(57)【要約】本発明は、メチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート、すなわち、式（Ｉ）：2013512211.tif 000017で示される化合物の調製方法および精製のために、式（ＩＩ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）が中間体として単離されるかまたは該精製方法における中間体として生成される、適当な場合には混合物中に存在する、医薬上活性な化合物として用いるための式（Ｉ）で示される粗生成物の精製方法に関する。
2013512211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４，６−ジアミンが接触水素化によって開裂されることおよび式（ＶＩ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミンが塩の中間形成を伴わずに単離されることを特徴とする、式（Ｉ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの調製方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミンが、
ａ）式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチル、または
ｂ）式（ＶＩＩＩ）で示される二炭酸ジメチル
と反応して、ピリジン・フリー反応経路を介してメチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートが得られることを特徴とする、式（Ｉ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの調製方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物の粗生成物が、ジメチルスルホキシドに溶解され、得られた式（ＩＩ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）が単離され、次いで、ジメチルスルホキシドが、医薬上許容される溶媒中で煮沸されて除去されることを特徴とする、式（Ｉ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの精製方法。
【請求項４】
式：
【化１】
2013512211.tif 000016
で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法および／または精製によって得られる、式（Ｉ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート。
【請求項６】
心臓血管疾患および勃起不全の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法および／または精製によって得られる、式（Ｉ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート、すなわち、式（Ｉ）：
【化１】
2013512211.tif 000003
で示される化合物の調製方法に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、精製のために、メチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）、すなわち、式（ＩＩ）：
【化２】
2013512211.tif 000004
で示される化合物が中間体として単離されるかまたは該精製方法における中間体として生成される、適当な場合には混合物中に存在する、医薬上活性な化合物として用いるための式（Ｉ）で示される粗生成物の精製方法に関する。
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、心臓血管疾患の予防および／または処置のための、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の処置、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の処置、再狭窄、例えば、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、バイパス後の再狭窄の予防ならびに動脈硬化、喘息、泌尿生殖器系の障害および疾患、例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性性機能障害、骨粗鬆症、緑内障、肺高血圧症、胃不全麻痺および失禁などの処置のための物質として用いられうる。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物の調製およびその精製は、原則として知られている。ＷＯ０３／０９５４５１には、以下の経路による式（Ｉ）で示される化合物の調製が記載されている。
【化３】
2013512211.tif 000005
【化４】
2013512211.tif 000006
【０００５】
