(57)【要約】  本発明は、マンノピラノシド誘導化合物、薬剤としての、特に、癌疾患の治療におけるその使用、それを製造する方法、およびそのような化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明によるマンノピラノシド誘導化合物で表面処理された医療装置も本発明の一部をなす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
式（Ｉ）：
【化１】
2013527128.tif 000031
［式中、
Ａは、ケイ素ナノ粒子、またはメンデレエフの周期表の（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＢ）、（ＶＢ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＢ）族の元素から選択される金属ナノ粒子であり、かつ
Ｂは、下記構造：
【化２】
2013527128.tif 000032
（ここで、ｍは０〜１０の整数であり、好ましくは、ｍ＝３、４、５または６である）
に相当する、マンノピラノシド官能基担持基であり、
これらのＢ基は、硫黄原子を介してナノ粒子Ａに結合され、このナノ粒子Ａに結合されているＢ基の数は１００〜１０００、好ましくは４００〜６００である］、
式（ＩＩ）：
【化３】
2013527128.tif 000033
［式中、Ｙは下記の基：
【化４】
2013527128.tif 000034
または
【化５】
2013527128.tif 000035
の１つを表し、
ここで、
・ｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜１２、好ましくは１〜６の整数であり、かつ、
・ｎ’’は、Ｘが酸素原子を表す場合には、０に等しい］、
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2013527128.tif 000036
［式中、Ｚは下記の基：
【化７】
2013527128.tif 000037
または
【化８】
2013527128.tif 000038
または
【化９】
2013527128.tif 000039
または
【化１０】
2013527128.tif 000040
の１つを表す］
の１つに相当する、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ’１基が、同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｎ３、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ２、−ＯＰＨＯ２Ｈ、−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｘ−ＰＨＯ２Ｈ、およびＸ’−ＰＯ２Ｈ−Ｘ−ＰＯ３Ｈ２、好ましくは−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−Ｎ３から選択される基を表し、
Ｒ２基が、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル鎖；少なくとも１つの−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ３または−ＮＯ２基を有する直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル鎖；飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ６炭化水素に基づく環；少なくとも１つの−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ３、−ＮＯ２またはＣ１−Ｃ４アルキル基を有する、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭化水素に基づく環；酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる飽和または不飽和複素環；−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｙ−Ｈ基（ここで、ｙは１〜１２、好ましくは１〜６である）を表し、かつ、
ＸおよびＸ’基が、同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキル鎖から選択され、好ましくは酸素原子である、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ヘキシル基から選択されるＣ１−Ｃ４アルキル鎖、好ましくはメチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される飽和炭化水素に基づく環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニル、オキサジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピロール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、アントラセンおよびアクリジン環から選択される不飽和炭化水素に基づく環または飽和複素環、好ましくはフェニル環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物のナノ粒子Ａが、金、鉄およびコバルトナノ粒子から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ナノ粒子Ａが２〜１０ｎｍ、好ましくは４〜８ｎｍの直径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のマンノピラノシド誘導化合物を製造する方法であって、少なくとも下記の工程：
（ｉ）少なくとも１つの第一級アルコール官能基を有する式（Ｉ’）、（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）の化合物を、ジハロゲン／ホスフィンまたはＮ−ハロスクシンイミド／ホスフィン混合物と反応させることによりハロゲン化する工程であって、該化合物（Ｉ’）、（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）が、下式：
式（Ｉ’）：
【化１１】
2013527128.tif 000041
［式中、Ａは請求項１〜６に定義される通りであり、かつ、Ｂ’は下記構造：
【化１２】
2013527128.tif 000042
（ここで、ｍは請求項１〜６に定義される通りである）
に相当する基であり、
これらのＢ’基は、硫黄原子を介してナノ粒子Ａに結合され、このナノ粒子Ａに結合されているＢ基の数は１００〜１０００、好ましくは４００〜６００である］、
式（ＩＩ’）：
【化１３】
2013527128.tif 000043
（式中、Ｙ、ｎ、ｎ’およびｎ’’は請求項１〜６に定義される通りである）、
式（ＩＩＩ’）：
【化１４】
2013527128.tif 000044
（Ｒ２基ならびにＸおよびＸ’基は請求項１〜６に定義される通りである）
に相当する、工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたハロゲン化化合物を、Ｒ１および／またはＲ’１基を有する求核試薬と反応させることにより求核置換して、請求項１〜６に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項８】
工程（ｉ）が、イミダゾールの存在下で、ジヨウ素／トリフェニルホスフィン混合物を用いて行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のマンノピラノシド誘導化合物。
【請求項１０】
血管新生の阻害に依存する疾患の予防および／または治療を意図した薬剤として用いるための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
癌疾患、糖尿病性失明、黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬の治療を意図した薬剤として用いるための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
癌疾患の治療を意図した薬剤として用いるための、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種のマンノピラノシド誘導化合物と、少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、マイトマイシン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、タキソテール、タキソール、メトトレキサートおよびシスプラチンから選択される１以上の抗腫瘍有効成分を含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種のマンノピラノシド誘導化合物で表面処理されていることを特徴とし、補綴、より詳しくは、血管ステント、尿道ステントおよび胆管ステントから選択され得る、移植可能な医療装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、マンノピラノシド誘導化合物、そのような化合物をグリーンケミストリーにより合成する方法、薬剤としての、特に、癌疾患の治療におけるその使用、およびそのような化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明によるマンノピラノシド誘導化合物で表面処理された移植可能な医療装置も本発明の一部をなす。
【０００２】
多くの病態が血管新生関連の成分または段階を有するとして先行技術に記載されている。とりわけ、極めて多数の癌、糖尿病関連網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節症、関節リウマチ、乾癬および炎症性病態または創傷治癒の遅延に関連する病態が挙げられる。
【０００３】
血管新生は、既存の毛細血管網から生じる新血管新生の機構である。既存の血管からの小血管である毛細血管の出芽は、最良の場合には、胚発達および胎盤の着床の際、創傷治癒または血管閉塞の克服の場合に生じるが、最悪の場合として、癌（腫瘍増殖および転移発生）、関節リウマチ、ある種の眼科疾患、例えば、糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性においても生じる。これらのプロセスでは全て、一般スキームは同じである。内皮細胞の活性化が基底膜および周囲の細胞外マトリックスの分解をもたらす。方向性を持った移動の後に増殖期がある。その後、これらの細胞は毛細血管型の構造へと分化して、組織の成長に必要な血管網を形成する。しかしながら、血管新生は一因子によって制御されるのではなく、正常細胞または腫瘍細胞によって生産される誘導因子と阻害因子のバランスによって制御される。これらの因子の中でも、繊維芽細胞増殖因子−２（ＦＧＦ−２）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などのポリペプチドは、血管新生の重要な調節因子であることが明らかになっている。
【０００４】
多くの分子が血管新生に対するそれらの阻害作用または活性化作用に関して研究されている。
【０００５】
血管新生の阻害に関しては、癌治療における最近の概念進化は、腫瘍に供給を行う血管網を標的とすることからなる。今や、腫瘍内または腫瘍近傍の血管形成の発達は腫瘍増殖と血流を介した転移性播種の双方に重要な事象であることが十分に確認されている。２００５年１２月、英国の科学雑誌ネイチャーはその号を血管新生に割き、臨床試験中の８０種を含む３００を超える阻害剤を数えている。しかしながら、最初の供試薬剤アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤などは期待はずれであった。最近の分子としては、ベバシズマブが挙げられる。ベバシズマブは患者に注射した際、毛細血管中に循環しているか、または腫瘍に拡散するＶＥＧＦの一種、ＶＥＧＦ−Ａを中和する。それが最初に示されたのは、２００４年、化学療法を併用した転移性結腸直腸癌に関してであった。現在、ベバシズマブは転移性腎臓癌、肺癌および乳癌に対して臨床試験中である。しかしながら、ＶＥＧＦ−Ａには高血圧および出血のリスクを高める欠点がある。また、スニチニブおよびソラフェニブも挙げられ、これらには錠剤の形態で経口摂取が可能であり、有望な治療結果をもたらすという利点がある。それらにはまた、高血圧、疲労または皮膚障害などのいくかの副作用を生じるという欠点もある。
【０００６】
さらに、それらの血管新生阻害特性のために現在用いられている分子は毒性が高く、連続的処置という点では全く許容されない場合が多く、この毒性が現行の投薬の持続期間および有効性を制限している。
【０００７】
従って、優れた抗腫瘍活性を有する新規な抗癌治療を提供するためには、極めて低毒性であり、良好な受容体親和性を有する血管新生阻害化合物の継続的な極めて重要な必要性がある。
【発明の開示】
【０００８】
従って、本発明者らは、これらの欠点を全て改善し、極めて低い毒性と優れた活性を兼ね備えた血管新生阻害活性を有する化合物を提供するために本発明の対象となるものを開発し、これらの化合物は特に抗癌剤を製造するために使用可能である。
【０００９】
本発明者らは、実際に、ある種のマンノピラノシド誘導体が優れた抗癌活性と低毒性を有することを見出し、これらの化合物は癌病態の治療を意図した医薬組成物を製造するために使用可能である。
【００１０】
従って、本発明の対象は、下式：
式（Ｉ）：
【化１】
2013527128.tif 000002
［式中、
Ａは、ケイ素ナノ粒子、またはメンデレエフの周期表の（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＢ）、（ＶＢ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩＢ）もしくは（ＶＩＩＩＢ）族の元素から選択される金属ナノ粒子であり、かつ
Ｂは、下記構造：
【化２】
2013527128.tif 000003
（ここで、ｍは０〜１０の整数であり、好ましくは、ｍ＝３、４、５または６である）
に相当する、マンノピラノシド官能基担持基（「極性頭基」とも呼ぶ）であり、
これらのＢ基は、硫黄原子を介してナノ粒子Ａに結合され、このナノ粒子Ａに結合されているＢ基の数は１００〜１０００、好ましくは４００〜６００である］、
式（ＩＩ）：
【化３】
2013527128.tif 000004
［式中、Ｙは下記の基：
【化４】
2013527128.tif 000005
または
【化５】
2013527128.tif 000006
の１つを表し、
ここで、
・ｎ、ｎ’およびｎ’’は１〜１２、好ましくは１〜６の整数であり、かつ、
・ｎ’’は、Ｘが酸素原子を表す場合には、０に等しい］、
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2013527128.tif 000007
［式中、Ｚは下記の基：
【化７】
2013527128.tif 000008
または
【化８】
2013527128.tif 000009
または
【化９】
2013527128.tif 000010
または
【化１０】
2013527128.tif 000011
の１つを表す］
の１つに相当する、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩であり、ここで、
Ｒ１およびＲ’１基は、同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−Ｎ３、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ２、−ＯＰＨＯ２Ｈ、−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｘ−ＰＨＯ２Ｈ、およびＸ’−ＰＯ２Ｈ−Ｘ−ＰＯ３Ｈ２、好ましくは−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび−Ｎ３から選択される基を表し、
Ｒ２基は、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル鎖；少なくとも１つの−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ３または−ＮＯ２基を有する直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ１２、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル鎖；飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ６炭化水素に基づく環；少なくとも１つの−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ３、−ＮＯ２またはＣ１−Ｃ４アルキル基を有する、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭化水素に基づく環；酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる飽和または不飽和複素環；−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｙ−Ｈ基（ここで、ｙは１〜１２、好ましくは１〜６である）を表し、かつ、
ＸおよびＸ’基は、同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキル鎖から選択され、ＸおよびＸ’基は好ましくは酸素原子である。
【００１１】
Ｒ２に対するＣ１−Ｃ４アルキル鎖としては、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ヘキシル基が挙げられ、メチル基が最も好ましい。
【００１２】
Ｒ２に対する飽和炭化水素に基づく環としては、特に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。
【００１３】
Ｒ２に対する不飽和炭化水素に基づく環および飽和複素環としては、特に、フェニル、オキサジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピロール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、アントラセンおよびアクリジン環が挙げられ、フェニル環が最も好ましい。
【００１４】
１つの有利な実施態様によれば、本発明の化合物が式（Ｉ）の化合物である場合、ナノ粒子Ａ、金、鉄およびコバルトナノ粒子から選択され、より詳しくは、金ナノ粒子である。ナノ粒子Ａは２〜１０ｎｍ、好ましくは４〜８ｎｍの直径を持ち得る。
【００１５】
多極性頭基の存在のため（Ｂ基）、式（Ｉ）の化合物は従来技術の既知化合物に比べ、受容体に対して良好な親和性を有し、結果として抗血管新生が改善されている。
【００１６】
別の有利な実施態様によれば、本発明の化合物が式（ＩＩ）：
【化１１】
2013527128.tif 000012
の化合物である場合、ｎ＝１、ｎ’＝２、およびｎ’’＝０であり、かつ、Ｘは酸素原子を表す。
【００１７】
本発明による化合物は、特に、血管新生の阻害に依存する疾患（最も詳しくは、癌疾患、糖尿病性失明、黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬が挙げられる）の予防および／または治療のための薬剤の製造に有効成分として使用することができる。
【００１８】
本発明のもう１つの対象は、有効成分として上記で定義される本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物であり、該組成物はそれ自体、上記に挙げたものなどの血管新生の阻害に依存する疾患の予防および／または治療にも使用することができる。
【００１９】
薬剤または医薬組成物の形態は溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ゲルカプセル剤または坐剤であってよく、選択される投与経路によって異なる。
【００２０】
よって、本発明のためには、薬剤または医薬組成物は、例えば、経口、局所、全身、静脈内、筋肉内もしくは粘膜、あるいはまたパッチを用いるなど、任意の適当な経路によって投与することができる。
【００２１】
本発明の薬剤または医薬組成物の投与経路に応じ、当業者ならば１以上の適当な薬学上許容される賦形剤を選択することができる。経口投与に好適な賦形剤の非限定例としては、特に、タルク、ラクトース、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、動物、植物または合成脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、安定剤、保存剤、抗酸化剤、湿潤剤、固化防止剤、分散剤、乳化剤、フレーバー増強剤、浸透剤、可溶化剤などが挙げられる。
【００２２】
癌疾患の治療が意図される場合、医薬組成物はまた、１以上の抗腫瘍有効成分（抗有糸分裂剤、分化誘導物質、抗体などが挙げられる）を含んでなってよい。より詳しくは、これらの有効成分はドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、マイトマイシン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、タキソテール、タキソール、メトトレキサートおよびシスプラチンであり得る。
【００２３】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法に従って製造することができ、これらの合成は下記の文献にすでに記載されている。
B. G. Davis et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 9614-9615
