(57)【要約】  ウイルス感染及び／又は細胞増殖に関連する様々な医学的障害を治療、予防又は軽減するための化合物及び組成物を提供する。本明細書で提供される化合物は、ヌクレオシドホスホネート及びそのエステルである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物、又は該化合物の塩、溶媒和物若しくは水和物。
【化１】
2013503197.tif 000088
式中：
Ｂは、プリン塩基若しくはピリミジン塩基、又はそれらの類似体（アナログ）であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル若しくは置換ヘテロアリールアルキルである。あるいは、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルであってもよく；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
ｎは、０又は１であり；
ｋは、０、１又は２であり；
Ｒ３は水素、１価のカチオン又は親油基であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。；
ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが水素ではないか、あるいは、Ｒ１及びＲ２のいずれもが水素である場合、
Ｂは以下の構造：
【化２】
2013503197.tif 000089
である。ここで、式中、Ｒ１０１は、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２又はＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ又はＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は水素又はアルキルであり、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８及びＲ１０９は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２が、それらを構成する原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである場合は、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ−、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである場合は、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得る。
【請求項２】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１４Ｈ２９Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５Ｏ（ＣＨ２）３−又はｎ−Ｃ１８Ｈ３７Ｏ（ＣＨ２）３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは、以下の構造式：
【化３】
2013503197.tif 000090
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、アルキル又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、メチル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロプロピル又は置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合して、以下の環状構造：
【化４】
2013503197.tif 000091
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化５】
2013503197.tif 000092
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ２は、アルキル又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ２は、メチル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合して、以下の環状構造：
【化６】
2013503197.tif 000093
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂは、以下の構造：
【化７】
2013503197.tif 000094
であり、
Ｒ２は、アルキル又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂは、以下の構造：
【化８】
2013503197.tif 000095
であり、
Ｒ２は、メチル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂは、以下の構造：
【化９】
2013503197.tif 000096
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂは、以下の構造：
【化１０】
2013503197.tif 000097
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合して、以下の環状構造：
【化１１】
2013503197.tif 000098
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは、以下の構造：
【化１２】
2013503197.tif 000099
であり、
Ｒ２は、アルキル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは、以下の構造：
【化１３】
2013503197.tif 000100
であり、
Ｒ２はメチル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは、以下の構造：
【化１４】
2013503197.tif 000101
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは、以下の構造：
【化１５】
2013503197.tif 000102
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合して、以下の環状構造：
【化１６】
2013503197.tif 000103
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは、以下の構造：
【化１７】
2013503197.tif 000104
であり、
ここで、式中、Ｒ１０１は、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２、−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ、ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は、水素又はアルキルであり、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はアルキルであり、Ｒ１０２は−ＮＲ１０８Ｒ１０９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はアルキルであり、Ｒ１０２は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はメチル又はエチルであり、Ｒ１０２は−ＮＨ２であり、Ｒ１０３は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０４はメチル又はエチルであり、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はメチルであり、Ｒ１０２は−ＮＨ２であり、Ｒ１０３は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２はメチル又はフルオロである、請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロプロピル又は置換シクロプロピルである、請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合して、以下の環状構造：
【化１８】
2013503197.tif 000105
している、請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物及びと薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
又は治療を必要とする被検体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ウイルス感染の治療方法。
【請求項３３】
又は治療を必要とする被検体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、新生物（腫瘍）の治療方法。
【請求項３４】
治療を必要とする被検体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、悪性腫瘍の治療方法。
【請求項３５】
細胞増殖を調節する方法であって、治療を必要とする被検体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、細胞増殖の調整方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオシドホスホネート及びヌクレオシドホスホネートのエステルに関する。より詳細には、生物活性を有するヌクレオシドのモノエステル及びその類似体（アナログ）に関する。また、本発明は、他の側面としてヌクレオシドホスホネート化合物及び該化合物を含む組成物を用いた、ウイルス感染や細胞増殖に関連する様々な医学的障害の治療、予防及び治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドホスホネートは、抗ウイルス活性、抗増殖活性及び他の様々な治療効果を奏することが知られている。ヌクレオシドホスホネートとしては、例えば抗ウイルス性ヌクレオシドホスホネート、より具体的には、シドホビル（cidofovir）、環状シドホビル、アデホビル(adefovir)、テノホビル(tenofovir)や、アジドチミジン（azidothymidine：ＡＺＴ）、ガンシクロビル(ganciclovir)、アシクロビル(acyclovir)等の５’−ホスホネート及びメチレンホスホネートが挙げられる。これらの化合物では、糖部分の５’−ヒドロキシル若しくは完全な糖部分を含まない非環状ヌクレオシド（ガンシクロビル、ペンシクロビル(penciclovir)、アシクロビル）の等価体が、リン−炭素結合で置換されている。例えばメチレンホスホネートの場合、５’−ヒドロキシル又はその等価体がメチレン基で置換され、該メチレン基の炭素原子はホスホネートと共有結合している。
【０００３】
こうした化合物は、抗ウイルス性又は抗増殖性のヌクレオチドとして有用であり得る。ヌクレオシドホスホネートの細胞代謝の際には、さらに２回のリン酸化が起こり、ヌクレオシド三リン酸の等価体であるヌクレオシドホスホネート二リン酸が形成される。抗ウイルス性のヌクレオシドホスホネート二リン酸は、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ若しくはＤＮＡポリメラーゼ又は逆転写酵素の選択的阻害剤である。従って、ウイルスのポリメラーゼに対する阻害作用は、哺乳動物細胞のＤＮＡポリメラーゼα、β及びγや、ＲＮＡポリメラーゼに対するものよりはるかに大きい。これに対し、抗増殖性ヌクレオシドホスホネート二リン酸は癌細胞のＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼを阻害し、正常な細胞のＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼに対して非常に低い選択性を示し得る。
【０００４】
上述の通り、ウイルス感染や細胞増殖に関する様々な障害を治療するために、安全で(毒性が低く)、より効果的な医薬剤が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明により、ヌクレオシドホスホネート及びヌクレオシドホスホネートの親油性エステルが提供される。また、本発明により様々な疾患を治療するための組成物が提供される。さらに、本発明の他の側面として、様々な疾患を治療する方法であって、化合物及び組成物の使用方法が提供される。本発明の一実施形態では、ここで開示される化合物及び組成物は、抗ウイルス活性を有する。また、他の実施形態では、細胞増殖に関する１つ又はそれ以上の症状の予防及び治療に有用な化合物及び組成物が提供される。
【０００６】
ある実施形態において、本発明に係る化合物は、ヌクレオシドホスホネート及び薬学的に許容されるヌクレオシドホスホネートの誘導体である。また、他の実施形態では、本発明に係る化合物は、ヌクレオシドホスホネートの親油性エステルである。
【０００７】
本発明の一実施形態では、下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物、又は該化合物の塩、溶媒和物若しくは水和物が提供される。：
【化１】
2013503197.tif 000002
式中、Ｂは、プリン塩基若しくはピリミジン塩基、又はそれらの類似体（アナログ）であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、若しくは置換ヘテロアリールアルキルである。あるいは、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルであってもよく；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
ｎは、０又は１であり；
ｋは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、水素、１価のカチオン又は親油基であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。；
ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが水素ではないか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が何れも水素である場合、
Ｂは以下の構造：
【化２】
2013503197.tif 000003
であり、
ここで、式中、
Ｒ１０１は、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２又は−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は、水素又はアルキルであり、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり、；
Ｒ１及びＲ２が、それらを構成する原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得；
また、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得る。
【０００８】
本発明の他の実施態様では、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は該化合物の塩、溶媒和物若しくは水和物が提供される。：
【化３】
2013503197.tif 000004
式中、Ｒ２０１及びＲ２０１’は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ２０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＳＲ２０５又はＳＣ（Ｏ）Ｒ２０６であり、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５又はＲ２０６はそれぞれ独立してアルキルであり、Ｒ２０２及びＲ２０２’は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ２０７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０８、−ＳＲ２０９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２１３であり、Ｒ２０７、Ｒ２０９、Ｒ２１１又はＲ２１２は、水素又はアルキルであり、Ｒ２０８、Ｒ２１０、Ｒ２１３はアルキルであり；
Ｒ３００は、ヌクレオチドホスホネート又は抗ウイルス性ホスホネートであり、そのヌクレオチド若しくはヌクレオシド又は抗ウイルス性ホスホネートのプリン塩基若しくはピリミジン塩基が、以下に示す構造のピリミジン塩基Ｒ３０１：
【化４】
2013503197.tif 000005
で置換された、ヌクレオチドホスホネート又は抗ウイルス性ホスホネートを含むホスホネートであり、
式中、Ｒ２２０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、−ＯＲ２２４、−ＳＲ２２５、−ＮＲ２２６ＮＨ２、−ＮＲ２２７ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＲ２２８Ｒ２２９であり、Ｒ２２１は、水素、アルキル、ハロ又は−ＮＲ２２８Ｒ２２９であり、Ｒ２２２は、水素又はアルキルであり、Ｒ２２４、Ｒ２２５、Ｒ２２６ＮＨ２、Ｒ２２７、Ｒ２２８、Ｒ２２９は、水素又はアルキルであり；
Ｘは−（Ｒ２０２）Ｃ（Ｒ２０２’）−であり；
Ｌは、原子価結合、又は一般式：−Ｊ−（ＣＲ２３０）ｔ−Ｇ−（ここで、式中、ｔは１〜２４の整数であり、Ｊ及びＧはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮＨ−であり、Ｒ２３０は、水素、アルキル又は置換アルキルである。）で表される二官能性分子であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｎは０又は１であり；
ただし、Ｒ２０１及びＲ２０１’は、何れもＯＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２０６又はこれらの組合せではないものとし；同一の炭素原子に結合したＲ２０２及びＲ２０２’は、何れもＯＣ（Ｏ）Ｒ２０８、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２１３ではないものとする。
【０００９】
本発明は、また、ここで開示される化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶剤和物、水和物及びプロドラッグ等の薬学的に許容される誘導体を提供する。さらに、本発明は、ここで開示される化合物及び薬学的に許容される該化合物のビヒクルを含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は単回投与量毎に製剤化されたものであり得る。
【００１０】
本発明は、他の側面として、ここで開示される化合物及び該化合物を含む組成物を用いて、ウイルス感染及び細胞増殖に関する疾患の１つ又はそれ以上の症状を予防及び治療する方法を提供する。かかる方法は、該化合物又は該化合物を含む組成物を、治療に有効な量で投与することを包含する。
【００１１】
また、本発明は、ウイルス感染又は細胞増殖に関する疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状を予防及び治療するのに有用な、化合物又は組成物をその有効性について記載した書面と一緒に包装（パッケージ化）した製品を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
〔定義〕
特に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、全て本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同様の意味を有する。ここで開示される全ての特許出願及び刊行物は、参照によりその全体を本明細書に援用される。なお、本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、このセクションの定義が優先する。
【００１３】
本明細書において、「ヌクレオシド塩基」とは、天然若しくは非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基、例えばアデニン、チミン、シトシン、グアニン、ウラシル、ならびにそれらの類似体（アナログ）等をいう。また、本明細書で提供される化合物の調製条件下において、ヌクレオシド塩基が副生成物を生成し得る１つ又はそれ以上の官能基（例えば、シトシンやアデニンのアミノ基、グアニンの２−アミノ基及び６−オキソ基）を含む場合は、こうした官能基をヌクレオシドの反応で一般的に用いられる保護基でブロック（保護）することもできる。例えば、アデニン及びシトシンのアミノ基はベンゾイルで保護することができ、グアニンの６−オキソ及び２−アミノ基はトリフェニルメチル（トリチル）基で保護することができる。かかる保護基の導入及びその後の除去方法については、従来公知の手法を適宜選択して用いることができる。
【００１４】
本明細書において、「親油性」又は「長鎖」とは、ホスホン酸と共有結合してホスホネートモノエステルを形成した場合、（親化合物たるヌクレオシドホスホネートと比較して、）経口バイオアベイラビリテを向上させヌクレオシドホスホネートの活性を高め得る、環状、分岐又は直鎖の化学基をいう。特に限定されるものではないが、かかる親油基としては、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルグリセリル等が挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキルは炭素数８〜２６（Ｃ８〜Ｃ２６）、例えば８個、１０個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個又は２４個の炭素原子を含んでおり、直鎖又は分岐鎖であり得る。
【００１５】
本明細書において、「ヌクレオシドホスホネート」及び「非環状ヌクレオシドホスホネート」とは、例えば、抗ウイルス剤、抗癌薬や抗寄生虫薬として生物活性を有する、ホスホノメトキシアルキル又はホスホノ置換されたヌクレオシド誘導体をいう。
【００１６】
本明細書において、「ヌクレオシドホスホネートの親油性モノエステル」とは、エステル結合を介してヌクレオシドホスホネートに親油基が共有結合した化合物をいう。
【００１７】
本明細書において、「アルキル」とは、単独で、又は他の置換基の一部として、親化合物たるアルカン、アルケン又はアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより生成し得る、飽和又は不飽和の分岐鎖、直鎖若しくは環状の、１価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イルシクロプロパ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチル；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。より具体的には、「アルキル」とは任意の飽和又は不飽和の結合を有する基、すなわち、炭素−炭素の単結合のみで構成される基、１つ又はそれ以上の炭素−炭素の二重結合を有する基、１つ又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を有する基、ならびにこれらが混合した基、を包含する。また、ある特定の飽和度を有する基を指す場合には、「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語を使用する。かかるアルキル基は、例えば、炭素数１〜２０のアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）又は炭素数１〜１０のアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であってもよいし、炭素数１〜６のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってもよい。
【００１８】
本明細書において、「アルカニル」とは、単独で、又は置換基の一部として、飽和の分岐鎖、直鎖又は環状のアルキルラジカルを指し、親化合物たるアルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより生成し得る。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のブタニル；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書において、「アルケニル」とは、単独で、又は置換基の一部として、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ不飽和の分岐鎖、直鎖又は環状のアルキルラジカルを指し、親化合物たるアルケンの炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導され得る。かかるアルケニル基には、二重結合への置換によって、シス又はトランス異性体が存在し得る。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル等のプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書において、「アルキニル」は、単独で、又は置換基の一部として、親化合物たるアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより生成し得る少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を持つ不飽和の分岐鎖、直鎖又は環状のアルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において、「アルコキシ」とは、単独で、又は置換基の一部として、一般式：−Ｏ−Ｒ４００で表されるラジカル（ここで、式中、Ｒ４００は、上記に定義したアルキル又は置換アルキルである。）を指す。
【００２２】
本明細書において、「アシル」とは、単独で、又は置換基の一部として、一般式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１で表されるラジカルを指す。ここで、式中、Ｒ４０１は、水素若しくは上記に定義したアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。特に限定されないが、代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「アリール」とは、単独で、又は置換基の一部として、以下に定義する親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって生成し得る１価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導されるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、炭素原子数６〜２０のアリール（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）又は、炭素原子数６〜１５のアリール（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）であってもよいし、炭素原子数６〜１０のアリール（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であってもよい。
【００２４】
本明細書において、「アリールアルキル」とは、単独で、又は置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端の炭素原子又はｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個が、上記に定義したアリール基で置換された非環状アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、ある特定のアルキル基を指す場合には、「アリールアルカリル」、「アリールアルケニル」及び／又は「アリールアルキニル」という用語を使用する。かかるアリールアルキル基は、例えば炭素原子数６〜３０（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり得、より具体的には、該アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分又はアルキニル部分が炭素数１〜１０（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分が炭素数６〜２０（Ｃ６〜Ｃ２０）であり得る。また、アリールアルキル基は、例えば炭素原子数６〜２０（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり得、より具体的には、該アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分又はアルキニル部分が炭素数１〜８（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分が炭素数６〜１２（Ｃ６〜Ｃ１２）であり得る。また、アリールアルキルは、例えば炭素数６〜１５（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキルであり得、より具体的には、該アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分又はアルキニル部分が炭素数１〜５（Ｃ１〜Ｃ５）であり、アリール部分が炭素数６〜１０（Ｃ６〜Ｃ１０）であり得る。
【００２５】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、単独で、又は置換基の一部として、上記に定義した飽和又は不飽和の環状のアルキルラジカルを指す。また、ある特定の飽和度を有する基を指す場合には、「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」という用語を使用する。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導されるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、例えば、３〜１０個の環原子を含んでいてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）し、３〜７個の環原子を含んでいてもよい（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。
