(57)【要約】
2013510112.tif 000029  アミナールを調製する方法、及び1,3-二置換ピラゾール化合物を調製するためのその使用。【選択図】なし
2013510112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2013510112.tif 000023
(式中、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R6、R7は互いに独立してC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)
の化合物を調製する方法であって、以下の工程を含む前記方法:
(i)式IIIの化合物をアルキル化して、式IIの化合物を生成する工程
【化２】
2013510112.tif 000024
(式中、R1、R2、R4、R5及びR6は各々式Iで定義した通りであり;
Aはハロゲン、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)、但し、該アルキル化工程は300bar未満の圧力で行われる;及び 
(ii)塩基の存在下で式IIの化合物を水で加水分解する工程。
【請求項２】
アルキル化工程(i)を100bar未満の圧力で行う、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式IVa及び／又はIVbのカルボニル化合物を式Vのヒドラジン化合物と反応させることによって化合物IIIを調製する工程をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法:
【化３】
2013510112.tif 000025
(式中、R1、R2、R4及びR5は各々式Iで定義した通りである)。
【請求項４】
R1、R3及びR4が、互いに独立して、非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでもよいアリールであり;
R2、R3a及びR5が各々水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
R6、R7が互いに独立してC1-C3-アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
AがA01SO4(式中、A01はC1-C3-アルキルである)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
一般式IIの化合物
【化４】
2013510112.tif 000026
(式中、R1、R2、R4、R5及びR6は各々式Iで定義した通りであり;
Aはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)。
【請求項８】
R1及びR4が、互いに独立して非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでもよいアリールであり;
R2及びR5が各々水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R6がC1-C3-アルキルである、請求項7又は8に記載の化合物。 
【請求項１０】
AがA01SO4(式中、A01はC1-C3-アルキルである)である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。 
【請求項１１】
式VI
【化５】
2013510112.tif 000027
(式中、Xは水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル及びアリール、カルボニトリル並びにカルボン酸エステルからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は互いに独立して水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R6はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり; 
R8は水素、メチル、ヒドロキシメチレン、ハロゲン、CHO、CN、NO2又はCO2R8a基(式中、R8aはC3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はC1-C8-アルキルであって、C1-C4-アルコキシ、フェニル又はC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよい)である)の1,3-二置換ピラゾール化合物を調製する方法であって、以下の工程を含む前記方法:
(i)請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法によって式Iの化合物を提供する工程;
(ii)式Iの化合物を式VIIの化合物と反応させる工程
【化６】
2013510112.tif 000028
(式中、X、R6及びR8は各々式VIで定義した通りであり;
R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R7はC1-C6-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり;
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基(式中、Ry1、Ry2及びRy3は、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、Ry2及びRy3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Z-はアニオンである)であり;
R9はハロゲン、OR9a、SR9aもしくはNR9bR9c基(式中、R9a、R9b及びR9cは、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、R9b及びR9cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい)又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は、互いに独立して、水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C8-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R10は水素、ハロゲン又はC1-C8-アルキルである);
(iii)水の存在下又は非存在下で、得られた反応生成物を酸で処理する工程。
【請求項１２】
Yが酸素である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
XがCX1X2X3基(式中、X1及びX2は各々フッ素であり、X3は水素、フッ素又は塩素である)である、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
R8がCOOR8a基(式中、R8aは上記で定義した通りである)である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
R6がC1-C3-アルキルである、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式I
【化１】
2013510112.tif 000003
【０００２】
(式中、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R6、R7は互いに独立してC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)
の化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Iのアミナール化合物は、例えば非特許文献1に記載されるように、典型的に、３当量のモノアルキルヒドラジン、特にモノメチルヒドラジンを、２当量のアルデヒドと反応させることによって調製される。
【０００４】
上記合成方法の根本的な欠点は、出発物質としてモノアルキルヒドラジン、特にモノメチルヒドラジンを使用することである。モノメチルヒドラジン等のモノアルキルヒドラジンは、高収率で合成することが難しい。それは、ヒドラジンのアルキル化、例えばメチル化が、モノアルキル化及びマルチアルキル化生成物の混合物を与えるように非選択的に進行するからである(スキーム1)。
【０００５】
スキーム1
【化２】
2013510112.tif 000004
【０００６】
許容可能な選択性を達成するためには、保護基を用いる化学合成を使用しなければならないが、合成工程の数が相当に増加し、それにより合成のコストが増加する。
【０００７】
R6及びR7が相互接続している上記の式Iのアミナール化合物(即ち、環状アミナール)を調製する別の可能性は、例えば非特許文献2に記載されている。本文献には、アジンを低原子価バナジウム(I)試薬で処理することにより、還元的二量化が生じることが記載されている。この方法の限定された基質の範囲やバナジウム(I)試薬の複雑な調製法は、より大規模でのそれらの使用を妨げる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Chem. Ber., 1898, 56〜64頁
【非特許文献２】Eur. J. Org. Chem. 2008, 4482〜4492頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、出発物質から冒頭で引用した式Iの化合物を高収率で調製する方法を提供することであり、該化合物は安価で簡便に調製される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、冒頭で定義した式Iのアミナール化合物は、初めに、好適な下記式IIIのアジン化合物を、下記式IIのアジニウム塩にアルキル化し、生成した式IIのアジニウム塩を塩基の存在下にて水で処理する簡潔な方法で調製することができることを見出した。
【００１１】
従って、本発明は、以下の工程を含む、冒頭で定義した式Iの化合物を調製する方法に関する:
(i)式IIIの化合物をアルキル化して、式IIの化合物を生成する工程
【化３】
2013510112.tif 000005
【００１２】
(式中、R1、R2、R4、R5及びR6は各々式Iで定義した通りであり;
Aはハロゲン、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)、但し、該アルキル化工程は300bar未満の圧力で行われる;及び
(ii)塩基の存在下で式IIの化合物を水で加水分解する工程。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法は、一連の利点を伴う。第一に、以下で詳細に記載するように、所望の式Iのアミナール化合物は、調製するのが容易である式IIのアジニウム塩に基づいて調製することができる。また、本発明の方法によって、式IIのアジニウム塩は、単離することなく工程(ii)の反応に供給することができる。かかる手順は、当然のことながら非常に有利であり、特に商業目的で非常に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式IIの化合物は、Aがハロゲン、BF4又はFSO3である式IIの化合物を除いて新規である。Aがハロゲンである式IIの化合物は、Russ. Chem. Bull., Int. Ed., vol. 53, 714〜716頁より公知である。残りの化合物は、Tetrahedron Letters, 1975, 785〜788頁より公知である。
【００１５】
新規の式IIの化合物は、同様に、本発明の主題の一部を形成する。
【００１６】
式IIIの化合物は、例えばJ. Org. Chem., 2007, 8969; J. Org. Chem., 2007, 2459より公知である。
【００１７】
可変基の定義において有機基に対して用いられる用語、例えば語句「ハロゲン」は、有機単位のこれらの基に属する個々の構成員を表す集合語である。
【００１８】
接頭辞Cx-Cyは個々の場合に取り得る炭素原子の数を表す;
【００１９】
ハロゲン:フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素;
【００２０】
アルキル、及びアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル等の複合基のアルキル部分:1〜4個、6個又は8個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、C1-C6-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピル;
【００２１】
ハロアルキル:1〜2個、4個、6個又は8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であって(上記の通り)、上記の通り、これらの基の水素原子の幾つか又は全てがハロゲン原子に置き換わっている基。一実施形態では、該アルキル基は、少なくとも一部又は全部が特定のハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素によって置換されている。別の実施形態では、該アルキル基は、異なるハロゲン原子によって部分的に又は完全にハロゲン化されている;混合のハロゲン置換の場合、塩素及びフッ素の組合せが好ましい。特に好ましくは(C1-C3)-ハロアルキル、より好ましくは(C1-C2)-ハロアルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イルである;
【００２２】