M. E. Evans et al., Carb. Res., 1977, 54,105-114
P. A. M. Van der Klein et al., Carb. Res., 1992, 224, 193-200
H. H. Baer et al., Carb. Res., 1990, 200, 377-389
C. Grondal, Synlett, 2003, 10, 1568-1569
E. A. Hauser et al., Experiments in Colloid Chemistry, McGraw Hill, 1940, p.18
J. Turkevich et al., Discuss. Faraday. Soc., 1951, 11, 55-75
J. Kimling et al., J. Phys. Chem. B, 2006, 110, 15700-15707
ボロネートの形成: R. Soundararajan et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 2274-2275
ボレートの形成:
J. Meulenhoff et al., Allg. Chem., 1925, 373
S. D. Ross et al., J. Org. Chem., 1965, 30, 2852
C. J. Salomon et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6759-6760
Formation of pyrophosphonates: A. M. Michelson, Biochem. Acta., 1964, 91, 1-13
ホスホン酸水素の合成: Clavel et al., Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7465-7467
Z. Ge et al., Journal of Applied Polymer Science, 2007, 104 (2), 1138-1142
K. Jarowicki et al., Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions, 2001, (18), 2109-2135
F. Onyemauwa et al., Organic Letters, 2006, 8, 5255-5258
【００２４】
本発明の化合物はまた、「グリーンケミストリー法」としても知られるエコロジカルな方法に従って製造することもできる。この方法は、溶媒を必要とせず、付加的なクロマトグラフィー精製工程も必要とせず、同時に高収率を得ることができるという利点を持つ。実際、先行技術に記載されている方法は、高価な汚染性の試薬および溶媒を消費する保護／脱保護工程を必要とすることが極めて多い。よって、本発明者らはこれらの欠点を克服する方法を開発し、該方法は、少なくとも下記の工程：
（ｉ）少なくとも１つの第一級アルコール官能基を有する式（Ｉ’）、（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）の化合物を、ジハロゲン／ホスフィンまたはＮ−ハロスクシンイミド／ホスフィン混合物と反応させることによりハロゲン化する工程であって、該化合物（Ｉ’）、（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）が、下式：
式（Ｉ’）：
【化１２】
2013527128.tif 000013
［式中、Ａは前記と同様の意味を有し、かつ、Ｂ’は下記構造：
【化１３】
2013527128.tif 000014
（ここで、ｍは前記と同様の意味を有する）
に相当する基であり、
これらのＢ’基は、硫黄原子を介してナノ粒子Ａに結合され、このナノ粒子Ａに結合されているＢ’基の数は１００〜１０００、好ましくは４００〜６００である］、
式（ＩＩ’）：
【化１４】
2013527128.tif 000015
（式中、Ｙ、ｎ、ｎ’およびｎ’’は前記と同様の意味を有する）、
式（ＩＩＩ’）：
【化１５】
2013527128.tif 000016
（Ｒ２基ならびにＸおよびＸ’基は前記に定義される通りである）
に相当する、工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られたハロゲン化化合物を、Ｒ１および／またはＲ’１基を有する求核試薬（該求核試薬は好ましくはリチウム化合物であり、特に、求核試薬はＬｉＯ−ＰＯ３Ｈ２、ＮａＮ３、ＬｉＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、ＬｉＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＬｉＳＯ３Ｈ２、ＬｉＯＰＨＯ２Ｈ、ＬｉＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２、ＬｉＸ−ＰＨＯ２ＨおよびＬｉＸ’−ＰＯ２Ｈ−Ｘ−ＰＯ３Ｈ２から選択することができる）と反応させることにより求核置換して、本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００２５】
工程（ｉ）および（ｉｉ）では、試薬は好ましくは化学量論的割合で用いられる。
【００２６】
１つの有利な実施態様によれば、工程（ｉ）に用いられるホスフィンは、そのアルキル鎖がＣ１−Ｃ６であるトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィンＰφ３または２，２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから選択され、いっそうより好ましくは、工程（ｉ）はイミダゾールの存在下でＩ２／Ｐφ３混合物を用いて行われる。工程（ｉ）で使用される試薬は好ましくは予め粉砕され、その後、油浴中で６０〜１００℃の範囲であり得る温度にて、攪拌しながら１５〜３０分間加熱される。工程（ｉ）の終了時に、反応混合物をメタノールなどの溶媒に溶かし、濃縮し、その後、シリカゲルで濾過する。
【００２７】
工程（ｉｉ）は、その一部として、有利には、工程（ｉ）で得られたハロゲン化化合物を、Ｒ１および／またはＲ’１基を有する求核試薬と混合することによって行うことができる。工程（ｉｉ）で使用される試薬は好ましくは予め粉砕され、その後、油浴中で６０〜１００℃の範囲であり得る温度にて、攪拌しながら１５〜３０分間加熱される。工程（ｉｉ）の終了時に、反応混合物は好ましくはシリカゲルでのフラッシュ濾過により精製する。
【００２８】
「グリーンケミストリー法」による合成の例が添付の図５に図示されているが、実施される方法はα−Ｄ−マンノピラノシドのヨウ素化工程を含んでなり、得られたヨード−α−Ｄ−マンノピラノシドを次に化学量論的割合でアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）と反応させ、その後、６位のマンノピラノシドを官能基化することができる。
【００２９】
最後に、本発明の最終の対象は、本発明による少なくとも１種のマンノピラノシド誘導化合物で表面処理された、ヒト身体に移植可能な医療装置に関する。上記の装置としては、補綴、より詳しくは、血管ステント、尿道ステントおよび胆管ステントが挙げられる。現在、多くの医療装置は、過度な血管新生のためにヒト身体に限定された移植しかできないので、このような装置の必要がある。
【００３０】
上記の構成の他、本発明はまた、以下に続く記載、すなわち、本発明による化合物の製造の例、また、本発明の一部をなすものではない従来技術を代表する他の化合物に比べて本発明による化合物の抗腫瘍活性を証明する例、また、以下の添付の図１〜１５から明らかになる他の構成も含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物１ａ〜５ａの合成のためのスキームを表す。
【図２】化合物６ａ〜９ａの合成のためのスキームを表す。
【図３】化合物１０ａ〜１３ａの合成のためのスキームを表す（マンノピラノシドの６位におけるカルボキシ基での官能基化）。
【図４】化合物１４ａ〜１６ａの合成のためのスキームを表す（マンノピラノシドの６位におけるアジド基での官能基化）。
【図５】本発明による式（ＩＩ）の化合物の合成のためのスキームを表す。
【図６】本発明による式（ＩＩＩ）の化合物の合成のためのスキームを表す。
【図７】本発明による式（ＩＩＩ）の化合物の合成のためのスキームを表す。
【図８】本発明の式（ＩＩＩ）に相当するピロホスホン酸誘導体の合成（化合物１ｇから６ｇ）を要約したものである。
【図９】本発明の式（ＩＩＩ）に相当するピロホスホン酸誘導体の合成（化合物１ｈから６ｈ）を要約したものである。
【図１０】本発明の式（ＩＩ）に相当する化合物の合成のためのスキームを表す。
【図１１】本発明の式（ＩＩＩ）に相当する化合物の合成（化合物１ｉから７ｉ）のためのスキームを表す。
【図１２】図１２ａおよび１２ｂは、本発明の種々の化合物のin vitro新血管新生の効果を表すヒストグラムである（Ｎｉｃｏｓｉａモデル）。
【図１３】本発明の種々の化合物の細胞傷害効果を示すヒストグラムである。
【図１４】本発明の種々の化合物に関して、マウスの生存率を処置日数の関数として表したグラフである。
【図１５】本発明の種々の化合物に関して、腫瘍増殖を処置日数の関数として表したグラフである。
【図１６】in vivoにて漿尿膜（ＣＡＭ）に対して行った血管新生を検討するための従来の試験の際の、ニワトリ胚の血管形成の写真を示す。
【００３２】
しかしながら、これらの例は単に本発明の例示として示されるものであって、何ら限定をなさないと理解されるべきである。
【実施例】
【００３３】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造
１）２−ブロモエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物１ａ）の合成
７０ｍｌのジクロロメタンに溶かした８ｇのアセチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース（２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を４．３４ｍｌの２−ブロモエタノール（６１．５ｍｍｏｌ、２当量）および１５．５ｍｌのＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１２３ｍｍｏｌ、５当量）と反応させる。周囲温度で８時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、その後再び水で洗浄する。次に、水相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／５  ｖ／ｖ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／石油エーテル（ＰＥ））により精製する。２−ブロモエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシドが白色粉末の形態で得られる（８．５ｇ、９１％）。
【００３４】
Rf: 0.86 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH): m/z 477.01, 478.95 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.00, 2.05, 2.11, 2.16 (4s, 12H, Hb); 3.52 (t, 2H, J8-7 = 6.0 Hz, H8); 3.93 (m, 2H, H7); 4.13 (m, 2H, H5 and H6a); 4.27 (dd, 1H, J6b-5 = 5.8 Hz, J6b-6a = 12.6 Hz, H6b); 4.88 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.27 (dd, 1H, J2-1 = 2.0 Hz, J2-3 = 3.2 Hz, H2); 5.29 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 1.6 Hz, H4); 5.35 (dd, 1H, J3-2 = 3.6 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 20.67, 20.70, 20.75, 20.87 (4 Cb); 29.60 (C8); 62.41 (C6); 66.00 (C4); 68.48 (C7); 68.93 (C5); 69.02 (C3); 69.42 (C2); 97.75 (C1); 169.76, 169.86, 170.03, 170.62 (4 Ca).
【００３５】
２）２’−アジドエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物２ａ）の合成
５．７ｇの２−ブロモエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１）（１２．６ｍｍｏｌ、１当量）および１．６４ｇのアジ化ナトリウム（２５．１６ｍｍｏｌ、２当量）を５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かす。６５℃の温度で４時間攪拌した後、反応混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、その後、ＤＭＦを除去するために蒸留水で洗浄する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体２’−アジドエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシドを得る（５．２５ｇ、９６％）。
【００３６】
Rf: 0.86 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 440.12 [M+Na]+.
1H NMR  (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.00, 2.05, 2.11, 2.16 (4s, 12H, Hb); 3.47 (m, 2H, H8); 3.67 (m, 1H, H7a); 3.87 (m, 1H, H7b); 4.05 (ddd, 1H, J5-6a = 2.4 Hz, J5-6b = 5.2 Hz, J5-4 = 9.7 Hz, H5); 4.13 (dd, 1H, J6a-5 = 2.6 Hz, J6a-6b = 12.2 Hz, H6a); 4.29 (dd, 1H, J6b-5 = 5.2 Hz, J6b-6a = 12.4 Hz, H6b); 4.87 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.30 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10.0 Hz, H4); 5.28 (dd, 1H, J2-1 = 2.0 Hz, J2-3 = 3.2 Hz, H2); 5.36 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3).
13C NMR  (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 20.63, 20.68, 20.71, 20.84 (4C, Cb); 50.32 (C8); 62.42 (C6); 65.96 (C4); 67.02 (C7); 68.82 (C5 and C3); 69.36 (C2); 97.71 (C1); 169.73, 169.78, 169.98, 170.59 (4C, Ca).
【００３７】
３）２’−アジドエチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物３ａ）の合成
６．８ｇの２’−アジドエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１６．３ｍｍｏｌ、１当量）および８８０ｍｇのナトリウムメタノレート（１６．３ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍｌのメタノールに溶かす。周囲温度で３０分間攪拌した後、溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＩＲＣ-５０−Ｈ＋樹脂ビーズで中和し、濾過し、濃縮する。次に、得られた油状物を、溶出勾配（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから６／４  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶を得る（２．４４ｇ、６５％）。
【００３８】
Rf: 0.4 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS  (ESI+/MeOH) m/z: 272.11 [M+Na]+; 288.02 [M+K]+; 521.19 [2M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.41 (t, 2H, J8-7 = 5.0 Hz, C8); 3.60 (m, 3H, H3, H5およびH7a); 3.71 (m, 2H, H4およびH6a); 3.85 (m, 2H, H2およびH6b); 3.92 (m, 1H, H7b); 4.81 (d, 1H, J1-2 = 1.2 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 51.76 (C8); 62.94 (C6); 67.74 (C7); 72.08 (C2); 72.49 (C4); 68.54, 74.93 (C3 and C5); 101.82 (C1).
【００３９】
４）２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物４ａ）の合成
ジ−Ｏ−イソプロピリデンの形成：
９．５ｇの２’−アジドエチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物３ａ）（３８．１０ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍｌのアセトンに懸濁させ、次に、２３．５ｍｌの２，２−ジメトキシプロパン（１９０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで３６２ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）も加える。この混合物を周囲温度で４時間、磁気攪拌する。反応をＴＬＣ（６／４  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によりモニタリングし、やがて、それは出発生成物（Ｒｆ＝０）がもはや存在しないことを示し、微量のモノイソプロピリデン（Ｒｆ＝０．５）が見られ、主要に存在する生成物はジイソプロピリデン（Ｒｆ＝０．８）である。次に、ＰＴＳＡを５％ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、アセトンの痕跡を除去するためにこの溶液を濃縮する。得られたジ−Ｏ−イソプロピリデンを石油エーテルで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。黄色油状物の形態で得られる生成物は、そのまま反応に再利用するのに十分純粋である。その後、このモノイソプロピリデンを含有する水相を凍結乾燥させる。
【００４０】
選択的開環：
７．５ｇの２’−アジドエチル−２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノース（２２．９ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍｌの８０／２０  ｖ／ｖ酢酸／水混合物に溶かす。３５℃の温度で２時間攪拌した後、出発生成物（２−アジドエチル−α−Ｄ−マンノピラノース）が再び現れる。次に、溶媒を蒸発させた後、トルエンとともに共蒸発させる。得られた透明な油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６／４  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、黄色がかった油状物を得る（５．６５ｇ、８５％）。
【００４１】
ジイソプロピリデンの同定：
Rf: 0.63 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 352.20 [M+Na]+; 368.02 [M+K]+.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.31, 1.32 (2s, 6H, HbおよびHd); 1.47, 1.48 (2s, 6H, HcおよびHe); 3.50 (t, 2H, J = 4.8 Hz, H8); 3.53 (m, 1H, H5); 3.72 (m, 3H, H6a, H4およびH7a); 3.82 (dd, 1H, J6b-5 = 5.8 Hz, J6b-6a = 10.6 Hz, H6b); 3.93 (qt, 1H, J = 5.2 Hz, H7b); 4.03 (dd, 1H, J3-2 = 5.6 Hz, J3-4 = 8.0 Hz, H3); 4.18 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 5.09 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 20.11, 29.38 (CbおよびCd); 27.45, 30.50 (CcおよびCe); 52.18 (C8); 63.48, 63.53 (C5およびC6); 68.17 (C7); 74.47 (C4); 76.78 (C3); 77.83 (C2); 99.68 (C1); 109.76 (Ca).