【００２６】
本明細書において、「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、又は置換基の一部として、１個又はそれ以上の炭素原子（及び該炭素原子に結合した水素原子）が、それぞれ独立して、同一又は異なるヘテロ原子に置換された、飽和又は不飽和の環状アルキルラジカルを指す。炭素原子を置換し得る典型的なヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、ある特定の飽和度を有する基を指す場合には、「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアルケニル」という用語を使用する。典型的なシクロヘテロアルキル基は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン等から誘導されるが、これらに限定されるものではない。シクロヘテロアルキル基は、例えば、３〜１０個の環原子を含んでいてもよい（３〜１０員環シクロヘテロアルキル）し、５〜７個の環原子を含んでいてもよい（５〜７員環シクロヘテロアルキル）。また、シクロヘテロアルキル基を構成するヘテロ原子（例えば、窒素原子）は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。具体例としては、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニル及びＮ−メチル−ピロリジニル等が挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素原子を介して分子の残部に結合していてもよく、環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよい。
【００２７】
本明細書において、「化合物」とは、ここで開示される構造式によって示される化合物を指す。化合物は、その化学構造及び／又は化学名の何れかにより特定することができる。化学構造と化学名とが矛盾する場合は、化学構造により化合物を特定する。ここで開示される化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよい。従って、かかる化合物は立体異性体、例えば二重結合のシス−トランス異性体（幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。このため、ここで開示される化学構造は、純粋な立体異性体（例えば、純粋な幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー）だけでなく、エナンチオマーや立体異性体の混合物をも包含し得、化学構造等から導かれるあらゆるエナンチオマーや立体異性体等を意味するものである。なお、エナンチオマーや立体異性体の混合物は、従来公知の分離技術やキラル合成技術を用いて、エナンチオマー成分や立体異性体成分に分離することができる。また、化合物はエノール型、ケト型及びこれらの混合物等のような互変異性体として存在していてもよい。このため、ここで開示される化学構造は、化学構造等から導かれるあらゆる互変異性体をも包含する。さらに、ここで開示される化合物には、１個又はそれ以上の原子が自然界で通常みられる原子質量と異なる原子質量を持つ、同位体標識化合物（同位元素標識化合物）をも包含する。ここで開示される化合物に導入し得る同位体としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、ここで開示される化合物は、水和物等の溶媒和された形態であっても非溶媒和形態であってもよく、Ｎ−オキシドであってもよい。つまり、ここで開示される化合物は、水和物や、溶媒和物、Ｎ−オキシドであり得る。また、複数の結晶形態又はアモルファス形態であってもよい。ここで開示される化合物は、全ての物理的形状をも包含し得る。
かかる化合物の部分構造を示す場合には、分子の残部に対する部分構造の結合点を角括弧で表記する。また、式（Ｉ）及び（ＩＩ）中に示される、以下の記号：
【化５】
2013503197.tif 000006
は、二重結合が任意に存在し得ることを表している。
【００２８】
本明細書において、「ハロ」とは、単独で、又は置換基の一部として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉのラジカルを指す。
【００２９】
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、単独で、又は置換基の一部として、１個又はそれ以上の炭素原子（及び該炭素原子に結合した水素原子）が各々相互に独立して、同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子団に置換された、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基を指す。炭素原子を置換し得る典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子団としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ならびにこれらを組み合わたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基中の任意の位置に存在し得る。かかるヘテロ原子団としては、特に限定されるものではないが、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０１Ｒ５０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＰＲ５０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５０７Ｒ５０８（ここで、式中、Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。）等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、「ヘテロアリール」とは、単独で、又は置換基の一部として、以下に定義する親芳香族複素環系を構成する１個の原子から１個の水素原子を除去することにより生成される、１価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導されるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、例えば５〜２０個の環原子を含んでいてもよい（５〜２０員環ヘテロアリール）し、５〜１０個の環原子を含んでいてもよい（５〜１０員環ヘテロアリール）。かかるヘテロアリール基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジンから誘導されたものであり得る。
【００３１】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」とは、単独で、又は置換基の一部として、炭素原子（典型的には末端の炭素原子又はｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個が、ヘテロアリール基で置換された、非環状アルキル基をいう。また、ある特定のアルキル基を指す場合には、「ヘテロアリールアルカニル」、「ヘテロアリールアルケニル」及び／又は「ヘテロアリールアルキニル」という用語を使用する。ヘテロアリールアルキル基は、例えば６〜２１員環ヘテロアリールアルキルであり得、より具体的には該ヘテロアリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分又はアルキニル部分が炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１５員環ヘテロアリールであり得る。また、ヘテロアリールアルキル基は、例えば６〜１３員環ヘテロアリールアルキルであり得、より具体的には、該ヘテロアリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分又はアルキニル部分が炭素数１〜３（Ｃ１〜Ｃ３）のアルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１０員環ヘテロアリールであり得る。
【００３２】
本明細書において、「親芳香環系」とは、共役π電子系を持つ不飽和な環式又は多環式系をいう。具体的には、１つ又はそれ以上の芳香環を含み、該芳香環の１つ又はそれ以上が飽和又は不飽和である縮合環系がこの定義に含まれる。より具体的には、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等が例示される。典型的な親芳香環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書において、「親芳香族複素環系」とは、１個又はそれ以上の炭素原子（及び、該炭素原子に結合した水素原子）が各々独立して、同一又は異なるヘテロ原子で置換された親芳香環系をいう。炭素原子を置換し得る典型的なヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的には、１つ又はそれ以上の芳香環を含み、該芳香環の１つ又はそれ以上が飽和又は不飽和である縮合環系がこの定義に含まれ、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が例示される。典型的な親芳香族複素環系としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書において、「予防すること」又は「予防」とは、疾患又は障害に罹患するリスクが低下すること（すなわち、疾患に曝され得るか、若しくは罹患し易い傾向があるが、疾患の症状がない又はまだ発症していない患者に対して、疾患の臨床症状のうち少なくとも１つを発症させないようにすること）をいう。
【００３５】
本明細書において、「保護基」とは、反応性の高い官能基に結合した場合に、該官能基の反応性を遮蔽、低下、又は抑制し得る基（原子団）をいう。かかる保護基の例は、Green et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nded.
1991) や、Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic
Methods, Vols.1-8. (John Wiley and Sons, 1971-1996)等に記載されている。代表的なアミノ基の保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル基、置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシ基の保護基としては、該ヒドロキシ基がアシル化あるいはアルキル化されたもの、例えばベンジルエーテルや、トリチルエーテル、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アリルエーテル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書において、「塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩をいう。より具体的には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とで形成される塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸とで形成される、塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）で置換され形成された塩；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合した塩、が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、「置換」とは、任意の基又はラジカルが修飾される際に、これらを構成する１つ又はそれ以上の水素原子が各々相互に独立して、同一又は異なる置換基で置き換えられること、を意味する。
任意の基又はラジカルを構成する飽和炭素原子の置換に用い得る基（置換基）としては、特に限定されるものではないが、例えば、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられる。ここで、式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、；Ｒｂは各々独立して水素又はＲａであり、；Ｒｃは各々独立してＲｂ若しくは、２つのＲｃが窒素原子と結合し形成された、４員、５員、６員又は７員シクロヘテロアルキル（酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）からなる群から選択される１〜４個の任意のヘテロ原子を含み得る）である。より具体的には、例えば−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニルを包含する。
【００３８】
同様に、任意の基又はラジカルを構成する不飽和炭素原子の置換に用い得る基（置換基）としては、特に限定されるものではないが、例えば、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられる。ここで、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、上記と同様であり得る。
【００３９】
ヘテロアルキル基やシクロヘテロアルキル基を構成する窒素原子の置換に用い得る基（置換基）としては、特に限定されるものではないが、例えば、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ挙げられる。ここで、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、上記と同様であり得る。
【００４０】
上記置換基は、勿論、上記以外の他の基や原子を置換するために用いることもできる。
【００４１】
また、置換基は、典型的には上記から選択される１つ又はそれ以上の同一又は異なる基でさらに置換してもよい。
【００４２】
「被検体」、「個体」、「患者」という用語は、本明細書において同義で使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物には、マウス、齧歯動物、サル、ヒト、家畜、競技用動物(sport animal)及びペットが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書において、任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療」とは、幾つかの実施形態では、疾患又は障害を軽減すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を阻止又は抑制すること）を指す。他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、少なくとも１つの身体的パラメーター（患者が自覚していない場合もあり得る。）を改善することを指す。さらに他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に抑制すること（例えば、認識し得る症状の安定化）、生理学的に抑制すること（例えば、身体的パラメーターの安定化）、あるいはその両方を指す。なお、さらに他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
【００４４】
本明細書において、「治療有効量」とは、疾患の治療のため患者に投与する場合に、そうした疾患の治療を達成し得る十分な化合物の量を意味する。なお、「治療有効量」は、投与する化合物や、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける患者の年齢、体重等によって異なり得る。
【００４５】
本明細書において、「ビヒクル」とは、化合物と共に投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。
【００４６】
特に記載がない限り、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略称や略語は、当業者に認識し得る略語の通常の使用方法又はIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature（(1972)Biochem. 11, p.942-944を参照されたい。）に従う。
本明細書で用いる略語の一例を以下に示す。：
５−ホスホノ−ペント−２−エン−１−イル  アデニン＝ＰＰｅｎ−Ａ
５−ホスホノ−ペント−２−エン−１−イル  シトシン＝ＰＰｅｎ−Ｃ
５−ホスホノ−ペント−２−エン−１−イル  グアニン＝ＰＰｅｎ−Ｇ
５−ホスホノ−ペント−２−エン−１−イルチミン＝ＰＰｅｎ−Ｔ
５−ホスホノ−ペント−２−エン−１−イルウラシル＝ＰＰｅｎ−Ｕ
ヘキサデシルオキシプロピル＝ＨＤＰ
オクタデシルオキシエチル＝ＯＤＥ
オレイルオキシエチル＝ＯＬＥ
オレイルオキシプロピル＝ＯＬＰ
【００４７】
〔Ｂ．化合物〕
第１の態様では、下記式（Ｉ）又は下式（ＩＩ）で表される置換ホスホネート又は該化合物の塩、溶媒和物若しくは水和物が提供される。：
【化６】
2013503197.tif 000007
式中、Ｂは、プリン塩基若しくはピリミジン塩基又はそれらの類似体（アナログ）であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル若しくは置換ヘテロアリールアルキルであり、あるいは、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する炭素原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルであってもよく、；Ｘは−ＣＨ２−であり、ｎは０又は１であり、ｋは０、１又は２であり、Ｒ３は水素、１価カチオン又は親油基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが水素ではないか、あるいは、Ｒ１及びＲ２のいずれもが水素である場合、Ｂは以下の構造：
【化７】
2013503197.tif 000008
であり、
ここで、式中、Ｒ１０１は、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２又は−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は、水素又はアルキルであり、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである。また、Ｒ１及びＲ２が、それらを構成する原子同士が相互に結合してなる、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得；また、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｒ４ＣＯ２−、Ｒ５Ｏ−、−Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｋ、ハロ、ヘテロアルキル、−Ｎ３、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである場合、Ｒ１とＲ２とを結合する炭素結合は二重結合であり得る。
【００４８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。ここで、式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎは、上記と同様であり得る。また、他の実施形態では、式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ３は水素ではない。さらに他の実施形態では、式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｂがシトシン又はウラシルである場合、Ｒ３は水素ではない。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、１価カチオン、Ｃ８〜Ｃ２４アルキル、置換Ｃ８〜Ｃ２４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ８〜Ｃ２４アルキルである。また他の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個のハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−又はアルキルで置換されている。また他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ７ＣＯ−（ここで、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。）である。また他の実施形態では、Ｒ３は、アセチル、バリル、ジピボキシル、ビス（ピバロイルオキシメチル）又はジソプロキシルである。また他の実施形態では、Ｒ３は、アセチル、バリル又はジピボキシルである。
【００５０】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は以下の構造であり、：
【化８】
2013503197.tif 000009
ここで、式中、Ｒ８及びＲ８ａはそれぞれ独立して、水素、Ｒ１１ＣＯ２−、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１３Ｓ−又はＲ１４ＣＯＳ−であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキルであり、任意に最大６つの二重結合を有している。ただし、Ｒ８及びＲ８ａの少なくとも１つは水素ではなく、またＲ８及びＲ８ａは、何れもＲ１１ＣＯ２−若しくはＲ１４ＣＯＳ−又はこれらの組合せでもないものとし、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、水素、Ｒ１５ＣＯ２−、Ｒ１６Ｏ−、Ｒ１７Ｓ−、Ｒ１８ＣＯＳ−、Ｒ１９ＣＯＮ−、Ｒ２０ＮＨ−、Ｒ２１ＮＲ２２−、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＯＨ又はＳＨであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルである。ただし、Ｒ１０及びＲ１０ａは、何れもハロゲン、ＮＨ２、−ＯＨ、Ｒ１５ＣＯ２−、Ｒ１８ＣＯＳ−、Ｒ１９ＣＯＮ−、Ｒ２０ＮＨ−、Ｒ２１ＮＲ２２−、−ＳＨ又はこれらの組合せではなく、Ｒ１０又はＲ１０ａの何れかがオキソである場合には、他方は制限されない。
また、Ｒ９は以下の構造：
【化９】
2013503197.tif 000010
であり、
ここで、Ｒ２２及びＲ２２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｒ２３ＣＯ２−、Ｒ２４Ｏ−、Ｒ２５Ｓ−、Ｒ２６ＣＯＳ、Ｒ２７ＣＯＮ−、Ｒ２８ＮＨ−、Ｒ２８ＮＲ２９−、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０はそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルである。ただし、Ｒ２２及びＲ２２ａは、両方がハロゲン、Ｒ２３ＣＯ２−、Ｒ２６ＣＯＳ、Ｒ２７ＣＯＮ−、Ｒ２８ＮＨ−、Ｒ２８ＮＲ２９−、ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ又はこれらの組合せではないものとし、Ｒ１０及びＲ１０ａの何れかがオキソである場合には、他方は制限されないものとする。また、ｍは０〜６の整数、例えば０、１又は２であってもよいし、或いは０又は１であってもよい。さらに、ｍは０であり得る。また他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１０ａは水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ２２及びＲ２２ａは水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１０ａ、Ｒ２２及びＲ２２ａは水素である。また他の実施形態では、Ｒ３は以下の構造：
【化１０】
2013503197.tif 000011
である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は以下の構造：
【化１１】
2013503197.tif 000012
であり得る。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、アセチル、バリル、ジピボキシル、ビス（ピバロイルオキシメチル）又はジソプロキシルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、ヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチル又はオレイルオキシエチルである。また他の実施形態では、Ｒ８は、Ｒ１２Ｏである。ここで、Ｒ１２は、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ３であり、ｔは０〜２４である。またｔは、８、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であってもよく、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であってもよい。さらに、ｔは、１５、１６、１７、１８、１９、２０であってもよく、１７、１８、１９、２０であってもよい。また、ｔは、１５、１７、１８であり得る。
【００５１】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキル又は置換（Ｃ８〜Ｃ２４）アルキルである。また他の実施形態では、Ｒ３は、最大６つの二重結合を有している。
【００５２】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８アルキル、Ｃ１０アルキル又は（Ｃ１２〜Ｃ２４）アルキルである。また他の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１６〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ１７〜Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１７〜Ｃ１９）アルキル、又は、（Ｃ１７〜Ｃ２２）アルカニル、（Ｃ１７〜Ｃ１９）アルカニルであり得る。より具体的には、Ｒ３は、７−メチル−オクチル、８−メチル−ノニル、９−メチル−デシル、１０−メチル−ウンデシル、１１−メチル−ドデシル、１２−メチル−トリデシル、１３−メチル−テトラデシル、１４−メチル−ペンタデシル、１５−メチル−ヘキサデシル、１６−メチル−ヘプタデシル、１７−メチル−オクタデシル、１８−メチル−ノナデシル、１９−メチル−エイコシル、２０−メチル−ヘンエイコシル、２１−メチル−ドコシル、２２−メチル−トリコシル、７−フルオロ−オクチル、８−フルオロ−ノニル、９−フルオロ−デシル、１０−フルオロ−ウンデシル、１１−フルオロ−ドデシル、１２−フルオロ−トリデシル、１３−フルオロ−テトラデシル、１４−フルオロ−ペンタデシル、１５−フルオロ−ヘキサデシル、１６−フルオロ−ヘプタデシル、１７−フルオロ−オクタデシル、１８−フルオロ−ノナデシル、１９−フルオロ−エイコシル、２０−フルオロ−ヘンエイコシル、２１−フルオロ−ドコシル又は２２−フルオロ−トリコシルであり得る。
【００５３】
また幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１４Ｈ２９Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１５Ｈ３１Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−、ｎ−Ｃ１７Ｈ３５Ｏ（ＣＨ２）３−又はｎ−Ｃ１８Ｈ３７Ｏ（ＣＨ２）３−である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化１２】
2013503197.tif 000013
である。
ここで、式中、Ｒ１１０は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１１１は、水素又はアルキルであり、Ｒ１０１は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２、−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅ又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ１０３は、水素又はアルキルである。
ここで、Ｒ１１０は、水素又はアルカニルであってもよく、水素又はメチルであってもよい。幾つかの実施形態では、Ｒ１０８及びＲ１０９はそれぞれ独立して、水素、アルカニル又はシクロアルカニルである。また他の実施形態では、Ｒ１０８は、水素、メチル又はシクロプロピルである。また、Ｒ１１１は、水素又はアルカニルであってもよく、水素又はメチルであってもよい。また、Ｒ１０１は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９でああってもよく、水素、アルキル又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であってもよいまた、Ｒ１０１は、メチル、ＮＨ２又は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であってもよく、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２又は−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであってもよい。また幾つかの実施形態では、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６又はＲ１０７は、メチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１０２は、水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１０３は水素である。
【００５５】
