(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであって、片頭痛のような、ＣＧＲＰが関係する病気の治療または予防に有用であるピペリジノンカルボキサミドインダン誘導体を対象とする。当該発明は、これらの化合物を含む医薬組成物およびＣＧＲＰが関係するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013542261.tif 000056
［式中：
Ｘは−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝から選択され、ここに、Ｒ８は水素、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ１は：Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルよりなる群から選択され（ここで、各々は、Ｆおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が水素である場合、
Ｒ３は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ４は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素またはＦから選択され；および
Ｒ７は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
但し、Ｒ３がＦであるのでなければ（その場合、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全て水素であってよく）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つはＦまたはＣｌでなければならず；およびＲ４がＣｌであれば、Ｒ７はＣｌではなく；
Ｒ２がメチルである場合、
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され；
Ｒ４は水素、メチル、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ５は水素またはＦから選択され；
Ｒ６は水素またはＦから選択され；および
Ｒ７は水素、メチル、ＦまたはＣｌから選択され；
但し、Ｒ５がＦであれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つはＦでなければならず；およびＲ４がメチルまたはＣｌであれば、Ｒ７はメチルまたはＣｌではない。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ＝である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ＝である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（ＣＮ）＝である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が１から３のＦまたはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がイソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２−メチルプロピルから選択される請求項５に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が２，２，２−トリフルオロエチルである請求項６に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つがＦまたはＣｌである（但し、Ｒ４がＣｌの場合、Ｒ７はＣｌではない）、請求項８に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＦであって、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である請求項８に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＦであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つがＦである請求項１１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が水素であって、Ｒ４がメチルまたはＣｌの場合、Ｒ７はメチルまたはＣｌではない、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が水素、ＦまたはＣｌから選択され；Ｒ４が水素、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはＦから選択され；およびＲ７が水素、ＦまたはＣｌから選択され；但し、Ｒ４がＣｌの場合、Ｒ７はＣｌではない、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
以下の：
【化２】
2013542261.tif 000057
表３
【化３】
2013542261.tif 000058
【表１】
2013542261.tif 000059
表４
【化４】
2013542261.tif 000060
【表２】
2013542261.tif 000061
表５
【化５】
2013542261.tif 000062
【表３】
2013542261.tif 000063
表６
【化６】
2013542261.tif 000064
【表４】
2013542261.tif 000065
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
不活性な担体および請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物患者に投与することを含む、治療を必要とする該患者において頭痛を治療する方法。
【請求項１８】
該頭痛が片頭痛である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
頭痛の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１１いずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体の使用。
【請求項２０】
該頭痛が片頭痛である請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の高度に効能があるアンタゴニストであって、片頭痛のような、ＣＧＲＰが関連する病気の治療または予防に有用であるピペリジノンカルボキサミドインダン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オールタネートプロセッシングによって生じ、および中枢および末梢神経系に広く分布する天然３７−アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは求心性および中枢感覚ニューロンに圧倒的に局在化しており、血管拡張を含めたいくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、各々、ラットおよびヒトにおいて１および３アミノ酸だけ変化するアルファおよびベータ形態で発現される。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは同様な生物学的特性を呈する。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、受容体活性修飾プロテイン１（ＲＡＭＰ１）として公知の１回膜貫通蛋白質と会合したＧ−プロテイン結合カルシトニン様受容体（ＣＬＲ）よりなるヘテロダイマーであるＣＧＲＰ受容体に結合することによってその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体はアデニリルシクラーゼの活性化に圧倒的にカップリングし、脳、心血管、内皮、および平滑筋起源のものを含めた、いくつかの組織および細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。
【０００３】
ＣＧＲＰは、片頭痛および群発性頭痛のような脳血管障害の病理学に関連付けられた効能のあるニューロモジュレーターである。臨床試験において、頸静脈におけるＣＧＲＰの上昇したレベルは片頭痛発作の間に起こることが判明しており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液中レベルは発作から発作にかけて（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６，２４−３３）および発作の間（Ｃａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４９，１２５８−１２６６）に片頭痛対象において上昇し、ＣＧＲＰそれ自身は片頭痛性頭痛をトリガーすることが示されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは、片頭痛の急性発作を治療するにおいて有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入によって誘導された頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７，２０２−２１３）。経口的に生物学的に利用可能なＣＧＲＰ受容体アンタゴニストテルガケパントもまたＩＩＩ相臨床試験において抗片頭痛有効性を示した（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ  ３７２，２１１５−２１２３；Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７３，９７０−９７７）。
【０００４】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ媒介活性化は、片頭痛病因において鍵となる役割を果たす。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作の間における頭痛に寄与すると考えられる、増大した血管拡張に導く（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中央髄膜動脈、硬膜における主要な動脈は、ＣＧＲＰを含めたいくつかのニューロペプチドを含有する三叉神経節からの感覚繊維において神経感応とされる。ネコにおける三叉神経節の刺激の結果、ＣＧＲＰの増大したレベルがもたらされ、また、ヒトにおいて、三叉神経系の活性化は顔面潮紅、および外側頸静脈におけるＣＧＲＰの増大したレベルを引き起こした（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気的刺激は、中央三叉神経動脈の直径を増大させ、これは、ペプチドＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の先行投与によってブロックされた効果である（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １７，５２５−５３１）。三叉神経節の刺激は、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害されたラットにおいて顔面血流を増加させた（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気的刺激は、非ペプチドＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによってブロックできた顔面血流の増加を生じた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９，４２０−４２３）。かくして、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰ受容体アンタゴニストによって減衰され、妨げられ、または逆行され得る。
【０００５】
ラット中央三叉神経動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンを増感させることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛の間における硬膜血管の膨張は三叉神経ニューロンを増感し得る。頭蓋疼痛、および顔面異痛症を含めた片頭痛の関連徴候のいくつかは、増感された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン増感の効果を減衰させ、妨げ、または逆行させるにおいて有益であり得る。
【０００６】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物において、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰに関連する障害のための有用な薬理学的剤とする。そのような障害は片頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２，１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐａｉｎ  ８６，１６３−１７５）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ（１９８８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８）；目疼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，１９５−１９６）、歯疼痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｊ．３５，３０−３６）、インスリン非依存性真正糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐａｉｎ  ８９，２６５；関節炎、気管支過反応性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０，１７９４−１７９８）；オピエート禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８）；モルフィネ寛容（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，２３４２−２３５１）；男性および女性における顔面潮紅（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｌａｎｃｅｔ  ３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ（２０００）Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ４３，１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血症、発作、癲癇および神経変性病（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、皮膚赤みおよび紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８９，２２５）；肥満（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｎｄｏ���ｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５１，４２５７−４２６９）；炎症性腸病、刺激性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３７，４１４−４２２）および膀胱炎を含む。特に重要な中には、片頭痛および群発性頭痛を含めた頭痛の急性または予防治療がある。
【０００７】
２００８年６月２４日に許可された米国特許第７，３９０，７９８号は、カルボキサミドＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを開示する。本発明は、先に開示されたアナログと比較して高度に効能があるＣＧＲＰ受容体アンタゴニストのクラス、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，３９０，７９８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｃａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４９，１２５８−１２６６
【非特許文献４】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，５４−６１
【非特許文献５】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献６】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７，２０２−２１３
【非特許文献７】Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ  ３７２，２１１５−２１２３；Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７３，９７０−９７７）。
【非特許文献８】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９９７，３−９
【非特許文献９】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３，１９３−１９６
【非特許文献１０】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｐｈａｌａｎｇｉａ  １７，５２５−５３１
【非特許文献１１】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６６９，９３−９９
【非特許文献１２】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９，４２０−４２３
【非特許文献１３】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１４】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７，６１４−６２４
【非特許文献１５】Ｄｏｏｄｓ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２，１２６１−１２６８
【非特許文献１６】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １４，３２０−３２７
【非特許文献１７】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４，１３３５−１３４０
【非特許文献１８】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４７，２７５−２８２
【非特許文献１９】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐａｉｎ  ８６，１６３−１７５