【００４２】
モノイソプロピリデンの同定：
Rf: 0.26 (6/4 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 312.12 [M+Na]+; 328.15 [M+K]+,
(ESI-/MeOH)?m/z: 324.12 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6 + D2O) δ (ppm): 1.27, 1.41 (2s, 6H, HbおよびHc); 3.45 (t, 2H, J = 5.0 Hz, H8); 3.52 (m, 2H, H4およびH5); 3.62 (dd, 1H, J6a-5 = 5.2Hz, J6a-6b = 11.6Hz, H6a); 3.67 (m, 1H, H7a); 3.80 (m, 1H, H6b); 3.93 (m, 1H, H7b); 4.02 (m, 1H, H3); 4.09 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 5.03 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6 + D2O) δ (ppm): 2.34, 29.11 (Cb and Cc); 51.95 (C8); 62.97 (C6); 67.74 (C7); 70.41, 72.62 (C4 and C5); 77.30 (C2); 80.42 (C3); 98.60 (C1); 110.60 (Ca).
【００４３】
５）２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（シクロスルフェート）−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物５ａ）の合成
亜硫酸塩の形成：
１００ｍｇの２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物４ａ）（０．３４５ｍｍｏｌ、１当量）および１６９μｌのトリエチルアミン（０．００１ｍｍｏｌ、３当量）を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。この丸底フラスコを氷浴中に入れ、２７μｌの塩化チオニル（０．３８?ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加える。トリエチル塩化アンモニウムの白色沈殿が急速に現れ、反応混合物が徐々に黄色になり、やがて褐色になる。０℃の温度で５分間攪拌した後、出発生成物はもはや存在せず、所望の亜硫酸塩が２種のジアステレオ異性体（Ｒｆ＝０．５３および０．６２（５／５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ））の形態で得られる。この混合物を濾過し、有機相を蒸留水、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）溶液、その後再び水で洗浄する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得、これをそのまま反応に再利用する。
【００４４】
硫酸塩の形成：
粗亜硫酸塩（０．３４５ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）混合物に溶かす。８１ｍｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、０．５ｍｌの水および塩化ルテニウム粒（１．３８´１０−３ｍｍｏｌ、０．００４当量）を順次加える。この反応は発熱性であり、ＮａＩＯ３沈殿が極めて急速に生じる。周囲温度で１時間攪拌した後、亜硫酸塩は使い尽くされ、反応混合物を濾過し、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液および蒸留水で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカで濾過する。このシリカをＣＨ２Ｃｌ２で数回すすぐ。その後、白色固体が得られる（８０ｍｇ、６６％）。
【００４５】
Rf: 0.58 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH) m/z: 374.13 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH) m/z: 386.08 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.37, 1.52 (2s, 6H, CbおよびCc); 3.55 (m, 2H, H8); 3.80 (m, 1H, H7a); 4.29 (m, 1H, H7b); 4.26 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 10.7 Hz, J5-6b = 5.5 Hz, H5); 4.36 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 6.0 Hz, H2); 4.43 (dd, 1H, J3-2 = 5.6 Hz, J3-4 = 8.0 Hz, H3); 4.6 (dd, 1H, J4-3 = 7.6 Hz, J4-5 = 10.8 Hz, H4); 4.63 (t, 1H, J6a-5 = J6a-6b = 10.8 Hz, H6a); 4.84 (dd, 1H, J6b-5 = 5.6 Hz, J6b-6a = 10.4 Hz, H6b); 5.28 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 27.16, 29.13 (CbおよびCc); 52.06 (C8); 60.35 (C5); 68.75 (C7); 74.34 (C6); 74.95 (C3); 77.88 (C2); 86.65 (C4); 99.70 (C1); 112.07 (Ca).
【００４６】
上記の化合物１ａ〜５ａの合成を添付の図１にまとめる。
【００４７】
６）ＰＥＮＴ−１−ＥＮ−５−ＹＬＨＥＸＡ（エチレングリコール）（化合物６ａ）の合成
２５ｇのヘキサ（エチレングリコール）（８８．５ｍｍｏｌ、４．１２当量）を５０％ＮａＯＨ溶液に溶かす。１００℃の温度で３０分間攪拌した後、２．５８ｍｌの５−ブロモペント−１−エン（２１．８５ｍｍｏｌ、１当量）を加える。この混合物を１００℃の温度で１５分間攪拌維持する。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、生成物を石油エーテルで抽出する。このＣＨ２Ｃｌ２相に水を加え、これを石油エーテルで数回再抽出する。有機相を合わせ、最少量の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた黄色油状物をシリカゲルカラム（９／１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、その後９／１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、黄色液体油状物を得る（３．１９ｇ、９９％）。
【００４８】
Rf: 0.14 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH) m/z: 373.27 [M+Na]+; 389.20 [M+K]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.68 (m, 2H, H14); 2.09 (m, 2H, H15); 3.46 (t, 2H, J13-14 = 6.6 Hz, H13); 3.56-3.73 (m, 24H, H1-12); 4.99 (m, 2H, H17); 5.81 (m, 2H, H16).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 28.66 (C14); 30.12 (C15); 61.51, 61.58, 69.98, 70.11, 70.21, 70.35, 70.47, 70.58, 72.46および72.58 (13C, C1-13); 114.59 (C17); 138.18 (C16).
【００４９】
７）（１−チオアセチルペント−５−イル）ヘキサ（エチレングリコール）（化合物７ａ）の合成
３．１ｇのペント−１−エン−５−イルヘキサ（エチレングリコール）（８．８５ｍｍｏｌ、１当量）、３．１ｍｌのチオ酢酸（４４．３ｍｍｏｌ、５当量）および１さじのアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１００ｍｇ）を、ナトリウム上で新たに蒸留した１２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かす。還流下（９０〜１００℃）で１時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して液体黄色油状物を得、これをシリカゲルカラム（９／１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、その後９／１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製する。黄色液体油状物が得られる（２．６８ｇ、７１％）。
【００５０】
Rf: 0.27 (9/1 v/v EtOAc/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 449.26 [M+Na]+,
(ESI-/MeOH)?m/z: 461.17 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (m, 2H, H15); 1.58 (m, 4H, H14およびH16); 1.83 (s, 1H, OH); 2.32 (s, 3H, H19); 2.86 (t, 2H, J17-16 = 7.2 Hz, H17); 3.44 (t, 2H, J13-14 = 6.6 Hz, H13); 3.56-3.73 (m, 24H, H1-12).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25.25 (C15); 28.90 (C17); 28.99, 29.24 (C14およびC16); 30.52 (C19); 61.55, 69.96, 70.17, 70.42, 70.98 and 72.43 (13C, C1-13); 195.84 (C18).
【００５１】
８）（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）ヘキサ（エチレングリコール）（化合物８ａ）の合成
アセテートの脱保護：
２．６ｇの（１−チオアセチルペント−５−イル）ヘキサ（エチレングリコール）（６０．９ｍｍｏｌ、１当量）を、６５ｍｌの無水エタノール中、３ｍｌの濃ＨＣｌと反応させる。６０℃の温度で２０時間攪拌した後、この混合物をアンモニア水で中和し、その後濃縮する。次に、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色がかった黒い油状物はそのまま反応に再利用するのに十分純粋である。
【００５２】
トリチルによる保護：
脱保護したチオールを６０ｍｌの無水ＴＨＦ中、２．８ｇの塩化メトキシトリチル（９１．３?ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に置く。周囲温度で２４時間攪拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、黄色油状物を得る（３．６５ｇ、９１％）。
【００５３】
Rf: 0.4 (7/3 v/v EtOAc/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?mz: 679.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.31 (m, 2H, H15); 1.40 (m, 4H, H14およびH16); 2.17 (t, 2H, J17-18 = 7.4 Hz, H17); 2.87 (s, 1H, OH); 3.35 (t, 2H, J13-14 = 6.4 Hz, H13); 3.47-3.63 (m, 24H, H1-12); 3.79 (s, 3H, H21); 6.86-7.42 (m, 14H, HAr).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 27.37, 30.16 (3C, C14, C15およびC16), 33.54 (C17); 56.50 (C21); 62.94, 62.94, 67.64, 71.82, 72.19および72.33 (13C, C1-13); 74.48 (C18); 114.86, 128.32, 129.61, 131.26および132.54 (14C, CHAr); 138.81, 147.37 (3C, C19); 160.12 (C20).
【００５４】
９）Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−プロパルギルヘキサ（エチレングリコール）（化合物９ａ）の合成
１００ｍｇの（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）ヘキサ（エチレングリコール）（０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）を、新たに蒸留した３ｍｌのＴＨＦに溶かし。この混合物に０℃の温度で、７．３ｍｇの水素化ナトリウム（０．１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで１６μｌの２−ブロモプロピン（０．２１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加える。周囲温度で１８時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、その後、シリカゲルカラム（８／２  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製する。Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−プロパルギルヘキサ（エチレングリコール）が白色がかった油状物の形態で得られる（１０３ｍｇ、９７％）。
【００５５】
Rf: 0.34 (EtOAc).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 717.39 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.28 (m, 2H, H15); 1.42 (m, 4H, H14およびH16); 2.14 (t, 2H, J17-16 = 7.4 Hz, H17); 2.43 (t, 1H, J = 2.4 Hz, H2'); 3.36 (t, 2H, J13-14 = 6.8 Hz, H13); 3.52-3.71 (m, 24H, H1-12); 3.79 (s, 3H, H21); 4.20 (d, 2H, J = 2.4 Hz, H1'); 6.79-7.40 (m, 14H, HAr).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25.59 (C15); 28.46, 29.19 (C14およびC16); 31.96 (C17); 55.20 (C21); 58.39 (C1'); 65.85 (C2'); 69.10, 70.05, 70.40, 70.56および71.17 (13C, C1-13); 74.51 (C18); 113.03, 126.44, 127.77, 129.47および130.73 (14C, CHAr); 137.12, 145.32 (3C, C19); 157.94 (C20).
【００５６】
上記の化合物６ａ〜９ａの合成を添付の図２に示す。
【００５７】
化合物５ａおよび９ａの「クリックケミストリー」−マンノピラノシドの６位におけるカルボキシ基での官能基化（図３参照）：
１０）｛１−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−シクロスルフェート−α−Ｄ−マンノピラノシル］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１０ａ）の合成
４０ｍｇの２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−シクロスルフェート−α−Ｄ−マンノピラノース（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）および８８ｍｇのＯ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−プロパルギルヘキサ（エチレングリコール）（０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ混合物（１／１  ｖ／ｖ）に溶かす。７ｍｇのＣｕＳＯ４、５Ｈ２Ｏ（０．０３ｍｍｏｌ、０．２５当量）および１１．３ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム（０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）を加える。周囲温度で２４時間攪拌した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、水で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤勾配（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１  ｖ／ｖから９８／２  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得る（８０ｍｇ、６４％）。
【００５８】
Rf: 0.4 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 1068.62 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 1080.77 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.36 (m, 6H, H25, H26およびH27); 1.34, 1.49 (2s, 6H, HbおよびHC); 2.14 (t, 2H, J28-27 = 7.2 Hz, H28); 3.38 (t, 2H, J24-25 = 6.4 Hz, H24); 3.44-3.66 (m, 25H, H5およびH12-23); 3.78 (s, 3H, H32); 3.97 (m, 1H, H7a); 4.15 (m, 1H, H7b); 4.27 (m, 3H, H2, H3およびH6a); 4.50 (m, 2H, H6bおよびH4); 4.64 (m, 4H, H8およびH11); 5.12 (s, 1H, H1); 6.81-7.39 (m, 14H, HAr); 8.07 (s, 1H, H9).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 26.34, 28.20 (CbおよびCc); 26.71 (C26); 29.62 (C27); 30.23 (C25); 33.03 (C28); 51.19 (C8); 55.79 (C32); 59.79 (C5); 65.14 (C11); 67.42 (C7); 70.95, 71.19, 71.49, 71.58, 72.03 (13C, C12-24); 73.53 (C6); 74.46, 77.23 (C2およびC3); 85.66 (C4); 98.96 (C1); 108.26, 111.66 (C29およびCa); 114.11, 127.66, 128.86, 130.73および132.02 (14C, CHAr); 126.04 (C9); 138.40, 146.86 (4CIV, C30およびC10); 159.71 (C31).
