(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物の新規共結晶型（ここで共結晶形成分子は、グリコール酸、サリチル酸、デカン酸（カプリン酸）、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、グルタル酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、コハク酸、マロン酸又はマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）から選択される）や、それらの調製方法、そのような共結晶を含む医薬組成物、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症を予防するために使用する薬剤の製造における化合物Ａの共結晶の使用、及び治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の共結晶を投与することによる、ヒト又は動物におけるそのような疾患の治療方法に関する。2013512886.tif 000018
2013512886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013512886.tif 000015
の化合物、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１、２−ジオールと共結晶形成分子の共結晶であって、
該共結晶形成分子がグリコール酸、サリチル酸、デカン酸（カプリン酸）、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、グルタル酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、コハク酸、マロン酸又はマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）から選択される、前記共結晶。
【請求項２】
マロン酸共結晶Ａ型、コハク酸共結晶Ａ型、コハク酸共結晶Ｂ型、コハク酸共結晶Ｃ型、コハク酸共結晶Ｄ型、デカン酸共結晶Ａ型、サリチル酸共結晶Ａ型、サリチル酸共結晶Ｂ型、サリチル酸共結晶Ｃ型、ゲンチシン酸共結晶Ａ型、ゲンチシン酸共結晶Ｂ型、ゲンチシン酸共結晶Ｃ型、ゲンチシン酸共結晶Ｄ型、グルタル酸共結晶Ａ型、バニリン酸共結晶Ａ型、マルトール共結晶Ａ型又はグリコール酸共結晶Ａ型から選択される結晶型である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【請求項３】
該結晶型のそれぞれが以下の表に挙げたピークを示す粉末Ｘ線回折パターンをもつことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【表１】
2013512886.tif 000016
【請求項４】
該結晶型のそれぞれが、請求項３で示したピークに加えて以下の表に挙げたピークを示す粉末Ｘ線回折パターンをもつことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【表２】
2013512886.tif 000017
【請求項５】
該共結晶形成分子がマロン酸又はゲンチシン酸である、請求項２に記載の式（Ｉ）の結晶型の化合物の共結晶。
【請求項６】
該共結晶がマロン酸との共結晶（Ａ型）又はゲンチシン酸との共結晶（Ｄ型）である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の結晶型の化合物の共結晶。
【請求項７】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶の調製方法であって、遊離型の式（Ｉ）の化合物の溶液と適切な共結晶形成カウンター分子とを、メタノールなどの好適な溶媒中で混合する工程を含む、前記調製方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶と薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療用の請求項１〜６のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【請求項１０】
冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者において動脈の血栓性合併症を予防するために使用する、請求項１〜６のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【請求項１１】
冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者において動脈の血栓性合併症を予防するために使用する薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶を投与することによる、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者において動脈の血栓性合併症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規共結晶、より具体的には、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2013512886.tif 000003
【０００３】
の化合物の新規共結晶型に関する。
【発明の概要】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は通常、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールと呼ばれるが、これ以降は便宜上、化合物Ａとする。
【０００５】
より具体的には本発明は、いくつかの化合物Ａの共結晶、それらの調製方法、化合物Ａの共結晶を含む医薬組成物、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症を予防するために使用する薬剤の製造における化合物Ａの共結晶の使用、及び治療上有効量の化合物Ａの共結晶を投与することによる、ヒト又は動物におけるそのような疾患の治療方法に関する。
【０００６】
血小板の付着及び凝集は動脈血栓症を引き起こす事象である。血小板が内皮下表面に付着する過程は損傷を受けた血管壁の修復に重要な役割を果たしていると考えられるが、これを開始する血小板の凝集は、生きている血管床での急性血栓性閉塞を促進し、心筋梗塞及び不安定狭心症のような死亡率の高い事象を引き起こす可能性がある。これらの状態を予防する又は軽減するために用いられる血栓崩壊及び血管形成術のような介入の成功もまた、血小板による閉塞又は再閉塞によって損なわれる。
【０００７】
アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が血栓症の重要な介在因子として作用していることが分かってきた。ＡＤＰ誘導性の血小板凝集は、血小板膜に局在するＰ２Ｔ受容体サブタイプによって仲介される。Ｐ２Ｔ受容体（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣとしても知られる）は主に血小板の凝集／活性化の仲介に関与する、まだクローニングされていないＧ−タンパク質結合受容体である。この受容体の薬理学的特徴は例えば、Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063及びFagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164の参考文献に記載されている。この受容体の拮抗薬がその他の抗血栓薬の作用を有意に上昇させることが分かっている（J. Med. Chem. (1999) 42, 213を参照のこと）。
【０００８】
国際特許出願公開ＷＯ９９／０５１４３では、一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）の拮抗薬としての活性をもつことが開示されている。化合物Ａは、国際特許出願公開ＷＯ９９／０５１４３の一般的な範囲に包含されるが、そこで具体的には開示されていない。
【０００９】
化合物Ａは、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）拮抗薬として高い効果を示し、そして驚くほど高い代謝安定性及び生物学的利用率を有する。化合物Ａは国際特許出願公開ＷＯ００／３４２８３で具体的に示されており、多数の異なる実質的な結晶型が存在すると考えられる。これらの結晶型をこれ以降、国際特許出願公開ＷＯ０１／９２２６２に開示されているように、多形Ｉ、多形ＩＩ、多形ＩＩＩ、及び多形ＩＶとする。
