(57)【要約】  本発明は、セスタテルペン化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびセスタテルペン化合物が有するインスリン非依存性糖尿病、糖尿合併症（糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症）、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患、肥満、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、脳疾患（パーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症およびアルツハイマー病）に対する予防および治療効能に関する。また、本発明は、これらの物質の機能性食品、機能性飲料、機能性化粧品および機能性飼料の組成物の提供に関する。【選択図】図８
2013542183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2013542183.tif 000129
2013542183.tif 000130
2013542183.tif 000131
2013542183.tif 000132
2013542183.tif 000133
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは、１〜５の整数であり；
前記Ｒ1およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ´およびＲ´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ17およびＲ32〜Ｒ35のアリール、アルキル、Ｒ18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、Ｒ26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｒ29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
【請求項２】
2013542183.tif 000134
2013542183.tif 000135
2013542183.tif 000136
2013542183.tif 000137
2013542183.tif 000138
2013542183.tif 000139
【請求項３】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項４】
前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項８】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項１７】
前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項１８】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項１９】
前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２１】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項２０に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２２】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項２０に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２４】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項２３に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２６】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項２５に記載の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または化粧品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、肥満の予防および改善用の機能性化粧品組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物。
【請求項３１】
前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３２】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３３】
前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
【請求項３５】
前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３４に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３６】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項３４に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
【請求項３８】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項３７に記載の機能性飼料組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性飼料組成物。
【請求項４０】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項３９に記載の機能性飼料組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のセスタテルペン化合物とセスタテルペン化合物の糖尿病、肥満、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患）、心血管系疾患［高脂血症、（アテローム性）動脈硬化症（atherosclerosis）］および脳疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病など）の予防および治療効能に関する。本発明のセスタテルペン化合物は、抗糖尿効能を有するタンパク質の発現と細胞内信号を調節することで２型糖尿病および糖尿病によって発病する２次疾患（腎不全症および足部潰瘍症など）の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制して肥満治療および予防のための組成物の有効成分として用いられることができる。それだけでなく、動脈硬化誘発因子である炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の活性および生成を抑制し、血管収縮を調節する一酸化窒素（ＮＯ）の形成を抑制することにより、単独でまたは従来の核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症、および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、ドーパミン神経細胞の機能を調節する遺伝子の発現および活性を増加させてパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病などの中枢神経系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、従来の核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の予防と治療剤として用いることができる。したがって、本発明により開発されたセスタテルペン化合物は、インスリン非依存性糖尿病、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性およびウイルス性）、肥満、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症）および脳疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病など）の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
現代人にとって過栄養および運動量減少のような生活様式の変化は、糖尿病、脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症などの代謝性疾患と、パーキンソン病およびアルツハイマー疾患などの中枢神経系疾患の急激な増加をもたらした。
【０００３】
糖尿病は、それだけでも生命を脅かす主な疾患であるが、糖尿病による２次疾患、すなわち、慢性合併症による失明、末期腎不全症、神経疾患、足部潰瘍などの疾患の発病に直接の原因となる。そのうち最も危険な疾患は脳血管疾患および心血管系疾患である。糖尿病にかかった患者は、正常人より冠状動脈疾患の有病率が２倍であり、末梢血管疾患に対する有病率は約３倍以上であると知られている。この原因としては、高血糖、脂質代謝異常、高インスリン血症、高血圧、血液凝固機序の変化などが知られている。
【０００４】
核受容体は、生体内代謝、細胞の分化と消滅、発生などの生理機能を調節するリガンド依存的転写調節因子である。そのうち、ＮＲ４Ａは、補活性化因子（co‐activator）との結合部位が存在せず、現在まで正確なリガンドが究明されていないオーファン核受容体に分類されてきた（Wang et al．，Nature、２００３，４２３，５５５‐５６０）。したがって、現在までのＮＲ４Ａの生理的機能は、主にこの遺伝子の過発現（gain of function）や、この遺伝子の選択的な除去（loss of function）研究により究明されてきた。しかし、最近の研究でＮＲ４Ａもまたリガンド依存的転写因子であることが明らかになり、代謝性疾患治療のための新たな薬物分子ターゲットとして浮上している（Zhan et al．，Nat Chem Biol．，２００８，４，５４８‐５５６）。
【０００５】
ＮＲ４Ａは、肝における脂肪酸合成を調節するＳＲＥＢＰ１Ｃ（sterol frgulatory element binding protein‐１c）の発現を減少させる（Pei et al．，Nat．Med．，２００６，１２，１０４８‐１０５５；Pols TW et al．，Biochem．Biophys．Res．Commun．，２００８，３６６，９１０‐９１６）。筋肉と脂肪においては糖の吸収に係るグルコース輸送体（glucose transporter）の発現を増加させ、インスリン信号機序を活性化して、これにより糖代謝を増加させる（Fu et al．，J．Biol．Chem．，２００７，２８２，３１５２５‐３１５３３）。また、熱発生（thermogenesis）を調節するＵＣＰｓ（uncoupling proteins）と脂肪酸酸化を調節するＰＧＣ‐１αおよびβ、ＬＰＬ（lipoprotein lipase）、ＦＡＢＰ４（fatty acid binding protein４）、ＰＤＫ４（pyruvate dehydrogenase kinase、isozyme４）などの発現を増加させて脂肪代謝を増加させる（Pearen，MA et al．，Endocrinology，２００６，１４７，５２１７‐５２２７；Weyrich，P et al．，Diabetes，２００９，５８，２７８８‐２７９６；Pearen，MA et al．，Endocrinology，２００７，１４９，２８５３‐２８６５；Chao，LC et al．，Mol．Endocrinol．，２００７，２１，２１５２‐２１６３）。したがって、優れた効能を有するＮＲ４Ａリガンドが開発されると、これを糖尿、脂肪肝および肥満の治療剤として用いることができる。
【０００６】
マクロファージにおけるＮＲ４Ａを用いた実験の結果、ＬＰＳやｏｘ‐ＬＤＬによる炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の発現がＮＲ４Ａによって抑制された（Peter I．Bonta et al．，Arterioscler Thromb Vasc Biol．，２００６，２６，２２８８‐２２９４）。また、ＮＲ４Ａは、血管平滑筋で細胞周期抑制タンパク質であるｐ２７Kip1の発現を増加させて平滑筋細胞の増殖を抑制し、ＩＬ‐１β、ＴＮＦα、ＭＣＰ‐１のような炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の発現を減少させて動脈硬化症の発病を抑制した（Peter I．Bonta et al．，Circulation，２０１０，１２１，２０２３‐２０３２）。したがって、優れた効能を有するＮＲ４Ａリガンドが開発されると、これを動脈硬化症（atherosclerosis）治療剤として用いることができる。
【０００７】
ＬＸＲアゴニスト（agonists）は、血中の悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、善玉コレステロール（ＨＤＬ）を増加させることで高脂血症治療剤として開発されることができ、炎症反応を起こすサイトカインの発現を減少させることで動脈硬化症を抑制する（Dai，Inflammation，２００７，３０，１０５‐１１７）。また、脳におけるアルツハイマー病の発病原因であるベータアミロイドを除去してアルツハイマー病を改善することができる（Riddell，Mol Cell Neurosce．，２００７，３４，６２１‐６２８）。しかし、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）は、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などに対する治療効能があるにもかかわらず、脂肪肝を誘発して深刻な肝毒性をもたらすという問題を有している（Barunowski，J Physiol Pharmacol．，２００８，５９，３１‐５５；Chisholm、J．Lipid Res．２００３，４４，２０３９‐２０４８）。ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、肝における脂肪合成と脂肪過酸化（lipid peroxidation）を増加させてアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患発病の直接の原因となる（Hwahng et al，Hepatology，２００９，４９，１９１３‐１９２５；Na et al．，Hepatology．２００９，１１２２‐１１３１）。また、ＬＸＲアゴニストによる脂肪の過酸化は、ミトコンドリアの機能を阻害して糖尿病の発病を促進する（Chu，Mol Cell Biol．，２００６，２６，６７８６‐６７９８；Liang，J Biol Chem．，２００２，２７７，９５２０‐９５２８；Barunowski，J Physiol Pharmacol．，２００８，５９，３１‐５５）。すなわち、現在まで開発されたＬＸＲアゴニスト（agonist）は、糖尿病や肝における脂肪肝疾患のような合併症をもたらすため、単一製剤として高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの治療剤として用いるには適していない。したがって、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）の副作用（脂肪肝）を抑制する化合物は、既に開発されたＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。したがって、本化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症またはアルツハイマー病治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０００８】
中枢神経系障害疾患は、ドーパミン合成神経細胞の消滅と深く関係している。ＮＲ４Ａの一種であるＮｕｒｒ１は、中脳のドーパミン神経細胞に主に発現する核受容体タンパク質であり、ドーパミンの合成（Tyrosine hydroxylase）と輸送（dopamine transporter）に係る遺伝子の発現を直接調節する（Sakurada et al．，Development，１９９９，４０１７４０２６；Sacchetti et al．，J．Neurochem．２００１，１５６５１５７２）。パーキンソン病の家族歴を分析した結果、Ｎｕｒｒ１遺伝子の突然変異がパーキンソン病の発病の原因となることが究明された（Le et al．，Nat Genet．，２００２，３３，８５‐８９）。また、Ｎｕｒｒ１が欠損した動物モデルからドーパミン神経細胞の欠損が確認されて、パーキンソン病などの神経疾患における病理学的重要性が立証された（Joseph et al．，Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，２００２，１００，１５６１９‐１５６２４）。したがって、Ｎｕｒｒ１を活性化させる物質は、パーキンソン病および精神分裂症、躁鬱病などの中枢神経系疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０００９】
本発明者らは、インスリン非依存性糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症）および脳疾患（パーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病）の治療および予防を目的として、ＮＲ４Ａアゴニストである新たなセスタテルペン化合物を開発し、本発明を完成した。また、本発明者らは、従来のＬＸＲ活性リガンドの副作用（脂肪肝）を解消するために、肝においてＬＸＲタンパク質の活性を選択的に抑制する新たなセスタテルペンを開発し、本発明を完成した。さらに、疾患動物モデルでセスタテルペン化合物による糖尿病、心血管系疾患、脳疾患（パーキンソン病）の予防と治療効能を立証することで本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、
【００１１】
第一に、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症など）の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１２】
第二に、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１３】
第三に、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１４】
第四に、脂肪細胞の分化を抑制することで肥満の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１５】
第五に、パーキンソン病、精神分裂症および躁鬱病のような中枢神経系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１６】
第六に、Ｎｕｒｒ１に対して優れた活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１７】
第七に、ＬＸＲに対して優れた抑制活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【００１８】
第八に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
【００１９】
第九に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
【００２０】
第十に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
【００２１】
第十一に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
【００２２】
第十二に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
【００２３】
第十三に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
【００２４】