また幾つかの実施形態では、Ｂは、ピリミジン−１−イル、ピリミジン−３−イル、プリン−３−イル、プリン−７−イル又はプリン−９−イルである。他の実施形態では、Ｂは、チミン−１−イル、シトシン−１−イル、アデニン−９−イル又はグアニン−９−イルである。また他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化１３】
2013503197.tif 000014
である。
【００５６】
また幾つかの実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化１４】
2013503197.tif 000015
である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、アルキル又はハロである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチル又はフルオロである。
【００５８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロプロピル又は置換シクロプロピルである。また他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：、
【化１５】
2013503197.tif 000016
である。
【００５９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化１６】
2013503197.tif 000017
である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２は、アルキル又はハロである。他の実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２は、メチル又はフルオロである。また他の実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化１７】
2013503197.tif 000018
である。
【００６１】
幾つかの実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化１８】
2013503197.tif 000019
であり、Ｒ２はアルキル又はハロである。
他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化１９】
2013503197.tif 000020
であり、Ｒ２はメチル又はフルオロである。
また他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化２０】
2013503197.tif 000021
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化２１】
2013503197.tif 000022
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化２２】
2013503197.tif 000023
である。
【００６２】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化２３】
2013503197.tif 000024
であり、Ｒ２はアルキル又はハロである。
他の実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化２４】
2013503197.tif 000025
であり、
Ｒ２はメチル又はフルオロである。
また他の実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化２５】
2013503197.tif 000026
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化２６】
2013503197.tif 000027
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化２７】
2013503197.tif 000028
である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化２８】
2013503197.tif 000029
であり、
式中、Ｒ１０１は、−ＯＲ１０４、−ＳＲ１０５、−ＮＲ１０６ＮＨ２、−ＮＲ１０７ＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ１０２は、水素、アルキル、ハロ、−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は、水素又はアルキルであり、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はアルキルであり、Ｒ１０２は、−ＮＲ１０８Ｒ１０９である。また他の実施形態では、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はアルキルであり、Ｒ１０２は−ＮＲ１０８Ｒ１０９であり、Ｒ１０３は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はメチル又はエチルであり、Ｒ１０２は−ＮＨ２であり、Ｒ１０３は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１０４はメチル又はエチルであり、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７はメチルであり、Ｒ１０２は−ＮＨ２であり、Ｒ１０３は水素である。
上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１とＲ２は水素である。また上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に示す化合物中の水素である。上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ２はメチル又はフルオロである。上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロプロピル又は置換シクロプロピルである。上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化２９】
2013503197.tif 000030
である。
上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルを形成する。上記の実施形態の幾つかでは、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化３０】
2013503197.tif 000031
である。
【００６４】
幾つかの実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化３１】
2013503197.tif 000032
であり、
Ｒ２はアルキル又はハロである。
他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化３２】
2013503197.tif 000033
であり、
Ｒ２はアルキル又はハロである。
また他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化３３】
2013503197.tif 000034
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化３４】
2013503197.tif 000035
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化３５】
2013503197.tif 000036
である。
【００６５】
幾つかの実施形態では、Ｒ３はｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、
Ｂは以下の構造：
【化３６】
2013503197.tif 000037
である。
他の実施形態では、Ｒ２はメチル又はフルオロである。
また他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロプロピル又は置換シクロプロピルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化３７】
2013503197.tif 000038
である。
【００６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、シクロヘテロアルキル又は置換シクロヘテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを構成する原子が相互に結合してなる、以下の構造：
【化３８】
2013503197.tif 000039
である。
【００６７】
上記実施形態の幾つかでは、ｎは０である。
他の実施形態では、Ｂが以下の構造：
【化３９】
2013503197.tif 000040
である場合、ｎは０である。
また他の実施形態では、Ｒ３がｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｂが以下の構造：
【化４０】
2013503197.tif 000041
である場合、ｎは０である。
さらに他の実施形態では、Ｂは以下の構造：
【化４１】
2013503197.tif 000042
であり、Ｒ１及びＲ２は水素である場合、ｎは０である。
さらに他の実施形態では、Ｂが以下の構造：
【化４２】
2013503197.tif 000043
であり、Ｒ１０２がＮＨ２であり、Ｒ１０３が水素であり、Ｒ１及びＲ２が水素である場合、ｎは０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３がｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｂが以下の構造：
【化４３】
2013503197.tif 000044
であり、Ｒ１及びＲ２が水素である場合、ｎは０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３がｎ−Ｃ１６Ｈ３３Ｏ（ＣＨ２）３−であり、Ｂが以下の構造：
【化４４】
2013503197.tif 000045
であり、Ｒ１０２がＮＨ２であり、Ｒ１０３が水素であり、Ｒ１及びＲ２が水素である場合、ｎは０である。
【００６８】
第２の態様では、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又は該化合物の塩、溶媒和物若しくは水和物が提供される。：
【化４５】
2013503197.tif 000046
ここで、式中、Ｒ２０１及びＲ２０１’はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ２０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＳＲ２０５、ＳＣ（Ｏ）Ｒ２０６であり、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６は、それぞれ独立してアルキルである。ただし、Ｒ２０１、Ｒ２０１’が何れもＯＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２０６又はこれらの組合せではない場合、Ｒ２０２及びＲ２０２’は、それぞれ独立して、−ＯＲ２０７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０８、−ＳＲ２０９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１１Ｒ２１２又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２１３である。また、Ｒ２０７、Ｒ２０９、Ｒ２１１、Ｒ２１２はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ２０８、Ｒ２１０、Ｒ２１３はそれぞれ独立してアルキルである。ただし、同一の炭素原子に結合したＲ２０１及びＲ２０１’が、何れも−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０８、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１１Ｒ２１２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２１３ではないものとする。また、Ｒ３００は、ヌクレオチドホスホネート又は抗ウイルス性ホスホネートを有するホスホネートであって、かかるホスホネートは、ヌクレオチド、ヌクレオシド又は抗ウイルス性ホスホネートのプリン塩基若しくはピリミジン塩基を、以下に示す構造のピリミジン塩基Ｒ３０１：
【化４６】
2013503197.tif 000047
で置換した構造である。
ここで、式中、Ｒ２２０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、−ＯＲ２２４、−ＳＲ２２５、−ＮＲ２２６ＮＨ２若しくは−ＮＲ２２７ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＲ２２８Ｒ２２９であり、Ｒ２２１は、水素、アルキル、ハロ、−ＮＲ２２８Ｒ２２９であり、Ｒ２２２は、水素又はアルキルであり、Ｒ２２４、Ｒ２２５、Ｒ２２６、Ｒ２２７、Ｒ２２８、Ｒ２２９は、水素又はアルキルであり、Ｘは−（Ｒ２０２）Ｃ（Ｒ２０２’）−であり、Ｌは、原子価結合又は式：−Ｊ−（ＣＲ２３０）ｔ−Ｇ−（ここで、式中、ｔは１〜２４の整数であり、Ｊ及びＧはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮＨ−であり、Ｒ２３０は、水素、アルキル又は置換アルキルである。）で表される二官能性分子であり、ｍは０〜６の整数であり、ｎは０又は１である。幾つかの実施形態では、Ｒ２０１及びＲ２０１’は、何れも水素ではない。
【００６９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３００は、リン原子に結合したヒドロキシル上の水素原子の１個を結合で置換することにより、以下の化合物：
【化４７】
2013503197.tif 000048
から誘導される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、ヌクレオチドホスホネートも同様に、ｄｄＡ、ｄｄＩ、ｄｄＧ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＤＸＧ、ＤＡＰＤ、Ｌ−ｄＡ、Ｌ−ｄｌ、Ｌ−（ｄ）Ｔ、Ｌ−ｄＣ、Ｌ−ｄＧ、ＦＴＣ、ペニシクロビア、２−クロロ−デオキシアデノシン、シタラビン、フルオロウリジン、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ａｒａ−Ｇ、ａｒａ−Ａ、ａｒａ−Ｕから誘導される。
【００７１】
幾つかの実施形態では、抗ウイルス性ホスホネートも同様に、シドホビル、環状シドホビル、アデホビル、テノホビル、バロモシクロビルから誘導される。
【００７２】
〔化合物の合成〕
ここで開示される組成物及び該組成物の使用方法に用いられる、ヌクレオシドホスホネート及びそのエステルの典型的な調製方法を以下に記載するが、かかる具体例には限定されない。ここで開示されるヌクレオシドホスホネート及びそのエステルの調製には、当該技術分野において従来公知の種々の方法を適宜用いることができる。
【００７３】
下記スキームＩに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）（ここで、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記に定義した通りである。）で示される三置換オレフィン化合物の一般的な合成方法を示す。かかる合成は、当該分野における当業者の技術常識に基づいて実施することができ、例えば以下の反応を行う際には種々の試薬を利用し得るし、以下の化合物Ａ〜Ｊに種々の保護基を使用することもできる。
【００７４】
下記スキームＩに示すように、ここで開示される合成方法では、先ず化合物Ａを選択的にモノ保護して（化合物Ａに保護基Ｐ’を付加して）、化合物Ｂを得る。化合物Ａとしては、市販品若しくは従来公知の化合物及び手法を用いて合成したものを用いることができる。次に、化合物Ｂの遊離アルコール基を酸化して、カルボニル化合物Ｃを得る。そして、Horner Emmons反応又は従来公知の手法によって、化合物ＤとＥとの混合物を得た後、これらを立体選択的に分離する。説明を簡単にするため、スキーム１の以下のステップでは化合物Ｅのみを示すが、化合物Ｄも同様に用い得る。従来公知の手法を適宜用いることによって化合物Ｅのエステル基を還元し、アルコールＦを得る。次いで、これを特異的に保護して（アルコールＦに保護基Ｐ’’を付加して）、化合物Ｇを得る。そして、保護基Ｐ’’を選択的に除去して第一級アルコールＨを得、これを脱離させて化合物Ｉを得る。次いで、ホスフィット置換によりホスホネートＪ（Ｒ’及びＲ’’はアルキル又はアリールである）を得、次いでこれを脱保護してアルコールＫを得る。そして、アルコールＫを、例えばプリン塩基誘導体で置換して（ここで同様の手法を用いて、ピリミジン誘導体を結合してもよい。）、保護されたビニルホスホネートＬを得ることができ、これを加水分解することによりリン酸Ｍを得る。そして、かかるリン酸Ｍの親油性側鎖を選択的に結合させてホスホネートＮを得、これを加水分解してビニルプリンホスホネートＯを得ることができる。
【化４８】
2013503197.tif 000049
【００７５】
下記スキームＩＩに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）（ここで、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義した通りである。）で示される環状化合物の一般的な合成方法を示す。かかる合成は、当該分野における当業者の技術常識に基づいて実施することができ、例えば、以下の反応を行う際には種々の試薬を利用し得、また以下の化合物Ａ’〜Ｈ’に種々の保護基を使用することもできる。
【化４９】
2013503197.tif 000050
【００７６】
上記スキームＩＩに示すように、ここで開示される合成方法では、先ず化合物Ａ’を保護して（化合物Ａ’に保護基Ｐ’を付加して）、化合物Ｂ’を得る。化合物Ａ’としては、市販品若しくは従来公知の化合物及び手法を用いて合成したものを用いることができる。次に、このオレフィンＢ’を従来の方法によって一段階で環状化合物に変換し、化合物Ｃ’が得られる。ここで、ｙは１又は２である。かかる化合物Ｃ’は、例えば、ｙが３〜８である既存の環化合物を用いて従来公知の手法により調製することもできる。そして、化合物Ｃ’から保護基Ｐ’を除去することによりジオールＤ’を得ることができ、これをモノ保護して（化合物Ｄ’に保護基Ｐ’
’を付加して）アルコールＥ’を得ることができる。かかるアルコールＥ’を酸化して、カルボニル化合物Ｆ’を得る。そして、Horner
Emmons反応によって、例えばビニルホスホネートＧ’（Ｒ’及びＲ’’はアルキル又はアリールである。）を得、これを水素化することで飽和ホスホネートＨ’を得る。かかる飽和ホスホネートＨ’から、保護基Ｐ’’を除去してアルコールＩ’を得、これを例えばプリン塩基誘導体で置換して、ホスホネートＪ’を得ることができ（ここで、同様の手法を用いてピリミジン誘導体を結合させてもよい。）、これを加水分解することによりリン酸Ｋ’を得る。そして、かかるリン酸Ｋ’の親油性側鎖を選択的に結合させてホスホネートＬ’を得、これを加水分解してプリンホスホネートＭ’を得ることができる。
【００７７】
以下のスキームＩＩＩに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）（ここで、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記に定義した通りである。））で示される二置換オレフィン化合物の一般的な合成方法を示す。かかる合成は、当該分野における当業者の技術常識に基づいて実施することができ、例えば、以下の反応を行う際に種々の試薬を利用し得る。
【化５０】
2013503197.tif 000051
【００７８】
上記スキームＩＩＩに示すように、ここで開示される合成方法では、先ず化合物Ａ’’（Ｒ’及びＲ’’はアルキル又はアリールである。）をアルコール置換によりホスホネートＢ’’に変換し、これを加水分解してリン酸Ｃ’’を得る。化合物Ａ’’としては、市販品若しくは従来公知の化合物及び手法を用いて合成したものを用いることができる。次に、リン酸Ｃ’’の親油性側鎖を選択的に結合させてホスホネートＤ’’を得、これを加水分解しすることでホスホネートＥ’を得ることができる。そして、従来公知の方法によって、かかるホスホネートＥ’を種々のプリン誘導体Ｆ’’（式中、Ｒ１０１は上記に定義した通りである。）に変換することができる。
【００７９】
式（ＩＩＩ）に示される化合物は、また、Hostetlerらの米国特許第7,098,197号に記載された方法によって製造することもできる。その他、従来公知の種々の方法を用いて、式（ＩＩＩ）に示される化合物を製造することができる。
【００８０】
〔医薬組成物及び該組成物の投与方法〕
本明細書で提供される医薬組成物は、ウイルス感染及び異常な細胞増殖に関連する疾患又は障害の１つ若しくは複数の症状の予防、処置又は軽減に有用な量のここで開示される１種又はそれ以上の化合物を、治療有効量含んでいる。かかる医薬組成物は、また、薬学的に許容されるビヒクルを含んでいる。ここで開示される化合物の投与に好適な医薬ビヒクルは、特定の投与方法に好適であることが従来公知な担体を任意に含み得る。
【００８１】
さらに、ここで開示される化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、他の医薬活性成分と組合せて製剤化することもできる。
【００８２】
ここで開示される医薬組成物は、ここで開示される１種又はそれ以上の化合物を含んでいる。かかる化合物は、経口投与に好適な溶液剤、懸濁剤（サスペンション）、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤、エリキシル剤等の医薬調製物として、或いは非経口投与用の滅菌溶液剤や懸濁剤として、或いは経皮パッチ製剤や乾燥粉末吸入薬として、製剤化し得る。かかる化合物は、当該技術分野において従来公知の技法及び手順を用いて、医薬組成物として製剤化し得る（例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh
Edition(1999)を参照されたい）。
【００８３】
ここで開示される医薬組成物は、治療有効濃度の１種又はそれ以上の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、好適な医薬ビヒクルとの混合物である。なお、上記化合物は、製剤化の前に、かかる化合物の塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグとして誘導体化してもよい。組成物中の該化合物の濃度は、患者への投与時に、ウイルス感染又は異常な細胞増殖に関連する疾患又は障害１つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は軽減し得るのに効果的なものとする。幾つかの実施形態では、該組成物を１回の投与量毎に製剤化する。組成物の製剤化は、治療した状態を緩和、予防、あるいは１つ又はそれ以上の症状を軽減し得る量の化合物を、選択したビヒクルに溶解、懸濁、分散等させて混合することで、行い得る。
【００８４】
薬学的に許容されるビヒクルには、治療上有用な作用を発揮するために十分で、且つ患者に対して副作用がない量の活性化合物を含有させる。該化合物の治療有効濃度は、従来公知のインビトロ系及びインビボ系での試験結果をヒトへの投与量に外挿して、経験的に決定することができる。
【００８５】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、例えば、該化合物の吸収速度、不活性化速度及び排泄速度、物理化学的性質、投与計画、投与量等によって異なり得る。例えば処方する量は、ここで開示されるようなウイルス感染又は異常な細胞増殖に関連する疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状を軽減するのに十分な量である。
【００８６】
幾つかの実施形態では、治療上有効な投与量は、活性成分の血清中濃度が約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌになるよう調製することができる。他の実施形態では、ここで開示される化合物の１日当たりの投与量が体重１キログラムにつき約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇとなるよう医薬組成物を調製することができる。また、単位用量形態は、該単位用量形態当たり活性成分又は必須成分の組合せが約０．０１ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ又は１ｍｇ）〜約５００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ）、例えば約１０ｍｇ〜約５００ｍｇとなるように調製する。
【００８７】
活性成分は１回で投与してもよいし、あるいは、少量ずつ数回に分け、間隔をおいて投与してもよい。好ましい投与量や投与期間は、治療される疾患によって決まり、公知の検査プロトコルを用いて、あるいは、インビボ又はインビトロの検査データから外挿して、経験的に決定することができる。好ましい活性成分の濃度や投与量は、疾病の重症度等によっても異なり得る。従って、各々の被検体に対する処方は、個々の必要性や該組成物の投与の管理及び監督を行う者の専門的判断に応じて経時的に調製すべきである。なお、上記好適な濃度範囲は例示的なものにとどまり、ここで開示される組成物の使用範囲や実施の限定を意図していない。
【００８８】
また、化合物の溶解性が不十分な場合は、該化合物を可溶化し得る手法を適宜用いることができる。かかる手法としては、従来公知の手法、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用、炭酸水素ナトリウム水での溶解等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、例えばプロドラッグ等の化合物の誘導体を使用することもできる。
【００８９】
化合物の混合又は添加により得られる混合物の形態は、溶液でも、懸濁液でも、エマルジョンでもよい。かかる形態は、患者への投与方法や選択したビヒクルに対する化合物の溶解性等の種々の要因により適宜選択し得る。また、該化合物の有効濃度は、疾患や障害の治療（又はかかる状態の症状の軽減）に十分な量であり、かかる値は経験等に基づいて決定し得る。
【００９０】
ここで開示される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤又は懸濁剤；経口溶液剤又は懸濁剤；好適な量の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む油水乳剤（エマルジョン剤）等の単位剤形；等の形態で、ヒト及び動物に投与するために提供される。医薬品として治療効果のある化合物及びその誘導体は、単位用量形態(unit-dosage form)で製剤化して投与してもよく、複数回投与量形態(multiple-dosage
form)で製剤化して投与してもよい。なお、本明細書において、単位用量形態とは、ヒト及び動物被検体に好適であり、当該技術分野において従来公知な単位で物理的に分離し、個別に包装された形態を指す。単位用量には、各々、所望の治療効果を発揮するのに十分な量の治療活性化合物と共に必要とされる医薬ビヒクルが含まれる。単位用量形態としては、例えば、アンプル剤、シリンジ剤、個別包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。かかる単位用量形態は、分割して投与しても、分割したものを複数投与してもよい。また、本明細書において複数回投与量形態とは、単位用量形態を分離して、投与する複数の同一の単位剤形を単一容器に収めされたものを指す。かかる複数回投与量形態としては、例えば、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のビン、パイントビン、ガロンビンが挙げられる。このため、複数回投与量形態は分離包装されていない単位用量の倍数である。
【００９１】
薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記のような活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、適当なビヒクル（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散、又は他の方法で混合し、溶液又は懸濁液を形成することによって調製し得る。医薬組成物には、必要に応じて、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、より具体的にはアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、及びこうした作用を有する物質を、適宜含有させることもできる。
【００９２】
このような剤形は、当業者に従来公知の手法を用いて調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 15th Edition, 1975又はその新版を参照されたい。
【００９３】
剤形又は組成物は、例えば０．００５％〜１００％の範囲の活性成分と、非毒性の担体と、を含むよう調製することができる。かかる組成物の調製には、当業者に従来公知の手法を用いることができる。また、組成物中の活性成分は、０．００１％〜１００％（例えば０．１〜９５％、あるいは７５〜８５％）となるよう調製することもできる。
【００９４】
ある種の実施形態では、かかる組成物は、当該技術分野において従来公知な（例えば、U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)に記載されるような）賦形剤を含み、ラクトースを含まない組成である。ラクトースを含まない組成物は、典型的には、薬学的に許容し得る量の活性成分、結合剤、充填剤、潤滑剤等を含んでいる。また、ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム等を含み得る。
【００９５】
さらに、水分が存在することで一部の化合物の分解を促進する虞があるため、本明細書において、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形が提供される。例えば、医薬品技術分野では、製剤の有効期間又は一定期間における安定性等の特性を判定するための長期保存試験として、水分の添加（例えば、５％の水分の添加）が一般的に行われている（例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d.