【００１０】
化合物の別の形態、すなわち共結晶形態は、製品（例えば錠剤）の製造及び加工の促進に有用となる可能性があり、また、溶解度、分解、吸収、生物学的利用率及び／又は吸湿性のような特性を遊離型よりも望ましく変化させる可能性がある。
【００１１】
化合物Ａが複数の特定の共結晶形成分子と共に共結晶を形成できることを発見した。さらに、これらの共結晶には、例えば多形、溶媒和物、水和物などの、１つ以上の結晶学的に異なる形態が存在する可能性がある。
【００１２】
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物である｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールと共結晶形成分子との共結晶を提供する、
【００１３】
【化２】
2013512886.tif 000004
【００１４】
式中共結晶形成分子は、グリコール酸、サリチル酸、デカン（カプリン）酸、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、グルタル酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、コハク酸、マロン酸又はマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）から選択される。
【００１５】
疑義を避けるため、用語共結晶（若しくはコクリスタル）は、ＡＰＩ（活性医薬品成分）分子又は分子と、ゲスト（若しくは共結晶形成）分子又は分子が存在する、多成分系を指す。共結晶では、ＡＰＩ分子とゲスト（又は共結晶形成）分子の両方が、それらが高純度で独立して存在する場合、室温では固体である（共結晶を溶媒和物又は水和物と区別するため）。ＡＰＩ分子とゲスト分子との間で陽子交換が多く又は完全に生じている塩は、この特定の定義からは除外される。共結晶では、ＡＰＩと共結晶形成分子は水素結合及び生じ得るその他の非共有相互作用により相互作用する。共結晶それ自体は、水和物を含む溶媒和物を形成し得ることに注意すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
全ての図において、化合物Ａは、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールである。
【図１】図１は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、化合物Ａ多形ＩＩが物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図２】図２は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】図３は、化合物Ａとグルタル酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、グルタル酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図４】図４は、化合物Ａとグルタル酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、グルタル酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図５】図５は、化合物Ａとグリコール酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、化合物Ａ多形ＩＩ及びグリコール酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図６】図６は、化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す図である。この材料の回折図が、化合物Ａ多形ＩＩが物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図７】図７は、化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】図８は、化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】図９は、化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】図１０は、化合物Ａとマルトール酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、化合物Ａ多形ＩＩが物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図１１】図１１は、化合物Ａとコハク酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、コハク酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図１２】図１２は、化合物Ａとコハク酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、コハク酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図１３】図１３は、化合物Ａとバニリン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料が共結晶と物理的な不純物として化合物Ａ多形ＩＩを含んでいることに注目。
【図１４】図１４は、化合物Ａ多形ＩＩの赤外線スペクトルを示す。
【図１５】図１５は、化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料が共結晶と物理的な不純物として化合物Ａ多形ＩＩを含んでいることに注目。
【図１６】図１６は、化合物Ａとマロン酸との共結晶の赤外線スペクトルを示す。
【図１７】図１７は、化合物Ａとコハク酸との共結晶Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料の回折図が、コハク酸が物理的な不純物及び共結晶として存在していることを明らかにしていることに注目。
【図１８】図１８は、化合物Ａとコハク酸との共結晶の赤外線スペクトルを示す。この試料中には遊離コハク酸が僅かに含まれている。
【図１９】図１９は、化合物Ａとデカン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】図２０は、化合物Ａとデカン酸との共結晶の赤外線スペクトルを示す。
【図２１】図２１は、化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示す。この材料が共結晶と物理的な不純物としてサリチル酸を含んでいることに注目。
【図２２】図２２は、化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｂ型の赤外線スペクトルを示す。
【図２３】図２３は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２４】図２４は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｃ型の赤外線スペクトルを示す。
【図２５】図２５は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｄ型のＸＲＰＤパターンＸＲＰＤを示す。
【００１７】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成分子との前記共結晶は、マロン酸共結晶Ａ型、コハク酸共結晶Ａ型、コハク酸共結晶Ｂ型、コハク酸共結晶Ｃ型、コハク酸共結晶Ｄ型、デカン酸共結晶Ａ型、サリチル酸共結晶Ａ型、サリチル酸共結晶Ｂ型、サリチル酸共結晶Ｃ型、ゲンチシン酸共結晶Ａ型、ゲンチシン酸共結晶Ｂ型、ゲンチシン酸共結晶Ｃ型、ゲンチシン酸共結晶Ｄ型、グルタル酸共結晶Ａ型、バニリン酸共結晶Ａ型、マルトール共結晶Ａ型又はグリコール酸共結晶Ａ型から選択される結晶形態である。これら特定の共結晶形態は全て、本明細書で記載する本発明の実施形態のいずれからも排除されてもよいことに注意されたい。
【００１８】
本発明のさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物の前記共結晶は、添付の図のいずれかに示したＸＲＰＤパターンを実質的に有する結晶形態である。