【００５９】
１１）｛１−［６−シアノ−６−デオキシ−４−Ｏ−（硫酸ナトリウム）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノシル］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１１ａ）の合成
１６０ｍｇの｛１−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−シクロスルフェート）−α−Ｄ−マンノピラノシル］エチル−１Ｈ-１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（０．１５?ｍｍｏｌ、１当量）および１５ｍｇのシアン化ナトリウム（０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を１．５ｍｌのＤＭＦに溶かす。周囲温度で４時間攪拌した後、この反応混合物を１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し（ヒドロシアン酸ＨＣＮが放出される危険性を避けるため）、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。生成物を水で抽出した後、水相を凍結乾燥させる。得られた黄色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、無色の油状物を得る（１０６ｍｇ、６５％）。
【００６０】
Rf: 0.24 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 1117.77 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 1071.63 [M-Na]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.31および1.50 (2s, 6H, HbおよびHC); 1.38 (m, 6H, H26, H27およびH28);  2.15 (t, 2H, J29-28 = 7.2 Hz, H29); 2.70 (dd, 1H, J6a-5 = 8.8 Hz, J6a-6b = 17.2 Hz, H6a); 3.02 (dd, 1H, J6b-5 = 3.0 Hz, J6b-6a = 17.0 Hz, H6b); 3.38 (t, 2H, J25-26 = 6.4 Hz, H25); 3.48-3.66 (m, 26H, H4.5およびH13-24); 3.78 (s, 3H, H33); 3.93 (m, 1H, H8a); 4.10 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 4.8 Hz, H2); 4.19 (m, 2H, H8bおよびH3); 4.65 (m, 4H, H9およびH12); 5.00 (s, 1H, H1); 6.82-7.39 (m, 14H, HAr); 8.04 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 21.83 (C6); 26.60, 28.05 (CbおよびCc); 26.69 (C27); 29.62 (C28); 30.17 (C26); 33.04 (C29); 51.17 (C9); 55.81 (C33); 64.87 (C12); 66.66, 76.70 (C4およびC5); 67.02 (C8); 70.47, 70.99, 71.20, 71.26, 71.35および72.02 (13C, C13-25); 77.54 (C2); 77.92 (C3); 98.52 (C1); 110.98 (C30およびCa); 118.96 (C7); 114.12, 127.67, 128.87, 130.72および132.01 (14C, CHAr); 125.87 (C10); 138.38, 146.00および146.84 (4CIV, C31およびC11); 159.71 (C32).
【００６１】
１２）｛１−［（６，７−ジデオキシ−４−Ｏ−（硫酸ナトリウム）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノヘプトピラノシル）ウロン酸］エチル−１Ｈ−１，２，３-トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−ペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１２ａ）の合成
２００ｍｇの｛１−［６−シアノ−６−デオキシ−４−Ｏ−（硫酸ナトリウム）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノシル］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）および６０ｍｇの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（１．４６ｍｍｏｌ、８当量）を１．５ｍｌの３０％過酸化水素水溶液に溶かす。この溶液を周囲温度で攪拌する。反応１２時間目および２４時間目に、６０ｍｇのＮａＯＨおよび１．５ｍｌのＨ２Ｏ２を反応媒体に加える。４８時間後、溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ＋樹脂で中和した後、濾過し、凍結乾燥させる。次に、得られた生成物を、溶出勾配（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから５／５  ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ／ｉＰｒＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物を得る（８０ｍｇ、５２％）。
【００６２】
Rf: 0 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 864.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.35および1.52 (2s, 6H, Hb and HC); 1.44 (m, 2H, H27); 1.60 (m, 2H, H26); 1.73 (m, 2H, H28);  2.29 (dd, 1H, J6a-5 = 10.6 Hz, J6a-6b = 15.0Hz, H6a); 2.80 (dd, 1H, J6b-5 = 2.0 Hz, J6b-6a = 15.2 Hz, H6b); 2.89 (t, 2H, J29-28 = 8.0 Hz, H29); 3.53 (t, 2H, J25-26 = 6.6 Hz, H25); 3.50-3.69 (m, 26H, H5およびH13-24); 3.88 (m, 1H, H8a); 4.17 (m, 2H, H8bおよびH4); 4.19 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 4.30 (m, 1H, H3); 4.68 (m, 4H, H9およびH12); 4.95 (s, 1H, H1); 8.12 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 23.80 (C28); 24.24 (C27); 25.45および26.80 (CbおよびCc); 28.06 (C26); 38.92 (C6); 49.99 (C9); 50.89 (C29); 62.95 (C12); 65.47 (C8); 66.41 (C5); 66.54, 68.69, 69.07, 69.40, 69.53および70.70 (13C, C13-25); 75.21 (C2); 76.00 (C3); 78.30 (C4); 95.99 (C1); 110.39 (Ca); 125.55 (C10); 143.85 (C11); 177.75 (C7).
【００６３】
１３）｛１−［（６，７−ジデオキシ−α−Ｄ−マンノヘプトピラノシル）ウロン酸］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−ペント−５−イル）−Ｏ-ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１３ａ）の合成
６０ｍｇの｛１−［（６，７−ジデオキシ−４−Ｏ−（硫酸ナトリウム）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノ−ヘプトピラノシル）ウロン酸］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−ペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１  ｖ／ｖ）混合物に溶かした後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５−Ｈ＋樹脂と３６時間反応させる。その後、この樹脂を濾去し、溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。有機溶媒を蒸発させ、残留する水を凍結乾燥させる。この混合物をメタノールに取り、不溶性ＮａＨＣＯ３を濾去する。得られた油状物はそのまま反応に再利用するのに十分純粋である（４０ｍｇ、８０％）。
【００６４】
Rf: 0.18 (5/5 v/v EtOAc/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 765.86 [M-3H+3Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.49 (m, 2H, H27); 1.61 (m, 2H, H26); 1.80 (m, 2H, H28); 2.41 (dd, 1H, J6a-5 = 10.2 Hz, J6a-6b = 16.2 Hz, H6a); 2.84 (m, 3H, H29およびH6b); 3.49 (t, 2H, J25-26 = 6.4 Hz, H25); 3.40-3.79 (m, 28H, H2-5およびH13-24); 3.92 (m, 1H, H8a); 4.22 (m, 1H, H8b); 4.71 (d, 1H, J1-2 = 1.2 Hz, H1); 4.87 (m, 2H, H9); 4.92 (m, 2H, H12); 8.65 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 23.79 (C28); 24.23 (C27); 28.06 (C26); 36.51 (C6); 50.67 (C9); 50.90 (C29); 62.55 (C12); 65.29 (C8); 67.88, 69.08, 69.54および70.70 (13C, C13-25); 52.32, 69.36, 69.82, 70.16 (4C, C2-5); 99.48 (C1); 109.39 (C11); 146.74 (C10); 175.27 (C7).
【００６５】
化合物５ａおよび９ａの「クリックケミストリー」−マンノピラノシドの６位におけるアジド基による官能基化（図４参照）：
１４）｛１−（６−アジド−６−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４-Ｏ−（硫酸ナトリウム）−α−Ｄ−マンノピラノシル）エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１４ａ）の合成
５３０ｍｇの｛１−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（シクロスルフェート）−α−Ｄ−マンノピラノシル］エチル−１Ｈ-１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオメトキシトリチルペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（０．５１?ｍｍｏｌ、１当量）および６５ｍｇのアジ化ナトリウム（１．００ｍｍｏｌ、２当量）を１０ｍｌのＤＭＦ中で反応させる。次に、２’−アジドエチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物２ａ）の場合と同じプロトコールを行う（実施例１）。その後、黄色油状物が得られる（３５０ｍｇ、６２％）。
【００６６】
Rf: 0.15 (8.5/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
【００６７】
１５）｛１−（６−アジド−６−デオキシ−２，３−α−Ｄ−マンノピラノシル）エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１５ａ）の合成
２００ｍｇの｛１−（６−アジド−６−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−（硫酸ナトリウム）−α−Ｄ−マンノピラノシル）エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を４ｍｌのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物（９５／５  ｖ／ｖ）中で５０ｍｇの硝酸第二アンモニウム（ＣＡＮ）（０．０９ｍｍｏｌ、０．５当量）と反応させる。６０℃で４時間攪拌した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で数回洗浄し、水相を凍結乾燥させる。得られた黄色油状物を、溶出剤勾配（９０／１０  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから８０／２０  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛１−（６−アジド−６−デオキシ−４−Ｏ−硫酸ナトリウム−α−Ｄ−マンノピラノシル）エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−チオペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］を無色の油状物の形態で得る（１００ｍｇ、７２％）。
【００６８】
次に、この化合物を６ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（１／１  ｖ／ｖ）中で２４時間、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ＋樹脂と反応させる。｛１−［（６，７−ジデオキシ−α−Ｄ−マンノ−ヘプトピラノシル）ウロン酸］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−ペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１３ａ）の場合と同じプロトコールを続ける（実施例１）。その後、黄色油状物が得られる（１５０ｍｇ、５３％）。
【００６９】
Rf: 0.25 (91/ v/v CH2Cl2/MeOH).
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.47 (m, 2H, H26); 1.60 (m, 2H, H25); 1.71 (m, 2H, H27); 2.70 (t, 2H, J28-27 = 7.2 Hz, H28); 3.48 (t, 2H, J24-25 = 6.2 Hz, H24); 3.19-3.78 (m, 30H, H2-6およびH12-23); 3.88 (m, 1H, H7a); 4.13 (m, 1H, H7b); 4.63 (m, 4H, H8およびH11); 4.72 (s, 1H, H1); 8.03 (s, 1H, H9).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 26.13 (C26); 30.07 (C27); 30.36 (C25); 39.66 (C28); 51.34 (C8); 62.85 (C6); 65.05 (C11); 66.79 (C7); 68.38, 70.81, 71.24, 71.59, 71.93, 72.15, 72.51および75.01 (17C, C2-5およびC12-24); 101.70 (C1); 132.57 (C9); 161.04 (C10).
【００７０】
Ａが金ナノ粒子である式（Ｉ）の化合物の合成：
一方は６０ｍｇのテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸（ＨＡｕＣｌ４）（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）と２５０ｍｌの水を含有し、他方は１０ｍｌの水に溶かした１５０ｍｇのクエン酸ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ、２．７８当量）を含有する２種類の溶液を平衡して６０℃の温度で１０分間加熱する。次に、このＨＡｕＣｌ４溶液の熱いクエン酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を２．５時間、１２０℃の温度とする。この溶液は灰色から徐々にバーガンディレッドになり、金ナノ粒子が生じたことを示す。この溶液が周囲温度に戻ったところで、１ｍｌのＭｅＯＨに可溶化した５０ｍｇの複合糖質を加え、周囲温度で４８時間攪拌する。次に、この金ナノ粒子を、飽和ＮａＣｌ溶液を加えることによって沈殿させる。一晩静置した後、上清を除去し、金ナノ粒子を１４０００ｒｐｍの速度で３０分間遠心分離する。その後、それらを水で数回洗浄した後、メタノールで洗浄し、空気中で乾燥させる。
【００７１】
金ナノ粒子Ａの大きさ：６〜７ｎｍ
式（Ｉ）の化合物の大きさ：７〜８ｎｍ
【００７２】
実施例２：式（ＩＩ）の化合物の製造
１）３，６，８−ジオキサオクチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１ｂ）の合成
【化１６】
2013527128.tif 000017
【００７３】
アルゴン雰囲気下、０℃の温度に冷却した１５０ｍｌの無水ジクロロメタン中、２５．７ｇ（０．０７ｍｏｌ、１当量）のα−Ｄ−マンノースペンタアセテートおよび２６ｍｌ（０．２１ｍｏｌ、３当量）のトリエチレングリコールを含有する溶液に、６０ｍｌ（０．５６ｍｏｌ、８当量）のＢＦ３Ｅｔ２Ｏを滴下する。次に、この反応混合物を周囲温度に戻す。この混合物を一晩、攪拌維持し、反応をＴＬＣ（９０／１０  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によりモニタリングする。反応が完了したところで、反応混合物を１００ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、１００ｍｌの蒸留水で２回、最後に１００ｍｌのブライン溶液で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。次に、反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出は６０／４０  ｖ／ｖ  ＰＥ／Ｅｔ２Ｏで行う）。
【００７４】
物理的外観：黄色油状物
収率：７９％
Rf: 0.43 (90/10 v/v Et2O/MeOH).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 503.1 [M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 479.3 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.05, 2.09, 2.12, 2.13 (4s, 12H, H2''); 3.55-3.68 (m, 12H, H1', H2', H3', H4', H5', H6'); 4.05-4.11 (m, 1H, H6a); 4.17-4.24 (m, 2H, H5およびH6b); 5.18 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.8 Hz, H1); 5.20 (dd, 1H, 3JH2-H1 = 1.9 Hz, 3JH2-H3 = 3.2 Hz, H2); 5.25 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 9.9 Hz, H4); 5.36 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.3 Hz, 3JH3-H4 = 10.1 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.5 (2C), 20.6 , 20.7 (4C, C2''); 61.03 (1C, C6'); 62.5 (1C, C6); 66.0 (1C, C4); 66.53 (1C, C1'); 68.1 (1C, C5); 68.8 (1C, C3); 69.94 (2C, C3'およびC4'); 70.1 (1C, C2); 70.44 (1C, C2'); 72.60 (1C, C5'); 91.8 (1C, C1); 169.8, 170.1, 170.2および170.9 (4C, C1'').
【００７５】
２）３，６，８−ジオキサオクチルビス（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド）（化合物２ｂ）合成
【化１７】
2013527128.tif 000018
【００７６】
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した１２０ｍｌの無水ジクロロメタン中、１３．４ｇ（２７．９ｍｍｏｌ、１当量）の化合物１ｂおよび１０ｇ（２７．９ｍｍｏｌ、１当量）のα−Ｄ−マンノースペンタアセテートを含有する溶液に、３５．５ｍｌ（０．２８ｍｏｌ、１０当量）のＢＦ３Ｅｔ２Ｏを滴下する。次に、この反応混合物を周囲温度に戻す。この混合物を一晩、攪拌維持し、反応をＴＬＣ（９０／１０  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によりモニタリングする。反応が完了したところで、反応混合物を８０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、８０ｍｌの蒸留水で２回、最後に８０ｍｌのブライン溶液で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。次に、反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出は６０／４０  ｖ／ｖ  ＰＥ／Ｅｔ２Ｏで行う）。
【００７７】
物理的外観：白色泡沫
収率：８７％
Rf: 0.61 (Et2O).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 833.4 [M+Na]+; 811.2 [M+H]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 809.3 [M-H]-; 845.4 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.98, 2.00, 2.11, 2.13 (4s, 24H, H2''); 3.42-3.46 (m, 6H, H3, H5, H6b); 3.51 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7.1 Hz, 2JH6a-H6b = 2.0 Hz, H6a); 3.53 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8.5 Hz, 3JH4-H5 = 2.7 Hz, H4); 3.58 (s, 4H, H3'); 3.60 (t, 4H, 3JH2'-H1' = 3.4 Hz, H2'); 3.63 (dd, 2H, 3JH2-H3 = 9.2 Hz, 3JH2-H1 = 1.8 Hz, H2); 3.67 (t, 4H, 3JH1'-H2' = 3.3 Hz, H1'); 5.40 (dd, 2H, 3JH1-H2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.6, 20.7, 20.75, 20.9 (8C, C2''); 62.26 (2C, C6); 66.53 (2C, C1'); 69.94 (2C, C3'); 70.44 (2C, C2'); 70.46 (2C, C4); 73.34 (2C, C2); 74.80 (2C, C3); 76.66 (2C, C5); 103.79 (2C, C1).
