(57)【要約】  本発明は式(1)【化１】2013542207.tif 000040                                      1のCCR3インヒビターの共結晶及び塩、これらを含む医薬組成物、並びにCCR3受容体と関連する疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのこれらの使用方法に関する。
2013542207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013542207.tif 000032
1
（式中、
R1はC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは１、２又は３であり、
R2a 及びR2b は夫々独立にＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2、ハロゲンから選ばれ、
R2b.1 はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 はＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 は一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは０、0.5 、１、1.5 又は２である）
の化合物と、共結晶生成物質との共結晶であって、
共結晶生成物質は、オロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシンからなる群から選ばれる、共結晶。
【請求項２】
R2a がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2a.1R2a.2 であり、
R2a.1 がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2a.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、
R2b がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2 、ハロゲンであり、
R2b.1 がＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよい、請求項１記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項３】
R1がC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが１又は２であり、
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、請求項１又は２記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項４】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキルであり、
R2b.2 がC1-4-アルキルである、請求項１から３の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項５】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、H, C1-4-アルキルである、請求項１から４の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項６】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルである、請求項１から５の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項７】
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよい、請求項１から６の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項８】
共結晶生成物質がアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L -プロリン、又はこれらの水和物もしくは塩酸塩からなる群から選ばれる、請求項１から７の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項９】
式１
【化２】
2013542207.tif 000033
1
の化合物の塩。
（式中、R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3は請求項１から８の１項に定義されたとおりであり、かつ
Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは０、0.5 、１、1.5 又は２である）
【請求項１０】
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が請求項１から８の１項に定義されたとおりであり、かつ
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、式１の化合物の塩。
【請求項１１】
請求項１から８の１項記載の共結晶の製造のために使用される、請求項９又は１０に記載の塩。
【請求項１２】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I12の化合物。
【化３】
2013542207.tif 000034
I12
【請求項１３】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I13の化合物。
【化４】
2013542207.tif 000035
I13
【請求項１４】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I14の化合物。
【化５】
2013542207.tif 000036
I14
【請求項１５】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I3'-Meの化合物。
【化６】
2013542207.tif 000037
I3'-Me
【請求項１６】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I4'の化合物。
【化７】
2013542207.tif 000038
I4'
【請求項１７】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式A’の化合物。
【化８】
2013542207.tif 000039
A'
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか１項記載の式１の化合物の少なくとも一種の共結晶又は塩及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
薬物としての、請求項１から１０の１項記載の式１の化合物の共結晶又は塩。
【請求項２０】
喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物（ウイルスを含む）による感染症、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症などの自己免疫疾患、並びに年齢関連黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１から１０の１項記載の式１の化合物の共結晶又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はCCR3インヒビターの共結晶及び塩、これらの一種を含む医薬組成物、並びに、喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物（ウイルスを含む）による感染症、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症などの自己免疫疾患、並びに年齢関連黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療のための薬剤としてのこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは分子量6-15 kDaの走化性サイトカインであり、これらは多種の細胞により放出されて、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、好酸球、好塩基性細胞並びに好中球を吸引し、活性化する (Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998); Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr Opin Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006)に総説されている)。
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸 (CXC) により分離されているか、又は隣接している (CC) かに応じて、ケモカインの二つの主要なクラス、CXC及びCCがある。CXC ケモカイン、例えば、インターロイキン-8 (IL-8), 、好中球活性化タンパク質-2 (NAP2) 及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質(MGSA) が主として好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-la、MIP-1 、単球走化性タンパク質 (MCP-1 、MCP-2 、MCP-3 、MCP-4 、及びMCP-5) 及びエオタキシン (-1、-2、及び-3) が、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、及び好塩基性細胞について走化性である。また、主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2（両方ともＣケモカイン）、及びフラクタルキン（CXXXC ケモカイン)が存在する。
【０００３】
ケモカインはG-タンパク質共役７膜貫通ドメインタンパク質 (Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)に総説されている) のファミリーに属する特異性細胞表面受容体（これらは“ケモカイン受容体”と称される）に結合する。それらの同族体リガンドを結合すると、ケモカイン受容体は関連三量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを伝達し、その他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の活性化、細胞形状の変化、細胞付着分子の増大された発現、脱顆粒、細胞移動の促進、生存及び増殖をもたらす。下記の特徴的なパターンでCCケモカインを結合し、又はそれに応答する少なくとも11種のヒトケモカイン受容体がある: CCR-1 (もしくは"CKR-1"又は"CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruchら, Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A 及びCCR-2B (もしくは"CKR-2A"/"CKR-2B"又は"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (もしくは"CKR-3"又は"CC-CKR-3") [エオタキシン-1, エオタキシン-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiereら, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (もしくは"CKR-4" 又は"CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power ら, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (もしくは"CKR-5"又は"CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sansonら, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (もしくは"CKR-6"又は"CC-CKR-6") [LARC] (Babaら, J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (もしくは"CKR-7"又は"CC-CKR-7") [ELC] (Yoshieら, J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (もしくは"CKR-8"又は"CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano ら, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini ら, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (もしくは"CKR-10"又は"CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Boniniら, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997))  ; 及びCCR31 (もしくは"CKR-11" 又は"CC-CKR-11") [MCP-1, MCP-2, MCP-4]( Schweickart ら, J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000))。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、デコイ受容体CCX-CKR 、D6及びDARC/Duffy だけでなく、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスにより発現されるタンパク質は、ケモカイン受容体の結合特性を示す (Wells 及びSchwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)により総説されている) 。ヒトCCケモカイン、例えば、RANTES 及びMCP-3 は、これらのウイルスによりコードされた受容体によるカルシウムの迅速な動態化を生じ得る。受容体発現は正常な免疫系サーベイランス及び感染に対する応答のサブバージョンを可能にすることにより感染について許容性であり得る。更に、ヒトケモカイン受容体、例えば、CXCR-4、CCR2、CCR3、CCR5及びCCR8は、例えば、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)によるような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用し得る。
