(57)【要約】  一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子として有用である、Ｏ−ベンジルニコチンアミド類似体、その誘導体、および関連する化合物と、化合物を作製するための合成方法と、化合物を含む医薬組成物と、化合物および組成物を用いて、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患を治療する方法に関する。【選択図】図１
2013505297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013505297.tif 000186
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較したとき、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、
式中、
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【請求項２】
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、およびシクロノニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ９アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される１−３個の基で置換されたフェニル基、およびフェニル基から選択される、任意で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハライド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される、１個の非水素の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２】
2013505297.tif 000187
により表される構造を有し、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化３】
2013505297.tif 000188
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化４】
2013505297.tif 000189
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化５】
2013505297.tif 000190
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1は、式
【化６】
2013505297.tif 000191
により表される構造を有し、
式中、Ｒ11≠Ｒ12≠Ｒ13であり、
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13はそれぞれ独立して、水素および、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された有機残基から選択されるか、もしくはＲ11、Ｒ12、およびＲ13のうちの２つが、その中間の炭素と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む一方、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13の他の１つは、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された有機残基であり、それによって前記中間の炭素において立体中心を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物の異性体の一方は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節について他方の異性体の約３分の１のＥＣ50を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化７】
2013505297.tif 000192
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、前記哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である、方法。
【請求項１５】
前記疾患は、ｍＧｌｕＲ５機能障害と関連する神経および／または精神疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は、認知症、せん妄、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択されるものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、式
【化８】
2013505297.tif 000193
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法であって、
式
【化９】
2013505297.tif 000194
により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化１０】
2013505297.tif 000195
により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１１】
2013505297.tif 000196
により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、−ＯＲ6または−ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ6は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である、方法。
【請求項１９】
反応は、水素化ナトリウムの存在下での求核置換反応である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
得られる前記化合物は、式
【化１２】
2013505297.tif 000197
によって表される構造を有する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年９月２１日出願の米国特許出願第６１／２４４，４１７号の利益を主張するものであり、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（承認）
本発明は、国立神経疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）により授与された授与番号５Ｒ０１  ＮＳ０３１３７３−１５および国立精神保健研究所（ＮＩＭＨ）により授与された授与番号５Ｒ０１  ＭＨ０７３６７６−０４に基づいて、米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系の中で最も一般的に発生する神経伝達物質であり、多種の生理学的プロセスにおいて何らかの役割を果たしている。グルタミン酸依存性刺激受容体は２つの主なグループに分けられている。第１の主要なグループは、リガンド制御イオンチャネルを形成する。第２の主要なグループは代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）であり、これはＧ−タンパク質共役受容体のファミリーに属している。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５を含む）は、広い範囲の生物学的機能に関与しており、このことは哺乳動物の各種疾患プロセスにおけるｍＧｌｕＲ５受容体の潜在的な役割を示している。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、グルタミン酸機能障害を伴う急性および／または慢性神経および／または精神疾患（例えば、精神病、統合失調症、加齢による認知機能の低下など）の治療または予防に使用することができる。
【０００４】
選択的な正のアロステリック調節因子は、それ自身で直接受容体を活性化しない化合物であるが、これらの化合物が結合すると、グルタメート部位アゴニストのその細胞外Ｎ末端結合部位での親和性が増加する。したがって、正のアロステリック調節（増強）は、適切な生理学的受容体の活性化を強めるための魅力的なメカニズムである。
【０００５】
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体に対して選択的な正のアロステリック調節因子は希少なものである。また、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節因子は、通常、十分な水溶性がなく、経口バイオアベイラビリティーが低い。したがって、これらの欠点を克服し、かつｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的な正のアロステリック調節因子を効率的に提供する方法および組成物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的によれば、本明細書において具体化され、概説されるように、一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（すなわち、増強剤）として有用な化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、ならびにそれを用いてグルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患の治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための方法を開示し、この方法は、式
【化１】
2013505297.tif 000003
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０００８】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増強するための方法を開示し、この方法は、式
【化２】
2013505297.tif 000004
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０００９】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法を開示し、この方法は、式
【化３】
2013505297.tif 000005
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【００１０】
また、哺乳動物における認知を増進するための方法を開示し、この方法は、式
【化４】
2013505297.tif 000006
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【００１１】
また、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法を開示し、この方法は、式
【化５】
2013505297.tif 000007
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【００１２】
また、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法を開示し、この方法は、式
【化６】
2013505297.tif 000008
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、少なくとも１つの細胞に接触させる工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【００１３】
また、式
【化７】
2013505297.tif 000009
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物を開示し、
化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較したとき、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、
式中、
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【００１４】
また、化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法を開示し、この製造方法は、
式
【化８】
2013505297.tif 000010
により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化９】
2013505297.tif 000011
により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１０】
2013505297.tif 000012
により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、−ＯＲ6または−ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ6は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【００１５】
また、化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法を開示し、この方法は、
式
【化１１】
2013505297.tif 000013
により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化１２】
2013505297.tif 000014
により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１３】
2013505297.tif 000015
により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたは
【化１４】
2013505297.tif 000016
であり；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基であり、Ｒ6は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む。
【００１６】
また、開示される方法における生成物も開示する。
【００１７】
また、医薬品の製造方法も開示し、この方法は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む。
【００１８】
また、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用法も開示される。
【００１９】
また、キットも開示し、キットは、少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された生成物と、少なくとも１つのｍＧｕＲ５活性を上昇させることが知られている物質；少なくとも１つのｍＧｕＲ５活性を低下させることが知られている物質；少なくとも１つの神経および／または精神疾患を治療することが知られている物質；少なくとも１つの制御されない細胞増殖をもたらす疾病を治療することが知られている物質；またはグルタミン酸機能障害と関連する疾患の治療のための使用説明書；の１つ以上とを備える。
【００２０】
本発明の態様は、システムの法定クラスなどの特定の法定クラスとして、記載され、請求され得るが、これは便宜のためのみであり、当業者には、本発明の各態様が、任意の法定クラスにおいて、記載され、請求され得ることを理解されよう。特に記載がない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様は、その工程が特定の順序において行われることが必要なものとして解釈されることを意図しない。したがって、方法の請求項が、その請求の範囲あるいは説明において、工程が特定の順序に限定されると特記していない場合には、いかなる点においても、一定の順序が推定されることを意図していない。これは、工程または作業フローの配列に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書で記載される態様の数または型を含む、解釈のための任意の可能性のある言外の基準にも適用される。
【００２１】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、いくつかの態様を図示し、かつ説明を伴う添付の図面は、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＮＭＤＡ受容体の概略を示す図である。
【図２】ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを説明する概略図である。
【図３】ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明のさらなる利点は、以下の説明の一部に記述され、その説明から部分的に明らかとなり、また、本発明の実施により知ることができる。本発明の利点は、添付の請求項において特に指摘される要素および組み合わせにより実現、達成される。前述の概要および以下の発明を実施するための形態の双方は、単なる例示および説明にすぎず、特許請求の範囲に記載される本発明を制限しないことを理解されたい。
【００２４】
本発明は、以下の本発明の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによりさらに容易に理解され得る。
【００２５】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または方法を開示および記載する前に、それらは、別途特記のない限り、特定の合成方法に限定されず、または別途特記のない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然に異なり得ることを理解されたい。また、本明細書に使用される用語は、特定の態様を記載するためのものであり、限定を意図しないことを理解されたい。本明細書で記載されるものと同様のまたは等価な任意の方法および材料を、本発明の実行または試験において使用することができるが、ここで実施例の方法および材料を記載する。
【００２６】
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスとして、記載され、請求され得るが、これは便宜のためのみであり、当業者は、本発明の各態様が、任意の法定クラスにおいて、記載され、請求され得ることを理解されよう。特に記載がない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、その工程が特定の順序において行われることが必要なものとして解釈されることを意図しない。したがって、方法の請求項が、その請求の範囲あるいは説明において、工程が特定の順序に限定されると特記していない場合には、いかなる点においても、一定の順序が推定されることを意図していない。これは、工程または作業フローの配列、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書で記載される態様の数または型に関する論理上の事柄を含む、解釈のための任意の可能性のある言外の基準にも適用される。
【００２７】
本出願全体を通して、各種刊行物が引用されている。本明細書に引用されるすべての刊行物は、本出願が関連する最新技術をより完全に記載するために、その全内容を引用により本明細書に組み込まれるものとする。また本明細書に記載する引用文献は、それが根拠として利用されているその文章に論じられている引用文献の内容について、本明細書に個別具体的に組み込まれる。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がこのような刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何ら記載されていない。さらに、本明細書に記載された刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり得、個別に確認する必要があり得る。
【００２８】
Ａ．定義
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む化合物における命名は、命名のためのＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳの推奨の命名方法を使用した一般的な名称で表記することができる。１つ以上の立体異性体が存在する場合は、立体化学構造のためのカーン・インゴルド・プレローグ順位則を用いて、立体化学構造での優先順位、Ｅ／Ｚによる配置等を表示することができる。当業者は、化合物が命名されていればその化合物の構造を、命名規則を用いて化学構造を系統的に還元することにより、または、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）など市販のソフトウェアにより容易に確認することができる。
【００２９】
本明細書および添付の請求の範囲に使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明示しない限り、複数形の意味を含む。したがって、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」もしくは「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」もしくは「残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」の意味は、２個以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を包含する。
【００３０】
範囲は、「約（ａｂｏｕｔ）」ある特定値から、および／または「約（ａｂｏｕｔ）」別の特定値までとして本明細書に表現することができる。このような範囲が表現される場合、別の態様は、ある特定値および／または別の特定値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行する「約（ａｂｏｕｔ）」の使用により、特定値が別の態様を形成することは理解されよう。それぞれの範囲の両端点は、他方の端点と関連づけて、および他方の端点と関係なく、有意であることがさらに理解されよう。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自体に加えて「約（ａｂｏｕｔ）」の特定値として、本明細書の開示内容とされることも理解されたい。例えば、値「１０」を記載する場合、「約１０」もまた開示内容である。また、２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることも理解されたい。例えば、１０〜１５を記載する場合、１１、１２、１３、および１４もまた開示内容である。
【００３１】
本明細書および最終の請求の範囲における、組成物の特定の要素または成分の重量部による表記は、重量部で表される組成物または物品における要素または成分とその他の要素または成分との間の重量の関係を表現する。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含む化合物では、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、当該化合物に他の成分が含まれるか否かとは無関係にそのような比率で存在する。