【非特許文献２０】Ｈｏｌｚｅｒ（１９８８）ＮｅｕｒｏＳｃｉｅｎｃｅ  ２４，７３９−７６８
【非特許文献２１】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１４６，５３７−５３８
【非特許文献２２】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８
【非特許文献２３】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，１９５−１９６
【非特許文献２４】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｊ．３５，３０−３６
【非特許文献２５】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３９，２６０−２６５
【非特許文献２６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐａｉｎ  ８９，２６５
【非特許文献２７】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６５７，３９７−４０４
【非特許文献２８】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２９】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，５７８６−５７９１
【非特許文献３０】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０，１７９４−１７９８
【非特許文献３１】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８
【非特許文献３２】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，２３４２−２３５１
【非特許文献３３】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｌａｎｃｅｔ  ３４２，４９
【非特許文献３４】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３５】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ（２０００）Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ４３，１３７−１４３
【非特許文献３６】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．６，１５−３４
【非特許文献３７】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３８】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８９，２２５
【非特許文献３９】Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１５１，４２５７−４２６９
【非特許文献４０】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３７，４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の高度に効能があるアンタゴニストであって、片頭痛のような、ＣＧＲＰが関連する病気の治療または予防に有用であるピペリジノンカルボキサミドインダン誘導体に関する。当該発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＣＧＲＰが関連するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2013542261.tif 000002
［式中：
Ｘは−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝から選択され、ここに、Ｒ８は水素、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ１は：Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルよりなる群から選択され（ここで、各々は、Ｆおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される１以上の置換基で置換されていてもよい、）；
Ｒ２は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が水素である場合、
Ｒ３は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ４は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素またはＦから選択され；および
Ｒ７は水素、ＦまたはＣｌから選択され；
但し、Ｒ３がＦであるのでなければ（その場合、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全て水素であってよく）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つはＦまたはＣｌでなければならず；およびＲ４がＣｌであれば、Ｒ７はＣｌではあり得ず；
Ｒ２がメチルである場合、
Ｒ３は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択され；
Ｒ４は水素、メチル、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ５は水素またはＦから選択され；
Ｒ６は水素またはＦから選択され；および
Ｒ７は水素、メチル、ＦまたはＣｌから選択され；
但し、Ｒ５がＦであれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つはＦでなければならず；およびＲ４がメチルまたはＣｌであれば、Ｒ７はメチルまたはＣｌではない。］
の化合物の属、またはその医薬上許容される塩を対象とする。
【００１３】
該属内では、当該発明はＸが−Ｎ＝である、式Ｉの化合物の第一のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
また、該属内では、当該発明は、Ｘが−ＣＨ＝である、式Ｉの化合物の第二のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１５】
また、該属内では、当該発明は、Ｘが−Ｃ（ＣＮ）＝である、式Ｉの化合物の第三のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１６】
また、該属内では、当該発明は、Ｒ１が、１から３のＦまたはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、化合物Ｉの化合物の第四のサブ属またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１７】
第四のサブ属内では、当該発明は、Ｒ１が：イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２−メチルプロピルから選択される式Ｉの化合物の第一のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１８】
該第一のクラス内では、当該発明は、Ｒ１が２，２，２−トリフルオロエチルである、式Ｉの化合物の第一のサブクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１９】
また、該属内では、当該発明は、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物の第五のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２０】
該第五のサブ属内では、当該発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つがＦまたはＣｌであり、但し、Ｒ４がＣｌであれば、Ｒ７はＣｌではない、式Ｉの化合物の第二のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２１】
また、該第五のサブ属内では、当該発明は、Ｒ３がＦであって、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である、式Ｉの化合物の第三のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２２】
また、該属内では、当該発明は、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物の第六のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２３】
該第六のサブ属内では、当該発明は、Ｒ５がＦであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つがＦである、式Ｉの化合物の第四のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２４】
また、該第六のサブ属内では、当該発明は、Ｒ５が水素であって、Ｒ４がメチルまたはＣｌであれば、Ｒ７はメチルまたはＣｌではない、式Ｉの化合物の第五のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２５】
また、該第六のサブ属内では、当該発明は、Ｒ３が水素、ＦまたはＣｌから選択され；Ｒ４が水素、ＦまたはＣｌから選択され；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素またはＦから選択され；およびＲ７が水素、ＦまたはＣｌから選択され；但し、Ｒ４がＣｌであれば、Ｒ７はＣｌではない、式Ｉの化合物の第六のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２６】
当該発明は以下の：
【００２７】
【化２】
2013542261.tif 000003
から選択される化合物も含む。
表３
【００２８】
【化３】
2013542261.tif 000004
【００２９】
【表１】
2013542261.tif 000005
表４
【００３０】
【化４】
2013542261.tif 000006
【００３１】
【表２】
2013542261.tif 000007
表５
【００３２】
【化５】
2013542261.tif 000008
【００３３】
【表３】
2013542261.tif 000009
表６
【００３４】
【化６】
2013542261.tif 000010
【００３５】
【表４】
2013542261.tif 000011
から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩も含む。
【００３６】
当該発明は、不活性担体および式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含む。
【００３７】
当該発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、該患者において頭痛を治療する方法も含む。当該発明の具体的実施形態において、頭痛は片頭痛である。
【００３８】
当該発明は、頭痛の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体の使用も含む。当該発明の具体的実施形態において、頭痛は片頭痛である。
【００３９】
当該発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、片頭痛のような、ＣＧＲＰが関連する病気または障害を治療するための医薬または医薬組成物も対象とする。
【００４０】
当該発明は、片頭痛のようなＣＧＲＰが関係する病気または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。
【００４１】
当該発明は、さらに、式Ｉの化合物を１以上の医薬上許容される担体と合わせることを含む、片頭痛のようなＣＧＲＰが関連する病気または障害を治療するための医薬または組成物の製造方法を対象とする。
【００４２】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在することができる。各そのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生じ、および混合物における、純粋なまたは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全ては本発明の範囲内に含まれることが意図される。具体的な立体化学が示されるのでなければ、本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含ませることを意図する。
【００４３】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野において公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。
【００４４】
所望であれば、当該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するためのエナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような、標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【００４５】
別法として、化合物のいずれのエナンチオマーも、当該分野でよく知られている方法によって、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【００４６】
式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを呈することができ、または原子の１以上は、同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特別な同位体が人工的に豊富化されていてよい。本発明は、上位概念的式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いる本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって過度な実験なくして調製することができる。
【００４７】
式Ｉにおいて定義された化合物の互変異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を含めた化合物（ケト形態）は、互変異性化を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形態）を形成することができる。双方のケトおよびエノール形態は本発明の範囲内に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書中で用いられるように、「アルキル」は、炭素間二重または三重結合を有さない線状または分岐状構造を意味することを意図する。かくして、Ｃ１−４アルキルは、具体的には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むように、Ｃ１−４アルキルは、線状または分岐状配置の１、２、３または４の炭素を有する基を確認すると定義される。
【００４９】
当業者によく理解されるように「Ｆ」はフルオロを意味し、「Ｃｌ」はクロロを意味し、「Ｂｒ」はブロモを意味する。
【００５０】
「医薬上許容される」という語は、本明細書中においては、合理的な利点／危険性比率に相応する、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題、または合併症なくして、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうのに使用される。
【００５１】
本明細書中で用いるように、「医薬上許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を作成することによって修飾される誘導体をいう。固体形態である塩は１を超える結晶構造にて存在することができ、水和物の形態でもあり得る。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製された塩基を含む。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イソチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。当該発明の１つの局面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書中で用いるように、式Ｉの化合物への言及は医薬上許容される塩も含めることを意図するのは理解されるであろう。
【００５３】
当該発明の例示は、実施例および本明細書に開示された化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示された化合物およびその医薬上許容される塩、およびその個々のジアステレオマーからなる基から選択することができる化合物を含む。
【００５４】
主題の化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者においてＣＧＲＰ受容体に拮抗させる方法で有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての本明細書中に開示された化合物の使用を対象とする。霊長類、特に、ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００５５】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量の、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を患者に投与することを含む、患者において、ＣＧＲＰ受容体が関連する病気または障害を治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法を対象とする。
【００５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてＣＧＲＰ受容体活性に拮抗させる医薬の製造のための方法を対象とする。
【００５７】
本発明の方法で治療される対象は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用が望まれる、一般には、哺乳動物、例えば、ヒトの、雄または雌である。用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する主題の化合物の量を意味する。本明細書中で用いられるように、用語「治療」とは、特に、病気または障害に対して素因がある患者における、述べられた疾患の治療、および防止または予防療法を共にいう。
【００５８】