【０００５】
ケモカイン受容体は炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患（喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、グレーブ病、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム硬化症を含む）の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR3はとりわけ好酸球、好塩基性細胞、TH2 細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小グリア細胞、星状細胞及び繊維芽細胞で発現される。CCR3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR3のケモカインリガンドが細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の増大されたGTP 交換、増大されたERK リン酸化、増進された受容体内在化、好酸球形状変化、細胞付着分子の増大された発現、細胞脱顆粒、及び移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はまた、例えば、HIV によるCCR3発現細胞の感染をブロックすることにより感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止するのに有益であろう。
それ故、CCR3は重要な標的であり、CCR3の拮抗作用はおそらく炎症性、好酸球性、免疫調節及び感染性の障害及び疾患の治療に有効である (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうして、本発明の基礎となる課題は好ましくは軽減された副作用を有する、CCR3アンタゴニスト（これらは強力なCCR3インヒビターであるだけでなく、CCR3受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である）の提供であった。
驚くことに、式１の置換ピペリジンは副作用、例えば、Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006)により記載されたようなノルエピネフリン (NET)、ドーパミン (DAT)もしくはセロトニン吸収トランスポーター (5-HTT)の抑制、又はDe Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211 (2005) により記載されたような5HT2A、5HT2C もしくはドーパミンD2受容体の抑制、又はDe Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006)により記載されたようなhERGチャンネルの抑制、或いはアルファ1Bアドレナリン作用受容体の抑制をそれ程有しない、CCR3アンタゴニストとして高度に適していることがわかった。
それにもかかわらず、このような化合物は塩基であり、こうして薬物の製造に問題であり得る。何とならば、それらの物理的挙動が好適な医薬形態を見い出すという問題を生じ得るからである。これは安定性、光感受性又は潮解のような構造上の問題だけでなく、例えば、化合物が可溶性ではなく、又は微粉砕のような普通の製造方法に適さない場合には物理的な問題であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今、驚くべきことに、特許請求された式１の化合物の共結晶又は塩が上記薬物を製造するための医薬開発についての充分な基準、例えば、充分な安定性、制御可能な潮解、薬物として有益であるのに充分に高い溶解性、通常の製造方法に有益な固体状態又は充分に特定された結晶形態を満たしていることがわかった。
本発明の主題は式１の化合物と共結晶生成物質との共結晶である。
【化１】
2013542207.tif 000003
1
【０００８】
式中、
R1はC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは１、２又は３、好ましくは１又は２であり、
R2a 及びR2b は夫々独立にＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2、ハロゲンから選ばれ、
R2b.1 はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 はＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 は一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、好ましくは塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは０、0.5 、１、1.5 又は２、好ましくは１又は２であり、
共結晶生成物質がオロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシン、好ましくはアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L-プロリンからなる群から選ばれる。
これらの共結晶はCCR3受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2a.1R2a.2 であり、
R2a.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2a.2がＨ、C1-6-アルキルであり、
R2b がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2、ハロゲンであり、
R2b.1 がＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2a.1R2a.2 であり、
R2a.1 がC1-6-アルキルであり、
R2a.2 がＨであり、
R2b がＨ、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
【００１０】
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、CONR2a.1R2a.2 であり、
R2a.1 がC1-4-アルキルであり、
R2a.2 がＨであり、
R2b がＨ、C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
【００１１】
本発明の別の局面は
R1がC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが１又は２であり、
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2 であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b.2 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
【００１２】
本発明の別の局面は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式１の化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3 、Ｘ及びｊが先に定義されたとおりであり、かつ共結晶生成物質がアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L-プロリンからなる群から選ばれる、式１の化合物の共結晶、又はこれらの水和物もしくは塩酸塩である。
本発明の別の局面は
式1a（式中、R2a 、R2b 、R3、Ｘ及びｊは先に定義されたとおりである）の化合物の共結晶である。
【００１３】
【化２】
2013542207.tif 000004
1a
【００１４】
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル; 好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2 であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b.2 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2 であり、
R2b.1 がC0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の共結晶である。
本発明の別の局面は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の共結晶である。
【００１５】
式１の化合物の遊離塩基 (j = 0)はしばしば無定形であり、共結晶を製造する方法に使用される。それにもかかわらず、式１の化合物の塩が共結晶を製造する方法に好ましい。こうして、本発明の別の局面はR1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記共結晶について定義されたとおりであり、かつ
Ｘが塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、好ましくは塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが０、0.5 、１、1.5 又は２、好ましくは１又は２である、式１の化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記共結晶について定義されたとおりであり、かつ
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、式１の化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記塩について定義されたとおりであり、かつＸが塩化物イオンであり、かつｊが２である、式１の化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記塩について定義されたとおりであり、かつＸがジベンゾイル酒石酸イオンであり、かつｊが１である、式１の化合物の塩である。
本発明の別の局面は
式1a（式中、R2a 、R2b 、R3、Ｘ及びｊは先に定義されたとおりである）の化合物の塩である。
【００１６】
【化３】
2013542207.tif 000005
1a
【００１７】
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b.2 がC1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R2a がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキル、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の塩である。
本発明の別の局面は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、かつ
残りの残基が先に定義されたとおりである、式1aの化合物の塩である。
本発明の別の局面はR1、ｍ、R2a 、R2b 、R3 が上記塩について定義されたとおりであり、かつＸが塩化物イオンであり、かつｊが２である、式1aの化合物の塩である。
本発明の別の局面はR1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記塩について定義されたとおりである、かつＸがジベンゾイル酒石酸イオンであり、かつｊが１である、式1aの化合物の塩である。本発明の別の局面はR1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が上記塩について定義されたとおりであり、かつＸが (S)-(S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-酒石酸イオンであり、かつｊが１である、式1aの化合物の塩である。
