(57)【要約】
2013527195.tif 000022本発明は、ｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼの阻害に有用な、化合物１の無水形態および水和形態に関する。また、本発明は、式Ｉの化合物を含む薬学的に許容され得る組成物および増殖性障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。例えば、特定の実施形態では、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、患者の増殖性障害の処置または増殖性障害の重症度の低減の方法が提供される。
2013527195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５】
2013527195.tif 000020
を有する化合物であって、無水形態にある化合物。
【請求項２】
５．０、９．８、１２．９、１６．８、１９．３、２０．０、２１．２、２１．８、２２．５、２５．９、２６．２、２６．８、２８．５、２９．４、３０．７、３２．５、および３５．５（２θ目盛）における粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする結晶形態を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化１６】
2013527195.tif 000021
を有する化合物であって、二水和物形態である化合物。
【請求項４】
６．１、７．０、８．０、１３．４、１３．９、１５．５、１８．１、２０．０、２１．１、２３．５、２３．７、２４．７、２６．４、および２７．０（２θ目盛）における粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする結晶形態を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項６】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化を処置するための薬剤、または肺線維症を処置するための薬剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
患者の増殖性障害の処置または増殖性障害の重症度の低減の方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含む医薬組成物を、該患者において該増殖性障害が処置されるかまたは該増殖性障害の重症度が低減されるのに充分な量で投与することを含む方法。
【請求項８】
前記障害が転移性のがんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記障害がグリア芽腫；胃癌；または結腸、乳房、前立腺、脳、肝臓、膵臓または肺のがんから選択されるがんである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が肝細胞癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（ヘテロアリール）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミンの調製方法であって、２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸ナトリウムを、プロパンホスホン酸無水物の存在下にてチオカルボヒドラジンで処理して４−アミノ−５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得；４−アミノ−５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをトリフェニルホスフィンと反応させて５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４−（イミノトリフェニルホスホラノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得；５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４−（イミノトリフェニルホスホラノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールをイソシアナトヘテロ芳香族化合物と反応させて３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（ヘテロアリール）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミンを得ることを含み、ここで、該ヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、１〜３個のフッ素を含む−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、または１〜３個のフッ素を含むＣ１〜４脂肪族から選択される３つまでの基で必要に応じて置換されている方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ｃ−Ｍｅｔの選択的インヒビターの医薬的に有用な形態およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、細胞分散因子としても知られており、有糸分裂誘発および細胞の運動性を誘導することにより形質転換および腫瘍発生を増進させる多機能性増殖因子である。さらに、ＨＧＦは、種々のシグナル伝達経路によって細胞の運動性および浸潤を刺激することにより転移を促進させる。細胞効果をもたらすためには、ＨＧＦは、その受容体ｃ−Ｍｅｔ（受容体型チロシンキナーゼ）に結合しなければならない。ｃ−Ｍｅｔは、５０キロドルトン（ｋＤａ）のα−サブユニットと１４５ｋＤａのアルファ−サブユニットで構成されている広範囲で発現しているヘテロ二量体タンパク質であり（非特許文献１）、相当な割合のヒトのがん（ｃａｎｃｅｒ）で過剰発現されており、原発腫瘍と転移の間の移行時に増幅される。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現が関与している種々のがんとしては、限定されないが、胃腺癌、腎臓がん、小細胞肺癌、結腸直腸がん、前立腺がん、脳のがん、肝臓がん、膵臓がん、および乳がんが挙げられる。また、ｃ−Ｍｅｔは、アテローム性動脈硬化および肺線維症にも関与している。
【０００３】
したがって、ｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ受容体のインヒビターとして有用な化合物を開発する大きな必要性が存在している。特に、好ましい化合物は、ｃ−Ｍｅｔ受容体に対して高い親和性を有し、アンタゴニストとしての機能的活性を示すが、他のキナーゼ受容体または有害効果と関連していることがわかっている標的に対しては親和性をほとんど示さないものであるのがよい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１７３：１８３−１８６，１９９７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミンは、ｃ−Ｍｅｔの阻害において有効であることがわかった。
【０００６】
したがって、本発明は、下記の化合物の無水形態および水和形態を特色とする。
【０００７】
【化１】
2013527195.tif 000003
【０００８】
また、本発明は、化合物１および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、化合物１の調製方法を提供する。また、本発明は、患者に治療有効用量の化合物１またはその医薬組成物を投与する工程を含む、患者の増殖性の疾患、病状または障害の処置またはその重症度の低減方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
定義および一般的な専門用語
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の解釈上、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳバージョンおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版．１９９４に従って特定されるものである。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．編．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に記載されたものである。
【００１０】
本発明の化合物の説明
第１の態様において、本発明は、化合物１：
【００１１】
【化２】
2013527195.tif 000004
【００１２】
であって、無水であり、５．０、９．８、１２．９、１６．８、１９．３、２０．０、２１．２、２１．８、２２．５、２５．９、２６．２、２６．８、２８．５、２９．４、３０．７、３２．５、および３５．５（２θ目盛）における粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする結晶形態を有する化合物を特色とする。
【００１３】
別の態様では、本発明は、二水和物であり、６．１、７．０、８．０、１３．４、１３．９、１５．５、１８．１、２０．０、２１．１、２３．５、２３．７、２４．７、２６．４、および２７．０（２θ目盛）における粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークを特徴とする結晶形態を有する化合物１を特色とする。
【００１４】
別の態様では、本発明は、２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸ナトリウムをチオカルボヒドラジンで、プロパンホスホン酸無水物の存在下で処理して４−アミノ−５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（化合物１００４）を得た後、化合物１００４をトリフェニルホスフィンと反応させて５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４−（イミノトリフェニルホスホラノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（化合物１００５）を得た後、化合物１００５をイソシアナトヘテロ芳香族化合物（例えば、４−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）と反応させて３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（ヘテロアリール）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミンを得ること（ここで、該ヘテロアリール基は必要に応じて置換されている）を含む、３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（ヘテロアリール）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミン（例えば、化合物１）の調製方法を特色とする。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４個の環構成員を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、分子の残部に対して１個の結合点を有し、該系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、該系内の少なくとも１個の環が窒素、酸素またはイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該系内の各環が３〜７個の環構成員を含む環系をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に用いていることがあり得る。