アルケニル、及びアルケニルオキシ等の複合基中のアルケニル部分:2〜4個、2〜6個又は2〜8個の炭素原子と、任意の位置に1つの二重結合とを有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基。本発明では、好ましくは小さいアルケニル基、例えば(C2-C4)-アルケニルを使用することができる；一方、より大きいアルケニル基、例えば(C5-C8)-アルケニルを使用することも好ましい。アルケニル基としては、例えば、C2-C6-アルケニル、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルである;
【００２３】
アルキニル及び複合基中のアルキニル部分:2〜4個、2〜6個又は2〜8個の炭素原子と、任意の位置に1又は2個の三重結合とを有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、C2-C6-アルキニル、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル及び1-エチル-1-メチル-2-プロピニル;
【００２４】
シクロアルキル及び複合基中のシクロアルキル部分:3〜8個、特に3〜6個の炭素環員を有する単環式又は二環式の飽和炭化水素基、例えば、C3-C6-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル。二環式の基としては、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びビシクロ[3.2.1]オクチルが挙げられる。これに関連して、置換されていてもよいC3-C8-シクロアルキルとは、少なくとも1個の水素原子、例えば、1、2、3、4又は5個の水素原子が反応条件下で不活性である置換基によって置き換わっている、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。不活性置換基としては、例えば、CN、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルが挙げられる;
【００２５】
アルコキシ:好ましくは1〜8個、より好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、酸素を介して結合する、上記で定義されるアルキル基。例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ又は1,1-ジメチルエトキシ、及びまた、例えば、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ又は1-エチル-2-メチルプロポキシが挙げられる;
【００２６】
ハロアルコキシ:上記で定義されるアルコキシであって、これらの基中の幾つか又は全ての水素原子が、ハロアルキルにおける上記のハロゲン原子、特に、フッ素、塩素又は臭素によって置き換わっているアルコキシ。例えば、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、OC2F5、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエトキシ、1-(CH2Cl)-2-クロロエトキシ、1-(CH2Br)-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ又はノナフルオロブトキシ;及びまた、5-フルオロペントキシ、5-クロロペントキシ、5-ブロモペントキシ、5-ヨードペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6-フルオロヘキソキシ、6-クロロヘキソキシ、6-ブロモヘキソキシ、6-ヨードヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシである;
【００２７】
6〜10員アリール:6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する芳香環。好ましいアリールとしては、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる;
【００２８】
置換されていてもよいフェニル:非置換のフェニル、又は1、2、3、4もしくは5個、特に1、2もしくは3個の、反応条件下で不活性である置換基を有するフェニル。不活性な置換基としては、例えば、ハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素、CN、NO2、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルが挙げられる;
【００２９】
置換されていてもよいフェニル-C1-C6-アルキル:水素原子の1つが置換されていてもよいフェニル基で置き換わっているC1-C6-アルキル。例えば、ベンジル、4-メチルベンジル、フェニルエチル等である;
【００３０】
O、N及びSからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5、6、7、8員の飽和又は部分不飽和の複素環であって、該複素環は、炭素原子を介して、又は存在する場合、窒素原子を介して結合してもよい。特に:
【００３１】
・環員としてO、N及びSからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分不飽和の複素環:例えば、炭素環員の他に、1、2もしくは3個の窒素原子並びに／又は1個の酸素原子もしくは硫黄原子又は1もしくは2個の酸素原子及び／もしくは硫黄原子を含む、単環式の飽和又は部分不飽和の複素環、例えば、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2,3-ジヒドロフル-2-イル、2,3-ジヒドロフル-3-イル、2,4-ジヒドロフル-2-イル、2,4-ジヒドロフル-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-3-イル、3-イソオキサゾリン-3-イル、4-イソオキサゾリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-4-イル、3-イソオキサゾリン-4-イル、4-イソオキサゾリン-4-イル、2-イソオキサゾリン-5-イル、3-イソオキサゾリン-5-イル、4-イソオキサゾリン-5-イル、2-イソチアゾリン-3-イル、3-イソチアゾリン-3-イル、4-イソチアゾリン-3-イル、2-イソチアゾリン-4-イル、3-イソチアゾリン-4-イル、4-イソチアゾリン-4-イル、2-イソチアゾリン-5-イル、3-イソチアゾリン-5-イル、4-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、2-ピペラジニル、1,3,5-ヘキサヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-ヘキサヒ��ロトリアジン-3-イル並びにその対応するイリデン基;
【００３２】
・環員としてO、N及びSからなる群より選択される、1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、7員の飽和又は部分不飽和の複素環:例えば、炭素環員の他に、1、2もしくは3個の窒素原子並びに／又は1個の酸素原子もしくは硫黄原子又は1もしくは2個の酸素原子及び／もしくは硫黄原子を含む、7環員を有する、単環式及び二環式複素環、例えば、テトラ-及びヘキサヒドロアゼピニル、例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ[2H]アゼピン-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-,-2-,-3-又は-4-イル、テトラ-及びヘキサヒドロオキセピニル、例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-,-3-,-4-,-5-,-6-又は-7-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-,-2-,-3-又は-4-イル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,3-ジアゼピニル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,3-オキサアゼピニル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,4-オキサアゼピニル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,3-ジオキセピニル、テトラ-及びヘキサヒドロ-1,4-ジオキセピニル並びにその対応するイリデン基;
【００３３】
置換されていてもよい複素環:環窒素原子を介して結合し、5、6、7又は8個の環原子を有する飽和複素環であって、窒素原子の他に、環原子がさらに非置換であるか、1、2、3、4又は5個、特に1、2又は3個の、反応条件下で不活性である置換基を有する複素環。不活性な置換基としては、例えば、CN、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル及びC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルが挙げられる。該複素環は、1位の窒素原子及び環炭素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい。N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環としては、例えば、ピロリジン-1-イル、ピペルジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル及びN-メチルピペラジン-1-イルが挙げられる;
【００３４】
アルキルチオ:S原子を介して結合する、上記で定義したアルキル;
【００３５】
アミノ:N原子を介して結合するNR1R2基(式中、R1及びR2は、上記で定義したアルキル、アリール又はヘテロアリール);
【００３６】
アルキルアミノ:N原子を介して結合する、上記で定義したアルキル;
【００３７】
ハロアルキルチオ:S原子を介して結合する、上記で定義したハロアルキル;
【００３８】
ヒドロキシ:O原子を介して結合するOH基;
【００３９】
カルボニトリル:C原子を介して結合するCN基;
【００４０】
アルデヒド:C原子を介して結合するCHO基;
【００４１】
カルボン酸エステル:C原子を介して結合するCOOR1基(R1は、上記で定義したアルキルアリール又はヘテロアリールであり得る);
【００４２】
メルカプト:S原子を介して結合するSH基。
【００４３】
本発明の方法は、特に、式I(式中、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよいアリールである)の化合物を調製するのに適している。より具体的には、本発明の方法は、特に、式I(式中、R1、R3及びR4は、各々非置換のアリールであるか、上記で定義した1以上の置換基を含んでいてもよいアリールであり、R2、R3a及びR5は各々水素である)の化合物を調製するのに適している。好ましいアリール置換基としては、例えば、フェニル、4-メトキシフェニル、2-フリル及び2-チエニルが挙げられる。特定の実施形態では、R1、R3及びR4は各々フェニルであり、R2、R3a及びR5は各々水素である。
【００４４】
また、本発明の方法は、特に、式I(式中、R6及びR7は各々C1-C8-アルキル、特にC1-C6-アルキルである)の化合物を調製するのに適している。より具体的には、本発明の方法は、特に、式I(式中、R6及びR7は各々C1-C3-アルキルである)の化合物を調製するのに適している。好ましい置換基としては、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、R6及びR7は各々メチルである。
【００４５】
上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、R1、R2、R4及びR5は、好ましくは、互いに独立して、非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよいアリールである)の化合物を用いて調製される。本発明の方法の好ましい実施形態では、上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、R1及びR4は各々非置換のアリールであるか、上記で定義した1以上の置換基を含んでいてもよいアリールであり、R2及びR5は各々水素である)の化合物を用いて調製される。好ましいアリール置換基R1及びR4としては、例えば、フェニル、4-メトキシフェニル、2-フリル及び2-チエニルが挙げられる。特定の実施形態では、R1及びR4は各々フェニルであり、R2及びR5は各々水素である。
【００４６】
また、上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、R6はC1-C8-アルキルであり、好ましくはC1-C6-アルキルである)の化合物を用いて調製される。より具体的には、上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、R6はC1-C3-アルキルである)の化合物を用いて調製される。好ましい置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、R6はメチルである。
【００４７】
また、上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、Aは、ハロゲン、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)の化合物を用いて調製される。より具体的には、上記で定義した式Iのアミナール化合物は、式II(式中、AはA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり、特にA01はC1-C3-アルキルである)である)の化合物を用いて調製される。好ましい置換基A01としては、例えば、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、A01はメチルである。