第十四に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む肥満の改善および予防用の機能性化粧品組成物を提供することを目的とする。
【００２５】
第十五に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
【００２６】
第十六に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
【００２７】
第十七に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
【００２８】
第十八に、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
【００２９】
第十九に、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
【００３０】
第二十に、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
【００３１】
第二十一に、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、新規のセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩およびこれらの物質の用途に関し、前記セスタテルペン化合物は、糖尿病、糖尿病による足部潰瘍症および腎不全症、アルコール性、非アルコール性および肝炎ウイルスによる脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、精神分裂症および躁鬱病などの中枢神経系疾患に対する優れた治療および予防活性を提供する。
【００３３】
本発明のセスタテルペン化合物は、下記化学式Ｉで表される。
【００３４】
［化学式Ｉ］
【００３５】
2013542183.tif 000003
【００３６】
［前記化学式Ｉ中、
【００３７】
Ｗは、Ｃ（＝Ａ）またはＣＲ11Ｒ12であり、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ13であり、Ｒ13は、水素、ＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
【００３８】
2013542183.tif 000004
【００３９】
Ｌは、Ｏ、ＮＲ13、Ｓ、ＳＯ2またはＳｅであり；
【００４０】
2013542183.tif 000005
【００４１】
2013542183.tif 000006
【００４２】
2013542183.tif 000007
【００４３】
Ｒ18は、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、‐ＮＲ19Ｒ20または（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
【００４４】
Ｘは、単結合、ＣＲ20、Ｏ、ＳまたはＮＲ20であり；
【００４５】
2013542183.tif 000008
【００４６】
2013542183.tif 000009
【００４７】
2013542183.tif 000010
【００４８】
2013542183.tif 000011
【００４９】
2013542183.tif 000012
【００５０】
Ｙ´は、Ｏ、ＳまたはＮＲ´´であり；Ｚ´は単結合、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ´およびＲ´´は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
【００５１】
2013542183.tif 000013
【００５２】
Ｒ28は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ＯＨまたはＯＭであり；
【００５３】
Ｍは、アルカリ金属であり；
【００５４】
Ｒ4は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐Ｌ‐Ｒ29であり；Ｒ29は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは‐ＳＯ2Ｒ17であり；
【００５５】
Ｒ6は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはＯＨであり；
【００５６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり、前記Ｒ2とＲ3、Ｒ5とＲ6、およびＲ7とＲ8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素（Ｏ）を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄（Ｓ）を介して連結されてチイラン（thiirane）を形成していてもよく；
【００５７】
Ｒ9は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり、前記Ｒ9は、Ｒ8と二重結合を形成していてもよく；
【００５８】
2013542183.tif 000014
【００５９】
Ｒ30は、水素、ハロゲン、ＯＨ、‐ＮＲ15Ｒ16、ＳＨまたはＳｅＨであり；
【００６０】
2013542183.tif 000015
【００６１】
2013542183.tif 000016
【００６２】
ＺはＯまたはＳであり；
【００６３】
ｍは、１〜５の整数であり；
【００６４】
前記Ｒ1およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ´およびＲ´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ17およびＲ32〜Ｒ35のアリール、アルキル、Ｒ18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、Ｒ26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｒ29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
【００６５】
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
【００６６】
前記化学式Ｉの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
【００６７】
2013542183.tif 000017
【００６８】
［Ｙは、ＯまたはＳであり；
【００６９】
2013542183.tif 000018
【００７０】
2013542183.tif 000019
2013542183.tif 000020
2013542183.tif 000021
【００７１】
Ｄは、アミノ酸であり；
【００７２】
2013542183.tif 000022
【００７３】
2013542183.tif 000023
【００７４】
Ｒ9は、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
【００７５】
2013542183.tif 000024
2013542183.tif 000025
【００７６】
前記化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、下記化学式ＩＩで表されてもよく、本発明は、下記化学式ＩＩの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
【００７７】
［化学式ＩＩ］
【００７８】
2013542183.tif 000026
【００７９】
［前記化学式ＩＩ中、
【００８０】
Ｗは、Ｃ（＝Ａ）またはＣＲ11Ｒ12であり、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ13であり、Ｒ13は、水素、ＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
【００８１】
2013542183.tif 000027
【００８２】
Ｌは、Ｏ、ＮＲ13、Ｓ、ＳＯ2またはＳｅであり；
【００８３】
Ｒ14は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、‐ＳＯ2Ｒ17、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐（ＣＨ2）m‐Ｒ18であり；Ｒ17は、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルであり；
【００８４】
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐（ＣＨ2）m‐Ｒ18であり；
【００８５】
Ｒ18は、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、‐ＮＲ19Ｒ20または（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
【００８６】
Ｘは、単結合、ＣＲ20、Ｏ、ＳまたはＮＲ20であり；Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸または（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールであり；
【００８７】
2013542183.tif 000028
【００８８】
2013542183.tif 000029
【００８９】
2013542183.tif 000030
【００９０】
2013542183.tif 000031
【００９１】
2013542183.tif 000032
【００９２】
Ｒ28は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ＯＨまたはＯＭであり；
【００９３】
Ｍはアルカリ金属であり；
【００９４】
Ｒ4は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐Ｌ‐Ｒ29であり；Ｒ29は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは‐ＳＯ2Ｒ17であり；
【００９５】
Ｒ6は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはＯＨであり；
【００９６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり、前記Ｒ2とＲ3、Ｒ5とＲ6、およびＲ7とＲ8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素（Ｏ）を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄（Ｓ）を介して連結されてチイラン（thiirane）を形成していてもよく；
【００９７】
Ｒ9は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
【００９８】
2013542183.tif 000033
【００９９】
Ｒ30は、水素、ハロゲン、ＯＨ、‐ＮＲ15Ｒ16、ＳＨまたはＳｅＨであり；
【０１００】
2013542183.tif 000034
【０１０１】
2013542183.tif 000035
【０１０２】
Ｚは、ＯまたはＳであり；
【０１０３】
ｍは、１〜５の整数であり；
【０１０４】
前記Ｒ1、Ｒ18およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＲ28のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリールおよびＲ14、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ26、Ｒ29およびＲ32〜Ｒ35のアルキル、アリールおよびＲ27のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
【０１０５】
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
【０１０６】
前記化学式ＩＩの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
【０１０７】
2013542183.tif 000036
【０１０８】
［ＹはＯまたはＳであり；
【０１０９】
2013542183.tif 000037
【０１１０】
2013542183.tif 000038
2013542183.tif 000039
2013542183.tif 000040
【０１１１】
2013542183.tif 000041
【０１１２】
2013542183.tif 000042
【０１１３】
Ｒ9は、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
【０１１４】
2013542183.tif 000043
2013542183.tif 000044
【０１１５】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１１６】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１１７】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１１９】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１２０】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を複合製剤とすることを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１２１】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を複合製剤とすることを特徴とするアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
【０１２２】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＮｕｒｒ１活性用薬学的組成物を提供する。
【０１２３】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＬＸＲ抑制用薬学的組成物を提供する。
【０１２４】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１２５】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１２６】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１２７】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性食品、飲料および化粧品組成物を提供する。
【０１２８】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１２９】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１３０】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を含むことを特徴とするアルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
【０１３１】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
【０１３２】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
【０１３３】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
【０１３４】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
【０１３５】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
【０１３６】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそのれら塩を含むことを特徴とするＮｕｒｒ１活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝）、肥満および中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病）を含む。
【０１３７】
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＬＸＲ活性抑制による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝）、肥満および中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病）を含む。
【０１３８】
本発明で言及するＬＸＲアゴニスト（agonists）を例示すると、以下のとおりである。しかし、本発明は、以下に例示された物質に限定されず、全てのＬＸＲアゴニストに適用される［従来のＬＸＲアゴニスト：ＷＯ２０１０／０５４２２９、ＷＯ２０１０／０３９５２９、ＷＯ２０１０／０２３３１７、ＷＯ２００９／１５０１０９、ＷＯ２００９／０４０２８９、ＷＯ２００９／０２４５５０、ＷＯ２００９／０２１８６８、ＷＯ２００８／１１９６５７、ＷＯ２００８／０７３８２５、ＷＯ２００７／０９２０６５、ＷＯ２００７／０８１３３５、ＷＯ２００７／０５０４２５、ＷＯ２００７／０５０２７１、ＷＯ２００７／０４７９９１、ＷＯ２００７／００２５６３、ＷＯ２００７／００２５５９、ＷＯ２００６／１０９６３３、ＷＯ２００６／０７３３６７、ＷＯ２００６／０７３３６６、ＷＯ２００６／０７３３６５、ＷＯ２００６／０７３３６４、ＷＯ２００６／０７３３６３、ＷＯ２００６／０６６７７９、ＷＯ２００６／０４６５９３、ＷＯ２００６／０３７４８０、ＷＯ２００６／０１７３８４、ＷＯ２００６／００３９２３、ＷＯ２００５／１２１０９３、ＷＯ２００５／１１３４９９、ＷＯ２００５／０７７１２４、ＷＯ２００５／０７７１２２、ＷＯ２００５／０５８８３４、ＷＯ２００５／０２３７８２、ＷＯ２００５／０２３２４７、ＷＯ２００５／０２３１９６、ＷＯ２００５／０２３１８８、ＷＯ２００５／０１６２７７、ＷＯ２００５／００５４１７、ＷＯ２００５／００５４１６、ＷＯ２００４／０７６４１８、ＷＯ２００４／０７２０４１、ＷＯ２００４／０２６８１６、ＷＯ２００４／０２４１６２、ＷＯ２００４／０２４１６１、ＷＯ２００４／０１１４４８、ＷＯ２００４／００９０９１、ＷＯ２００３／１０６４３５、ＷＯ２００３／０９９７７５、ＷＯ２００３／０９９７６９、ＷＯ２００３／０９０８６９、ＷＯ２００３／０９０７４６、ＷＯ２００３／０９０７３２、ＷＯ２００３／０８２８０２、ＷＯ２００３／０８２２０５、ＷＯ２００３／０８２１９２、ＷＯ２００３／０６００７８、ＷＯ２００３／０５９８８４、ＷＯ２００３／０５９８７４、ＷＯ２００３／０５３３５２、ＷＯ２００３／０４５３８２、ＷＯ２００３／０３１４０８、ＷＯ２００２／０６２３０２、ＷＯ２００２／０２４６３２、ＷＯ２００１／０６０８１８、ＷＯ２００１／００３７０５、ＷＯ２０００／０６６６１１、ＷＯ２０００／０５４７５９、ＷＯ１９９７／０２８１３７、ＥＰ１３９８０３２、など］。
【０１３９】
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることが好ましい。
【０１４０】
本発明による治療学的効果を達成するために用いられる化学式Ｉのセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩の量は、特定化合物、投与方法、治療する対象、および治療する疾患によって異なるか、通常の医薬の投与量に依存するが、より好ましくは、前記化学式Ｉの化合物の有効投与量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日の範囲内で投与される。また、１日有効投与量の範囲内で一日に一回または一日に数回に分けて投与する。また、剤形によって経口投与または局所投与用の両方が可能である。本発明による薬学的組成物の経口投与の場合、従来の全ての様々な形態に製造することができ、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、咀嚼錠、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。本発明による錠剤は、有効量で生物学的利用能を有する任意の形態または方式、すなわち、経口経路で患者に投与することができ、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、およびその他の関連事情によって適した投与形態または方式を容易に選択することができ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の割合および性質は、選択される錠剤の溶解度および化学的特性、選択される投与経路および標準薬務によって決定されることができる。