【００１６】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００１７】
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、３個までの任意選択の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基としては：ハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；フェニル（Ｐｈ）（Ｒ°で必要に応じて置換されている）；−Ｏ（Ｐｈ）（Ｒ°で必要に応じて置換されている）；−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）（Ｒ°で必要に応じて置換されている）；−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）（Ｒ°で必要に応じて置換されている）；
【００１８】
【化３】
2013527195.tif 000005
【００１９】
−Ｌ−（Ｃ３〜１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が挙げられる；あるいは２つの置換基が同じ炭素または異なる炭素上で、これらが結合している炭素または介在炭素と一緒に５〜７員の飽和、不飽和もしくは部分飽和環を形成しており、ここで、ＬはＣ１〜６アルキレン基であり、その３つまでのメチレン単位は、
【００２０】
【化４】
2013527195.tif 000006
【００２１】
で置き換えられ、ここで、存在するＲ°は、各々、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式の環、フェニルまたは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択される、あるいは独立して存在する２つのＲ°は、同じ置換基または異なる置換基上で、各Ｒ°基が結合している原子（１個または複数）と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ°の脂肪族基上の非限定的な任意選択の置換基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族が挙げられ、ここで、Ｒ°の前述の各Ｃ１〜４脂肪族基は非置換である。一実施形態において、該ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、１〜３個のフッ素を含む−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、または１〜３個のフッ素を含むＣ１〜４脂肪族から選択される３つまでの基で必要に応じて置換されている。
【００２２】
上記に詳述したように、一部の実施形態では、独立して存在する２つのＲ°（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部）は、各可変部が結合している原子（１個または複数）と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成していてもよい。独立して存在する２つのＲ°（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部）が各可変部が結合している原子（１個または複数）と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、限定されないが、以下のもの：ａ）同じ原子に結合している独立して存在する２つのＲ°（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部）が、該原子と一緒になって形成する環、例えば、Ｎ（Ｒ°）２（式中、存在するＲ°はともに、該窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合している独立して存在する２つのＲ°（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部）が、該原子の両方と一緒になって形成する、例えば、フェニル基が独立して存在する２つのＯＲ°で置換されている環
【００２３】
【化５】
2013527195.tif 000007
【００２４】
（存在するこれらの２つのＲ°は、これらが結合している酸素原子と一緒になって６員の酸素含有縮合環：
【００２５】
【化６】
2013527195.tif 000008
【００２６】
を形成する）が挙げられる。独立して存在する２つのＲ°（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部）が、各可変部が結合している原子（１個または複数）と一緒になった場合、さまざまな他の環が形成され得ること、および上記に詳述した例は限定を意図しないことは認識されよう。
【００２７】
一部の実施形態において、該アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、任意選択で別の原子または基で置き換えられている。かかる原子または基の例としては、限定されないが、
【００２８】
【化７】
2013527195.tif 000009
【００２９】
が挙げられ得、ここで、Ｒ°は本明細書において規定したとおりである。特に指定のない限り、該任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物が形成されるものである。任意選択の原子または基での置き換えは、鎖内部および鎖のいずれかの末端のどちらでも；すなわち、結合点および／または終末端のどちらでも起こり得る。また、化学的に安定な化合物がもたらされる限り、２つの任意選択の置き換えが鎖内部で互いに隣接していてもよい。特に指定のない限り、置き換えが終末端で行なわれる場合、該置き換え原子は終末端のＨに結合される。例えば、１つのメチレン単位が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が任意選択で−Ｏ−で置き換えられた場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３０】
別の態様では、本発明は、無水形態または脱水形態の化合物１および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物を特色とする。一実施形態において、該組成物は、さらなる化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化を処置するための薬剤、または肺線維症を処置するための薬剤を含むものである。
【００３１】
別の態様では、本発明は、患者の増殖性障害の処置またはその重症度の低減方法であって、化合物１を、前記患者の増殖性障害が処置またはその重症度が低減されるのに充分な量で投与することを含む方法を特色とする。一実施形態において、増殖性障害は転移性のがんである。別の実施形態では、増殖性障害は、グリア芽腫；肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；または結腸、乳房、前立腺、脳、肝臓、膵臓もしくは肺のがんから選択されるがんである。
【００３２】
別の実施形態では、増殖性障害は転移性のがんである。
【００３３】
本発明の化合物の組成物、製剤および投与
別の態様では、本発明は、化合物１の無水または二水和物の形態および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明の組成物中の該化合物の量は、生物学的試料中または患者においてｃ−Ｍｅｔが測定可能に阻害されるのに有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。最も好ましくは、本発明の組成物は患者への経口投与のために製剤化される。
【００３４】
用語「患者」は、本明細書で用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００３５】
上記のように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、さらに薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含んでおり、これは、本明細書で用いる場合、所望される具体的な投薬形態に適合した任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張性薬剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固形結合剤、滑沢剤などを包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（各々の内容は、引用により本明細書に組み込まれる）には、薬学的に許容され得る組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための既知の手法が開示されている。任意の慣用的な担体媒体が化合物１の無水または二水和物の形態と不適合である場合（例えば、望ましくない生物学的効果（あれば）がもたらされること、あるいは有害な様式で薬学的に許容され得る組成物中の他の成分（１種類または複数種）（あれば）と相互作用することにより）を除き、その使用は本発明の範囲に含まれることが想定される。
【００３６】
薬学的に許容され得る担体として供され得る物質の一例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖質（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（コーンスターチおよびイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐剤用ワックスなど）；油類（ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油など）；グリコール；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど（ｓｕｃｈ  ａ）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸バッファー溶液、ならびに他の無毒性の適合性の滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が挙げられるとともに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存料および酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断次第で該組成物中に存在させることができる。
【００３７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、経表面、経直腸、経鼻、口腔内、経膣または埋込型レザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病変内および頭蓋内への注射または注入手法を包含する。好ましくは、該組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。このような懸濁剤は、当該技術分野で知られた手法に従い、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として）。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。
【００３８】
