(57)【要約】  本発明は、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその鏡像異性体またはその互変異性体を含む治療的有効量の組成物を投与する工程を含む、眼圧を低下させる治療を必要とする対象において眼圧を低下させる方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品としてのそれらの使用に関する。【選択図】図１
2013542991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に投与する工程を含む、眼圧を低下させる方法。
【請求項２】
（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に単回投与として局所的に投与する工程を含む、眼圧を低下させる方法であって、該患眼の眼圧が、少なくとも８時間にわたりベースライン眼圧よりも低くなる、方法。
【請求項３】
前記患眼が、少なくとも１０時間にわたりベースライン眼圧よりも低い眼圧を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患眼が、少なくとも１２時間にわたりベースライン眼圧よりも低い眼圧を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、約０．０１質量％から約５質量％の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、約０．０１質量％から約２質量％の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、約０．０５質量％から約１質量％の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、約０．００１質量％から約１質量％の保存料をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、約０．０１質量％から約０．５質量％の保存料をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、約０．００１質量％から約０．０１質量％の保存料をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、約０．０１質量％から約２質量％の共溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、約０．０１質量％から約２質量％の粘度上昇剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
眼圧低下が必要な患者の患眼に、治療的有効量の医薬組成物（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその塩を、１日１回または２回、局所的に投与する工程を含む、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法であって、該患眼が、１日中、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、方法。
【請求項１４】
前記組成物が１日１回投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
包装材料および該包装材料内に含有される医薬品を含む製品であって、前記医薬品が眼圧を低下させるために治療上有効であり、前記包装材料が、前記医薬品が眼圧を低下させるために使用され得ることを示すラベルを含み、前記医薬品が、有効量の（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールを含む、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
著者：Ｍｏｈａｍｍｅｄ  Ｉ．Ｄｉｂａｓ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．ＤｏｎｅｌｌｏおよびＤａｎｉｅｌ  Ｗ．Ｇｉｌ
関連出願
本願は、２０１０年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６１／４１４，１８０号（その全体の開示をこの参照により本明細書中に組み込む。）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、治療的有効量の（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール、その鏡像異性体、その互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を含む組成物を投与する工程を含む、眼圧を低下させる治療を必要とする対象において眼圧を低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールは、α２アドレナリン受容体の選択的な修飾物質として知られている。分子薬理学的方法により、３種類のα−１アドレナリン受容体および３種類のα−２アドレナリン受容体の特性が明らかにされている。これらのα受容体の活性化は、有用な治療効果を伴う生理学的反応を惹起する。
【０００４】
一般的にメデトミジンとして知られる化合物、４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールは、動物の鎮静での使用のためのα２アドレナリン作動薬である。一般にデクスメデトミジンとして知られるメデトミジンの（Ｓ）鏡像異性体の塩酸塩、（Ｓ）４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールもまた、ネコおよびイヌにおける鎮静薬および鎮痛薬として適用される。
【化１】
2013542991.tif 000003
【０００５】
デクスメデトミジンの代謝産物は、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールである。Ｈｕｉ，Ｙ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．によるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，（１９９７），７６２，２８１−２９１は、化合物（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールとそのラセミ混合物を記載する。
【０００６】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールは、Ｓｔｏｉｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３），３０（６），（１６４５−１６５１）の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ：１，２，３−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｒｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ４’（５’）−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ」に記載されている。
【０００７】
Ｋａｖａｎａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９３），（４），１５２−３の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ｛１−（２，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−［ｉｍｉｄａｚｏｌ−４（５）−ｙｌ］ｅｔｈａｎｅ」において、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを記載している。
