(57)【要約】  本発明は、約５５℃以下の保存条件下で安定である４−メチルピラゾール（４−ＭＰ）製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４−メチルピラゾール、又は、生理学的に許容できるその塩と、
（ｂ）添加剤と、
を含み、
少なくとも２５℃以上、約４０℃以下の範囲内の温度で固体の形態であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
約３５℃以下の温度で固体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
約３０℃以下の温度で固体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
上記添加剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
上記ポリエチレングリコールの総重量平均分子量が、約５０００〜約１０，０００の範囲内であることを特徴とする請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
上記添加剤がPEG 8000であることを特徴とする請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
一つ又はそれ以上の追加の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
上記追加の添加剤が界面活性剤であることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
上記追加の添加剤がCapryol 90（登録商標）及びTranscutol（登録商標）からなる一群から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
投薬量単位として提供されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
上記投薬量単位がタブレット又はカプセルの形態であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
上記投薬量単位がカプセルの形態であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
上記カプセルが硬質ゼラチンを含むことを特徴とする請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
上記投薬量単位が１０ｍｇの４−メチルピラゾールを含むことを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１５】
上記投薬量単位が１００ｍｇの４−メチルピラゾールを含むことを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１６】
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的に安定していることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
【請求項１７】
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、化学的に安定していることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
【請求項１８】
（ａ）４−メチルピラゾール、又は、生理学的に許容できるその塩と、
（ｂ）添加剤と、
を封入し、
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的な品位を保持することを特徴とする硬質ゼラチンカプセル。
【請求項１９】
上記添加剤がPEG 8000であることを特徴とする請求項１８に記載の硬質ゼラチンカプセル。
【請求項２０】
内容物が固体の形態であることを特徴とする請求項１８に記載の硬質ゼラチンカプセル。
【請求項２１】
ヒトへの経口投与に適していることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
請求項１に記載の製剤を対象に投与するステップを備えることを特徴とする、対象のエタノール過敏症の症状を阻害又は改善するための方法。
【請求項２３】
対象のエタノール過敏症の症状を阻害又は改善するための請求項１に記載の製剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔１．技術分野〕
本発明は、約５５℃以下の保存条件下で安定な４−メチルピラゾール（４−ＭＰ）製剤を提供することに関する。
【０００２】
〔２．背景技術〕
４−メチルピラゾール（フォメピゾール（fomepizole）や４−ＭＰとしても知られる）は、２工程の代謝除去経路の一部としてのアルコールを酸化する酵素であるアルコール−デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）を阻害する。その２工程の代謝除去経路は、順に、ＡＤＨによるエタノールのアセトアルデヒドへの酸化、アルデヒド−デヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）によるアセトアルデヒドの酢酸への酸化である。４−ＭＰは、米国食品医薬品局によってエチレングリコール中毒又はメタノール中毒の治療薬として認可されている。上記４−ＭＰの承認された治療薬としての利用では、高用量の範囲の４−ＭＰが必要であり、例えば、４−ＭＰは、医師の監視の下、静脈注射により、体重あたりの初期の投与量として２０ｍｇ／ｋｇが投与され、そして、さらに１２時間毎に投与量１５ｍｇ／ｋｇで投与される（例えば、Scalley et al., American Family Physician 2002, 66, 807-812.を参照）。
【０００３】
一回あたり１０ｍｇ／ｋｇ未満の４−ＭＰの投与量は、アルコールを摂取した人のＡＬＤＨの活性を抑制又は失活させることにより、エタノール過敏症やアルデヒド蓄積の症状の治療に効果を示す。
【０００４】
例えば、エタノール過敏症の治療のために用いられる４−ＭＰの一回あたりの投与量に関する患者の薬剤服用順守規準は、自己投与、特に経口投与に適した４−ＭＰの製剤の進歩により改善され得る。さらにまた、対象への投与に適した４−ＭＰの有効な固体製剤は都合がよい。固体製剤は、液体製剤に比べて、流出及び／又は漏出の傾向が少なく、包装が容易であり、そして、自己投与が容易である。
【０００５】
保存条件下において安定した状態のままで、対象へ投与するための４−ＭＰの固体製剤を調製することは、難しいことが知られている。
【０００６】
従って、保存条件下で安定している４−ＭＰを含む固体製剤（状況に応じて投薬量単位の形体）が求められている。
【０００７】
〔３．発明の概要〕
本発明が提供する製剤は、４−メチルピラゾール（４−ＭＰ）を含む製剤である。特定の実施例では、本発明により提供される製剤は保存安定的である。一例として、本発明により提供される製剤は経口投与に適している。
【０００８】
一つの実施形態では、本発明が提供する製剤は、４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩、及び、添加剤（excipient）を含む製剤である。
【０００９】
特定の実施例では、製剤は固体の形態である。特定の実施例では、製剤は少なくとも２５℃以上、４０℃以下の温度で固体の形態である。特定の実施例では、製剤は約３５℃以下の温度で固体の形態である。特定の実施例では、製剤は約３０℃以下の温度で固体の形態である。
【００１０】
特定の実施例では、添加剤はポリエチレングリコールである。特定の実施例では、上記ポリエチレングリコールの総重量平均分子量は約５０００〜約１０，０００の範囲内である。特定の実施例では、添加剤はPEG 8000である。特定の実施例では、製剤はさらに一つ又はそれ以上の追加の添加剤を含んでいる。特定の実施例では、上記追加の添加剤は界面活性剤である。特定の実施例では、上記追加の添加剤はCapryol 90（登録商標）及びTranscutol（登録商標）からなる一群から選ばれる。
【００１１】
特定の実施例では、製剤は投薬量単位として提供される。
【００１２】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、タブレット又はカプセルの形態である。特定の実施例では、上記投薬量単位は、カプセルの形態である。特定の実施例では、上記カプセルは硬質ゼラチンを含んでいる。