この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。脂肪酸（オレイン酸およびそのグリセリド誘導体など）は注射用剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容され得る油類、例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化型）もそうである。また、このような油性の液剤または懸濁剤に、長鎖アルコール希釈剤または分散化剤（カルボキシメチルセルロースなど）、または薬学的に許容され得る投薬形態（例えば、乳剤および懸濁剤）の製剤化に一般的に使用されている同様の分散化剤を含めてもよい。また、他の一般的に使用されている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび薬学的に許容され得る固形、液状または他の投薬形態の製造に一般的に使用されている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤も製剤目的に使用され得る。
【００３９】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、任意の経口に許容され得る投薬形態、例えば限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせる。また、所望により、特定の甘味剤、フレーバー剤または着色剤を添加してもよい。
【００４０】
あるいはまた、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。このような組成物は、該薬剤を、室温で固形であるが直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で溶融して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４１】
また、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に、治療標的に経表面適用によって容易に到達可能な領域または器官（例えば、目、皮膚または下部腸管の疾患）が含まれる場合、経表面投与され得る。好適な経表面製剤は、このような領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【００４２】
下部腸管に対する経表面適用は、経直腸用坐剤製剤（上記参照）または適当な注腸製剤にて行なわれ得る。また、経表面−経皮貼付剤を使用してもよい。
【００４３】
経表面適用のためには、該薬学的に許容され得る組成物は、活性成分を１種類以上の担体中に懸濁または溶解された状態で含む適当な軟膏に製剤化され得る。化合物１の無水または二水和物の形態の経表面投与のための担体としては、限定されないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水が挙げられる。あるいはまた、該薬学的に許容され得る組成物は、活性成分を１種類以上の薬学的に許容され得る担体中に懸濁または溶解された状態で含む適当なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。好適な担体としては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００４４】
眼科的使用のためには、該薬学的に許容され得る組成物は、例えば、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の微粒状懸濁剤として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の液剤として、保存料（塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）など）を伴って、または無しでのいずれかで製剤化され得る。あるいはまた、眼科的使用のために、該薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。また、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、経鼻エーロゾル剤または吸入剤によって投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤技術分野でよく知られた手法に従って調製され、生理食塩水中の液剤として、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散化剤を用いて調製され得る。
【００４５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００４６】
経口投与のための液状投薬形態としては、限定されないが、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液状投薬形態に、当該技術分野で一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有させてもよい。また、不活性な希釈剤の他、経口組成物に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、フレーバーならびに香料剤などの佐剤を含めてもよい。
【００４７】
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤は、既知の技術に従って、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用液剤、懸濁剤または乳剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）であり得る。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のためには、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用剤の調製に使用される。
【００４８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【００４９】
化合物１の無水または二水和物の形態の効果を長期化させるためには、多くの場合、皮下または筋肉内注射によってこのような形態の吸収を低速化することが望ましい。これは、水溶性が不充分な結晶性または非晶質の物質の液状懸濁剤の使用によって達成され得る。そのため、化合物１の無水または二水和物の形態の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに、該溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、化合物１の無水または二水和物の形態を油性ビヒクルに溶解または懸濁させると、非経口投与された化合物形態の吸収遅延が達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で化合物１の無水または二水和物の形態のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、化合物１の無水または二水和物の形態を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。
【００５０】
経直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、化合物１の無水または二水和物の形態を適当な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）または坐薬用ワックス（これは、周囲温度では固形であるが、体温では液状であり、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する）と混合することにより調製され得る坐薬である。
【００５１】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど）ｃ）湿潤剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールのモノステアレートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、ならびにｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態には緩衝剤も含まれ得る。
【００５２】
また、同様の型の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用される軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤のための充填剤として使用してもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル（腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなど）を有するように調製してもよい。これらは、任意選択で乳濁剤を含有するものであってもよく、また、活性成分（１種または複数種）のみを、または優先的には腸管の特定の一部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。また、同様の型の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用される軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用してもよい。
【００５３】
また、活性化合物は、上記の１種類以上の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であってもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル（腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなど）を有するように調製してもよい。かかる固形投薬形態では、活性化合物は、少なくとも１種類の不活性な希釈剤（スクロース、ラクトースまたはデンプンなど）と混合され得る。また、かかる投薬形態に、通常の実務の場合のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなど）を含めてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含めてもよい。これらは、任意選択で乳濁剤を含有するものであってもよく、また、活性成分（１種または複数種）のみを、または優先的には腸管の特定の一部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００５４】
化合物１の無水または二水和物の形態の経表面的または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および必要とされ得るときは任意の必要な保存料またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定される。さらに、本発明では経皮貼付剤の使用が想定され、経皮貼付剤は、身体への化合物１の無水または二水和物の形態の制御送達がもたらされるという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物１の無水または二水和物の形態を適正な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物１の流量を増大させるために吸収促進剤を使用してもよい。該速度は、速度制御膜を備えるか、または化合物１の無水または二水和物の形態をポリマーマトリックス中もしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【００５５】
