(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害する阻害剤である、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中に定義の通りである）を有する１−Ｎ−置換−６−（ヘテロ）アリール−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体を開示する。更に開示されるのは、ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ複製を阻害する組成物および方法である。2013505912.tif 000052
2013505912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013505912.tif 000050
（式中、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−６アルコキシであって、該フェニルが、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３−ハロアルキルより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよいもの、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、ここにおいて、ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、該ヘテロアリールが、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の基で独立して置換されていてよいものである；
（ｇ）フェノキシメチルであって、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の基で独立して置換されていてよいもの；
（ｈ）ピリジニルメチルスルファニル、
（ｉ）ヘテロアリール、ここにおいて、該ヘテロアリール基は、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルであり、そして該ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、環状アミンより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよい、
（ｊ）フェニル−Ｃ１−３アルキルスルファニル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）ハロゲン、
（ｍ）カルボキシル、
（ｎ）シアノ、
（ｐ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲｃＲｄ、
（ｑ）ＮＲａＲｂ、
（ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび
（ｓ）水素
から成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり、そしてｎは、０〜２であり；
ＲａおよびＲｂは、
（ｉ）個々で、独立して、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｂ）ベンジル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルカノイル、
（ｄ）Ｃ１−６アシル、
（ｅ）フェニルカルボニルであって、該フェニルが、Ｃ１−３アルコキシ、ハロまたはヒドロキシより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよいもの、
（ｆ）ヘテロアリールカルボニル、ここにおいて、該ヘテロアリール基は、置換されていてよいピラゾール、２−メチルフラン−５−イルカルボニル、ピリミジニル−４−カルボニル、オキサゾール−５−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、ピリジニルカルボニルであって、該ヘテロアリールカルボニルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、環状アミンまたはＣ１−６ヒドロキシアルコキシより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものである、
（ｇ）水素
であり、または
（ii）それらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルであり；
Ｒ３は、フェニルであって、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）ＮＲｅＲｆ、（ｅ）シアノ、（ｆ）Ｃ１−３ハロアルキルおよび（ｇ）ヒドロキシから成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてよいもの、または、Ｃ３−７シクロアルキルであって、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシより選択される１〜３個の基を含んでよいものであり；
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６スルホニルであり；
ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、または、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2013505912.tif 000051
（式中、Ｒ１ａは、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂは、ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、水素であり、そしてＲｂは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アシル、置換されていてよいフェニルカルボニルまたは置換されていてよいヘテロアリールカルボニルである）
を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、Ｒ１ａが、ｐ−フェニレンであって、ハロゲンで更に置換されていてよいものであり、そしてＲ４およびＲ２が、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂが、置換されていてよいフェニルカルボニルまたは置換されていてよいヘテロアリールカルボニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａを有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｂが、置換されていてよいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルであり、そしてＲ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ｂが、７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、そしてＲ１ｂが、置換されていてよいフェニル−Ｃ１−３アルコキシまたは置換されていてよいヘテロアリールメトキシである式Ｉａを有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｂが、置換されていてよいベンジルオキシであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ピリジン−２−カルボン酸｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−メチルフラン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−（４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド；
２−アミノピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
２−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド；
６−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−フェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ピラジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
６−ビフェニル−４−イル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
６−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−（４−ベンジルスルファニルフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メトキシベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−６−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（４−tert−ブチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−４−ヒドロキシブチルアミド；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
イソオキサゾール−５−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［３−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミド；
４−［１−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−安息香酸；
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ピリジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛６−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛５−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミド；
６−［６−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［６−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［４−（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−（４−ベンジルアミノフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ピロリジン−１−カルボン酸｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−イソブチルアミド；
１−（４−クロロベンジル）−６−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−メチルベンジル）−６−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との組み合わせでの、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する薬剤の製造のための、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との組み合わせでの、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するためのキットであって、請求項１に記載の化合物と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬とを含むキット。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を投与することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物が送達される細胞中においてＨＣＶの複製を阻害する方法。
【請求項２２】
組成物であって、請求項１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉを有する非ヌクレオシド化合物およびそれらの特定の誘導体を提供する。これら化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus）（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置用に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中至る所で慢性肝臓疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびそれに続く肝細胞癌を発生するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを包含するハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を包含するフラビウイルス科（Flaviviridae）というウイルス科のメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープ付きウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’未翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をエンコードしている長いオープンリーディングフレームおよび短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝分析は、ＤＮＡ配列の３０％を超えて異なる６種類の主要遺伝子型を識別した。３０を超えるサブタイプが区別された。米国では、感染した個体のおよそ７０％が、１ａ型および１ｂ型感染を有する。１ｂ型は、アジアにおいて最も優勢なサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染性は、２型かまたは３型かどちらの遺伝子型よりも療法に耐性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）および二つのエンベロープ糖タンパクＥ１およびＥ２が含まれる。ＨＣＶは、更に、二つのプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってエンコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域中でエンコードされるセリンプロテアーゼをエンコードしている。これらプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の成熟ペプチドへの特異的領域切断に必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、未知のままである。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによってエンコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
最近、一定数の承認された療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新しいおよび既存の治療的アプローチが概説された。R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Flaviviridae を含めたいくつかのＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してin vitro 活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法の場合、リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルへ減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させることはない。リバビリンは、更に、有意の毒性を示し、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジン（Viramidine）は、肝細胞中においてアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に、ほとんど１０年間利用可能であった。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。二つの異なったタイプのインターフェロンが認められている。１型には、いくつかのインターフェロンαおよび一つのインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に、感染した細胞によって生産され、そして隣接する細胞をde novo感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、しかもＣ型肝炎感染の単独処置として用いられる場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを標準化する。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。療法の停止は、７０％の再発率を生じ、そして１０〜１５％だけが、正常血清アラニントランスフェラーゼレベルで持続性ウイルス学的応答を示す。（Davis, Luke-Bakaar，上記）
早期ＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からのタンパク質の急速クリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でのＩＦＮの化学誘導体化は、実質的に改善された薬物動態学的性質を有するタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａおよび４０ｋＤ分枝モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、そしてＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂおよび１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【０００９】
リバビリンおよびインターフェロン−αでのＨＣＶの組み合わせ療法は、現在、ＨＣＶのための最適療法である。リバビリンおよびＰＥＧ−ＩＦＮ（以下）を組み合わせることは、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％に持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を引き起こす。そのＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶについて８０％に近づく（Walker，上記）。残念ながら、組み合わせ療法は、臨床的挑戦を与える副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応は、皮下ＩＦＮ−αに関連し、そして溶血性貧血は、リバビリンでの持続性処置に関連している。