【００１３】
特定の実施例では、上記投薬量単位は約１０ｍｇの４−ＭＰからなる。
【００１４】
特定の実施例では、上記投薬量単位は約１００ｍｇの４−ＭＰからなる。
【００１５】
特定の実施例では、製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的及び／又は化学的に安定である。例えば、特定の実施例では、製剤は、投薬量単位のカプセルの形態であり、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られず、少なくとも約９０％の内容量の活性薬剤単位（即ち、４−ＭＰ）を維持することができる。
【００１６】
特定の実施例では、製剤はヒトの経口摂取に適している。
【００１７】
他の実施形態では、本発明が提供する製剤は、４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩及び添加剤が封入された硬質ゼラチンカプセルである。
【００１８】
特定の実施例では、上記硬質ゼラチンカプセルは、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物質的な品位を保つ。例えば、特定の実施例では、上記硬質ゼラチンカプセルは、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。特定の実施例では、上記硬質ゼラチンカプセル中の添加剤がPEG 8000である。特定の実施例では、上記硬質ゼラチンカプセルの内容物は、固体の形態である。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、本発明が提供する製剤に含まれる４−ＭＰの投与の方法を提供する。
【００２０】
〔４．専門用語〕
一般的に、本明細書で用いられる用語並びに本明細書で示された医化学、生物学及び薬理学における実験手順は、先行技術においてよく知られ且つ一般的に用いられる用語及び手順である。特に定義しない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は、その分野に属する技術の当業者により理解される一般的な意味と同様な意味を有する。本明細書で用いられる用語に多くの定義がある場合、その用語の定義は、特に記載されていない限り、その文節で一番ふさわしい定義である。
【００２１】
本明細書における「約」は、＋／−１０％の範囲を示している。例えば、「約１０ｍｇの４−ＭＰ」は、「９．０ｍｇ〜１１．０ｍｇの範囲内の４−ＭＰ」ということを意味している。
【００２２】
本明細書における「エタノール過敏症」は、対象がエタノールの摂取によるアセトアルデヒドの蓄積の症状に苦しむ状態を示している。エタノール過敏症又はアセトアルデヒド蓄積の症状には、特に制限しない限り、顔面紅潮、高心拍数、動悸、低血圧、吐き気、目まい、頭痛、嘔吐、下痢、胃のむかつき、運動失調又は意識の混乱（confused consciousness）が含まれ得る（例えばWard et al., Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438.を参照）。
【００２３】
本明細書における「アセトアルデヒド蓄積」は、エタノールを摂取した対象の体内でアセトアルデヒドが生成している状態を示す。
【００２４】
本明細書における「有効量（effective amount）」という用語は、例えば、アルコール−デヒドロゲナーゼ酵素と接触した場合に、又は、他の例として、対象に投与した場合に、好ましい効果又は有益な効果を生み出すのに十分な４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の量を示している。特定の実施例では、例えば、「有効量」は、エタノールを摂取した対象のアルデヒド蓄積に関する症状を妨げる、抑える若しくは改善させる量、又は、対象におけるエタノール摂取による病気若しくは疾患の可能性若しくは危険性を抑える量である。
【００２５】
本明細書における「投与量」又は「投薬量」という用語は、対象が一回で服用又は投与される４−ＭＰの量を示している。本明細書における「投与量単位」又は「投薬量単位」という用語は、対象に対する統一された投与量に適切な、タブレットやカプセルのような物理的に分離した単位を示している。投与の単位には少なくとも一つの添加剤と共に４−ＭＰを含んでいる。例として、１００ｍｇの４−ＭＰの投与量は、対象が一回で服用し得る４−ＭＰの量を示している。そのとき、例えば、投与量が二つの５０ｍｇの投薬量単位に分割されている場合には、二つの５０ｍｇの４−ＭＰカプセルを対象が一回で服用し得る。
【００２６】
本明細書における定義として、例えば「１０ｍｇの４−ＭＰ」のように、４−ＭＰの質量を特定する場合は、４−ＭＰの遊離塩基の形態での４−ＭＰの質量に相当する。従って、例えば、既知の塩の形態として１０ｍｇの４−ＭＰが本発明に係る製剤として投与される場合、当業者は、遊離塩基の形態での１０ｍｇの４−ＭＰに相当する質量を得るために必要な４−ＭＰの塩の形態での実際の質量を決定するために、４−ＭＰの塩の形態の分子量と４−ＭＰの遊離塩基の形態の分子量とを使い、必要な質量数の変換を行い得る。他の例として、仮に、遊離塩基の形態での１０ｍｇの４−ＭＰが本発明に係る製剤として投与される場合には、質量数の変換は必要ない。
【００２７】
本明細書における「生理学的に許容できる塩」又は「許容できる塩の形態」という用語は、本発明に係る化合物に比較的毒性の少ない無機酸及び有機酸を加えた塩を示している。
【００２８】
本明細書における「室温」という用語は、２５℃±２℃を示している。概して、本明細書に示された実験は、特に記載していない限り、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で行っている。
【００２９】
本明細書における「安定な製剤」とは、保存条件下で物理的安定性及び／又は化学的安定性を示す製剤である。特に示していない限り、保存条件は、一般的に調合製剤が保存される条件を含む。例えば、保存条件は、約２５℃以下の温度条件、約２６℃以下の温度条件、約２７℃以下の温度条件、約２８℃以下の温度条件、約２９℃以下の温度条件、約３０℃以下の温度条件、約３１℃以下の温度条件、約３２℃以下の温度条件、約３３℃以下の温度条件、約３４℃以下の温度条件、約３５℃以下の温度条件、約３６℃以下の温度条件、約３７℃以下の温度条件、約３９℃以下の温度条件、又は、約４０℃以下の温度条件であって、約１０％以下の相対的な湿度条件、約１５％以下の相対的な湿度条件、約２０％以下の相対的な湿度条件、約２５％以下の相対的な湿度条件、約３０％以下の相対的な湿度条件、約３５％以下の相対的な湿度条件、約４０％以下の相対的な湿度条件、約４５％以下の相対的な湿度条件、約５０％以下の相対的な湿度条件、約５５％以下の相対的な湿度条件、約６０％以下の相対的な湿度条件、約６５％以下の相対的な湿度条件、約７０％以下の相対的な湿度条件、約７５％以下の相対的な湿度条件、約８０％以下の相対的な湿度条件、約８５％以下の相対的な湿度条件、約９０％以下の相対的な湿度条件、約９５％以下の相対的な湿度条件、又は、約１００％以下の相対的な湿度条件、及び、指定された他の条件を含み得る。
【００３０】
本明細書における製剤の「化学的安定性」は、例えば、製剤のタブレットやカプセルのような、製剤の投薬量単位の形態における活性薬剤単位（即ち、４−ＭＰ）の化学的安定性を示している。概して、化学的安定性は、製剤における活性薬剤単位の内容物を分析することを通じて評価される。概して、化学的に安定な製剤は、保存するにあたって、活性薬剤成分の効能の低下や喪失を抑え得る製剤、又は、活性薬剤成分の内容物の損失を抑え得る製剤である。概して、本明細書における製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存するにあたって、活性薬剤成分の内容物の少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、又は、少なくとも９０％を維持し得る。
【００３１】
本明細書における製剤の「物理的安定性」は、例えば、製剤のタブレットやカプセルのような、製剤の投薬量単位の形態での物理的な品位を示している。概して、物理的安定性は、投薬量単位の形態での物理的様態の視覚的検査を通じて評価される。投薬量単位の形態での物理的様態には、形、色、形状、臭気、表面の質感、及び、投薬量単位の形態における破損や裂傷の存在の有無を含む物理的欠陥の有無のような物理的特性を含み得る。投薬量単位の形態がカプセルの場合、概して、物理的に安定な製剤は、変形、破損又はカプセルの内容物の漏出を示さないカプセルである。概して、本明細書における製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的に安定であり得る。
