(57)【要約】本発明は、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
2013514320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、
下記式（Ｉ）：
【化４６】
2013514320.tif 000060
｛式中、
・ａは、単結合又は二重結合を表し；
・ｂは、単結合又は二重結合を表し
（但し、ａが単結合であるならば、ｂは、二重結合であり、そして、ａが二重結合であるならば、ｂは、単結合である）；
・Ｒ３は、ａが二重結合であるときは存在しないか、又はＲ３は、ａが単結合であるとき、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基（前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）からなる群より選択され；
・Ｒ４は、ｂが二重結合であるときは存在しないか、又はＲ４は、ｂが単結合であるとき、Ｈであり；
・Ｒ５は、以下：
−  Ｈ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
−  ＯＨ、及び
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ
からなる群より選択され、
・Ｒ６は、以下：
−  Ｈ、
−  ハロゲン、特に、Ｆ又はＢｒ、
−  ＣＮ、
−  ＯＨ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
−  （Ｃ６−Ｃ３０）アリール、
−  ヘテロアリール、
−  ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基である）、
−  ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成する）；及び、
−  式：−Ｘ’−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ’１Ｒ’２（式中、
・Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２ＯＣＯ及びＮＨＣＯから選択され；
・ｎ’は、０、１又は２であり；
・Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲ’１及びＲ’２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し得る）で示される基
からなる群より選択され；
・Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２ＯＣＯ及びＮＨＣＯから選択され；
・ｎは、０、１又は２であり；
・Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し得る｝を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体
［但し、下記式：
【化４７】
2013514320.tif 000061
（式中、
−  Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２であり；
−  Ｒ６は、ＯＨであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２、−ＣＨ２−ＮＨＥｔ、
【化４８】
2013514320.tif 000062
及び
【化４９】
2013514320.tif 000063
から選択され、
そして、
−  Ｒ６は、ＯＭｅであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２又は
【化５０】
2013514320.tif 000064
である）を有する化合物を除く］。
【請求項２】
式（Ｉ−１）：
【化５１】
2013514320.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−２）：
【化５２】
2013514320.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−３）：
【化５３】
2013514320.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−４）：
【化５４】
2013514320.tif 000068
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりであり、
そしてＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、ヘテロアリール、及びＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、請求項１で定義したとおりである）から選択される］
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−５）：
【化５５】
2013514320.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で定義したとおりであり、
ここで、Ｒ５は、好ましくはＨ又はＣＨ３であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し、そしてより好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリン基を形成する）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−６）：
【化５６】
2013514320.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、請求項１で定義したとおりであり、
そして、Ｘは、ＣＯ又はＣＨ２であり、
ここで、Ｒ５は、好ましくはＨ又はＯＨであり、そしてより好ましくはＨである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−７）：
【化５７】
2013514320.tif 000071
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−８）：
【化５８】
2013514320.tif 000072
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりであり、そしてそれらを担持している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
そしてＲ６は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−９）：
【化５９】
2013514320.tif 000073
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ−１０）：
【化６０】
2013514320.tif 000074
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ−１１）：
【化６１】
2013514320.tif 000075
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ−１２）：
【化６２】
2013514320.tif 000076
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項１記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−５）：
【化６３】
2013514320.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で定義したとおりであり、
