(57)【要約】  本発明は、式(I)又は(Ia)の化合物、精神障害、特に異なる病因のうつ病を治療するためのそれらの使用、及びそれらの製造方法に関する。精神障害の治療のために提供される化合物は、一般式(I)により、メソ形-S,2S,1'R,2'R-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンとして表すことができ（式中、R、X、及びnは明細書に定義されたとおりである）、又はその医薬として許容し得る塩、水和物などのその溶媒和物、及びそのような化合物を含む医薬組成物であり、但し、式(I)の化合物がメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(R=Me, X=CH2, n=2)(式Ia)でないことを条件とする。【化１】2013542200.tif 000024【選択図】なし
2013542200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのメソ形の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物などのその溶媒和物：
【化１】
2013542200.tif 000022
（式中、nは2〜12の整数であり、
Rは、（C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、アリール、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、（C1-C10)アルコキシ、アミノ、CO2(C1-C10)アルキル、CO(C1-C10)アルキル(アリール)、(C1-C10)アルキルアミノ、CO(C1-C10)アルキル(ヘテロアリールアリール)から選択され、式中、Rは、ハロ、ヒドロキシ、オキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテレロアリール、（C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、（C1-C10)アルコキシ、アミノ、CO2(C1-C10)アルキル、CO(C1-C10)アルキル(アリール)、(C1-C10)アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、或いは
同じ炭素に結合している2つのR置換基が、それらが結合している炭素とともに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、アリールにより任意に置換されてよい(C3-C10)シクロアルキレン、(C3-C10)ヘテロシクロアルキレンから選択される環を形成することができ、
XはCZ2-Yであり、式中、Zは、H、ハロ、シアノ、任意に置換されている（C1-C10)アルキル、任意に置換されている(C2-C10)アルケニル、任意に置換されている(C2-C10)アルキニル、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルから独立に選択され、
Yは、単結合、CZ2、O、S、NH、N((C1-C10)アルキル)から選択されるが、
但し、式(I)の化合物がメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(R=Me, X=CH2, n=2)でないことを条件とする）。
【請求項２】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.5]オクト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジメチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジメチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[5-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ペンチル]-3,3-ジメチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-メチル-3-プロピルジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-プロピルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-イソプロピル-3-メチル-ジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-イソプロピルジアジリジン。
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジエチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジプロピルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジブチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジペンチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジオクチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジノニルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジデシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジエチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジプロピルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジブチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジペンチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジオクチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジノニルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジデシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジエチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジプロピルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジブチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジペンチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジオクチルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジノニルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジデシルジアジリジン
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が錠剤又はカプセル剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神障害の治療のために、その必要のある患者に投与される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神病態の1種以上を治療するために、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法。
【請求項１１】
前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
式Iaの化合物、すなわちメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン：
【化２】
2013542200.tif 000023
及びその塩、水和物などのその溶媒和物、及び任意の溶媒の結晶化により製造される任意のその結晶形（共結晶及び多形体を含む）、並びにそのような化合物を含む医薬組成物、及び精神障害、特に異なる病因のうつ病を治療するためのこの化合物の使用、及びにそれらの製造方法。
【請求項１４】
その医薬として許容し得る塩又は溶媒和物の形態である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が結晶形態であり、溶媒からの結晶化により製造される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
医薬組成物の形態である、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤。
【請求項１７】
前記医薬組成物が錠剤又はカプセル剤を含む、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神障害の治療のために、その必要のある患者に投与される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神病態の1種以上を治療するための、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法。
【請求項２２】
前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、メソ形としての式(I)の化合物、それらの医薬として許容し得る塩、それらを含む医薬組成物、精神疾患、特に種々のうつ病の治療のためのそれらの使用、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
うつ病は、現在、広範な形態の精神疾患の1つである。うつ状態は、多くの精神的及び身体的な苦痛も伴う。これらの病態の治療に使用できる多数の抗うつ剤は、異なるクラスの多くの抗うつ剤にわたる。しかし、抗うつ剤は、2種の主な種類に分かれる：1)モノアミノオキシダーゼ(MAO)の阻害剤（例えば、ニアラミダム(nialamidum）-イソニコチン酸誘導体、ピラジドール-インドールの誘導体）及び2)モノアミン神経伝達物質（ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン）のニューロン受容体の阻害剤（例えば、イミプラミナム(imipraminum）-イミノジベンジルの誘導体-三環系抗うつ剤のクラス）。混合した作用機序を有する「非定型」抗うつ剤もある。
【０００３】
全ての抗うつ剤の一般的な性質は、気分及び通常の精神状態の向上を伴う患者の感情領域に対する良い影響である。しかし、疾病の多様な病因形態により、薬物の個別な選択が必要である。その一方で、抗うつ剤の大多数は、多かれ少なかれ重症の副作用を有することが示されている。例えば、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプリン(nortrypline）、アミトリプリン(amitrypline）、ドキセピン、及びプロトリプリン(protryplin）を含む三環系抗うつ剤は、種々の抗コリン性副作用、眠気、起立性低血圧症、心律動異常、及び体重増加をもたらす。これらの性質により、三環系抗うつ剤は、年配の患者、特に心血管疾患を有する患者の治療には好都合でない。公知の抗うつ剤の治療効果は、患者への適用を始めた数週間後に初めて現れる。
【０００４】
うつ病性障害及び不安障害の治療におけるセロトニンの役割は、種々の5-HT受容体サブタイプの活性化の程度を高める作用をする選択的5-HT再取り込み阻害剤の治療作用により強調されている[Blier P.及びWard M.の文献,Biol. Psychiatry, 2003, 53, 193-203]。別な種類の抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害に基づいて最近30年間に発見された。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI)と名付けられたそのようなクラスの薬剤は、うつ病及び関連疾患の治療に奏功し、1980年代から最もよく処方される薬物の1つになった。しかし、SSRIの使用は、全セロトニン受容体の無差別な活性化につながり、その結果、望ましくない受容体サブタイプでの望ましくない経路におけるセロトニンの望ましくない作用があり得る[Stahl S M.の文献, 2008, Essential Psychopharmacology (3rd ed.), 531]。さらに、SSRIは多くの副作用をもたらす。例えば、フルオキセチン(Prozac)、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、及びシタロプラム(Cipramil)などのSSRIは、胃腸の苦痛、神経過敏、激越、及び不眠に関連がある。
【０００５】
SSRI、例えばフルオキセチン(Prozac)が、療法の最初の数ヶ月の間に、特に小児及び十代の患者に自殺の確率を高める可能性があることが示された。多くの場合、自殺のリスク増大は、真の抗うつ効果の前に起こる速い刺激作用に関連する。その結果、自殺する傾向のある患者は、未だ悲しい気分又は不安定な気分であるうちに、その自殺の意図を実現するに十分な強さ又は力を発揮することがある。