【００１０】
抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発に可能性がある多数の分子標的が、現在、識別されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間に有意の関心を引き出した。
【００１１】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子としてかまたは、ポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨げる競合阻害剤として作用することがありうる。鎖終結因子として機能するためには、ヌクレオシド類似体は、in vivoで細胞によって取り込まれる必要があるし、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合するその三リン酸形へin vivoで変換される必要がある。三リン酸へのこの変換は、一般的には、いずれのヌクレオシドにも追加の構造限界を与える細胞キナーゼによって媒介される。更に、リン酸化のためのこの必要条件は、細胞に基づく検定へのＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価を制限する（J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１２】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主の疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤（hepatoprotectants）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００１３】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン（albinterferon）−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭおよびインターフェロン−α−２ｂＸＬが含まれる。これらおよび他のインターフェロンは、市場に届いているので、本発明の化合物との組み合わせ療法でのそれらの使用が期待される。
【００１４】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための別の標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１５】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、更に、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると識別された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の早期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６ Phenomix）が含まれる。
【００１６】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤；ニタゾキサニド（nitazoxanide）；Celgosivir（Migenix）；α−グルコシダーゼ−１の阻害剤；カスパーゼ阻害剤；Toll 様受容体アゴニスト；および Zadaxin（SciClone）などの免疫刺激剤が含まれる。
【００１７】
現在のところ、Ｃ型肝炎（Hepatitis C）ウイルス（ＨＣＶ）の予防的処置は存在しないし、しかもＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は限られている。新しい医薬化合物の設計および開発が不可欠である。
【００１８】
本発明は、式Ｉ
【００１９】
【化１】
2013505912.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−６アルコキシであって、このフェニルが、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３−ハロアルキルより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよいもの、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルコキシ、ここにおいて、ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、このヘテロアリールが、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の基で独立して置換されていてよいものである；
（ｇ）フェノキシメチルであって、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシより選択される１個または２個の基で独立して置換されていてよいもの；
（ｈ）ピリジニルメチルスルファニル、
（ｉ）ヘテロアリール、ここにおいて、ヘテロアリール基は、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルであり、そしてこのヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、環状アミンより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよい、
（ｊ）フェニル−Ｃ１−３アルキルスルファニル、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）ハロゲン、
（ｍ）カルボキシル、
（ｎ）シアノ、
（ｐ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲｃＲｄ、
（ｑ）ＮＲａＲｂ、
（ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび
（ｓ）水素
から成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり、そしてｎは、０〜２であり；
ＲａおよびＲｂは、
（ｉ）個々で、独立して、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｂ）ベンジル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルカノイル、
（ｄ）Ｃ１−６アシル、
（ｅ）フェニルカルボニルであって、このフェニルが、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ヒドロキシより選択される１〜３個の基で独立して置換されていてよいもの、
（ｆ）ヘテロアリールカルボニル、ここにおいて、このヘテロアリール基は、置換されていてよいピラゾール、２−メチルフラン−５−イルカルボニル、ピリミジニル−４−カルボニル、オキサゾール−５−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、ピリジニルカルボニルであって、このヘテロアリールカルボニルが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、環状アミンまたはＣ１−６ヒドロキシアルコキシより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものである、
（ｇ）水素
であり、または
（ii）それらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルであり；
Ｒ３は、フェニルであって、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）ＮＲｅＲｆ、（ｅ）シアノ、（ｆ）Ｃ１−３ハロアルキル、および（ｇ）ヒドロキシから成る群より選択される１〜３個の基で置換されていてよいもの、またはＣ３−７シクロアルキルであって、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシより選択される１〜３個の基を含んでよいものであり；
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６スルホニルであり；
ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２１】
一般式Ｉを有する化合物は、中性の化合物かまたはそれらの薬学的に許容しうる塩でありうる。
本発明は、更に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）ウイルス感染である疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるしまたは他の抗ウイルス化合物またはイムノモジュレーターと共投与することができる。
【００２２】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害する有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉによる化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「ある（aまたはan）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。それ自体で、「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【００２４】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、最も広い請求の範囲中に与えられているような最も広い定義を意味する。下に与えられる全ての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、与えられている最も広い定義を保持する。
【００２５】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも含めた」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【００２６】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【００２７】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられるまたは請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの残基または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他のすべての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００２８】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【００２９】
【化２】
2013505912.tif 000004
【００３０】
」という記号は、官能基または他の化学残基の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【００３１】
【化３】
2013505912.tif 000005
【００３２】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【００３３】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい残基が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【００３４】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することによってその範囲を変更する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、開始値より上および下に２０％の分散で変更するのに用いられる。
【００３５】
本明細書中で用いられるように、変数の数値範囲の詳説は、その範囲内のいずれかの値に等しい変数で本発明を実施することができるということを意味するものである。したがって、本質的に不連続である変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの整数値に等しいことがありうる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの実数値に等しいことがありうる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２でありうるし、そして本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはいずれか他の実数値でありうる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− →← −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− →← −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− →← −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリールおよび複素環式環において一般的であり、本発明は、すべての互変異性体形の化合物を包含する。
【００３７】
式Ｉを有するいくつかの化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有してよく、したがって、二つまたはそれを超える立体異性体形で存在してよいということは当業者に理解されるであろう。これら異性体のラセミ体、個々の異性体、および一つの鏡像異性体の豊富化混合物、更には、二つのキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーでの部分豊富化混合物は、本発明の範囲内である。更に、トロパン環の置換が、エンド立体配置かまたはエキソ立体配置でありうるし、そして本発明が、双方の立体配置を包含するということは当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、ラセミ混合物、または部分分割混合物、および適所で、それらの個々の互変異性体形をすべて包含する。
【００３８】
ラセミ体は、そのままで用いることができるし、またはそれらの個々の異性体へ分割することができる。分割は、立体化学的に純粋な化合物、または一つまたはそれを超える異性体の豊富化混合物を与えることができる。異性体の分離方法は、周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 を参照されたい）、それには、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形で製造することができる。或いは、個々の異性体は、１０−カンフルスルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などのキラル酸でジアステレオマー塩を形成し、それら塩を分別結晶後、一方または双方の分割塩基を遊離させ、場合により、そのプロセスを繰り返すことによって混合物から化学的に分離して、どちらかまたは双方を、他方を実質的に不含で、すなわち、＞９５％の光学純度を有する形で得るようにすることができる。或いは、ラセミ体は、キラル化合物（助剤）に共有結合で連結して、ジアステレオマーを生じることができ、それは、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができ、その後、キラル助剤を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体を与える。
【００３９】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有してよく、適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレイト、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレイト、メシレート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンゼート（hibenzate）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレイトおよびパモ酸塩が含まれる。適する塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 および G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665 を参照されたい。
【００４０】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co.などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの専門書に記載されており、当業者に公知であろう。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に記載の通りである式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第二の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、ＮＲａＲｂであり、Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アシル、置換されていてよいフェニルカルボニルまたは置換されていてよいヘテロアリールカルボニルである式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４２】
【化４】
2013505912.tif 000006
【００４３】
本発明の第三の態様において、Ｒ１ａが、ｐ−フェニレンであって、ハロゲンで更に置換されていてよいものであり、Ｒ１ｂが、ＮＲａＲｂであり、Ｒ２およびＲ４が、水素であり、Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アシル、置換されていてよいフェニルカルボニルまたは置換されていてよいヘテロアリールカルボニルである式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４４】
本発明の第四の態様において、Ｒ１ａが、ｐ−フェニレンであって、ハロゲンで更に置換されていてよいものであり、Ｒ１ｂが、ＮＲａＲｂであり、Ｒ２およびＲ４が、水素であり、Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、置換されていてよいフェニルカルボニルまたは置換されていてよいヘテロアリールカルボニルである式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４５】
本発明の第五の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４６】
本発明の第六の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルであり、Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４７】