【０００８】
Ｓａｌｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．のＸｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（１９９０），２０（５），４７１−８０の「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ」において、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］が記載されている。
【０００９】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１００９３９３０Ａ１は、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールおよびその（Ｓ）および（Ｒ）鏡像異性体を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（化合物１）がブリモニジン（アルファガンＰ（登録商標））と同等の効果を有し、ブリモニジンよりも長い眼圧持続時間を有さないことを示す。
【発明の概要】
【００１１】
アドレナリン作動性α−２アゴニストは、房水産生を調整し、房水流出を促進する上で重要な役割を果たし、その結果としてこれらの化合物は、緑内障患者において眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。緑内障患者に対して、現在、アプラクロニジン（アイオピジン（登録商標））およびブリモニジン（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．から入手可能なアルファガンＰ（登録商標））という２種類の薬物が処方される。これらの薬物は高眼圧を低下させることにおいて有効であるが、アルファガンＰ（登録商標）は、１日３回の投与計画に対してのみ承認されている唯一のα−２アドレナリン作動薬であり、一方でアイオピジン（登録商標）は、短期間のＩＯＰコントロールに対してしか承認されていない。高齢の緑内障患者集団を考慮すると、１日３回という投与回数は、最適とは程遠く、結果として患者の薬剤服用順守が不良となり得る。
【化２】
2013542991.tif 000004
【００１２】
本発明は、治療的有効量の［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその鏡像異性体またはその互変異性体またはその医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、眼圧を低下させる治療を必要とする対象において眼圧を低下させる方法に関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、治療的有効量の（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、眼圧を低下させる治療を必要とする対象において眼圧を低下させる方法に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に局所的に投与する工程を含む、眼圧を低下させる方法に関する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、治療的有効量の（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその互変異性体またはその医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、眼圧を低下させる治療を必要とする対象において眼圧を低下させる方法に関する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、α２アドレナリン受容体またはその医薬組成物を調節するための活性成分として（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールを含有する医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、α２アドレナリン受容体を調節するための活性成分として（Ｓ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールを含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、α２アドレナリン受容体を調節するための活性成分として（Ｒ）（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールを含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールならびにその（Ｓ）および（Ｒ）鏡像異性体の医薬組成物は、緑内障、眼圧上昇、虚血性神経障害、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌性疼痛、背部痛、過敏性腸症候群の疼痛、筋肉痛および糖尿病性神経障害に関連する疼痛を治療すること、糖尿病性網膜症、その他の網膜変性状態、発作、認知障害、神経精神病学的状態、薬物依存および中毒、禁断症状、強迫神経症、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、排尿過多、鼻閉、痙攣、注意欠陥障害、精神病、不安神経症、うつ、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パーキンソン病ＡＬＳおよびその他の神経変性疾患、皮膚疾患、皮膚紅斑（発赤）および炎症、酒さ、座瘡の治療を含むがこれらに限定されない、α２Ａ、２Ｂ、２Ｃ活性化により軽減される一連の状態および疾患のある哺乳動物（ヒトを含む）の治療に有用である。
【００２０】
本発明は、αアドレナリン受容体のアゴニストによる治療に反応性がある疾患の治療または状態の軽減のために、活性成分として［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含有するかまたは活性成分として（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含有するかまたは活性成分として（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
これらの医薬組成物は、緑内障およびその他の眼科疾患においてＩＯＰを低下させるために使用され得る。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含むか、基本的にそれからなるか、またはそれからなる、治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に単回投与として投与する工程を含むか、基本的にその工程からなるか、またはその工程からなり、患眼が、投与時間から少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に単回投与として投与する工程を含み、患眼が、少なくとも８時間、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に単回投与として投与する工程を含み、患眼が、少なくとも１０時間、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその塩を含む治療的有効量の医薬組成物を患者の患眼に単回投与として投与する工程を含み、患眼が、少なくとも１２時間、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００２６】
「ベースライン」という用語は、本明細書中で使用される場合、未処置眼に対してとられた眼圧測定値を指す。