【００１８】
上記塩はまたCCR3受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
本発明の別の局面は酸(HX)j （式中、Ｘが塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、好ましくは塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、かつｊが０、0.5 、１、1.5 又は２、好ましくは１又は２である）との下記の実施例の合成の節からの実施例１〜36の化合物の共結晶又は塩であり、共結晶の場合には、共結晶生成物質がオロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシン、好ましくはアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L-プロリンからなる群から選ばれる。
本発明の別の局面は酸(HX)j （式中、Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンであり、かつｊが１又は２である）との下記の実施例の合成の節からの実施例１〜36の化合物の共結晶又は塩であり、共結晶の場合には、共結晶生成物質がアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L-プロリンからなる群から選ばれる。
特に、式１、1aの化合物又は下記の実施例の合成の節からの実施例１〜36の二塩酸塩及び(S)-(S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-酒石酸塩が本発明の好ましい実施例であり、これらが上記共結晶の調製／製造及び／又はCCR3受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物の製造に有益である。
本発明の状況において、ジベンゾイル酒石酸塩が言及されている場合、ジベンゾイル酒石酸塩の好ましい鏡像体は常に(S)-(S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-酒石酸塩である。
本発明の別の局面は式１の化合物を製造するための新規中間体である。これらの中間体は下記の実験の節に記載された市販の遊離体から得られる。
【００１９】
【化４】
2013542207.tif 000006
【００２０】
この状況におけるアポストロフィー' は実験の節に示された構造を与える名称と新規中間体の相違を記号で表す。その相違はR1がCl及びMeに限定され、かつｍが１であることである。
使用された用語及び定義
本発明に特別に定義されていない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、以下の用語はその逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の慣例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最初に呼ばれる基は基の結合位置であり、例えば、置換基“C1-3-アルキル-アリール”はC1-3-アルキル-基（これはコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている）に結合されているアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すのに下位の式に使用されてもよい。
【００２１】
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
“C1-n-アルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-C5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
“C1-n-ハロアルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表し、１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素の中から選ばれたハロゲン原子により置換されている。例として、CH2F、CHF2、CF3 が挙げられる。
“C1-n-アルキレン”という用語（ｎは２〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は-CH2- 、-CH2-CH2- 、-CH(CH3)-、- CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2- 、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3) -、-CH2-CH(CH2CH3)- 、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
【００２２】
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”の定義に定義される基について使用される。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”の定義に定義される基について使用される。
“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３個からｎ個までの炭素原子を含む環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、用語C3-7-シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２３】
調製
式１の化合物の調製
一般構造１により表される、本発明の実施例は、以下に概説される方法１〜６により合成でき、この場合、ｍ、R1、R2a 及びR2b は先に定義されたとおりであり、かつXsはクロロ又はブロモであり、かつＹはメチル又はエチルである。これらの方法はスキームＩに従って合成される中間体Ａに直接又は間接に依存する。特に記述されない場合、出発物質は市販されている。
スキーム I
【００２４】
【化５】
2013542207.tif 000007
【００２５】
方法 1
【化６】
2013542207.tif 000008
【００２６】
方法 2
【化７】
2013542207.tif 000009
【００２７】
方法 3A
【化８】
2013542207.tif 000010
【００２８】
方法 3B
【化９】
2013542207.tif 000011
【００２９】
方法 4
【化１０】
2013542207.tif 000012
【００３０】
方法 5
【化１１】
2013542207.tif 000013
【００３１】
方法 6
【化１２】
2013542207.tif 000014
【００３２】
中間体 A (R1が4-クロロ-3-メチルであることで例示される) の合成
工程 1: アセトニトリル(300 ml) 中の4-クロロ-3-メチルベンジルブロミド (20 g) [文献: J.L. Kelley, J.A. Linn, J.W.T. Selway著, J. Med. Chem. 1989, 32(8), 1757-1763 に従って合成した] 、4-ピペリドン (22 g)、K2CO3 (26 g) を14時間にわたって50℃で加熱する。その懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/ EtOAc 1:1)により精製して中間体 I1 (17.4 g)を得る。
工程 2: 中間体 I1 (10 g) 及びD-H-Glu(OtBu)-OMe (10.8 g) をDMF (200 ml)及びHOAc (5 ml) に溶解する。次いでモレキュラーシーブ (1.0 g，4Å，粉末) を添加し、その懸濁液を一夜撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (37.5 g) を添加し、中間体の生成されたイミンの完全な変換が観察されるまでその懸濁液を撹拌する。塩基性pHをNaHCO3 水溶液の徐々の添加により得、その後に追加の水及びジクロロメタン (500 mL)を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン (500 ml)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して中間体 I2 (19.5 g) を得る。
工程 3: 中間体 I2 (19.5 g,純度74%)をジクロロメタン (40 ml) 及びトリフルオロ酢酸 (20 ml) に溶解する。その溶液を25℃で14時間撹拌し、その後に追加のTFA (40 ml)を添加し、その溶液を更に７時間撹拌し続ける。次いでその反応混合物を真空で濃縮し、トルエンに溶解し、再度濃縮して中間体 I3 (29.5 g)を得る。
【００３３】
工程 4: 中間体 I3 (29 g,純度55%)をジクロロメタン (100 ml) とDIPEA (22 ml) の混合物に溶解する。TBTU (15 g) を添加し、その溶液を30分間撹拌する。次いでジクロロメタン (150 ml) 、水 (100 ml) 及び飽和NaHCO3溶液 (100 ml) を添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン (100 ml) で１回抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮して油を得、次いでこれを逆相HPLCにより分別する。所望の画分を真空で濃縮し、次いで塩基性pHをNaHCO3 溶液の添加により調節し、次いで生成物をジクロロメタンで抽出して中間体 I4 (8.1 g)を得る。
工程 5: 中間体 I4 (7g) をジオキサン (50 ml)に溶解する。LiOH (2.5M 水溶液, 23 ml)及び水 (20 ml)を添加し、室温で一夜撹拌する。その溶液を4N HCl水溶液で酸性にし、次いで真空で濃縮する。残渣を水、アセトニトリル及び少量のジオキサンに溶解し、凍結乾燥して中間体 A (10.4 g, 純度71%)を得る。
【００３４】
中間体 A (R1が4-クロロ-3-メチルであることで例示される) への別の経路
工程 1: 4-クロロ-3-メチルベンジルクロリド (85.7 g) 、4-ピペリドン-水和物-塩酸塩 (80.5 g)及びK2CO3 (141.8 g)をジオキサン／水の1:1 混合物(600 ml)中で3.5 時間にわたって加熱し、還流する。その懸濁液を室温に冷却し、水 (200 ml)を添加する。その後、その混合物をトルエン (2 x 400 ml) で抽出する。合わせた有機相を食塩水 (2 x 400 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。蒸発、乾燥した後、中間体 I1 [110.8 g, Rf = 0.27 (TLC, シリカ, PE/EtOAc = 7:3)]を得る。
工程 2+3+4: D-H-Glu(OMe)-OMe*HCl (11.4 g) 及び中間体 I1 (11.4g) をDMF (35 ml) に溶解し、室温で２時間撹拌する。次いで、DMF (40 ml) 中のNaBH(OAc)3 (36.8 g) の溶液を15℃以下で添加する。その混合物を室温に温め、30分間撹拌する。今、下記の式I3'-Meの化合物を単離することができ、
【化１３】
2013542207.tif 000015
I3'-Me
【００３５】
又は中間体生成物を単離しないでAcOH (0.3 ml) を添加し、その混合物を1.5 時間にわたって105 ℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、冷水 (188 ml) を添加する。pHをNaOH (水中50% 溶液) の添加によりpH = 8に調節する。最後に、その混合物をtert-ブチルメチルエーテル (3 x 75 ml)で抽出し、合わせた有機相を食塩水 (1 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。蒸発、乾燥後に、中間体 I4 [15.9 g, ee = 98.3%, Rf = 0.30 (TLC, シリカ, トルエン/EtOH = 85:15)]を得る。
工程 5: 中間体 I4 (150.3 g)をMeOH (526 ml)に溶解し、4N NaOH (145.7 ml) を添加し、その混合物を２時間にわたって加熱して還流する。その後、MeOHを蒸留して除き、水 (500 ml) を添加する。その混合物をtert-ブチルメチルエーテル (2 x 300 ml)で抽出する。水相を水 (402 ml) で希釈し、pHを4N HCl の添加によりpH=6.5 に調節する。その懸濁液を５℃に冷却し、更に２時間撹拌する。最後に、その混合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて中間体 A [107.8 g，ee ≧ 99.0%, m.p.: 260 ± 3℃, Rf = 0.2 (TLC, シリカ, トルエン/EtOH = 9:1)] を得る。
【実施例】
【００３６】
実施例の合成
方法 1 による実施例の合成(R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a がエチルであり、R2b がN,N-ジメチルカルボキサミドであり、XSがブロモであり、Ｙがメチルであることで例示される).
