(57)【要約】  新規なオキサジアゾール化合物、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに特に有益な免疫抑制効果をもたらすことにより、Ｓ１Ｐファミリー受容体活性の調節に伴う疾患を治療するためのＧタンパク質共役受容体のＳ１Ｐファミリーのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのそれらの化合物または組成物の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013512951.tif 000345
［式中、
Ｌは、結合または場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されたアミノ、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたモルホリニル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ３は、場合によって置換された−（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ５）アルキニル、場合によって置換された−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−イミダゾリル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されたフェニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されたピペラジニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペリジニル、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたは場合によって置換されたチアゾリルであり、ならびに
Ｒ６は、Ｈであり、
ただし、
Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−シクロヘキシルにより置換されておらず、
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は、場合によって置換されたイソオキサゾリルでなく、
Ｒ３が場合によって置換された（Ｃ１）アルキルである場合、Ｌ−Ｒ１は、シクロヘキシルまたはＣＨ２−シクロヘキシルでない。］
の化合物であって、
ただし、
【化２】
2013512951.tif 000346
でない、上記化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ９）２、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合によって置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＲ９２−場合によって置換されたピペリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたピロリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＮＲ９−フラニル、−ＮＲ９−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたアゼチジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，４オキサジザオリル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたテトラゾリル、
【化３】
2013512951.tif 000347
から独立に選択される１つ以上の置換基により場合によって置換されており、ならびに
各Ｒ９がＨまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化４】
2013512951.tif 000348
［式中、Ｌは、結合である。］
の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換されたインドリルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｌが場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたベンジルオキシ、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されたイミダゾリル、モルホリニル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒ２がＣｌであり、
Ｒ３がイソプロピルであり、ならびに
Ｒ６がＨである、
請求項１の化合物。
【請求項８】
ＬがＣＨ２であり、ならびにＲ１が場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン；
３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール；
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロピルホスホン酸；
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジリデン）シクロブタンカルボキシレート；
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキシレート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸；
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ブタン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン、酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル）酢酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−フルオロシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−クロロフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−エチニルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
メチル  ２−（５−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート；
３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−エチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノール；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化５】
2013512951.tif 000349
［式中、
Ｙは、結合であり、
Ｌは、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたインドリルまたは場合によって置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、モルホリニル、場合によって置換されたピペリジンまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり、ならびに
Ｒ６は、Ｈである。］
の化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されたピロリジニル、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されたピペリジニル、
【化６】
2013512951.tif 000350
［ＲｃおよびＲｄは、独立にＨ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。］
から独立に選択される１つ以上の置換基により場合によって置換されている、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
１−（（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−酢酸；
［（Ｓ）−１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸；
［１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−シクロプロパノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−メチルブタン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパノエート；
１−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
２−（６−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
３−（６−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルフェノキシ）ブタン酸；
（３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
（３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロペンタンカルボン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミン；
メチル  ３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノエート；
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン；
３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジプロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノエート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸；
２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジ酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセテート；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノン；
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸；
１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド；
３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート；
ｔｒａｎｓ−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート；
ｔｒａｎｓ−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノエート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート；
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸；
３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
５−（（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−オール；
２−（（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2013512951.tif 000351
［式中、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、結合であり、
Ｌは、結合であり、
Ｒ１は、場合によって置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、ならびに
Ｒ６は、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
の化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化８】
2013512951.tif 000352
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはＣＨＲ５であり、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−またはＣ（Ｒ７）（Ｒ７’）−であり、
Ｒ１は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、アルキルスルファニルアルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、およびＲ１は、置換シクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換インダンまたは置換クロメノンでなく、
Ｒ２およびＲ６は、同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１およびアルキル鎖内に組み込まれた−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ−またはＯ−基を場合によって含む場合によって置換された線状または分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖であり、ならびにＹがＯである場合、Ｒ３は、アルキルジアゼパン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２でなく、およびＹが−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＯＯＨでなく、
またはＹは、結合であり、ならびにＲ３は、場合によって置換されたモルホリノであり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたはハロであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ７’の各存在は、独立にＨまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、場合によって置換されたＣＨ３またはＣＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ならびに
ｎは、１、２、３または４であり、
ただし、
Ｒ１は、場合によって置換されたフラニルまたはＣ（Ｏ）−場合によって置換されたフラニルでなく、
Ｒ３は、場合によって置換されたキノリニルでなく、
Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロプロピル、場合によって置換されたシクロヘキシル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリダジニルまたは場合によって置換されたキノリニルでなく、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、場合によって置換されたシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは場合によって置換されたシクロヘキシルにより置換されておらず、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルにより置換されておらず、
Ｒ３がＣＨ３または４−クロロフェニルメチルである場合、Ｌ−Ｒ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、場合によって置換されたシクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは場合によって置換されたピラゾリルでなく、
ＹがＯである場合、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−場合によって置換されたイソオキサゾリルまたは場合によって置換されたピラゾリルでなく、
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は、場合によって置換されたイソオキサゾリルでなく、
Ｌが結合である場合、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチル、場合によって置換されたシクロヘキシル、場合によって置換されたナフチル、−ＣＨ２−場合によって置換されたナフチル、−ＣＨ２−Ｏ−場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたピラゾリルまたはテトラヒドロベンゾフラニルでない。］
の化合物であって、
ただし、
【化９】
2013512951.tif 000353
でなく、
ただし、
【化１０】
2013512951.tif 000354
［Ｒ３は、場合によって置換されたピペラジニルまたは場合によって置換されたフェニルである。］でなく、
ただし、
【化１１】
2013512951.tif 000355
［Ｒ１は、場合によって置換されたピリジンまたは３−クロロフェニルであり、ならびに−Ｙ−Ｒ３は、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたフェニル、
−Ｏ−場合によって置換されたピリジニル、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２−場合によって置換されたピペラジニル、
−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
−ＣＨ２−モルホリニルまたは
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピリジニルである。］でなく、
ただし、
【化１２】
2013512951.tif 000356
［Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３またはＯＣＦ３であり、ならびに
Ｒは、ＨまたはＮＯ２である。］でなく、
ただし、
【化１３】
2013512951.tif 000357
でなく、
ただし、
【化１４】
2013512951.tif 000358
［Ｒ１は、フェニル、４−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。］でない、上記化合物、
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−フェニル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、および独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣｌまたはＦである、
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｌが結合、−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨＲ５であり、
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７’）−であり、
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−フェニル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１および場合によって置換された線状または分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、場合によって置換された線状もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖もしくは
【化１５】
2013512951.tif 000359
であり、または
−Ｙ−Ｒ３が
【化１６】
2013512951.tif 000360
である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ９）２、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合によって置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＲ９２−場合によって置換されたピペリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたピロリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＮＲ９−フラニル、−ＮＲ９−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたアゼチジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，４オキサジザオリル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたテトラゾリル、
【化１７】
2013512951.tif 000361
から独立に選択される１つ以上の置換基により場合によって置換されており、ならびに
各Ｒ９がＨまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
各置換基または場合による置換基が独立に１つ以上のＲ１０基であり、Ｒ１０が場合によって置換されたアルキル、アルケニル、場合によって置換されたアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキルヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ基、場合によって置換されたアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、場合によって置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−場合によって置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＣＮ、場合によって置換されたシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、ハロゲン、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、場合によって置換されたフェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｐ、場合によって置換されたシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、場合によって置換されたアルキル−Ｓ−、場合によって置換されたヘテロシクリル−Ｓ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシコルチオ、シクロアルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ、Ｎ−ジアルキルアミノであり、Ｒａが場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によって置換されたヘテロシクリルであり、ならびにｐが１または２である、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
−Ｙ−Ｒ３が
【化１８】
2013512951.tif 000362
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
４−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸；
ｔｒａｎｓ−３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸；
または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ）
【化１９】
2013512951.tif 000363
［式中、
Ｙは、結合であり、
Ｒ３は、−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チアシクロプロパ［ａ］ペンタニルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒａは、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。］
の化合物。
【請求項２３】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；または
（Ｓ）−３−｛４−［３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
である、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
請求項１もしくは１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
免疫障害を治療するための薬剤の製造のための請求項１もしくは１４に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項２６】
免疫障害が活動性慢性肝炎、アジソン病、硬直性脊髄炎、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、塩酸欠乏自己免疫、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、若年性関節リウマチ、ランバート−イートン症候群、ルポイド肝炎、狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体原性ぶどう膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、関節リウマチ、Ｂ型インスリン抵抗性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
中枢神経系障害を治療するための薬剤の製造のための請求項１もしくは１４に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用。
【請求項２８】
多発性硬化症を治療するための薬剤の製造のための請求項１もしくは１４に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用。
【請求項２９】
関節リウマチを治療するための薬剤の製造のための請求項１もしくは１４に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）による１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物。好ましい態様において、本発明は、化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する医薬組成物を提供する。
【請求項３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）による１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および使用説明書を含む包装済み医薬。１つの実施形態において、本発明は、化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する包装済み医薬品を提供する。他の実施形態において、本発明は、化合物または複数の化合物が予防上有効量で存在する包装済み医薬を提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴミエリン生合成経路の一部であり、複数の生物学的過程に影響を及ぼすことが公知である。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ１およびＳＫ２）によるスフィンゴシンのリン酸化により生成され、スフィンゴシンリアーゼによる開裂によりまたはリン脂質ホスファターゼによる脱リン酸化により分解されて、パルミトアルデヒドおよびホスホエタノールアミンを生ずる。Ｓ１Ｐは、血清中に高レベル（約５００ｎＭ）で存在し、ほとんどの組織に見つけられる。それは、様々な細胞中でサイトカイン、成長因子およびＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）リガンドを含むいくつかの刺激に反応して合成され得る。Ｓ１Ｐに結合するＧＰＣＲ（現在Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１−５として公知）は、百日咳毒素感受性（Ｇｉ）経路ならびに百日咳毒素非感受性経路により結合して、様々な過程を刺激する。Ｓ１Ｐファミリーの個々の受容体は、組織および反応特異的であり、したがって、治療標的として魅力的である。
【０００２】
Ｓ１Ｐは、細胞および組織からの多くの応答を惹起する。特に、Ｓ１Ｐは、５つ全てのＧＰＣＲ、すなわちＳ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）におけるアゴニストであることが示された。Ｓ１Ｐ受容体におけるＳ１Ｐの作用は、アポトーシスに対する抵抗、細胞形態の変化、細胞移動、増殖、分化、細胞分裂、血管新生およびリンパ球トラフィッキングの変化による免疫系の調節に関連づけられた。したがって、Ｓ１Ｐ受容体は、例えば、腫瘍性疾患、自己免疫障害および移植における組織拒絶反応の治療の標的である。これらの受容体はまた、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の３つの他のリゾリン脂質受容体ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３と５０−５５％のアミノ酸相同性を共有する。
【０００３】
ＧＰＣＲは、複数の疾患領域にわたる市販薬の多数の例を有する優れた薬物標的である。ＧＰＣＲは、細胞の細胞外表面上のホルモンに結合する細胞表面受容体であり、シグナルを細胞膜を横切って細胞の内部に伝達する。内部シグナルは、Ｇタンパク質との相互作用により増幅され、次に様々な２次メッセンジャー経路と相互作用する。この伝達経路は、いくつかを挙げると、細胞骨格変化、細胞運動性、増殖、アポトーシス、分泌およびタンパク質発現の調節を含む下流細胞応答において明らかにされる。個々の受容体は異なる組織において発現し、異なる経路を経るシグナルは個々の受容体を組織および応答特異的にするので、Ｓ１Ｐ受容体は良好な薬物標的を作る。１つの受容体に対して選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの開発により、細胞応答が当受容体を含む組織に局在化され、望ましくない副作用が制限されるため、ＳＩＰ受容体の組織特異性は望ましい。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も重要なものであり、その理由は、他の応答に影響を及ぼすことなく特定の細胞応答を開始または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開発を可能にするからである。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、細胞の形態に影響を及ぼすことなく血小板凝集を開始するＳ１Ｐ模倣薬を可能にすると思われる。
【０００４】
個々のＳ１Ｐ受容体を刺激する生理学的意味は、一部には受容体型選択的リガンドの欠如のため大部分不明である。Ｓ１Ｐ受容体に対して強力なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するＳ１Ｐ類似体の単離および特徴付けは、限られたものであった。
【０００５】
Ｓ１Ｐは、例えば広く発現し、そのノックアウトは、大血管の破裂に起因する胚致死をもたらす。Ｓ１Ｐ１ノックアウトマウスからのリンパ球を用いた養子細胞移入実験で、Ｓ１Ｐ１欠損リンパ球が二次リンパ器官に隠遁する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）ことが示された。逆に、Ｓ１Ｐ１を過剰発現しているＴ細胞は、二次リンパ器官でなく、血液コンパートメントに優先的に分配される。これらの実験は、Ｓ１Ｐ１がリンパ球ホーミングおよび二次リンパ器官へのトラフィッキングに関与する主なスフィンゴシン受容体であるという証拠を提供している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の活性化作用または拮抗作用に関連する、満たされていない医療上の必要に対処するために、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである新規な強力で、選択的な薬剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ１のアゴニストとしての一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（Ｖ）により記述される新規化合物を提供する。これらの化合物は、循環および浸潤ＴおよびＢリンパ球の数を減少させ、有用な免疫抑制効果をもたらす。これらの化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー内でも活性を示す。
【０００８】
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2013512951.tif 000002
［式中、
Ｌは、結合または場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されたアミノ、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたモルホリニル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ３は、場合によって置換された−（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ５）アルキニル、場合によって置換された−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−イミダゾリル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されたフェニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されたピペラジニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペリジニル、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたは場合によって置換されたチアゾリルであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
ただし、
Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−シクロヘキシルにより置換されておらず、
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は、場合によって置換されたイソオキサゾリルでなく、
Ｒ３が場合によって置換された（Ｃ１）アルキルである場合、Ｌ−Ｒ１は、シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−シクロヘキシルでない。］の化合物であって、
ただし、
【００１０】
【化２】
2013512951.tif 000003
でない、上記化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体または立体異性体
を提供する。
【００１１】
第２の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ９）２、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合によって置換されたアザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＲ９２−場合によって置換されたピペリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたピロリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＮＲ９−フラニル、−ＮＲ９−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたアゼチジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，４−オキサジザオリル（ｏｘａｄｉｚａｏｌｙｌ）、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたテトラゾリル、
【００１２】
【化３】
2013512951.tif 000004
から独立に選択される、１つ以上の置換基により場合によって置換されており、
各Ｒ９は、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される、
第１の実施形態による化合物を提供する。
【００１３】
第３の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【００１４】
【化４】
2013512951.tif 000005
［式中、Ｌは、結合である。］
の化合物である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第４の実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１６】
第５の実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたチエニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１７】
第６の実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換されたインドリルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１８】
第７の実施形態において、本発明は、
Ｌが場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたベンジルオキシ、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されたイミダゾリル、モルホリニル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒ２がＣｌであり、
Ｒ３がイソプロピルであり、
Ｒ６がＨである、
前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１９】
第８の実施形態において、本発明は、ＬがＣＨ２であり、Ｒ１が場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２０】
第９の実施形態において、本発明は、
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン；
３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール；
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロピルホスホン酸；
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジリデン）シクロブタンカルボキシレート；
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキシレート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸；
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ブタン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン、酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル）酢酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−フルオロシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−クロロフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−エチニルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
メチル  ２−（５−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート；
３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−エチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノール；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２１】
第１０の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【００２２】
【化５】
2013512951.tif 000006
［式中、
Ｙは、結合であり、
Ｌは、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたインドリルまたは場合によって置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、モルホリニル、場合によって置換されたピペリジンまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈである。］の化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体
を提供する。
【００２３】
第１１の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されたピロリジニル、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＨ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されたピペリジニル、
【００２４】
【化６】
2013512951.tif 000007
［ＲｃおよびＲｄは、独立にＨ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。］
から独立に選択される１つ以上の置換基により場合によって置換されている、第１０の実施形態による化合物を提供する。
【００２５】
第１２の実施形態において、本発明は、
１−（（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−酢酸；
［（Ｓ）−１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸；
［１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール；
１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジルアミノ）−メチル］−シクロプロパノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−メチルブタン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパノエート；
１−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
２−（６−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
３−（６−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルフェノキシ）ブタン酸；
（３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
（３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロペンタンカルボン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミン；
メチル  ３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノエート；
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン；
３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸；
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジプロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノエート；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸；
２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジ酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセテート；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノン；
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸；
１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド；
３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸；
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート；
ｔｒａｎｓ−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート；
ｔｒａｎｓ−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノエート；
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸；
（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート；
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸；
３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
５−（（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−オール；
２−（（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸；または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸である、第１０および第１１の実施形態による化合物を提供する。
【００２６】
第１３の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化７】
2013512951.tif 000008
［式中、
Ｅは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、結合であり、
Ｌは、結合であり、
Ｒ１は、場合によって置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
の化合物、
その薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体を提供する。
【００２８】
第１４の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
【００２９】
【化８】
2013512951.tif 000009
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは−ＣＨＲ５であり、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７’）−であり、
Ｒ１は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、アルキルスルファニルアルキル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ１は、置換シクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換インダンまたは置換クロメノンでなく、
Ｒ２およびＲ６は、同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１およびアルキル鎖内に組み込まれた−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ−または−Ｏ−基を場合によって含む場合によって置換された線状または分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖であり、ＹがＯである場合、Ｒ３は、アルキルジアゼパン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２でなく、Ｙが−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＯＯＨでなく、
またはＹは、結合であり、Ｒ３は、場合によって置換されたモルホリノであり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたはハロであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７またはＲ７’の各存在は、独立にＨまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、場合によって置換されたＣＨ３または−ＣＯＲ１１であり、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ただし、
Ｒ１は、場合によって置換されたフラニルまたは−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたフラニルでなく、
Ｒ３は、場合によって置換されたキノリニルでなく、
Ｒ１１は、場合によって置換されたシクロプロピル、場合によって置換されたシクロヘキシル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリダジニルまたは場合によって置換されたキノリニルでなく、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、場合によって置換されたシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは場合によって置換されたシクロヘキシルにより置換されておらず、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルにより置換されておらず、
Ｒ３がＣＨ３または４−クロロフェニルメチルである場合、Ｌ−Ｒ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、場合によって置換されたシクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは場合によって置換されたピラゾリルでなく、
ＹがＯである場合、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−場合によって置換されたイソオキサゾリルまたは場合によって置換されたピラゾリルでなく、
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は、場合によって置換されたイソオキサゾリルでなく、
Ｌが結合である場合、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチル、場合によって置換されたシクロヘキシル、場合によって置換されたナフチル、−ＣＨ２−場合によって置換されたナフチル、−ＣＨ２−Ｏ−場合によって置換されたナフチル、場合によって置換されたピラゾリルまたはテトラヒドロベンゾフラニルでない。］の化合物であって、
ただし、
【００３０】
【化９】
2013512951.tif 000010
でなく、
ただし、
【００３１】
【化１０】
2013512951.tif 000011
［Ｒ３は、場合によって置換されたピペラジニルまたは場合によって置換されたフェニルである。］でなく、
ただし、
【００３２】
【化１１】
2013512951.tif 000012
［Ｒ１は、場合によって置換されたピリジンまたは３−クロロフェニルであり、−Ｙ−Ｒ３は、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたフェニル、
−Ｏ−場合によって置換されたピリジニル、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
−ＣＨ２−場合によって置換されたピペラジニル、
−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、
−ＣＨ２−モルホリニルまたは
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピリジニルである。］でなく、
ただし、
【００３３】
【化１２】
2013512951.tif 000013
［Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒは、ＨまたはＮＯ２である。］でなく、
ただし、
【００３４】
【化１３】
2013512951.tif 000014
でなく、
ただし、
【００３５】
【化１４】
2013512951.tif 000015
［Ｒ１は、フェニル、４−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。］でない、上記化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体または立体異性体を提供する。
【００３６】
第１５の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたテトラヒドロベンゾフラニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換された２，３−ジヒドロイソインドリル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換された５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロキノリニル、場合によって置換された３，４−ジヒドロイソキノリニル、場合によって置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−フェニル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣｌまたはＦである、
第１４の実施形態による化合物を提供する。
【００３７】
第１６の実施形態において、本発明は、
Ｌが結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＲ５であり、
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７’）−であり、
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたイソインドリニル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたチアゾリル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−フェニル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ１１または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１および場合によって置換された線状または分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖である、第１４および第１５の実施形態による化合物を提供する。
【００３８】
第１７の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフラニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリル、非置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、場合によって置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ６が同じまたは異なっていてよく、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３が場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、場合によって置換された線状もしくは分枝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖もしくは
【００３９】
【化１５】
2013512951.tif 000016
であり、または
−Ｙ−Ｒ３が
【００４０】
【化１６】
2013512951.tif 000017
である、第１４から第１６までの実施形態による化合物を提供する。
【００４１】
第１８の実施形態において、本発明は、
Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ９）２、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合によって置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＣＲ９２−場合によって置換されたピペリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−場合によって置換されたピロリジニル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−場合によって置換されたアゼチジニル、−ＮＲ９−フラニル、−ＮＲ９−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたピロリジニル、−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されたフェニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−重水素化−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合によって置換されたアゼチジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換された１，２，４−オキサジザオリル（ｏｘａｄｉｚａｏｌｙｌ）、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたテトラゾリル、
【００４２】
【化１７】
2013512951.tif 000018
から独立に選択される、１つ以上の置換基により場合によって置換されており、
各Ｒ９がＨまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される
第１４から第１７までの実施形態による化合物を提供する。
【００４３】
第１９の実施形態において、本発明は、
各置換基または場合による置換基が独立に１つ以上のＲ１０基であり、Ｒ１０が場合によって置換されたアルキル、アルケニル、場合によって置換されたアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、場合によって置換されたアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、
場合によって置換されたアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−場合によって置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＣＮ、場合によって置換されたシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、ハロゲン、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、場合によって置換されたフェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ２、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｐ、場合によって置換されたシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、場合によって置換されたアルキル−Ｓ−、場合によって置換されたヘテロシクリル−Ｓ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシコルチオ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｏｌｔｈｉｏ）、シクロアルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノであり、Ｒａが場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によって置換されたヘテロシクリルであり、ｐが１または２である、
第１４から第１８までの実施形態による化合物を提供する。
【００４４】
第２０の実施形態において、本発明は、
−Ｙ−Ｒ３が
【００４５】
【化１８】
2013512951.tif 000019
である、
第１４から第１９までの実施形態による化合物を提供する。
【００４６】
第２１の実施形態において、本発明は、
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
４−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［３−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸；
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸；
ｔｒａｎｓ−３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸；または
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸である、第１４から第２０までの実施形態による化合物を提供する。
【００４７】
第２２の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
【００４８】
【化１９】
2013512951.tif 000020
Ｙは、結合であり、
Ｒ３は、−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレニルまたは場合によって置換されたチエニルであり、
Ｒａは、Ｈまたは場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、
による化合物を提供する。
【００４９】
第２３の実施形態において、本発明は、
［式中、化合物が、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸、または
（Ｓ）−３−｛４−［３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸である。］
第２２の実施形態による化合物を提供する。
【００５０】
第２４の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
第２５の実施形態において、本発明は、免疫障害を治療するための薬剤の製造のための、前述の実施形態のいずれかによる１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体を提供する。
【００５２】
第２６の実施形態において、本発明は、前記免疫障害が活動性慢性肝炎、アジソン病、硬直性脊髄炎、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、塩酸欠乏自己免疫、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、若年性関節リウマチ、ランバート−イートン症候群、ルポイド肝炎、狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体原性ぶどう膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、関節リウマチ、Ｂ型インスリン抵抗性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、第２５の実施形態による使用を提供する。
【００５３】
第２７の実施形態において、本発明は、中枢神経系障害を治療するための薬剤の製造のための、前述の実施形態のいずれかによる１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００５４】
第２８の実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療するための薬剤の製造のための、前述の実施形態のいずれかによる１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００５５】
第２９の実施形態において、本発明は、関節リウマチを治療するための薬剤の製造のための、前述の実施形態のいずれかの請求項による１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００５６】
第３０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）による１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において、本発明は、化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５７】
第３１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）による１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および使用説明書を含む包装済み医薬を提供する。１つの実施形態において、本発明は、化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する包装済み医薬を提供する。別の実施形態において、本発明は、化合物または複数の化合物が予防上有効量で存在する包装済み医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
定義
本発明において、以下の定義が適用できる。
【００５９】
「治療上有効量」は、状態の進行を完全もしくは部分的に抑制するまたは状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に軽減する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物または２つもしくはそれ以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量は、予防上有効である量でもあり得る。治療上有効である量は、患者の体格および性、治療する状態、状態の重症度ならびに求める結果に依存する。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に公知の方法により決定することができる。
【００６０】
「生理学的に許容される塩」は、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持しており、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸またはそれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）および同様のものなどの有機酸との反応により得られる塩を意味する。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６１】
酸性置換基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の特定の化合物は、薬学的に許容される塩基を有する塩として存在してよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩などがある。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の特定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形で存在し得るので、本発明は、各結晶形およびその混合物を含む。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば、水和物の形でも存在し得るので、本発明は、各溶媒和物およびその混合物を含む。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、異なる光学活性な形で存在し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物は、２つの鏡像異性体の形で存在し、本発明は、鏡像異性体およびラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は、当業者に公知の方法により、例えば、例えば、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、気−液もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；またはキラル環境中、例えば、キラル担体上、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ上もしくはキラル溶媒の存在下での気−液もしくは液体クロマトグラフィーにより分割することができる。所望の鏡像異性体が上述の分離法の１つにより他の化学物質に変換される場合、さらなるステップを用いて所望の鏡像異性体を遊離させることができることは、理解される。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成により、または１つの鏡像異性体を不斉変換により他のものに変換することにより合成することができる。
【００６５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が複数のキラル中心を含む場合、化合物は、ジアステレオマーの形で存在し得る。ジアステレオマー化合物は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができ、個々の鏡像異性体は、上述のように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の各ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。
【００６６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の特定の化合物は、異なる互変異性体でまたは異なる幾何異性体として存在し得るので、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の各互変異性体および／または幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００６７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の特定の化合物は、分離することができる異なる安定な配座形で存在し得る。例えば、立体障害または環ひずみによる非対称単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の各配座異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００６８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の特定の化合物は、両性イオンの形で存在し得るので、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の各両性イオン形ならびにそれらの混合物を含む。
【００６９】
本明細書で用いているように、「プロドラッグ」という用語は、ある種の生理的化学過程によりインビボで親薬物に変換される薬剤を意味する（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨに導かれるとき所望の薬物の形に変換される。）。プロドラッグは、ある状況において親薬物より投与するのが容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与により生体利用性であり得るが、親薬物はそうでない。プロドラッグは、親薬物と比べて医薬組成物中で改善された溶解度も有し得る。プロドラッグの制限のない例は、本発明の化合物であり、水溶性が有利でない細胞膜を越える透過を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に水溶性が有利である細胞内にいったん入ったならば代謝によりカルボン酸に加水分解される。
【００７０】
プロドラッグは、多くの有用な特性を有している。例えば、プロドラッグは、最終薬物より水溶性であり、それにより薬物の静脈内投与を促進し得る。プロドラッグはまた、最終薬物より高いレベルの経口生物学的利用能を有し得る。投与後、プロドラッグは、酵素的または化学的に切断されて、血液または組織中で最終薬物を放出する。
【００７１】
具体例としてのプロドラッグは、開裂により対応する遊離酸を放出するものであり、本発明の化合物のそのような加水分解性エステル形成残基は、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルにより置換されているカルボン酸置換基（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸を含む部分）を含むが、これに限定されない。
【００７２】
他の具体例としてのプロドラッグは、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む）の遊離水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルにより置換されており、前記α−アミノアシル部分がタンパク質に見出される独立に天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離から得られるラジカル）のいずれかである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のアルコールを放出する。