【００２７】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト患者を指す。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその鏡像異性体またはその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を含むか、基本的にそれからなるか、またはそれからなる、治療的有効量の医薬組成物を投与する工程を含むか、基本的にその工程からなるか、またはその工程からなる、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を含むか、基本的にそれからなるか、またはそれからなる、治療的有効量の医薬組成物を投与する工程を含むか、基本的にその工程からなるか、またはその工程からなる、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を含むか、基本的にそれからなるか、またはそれからなる、治療的有効量の医薬組成物を投与する工程を含むか、基本的にその工程からなるか、またはその工程からなる、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、治療的有効量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含むか、基本的にそれからなるかまたはそれからなる組成物の単回投与を患者の患眼に投与することによって、改善が、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間という長時間にわたり、上昇した眼圧を低下させる工程を含むか、基本的にその工程からなるか、またはその工程からなる、眼圧を低下させるために有効な量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを用いて高眼圧患者を治療する方法が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、改善が、少なくとも８時間という長時間にわたり、上昇した眼圧を低下させる工程からなる、眼圧を低下させるために有効な量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを用いて高眼圧患者を治療する方法が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、改善が、少なくとも１０時間という長時間にわたり、上昇した眼圧を低下させる工程からなる、眼圧を低下させるために有効な量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを用いて高眼圧患者を治療する方法が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、改善が、少なくとも１２時間という長時間にわたり、上昇した眼圧を低下させる工程からなる、眼圧を低下させるのに有効な量の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを用いた、高眼圧患者を治療する方法が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含む治療的有効量の組成物を患者の患眼に１日１回または２回、好ましくは１日１回投与する工程を含み、患眼が、一日中、ベースライン眼圧より低い眼圧を維持する、眼圧低下が必要な患者の眼圧を低下させる方法が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる方法において、投与後少なくとも８時間、眼圧が低下する。
【００３７】
本発明のさらなる方法において、投与後少なくとも１０時間、眼圧が低下する。
【００３８】
本発明のさらなる方法において、投与後少なくとも１２時間、眼圧が低下する。
【００３９】
本発明によるさらなる方法において、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間、眼圧を低下させるために単回投与として使用される組成物は、医薬的に許容可能なビヒクル中に、約０．０１から約５質量％、好ましくは約０．０１から約２質量％、より好ましくは約０．０５から約１質量％の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールを含み得る。本組成物は、好ましくは、局所投与に適切な点眼剤として処方される。
【００４０】
局所投与用の組成物の調製において、本医薬組成物は、好ましくは、ｐＨが約５．５から約８．０、例えば約６．９の水溶液として処方される。正確な治療計画は臨床家の裁量に委ねられるが、各眼に１回または２回、好ましくは１日１回、１滴を点眼することによりこの溶液を局所適用することが推奨される。本発明の方法において使用される眼科製剤での使用に望ましいものであり得る他の成分としては、保存料、共溶媒および粘度上昇剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；塩化ボディウム（ｂｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、ホウ酸およびホウ酸ナトリウム十水和物（緩衝剤として）および精製水が挙げられる（Ｊｉｍｍｙ  Ｄ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓｉｒｅｔ  Ｄ．ＪａａｎｕｓによるＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｐ２６６）。
【００４１】
保存料は、例えば使用中の微生物混入を防ぐために必要とされる。適切な保存料としては、安定化オキシクロロ複合体（商標Ｐｕｒｉｔｅ（商標）のもと販売）、安定化二酸化塩素、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍまたは当業者にとって公知のその他の薬剤が挙げられる（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎｅ  ２００１，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｎｏｅｃｋｅｒ，ＭＤ）。これらの保存料の一般的な副作用は灼熱感である。
【００４２】
本発明のさらなる方法は、患者の保存料への曝露が少なくなるという改善を与えるが、これは、高眼圧を制御するために毎日３回の投与が必要である先行技術のα−２アドレナリン作動薬とは異なり、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール含有組成物の投与が、１日１回のみまたは多くても２回だからである。通常、本発明の方法において利用される組成物の場合、保存料の有効濃度は、約０．００１質量％から約１質量％、好ましくは約０．０１質量％から約０．５質量％の範囲となろう。特に、安定化オキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））は、約０．００１から約０．０１質量％の範囲である。
【００４３】
本組成物の構成成分の溶解度は、本組成物中の界面活性剤またはその他の適切な共溶媒により高められ得る。このような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニック（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）または当業者にとって公知のその他の薬剤が挙げられる。一般に、このような共溶媒は、約０．０１質量％から約２質量％のレベルで使用される。
【００４４】
活性化合物の眼内吸収を向上させるために、製剤を調剤する際の変動を減少させるために、製剤の懸濁液または乳液の構成成分の物理的分離を減少させるために、および／または眼科用製剤を改善するために、水溶液の粘度の上昇が所望され得る。このような粘度上昇剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者にとって公知のその他の薬剤が挙げられる。このような薬剤は、一般に約０．０１質量％から約２質量％のレベルで使用される。