本発明により、化合物Ａの共結晶が提供され、ここで前記共結晶は、粉末Ｘ線回折のパターンが表１−Ａに示すように、約２θ（又はｄ−間隔）に特異的なピークをもつことによって特徴付けられる。
【００１９】
【表１−１】
2013512886.tif 000005
【００２０】
【表１−２】
2013512886.tif 000006
【００２１】
本発明の別の側面では化合物Ａの共結晶を提供するが、前記共結晶は、粉末Ｘ線回折のパターンが表２−Ａに示すように、２θ（又はｄ−間隔）に特異的なピーク（表１−Ａのピークに加えて）をもつことで特徴付けられる。
【００２２】
【表２−１】
2013512886.tif 000007
【００２３】
【表２−２】
2013512886.tif 000008
【００２４】
表１−Ａ及び２−Ａでは、ｄ−間隔の値が５Åを下回る場合には小数第２位までを引用し（許容誤差は通常±０．０５Å）、５Åを超える値は小数第２位で四捨五入してもよく（許容誤差は通常±０．５Å）、かつ、２θの値は±０．２°である。
【００２５】
別の側面では、結晶型の式（Ｉ）の化合物の共結晶を提供するが、各前記共結晶は、表１−Ｂに示したピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。
【００２６】
【表３】
2013512886.tif 000009
【００２７】
別の側面では、結晶型の式（Ｉ）の化合物の共結晶を提供するが、各前記共結晶は粉末Ｘ線回折パターンが、表１−Ｂに示したピークに加えて、以下の表２−Ｂに示すピークをもつことで特徴付けられる。
【００２８】
【表４】
2013512886.tif 000010
【００２９】
本発明の特定の共結晶は、化合物Ａとマロン酸（Ａ型）及びゲンチシン酸（Ｄ型）共結晶形成分子との共結晶であり、本明細書の実施例４に示すようにこれは遊離型化合物Ａ多形ＩＩ（国際特許出願公開ＷＯ０１／９２２６２を参照のこと）よりも優れた溶解プロファイルをもち、かつ、化合物Ａのより迅速な吸収及び／又は代替処方の選択を可能にし得る。
【００３０】
本発明の特定の態様では、異なる化学量論の、例えば１：１、１：２など、又は１：１、１：２など（ＡＰＩである化合物Ａ：共結晶形成分子、又は共結晶形成分子：ＡＰＩである化合物Ａ）の高純度な本発明の共結晶が可能である。
【００３１】
本発明の共結晶は、非晶形又は多様な結晶型として存在し得る。
本発明の共結晶が本明細書で、（実質的に）結晶の共結晶を指す場合、これは例えば、結晶化度が約８０％を超える、具体的には約９０％を超える、より具体的には約９５％を超えるような、結晶化度が約６０％を超える共結晶であり、結晶化度％は共結晶試料全体の質量に対する結晶部分の重量％を指す。
【００３２】
本発明のさらに特定の態様では、本明細書で開示した任意の結晶型の式（Ｉ）の化合物の共結晶は実質的に結晶型、例えば本明細書で定義したように、共結晶の８０％、９０％又は、より具体的には９５％が結晶化している共結晶である。
【００３３】
本発明のさらに特定の態様では、本明細書で定義した任意の結晶型の式（Ｉ）の化合物の共結晶は、その他の形態の式（Ｉ）の化合物を実質的に含まない、及び／又は、過剰の共結晶形成分子を実質的に含まない、例えば、過剰の共結晶形成及び／又はＡＰＩである化合物Ａ分子を１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、又は、より具体的には、１重量％未満しか含まない形態である。
【００３４】
本明細書で定義した化合物Ａと共結晶形成分子との共結晶の調製では、ＡＰＩ：共結晶形成分子のモル比／化学量を様々に変化させてもよく、例えばＡＰＩ：共結晶形成の全体のモル比が１：１．１であることは共結晶が、ＡＰＩである化合物Ａと共結晶形成分子と、０．１モル多い共結晶形成分子が含まれた混合物であることを反映している。任意のモル比／化学量の化合物Ａ：共結晶形成を含む本明細書で定義した共結晶が、本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
遊離型共結晶形成分子及び／又は遊離型ＡＰＩ化合物分子を含む、本明細書で定義した化合物Ａと共結晶形成との共結晶を含む混合物が本発明の範囲に含まれる。例えば、５０重量％〜９０重量％が化合物Ａと共結晶形成の共結晶であり、残りが遊離型の共結晶形成分子及び／又は遊離型の化合物Ａである混合物が含まれる。
【００３６】
従って、一側面において本発明は、
ａ）式（Ｉ）の化合物と、グリコール酸、サリチル酸、デカン酸（カプリン酸）、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、グルタル酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、コハク酸、マロン酸又はマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）から選択される共結晶形成分子との共結晶、及び
ｂ）前記共結晶形成分子
の混合物を含む固体に関する。
【００３７】
前記固体は例えば、（ａ）８０〜９０重量％の、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の前記共結晶、及び（ｂ）１０〜２０重量％の前記共結晶形成分子を含んでいてもよい。
さらなる側面において本発明は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の固体に関し、前記固体は、
ａ）式（Ｉ）の化合物と、グリコール酸、サリチル酸、デカン酸（カプリン酸）、ゲンチシン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、グルタル酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、コハク酸、マロン酸又はマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）から選択される共結晶形成分子との共結晶、具体的には結晶型の共結晶、及び
ｂ）式（Ｉ）の化合物の多形Ｉ及び／又は多形ＩＩ及び／又は多形ＩＩＩ及び／又は多形ＩＶの混合物を含む。
【００３８】
さらなる側面では、（ａ）本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の共結晶と（ｂ）式（Ｉ）の化合物の多形Ｉ及び／又は多形ＩＩ及び／又は多形ＩＩＩ及び／又は多形ＩＶの混合物は、８０％〜９０％共結晶と１０％〜２０％の式（Ｉ）の化合物の多形Ｉ及び／又は多形ＩＩ及び／又は多形ＩＩＩ及び／又は多形ＩＶの混合物を含む（重量％）。
【００３９】
本発明のさらなる側面では、本明細書で言及した任意の過程又は実施例によって得ることができる共結晶を提供する。
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体の拮抗薬として作用する化合物Ａを、（生体内で）遊離させると考えられている。従って、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶は、少なくとも１つのその他の薬学的に活性な薬剤との同時投与、連続投与又は個別投与による併用治療を含む治療に有用である。具体的には、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶の、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症の治療又は予防における使用を示す。動脈での血栓性合併症は、不安定狭心症；血栓性脳卒中若しくは閉塞性脳卒中などのアテローム性動脈硬化の主な血栓性合併症；一過性の虚血性発作；末梢血管疾患；血栓崩壊を伴う若しくは伴わない心筋梗塞；冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈及びその他の血管移植手術含む血管形成術のような介入によるアテローム硬化型疾患での動脈合併症；事故若しくは手術による外傷の後に行う救済手術、皮膚及び筋肉皮弁を含む再建手術などの手術又は機械的損傷による血栓性合併症；播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒素症症候群などの血栓／血小板要素の広汎な減少を伴う状態；敗血症性血栓性合併症；成人呼吸窮迫症候群；抗リン脂質抗体症候群；ヘパリン誘導性血小板減少症及び子癇前症／子癇；又は深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患のような静脈血栓症；血小板血症、鎌状赤血球病を含む骨髄増殖性疾患などの血液学的状態を含んでもよく；又は心肺バイパス及び体外式膜型人工肺（微小血栓閉塞症の予防）などの機械的な原因による生体内での血小板の活性化、血液製剤（例えば血小板濃縮物）における保存料の使用若しくは腎臓透析及び血漿交換でのシャント留置などの機械的な原因による生体外での血小板の活性化の予防では、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患及び器官移植拒絶、偏頭痛やレイノー現象のような状態、粥状硬化斑形成／進行などの血小板が血管壁の基礎炎症疾患の過程に影響を及ぼしている状態、狭窄／再狭窄並びに、血小板及び血小板由来因子が原因となる免疫学的な疾患過程である喘息などのその他の炎症を伴う状態のような血管損傷／炎症に続発する血栓症を含んでいてもよい。その他の指標には、ＣＮＳ障害の治療、並びに腫瘍の成長及び蔓延の予防が含まれる。