工程 1: 中間体 Aを、そのN,N-ジイソプロピルエチルアミン塩 (500 mg) として、不活性雰囲気下で乾燥DMF (7 ml)中で懸濁させ、TBTU (836 mg) 続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.53 ml) を添加する。室温で１時間撹拌した後、ヘキサメチルジシラザン (0.44 ml) を添加し、その混合物を６時間撹拌する。TBTUの更なる部分 (334 mg)及びヘキサメチルジシラザン(0.22 ml) を添加し、その反応液を更に18時間撹拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とEtOAc の間に分配する。層を分離し、水相をEtOAc で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (20 gのイソルート（登録商標）シリカゲルカートリッジ; 溶離剤: ジクロロメタン/MeOH/NH4OH 95/5/0.5) により精製してI5 (295 mg) を得る。UPLC (Rt) = 1.24分 (方法 M)
工程 2: シトラジン酸 (15 g) の撹拌溶液にオキシ臭化リン(45 g)を添加し、その混合物を140 ℃に加熱する。14時間後、その混合物を０℃に冷却し、MeOH (100 ml) を激しい撹拌下で慎重に添加する。次いでその混合物を冷却 (0℃) 炭酸ナトリウム水溶液 (1M, 500ml)に注ぎ、クロロホルム (500 ml) を添加する。その２相混合物を濾過し、有機層を分離する。木炭で濾過した後、その溶液を真空で濃縮する。残渣をMPLC (ジクロロメタン:MeOH 100:3 〜100:6)により精製して2,6-ジブロモイソニコチン酸メチル(13.7 g)を得る。HPLC (Rt) = 1.62 (方法 D) アルゴン雰囲気下のジオキサン (30 ml)中のI5 (2.6 g)の撹拌溶液に2,6-ジブロモイソニコチン酸メチル(2.2g)、酢酸パラジウム (167mg)、キサントフォス(432mg) 及びCs2CO3 (5.6g) を添加し、その混合物を１時間還流する。その混合物を室温に冷却し、次いで水に添加し、EtOAc で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させる。粗生成物をHPLC (方法 E) により精製してI6 (0.6 g)を得る。
【００３７】
工程 3: アルゴン雰囲気下のジオキサン (10 ml) 中のI5 (500mg) の撹拌溶液に1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (65 mg) 及びジエチル亜鉛(ヘキサン中1M, 1.1 ml) を添加する。その混合物を２時間還流し、次いで室温に冷却する。次いでそれをNH4Cl(水溶液) で反応停止し、EtOAc で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させてI7を得る。
工程 4: (中間体 Aの合成における工程５についての操作を50℃の反応温度で利用する) I8 を得る (137 mg)。HPLC (Rt) = 1.32分 (方法 D)
工程 5: DMF (10 ml)中のI8 (800mg)の撹拌溶液にTBTU (772 mg) 、DIPEA (0.7 ml) 及びジメチルアミン (0.36 g)を添加する。２時間後、その反応を水で停止し、EtOAc で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて実施例25 (410mg)を得る。HPLC (Rt) = 1.32分 (方法 D)
【００３８】
方法 2による実施例の合成 (R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a が水素であり、R2b がN-メチルカルボキサミドであり、Ｙがエチルであることで例示される)
工程 1: ジクロロメタン (5 ml) 中の中間体 A (0.48 g) の撹拌溶液に塩化オキサリル (ジクロロメタン中2M, 2.5 ml) を添加する。２時間後、その反応混合物を減圧で濃縮する。ピリジン (1 ml) 及びジオキサン (2 ml) 中の2-アミノ-イソニコチン酸エチルエステル (0.51 g) の懸濁液をその反応混合物に添加し、これを10分間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮してI7 (0.3 g)を得る。HPLC (Rt) = 1.37分 (方法 D)
工程 2:(中間体 Aの合成における工程５についての操作を利用した)
I8を得た (55 mg)。HPLC (Rt) = 1.23分 (方法 D)
工程 3: 室温のI8 (55 mg)の撹拌溶液にHATU (60 mg)、DMF (1 ml)及びDIPEA (0.07 ml) を添加する。５分後、メチルアミン (THF 中2M, 0.2 ml) を添加する。更に５分後に、水を添加し、その混合物をTFA で酸性にする。粗生成物をHPLCにより精製して実施例8 (50 mg) を得る。HPLC (Rt) = 1.22分 (方法 D)
また、工程１に妥当な2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸メチルエステルを以下のように調製する。
工程 a: 2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸 (9 g)、アンモニア水溶液 (44 ml)、Cu(II)SO4 (0.9 g)及び硫化ナトリウム (0.32 g)をオートクレーブに添加し、一夜にわたって155℃に加熱する。粗生成物を水中で懸濁させて2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸 (3.6 g) を得る。HPLC: Rt = 0.37 分(方法 D)
工程 b: MeOH 50 mlに塩化アセチル (3 ml) を室温で滴下して添加する。15分後、2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸 (2.3 g) を添加し、その混合物を50℃で一夜撹拌する。その溶液を濃縮した後、得られる残渣をアセトン中で懸濁させ、次いで濾過し、真空で50℃で乾燥させて2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸メチルエステル (4.1g)を得る。HPLC: Rt = 0.91 分(方法 D)
【００３９】
方法 3A による実施例の合成(R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a がメチルであり、R2b がN,N-ジメチルカルボキサミドであることで例示される)
工程 1: 中間体 A (8.30 g) 、2-アミノ-6,N,N-トリメチルイソニコチンアミド (4.24 g)及びNEt3 (43 ml)を無水THF (66 ml) 中で混合し、55℃に加熱する。T3P (EtOAc 中50％の溶液, 56 ml)を添加し、その反応混合物を１時間撹拌する。室温に冷却した後、EtOAc (66 ml) 及び水 (50 ml)を添加する。相を分離し、水相をEtOAc (1 x 50 ml) で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過後に、溶媒を真空で除去して実施例11 [9.78g, Rf = 0.55 (TLC, シリカ, トルエン/EtOH = 3:2)]を得る。
ジベンゾイル酒石酸塩の合成
実施例11 (200 mg) 、EtOH (0.8 ml)及び水 (0.4 ml) を混合し、70℃に加熱する。EtOH (0.6 ml)及び水 (0.6 ml) 中の(S)-(S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-酒石酸 (175 mg) の溶液を添加する。室温に冷却した後、沈澱を濾過し、EtOH/H2O (7:3) で洗浄し、乾燥させて実施例11の (S)-(S)-(+)-2,3-ジベンゾイル-酒石酸塩 (200 mg)を得る。
【００４０】
方法 3B による実施例の合成(R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a がメチルであり、R2b がN,N-ジメチルカルボキサミドであることで例示される)
工程 1: 中間体 A (73.3g)及びNEt3 (117 ml) を乾燥THF (440 ml)中で混合し、T3P (EtOAc 中50％の溶液, 246 ml)を添加する。その混合物を30分間にわたって50℃に温め、2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸メチルエステル (34.7 g)を添加する。一夜撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、水 (440 ml)及び4N NaOH (52 ml)を添加する。相を分離し、水相をiPrOAc (2 x 220 ml)で抽出する。合わせた有機相を水 (2 x 220 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて中間体 I11 [99.1 g, m.p.: 155 ± 3℃, Rf = 0.29 (TLC, シリカ, トルエン/EtOH = 85:15)]を得る。
【００４１】
【化１４】
2013542207.tif 000016
I11
【００４２】
工程 2: 中間体 I11 (138.6 g) をiPrOH (415 ml) 中で懸濁させ、NaOH (水中50％の溶液, 14.5 ml)を添加する。その混合物を１時間にわたって55℃に加熱する。その後、溶媒を真空で除去し、残渣をiPrOH (2 x 200 ml)及びMeTHF (1 x 500 ml)とともに同時蒸留する。次いで、乾燥MeTHF (701 ml)、Me2NH (THF 中2M溶液, 208 ml) 及びNEt3 (117 ml)を添加し、その混合物を50℃に温める。T3P (EtOAc 中50％の溶液, 327.4 ml)を添加し、その反応混合物を50℃で更に1.5 時間撹拌する。室温に冷却した後、水 (818 ml) を添加する。相を分離し、水相をiPrOAc (2 x 281 ml) で抽出する。合わせた有機相を水 (2 x 281 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させる。残渣 (粗実施例11) をアセトン (1.46 L) に溶解し、HCl (EtOAc 中2.98 M 溶液, 240 ml) を投与する。その懸濁液を室温で１時間撹拌する。沈澱を濾過し、アセトン (100 ml) で洗浄し、50℃で30分間にわたってアセトン (1.53 L) と無水EtOH (180 ml) の混合物中で懸濁させる。次いでその懸濁液を10℃に冷却し、30分間撹拌する。沈澱を濾過し、冷アセトン (200 ml) で洗浄し、強制乾燥して実施例11を二塩酸塩 (117g，ee ≧ 99.9 %, m.p.: 194 ± 5℃)として得、必要により生成物がまた特定の融点を有しないで実施例11の二塩酸塩の水和物として存在してもよい。
【００４３】
2-アミノ-6,N,N-トリメチルイソニコチンアミドの合成
工程 1: 2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 [文献: Sperber ら著, JACS 1959, 81, 704-707] (96.1 g)をトルエン (480 ml)中で懸濁させ、DMF (0.5 ml) を添加する。85℃に温めた後、SOCl2 (61.5 ml) を投与する。その反応混合物を1.5 時間にわたって加熱して還流し、次いで室温に冷却する。真空での溶媒及び過剰の試薬の除去後に、残渣をトルエン (2 x 200 ml) とともに同時蒸留し、最後にトルエン (300 ml)に溶解する。その後に、先に調製した溶液を10℃以下でMe2NH (THF 中2M溶液, 336 ml) とNEt3 (94 ml)の混合物に添加する。その混合物を室温に温め、更に30分間撹拌する。水 (300 ml)を添加し、その混合物をトルエン (3 x 200 ml) で抽出する。合わせた有機相を食塩水 (1 x 200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油状残渣をn-ヘプタン (288 ml) で処理し、種を添加する。室温で30分間撹拌した後、沈澱を濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて中間体 I12 [93.7 g, m.p. : 85 ± 3℃, Rf = 0.22 (TLC, シリカ, PE/EtOAc = 1:1)]を得る。