【００３２】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、シカ、クマ、ネズミ、マウス及びそれらに類する動物を含む、哺乳類のような動物であるが、これらに限定されるものではない。好ましい形態では、対象はヒトである。
【００３３】
本明細書で用いられる「症状」という用語は、対象により発見できる特定の病気、若しくは疾患からの対象の苦痛により発見できる、又は、対象からの言葉の情報を介さずに対象ではない他の人間により発見できる、特有の病気又は不調（例えば、Longman Dictionary of Contemporary English, 1995, Third Editionを参照）を示す身体的な状態を示す。
【００３４】
本明細書で用いられる「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、不調及び／又はそれによる症状の緩和又は解消の方法を示している。
【００３５】
〔５．発明の詳細な説明〕
本発明は、４−メチルピラゾール（４−ＭＰ）の保存安定な製剤を提供する。特定の実施例では、製剤は投薬量単位の形態でヒトの経口投与に適している。特定の実施例では、製剤は固体の形態である。
【００３６】
（５．１  製剤）
一つの実施形態では、本発明は４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩を含む製剤を提供する。
【００３７】
４−メチルピラゾール（４−ＭＰ、フォメピゾールとしても知られる）は、例えば、シグマ・アルドリッチ（Sigma Aldrich（St. Louis, MO））等の化学原料業者により市販されている。また、４−ＭＰはできる限り大量の医薬品グレードのものを商業的に容易に合成することもできる。
【００３８】
特定の実施例では、製剤は４−ＭＰの遊離塩基を含む。特定の実施例では、製剤は、例えば４−ＭＰ塩酸塩のような４−ＭＰの生理学的に許容できる塩を含む。
【００３９】
特定の実施例では、製剤は４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態、及び、添加剤を含む。
【００４０】
特定の実施例では、添加剤は液体である。
【００４１】
特定の実施例では、添加剤は固体である。
【００４２】
特定の実施例では、添加剤は、約２５℃以下の温度、約２６℃以下の温度、約２７℃以下の温度、約２８℃以下の温度、約２９℃以下の温度、約３０℃以下の温度、約３１℃以下の温度、約３２℃以下の温度、約３３℃以下の温度、約３４℃以下の温度、約３５℃以下の温度、約３６℃以下の温度、約３７℃以下の温度、約３９℃以下の温度、又は、約４０℃以下の温度で固体である。
【００４３】
特定の実施例では、添加剤は、少なくとも２５℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２６℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２７℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２８℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２９℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２５℃〜約３０℃の範囲内の温度、少なくとも２５℃〜約３５℃の範囲内の温度、少なくとも３０℃〜約３５℃の範囲内の温度、少なくとも３０℃〜約４０℃の範囲内の温度、又は、少なくとも３５℃〜約４０℃の範囲内の温度で固体である。
【００４４】
特定の実施例では、添加剤はグリセリンである。
【００４５】
特定の実施例では、添加剤は、例えばカプリル酸／カプリン酸のトリグリセリドのような中鎖脂肪酸トリグリセリドである。特定の実施例では、添加剤は、例えばMiglyol 812のようなミグリオールである。
【００４６】
特定の実施例では、添加剤はポリエチレングリコールである。一般的にポリエチレングリコールは、薬品製剤の添加剤として用いられる（例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21st ed.を参照）。
【００４７】
特定の実施例では、ポリエチレングリコールは分岐鎖又は直鎖を含んでいる。
【００４８】
特定の実施例では、ポリエチレングリコールの総重量平均分子量は、約４００〜約４０，０００の範囲内、約６００〜約４０，０００の範囲内、約６００〜約３０，０００の範囲内、約８００〜約３０，０００の範囲内、約６００〜約２０，０００の範囲内、約８００〜約２０，０００の範囲内、約１０００〜約２０，０００の範囲内、約１５００〜約２０，０００の範囲内、約３０００〜約２０，０００の範囲内、約３０００〜約１０，０００の範囲内、約４０００〜約２０，０００の範囲内、約４０００〜約１０，０００の範囲内、約５０００〜約１０，０００の範囲内、約４０００〜約９０００の範囲内、約５０００〜約９０００の範囲内、約６０００〜約９０００の範囲内、約６０００、又は、約８０００である。
【００４９】
特定の実施例では、添加剤は、Polyethylene Glycol 400 (PEG 400)、Polyethylene Glycol 600 (PEG 600)、Polyethylene Glycol 800 (PEG 800)、Polyethylene Glycol 1000 (PEG 1000)、Polyethylene Glycol 1500 (PEG 1500)、Polyethylene Glycol 2000 (PEG 2000)、Polyethylene Glycol 3000 (PEG 3000)、Polyethylene Glycol 4000 (PEG 4000)、Polyethylene Glycol 6000 (PEG 6000)、Polyethylene Glycol 8000 (PEG 8000)、Polyethylene Glycol 9000 (PEG 9000)、Polyethylene Glycol 10,000 (PEG 10,000)、Polyethylene Glycol 20,000 (PEG 20,000)、Polyethylene Glycol 30,000 (PEG 30,000)、Polyethylene Glycol 40,000 (PEG 40,000)、及び、それらの組み合わせからなる一群から選ばれる。
【００５０】
特定の実施例では、添加剤は、例えばPolyethylene Glycol 8000 (PEG 8000)のような高分子量のポリエチレングリコールである。
【００５１】
他の添加剤に対して、高分子量のポリエチレングリコールは、本発明に係る製剤にとりわけ適していると認められる。
【００５２】
特定の実施例では、添加剤はPEG 6000又はPEG 8000である。
【００５３】
特定の実施例では、添加剤はPEG 6000である。
【００５４】
特定の実施例では、添加剤はPEG 8000である。
【００５５】
本明細書で示した特定の添加剤は、保存条件下での化学的安定性及び物理的安定性を含む本明細書で示した製剤の化学的安定性及び物理的安定性に寄与する。いかなる特定の理論に拘束されることなしに、製剤の固体相が液体相に比べて化学的安定性及び物理的安定性を向上させる場合、上記添加剤は製剤内で固体相転移を導くと考えられている。
【００５６】
特定の実施例では、製剤は固体の形態である。
【００５７】
特定の実施例では、製剤は、約２重量％〜約６０重量％の４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態を含んでいる。特定の実施例では、製剤は、約３重量％〜約５０重量％の４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態を含んでいる。特定の実施例では、製剤は、約３重量％〜約４０重量％の４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態を含んでいる。特定の実施例では、製剤は、約３重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約３０重量％、又は、約２５重量％〜約５０重量％の４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態を含んでいる。