【０００６】
さらに、多くの公知の抗うつ剤は、やはり自殺リスクを高め得る不安、睡眠異常、又は精神病状態を誘発し得る。多くの自殺及び攻撃的な行動の例が米国で報告されており、それらは患者がフルオキセチン(Prozac)療法を受けている間に起こった。
うつ病性障害及び不安障害に対する種々の治療手法があるものの、公知の抗うつ薬物は、特に長期の療法の間の多種多様な反応、起こりうる療法への抵抗性、所望の治療効果の前の長い潜伏期間、及び多くの有害作用などの多くの欠点を有する。そのため、多くの効能のある薬剤が抗うつ療法に広く使用されているにもかかわらず、向上した忍容性及び適切な効能を持つ新薬が今でも必要とされている。
【０００７】
新規な抗うつ剤を探索する期待が持てる方法は、公知の抗うつ剤の構造を考察して新しいクラスの化合物を研究することである。
ジアジリジン誘導体は、そのいくつかの代表物がモノアミノオキシダーゼ(MAO)阻害剤としての活性を示したことから、潜在的に活性のある抗うつ剤のクラスとして作用すると予測される(C. J. Paget, C. S. Davisの文献、J. Med. Chem., 1964 7, 626; R. G. Kostianovsky, G. V. Shustov, O. G. Nabiev, S. N. Denisenko, S. A. Sukhanova, E. F. Lavretskayaの文献、Khim-Pharm. J., 1986, 20, 671)。
【発明の概要】
【０００８】
全般的な態様において、本発明は、式(I)の化合物、これらの化合物の使用、それらの医薬として許容し得る塩、精神障害、特に種々の病因のうつ病の治療のためのそれらを含む医薬組成物、及びそれらの製造方法を提供する。本発明によると、精神障害の治療のための化合物は、下記の式を有するメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物などのその溶媒和物、及びそのような化合物を含む医薬組成物である：
【化１】
2013542200.tif 000003
（式中、nは2〜12の整数であり、
Rは、（C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、アリール、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、（C1-C10)アルコキシ、アミノ、CO2(C1-C10)アルキル、CO(C1-C10)アルキル(アリール)、(C1-C10)アルキルアミノ、CO(C1-C10)アルキル(ヘテロアリールアリール)から選択され、式中、Rは、ハロ、ヒドロキシ、オキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、（C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、（C1-C10)アルコキシ、アミノ、CO2(C1-C10)アルキル、CO(C1-C10)アルキル(アリール)、(C1-C10)アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、或いは
同じ炭素に結合している2つのR置換基が、それらが結合している炭素とともに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、アリールにより任意に置換されてよい(C3-C10)シクロアルキレン、(C3-C10)ヘテロシクロアルキレンから選択される環を形成することができ、
XはCZ2-Yであり、式中、Zは、H、ハロ、シアノ、任意に置換されている（C1-C10)アルキル、任意に置換されている(C2-C10)アルケニル、任意に置換されている(C2-C10)アルキニル、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルから独立に選択され、
Yは、単結合、CZ2、O、S、NH、N((C1-C10)アルキル)から選択されるが
但し、式Iの化合物がメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(R=Me, X=CH2, n=2)でないことを条件とする）。
【０００９】
メソ化合物又はメソ異性体は、少なくともその2つが光学活性である1組の立体異性体のうち非光学活性な要素である。これは、2つ以上の立体異性体(キラル中心)を含むにもかかわらず化合物がキラルでないことを意味する。
他の全般的な態様において、本発明は、式(Ia)の化合物、すなわち、メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン、精神障害、特に種々の病因のうつ病の治療のためのこの化合物の使用、及びこの化合物の製造方法に関する。本発明のこの態様によると、精神障害の治療のための化合物は、下記の式を有するメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン：
【化２】
2013542200.tif 000004
並びにその塩、水和物などのその溶媒和物、及び任意の溶媒の結晶化により製造されるその任意の結晶形（共結晶及び多形体を含む）、並びにそのような化合物を含む医薬組成物である。
【００１０】
式I及び式Iaの化合物は、公知の抗うつ薬物（ニアラミダム（Nyalamidum）、イミプラミナム（Imipraminum）、ピラジドラム（pyrazidolum））に匹敵する高い抗うつ活性を示し、その望ましい治療効果をより速く発揮する。それらは、一回の投与後ですら効果的であることが示された。それらは、公知の抗うつ剤に比べて低い急性毒性及び慢性毒性を有し(ニアラミダムのLD50 = 820 mg/kg、イミプラミナム= 150 mg/kg、Prozac = 340 mg/kg、シプラミル = 1.7 mg/kgに比べてLD50 = 1000-1500 mg/kg)、体内、血液学的、及び生化学的パラメーターの病的変化を生み出さず、したがって長期の用途にある。
【００１１】
式I及び式Iaの化合物の抗うつ作用は、脳の神経化学的プロセスの調節に必要なセロトニン疑似活性及びドーパミン疑似活性に主に関連している。それらは、一方で線条体のドーパミンD-2受容体に高い親和性で結合してそれらを調節するのに、他方では脳及び肝臓の組織中でMAO活性を阻害するのに、独自の複雑な作用機序を有する。さらに、それらが抗コリン作用を全く持たないことも注目に値する。
抗うつ活性は、抗精神病活性及び鎮静活性を伴うことがある。抗精神作用のスペクトルにおいて、行動及び生化学的な逸脱の正常化による成果に基づき、抗神経症作用が存在する。
【００１２】
それらは、プロセス、動物の刺激教育、あまり訓練されていないラットの技術の遂行、重要な記憶の保存の促進に影響を及ぼす。
それらは、アドレノポジティブ（adrenopositive）活性、脳の皮質中でノルアドレナリンの復帰発作(return seizure）を減少させる能力を示す。
それらは、心臓毒性作用も肝臓毒作用も全く持たず、心収縮の律動、脈拍数、又は強度に影響を及ぼさない。それらは、心筋に直接的な影響を全く持たず、伝導時間を減少させず、負の変力性効果を全く発揮せず、動脈圧力を低下させず、アドレナリンへの反応を変更しない。三環系抗うつ剤は、起立性低血圧、頻脈、P-Q、Q-R-S、及びQ-T間隔の減少、心耳及び心室の不整脈を誘発することが知られているので、この性質は非常に重要である。
化合物I及びIaの作用の性質により、標準的な抗うつ剤に抵抗性のある年配の患者を含む、標準的な抗うつ剤による療法に抵抗性のある患者の治療にそれを使用することができる。
【００１３】
本発明は、精神障害及びうつ病性障害を治療するための医薬組成物にも関する。式I及びIaの化合物並びにその医薬として許容し得る塩により治療できるそのような精神病態の例は、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害(childhood disorders）、認知障害、異なる原因のうつ病（例えば、メランコリー型うつ病、重症うつ病、精神病性うつ病)、うつ病(depressive desease)、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと(feeling of reluctance)、催眠剤障害(hypnotic disorder)、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態（melancholia）、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病(premenstrual associated depression)、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病（例えば、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、薬物誘発性精神病)、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害(substance disorders)、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさ(unmodivation)である。
【００１４】
うつ病性障害は、大うつ病、気分変調症、及び非定型うつ病、又は特定不能のうつ病(「小うつ病」)の診断を包含する。うつ病性障害の異なるサブグループは、「精神疾患の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版(DSM-IV)により分類及び定義されている。(アメリカ精神医学会、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版, Primary Care Version (DSM-IV-PC). American Psychiatric Association Press, Washington, D.C. 1995)。DSM-IVによると、「大うつ病」の診断には、患者が、診断期間の間に下記の9つの症状のうち少なくとも5つを示すことが必要である：1)ほとんど1日中の抑うつ気分(朝に最も激しい);2)ほとんど全ての活動における興味又は喜びの著しい減退(無快感症);3)著しい体重増加又は減少;4)不眠又は睡眠過剰;5)精神運動性の激越又は制止;6)疲労又は気力の減退;7)罪責感及び無価値感;8)集中力減退及び決断困難;並びに9)死又は自殺についての反復思考。大うつ病の診断を支持するためには、抑うつ気分又は興味の減退(無快感症)が、観察される5つの症状のうちの1つでなければならない。対照的に、最もよく見られる形態のうつ病である「非定型うつ病」又は「特定不能のうつ病」(「小うつ病」とも呼ばれる)の診断には、少なくとも2週間毎日又はほとんど毎日2〜4つの抑うつ症状が存在することが必要である。気分変調症は、少なくとも2年間連続する無快感症、自尊心の低下、及び気力の減退を特徴とする、慢性の強度の低い気分障害である。季節性情動障害は、季節による変動により特徴付けられる、大うつ病の一形態であると考えられる。
【００１５】
本発明は、式I及びIaの化合物のメソ形の製造のための方法にも関する。
本発明は、式Iaの化合物の存在なしに、有効成分として式Iの化合物からなる、又は基本的になる医薬組成物にも関する。該医薬組成物は、式Iの化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含むが、式Iaの化合物を含まない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
メソ形としての式I及びIaによる化合物の合成は、加熱時にジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。合成の間、式I及びIaによる化合物は、1:1の比のメソ形とラセミ体との混合物として形成される。形成された抗うつ活性を示すメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離される。次いで、アセトンは蒸発され、残りがCHCl3中で3時間還流される。この溶液は、1:1の比のメソ形とラセミ体との混合物を含む。メソ形は単離され、残りはもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで(典型的には4〜5回)繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後に生じるメソ形の単離の後に残る部分の蓄積物と共に最も良好に実施される。
【００１７】
1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジン(化合物I)をメソ形とラセミ体との混合物として合成する方法が3種ある。第一の方法は、非プロトン性溶媒中二級又は三級アミンの存在下でのケトキシムアリールスルホネート2a,bとα,ω-ジアミン3との反応に基づく(スキーム1)。
【化３】
2013542200.tif 000005
【００１８】
第二の方法は、pHoptのメタノール-水混合物中での、ケトンと、α,ω-ジアミン3と、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)との反応に基づく(スキーム2）。