化合物１の無水または二水和物の形態は、好ましくは、容易な投与および均一な投薬量のために単位投薬形態に製剤化される。表現「単位投薬形態」は、本明細書で用いる場合、処置対象の患者に適切な薬剤の物理的に独立した単位をいう。しかしながら、化合物１および化合物１を含む組成物の１日の総使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の患者または生物体に対する具体的な有効用量レベルは、さまざまな要素、例えば、処置対象の障害および該障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与期間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；処置期間；使用される具体的な組成物と併用または同時使用される薬物；ならびに医学分野でよく知られた同様の要素に依存する。
【００５６】
単一の投薬形態の組成物を作製するために担体物質と合わされ得る化合物１の無水または二水和物の形態の量は、処置対象の宿主、具体的な投与様式に応じて異なる。好ましくは、該組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のインヒビターが、この組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるのがよい。一例において、該組成物は、化合物１の投薬量が３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように製剤化される。別の例では、該組成物は、化合物１の投薬量が５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように製剤化される。
【００５７】
また、処置または予防対象の具体的な病状または疾患に応じて、該病状を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療用薬剤を本発明の組成物に存在させてもよい。本明細書で用いる場合、特定の疾患または病状を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療用薬剤は、「処置対象の疾患または病状に適切」とわかっているものである。該さらなる治療用薬剤の例は、以下に示す。
【００５８】
本発明の組成物中に存在させる該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物にて通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、ここに開示する組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在させる量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００５９】
化合物１の使用および化合物１を含む組成物
用語「ｃ−Ｍｅｔ」は、「ｃ−ＭＥＴ」、「ｃＭｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」または当業者に知られた他の表記と同義的である。
【００６０】
用語「ｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ媒介性の病状」は、本明細書で用いる場合、ｃ−Ｍｅｔが一因であることがわかっている任意の疾患状態または他の有害な病状を意味する。また、用語「ｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ媒介性の病状」は、ｃ−Ｍｅｔインヒビターでの処置によって緩和される疾患または病状も意味する。かかる病状としては、限定されないが、腎臓、胃、結腸、脳、乳房、前立腺、肝臓、膵臓もしくは肺のがん、グリア芽腫、アテローム性動脈硬化、または肺線維症が挙げられる。
【００６１】
一態様によれば、本発明は、患者においてｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に化合物１の無水もしくは二水和物の形態、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を特色とする。
【００６２】
別の態様では、本発明は、患者の増殖性障害の処置方法であって、患者に治療有効用量の化合物１の無水もしくは二水和物の形態または前記形態を含む組成物を投与する工程を含む方法を特色とする。
【００６３】
増殖性障害は、がん、例えば、腎臓、胃、結腸、脳、乳房、肝臓、前立腺および肺などのがん、またはグリア芽腫であり得る。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌の処置またはその重症度の低減を、それを必要とする患者において行なう方法であって、前記患者に化合物１の無水もしくは二水和物の形態またはその組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６５】
別の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、系統的肥胖細胞病、非定型ＣＭＬ、または若年性骨髄単球性白血病である。
【００６６】
別の実施形態では、増殖性障害はアテローム性動脈硬化または肺線維症である。
【００６７】
本発明の別の態様は、腫瘍転移の阻害を、それを必要とする患者において行なう方法であって、前記患者に化合物１の無水もしくは二水和物の形態またはその組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６８】
また、処置対象の具体的な病状または疾患に応じて、該病状を処置するために通常投与されるさらなる治療用薬剤を本発明の組成物に存在させてもよい。本明細書で用いる場合、特定の疾患または病状を処置するために通常投与されるさらなる治療用薬剤は、「処置対象の疾患または病状に適切」とわかっているものである。
【００６９】
一実施形態では、化学療法剤または他の抗増殖剤を、化合物１の無水または二水和物の形態と併用して、増殖性疾患およびがんが処置され得る。既知の化学療法剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファンプロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、リン酸エストラムスチン、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチン、またはカルムスチンなど；白金製剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチナム（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、オキサリプラチン、ＺＤ−０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、スピロプラチナム（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、カルボキシフタラト白金（ｃａｒｂｏｘｙｐｈｔｈａｌａｔｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）、テトラプラチンＢＢＲ−３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、ＳＭ−１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、イプロプラチン、またはＡＰ−５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）など；代謝拮抗剤、例えば、アザシチジン、トミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、ゲムシタビン、トリメトレキサート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、６−チオグアニン、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、シタラビン、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、２−フルオロデオキシシチジン、イロフルベン（ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、またはエチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）など；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アムサクリン、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、エピルビシン、メシル酸エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、エトポシド、キナメド（ｑｕｉｎａｍｅｄ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ジフロモテカン（Ｂｅａｕｆｏｕｒ−Ｉｐｓｅｎ）、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、ＴＡＳ−１０３（Ｔａｉｈｏ）、トポテカン、エルサミトルシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、Ｊ−１０７０８８（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピクサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ＢＮＰ−１３５０（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、レベッカマイシンアナログ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＣＫＤ−６０２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ）、ＢＢＲ−３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、またはＫＷ−２１７０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）など；抗腫瘍抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アモナフィド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アゾナフィド、デオキシルビシン（ｄｅｏｘｙｒｕｂｉｃｉｎ）、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、スルファート（ブレノキサン）、テラルビシン、ブレオマイシン酸、イダルビシン、ブレオマイシンＡ、ルビダゾン、ブレオマイシンＢ、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、ＭＥＮ−１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、シアノモルホリノドキソルビシン、ＧＰＸ−１００（Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはミトキサントロン（ノバントロン）など、抗有糸分裂剤、例えば、パクリタキセル、ＳＢ  ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ドセタキセル、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、コルヒチン、ＰＧ−ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ビンブラスチン、ＩＤＮ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、ビンクリスチンＡ、１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ビノレルビン、Ａ  ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ビンデシン、ＬＵ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、Ｄ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＥＲ−８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、コンブレタスタチンＡ４（ＢＭＳ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、イソホモハリコンドリン−Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＺＤ  ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＸＤ  ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＥＧ−パクリタキセル（Ｅｎｚｏｎ）、エポチロンＢ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、Ｔ  ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＩＤＮ−５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｔ  １３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、クリプトフィシン５２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アザエポチロンＢ（ＢＭＳ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、ＢＮＰ−７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、アウリスタチンＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＣＡ−４プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  ２４７５５０（ＢＭＳ）、ドラスタチン−１０（ＮＩＨ）、ＢＭＳ  １８４４７６（ＢＭＳ）、ＣＡ−４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  １８８７９７（ＢＭＳ）、またはタキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）など；アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、アナストラゾール、ＹＭ−５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、またはホルメスタン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ペメトレキセド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＺＤ−９３３１（ＢＴＧ）、またはＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（ＢｉｏＫｅｙｓ）など；ＤＮＡアンタゴニスト、例えば、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、グルホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジクオン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｏ６ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）、チメクタシン（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、またはエドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など；ファルネシルトランスフ��ラーゼ阻害剤、例えば、アルグラビン（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）、チピファルニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ロナファーニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、またはＢＡＹ−４３−９００６（Ｂａｙｅｒ）など；ポンプ阻害剤、例えば、ＣＢＴ−１（ＣＢＡ  Ｐｈａｒｍａ）、ゾスキダル三塩酸塩（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、タリキダル（Ｘｅｎｏｖａ）、二クエン酸ビリコダル（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはＭＳ−２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、酪酸ピバロイルオキシメチル（Ｔｉｔａｎ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、またはＭＳ−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＭＴ−３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、またはＢＭＳ−２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）など；リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトレイト（ｇａｌｌｉｕｍ  ｍａｌｔｏｌａｔｅ）（Ｔｉｔａｎ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ）、またはジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）など；ＴＮＦαアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ビルリジン（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レビミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エンタネルセプト（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）、またはアダリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）など；エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）ＹＭ−５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）またはＺＤ−４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；レチノイン酸受容体アゴニスト、例えば、フェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）またはＬＧＤ−１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）など；免疫調節剤、例えば、インターフェロンデキソソーム療法剤（Ａｎｏｓｙｓ）、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＩＳＦ−１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、腺癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＣＴＰ−３７（ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ノレリン（ｎｏｒｅｌｉｎ）（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＩＲＸ−２（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｒｘ）、ＢＬＰ−２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＰＥＰ−００５（Ｐｅｐｌｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、シンクロバックス（ｓｙｎｃｈｒｏｖａｘ）ワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、β−アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、ＣＬＬ療法剤（Ｖａｓｏｇｅｎ）、またはｐ２１  ＲＡＳワクチン（ＧｅｍＶａｘ）など；ホルモン剤および抗ホルモン剤、例えば、エストロゲン、プレドニゾン、抱合卵胞ホルモン、メチルプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、プレドニゾロン、クロルトリアニセン（ｃｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｓｅｎ）、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロイプロリド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、リュープロレリン、テストステロン、ビカルタミド、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、メチルテストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン、Ｐ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、トレモフィン、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、デキサメタゾン、またはアルゾキシフェン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）など；光線力学療法剤、例えば、タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｄ−バクテリオフェオフォルビド（Ｙｅｄａ）、セラルックス（Ｔｈｅｒａｌｕｘ）（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、またはヒペリシンなど；ならびにチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カハライド（ｋａｈａｌｉｄｅ）Ｆ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＥＰ−７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＣＥＰ−７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、フェノキソジオール、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ｒｈｕ−Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＤＸ−Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＫＢ−５０９（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＣ−１Ｃ１