【００７８】
３）３，６，８−ジオキサオクチルビス（α−Ｄ−マンノピラノシド）（化合物３ｂ）の合成
【化１８】
2013527128.tif 000019
【００７９】
１１ｇ（１３ｍｍｏｌ、１当量）の化合物２ｂを含有する１００ｍｌのメタノールの溶液に２．２０ｇ（４ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＮａを加える。反応をＴＬＣ  ６０／４０  ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨによりモニタリングする。３０分後、反応媒体をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５−Ｈ＋酸性樹脂で中和する。次に、樹脂を濾過し、メタノールですすぐ。濃縮後に得られた粗生成物を、溶出勾配（８０／２０  ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨから６０／４０  ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８０】
物理学的外観：淡ベージュ色の泡沫
収率：９７％
Rf: 0.35 (60/40 v/v iPrOH/NH4OH).
MS ?(ESI+/MeOH) m/z: 497.3 [M+Na]+; 475.4 [M+H]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 473.3 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, MeOD)δ(ppm): 3.41-3.46 (m, 6H, H3, H5, H6b); 3.53 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7.5 Hz, 2JH6a-H6b = 2.1 Hz, H6a); 3.54 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8.5 Hz, 3JH4-H5 = 3.1 Hz, H4); 3.57 (m, 4H, H3'); 3.60 (t, 4H, 3JH2'-H1' = 3.3 Hz, H2'); 3.64 (dd, 2H, 3JH2-H3 = 8.7 Hz, 3JH2-H1 = 1.5 Hz, H2); 3.66 (t, 4H, 3JH1'-H2' = 3.3 Hz, H1'); 5.38 (dd, 2H, 3JH1-H2 = 1.9 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, MeOD)δ(ppm): 63.08 (2C, C6); 66.64 (2C, C1'); 70.11 (2C, C3'); 70.44 (2C, C2'); 70.51 (2C, C4); 73.35 (2C, C2); 75.20 (2C, C3); 76.83 (2C, C5); 104.19 (2C, C1).
【００８１】
４）３，６，８−ジオキサオクチルビス（６−デオキシ−６−ヨード−α−Ｄ−マンノピラノシド）（化合物４ｂ）の合成
【化１９】
2013527128.tif 000020
【００８２】
０．４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）のヨウ素、０．５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の化合物３ｂ、０．４２ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）および１４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールを、小丸底フラスコ内でガラス棒を用いてともに摩砕する。この反応混合物を１０分間攪拌しながら、１００℃の温度で加熱する。このヨウ素化反応をＴＬＣ（９０／１０  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によりモニタリングする。その後、この混合物を周囲温度に冷却した後、メタノール中で可溶化する。次に、この反応粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０／１０  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製する。
【００８３】
５）３，６，８−ジオキサオクチルビス（６−デオキシ−６−アジド−α−Ｄ−マンノピラノシド）（化合物５ｂ）の合成
【化２０】
2013527128.tif 000021
【００８４】
１４０ｍｇの化合物４ｂ（０．１４ｍｍｏｌ、１当量）および３８ｍｇのアジ化ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ、４当量）を混合し、乳鉢で５分間摩砕し、その後、この混合物を８０℃の温度の油浴に浸漬する。手で２０分攪拌した後、反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、黄色油状物を得る（５３ｍｇ、７０％）。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物の合成のためのスキームを添付の図５に示す。
【００８６】
実施例３：式（ＩＩＩ）の化合物の製造
１）メチル６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１ｅ）の合成
１０ｇのメチルα−Ｄ−マンノピラノシド（５１．５ｍｍｏｌ、１当量）および１．９ｇのＤＭＡＰ（１５．４５?ｍｍｏｌ、０．３当量）を８０ｍｌのピリジンに溶かす。この混合物に２４ｇの塩化モノメトキシトリチル（７７．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて加える。１．５時間後に反応が完了したところで、反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ３溶液および水で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、生成物を、溶出勾配（ＣＨ２Ｃｌ２から９５／５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった粉末を得る（２１．６ｇ、９０％）。
【００８７】
Rf: 0.43 (95/5 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 489.45 [M+Na]+; 955.67 [2M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 465.28 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.65-3.00 (3m, 3H, -OH); 3.30 (s, 3H, -OCH3); 3.32 (m, 1H, H6a); 3.37 (m, 1H, H6b); 3.55-3.80 (m, 4H, H2, H3, H4およびH5); 3.72 (s, 3H, H13); 4.65 (d, 1H, J1-2 = 1.4 Hz, H1); 6.70-7.40 (m, 14H, H9,10,11).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 54.90 (-OCH3); 55.21 (C13); 64.98 (C6); 69.91, 69.99, 70.23および71.6 (C2, C3, C4およびC5); 87.15 (C7); 100.64 (C1); 113.38, 127.19, 127.85, 128.42, 130.42 (14C, C9,10,11); 135.32, 144.17, 144.26 (C8); 158.72 (C12).
【００８８】
２）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物２ｅ）の合成
５ｇのメチル６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１０．７２ｍｍｏｌ、１当量）を１９ｍｌの臭化ベンジル（１６０．８ｍｏｌ、１５当量）に溶かす。その後、１５ｇのＫＯＨ（２６８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、この混合物を８０℃の温度に加熱する。１時間の反応後、反応媒体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機相を蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、生成物を、溶出勾配（ＰＥから５／５  ｖ／ｖ  ＰＥ／Ｅｔ２Ｏ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色泡沫を得る（７．１ｇ、９０％）。
【００８９】
Rf: 0.62 (6/4 v/v PE/Et2O).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 759.45 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.19 (dd, 1H, J6a-5 = 5.2 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6a); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.43 (dd, 1H, H6b-5 =1.7 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6b); 3.64 (s, 3H, H13); 3.69 (m, 1H, H5); 3.73 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.1 Hz, H2); 3.79 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 9.3 Hz, H3); 3.95 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.6 Hz, H4); 4.42-4.69 (m, 4H, Ha); 4.74 (s, 1H, H1); 6.66-7.49 (m, 29H, H9,10,11,c,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.00 (-OCH3); 55.22 (C13); 63.85 (C6); 71.91 (C5); 75.32 (C4); 75.59 (C2); 80.37 (C3); 72.43, 72.86および75.20 (Ca); 86.01 (C7); 98.87 (C1); 113.18, 128.61, 127.45-127.90, 128.21-128.74, 130.64 (29C, C9,10,11,c,d,e); 135.92, 138.48, 138.76, 138.81, 144.72および144.90 (6C, CbおよびC8); 158.52 (C12).
【００９０】
３）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物３ｅ）の合成
７．１２ｇのメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（９．６６?ｍｍｏｌ、１当量）を８０ｍｌのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９５／５  ｖ／ｖ混合物に溶かす。次に、５３０ｍｇのＣＡＮ（０．９７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物を６０℃の温度で３０分間加熱する。その後、反応媒体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機相を蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、生成物を、溶出勾配（３／７  ｖ／ｖ  ＰＥ／Ｅｔ２Ｏ）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得る（４．２６  ｇ、９５％）。
【００９１】
Rf: 0.5 (4/6 v/v Et2O/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 487.12 [M+Na]+; 951.34 [2M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.88 (s, 1H, -OH); 3.25 (s, 3H, -OCH3); 3.57 (m, 1H, H5); 3.73 (m, 3H, H6aおよびH2); 3.80 (dd, 1H, J6a-5 = 3.0 Hz, J6a-6b = 11.8 Hz, H6b); 3.85 (dd, 1H, J3-2 = 3.0 Hz, J3-4 = 9.4 Hz, H3); 3.92 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.6 Hz, H4); 4.61 (m, 2H, Ha); 4.65 (m, 3H, H1およびHa); 4.73 (d, 2H, J = 12.4 Hz, Ha); 4.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz, Ha); 7.21-7.305 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 54.73 (-OCH3); 62.37 (C6); 71.99 (C5); 74.64 (C2); 74.83 (C4); 72.17, 72.90, 75.16 (3Ca); 80.17 (C3); 99.29 (C1); 127.54-128.35 (Cc,d,e); 138.21, 138.37, 138.42 (Cb).
【００９２】
４）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−オキシ−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物４ｅ）の合成
５００ｍｇのメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１．１ｍｍｏｌ、１当量）を１２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした後、２．５ｇの４Åモレキュラーシーブおよび４６４ｍｇのクロロクロム酸ピリジニウム（２．１５ｍｍｏｌ、２当量）を加える。周囲温度で１時間攪拌した後、反応媒体をセライト、次いで、活性炭で濾過し、その後、シリカでのクロマトグラフィー（３／７  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、透明な油状物を得る（２５０ｍｇ、５０％）。
【００９３】
Rf: 0.2 (EtOAc/PE 5/5 v/v).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 485.46 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31 (s, 3H, -OCH3); 3.70 (t, 1H, J2-1 = J2-3 = 2.8 Hz, H2); 3.88 (dd, 1H, J3-2 = 3.0 Hz, J3-4 = 7.8 Hz, H3); 3.98 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 8.2 Hz, H4); 4.01 (m, 1H, H5); 4.54-4.76 (m, 6H, Ha); 4.78 (d, 1H, J1-2 = 2.8 Hz, H1); 7.19-7.29 (m, 15H, Hc,d,e); 9.66 (s, 1H, H6).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.51 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.17 (C2); 74.36 (C4); 76.00 (C5); 79.15 (C3); 99.42 (C1); 127.61-128.41 (Cc,d,e); 137.73, 138.02 (3Cb); 197.86 (C6).
【００９４】
５）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−アリル−α-Ｄ-マンノピラノシド（化合物５ｅ）の合成
６９３ｍｇの臭化メチルトリホスホニウム（１．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を１２ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした後、アルゴン雰囲気下、−５℃の温度で、２ｍｌのＢｕＬｉ（４．８８ｍｍｏｌ、３当量）を加える。−５℃の温度で３０分間攪拌を維持する。溶液は黄色になり、その後、この溶液に、８ｍｌの無水ＴＨＦに予め溶かした７５１ｍｇのメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−オキシ−α−Ｄ−マンノピラノシド（１．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、−７８℃の温度で加える。この温度で２時間、そして周囲温度で１６時間攪拌した後、反応媒体をＥｔ２Ｏで希釈し、その後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラム（２／８  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、ベージュ色の油状物を得る（３００ｍｇ、６０％）。
【００９５】
Rf: 0.55 (3/7 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 484.45 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.27 (s, 3H, -OCH3); 3.71 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.4 Hz, H4); 3.75 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.0 Hz, H2); 3.84 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 9.2 Hz, H3); 3.98 (m, 1H, H5); 4.57-4.81 (m, 6H, Ha); 4.68 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.24, 5.27 (2m, 1H, H7a); 5.40, 5.45 (2m, 1H, H7b); 5.99 (m, 1H, H6); 4.73 (d, 2H, J = 12.4 Hz, Ha); 7.21-7.35 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 54.70 (-OCH3); 72.40, 72.80および75.11 (3Ca); 72.83 (C5); 74.80 (C2); 78.73 (C4); 79.82 (C3); 99.12 (C1); 118.12 (C7); 127.49-128.31 (Cc,d,e); 135.49 (C6); 138.31, 138.48, 138.59 (Cb).
【００９６】
６）６−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシド）ボロン酸（化合物６ｅ）の合成
１００ｍｇのメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−アリル−α−Ｄ−マンノピラノシド（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのペンタンに溶かした後、アルゴン下、−７８℃の温度で、３６μｌの三臭化ホウ素（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および３４μｌのトリエチルシラン（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を加える。この温度で３時間攪拌、次いで周囲温度で１５分間を維持する。次に、この反応混合物に１７ｍｇの水酸化ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後これを３０分間攪拌する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカカラム（２／８  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、白色油状物を得る（１００ｍｇ、９１％）。
【００９７】
Rf: 0.34 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 529.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.33 (dd, 1H, J6a-5 = 7.6 Hz, J6a-6b = 10.0 Hz, H6a); 3.38 (s, 3H, H-OCH3); 3.52 (m, 1H, H5); 5.57 (dd, 1H, J6b-5 = 2.4 Hz, J6b-6a = 10.0 Hz, H6b); 3.78 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.2 Hz, H4); 3.80 (m, 1H, H2); 4.61-5.01 (m, 6H, Ha); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 7.26-7.41 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.04 (C6); 55.02 (C-OCH3); 71.41 (C5); 72.07, 72.70および75.37 (3Ca); 74.58 (C2); 78.58 (C4); 79.90 (C3); 99.03 (C1); 127.60-128.43 (Cc,d,e); 138.17, 138.22および138.26 (3Cb).
【００９８】
７）６−（メチル６−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシド）ボロン酸（化合物７ｅ）の合成
｛１−［（６，７−ジデオキシ−α−Ｄ−マンノヘプトピラノシル）ウロン酸］エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル−［Ｏ−（１−ペント−５−イル）−Ｏ−ヘキサ（エチレングリコール）］（化合物１３ａ）（実施例１）の場合と同じプロトコールに従い、１００ｍｇのボロネート（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、４ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１  ｖ／ｖ）混合物中、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５−Ｈ＋樹脂を含む溶液に入れる。白色油状物が得られる（０．４０ｍｇ、８５％）。
【００９９】
Rf: 0.52 (5/5 v/v IPrOH/NH4Cl).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 259.37 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.57 (m, 1H, H7a); 1.88 (m, 1H, H7b); 2.68 (m, 1H, H6a); 2.78 (m, 1H, H6b); 3.25 (s, 3H, H-OCH3); 3.36 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.6 Hz, H4); 3.45 (td, 1H, J5-6a = J5-4 = 9.4 Hz, J5-6b = 2.7 Hz, H5); 3.57 (dd, 1H, J3-4 = 9.4 Hz, J3-2 = 3.5 Hz, H3); 3.79 (dd, 1H, J2-3 = 3.4 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 4.57 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 32.90 (C7); 37.72 (C6); 55.16 (C-OCH3); 70.26 (C2); 70.58 (C4); 70.88 (C3); 71.04 (C5); 101.23 (C1).
