(57)【要約】  本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤及びその中間体を製造するのに有用な方法を提供する。具体的には、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムの無水Ｃ型多形の製造方法、及び前記方法において有用な中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2013510115.tif 000109
又はその塩の製造方法であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２】
2013510115.tif 000110
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、
式（ＶＩ）の化合物：
【化３】
2013510115.tif 000111
又はその塩とを反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する工程を含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2013510115.tif 000112
又はその塩を製造するための短縮方法であって、
塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2013510115.tif 000113
又はその塩と、水性亜硝酸ナトリウムとを反応させてジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させることを含む式（ＶＩ）の化合物の製造方法と、
次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化６】
2013510115.tif 000114
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2013510115.tif 000115
又はその塩とを反応させ、ここで、前記式（ＶＩ）の化合物を単離せず、次いで、式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法とを含む、方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物を製造するための請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物の塩を製造するための請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2013510115.tif 000116
の製造方法であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2013510115.tif 000117
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2013510115.tif 000118
又はその塩とを反応させ、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む、方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2013510115.tif 000119
を製造するための短縮方法であって、
塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2013510115.tif 000120
又はその塩と水性亜硝酸ナトリウムとを反応させてジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させることを含む、式（ＶＩ）の化合物の製造方法と、
次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１３】
2013510115.tif 000121
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化１４】
2013510115.tif 000122
又はその塩とを反応させ、ここで、前記式（ＶＩ）の化合物を単離せず、次いで、式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法とを含む、方法。
【請求項７】
Ｌが、塩素又は臭素から選択されるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｌが、塩素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩素化剤を２０℃以下で添加し、次いで、混合物を約２０℃〜約３５℃で加熱する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３及びＭＨＣＯ３（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及びＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、ＭＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、ＫＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びこれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）の化合物が、遊離塩基の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の化合物が、塩の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）の化合物の塩が、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＶＩ）の化合物が、遊離塩基の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩ）の化合物が、塩の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物の塩が、二水素塩化物塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化１５】
2013510115.tif 000123
の製造方法であって、
固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物：
【化１６】
2013510115.tif 000124
を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が体積で３０％以下のメタノールを含有する工程を含む、方法。
【請求項２２】
反応が、約４８℃〜約５５℃で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化１７】
2013510115.tif 000125
の製造方法であって、
エタノール又はメタノールであるアルコールに、式（ＩＩ）の化合物：
【化１８】
2013510115.tif 000126
を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のエタノール又はメタノールを含有する工程を含む、方法。
【請求項２４】
前記アルコールが、エタノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、約４８℃〜約７８℃で行われる、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応混合物中の含水量が、３％以下である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2013510115.tif 000127
（式中、
Ｚは、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍＯ、−Ｏ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、又は−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎから選択され
（ここで、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ１が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ２が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
ｍは、１又は２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である）、
Ｙは、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、又は−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルにより置換されてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｌ２−Ｒ１３であり
（ここで、
Ｌ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである（ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロゲンにより置換されてもよい））、
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、−Ｌ１０−Ｘ−Ｇ６であり
（ここで、
Ｌ１０は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり、
Ｇ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである）、
Ｒ１２は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、
又はその塩の製造方法であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物：
【化２０】
2013510115.tif 000128
又はその塩
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１１及びＲ１２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）と、
式（Ｖ）の化合物：
【化２１】
2013510115.tif 000129
（式中、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項２８】
Ｚが、−Ｏ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎであり、Ｒ１がＨであり、ｍが１であり、ｎが０である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｙが、−Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されてもよいヘテロアリールである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｙが、メチルにより置換されてもよいピリジニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｙが、５−メチル−ピリジニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１３が、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、かつＬ２が、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）又は−Ｓ（＝Ｏ）２である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチルであり、かつＬ２がＳである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ７が、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ７が、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｌ１０がアリールであり、Ｘが結合であり、かつＧ６がヘテロアリールである、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｌ１０がフェニルであり、Ｘが結合であり、かつＧ６が−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるピリジニルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ１０がフェニルであり、Ｘが結合であり、かつＧ６が−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるピリジニルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化２２】
2013510115.tif 000130
の製造方法であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物：
【化２３】
2013510115.tif 000131
又はその塩と、式（Ｖａ）の化合物：
【化２４】
2013510115.tif 000132
とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物が、遊離塩基の形態である、請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物が、塩の形態である、請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記塩が、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びプロピオン酸塩から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物から選択される、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒が、エタノール、２−プロパノール及びこれらの混合物から選択されるＣ１−Ｃ６アルコールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記酸が、カルボン酸である、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記カルボン酸が、イソ酪酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ジベンゾイル酒石酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸一水和物又は無水ジベンゾイル酒石酸）、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、安息香酸、３−フェニル酢酸、トリフェニル酢酸、フタル酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸、アントラセン−９−カルボン酸、メトキシ酢酸、タルトロン酸、グルタル酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、樟脳酸、エチルヘキサン酸、ナフチル酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記カルボン酸が、ジベンゾイル酒石酸一水和物及びイソ酪酸から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記カルボン酸が、クエン酸との混合物中のジベンゾイル酒石酸である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記反応が、約５℃〜約７０℃で行われる、請求項２７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記反応が、約３０℃〜約７０℃で行われる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２５】
2013510115.tif 000133
の製造方法であって、
請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の方法を行い、次いで、式（ＩＩ）の化合物に変換する工程を含む、方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2013510115.tif 000134
の製造方法であって、
請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の方法を行い、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む、方法。
【請求項５４】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２７】
2013510115.tif 000135
又はその塩を製造するための短縮方法であって、
請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、溶媒としてのＣ１−Ｃ６アルコール及びテトラヒドロフランの存在下で、塩基でエステル加水分解し、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する工程を含む、方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2013510115.tif 000136
を製造するための短縮方法であって、
請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、溶媒としてのＣ１−Ｃ６アルコール及びテトラヒドロフランの存在下で、塩基でエステル加水分解し、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む、方法。