【化４】
2013542200.tif 000006
【００１９】
pHoptは、式Iの最終ジアジリジンを最高の収率で得る最適pHを意味するように使用される。カルボニル化合物中の置換基の-I効果が増し、アミンのpKBH+値が低下するので、水中でのジアジリジン1の最高収率が、あまりアルカリ性でない領域にシフトする最適pH(pHopt)で得られることを見いだした。さらなる説明は、例えば下記の参考文献に見いだされる:(a) Kuznetsov, V. V.; Makhova, N. N.; Strelenko, Yu. A.; Khmel'nitskii, L. I. Izv.の文献、Acad. Nauk, SSSR, Ser. Khim. 1991, 2861 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 2496 (Engl. Transl.)]及び(b) Kuznetsov, V. V.; Makhova, N. N.; Khmel'nitskii, L. I. Izv.の文献、Acad. Nauk, Ser. Khim. 1997, 1410 [Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 1354 (Engl. Transl.)]。これらの定期刊行物の両方の内容は、引用によりそのまま、特に最適化されたpH及び最適pHを得る技術の開示に関して、本明細書に組み込まれる。
【００２０】
第三の方法は、pHoptのメタノール-水混合物中での、ケトンと、1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン4と、HASAとの反応に基づく(スキーム3)。
【化５】
2013542200.tif 000007
【００２１】
最初の1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン4は、対応するケトンと、HASAと、ω-アシルアミノアルキルアミン5との中間体6を経る反応、それに続くそれらの塩基性加水分解に基づいて合成された(スキーム4)。
【化６】
2013542200.tif 000008
【００２２】
上述の方法により得られる化合物Iは全て、1:1の比のメソ形とラセミ体との混合物である。メソ形のみが精神障害の治療に使用できるので、ラセミ体は全てメソ形に転化された。この過程は、ジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。化合物Iの形成されたメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離された。次いで、アセトンは蒸発され、残りはCHCl3中で3時間還流される。この溶液は再び、1:1の比でメソ形とラセミ体との混合物を含んでいた。メソ形が単離されて、残りがもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで(4〜5回)繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後の単離工程から生じる物質で実施することが推奨される。
ジアステレオマーを分離する他の方法は、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーの適用である。
【００２３】
式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない：
1.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.5]オクト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ia)
2.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ib)
3.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ic)
4.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[5-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ペンチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Id)
5.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ie)
6.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(If)
7.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(Ig)
8.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ih)
9.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-メチル-3-プロピルジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-プロピルジアジリジン(Ii)
10.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-イソプロピル-3-メチル-ジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-イソプロピルジアジリジン(Ij)。
【００２４】
式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない：
11.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジエチルジアジリジン(IIa)
12.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジプロピルジアジリジン(IIb)
13.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジブチルジアジリジン(IIc)
14.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジペンチルジアジリジン(IId)
15.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン(IIe)
16.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン(IIf)
17.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジオクチルジアジリジン(IIg)
18.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジノニルジアジリジン(IIh)
19.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジデシルジアジリジン(IIi)
20.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン(IIj)。
【００２５】
式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない：
21.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジエチルジアジリジン(IIIa)
22.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジプロピルジアジリジン(IIIb)
23.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジブチルジアジリジン(IIIc)
24.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジペンチルジアジリジン(IIId)
25.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン(IIIe)
26.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン(IIIf)
27.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジオクチルジアジリジン(IIIg)
28.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジノニルジアジリジン(IIIh)
29.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジデシルジアジリジン(IIIi)
30.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン(IIIj)。
【００２６】
式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない：
31.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジエチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジエチルジアジリジン(IVa)
32.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジプロピルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジプロピルジアジリジン(IVb)
33.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジブチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジブチルジアジリジン(IVc)
34.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジペンチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジペンチルジアジリジン(IVd)
35.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジヘキシルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジヘキシルジアジリジン(IVe)
36.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジヘプチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジヘプチルジアジリジン(IVf)
37.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジオクチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジオクチルジアジリジン(IVg)
38.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジノニルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジノニルジアジリジン(IVh)
39.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジデシルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジデシルジアジリジン(IVi)
40.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3-メチル-3-エチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3-メチル-3-エチルジアジリジン(IVj)。
【００２７】
同様に、1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジン(式Ia)をメソ形とラセミ体との混合物として合成する方法が3種ある。第一の方法は、非プロトン性溶媒中二級又は三級アミンの存在下でのケトキシムアリールスルホネート2とα,ω-ジアミン3との反応に基づく(スキーム1a)。
【化７】
2013542200.tif 000009
【００２８】
第二の方法は、pHoptのメタノール-水混合物中での、ケトンと、α,ω-ジアミン3と、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)との反応に基づく(スキーム2a）。
【化８】
2013542200.tif 000010
【００２９】
