(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規ビピリジンスルホンアミド誘導体、および神経変性疾患または神経変性状態、特に、アルツハイマー病（ＡＤ）、心疾患または虚血が関与する病変の治療および／または予防のためのその使用に関する。さらに、このような誘導体およびこれを含む医薬組成物を調製するプロセスが提供される。【化１】2013542973.tif 000124
2013542973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013542973.tif 000105
〔式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェン、および場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、シアノ、エテニルおよび−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、またＲ７およびＲ８が置換もしくは非置換のアルキルである場合、これらが一緒になって、窒素原子を含む５〜７員環を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに環中に含んでいてもよい）から選択され、；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）または−ＳＯ２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される〕
またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、および場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択され；
Ｒ３が、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、および場合により置換されていてもよいシクロアルキルおよびエテニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素；アルコキシル、ピリジンおよびＯ−アルキルアミノアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル；およびハロゲンで場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン−メチル、場合により置換されていてもよいピペリジン、場合により置換されていてもよいピリジン−エチル、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロチアゾール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル、場合により置換されていてもよいシクロプロパン、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいプロピル、場合により置換されていてもよいイソプロピル、場合により置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン、および場合により置換されていてもよいＮ−モルホリンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素；メトキシル、ピリジンおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル；およびクロロで場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、メトキシ、メチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、メタンスルホニル、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ジメチルアミンで場合により置換されていてもよいナフチル；クロロ、ブロモ、メチル、メチルカルボニル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチオフェン；メチル、フルオロ、クロロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン；ピリジン；１，２，４−トリアゾール；メチル、クロロ、Ｎ−アセトアミドから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチアゾール；メトキシカルボニル、イソオキサゾール、メチル、メチルイソオキサゾールから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフラン；１個以上のメチルで場合により置換されていてもよいイソオキサゾール；メチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピラゾール；ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン；テトラヒドロフラン−メチル；エトキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペリジン；ピリジン−エチル；キノリン；ベンゾフラン；クロロ、メチルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいイミダゾール；メチル、ケトンから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロチアゾール；クロロで場合により置換されていてもよいピリミジン；ベンゾチアゾール；シクロヘキシル；シクロプロパン；シアノおよびフルオロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいメチル；フルオロ、クロロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいプロピル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；１個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよいエチル；エテニル；テトラヒドロフラン；およびＮ−モルホリンから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１が、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され；
Ｒ２が、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいＳＯ２−チオフェンから選択され；
Ｒ３が、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびシアノから選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が以下から選択される、請求項７に記載の化合物：
【化２】
2013542973.tif 000106
【化３】
2013542973.tif 000107
。
【請求項９】
Ｒ１が水素およびメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、および−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2013542973.tif 000108
【化５】
2013542973.tif 000109
【化６】
2013542973.tif 000110
【化７】
2013542973.tif 000111
【化８】
2013542973.tif 000112
【化９】
2013542973.tif 000113
【化１０】
2013542973.tif 000114
【化１１】
2013542973.tif 000115
【化１２】
2013542973.tif 000116
【化１３】
2013542973.tif 000117
【化１４】
2013542973.tif 000118
。
【請求項１５】
【化１５】
2013542973.tif 000119
であり、式中、Ｒ３が以下のものである、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2013542973.tif 000120
【化１７】
2013542973.tif 000121
【化１８】
2013542973.tif 000122
。
【請求項１６】
医薬として用いられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症の治療および／または予防のために用いられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害が、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、認識機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、軽度認識機能障害、Ｄｕｔｃｈ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、β−アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、血管性認識機能障害、脳血管性機能不全、プリオン感染、変性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む）、ＡＩＤＳに関連する認知症、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアム・パーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、レビー小体病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性神経疾患、急性脳梗塞、てんかん、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害、機能回復後の卒中の進行、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷、卒中および虚血、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、痛覚および外傷から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
心疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症、心筋梗塞および虚血性心疾患から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
虚血が関与する病変が、肝虚血／再かん流傷害、腎血管疾患、虚血性腎症および網膜疾患から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのうち少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントおよび／または補形薬とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
以下の式の化合物
【化１９】
2013542973.tif 000123
と、式ＣｌＳＯ２Ｒ３の塩化スルホニルとを非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中で混合することを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＡ１〜Ａ６が請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項２３】
細胞内の酸化ストレスが抑えられる必要があるか、または、可溶性アミロイド前駆体タンパク質−α−セクレターゼの分泌が刺激される必要があるか、または、β−アミロイドの分泌が阻害される必要がある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用。
【請求項２４】
酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および／または予防する方法であって、この方法が、このような治療が必要な患者に治療に有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ビピリジンスルホンアミド誘導体、および神経変性疾患または神経変性状態、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、心疾患または虚血が関与する病変の治療および／または予防のための、その使用に関する。さらに、それら誘導体およびそれを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレス
酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化症および他の心疾患、虚血が関与する病変、神経変性疾患または神経変性状態、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）といった多くの疾患に関与することが知られており、老化にとっても重要であろう。
【０００３】
反応性酸素種（ＲＯＳ）（例えば、酸素ラジカルスーパーオキシド（Ｏ２−）または過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））は、通常の代謝プロセスの中で作られ、いくつかの有用な機能を発揮する［Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  Ｂ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．；１９９２、５９８５９：１６０９−１６２３］。細胞には、これらの酸化剤の量を制御するいくつかのメカニズム（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンまたはビタミンＥ）が備わっている。正常な生理学的状態では、ＲＯＳとこれらの抗酸化のメカニズムとの間にある種の均衡が存在する。ＲＯＳが過剰産生し、抗酸化防御機能の効率が失われると、細胞で酸化ストレスが生じ、それによって、細胞内で病的な状態が生じ、組織の損傷を招くことがある。酸化ストレスによって、アポトーシス経路によって多様な細胞種の破壊が起こり、別個の経路および重複する経路を含むニューロン、内皮細胞（ＥＣ）、心筋細胞、平滑筋細胞のアポトーシスが起こることがある。酸化ストレスと、ミトコンドリア機能障害のプロセスが組み合わさると、虚血、認識欠損、アルツハイマー病、痛覚、外傷のようなさまざまな疾患の原因となることがあり［総説として、Ｍａｉｅｓｅ  Ｋ．ら、Ｅｘｐ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２０１０；４５（３）：２１７−２３４を参照］、網膜症、腎症、神経障害および重大な血管（例えば、冠状動脈）の損傷、および末梢動脈疾患を引き起こす微小血管および大血管の変化を含む、糖尿病および糖尿病性合併症の原因となることがある［総説として、Ｙａｎｇ  Ｈ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  ２０１１；４９（１１）：１７７３−１７８２を参照］。
【０００４】
ニューロンは、代謝活性度が高いため、特に酸化ストレスに弱く、例えば、以下のような一連の変性プロセス、疾患および症状に関連すると思われる。ＡＤ、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および統合失調症［Ｓｃｈｕｌｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；２０００、２６７、４９０４−４９１１］、ハンチントン病［Ｓｅｇｏｖｉａ  Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｒｅｚ−Ｓｅｖｅｒｉａｎｏ  Ｆ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．；２００４；２０７：３２１−３３４］、脳の損傷、例えば、卒中および虚血［Ｅｌ  Ｋｏｓｓｉら、Ｓｔｒｏｋｅ；２０００；３１：１８８９−１８９２；Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｂａｙｒａｋｔｕｔａｎ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｓｔｒｏｋｅ、２００９、４（６）：４６１−７０］、血管性認識機能障害および脳血管性機能不全［Ｉａｄｅｃｏｌａ  Ｃ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１０；１２０（３）：２８７−２９６］、多発性硬化症［Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ  Ｙ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．；２００４；２５１（３）：２６１−８］、てんかん［Ｃｏｓｔｅｌｌｏ  Ｄ．Ｊ．およびＤｅｌａｎｔｙ  Ｎ．、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．；２００４；４（３）：５４１−５５３］、およびフリードライヒ運動失調症［Ｃａｌａｂｒｅｓｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．；２００５］。抗酸化のメカニズムを高める治療は、上述のいくつかの疾患の進行を遅らせるだろう。
【０００５】
巨大分子に対して直接的に損傷を与えるという影響に加え、ＲＯＳは、種々の細胞内信号伝達経路を制御する生化学メッセンジャーとして作用することができる。ＲＯＳは、カルシウム依存性タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの活性の活性化をもたらし得る、血管系でのカルシウム（Ｃａ２＋）誘発型信号伝達の制御に関与していた（例えば、ＰＫＣおよびカルシニューリン）。細胞内ＲＯＳは、細胞の酸化還元状態に影響を与えることによって、タンパク質キナーゼ経路の活性にも影響を及ぼす。転写因子活性、特に、転写活性因子の核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）、ＡＰ−１およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの調整によって、遺伝子発現パターンもＲＯＳによって制御される。近年、心疾患のメカニズムが、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症および心筋梗塞のような異なる病変において、反応性酸化種の産生および酸化剤−酸化防止剤経路の制御不全に強く関係していることを示す証拠がある［総説として、Ｅｌａｈｉ  Ｍ．Ｍ．ら、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ、２００９、２：５、２５９−２６９を参照］。
【０００６】
別の種類の細胞ストレスは、小胞体（ＥＲ）ストレスである。ＥＲは、シスターネおよび微小管によって形成される広範囲にわたる網目構造によってあらわされ、あらゆる真核細胞において、核エンベロープから細胞表面まで延びる細胞内オルガネラである。ＥＲは、いくつかの重要な機能をはたす。粗いＥＲは、タンパク質合成、およびタンパク質の正しい折り畳みのための翻訳後の変化のための場所であり、ＥＲは、タンパク質を細胞内の適切な目的地に送達する一般的な輸送経路であり、Ｃａ２＋貯蔵庫でもある。ＥＲの機能を妨害すると、酸化ストレス、虚血／低酸素、カルシウムホメオスタシスの妨害、正常に、および／または誤って折り畳まれたタンパク質の過剰発現を含め、ＥＲ内に折り畳まれていないタンパク質が蓄積し、一般的にＥＲストレスと呼ばれる状態を誘発する。生じたＥＲストレスが、折り畳まれていないタンパク質の応答（ＵＰＲ）の引き金となり、ＥＲに局在するシャペロンが増え、タンパク質の翻訳を抑制し、折り畳まれていないタンパク質の変性を促進することによって、信号変換事象を誘発し、折り畳まれていないタンパク質の蓄積が減る。しかし、ストレスが重度であるか、および／または長期間継続する場合、ＥＲは、アポトーシス信号伝達も開始し、ミトコンドリア依存性およびミトコンドリア非依存性のアポトーシス経路による細胞死が生じる。近年の動物およびヒトに対する研究から、ＵＰＲおよびＥＲによって開始されるアポトーシスが、心不全、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症の発症、粥腫崩壊を含む種々の心疾患の病態生理学に関与していることがわかってきた［Ｍｉｎａｍｉｎｏ  Ｔ．＆Ｋｉｔａｋａｚｅ  Ｍ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０；４８（６）：１１０５−１０］。ある研究［Ｃｈｅｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２００４；１８（１０）：１１６２−４］は、ＥＲストレスが、ＡＤ患者で起こる神経変性プロセスおよび他の病的な経路に関与している酵素である酸素グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを活性化する。