【００４０】
本発明のさらなる側面では、処置によるヒト又は動物の体の治療法で使用する、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を提供する。
本発明のさらなる特徴により、薬物として使用する本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を提供する。特に本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を、ヒトのような温血動物中で、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体に拮抗する薬物として使用する。より具体的には、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶は、ヒトのような温血動物であって、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症の治療又は予防用薬物として使用される。
【００４１】
本発明では、さらにＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体の拮抗薬として使用する薬物の製造において使用する、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を提供する。具体的には、さらに冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症を治療又は予防するために使用する薬物の製造において使用する、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を提供する。
【００４２】
本発明はまた、冠動脈、脳血管又は末梢血管疾患に罹患している患者における動脈の血栓性合併症を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、そのような障害に罹患している又は起こしやすい患者に、治療上有効量の本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を投与する工程を含む。
【００４３】
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアロゾル及び乾燥粉末の剤形で局所的に、例えば肺及び／又は気道に；又は錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末若しくは顆粒の形態で全身に、例えば経口で、又は無菌的な非経口溶液又は懸濁液の剤形で非経口で、皮下投与で、又は座剤として直腸投与で、又は経皮的に投与してもよい。
【００４４】
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を、そのままで又は本明細書で定義した化合物Ａの共結晶と薬学上許容可能な希釈剤、アジュバント及び／又は担体との組み合わせを含む医薬組成物として投与してもよい。そのため、本発明のさらなる特徴として、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶と薬学上許容可能な希釈剤、アジュバント及び／又は担体とを共に含む医薬組成物を提供する。特に好ましい組成物は、アレルギー性の副作用などの、副作用を起こす可能性のある材料を含まないものである。
【００４５】
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶の乾燥粉末製剤及び加圧したＨＦＡエアロゾルを経口又は鼻孔吸入により投与してもよい。吸入用には、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を細かく破砕することが望ましい。本明細書で定義した化合物Ａの共結晶をまた、乾燥粉末吸入器を用いて投与してもよい。吸入器は単回用又は複数回投与用であってもよく、かつ、呼気で動作する乾燥粉末吸入器であってもよい。
【００４６】
１つには、細かく破砕した本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を、担体基剤、例えば単糖、二糖若しくは多糖類、糖アルコール又は別の多価アルコールと混合することが挙げられる。好適な担体としては、糖類及びデンプンが挙げられる。あるいは細かく破砕した本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を別の基剤でコーティングしてもよい。粉末混合物を、それぞれが所望の用量の本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を含む、硬ゼラチンカプセルとして分配してもよい。
【００４７】
別の方法としては、細かく破砕した粉末を、吸入処置を行っている間に壊れる球体中に入れる処理が挙げられる。この球形に成形した粉末を複数回投与用吸入器、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として知られ、投薬装置が所望の用量を計量してその後患者に吸入する吸入器の薬剤貯蔵部に充填してもよい。このシステムでは、担体基剤を含む又は含まない本明細書で定義した化合物Ａの共結晶が患者に送達される。
【００４８】
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を含む医薬組成物を、便利なように、経口投与用の錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末若しくは顆粒；無菌的な非経口用若しくは皮下投与用の溶液、非経口投与用の懸濁液又は直腸投与用の座剤としてもよい。
【００４９】
経口投与用には、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶をアジュバントすなわち担体、例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン若しくはアミロペクチンなど）、セルロース誘導体、結合剤（ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなど）などと混合し、その後錠剤として圧縮してもよい。コーティングした錠剤が必要な場合には、上述したように調製した核を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含む濃厚糖溶液でコーティングしてもよい。あるいは、容易に揮発する有機溶媒又は水性溶媒のいずれかに溶解した好適な重合体を用いて、錠剤をコーティングしてもよい。
【００５０】
軟ゼラチンカプセルを調製するためには、本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルには、上述した錠剤用の賦形剤、例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを用いて化合物の顆粒を含めてもよい。薬剤の液体又は半固形製剤もまた、硬ゼラチンカプセル中に充填してもよい。
【００５１】
経口投与用の液体製剤はシロップ又は懸濁液の剤形であってよく、例えば本明細書で定義した化合物Ａの共結晶を含み、残りが糖及びエタノール、水、グリセロールとプロピレングリコールの混合物である溶液であってもよい。そのような液体製剤は必要なら、着色料、香料、サッカリン及び増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業者に知られているその他賦形剤を含んでいてもよい。
【００５２】