本発明の第七の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルであり、Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいピリミジニルであり、Ｒ３が、フェニルであって、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００４９】
本発明の第八の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、そしてＲ１ｂが、置換されていてよいフェニル−Ｃ１−３アルコキシまたは置換されていてよいヘテロアリールメトキシである式Ｉａによる化合物を提供する。
【００５０】
本発明の第九の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−フェニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいベンジルオキシであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様において、Ｒ１ａが、置換されていてよいｐ−ピリジニレンであり、Ｒ１ｂが、置換されていてよいベンジルオキシであり、そしてＲ２およびＲ４が、水素である式Ｉａによる化合物を提供する。
【００５２】
第十の態様において、表ＩのＩ−１〜Ｉ−５９より選択される化合物を提供する。
本発明の第十一の態様において、ＨＣＶ感染を処置するためのまたはＨＣＶ感染の処置用薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の第十二の態様において、ＨＣＶ感染を処置するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物および少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬；またはＨＣＶ感染の処置用薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物および少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬の使用を提供する。
【００５４】
本発明の第十三の態様において、ＨＣＶによって引き起こされる疾患を処置するための、またはＨＣＶによって引き起こされる疾患を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物、およびインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターの使用を提供する。
【００５５】
本発明の第十四の態様において、ＨＣＶ感染を処置するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物およびインターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンの使用；またはＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物およびインターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンの使用を提供する。
【００５６】
本発明の第十五の態様において、ＨＣＶ感染を処置するための、またはＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の第十六の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉの化合物の、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態での使用を提供する。
【００５８】
本発明の第十一の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の第十二の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の第十三の態様において、ＨＣＶによって引き起こされる疾患の処置を必要としている患者のＨＣＶによって引き起こされる疾患を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターを共投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明の第十四の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンを共投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の第十五の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物を共投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の第十六の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉの化合物の治療的有効量を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で送達することによる方法を提供する。
【００６４】
本発明の第十七の態様において、組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で含む組成物を提供する。
【００６５】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも更に制限されることなく、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状鎖炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。炭素水素結合はいずれも、本発明の範囲から逸脱して、炭素重水素結合で置き換えることができる。
【００６６】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等のような化学的に関係のある組み合わせを形成するように添付されてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基サブセットを定義するのに用いられる。−（ａｒ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基でありうる置換基を意味する。
【００６７】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【００６８】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義のように、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基でのアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００６９】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書中で用いられる「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル残基を意味する。
【００７０】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、フェニル環であって、特に断らない限り、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることもありうるものを意味する。
【００７１】
本明細書中で用いられる「ベンジル」という用語は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ラジカルであって、そのフェニル環が、特に断らない限り、アリールについて上に記載の１〜３個の置換基で置換されていることもありうるものを意味する。
【００７２】
本明細書中で用いられる「フェノキシメチル」という用語は、ＰｈＯＣＨ２−ラジカルであって、そのフェニル環が、特に断らない限り、アリールについて上に記載の１〜３個の置換基で置換されていることもありうるものを意味する。
【００７３】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキルラジカルであって、それぞれ、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基またはアルコキシ基で置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル残基は、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシで置き換えられていて且つそのアルコキシの結合点が、酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００７４】
本明細書中で用いられる「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素に連結した炭素、すなわち、−Ｃ≡Ｎを意味する。本明細書中で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。本明細書中で用いられる「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７５】
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する。本明細書中で用いられる「ヘテロアリールカルボニル」または「ヘテロアロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、ヘテロアリール基である）を有する基を意味する。本明細書中で用いられる「ベンゾイル」または「フェニルカルボニル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００７６】
本明細書中で用いられる「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、そしてＲは、上に定義のアルキルである。ジアルキル残基の窒素に結合した２個のアルキル基は、同じでありうるしまたは異なることがありうる。本明細書中で用いられる「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれ、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−およびＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここにおいて、ｎは、１〜６であり、そしてＲは、上に定義のアルキルである。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアルキルアミノ残基を意味する。本明細書中で用いられる「フェニルアミノ」という用語は、−ＮＨＰｈ（式中、Ｐｈは、置換されていてよいフェニル基である）を意味する。
【００７７】
本明細書中で用いられる「環状アミン」という用語は、上に定義の３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環であって、それら炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであって、それら環状の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシから成る群より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または炭素上の２個の水素原子が、双方ともオキソ（＝Ｏ）で置き換えられているものを意味する。環状アミンがピペラジンである場合、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていることもありうる。
【００７８】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである）を有する基を示す。本明細書中で用いられるＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、Ｒが、本明細書中に定義のＣ１−３アルキル基であるＲＳＯ２ＮＨ−基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、それぞれ、Ｒが、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味する。
【００７９】
本明細書中で用いられる「ピリジニルメチルスルファニル」という用語は、（ピリジニル）ＣＨ２Ｓ−残基を意味する。「フェニル−Ｃ１−３アルキルスルファニル」という用語は、ＰｈＣＨ２Ｓ−残基を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリールＣ１−３アルコキシ」という用語は、「ヘテロアリールＣ１−３アルコキシ」残基の結合点は、アルコキシ基の酸素原子であろうということを理解して、本明細書中に定義のアルコキシラジカルであって、アルコキシ基上の水素が、ヘテロアリール基で置き換えられているものである。
【００８１】
「４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−」という用語は、次の残基を意味する。
【００８２】
【化５】
2013505912.tif 000007
【００８３】
本明細書中で用いられる「フェニレン」という用語は、２の空き原子価を有するベンゼン環を意味する。フェニレン残基は、３種類の可能なレギオ異性体、すなわち、オルト−、−メタ−またはパラ−フェニレンを有する。本明細書中で用いられる「置換されていてよいｐ−フェニレン」という句は、ｐ−フェニレン残基であって、炭素に結合した残りの水素の一つが、置換基で置き換えられていることもありうるものを意味する。本明細書中で用いられる「ピリジニレン」という用語は、２の空き原子価を有するピリジン環を意味する。ｐ−ピリジニレン残基という用語は、二つのレギオ異性体（ｉ）および（ii）
【００８４】
【化６】
2013505912.tif 000008
【００８５】
（式中、ＡおよびＢは異なる）
を有する。
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主の疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００８６】
一つの態様において、式Ｉによる本発明の化合物は、他の活性な治療的成分または治療薬との組み合わせで用いられて、ＨＣＶウイルス感染を有する患者を処置する。本発明により、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性な治療的成分は、本発明の化合物との組み合わせで用いられた場合に治療的作用を有するいずれかの物質でありうる。例えば、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置する他の薬物、またはそれらの混合物でありうる。
【００８７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（valopicitabine）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４およびＩＤＸ１０２（Idenix） ＢＩＬＢ１９４１が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. ＷＯ０１／４７８３３号、H. Hashimoto et al. ＷＯ０３／０００２５４号、P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２号；P. L. Beaulieu et al. ＵＳ６，４４８，２８１Ｂ１号；P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／００７９４５Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak et al. ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号、５／１０／２００１年出願；D. Chai et al., ＷＯ２００２０９８４２４号、６／７／２００２年出願；D. Dhanak et al. ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２号、１０／２８／２００２年出願；K. J. Duffy et al. ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１号、５／２３／２００３年出願；M. G. Darcy et al. ＷＯ２００３０５９３５６号、１０／２８／２００２年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１２号、６／２４／２００４年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１３号、１２／１３／２００３年出願；D. M. Fitch et al., ＷＯ２００４０５８１５０号、１２／１１／２００３年出願；D. K. Hutchinson et al. ＷＯ２００５０１９１９１号、８／１９／２００４年出願；J. K. Pratt et al. ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１号、１０／３１／２００３年出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 米国特許公開ＵＳ２００６０２５２７８５号）および１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 米国特許公開第２００６０４０９２７号）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ＳＣＨ−５０３０３４（Schering，ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（telaprevir），Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristol Myers Squibb）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９０】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、共通ＩＦＮα（インフェルゲン（infergen））、フェロン（feron）、レアフェロン（reaferon）、インターマクス（intermax）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲンおよびアクチムン（actimmune）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン（albuferon）、ロクテロン（locteron）、Albuferon、Rebif、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Infergen およびペグ化ＩＦＮ−βが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９１】