【００４４】
【化１５】
2013542207.tif 000017
I12
【００４５】
工程 2: 中間体 I12 (26.7 g) 、Cs2CO3 (70 g) 、Pd(OAc)2 (302 mg) 及び (2-ビフェニル)-ジ-tert.-ブチルホスフィン (0.92 g) を無水ジオキサン (270 ml)中で混合し、ベンジルアミン (22.3 ml) を添加する。その反応混合物を一夜にわたって100 ℃に加熱し、室温に冷却し、濾過する。HCl 水溶液(2M, 100 ml) を添加し、その混合物をt-ブチルメチルエーテル (70 ml)で抽出する。水相にNaOH (4N, 55 ml) を添加する。tert-ブチルメチルエーテル (3 x 70 ml)による抽出後に、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて中間体 I13 [23.0 g, m.p. : 124 ± 3 ℃, Rf = 0.20 (TLC, シリカ, PE/EtOAc = 2:3)]を得る。
【００４６】
【化１６】
2013542207.tif 000018
I13
【００４７】
工程 3: 中間体 I13 (37.0 g) 及びPd(OH)2/C を無水EtOH (185 ml) 、及びAcOH (16 ml)中で懸濁させる。その混合物を完全消費まで70℃及び4.2kg/cm2(60psi)で水素化する。その混合物を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。残っている残渣をジクロロメタン (250 ml) に溶解し、Na2CO3溶液 (水中10%, 150 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過そして蒸発後に、2-アミノ-6,N,N-トリメチルイソニコチンアミド I14 を単離する [22.2 g, m.p.: 168 ± 3℃, Rf = 0.15 (TLC, シリカ, NEt3/PEで失活, EtOAc)]。
【００４８】
【化１７】
2013542207.tif 000019
I14
【００４９】
別法: 中間体 I12 (26.6 g) 、Cs2CO3 (48.9 g) 、ベンゾフェノンイミン (25.0 g) 、Pd(OAc)2 (0.60 g) 及びラセミ体のBINAP (4.52 g)をトルエン (266 ml) 中で懸濁させ、２日間にわたって100 ℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、濾過する。4N HCl (67 ml)を濾液に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌する。水 (67 ml)を添加し、相を分離する。有機相を水 (50 ml)で抽出する。合わせた水相をトルエン (100 ml) で洗浄する。4N NaOH (70 ml) の添加後に、アルカリ性水相をCH2Cl2 (4 x 100 ml) で抽出する。合わせた有機相を食塩水 (100 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。蒸発、乾燥後に、2-アミノ-6,N,N-トリメチルイソニコチンアミド I14 を単離する [22.1 g, Rf = 0.15 (TLC, シリカ, NEt3/PEで失活, EtOAc)] 。
上記ベンジルアミン (工程１中のように) 又はベンゾフェノンイミン (別法中のように) に代えて、CH3CONH2 又はCF3CONH2 のような更なるＮ源を2-アミノ-6,N,N-トリメチルイソニコチンアミドの合成に使用し得る。
【００５０】
方法 4による実施例の合成 (R1が3-メチル-4-クロロであり、R2a がシクロプロピルであり、R2b がN,N-ジメチルカルボキサミドであり、Ｘがブロモであり、かつＹがメチルであることで例示される)
工程 1: 室温のTHF (3 ml) 中のI6 (90 mg) の撹拌溶液にLiOH (10% の水溶液; 0.05 ml)を添加する。１時間後にその反応液を30℃に加熱し、更に30分後に、減圧で濃縮してI9 (110 mg) を得る。HPLC (Rt) = 1.34分 (方法 D)
工程 2: 室温の数滴のDMF を含むジクロロメタン (5 ml) 中のI9 (80 mg)の撹拌溶液にHATU (110 mg) を添加する。45分後にジメチルアミン (0.014 ml) を添加し、その混合物を２時間撹拌した。追加のHATU (110 mg) 及びジメチルアミン (1 ml) を添加し、２時間後にその反応液を水／ジクロロメタンに添加し、相をイソルートHMN カートリッジにより分離する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させる。残渣をHPLCで精製してI10 (20 mg) を得る。HPLC (Rt) = 1.32分 (方法 D)
工程 3: アルゴン雰囲気下の-78 ℃のTHF 中のブロモシクロプロパン (0.039 ml) の撹拌溶液にt-ブチルリチウム (0.056 ml) を滴下して添加する。25分後に、シクロプロピル亜鉛ブロミド(THF 中0.5M, 0.096 ml) を添加し、その混合物を室温に温める。１時間後に、I10 (23 mg) 及び1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム (II) (3 mg) を添加する。更に35分後に、更なるシクロプロピル亜鉛ブロミド(THF 中0.5M, 0.096 ml)を添加し、１時間後に更なるシクロプロピル亜鉛ブロミド (THF 中0.5M, 0.096 ml) を添加し、その混合物を一夜撹拌する。更なるシクロプロピル亜鉛ブロミド (THF 中0.5M, 0.24 ml)を添加し、４時間後にその混合物をTHF で希釈し、濾過する。HPLCで精製して実施例32 (7 mg) を得る。HPLC (Rt) = 1.34分 (方法 D)
【００５１】
方法 5による実施例の合成 (R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a がメトキシであり、R2bがN,N-ジメチルカルボキサミドであり、Ｙがメチルであることで例示される)
工程 1: MeOH (20 ml)中のナトリウムメトキシド (375 mg) 及び2,6 ジブロモ-イソニコチン酸メチル(1.0 g) の溶液をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって130 ℃で加熱する。次いで追加のナトリウムメトキシド (281mg)を添加し、加熱を130 ℃で更に15分間続ける。次いで濃硫酸 (1.86 ml)をその反応混合物に添加し、得られる懸濁液を80-85 ℃で４時間加熱する。室温に冷却した後、その混合物を氷冷炭酸ナトリウム水溶液 (100 mL) に注ぎ、ジクロロメタン (100 ml) で抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をMPLC (ジクロロメタン:MeOH = 100:3 〜100:5)により精製して2-ブロモ-6-メトキシイソニコチネート (497 mg)と相当するトリメチルシトラジン酸 (213 mg) の7:3 混合物710 mg を得る。HPLC (Rt) = 1.66 分(方法 D)  次いでこの混合物を方法１における工程２と同様の操作で使用する。
工程2+3: (方法２の夫々の工程２，３と同様にして行なう)
実施例26 (7 mg) を得る。HPLC (Rt) = 1.29分 (方法 D)
【００５２】
方法 6による実施例の合成 (R1が4-クロロ-3-メチルであり、R2a がエチニルであり、R2b がN,N-ジメチルカルボキサミドであり、Ｘがブロモであり、Ｙがメチルであることで例示される)
工程 1: アルゴン雰囲気下の室温のTHF (20 ml) 中のI6 (3.5 g)の溶液にTEA (2 ml)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド(219 mg) 及びヨウ化銅 (I) (59 mg) 続いてトリメチルシリルアセチレン(1 ml)を添加する。一夜撹拌した後、その混合物を氷水に添加し、EtOAc で抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー (95:5 ジクロロメタン:MeOH) にかけてI15 (3 g) を得る。Rf (95:5 ジクロロメタン:MeOH) 0.22
工程 2: 室温のジオキサン (30 ml) 中のI15 (3 g)の撹拌溶液にLiOH (1M水溶液, 10.4 ml)を添加する。２時間後、HCl (1M水溶液) を中性pHまで添加し、得られる懸濁液を濾過し、乾燥させる。HPLCで精製してI8 (R2a がエチニルである) (2.3 g) を得る。HPLC (Rt) = 1.31分 (方法 D)
工程 3: (方法２の工程３と同様にして行なう)
実施例34 (210 mg)を得る。HPLC (Rt) = 1.23 分 (方法 E)
下記の実施例を上記方法に従って合成し得る。
【００５３】
【化１８】
2013542207.tif 000020
【００５４】
2013542207.tif 000021
【００５５】
2013542207.tif 000022
【００５６】
2013542207.tif 000023
【００５７】
2013542207.tif 000024
【００５８】
2013542207.tif 000025
【００５９】
2013542207.tif 000026
【００６０】
2013542207.tif 000027
【００６１】
共結晶の実施例
本発明のその他の特徴及び利点が本発明の原理を、例として、説明する下記の一層詳細な実施例から明らかになるであろう。
式１の化合物の二塩酸塩から出発する共結晶の合成: 等モル量の式１の一種の化合物、好ましくは上記実施例１〜36の一種の二塩酸塩、及び適当な共結晶生成物質（オロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシンから選ばれる）を80-50 ℃の適当な溶媒（例えば、2-ブタノン、アセトン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルの中から選ばれる）中で合わせた。10-60 分撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、必要とされる場合には追加の溶媒を添加してその混合物の撹拌を促進した。最後に、固体を濾過により回収し、適当な有機溶媒で洗浄し、次いで真空で乾燥させて相当する共結晶を得た。
【００６２】
式１の化合物の遊離塩基から出発する共結晶の合成: 等モル量の式１の一種の化合物、好ましくは上記実施例１〜36の一種の遊離塩基、適当な共結晶生成物質（オロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシンから選ばれる）及び塩酸（1.5-2 当量）を適当な溶媒（例えば、2-ブタノン、アセトン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルの中から選ばれる）中で合わせ、その混合物を80-50 ℃にセットした。10-60 分撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、必要とされる場合には追加の溶媒を添加してその混合物の撹拌を促進した。最後に、固体を濾過により回収し、適当な有機溶媒で洗浄し、次いで真空で乾燥させて相当する共結晶を得た。
例示された共結晶及び塩の分析
結晶性共結晶形態及び塩を、CuKα1放射線を使用してつくられた、Ｘ線粉末回折パターン（これは特定の度２θ（±0.05度２θ）におけるピークを含む）により特性決定した。
本発明の範囲内で、位置感受性検出器(OED) 及びＸ線源としてのCuアノード（CuKα1放射線、λ＝1,54056Å、40kV、40mA）を取り付けたトランスミッションモードのSTOE-STADI P-ディフラクトメーターを使用して、Ｘ線粉末回折パターンを記録する。
表：実施例11及び夫々の共結晶生成物質(ccf) から得られた共結晶についての４種の最高の特徴的なＸ線粉末回折ピーク