【発明の効果】
【０１４１】
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、優れたＮｕｒｒ１活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０１４２】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
【０１４３】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０１４４】
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０１４５】
また、Ｎｕｒｒ１を活性化させる本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０１４６】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】ＣＭＤＤ‐Ｘの化学構造式を示す図である。
【０１４８】
【図２】化合物ＣＭＤＤ‐ＸのＮｕｒｒ１に対する活性を示すグラフである。
【０１４９】
【図３】化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの選択性を示す結果である。
【０１５０】
【図４】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１５１】
【図５】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿インスリンの濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１５２】
【図６】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿内アディポネクチン濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１５３】
【図７】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿内アディポネクチン重合体濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１５４】
【図８】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの耐糖能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
【０１５５】
【図９】糖尿ｄｂ／ｄｂマウスのインスリン抵抗性（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
【０１５６】
【図１０】高脂肪摂取マウスの耐糖能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
【０１５７】
【図１１】高脂肪摂取マウスのインスリン抵抗性（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
【０１５８】
【図１２】体内蓄積されたブドウ糖を分解して脂肪合成を促進する遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１５９】
【図１３】体内蓄積されたブドウ糖を分解して新たに生成された脂肪を分解し熱として放出することで糖尿の治療に係る遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６０】
【図１４】糖尿疾患モデルで糖尿合併症である腎不全症のバイオマーカーである血中尿素窒素量（ＢＵＮ）（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
【０１６１】
【図１５】脂肪肝疾患モデルにおける投与物質による肝機能改善効能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６２】
【図１６】投与物質の悪玉コレステロール（ＬＤＬ）降下効能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６３】
【図１７】脂肪肝疾患モデルにおける脂肪合成関連遺伝子の発現変化（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６４】
【図１８】脂肪肝疾患モデルで脂肪を分解して熱として放出することにより肝機能を改善するために必要な遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６５】
【図１９】脂肪肝疾患モデルで炎症反応を抑制して肝機能を改善（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）するために必要な遺伝子の発現を示すグラフである。
【０１６６】
【図２０】活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン遺伝子（ＴＮＦ‐α）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６７】
【図２１】活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン遺伝子（ＩＬ‐６）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６８】
【図２２】活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン（ＩＬ‐６）の濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１６９】
【図２３】活性化されたマクロファージで発現する一酸化炭素（nitric oxide）の濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１７０】
【図２４】活性化されたマクロファージで発現する誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible nitric oxide synthase）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１７１】
【図２５】活性化された内皮細胞で発現するサイトカイン遺伝子（ＭＣＰ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１７２】
【図２６】活性化された内皮細胞で発現する細胞間接着分子遺伝子（ＶＣＡＭ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【０１７３】
【図２７】活性化された内皮細胞で発現する細胞間接着分子タンパク質（ＶＣＡＭ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すウェスタンブロット（western blotting）の結果である。
【０１７４】
【図２８】パーキンソン病を誘導したマウスに前記化合物を投与した後のマウスの運動能力の改善（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
以下、実施例を参照して本発明についてより詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明は下記実施例によって限定されず、多様に修正および変更されることができる。
【０１７６】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および治療剤としての用途を明らかにするものである。
【０１７７】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性食品および飲料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
【０１７８】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の肥満予防および改善に役に立つ化粧品有効成分としての用途を明らかにするものである。
【０１７９】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性飼料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
【０１８０】
また、本発明は、前記化学式ＩＩの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
【０１８１】
実施例１：化合物１の合成
【０１８２】
2013542183.tif 000045
【０１８３】
ホルバケタールＡ（phorbaketal A）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Rho et．al．，Organic Letters、２００９，１１，５５９０‐５５９３）をジクロロメタンに溶解させ、ｐ‐ＴｓＣｌ（５．４ｍｇ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン（０．０１ｍｍｏｌ）を入れて５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と水（４０ｍｌ）で反応を終了した。有機溶媒層を水で二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、蒸発濃縮器を用いて濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８４】
実施例２．化合物２の合成
【０１８５】
2013542183.tif 000046
【０１８６】
化合物１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（dimethylformamide、５ｍｌ）に溶解させ、ＮａＮ3（１１．７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れて窒素条件、７０℃で８時間反応させた。反応液を冷却してから氷水を入れて水で洗浄した後、有機溶媒層を分離した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８７】
実施例３．化合物３の合成
【０１８８】
2013542183.tif 000047
【０１８９】
化合物２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、ＮａＩ（０．２０ｍｍｏｌ）を入れてＦｅＣｌ3（０．０３２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を２０分間撹拌した後、クロロホルム（５ｍｌ）を入れて反応を終了する。Ｎａ2ＳＯ3水溶液とＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、得られた有機溶媒層をまた塩水で洗浄した。有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９０】
実施例４．化合物４の合成
【０１９１】
2013542183.tif 000048
【０１９２】
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に準備したデスマーチンペルヨージナン（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した。３０分後、均質反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を入れて１．３Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を入れた。有機溶媒層を減圧蒸留して残留物を得て、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて化合物４（１５．９ｍｇ、８０％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５９（３Ｈ,ｓ）,１.６７（３Ｈ,ｓ）,１.７８（３Ｈ,ｓ）,１.７９（３Ｈ,ｓ）,１.８７（３Ｈ,ｓ）,２.１２（６Ｈ,ｍ）,２.３８（１Ｈ,ｔ）,２.７１（１Ｈ,ｄｄ）,３.０２（１Ｈ,ｄ）,４.５６（１Ｈ,ｓ）,４.８２（１Ｈ,ｔ）,５.１１（１Ｈ,ｓ）,５.２７（１Ｈ,ｄ）,５.４０（１Ｈ,ｓ）,６.５３（１Ｈ,ｓ）,６.６７（１Ｈ,ｄ）,９.５２（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９３】
実施例５．化合物５の合成
【０１９４】
2013542183.tif 000049
【０１９５】
８０％ＮａＣｌＯ2（４５．３ｍｇ、２０ｅｑ）とＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、１５ｅｑ）を水（５ｍｌ）に準備し、０℃でｔｅｒｔ‐ブチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解した化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と２‐メチルブタ‐２‐エン（１０ｍｌ）を入れた。ジオキサン（５ｍｌ）を追加して混合物を室温で８．５時間撹拌した。水（４５ｍｌ）に希釈した後、目的生成物をクロロホルム（２＊３０ｍｌ）で抽出して、塩水（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、不定形の化合物５（９．５ｍｇ、９１％収率）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６３（３Ｈ,ｓ）,１.６９（３Ｈ,ｓ）,１.７９（３Ｈ,ｓ）,１.８３（３Ｈ,ｓ）,１.９２（３Ｈ,ｓ）,２.０３‐２.１６（６Ｈ,ｍ）,２.３６（１Ｈ,ｔ）,２.７１（１Ｈ,ｄｄ）,２.９９（１Ｈ,ｄ）,４.５０（１Ｈ,ｓ）,４.７６（１Ｈ,ｔ）,５.１２（１Ｈ,ｓ）,５.２４（１Ｈ,ｄ）,５.３５（１Ｈ,ｓ）,６.３９（１Ｈ,ｓ）,６.７３（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９６】
実施例６．化合物６の合成
【０１９７】
2013542183.tif 000050
【０１９８】
化合物５（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、塩化オキサリル（１．０ｍｌ）を入れて３時間撹拌した。過量の塩化オキサリルを減圧蒸留して除去した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）に準備した酸塩化物と混合し、ピペリジン（２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。１時間撹拌した後、水と混合して有機溶媒層を分離してから水（２５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を得た（１．９ｍｇ、９２％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５６‐１.６８（１２Ｈ,ｓ）１.７６（６Ｈ,ｓ）１.８８（３Ｈ,ｓ）２.０４‐２.１３（６Ｈ,ｍ）２.５４（２Ｈ,ｄ）３.９２（１Ｈ,ｍ）,３.５１（４Ｈ,ｂｓ）４.６６（１Ｈ,ｓ）４.７７（１Ｈ,ｓ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２３（１Ｈ,ｄ）５.３６（１Ｈ,ｓ）,５.６３（１Ｈ,ｓ）６.６５（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９９】
実施例７．化合物７の合成
【０２００】
2013542183.tif 000051
【０２０１】
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍｌ）に準備したＤＡＳＴ（diethylaminosulfur trifluoride、Ｅｔ2ＮＳＦ3）（６．０６ｍｇ、１．５ｅｑ）を‐７８℃で徐々に混入した。反応液の温度を室温に上げて水と混合した。有機溶媒層を水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥して減圧蒸留し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。７．８ｍｇの化合物７を得た（７８％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６１（３Ｈ,ｓ）,１.７０（３Ｈ,ｓ）,１.７７（３Ｈ,ｓ）,１.７８（３Ｈ,ｓ）,１.８５（３Ｈ,ｓ）,２.０８‐２.１６（６Ｈ,ｍ）,２.５１２.６８（３Ｈ,ｍ）,４.６１（１Ｈ,ｄ）,４.７１‐４.８３（２Ｈ,ｍ）,４.９２（１Ｈ,ｍ）,５.１０（１Ｈ,ｄ）,５.２７（１Ｈ,ｄ）,５.３５（１Ｈ,ｓ）,５.７３（１Ｈ,ｄ）,６.６７（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０２】
実施例８．化合物８の合成
【０２０３】
2013542183.tif 000052
【０２０４】
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に準備した。無水Ｋ2ＣＯ3（６．９３ｍｇ、２ｅｑ）を入れて混合液を４０℃で３０分間反応させた。プロパルギルブロミド（３‐bromopropyne、１２ｍｇ、２ｅｑ）を混合液に徐々に入れてＴＬＣで反応の進行を確認し、６時間さらに進行した。水（５０ｍｌ）で反応を終了し、エチルアセテート（３＊５０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒層を水（５０ｍｌ＊２）で洗浄した後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（１５．２ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０５】
実施例９．化合物９の合成
【０２０６】
2013542183.tif 000053
【０２０７】
化合物８（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とフェニルアジド（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、６５℃で撹拌しながら１Ｍ  アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＣｕＳＯ4（０．１ｍｌ、１０ｍｏｌ％）を順に入れた。反応溶液は６５℃で２４時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０８】
実施例１０．化合物１０の合成
【０２０９】
2013542183.tif 000054
【０２１０】
化合物２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をフェニルアセチレン（２．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍ）に準備し、６５℃で撹拌しながら１Ｍ  アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＣｕＳＯ4（０．１ｍｌ、１０ｍｏｌ％）を順に入れた。反応液を６５℃で２４時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１１】
実施例１１．化合物１１の合成
【０２１２】
2013542183.tif 000055
【０２１３】