【００４８】
上記で定義した式IIの化合物は、式III(式中、R1、R2、R4及びR5は、好ましくは、互いに独立して、非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル又はアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよいアリールである)の化合物を用いて調製される。本発明の方法の好ましい実施形態では、上記で定義した式IIの化合物は、式III(式中、R1及びR4は、各々非置換のアリール又は上記で定義した1以上の置換を有していてもよいアリールであり、R2及びR5は各々水素である)の化合物を用いて調製される。好ましいアリール置換基R1及びR4としては、例えば、フェニル、4-メトキシフェニル、2-フリル及び2-チエニルが挙げられる。特定の実施形態では、R1及びR4は各々フェニルであり、R2及びR5は各々水素である。
【００４９】
式IIIの化合物は、本発明の方法の工程(i)において、典型的に300bar未満の圧力でアルキル化され、式IIの化合物が生成する。本発明の方法の好ましい実施形態では、式IIIの化合物は、工程(i)で100bar未満の圧力、より具体的には50bar未満の圧力でアルキル化され、式IIの化合物が生成する。本発明の方法の最も好ましい実施形態では、式IIIの化合物は、工程(i)で10bar未満、特に1barの圧力でアルキル化され、式IIの化合物が生成する。大気圧で行われる方法は、特別な装置を必要としないので有利である。従って、本発明の方法は産業目的に向いている。
【００５０】
本発明の方法の工程(i)における反応に適しているアルキル化剤は、MeI、Me2SO4、MeOTf、MeOTs、MeOMsであり、ここで、Meはメチルである。好ましくは、Me2SO4である。
【００５１】
式IIIの化合物は、本発明の方法の工程(i)で、典型的に0〜180℃の範囲、特に10〜150℃の範囲の温度でアルキル化され、式IIの化合物が生成する。好ましくは、30〜100℃の範囲の温度で行われる。
【００５２】
反応のためには、化合物III及びアルキル化剤を、反応の化学量論に相当する割合で用いることができるが、その化学量論から逸脱する場合もある。好ましくは、化合物IIIとアルキル化剤とのモル比は、5:1〜1:5の範囲であり、特に3:1〜1:3の範囲である。特に好ましくは、1.5:1〜1:1.5の範囲である。
【００５３】
典型的に、工程(i)の反応は不活性有機溶媒中で行われる。不活性有機溶媒の例としては、特に、非プロトン性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びtert-ブチルベンゼン、環状又は非環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン及びその混合液が挙げられる。好ましくは、工程(i)で実質的に無水状態、即ち、溶液中の含水量は、溶媒の総量に対して1 b％未満で行われる。
【００５４】
典型的に、工程(i)の反応は、1〜5 mol/lの範囲、好ましくは1〜3 mol/lの範囲、特に1.9 mol/lの濃度で行われる。
【００５５】
式IIIの化合物とアルキル化剤との反応において、その手順は一般的に、好ましくは上記の不活性有機溶媒の一つの溶液の形態である式IIIの化合物を、場合により上記不活性有機溶媒の一つの溶液の形態で使用されるアルキル化剤と混合することができる。化合物IIIは、有機溶媒中の溶液として初めに投入し、アルキル化剤を加えることができる。あるいは、アルキル化剤を有機溶媒中の溶液として初めに投入し、好ましくは溶液として、化合物IIIを加えることができる。好ましくは、化合物IIIは、上記の不活性有機溶媒の一つの溶液として初めに投入し、アルキル化剤を、好ましくは溶媒なしで、特に一度に加える。
【００５６】
アルキル化剤及び化合物IIIは、上記の温度範囲で混合することができる。その手順は、化合物III及びアルキル化剤を40〜70℃の範囲、特に40〜60℃の範囲の温度で混合してから、反応混合物を所望の温度に加熱する場合もある。好ましい一実施形態では、反応混合物を80〜90℃に加熱する。反応時間は、典型的に1〜24時間の範囲である。
【００５７】
この方法では、式IIの化合物を得て、反応混合物から単離することができる。あるいは、反応混合物は、その化合物IIを単離しないで、本発明の方法の工程(ii)における反応に供給することもできる。中間化合物IIを単離しない方法は、例えばろ過にて固体状態の中間化合物を回収する場合に生じるような収率の損失(例えば、母液中の損失)がその方法で減少又は回避されることから有利である。これらの場合、工程(i)で用いられる有機溶媒の一部を適宜除去して、別の溶媒に適宜置換することができる。
【００５８】
本発明によると、本発明の方法の工程(ii)における反応は、水の存在下で行われる。第一に、その水によって式IIの化合物が加水分解されることが考えられる。第二の工程では、式IIの化合物の加水分解で生成したヒドラゾン2分子が、アルデヒド1分子と縮合する。
【００５９】
工程(ii)の反応では、化学量論量の塩基を加えることができるが、化学量論量を超えて(superstoichiometric amount)用いることもできる。一般的に、塩基は、1モルの化合物II当たり0.5〜10 molの量、特に0.9〜5 molの量で用いられる。好ましくは、1モルの化合物II当たり1〜2 molの量で行われる。
【００６０】
工程(ii)の反応に適している塩基は、有機塩基及び無機塩基である。
【００６１】
好適な無機塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、並びにまた、アルカリ金属の重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムである。好ましくはNaOH水溶液又はKOH水溶液である。
【００６２】
有機塩基は、有利には、アミン塩基、即ち、塩基性部位が窒素原子である塩基である。好ましくは、アミン塩基は、第二級又は第三級のアルキル-、アルケニル-もしくはアルキニルアミン又はアリールアミンもしくは複素環芳香族アミンである。より好ましくは、アミン塩基は、第三級のアルキル-、アルケニル-もしくはアルキニルアミン又はアリールアミンもしくは複素環芳香族アミンである。好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)及びDBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、5-エチル-2-メチルピリジン、2-エチルピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリジン、2,3,5-コリジンである。
【００６３】
典型的には、工程(ii)の反応を不活性有機溶媒中で行う。不活性有機溶媒の例としては、特に、非プロトン性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びtert-ブチルベンゼン、環状又は非環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン及びその混合液が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素であり、特にトルエンである。
【００６４】
工程(ii)の反応において、その手順は一般的に、初めに、本発明の方法の工程(i)で調製される式IIの化合物、又は工程(i)で得られる反応混合物を、場合によって工程(i)で用いられる溶媒を部分的に又は完全に代えた後、好適な有機溶媒に投入し、そこに水及び塩基を加える。
【００６５】
本発明の方法の工程(ii)の反応は、典型的に0〜150℃の範囲、特に10〜110℃の範囲の温度で反応が行われる。好ましくは、0〜80℃の範囲の温度で行われる。反応時間は、典型的に0.1〜15時間の範囲である。
【００６６】
この方法では、式Iの化合物を得て、反応混合物から慣用の方法、例えば沈殿、結晶又は蒸留によって単離することができる。あるいは、反応混合物を、その化合物Iを単離しないでさらなる合成工程の反応に供給することもできる。中間化合物Iを単離しない方法は、例えばろ過にて固体状態の中間化合物を回収する場合に生じるような収率の損失(例えば、母液中の損失)がこの方法で減少又は回避されることから有利である。これらの場合、工程(ii)で用いられる有機溶媒の一部を適宜除去して、別の溶媒に適宜置換することができる。
【００６７】
本発明の方法で用いられる式IIIのアジン化合物は知られており、式IVa及び／又はIVbのカルボニル化合物を式Vのヒドラジンと反応させる方法等の公知の方法で調製することができる。
【化４】
2013510112.tif 000006
【００６８】
式IVa及びIVbにおいて、R1、R2、R4及びR5は、各々式Iで定義した通りである。化合物IVa/IVb及びVは、公知の方法でアジン化合物IIIに変換することができる。
【００６９】
カルボニル化合物IVa及び／又はIVbは、典型的に10〜180℃の範囲、特に20〜150℃の範囲の温度で、ヒドラジン化合物Vと反応させる。好ましくは、20〜80℃の範囲である。
【００７０】
この反応において、化合物IVa及び／又はIVb並びにVは、好ましくは反応の化学量論に相当する割合で用いられるが、その化学量論から逸脱してもよい。その場合において、化合物IVa及びIVbが同一の場合、カルボニル化合物と化合物Vとのモル比は、5:1〜1:5の範囲であり、しばしば2.4:1〜1:2.4の範囲であり、特に2.1:1〜1:2.1の範囲である。その場合において、カルボニル化合物IVa及びIVbが異なる場合は、カルボニル化合物IVaと化合物IVbとのモル比は、1:1である。
【００７１】
典型的に、式IVa及び／又はIVbの化合物は、不活性溶媒中で式Vのヒドラジンと反応させる。この反応に適している有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、例えば水、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールもしくはtert-ブタノール、又はカルボン酸、例えば酢酸、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはtert-ブチルベンゼン、非プロトン性極性溶媒、例えば環状もしくは非環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン、環状もしくは非環状アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンもしくはテトラメチル尿素、又は脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、並びに上記溶媒の混合液である。好ましくは、水、エタノール、トルエンである。
【００７２】
式IVa及び／又はIVbの化合物と式Vのヒドラジン化合物との反応において、その手順は一般的に、式IVa及び／又はIVbの化合物を、場合によって上記の不活性溶媒の一つの溶液の形態で、ヒドラジン化合物Vと混合することができる。化合物IVa及び／又はIVb並びにVは、上記の温度範囲内で混合することができる。しばしば、その手順は、化合物IVa及び／又はIVb並びにVを0〜150℃の範囲、特に20〜80℃の範囲の温度で混合するように行う。反応時間は、典型的に1〜24時間の範囲である。
【００７３】
アジン化合物IIIは、IVa及び／又はIVbとVとの反応によって得られる反応混合物から単離することができ、又は次の段階で、即ち本発明の方法の工程(i)で反応混合物として用いることができる。
【００７４】
一般的に、3工程をワンポットシークエンス(one pot sequence)によって、式Vの無置換ヒドラジンに基づいて式Iの化合物を調製するのが有利であることが判明しており、ここで、
1)式IVa及び／又はIVbのカルボニル化合物と式Vのヒドラジンとから調製される式IIIのアジン化合物は、単離しないで本発明の方法の工程(i)における反応で用いられる;
2)式IIIのアジン化合物から調製される式IIのアジニウム塩は、単離しないで本発明の方法の工程(ii)における反応で用いられる;
3)式Iのアミナール化合物が調製される。
【００７５】
さらに、式Iの化合物は、単離しないでさらなる合成に用いることもできる。
【００７６】
本発明はまた、式II
【化５】
2013510112.tif 000007
【００７７】
(式中、R1、R2、R4、R5及びR6は、各々式Iで定義した通りであり;Aはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)の化合物に関する。
【００７８】
特に、本発明は、式II(式中、R1、R2、R4及びR5は、互いに独立して、無置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよいアリールである)の化合物に関する。より具体的には、本発明は、式II(式中、R1及びR4は、各々、無置換のアリールであるか、上記で定義される1以上の置換基を含んでいてもよいアリールであり、R2及びR5は、各々水素である)の化合物に関する。好ましいアリール置換基としては、フェニル、4-メトキサフェニル、2-フリル及び2-チエニルが挙げられる。特定の実施形態では、R1及びR4は各々フェニルであり、R2及びR5は各々水素である。
【００７９】
さらに、本発明は、式II(式中、R6は好ましくはC1-C8-アルキルであり、特にC1-C6-アルキルである)の化合物に関する。より具体的には、本発明は、式II(式中、R6はC1-C3-アルキルである)の化合物に関する。好ましい置換基としては、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、R6はメチルである。
【００８０】