pHoptは、式Iの最終ジアジリジンを最高の収率で得る最適pHを意味するように使用される。カルボニル化合物中の置換基の-I効果が増し、アミンのpKBH+値が低下するので、水中でのジアジリジン1の最高収率が、あまりアルカリ性でない領域にシフトする最適pH(pHopt)で得られることを見いだした。さらなる説明は、例えば下記の参考文献に見いだされる:(a) Kuznetsov, V. V.; Makhova, N. N.; Strelenko, Yu. A.; Khmel'nitskii, L. I. Izv.の文献、Acad. Nauk, SSSR, Ser. Khim. 1991, 2861 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 2496 (Engl. Transl.)]及び(b) Kuznetsov, V. V.; Makhova, N. N.; Khmel'nitskii, L. I. Izv.の文献、Acad. Nauk, Ser. Khim. 1997, 1410 [Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 1354 (Engl. Transl.)]。これらの定期刊行物の両方の内容は、引用によりそのまま、特に最適化されたpH及び最適pHを得る技術の開示に関して、本明細書に組み込まれる。
【００３０】
第三の方法は、pHoptのメタノール-水混合物中での、ケトンと、1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン4と、HASAとの反応に基づく(スキーム3a)。
【化９】
2013542200.tif 000011
【００３１】
最初の1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン4は、対応するケトンと、HASAと、ω-アシルアミノアルキルアミン5との中間体6を経る反応、それに続くそれらの塩基性加水分解に基づいて合成された(スキーム4a)。
【化１０】
2013542200.tif 000012
上述の方法により得られる化合物Iaは全て、1:1の比のメソ形とラセミ体との混合物である。メソ形のみが精神障害の治療に使用できるので、ラセミ体は全てメソ形に転化された。この過程は、ジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。化合物Iの形成されたメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離された。次いで、アセトンは蒸発され、残りはCHCl3中で3時間還流される。この溶液は再び、1:1の比でメソ形とラセミ体との混合物を含んでいた。メソ形が単離されて、残りがもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで(4〜5回)繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後の単離工程から生じる物質で実施することが推奨される。
ジアステレオマーを分離する他の方法は、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーの適用である。
【００３２】
式I及びIaの化合物は塩基性を有し、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成し得る。医薬として許容し得る塩の製造に使用できる酸は、非毒性の塩を形成するもの、例えば、医薬として許容し得るアニオン、例えば、ホスフェート、アセテート、オキサレート、スクシネート、マレエート、ベンゾエートなどを含む塩である。
【００３３】
式I及びIaの化合物並びにその医薬として許容し得る塩は、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病（例えば、メランコリー型うつ病、重症うつ病、精神病性うつ病)、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病（例えば、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、薬物誘発性精神病)、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの治療に有用である。
【００３４】
うつ病性障害は、大うつ病、気分変調症、及び非定型うつ病、又は特定不能のうつ病(「小うつ病」)の診断を包含する。うつ病性障害の異なるサブグループは、「精神疾患の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版(DSM-IV)により分類及び定義されている。(アメリカ精神医学会、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版、Primary Care Version (DSM-IV- PC). American Psychiatric Association Press, Washington, D.C. 1995)。DSM-IVによると、「大うつ病」の診断には、患者が、診断期間の間に下記の9つの症状のうち少なくとも5つを示すことが必要である：1)ほとんど1日中の抑うつ気分(朝に最も激しい);2)ほとんど全ての活動における興味又は喜びの著しい減退(無快感症);3)著しい体重増加又は減少;4)不眠又は睡眠過剰;5)精神運動性の激越又は制止;6)疲労又は気力の減退;7)罪責感及び無価値感;8)集中力減退及び決断困難;並びに9)死又は自殺についての反復思考。大うつ病の診断を支持するためには、抑うつ気分又は興味の減退(無快感症)が、観察される5つの症状のうちの1つでなければならない。対照的に、最もよく見られる形態のうつ病である「非定型うつ病」又は「特定不能のうつ病」(「小うつ病」とも呼ばれる)の診断には、少なくとも2週間毎日又はほとんど毎日2〜4つの抑うつ症状が存在することが必要である。気分変調症は、少なくとも2年間連続する無快感症、自尊心の低下、及び気力の減退を特徴とする、慢性の強度の低い気分障害である。季節性情動障害は、季節による変動により特徴付けられる、大うつ病の一形態であると考えられる。
【００３５】
さらに、式I及びIaの化合物は、最近最も切迫した薬剤問題の1つとなった大災害時医薬(catastrophe medicine）にも適用できる。
式I及びIaの化合物の抗うつ作用の実行において、最も重要な特徴は、脳の神経化学的プロセスの調節に必要なセロトニン疑似及びドーパミン疑似活性である。それらは、一方で線条体のドーパミンD-2受容体に高い親和性で結合してコース適用(course application)の結果としてそれらを調節するのに、他方では脳及び肝臓の組織中でMAO活性を阻害するのに、独自の複雑な作用機序を有する。さらに、それらが抗コリン作用を全く持たないことも注目に値する。
【００３６】
抗うつ活性は、抗精神病活性及び鎮静活性を伴うことがある。抗精神作用のスペクトルにおいて、行動及び生化学的な逸脱の正常化により示す、抗神経症作用が存在する。それらは、抑うつ活性が全くない。
それらは、プロセス、動物の刺激教育、あまり訓練されていないラットの技術の遂行に影響を及ぼし、記録すべき痕跡、例えば重要な記憶の保存を促進する。
それらは、アドレノポジティブ活性、脳の皮質中でノルアドレナリンの復帰発作を減少させる能力を示す。
【００３７】
それらは、心臓毒性作用も肝臓毒作用も全く持たず、心収縮の律動、脈拍数、又は強度に影響を及ぼさない。それらは、心筋に直接的な影響を全く持たず、伝導時間を減少させず、負の変力性効果を全く発揮せず、動脈圧力を低下させず、アドレナリンへの反応を変更しない。三環系抗うつ剤は、起立性低血圧、頻脈、P-Q、Q-R-S、及びQ-T間隔の減少、心耳及び心室の不整脈を誘発することが知られているので、この性質は非常に重要である。
化合物I及びIaの作用の性質により、標準的な抗うつ剤による療法に抵抗性のある年配の患者を含む、標準的な抗うつ剤による療法に抵抗性のある患者の治療にそれを使用することができる。
【００３８】
異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化により分離できる。ジアステレオマー(メソ形及びラセミ体)は、例えば、分別結晶化、HPLC、又はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離できる。
本発明の組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体を使用して従来の方法で製剤できる。式I及びIaの活性化合物は、経口、頬側、鼻腔内(intransal)、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下)又は直腸用に製剤できる。
【００３９】
うつ病及び不安のための薬剤としての治療的使用において、本発明の化合物は、単独又は医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤と組み合わせて使用される。標準的な医薬製剤技術、例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences）」, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1990)に開示されている技術などが利用できる。本発明の化合物は、経口又は非経口的に、そのまま又は従来の医薬担体と組み合わせて投与できる。「担体」は、哺乳動物への投与に好適な1種以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトープ(hydrotopes)、界面活性剤、及び封入物質がある。「適合性のある」は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の効能を著しく低下させるような相互作用がないように、構造式(I)又は(Ia)により表されるジアジリジン化合物と、かつ互いに混合できることを意味する。担体は、治療される哺乳動物への投与に好適であるように純度が十分に高く、毒性が十分に低くなければならない。担体は不活性であり得るが、或いは、医薬上の利益、化粧上の利益、又は両方を有し得る。
【００４０】
担体の選択は、構造式(I)及び(Ia)により表される化合物が投与される経路及び組成物の形態に依存する。組成物は、例えば、全身投与(例えば、経口、直腸、鼻腔内、舌下、頬側、又は非経口)に好適な種々の形態でよい。
医薬組成物中の各成分の正確な量は、種々の因子に依存する。構造式(I)により表されるジアジリジン化合物の量は、選択される医薬の結合親和性(IC50)に依存する。医薬と共に使用される担体の量は、化合物の投薬単位あたりの投与に実際的な量の物質を提供するのに十分である。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、下記の参考文献に記載されている:「現代製薬学(Modern Pharmaceutics)」, 第9章及び10章, Banker及びRhodes編(1979); Liebermanらの文献、「医薬剤形：錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets)」(1981); 及びAnselの文献、「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」, 第2版(1976)、これらのそれぞれの全体は、剤形の技術及び組成物を示すために、引用によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【００４１】
適用可能な固体担体は、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用し得る1種以上の物質を含み得るが、これらに限定されない。散剤において、担体は、微粉砕された有効成分と混合できる微粉砕された固体であり得る。錠剤において、有効成分は、好適な比率で好適な圧縮性を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮され得る。散剤及び錠剤は、最高約99%の有効成分を含み得る。
【００４２】
好適な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン(polyvinylpyrrolidine)、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂がある。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤の製造に使用できる。
【００４３】
本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、又は医薬として許容し得る油若しくは脂などの医薬として許容し得る液体担体に溶解又は懸濁し得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、又は浸透圧調整剤などの他の好適な医薬添加剤を含み得る。経口及び非経口投与用の液体担体の好適な例には、水(特に上述の添加剤を含むもの、例えば、セルロース誘導体、例えば限定はされないがカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)、アルコール(例えば、限定されないが、一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコール)、及びその誘導体、並びに油(例えば、限定はされないが、分留されたココナツ油及び落花生油)がある。
【００４４】
非経口投与には、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性のエステルでもよい。滅菌の液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物に使用される。滅菌された溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は皮下注射に使用できる。滅菌溶液は、静脈内にも投与できる。