【００３２】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に断らない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づいている。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後の記載される事象または状況が起こり得るか、または起こり得ないことを意味し、当該説明が、当該事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、内生リガンド（グルタミン酸等）の存在下または不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接または間接的に増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤をさす。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子」という用語は、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」と「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」の双方としての活性を併せ持つ化合物を含む。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に結合する際、内生リガンド（グルタミン酸等）により生成される反応を直接または間接的に増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤をさす。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位（アロステリック部位）以外の部位に結合し、アゴニストへの受容体の反応を正に増加させる。それは、受容体の脱感受性を誘発しないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤として化合物の活性は、単なる正真のｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストの使用に優る利点を提供する。このような利点としては、例えば、安全性の限界の増加、より高度な耐性、乱用の可能性の減少、および毒性の低下などが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、内生リガンド（グルタミン酸等）の不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤をさす。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックグルタミン酸部位に結合し、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に直接影響を及ぼす。それは、内生リガンドの存在を必要としないため、受容体アロステリックアゴニストとして化合物の活性は、作用の速やかな発現のような、単なる正真のｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用に優る利点を提供する。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「被検体」という用語は、哺乳動物などの脊椎動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の被検体は、ヒト、ヒトでない霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を表すものではない。したがって、成人および新生児ならびに胎児の被験体は、男性女性を問わず包含されることを意図している。一態様では、被験体は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患した被検体をさす。「患者」という用語には、ヒトおよび動物の被験体が含まれている。ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、グルタミン酸機能障害を伴う１つ以上の神経および／または精神疾患の治療が必要であると診断されている。ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節が必要であると診断されている。ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムが必要であると診断されている。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾病、病態、または疾患を治癒する、改善する、安定させる、または予防する目的での、患者の医学的管理をさす。本用語は、積極的治療、つまり、特に疾病、病態、または疾患の改善に向けた治療を含み、また、原因治療、つまり、関連疾病、病態、または疾患の原因の排除向けた治療も含む。さらに、本用語には、緩和治療、つまり疾病、病態、または疾患の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療や、予防的治療、つまり関連疾病、病態、または疾患の発症を最小限にする、あるいは部分的または完全に阻害することに向けた治療や、補助的治療、つまり関連疾病、病態、または疾患の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために利用される治療も含まれる。いろいろな態様において、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む被検体のあらゆる治療に及び、（ｉ）ある病気について前病的状態にあるが、また罹患しているとは診断されていない被検体における発病を予防すること、（ｉｉ）病気を阻害、すなわちその進行を阻止すること、または（ｉｉｉ）病気を緩和、すなわち病気を後退させることを含む。一態様では、被検体が霊長類などの哺乳動物であり、そして、別の態様において被験体はヒトである。「被検体」という用語には、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含まれる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」という用語は、特に事前の処置により、何かが生じるのを防止すること、回避すること、未然に防ぐこと、未然に食い止めること、停止させること、または妨害することをさす。軽減する、阻害する、または予防するのいずれかが本明細書に使用される場合、特に断りのない限り、他の２つの単語の意味内容もまた、明白に開示されることを理解されたい。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「診断される」という用語は、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、本明細書に記載する化合物、組成物または方法によって診断または治療され得る病状であることが認められることをさす。例えば、「ｍＧｌｕＲ５の調節により治療可能な疾患と診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、ｍＧｌｕＲ５を調節し得る化合物または組成物によって診断または治療され得る病状であることが認められることを意味する。別の例として、「ＧｌｕＲ５の調節の必要性を診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、ｍＧｌｕＲ５活性によって特徴付けられる病状であることが認められることを意味する。そのような診断は、本明細書に記載する疾患（例えば神経変性疾患）などに関するものであり得る。例えば、用語「代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節の必要性を診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節によって診断または治療され得る病状であることが認められることを意味する。例えば、用語「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムの必要性を診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムによって診断または治療され得る病状であることが認められることを意味する。例えば、用語「グルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の１つ以上の治療の必要性を診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、グルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の１つ以上に罹患していることが認められることを意味する。
【００４１】
ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、グルタミン酸機能障害を伴う１つ以上の神経および／または精神疾患の治療が必要であると診断されている。ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。ここに開示する方法のいくつかの態様では、被験体は、投与する工程の前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムが必要であると診断されている。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断される」という用語は、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強により診断または治療され得る病状であることが認められることを意味する。本明細書で使用されるとき、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムが必要であると診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムにより診断または治療され得る病状であることが認められることを意味する。本明細書に使用される「グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療が必要であると診断される」とは、当業者、例えば医師により理学的検査を受け、グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患に罹患していることが認められることを意味する。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「疾患の治療が必要であると特定される」等の表現は、当該疾患の治療の必要性に基づく被検体の選別を意味する。例えば、ある被検体が、当業者による診断に基づいて疾患の治療が必要であると特定され、その後その疾患の治療を受けることができる。一態様として、そのような特定が診断をする人物とは異なる人物によって行われ得ることも意図するところである。別の態様として、その投与が、後に投与を行う人物と同じ人物によって行われ得ることも意図するところである。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「投与する」および「投与」という用語は、対象への製剤を提供するあらゆる方法をさす。このような方法は、当業者に公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所性投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与の他、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、継続的または間欠的であり得る。各種態様において、製剤は、治療的に投与され得る、つまり、既存の疾病または病状を治療するために投与される。さらに様々な態様において、製剤は、予防的に投与され得る、つまり、疾病または病状を予防するために投与される。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「接触させる」という用語は、開示された化合物と、細胞、標的ヒスタミン受容体または他の生物学的実体とを一体にさせ、化合物が、標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に直接（すなわち標的自体と相互さようすることによって）影響を与えるようにするか、あるいは間接的に（すなわち標的の活性を左右する別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することにより）影響を与えるようにすることをさす。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「有効な量」および「有効量」という用語は、所望の結果を達成する、即ち望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量をさす。例えば「治療上有効な量」とは、所望の治療結果を得る、または望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、副作用を引き起こすのには一般的に不十分である量をさす。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；使用される特定の化合物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、および食習慣；投与のタイミング；投与経路；使用される特定の化合物の排出率；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用した薬物を含む様々な要因、ならびに医療分野で公知の要因等により異なることになる。例えば、所望の治療上の効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の服用を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を漸増することは、当業者には公知である。必要に応じて、効率的な１日量は、投与のために複数回投与に分けることができる。したがって、単回の投与組成物は、１日量をなす量、またはそれを分割した量を含み得る。この投与量は、なんらかの禁忌の際しては個々の医師により調節され得る。投与量は異なるものであり得、１日間または数日間、１日当たり１回または何回かに分けた用量投与において投与され得る。医薬品の所与のクラスについての適切な投与量に関する説明書の手引きを参照されたい。さらに様々な態様において、製剤は、「予防有効量」、つまり、疾病または病状を予防するために有効な量で投与することができる。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」とは、生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質など）の５０％のアゴニズムに必要な物質（例えば化合物または薬剤）の濃度をさすことが意図されている。一態様では、ＥＣ50は、本明細書中の別の場所で定義されているように、インビボでの５０％アゴニズムために必要とされる物質の濃度をさすものであり得る。さらなる態様では、ＥＣ50はベースライン時応答と最大応答との間の２分の１の応答を誘発するアゴニストの濃度を意味する。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」とは、生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質など）の５０％の阻害に必要な物質（例えば化合物または薬剤）の濃度をさすことが意図されている。一態様では、ＩＣ50は、本明細書中の別の場所で定義されているように、インビボでの５０％阻害ために必要とされる物質の濃度をさすものであり得る。さらなる態様では、ＩＣ50は物質の最大阻害濃度の半分（５０％）の阻害濃度をさす。
【００４９】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたはその他の面で問題にならない材料、すなわち許容できないレベルの有害な生物学的影響を引き起こすことや、有害な形で相互作用することのない材料を記述する。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示する化合物に十分に類似したものであり、その類似性に基づいて、本出願の化合物と同一または類似の活性や用途を示すこと、または前駆体として本出願の化合物と同一または類似の活性や用途を誘導することが当業者によって予想される化合物をさす。典型的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、Ｎ酸化物などが挙げられる。
【００５１】
用語「加水分解性残基」は、例えば塩基性または酸性条件下で、加水分解され得る官能基であることを意味する。加水分解性残基の例としては、当該技術分野で公知の酸ハライド、活性化カルボン酸、および各種保護基が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９参照）。
【００５２】
用語「脱離基」は、結合電子とともに安定した化学種として脱離され得る、電子吸引能力を持つ原子（または原子団）をさす。適当な脱離基の例としては、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレート、およびハライドを含むスルホン酸エステルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、ならびに使用直前の注射液または分散液への再構成のための無菌粉末をさす。好適な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびその適した混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用、分散の際に必要とされる粒度の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような各種抗菌剤および抗真菌剤を含めることにより確実にされ得る。また、糖類、塩化ナトリウム等のような等張剤を含めることが望ましい。注射可能な医薬剤形の持続的吸収は、吸収を遅延する、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤を含めることにより達成され得る。注射可能なデポ型製剤は、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）のような生分解性のポリマー中の薬物の微小カプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合および利用される特定のポリマーの性質に基づいて、薬物放出の速度を制御することができる。注射可能なデポ型製剤はまた、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することにより調製される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通して濾過により、または滅菌水に溶解されるか分散され得る無菌固体組成物の形、または使用直前に注射可能な他の無菌の注射可能媒体の形で滅菌剤を封入することにより、滅菌され得る。適した不活性担体は、ラクトースのような糖類を含むことができる。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０μｍの有効な粒径を有する。
【００５４】
本明細書および請求の範囲に使用される、化学種の残基とは、部分が化学種から実際に得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームもしくはその後の製剤もしくは化学製品において、化学種の結果として生じる生成物である部分をさす。したがって、ポリエステル中でエチレングリコールの残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中で１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位をさす。同様に、ポリエステル中のセバシン酸の残基は、残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることにより得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分をさす。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを意図した表現である。一般的な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式置換基、または分岐および非分岐置換基、炭素環および複素環置換基、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり得、同一のものまたは異なったものであり得る。本明細書の開示内容において、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示内容は、有機化合物の許容される置換基によるあらゆる形での限定を意図しない。また、「置換」または「〜で置換される」という表現には、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、安定な化合物（例えば転位、環化、脱離等によるようなトランスフォーメーションを自然発生的に生じない化合物）をもたらすという暗黙の条件が含まれる。また、特定の態様において、特に断らない限り、個々の置換基は、さらに任意で置換された（即ち、さらに置換されていても置換されていなくてもよい）ことが意図されている。
【００５６】
様々な用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、様々な特定の置換基を表すための一般的な記号として本明細書において使用される。これらの記号は、本明細書で開示されるものに限定されず、任意の置換基であり得、一例において、特定の置換基であるように定義される場合でも、別の例においては、その他の置換基として定義され得る。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような１−２４個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。アルキル基は、本明細書で記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１個以上の基と置換され得る。「低級アルキル」基は、１−６個（例えば、１−４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００５８】
本明細書全体にわたって、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の双方をさすものとして使用されるが、置換アルキル基は、本明細書においては、アルキル基における特定の置換基を特定することにより表示される。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、特に、１つ以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素と置換されるアルキル基をさす。「アルコキシアルキル」という用語は、特に、以下に説明される、１つ以上のアルコキシ基と置換されるアルキル基をさす。「アルキルアミノ」という用語は、特に、以下に説明される、１つ以上のアミノ基と置換されるアルキル基をさす。「アルキル」が、一例において使用され、「アルキルアルコール」のような特定の用語が別の例において使用される場合、「アルキル」という用語が、「アルキルアルコール」等のような特定の用語も含まない趣旨であることを意味するものではない。
【００５９】