本明細書中で用いられる用語「組成物」は、特定の量である特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量である特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に生じるいずれの生成物も含めることが意図される。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体をなす不活性成分を含む生成物、ならびに有効成分、およびいずれかの２以上の成分の組合せ、複合体形成または集合体から、または成分の１以上の解離から、または成分の１以上の反応または相互作用の他のタイプから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含むことが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって作成されたいずれの組成物も含む。「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が処方の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないものでなければならないことを意味する。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボにて容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。かくして、本発明の治療の方法において、用語、化合物「の投与」または「を投与する」は、具体的に開示された化合物での、または具体的に開示されていないが、患者への投与後にインビボインビボにて特定の化合物に変換される化合物での記載された種々の疾患の治療を含むべきである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物の生物学的環境への導入に際して生じる活性種を含む。
【００６０】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物において、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰに関連する障害について有用な薬理学的剤とする。
【００６１】
本発明の化合物は、以下の疾患または病気；頭痛、片頭痛；群発性頭痛、慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症性疼痛；神経障害疼痛；目疼痛；歯疼痛；糖尿病；非インスリン依存性真性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症候群；モルヒネ寛容；男性および女性における顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性病；皮膚病；神経原性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑；肥満；炎症性腸病、刺激性腸症候群、膀胱炎；およびＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療または予防され得る他の疾患の１以上を治療し、予防し、緩和し、制御し、またはその危険性を低下させるにおいて利用性を有する。特に重要なものの中には、片頭痛および群発性頭痛を含めた急性または予防的処置がある。
【００６２】
主題の化合物は、さらに、本明細書中に記載された病気、障害および疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法において有用である。
【００６３】
主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるための方法で有用である。
【００６４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が利用性を有し得る病気または疾患の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において１以上の他の薬物と併せて用いることができ、ここに該薬物の組合せは一緒になって、いずれの薬物単独よりも安全、または有効である。そのような他の薬物は、式Ｉの化合物と同時に、または順次に通常はそのために用いられる経路によって、および量にて、投与することができる。式Ｉの化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、式Ｉの化合物および１以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含んでよい。また、１以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられる場合よりも低い用量で用いることができるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【００６５】
例えば、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３のような５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、およびＬＹ３３４３７０のような５−ＨＴ１Ｆアゴニスト；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制および抗炎症剤のごとき抗片頭痛剤と併せて、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等の化合物；またはグルココルチコイドと併せて用いることができる。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセタミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィネのような鎮痛剤と共に投与することができる。
【００６６】
加えて、本発明の化合物はインターロイキン−１阻害剤のようなインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；レボメタジル酢酸またはメタジル酢酸のようなオピエートアゴニスト；５−リポキシゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロルアゼペートのような抗不安剤；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニルのようなオピオドアゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えば、アカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン用アンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再摂取阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラム；抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤と併せて用いることができる。
【００６７】
また、本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドのようなニューロンカルシウムチャネルブロッカー；ＬＹ２９３５５８のようなＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併せて用いることができる。
【００６８】
また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと併せて用いることができる。
【００６９】
加えて、本発明の化合物はチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等のようなベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジン；オランザピン、ドロぺリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンのような神経弛緩剤；トピラメート、ゾニサミド、トナベルセート（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルセート（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウムのような抗痙攣剤；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルのような抗高血圧剤、アンジオテンシンＩアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ぺリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；またはボツリヌス菌トキシンＡまたはＢ型と併せて用いることができる。
【００７０】
本発明の化合物はカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムのような増強剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリンのような欝血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンのような鎮咳薬；利尿剤；メトクロプラミドまたはドムペリドンのような消化管運動改善薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンのような鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と併せて用いることができる。本発明の化合物は鎮吐薬と併せて用いることもできる。
【００７１】
当該発明の実施形態において、本発明の化合物は：エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤のごとき抗片頭痛剤と併せて用いられる。
【００７２】
前記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性な化合物のみならず、２以上の他の活性な化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である病気または疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるのに用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、そのために通常用いられる経路によって、および量にて、本発明の化合物と同時に、または順次に投与することができる。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分も含有するものを含む。
【００７３】
他の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、それは各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう１つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般に、やはり前記範囲内となるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００７４】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または併せて投与することができる。加えて、１つのエレメントの投与は、他の剤の投与に先立って、同時に、または引き続いて、かつ投与の同一または異なる経路を介することができる。
【００７５】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）によって、吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、頬もしくは局所の投与経路によって投与することができ、投与の各経路に適した慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビークルを含有する適当な投与単位処方にて単独または一緒に処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに有効である。
【００７６】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、便宜には、投与単位形態で提供することができ、製薬の分野でよく知られた方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、有効成分を、１以上の補助的成分を構成する担体に配合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ緊密に合わせ、次いで、要すれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な化合物は、病気のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含有させる。本明細書中で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含めることを意図する。
【００７７】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、溶液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシルとしての経口使用に適した形態とすることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれの方法に従って調製することもでき、そのような組成物は、医薬上エレガントなかつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア；および活滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてよく、またはそれらは公知の技術によってコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長い期間にわたって持続された作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；同第４，１６６，４５２号明細書；および同第４，２６５，８７４号明細書に記載された技術によってコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、速溶融体錠剤またはウェハー、迅速溶解錠剤または速溶解フィルムのような即時放出のために処方することもできる。
【００７８】
経口使用のための処方は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして供することもできる。
【００７９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性な物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上のフレーバー剤、およびスクロースまたはサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してもよい。
【００８０】
油性懸濁液は、植物油、例えば、南京豆、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。前記したもののような甘味剤、およびフレーバー剤を加えて、味が良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は前記にて既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させることもできる。
【００８２】
当該発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態としてもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油または南京豆油、または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。該エマルジョンは甘味およびフレーバー剤を含有してもよい。
【００８３】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存およびフレーバーおよび着色剤を含有してもよい。
【００８４】
医薬組成物は、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、前記した適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液であってよく、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてでもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、従来溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めた、いずれの無菌性不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。
【００８５】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であって、従って、直腸中で融解して、薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８６】
局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。同様に、経皮パッチを局所投与で使用することもできる。
【００８７】
本発明の医薬組成物および方法は、前記された病理学的疾患の治療で通常適用される本明細書中に記載された他の治療上活性な化合物をさらに含むことができる。
【００８８】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用を必要とする疾患の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において、適当な用量レベルは、一般に、単一または複数用量にて投与することができる、１日につきｋｇ患者体重当たり約０．０１から５００ｍｇである。適当な用量レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。この範囲内では、該用量は１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への用量の症状に応じた調整のために、１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。当該化合物は１日当たり１から４回の投与計画で投与することができるか、または１日当たり１回または２回投与することができる。
【００８９】