【請求項５６】
前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項５４又は請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｃ１−Ｃ６アルコールが、２−プロパノールである、請求項５４又は請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランである、請求項５４又は請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化２９】
2013510115.tif 000137
の製造方法であって、
Ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の化合物：
【化３０】
2013510115.tif 000138
又はその塩と、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３１】
2013510115.tif 000139
又はその塩とを反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化３２】
2013510115.tif 000140
又はその塩を生成する工程と、
Ｂ）次いで、溶媒中のパラジウムの存在下で、式（ＸＶＩ）の化合物又はその塩を水素で還元して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化３３】
2013510115.tif 000141
又はその塩を生成する工程と、
Ｃ）次いで、塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と水性亜硝酸ナトリウムとを反応させて、ジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させて、式（ＶＩ）の化合物：
【化３４】
2013510115.tif 000142
又はその塩を生成する工程と、
Ｄ）塩基、水性アルコール性溶媒、及びパラジウム炭素の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化３５】
2013510115.tif 000143
又はその塩と、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化３６】
2013510115.tif 000144
又はその塩とを反応させて、式（Ｘ）の化合物：
【化３７】
2013510115.tif 000145
又はその塩を生成する工程と、
Ｅ）次いで、Ｌが臭素である場合、水性又は無水臭化水素と、あるいはＬが塩素である場合、水性又は無水塩化水素、塩化シアヌル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、又は塩化ホスホリルと、式（Ｘ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３８】
2013510115.tif 000146
（式中、Ｌは塩素又は臭素である）
又はその塩を生成する工程と、
Ｆ）次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌは塩素又は臭素である）又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＩＶａ）の化合物：
【化３９】
2013510115.tif 000147
又はその塩を生成する工程と、
Ｇ）次いで、酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物又はその塩と、式（Ｖａ）の化合物：
【化４０】
2013510115.tif 000148
とを反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化４１】
2013510115.tif 000149
又はその塩を生成する工程と、
Ｈ）次いで、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩と、塩基の水性溶液とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【化４２】
2013510115.tif 000150
を生成する工程と、
Ｉ）次いで、
（ａ）固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が３０％以下のメタノールを含有する工程か、あるいは
（ｂ）エタノール又はメタノールであるアルコールに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のエタノール又はメタノールを含有する工程とを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤及びその中間体を製造するのに有用な方法を本明細書に記載する。具体的には、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムの無水Ｃ型多形（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  Ｆｏｒｍ  Ｃ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）の製造方法、及び前記方法において有用な中間体を本明細書に記載する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である。ロイコトリエンは、主に好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ及び単球によって合成される。ロイコトリエンは、一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌及び血管機能を含む生物学的作用に関係している。
【０００３】
ＦＬＡＰは、タンパク質のＭＡＰＥＧ（エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関与する膜関連タンパク質）ファミリーのメンバーである。ＦＬＡＰは、アラキドン酸の結合、及びその５−リポキシゲナーゼへの移動に関与している。次いで、５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の２段階の酸素化及び脱水を触媒して、それを中間体化合物５−ＨＰＥＴＥ（５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸）に変換し、ＦＬＡＰの存在下で、５−ＨＰＥＴＥをロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）に変換する。ＬＴＡ４は、ＬＴＡ４ヒドロラーゼによってＬＴＢ４に変換されるか、あるいは、ＬＴＡ４は、ＬＴＡ４を還元グルタチオン（ＧＳＨ）と複合体化させるＬＴＣ４合成酵素による作用を受けて、細胞内産物ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）を形成する。ＬＴＣ４は、ガンマ−グルタミル−トランスペプチターゼ及びジペプチターゼの作用により、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）及びロイコトリエンＥ４（ＬＴＤ４）に転換される。ＬＴＣ４合成酵素は、システイニルロイコトリエンの形成における唯一の必須酵素としての極めて重要な役割を果たす。
【０００４】
ＦＬＡＰ阻害剤、特に３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸の製造方法、及びＦＬＡＰ阻害剤の合成において有用な中間体は、国際公開第２００７／０５６０２１号パンフレットに記載されている。
【０００５】
国際公開第２００７／０５６０２１号パンフレットは、ＦＬＡＰ阻害剤を製造するための線形方法について記載している。特に、国際公開第２００７／０５６０２１号パンフレットは、以下のスキームＡを介する、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸の製造方法について記載している。
【化１】
2013510115.tif 000002
【０００６】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４４９４５号は、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムのＣ型多形、及びその製造方法について記載している。この方法は、エタノール及びテトラヒドロフランに３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを溶解させ、水性ナトリウムを添加することを含む。次いで、混合物を１６時間加熱し、濾過し、次いで、濃縮する。次いで、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加することにより濃縮物を再スラリー化し、撹拌しながら５時間加熱する。濾過により固体を単離し、５日間室温で真空下にて生成物を乾燥させる。
【０００７】
また、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４４９４５号は、以下のスキームＢを介する、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸のアルキルエステルを製造するための線形方法について記載している。
【化２】
2013510115.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
例えば、以下のスキームＣ及びスキームＤに示すように、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤の製造に有用な方法及びその中間体を本明細書に記載する。具体的には、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムの無水Ｃ型多形の製造方法、及び前記方法において有用な中間体を本明細書に記載する。
【０００９】
このような方法は、線形ではなく集中しているという点で、先行技術よりも有利である。集中方法は、反応スキームの段階を並行して進めることができるのでサイクル時間を減少させることができ、また処理量及び全収量を増加させることができる。１つの比較では、以下のスキームＣに示すような本発明の方法では、それぞれの出発物質で始まる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４４９４５号のスキームＢと比べて、全体的な化学収量が約８倍増加した。
【００１０】
更に、本発明の方法において使用される溶媒の量は、国際公開第２００７／０５６０２１号パンフレットのスキームＡ及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４４９４５号のスキームＢと比較して少ないので、廃棄物及び環境への影響を最小化できる。具体的には、本発明の方法では、ジクロロメタン及びアセトニトリル、ジメチルホルムアミド及び１，２−ジメトキシエタン等の多数の問題溶媒の使用が避けられる。
【００１１】
本発明の方法は、塩化アルミニウム等の非常に望ましくない剤の使用も避けられるので、更に環境への影響が最小化される。
【化３】
2013510115.tif 000004
【化４】
2013510115.tif 000005
【００１２】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化５】
2013510115.tif 000006
の製造方法１Ｂであって、以下を含む方法を提供する：
Ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の化合物：
【化６】
2013510115.tif 000007
又はその塩と、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化７】
2013510115.tif 000008
又はその塩とを反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化８】
2013510115.tif 000009
又はその塩を生成する工程と、
Ｂ）次いで、溶媒中のパラジウムの存在下で、式（ＸＶＩ）の化合物又はその塩を水素で還元して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2013510115.tif 000010
又はその塩を生成する工程と、
Ｃ）次いで、塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と水性亜硝酸ナトリウムとを反応させて、ジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させて、式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2013510115.tif 000011
又はその塩を生成する工程と、
Ｄ）塩基、水性アルコール性溶媒、及びパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2013510115.tif 000012
又はその塩と、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１２】
2013510115.tif 000013
又はその塩とを反応させて、式（Ｘ）の化合物：
【化１３】
2013510115.tif 000014
又はその塩を生成する工程と、
Ｅ）次いで、Ｌが臭素である場合、水性又は無水臭化水素と、あるいはＬが塩素である場合、水性又は無水塩化水素、塩化シアヌル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、又は塩化ホスホリルと、式（Ｘ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１４】
2013510115.tif 000015
（式中、Ｌは塩素又は臭素である）
又はその塩を生成する工程と、
Ｆ）次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌは塩素又は臭素である）又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１５】
2013510115.tif 000016
又はその塩を生成する工程と、
Ｇ）次いで、酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物又はその塩と式（Ｖａ）の化合物：
【化１６】
2013510115.tif 000017
とを反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化１７】
2013510115.tif 000018
又はその塩を生成する工程と、
Ｈ）次いで、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩と、塩基の水性溶液とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【化１８】
2013510115.tif 000019
を生成する工程と、
Ｉ）次いで、
（ａ）固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が３０％以下のメタノールを含有する工程か、あるいは
（ｂ）エタノール又はメタノールであるアルコールに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ）が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のエタノール又はメタノールを含有する工程。
【００１３】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2013510115.tif 000020
又はその塩の製造方法１であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２０】
2013510115.tif 000021
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、
式（ＶＩ）の化合物：
【化２１】
2013510115.tif 000022
又はその塩とを反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化２２】
2013510115.tif 000023
の製造方法２であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２３】
2013510115.tif 000024
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化２４】
2013510115.tif 000025
又はその塩とを反応させ、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様では、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムのＣ型多形を製造するための改善された方法が見出された。
【００１６】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化２５】
2013510115.tif 000026
の製造方法３であって、
固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物：
【化２６】
2013510115.tif 000027
を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が体積で３０％以下のメタノールを含有する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化２７】
2013510115.tif 000028
の製造方法４であって、