この表示法はまた、本明細書で記載される他の基にも使用される。つまり、「シクロアルキル」のような用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の双方をさし、さらに、置換部分は、本明細書において特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と特に称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。さらにまた、「シクロアルキル」のような一般用語および「アルキルシクロアルキル」のような具体的な用語を使用する表示法では、一般用語が具体的な用語も含まない趣旨であることを意味するものではない。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は上記に定義されるシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味の範囲内に含まれ、環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、それに限定されないヘテロ原子と置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基と置換され得る。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「ポリアルキレン基」は、互いに結合された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、「ａ」が２〜５００の整数としたとき、式−（ＣＨ2）a−により表され得る。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を通して結合されるアルキルまたはシクロアルキル基をさす。つまり、「アルコキシ」基は、Ａ1が上記に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである、−ＯＡ1として定義され得る。「アルコキシ」はまた、上で説明したアルコキシ基のポリマーを含む。つまり、アルコキシは、「ａ」が１〜２００の整数で、Ａ1、Ａ2、およびＡ3がアルキルおよび／またはシクロアルキル基である、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3のようなポリエーテルであり得る。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）のような非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の双方を含むことが意図されている。このことは、本明細書に構造式において推定され得、非対称アルケンが存在する、または結合記号Ｃ＝Ｃにより明白に示され得る。アルケニル基は、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基で置換され得る。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の範囲内に含まれ、環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、それに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基と置換され得る。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基と非置換または置換され得る。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環であり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基の例としては、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記に定義される、シクロアルキニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の範囲内に含まれ、環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等に限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基と置換され得る。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等が含む（ただし、これらに限定されない）、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語はまた、芳香族基の環内で組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される、「ヘテロアリール」も含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同じく、「アリール」という用語にも含まれる、「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む（ただし、これらに限定されない）、１つ以上の基と置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の特定の一種であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレン等のように、縮合環構造を介して共に結合される、またはビフェニル等のように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して付着する、２個のアリール基をさす。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。本明細書にわたって、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの省略表現である。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「アミン」または「アミノ」という用語は、式ＮＡ1Ａ2により表され、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素または本明細書で説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）で表され、ここでアルキルは本明細書で記載されるものである。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチル基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「ジアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）2で表され、ここでアルキルは本明細書で記載されるものである。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1により表され、Ａ1は、本明細書で記載説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用されるとき。「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−により表され、Ａ1およびＡ2は独立して、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、ただし「ａ」が１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により生成される基を記載するために使用される用語である。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2により表され、Ａ1およびＡ2は独立して、本明細書で説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−により表され、Ａ1およびＡ2は独立して、本明細書で説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、ただし「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、「ハライド」という用語は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）をさす。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「複素環」という用語は、単環および複環の芳香族または非芳香族環系であって、少なくとも１つの環員は炭素以外であるものをさす。複素環としては、ピリジンデ（ｐｙｒｉｄｉｎｄｅ）、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールなど）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールなど）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、および１，３，４−トリアゾールなど）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールなど）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（１，２，４−トリアジン、および１，３，５−トリアジンなど）、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンなど）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨにより表される。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2により表され、Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「アジド」という用語は、式−Ｎ3により表される。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2により表される。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「ニトリル」という用語は、式−ＣＮにより表される。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3により表され、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、それぞれ独立して、水素もしくは、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、「スルホ−オキソ」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1により表され、Ａ1は、水素または本明細書で記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書にわたって、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの省略表現である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1により表されるスルホ−オキソ基をさすものとして本明細書において使用され、Ａ1は、水素もしくは、本明細書でき説明される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用されるとき、「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2により表され、Ａ1およびＡ2は独立して、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用されるとき、「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2により表され、Ａ1およびＡ2は独立して、本明細書で記載される、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「チオール」という用語は、式−ＳＨにより表される。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数）は、それぞれ独立して１つ以上の上記の基を有する。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基、アルキル基の水素原子のいずれかである場合、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで置換することができる。選択される基に応じて、第１の基が第２の基の内部に組み込まれるか、あるいは、第１の基が第２の基のペンダント基となり得る（すなわち、結合され得る）。たとえば、「アミノ基を含むアルキル基」という表現では、アミノ基がアルキル基の骨格内に組み込まれ得る。あるいはアミノ基がアルキル基の骨格に結合され得る。選択される基の性質によって、第１の基が第２の基内に組み込まれるか、結合されるか決まってくる。
【００８６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意で置換された」部分を含み得る。一般的に、「置換されている」という用語は、「（置換されて）いてもよい」という語がつくか否かに関わらず、指定された部分の１つ以上の水素が、適切な置換基で置換されていることを意味する。特に断りがない限り、「任意で置換された」基は、その基の各置換位置に適切な置換基を有し得、また、所与の構造における複数の位置が指定された基から選択される複数の置換基で任意で置換された場合には、その置換基はどの位置でも同種のものであっても、あるいは位置によって異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、結果的に安定した化合物即ち化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。また、特定の態様においては、特に断りがない限り、個々の置換基がさらに置換され得る（すなわち置換されるか、または置換されないものである）ことも、想定されている。
【００８７】
本明細書で使用される「安定した」という用語は、化合物であって、その製造、検出が可能な条件におかれたとき、特定の態様においては、その回収、精製、および本明細書に開示する１つ以上の目的のための使用が可能な条件におかれたときに、実質的に変化しない化合物をさす。
【００８８】
「任意で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4ＲＯ，−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（Ｒ°で任意で置換された）；−（ＣＨ2）0-4（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（Ｒ°で任意で置換された）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で任意で置換された）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（Ｒ°で任意で置換された）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で任意で置換された）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（Ｒ°で任意で置換された）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳＩＲ°3；−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であり、ここで各Ｒ°は、下記に定義するように置換されていてもよく、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５−６員複素アリール環）であるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環であるか、もしくは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ°の発生がそれらの中間の原子とともに、それぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する３−１２員の飽和環、部分飽和環、単環式アリール環または二環式アリール環であって、下記に定義するように任意で置換されたものを形成する。
【００８９】
Ｒ°（または２つの独立したＲ°の発生がそれらの中間の原子とともに形成した環）の上の適切な一価の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳＩＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、またはＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は、不飽和であるか、「ハロ」が前についているものは１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、それぞれ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環である。Ｒ°の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００９０】
「任意で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、次のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*，−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊2））2-3Ｓ−であり、ここで、各Ｒ*の発生はそれぞれ独立して、水素、下記に定義するように任意で置換されたＣ1-6脂肪族から選択されるものであるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環である。「任意で置換された」基の隣接置換可能な炭素原子に結合される適切な二価の置換基としては、次のものが挙げられる：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−、ここで、各Ｒ*の発生はそれぞれ独立して、水素、下記に定義するように任意で置換されたＣ1-6脂肪族から選択されるものであるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環である。
【００９１】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、ここで各Ｒ●は、不飽和であるか、「ハロ」が前についているものは１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、それぞれ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環である。
【００９２】
「任意で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、−Ｒ+、−ＮＲ+２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ+、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ*、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ+、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ+２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ+２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ+２または−Ｎ（Ｒ+）Ｓ（Ｏ）２Ｒ+を含み、ここで、各Ｒ+はそれぞれ独立して、水素、下記に定義するように任意で置換されたＣ1-6脂肪族、不飽和−ＯＰｈ、またはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環であるか、もしくは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ+の発生がそれらの中間の原子とともに、それぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する３−１２員の飽和環、部分飽和環、単環式アリール環または二環式アリール環を形成する。
【００９３】
Ｒ◆の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、ここで各Ｒ●は、不飽和であるか、「ハロ」が前についているものは１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、それぞれ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、もしくはそれぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０−４個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和環、部分飽和環、またはアリール環である。
【００９４】
「有機残基」という用語は、炭素を含有する残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、本明細書の上記に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有する、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例としては、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１−１８個の炭素原子、１−１５個の炭素原子、１−１２個の炭素原子、１−８個の炭素原子、１−６個の炭素原子、または１−４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２−１８個の炭素原子、２−１５個の炭素原子、２−１２個の炭素原子、２−８個の炭素原子、または２−４個の炭素原子を含むことができる。
【００９５】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、本明細書および請求の範囲に用いられる場合、どのように分子が調製されるかにかかわらず、本明細書で説明される分子のフラグメント、基、またはサブ構造をさす。例えば、特定の化合物において、２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンラジカルが化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、構造
【化１５】
2013505297.tif 000017
を有する。一部の実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそこに結合させることによりさらに修飾（すなわち、置換アルキル）され得る。所与のラジカルにおける原子数は、本明細書の他の部分にそうでない旨が示されない限り、本発明に重要な意味を持たない。
【００９６】
本明細書で定義され使用される用語「有機ラジカル」は、１個以上の炭素原子を含有する。例えば、有機ラジカルは、１−２６個の炭素原子、１−１８個の炭素原子、１−１２個の炭素原子、１−８個の炭素原子、１−６個の炭素原子、または１−４個の炭素原子を有し得る。別の態様において、有機ラジカルは、２−２６個の炭素原子、２−１８個の炭素原子、２−１２個の炭素原子、２−８個の炭素原子、２−６個の炭素原子、または２−４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、有機ラジカルの少なくとも一部の炭素原子に結合する水素を有することが多い。無機原子を含まない有機ラジカルのうちの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこに、またはその中に結合させる１−１０個の無機へテロ原子を含むことができる。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、ニ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、それらの用語は本明細書の別の部分で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの例としては、以下に限定しないが、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【００９７】
本明細書で定義され、使用される、用語「無機ラジカル」は、炭素原子を含まず、すなわち、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、シリコン、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合された組み合わせを含み、それらの化学的に安定した組み合わせにおいて、独立して、または相互に結合して存在し得る。無機ラジカルは、上記に記載されるように、相互に結合される、１０個以下、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩等、および同様の一般に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無有機ラジカルは、周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）をその中に結合しない。しかし、このような金属イオンは、硫酸塩、リン酸塩アニオン性無機ラジカルのような、アニオン性無機ラジカルに対して薬学的に許容されるカチオンとしての役割を果たす場合もある。無機ラジカルは、本明細書の他の部分に特に明記されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、砒素、スズ、鉛、もしくはテルルのような半金属元素、または希ガス元素を含まない。
【００９８】
本明細書で記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含み、したがって、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座の異性体を潜在的に発生させ得る。特に断らない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある異性体、ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【００９９】
特に断らない限り、楔形あるいは破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれに可能性のある異性体、例えば、それぞれの光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ混合物のような異性体の混合物を包含している。本明細書で説明される化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、したがって、ジアステレオマーおよび任意の異性体を潜在的に発生させ得る。特に断らない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的には純粋に分解された光学異性体、すべての可能性のある幾何異性体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた、含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化手順を用いる際、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１００】