本発明の化合物が示される頭痛、片頭痛、群発性頭痛、または他の病気を治療し、予防し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる場合、一般に、単一の日用量として、または１日当たり２から６回の分割用量、または持続放出形態を仮定すると、動物体重キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で本発明の化合物が投与される場合に満足すべき結果が得られる。最も多くの哺乳動物では、合計日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇ成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなろう。この用量投与計画を調整して、最適な治療応答を供することができる。
【００９０】
しかしながら、いずれかの特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与の頻度は変化し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、ダイエット、投与の形態および時間、排出の速度、薬物の組合せ、特定の疾患のひどさ、および療法を受ける対象（ｈｏｓｔ）を含めた種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【００９１】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の利用性は、当該分野で知られた方法によって示すことができる。受容体に対する１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害、およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は以下のように決定した：
天然受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は実質的に記載されているように行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。簡単に述べれば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する１ｍＬの結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温での３時間のインキュベーション後に、アッセイは、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックされていたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、次いで、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μＬ）を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。データの分析は、プリズムを用いて行い、ＫｉはＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによって決定した。
【００９２】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰＩ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃および９５％湿度に維持した。細胞を、ＨＢＳＳ中の０．１％ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシンでの処理によって継代培養した。安定な細胞系世代は、７５ｃｍ２フラスコ中で１０μｇのＤＮＡを３０μｇのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共トランスフェクトすることによって達成した。ＣＬ受容体およびＲＡＭＰ１発現構築体を等量にて共トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に、細胞を希釈し、選択的培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬピューロマイシン）を翌日に加えた。クローン細胞系を、ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用する単一細胞沈積によって生じさせた。増殖培地を、細胞増殖のために、１５０μｇ／ｍＬヒグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬピューロマイシンに調整した。
【００９３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収穫緩衝液に収穫した。細胞懸濁液を実験室ホモゲナイザーで破壊し、４８，０００ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収穫緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁させ、−７０℃で貯蔵した。結合アッセイでは、２０μｇの膜を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有する１ｍＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％ＢＳＡ）中で室温にて３時間インキュベートした。アッセイは、０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされていた９６−ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を決定し、データの分析は、以下の式に結合ＣＰＭデータをフィットさせる非線形最小自乗法を用いることによって決定された見掛けの解離定数（Ｋｉ）で行った：
【００９４】
【化７】
2013542261.tif 000012
式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは合計結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大パーセント阻害であり、％Ｉｍｉｎは最小パーセント阻害であり、放射性標識はプローブであり、Ｋｄは熱飽和実験によって決定された受容体についての放射性リガンドに対する見掛けの解離定数である。
【００９５】
組換え受容体機能的アッセイ：細胞を、１ｇ／Ｌ  ＢＳＡおよび３００μＭイソブチル−メチルキサンチンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｈｙｃｌｏｎｅ）に再懸濁させた。次いで、細胞を２，０００細胞／ウェルの密度にて３８４−ウェルプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ  ３８４；５０９０５２７６１；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で平板培養し、アンタゴニストと共に３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで、ヒトα−ＣＧＲＰを１．２ｎＭの最終濃度にて細胞に加え、３７℃にてさらに２０分間インキュベートした。アゴニスト刺激に続き、製造業者の推奨したプロトコル（ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ動的２アッセイキット；６２ＡＭ４ＰＥＣ；Ｃｉｓｂｉｏ）に従って２−工程手法を用いてｃＡＭＰ決定のために細胞を処理した。標準的な曲線を用いて生のデータをｃＡＭＰの濃度に変換し、次いで、用量応答曲線をプロットし、変曲点（ＩＰ）値を決定した。
【００９６】
当該発明の例示的な化合物についての組換え受容体結合アッセイにおける例示的なＫｉ値は以下の表において供される：
【００９７】
【表５】
2013542261.tif 000013
米国特許第７，３９０，７９８号に開示されたアナログのＣＧＲＰ結合データを以下の表に示す：
【００９８】
【表６】
2013542261.tif 000014
ＵＳ７，３９０，７９８からの実施例３２はサブ−ナノモラー効能を保有したが、本明細書中に記載された当該発明の化合物からは構造的に区別される。
【００９９】
以下の略語を本明細書を通じて用いる：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｙ：ピリジル
Ａｃ：アセチレート
ＯＡｃ：アセテート
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰｙＣＩＵ：クロロジピロリジノカルベニウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳＥＭ：２−トリメチルシリルエトキシメチル
ＳＥＭＣｌ：塩化２−トリメチルシリルエトキシメチル
ＰＢＰＢ：臭化過臭化ピリジニウム
ＤＭＥＭ：ダルベッコの修飾イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：胎児ウシ血清
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＰＢＳ：リン酸−緩衝化生理食塩水
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
Ｍｓ：メタンスルホニル
ｐ−Ｔｓ：４−トルエンスルホニル
ｔｒｉｓｙｌ：２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームおよび実施例において説明されている。出発物質は当該分野で公知の手法に従って、または本明細書中に説明されたように作成される。
【０１００】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製できる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べない変形を使用するのも可能である。本発明において特許請求された化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームを見て、当業者によって容易に理解し、認識され得る。
【０１０１】
本発明をそのある種の特別な実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者であれば、手法およびプロトコルの種々の適合、変形、修飾、置換、欠失、または付加は、当該発明の精神および範囲を逸脱することなくなすことができるのを認識するであろう。例えば、先に本明細書中で記載した特定の用量以外の有効な用量を、先に示した当該発明の化合物での適応症のいずれかについて治療されるべき哺乳動物の応答性における変形の結果として適用することができる。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択された特別な活性化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに処方のタイプおよび使用される投与の形態に従い、かつそれに依存して変化させることができ、結果のそのような予測される変形または差が本発明の目的およびプラクティスに従って考えられる。従って、当該発明は、後の特許請求の範囲の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は合理的な程度に広く解釈されることが意図される。
【０１０２】
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用いて、以下のスキームおよび特定の例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べられていない変形を使用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームのレビューから、当業者によって容易に理解し、認識され得る。
【０１０３】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するのに用いることができるタイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体への経路を説明する。塩基性条件下でヨードアラニン誘導体１．２を用いてアリールアセトン１．１をアルキル化して、ケトエステル１．３を得ることができる。還元的アミノ化、続いての、環化およびエピマー化により、主として、ラセミ混合物としてのシス−置換ラクタム１．４を得る。例えば、順相液体クロマトグラフィーを用いるキラル分割、および酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、３−アミノピペリジノン１．５を塩酸塩として得る。
【０１０４】
スキーム１
【０１０５】
【化８】
2013542261.tif 000015
タイプ２．４の３−アミノピペリジノン中間体への合成経路がスキーム２に示される。塩基性条件下でヨードアラニン誘導体１．２を用いてアリールアセトニトリル２．１をアルキル化して、シアノエステル２．２を得ることができる。水素および炭素またはラネーニッケル上の水酸化パラジウムを用いる還元的環化、エピマー化、およびキラル分割により、単一のエナンチオマーとしてのシス−置換ラクタム２．３を得る。次いで、Ｎ−アルキル化およびＢｏｃ保護基の除去により、塩酸塩としての２．４を得る。
【０１０６】
スキーム２
【０１０７】
【化９】
2013542261.tif 000016
スキーム３は、タイプ２．４の３−アミノピペリジノン中間体への代替経路を説明する。アリールアセトニトリル３．１を上昇した温度にてアクリレート３．２と縮合させて、４−シアノブタノエートエステル３．３を得ることができる。ラネーニッケル触媒およびアンモニアのエタノール性溶液を用いるニトリル３．３の水素化により、対応するアミン生成物が得られ、これは、典型的にはイン・サイチュ環化して、ピペリジノン３．４を得る。ラクタム３．４のＮ−アルキル化は、有機合成の分野における当業者に知られた種々の方法によって達成することができ、条件の正確な選択はアルキル化剤Ｒ１Ｘの性質によって影響される。得られた置換されたラクタム３．５の親電子アジ化は、Ｅｖａｎｓおよび共同研究者（Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２，４０１１−４０３０）によって記載されたのと同様な方法を用いて達成して、ジアステレオ異性体の混合物としてのアジド３．６を得ることができ、これは、クロマトグラフィーによって分離することができる。アジド３．６の所望のシスジアステレオマーは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で接触水素化によって還元して、対応するＢｏｃ保護アミン３．７が得られ、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを用いるエナンチオマーの分離は（３Ｓ，５Ｓ）−異性体３．８に導く。最後に、標準的な脱保護により所望の３−アミノピペリジノン中間体２．４を得る。
【０１０８】
スキーム３
【０１０９】
【化１０】
2013542261.tif 000017
特に、１．５のような３−アミノ−６−メチル−５−アリールピペリジン−２−オンを調製するのに有用である注目する３−アミノピペリジノン中間体へのもう１つのアプローチをスキーム４において概説する。ピリジノン４．１は、塩基性条件下での適当な親電子体（Ｒ１Ｘ）での処理によってＮ−置換ピリジノン４．２に変換することができる。次いで、ピリジノン４．２はボロン酸４．３とのスズキカップリングに付すことができ、得られた５−アリールピリジノン４．４は、例えば、酸化白金（ＩＶ）触媒を用いて水素化して、対応する５−アリールピペリジノン４．５が得られ、これは、通常、圧倒的にシス異性体として得られる。スキーム６に記載されたのと同様な方法を用い、ピペリジノン４．５のさらに綿密な仕上げを達成することができる。具体的には、親電子アジ化、続いての、ワン−ポット還元およびＢｏｃ保護によりカルバメート４．７に至り、キラルクロマトグラフィーを用い所望のエナンチオマーを得ることができる。いくつかの場合において、アジド４．６の所望のジアステレオマーを、粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーに従って（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体のラセミ混合物として単離することができ、この混合物をスキーム７において概説したように綿密に仕上げることができる。他の場合において、アジド４．６のジアステレオマーの混合物を対応するカルバメート４．７に向けるのは有利である。カルバメート４．７ジアステレオマーの混合物は、ＥｔＯＨ中の炭酸カリウムのような塩基性条件下でエピマー化して、所望の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体が有意に豊富化された混合物を得ることができ、さらなる精製を使用して、本明細書中に概説するように注目するエナンチオマーを得ることができる。
【０１１０】
スキーム４
【０１１１】
【化１１】
2013542261.tif 000018
アザオキシンドールインダン酸中間体５．１７への合成経路をスキーム５に示す。二酸５．１のエステル化、続いての、触媒としての炭素上のパラジウムを用いる水素化によりアリニン５．２が得られる。熱を伴う塩基性条件下でのジベンジル化により５．３が得られ、ＬｉＡｌＨ４でのジエステルの還元によりジオール５．４が得られる。塩化チオニルでの塩素化により塩化ベンジル５．５が得られる。臭化物５．６のｔｅｒｔ−ブチルアミンでのパラジウム触媒アミノ化により５．７が得られる。ｎ−ヘキシルリチウムおよびクロロギ酸メチルでの順次の処理（２×）により、アザオキシンドールエステル５．８が得られる。（シンコニジン５．１０の臭化ベンジル５．１１でのアルキル化を介して調製された）シンコニジン由来触媒５．１２の存在下における、塩基性条件下での塩化ベンジル５．５でのアルキル化によりスピロ環５．１３が得られる。熱を伴うメタンスルホン酸を用いるアザオキシンドールの脱保護および標準的な水素化条件下での脱ベンジル化より、アニリン５．１４が得られる。ジアゾ化、続いての、ヨウ化カリウムでの処理によりヨウ素５．１５を得る。次いで、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化によりエステル５．１６が得られ、これを水酸化ナトリウムでケン化して、５．１７を得ることができる。
【０１１２】
スキーム５
【０１１３】
【化１２】
2013542261.tif 000019
アザオキシンドールピリジン酸中間体５．１７の代替合成をスキーム６に示す。アザオキシンドールエステル５．８の臭化ジベンジル６．１でのアルキル化、続いての、エナンチオマーのキラル分割によりエステル６．２が得られる。熱を伴うメタンスルホン酸を用いるアザオキシンドールの順次の脱保護、該エステルの加水分解により５．１７が得られる。
【０１１４】
スキーム６
【０１１５】
【化１３】
2013542261.tif 000020
ジアザオキシンドールカルボン酸中間体７．４への合成経路をスキーム７に示す。塩基性条件下におけるオキシンドール７．１での二臭化物６．１のアルキル化、および引き続いてのキラル分割によりスピロ環７．２が得られる。次いで、緩衝化水素化条件下での脱塩素化およびエステルの加水分解により酸７．４が得られる。
【０１１６】
スキーム７
【０１１７】
【化１４】
2013542261.tif 000021
