(57)【要約】  本発明は、眼のホワイトニングのための組成物および方法を提供する。提供される組成物および方法は、低濃度の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを利用する。本組成物は、好ましくはブリモニジンを含む。
2013514985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の白みの増加において使用される、α−２アドレナリン受容体についてα−１アドレナリン受容体と比べて３００倍以上の結合親和性を有する選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるこの塩を含む組成物。
【請求項２】
前記選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストが、α−２アドレナリン受容体についてα−１アドレナリン受容体と比べて５００倍以上の結合親和性を有する、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストが、ロフェキシジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
前記α−２アドレナリン受容体アゴニストが、約０．００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％の濃度において存在する、請求項１の組成物。
【請求項５】
前記α−２アドレナリン受容体アゴニストが、約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％の濃度のブリモニジンである、請求項１の組成物。
【請求項６】
請求項１の組成物であって、約０．１から約０．５重量／容量％の塩化カリウムをさらに含み、および前記α−２アドレナリン受容体アゴニストがブリモニジンであり、前記ブリモニジン濃度が約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％であり、および前記組成物のｐＨが約７．０から約８である、組成物。
【請求項７】
約０．００５重量／容量％から０．０１重量／容量％の塩化カルシウムをさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１の組成物を眼に投与することを含む、眼の白みを増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アドレナリン受容体は、カテコールアミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンに対する生理学的応答を媒介し、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーのメンバーである。
【０００２】
これらの受容体は、α−１、α−２およびβ−アドレナリン受容体タイプに薬理学的に類別され、心血管および中枢神経系の機能を含む多様な生理学的機能に関与する。α−アドレナリン受容体は、興奮性および阻害性機能を媒介し：α−１アドレナリン受容体は、典型的には、一般に効果器における応答を媒介する興奮性シナプス後受容体である一方、α−２アドレナリン受容体は、シナプス後的におよびシナプス前的に局在しており、これらは神経伝達物質の放出を阻害する。α−アドレナリン受容体は血管収縮も媒介する。
【０００３】
α−２アドレナリン受容体は現在、これらの薬理学的および分子特性決定に基づいて、３種のサブタイプ：α−２Ａ／Ｄ（ヒトにおけるα−２Ａおよびラットにおけるα−２Ｄ）；α−２Ｂ；およびα−２Ｃに分類されている（Ｂｙｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６：１２１−１３６（１９９４）；ならびにＨｅｉｎ  ａｎｄ  Ｋｏｂｉｌｋａ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４：３５７−３６６（１９９５））。α−２Ａ、α−２Ｂおよびα−２Ｃサブタイプは一部の血管床において動脈および／または細静脈収縮を調節すると考えられ、α−２Ａおよびα−２Ｃサブタイプは交感神経終末からのノルエピネフリン放出のフィードバック阻害も媒介する。
【０００４】
ヒトの眼は、多くのα−２アドレナリン受容体を有する。これらの受容体のアゴニストは、α−２受容体集中細動脈、特に終末細動脈の内腔サイズ低減を引き起こすことによる眼の外観の効果を有し得る。このことは、血管収縮、さらに特定すると、微小血管の内腔サイズ低減をもたらし得、次に表面積単位当たりの微小血管収縮の程度を増加させ得、従って、眼の審美的外観を改善し得る。より白色の眼は、慣習的に、自然で健常な眼ならびに優れた全般的な衛生および健常の社会的象徴である。
【０００５】
一部の化合物がα−１およびα−２受容体の両方のアゴニストであり得る一方、α−２アドレナリン受容体に優先的に結合することを意味する選択的α−２アゴニスト活性を有する多くの化合物が存在する。これらの化合物としては、ブリモニジン（開放隅角緑内障または高眼圧症患者において眼圧低下に使用されている。）、グアンファシン（高血圧を制御するために使用されている。）、デクスメデトミジン（鎮静薬、鎮痛薬、交感神経遮断薬および抗不安薬として使用されている。）およびメチルドパ（中枢作用性アドレナリン抗高血圧症薬として使用されている。）が挙げられる。
【０００６】
しかしながら、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、０．１％以上の従来の用量において使用される場合、多数の不所望な副作用、例えば反動的な充血を伴う。これらの副作用は、α−１アドレナリン受容体の「交差」刺激と関連し得る。これというのも、α−２選択性がα−２／α−１受容体活性の比であるからである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｙｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６：１２１−１３６（１９９４）