ここで、Ｒ５は、好ましくはＨ又はＣＨ３であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し、そしてより好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリン基を形成する）で示される化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ−６）：
【化６４】
2013514320.tif 000078
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘは、ＣＯ又はＣＨ２であり、そしてＲ５は、Ｈである）で示される化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ−７）：
【化６５】
2013514320.tif 000079
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）で示される化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ−８）：
【化６６】
2013514320.tif 000080
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりであり、そしてそれらを担持している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
そしてＲ６は、請求項１で定義したとおりである）で示される化合物。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容しうる溶剤と共に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環化合物、ならびに、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患、例えばアルツハイマー病、の予防及び／又は治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は、記憶、学習及び論理的思考に関わる脳の領域にある神経細胞に徐々に損傷を与える、進行性の神経変性障害である。それは、脳内にアミロイド斑を形成するアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの細胞外蓄積によって特徴づけられる。脳内におけるこのＡβペプチドの蓄積が、アルツハイマー病の発症の主要な役割を担うことが示されている。
【０００３】
アルツハイマー病は、短期記憶喪失、論理的思考不能、ならびに言語及び自身の面倒を見る能力の低下等、脳機能に影響する。６５〜７４歳の人々の推定３％がアルツハイマー病を有し、８５歳以上の人々では約半数に上る。
【０００４】
ＷＯ  ０２／３７１１８は、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）の病理学的変換を検出するための手段、及びアルツハイマー病のような変性病理における診断的及び治療的用途におけるそれらの使用を開示している。
【０００５】
ＷＯ  ２００６／０５１４８９は、神経変性疾患の処置のための１，４−ビス（３−アミノアルキル）ピペラジン誘導体の使用（前記誘導体は、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）の代謝を調整するのに使用することもできる）を開示している。
【０００６】
本発明の目的は、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患、例えばアルツハイマー病、の処置のための新規な薬剤を提供することである。
【０００７】
本発明の目的は、ＡＰＰの代謝を調整する特性を有する新規な化合物を提供することであり、ここで前記化合物は、従来技術の化合物に比して、前記代謝に対して改善された効果を有する。
【０００８】
本発明は、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、
下記式（Ｉ）：
【化１】
2013514320.tif 000003
｛式中、
・ａは、単結合又は二重結合を表し；
・ｂは、単結合又は二重結合を表し
（但し、ａが単結合であるならば、ｂは、二重結合であり、そして、ａが二重結合であるならば、ｂは、単結合である）；
・Ｒ３は、ａが二重結合であるときは存在しないか、又はＲ３は、ａが単結合であるとき、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基（前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）からなる群より選択され；
・Ｒ４は、ｂが二重結合であるときは存在しないか、又はＲ４は、ｂが単結合であるとき、Ｈであり；
・Ｒ５は、以下：
−  Ｈ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
−  ＯＨ、及び
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ
からなる群より選択され、
・Ｒ６は、以下：
−  Ｈ、
−  ハロゲン、特に、Ｆ又はＢｒ、
−  ＣＮ、
−  ＯＨ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、
−  （Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
−  （Ｃ６−Ｃ３０）アリール、
−  ヘテロアリール、
−  ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基である）、
−  ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成する）；及び、
−  式：−Ｘ’−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ’１Ｒ’２（式中、
・Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２ＯＣＯ及びＮＨＣＯから選択され；
・ｎ’は、０、１又は２であり；
・Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲ’１及びＲ’２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し得る）で示される基
からなる群より選択され；
・Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２ＯＣＯ及びＮＨＣＯから選択され；
・ｎは、０、１又は２であり；
・Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基（前記アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、置換されている可能性がある）から選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し得る｝を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体
［但し、下記式：
【化２】
2013514320.tif 000004
（式中、
−  Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２であり；
−  Ｒ６は、ＯＨであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２、−ＣＨ２−ＮＨＥｔ、
【化３】
2013514320.tif 000005
及び
【化４】
2013514320.tif 000006
から選択され、
そして、
−  Ｒ６は、ＯＭｅであり、そしてＲ８は、−ＣＨ２−ＮＥｔ２又は
【化５】
2013514320.tif 000007
である）を有する化合物を除く］に関する。
【０００９】