【００４５】
経口投与は、液体組成物形態又は固体組成物形態のいずれかになり得る。一実施態様において、本化合物を含む医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤又はカプセル剤である。そのような形態において、組成物は、適切な量の有効成分を含む単位投与量に細分され得る。単位剤形は、包装された組成物、例えば、包装された散剤、バイアル、アンプル、充填してあるシリンジ又は液体を含むサシェでもよい。或いは、単位剤形は、例えば、カプセル又は錠剤自体でもよく、又は包装された形態の適切な数のそのような組成物でもよい。使用すべき治療上有効な用量は医師により変更又は調節され得るが、治療される具体的な病態（複数可）、患者の体格、年齢、反応パターンにより、一般に約0.5 mg〜約750 mgの範囲である。
【００４６】
本発明による化合物の有効量は、治療される特定の病態、治療される患者の年齢及び肉体的状態、病態の重症度、治療の期間、同時療法の性質、投与経路、使用される特定の医薬として許容し得る担体、及び類似の因子により、担当医の知識及び専門技術の範囲内で変動するだろう。本発明の化合物は、1日あたり約0.7〜約7000 mg、特に約1.0〜約1000 mgの用量で患者に投与され得る。例えば、体重がおよそ70kgの通常のヒトの成人では、投与量は、体重kgあたり約0.01〜約100mgの１日量となる。しかし、利用される具体的な用量は、患者の要件、患者の病態の重症度、及び化合物の活性により変わり得る。特定の状況に対して最適な用量の決定は臨床的に決定することができ、当業者の技量のレベル内にある。これらの用量は1日あたりの投与率に基づいているが、本発明の化合物は、1日2回、週に2回、週に1回、又は月に1回など、他の間隔でも投与できる。当業者ならば、他の投与間隔に好適な有効量を計算できるだろう。
【００４７】
医薬組成物中の各成分の正確な量は種々の因子に依存する。医薬組成物に加えられるジアジリジン化合物の量は、典型的にはナノモラー(nM)単位で表される化合物のIC50に依存する。例えば、医薬のIC50が1 nMである場合、ジアジリジン化合物の量は約0.001〜約0.3%であろう。医薬のIC50が10 mMである場合、ジアジリジン化合物の量は約0.01〜約1%であろう。医薬のIC50が100 nMである場合、ジアジリジン化合物の量は約0.1〜約10%であろう。医薬のIC50が1000 nMである場合、ジアジリジン化合物の量は1〜100%、好ましくは5%〜50%であろう。ジアジリジン化合物の量が先に明示された範囲外（例えば、より低い）である場合、治療の効能は低下し得る。当業者は、IC50を計算し理解する方法を理解している。組成物の残り、およそ100%までは、医薬として許容し得る担体又は賦形剤でよい。
【００４８】
本発明のより良い理解は、本発明を説明するが限定すると解釈されるものではない下記の実施例に照らして得ることができる。経口投与では、医薬組成物は、医薬として許容し得る賦形剤、例えば、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ)とともに、例えば、従来の手段により製造される錠剤及びカプセル剤などの形態をとり得る。錠剤は、例えばアセチルフタリルセルロースを利用して、当分野に周知の方法によりつくることができる。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は多用量容器に、保存剤を加えて製造できる。
【００４９】
式(I)の化合物の製造に使用される無水の酸の具体例には、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。追加の酸について、「医薬塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19を参照できる。
【実施例】
【００５０】
下記の実施例は、式Iの化合物に適用される本発明をさらに説明するのに役立つが、その範囲を限定するとは、どのようにも解釈されないものとする。
1.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.5]オクト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ia)
2.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)プロピル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ib)
3.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ブチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ic)
4.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[5-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ペンチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Id)
5.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ie)
6.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(If)
7.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(Ig)
8.メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ih)
【００５１】
（実験のパート）
元素分析は、CHN Analyzer Perkin-Elmer 2400により実施した。IRスペクトル(ν, cm-1)は、SPECORD-M82分光器を使用して測定した。質量スペクトルは、Finnigan MAT INCOS-50装置を使用して測定した。NMRスペクトルは、CDCl3中でBruker AM-300分光器を使用して、1Hでは300 MHzで、13Cスペクトルでは75 MHzで、並びにBruker AV-600装置で、１H、13C、及び15Nでそれぞれ周波数600.13、150.90、及び60.81 MHzで記録した。CDCl3の残存プロトン(7.27 ppm)及び炭素(77.0 ppm)のシグナルのケミカルシフトを内部標準として使用した。スペクトルは30℃で測定した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート(Silufol)で、展開溶媒MeOH:NH3(25%) = 10:1で実施した。融点は、Gallenkamp装置(Sanyo)で測定した。
【００５２】
(ケトキシム-O-スルホネートからのメソ-1-［ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法)
α,ω-ジアミノアルカン3(0.1 mol)及びトリエチルアミン(0.3 mol)を、0.2 molのケトキシム-O-スルホネート2の40 mlのCH2Cl2中の温度10〜15℃の溶液に加えた。反応混合物を20〜22℃で24時間、次いで25〜30℃で90〜120時間、最初のエステル2の完全な転化のために（TLCモニタリング)のために撹拌した。さらに80 mlのCH2Cl2及び30 gの微粉砕K2CO3を加え、撹拌を5時間継続した。形成されたアリールスルホン酸カリウム塩を濾過し、50 mlのCH2Cl2で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶媒を除かれた混合物を、加熱しているアセトンに溶解させ、撹拌せずに室温に放冷した。沈殿物が形成し、これを濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた生成物をCHCl3に溶解させ、5時間還流した。次いで、CHCl3を蒸発させ、得られた生成物を、もう一度アセトンから撹拌せずに結晶化させた。この手順を4〜5回繰り返して、標記化合物、メソ-1-［ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIを与えた。
結晶化しない油性の物質には、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーが使用できる。
【００５３】
(ケトン、α,ω-ジアミノアルカン、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)からのメソ-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的方法)
α,ω-ジアミノアルカン(0.13 mol)を、ケトン(0.6 mol)の80 mlの水中の-1〜0℃の溶液に滴加し、50%H2SO4水溶液を加えて溶液のpHを9に調整し、同じ温度で、同時に40%KOH水溶液を加えてpHを8.5〜9に保ちながら1.5時間かけてHASA(0.5 mol)を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を〜0℃及びpH 8.5〜9で2時間撹拌し、自然に20℃に加熱し、同じpH及び温度で1.5〜2時間撹拌し、pHを12に上げ、反応混合物をこのpHで12時間保った。翌日、反応混合物を0℃に冷却し、50%H2SO4水溶液を加えてpHを7.3に下げ、撹拌を10〜15分間続け、沈殿物K2SO4を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層がKIの酸性溶液と積極的に反応するまで、目的とする生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、K2CO3で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで50℃以下の温度で蒸発させた。次いで、標記化合物のメソ形を、上述の全般的方法に類似の方法で得た。
【００５４】
(1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン、ケトン、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)からのメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法)
ケトン(0.1 mol)を、1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン(0.1 mol)の100 mlの水中の0〜5℃の溶液に加え、次いで、必要であれば、5〜10 mlのMeOHを、均質な溶液の形成まで加えた。50%H2SO4水溶液を加えて、溶液のpHを9に調整した。HASA(0.1 mol, 11.3 g)を、0〜5℃で、40%KOH水溶液を加えて一定に保ったpH9〜9.5で該溶液に少しずつ1.5時間かけて加えた。さらに反応混合物を、上述の全般的方法に類似の方法で処理した。
【００５５】
1)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.5]オクト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ia)
【化１１】
2013542200.tif 000013
2)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[3-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)プロプ-1-イル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ib)
収率 69.7%; 質量: M+ = 184.
3)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[4-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ブチ-1-イル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ic)
収率 61.0%, 融点. 82-83℃, 質量: M+ = 198.
4)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[5-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)ペント-1-イル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Id)
収率 47.3%; 質量: M+ = 212.
5)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ie)
収率 55.0%; 融点. 101-103℃, 質量: M+ = 210.
6)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(If)
収率 47.0%; 融点. 127-128℃, 質量: M+ = 222.