【００７３】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で用いているように、完全に飽和であってよくまたは１つ以上の不飽和の単位を含んでいてよく、疑いを避けるために不飽和の程度が芳香族環系をもたらさず、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する、単環、二環および三環を含むが、これらに限定されない非芳香族環系を含む。本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない、例示の目的のために、次のものはヘテロ環の例である：アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゼピニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。
【００７４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、単環、二環および三環を含むが、これらに限定されず、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する芳香族環系を含む。本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない、例示の目的のために：アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアオジルまたはトロパニル。
【００７５】
「置換ヘテロ環」（もしくはヘテロシクリル）または「置換ヘテロアリール」または「置換アリール」という用語を用いる場合、意味することは、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリール基が当業者が調製することができる１つ以上の置換基で置換されており、スフィンゴシン受容体ファミリーのアゴニストまたはアンタゴニストである分子をもたらすことである。本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない、例示の目的のために、本発明のヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリール基の好ましい置換基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＯＣＦ３、オキソ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロチオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＯＲ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃ［ここで、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒｃは、それぞれの存在ごとに独立に水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたはＥ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり、
ｔは、約１から約６までの整数であり、
Ｚ１０５は、それぞれの存在ごとに独立に共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｚ２００は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキルフェニル、アルケニルフェニルまたはアルキニルフェニルからなる群から選択される場合によって置換された基からそれぞれの存在ごとに独立に選択され、
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、Ｒｆは、Ｈまたはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは、独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであるまたはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子は、一緒になって５もしくは６員ヘテロ環を形成している。］からなる場合によって置換された基からそれぞれ独立に選択される。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキル」基は、本明細書で用いているように、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に連結されているヘテロ環基である。例えば、モルホリノメチル基は、ヘテロシクロアルキル基である。
【００７７】
本明細書で用いているように、「脂肪族」または「脂肪族基」または「（Ｃ０−Ｃ８）」などの表記法は、完全に飽和されているまたは１つ以上の不飽和単位を含み、したがって、単、二重および三重結合の混合物を含むアルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭化水素を含む直鎖または分枝炭化水素を含む。基がＣ０である場合、その部分は存在しないまたは言い換えれば、それは結合であることを意味する。本明細書で用いているように、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ８を意味し、完全に飽和されている直鎖または分枝炭化水素を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書で用いているように、「アルケニル」および「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ８を意味し、１つ以上の不飽和単位、アルケニルについては１つ以上の二重結合およびアルキニルについては１つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素を含む。
【００７８】
本明細書で用いているように、芳香族基（またはアリール基）は、芳香族炭素環系（例えば、フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環式芳香族環系（例えば、ナフチル、ビフェニルエニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を含む。
【００７９】
本明細書で用いているように、シクロアルキルは、完全に飽和されているまたは１つ以上の不飽和結合を有するが、芳香族基にならないＣ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。
【００８０】
本明細書で用いているように、多くの部分または置換基は、「置換された」または「場合によって置換された」と称されている。部分がこれらの用語の１つによって修飾されている場合、特に断らない限り、それは、複数の置換基、次に各置換基が独立に選択される場合、１つ以上の置換基を含む、置換に利用可能であると当業者に公知である部分の一部を置換することができることを意味する。置換のそのような意味は、当技術分野で周知であり、および／または本開示により教示されている。本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない、例示の目的のために、置換基である基のいくつかの例は、アルケニル基、アルコキシ基（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３のような、それ自体が置換され得る）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨおよびＣＦ３のような、それ自体が置換され得る）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、Ｒは、（置換され得る）、アルキル、ヘテロシクロアルキル（置換され得る）、ヘテロシクリルなどのような基である）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯＯＨ、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（アルキル基も置換され得る。）である。
【００８１】
使用の方法
本発明は、Ｇタンパク質共役Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのアンタゴニストまたはアゴニストとして有効である一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）により記述される化合物を提供する。これらの化合物は、循環および浸潤ＴおよびＢリンパ球の数を減少させ、有用な免疫抑制効果をもたらす。
【００８２】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー内で活性を示す化合物も提供する。
【００８３】
関連する態様において、本発明は、ヒト対象におけるＳ１Ｐ活性の調節が誘発され、治療が達成されるように式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をヒト対象に投与するステップを含む、Ｓ１Ｐ活性の調節が有用である障害に罹患しているヒト対象におけるＳ１Ｐファミリーの受容体を調節する方法を提供する。
【００８４】
他の関連する態様において、本発明は、細胞を式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の１つ以上の化合物と接触させるステップを含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１活性を調節する方法を提供する。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物もしくはその塩またはその治療上有効量を含む医薬組成物は、ＣＮＳ系障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節症、強直性脊髄炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および充実性臓器拒絶反応を含むが、これらに限定されない）、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーヴス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微的血管炎、慢性活動性肝炎、ぶどう膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性Ｉ型多腺性欠乏およびＩＩ型多腺性欠乏、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸症性滑膜炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性皮膚粘膜カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、慢性癒傷、原因不明線維化肺胞隔炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊髄炎関連肺疾患、血管炎性び漫性肺疾患、ヘモシデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、骨関節症、原発性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、細分類不能（ＮＯＳ）腎疾患、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、特発性または細分類不���男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織病に二次性の肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺における発現、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫を伴う自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体原性ぶどう膜炎、原発性ぶどう膜炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型媒介性疾患、急性および慢性疼痛（疼痛の異なる形）、ならびに肺、乳房、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸癌ならびに造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）などの癌、ならびに造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、無βリポ蛋白血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生または感染過程、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、空気異所性拍動（ａｅｒｉａｌ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｂｅａｔｓ）、エイズ認知症症候群、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶反応、α１アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植片拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、熱傷、心律動異常、心気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性、小脳障害、無秩序型および多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症性病変、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、大腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクシング認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的状態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾患、び漫性レーヴィ体疾患、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の障害、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物により誘発される薬物誘発性運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、咽頭蓋炎、エプスタインバールウイルス感染、先端紅痛症、錐体外路系および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶、フリードライヒ運動失調、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、���球体腎炎、臓器および組織の移植片拒絶反応、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハレロルデン−スパッツ（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶反応、血色素沈着症、血液透析、溶血性尿毒症性症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動亢進症、過敏性反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下症、視床下部下垂体副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、インフルエンザＡ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、虚血性再灌流傷害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポシ肉腫、腎臓移植拒絶反応、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂血症、肝臓移植症候群、リンパ水腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性片頭痛、ミトコンドリア多系統障害、混合性結合組織病、単クローン免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（Ｍｅｎｃｅｌ  Ｄｅｊｅｒｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｈｉｎ−ＤｒａｇｅｒおよびＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）、重症筋無力症、マイコバクテリア−アビウムイントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ型筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその枝の閉塞、閉塞性動脈障害、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元処置、臓器肥大症、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム動脈硬化性疾患、末梢血管障害、悪性貧血、ニューモシスティスカリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン免疫グロブリン血症および皮膚変化症候群）、潅流後症候群、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＭＩ心臓切開術後症候群、子癇前症、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則性狭ＱＲＳ頻脈（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流傷害、拘束性心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、老年性レビー小体型認知症、血清陰性関節障害、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、充実性腫瘍、特定不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー（ａｎａｐｈａｌａｘｉｓ）、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、心臓弁膜症、拡張蛇行静脈、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、致命的脳炎／無菌性髄膜炎、生命関連血球貪食症候群、ウェルケニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器または組織の異種移植片拒絶反応、不適切な血管新生に伴って生ずる疾患、例えば、ヒトにおける糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性に起因する脈絡膜血管新生および乳児血管腫を含む群から選択される障害の治療に有用である。さらに、そのような化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫を含む浮腫、腹水、エフュージョンおよび滲出液、急性肺損傷、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム動脈硬化症などの線維性障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群および糸球体障害などのメサンギウム細胞増殖障害、心筋血管新生、冠および脳側副、虚血性肢血管新生、虚血／再灌流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管新生性障害、クロウ−フカセ症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、ネコ引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病性網膜症、未熟児網膜症に関連するものなどの網膜症、加齢性黄斑変性または中枢神経系障害などの障害の治療に有用であり得る。さらに、これらの化合物は、充実性腫瘍、悪性腹水、フォン−ヒッペル−リンダウ病、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーヴス病）などの過剰増殖性障害、ならびに嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−リーベンサール症候群）に特有の卵巣支質の血管過剰増生など）および多嚢胞性腎疾患（そのような疾患は成長および／または転移のために血管の増殖を必要とするため）に対する活性薬として用いることができる。
【００８６】
併用療法
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、単独でまたはそのような疾患を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物は、単独でまたは追加の薬剤、例えば、治療薬と組み合わせて用いることができ、前記追加の薬剤は、その意図された目的のために当業者により選択されることを理解すべきである。例えば、追加の薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている治療薬であり得る。追加の薬剤はまた、治療用組成物に有益な属性を付与する薬剤、例えば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤であり得る。
【００８７】
本発明に含めるべき組合せは、それらの意図された目的のために有用な組合せであることをさらに理解すべきである。下に示す薬剤は、目的のために例示するものであり、限定されるものでない。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物および下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤であり得る。組合せが形成された組成物がその意図された機能を果たし得るようなものである場合、組合せは、複数の追加の薬剤、例えば、２つまたは３つの追加の薬剤も含み得る。
【００８８】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬物を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド抗炎症薬（単数または複数）である。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり、ステロイドの使用の周知の副作用は、本発明のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはアンタゴニストと併用して患者を治療する場合に必要なステロイドの用量を漸減させることにより減少させるまたはなくすことさえできる。本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる関節リウマチの治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：サイトカイン抑制抗炎症薬（単数または複数）（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは成長因子例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、Ｉｌ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはそれらのアンタゴニスト。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害剤は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡなどの細胞表面分子またはＣＤ１５４（ｇｐ３９もしくはＣＤ４０Ｌ）を含むそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。
【００８９】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける異なる点において妨害する可能性があり、好ましい例としては、キメラヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標））（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）のようなＴＮＦアンタゴニスト、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン１変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）は、同じ理由で有効であり得る。他の好ましい組合せは、インターロイキン１１を含む。さらに他の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能と並行に、依存してまたは調和して作用し得る自己免疫応答の他の重要なプレーヤーであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体もしくは可溶性ＩＬ−１２受容体またはＩＬ−１２結合タンパク質を含むＩＬ−１２アンタゴニストである。ＩＬ−１２とＩＬ−１８は、重複しているが、異なる機能を有し、両方に対するアンタゴニストの組合せが最も有効であり得ることが示された。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇抗ＣＤ４阻害薬である。さらに他の好ましい組合せは、抗体、可溶性受容体またはアンタゴニスト性リガンドを含む共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストを含む。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、メトトレキセート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害薬、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、キナーゼ阻害薬などのＴ細胞シグナル伝達阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオマレイン酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／アセトアミノフェン、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤とも組み合わせることができる。好ましい組合せは、メトトレキセートまたはレフルノミドを含み、中等度または重度の関節リウマチの症例において、上記のようなシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体を含む。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる炎症性腸疾患の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：ブデノシド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸塩；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害薬；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害薬；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害薬；ピリミジル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアンタゴニスト；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０などの細胞表面分子またはそれらのリガンド；メトトレキサート、シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノレートモフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；プレドニゾロンなどのコルチコステロイド；ホスホジエステラーゼ阻害薬；アデノシンアゴニスト；抗血栓薬；補体阻害薬；アドレナリン作動薬；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）；ＩＬ−１β変換酵素阻害薬；ＴＮＦα変換酵素阻害薬；キナーゼ阻害薬などのＴ細胞シグナル伝達阻害薬；メタロプロテイナーゼ阻害薬；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害薬；可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができるクローン病の治療薬の好ましい例は、次のものを含む：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））阻害薬およびＰＤＥ４阻害薬。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカンの合成または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシ���ブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシレート／硫酸アトロピン；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／デキストロース−水；二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／アセトアミノフェン；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマ。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；ビオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ））；インターフェロン−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）／バーレックス（Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロンα（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロン−β１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインもしくは成長因子およびそれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはそれらのアンタゴニスト。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０などの細胞表面分子またはそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はまた、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害薬、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、キナーゼ阻害薬などのＴ細胞シグナル伝達阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせることができる。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症の治療薬の好ましい例は、インターフェロンβ、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬、例えば、カスパーゼ１の阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＴＮＦ阻害薬ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体を含む。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はまた、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラムパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストと組み合わせることができる。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：アスピリン、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、塩酸プロプラノロール、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブレート、エゼチミブ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロール。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊髄炎の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブ。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジトロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラネート、レボフロキサシン、吸入器補助装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニルエフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノール。
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアニフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラネート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファｃｏｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ１、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、リバビリン、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７ならびに次の標的を用いる介入によりＨＣＶを治療するために用いられる化合物：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼおよびＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、ガンマインターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、臭化イプラトロピウム、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロンアルファ、メトトレキセート、ミコフェノレートモフェチルおよびインターフェロンガンマ１β。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプレース、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバース、ロサルタンカリウム、キナプリルＨＣｌ／炭酸マグネシウム（ｍａｇ  ｃａｒｂ）、ブメタニド、アルテプレース、エナラプリラート、塩酸アミオダロン、チロフィバンＨＣｌｍ水和物、塩酸ジルチアゼム、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、塩酸プロプラノロール、ホシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチンカルシウム、塩酸ミダゾラム、塩酸メペリジン、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、塩酸ドーパミン、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ／シンバスタチン、アバシミドおよびカリポリド。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／皮膚軟化剤、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフルオラソン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、サンスクリーン剤、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、石炭タール／サリチル酸、石炭タール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａ  ｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石けん／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢおよびスルファサラジン。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオマレイン酸ナトリウム、二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブ。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェン。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の非限定的な例は、次のものを含む：二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／アセトアミノフェン、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／アセトアミノフェン、ＡＳＡ／オキシコド／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／二酒石酸ヒドロコドン、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ＡＳＡ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパム。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例は、次のものを含む：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノレートモフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はまた、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）などの薬剤ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬のようなカスパーゼ阻害薬およびＩＬ−１ｒａと組み合わせることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はまた、Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧもしくは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに用いることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体、例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）または抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はまた、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させるまたは不活性化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタットＢ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−１ｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））とともに用いることができる。
【０１０７】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望の場合、他の適合性のある薬理学的に活性な成分と結びつけることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書で述べた疾患または状態を治療することが公知である他の治療薬と併用して投与することができる。例えば、ＶＥＧＦもしくはアンジオポエチンの産生を抑制もしくは妨げ、ＶＥＧＦもしくはアンジオポエチンへの細胞内応答を減少させ、細胞内シグナル伝達を遮断し、血管透過性亢進を抑制し、炎症を減少させまたは浮腫の形成もしくは新生血管形成を抑制もしくは妨げる１つ以上の追加の医薬品と。本発明の化合物は、投与の過程が適切であるかどうかに関わらず、追加の医薬品の前または後または同時に投与することができる。追加の医薬品は、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害薬、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ−１薬、抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、ＮＯシンターゼ阻害薬、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害薬、ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬、ＰＫＣ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、カルシニューリン阻害薬および免疫抑制薬を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物および追加の医薬品は、相加的または相乗的に作用する。したがって、血管新生、血管透過性亢進を抑制し、および／または浮腫の形成を抑制する物質のそのような組合せの投与は、いずれかの物質の単独投与より過剰増殖性障害、血管新生、血管透過性亢進または浮腫の有害な影響の大きい軽減をもたらし得る。悪性疾患の治療において、抗増殖もしくは細胞毒性化学療法または放射線との組合せは、本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本発明の１つ以上の化合物は、本明細書で述べた疾患または状態を治療または改善する用量でそれら単独でまたはそれらが生物学的に適切な担体もしくは添加剤（単数または複数）と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物はまた、単純混合物としてまたは適切な製剤化医薬組成物で投与することができる。治療上有効量は、本明細書で述べた疾患または状態予防または減弱をもたらすのに十分な化合物または複数の化合物の量を意味する。本出願の化合物の製剤および投与の技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版などの当業者に周知の参考文献に見出すことができる。
【０１０９】
医薬組成物および投与方法
適切な投与経路は、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸投与；筋肉内、皮下、精髄内注射を含む非経口送達ならびに硬膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内または眼内注射を含み得る。
【０１１０】
あるいは、例えば、しばしばデポ剤または徐放性製剤で浮腫部位内に直接的な化合物の注入により、化合物を全身的ではなく局所的に投与することができる。
【０１１１】
さらに、標的指向型薬物送達システム、例えば内皮細胞特異抗体を被覆したリポソームで薬物を投与することができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知である方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程により製造することができる。
【０１１３】
したがって、本発明により用いる医薬組成物は、製剤的に用いることができる製剤への活性化合物の加工を促進する添加剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１１４】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液で、好ましくはハンクス液、リンゲル液または緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適する浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当技術分野で公知である。
【０１１５】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と混合することにより容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、治療を受ける患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、活性化合物を固体添加剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために所望ならば適切な助剤を添加した後に顆粒剤の混合物を処理することによって得ることができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してよい。
【０１１６】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを施す。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を場合によって含んでいてよい濃縮糖溶液を用いることができる。染料または顔料を、識別のためにまたは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０１１７】
経口で使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟性密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに場合によって安定化剤と混合された有効成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適する用量であるべきである。
【０１１８】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形をとり得る。
【０１１９】
吸入による投与の場合、本発明により使用する化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて加圧パックまたは噴霧器からエアゾール噴霧体の形で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するためのバルブを備えることにより決定することができる。化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含む、吸入器または吹入器に用いる例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１２０】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、添加保存剤を含むアンプルまたは多回投与用容器入りの単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとり得、懸濁化、安定化および／または分散剤などの製剤化に必要な薬剤を含み得る。
【０１２１】
非経口投与用医薬製剤は、水溶性の形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含み得る。場合によって、懸濁剤は、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために適切な安定化剤または化合物の溶解度を増加させる適切な薬剤も含み得る。
【０１２２】
あるいは、有効成分は、使用前に、適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水で構成するための粉末状であり得る。
【０１２３】
組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸などの直腸組成物としても製剤化することができる。
【０１２４】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内にまたは筋肉内注射により）により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー、疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）もしくはイオン交換樹脂を用いてまたはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【０１２５】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールで定量にされる、３重量／容積％のベンジルアルコール、８重量／容積％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５重量／容積％のポリエチレングリコール４００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈されたＶＰＤからなっている。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体は、全身投与で低い毒性をもたらす。当然、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を消失させずにかなり変化させることができる。さらに、共溶媒成分の主体性を変化させることができ、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分率を変化させることができ、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりに用いることができる。
【０１２６】
あるいは、疎水性の医薬品の他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳剤は、疎水性薬物の送達媒体または担体の周知の例である。通常毒性がより高いという犠牲を払うが、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを用いて送達することができる。様々な持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質によって、数週間から１００日間以上まで化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性によって、タンパク質の安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
【０１２７】
医薬組成物はまた、適切な固またはゲル相担体または添加剤を含み得る。そのような担体または添加剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合性のある対イオンを有する塩として提供され得る。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない多くの酸を用いて形成され得る。塩は、対応する遊離塩基形より水性または他のプロトン性溶媒に溶けやすい傾向がある。
【０１２９】
本発明に使用するのに適する医薬組成物は、その意図された目的を達成するために有効成分が有効量で含まれている組成物を含む。より具体的には、治療上有効量は、治療を受ける対象の症状の発現を予防または既存の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分にある。
【０１３０】
用量
本発明の方法に用いられる化合物について、治療上有効な用量は、最初に細胞アッセイにより推定することができる。例えば、用量は、細胞アッセイにおいて決定されるＥＣ５０（すなわち、所定の受容体活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように細胞および動物モデルにおいて決定することができる。場合によって、３から５％の血清アルブミンの存在下でＥＣ５０を決定することが適切である。その理由は、そのような決定は化合物に対する血漿タンパク質の結合効果を近似するからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。さらに、全身投与に有利な化合物は、血漿中の安全に達成できるレベルで完全な細胞におけるＳ１Ｐファミリーの受容体を効果的に調節する。
【０１３１】
治療上有効な用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物の量を意味する。そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（最大応答の５０％をもたらす有効量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法により測定することができる。毒性および治療効果間の用量比は、治療指数であり、ＭＴＤとＥＤ５０との比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトに使用する用量の範囲を決定するのに用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、ＥＤ５０を含み、ほとんどまたは全く毒性を示さない循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる剤形および用いられる投与経路によってこの範囲内で変化し得る。的確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１章、１頁を参照）。発症の治療において、ＭＴＤに近い急性ボーラスの投与または注入は、速やかな反応を得るのに有利であり得る。
【０１３２】
投与量および間隔は、Ｓ１Ｐファミリーの受容体を調節するのに十分な活性成分の血漿レベルまたは最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調節することができる。ＭＥＣは、各化合物ごとに異なるが、インビトロデータ、例えば、本明細書で述べるアッセイを用いた天然リガンドの結合の５０−９０％阻害を達成するのに必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。
【０１３３】
投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、症状の所望の改善が達成されるまで、１０−９０％、好ましくは３０−９０％、より好ましくは５０−９０％の時間にわたりＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関連づけることができない。
【０１３４】
投与される組成物の量は、もちろん、治療を受ける対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の方法および処方医師の判断に依存する。
【０１３５】
組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたは分配器入りで提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分配器に、投与指示書を添付することができる。適合性のある医薬担体で製剤化された本発明の化合物を含む組成物も調製し、適切な容器に入れ、示される状態の治療について表示することができる。
【実施例】
【０１３６】
例示的な処方物
一部の処方物において、例えば流体エネルギー製粉によって得られる通り、非常に小さいサイズの粒子の形態における本発明の化合物を使用することは有益であり得る。
【０１３７】
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用は、以下の記述によって例示されている。この記述において、「活性化合物」という用語は、本発明の任意の化合物を示すが、特に、前述の実施例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、活性化合物１０重量部およびラクトース２４０重量部は、脱凝集し、ブレンドすることができる。混合物は、硬ゼラチンカプセル剤に充填することができ、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば、以下の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物                    １０
ラクトース                    １９０
バレイショデンプン          ２２
ポリビニルピロリドン          １０
ステアリン酸マグネシウム      ３
該活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部は、脱凝集し、ブレンドすることができ、生じる混合物は、ポリビニルピロリドンのエタノール中溶液で顆粒化することができる。乾燥粒状体は、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの残部とブレンドすることができる。混合物は次いで、打錠機において圧縮されることで錠剤が得られ、それぞれは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
ｃ）腸溶コーティング錠剤
錠剤は、上記（ｂ）に記載されている方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸セルロースフタレートおよび３％ジエチルフタレートのエタノール：ジクロロメタン（１：１）中溶液を使用する従来の方法において腸溶コーティングすることができる。
ｄ）坐剤
坐剤の調製において、例えば、活性化合物１００重量部をトリグリセリド坐薬基剤１３００重量部に組み込み、混合物を坐剤に形成することができ、それぞれは、治療法的に有効な量の活性成分を含有する。
【０１３８】
本発明は、薬物として式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用も含む。
【０１３９】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管新生依存性障害、増殖性疾患、および／または免疫系の障害を治療するための薬物の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはこの塩の使用を提供する。
【０１４０】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の治療法的に有効な量を、これが必要な哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適切な血管新生、増殖性疾患、および／または免疫系の障害を治療する方法も提供する。
【０１４１】
学術論文、特許および公開特許出願を含めて、全ての文献の教示は、これらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
Ｓ１Ｐ受容体ＧＴＰγＳアッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）および濾過の両方法を使用して行うことができる。両方のフォーマットは、９６ウェルプレートであり、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現している安定または一過性のＣＨＯヒト細胞株由来の膜を利用する。化合物ストックはＤＭＳＯを使用して最大１０ｍＭまで作製され、段階希釈は１００％ＤＭＳＯを使用して実施された。化合物を９６ウェルプレートに移して、全べてのアッセイに対して１％の最終ＤＭＳＯ濃度（１００μｌアッセイ体積に対して１ｕｌ）を生成した。凍結膜を解凍し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１０μＭのＧＤＰを含有するアッセイ緩衝液中に希釈した。ＳＰＡアッセイ用に、膜はＷＧＡ−ＳＰＡビーズと予備混合されて、５μｇの膜およびビーズ５００μｇの、１ウェル当たりの最終濃度を生成する。濾過アッセイ用に、膜は１ウェル当たり５ｕｇでインキュベーションプレートに直接添加される。アッセイは、膜５０μｌまたは膜／ビーズ混合物をアッセイプレートの各ウェルに添加することから始まる。次に、０．４ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ５０μｌが各ウェルに添加され、３０分間インキュベートされる。非特異的結合は、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを使用して測定される。ＳＰＡアッセイ用に、プレートは回転され、次いでトップカウント上で読み取られる。濾過アッセイ用に、プレートは、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルハーベスターを使用してＧＦ−Ｃ濾過プレート上に収集される。
【０１４３】
Ｓ１Ｐ受容体に対する［３３Ｐ］Ｓ１Ｐ結合の阻害
放射性リガンド結合は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現している、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞由来の膜を使用して実施された。全ての化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、段階希釈は、アッセイ緩衝液の添加前にＤＭＳＯ中で実施された。最終アッセイＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。［３３Ｐ］Ｓ１ＰはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入され、全てのアッセイにおいて５０ｐＭで使用される。凍結膜は解凍され、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％脂肪酸フリーＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に再懸濁される。膜は１ウェル当たり膜５−１０μｇを与えるように添加される。非特異的結合は１μＭの冷Ｓ１Ｐの存在下で決定される。インキュベーションは、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルハーベスターを使用してＧＦ／Ｃ濾過プレート上で濾過する前に室温で４５−６０分間実施される。プレートは、マイクロシンチを各ウェルに添加する前に乾燥され、トップカウント上で密封および計数される。
【０１４４】
略語
ＡＣＮ          アセトニトリル
Ｂｉｎａｐ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ＣＯ２          二酸化炭素
ＤＡＳＴ        三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＡＤ        ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ          ジクロロエタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＡＤ        アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｄｉｂａｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ          Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＤＣ          １，２−ジクロロエタン
ＥＤＣＩ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ        エタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＦＣＣ          フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ              時間（単数または複数）
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ          塩酸
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ      カリウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ        メタノール
Ｍｉｎ          分
ＭＷ            マイクロ波
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＩＳ          Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＰ          １−メチル２−ピロリドン
ＰＳ−ＤＣＣ    ポリマー担持カルボジイミド
ＰＳ−ＰＰｈ３  ポリマー担持トリフェニルホスフィン
ＲＢＦ          丸底フラスコ
ＲＰ            逆相
Ｒｔ            保持時間
ＲＴ            室温
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｉ−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール
ＰＰｈ３        トリフェニルホスフィン
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
【０１４５】
分析方法
分析データは、一般的手順内または実施例の表中のいずれかにおいて定義されている。他に記述がない限り、全ての１Ｈまたは１３Ｃ  ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００ＭＨｚ機器上で回収された。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）にて引用されている。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは実験内に詳述されている、または表１において小文字の方法文字を使用するＨＰＬＣ条件の表に参照されているかのいずれかである。
【０１４６】
【表１】
2013512951.tif 000021
2013512951.tif 000022
2013512951.tif 000023
2013512951.tif 000024
【０１４７】
精製方法
一般的手順に関して、最終化合物は、任意の技術または当業者に知られている技術の組合せによって精製することができる。限定しているのではない一部の例として、固相（例えばシリカゲル、アルミナなど）、および所望の化合物を溶出する溶媒（または溶媒の組合せ）（例えばヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いるフラッシュクロマトグラフィー；固相（例えばシリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶出する溶媒（または溶媒の組合せ）（例えばヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いる調製用ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（一部の非限定的な条件に関して表１を参照のこと。）；適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組合せ（例えばＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶化；固相、および所望の化合物を溶出する適切な溶媒（一部の非限定的な条件に関して表２を参照のこと。）を用いるキラルＬＣ；固相、および適切な調節剤（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジエチルアミンなどの追加の調節剤の有無におけるＩＰＡ、ＴＦＡなど）とともにＣＯ２を用いるキラルＳＦＣ；溶媒の組合せ（例えばＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）から沈殿；適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−ＩＰＡ、など）を用いる倍散；液体中に化合物を溶解し、適切な非混和性液体（例えばＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）で洗浄することによる抽出；蒸留（例えば単蒸留、分留、クーゲルロール蒸留など）；適切な温度、担体ガスおよび流速を使用するガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；溶媒（例えばヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組合せを用いる媒体（例えばＦｌｏｒｏｓｉｌ（登録商標）、アルミナ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、シリカゲルなど）を介する濾過；固体支持体（樹脂ベース、例えばイオン交換）の有無における塩形成が挙げられる。これらの技術の一部の記述は以下の文献で見ることができる。Ｇｏｒｄｏｎ、Ａ．Ｊ．およびＦｏｒｄ、Ｒ．Ａ．．「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」、１９７２；Ｐａｌｌｅｒｏｓ、Ｄ．Ｒ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００；Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ．、ＫａｈｎおよびＭ．Ｍｉｔｒａ、Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３；Ｙａｎ、Ｂ．「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００３；Ｈａｒｗｏｏｄ、Ｌ．Ｍ．、Ｍｏｏｄｙ、Ｃ．Ｊ．およびＰｅｒｃｙ、Ｊ．Ｍ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＳｔａｎｄａｒｄおよびＭｉｃｒｏｓｃａｌｅ、第２版」、１９９９；Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ、Ｊ．Ｇ．およびＦａｉｒ、Ｊ．Ｒ．「Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ」、１９９８；��ｅｅｓｌｅｙ、Ｔ．Ｅ．およびＳｃｏｔｔ、Ｒ．Ｐ．Ｗ．「Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、１９９９；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ、Ｊ．Ａ．「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、第４版」、１９９３；Ｓｋｏｏｇ、Ｄ．Ａ．およびＬｅａｒｙ、Ｊ．Ｊ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版」、１９９２；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、「Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、第３版」、２００７；Ｙ．Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ、Ｒ．Ｌｏｂｒｕｔｔｏ、「ＨＰＬＣ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ」、２００７。
【０１４８】
【化２０】
2013512951.tif 000025
本発明のジ置換オキサジアゾール化合物を調製するための方法は、スキームＡ（Ｘ＝ＣＲ３またはＮ）に例示されている。スキームＡステップｉにおいて、適当に置換されているニトリル化合物１（市販されている、または一般的手順ＡもしくはＢを介して作製される。）は、ヒドロキシルアミンと反応させることで、化合物２が得られる。これらの型の反応は、文献においてよく確立されている（例えば、Ｙａｎ、ら、Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００６、１６（１４）、３６７９−３６８３を参照のこと。）。この反応は、通常、プロトン性溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）中にて、還流の温度またはそれより低い温度（６０℃など）で行われる。生成物２は、通常、反応混合物から固体として、混合物を濃縮することによってから単離される。化合物２はそのまま使用することができる。化合物２と適当な酸または酸塩化物とのカップリング、続いて閉環による化合物３の生成はステップｉｉに示されている。カップリング反応は、通常、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＤＣＣなど）の存在下でカルボン酸を用いて、または有機塩基（ＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下で酸塩化物を用いて、室温または昇温（例えば、２０−１８０℃）にてＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中で実施される。それに続く閉環反応は、昇温（例えば１６０℃）にてその場で完了する（例えば、Ｗａｎｇ、ら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００５  ７（５）、９２５−９２８を参照のこと。）。化合物３は、次いで、標準的技術（逆相液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣなど）を使用して単離および精製することができる。
【０１４９】
一般的合成スキーム
この出願において開示されている化合物の大部分を構築するために利用される一般的合成スキームは、（スキーム１−３）において下に記載されている。
【０１５０】
【化２１】
2013512951.tif 000026
【０１５１】
【化２２】
2013512951.tif 000027
【０１５２】
【化２３】
2013512951.tif 000028
一般的手順の一覧
一般的手順Ａ：トリフェニルホスフィンを使用する４−アルコキシ−ベンゾニトリルの調製
一般的手順Ｂ：ポリマー結合トリフェニルホスフィンを使用する４−アルコキシ−ベンゾニトリルの調製
一般的手順Ｃ：ヒドロキシアミジンの調製
一般的手順Ｄ：酸からのオキサジアゾール形成
一般的手順Ｅ：酸塩化物からのオキサジアゾール形成
一般的手順Ｆ：カルボン酸からの酸塩化物の形成
一般的手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