ここで、最初に、式（ＩＩＩ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４，６−ジアミンが、接触水素化によって開裂され、得られたトリスアミノ化合物が、式（ＩＶ）で示される２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン  三塩酸塩として単離される。次いで、該三塩酸塩が、ピリジン溶媒中にて式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルと反応して、式（Ｉ）で示されるメチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートが得られる。あるいは、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，８５３−８６５には、トリスアミノ化合物が三塩酸塩として単離され、次いで、水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出してＨＣｌ−遊離塩基が得られ、遊離塩基がピリジン溶媒中にて式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルと反応して、式（ＶＩ）で示される化合物が得られることが記載されている。
【０００６】
該合成は、大規模の産業的実現に非常に不適である多数の不利益をもたらす。これは、特に、三塩酸塩としてのトリアミノ化合物の単離に当てはまる。塩酸の添加は耐酸性工業用プラントを必要としており、工程の収率は不十分な理論値の５９．３％のみである（ＷＯ０３／０９５４５１の実施例８Ａを参照）。同様に、ピリジン溶媒中での式（ＩＶ）で示されるトリスアミノ化合物または対応するＨＣｌ−遊離塩基の反応の実現には不利益をもたらす。式（Ｉ）で示される化合物は、産業規模で不利益をもたらす、反応混合物の完全蒸発によってのみ単離されうる（例えば、ＷＯ０３／０９５４５１の実施例５を参照）。比較的大規模では、かかる工程は、一般的に、反応が比較的大規模で行われる場合の実質上長期間の熱応力によって相当な問題、例えば、スティッキングオン（sticking-on）または熱分解をもたらす。ジエチルエーテルでの煮沸によるＷＯ０３／０９５４５１の実施例５の実験法に記載の式（ＶＩ）で示される生成物の精製もまた、相当な不利益をもたらす。ジエチルエーテルの高い可燃性によって、該工程は、産業支出の増大があってこそ実現されうる。しかしながら、ＷＯ０３／０９５４５１にしたがって調製された式（Ｉ）の物質が医薬上活性な化合物としての使用と矛盾する量の多数の不純物を今もなお含有しているという事実が特に不利益である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０３／０９５４５１号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００９，４，８５３−８６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、安全でかつ産業規模でも実施することができ、同時に、医薬上許容される品質の非常に高純度の活性化合物を得る簡略化された方法を提供することが目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、最近になって、式（Ｉ）：
【化５】
2013512211.tif 000007
で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法を見出した。
【００１１】
該新規方法は、以下の点で出願時に周知の方法とは異なる：
−式（ＩＩＩ）で示される化合物を接触水素化した後、トリスアミノ化合物は、塩の中間形成を伴わずに式（ＶＩ）：
【化６】
2013512211.tif 000008
で示される遊離塩基、すなわち、式（ＩＶ）で示される化合物の遊離塩基として単離される。
【００１２】
−式（Ｉ）で示される化合物の調製は、ピリジン・フリー方法において試薬としてクロロギ酸メチルまたは二炭酸ジメチルを用いて実施される。
【００１３】
−医薬上活性な化合物として用いるための式（Ｉ）で示される粗生成物の精製は、単離された中間体としてのまたは混合物中に生成される、化合物メチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）、すなわち、式（ＩＩ）：
【化７】
2013512211.tif 000009
で示される化合物を介して行われる。
【００１４】
これらの違いに基づいて、出願時に周知の方法の不利益を解消し、高収率かつ高純度および医薬上許容される品質の活性化合物を得ることが可能である。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物を調製するための本発明に記載の方法および式（ＩＩ）で示される中間体を経由する精製は、以下に詳述されている。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の接触水素化
本発明に記載の方法は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の接触水素化から始まる。
【化８】
2013512211.tif 000010
【００１７】
これは、ラネーニッケルまたは産業上慣習的なＰｔ／炭素またはＰｄ／炭素触媒の存在下において実施されうる。Ｐｔ／炭素およびＰｄ／炭素が優先される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＦが、溶媒として機能する。
【００１８】