【００４５】
次の製剤は、緑内障に伴う眼圧上昇を治療することに対して適用となる場合の、局所使用のための本発明の代表的な眼科用組成物である。ある例において、滅菌蒸留水中で（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールの遊離塩基を溶解させ、塩酸を添加し、本化合物の塩酸塩をその場で生成させた。溶液のｐＨが約８．０に到達するまで、水酸化ナトリウムで溶液を滴定した。（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールの最終濃度は約１質量％である。別の例において、ホウ酸、塩化ベンザルコニウムおよびグリセリン入りの滅菌蒸留水中で（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールの遊離塩基を溶解させた。
【００４６】
本発明の化合物は、医薬組成物として処方される。本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」は、疾患の治療のためにヒト患者に投与するのに適切である組成物を意味する。したがって、さらなる実施形態において、本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩として処方され、１以上の医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００４７】
「医薬的に許容可能な塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの反応により得られる塩を指す。塩基としてその遊離型で生じる（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールの酸付加塩型は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸など、の適切な酸で遊離塩基を処理することにより得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００４８】
本化合物は、当業者により公知の医薬的に許容可能な四級塩として投与することもでき、これには、具体的には、式−ＮＹ+Ｚ-（式中、Ｙは、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、塩化、臭化、ヨウ化、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（フマル酸、安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデロアート（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロアート（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）およびジフェニル酢酸など）を含むがこれらに限定されない対イオンである。）の四級アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態において、医薬的に許容可能なその担体中で少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。「医薬的に許容可能な」という句は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、乳液、分散液、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用することができ、得られる組成物は、腸内または非経口適用に適切な有機担体もしくは無機担体または賦形剤と混合された状態で、活性成分として１以上の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐薬、溶液、乳液、懸濁液および使用に適切な何らかの他の形態のための通常の無毒性の医薬的に許容可能な担体と組み合わせられ得る。使用することができる担体としては、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストランおよび、固体、半固体または液体形態の製剤を製造する際の使用に適切なその他の担体が挙げられるがこれらに限定されない。助剤に加えて、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を使用し得る。本発明の化合物は、経過または疾患状態において所望の効果を生み出すのに十分な量、医薬組成物中に含まれる。
【００５１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口での使用に適切な形態であり得る。経口での使用が企図される組成物は、医薬組成物の製造に対する技術分野で公知の何らかの方法に従い調製され得、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりがよい製剤を提供するために、甘味料、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンなど、香味料、例えばペパーミント、冬緑油またはチェリーなど、着色剤および保存料からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合されて本発明の化合物を含有する錠剤もまた、公知の方法により製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；（２）造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸など；（３）結合剤、例えばトラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアカシアなど、および（４）平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど、であり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、または、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用をもたらすための公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を使用し得る。ある場合において、経口での使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセルの形態であり得る。これらは、本発明の化合物が、水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセルの形態でもあり得る。
【００５２】
本医薬組成物は、滅菌注射用懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の方法に従い処方され得る。滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用される。この目的に対して、合成モノ−またはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む。）、天然の植物油、例えばゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油など、または合成脂肪ビヒクル、例えばエチルオレエートなど、を含む、何らかの無刺激性の固定油を使用し得る。緩衝剤、保存料、抗酸化剤などを必要に応じて組み込むことができる。
【００５３】