用語「アルキル」は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖であってよい、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「分岐鎖」は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。《低級アルキル》は、直鎖又は分岐鎖であってよい、鎖中の１〜４個の炭素原子を意味する。アルキルは、同一又は異なっていてよい、１つ以上の《アルキル基置換基》で置換されていてよく、そして例えば、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシを包含する。
【００１０】
用語「ハロ」は、周期表の１７族（ハロゲン族）の原子を指し、そして特にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を包含する。
【００１１】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を指す。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例は、ベンジル及び９−フルオレニル基を包含する。
【００１２】
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する飽和の環式、二環式、三環式又は多環式の炭化水素基（ここで、置換され得る任意の環原子が、置換基により置換されていてよい）を包含する。シクロアルキル部分の例は、シクロヘキシル及びアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「アリール」は、芳香族の単環式、二環式又は三環式の炭化水素環系（ここで、置換され得る任意の環原子は、置換基により置換されていてよい）を指す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される）（例えば、単環式、二環式、又は三環式の場合、炭素原子と、それぞれ１〜３個、１〜６個又は１〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）を有する、非芳香族の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、又は１１〜１４員の三環式の環系（ここで、置換され得る任意の環原子が、置換基により置換されていてよい）を指す。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される）（例えば、単環式、二環式、又は三環式の場合、炭素原子と、それぞれ１〜３個、１〜６個又は１〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）を有する、芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、又は１１〜１４員の三環式の環系（ここで、置換され得る任意の環原子が、置換基により置換されていてよい）を指す。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１７】
用語「置換基」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において「置換された」基を指す。適切な置換基は、非限定的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、スルファート、ホスファート、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシル、オキソ、チオキソ、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ここでｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ここでｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ここでｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ここでｎは、０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組み合わせ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組み合わせ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組み合わせ）、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、非置換のヘテロシクリル、及び非置換のシクロアルキルを包含する。
【００１８】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらの任意のものが、さらに置換基により置換されていてよい。
【００１９】
用語「オキソ」は、炭素と結合した場合、カルボニル、窒素と結合した場合、Ｎ−オキシド、そして、硫黄と結合した場合、スルホキシド又はスルホンを形成する、酸素原子を指す。
【００２０】
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素を、好ましくは２〜６個の炭素を有する、部分的に不飽和で非芳香族の炭化水素基を包含する。
【００２１】
本明細書において用いる用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜６個の炭素原子を含む、二価の基を指す。前記基は、式（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１〜１２の間で、そして好ましくは１〜６の間で変化する整数である）で表してもよい。
【００２２】
本明細書において記載される化合物は、不斉中心を有してよい。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態又はラセミ体で単離してよい。光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、ラセミ体の分割又は光学的に活性な出発原料からの合成による）は、当技術分野で周知である。その立体化学又は異性体型が明確に示されない限り、化合物のすべてのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ体及びすべての幾何異性体型が意図される。
【００２３】
「薬学的に許容しうる」とは、それが、確かな医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の細胞に接触して使用するのに適しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等がなく、そして、合理的なベネフィット／リスク比に見合うことを意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保有し、そして生物学的にもその他の点においても有害でない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基あるいはそれらに類似する基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成し得る。薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機及び有機の酸から調製することができ、一方、薬学的に許容しうる塩基付加塩は、無機及び有機の塩基から調製することができる。薬学的に許容しうる塩についての概説は、Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1）を参照されたい。語句「非毒性の薬学的に許容しうる塩」は、非毒性の、薬学的に許容しうる無機もしくは有機の酸又は無機もしくは有機の塩基で形成される非毒性の塩を指す。例えば、それらの塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されたものに加え、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸（salicyclic acid）、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸等のような有機酸から調製した塩を包含する。