水素化条件は、温度：４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃、水素圧：２〜９０ｂａｒ、好ましくは５〜７０ｂａｒ、水素化時間：１〜７２時間、好ましくは３〜３６時間である。
【００１９】
濾過によって触媒を除去した後、生成物は、Ｃ１−Ｃ４−アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール、および／または水で沈殿する。メタノールまたはエタノールおよび水の混合物が優先される。
【００２０】
本発明において、Ｃ１−Ｃ４−アルコールは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコールである。以下のものは、例としておよび選択肢として記載されうる：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール。該定義はまた、下記のＣ１−Ｃ４−アルコールに適用する。
【００２１】
沈殿前に水素化のために用いられる一部の溶媒を除去することも可能である：沈殿溶媒または複数の溶媒の添加の前に存在する溶媒の０〜８０％、好ましくは４０〜７０％の部分的蒸留除去は本発明に従う。本発明にしたがって、沈殿溶媒の添加前に一部の溶媒を留去することが好ましい。
【００２２】
該手法で得られる湿潤生成物を、慣習的方法にて減圧下乾燥する：これから、（式（ＩＶ）で示される遊離塩基に相当する）式（ＶＩ）で示される生成物を得る。
【００２３】
式（ＶＩ）で示される化合物とクロロギ酸メチル（Ｖ）の反応
次いで、式（ＶＩ）で示される生成物は、新規ピリジン・フリー法にて、例えば、式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルと反応して、式（Ｉ）で示される粗生成物が得られる。
【化９】
2013512211.tif 000011
【００２４】
反応に用いられる溶媒は、Ｃ１−Ｃ４−アルコール、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、特に好ましくはイソプロパノールである。
【００２５】
クロロギ酸メチルの量は、用いられる式（ＶＩ）で示される化合物を基にして、１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
【００２６】
可能な反応温度は、０〜７５℃、好ましくは１５〜５０℃である。
【００２７】
反応中、塩化水素が形成され、それは、反応混合物において、式（ＶＩＩ）で示される化合物、すなわち、式（Ｉ）で示される生成物の塩酸塩を形成する。式（ＶＩＩ）で示される塩酸塩を、ＨＣｌ含有生成物として単離し、式（Ｉ）で示される粗生成物に塩基を添加して開裂しうるか、または、式（Ｉ）で示される粗生成物が直接単離されるように、単離前に塩基を添加して開裂しうる。
【化１０】
2013512211.tif 000012
【００２８】
本発明によれば、単離前に塩基を添加して式（ＶＩＩ）で示される生成物を開裂し、式（Ｉ）で示される粗生成物を直接的に単離することが好ましい。
【００２９】
本発明によれば、安定な塩基は、式（Ｉ）で示される化合物のものより高いｐＫＢを有するあらゆる塩基である。言及されうる例は、以下のものである：アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩およびリン酸塩、含窒素有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、グアニジンまたはアミジン。言及されうる例は、以下のものである：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムおよび炭酸バリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム、直鎖、環状または分枝Ｃ１−Ｃ２０−アルキルラジカルを有するトリアルキルアミン、ならびに環状または開鎖グアニジンまたはアミジン。本発明によれば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、シクロヘキシルジエチルアミン、トリイソオクチルアミン、トリデシルアミン、トリドデシルアミン、トリヘキサデシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニンなどが優先される。トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮが特に優先される。
【００３０】
開裂に用いられる溶媒は、Ｃ１−Ｃ４−アルコール、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、特に好ましくはイソプロパノールである。上記溶媒、例えば、イソプロパノールおよびメタノールの混合物はまた、特に好ましく用いられる。
【００３１】
塩基の量は、用いられる式（Ｖ）で示されるクロロギ酸メチルを基にして、１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００３２】
塩基との反応のための可能な反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１５〜７０℃である。
【００３３】
式（Ｉ）で示される粗生成物は、懸濁液中に存在しており、濾過によって単離される。それは、Ｃ１−Ｃ４−アルコールで洗浄され、慣習的手法にて減圧下乾燥される。
【００３４】