【０００７】
神経変性疾患のさらに一般的な徴候は、間違って折り畳まれたタンパク質の蓄積および堆積であり、いくつかの信号伝達経路に影響を与え、最終的にニューロンの死を引き起こす。ある著者［Ｌｉｎｄｈｏｌｍら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；２００６；１３：３８５−３９２］は、ＥＲストレスが、いくつかの神経変性疾患（例えば、ＰＤ、ＡＤ、ＡＬＳ）、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）に関連していると考えている。
【０００８】
さらに、酸化ストレスは、他の病変または状態に関連する役割をはたす。例えば、肝虚血／再かん流（Ｉ／Ｒ）による損傷［Ｋｌｕｎｅ  Ｊ．Ｒ．＆Ｔｓｕｎｇ  Ａ．Ｓｕｒｇ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２０１０  Ａｕｇ；９０（４）：６６５−７７］、腎血管疾患および虚血性腎症［Ｔｅｘｔｏｒ  ＆  Ｌｅｒｍａｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２０１０；２３（１１）：１１５９−１１６９］、臓器移植［Ｃｚｕｂｋｏｗｓｋｉら、Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１１；１６（１）：９９−１０８］および炎症［Ｇｉｌｌら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２０１０  Ｍａｙ  １；４８（９）：１１２１−３２］。さらに、虚血は、糖尿病性網膜症、緑内障、前部虚血性視神経症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症のような多くの網膜疾患の病態生理学を決定づける重要な因子のひとつである［Ｎｅｒｏｅｖ  Ｖ．Ｖ．ら、Ｖｅｓｔｎ  Ｏｆｔａｌｍｏｌ．２０１０  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；１２６（３）：５９−６４］。
【０００９】
上の観点から、神経変性疾患、心疾患、虚血が関与する病変および上述の他の疾患を治療する新規医薬化合物を開発するための興味深い手法は、細胞の酸化ストレスを抑える化合物の設計である。
【００１０】
ベータアミロイド
β−アミロイドペプチド（Ａβ）は、アスパルチル−プロテアーゼ（β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼと呼ばれ、それぞれＡＰＰ内のＡβのＮ末端および異なるＣ末端で開裂する）によって、Ｉ型膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による開裂によってニューロン分泌小胞で作られ、４０アミノ酸または４２アミノ酸のＡβ（それぞれＡβ４０およびＡβ４２）が得られる［Ｈｏｏｋ  Ｖ．ら（２００８）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８９（８）：  ９９３−１００６］。これらの効果の一例として、両ペプチドは、凝集、その後にＡＤの特徴である老人斑での堆積が始まると考えられている［Ｆｉｎｄｅｉｓら（２００７）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ  １１６：  ２６６−２８６］。
【００１１】
Ａβ生物学に関する文献には、種々の異なる作用機序が存在し、そのいくつかは、ペプチドの構造状態を変えることに関するだろう。一次ニューロン培養物において、ＡβオリゴマーおよびＡβ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬ）は、ニューロンの膜に結合しやすく、ミトコンドリアアポトーシス経路によって迅速な細胞死を誘発することができる。対照的に、Ａβフィブリルは、神経性ジストロフィーおよびニューロン細胞死のもっと慢性的な形態を誘発するようである。Ａβの迅速な毒性の影響は、ペプチドの酸化促進剤としての影響と関係があり、一部には、ＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）が介在するだろう。Ａβは、カスパーゼおよびカルパインの活性化によってアポトーシスを誘発することもできる。毒性の別のメカニズムは、ニューロンにおける細胞周期の再導入の異常な活性化が関与していると思われ、Ａβで処理されたニューロン培養物およびＡＤで観察された。老化した脳において毒性のあるＡβ凝集物の生成を制御する因子についてはほとんど知られていないが、近年の研究から、インスリン／インスリン様成長因子−１シグナル伝達およびカルシウムホメオスタシスに対する役割の可能性が示唆されている。Ａβによって活性化される別の種類のシグナル伝達経路は、小グリアでの炎症反応に関与している。アミロイドの蓄積は、ＡＤおよびＡＰＰトランスジェニックマウスにおける小グリアの活性化に密接に関係している［総説として、Ｙａｎｋｎｅｒ  Ｂ．Ａ．およびＬｕ  Ｔ．（２００９）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８４（８）：４７５５−４７５９］。
【００１２】
さらに、近年、酸化ストレスおよび低酸素症が、低酸素症誘発性因子１ａｌｐｈａの過剰発現によってβ部分でのＡＰＰ開裂酵素（ＢＡＣＥ１）遺伝子の転写が顕著に増し、ＢＡＣＥ１セクレターゼ活性およびアミロイド−ベータ産生が増えることが立証された［Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏｔｔｏ  Ｍ．ら（２００９）。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１０８（４）：１０４５−５６］。
【００１３】
脳へのＡβの堆積が存在することは、多くの疾患と関係がある。例えば、アルツハイマー病［Ｉｖｅｒｓｅｎら（１９９５）．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１１（Ｐｔ  １）：１−１６；Ｓｉｓｏｄｉａ  Ｓ．Ｓ．（１９９９）．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４：１１６９−１１７０；Ｓｅｌｋｏｅ  Ｄ．Ｊ．、（２００１）．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１：７４１−７６６；Ｇａｎｄｙら（２００３）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １７：２５９−２６６］、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病［Ｇｏｍｐｅｒｔｓ  Ｓ．Ｎ．ら（２００８）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１６；７１（１２）：９０３−１０］、軽度認識機能障害［Ｆｒａｎｋｆｏｒｔ  Ｓ．Ｖ．ら（２００８）．Ｃｕｒｒ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３（２）：１２３−３１］、Ｄｕｔｃｈ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血［Ｍａａｔ−Ｓｃｈｉｅｍａｎ  Ｍ．ら（２００５）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２５（４）：２８８−９７］、β−アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血［Ｐｅｚｚｉｎｉ  Ａ．ａｎｄ  Ｐａｄｏｖａｎｉ  Ａ．（２００８）．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２９  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２６０−３］、プリオン感染［Ｌｕｐｉ  Ｏ．およびＰｅｒｙａｓｓｕ  Ｍ．Ａ．（２００７）．Ｐｒｉｏｎ  １（４）：２２３−７］、ＩＩ型糖尿病［Ｇｏｔｚ  Ｊ．、Ｉｔｔｎｅｒ  Ｌ．Ｍ．およびＬｉｍ  Ｙ．Ａ．（２００９）．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６６（８）：１３２１−５］、変性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症を含む）［Ｅｉｋｅｌｅｎｂｏｏｍ  Ｐ．ら（２００８）．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ．５（３−４）：１９０−３］、前頭側頭認知症［Ｒｏｓｓｏ  Ｓ．Ｍ．およびｖａｎ  Ｓｗｉｅｔｅｎ  Ｊ．Ｃ．（２００２）．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１５（４）：４２３−８］、初老性認知症、老年性認知症［Ｔｉａｎ  Ｊ．ら（２００４）．Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ．４６（４）：２５３−６４］、ＡＩＤＳに関連する認知症［Ｅｖｅｒａｌｌ  Ｉ．Ｐ．ら（２００５）．Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．８（１−２）：５１−６１］、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアム・パーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）［Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕ  Ｒ．ら（２００８）．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．１５（３）：２０５−１２］、ダウン症候群［Ｌｏｔｔ  Ｉ．Ｔ．ら（２００６）．Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．３（５）：５２１−８］、レビー小体病［Ｈａｎｓｏｎ  Ｊ．Ｃ．およびＬｉｐｐａ  Ｃ．Ｆ．（２００９）．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．８４：２１５−２８］、ハンチントン病［Ｍｅｎａ  Ｍ．Ａ．ら（２００９）．Ｐｒｉｏｎ．３（１）：５−１１］、筋萎縮性側索硬化症［Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒ．Ｓ．ら（２００７）．Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５９：１−７７］���多発性硬化症［Ｍａｔｔｓｓｏｎ  Ｎ．ら（２００９）．Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ．１５（４）：４４８−５４］、外傷性神経疾患および急性脳梗塞［Ｓｍｉｔｈ  Ｅ．Ｅ．およびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｓ．Ｍ．（２００９）．Ｓｔｒｏｋｅ．４０（７）：２６０１−６］、てんかん［Ｐａｌｏｐ  Ｊ．Ｊ．およびＭｕｃｋｅ  Ｌ．（２００９）．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６６（４）：４３５−４０］、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害［Ｌａｖｒｅｔｓｋｙ  Ｈ．ら（２００９）．Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１７（６）：４９３−５０２］、機能回復後の卒中の進行、虚血［Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏｔｔｏ  Ｍ．ら（２００９）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１０８（４）：１０４５−５６］、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷［Ｃｈｅｎ  Ｘ．Ｈ．ら（２００４）．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６５（２）：３５７−７１］、炎症および慢性炎症性疾患［Ｓａｌｍｉｎｅｎ  Ａ．ら（２００９）．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．８７（３）：１８１−９４］。
【００１４】
β−アミロイドペプチドの堆積を抑制する治療能力の重要性は、多くの研究者にとって、セクレターゼ酵素を特性決定し、その有望な阻害剤の同定を試みる動機となっている（例えば、ＷＯ０１／２３５３３  Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５，９４２，４００、ＵＳ６，２４５，８８４、ＵＳ６，２２１，６６７、ＵＳ６，２１１，２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０６／０４１４０４、ＷＯ０６／０４１４０５、ＷＯ０６／００６５２０４、ＷＯ０６／００６５２７７、ＵＳ２００６２８７２９４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＵＳ２００５０２８２８２６、ＵＳ２００５０２８２８２５、ＷＯ０６／１３８２１７、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０６／１３８２６４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０６／１３８２６６、ＷＯ０６／０９９３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＵＳ２００７０００４７３０、ＷＯ０７／０１１８３３、ＷＯ０７／０１１８１０、ＵＳ２００７００９９８７５、ＵＳ２００７００９９８９８、ＷＯ０７／０４９５３２、ＷＯ０７／１４９０３３を参照）。これらの書類は、Ａβに関連する病変、例えば、ダウン症候群およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認識機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む）およびパーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺または皮質基底核変性に関連する神経変性の治療および／または予防としての薬物の開発を記載している。
【００１５】
したがって、これらの疾患へのβ−アミロイドの関与に起因して、β−アミロイド蓄積を有効に減らす治療薬剤を開発する必要がある。
【００１６】
特に、アルツハイマー病（ＡＤ）は、ＡＤ患者の脳において、老人斑および神経原線維変化の中心にβ−アミロイドタンパク質（Ａβ）蓄積が存在することを特徴とする神経変性障害である。神経毒性のあるＡβペプチドの異常な蓄積は、ＡＤの発生において有意な因子であり、この疾患状態で記憶および認識の欠損が起こるだろうと思われる［Ｉｖｅｒｓｅｎら（１９９５）．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１１（Ｐｔ  １）：１−１６；Ｓｉｓｏｄｉａ  Ｓ．Ｓ．（１９９９）．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４：１１６９−１１７０；Ｓｅｌｋｏｅ  Ｄ．Ｊ．、（２００１）．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１：７４１−７６６；Ｇａｎｄｙら（２００３）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １７：２５９−２６６］。ＡＤ患者由来の脳の神経病理学検査から、細胞外アミロイド斑に分泌したＡβペプチドが蓄積することが、記憶および認識の機能を司る脳領域（海馬および皮質）におけるニューロンの損失に関与していることがわかっている。明らかに、Ａβ産生を減らす戦略は、ＡＤ治療に向けた治療薬剤の開発を促進するだろう［Ｈｏｏｋ  Ｖ．ら（２００８）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８９（８）：９９３−１００６］。
【００１７】
ＡＬＰＨＡセクレターゼ
上に説明したＡＰＰのアミロイド発生プロセスにかかわらず、大部分のＡＰＰは、非アミロイド発生経路において、α−セクレターゼとγ−セクレターゼの活性によって構造的に変換される。α−セクレターゼによるＡＰＰのタンパク質分解は、ＡＰＰの細胞外領域にあるＡβ配列のアミノ酸Ｌｙｓ１６とＬｅｕ１７の間で起こり、これによってＡβペプチドの生成が起こらなくなる［Ｈａａｓｓ  Ｃ．ら（１９９２）．Ｎａｔｕｒｅ  ３５７（６３７８）：５００−５０３；Ｓｉｓｏｄｉａ  Ｓ．Ｓ．（１９９２）．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９（１３）：６０７５−６０７９；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ．Ｐ．ら（１９９１）．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １２８（１）：１２６−１２８；Ｅｓｃｈ  Ｆ．Ｓ．ら（１９９０）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４８（４９５９）：１１２２−１１２４；Ｓｉｓｏｄｉａ  Ｓ．Ｓ．ら（１９９０）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４８（４９５４）：４９２−４９５］。それに加え、α−セクレターゼによる開裂によって、ｓαＡＰＰと呼ばれ、神経栄養性および神経保護性を有するＡＰＰのＮ末端細胞外ドメインを放出し［Ｓｍａｌｌ  Ｄ．Ｈ．ら（１９９４）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４（４）：２１１７−２１２７；Ｆｕｒｕｋａｗａ  Ｋ．ら（１９９６）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６７（５）：１８８２−１８９６］、長期間にわたる相乗作用を高め、シナプス可塑性の調整に関与する［Ｉｓｈｉｄａ  Ａ．ら（１９９７）．Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐ  ８（９−１０）：２１３３−２１３７］。α−セクレターゼの活性の低下は、ＡＤ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中にみられる可溶性ＡＰＰ（ｓＡＰＰ）の量が低いため、ＡＤ発生の一因となることがある［Ｌａｎｎｆｅｌｔ  Ｌ．ら（１９９５）．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １（８）：８２９−８３２；Ｓｅｎｎｖｉｋ  Ｋ．ら（２０００）．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２７８（３）：１６９−１７２；Ｐａｌｍｅｒｔ  Ｍ．Ｒ．ら（１９９０）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４０（７）：１０２８−１０３４］。
【００１８】