Ed., Marcel Dekker, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。）。実際に、水分や熱は、一部の化合物の分解を加速させ得る。製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送、及び使用の際の環境には、通常、水分及び／又は湿気が存在するため、製剤に対する水分の作用を考慮することは、殊に重要である。
【００９６】
ここで開示される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の構成成分を、低水分又は低湿気条件下において調製することにより、得ることができる。
【００９７】
また、かかる無水医薬組成物は、その無水性が維持されるよう調製及び保存することが好ましい。従って、かかる無水組成物は、例えば該組成物の処方に好適な、水不透過性の材料で包装することが好ましい。より具体的には、例えば、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、ストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
経口製剤の剤形は、固体、ゲル又は液体の形態であり得る。固体の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤(powders)が挙げられる。また、経口錠剤としては、組成物を圧縮したチュアブルロゼンジやチュアブル錠（トローチ錠）が挙げられる。これらには腸溶コーティングや糖衣が施されていてもよく、またフィルムコーティングが施されていてもよい。また、カプセル剤は硬質ゼラチンカプセルでもよく、軟質ゼラチンカプセルでもよい。さらに顆粒剤及び散剤は従来公知の他の成分と組合せることができ、且つ非発泡形態でも発泡形態でもよい。
【００９９】
ある種の実施形態では、製剤は、固体剤形、例えばカプセル剤や錠剤である。また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分やこれらと性質の類似した化合物を１種又は２種以上を含んでいてもよい。かかる成分としては：結合剤；潤滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香剤；湿潤剤；催吐コーティング剤；フィルムコーティング剤；が挙げられる
かかる結合剤としては、例えば、微結晶性セルロース、トラガントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、デンプン糊が挙げられる。潤滑剤としては、例えば、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、石松子、ステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、リン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可された水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物；アルミナ水和物で懸濁した水不溶性ＦＤ及びＣ色素；が挙げられる。甘味剤としては、例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、サッカリン等の人工甘味剤、ならびに様々な噴霧乾燥香味料が挙げられる。着香剤としては、例えば、果実等の植物から抽出された天然香味料、爽快感を与える化合物（例えば、ペパーミントやサリチル酸メチルの合成ブレンド）が挙げられる。湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティング剤としては、例えば、脂肪酸、油脂、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、セルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、セルロースアセテートフタレートが挙げられる。
【０１００】
本化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、それらを胃の酸性環境から保護し得る組成物の形態として提供することができる。より具体的には、胃内では該組成物がそのままの形態を維持し、腸内では活性化合物を放出し得るような腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。かかる組成物は、制酸薬や他のこうした成分と組合せて製剤化することもできる。
【０１０１】
また、投薬単位剤形がカプセルの形態である場合、上記構成成分に加え、脂肪油等の液体の担体を含有させることもできる。さらに、かかる投薬単位剤形は、例えば、糖のコーティングや他の腸内作用物質のように、該剤形の物理的形状を改変し得る種々の成分をも含み得る。また、ここで開示される化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート（ウエハー）、噴霧剤（スプリンクル）、チューインガム、等の成分として含有させることもできる。なお、シロップ剤は、ここで開示される活性化合物に加え、甘味剤及び防腐剤（例えばスクロース）、色素、着色剤、香味料等を含み得る。
【０１０２】
さらに、ここで開示される活性材料には、所望の作用を弱めない他の活性材料や所望の作用を補い得る材料、例えば制酸薬、Ｈ２ブロッカー、利尿薬、等を混合することができる。かかる材料の活性成分は、ここで開示される化合物又はその薬学的に許容される誘導体であり、例えば最大約９８重量％の高濃度で該活性成分を含ませることもできる。
【０１０３】
上述したあらゆる実施形態において、錠剤やカプセル剤は、上記活性成分の溶解を制御又は持続させるために従来公知の製剤でコーティングすることができる。より具体的には、かかる製剤は例えば、従来公知のサリチル酸フェニル、ワックス、セルロースアセテートフタレート等、腸内で消化可能なコーティング剤でコーティングすることができる。
【０１０４】
液体経口剤形としては、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成された溶液剤、及び／又は懸濁剤や発泡顆粒剤から再構成された発泡調製物、が挙げられる。水溶液剤としては、例えばエリキシル剤やシロップ剤が挙げられる。また、乳剤は水中油型と油中水型に分類することができる。
【０１０５】
エリキシル剤は、甘味を加えた透明な含水アルコール調製液である。該エリキシル剤に使用され得る薬学的に許容されるビヒクルとしては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでいてもよい。乳剤は、任意の液体が微細な液滴となって、混合し得ない液体中に分散している、２相系の分散液である。乳剤に使用し得る薬学的に許容される担体としては、非水性溶液、乳化剤、防腐剤が挙げられる。また、懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤や防腐剤を含み得る。
液体経口剤形に再構成された非発泡顆粒剤に使用され得る薬学的に許容される物質としては、例えば、希釈剤、甘味剤、湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成された発泡顆粒剤に使用され得る薬学的に許容される物質としては、例えば、有機酸や二酸化炭素源が挙げられる。また、着色剤や着香剤は、上記の剤形の全てで使用され得る。
【０１０６】
上記溶媒としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、シロップが挙げられる。防腐剤としては、例えば、グリセリン、メチル、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アルコールが挙げられる。乳剤に利用される非水性液体の例としては、鉱油や綿実油が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート等の界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ペクチン、トラガント、アルマシラート（ベーガム）、アカシアが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、サッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸や酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可された水溶性ＦＤ及びＣ色素及びそれらの混合物が挙げられる。着香剤としては、果実等の植物から抽出された天然香味料、及び好ましい味覚を与える化合物の合成ブレンド等が挙げられる。
【０１０７】
固体剤形の場合、例えばプロピレンカルボネート、植物油、トリグリセリド等の溶液又は懸濁液を、ゼラチンカプセルに封入することができる。溶液の調製及び封入については、米国特許第4328245号明細書；同第4409239号明細書；同第4410545号明細書；に開示されている。また、液体剤形の場合、ある溶液（例えばポリエチレングリコールの溶液）を、十分な量の薬学的に許容される液体ビヒクル（例えば水）で希釈することで、投与の際の計量を容易にし得る。
【０１０８】
液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は該化合物の塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカルボネート）等の担体に溶解又は分散させ、これらの溶液剤又は懸濁剤を硬質又は軟質のゼラチンカプセルに封入することで調製し得る。他の有用な製剤としては、米国特許第ＲE28819号明細書及び同第4,358,603号明細書の記載を参照し得る。特に限定されないが、上記特許文献によればかかる製剤には、ここで開示される化合物と、ジアルキル化モノ−又はポリアルキレングリコール（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、７５０は、其々、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す。））と、１種又はそれ以上の酸化防止剤（例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びこれらのエステル、ならびにジチオカルバマート）と、を含み得ることが開示されている。
【０１０９】
他の製剤としては、例えば薬学的に許容されるアセタール等の水性アルコール溶液剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。かかる製剤に使用されるアルコールは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有する薬学的に許容される任意の水混和性溶媒であり、例えばプロピレングリコールやエタノールが挙げられるが、これに限定されるものではない。また、アセタールとしては、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール等低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、皮下、筋肉内、又は静脈内への注射（注入）によって、該化合物を非経口投与することができる。注射剤は、溶液剤、懸濁剤、溶液に好適に溶解又は分散し得る固体の形態であり得る。若しくは、乳剤として調製してもよい。注射剤、溶液剤及び乳剤は、１種又はそれ以上の賦形剤をさらに含み得る。好適な賦形剤としては、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールが挙げられる。さらに、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及び他のこうした作用物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、シクロデキストリン等の少量の非毒性補助物質を適宜添加することもできる。
【０１１１】
また、ここで開示される投与方法には、所定の量が継続的に投与可能な、遅放性又は徐放性の放出装置を移植すること（例えば、米国特許第3,710,795号明細書を参照されたい。）をも包含する。上記特許文献によれば、かかる装置は、ここで開示される化合物を例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカルボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールならびに部分的に加水分解された架橋ポリビニルアセテート、等に分散させ、これを体内で溶解しない高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー等で包んだ形態であり得る。かかる構成によれば、高分子膜に内包された化合物は、制御された放出速度で段階的に拡散し得る。こうした非経口組成物に含有させる該活性化合物の割合は、例えば、その性質や、化合物の活性、被検体の必要量等によって大きく異なり得る。
【０１１２】
組成物の非経口投与方法としては、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与が挙げられる。かかる非経口投与用の調製物としては、すぐに注入可能な滅菌溶液；使用直前に溶媒と混合し得る可溶性の滅菌乾燥生成物（例えば凍結乾燥粉末）からなる皮下注射用錠剤；すぐに注入可能な滅菌懸濁剤；使用直前にビヒクルと混合し得る不溶性の滅菌乾燥生成物；滅菌乳剤；が挙げられる。また、かかる溶液剤は、水溶性でもよく非水溶性でもよい。
【０１１３】
静脈内に投与する場合の好適な担体としては、生理食塩水、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）；粘度付与剤や可溶化剤を含む溶液、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物等；が挙げられる。
【０１１４】
非経口調製物に使用される薬学的に許容されるビヒクルとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤（分散剤）、乳化剤、金属イオン封鎖剤（キレート化剤）、及び他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
【０１１５】
水性ビヒクルとしては、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、例えば、植物性不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油が挙げられる。また、フェノール（クレゾール）、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与量形態の非経口調製物には、静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤を添加することが好ましい。等張剤としては、例えば、塩化ナトリウム、デキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、ホスフェート、シトレートがある。酸化防止剤としては、例えば、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、例えば、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤（分散剤）としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、例えばポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤（キレート化剤）としては、例えばＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体としては、例えば、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；ｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、乳酸；等が挙げられる。
【０１１６】
医薬活性化合物の濃度は、注射によって所望の薬理効果を発揮することのできる量を付与し得るよう適宜調整する。従来公知なように、かかる量は患者又は動物の年齢、体重、状態等によって異なり得る。
【０１１７】
単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、針付きシリンジ等に包装し得る。なお、かかる非経口投与用の調製物は、当該技術分野において従来公知の方法で無菌処理することが好ましい。
【０１１８】
例えば、活性化合物を含んだ無菌水溶液の静脈内又は動脈内への注入（注射）は、効果的な投与方法である。また他の実施形態では、所望の薬理効果を得るために、必要に応じて（活性材料を含む）滅菌水性溶液若しくは油性の溶液；滅菌水性若しくは油性の懸濁液；を含むこともできる。
【０１１９】
注射剤は、局所投与用又は全身投与用に設計し得る。ある実施形態では、治療上有効な投与量は、治療される組織に対し、活性化合物が少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、例えば約０．１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗ、好ましくは１％ｗ／ｗを超える濃度で含むよう決定し、処方することができる。
【０１２０】
かかる活性化合物は、微粒子状、又は他の好適な形状で担体等に懸濁させてもよいし、あるいは誘導体化して高溶解性の生成物やプロドラッグとしてもよい。化合物を包含する混合物は、投与方法や選択した担体又はビヒクルに対する化合物の溶解性等、幾つかの要因によって異なる形態であり得る。混合物中の有効濃度は、患者の症状を軽減し得るのに十分な濃度となるよう、経験に基づき適宜決定することができる。
【０１２１】
本明細書で提供される活性成分は、例えば、従来公知の放出制御装置や薬剤送達装置によって投与することができる。例えば、米国特許第3,845,770号明細書；同第3,916,899号明細書；同第3,536,809号明細書；同第3,598,123号明細書；同第4,008,719号明細書；同第5,674,533号明細書；同第5,059,595号明細書；同第5,591,767号明細書；同第5,120,548号明細書；同第5,073,543号明細書；同第5,639,476号明細書；同第5,354,556号明細書；同第5,639,480号明細書；同第5,733,566号明細書；同第5,739,108号明細書；同第5,891,474号明細書；同第5,922,356号明細書；同第5,972,891号明細書；同第5,980,945号明細書；同第5,993,855号明細書；同第6,045,830号明細書；同第6,087,324号明細書；同第6,113,943号明細書；同第6,197,350号明細書；同第6,248,363号明細書；同第6,264,970号明細書；同第6,267,981号明細書；同第6,376,461号明細書；同第6,419,961号明細書；同第6,589,548号明細書；同第6,613,358号明細書；同第6,699,500号明細書；同第6,740,634号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
かかる剤形によれば、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを用いて、１種又は２種以上の活性成分の放出速度を遅らせる等、放出速度を自由に調節することができる。このように、かかる剤形を用いることで、任意の放出制御を行うことができる。ここで開示される活性成分を使用する際には、従来公知の放出制御製剤を適宜選択し得る。
【０１２２】
放出制御製剤は、何れも非制御型の製剤よりも治療効果等を高めるために用いられる。最適に設計された放出制御製剤を治療に用いることで、最低量の薬剤物質により、短時間でその状態を治癒又は制御することができる。放出制御製剤の利点としては、薬剤活性を持続し得ること、投薬頻度を下げられること、治療の質（ペイシェント・コンプライアンス）の向上が挙げられる。さらに、かかる放出制御製剤を用いることで、例えば薬剤の血中濃度が急激に上昇すること等に伴う、副作用（有害作用）の発生を軽減させることもできる。
【０１２３】
多くの放出制御製剤は、服用後、速やかに所望の治療効果を発揮し得る量の薬剤（活性成分）を放出し、残りの量の薬剤を徐々に（持続的に）放出し治療又は予防の効果を長期間にわたり維持するよう設計されている。体内の薬剤濃度を一定に維持するためには、代謝されて体から排泄される量を考慮した速度で、かかる剤形から薬剤を放出しなければならない。活性成分の放出制御は、特に限定されないが、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、若しくは他の生理的条件、化合物等の様々な条件で行うことができる。
【０１２４】