多くの有機化合物は、偏光面を回転させる能力を有する光学活性を示す形態で存在する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞ＤおよびＬまたはＲとＳが、そのキラル中心（Ｓ）について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよび１または（＋）および（−）は、化合物の偏光面回転方向の符号を表し、（−）はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄの化合物は右旋性である。所定の化学構造についての立体異性体とよばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像である点を除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも呼ぶことができ、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を持つことができ、したがって異なる鏡像異性体の形態で存在し得る。必要に応じて、不斉炭素をアスタリスク（＊）で表すことができる。開示する式において不斉炭素への結合が直線として描かれている場合、両方の不斉炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の立体配置、すなわち両構造異性体およびその混合物が式の中に包含されることが理解される。当該技術分野で用いられているように、不斉炭素についての絶対立体配置を特定したい場合には、不斉炭素への結合の１つを楔型（平面の上側から原子への結合）で表すことができ、他の結合を連続線すなわち短い平行線からなる楔型（平面の下から原子への結合）で表すことができる。カーン・インゴルド・プレローグ規則を用いて、不斉炭素に対して（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を割り当てることができる。
【０１０１】
開示された化合物が１つのキラル中心を含む場合、その化合物は２種類の鏡像異性体で存在する。特に断らない限り、開示された化合物は、両鏡像異性体および、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物のような鏡像異性体の混合物を含む。複数種の鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができ、そのような方法としては、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩の形成（ＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ；Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００１）参照。）；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオマー誘導体または複合体の形成；例えば酵素によるエステル化などの鏡像異性体特異的試薬と一方の鏡像異性体の選択的反応；またはキラル担体（例えば、キラルリガンドが結合されたシリカ）に対する、またはキラル溶媒の存在下における、キラル環境での気体−液体または液体クロマトグラフィーなどがある。目的の鏡像異性体は、上述の分離手順のいずれかにより別のキラル体に変換され、別の工程によって、目的の鏡像異性体を遊離させることができることは理解されよう。あるいは、特定の鏡像異性体は光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体から他方への非対称変換によって合成することができる。
【０１０２】
開示された化合物の不斉炭素における特定の絶対立体配置の指定は、その化合物の指定の鏡像体型が鏡像体過剰（ｅｅ）で提供され得ることを意味する。本明細書で使用される鏡像体過剰は、特定の鏡像異性体が５０％以上存在すること、例えば６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％または９９％以上存在することである。一態様では、指定された鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まないものである。例えば、化合物の「Ｒ」型は「Ｓ」型の化合物は実質的に含まないものであり得、したがって「Ｓ」型の鏡像体過剰である。逆に、「Ｓ」型の化合物は「Ｒ」型の化合物は実質的に含まないものであり得、したがって「Ｒ」型の鏡像体過剰である。
【０１０３】
開示された化合物が２つ以上の不斉炭素を持っている場合、当該化合物は３つ以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオマーの形態で存在することができる。例えば、２つの不斉炭素が存在する場合、化合物は４種の光学異性体と２組の鏡像異性のペアを（（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ）および（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））有し得る。鏡像異性体のペア（例えば（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ））は互いに鏡像をなす立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオマーのペアは、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化のような当業者に公知の方法によって分離することができ、また各ペア内の個々の鏡像異性体は、上記のように分離することができる。特に除外しない限り、開示された化合物は、そのような化合物およびそれらの混合物それぞれのジアステレオマーを含んでいる。
【０１０４】
本明細書で記載する化合物は、原子群をそれらの自然同位体存在度と非天然の存在度の両方で含んでいる。開示された化合物は、同位体標識されたもの、すなわち記載されているものと１個以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実を除いて同一である、同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のそれぞれの同位体が挙げられる。化合物は、さらにそのプロドラッグを含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含むその化合物の、またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈや14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3Ｈおよび炭素１４（即ち14Ｃ）同位体の使用は、特に調製および検出を容易にするために好ましい。また、重水素（すなわち2Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、例えばインビボでの半減期の長期化または必要投与量の低下など、より高い代謝安定性から生ずる特定の治療上の利点を与えることができ、したがっていくつかの状況では好ましいものであり得る。本発明の化合物で同位体標識されたものおよびそのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬を入手容易な同位体標識試薬に置き換えて、以下の手順を実施することにより調製することができる。
【０１０５】
本発明に記載の化合物は溶媒和物として存在することができる。いくつかの事例では、溶媒和物を製造するために使用される溶媒は水溶液であり、したがって溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。化合物は、例えば溶剤または水溶液からの結晶化により得ることができる水和物として存在し得る。これに関連して、１つ、２つ、３つ、または任意の数の溶媒和物または水の分子を本発明の化合物に結合して、溶媒和物および水和物を形成することができる。特に断らない限り、本発明は、そのような可能な溶媒和物のすべてを包含している。
【０１０６】
用語「共結晶」は、その安定性を非共有結合の相互作用によって達成している２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成要素が、結晶格子の安定したフレームワークを提供する。特定の例では、ゲスト分子は無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれている。例えば、”Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ら，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などが挙げられる。
【０１０７】
また、本明細書で記載される特定の化合物は互変異性体の平衡状態として存在し得ることも理解されている。例えば、α水素を有するケトンは、ケト型とエノール型の平衡状態で存在し得る。
【化１６】
2013505297.tif 000018
【０１０８】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型の平衡状態で存在し得る。特に断りのない限り、本発明には、そのようなすべての可能な互変異性体が包含される。
【０１０９】
化学物質は多形や改質と呼ばれる、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形性を示す物質のさまざまな改質により、その物理的性質が大きく異なる場合がある。本発明に係る化合物は、特定の改質が安定であり得るようにする、さまざまな多形で存在し得る。特に断りのない限り、本発明には、このようなすべての可能な多形が包含される。
【０１１０】
いくつかの態様では、化合物の構造が、式
【化１７】
2013505297.tif 000019
で表され、かつ式
【化１８】
2013505297.tif 000020
と平衡状態にあることが理解されているものであり得、ここで、ｎは一般的には整数である。つまり、Ｒnは５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解されている。それぞれのこのような場合には、５個のＲnの各々は、水素または本明細書に記載する置換基であり得る。「独立した置換基」という表現は、各Ｒ置換基がそれぞれ独立して定められることを意味する。例えば、ある事例においてＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)はその事例ではハロゲンとは限らない。
【０１１１】
いくつかの別の態様では、化合物の構造が、式
【化１９】
2013505297.tif 000021
で表され、ここでＲyは、例えばＡ1、Ａ2、およびＡ3から選択される０−２個の独立した置換基を表し、化合物は以下の式の群と平衡状態にあることが理解されている。
2013505297.tif 000022
2013505297.tif 000023
2013505297.tif 000024
この場合も同様に、「独立した置換基」という表現は、各Ｒ置換基がそれぞれ独立して定められることを意味する。例えば、ある事例においてＲy1がＡ1である場合、Ｒy2はその事例ではＡ1とは限らない。
【０１１２】
いくつかのさらなる態様では、化合物の構造が、式
【化２０】
2013505297.tif 000025
で表され、ここでＲzは、例えば水素およびＡから選択される３個の独立した置換基を表し、化合物は以下の式と平衡状態にあることが理解されている。
【化２１】
2013505297.tif 000026
この場合も同様に、「独立した置換基」という表現は、各Ｒz置換基がそれぞれ独立して水素またはＡとして定められることを意味し、化合物は以下の式の群と平衡状態にあることが理解されている。
2013505297.tif 000027
【０１１３】
本明細書で開示される特定の材料、化合物、組成物、および構成成分は、市販のものを購入するか、または当業者に公知の技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製するのに用いられる開始物質および試薬は、供給業者（例えば、ｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．））から入手されるか、あるいは参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌ．１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９））に記載された手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。
【０１１４】
特に記載がない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、その工程が特定の順序において行われることが必要なものとして解釈されることを意図しない。したがって、方法の請求項が、その請求項、あるいは説明において、工程が特定の順序に限定されると特記していない場合には、いかなる点においても、一定の順序が推定されることを意図していない。これは、工程または作業フローの配列に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書で説明される態様の数または型を含む、解釈のための任意の可能性のある言外の基準にも適用される。
【０１１５】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物自体を開示する。これらおよび他の材料について、本明細書に開示されるが、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される際、それぞれの様々な個別および集団的な組み合わせ、ならびにこれらの化合物の順列の具体的な表示は明示的に開示され得ないが、それぞれが、本明細書に具体的に検討および記載されるのと同様に開示されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が、開示および議論され、その化合物を含むいくつかの分子を成され得るいくつかの組み換えが論じられる場合、特に断らない限り、可能性のある化合物および組み換えのそれぞれおよびあらゆる組み合わせおよび順列が、具体的に検討される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならび分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが、開示され、組み合わせ分子、Ａ−Ｄの一例が開示される場合、それぞれ個別に列挙されない場合でも、それぞれが、個別および全体的に検討される、すなわち、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されると見なされることを意味する。同じく、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた、開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの亜群も開示されると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書のすべての態様に適用される。したがって、行われ得る様々な追加の工程がある場合、これらの追加の工程のそれぞれが、いかなる具体的な実施形態または本発明の方法の実施形態の組み合わせと共にでも行われ得ることを理解されたい。
【０１１６】
本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することを理解されたい。本明細書に開示されるのは、開示される機能を発揮するためのある特定の構造上の条件であり、開示される構造に関する同一機能を発揮し得る様々な構造があり、これらの構造は、一般に、同一の結果を達成することを理解されたい。
【０１１７】
Ｂ．ｍＧｌｕＲ５の新規アロステリック増強剤の開発
フェンシクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、統合失調症に類似するヒトにおける精神病的状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定した患者における既存の陽性および陰性症状を悪化／誘発する。ＮＭＤＡ受容体共アゴニストによる治療は、陽性および陰性症状を改善し得る。ＮＭＤＡ受容体の概略図を図１に示す。ｍＧｌｕＲ５の活性化は、ＮＭＤＡ受容体機能を増強する。図２参照。オルソステリックリガンドは、サブタイプの選択性を欠き、望まれていない副作用を引き起こす可能性がある。膜貫通ドメインを標的とするアロステリック調節因子（図３参照）は、代替となる。すなわち、ＴＭＤが著しく低度に保存される。
【０１１８】
Ｃ．化合物
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、それ自体がオルソステリックアゴニストとしての作用することなく、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響を及ぼす、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリックに調節する化合物に関する。本発明の化合物は、本明細書でさらに説明されるように、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患、ならびに代謝型グルタミン酸受容体に関与する他の疾病の治療に有用である。
【０１１９】
１．構造
一態様において、本発明は、式
【化２２】
2013505297.tif 000028
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ1は、一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０１２０】
一態様では、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基である。
【０１２１】
さらなる態様では、Ｒ2は水素であり、かつＲ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基である。
【０１２２】
さらなる態様では、Ｎ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む。
【０１２３】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アジド、チオール、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された。
【０１２４】
さらなる態様において、本発明は、式
【化２３】
2013505297.tif 000029
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、
化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較したとき、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、
式中、
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【０１２５】
一態様では、化合物は、式
【化２４】
2013505297.tif 000030
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１２６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化２５】
2013505297.tif 000031
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１２７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化２６】
2013505297.tif 000032
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１２８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化２７】
2013505297.tif 000033
により表される構造を有し、
式中、
各Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１２９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化２８】
2013505297.tif 000034
により表される構造を有し、
式中、
各Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化２９】
2013505297.tif 000035
により表される構造を有し、
式中、
各Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３０】
2013505297.tif 000036
により表される構造を有し、
式中、
各Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３１】
2013505297.tif 000037
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３２】
2013505297.tif 000038
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３３】
2013505297.tif 000039
により表される構造を有し、
式中、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される。
【０１３５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３４】
2013505297.tif 000040
により表される構造を有する。
【０１３６】
ａ．Ｒ１基
一態様において、Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基である。さらなる態様では、Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された。
【０１３７】
さらなる態様では、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、およびシクロノニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ９アルキルである。さらなる態様では、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、およびシクロノニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、およびシクロノニルから選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３８】
さらなる態様では、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される１−３個の基で置換されたフェニル基、およびフェニル基から選択される、任意で置換されたアリールである。さらなる態様では、Ｒ1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意で置換されたヘテロアリールである。さらなる態様では、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［６．１．０］ノニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、およびビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される、任意で置換されたシクロアルキルである。さらなる態様では、Ｒ1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、任意で置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる態様では、Ｒ1は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される、任意で置換されたシクロアルケニルである。さらなる態様では、Ｒ1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、ヘテロシクロアルキルのモノ−、ジ−、またはトリ−不飽和類似体を含む、任意で置換されたヘテロシクロアルケニルである。
【０１３９】
さらなる態様では、Ｒ1は、式
【化３５】
2013505297.tif 000041
により表される構造を有し、
式中、Ｒ11≠Ｒ12≠Ｒ13であり、