リバビリン類似体およびリバビリンプロドラッグであるビラミジン（viramidine）（タリバビリン（taribavirin））は、ＨＣＶを制御するインターフェロンと一緒に投与されてきた。
【００９２】
一般的に用いられる略語には、次が含まれる。アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびネオ−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル残基と一緒に用いられた場合、それらの慣例の意味を有する���（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００９３】
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【００９４】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用の Beilstein Institute コンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、肉太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体を全て包含すると解釈されるべきである。
【００９５】
次の番号スキームを用いて、本発明の化合物を記載する。
【００９６】
【化７】
2013505912.tif 000009
【００９７】
【表１−１】
2013505912.tif 000010
【００９８】
【表１−２】
2013505912.tif 000011
【００９９】
【表１−３】
2013505912.tif 000012
【０１００】
【表１−４】
2013505912.tif 000013
【０１０１】
【表１−５】
2013505912.tif 000014
【０１０２】
【表１−６】
2013505912.tif 000015
【０１０３】
【表１−７】
2013505912.tif 000016
【０１０４】
【表１−８】
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【０１０５】
【表１−９】
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【０１０６】
【表１−１０】
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【０１０７】
【表１−１１】
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【０１０８】
本発明の化合物は、下に示され且つ記載されている例示の合成反応スキームに示されているいろいろな方法によって製造することができる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載の手順にしたがって製造される。次の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を、単に詳しく説明するものであるので、これら合成反応スキームへのいろいろな修飾は、行うことができるし、本出願中にある開示に関して当業者に示唆されるであろう。
【０１０９】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるがこれに制限されるわけではない慣用的な技法を用いて単離し且つ精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な手段を用いて特性決定することができる。
【０１１０】
特に断らない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、大気圧の不活性雰囲気下において約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくは且つ好都合には、約室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１１１】
以下のスキーム中のいくつかの化合物は、一般化した置換基で描かれている；しかしながら、当業者は、それら基Ｒの性状が、本発明において考えられるいろいろな化合物を与えるように変動することがありうるということを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は、具体例であり、別の条件は周知である。以下の実施例における反応配列順序は、請求の範囲の記載の本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１２】
本発明の化合物に共通の足場である１−Ｎ−置換−６−（ヘテロ）アリール−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、３−アミノ−５−ブロモチオフェン−ｌ−カルボン酸メチルから、還元的アミノ化によるアミンのアルキル化によって製造して、Ａ−１ｂを与え、それを、ホルムアミジンで環化して、Ａ−２を与える。Ｃ−７残基の導入は、パラジウムで触媒されるカップリング化学を用いて行って、Ａ−３を与える。
【０１１３】
【化８】
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【０１１４】
Ｒ３が、置換されていてよいフェニルであり、そしてＲ４が水素である場合、工程１は、置換されていてよいベンズアルデヒドで行われる。Ｒ４がアルキルである該当する化合物は、該当するアルキルフェニルケトンから製造することができる。Ｒ３が、置換されていてよいシクロアルキルである場合、還元的アミノ化は、シクロアルキルカルボキサルデヒドで行われる。
【０１１５】
還元的アミノ化は、典型的には、アミンおよびカルボニル化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはボラン／ピリジンなどの錯金属水素化物の存在において、好都合には、１〜７のｐＨで、場合により、モレキュラーシーブなどの脱水剤またはＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４の存在下で一緒にすることによって行って、周囲温度での中間体イミンの形成を容易にする。或いは、そのイミンは、水素雰囲気下において、水素化触媒の存在下、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、１〜５ｂａｒの水素圧で、好ましくは、２０℃〜用いられる溶媒の沸騰温度の温度で形成することができる。それは、反応性基が、反応後に慣用的な方法によって再度切断される慣用的な保護基で反応中に保護される場合、反応中に好都合でもありうる。還元的アミノ化手順は、R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54 に概説された。
【０１１６】
７−（ヘテロ）アリール置換基は、Ａ−２および置換されていてよい（ヘテロ）アリールボロン酸の、パラジウムで触媒されるSuzukiカップリングを利用して導入する。当業者は、置換（ヘテロ）アリールボロン酸が、容易に入手可能であり、しかも工程３におけるＡ−３のSuzukiカップリングは、所望の生成物を直接的に生じることができる、または最初に導入された（ヘテロ）アリール残基は、更に修飾することができるということを理解するであろう。したがって、実施例１に記載のように、ボロン酸が、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸である場合、Ｂｏｃ基の除去は、アミンを与え、それを、更に、例えば、未保護アミンのアシル化またはアルキル化によって機能付加することができる。Suzukiカップリング生成物の引き続きの変換の代表的な例は、以下の実施例に開示されている。
【０１１７】
Suzuki反応は、ボロン酸［Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは、アリールまたはビニルである）］と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラート［Ｒ’Ｙ（式中、Ｒ’＝アリールまたはビニル；Ｙ＝ハライドまたはＯＳＯ２ＣＦ３）］との、パラジウムで触媒されるカップリングであり、化合物Ｒ−Ｒ’を与える。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）では、第一級アルキルボラン化合物を、β−脱離を伴うことなく、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートにカップリングさせることができる。極めて活性な触媒が識別された（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 および A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照されたい）。その反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルを含めたいろいろな有機溶媒中、水性溶媒中および二相条件下で行うことができる。反応は、典型的に、約室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、しばしば、カップリングを促進する。Suzuki反応には、パラジウム源、リガンド、添加剤および温度を含めた 極めて多数のパラメーターが存在するので、最適条件は、時々、一定の反応対のためのパラメーターの最適化を必要とする。A. F. Littke et al., 上記は、アリールボロン酸でのSuzukiクロスカップリングのためのＲＴでＰｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−Ｂｕ）３を利用する高収率の条件；およびアリールトリフラートおよびビニルトリフラートのクロスカップリングのためのＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３をＲＴで利用する条件を開示している。J. P. Wolf et al., 上記は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシリホスフィノ）ビフェニルを利用するSuzukiクロスカップリングのための有効な条件を開示している。当業者は、過度の実験を伴うことなく、最適条件を決定することができる。
【０１１８】
アミンのアシル化は、好都合には、アシルハライドまたは酸無水物について、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＮａＯＨ水溶液またはスルホランなどの溶媒中において、場合により、無機または有機塩基の存在下、−２０〜２００℃の温度であるが、好ましくは、−１０〜１６０℃の温度で行われる。典型的な有機塩基には、第三級アミンが含まれ、それには、ＴＥＡ、ピリジンが含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的な無機塩基には、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１１９】
そのアシル化は、しかしながら、遊離酸について、場合により、酸活性化剤または脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−ＴｓＯＨ、ＰＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、ＤＣＣ、ＤＣＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＨＯＢｔ、ＣＤＩ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／ＮＭＭ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはＰＰｈ３／ＣＣｌ４の存在下において、−２０〜２００℃の温度であるが、好ましくは、−１０〜１６０℃の温度で行うこともできる。
【０１２０】
置換アミンおよびスルファン（sulfanes）は、アミンまたはチオフェノールのアルキル化によって同様に製造することができる。
Ｒ”がフェニルエーテルである本発明によって包含される化合物は、適当に置換されたボロン酸のカップリングによって製造することができる（例えば、実施例８）。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールなどのフェノールボロン酸のアルキル化は、いろいろな構造的に異なったボロン酸を与え、それを用いて、本明細書中に記載の化合物を製造することができる（例えば、実施例１０）。
【０１２１】
フェノールのアルキル化は、典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭおよびＤＣＥのような溶媒中において、０℃〜１００℃の温度で行われる。典型的に用いられる塩基は、アルキルハライド、アルキルメシレートおよびアルキルトリフラートなどのアルキル化剤と一緒の、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。Mitsunobuカップリングなどの別の手順は、当該技術分野において周知であり、好都合なところで用いることができる。チオールまたはアミンの類似のアルキル化は、同様の条件下で行うことができる。
【０１２２】
Ｒ”が、ヘテロアリール残基で置換されたフェニル環である本発明によって包含される化合物は、Ａ−２と、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその当該技術分野において知られている誘導体などのボロン酸との、パラジウムで触媒されるカップリングによって製造する。
【０１２３】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivoおよびin vitro検定を含めた、当業者に知られているいずれか適する方法によって測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22、Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623 に記載の標準的な検定手順を用いて決定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、このような標準検定において、in vitro ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物について用いられるＨＣＶポリメラーゼ検定条件は、実施例２０に記載されている。ＨＣＶのための細胞に基づくレプリコン系が開発されたが、そこにおいて、非構造タンパク質は、Ｈｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物について用いられる細胞に基づくレプリコン検定条件は、実施例２１に記載されている。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質から成る精製済み機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下において、Flaviviridae ＲＮＡ合成についての本発明者の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究およびこれら研究のＨＣＶレプリコン系における検証に由来する。in vitro 生化学検定の化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、そのポリメラーゼが、他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体中に適当な化学量論で存在するレプリコン系を用いて検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、in vitro生化学検定でのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、in vivo機能を予測するものでありうる。
【０１２４】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１２５】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物の形および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または経口使用のための充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形であってよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の一つまたは複数の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１２６】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１２７】
「薬学的に許容しうる」は、それが、医薬組成物を製造する場合に有用である、すなわち、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがないということを意味し、そしてそれが、ヒトへの医薬使用に許容しうるということを包含する。
【０１２８】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に、望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもでき、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物注に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１２９】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用してもよい一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１３０】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、水性プロピレングリコール液剤中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ、そして凝固させる。
【０１３４】
本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）などの適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスを含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によって粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１３６】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。当製剤科学者は、明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。
【０１３７】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１３８】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１３９】