【非特許文献２】Ｈｅｉｎ  ａｎｄ  Ｋｏｂｉｌｋａ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４：３５７−３６６（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、副作用を低減または排除して眼のホワイトニングを達成することにより眼の審美的外観を改善する新規組成物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、低濃度の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを利用する審美的な眼のホワイトニングを達成するための組成物および方法を提供する。
【００１０】
本発明の一部の実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、α−２受容体についてα−１受容体と比べて１００：１以上の結合親和性（Ｋｉ）を有する。本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、α−２受容体についてα−１受容体と比べて３００：１以上、より好ましくは５００：１以上、より好ましくは７００：１以上、さらにより好ましくは１０００：１以上、最も好ましくは１５００：１以上のＫｉを有する。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの濃度は、組成物の約０．０００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％；より好ましくは約０．００１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２重量／容量％である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の組成物および方法は、健常な眼をホワイトニングするためおよび／または疾患もしくは病態に起因する眼内の充血を低減させるために使用することができる。
【００１４】
赤みの低減および白みの追加的増加は、以下のスケール、例えばＭｃＭｏｎｎｉｅｓ／Ｃｈａｐｍａｎ−Ｄａｖｉｅｓスケール（ＭＣ−Ｄ）；Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈスケール（ＩＥＲ、ＣＣＬＲＵスケールとして既に公知である。）；Ｅｆｒｏｎスケール；およびＣｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにおいて開発された、有効な眼球赤みスケール（ＶＢＲ）の１種により計測することができる。（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｆｒａｃｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ  ｔｏ  Ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｔｈｅ  Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｂｕｌｂａｒ  Ｒｅｄｎｅｓｓ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ，Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｓｃｈｕｌｚｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８；４９：１３９８−１４０６）。代替として、本発明はまた、赤みの低減および白みの追加的増加をより正確に計測することができる改変されたスケールを記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】α−１アドレナリン受容体の活性化の効果のグラフィック表示である。
【図２】α−２アドレナリン受容体の優先的活性化の効果のグラフィック表示である。
【図３】３種の異なる白みのいろあいの可視的表示である。
【図４Ａ】充血患者の眼の写真である。
【図４Ｂ】健常人の眼の写真である。
【図４Ｃ】健常人の眼の写真である。
【図４Ｄ】健常人の眼の写真である。
【図５】本発明の「赤み」スケールの可視的表示である。
【図６Ａ】０．０２５％ブリモニジンの投与前の対象の眼の写真である。
【図６Ｂ】０．０２５％ブリモニジン投与後の図６Ａと同一の眼の写真である。
【図７】０．０２５％ブリモニジン投与後の小児患者の眼の写真である。
【図８】０．０２５％ブリモニジンを左眼内に投与し；右眼は対照である対象の眼の写真である。
【図９】０．０２５％ブリモニジンを両眼内に投与した対象の眼の写真である。
【図１０】０．０２５％ブリモニジンを右眼内に投与し；左眼は対照である対象の眼の写真である。
【図１１Ａ】右眼内への０．０２５％ブリモニジン投与前の対象の眼のベースライン写真である。
【図１１Ｂ】０．０２５％ブリモニジンを右眼内に投与し；左眼は対照である図１１Ａと同一の対象の眼の写真である。
【図１２】０．０２５％ブリモニジンを右眼内に投与し；左眼は対照である対象の眼の写真である。
【図１３】右眼内への０．０２５％ブリモニジン投与前の対象の眼の写真である。
【図１４Ａ】０．０２５％ブリモニジンを右眼内に投与した後の図１３と同一の対象の右眼の写真である。
【図１４Ｂ】ブリモニジンを左眼内に投与しなかった図１３と同一の対象の左眼の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本発明の目的のため、以下の用語を以下のとおり定義する。
【００１７】
用語「選択的α−２アドレナリン受容体アゴニスト」は、α−２アドレナリン受容体についてα−１アドレナリン受容体と比べて１００倍以上の結合親和性を有する全てのα−２アドレナリン受容体アゴニストを包含する。
【００１８】
用語「低濃度」は、組成物の約０．０００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％；より好ましくは約０．００１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２重量／容量％の濃度を指す。