【００２５】
本発明の文脈において、本明細書で使用する用語「処置すること」又は「処置」は、この用語が適用される障害もしくは病状、又はかかる障害もしくは病状の１つ以上の症状の進行を後退させること、緩和すること、抑制すること、あるいは当該障害もしくは病状又当該症状を予防することを意味する。
【００２６】
式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、単独で投与することも可能であるが、これらを医薬組成物として提供することが好ましい。本発明に従い、動物用及びヒト用の使用の両方で有用である医薬組成物は、上で定義したとおりの式（Ｉ）を有する、少なくとも１つの化合物を、１つ以上の薬学的に許容しうる担体及び場合により他の治療成分とともに含む。
【００２７】
ある好適な実施態様において、併用療法において必要な活性成分は、同時投与用の単一医薬組成物中に組み合わされてもよい。
【００２８】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容しうる」及びその文法的変形は、組成物、担体、希釈剤及び試薬に言及する場合、互いに交換可能に使用され、そして、吐き気、めまい、胃障害等のような望ましくない生理学的影響をもたらすことなく、物質を、哺乳類に又は哺乳類上に投与し得ることを示す。
【００２９】
その中に溶解又は分散した活性成分を含有する薬理学的組成物の調製は、当技術分野において十分理解されており、配合に基づき制限する必要がない。通常このような組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして注射可能薬物として調製される；しかし、使用前に液体中で溶液又は懸濁液とするのに適した固体形態でも調製し得る。製剤は、乳化させることも可能である。特に、本医薬組成物は、固体の剤形、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠又は顆粒剤に配合してもよい。
【００３０】
溶剤及び溶剤中の活性物質の含有量の選択は、通常、活性化合物の溶解度及び化学特性、投与の具体的な形態及び医薬プラクティスにおいて遵守すべき規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤ならびにデンプン、アルギン酸及びある種の複雑ケイ酸塩のような崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤と合わせて、錠剤の調製に使用することができる。カプセル剤を調製するには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが都合良い。水性懸濁液を使用する場合は、それは、乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム、又はそれらの混合物のような希釈剤を使用してもよい。
【００３１】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、頬側、眼、舌下、経皮、直腸、局所、経膣、非経口（皮下、動脈内、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、大槽内及び腹膜内を含む局所又は全身投与によって、適切な製剤で、ヒト及び動物に投与することができる。好適な経路は、例えば、レシピエントの病状に応じて変化し得ることが理解されよう。
【００３２】
製剤は、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって、単位用量形態で調製し得る。このような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、均一に及び完全に、液体担体もしくは微粉化した固体担体と、又はその両方と関連させ、そして次に、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【００３３】
単回又は分割投与で患者に投与される本発明の化合物の１日当たりの総用量は、例えば、体重１日当たり約０．００１〜約１００mg／kg、そして好ましくは、０．０１〜１０mg／kg／日の量であってよい。投与単位組成物は、１日用量を構成するのに使用されうるような量の約数のかかる量を含有してよい。しかし、任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の時間及び経路、吸収及び排泄の速度、他の薬剤との組み合わせ、ならびに処置を受けている特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存するであろうことが理解されよう。
【００３４】
予想外に、発明者らは、本発明による式（Ｉ）の化合物を、次の３つの重要な点に関して、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）の代謝を調整するのに使用できるということを発見した。
１）ＡＰＰのカルボキシ−末端フラグメント（ＡＰＰ−ＣＴＦ）（全て共通して、ＡＰＰの最後の５０個のアミノ酸を有する）、及び神経栄養特性を有するα−stub（ＡＰＰ−ＣＴＦα）及びＡＩＣＤ（ＡＰＰ細胞内ドメイン）のような、特に潜在的な生理学的活性を有するそれらを増大させる点、
２）ＡＰＰの神経毒性副産物、すなわち、β−アミロイド（Ａβ）ペプチド、特に、１−４０及び１−４２の形態でのそれらの産生を減少させる点、
したがって、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物は、ＡＰＰの代謝機能障害が生じるすべての疾患の処置に有用である。これらの疾患はまた、アミロイド貯留が関与する病状を含む。
【００３５】
これらの疾患の中で、特に、アルツハイマー病、レビー小体病、ダウン症候群、アミロイド血管症、パーキンソン病、プリオン病、特にクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び前頭側頭変性症等を挙げることができよう。
【００３６】
上述の式（Ｉ）において、Ｒ６は、基−Ｘ’−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ’１Ｒ’２であり、前記基は、基−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２と同一又は異なっていてよい。
【００３７】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−１）：
【化６】
2013514320.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びｎは、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）
で示される化合物に関する。
【００３８】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、ａが二重結合であり、そしてｂが、単結合であり、Ｒ３がなく、そしてＲ４がＨである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３９】
本発明はまた、Ｒ５がＨである、上述の使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
本発明はまた、Ｒ１及びＲ２がエチルである、上述の使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４１】
本発明はまた、Ｒ１及びＲ２が、Ｎと一緒になって、ピロリジン基を形成する、上述の使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４２】