本明細書中に記載された中間体の有用な誘導体は、よく先例のある方法を用いて調製することができる。１つのそのような例はスキーム８に示され、そこでは、アザオキシンドール中間体５．１７が対応するニトリル誘導体８．２に変換され、これを用いて、本発明の化合物を調製することができる。酢酸中の臭素での５．１７の処理によりブロモ誘導体８．１が得られ、これを、示されたようにシアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望のニトリル８．２に変換することができる。
【０１１８】
スキーム８
【０１１９】
【化１５】
2013542261.tif 000022
スキーム９は、９．１のような３−アミノピペリジノン中間体、およびカルボン酸中間体９．２のカップリングで用いて、この例では、アミド９．３を生じさせることができる条件を示す。これらの標準カップリング条件は、本発明の化合物を調製するのに用いられる方法の代表である。
【０１２０】
スキーム９
【０１２１】
【化１６】
2013542261.tif 000023
いくつかの場合において、有機合成の分野における当業者が精通した種々の保護基戦略を使用して、本発明の特別な化合物の調整を可能とすることができる。
【０１２２】
代替方法をこれらの鍵となる中間体の合成で使用することができるのは理解される。例えば、ラセミ反応系列を利用し、続いて、適当な工程でのキラル分離を利用して、本発明の化合物を提供することができる。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図した生成物の性質に依存する。いくつかの場合において、適当な保護基戦略を用いることができる。
【０１２３】
いくつかの場合において、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作は、限定されるものではないが、当業者に通常知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むことができる。
【０１２４】
いくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序を変更して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。加えて、種々の保護基戦略を使用して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、当該発明をより十分に理解されるように提供する。これらの実施例は説明のためのみのものであって、断じて、当該発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２５】
中間体１
【０１２６】
【化１７】
2013542261.tif 000024
（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
表記化合物は、以下に記載される方法Ｉまたは方法ＩＩいずれかによって調製することができる。
【０１２７】
方法Ｉ：
工程Ａ：４−アミノベンゼン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
【０１２８】
【表７】
2013542261.tif 000025
４−ニトロフタル酸を２６ＬのＭｅＯＨ（わずかに吸熱性）および３．６２ｋｇのメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ、発熱性）に溶解させた。溶液を水素化容器中で８０℃にて窒素下で１６時間加熱した（好ましいならば、反応を標準サイズの容器中で還流下にて行うこともできる）。溶液を４０℃まで冷却し、サンプリングして、＜６％の残存するモノメチルエステルを確認した。
【０１２９】
溶液を２０℃までさらに冷却し、種晶添加（種晶は、約５００ｍＬの溶液を取り出すことによって容易に調製し、スパチュラ上での単純な蒸発に際して形成される痕跡量の種晶と共に２３℃で撹拌することができる）して、非常に濃厚なスラリーを形成した。
【０１３０】
１０％Ｐｄ／Ｃに約１ＬのＭｅＯＨを充填し、２３℃でのスラリーを６０ｐｓｉのＨ２ガス下で注意深く撹拌して、温度＜４０℃を維持した。
【０１３１】
ニトロ基の完全な還元後に、混合物は触媒を含有する溶液となった。さらに１６ＬのＭｅＯＨを混合物に加えて、生成物が溶液中に留まることを確認し（これなくしては、いくらかの生成物が３日後に晶出した）；容器の容量が許せば、この１６ＬのＭｅＯＨを反応の開始時に加えて、水素化の発熱を希釈することができる。
【０１３２】
反応は同一のスケールで反復した。２つのバッチを組み合わせ、触媒をＭｅＯＨすすぎで濾過した。濾液を２５Ｌまで濃縮して、スラリーを得た。ＥｔＯＡｃ（４４Ｌ）を加え、続いて、（１６ｋｇ固体＋３２Ｌ水、溶液約３６Ｌから作成された、１Ｌ以外は全て用いた）水性Ｋ３ＰＯ４をゆっくりと加えて、温度を＜２５℃に維持した。混合物は２から４Ｌの添加後に非常に濃厚となったが、次いで、和らいだ。混合物のｐＨは約９とすべきであり（さもなければ、より多くのＫ３ＰＯ４または１Ｎ  ＨＣｌで調整すべきである）。底部水性層（約５０Ｌ、０．３％喪失）を取り除いた。有機層を３２Ｌの水（ａｑ喪失約２％）で洗浄し、濃縮し、溶媒をトルエンでスイッチして、約３６Ｌの目標容量とし、＜４ＬのＥｔＯＡｃが残った。要すれば、種晶を加えて、結晶化を誘導されたし。次いで、ヘプタン（２０Ｌ）を加えた。ＬＣが母液中での＜３％喪失を明らかとすると、スラリーを２３℃にて＞２時間の間エージングした。結晶を濾過および１／１トルエン／ヘプタン（１８Ｌ）、次いでヘプタン（６Ｌ）でのすすぎによって結晶を収集し、乾燥して、表記生成物を得た。
【０１３３】
工程Ｂ：４−（ジベンジルアミノ）ベンゼン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
【０１３４】
【表８】
2013542261.tif 000026
１００−Ｌの四口丸底フラスコに４−アミノベンゼン−１，２−ジカルボン酸ジメチル、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ（無水）、２１．６ＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ、２００ｐｐｍの水；しかしながら、反応はより多くの水を許容することができる）を充填した。塩化ベンジル（ＢｎＣｌ）を一度に加え、反応混合物（茶色スラリー）を、蒸気浴を用いて２０分にわたって６０℃まで加熱した。次いで、該蒸気浴を止め、反応温度を次の３０分間にわたって継続して７６．８℃まで上昇させた（発熱）。７５℃までの冷却の後、反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、＜１．５％のモノベンジル中間体が残存するまで（約８から１２時間）（黄色／白色スラリー）、９０℃で撹拌した。［注、反応混合物は反応の間に非常に増粘する］。蒸気浴を止め、反応混合物を室温（１８℃）まで放冷し、次いで、２１．６Ｌ（５容量）のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および４３．２Ｌ（１０容量）の水で希釈した。得られた有機層を分離し、水（２×２８Ｌ）で洗浄し、約１８Ｌ（約３容量）まで濃縮した。次いで、茶色油をＴＨＦ（６０Ｌ）に溶媒スイッチし、約３８Ｌ（＜１０００ｐｐｍ水）まで濃縮した。表記化合物を含有する生成物混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１３５】
工程Ｃ：［４−（ジベンジルアミノ）ベンゼン−１，２−ジイル］ジメタノール
【０１３６】
【表９】
2013542261.tif 000027
１００−Ｌの四口丸底フラスコに、先の工程からの３８ＬのＴＨＦ中の４−（ジベンジルアミノ）ベンゼン−１，２−ジカルボン酸ジメチルを充填した。ドライアイス−アセトン浴（約−５０℃）で冷却しつつ、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）の溶液（１．０Ｍ、２６Ｌ）を、内温を＜５℃に維持しつつ、滴下漏斗を介して滴下した（約１．５時間の滴下）。得られた反応混合物を−１２から１℃にて３時間エージングした。さらにＬｉＡｌＨ４（１．２Ｌ）を滴下漏斗を介して加え、反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。次いで、水性ＴＨＦの溶液（４ＬのＴＨＦで希釈された１．０３Ｌの水）を、内温を＜１５℃に維持しつつ、ゆっくりと加えた。次に、１．０３Ｌの１５％ＮａＯＨ溶液を一度に加え、続いて、３．１Ｌの水を５回に分けて加えた。［注、反応混合物は２回目の水添加工程の間に極端に増粘する］。反応混合物を室温まで温め、次いで、４０ＬのＴＨＦの助けを借りてＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）を通して濾過し［注、濾過は遅い、約５時間］、約２１Ｌ（約３容量）まで濃縮した。トルエン（５６Ｌ、８容量）を加え、溶液を約３５Ｌ（約５容量）まで濃縮した。次いで、種子結晶を加えて、結晶化を開始させ、反応混合物を約２８Ｌ（４容量）までさらに濃縮した。次いで、ヘプタン（７０Ｌ）を９０分にわたって加え、＜３％のジオールが母液（約３時間）に残存するまで、結晶化を室温にてエージングした。結晶を濾過によって収集し、２０Ｌの１：２トルエン：ヘプタン溶液および３０Ｌのヘプタンで洗浄し、窒素吹きつけで真空下にて乾燥して、表記化合物を得た。
【０１３７】
工程Ｄ：［２−（クロロメチル）−４−（ジベンジルアミノ）フェニル］メタノール
【０１３８】
【表１０】
2013542261.tif 000028
１００−Ｌの四口丸底フラスコにＳＯＣｌ２および１８ＬのＣＨ３ＣＮを充填した。氷水浴（約５℃）で冷却しつつ、［４−（ジベンジルアミノ）ベンゼン−１，２−ジイル］ジメタノールを、内温を＜１８℃に維持しながら１．５時間にわたって一度に加えた［注、過剰なＨＣｌ／ＳＯ２ガス、ＨＣｌスクラバーの使用が推奨される］。
【０１３９】
該添加の後、反応混合物を２３℃まで温め、３６Ｌ（約６容量）のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈した。反応混合物に種晶を加えて、結晶化を開始させ、次いで、さらに１８ＬのＭＴＢＥで希釈し、２３℃にて約２時間エージングした（通常、母液中に＜５％塩化物）。結晶を濾過によって収集し、５０ＬのＭＴＢＥで洗浄（して、ＨＣｌの完全な除去を確認）し、窒素吹きつけで真空下にて乾燥して、表記化合物を塩酸塩として得た。
【０１４０】
工程Ａ１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピリジン−２−アミン
【０１４１】
【表１１】
2013542261.tif 000029
水冷コンデンサー、機械的撹拌およびＮ２を備えた３または４口フラスコ（１００Ｌ）に、トルエン（４０Ｌ）、２−ブロモ−３−メチルピリジン（４．９６６ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５．６０ｋｇ）を充填した。次いで、スラリーにＮ２を１０分間で注入し；次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０６５ｋｇ、０．０７１モル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、０．１０６ｋｇ、０．１７１モル）およびｔ−ブチルアミン（４．５１Ｌ）を充填した。得られた暗色混合物をＮ２下で２３℃にて１０分間撹拌し、次いで、蒸気浴で７０℃（内温）まで加熱した。ｔ−ブチルアミン還流は認められなかった。
【０１４２】
７０℃にて、加熱を停止したが、反応温度は発熱のために数分以内に８３℃まで上昇し、氷水浴を直ちに適用して、反応物を冷却した（溶媒の非常に少ない還流が観察された）。反応温度は９０℃まで上昇し、滴下前に１０分間その温度に留まらせた。
【０１４３】
温度が８６℃まで降下すると、氷水浴を取り除き；反応をアッセイし、完了したことが判明した（加熱を停止した後３０分）。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、それは極端に増粘し、４６℃に到達する際に撹拌が困難であった；〜３５Ｌの水を加えて、反応をクエンチした（氷浴はクエンチの間に温度を維持するのに十分であった）。（混合物は２３℃にて一晩安定していた）。
【０１４４】
混合物を分離のために１００Ｌの抽出器に移した。水性層（３５Ｌ）をカットし、有機層（５０Ｌ）をＨＣｌ（２．０Ｎ、〜２４Ｌ）でｐＨ０．４５まで処理した。
【０１４５】
層を分離し（５０Ｌ有機廃棄物）；水性層を収集し、該抽出器に戻した。５０Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を充填し、ｐＨをＮａＯＨ（１０Ｎ、〜４．６Ｌ）で９．３に調整した（範囲：８．５から１０が推奨される）。水性層を取り除き（ＬＣによると２％喪失）；有機層を水（１０Ｌ）で洗浄し、インライン濾過を備えた１００Ｌのフラスコに移した。該バッチを濃縮し、次いで、ＴＨＦをフラッシュして、ＭＴＢＥおよび水を除去して（水＜１５０ｐｐｍ）、ＴＨＦ中の表記化合物を得た。
【０１４６】
工程Ａ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０１４７】
【表１２】
2013542261.tif 000030
パート１：
４口ＲＢフラスコ（１００Ｌ）に、Ｎ２下で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピリジン−２−アミン（〜２８Ｌ、１７．５％ｗｔ、２４．７Ｋｇ、２３．３６モル）および過剰なＴＨＦ（６Ｌ）の溶液を充填した。この溶液をドライアイスアセトン浴（−３５℃の外温）で＜−１０℃まで冷却した。４５分間にわたって温度を＜−５℃に制御しつつ（発熱）、滴下漏斗を介して、この溶液にｎ−ヘキシルリチウム（１２．６Ｌ、ヘキサン中の２．０９Ｍ、１．０当量）を加えた。
【０１４８】
添加の後、反応を−６から−８℃の温度で２０分間エージングした。クロロギ酸メチル（２．０５Ｌ、１．００当量）を４３分間にわたってゆっくりと滴下漏斗を介して加えた（発熱、内温は＜１４．２℃に制御した）；添加から１０分後（温度が定常となると）、反応物を１５から２０℃にて約１．５時間エージングした（ＬＣＡＰの比率に基づいて９２％変換におけるもの）。さらに０．０４当量（８２ｍＬ）のクロロギ酸メチルを加えて、変換率を９４％まで増大させた（添加前、温度は約１５℃であった）。
【０１４９】
パート２：
前記反応混合物を−１８から−２５℃まで冷却し；０．７当量のｎ−ヘキシルリチウム（９．１０Ｌ、２．０９Ｎ）を加え（非常に発熱内温を−１５℃から−２０℃に制御した）、反応を−１５℃から−２０℃にて３０分間エージングした。ジイソプロピルアミン（５．２７Ｌ、１．４当量）、続いて、ｎ−ヘキシルリチウム（２０．９Ｌ、２．０９Ｎ、１．６当量）を、滴下漏斗を介して加えた（添加の間、温度を−１５℃から−２０℃に制御）。次いで、反応物を＜−１５℃にて２０分間エージングし（温度は定常となった）、次いで、氷水浴に移し、温度を一晩のエージングの間に徐々に１５℃まで上昇させた。
【０１５０】
パート３：
前記反応が完了した後、それをドライアイス−アセトン浴で０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（２．６６Ｌ、１．３当量）を２５分間にわたって滴下漏斗を介して加えた（添加の間に温度を１３度未満に制御。反応物は暗色溶液からオレンジ色スラリーとなった）。反応物を８から１０℃程度で４０分間エージングし、ＬＣは完全な変換を示した。
【０１５１】
仕上げ処理：
ＴＨＦ（６．４Ｌ）を充填した。反応物を２時間にわたって＜２０℃にて５Ｎ  ＨＣｌ（１４．５Ｌ）でｐＨ４．２８（混合溶液）、ｐＨ３．８８（水性層）までクエンチした。いくらかの沈殿が形成された。５Ｌの水を加え、沈殿を溶解させた。この混合物を抽出器に移した。水性層（３０Ｌ）を取り除き；有機物を水（８Ｌ）で洗浄した。（該有機溶液はＮ２下で２３℃にて２日間貯蔵できたが、延長された貯蔵により、脱カルボキシル化が起こり得る結果となった）。
【０１５２】
次いで、有機層を１００ＬのＲＢフラスコに移し、濃縮して、２０Ｌのスラリーを得た。
【０１５３】
濃縮されたバッチにＴＨＦ（３０Ｌ）およびヘプタン（６Ｌ）を充填し、この溶液を、１２．６Ｌの２２ｗｔ／ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を含有する１００Ｌで抽出器に移し、１０℃まで冷却した。ｐＨをＫＯＨ（４Ｌ、４．０Ｎ）で１３．１に調整した（ＰＨ範囲：１２．５から１３．５が推奨される）。１６から２０℃まで温めた後、水性層を取り除き（損失なし）；有機層を１５％Ｋ２ＣＯ３（９Ｌ）で洗浄し（１５％Ｋ２ＣＯ３を用いて、カリウム塩を分解し得る残存するＫＯＨを洗浄除去した）、１００ＲＢフラスコに移した（この溶液は一晩の間、２３℃／Ｎ２で安定であった）。バッチを濃縮し、８０ＬのＴＨＦでフラッシュして、水を除去した。
【０１５４】
濃縮したバッチ（２．５ＬのＴＨＦ含有量を含む〜合計１０Ｌ）にＴＨＦ（２Ｌ）を充填した。
【０１５５】
生成物は結晶化を開始しており、６０Ｌのｎ−ヘプタン（３０Ｌヘプタンのみを含む上清において６．７％損失）を約６０分間にわって滴下漏斗を介して充填した。得られた淡黄色スラリーを約２時間エージングした（一晩のエージングもまた良好である）。生成物を濾過によって収集し、１３ＬのＴＨＦ／ヘプタン（１：１３）の溶液、次いで、１０Ｌのヘプタンですすいだ。淡黄色生成物を真空／Ｎ２下で乾燥して、表記化合物をカリウム塩として得た。
【０１５６】
塩の破壊および中性形態の単離：
１００ＬのＲ．Ｂ．フラスコにカリウム塩（４．５６５ｋｇ、１５．９４モル）および１６Ｌのメタノールを充填し、得られた混合物を氷浴中で６℃まで冷却した。酢酸（１．３６９Ｌ、２３．９１モル）を５分間にわたって加えた。添加の最後近くで、混合物は非常に増粘した。４８Ｌの水を加え、得られた混合物を１５から２０℃にて１．５時間エージングした（ｐＨは６．１と読めた）。固体を濾過し、ケーキを１５Ｌの水で洗浄し、窒素流下で乾燥して、表記化合物を得た。
【０１５７】
工程Ｂ１：臭化（９Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコナン−１−イウム−９−オール
【０１５８】
【表１３】
2013542261.tif 000031
臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（７．０ｋｇ）を、窒素下で、２３℃にてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、６０Ｌ）に溶解させた。撹拌された淡黄色溶液に２０分間にわたってシンコニジン（６．１ｋｇ）を何回かに分けて加え（発熱なし）、白色スラリーを得た。さらにＩＰＡ（６Ａ）を加えて、全てのシンコニジンをすすいで反応混合物に入れた。スラリーを加熱して、温和に還流し、８０から８２．５℃の内温に到達した。混合物は加熱されつつより低い粘性がより低くなり、一旦温度が６０．６℃に到達すれば、シンコニジンの最後を溶解させて、暗色黄色溶液を得た。一旦混合物が温和な還流に到達していれば、臭化（９Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコナン−１−イウム−９−オール（６２．３ｇ、０．１０４モル、シンコニジン出発物質に対して０．５モル％）の添加によって反応物に種晶を加え、それにより、生成物の直ぐの沈殿に導かれた。混合物を温和な還流に３．５時間維持し、次いで、加熱を中止し、オレンジ色スラリーを、一晩撹拌しつつ、室温（２１℃）まで放冷した。
【０１５９】