本明細書で定義した化合物Ａの共結晶は、国際特許出願公開ＷＯ００／３４２８３で開示されているように、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体の拮抗薬として作用する化合物Ａを遊離させると考えられている。化合物Ａ及び本明細書に記載したその共結晶の薬理学的特性は、例えば国際特許出願公開ＷＯ００／３４２８３に記載されている１つ以上の方法により評価することができる。国際特許出願公開ＷＯ００／３４２８３では例えば、ヒトの洗浄血小板でのＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体に対する作用薬／拮抗薬の活性試験の準備方法が記載されている。この方法では、拮抗薬の効果を対照のＡＤＰ反応に対する％阻害として評価してＩＣ５０を得る。国際特許出願公開ＷＯ００／３４２８３では、そこで例示された化合物のｐＩＣ５０値は５．０を超えると報告されている。
【実施例】
【００５３】
本発明を本明細書では、以下の非限定的な実施例、データ及び図を用いて説明する。特にことわりがない限りこれらの非限定的な実施例、データ及び図では、
（ｉ）収率は説明するためだけに示すものであり、かつ、必ずしも達成可能な最大収率ではない；
（ｉｉ）種結晶として使用する生成物は、公知の又は開示されている過程によって得ることができる。
【００５４】
用いることができる標準的な分析技術には、ＸＲＰＤ、水素結合の評価に役立つＦＴＩＲ、固体ＮＭＲ、液体ＮＭＲ、ＤＳＣ及びＴＧＡが含まれる。
粉末Ｘ線回折
当該分野においては、得られる粉末Ｘ線回折のパターンが測定条件（装置、試料調製又は使用した機械など）に依存して１つ以上の測定誤差を含む可能性があることが知られている。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンの強度が測定条件及び試料の調製に依存して変動し得ることが一般的に知られている。例えば、ピークの相対強度は試験を行った時の試料の方向並びに用いた機械の型及び設定によって変動するため、本明細書に含めたＸＲＰＤ波形の強度は説明のためのものであり、絶対的な比較のために用いることを目的とするものではないことを、粉末Ｘ線回折を行う当業者は理解するだろう。
【００５５】
当業者はまた、反射の位置が、回折装置に置かれた試料の実際の高さ及び回折装置のゼロ校正に影響を受けることを理解するだろう。試料表面の平面性もまた、僅かに影響を及ぼす場合がある。従って、本明細書で提示する回折パターンのデータは絶対的なものとして解釈されるものではないことを当業者は理解するだろう（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照のこと）。
【００５６】
上でも述べたように、通常、粉末Ｘ線回折図形の回折角度の測定誤差は、２θについては０．５°以下（又は、より良くは、２θについて０．２°以下）であり、粉末Ｘ線回折のパターンについて検討する場合や、上述した文章及び本明細書の表で言及したピーク位置について解釈する場合には、そのような角度の測定誤差も考慮するべきである。ｄ−間隔の値が５Åを下回る場合には小数第２位までを引用し（許容誤差は通常±０．０５Å）、５Åを超える値は小数第２位で四捨五入してもよく（許容誤差は通常±０．５Å）、かつ、２θの値は±０．２°である。
【００５７】
実施例１：化合物Ａの共結晶の形成
入手の容易な材料である以下の共結晶形成分子を、化合物Ａとの実験に用いた（化合物Ａは本明細書で記載したＰＣＴ出願に記載されている方法で調製することができ、その関連する内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００５８】
【化３−１】
2013512886.tif 000011
【００５９】
【化３−２】
2013512886.tif 000012
【００６０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｉｎｅｌ社のＸＲＧ−３０００回折計に、２θの範囲が１２０°であるＣＰＳ（Curved Position Sensitive）検出器を設置して行った。Ｃｕ−Ｋα線（Ｘ線の波長は１．５４１８Å）を用い、２θの分解能を０．０３°として即時データを回収した。管電圧及び管電流をそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。単色スリットを５ｍｍ位置に１６０μｍ間隔で設置した。２θが２．５−４０°の範囲のパターンを表示する。解析用に、試料を壁厚の薄いガラス製の毛細管に充填して準備した。各キャピラリーをゴニオメーターのヘッドにマウントし、データを取得している間はキャピラリーが回転し続けているかどうかを監視した。試料の解析を５分間行った。装置の校正は、ケイ素の標準物質を用いて行った。
【００６１】
実施例１−Ａ：化合物Ａとデカン酸の共結晶Ａ型
デカン酸（１０．３ｍｇ）のメタノール（５００μＬ）溶液を、ろ過した２ｍｌの化合物Ａのアセトン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）に撹拌しながら添加した。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００６２】
得られた共結晶材料は、実施例２−Ｃで列挙したピークと一致する回折図形を示した（図１９を参照のこと）。
実施例１−Ｂ：化合物Ａとゲンチシン酸の共結晶Ａ及びＢ型
ゲンチシン酸（８．７ｍｇ）のアセトン溶液を（５００μＬ）、ろ過した２ｍｌの化合物Ａのアセトン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）に撹拌しながら添加した。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００６３】
得られた材料をＡ型とし、回折図形を図１に示す。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩが物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明かである。
ゲンチシン酸（７．２ｍｇ）のメタノール溶液（３００μＬ）を、ろ過した３ｍＬの化合物Ａのジクロロメタン溶液（８ｍｇ／ｍＬ）に、撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００６４】
得られた共結晶材料をＢ型とし、回折図形を図２に示す。
実施例１−Ｃ：化合物Ａとグルタル酸の共結晶Ａ及びＢ型
８０．６ｍｇの化合物Ａを、７０ｍＬのアセトニトリル存在下で１９．８ｍｇのグルタル酸と共に２分間粉砕した。
【００６５】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図３に示す。この材料の回折図形から、グルタル酸が物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
３０ｍｇの化合物Ａを、ろ過した２ｍＬのグルタル酸のジエチルエーテル溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）に撹拌しながら加え、８日間振とうした。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００６６】
得られた共結晶材料をＢ型とし、回折図形を図４に示す。この材料の回折図形から、グルタル酸が物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
実施例１−Ｄ：化合物Ａとグリコール酸との共結晶Ａ型
８６．４ｍｇの化合物Ａを１３ｍｇのグリコール酸と共に、７０ｍＬのアセトニトリル存在下で２分間破砕した。
【００６７】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図５に示す。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩ及びグリコール酸が物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明かである。
【００６８】
実施例１−Ｅ：化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ａ、Ｂ及びＣ型
１０３ｍｇの化合物Ａを２６ｍｇのサリチル酸と共に、７０μＬのアセトニトリル存在下で２分間破砕した。試料を粉砕乾燥し、試料を新しい試験管に移してアセトニトリルをさらに５０μＬ加えた。