中間体単離において式（ＶＩＩ）で示される塩酸塩を乾燥し、次いで、塩基との反応を実施して、式（Ｉ）で示される粗生成物を得るは可能である。しかしながら、本発明によれば、式（ＶＩＩ）で示される生成物を乾燥するのではなくむしろ直接的に塩基との反応を実施して、式（Ｉ）で示される粗生成物を得ることが好ましい。
【００３５】
式（ＶＩ）で示される化合物と二炭酸ジメチル（ＶＩＩＩ）との反応
本発明に記載のさらなる方法において、式（ＶＩ）で示される生成物は、式（ＶＩＩＩ）で示される二炭酸ジメチルと反応して、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。該反応は、任意の塩基、例えば、ピリジンなどを必要としない。
【化１１】
2013512211.tif 000013
【００３６】
該反応に用いられる溶媒は、Ｃ１−Ｃ４−アルコール、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、特に好ましくはイソプロパノールである。
【００３７】
該反応は、塩基、例えば、ピリジンなどの不在下において、式（ＩＶ）で示される生成物、すなわち、三塩酸塩では可能ではない。
【００３８】
二炭酸ジメチルの量は、用いられる式（ＶＩ）で示される化合物を基にして、１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。
【００３９】
可能な反応温度は、０〜６５℃、好ましくは１５〜４０℃である。
【００４０】
式（Ｉ）で示される粗生成物は沈殿し、濾過によって単離される。それは、Ｃ１−Ｃ４−アルコールで洗浄され、慣習的手法にて減圧下乾燥される。
【００４１】
二炭酸ジメチルとの反応において、式（Ｉ）で示される粗生成物は、直接的に得られる。したがって、塩基のさらなる添加を必要としない。
【００４２】
両方の方法、すなわち、式（ＶＩ）で示される化合物とクロロギ酸メチルの反応、次いで、塩基での式（ＶＩＩ）で示される塩酸塩の開裂または式（ＶＩ）で示される化合物と二炭酸ジメチルの反応は、２つの方法からの式（Ｉ）で示される生成物が医薬上活性な化合物を用いるための同一の手法にて用いられうるように、同等の品質の式（Ｉ）で示される生成物を得る。
【００４３】
本発明によれば、両方の方法が好ましい。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒含有固形、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール含有固形を形成しうる。したがって、式（ＶＩＩ）で示される塩酸塩が式（Ｉ）で示される粗生成物に開裂される場合または式（Ｉ）で示される粗生成物が二炭酸ジメチルと直接的に合成される場合、溶媒として用いられるＣ１−Ｃ４−アルコールの溶媒和物を得ることが可能である溶媒和物は非常に安定でありうるので、式（Ｉ）で示される生成物の乾燥中、完全かつ明らかに、顕著な溶媒残渣、すなわち、例えば、当該Ｃ１−Ｃ４−アルコールのものは分解されず、その結果、粗生成物中に残存している。一方、高すぎる温度にて副生成物を形成して分解しうるので、式（Ｉ）で示される粗生成物は熱すぎる温度にて乾燥させてはいけない。
【００４５】
したがって、本発明によれば、１１０℃を超えない生成物温度にて、特に好ましくは、１００℃を超えない生成物温度にて、塩基との式（ＶＩＩ）で示される塩酸塩の開裂または二炭酸ジメチルとの直接的合成からの式（Ｉ）で示される生成物を乾燥することが好ましい。ここで、式（Ｉ）で示される生成物中に残存し、式（ＩＩ）で示される中間体または式（Ｉ）で示される生成物を調製するための該形態で式（ＶＩ）で示される生成物を使用するための溶媒として存在するＣ１-Ｃ４−アルコールの任意の残渣が特に好ましい。本発明によれば、特に好ましくは、式（ＶＩ）で示される生成物は、０〜１３％の範囲の残存溶媒としてイソプロパノールを含有する。
【００４６】
式（Ｉ）で示される粗生成物の精製
次いで、該手法で得られる式（Ｉ）で示される粗生成物は、医薬上活性な化合物として用いるために精製される。該精製において、式（ＩＩ）で示される化合物は中間体として製造される。
【化１２】
2013512211.tif 000014
【００４７】
そのために、式（Ｉ）で示される粗生成物を、適当な場合、ケトン、エーテル、エステルまたはアルコールの群からの医薬上許容される基本溶媒の存在下において、ＤＭＳＯに溶解する。言及されうるかかる溶媒の例は、以下のものである：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトンなど。エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが優先される；酢酸エチルが特に優先される。これらの溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００４８】
これらの溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００４９】
ＤＭＳＯを、式（Ｉ）で示される粗生成物の量を基にして、２５０〜７５０重量％、好ましくは３５０〜６００重量％の量で加える。
【００５０】
適当な場合、活性炭を、式（Ｉ）で示される粗生成物の量を基にして、０．２５〜３５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の量で該混合物に加えうる。
【００５１】
溶液を形成するために、混合物を、４０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃に加熱する。