7)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン(Ig)
収率 54.0%; 融点. 110-112℃, 質量: M+ = 196
8)メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(1,2-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-1-イル)エチル]-1,2-ジアザスピロ[2.5]オクタン(Ih)
収率 48.0%; 融点. 130-132℃, 質量: M+ = 236。
【００５６】
下記の実施例は、式Iaの化合物に適用される本発明をさらに説明するのに役立つが、その範囲を限定するとは、どのようにも解釈されないものとする：メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ia)。
【００５７】
（実験のパート）
元素分析は、CHN Analyzer Perkin-Elmer 2400により実施した。IRスペクトル(ν, cm-1)は、SPECORD-M82分光器を使用して測定した。質量スペクトルは、Finnigan MAT INCOS-50装置を使用して測定した。NMRスペクトルは、CDCl3中でBruker AM-300分光器を使用して、1Hでは300 MHzで、13Cスペクトルでは75 MHzで、並びにBruker AV-600装置で、１H、13C、及び15Nでそれぞれ周波数600.13、150.90、及び60.81 MHzで測定した。CDCl3の残存プロトン(7.27 ppm)及び炭素(77.0 ppm)のシグナルのケミカルシフトを内部標準として使用した。スペクトルは30℃で測定した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート(Silufol)で、展開溶媒MeOH:NH3(25%) = 10:1で実施した。融点は、Gallenkamp装置(Sanyo)で測定した。
【００５８】
(ケトキシム-O-スルホネートからのメソ-1-［ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法)
α,ω-ジアミノアルカン3(0.1 mol)及びトリエチルアミン(0.3 mol)を、0.2 molのケトキシム-O-スルホネート2の40 mlのCH2Cl2中の温度10〜15℃の溶液に加えた。反応混合物を20〜22℃で24時間、次いで25〜30℃で90〜120時間、最初のエステル2の完全な転化のために（TLCモニタリング)のために撹拌した。さらに80 mlのCH2Cl2及び30 gの微粉砕K2CO3を加え、撹拌を5時間継続した。形成されたアリールスルホン酸カリウム塩を濾過し、50 mlのCH2Cl2で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶媒を除かれた混合物を、加熱しているアセトンに溶解させ、撹拌せずに室温に放冷した。沈殿物が形成し、これを濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた生成物をCHCl3に溶解させ、5時間還流した。次いで、CHCl3を蒸発させ、得られた生成物を、もう一度アセトンから撹拌せずに結晶化させた。この手順を4〜5回繰り返して、標記化合物、メソ-1-［ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジン、式Iaを与えた。
結晶化しない油性の物質には、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーが使用できる。
【００５９】
(ケトン、α,ω-ジアミノアルカン、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)からのメソ-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的方法)
α,ω-ジアミノアルカン(0.13 mol)を、ケトン(0.6 mol)の80 mlの水中の-1〜0℃の溶液に滴加し、50%H2SO4水溶液を加えて溶液のpHを9に調整し、同じ温度で、同時に40%KOH水溶液を加えてpHを8.5〜9に保ちながら1.5時間かけてHASA(0.5 mol)を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を〜0℃及びpH 8.5〜9で2時間撹拌し、自然に20℃に加熱し、同じpH及び温度で1.5〜2時間撹拌し、次いでpHを12に上げ、反応混合物をこのpHで12時間保った。翌日、反応混合物を0℃に冷却し、50%H2SO4水溶液を加えてpHを7.3に下げ、撹拌を10〜15分間続け、沈殿物K2SO4を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層がKIの酸性溶液と積極的に反応しなくなるまで、目的とする生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、K2CO3で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで50℃以下の温度で蒸発させた。次いで、標記化合物のメソ形を、上述の全般的方法に類似の方法で得た。
【００６０】
(1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン、ケトン、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HASA)からのメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[ω-(3,3-ジアルキルジアジリジン-1-イル)アルキル]-3,3-ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法)
ケトン(0.1 mol)を、1-(ω-アミノアルキル)-3,3-ジアルキルジアジリジン(0.1 mol)の100 mlの水中の0〜5℃の溶液に加え、次いで、必要であれば、5〜10 mlのMeOHを、均質な溶液の形成まで加えた。50%H2SO4水溶液を加えて、溶液のpHを9に調整した。HASA(0.1 mol, 11.3 g)を、0〜5℃で、40%KOH水溶液を加えて一定に保ったpH9〜9.5で該溶液に少しずつ1.5時間かけて加えた。さらに反応混合物を、上述の全般的方法に類似の方法で処理した。
【００６１】
メソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ia)。ジアステレオマーの混合物の収率77.5〜87.5%。1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン(Ia)のメソ形の最終収率は65〜75%であった。構造は、元素分析、スペクトルキャラクタリゼーション、及びX線回折試験(図1)により支持された。
【化１２】
2013542200.tif 000014
【化１３】
2013542200.tif 000015
【００６２】
下記の生物学的実施例は、うつ病性障害の症状の予防及び治療のための式(I)の化合物の潜在的な有用性を説明するが、本発明を限定しない。
【００６３】
（生物学的実施例）
（実施例1）
(黒白箱試験(black and white box test)）
黒白試験（明暗試験とも呼ばれる）は、齧歯類の明るい開放的な領域を避ける自然な傾向と、新規な環境を探検する傾向との葛藤に基づいている。各区画を探検するのに費やされた相対的な時間は、動物の不安レベルを示す。明るく照らされた領域の回避は「不安様」行動を反映すると考えられる。抗不安剤により治療されると、齧歯類はこの領域で過ごす時間が長くなり、不安の低下によると言われている効果である。
C57BL/6Jマウスを、本発明の化合物で腹腔内治療し、次いで、式Iの化合物の抗不安効能を、明るい領域への立ち入りの回数を算定することにより評価した（表1参照）。
【００６４】
(実施例2)
(学習性無力試験）
マウスの学習性無力試験は、化合物の抗うつ効能を決定する周知の動物モデルである。基本的に動物が無力であることを学習したときに抗うつ剤を与えると、動物は無力さを忘れ、その環境を制御しようとし始める。
C57BL/6Jマウスを、致死量の1/3〜1/13に対応する投与量で腹腔内に、式Iの化合物で腹腔内治療し、次いで、化合物の抗うつ活性を、動物がストレスから逃げようとしない期間として潜在時間を算定することにより評価した(表1参照)。
【００６５】
(実施例3)
(毒性試験)
哺乳動物に対する毒性を、C57BL/6Jマウスへの式Iの化合物の腹腔内注射の後で測定した。半数致死量(LD50)は既報のとおり計算した(表1参照)。
【表１】
2013542200.tif 000016
＊データは、対照（非治療動物）を100%としたパーセントで表す
＊＊p＜0.05対照（非治療動物）に比較
【００６６】
これらの結果は非常に有望なようであり、うつ病治療のための式Iの化合物の可能性を示唆している。
下記の生物学的実施例は、うつ病性障害の症状の予防及び治療のための式Iaの化合物の潜在的な有用性を説明するが、本発明を限定しない。
【００６７】
(実施例4)
(行動的絶望試験)
行動的絶望は、Porsoltらにより抗うつ活性を試験するモデルとして提案された。逃れられない限定された空間で強制的に泳がされるマウス又はラットは、不動性という特徴的な行動が誘発されることが示唆された。この行動は、ヒトのうつ病に治療的に有効であるいくつかの薬剤により低減され得る絶望の状態を反映している。