一般的手順Ｈ：アルデヒドのアミノ化
一般的手順Ｉ：アクリレートを用いるインドールのアルキル化
一般的手順Ｊ：ハロゲン化アルキルを用いるインドールのアルキル化
一般的手順Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはエーテルの脱保護
一般的手順Ｌ：ハロゲン化アリールのアミノ化
一般的手順Ｍ：ハロゲン化アルキルを用いるフェノールのアルキル化
一般的手順Ｎ：脱ベンジル化
一般的手順Ｏ：保護された１，２ジオールの脱保護
一般的手順Ｐ：フッ化アリールの求核置換
一般的手順Ｑ：エステルの加水分解
一般的手順Ｒ：フェノールへの光延カップリング
一般的手順Ｓ：臭素化の有無におけるホスホン酸エステルの脱保護
一般的手順Ｔ：ケトンからのベンジルオレフィンの調製
一般的手順Ｕ：ベンジルオレフィンの還元
一般的手順Ｖ：エステルの加水分解
一般的手順Ｗ：フェノールのアルキル化
【０１５３】
一般的手順の使用の例
一般的手順の文字コードは、最終生成物への合成経路を構成する。経路がどのように決定されるかについて取り組まれた例が、非限定的な例示として実施例Ａ．３３を使用して下に示されている。実施例Ａ．３３、４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジンは、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンから、一般的手順Ｄを使用して、以下の合成スキームで表されている通りに調製された。
【０１５４】
【化２４】
2013512951.tif 000029
実施例Ａ．３３、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンへの前駆体は、経路（Ａ、Ｃ）を使用して調製された。これは、以下の合成順序に転換し、ここで、一般的手順Ｄにおいて使用されるヒドロキシアミジン出発原料は、示されている順序における、以下の手順ＡおよびＣによる生成物である。
【０１５５】
【化２５】
2013512951.tif 000030
【０１５６】
調製および実施例
各一般的手順において使用される一般的合成方法は、指定された一般的手順を使用して合成された化合物の例示に従い、含められる。本明細書において注記されている特異的条件および試薬はいずれも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでなく、例示的目的だけに提供されている。全ての出発原料は、化学名の後ろに他に注記されていない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＦｌｕｋａおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＣＰＲを含める。）から市販されている。示されている試薬／反応物の名称は、市販瓶上に付けられている名の通り、またはＩＵＰＡＣ規則によって作り出される通り、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．７、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅ−Ｎｏｔｅｂｏｏｋ  ９．０．１２７、またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００である。
【０１５７】
一般的手順Ａ：トリフェニルホスフィンを使用する４−アルコキシ−ベンゾニトリルの調製
トリフェニルホスフィン（１−３当量、好ましくは１．６当量）および４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１−３当量、好ましくは１当量）を、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン（好ましくはテトラヒドロフラン）などの無水有機溶媒中に、窒素の雰囲気下で溶解する。短時間の撹拌後、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボキシレート（１−３当量、好ましくは１．６当量）を溶液に添加し、混合物を数分間撹拌した後、無水アルコール（１−３当量、好ましくは１．２５当量）を添加する。反応混合物を０−１００℃（好ましくは約２３℃）にて窒素の雰囲気下で約２−２４時間（好ましくは１６時間）の間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般的手順Ａの例証：
３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリルの調製
【０１５８】
【化２６】
2013512951.tif 000031
トリフェニルホスフィン（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ中に、無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下で短時間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を次いで添加した。混合物を数分間撹拌し、続いて、無水イソプロパノール（６．２３ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて終夜窒素下で撹拌した。粗生成物を、１：４（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘプタンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を乾燥することで、３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（１２．２ｇ、９１％）が赤色−オレンジ色の半固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３６分、ｍ／ｚ  １５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、４．７５（七重線，１Ｈ）、１．３４（ｄ，６Ｈ）
【０１５９】
一般的手順Ｂ：ポリマー結合トリフェニルホスフィンを使用する４−アルコキシ−ベンゾニトリルの調製
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン（好ましくはテトラヒドロフラン）などの適当な溶媒中に溶解されているアルコール（１−３当量、好ましくは１当量）および４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１−３当量、好ましくは１当量）に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１−３当量、好ましくは２当量）、およびアゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（好ましくはＤＩＡＤ）などのアゾジカルボキシレート（１−２当量、好ましくは１．５当量）を添加する。混合物を約０−１００℃（好ましくは約２３℃）で４−２４時間（好ましくは１６時間）の間振盪する。粗混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン（好ましくはＴＨＦ）などの適当な溶媒で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を一般的手順Ｃにかける。
一般的手順Ｂの例証：
３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンゾニトリルの調製
【０１６０】
【化２７】
2013512951.tif 000032
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解されたペンタン−３−オール（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を含有するシンチレーションバイアル中に、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液、続いて、ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（３５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、装填量１．４ｍｍｏｌ／ｇ）およびＤＩＡＤ（７６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。バイアルに蓋をし、室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固することで、３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンゾニトリルが得られた。
【０１６１】
一般的手順Ｃ：ヒドロキシアミジンの調製
メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水（好ましくはエタノール）などの適当な溶媒中のベンゾニトリル（１−３当量、好ましくは１当量）の溶液に、（１−５０当量、好ましくは１．１当量）を添加する。反応混合物を約２５−１００℃（好ましくは６０℃）で約２−２４時間（好ましくは１６時間）の間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を真空下で乾燥し、次いで一般的手順ＤまたはＥにかける。
一般的手順Ｃの例証：
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンの調製
【０１６２】
【化２８】
2013512951.tif 000033
丸底フラスコ中に、３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、１．８６ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を約６０℃で終夜加熱した。反応の完了直後、混合物を減圧下で濃縮乾固することで、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジン（５．７６ｇ、９４％）が薄黄色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．６９（七重線，１Ｈ）、１．２９（ｄ，６Ｈ）
【０１６３】
一般的手順Ｄ：酸からのオキサジアゾール形成
反応バイアルに、ヒドロキシアミジン（０．９−１．５当量、好ましくは１．１当量）、酸（０．９−１．５当量、好ましくは１当量）、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔまたはポリマー結合ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（好ましくはＨＯＢｔ）（１−２当量、好ましくは１当量）、ＰＳ、ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＤＣＣまたはポリマー結合ＤＣＣなどのカルボジイミド（好ましくはポリマー結合ＤＣＣ）（１．５−３当量、好ましくは３当量）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基（好ましくはジイソプロピルアミン）（１−３当量、好ましくは３当量）、およびＤＭＦ、ＤＭＡまたはＡＣＮなどの適当な溶媒（好ましくはＡＣＮ）を添加する。反応バイアルに蓋をし、１００−２００℃（好ましくは１６０℃）で１５−４５ｍｉｎの時間（好ましくは３０ｍｉｎ）加熱（従来の加熱またはマイクロ波加熱、好ましくはマイクロ波加熱）した。ＲＴまで冷ました後、粗反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＡＣＮなどの適当な溶媒（好ましくはＡＣＮ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般的手順Ｄの例証：
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジンの調製
【０１６４】
【化２９】
2013512951.tif 000034
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジン（７５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−イソニコチン酸（４１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド（７２０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、装填量１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）を投入されたマイクロ波バイアルに、ＡＣＮ（３．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、約１６０℃にて約３０ｍｉｎの間Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＡＣＮ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（３０−９０％ＡＣＮ、３０分傾斜）を介して精製することで、４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン１０．２ｍｇ（１０％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７０分、ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８３（七重線，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）
【０１６５】
一般的手順Ｅ：酸塩化物からのオキサジアゾール形成
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−アルコキシ−ベンズアミジン（１−３当量、好ましくは１当量）のピリジン中溶液に、酸塩化物（１−３当量、好ましくは２当量）のピリジン中溶液を添加する。反応混合物を６０−１００℃（好ましくは１００℃）で８−２４ｈ（好ましくは２０ｈ）の間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般的手順Ｅの例証：
３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾールの調製
【０１６６】
【化３０】
2013512951.tif 000035
３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（一般的手順Ｂによって調製した。）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、２−メチルベンゾイルクロリド（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を約１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＳＦＣ（ＣＯ２／純粋なＭｅＯＨ；勾配：０．５ｍｉｎの間５％保持、６．５ｍｉｎかけて７．３％から５０％の傾斜、１ｍｉｎの間５０％で保持）を介して精製することで、３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１６．５ｍｇ、１８．５％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１８分、ｍ／ｚ  ３５６．１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，６Ｈ）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾールの調製
【０１６７】
【化３１】
2013512951.tif 000036
３−クロロイソニコチノイルクロリド（約２．６ｍｍｏｌ）（一般的手順Ｆによって調製した。）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）（一般的手順Ｂによって調製した。）を添加した。混合物を約１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｉｎかけて０−５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配）を介して精製することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール（３２３ｍｇ、７０．３％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．８８分、ｍ／ｚ  ３４９．０４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２，（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，６Ｈ）
【０１６８】
一般的手順Ｆ：カルボン酸からの酸塩化物の形成
ＤＣＭまたはジクロロエタンなどの適当な溶媒（好ましくはＤＣＭ）中の酸（好ましくは１当量）に、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬（好ましくは塩化チオニル）（１−１００当量、好ましくは３当量）を添加する。反応混合物を２０−８０℃で（好ましくは約２３℃で）１−２４時間（好ましくは３時間）の間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を真空下で乾燥し、次いで一般的手順Ｅにかける。
一般的手順Ｆの例証：
３−メチル−イソニコチン酸クロリドの調製
【０１６９】
【化３２】
2013512951.tif 000037
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に懸濁した３−メチルイソニコチン酸（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２６０ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで約３ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で１ｈの間乾燥することで、３−メチル−イソニコチン酸クロリドが得られた。
３−クロロ−イソニコチン酸クロリドの調製
【０１７０】
【化３３】
2013512951.tif 000038
３−クロロイソニコチン酸（４１３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで約２０ｈの間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で１ｈの間乾燥することで、３−クロロ−イソニコチン酸クロリドが得られた。
【０１７１】
一般的手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）を含有する丸底フラスコ中におけるニトリルの、ジクロロメタンまたはジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）などの適当な溶媒中混合物を、０℃から−６０℃（好ましくは−４０℃）の間に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．９−２．５当量、好ましくは２．０当量）の溶液を滴下により添加し、次いで、溶液を１５−２４０分（好ましくは１２０分）間撹拌し、メタノールでクエンチし、周囲温度に温め、ロッシェル塩の１０％溶液で処理した。ＤＣＭで抽出後、合わせた有機層を希釈酸水溶液（好ましくは１ＭのＨＣｌ水溶液）とともに撹拌した。該層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般的手順Ｇの例証：
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【０１７２】
【化３４】
2013512951.tif 000039
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（６５．４ｍＬ）中の３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１．５２９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を投入したことで、オレンジ溶液が得られた。反応混合物を約−４０℃に、ＡＣＮドライアイス浴を介して冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を次いで、約−４０℃で滴下により添加した。生じた混合物を約２ｈの間約−４０℃で撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を次いで、反応混合物に約−４０℃で滴下により添加した。氷浴を除去し、反応物を放置することで周囲温度に温め、次いで、ロッシェル塩溶液（６０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を約３ｈの間激しく撹拌した。水層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することで、粗黄色油が得られた。残渣を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＦＣＣシステムを介し、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）ＲＳ  １２０ｇのカラムを使用して、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配にて４０ｍｉｎかけて４０ｍＬ／ｍｉｎで精製し、次いで、全てのピークが溶出するまで１５％で保持した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．７９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）が生成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０５，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７３】
一般的手順Ｈ：アルデヒドのアミノ化
アミン（０．９−１．２当量、好ましくは１．１当量）、アルデヒド（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）、ポリマー担持のシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤（好ましくはポリマー担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム）（１．５−３．０当量、好ましくは２．０当量）、酢酸（２−２４滴、好ましくは６滴）、およびＤＣＭまたはメタノールなどの適当な溶媒（好ましくはＤＣＭ）の混合物を、周囲温度で４−７２ｈ、好ましくは１７ｈの間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
代替の一般的手順Ｈ
２．５マイクロ波バイアル中において、１：１のＤＣＭ：メタノール（１．５ｍＬ）中に溶解されているアルデヒド（２５ｍｇ、１当量）の溶液を添加し、続いて、さらに１：１のＤＣＭ：メタノール溶液（１．０ｍＬ）中に溶解されているアミン（３５ｍｇ、１．２当量）、続いて樹脂結合シアノホウ化水素（３当量）および酢酸（１０当量）を添加する。マイクロ波バイアルに蓋をし、９０℃で１反応当たり６００秒間、Ｂｉｏｔａｇｅ平行マイクロ波オプティマイザ中で加熱した。反応物をＬＣ／ＭＳによってチェックし（表１、方法ｍ）、濃縮乾固した。残渣を１：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した（表１、方法Ｌ）。
一般的手順Ｈの例証：
１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸の調製
【０１７４】
【化３５】
2013512951.tif 000040
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．７４５ｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）、エチル  ３−メチルアゼチジン−３−カルボキシレート（０．５６６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９１、３２、３６、４７９５−４７９８）およびメタノール（１９７ｍＬ）を投入した。これに、酢酸（０．９０４ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で約１ｈの間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応物を約１７ｈの間周囲温度で撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応物を真空中で濃縮することで、粗暗黄色油が得られた。残渣を、１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを使用するＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＦＣＣシステムを介して、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配にて約４５ｍｉｎかけて５０ｍＬ／ｍｉｎで精製し、次いで、全てのピークが溶出するまで４０％ＥｔＯＡｃで保持した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、無色の油０．８２０ｇ（１．６２６ｍｍｏｌ）が生成された。該物質をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。これに、ＮａＯＨ（９．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を１Ｎ溶液として、続いてＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で約３ｈの間撹拌し、この後ＬＣ／ＭＳは、加水分解が完了していることを示した。反応混合物にＨＣｌ（９．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を１Ｎ溶液として滴下により添加することで、ｐＨを中和した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで凍結乾固した。粗白色固体をジエチルエーテルおよびＤＣＭ中で粉砕し、次いで濾過した。生じた固体を水で洗浄し、次いで終夜炉乾燥することで、１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（０．３７７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １２．６７−１２．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２４−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．７３−７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７５】
一般的手順Ｉ：アクリレートを用いるインドールのアルキル化
ＡＣＮなどの適当な溶媒中のインドール（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）の溶液に、約６０℃で、アクリレート（１．０−２．０当量、好ましくは１．５当量）およびＤＢＵなどの塩基（０．３−１．０当量、好ましくは０．５当量）を添加した。混合物を約５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
一般的手順Ｉの例証：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの調製
【０１７６】
【化３６】
2013512951.tif 000041
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５．６ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５５．９ｍＬ）中溶液に、約６０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３．４５ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（１．１９３ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を約５０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を中にＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶解し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。３０−６０℃の石油エーテルからの再結晶化で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（５．４２ｇ、６９．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
一般的手順Ｊ：ハロゲン化アルキルを用いるインドールのアルキル化
ＤＭＦなどの適当な溶媒中のインドール（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（０．９−１．２当量、好ましくは１．１当量）添加した。約１５ｍｉｎ後、アルキルハロゲン化物（０．９−２．０当量、好ましくは１．５当量）添加し、反応混合物を約５０℃に加熱した。約２４ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発乾固し、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製した。
一般的手順Ｊの例証：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエートの調製
【０１７８】
【化３７】
2013512951.tif 000042
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１００ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９９９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。約１５ｍｉｎ後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモブタノエート（０．０９５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約５０℃に加熱した。約２４ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート（０．１３５ｇ、９３％）が無色の油として生成され、これは静置するとすぐ凝固した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．５０ｍｉｎ、ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
一般的手順Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはエーテルの脱保護
ＤＣＭなどの適当な溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５−２５当量、好ましくは２０当量）を添加した。混合物を周囲温度で約１−１０ｈ（好ましくは８ｈ）の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製した。
一般的手順Ｋの例証：
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸の調製
【０１８０】
【化３８】
2013512951.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートオキサジアゾール（５．２５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．７８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で約８ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をエーテルで粉砕することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（４．３５ｇ、９３．０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．０３分、ｍ／ｚ  ３５６．１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，ＩＨ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｔｄ，２Ｈ）、２．８２（ｔｄ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）。
【０１８１】
一般的手順Ｌ：ハロゲン化アリールのアミノ化
反応槽に、フッ化アリールまたは臭化物（好ましくはフッ化物）（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）、アミン（０．９−１．５当量、好ましくは１．１当量）、炭酸カリウム（０．９−３．０当量、好ましくは２．０当量）、およびＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒（好ましくはＤＭＦ）を添加する。反応バイアルに蓋をし、冷却しながらマイクロ波を介して、または１１０−２００℃（好ましくは１６０℃）で１５ｍｉｎから４日（好ましくは３０ｍｉｎ）の間油浴中（好ましくはマイクロ波を介する。）のいずれかで加熱する。粗生成物は場合によって、水での希釈、続いて濾過またはｐＨ≦３に中和、および適当な有機溶媒（酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、好ましくはジクロロメタン）での抽出によって、反応混合物から単離する。生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
一般的手順Ｌの例証：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０１８２】
【化３９】
2013512951.tif 000044
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３６０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１５４ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間冷却しながら加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＡＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用の８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発することで、淡茶色の固体が得られ、これを真空中にて約６０℃で約３ｈの間乾燥した。これで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２１２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、４４．３％の収率）を淡茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．４９分、ｍ／ｚ  ４４０．２０（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯδ  ｐｐｍ  ４．８１（ｓ，１Ｈ）、３．９６−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，７Ｈ）、１２．２２−１２．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７８，１．９７，１．０６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８３】
一般的手順Ｍ：ハロゲン化アルキルを用いるフェノールのアルキル化
ベンジル  ４−ヒドロキシベンゾエートなどのフェノール（０．９−１．２当量、好ましくは１当量）、および有機溶媒（アセトンなど（約１００ｍＬ））中の適当な塩基（炭酸カリウムなど（１−５当量、好ましくは５当量））を合わせた。臭化アルキル（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテートなど（０．９−１．２当量、好ましくは１当量））を滴下により添加した。溶液を約６０−７０℃、好ましくは約６５℃で１２−２４ｈ、好ましくは約１８ｈの間撹拌した。溶液を冷却し、反応混合物を焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これは、クロマトグラフィーまたは結晶化を介してさらに精製することができる。
一般的手順Ｍの例証：
ベンジル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエートの調製
【０１８４】
【化４０】
2013512951.tif 000045
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ベンジル  ４−ヒドロキシベンゾエート（１．４４５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を合わせた。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．９０８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。溶液を約６５℃で終夜撹拌した。溶液を冷却し、反応混合物を焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾液を濃縮することで淡黄色の油が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、ベンジル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（２．０６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、９８％の収率）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３１ｍｉｎ。
【０１８５】
一般的手順Ｎ：脱ベンジル化
高圧フラスコに５−２０％（好ましくは１０％）炭素担持パラジウム（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）を投入し、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒（２００ｍＬ）、次いで安息香酸エステル（５０−７０当量、好ましくは６０当量）を添加した。生じた懸濁液を水素約１０−７０ｐｓｉ（好ましくは４７ｐｓｉ）の雰囲気下にて周囲温度で約２ｈの間振盪させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、無色の濾液を濃縮することで、該生成物が得られた。
一般的手順Ｎの例証：
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸の調製
【０１８６】
【化４１】
2013512951.tif 000046
５００ｍＬの高圧フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中のベンジル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（２．０６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を投入した。１０％炭素担持パラジウム（０．３２０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を水素（約４７ｐｓｉ）の雰囲気下にてＲＴで約６ｈの間振盪させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、無色の濾液を濃縮することで、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸（１．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、９９％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１．３０（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
一般的手順Ｏ：保護された１，２ジオールの脱保護
ＴＨＦなどの適当な溶媒中の保護されたジオール（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）の溶液に、１ＭのＨＣｌ（１．５−２．５当量、好ましくは２．０当量）の溶液を添加した。混合物を約７０℃に約２ｈの間加熱した。周囲温度に冷却した後、１ＭのＮａＯＨなどの塩基水溶液の溶液を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた固体を水で洗浄し、真空中で乾燥することで、該生成物が得られた。
一般的手順Ｏの例証：
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの調製
【０１８８】
【化４２】
2013512951.tif 000047
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．５５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．４ｍＬ）中に添加した。反応混合物を約７０℃で約１６ｈの間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（１．５ｍＬ）を混合物に添加し、再結晶し、結果として得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（０．０８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、８８％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．９７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．９７，１０．０１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２０，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｔ，Ｊ＝４．０４，５．６９，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８９】
一般的手順Ｐ：フッ化アリールの求核置換
乾燥の、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中のフッ化アリールの溶液を、水素化ナトリウムなどの塩基（１．０から３．０当量、好ましくは約１．１当量）を用いて０−５０℃（好ましくはＲＴ）で処理する。混合物をアルコール（１−１０当量、好ましくは１．０−１．１当量）の溶液で滴下により処理し、次いで、フッ化アリールが消費されるまで反応物を２０−１５０℃（好ましくは約４０℃）で撹拌する。反応物を次いで冷却し、濃縮し、次いで抽出後処理、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製する。場合によって、カップリングの１構成成分が保護されている場合、粗物質は、抽出後処理中に加水分解によって脱保護することができる。
一般的手順Ｐの例証：
（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの調製
【０１９０】
【化４３】
2013512951.tif 000048
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６．２５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５．００ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１．２２５ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理する。未希釈の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．３３０ｍＬ、１８．７２ｍｍｏｌ）を滴下によりＲＴで添加し、反応物を約４０℃で約４ｈの間加熱する。反応物をＲＴに冷却し、２ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理し、３日ＲＴで撹拌させておく。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンからの結晶化によるさらなる精製で、（Ｒ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（５．９４ｇ、７９％）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法Ａ）Ｒｔ＝２．６０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０１９１】
一般的手順Ｑ：エステルの加水分解
ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの有機溶媒（好ましくはＴＨＦ、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）中のエステルの溶液を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの塩基水溶液（１−１０当量、好ましくは約１当量）で処理し、反応が完了するまで混合物を２０−１００℃（好ましくはＲＴ）で撹拌する。反応物をＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４または酢酸（好ましくはＨＣｌ）などの酸で中和し、冷却し、濃縮し、抽出後処理、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製する。
一般的手順Ｑの例証：
３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸の調製
【０１９２】
【化４４】
2013512951.tif 000049
（１ｒ，３ｒ）−エチル  ３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（１１８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．３５９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで約３時間撹拌する。反応物を２ＮのＨＣｌ（３６０μＬ）の添加によって中和し、混合物を濃縮する。ＡＣＮおよび水からの再結晶化で、３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸（７２ｍｇ、６５％）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．１３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５／４６７／４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３８（ｂｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．４８−５．４２（ｍ，２Ｈ）、５．０１−４．９４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｄ，６Ｈ）。
一般的手順Ｑの例証：
重水素化メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネートの調製
【０１９３】
【化４５】
2013512951.tif 000050
メチル  ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネート（３．８６ｇ）を約２１ｍＬのメタノール中に溶解し、約２．１ｍＬの水を添加した。１．７４ｇの水酸化ナトリウムを溶液に添加した。混合物を約５０℃に加熱し、よく混合することで、全てのＮａＯＨを溶解し、溶液を約１ｈの間同じ温度で撹拌した。メタノール水溶液をヘキサン（２×１０ｍＬ）で抽出し、水層を６ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４に調節した。メタノールを次いで濃縮によって除去し、水性スラリーを、ＨＣｌを使用して氷浴中でｐＨ約１に調節した。生じたスラリーを約３０ｍｉｎの間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥することによってさらに精製した。収量３．６４ｇ。ＨＰＬＣ純度９８％、９．４０４ｍｉｎ。ＨＰＬＣ（表１、方法ｑ）
【０１９４】
一般的手順Ｒ：フェノールへの光延カップリング
ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒（好ましくはＴＨＦ）中のフェノールおよびアルコール（１−３当量、好ましくは約１．１当量）の溶液を、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンなどのホスフィン（好ましくは樹脂結合トリフェニルホスフィン）（１−５当量）、および場合によって４Åモレキュラーシーブで処理し、混合物を約０℃に冷却する。ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒（好ましくはＴＨＦ）中のアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）などのアルキルアゾジカルボキシレート（１−２当量、好ましくは約１．１当量）の溶液を、滴下により添加し、次いで反応物を２０−７０℃（好ましくはＲＴ）に撹拌しながら１−２４ｈ（好ましくは約１８ｈ）の間温める。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１９５】
【化４６】
2013512951.tif 000051
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（６．１７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液を、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）およびＰｈ３Ｐ−樹脂結合（３２．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を用いて約２０分間ＲＴで処理し、次いで約０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下により添加する一方、約４℃未満の反応温度を維持する。反応物を約１５ｍｉｎ約０℃で撹拌し、次いで約１８ｈの間ＲＴに温まるままにした。反応物を濾過し、固体をメタノール（３×５０ｍＬ）で濯ぎ、合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でヘプタン中の１０−３０％酢酸エチルからの勾配を使用して精製した。生成物画分を合わせ、清澄な無色の油まで濃縮し、これが静置で凝固することで、３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。ＬＣ／ＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝２．７５分。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
一般的手順Ｓ：臭素化の有無におけるホスホン酸エステルの脱保護
ＤＣＭまたはＴＨＦなどの無水有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中のホスホン酸エステル（０．９−１．２当量、好ましくは１．０当量）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（１−２０当量、好ましくは１０当量）を添加する。反応混合物を約２−７２ｈ（好ましくは２−１６ｈ）の間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。この一般的手順を介して調製される中間体および最終化合物は、場合によって、上に記載されている精製方法の１つ以上を使用して精製することができる。
一般的手順Ｓの例証
実施例Ｓ．１３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロピルホスホン酸
【０１９７】
【化４７】
2013512951.tif 000052
ジエチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロピルホスホネート（表Ｄ、５０番、０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで約１６ｈの間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；約３０．０ｍｉｎかけて５−１００％Ｂ（２１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）；２１．２×２５０ｍｍのＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、８μｍの粒子）によって精製することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロピルホスホン酸（０．０３５ｇ、６５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
一般的手順Ｔ：ケトンからのベンジルオレフィンの調製
１−３当量の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、好ましくは１．６当量）の約５ｍＬのＤＭＳＯ中懸濁液を約８０−１００℃（好ましくは約８０℃）で約１５−３０ｍｉｎ（好ましくは１５ｍｉｎ）の間加熱した。混合物を約０−５℃まで氷浴中で冷却し、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（好ましくは１当量）を一分量で添加し、反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎの間撹拌した。ケトン（好ましくは１．２当量）のＤＭＳＯ中溶液を滴下により添加した。反応混合物を約８０℃で約１２−１２０ｈ（好ましくは６４ｈ）の間加熱した。冷ました後、混合物を氷水中に注ぎ、ＨＣｌ（６Ｎ）によって酸性化し、ＤＣＭまたは酢酸エチルによって抽出し、有機層をＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過および濃縮で粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般的手順Ｔの例証：
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジリデン）シクロブタンカルボキシレートの調製
【０１９９】
【化４８】
2013512951.tif 000053
水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）中に窒素下にて添加することで、白色の懸濁液が得られた。混合物を約８０℃で約１８ｍｉｎの間加熱した。これをＲＴまで冷まし、次いで反応混合物を約０−５℃まで氷浴によって冷却した。（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．４２２ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、氷浴を除去し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。これをＲＴで約３０ｍｉｎの間撹拌し、エチル  ３−オキソシクロブタンカルボキシレート（０．０８ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、滴下により約５ｍｉｎかけて添加した。反応混合物を約８０℃で約６４ｈの間加熱した。混合物を冷まし、撹拌する氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）によって抽出し、合わせたＤＣＭ層をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）よって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮することで、５０５ｍｇのオレンジ色の油が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（商標）ＦＣＣ（０％５ｍｉｎ、１０ｍｉｎかけて０−１０％、１５ｍｉｎかけて１０−１５％、５ｍｉｎかけて１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン；８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジリデン）シクロブタンカルボキシレート（０．１０６ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、４１．６％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．０７分、ｍ／ｚ  ４５３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
一般的手順Ｕ：ベンジルオレフィンの還元
高圧フラスコにベンジルオレフィン（１当量）および炭素担持パラジウム（好ましくは酢酸エチル中０．２５当量）を投入した。生じた懸濁液を水素（１４Ｐｓｉ）の雰囲気下にて周囲温度で約３０−９０分（好ましくは６０分）の間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、無色の濾液を濃縮することで、該生成物が得られた。
一般的手順Ｕの例証：
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキシレートの調製
【０２０１】
【化４９】
2013512951.tif 000054
エチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジリデン）シクロブタンカルボキシレート（０．０８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（８．８３ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．０４７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加することで、黒色の懸濁液が得られた。反応混合物を水素バルーンの雰囲気にてＲＴで約１ｈの間撹拌させておいた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をそのまま次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
一般的手順Ｖ：エステルの加水分解
エステル（１当量）のエチルアルコール／１，４−ジオキサン中溶液を、カリウム／水酸化ナトリウム（１−１０当量、好ましくは１０当量）の水中溶液と合わせ、混合物を約１００℃で約１６ｈの間加熱した。反応混合物を冷まし、塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｍ）と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を水によって洗浄し、真空中で濃縮し、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーによってさらに精製した。
一般的手順の例証Ｖ：
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸の調製
【０２０３】
【化５０】
2013512951.tif 000055
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボキシレート（０．０８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加することで、無色の溶液が得られた。水酸化カリウム（０．０９９ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら添加した。反応混合物を約１００℃で約１６ｈの間加熱した。反応混合物を冷まし、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）との間で分配し、合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮することで、８０ｍｇの灰色の油が得られ、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；３０．０ｍｉｎかけて３０−１００％Ｂ（２１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）；２１．２×２５０ｍｍのＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、８μｍの粒子）によって精製することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸（０．０４９ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、６４％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１３分、ｍ／ｚ  ４２７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，０Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０２０４】
一般的手順Ｗ：フェノールのアルキル化
エステル（１当量）のエチルアルコール／１，４−ジオキサンまたはトルエン中溶液を、カリウム／水酸化ナトリウムまたはＡｇ２ＣＯ３（１−１０当量、好ましくは１０当量）の水中溶液と合わせ、混合物を約６０−１００℃で約１６−２０時間加熱する。反応混合物を冷まし、生じる粗生成物混合物は、抽出後処理および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般的手順Ｗの例証：メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネートの調製
【０２０５】
【化５１】
2013512951.tif 000056
メチル  ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネート（８．９１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）および２−ヨード−プロパン（７．１２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０２ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の溶液が得られた。炭酸銀（１９．６５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で約４ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応がまだ完了していないこと（ｕｖ光線の可視化）を示した。温度を約５０℃に低減し、反応物を追加の約１６ｈの間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却させた。混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネート（１０．５３９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、９７％の収率）が無色の油として生成され、これは、真空下で白色の固体に凝固した。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．８４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３−５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，６Ｈ）。
一般的手順Ｗの例証：メチル  ５−クロロ−６−ジューテロ−イソプロポキシニコチネートの調製
【０２０６】
【化５２】
2013512951.tif 000057
メチル−５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネート（３．１５ｇ）、トルエン（７０ｍＬ）および重水素化されたヨウ化イソプロピル（４．４４５ｇ）を一緒に室温で添加する。Ａｇ２ＣＯ３（６．９５ｇ）を次いで添加し、反応混合物を約６０℃で約２０ｈの間加熱する。固体を濾過によって除去し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮乾固し、メタノールで再溶解し、続いて毎回濃縮（３Ｘ２０ｍＬ）する。ＨＰＬＣ純度９８％、１４．０３１ｍｉｎ。ＨＰＬＣ（表１、方法ｑ）
【０２０７】
一般的手順を利用している表
【０２０８】
【表２】
2013512951.tif 000058
2013512951.tif 000059
【０２０９】
【表３】
2013512951.tif 000060
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【０２１０】
【表４】
2013512951.tif 000069
2013512951.tif 000070
2013512951.tif 000071
【０２１１】
【表５】
2013512951.tif 000072
2013512951.tif 000073
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【０２１２】
【表６】
2013512951.tif 000088
【０２１３】
【表７】
2013512951.tif 000089
【０２１４】
【表８】
2013512951.tif 000090
2013512951.tif 000091
【０２１５】
【表９】
2013512951.tif 000092
2013512951.tif 000093
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【０２１６】
【表１０】
2013512951.tif 000097
2013512951.tif 000098
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【０２１７】
【表１１】
2013512951.tif 000102
【０２１８】
【表１２】
2013512951.tif 000103
2013512951.tif 000104
【０２１９】
【表１３】
2013512951.tif 000105
【０２２０】
【表１４】
2013512951.tif 000106
2013512951.tif 000107
【０２２１】
【表１５】
2013512951.tif 000108
2013512951.tif 000109
【０２２２】
【表１６】
2013512951.tif 000110
【０２２３】
追加の実施例の調製
調製番号１：３−クロロ−４−イソプロポキシ−安息香酸の調製
【０２２４】
【化５３】
2013512951.tif 000111
丸底フラスコ中に、トリフェニルホスフィン（６２ｇ、０．２６３ｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、０．０５３５ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下で短時間撹拌し、次いでＤＢＡＤ（１９．７５ｇ、０．０８５８ｍｏｌ）を添加した。混合物を数分間撹拌した後に、無水イソプロパノール（５．１２５ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて窒素の雰囲気下で約３ｈの間撹拌した後、ＤＢＡＤ（１９．７５ｇ、０．０８５８ｍｏｌ）および無水イソプロパノール（５．１２５ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を添加し、混合物を放置することでＲＴで終夜撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を最小量の酢酸エチル中に溶解した。ヘプタンを添加し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液をメタノール中に仕込んだ。溶液が濁るまで水を添加した。沈殿物を濾別した。メタノール／水の沈殿手順をさらに２回反復した。濾液をＴＨＦ（２００ｍＬ）および５ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に溶かした。混合物をＲＴで終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ１−２に、２ＭのＨＣｌでさらに酸性化した。濁った懸濁液を次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固することで、３−クロロ−４−イソプロポキシ−安息香酸（８．４ｇ、７１．４％）が白色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．４２分、ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ２１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）
【０２２５】
調製番号２：４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【０２２６】
【化５４】
2013512951.tif 000112
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１９ｍＬ）中に窒素下で溶解した。混合物を約１１０℃で約１０ｍｉｎの間加熱した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解されている４−シアノベンゾイルクロリド（７．２４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により約２０ｍｉｎかけて添加し、反応が完了していることをＬＣ／ＭＳが示すまで反応物を約１１０℃で約４ｈの間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、急速に撹拌した水（１０００ｍＬ）中に注いだ。生じた白色の沈殿物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。沈殿物を塩化メチレン中に溶解し、１ＮのＨＣｌおよび次いでブラインで洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタンおよびＤＣＭを残渣に添加し、ＤＣＭが沸きこぼれるまで混合物を加熱し、この後、混合物を冷却させた。固体は熱ヘプタン中に溶解しなかった。生じた固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄することで、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１２．５６８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、８５％の収率）が淡褐色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．５８ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
調製番号３：４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
【０２２８】
【化５５】
2013512951.tif 000113
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３５ｍＬ）中に窒素下で溶解した。反応物を、内部で温度を測定するドライアイス／ＡＣＮ浴中で約−４０℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（５８．９ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌し、次いでメタノールでクエンチした。気泡が沈下するまで混合物を撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、ロッシェル塩の１０％溶液とともに急速に撹拌した。分離した層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌ約１００ｍＬとともに急速に撹拌し、溶液がオレンジ色から無色になった。ＴＬＣは、混合物が一部のベースライン物質のただ１つのスポットまで浄化されていることを示した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させることで、オフホワイトの固体が得られた。固体をヘプタンとともに撹拌し、溶媒を慎重にピペットを介して除去した。固体を真空下で乾燥することで、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（９．１５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、９１％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．５９ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．２６、３４５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号１：１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２９】
【化５６】
2013512951.tif 000114