【００５８】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度で且つ約９５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。
【００５９】
特定の実施例では、製剤は、約２５℃以下の温度、約２６℃以下の温度、約２７℃以下の温度、約２８℃以下の温度、約２９℃以下の温度、約３０℃以下の温度、約３１℃以下の温度、約３２℃以下の温度、約３３℃以下の温度、約３４℃以下の温度、約３５℃以下の温度、約３６℃以下の温度、約３７℃以下の温度、約３９℃以下の温度、又は、約４０℃以下の温度で固体の形態である。
【００６０】
特定の実施例では、製剤は、少なくとも２５℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２６℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２７℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２８℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２９℃〜約４０℃の範囲内の温度、少なくとも２５℃〜約３０℃の範囲内の温度、少なくとも２５℃〜約３５℃の範囲内の温度、少なくとも３０℃〜約３５℃の範囲内の温度、少なくとも３０℃〜約４０℃の範囲内の温度、又は、少なくとも３５℃〜約４０℃の範囲内の温度で固体の形態である。
【００６１】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下であって、約１０％以下の相対的な湿度下、約１５％以下の相対的な湿度下、約２０％以下の相対的な湿度下、約２５％以下の相対的な湿度下、約３０％以下の相対的な湿度下、約３５％以下の相対的な湿度下、約４０％以下の相対的な湿度下、約４５％以下の相対的な湿度下、約５０％以下の相対的な湿度下、約５５％以下の相対的な湿度下、約６０％以下の相対的な湿度下、約６５％以下の相対的な湿度下、約７０％以下の相対的な湿度下、約７５％以下の相対的な湿度下、約８０％以下の相対的な湿度下、約８５％以下の相対的な湿度下、約９０％以下の相対的な湿度下、約９５％以下の相対的な湿度下、又は、約１００％以下の相対的な湿度下において固体の形態である。
【００６２】
特定の実施例では、製剤は、少なくとも２５℃〜約４０℃の範囲内の温度下であって、約０％〜約１０％の相対的な湿度下、約１０％〜約２０％の相対的な湿度下、約２０％〜約３０％の相対的な湿度下、約３０％〜約４０％の相対的な湿度下、約４０％〜約５０％の相対的な湿度下、約５０％〜約６０％の相対的な湿度下、約６０％〜約７０％の相対的な湿度下、約７０％〜約８０％の相対的な湿度下、約８０％〜約９０％の相対的な湿度下、又は、約９０％〜約１００％の相対的な湿度下において固体の形態である。
【００６３】
特定の実施例では、製剤は、室温で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。特定の実施例では、製剤は、室温で、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。
【００６４】
特定の実施例では、製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。特定の実施例では、製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上保存したとき、固体の形態である。
【００６５】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で八ヶ月間又はそれ以上の間保存したとき、固体の形態である。
【００６６】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、固体の形態である。
【００６７】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で且つ約９５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。
【００６８】
特定の実施例では、製剤は、室温で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。特定の実施例では、製剤は、室温で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。
【００６９】
特定の実施例では、製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。特定の実施例では、製剤は、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。
【００７０】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。
【００７１】
特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。特定の実施例では、製剤は、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的に及び／又は化学的に安定である。
【００７２】
特定の実施例では、製剤は、投薬量単位のカプセルの形態で提供され、物理的に安定である。特定の実施例では、例えば、上記カプセルは、室温で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。特定の実施例では、上記カプセルは、室温で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。
【００７３】
特定の実施例では、上記カプセルは、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。特定の実施例では、上記カプセルは、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。
【００７４】
特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。
【００７５】
特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、変形、破損、又は内容物の漏出が見られない。
【００７６】
特定の実施例では、製剤は、投薬量単位のカプセルの形態で提供され、化学的に安定である。例えば、上記カプセルは、室温で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９０％の内容量を維持する。特定の実施例では、上記カプセルは、室温で八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、又は、少なくとも９０％の内容量を維持する。
【００７７】
特定の実施例では、上記カプセルは、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９０％の内容量を維持する。特定の実施例では、室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、又は、少なくとも９０％の内容量を維持する。
【００７８】
特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９０％の内容量を維持する。特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、又は、少なくとも９０％の内容量を維持する。
【００７９】
特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、六ヶ月間若しくはそれ以上の間、八ヶ月間若しくはそれ以上の間、十二ヶ月間若しくはそれ以上の間、十八ヶ月間若しくはそれ以上の間、二十四ヶ月間若しくはそれ以上の間、又は、三十六ヶ月間若しくはそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９０％の内容量を維持する。特定の実施例では、上記カプセルは、約４０℃以下の温度下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、４−ＭＰの少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、又は、少なくとも９０％の内容量を維持する。
【００８０】