メタノール又はエタノールであるアルコールに式（ＩＩ）の化合物：
【化２８】
2013510115.tif 000029
を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のメタノール又はエタノールを含有する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
方法３及び４は、結晶化の直接的手段を提供し、混合物を濃縮して乾燥させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルと共に粉砕しなくてもよい。したがって、この方法は、より制御しやすく、かつより一貫した粒径及び物性を得ることができる。更に、方法３における固体の水酸化ナトリウムの使用は、存在する水の量を減らし、水和物形成の制御をより容易にする。
【００１９】
本発明の別の態様では、フィッシャーインドール反応を介してＦＬＡＰ阻害剤の製造方法において使用するための重要な中間体の製造方法を提供する。
【００２０】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２９】
2013510115.tif 000030
（式中、
Ｚは、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍＯ、−Ｏ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、又は−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎから選択され（ここで、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ１が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ２が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
ｍは、１又は２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である）、
Ｙは、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、又は−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルにより置換されてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｌ２−Ｒ１３であり（ここで、
Ｌ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである（ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロゲンにより置換されてもよい））、
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、−Ｌ１０−Ｘ−Ｇ６であり（ここで、
Ｌ１０は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり、
Ｇ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである）、
Ｒ１２は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、
又はその塩の製造方法５であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物：
【化３０】
2013510115.tif 000031
又はその塩
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１１及びＲ１２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）と、
式（Ｖ）の化合物：
【化３１】
2013510115.tif 000032
（式中、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化３２】
2013510115.tif 000033
の製造方法６であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物：
【化３３】
2013510115.tif 000034
又はその塩と、式（Ｖａ）の化合物：
【化３４】
2013510115.tif 000035
とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
【化３５】
2013510115.tif 000036
又はその塩の製造方法７であって、
上に定義される通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する方法を含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化３６】
2013510115.tif 000037
の製造方法８であって、
上に定義される通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する方法を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】工程８Ａ（実施例の部分を参照されたい）を介して生成される式（Ｉ）の化合物のＣ型多形のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２】工程８Ａ（実施例の部分を参照されたい）を介して生成される式（Ｉ）の化合物のＣ型多形のＸＲＰＤプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化３７】
2013510115.tif 000038
の製造方法１Ｂであって、以下を含む方法を提供する：
Ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の化合物：
【化３８】
2013510115.tif 000039
又はその塩と、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３９】
2013510115.tif 000040
又はその塩とを反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化４０】
2013510115.tif 000041
又はその塩を生成する工程と、
Ｂ）次いで、溶媒中のパラジウムの存在下で、式（ＸＶＩ）の化合物又はその塩を水素で還元して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４１】
2013510115.tif 000042
又はその塩を生成する工程と、
Ｃ）次いで、塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と水性亜硝酸ナトリウムとを反応させて、ジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させて、式（ＶＩ）の化合物：
【化４２】
2013510115.tif 000043
又はその塩を生成する工程と、
Ｄ）塩基、水性アルコール性溶媒、及びパラジウム炭素の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化４３】
2013510115.tif 000044
又はその塩と、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化４４】
2013510115.tif 000045
又はその塩とを反応させて、式（Ｘ）の化合物：
【化４５】
2013510115.tif 000046
又はその塩を生成する工程と、
Ｅ）次いで、Ｌが臭素である場合、水性又は無水臭化水素と、あるいはＬが塩素である場合、水性又は無水塩酸、塩化シアヌル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、又は塩化ホスホリルと、式（Ｘ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４６】
2013510115.tif 000047
（式中、Ｌは塩素又は臭素である）
又はその塩を生成する工程と、
Ｆ）次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｌは塩素又は臭素である）又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物又はその塩とを反応させて、式（ＩＶａ）の化合物：
【化４７】
2013510115.tif 000048
又はその塩を生成する工程と、
Ｇ）次いで、酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物又はその塩と式（Ｖａ）の化合物：
【化４８】
2013510115.tif 000049
とを反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化４９】
2013510115.tif 000050
又はその塩を生成する工程と、
Ｈ）次いで、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその塩と、塩基の水性溶液とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【化５０】
2013510115.tif 000051
を生成する工程と、
Ｉ）次いで、
（ａ）固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が３０％以下のメタノールを含有する工程か、あるいは
（ｂ）エタノール又はメタノールであるアルコールに式（ＩＩ）の化合物を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のエタノール又はメタノールを含有する工程。
【００２６】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
【化５１】
2013510115.tif 000052
又はその塩の製造方法１であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化５２】
2013510115.tif 000053
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、
式（ＶＩ）の化合物：
【化５３】
2013510115.tif 000054
又はその塩とを反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００２７】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の製造方法１を提供する。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の製造方法１を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化５４】
2013510115.tif 000055
の製造方法２であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化５５】
2013510115.tif 000056
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、
式（ＶＩ）の化合物：
【化５６】
2013510115.tif 000057
又はその塩とを反応させ、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法を提供する。
【００２９】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、Ｌは、塩素及び臭素から選択される。別の実施形態では、Ｌは臭素である。更なる実施形態では、Ｌは塩素である。
【００３０】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３及びＭＨＣＯ３（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及びＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される。別の実施形態では、塩基はＭＯＨである。別の実施形態では、塩基はＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）である。別の実施形態では、塩基はＫＯＨ（水酸化カリウム）である。別の実施形態では、塩基はＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎである（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）。更なる実施形態では、塩基はＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎであり、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれエチルである。
【００３１】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、塩基は、任意の酸を中和するか、又は部分的に中和するために存在する。１つの実施形態では、混合物のｐＨは４．０以上である。別の実施形態では、混合物のｐＨは、約６〜７．５である。
【００３２】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、反応はＬが臭素である場合、約１５℃〜約２１℃で行われる。方法１又は方法２の別の実施形態では、反応はＬが塩素である場合、約４０℃〜約５０℃で行われる。
【００３３】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールである。別の実施形態では、溶媒は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、２−プロパノールである。別の実施形態では、溶媒は、２−プロパノール及び水である。更なる実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００３４】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【００３５】
方法１又は方法２の１つの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は塩である。更なる実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は二水素塩化物塩である。
【００３６】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化５７】
2013510115.tif 000058
を製造するための改善された方法が見出された。
【００３７】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化５８】
2013510115.tif 000059
の製造方法３であって、
固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物：
【化５９】
2013510115.tif 000060
を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が体積で３０％以下のメタノールを含有する工程を含む方法を提供する。
【００３８】
１つの実施形態では、反応は、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形でシーディング（ｓｅｅｄｅｄ  ｗｉｔｈ）される。更に、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形は、シーディングなしでも生成されることに留意するべきである。
【００３９】
このような方法は、結晶化の直接的な手段を提供し、混合物を濃縮して乾燥させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルと共に粉砕しなくてもよい。したがって、この方法は、より制御しやすく、かつより一貫した粒径及び物性を得ることができる。更に、固体の水酸化ナトリウムの使用は、存在する水の量を減らし、水和物形成の制御をより容易にする。
【００４０】
１つの実施形態では、反応は、約４８℃〜５５℃で行われる。約４８℃以上で反応を実施することにより、別の多形が形成される機会が著しく減少する。約５５℃の限度は、溶媒の沸点により決定される。
【００４１】
１つの実施形態では、約１．０１当量（式（ＩＩ）の化合物に対して）の水酸化ナトリウムが反応で用いられ、これは、得られた生成物に過剰の出発物質又は水酸化ナトリウムが混入するのを防ぐ。
【００４２】
蒸留によりメタノール又はメタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルを除去することによって、母液から式（Ｉ）の化合物を更に回収し、方法３から洗浄することが可能である。メタノール除去の代替方法として、例えば、透析蒸発又は蒸気浸透を使用して、同じ操作を行うことが可能である場合もある。また、これらの後者の方法を介して、式（Ｉ）の化合物の回収と溶媒の回収とを組合せることも可能である。式（Ｉ）の更なる化合物は、無水Ｃ型多形であってもよく、及び／又は臨床用途に好適なものにするために更に処理する必要がある場合もある。このような回収方法は、収量を増加させ、商品のコストを下げるのに役立ち、全体的な量産性を高め、かつ方法に関連する廃棄物の量を減少させるはずである。
【００４３】
メチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノール溶媒系からメチル−ｔ−ブチルエーテル及びメタノールを回収することができる。このような混合物は、低沸点共沸混合物を形成する。従来の蒸留による回収は、高エネルギー入力を必要とし、メチル−ｔ−ブチルエーテル生成物を喪失させて無駄にする。蒸留及び膜方法を含むハイブリッドと共に、膜の使用等の代替技術について調べた。透析蒸発／蒸気浸透で、膜を通して混合物から１つの成分を選択的に蒸発させることにより、液体混合物を分離することができる。膜は、最も小さな分子サイズの成分のみが蒸発することを可能にする。ハイブリッド透析蒸発／蒸留ユニットの使用は、低エネルギー技術の導入を表す。このような膜は、メチル−ｔ−ブチルエーテル及びメタノールを必要な純度（例えば、＞９９％ｗ／ｗ）にして回収することができ、例えば、Ｓｕｌｚｅｒ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｅｄｉｃｈｓｔｈａｌｅｒ  Ｓｔｒａｓｓｅ  １９，Ｄ−６６５４０  Ｎｅｕｎｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入することができる。このような溶媒回収は、溶媒の灰化を防ぐので、化石燃料の燃焼により放出されるＣＯ２を減少させ、かつ商品のコストを低下させる。
【００４４】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形を製造し、透析蒸発膜を使用して溶媒の回収方法を提供する。
【化６０】
2013510115.tif 000061
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化６１】
2013510115.tif 000062
の製造方法３Ａであって、
固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物：
【化６２】
2013510115.tif 000063
を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が体積で３０％以下のメタノールを含有する工程と、次いで、透析蒸発膜を使用してメタノールを除去する工程とを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化６３】
2013510115.tif 000064
の製造方法４であって、
エタノール又はメタノールであるアルコールに式（ＩＩ）の化合物：
【化６４】
2013510115.tif 000065
を溶解させ、水性水酸化ナトリウムと反応させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加する工程であって、反応混合物中の含水量が５％以下であり、かつ反応物質混合物中の溶媒系が、体積で３０％以下のエタノール又はメタノールを含有する工程を含む方法を提供する。
【００４７】
１つの実施形態では、反応は、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形でシーディングされる。更に、式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形は、シーディングなしでも生成されることに留意するべきである。
【００４８】
この実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の溶解度を保証するために十分な水を使用しながら、水和物の形成を回避するために水性物の含有量を最小限に保つことが好ましい。
【００４９】
１つの実施形態では、アルコールは、メタノール及びエタノールから選択される。更なる実施形態では、アルコールは、エタノールである。
【００５０】
１つの実施形態では、方法は、約４８℃〜７８℃で行われる。約４８℃以上で反応を実施することにより、別の多形が形成される機会が著しく減少する。約７８℃の限度は、溶媒の沸点により決定される。
【００５１】
１つの実施形態では、反応混合物の水性物の含有率は３％以下である。更なる実施形態では、反応混合物の水性物の含有率は２％以下である。
【００５２】
このような方法は、結晶化の直接的手段を提供し、混合物を濃縮して乾燥させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルと共に粉砕しなくてもよい。したがって、この方法は、高度な制御を可能にし、かつより一貫した粒径及び物性を得ることができる。
【００５３】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化６５】
2013510115.tif 000066
と塩基の水性溶液とを反応させることを含むエステル加水分解により式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００５４】
１つの実施形態では、塩基は、ＭＯＨ（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、Ｍ’（ＯＨ）２（ここで、Ｍ’は、Ｃａ（カルシウム）及びＢａ（バリウム）から選択される）。更なる実施形態では、塩基はＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）である。
【００５５】
１つの実施形態では、前記方法は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。別の実施形態では、前記方法は、テトラヒドロフラン及びエタノール混合物、メチルテトラヒドロフラン及びメタノール混合物、並びにブタノールから選択される溶媒中で行われる。更なる実施形態では、前記方法は、２−メチルテトラヒドロフラン及び２−プロパノール混合物である溶媒中で行われる。
【００５６】
本発明の更なる態様では、フィッシャーインドール反応を介してＦＬＡＰ阻害剤を製造する方法において使用するための、上に定義した通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を含む式（ＩＩＩ）の重要な中間体の製造方法を提供する。
【００５７】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
2013510115.tif 000067
（式中、
Ｚは、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍＯ、−Ｏ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ、又は−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎから選択され（ここで、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ１が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の２つのＲ２が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成してもよく、
ｍは、１又は２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である）、
Ｙは、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、又は−Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルにより置換されてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｌ２−Ｒ１３であり（ここで、
Ｌ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである（ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロゲンにより置換されてもよい））、
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、−Ｌ１０−Ｘ−Ｇ６であり（ここで、
Ｌ１０は、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり、
Ｇ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである）、
Ｒ１２は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、
又はその塩の製造方法５であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物：
【化６７】
2013510115.tif 000068
又はその塩
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１１及びＲ１２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）と、
式（Ｖ）の化合物：
【化６８】
2013510115.tif 000069
（式中、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｚは、−Ｏ［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎであり、Ｒ１はＨであり、ｍは１であり、ｎは０である。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されてもよいヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されてもよいピリジニルである。別の実施形態では、Ｙはメチルにより置換されてもよいピリジニルである。更なる実施形態では、Ｙは５−メチル−ピリジニルである。
【００６０】
１つの実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）又は−Ｓ（＝Ｏ）２である。更なる実施形態では、Ｒ１３は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｌ２はＳである。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７はＣ４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｌ１０はアリールであり、Ｘは結合であり、Ｇ６はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌ１０はアリールであり、Ｘは結合であり、Ｇ６は、−ＯＨ又は−Ｃ１−Ｃ６アルコキシにより置換されるヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌ１０はアリールであり、Ｘは結合であり、Ｇ６は、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌ１０はフェニルであり、Ｘは結合であり、Ｇ６は−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌ１０はフェニルであり、Ｘは結合であり、Ｇ６は−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるピリジニルである。更なる実施形態では、Ｌ１０はフェニルであり、Ｘは結合であり、Ｇ６は−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されるピリジニルである。
【００６３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化６９】
2013510115.tif 000070
の製造方法６であって、
酸及び溶媒の存在下で、式（ＩＶａ）の化合物：
【化７０】
2013510115.tif 000071
又はその塩と、式（Ｖａ）の化合物：
【化７１】
2013510115.tif 000072
とを反応させる工程を含む方法を提供する。
【００６４】
方法５又は方法６の１つの実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びプロピオン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【００６５】
方法５又は方法６の１つの実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、水、及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、エタノール、２−プロパノール及びこれらの混合物から選択されるＣ１−Ｃ６アルコールである。更なる実施形態では、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、２−プロパノール及び水の混合物である。
【００６６】
方法５又は６の１つの実施形態では、酸はカルボン酸である。別の実施形態では、カルボン酸は、イソ酪酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ジベンゾイル酒石酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸一水和物又は無水ジベンゾイル酒石酸）、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、安息香酸、３−フェニル酢酸、トリフェニル酢酸、フタル酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸、アントラセン−９−カルボン酸、メトキシ酢酸、タルトロン酸、グルタル酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、樟脳酸、エチルヘキサン酸、ナフチル酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態では、カルボン酸は、イソ酪酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ジベンゾイル酒石酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸一水和物又は無水ジベンゾイル酒石酸）、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、３−フェニル酢酸、トリフェニル酢酸、フタル酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸、アントラセン−９−カルボン酸、メトキシ酢酸、タルトロン酸、グルタル酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態では、カルボン酸は、イソ酪酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ジベンゾイル酒石酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸一水和物）、ジトルオイル酒石酸及びこれらの混合物から選択される。更なる実施形態では、酸は、ジベンゾイル酒石酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸一水和物）及びイソ酪酸から選択されるカルボン酸である。
【００６７】
方法５又は６の１つの実施形態では、酸は、２以上の酸の混合物である。別の実施形態では、酸は、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、硫酸水素ナトリウム、樟脳酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、エチルヘキサン酸、イソ酪酸、及びナフチル酢酸から選択される共酸（ｃｏ−ａｃｉｄ）との混合物中のジベンゾイル酒石酸である。別の実施形態では、酸は、クエン酸、トリクロロ酢酸、硫酸水素ナトリウム、イソ酪酸、及びナフチル酢酸から選択される共酸との混合物中の酒石酸ジベンゾイルである。更なる実施形態では、酸は、クエン酸との混合物中の酒石酸ジベンゾイルである。
【００６８】
方法５又は６の１つの実施形態では、反応は、約５℃〜７０℃で行われる。別の実施形態では、反応は、約３０℃〜６０℃で行われる。更なる実施形態では、反応は、約２０℃〜５０℃で行われる。
【００６９】
残留溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン）を部分的に除去し、次いで、塩酸等の酸で酸性化することにより、１種の酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸）又は２種以上の酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸とクエン酸）を回収することが可能である場合がある。酸性ｐＨで１種の酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸）又は２種以上の酸（例えば、ジベンゾイル酒石酸とクエン酸）を溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン）に抽出し、別の反応に直接再利用するか、又はこの溶媒（例えば、トルエン又はベンゼン）から結晶化させ、次いで、再使用することが可能である場合もある。
【００７０】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
【化７２】
2013510115.tif 000073
又はその塩の製造方法７であって、
上に定義される通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００７１】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の製造方法７を提供する。更なる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の製造方法７を提供する。
【００７２】
本発明の１つの態様では、方法７を短縮し（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ）、式（ＩＩＩａ）の化合物を単離しない。
【００７３】
本発明の１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
【化７３】
2013510115.tif 000074
又はその塩を製造するための短縮方法７Ａであって、
上に定義される通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、溶媒としてのＣ１−Ｃ６アルコール及びテトラヒドロフランの存在下で、塩基でエステル加水分解し、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の変換方法を含む方法を提供する。