本発明の態様において、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を、別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、その活性は、親化合物を超えて増加することがありうる。その処置が、組み合わせ療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の場合に関して、同時または逐次的であってよ。したがって、本明細書中で用いられる「同時投与」には、同じ時点または異なった時点でのそれら物質の投与が含まれる。二つまたはそれを超える物質の同時点での投与は、二つまたはそれを超える活性成分を含有する単一製剤によって、または単一活性剤を含む二つまたはそれを超える剤形の実質的に逐次的な投与によって達成することができる。
【０１４０】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１４１】
本発明の化合物および場合により、一つまたはそれを超える追加の抗ウイルス薬の治療的有効量は、ウイルス負荷量を減少させるまたは治療への持続ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス負荷量に加えて、持続応答に有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症活性が含まれるが、これに制限されるわけではない。マーカーの一つの一般的な例は、具体例であり且つ制限するものではないが、血清アラニントランスアミナーゼ（transminase）（ＡＬＴ）であり、それは、標準的な臨床検定によって測定する。本発明のいくつかの態様において、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満へ減少させるものである。
【０１４２】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１４３】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１４４】
以下の実験手順において、ＳｉＯ２クロマトグラフィー溶離剤に関して本明細書中で用いられる「マジック（magic）」という用語は、６０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液を意味する。
【０１４５】
参考例１
６−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０）
【０１４６】
【化９】
2013505912.tif 000022
【０１４７】
工程１−０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の３２ａ（１．５８ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ０７８１８−５５−３）および４−メチルベンズアルデヒド（１ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＲＴに温めた。（いくつかの場合、追加のアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えて、反応を完了させた。）その反応を、０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２％〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．６５ｇの３２ｂを得た。
【０１４８】
工程２−ホルムアミド（１２ｍＬ）中の３２ｂ（７００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＫＯｔＢｕ（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を、加熱して一晩還流させ、ＲＴに冷却させ、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、６０／１０／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液およびＤＣＭから成る勾配（９８％〜８５％ＤＣＭ）で溶離して精製して、０．５ｇの３０を得た。
【０１４９】
いくつかの場合、環化は、完了に至らなかった。これらの場合、出発物質および生成物の混合物を単離し、そして環化条件を再度施して、所望の生成物を得た。
参考例２
６−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１５０】
【化１０】
2013505912.tif 000023
【０１５１】
６−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３４）は、還元的アミノ化工程において、４−クロロベンズアルデヒドを用いたことを除いて、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５２】
参考例３
６−ブロモ−１−（trans−４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６）
【０１５３】
【化１１】
2013505912.tif 000024
【０１５４】
６−ブロモ−１−（trans−４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６）は、還元的アミノ化工程において、trans−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒドを用いたことを除いて、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５５】
trans−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒドは、trans−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸から出発した合成した。ＴＭＳＣＨＮ２でメチルエステル形成後、−７８℃でのDibal還元は、trans−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒドを生じた。
【０１５６】
参考例４
６−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５）
６−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５）は、還元的アミノ化工程において、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドを用いたことを除いて、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。
【０１５７】
実施例１
ピリジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−３９）
【０１５８】
【化１２】
2013505912.tif 000025
【０１５９】
工程１−ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２５ｍｇ）のスラリーに、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで（約３０分）、１００℃で撹拌した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、Magic／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（２％〜３０％Magic）で溶離して精製して、２５０ｍｇの３８ａを得た。
【０１６０】
いくつかの場合、反応混合物をクエンチ後、生成物は、反応をＨ２Ｏでクエンチ後に沈澱した。これらの場合、沈澱を集め、そして上澄みを、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィーを行った。
【０１６１】
工程２−３８ａ（５０ｍｇ）およびＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ，ジオキサン中４．０Ｍ溶液）の溶液を、出発物質がすべて消費されるまで、ＲＴで撹拌した。溶媒を蒸発させて、３８ｂの塩酸塩を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０１６２】
工程３−ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ）中の工程２による３８ｂ、ピリジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＥＤＱ（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱し、反応を完了し、ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた固体を集めて、１０ｍｇのＩ−３９を得た。
Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４７３。実測値４７３；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.87 (幅広 s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.46 (s, 4H), 5.49 (s, 2H)。
【０１６３】
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−４６）は、工程３において、ピリジン−２−カルボン酸を５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ１５０６９−９２−８）で置き換え、そしてＥＥＤＱをＨＡＴＵで置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１６４】
４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｉ−４７）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸をＢ−［４−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル］−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ３３０７９３−４５−８）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１６５】
６−ビフェニル−４−イル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１３）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸をＢ−（４−フェニルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ５１２２−９４−１）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１６６】
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２１）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸をフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ９８−８０−６）で置き換え、３４を３５で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１６７】
１−（４−クロロベンジル）−６−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２２）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１６７９−１８−１）で置き換え、３４を３０で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１６８】
１−（４−クロロベンジル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２４）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−フェノキシフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ  ５１０６７−３８−０）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１６９】
６−（４−ブトキシ−３−クロロフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２５）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−ブトキシ−３−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ４８０４３８−５５−９）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１７０】
１−（４−クロロベンジル）−６−ｐ−トリル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２９）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−tert−ブチルフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１２３３２４−７１−０）で置き換え、３４を３０で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１７１】
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｉ−３７）は、ピリジンおよびＤＭＡＰの存在下における無水酢酸での３８ｂのアセチル化によって製造した。
【０１７２】
４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル（Ｉ−５２）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１２６７４７−１４−６）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１７３】
４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−安息香酸（Ｉ−５６）は、Ｉ−５２を製造するのに用いた４−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１２６７４７−１４−６）とのSuzukiカップリングから単離した。
【０１７４】
１−（４−クロロベンジル）−６−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５６）は、工程１において、［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニル］ボロン酸を４−（ピロリジン−１−イル）−ベンゼンボロン酸（ＣＡＳＲＮ２２９００９−４１−０）で置き換え、そして工程２および工程３を省いたことを除いて、同様に製造した。
【０１７５】
ピロリジン−１−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−５４）は、工程３において、３８ｂを、逐次的にＤＣＩおよびピロリジンで処理することによって尿素を製造することができることを除いて、同様に製造することができる。
【０１７６】
実施例２
Ｎ−｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−４−ヒドロキシブチルアミド（Ｉ−３０）
【０１７７】
【化１３】
2013505912.tif 000026
【０１７８】
工程１−ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（４６５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ）のスラリーに、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発物質が消費されるまで、１００℃で撹拌した。反応混合物を、ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏクエンチした。得られた沈澱を、濾過後、逐次的に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃおよびヘキサン／ＤＣＭで洗浄して、４１７ｍｇの６−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０）を得た。Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４０２。実測値４０２。
【０１７９】
工程２−ＡｌＭｅ３（０．２５ｍＬ，２．０Ｍ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４０（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。その混合物を、１５分間撹拌後、γ−ブチロラクトン（０．０２ｍＬ）を加え、その混合物を、３０℃で４８時間撹拌した。混合物を、ＲＴに冷却し、１ＮのＨＣＬを加え、固体を集めた。この固体を、３０％ヘキサン／７０％ Magic で展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＣ上で精製して、１０ｍｇのＮ−｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−４−ヒドロキシブチルアミド（Ｉ−３０）を得た。
Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４８８。実測値４８８。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.57 (幅広 s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 1H) 7.45 (s, 4H), 5.49 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H)。
【０１８０】
Ｉ−３５は、工程２において、γ−ブチロラクトンをα−メチルブチロラクトンで置き換えたことを除いて、同様に製造した。
実施例３
ピリジン−２−カルボン酸｛２−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−１）
【０１８１】
【化１４】
2013505912.tif 000027
【０１８２】
ピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で維持したＤＣＭ２中の４０（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、ＲＴに温めた。反応混合物を、３５℃で３日間撹拌した。固体を集め、逐次的に、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄して、３０ｍｇのＩ−１を得た。
Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値５０７。実測値５０７：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.78 (幅広 s, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.28-8.06 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.49 (s, 2H)。
【０１８３】
実施例４
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンズアミド（Ｉ−１４）
【０１８４】
【化１５】
2013505912.tif 000028
【０１８５】
工程１−ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３４（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ）のスラリーに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発物質が消費されるまで、７０℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。その溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、Magic／ＤＣＭ勾配（２％〜３０％ Magic）で溶離して精製して、２００ｍｇの｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル（４２）を得た。
Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４８６。実測値４８６。
【０１８６】
工程２−ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ，４．０Ｍ溶液）を、４２（７０ｍｇ）に加えた。反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで、ＲＴで撹拌した。その反応を濃縮して、６−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４４）をＨＣｌ塩として得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１８７】
工程３−０℃で維持したＤＣＭ中の工程２によるＨＣｌ塩４４およびＴＥＡ（３３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化ベンゾイル（１７μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。その混合物を、４０％ Magic／６０％ＤＣＭで展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＣプレート上で精製後、Magic／ＤＣＭ勾配（０％〜２０％ Magic）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、１．８ｍｇのＩ−１４を得た。
Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４９０。実測値４９０：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.28 (幅広 s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 5.49 (s, 2H)。
【０１８８】
実施例５
２−アミノピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−８）
【０１８９】
【化１６】
2013505912.tif 000029
【０１９０】
工程１−ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ，４．０Ｍ）を、３８ａ（７０ｍｇ）に加え、反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで、ＲＴで撹拌した。溶媒を真空中で除去して、３８ｂをＨＣｌ塩として得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１９１】
工程２−ＤＭＦ中の３８ｂのＨＣｌ塩、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱した。更に試薬を加え、そして反応を、３８ｂがすべて消費されるまで、６５℃で撹拌した。反応を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、Magic／ＤＣＭ勾配（０％〜２０％ Magic）で溶離して精製して、僅かに不純なＩ−８を生じ、それを、逐次的に、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄して、６．３ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４８９。実測値４８９：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.49 (幅広 s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.99-7.79 (m, 5H), 7.48 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (bs, 2H), 5.49 (s, 2H)。
【０１９２】
５−メチルフラン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−３）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を５−メチルフラン−２−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ１９１７−１５−３）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９３】
２−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド（Ｉ−９）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を２−アミノイソニコチン酸（ＣＡＳＲＮ１３３６２−２８−２）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９４】
ピラジン−２−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−１２）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸をピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ９８−９７−５）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９５】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−１５）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ４０２−６１−９）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９６】
４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−１８）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を４−メチル−５−オキサゾールカルボン酸（ＣＡＳＲＮ２５１０−３２−９）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９７】
イソオキサゾール−５−カルボン酸｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド（Ｉ−３２）は、２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を５−イソオキサゾールカルボン酸（ＣＡＳＲＮ２１１６９−７１−１）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０１９８】
実施例６
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（Ｉ−７）
【０１９９】
【化１７】
2013505912.tif 000030
【０２００】
工程１−０℃で維持したＤＣＭ中の３８ｂのＨＣｌ塩（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（３５μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、ＲＴに加温した。固体を集め、ＤＣＭで洗浄して、１６ｍｇのＩ−７を得た。Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値５０８。実測値５０８。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.70 (幅広 s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.00-7.40 (m, 12H), 5.49 (s, 2H)。
【０２０１】
実施例７
ピリジン−２−カルボン酸｛６−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド（Ｉ−４０）
【０２０２】
【化１８】
2013505912.tif 000031
【０２０３】
工程１−ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ；ＣＡＳＲＮ１１７６７２３−６０−６）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）のスラリーに、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで、９５℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。固体を濾過し、逐次的に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃおよびヘキサン／ＤＣＭで洗浄して、２５ｍｇの６−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６）を得た。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４６９。実測値４６９。
【０２０４】
工程２−ピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で維持したＤＣＭ中の４６（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、３５℃で３時間撹拌後、追加の試薬を加え、その混合物を、３５℃で更に２時間撹拌した。反応を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、Magic／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（０％〜２０％Magic）で溶離して精製して、僅かに不純なＩ−４０を生じ、それを、Ｈ２ＯおよびＤＣＭで洗浄して、１ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４７４。実測値４７４；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.99 (幅広 s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.22-8.02 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.48 (s, 4H), 5.49 (s, 2H)。
【０２０５】
実施例８
ピリジン−２−カルボン酸｛５−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミド（Ｉ−４１）
【０２０６】
【化１９】
2013505912.tif 000032
【０２０７】
工程１−ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の３４（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１００ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ８２７６１４−６４−２）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ）のスラリーに、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで、７０℃で撹拌し、ＲＴに冷却させ、Ｈ２Ｏでクエンチした。固体を集め、逐次的に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃおよびヘキサン／ＤＣＭで洗浄して、７０ｍｇの６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４８）を得た。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値３６９。実測値３６９。
【０２０８】
工程２−ピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、０℃で維持したＤＣＭ中の４８（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、撹拌し、室温に一晩温めた。更に、試薬を加え、その混合物を、更に１０日間撹拌した。固体を集め、逐次的に、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄して、１０ｍｇのピリジン−２−カルボン酸｛５−［１−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミド（Ｉ−４１）を得た。Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４７４。実測値４７４：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.62 (幅広 s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.80-8.76 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43-8.08 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 5.49 (s, 2H)。
【０２０９】
実施例９
６−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４４）
【０２１０】
【化２０】
2013505912.tif 000033
【０２１１】
小スターバーが入っているマイクロ波バイアルに、３４（１４２．５ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−３−クロロボロン酸（２６６ｍｇ，ＡＳＲＮ８４５５５１−４４−２）、Ｋ２ＣＯ３（３７２ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）を入れた。ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、そしてその溶液中に、アルゴンを短時間通気した。バイアルにキャップし、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１２５℃で４５分間照射した。冷却後、バイアルを開け、そして内容物をブライン中に注ぎ、その溶液を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、勾配（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ、次に、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）で段階的に溶離して精製して、２９ｍｇのＩ−４４を黄褐色固体として得た。
【０２１２】
実施例１０
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２８）
【０２１３】
【化２１】
2013505912.tif 000034
【０２１４】
工程１−フラスコに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（５１０ｍｇ，ＣＡＳＲＮ２６９４０９−７０−３，５０）およびピリジン−２−イルメタノール（２８０ｍｇ）、ＰＰｈ３（６９０ｍｇ）を入れた後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を、０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５７ｍＬ）を加え、そして冷却浴を除去した。３０分後、その反応を、ＳｉＯ２パッドを介して通過させ、溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、６１０ｍｇの２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピリジン（５２）を白色固体として得た。
【０２１５】
工程２−小スターバーが入っているマイクロ波バイアルに、３４（１０８ｍｇ）および５２（１３５ｍｇ）を入れた後、Ｎａ２ＣＯ３（２５５ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）を入れた。トルエン（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加後、アルゴンを、その溶液中に短時間通気した。バイアルを密封し、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１１０℃に４５分間照射した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、有機抽出物を、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびヘキサンで摩砕して、９１ｍｇのＩ−２８を固体として得た。
【０２１６】
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５０）は、工程１において、ピリジン−２−イルメタノールをピリジン−３−イルメタノールで置き換えたことを除いて、同様に製造した。ＤＣＭおよびヘキサンで摩砕することによって得られた生成物は、２５５〜２５７℃の融点を示した。
【０２１７】
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５８）は、工程１において、ピリジン−２−イルメタノールをピリジン−４−イルメタノールで置き換えたことを除いて、同様に製造した。ＤＣＭおよびヘキサンで摩砕することによって得られた生成物は、２５７〜２５９℃の融点を示した。
【０２１８】
実施例１１