本発明に係る製剤は、さらに、一つ又はそれ以上の追加の添加剤を含み得る。特定の実施例では、上記一つ又はそれ以上の追加の添加剤は、バインダー、フィラー、希釈剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、錠剤分解剤、被覆剤、フレイバー、色素、甘味剤、保存料、吸着材、及び、当業者により周知のその他の添加物からなる一群から選ばれ得る。
【００８１】
適切な上記バインダーには、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリエチレングリコール、トラガカントガム、ゼラチン、及びそれらに類するものが含まれる。
【００８２】
適切な上記フィラー及び／又は上記希釈剤には、特に限定されるものではないが、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８３】
適切な上記流動促進剤には、特に限定されるものではないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウム、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８４】
適切な上記潤滑剤には、特に限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩、タルク、コロイド状シリカ、蜜蝋のようなワックス、硫酸ナトリウムのような硫酸塩、グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩、無水ケイ酸又はケイ酸塩水和物のようなケイ酸塩、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８５】
適切な上記界面活性剤には、特に限定されるものではないが、ドデシル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムのような陽イオン界面活性剤、コカミドプロピルベタインのような両性界面活性剤、モノカプリル酸プロピレングリコール（Capryol 90（登録商標））又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（登録商標））のような非イオン界面活性剤、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８６】
適切な上記錠剤分解剤には、特に限定されるものではないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、又は内部架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、架橋型ポリビニルピロリドン、及び、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウムのような化学変性デンプン／セルロース、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８７】
適切な上記被覆剤には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ゼラチン、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８８】
適切な上記保存料には、特に限定されるものではないが、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び、それらに類するものが含まれる。
【００８９】
（５．２  投薬量単位）
特定の実施例では、本発明に係る製剤は投薬量単位として提供される。
【００９０】
上記投薬量単位は、当業者に良く知られた一般的に用いられる方法を用いることで提供され得る。その適切な方法の例として、例えば、「Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, Williams & Wilkins, Baltimore MD.」に開示されているような方法が挙げられる。例えば、本発明に係る投薬量単位の形態は、４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態、及び、一つ又はそれ以上の添加剤の粒子を混合し、バルク状の混合物を形成することにより調製される。そのバルク状の混合物を均一となるように十分に混合することにより、その混合物の組成を、タブレット、錠剤、カプセル、カプレット及びそれらに類するもののような投薬量単位に容易に分割できる。投薬量単位において、４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態、及び、一つ又はそれ以上の添加剤は、例えば、対象のエタノール過敏症のような目的の効能を生み出すために十分な有効量が含まれている。
【００９１】
（５．２．１  投薬量単位の形態）
特定の実施例では、投薬量単位はタブレットの形態である。
【００９２】
上記タブレットは、当業者に知られている任意のタブレット成形技術を用いることで成形される。例えば、バルク状の混合物をタブレットに圧縮するための圧縮装置に直接移し、圧縮装置内で、直接圧縮する方法によりタブレットに成形する。また、湿式造粒法又は乾式造粒法のような他の従来の方法も用いられ得る（例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 6th ed., Williams & Wilkins, Baltimore MD, pp.182-222.を参照）。
【００９３】
特定の実施例では、投薬量単位はカプセルの形態である。
【００９４】
上記カプセルは、当業者に知られている任意のカプセル充填技術を用いることで形成される。例えば、カプセル充填密閉装置に直接、バルク状の混合物を移すことにより成形され得る。その技術は、例えばU.S. Patent Nos. 6,834,475 and 7,082,738に開示されている。また、例えば、「Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 6th ed., Williams & Wilkins, Baltimore MD, pp.164-182.」も参照。
【００９５】
上記カプセルは、ゼラチン、可塑化ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプン若しくはエジャー又は当業者に知られている任意の他の材料からなり得る。
【００９６】
特定の実施例では、上記カプセルはゼラチンからなる。特定の実施例では、上記カプセルは軟質ゼラチンを含んでいる。特定の実施例では、上記カプセルは硬質ゼラチンを含んでいる。
【００９７】
柔軟性及び強度を増加させるためにカプセル材料に可塑剤が添加され得る。上記可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、若しくはそれらの混合物又は当業者に知られた任意の他の物質又は混合物から選ばれ得る。上記可塑剤は、カプセルに対して０．１重量％〜３０重量％の範囲内の量が含まれ得る。
【００９８】
上記カプセルは製剤の望ましい量を保持できる大きさであり得る。一般的に、上記カプセルは、製剤の望ましい量が約０．５０ｍｌ以下である。本発明の好ましい特定のカプセルの大きさは、例えば、サイズ００号、サイズ０号、サイズ１号、サイズ２号、サイズ３号、サイズ４号、サイズ５号及びそれらの類する大きさのような従来のカプセルの大きさに相当する（例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21sted.を参照）。
【００９９】
また、上記タブレット及び上記カプセルは腸溶コーティングのみ又は他のコーティングと共に施されていてもよい（例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21sted.を参照）。
【０１００】
腸溶コーティングに用いられる適切な材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸エステル共重合体、又は、それらの混合物が含まれる。
【０１０１】
腸溶コーティングに用いられる適切な添加剤には、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースを含むフタル酸類が含まれる。
【０１０２】
上記タブレット及び上記カプセルは、さらに、腸溶コーティングの他の成分と適合可能な放出制御コーティングが施されていてもよい。上記放出制御コーティングは、アルキルセルロース、アクリル系重合体又はその混合物から選ばれる、疎水性の放出制御材料を含んでいてもよい。
