
【００５０】
全ての場合において、創傷に破裂圧力試験を行う前に、５分間の硬化時間が許された。破裂試験は、１片の腸を空気で膨らまし、破壊が起こる（創傷の断裂）まで内圧をモニターすることによって行われた。
【００５１】
結果
図１は、４つの試験群それぞれの創傷を断裂させるのに必要な破裂圧力を示す。ＯＲＣ単独では実質的な機械的強度がないため、予想されたように最小の破裂圧力を有していた。シアノアクリレート接着剤（陽性対照）は、創傷を最大３．３ｋＰａ（２５ｍｍＨｇ）まで密封した。シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチは両方とも、修復した創傷の破裂に対する耐性の向上に関して著しい改善（最大５５ｍｍＨｇ）をもたらした。シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチは、乾燥した創傷上でも湿潤した創傷上でも、同じように好結果であった。
【００５２】
（実施例３）
シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチの創傷閉鎖能力の評価
材料及び方法
選ばれたＯＲＣ材料は、ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ（Ｌｏｔ＃  ＸＭＢ６８６−３；ＥＸＰ  ２００１−０９）の商標名で販売されるＯＲＣ織布であった。ＯＲＣストリップ（１．３ｃｍ（０．５”）×３．８ｃｍ（１．５”））を７．６ｃｍ（３”）×１０．２ｃｍ（４”）のシートから切出し、次いで重炭酸溶液（１重量％）中に３０秒間浸漬させることによって中和させてからペーパータオル上で乾燥させた。シアノアクリレート接着剤は、実施例１で説明したように、生分解性シアノアクリレートモノマー［３−（２−シアノアクリロイルオキシ）ヘキサン酸エチルエステル］（ＥＣＰＬ−ＣＡ）である。
【００５３】
エクスビボ試験
ＧＩ破裂試験が、採取され３７℃の水に浸漬されたブタの腸で行われた。１片の腸（長さ約１５．２ｃｍ（６”））に沿って長手方向に１ｃｍの切開が行われ、縫合点は切り口の中央に設置された。３つの試験群が創傷閉鎖能力に関して評価された：１００マイクロリットルの封止剤ＥＣＰＬ−ＣＡを陽性対照として、創傷の接近した縁部に沿って、かつＯＲＣの１つと同じ表面上に分注し広げた；ＯＲＣを中和し、紙上で軽く叩いて乾燥させ、次いで乾燥した創傷に適用し、続いて１００マイクロリットルの封止剤で覆った；ＯＲＣを中和し、凍結乾燥させ、次いで乾燥した創傷に適用し、続いて１００マイクロリットルの封止剤で覆った。
【００５４】
全ての場合において、創傷に破裂圧力試験を行う前に、５分間の硬化時間が許された。破裂試験は、１片の腸を空気で膨らまし、破壊が起こる（創傷の断裂）まで内圧をモニターすることによって行われた。
【００５５】
結果
図２は、３つの処置群それぞれの破裂圧力を示す。シアノアクリレート接着剤（陽性対照）は、創傷を最大３．４ｋＰａ（１８ｍｍＨｇ）まで密封した。中和後に乾燥され、シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチペーパーは、修復した創傷の破裂（以前見られたように）に対する耐性の向上に関して著しい改善（７．６ｋＰａ（５７ｍｍＨｇ））をもたらした。中和後に凍結乾燥され、シアノアクリレート接着剤でコーティングされたＯＲＣパッチは、紙で乾燥させたものと比べて、修復した創傷の引張強度の向上に関して著しい改善（１０．１ｋＰａ（７６ｍｍＨｇ））をもたらした。全体としては、これは陽性対照と比べて、創傷の強い破裂耐性に関して４５０％の改善を表す。更にこれは、部分的に中和された凍結乾燥されていないＯＲＣと比べて１５％の改善を表す。
【００５６】
（実施例４）
ＯＲＣの部分的中和
本実験の目的のために、ＳＵＲＧＩＣＥＬの商標名で販売されるＯＲＣ織布が使用された。ＯＲＣ布を１重量％の重炭酸ナトリウムに、０〜１２０秒間の範囲の選択された時間浸漬することによって、異なる中和レベルを得た。ＯＲＣのｐＨを、次のように測定した：１６０±１０ｍｇの織布繊維をガラスのバイアル瓶に入れ、そこに１ｍＬの蒸留／脱イオン水を加えた。混合物を１０秒間揺すり、続いてｐＨ計でｐＨを測定した。部分的に中和されたＯＲＣの存在下におけるシアノアクリレート重合までの時間を、次のように測定した：数片のＯＲＣ布（１．６ｃｍ２（０．２５ｉｎ２））を寒天ゲルプレート上に置き、次いで２５μＬのオクチルシアノアクリレートを各片の上に分注した。次いで、重合までの時間を、布地が硬くなるまでの時間として、及び透明から不透明までの色の変化から明らかなように、視覚的に評価した（表１を参照）。
【表１】
2013514864.tif 000004
【００５７】
結果
ＯＲＣの中和レベルは、いくらか反応性のシアノアクリレートに適合することが要求される。しかしながら、本実験は、約６〜約７のｐＨが、ＯＲＣの存在下でのオクチルシアノアクリレートの重合に望ましいことを示す。
【００５８】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点は理解されるであろう。
【００５９】
〔実施の態様〕
（１）  乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースを含むテープ基材と、
前記テープ基材に塗布された生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物と、を含む、酸化再生セルロース接着テープ。