１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、またはＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。
【００７０】
さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によって９０％より多くは代謝されないものである。
【００７１】
該さらなる薬剤は、化合物１の無水または二水和物の形態を含む組成物とは別に、多剤投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいはまた、該薬剤は、単一の組成物中で化合物１の無水または二水和物の形態と一緒に混合された単一の投薬形態の一部であってもよい。多剤投薬レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）の一部として投与される場合、この２つの活性薬剤は、同時、逐次または互いにある期間以内（通常、互いに５時間以内）に供され得る。
【００７２】
単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る化合物１の無水または二水和物の形態および該さらなる治療用薬剤（上記のさらなる治療用薬剤を含む該組成物中））の量はどちらも、処置対象の宿主、具体的な投与様式に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の化合物１の無水または二水和物の形態が投与され得るように製剤化されるのがよい。一例において、該組成物は、化合物１の投薬量が３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように製剤化される。別の例では、該組成物は、化合物１の投薬量が５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように製剤化される。
【００７３】
さらなる治療用薬剤を含む組成物において、該さらなる治療用薬剤と化合物１の無水または二水和物の形態は相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤のみが使用される単独療法で必要とされる量より少ない。かかる組成物では、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の該さらなる治療用薬剤が投与され得る。
【００７４】
本発明の組成物中に存在させる該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物にて通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、ここに開示する組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在させる量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００７５】
また、化合物１の無水もしくは二水和物の形態またはその医薬組成物を、埋め込み型医療デバイス（プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなど）をコーティングするための組成物に組み込んでもよい。例えば、血管用ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を解決するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型デバイスを使用している患者は、凝血塊形成または血小板活性化のリスクを伴う。このような不要な効果は、デバイスをキナーゼインヒビターを含む薬学的に許容され得る組成物でプレコーティングすることにより抑制または軽減され得る。好適なコーティングおよび埋め込み型コーティングデバイスの一般的な調製は、米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは、典型的には生体適合性高分子物質、例えば、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物である。任意選択で、該組成物に制御放出特性を付与するためにコーティングを、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適当な保護膜でさらに被覆してもよい。化合物１の無水または二水和物の形態でコーティングされた埋め込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００７６】
式Ｉの化合物の調製
本明細書に記載の本発明がより充分に理解され得るように、以下の実施例を示す。この実施例は、実例を示す目的のためにすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでないことを理解されたい。
【００７７】
本明細書で用いる場合、他の略号、記号および約束事は、現代の科学文献に使用されているものと整合させる。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。以下の定義は、本明細書において使用している用語および略号を示す。
【００７８】
ブライン    ＮａＣｌの飽和水溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ    エレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エチルアルコール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ        メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＢＥ    メチルｔ−ブチルエーテル
Ｐｈ        フェニル
ＲＴ        室温
ＴＣＡ      トリクロロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ      トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｏ）酢酸
【実施例】
【００７９】
実施例１．３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミン（化合物１）の調製
スキーム１の工程１−ｉに示すように、６−ヨードキノリン（７５０ｇ，２．９４ｍｏｌ）を、機械撹拌器、温度プローブ、温度読出し器、窒素供給ラインおよび冷却浴を備え、窒素パージした２２Ｌ容の丸底フラスコ内に仕込んだ。無水ＴＨＦ（５．２５Ｌ）を添加し、得られた溶液を、ｉＰｒＯＨ／ドライアイス浴を用いて−２７℃まで冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．４５Ｌ，ＴＨＦ中１．３Ｍ，１．１当量）を１時間１７分かけて添加漏斗から、温度を−２６℃〜−２９℃に維持しながら添加した。次いで、温度を−２０℃〜−２９℃に維持しながら反応混合物を２．５時間撹拌した。褐色スラリーを−５３℃まで２５分間かけて、ｉ−ＰｒＯＨ／ドライアイス浴を用いて冷却し、シュウ酸ジエチル（４６９ｇ，０．４４Ｌ，１．１当量）を１時間１５分かけて添加漏斗から、温度を−５１℃〜−５３℃に維持しながら添加した。得られた暗色溶液をＲＴまで一晩（約１８時間）昇温させ、からし色のスラリーを得た。塩化アンモニウム（５００ｇ，９．３５ｍｏｌ，３．１８当量）の水（４．５Ｌ）溶液を調製し、氷浴を用いて１０℃まで冷却した。この塩化アンモニウム溶液に反応混合物を、３７分間かけて移送ラインを介して、撹拌塩化アンモニウム溶液を内包する２２Ｌ容フラスコに対して微真空吸引することにより移した。移送が終了したら氷浴を除き、ＥｔＯＡｃ（３．７５Ｌ）を添加し、撹拌を開始した。約１５分後、撹拌を停止し、層を分離させた。水相（ｐＨ＝８）をＥｔＯＡｃ（３．７５Ｌ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、ＮａＣｌ溶液（２．５Ｌの水に１１２ｇ）で洗浄した。有機相を２５℃で真空濃縮し、油状物（７６３ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（７：１から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。純粋な生成物（ｐｒｏｄｕｃｅ）を含む画分を合わせ、真空濃縮し、２−オキソ−２−（キノリン−６−イル）酢酸エチルを褐色油として得た（化合物１００１，５０３ｇ，７４．５％収率）：
【００８０】
【化８】
2013527195.tif 000010
【００８１】
スキーム１の工程１−ｉｉに示すように、化合物１００１（２８２ｇ，１．２３ｍｏｌ）とＤＣＭ（２．８２Ｌ）を、機械撹拌器、窒素供給口、温度プローブおよび室温水浴を備えた１２Ｌ容の窒素パージした丸底フラスコ内で合わせた。得られた溶液に、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（商標），６１５ｇ，０．５０Ｌ，２．２６当量）を４５分間かけて添加漏斗から添加した。無水ＥｔＯＨ（１２．８ｇ，１５ｍＬ，０．２１当量）をシリンジから分割して３分間かけて添加し、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をモニタリングするため、プロセス途中の試料を採取し、処理し、１Ｈ−ＮＭＲによって解析した。最初のエタノール添加後の生成物に対する出発物質の典型的なモル比は約２：３であった。したがって、さらに一部のＥｔＯＨ（１２．３ｇ，０．２当量）をシリンジから、観察される出発物質の含量が１０％より下になるまで逐次添加し、次の添加までの期間を１０〜２０時間とした。重炭酸ナトリウム（８２７ｇ，８当量）を水（８．３Ｌ）と混合し、氷浴中で１３℃まで冷却することにより、クエンチ溶液を調製した。この重炭酸ナトリウムクエンチ溶液に、反応混合物を０．５時間かけて移送ラインを介して、撹拌重炭酸ナトリウム溶液を内包する２２Ｌ容フラスコに対して真空吸引することにより移した。激しいガスの発生が観察された。クエンチの間、温度を１０℃〜１３℃に維持し、その後、氷浴を除き、混合物を１２℃〜１５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、２６℃で真空濃縮し、３４９ｇの粗製油状物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製した（７：１から４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。純粋な生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、油状物を得、これを２×１８０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解させ、回転式エバポレーションによって濃縮し、２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸エチルを油状物として得た（化合物１００２，１６４ｇ，５３％収率）：
【００８２】
【化９】
2013527195.tif 000011
【００８３】