【００６３】
【表１】
2013542207.tif 000028
【００６４】
表：実施例11の塩についての４種の最高の特徴的なＸ線粉末回折ピーク (#メチル-イソブチル-ケトン)
【表２】
2013542207.tif 000029
【００６５】
薬理学的パート
別の局面において、本発明はＧタンパク質共役受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を証明又は測定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用し得ることにより、これらの受容体であると考えられないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
CCR3 受容体結合試験はヒトケモカイン受容体CCR3 (hCCR3-C1細胞) でトランスフェクトされたK562細胞系 (骨髄性白血病芽細胞) に基づく。hCCR3-C1 細胞を窒素分解により分断することにより細胞膜を調製した。その製剤を400gで４℃で30分間にわたって遠心分離した。上澄みを新しいチューブに移し、続いて48000gで４℃で１時間にわたって第二の遠心分離を行なった。膜をウシ血清アルブミンを含まないSPA インキュベーション緩衝液 (25mM HEPES, 25mM MgCl2 6xH2O, 1mM CaCl2 2xH2O) 中で再度懸濁させ、単一使用ニードル (Terumo, 23Gx1”) に通すことにより均一にした。膜を-80℃でアリコート中に貯蔵した。
【００６６】
CCR3 受容体結合アッセイをラジオリガンド組換えヒト125ヨウ素-エオタキシン-1を用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA) デザインで行なった。hCCR3 C1細胞の細胞膜を再度単一使用ニードル (Terumo, 23Gx1”) に通すことにより均一にし、96ウェル・ミクロタイタプレート(1450-514, パーキン・エルマー) 中で好適な濃度(0.5 -10 μg タンパク質/ウェル) でSPA インキュベーション緩衝液中で希釈した。SPA アッセイを200μl の最終容積を有するSPA インキュベーション緩衝液及び最終濃度の25mM HEPES 、25mM MgCl2 6xH2O、1mM CaCl2 2xH2O 及び0,1% ウシ血清アルブミン中でセットアップした。そのSPA アッセイ混合物は60 μl の膜懸濁液、80 μl の麦芽アグルチニン被覆PVT ビーズ(有機シンチレーター, GE Healthcare, RPNQ-0001) 0,2 mg/ウェル) 、40 μl の組換えヒト125ヨウ素-エオタキシン-1 (Biotrend)（ウェル当り30.000 dpm の最終濃度にSPA 緩衝液中で希釈された）、及び20 μl の試験化合物(DMSO 希釈液に溶解された) を含んでいた。そのSPA アッセイ混合物を室温で２時間インキュベートした。結合放射能をシンチレーションカウンター (Micro Beta "Trilux", Wallac) で測定した。未標識組換えヒトエオタキシン-1(Biotrend, Cat #300-21) 又は基準化合物を添加することにより、完全結合（ディスプレーサーを添加しなかった、Bo）及び非特異的結合 (NSB)のための対照を入れた。
試験化合物のアフィニティーの測定を所定の化合物濃度における完全結合(Bo)又は試験化合物の存在下の結合(B)からの非特異的結合 (NSB) の引き算により計算した。NSB 値を100抑制％に設定した。Bo-NSB 値を0抑制％に設定した。
【００６７】
解離定数Ki を質量作用に基づくプログラムの法則"easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)) を使用して0.1 〜10000nM の用量範囲にわたって幾つかの化合物濃度で得られた実験データの反復フィッティングにより計算した。
ケモカイン受容体活性のインヒビターとしての本発明の化合物の実用性は当業界で知られている方法、例えば、Ponath ら, J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996) 及びUguccioni ら, J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997) により開示された、CCR3リガンド結合のためのアッセイにより実証し得る。関係する受容体を発現するための細胞系として、ケモカイン受容体を自然に発現するもの、例えば、EOL-3 又はTHP-1 、化学薬剤又はタンパク質薬剤の添加によりケモカイン受容体を発現するように誘導されるもの、例えば、存在するインターロイキン-5と一緒の酪酸で処理されたHL-60 又はAML14.3D10 細胞、又は組換えケモカイン受容体を発現するように操作された細胞、例えば、L1.2、K562、CHO 又はHEK-293細胞が挙げられる。最後に、Hansel ら, J. Immunol. Methods, 145,105-110 (1991) により記載された方法を使用して分離された、血液又は組織細胞、例えば、ヒト末梢血好酸球が、このようなアッセイに利用し得る。特に、本発明の化合物は上記アッセイでCCR3受容体に結合する活性を有し、エオタキシン-1、エオタキシン-2、エオタキシン-3、MCP-2 、MCP-3 、MCP-4 又はRANTESを含む、CCR3リガンドによるCCR3の活性化を抑制する。
本明細書に使用される“活性”は上記アッセイで測定される場合の抑制で１μMで50％以上の抑制を示す化合物を意味することが意図されている。このような結果がCCR3受容体活性のインヒビターとしての化合物の固有の活性を示す。
Ki 値は以下のとおりである (ヒトCCR3-受容体におけるヒトエオタキシン-1):
【００６８】
【表３】
2013542207.tif 000030
2013542207.tif 000031
【００６９】
適応
上記式１の化合物の共結晶及び塩はCCR3受容体の活性が関係する疾患の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
呼吸器又は胃腸の病気の多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患、関節の炎症性疾患及び鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患（喘息及びアレルギー性疾患を含む）、好酸球性疾患、病原性微生物（定義によれば、ウイルスを含む）による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、異常に高められた新生血管形成と関連する疾患、例えば、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療のための薬物の製造が好ましい。加齢黄斑変性は世界中の盲目の主たる原因である。AMD の殆どの盲目は脈絡膜の新生血管形成による網膜の侵食から生じる。CCR3はAMD 患者の脈絡膜の新生血管内皮細胞中で特に発現される。AMD レーザー損傷により誘発される脈絡膜の新生血管形成についてしばしば使用されるマウス動物モデルでは、それがCCR3 又はCCR3 リガンドの遺伝的減少によるだけでなく、坑CCR3 抗体又はCCR3 アンタゴニストによるマウスの治療により減少された (Takeda ら, Nature 2009, 460(7252):225-30)。
【００７０】
例えば、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、多年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ワイル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患 (ILD) (例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 非アレルギー性喘息; 運動誘発気管支収縮; 全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して） 、汚染されたトリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、虫刺されアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫血小板減少症 (成人ITP 、新生児血小板減少症、小児ITP)、免疫溶血性貧血 (自己免疫及び薬物誘発) 、エバンス症候群 (血小板及び赤血球免疫血球減少) 、新生児のRh疾患、グッドパスチャー症候群 (坑GBM 疾患) 、腹腔自己免疫心筋症、若年発症糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 移植片拒絶 (例えば、移植における)（同種異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む）; 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬 (T細胞媒介乾癬を含む) 及び炎症性皮膚炎、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎 (例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎); 結節性紅班; 好酸球筋炎, 好酸球筋膜炎; 皮膚又は器官の白血球浸潤による癌; 慢性閉塞性肺疾患、加齢黄斑変性 (AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び／又は治療のための薬物の製造が最も好ましい。
【００７１】
治療の方法
それ故、本発明は喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物（これは、定義により、ウイルスを含む）による感染症、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、加齢黄斑変性 (AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療に有益である上記式１の化合物の共結晶及び塩に関する。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の一つ以上の機能を抑制する本化合物の共結晶又は塩は炎症、感染性疾患又は異常に高められた新生血管形成を抑制（即ち、軽減又は予防）するのに投与し得る。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、成長因子、ヒスタミンの）又は炎症の媒介物質放出、CCR3発現細胞の生存又は増殖が抑制される。例えば、炎症部位（例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における）への好酸球浸潤が本方法に従って抑制し得る。特に、以下の実施例の共結晶又は塩は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR3受容体を発現する細胞の活性化及び移動をブロックする際に活性を有する。別の場合には、内皮増殖及び新生血管形成が抑制（即ち、軽減又は予防）し得る。結果として、即ち、網膜の異常に高められた新生血管形成が、抑制される。
霊長類、例えば、ヒトに加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はトリ種の如きその他の種で実施し得る。上記方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の抑制が所望される、哺乳類、雄又は雌である。
【００７２】