【０１０３】
また、上記放出制御コーティングは、本明細書に示されているような可塑剤も含んでいてもよい。
【０１０４】
（５．２．２  ４−ＭＰの量）
特定の実施例では、本発明に係る投薬量単位は、様々な量の４−ＭＰを含んでいる。
【０１０５】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、又は、約５．０ｍｇの４−ＭＰを含んでいる。
【０１０６】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約２０．０ｍｇ、又は、約５０．０ｍｇの４−ＭＰを含んでいる。
【０１０７】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約５０．０ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約１００．０ｍｇ、約１５０．０ｍｇ、約２００．０ｍｇ、又は、約５００．０ｍｇの４−ＭＰを含んでいる。
【０１０８】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約０．０５ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内、約０．１ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内、約０．５ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲内、約０．５ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲内、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲内、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇの範囲内、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲内、約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲内、約３．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲内、又は、約４．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内の４−ＭＰを含んでいる。
【０１０９】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約５．０ｍｇ〜約５０．０ｍｇの範囲内、約１０．０ｍｇ〜約５０．０ｍｇの範囲内、約５．０ｍｇ〜約６．０ｍｇの範囲内、約６．０ｍｇ〜約７．０ｍｇの範囲内、約７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの範囲内、約８．０ｍｇ〜約９．０ｍｇの範囲内、約９．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇの範囲内、約１０．０ｍｇ〜約１５．０ｍｇの範囲内、約１５．０ｍｇ〜約２０．０ｍｇの範囲内、又は、約２０．０ｍｇ〜約５０．０ｍｇの範囲内の４−ＭＰを含んでいる。
【０１１０】
特定の実施例では、上記投薬量単位は、約５０．０ｍｇ〜約５００．０ｍｇの範囲内、約１００．０ｍｇ〜約５００．０ｍｇの範囲内、約５０．０ｍｇ〜約６０．０ｍｇの範囲内、約６０．０ｍｇ〜約７０．０ｍｇの範囲内、約７０．０ｍｇ〜約８０．０ｍｇの範囲内、約８０．０ｍｇ〜約９０．０ｍｇの範囲内、約９０．０ｍｇ〜約１００．０ｍｇの範囲内、約１００．０ｍｇ〜約１５０．０ｍｇの範囲内、約１５０．０ｍｇ〜約２００．０ｍｇの範囲内、又は、約２００．０ｍｇ〜約５００．０ｍｇの範囲内の４−ＭＰを含んでいる。
【０１１１】
（５．３  硬質ゼラチンカプセル）
他の実施の形態では、本発明に係る製剤は、４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の形態及び添加剤を封入した硬質ゼラチンカプセルである。
【０１１２】
特定の実施例では、カプセル中の添加剤はポリエチレングリコールである。特定の実施例では、上記ポリエチレングリコールの総重量平均分子量は、約５０００〜約１０，０００の範囲内である。特定の実施例では、カプセル中の添加剤はPEG 6000又はPEG 8000である。
【０１１３】
特定の実施例では、上記カプセルは、約５５℃以下の温度下で少なくとも八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的な品位を維持する。特定の実施例では、約４０℃以下の温度下で且つ約９５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的な品位を維持する。特定の実施例では、上記カプセルは、室温下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、保存したとき、物理的な品位を維持する。
【０１１４】
特定の実施例では、カプセルの内容物は、固体の形態である。特定の実施例では、カプセルの内容物は、約４０℃以下の温度下で且つ約９５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、固体の形態である。特定の実施例では、カプセルの内容物は、室温下で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、固体の形態である。
【０１１５】
（５．４  投与方法）
他の実施の形態では、本発明に係る方法は、本発明に係る製剤の投与方法である。
【０１１６】
本発明に係る製剤は、当業者に知られている任意の技術に基づいて投与され得る。好ましい形態では、対象者（対象）が対象者自身に製剤を自己投与し得る。好ましい形態では、製剤は経口投与される。経口投与されるとき、製剤は固体の形態であり得る。また、経口摂取されるとき、製剤は、例えば、本明細書に示されているようなタブレット、カプセル及びその他の形態のような投薬量単位であってもよい。
【０１１７】
製剤は単独で投与されてもよいし、他の物質や活性剤とともに投与されてもよい。特に、いくつかの実施例では、製剤と以下に示したような他の成分とが投与される。
【０１１８】
特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。当業者により理解されるように、本明細書に記載されている製剤として投与される４−ＭＰの量は、キログラムで表される対象の体重に基づいている。いくつかの実施例では、０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、又は、約５．０ｍｇ／ｋｇの４−ＭＰが、製剤として対象に投与される。特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰの量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０１１９】
特定の実施例では、対象に投与することにより、本発明に係る製剤は、対象のアルコール−デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）のエタノール酸化活性を抑制し又は阻害するのに効果的であり得る。
【０１２０】
特定の実施例では、本発明に係る製剤は、エタノール過敏症又はアセトアルデヒドの蓄積の症状を抑制又は改善することを望む対象に投与するのに適している。特定の実施例では、対象者はアルデヒド−デヒドロゲナーゼ−サブタイプ２（ＡＬＤＨ２）の活性を抑制又は喪失させることができる。それは、例えば、「Goedde et al., Hum. Genet. 1992, 88, 344-346, and Xiao et al., J. Clin. Invest. 1995, 96, 2180-2186.」に記載されている。エタノール過敏症又はアセトアルデヒドの蓄積の症状には、特に限定されるものではないが、顔面紅潮、高心拍数、動悸、低血圧、吐き気、目まい、頭痛、嘔吐、下痢、胃のむかつき、運動失調又は意識の混乱（confused consciousness）が含まれ得る（例えば、Ward et al., Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438.を参照）。特定の実施例では、対象はヒトである。
【０１２１】