活性成分の投与は、例えば、点滴静注、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム等を用いて行ってもよく、また例えばポンプ等を使用して行ってもよい。かかる手法については、例えば、Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al. , Surgery 88：507(1980)；Saudek et al. , N. Engl. J. Med. 321：574(1989)を参照することができる。また他の実施形態では、高分子材料を使用してもよい。さらに他の実施形態では、放出制御装置を治療標的に近接して配置することもできる。かかる形態によれば、治療に必要な薬剤の量を低減することができる。例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.2, pp.115-138(1984)を参照されたい。より具体的には、例えば、被検体に対し、免疫活性化が異常な部位や腫瘍に近接した位置に放出制御装置を配置することができる。また、他の放出制御装置については、例えば、Langerの概説(Science 249：1527-1533(1990)を参照し得る。
かかる装置では、活性成分を、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリビニルアセテート分散し、これを体内で溶解しない高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー等で包んだ形態であり得る。かかる構成によれば、高分子膜に内包された化合物は、制御された放出速度で段階的に拡散し得る。こうした非経口組成物に含有させる該活性化合物の割合は、例えば、その性質や化合物の活性、被検体の必要量等によって大きく異なり得る。
【０１２５】
本明細書では、投与のため溶液、乳剤、及び他の混合剤として再構成できる凍結乾燥粉末をも対象とし得る。また、凍結乾燥粉末は、再構成して固体又はゲルとして製剤化してもよい。
【０１２６】
無菌の凍結乾燥粉末は、ここで開示される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を、好適な溶媒に溶解することによって調製することができる。溶媒は、粉末又は粉末から調製された再構成溶液の安定性若しくは他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含んでもよい。使用し得る賦形剤としては、酸化防止剤、緩衝液、増量剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。かかる賦形剤としては、例えば、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、及び他の好適な作用物質等が挙げられる。溶媒としては、クエン酸緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液若しくはリン酸カリウム緩衝液、又は当業者に公知の他のこうした緩衝液を、ほぼ中性ｐＨで用いることができる。その後、該溶液を無菌化濾過し、続いて従来公知の一般的な条件下で凍結乾燥することによって、所望の製剤を得る。ある実施形態では、得られた溶液はを凍結乾燥のために複数のバイアルに移す。その際、各バイアルには、該化合物の単一投与量（単位投与量）又は複数回投与量を含ませ得る。かかる凍結乾燥粉末は、約４℃から室温の適切な条件下で保存することができる。
【０１２７】
そして、この凍結乾燥粉末を注射用蒸留水で再構成することで、非経口投与で用いられる製剤を得ることができる。再構成では、凍結乾燥粉末を滅菌水又は他の好適な担体に添加する。添加量は用いる化合物等によって異なり、経験的に決定することができる。
【０１２８】
局所及び全身への投与用には、ここで開示されるような混合物を調製する。かかる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、或いは、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、溶液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、経皮パッチ剤、又は局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化したものであり得る。
【０１２９】
化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、吸入等による局部用途にエアロゾル剤として製剤化してもよい。例えば、炎症性疾患（特に喘息）の治療に有用なステロイドを投与するために用いられるエアロゾル剤については、米国特許第4,044,126号明細書、同第4,414,209号明細書、同第4,364,923号明細書の記載を参照することができる。気道に投与するこれらの製剤は、単独又はラクトース等の不活性な担体と組合せた、ネブライザー用のエアロゾルや溶液の形態でもよく、吹送用の超微粒粉末のような形態でもよい。かかる製剤の粒子の大きさは、直径５０ミクロン未満、例えば１０ミクロン未満であり得る。
【０１３０】
化合物の形態は、局所又は局部への投与用（例えば、ゲル、クリーム、ローション等の形態）に製剤化することもでき、より具体的には、皮膚及び粘膜への用途塗布用、点眼用、大槽内若しくは髄腔内への投与用等に製剤化することもできる。局所投与用に製剤化することで、経皮送達、眼や粘膜への投与、吸入療法等を行い得る。また、かかる化合物は、単独で用いてもよく、例えば他の薬学的に許容される賦形剤等と組合せ経鼻溶液剤の形態で投与してもよい。
【０１３１】
鼻腔への投与用は、典型的にはエアロゾルの形態で使用するため、調製物には液体状の担体（例えば、水性担体に溶解又は懸濁したエステル化ホスホネート化合物）を含み得る。また、かかる担体には、プロピレングリコール等の可溶化剤、界面活性剤、レシチンやシクロデキストリン等の吸収促進剤、防腐剤等を含んでもよい。
【０１３２】
これらの溶液剤（とりわけ点眼用の溶液剤）は、該化合物の塩を０．０１％〜１０％の割合で含む等張液であって、ｐＨ約５〜７の溶液として製剤化してもよい。
【０１３３】
本明細書で開示される投与方法は、イオントフォレーシス(iotophoretic)装置や電気泳動装置を含む経皮パッチ剤、直腸投与等他の投与経路も意図している。
【０１３４】
イオントフォレーシス装置及び電気泳動装置を含む経皮パッチ剤は、当業者によく知られている。こうしたパッチ剤については、例えば、米国特許第6,267,983号明細書、同第6,261,595号明細書、同第6,256,533号明細書、同第6,167,301号明細書、同第6,024,975号明細書、同第6,010715、同第5,985,317号明細書、同第5,983,134号明細書、同第5,948,433号明細書、同第5,860,957号明細書等に開示されている。
【０１３５】
直腸投与用の剤形は、例えば、全身作用を狙った直腸坐剤、カプセル剤、錠剤等であり得る。本明細書で使用する直腸坐剤とは、直腸に挿入すると体温で溶けるか若しくは軟化して、１種又はそれ以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出し得る固形物を意味する。直腸坐剤に用い得る薬学的に許容される物質としては、基剤又はビヒクル、坐剤の融点を上げ得る作用物質等が挙げられる。基剤としては、例えば、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、脂肪酸のモノ−、ジ−、トリグリセリドからなる混合物が挙げられる。また、上述したような種々の基剤を組合せて用いることもできる。坐剤の融点を上げ得る作用物質としては、鯨蝋やワックスが挙げられる。直腸坐剤の調製は、例えば圧縮法や成形のによって行うことができる。かかる直腸坐剤の重量は、例えば約２〜３ｇｍであり得る。直腸投与用の錠剤やカプセル剤は、経口投与用の製剤と同様の薬学的に許容される物質を用いて、同様の手法で製造することができる。
【０１３６】
ここで開示される化合物及びその薬学的に許容される誘導体は、特定の組織、受容体、治療される被検体の身体の他の領域を標的にするように製剤化することもできる。こうした標的化の方法が、当業者に広く一般的に知られている。かかる標的化の方法は特に制限されず、本組成物に使用することができる。標的化の方法としては、特に限定されないが、例えば、米国特許第6,316,652号明細書、同第6,274,552号明細書、同第6,271,359号明細書、同第6,253,872号明細書、同第6,139,865号明細書、同第6,131,570号明細書、同第6,120,751号明細書、同第6,071,495号明細書、同第6,060,082号明細書、同第6,048,736号明細書、同第6,039,975号明細書、同第6,004,534号明細書、同第5,985,307号明細書、同第5,972,366号明細書、同第5,900,252号明細書、同第5,840,674号明細書、同第5,759,542号明細書、同第5,709,874号明細書等の記載を参照することができる。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、組織を標的としたリポソーム（例えば、腫瘍を標的としたリポソーム等）を含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に従来公知の方法に従い調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号明細書の記載に基づいて調製することができる。より具体的には、フラスコ内で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリンとを７：３のモル比で混合して乾燥させることにより、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームを形成することができる。そして、２価カチオンに乏しいリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に、ここで開示される化合物をを加えて溶解させ、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して未封入の化合物を除去した後、遠心分離によりペレット状にして、次いでＰＢＳに再懸濁させることで調製し得る。
【０１３８】
化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、ウイルス感染や異常な細胞増殖に関する疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状の治療、予防又は軽減に効果がある化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、その有効性について記載した書面と、を含む製品として包装（パッケージ化）してもよい。
【０１３９】
上記製品では、製剤が包装材料で包装されている。製剤の包装には、当業者によく知られている包装材料を用いることができ、例えば、米国特許第5,323,907号明細書、同第5,052,558号明細書、同第5,033,252号明細書の記載を参考にし得る。かかる包装材料の例としては、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ等が挙げられるが、これらに限定されず、用いる製剤や投与方法、治療方法等によって適宜好適な包装材料を用いることができる。即ち、ここで開示される化合物や組成物は、ウイルス感染や異常な細胞増殖に関する様々な疾患や障害を治療するために、多様な形態の製剤であり得る。
【０１４０】
〔投与量〕
ヒトの治療では、被検体の年齢、体重、疾患の段階等に基づき、最も適切な投与量を医師が決定する。医薬組成物の投与量は、例えば体重１キログラム当たりの化合物の投与量が、１日約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇとなるよう調節する。また、投薬単位剤形は、例えば１投薬単位剤形当たりの活性成分が、約０．０１ｍｇ以上（例えば０．１ｍｇ以上、例えば１ｍｇ以上）であって、２０００ｍｇ以下（例えば１０００ｍｇ以下、例えば約５００ｍｇ以下）となるよう調製することができる。或いは、１投薬単位剤形当たりの活性成分又は必須成分が、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇとなるように調製することもできる。
【０１４１】
障害又は疾患の１つ又はそれ以上の症状の予防や治療に効果的な活性成分の量は、疾患及びその重症度、活性成分の投与方法等によっても異なる。また、製剤の投与回数（頻度）や投与量も、例えば投与する製剤の種類（例えば、治療剤であるか予防剤であるか）、障害や疾患の状態やその重症度、投与方法のほか、被検体の年齢、身体的特徴、体重、反応性、既往歴等、各被検体の要因によっても異なり得る。
【０１４２】
製剤中に含まれる活性化合物の用量は、例えば被検体の体重若しくはサンプルの重量１キログラム当たり、ミリグラムオーダー〜マイクログラムオーダー（例えば、約１マイクログラム〜約５０ミリグラム、約１０マイクログラム〜約３０ミリグラム、約１００マイクログラム〜約１０ミリグラム、約１００マイクログラム〜約５ミリグラム）とすることができる。
【０１４３】
また、当業者には明らかなように、場合によっては上記範囲外の活性成分の投与量を使用し得る。さらに、臨床医や治療をしている医師が、被検体の反応に応じて適宜治療を中断、調整、終了する時期等を調整する必要がある。
【０１４４】
また治療有効量は、様々な疾患及び状態に応じて、適宜好適な量とし得る。上記投与量及び投与スケジュールは、障害の防止、管理、治療又は軽減に十分な量であるかどうかと共に、副作用を引き起こさない量か否かを検討し、決定する。さらに、ここで開示される組成物を被検体に複数回投与する場合、各回の投与量は必ずしも全て同じである必要はない。被検体に投与される投与量は、例えば、予防又は治療効果を向上させるため増やしてもよいし、１つ又はそれ以上の副作用を抑制するために減少させてもよい。
【０１４５】
ここで開示される製剤の投与は繰り返して行うこともでき、例えば、各投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、６ヶ月の間隔をあけて行うことができる。
【０１４６】
〔化合物の活性の評価〕
化合物の抗ウイルス活性は、当該技術分野において一般的なアッセイにより測定することができる。かかるアッセイとしては、例えば、ＨＦＦ細胞を用いたプラーク減少アッセイ、ＭＲＣ−５細胞を用いたＤＮＡ減少アッセイ、ＭＴ−２細胞を用いたｐ２４減少アッセイ、ＨＦＦ細胞を用いたＣＰＥアッセイ、Ｄａｕｄｉ細胞を用いたＥＢＶ  Ｅｌｉｓａアッセイ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
〔化合物及びその組成物の使用方法〕
ここで開示される化合物及びその組成物を用いて、ウイルス感染又は異常な細胞増殖に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は軽減する方法を提供する。かかる方法を実施する際は、被検体に治療有効濃度の化合物を含む化合物又は組成物を有効量投与する。本明細書で提供される方法は、特に限定されないが、例えば、インフルエンザ；Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；疱疹感染症、例えば水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型及び２型、エプスタインバーウイルス、ヘルペス６型６（ＨＨＶ−６）及び８型（ＨＨＶ−８）；水痘帯状疱疹ウイルス感染症、例えば帯状疱疹又は水痘；エプスタインバーウイルス感染症、例えば伝染性単核球症／腺熱；レトロウイルス感染症、例えばＳＩＶ、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２；エボラウイルス；アデノウイルス及びパピローマウイルス；等のウイルス感染に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状を、治療、予防又は軽減する方法である。
【０１４８】
また、本明細書で提供される方法は、大痘瘡及び小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘及びサル痘等、オルソポックスウイルスが原因のウイルス感染症に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は軽減する方法である。例えば、かかる疾患は薬剤耐性Ｂ型肝炎であり得る。
【０１４９】
さらに、本明細書によって、癌等の細胞増殖に関する疾患の１つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は軽減する方法が提供される。癌としては、例えば、肺癌、頭頸部扁平上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頸癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、有毛細胞白血病、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
〔併用療法〕
ここで開示される化合物及びその組成物はまた、１種又はそれ以上の他の活性成分と組合せて使用してもよい。例えば、化合物を別の治療剤と組合せて、又は連続的して、投与し得る。かかる（別の）治療剤としては、ウイルス感染又は異常な細胞増殖に関する１つ又はそれ以上の症状を治療、予防又は軽減し得るとして知られたものが挙げられる。具体的には、例えば抗ウイルス薬や抗腫瘍薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
ＨＩＶ感染症に対する薬剤の効力は、主要薬剤とは異なる変化を誘導し得る第２の、場合によっては更に第３の、抗ウイルス性化合物と組合せて又は交互に化合物を投与することによって、持続、増強又は回復し得ることが、近年明らかになった。即ち、こうした併用投与療法や交互投与療法によって、薬剤の薬物動態、体内分布又は他のパラメーターを変化させ得る。
【０１５２】
ある実施形態では、ＨＩＶ及び／又はＨＣＶ感染症等のウイルス感染症の治療又は予防に効果的な第２の作用物質の投与を包含する、治療、予防又は軽減の方法が提供される。かかる第２の作用物質としては、例えば、ＨＩＶ及び／又はＨＣＶ感染症等のウイルス感染症の予防及び／又は治療に効果的であることが従来公知な作用物質を用いることができる。あるいは、ウイルス感染の治療、予防又は軽減のために今後開発される、第２の作用物質を用いることもできる。さらに、かかる第２の作用物質は、ＨＩＶ及び／又はＨＣＶの治療又は予防用として現在承認されているものであり得る。
【０１５３】
ある実施形態では、ここで開示される化合物を、１種類の第２の作用物質と組合せて投与することができる。また他の実施形態では、２種類の第２の作用物質と組合せて投与することができる。さらに他の実施形態では、３種以上の第２の作用物質と組合せ投与することができる。
【０１５４】
ＨＩＶを治療するための第２の抗ウイルス薬としては、例えば逆転写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）を用いることができ、該逆転写酵素阻害剤は合成ヌクレオシド化合物（「ＮＲＴＩ」）であってもよく非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）であってもよい。また、第２の（又は第３の）抗ウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤であってもよい。さらに、第２の（又は第３の）化合物は、ピロリン酸類似体（アナログ）でも、融合結合阻害剤でもよい。
【０１５５】
ＨＢＶを治療するために併用投与療法又は交互投与療法で用いられる第２の化合物としては、例えば、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスｐｏｍ  ＰＭＥＡ（アデホビル、ジピボキシル）；ロブカビル、ガンシクロビル、リババリン；等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
また、ＨＩＶ療法のため、ここで開示される化合物と組合せて又は交互に用いることができる抗ウイルス薬としては、例えば、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−；）−エナンチオマー（３ＴＣ）；カルボビル、アシクロビル、ホスカルネット、インターフェロン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、ＣＳ−８７（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−ウリジン）、ならびにβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）等のβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド、ＭＫＣ４４２（６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシル）；が挙げられる。
【０１５７】
プロテアーゼ阻害剤としては、例えば、クリキシバン（Merck）、ネルフィナビル（Agouron）、リトナビル（Abbott）、サキナビル（Roche）、ＤＭＰ−２６６（Sustiva）、ＤＭＰ−４５０（DuPont Merck）が挙げられる。