さらに、本発明は、式I(式中、Aはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)の化合物に関する。より具体的には、本発明は、式I(式中、AはA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり、特にA01はC1-C3-アルキルである)である)の化合物に関する。好ましい置換基A01としては、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、A01はメチルである。
【００８１】
本発明はさらに、式VI
【化６】
2013510112.tif 000008
【００８２】
(式中、Xは水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、ここでアリール又はヘテロアリールは非置換であるか、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル及びアリール、カルボニトリル並びにカルボン酸エステルからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は互いに独立して水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R6はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり; 
R8は水素、メチル、ヒドロキシメチレン、ハロゲン、CHO、CN、NO2又はCO2R8a基(式中、R8aはC3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はC1-C8-アルキルであり、C1-C4-アルコキシ、フェニル又はC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよい)の1,3-二置換ピラゾール化合物を調製する方法に関する。
【００８３】
式VIのピラゾールは、多くの医薬活性成分や作物保護活性成分、特に、US 5,498,624、EP 545099 A1、EP 589301 A1、WO 92/12970、WO 03/066610、WO 2006/024389、WO 2007/003603、WO 2007/006806等に記載されるような1,3-二置換ピラゾール-4-イルカルボキサニリドのための重要な出発材料である。
【００８４】
式VIの1,3-二置換ピラゾール化合物は、典型的に、好適な1,3-二官能性化合物を置換ヒドラジン化合物と共に環化するか、1,3-二官能性化合物をヒドラジンと反応させ、続いてアルキル化を行い、窒素(1位)上に置換基を導入することによって調製される。この方法の根本的な欠点は、1,3-二官能性化合物を置換ヒドラジン化合物と共に環化する際に位置選択性を欠くことであり、また、ピラゾールのN-アルキル化の位置選択性を欠くことであり、その結果、両方の場合で、所望の1,3-二置換ピラゾール化合物だけでなく、1,5-二置換化合物が生成する。
【化７】
2013510112.tif 000009
【００８５】
従って、本発明は、以下の工程を含む、上で定義した式VIの1,3-二置換ピラゾール化合物を調製するための方法に関する:
(i)請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法によって式Iの化合物を提供する工程;
(ii)式Iの化合物を式VIIの化合物と反応させる工程
【化８】
2013510112.tif 000010
【００８６】
(式中、X、R6及びR8は各々式VIで定義した通りであり;
R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキソ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R7はC1-C6-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり;
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基(式中、Ry1、Ry2及びRy3は、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、Ry2及びRy3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Z-はアニオンである)であり、
R9はハロゲン、OR9a、SR9a又はNR9bR9c基(式中、R9a、R9b及びR9cは、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、R9b及びR9cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい)又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は、互いに独立して、水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C8-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R10は水素、ハロゲン又はC1-C8-アルキルである);
(iii)水の存在下又は非存在下で、得られた反応生成物を酸で処理する工程。
【００８７】
本発明の方法は、特に式VI(式中、XはCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りである)である)の化合物を調製するのに適している。より具体的には、X1及びX2基の少なくとも1つが、水素とは異なる。より具体的には、X1及びX2は各々フッ素である。X3は、好ましくは水素、フッ素又は塩素である。好ましいCX1X2X3基としては、例えば、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。特定の実施形態では、XはCHF2基である。
【００８８】
さらに、本発明の方法は、特に、式VI(式中、R6はC1-C8-アルキル、特にC1-C6-アルキルである)の化合物を調製するのに適している。より具体的には、本発明の方法は、特に、式VI(式中、R6はC1-C3-アルキルである)の化合物を調製するのに適している。好ましい置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、R6はメチルである。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態は、式VI(式中、R8はCN基又は特にCOOR8a(式中、R8aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキルであり、とりわけC1-C4-アルキルである)である)のピラゾール化合物の調製に関する。
【００９０】
本発明の他の実施形態は、式VI(式中、R8は水素である)のピラゾール化合物の調製に関する。
【００９１】
本発明の第一の実施形態では、式VIのピラゾール化合物は、式VII(式中、Yは酸素であり、R10は水素である)の化合物を用いて調製される。かかる化合物は、以下、化合物VIIaともいう。式VIIa(式中、R8はCOOR8a基(式中、R8aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキルであり、とりわけC1-C3-アルキルである)である)の化合物は、以下、化合物VIIa.1ともいう。式VIIa(式中、R8は水素である)の化合物は、以下、化合物VIIa.2ともいう。
【化９】
2013510112.tif 000011
【００９２】
式VIIa、VIIa.1及びVIIa.2において、R9及びXは各々上記で定義した通りである。
【００９３】
より具体的には、式VIIa、VIIa.1及びVIIa.2中のXは、CX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りである)である。特に、該X1基及びX2基の少なくとも1つは、水素とは異なる。より具体的には、X1及びX2は各々フッ素である。X3は、好ましくは水素、フッ素又は塩素である。特に好ましいCX1X2X3基としては、例えば、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロクロロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。特定の実施形態では、XはCHF2基である。  
本発明の第二の実施形態では、式VIのピラゾール化合物は、式VII(式中、Yは[NRy2Ry3]+Z-基であり、R10は水素である)の化合物を用いて調製される。かかる化合物は、以下、化合物VIIbともいう。式VIIb(式中、R8はCOOR8a基(式中、R8aは上記で定義した通りであり、特にC1-C6-アルキルである)である)の化合物は、以下化合物VIIb.1ともいう。式VIIb(式中、R8は水素である)の化合物は、以下、化合物VIIb.2ともいう。
【化１０】
2013510112.tif 000012
【００９４】
式VIIb、VIIb.1及びVIIb.2において、Ry2、Ry3、Z、R9及びXは各々上記で定義した通りである。
【００９５】
より具体的には、式VIIb、VIIb.1及びVIIb.2中のXは、CX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は各々上記で定義した通りである)である。より具体的には、X1及びX2基の少なくとも1つは、水素とは異なる。より具体的には、X1及びX2は各々フッ素である。X3は、好ましくは水素、フッ素又は塩素である。特に好ましいCX1X2X3基としては、例えば、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、フルオロクロロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。より具体的には、式VIIb、VIIb.1及びVIIb.2中のCX1X2X3基は、CHClF又はCHF2である。
【００９６】
Ry2及びRy3は、特にC1-C3-アルキルであり、とりわけメチルである。
【００９７】
Z-はアニオン又はアニオン等価物であり、好ましくは、ルイス酸、例えばMgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4又はSiCl4に由来し、例えば、フッ化物、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-又は[SiCl4F]-である。
【００９８】
本発明の方法の第一の変態において、式VII、VIIa、VIIa.1及びVIIa.2、VIIb、VIIb.1及びVIIb.2中のR9は、OR9a基である。この場合、R9aは上記で定義した通りであり、特にC1-C3-アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。
【００９９】
本発明の方法の第二の変態において、式VII、VIIa、VIIa.1及びVIIa.2、VIIb、VIIb.1及びVIIb.2中のR9は、NR9bR9c基である。この基において、R9b及びR9cは、各々上記で定義されている通りであり、特にC1-C3-アルキルであり、とりわけメチル又はエチルであるか、R9b及びR9cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の複素環であって、該複素環は、該窒素原子の他に、環原子として、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有していてもよく、場合により、1又は2個のC1-C4-アルキル基を有していてもよい。後者の環状NR9bR9c基としては、例えば、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル及び4-メチルピペラジン-1-イルが挙げられる。
【０１００】
この方法の工程(i)では、式Iの化合物が上記の本発明の方法によって調製される。
【０１０１】
本発明の方法の工程(ii)では、式VIIの化合物を式Iのアミナール化合物と、典型的に-20〜180℃の範囲、特に20〜100℃の範囲の温度で反応させる。
【０１０２】
この反応において、化合物VII及びIは、好ましくは反応の化学量論に相当する割合で用いられるが、その化学量論から逸脱してもよい。典型的に、化合物Iと化合物VIIのモル比は、5:1〜1:5の範囲であり、しばしば3:1〜1:3の範囲であり、特に2:1〜1:2の範囲である。
【０１０３】
典型的に、工程(ii)の反応は不活性有機溶媒中で行われる。不活性有機溶媒の例としては、特に、非プロトン性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素及びハロ炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン及びtert-ブチルベンゼン、環状又は非環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、脂肪族ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン及びその混合液が挙げられる。
【０１０４】
式VIIの化合物と式Iの化合物との反応において、その手順は一般的に、好ましくは上記不活性有機溶媒の一つの溶液の形態である式VIIの化合物を、同様に好ましくは上記不活性有機溶媒の一つの溶液の形態で使用される式Iの化合物と混合する。この場合、式Iの化合物を有機溶媒中の溶液として初めに投入し、化合物VIIを、好ましくは溶液として添加することができる。あるいは、化合物VIIを、有機溶媒中の溶液として初めに投入し、式Iの化合物を、好ましくは溶液として添加することができる。式Iの化合物及び式VIIの化合物は、上記温度範囲で混合することができる。その手順としては、しばしば、化合物I及びVIIを20〜80℃の範囲の温度で混合することができる。反応時間は、典型的に0.5〜15時間の範囲である。
【０１０５】