培養細胞を用いて行われた多くの研究から、ｓＡＰＰが、シナプス形成、神経突起伸長、細胞の生存および細胞の接着を促進することが示された［Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｍ．Ｐ．（１９９７）．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７７（４）：１０８１−１１３２）］。マウスを用いて行われたいくつかの観察から、ｉｎ  ｖｉｖｏでのｓＡＰＰの神経保護機能が示された。Ｒｉｎｇらは、ＡＰＰノックイン株において、ＡＰＰのＮ末端ドメインの発現が大幅に弱められるか、または例えば、脳の重さおよび体重の低下、握力の低下、自発運動活動の日周変化、探索的行動、空間学習および長期増強の機能障害のようなＡＰＰノックアウトマウスの顕著な欠陥が完全に補われることを示した［Ｒｉｎｇ  Ｓ．ら（２００７）．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２７（２９）：７８１７−７８２６］。さらに、Ｂｅｌｌらは、ｓαＡＰＰの外からの注入によって、コリン作用性、グルタミン酸作動性、ＧＡＢＡ作用性皮質のシナプス前神経繊維末端の顕著な上昇が導かれることが示されたため、皮質のシナプス形成に対するｓαＡＰＰの神経栄養の影響を確認した［Ｂｅｌｌ  Ｋ．Ｆ．ら（２００８）．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２９（４）：５５４−６５］。さらに、Ｃａｉｌｌｅらは、組み換えｓＡＰＰ−Ｆｃタンパク質を成マウスの側脳室（つまり、成マウスの脳の最も大きな神経領域である）に注入すると、増殖が増えることによって、ＥＧＦの一因となる前駆細胞の数が増えることを証明し、成マウスでの神経発生におけるｓＡＰＰの役割を確認した［Ｃａｉｌｌｅ  Ｉ．ら（２００４）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １３１（９）：２１７３−２１８１］。最後に、Ｍｅｚｉａｎｅら（１９９８）は、主にα−セクレターゼの開裂によって産生するβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰｓ  ７５１およびＡＰＰｓ  ６９５）の分泌した形態が、マウスに脳室内投与したときに、強力な記憶向上効果を有し、スコポラミンによって誘発される学習障害を阻むことを示した［Ｍｅｚｉａｎｅ  Ｈ．ら（１９９８）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１２６８３−１２６８８］。
【００１９】
ＡＰＰの非アミロイド生成プロセスを高めるために、いくつかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化が報告された。例えば、細胞内ＡＰＰプロセスは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）によって調整することができる［Ｎｉｔｓｃｈ  Ｒ．Ｍ．ら（１９９２）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８（５０８０）：３０４−３０７；Ｈｕｎｇら（１９９３）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６８（３１）：２２９５９−２２９６２］。他のＰＬＣ共役ＧＰＣＲ（例えば、代謝型グルタミン酸受容体１α（ｍＧｌｕＲ１α）またはセロトニン５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｃ受容体）の刺激によって、分泌したＡＰＰの量も高まる［Ｎｉｔｓｃｈ  Ｒ．Ｍ．ら（１９９６）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１（８）：４１８８−４１９４］。ＡＰＰのα−セクレターゼプロセスが増加したことと関連する他の細胞内シグナル伝達経路としては、マイトジェンによって活性化されたタンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）［Ｍｉｌｌｓ  Ｊ．ら（１９９７）．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７（２４）：９４１５−９４２２；Ｋｏｊｒｏら（２００６）．ＦＡＳＥＢ  Ｊ］、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）［Ｓｏｌａｎｏ  Ｄ．Ｃ．ら（２０００）．ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １４（７）：１０１５−１０２２；Ｋｏｊｒｏら（２００６）．ＦＡＳＥＢ  Ｊ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ］が挙げられる。
【００２０】
ＡＰＰのα−セクレターゼ開裂の増加は、Ａβペプチドの濃度を減らす代替的な戦略をあらわす。最も重要なことに、この戦略は、神経保護性ｓαＡＰＰの量を高めるため、β／γ−セクレターゼ阻害と比較して、さらなる有益な影響を有する［Ｐｏｓｔｉｎａ  Ｒ．（２００８）．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５：１７９−１８６］。
【００２１】
したがって、α−セクレターゼ活性化剤は、脳へのＡβの蓄積が存在することに関連する多くの疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、軽度認識機能障害、Ｄｕｔｃｈ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、β−アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、プリオン感染、ＩＩ型糖尿病、変性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む）、ＡＩＤＳに関連する認知症、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアム・パーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ダウン症候群、レビー小体病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性神経疾患、急性脳梗塞、てんかん、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害、機能回復後の卒中の進行、虚血、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷、炎症および慢性炎症性疾患への治療用途を有すると予想される。
【００２２】
したがって、認識、神経変性または神経の疾患または障害を治療および／または予防するための代替的な化合物を提供する必要性が存在する。この化合物は、好ましくは、例えば、活性の向上、効力、バイオアベイラビリティの向上、または毒性の低下という観点で既存の治療を向上させなければならない。
【００２３】
ビピリジンスルホンアミド誘導体
場合により置換されていてもよいスルホンアミドメチル基がビピリジン部分に直接結合した数種類のビピリジンスルホンアミド誘導体がこれまで報告されている。
【００２４】
ピリジンの２位での置換に関し（本発明の化合物に最も類似したもの）、２種類の化合物についてのみ生体活性（つまり、ＡＴＰの脱リン酸化を触媒する能力）が記載されている［Ｑｉａｎ、Ｌｉｇａｎｇら．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１）、２３（１−４）、１５５−７２］。
【００２５】
ピリジンの他の位置での置換に関し、特許出願第ＷＯ２００２０５５４８４号に開示されているように、ピリジンの３位で置換された化合物について、さらなる生体活性（つまり、ＬＤＬ遺伝子転写を促進すること）が記載されている。
【発明の概要】
【００２６】
以下に詳細に記載するように式（Ｉ）で定義される新規化合物ファミリー、つまりビピリジンスルホンアミド誘導体、が開発され、このファミリーは、酸化ストレスから、特に過酸化水素によって誘発される細胞死から細胞を保護するという性質を示す。
【００２７】
さらに、開発されたビピリジンスルホンアミド誘導体のいくつかについて、Ａβ分泌を抑え、ｓＡＰＰα分泌の刺激を活性化する能力を決定するために試験を行い、これらの誘導体が、本明細書に示す活性を示した。
【００２８】
したがって、本発明の式（Ｉ）のビピリジンスルホンアミド誘導体は、神経変性疾患または神経変性状態、心疾患または虚血が関与する病変を治療または予防するのに有用であると期待される。
【００２９】
したがって、第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013542973.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、シアノ、エテニルおよび−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、またＲ７およびＲ８が置換もしくは非置換のアルキルである場合、これらが一緒になって、窒素原子を含む５〜７員環を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに環中に含んでいてもよい）から選択され；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５から選択され、（ここで、Ｒ５は、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）または−ＳＯ２−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される〕
またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製する方法であり、以下の式の化合物
【化２】
2013542973.tif 000004
と式ＣｌＳＯ２Ｒ３の塩化スルホニルとを非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中で混合することを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＡ１〜Ａ６は、上に定義されるとおりである。
【００３１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのうち少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントおよび／または補形薬とを含む、医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および／または予防するための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の内容では、式（Ｉ）の化合物について以下の用語は、以下に示す意味をもつ。
【００３５】
「アルキル」との用語は、炭素原子と水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜１２個、または１〜８個、または１〜６個、または１〜３個の炭素原子を含み、分子の残りの部分に単結合によって接続している直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルのようなアルキル基が挙げられる。アルキル基は、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。
【００３６】
「シクロアルキル」との用語は、炭素原子と水素原子を含む非芳香族の単環または多環を意味する。シクロアルキル基は、炭素−炭素二重結合が存在することによって環が芳香族にならない限り、環に１個以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、Ｃ３〜Ｃ７の完全に飽和なシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、飽和な環状テルペンおよび二環状テルペンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）、不飽和の環状テルペンおよび二環状テルペンが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または１個または２個の適切な置換基によって置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。好ましくは、シクロアルキル基は、単環または二環の環である。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、炭素原子および水素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む非芳香族の単環または多環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合が存在することによって環が芳香族にならない限り、１つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を環に含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または１個または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環または二環の環であり、さらに好ましくは、単環の環であり、環は、２〜６個の炭素原子と、１〜３個のヘテロ原子とを含み、本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。
【００３８】
「ハロゲン」との用語は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００３９】
「アリール」との用語は、６〜１８個、または６〜１０個、または６、７または８個の炭素原子を含み、１、２または３個の芳香族核を含み、場合により縮合していてもよい芳香族基を指し、以下の非限定的な例であるフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル（ｉｎｄｅｈｙｌ）、フェナントリルを含む。アリール基は、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環の芳香族環基を指す。本発明の一実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜１０員環、または５員環または６員環の芳香族環基である。本発明の目的のために、ヘテロアリールは、単環、二環または三環の環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロアリール基の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、または、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ビピリジン、ピリミジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾールが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジン、ビピリジン、ピリミジンまたはイソオキサゾールを指す。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、上に定義されるようなヘテロアリール基で置換されたアルキル基に関する。好ましくは、「ヘテロアリールアルキル」との用語は、４〜１６個の炭素原子を含む基を指す（「Ｃ４〜１６ヘテロアリールアルキル」）。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」との用語は、上に定義されるようなヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基に関する。
【００４３】
「アリールアルキル」との用語は、上に定義されるようなアリール基で置換されたアルキル基に関する。好ましくは、「アリールアルキル」との用語は、７〜１６個の炭素原子を含む基を指す（「Ｃ７〜１６アリールアルキル」）。
【００４４】
「アルコキシル」との用語は、アルキルが上に定義されるとおりである−Ｏ−アルキル基を指す。
【００４５】
「アルキルカルボニル」との用語は、アルキルが上に定義されるとおりである−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」との用語は、アルキルが上に定義されるとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を指す。
【００４７】
「アルキルアミド」との用語は、アルキルが上に定義されるとおりである−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。
【００４８】
「アミン」との用語は、Ｋ１およびＫ２が、独立して水素であるか、または上に定義されるようなアルキル基であるＮＫ１Ｋ２基を指す。このようなアミンの例としては、これらに限定されないが、ジメチルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。
【００４９】
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2013542973.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、シアノ、エテニルおよび−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、Ｒ７およびＲ８が置換もしくは非置換のアルキルである場合、これらが一緒になって、窒素原子を含む５〜７員環を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子をさらに環中に含んでいてもよく；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２−Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される〕
またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００５０】
上において、「場合により置換されていてもよい」とは、置換基が、置換可能な（炭素原子およびヘテロ原子を含む）任意の位置で、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ）；アルコキシル、好ましくはメトキシル；アルキルカルボニル、好ましくはメチルカルボニル；アルコキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；場合により置換されていてもよいメチル、例えば、トリフルオロメチル；シアノ；ニトロ、メタンスルホニル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エタノン；アセトアミドメチル（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）；Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル）によって場合により置換されていてもよいオキサゾールまたはイソオキサゾール；ピリジン；ヒドロキシル；フェニル；アルキルアミド、好ましくはイソブチルアミド（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）、Ｏ−アルキル−アミノ−アルキル、好ましくはＯ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ３）２；Ｎ−アセトアミド；［１，２，３］チアジアゾール；ジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミン；エチル；アミン（例えば、ジアルキルアミン）によって置換されたエチル、またはジアルキルカルボキシアミド、好ましくはジメチルアミンおよびジエチルアミン）、好ましくは、ジアルキルカルボキシアミドのジアルキルアミンが４、５、６または７員環を形成するもの；イソプロピル；Ｎ−プロピオンアミドおよびケトンから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。
【００５１】