特定の実施例では、対象がエタノールを摂取する前に製剤を投与し得る。特定の実施例では、対象がエタノールを摂取する約１分前、約１５分前、又は、約１時間前に製剤を投与し得る。特定の実施例では、対象がエタノールを摂取する２時間前から約１５分前に製剤の経口投与をなし得る。
【０１２２】
特定の実施例では、エタノールの摂取と同時に製剤を投与し得る。特定の実施例では、エタノールの摂取の前後に直ちに、製剤を投与し得る。特定の実施例では、対象がエタノールを摂取した後に、対象に対して製剤を投与し得る。
【０１２３】
特定の実施例では、製剤として投与される４−ＭＰ又は生理学的に許容できるその塩の量は、製剤を対象に投与しない場合に比べて、アセトアルデヒドの蓄積を約５０％〜約６０％に抑えるのに効果的な量である。特定の実施例では、アセトアルデヒドの蓄積のピークを、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、又は、約５％になるように効果的に排出又は抑制し得る。
【０１２４】
特定の実施の形態では、本発明は、対象のエタノールの長期摂取に関する病気を防止する方法を提供する。一般的に、エタノールの長期摂取に関する病気には、例えば、肝硬変並びに例えば肝細胞の上皮性悪性腫瘍（hepatocellular carcinoma）、口腔癌、胃癌及び食道癌のような癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
対象のエタノールの長期摂取に関する病気を防止する方法の特定の好ましい実施例では、エタノールの摂取前に４−ＭＰを対象自身により投与する。いくつかの実施例では、対象がエタノールを摂取する約２時間前から摂取するまでの間に４−ＭＰを投与し得る。
【０１２６】
〔６．実施例〕
（６．１  実験方法）
この文節では、本発明に係る製剤の物理的安定性及び／又は化学的安定性を試験するために用いられる実験方法について示す。
【０１２７】
実験で用いた全ての製剤は、投薬量単位のカプセルの形態であった。
【０１２８】
上記カプセルの物理的様態は視覚的検査により評価された。上記カプセルは白色不透明であり、漏出又は変形を伴っていなかった。
【０１２９】
各カプセルにおける４−ＭＰの含有量は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相−高速液体クロマトグラフィ）により決定された。カプセルの内容物を移動相（水９５０ｍＬ／アセトニトリル５０ｍＬ／トリエチルアミン２ｍＬ）に可溶化し、Ｃ８（１５０×４．６ｍｍ）５μｍカラムに注入した。溶出液を２１０ｎｍでモニタリングした。カプセル中の４−ＭＰの内容量は、周知の標準溶液のピーク面積と比較することにより決定された。標準溶液の純度及び濃度は計算することにより検討された。
【０１３０】
４−ＭＰカプセルの溶解度については、媒体として５０ｒｐｍで濾過された水を用いて評価した。一つのカプセルを溶解させる媒体に浸漬し、１０分、２０分及び３０分でサンプリングを行った。その各サンプルを定量試験法の説明に特定されているクロマトグラフの条件を用いて分析した。
【０１３１】
関連物質については、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）５μｍカラムと、オクタンスルホン酸ナトリウム４ｇ／オルトリン酸二水素ナトリウム一水和物４．１４ｇ／水８００ｍＬ／メタノール１５０ｍＬ／アセトニトリル５０ｍＬからなるｐＨ３．０の移動相とを用いるＲＰ−ＨＰＬＣ法を利用して分析を行った。溶出液を２１０ｎｍでモニタリングした。カプセルの内容物を移動相に可溶化し、既知の関連した不純物の標準サンプルと共に５μｍカラムに注入した。サンプル中の０．０５％以上の如何なる不純物であっても、クロマトグラフィーにより保持時間及び総ピーク領域における％ピーク領域が示される。
【０１３２】
４−ＭＰ薬の水分含有量は、米国薬局方のカールフィッシャー試薬を用いて決定される。
【０１３３】
（６．２  製剤の安定性に関するカプセル材料の効果）
本実施例では４−ＭＰ製剤の物理的安定性及び化学的安定性に関してカプセル材料の効果について示す。
【０１３４】
（６．２．１  ＨＭＰＣカプセル：物理的安定性）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルについて、活性薬剤成分である４−ＭＰとの適合性、及び、特定の添加剤との適合性の試験を行った。ＨＭＰＣカプセルについて、グリセリン及びMiglyol 812の二つの添加剤の試験を行った。試験に用いたカプセルは、クオリカプス（Qualicaps（登録商標））として供給されるサイズ３号の不透明白色ＨＰＭＣカプセル（Opaque White HPMC Capsule）であった。本試験で用いた製剤＃１〜製剤＃３について表１にまとめた。
【０１３５】
【表１】
2013512930.tif 000002
【０１３６】
充填したカプセルは、４０℃及び室温下で直立させた透明の密封されたガラスのバイアル中に入れ、化学安定性及び物理安定性の試験を行った。カプセルは縛っていない。バイアルは定量試験として一週間に一度サンプリングを行い、物理的様態について一週間に一度試験を行った。
【０１３７】
製剤＃1〜製剤＃３のＨＭＰＣカプセルは、室温下且つ一週間の試験後に、変形及び漏出が見られた。しかしながら、偽薬（グリセリン又はMiglyol 812のみ）を充填したカプセルは、４０℃且つ一週間の試験後に無傷だった。
【０１３８】
本試験では、ＨＰＭＣカプセルに封入された特定の製剤が物理的に安定していないことが示された。また、ＨＰＭＣは４−ＭＰ又は４−ＭＰの特定の製剤に対する適切なカプセル材料ではないことが示された。
【０１３９】
（６．２．２  硬質ゼラチンカプセル：物理的安定性）
硬質ゼラチンカプセルについて、４−ＭＰとの適合性、及び、様々な添加剤との適合性の試験を行った。硬質ゼラチンカプセルについて、PEG 400及びMiglyol 812の二つの添加剤の試験を行った。試験に用いたカプセルは、クオリカプス（登録商標）として供給されるサイズ３号の不透明白色ゼラチンカプセル（Opaque White Gelatin Capsule）であった。本試験で用いた製剤＃４〜製剤＃１１について表２及び表３にまとめた。
【０１４０】
【表２】
2013512930.tif 000003
【０１４１】
【表３】
2013512930.tif 000004
【０１４２】
充填したカプセルは、４０℃及び５５℃で一，二及び三ヶ月間、並びに、室温で三ヶ月間及び六ヶ月間、直立させた透明の密封されたガラスのバイアル中に入れ、化学安定性及び物理安定性の試験を行った。カプセルは透明のゼラチン溶液で縛られていた。バイアルは定量試験として一ヶ月に一度サンプリングを行い、物理的様態について一ヶ月に一度試験を行った。
【０１４３】
製剤＃４〜製剤＃１１の硬質ゼラチンカプセルは、４０℃で５日間後に変形又は漏出が見られなかった。
【０１４４】
本試験では、硬質ゼラチンカプセルに封入された製剤は、ＨＰＭＣカプセルのものに比べて物理的に安定していることが示された。この結果は、硬質ゼラチンカプセルが様々な４−ＭＰ製剤に適していることを示している。さらに、製剤を比較的高温下（例えば５５℃）で保存する場合において、硬質ゼラチンカプセルが様々な４−ＭＰ製剤に適していることを示している。
【０１４５】
（６．２．３  硬質ゼラチンカプセル中の製剤：カプセルの品位）
製剤＃９（表３参照）で示されるカプセルの内容物の化学的安定性について、異なる保存条件で試験した。表４は、室温、４０℃及び５５℃で一〜二週間後の製剤＃９についての定量結果を示している。定量結果は、特定の定量条件下の初期の充填量が１００ｍｇの４−ＭＰの製剤一カプセルあたりの４−ＭＰの重量（ｍｇ／ｃａｐ）、及び、特定の定量条件下で残存する４−ＭＰの割合（％label claim）について示している。表４によれば、製剤＃９のカプセルの内容物について、室温で二週間後、４−ＭＰの初期の充填量の少なくとも９７．１％が保持され、４０℃で二週間後、４−ＭＰの初期の充填量の少なくとも９５．７％が保持された。製剤＃９について、５５℃の比較的高い温度下の条件でさえ、二週間後、４−ＭＰの初期の充填量の９１．６％が保持された。
【０１４６】
【表４】
2013512930.tif 000005
【０１４７】
本実施例は、特に、硬質ゼラチンカプセルが、本発明に係る製剤に適していることを示しており、カプセルの品位を保持し、５５℃という比較的高い温度下でさえ、劣化及び漏出からカプセルの内容物を保持することができることを示している。
【０１４８】
（６．３  製剤の安定性に関する添加剤の効果）
本実施例では、本発明に係る製剤の物理的安定性及び化学的安定性に関する添加剤の効果について示す。
【０１４９】
（６．３．１  添加剤の試験）