【００７４】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化７４】
2013510115.tif 000075
を製造するための短縮方法８Ａであって、
上に定義される通り式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、溶媒としてのＣ１−Ｃ６アルコール及びテトラヒドロフランの存在下で、塩基でエステル加水分解し、次いで、式（Ｉ）の化合物の変換方法を含む方法を提供する。
【００７５】
方法７Ａ又は方法８Ａの１つの実施形態では、反応は、約５℃〜約７０℃で行われる。更なる実施形態では、反応は、約３０℃〜約５５℃で行われる。
【００７６】
１つの実施形態では、塩基は、ＭＯＨ（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、Ｍ’（ＯＨ）２（ここで、Ｍ’は、Ｃａ（カルシウム）及びＢａ（バリウム）から選択される）から選択される。更なる実施形態では、塩基はＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）である。
【００７７】
１つの実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール及びテトラヒドロフランの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール及び２−メチルテトラヒドロフランの混合物である。更なる実施形態では、溶媒は、２−プロパノール及び２−メチルテトラヒドロフランの混合物である。
【００７８】
２−メチルテトラヒドロフランは、テトラヒドロフランに代わる「環境に優しい（ｇｒｅｅｎ）」物質であることが知られている。テトラヒドロフランとは異なり、２−メチルテトラヒドロフランは、農業の副産物等の再生可能資源から得られる。溶媒回収率を考慮する場合、テトラヒドロフランと比較したとき、水との混和性が低いことも有利である。
【００７９】
２−メチルテトラヒドロフラン及び２−プロパノール溶媒を回収することが可能である場合もある。標準的な蒸留でも効率的な分離が可能であるが、方法３に記載した膜分離を使用すれば、更により効率的に回収することができる。このような溶媒回収は、溶媒の灰化を防ぐので、化石燃料の燃焼より放出されるＣＯ２を減少させ、かつ商品のコストを低下させる。
【００８０】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化７５】
2013510115.tif 000076
の製造方法８であって、
上に定義される通りの式（ＩＩＩａ）の化合物を製造し、次いで、式（Ｉ）の化合物に変換する方法を含む方法を提供する。
【００８１】
式（Ｖ）及び（Ｖａ）の化合物は、米国特許第５，２８８，７４３号明細書に記載されている方法と同様の方法を使用して製造することができる。あるいは、式（Ｖａ）の化合物は、市販されており、例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙから購入することができる。
【００８２】
式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物は、英国特許出願公開第２  ２６５  ６２１Ａ号明細書に記載されている方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【００８３】
あるいは、式（ＩＶａ）の化合物は、塩基及び好適な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７６】
2013510115.tif 000077
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化７７】
2013510115.tif 000078
又はその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｌは、塩素及び臭素から選択される。別の実施形態では、Ｌは臭素である。更なる実施形態では、Ｌは塩素である。
【００８５】
１つの実施形態では、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３及びＭＨＣＯ３（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及びＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される。別の実施形態では、塩基はＭＯＨである。別の実施形態では、塩基はＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）である。別の実施形態では、塩基はＫＯＨ（水酸化カリウム）である。別の実施形態では、塩基はＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎである（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）。更なる実施形態では、塩基はＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎであり、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれエチルである。
【００８６】
１つの実施形態では、塩基は、任意の酸を中和する又は部分的に中和するために存在する。１つの実施形態では、混合物のｐＨは４．０以上である。別の実施形態では、混合物のｐＨは、約６〜７．５である。
【００８７】
１つの実施形態では、反応は、Ｌが臭素である場合、約１５℃〜約２１℃で行われる。別の実施形態では、反応は、Ｌが塩素である場合、約４０℃〜約５０℃で行われる。
【００８８】
１つの実施形態では、溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される式（ＩＶａ）の化合物の製造方法を提供する。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールである。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールである。別の実施形態では、溶媒は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、溶媒は、２−プロパノールである。別の実施形態では、溶媒は、２−プロパノール及び水である。別の実施形態では、溶媒は、水である。更なる実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００８９】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【００９０】
１つの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は塩である。更なる実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は二水素塩化物塩である。
【００９１】
式（ＶＩ）の化合物は、塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化７８】
2013510115.tif 000079
又はその塩と水性亜硝酸ナトリウムとを反応させてジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させることにより製造することができる。１つの実施形態では、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びヒドロ亜硫酸ナトリウムから選択される剤でジアゾニウム塩を還元させる。別の実施形態では、ヒドロ亜硫酸ナトリウムでジアゾニウム塩を還元させる。
【００９２】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びプロピオン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【００９３】
１つの実施形態では、ジアゾニウム塩を形成する方法は、約０℃〜約５℃で行われる。
【００９４】
１つの実施形態では、ヒドロ亜硫酸ナトリウムの添加は、１０℃未満で行われる。
【００９５】
本発明の１つの態様では、式（ＩＶ）の化合物の製造方法、及び式（ＶＩ）の化合物の製造方法を短縮し、式（ＶＩ）の化合物を単離しない。
【００９６】
本発明の１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
【化７９】
2013510115.tif 000080
又はその塩を製造するための短縮方法１Ａであって、
上に定義される通り式（ＶＩ）の化合物の製造方法と、次いで、式（ＶＩ）の化合物を単離せずに上に定義される通り式（ＩＶａ）の化合物を製造し、次いで、式（ＩＩ）の化合物の変換方法とを含む短縮方法を提供する。
【００９７】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化８０】
2013510115.tif 000081
を製造するための短縮方法２Ａであって、
上に定義される通り式（ＶＩ）の化合物の製造方法と、次いで、式（ＶＩ）の化合物を単離せずに上に定義される通り式（ＩＶａ）の化合物を製造し、次いで、式（Ｉ）の化合物の変換方法とを含む短縮方法を提供する。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【化８１】
2013510115.tif 000082
又はその塩と、エタノール等のアルコール性溶媒中の水酸化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。１つの実施形態では、混合物は、還流下で加熱される。次いで、アルコール、例えば、２−プロパノール等の非水性溶媒中の塩化水素を添加することにより、塩化水素塩を作製することができる。
【００９９】
式（ＩＸ）の化合物は、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＩ）の化合物：
【化８２】
2013510115.tif 000083
又はその塩と、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化８３】
2013510115.tif 000084
又はその塩とを反応させることにより製造することができる。１つの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。１つの実施形態では、溶媒はエタノールである。１つの実施形態では、反応物は、還流下で加熱される。
【０１００】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、パラジウムの存在下にて、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化８４】
2013510115.tif 000085
又はその塩を水素で還元させることにより製造することができる。次いで、アルコール、例えば、２−プロパノール等の非水性溶媒中の塩化水素を添加することにより、塩化水素塩を作製することができる。
【０１０１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の化合物：
【化８５】
2013510115.tif 000086
又はその塩と、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化８６】
2013510115.tif 000087
又はその塩とを反応させることにより製造することができる。１つの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。１つの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。１つの実施形態では、反応物は６０〜７０℃で加熱される。
【０１０２】
１つの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、塩酸塩の形態である。式（ＸＩ）の化合物は、市販されており、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及びＵｎｉｖａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄから購入することができる。
【０１０３】
式（ＸＶ）の化合物は、市販されており、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから購入することができる。
【０１０４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されており、例えば、Ａｎｉｃｈｅｍから購入することができる。
【０１０５】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
【化８７】
2013510115.tif 000088
又はその塩と、Ｌが臭素である場合、水性又は無水臭化水素と、あるいはＬが塩素である場合、水性又は無水塩化水素、塩化シアヌル、塩化チオニル、又は塩化ホスホリルとを反応させることを含む求核置換反応を介して製造される。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物又はその塩と、水性臭化水素（Ｌが臭素である場合）又は塩化水素（Ｌが塩素である場合）とを反応させることを含む求核置換反応を介して製造される。更なる実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物又はその塩と、塩化シアヌル（Ｌが塩素である場合）とを反応させることを含む求核置換反応を介して製造される。
【０１０６】
１つの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【０１０７】
Ｌが臭素である場合、方法は約４４℃〜約５０℃で実施してよい。Ｌが塩素である場合、２０℃以下で塩素化剤を添加し、次いで、混合物を約２０℃〜約３５℃で加熱する。
【０１０８】
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
【化８８】
2013510115.tif 000089
又はその塩と、酢酸及び臭化水素とを反応させることを含む求核置換反応を介して製造することができる。
【０１０９】
１つの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、塩又は遊離塩基の形態である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は遊離塩基である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は塩である。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される塩である。更なる実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、臭化水素及び塩化水素から選択される塩である。
【０１１０】
方法は約４４℃〜約５０℃で実施してよい。
【０１１１】
式（Ｘ）の化合物は、塩基、水性アルコール性溶媒、及びパラジウム炭素の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化８９】
2013510115.tif 000090
又はその塩と、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化９０】
2013510115.tif 000091
又はその塩とを反応させることを含む鈴木クロスカップリング反応により製造することができる。１つの実施形態では、混合物は、還流下で加熱される。別の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、例えば、熊田−Ｃｏｒｒｉｕ、鈴木−宮浦、根岸、及びＳｔｉｌｌｅ等、適切な出発物質を用いて当業者に公知の任意の好適なクロスカップリング反応により製造することができる。
【０１１２】
１つの実施形態では、反応は、式（Ｘ）の化合物でシーディングされる。更に、式（Ｘ）の化合物は、シーディングなしでも生成されることに留意するべきである。
【０１１３】
１つの実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムから選択される。更なる実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。
【０１１４】
１つの実施形態では、水性アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、及びプロパノールから選択される。更なる実施形態では、水性アルコール溶媒は、エタノールである。
【０１１５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されており、例えば、Ａｒｃｈｉｍｉｃａから購入することができる。
【０１１６】
式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されており、例えばＡｌｄｒｉｃｈ及びＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入することができる。
【０１１７】
用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有し、かつ単環式基又は縮合環多環式基（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）を含むＣ５−Ｃ１０芳香族基を指す。例としては、フェニル及びナフタレンが挙げられる。
【０１１８】
用語「アルキレン」は、二価のＣ１−Ｃ６直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。
【０１１９】