本発明は、治療適用のための医薬品の製造のための、３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその鏡像異性体またはその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩の使用にも関する。本発明は、化合物が、３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたはその鏡像異性体またはその互変異性体であるかまたは医薬的に活性のあるその誘導体もしくは塩が使用される、治療適用を対象とした医薬品を製造するための方法にも関する。
【００５４】
本発明は、治療適用のための医薬品の製造のための、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたは医薬的に許容可能なその塩の使用にも関する。本発明は、化合物が、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールであるかまたは医薬的に活性のあるその誘導体もしくは塩が使用される、治療適用を目的とした医薬品を製造するための方法にも関する。
【００５５】
本発明は、治療適用のための医薬品の製造のための、（Ｒ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールまたは医薬的に許容可能なその塩の使用にも関する。本発明は、化合物が、（Ｒ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールであるかまたは医薬的に活性のあるその誘導体もしくは塩が使用される、治療適用を目的とした医薬品を製造するための方法にも関する。
【００５６】
個々の対象は、多岐にわたる症候の重症度を示し得、各薬物はその独特の治療特性を有するので、各対象に対して使用される投与の正確な方式および投与量は、担当医の裁量に委ねられる。患者には、錠剤、液体、カプセル剤、粉剤など、何らかの許容可能な形態で本化合物が経口投与されるかまたは、特に患者に悪心がある場合、他の経路が所望され得るかまたは必要とされ得る。このような他の経路としては、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、移植ステント介在、髄腔内、硝子体内、眼、眼底への局所投与、筋肉内、静脈内および直腸内送達方式を挙げることができる。所定の場合において投与しようとする化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の全般的健康状態、状態の原因および投与経路など、関連する状況を考慮に入れて医師により決定されよう。さらに、ある一定の時間にわたり活性化合物の放出を遅延させるためにまたは治療過程中のある時間に放出される薬物の量を慎重に制御するために、本製剤を設計し得る。
【００５７】
（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールおよびその医薬的に許容可能な塩は、眼圧を低下させることにおいてα−２アドレナリン受容体アゴニスト活性を拡大しており、局所点眼剤、直接注射、眼底適用または、徐放ペレット、懸濁液、ゲルなどの長時間持続作用をさらに促進し得る製剤または持続送達装置、例えば当技術分野で公知の何らかの適切な薬物送達系（ＤＤＳ）など、を含むがこれらに限定されない様々な経路を通じて投与され得る。
【００５８】
局所投与が好ましいが、この化合物はまた、米国特許出願第２００５０２４４４６３号に記載のように、眼内インプラントにおいても使用され得る。このような生体適合性の眼内インプラントは、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールと、長時間にわたる眼へのその放出を促進するための（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールが会合するポリマーと、を含む。
【００５９】
本発明は、本発明の具体的な態様の単なる実例であるものとする例示される実施形態により範囲を限定されない。本明細書中で開示されるものに加えて、出願時の特許請求の範囲を含め、明細書を慎重に読むことによって、本発明の様々な変更が当業者にとって明らかとなろう。全てのこのような変更が添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【００６０】
本発明による化合物の有効性および選択性を明らかにするために、次のアッセイおよび動物モデルを使用する。
【００６１】
実施例１
インビボＩＯＰ化合物スクリーニング
使用した実験動物は、月齢が６ヶ月を超える、正常血圧雄ダッチベルテッド種のウサギ（Ｍｙｒｔｌｅ’ｓ  Ｒａｂｂｉｔｒｙ）であった（ｎ＝４／化合物／スクリーニング用量）。０７００時前後に１滴（５０μＬ）の製剤をピペットによって右眼（被処置眼）に局所投与した。ウサギのＩＯＰ（被処置および未処置眼）を局所点眼剤投与前０時間および投与後０．５、１、２、３、４、６および８時間で測定した。点眼剤投与時（０時間）のＩＯＰをベースライン値として使用した。眼圧測定前に、０．０５％プロパラカイン（５０μＬ）を各眼に投与した。Ｍｅｎｔｏｒニューモトンメーター（Ｐｎｅｕｍｏｎｔｏｎｍｅｔｅｒ）を用いて、眼圧計によるＩＯＰ測定値を得た。さらに、全ての実験を盲検とした。投与と投与の間に各ウサギに対して少なくとも１週間の休薬期間を置いた。実験期間を通じて、鎮静、眼球刺激および瞳孔径の変化について全動物を調べた。
【００６２】
０．１５％濃度の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（化合物１）は、ＤＢウサギの被処置眼において少なくとも６時間にわたりＩＯＰを低下させたが、一方で、ブリモニジン（０．１５％）の効果は６時間で最小であった。（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールは対側眼では効果が殆ど示されなかったが、一方でブリモニジンは、反対側での強い効果を示した。データを図１で示す。
【００６３】
実施例２
ＦＬＩＰＲ  Ｃａ+2流入アッセイ
ウシα1A受容体、ヒトα２Ａ受容体およびキメラＧタンパク質Ｇqi5を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をポリ−Ｄ−リジンコーティングした３８４ウェルプレートにウェルあたり細胞２０，０００から４０，０００個になるように播種し、１０％胎仔ウシ血清を供給したＤＭＥＭ中で一晩培養した。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー）評価のために、カルシウム感受性色素であるＦｌｕｏ−４−ＡＭ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液中、４μＭ  Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ、０．０４％プルロニック酸）の添加前に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１ｘＨａｎｋｓ緩衝塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。３７℃で細胞に色素を４０分間添加し、次いでＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄した。アゴニストおよびアンタゴニストアッセイの両方に対して、試験化合物を０．６４ｎＭから１０，０００ｎＭの間で試験した。
【００６４】
アゴニストアッセイの場合、化合物の適切な希釈液の添加によって反応を開始させ、一過性カルシウムシグナルを捕捉する。カルシウム曲線のピーク高を調べ、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いたＥＣ50および有効性の計算に利用する。ノルエピネフリンは、α−１およびα−２受容体活性を評価するために使用される標準的な完全アゴニストである。
【表１】
2013542991.tif 000005
【図１】
2013542991.tif 000006
【国際調査報告】
2013542991.tif 000007
2013542991.tif 000008