工程(iii)では、反応は酸、特にブレンステッド酸の存在下で行われる。好ましい酸は、25℃の希薄(例えば0.01M)水溶液において、4以下、特に3以下又は2以下のpKaを有する。好ましい酸は、ハロゲン化水素酸、例えばHF、HCl及びHBr(特にそれらの水溶液の形態で)、硫酸、リン酸、HBF4、及び有機スルホン酸、例えば式Ar-SO3H(式中、Arは、置換されていてもよいフェニルである)の芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸、並びにまた、脂肪族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸である。同様に、脂肪族及び芳香族カルボン酸、例えばギ酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸及び2-クロロ安息香酸も好適である。上記酸の混合物も好適であることは理解されるだろう。
【０１０６】
工程(iii)の反応では、一般的に、酸は触媒量で足りる。しかし、酸は、化学量論量で又は化学量論量を超えて(superstoichiometric amount)用いてもよい。一般的に、酸は、1molの化合物Iに対して、0.01〜10molの量で、特に0.02〜5molの量で用いられ、あるいは、化合物Iのin situ調製の場合、1molの化合物Iに対して、0.01〜10molの量で、特に0.02〜2molの量で用いられる。
【０１０７】
典型的に、工程(iii)の反応は、有機溶媒又は溶媒混合液の存在下で行われる。工程(iii)の反応に適している有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、例えば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールもしくはtert-ブタノール、又はカルボン酸、例えば酢酸、又は芳香族極性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはtert-ブチルベンゼン、非プロトン性極性溶媒、例えば環状もしくは非環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン、環状もしくは非環状アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンもしくはテトラメチル尿素、又は脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、並びに上記溶媒の混合液である。
【０１０８】
本発明の方法の工程(iii)の反応は、典型的に0〜150℃の範囲、特に10〜80℃の範囲の温度で行われる。反応時間は、典型的に0.1〜15時間の範囲である。
【０１０９】
工程(iii)では、所望の1,3-二置換ピラゾール化合物VIが高収率で得られる。
【０１１０】
所望のピラゾール化合物VIは、反応混合物から慣用の方法、例えば沈殿、結晶又は蒸留によって単離することができ、又は反応混合物の形態で変換生成物へさらに処理することができ、あるいは、精製することなしにさらなる合成工程へ使用することができる。
【０１１１】
本発明の方法で用いられる式VIIの化合物は、例えば、冒頭で引用される先行技術から公知であり、又はそこに記載される方法と同様に調製することができる。
【０１１２】
式VII(式中、Yは酸素であり、R8はOR8a基である)の化合物は、例えばUS 5,498,624、JACS,73,3684、WO 92/12970、Chem.Ber.1982,115,2766、Journal of Medicinal Chemistry, 2000,Vol.43,No.21並びに以前の出願WO 2008/053043及びEP 07109463.5より公知であり、又はそこに記載される方法と同様に、例えば、以下のスキーム2に従って、式X(R8=H)のアルキルビニルエーテルもしくは式X(R8=CN又はCO2R8a)のアクリル化合物を式XIのハロゲン化アシル(Q =ハロゲン)もしくはアシル無水物(Q=OC(O)X)と反応させることによって、又は以下のスキーム3に従って、式XII(R8=CO2R8a)のβ-ケトエステルもしくはβ-ケトニトリルXII(R8=CN)を式XIIIのオルトギ酸エステルと反応させることによって調製することができる。
【０１１３】
スキーム2
【化１１】
2013510112.tif 000013
【０１１４】
スキーム3
【化１２】
2013510112.tif 000014
【０１１５】
スキーム2及び3において、可変基R8、R9a及びXは各々上記で定義した通りである。Qは、特にフッ素、塩素又はOC(O)X基(式中、Xは上記の定義の一つを有する)である。
【０１１６】
式VII(式中、Yは酸素であり、R9はNR9bR9c基である)の化合物は、例えばWO 03/051820、WO 2005/042468並びに以前の出願WO 2008/077907、EP 08155612.8及びEP 08155611.0より公知であり、又はそこに記載される方法と同様に調製することができる。例えば、式VII(式中、R8= H、R9=NR9bR9c)の化合物は、式XC(O)-CH2-CHOのβ-ホルミルケトンのアルカリ金属塩、特にそのナトリウム塩を、第二級アミンHNR9bR9cの塩酸塩と反応させることによって調製することができる。式VII(式中、R8=CN又はCO2R8a)の化合物は、例えば、スキーム4に示される反応によって、対応する3-アミノアクリル化合物XIVをスキーム2に記載の式XIのアシル化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１１７】
スキーム4
【化１３】
2013510112.tif 000015
【０１１８】
式VII(式中、Yは[NRy1Ry2]Z-基である)の化合物(化合物VIIb)は、例えばWO 2008/022777及び以前の出願EP 07110397に記載の方法によって調製することができる。これらの方法によると、式VII(式中、Yは[NRy1Ry2]Z-基である)の化合物は、スキーム5に示される方法によって、典型的に、式XVのα,α-ジフルオロアミンを式XVIのオレフィン化合物と、ルイス酸、例えばMgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4又はSiCl4の存在下で反応させることによって調製される。
【０１１９】
スキーム5
【化１４】
2013510112.tif 000016
【０１２０】
式VIのピラゾール化合物は、以下の工程を含む、式VIa
【化１５】
2013510112.tif 000017
【０１２１】
(式中、X及びR6は各々式VIで定義した通りである)の化合物の調製において重要な中間体である:
a)本明細書に記載した本発明の方法によって式VIのピラゾール化合物を提供する工程、
b)その化合物VIを式VIaの1,3-二置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程。
【０１２２】
R8基がCO2R8a又はCN基である場合、この変換は典型的に加水分解によって行われる。従って、本発明の好ましい実施形態は、以下の工程を含む方法に関する:
a)本明細書に記載される本発明の方法によって式VIの化合物を提供する工程、及び
b)化合物VIを加水分解して、式VIaの1,3-二置換ピラゾールカルボン酸を生成する工程。
【０１２３】
加水分解は、酸触媒下又は塩基による手法その他の手法によって行うことができる。化合物VIは、それ自体として、即ち、単離後に用いることができる。しかし、工程a)で得られた反応混合物を、さらに精製することなく、適宜溶媒等の揮発性成分を除去した後に、加水分解に用いることもできる。
【０１２４】
化合物VIの塩基加水分解では、典型的に、式VIの化合物を、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムで、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液、特にNaOH水溶液又はKOH水溶液で、好ましくは加熱しながら、完全にエステルが加水分解するまで処理する。
【０１２５】
塩基加水分解において、式VIの化合物と塩基とのモル比は、典型的に10:1〜1:10の範囲、特にほぼ等モル(即ち1.5:1〜1:1.5の範囲)であるが、比較的大過剰の塩基、例えば、1molの化合物VIに対して最大で5molが有利となる場合もある。
【０１２６】
典型的に、塩基加水分解は希釈剤又は溶媒中で行われる。好適な希釈剤又は溶媒は、水の他に、アルカリに対して安定な有機溶媒及び水とのその混合液もある。アルカリに安定な有機溶媒の例としては、特に上記のC1-C4-アルカノール及び上記の非環状エーテル及び環状エーテルが挙げられる。その加水分解は、水相、即ち、水又は水と上記の有機溶媒の一つとの混合液中で行うことが好ましく、その場合、水相中の有機溶媒の含有量は、典型的に、水及び有機溶媒の全量に対して一般的に30体積％を超えない。
【０１２７】
塩基加水分解は、20〜100℃の温度で行うことが好ましい。一般的に、反応を周囲気圧で行う場合、上限温度は用いる溶媒の沸点である。反応温度は、100℃、特に90℃を超えないことが好ましいだろう。反応時間は、反応温度、濃度及び特定のエステル結合の安定性に依存する。一般的に、反応条件は、反応時間が1〜12時間の範囲、特に2〜8時間の範囲となるように選択される。
【０１２８】
本発明の特に好ましい実施形態では、式VIaの化合物の調製のために、工程a)で得られるピラゾール化合物VIは、R8がCO2R8a又はCNである場合、中間体を単離することなく、有利には有機溶媒と一緒に、アルカリ金属水酸化物水溶液と反応し得る。生成するピラゾールカルボン酸VIaのアルカリ金属塩は、有機相の他に水相として得られ、相分離によって回収することができる。用いた有機溶媒のリサイクルも行うことができる。相分離で得られる水相は、一般的に溶解した形態で、1,3-二置換酸VIaのアルカリ金属塩を含む。続いて、その塩は、上記に記載したような溶液を酸性化することによって遊離酸VIaに変換することができる。一般的に、酸VIaは固体として得られ、ろ過で単離することができ、場合により乾燥することができる。この手順では、1,3-二置換ピラゾールカルボン酸が高純度で、非常に高収率で得られる。
【０１２９】
化合物VIの酸加水分解は、公知のエステル酸加水分解と同様な方法、即ち、触媒量又は化学量論量の酸及び水の存在下で行うことができる(例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977及びその文献で引用されている文献を参照のこと)。その反応は、水及び非プロトン性有機溶媒(例えば上記で特定されるようなエーテル)の混合液中で行うこともある。酸としては、ハロゲン化水素酸、硫酸、有機スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸及び酸性アニオン交換体等が挙げられる。
【０１３０】
好適な加水分解触媒は、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化リチウム、トリメチルヨードシラン又はトリメチルクロロシランとアルカリ金属ヨウ化物(例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム)との混合物でもある。
【０１３１】
その後、酸VIaは、慣用の分離方法、例えばpHを調節することによる沈殿又は抽出によって単離される。
【０１３２】
R8基が水素である場合、化合物VIをそのカルボン酸VIaに変換する工程は、典型的に、式VIb
【化１６】
2013510112.tif 000018
【０１３３】
(式中、X及びR6は各々上記で定義した通りであり、R8bは塩素、又は特に臭素である)の1,3-二置換4-ハロピラゾール化合物を得るための臭素化工程又は塩素化工程を含む。
【０１３４】
その後、化合物VIbは、慣用の方法で、例えば、そのGrignard化合物を介して、適宜遷移金属触媒を用いて、CO2との反応を行い、式VIaの対応するピラゾールカルボン酸に変換することができる。
【０１３５】
従って、本発明の別の好ましい実施形態は、以下の工程を含む方法に関する:
a)本明細書に記載される本発明の方法によって、式VI(式中、R8はHである)の化合物を提供する工程、
b.1)化合物VI(R8=H)をハロゲン化して、化合物VIbを得る工程、及び
b.2)そのハロゲン化合物VIbを式VIaのピラゾールカルボン酸に変換する工程。
【０１３６】
ピラゾール化合物VI(R8=H)のハロゲン化は、典型的に、好適な塩素化剤又は臭素化剤、例えばN-クロロスクシンイミド(NCS)、塩化スルフリル、Cl2、Br2、N-ブロモスクシンイミド(NBS)もしくは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DDH)又はHBr/H2O2からなる系との反応によって行うことができる。
【０１３７】
好ましくは、式VI(R=H)の化合物の臭素化が行われ得る。好ましい臭素化剤は、臭素元素(Br2)である。その場合、好ましくは、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で臭素化が行われる。この場合、反応温度は、好ましくは-5〜50℃の範囲であり、特に室温である。本目的に同様に適合するさらなる反応条件は、当業者に公知である。式VI(R=H)の化合物の臭素化は、好ましくは、N-ブロモスクシンイミド(NBS)又は1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DDH)、特にNBSを用いて同様に行うことができる。この目的に適している溶媒は、特に極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、1,3-ジメチル2-イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素(DMPU)もしくはテトラメチル尿素又はこれらの溶媒の混合液である。その反応温度は、典型的に-10〜50℃の範囲である。
【０１３８】