本発明で使用する基又は基の一部としての用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個、最高６個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。本発明で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明で使用する基又は基の一部としての用語「アルコキシ」は、−Ｏ（アルキル）基を指し、ここで「アルキル」は本明細書に定義される通りである。
【０１２１】
本発明で使用する用語「アルコール」は、ヒドロキシル（−ＯＨ）基によって置換されているアルキル基を指し、ここで「アルキル」は本明細書に定義される通りである。本発明で使用する「アルコール」の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有し、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、又は完全に不飽和であってもよい単環式又は多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例としては、以下の部分等が挙げられる：
【化９１】
2013510115.tif 000092
【０１２３】
用語「シクロヘテロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上の環ヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル基の例としては、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、１，４−オキサチアン、及び１，４−ジタンが挙げられる。
【０１２４】
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０１２５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上の環ヘテロ原子を含むアリール又はビアリール基を指す。Ｎ−含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基の具体例としては、以下の部分等が挙げられる：
【化９２】
2013510115.tif 000093
【実施例】
【０１２６】
略語：
ＴＢＭＥ  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｍｉｎ  分
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
用語「脱気」を使用するとき、これは、括弧内に記載されるサイクル数の真空／窒素パージサイクルを指す。
【０１２７】
工程１：５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン
【化９３】
2013510115.tif 000094
４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１４ｋｇ）、５−ブロモ−２−（エチルオキシ）ピリジン（１９．６ｋｇ）、炭酸ナトリウム（１１．４ｋｇ）のエタノール（１６９．４Ｌ）及び水（４９．４Ｌ）懸濁液を真空下で撹拌し、次いで、窒素で２回パージした。１０％パラジウム炭素の懸濁液（５０％湿潤、４．６ｋｇ）を添加し、次いで、水（７Ｌ）を添加し、窒素下で前記懸濁液を脱気（３×）した。反応混合物を６３±３℃に加熱し、次いで、加熱還流し、５時間撹拌した。触媒を５７〜６３℃で濾取し、ケーキをエタノール（２８Ｌ）で洗浄した。常圧蒸留により反応物を約１４０Ｌに濃縮し、５７±３℃に冷却し、５４℃超に維持しながら水（２８Ｌ）を添加した。反応物を５３±３℃に冷却し、エタノール／水（１：１、２００ｍＬ）中のスラリーとして５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（７０ｇ）でシーディングした。２時間１０分後、温度を５３±３℃に維持しながら水（１４Ｌ）を添加し、次いで、約４．５時間かけて２±３℃に冷却し、次いで、０．５時間エージングした。生成物を濾過により単離し、２±３℃でエタノール／水（１：１、１４０Ｌ）で洗浄し、次いで、水（３×９３Ｌ）で洗浄し、真空下で４０〜５０℃で乾燥させて、白色の固体として標題生成物（１９．０ｋｇ、９０％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δｐｐｍ  ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）；７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１２８】
工程２：５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン
【化９４】
2013510115.tif 000095
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（４７ｋｇ）を撹拌し、臭化水素（４８重量％ａｑ、７０９ｋｇ）中で４７±３℃に加熱した。約７時間後、この温度で、反応物を２時間かけて２０±３℃に冷却し、次いで、水（４７０Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、スラリーを水（４７２ｋｇ）、水性重炭酸ナトリウム（７０６ｋｇの水中２３．５ｋｇ）で洗浄し、次いで、水（４７５ｋｇ）で置換洗浄した。白色の固体を真空下にて３０±５℃で乾燥させて、白色の固体として標題生成物（５８．１５ｋｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；４．７７（２Ｈ，ｓ）；４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１２９】
工程２Ａ：５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン臭化水素酸塩
重量、体積、及び当量は全て、５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジンに対するものである。５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（０．９１０ｋｇ）を氷酢酸（２．５体積、２．２８Ｌ）中で４５±３℃に加熱した。温度を５５℃未満に維持しながら、酢酸（２．４体積、２．１８Ｌ）中３３ｗｔ％の臭化水素を添加した。４時間後、４５±３℃で、ジイソプロピルエーテル（３．０体積、２．７０Ｌ）を添加し、混合物を３０分間エージングした。ジイソプロピルエーテル（７．０体積、６．３７Ｌ）を添加し、次いで、スラリーを３±３℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（６体積、５．４６Ｌ）で３回洗浄した。物質を真空下にて４０±５℃で乾燥させて、白色の固体として標題生成物（１．４３ｋｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δｐｐｍ  ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０５，２．４５  Ｈｚ）；７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ）；７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ）；４．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）；４．５４（２Ｈ，ｓ）；１．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．
【０１３０】
工程２Ｂ：５−［４−（クロロメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン
【化９５】
2013510115.tif 000096
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（１．０ｋｇ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２．５Ｌ）及びジメチルスルホキシド（０．５Ｌ）に溶解させた。混合物を０±３℃に冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら、塩化シアヌル（３２０ｇ、０．４０当量）を添加した。混合物を２３±３℃に加熱し、ＨＰＬＣ解析により５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジンが２．０％ａ／ａ未満になるまで撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（０．５Ｌ）及びイソプロパノール（５．０Ｌ）で洗浄した。温度を３５℃未満に維持しながら、合わせた濾液に水（１４Ｌ）を添加した。得られたスラリーを２３±３℃に冷却し、エージングし、濾過した。ケーキを水（３×１０Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、真空オーブン内にて４５±５℃で乾燥させて、白色の粉末として標題化合物（９５９ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ８．４８（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５  Ｈｚ）  ８．００（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．５７  Ｈｚ）  ７．６７（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ）  ７．５２（２  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ）  ６．８８（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６  Ｈｚ）  ４．８１（２  Ｈ，ｓ）  ４．３６（２  Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ）  １．３４（３  Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９７  Ｈｚ）．
【０１３１】
工程３：４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩
【化９６】
2013510115.tif 000097
２２±３℃のエタノール（１８７．５Ｌ）中で、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２５．０ｋｇ）及び炭酸カリウム（５０．０ｋｇ）を混合し、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン塩酸塩（３２．５ｋｇ）を２２±３℃で少しずつ添加した。次いで、混合物を１５時間加熱還流させた。次いで、反応物を５７±３℃に冷却し、この温度を維持しながら水（１６２．５Ｌ）を添加した。有機相及び水相を分離させ、低層の水層を除去した。次いで、有機層を５７±３℃の水性炭酸カリウム（２０％ｗ／ｖ、１１４ｋｇ）で洗浄した。次いで、エタノール（１２．５Ｌ）と共に水酸化ナトリウム（５０％のｗ／ｖ、５７．８ｋｇ）を添加し、反応物を約３８時間還流させながら撹拌した。反応物を５７±３℃に冷却し、低層の水相を除去した。常圧蒸留により有機層を約１２５Ｌに濃縮し、次いで、２−ブタノール（２５０Ｌ）を添加し、濃縮を繰り返した。次いで、反応物を２２±３℃に冷却し、更に２−ブタノール（１２５Ｌ）を添加し、混合物を５０±３℃の水（７５Ｌ）、次いで、５０±３℃の水性塩化ナトリウム（５％ｗ／ｗ、７８ｋｇ）で洗浄した。
【０１３２】
常圧蒸留により反応物を１２５Ｌに濃縮し、次いで、更に２−ブタノール（１２５Ｌ）を添加し、濃縮を繰り返した。次いで、７６±３℃で２時間かけて、２−プロパノール（１５０Ｌ）、次いで塩化水素（２−プロパノール中５Ｍ〜６Ｍ、８９．５ｋｇ）を添加した。次いで、得られたスラリーを約３．５時間かけて２２±３℃に冷却し、約４０分間エージングし、生成物を濾過により単離し、２−プロパノール（２×２００Ｌ）、次いで、ＴＢＭＥ（２００Ｌ）で洗浄し、真空下にて４０〜５０℃で乾燥させて、標題生成物（４０．２５ｋｇ、８５％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｓ）；８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）；７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）；５．４６（２Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
工程３Ａ：４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩の別の合成法
４−ニトロフェノール（４３ｋｇ）及び炭酸カリウム（１５０ｋｇ）を、窒素雰囲気下にてジメチルスルホキシド（２１７Ｌ）中でスラリーにした。２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン塩酸塩（５８ｋｇ）を前記スラリーに添加し、混合物を６５±３℃に加熱し、３時間撹拌した。５５℃超の温度を維持しながら水（８６６Ｌ）を添加し、スラリーを１時間エージングし、２時間かけて２０±３℃に冷却し、１時間エージングした。スラリーを濾過し、水（４３３Ｌ）、次いで、水性イソプロパノール（５０％ｖ／ｖ、２×４３３Ｌ）及び水（２×３４６Ｌ）で固体を洗浄した。ケーキに６時間２ｂａｒｇの窒素を吹き付けて、５−メチル−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピリジンを得た。
【０１３４】
５−メチル−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピリジン（８６．２ｋｇ）＊をテトラヒドロフラン（７００Ｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０％の水性ペースト、１．７ｋｇ）を添加した。３回の真空／窒素サイクルの前に容器を窒素でパージし、次いで、３回の真空／水素サイクルを行った。容器を２ｂａｒｇの水素雰囲気下に置き、混合物を８時間２３±３℃で激しく撹拌し、混合物を濾過してパラジウムを除去した。フィルタをテトラヒドロフラン（３５０Ｌ）、次いで、イソプロパノール（３５０Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を４２０Ｌまで蒸留した。イソプロパノール（７００Ｌ）を添加し、溶液を４２０Ｌ体積まで蒸留し、イソプロパノール（９８０Ｌ）を添加した。７０±３℃で温度を維持しながら、１時間かけてイソプロパノール（５．５ｍｏｌ  ｄｍ−３、１５６Ｌ）中の塩酸を添加した。スラリーを１時間エージングし、３時間かけて２０±３℃に冷却し、１時間エージングした。スラリーを濾過し、イソプロパノール（２×７００Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５６０Ｌ）で生成物を洗浄し、５５℃の真空オーブン内で乾燥させて、標題生成物（７９ｋｇ、８８％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  １０．５（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）；８．７０（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ）；７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）．
＊ＫＦ分析で１８．９％の水含量；７０ｋｇの乾燥重量当量であることが示された。
【０１３５】
工程４及び５：２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン
【化９７】
2013510115.tif 000098
水性亜硝酸ナトリウム（３９．０ｋｇ、３３％ｗ／ｗ）を、０〜５℃で、（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩（水１５５．８Ｌ中３９．０ｋｇ）及び水性塩化水素（濃縮、２９．６ｋｇ）の溶液に添加し、水（７．８Ｌ）で洗浄した。次いで、この溶液を、水（１５５．８Ｌ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（７１ｋｇ）及び水酸化ナトリウム（２．７ｋｇ）の脱気（３×）スラリーに０〜１０℃で添加し、次いで、水（１２Ｌ）でライン洗浄した。得られた混合物を約３０分間撹拌し、次いで、１８±３℃に加温した。２−プロパノール（３０６．５ｋｇ）を添加し、温度を２５℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（２０％ｗ／ｗ、１５０．６ｋｇ）を使用してｐＨを７．０に調整した。層を分離させ、低層の水相を除去した。水酸化ナトリウム（１０％ｗ／ｗ、７８．１ｋｇ）を添加し、次いで、５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（３９．８ｋｇ）及び２−プロパノール（３．９Ｌ）でライン洗浄し、約３．５時間１８±３℃で反応物を撹拌した。次いで、水（９７．５Ｌ）及びメタノール（１９５Ｌ）を添加し、混合物を約１２時間撹拌し、濾過により生成物を単離した。粗生成物はスラリーであり、２−プロパノール：水（１−１，３９０Ｌ）で洗浄し、次いで、水（２×、約３９０ｋｇ）で２回、次いで、メタノール（３０９ｋｇ）で洗浄し、最後に、真空下にて４０〜５０℃で乾燥させて、標題生成物（４６．４５ｋｇ、７７．６％のｔｈ、ＨＰＬＣによる純度約９３〜９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｓ）；７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）；７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；６．８２−６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．０２（２Ｈ，ｓ）；４．５２（２Ｈ，ｓ）；４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．１８（２Ｈ，ｓ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０１３６】