ホルバケタールＡ（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に混合し、Ｋ2ＣＯ3（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れて室温で２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（３＊５０ｍｌ）を用いて層分離した。有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１４】
実施例１２．化合物１２の合成
【０２１５】
2013542183.tif 000056
【０２１６】
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解したｍ‐ＣＰＢＡ（１０．２ｍｇ、２．４ｅｑ）を０℃で徐々に混ぜた。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を入れて３０分をさらに撹拌した。反応混合物はジクロロメタンを抽出し、有機溶媒層は水で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２（７．７ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１７】
実施例１３．化合物１３の合成
【０２１８】
2013542183.tif 000057
【０２１９】
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に細かく砕いた分子体（１００ｍｇ）を混ぜた後、‐２０℃に冷却した。（‐）‐Diethyl‐tartrate（１．５ｍｇ、０．２ｅｑ）とＴｉ（ＯｉＰｒ）4（２．１ｍｇ、０．２ｅｑ）を入れて３０分間撹拌した。ホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を入れて、３０分間さらに撹拌した。ＴＢＨＰ（tert‐butyl hydroperoxide）（４ｍｇ、１．２eq）を入れて３時間撹拌した後、ＴＬＣで反応の進行を確認した。０℃で水（１０ｍｌ）を用いて反応を終了し、０℃で１時間さらに撹拌した。３０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）とＮａＣｌ（２ｍｌ）水溶液を混合して３０分間撹拌した後、セライト層を用いて濾過した。セライト層をジクロロメタンを用いて洗浄し、有機溶媒を減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物１３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２０】
実施例１４．化合物１４の合成
【０２２１】
2013542183.tif 000058
【０２２２】
化合物１１（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後ジイソプロピルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を混ぜて４時間撹拌した。反応液の温度を０℃に下げ、水（２０ｍｌ）で反応を終了した。有機溶媒層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２３】
実施例１５．化合物１５の合成
【０２２４】
2013542183.tif 000059
【０２２５】
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリルクロリド（８．２ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して６時間撹拌した。反応が終了した後、水とエチルアセテート（２＊１５ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層はＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２６】
実施例１６．化合物１６の合成
【０２２７】
2013542183.tif 000060
【０２２８】
化合物１３（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、‐７８℃でＤＩＢＡＬ‐Ｈ（（i‐Ｂｕ2ＡｌＨ）２、４０μｌ、１．５Ｍ in toluene）を添加して３０分間撹拌した。エタノール（１０μｌ）を用いて反応を終了させ、水（１０ｍｌ）とＮａＦ（２０ｍｇ）を入れた。有機溶媒層を分離して乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２９】
実施例１７．化合物１７の合成
【０２３０】
2013542183.tif 000061
【０２３１】
化合物１７は、化合物１６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物８を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３２】
実施例１８．化合物１８の合成
【０２３３】
2013542183.tif 000062
【０２３４】
化合物１８は、化合物１７（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物９を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３５】
実施例１９．化合物１９の合成
【０２３６】
2013542183.tif 000063
【０２３７】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して準備した化合物１８（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（tetra‐Ｎ‐butylammonium fluoride、（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）４Ｎ+Ｆ-）（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応液は塩化アンモニウム飽和水溶液とエチルアセテートを用いて層分離を行い、得られた有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１９を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３８】
実施例２０．化合物２０の合成
【０２３９】
2013542183.tif 000064
【０２４０】
化合物２０は、化合物１５（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４１】
実施例２１．化合物２１の合成
【０２４２】
2013542183.tif 000065
【０２４３】
化合物２１は、化合物２０（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４４】
実施例２２．化合物２２の合成
【０２４５】
2013542183.tif 000066
【０２４６】
化合物２２は化合物２１（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１０を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４７】
実施例２３．化合物２３の合成
【０２４８】
2013542183.tif 000067
【０２４９】
化合物２３は、化合物２２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１９を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５０】
実施例２４．化合物２４の合成
【０２５１】
2013542183.tif 000068
【０２５２】
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した後、エチルシアノアセテート（５．７ｍｇ、２ｅｑ）と少量のピペリジンを入れた。反応液は８時間撹拌し、ＴＬＣを用いて反応の進行を確認した。水とジクロロメタンを用いて反応を終了し、層分離を行った。有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５３】
実施例２５．化合物２５の合成
【０２５４】
2013542183.tif 000069
【０２５５】
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とｏ‐フェニレンジアミン（２．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル１：１混合液（３ｍｌ）に溶解した後、クライジンク(clayzinc)（２０ｍｇ）を入れて室温で充分に撹拌した。ジクロロメタンを用いて抽出した後、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５６】
実施例２６．化合物２６の合成
【０２５７】
2013542183.tif 000070
【０２５８】
化合物２６は、化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２５を合成した方法を用いて９．４ｍｇを得た（６９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５９】
実施例２７．化合物２７の合成
【０２６０】
2013542183.tif 000071
【０２６１】
化合物２６（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、５０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、水と塩酸を用いて中和し、エチルアセテート（２５ｍｌ）を用いて層分離を行い、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２７を得た（６．１６ｍｇ、６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６２】
実施例２８．化合物２８の合成
【０２６３】
2013542183.tif 000072
【０２６４】
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノールと水（７：３）溶液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（３．４５ｍｇ、２ｅｑ）とＮａＨＣＯ3（４．２ｍｇ、２ｅｑ）を入れて室温で２時間撹拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を注入した後、エチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離した。得られた有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２８を得た（８．８３ｍｇ、８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６５】
実施例２９．化合物２９の合成
【０２６６】
2013542183.tif 000073
【０２６７】
ＮａＯＨ（０．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に入れて窒素条件を作った。ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れて２０分間撹拌した後、０℃で３０分間さらに撹拌した。化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解して前記反応液に徐々に添加し、４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）と塩酸（５ｍｌ）、エーテル（４＊２０ｍｌ）を入れ、得られた有機溶媒層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２９（９．１ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６８】
実施例３０．化合物３０の合成
【０２６９】
2013542183.tif 000074
【０２７０】
化合物３０は、化合物２９（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２７を合成した方法を用いて６．９ｍｇを得た（７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７１】
実施例３１．化合物３１の合成
【０２７２】
2013542183.tif 000075
【０２７３】
化合物３１は、化合物３０（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物６を合成した方法を用いて得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７４】
実施例３２．化合物３２合成
【０２７５】
2013542183.tif 000076
【０２７６】
化合物２８（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＮ‐クロロスクシンイミド（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、５分間室温で撹拌した。３０分間さらに撹拌した後、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７７】
実施例３３．化合物３３の合成
【０２７８】
2013542183.tif 000077
【０２７９】
化合物２８（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＮ‐クロロスクシンイミド（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、室温で５分間撹拌した。化合物３２が生成されたことがＴＬＣで確認された後、フェニルアセチレン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２８ｍｍｏｌ）を反応液に入れた。３０分間さらに撹拌した後、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８０】
実施例３４．化合物３４の合成
【０２８１】
2013542183.tif 000078
【０２８２】
ホルバケタールアセテート（phorbaketal acetate）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を用いて水素条件でメタノール（４ｍｌ）溶媒と１０時間反応させて得た。セライトを用いて濾過し、メタノールを用いて洗浄した有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３４（９ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８３】
実施例３５．化合物３５の合成
【０２８４】
2013542183.tif 000079
【０２８５】
過酸化水素（４．６μｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）とホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）、６Ｎ  過酸化ナトリウム（７．５μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）と０℃で６時間反応させた。ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物３５を得た（８ｍｇ、８７％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：１.２７（ｓ,３Ｈ）,１.４９（ｓ,３Ｈ）,１.６２（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐１.８６（ｍ,８Ｈ）,２.０８‐２.８８（ｍ,５Ｈ）,２.５４‐２.６９（ｍ,２Ｈ）,３.４８（ｓ,１Ｈ）,４.０９（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,４.７５（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,５.１１（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）,５.２６（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）,５.５８（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８６】
実施例３６．化合物３６の合成
【０２８７】
2013542183.tif 000080
【０２８８】
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解した化合物３５（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に０℃で混ぜた。反応液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタンで抽出した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３６（６ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８９】
実施例３７．化合物３７の合成
【０２９０】
2013542183.tif 000081
【０２９１】
化合物３６（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐クロロスクシンイミド（６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン溶媒に混ぜ、８０℃で６時間反応させた。反応が完了した後、溶媒を減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７（５ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９２】
実施例３８．化合物３８の合成
【０２９３】
2013542183.tif 000082
【０２９４】
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶媒にベンゼンチオール（９．３μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）とともに入れて１０時間加熱した。反応が完了した後、反応液は水（２０ｍｌ）とエチルアセテートを用いて層分離した。有機溶媒層は乾燥した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９５】
実施例３９．化合物３９の合成
【０２９６】
2013542183.tif 000083
【０２９７】
ＤＩＡＢＬ（０．５ｍｌ）を‐７８℃で無水ＴＨＦに溶解したホルバケタールアセテート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に入れた。飽和塩化アンモニウム溶液を入れてエチルアセテート（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離した。得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留して得た残留物を用いて次の反応を行った。得られた残留物（１７ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を０℃で徐々に混ぜた。塩化メチルをともに室温で１時間反応させた後、ジクロロメタンと水を用いて層分離して有機溶媒層を濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して１８ｍｇの結果物を得た。この結果物（１０ｍｇ）をＣｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦでＮ‐ジメチルアミノプロピルアミン（８１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と７０℃で４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーを用いて化合物３９を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９８】