ハロゲン化ピラゾール化合物VIbの、そのピラゾールカルボン酸VIaへの後続の変換は、有機化学の標準的な方法によって行うことができる。例えば、ピラゾール化合物VIbは、マグネシウム又は有機マグネシウム化合物との反応によってそのGrignard化合物に変換され、続いてそのGrignard化合物をCO2と反応させることによって、カルボン酸VIaを得ることができる。かかる方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley and Sons, New York 1985, p. 826 ff.及びその文献で引用されている文献の通り、当業者に公知である。
【０１３９】
式VIのピラゾール化合物は、特に式VIaのピラゾールカルボン酸だけでなく、式VIbの化合物も、1,3-二置換ピラゾール基を有している活性成分の調製における、特に下記の式VIIIの活性殺菌成分の調製における重要な中間体である:
【化１７】
2013510112.tif 000019
【０１４０】
(式中、X及びR6は各々式VIの化合物で定義されている通りであり、
Mはハロゲン置換基を有していてもよいチエニル又はフェニルであり;
Qは直接結合、シクロプロピレン、縮合したビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり; 
R11は水素、ハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、置換されていてもよいC2-C6-アルキニル、モノ〜トリ置換フェニル、ここで、該置換基は互いに独立してハロゲン及びトリフルオロメチルチオから選択される、又は置換されていてもよいシクロプロピルである)。
【０１４１】
従って、本発明はまた、以下の工程を含む、式VIIIの化合物を調製するための方法に関する:
a)本発明の方法によって式VIのピラゾール化合物を提供する工程、 
b)その化合物VIを、式VIa
【化１８】
2013510112.tif 000020
【０１４２】
(式中、X及びR6は各々上記で定義した通りである)の1,3-二置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程;
c)適宜、その化合物VIaをその酸ハロゲン化物に変換する工程、及び
d)式VIaの化合物又はその酸ハロゲン化物を式IX 
【化１９】
2013510112.tif 000021
【０１４３】
(式中、M、Q及びR11は各々式VIIIで定義した通りである)のアミン化合物と反応させる工程。
【０１４４】
カルボン酸を調製するのに適した方法及びカルボン酸又はハロゲン化カルボニルと芳香族アミンとの反応に適した方法は、例えば冒頭で引用した先行技術(US 5,498,624、EP 545099 A1、DE 19531813 A1、EP 589301 A1、DE 19840322 A1、WO 92/12970、WO 03/066610、WO 2006/024389、WO 2007/003603、WO 2007/006806を参照のこと)並びにJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley and Sons, New York 1985, p. 370-386及びその文献で引用されている文献、及びOrganikum, 21st edition, Wiley-VCH, Weinheim 2001, p. 481-484及びその文献で引用されている文献より当業者に公知であり、同様な方法でピラゾールカルボン酸VIa又はその酸ハロゲン化物とアミン化合物IXとを反応させることによる化合物VIIIの本発明の調製に適用することができる。
【０１４５】
しばしば、手順として初めに、式VIaのピラゾールカルボン酸をその酸ハロゲン化物(例えばその酸塩化物)に変換して、その酸ハロゲン化物を式IXのアミン化合物と反応させることがある。ピラゾールカルボン酸は、有機化学の標準的な方法と同様な方法、例えば、塩化チオニルと反応させることによって、その酸塩化物に変換することができる。酸ハロゲン化物とアミン化合物IXとの後続の反応は、典型的に補助塩基(例えば第三級アミン)の存在下で行われる。あるいは、式VIaのピラゾールカルボン酸は、例えば以前の特許出願WO 2008/077907(その開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる)に記載されるように、好ましくは脱水剤、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾール、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドの存在下にて、補助塩基(例えば第三級アミン)の存在下でアミン化合物IXと直接反応させて、化合物VIIIを得ることもできる。
【０１４６】
本発明は、以下の工程を含む、式VIIIの化合物を調製するための方法に関する:
a')本発明の方法によって、式VI(R8はHである)のピラゾール化合物を提供する工程、 
b')その式VI(R8はHである)の化合物を塩素化剤又は臭素化剤と反応させることによって、式VIbのピラゾール化合物を得る工程、
c')式VIbの化合物を、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素及び式IXのアミン化合物と反応させる工程。
【０１４７】
パラジウム触媒の存在下における、化合物VIbと一酸化炭素及び化合物IXとの反応は、以前の出願EP 07109463.5(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【０１４８】
この目的を達成するため、工程c'において、式VIb及びIXの化合物は、好ましくは、モル比VIb:IXが0.5:1〜2:1、好ましくは0.8:1〜1.2:1で用いられる。特に、式IXの化合物は、化合物VIbに対して若干過剰、即ちモル比VIb:IXが＜1、例えば0.5:1〜＜1:1の範囲、特に0.8:1〜0.95:1の範囲で用いられる。
【０１４９】
式VIbの化合物と式IXの化合物との反応に適しているパラジウム触媒は、パラジウムが0又は2の酸化状態を有しているパラジウム化合物である。
【０１５０】
0の酸化状態を有しているパラジウム化合物としては、例えば、パラジウム(0)-リガンド錯体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(ジフェニルメチルホスフィン)パラジウム(0)又はビス(DIPHOS)パラジウム(0)、又は担持されていてもよい金属パラジウムが挙げられる。金属パラジウムは、好ましくは、担体、例えば活性炭素、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、炭酸バリウム又は炭酸カルシウムに担持される。金属パラジウムの存在下での反応は、好ましくは、好適な錯体リガンドの存在下で行われる。
【０１５１】
2の酸化状態を有するパラジウム化合物としては、例えば、パラジウム(II)-リガンド錯体、例えばパラジウム(II)アセチルアセトネート又は式PdX2L2(式中、Xはハロゲンであり、Lは一価のリガンド、特に下記に示される式(A)又は(B)のリガンドである)の化合物、及びまた、パラジウム(II)塩、例えば酢酸パラジウム又は塩化パラジウム、好ましくは塩化パラジウムが挙げられる。
【０１５２】
パラジウム(II)塩が用いられる場合、その反応は、好ましくは、好適な錯体リガンド、特に下記に示される式(A)及び(B)の錯体リガンドの存在下で行われる。
【０１５３】
そのパラジウム触媒は、完成したパラジウム触媒の形態で、又はその反応条件下でプレ触媒として、好適なリガンドと一緒に触媒活性化合物を形成するパラジウム化合物として用いることができる。
【０１５４】
式VIbの化合物と式IXの化合物との本発明の反応に適している錯体リガンドは、例えば、以下に示される式(A)及び(B)の一座又は二座ホスフィンである
【化２０】
2013510112.tif 000022
【０１５５】
(式中、R12〜R19は、互いに独立して、C1-C6-アルキル、C5-C8-シクロアルキル、アダマンチル、アリール-C1-C2-アルキル、又は好ましくはC1-C4-アルキル又はC1-C4-アルコキシによって置換されていてもよいフェロセニル又はアリールであり、Aは、好ましくは2〜5個の炭素原子を有する、非置換又は置換されていてもよい、直鎖の二価の炭化水素基であって、該二価の炭化水素基は、同様に非置換であるか、置換基をさらに有していてもよい単環又は二環の環の一部であってもよい)。
【０１５６】
式(A)及び(B)の化合物中のAは、特にC2-C4-アルキレン、C0-C1-アルキレンフェロセニル、1,1'-ビフェニル-2,2'-ジイル又は1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイル、ここで、後者の四つの基は、C1-C4-アルキル又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよく、また、C1-C4-アルキレンはさらに、C3-C7-シクロアルキル、アリール又はベンジルから選択される1以上の置換基を有していてもよい。これに関連して、アリールはナフチル又は置換されていてもよいフェニルを表す。アリールは、好ましくはフェニル又はトルエンであり、より好ましくはフェニルを表す。
【０１５７】
C0-C1-アルキレンフェロセニルは、特に、フェロセンジイル、ここで、2個の該リン原子のうちの1つがフェロセンの各シクロペンタジエンに結合している、又はメチレンフェロセニル、ここで、該リン原子の1つがメチレン基を介してシクロペンタジエンに結合しており、第二のリン原子が同じシクロペンタジエンに結合しており、かつ、該メチレン基がC1-C4-アルキルから選択される1又は2個の置換基をさらに有していてもよい、を表す。
【０１５８】
式VIbの化合物と式IXの化合物とを反応させるための本発明の方法における錯体リガンドとして、好ましくは、二座ホスフィン、例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン(DCPP)、JosiPhos型のフェロセニル含有ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)又は2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン及びより好ましくは2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンが用いられる。
【０１５９】
そのパラジウム触媒は、本発明の方法において、使用される式VIbのピラゾールの量に対して、好ましくは0.01〜5mol%の量、より好ましくは0.1〜1mol%の量で用いられる。
【０１６０】
好ましい実施形態では、式VIbの化合物と式IXの化合物とを反応させるための本発明の方法は、補助塩基の存在下で行われる。
【０１６１】
好適な補助塩基は、例えば、塩基性アルカリ金属塩及び第三級アミンである。塩基性アルカリ金属塩としては、例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムが挙げられる。そのアルカリ金属は、好ましくは実質的に無水であるべきである。特に好ましくは、乾燥した炭酸カリウム又はリン酸カリウムが用いられる。この実施形態において、アルカリ金属塩は、好ましくは、使用される式VIbのピラゾール化合物の量に対して、少なくとも1モル当量、より好ましくは1〜4モル当量、特に約2モル当量の量で用いられる。好適な第三級アミンは、例えば、トリ(C1-C6-アルキル)アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えば2,4,6-トリメチルピリジン(コリジン)、2,6-ジメチルピリジン(ルチジン)、2-メチルピリジン(α-ピコリン)、3-メチルピリジン(β-ピコリン)、4-メチルピリジン(γ-ピコリン)及び4-ジメチルアミノピリジン、及びまた、二環式アミン、例えば1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンである。特に好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンが用いられる。第三級アミンは、使用される式VIbのピラゾール化合物の量に対して、0.1〜4モル当量の量で用いることができる。
【０１６２】
本発明の方法の好ましい実施形態では、式VIbの化合物を、少なくとも1つの第三級アミン及び少なくとも1つのアルカリ金属塩の存在下で、式IXの化合物と反応させる。
【０１６３】
この実施形態において、アルカリ金属塩は、好ましくは、使用される式VIbのピラゾール化合物の量に対して1〜4モル当量、特に約2モル当量の量で用いられる。この実施形態において、第三級アミンは、使用される式VIbのピラゾール化合物の量に対して0.1〜4モル当量、好ましくは0.2〜0.7当量の量で用いられる。
【０１６４】
この実施形態において、補助塩基は、好ましくは、使用される式VIbのピラゾール化合物の量に対して2〜5モル当量の総量で用いられる。
【０１６５】
式VIbの化合物は、好ましくは有機溶媒中で式IXの化合物と反応させる。式VIbの化合物と式IXの化合物との反応に適している溶媒は、極性溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドン、尿素、例えば1,3-ジメチル2-イミダゾリジノン(DMEU)もしくは1,4-ジメチルヘキサヒドロ-2-ピリミジノン(DMPU)、エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)及び1,4-ジオキサン、スルホラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)又はニトリル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、及びこれらの溶媒の混合液である。好ましくは、ニトリル、特にアセトニトリルが用いられる。使用される溶媒は、好ましくは実質的に無水である、即ち、溶媒が1000ppm未満、特に100ppm以下の含水率を有する。
【０１６６】
本発明の方法において式VIbの化合物と式IXの化合物との反応は、好ましくは100〜150℃の温度、より好ましくは110〜130℃の温度で行われる。