アゼチジン−３−カルボン酸（３．７２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｃｈｅｍ）を酢酸（１６．０３ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解した。これを４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応物を約１８ｈの間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約４ｈの間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、沈殿物を真空濾過によって回収し、氷冷メタノールおよび次いでエーテルで洗浄した。ＴＬＣは不純物がまだ存在するのを示した。粗固体を１：１のＥｔＯＡｃ／（６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）中に、ＮＨ４ＯＨを少し余分に添加して溶解した。１：１のＥｔＯＡｃ／（６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）から全て６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに増加する混合物中におけるシリカゲル上のクロマトグラフィーで、該生成物を溶出した。画分を蒸発乾固させることで、無色の膜／油が得られた。混合物をメタノール中に溶解し、蒸発乾固させた。残渣を最小量のメタノール中に再懸濁し、水を添加し、混合物濾過し、水および次いでエーテルで洗浄した。残渣を真空下にて周囲温度で、および次いで真空下にて約６０℃で乾燥して痕跡量のメタノールを除去することで、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（８．３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、５５．４％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．９４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．３１，４３０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍｐ  １９４．８−１９５．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３０】
調製番号４：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２３１】
【化５７】
2013512951.tif 000115
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（２．０ｇ．８．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（２．１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍＬ）を、撹拌子が装備されている２０ｍＬのマイクロ波バイアル中に装填する。容器を密閉し、反応物を約２００℃に、冷却しながら約２５ｍｉｎの間加熱する。混合物を、順相クロマトグラフィーを使用して精製することで、淡茶色の固体が得られた。ＬＣ／ＭＳによる分析は、これが３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、２−クロロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノールおよび４−フルオロ安息香酸の３５：３０：２１の混合物であることを示した。混合物を、順相クロマトグラフィーを使用して２回目の精製をすることで、５つの画分が得られた。画分１、２および３を合わせ、蒸発乾固させることで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２０ｍｍｏｌ、１４％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ３３３．１０（Ｍ−Ｈ）＋
【０２３２】
調製番号５：３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【０２３３】
【化５８】
2013512951.tif 000116
撹拌子が装備され、２−クロロ−４−シアノ安息香酸（３．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）が投入されている２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６４ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリル（８．２６ｍＬ、１６．５２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中２Ｍの溶液）を次いでゆっくり添加し、混合物を窒素下にて周囲温度で撹拌した。塩化オキサリルの添加直後、ガス放出が始まり、懸濁固体が溶解し始めた。約２−３ｈ後、反応物が半透明になった。混合物を真空中で濃縮した。生じた粗物質をピリジン（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１．２５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１００℃に、窒素の雰囲気下で約１６ｈの間加熱した。生じた混合物を周囲温度に冷却した。ピリジンを減圧下で除去し、生じた物質をＤＣＭおよびＭｅＯＨ混合物（約１：１）中で粉砕した。生じた沈殿物を数分間周囲温度で静置しながら放置し、次いで濾過を介して回収し、１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物および次いでそのままのＭｅＯＨで洗浄し、真空炉内で約４８ｈの間乾燥することで、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１．５２９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２５％）がベージュ色の固体として生成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（七重線，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号２：２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０２３４】
【化５９】
2013512951.tif 000117
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（５．５７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、乾燥２口丸底フラスコに窒素下で添加した。生じた懸濁液を数分間超音波処理し、次いで室温で約９０分間撹拌した。混合物を次いで約−５０℃に冷却し、メチルリチウム（１４．１３ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。約６０ｍｉｎ後、および約０℃に温めた後、反応物を約−５０℃に冷却し、無水ＴＨＦ  ８ｍＬ中の４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加することで、反応物の温度を約−５０℃で保持した。反応物を約−５０℃で約１ｈの間保持し、次いで放置することでＲＴに終夜温めた。翌日、反応物を約−５０℃に冷却し、３５％ＮＨ４ＯＨ  ２１ｍＬの添加によってクエンチした。クエンチした反応物を放置することでＲＴに約２ｈかけて温めた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；３０．０ｍｉｎかけて３０−７０％Ｂ（２１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）；２１．２×２５０ｍｍのＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、８μｍの粒子）によって精製することで、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンが酢酸塩（３０９ｍｇ；１０．１％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４−７．９４（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（七重線，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．３６−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例番号３：メチル  ３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノエートの調製
【０２３５】
【化６０】
2013512951.tif 000118
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンおよび酢酸（１３２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、撹拌子が装備されている５ｍＬのマイクロ波バイアルに添加した。アクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、反応物を約１２０℃に約９０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）、３００Ｗ）下で加熱した。約９０ｍｉｎ後、別の一定分量のアクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を別の約６０ｍｉｎの間約１２０℃で加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；３０．０ｍｉｎかけて３０−７０％Ｂ（２１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）；２１．２×２５０ｍｍのＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、８μｍの粒子）によって精製することで、メチル  ３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノエート（８３．５ｍｇ；５９．７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５８．２９（Ｍ＝Ｈ）＋。
実施例番号４：３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸の調製
【０２３６】
【化６１】
2013512951.tif 000119
メチル  ３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノエート（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて窒素下で撹拌した。約２０ｍｉｎ後、反応物を酢酸の滴下による添加によって中和した。水性混合物を次いで凍結し、凍結乾燥した。ＤＣＭを固体に添加し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルを添加することで、わずかに濁っている溶液が得られた。白色の沈殿物が形成するまで、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下により添加した。物質を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空炉内で乾燥することで、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸が塩酸塩（６１．５ｍｇ；７０．６％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４４４．２９（Ｍ＝Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（七重線，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号５：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２３７】
【化６２】
2013512951.tif 000120
窒素の雰囲気下、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３．８８ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４．６１ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−オール水和物（３．６８ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６１．４ｍＬ）中混合物を、周囲温度で約１ｈの間撹拌した。反応混合物に、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズアミジン（５．０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．５１ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を撹拌し、約１４０℃で約２ｈの間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１Ｌ）中に注いだ。生成物を酢酸エチルと水性相との間で分配した。有機層を１ＮのＨＣｌ（４×１５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフロリジルを介してヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いる溶出によって精製することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．７６ｇ、３５．７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６９ｍｉｎ、ｍ／ｚ３５４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
調製番号６：（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノールの調製
【０２３９】
【化６３】
2013512951.tif 000121
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（０．２２０ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６４０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２７７ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ水和物（０．１９５ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。約４５ｍｉｎ後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６４０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を約１４０℃に約２ｈの間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノール（０．３３６ｇ、７１％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
調製番号７：５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２４１】
【化６４】
2013512951.tif 000122
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノール（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．０４８ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（０．０６９ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。約１５ｈ後、反応混合物をエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０６６ｇ、６０％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号６：（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンの調製
【０２４２】
【化６５】
2013512951.tif 000123
５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０６６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４０ｍＬ）および水（０．１７０ｍＬ）中溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．２３７ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。約２ｈ後、反応混合物を約６０℃に加熱した。約１ｈ後、反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出する。）によって精製することで、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（４０ｍｇ、６４％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
調製番号８：３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン
【０２４４】
【化６６】
2013512951.tif 000124
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（０．１２３ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．１８４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ水和物（０．１３０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を添加した。約１ｈ後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を約１４０℃に約４５ｍｉｎの間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．１５６ｇ、５６％）が黄色の油として生成される。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号７：３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸
【０２４５】
【化６７】
2013512951.tif 000125
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．１７８ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．９４ｍＬ）およびＤＣＥ（６．９４ｍＬ）中スラリーに、酢酸（０．２５４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノプロパン酸（０．４９４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。約１ｈ後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。約１５ｈ後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製することで、３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸が生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ、ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号８：４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸
【０２４６】
【化６８】
2013512951.tif 000126
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．０７８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．０４ｍＬ）およびＤＣＥ（３．０４ｍＬ）の混合物中に懸濁した。これに、酢酸（０．１１１ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノブタン酸（０．２５１ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）を固体として添加した。溶液をＲＴで０．５−１ｈの間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．６４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を次いで一分量で添加した。反応をＲＴで終夜撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完了していることを示した。過剰のアミノ酸を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。該粗油を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することで残渣が得られ、これを分取ＨＰＬＣシステム上で、３０−１００％ＡＣＮを使用して５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中にて２１ｍＬ／ｍｉｎで精製した。画分１２−１４を合わせ、真空中で濃縮した。生じた物質をＭｅＯＨ中で超音波処理した。懸濁された沈殿物を濾過し、冷ＭｅＯＨで濯ぎ、乾燥することで、４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ  ４０８．２２（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．０６−７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９９，８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６８ＨＺ，１Ｈ）、４．７８−４．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．０８，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，１０．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．２４（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８１  １１．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．２０（ｓ，１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、［２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ）および１．４８−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）
【０２４７】
調製番号９：（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０２４８】
【化６９】
2013512951.tif 000127
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（７９ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．５４ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を添加することで、無色の澄明な液が得られた。溶液を約０℃に氷浴によって冷却した。約１５ｍｉｎの間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．１１ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）（オレンジ色の液体）を約５ｍｉｎかけて滴下により添加した。反応混合物がプロセス中にオフホワイトの懸濁液に変わった。反応混合物を約０℃で約３０ｍｉｎの間撹拌した。次いで、ベンジル  ４−ヒドロキシベンゾエート（５．６９ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．００ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９．５ｍＬ）中無色溶液を、温度を約０℃またはそれ未満に保持しながら混合物に添加した。溶液が清澄な薄黄色になった。溶液を約２ｈの間約０℃で撹拌し、次いで周囲温度にゆっくり温め、週末にかけて撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、粗黄色油（約２７ｇ）が得られた。該粗油をエーテル中に溶解した。次いで、ヘプタンを添加した。結果として生じた沈殿物を超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）システムを介し、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）ＲＳ  １２０ｇカラムを使用して、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で１０ｍｉｎかけて５０ｍＬ／ｍｉｎで、次いで２０％酢酸エチルで２０ｍｉｎの間の保留により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートが白色の固体（６．１７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ３４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
調製番号１０：（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸
【０２５０】
【化７０】
2013512951.tif 000128
５００ｍＬの高圧フラスコに、炭素担持パラジウム（０．３００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を投入し、次いでＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、続いて（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（６．１７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を水素（３５Ｐｓｉ）の雰囲気下にて周囲温度で約２ｈの間振盪させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、無色の濾液を濃縮することで、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸が白色の固体（４．４５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ２５３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
調製番号１１：（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０２５２】
【化７１】
2013512951.tif 000129
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸（０．３０３ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３６７ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２３１ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ水和物（０．１６３ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。約１．５ｈ後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３６７ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を約１４０℃に約２ｈの間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３３９ｇ、７０％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号９：（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの調製
【０２５３】
【化７２】
2013512951.tif 000130
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３３９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．２４ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ（１．５２４ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。約４８ｈ後、追加の１ＮのＨＣｌ（２．２８６ｍＬ、２．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約７０℃に約２ｈの間加熱した。周囲温度に冷却した後、１ＮのＮａＯＨ（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた固体を水で洗浄し、真空中で乾燥することで、（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（０．２９４ｇ、９４％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号１０：４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２５４】
【化７３】
2013512951.tif 000131
４−スルファモイル安息香酸（１．４５２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（１．３８３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ水和物（０．９７５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。約３０ｍｉｎ後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミドのＤＭＦ（８．２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を約１４０℃に約２ｈの間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．２８ｇ、５０％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ３９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５５】
調製番号１２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジプロピオネートおよびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノエートの調製
【０２５６】
【化７４】
2013512951.tif 000132
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５００ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１７ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０５６ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。約１０ｍｉｎ後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（０．２３３ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約６０℃に加熱した。約４８ｈ後、反応混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出する。）上のクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジプロピオネート（０．２４ｇ、２９％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４３ｍｉｎ、ｍ／ｚ６６７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、なおその上に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノエート（０．２８ｇ、４２％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１３ｍｉｎ、ｍ／ｚ５２１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例番号１３：３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸の調製
【０２５７】
【化７５】
2013512951.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパノエート（０．２８ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。約３ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮し、生じた固体をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸（０．１７６ｇ、７０％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ、ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号１４：２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジ酢酸の調製
【０２５８】
【化７６】
2013512951.tif 000134
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジアセテート（０．１０６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ジクロロムの撹拌混合物に添加し、次いで真空中で濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥することで、２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジ酢酸（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ５０８．３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５９】
調製番号１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジアセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセテートの調製
【０２６０】
【化７７】
2013512951.tif 000135
粉末Ｋ２ＣＯ３（０．１９０ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）を、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４９２ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（６．２５ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ２下で、滴下により添加した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．２０３ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を約８０℃に約３ｈの間加熱した。反応混合物（懸濁液）を真空中で濃縮し、生じた物質をＤＣＭ中で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）システムを介し、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）ＲＳ４０ｇカラムを使用して、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で４０ｍｉｎかけて３０ｍＬ／ｍｉｎで直接精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザンジイル）ジアセテート（２４９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）が粘性の白色の固体、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ６３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋として、およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセテート（１２１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）が白色の固体、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋として得られた。
実施例番号１６：２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸の調製
【０２６１】
【化７８】
2013512951.tif 000136
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセテート（０．１２１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２下で、滴下により添加した。混合物を周囲温度で約３ｈの間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた固体をエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥することで、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（４６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５０．３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６２】
調製番号１２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテートの調製
【０２６３】
【化７９】
2013512951.tif 000137
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０７２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９６３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．０３０ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。約４８ｈ後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテートが無色の油として生成され、これは静置するとすぐ凝固した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４１ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
調製番号１２ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０２６５】
【化８０】
2013512951.tif 000138
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（０．３８０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６６２ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２６３ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ水和物を添加した。約１ｈ後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２８５ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８３１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を約１４０℃に、約１ｈの間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４０３ｇ、６９％）が無色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４３ｍｉｎ、ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号１９：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０２６６】
【化８１】
2013512951.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４０３ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７．１５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３．８６ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）中４Ｎ溶液を添加した。約１５ｈ後、反応混合物を濾過した。生じた固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２３０ｇ、７３％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号２０：２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の調製
【０２６７】
【化８２】
2013512951.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（０．１３１９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリイソプロピルシラン（０．０５６ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。約１５ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた固体をエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥することで、２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．１３８ｇ、９３％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
調製番号１２ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエートの調製
【０２６９】
【化８３】
2013512951.tif 000141
ＤＭＦ（２．９４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１０８８ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）（完全な溶解のため、短時間約４０℃に加熱した。）に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（０．０４６ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で約２ｈの間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で週末にかけて撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、約６０℃で終夜加熱しながら反応を続けた。追加のＫ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、粗黄色油約１７９ｍｇが得られた。粗残渣を、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）システムを介し、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）ＲＳ１２ｇカラムを使用して、０−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配にて３５ｍｉｎかけて１５ｍＬ／ｍｉｎで精製した。画分２３−２８を合わせ、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（９１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）が薄黄色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．３９ｍｉｎ、ｍ／ｚ５００．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号２２：３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸、ＴＦＡ塩の調製
【０２７０】
【化８４】
2013512951.tif 000142
ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（０．０９１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた粗生成物を少量のＤＣＭ中に溶解した。固体が沈殿するまでエーテルを添加した。混合物を濾過し、エーテルで濯ぎ、乾燥することで、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸、ＴＦＡ塩（７４．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）が薄黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．０４分、ｍ／ｚ  ４４２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．１８−８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７  ６．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−７．９９（Ｊ＝２．０２，８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５３（Ｊ＝６．５８，６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３７（Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．３８（Ｊ＝６．８７，６．８７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３２，７．３２Ｈｚ，２Ｈ）および１．３９−１．３３（ｄ，６Ｈ）
【０２７１】
調製番号１２：４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル．
【０２７２】
【化８５】
2013512951.tif 000143
窒素の雰囲気下で、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．２１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を約５ｍｉｎの間周囲温度で撹拌した。該溶液に、ＤＢＡＤ（１１．６０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、約５ｍｉｎ撹拌した後で、２−プロパノール（３．０３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で約７２ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた油を３０−６０℃のｐｅｔ／エーテル（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過することでホスフィンオキシドを除去し、粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカを介した溶出によってさらに精製した。単離した油をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４．８５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）とともに約９０ｍｉｎの間周囲温度で撹拌した。溶液を２．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性化し、生成物をＤＣＭと塩基性水性相との間で分配することで、粗４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５６、９１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２７３】
調製番号１３：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
【０２７４】
【化８６】
2013512951.tif 000144
窒素の雰囲気下、ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５．２１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、約６０℃で約１８ｈの間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨと共沸混合した。残留固体を酢酸エチル／３０−６０℃のｐｅｔ／エーテル混合物（１：２）からの沈殿によって精製することで、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（２．５１ｇ、３３．８％）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ２６３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０２７５】
調製番号１４：（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル。
【０２７６】
【化８７】
2013512951.tif 000145
窒素の雰囲気下、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８．７０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３．７７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２１８ｍＬ）中混合物を、約５ｍｉｎの間周囲温度で撹拌した。該溶液に、ＤＢＡＤ（２０．８７ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３．８７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加する前に約５ｍｉｎ撹拌した。混合物を周囲温度で約２４ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２１．８２ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）とともに約９０ｍｉｎの間周囲温度で撹拌した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭと塩基性水性相との間で分配した。ＤＣＭを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去することで、油が得られた。該油を３０−６０℃の熱ｐｅｔ／エーテル（２００ｍＬ）とともに撹拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで、粗（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１１．２ｇ）が得られた。Ｒｔ２．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
調製番号１５：（Ｓ，Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズイミドアミド
【０２７８】
【化８８】
2013512951.tif 000146
窒素の雰囲気下、ＥｔＯＨ（１５０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１１．２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．３１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、約６０℃で約１８ｈの間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨと共沸混合した。残留固体を酢酸エチル／３０−６０℃のｐｅｔ／エーテル混合物（１：２）からの沈殿によって精製することで、（Ｓ，Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズイミドアミド（５．３ｇ）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ２５７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０２７９】
調製番号１６：４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２８０】
【化８９】
2013512951.tif 000147
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１３．８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約９０℃で約１８ｈの間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（１．８Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間で分配した。有機層を水（１．０Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で除去することで、４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７．２５ｇ、８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８１】
調製番号１７：Ｎ’−ヒドロキシ−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
【０２８２】
【化９０】
2013512951.tif 000148
４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン（４．９ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を滴下により添加した。混合物を約６５℃で約２４ｈの間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（１．８Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間で分配した。有機層を水（１．０Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で除去することで、Ｎ’−ヒドロキシ−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１８．６ｇ、９１％）がｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体の混合物として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８５分、ｍ／ｚ  ２９０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０２８３】
調製番号１８：５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２８４】
【化９１】
2013512951.tif 000149
ベンジル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を約０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（２３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で約１０ｍｉｎの間処理した。未希釈のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５．５０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、次いで反応物をＲＴに約６ｈの間温まるままにした。反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、該層を分離した。水層を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで、５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５１ｇ、９５％）が油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．００分、ｍ／ｚ  ２４９．２４（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
【０２８５】
調製番号１９：３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
【０２８６】
【化９２】
2013512951.tif 000150
３−メトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．４８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、プロパルギルアミン（６．１８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を還流で約５ｈの間加熱し、次いでＲＴに冷却し、濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解し、３×７５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで倍散し、濾過し、減圧下で乾燥することで、３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（２．９１ｇ、６０％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０７分、ｍ／ｚ  ２７２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｑ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，広幅，２Ｈ）、３．８４（ｓ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
調製番号２０：２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
【０２８８】
【化９３】
2013512951.tif 000151
ベンジル  ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．０８５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（４．５０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で約１ｈの間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、飽和５％チオ硫酸ナトリウム溶液１００ｍＬ中に注いだ。該層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を残渣から、３×５０ｍＬずつの分量のエーテルを用いる倍散によって抽出した。抽出物を濾過し、濃縮することで、２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（１．４２ｇ、８９％）が淡黄色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３２分、ｍ／ｚ  ３９８．５９（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，広幅，２Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，広幅，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０２８９】
調製番号２１：３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル
【０２９０】
【化９４】
2013512951.tif 000152
ベンジル  ２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を約０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（１．８８８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を、反応温度を約２．５℃未満に維持する速度で添加した。反応物を窒素下にて約０℃で約１５ｍｉｎの間撹拌した。次いで反応物を二酸化炭素流でクエンチした。反応物を固体まで濃縮し、酢酸（０．６０ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液をＲＴで約１５ｍｉｎの間激しく撹拌した。生じた固体を濾過し、追加の１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。残渣を１０ｍＬの水プラス２ＮのＨＣｌ中に溶解してｐＨ４にし、次いで１０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、次いで４×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル（３７４ｍｇ、５２％）が泡状物質として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２８分、ｍ／ｚ  ３１６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，広幅，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，広幅，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
調製番号２２：２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０２９２】
【化９５】
2013512951.tif 000153
７−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３７０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２．０５４ｍＬ、２３．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５μＬ）を添加した。反応物を約１ｈの間撹拌し、濃縮した。（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（２６８ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．００ｍＬ）中溶液を添加し、反応物をＲＴで約３０ｍｉｎの間撹拌した。反応物を塩化アセチル（０．０９２ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１１５℃にて窒素下で約４ｈの間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上にて、溶出液として８０：２０／塩化メチレン：酢酸エチルを使用して精製することで、２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（１７３ｍｇ、２９％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３４分、ｍ／ｚ  ５０８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，広幅，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，広幅，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号２３：２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
【０２９３】
【化９６】
2013512951.tif 000154
トリイソプロピルシラン（０．０６５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ））を含有する酢酸（２．００ｍＬ）中３３％ＨＢｒ溶液におけるベンジル  ２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにて窒素下で約１０ｍｉｎの間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を添加することで、生成物を沈殿させた。生じた固体を濾別し、飽和炭酸水素水溶液（１０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、固体まで濃縮し、減圧下で乾燥することで、２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１１３ｍｇ、９６％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．１４分、ｍ／ｚ  ３７４．２４（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号２４：１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノンの調製
【０２９４】
【化９７】
2013512951.tif 000155
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（７．５０μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物をＲＴで４ｈの間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノン（３１ｍｇ、８６％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．４６分、ｍ／ｚ  ４１６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ０ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０２９５】
調製番号２２ａ：｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２９６】
【化９８】
2013512951.tif 000156
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、炭酸ナトリウム（２８．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．０２１ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応を終夜続けた。反応物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで、｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、５４％）がオフホワイトの泡状物質として生成され、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例番号２６：｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２９７】
【化９９】
2013512951.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）アセテート（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．０１３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＲＴで約３ｈの間添加した。反応物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を濾別し、減圧下で乾燥した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．９９分、ｍ／ｚ  ４３２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０２９８】
調製番号２３：２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２９９】
【化１００】
2013512951.tif 000158
ピラジン−２−アミン（３．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−クロロ−３−オキソブタノエート（５．２４ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、還流で約９ｈの間加熱した。ＨＣｌのエーテル中の１Ｎの溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３×５０ｍＬのＡＣＮで粉砕し、濾過することで、粗２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、５８％）が非晶質固体として生成され、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３００】
調製番号２４：２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
【０３０１】
【化１０１】
2013512951.tif 000159
水酸化ナトリウム（１．７５４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を、粗エチル  ２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）に添加した。反応は発熱性であり、追加の加熱をすることなく数分後に完了する。混合物を濃ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。溶液を分取用Ｃ１８カラムに注入し、水で洗浄し、次いで２０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出した。生成物画分を合わせ、濃縮することで、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、６％）が淡褐色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ  １７６．１８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例番号２７：３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
【０３０２】
【化１０２】
2013512951.tif 000160
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．５４２ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を用いて、ＲＴで約１５ｍｉｎの間および約４０℃で約３０ｍｉｎの間処理した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、約１００℃で約４５ｍｉｎの間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と塩化メチレン（２×１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で９：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用して精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮することで、３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１３３ｍｇ、２５％）が淡褐色の固体として生成された。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３１分、ｍ／ｚ  ３７０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｄ，ｄ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）
【０３０３】
調製番号２４ａ：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３０４】
【化１０３】
2013512951.tif 000161
２５ｍＬのマイクロ波管中で、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）塩化ベンゾイル（０．４８３ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２７２ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を合わせることで、オレンジ色の溶液が得られた。容器に蓋をし、反応物を約２００℃にて約２０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）、３００Ｗ）下で加熱した。混合物を冷却し、溶媒を除去することで黄色の固体が得られ、これを水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出し、合わせたＥｔＯＡＣ層を水（２×３０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮することで黄色の固体が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、５６．７％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（３０＿９５  ＮＨ４ＯＡｃ  ４ｍ  ＧＣ８．ｏｌｐ）Ｒｔ＝３．２２分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ  δ  ｐｐｍ  ８．１７−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，６．２９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１２Ｈ）。