【００１９】
用語「ブリモニジン」は、限定されることなく、ブリモニジン塩および他の誘導体を包含し、具体的には、限定されるものではないが、ブリモニジン酒石酸塩、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンＤ−タートラート、Ａｌｐｈａｇａｎ（商標）およびＵＫ１４３０４が挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用される用語「組成物」は、規定の成分を規定の量で含む生成物および規定の成分の規定の量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００２１】
本発明の実施形態
驚くべきことに、意想外に、十分に低濃度の選択的アルファ−２（α−２）アドレナリン受容体アゴニスト（本願を通して「α−２アゴニスト」と交換可能に称される。）は、組織血行動態の顕著な改善を可能とし、副作用を低減または排除して眼の審美的ホワイトニングに使用することができることが見出された。
【００２２】
従って、一態様において、本発明は、眼の白みを増加させるための組成物および方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疾患または病態に起因する充血の低減に加え、健常な眼において眼のホワイトニングを達成するための方法および組成物を提供する。
【００２３】
本発明の特許請求される方法および組成物は、種々のいろあいの眼の白みを特定の眼のベースラインよりも増加させることができる。この白みの増加は、審美的または他の理由のために重要であり得る。正常で健常な眼は、白みの一定のベースラインレベルを有し、このレベルは個人ごとにわずかに変動する。強膜の白みの低減は、審美上あまり望ましいものでないとして見なされることが多く、疲労、睡眠不足、冷静さの欠如、薬物使用、情緒不安定および全般的な病弱の指標であり得る。より白色の強膜は、改善された衛生および／または健常ならびにより清潔で健常なライフスタイルと関連して、より審美上望ましいものと見なされることが多い。
【００２４】
規定の理論に拘束されることが望まれるものではないが、本発明は、血管、特に眼の白層（即ち、強膜）の微小血管の微小血管収縮を介してこの追加的なホワイトニングを達成することができる。さらに、本発明の組成物および方法は、同様に眼のホワイトニングに関与し得る重層する上強膜および／または結膜組織微小血管の血管収縮に影響を及ぼすことができる。この効果は歯のホワイトニングと同様と考えられ、評価スケール定量としては推定ベースラインに対する改善が挙げられ、ベースラインを越えるホワイトニングは「ブリーチング」と称される。
【００２５】
本発明の目的に好適な選択的α−２アドレナリン受容体アゴニスト
本発明の一部の実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、α−２受容体についてα−１受容体と比べて１００：１以上の結合親和性（Ｋｉ）を有する。本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、α−２受容体についてα−１受容体と比べて３００：１以上、より好ましくは５００：１以上、より好ましくは７００：１以上、さらにより好ましくは１０００：１以上、最も好ましくは１５００：１以上のＫｉを有する。一般に、α−２受容体についてα−１受容体と比べてオキシメタゾリンよりも大きいＫｉを有する選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、本発明の目的に好適であるはずである。
【００２６】
α−２／α−１機能選択性を測定するアッセイを考案することは、十分に当分野の技術の範囲内である。非限定的な例として、α−２Ａ受容体における効力、活性またはＥＣ５０を、アデニラートシクラーゼ活性の阻害についてアッセイすることにより測定することができる。さらに、アデニラートシクラーゼ活性の阻害は、限定されることなく、α−２Ａ受容体、例えばヒトα−２Ａ受容体を安定的に発現するＰＣ１２細胞内でアッセイすることができる。さらなる非限定的な例として、α−１Ａ受容体における効力、活性またはＥＣ５０を、細胞内カルシウムについてアッセイすることにより測定することができる。細胞内カルシウムは、限定されることなく、α−１Ａ受容体、例えばウシα−１Ａ受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞内でアッセイすることができる。
【００２７】
任意の規定の理論または機序により拘束されることが望ましいわけではないが、本発明の目的に特に好ましいアドレナリン受容体アゴニストは、α−２Ｂおよび／またはα−２Ｃ受容体についてα−２Ａ受容体と比較して高い選択性を有することが考えられる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの濃度は、組成物の約０．０００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％；より好ましくは約０．００１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％；さらにより好ましくは約０．０１重量／容量％から約０．０２重量／容量％である。
【００２９】