【０１６７】
式VIbの化合物と式IXの化合物との反応におけるCO分圧は、好ましくは、0.9〜100barの範囲内、より好ましくは2〜20barの範囲内、特に5〜10barの範囲内である。
【０１６８】
式VIbの化合物の反応で得られる反応混合物は、一般に、水条件下でワークアップする、即ち、得られた反応混合物を水又は水溶液に接触させる。そうして得られた水性反応混合物は酸性化された後、一般に、有機溶媒による抽出を行い、その有機溶媒を除去することにより式IXの化合物を単離することができる。場合によって、特にその反応のための水混和性溶媒を使用する場合、例えば蒸留によって、抽出前に少なくとも部分的にその溶媒を除去することが有利となり得る。
【０１６９】
以下に、本明細書に記載される方法によって調製することができる式VIIIの化合物を例示する:
N-(2-ビシクロプロピル-2-イル-フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド(Sedoxane)、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド(Bixafen)、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-6-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[2-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロポキシ)-フェニル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド(Isopyrazam)、
N-(3'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ブロモビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ヨードビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',5'-ジフルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ヨード-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド及び
N-[2-(1,3-ジメチルブチル)フェニル]-1,3-ジメチル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド(Penfluen);
N-[2-(1,3-ジメチルブチル)-3-チエニル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(Pentiopyrate)。
【０１７０】
以下の実施例は本発明をさらに例証する役割を有する。
【０１７１】
調製例1:ジベンザルアジン
ヒドラジン水和物(水中80%, 219 g, 3.50 mol)を3.5 Lの水に溶解した。ベンズアルデヒド(754 g, 7.10 mol)を2時間かけて加えたところ、黄色沈殿が生成した。室温で一晩攪拌を継続した。沈殿物をろ過にて回収し、水で洗浄した。その反応器に付着した物質は、EtOAcで溶解し、全ての揮発性物質を蒸発した後に得た。その物質を、真空乾燥器にて50℃/p<20 mbarで一晩乾燥した。生成物は、黄色粉末として得られた(678 g, 3.26 mol, 収率93%)。生成物は、適宜エタノールからの再結晶により精製することができる。
【０１７２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.67 (s, 2 H); 7.83-7.86 (m, 4 H); 7.42-7.46 (m, 6 H)。
【０１７３】
mp = 95 ℃ (EtOH)
【０１７４】
調製例2:N,N’-ジベンジリデン-N-メチル-ヒドラジニウムメチルサルフェート 
ジベンザルアジン (100 g, 481 mmol)を250 mLのトルエンに懸濁させ、50℃に加熱することで、全ての物質を溶液とした。続いて、硫酸ジメチル(90.9 g, 721 mmol)を一度に加えた。その溶液を85℃に加熱して、その温度で一晩攪拌した。約2時間後、黄色沈殿が生成し始めた。20時間後、反応混合液を室温に冷却し、トルエンで希釈した。この沈殿物をろ過して、冷却したトルエンで繰り返し洗浄した。生成物は黄色微結晶粉末として得られた(145 g, 438 mmol, 収率91%)。
【０１７５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.48 (s, 1 H); 9.35 (s, 1 H); 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.50-7.62 (m, 6 H); 4.48 (s, 3 H); 3.68 (s, 3 H)。
【０１７６】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 166.1; 164.7; 137.1; 137.0; 134.4; 131.1; 130.7; 129.6; 129.5; 147.4; 54.5; 47.2。
【０１７７】
mp = 144 ℃
【０１７８】
調製例3:中間体の単離/精製を行わないN,N’-ジベンジリデン-N-メチルヒドラジニウムメチルサルフェートの調製(2工程、ヒドラジンからのワンポットシークエンス)
ベンズアルデヒド(20.0 g, 188 mmol)を200 mLのトルエンに溶解した。この溶液にヒドラジン水和物(4.17 g, 83.3 mmol)を加え、3時間加熱還流した。続いて、Dean-Stark装置を取り付け、共沸蒸留により反応水を留去した。その溶液を75℃に冷却し、ジメチルサルフェートを一度に加えて、溶液を85℃で16時間加熱した。その間、精製した沈殿物をろ過にて回収し、トルエンで洗浄した。生成物は暗黄色固体として得られた(24.6 g, 73.7 mmol, 収率89%)。
【０１７９】
調製例4:アミナール 
ジフェニルアジニウム塩(51.3 g, 154 mmol)を250 mLのトルエンに懸濁させた。250 mLの水中のNaOH(7.4 g, 184 mmol)溶液を加えた。二相混合液を60℃で3時間攪拌してから、室温に冷却した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で全ての揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物を得た。ヘキサンから再結晶したところ、無色粉末として生成物を得た(21.4 g, 60.1 mmol, 収率78 %)。
【０１８０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 4 H); 7.38-7.42 (m, 6 H); 7.27-7.34 (m, 5 H); 7.19 (tt, J = 1.5 Hz, J = 7.0 Hz, 2 H); 6.17 (s, 1 H); 2.96 (s, 6 H)。
【０１８１】
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 138.5; 137.0; 130.6; 128.4; 128.0; 127.9; 127.2; 126.9; 125.2; 87.6; 35.7。
【０１８２】
mp = 109 ℃
【０１８３】
調製例5:中間体の単離/精製を行わないアミナールの調製(2工程、アジンからのワンポットシークエンス)
ジベンザルアジン (40.0 g, 192 mmol)を100 mLのトルエンに懸濁させた。その混合液を50℃に加熱し、Me2SO4(36.3 g, 288 mmol)を加えた。続いて、その溶液を80℃に加熱し、その温度で16時間保持した。その後、溶液を40℃に冷却し、100 mLのトルエン及びNaOH(15.4 g, 385 mmol)溶液を加えた。二相混合液を60℃で3時間攪拌してから、室温に冷却した。有機相を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。減圧下で全ての揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物を得た。ヘキサンから再結晶したところ、生成物を無色粉末として得た(23.6 g, 65.7 mmol, 収率68 %)。
【０１８４】
調製例6:中間体の単離/精製を行わないアミナールの調製(3工程、ヒドラジンからのワンポットシークエンス)
ベンズアルデヒド(24.0 g, 226 mmol)を240 mLのトルエンに溶解した。ヒドラジン水和物(4.9 mL, 101 mmol)を一度に加えた。その溶液を90℃に加熱し、その温度を4時間保持した。その後、相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥した。減圧下で全ての揮発性物質を除去し、50 mLの新たなトルエンを残渣に加えた。その混合液を50℃に加熱し、Me2SO4(14.2 mL, 150 mmol)を一度に加えた。その溶液を85℃に加熱し、その温度を16時間保持した。その後、100 mLのトルエン及び170 gの水中のNaOH(8.0 g, 200 mmol)溶液を加えた。その二相混合液を60℃で3時間攪拌してから、室温に冷却した。相を分離し、水相を20 mLのトルエンで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液及びNaCl溶液で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で全ての揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物を得た。ヘキサンから再結晶したところ、生成物を無色粉末として得た(11.4 g, 32.0 mmol, 収率64 %)。
【０１８５】
調製例7:エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
アミナール(200 mg, 0.56 mmol)をトルエン(1.3 mL)に懸濁させた。エチルα-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソブチレート(249 mg, 1.12 mmol)を加えてから、メタンスルホン酸(11 mg, 0.11 mmol)を加えた。その溶液を50℃で一晩攪拌してから、減圧下で全ての揮発性物質を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン/EtOAc)で残渣を精製したところ、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを無色固体として得た(176 mg, 0.86 mmol, 収率77%)。 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.41 (s, 1 H); 7.20 (t, J = 54 Hz, 1 H); 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.94 (s, 3 H); 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
【０１８６】
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 161.4; 145.1 (t = 24 Hz); 136.3; 112.0 (t, J = 3 Hz); 109.7 (t = 234 Hz); 60.3; 39.3; 14.1。
【０１８７】
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 126.2 (d, J = 54 Hz)。
【０１８８】
mp = 64 ℃
【０１８９】
調製例8:エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート 
密閉管中で、アミナール(200 mg, 0.56 mmol)をトルエン(1.3 mL)に懸濁させた。エチルα-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソブチレート(249 mg, 1.12 mmol)を加えてから、トルエンスルホン酸一水和物(21 mg, 0.11 mmol)を加えた。その溶液を22℃で2時間攪拌した。その後、試料を取り出し、変換率をGC分析により測定した(内部標準としてドデカンで校正した)。GCによると、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートへの変換率は71%として観察された。
【０１９０】
a)同様にして、1当量(10 mg)の水の存在下で反応を行った。GC(内部標準としてドデカンで校正した)によると、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートへの変換率は83%として観察された。
【０１９１】
b)同様にして、2当量(20 mg)の水の存在下で反応を行った。GC(内部標準としてドデカンで校正した)、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの変換率は83%として観察された。
【０１９２】
c)同様にして、5当量(51 mg)の水の存在下で反応を行った。GC(内部標準としてドデカンで校正した)、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの変換率は84%として観察された。
【０１９３】
d)同様にして、10当量(101 mg)の水の存在下で反応を行った。GC(内部標準としてドデカンで校正した)、エチル3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの変換率は80%として観察された。
【０１９４】