実施例４０．化合物４０の合成
【０２９９】
2013542183.tif 000084
【０３００】
化合物３７（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に混合した後、フェニルピペラジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とともに８０℃で６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物４０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０１】
実施例４１．化合物４１の合成
【０３０２】
2013542183.tif 000085
【０３０３】
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を塩化セリウム七水和物（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）混合物に徐々に入れた。反応液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留した。残留物をジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、すぐに次の段階に移動した。ジクロロメタンに溶解した後、８５％テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体とフェニルピペラジンを‐６０℃で徐々に添加しながら１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンを用いて層分離して減圧蒸留した後、有機溶媒層をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離精製し、化合物４１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０４】
実施例４２．化合物４２の合成
【０３０５】
2013542183.tif 000086
【０３０６】
化合物４１（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した後、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、濾過して減圧蒸留し、残留物を得た。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物４２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０７】
実施例４３．化合物４３の合成
【０３０８】
2013542183.tif 000087
【０３０９】
2013542183.tif 000088
【０３１０】
実施例４４．化合物４４の合成
【０３１１】
2013542183.tif 000089
【０３１２】
トリメチルアンモニウム（３７μｌ、０．０７ｍｍｏｌ、２Ｍ solution）をジクロロメタン（６ｍｌ）に混ぜて０℃に冷却した。ベンゼンチオール（７９μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜて混合液を２０分間撹拌した。‐７８℃で化合物４（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加して５分間撹拌した後、アセトアルデヒド（４３μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。２０分間さらに撹拌した後、水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）を添加して層分離した。有機溶媒層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄し、さらにエチルアセテート（２＊５ｍｌ）を用いて水溶性層を抽出した。有機溶媒層を全て合わせ水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物４４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１３】
実施例４５．化合物４５の合成
【０３１４】
2013542183.tif 000090
【０３１５】
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、シクロヘキサン溶媒で酢酸を硫酸を触媒として反応させて、フリーアルコールをアセチル基に変えた。得られた結果物を出発物質として、化合物１２を合成した方法を用いて化合物４５（１９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１６】
実施例４６．化合物４６の合成
【０３１７】
2013542183.tif 000091
【０３１８】
０℃でトリエチルアミン（１ｍｌ）と化合物４５（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、メタンスルホニルクロリド（８．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液は水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留した後、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物４６（２０ｍｇ、９４％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５６（ｓ,３Ｈ）１.６２（ｓ,３Ｈ）１.６９（ｓ,３Ｈ）１.７３（ｓ,３Ｈ）,１.７８（ｓ,３Ｈ）,１.９０（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐２.０５（ｍ,１１Ｈ）,２.４６（ｂｒｄ,１Ｈ）,４.４４（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,４.５５‐４.７０（ｄ,２Ｈ）,４.７６‐４.８０（ｍ,１Ｈ）,５.０７‐５.１１（ｍ,１Ｈ）,５.２５（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.６８（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）,５.６９（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１９】
実施例４７．化合物４７の合成
【０３２０】
2013542183.tif 000092
【０３２１】
化合物４６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃に温度を下げた。ヒスタミン（５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で７時間撹拌した。エチルアセテート（５０ｍｌ）と水（３＊１０ｍｌ）を用いて層分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２２】
実施例４８．化合物４８の合成
【０３２３】
2013542183.tif 000093
【０３２４】
ホルバケタールＡ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）をジクロロメタンに溶解した後、２‐クロロ‐２，２‐ジフェニルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れて室温で１０時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２５】
実施例４９．化合物４９の合成
【０３２６】
2013542183.tif 000094
【０３２７】
０℃でホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、２‐カルボメトキシ‐３‐チオフェンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４９（１３ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２８】
実施例５０．化合物５０の合成
【０３２９】
2013542183.tif 000095
【０３３０】
化合物４９（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）に溶解しているリチウムヒドロキシド（１Ｎ、１０μｌ）を混ぜた後、室温で１時間撹拌した。２Ｎ  塩酸水溶液を用いて酸化させた後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物５０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３１】
実施例５１．化合物５１の合成
【０３３２】
2013542183.tif 000096
【０３３３】
‐２０℃でホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、無水トリフリック（triflic anhydride）（０．０１５ｍｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に希釈して冷却した１Ｎ  塩酸水溶液とＮａＨＣＯ3、塩水、水を用いて洗浄した。有機溶媒層を分離した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留して得た残留物をＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に混ぜて０℃でチオモルホリン（２００ｍｇ）を添加した。４時間撹拌した後、エチルアセテート（１００ｍｌ）と水（３＊１０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５１（８ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３４】
実施例５２．化合物５２の合成
【０３３５】
2013542183.tif 000097
【０３３６】
０℃でホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１ｍｌ）とともに無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れてジフェニルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて１０時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）を用いて層分離した後、塩水と水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、減圧蒸留してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物５２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３７】
実施例５３．化合物５３の合成
【０３３８】
2013542183.tif 000098
【０３３９】
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に０℃で混ぜた。反応液を４時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタン（３＊２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留した。シリカカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、化合物５３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
【０３４０】
実施例５４．化合物５４の合成
【０３４１】
2013542183.tif 000099
【０３４２】
０℃でホルバケタールＡ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍｌ）とともに無水ジクロロメタン（５ｍｌ）でトリエチルホスフェート（１２μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を混ぜて９時間室温で反応させた。反応液を１０％ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、水とジクロロメタンを用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５４を得た（１０ｍｇ、６３％）ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０３４３】
実施例５５．化合物５５の合成
【０３４４】
2013542183.tif 000100
【０３４５】
化合物５４（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を２，４，６‐コリジン（２５μｌ）とブロモトリメチルシラン（２５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）とともに無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に０℃で反応させた。室温で１５時間反応させた後、溶媒を除去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）と室温で４時間反応させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて化合物５５を得た（７ｍｇ、７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］+
【０３４６】
実施例５６．化合物５６の合成
【０３４７】
2013542183.tif 000101
【０３４８】
０℃でホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ  ＳＯ3ピリジン（pyridine）複合体（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜた。室温で１時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５６を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３４９】
実施例５７．化合物５７の合成
【０３５０】
2013542183.tif 000102
【０３５１】
０℃でホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、メタンスルホニルクロリド（８．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３５２】
実施例５８．化合物５８の合成
【０３５３】
2013542183.tif 000103
【０３５４】
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＨｇ（ＯＡＣ）3を入れてＴＨＦ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒で２時間反応させた。ＴＨＦを減圧蒸留して除去し、水（５ｍｌ）を入れた後、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）、ＮａＢＨ4（１０ｍｇ）を入れて３０分間反応させた。水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３５５】
実施例５９．化合物５９の合成
【０３５６】
2013542183.tif 000104
【０３５７】
ホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と２‐チオフェンカルボニルクロリド（５．５０ｍｇ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ‐diisopropylethylamine）（０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を注入し、エチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて反応を終了した。有機溶媒層を集めた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５９（１６。５ｍｇ、８６％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６０（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.７８（３Ｈ,ｓ）１.８４（３Ｈ,ｓ）２.０７‐２.２０（６Ｈ,ｍ）２.５６‐２.７４（３Ｈ,ｔ）４.６４（１Ｈ,ｓ）,４.７０‐４.８８（３Ｈ,ｔ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２６（１Ｈ,ｄ）５.３６（１Ｈ,ｓ）,５.７７（１Ｈ,ｓ）６.６６（１Ｈ,ｓ）７.１２（１Ｈ,ｍ）７.５７（１Ｈ,ｄ）７.８１（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３５８】
実施例６０．化合物６０の合成
【０３５９】
2013542183.tif 000105
【０３６０】
ＮａＨ（０．７２ｍｇ、１．２ｅｑ）とホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２，２‐ジフルオロ臭化ベンジル（５．２ｍｇ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れて０℃で４時間撹拌した。水とエチルアセテート（３＊２５ｍｌ）を用いて反応を終了し、得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物６０（１１．１ｍｇ、８５％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６０（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７４（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.８２（３Ｈ,ｓ）２.０４‐２.１２（６Ｈ,ｍ）２.４７‐２.６３（２Ｈ,ｔ）３.９２‐４.１０（２Ｈ,ｍ）,４.５５（２Ｈ,ｓ）４.７６（３Ｈ,ｔ）５.０９（１Ｈ,ｓ）５.２６（１Ｈ,ｄ）５.３２（１Ｈ,ｓ）,５.６６（１Ｈ,ｓ）６.６４（１Ｈ,ｓ）６.８８（２Ｈ,ｍ）７.２２（１Ｈ,ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］+
【０３６１】
実施例６１．化合物６１の合成
【０３６２】
2013542183.tif 000106
【０３６３】
化合物６１は、化合物６０の合成方法と同一の方法を用いるが、２，２‐ジフルオロ臭化ベンジルの代わりに２，３，５，６‐テトラフルオロメチル‐４‐トリフルオロメタン‐臭化ベンジルを用いて９１％の収率で得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６１（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７５（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.８２（３Ｈ,ｓ）２.０８‐２.１１（６Ｈ,ｍ）２.５１‐２.７６（３Ｈ,ｍ）４.４７（２Ｈ,ｓ）４.５３‐４.６４（３Ｈ,ｍ）,４.８０（１Ｈ,ｓ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２７（１Ｈ,ｄ）５.３５（１Ｈ,ｓ）,５.７８（１Ｈ,ｓ）６.６８（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３６４】
実施例６２．化合物６２の合成
【０３６５】
2013542183.tif 000107
【０３６６】