【０３０５】
調製番号２５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）アセテート
【０３０６】
【化１０４】
2013512951.tif 000162
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０．１ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸（０．７６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加することで、無色の懸濁液が得られた。５滴のＤＭＦを溶液に添加した。反応混合物を氷浴によって冷却した。塩化オキサリル（０．３９６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を除去し、溶液をＲＴで約４０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）アセテート（０．８６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１０５％の収率）が無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）
実施例番号２９：２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸の調製
【０３０７】
【化１０５】
2013512951.tif 000163
２５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）アセテート（０．８１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を投入し、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．４５９ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を添加した。容器に蓋をし、反応物を約２００℃にて約２０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、３００Ｗ）下で加熱した。混合物を冷却し、反応混合物を、撹拌しているＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）中に注ぎ、生じた懸濁液を濾過し、固体をＨＣｌ（５％、２×１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥することで、灰色の固体が得られ、これを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；２５．０ｍｉｎかけて３０−９５％Ｂ（２１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速）；２１．２×２５０ｍｍのＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、８μｍの粒子）によって精製することで、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸（０．２４６ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、３１．５％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．０８分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯδ  ｐｐｍ  １３．２８−１３．０７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０８】
調製番号２６：５−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３０９】
【化１０６】
2013512951.tif 000164
２５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．１ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチン酸（０．０９７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（２．４０３ｍＬ）中のＤＣＣ（０．０９９ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を投入した。ＨＯＢＴ（０．０７４ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、生じた懸濁液をＲＴで約１０ｍｉｎの間撹拌させておいた。ＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物を約１２０℃にて約３０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、３００Ｗ）下で加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（２×５０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮することで黄色の固体が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、５−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１２８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、６５．２％の収率）が白色の固体としてが得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．７４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，０．６５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝０．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，０．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１０】
調製番号２７：（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド
【０３１１】
【化１０７】
2013512951.tif 000165
３−ブロモ−４−イソプロポキシベンゾニトリル（０．６８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．２０８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を約６５℃で約１６ｈの間加熱した。反応混合物を濃縮することで、（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．７６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、９８％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８９ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
調製番号２８：４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【０３１３】
【化１０８】
2013512951.tif 000166
撹拌子が装備されている２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−シアノベンゾイルクロリド（０．４ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．５ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を投入することで、オレンジ色の溶液が得られた。容器に蓋をし、反応物を約２００℃にて約２０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、３００Ｗ）下で加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％、１５０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物との間で分配し、ＤＣＭ層を流し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮することで白色の固体が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．６３８ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、９１％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  ８．４０−８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１４】
調製番号２９：４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの調製
【０３１５】
【化１０９】
2013512951.tif 000167
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３３．３ｍＬ）中の４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．６４ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。反応混合物を約−４０℃に、ＡＣＮ−ドライアイス浴によって冷却し、これは白色の懸濁液に変わった。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下により約１０ｍｉｎかけて添加した。これを、別途約６０ｍｉｎの間約−４０℃で撹拌した。メタノール（０．１３５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下により添加することで、反応をクエンチした。次いで、混合物の全てを、撹拌するロッシェル塩（２００ｍＬ）中に注いだ。これをＲＴで４ｈの間撹拌し、次いで分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせたＤＣＭ層を水（６０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮で１．０４ｇのオレンジ色の油が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．５５１ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、８５％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．７８（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１６】
調製番号３０：３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３１７】
【化１１０】
2013512951.tif 000168
４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．５５１ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、８−１２メッシュ、１３０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル（４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（６ｍＬ）中に添加し、反応混合物を約８０℃で約１６ｈの間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮することで灰色の固体が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．６１ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、９６％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  ８．２５−８．１９（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，７Ｈ）。
【０３１８】
調製番号３１：５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの調製
【０３１９】
【化１１１】
2013512951.tif 000169
撹拌子が装備されている２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．１３３ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を投入した。容器に蓋をし、反応物を約２３０℃に、約３０ｍｉｎの間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、３００Ｗ）下で加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮した。残渣に、水和塩化第二鉄（０．８ｇ）、濃塩酸（２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を添加した。溶液を約６５℃で約２０ｍｉｎの間加熱し、水性混合物をＤＣＭ（３Ｘ３０ｍＬ）によって抽出し、合わせたＤＣＭ層をＦｅＣｌ３溶液（２×２０ｍＬ）、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濃縮することで黄色の固体が生成され、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、３９．３％の収率）が淡黄色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３２０】
調製番号３２：５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの調製
【０３２１】
【化１１２】
2013512951.tif 000170
５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に添加することで、無色の溶液が得られた。反応混合物を約６０℃で約２ｈの間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製することで、５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１０２％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．８８ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号３０：１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の調製
【０３２２】
【化１１３】
2013512951.tif 000171
５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中のメタノール（１１．５５ｍＬ）およびＤＣＥ（１１．５５ｍＬ）中で合わせた。酢酸（０．０６６ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で約２ｈの間撹拌した。ＭＰ−シアノホウ化水素（０．２６５ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約２４ｈの間撹拌した。溶液を濾過し、固体を塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮することで白色の固体が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）によって再結晶させることで、１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２５．９％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  ８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．１７−８．１１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，８．６９Ｈｚ，３Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号３１：１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
【０３２３】
【化１１４】
2013512951.tif 000172
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（７２０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（８８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８７３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．４７８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに蓋をし、約１６０℃に、マイクロ波照射を介して約２５ｍｉｎの間（最大３００Ｗ）加熱した。溶媒を減圧下で除去し、該粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）システム、ヘプタン／酢酸エチル、３０ｍｉｎかけて０−４５％酢酸エチル；８０ｇカラム、６０ｍＬ／ｍｉｎの流速）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ロートバップし、真空炉内で終夜乾燥することで、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３４７ｍｇ、２３．８％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１９分、ｍ／ｚ  ３８０．４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ））δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｔｄ，１Ｈ）、１．９０（ｑ，２Ｈ）、１．６７（ｑ，２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０３２４】
調製番号３２ａ：１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの調製
【０３２５】
【化１１５】
2013512951.tif 000173
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を投入し、次いで約−４０℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．８６９ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくり添加し、反応混合物を放置することでＲＴに終夜温めた。反応物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびロッシェル塩水溶液（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。該層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗物質のＴＨＦ  ３ｍＬ中溶液に、１ＮのＨＣｌ  ３ｍＬを添加した。混合物をＲＴで約１ｈの間撹拌した。混合物をロートバップすることで、ＴＨＦを除去した。該物質を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、４０ｇカラム、３０ｍｉｎかけてヘプタン中０−４０％酢酸エチル、３０ｍＬ／ｍｉｎの流速）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１４４ｍｇ、４８％）が粘着性の黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ３８３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号３３：３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸、トリフルオロ酢酸の調製
【０３２６】
【化１１６】
2013512951.tif 000174
２０ｍＬのバイアルに、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（４６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍＬ）、３−アミノプロパン酸（１０．７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに蓋をし、混合物を約３０ｍｉｎの間ＲＴで撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を１つのアリコットで添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ；３０ｍｉｎかけて２１．０ｍＬ／ｍｉｎで３０％から９５％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム）を介して精製した。生成物を含有する画分をロートバップし、凍結乾燥することで、３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸（２７ｍｇ、４０％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．０７分、ｍ／ｚ  ４５６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，，２Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，４Ｈ）。
実施例番号３４：Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンの調製
【０３２７】
【化１１７】
2013512951.tif 000175
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．０５７ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）を、撹拌子が装備されている２５ｍＬのフラスコ中に装填した。混合物を約１０ｍｉｎの間ＲＴにて窒素下で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；３０ｍｉｎかけて２１．０ｍＬ／ｍｉｎで４０％から８０％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ロートバップし、凍結乾燥することで、Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（１３０．９ｍｇ、６４．７％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．５９分、ｍ／ｚ  ４５８．６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８２（七重線，１Ｈ）、４．１５（ｐ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，４Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例番号３５：３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオールの調製
【０３２８】
【化１１８】
2013512951.tif 000176
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（１０８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（０．７７８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６５℃に窒素下で約９０ｍｉｎの間加熱した。加熱を停止し、反応物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．７７８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留水溶液を０．１ＮのＮａＯＨの添加によって塩基性化（ｐＨおよそ９）し、この時点で、白色の沈殿物が形成した。固体を真空濾過によって回収し、０．１ＮのＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉内で終夜乾燥することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（３１．７ｍｇ、３２％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．９０分、ｍ／ｚ  ４１８．４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール）δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄｄ，，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、４．７８（七重線，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。
【０３２９】
調製番号３３：（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレートの調製
【０３３０】
【化１１９】
2013512951.tif 000177
二つ口の丸底フラスコに、メチル  ２−（ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）アセテート（０．２３５ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１４６５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を投入した。混合物を次いで約−７８℃に窒素の雰囲気下で冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２１ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約−７８℃で約９０ｍｉｎの間撹拌し、次いで放置することでＲＴに終夜温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。混合物を分離し、水層をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮することで、オフホワイトの固体が得られた。固体をＭｅＯＨで粉砕し、真空濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を終夜真空炉内で乾燥することで、（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート（３２５ｍｇ、７３．５％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２２分、ｍ／ｚ  ３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８３（七重線，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号３６：トランス−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【０３３１】
【化１２０】
2013512951.tif 000178
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２３４ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、窒素下にて、水浴で反応物を約２５−３０℃の間に保持しながらＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を数分量で添加した。水素放出の完了直後、（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート（３８６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中溶液を、反応温度を約３５℃またはそれ未満に保持しながら滴下により添加した。添加が完了した後、反応物をＲＴで約１時間半撹拌し、次いで約５０℃に約２ｈの間温めた。水５０ｍＬを次いで反応物に添加し、反応物を放置することでＲＴで終夜撹拌させた。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、水層を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；３０ｍｉｎかけて２１．０ｍＬ／ｍｉｎで３０％から１００％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥することで、トランス−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５５ｍｇ、３９％）が白色の固体としてが得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２７分、ｍ／ｚ  ４１３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８２（七重線，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号３７：トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
【０３３２】
【化１２１】
2013512951.tif 000179
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にてＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を酢酸の添加によって中和し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液数滴で酸性化（ｐＨ約２）した。白色の固体が沈殿し、濾過によって回収し、０．１ＮのＨＣｌ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することで、トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（６４ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．９９分、ｍ／ｚ  ３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８２（七重線，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｔｄ，１Ｈ）、１．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号３８：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボキシレートの調製
【０３３３】
【化１２２】
2013512951.tif 000180
５ｍＬのマイクロ波バイアル中における２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（３３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで約１６ｈの間撹拌した。次に、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１５０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）（一般的手順Ｂによって調製した。）を添加し、反応物を約１５０℃にマイクロ波照射（最大３００Ｗ）下で約２０ｍｉｎの間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＦＣＣシステムを介し、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）４０ｇカラムを使用して、０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で３０ｍｉｎかけて３０ｍＬ／ｍｉｎの流速で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ロートバップし、真空炉内で乾燥することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（４６．２ｍｇ、１５．５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４０分、ｍ／ｚ  ４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８２（七重線，１Ｈ）、４．７０（ｄ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。
実施例番号３９：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、トリフルオロ酢酸の調製
【０３３４】
【化１２３】
2013512951.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて窒素下で約３０ｍｉｎの間撹拌した。３０ｍｉｎ後、これが濁り、白色の沈殿物が形成するまで、エーテルをゆっくり混合物に添加した。固体を濾過によって回収し、エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を次いで真空炉中で乾燥することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールがＴＦＡ塩（２６．７ｍｇ、６２．６％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．２９分、ｍ／ｚ  ３５６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．４６（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．８３（七重線，１Ｈ）、４．６４（ｄ，４Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ）。
【０３３５】
調製番号３４：メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノエートの調製
【０３３６】
【化１２４】
2013512951.tif 000182
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１６．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、撹拌子が装備されている２ｍＬのマイクロ波バイアルに添加した。アクリル酸メチル（８．４５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、反応物を約９０℃に、約２０ｍｉｎの間マイクロ波照射（３００Ｗ）下で加熱した。約２０分後、別の一アリコットのアクリル酸メチル（８．４５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを再密閉し、約１１０℃に約４０ｍｉｎの間マイクロ波照射（３００Ｗ）下で加熱した。反応物を次いで濃縮し、真空下で終夜乾燥することで、粗メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノエートが黄色の油として（２１．６ｍｇ、１０４％）得られた。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ４４２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例番号４１：３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸、塩酸の調製
【０３３７】
【化１２５】
2013512951.tif 000183
メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパノエート（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにて窒素の雰囲気下で約４ｈの間撹拌した。反応混合物を次いで約１のｐＨに、２ＮのＨＣｌの添加によって酸性化し、この時、沈殿物が形成した。固体を濾過によって回収し、水で（３×５ｍＬ）洗浄した。固体を次いで真空炉内で終夜乾燥することで、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸が塩酸塩（１０．２ｍｇ、４６．２％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ  ４２８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １２．１２（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．８３（七重線，１Ｈ）、４．７２（ｓ，４Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）
実施例番号４２：（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸の調製
【０３３８】
【化１２６】
2013512951.tif 000184
（Ｚ）−メチル  ３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴにて、窒素下で、約２ｈの間撹拌した。沈殿物が形成するまで、反応物を１ＮのＨＣｌの添加を介して酸性化した。固体を濾過によって回収し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄し、真空炉内で乾燥することで、（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸（８．２ｍｇ、２８．３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．６４分、ｍ／ｚ  ３８５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １３．１１−１２．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、４．８１（七重線，１Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ）
【０３３９】
調製番号３５：３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンの調製
【０３４０】
【化１２７】
2013512951.tif 000185
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．５ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロ安息香酸（０．４１３ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４９６ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３６８ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、ＡＣＮ（１２．０１ｍＬ）を添加した。ＤＩＥＡ（０．８４０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）の添加前に、反応混合物を約５ｍｉｎの間ＲＴで撹拌した。反応混合物を約１２０℃に約３０ｍｉｎの間マイクロ波中で加熱した。ＴＬＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｐｔ）が４つのスポットのＲｆ０．８、０．６、０．５および０．３を表示した。ＬＣ／ＭＳ（２００７＿９３４９）は、ＵＶ１６％（２．６１ｍｉｎ）によって（Ｍ＋Ｈ）３６４．３１を表示した。溶媒を除去し、粗物質をＦＣＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｐｔ）によって精製することで、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（５３４ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）は、ＵＶ（３．１０ｍｉｎ）によって９９％、およびＥＬＳＤ（３．０６ｍｉｎ）によって９２％の（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．１２を示した。
実施例番号４３：３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸の調製
【０３４１】
【化１２８】
2013512951.tif 000186
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２８０μＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（６２．７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、酢酸（８４２μｌ、１４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。単一分量としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応混合物をＲＴで約１０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＦＣＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｐｔ）によって精製することで、３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１３５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、５３．２％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）は、ＵＶ（３．０６ｍｉｎｓ）によって１００％、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．１２を表示した。
【０３４２】
調製番号３６：４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン
【０３４３】
【化１２９】
2013512951.tif 000187
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（０．６６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７３７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．９９２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６８０ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物をマイクロ波中にて約２０ｍｉｎの間約１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過することで、反応物中に形成された尿素を除去し、溶媒を真空中で除去した。粗物質をＦＣＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製することで、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（７２９ｍｇ、２．２１１ｍｍｏｌ、５０．６％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）３．００ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．１３。
実施例番号４４：３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸
【０３４４】
【化１３０】
2013512951.tif 000188
メタノール（１４７８μＬ）中の４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、３−オキソシクロブタンカルボン酸（６０．５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、続いて酢酸（８１４μＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の添加の前に、反応混合物をＲＴで約５ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物を終夜ＲＴで撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＦＣＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製することで、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１３９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、５６．９％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表Ａ、方法ｂ）２．８９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．２０。
【０３４５】
調製番号３７：３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４６】
【化１３１】
2013512951.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソシクロブタンカルボキシレート（Ｒ．Ｐ．Ｌｅｍｉｅｕｘ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、５８巻、１号、１００−１１０頁に従って調製した。）（１０．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２．１７３ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）で少量ずつＲＴにて処理し（冷水浴を使用することで、反応温度を約３０℃未満に維持した。）、反応物を室温で約２ｈの間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和塩溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、約８８−９０℃にて３トルで沸騰する画分を取る蒸留によってさらに精製することで、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３７ｇ、７０％）が無色の油として生成された。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）、Ｒｔ＝ピークなく、親イオンなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．１２（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３４７】
調製番号３８：４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４８】
【化１３２】
2013512951.tif 000190
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（３．２５ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６．１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約８０℃にて窒素下で約４日間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、濾過し、白色の固体を１０ｍＬの塩化メチレンで濯いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を８０：２０／ヘプタン：酢酸エチル１０ｍＬで２回粉砕し、濾過した。濾液をシリカゲルカラムに注入し、ヘプタン中２０％から６０％の酢酸エチルの勾配で約４０ｍｉｎかけて溶出した。合わせた生成物画分を、真空下で恒量に乾燥するとすぐ固化する油まで濃縮することで、４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、４５％）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝ピークなく、親イオンなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．５２（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
調製番号３９：３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
【０３５０】
【化１３３】
2013512951.tif 000191
エチル  ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２．００ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５１ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）で少量ずつＲＴにて処理し（ＲＴ水浴で発熱を制御した。）、反応物を終夜撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌで約ｐＨ＝２にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、油まで濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でヘプタン中２０−４０％酢酸エチルの勾配を使用してさらに精製した。純粋生成物画分および濃縮物を合わせて恒量にした。ＮＭＲがおよそ３：７比の異性体を表示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ，０．３Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ，２．７Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ，０．３Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ，０．７Ｈ）、２．０８−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０３５１】
調製番号４０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０３５２】
【化１３４】
2013512951.tif 000192
丸底フラスコに、４−フルオロベンゾニトリル（１．７０５ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（２ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物を約１００℃で約１６ｈの間加熱した。混合物を次いで周囲温度に冷却し、水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、５５．９％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．９４分、ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｄ，２Ｈ）、６．７４−６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６３−６．６１（ｄ，２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
調製番号４１：（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【０３５４】
【化１３５】
2013512951.tif 000193
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７９ｍＬ）中溶液を、ＤＩＥＡ（２．７８ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．６３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）でＲＴにて処理した。ＥｔＯＨ（０．６９６ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を約１６ｈの間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（１．６６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、８１％）が油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．４２（ｄ，２Ｈ）、６．７４−６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６３−６．６１（ｄ，２Ｈ）、４．０８−４．０３（ｑ，２Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０３５５】
調製番号４２：（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０３５６】
【化１３６】
2013512951.tif 000194
過ホウ酸ナトリウム一水和物（０．３５３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＫＢｒ（０．４８１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．８７０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．０１７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）の酢酸（１１．２ｍＬ）中懸濁液に滴下により添加した。反応物を約１６ｈの間ＲＴで撹拌し、次いで濃縮酢酸を減圧下で除去した。飽和ＮａＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（１．１１２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、９８％）が淡褐色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６４分、ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５−６．８２（ｄ，１Ｈ）、５．７７−５．７５（ｄ，１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｑ，２Ｈ）、４．０４−３９５（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０３５７】
調製番号４３：（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【０３５８】
【化１３７】
2013512951.tif 000195
（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（１．１２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．６６８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１１７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６．６ｍＬ）および水（５．５ｍＬ）中溶液を、窒素で約１５ｍｉｎの間パージした。反応物を約９０℃で撹拌し、約４ｈ後、反応物を周囲温度に冷却した。ＤＭＥを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＣＯ３溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０−４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．６６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、７３％）が油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６１分、ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．５５−５．５３（ｄ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｑ，２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０３５９】
調製番号４４：４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：
【０３６０】
【化１３８】
2013512951.tif 000196
２００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．４３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ塩酸ピペリジン（４．４０７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（９．９２ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加することで、淡褐色の懸濁液が得られた。混合物を約９０℃で約４０ｈの間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、勾配順相クロマトグラフィーを介してシリカゲル（６カラム体積上のヘプタン中０％から１００％の酢酸エチル）上で精製することで、４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．８７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、６２％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝７．５１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋ＡｃＯＨ）＋．（表１、方法ｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９８，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５１，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５３，１Ｈ）、４．８７（ｔｄｄ，Ｊ＝３．２６，６．６６，４８．３５，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０１，２Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０３６１】
調製番号４５：（Ｚ）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドの調製
【０３６２】
【化１３９】
2013512951.tif 000197
一般的手順Ｃを使用して、４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジンを調製した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝５．５３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋．（表１、方法ｎ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．９４−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄｑｄ，Ｊ＝３．７，６．８，１３．５，２Ｈ）。
【０３６３】
調製番号４６：４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製。
【０３６４】
【化１４０】
2013512951.tif 000198
一般的手順Ｅを使用して、４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝２．２６分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋（表１、方法ｏ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．９８−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．３，１１．５，１３．４，２Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
調製番号４７：４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを生成するための反応。
【０３６６】
【化１４１】
2013512951.tif 000199
一般的手順Ｇを使用して、４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンズアルデヒドを調製した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝４．２０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（表１、方法ｐ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．８８（ｄｔｔ，Ｊ＝３．３，６．６，４８．４，１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例番号４５：１−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸、酢酸アンモニウム塩の調製。
【０３６７】
【化１４２】
2013512951.tif 000200
一般的手順Ｈを使用して、１−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．０７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，（表１、方法ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ  ｐｐｍ  ８．３３−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．５２，１０．３７，６．６７，３．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例番号４６：５−（（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−オールの調製。
【０３６８】
【化１４３】
2013512951.tif 000201
一般的手順Ｈを使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．６９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．１８（Ｍ−Ｈ）−，表１、方法ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ  ｐｐｍ  ８．５０−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例番号４７：２−（（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）モルホリンの調製。
【０３６９】
【化１４４】
2013512951.tif 000202
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチルモルホリン（０．０９６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）（ＴＹＧＥＲ）を添加することで、無色の溶液が得られた。水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、水素放出が止まるまで混合物を撹拌した。５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて窒素雰囲気下で撹拌し、次いで還流で約４日間加熱した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、溶出液としてジクロロメタン中の０−１０％メタノールを使用する勾配順相クロマトグラフィーよって精製することで、２−（（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、８．４％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．２９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。（表１、方法ｊ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．１５，６．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１１，２．２３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７０】
調製番号４８および４９：スキームＡＡに従った（Ｒ）−および（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
【０３７１】
【化１４５】
2013512951.tif 000203
４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ１、２４．８８ｇ、０．１２４ｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２９．０４ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の混合物を、約２００℃で約４０ｍｉｎの間撹拌および加熱した。水の添加の前に混合物を周囲温度に冷却し、生じた沈殿物を濾過し、乾燥することで４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ２）２１．１ｇが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。収率：９１％。
【０３７２】
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ２、９．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中撹拌混合物に、約０℃で、ＤＩＡＤ（１７．７ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を約１０ｍｉｎの間約０℃で撹拌した。混合物を周囲温度にて終夜窒素の雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル＝１０−２０％）によって精製することで、（Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ５、８．８ｇ、６５％の収率）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７３】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル１９ｍＬ（９６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ２、１１ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物を、約０℃で添加した。混合物を約１０ｍｉｎの間約０℃で撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて終夜窒素下で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１０−２０％）によって精製することで、（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ３、９．２ｇ、収率：６３％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７４】
（Ｒ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ５、８．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（８．１ｍＬ）で処理した。混合物を約６０℃で約１８ｈの間撹拌および加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５−１５％）によって精製することで、（Ｒ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（ＡＡ６、５．４ｇ、収率：５６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｚ  ２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ，３Ｈ）、２．２４（ｄｔｄ，１Ｈ）、１．９８（ｔｄ，１Ｈ）。
【０３７５】
（Ｓ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＡ３、９ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（８．５ｍＬ）で処理した。混合物を約６０℃で終夜撹拌および加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５−１５％）によって精製することで、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（ＡＡ４、５．６ｇ、収率：５５％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７６】
調製番号５０：（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３７７】
【化１４６】
2013512951.tif 000204
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（５００ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．２０７ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を、撹拌子が装備されているマイクロ波バイアルに装填する。容器を密閉し、反応物を約１６０℃に、冷却しながら約２５ｍｉｎの間加熱する。混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）を添加し、混合物を分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製にかけることで、（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１３ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）がオフホワイトの固体としてが得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：イオン化せず。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ｐｐｍ  ８．４２−８．１４（ｍ，４Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９５，５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例番号４８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０３７８】
【化１４７】
2013512951.tif 000205
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３５０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約３ｈの間乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、９．３３％の収率）が、淡茶色の固体として得られた。
ＮＭＲが酢酸アンモニウムの存在を示したので、化合物を真空中にて約１００℃で約３ｈの間乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、９．３３％の収率）がオフホワイトの固体としてが得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．６１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４１，４．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９８，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１８，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例番号４９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０３７９】
【化１４８】
2013512951.tif 000206