スキーム１の工程１−ｉｉｉに示すように、撹拌バーと熱電対を備えた１Ｌ容の丸底フラスコに、化合物１００２（１６４ｇ，６３３．９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３９８ｍＬ）を添加した。この黄色溶液を氷／水浴を用いて０℃まで冷却した。この反応混合物に、水酸化ナトリウム（５７０．５ｍＬの２Ｍ水溶液，１．１４１ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり添加し、この間、内部温度を２０℃より下に維持した。氷／水浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、黄色固形物を真空炉内（５０℃，２０〜２５ｍｍＨｇ，Ｎ２スイープ）で乾燥させ、２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−６−イル）酢酸ナトリウムを得た（化合物１００３，１５６．０ｇ，９９％収率）：
【００８４】
【化１０】
2013527195.tif 000012
【００８５】
スキーム１の工程１−ｉｖに示すように、加熱マントル、還流冷却器、熱電対、機械撹拌器を備え、Ｎ２をパージした３Ｌ容の丸底フラスコに、化合物１００３（９８．６ｇ，３２６．４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１．６０７Ｌ）、およびピリジン（３８．７３ｇ，３９．６０ｍＬ，４８９．６ｍｍｏｌ）を添加した。５０％のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））を含む２−メチルテトラヒドロフラン（４１５．４ｇ，６５２．８ｍｍｏｌ）を一気に添加すると、１５〜２０℃の発熱が観察された。反応混合物を７０℃まで１時間加熱し、この時点でチオカルボヒドラジン（５３．０３ｇ，４８９．６ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、次いで、さらに一部の５０％Ｔ３Ｐ含有２−ＭｅＴＨＦ（２０７．７ｇ，３２６．４ｍｍｏｌ）を添加した後、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。別のフラスコ内で、重炭酸ナトリウム（２１９．３ｇ，２．６１１ｍｏｌ）の水（２．４１Ｌ）溶液を、氷／水浴を用いて冷却した。反応混合物をクエンチ溶液にカニューレを介して４５分間かけてゆっくり添加すると、この間に、起泡および生成物の析出が観察された。この溶液を５℃でさらに１時間、ｐＨ＝７にて撹拌した。得られた固形物を吸引濾過によって収集し、ケークを水（３．２Ｌ）とＭＴＢＥ（３．２Ｌ）で洗浄した。白色固形物を真空炉（５０℃，２０〜２５ｍｍＨｇ）内で乾燥させ、４−アミノ−５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得た（化合物１００４，５７ｇ，５８％収率）：
【００８６】
【化１１】
2013527195.tif 000013
【００８７】
スキーム１の工程１−ｖに示すように、トリフェニルホスフィン（１７．６６ｇ，６７．３５ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１５．９４ｇ，６７．３５ｍｍｏｌ）、化合物１００４（１３．３７ｇ，４４．９０ｍｍｏｌ）を、機械撹拌器、熱電対を取り付けた窒素雰囲気下の５００ｍＬ容丸底フラスコ内で合わせた。無水アセトニトリル（４６１．０ｍＬ）を添加した後、この撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４．０９ｇ，１９．４１ｍＬ，１３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、この間、温度を２１．４〜２５．１℃に維持した。反応混合物は透明な溶液になり、次いで、生成物が形成されるとスラリーになった（約２分以内）。次いで、水（８０８．９ｍｇ，８０８．９μＬ，４４．９０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（１４．３９ｇ，１８．１９ｍＬ，４４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応液をさらに４５分間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ケークをＣＨ３ＣＮ（１３２ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空炉内で、４５℃にて窒素流入下で乾燥させ、５−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−４−（イミノトリフェニルホスホラノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（化合物１００５，２５．５７ｇ，９８．８％収率）をベージュ色の固形物として得た：
【００８８】
【化１２】
2013527195.tif 000014
【００８９】
スキーム６の工程１−ｖｉに示すように、オーバーヘッドスターラー、熱電対、還流冷却器および窒素起泡装置を取り付けた２Ｌ容の４つ口丸底フラスコに、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（２７．３３ｇ，２１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（６００ｍＬ）とトリエチルアミン（３０．７０ｇ，４２．２９ｍＬ，３０３．４ｍｍｏｌ）を２０．１℃で添加し、温度上昇は観察されなかった。得られた白色スラリーは、１０３℃まで加熱後、無色の溶液になった。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ，６１．４８ｇ，４８．１４ｍＬ，２１６．７ｍｍｏｌ）を、温度を１０３．１〜１０７℃に維持しながら３０分間かけて添加した。加熱を中止し、室温まで放冷した。得られた４−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールは単離するのではなく、これに、化合物１００５（１２０ｇ，２１６．７ｍｍｏｌ）を室温で一気に添加した。添加直後の解析用ＨＰＬＣ解析では、出発物質から化合物１への５１．２％の変換が示された。２１６．７ｍｍｏｌの１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を出発物質として、さらに４−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを上記のようにして別のフラスコ内で調製した。室温まで冷却後、この反応混合物を最初の反応混合物にカニューレを介して移した。添加後、ＨＰＬＣ解析により１００％の変換が示された。ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）を反応混合物に添加すると、白色析出物が形成された。反応液を３０分間撹拌し、固形物を吸引濾過によって収集した。ケーク［（１−（３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１，３−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（化合物１００６）を副生成物として含む］をＥｔＯＡｃ（６００．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回転式エバポレーションによって３５℃で真空濃縮し、２７２．４ｇの褐色油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（粗製油状物に対して８：１の比のＳｉＯ２を使用し、１％から５％のＥｔＯＨを含むＤＣＭの勾配で溶出）、３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミン（化合物１，１１１ｇ）を得、これを晶析によってさらに精製した。したがって、３３．５ｇ分のこの物質を、機械撹拌器と窒素起泡装置を取り付けた２５０ｍＬ容の３つ口丸底フラスコに。固形物は橙色〜黄褐色であった。合計１３５ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加し、粘稠性のスラリーを得た。２．５時間後、固形物を吸引濾過によって３時間後に収集した。湿潤ケークをＣＨ３ＣＮ（６７ｍＬ）で洗浄し、１３．９ｇの湿潤固形物を得た。真空乾燥を１５．５時間かけて行ない（４３℃，２０〜２５  ｉｎ  Ｈｇ，Ｎ２スイープ）、１０．２５ｇの純粋な化合物１の無水形態を得た（ＨＰＬＣ解析によって＞９９．９％純度，＜０．１％ＰＰｈ３Ｏ）。ＭｅＣＮ濾液を等量の水で処理した。固形物が析出し、このスラリーを２時間撹拌した。固形物を吸引濾過によって収集した。湿潤ケークを３５ｍＬの水��洗浄した。ケークを乾燥させ（４３℃，２０〜２５  ｉｎ  Ｈｇ，Ｎ２スイープ）、９．５ｇの固形物を得、これをＣＨ３ＣＮで上記のようにして処理し、さらに４．７８ｇの純粋な化合物１を得た（無水形態，合計＝１５．０３ｇ，化合物１００５から５７．７％の全収率）。収率は、尿素副生成物（化合物１００６）をＮＨ３／ＭｅＯＨでアミノ分解し、さらなる化合物１を回収することによってさらに増大し得る。
【００９０】
【化１３】
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【００９１】
化合物１の無水形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）では、５．０、９．８、１２．９、１６．８、１９．３、２０．０、２１．２、２１．８、２２．５、２５．９、２６．２、２６．８、２８．５、２９．４、３０．７、３２．５、および３５．５（２θ目盛）にピークが示された。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、２１１℃に単一の融解吸熱点が示された。熱重量分析（ＴＧＡ）では、１５０℃までの加熱時、この純形態（ｎｅａｔ  ｆｏｒｍ）Ａが有する重量減少は、０．３％未満であることが示された。
【００９２】
化合物１の無水形態Ａ（２２５ｇ）を、機械撹拌器および窒素起泡装置を取り付けた２２Ｌ容の反応器に仕込んだ。水（９Ｌ，４０容量）を添加し、その粘稠性のスラリーを室温（ｒｏｏｍｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で撹拌した。さらに４時間にわたって、１〜４Ｌ分の水（合計１３Ｌ，６０容量）を添加し、スラリーの撹拌を維持した。固形物を吸引濾過によって収集し、ケークを水（９００ｍＬ，４容量）で洗浄した。この物質を、炉内の湿度を上昇させるための水を入れた皿を内包する炉内で３日間乾燥させた（４５℃，２０〜２５  ｉｎ．Ｈｇ，Ｎ２スイープ）。化合物３の二水和物（２４２．９ｇ）をベージュ色の固形物として単離した。この二水和物のＸＲＰＤでは、６．１、７．０、８．０、１３．４、１３．９、１５．５、１８．１、２０．０、２１．１、２３．５、２３．７、２４．７、２６．４、および２７．０（２θ目盛）にピークが示された。ＤＳＣサーモグラムには、１２５℃未満に多くの吸熱点（化合物３の結合水の減少に起因）に続いて、約１３５℃に、純形態Ａへの変換を示す急激な発熱点が示され、純形態Ａは、続いて２１１℃で融解した。ＴＧＡサーモグラムにより、約１２５℃まで加熱すると約７％の重量減少が確認され、この物質が二水和物であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ解析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）では、以下にピークが示された：
【００９３】
【化１４】
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【００９４】
化合物１の生物学的アッセイ
実施例３．ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害アッセイ