化合物５（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノールと水の７：３混合液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨＨＣｌ（３．９ｍｇ、２．２ｅｑ）とＮａＯＨ（４．０ｍｇ、４ｅｑ）を入れて室温で２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍｌ）に入れてエチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集め、ＮａＳＯ4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３６７】
実施例６３．化合物６３の合成
【０３６８】
2013542183.tif 000108
【０３６９】
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をエタノールと水の７：３混合液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨＨＣｌ（１．５ｍｇ、１ｅｑ）とＮａＯＨ（１．８ｍｇ、２ｅｑ）を入れて室温で２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍｌ）に入れてエチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集めてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］+
【０３７０】
実施例６４．化合物６４の合成
【０３７１】
2013542183.tif 000109
【０３７２】
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に入れてｍ‐ＣＰＢＡ（meta‐Chloroperoxybenzoic acid）（３．９ｍｇ、１ｅｑ）をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）に溶解して徐々に混合した。室温で３時間反応させた後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加して３０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて層分離し、有機溶媒層を乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物６４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３７３】
実施例６５．化合物６５の合成
【０３７４】
2013542183.tif 000110
【０３７５】
化合物３８（６ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）を混ぜて１時間撹拌した。反応液を濾過して濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６５を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｄ,３Ｈ）,１.５０（ｓ,３Ｈ）,１.５８（ｓ,３Ｈ）,１.６５（ｓ,３Ｈ）,１.７２（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐２.０５（ｍ,２Ｈ）,２.１１（ｓ,６Ｈ）,２.６１（ｄｄ,１Ｈ）,２.９４（ｂｒ  ｄｄｄ,１Ｈ）,３.４２‐３.４８（ｍ,１Ｈ）,３.７８‐３.８１（ｍ,１Ｈ）,４.３４（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,４.７１‐４.８１（ｍ,１Ｈ）,５.０３‐５.１２（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.５２（ｓ,１Ｈ）,５.７０（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）７.２２‐７.３１（ｍ,５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０３７６】
実施例６６．化合物６６の合成
【０３７７】
2013542183.tif 000111
【０３７８】
2013542183.tif 000112
【０３７９】
実施例６７．化合物６７の合成
【０３８０】
2013542183.tif 000113
【０３８１】
ホルバケタールアセテート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、窒素条件で‐７８℃に温度を下げてＬ‐セレクトリド（１．０Ｍ in ＴＨＦ、０．０７ｍｌ）を混合した。反応液を‐７８℃で３０分間撹拌した後、室温に温度を上げた。反応液に１０％ＮａＯＨ水溶液を入れた後、有機溶媒層を分離した。水溶液層をエチルアセテート（３ｍｌ＊５）で層分離し、分離した有機溶媒層を集めて無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］+
【０３８２】
実施例６８．化合物６８の合成
【０３８３】
2013542183.tif 000114
【０３８４】
シアン化銅（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した後、‐１０℃でＭｅＬｉ（１．６Ｍ in diethyl ether、２３ｍｇ、１．１２ｍｏｌ）を混ぜて１時間撹拌した。化合物４３（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を追加して３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて層分離した後、有機溶媒層を乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物６８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０３８５】
実施例６９．化合物６９の合成
【０３８６】
2013542183.tif 000115
【０３８７】
化合物３７（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に混合した後、フェニルピペラジン（１ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）とともに８０℃で６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物６９（３ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
【０３８８】
実施例７０．化合物７０の合成
【０３８９】
2013542183.tif 000116
【０３９０】
化合物３７（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をイソプロピルアミン（５ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）に混合した後、加熱して６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物７０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］+
【０３９１】
実施例７１．化合物７１の合成
【０３９２】
2013542183.tif 000117
【０３９３】
０℃でホルバケタール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とα‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（８２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と分子体（０．５ｇ）をジクロロメタンに混ぜた後、シルバートリプレット（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜた。室温で８時間撹拌した後、フィルターで濾過して水で洗浄した後、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物７１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１［Ｍ＋Ｈ］+
【０３９４】
実施例７２．化合物７２の合成
【０３９５】
2013542183.tif 000118
【０３９６】
室温でホルバケタール（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（Ｎ，Ｎ´‐dicyclohexylcarbodiimide）（６．１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とＮ‐boc proline（０．６２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に触媒の機能をする４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を入れてエステル構造が完了するまで撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシル尿素を水（３＊３０ｍｌ）と５％酢酸（３＊３０ｍｌ）を用いて洗浄し、また水（３＊３０ｍｌ）を用いて洗浄した後、無水ＮａＳＯ4を用いて乾燥した。溶媒を除去し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物７２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］+
【０３９７】
【０３９８】
下記化合物（化合物７３‐８１）は、Phorbas海綿から下記の過程を経て分離精製した。海綿を凍結乾燥した後、乾燥重量５００ｇをメタノールとＣＨ2Ｃｌ2１：１混合溶液で抽出した。抽出液は水とＣＨ2Ｃｌ2を用いて層分離した。有機溶媒層を９０％メタノール水溶液とｎ‐ヘキサンを用いて層分離した。９０％メタノール水溶液階を逆相シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分化した。以下、実施例の具体的な分離条件は下記の表のとおりである。
【０３９９】
【表１】
2013542183.tif 000119
【０４００】
実施例７３．化合物７３
【０４０１】
2013542183.tif 000120
【０４０２】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２９（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８７（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｓ,１Ｈ）,２.５９（ｓ,１Ｈ）,２.７７（ｓ,１Ｈ）,４.０６（ｓ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,５.６１（ｄ,１Ｈ）,５.６６（ｄ,１Ｈ）,６.７０（ｍ,１Ｈ）：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］+
【０４０３】
実施例７４．化合物７４
【０４０４】
2013542183.tif 000121
【０４０５】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.１４（ｓ,３Ｈ）,１.１７（ｓ,３Ｈ）,１.４０（ｄ,１Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.７８（ｍ,１Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８７（ｍ,１Ｈ）,２.０５（ｍ,１Ｈ）,２.０８（ｍ,１Ｈ）,２.１９（ｍ,１Ｈ）,２.３３（ｍ,１Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,３.２７（ｍ,１Ｈ）,４.０７（ｓ,２Ｈ）,４.５１（ｍ,１Ｈ）,４.７７（ｍ,１Ｈ）,５.２８（ｄ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５５（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］+
【０４０６】
実施例７５．化合物７５
【０４０７】
2013542183.tif 000122
【０４０８】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.１１（ｓ,１Ｈ）,１.１８（ｓ,１Ｈ）,１.２９（ｓ,１Ｈ）,１.４４（ｍ,１Ｈ）,１.５１（ｓ,１Ｈ）,１.６７（ｓ,１Ｈ）,１.６９（ｓ,１Ｈ）,１.７６（ｓ,１Ｈ）,１.８１（ｓ,１Ｈ）,１.８３（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｓ,１Ｈ）,２.０２（ｓ,１Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６１（ｓ,１Ｈ）,２.６３（ｓ,１Ｈ）,４.００（ｓ,１Ｈ）,４.０８（ｍ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｓ,１Ｈ）,５.５１（ｓ,１Ｈ）,６.６６（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４０９】
実施例７６．化合物７６
【０４１０】
2013542183.tif 000123
【０４１１】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.０７（ｓ,３Ｈ）,１.０８（ｓ,３Ｈ）１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｍ,１Ｈ）,２.０３（ｓ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.２８（ｍ,２Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｓ,１Ｈ）,２.６７（ｍ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,１Ｈ）,４.０８（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｍ,１Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｍ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４１２】
実施例７７．化合物７７
【０４１３】
2013542183.tif 000124
【０４１４】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.７５（ｄ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,５.６０（ｍ,１Ｈ）,５.６６（ｍ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４１５】
実施例７８．化合物７８
【０４１６】
2013542183.tif 000125
【０４１７】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.７５（ｄ,１Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.６０（ｍ,２Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５９（ｓ,１Ｈ）,５.６０（ｍ,１Ｈ）,５.６６（ｍ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
【０４１８】
実施例７９．化合物７９
【０４１９】
2013542183.tif 000126
【０４２０】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｍ,１Ｈ）,２.０３（ｓ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.３４（ｔ,２Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｓ,１Ｈ）,２.９０（ｓ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,２Ｈ）,４.０８（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｍ,１Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｍ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,５.８６（ｄ,１Ｈ）,６.０９（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２１】
実施例８０．化合物８０
【０４２２】
2013542183.tif 000127
【０４２３】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.７１（ｓ,３Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７９（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.１１（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,４.８２（ｓ,１Ｈ）,４.９２（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２４】
実施例８１．化合物８１
【０４２５】
2013542183.tif 000128
【０４２６】
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.７１（ｓ,３Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７９（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.１１（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,４.８２（ｓ,１Ｈ）,４.９２（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２７】
【０４２８】
実施例８２：本発明による化学式Ｉの化合物の核受容体（ＮＵＲＲ１）に対する活性効能検証および選択性測定
【０４２９】
トランスフェクション検索には動物細胞株ＣＶ‐１を用いた。細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養した。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にＣＶ‐１細胞を９６ウェル（well）プレート（plate）に５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種した。二日目に接種された細胞にＧＡＬ‐ｍＮｕｒｒ１を発現するプラスミド（plasmid）、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼ（β‐galactosidase）を発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてトランスフェクションした。１６時間後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解している化学式Ｉの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度１％になるように処理した。２４時間培養した後、細胞溶解試薬（lysis buffer）を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター（luminometer）でルシフェリン（luciferin）を添加してルシフェラーゼ（luciferase）活性を測定した。βガラクトシダーゼ（β‐galactosidase）活性は、ＯＮＰＧ試薬を添加した後、ＥＬＩＳＡリーダー（ELISA reader）で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ（図１）はＮｕｒｒ１に対してＥＣ50値が７０ｎＭを示した（図２）。化合物１は２８ｎＭ、化合物４は７ｎＭ、化合物７は３２ｎＭ、化合物８は２５ｎＭのＥＣ50値を示した。前記化学式Ｉの残りの化合物もＣＭＤＤ‐Ｘと類似した活性値を示した。また、様々な核受容体（ＲＸＲ、ＰＰＡＲ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＥＲ、ＬＲＨ‐１、ＧＲ、ＮＧＦＩ‐Ｂ、ＥＲＲ、Ｒｅｖ‐ｅｒｂ、ＧＣＮＦ、ＴＲ、ＨＮＦ４、ＣＯＵＰ、ＥＡＲ、ＶＤＲ、ＡＲ、ＤＡＸ‐１、ＴＬＸ、ＶＤＲ）に対する選択性を測定するために、同一の方法で各種核受容体に対する活性を測定した。ＣＭＤＤ‐Ｘは他の核受容体に対しては全く活性を示すことなく優れた選択性を示した（図３）。それ以外の化学式Ｉの化合物も他の核受容体に対して活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物はＮｕｒｒ１に対して選択的な化合物であることを立証した。