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１４６ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約３ｈの間乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１２２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、２２．９３％の収率）が、オフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝３．０５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．１７（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１６−１２．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例番号５０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸酢酸塩
【０３８０】
【化１４９】
2013512951.tif 000207
３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０３ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１６７ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約３ｈの間乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２４３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、３８．５％の収率）が、酢酸塩としてのオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０６分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９−８．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９６，１０．７１，５．５０Ｈｚ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，１Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例番号５１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸酢酸塩
【０３８１】
【化１５０】
2013512951.tif 000208
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（５７６ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ、Ａｆｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、炭酸カリウム（４２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約３ｈの間乾燥することで、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５．８０％の収率）が、酢酸塩としての淡茶色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．２（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．３９，１．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．４３（ｍ，１３Ｈ）。
実施例番号５２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸酢酸塩
【０３８２】
【化１５１】
2013512951.tif 000209
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（５７６ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ、Ａｆｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、炭酸カリウム（４２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約３時間の間乾燥することで、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．３０％の収率）が、酢酸塩としての淡茶色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ  Ｒｔ＝３．０３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．２（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２７−８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，３．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．２８−１．３９（ｍ，１３Ｈ）。
実施例番号５３：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸酢酸塩
【０３８３】
【化１５２】
2013512951.tif 000210
５−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１６４ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）およびＡＣＮ（９ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に８つのアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約７ｈの間乾燥することで、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１５３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、２３．２３％の収率）が、酢酸塩としての淡茶色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．９３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２．１（Ｍ−Ｈ）−。
δ  Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、５．０５−４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．１２−３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．４４（４Ｈ，ｄ，Ｊ２９．９）、２．８４（１Ｈ，ｓ）、１．９７（１１Ｈ，ｄ，Ｊ７３．３）。
実施例番号５４：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸酢酸塩
【０３８４】
【化１５３】
2013512951.tif 000211
５−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１９４ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、冷却しながら約１６０℃にてＢｉｏｔａｇｅマイクロ波上で約３０ｍｉｎの間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（９ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン指向性ＬＣ／ＭＳによる精製用に１２個のアリコットに分割した。画分を合わせ、蒸発させることで淡茶色の固体が得られ、これを、真空中にて約６０℃で約７ｈの間乾燥することで、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３．４０％の収率）が、酢酸塩としての淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．５９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．２（Ｍ−Ｈ）−。
δ  Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２４−８．１７（１Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）、５．０３−４．８３（２Ｈ，ｍ）、３．８４−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．５５−３．３２（６Ｈ，ｍ）、２．７５−２．５８（２Ｈ，ｍ）、１．８３（１５Ｈ，ｓ）。
【０３８５】
調製番号５１および５２：スキームＢＢに従った、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリルおよび５−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【０３８６】
【化１５４】
2013512951.tif 000212
ＢＢ２：４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３８７】
【化１５５】
2013512951.tif 000213
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１、２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液を、約−７８℃に冷却し、これに、ＤＡＳＴ（３１．６５ｍＬ）をゆっくり滴下により約３０ｍｉｎかけて添加した。混合物を約−７８℃で約０．５ｈ間、および約０℃で約０．５ｈ間撹拌した。ＴＬＣによる分析は所望の生成物の形成を示し、これを次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびクロロホルムの添加によってクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリコンゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することで、４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油としてが得られた（ＢＢ２、８．０ｇ）。
ＢＢ３：４−フルオロ−塩酸ピペリジンの調製
【０３８８】
【化１５６】
2013512951.tif 000214
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（ＢＢ２、２３．０ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２Ｎ、２００ｍＬ）の溶液をゆっくり滴下により約０℃で添加した。混合物を約２５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣによる分析は反応の完了を表示した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥することで、４−フルオロ−ピペリジンが白色の塩酸塩として得られた（ＢＢ３、１３．３ｇ）。
ＢＢ４：２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルの調製
【０３８９】
【化１５７】
2013512951.tif 000215
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（７．６ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２７ｍＬ）とともに、激しい撹拌下にて約２５℃で混合した。混合物を数時間かけて約１７０℃に達するまでゆっくり加熱し、約２４ｈの間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、出発原料の完全消費および新規の生成物の形成を示した。温度を約８０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルが白色の固体として得られた（ＢＢ４、９．０ｇ）。
ＢＢ５：３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸の調製
【０３９０】
【化１５８】
2013512951.tif 000216
Ｈ２Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨ（４８ｍＬ／２０１ｍＬ）の混合溶媒中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルＢＢ４の溶液に、ＮａＣｌＯ２（２８．２ｇ、２２３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２２．２ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく約２５℃で撹拌し、終夜静置した。ＴＬＣによる分析は、出発原料の完全消費を表示した。溶液をｐＨ＝３．５に、１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって調節し、ＤＣＭ／ｉ−プロパノール（１０：１、２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液中に再溶解し、ＤＣＭで抽出した。水層を酸性化し、白色の沈殿物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸が白色の固体として得られた（ＢＢ５、９．５ｇ）。
ＢＢ８：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンの調製
【０３９１】
【化１５９】
2013512951.tif 000217
４−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．０ｇ、５８．２ｍｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を滴下により添加した。混合物を激しく約６５℃で撹拌し、終夜静置した。ＴＬＣによる分析は出発原料の完全消費を表示した。溶液を濃縮することで、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮することで、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンが淡黄色の固体として得られた（ＢＢ８）。
ＢＢ６：３−シアノ−４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製：
【０３９２】
【化１６０】
2013512951.tif 000218
３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸ＢＢ５（１４．３ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、４−フルオロ−ピペリジニウム塩酸塩ＢＢ３（１３．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を未希釈にて約２５℃で添加した。混合物を約９０℃に加熱し、終夜撹拌した。約２４ｈ後、ＨＰＬＣによる分析は、出発原料がまだ残存していることを表示した。溶液をさらに２４ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび（３００ｍＬ）１ＮのＨＣｌの添加によってクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフによってさらに精製することで、３−シアノ−４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸が白色の固体として得られた（ＢＢ６）。
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリルの調製：
【０３９３】
【化１６１】
2013512951.tif 000219
３−シアノ−４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸ＢＢ６（０．５ｇ×１８、２ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ３ＣＮ（０．４４ｇ×１８、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を調製し、これに、Ｐｈ３Ｐ（１．５８ｇ＊１８、６ｍｍｏｌ）を窒素の保護下にて約２５℃で添加した。混合物を、略語一覧に加えられているマイクロ波中にて約１００℃で約５ｍｉｎの間反応させ、次いで４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンＢＢ８（０．３４ｇ×１８、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｇ×１８、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＭＷにて約１５０℃で約１５ｍｉｎの間反応させた。ＴＬＣによる分析は所望の生成物の形成を示し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製することで、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリルが白色の固体として得られた（ＢＢ９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．１９−８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３０（１Ｈ，ｍ）、４．９７−４．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．０７−１．９１（２Ｈ，ｍ）および１．８９−１．８５（２Ｈ，ｍ）。
ＢＢ７：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジンの調製：
【０３９４】
【化１６２】
2013512951.tif 000220
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２０．０ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＯＨの添加によってｐＨ＝７．０に調節されたＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８．０ｇ、１１６．４ｍｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を約６５℃で約１６ｈの間激しく撹拌および加熱した。ＴＬＣによる分析は反応の完了を表示し、これを濃縮することで溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に再溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮することで、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（ＢＢ７）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．８３（１Ｈ，ｓ）、８．００−７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｔ）および６．００（２Ｈ，ｓ）。
ＢＢ１０：５−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリルの調製：
【０３９５】
【化１６３】
2013512951.tif 000221
化合物ＢＢ６（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３６．５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（２１．５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（２９．３ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣによる分析は、出発原料に変化がないことを表示した。溶液を約２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（２００ｍＬ／５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３；ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって単離することで、生成物が白色の固体として得られた（ＢＢ１０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．４２−８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．３２−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．２５−８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｔ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、５．０１−４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．３６（４Ｈ，ｍ）、２．１２−２．０２（２Ｈ，ｍ）および１．９２−１．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０３９６】
調製番号５３および５４：５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールおよび３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０３９７】
【化１６４】
2013512951.tif 000222
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物−２）の調製：
化合物１（５．０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン・ＨＣｌ（４．０５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約１００℃で約１２ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、反応混合物をＲＴに冷却し、破砕氷中に注いだ。水層をヘキサン（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで粗化合物が生成され、これを、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物２が無色の液体として（４．７５ｇ、６７％）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．７０−５．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（化合物−３）の調製：
化合物２（４．７５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．２６ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約６５℃で約４ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、揮発性物質を減圧下で除去することで、粗４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド３（５．４ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製：
化合物３（５．４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（２．３３ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５６ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約１３０℃で約１０ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、トルエンを除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで粗化合物が得られ、これを、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールが白色の固体として（５．０ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．２９（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７４．７、１６６．９、１６５．９、１６３．９、１５４．８、１３１．８、１３０．８、１２５．８、１２５．１、１２４．８、１２２．５、１２１．８、１１９．８、１１６．８、１１６．７、８８．２、８６．９、４９．４、４９．３、３１．５、３１．４。
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物−４）の調製：
化合物１（５．０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン・ＨＣｌ（４．５８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約１００℃で約１２ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、反応混合物をＲＴに冷却し、破砕氷中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで粗化合物が得られ、これを、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物４が白色の固体として（３．２ｇ、４２％）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０６−２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（化合物−５）の調製：
化合物４（３．４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．８５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約６５℃で約３ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、揮発性物質を減圧下で除去することで粗化合物５（３．７８ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製：
化合物５（３．７８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１５ｍＬ）中撹拌溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（１．５４ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０３ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を約１２０℃で約１０ｈの間加熱した。出発原料の完全消費直後、トルエンを除去し、粗塊をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで粗化合物が得られ、これを、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールが白色の固体として（２．５ｇ、５０％）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１３−２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７５．１、１６７．７、１６６．６、１６４．５、１５４．２、１３１．６、１３０．７、１３０．６、１２７．４、１２７．１、１２７．０、１２６．９、１２６．８、１２４．７、１２４．２、１２３．６、１２３．４、１２２．５、１２１．５、１２０．４、１１９．６、１１６．６、１１６．４、５０．５、５０．４８、５０．４、３４．７、３４．６、３４．４。
実施例番号５５：１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０３９８】
【化１６５】
2013512951.tif 000223
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）（実施例番号６）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ジメチル  ２−メチレンサクシネート（１２．４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。約４ｈ後、追加のジメチル  ２−メチレンサクシネート（１２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約５０℃に加熱した。約２０ｈ後、反応混合物をＲＴに冷却し、水酸化リチウム一水和物（９．８９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。約３０ｍｉｎ後、ＨＣｌ（１０ｍＬ）の１Ｎ溶液およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。油性残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に懸濁した。約３０ｍｉｎの間静置した後、生じた固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥することで、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、８４％）が無色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号５６：（Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸および（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸の分離
【０３９９】
【化１６６】
2013512951.tif 000224
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（実施例番号Ｃ。３）のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィーによって、Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍの粒子）カラムを使用し、２５ｍＬ／ｍｉｎの流速、０．２％ジエチルアミン調節剤とともにヘプタン中２−１６％エタノールの勾配溶出で、２６ｍｉｎかけて分離した。化合物の溶出をＵＶ検出によって２５４ｎｍにて約２５℃のカラム温度でモニタリングした。注入試料を、８０％ヘプタン：２０％エタノール：０．２％ジエチルアミン中に溶解するラセミ酸によって調製した。所望の生成物を含有する画分の濃縮で、（（Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（立体化学を任意により指定した。）が生成された、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｏｒ＝負。続いて、（（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（立体化学が任意により指定された。）が生成された、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
調製番号５７：（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートとの、（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート化合物（１：１）の調製
【０４０１】
【化１６７】
2013512951.tif 000225
２０ｍＬの反応バイアルに、メタノール（１．９３４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸との（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸化合物（１：１）（０．２６５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を投入することで、濁った懸濁液が得られた。反応混合物に塩化チオニル（０．０４４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。生じた溶液を約６０℃で約１５時間撹拌した。混合物を約周囲温度に冷却した。生じた白色の沈殿物を濾過し、水（５ｍＬ）で濯ぎ、炉乾燥することで、（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートとの（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート化合物（１：１）（０．１６５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、６０．３％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号５８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸との（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸化合物（１：１）の調製
【０４０２】
【化１６８】
2013512951.tif 000226
窒素を流した２５ｍＬのフラスコに、ナトリウム（０．３９８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを約０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）を添加した。全ての金属が溶解するまで、混合物を撹拌した。（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（１：１）（０．１５８ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）との（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート化合物のメタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、反応混合物に添加した。ＲＴで約４８ｈの間撹拌した後、水（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣによって、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８カラム上にて、０−９５％ＡＣＮ／水（ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液）を使用して３０ｍｉｎかけて２１ｍＬ／ｍｉｎで精製した。画分を真空中で濃縮することで、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸との（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸化合物（１：１）（０．０３３６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２１．９４％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号５９：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４０３】
【化１６９】
2013512951.tif 000227
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（０．１１７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．４０３ｍＬ）を滴下により添加した。約２４ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０−１５％）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０４０５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４３．６％の収率）が薄黄色の粉末として生成された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．２６分、ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
調製番号５８：（Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４０５】
【化１７０】
2013512951.tif 000228
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．６１１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（０．７２７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（０．５８０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９．６６ｍｌ）中混合物を、ＲＴにて約１時間窒素の雰囲気下で撹拌した。（Ｒ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．８２３ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物をおよそ１４０℃で約２時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、水（２００ｍＬ）中に注いだ。粗生成物をＥＡと水性相との間で分配した。合わせた有機抽出物を２０％ブライン溶液および１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去することで、（Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの淡茶色の固体１．２３ｇが生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．３６分、ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔｄ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｄｄ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）。
【０４０６】
調製番号５９：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの調製
【０４０７】
【化１７１】
2013512951.tif 000229
（Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．４ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に（完全に溶解するまで約６０℃に加熱した。）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．２１２ｍＬ、１．４４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（０．０７２ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。溶液を約５０℃で約１８ｈの間撹拌した。溶媒を除去し、黄色の固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去することで、黄色のガム／固体（０．５９ｇ）が生成された。ガム／固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、約０−５℃に冷却し、結果として生じる淡黄色の固体を回収し、氷冷ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）および３０−６０℃の冷石油エーテル（２×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート。（０．２７ｇ、５２％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７６分、ｍ／ｚ  ５４４．２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄｄ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｄｄ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
実施例番号６０：（Ｒ）−３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸の調製
【０４０８】
【化１７２】
2013512951.tif 000230
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（０．２５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）中撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（０．７０９ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。反応混合物を約２０ｈの間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（４×２ｍＬ）と酸水性相との間で分配した。抽出物を合わせ、飽和ブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去することで、淡黄色の固体（０．２４ｇ）が生成された。固体をｃａｎ（８ｍＬ）から再結晶させ、周囲温度に冷却した後に固体を回収し、ＡＣＮ（２×２ｍＬ）、３０−６０℃の石油エーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、淡黄色の粉末状固体の（Ｒ）−３−（４−（３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（０．１５５ｇ、６９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１２分、ｍ／ｚ  ４８６．１１（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４８（ｍ，１）、８．３８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、５．３６（ｄｔ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄｄ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例番号６１、６２、６３および６４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸および（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４０９】
【化１７３】
2013512951.tif 000231
2013512951.tif 000232
ＤＤ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸の合成
【０４１０】
【化１７４】
2013512951.tif 000233
ＤＤ１（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（５．８９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（５．６０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）および水（１１．６７ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（１２．６０ｇ、９１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約１１０℃に窒素下で終夜加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで洗浄し、次いでｐＨ＝２に濃ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、約１００ｍＬまで濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、生成物が溶液から出てくるまで溶液を濃縮した。固体を濾別し、濾液をガムまで濃縮し、これをメタノール４０ｍＬおよび水中に溶解し、結晶が形成するまで濃縮した。第二収集の固体を濾別し、第一収集物と合わせ、終夜真空中で乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸５．７８ｇ（ＤＤ２、５７％の収率）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：０．７８ｍｉｎが得られた。
ＤＤ３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１１】
【化１７５】
2013512951.tif 000234
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（ＤＤ２、５．７８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加することで、オレンジ色の溶液が得られた。モレキュラーシーブ（４Ａ、８−１２メッシュ、４．４ｇ）を添加した。ＨＡＴＵ（１０．８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、エタノール（２．０８ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで約３０ｍｉｎの間撹拌し、次いで混合物を約０℃に氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２７ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下により約１０ｍｉｎかけて添加した。氷浴を除去し、溶液をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウムとの間で分配し、有機層を飽和塩化アンモニウム、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで茶色の油８．１ｇが得られ、これをゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ３、５．４８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、８５％の収率）がオレンジ色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：０．９２８ｍｉｎ。
ＤＤ４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１２】
【化１７６】
2013512951.tif 000235
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ３、５．４８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（８６ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（４．９２ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）を添加することで、淡黄色の溶液が得られた。溶液を約５０℃で終夜加熱した。反応混合物は、ほとんど無色の溶液であり、これを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカートリッジ中に装填し、ＨＰＬＣ逆相（３ｍｉｎかけて０％、３０ｍｉｎかけて０−９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；２２０ｇのシリカゲルカラム）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ４、４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６５％の収率）がオフホワイトのわずかにろう状の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：１．８０ｍｉｎ。
ＤＤ５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１３】
【化１７７】
2013512951.tif 000236
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ビフェニルカルボン酸（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加することで、白色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（３７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物が大部分清澄になり、次いでこれは急速に濁った懸濁液になった。約１ｈ後、反応混合物は濁った淡黄色懸濁液であった。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ４、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭを用いて添加し、反応混合物が直ちに藍色の溶液になった。これをＲＴで約１５０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで終夜脱水し、濾過し、濃縮することでろう状の黄色の固体が得られ、これを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解することで深紅色の溶液が形成され、モレキュラーシーブ（４Å、８−１２メッシュ、ビーズ、３００ｍｇ）を添加した。溶液を約１１０℃で約２ｈの間加熱した。溶液を冷まし、反応混合物は黒色の溶液であり、これを濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６／１石油エーテルからＥｔＯＡｃ）を介して精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルＤＤ５  １１０ｍｇ（１４．４％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：２．４９ｍｉｎ。
ＤＤ６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１４】
【化１７８】
2013512951.tif 000237
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−ビフェニルカルボン酸（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加することで、白色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（３７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物が大部分清澄になり、次いでこれは急速に濁った懸濁液になった。約１ｈ後、反応混合物は濁った淡黄色懸濁液であった。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ１０、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭを用いて添加した。反応混合物が直ちに藍色の溶液になった。これをＲＴで約１５０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで終夜脱水し、濾過し、濃縮することでろう状の黄色の固体が得られ、これを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解することで深紅色の溶液が形成され、ＭＳ（４Å、８−１２メッシュ、ビーズ、３００ｍｇ）を添加した。溶液を約１１０℃で約２ｈの間加熱した。溶液を冷まし、反応混合物は黒色の溶液であり、これを濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６／１石油エーテルからＥＡ）を介して精製することで、化合物ＤＤ６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル２８０ｍｇ（３６．６％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：２．５７ｍｉｎ。
ＤＤ９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１５】
【化１７９】
2013512951.tif 000238
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ビフェニルカルボン酸（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加することで、白色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（３７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物が大部分清澄になり、次いでこれは急速に濁った懸濁液になった。約１ｈ後、反応混合物は濁った淡黄色懸濁液であった。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ４、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭを用いて添加した。反応混合物が直ちに藍色の溶液になった。これをＲＴで約１５０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで終夜脱水し、濾過し、濃縮することでろう状の黄色の固体が得られ、これを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解することで深紅色の溶液が形成され、ＭＳ（４Å、８−１２メッシュ、ビーズ、３００ｍｇ）を添加した。溶液を約１１０℃で約２ｈの間加熱した。溶液を冷まし、反応混合物は黒色の溶液であり、これを濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６／１石油エーテルからＥＡ）を介して精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルＤＤ９  ３２０ｍｇ（４１．８％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：２．５７ｍｉｎ。
ＤＤ１０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４１６】
【化１８０】
2013512951.tif 000239
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−シクロヘキシル安息香酸（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍ’’）中のＨＯＢｔ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加することで、白色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ−ＨＣｌ（３７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物が大部分清澄になり、次いでこれは急速に濁った懸濁液になった。約１ｈ後、反応混合物は濁った淡黄色懸濁液であった。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ＤＤ４、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭを用いて添加した。反応混合物が直ちに藍色の溶液になった。これをＲＴで約１５０ｍｉｎの間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで終夜脱水し、濾過し、濃縮することでろう状の黄色の固体が得られ、これを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解することで深紅色の溶液が形成され、ＭＳ（４Å、８−１２メッシュ、ビーズ、３００ｍｇ）を添加した。溶液を約１１０℃で約２ｈの間加熱した。溶液を冷まし、反応混合物は黒色の溶液であり、これを濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６／１石油エーテルからＥＡ）を介して精製することで、化合物ＤＤ１０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル９１ｍｇ（１１．３％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：２．７５ｍｉｎ。
実施例番号６１：ＤＤ７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４１７】
【化１８１】
2013512951.tif 000240
ＤＤ５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）とともに、ＲＴで約４ｈの間撹拌し、次いで混合物を１．０ＭのＨＣｌによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインによってｐＨ＝約６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ逆相精製で、ＤＤ７（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸４８．５ｍｇ（４７％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１７（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
実施例番号６２：ＤＤ８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４１８】
【化１８２】
2013512951.tif 000241
ＤＤ６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、２．４ｍＬ）とともに、ＲＴで約４ｈの間撹拌し、次いで混合物を１．０ＭのＨＣｌによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインによってｐＨ＝約６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ逆相精製で、化合物ＤＤ８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸１４４．９ｍｇ（５５．１％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１４−１．８８（ｍ，５Ｈ）。
実施例番号６３：ＤＤ１１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４１９】
【化１８３】
2013512951.tif 000242
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルＤＤ９（１０５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．９ｍＬ）とともに、ＲＴで約４ｈの間撹拌し、次いで混合物を１．０ＭのＨＣｌによって酸性化し、ＥＡで希釈し、ブラインによって約ｐＨ＝６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ逆相精製で、化合物ＤＤ１１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（５−ビフェニル−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸９０．９ｍｇ（９２％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．１６（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５−１．８８（ｍ，５Ｈ）。
実施例番号６４：ＤＤ１２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４２０】
【化１８４】
2013512951.tif 000243
ＤＤ１０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシルシクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（１２９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１．１ｍＬ）とともに、ＲＴで約４ｈの間撹拌し、次いで混合物を１．０ＭのＨＣｌによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインによって約ｐＨ＝６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＨＰＬＣ逆相精製で、化合物ＤＤ１２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸９７．１ｍｇ（８０％の収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例番号６５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４２１】
【化１８５】
2013512951.tif 000244
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている２０ｍＬの反応バイアルに、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（０．４６９ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０．６１ｍＬ）中のホルムアルデヒド溶液（０．３９８ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の懸濁液が得られた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。生じた懸濁液をＲＴで１日間撹拌させておいた。反応混合物を濃縮した。試料を水で希釈し、生じた固体を濾過によって回収し、空気にさらして乾燥した。試料を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＥＡ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介してさらに精製した。生成物を含有する画分を濃縮することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（１０１ｍｇ、２１％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０８分、ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０４−７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．０，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．４，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）
【０４２２】
調製番号６０ａ：メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【０４２３】
【化１８６】
2013512951.tif 000245
ゴム隔膜および窒素入口針が装備されている１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４．０７ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１４４ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を投入することで、淡褐色の溶液が得られた。反応混合物を約０℃で約１０ｍｉｎの間冷却した。鉱油（０．０２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム分散液を一分量で添加した。生じた懸濁液を約０℃で約２０ｍｉｎの間撹拌させておいた。メチル  ３−ブロモシクロペンタンカルボキシレート（０．１０１ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。生じた黄色の溶液をＲＴで１日間撹拌させておいた。追加のメチル  ３−ブロモシクロペンタンカルボキシレート（０．１６９ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をそれぞれ順次一分量で添加した。生じた溶液をＲＴで追加の１８ｈの間撹拌させておいた。反応混合物を濃縮し、試料を分取ＨＰＬＣカラム上の溶液中に移し、６０％−１００％ＭｅＣＮ：水（ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液）を用いて３０ｍｉｎかけて溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、メチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート（１１ｍｇ、６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．５５ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号６７：３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４２４】
【化１８７】
2013512951.tif 000246
ゴム隔膜および窒素入口針が装備されている２５ｍＬの丸底フラスコに、（１，４？）ジオキサン（２．２９２ｍＬ）中のメチル  ３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。水酸化ナトリウム溶液（０．２２９ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により添加した。生じた溶液をＲＴで約２ｈの間撹拌させておいた。溶液のｐＨをｐＨ＝約１に、１ＮのＨＣｌ溶液の滴下による添加によって調節した。混合物をＤＣＭで希釈し、溶液をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸（１０ｍｇ、９０％）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．１０−７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、５．１４−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０４２５】
調製番号６０：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４２６】
【化１８８】
2013512951.tif 000247
窒素入口アダプターの付いた還流冷却器が装備されている２５ｍＬの丸底フラスコに、５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．６０８ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を投入し、脱気し、窒素（３サイクル）を充填し、次いでＴＨＦを添加することで、黄色の溶液が得られた。エチニルトリメチルシラン（０．３０７ｍＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１８ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）をそれぞれ順次一分量で添加した。反応混合物を約６０℃で約６ｈの間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却させ、濃縮した。試料をシリカゲル上に沈着させ、自動シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；ＥＡ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３２１ｍｇ、５１％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ、ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
調製番号６０ｂ：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−エチニルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４２８】
【化１８９】
2013512951.tif 000248
圧力放出隔壁キャップが装備されている２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２９５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（０．０９８ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ならびに水（０．３４４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．０９ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．２０９ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を投入することで、淡褐色の懸濁液が得られた。反応混合物を約１７０℃で約１ｈの間、冷却しながら同時に加熱することを用いて加熱した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１ＭのＨＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで固体が得られ、これをＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、空気にさらして乾燥することで固体２５６ｍｇが得られ、これをＤＭＳＯ中に懸濁し、濾過し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、空気にさらして乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２２０ｍｇ、６４％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ、ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号６９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４２９】
【化１９０】
2013512951.tif 000249
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている５０ｍＬの反応バイアルに、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−エチニルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（０．２２０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（１．１３３ｍＬ）中の塩化金（Ｉ）（２．６３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を投入することで、淡褐色の溶液が得られた。反応混合物を約８０℃で約１４ｈの間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラム上に装填し、４０％−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロペンタンカルボン酸（５ｍｇ、２％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．１０−７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、５．１４−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０４３０】
調製番号６１：（Ｅ）−エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸の調製
【０４３１】
【化１９１】
2013512951.tif 000250
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている５０ｍＬの反応バイアルに、３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノール（０．３５０ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、およびアセトン（５．０８ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の懸濁液が得られた。（Ｅ）−エチル  ４−ブロモブタ−２−エン酸（０．２７５ｍＬ、２．０３０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により添加した。生じた懸濁液をＲＴで約２日間撹拌させておいた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を１ＭのＨＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、固体５４０ｍｇが得られた。試料を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；ＥＡ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、（Ｅ）−エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸（３５３ｍｇ、７６％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｋ）Ｒｔ＝１．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