好ましくは、上の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、エトキシカルボニル、場合により置換されていてもよいメチル、例えば、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、ピリジン、ｔｅｒｔブチル、アセトアミドメチル（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えばメチル）によって場合により置換されていてもよいオキサゾールまたはイソオキサゾール、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ３）２、Ｎ−アセトアミド、ジメチルアミン、イソプロピル、Ｎ−プロピオンアミドおよびケトンから選択される。
【００５２】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択され、
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキルおよびエテニルから選択される。
【００５３】
上において、「場合により置換されていてもよい」とは、置換基が、置換可能な（炭素原子およびヘテロ原子を含む）任意の位置で、１個以上の置換基、好ましくは、ハロゲン、メトキシ、場合により置換されていてもよいメチル、トリフルオロメチル、カルボン酸メチルエステル、シアノ、メタンスルホニル、ピリジニルおよびカルボン酸から選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。
【００５４】
Ｒ２は、好ましくは、水素；アルコキシル、ピリジンおよびＯ−アルキルアミノアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル；ハロゲンで場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される。
【００５５】
Ｒ３は、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン−メチル、場合により置換されていてもよいピペリジン、場合により置換されていてもよいピリジン−エチル、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロチアゾール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル、場合により置換されていてもよいシクロプロパン、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいプロピル、場合により置換されていてもよいイソプロピル、場合により置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン、場合により置換されていてもよいＮ−モルホリンから選択される。
【００５６】
さらに好ましくは、Ｒ２は、水素；メトキシル、ピリジン、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ３）２から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル；クロロで場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される。
【００５７】
さらに好ましくは、Ｒ３は、好ましくは、メトキシ、メチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、メタンスルホニル、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ジメチルアミンで場合により置換されていてもよいナフチル；クロロ、ブロモ、メチル、メチルカルボニル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ヒドロキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチオフェン；メチル、フルオロ、クロロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン；ピリジン；１，２，４−トリアゾール；メチル、クロロ、Ｎ−アセトアミドから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチアゾール；メトキシカルボニル、イソオキサゾール、メチル、メチルイソオキサゾールから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフラン；１個以上のメチルで場合により置換されていてもよいイソオキサゾール；メチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピラゾール；ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン；テトラヒドロフラン−メチル；エトキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペリジン；ピリジン−エチル；キノリン；ベンゾフラン；クロロ、メチルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいイミダゾール；メチル、ケトンから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロチアゾール；クロロで場合により置換されていてもよいピリミジン；ベンゾチアゾール；シクロヘキシル；シクロプロパン；シアノおよびフルオロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいメチル；フルオロ、クロロから選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよいプロピル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；１個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよいエチル；エテニル；テトラヒドロフラン；およびＮ−モルホリンから選択される。
【００５８】
さらに好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいＳＯ２−チオフェン、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびシアノから選択される。
【００５９】
上において、「場合により置換されていてもよい」とは、置換基が、置換可能な（炭素原子およびヘテロ原子を含む）任意の位置で、１個以上の置換基、好ましくは、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エチルエステル、イソブチル、エタノン、アセトアミドメチル（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）、イソオキサゾール、ピリジン、ヒドロキシ、フェニル、イソブチルアミド（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ３）２）、メタンスルホニル、Ｎ−アセトアミド、オキサゾール、［１，２，３］チアジアゾール、エチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル  シアノ、イソプロピル、Ｎ−プロピオンアミド、ケトンから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。
【００６０】
好ましい実施形態によれば、Ｒ３は、好ましくは、以下のものから選択される。
【化４】
2013542973.tif 000006
【化５】
2013542973.tif 000007
【００６１】
上のすべてにおいて、Ｒ１は、好ましくは水素およびメチルから選択される。
【００６２】
上のすべてにおいて、Ｒ２は、好ましくは水素、場合により置換されていてもよい（ＳＯ２）−チオフェンから選択される。
【００６３】
Ｒ４は、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される。
【００６４】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、好ましくは、独立して、水素、メチルから選択され、さらになお好ましくは、水素である。
【００６５】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のものから選択される。
【表１】
2013542973.tif 000008
【表２】
2013542973.tif 000009
【表３】
2013542973.tif 000010
【表４】
2013542973.tif 000011
【表５】
2013542973.tif 000012
【表６】
2013542973.tif 000013
【表７】
2013542973.tif 000014
【表８】
2013542973.tif 000015
【表９】
2013542973.tif 000016
【表１０】
2013542973.tif 000017
【表１１】
2013542973.tif 000018
【表１２】
2013542973.tif 000019
【表１３】
2013542973.tif 000020
【表１４】
2013542973.tif 000021
【表１５】
2013542973.tif 000022
【表１６】
2013542973.tif 000023
【表１７】
2013542973.tif 000024
【表１８】
2013542973.tif 000025
【表１９】
2013542973.tif 000026
【表２０】
2013542973.tif 000027
【００６６】
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【化６】
2013542973.tif 000028
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されるとおりである〕
またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００６７】
さらに好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のもの
【化７】
2013542973.tif 000029
から選択され、Ｒ３は、以下のものから選択される。
【化８】
2013542973.tif 000030
【化９】
2013542973.tif 000031
【化１０】
2013542973.tif 000032
【化１１】
2013542973.tif 000033
【００６８】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症の治療および／または予防のための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００７０】
認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害は、好ましくはアルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、認識機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、軽度認識機能障害、Ｄｕｔｃｈ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、β−アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、血管性認識機能障害、脳血管性機能不全、プリオン感染、変性認知症（血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む）、ＡＩＤＳに関連する認知症、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアム・パーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、レビー小体病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性神経疾患、急性脳梗塞、てんかん、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害、機能回復後の卒中の進行、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷、卒中および虚血、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、痛覚および外傷から選択される。
【００７１】
さらに好ましい実施形態によれば、心疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症、心筋梗塞および虚血性心疾患から選択される。
【００７２】
さらに好ましい実施形態によれば、虚血が関与する病変は、肝虚血／再かん流傷害、腎血管疾患、虚血性腎症および網膜疾患から選択される。
【００７３】
さらに好ましい実施形態によれば、網膜疾患は、糖尿病性網膜症、緑内障、前部虚血性視神経症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症から選択される。
【００７４】
炎症は、慢性炎症性疾患を含むことを意味する。
【００７５】
さらに好ましい実施形態によれば、糖尿病性合併症は、網膜症、腎症、神経障害および重大な血管（例えば、冠状動脈）の損傷、および末梢動脈疾患を引き起こす微小血管および大血管の変化から選択される。
【００７６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのうち少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントおよび／または補形薬とを含む、医薬組成物に関する。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製する方法であり、以下の式の化合物
【化１２】
2013542973.tif 000034
と式ＣｌＳＯ２Ｒ３の塩化スルホニルとを非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中で混合することを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＡ１〜Ａ６は、上に定義されるとおりである。
【００７８】
好ましい実施形態によれば、溶媒は、非プロトン性溶媒である。さらになお好ましくは、非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。
【００７９】
代替的な実施形態によれば、溶媒は、プロトン性溶媒である。さらになお好ましくは、プロトン性溶媒は、水または有機アルコール、例えば、イソプロパノールである。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および／または予防する方法に関し、この方法は、このような治療が必要な患者に治療に有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００８１】
本発明の別の態様は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および／または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、細胞内の酸化ストレスを抑えることが必要な、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、可溶性アミロイド前駆体であるタンパク質−α−セクレターゼの分泌が活性化される必要がある、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、β−アミロイドの分泌が阻害される必要がある、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。
【００８６】
本発明の化合物は、非対称の置換基を含んでいてもよく、異なる立体異性体（エナンチオマー、立体異性体など）の存在を生じさせる場合がある。また、異なる異性体は、複数の結合の存在に依存して、生じる場合がある（例えば、Ｚ、Ｅ）。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００８７】
本発明の化合物は、互変異性体の形態、塩、好ましくは医薬的に許容される塩の形態、溶媒和物の形態またはプロドラッグの形態であってもよい。
【００８８】
「医薬的に許容される塩」との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）与えることができる塩を指す。塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。好ましくは、「医薬的に許容される」は、ヒトに投与したとき、生理学的に忍容され、典型的には、アレルギー反応または同様の不都合のある反応（例えば、胃のむかつき、めまいなど）を起こさない分子部分および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」との用語は、政府または州政府の監督機関によって承認されたもの、または米国薬局方または動物（さらに特定的にはヒト）に使用するための他の一般的に認識されている薬局方で列挙されている。
【００８９】
例えば、本明細書に提供される化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学方法によって合成される。一般的に、このような塩は、例えば、水中または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱物酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウムの塩）、有機アルカリ塩（例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、塩基性アミノ酸の塩を含む）が挙げられる。
【００９０】
「プロドラッグ」との用語は、本明細書で使用する場合、さらなる化学基の置換または付加のような化学誘導体化を受け、（医薬用途のために）その物理化学特性のいずれか（例えば、溶解度またはバイオアベイラビリティ）が変化した化学化合物という意味であるとここでは定義される。例えば、被検体に投与した後に、活性化合物自体を与える活性化合物のエステル誘導体およびエーテル誘導体が挙げられる。所与の活性化合物のプロドラッグを製造するよく知られた方法の例は、当業者なら知っており、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）中に見いだすことができる。
【００９１】
特に望ましいプロドラッグは、本発明の化合物を患者に投与したときに、親化合物種と比較して、（例えば、経口投与された化合物を血液にもっと容易に吸収させることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの、または、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【００９２】
本発明によれば、「溶媒和物」との用語は、別の分子（ほとんどの場合、極性溶媒であると思われる）が非共有結合を介して接続した本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきである。このような溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートが挙げられる。
【００９３】
塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。医薬的に許容されない塩、溶媒和物またはプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に有用な場合があるため、本発明の範囲内にあることが理解されるだろう。
【００９４】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして、結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図されている。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野で知られている。適切な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。特定的な実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００９５】