硬質ゼラチンカプセル中の製剤の物理的安定性及び化学的安定性に関する添加剤の効果について試験した。試験に用いたカプセルは、クオリカプス（登録商標）として供給されるサイズ３号の不透明白色ゼラチンカプセル（Opaque White Gelatin Capsule）であった。本試験で用いた製剤＃１２〜製剤＃１７について表５にまとめた。
【０１５０】
【表５】
2013512930.tif 000006
【０１５１】
充填したカプセルは、４０℃で一，二及び三ヶ月間、並びに、室温で三ヶ月間及び八ヶ月間、直立させた透明の密封されたガラスのバイアル中に入れ、化学安定性及び物理安定性の試験を行った。カプセルは透明のゼラチン溶液で縛られていた。バイアルは定量試験として一ヶ月に一度サンプリングを行い、物理的様態について一ヶ月に一度試験を行った。
【０１５２】
（６．３．２  添加剤の効果：物理的安定性）
製剤＃１２〜製剤＃１７（表５参照）の物理的安定性に関する添加剤の効果を、表６に示す。添加剤としてPEG 400を用いると（製剤＃１２及び製剤＃１３）、室温下で三ヶ月後には漏出及び破損する傾向があり、室温下で八ヶ月後には溶解してしまう傾向がある、もろいカプセルになるという結果となった。同様に、添加剤としてMiglyol 812を用いると（製剤＃１４及び製剤＃１５）、室温下で三ヶ月後には漏出してしまい、室温で八ヶ月後には溶解してしまうというカプセルになるという結果となった。添加剤としてPEG 8000を用いると（製剤＃１６及び製剤＃１７）、室温下で八ヶ月後であっても望ましい様態である無傷のカプセルであるという結果となった。
【０１５３】
【表６】
2013512930.tif 000007
【０１５４】
本実施例は、硬質ゼラチンカプセル中の添加剤PEG 8000を含む製剤が、室温下で八ヶ月間、保存した場合に、物理的に安定であることを示している。
【０１５５】
（６．３．３  PEG 8000を含む製剤：化学的安定性）
添加剤PEG 8000を含む製剤＃１６及び製剤＃１７のカプセルの内容物について（表５参照）、化学的安定性を試験する。
【０１５６】
表７及び表８は、製剤＃１６（１０ｍｇの４−ＭＰ）及び製剤＃１７（１００ｍｇの４−ＭＰ）の各々について、ゼロ時間（ｔ＝０）、及び、室温下で八ヶ月後における定量結果を示している。定量結果は、特定の定量条件下での、初期の充填量が１０ｍｇ又は１００ｍｇの４−ＭＰを含む製剤一カプセルあたりの４−ＭＰの重量（ｍｇ／ｃａｐ）、及び、特定の定量条件下で残存する４−ＭＰの割合（％label claim）について示している。
【０１５７】
【表７】
2013512930.tif 000008
【０１５８】
【表８】
2013512930.tif 000009
【０１５９】
表７及び表８によれば、製剤＃１６及び製剤＃１７のカプセルの内容物について、室温下八ヶ月間の保存後、各々、関連物質の報告できるピークが見られず、４−ＭＰの初期の充填量の少なくとも９３．３％及び９４．３％を保持し、４−ＭＰの劣化の抑制が見られ、又は、劣化が見られなかった。
【０１６０】
さらに、表７及び表８によれば、室温下八ヶ月間の保存後、製剤＃１６及び製剤＃１７の溶出プロファイルに大きな変化が見られなかった。
【０１６１】
本実施例は、硬質ゼラチンカプセル中の添加剤PEG 8000を含む４−ＭＰの製剤が、室温下八ヵ月間の保存後、４−ＭＰの劣化が殆ど見られず又は全く見られず、４−ＭＰの内容量の損失を抑えることができ、そして、溶出プロファイルに大きな変化が見られず、化学的に安定であるということを示している。
【０１６２】
上述の発明について、理解を明瞭にすることを目的として図及び実施例により一部詳細に説明しているが、特定の変更や改良が実行され得るということが当業者において明らかである。したがって、図及び実施例により、添付の特許請求の範囲に記載されている発明の範囲が制限されると解釈するべきではない。
【０１６３】
本明細書で引用されている全ての出版物及び特許文献については、具体的且つ単独に表示されるように、本願発明に援用することにより組み込むものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月25日(2012.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４−メチルピラゾール、又は、生理学的に許容できるその塩と、
（ｂ）添加剤と、
を含み、
少なくとも２５℃以上、約４０℃以下の範囲内の温度で固体の形態であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
約３５℃以下の温度で固体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
約３０℃以下の温度で固体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
上記添加剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
上記ポリエチレングリコールの総重量平均分子量が、約５０００〜約１０，０００の範囲内であることを特徴とする請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
上記添加剤がPEG 8000であることを特徴とする請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
一つ又はそれ以上の追加の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
上記追加の添加剤が界面活性剤であることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
上記追加の添加剤がCapryol 90（登録商標）及びTranscutol（登録商標）からなる一群から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
投薬量単位として提供されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
上記投薬量単位がタブレット又はカプセルの形態であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
上記投薬量単位がカプセルの形態であることを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
上記カプセルが硬質ゼラチンを含むことを特徴とする請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
上記投薬量単位が１０ｍｇの４−メチルピラゾールを含むことを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１５】
上記投薬量単位が１００ｍｇの４−メチルピラゾールを含むことを特徴とする請求項１０に記載の製剤。
【請求項１６】
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的に安定していることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
【請求項１７】
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、化学的に安定していることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
【請求項１８】
（ａ）４−メチルピラゾール、又は、生理学的に許容できるその塩と、
（ｂ）添加剤と、
を封入し、
室温で且つ約６０％±５％以下の相対的な湿度下で、八ヶ月間又はそれ以上の間、物理的な品位を保持することを特徴とする硬質ゼラチンカプセル。
【請求項１９】
上記添加剤がPEG 8000であることを特徴とする請求項１８に記載の硬質ゼラチンカプセル。
【請求項２０】
内容物が固体の形態であることを特徴とする請求項１８に記載の硬質ゼラチンカプセル。
【請求項２１】
ヒトへの経口投与に適していることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
対象のエタノール過敏症の症状を阻害又は改善するために投与するように用いられることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
対象のエタノール過敏症の症状を阻害又は改善するための請求項１に記載の製剤の使用方法。
【国際調査報告】
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