調製番号６２：エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタノエートの調製
【０４３３】
【化１９２】
2013512951.tif 000251
ゴム隔膜および窒素入口針が装備されている１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸（０．３３６ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３．６４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ｐ−Ｔｏｌ−Ｂｉｎａｐ（０．０５０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を投入し、脱気し、窒素（３サイクル）を充填し、次いでトルエン（２．９４ｍＬ）を添加することで、黄色の溶液が得られた。ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．１７６ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。生じた溶液をＲＴで約３日間撹拌させておいた。ＥｔＯＨ（約１０ｍＬ）を滴下により添加した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、固体５９０ｍｇが得られた。試料を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；ＥＡ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタノエート（１７８ｍｇ、５３％）が油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
調製番号６３：（Ｅ）−４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸の調製
【０４３５】
【化１９３】
2013512951.tif 000252
ゴム隔膜および窒素入口針が装備されている２５ｍＬの丸底フラスコに、（１，４？）ジオキサン（２．０３７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル  ４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸（０．２５５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。水酸化ナトリウム溶液（１．２２２ｍＬ、１．２２２ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。生じた溶液をＲＴで約１６ｈの間撹拌させておいた。ｐＨをｐＨ＝約４に、酢酸の滴下による添加によって調節した。溶液を濃縮し、水（１×２０ｍＬ）で粉砕した。固体を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することで、（Ｅ）−４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）ブタ−２−エン酸（３９ｍｇ、２２％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０５分、ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．１，１Ｈ）、４．８６−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０４３６】
調製番号６４：メチル  ４−ヨード−２−メトキシベンゾエートの調製
【０４３７】
【化１９４】
2013512951.tif 000253
窒素入口アダプターが装備されている２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３６．０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。反応混合物を約０℃で約２０ｍｉｎの間冷却した。塩化チオニル（３．９４ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくり添加した。生じた溶液をＲＴで約１８ｈの間撹拌させておいた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、メチル  ４−ヨード−２−メトキシベンゾエート（５．２ｇ、９９％）が油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
調製番号６５：メチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）ベンゾエートの調製
【０４３９】
【化１９５】
2013512951.tif 000254
窒素入口アダプターの付いた還流冷却器が装備されている５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１．４８０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２９ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５．７６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を投入し、脱気し、窒素（３サイクル）を充填し、次いでトルエン（２７．１ｍＬ）を添加することで、白色の懸濁液が得られた。メチル  ４−ヨード−２−メトキシベンゾエート（４．９５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１４６ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）をそれぞれ順次一分量で添加した。反応混合物を約１１０℃で約１８ｈの間加熱した。反応混合物を濾過し、シリカゲル上に沈着させた。粗物質を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；ＥＡ−８０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、メチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）ベンゾエート（２．６９ｇ、７４％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
調製番号６６：メチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾエートの調製
【０４４１】
【化１９６】
2013512951.tif 000255
２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（９９ｍＬ）中のメチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）ベンゾエート（２．７０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を投入することで、茶色の溶液が得られた。炭素担持パラジウム（０．２１０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。生じた懸濁液を水素（バルーン）の雰囲気下にてＲＴで約６ｈの間撹拌させておいた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮することで、メチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾエート（２．７３ｇ、１００％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
調製番号６７：２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸の調製
【０４４３】
【化１９７】
2013512951.tif 000256
ゴム隔膜および窒素入口針が装備されている２５ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（８．８６ｍＬ）中のメチル  ２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾエート（０．６１０ｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。水酸化バリウム溶液（８．１２ｍＬ、２．４３７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。生じた懸濁液をＲＴで約１６ｈの間撹拌させておいた。ＰＨをｐＨ＝約５に、酢酸の滴下による添加によって調節した。溶液を濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で粉砕した。固体を焼結ガラス漏斗に通す濾過を介して除去し、濾液を真空中で乾燥することで、２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸（３７８ｍｇ、６５％）が油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｋ）Ｒｔ＝１．７１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．９，１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．０，１Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．９，２Ｈ）。
【０４４４】
調製番号６７ａ：（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの調製
【０４４５】
【化１９８】
2013512951.tif 000257
２−メトキシ−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸（０．３４０ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２９９ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３７４ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．１６９ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。溶液をＲＴで約３０ｍｉｎの間撹拌した。（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．４４６ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４３４ｍＬ）中溶液として添加し、約１４０℃に約４ｈの間加熱した。溶液をＲＴに冷却させ、水を用いて沈殿させた。固体を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を１ＮのＨＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２９０ｍｇ、４４％）が固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号７１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４４６】
【化１９９】
2013512951.tif 000258
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている７５ｍＬの反応バイアルに、ＴＨＦ（６．３９ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（０．２９０ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。水酸化ナトリウム溶液（６．３９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により添加した。反応混合物を約６０℃で約１６ｈの間加熱した。ＰＨをｐＨ＝約２に、１ＮのＨＣｌ溶液の滴下による添加によって調節した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、油が得られた。試料を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（０％−５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；ＥＡ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、固体２０４ｍｇが得られた。試料をエーテルから再結晶させ、溶媒をデカントし、固体を回収し、エーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１２０ｍｇ、３９％）が固体としてが得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．８５分、ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、４．８５−４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．０，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５，２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号７２：（Ｒ）−３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの調製
【０４４７】
【化２００】
2013512951.tif 000259
窒素入口針の付いた隔壁キャップが装備されている５０ｍＬの反応バイアルに、３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノール（０．３５０ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．１３９ｍＬ、１．１１７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５．０８ｍＬ）中のＰＳ−トリフェニルホスフィン（０．４０６ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を投入することで、淡褐色の懸濁液が得られた。４Åモレキュラーシーブを一分量で添加した。生じた懸濁液をＲＴで約２日間撹拌させておいた。反応混合物をエーテル約２０ｍＬで希釈し、ＨＣｌ（０．５０８ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。生じた懸濁液をＲＴで約６ｈの間撹拌させておいた。懸濁液を、ＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、生じた油をＤＣＭ（５．０８ｍＬ）で希釈した。ＴＦＡ（０．７８２ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。生じた溶液をＲＴで約８ｈの間撹拌させておいた。混合物を濃縮し、試料を、自動シリカゲルクロマトグラフィー（５％−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；ＲＳ−４０ｇのカラム、１８×１５０ｍｍの試験管）を介して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、次いでＭｅＯＨ中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３  １００ｍｇを添加し、懸濁液をＲＴで約６ｈの間撹拌させておいた。溶液を濃縮し、水（２×５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥することで、（Ｒ）−３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（１４２ｍｇ、３３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．３５分、ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝２．７，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０４４８】
調製番号６８：ジエチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート、ジエチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート、ジエチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネートおよびジエチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネートの調製
【０４４９】
【化２０１】
2013512951.tif 000260
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（０．４３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、一般的手順ＣおよびＤに従うことによって３−クロロ−４−イソプロポキシベンゾニトリルおよび４−アミノ安息香酸から調製された４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン。）、ジエチル  ３−オキソシクロペンチルホスホネート（０．８６１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６）、２９（１０）、１９８８−９５に従って調製した。）、酢酸（１．５０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．５２ｍＬ）中溶液を、約４０℃で約６ｈの間加熱し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで約１６ｈの間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、（ＤＣＭ中１−５％ＭｅＯＨ）を使用するシリカゲル（８０ｇ）上で、続いてキラルクロマトグラフィー（勾配は、１９ｍｉｎで０−４０％Ａ（２０ｍＬ／ｍｉｎの流速）であった。）によって精製した。移動相Ａは２００プルーフエタノールであり、移動相Ｂは、０．１％ジエチルアミンが添加されたＨＰＬＣグレードのヘプタンであった。クロマトグラフィーのために使用されたカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍのカラム（５μｍの粒子）であった。検出方法はＵＶ（３３０ｎｍ）検出ならびに旋光度であって、ジエチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート［Ｒｔ  １２．３ｍｉｎ、旋光度＝正］（０．０６０ｇ、９％）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；ジエチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート［Ｒｔ１３．４ｍｉｎ、ｏｒ＝負］（０．０６５ｇ、９％）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；ジエチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート［Ｒｔ１５．４ｍｉｎ、旋光度＝正］（０．１４９ｇ、２１％）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；ジエチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンチルホスホネート［表３、方法９、Ｒｔ  １３．４ｍｉｎ、ｏｒ＝負］（０．０５２ｇ、７％）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
実施例番号７３：Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミドの調製
【０４５０】
【化２０２】
2013512951.tif 000261
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンを、３−クロロ−４−イソプロポキシベンゾニトリルおよび４−アミノ安息香酸から、一般的手順ＣおよびＤに従うことによって調製した。イソニコチン酸（０．１１２ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）中に溶解することで、無色の溶液が得られた。ＤＭＦ（３滴）を添加し、反応混合物を約７０℃で約１６ｈの間加熱した。冷まして、溶媒を除去することで、およそ０．２ｇの淡黄色の固体が得られた。４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（０．１５ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解することで無色の溶液が得られ、反応混合物を約０−５℃に氷浴中で冷却した。０．２ｇの淡黄色の固体のＤＣＭ（５ｍＬ）中の濁った懸濁液を滴下により溶液に添加した。氷浴を除去し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の残渣をメタノール（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）によって粉砕し、生じた懸濁液を濾過し、固体をメタノール（２×５ｍＬ）によって洗浄した。炉内で終夜乾燥することで０．１８ｇの固体が得られ、これに、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、約８０℃で約３０ｍｉｎの間加熱した。溶液を冷まし、混合物を濾過し、固体を回収し、メタノール（５ｍＬ）および水（２×５ｍＬ）によって洗浄し、乾燥することで、Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イソニコチンアミド（０．１２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、６０．７％の収率）が黄色の粉末として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８４，１．５０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．５４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１−４．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号７４：３−アミノ−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０４５１】
【化２０３】
2013512951.tif 000262
３−アミノ−１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸を、一般的手順ＨおよびＫによって作製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９４分、ｍ／ｚ  ４５７．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４．４０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３４．８０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５２】
調製番号６９：（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【０４５３】
【化２０４】
2013512951.tif 000263
ステップ１
（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【０４５４】
【化２０５】
2013512951.tif 000264
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（０．１１５ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）（ＰｅｐＴｅｃｈ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液を、約０℃に氷浴中で冷却した。塩化チオニル（０．１３０ｍＬ、１．７８１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を約０℃で約２ｈの間撹拌し、次いで、（３：１：１のｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／水）においてＴＬＣ（ニンヒドリン／ＥｔＯＨの可視化）が（生成物のＲｆ＝０．４２８、ＳＭのＲｆ＝０．３４５）を形成する極性の少ないスポットを示すまで、反応混合物を約６５℃で約１８ｈの間加熱した。反応混合物を冷まし、濃縮することで、（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（０．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１００％の収率）が淡緑色の固体として得られた。
ステップ２
（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０４５５】
【化２０６】
2013512951.tif 000265
炭酸ナトリウム（０．２９６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の水（０．８４０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１．６８０ｍＬ）を添加した。（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸（０．１２５ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで臭化ベンジル（０．１７０ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約４０℃で約７ｈの間加熱した。反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで２３７ｍｇの淡黄色の油が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）（２０ｍｉｎかけて０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１２ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．１９５ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、８６％の収率）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ３２４．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
調製番号７０：（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−フルオロシクロペンタンカルボキシレートの調製
【０４５７】
【化２０７】
2013512951.tif 000266
ステップ１
（３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）−１−フルオロシクロペンタンカルボキシレート
【０４５８】
【化２０８】
2013512951.tif 000267
（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．１３９ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４３３ｍＬ）中溶液を、約−７８℃にドライアイス／アセトン浴中で冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．９４５ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）（トルエン中０．５Ｍ）を滴下により約５ｍｉｎかけて添加し、反応混合物を約−７８℃で約５０ｍｉｎの間撹拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．１６３ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７１６ｍＬ）中溶液を、滴下により約１ｍｉｎかけて添加し、次いで冷却浴を除去し、反応混合物をＲＴまで温めた。塩酸（０．１Ｍ、４．３０ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加することで、反応物をクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をエーテル（２×１５ｍＬ）によって抽出し、合わせたエーテル層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで１９８ｍｇの黄色の油が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）（２０ｍｉｎかけて０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１２ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、（３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）−１−フルオロシクロペンタンカルボキシレート（０．０９８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ３４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−フルオロシクロペンタンカルボキシレート
【０４５９】
【化２０９】
2013512951.tif 000268
（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−フルオロシクロペンタンカルボキシレートを一般的手順Ｎによって作製し、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６０】
調製番号７１：（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−メチルシクロペンタンカルボキシレートの調製
【０４６１】
【化２１０】
2013512951.tif 000269
ステップ１
（３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボキシレート
【０４６２】
【化２１１】
2013512951.tif 000270
ジイソプロピルアミン（０．５２１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７７ｍＬ）中溶液を約０℃に氷浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．０７５ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下により約２ｍｉｎかけて添加した。溶液を約０℃で約１５ｍｉｎの間撹拌した。次いで反応混合物を約−７８℃にドライアイス／アセトン浴中で冷却した。（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．３５８ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３８４ｍＬ）中溶液を、滴下により約８ｍｉｎかけて添加した。これを約−７８℃で約８０ｍｉｎの間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４１５ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３８４ｍＬ）中の無色の溶液を、滴下により約１３ｍｉｎかけて添加した。反応混合物を約−７８℃で約２４ｍｉｎの間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物をＲＴに温め、ＲＴで終夜撹拌した。粗混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）中に注ぎ、一部の水によって濯ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで３９０ｍｇのオレンジ色の油が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）（２０ｍｉｎかけて０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、（３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボキシレート（０．３４ｇ、１．００８ｍｍｏｌ、９１％の収率）がオレンジ色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ３３８．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−メチルシクロペンタンカルボキシレート
【０４６３】
【化２１２】
2013512951.tif 000271
一般的手順Ｎを使用して、（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−メチルシクロペンタンカルボキシレートを作製した。３：１：１のｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／水においてＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５４５（ＫＭｎＯ４可視化）。
【０４６４】
調製番号７２：（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートの調製
【０４６５】
【化２１３】
2013512951.tif 000272
ＫＨＭＤＳ（０．５５７ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４４１ｍＬ）中溶液を約−７８℃にドライアイス／アセトン浴中で冷却した。（１Ｒ，３Ｓ）−メチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．０６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９５３ｍＬ）中溶液を、滴下により約３ｍｉｎかけて添加した。反応混合物は、添加プロセスにおいて桃色オレンジ色に徐々に変わった。溶液を約−７８℃で約７０ｍｉｎの間撹拌した。（Ｒ）−３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（０．０７３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９８８、６６、２０３）のＴＨＦ（４．８８ｍＬ）中溶液を、滴下により約３ｍｉｎかけて添加した。溶液を約−７８℃で約７０ｍｉｎの間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチし、反応混合物をＲＴに温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、水性残渣にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、水層を除去し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮することで１４０ｍｇの黄色の固体が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）（２０ｍｉｎかけて０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、２０ｍｇの油が得られた。ＬＣ／ＭＳが、（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートおよびＮ−オキシドの混合物、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０９；２．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ３４０．２；３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。（３Ｓ）−メチル  ３−アミノ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートは、さらに精製することなく次のステップで使用する。
【０４６６】
【化２１４】
2013512951.tif 000273
一般的手順Ｅを使用して、（Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを作製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝０．４６ｍｉｎ、ｍ／ｚ１６０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例番号７５：（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸の調製
【０４６７】
【化２１５】
2013512951.tif 000274
一般的手順ＰおよびＱを使用して、（３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を作製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚ  ４５８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０４６８】
調製番号７３：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４６９】
【化２１６】
2013512951.tif 000275
一般的手順Ｅを使用して、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを作製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝３．１５分、ｍ／ｚ  ３６５．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２５−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８３（（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７０】
調製番号７４：（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの調製
【０４７１】
【化２１７】
2013512951.tif 000276
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．６５３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、およびキシレン（３０．３ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．７９０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加することで、濁った無色の溶液が得られた。溶液を約１４０℃で約１８ｈの間加熱した。溶液を冷却し、白色の懸濁液を濾過し、ヘプタン（３×８ｍＬ）によって洗浄し、真空中で（約６０℃で）約３ｈの間乾燥することで、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．８１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、６３．７％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．８９分、ｍ／ｚ  ５８９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．０２（ｍ，３Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ，１２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１６．３０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号７６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４７２】
【化２１８】
2013512951.tif 000277
一般的手順Ｑを使用して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．９４分、ｍ／ｚ  ４４２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号７７：１−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸の調製
ステップ１
ベンジル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチルオキシ）ベンゾエート
【０４７３】
【化２１９】
2013512951.tif 000278
一般的手順Ｒを使用して、ベンジル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチルオキシ）ベンゾエートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチルオキシ）安息香酸
【０４７４】
【化２２０】
2013512951.tif 000279
一般的手順Ｎを使用して、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニル）シクロペンチルオキシ）安息香酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ３９４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３
エチル  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０４７５】
【化２２１】
2013512951.tif 000280
一般的手順Ｄを使用して、エチル  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ５８６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４
エチル  １−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０４７６】
【化２２２】
2013512951.tif 000281
一般的手順Ｋを使用して、エチル  １−アミノ−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ４８６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５
１−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸
【０４７７】
【化２２３】
2013512951.tif 000282
一般的手順Ｐを使用して、１−アミノ−３−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノキシ｝−シクロペンタンカルボン酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．０８分、ｍ／ｚ  ４５８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７０−８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．４，１Ｈ）、２．４４−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号７８：１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸の調製
ステップ１
エチル  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０４７８】
【化２２４】
2013512951.tif 000283
一般的手順Ｍを使用して、エチル  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｉ）Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ、ｍ／ｚ６２１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
エチル  １−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレート
【０４７９】
【化２２５】
2013512951.tif 000284
一般的手順Ｋを使用して、エチル  １−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ５２１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸
【０４８０】
【化２２６】
2013512951.tif 000285
一般的手順Ｐを使用して、１−アミノ−３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ  ４９３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．８９−７．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ）、５．５１−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１，１Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
実施例番号７９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
ステップ１
２−メチル−４−（（１Ｒ、４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【０４８１】
【化２２７】
2013512951.tif 000286
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８５ｍＬ）中の（１Ｒ、４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（４．６４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加することで、淡黄色懸濁液が得られた。Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．４５８ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、砕いたリン酸三カリウム（１８．０５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気、窒素を３回再充填した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．４０５ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回再充填し、凝縮器を窒素下で置いた。生じた緑色の懸濁液を約１３０℃で約１６ｈの間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮することで１０．７ｇの黄色の固体が得られ、これを、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）（３０ｍｉｎかけて１０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を介して精製することで、２−メチル−４−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）ベンゾニトリル（４．１２ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、４３．２％の収率）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１０分、ｍ／ｚ  ２２５．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９６，３．２３，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０４８２】
【化２２８】
2013512951.tif 000287
一般的手順Ｎを使用して、２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ、ｍ／ｚ２２７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズイミドアミドの調製
【０４８３】
【化２２９】
2013512951.tif 000288
一般的手順Ｃを使用して、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズイミドアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ２６０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４
（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
【０４８４】
【化２３０】
2013512951.tif 000289
一般的手順Ｄを使用して、（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ  ４３８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０４８５】
【化２３１】
2013512951.tif 000290
一般的手順Ｐを使用して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０８分、ｍ／ｚ  ４５６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（六重線，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，７Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号８０：（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの調製
【０４８６】
【化２３２】
2013512951.tif 000291
一般的手順Ｄを使用して、（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを調製する。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．６１分、ｍ／ｚ  ４３９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），，４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号８１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４８７】
【化２３３】
2013512951.tif 000292
一般的手順Ｐを使用して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を調製する。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．２３分、ｍ／ｚ  ４５７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１−６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２５，７．６４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例番号８２：５−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４８８】
【化２３４】
2013512951.tif 000293
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（表Ａ、エントリーＡ．４）、アジ化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、亜鉛臭化物（０．０７４ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、水（２．８３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．９４４ｍＬ）の混合物を、撹拌しながらＣＥＭマイクロ波中にて約１２０℃で約１０５ｍｉｎの間加熱した。生じた懸濁液を約１のｐＨに、１ＮのＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。酢酸およびエタノールを添加し、この後、混合物を終夜撹拌した。溶液を次いで水で希釈し、撹拌することで白色の沈殿物が得られ、生じた固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄することで、白色の固体が生成された。粗固体を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）によってさらに精製することで、生成物５−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０９０ｇ；７８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、４．９１−４．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号８３：メチル  ２−（５−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテートの調製
【０４８９】
【化２３５】
2013512951.tif 000294
５−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１１４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．０６ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中混合物を、終夜ＲＴで撹拌した。混合物を次いで濃縮乾固し、残渣を水（１０ｍＬ）で粉砕した。生じた懸濁液を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、生じた固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１；５ｍＬ）中に再懸濁した。懸濁液を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、濾液を次いで減圧下で濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、生成物が白色の固体：メチル  ２−（５−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（０．０８２ｇ、６０．３％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１０分、ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１９．８，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１２．２，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０４９０】
調製番号８５：３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミドの調製
【０４９１】
【化２３６】
2013512951.tif 000295
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．１０１ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．９８ｍＬ）中混合物を加熱することで、約２０ｈの間１０ｍＬの丸底フラスコ中でほぼ還流した。反応混合物を減圧下で濃縮することで粗固体が生成され、これを次いで水（５ｍＬ）で粉砕し、次いで真空濾過によって単離し、水で濯ぎ、大気中で乾燥することで３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．０９８ｇ、８８％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
実施例番号８４：３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンの調製
【０４９２】
【化２３７】
2013512951.tif 000296
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．０９８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．２６３ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（０．０４２ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を約１０５℃で約４ｈの間加熱し、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）によってモニタリングした。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１ｇ）およびＤＢＵ（０．０２５ｍＬ）を添加し、加熱を追加の０．５ｈの間続け、この後、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）は生成物への完全変換を表示した。反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、４ＮのＨＣｌ水溶液で約２のｐＨに酸性化し、再度酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、生じた半固体をジクロロメタン中に再溶解し、濾過することで、白色の固体を除去した。濾液を濃縮し、次いでＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８カラムおよび以下の勾配：Ａ：水；Ｂ：アセトニトリル；４５ｍｉｎかけて３０％Ｂから７０％Ｂを使用する分取用ＨＰＬＣ（ＵＶ−可視検出器を用いるＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ）によって精製することで、生成物：３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、２８．６％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．６１分、ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４２−１３．０４（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．９２−４．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０４９３】
調製番号７６：３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４９４】
【化２３８】
2013512951.tif 000297
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを、４−イソブチル塩化ベンゾイル（４−イソブチル安息香酸［ＴＣＩ］から、一般的手順Ｆに従って調製した。）および４−フルオロベンズアミドキシムから、一般的手順Ｅに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝３．３２分、ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５−８．０６（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、１．９２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１３．６，１Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝８．５，６Ｈ）。
実施例番号８５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４９５】
【化２３９】
2013512951.tif 000298
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールおよび（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ）から、一般的手順Ｌに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０９分、ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、３．９９（ｐ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，９．１，１３．６，１Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．６，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４９６】
調製番号７７：３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（２−エチル−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【０４９７】
【化２４０】
2013512951.tif 000299
圧力放出隔壁キャップが装備されている５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．５００ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンおよび２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリドから一般的手順Ｅに下がって調製した。）、エチルボロン酸（０．１７９ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１３．３５ｍＬ）中のリン酸三カリウム（０．５１６ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）を投入することで、オレンジ色の懸濁液が得られた。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中にて約１５０℃で約４５ｍｉｎの間加熱した。反応物を濃縮乾固することで、オレンジ色の残渣が得られ、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（２−エチル−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２２４ｇ、５１．１％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝３．３３分、ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．７，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５，１Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
実施例番号８６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−エチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０４９８】
【化２４１】
2013512951.tif 000300
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−エチルフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（２−エチル−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールおよび（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ）から、一般的手順Ｌに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．１４分、ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３２−１１．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６，１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｐ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．４，４Ｈ）。
【０４９９】
調製番号７８：２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【０５００】
【化２４２】
2013512951.tif 000301
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．５００ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．１６３ｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル  ２−ピロリジノン（５．６５ｍＬ）中懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中にて約１５０℃で約１５ｍｉｎの間加熱した。反応物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈し、水（９０ｍＬ）を添加した。該層を分離した後、水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、生成物２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．２２０ｇ、５０．６％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０６分、ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６，１Ｈ）、７．６６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．１，１Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
実施例番号８７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０５０１】
【化２４３】
2013512951.tif 000302
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を、２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリルおよび（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ）から、一般的手順Ｌに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝２．８５分、ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３１−１２．０２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０，１Ｈ）、４．８２（ｐ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０５０２】
調製番号７９：（Ｅ）−エチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタ−２−エン酸の調製
【０５０３】
【化２４４】
2013512951.tif 000303
窒素入口アダプターの付いた還流冷却器が装備されている２００ｍＬの丸底フラスコに、チグリン酸エチル（１６．１３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０．７２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（５８．５ｍＬ）中の過酸化ベンゾイル（０．０１２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を投入することで、黄色の懸濁液が得られた。反応混合物を還流で約１日間加熱した。反応混合物を、回転蒸発を介して減圧下で濃縮することで、赤茶色の油が得られた。反応フラスコに次いで還流冷却器および窒素入口アダプターを付け、次いでフタルイミドカリウム（１９．８２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８６ｍＬ）を投入することで、紫色の溶液が得られた。混合物を油浴中にて約１４０℃で約１８ｈの間加熱した。該浴を除去し、反応物を周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗に通して濾過し、減圧下でその元の体積の約半分まで濃縮した。生じた暗茶色の溶液をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、５０％飽和ＮａＣｌ水溶液（２×４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することで、茶色の油が得られた。粗物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、黄色の半固体が得られ、これから、該生成物をシクロヘキサンからの結晶化によって単離した：（Ｅ）−エチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタ−２−エン酸（４．０ｇ、１３．６８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔｄ，Ｊ＝０．８，７．１，３Ｈ）。
【０５０４】
調製番号８０：エチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタノエートの調製
【０５０５】
【化２４５】
2013512951.tif 000304
（Ｅ）−エチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタ−２−エン酸（４．０ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウムカートリッジを含有するＨ−Ｃｕｂｅ水素化装置に、１．５ｍＬ／ｍｉｎで水素（約２０バール）の雰囲気下にて約２０℃で約９０ｍｉｎの間通過させた。触媒カートリッジを新しいものと交換し、該プロセスを反復し、この後、生じた溶液を、回転蒸発を介して濃縮しすることで、エチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタノエート（４．０３ｇ、１００％の収率）が無色の油として得られた。該物質を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒｔ＝２．００分、ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．４７（ｈ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｑ，Ｊ＝６．９，１３．７，１Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０５０６】
調製番号８１：４−メチル  ２−アミノブタン酸の調製
【０５０７】
【化２４６】
2013512951.tif 000305
窒素入口アダプターの付いた還流冷却器が装備されている５００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（１１３ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（２２７ｍＬ）中のエチル  ４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルブタノエート（４．０３ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を投入することで、無色の溶液が得られた。溶液を約１３５℃で約２４ｈの間加熱した。ＲＴに冷却した後、白色の沈殿物が形成し、真空濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、再度濾過することでより多くの固体を除去し、さらに濃縮することで、かすかに黄色の残渣が得られた。残渣をイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ  ８×５０ｗ  Ｈ＋形態；ｗ／脱イオン水で濯ぎ；調製、および１ＮのＨＣｌ水溶液を装填；脱イオン水、続いて１Ｍのピリジン水溶液で順次溶出。）によって精製した。適切な画分の回収および蒸発（ニンヒドリン染色剤を使用して同定した。）で、生成物４−アミノ−２−メチルブタン酸（１．５２６ｇ、８９％の収率）が、かすかに黄色の固体として得られた。該物質を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０，３Ｈ）。
【０５０８】
調製番号８２：４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの調製
ステップ１
【０５０９】
【化２４７】
2013512951.tif 000306
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＤＭＦ（０．０７１ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８４ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の溶液が得られた。塩化オキサリル（１．７６８ｍＬ、２０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで反応物を約５ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶かし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）の急速に撹拌した混合物に滴下により添加した。混合物を１ｈの間撹拌した。該層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、白色の固体まで蒸発させた。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．２４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．０６（Ｍ−Ｈ）−，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，５Ｈ）