本発明の化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと簡単に変換するような、化合物の２つ以上の構造異性体の１つである。一般的な互変異性体の対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。例えば、本発明の化合物は、  として同様に表されてもよい。
【００９６】
他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体を豊富に含む原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有するが、水素を重水素または三重水素に置き換えた化合物、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素または１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換えたものは、本発明の範囲に入る。
【００９７】
一般的に、本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療に有効な量」は、選択した化合物の相対的な効力、治療される障害の重篤度、罹患者の体重によって変わるだろう。しかし、活性化合物は、典型的には、１日に１回以上（例えば、１日に１、２、３または４回）投与され、典型的な１日の合計投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００９８】
「治療」または「治療するため」との用語は、本明細書の内容では、疾患またはこの疾患に関連する１つ以上の症状を予防、軽減するか、またはなくすための本発明の化合物または製剤の投与を意味する。「治療」は、疾患の生理学的な後遺症を予防、軽減するか、またはなくすことも包含する。
【００９９】
「軽減する」との用語は、本明細書の内容では、主観的（患者の感覚）または客観的（測定されるパラメータ）のいずれかで、治療される患者の状況のなんらかの改善を意味すると理解される。
【０１００】
本発明で使用される化合物を、少なくとも１つの他の薬物とともに使用し、組み合わせ治療を提供してもよい。少なくとも他の薬物は、同時または異なる時間に投与するために、組成物の一部であってもよく、または、別個の組成物として提供されてもよい。一実施形態によれば、少なくとも他の薬物は、認識、神経変性または神経の疾患または障害の治療および／または予防に有用な化合物である。別の実施形態によれば、少なくとも他の薬物は、ベータセクレターゼ阻害剤またはＢＡＣＥ１タンパク質阻害剤を含む調整剤、アミロイドベータ−タンパク質阻害剤（免疫グロブリン、抗アミロイドモノクローナル抗体およびワクチンを含む）、アミロイドベータ−タンパク質前駆体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤または調整剤、ムスカリン受容体調整剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、コリンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシダーゼ２阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体調整剤、セロトニン受容体調整剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡ受容体調整剤、ＧＡＢＡ受容体調整剤、アミロイド凝集阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤、アルファセクレターゼ活性のプロモーター、ホスホジエステラーゼ９Ａ阻害剤および１０阻害剤、４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、エストロゲンおよびコレステロールの吸収阻害剤、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体調整剤、終末糖化産物受容体アンタゴニスト、アルファ−シヌクレイン阻害剤、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤、アポリポタンパク質Ａ刺激剤、アポリポタンパク質Ｅアゴニスト、アポトーシス阻害剤、カルシウムチャネル調整剤、ナトリウムチャネル調整剤、カルパイン阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、幹細胞治療を含む細胞の置き換え、グリア細胞株から誘導される神経栄養因子アゴニスト、神経成長因子刺激剤、キレート化剤、補体因子Ｄ阻害剤、環状ＡＭＰ応答要素に結合するタンパク質の刺激剤、Ｄアミノ酸オキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストおよびドーパミン吸収阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子刺激剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、遺伝子発現刺激剤、グルコース刺激剤、メタボトロピックグルタミン酸受容体調整剤、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア透過性遷移孔調整剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ニューロペプチド刺激剤、神経伝達物質調整剤、プラスミノゲン活性化物質阻害剤−１阻害剤、タンパク質キナーゼＣ刺激剤、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、信号変換経路阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激剤、ｔａｕタンパク質調整剤、チューブリン重合プロモーター、ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤およびＷｎｔタンパク質調整剤を含む群から選択される。
【０１０１】
医薬組成物
「担体、アジュバントおよび／または補形薬」との用語は、本発明の医薬組成物において、活性成分とともに投与される分子部分または物質を指す。このような医薬担体、アジュバントまたは補形薬は、滅菌液（例えば、水、および石油、動物由来、植物由来または合成由来、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む油）、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤であってもよい。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１０２】
一つの実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、認識、神経変性、または神経の疾患または障害を治療および／または予防するのに有用な１つ以上の化合物を治療に有効な量含んでいてもよい。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、組み合わせ治療について上に定義した群から選択される１つ以上の化合物を治療に有効な量含んでいてもよい。医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）または液体（溶液、懸濁物またはエマルション）の組成物が挙げられる。
【０１０３】
好ましい実施形態にあっては、医薬組成物は、患者にとっての簡便性、治療される多くの疾患の慢性的な特徴のため、経口形態である。経口投与に適切な投薬形態は、錠剤またはカプセルであってもよく、当該技術分野で既知の従来からある賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）；フィラー（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコラート、または微結晶性セルロース）；または医薬的に許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。
【０１０４】
ブレンド、充填または錠剤化といった従来の方法によって固体経口組成物を調製してもよい。大量のフィラーを利用する組成物全体に活性薬剤を分布させるために、ブレンド操作を繰り返してもよい。このような操作は、当該技術分野で従来からある。錠剤を、例えば、湿式または乾式の顆粒化によって調製し、場合により、通常の医薬品実務でよく知られた方法にしたがって、特に、腸溶性コーティングを用いてコーティングしてもよい。
【０１０５】
また、医薬組成物を非経口投与に合うように、例えば、適切な単位投薬形態の滅菌溶液、懸濁物または凍結乾燥製品になるように調節してもよい。増量剤、緩衝剤または界面活性剤のような適度の賦形剤を使用することができる。
【０１０６】
上述の製剤は、例えば、スペイン国薬局方および米国薬局方および類似の参考文献に記載されているか、または参照されている標準的な方法を用いて調製されるだろう。
【実施例】
【０１０７】
化合物の合成
以下に詳細に示す一般的な戦略にしたがって、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【化１３】
2013542973.tif 000035
【０１０８】
置換基Ａ１〜Ａ６およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、上に定義されるとおりである。これらの置換基は、一般的に、アミン−ＮＨ−Ｒ２を最終的なスルホンアミド化合物に変換する前に、化合物に導入される。化学者は、このような置換基を導入するのに必要な反応を設計することができる。
【０１０９】
例えば、このようなスルホンアミドへの変換の前に、置換基Ｒ４を化合物に導入する。以下に、異なる意味をもつＲ４について、いくつかの特定の調製方法を詳細に示す。
【化１４】
2013542973.tif 000036
【化１５】
2013542973.tif 000037
【０１１０】
上の調製における出発化合物、すなわち、４−ニトロ−［２，２’］ビピリジニル  １−オキシドを、例えば以下の刊行物の開示内容にしたがって、市販製品から得てもよい。
−Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９９８、５２、７７−８５：  Ｎｏｒｒｂｙ、Ｔ．ら、「Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２，２’−Ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎｔｏ  Ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」。
−Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６５、３０、２８８−２９０：Ｃｏｒｅｙ、Ｅ．Ｊ．ら、「Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  １，１０−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ  Ｓｅｒｉｅｓ」。
【０１１１】
この刊行物は、参照することにより、本明細書の開示の一部とされる。
【０１１２】
以下に、式（Ｉ）の化合物の特定の合成について記載する。全ての使用される試薬は、特に断らない限り、市販されている。
【０１１３】
実施例１：
化合物１１の合成
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１１４】
工程１：
【化１６】
2013542973.tif 000038
代替法Ａ：
水素下、Ｒａ−Ｎｉ（４００ｍｇ、過剰量）のテトラヒドロフラン懸濁物に、４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、Ｃ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミンを淡黄色油状物として得た（４６６ｍｇ、９１％）。
【０１１５】
代替法Ｂ：
４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（５．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（７５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、水（２．５ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）をゆっくりと加え、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去した。水系残渣をジクロロメタンで抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で除去し、Ｃ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミンを橙色油状物として得て（３．５ｇ、約６８％）、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０１１６】
代替法Ｃ：
４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム−Ｐｄ  ２０％−５０％を、水（０．６６ｇ、過剰量）、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、過剰量）およびエタノール（６０ｍＬ）中で混合し、この混合物を２７℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、Ｃ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミンを橙色油状物として得た（０．８０ｇ、４５％、生成物と副生成物の比率７２対２８）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］２１５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６，６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），８．３１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．５３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨ２が消えている。
【０１１７】
工程２：
【化１７】
2013542973.tif 000039
Ｃ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミン（６２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５．１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（７２．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）で精製し、４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（４８．１ｍｇ、３８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３７４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６，２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．７９−７．８９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１１８】
実施例２：
化合物１２の合成
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2013542973.tif 000040
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（６０．８ｍｇ、４８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３７４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６，３１（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），６．６３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１１９】
実施例３：
化合物１３の合成
４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2013542973.tif 000041
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（６３．０ｍｇ、４９％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３８１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４９−７．５４（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７８−７．８３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．５８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１２０】
実施例４：
化合物１４の合成
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2013542973.tif 000042
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（７５．８ｍｇ、５６％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３９９［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０６（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．９８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１２１】
実施例５：
化合物１５の合成
ナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化２１】
2013542973.tif 000043
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でナフタレン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。ナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（４６．３ｍｇ、３４％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４０６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．６６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７２（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．８２（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．４０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．６９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１２２】
実施例６：
化合物１６の合成
４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2013542973.tif 000044
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（９２．１ｍｇ、６３％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４３３，４３５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８２（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．２５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１２３】