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13はそれぞれ独立して、水素および、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２の有機残基から選択されるか、もしくはＲ11、Ｒ12、およびＲ13のうちの２つが、その中間の炭素と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む一方、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13の他の１つは、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２の有機残基であり、それによって中間の炭素において立体中心を形成する。
【０１４０】
さらなる態様では、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13はそれぞれ独立して、水素および、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２の有機残基から選択される。さらなる態様では、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13のうちの２つが、その中間の炭素と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む一方、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13の他の１つは、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２の有機残基である。さらなる態様では、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13のうちの１つは、水素である。さらなる態様では、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13のなかに水素が含まれない。さらなる態様では、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13はそれぞれ独立して、水素および、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニルから選択される、Ｃ１−Ｃ６の有機残基であって、ハライド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１または複数で任意で置換された、有機残基から選択される。
【０１４１】
一態様では、化合物の一方の鏡像異性体の、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、他方の鏡像異性体の約３分の１である。さらなる態様では、化合物の一方の鏡像異性体の、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、他方の鏡像異性体の約５分の１である。さらなる態様では、化合物の一方の鏡像異性体の、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、他方の鏡像異性体の約１０分の１である。
【０１４２】
一態様では、中間の炭素がＲの立体化学を持つ。中間の炭素がＲの立体化学を持つ化合物のｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、対応するＳ鏡像異性体の約３分の１である。さらなる態様では、中間の炭素がＲの立体化学を持つ化合物のｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、対応するＳ鏡像異性体の約５分の１である。さらなる態様では、中間の炭素がＲの立体化学を持つ化合物のｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節についてのＥＣ50は、対応するＳ鏡像異性体の約１０分の１である。
【０１４３】
さらなる態様では、Ｒ1は、
【化３６】
2013505297.tif 000042
から選択される。
【０１４４】
ｂ．Ｒ２基
一態様において、Ｒ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基である。さらなる態様では、Ｒ２は、水素である。さらなる態様では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０１４５】
ｃ．Ｒ３基
一態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含む。別の態様では、非水素のＲ3が存在しない。
【０１４６】
さらなる態様では、Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される１個の非水素の置換基として表される。さらなる態様では、Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される２個の非水素の置換基として表される。
【０１４７】
さらなる態様では、Ｒ3は、トリフルオロメチルである。
【０１４８】
ｄ．Ｒ４基
一態様において、Ｒ4は、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ4は、水素である。さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素である。さらなる態様では、Ｒ4は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基である。
【０１４９】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１５０】
ｅ．Ｒ５基
一態様において、Ｒ5は、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ4は、水素である。さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5は、水素である。さらなる態様では、Ｒ5は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基である。
【０１５１】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１５２】
ｆ．Ａ基
一態様において、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０１５３】
さらなる態様では、Ａは、フェニルおよびナフチルから選択される、任意で置換されたアリールである。
【０１５４】
さらなる態様では、Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意で置換されたヘテロアリールである。
【０１５５】
さらなる態様では、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［６．１．０］ノニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、およびビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される、任意で置換されたシクロアルキルである。
【０１５６】
さらなる態様では、Ａは、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、任意で置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０１５７】
さらなる態様では、Ａは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される、任意で置換されたシクロアルケニルである。
【０１５８】
さらなる態様では、Ａは、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、ヘテロシクロアルキルのモノ−、ジ−、またはトリ−不飽和類似体を含む、任意で置換されたヘテロシクロアルケニルである。
【０１５９】
さらなる態様では、Ａは、
【化３７】
2013505297.tif 000043
から選択されるものであり、
式中各Ｒは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選択される。
【０１６０】
２．活性
一般的に、開示される化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、ある化合物は、約１０，０００ｎｍ未満、約５，０００ｎｍ未満、約１，０００ｎＭ未満、約５００ｎｍ未満、または約１００ｎｍ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示し得る。
【０１６１】
特定の典型的な化合物に対するＥＣ50のデータは、表１にまとめられている。
【０１６２】
３．立体異性体に依存した特異的なｍＧｌｕＲ５の活性
一態様では、開示される化合物の１つの鏡像異性体が、異なる鏡像異性体より強力にｍＧｌｕＲ５の活性を調節する。例えば、開示されるある化合物の特定の鏡像異性体は、約１０ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約１ｍＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＥＣ50を有し得る一方、異なる鏡像異性体は、＞１０ｍＭのＥＣ50を有する。
【０１６３】
さらなる態様では、開示される化合物のＲ体が、対応するＳ体より強力にｍＧｌｕＲ５の活性を調節する。例えば、開示されるある化合物の特定のＲ体は、約１０ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約１ｍＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＥＣ50を有し得る一方、その化合物のＳ体は、＞１０ｍＭのＥＣ50を有する。
【０１６４】
さらなる態様では、開示される化合物の１つの鏡像異性体が、異なる鏡像異性体より強力にｍＧｌｕＲ５の活性を調節する。例えば、開示されるある化合物の特定の鏡像異性体は、異なる鏡像異性体のＥＣ50の約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、または約７５％未満のＥＣ50を有し得る。
【０１６５】
さらなる態様では、開示される化合物のＲ体が、対応するＳ体より強力にｍＧｌｕＲ５の活性を調節する。例えば、開示されるある化合物の特定のＲ体は、その化合物のＳ体のＥＣ50の約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、または約７５％未満のＥＣ50を有し得る。
【０１６６】
下記の実施例１．２ａ．２に示すように、（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ニコチンアミドは、ｍＧｌｕＲ５発現細胞株に対して４０ｎＭのＥＣ50および９１％の最高血糖（Ｇｌｕｍａｘ）を示す。対照的に、Ｓ立体配置の異なる立体鏡像異性体、（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ニコチンアミド（１．２ａ．２と同様の方法で調製：ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３３９．２（Ｍ＋Ｈ））は、ｍＧｌｕＲ５増強剤として、＞１０μＭのＥＣ50を有することが見出された。
【化３８】
2013505297.tif 000044
【０１６７】
同様に、３−フルオロフェニル置換類似体、例１．２ｃ．１８とその異なる鏡像異性体については、以下に示すように、増強の特異性は、α炭素の立体化学のＲ立体配置を含む例１．２ｃ．１８に固有のものであり、Ｓ立体配置を含む鏡像異性体は、ｍＧｌｕＲ５活性の調節について＞１０ｍＭのＥＣ50を有する。
【化３９】
2013505297.tif 000045
【０１６８】
開示された化合物は、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体の両方の混合物として提供され得るが、より強力な化合物の濃度が高い開示された化合物の鏡像異性体の混合物を提供することが望ましいことがある。例えば、活性な（またはより活性度の高い）鏡像異性体の濃度を増加させるため、または活性度の低い（または不活性な）鏡像異性体の濃度を減少させるために、そのようなことが望まれることがあり得る。そのような混合物の提供により、製剤の効力を向上させることができる。またそのような混合物の提供により、活性度の低い鏡像異性体に存在するが、より活性度の高い鏡像異性体には存在しない（または少ない）、望ましくない副作用を最小限に抑えることもできる。
【０１６９】
したがって、各種態様において、開示された化合物は、化合物のＲ体の濃度が高い形態で提供され得る。例えば、開示された化合物は、化合物のＲ体について５０％超、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超の鏡像体過剰率で提供され得る。一態様において、Ｒ型の鏡像異性体は、Ｓ鏡像異性体を実質的に含まない。例えば、化合物のＳ型を実質的に含まない化合物のＲ型が提供され得る。
【０１７０】
４．化合物の例
一態様では、本発明は、次の式で表される構造を有する化合物に関する：
【化４０】
2013505297.tif 000046
【化４１】
2013505297.tif 000047
【化４２】
2013505297.tif 000048
【化４３】
2013505297.tif 000049
【化４４】
2013505297.tif 000050
【化４５】
2013505297.tif 000051
【化４６】
2013505297.tif 000052
【０１７１】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化４７】
2013505297.tif 000053
【化４８】
2013505297.tif 000054
【化４９】
2013505297.tif 000055
【化５０】
2013505297.tif 000056
【化５１】
2013505297.tif 000057
【化５２】
2013505297.tif 000058
【化５３】
2013505297.tif 000059
【化５４】
2013505297.tif 000060
【０１７２】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化５５】
2013505297.tif 000061
【化５６】
2013505297.tif 000062
【化５７】
2013505297.tif 000063
【化５８】
2013505297.tif 000064
【化５９】
2013505297.tif 000065
【０１７３】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化６０】
2013505297.tif 000066
【化６１】
2013505297.tif 000067
【化６２】
2013505297.tif 000068
【化６３】
2013505297.tif 000069
【０１７４】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化６４】
2013505297.tif 000070
【化６５】
2013505297.tif 000071
【０１７５】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化６６】
2013505297.tif 000072
【化６７】
2013505297.tif 000073
【化６８】
2013505297.tif 000074
【化６９】
2013505297.tif 000075
【化７０】
2013505297.tif 000076
【化７１】
2013505297.tif 000077
【０１７６】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化７２】
2013505297.tif 000078
【化７３】
2013505297.tif 000079
【化７４】
2013505297.tif 000080
【化７５】
2013505297.tif 000081
【化７６】
2013505297.tif 000082
【０１７７】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化７７】
2013505297.tif 000083
【化７８】
2013505297.tif 000084
【化７９】
2013505297.tif 000085
【化８０】
2013505297.tif 000086
【０１７８】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化８１】
2013505297.tif 000087
【化８２】
2013505297.tif 000088
【化８３】
2013505297.tif 000089
【０１７９】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化８４】
2013505297.tif 000090
【化８５】
2013505297.tif 000091
【０１８０】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化８６】
2013505297.tif 000092
【化８７】
2013505297.tif 000093
【０１８１】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化８８】
2013505297.tif 000094
【化８９】
2013505297.tif 000095
【０１８２】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化９０】
2013505297.tif 000096
【０１８３】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化９１】
2013505297.tif 000097
【０１８４】
さらなる態様では、化合物は以下のものである：
【化９２】
2013505297.tif 000098
【０１８５】
１つ以上の化合物が、本発明から任意で除外され得ることも想定されている。
【０１８６】
Ｄ．代謝型グルタミン酸受容体活性
本発明による化合物の、代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての有用性は、当該技術分野で公知の方法論により実証され得る。ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞を、機能性薬剤スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）におけるアッセイのために、透明ボトムのアッセイプレートに播種した。細胞にＣａ2+高感度蛍光染料（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を負荷し、プレートを洗浄し、ＦＤＳＳ装置に設置した。１２秒間で蛍光ベースラインを確立した後、本発明の化合物を細胞に加えて、細胞中の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸）を細胞に加え、細胞の反応を測定した。本発明の化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強を、化合物の不在下でのアゴニスト（ここでは、グルタミン酸塩）への反応と比較したときの、化合物の存在下での非最大濃度のアゴニストへの反応の増加として観察した。
【０１８７】
上記のアッセイは、２つのモードにおいて実施された。第１のモードにおいて、ある濃度範囲での本化合物を細胞に加え、次いで、単一固定濃度のアゴニストを加えた。化合物が、増強剤としての役目を果たす場合、この濃度のアゴニストで、増強に対するＥＣ５０値および化合物による増強の最大限度を、非線形曲線適合により判定した。第２のモードにおいて、いくつかの固定濃度の本化合物を、プレート上の様々なウェルに加え、次いで、各濃度の本化合物に対して、一連の濃度のアゴニストを加え、本化合物の各濃度における、アゴニストに対するＥＣ50値を、非線形曲線フィッティングにより判定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ50値の減少（アゴニスト濃度反応曲線の左方移行）は、本化合物の所与の濃度における、ｍＧｌｕＲ５増強度の指標である。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ50値の増加（アゴニスト濃度反応曲線の右方移行）は、本化合物の所与の濃度における、ｍＧｌｕＲ５増強度の指標である。第２のモードはまた、本化合物が、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応にも影響を及ぼすか否かを示す。
【０１８８】
具体的には、開示される化合物は、前述のアッセイで、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強において活性があり、一般に、増強に対するＥＣ50は約１０ｍＭ未満であった。本発明の好ましい化合物は、増強に対するＥＣ50が約５００ｎＭ未満である、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を有していた。好ましい化合物は、３倍を超えるアゴニストＥＣ50の左方移行をさらにもたらした。これらの化合物は、アゴニストの不在下では、ｍＧｌｕＲ５の反応を生じさせず、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を惹起しなかった。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（増強剤）であり、他の７つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体と比較して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であった。
【０１８９】
開示される化合物におけるインビボ有効性は、周知の、臨床的に有用な抗精神病剤が類似の陽性反応を示す多くの前臨床ラット挙動モデルにおいて測定され得る。例えば、開示される化合物は、オススプレーグ・ドウリーラットラットにおける、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内投与時に、アンフェタミン誘発過剰運動を改善させることができる。
【０１９０】
Ｅ．化合物の作製方法
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用な化合物の作製方法に関し、それは、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患、ならびに代謝型グルタミン酸受容体に関与する他の疾病の治療に有用であり得る。
【０１９１】
本発明の化合物は、以下のスキームに示されるような反応、ならびに、本明細書の実験の項において例示される、文献において公知であり、または当業者には明白な他の標準的な操作を利用することにより調製できる。スキームに示される置換基の番号付けは、特許請求の範囲に使用されるものと必ずしも相関せず、しばしば明確化のために、本明細書に開示される定義下で複数の置換基が許容される場合に、単一の置換基が化合物に付けられるように示される。
【０１９２】
本発明の化合物を生成させるために使用される反応物は、以下の反応スキームに示される反応、ならびに文献または当業者において公知である他の標準的な操作を使用することにより調製される。以下の実施例は、本発明が、さらに十分に理解されるように提示され、例示に過ぎず、限定するものと解するべきではない。
【０１９３】
１．反応スキームＩ
一態様では、開示される化合物を以下に示すように調製できる。
【化９３】
2013505297.tif 000099
【０１９４】
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の説明で述べたように、置換基とともに一般的な形式で表される。より具体的な実施例を以下に記載する。
【化９４】
2013505297.tif 000100
【０１９５】
タイプ１．２のエーテルの実施例は、スキームＩに概説されているように調製することができる。６ハロゲン化ニコチン酸から開始し、各種アルコールを使用した置換によりタイプ１．１のエステル中間体を得、これを鹸化した後アミド結合により実施例１．２を得る。
【０１９６】
一態様では、スキームＩは、ハロニコチン酸エステルまたは酸と、適切なアルコールとのＳＮＡｒ反応を含む。あるいは脱離基を用い得ることも想定されている。アルコールの求核性を高める（すなわちアルコキシドを提供する）ために塩基を用いることも想定されている。さらなる態様では、スキームＩは、得られるＯ置換化合物と適切なアミノとの反応により、アミドを提供することを含む。各種実施例に対する特定の反応条件についても本明細書に記載される。
【０１９７】
２．反応スキームＩＩ
一態様では、開示される化合物を以下に示すように調製できる。
【化９５】