【００５２】
医薬上許容される生成物を形成するために、溶液を濾過しなければならない。活性炭が加えられているか否かに関係なく、濾過を実施しなければならない。
【００５３】
濾過前に加えられる医薬上許容される溶媒の量は、ＤＭＳＯを基にして、５０〜２００重量％、好ましくは７５〜１５０重量％である。
【００５４】
熱時濾過が行われ、その温度は４０〜１２０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
【００５５】
濾過後、医薬上許容される溶媒、好ましくは上記と同一の溶媒を、熱濾液に加える。
【００５６】
濾過前および後に加えられる溶媒の全量は、ＤＭＳＯを基にして、１２５〜３００重量％、好ましくは１５０〜２５０重量％である。
【００５７】
添加温度は、３０〜１００℃、好ましくは３５〜７５℃である。
【００５８】
沈殿を完了させるため、式（ＩＩ）で示される精製された固体の単離前に、混合物を０〜３０℃の温度範囲、好ましくは例えば、２０〜２５℃の常温に冷却する。
【００５９】
慣習的単離デバイス、例えば、ヌッチェ（ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターまたは遠心分離機を用いて、単離を行う。母液を除去するために、生成物を、単離中に、医薬上許容される溶媒、好ましくは上記と同一の溶媒で洗浄する。該手法で得られた式（ＩＩ）で示される生成物は、現在、乾燥されうるか、あるいは煮沸工程において溶媒残渣を含む湿潤形態で用いられうる。
【００６０】
ＤＭＳＯ再溶解の後、生成物は、洗浄後でさえ、今もなお相当量のＤＭＳＯを含む。生成物がどの程度洗浄されているかによるが、ＤＭＳＯ含量は通常、２６〜３５重量％である。非常によく洗浄されている生成物では、ＤＭＳＯ含量は２７〜３１重量％である。１００％までの残りは、実質的にはもっぱら式（Ｉ）で示される生成物である。したがって、ＤＭＳＯ再溶解から得られた固体の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ二溶媒和物、すなわち、式（ＩＩ）で示される構造に相当する。
【００６１】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物を精製する場合、式（ＩＩ）で示される化合物の組成物を有するＤＭＳＯ含有生成物は、特に好ましくは、湿潤生成物としてまたは真空乾燥形態で単離される。
【００６２】
式（ＩＩ）で示される化合物は新規である。それは、以下の実施例に記載の純粋形態で調製され、分析的に特徴付けられうる。
【００６３】
医薬用途のために、ＤＭＳＯは、式（ＩＩ）で示されるＤＭＳＯ含有生成物から除去されなければならない。
【化１３】
2013512211.tif 000015
【００６４】
そのために、式（ＩＩ）で示される生成物を、ケトン、エーテル、エステルまたはアルコールの群からの医薬上許容される溶媒に溶解する。言及されうるかかる溶媒の例は、以下のものである：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど。エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが優先される。これらの溶媒の混合物を用いることも可能である。酢酸エチルまたは酢酸エチルおよびエタノールの混合物が特に優先される。
【００６５】
当該溶媒の還流温度にてまたは適当な場合、わずかに上昇した圧力にて煮沸が生じる。温度は、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃である。
【００６６】
本発明に記載の方法は、先行技術に比べて顕著な利点をもたらす。式（ＩＶ）で示される化合物（三塩酸塩）の代わりに式（ＶＩ）で示される化合物（遊離塩基）の形成が、収率を顕著に増大させ、同時に、工業的操作を顕著により単純にする（プラントの耐酸性部分が存在しない）ことは特に驚くべきものであった。
【００６７】
次いで、式（ＶＩ）で示される化合物は、クロロギ酸メチルまたは炭酸ジメチルとの新規ピリジン・フリー法にて式（Ｉ）で示される化合物に転換されうる。これらの新規方法は、非常に単純であり、産業上最小限の費用で実施されうる。反応中、ピリジン溶媒は必要ではなく、得られた収率は非常に高い。かかる場合において、形成された生成物は、固体として懸濁状態で存在しており、単なる濾過による蒸発工程を伴うことなく単離されうる。
【００６８】
さらに、医薬用途のための精製が、特にＤＭＳＯ含有溶媒混合物における再溶解によって特に生じることおよび式（ＩＩ）で示される新規化合物が、精製された生成物として得られることは驚くべきことである。該工程によって、あらゆる不純物は、ＤＭＳＯを単純な煮沸によって除去した後、非常に純粋な形態が残存するように、該工程によって、少量の残存量以外のあらゆる不純物を除去する。該固体は、一般に、無色から極めてわずかな黄色であり、分析的純度（ＨＰＬＣ）は、９９重量％を著しく超えており、医薬用途に非常に有益である。
【００６９】
方法は、技術的に安全に実施され得、産業規模で生産を可能にする。それは、プラントに存在している装置に柔軟に適応されうる。特に好ましい実施態様において、生成物単離は、ヌッチェフィルター乾燥機中で実施され、それにより、不純物混入の関連リスクを伴う固体の処理を回避する。
【００７０】