（２）  前記生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物が、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーを含む、実施態様１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（３）  前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、エチルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルラクトイルシアノアクリレート、イソプロピルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルラクトイルシアノアクリレート、イソブチルラクトイルシアノアクリレート、ペンチルラクトイルシアノアクリレート、ヘキシルラクトイルシアノアクリレート、２−エチル−ヘキシルラクトイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルラクトイルシアノアクリレート、イソオクチルラクトイルシアノアクリレート、エチルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−プロピルグリコロイルシアノアクリレート、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−ブチルグリコロイルシアノアクリレート、イソブチルグリコロイルシアノアクリレート、ペンチルグリコロイルシアノアクリレート、ヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルグリコロイルシアノアクリレート、ｎ−オクチルグリコロイルシアノアクリレート、及びイソオクチルグリコロイルシアノアクリレートから成る群から選択される、実施態様２に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（４）  前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ペンタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−オクタン酸エチルエステル、４−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル、及び５−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルから成る群から選択される、実施態様３に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（５）  前記アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーが、３−（２−シアノアクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルである、実施態様４に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（６）  前記生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物が、アルキルエステルα−シアノアクリレートモノマーと、アルキルシアノアクリレートモノマー及びアルコキシアルキルシアノアクリレートモノマーから成る群から選択される少なくとも１つのその他のα−シアノアクリレートモノマーと、を含む、実施態様１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（７）  前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、約２〜約９のｐＨに中和される、実施態様１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（８）  前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、約５〜約７のｐＨに中和される、実施態様５に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（９）  前記乾燥したテープ基材が、織布、不織布、発泡体、及び粒子から成る群から選択される形態を含む、実施態様１に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（１０）  前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、織布である、実施態様７に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
【００６０】
（１１）  前記乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースが、不織布である、実施態様７に記載の酸化再生セルロース接着テープ。
（１２）  酸化再生セルロース接着テープを作製する方法であって、
酸化再生セルロースを含むテープ基材を提供する工程と、
前記酸化再生セルロースを約２〜約９のｐＨに中和させる工程と、
前記中和した酸化再生セルロースを乾燥させる工程と、
α−シアノアクリレート接着剤組成物を含む接着剤を提供する工程と、
前記α−シアノアクリレート接着剤組成物を前記テープ基材に塗布し、それによって接着テープを製造する工程と、を含む、方法。
（１３）  前記酸化再生セルロースの中和が、約５〜約７のｐＨにすることである、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記乾燥工程が、凍結乾燥することを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１５）  前記乾燥工程が、吸い取りすることを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１６）  前記接着テープを無菌パッケージにパッケージ化する工程を更に含む、実施態様１２に記載の方法。
（１７）  患者の組織を治療する方法であって、
Ａ．乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースを含むテープ基材と、
Ｂ．前記テープ基材に塗布された生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物と、を含む酸化再生セルロース接着テープを提供することと、
前記接着テープを患者の組織に適用することと、を含む、方法。
（１８）  前記組織が前記接着テープによって接近させられる、実施態様１７に記載の方法。
（１９）  乾燥し、部分的に中和した酸化再生セルロースを含むテープ基材と、
生体吸収性α−シアノアクリレート接着剤組成物と、を含む、酸化再生セルロース接着テープキットであって、
前記接着剤組成物が、前記テープ基材に塗布されて、酸化再生セルロース接着テープを形成する、キット。
【図１】
2013514864.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2013514864.tif 000009