２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジンの精製
２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（５０．２ｋｇ）を４５±３℃で脱気（×３）ＮＭＰ（２１０ｋｇ）に溶解させ、次いで、バッチ温度を４３±３℃で維持しながらメタノール（５０２Ｌ）を添加し、次いで、３０分間エージングした。次いで、約３時間かけてスラリーを５±３℃に冷却し、１時間エージングし、濾過し、メタノール（２×１９８ｋｇ）で洗浄し、次いで、真空下にて４０〜５０℃で乾燥させて、標題生成物（４４．９ｋｇ、８９％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｓ）  ７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ）；７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；６．８２−６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；４．５３（２Ｈ，ｓ）；４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．１９（２Ｈ，ｓ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０１３７】
工程４Ａ及び５Ａ：２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジンの別の合成法
亜硝酸ナトリウム（２．４７ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃で４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩（水４０ｍＬ中１０ｇ）及び水性塩化水素（濃縮、６．４ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、水（３４ｍＬ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（１８．２ｇ）及び水酸化ナトリウム（６．２ｍＬ、１０ｗｔ％）の脱気スラリーに１０℃未満でこの溶液を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、１８±３℃に加温した。２−プロパノール（１００ｍＬ）を添加し、温度を２５℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（２０重量％）を使用してｐＨを７．０に調整した。層を分離させ、低層の水相を除去した。水酸化ナトリウム（１０ｗｔ％、２９ｍＬ）を添加し、次いで、５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（１２．６ｇ）を添加し、反応物を２時間超１８±３℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）を添加し、濾過により生成物を単離した。次いで、粗生成物を２−プロパノール：水（１−１、１００ｍＬ）、次いで、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に真空下にて約４５℃で乾燥させて、標題生成物（１１．５ｇ、７５％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．４５Ｈｚ）；７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ）；７．４０（３Ｈ，ｄｄ）；７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ）；６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；４．４９（２Ｈ，ｓ）；４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）；３．５１（２Ｈ，ｓ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．
【０１３８】
工程４Ｂ：２−｛［（４−ヒドラジノフェニル）オキシ］メチル｝−５−メチルピリジン二塩酸塩の別の合成法
【化９８】
2013510115.tif 000099
水性亜硝酸ナトリウム（０．７６Ｌ中１８７．８ｇ）を、４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩（７６０．２ｇ）及び水性塩化水素（濃縮、４８７ｍＬ）の水（３．０４Ｌ）溶液に０〜５℃で添加した。次いで、水（３．０４Ｌ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（１３８０ｇ）及び水酸化ナトリウム（５３．２ｇ）の脱気スラリーに１０℃未満でこの溶液を添加した。
【０１３９】
得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、１８±３℃に加温した。３２％の水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ８〜９の酢酸エチル（９．５Ｌ）に生成物を抽出した。有機層を水（２．２８Ｌ）で洗浄し、次いで、１時間かけてＩＰＡ（５〜６ｍ、１．２９Ｌ）中塩化水素を添加した。バッチを２時間かけて５±３℃に冷却し、エージングし、濾過し、ケーキをＩＰＡ（７．６Ｌ）、次いで、ＴＢＭＥ（５．３２Ｌ）で洗浄し、最後に真空下にて２５℃で乾燥させて、標題生成物（７２３ｇ、９０．４％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  １０．２２（３Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；７．００−７．０６（４Ｈ，ｍ）；５．３７（２Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）．
【０１４０】
工程５Ｂ：２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジンの別の合成法
【化９９】
2013510115.tif 000100
２−プロパノール（３．８Ｌ）中の２−｛［４−ヒドラジノフェニル）オキシ］メチル｝−５−メチルピリジン（４００ｇ）のスラリーに、１８±３℃で水酸化ナトリウム（２Ｍ、２Ｌ）、次いで、５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（３８０ｇ）を添加した。２時間後、メタノール（２Ｌ）及び水（２Ｌ）を添加し、スラリーを５±３℃に冷却した。スラリーを濾過し、メタノール（２Ｌ）、水（２Ｌ）で洗浄し、次いで、最後にメタノール（３Ｌ）で洗浄した後、真空下にて４５〜５５℃で乾燥させて標題生成物（５０５ｇ、８７％のｔｈ）を得た。
【０１４１】
２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジンの精製
粗生成物である２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジニル−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（４９５ｇ）を４５±３℃で脱気ＮＭＰ（１．９８Ｌ）に溶解させ、次いで、温度を４０〜４８℃で維持しながらメタノール（４．９５Ｌ）を添加した。３０分後、スラリーを２時間かけて５±３℃に冷却し、１時間エージングし、次いで、濾過し、メタノール（２×２．５Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下にて４０〜５０℃で乾燥させて、標題生成物（４１１ｇ、８２．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ）；８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）；７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．５７Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．９６Ｈｚ）；７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；７．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ）；６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ）；６．８４−６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；４．５３（２Ｈ，ｓ）；４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）；４．２０（２Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．
【０１４２】
工程４Ｂ及び５Ｂ：２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジンの別の合成法
亜硝酸ナトリウム（０．１９ｋｇ）を水（０．８Ｌ）に溶解させ、０〜５℃で、４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝アニリン二塩酸塩（０．８０ｋｇ）の水（３．２Ｌ）及び水性塩化水素（濃縮、０．５１Ｌ）溶液に添加し、更なる水（０．４Ｌ）で洗浄した。次いで、水（３．２Ｌ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．４６ｋｇ）及び水酸化カリウム（０．０８０ｋｇ）の脱気（３×）スラリーに０±３℃でこの溶液を添加し、更なる水（１．２Ｌ）で洗浄した。２−プロパノール（４Ｌ）、水酸化カリウム（１．１０ｋｇ）及び５−［４−（クロロメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）ピリジン（０．６７ｋｇ）を添加し、反応物を約４時間かけて４５±５℃に加熱した。真空下で蒸留することにより揮発分（約４Ｌ）を除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（９．６Ｌ）を添加した。反応物を６３±３℃に加熱し、低層の水相を除去した。有機相を６３±３℃にて水（３．２Ｌ）で洗浄し、次いで、５５±５℃で２−プロパノール（９．６Ｌ）を添加した。得られたスラリーを２０±３℃に冷却し、濾過によって固体を回収した。濾過ケーキを２−プロパノール（４Ｌ）で２回洗浄し、真空下にて約４５℃で乾燥させて、ＨＰＬＣによって９９％超のエリア純度を有する標題生成物（０．９５３ｋｇ、７８％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．４５Ｈｚ）；７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ）；７．４０（３Ｈ，ｄｄ）；７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ）；６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；５．１４（２Ｈ，ｓ）；４．４９（２Ｈ，ｓ）；４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）；３．５１（２Ｈ，ｓ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．
【０１４３】
工程６：エチル３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩
【化１００】
2013510115.tif 000101
２−プロパノール（３４４Ｌ）中の２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（４３．０ｋｇ）及びエチル５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸塩（３９．６ｋｇ）の脱気スラリーに、２−プロパノール（３４４Ｌ）中ジベンゾイル酒石酸一水和物（１４７．１ｋｇ）の脱気スラリーを添加した。６時間２５±３℃で、次いで、１０時間４５±３℃で反応物を撹拌した。この期間後、常圧蒸留により反応物を７３１Ｌまで濃縮し、水（１７２Ｌ）を添加した。セライト床を通して反応物を清澄化し、セライトを２−プロパノール（８６Ｌ）で洗浄し、水を添加（８６Ｌ）した後、更に９８９Ｌまで濃縮した。溶液を６５±３℃でシーディングし、２０±３℃に冷却した後、濾過した。濾過ケーキを２−プロパノール：水（２：１、４２６Ｌ）、次いで、エタノール（４２７Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下にて４５〜５５℃で乾燥させて、標題生成物（４８．７ｋｇ、７５％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）；７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ）；７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ）；６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；５．２４（２Ｈ，ｓ）；４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．３２（２Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２４（１５Ｈ，ｓ）；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１４４】
工程６Ａ：エチル３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩の別の合成法
【化１０１】
2013510115.tif 000102
２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（７０ｇ）及びエチル５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸塩（６２ｇ）を、エタノール（７０ｍＬ）及びイソ酪酸（４９０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。スラリーを脱気し、１２時間２３〜２５℃で加熱し、次いで、１２時間かけて４０±３℃に加熱した。更に９時間後、この温度で、反応物を７０℃に加熱し、エタノール（２８０ｍＬ）、次いで水（４９０ｍＬ）を添加した。次いで、温度を７５℃に調整し、シーディングした。得られた懸濁液を５℃に冷却し、濾過によって生成物を単離した。固体を５℃のエタノール（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥させて、標題生成物（７６ｇ、７２％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３９−８．４２（２Ｈ，ｍ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ）；７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．５０（２Ｈ，ｓ）；５．１５（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．２５（２Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１１−１．１７（１８Ｈ，ｍ）．
【０１４５】
工程７：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０２】
2013510115.tif 000103
エチル３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩（４７．５６ｋｇ）のテトラヒドロフラン（７１Ｌ）懸濁液に、エタノール（４１．８Ｌ）及び水性水酸化ナトリウム（４６〜４８重量％、１０．４６ｋｇ）を添加した。次いで、反応物を１〜２時間加熱還流させた後、２０±３℃に冷却し、清澄化した。テトラヒドロフラン（２４Ｌ）でフィルタを洗浄し、次いで、塩酸（２Ｍ）で溶液をｐＨ４に酸性化した。次いで、水（１４３Ｌ）を添加し、スラリーを２±３℃に冷却した後、濾過により生成物を単離した。２±３℃で、濾過ケーキを２：１の水：テトラヒドロフラン（１４２．５Ｌ）で洗浄し、次いで、酢酸エチル（１４３Ｌ）で洗浄し、真空下にて４５〜５５℃で乾燥させて、標題生成物（４４．５ｋｇ、９７．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３９−８．４４（２Ｈ，ｍ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）；７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ）；５．５３（２Ｈ，ｓ）；５．１６（２Ｈ，ｓ）；４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１０−１．１８（１５Ｈ，ｍ）．
【０１４６】
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸の精製