実施例７：
化合物１７の合成
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【化２３】
2013542973.tif 000045
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でトリフルオロ−メタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（５９．０ｍｇ、４７％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３４８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１２４】
実施例８：
化合物１８の合成
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化２４】
2013542973.tif 000046
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（９６．２ｍｇ、６１％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４４０，４４２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．７４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．８９（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．３２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．８１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９２（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１２５】
実施例９：
化合物１９の合成
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化２５】
2013542973.tif 000047
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを無色油状物として得た（４６．９ｍｇ、３８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４３０，４３２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１２６】
実施例１０：
化合物２０の合成
モルホリン−４−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化２６】
2013542973.tif 000048
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でモルホリン−４−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。モルホリン−４−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（２３．８ｍｇ、２３％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３６５［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．６４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），５．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．７８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．９２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．３７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１２７】
実施例１１：
化合物２１の合成
ピリジン−３−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化２７】
2013542973.tif 000049
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でピリジン−３−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。ピリジン−３−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを黄色固体として得た（１８．４ｍｇ、１８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３５７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．７３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．９７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１２８】
実施例１２：
化合物２２の合成
４−メタンスルホニル−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2013542973.tif 000050
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。４−メタンスルホニル−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（６２．６ｍｇ、５０％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４３４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．９８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．１４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１２９】
実施例１３：
化合物２３の合成
Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化２９】
2013542973.tif 000051
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（６７．３ｍｇ、５３％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４３８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３０−４．３２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４１（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７７（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．９１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３０】
実施例１４：
化合物２４の合成
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化３０】
2013542973.tif 000052
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを淡黄色固体として得た（４５．０ｍｇ、３７％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３７６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．３７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３１】
実施例１５：
化合物１の合成
２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2013542973.tif 000053
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（５３．０ｍｇ、１４％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４１６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．９２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．９６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．９１（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３２】
実施例１６：
化合物２の合成
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化３２】
2013542973.tif 000054
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを黄色油状物として得た（５６．０ｍｇ、１５％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３９６，３９８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２２  Ｈｚ，ＣＨ２），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１３  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６４  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８２  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，４．８４  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７３，１．２１  Ｈｚ，ＡｒＨ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９５  Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７１  Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５  Ｈｚ，ＮＨ）。
【０１３３】
実施例１７：
化合物３の合成
Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2013542973.tif 000055
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（５９．０ｍｇ、１７％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３７０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．１４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．２９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．６７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９１（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．２１（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），８．３１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３４】
実施例１８：
化合物４の合成
Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2013542973.tif 000056
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを黄色油状物として得た（７６．０ｍｇ、１９％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４２４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．８６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８７−７．９５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．２７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６０（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），８．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１３５】
実施例１９：
化合物５の合成
Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【化３５】
2013542973.tif 000057
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でメタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−メタンスルホンアミドを黄色油状物として得た（１０．０ｍｇ、４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），７．０７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．８４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９５（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．４４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１３６】
実施例２０：
化合物６の合成
Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2013542973.tif 000058
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを黄色油状物として得た（８．０ｍｇ、２％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３５６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．１８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．９１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５１（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９１（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．２８−８．３５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨおよびＮＨ），８．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３７】
実施例２１：
化合物７の合成
シクロヘキサンスルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化３７】
2013542973.tif 000059
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でシクロヘキサンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。シクロヘキサンスルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを黄色油状物として得た（９．０ｍｇ、３％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３６２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．００−１．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．２６−１．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．０２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），２．８８（１Ｈ，ｔｔ，ＣＨ），３．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），７．０７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．６９（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．８４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９５（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．４３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３８】
実施例２２および２３：
化合物２８および２９の合成
チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミドおよびチオフェン−２−スルホン酸  ビス−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミド
工程１：
【化３８】
2013542973.tif 000060
２−ジエチルアミノ−エタノール（５０ｍＬ、過剰量）に水素化ナトリウム６０％（３．６８ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり加え、１５分間撹拌し、次いで、４−ニトロ−［２，２’］ビピリジニル  １−オキシド（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２５０ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２％メタノールと、メタノール中０．２％アンモニア）によって精製し、ジエチル−［２−（１−オキシ−［２，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−エチル］−アミンを暗褐色油状物として得た（５．７５ｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０７−１．１４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３），２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．１７−４．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．８５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．７０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），９．０４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１３９】
工程２：
【化３９】
2013542973.tif 000061