【０１００】
式（ＩＩＩ）の化合物（化合物７ｅ）の合成のためのスキームを添付の図６に示す。
【０１０１】
実施例４：式（ＩＩＩ）の化合物の製造
１）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１ｆ）の合成
【化２１】
2013527128.tif 000022
【０１０２】
６ｇ（３０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のメチルα−Ｄ−マンノピラノシドおよび１．１３ｇ（９．２６ｍｍｏｌ、０．３当量）のＤＭＡＰを６０ｍｌのピリジンに溶かす。この混合物に１４．２ｇ（４６．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化モノメトキシトリチルを数回に分けて加える。トリチル化反応を１．５時間続け、ＴＬＣ（９５／５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によりモニタリングする。次に、１３．１５ｍｌ（１３７．９７ｍｍｏｌ、４．５当量）の無水酢酸を反応媒体に加える。アセチル化をＴＬＣ（７／３  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＰＥ）によりモニタリングする。反応３時間後、ピリジニウム塩を濾去し、反応混合物を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１まで）、５％ＮａＨＣＯ３溶液および蒸留水で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、生成物を、溶出勾配（３／７  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＰＥから５／５  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＰＥ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色泡沫を得る。
【０１０３】
物理的外観：白色泡沫
収率：９０％
Rf: 0.62 (7/3 v/v Et2O/PE).
MS: (ESI+/MeOH) m/z: 615.2 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.61, 1.81および2.02 (3s, 9H, H2'); 3.07 (m, 2H, H6aおよびH6b); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (s, 3H, H4'); 3.76 (m, 1H, H5); 4.62 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.7 Hz, H1); 5.09-5.17 (m, 3H, H2, H3およびH4); 6.67-7.22 (m, 14H, 14HPh).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 21.0, 21.1および21.3 (3C, C2'); 55.4 (1C, -OCH3); 55.6 (1C, C4'); 62.9 (1C, C6); 67.1 (1C, C4); 69.8 (1C, C3); 70.2 (1C, C2); 70.5 (1C, C5); 86.8 (1C, C3'); 98.7 (1C, C1); 113.5, 127.3, 128.2, 128.3, 128.9および130.8 (14C, CHPh); 135.9, 144.7および144.8 (3C, CIVPh); 155.0 (1C, CIVPh-OCH3); 169.8, 170.4および170.6 (3C, C1').
【０１０４】
２）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物２ｆ）の合成
【化２２】
2013527128.tif 000023
【０１０５】
９．１６ｇ（１５．４５ｍｍｏｌ、１当量）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−モノメトキシトリチル−α−Ｄ−マンノピラノシドを１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５／５  ｖ／ｖ）混合物に溶かす。８４７ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）のＣＡＮを加えた後、混合物を６０℃の温度で加熱する。反応をＴＬＣ（７／３  ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ＰＥ）によりモニタリングし、１時間続ける。その後、反応媒体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次に、有機相を蒸留水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、生成物を、溶出勾配（ＣＨ２Ｃｌ２から９６／４  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得る。
【０１０６】
物理的外観：白色粉末
収率：９０％
Rf: 0.67 (95/5 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 321.4 [M+H]+; 343.1 [M+Na]+; 663.5 [2M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 639.2 [2M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.75, 1.83および1.90 (3s, 9H, H2'); 2.48 (s, 1H, OH); 3.18 (s, 3H,  -OCH3); 3.41 (dd, 1H, 3JH6a-H5 = 4.5 Hz, 2JH6a-H6b = -12.6 Hz, H6a); 3.48 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2.0 Hz, 2JH6b-H6a = -12.5 Hz, H6b); 3.54 (ddd, 1H, 3JH5-H6a = 4.5 Hz, 3JH5-H6b = 2.3 Hz, 3JH5-H4 = 9.9 Hz, H5); 4.50 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.6 Hz, H1); 5.00 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 10.0 Hz, H4); 5.01 (dd, 1H, 3JH2-H1 = 1.8 Hz, 3JH2-H3 = 3.5 Hz, H3); 5.13 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.4 Hz, 3JH3-H4 = 10.2 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.9, 21.0および21.1 (3C, C2'); 55.5 (1C, -OCH3); 61.6 (1C, C6); 66.7 (1C, C4); 69.3 (1C, C3); 69.2 (1C, C2); 70.9 (1C, C5); 98.1 (1C, C1); 170.2, 170.4および171.0 (3C, C1').
【０１０７】
３）メチル６−Ｏ−ホスホン酸水素−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物４ｆ）の合成
【化２３】
2013527128.tif 000024
【０１０８】
０．５ｇ（１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物?３ｆ）を１０ｍｌの蒸留ピリジンに溶かす。この混合物に周囲温度で２．１ｍｌ（１０．９２ｍｍｏｌ、７当量）の亜リン酸ジフェニルを滴下する。３０分間攪拌した後、この反応媒体に４ｍｌのＥｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（１／１  ｖ／ｖ）混合物を加え、その後、この混合物をさらに３０分間攪拌維持する。反応をＴＬＣ（９５／５  ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によりモニタリングする。次に、この反応混合物を濃縮した後、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で３回洗浄し、蒸留水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この工程中に、出発糖は全て使い尽くされる。この反応媒体に２８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＮを加えた後、１０ｍｌの無水ＭｅＯＨで再び希釈する。反応をＴＬＣ（９１／ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によりモニタリングし、３０分間続ける。その後、この反応媒体をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５−Ｈ＋酸性樹脂で中和する。次に、樹脂を濾去した後、ＭｅＯＨですすぐ。濃縮後に得られる粗生成物を、溶出勾配（ｉＰｒＯＨから９１／ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０９】
物理的外観：淡ベージュの粉末
収率：９３％
Rf: 0.24 (9/1 v/v iPrOH/NH4OH).
MS (ESI+/MeOH) m/z: 259.2 [M+H]+; 281.1 [M+Na]+; 539.2 [2M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 257.4 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD)δ(ppm): 3.23-3.26 (m, 1H, H6a); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.32-3.36 (m, 1H, H5); 3.45 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 9.4 Hz, H4); 3.5 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2.2 Hz, 2JH6b-H6a = -10.9 Hz, H6b); 3.65 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.4 Hz, 3JH3-H4 = 9.5 Hz, H3); 3.82 (dd, 1H, 3JH1-H2 = 1.7 Hz, 3JH2- H3 = 3.4 Hz, H2); 6.10 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD)δ(ppm): 6.3 (1C, C6); 55.0 (1C, -OCH3); 69.8 (1C, C2); 70.1 (1C, C3); 70.6 (1C, C4); 71.5 (1C, C5 ); 101.1 (1C, C1).
31P NMR (162 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.23 (s, H(PO)OH).
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物（化合物４ｆ）の合成のためのスキームを添付の図７に示す。
【０１１１】
実施例５：式（ＩＩＩ）のピロホスホン酸誘導体の製造
１）メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（シクロスルフェート）−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１ｇ）の合成
２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−（シクロスルフェート）−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物５ａ）（実施例１）の場合と同じプロトコールに従い、３．７９ｇのメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノシド（１６．１８ｍｍｏｌ、１当量）、６．７５ｍｌのトリエチルアミン（４８．５４ｍｍｏｌ、３当量）および１．３ｍｌの塩化チオニル（１７．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で反応させる。次に、同じプロトコールに従い、この粗亜硫酸塩（１６．１８ｍｍｏｌ、１当量）、３．８ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１７．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）、２０ｍｌの水および１４ｍｇの塩化ルテニウム（０．０６ｍｍｏｌ、０．００４当量）６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）溶液中で反応させる。
【０１１２】
Rf: 0.48 (3/7 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 297.65 [M+H]+; 319.23 [M+Na]+.
【０１１３】
２）メチル６，７−ジデオキシ−ジメトキシホスフィニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−（硫酸ナトリウム）−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物２ｇ）の合成
二口フラスコにて、アルゴン雰囲気下、３．５ｇのホスホン酸ジメチルメチル（２８．３７ｍｍｏｌ、２当量）、３滴の１，１−ジフェニルエチレン（呈色指示薬）および１０ｍｌのＤＭＰＵ（４０．５３ｍｍｏｌ、４当量）を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かす。この二口フラスコを−８０℃の温度の油浴に５分間浸漬する。次に、過剰量のＢｕＬｉを、持続的に赤色が呈されるまで滴下する。予め４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした６ｇのシクロスルフェート（２０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下する。数滴加えた後に溶液は黄色になる。その後、油浴を−７０／−８０℃の温度に３時間、次いで周囲温度で１４時間維持する。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄することにより生成物を抽出する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、凍結乾燥させる。得られた褐色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、黄色油状物を得る（１．８４ｇ、２０％）。
【０１１４】
Rf: 0.28 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 465.15 [M+Na]+
(ESI-/MeOH)?m/z: 419.18 [M-Na]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.33, 1.51 (2s, 6H, H10); 1.89および2.17 (2m, 4H, H6およびH7); 3.35 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (m, 1H, H5); 3.74および3.77 (2s, 6H, H8); 4.10 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 5.2 Hz, H2); 4.23 (m, 2H, H3およびH4); 4.83 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 21.00および25.28 (C6およびC7); 26.30および27.90 (C10); 53.09および53.16 (C8); 55.43 (-OCH3); 68.60 (C5); 76.79 (C2); 77.93および78.56 (C3およびC4); 99.54 (C1); 110.41 (C9).
３１P NMR (81.02 MHz, CD3OD) δ (ppm): 36.31.
【０１１５】
３）メチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物３ｇ）の合成
２’−アジドエチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物４ａ）（実施例１）に関して記載されているプロトコールに従い、まず、１．８ｇのメチル６，７−ジデオキシ−ジメトキシホスフィニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−（硫酸ナトリウム）−α−Ｄ−マンノピラノシド（４．０７ｍｍｏｌ、１当量）を全て、１５ｍｌのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８／２  ｖ／ｖ）混合物中で反応させる。黄色油状物である得られた生成物１．１ｇ（３．６７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下、１２ｍｌのジクロロメタン中、２．９ｍｌのピリジン（３６．７７ｍｍｏｌ、１０当量）および２．４２ｍｌの臭化トリメチルシラン（１８．３３ｍｍｏｌ、５当量）と反応させる。周囲温度で８時間攪拌した後、この混合物を濃縮した後、１０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。攪拌を３０分間維持する。Ｅｔ２Ｏで３回抽出することによりピリジンの痕跡を除去した後、水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、その後、Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得る（７０８ｍｇ、７１％）。
【０１１６】
Rf: 0.18 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 295.12 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.94および2.17 (2m, 4H, H6およびH7); 3.36 (s, 3H, -OCH3); 7.20 (m, 1H, H5); 3.87 (m, 2H, H2およびH3); 4.32 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.2 Hz, H4); 4.64 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 20.93および25.03 (C6およびC7); 55.52 (-OCH3); 70.33 (H5); 71.58および71.85 (C2およびC3); 78.48 (C4); 102.23 (C1).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): 36.66.
【０１１７】
４）メチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−２，３，４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物４ｇ）の合成
１．１ｇのメチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２．７４ｍｍｏｌ、１当量）および２ｍｌの無水酢酸（１０．９ｍｍｏｌ、４当量）を２０ｍｌのピリジン中で反応させる。周囲温度で１時間攪拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得る（８５０ｍｇ、６４％）。
【０１１８】
Rf: 0.15 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 421.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.90および2.21 (2m, 4H, H6およびH7); 2.01および2.11 (2s, 6H, Hb); 3.41 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (m, 1H, H5); 4.41 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.8 Hz, H4); 4.67 (s, 1H, H1); 5.12 (m, 1H, H2); 5.26 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.8 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 19.62および25.18 (C6およびC7); 20.73および20.85 (Cb); 55.66 (-OCH3); 70.63, 71.56, 72.87 (H2, C3およびC5); 75.73 (C4); 99.68 (C1); 171.75, 172.26 (Ca).
３１P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): 36.31.
【０１１９】
５）メチル６，７−ジデオキシ−ピロホスフィニル−２，３，４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物５ｇ）の合成
７００ｍｇのメチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−２，３，４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を８ｍｌのメタノールに溶かした後、ジブチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加える。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。その後、溶媒を蒸発させた後、水の痕跡を除去するために無水ピリジンと共蒸発させる。得られたジブチルアミノのホスホン一塩を７ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした後、続いてクロロリン酸ジフェニル（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびジブチルアミン（４．３９ｍｍｏｌ、３当量）を加える。この混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で２時間、攪拌維持する。
【０１２０】
同様に、オルトリン酸ジブチルアミンの一塩を製造する。すなわち、オルトリン酸（４．３９ｍｍｏｌ、３当量）を８ｍｌのメタノールに溶かした後、続いてジブチルアミン（４．３９ｍｍｏｌ、３当量）を加える。周囲温度で２０分間攪拌した後、無水ピリジンと共蒸発させることによってピリジンの痕跡を除去する。このオルトリン酸ジブチルアンモニウムの一塩（４．３９ｍｍｏｌ、３当量）を８ｍｌの無水ピリジンに溶かした後、活性化ホスホン酸無水物をゆっくり加える。この溶液をアルゴン雰囲気下、周囲温度で１５時間、攪拌維持する。その後、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ）により精製し、透明な油状物を得る（４７０ｍｇ、５０％）。
【０１２１】
Rf: 0.12 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 421.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.74および2.00 (2m, 4H, H6およびH7); 2.02および2.10 (2s, 6H, Hb); 3.40 (s, 3H, -OCH3); 3.58 (m, 1H, H5); 4.43 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.8 Hz, H4); 4.69 (s, 1H, H1); 5.13 (m, 1H, H2); 5.28 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.8 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 19.56および25.01 (C6およびC7); 20.73および20.85 (Cb); 55.69 (-OCH3); 70.63, 71.58, 72.87 (H2, C3およびC5); 75.71 (C4); 99.65 (C1); 171.75, 172.26 (Ca).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): -9.9および8.4.