調製例9:中間体の単離/精製を行わない3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4カルボン酸の調製(3工程、アジニウム塩からのワンポットシークエンス) 
アジニウム塩(10.0 g, 29.9 mmol)を50 mLのトルエンに懸濁させた。50 mLの水中のNaOH(1.44 g, 36.0 mmol)溶液を加え、二相混合液を60℃で3時間加熱した。その混合液を室温に冷却して、相を分割し、水相を20 mLのトルエンで抽出した。合わせた有機相を、精製をさらに行わずに次の工程で用いた。トルエン中のアミナール溶液に、エチルα-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソブチレート(6.64 g, 29.9 mmol)及びp-TsOH一水和物(0.57 g, 3.0 g)を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌してから、60℃で1時間加熱した。続いて、その溶液を室温に冷却し、30 mLの飽和NaHCO3溶液で抽出した。その有機相を、精製をさらに行わずに次の工程で用いた。有機相に10% KOH溶液(24.1 g)を加えた。二相混合液を60℃に加熱し、エステルの消失をGCで確認した。そのエステルが完全に消失したとき、溶液を室温に冷却した。続いて、相を分割して、水相を55℃に加熱した。その後、30% H2SO4溶液(16 g)を加え、60分間攪拌を継続した。その溶液を5℃に冷却し、沈殿した生成物をろ過にて回収した。その沈殿物を冷水で洗浄して、減圧下で一晩乾燥したところ(p<20 mbar, 50℃)、生成物を黄色粉末として得た(2.87 g, 16.3 mmol, アジニウム塩に対して収率55%)。
【０１９５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.33 (s, 1 H); 7.22 (t, J = 54 Hz, 1 H); 3.93 (s, 3 H)。
【０１９６】
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 163.0; 145.1 (t, J = 24 Hz); 136.1; 113.0 (t, J = 3 Hz); 109.6 (t, J = 234 Hz); 39.2。
【０１９７】
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = -126.0 (d, J = 54 Hz)。
【０１９８】
mp = 205 ℃
純度(HPLCによる計算):97.1%(0.4% iso-DFP酸)
【０１９９】
調製例10:中間体の単離/精製を行わない3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4カルボン酸の調製(4工程、アジンからのワンポットシークエンス)
ジベンザルアジン(25.0 g, 120 mmol)を100 mLのトルエンに懸濁させた。その懸濁液を50℃に加熱し、全てのアジンを溶液にした。Me2SO4(22.7 g, 180 mmol)を加え、溶液を85℃に加熱して、その温度で一晩(16 h)攪拌を継続した。その間、生成物は黄色沈殿として分離した。その混合液を40℃に冷却し、200 mLの水中のNaOH(9.6 g, 240 mmol)溶液を加えた。その二相混合液を60℃に加熱し、3時間攪拌した。その溶液を室温に冷却し、相を分離し、水相をトルエン(60 mL)で洗浄した。その有機相を合わせ、次の工程で用いた。上記で調製した溶液に、エチルα-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソブチレート(24.0 g, 108 mmol)、p-TsOH(1.03 g, 5.4 mmol)及び水(1.95 g, 108 mmol)を加えた。その混合液を60℃に3時間加熱した(その際、GCは完全な変換を示した)。室温に冷却後、その有機相を飽和NaHCO3溶液(60 mL)で抽出した。その有機相に、10% KOH(121 g)を加えて、二相混合液を60℃で3時間加熱して、室温で一晩攪拌した(翌日、GCはエステルの完全なけん化を示した)。その相を分割し、有機相を60 mLの水で分離した。合わせた水相を55℃に加温し、30% H2SO4(71.0 g)を加えた。その温度で1時間攪拌後、溶液を5℃に冷却して、沈殿した酸をろ過にて分離し、氷冷水で洗浄した(2×25 mL)。その生成物を減圧下で一晩乾燥したところ(p<20 mbar, 50℃)、生成物を黄色粉末として得た(12.5 g, 71.0 mmol, アジンに対して収率59%)。
【０２００】
純度(HPLCによる計算):97.4%(iso-DFP酸なし)
【０２０１】
調製例11:中間体の単離/精製を行わない3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4カルボン酸の調製(5工程、ヒドラジンからのワンポットシークエンス) 
ベンズアルデヒド(24.0 g, 226 mmol)を240 mLのトルエンに溶解した。ヒドラジン水和物(5.0 g, 100 mmol)を滴下した後、その溶液を90℃に加熱して、3時間攪拌を継続した。続いて、Dean-Stark装置を取り付け、共沸蒸留で水を留去した。その後、溶液を70℃に冷却し、Me2SO4(18.9 g, 150 mmol)を加えた。その溶液を85℃で一晩加熱した。その間、黄色沈殿が生成した。その混合液を40℃に冷却して、100 mLのトルエンを加えた後、170 gの水中のNaOH(8.0 g, 200 mmol)溶液を加えた。二相混合液を60℃に加熱し、その温度でさらに3時間攪拌した。その溶液を室温に冷却し、相を分割し、水相をトルエン(50 mL)で洗浄した。その有機相を混合し、次の工程で用いた。上記の調製した溶液に、エチルα-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソブチレート(20.0 g, 90.0 mmol)、p-TsOH(0.9 g, 4.5 mmol)及び水(1.62 g, 90.0 mmol)を加えた。その混合液を60℃で3時間加熱した(その際、GCは完全な変換を示した)。室温に冷却後、有機相を飽和NaHCO3溶液(60 mL)で抽出した。その有機相に10% KOH(101 g)を加え、二相混合液を60℃に3時間加熱し、室温で一晩攪拌した(翌日、GCはエステルの完全なけん化を示した)。その相を分割し、有機相を50 mLの水で分離した。合わせた水相を55℃に加温して、30% H2SO4(59.0 g)を加えた。その温度で1時間攪拌した後、その溶液を5℃に冷却して、沈殿した酸をろ過にて分離し、氷冷水で洗浄した(2×25 mL)。その生成物を減圧下で一晩乾燥したところ(p<20 mbar, 50℃)、生成物を黄色粉末として得た(11.2 g, 63.5 mmol, ヒドラジンに対して収率64%)。
【０２０２】
純度(HPLCによる計算):96.7%(iso-DFP酸なし)
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月11日(2011.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2013510112.tif 000030
(式中、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R6、R7は互いに独立してC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)
の化合物を調製する方法であって、以下の工程を含む前記方法:
(i)式IIIの化合物をアルキル化して、式IIの化合物を生成する工程
【化２】
2013510112.tif 000031
(式中、R1、R2、R4、R5及びR6は各々式Iで定義した通りであり;
Aはハロゲン、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はA01SO4(式中、A01はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルである)である)、但し、該アルキル化工程は300bar未満の圧力で行われる;及び 
(ii)塩基の存在下で式IIの化合物を水で加水分解する工程。
【請求項２】
アルキル化工程(i)を100bar未満の圧力で行う、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式IVa及び／又はIVbのカルボニル化合物を式Vのヒドラジン化合物と反応させることによって化合物IIIを調製する工程をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法:
【化３】
2013510112.tif 000032
(式中、R1、R2、R4及びR5は各々式Iで定義した通りである)。
【請求項４】
R1、R3及びR4が、互いに独立して、非置換のアリールであるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでもよいアリールであり;
R2、R3a及びR5が各々水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
R6、R7が互いに独立してC1-C3-アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
AがA01SO4(式中、A01はC1-C3-アルキルである)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
式VI
【化４】
2013510112.tif 000033
(式中、Xは水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル及びアリール、カルボニトリル並びにカルボン酸エステルからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は互いに独立して水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R6はC1-C8-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり; 
R8は水素、メチル、ヒドロキシメチレン、ハロゲン、CHO、CN、NO2又はCO2R8a基(式中、R8aはC3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はC1-C8-アルキルであって、C1-C4-アルコキシ、フェニル又はC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよい)である)の1,3-二置換ピラゾール化合物を調製する方法であって、以下の工程を含む前記方法:
(i)請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法によって式Iの化合物を提供する工程;
(ii)式Iの化合物を式VIIの化合物と反応させる工程
【化５】
2013510112.tif 000034
(式中、X、R6及びR8は各々式VIで定義した通りであり;
R1、R2、R3、R3a、R4及びR5は、互いに独立して、水素、分岐又は非分岐のC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC3-C8-アルキニル;C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、アルケニル、アリール、カルボニトリル、カルボン酸エステル及びアルデヒドからなる群より互いに独立して選択される1以上の置換基を含んでいてもよい;
R7はC1-C6-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルであり;
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基(式中、Ry1、Ry2及びRy3は、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、Ry2及びRy3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Z-はアニオンである)であり;
R9はハロゲン、OR9a、SR9aもしくはNR9bR9c基(式中、R9a、R9b及びR9cは、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、R9b及びR9cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N-結合、5〜8員、飽和の、置換されていてもよい複素環であって、該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい)又はCX1X2X3基(式中、X1、X2及びX3は、互いに独立して、水素、フッ素又は塩素であり、X1はC1-C8-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよい)であり;
R10は水素、ハロゲン又はC1-C8-アルキルである);
(iii)水の存在下又は非存在下で、得られた反応生成物を酸で処理する工程。
【請求項８】
Yが酸素である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
XがCX1X2X3基(式中、X1及びX2は各々フッ素であり、X3は水素、フッ素又は塩素である)である、請求項7又は8に記載の方法。
【請求項１０】
R8がCOOR8a基(式中、R8aは上記で定義した通りである)である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
R6がC1-C3-アルキルである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
【国際調査報告】
2013510112.tif 000035
2013510112.tif 000036