ステップ２
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリルの調製
【０５１０】
【化２４８】
2013512951.tif 000307
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１．４００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５１ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（４．９２ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ）を添加し、反応物を約６０℃で約４ｈの間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた。塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。水層を塩化メチレン（１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、無色の固体まで蒸発させた。残渣を、２０−５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１．２２７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）Ｒｔ＝２．７４分。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２７−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシミドアミドの調製
【０５１１】
【化２４９】
2013512951.tif 000308
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１．２２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（４８ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の懸濁液が得られた。ヒドロキシルアミン（０．９４７ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で約５ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を周囲温度に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０−５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（１．３９７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１０１％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．１９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０５１２】
調製番号８３：（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
ステップ１
【０５１３】
【化２５０】
2013512951.tif 000309
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（０．３９ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６／０１０３７９）に従って調製した。）およびＤＭＦ（６．７９μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、オレンジ色の溶液が得られた。塩化オキサリル（０．１６９ｍＬ、１．９３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約４ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で約３０分間乾燥した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解した。濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を、急速に撹拌しながら添加し、混合物を約４５ｍｉｎの間撹拌した。該層を分離し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、オレンジ色の油まで蒸発させた。残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド（０．３２４ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、８３％の収率）がオレンジ色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５１４】
【化２５１】
2013512951.tif 000310
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド（０．３２４ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、オレンジ色の溶液が得られた。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（０．６９８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ）を添加し、反応物を約１８ｈの間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、該層を分離した。水層を塩化メチレン（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、デカントし、オレンジ色の油まで蒸発させた。該油を、０−１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリル（０．２６ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、８７％の収率）が無色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｈ）Ｒｔ＝２．８４ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３
（１ａＳ，５ａＲ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミジンの調製
【０５１５】
【化２５２】
2013512951.tif 000311
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリル（０．２６ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０％溶液）（０．３０２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２．８ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の溶液が得られた。混合物を約６０℃で約５ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０−５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（１ａＳ，５ａＲ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボキサミジン（０．２８４ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ、９４％の収率）が粘性の白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ．；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
調製番号８４：（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
ステップ１
【０５１７】
【化２５３】
2013512951.tif 000312
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．４ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート塩酸塩（０．５０６ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）（Ａｃｅｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）および炭酸カリウム（０．４９８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中においてＤＭＳＯ（４．０１ｍＬ）中で合わせることで、白色の懸濁液が得られた。混合物を約１００℃で約２０ｈの間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。酢酸エチル層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、黄色の油まで蒸発させた。残渣を、１０−５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１２．６９％の収率）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｈ）Ｒｔ＝３．１０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．７５−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３５．３，１Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．５４（ｍ，５Ｈ）、２．６６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝１２．３，１６Ｈ）。
ステップ２
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【０５１８】
【化２５４】
2013512951.tif 000313
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約４８ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、該層を分離した。水層を酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、白色の固体まで蒸発させた。残渣を、５０−１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、４３．４％の収率）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．７１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、８．０８−７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、４．７６−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４，１Ｈ）、２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｍ，不明瞭，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号８８：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
【０５１９】
【化２５５】
2013512951.tif 000314
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６６３ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。トリフルオロ酢酸（０．６６３ｍＬ）を添加し、反応物を約１８ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／（６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去した。エーテルを添加し、生じた固体を真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄することで、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、定量的収率）が、真空下にて５５℃で乾燥するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．００分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２０】
調製番号８５：メチル  ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネートの調製
ステップ１
【０５２１】
【化２５６】
2013512951.tif 000315
５−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸（１０．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）をメタノール（１０２ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、白色の懸濁液が得られた。硫酸（１５．６６ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し（発熱が認められた。）、反応物を約６５℃で約６ｈの間加熱した。反応物を約周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。生じた固体を真空濾過によって回収し、メタノール（２×１０ｍＬ）およびエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄することで、メチル  ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネート（８．９１１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、８１％の収率）が、真空下にて６０℃で乾燥するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．４５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．００（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １２．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）
ステップ２
メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネートの調製
【０５２２】
【化２５７】
2013512951.tif 000316
メチル  ５−クロロ−６−ヒドロキシニコチネート（８．９１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）および２−ヨード−プロパン（７．１２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０２ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の溶液が得られた。炭酸銀（１９．６５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で約４ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応がまだ完了していないことを示した（ｕｖ光線の可視化）。温度を約５０℃に低減し、反応物を追加の約１６ｈの間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却させた。混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネート（１０．５３９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、９７％の収率）が無色の油として生成され、これは、真空下で白色の固体に凝固した。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．８４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３−５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアミドの調製
【０５２３】
【化２５８】
2013512951.tif 000317
メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネート（５．１９ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）を、圧力容器（安全弁付き）内にてアンモニア（メタノール中７Ｍ）（７５ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）中で撹拌することで、白色の懸濁液が得られた。混合物を約６０℃で約４８ｈの間加熱した。反応物を約０−５℃に氷浴中で冷却し、反応槽を開けた。溶媒を減圧下で除去した。生じた白色の固体を水（１００ｍＬ）中に溶かし、急速に約２ｈの間撹拌した。生じた固体を真空濾過によって回収し、水および次いでペンタンで洗浄することで、５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアミド（４．４５ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、９２％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．９１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．４２−５．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
ステップ４
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチノニトリルの調製
【０５２４】
【化２５９】
2013512951.tif 000318
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアミド（６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、白色の懸濁液が得られた。Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１３．３２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加し、反応物を約１６ｈの間撹拌した。反応が進行すると、全ての固体が溶解した（１時間または２時間以内）。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、５−クロロ−６−イソプロポキシニコチノニトリル（５．３６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、９８％の収率）が白色の固体としてが生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．６０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）
ステップ５
（Ｚ）−５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシニコチンイミドアミドの調製
【０５２５】
【化２６０】
2013512951.tif 000319
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチノニトリル（５．３６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１３６ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。ヒドロキシルアミン（５０％ｉｎ水）（６．４３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で約３ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を真空下で濃厚な無色の油まで濃縮した。ヘプタンを添加することで、二相系が得られた。該油を、前に作製した生成物に播き、結晶化で重い析出物を形成した。析出物を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。母液は沈殿したもっと多くの生成物を含有していた。母液を濃縮し、ヘプタンを添加し、播くことで、第二の収穫物が得られた。該収穫物はＴＬＣによって同じに見え、合わせることで、（Ｚ）−５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシニコチンイミドアミド（６．１０８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、９８％の収率）が、真空下で約６０℃にて五酸化リンで脱水するとすぐ白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．８９分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、５．３７−５．２４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
実施例番号８９：２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパン−１−オール
ステップ１
Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンの調製
【０５２６】
【化２６１】
2013512951.tif 000320
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．７９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−アミン（０．８９０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８９ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、白色の懸濁液が得られた。混合物を約１１０℃で約７２ｈの間加熱した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、より極性のスポットへの遅い変換を示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を周囲温度に冷却させた。酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。酢酸エチルを水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、オフホワイトの固体まで蒸発させた。この混合物をマイクロ波バイアルに移し、アミン２当量を添加した（１．９ｇ）。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をした。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波（冷却しながら加熱する。）中にて約１８０℃で約３０分間加熱した。ＴＬＣは、生成物に向かうより良好な進行を示した。追加の約３０分間加熱することで、ＴＬＣによって判断した場合およそ５０％変換が得られた。反応物を追加の約６０分間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチルを水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、茶色の油まで蒸発させた。少量の塩化メチレンを用いて、該油をカラム上に移し、１０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（１．４７５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５８．９％の収率）がオレンジ色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．７５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．６，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
ステップ２
２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパン−１−オールの調製
【０５２７】
【化２６２】
2013512951.tif 000321
Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（１．１１１ｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４５ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。反応物を約０−５℃に氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応の完了で、より極性のスポットが形成されていたことを示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。冷却することで除去し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。水層を塩化メチレン（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、黄色／淡褐色の固体まで蒸発させた。残渣（塩化メチレン中に溶解した。）を、２０−６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去した。ペンタンを添加し、フラスコの側面から固体を削り取った。生じた固体を真空濾過によって回収し、ペンタンで洗浄することで、２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）プロパン−１−オール（０．７７１ｇ、１．８３０ｍｍｏｌ、８４％の収率）が、真空下で約７０℃にて五酸化リンで脱水するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．９５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、４．９７−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。
実施例番号９０：（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸
ステップ１
（Ｒ）−ベンジル  ４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンゾエートの調製
【０５２８】
【化２６３】
2013512951.tif 000322
ベンジル  ４−ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル  ２−ヒドロキシプロピオネート（６．２１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．３６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の溶液が得られた。モレキュラーシーブ４Åビーズ（４−８メッシュ）（５ｇ）を添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。反応物を約０−５℃に氷浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（１２．６１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し（発熱が認められた。）、反応物を約１８ｈの間撹拌した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンを添加し、該側面を削り取ることでトリフェニルホスフィンオキシドの結晶化を誘発し、ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレートを還元した。濃厚な沈殿物が形成するまでフラスコを回転させた。終夜静置した後、固体を真空濾過によって除去し、ＴＬＣによって判断してさらなる生成物が溶出しなくなるまで固体をヘプタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０−２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。生成物画分を濃縮することで、（Ｒ）−ベンジル  ４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（１６．３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１１３％の収率）が無色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．８３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．６０−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
ステップ２
（Ｒ）−４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）安息香酸の調製
【０５２９】
【化２６４】
2013512951.tif 000323
（Ｒ）−ベンジル  ４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（１４．３９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４３８ｍＬ）中に溶解した。カーボン担持水酸化パラジウム（２０％）（３．０８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素で洗い流し、大気圧で約３ｈの間水素化した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を窒素で洗い流した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、溶媒を再度除去することで、残留しているメタノールを除去し、白色の固体を生成した。ヘプタンを添加し、固体をフラスコの側面から削り取った。生じた固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄することで、（Ｒ）−４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）安息香酸（８．８３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、８５％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．８８分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
ステップ３
（Ｒ）−エチル  ２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノエートの調製
【０５３０】
【化２６５】
2013512951.tif 000324
（Ｒ）−４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）安息香酸（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．８８４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０．９９ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、白色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ（０．８８５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約４ｈの間撹拌した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、極性の少ないスポットが形成していたことを示した（ｕｖ光線の可視化）。塩化メチレン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。塩化メチレンを水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、白色の固体まで蒸発させた。固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１．１０１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約６０℃で約７２ｈの間加熱した。ＴＬＣは、中間体のスポットおよび非極性のスポットの形成を示した。ＬＣ／ＭＳは、これが非環化中間体およびオキサジアゾール生成物であることを示した。反応温度を約９０℃に増加し、反応は、より急速に進行した。約４ｈの間約１１０℃にさらに増加することで、反応を完了させた。反応物を周囲温度に冷却し、水（約２００ｍＬ）中に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を５％塩化リチウム溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。生じた残渣を、酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｒ）−エチル  ２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノエート（１．３７３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、７０．４％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．５０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．５，１Ｈ）、４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝５．８，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝４．９，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
ステップ４
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【０５３１】
【化２６６】
2013512951.tif 000325
（Ｒ）−エチル  ２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノエート（０．５ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を空気にさらしてエタノール（１０ｍＬ）中に溶解することで、白色の懸濁液が得られた。水酸化ナトリウム（１Ｍ）（２．１５３ｍＬ、２．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約２ｈの間撹拌した。出発原料はあまり溶解性でなかった。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、反応物を超音波処理した。全ての物質を溶解し、反応物を追加の約３０ｍｉｎの間撹拌した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、水層を（２×１０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、白色の固体まで蒸発させた。残渣を、塩化メチレン中５−１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸（０．２８６ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、６０．９％の収率）が、真空下にて約６０℃で乾燥するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．３１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．１６（ｓ，０Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、５．０２（ｑ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、４．９６−４．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号９１：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパンアミド
【０５３２】
【化２６７】
2013512951.tif 000326
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン酸（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０２１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中においてジクロロメタン（２．２９ｍＬ）中で合わせることで、無色の溶液が得られた。ＥＤＣ（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。エタノールアミン（３０μｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。塩化メチレン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、該層を分離した。塩化メチレンを１ＮのＨＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレンをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、無色の油まで蒸発させた。残渣を、５０−８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタンで粉砕し、生じた固体を真空濾過によって回収し、ペンタンで洗浄することで、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパンアミド（０．０４３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、７８％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．６４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，１Ｈ）、８．２２−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
実施例番号９２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
ステップ１
メチル  ５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチネートの調製
【０５３３】
【化２６８】
2013512951.tif 000327
５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸（４．９ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）をメタノール（３９．０ｍＬ）中にて窒素下で撹拌することで、オフホワイト懸濁液が得られた。硫酸（５．９９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を約６０℃で約２０ｈの間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた。生じた固体を真空濾過によって回収し、メタノールおよび次いでエーテルで洗浄することで、メチル  ５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチネート（４．０４１ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、７７％の収率）が、真空下にて５０℃で乾燥するとすぐオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．５５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
メチル  ５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチネートの調製
【０５３４】
【化２６９】
2013512951.tif 000328
メチル  ５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチネート（４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２．５８ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）をトルエン（７３ｍＬ）中で合わせ、窒素下で還流冷却器が装備されることで、白色の懸濁液が得られた。炭酸銀（７．１３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加し、反応物を約６０℃で約２４ｈの間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＴＬＣによって判断した場合さらに生成物が出て来なくなるまで酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、メチル  ５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチネート（４．８０９ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１０２％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．９２分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４．００，２７６．００（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
ステップ３
５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチン酸の調製
【０５３５】
【化２７０】
2013512951.tif 000329
メチル  ５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチネート（４．８ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．４０１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３１ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、濁った無色の溶液が得られた。混合物を約５０℃で約６ｈの間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に溶解した。混合物を約ｐＨ＝１に、１ＮのＨＣｌで酸性化して、濃厚な白色の沈殿物を形成した。生じた固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄することで、５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチン酸（４．１５５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、９１％の収率）が、真空下で約５０℃にて五酸化リンで脱水するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．９２分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７．９８，２５９．９７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、５．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１２．４，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
ステップ４
（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
【０５３６】
【化２７１】
2013512951.tif 000330
５−ブロモ−６−イソプロポキシニコチン酸（０．１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（４−８メッシュビーズ）（０．５ｇ）を、ＤＭＦ（１．９２２ｍＬ）中にて窒素下で合わせることで、無色の懸濁液が得られた。ＥＤＣ（０．０８１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．１０１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約１００℃で約６ｈの間加熱した。酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、該層を分離した。酢酸エチルを水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、茶色の油まで蒸発させた。残渣を、１０−２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、および生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１１．６％の収率）が生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．９４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．１１，５１７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、５．４７−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．２，２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
ステップ５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０５３７】
【化２７２】
2013512951.tif 000331
（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中においてエタノール（０．４４６ｍＬ）中に溶解することで、白色の懸濁液が得られた。水酸化ナトリウム（１Ｍ）（０．１７９ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を一分量で添加し、反応物を約４ｈの間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応が消えた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを表示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（約３ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を、急速に撹拌しながら添加して、白色の沈殿物を形成した。混合物を約１ｈの間撹拌することで、完全な析出を確保した。生じた固体を真空濾過によって回収し、水およびペンタンで洗浄することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−ブロモ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、９２％の収率）が、真空下にて５０℃で五酸化リンで脱水するとすぐオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．１４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、５．４６−５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２，２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
実施例番号９３：（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパナールの調製
ステップ１
【０５３８】
【化２７３】
2013512951.tif 000332
（Ｒ）−エチル  ２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパノエート（０．６０８ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．０９ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。反応物を約０−５℃に氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．３０９ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンにおけるＴＬＣは、より極性のスポットへの変換を示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を水（１００ｕＬ）の添加によってクエンチし、反応物を約１５ｍｉｎの間撹拌した。１０％ＮａＯＨ（３００ｕＬ）を添加し、反応物を約３０分間撹拌した。水（１００μＬ）を添加し、反応物を約３０ｍｉｎの間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶液を次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１３．０９ｍＬ）中に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１１１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約５ｈの間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。該層を分離した。水層を塩化メチレン（１×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、無色の油まで蒸発させた。残渣を、２０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパナール（０．２８１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、５１．１％の収率）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝２．７７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１４（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、５．２３（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、４．９６−４．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
ステップ２
（Ｒ，Ｅ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタ−２−エン酸の調製
【０５３９】
【化２７４】
2013512951.tif 000333
（Ｒ）−２−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパナール（０．２８１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．６８ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。エチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（０．２６６ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約１８ｈの間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（Ｒ，Ｅ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタ−２−エン酸（０．２８１ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、８３％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．９３分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９，１Ｈ）、５．５２−５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑｄ，Ｊ＝１．６，７．１，２Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
ステップ３
（Ｒ，Ｅ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタ−２−エン酸の調製
【０５４０】
【化２７５】
2013512951.tif 000334
（Ｒ，Ｅ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタ−２−エン酸（０．２８１ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１．１４ｍＬ）中に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％）（０．０５９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素で洗い流し、大気圧で約４ｈの間水素化した。ＬＣ／ＭＳは、生成物およびオキサジアゾールの開環を示した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０−４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）によって精製し、生成物画分を合わせた。溶媒を減圧下で除去することで、（４Ｒ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタノエート（０．１０５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３７．２％の収率）が無色の油として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｉ）Ｒｔ＝２．１７分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），４．９５−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ，３Ｈ）主ジアステレオマー、副ジアステレオマーがδ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）で認められた。
ステップ４
（Ｒ）−４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタン酸の調製
【０５４１】
【化２７６】
2013512951.tif 000335
（４Ｒ）−エチル  ４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタノエート（０．１０５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０７３ｍＬ）中に窒素下で溶解することで、無色の溶液が得られた。水酸化ナトリウム（１Ｍ）（０．８２９ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液を一分量で添加し、反応物を約２０ｈの間撹拌した。水酸化ナトリウムを添加してすぐ反応物は濁ったが、これは終夜反応させた後で均質になった。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（約５ｍＬ）中に超音波処理で溶解した。１ＮのＨＣｌ（９００ｕＬ）を添加することで、混合物を約ｐＨ＝１にした。白色の沈殿物が形成し、約２ｈの間撹拌した。生じた固体を真空濾過によって回収し、水および少量のペンタンで洗浄することで、（Ｒ）−４−（４−（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−メチルペンタン酸（０．０８１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８２％の収率）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝３．２４分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（主ジアステレオマー）およびＲｔ＝３．２０分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（副ジアステレオマー）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．９７−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１９．４，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。副ジアステレオマーが２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）で認められた。
【０５４２】
調製番号８６：５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸の調製
【０５４３】
【化２７７】
2013512951.tif 000336
メチル  ５−クロロ−６−イソプロポキシニコチネート（２４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１９０ｍＬ）および水（１９．００ｍＬ）中にて窒素下で撹拌することで、無色の溶液が得られた。水酸化ナトリウム（５．４３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０℃で約６ｈの間加熱した。ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣは、反応が完了していることを示した（ｕｖ光線の可視化）。反応物を周囲温度に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。白色の残渣を水（約２５０ｍＬ）中に再溶解することで、濁っている溶液が得られた。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、水（約２００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。清澄な水溶液を約ｐＨ２に、１ＮのＨＣｌ（１４０ｍＬ）で酸性化して、重い白色の沈殿物を形成した。生じた固体を真空濾過によって回収し、水および次いでペンタンで洗浄することで、５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（２１．９４６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、９７％の収率）が、真空下にて約５０℃で五酸化リンで脱水するとすぐ白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９１分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４．０２，２１６．０４（Ｍ−Ｈ）−，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １３．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、５．４４−５．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
【０５４４】
調製番号８７：３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４５】
【化２７８】
2013512951.tif 000337
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＷＯ２００７０６０７に記載されている（１ｓ，３ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（６．１７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液を、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）およびＰｈ３Ｐ−樹脂結合（３２．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を用いて２０ｍｉｎの間ＲＴで処理し、次いで約０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、反応温度を約４℃未満に維持しながら滴下により添加する。反応物を約１５分間約０℃で撹拌し、次いでＲＴに約１８ｈの間温まるままにする。反応物を濾過し、固体をメタノール（３×５０ｍＬ）で濯ぎ、合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０−３０％酢酸エチルからの勾配を使用するシリカゲルカラム上で精製した。生成物画分を合わせ、清澄な無色の油まで濃縮し、これは、静置してすぐに凝固して、３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（６．０３ｇ、６０％）が白色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７５分。；ＭＳ  ｍ／ｚ：親の質量なし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０５４６】
調製番号８８：３−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４７】
【化２７９】
2013512951.tif 000338
丸底フラスコ中に、（１ｒ，３ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（５．９８ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、６．８８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱した。反応の完了直後、混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、固体まで濃縮した。粗生成物をエーテルで粉砕することで、３−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ］−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４３ｇ、８２％）が白色の固体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０５４８】
調製番号８９：３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４９】
【化２８０】
2013512951.tif 000339
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（３．４２ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２．４３０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を、ＥＤＣ（３．０４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をＲＴで２ｈの間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＮＭＰ（１００ｍＬ）中に溶解し、（１ｒ，３ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−クロロ−４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（５．２３ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１１０℃で約１８ｈの間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲル上でさらに精製した。生成物画分を約１００ｍＬまで濃縮し、濾過することで、３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５２ｇ、８７％）がオフホワイトの固体生成物として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．３０分、ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１Ｈ）、５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
実施例番号９４：３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸
【０５５０】
【化２８１】
2013512951.tif 000340
（１ｒ，３ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−クロロ−４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（６．４２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中溶液を、トリイソプロピルシラン（２．５３ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）および次いでＴＦＡ（１００ｍＬ）を用いてＲＴで約４５ｍｉｎの間処理した。混合物を濃縮することで油が生成され、０−１０％ＭｅＯＨからの勾配を使用するシリカゲル上で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。残渣を１：１／ＭｅＯＨ  水（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することで、３−｛３−クロロ−４−［５−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸（５．２６ｇ、９２％）が白色の固体として生成された。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７０分、ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３６（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１Ｈ）、５．５０−５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
【０５５１】
調製番号９０：（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０５５２】
【化２８２】
2013512951.tif 000341
丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−シアノフェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．５ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、０．４５７ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を添加した。混合物を約６０℃で約１６ｈの間加熱した。反応の完了直後、混合物を減圧下で濃縮乾固することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．５０６ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、９０％）が油として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．６２分、ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ，２Ｈ）、６．５３−６．５０（ｄ，２Ｈ）、５．８４−５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０３（ｑ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２７７（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０５５３】
調製番号９１：（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【０５５４】
【化２８３】
2013512951.tif 000342
（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．５０６ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３６６ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３４ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２９３ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、溶液５−クロロ−６−イソプロポキシニコチン酸（０．４１２ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴにて窒素下で約１ｈの間撹拌し、次いで約１００℃で約１６ｈの間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１５−５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル上で精製することで、（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．１７０ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、２０．８％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．２１分、ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７１−６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．４３−６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４８−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｑ，２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３８（ｄ，６Ｈ）、１．１９−１．１５（ｔ，３Ｈ）。
実施例番号９５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０５５５】
【化２８４】
2013512951.tif 000343
（１Ｒ，３Ｓ）−エチル  ３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．６ｍＬ）中溶液に、２Ｍの水酸化カリウム（０．７２２ｍＬ、１．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで約１６ｈの間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌ（７５０μＬ）の添加によって中和し、混合物を濃縮する。残渣を水および酢酸アンモニウム水溶液で粉砕した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することで、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１４１．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、８８％）が黄茶色の固体として生成された。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８１分、ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８−８７（ｄ，１Ｈ）、８．５０−８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｄ，２Ｈ）、６．７４−６．７１（ｄ，２Ｈ）、５．４９−５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３８（ｄ，６Ｈ）。
【０５５６】
調製番号Ｉ−１：異性化
【０５５７】
【化２８５】
2013512951.tif 000344
ｎ−ＢｕＬｉ（約１当量）を約２０ｍＬのＴＨＦに０℃で添加し、続いてエタノールおよびトランス−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（５−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）シクロブタンカルボキシレートを添加する。ほぼ室温に約５ｈかけて温め、次いで約１８ｈ撹拌する。ＮａＯＨ（４当量、水中５％）を添加する。反応物を約４ｈの間ＲＴで撹拌し、ｐＨを約２に、約１２ＮのＨＣｌで調節する。沈殿物を濾過し、水および１：１のエタノール水で洗浄し、次いで乾燥する。収量１．３２ｇ。上に記載されているものと同一の８２：１４のシス／トランス生成物（７４％の収率）。
【国際調査報告】
2013512951.tif 000364