本発明はまた、−ＮＲ１Ｒ２が、−ＮＥｔ２、−ＮＨｔＢｕ、ピロリジニル、モルホリニル、及びＮ−メチル−ピペラジニルからなる群から選択される、上述の使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４３】
本発明はまた、Ｒ６がハロゲン、そして好ましくはＦである、上述の使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４４】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−２）：
【化７】
2013514320.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びｎは、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００４５】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−３）：
【化８】
2013514320.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００４６】
式（Ｉ−３）で示される化合物は、ＸがＣＨ２であり、そしてｎが０である、式（Ｉ−２）で示される化合物である。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ−４）：
【化９】
2013514320.tif 000011
で示される化合物に関する。
【００４８】
好ましくは、本発明は、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、上で定義したとおりの式（Ｉ−４）（式中、Ｒ６がＯＨであるならば、Ｒ１及びＲ２は、エチルではない）で示される化合物に関する。
【００４９】
好ましくは、本発明は、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、上で定義したとおりの式（Ｉ−４）（式中、Ｒ６がハロゲン、そして好ましくはＦ、又はアルキルである）で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−１）：
【化１０】
2013514320.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりであり、そしてＲ６は、Ｈ、ＯＨ、及び（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシから選択される）を有する化合物からなる。
【００５１】
式（Ｉ−４−１）において、Ｒ６は、好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＥｔから選択される。
【００５２】
式（Ｉ−４−１）において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくはエチルであるか、又はＮと一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【００５３】
好ましくは、式（Ｉ−４−１）において、Ｒ６がＯＨであるならば、Ｒ１及びＲ２はエチルではないか、又はＲ１及びＲ２は、Ｎと一緒になって、Ｎ−メチル−ピペラジニル基を形成しない。好ましくは、式（Ｉ−４−１）において、Ｒ６がメトキシであるならば、Ｒ１及びＲ２はエチルでない。
【００５４】
このように、本発明において使用され得る特に好適なクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−１−１）：
【化１１】
2013514320.tif 000013
（式中、Ｒ６は上で定義したとおりであり、そして好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＥｔから選択される）を有する化合物からなる。
【００５５】
本発明において使用され得る、もう１つの特に好適なクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−１−２）：
【化１２】
2013514320.tif 000014
（式中、Ｒ６は、上で定義したとおりであり、そして好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＥｔから選択される）を有する化合物からなる。
【００５６】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−２）：
【化１３】
2013514320.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりであり、そして、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、及びヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、置換されている可能性がある）を有する化合物からなる。
【００５７】
式（Ｉ−４−２）において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくはエチルであるか、又はＮと一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【００５８】
式（Ｉ−４−２）において、Ｒ６は、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、フリル、チエニル、又は置換されている可能性があるフェニル基である。置換基の中でも、下記を挙げることができる：アルキル、例えば、ＣＨ３又はｔＢｕ、ペルフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ又はＣｌ、アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３、アリールオキシ、例えば、ＯＢｎ、アルキルカルボニル、例えば、ＣＯＣＨ３、及びペルフルオロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３。
【００５９】
このように、本発明において使用され得る特に好適なクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−２−１）：
【化１４】
2013514320.tif 000016
（式中、Ｒ６は、式（Ｉ−４−２）において上で定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【００６０】
本発明において使用され得る、もう１つの特に好適なクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−２−２）：
【化１５】
2013514320.tif 000017
（式中、Ｒ６は、式（Ｉ−４−２）において上で定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【００６１】
本発明において使用され得る、もう１つの特に好適なクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−２−３）：
【化１６】
2013514320.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりであり、そしてＲ７は、アルキル、例えば、ＣＨ３又はｔＢｕ、ペルフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ又はＣｌ、アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３、アリールオキシ、例えば、ＯＢｎ、アルキルカルボニル、例えば、ＣＯＣＨ３、及びペルフルオロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３から選択される）を有する化合物からなる。