2013505297.tif 000101
【０１９８】
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の説明で述べたように、置換基とともに一般的な形式で表される。より具体的な例を以下に記載する。
【化９６】
2013505297.tif 000102
【０１９９】
あるいは、ニコチンアミド実施例をスキーム２に従って作製でき、この場合、出発エステルを初めに加水分解して酸２．１とし、カップリングさせて中間体２．２を得て、塩基性条件の下で、任意に用いられる銅の塩化物とともにまたは銅の塩化物なしで、適切なアルコールを用いて置換反応を起こさせて最終的な実施例２．３を得ることができる。
【０２００】
一態様では、スキーム２には、スキーム１に使用されているのと同じ基本的な変換反応が含まれるが、異なる反応の順序を採用している。各種実施例に対する特定の反応条件も本明細書中に記載されている。
【０２０１】
３．反応スキームＩＩＩ
一態様では、開示される化合物を以下に示すように調製できる。
【化９７】
2013505297.tif 000103
【０２０２】
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の説明で述べたように、置換基とともに一般的な形式で表される。より具体的な例を以下に記載する。
【化９８】
2013505297.tif 000104
【０２０３】
一態様では、スキーム３には、６−ヒドロキシニコチン酸アルキルと適切なハロゲン化アルキルとを反応が含まれ、これはより多くの求核フェノキシド類似体を形成するために選択に応じて適当な塩基の存在下で行ってもよい。別の脱離基を用い得ることも想定されている。さらなる態様では、スキーム３には、得られたＯ置換化合物と適切なアミンとを反応させて、アミドを得ることも含まれている。各種実施例に対する特定の反応条件も本明細書中に記載されている。
【０２０４】
３．反応スキームＩＶ
一態様では、開示される化合物を以下に示すように調製できる。
【化９９】
2013505297.tif 000105
【０２０５】
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の説明で述べたように、置換基とともに一般的な形式で表される。より具体的な例を以下に記載する。
【化１００】
2013505297.tif 000106
【０２０６】
一態様では、スキーム４には、任意で置換された２，６−ジハロニコチン酸の保護が含まれる。Ｐｒという基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基を表す。適当なアルコールを用いた芳香族求核置換によりエーテルを得ることができるが、これはより多くの求核アルコキシド類似体を形成するために選択に応じて適当な塩基の存在下で行ってもよい。別の脱離基を用い得ることも想定されている。さらなる態様では、スキーム４には、脱保護基の後に、得られた化合物と適切なアミンとを反応させて、アミドを得ることも含まれている。各種実施例に対する特定の反応条件も本明細書中に記載されている。
【０２０７】
したがって、一態様において、本発明は、化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法に係り、製造方法は、
式
【化１０１】
2013505297.tif 000107
により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化１０２】
2013505297.tif 000108
により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１０３】
2013505297.tif 000109
により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、−ＯＲ6または−ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ6は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２０８】
さらなる態様では、第１の化合物は式
【化１０４】
2013505297.tif 000110
で表される構造を有する。
【０２０９】
さらなる態様では、Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハライド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立して選択される、０−１個の非水素の置換基である
【０２１０】
さらなる態様では、第１の化合物は式
【化１０５】
2013505297.tif 000111
で表される構造を有する。
【０２１１】
さらなる態様では、Ｙは、−ＮＲ1Ｈであり、かつＲ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ1は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された。さらなる態様では、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである。さらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはへキシルから選択されるアルキルである。
【０２１２】
さらなる態様では、反応は、水素化ナトリウムの存在下での求核置換反応である。
【０２１３】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；かつＡは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【０２１４】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１０６】
2013505297.tif 000112
で表される構造を有する。
【０２１５】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１０７】
2013505297.tif 000113
で表される構造を有する。
【０２１６】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１０８】
2013505297.tif 000114
で表される構造を有する。
【０２１７】
一態様において、本発明は、化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法に係り、製造方法は、
式
【化１０９】
2013505297.tif 000115
により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化１１０】
2013505297.tif 000116
により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１１１】
2013505297.tif 000117
により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたは
【化１１２】
2013505297.tif 000118
であり；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基であり、Ｒ6は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む。
【０２１８】
さらなる態様では、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである。
【０２１９】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１１３】
2013505297.tif 000119
で表される構造を有する。
【０２２０】
さらなる態様では、Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される、０−１個の非水素の置換基である。さらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはへキシルから選択されるアルキルである。
【０２２１】
さらなる態様では、反応は、ＬｉＯＨの存在下での加水分解、その後のカップリング試薬の存在下でアミド化反応である。さらなる態様では、カップリング試薬は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【０２２２】
さらなる態様では、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、かつＡは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【０２２３】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１１４】
2013505297.tif 000120
で表される構造を有する。
【０２２４】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１１５】
2013505297.tif 000121
で表される構造を有する。
【０２２５】
さらなる態様では、提供される化合物は式
【化１１６】
2013505297.tif 000122
で表される構造を有する。
【０２２６】
さらなる態様では、この方法により、開示される化合物、例えば表１および表２に記載される化合物が得られる。これらの表の化合物は、本明細書に開示さたように合成される。必要な開始物質は、市販されたもの、文献に記載されているもの、または有機合成の当業者が容易に合成できたものであった。
【表１−１】
2013505297.tif 000123
【表１−２】
2013505297.tif 000124
【表１−３】
2013505297.tif 000125
【表１−４】
2013505297.tif 000126
【表１−５】
2013505297.tif 000127
【表１−６】
2013505297.tif 000128
【表１−７】
2013505297.tif 000129
【表１−８】
2013505297.tif 000130
【表１−９】
2013505297.tif 000131
【表１−１０】
2013505297.tif 000132
【表１−１１】
2013505297.tif 000133
【表１−１２】
2013505297.tif 000134
【表１−１３】
2013505297.tif 000135
【表２−１】
2013505297.tif 000136
【表２−２】
2013505297.tif 000137
【表２−３】
2013505297.tif 000138
【表２−４】
2013505297.tif 000139
【表２−５】
2013505297.tif 000140
【表２−６】
2013505297.tif 000141
【表２−７】
2013505297.tif 000142
【表２−８】
2013505297.tif 000143
【表２−９】
2013505297.tif 000144
【表２−１０】
2013505297.tif 000145
【０２２７】
したがって、開示された方法を用いて、開示された化合物を得られることが理解される。
【０２２８】
Ｆ．医薬組成物
一態様において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。つまり、治療上有効な量の少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された方法の生成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供され得る。
【０２２９】
特定の態様では、開示される医薬組成物は、有効成分として開示される化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口投与（皮下、筋肉内、および静脈内投与を含む）に好適なものを含むが、任意の所与の場合における最適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される病態の性質および重症度に応じて決まるものである。医薬組成物は、適宜単位剤形にされ、薬学分野で公知の任意の方法により調製され得る。
【０２３０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をさす。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、無機塩基または有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から、適宜調製され得る。このような無機塩基から生じる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から生じる塩としては、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに、天然置換アミンおよび合成置換アミンのような環状アミンおよび置換アミンが挙げられる。塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０２３２】
実際には、本発明の化合物、または本発明の薬学的に許容される塩は、従来の医薬調製技法に従い、均質混合物中の有効成分として医薬担体と混合し得る。担体は、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）などに望ましい調製の形態に応じて多種多様の形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の有効成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤のような経口投与に好適な独立した単位として提供され得る。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水乳液として提供され得る。上記に提示された一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスにより投与され得る。組成物は、任意の薬学の方法により調製され得る。一般に、このような方法は、１つ以上の必要成分を構成する担体と有効成分とを混合する工程を含む。一般に、組成物は、液体担体もしくは微粉化固体担体または双方と、有効成分とを均一かつ密接に混合することにより調製される。生成物は、その後、所望の形態に適宜成形することができる。
【０２３３】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体と。本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩とを含むことができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療効果のある化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることができる。
【０２３４】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０２３５】
経口剤形のために組成物を調製する際には、任意の適宜な医薬媒体を利用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル剤、および溶液のような経口液体製剤を形成することができる一方、デンプン、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには、固体の医薬担体が使用される。選択に応じて、錠剤を標準的な水性または非水性の技法により被覆することができる。
【０２３６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、選択に応じて１つ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形することにより製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した粉末または顆粒のような易流動形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することにより製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製することができる。
【０２３７】
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口投与（皮下、筋肉内、および静脈内投与を含む）に適したものを含むが、任意の所与の場合における最適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与される病態の性質および重症度に応じて決まるものである。医薬組成物は、適宜単位剤形にされ、薬学分野で公知の任意の方法により調製され得る。
【０２３８】
好適な非経口投与のための本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として製することができる。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含み得る。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物中に調製することもできる。さらに、保存剤を含めて、有害な微生物の増殖を防止することができる。
【０２３９】
注射用に好適な本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるように、効果的に流動性を有さなければならない。医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適当なこれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒体であり得る。
【０２４０】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等のような局所使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて製することができる。一例として、クリームまたは軟膏を、約５重量％から約１０重量％の化合物と親水性材料および水を混合することにより調製して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を製造する。
【０２４１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体の、直腸内投与に適する形態であり得る。混合物が単位用量の座剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、カカオ脂、および当該技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体と本組成物をまず混合し、次いで、型の中で冷却し成形することにより適宜に形成することができる。
【０２４２】
上述の担体原料に加えて、上記に記載される医薬製剤は、必要に応じて１つ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、製剤を所期の受容者の血液と等張にすることができる。本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０２４３】
有効量の開示される化合物と組み合わせて投与される増強された量のｍＧｌｕＲアゴニストは、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲で様々であって、有効量の開示される化合物なしで投与される場合に同一の効果を得るのに必要とされる有効量より少ないことが見込まれる。併用されるｍＧｌｕＲアゴニストの好ましい量は、当業者が決定することができる。
【０２４４】
代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする治療条件において、適切な用量レベルは、一般に１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、単回投与または複数回投与において投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。適切な用量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、有効成分を１．０〜１０００ミリグラム、特に、治療対象の患者の服用量を症状に合わせて調節するために有効成分の１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。化合物は、１日につき１〜４回、好ましくは、１日につき１回または２回の投与計画において、投与され得る。この投与計画を調整し、最適な治療反応を得ることができる。
【０２４５】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な服用レベルは、様々な要因によって変わることを理解されたい。このような要因としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、および食習慣などが挙げられる。他の要因としては、投与の時間および経路、排出率、薬物の組み合わせ、および治療対象の特定の疾病の型および重症度などが挙げられる。
【０２４６】
開示される医薬組成物は、他の治療効果のある化合物をさらに含むことができ、それは、上述の病態の治療に通常適用される。
【０２４７】
開示される組成物は、開示される使用方法において利用され得ることを理解されたい。
【０２４８】
Ｇ．化合物および組成物の使用方法
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（本明細書において、単にグルタミン酸と呼ばれる）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基盤））、運動制御、および知覚において重要な役割を果たす。現在、統合失調症、全般性精神病、および認知障害を含む（これらに限定されない）様々な神経および精神疾患は、グルタミン酸系の機能障害と関連することがよく理解されている。したがって、グルタミン酸系の調節は、重要な治療の目的である。グルタミン酸は２つの異なる受容体、すなわちイオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体を介して作用する。第１のクラスであるイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介するマルチサブユニットのリガンド依存性イオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが同定されており、グルタミン酸は、３つの受容体のサブタイプすべてに対するアゴニストとしての役割を果たすが、各サブタイプを活性化する選択的なリガンドが特定されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、その選択的なリガンドすなわちカイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体にちなんで名づけられている。
【０２４９】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される、第２のクラスのグルタミン酸受容体は、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて、神経伝達物質放出またはシナプス伝達の強度を調整するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、ＣファミリーのＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにおける大きな（約５６０のアミノ酸）「ハエトリグサ」アゴニスト結合ドメインにより特徴付けられる。この独自のアゴニスト結合ドメインは、ＣファミリーＧＰＣＲと、ＡおよびＢファミリーＧＰＣＲを区別し、アゴニスト結合ドメインは、７回膜貫通（７ＴＭ）領域内または本領域にストランドを結合する細胞外ループ内に位置する。今日までに、８つの異なるｍＧｌｕＲが特定され、クローン化および配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル経路への第１のカップリング、および薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つの群、すなわち第Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を介して結合され、イノシトールリン酸代謝を増加させ、その結果細胞内カルシウムを増加させる。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、主としてシナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性についての調節効果を有する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主としてシナプス前に位置し、そこでグルタミン酸等の神経伝達物質の放出を調節する。第ＩＩ群および第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｉおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連エフェクターに結合される。