任意の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストが本発明の目的に好適であり得る。一実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体は、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の組成物および方法は、記載されたα−２アドレナリン受容体アゴニストの全ての異性体形、これらのラセミ混合物、エノール形、溶媒和または非溶媒和形、アナログ、プロドラッグ、限定されるものではないが、エステルおよびエーテルを含む誘導体ならびに酸付加塩を含む医薬的に許容される塩を包含する。塩形成のための好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸および当業者に周知の他の無機カルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて慣用の様式において塩を生成させることにより調製することができる。遊離塩基形態は、塩を好適な希薄水性塩基溶液、例えば希薄水性水酸化炭酸カリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムにより処理することにより再生することができる。遊離塩基形態は、ある物理特性、例えば極性溶媒中での溶解度においてこれらのそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、酸塩は本発明の目的のためにこれらのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照。）。
【００３１】
選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの特定の異性体、塩、アナログ、プロドラッグまたは他の誘導体が高度に選択性のα−２アゴニストとして機能する限り、これらを本発明の目的のために使用することができる。
【００３２】
特定のα−２アドレナリン受容体アゴニストを選択する場合、血液脳浸透性ならびに任意の考えられる副作用および他の全身反応を含む種々の検討事項を考慮することができる。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体は、ブリモニジンまたはこの塩である。より好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジンの酒石酸塩である。
【００３４】
本発明の組成物および方法
一実施形態において、本発明は、眼の白みの増加において使用される、低用量の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるこの塩を含む組成物を提供する。
【００３５】
好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、約０．０５重量／容量％未満、より好ましくは約０．００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％の濃度において存在する。
【００３６】
選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの濃度は、好ましくはα−１アドレナリン受容体が、不都合な虚血性血管収縮の結果を引き起こすほど十分に活性化される濃度未満である。
【００３７】
一実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストは、ロフェキシジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００３８】
好ましい実施形態において、組成物は、約０．００１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％の濃度のブリモニジンを含む。
【００３９】
より好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物のｐＨは、約５．５から約６．５である。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、本質的にはブリモニジンからなる、眼の白みの増加において使用される水性組成物であって、ブリモニジン濃度が約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％であり、前記組成物のｐＨが約５．５から約６．５である組成物を提供する。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％のブリモニジンおよび約０．１から約０．５重量／容量％の塩化カリウムを含む、眼の白みの増加において使用される水性組成物であって、前記組成物のｐＨが約７．０から約８．０であり、前記組成物が局所投与のために配合されている組成物を提供する。
【００４２】
本発明の組成物は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトのために配合される。
【００４３】
一実施形態において、本発明の組成物のｐＨは、約８．０未満、好ましくは約５．５から約８．０、より好ましくは約６．０から約８．０である。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、カリウム（即ち、Ｋ＋）をさらに含む。用語「カリウム」は、限定されるものではないが、カリウム塩を含む。好ましい実施形態において、カリウムは、塩化カリウム（ＫＣｌ）の形態であり、この濃度は約０．２重量／容量％から約０．９重量／容量％である。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、カルシウム（即ち、Ｃａ２＋）をさらに含む。用語「カルシウム」は、限定されるものではないが、カルシウム塩を含む。好ましくは、カルシウムは塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）である。
【００４６】
より好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体は、ＫＣｌを０．１重量／容量％から０．８重量／容量％の濃度範囲で、好ましくは０．２５重量／容量％で有する。より高濃度のＫＣｌは、本発明の組成物の作用のより長期の持続時間に寄与し得る。