【０１５８】
更に、ここで開示される化合物の何れかと組合せて又は交互に投与することができる化合物として、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールスクシネート（「１５９２」、カルボビル類似体（アナログ））；３ＴＣ；−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン；α−ＡＰＡ  Ｒ１８８９３：α−ニトロ−アニリノ−フェニルアセトアミド；Ａ−７７００３；Ｃ２対称性プロテアーゼ阻害剤；Ａ−７５９２５：Ｃ２対称性プロテアーゼ阻害剤；ＡＡＰ−ＢＨＡＰ：ビスヘテロアリールピペラジン類似体（アナログ）；ＡＢＴ−５３８：Ｃ２対称性プロテアーゼ阻害剤；ＡｚｄｄＵ：３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン；ＡＺＴ：３’−アジド−３’−デオキシチミジン；ＡＺＴ−ｐ−ｄｄＩ：３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシイノシン酸；ＢＨＡＰ：ビスヘテロアリールピペラジン；ＢＩＬＡ  １９０６：Ｎ−｛１Ｓ−［［［３−［２Ｓ−｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４Ｒ−］３−ピリジニルメチル）チオ］−１−ピペリジニル］−２Ｒ−ヒドロキシ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−キノリンカルボキサミド；ＢＩＬＡ  ２１８５：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１−［２Ｓ−［［２−２，６−ジメチフェノキシ）−１−オキソエチル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］４Ｒ−ピリジニルチオ）−２−ピペリジン−カルボキサミド；ＢＭ＋５１．０８３６：チアゾロ−イソインドリノン誘導体；ＢＭＳ  １８６，３１８：アミノジオール誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤；ｄ４ＡＰＩ：９−［２，５−ジヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニル］アデニン；ｄ４Ｃ：２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；ｄ４Ｔ：２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン；ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン；ｄｄＩ：２’，３’−ジデオキシイノシン；ＤＭＰ−２６６：１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン；ＤＭＰ−４５０：｛［４Ｒ−（４−ａ，５−ａ，６−ｂ，７−ｂ）］−ヘキサヒドロ−５，６−ビス（ヒドロキシ）−１，３−ビス（３−アミノ）フェニル］メチル）−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン｝−ビスメシレート；ＤＸＧ：（−；）−β−Ｄ−ジオキソラン−グアノシン；ＥＢＵ−ｄＭ：５−エチル−１−エトキシメチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）ウラシル；Ｅ−ＥＢＵ：５−エチル−１−エトキシメチル−６−ベンジルウラシル；ＤＳ：デキストラン硫酸；Ｅ−ＥＰＳｅＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニルセレニル）−５−エチルウラシル；Ｅ−ＥＰＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニル−チオ）−５−エチルウラシル；ＦＴＣ：β−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）；ＨＢＹ０９７：Ｓ−４−イソプロポキシカルボニル−６−メトキシ−３−（メチルチオ−メチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン；ＨＥＰＴ：１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン；ＨＩＶ−１：ヒト免疫不全ウイルス１型；ＪＭ２７６３：１，１’−（１，３−プロパンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；ＪＭ３１００：１，１’−［１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；ＫＮＩ−２７２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸含有トリペプチド；Ｌ−６９７，５９３；５−エチル−６−メチル−３−（２−フタルイミド−エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−７３５，５２４：ヒドロキシ−アミノペンタンアミドＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤；Ｌ−６９７，６６１：３−｛［（−４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−ＦＤＤＣ：（−；）−β−Ｌ−５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；Ｌ−ＦＤＯＣ：（−；）−β−Ｌ−５−フルオロ−ジオキソランシトシン；ＭＫＣ４４２：６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシル（Ｉ−ＥＢＵ）；ネビラピン：１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリドール［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］ジアゼピン−６−オン；ＮＳＣ６４８４００：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（α−ピリジルチオ）ウラシル（Ｅ−ＢＰＴＵ）；Ｐ９９４１：［２−ピリジルアセチル−ＩｌｅＰｈｅＡｌａ−ｙ（ＣＨＯＨ）］２；ＰＦＡ：ホスホノホルメート；ＰＭＥＡ：９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン；ＰＭＰＡ：（Ｒ）−９−（２−ホスホニル−メトキシプロピル）アデニン；Ｒｏ  ３１−８９５９：ヒドロキシエチルアミン誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤；ＲＰＩ−３１２：ペプチジルプロテアーゼ阻害剤、１−［（３ｓ）−３−（ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル）−１−アスパルギニル）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−プロリンアミド；２７２０：６−クロロ−３，３−ジメチル−４−（イソプロペニルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２（１Ｈ）チオン；ＳＣ−５２１５１：ヒドロキシエチル尿素イソスタープロテアーゼ阻害剤；ＳＣ−５５３８９Ａ：ヒドロキシエチル尿素イソスタープロテアーゼ阻害剤；ＴＩＢＯ  Ｒ８２１５０：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；ＴＩＢＯ  ８２９１３：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７，−テトラヒドロ−９−クロロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１ｊｋ］−［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；ＴＳＡＯ−ｍ３Ｔ：［２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−スピロ−５’−（４’−アミノ−１，２’−オキサチオール−２’，２’−ジオキシド）］−ｂ−Ｄ−ペントフラノシル−Ｎ３−メチルチミン；Ｕ９０１５２：１−［３−［（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ピリジニル］−４−［���５−［（メチルスルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２イル］カルボニル］−ピペラジン；ＵＣ：チオカルボキサニリド誘導体（Ｕｎｉｒｏｙａｌ）；ＵＣ−７８１＝Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−フランカルボチオアミド；ＵＣ−８２＝Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−チオフェンカルボチオアミド；ＶＢ  １１，３２８：ヒドロキシエチル−スルホンアミドプロテアーゼ阻害剤；ＶＸ−４７８：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤；ＸＭ  ３２３：環状尿素プロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１５９】
好適な第２の作用物質としては、例えば、経口吸収性があるＨＣＶ酵素の低分子阻害剤、ウイルスＲＮＡを攻撃する核酸ベースの作用物質、宿主免疫応答を調節できる作用物質が挙げられる。また、例えば、（ｉ）現在承認されている治療薬（ペグインターフェロン＋リバビリン）、（ｉｉ）ＨＣＶ酵素を標的とした化合物、（ｉｉｉ）ウイルスゲノムを標的とした治療薬（例えば、ＲＮＡ干渉、すなわちＲＮＡｉ）、（ｉｖ）リバビリン、インターフェロン（ＩＮＦ）Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト等の免疫調節薬を用いることもできる。
【０１６０】
さらに、第２の作用物質は、ＮＳ３−４Ａプロテアーゼのモジュレーターであり得る。かかるＮＳ３−４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のアミノ末端ドメイン及び小型ＮＳ４Ａ補因子を含む、ヘテロ二量体プロテアーゼである。その活性は、ウイルスＲＮＡ複製複合体の成分の生成に不可欠である。
【０１６１】
有用なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤としては、ペプチド産物阻害剤の大環状模倣体、ＢＩＬＮ  ２０６１（Ciluprevir；Boehringer Ingelheim）が挙げられる。ＢＩＬＮ  ２０６１の臨床試験は、前臨床段階における心毒性のために中止されたものの、ＢＩＬＮ  ２０６１は、ヒトで試験が行われた最初のＮＳ３阻害剤であった。かかる内容全体を参照によって本明細書に援用する（Lamarre et al., 2003，Nature 426：186-189を参照されたい。）。
【０１６２】
他の有用なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤としては、ＮＳ３−４Ａプロテアーゼのプロテアーゼ切断産物由来のペプチド模倣物阻害剤ＶＸ−９５０（Vertex／三菱）が挙げられる。ＶＸ−９５０は、ケトアミドを介して酵素の活性部位で安定化すると考えられる。Lin et al., 2005, J Biol Chem. Manuscript M506462200 (epublication）； Summa, 2005, Curr Opin Investig Drugs. 6：831-837の内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【０１６３】
さらに、第２の作用物質は、ＨＣＶ  ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）のモジュレーターであり得る。かかるＲｄＲｐは、ＮＳ５Ｂタンパク質内に含まれ、ＲＮＡ鋳型を用いてＲＮＡを合成する。なお、この生化学的活性は、哺乳動物の細胞には存在しない。
【０１６４】
上記ＲｄＲｐの有用なモジュレーターとしては、ＮＭ２８３（バロピシタビン；Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。ＮＭ２８３は、ＨＣＶ感染症の治療又は予防の第ＩＩ相試験にある、ＮＭ１０７（２’−Ｃ−メチル−シチジン）の経口プロドラッグ（バリンエステル）である。米国特許出願公開第2004/0077587号パンフレットの内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【０１６５】
ＲｄＲｐの他の有用なモジュレーターとしては、７−デアザヌクレオシド類似体（アナログ）が挙げられる。例えば、７−デアザ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンは、優れた薬物動態特性を有する、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力な選択的阻害剤である。Olsen et al., 2004, Antimicrob. Agents Chemother. 48：3944-3953の内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【０１６６】
さらに、第２の作用物質は、ＮＳ５Ｂの非ヌクレオシドモジュレーターであり得る。ＮＳ５Ｂ阻害剤の非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）の少なくとも３種類のクラスが臨床で評価されている。
【０１６７】
ＮＳ５Ｂの有用な非ヌクレオシドモジュレーターとしては、ＪＴＫ−００３やＪＴＫ−００９が挙げられる。ＪＴＫ−００３は、第ＩＩ相に入っている。ＮＳ５Ｂの有用な非ヌクレオシドモジュレーターとしては、ベンゾイミダゾール核やインドール核をベースにした、６，５−縮合複素環化合物が挙げられる。Hashimoto et al.、国際公開第WO/00147883号の内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【０１６８】
有用なポリメラーゼＮＮＩとしては、Ｒ８０３（Ｒｉｇｅｌ）、ならびにＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）等が挙げられる。有用なＮＮＩとしては、例えばチオフェン誘導体が挙げられる。かかる誘導体はＮＳ５Ｂポリメラーゼの可逆的なアロステリック阻害剤であり、ベンゾイミダゾール系阻害剤が結合する部位に近いが、異なる部位に結合する。例えば、Biswal,et al., 2005, J.Biol. Chem. 280, 18202-18210 (2005) を参照されたい。
【０１６９】
ここで開示される方法において有用なＮＮＩとしては、更に、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン等のベンゾチアジアジンが挙げられる。ベンゾ−１，２，４−チアジアジンの誘導体は、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼの高度な選択性を有する阻害剤であることが明らかになっている。Dhanak, et al., 2002, J. Biol. Chem. 277：38322-38327の内容全体を、参照によって本明細書に援用する。
【０１７０】
ここで開示される方法において有用なＮＮＩ及びそのメカニズムについては、LaPlante et al., 2004, Angew Chem. Int. Ed. Engl. 43:4306-4311；Tomei et al., 2003, J. Virol. 77:13225-13231；Di Marco et al., 2005, J. Biol. Chem. 280:29765-70；Lu, H., 国際公開第WO/2005/000308号パンフレット；Chan et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett.1 4:797-800；Chan et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:793-796；Wang et al.,  2003, J. Biol. Chem.
278:9489-9495；Love, et al., 2003, J. Virol.
77:7575-7581；Gu et al., 2003, J. Biol. Chem.
278:16602-16607；Tomei et al., 2004, J. Virol.
78:938-946；Nguyen et al., 2003, Antimicrob. Agents
Chemother. 47:3525-3530に記載されている。
【０１７１】
また、第２の作用物質は、ＨＣＶポリヌクレオチドに対する阻害的低分子ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）等の、ＨＣＶ  ＲＮＡに干渉することができる作用物質であり得る。組織培養では、ウイルスゲノムに対するｓｉＲＮＡと、ベクターにコードされた低分子ヘアピン型ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡとが、ＨＣＶのレプリコンの複製を効果的に阻止し得る。例えば、Randall et al., 2003, Proc.Natl Acad. Sci. USA 100:235-240を参照されたい。
【０１７２】
さらに、第２の作用物質は、被検体の免疫応答を調節する作用物質であり得る。具体的には、例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮ＋リバビリン、ペグ化ＩＦＮ＋リバビリン等、現在承認されているＨＣＶ感染症の治療薬であり得る。また、インターフェロンは、ＩＦＮａ、ＩＦＮａ２ａ又はＩＦＮａ２ｂ、特にペグ化ＩＦＮａ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））又はペグ化ＩＦＮａ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））を包含し得る。
【０１７３】
さらに、第２の作用物質は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーターであり得る。ＴＬＲは、先天性抗ウイルスの応答を刺激する標的であると考えられる。好適なＴＬＲとしては、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｔｏｌｌ様受容体は、細菌、ウイルス、寄生虫等の、侵入した微生物の存在を認識し得ると考えられる。かかるＴｏｌｌ様受容体は、例えば、マクロファージ、単球、樹状細胞、Ｂ細胞等の免疫細胞に発現する。ＴＬＲの刺激又は活性化により、抗菌遺伝子、ならびにプロ炎症性サイトカインやケモカインの誘導によって、急性炎症反応を惹起することができる。
【０１７４】
また、第２の作用物質は、ＣｐＧモチーフを含むポリヌクレオチドであり得る。非メチル化ＣｐＧモチーフを含む合成オリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ−９の強力なアゴニストである。これらのオリゴヌクレオチドで樹状細胞が刺激されると、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−１２及びＩＦＮ−αが産生される。ＴＬＲ−９リガンドはまた、Ｂ細胞増殖及び抗体分泌の強力な刺激因子でもある。ＣｐＧを含む有用なオリゴヌクレオチドとしては、臨床で評価されているＣＰＧ−１０１０１（Actilon；Coley Pharmaceutical Group）が挙げられる。
【０１７５】
ＴＬＲの他の有用なモジュレーターとしては、ＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ）が挙げられる。ＡＮＡ９７５は、ＴＬＲ−７を介して作用すると考えられ、ＩＦＮ−α等の炎症性サイトカインの誘導及び放出により、強力な抗ウイルス応答を引き起こすことが知られている。
【０１７６】
また、第２の作用物質はセルゴシビルであり得る。セルゴシビルは、α−グルコシダーゼＩ阻害剤であり、宿主依存性（host-directed）のグリコシル化を介して作用する。セルゴシビルは、前臨床試験においてＩＦＮａ＋リバビリンとの強力な相乗作用を示した。例えば、Whitby et al., 2004, Antivir Chem Chemother. 15(3):141-51を参照されたい。セルゴシビルは現在、カナダにおいて、慢性ＨＣＶ患者の第ＩＩ相単独療法試験で評価されている。
【０１７７】
さらなる免疫調節薬、ならびにそのメカニズムや標的については、Schetter&  Vollmer, 2004, Curr. Opin.
Drug Discov. Dev.7:204-210；Takeda et al., 2003, Annu.