【０４３０】
【０４３１】
実施例８３：本発明による化学式Ｉの化合物の核受容体（ＬＸＲ）に対する活性効能検証および選択性測定
【０４３２】
トレンスペッション検索には動物細胞株ＣＶ‐１を用いた。細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養された。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にＣＶ‐１細胞を９６ウェル（well）プレート（plate）に５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種した。二日目の接種された細胞にＧＡＬ‐ｈＬＸＲαまたはＧＡＬ‐ｈＬＸＲβを発現するプラスミド（plasmid）、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼを発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてトランスフェクションした。１６時間後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解している化学式Ｉの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した（この際、ＬＸＲアゴニスト（agonist）であるＴ０９０１５１７の最終濃度は５００ｎＭにした）。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度１％になるように処理した。２４時間培養した後、細胞溶解試薬（lysis buffer）を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター（luminometer）でルシフェリン（luciferin）を添加してルシフェラーゼ活性を測定した。βガラクトシダーゼ活性は、ＯＮＰＧ試薬を添加した後、ＥＬＩＳＡリーダー（ELISA reader）で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、ＣＭＤＤ‐ＸはＬＸＲに対して２０ｎＭのＩＣ50値を示した。また、化合物１は２１ｎＭ、化合物４は５ｎＭ、化合物７は１１ｎＭ、化合物８は８５ｎＭのＩＣ50値を示した。前記化学式Ｉの残りの化合物もＣＭＤＤ‐Ｘと類似した拮抗活性値を示した。また、様々な核受容体（ＲＸＲ、ＰＰＡＲ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＥＲ、ＬＲＨ‐１、ＧＲ、ＮＧＦＩ‐Ｂ、ＥＲＲ、Ｒｅｖ‐ｅｒｂ、ＧＣＮＦ、ＴＲ、ＨＮＦ４、ＣＯＵＰ、ＥＡＲ、ＶＤＲ、ＡＲ、ＤＡＸ‐１、ＴＬＸ、ＶＤＲ）に対する選択性を測定するために同一の方法で各種核受容体に対する拮抗活性を測定した（各核受容体に対するアゴニストのみ交替する）。ＣＭＤＤ‐Ｘは他の核受容体に対しては全く拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。それ以外の化学式Ｉの化合物も他の核受容体に対して拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物はＬＸＲに対して選択的な拮抗剤化合物であることを立証した。
【０４３３】
【０４３４】
実施例８４：前記化学式Ｉの化合物の抗糖尿効能検証
【０４３５】
本実施例では、本発明による前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）の糖尿病予防および治療効能、検証のためにインスリン非依存性糖尿モデル動物であるＢＫＳ．Ｃｇ‐＋Ｌｅｐｒdb／＋Ｌｅｐｒdb（ｄｂ／ｄｂ）マウスと高脂肪飼料を摂取させた一般のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）を用いた。ＣＭＤＤ‐Ｘを前記疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との糖尿関連指標を測定して糖尿病の予防および治療剤としての効能を検証した。２型糖尿動物モデルであるＢＫＳ．Ｃｇ‐＋Ｌｅｐｒdb／＋Ｌｅｐｒdb（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７週令）を購入して用いた。１週間ペレット形態の一般飼料（lab‐chow）を提供して飼育環境に適応させた後、血糖と体重が同様になるように乱塊法（randomized block design）によって実験動物を１８匹ずつ２群に分類した。また他の動物モデルである高脂肪飼料を摂取させた一般のマウスはＣ５７ＢＬ／６Ｊ６週令を購入して２週間実験室環境に適応させた後、高脂肪食餌３５％の脂肪食（fat diet）（重量割合、Research Diets．Co．Ltd．）を１４週間摂取させた。ＣＭＤＤ‐Ｘによる糖尿病の予防および治療効能は、経口投与して観察した。負の対照群としては薬物輸送体である０．５％カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられ、ｄｂ／ｄｂマウスは４週間総２８日を、高脂肪飼料を摂取させたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは最後の６週間を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で薬物を経口投与した。投与が終了した実験動物は、解剖する前に１５時間絶食させた後、眼窩静脈叢採血により採取した血液をヘパリンで処理した後１，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離して血漿を分離し、インスリン（insulin）、アディポネクチン濃度を測定するために分析を行うまで‐７０℃に冷蔵保管した。膵臓組織はＰＢＳを含む１０％ホルムアルデヒド溶液で固定させた。残りの臓器組織は摘出直後に液体窒素に急速冷却させた後、‐７０℃に保管して分析した。対照群と投与群に対してＴ‐検定を行って有意差が５％未満（Ｐ＜０．０５）である時に推計的有意性を有すると判断した。
【０４３６】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）の血糖降下効能を測定するために、実験を終了する前に、食後および１５時間空腹後にｄｂ／ｄｂマウスの尾静脈から採血した後、グルコースオキシダーゼ方法を用いて血糖を測定した。飼料を摂取した後、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖は、対照群に比べて投与群が２３．６％低く、空腹時の血糖は約２６．３％減少した（図４）。化合物７の投与群は飼料摂取後と空腹時の血糖がそれぞれ２７％と２８％を示す。
【０４３７】
ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を４週間経口投与したｄｂ／ｄｂマウスの眼窩静脈で得た血漿のインスリンおよびアディポネクチン濃度は、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。対照群とＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血漿インスリンの濃度は図５のとおりである。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン血中濃度が対照群に対して７０％と大きく減少した。化合物７の投与群のインスリン血中濃度も対照群に対して７３％と大きく減少した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の糖尿の改善を確認することができる分子指標であるアディポネクチンの全体量が有意性のある増加を示した（ｐ＜０．０５以下、図６）。さらに実質的な生理的機能を行うアディポネクチン重合体も推計的有意性のある増加を示した（ｐ＜０．０１以下、図７）。したがって、ＣＭＤＤ‐Ｘおよび化合物７は、インスリン調節および血糖降下に優れた効能を有することが立証された。
【０４３８】
実験終了日に１５時間の絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重ｋｇ当たり１ｇずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてｄｂ／ｄｂマウスの尾採血により血液を収集した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と対照群の時間別の血糖を測定した結果は図８のとおりである。実験結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖レベルは、糖を投与した４５分前後に上昇してから１２０分になったときに有意的に減少した。反面、対照群は、１２０分になっても血糖がブドウ糖投与前のレベルに回復しなかった。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン抵抗性テスト（３ｕｎｉｔ／ｋｇ）の結果は図９のとおりである。インスリンを投与した後、４０分にわたってＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が非常に効果的に減少する傾向を示した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の最終血糖は、対照群に対して５７％の減少を示した。化合物７の投与群の最終血糖は、対照群に対して５８％の減少を示した。
【０４３９】
ｄｂ／ｄｂマウスと同様な方法で高脂肪食餌によって糖尿が誘導された疾患動物も実験終了日に１５時間絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重ｋｇ当たり１ｇずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてマウス尾採血により血液を収集した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と対照群の時間別の血糖レベルを観察した結果は図１０のとおりである。実験結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖が対照群に比べてより速く回復することを示した。同様に、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン抵抗性テスト（１ｕｎｉｔ／ｋｇ）結果は図１１のとおりである。インスリンを投与した後、４０分にわたって投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が速く減少してから速く回復することを確認した。化合物７を投与した場合にも類似した効能を示した。
【０４４０】
作用機序を究明するために遺伝子発現分析を行った。遺伝子分析はマイクロアレイ（micro‐array）とＱ‐ＲＴ  ＰＣＲ法を用いた。ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を摂取させたマウスでは解糖作用（glycolysis）バイオマーカーであるＧｙｋが１．３倍増加し、分解されたブドウ糖を用いて脂肪酸を合成する遺伝子であるＬＸＲ、ＳＲＥＢＰ１ｃおよびＳＣＤ１遺伝子の発現が大きく増加した（図１２）。このように新たに生成された脂肪を燃焼して熱として放出する遺伝子であるＰＰＡＲαとＵＣＰの発現が増加した（図１３）。したがって、ＣＭＤＤ‐Ｘは、アディポネクチンを増加させることでブドウ糖を分解して脂肪に変え、これをまた分解して熱として放出することにより抗糖尿効能を示した。化合物７を摂取させたマウスも同様な作用機序を示した。
【０４４１】
【０４４２】
実施例８５：本発明による化学式Ｉの化合物の糖尿合併症である腎不全症に対する効能検証
【０４４３】
糖尿合併症である腎不全症の治療効能を検証するためにｄｂ／ｄｂ疾患動物モデルを用いた。８週令であるｄｂ／ｄｂマウスに４週間前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で経口投与した後、腎不全症の治療マーカーである血中尿素窒素量を測定した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の結果は図１４に示した。化合物７はＣＭＤＤ‐Ｘより若干優れた効能を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物は、糖尿合併症である腎不全症に対しても優れた効能を示す。
【０４４４】
【０４４５】
実施例８６：本発明による化学式Ｉの化合物の脂肪肝治療効能検証
【０４４６】
本実施例では、本発明による前記化合物の脂肪肝の予防および治療効能検証のために薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、ＭＣＤ（methione‐deficient diet）による脂肪肝発病モデルを用いた。一般飼料（chow diet）を摂取させたマウスに核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonist、T０９０１３１７）を同時に投与して脂肪肝を誘導した後、前記化学式Ｉの化合物による脂肪肝の予防および治療効能を検証した。ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との脂肪肝関連指標を測定して脂肪肝の予防および治療効能を検証した。負の対照群としては薬物輸送体である０．７５％カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられた。まず一般飼料を摂取させたＣ５７ＢＬ／６ＪのマウスにＬＸＲアゴニスト（agonist）［Ｔ０９０１３１７（１０ｍｇ／ｋｇ）］を５日間、一日１回経口投与して脂肪肝発病を誘導した。また、前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７、１０ｍｇ／ｋｇ）をＬＸＲアゴニストと同時に投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウスに３５％高脂肪飼料を８週間摂取させて脂肪肝を誘導した後、高脂肪食とともにＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で６週間経口投与した。ｏｂ／ｏｂ動物モデルにＭＣＤ dietを４週間摂取させて脂肪肝を誘導しながら、前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７、１０ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。分析結果、薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、ＭＣＤによる脂肪肝発病モデル全てにおいて肝への脂肪吸収を抑制した。それだけでなく、肝における脂肪酸生合成を抑制し、蓄積された脂肪酸を分解して熱として放出することで血中ＬＤＬが減少し、肝機能が大きく改善した。これは、肝機能のバイオマーカーであるＡＬＴの減少と炎症サイトカインであるＭＣＰ‐１およびＴＮＦａの減少を示した（図１５〜図１９）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
【０４４７】
【０４４８】
実施例８７：本発明による化学式Ｉの化合物の抗動脈硬化症効能検証
【０４４９】
本実施例では、本発明による前記化学式Ｉの化合物（例：ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）の抗動脈硬化症効能を検定するためにＬＰＳによって活性化されたＲａｗ２６４．７マクロファージとＴＮＦ‐αによって活性化されたＨＵＶＥＣ内皮細胞を用いた。Ｒａｗ２６４．７のマクロファージは５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養された。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。化合物処理する一日前にｒａｗ２６４．７の細胞を６ウェル（well）プレート（plate）に５０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種し、翌日、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを濃度別に１時間前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを２４時間処理してｑＲＴ‐ＰＣＲを行った。ＴＮＦ‐αとＩＬ‐６は動脈硬化症の発病に係るサイトカインであり、マクロファージで主に生成されて炎症反応を誘発して白血球を誘導し、動脈硬化症を進行させる。化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するに伴いＴＮＦ‐αとＩＬ‐６の遺伝子の発現が有意的に減少した（図２０、図２１）。また、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを処理した培地でＥＬＩＳＡ（Enzyme‐linked immunosorbent assay）実験を行った。前記結果と同様に、ＩＬ‐６の分泌が有意的に減少する結果を得た（図２２）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
【０４５０】
前記実験で処理したｒａｗ２６４．７のマクロファージの培地内の一酸化窒素（Nitric oxide；ＮＯ）の濃度を測定した。ＮＯは動脈硬化症が進行した損傷部位に存在するマクロファージや泡沫細胞で生成されるが、これは血液内で酸化的ストレスを誘発してｏｘＬＤＬの生成を誘発し、動脈硬化症進行部位の破裂に係る。また、従来報告されたｉＮＯＳおよびａｐｏＥ欠損マウス結果からｉＮＯＳが生成するＮＯは動脈硬化症の発病と進行に重要因子として作用することが分かる（Detmers PA et al．，J Immunol．２０００．，３４３０‐３４３５）。ＮＯ assay結果、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するにつれてＮＯの発現が有意的に減少する結果を得た（図２３）。前記化合物ＣＭＤＤ‐ＸによってｉＮＯＳの発現が調節されるかを確認するために化合物を１時間前処理した後、８時間１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで活性化されたＲａｗ２６４．７マクロファージからウェスタンブロット（western blotting）を行った。その結果、ＬＰＳによって増加したｉＮＯＳの発現が化合物ＣＭＤＤ‐Ｘによって減少した（図２４）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
【０４５１】
ＭＣＰ‐１は動脈硬化症に重要に係るサイトカインであり、内皮細胞で生成されて炎症部位への単核球誘導を促進して動脈硬化症の初期病変形成に寄与する（Gerszten RE et al、NATURE、１９９９、７１８‐７２３）。ＨＵＶＥＣ内皮細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＥＧＭ‐２培地に培養された。化合物ＣＭＤＤ‐Ｘ処理一日前にＨＵＶＥＣ内皮細胞を６ウェル（well）プレート（plate）に３０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種し、翌日、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを濃度別に１時間前処理した後、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ‐αを６時間処理してｑＲＴ‐ＰＣＲを行った。ｑＲＴ‐ＰＣＲの結果、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するにつれてＭＣＰ‐１遺伝子の発現が有意的に減少した（図２５）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