【００４７】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の組成物は、７．０超のｐＨおよび０．１重量／容量％から０．８重量／容量％のＫＣｌを有し得る。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の組成物は、７．０超のｐＨおよび０．１重量／容量％から０．８重量／容量％のＫＣｌおよび０．０１重量／容量％超のＣａＣｌ２を有し得る。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、好ましくはアニオン成分、例えばペルオキシドクラスの保存剤を含有する溶解安定剤も含む。溶解安定剤により脂溶性膜のより大きい浸透を達成することができる。好ましい実施形態において、溶解安定剤は、安定化オキシクロロ錯体、クロライトおよび過ホウ酸ナトリウムを含む。
【００５０】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、亜酸化窒素阻害剤を含む。好ましい実施形態において、亜酸化窒素阻害剤は、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リジン二塩酸塩）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ５−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩）およびＬ−カナバイン（ｃａｎａｖｉｎｅ）またはこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、亜酸化窒素阻害剤の濃度は約０．００５重量／容量％から約０．５重量／容量％である。
【００５１】
本発明の一実施形態において、組成物は、点眼液として眼内に送達される。本発明は、限定されるものではないが、ゲル剤およびクリーム剤を含む局所組成物も企図する。これらの組成物は、限定されるものではないが、保存剤、送達ビヒクル、等張性調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤および水を含む追加の非治療成分も含むことができる。
【００５２】
保存剤としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀が挙げられる。
【００５３】
送達ビヒクルとしては、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。生理食塩溶液を主なビヒクルとして使用することも可能である。
【００５４】
等張性調節剤としては、限定されるものではないが、塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールもしくはグリセリンまたは別の医薬的もしくは眼科的に許容される等張性調節剤が挙げられる。
【００５５】
緩衝剤およびｐＨ調節剤としては、限定されるものではないが、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸または塩基を必要に応じて組成物のｐＨを調節するために使用することができることが理解される。
【００５６】
酸化防止剤としては、限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【００５７】
本発明の局所組成物を作製するため、当分野において公知の方法を使用して、より濃縮された選択的α−２アゴニストの溶液を容易に希釈することができる。希釈を実施する正確な方法は重要ではない。局所液剤に好適な本願における上記の保存剤を含む任意の一般的に使用される希釈剤を使用することができる。
【００５８】
他の実施形態において、本発明の組成物は、静脈内、経口、エアロゾル化および霧状化組成物として配合および送達することができる。
【００５９】
投与量
本発明の組成物の適正な投与量は、濃度依存的である。具体的なヒトの眼のホワイトニングのための具体的な用量を決定するため、当業者は、特定の選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストの動態および吸収特性を考慮しなければならない。さらに、投与量は投与経路に依存し得る。投与量は、患者により所望されるホワイトニングの程度にも依存し得る。
【００６０】
本発明を付属の図面を参照することによってより詳細に実証する。
【００６１】
図１は、α−１アドレナリン受容体の活性化の効果のグラフィック表示である。図１が実証するとおり、α−１アドレナリン受容体アゴニストの投与は、近位細動脈の収縮を導き（図１左側）、次に毛細血管を通る血流を減少させ、収縮した細動脈の下流の組織について虚血を引き起こす。
【００６２】
図２は、α−２アドレナリン受容体の優先的活性化の効果のグラフィック表示である。図２が実証するとおり、α−２アドレナリン受容体アゴニストの投与は、前毛細血管／終末細動脈（即ち、より小さい血管）の収縮（図１左側）および細静脈の収縮（図２右側）を導く。虚血は、α−１アドレナリン受容体の刺激と比較して減少する。これというのも、細動脈が開放し、一部の酸素が細動脈および細静脈を連結する通過血管により周囲組織に利用可能となるからである。
【００６３】
図３は、３種の異なるいろあいの白みの可視的表示である。ヒトの眼は、白みのいろあいの変化を区別するこの能力に限界がある。中央の正方形をＲＧＢ（２５５  ２５５  ２５５）に設定する。ＲＧＢカラーモデルは、赤色、緑色および青色の光を種々の方式で一緒に加えて幅広い色の配列を再現する加法カラーモデルである。ＲＧＢカラーモデルの色は、赤色、緑色および青色のそれぞれがいかに多く含まれるかを示すことにより記載される。色は、各成分が０から定義された最大値まで変動し得るＲＧＢトリプレット（ｒｇｂ）として表現される。全ての成分が０である場合、結果は黒色であり；全ての成分が最大である場合、結果は完全飽和の白色である。ＲＧＢ（２５５  ２５５  ２５５）は、完全飽和の白色を表す。
【００６４】
右側の正方形において、白みは、バックグラウンドが１００である１から１００の黒さスケールに基づき５だけ低減している。左側の正方形については、白みは１５だけ低減している。５の低減から得られるいろあいの差は、正常で健常な眼を有するほとんどのヒトにより検知可能なホワイトニングの差の増加閾よりわずかに高い。
【００６５】