Rev. Immunol. 21:335-376；Lee et al., 2003, Proc. Natl
Acad. Sci. USA 100:6646-6651；Hosmans et al., 2004,
Hepatology 40 (Suppl.1), 282A；米国特許第6,924,271号明細書等に記載されている。
【０１７８】
また、ここで開示される化合物を１種又はそれ以上の抗癌剤と組合せて投与することもできる。かかる抗癌剤としては、例えば、葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロピリミジン（５−フルオロウラシル等）、β−Ｌ−１，３−ジオキソラニルシチジンやβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニル５−フルオロシチジン等のシチジン類似体（アナログ）、代謝拮抗剤（プリン代謝拮抗剤、シタラビン、フルダラビン、フロクスウリジン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン等）、ヒドロキシ尿素、分裂阻害剤（ＣＰＴ−１１、エトポシド（ＶＰ−２１）、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、アルキル化剤（ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ等）、非古典的アルキル化剤、白金含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍抗生物質、ドキソルビシン、ダウノマイシン等のアントラサイクリン、アントラセンジオン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ホルモン剤（コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン）、フルオキシメステロン、メチルテストステロン等のアンドロゲン、ジエチルスチルベステロール等のエストロゲン、タモキシフェン等の抗エストロゲン剤、ロイプロリド等のＬＨＲＨ類似体（アナログ）、フルタミド、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロン等の抗アンドロゲン）、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチル−メラミン、ダカルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レバミソール、ならびにロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ここで開示される化合物はまた、酵素治療剤、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子、コロニー刺激因子等の免疫系モジュレーターと組合せて使用しすることもできる。
【０１７９】
本明細書で提供される化合物は、上記化合物の１種又はそれ以上、及び１種又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と任意に組合せることができ、かかる混合物は本発明に包含される。また、別の実施形態では、１種又はそれ以上の追加の活性成分の前又は後に、ここで開示される化合物を投与する。
【０１８０】
本発明の範囲から逸脱しない範囲内において、上記材料や方法には様々な改変を施し得る。
【０１８１】
最後に、本発明の両方を実施する別の方法がある点に留意されたい。ここで開示される実施形態は、あくまで例示であり、かかる例に限定されるものではない。従って、本発明はここで開示される細部には限定されず、特許請求の範囲に記載された内容及びこれと均等な範囲内で適宜変更することもできる。
【０１８２】
本明細書に引用する刊行物及び特許については、参照によってその内容全体を援用する。
【０１８３】
以下の例は、あくまで具体的な説明を目的とするものであり、本発明をかかる範囲に限定することを意図してはいない。
【実施例１】
【０１８４】
＜実施例１＞
【化５１】
2013503197.tif 000052
当該技術分野において公知の化合物１（１５．４ｇ、０．０５５８ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた後、かかる溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロアルミン酸リチウム（２．３ｇ、０．０６１ｍｏｌ）で処理した。この結果、４４０℃まで発熱した。次に、この混合物を０℃までゆっくりと冷却し、１５分間撹拌した。そして、Ｎａ２ＳＯ４と共に６ｍＬの水をゆっくりと加えた。撹拌を４５分間継続し、次いでこの灰色混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）パッドで濾過した。かかる混合物を濃縮して、生成物２を透明な油状物として７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．８８（ｍ，２６Ｈ）１１．１３−１．２６（ｍ，５Ｈ）；１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ）；２．１４−２．２７（ｍ，５Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ，５Ｈ）；３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；５．０６−５．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
＜実施例２＞
【化５２】
2013503197.tif 000053
生成物２（１３．０ｇ、０．０５５５ｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（８．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）とを含むテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）溶液を１３℃まで冷却し、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１５．７ｍＬ、０．０６０５ｍｏｌ）を添加し、温度を１３℃〜１６℃に維持した。添加が終了したら、かかるスラリーを室温まで昇温し、１時間撹拌した。そこに水を加え、生成物をヘキサン／エーテルで抽出した。かかる抽出物を濃縮し、化合物３を透明な油として１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８１−０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．０１−１．１３（ｍ，１６Ｈ）；１．２１−１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．２１−１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；７．６４−７．７７（ｍ，７Ｈ）。
【０１８６】
＜実施例３＞
【化５３】
2013503197.tif 000054
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート６とエタノール（１００ｍＬ）とを室温で混合し、一晩撹拌した。かかる混合物を１０ｍＬの飽和炭酸水素塩でクエンチし濃縮した後、エーテルを用いてＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）で濾過して固形物を除去した。次いでこの粗材料をクーゲルロール蒸留し、ＴＢＳＯＨ及び一部のＴＢＤＰＳＯＨを除去して化合物４を６６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８１−０．９３（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．１２（ｍ，１７Ｈ）；１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，１Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１．９９−２．１０（ｍ，３Ｈ）；３．４４−３．５６（ｍ，３Ｈ）；４．１６−４．２８（ｍ，３Ｈ）；５．０９−５．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；７．６４−７．７６（ｍ，７Ｈ）。
【０１８７】
＜実施例４＞
【化５４】
2013503197.tif 000055
化合物４（３Ｅ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロペント−３−エン−１−オール（１２．７ｇ、０．０３５４ｍｏｌ）と四臭化炭素（１２．９ｇ、０．０３９０ｍｏｌ）とを、−５８℃で１００ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶解させた。温度を−５５℃〜−５８℃に維持しながら、かかる溶液を、塩化メチレンにトリフェニルホスフィン（１０．２ｇ、０．０３９０ｍｏｌ）を溶かした溶液（５０ｍＬ）で処理した。この混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。そこにヘキサンを加え、溶液を濃縮して塩化メチレンを除去した後、室温で撹拌してトリフェニルホスフィンを晶出させた。多少の固形物が溶液から析出したため、これはある程度成功した。これらを濾過により除去し、次いで母液を濃厚な油になるまで濃縮した。かかる生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いて、クロマトグラフィーによって精製し、臭化物５を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ）１０．８８−１．０１（ｍ，１８Ｈ）；１．０９−１．２１（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．２９（ｍ，３Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ，３Ｈ）；３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）；４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．９８−５．１１（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３６（ｍ，１１Ｈ）；７．５３−７．６３（ｍ，７Ｈ）。
【０１８８】
＜実施例５＞
【化５５】
2013503197.tif 000056
臭化物５を１００ｍＬの亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解させ、１５５℃で一晩加熱した。次いで７０℃で減圧蒸留にて過剰なホスフィットを除去した。かかる残渣を、５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いたシリカクロマトグラフィー（約２００ｇ）に供し、化合物６を７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９−１．０１（ｍ，７Ｈ）；０．９５（ｓ，７Ｈ）；１．１３−１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）；１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，１Ｈ）；１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９０−４．０２（ｍ，６Ｈ）；４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ）；５．００−５．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ，８Ｈ）；７．５２−７．６４（ｍ，５Ｈ）。
【０１８９】
＜実施例６＞
【化５６】
2013503197.tif 000057
ジエチル［（３Ｅ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロペント−３−エン−１−イル］ホスホネート６（７．７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．７２ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）で０℃にて処理し、１間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカクロマトグラフィーに供し、アリルアルコール７を７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３４（ｍ，１８Ｈ）；１．７７−１．８８（ｍ，６Ｈ）；２．２９−２．４１（ｍ，６Ｈ）；３．９９−４．０９（ｍ，１２Ｈ；４．１１−４．１３（ｍ，３Ｈ）；４．１５−４．２０（ｍ，３Ｈ）；５．０６−５．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１９０】
＜実施例７＞
【化５７】
2013503197.tif 000058
ジエチル［（３Ｅ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシペント−３−エン−１−イル］ホスホネート７（１．０４６ｇ、０．００４３５４ｍｏｌ）と、２−アミノ−６−クロロプリン（０．７３８ｇ、０．００４３５ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、０．００４３５ｍｏｌ）と、をＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却した後、温度を４℃未満に維持するようにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９０２５ｍＬ、０．００４３５４ｍｏｌ）をゆっくり添加して処理した。かかる添加が終了したら、反応混合物を室温で一晩撹拌した。そして、４５℃において、高真空でクーゲルロール蒸留により溶媒を除去した。次いで、ＭＳで生成物を含んでいた粗油を、２．５〜１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物は、５％ＭｅＯＨ画分に溶出した。生成物を含む画分は晶出したものの、一部、トリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた。この固形物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、所望の生成物８を５０％の収率で８００ｍｇ得た。母液を濃縮し、追加量の固形物を分離した（１１２ｍｇ、６．８％）。ＬＣＭＳによれば、これにはＰｈ３Ｐが少量含まれていた。また、第２の異性体をＥｔＯＡｃから結晶化させ、やや淡黄色の固形物を得た。１ＨＮＭＲでは、大きな二重線がかなり低磁場側にあること以外は、所望のものと類似しているように見える。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １６．４７（ｓ，１Ｃ）；１６．５３（ｓ，１Ｃ）；１９．２２（ｓ，１Ｃ）；１９．２６（ｓ，１Ｃ）；１９．３１（ｓ，１Ｃ）；１９．３４（ｓ，１Ｃ）；２５．３３（ｓ，１Ｃ）；２６．７２（ｓ，１Ｃ）；４０．１０（ｓ，１Ｃ）；４０．４１（ｓ，１Ｃ）；６１．８９（ｓ，１Ｃ）；６１．９６（ｓ，１Ｃ）；７６．７３（ｓ，１Ｃ）；７７．０５（ｓ，１Ｃ）；７７．１５（ｓ，１Ｃ）；７７．３６（ｓ，１Ｃ）；７７．４７（ｓ，１Ｃ）；１１０．６４（ｓ，１Ｃ）；１１０．８５（ｓ，１Ｃ）；１４１．７１（ｓ，１Ｃ）；１５３．６３（ｓ，１Ｃ）；１５９．８５（ｓ，１Ｃ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３２−１．４４（ｍ，１５Ｈ）；１．８４−１．９６（ｍ，５Ｈ）；２．６７−２．７９（ｍ，５Ｈ）；４．０９−４．２１（ｍ，１０Ｈ）；４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ）；４．８１−４．９４（ｍ，３Ｈ）；５．２８（ｄｔ，Ｊ＝１９．２３，８．０６Ｈｚ，３Ｈ）；６．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；７．７８−７．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
＜実施例８＞
【化５８】
2013503197.tif 000059
ジエチル［（３Ｅ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロペント−３−エン−１−イル］ホスホネート８（８００ｍｇ、０．００２０４ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）溶液を、ブロモトリメチルシラン（０．６２０ｍＬ、０．００４７０ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ｐＨを８．５に調整した。この透明な溶液をＤｏｗｅｘ  １×２樹脂に充填し、１００ｍＬの水で洗浄した。生成物を、１〜５％のギ酸を含むＭｅＯＨのグラジエントで溶出した。この粗材料を濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化させて化合物９を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｓ，１４Ｈ）；３．１３−３．２２（ｍ，１０Ｈ）；４．８４−４．９２（ｍ，７Ｈ）；４．９５（ｓ，７Ｈ）；５．３８（ｓ，３Ｈ）；５．４４（ｓ，３Ｈ）；８．１３−８．２３（ｍ，７Ｈ）。
【０１９２】
＜実施例９＞
【化５９】
2013503197.tif 000060
［（３Ｅ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロペント−３−エン−１−イル］ホスホン酸９（５９６ｍｇ、０．００１７８ｍｏｌ）と、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（０．７５５ｇ、０．００２５１ｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ、０．００２５ｍｏｌ）とを含むＤＭＦ溶液を、Ν，Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．８１４ｍＬ、０．００５２０ｍｏｌ）を用いて室温で処理した後、該混合物を５０℃で１．４時間加熱した。次いで、かかる反応混合物を７０℃まで加温し、一晩撹拌した。そこに水を加え、過剰なアルコールをＭＴＢＥで抽出しようとした。これは、均一な石鹸溶液が得られたため、失敗した。そこで溶媒を蒸発させ、かかる残渣を、溶媒（９００ｍＬ：１００ｍＬ：１５ｍＬ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ  ＤＭＡＰ）を用いた１００ｍＬのシリカクロマトグラフィーに供し、ＸがＣｌである化合物１０を２０％の収率で、ＸがＤＭＡＰである化合物１０を２４％の収率で、それぞれ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９７（ｍ，３Ｈ）；１．２３−１．３６（ｍ，２３Ｈ）；１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；１．７３（ｓ，２Ｈ）；１．８８（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０−３．３５（ｍ，３Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｑ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）；４．９１（ｓ，６Ｈ）４．９８（ｓ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９７（ｍ，２Ｈ）；１．２２−１．３４（ｍ，８Ｈ）；１．２２−１．３４（ｍ，１３Ｈ）；１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）；２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｓ，４Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）；４．０１（ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）；４．９３（ｓ，４Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；５．３６−５．４８（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ）；８．０３−８．１６（ｍ，１Ｈ）；９．４７−９．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
＜実施例１０＞
【化６０】
2013503197.tif 000061
３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル水素［（３Ｅ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロペント−３−エン−１−イル］ホスホネート１０（１８４ｍｇ、０．０００２９８ｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）溶液を９５℃で加熱した。４５分後、反応の約４０％が終了した。約２時間後、ＬＣＭＳにより反応は終了した。溶媒を除去して白色の固形物を得た。かかる固形物をＭｅＯＨでトリチュレートして、ＮＭＲにより所望の生成物を得た。生成物及び母液を再びＭｅＯＨ中で混合して、部分濃縮した。これにより、生成物はゆっくりと沈殿した。かかる混合物を氷浴で１時間冷却し、次いでＭｅＯＨをピペットで除去した。この固形物を真空下で乾燥させて生成物１１を７８.５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９２（ｍ，３Ｈ）；１．１８−１．３０（ｍ，２４Ｈ）；１．７７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７７，１．８７Ｈｚ，８Ｈ）；３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）；３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ）；３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）４．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
＜実施例１１＞
【化６１】
2013503197.tif 000062
１Ｌのフラスコに、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ、６ｍｏｌ）と、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．９ｇ、０．０６４７ｍｏｌ）と、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（０．１８１ｍｏｌ）とを仕込んだ。次いで−７８℃まで冷却後、エチル２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］プロパノアート（２８．０ｇ、０．０６４７ｍｏｌ）を加えた。ここに、当該技術分野において公知のアルデヒド３を含む２０ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、混合物を１５℃まで一晩ゆっくり昇温した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物をＭＴＢＥで抽出した。抽出物を飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、濃縮した。かかる濃縮物をＭＴＢＥに溶解させ、水で２回洗浄した。有機層を濃縮することで、１００％を超える収率で生成物１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９１（ｍ，２３Ｈ）１．２０−１．３２（ｍ，６Ｈ）１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．６６（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，５Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．７０（ｍ，５Ｈ）４．０９−４．２１（ｍ，４Ｈ）４．３１−４．４４（ｍ，２Ｈ）５．９１−５．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
＜実施例１２＞
【化６２】
2013503197.tif 000063
粗エチル（２Ｚ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペント−２−エノエート（１７．６ｇ、０．０６４７ｍｏｌ）１３を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１ＭのＤＩＢＡＬを２００ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液２００ｍＬを−７２℃でゆっくりと加えた。混合物を２．５時間撹拌し、分液漏斗に入れて一晩静置した後、メタノール、続いてロッシェル塩水溶液でクエンチし、最終的に通常のエマルジョンを破壊した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで粗アルコール１４を９１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．８９（ｍ，２９Ｈ）；１．１６−１．２４（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．８１（ｍ，５Ｈ）；２．２０−２．３２（ｍ，３Ｈ）；２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ）；３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；５．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
＜実施例１３＞
【化６３】
2013503197.tif 000064
粗アルコール１４を１００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、イミダゾールで処理して１１℃まで冷却した。次いで４０ｍＬのＴＨＦにシリルクロリドを溶解させた溶液をゆっくりと加え、温度を１０℃〜１２℃に維持した。３時間後、混合物を水でクエンチし、生成物１５をＭＴＢＥにより９９％の収率で分離した。この粗原料をそのまま次のステップに使用した。
【０１９７】
＜実施例１４＞
【化６４】
2013503197.tif 000065
（６Ｚ）−２，２，６，１１，１１，１２，１２−ヘプタメチル−３，３−ジフェニル−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカ−６−エン（３０．３ｇ、０．０６４６ｍｏｌ）１５とピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．３２ｇ、０．００５２５ｍｏｌ）とを含むエタノール（１９０ｍＬ、３．２ｍｏｌ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、かかる溶液を飽和炭酸水素塩でクエンチし、部分濃縮した。得られた油状物をＭＴＢＥ及び水に溶解させ、相を分離させた。そして、ＭＴＢＥ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に濃縮した。７０℃で高真空下において、クーゲルロール蒸留によって低沸点の不純物を除去した。ＮＭＲの結果から、加水分解が終了していないことが示されたため、混合物を再び一晩中反応条件に付した。次いでこの材料を、ＭＴＢＥを用いてマグネゾール（magnesol）のプラグで濾過し、濃縮することで生成物１６を約９２％の収率で得た。一晩の高真空後も、生成物１６は約１２％ＭＴＢＥを含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ）；０．９２−１．０５（ｍ，１６Ｈ）；１．０７−１．１６（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．７９（ｍ，５Ｈ）；２．０１（ｍ，Ｊ＝７．６１，６．４１，６．４１，１．１４Ｈｚ，２Ｈ）；３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１３（ｍ，２Ｈ）；５．０７−５．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；７．５５−７．６７（ｍ，７Ｈ）。
【０１９８】
＜実施例１５＞
【化６５】
2013503197.tif 000066
（３Ｚ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチルペント−３−エン−１−オール（２２．１２ｇ、０．０６２３９ｍｏｌ）１６と四臭化炭素（２４．２ｇ、０．０７３０ｍｏｌ）とを含む２００ｍＬの塩化メチレン溶液を−７８℃まで冷却し、温度を＜−７０℃に維持しながら、トリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、０．０７４９ｍｏｌ）を８０ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液で処理した。混合物を室温まで一晩ゆっくり昇温した。得られた粗混合物を濃縮し、１〜２％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたクロマトグラフィーに供し、ブロミド１７を５３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１−１．０３（ｍ，１６Ｈ）；１．７２−１．８２（ｍ，５Ｈ）；２．２１−２．３３（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）；４．０３−４．１５（ｍ，４Ｈ）；５．０４−５．１６（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；７．５５−７．６７（ｍ，７Ｈ）。
【０１９９】
＜実施例１６＞
【化６６】
2013503197.tif 000067
｛［（２Ｚ）−５−ブロモ−２−メチルペント−２−エン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（９．２０ｇ、０．０２２０ｍｏｌ）１７を亜リン酸トリエチル（３０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解させ、１５０℃で２６時間加熱した。過剰なホスフィットを蒸留により除去して、生成物１８を約１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．１３（ｍ，１２Ｈ）；１．２１−１．２８（ｍ，７Ｈ）；１．３０−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．７７−１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ）；３．９８−４．０６（ｍ，４Ｈ）；４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ）；５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．４７（ｍ，８Ｈ）；７．６４−７．７６（ｍ，５Ｈ）。
【０２００】
＜実施例１７＞
【化６７】
2013503197.tif 000068