さらなる特に好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される粗生成物の精製において、式（ＩＩ）で示される生成物の中間体単離は、ヌッチェフィルター乾燥機中で行われる。次いで、ヌッチェフィルター中の中間体として単離された式（ＩＩ）で示される生成物からのＤＭＳＯの除去は、生成物（ＩＩ）の中間乾燥の有無に関わらずにヌッチェフィルターへの溶媒の直接添加により行われる。これは、不純物混入の関連リスクを伴う生成物（ＩＩ）で示される固体のオープン処理を回避する。
【００７１】
実験部分
略語および頭字語：
ａｂｓ．                      無水
ｃａｔ．                      触媒
ＣＩ                          （ＭＳにおける）化学イオン化
ｄ                            日（複数でも可）
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ                        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ｅｅ                          鏡像体過剰率
ＥＩ                          （ＭＳにおける）電子衝撃イオン化
ｅｎｔ                        エナンチオマー／鏡像異性的に純粋な
ｅｑ                          当量（複数でも可）
ＥＳＩ                        （ＭＳにおける）エレクトロスプレーイオン化
ＧＣ−ＭＳ                    ガスクロマトグラフィー結合質量分析
重量％                        重量パーセント
ｈ                            時間（複数でも可）
ＨＰＬＣ                      高圧高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．                    濃縮
ＬＣ−ＭＳ                    液体クロマトグラフィー結合質量分析
ｍｉｎ                        分（複数でも可）
ＭＳ                          質量分析
ＮＭＲ                        核磁気共鳴分析法
Ｐｈ                          フェニル
Ｒｆ                          （ＴＬＣにおける）保持指数
Ｒｔ                          （ＨＰＬＣにおける）保持時間
ＲＴ                          室温
ｖ／ｖ                        （溶液の）容量に対する容量の比率
ａｑ．                        水性、水性溶液
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７３】
実施例１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン（ＶＩ）の調製
圧力オートクレーブ中にて、１１００ｇの式（ＩＩＩ）で示される化合物を５．４ｌのＤＭＦに懸濁した。４４ｇの通常の水湿潤（約５０％）の５％Ｐｄ／炭素触媒を加え、密封したオートクレーブを、窒素で不活性化し、水素を使用した後に、６５ｂａｒの水素圧および約６０℃の内部温度にて約１８時間水素化した。約２５℃に冷却し、通気し、不活性化した後、６５０ｍｌのＤＭＦでリンスしながら、オートクレーブ含有物を除去した。
【００７４】
同一手法で実施される３つの該反応を組み合わせて、古い触媒を濾去し、濾過ケークを１．１ｌのＤＭＦで洗浄し、濾液を約３分の１の重量に減圧下濃縮した。８．２５ｌのメタノールおよび８．２５ｌの水を続けて、約６．５ｋｇの残渣に計量し、結晶化を完了させるために、懸濁液を約５℃に冷却し、固体を濾去し、メタノール／水（１：１  ｖｏｌ）で洗浄した。生成物を減圧下５０℃にて乾燥した。重量は、理論値の９１．８％に相当する、２４１５ｇであった。式（ＶＩ）で示される標的生成物（遊離塩基）の含量は、＞９８面積％または＞９７重量％であった。最も重大な不純物は、ＤＭＦ（約０．８重量％）および水（約０．５重量％）であった。
【００７５】
実施例２
メチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（Ｉ）で示される粗生成物の調製
３０６３ｇの式（ＶＩ）で示される化合物および３０．７ｌの工業用グレードイソプロパノールを、最初に、反応槽に加えた。２０〜２５℃にて撹拌しながら、１６４１ｇの二炭酸ジメチルを計量し、混合物を該温度にて２２時間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾去し、工業用グレードイソプロパノールで洗浄し、減圧下９５℃にて乾燥した。得られた生成物の重量は、３７４８ｇまたは理論値の１０５．９％であった。式（Ｉ）で示される粗生成物は、とりわけ、乾燥により実質上除去され得ない約４．７％のイソプロパノールを含有しており（一部、イソプロパノール溶媒和物が存在していた）、分析的含量は、８９．５重量％であった（ＨＰＬＣ）。該含量を基づくと、収率は理論値の９４．８％であった。
【００７６】
実施例３