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．３５ｋｇ）を、７５±３℃の２−ブタノン（２０．０Ｌ）及び水（０．９Ｌ体積）に溶解させた。溶液を６５℃に冷却し、濾過した。トランスファーラインを２−ブタノン（１．３５Ｌ）及び合わせた濾液で洗浄し、大気圧で蒸留により洗浄濃縮して、１０Ｌ体積の残留物を残した。懸濁液を０±３℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により生成物を回収し、２−ブタノン（５．４Ｌ）、次いで、酢酸エチル（２．７Ｌ）で洗浄し、５０±５℃にて真空下で乾燥させて、標題生成物（１．２６ｋｇ、９４％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  １２．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；８．３９−８．４４（２Ｈ，ｍ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ）；５．５２（２Ｈ，ｓ）；５．１６（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｓ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１４（９Ｈ，ｓ）；１．１２（６Ｈ，ｓ）．
【０１４７】
工程６Ｂ及び７Ａ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０３】
2013510115.tif 000104
２−ＭｅＴＨＦ（４．０Ｌ）中の２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（１．０ｋｇ）及びエチル５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸塩（７２０ｍＬ）の脱気スラリーに、ジベンゾイル酒石酸一水和物（８５４ｇ）、クエン酸（４３６ｇ）及び２−ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。反応物を６時間３０±２℃で撹拌し、次いで、５５±２℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で保持した。水（３．２５Ｌ）及び１０重量％の水酸化ナトリウム（３．２５Ｌ）を添加してｐＨを７にし、次いで、低層の水層を廃棄した。次いで、常圧蒸留により反応物を３．４Ｌまで濃縮し、２−プロパノール（８．７Ｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（２３６ｇ）を添加し、混合物を約４時間加熱還流させた後、６７±３℃に冷却した。次いで、溶液を塩酸（２．６Ｌ、２Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。エージング後、水（０．８Ｌ）を添加し、スラリーを４５±３℃に冷却した後、濾過により生成物を単離した。濾過ケーキを１．０：３．５：１．５の２−ＭｅＴＨＦ：２−プロパノール：水（６．０Ｌ）で洗浄し、次いで、２−プロパノール（６Ｌ）で洗浄し、真空下にて４５℃で乾燥させて、標題生成物（１．０６ｋｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．１−８．４３（２Ｈ，ｍ）；７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ）；７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ）；５．５３（２Ｈ，ｓ）；５．１６（２Ｈ，ｓ）；４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１１−１．１６（１５Ｈ，ｍ）．
【０１４８】
工程６Ｃ及び７Ｂ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０４】
2013510115.tif 000105
２−（エチルオキシ）−５−（４−｛［１−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝フェニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）ピリジン（４６．０ｋｇ）及びエチル５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸塩（３２．３ｋｇ）を、脱気（４×）２−ＭｅＴＨＦ（１５１ｋｇ）に添加し、２−ＭｅＴＨＦ（２０Ｋｇ）で洗浄した。次いで、脱気を繰り返した（４×）。次いで、ジベンゾイル酒石酸一水和物（３９．３ｋｇ）及びクエン酸（２０．１ｋｇ）を添加し、次いで、２−ＭｅＴＨＦ（２２ｋｇ）でライン洗浄し、混合物を再度（４×）脱気した。反応物を約６時間３０±２℃で撹拌し、次いで、５５±２℃に加熱し、反応が完了するまで（約１５時間）この温度で保持した。水（１５２ｋｇ）及び１０重量％の水酸化ナトリウム（１６７ｋｇ）を添加し、混合物を約１時間撹拌し、次いで沈降させ、５０±２℃で低層の水層を廃棄した。次いで、常圧蒸留により反応物を約１５５Ｌに濃縮した。２−プロパノール（２９０ｋｇ）及び水酸化ナトリウム（１０．６ｋｇ）を添加し、反応が完了するまで（約１５時間）混合物を加熱還流させた。６５〜７０℃に冷却した後、溶液を２−プロパノール（３２ｋｇ）で希釈し、次いで、塩酸（１２３ｋｇ、２Ｍ）で中和した。水（５５Ｌ）を添加し、スラリーを４２〜４５℃に冷却し、約４時間エージングした後、生成物を濾過によって単離した。濾過ケーキを２−ＭｅＴＨＦ：２−プロパノール：水（１９．５ｋｇ：６４ｋｇ：３４ｋｇ）で洗浄し、次いで、２−プロパノール（２１７ｋｇ）により洗浄し、真空下で乾燥させて、標題生成物（５０．４ｋｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３８−８．４３（２Ｈ，ｍ）；７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ）；７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）；７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ）；５．５１（２Ｈ，ｓ）；５．１５（２Ｈ，ｓ）；４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０７−１．１６（１５Ｈ，ｍ）
【０１４９】
工程８：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウム
多形Ｃ型
【化１０５】
2013510115.tif 000106
エタノール（８．５Ｌ）中水酸化ナトリウム（３．７ｋｇ、４６〜４８％）を添加することにより、エタノール（３２．６Ｋｇ）に３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（２８．３ｋｇ）を溶解させ、約２５分間７２℃で加熱した。得られた溶液を５５±３℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（７８Ｌ）で希釈し、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムの多形Ｃ型（２８ｇ）でシーディングし、約１時間撹拌した。更に、ジイソプロピルエーテル（２８０Ｌ）を添加し、約１時間５５±３℃で内容物を撹拌した。次いで、内容物を２０±３℃に冷却し、一晩（約１１時間）撹拌した。スラリーを約１０分間沈降させた後、窒素下で濾過した。濾過ケーキをジイソプロピルエーテル：エタノール（９：１、８４．５Ｌ）、次いで、ジイソプロピルエーテル（８５Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下にて４５〜５５℃で乾燥させて、標題生成物（２５．７５ｋｇ、８８．０％のｔｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δｐｐｍ  ８．３８−８．４１（２Ｈ，ｍ）；７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．７５Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５３Ｈｚ）；７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）；７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．４４Ｈｚ）；５．６７（２Ｈ，ｓ）；５．１３（２Ｈ，ｓ）；４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）；３．２０（２Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）；１．１３（９Ｈ，ｓ）；０．９７（６Ｈ，ｓ）．
【０１５０】
工程８Ａ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウム
多形Ｃ型
【化１０６】
2013510115.tif 000107
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（２．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．９７重量）、水酸化ナトリウムペレット（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．０６９７重量）及びＴＢＭＥ（８．７５ｍＬ、３．５体積）を容器に充填した。得られたスラリーを、撹拌しながら１０分間かけて５０℃に加熱した。更に３５分間後、メタノール（３．７５ｍｌ、１．５体積）を添加し、スラリーを４５分間５０℃でエージングした。溶液を形成し、７：３のＴＢＭＥ：メタノール（２．５ｍＬ、１体積）を容器に添加して、ライン洗浄を模擬した。３０分間かけて容器にＴＢＭＥ（７．５ｍＬ、３体積）を充填した。次いで、ＴＢＭＥ（０．５ｍＬ、０．２体積）中の３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウムの多形Ｃ型（０．０２５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０１重量）のスラリーで溶液をシーディングした。得られたスラリーを１時間１５分間５０℃でエージングし、次いで、ＴＢＭＥ（２２．５ｍＬ、９体積）を１時間かけて添加した。スラリーを５０℃で更に１時間エージングし、濾過し、ＴＢＭＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空内で５０℃にて乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）  δｐｐｍ  ８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）；７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．５７Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）；６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．７４，２．４８，２．４８Ｈｚ）；５．６１（２Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）；１．１７（９Ｈ，ｓ）；１．１２（６Ｈ，ｓ）．
【０１５１】
標題生成物のＤＳＣサーモグラムを図１に示す。
【０１５２】
ＤＳＣサーモグラムは、ＴＡ  Ｑ２０００熱量計を使用して得た。アルミニウムパンにサンプルを量り入れ、パンを密閉することなくパンの蓋を押し付けた。１０℃／分の加熱速度を使用して実験を行った。
【０１５３】
標題生成物のＸＲＤプロファイルを図２に示す。
【０１５４】
ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計でデータを得た。取得条件は、以下の通りであった：放射：Ｃｕ  Ｋα、発電機電圧：４０ｋＶ、発電機電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、刻み幅：０．０１６７°２θ、１工程当たりの時間：３１．７５秒。数ミリグラムのサンプルをＳｉウェーファー（ゼロバックグラウンド）プレートに載せることによりサンプルを製造し、粉末の薄層を得た。
【０１５５】
特徴的なＸＲＰＤ角度及びｄ−スペーシングを表１に記録する。許容誤差は、各ピーク割当てにつき約±０．１°２θである。好ましい定向性により、ピーク強度はサンプルによって変動する場合がある。
【０１５６】
Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを使用して、ピーク位置を測定した。
【表１】
2013510115.tif 000108
表１  特徴的なＸＲＰＤピーク位置およびｄ−スペーシング
【図１】
2013510115.tif 000151
【図２】
2013510115.tif 000152
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月11日(2012.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2013510115.tif 000153
又はその塩の製造方法であって、
塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２】
2013510115.tif 000154
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、
式（ＶＩ）の化合物：
【化３】
2013510115.tif 000155
又はその塩とを反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に変換することを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2013510115.tif 000156
又はその塩を製造するための短縮方法であって、
塩酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2013510115.tif 000157
又はその塩と、水性亜硝酸ナトリウムとを反応させてジアゾニウム塩を形成し、次いで、前記ジアゾニウム塩を還元させることを含む式（ＶＩ）の化合物の製造方法と、
次いで、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化６】
2013510115.tif 000158
（式中、Ｌは脱離基である）
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2013510115.tif 000159
又はその塩とを反応させ、ここで、前記式（ＶＩ）の化合物を単離せず、次いで、式（ＩＩ）の化合物に変換することを含む、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法とを含む、方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物を製造するための請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物の塩を製造するための請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
Ｌが、塩素及び臭素から選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｌが、塩素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩素化剤を２０℃以下で添加し、次いで、混合物を約２０℃〜約３５℃で加熱する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３及びＭＨＣＯ３（ここで、Ｍは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）及びＣｓ（セシウム）から選択される）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、及びＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｎ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、ＭＯＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、ＫＯＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びこれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）の化合物が、遊離塩基の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）の化合物が、塩の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）の化合物の塩が、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びリン酸塩から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩ）の化合物が、遊離塩基の形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩ）の化合物が、塩の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＶＩ）の化合物の塩が、二水素塩化物塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の無水Ｃ型多形：
【化８】
2013510115.tif 000160
の製造方法であって、
固体の水酸化ナトリウムの存在下で、メタノール及びメチル−ｔ−ブチルエーテルに式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2013510115.tif 000161
を溶解させ、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加する工程であって、反応物質混合物中の溶媒系が体積で３０％以下のメタノールを含有する工程を含む、方法。
【国際調査報告】
2013510115.tif 000162
2013510115.tif 000163