図４ａは、充血患者の眼の写真である。充血（結膜ならびに頻繁ではないが重層する上強膜および／または強膜の血管の拡張）は、強膜の白みをマスクし、眼の赤み増加および眼の白み低減の一般的な原因である。充血は、典型的な「レッドアイ」をもたらす。しかしながら、より根本的な生理学的レベルについては、強膜の白みは、病変の不存在下においてさえ個人により変動する。このことは、健常人の眼の写真である図４ｂ−４ｄにより実証される。
【００６６】
図５は、充血の除去を超える強膜の色の定量を可能とする本発明による新規スケールを説明する。
【００６７】
図６−１４Ｂは実施例において説明する。
【００６８】
以下の実施例は、説明の目的のために提供するにすぎず、本発明を全く限定するものではない。
【実施例】
【００６９】
［実施例１］
眼の白み増加に対するブリモニジンの効果
Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）（ビマトプロスト点眼液０．０３％；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．の商標）治療を受けている緑内障患者に、０．０２５％ブリモニジンを投与して赤みを低減させ、眼の白みを増加させた。図９Ａは、０．０２５％ブリモニジン投与前の眼の写真である。図９Ｂは、０．０２５％ブリモニジン投与後の同一の眼の写真である。
【００７０】
本実施例は、０．０２５％ブリモニジンが顕著な眼の赤みの低減および眼の白みの増加をもたらしたことを実証する。
【００７１】
［実施例２］
眼の白みの増加に対するブリモニジンの効果
小児患者に、０．０２５％ブリモニジンを投与して眼の赤みを低減させ、眼の白みを増加させた。図１０は、０．０２５％ブリモニジン投与後の眼の写真である。
【００７２】
本実施例は、０．０２５％ブリモニジンが顕著な眼の赤みの低減および眼の白みの増加をもたらしたことを実証する。
【００７３】
［実施例３］
眼の白みの増加および鼻充血緩和に対するブリモニジンの効果
８人のヒト対象に、０．０２５％ブリモニジンを投与した。対象に片眼内に薬物を投与し、次いで鏡で自己評価して両眼間の結膜充血の差を知覚するかどうかを確認するよう求めた。評価は投与５分後および投与４時間後に行った。４時間の評価後、薬物を再投与した。
【００７４】
実験の結果は以下のとおりである。最初の５分間の評価において、８人の対象のうち８人が、ブリモニジンを投与した眼において充血の低減および白みの増加を報告した。４時間の評価において、８人の対象のうち８人が、ブリモニジンを投与した眼において充血の低減および白みの増加を報告した。さらに、４時間の評価において、８人の対象のうち６人が、薬物を投与した眼と同一の側の鼻孔における鼻閉の低減を報告した。
【００７５】
対象の眼の写真を、最初の投与の４時間後のブリモニジンの再投与の５分後に撮影した。
【００７６】
図８は、薬物を左眼内に投与し；右眼は対照である対象番号１の写真である。
【００７７】
図９は、薬物を両眼内に投与した対象番号２の写真である。
【００７８】
図１０は、薬物を右眼内に投与し；左眼は対照である対象番号３の写真である。
【００７９】
図１１Ａは、対象番号４の写真であり、写真はベースラインであり、薬物の投与前に撮影した。
【００８０】
図１１Ｂは、薬物を右眼内に投与し；左眼は対照である対象番号４の写真である。
【００８１】
図１２は、薬物を右眼内に投与し；左眼は対照である対象番号５の写真である。
【００８２】
本実施例が実証するとおり、低用量のブリモニジンの投与は、顕著な眼の赤みの低減および眼の白みの増加をもたらした。さらに、数人の対象において、ブリモニジンの眼内投与は、薬物を投与した眼と同一の側の鼻孔における鼻閉の低減をもたらした。
【００８３】
［実施例４］
眼の審美的白みの増加に対するブリモニジンの効果
健常な眼の４０歳女性に、１ｇｔｔ（ドロップパーミニット）の０．０２５％ブリモニジンを右眼内に３分間投与した。図１３は、薬物を投与する前の女性の両眼の写真である。図１４Ａは右眼の拡大写真であり、図１４Ｂは左眼の拡大写真である。
【００８４】
本実施例は、０．０２５％ブリモニジン投与後に右眼が著しく審美的にホワイトニングされたことを実証する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の白みの増加において使用される、α−２アドレナリン受容体についてα−１アドレナリン受容体と比べて３００倍以上の結合親和性を有する選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストまたは医薬的に許容されるこの塩を含む組成物。
【請求項２】
前記選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストが、α−２アドレナリン受容体についてα−１アドレナリン受容体と比べて５００倍以上の結合親和性を有する、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記選択的α−２アドレナリン受容体アゴニストが、ロフェキシジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
前記α−２アドレナリン受容体アゴニストが、約０．００１重量／容量％から約０．０５重量／容量％の濃度において存在する、請求項１の組成物。
【請求項５】
前記α−２アドレナリン受容体アゴニストが、約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％の濃度のブリモニジンである、請求項１の組成物。
【請求項６】
請求項１の組成物であって、約０．１から約０．５重量／容量％の塩化カリウムをさらに含み、および前記α−２アドレナリン受容体アゴニストがブリモニジンであり、前記ブリモニジン濃度が約０．０１重量／容量％から約０．０２５重量／容量％であり、および前記組成物のｐＨが約７．０から約８である、組成物。
【請求項７】
約０．００５重量／容量％から０．０１重量／容量％の塩化カルシウムをさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項８】
眼の白みを増加させるための薬剤の製造における請求項１の組成物の使用。
【国際調査報告】
2013514985.tif 000023