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン（ＶＩ）の調製
圧力オートクレーブ中にて、最初に、３００ｇの式（ＩＩＩ）で示される化合物、１６００ｍｌのＤＭＦおよび６０ｇの水湿潤ラネーニッケルを加え、不活化した後、６０℃の内部温度および６５ｂａｒの水素圧にて１８時間水素化した。冷却および通気した後、古い触媒を濾去し、１００ｍｌのＤＭＦでリンスした。濾液を５３０ｇに減圧下濃縮し、３５〜４０℃にて、７５０ｍｌのメタノールを、次いで、冷却後０〜５℃にて、７５０ｍｌの水を残渣に計量した。固体を濾去し、減圧下５０℃にて乾燥した。式（ＶＩ）で示される固体の重量は、２１９．７ｇまたは理論値の９１．８％であった。
【００７７】
実施例４
メチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（Ｉ）で示される粗生成物の調製
反応槽中にて、１．５０ｋｇの式（ＶＩ）で示される化合物を、最初に、１４．２５ｌのイソプロパノール中に加え、撹拌しながら混合物を３５℃に加熱した。５３１ｇのクロロギ酸メチルを、７５０ｍｌのイソプロパノールでリンスしながら、定常速度で３０分かけて計量し、混合物を３５℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃に加熱し、３．８５ｌのメタノールおよび６０６ｇのトリエチルアミンを４５０ｍｌのメタノールでリンスおよび５０℃にて撹拌しながら計量した。次いで、混合物を、５０℃にて１時間撹拌し、室温に冷却し、室温にて１時間撹拌した。懸濁した固体を吸引濾去し、いずれの場合も３．０ｌのイソプロパノール／メタノール（４：１）で２回および３．０ｌのイソプロパノールで１回洗浄し、吸引乾燥した。湿潤生成物を、真空乾燥キャビネット中で５０℃にて１時間、次いで、１００℃にて２２時間乾燥した。得られた生成物の重量は、１．７９３ｋｇまたは理論値の１０３．３％であった。式（ＶＩ）で示される生成物は、乾燥により実質上除去され得ない６．４５％のイソプロパノールを含有しており（一部、イソプロパノール溶媒和物が存在していた）、分析的含量は、８７．９重量％であった（ＨＰＬＣ）。該含量に基づくと、収率は理論値の９０．８％であった。
【００７８】
実施例５
式（ＩＩ）で示されるメチル  ｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート  スルフィニルジメタン（１：２）の調製
１２３０ｇの、実施例２と同様に調製された式（Ｉ）で示される粗生成物（含量８９．１％）を、還流温度（約８５〜８７℃）にて１５．０ｌの酢酸エチルおよび６．６ｌのＤＭＳＯに溶解し、熱溶液を細孔フィルターを介して濾過し、撹拌しながら、ゆっくりと室温に、次いで、１０℃に冷却した。沈殿した固体を濾去し、総量１．２ｌの酢酸エチルで３回洗浄し、５０℃にて２０時間減圧下乾燥した。重量は１３８２ｇであった。用いられる式（Ｉ）で示される化合物の含量を考慮すると、これは理論値の９１．２％に相当する。固体は、２７．４重量％（ＧＣ）のＤＭＳＯおよび７２．６重量％（ＨＰＬＣ）の式（Ｉ）で示される化合物を含有していた。したがって、分析的に、それは式（ＩＩ）で示されるＤＭＳＯ二溶媒和物（Bissolvat）に相当する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７中５００ＭＨｚ）：
ｄ＝２．５８（ｓ，１２Ｈ，ＤＭＳＯの４ＣＨ３），３．６５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），５．８９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．３３（ｓ，４Ｈ，２−ＮＨ２），７．０５−７．３９（ｍ，５Ｈ，ｏ−フルオロベンジル置換基の４芳香族Ｈおよびピリド窒素に対しメタ位にあるピリド環の１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，ピリド窒素に対しオルト位にあるピリド環の），９．１３（ｄｄ，１Ｈ，ピリド窒素に対しパラ位にあるピリド環の）．
元素分析：
実測値        Ｃ：４９．４％        計算値        Ｃ：４８．９２％
Ｈ：  ５．２％                      Ｈ：  ５．１８％
Ｎ：２０．０％                      Ｎ：１９．８４％
【００７９】
実施例６
純粋な医薬上許容されるメチル  ４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（Ｉ）の調製
７．１ｋｇの式（ＩＩ）で示される生成物を１７１．６ｋｇの酢酸エチルおよび４２ｋｇのエタノールに懸濁し、混合物を還流温度（内部温度約７３〜７４℃）にて２０時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、吸引濾去し、生成物をいずれの場合も１２．２ｋｇの酢酸エチルで４回洗浄した。次いで、酢酸エチルを除去するために生成物をいずれの場合も１２．２ｋｇの水で２回洗浄し、湿潤生成物を、その重量が一定になるまで５０℃にて減圧下乾燥した。式（Ｉ）で示される純粋生成物の収率は、４．３ｋｇまたは理論値の８４％であった。生成物の含量は、９９％を超えていた（ＨＰＬＣ）。
【国際調査報告】
2013512211.tif 000018
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