粗ジエチル［（３Ｚ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチルペント−３−エン−１−イル］ホスホネート１８（１０．４ｇ、０．０２２０ｍｏｌ）をアセトニトリルに０℃で溶かした溶液をｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（６．８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）で処理し、５時間撹拌した。ＴＬＣは、５時間で反応が終了していることを示した。得られた混合物をシリカゲルのプラグで濾過してｎ−Ｂｕ４Ｎを除去した後、１０〜１５％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃを用いた１５０ｇのシリカクロマトグラフィーに供して、アルコール１９を７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．２０−１．３２（ｍ，１５Ｈ）；１．７２−１．８３（ｍ，１２Ｈ）；２．２９−２．４２（ｍ，５Ｈ）；３．９５−４．０８；（ｍ，１４Ｈ）５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
＜実施例１８＞
【化６８】
2013503197.tif 000069
ジエチル［（３Ｚ）−５−ヒドロキシ−４−メチルペント−３−エン−１−イル］ホスホネート（１．５０ｇ、０．００６３５ｍｏｌ）１９と、２−アミノ−６−クロロプリン（１．２３ｇ、０．００７２４ｍｏｌ）と、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ、０．２５８ｍｏｌ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（１．９０ｇ、０．００７２４ｍｏｌ）で処理した。このスラリーを０℃まで冷却し、その後ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４２ｍＬ、０．００７２４ｍｏｌ）で発熱反応によりゆっくり処理した。この溶液を室温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、５〜１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物２０を５１％の収率で、該生成物の位置異性体（regiosiomer）を約１５％の収率で、それぞれ得た。どちらも分離し得たが、好ましくない異性体の方は完全に純粋というわけではなかった。図示した位置異性体２０の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）；１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１１Ｈ）；１．６５（ｓ，６Ｈ）；１．６７−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．９１，１６．４６Ｈｚ，４Ｈ）；４．０８−４．２１（ｍ，７Ｈ）；４．６１−４．６９（ｍ，４Ｈ）；７．２８（ｓ，３Ｈ）；７．７６（ｓ，３Ｈ）。不適切な位置異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１８−１．２１（ｍ，３Ｈ）；１．２３−１．３５（ｍ，１１Ｈ）；１．５６−１．６０（ｍ，５Ｈ）；１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．４３−２．５５（ｍ，３Ｈ）；３．４１−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．０５−４．１５（ｍ，７Ｈ）；４．９４−５．０５（ｍ，４Ｈ）；５．２７−５．３５（ｍ，４Ｈ）；５．５０−５．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
＜実施例１９＞
【化６９】
2013503197.tif 000070
ホスホネート２０（１ｇ、０．００２５８モル）と、ブロモトリメチルシラン（０．８５ｍＬ、０．００６４モル）とを溶媒（５ｍＬ）に溶解させて、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ｐＨを８．５に調整した。得られた生成物をＤｏｗｅｘ  １×２樹脂に充填し、１〜１０％ギ酸／ＭｅＯＨで溶出することで、不溶性の高い固形物２１を７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７３，１．８７Ｈｚ，２０Ｈ）；８．１４（ｓ，２Ｈ）；８．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
＜実施例２０＞
【化７０】
2013503197.tif 000071
［（３Ｅ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチルペント−３−エン−１−イル］ホスホン酸２１（６５０ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ）と、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（０．８３３ｇ、０．００２９４ｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ、０．００２５ｍｏｌ）と、を含む室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液をΝ，Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．８９０ｍＬ、０．００５６８ｍｏｌ）で処理し、この混合物を６５℃で一晩加熱した。その後、溶媒を除去して、全混合物をシリカゲルに充填し、１０００：２００：１０ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：アンモニアを用いたクロマトグラフィーに供した。主要な生成物は、ＤＭＡＰ付加体２２であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９７（ｍ，２Ｈ）；１．０６−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）；１．１９−１．３０（ｍ，１４Ｈ）；１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｓ，１Ｈ）；１．８９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２−４．９３（ｍ，５Ｈ）；４．９０（ｓ，５Ｈ）；７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；９．６１−９．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
＜実施例２１＞
【化７１】
2013503197.tif 000072
３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル［（３Ｚ）−５−｛２−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−１−イル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−メチルペント−３−エン−１−イル］ホスホネート２２（３９８ｍｇ、０．０００５０９ｍｇ）と、ＬｉＯＨ（９０．１２ｇ、００２８ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、水（９２ｍＬ）と、を混合し、室温で１／２時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、生成物はゆっくりと形成されることを示していた。次いで、この混合物を、ＬＣＭＳが出発材料の消失を示すまで５０℃で加熱した。かかる混合物をギ酸で酸性化し、濃縮した。この粗材料を、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：アンモニアを５００ｍＬ：５０ｍＬ：５ｍＬで、次いで４００ｍＬ：１００ｍＬ：１０ｍＬで、さらに３００ｍＬ：２００ｍＬ：２０ｍＬで用い、所望の生成物が溶出するまでシリカクロマトグラフィーに供した。得られた生成物にギ酸を加え、溶液を濃縮して、残渣を−１０℃でＭｅＯＨから結晶化させ、生成物２３をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｓ，３Ｈ）１．２２；（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２３Ｈ）；１．５３（ｓ，４Ｈ）；２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７３，１．８７Ｈｚ，９Ｈ）；２．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
＜実施例２２＞
【化７２】
2013503197.tif 000073
水素化ナトリウム（１．４１ｇ、０．０３５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）溶液を、０℃において、ジオール２４（４．７８ｇ、０．０３４６ｍｏｌ）で処理した（Itoh et al., J. Fluorine Chem. 2004, 125, 775-783）（４．００ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）。２０分後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（９．０ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、混合物を１間撹拌した。水を加え、生成物をＭＴＢＥで抽出して油を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカクロマトグラフィーに供し、生成物２５を５９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ）；１．０４−１．１５（ｍ，７Ｈ）；１．０９（ｓ，１２Ｈ）；１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，Ｊ＝１３．６６，１１．０８，１１．０８，６．２２Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４−２．２６（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；３．７６−３．８５（ｍ，３Ｈ）；３．９２−４．０５（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．５２（ｍ，１０Ｈ）；７．６４−７．７７（ｍ，７Ｈ）。
【０２０６】
＜実施例２３＞
【化７３】
2013503197.tif 000074
塩化オキサリル（１．２６ｍＬ、０．０１４９ｍｏｌ）を含む６０ｍＬの塩化メチレン溶液を−７０℃まで冷却し、２０ｍＬの塩化メチレンにジメチルスルホキシド（１．６６ｍＬ，（０．０２３４ｍｏｌ）を溶かした溶液でゆっくり処理し、温度を−６７℃に維持した。添加が終了したら、溶液を１０分撹拌し、次いで２０ｍＬの塩化メチレンに［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール２５を溶かした溶液をゆっくりと加え、温度を−６８℃未満に維持した。このスラリーを３０分間撹拌した後、温度を−６５℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。かかる混合物を１時間撹拌した後０℃まで加温し、水を加えて塩化メチレンで抽出した。該塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に濃縮し、生成物２６を透明な油状物として１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９７（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．１２（ｍ，１８Ｈ）；１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．６６（ｍ，３Ｈ）；３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．５２（ｍ，１１Ｈ）；７．６３−７．７３（ｍ，７Ｈ）；９．３２−９．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
＜実施例２４＞
【化７４】
2013503197.tif 000075
水素化ナトリウム（４７４ｍｇ、０．０１１８ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ、０．４９３ｍｏｌ）溶液を−５０℃まで冷却し、テトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホナ（３．３８ｍＬ、０．０１１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。反応物が透明になり、ガスの発生が止まったら、５ｍＬのＴＨＦに３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド２６（３．７０ｇ、０．００９８８ｍｏｌ）を溶かした溶液をゆっくりと加え、温度を−５０℃未満に維持した。次いで、かかる反応混合物を−７８℃まで冷却し、室温まで一晩ゆっくり昇温した。そして、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した後、ＭＴＢＥに溶解させた。これをマグネゾール（Magnesol）のプラグで濾過し、濃縮することで生成物２７を１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ）；１．０１−１．１３（ｍ，１２Ｈ）；１．１９−１．２２（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｓ，４Ｈ）；１．２５−１．３８（ｍ，８Ｈ）；２．１７（ｓ，１Ｈ）；３．２４（ｓ，１Ｈ）；３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．９９−４．１２（ｍ，４Ｈ）；５．８７−５．９９（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．４９（ｍ，８Ｈ）；７．６３−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０２０８】
＜実施例２５＞
【化７５】
2013503197.tif 000076
ジエチル｛（Ｅ）−２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ビニル｝ホスホネート（４．４０ｇ、０．００８６５ｍｏｌ）２７を含むエタノール（３０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）溶液を１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ、０．０００４７ｍｏｌ）で処理し、１３ｐｓｉで４時間、次いで２０ｐｓｉでさらに４時間水素化して濃縮することで、生成物２８を１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．１３（ｍ，１３Ｈ）；１．２６−１．３８（ｍ，１０Ｈ）；１．７９−１．９０（ｍ，３Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１５（ｍ，５Ｈ）；７．３７−７．４９（ｍ，９Ｈ）；７．６６−７．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０２０９】
＜実施例２６＞
【化７６】
2013503197.tif 000077
ジエチル｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］エチル｝ホスホネート２８（４．７７ｇ、０．００９３４ｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（２．８７ｇ  ０．０１０３ｍｏｌ）と、を０℃においてＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、次いで氷浴を除去することにより昇温した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、混合物を濃縮して、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカクロマトグラフィーに供して生成物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−）ｐｐｍ  １．３２（ｔ，６Ｈ）１．５５−２．２１（ｍ，６Ｈ）３．５６−３．９４（ｍ，３Ｈ）３．９６−４．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】
＜実施例２７＞
【化７７】
2013503197.tif 000078
ジエチル｛２−［２，２−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチル｝ホスホネート２９（１．６２４ｇ、０．００５９６６ｍｏｌ）と、２−アミノ−６−クロロプリン（１．０１ｇ、０．００５９６ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、０．００５９６ｍｏｌ）と、をＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却し、温度を−７℃未満に維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２３６ｍＬ、０．００５９６６ｍｏｌ）を添加し、ゆっくり処理した。添加が終了したら、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、４５℃、高真空でクーゲルロール蒸留により溶媒を除去した。次いで、ＭＳにより生成物を含む粗油を、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに（２回）供して、生成物３０を５９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｐ  ｍ／ｚ４２２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１１】
＜実施例２８＞
【化７８】
2013503197.tif 000079
ジエチル（２−｛３−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル｝エチル）ホスホネート３０（１．４４ｇ、０．００３４０ｍｏｌ）と、ブロモトリメチルシラン（１．３４ｍＬ、０．０１０２ｍｏｌ）と、をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で一晩撹拌した。得られたスラリーをさらにブロモトリメチルシラン０．６ｍＬで処理した。かかる混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ｐＨを８．５に調整した。その後、Ｄｏｗｅｘ樹脂を用いて精製し、これを１〜５％ギ酸を含むメタノールで溶出して生成物３１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｐ  ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
＜実施例２９＞
【化７９】
2013503197.tif 000080
（２−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジフルオロシクロプロピル｝エチル）ホスホン酸３１（８３９ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）と、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（１．０２ｇ、０．００３３９ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０２ｍＬ、０．００６５５ｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン０．３５ｇ、０，００２８ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ）と、を室温で混合し、６５℃で一晩加熱した。翌日、ＤＭＦを濃縮により除去し、全混合物をシリカゲルに充填し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：アンモニアを１０００ｍＬ：２００ｍＬ：１０ｍＬで、次いで１０００ｍＬ：３００ｍＬ：２０ｍＬで、さらに６００ｍＬ：４００ｍＬ：４０ｍＬで用い、クロマトグラフィーに供した。主要な生成物は、ＤＭＡＰ付加体３２（収率１８％）だった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３７Ｈ６０Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｐ  ｍ／ｚ７３６．４  Ａ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
＜実施例３０＞
【化８０】
2013503197.tif 000081
３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛２−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−１−イル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］エチル｝ホスホネート３２（９２９ｍｇ  ０．０００４０４ｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、０．００２３６ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、水（２ｍＬ）と、を混合して、室温で０．５時間撹拌し、次いで出発材料が消失するまで５０℃で加熱した。この混合物をギ酸で酸性化し、濃縮した。粗残渣を、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：アンモニアを４００ｍＬ：１００ｍＬ：１０ｍＬで、次いで３００ｍＬ：２００ｍＬ：２０ｍＬで用い、シリカクロマトグラフィーに供した。この画分をプールして生成物を濃縮した。かかる生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ギ酸で処理した後に、濃縮し、酸性型に変換した。次いでこれを冷ＭｅＯＨから結晶化させ、高真空下で５日間乾燥させて水を除去し、生成物３３を４７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ５２Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｐ  ｍ／ｚ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
＜実施例３１＞
【化８１】
2013503197.tif 000082
［（３Ｚ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペント−３−エン−１−イル］ホスホン酸３４（Choo et al., Bioorg. Med Chem  2007, 15, 2007）（０．５０９ｇ、０．００１６０ｍｏｌ）を、２Ｍのメチルアミンを含むメタノール（９．０ｍＬ）溶液で室温にて処理し、室温で一晩撹拌することで粘稠性の油状物３５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ６０３Ｐ  ｍ／ｚ３１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
＜実施例３２＞
【化８２】
2013503197.tif 000083
実施例３１で得られた粘稠性の油状物３５を９．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＤＭＡＰ（０．４０１ｇ、０．００３２８ｍｏｌ）を加えた。このスラリーを部分濃縮して過剰なメチルアミンを除去し、次いで３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（０．６７ｇ、０．００２２ｍｏｌ）と３ｍＬのＤＭＦとを加え、スラリーを濃縮して水を除去した。次いで、かかるスラリーをΝ，Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．７４８ｍＬ、０．００４７７ｍｏｌ）で処理し、６５℃まで４時間加熱した。粗混合物を濃縮し、３０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、０．３％アンモニアを用いたシリカクロマトグラフィーに供した。この部分精製された材料を、０．４％アンモニア水を含む２０％ＭｅＯＨ：８０％塩化メチレンを用い、再びクロマトグラフィーに供した。ＨＰＬＣにより精製された（clean）画分を合わせて、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。これをバイアルに移して吹き付けると、固形物が形成された。かかる固形物を高真空下で４日間ポンプダウンして（pumped  down）、生成物３６を２０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ５５Ｎ６Ｏ４Ｐ  ｍ／ｚ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
＜実施例３３＞
【化８３】
2013503197.tif 000084
［（３Ｚ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペント−３−エン−１−イル］ホスホン酸３４（０．５１３ｇ、０．００１６１ｍｏｌ）と、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（０．６８６ｇ、０．００２２８ｍｏｌ）と、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）に溶解させ、部分濃縮して水を除去した。次いで十分なＤＭＦを加えて元の量に戻した。そこに、４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）と、続いてΝ，Ν’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．７４１ｍＬ、０．００４７３ｍｏｌ）と、を加えた。かかる混合物を５０℃で１時間撹拌し、７０℃に加熱した後、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＮＨ４ＯＨを用いたシリカクロマトグラフィーに供して、プリン３７を黄色の泡状物として３３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ６０Ｎ７Ｏ４Ｐ  ｍ／ｚ６８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
＜実施例３４＞
【化８４】
2013503197.tif 000085
プリン３７（０．４２０ｇ、０．０００５１８ｍｏｌ）のＤＭＡＰ付加体を含むジメチルスルホキシド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）のメタノール（０．１０００ｍＬ、０．００２４６９ｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ）で処理した。かかる混合物を１０分間撹拌すると、溶液はスラリーになった。これを７０℃まで一晩加熱したところ、生成物はほとんど形成されなかった。このため、かかる反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍＬのＭｅＯＨと水酸化リチウム（０．０３５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：アンモニア８０ｍＬ：２０ｍＬ：０．５ｍＬで用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。この生成物を塩化メチレンに溶解させ、２μのシリンジフィルターで濾過した。この溶液に、数滴のギ酸と共に約１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、該溶液を濃縮することで生成物３７を、５８％の収率でアモルファスな固体として酸性型３８に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ５４Ｎ５Ｏ５Ｐ  ｍ／ｚ５９６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
＜実施例３５＞
【化８５】
2013503197.tif 000086
化合物３７（０．２１５ｇ、０．０００３１３ｍｏｌ）を含むエタノール（５．０ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）溶液を水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．０００９４ｍｏｌ）で処理し、８０℃まで数分間加熱してＬｉＯＨを溶解させた。３時間後、この溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを７００ｍＬ：１５０ｍＬ：２０ｍＬで用いたシリカクロマトグラフィーに供した。得られた画分をプールし、濃縮して生成物３９を８９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ５６Ｎ５Ｏ５Ｐ  ｍ／ｚ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
＜実施例３６＞
【化８６】
2013503197.tif 000087
化合物３７（０．２５３ｇ、０．０００３６９ｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）溶液をナトリウムメチルメルカプチド（０．１００ｇ、０．００１４３ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、０．４％ＮＨ４ＯＨを含む１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカクロマトグラフィーに供した。この粗材料をＭｅＯＨ及びギ酸に溶解し、濃縮してアンモニアを除去した。ＨＰＬＣの結果は、さらに極性不純物を示したため、同じ溶媒系を用いてこの材料を再びクロマトグラフィーに供し、再度ギ酸で処理し、濃縮することにより生成物４０を５０％の収率で得ることができた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ５４Ｎ５Ｏ４ＰＳ  ｍ／ｚ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−）ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，５Ｈ）１．１２−１．３９（ｍ，４７Ｈ）１．４３−１．６０（ｍ，４Ｈ）１．６９−１．９３（ｍ，７Ｈ）２．４２−２．６７（ｍ，８Ｈ）３．３９（ｄｔ，Ｊ＝４７．３２，６．５０Ｈｚ，７Ｈ）３．８４−４．１５（ｍ，３Ｈ）４．５０−４．８２（ｍ，３Ｈ）５．３０−５．８８（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｓ，２Ｈ）８．１２（ｓ，３Ｈ）；
【０２２０】
以上、本発明の具体例を詳細に説明したが、請求の範囲に記載の技術には、以上に例示した具体例を様々に変形、変更したものが含まれる。
【国際調査報告】
2013503197.tif 000106