化合物１を、ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する能力について、標準的な放射測定アッセイを用いてスクリーニングした。簡単には、このキナーゼアッセイでは、３３Ｐ−ＡＴＰの末端３３Ｐ−リン酸基の基質ポリＥ４Ｙの転移を調べる。アッセイは、９６ウェルプレートにて、０．５ｎＭのｃ−Ｍｅｔ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬのポリＥ４Ｙおよび３５μＭのＡＴＰを入れたウェル１つあたり最終１００μＬ容量までで行なった。したがって、化合物１をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの初期ストック溶液を作製した。次いで、連続希釈液（ＤＭＳＯ中）を作製し、アッセイ用の最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたはインヒビター（ＤＭＳＯ中）の１．５μＬアリコートを各ウェルに添加した後、３３Ｐ−ＡＴＰを添加し、最後に、ｃ−ＭｅｔおよびポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ社から入手）を添加した。２０分後、反応液を、４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でクエンチした。反応混合物を０．６６ｍｍのＧＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、５％ＴＣＡで３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａｔｅ  Ｇｏｌｄ（商標）高効率シンチレーション剤（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の添加後、試料をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にて計数した。Ｋｉ値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを用いて算出し、データを、競合的強力結合阻害の速度論モデルにフィットさせた。化合物１のｃ−Ｍｅｔの阻害のＫｉ値は２０ｎＭ未満であった。
【００９５】
実施例４．Ｓｎｕ５胃癌細胞におけるｃ−Ｍｅｔ活性の阻害
また、化合物１を、操作Ｓｎｕ５細胞株においてルシフェラーゼ誘導性シグナルを阻害する能力についてもスクリーニングした。Ｓｎｕ５［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから取得（カタログ番号ＣＲＬ−５９７３）］は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現することがわかっているヒトの胃癌であり、該ｃ−Ｍｅｔは、構成的に活性である。この細胞株をレトロウイルスｐＣＬＰＣＸで形質導入した。レトロウイルスｐＣＬＰＣＸは、６ｘＡＰ１プロモーター応答エレメントと、Ｃ末端ＰＥＳＴ配列（ルシフェラーゼの半減期を短くするマウスオルニチンデカルボキシラーゼ由来のタンパク質分解シグナル）を有するルシフェラーゼ遺伝子とからなる遺伝子構築物を含むものである。構成的に活性なｃ−Ｍｅｔにより細胞経路（主にＭＡＰキナーゼ）が活性化され、ルシフェラーゼ−ＰＥＳＴのＡＰ−１誘導性転写および最終産物への翻訳がもたらされ、この活性は、ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ社のＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ）の添加時の化学発光の読み出し情報として定量可能である。残留発光はｃ−Ｍｅｔの阻害と強く相関している。ピューロマイシンを用いて新たな細胞株（Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ）を選択することにより安定な細胞株を得た。この細胞を、完全培地［１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）およびペニシリン／ゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するイスコフ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中で培養した。化合物１をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの初期ストック溶液を作製した。次いで、連続希釈液（ＤＭＳＯ中）を作製し、完全培地に移して１０倍溶液を作製した。Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ細胞を計数し、２００，０００−細胞／ｍＬの溶液に希釈した。この細胞（９０μＬ）を、底が透明な９６ウェル黒色プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに添加した。次いで、この細胞に１０μＬの１０倍化合物溶液を三連で添加した。プレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータ内でインキュベートした。６時間後、５０μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、細胞が完全に溶解することが確実となるようにプレート振盪機に５分間置いた。プレートの読み出し情報を、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において得た。Ｓｎｕ５胃癌細胞における化合物１のｃ−Ｍｅｔ活性の阻害のＩＣ５０値は２０ｎＭ未満であった。
【００９６】
実施例５．マウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害
化合物１を、皮下移植されたＳＮＵ−５胃がん細胞の腫瘍増殖を阻害する能力について、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおいて調べた。ＳＮＵ−５細胞（ＣＲＬ−５９７３，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で培養した。移植前において、細胞の継代培養は４回未満とした。雌ＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ，ＣＢ−１７，マウス（体重１７〜１９ｇ），Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから取得）に対し、５×１０６個のＳＮＵ−５細胞を右背部腋窩部に、０日目に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。処置は、平均腫瘍体積がおよそ３５８ｍｍ３に達したときの２５日目に開始した。
【００９７】
３０％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと１０％のＳｏｌｕｔｏｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するビヒクル中の均一な懸濁形態として製剤化した化合物１を１日１回（ＱＤ）、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／日の総日用量で１４日間経口（ｐ．ｏ．）投与した。腫瘍体積（楕円体の公式（長さ×幅２）／２を用いて算出、式中、長さと幅は、それぞれ、腫瘍の最大寸法および最小寸法を表す）を、処置の開始後、２週間記録した。腫瘍移植の３８日後に試験を終了した。平均腫瘍体積を表１に示す。試験終了時の腫瘍の重量を表２に示す。
【００９８】
【表１】
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【００９９】
【表２】
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【０１００】
表１および２に示されるように、化合物１は、試験した３つのすべての用量レベルで、有意で用量依存性の抗腫瘍活性を示した。３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、腫瘍体積の解析により、−２３．９％（Ｐ＜０．００１）の腫瘍退縮がもたらされた。３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＲＴ−８４６１９８処置群で収集された腫瘍は、ビヒクル対照群で収集された腫瘍よりも有意に小さく、重量の縮小割合は、それぞれ、３４．５％、５９．３％、および７３．５％であった（すべて、Ｐ＜０．００２）。
【０１０１】
実施例６．マウスモデルでの腫瘍転移の抑止
化合物１を、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスの肺に皮下移植された腫瘍の転移を抑止する能力について調べた。したがって、Ａ５４９細胞（Ａ５４９ＨＧＦ−ｌｍ１１１５，肝細胞増殖因子、ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質でトランスフェクト）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で、移植前における継代培養を４回未満として培養した。３−（ジフルオロ（キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−アミン（化合物１）は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標）を含有するビヒクル中の均一な溶解形態として製剤化し、これは、毎日、新しく調製し、マウスに対して経口強制投与によって１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で投与した。
【０１０２】
雌ＳＣＩＤマウスに対し、５×１０６個のＡ５４９ＨＧＦ細胞を右背部腋窩部に、０日目に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。処置は、同日に、３０および６０ｍｇ／ｋｇ／日の総日用量で１日１回（ＱＤ）の化合物１の経口投与（ｐ．ｏ．）によって開始し、２２日間とした。処置の開始後、異所性腫瘍の測定値を週に２回、３週間記録した。化合物３では、３０または６０ｍｇ／ｋｇ／日を投与したマウスの移植部位における原発Ａ５４９腫瘍細胞の増殖に、ビヒクル単独を投与したマウスにおける腫瘍細胞の増殖と対比して有意な変化はもたらされないことがわかった。
【０１０３】
化合物１の抗転移性の潜在性を評価するため、ルシフェラーゼ発光によるエキソビボ定量のために、試験終了時、すべての動物の肺組織を収集し、ホモジネーションによって溶解させた。表３は、試験終了時の肺組織中の腫瘍細胞含有量を示し、表中に示されたデータは、化合物１が、６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１で処置したマウスにおける肺転移の形成（平均蛍光計数は６６７２．３±１９８６．１  ＳＥＭ）を、ビヒクル対照（平均蛍光計数は２３５３１．５±８２７８．２  ＳＥＭ，ｐ＜０．０２）と比べて有意に阻害することを示す。
【０１０４】
【表３】
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【０１０５】
本明細書において挙げた刊行物および特許はすべて、引用により、あたかも個々の各刊行物または特許が具体的に個々に示されて引用により組み込まれているかのごとく、本明細書に組み込まれる。前述の発明は、明瞭性または理解の目的のための実例および一例としてある程度詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示に鑑みると、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく一定の変更および修正が行なわれ得ることがすぐにわかるであろう。
【国際調査報告】
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