【０１２２】
６）メチル６，７−ジデオキシ−ピロホスフィニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物６ｇ）の合成
２’−アジドエチル−α−Ｄ−マンノピラノース（化合物３ａ）（実施例１）に関して記載されたプロトコールに従い、４７０ｍｇのメチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（０．８９ｍｍｏｌ、１当量）を８ｍｌのメタノール中、１９０ｍｇのナトリウムメタノレート（３．５５ｍｍｏｌ、４当量）の存在下で脱保護し、白色油状物を得る（２９７ｍｇ、８０％）。
【０１２３】
Rf: 0.20 (5/5 v/v IPrOH/NH4Cl).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 441.57 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.97 (m, 1H, H7a); 2.36 (m, 1H, H7b); 2.99 (m, 1H, H6a); 3.13 (m, 1H, H6b); 3.37 (s, 3H, -OCH3); 3.78 (m, 1H, H5); 3.89-3.96 (m, 2H, H2およびH3); 4.45 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.4 Hz, H4); 4.70 (s,1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 26.81 (C7); 47.60 (C6); 55.43 (-OCH3); 69.16 (C5); 69.94 (C3); 70.44 (C2); 79.03 (C4); 100.99 (C1).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): -9.8および8.5.
【０１２４】
式（ＩＩＩ）のピロホスホン酸誘導体（化合物６ｇ）の合成のためのスキームを添付の図８に示す。
【０１２５】
実施例６：式（ＩＩＩ）のピロリン酸誘導体の製造
化合物１ｈ、２ｈおよび３ｈは、上記の手順（実施例３の化合物１ｅ、２ｅおよび３ｅの合成を参照）に従って製造される。
【０１２６】
１）メチル６−デオキシ−６−（エチルホスフェート）−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物４ｈ）の合成
１００ｍｇの糖（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および７５０ｍｇのジエチルジエチルホスホラミダイト（０．２２?ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのＴＨＦに溶かした後、アルゴン雰囲気下で２９０?μｌの１Ｈ−テトラゾールを滴下する。周囲温度で４時間攪拌した後、予め６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした６００ｍｇのメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３．４７ｍｍｏｌ、１．６当量）をこの混合物に−７８℃の温度で加える。この温度で１０分間、次いで周囲温度で１０分間攪拌を維持する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカカラム（２／８  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、透明な油状物を得る。
【０１２７】
Rf: 0.45 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 623.13 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.21 (t, 6H, J8-7 = 7.1 Hz, H8); 2.80 (m, 1H, H6a); 2.93 (m, 1H, H6b); 3.29 (s, 3H, -OCH3); 3.78 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.03 (m, 4H, H7); 4.53 (s, 1H, H1); 4.55-4.64 (m, 6H, Ha); 5.00 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.07 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.15 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.17-7.31 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 16.42および16.58 (C8); 32.63 (C6); 55.76 (-OCH3); 64.03および64.10 (H7); 69.31 (C3およびC4); 69.97 (C2); 70.58 (C5); 98.84 (C1); 72.33, 73.01および75.34 (Ca); 127.64-128.56 (Cc,d,e); 138.30, 138.41および138.55 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): 28.0.
【０１２８】
２）メチル６−デオキシ−６−ホスフェート−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物５ｈ）の合成
化合物５ｈは、上記の手順（実施例５、メチル６，７−ジデオキシ−ホスフィニル−２，３，４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシドの合成を参照）に従って製造される。
【０１２９】
Rf: 0.23 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 567.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.96 (m, 1H, H6a); 3.23 (m, 1H, H6b); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.51 (s, 1H, H1); 4.54-4.64 (m, 6H, Ha); 5.04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.04 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.17 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 32.61 (C6); 55.78 (-OCH3); 69.33 (C3およびC4); 69.89 (C2); 70.56 (C5); 98.84 (C1); 72.36, 73.05および75.34 (Ca); 127.64-128.53 (Cc,d,e); 138.33, 138.48および138.65 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): 22.5.
【０１３０】
３）メチル６−デオキシ−６−ピロホスフェート−２，３，４−トリ−Ｏ-ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物６ｈ）の合成
１００ｍｇのメチル６−デオキシ−６−ホスフェート−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした後、アルゴン雰囲気下、０℃の温度で８５μｌのピリジン（１．０３ｍｍｏｌ、２当量）および５２μｌのＰＯＣｌ３（０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。０℃の温度で４時間、攪拌を維持した後、数ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液をなお０℃の温度で加え、この混合物をさらに１５分間攪拌する。続いて、反応媒体を凍結乾燥させた後、シリカカラム（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、白色がかった油状物を得る（３５ｍｇ、３０％）。
【０１３１】
Rf: 0.12 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 647.78 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.96 (m, 1H, H6a); 3.23 (m, 1H, H6b); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.51 (s, 1H, H1); 4.54-4.64 (m, 6H, Ha); 5.04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.04 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.17 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 32.61 (C6); 55.78 (-OCH3); 69.33 (C3およびC4); 69.89 (C2); 70.56 (C5); 98.84 (C1); 72.36, 73.05および75.34 (Ca); 127.64-128.53 (Cc,d,e); 138.33, 138.48および138.65 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): -6.78および7.34.
【０１３２】
４）メチル６−デオキシ−６−ピロホスフェート−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物７ｈ）の合成
化合物７ｈは、上記の手順（実施例５、メチル６，７−ジデオキシ−ピロホスフィニル−２，３，４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシドの合成）に従って製造される。
【０１３３】
Rf: 0.12 (7/3 v/v iPrOH/NH4Cl).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 377.91 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.44 (s, 3H, H-OCH3); 3.64 (m, 1H, H5); 3.67 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10.0 Hz, H4); 3.77 (m, 1H, H6a); 3.80 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 5.6 Hz, H2); 3.91 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 3.96 (dd, 1H, J6b-5 = 1.8 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6b); 3.97 (dd, 1H, J3-2 = 1.6 Hz, J3-4 = 3.2 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 58.59 (C6); 64.42 (C4); 67.57 (C3); 68.19 (C2); 70.19 (C5); 98.51 (C1).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): -6.53および8.62.
【０１３４】
式（ＩＩＩ）のピロリン酸誘導体の合成のためのスキームを添付の図９に示す。
【０１３５】
実施例７：式（ＩＩ）の化合物の製造
１）メチル６−デオキシ−６−アジド−Ｄ−マンノピラノシル−（１，６）-６-デオキシ−６−アジド−Ｄ−マンノピラノシル−（１，４）−Ｄ−マンノピラノシドの合成
４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした２．３５ｇのメチルモノ−２，３-イソプロピリデン−マンノピラノシド（０．０１ｍｏｌ、１当量）に、１２ｇのトリクロロアセトイミダート（０．０３ｍｏｌ、３当量）を加える。次に、この溶液を０℃の温度に冷却した後、アルゴン雰囲気下で３０ｍｌ（０．２８ｍｏｌ）のＢＦ３Ｅｔ２Ｏを滴下する。その後、この反応混合物を周囲温度で維持し、一晩攪拌する。反応が完了したところで、反応混合物を８０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、次いで８０ｍｌの蒸留水で２回、順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物を用い、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。得られる生成物は白色粉末である（５ｇ、収率８０％）。
【０１３６】
Rf: 0.5 (8/2 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 661.7 [M+Na]+; 661.7 [M+H]+.
【０１３７】
３．３ｇの三糖（５ｍｍｏｌ、１当量）および２．１ｍｌのトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ、３当量）を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。この丸底フラスコを氷浴に入れ、３．５ｍｌの塩化チオニル（５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加える。トリエチル塩化アンモニウムの白色沈殿が急速に現れ、反応混合物は徐々に黄色になる。０℃の温度で５分間攪拌した後、出発生成物は消失しており、目的の亜硫酸塩が得られる。この混合物を濾過し、有機相を蒸留水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで再び水で洗浄する。その後、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得、これをそのまま反応に再利用する。
【０１３８】
スルフェートの形成：
この粗亜硫酸塩（５ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１／１  ｖ／ｖ）混合物に溶かす。１．１７ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、５ｍｌの水および３粒の塩化ルテニウムを順次加える。この反応は発熱性であり、ＮａＩＯ３沈殿が極めて急速に生じる。周囲温度で１時間攪拌した後、亜硫酸塩は使い尽くされ、反応混合物を濾過し、２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液および蒸留水で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた固体を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカで濾過する。このシリカをＣＨ２Ｃｌ２で数回すすぐ。白色固体が得られる（２．８ｇ、７０％）。
【０１３９】
保護されたジアジドの形成：
８２３ｍｇの環状スルフェート（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および２００ｍｇのアジ化ナトリウム（０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かす。周囲温度で４時間攪拌した後、反応混合物を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させる。得られた粉末を１０ｍｌのメタノールに溶かした後、２ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  Ｈ＋樹脂で処理する。溶媒を蒸発させた後、８００ｍｇの黄色粉末を単離し、溶出勾配（ＣＨ２Ｃｌ２から６／４  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、白色粉末を得る（収率８０％）。
【０１４０】
Rf: 0.67 (6/4 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS (ESI+/MeOH) m/z: 688.7 [M+H]+; 710.7 [M+Na]+.
(ESI-/MeOH) m/z: 687.7 [M-H]-.
【０１４１】
例示される式（ＩＩ）の化合物の合成のためのスキームを添付の図１０に示す。
【０１４２】
実施例８：式（ＩＩＩ）の化合物の製造
１）メチル６−デオキシ−６−ヨード−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物１ｉ）の合成
窒素下、２．５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ、１当量）のメチルα−Ｄ−マンノピラノシド、５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＰφ３および１．７５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールを含有する１００ｍｌの無水ＴＨＦを含む還流下の無水ＴＨＦ溶液に、４．９０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のジヨウ素を含有する２５ｍｌの無水ＴＨＦの溶液を滴下する。還流下での３時間の反応後、混合物を周囲温度に冷却し、このイミダゾール塩を濾過し、濾液を濃縮した後、反応粗生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製する。その後、生成物をＥｔ２Ｏから再結晶させ、白色結晶を得る（８５％）。
【０１４３】
Rf: 0.25 (9/1 v/v CH2Cl2/MeOH).
Pf: 118-120°C.
MS (ESI+/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 305.0 [M+H]+, 327.0 [M+Na]+, 609.0 [2M+H]+,
(ESI-/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 339.2  [M+Cl]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.26 (dd, 1H, J6a-5 = 7.0 Hz, J6a-6b = 10.9 Hz, H6a); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.32-3.36 (m, 1H, H5); 3.45 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.4 Hz, H4); 3.5 (dd, 1H, J6b-5 = 2.2 Hz, J6b-6a =  10.9 Hz, H6b); 3.65 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.5 Hz, H3); 3.82 (dd, 1H, J1-2 = 1.7 Hz, J2-3 = 3.4 Hz, H2); 6.10 (d, 1H, J1-2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.31 (C6); 55.08 (-OCH3); 69.86 (C2); 70.14 (C3); 70.66 (C4); 71.59 (C5 ); 101.10 (C1).
[α]D: + 67.5 (c = 1.00 g/100 ml, MeOH).
【０１４４】
２）メチル６−デオキシ−６−ヨード−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（化合物２ｉ）の合成
４．３７ｇのメチル６−デオキシ−６−ヨード−α−Ｄ−マンノピラノシド（１４．３４ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍｌの無水ＤＭＦに溶かした後、８．５ｍｌの臭化ベンジル（７１．７２ｍｍｏｌ、５当量）を加える。次に、１．７ｇのＮａＨ（７１．７２ｍｍｏｌ、５当量）を数回に分け、１時間かけて加える。４時間反応させた後、５ｍｌのＭｅＯＨを加え、この混合物をエーテルＥｔ２Ｏで希釈し、その後、水で洗浄する。有機相を再び水で数回洗浄し、乾燥させた後、濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィー（４／６  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、生成物を黄色油状物の形態で得ることができる（３．５７ｇ、４４％）。
【０１４５】
Rf: 0.42 (8/2 v/v PE/EtOAc).
MS (ESI ESI+/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 543.1 [M-OCH3]+, 592.2 [M+NH4]+, 597.1 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31-3.43 (m, 1H, H6a); 3.38 (s, 3H, -OCH3); 3.47-3.59 (m, 2H, H5およびH6b); 3.76-3.80 (m, 2H, H2およびH4); 3.90 (dd, 1H, J3-2 = 2.9 Hz, J3-4 = 9.2 Hz, H3); 4.61 (s, 2H, Ha); 4.74 (d, 2H, J = 12.2 Hz, Ha); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 1.5 Hz, H1); 4.84 (d, 2H, J = 11.0 Hz, Ha); 7.28-7.41 (m, 15H, 15Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (C6); 55.05 (-OCH3); 71.48 (C5); 72.09, 72.73 (2 Ca); 74.56 (C2); 75.44 (Ca); 78.52 (C4); 79.87 (C3); 99.05 (C1); 127.66, 127.82, 128.06, 128.33, 128.40 (15C, Cc,d,e); 138.11 (Cb); 138.24 (2Cb).
[α]D: + 28.0 (c = 1.00 g/100 ml, CHCl3).
【０１４６】
３）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピル−２−エン（化合物３ｉ）の合成
アルゴン下、２０ｍｌのＤＭＦ中で１ｇのメチル６−デオキシ−６−ヨード−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１．７４ｍｍｏｌ、１当量）および２．６ｍｌのＤＢＵ（１７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を反応させる。８０℃で３時間半反応させた後、溶液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。次に、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２／８  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、褐色油状物を得る（４３０ｍｇ、５６％）。
【０１４７】
Rf: 0.34 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH): m/z 469.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.62 (s, 3H, -OCH3); 3.99 (dd, 1H, J2-1 = 2.6 Hz, J2-3 = 8.2 Hz, H2); 4.02 (m, 2H, H4および1Ha); 4.17 (d, 2H, J = 10.2 Hz, Ha); 4.34-4.62 (m, 4H, Ha), 4.94 (dd, 1H, J3-2 = 1.2 Hz, J3-4 = 5.1 Hz, H3); 4.73 (d, 1H, J1-2 = 2.2 Hz, H1); 4.82, 4.90 (2m, 2H, H6); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.52 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.34 (C3); 76.08 (C2); 79.18 (C4); 82.34 (C6); 99.43 (C1); 127.59-129.11 (Cc,d,e); 137.73, 138.02, 140.12 (3CbおよびC5).