【００６２】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−３）：
【化１７】
2013514320.tif 000019
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【００６３】
式（Ｉ−４−３）において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくはエチルであるか、又はＮと一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【００６４】
好ましくは、式（Ｉ−４−３）において、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はＮ−メチル−ピペラジニル基を形成する。
【００６５】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−４−４）：
【化１８】
2013514320.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【００６６】
好ましくは、式（Ｉ−４−４）において、Ｒ６は、Ｂｒ又はＦ、そして最も好ましくはＦである。
【００６７】
好ましくは、式（Ｉ−４−４）において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくはエチルであるか、又はＮと一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【００６８】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−３−１）：
【化１９】
2013514320.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００６９】
好ましくは、式（Ｉ−３−１）において、Ｒ６は、ＯＨである。
【００７０】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−３−２）：
【化２０】
2013514320.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において上で定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００７１】
好ましくは、式（Ｉ−３−１）又は（Ｉ−３−２）において、−ＮＲ１Ｒ２は、−ＮＥｔ２、−ＮＨｔＢｕ、ピロリジニル、モルホリニル、及びＮ−メチル−ピペラジニルからなる群から選択される。
【００７２】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−５）：
【化２１】
2013514320.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、
ここで、Ｒ５は、好ましくはＨ又はＣＨ３であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、好ましくはそれらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し、そしてより好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリン基を形成する）で示される化合物に関する。
【００７３】
好適な実施態様によれば、上の式（Ｉ−５）において、Ｒ５は、Ｈである。
【００７４】
もう１つの好適な実施態様によれば、上の式（Ｉ−５）において、Ｒ５は、ＣＨ３である。
【００７５】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−６）：
【化２２】
2013514320.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、そして、
Ｘは、ＣＯ又はＣＨ２であり
ここで、Ｒ５は、好ましくはＨ又はＯＨ、そしてより好ましくはＨである）で示される化合物に関する。
【００７６】
好適な実施態様によれば、上の式（Ｉ−６）において、Ｒ５は、Ｈである。
【００７７】
もう１つの好適な実施態様によれば、上の式（Ｉ−６）において、Ｒ５は、ＯＨである。
【００７８】
本発明において使用され得る、特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−６−１）：
【化２３】
2013514320.tif 000025
を有する化合物からなる。
【００７９】
式（Ｉ−６−１）で示される化合物は、Ｒ５がＨであり、そしてＸがＣＯである、式（Ｉ−６）を有する化合物に対応する。
【００８０】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−６−２）：
【化２４】
2013514320.tif 000026
を有する化合物からなる。
【００８１】
式（Ｉ−６−２）で示される化合物は、Ｒ５がＯＨであり、そしてＸがＣＨ２である、式（Ｉ−６）を有する化合物に対応する。
【００８２】
好ましくは、式（Ｉ−６−２）において、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル又はモルホリニル基を形成する。
【００８３】
本発明において使用され得る特定のクラスの化合物は、下記式（Ｉ−７）：
【化２５】
2013514320.tif 000027
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【００８４】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−８）：
【化２６】
2013514320.tif 000028
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてそれらを担持している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、そして
Ｒ６は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００８５】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−９）：
【化２７】
2013514320.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００８６】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−１０）：
【化２８】
2013514320.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００８７】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−１１）：
【化２９】
2013514320.tif 000031
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００８８】
本発明はまた、アミロイド斑の形成を含み、及び／又はＡＰＰの代謝機能障害が生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ−１２）：
【化３０】
2013514320.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかは、すでに知られている。実際、式（Ｉ）で示される種々の化合物は、それらの抗マラリア特性のために有用である。
【００９０】