【００６９】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図６に示す。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩが物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかなである。
サリチル酸（８ｍｇ）のアセトン溶液（５００ｍＬ）を、ろ過した２ｍＬの化合物Ａアセトン（１５ｍｇ／ｍＬ）溶液に、撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００７０】
得られた共結晶材料をＢ型とした。図７に示した回折図形は実施例２−Ｄで挙げたピークと一致した。
サリチル酸（６．５ｍｇ）のメタノール（３００μＬ）溶液を、ろ過した３ｍＬの化合物Ａのジクロロメタン溶液に（８ｍｇ／ｍＬ）、撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００７１】
得られた共結晶材料をＣ型とし、回折図形を図８に示す。
実施例１−Ｆ：化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型
７２ｍｇの化合物Ａを１５ｍｇのグルタル酸と共に、７０ｍＬのアセトニトリル存在下で２分間破砕した。
【００７２】
得られた共結晶材料は、図９の回折図形を示し、実施例２−Ａに列挙したピークと一致した（図１５を参照のこと）が、物質の不純物としてのいずれの化合物Ａ多形ＩＩの確証はない。
【００７３】
別の方法では、マロン酸（６ｍｇ）のアセトン（５００μＬ）溶液を、ろ過した２ｍＬ化合物Ａのアセトン（１５ｍｇ／ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００７４】
得られた共結晶材料は、実施例２−Ａに挙げたものと一致するピークをもつ回折図形を示した（図１５を参照のこと）。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩが物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかなことである。
【００７５】
さらに別の方法では、マロン酸（４．８ｍｇ）のメタノール（３００μＬ）溶液を、ろ過した３ｍＬの化合物Ａのジクロロメタン（８ｍｇ／ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００７６】
得られた共結晶材料は、実施例２−Ａに挙げたものと一致するピークをもつ回折図形を示した（図１５を参照のこと）。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩが物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
【００７７】
実施例１−Ｇ：化合物Ａとマルトール酸との共結晶Ａ型
マルトール酸（７．３ｍｇ）のメタノール（５００μＬ）溶液を、ろ過した２ｍＬの化合物Ａのアセトン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）に撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００７８】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図１０に示す。この材料の回折図形から、化合物Ａ多形ＩＩが物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
実施例１−Ｈ：化合物Ａとコハク酸との共結晶Ａ及びＢ型
１３．６ｍｇのコハク酸を、ろ過した１．５ｍＬの化合物Ａ（３０１ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を蒸発させて固体を得た（蒸発は乾燥する前に終了させた）。
【００７９】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図１１に示す。この材料の回折図形から、コハク酸が物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
７２ｍｇの化合物Ａを１６ｍｇのコハク酸と共に、７０μＬのアセトニトリル存在下で２分間破砕した。その後試料を新しい試験管に移し、アセトニトリルをさらに７０μＬ加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００８０】
得られた共結晶材料をＢ型とし、回折図形を図１２に示す。この材料の回折図形から、コハク酸が物質の不純物かつ共結晶として存在していることが明らかである。
実施例１−Ｉ：化合物Ａとバニリン酸との共結晶Ａ型
バニリン酸（９．９ｍｇ）のメタノール（５００μＬ）溶液を、ろ過した２ｍＬの化合物Ａのアセトン溶液に（１５ｍｇ／ｍＬ）撹拌しながら加えた。試験管に蓋をし、パラフィルムで覆った。
【００８１】
得られた共結晶材料をＡ型とし、回折図形を図１３に示す。この材料は、共結晶と物質の不純物としての化合物Ａ多形ＩＩを含んでいる。
実施例２：化合物Ａの共結晶形成のさらなる評価
化合物Ａの共結晶を用いて、以下の実験を行った。
【００８２】
以下の条件で、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のパターンを回収した。
θ−θPhilips X’Pert PROを用いて、粉末Ｘ線回折を記録した（Ｘ線の波長は１．５４１８Å、線源はＣｕ、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長２．１３°２θ）を用い、２θ  ２〜４０°の範囲をステップ幅０．０３３°、スキャン時間２００秒で試料をスキャンした。
【００８３】
実施例２−Ｄの例では、θ−２θPhilips X’Pert PROを用いて粉末Ｘ線回折を記録した（Ｘ線波長１．５４０６Å、線源Ｃｕ、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長２．１３°２θ）を用い、２θ  ２〜４０°の範囲をステップ幅０．０３３°、スキャン時間２００秒で試料をスキャンした。
【００８４】
実施例２−Ｅの例では、θ−θPANalytical CUBIXを用いて粉末Ｘ線回折を記録した（Ｘ線波長１．５４１８Å、線源Ｃｕ、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長２．５５°２θ）を用い、２θ  ２〜４０°の範囲をステップ幅０．０２°、スキャン時間１００秒で試料をスキャンした。
【００８５】
Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００赤外線分光計にゴールデンゲートＡＴＲアタッチメントを搭載し、赤外線スペクトルを回収した。トルク圧は２０ｃＮｍ、分解能を２ｃｍ−１として３２回スキャンしてデータを回収した。
【００８６】
当然のことながら、赤外線ピークの相対強度は、実施した試料取得法によって変化し得る。
例えば、化合物Ａの調製とＸＲＰＤのパターンは、国際特許出願公開ＰＣＴ／ＳＥ０１／０１２３９（国際特許出願公開ＷＯ０１／９２２６２）に既に開示されている。
【００８７】
基準となる化合物Ａ多形ＩＩの赤外線スペクトルは、３３７３、３２８９、３２４８、３１７７、２９６２、２９２４、２９０７、２８７１、１６２４、１６０４、１５８３及び１５１７ｃｍ−１に特徴的なピークを示す（図1４を参照のこと）。
【００８８】
実施例２−Ａ：化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型
５０ｍｇの化合物Ａ多形ＩＩを１：１モル等量のマロン酸（１１ｍｇ）と共に、およそ３０μｌのアセトニトリル存在下で、２〜３分間破砕した。得られた固体をＸＲＰＤ及び赤外線分光法により解析した。
【００８９】
この試料のＸＲＰＤは共結晶による強い反射を１４．４３、９．１９、７．２２、６．１３及び４．８８に、より具体的には１４．４３、９．１９、７．２２、６．１３、４．８８、４．２１、４．１３及び３．４６Åに有し、図９と一致する回折パターンを示した。
【００９０】
図１５は、化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示している。この材料は、共結晶と物質の不純物としての化合物Ａ多形ＩＩを含んでいる。