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の疾患又は症状として、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ワイル症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患 (ILD) (例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 慢性閉塞性肺疾患（ライノウイルス誘発再燃を含む）; 全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して） 、汚染されたトリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、虫刺されアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 移植片拒絶 (例えば、移植における)（同種異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む）; 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬 (T細胞媒介乾癬を含む) 及び炎症性皮膚炎、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎 (例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎);好酸球筋炎, 好酸球筋膜炎; 皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症反応が抑制されるその他の疾患又は症状（再潅流障害、アテローム硬化症、或る種の血液悪性、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含むが、これらに限定されない）が治療し得る。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の炎症性疾患又は症状として、HIV が挙げられるが、それに限定されない。
また、異常に高められた新生血管形成と関連する疾患、例えば、加齢黄斑変性(AMD) 、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫が治療し得る。
【００７３】
別の局面において、本発明はＧタンパク質共役受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を証明又は決定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造上の別型として利用し得ることにより、ケモカイン受容体であると考えられないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これが相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
【００７４】
組み合わせ
上記式１の化合物の共結晶及び塩はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式１の化合物は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、β2-アドレノレセプター-アゴニスト（短期作用及び長期作用）、坑コリン作用薬（短期作用及び長期作用）、坑炎症ステロイド（経口及び局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、ドーパミンアゴニスト、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4受容体 (BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3-受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK 、ZAP-70 、FYN 、BTK 又はITK、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症剤 (NSAID)、CRTH2アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4 アンタゴニスト、CCR1 アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR30 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR3 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビター、Toll様受容体(TLR) モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRP アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFαアンタゴニスト、坑TNF 抗体、坑GM-CSF 抗体、坑CD46抗体、坑IL-1 抗体、坑IL-2抗体、坑IL-4抗体、坑IL-5抗体、坑IL-13抗体、坑IL-4/IL-13抗体、坑TSLP抗体、坑OX40抗体、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、VEGFインヒビターだけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせが挙げられる。
【００７５】
ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、CRTH2 インヒビター、5-LO-インヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びSYK-インヒビターだけでなく、２種又は３種の活性物質の組み合わせ、即ち
・ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・坑コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・PDE4-インヒビターとCRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・CRTH2-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト
が好ましい。
【００７６】
医薬形態
式１の化合物の共結晶又は塩を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液及び粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量％から90質量％まで、好ましくは0.1 質量％から50質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物は遅延放出を得るために、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して幾つかの層からなってもよい。
【００７７】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００７８】
経口使用のために、錠剤は明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
式１の化合物の共結晶又は塩を投与するために、本発明によれば吸入に適している製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エーロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又はすぐに使用できる無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次のパートに更に詳しく記載されている。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は１の共結晶又は塩をそれ自体又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましく、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に（専らではなく）好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００７９】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250 μｍまで、好ましくは10〜150 μｍ、最も好ましくは15〜80μｍの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが時折適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、微粉砕された活性物質１が、賦形剤混合物に添加される。成分を一緒に粉砕し、微粉砕し、最後に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エーロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の１の共結晶及び／又は塩を含んでもよい。１の共結晶及び／又は塩は別々の製剤又は共通の製剤中に含まれてもよく、その中で１の共結晶又は塩が両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、その他が分散されている。吸入エーロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合して使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤誘導吸入エーロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記本発明の噴射剤誘導吸入エーロゾルは当業界で知られている吸入器 (MDI = 計量投薬吸入器)を使用して投与されてもよい。
【００８０】
更に、本発明の活性物質１は噴射剤を含まない溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べられるエタノールの相対比率は制限されないが、その最大が好ましくは70容量％まで、更に特別には60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。容積の残部は水で構成される。１の共結晶又は塩を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して、２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
所望により、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸 (EDTA) 又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100 mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml 未満、更に好ましくは20mg/100ml 未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0 〜10mg/100ml である吸入可能な溶液が好ましい。補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために生理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得る薬理学上許される物質を表す。好ましくは、これらの物質は薬理学的作用を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的作用を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しない。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する防腐剤、風味料、ビタミン、及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
【００８１】
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術から知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50 mg/100 mlまで、更に好ましくは５〜20 mg/100 mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び１の共結晶又は塩に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμgの範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物の共結晶又は塩はまたμｇ範囲より上で有効に使用し得る。その場合、用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのもの（それらが式１の化合物の共結晶又は塩を含むことを特徴とする）、特に吸入により投与し得る上記医薬製剤に関する。