【００６８】
雄の白ネズミ(250〜280 g)を、以下に記載する手順により腹腔内治療した。動物を、10匹のラットの5群に分け、下記のとおり治療した。第一群のラットを対照として使用した。それらに、実験の24時間前、3時間前、40分前に蒸留水を腹腔内注射した。第二群は、実験の24時間前、3時間前、40分前に、投与量100 mg/kgの式Iaの化合物で腹腔内治療した。第三群は、上記の群と同じレジメンを利用して投与量10 mg/kgのアミトリプチリンで腹腔内治療した。第四群及び第五群は、上記の群と同じレジメンを利用して、それぞれ散剤又は錠剤として投与量10、20 mg/kgのフルオキセチンで治療した。
【００６９】
抗うつ活性を、水泳の間に動物が不動のままである期間を不動時間として算定することにより評価した(表2参照）。統計的データ処理は、Windows用の「BioStat」ツールを使用して実施した。
【表２】
2013542200.tif 000017
＊p＜0.05対照に比較
【００７０】
したがって、実験の24時間前、3時間前、40分前に3回腹腔内投与される場合、投与量100 mg/kgの式Iaの化合物は有意な抗うつ活性を示す。化合物Iaの活性は、10 mg/kgのフルオキセチンを超え、アミトリプチリン(10 mg/kg)及びフルオキセチン(20 mg/kg)より低い。
【００７１】
(実施例5)
(学習性無力試験）
先に説明されたとおり、マウスの学習性無力試験は、化合物の抗うつ効能を決定する周知の動物モデルである。基本的に動物が無力であることを学習したときに抗うつ剤を与えると、動物は無力さを忘れ、その環境を制御しようとし始める。化合物の抗うつ活性を、動物がストレスから逃げようとしない期間として潜在時間を算定することにより評価した(表3参照)。
C57BL/6Jマウスを、2、6、又は12日間1日1回90 mg/kgの投与量で、化合物Iaで腹腔内治療した。
【表３】
2013542200.tif 000018
x p＜0.05対照1(ストレスのない動物)に比較
＊p＜0.05、＊＊p＜0.01対照2(ストレスを受けた動物)に比較
【００７２】
式Iaの化合物は非常に有望な抗うつ作用を示し、潜在時間及びストレス作用から逃れられなかったマウスのパーセントを低下させた。Ia及び比較薬物の単一用量は有効でなく、単一用量抗うつ剤投与が、動物の脳神経科学系の調節的変化を示すこのモデルにおいて有効になり得なかったというデータと一致する。式Iaの化合物の抗うつ作用は治療の2日後に見られたが、これは比較薬物よりも早かった。12日間の治療後、潜在時間及び非逃走パーセントは、陰性対照群（ストレスを受けなかった動物の群）よりも低かった(表3参照）。
【００７３】
(実施例3）
(改良された行動的絶望試験）
Nomuraら(1982)は、水槽内に設置された小さな水車を含むマウスの絶望水泳試験の改良版を発表した。この装置に置かれたマウスは激しく水車を回すが、水から逃れる試みを放棄すると水車の回転が止まった。化合物の抗うつ活性を、水車の回転数を数えることにより評価した(表4参照）。
【００７４】
雄の白ネズミ(250〜280 g)を、以下に記載する手順により腹腔内治療した。動物を、10匹のラットの5群に分け、下記のとおり治療した。第一群のラットを対照として使用した。それらに、実験の24時間前、3時間前、40分前に蒸留水を腹腔内注射した。第二群は、実験の24時間前、3時間前、40分前に、投与量100 mg/kgの式Iaの化合物で、腹腔内治療した。第三群は、上記の群と同じレジメンを利用して投与量10 mg/kgのアミトリプチリンで腹腔内治療した。第四群及び第五群は、上記の群と同じレジメンを利用して、それぞれ散剤又は錠剤として投与量10、20 mg/kgのフルオキセチンで治療した。
【００７５】
抗うつ活性を、水泳の間に動物が不動のままである期間を不動時間として算定することにより評価した(表4参照）。統計的データ処理は、Windows用の「BioStat」ツールを使用して実施した。
【表４】
2013542200.tif 000019
＊p＜0.05対照に比較
【００７６】
したがって、実験の24時間前、3時間前、40分前に3回腹腔内投与される場合、投与量100 mg/kgの式Iaの化合物は有意な抗うつ活性を示す。化合物Iaの活性は、10 mg/kgのフルオキセチンを超えるが、アミトリプチリン(10 mg/kg)及びフルオキセチン(20 mg/kg)と同等である。
【００７７】
これらの結果は非常に有望であるようであり、化合物Ia、すなわちメソ-1S,2S,1'R,2'R-1-[2-(3,3-ジメチルジアジリジン-1-イル)エチル]-3,3-ジメチルジアジリジン、並びにその塩、水和物などのその溶媒和物、及び任意の溶媒の結晶化により製造されるその任意の結晶形(共結晶及び多形体を含む)、並びにそのような化合物を含む医薬組成物のうつ病の治療に対する可能性を示唆している。
【００７８】
上述のとおり、本明細書に記載される化合物は塩基性を有し、したがって、胃に見られるような酸性環境中では分解しやすくなり得る。この分解の可能性に対処するため、化合物を、腸溶性コート剤形又はカプセル中の腸溶性コートペレットで投与することができる。腸溶性医薬製剤は、製品が変化しないまま患者の胃を通り、胃を出て小腸に入ると溶解して迅速に有効成分を放出するように製造される。そのような形態は長い間使用されてきたが、従来錠剤又はペレット形態であり、有効成分は錠剤又はペレットの内側部分にあり、フィルム又はエンベロープ「腸溶性コーティング」に封入されており、それは、胃などの酸性環境には不溶性であるが、小腸などの中性付近の環境では溶解性である。
【００７９】
化合物は、a)化合物及び医薬として許容し得る賦形剤からなるコア;b)任意の分離層;c)腸溶性ポリマー及び任意の医薬として許容し得る賦形剤を含む腸溶層;並びにd)任意の仕上げ層を含む腸溶性コートペレットの形態で提供できる。
【００８０】
(コア)
ペレット用の好ましいコアは、化合物含有層を不活性なビーズに付けることにより製造される。そのような不活性なビーズは、従来製薬科学に使用されており、全ての工業国で容易に購入される。好適なビーズは、製菓並びに製薬に使用するためのスターチ及びスクロースから製造されるものである。しかし、任意の医薬として許容し得る賦形剤のビーズを使用でき、例えば、微結晶性セルロース、植物性ゴム、蝋などである。不活性ビーズの主な特性は、薬物及びペレット中の他の賦形剤の両方に対して、かつ最終的にペレットを摂取する患者に対して不活性であることである。
【００８１】
ビーズの大きさは、製造すべきペレットの所望の大きさによる。一般的に、ペレットは0.1 mmという小ささにも、2 mmという大きさにもなり得る。好適なビーズは、直径で約0.5〜約1.5mmの所望の大きさの範囲の仕上げられたペレットを与えるために、約0.3〜約0.8 mmになり得る。
【００８２】
ビーズをデュロキセチンでコーティングする従来の方法は、ビーズが粘着性の液体又は結合剤により湿らされ、デュロキセチンが粉末として加えられ、混合物が乾燥される「パウダーコーティング」法である。そのような方法は、工業的な調剤の実践においてしばしば実施されており、好適な装置は常用されている。
【００８３】
追加の固体を、化合物と共に層に加えても良い。これらの固体は、必要に応じコーティングプロセスを促進し、流動を助け、静電気を低減し、かさの増大を助け、平滑な表面を形成するために加えられる。タルク、カオリン、及び二酸化チタンなどの不活性な物質、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、微粉砕二酸化ケイ素、クロスポビドン、及びラクトースを使用できる。そのような物質の量は、製品の約数分の1%から最大で製品の約20%の範囲である。そのような固体は、平滑な表面を生み出すために50ミクロン未満の微細な粒径でなければならない。
【００８４】
化合物は、湿っている時は粘着性で付着性であり乾燥すると強力で密着性のフィルムになる医薬賦形剤を噴霧することによりビーズに付着する。製薬科学者は、ほとんどがポリマーであるそのような物質を認識しており、従来それらを使用している。好ましいそのようなポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンがある。追加のそのような物質には、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、及びゼラチンがある。付着性賦形剤の量は、製品の約数分の1%から約5%の範囲であり、主にビーズに付着すべき化合物の量に依存する。
【００８５】
（分離層）
化合物含有コアと腸溶層との間の任意の分離層は必要ではないが、化合物と腸溶性ポリマーとの間に有害な相互作用がある場合、製剤の有用な特徴である。分離層の他の機能は、腸溶層の塗布のための平滑な基礎を与えること、酸性環境に対するペレットの耐性を長引かせること、及び化合物を光の曝露から保護して安定性を高めることである。
【００８６】
分離層の平滑化機能は純粋に機械的であり、その目的は腸溶層の被覆度を高め、コアのでこぼこにより起こる薄いスポットを避けることである。したがって、より平滑に不規則性なしにコアをつくることができればできるほど、分離層中に必要な物質が減り、分離層の平滑化特性の必要性は、化合物が非常に微細な粒径でありコアが可能な限り真球に近くつくられると、完全になくすことができる。
【００８７】
場合によっては、分離層は、製品の湿気に溶解するコア又は腸溶層成分の移動に対する拡散バリアとして作用できる。分離層は、二酸化チタン、酸化鉄などの作用物質により不透明化することにより光バリアとしても使用できる。