ジエチル−［２−（１−オキシ−［２，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−エチル］−アミン（５．７５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合し、この混合物にシアノホスホン酸ジエチル９０％（１０．１１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり加え、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールと、メタノール中５％アンモニア）によって精製した後、ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸカートリッジによって精製し、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリルを暗褐色油状物として得た（３．４０ｇ、５２％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］２９７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９９（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．５６（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），２．８４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），７．１３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．０９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．５７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４０】
工程３：
【化４０】
2013542973.tif 000062
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（１．４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム−Ｐｄ  ２０％−５０％を水（２．２５ｇ、過剰量）、ギ酸アンモニウム（１．６５ｇ、過剰量）、エタノール（６６ｍＬ）中で混合し、この混合物を２７℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、［２−（６−アミノメチル−［２，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−エチル］−ジエチル−アミンを橙色油状物として得た（１．０３ｇ、３０％、生成物と副生成物の比率１対１）。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０４（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．６２（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），２．８６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），３，７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．１７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），６，７８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．４０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．６１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４１】
工程４：
【化４１】
2013542973.tif 000063
［２−（６−アミノメチル−［２，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−エチル］−ジエチル−アミン（１０７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６．５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド（１９５．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）によって精製し、チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミドを黄色油状物として（８５．０ｍｇ、５３％）、チオフェン−２−スルホン酸  ビス−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミドを褐色油状物として得た（５８．７ｍｇ、２２％）。
【０１４２】
化合物２８
チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミド
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４４７［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１１（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．７２（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），２．９７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．２２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６，３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６，７１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．５７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４３】
化合物２９
チオフェン−２−スルホン酸  ビス−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミド
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］７３０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１５（１２Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．８０（８Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．０３（４Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．２１（４Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．６７（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６，７９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．６０（２Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），７．６９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．１３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．５３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４４】
実施例２４：
化合物３０の合成
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミド
【化４２】
2013542973.tif 000064
化合物２８（実施例２２および２３）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミドを黄色油状物として得た（５９．１ｍｇ、３４％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４８１，４８３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１６（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．８０（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．０５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６，７６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），ＮＨが消えている。
【０１４５】
実施例２５：
化合物３２の合成
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミド
【化４３】
2013542973.tif 000065
化合物２８（実施例２２および２３）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル］−アミドを黄色油状物として得た（４５．９ｍｇ、２８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４６１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１１（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３），２．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７３（４Ｈ，ｑ，ＣＨ２），２．９８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．２３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．３１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６，２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６，６１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．７２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．６７−７．８２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４６】
実施例２６：
化合物３３の合成
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
工程１：
【化４４】
2013542973.tif 000066
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−［２，２’］ビピリジニル  １−オキシド（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）にナトリウムチオメトキシド（１．０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しつつ、氷（２００ｇ）に入れ、生成した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３回）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、４−メチルスルファニル−［２，２’］ビピリジニル  １−オキシドを白色固体として得た（６５０．０ｍｇ、２２％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］２１９１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），６．８６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．６０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．４８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．７２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１４７】
工程２：
【化４５】
2013542973.tif 000067
４−メチルスルファニル−［２，２’］ビピリジニル  １−オキシド（６５０．０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）中で混合し、この混合物にシアノホスホン酸ジエチル９０％（１．３ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくり加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、メタノールで洗浄し（５ｍＬ×２回）、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）によって精製し、４−メチルスルファニル−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリルを白色固体として得て、これをすでに得ていた白色固体と合わせた（５００．０ｍｇ、７４％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］２２８［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．４０−８．４５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．６５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０１４８】
工程３：
【化４６】
2013542973.tif 000068
４−メチルスルファニル−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（２１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物にメタ−クロロ過安息香酸（４３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、水で洗浄し（５０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタノール（２５ｍＬ）を加え、生成した固体を濾過し、メタノールで洗浄し（１５ｍＬ×２回）、４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリルを白色固体として得た（２３５．１ｍｇ、９５％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］２６０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），８．０４（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．４０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．７９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
【０１４９】
工程４：
【化４７】
2013542973.tif 000069
４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（２００．０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム−Ｐｄ  ２０％−５０％を、水（２．２５ｇ、過剰量）、ギ酸アンモニウム（３３４．０ｍｇ、過剰量）、エタノール（１０ｍＬ）中で混合し、これを２７℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）によって精製し、Ｃ−（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミンを黄色固体として得て（４０．０ｍｇ、２０％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７，４６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９４（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），８．５１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６−８．６８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），ＮＨ２が消えている。
【０１５０】
工程５：
【化４８】
2013542973.tif 000070
Ｃ−（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イル）−メチルアミン（４０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．０μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（４２．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）によって精製し、５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（２０．０ｍｇ、３０％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４４３，４４５，４４６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６，７８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．７２−８．７５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０１５１】
実施例２７：
化合物３４の合成
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2013542973.tif 000071
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（９３ｍｇ、８０％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３９２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１５２】
実施例２８：
化合物３５の合成
５−メチル−フラン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５０】
2013542973.tif 000072
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−メチル−フラン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−メチル−フラン−２−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（９３ｍｇ、７２％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３６０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），  ６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），８．３５（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１５３】
実施例２９：
化合物３６の合成