冷却の後、混合物を濾過し、ピンク色生成物ケーキを新鮮なＩＰＡ（１×１０Ｌ、次いで、１×３０Ｌ）で洗浄して、未反応の出発物質、ほとんどの着色物を除去し、窒素を吹きつけつつ真空下で乾燥して、表記生成物を得た。
【０１６０】
工程Ｅ：（２Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１６１】
【表１４】
2013542261.tif 000032
水（９．７２５ｋｇ）に、内温を約３０℃に維持するような速度にて、窒素下で氷浴冷却しつつ、ＫＯＨ（１５．９６６ｋｇの８８．５ｗｔ％ペレット）を何回かに分けて加えた。約８０％のＫＯＨペレットの添加後に、水を氷浴から排出し、残りのＫＯＨを迅速に加えて、３７℃の最大内温およびＫＯＨの完全な溶解を達成した。
【０１６２】
次いで、混合物を３２℃まで放冷し、次いで、氷浴に入れた。一旦温度が２８℃に到達すれば、ＫＯＨは結晶化し始めた（わずかに発熱）。結晶化の開始から１５分後に、トルエン（２８Ｌ）を加え、撹拌速度を最大まで増大させた。
【０１６３】
一旦温度が１２．５℃に到達していれば、トルエン（１Ｌ）ですすぎつつ、［２−（クロロメチル）−４−（ジベンジルアミノ）フェニル］メタノール塩酸塩（２．３６７ｋｇ、９３．５ｗｔ％、残りのＭＴＢＥおよびＭｅＣＮ）を５分間にわたって２回に等しく分けて加えた（わずかな発熱）。さらに１５分後に、０．５０当量の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（トルエン中の６．２４６ｋｇの０．１１４３８ｗｔ％溶液、０．７１５ｋｇオキシンドール）を２分間にわたって２回に分けて加えた（１１．９から１４．０℃の発熱）。さらに１５分後に、０．４５当量の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（トルエン中の５．６２２ｋｇの０．１１４３８ｗｔ％溶液、０．６４３ｋｇのオキシンドール）を２分間にわたって２回に分けて加えた（１３．３から１４．６℃の発熱）。
【０１６４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの第二のバッチの添加から１５分後に、アリコットを取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。
【０１６５】
さらに１５分後に、トルエン（１．１Ｌ）ですすぎつつ、０．０６当量の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（トルエン中の０．７５０ｋｇの０．１１４３８ｗｔ％溶液、０．０８６ｋｇのオキシンドール）のさらなる充填を行った。１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの第三のバッチの添加から３０分後に、混合物をＨＰＬＣによって再度分析した。
【０１６６】
トルエン（１．１Ｌ）ですすぎつつ、臭化（９Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコナン−１−イウム−９−オール（０．１７１ｋｇ）を一度に加えた。混合物を約１０℃にてさらに１６時間撹拌した。
【０１６７】
この時点においてＨＰＬＣ分析は表記化合物の形成を示した。容器の冷却を中止し、ＴＨＦ（１１．２５Ｌ）およびＨ２Ｏ（１１．２５Ｌ）を順次加え（１４℃まで発熱）、混合物が２３℃に戻るまで撹拌を継続した。次いで、混合物を抽出器に移し、層を沈降させ、オレンジ色の有機相、無色の半透明水性相、少量の不溶性界面物質が残った。水性層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０Ｌ）を有機層に加え、混合物を軽く撹拌し、再度沈降させ、実質的に界面物質は残らなかった。水性層を分離し、有機層を収集し、貯蔵した。
【０１６８】
反応を異なるスケールで３回反復して、７．５２１ｋｇの表記化合物の合計理論収率を得た。合わせた有機相を３０から３５℃において２７Ｌの目標容量まで濃縮し、その時点までに、生成物は沈殿を開始していた。次いで、スラリーを、ＭｅＯＨ（７０Ｌ）を加えつつ放冷し、混合物を２３℃にて１６時間撹拌した。
【０１６９】
次いで、生成物を濾過によって収集し、ケーキを１：４のトルエン：ＭｅＯＨ（１×２０Ｌ）および、次いで、ＭｅＯＨ（２×１５Ｌ）で洗浄し、次いで、窒素を吹きつけつつ真空下で乾燥して、表記化合物を得た。
【０１７０】
工程Ｆ：（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１７１】
【表１５】
2013542261.tif 000033
５０ＬのＲＢＦに８．５Ｌのメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）を充填した。（２Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６．６ｋｇ粗製、８３ｗｔ％、残りはトルエンである）を、発熱のため温度が５０℃まで上昇しつつ、４０分にわたって固体として加えた。トルエン（１Ｌ）を加えて、固体をすすいだ（少量のトルエンもまた温和な還流を与えて、容器の壁にくっついたいずれのＳＭもすすいだ）。反応物を３０分間にわたって９０℃まで加熱し、溶液を９０℃に保持し、観察された明らかな発熱は伴わなかった（非常に少量の還流、コンデンサーを用いた）。
【０１７２】
溶液を３８℃まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈した（２２Ｌ、最初の４ＬのＭｅＯＨ添加に対して発熱）。溶液を２３℃までさらに冷却し、水素化のために２つの等しい半分に細分した。
【０１７３】
前記溶液の最初の半分を、２ＬのＭｅＯＨのすすぎ、続いて、１１２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）、２ＬのＭｅＯＨすすぎを行いつつ水素化容器に充填した。温度が２０℃から２７℃に上昇すると、最初の３０分において、ゆっくりとかき混ぜつつ、６０ｐｓｉのＨ２ガスを適用した。かき混ぜを増加させ、ＬＣが反応は完了したことを明らかとするまで、反応を２３℃で継続した。溶液の第二の半分を同一条件下で水素化した。２つのバッチを合わせ、ＭｅＯＨすすぎと共にＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）を通って濾過した。
【０１７４】
濾液を２２Ｌまで濃縮し、１ＬのＭｅＯＨおよび１Ｌ水のすすぎと共に１００Ｌ抽出器に移した。水（３４Ｌ）を加えた。混合物を２０℃まで冷却し、ｐＨを９．６Ｌの１０Ｎ  ＮａＯＨで１．５から２に調整した。トルエン（２４Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、３０分間沈降させた。頂部トルエン層を分析して、生成物の喪失がないことを確認し、次いで、捨てた。水性層を収集し、１００ＬのＲＢＦまで戻し、３０分間にわたって２．８Ｌの５Ｎ  ＮａＯＨで酸性化して、ｐＨを４に調整した（〜３００ｍＬのＮａＯＨ溶液添加後に結晶はｐＨ２．２で出現し出した）。水浴を用いて、非常にわずかな発熱プロセスを冷却した。もう１回の４８０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨはｐＨを６．３まで上昇させた（目標ｐＨ６から８は、必要であれば、５Ｎ  ＨＣｌで微妙に調整した）。３０分間のエージングの後、スラリーを６Ｌの１／７  ＭｅＯＨ／水および、次いで、１２Ｌの水で濾過した。ＬＣは〜１％の母液の喪失（０．３ｇ／Ｌ）を示した。フィルター漏斗上での窒素吹きつけおよび真空での乾燥により、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．０（Ｍ＋１）。
【０１７５】
工程Ｇ：（２Ｒ）−５−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
水（５００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０７ｇ、１．５５モル）の溶液を、２３℃のアセトニトリル（１．９４Ｌ）中の（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９５ｇ、０．７７６モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（４４３ｇ、２．３３モル）の溶液に１５分間にわたって滴下した。３０分間の撹拌の後、次いで、水（５００ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３２２ｇ、１．９４モル）の溶液を１５分間にわたって加えた。得られた混合物を２３℃にて４０分間撹拌し、次いで、水（２Ｌ）で希釈し、撹拌しつつ、固体ＮａＯＨ（９８．０ｇ、２．４４モル）を加えることによって塩基性化した。ヨウ素副産物は、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加、およびさらに３０分間の撹拌によって低下した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
工程Ｈ：（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１Ｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）−５−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００．０ｇ、２７６ミリモル）、酢酸ナトリウム（４５．３ｇ、５５２ミリモル）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１１．３ｇ、１３．８ミリモル）の溶液を、２３℃にて、１２０ｐｓｉのＣＯまで圧縮し、次いで、撹拌しつつ、８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
工程Ｉ：（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中の（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル（８１．０ｇ、２７６ミリモル）および水酸化ナトリウム水溶液（５．５２Ｎ、２５０ｍＬ、１．３８モル）の混合物を４時間還流下で加熱した。混合物を２３℃まで冷却し、その後、それを１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
方法ＩＩ：
工程Ａ：１’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（１０３ｇ、３２０ミリモル）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（方法Ｉ、工程Ａ２で調製、７９ｇ、３２０ミリモル）、および炭酸カリウム（２６５ｇ、１９１９ミリモル）の混合物を２３℃にて７時間撹拌した。次いで、混合物を〜１００ｍＬまで濃縮し、その後、水（１．５Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）の間に分配した。水性物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカ上で精製して、表記化合物をラセミ混合物として得た。次いで、７０％ＣＯ２／３０％イソプロピルアルコールで溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってエナンチオマーを分離した。第二の溶出するピークの濃縮により、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
工程Ｂ：（Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
メタンスルホン酸（１９６ｍＬ）中の１’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（５３ｇ、１５１ミリモル）の溶液を９０℃にて１時間加熱した。水（１００ｍＬ）を加え、９０℃にてさらに３時間溶液を撹拌した。酸性混合物を０℃まで冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化した。次いで、塩基性混合物を、濃ＨＣｌ水溶液の注意深い添加によってｐＨ３に酸性化した。固体を濾過によって収集し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体２
【０１８１】
【化１８】
2013542261.tif 000034
（２Ｒ）−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸
工程Ａ：（２Ｒ）−４’−クロロ−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３，４−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ、１５．５ミリモル）および４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５．３ｇ、３１．１ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（１０．１ｇ、３１．１ミリモル）を加えた。１０分後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製、次いで、第二のシリカゲル精製（１００％ジクロロメタン→７５％ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーのキラル分離は、１０ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラム（０．１％ジエチルアミンを含む６０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）を用いるＨＰＬＣの使用によって達成して、表記化合物を一番目に溶出するエナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
工程Ｂ：（２Ｒ）−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸メチル
１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２Ｒ）−４’−クロロ−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸メチル（８６０ｍｇ、２．６１ミリモル）およびトリエチルアミン（３６４μＬ、２．６１ミリモル）の溶液に２．６ｇの炭素上の１０％パラジウムを加えた。反応物を５０ｐｓｉのＨ２下に置き、パール水素化装置で振盪した。１６時間後に、反応物に窒素を逆充填し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、表記化合物を、１当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸
１ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の（２Ｒ）−６’−オキソ−１，３，６’，７’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−５−カルボン酸メチル（１０ｍｇ、０．０３４ミリモル）およびトリエチルアミン塩酸塩（先の工程からの０．０３４ミリモル）の溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０２μＬ、１０２ミリモル）を加えた。１６時間後に、反応物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで、真空中で濃縮した。粗製物質をベンゼンから共沸して、表記化合物を、３当量の塩化リチウムおよび１当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４−３．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０１８４】
中間体３
【０１８５】
【化１９】
2013542261.tif 000035
（２Ｒ）−５’−シアノ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
工程Ａ：（２Ｒ）−５’−ブロモ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
５０℃中の酢酸（ＡｃＯＨ、３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（中間体１に記載された）（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（１．５２ｇ、５．４２ミリモル）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の臭素（１．１９ｇ、７．４７ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のさらなる臭素（１．１９ｇ、７．４７ミリモル）を滴下した。得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで放冷した。沈殿をＨ２Ｏで洗浄しつつ濾過によって単離し、乾燥して、粗生成物が得られ、これを、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ−９５：５：０．１から６５：３５：０．１のグラジエントで溶出する、Ｃ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．９（Ｍ＋１）。
【０１８６】
工程Ｂ：（２Ｒ）−５’−シアノ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
アルゴンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−５’−ブロモ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（４３３ｍｇ、１．２１ミリモル）、シアン化亜鉛（２０５ｍｇ、１．７５ミリモル）、および亜鉛（３１ｍｇ、０．４７ミリモル）の撹拌溶液を通して１０分間泡立てた。得られた混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０３０ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３ｍｇ、０．０４１ミリモル）を加え、アルゴンを該混合物に通してさらに５分間泡立てた。反応混合物を１２０℃にて４時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣を最小容量のＤＭＦに溶解させ、Ｈ２Ｏを加えて、沈殿を生じさせた。沈殿を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．４２−３．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０１８７】
中間体４
【０１８８】
【化２０】
2013542261.tif 000036
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
工程Ａ：２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソヘキサン酸メチル