【０２５０】
シナプス後のｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することで知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後のＮＭＤＡ電流を増大させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉら  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸の透過性を調節するためのアプローチである。多数の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安神経症（Ｓｐｏｏｒｅｎら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００），Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａら  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１（２００２），Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５）に記載）、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄら  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００），Ｏｓｓｏｗｓｋａら  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１）を含む、いくつかの病状に関与することを示している。
【０２５１】
開示される化合物は、前述の疾病、疾患、および状態の治療、予防、調節、改善、またはリスク削減において、単一薬剤として、または１つ以上の他の薬物と併用して使用することができる。この場合、式Ｉの化合物または他の薬物は前述の疾病、疾患、および状態に対して有用性があり、薬物の組み合わせは共に、各薬物の単独使用よりもより安全であり、有効である。他の薬物は、開示される化合物と共に一般に使用される経路および量で投与され得、したがって開示される化合物と同時にまたは連続して投与され得る。開示される化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、重複スケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の有効成分と開示される化合物の組み合わせは、単一薬剤としてよりもさらに有効であることも想定される。
【０２５２】
一態様において、本化合物は、抗アルツハイマー剤、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗アミロイド抗体と併用され得る。
【０２５３】
別の態様において、本化合物は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等（例えば、以下に限定されないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバービタール、およびその塩およびその組み合わせ等）と組み合わせて投与され得る。
【０２５４】
別の態様において、本化合物は、レボドーパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むもの、または含まないもの）、ビペリデン等の抗コリン剤、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリンアゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびドーパミンアゴニストと併用され得る。
【０２５５】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載するような他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
【０２５６】
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸機能障害に関連する様々な神経および精神疾患の治療、予防、改善、調節、またはリスク削減に有用である。
【０２５７】
グルタミン酸機能障害と関連する疾患の例としては、急性および慢性神経および精神疾患（心臓バイパス手術および移植の後の脳損傷など）、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心臓停止、低血糖神経損傷、認知症（エイズ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知疾患、突発性および薬物誘発性パーキンソン病、震え、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛による頭痛を含む）を含む筋痙直と関連する筋肉けいれんおよび障害、尿失禁、薬物耐性、薬物中毒（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）を含む常習行為、このような中毒性のある薬物（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）からの離脱、肥満症、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性感情障害を含む）、三叉神経痛、聴力低下、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の疼痛の病状、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、および行為障害などが挙げられる。
【０２５８】
明細書に開示される組成物により治療または予防することができる不安障害としては、全般性不安障害、パニック障害、および強迫障害などが挙げられる。常習行為としては、薬物中毒（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）、このような中毒性のある薬物（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）からの離脱、および薬物耐性などが挙げられる。
【０２５９】
したがって、開示される方法のいくつかの態様において、疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、薬物関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、精神病性うつ病である。
【０２６０】
したがって、被検体に対して、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、被検体における疾患の治療上有効な投与量および用量で投与する工程を含む、統合失調症を治療または予防するための方法が提供される。現時点では、精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、統合失調症および関連疾患を含む診断ツールを提供する。
【０２６１】
また、被検体に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、被検体における疾患の治療上有効な投与量および用量で投与する工程を含む、不安神経症を治療または予防するための方法も提供される。現時点では、精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、不安神経症および関連疾患を含む診断ツールを提供する。これらは、パニック障害（広場恐怖症を伴うもの、または伴わないもの）、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、他の一般的健康状態により引き起こされた不安障害、薬物誘発性不安障害、および他の不安障害を含む。
【０２６２】
ａ．グルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための方法に係り、この方法は、哺乳動物に、式
【化１１７】
2013505297.tif 000146
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２６３】
一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前に疾患の治療が必要であると診断されている。別の態様において、この方法は、疾患の治療が必要である哺乳動物を特定する工程をさらに含む。
【０２６４】
別の態様において、疾患は、ｍＧｌｕＲ５機能障害と関連する神経および／または精神疾患である。さらなる態様において、疾患は、認知症、せん妄、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択されるものである。
【０２６５】
別の態様において、疾患は、制御されない細胞増殖をもたらす疾病である。さらなる態様において、疾患は、癌、例えば乳癌、腎癌、胃癌、結腸直腸癌である。さらなる態様において、疾患は、リンパ腫、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、悪性黒色腫から選択されるものである。
【０２６６】
ｂ．代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
一態様において、本本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強方法に係り、この方法は、哺乳動物に、式
【化１１８】
2013505297.tif 000147
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２６７】
一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前に疾患の治療が必要であると診断されている。別の態様において、この方法は、疾患の治療が必要である哺乳動物を特定する工程をさらに含む。別の態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
【０２６８】
ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズム
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に係り、この方法は、哺乳動物に、式
【化１１９】
2013505297.tif 000148
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２６９】
一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前に疾患の治療が必要であると診断されている。別の態様において、この方法は、疾患の治療が必要である哺乳動物を特定する工程をさらに含む。別の態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
【０２７０】
ｄ．認知の増進
一態様において、本発明は、哺乳動物における認知を増進するための方法に係り、この方法は、哺乳動物に、式
【化１２０】
2013505297.tif 000149
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２７１】
一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、認知の増進は、新規物体認識における、統計的に有意なレベルの上昇である。別の態様において、認知の増進は、ウィスコンシンカード分類課題（ＷＣＳＴ）の実施における、統計的に有意な点数の増加である。
【０２７２】
ｅ．哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に係り、この方法は、哺乳動物に、式
【化１２１】
2013505297.tif 000150
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２７３】
一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前にｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると診断されている。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前にｍＧｌｕＲ５活性に関連する疾患の治療が必要であると診断されている。別の態様において、この方法は、にｍＧｌｕＲ５活性を低下させる必要がある哺乳動物を特定する工程をさらに含む。
【０２７４】
一態様において、調節は、増加させることである。別の態様において、調節は、増強である。別の態様において、調節は、部分的アゴニズムである。
【０２７５】
一態様において、有効な量は、治療上有効な量である。
【０２７６】
一態様において、疾患は、ｍＧｌｕＲ５機能障害と関連する神経および／または精神疾患である。さらなる態様において、疾患は、認知症、せん妄、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択されるものである。
【０２７７】
別の態様において、疾患は、制御されない細胞増殖をもたらす疾病である。さらなる態様において、疾患は、癌である。別の態様において、疾患は、乳癌、腎癌、胃癌、結腸直腸癌から選択されるものである。さらなる態様において、疾患は、リンパ腫、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、悪性黒色腫から選択されるものである。
【０２７８】
ｆ．哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節
一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に係り、この方法は、式
【化１２２】
2013505297.tif 000151
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の有効な量を、少なくとも１つの細胞に接触させる工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ2は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ1、およびＲ2と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である。
【０２７９】
一態様において、調節は、増加させることである。別の態様において、調節は、増強である。別の態様において、調節は、部分的アゴニズムである。
【０２８０】
一態様において、細胞は、哺乳動物の細胞である。別の態様において、細胞は、ヒトの細胞である。別の態様において、細胞は、接触させる工程の前に哺乳動物から単離されている。
【０２８１】
別の態様において、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様において、哺乳動物は、投与の工程の前にｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると診断されている。別の態様において、哺乳動物は、投与の工程の前にｍＧｌｕＲ５活性に関連する疾患の治療が必要であると診断されている。
【０２８２】
２．薬剤の製造
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための薬剤の製造方法に係り、この方法は、開示される化合物または開示される方法の生成物の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合する工程を含む。
【０２８３】
３．化合物の使用
一態様において、本発明は、開示された化合物または開示された方法の生成物の使用法に係る。別の態様では、使用が、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する疾患の治療のための薬剤の製造に係る。別の態様では、疾患は、神経および／または精神疾患である。別の態様では、疾患は、制御されない細胞増殖をもたらす疾病である。別の態様では、使用が、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する疾患の治療に係る。
【０２８４】
別の態様において、使用が、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に係る。別の態様では、使用が、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに係る。別の態様では、使用が、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に係る。別の態様では、細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に係る。
【０２８５】
別の態様において、化合物が、式
【化１２３】
2013505297.tif 000152
により表される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物であって、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ１は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ4およびＲ5はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【０２８６】
４．キット
一態様において、本発明は、キットに係り、キットは、開示された化合物または開示された方法の生成物と、少なくとも１つのｍＧｕＲ５活性を上昇させることが知られている物質；少なくとも１つのｍＧｕＲ５活性を低下させることが知られている物質；少なくとも１つの神経および／または精神疾患を治療することが知られている物質；少なくとも１つの制御されない細胞増殖をもたらす疾病を治療することが知られている物質；またはグルタミン酸機能障害と関連する疾患の治療のための使用説明書の１つ以上とを備える。
【０２８７】
別の態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの物質は、組み合わせ製剤化される。さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの物質は、組み合わせパッケージ化される。
【０２８８】
Ｈ．実験
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法が、いかに作製され、評価されるかの完全な開示および説明を、当業者に対し提供するべく提示され、本発明の純然たる例示であることを意図し、発明者がその発明として見なすものの範囲を制限することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度等）に関して精度を確保するための努力が成されたが、一部の誤差および偏差は、考慮されるべきである。別途表示のない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧であるか、または大気圧に近い圧力である。
【０２８９】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において説明する。開始物質および必須の中間体は、いくつかの事例では商業的に入手可能であるか、または文献の手順により、もしくは本明細書に説明されるように調製され得る。すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００〜５００ＭＨｚの電界強度での装置使用により得られた。
【０２９０】
以下の本発明の典型的な化合物を合成した。本実施例は、本発明を説明するために本明細書に提示されており、いかなる意味においても本発明の限定するものと解されるべきではない。本実施例は、一般的にＩＵＰＡＣの命名規則に従って、遊離塩基形で示されている。しかし、実施例のいくつかは塩の形で得られるか、単離された。
【０２９１】
以下に示すように、実施例のいくつかは、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、当業者によって分離されて、個々の鏡像異性体が単離され得る。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、次に分画的結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーの分離を行うことによって、行うことができる。化合物のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー的方法により直接分離することができる。
【０２９２】
１．メチル６−（ベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ａ）
【化１２４】
2013505297.tif 000153
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルアルコール（６０５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９５％無水、１３４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル６−ブロモニコチネート（１．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２×４５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、黄色透明油状物として、１．１ａ（８９０ｍｇ、６５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
２．メチル６−（ベンジルオキシ）−２−メチルニコチネート（１．１Ｂ）
【化１２５】
2013505297.tif 000154
１．１ｂは、メチル６−クロロ−２−メチルニコチネートを開始物質として中間体１．１ａと同様に合成し、単離した（Ａｌｔｍａｎ，Ｍ．らＷＯ２００８１５６７２６参照）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
３．メチル６−（３−フルオロベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ｃ）
【化１２６】
2013505297.tif 000155
１．１ｃは、メチル６−ボロモニコチネートを開始物質として中間体１．１ａと同様に合成し、単離した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
４．メチル６−（４−フルオロベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ｄ）
【化１２７】
2013505297.tif 000156
化合物１．１ｄは、化合物１．１ａと同様に合成し、単離した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
５．メチル６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ｅ）
【化１２８】
2013505297.tif 000157
中間体１．１ｅは、スキーム１に概説され、かつ１．１ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％；２８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
６．メチル６−（２−フルオロベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ｆ）
【化１２９】
2013505297.tif 000158
中間体１．１ｆは、スキーム１に概説され、かつ１．１ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％；２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
７．メチル６−（３−メチルベンジルオキシ）ニコチネート（１．１Ｇ）
【化１３０】
2013505297.tif 000159
中間体１．１ｇは、スキーム１に概説され、かつ１．１ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％；２５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
８．メチル６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ニコチネート（１．１Ｈ）