一般に、分離層は、密着性又はポリマー性の物質及び充填剤を構成する微粉の固体賦形剤から構成される。糖が分離層に使用される場合、それは水溶液の形態で使用され、分離層を付着させる密着性物質の一部又は全てを構成する。糖に加え、又は糖の代わりに、ポリマー性物質を分離層に使用することもできる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの物質を少量使用して、分離層の付着性及び密着性を増すことができる。
【００８８】
分離層に充填剤賦形剤を使用して、該層の平滑性及び固形性を増すことがさらに賢明である。微粉のタルク、二酸化ケイ素などの物質は医薬賦形剤として一般に受け入れられており、分離層を充填及び平滑化する状況において簡便であるように加えることができる。
【００８９】
分離層は、化合物含有層の製造において記載されたとおり、糖又はポリマー性物質の水溶液を噴霧し、充填剤に散布することにより適用できる。しかし、充填剤が糖及び/又はポリマー性物質の溶液中に懸濁液として完全に分散し、懸濁液がコアに噴霧されて乾燥される場合に、分離層の平滑性及び均質性を向上させることができる。
【００９０】
(腸溶層）
腸溶層は腸溶性ポリマーから構成され、化合物との適合性のために、かつ所望のpH依存性放出を与えるために選択されなければならない。腸溶性ポリマーの例には下記がある：（メタ）アクリレートコポリマー、シェラック、HPMCP(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、CAP(セルロースアセテートフタレート)、HPMC-AS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸/メタクリル酸メチルエステル共重合体、例えば商標Eudragit L 12.5又はEudragit L 100(Rohm Pharma社製)で知られている化合物、又は腸溶性コーティングを得るのに使用される類似の化合物。腸溶性コーティング層は、医薬として許容し得る可塑剤、例えば、セタノール、トリアセチン、例えばCitroflex(Pfizer社製)の商標で知られているものなどのクエン酸エステル、フタル酸エステル、コハク酸ジブチル、又は類似の可塑剤を任意に含み得る。可塑剤の量は、通常各腸溶性コーティングポリマー（複数可）に対して最適化され、通常腸溶性コーティングポリマー（複数可）の1〜20%の範囲である。タルクなどの分散剤、着色剤、及び顔料も腸溶性コーティング層に含まれていてよい。
【００９１】
(仕上げ層）
腸溶層の上の仕上げ層は全ての場合に必要ではないが、製品の優雅さ並びにその取扱い、貯蔵、及び機械加工性を高めることが多く、さらなる利点も与えることがある。最も簡単な仕上げ層は、単にペレットの表面に散布した、単に少量の、約1%未満のタルク又は二酸化ケイ素などの帯電防止成分である。他の簡単な仕上げ層は、ペレットの循環しつつある集団に溶かしかけた少量の、約1%の蜜蝋などの蝋であり、ペレットをさらに平滑にし、静電気を低減し、ペレット同士が付着する傾向を妨げ、表面の疎水性を増加させる。
【００９２】
より複雑な仕上げ層は、成分の最終噴霧層を構成することがある。例えば、数分の1%から約3%までの量で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのポリマー性物質の薄い層を適用することができる。ポリマー性物質は、乳白剤、タルクなどの増量剤、又は着色剤、特に赤色若しくは黄色酸化鉄などの不透明微粉砕着色剤の懸濁液を含んでよい。そのような層は胃の中で迅速に溶解し、化合物を保護する腸溶層を残すが、医薬の優雅さ及び製品の機械的損傷からの保護の追加の手段を与える。
【００９３】
下記の製剤実施例は、開示された化合物の製剤を製造する際の指針を与える。
(製剤実施例1)
10 mg化合物/カプセル
【表５】
2013542200.tif 000020
バッチサイズ3.6 kgのCF造粒機中で、薬物層をビーズに加える。ヒドロキシプロピルセルロースは最低量の水に溶かすものとし、化合物、ラクトース、及びクロスポビドンを混合物として、散布による損失なしにビーズに付着するような速度で間欠的に加えながら、撹拌されているビーズのバッチに溶液をゆっくりと噴霧する。薬物層が完全に形成されると、タルクを同様に加えるものとし、ビーズを55℃のオーブンで1.5時間乾燥させ、次いで20〜42メッシュのスクリーンで分級する。
【００９４】
次に、分離層をWursterカラム(Uni-Glatt, Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, N.J.)中で適用する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールは水に溶かすものとし、タルク及び二酸化チタンはホモジナイザーにより溶液中に分散させる。得られた懸濁剤は、Wursterカラム中で分級したビーズに噴霧するものとする。
【００９５】
腸溶性コーティング懸濁液は、最初にクエン酸トリエチルを水に溶解させ、溶液を15℃に冷却し、該冷溶液にHPMCAS-LFの7% w/v懸濁液を調製することにより調製するものとする。HPMCAS-LF及びタルクは、泡立ち又はポリマーの凝集体の形成を避けるように注意しながら、ゆっくりと加えるものとする。次いで、部分的に形成された顆粒を、Wursterカラムを備えた流動床被覆装置に加えるものとする。バッチは、70〜80℃の空気で流動化され、腸溶懸濁液がバッチに噴霧され、噴霧速度及び気流を調整して、適切な撹拌を与え、集塊を回避する。添加が終了すると、気流を30分間継続して、バッチを乾燥させるものとする。
【００９６】
最後に、60℃の流動床中で製品に蜜蝋を加えて、仕上げ層をつくるものとする。冷却後、水和二酸化ケイ素をペレットに加え、Wursterカラム中で混合するものとする。次いで、バッチを冷却し、#3ゼラチンカプセルに充填する。
【００９７】
(製剤実施例2及び3）
錠剤コアバッチの製造
【表６】
2013542200.tif 000021
【００９８】
化合物、ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び炭酸ナトリウムの粉末混合物を均質化し、メチルセルロール及び水の溶液により造粒した。湿った塊を、入口空気温度50℃を利用して30分間、流動床乾燥機で乾燥させた。次いで、乾燥した混合物を、0.5 mmの穴のふるいに通した。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、6 mmのパンチを利用して打錠機により顆粒を錠剤にした。錠剤重量は100 mgであった。
【００９９】
(サブコーティング）
実施例２の錠剤を、穴あきコーティングパン装置を使用して、水溶液からおよそ10重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースによりサブコーティングするものとする。実施例３の錠剤は、乾式コーティング技術を利用してサブコーティングするものとする。
無水ラクトース(4,000グラム)、ポリビニルピロリドン(PVP)(180グラム)、エタノール95%(420グラム)、及びステアリン酸マグネシウム(42グラム)を含む錠剤顆粒を、下記のとおり調製するものとする：ラクトースを、PVPのエタノール溶液と共に造粒し、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１００】
次に、錠剤顆粒を、Manesty Dry Cota打錠機を使用して、実施例２及び３の錠剤コアの周囲に乾式コーティングするものとする。実施例2の乾式コーティング錠剤の得られた錠剤重量は、20 mgの化合物を含んでおよそ475 mgであろう。
【０１０１】
(腸溶性コーティング）
次に、上述のとおり得られたサブコーティングされた錠剤を、同じコーティング溶液を使用して腸溶コーティングするものとする：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(1,500 g);セチルアルコール(105 g)、塩化メチレン(15,000 g)、イソプロパノール(15,000 g)、及び蒸留水(3,150 g)。コーティングは、穴あきコーティングパン装置で適用するものとする。およそ1kgのコーティング溶液の量が、錠剤の各kgに適用されるものとする。
【０１０２】
本発明のいくつかの特定の形態が説明及び記載されたが、本文及び図面に詳述されている本発明の種々の改良及び組み合わせを、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになし得ることは明らかであろう。例えば、構成物の材料、構成物の方法、具体的な寸法、形状、有用性、又は用途への言及は、どのようにも限定的ではなく、他の材料及び寸法が置換でき、本発明の趣旨及び範囲内のままであり得る。例えば、本明細書に記載される一般式(I)の化合物は、本特許に記載の方法により当業者により得ることができる。置換基又はその保護された誘導体は、出発物質の一部になり得る。置換基のいくつかの保護基は、当業者に公知であり、例えば従来の有機合成の成書及び教科書に容易に利用可能な方法により除くことができる。したがって、本発明は、添付される請求項以外に限定されるものではないとする。
【国際調査報告】
2013542200.tif 000025
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