６−［４−（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４５）
【０２１９】
【化２２】
2013505912.tif 000035
【０２２０】
工程１−アセトン（４０ｍＬ）中の２−ヨードメチル−６−メチルピリミジン−４−イルアミン（５８０ｍｇ，ＣＡＳＲＮ１０８２６０−１５−７）および５０（５００ｍｇ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）で処理し、アルゴン下において５０℃で一晩加熱した。その反応を冷却し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）中に注いだ。その溶液を、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、６−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピリミジン−４−イルアミン（５４）を得た。
【０２２１】
工程２−小スターバーが入っているマイクロ波バイアルに、３４（１０３ｍｇ）および５４（１２３ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を入れた後、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。アルゴンを、その溶液中に短時間通気し、バイアルを密封し、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１０５℃で３５分間照射した。反応を冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、そして逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた固体を熱ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびヘキサンで摩砕することで、７４ｍｇのＩ−４５を黄色固体として得た。ｍｐ２７２〜２７４℃。
【０２２２】
次のものは、指定の臭化ベンジルでの５０のアルキル化によって製造された適当なボロン酸をクロスカップリングすることにより、同様に製造した。１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３−トリフルオロメチルベンジルブロミド，ＣＡＳＲＮ４０２−２３−２）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４−クロロベンジルブロミド，ＣＡＳＲＮ６２２−９５−７）、１−（４−クロロベンジル）−６−（４−フェノキシメチルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（臭化ベンジル）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳＲＮ１１７８９０−５８−１）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１１，ＣＡＳＲＮ２７４６−２５−０）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５，ＣＡＳＲＮ４５９−４６−１）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（２−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン，ＣＡＳＲＮ５２２８９−９３−７）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３１，２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド，ＣＡＳＲＮ２３７７６１−７７−２０）、１−（４−クロロベンジル）−６−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６，２−ヨードメチルピリジン，ＣＡＳＲＮ９２９８７６−９７−１）、１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１６，２−ヨードメチルピラジン，ＣＡＳＲＮ１２０２７６−５１−９）、１−（４−クロロベンジル）−６−［３−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３４，１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン，ＣＡＳＲＮ４５９−４６−１）。
【０２２３】
実施例１２
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４８）
【０２２４】
【化２３】
2013505912.tif 000036
【０２２５】
工程１−ｐ−ブロモチオフェノール（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ３１１０６−８２−８）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１ｇ）と一緒に一晩撹拌した。その混合物を、Ｅｔ２Ｏと水とに分配し、そして生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、２−（４−ブロモフェニルスルファニルメチル）−ピリジン（５６）を得た。
【０２２６】
工程２−ジオキサン中の５６、ＫＯＡｃ（８００ｍｇ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。その混合物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとに分配した。ボリネートエステルを、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルスルファニルメチル］−ピリジン（５８）を得た。
【０２２７】
工程３−５８および３４のパラジウムで触媒されるクロスカップリングは、実施例１１の工程２に記載の手順にしたがって行った。
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５１）は、工程１において、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を３−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳＲＮ４９１６−５５−６）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０２２８】
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−６０）は、工程１において、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳＲＮ７３８７０−２４−３）で置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０２２９】
６−（４−ベンジルスルファニルフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２０）は、工程１において、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を臭化ベンジルで置き換えたことを除いて、同様に製造した。
【０２３０】
実施例１３
６−（４−ベンジルアミノフェニル）−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−４９）
【０２３１】
【化２４】
2013505912.tif 000037
【０２３２】
３８ａのＤＣＭ（１０ｍＬ）および等容量のジオキサン中４ＭのＨＣｌの懸濁液を、１時間撹拌後、蒸発させた。得られた生成物の半分をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含有する溶液に、臭化ベンジル（６０μＬ，１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を加えた。反応を完了後、その混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＣプレート上で精製して、１０ｍｇの６０を得た。
【０２３３】
１−（４−クロロベンジル）−６−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、２−ブロモメチルピリジンを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて、同様に製造した。
【０２３４】
実施例１４
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３８）
【０２３５】
【化２５】
2013505912.tif 000038
【０２３６】
工程１−ＤＭＦ（６ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（６２，２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（６４，３１６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ６４２５８９−６２−０）のスラリーに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に３時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Isco）により、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製して、７５ｍｇの６６ａを得た。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４７６。実測値４７６。（いくつかの場合、トリフルオロアセトアミド基が（部分）加水分解した）。
【０２３７】
工程２−水性Ｋ２ＣＯ３を、ＭｅＯＨ中の６６ａの溶液に加えた。反応を完了後、溶媒を除去し、そして粗生成物６６ｂを、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程３−０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２１μＬ）中の６６ｂ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンズアルデヒド（６７，２５μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌し且つＲＴに加温した。追加のアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えて、反応を完了させた。その混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレート上で精製して、１００ｍｇの６８を得た。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４８４。実測値４８４。
【０２３８】
工程４−ホルムアミド（０．０６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の６８（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１５ｍＬ，ＭｅＯＨ中２５％）を加えた。反応混合物を、１００℃に加熱後、ＲＴに冷却し、そして３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＳプレート上で精製して、５ｍｇのＩ−３８を得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４７９。実測値４７９。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, 2 Hs は認められない): δ 8.49 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２３９】
実施例１５
１−（４−メチルベンジル）−６−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５７）
【０２４０】
【化２６】
2013505912.tif 000039
【０２４１】
工程１−ＤＭＦ（２ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ）中の６２（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ６４２５８９−５０−６）のスラリーに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に２時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Isco）により、Magic／ＤＣＭ勾配（０％〜２０％ Magic）で溶離して精製して、１００ｍｇの３−（４−メチルベンジルアミノ）−５−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７０）を得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４５５。実測値４５５。
【０２４２】
工程２−ホルムアミド（０．０６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の７０（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１４ｍＬ，ＭｅＯＨ中２５％）を加えた。反応混合物を、１２０℃に加熱後、ＲＴに冷却し、そして３０％のMagic／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＣプレート上で精製して、２ｍｇのＩ−５７を得た。Ｃ２６Ｈ１９Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４５０。実測値４５０；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.15 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。
【０２４３】
６−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１９）は、工程１において、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジンで置き換えたことを除いて、同様に製造する。
【０２４４】
実施例１６
１−（４−クロロベンジル）−６−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−チエノ［３，２ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３３）
【０２４５】
【化２７】
2013505912.tif 000040
【０２４６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）中の３４（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ９１３８３５−７０−８）のスラリーに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に１時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Isco）により、Magic／ＤＣＭ勾配（０％〜３０％ Magic）で溶離して精製して、１２ｍｇのＩ−３３を得た。Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４３５、実測値４３５。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 4H), 5.52 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
【０２４７】
実施例１７
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−２）
【０２４８】
【化２８】
2013505912.tif 000041
【０２４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）中の３４（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニルボロン酸（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に１時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Isco）により、Magic／ＤＣＭ勾配（０％〜２０％ Magic）で溶離して精製して、１６ｍｇのＩ−２を得た。Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値５３３。実測値５３３。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.62 (幅広 s, 2H), 7.48 (s, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
【０２５０】
６−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニル］−１−（４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、３４を３６で置き換えたことを除いて、同様に製造して、６ｍｇのＩ−４を得た。Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値５１９。実測値５１９；1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.62 (幅広 s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90-0.90 (m, 10H), 0.85 (d, 3H)。
【０２５１】
６−［６−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メチルシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、３４を３６で置き換えたこと、および４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニルボロン酸を、２−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−５−イルボロン酸で置き換えたことを除いて、同様に製造して、１３ｍｇのＩ−４３を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４８６。実測値４８６。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (幅広 s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90-0.90 (m, 10H), 0.85 (d, 3H)。
【０２５２】