特に、式（Ｉ−４）で示される化合物は、（ａ）<<Synthesis and Antimalarial Activity of New Analogues of Amodiaquine>>, Delarue-Cochin, S.; Paunescu, E.; Maes, L.; Mouray, E.;  Sergheraert, C.; Grellier, P.; Melnyk, P. European Journal of Medicinal Chemistry 2008, 43, 252-260, (b)<<Replacement of 4'-hydroxy group of Amodiaquine and Amopyroquine by aromatic and aliphatic substituants: Synthesis and Antimalarial Activity>>, Paunescu, E.; Susplugas, S.;  Boll, E.; Varga, R.; Mouray, E.; Grosu, I.; Grellier, P.;  Melnyk, P., ChemMedChem. 2009, 4 (4), 549-561; (c)<<Suzuki coupling reaction as the key step for the synthesis of 4'-substituted analogues of Amodiaquine>>, Paunescu, E.; Matuszak, N.; Melnyk, P., Tetrahedron 2007, 63, 12791-12810;及び(d)<<Synthesis and Antimalarial Activity of New Amino Analogues of Amodiaquine and Amopyroquine>>, Paunescu, E.; Susplugas, S.;  Boll, E.; Vargas, R.A.; Mouray, E.; Grellier, P.; Melnyk, P., Medicinal Chemistry 2008, 4 (5), 407-425に開示されている。
【００９１】
特に、式（Ｉ−９）で示される化合物は、<<Synthesis and in vitro and in vivo Antimalarial Activity of New 4-aminoquinolines>>, Delarue-Cochin, S.; Girault, S.; Maes, L.; Debreu-Fontaine, M.-A.; Labaeid, M.; Grellier, P.; Sergheraert, C., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2827-2833に開示されている。
【００９２】
特に、式（Ｉ−１０）で示される化合物は、<<Synthesis and in vitro and in vivo Antimalarial Activity of New 4-aminoquinolines>>, Delarue-Cochin, S.; Girault, S.; Maes, L.; Debreu-Fontaine, M.-A.; Labaeid, M.; Grellier, P.; Sergheraert, C., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2827-2833; and in <<Synthesis and Antimalarial Activity of New Analogues of Amodiaquine>>, Delarue-Cochin, S.; Paunescu, E.; Maes, L.; Mouray, E.;  Sergheraert, C.; Grellier, P.; Melnyk, P. European Journal of Medicinal Chemistry 2008, 43, 252-260に開示されている。
【００９３】
特に、式（Ｉ−１１）及び（Ｉ−１２）で示される化合物は、<<Synthesis and Antimalarial Activity of Carbamate and Amide Derivatives of 4-anilinoquinoline>>, Delarue-Cochin, S.; Grellier, P.; Maes, L.; Mouray, E.;  Sergheraert, C.; Melnyk, P., European Journal of Medicinal Chemistry. 2008, 43, 2045-2055に開示されている。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかは、新規な化合物であり：Ｒ５＝Ｈである、式（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、及び上で定義したとおりの式（Ｉ−７）及び（Ｉ−８）を有する化合物は、開示されたことはない。
【００９５】
本発明はまた、下記式（Ｉ−５−１）：
【化３１】
2013514320.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し、そしてより好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリン基を形成する）を有する化合物に関する。
【００９６】
好ましくは、式（Ｉ−５−１）において、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジニル基を形成するか、又はＲ１及びＲ２は、エチルである。
【００９７】
本発明はまた、下記式（Ｉ−５−２）又は（Ｉ−５−３）：
【化３２】
2013514320.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）を有する化合物に関する。
【００９８】
本発明はまた、下記式（Ｉ−５−４）：
【化３３】
2013514320.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、置換されている可能性のあるヘテロシクリル基を形成し、そしてより好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン又はモルホリン基を形成する）を有する化合物に関する。
【００９９】
好適なクラスの化合物は、下記のような式（Ｉ−６−１）又は（Ｉ−６−２）：
【化３４】
2013514320.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【０１００】
好適なクラスの化合物は、下記のような式（Ｉ−８−１）又は（Ｉ−８−２）：
【化３５】
2013514320.tif 000037
（ここで、Ｒ６は、式（Ｉ）において定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【０１０１】
もう１つの好適なクラスの化合物は、下記のような式（Ｉ−８−３）：
【化３６】
2013514320.tif 000038
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）において定義したとおりである）を有する化合物からなる。
【０１０２】
本発明はまた、式（Ｉ−１３）：
【化３７】
2013514320.tif 000039
（ここで、ａ、ｂ、Ｒ３、Ｒ１及びＲ４は、式（Ｉ）において定義したとおりである）で示される化合物に関する
【０１０３】
本発明の好適なクラスの化合物は、式（Ｉ−１３−１）：
【化３８】
2013514320.tif 000040
（ここで、Ｒ１は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１は、好ましくは、Ｈ又は
【化３９】
2013514320.tif 000041
を表す）を有する化合物からなる。
【０１０４】
本発明はまた、上で定義したとおりの式（Ｉ−５）、（Ｉ−５−１）、（Ｉ−５−２）、（Ｉ−５−３）、（Ｉ−５−４）、（Ｉ−６）、（Ｉ−６−１）、（Ｉ−６−２）、（Ｉ−８）、（Ｉ−８−１）、（Ｉ−８−２）、（Ｉ−８−３）、（Ｉ−１３）及び（Ｉ−１３−１）を有する化合物を、薬学的に許容しうる溶剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ａβペプチドの分泌を減少させ（１μMで８０％、及び５μMでほぼ分泌なし）、そしてＡＰＰ−ＣＴＦ αstub及びＡＩＣＤの産生を増大させる（５μMで×３０〜４０）、特性を有する。