以下の製剤の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤の実施例
【００８２】
A)            錠剤                      錠剤当り
活性物質１                100 mg
ラクトース                140 mg
トウモロコシ澱粉          240 mg
ポリビニルピロリドン       15 mg
ステアリン酸マグネシウム    5 mg
500 mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤にプレスする。
B)            錠剤                              錠剤当り
活性物質１                        80 mg
ラクトース                        55 mg
トウモロコシ澱粉                 190 mg
微結晶性セルロース                35 mg
ポリビニルピロリドン              15 mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23 mg
ステアリン酸マグネシウム           2 mg
400 mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【００８３】
C)            アンプル溶液                      
活性物質１                  50 mg
塩化ナトリウム              50 mg
注射用の水                   5 ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH 5.5 〜6.5 で溶解し、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張にする。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、熱シールする。アンプルは活性物質5 mg、25mg及び50mgを含む。
D)              計量エーロゾル
活性物質１                        0.005
ソルビタントリオレエート          0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び  
TG134a : TG227 2:1                100添加
その懸濁液を計量弁を備えた通常のエーロゾル容器に移す。懸濁液50μlが夫々の始動で放出されることが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量（例えば、0.02質量％）で放出されてもよい。
【００８４】
E)              溶液(mg/100ml)
活性物質１            333.3 mg
塩化ベンザルコニウム   10.0 mg
EDTA                   50.0 mg
HCl (1N)              添加pH 2.4
この溶液は通常の方法で調製し得る。
F)              吸入可能な粉末
活性物質１                12 μg
ラクトース一水和物        25mg添加
その吸入可能な粉末を通常の方法で個々の成分を混合することにより調製する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月20日(2013.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013542207.tif 000041
1
（式中、
R1はC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは１、２又は３であり、
R2a 及びR2b は夫々独立にＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2、ハロゲンから選ばれ、
R2b.1 はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 はＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 は一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは０、0.5 、１、1.5 又は２である）
の化合物と、共結晶生成物質との共結晶であって、
共結晶生成物質は、オロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン、グリシンからなる群から選ばれる、共結晶。
【請求項２】
R2a がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2a.1R2a.2 であり、
R2a.1 がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2a.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、
R2b がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、CONR2b.1R2b.2 、ハロゲンであり、
R2b.1 がＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-6-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよい、請求項１記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項３】
R1がC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが１又は２であり、
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルであり、又は
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよく、
R3がＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、請求項１又は２記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項４】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-アルキルであり、
R2b.2 がC1-4-アルキルである、請求項１から３の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項５】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、H, C1-4-アルキルである、請求項１から４の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項６】
R2a がＨ、C1-4-アルキルであり、
R2b がＨ、CONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1 がC1-4-ハロアルキルであり、
R2b.2 がＨ、C1-4-アルキルである、請求項１から５の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項７】
R2b.1 及びR2b.2 が一緒に窒素原子と複素環を形成するC3-6-アルキレン基であり、１個の炭素原子又はその環が酸素原子により置換されていてもよい、請求項１から６の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項８】
共結晶生成物質がアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L-リシン、L -プロリン、又はこれらの水和物もしくは塩酸塩からなる群から選ばれる、請求項１から７の１項記載の式１の化合物の共結晶。
【請求項９】
式１
【化２】
2013542207.tif 000042
1
の化合物の塩。
（式中、R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3は請求項１から８の１項に定義されたとおりであり、かつ
Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、ジベンゾイル酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは０、0.5 、１、1.5 又は２である）
【請求項１０】
R1、ｍ、R2a 、R2b 、R3が請求項１から８の１項に定義されたとおりであり、かつ
Ｘが塩化物イオン又はジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、式１の化合物の塩。
【請求項１１】
下記の工程を含む、請求項１から８の１項記載の共結晶の製造方法：
請求項９又は１０記載の塩と、オロチン酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、D-ピログルタミン酸、ニコチン酸、L-(+)-アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ムチン酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、葉酸、デオキシ葉酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L-リシン、L-プロリン、D-バリン、L-アルギニン及びグリシンからなる群から選択される共結晶生成物質とを、80-50℃の、2-ブタノン、アセトン、アセトニトリル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択される溶媒と合わせる工程、
上記工程からの混合物を10-60分撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却する工程、及び、
固体を濾過により回収する工程。
【請求項１２】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I12の化合物。
【化３】
2013542207.tif 000043
I12
【請求項１３】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I13の化合物。
【化４】
2013542207.tif 000044
I13
【請求項１４】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I14の化合物。
【化５】
2013542207.tif 000045
I14
【請求項１５】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I3'-Meの化合物。
【化６】
2013542207.tif 000046
I3'-Me
【請求項１６】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式I4'の化合物。
【化７】
2013542207.tif 000047
I4'
【請求項１７】
請求項１から１１の１項記載の式１の共結晶又は塩の製造のための式A’の化合物。
【化８】
2013542207.tif 000048
A'
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか１項記載の式１の化合物の少なくとも一種の共結晶又は塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物（ウイルスを含む）による感染症、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症などの自己免疫疾患、並びに年齢関連黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013542207.tif 000049
2013542207.tif 000050
2013542207.tif 000051