６−［６−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−クロロフェニルボロン酸を、２−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−５−イルボロン酸で置き換えたことを除いて、同様に製造して、２ｍｇのＩ−４２を得た。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の理論値５００。実測値５００。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (幅広 s, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０２５３】
実施例１８
６−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−フェニル］−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−１０）
【０２５４】
【化２９】
2013505912.tif 000042
【０２５５】
工程１−ジオキサン（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に２時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると、若干の生成物が析出し、それを集めて、９０ｍｇの４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン（７０）と該当するボロン酸の混合物を得た。
【０２５６】
工程２−ＤＭＦ（１．２ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）中の３４（６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および７０と該当するボロン酸の混合物（５０ｍｇ）のスラリーに、ｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、７０℃に１．５時間加熱後、ＲＴに冷却した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、得られた沈澱を集めて、１２ｍｇのＩ−１０を得た。Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値４４６。実測値４４６。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.48 (s, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.71 (幅広 s, 2H), 5.52 (s, 2H)。
【０２５７】
実施例１９
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ−５３）
【０２５８】
【化３０】
2013505912.tif 000043
【０２５９】
工程１−ＤＭＦ（４．５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（４−メチルベンジルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（１５４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１５８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１００℃に３時間加熱後、ＲＴに冷却した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Isco）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、２５５ｍｇの５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（４−メチルベンジルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（７２）を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値３６８。実測値３６８。
【０２６０】
工程２−ホルムアミド（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の７２（２５５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．３８ｍＬ，ＭｅＯＨ中２５％）を加えた。反応混合物を、１００℃に加熱した。その反応を、ＲＴに冷却し、そして３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開するＳｉＯ２の分取ＴＬＣプレート上で精製して、２６ｍｇのＩ−５３を得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ理論値３６３。実測値３６３；1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, 1 H は認められない): δ 8.58 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例２０
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸性不溶性ＲＮＡ産物中への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の取込みとして測定した。取込まれていない放射性標識基質を、濾過によって除去し、そしてシンチラント（scintillant）を、洗浄し且つ乾燥させた放射性標識ＲＮＡ産物含有フィルタープレートに加えた。反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによる発光量に正比例した。
【０２６２】
酵素活性検定に用いられるＨＣＶポリメラーゼは、ＨＣＶ  Ｃｏｎ１株である遺伝子型１ｂ（GenBank 受託番号ＡＪ２４２６５４）由来の完全長ＨＣＶポリメラーゼの２１アミノ酸Ｃ末端欠失（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）である。そのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を、プラスミド発現コンストラクトｐＥＴ１７ｂのＴ７プロモーターの下流にサブクローン化し、そしてタンパク質発現用に、大腸菌（E. coli）菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ中に形質転換させた。単一コロニーを用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補足したＬＢ培地中の１０Ｌ培養のための接種材料を３７℃で開始した。タンパク質発現は、６００ｎＭでの培養物の光学濃度が０．８の時点で、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によって誘発した。タンパク質発現の誘発は、３０℃で１６時間行い、その後、細胞を遠心分離によって採取した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Sepharose ＨＰおよび Superdex ７５樹脂上の続きのカラムクロマトグラフィーを含めた三カラム精製プロトコルを用いて精製して、均一にした。
【０２６３】
ｃＩＲＥＳ  ＲＮＡ鋳型（段落[00213]を参照されたい）の存在下の酵素反応は、２０ｎＭ  ｃＩＲＥＳ  ＲＮＡ、２０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭ Tris−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物、および５０μｌの最終反応容量へのヌクレアーゼ不含水を含有した。ポリＡ  ＲＮＡ鋳型（段落[00213]を参照されたい）の存在下の酵素反応は、２０ｎＭプレミックス済み Poly Ａ：オリゴ（ｒＵ）１６（０００４の項を参照されたい）、２０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、１μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、４０ｍＭ Tris−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物、および５０μｌの最終反応容量へのヌクレアーゼ不含水を含有した。反応混合物は、９６ウェルフィルタープレート（ｃａｔ＃ＭＡＤＶＮ０Ｂ，Millipore Co.）中で集成し、そして３０℃で２時間インキュベートした。反応を、１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応を濾過し、８反応容量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、自然乾燥させ、そして２５μｌのシンチラント（Microscint ２０，Perkin-Elmer）を、各々の反応ウェルに加えた。
【０２６４】
二つのＲＮＡ鋳型を用いて、本明細書中に記載の化合物を検定した。ｃＩＲＥＳ  ＲＮＡ鋳型は、３７７ヌクレオチド長さであり、部分相補的配列（３６ヌクレオチド）のコアタンパク質と、その次の３４１ヌクレオチドの相補的配列の内部リボソームエントリー部位（internal ribosome entry site）から成った。ポリＡ  ＲＮＡ鋳型（ＧＥ Amersham カタログ番号２７−４１１０）は、オリゴ（ｒＵ）１６プライマーに３対１（プライマー−鋳型）のモル比でプレアニーリングしたホモポリマーＲＮＡであった。
【０２６５】
シンチラントからの発光量は、Topcount（登録商標）プレートリーダー［Perkin-Elmer、エネルギー範囲（Energy Range）：低、効率モード（Efficiency Mode）：普通、カウント時間（Count Time）：１分、バックグラウンド差引（Background Subtract）：なし、クロストーク減少（Cross talk reduction）：オフ］で、カウント／分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０２６６】
データは、Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））および ActivityBase（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で分析した。酵素の不存在下における反応を用いて、バックグラウンドシグナルを決定し、それを、酵素反応から差し引いた。正対照反応は、化合物の不存在下で行い、それにより、バックグラウンド補正済み活性を、１００％ポリメラーゼ活性として設定した。データは全て、正対照の百分率として表した。酵素で触媒されるＲＮＡ合成速度を５０％減少させた化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）
【０２６７】
【数１】
2013505912.tif 000044
【０２６８】
を、「Ｙ」が、（％での）相対酵素活性に相当し、「％Ｍｉｎ」が、飽和化合物濃度で残留する相対活性であり、「％Ｍａｘ」が、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」が、化合物濃度に相当し、そして「Ｓ」が、Hill係数（または勾配）であるデータに適合することによって計算した。
【０２６９】
ＨＣＶレプリコン検定
この検定は、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力、したがって、ＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的有用性を測定する。その検定は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読取りとしてレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列直後の、遺伝子型１ｂレプリコンコンストラクトＮＫ５．１（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）の最初のオープンリーティングフレーム中に導入し、そして口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａによってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro転写後、そのＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離し且つ増殖させた。安定して選択される細胞系２２０９−２３は、複製性ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そのレプリコンによって発現されるRenillaルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。検定は、化合物の抗ウイルス活性および細胞障害性を測定するために、二重反復プレートで、すなわち、不透明白色のものと、透明なもので行い、平行して、認められる活性は、減少した細胞増殖のためでも細胞死のためでもないことを確かめた。
【０２７０】
Renilla ルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号１００８２−１４７）を含む Dulbecco’s ＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上に５０００個細胞／ウェルでプレーティングし、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の異なった希釈度の化合物を、それら細胞に加えた後、それらを、３７℃で更に３日間インキュベートした。そのインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．ルシフェラーゼ検定システム（Promega カタログ番号Ｅ２８２０）を用いることによって測定した。次の段落中に記載の試薬は全て、製造者のキット中に包含されており、それら試薬の製造については、製造者の取扱説明書にしたがった。それら細胞を、１００μｌ／ウェルのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして２０μｌの１ｘＲ．ルシフェラーゼ検定溶解緩衝液で溶解後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）中に挿入し、１００μｌのＲ．ルシフェラーゼ検定緩衝液を、各々のウェルに注入し、そしてシグナルを、２秒遅れ２秒測定プログラムを用いて測定した。レプリコンレベルを、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、上記のように、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０２７１】
Roche Diagnostic 製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を、細胞障害性検定に用いた。１０マイクロリットルのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独が入っているウェルを含めた透明プレートの各ウェルに加えた。次に、細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ Revelation 微量滴定プレートリーダー（Lab System）を用いて４５０ｎｍで測定した（６５０ｎｍで基準フィルター）。再度、細胞増殖を、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、上記のように、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０２７２】
【表２】
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【０２７３】
実施例２２
いくつかの経路による投与用の本化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように製造した。
【０２７４】
【表３】
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【０２７５】
それら成分を混合し、計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする。一つのカプセルが、全１日投薬量に近いと考えられる。
【０２７６】
【表４】
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【０２７７】
それら成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当なタブレット成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
【０２７８】
【表５】
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【０２７９】
それら成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２８０】
【表６】
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【０２８１】
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、その溶液を等張にする十分量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０２８２】
前述の説明または請求の範囲に開示され、それらの具体的な形で、または開示の機能を実行する手段または開示の結果を達成する方法またはプロセスによって表される特徴は、適宜、単独にまたはこのような特徴のいずれかの組み合わせで、本発明をその異なった形で実現するのに利用することができる。
【０２８３】
前述の発明は、明確さおよび理解のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更および修飾を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するためのものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、それよりも、請求の範囲に関して、このような請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【０２８４】
本明細書中に挙げられている特許、公開出願および科学文献は、当業者の知識を与え、これによって、各々具体的に且つ個々に援用される場合と同程度にそのまま援用される。本明細書中に引用されるいずれかの参考文献と、本明細書中の具体的な内容との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。同様に、語句の技術的に理解される定義と、本明細書中に具体的に示されている語句の定義との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。
【国際調査報告】
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