【０４５２】
動脈硬化症のまた他の重要な因子であるＶＣＡＭ‐１は、動脈硬化症の発病初期に単核球の内皮細胞への付着を媒介し、病変の周縁に発現して病変の拡張に係る（Nakashima Y et al．，Arterioscler Thromb Vasc Biol，１９９８，８４２‐８５１）。前記化合物ＣＭＤＤ‐ＸがＨＵＶＥＣ内皮細胞で細胞間接着分子遺伝子（ＶＣＡＭ‐１）の発現とタンパク質の発現に及ぼす効能を前記実験のような方法で試料を得て、ｑＲＴ‐ＰＣＲとＷｅｓｔｅｒｎ実験を行った。その結果、ＶＣＡＭ‐１の発現は前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘによって有意的に減少し、ＶＣＡＭ‐１タンパク質発現もまた有意的に減少した（図２６、図２７）。
【０４５３】
【０４５４】
実施例８８：本発明による化学式Ｉの化合物のパーキンソン病治療効能検証
【０４５５】
本実施例では、神経変性疾患の一つであるパーキンソン病において、本発明による前記化学式Ｉの化合物のパーキンソン病の予防および治療効能検証のためにＭＰＴＰ（１‐メチル‐４‐フェニル‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン）を投与したマウスを用いた。パーキンソン病が誘発された疾患モデルに前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）を投与した後、マウスの運動能力を測定してパーキンソン病の予防および治療効能を検証した。Ｃ５７ＢＬ／６のマウス（雄、１２週令）を用いた。１週間ペレット形態の一般飼料を提供しながら飼育環境に適応させた後、体重が同様になるように５匹ずつ３群に分類した。ＭＰＴＰを投与する前に、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを５ｍｇ／ｋｇの濃度で鼻腔投与した。３時間後、ＭＰＴＰ排出抑制剤であるプロベネシド（Probenecid）を２５０ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスの腹腔内に投与し、２５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを２時間後に腹腔投与した。１日に１回投与して総５日間投与し、３日後にマウスの運動能力をロータロッド（Rotarod）を用いて測定した。運動能力の測定は、所定の速度で回転する棒上に乗せられたマウスが底部に落ちずに棒上で存在する時間を測定した。最大１８０秒の時間を与え、次第に速度を高め、休む時間を同様に付与した。実験結果、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを処理したグループの運動能力は正常マウスに類似したレベルに回復した（図２８）。化合物７の場合にもＣＭＤＤ‐Ｘと同一の結果が現われた。したがって、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘと化合物７はパーキンソン病および神経変性疾患の予防および治療に対して優れた効能を示した。
【０４５６】
実施例８９．本発明の化学式Ｉの化合物を有効成分とする製剤製造
【０４５７】
【０４５８】
本発明の前記化学式Ｉの化合物（例：ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）はヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することができる。前記化合物の利用は特定の製剤に限定されず、経口投与剤、点滴液剤、錠剤、粉剤、液剤、座薬、外用剤、貼付剤、静脈注射液、散剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、懸濁剤、液剤、アンプル、注射液などに調剤することができ、その他に何れの形状の医薬品にも応用することができる。
【０４５９】
製造例１：錠剤の製造
【０４６０】
下記成分を混合して通常の方法で錠剤を製造した。
【０４６１】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１０ｍｇ
【０４６２】
乳糖９５ｍｇ
【０４６３】
ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
【０４６４】
カルシウムカルボキシメチルセルロース８ｍｇ
【０４６５】
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
【０４６６】
【０４６７】
製造例２：散剤の製造
【０４６８】
下記成分を混合して通常の方法で散剤を製造した。
【０４６９】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１５ｍｇ
【０４７０】
乳糖２０ｍｇ
【０４７１】
デンプン１５ｍｇ
【０４７２】
ステアリン酸マグネシウム適量
【０４７３】
【０４７４】
製造例３．カプセル剤の製造
【０４７５】
下記成分を混合して通常の方法でハードカブセルを製造した。
【０４７６】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２０ｍｇ
【０４７７】
乳糖３０ｍｇ
【０４７８】
デンプン２５ｍｇ
【０４７９】
タルク２ｍｇ
【０４８０】
ステアリン酸マグネシウム適量
【０４８１】
【０４８２】
製造例４．ソフトカプセル剤の製造
【０４８３】
下記成分を混合して通常の方法でソフトカプセルの内容物を準備した。１つのカプセル当たりに、ゼラチン１３２ｍｇ、濃グリセリン５０ｍｇ、７０％ジソルビトール液６ｍｇ、および着香剤としてエチルバニリン適量、コーティング基剤としてカルナウバロウを用いて通常の方法でソフトカプセルを製造した。
【０４８４】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２０ｍｇ
【０４８５】
ポリエチレングリコール４００  ４００ｍｇ
【０４８６】
濃グリセリン５０ｍｇ
【０４８７】
精製水３５ｍｇ
【０４８８】
【０４８９】
製造例５．懸濁剤の製造
【０４９０】
下記成分を混合して通常の方法で懸濁剤を製造した。
【０４９１】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１５ｍｇ
【０４９２】
異性化糖１０ｇ
【０４９３】
砂糖２５ｍｇ
【０４９４】
カルシウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇ
【０４９５】
レモンフレーバー適量
【０４９６】
精製水を用いて総製造容量を１００ｍｌに合わせる。
【０４９７】
【０４９８】
製造例６．注射剤の製造
【０４９９】
下記成分を混合して通常の方法で１つのアンプル当たり（２ｍｌ）下記の成分含量で製造した。
【０５００】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１０ｍｇ
【０５０１】
マンニトール１８０ｍｇ
【０５０２】
注射用滅菌蒸留水２９７４ｍｇ
【０５０３】
第二リン酸ナトリウム２６ｍｇ
【０５０４】
【０５０５】
製造例７．軟膏剤の製造
【０５０６】
下記成分を混合して通常の方法で軟膏剤（例示１〜３）を製造した。
【０５０７】
［例示１］
【０５０８】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．５ｗｔ％
【０５０９】
白色ペトロラタム７０ｗｔ％
【０５１０】
鉱油５ｗｔ％
【０５１１】
ポリオキシルステアリルエーテル５ｗｔ％
【０５１２】
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）１９．２ｗｔ％
【０５１３】
ブチルヒドロキシアニソール０．３ｗｔ％
【０５１４】
【０５１５】
［例示２］
【０５１６】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．５ｗｔ％
【０５１７】
白色ペトロラタム７０ｗｔ％
【０５１８】
鉱油５ｗｔ％
【０５１９】
ポリオキシルステアリルエーテル５ｗｔ％
【０５２０】
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）１９．２ｗｔ％
【０５２１】
ブチルヒドロキシアニソール０．２ｗｔ％
【０５２２】
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０．１ｗｔ％
【０５２３】
【０５２４】
［例示３］
【０５２５】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．０１〜２ｗｔ％
【０５２６】
白色ペトロラタム３０〜７５ｗｔ％
【０５２７】
鉱油２〜１０ｗｔ％
【０５２８】
ポリオキシルステアリルエーテル０．３〜１０ｗｔ％
【０５２９】
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）２〜４５ｗｔ％
【０５３０】
ブチルヒドロキシアニソール０ｗｔ％または０．００２〜２．５ｗｔ％
【０５３１】
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０ｗｔ％または０．０１〜１．５ｗｔ％
【０５３２】
【０５３３】
製造例８．クリーム剤の製造
【０５３４】
下記成分を混合して通常の方法で外部局所用クリーム剤（例示１〜２）を製造した。
【０５３５】
［例示１］
【０５３６】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．１ｗｔ％
【０５３７】
白色ペトロラタム４０ｗｔ％
【０５３８】
鉱油１１ｗｔ％
【０５３９】
ポリオキシルステアリルエーテル８．５ｗｔ％
【０５４０】
プロピレングリコール１８ｗｔ％
【０５４１】
ブチルヒドロキシアニソール０．０２ｗｔ％
【０５４２】
精製水適量（２２．３８ｗｔ％）
【０５４３】
【０５４４】
［例示２］
【０５４５】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．０１〜３ｗｔ％
【０５４６】
白色ペトロラタム３０〜７５ｗｔ％
【０５４７】
鉱油２〜１０ｗｔ％
【０５４８】
ポリオキシルステアリルエーテル０．３〜１０ｗｔ％
【０５４９】
プロピレングリコール０．３〜４５ｗｔ％
【０５５０】
ブチルヒドロキシアニソール０．００２〜２．５ｗｔ％
【０５５１】
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０．０１〜３．５ｗｔ％
【０５５２】
精製水適量（２〜３０ｗｔ％）
【０５５３】
【０５５４】
製造例９．飲料の製造
【０５５５】
下記成分に精製水を適量混合して通常の方法で総１００ｍｌになるように飲料を製造した。
【０５５６】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２ｍｇ
【０５５７】
クエン酸９ｇ
【０５５８】
白糖９ｇ
【０５５９】
ブドウ糖２．８ｇ
【０５６０】
ＤＬ‐リンゴ酸０．２５ｇ
【０５６１】
精製水適量
【０５６２】
【０５６３】
製造例１０．食品の製造
【０５６４】
１０‐１．料理用調味料の製造
【０５６５】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部として健康増進用の料理用調味料を製造した。
【０５６６】
１０‐２．粉食の製造
【０５６７】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部で小麦粉に添加し、これを用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカーおよび麺類を製造して健康増進用食品を製造した。
【０５６８】
１０‐３．乳製品（dairy products）の製造
【０５６９】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部で牛乳に添加し、前記牛乳を用いてバター、アイスクリーム、粉ミルクおよび離乳食のような様々な乳製品を製造した。
【０５７０】
１０‐４．ジュースの製造
【０５７１】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部でトマト、ニンジンなどの野菜や、リンゴ、ブドウ、オレンジ、パイナップルなどの果物ジュース１，０００ｍｌに添加して健康増進用ジュースを製造した。
【０５７２】
【０５７３】
製造例１１．動物飼料の製造
【０５７４】
下記成分を混合して通常の方法で動物用飼料１ｋｇを製造した。
【０５７５】
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．１ｇ
【０５７６】
カゼイン２００ｇ
【０５７７】
トウモロコシデンプン（cornstarch）４００ｇ
【０５７８】
ジェトロース（dyetrose）１３０ｇ
【０５７９】
砂糖１００ｇ
【０５８０】
セロース５０ｇ
【０５８１】
大豆油（soybean oil）７０ｇ
【０５８２】
抗酸化剤（例：t‐butylhydroquinone）０．０２ｇ
【０５８３】
無機物（例：salt mix）３５ｇ
【０５８４】
ビタミン（例：vitamin mix）１０ｇ
【０５８５】
Ｌ‐シスチン（L‐cystine）３ｇ
【０５８６】
重酒石酸コリン（Choline bitartrate）２ｇ
【産業上の利用可能性】
【０５８７】
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、優れたＮｕｒｒ１活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０５８８】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
【０５８９】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０５９０】
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０５９１】
また、Ｎｕｒｒ１を活性化させる本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【０５９２】
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
【図１】
2013542183.tif 000140
【図２】
2013542183.tif 000141
【図３】
2013542183.tif 000142
【図４】
2013542183.tif 000143
【図５】
2013542183.tif 000144
【図６】
2013542183.tif 000145
【図７】
2013542183.tif 000146
【図８】
2013542183.tif 000147
【図９】
2013542183.tif 000148
【図１０】
2013542183.tif 000149
【図１１】
2013542183.tif 000150
【図１２】
2013542183.tif 000151
【図１３】
2013542183.tif 000152
【図１４】
2013542183.tif 000153
【図１５】
2013542183.tif 000154
【図１６】
2013542183.tif 000155
【図１７】
2013542183.tif 000156
【図１８】
2013542183.tif 000157
【図１９】
2013542183.tif 000158
【図２０】
2013542183.tif 000159
【図２１】
2013542183.tif 000160
【図２２】
2013542183.tif 000161
【図２３】
2013542183.tif 000162
【図２４】
2013542183.tif 000163
【図２５】
2013542183.tif 000164
【図２６】
2013542183.tif 000165
【図２７】
2013542183.tif 000166
【図２８】
2013542183.tif 000167
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月18日(2013.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
前記化学式Ｉの化合物は下記から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のセスタテルペン化合物。
2013542183.tif 000168
2013542183.tif 000169
2013542183.tif 000170
2013542183.tif 000171
2013542183.tif 000172
2013542183.tif 000173
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
2013542183.tif 000174
2013542183.tif 000175
2013542183.tif 000176
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
2013542183.tif 000177
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
2013542183.tif 000178
2013542183.tif 000179
2013542183.tif 000180
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
2013542183.tif 000181
2013542183.tif 000182
2013542183.tif 000183
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2013542183.tif 000184
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１７】
2013542183.tif 000185
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１８】
2013542183.tif 000186
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０】
2013542183.tif 000187
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２１】
2013542183.tif 000188
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２２】
2013542183.tif 000189
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２３】
2013542183.tif 000190
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２４】
2013542183.tif 000191
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２５】
2013542183.tif 000192
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２６】
2013542183.tif 000193
【手続補正１６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２７】
2013542183.tif 000194
【手続補正１７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２８】
2013542183.tif 000195
【国際調査報告】
2013542183.tif 000196
2013542183.tif 000197
2013542183.tif 000198
2013542183.tif 000199