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の炭酸セシウム（９．８０ｇ、３０．１ミリモル）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニン酸メチル（９．９０ｇ、３０．１ミリモル）の混合物を２３℃にて４５分間撹拌し、その後、１−（３−クロロフェニル）プロパン−２−オン（６．０９ｇ、３６．１ミリモル）およびさらなる炭酸セシウム（９．８０ｇ、３０．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を２．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦの大部分を＜４０℃の浴温度にて減圧下で除去した。濃縮された混合物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（２×２００ｍＬ）の間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物がジアステレオマー１：１ラセミ混合物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）。
【０１８９】
工程Ｂ：［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中のジアステレオマーの１：１ラセミ混合物としての２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソヘキサン酸メチル（１１．１ｇ、３０．０ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（９．５９ｍＬ、１２０ミリモル）、酢酸（１０．３ｍＬ、１８０ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５．４ｇ、１２０ミリモル）、および火炎乾燥下４Åモレキュラーシーブ（５０ｇ）のスラリーを２３℃で８時間撹拌した。さらに２，２，２−トリフルオロエチルアミン（９．５９ｍＬ、１２０ミリモル）、酢酸（１０．３ｍＬ、１８０ミリモル）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５．４ｇ、１２０ミリモル）を加え、撹拌を２０時間継続した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５００ｍＬ）に注いだ。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エタノール（２００ｍＬ）中の残渣の溶液を、固体炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０ミリモル）の存在下で、６０℃にて２時間、次いで、２３℃にて１６時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、次いで、残存するスラリーを水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの２：１混合物から結晶化させて、表記化合物をラセミ体として得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラムを用いる順相ＨＰＬＣを用い、最初にエタノール中の４０％ヘキサンで溶出し、エタノール中の２０％ヘキサン（モディファイヤーとして用いる０．１％ジエチルアミン）まで段階的に変化させ、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
メタノール（１００ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ、６．５３ミリモル）および炭素上の２０ｗｔ％水酸化パラジウム（〜５０ｗｔ％湿潤、７００ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合物を、水素バルーン下で、２３℃にて１６時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じての濾過によって除去し、メタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮に続き、０℃まで予め冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の残渣の溶液にＨＣｌガスを〜１分間注入した。氷浴を取り除き、撹拌を２時間継続しつつ、酸性溶液を２３℃まで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏとして  ｍ／ｚ＝２８７．１３６１、計算されたｍ／ｚ＝２８７．１３６６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３１（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ）、３．９４（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１９１】
中間体５
【０１９２】
【化２１】
2013542261.tif 000037
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
工程Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−ニトリロノルバリン酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニン酸メチル（５．００ｇ、１５．２ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（５．４４ｇ、１６．７ミリモル）を加え、混合物を２３℃にて２時間撹拌した。（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．８７ｍＬ、４５．６ミリモル）および炭酸セシウム（７．４２ｇ、２２．８ミリモル）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表記化合物をシスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１）。
【０１９３】
工程Ｂ：［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−ニトリロノルバリン酸メチル（３．８８ｇ、１１．５ミリモル）の溶液に、ラネーニッケル（水中のスラリー、約１０ｇ）を加えた。混合物を水素のバルーン下に置き、反応物を２３℃にて４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して４つのジアステレオマーの混合物を得た。エタノール（１００ｍＬ）中のこの残渣の溶液を、固体炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．４４ミリモル）の存在下で６０℃にて２時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、残存するスラリーを水で希釈して、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で４０℃にて１８時間乾燥した。ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラムを用い、エタノール中の４０％ヘキサン（モディファイヤーとして用いる０．１％ジエチルアミン）で溶出させる順相ＨＰＬＣを用い、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二の主要エナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９４】
工程Ｃ：［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２：１、１８ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ、１．９３ミリモル）の予め冷却された０℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２９ｍＬ、２．２９ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３３ｍＬ、２．２９ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃にて４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル→１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製、続いての、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラムを用い、ヘキサン中の６０％エタノールで溶出する順相ＨＰＬＣを用いるシス−トランスジアステレオ異性体の分離により、表記化合物を溶出させる第二のジアステレオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｄ：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
０℃まで予め冷却した、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液にＨＣｌガスを〜１分間注入した。氷浴を取り除き、酸性溶液を、撹拌を２時間継続しつつ、２３℃まで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
中間体６
【０１９７】
【化２２】
2013542261.tif 000038
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：４−シアノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸エチル
（２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（４０．５ｇ、２６５ミリモル）、アクリル酸エチル（２４ｍＬ、２２１ミリモル）およびヒドロキノン（５０ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物にＫＯＨ（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ミリモル）を加え、得られた混合物を１６０℃にて１６時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．９（Ｍ−ＯＥｔ）。
【０１９８】
工程Ｂ：５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
４−シアノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ブタン酸エチル（１８．５ｇ、７３．１ミリモル）、ラネーニッケル（水中のスラリー、約３０ｇ）、およびアンモニア（ＥｔＯＨ中の２．０Ｍ、５５０ｍＬ）の混合物を、水素の雰囲気（約１気圧）下で１８時間激しく撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨで洗浄しつつＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
工程Ｃ：５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＮＭＰ（１７０ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（８．８８ｇ、４２ミリモル）の撹拌溶液に、反応混合物の内温を５℃未満に維持しつつ、５分間にわたって、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４８ｍＬ、４８ミリモル）を加えた。得られた混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を５℃未満に維持しつつ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（１１．２ｇ、４８ミリモル）を滴下した。反応混合物をゆっくりと雰囲気温度まで温め、撹拌を３時間継続した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の間に分配した。有機層を取り出し、水性相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ＋１）。
【０２００】
工程Ｄ：（３Ｒ，５Ｒ＆３Ｓ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン
−７８℃のＴＨＬ（１２０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２６．３ｍＬ、２６．３ミリモル）の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン（６．４２ｇ、２１．９ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−６５℃に維持しつつ、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のアジ化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（Ｈａｒｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，１１−１６）（８．８１ｇ、２８．５ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（６．０ｍＬ、１０５ミリモル）を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から４０：６０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．９（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程Ｅ：［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ＆３Ｓ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン（６．１４ｇ、１８．４ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８１ｇ、２２．０ミリモル）の混合物に炭素上の１０％パラジウム（０．９８ｇ、０．９２ミリモル）を加え、得られた混合物を水素（約１気圧）の雰囲気下で激しく１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨで洗浄しつつ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、ＥｔＯＨ：ヘキサン：Ｅｔ２ＮＨ−６０：４０：０．０４で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラムのＨＰＬＣによって達成して、第一の主要ピークとしての［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，３ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０２】
工程Ｆ：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、３．６７ミリモル）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、３０分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，９．３Ｈｚ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，５．４，１．７Ｈｚ）、３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。
【０２０３】
中間体７
【０２０４】
【化２３】
2013542261.tif 000039
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：５−ブロモ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２５．０ｇ、１３３ミリモル）および炭酸セシウム（５２．０ｇ、１６０ミリモル）の撹拌溶液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（４０．１ｇ、１７３ミリモル）を加え、得られた混合物を５０℃にて４時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
工程Ｂ：６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
アルゴンを、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．４３ｇ、３４．９ミリモル）の撹拌溶液に１５分間通して泡立たせた。この溶液に２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸（１２．３ｇ、６９．８ミリモル）、次いで、フッ化セシウム（１０．６ｇ、６９．８ミリモル）、および最後にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８９２ｍｇ、１．７５ミリモル）を加え、各添加の後にアルゴンを混合物に５分間通して泡立たせた。反応混合物を雰囲気温度にて９０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）の間に分配した。有機層を取り出し、水性相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋１）。
【０２０６】
工程Ｃ：（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．７３ｇ、１１．６ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（６５９ｍｇ、２．９０ミリモル）の混合物を水素の雰囲気（約４５ｐｓｉ）下で、パール水素化装置にて２時間振盪した。反応混合物をＭｅＯＨで洗浄しつつ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ−１００：０から０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程Ｄ：（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−３−アジド−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