赤外線分光法によるデータは、化合物Ａと共結晶形成分子の両方による吸収帯が存在するが、シフトしたことを示している（図１６）。ピーク位置の、特に水素結合の領域でのシフトは、この形態が単なる物理的な混合物ではないことを示し、共結晶の形成を強く示唆するものである。ここで注目すべきは、全てのピークがシフトするのではなく、共結晶形成の結果生じた相互作用の変化によって影響を受けたピークのみがシフトすることである。共結晶に特異的なピークには、３２６８（ａ）、３１９６（ａ）、１７３０（ｍ）、１５９６（ａ）ｃｍ−１が含まれ、より好ましくは１４０１、１３７５、１３３７、１３２２、１２５４、１２３２、１２１２、１２０４、１１７３、１１６１、１１４４、１１１４、１０９９、１０８０、１０６１、１０４３、１０１０ｃｍ−１もまた含まれる（ここで（ｍ）及び（ａ）はシフトしていないピークであり、ｍはマロン酸を、ａは化合物Ａのピークを表す）。
【００９１】
実施例２−Ｂ：化合物Ａとコハク酸との共結晶Ｃ型
コハク酸の飽和溶液を、メタノールをコハク酸で飽和し、その後ろ過することにより生成した。化合物Ａを１ｍＬのこの飽和溶液に加えて、薄い懸濁液を形成させた。懸濁液を、溶解した場合には化合物Ａをさらに加えながら、周囲温度で７日間撹拌した。７日後に撹拌を終了した。外観が異なる２種類の固形材料を同定した。赤外線分光法により、１種類の材料が主にコハク酸であることを同定した。他方の材料をＸＲＰＤ及び赤外線分光法で解析した。
【００９２】
試料のＸＲＰＤは回折パターンを示し、共結晶による強い反射が１２．７５、１１．４３、１０．１０、６．２９、４．２２Åに、より好ましくは、１２．７５、１１．４３、１０．１０、９．５７、７．６７、７．２６、６．９７、６．２９、４．６８及び４．２２Åに見られた。
【００９３】
図１７は化合物Ａとコハク酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示している。この材料の回折図形からコハク酸が物質の不純物かつ共結晶として存在することが明らかである。
【００９４】
赤外線分光法によるデータは、化合物Ａと共結晶形成分子の両方による吸収帯が存在するが、シフトしたことを示している（図１８；この試料中には遊離コハク酸が僅かに含まれている）。ピーク位置の、特に水素結合の領域でのシフトは、この形態が単なる物理的な混合物ではないことを示し、共結晶の形成を強く示唆するものである。ここで注目すべきは、全てのピークがシフトするのではなく、共結晶形成の結果生じた相互作用の変化によって影響を受けたピークのみがシフトすることである。共結晶Ａ型に特異的なピークには、３２６３（ａ）、３１９１（ａ）、３０９１、１７２２（ｓ）、１７００（ｓ）、１５９１（ａ）、１５２０（ａ）ｃｍ−１が含まれ、より具体的には、１４３６、１４０４、１３２４、１２９７、１２００、１１６２、１１４３、１１１２、１０６１、１０４３ｃｍ−１もまた含まれる（ここで（ｓ）及び（ａ）はシフトしていないピークであり、それぞれ、ｓはコハク酸のピークをａは化合物Ａのピークを表す）。
【００９５】
実施例２−Ｃ：化合物Ａとデカン酸との共結晶Ａ型
５０ｍｇの化合物Ａ多形ＩＩを１：１モル等量のデカン酸（１６ｍｇ）と共に、およそ１５μｌのアセトニトリル存在下で２〜３分間破砕した。固体はペースト状になり、その後硬化した。得られた固体をＸＲＰＤと赤外線分光法で解析した。
【００９６】
試料のＸＲＰＤは回折パターンを示し、共結晶による強い反射は１４．２７、９．５３、８．６５、５．３８、４．３１Å、より具体的には１４．２７、１０．８１、１０．１５、９．５３、８．６５、８．２６、６．１６、５．９５、５．３８、５．０７及び４．３１Åに見られた。
【００９７】
図１９は化合物Ａとデカン酸との共結晶Ａ型のＸＲＰＤパターンを示している。
赤外線分光法によるデータは、化合物Ａと共結晶形成分子の両方による吸収帯が存在するが、シフトしたことを示している（図２０）。ピーク位置の、特に水素結合の領域でのシフトは、この形態が単なる物理的な混合物ではないことを示し、共結晶の形成を強く示唆するものである。ここで注目すべきは、全てのピークがシフトするのではなく、共結晶形成の結果生じた相互作用の変化によって影響を受けたピークのみがシフトすることである。共結晶Ａ型に特異的なピークには、３４６５、３３８１（ａ）、３２６２（ａ）、３１９０（ａ）、２９１９、２８５１、２５３０、１７０２（ｄ）、１５８８（ｄ）、１５２０（ｄ）ｃｍ−１が含まれ、より好ましくは、１４５５、１４２９、１３８４、１３２４、１２７５、１２１２、１２００、１１２７、１１０３、１０６４ｃｍ−１もまた含まれる（ここで（ｄ）及び（ａ）はシフトしていないピークであり、それぞれ、ｄはデカン酸のピークをａは化合物Ａのピークを表す）。
【００９８】
実施例２−Ｄ：化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｂ型
サリチル酸の飽和溶液を、メタノールをサリチル酸で飽和させ、その後ろ過することにより生成した。化合物Ａを１ｍＬのこの飽和溶液に加え、薄い懸濁液を形成させた。懸濁液を、溶解した場合には化合物Ａをさらに加えながら、周囲温度で７日間撹拌した。７日後に撹拌を終了した。得られた材料をＸＲＰＤ及び赤外線分光法により解析した。
【００９９】
試料のＸＲＰＤは、共結晶による強い反射が１４．５５、１１．００、４．７１及び４．３３Åに、より好ましくは２１．０９、１７．４６、１４．５５、１１．００、６．３１、４．７１及び４．３３Åに見られることを示した。
【０１００】
図２１は化合物Ａとサリチル酸との共結晶Ｂ型のＸＲＰＤパターンを示している。この材料は、共結晶と物質の不純物としてのサリチル酸を含んでいる。
赤外線分光法によるデータは、化合物Ａと共結晶形成分子の両方による吸収帯が存在するが、シフトしたことを示している（図２２）。ピーク位置の、特に水素結合の領域でのシフトは、この形態が単なる物理的な混合物ではないことを示し、共結晶の形成を強く示唆するものである。ここで注目すべきは、全てのピークがシフトするのではなく、共結晶形成の結果生じた相互作用の変化によって影響を受けたピークのみがシフトすることである。共結晶Ｂ型に特異的なピークには、１６３３（ｓ）、１５９０、１５２２（ａ）ｃｍ−１が含まれる（ここで（ｓ）及び（ａ）はシフトしていないピークであり、それぞれ、ｓはサリチル酸のピークをａは化合物Ａのピークを表す）。
【０１０１】
実施例２−Ｅ：化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｃ型
ゲンチシン酸の飽和溶液を、メタノールをゲンチシン酸で飽和し、その後ろ過することにより生成した。化合物Ａを、１ｍＬのこの飽和溶液に加えて薄い懸濁液を形成させた。この懸濁液はその後溶解した。溶液を蒸発させるために放置した（試験管の蓋を僅かに開けておいた）。１１日後、形成された固体をＸＲＰＤと赤外線分光法により解析した。
【０１０２】
試料のＸＲＰＤは、共結晶による強い反射が２５．５２、１８．２４、１５．７７、８．７０、７．４９及び４．２３Åに、より好ましくは、２５．５２、１８．２４、１５．７７、１２．９６、８．７０、７．４９、６．５１、５．０６、４．５６、４．３６及び４．２３Åに見られることを示した。図２３は化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【０１０３】
赤外線分光法によるデータは、化合物Ａと共結晶形成分子の両方による吸収帯が存在するが、シフトしたことを示している（図２４）。ピーク位置の、特に水素結合の領域でのシフトは、この形態が単なる物理的な混合物ではないことを示し、共結晶の形成を強く示唆するものである。ここで注目すべきは、全てのピークがシフトするのではなく、共結晶形成の結果生じた相互作用の変化によって影響を受けたピークのみがシフトすることである。共結晶Ｃ型に特異的なピークには、３２５５（ｇ）、２９６９、１５２１（ａ）ｃｍ−１が含まれる（ここで（ｇ）及び（ａ）はシフトしていないピークであり、それぞれ、ｇはゲンチシン酸のピークをａは化合物Ａのピークを表す）。
【０１０４】
実施例３：大規模実験
ＡＰＩ＝化合物Ａ（式（Ｉ）の化合物）
θ−θPANalytical CUBIXを用いて粉末Ｘ線回折を記録した（Ｘ線波長１．５４１８Å、線源Ｃｕ、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長２．５５°２θ）を用い、２θ  ２〜４０°の範囲をステップ幅０．０２°、スキャン時間１００秒で試料をスキャンした。
【０１０５】
液体ＮＭＲを以下のように行った。