４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５１】
2013542973.tif 000073
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（８３ｍｇ、７４％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３９３［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．３８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），７．８９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），１  ＮＨが消えている。
【０１５４】
実施例３０：
化合物３７の合成
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５２】
2013542973.tif 000074
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（４８ｍｇ、５０％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３３６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ３），２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．８０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．３７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１５５】
実施例３１：
化合物３８の合成
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2013542973.tif 000075
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（８４ｍｇ、７６％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３８６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．２４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．８４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１５６】
実施例３２：
化合物３９の合成
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５４】
2013542973.tif 000076
化合物１１（実施例１）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で３−クロロ−プロパン−１−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（４−メトキシ−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（７３ｍｇ、７１％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］３５６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２８（２Ｈ，ｔｄ，ＣＨ２），３．１８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），３．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．４４（２  Ｈ，ｄ，ＣＨ２），５．７２（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），６．８０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），７．９３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．３７（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ）。
【０１５７】
実施例３３〜１０１：
適切な塩化スルホニルを用い、化合物１１（実施例１）を合成するために記載した手順にしたがって、さらなる化合物も調製した。但し、化合物１０５については、２−クロロエタンスルホニルクロリドを使用した。
【０１５８】
以下の表において、それぞれの得られた化合物の収率および質量スペクトルデータが示されている。
【表２１】
2013542973.tif 000077
【表２２】
2013542973.tif 000078
【表２３】
2013542973.tif 000079
【表２４】
2013542973.tif 000080
【表２５】
2013542973.tif 000081
【表２６】
2013542973.tif 000082
【表２７】
2013542973.tif 000083
【表２８】
2013542973.tif 000084
【表２９】
2013542973.tif 000085
【表３０】
2013542973.tif 000086
【表３１】
2013542973.tif 000087
【表３２】
2013542973.tif 000088
【表３３】
2013542973.tif 000089
【０１５９】
実施例１０２：
化合物１０９の合成
チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５５】
2013542973.tif 000090
化合物３３（実施例２６）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でチオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを無色油状物として得た（８５ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４１０［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．３１（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），８．３２（１Ｈ，ｔｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），８．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１６０】
実施例１０３：
化合物１１０の合成
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミド
【化５６】
2013542973.tif 000091
化合物３３（実施例２６）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アミドを白色固体として得た（７９ｍｇ、７７％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４２４［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．２６（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．３５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ），７．６９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），８．７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１６１】
実施例１０４：
化合物１１１の合成
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2013542973.tif 000092
化合物３３（実施例２６）の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルホニル−［２，２’］ビピリジニル−６−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（９８ｍｇ、８８％）。
ｍ／ｚ：［ＥＳ＋］４５６［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．５４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），６．４６（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．１０（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，ＡｒＨ），８．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，ＡｒＨ），８．６９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。
【０１６２】
実施例１０５：
式（Ｉ）のさらなる化合物の合成
実施例１、２２／２３および２６に記載したような類似の手順を用い、それぞれのアミンと、以下の試薬のいずれかとを最後の工程で反応させることによって、対応するさらなる化合物を得てもよい。
【化５８】
2013542973.tif 000093
【化５９】
2013542973.tif 000094
【化６０】
2013542973.tif 000095
【化６１】
2013542973.tif 000096
【０１６３】
生体活性
実施例１０６
過酸化水素によって誘発される細胞死からの保護
このアッセイの目的は、ヒト神経芽腫細胞が過酸化水素によって誘発される酸化ストレスにさらされ、細胞死が引き起こされる際の、化合物の神経保護効果を決定することである。したがって、適切な市販のキット（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、マンハイム、ドイツ）を用い、残った生存細胞の溶解物から得られる乳酸脱水素酵素活性を、吸光度の最終測定値が４９２ｎｍである比色アッセイを用いて定量化することに基づき、細胞の生存をモニタリングすることによって、化合物の保護効果を測定した。
【０１６４】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞を１０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレートに播種した。１０％ウシ胎児血清（ｆｏｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、１ｍＭのそれぞれの非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、ペーズリー、ＵＫの市販製品）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを追加した最少必須培地（ＭＥＭ）および栄養混合物ＨＡＭ  Ｆ１２の等容積混合物中、細胞を、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ濃度で異なる濃度の化合物とともに、あらかじめ１時間インキュベートしておいた。次いで、過酸化水素を１００μＭになるように加え、２４時間まで延長してインキュベートした。次いで、培地を除去し、プレートの底部に接続したままの生きた細胞を、５０μｌの１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｐｅｓバッファー（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  グルコースを含む）溶液を用いて５分間インキュベートすることによって溶解させた。この溶解物を使用し、製造業者の指示にしたがって、市販のキットを用いてＬＤＨ活性を測定した。培養プレートには、細胞死のコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、過酸化水素を加える前に、細胞を１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯとともにあらかじめインキュベートしておいた。同様に、いくつかのウェルが、完全に細胞が生存するコントロールとして含まれており、これらのウェルには、Ｈ２Ｏ２の添加は行わなかった。それぞれの試験サンプルの吸光度をコントロールウェルの吸光度に対して正規化し、あらゆる化合物濃度について、保護効果の割合を以下の式を用いて計算した。
【数１】
2013542973.tif 000097
式中、「Ｓ」は、検討中のサンプルの吸光度であり、「Ｅ」は、完全に細胞が生存するコントロールとして使用したウェルの平均吸光度であり、「Ｂ」は、細胞死のコントロールとして使用したウェルの平均吸光度である。最終的に、それぞれの化合物濃度で得られた値を用い、試験した化合物のＥＣ５０（すなわち、保護効果５０％を生じる濃度）を計算した。このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄＴＭ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）の非線形回帰関数を用い、伝統的な４パラメーター等温式にフィッティングする際の、当該式を以下に記載する。
【数２】
2013542973.tif 000098
式中、「Ｌ」は、理論的なＳ字形曲線の下側漸近線であり、「Ｈ」は、上側の漸近線であり、「Ｃ」は、化合物の濃度であり、「ｎ」は、Ｈｉｌｌ係数である。
【０１６５】
以下に示す第２表に、試験した化合物の平均ＥＣ５０値（単位μＭ）を示す。
第２表
【表３４】
2013542973.tif 000099
【表３５】
2013542973.tif 000100
【表３６】
2013542973.tif 000101
【０１６６】
観察結果からわかるように、化合物８は、アッセイした中で最も活性な化合物であった。
【０１６７】
実施例１０７
β−アミロイド分泌の阻害
アミロイドペプチドβ１−４０（Ａβ１−４０）の分泌に対し、化合物が及ぼす阻害度を、細胞をいくつかの濃度の試験化合物とともにインキュベートした後に、細胞上澄み中のこのペプチドの量を測定することによって決定した。ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を用いて安定にトランスフェクトされるＣＨＯ７ｗ細胞株を使用した。細胞を９６ウェル培養プレートに分注し（５，０００細胞／ウェル）、あらかじめＤＭＳＯに溶解しておいたいくつかの濃度の試験化合物存在下（１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ最終濃度）、２％（ｖ／ｖ）の胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を追加したＤＭＥＭ中で成長させた。２４時間インキュベートした後、ＥＬＩＳＡに基づく市販キット（Ｈｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−４０  ＥＬＩＳＡ  Ｈｉｇｈ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｋｉｔ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビルリカ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用い、最終的な読みとして４５０ｎｍの吸光度を用いて培地に分泌したＡβ１−４０の量を測定した。培養プレートには、Ａβ１−４０を分泌しないコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、細胞の成長を抑制し、それによってＡβ１−４０分泌を止めるために、１６％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下、細胞をインキュベートした。同様に、いくつかのウェルも、完全にＡβ１−４０を分泌するコントロールとして含まれており、これらのウェル中、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下で細胞を成長させた。それぞれの試験サンプルの吸光度をコントロールウェルの吸光度に対して正規化し、あらゆる化合物濃度について、阻害の割合を以下の式を用いて計算した。
【数３】
2013542973.tif 000102
式中、「Ｓ」は、検討中のサンプルの吸光度であり、「Ｅ」は、Ａβ１−４０が分泌しないウェルの平均吸光度であり、「Ｂ」は、Ａβ１−４０が完全に分泌するウェルの平均吸光度である。すべての化合物濃度で得られた阻害値を、上に記載するように４パラメーター等温式にフィッティングし、ＩＣ５０（すなわち、Ａｂ１−４０分泌を５０%阻害する濃度）を計算した。
【０１６８】
化合物２、４、１０、１９、２４、２６、２７、２９、３０、３３、３８、４０、４２、４４、４６、４７、５１、５２、５５、５６、６６、７３、７４、７５、８２、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９７、１００、１０１、１０２、１０６および１０７をこのアッセイで試験すると、０．３〜４２μＭの範囲の平均ＩＣ５０が得られた。ＩＣ５０値が最も低い化合物は、化合物８５であった。
【０１６９】
実施例１０８
ｓＡＰＰα分泌の刺激
化合物が、可溶性アミロイド前駆体タンパク質−a（ｓＡＰＰα）の分泌刺激に及ぼす影響を、細胞をいくつかの濃度の試験化合物とともにインキュベートした後に、細胞上澄み中のこのタンパク質の量を測定することによって決定した。ヒトＡＰＰを用いて安定にトランスフェクトされるＣＨＯ７ｗ細胞株を使用した。細胞を９６ウェル培養プレートに分注し（５，０００細胞／ウェル）、あらかじめＤＭＳＯに溶解しておいたいくつかの濃度の試験化合物存在下（１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ最終濃度）、２％（ｖ／ｖ）の胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を追加したＤＭＥＭ中で成長させた。２４時間インキュベートした後、培養物の上澄み５μｌを抜き取り、市販キット（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−α  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｋｉｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウォルサム、ＭＡ、ＵＳＡ）を用い、製造業者の指示にしたがってｓＡＰＰα濃度を測定した。培養プレートには、バックグラウンドｓＡＰα分泌のコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、細胞を１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯとともにインキュベートした。それぞれの試験サンプルの吸光度を以下の式を用いて正規化した。
【数４】
2013542973.tif 000103
式中、「Ｓ」は、検討中のサンプルのｓＡＰＰα濃度であり、「Ｂ」は、バックグラウンド分泌のために使用したウェルの平均ｓＡＰＰα濃度であり、「Ｍ」は、最も高い値を与えたウェルのｓＡＰＰα濃度である。それぞれの化合物濃度で得られたこれらの正規化した値を最終的に用い、試験化合物のＥＣ５０を計算し、これをすでに記載したように４パラメーター等温式にフィッティングした。最大の観察効果（およびこの効果に達した濃度）とともに、平均ＥＣ５０の範囲を表４に報告し、この最大効果の値を、以下の式にしたがってそれぞれの化合物について計算した。
【数５】
2013542973.tif 000104
式中、「Ｍ」および「Ｂ」は、上に定義したとおりである。
【０１７０】
化合物２、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、１９、２８、３０、３２および３３をこのアッセイで試験すると、０．５〜１１μＭの範囲の平均ＥＣ５０が得られ、２５０％〜５００％の最大効果が観察された。最大効果は、化合物２で得られ、化合物８は、最も低い濃度で最大効果に達した。
【国際調査報告】
2013542973.tif 000125
2013542973.tif 000126