【０１４８】
４）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピラン−２−オン（化合物４ｉ）の合成
１．１３ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピル−２−エン（２．５３ｍｍｏｌ、１当量）を５００ｍｌのｔＢｕＯＨ中の溶液とし、その後、予め１００ｍｌの水に溶かした１．３ｇのＫ２ＣＯ３（８．３６ｍｍｏｌ、３．３当量）を加える。次に、１００ｍｌの水中、０．１２ｇのＫＭｎＯ４（０．７６ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液と１００ｍｌの水中、４０６ｍｇのＮａＩＯ４（１．９０ｍｍｏｌ、０．７５当量）の溶液を加える。周囲温度で１時間攪拌した後、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカカラム（５／５  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製する。生成物は淡黄色油状物の形態で得られる（１．０７ｇ、９４％）。
【０１４９】
Rf: 0.55 (6/4 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH): m/z 471.18 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.54 (s, 3H, -OCH3); 3.73 (dd, 1H, J2-1 = 2.7 Hz, J2-3 = 8.1 Hz, H2); 4.01 (m, 2H, H4および1Ha); 4.15 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Ha); 4.96 (dd, 1H, J3-2 = 1.0 Hz, J3-4 = 5.0 Hz, H3); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 2.6 Hz, H1); 7.20-7.29 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.51 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.17 (C5); 74.36 (C3); 76.00 (C2); 79.15 (C4); 99.42 (C1); 127.61-128.41 (Cc,d,e); 137.73, 138.02 (3Cb).
【０１５０】
５）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピラン−２−オール（化合物５ｉ）の合成
１．０７ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピラン−２−オン（２．３９ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍｌのＭｅＯＨ中で１８０ｍｇのＮａＢＨ４（４．７８ｍｍｏｌ、２当量）と反応させる。周囲温度で１６時間攪拌した後、２ｍｌの水を加えた後、溶液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／５  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により、生成物を黄色油状物の形態で得ることができる（１ｇ、９４％）。
【０１５１】
Rf: 0.55 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH): m/z 473.67 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.49 (s, 3H, -OCH3); 3.60 (dd, 1H, J2-1 = 1.2 Hz, J2-3 = 6.8 Hz, H2); 3.82 (m, 2H, H4および1Ha); 4.00 (d, 1H, J = 10.4 Hz, 1Ha); 4.10 (dd, 1H, J3-2 = 1.0 Hz, J3-4 = 5.0 Hz, H3); 4.31 (t, 1H, J5-4 = J5-6 = 6.2 Hz, H5); 4.38-4.78 (m, 4H, Ha); 4.77 (d, 1H, J1-2 = 2.6 Hz, H1); 7.18-7.31 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 57.40 (-OCH3); 73.60, 74.23, 74.86 (3Ca); 76.65 (C3); 78.61 (C2); 79.12 (C4); 100.56 (C1); 127.97-128.64 (Cc,d,e); 137.14, 137.89 (3Cb).
【０１５２】
６）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−オキシジイソプロピルホスホニルメトキシピラン（化合物６ｉ）の合成
６４０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−メトキシピラン−２−オール（１．４３ｍｍｏｌ、１当量）を６．４ｍｌのＤＭＦに溶かし、極めて粘稠な溶液を形成させる。次に、１４ｍｇのＬｉＩ（０．１０?ｍｍｏｌ、０．０７当量）および２４１ｍｇのｔＢｕＯＫ（２．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を液体とする。アルゴン下、この混合物に、予め３．２ｍｌのＤＭＦに溶かした４８２ｍｇのホスホネート（１．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下する。この反応物を周囲温度で１０分間攪拌した後、６０℃で３時間加熱する。冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラム（８／２  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、無色の油状物を得る（６９８ｍｇ、７８％）。
【０１５３】
Rf: 0.45 (8/2 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH): m/z 651.90 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.35 (d, 8H, J8-7 = 6.0 Hz, H8); 3.22 (s, 2H, H6); 3.55 (s, 3H, -OCH3); 3.66 (dd, 1H, J2-1 = 1.2 Hz, J2-3 = 6.4 Hz, H2); 3.89 (m, 2H, H4および1Ha); 4.06 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Ha); 4.16 (dd, 1H, J3-2 = 1.2 Hz, J3-4 = 6.0 Hz, H3); 4.37 (t, 1H, J5-4 = J5-6 = 6.2 Hz, H5); 4.44-4.84 (m, 6H, Ha, H1およびH7); 7.26-7.36 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 17.99 (C6); 23.78, 23.83, 23.97, 24.01 (C8); 56.94 (-OCH3); 69.47, 71.95 and 72.67 (3Ca); 72.10 and 72.17 (C7); 73.12 (C5); 75.27 (C3); 75.92 (C2); 77.17 (C4); 102.86 (C1); 127.53-128.46 (Cc,d,e); 137.23, 138.35 (3Cb).
【０１５４】
７）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−オキシホスホニルメトキシピラン（化合物７ｉ）の合成
７００ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−６−オキシジイソプロピルホスホニル−メトキシピラン（１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、９００μｌのピリジン（１１．２ｍｍｏｌ、１０当量）および８１３μｌのＴＭＳＢｒ（５．５９ｍｍｏｌ、５当量）を含む２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で反応させる。周囲温度で１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。得られた透明な油状物は、そのまま反応に再利用するのに十分純粋である。この保護されたホスホネートを、予めアルゴン下で脱気した３０ｍｌの１／１  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物に溶かしたものを、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃを用いて反応させる。１８時間反応させた後、この溶液を濾過し、その後濃縮する。生成物は白色油状物の形態で得られる（２段階で４３％）。
【０１５５】
Rf: 0.15 (5/5 v/vイソプロパノール/NH4OH).
MS (ESI+/MeOH): m/z 277.64 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 3.25 (s, 3H, -OCH3); 3.48 (m, 2H, H4およびH5); 3.60 (m, 2H, H3およびH6a); 3.76 (m, 1H, H6b); 3.77 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.4 Hz, H2); 4.61 (d, 1H, J1-2 = 2.0?Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 54.61 (-OCH3); 60.86 (C6); 66.67 (C4); 69.82 (C2); 70.44 (C3); 72.45 (C5); 100.76 (C1).
【０１５６】
生物学的結果：
Ａ−ラット大動脈輪に対して
本発明の化合物の血管新に対する生物学的効果を当業者に周知の技術、すなわち、ラット大動脈輪法(Nicosia et al., M. Am. J. Pathol., 1994 Nov; 145(5): 1023-9)に従って試験した。このアプローチは迅速で、１型コラーゲンのネットワークから形成された三次元培養系に１ミリメートル厚のラット大動脈輪を置くことからなる。これらの大動脈はＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから得、試験化合物の存在下または不在下で９〜１１日間培養する。その後、コラーゲン格子で進行している血管芽の数、大きさおよび組織化を評価することによって血管新生を評価する。
【０１５７】
図１２ａおよび１２ｂのヒストグラムは、下記の本発明の種々の化合物のin vitro新血管新生効果（Ｎｉｃｏｓｉａモデル）を表す。
【０１５８】
・対照：非処理動脈
・化合物ＩＩＩ（化合物４ｆ）：Ｚが−Ｘ−ＨＰ（Ｏ）ＯＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例４に従って合成）で処理された大動脈
・化合物ＩＩ：
【化２４】
2013527128.tif 000025
であり、Ｘが酸素原子であり、ｎ＝１、ｎ’＝２およびｎ’’＝０、かつ、Ｒ１＝Ｒ’１＝−Ｎ３である式（ＩＩ）の化合物で処理された大動脈
・化合物ＩＩＩ（化合物７ｅ）：Ｚが−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例３に従って合成）で処理された大動脈
・化合物Ｉ：Ａが金ナノ粒子であり、Ｒ１＝−ＣＯＯＨおよびｍ＝５である式（Ｉ）の化合物で処理された大動脈
・参照：スニチニブ：下式：
【化２５】
2013527128.tif 000026
に相当するＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒにより販売）で処理された大動脈
【０１５９】
Ｂ−内皮細胞に対して
ヒト皮膚内皮細胞（１５０００／ウェル）を本発明の定義に相当する種々の化合物で４８時間処理する。
【０１６０】
この処理の終了時に、細胞数をコハク酸デヒドロゲナーゼ活性（ＭＴＴ検定、Mosmann T. J., Immunol. Methods, 1983 Dec. 16; 65(1-2): 55-63）の手段によって評価する。これらの結果は、異なる３種類の用量（１０−２ｍｏｌ．ｌ−１、１０−４ｍｏｌ．ｌ−１および１０−６ｍｏｌ．ｌ−１）での本発明の化合物のよる細胞の処理は、内皮細胞に対して細胞傷害性作用を有することを示す。
【０１６１】
図１３のヒストグラムは下記の種々の化合物の細胞傷害性作用を表す。
・対照：非処理細胞
・化合物ＩＩＩ（化合物４ｆ）：Ｚが−Ｘ−ＨＰ（Ｏ）ＯＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例４に従って合成）で処理された細胞
・化合物ＩＩ：
【化２６】
2013527128.tif 000027
であり、Ｘが酸素原子であり、ｎ＝１、ｎ’＝２およびｎ’’＝０、かつ、Ｒ１＝Ｒ’１＝−Ｎ３である式（ＩＩ）の化合物で処理された細胞
・化合物Ｉ：Ａが金ナノ粒子であり、Ｒ１＝−ＣＯＯＨおよびｍ＝５である式（Ｉ）の化合物で処理された細胞
・化合物ＩＩＩ（化合物７ｅ）：Ｚが−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例３に従って合成）で処理された細胞
【０１６２】
Ｃ−Ｂ１６黒色腫を有するマウスに対して
黒色腫はマウスにおいて腫瘍細胞（Ｂ１６細胞）を皮下注射することにより誘発する。腫瘍は１０日以内に皮下（大腿の腹側）で発達する。腫瘍の大きさをノギスで測定し、その容積を式：Ｖ＝Ｌ×ｗ×ｗ（ここで、Ｌは長さを表し、ｗは幅を表す）に従って見積もる。同系の黒色腫細胞（Ｂ１６）を３００ｍｇ／ｋｇの用量を施したマウスに本発明の種々の化合物を投与した。
【０１６３】
試験した種々の化合物は次のものである。
・対照：非処置マウス
・Ｍ６Ｐ：マンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）で処置したマウス
・化合物ＩＩＩ（化合物４ｆ）：Ｚが−Ｘ−ＨＰ（Ｏ）ＯＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例４に従って合成）で処置されたマウス
・化合物ＩＩＩ（化合物７ｅ）：Ｚが−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例３に従って合成）で処置されたマウス
・化合物ＩＩ：
【化２７】
2013527128.tif 000028
であり、Ｘが酸素原子であり、ｎ＝１、ｎ’＝２およびｎ’’＝０、かつ、Ｒ2＝Ｒ’2＝−Ｎ３である式（ＩＩ）の化合物で処理された細胞
・化合物Ｉ：Ａが金ナノ粒子であり、Ｒ１＝−ＣＯＯＨおよびｍ＝３である式（Ｉ）の化合物で処理された細胞
【０１６４】
処置日数の関数としてのマウスの生存率を添付の図１４のグラフに示す。
【０１６５】
処置日数の関数としての腫瘍増殖の変化を添付の図１５のグラフに示す。
【０１６６】
腫瘍増殖の強い阻害（６５％）が本発明の式（ＩＩＩ）の化合物７ｆで処置したマウスに見られ、４０％の阻害が本発明の式（ＩＩＩ）の化合物４ｅで処置したマウスに見られ、３０％の阻害が本発明の式（Ｉ）の化合物で処置したマウスに見られた。並行して、非処置マウス群（死亡率４０％）に比べて、本発明の式（ＩＩＩ）の化合物７ｆで処置したマウス群において、１８日間の処置の後に死亡は見られない。
【０１６７】
Ｄ−漿尿膜（ＣＡＭ）に対する血管新生活性
ニワトリ胚漿尿膜（ＣＡＭ）に対して行ったin vivo血管新生を調べるための従来の試験で見られた結果は、添付の図１６の写真に見て取ることができる。
【０１６８】
試験した種々の化合物は次のものである。
・対照：非処置マウス
・参照：Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で処置したマウス
・Ｍ６Ｐ：マンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）で処置したマウス
・化合物Ｉ：Ａが金ナノ粒子であり、Ｒ１＝−ＣＯＯＨおよびｍ＝５である式（Ｉ）の化合物で処理された細胞
・化合物ＩＩａ：
【化２８】
2013527128.tif 000029
であり、Ｘが酸素原子であり、ｎ＝１、ｎ’＝２およびｎ’’＝０、かつ、Ｒ１＝Ｒ’１＝−Ｎ３である式（ＩＩ）の化合物で処理された細胞
・化合物ＩＩｂ：
【化２９】
2013527128.tif 000030
であり、Ｒ１＝Ｒ’１＝−Ｎ３およびＲ２がメチル基である式（ＩＩ）の化合物（実施例７の化合物）で処理された細胞
・化合物ＩＩＩ（化合物４ｆ）：Ｚが−Ｘ−ＨＰ（Ｏ）ＯＨであり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例４に従って合成）で処置されたマウス
・化合物ＩＩＩ（化合物７ｅ）：Ｚが−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ２がメチル基である式（ＩＩＩ）の化合物（実施例３に従って合成）で処置されたマウス
【０１６９】
本発明の化合物は参照と比べて強い阻害作用および著しく少ない副作用を示す。本発明の化合物はまた、Ｍ６Ｐよりも大きな抗血管新生活性を示す。
【図１】
2013527128.tif 000045
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2013527128.tif 000052
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2013527128.tif 000056
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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