【化１３１】
2013505297.tif 000160
中間体１．１ｈは、スキーム１に概説され、かつ１．１ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％；２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
９．ピリジン−４−イルメチル６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ニコチネート（１．１Ｉ）
【化１３２】
2013505297.tif 000161
中間体１．１ｉは、スキーム１に概説され、かつ１．１ａについて説明したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
１０．６−ブトキシニコチン酸（１．１Ｊ）
【化１３３】
2013505297.tif 000162
工程Ａ。０．５時間かけて、ＮａＨ（無水９５％、６６６ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）を、純粋ブタノールの撹拌溶液（１０ｍＬ）に分けて加えた。メチル６−ブロモニコチネート（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１０５℃で２０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、次に（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて自動化クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、１．１ｇのブチル６−ブトキシニコチネート（６３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｂ。加水分解。ＬｉＯＨの４．０Ｎ水溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解したブチル６ブトキシニコチネート（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、次に（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１．１ｊを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、，１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、１９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
１１．シクロペンチルメチル６−（シクロペンチルメトキシ）ニコチネート（１．１Ｋ）
【化１３４】
2013505297.tif 000163
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロペンチルメタノールの溶液（９８３μＬ、９．１７ｍｍｏｌ）に９５％ＮａＨ（２３３ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモニコチネート（２１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）を加え、１８時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（２×１２０ｍＬ）および食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを用いて自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、淡黄色油状物として１．１ｋを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
１２．メチル６−（シクロペンチルメチル）−２−メチルニコチネート（１．１Ｌ）
【化１３５】
2013505297.tif 000164
中間体１．１ｌは、１．１ｋについて説明したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
１３．メチル６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルニコチネート（１．１Ｍ）
【化１３６】
2013505297.tif 000165
中間体１．１ｍは、１．１ｋについて説明したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
１４．メチル２−メチル６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ニコチネート（１．１Ｎ）
【化１３７】
2013505297.tif 000166
中間体１．１ｎは、１．１ｋについて説明したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
１５．６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（２．２Ａ）
【化１３８】
2013505297.tif 000167
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．４）ｍｍｏｌのおよび６−ブロモニコチン酸（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（６８６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物は水および食塩水で順次洗浄し、その後（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃを使用して自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、１．１４ｇの表題の化合物（収率８２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
１６．６−ブロモ−Ｎ−シクロブチルニコチンアミド（２．２Ｂ）
【化１３９】
2013505297.tif 000168
中間体２．２ｂは、２．２ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
１７．６−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド（２．２Ｃ）
【化１４０】
2013505297.tif 000169
中間体２．２ｂは、２．２ａについて説明したのと同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、２５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
１８．６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド
【化１４１】
2013505297.tif 000170
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の空間体１．１ａの溶液（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨの溶液（２３７ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４の独立したバイアルに入れ、選択されるアミン（０．１６ｍｍｏｌ）を追加し、各内容物が２４時間撹拌されるようにした。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。各反応物から混合した有機抽出物を乾燥し、濃縮して、質量分析計を使った液体クロマトグラフィにより精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３１３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
１９．（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール
【化１４２】
2013505297.tif 000171
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，３６１１−３６１４またはＷＯ２００９０７５８３０Ａ１のいずれかに記載された２つの方法の一方に従って、Ｄアラニンを開始物質として調製された。
【０３１２】
２０．追加のキラルアミン
【化１４３】
2013505297.tif 000172
前述の実施例と同様の方式で、上記のようなキラルアミンは、ＷＯ２００９０７５８３０Ａ１に記載のＥｌｌｍａｎの方法を利用して調製した。必要なアルデヒドを開始物質として、Ｅｌｌｍａｎ試薬の濃縮を行った。ＷＯ２００９０７５８３０Ａ１にしたがって、適切な求核剤の添加がなされた後、分離−精製、およびスルフィンアミドの脱保護を行い、最終的に好ましいアミンを得た。
【０３１３】
２１．（Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ニコチンアミド
【化１４４】
2013505297.tif 000173
実施例１．２ａ．２は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
２２．６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【化１４５】
2013505297.tif 000174
実施例１．２ａ．３は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％；３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
２３．６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチルニコチンアミド
【化１４６】
2013505297.tif 000175
実施例１．２ｂ．１は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．１０−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
２４．Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ニコチンアミド
【化１４７】
2013505297.tif 000176
実施例１．２ｃ．１は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
２５．Ｎ−シクロヘキシル−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ニコチンアミド
【化１４８】
2013505297.tif 000177
実施例１．２ｃ．２は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎＭ）＞９８％、３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
２６．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）ニコチンアミド
【化１４９】
2013505297.tif 000178
実施例１．２ｉ．１は、１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎＭ）＞９８％、３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
２７．６−ブトキシ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
【化１５０】
2013505297.tif 000179
中間体１．１ｊの６−ブトキシニコチン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物は、水および食塩水で順次洗浄し、その後（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上で精製し、５１ｍｇ（６５％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
２８．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルニコチンアミド
【化１５１】
2013505297.tif 000180
実施例１．２ｍ．１は、中間体１．１ｍを用いて１．２ａ．１と同様な方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％、３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
２９．（Ｒ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド
【化１５２】
2013505297.tif 000181
ＴＦＡ塩（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールのＴＦＡ塩（６５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ニコチン酸（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、ＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中で室温で混合した。反応混合物を２時間同じ温度で撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合して食塩水（６０．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０−１００％）で精製し、生成物の（Ｒ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミドを、６７％収率で白色の固体物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  １Ｈ）、１．２６−１．２４（重複，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），単一ピーク、ｍ／ｅ３３３．２（［Ｍ＋１］+）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３３．１６１３（［Ｍ＋１］+，１００％）Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｆについて計算、３３３．１６１４。
【０３２２】
３０．ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロニコチネート（Ａ）
【化１５３】
2013505297.tif 000182
２，６−ジクロロニコチン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ2Ｏ（３０ｍｍｏｌ、６．５ｇ）およびＤＭＡＰ（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を一晩撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、１０％水溶液のＫ2ＣＯ3（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、赤みがかった油状物に濃縮し、この油状物は時間の経過とともに部分的に固化した。小サンプルを１ｇのシリカで処理し、ＤＣＭを含むセライトを通して濾過し、ＮＭＲスペクトルのために濃縮した。残りはそのまま使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、ｄ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、ｄ１．２７（ｓ，  ９Ｈ）。
【０３２３】
３１．ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ニコチネート（Ｂ）
【化１５４】
2013505297.tif 000183
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−フルオロベンジルアルコール溶液（９２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（９５％乾燥、１８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液Ａ（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、徐々に添加した。反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を水（１０ｍＬ）および塩化リチウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、Ｂと位置異性体（１１８ｍｇ、４８％）の不可分混合物を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％、３３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
３２．（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ニコチンアミド（Ｃ）
【化１５５】
2013505297.tif 000184
水酸化リチウム（８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中のＢ（１１８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を４０℃で一晩攪拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７４２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間室温で攪拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を、飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を精製し、位置異性体を水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの直線勾配を用いたＲＰ−ＨＰＬＣで分離して、表題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ  １Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％、３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
３３．（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（Ｄ）
【化１５６】
2013505297.tif 000185
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ（２６ｍｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（０．８２ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（２．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃で６０時間撹拌しながら加熱した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌを２滴の添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの直線勾配を用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％、３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
３４．行動評価−Ａ１のインビボ自発運動亢進試験
自発運動は、標準的な１６×１６のフォトセルの４３．２ｃｍ（Ｌ）×４３．２ｃｍ（Ｗ）×３０．５ｃｍ（Ｈ）の寸法のテストチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）内で移動した平均距離（ｃｍ）として評価した。動物を、薬物投与前の少なくとも３０分間、個々の活動チャンバに馴化させた。適切な薬物または媒体の投与に続き、活動を９０分間記録した。データは、試験期間にわたり５分間隔で記録した移動距離の平均（±標準誤差）として示した。データを、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析し、次いで適当な場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いてｐｏｓｔ−ｈｏｃテストを行った。差異は、ｐ≦０．０５である場合、有意であると見なした。
【０３２７】
薬物：ｄ−アンフェタミン硫酸塩をＳｉｇｍａ（カタログ番号Ａ５８８０−１Ｇ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。１０ｍｇのアンフェタミンを１０ｍｌの水に溶解した。試験化合物は、１０ｍｌ単位の容積に配合された。用量に応じた適切な量を２０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液に混合した。溶液を、動物が体重の１０倍に等しい容積を注射されるように配合した。次にこの混合物をディスメンブレータを使用して２〜３分間、氷上で超均一化した。その後、ｐＨを、０−１４ＥＭＤストリップを使用してチェックし、必要に応じてｐＨ６−７に調節した。その後混合物をボルテックスし、注射されるまで暖かい超音波浴中に保管した。
【０３２８】
用量：
【０３２９】
１．アンフェタミン  １ｍｇ／ｋｇ、皮下投与
【０３３０】
２．試験化合物  Ａ１、経口投与
【０３３１】
３．ビヒクル  ｐＨ７、皮下投与、静注
【０３３２】
動物：体重１２５ｇ−１５０ｇ、２−３月齢の雄のスプレーグ・ドウリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いた。ラットは、米国実験動物管理認定協会（ＡＡＬＡＣ）で認定された動物管理施設においてで、１２時間の照光／遮光サイクル（照光：午前６時；遮光：午後６時）の下で飼育されており、餌および飲料水を自由に摂取させていた。照光サイクル中に行われた実験プロトコルは、バンダービルト大学施設内動物実験委員会によって承認され、米国学術研究会議の動物実験に関する指針によって確立されたガイドラインに準拠したものであった。
【０３３３】
アンフェタミン誘発性自発運動亢進：Ｈａｒｌａｎの雄のスプレーグ・ドウリーラットを、１６×１６のフォトセルのＳｍａｒｔ  Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄ自発運動テストチャンバ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）において訓化させ、３０分間自発運動を自動的に記録した後、ビヒクルまたは試験化合物を投与した。次にラットをケージに入れた。６０分目に、すべてのラットに１ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたはビヒクルを皮下注射し、さらに６０分間監視した。動物の監視は合計１２０分おこなう。データは５分間ごとのビーム遮断の総回数として定義される歩行動作の変化として表現される。
【０３３４】
データ解析：用量反応試験のデータは、群間の分散分析によって解析した。投与の主な効果があった場合は、各用量群をビヒクルアンフェタミンの群と比較した。計算は、ＪＭＰ  ＩＮ  ８（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）の統計ソフトウェアを使用して行い、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｕｇｕａ、ＭＡ）を使用してグラフ化した。
【０３３５】
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明において各種改変および変形がなされ得ることは、当業者には明白であろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮と本明細書に開示される本発明の実施から当業者には明白であろう。本明細書および実施例は単なる例示として考慮されるべきであり、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲の記載により示されることが意図されている。
【図１】
2013505297.tif 000198
【図２】
2013505297.tif 000199
【図３】
2013505297.tif 000200
【図４】
2013505297.tif 000201
【国際調査報告】
2013505297.tif 000202