共結晶の試料（１〜２０ｍｇ）を０．７５ｍｌまでのヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解した。マロン酸試料の場合には、およそ２０μｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を試料に加えた。試料を５ｍｍのＮＭＲ用の試料管に移した。プロトン（１Ｈ）ＮＭＲのスペクトルを、Bruker Avance 500 MHz分光計を用い、３００Ｋで記録した。共結晶試料に含まれるＡＰＩの同一性を、ＡＰＩの標準物質のスペクトルと比較することによって確認した。化学量の測定には、ＡＰＩ（通常、７．３ｐｐｍの芳香族の共鳴）及び共結晶形成分子の両方から共鳴の正確な積分を得て、プロトンの数を基準として正規化し、比率を解析した。
【０１０６】
実施例３−Ａ：化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型
ＡＰＩの量：２２．９５ｇ
共結晶形成分子の量：１１．１ｇ
モル分率：０．２９（ＡＰＩ）／０．７１（共結晶形成分子）
溶媒：アセトン
溶媒量：５０ｍＬ
相対体積：１．６７ｍＬ／ｇ（固体）
開始時温度：２５℃
終了時温度：０℃
洗浄液：ヘプタン
洗浄液量：１５ｍＬ
相対体積ｗｌ：０．５ｍＬ／ｇ（固体）
固体を、好適な、電動攪拌機を備えた温度が制御できる反応器に入れた。溶媒を加え、温度を２５℃に設定した。溶解が起こった後、冷却速度を制御せずに温度を１５℃まで下げ、一晩放置した。この間に共結晶が形成した。この後スラリーを０℃まで冷却し、６．５時間放置した。その後、固体を真空下でろ過し、ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
【０１０７】
液体核磁気共鳴による試料の解析から、試料中にマロン酸が０．５モル多く含まれていたことが示された。マロン酸共結晶の試料２．０ｇを４ｍＬのアセトンに加えて２時間懸濁した。次にこの懸濁液に１６６０ｍｇのＡＰＩと３４８ｍｇのマロン酸の物質混合物を加えて、撹拌しながら２〜３日間放置した。試料をその後真空ろ過し、周囲温度で一晩真空乾燥した。得られた乾燥試料を粗く破砕した。液体ＮＭＲから、ＡＰＩ：共結晶形成分子全体のモル比が１：１．１であり、過剰のマロン酸が０．１モルまで減少したことが分かった。
【０１０８】
ＸＲＰＤは、マロン酸共結晶のＡ型と一致した。
固体ＮＭＲから、マロン酸共結晶の構造には、結晶学的に独立した化合物Ａの分子が１種類だけ含まれていることが分かった。
【０１０９】
これらのデータから、共結晶中のＡＰＩ：共結晶形成分子の化学量が１：１であることが分かった。
調製したマロン酸の共結晶は、１１０℃までの熱に安定であった。
【０１１０】
実施例３−Ｂ：化合物Ａとデカン酸との共結晶Ａ型
ＡＰＩの量：１２．３５ｇ
共結晶形成分子の量：７．６ｇ
モル分率：０．３３（ＡＰＩ）／０．６６（共結晶形成分子）
溶媒１：アセトン
溶媒１の量：４０ｍＬ（＋１０ｍＬ）
相対体積ｓ１：２ｍＬ／ｇ（固体）（２．５ｍＬ／ｇ（固体））
溶媒２：シクロヘキサン
溶媒２の量：６０ｍＬ
相対体積ｓ２：３ｍＬ／ｇ（固体）
開始時温度：２０℃
終了時温度：２０℃
洗浄液：アセトン／シクロヘキサン、１：１（体積）混合物
洗浄液量：２５ｍＬ
相対体積ｗｌ：１．２５ｍＬ／ｇ（固体）
固体を、好適な、電動攪拌機を備えた温度が制御できる反応器に入れた。溶媒を加え、温度を２０℃に設定した。恒温装置の不調により、開始時温度が２７℃まで上昇し、固体の溶解が起こった。温度を１０℃まで下げたところ、結晶化が生じた。この温度ではスラリーは変化せず、その後温度を３０℃まで上げた。出発材料の挙動とは対照的に、この温度では固体は完全には溶解せず、スラリーは、流動性になった。その後温度を２０℃まで下げた。スラリーの流動性は２２℃で既に止まっていた。３相対体積のシクロヘキサン（貧溶媒）及び１／２相対体積のアセトンを加え、粘性はあるが撹拌可能なスラリーを得た。このスラリーを２０℃で一晩放置した。その後スラリーをろ過し、アセトンとシクロヘキサンの１：１混合物で洗浄し、２０℃で真空乾燥した。
【０１１１】
液体ＮＭＲから、ＡＰＩ：共結晶形成分子のモル比が０．３であることが分かった。
ＸＲＰＤは、化合物Ａ多形ＩＩＩを過剰に含む、デカン酸の共結晶Ａ型と一致した（国際特許出願公開ＷＯ０１／９２２６２を参照のこと）。
【０１１２】
実施例３Ａで行ったように、当業者は、過剰な不純物を減らし、また、化学量論を改善するために、相図を操作することが可能である。例えば、Phase Solubility Diagrams of Cocrystals Are Explained by Solubility Product and Solution Complexation, Sarah J. Nehm, Barbara Rodriguez-Spong, and Nair Rodriguez-Hornedo Crystal Growth & Design, 2006, 6, 592-600を参照のこと。
【０１１３】
実施例３−Ｃ：化合物Ａとコハク酸の共結晶
ＡＰＩの量：８．１７ｇ
共結晶形成分子の量：１．９１ｇ
モル分率：０．４９（ＡＰＩ）／０．５１（共結晶形成分子）
溶媒１：２−プロパノール
溶媒１の量：１００ｍＬ
相対体積ｓ１：９．９ｍＬ／ｇ（固体）
溶媒２：シクロヘキサン
溶媒量２：７５ｍＬ
相対体積ｓ２：７．４ｍＬ／ｇ（固体）
開始時温度：５５℃
開始時温度：１５℃
洗浄液：２−プロパノール／シクロヘキサン、１：０．７５（体積）混合物
洗浄液量：２０ｍＬ
相対体積ｗｌ：２ｍＬ／ｇ（固体）
固体を、好適な、電動攪拌機を備えた温度が制御できる反応器に入れた。溶媒を加え、温度を５５℃に設定した。
【０１１４】
温度を１５℃まで下げ、１０時間維持した。その後スラリーをろ過し、２−プロパノールとシクロヘキサンの混合物で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
液体ＮＭＲから、ＡＰＩ：共結晶形成分子全体のモル比が０．６であることが分かった。
【０１１５】
ＸＲＰＤから、この材料があまり結晶化していないことが分かった。
マロン酸の共結晶の例で行ったように、当業者は、相図を操作することにより化学量論を改善することが可能である。
【０１１６】
実施例３−Ｄ：化合物Ａとゲンチシン酸の共結晶Ｄ型
ＡＰＩの量：１４．７４ｇ
共結晶形成分子の量：５．３８ｇ
モル分率：０．４５（ＡＰＩ）／０．５５（共結晶形成分子）
溶媒：アセトン
溶媒量：５０ｍＬ
相対体積：２．５ｍＬ／ｇ（固体）
開始時温度：２５℃
終了時温度：０℃
洗浄液：シクロヘキサン
洗浄液量：２０ｍＬ
相対体積ｗｌ：１ｍＬ／ｇ（固体）
固体を、好適な、電動攪拌機を備えた温度が制御できる反応器に入れた。溶媒を加え、温度を２５℃に設定した。温度を６時間かけて１０℃まで下げ、溶液をその温度で一晩放置し、結晶化させた。温度を０℃まで下げ、その温度に達したところで固体を単離した。その後スラリーをろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、その後４０℃、真空下で乾燥させた。このバッチのＸＲＰＤ及び溶液ＮＭＲから、結晶化が僅かであり、ＡＰＩ：共結晶形成分子のモル比が１：１．１であることがそれぞれ分かった。
【０１１７】
結晶化度を向上させるために、まずゲンチシン酸の試料（２．２ｍｇ）を粗く破砕し、次に５ｍＬのトルエン中で２〜３日かけてスラリーにした。この間にスラリーは固化した。これを単離し、周囲温度で真空乾燥した。乾燥材料をゆっくりと破砕した。ＸＲＰＤが既知の形と一致したため、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｄ型であることが示された（図２５を参照のこと）。液体ＮＭＲにより、ＡＰＩ：共結晶形成分子のモル比が１：１．１であることを確認した。
【０１１８】
図２５は、化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｄ型のＸＲＰＤパターンを示している。
【０１１９】
【表５】
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【０１２０】
【表６】
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【０１２１】
調製したゲンチシン酸の共結晶は、１３７℃までの熱に安定であった。
実施例４：溶解実験
共結晶試料９ｍｇを２５ｍｌの（ｉ）ミセル構成要素を含まない、絶食状態の小腸液（Ｆａｓｓｉｆ）及び（ｉｉ）疑似胃酸（ＳＧＦ）の両方に溶解させてミクロ溶解解析を行った。
【０１２２】
この実験から、化合物Ａの多形ＩＩと比較して、化合物Ａとマロン酸との共結晶Ａ型及び化合物Ａとゲンチシン酸との共結晶Ｄ型の溶解度が２〜３倍上昇したことが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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