−７８℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３６ｍＬ、３６ミリモル）の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（１００＋２０ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（９．６８ｇ，２９．８ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアジ化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（Ｈａｒｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８，１１−１６）（１１．９７ｇ，３８．７ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（７．８ｍＬ、１４０ミリモル）を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ−１００：０から０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
工程Ｅ：［（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−３−アジド−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１．８０ｇ、４．９１ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、５．４１ミリモル）の混合物に炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇ、０．１９ミリモル）を加え、得られた混合物を水素の雰囲気（約１気圧）下で激しく１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨで洗浄しつつ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。該粗製固体をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０なし３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０９】
工程Ｆ：［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の［（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９０ｇ、１１．１ミリモル）の撹拌溶液に炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．８ミリモル）を加え、得られた混合物を５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで放冷し、真空中で約３０ｍＬの容量まで濃縮した。濃縮された混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、ＥｔＯＨ：ヘキサン：Ｅｔ２ＮＨ−８０：２０：０．０２で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤカラムのＨＰＬＣによって達成して、第一の主要ピークとしての［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１０】
工程Ｇ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、０．９１３ミリモル）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、３０分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．０（ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，９．３Ｈｚ）、４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ）、４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，８．８Ｈｚ）、２．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，６．６，２．０Ｈｚ）、１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２１１】
中間体８
【０２１２】
【化２４】
2013542261.tif 000040
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２，３，６−トリフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、中間体７に記載された手法に実質的に従い、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
工程Ｂ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ＆３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アジド−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，４．８０ｍＬ，４．８０ミリモル）の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ＆５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１．３０ｇ，４．００ミリ）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−６５℃未満に維持しつつ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアジ化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（Ｈａｒｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８，１１−１６）（１．６１ｇ，５．２０ミリモル）の冷（−７８℃）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（１．０５ｍＬ、１８．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め，および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から２０：８０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーアジド生成物である、２番目に溶出した（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ＆３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アジド−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン、および最初に溶出した表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋１）。
【０２１４】
工程Ｃ：［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｓ、５Ｓ，６Ｒ＆３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アジド−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２８０ｍｇ、０．７６４ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．９９４ミリモル）の溶液に炭素上の１０％パラジウム（２５ｍｇ、０．０２４ミリモル）を加え、得られた混合物を水素の雰囲気（約１気圧）下で激しく１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨで洗浄しつつ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から３０：７０のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ表記化合物を得た。エナンチオマーの分離は、ＣＯ２：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ−９０：６．６：３．３で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣカラム上のＳＦＣによって達成して、第一の主要ピークとしての［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１５】
工程Ｄ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．２７７ミリモル）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、３０分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ）、７．０５（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，３．７，２．２Ｈｚ）、４．７８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，９．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ）、４．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，４．５，２．７Ｈｚ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，８．８Ｈｚ）、２．９１（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，３．１Ｈｚ）、２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，６．４，２．０Ｈｚ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２１６】
以下の表に現れる中間体は、当業者に知られた修飾を施した同様な変換の結果として記載された、または調製された、前記中間体と同様にして調製された。必要な出発物質は本明細書中に記載されており、商業的に入手可能であり、文献において公知であり、または当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略がいくつかの経路において適用された。いくつかの場合において関連する実験手法は表に示される。
表１
【０２１７】
【化２５】
2013542261.tif 000041
【０２１８】
【表１６】
2013542261.tif 000042
表２
【０２１９】
【化２６】
2013542261.tif 000043
【０２２０】
【表１７】
2013542261.tif 000044
実施例１
【０２２１】
【化２７】
2013542261.tif 000045
（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（６７９ｍｇ、１．５３ミリモル）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、（中間体１に記載された）（３６４ｍｇ、１．３０ミリモル）（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（中間体４に記載された）（３８０ｍｇ、１．１８ミルモル）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｍＬ，１１．８ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を２３℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物を、最初にヘキサンで溶出し、１００％ＥｔＯＡｃに徐々に変化させる、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３として  ｍ／ｚ＝５４９．２１２３、計算されたｍ／ｚ＝５４９．２１０８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ）、４．９９−４．８９（１Ｈ，ｍ）、４．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，５．９Ｈｚ）、３．９３（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．１，９．５Ｈｚ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２２２】
実施例２
【０２２３】
【化２８】
2013542261.tif 000046
（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の、ラセメートである（中間体４に記載された）（３２５ｍｇ、０．７７２ミルモル）［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒおよび３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．９３ｍＬ，７．７２ミリモル）の溶液を２３℃にて２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（４４４ｍｇ、１．００ミリモル）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、残渣である（中間体１に記載された）（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（２１６ｍｇ、０．７７２ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７４ｍＬ，３．８６ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、最初に水中の５％アセトニトリル（モディファイヤーとして用いる０．１％ＴＦＡ）で溶出し、水中の９５％アセトニトリルに徐々に変化させる、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物およびそのジアステレオマーである（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミドを得た。ジアステレオマーを、エタノール中の４０％ヘキサン（モディファイヤーとして用いる０．１％ジエチルアミン）で溶出する、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤカラムを用いる順相ＨＰＬＣによって分離して、表記化合物を溶出する第二のジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３として  ｍ／ｚ＝５８３．１７０８、計算されたｍ／ｚ＝５８３．１７１８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ）、４．９８−４．９３（１Ｈ，ｍ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ）、３．９１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９，１２．７Ｈｚ）、３．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ）、３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．１，１０．０Ｈｚ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２２４】
実施例３
【０２２５】
【化２９】
2013542261.tif 000047
（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（中間体１に記載された）（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４３ミリモル）、（中間体７に記載された）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１３０ミリモル）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１５６ミリモル）およびＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１５６ミリモル）の撹拌溶液をＮ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．３２５ミリモル）を加え、得られた混合物を雰囲気温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：１０：０．１のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物が得られ、これを０℃にてＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して、表記化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２５Ｆ６Ｎ４Ｏ３として  ｍ／ｚ＝６０３．１８２６（Ｍ＋１）、計算されたｍ／ｚ＝６０３．１８２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ）、７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，６．３Ｈｚ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄｑ、１Ｈ，Ｊ＝１５．４，９．３Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２２６】
以下の表に現れる実施例は、当業者に公知の修飾を施した同様な変換の結果として記載され、または調製された、前記実施例と同様にして調製した。必要な出発物質は本明細書中に記載され、商業的に入手可能であり、文献で公知であり、または当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略がいくつかの経路で適用された。
【０２２７】
表３
【０２２８】
【化３０】
2013542261.tif 000048
【０２２９】
【表１８】
2013542261.tif 000049
表４
【０２３０】
【化３１】
2013542261.tif 000050
【０２３１】
【表１９】
2013542261.tif 000051
表５
【０２３２】
【化３２】
2013542261.tif 000052
【０２３３】
【表２０】
2013542261.tif 000053
表６
【０２３４】
【化３３】
2013542261.tif 000054
【０２３５】
【表２１】
2013542261.tif 000055
【国際調査報告】
2013542261.tif 000066