【０１０６】
本発明はまた、上で定義したとおりの式（Ｉ−８−３）を有する化合物の調製のための方法に関し、前記方法は、下記工程：
ａ）３，５−ジブロモベンゼンと式ＨＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に置いて定義したとおりである）を有する化合物とを反応させて下記式（Ｉ−８−３−１）：
【化４０】
2013514320.tif 000042
を有する化合物を得る工程、
ｂ）式（Ｉ−８−３−１）で示される化合物を水素化して下記式（Ｉ−８−３−２）：
【化４１】
2013514320.tif 000043
を有する化合物を得る工程、及び
ｃ）式（Ｉ−８−３−２）で示される化合物と４，７−ジクロロキノリンとを反応させて式（Ｉ−８−３）で示される化合物を得る工程であって、前記工程は、前記化合物を回収する工程が続く可能性がある、工程を含む。
【０１０７】
好ましくは、３，５−ジブロモベンゼンは、２，６−ジブロモ−４−ニトロアナリン（2,6-dibromo-4-nitroanaline）から調製され、それは、特にｐ−ニトロアニリンから調製される（Sheperd et al., 1947）。
【０１０８】
好ましくは、工程ａ）は、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２ｄｂａ３（トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０））及び乾燥１，４−ジオキサンの存在下で実施される。
【０１０９】
好ましくは、水素化工程ｂ）は、ＥｔＯＨ中、ギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃの存在下で実施される。
【０１１０】
好ましくは、工程ｃ）は、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２ｄｂａ３及び乾燥１，４−ジオキサンの存在下で実施される。
【０１１１】
実験の部
Ａ−新規な化合物の合成
一般手順Ａ：ＡｌＭｅ３促進のアミド形成
ＡｌＭｅ３の溶液（トルエン中２M、ｎ当量）を、０℃で、無水ＤＣＭ中の適切なアミンの溶液（ｎ当量）に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次に、室温に温まるにまかせた。１，３−ジメチル５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート１を少しずつ加え、そして反応混合物を２４時間還流した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、そして蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／メタノール混合物に懸濁し、そして沈殿物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、そしてＴＬＣにより精製した。
【０１１２】
実施例１  ―  ７−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］キノリン−４−アミン（化合物５５）の調製
工程Ａ：［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（１ｇ、５．８４mmol）及びＮ−メチルピペラジン（１．２９mL、２当量）を、１３０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を、ＴＨＦ ２５mLで希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液、そして次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ペンタンで充分に洗浄し、そして濾取して、目的化合物を橙色の粉体として得た（１．３８ｇ、収率９４％）。m/z(ESI) 252.1 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.46(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.9及び2.9 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.90 Hz, 1H), 4.75(s, 2H),  3.20-3.10(m, 4H), 2.75-2.65(m, 4H), 2.44(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 156.5(C), 143.4(C), 136.6(C), 124.1(CH), 123.6(CH), 119.0(CH), 59.5(CH2), 55.2(CH2), 51.7(CH2), 45.2(CH3).
【０１１３】
工程Ｂ：１−メチル−４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロフェニル｝ピペラジン
０℃で、ＴＨＦ ５mL中の［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール（０．１５０ｇ、０．６０mmol）に、塩化チオニル（０．２２mL、５当量）を加えた。反応混合物を４５分間還流し、そして次に、溶媒及び過剰な塩化チオニルを蒸発させた。残留物を、アセトニトリル ５mLに懸濁し、そして１−メチルピペラジン（０．３３mL、５当量）を、０℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで抽出し、そして次に、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ペンタンで充分に洗浄し、そして濾取して、目的化合物を橙色の粉体として得た（０．１８５ｇ、収量９２％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.9及び2.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.10-3.00(m, 4H), 2.60-2.25(m, 12H), 2.27(s, 3H), 2.19(s, 3H).
【０１１４】
工程Ｃ：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン
ＳｎＣｌ２（０．３９８ｇ、２．１mmol）、１M ＨＣｌ １．６mL及びＴＨＦ ５mLの混合物を、ＴＨＦ １５mL中の１−メチル−４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロフェニル｝ピペラジン（０．１７５ｇ、２．５当量）の溶液に加えた。反応混合物を、３時間還流し、そして室温に放冷した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．１）により精製して、目的化合物を褐色の油状物（１００mg、収率６３％）として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.9及び3.0 Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 2.83(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60-2.30(m, 12H), 2.28(s, 3H), 2.22(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 144.2(C), 142.5(C), 134.7(C), 121.4(CH), 117.4(CH), 114.4(CH), 57.3(CH2), 55.9(CH2), 55.3(CH2), 53.1(CH2), 53.1(CH2), 46.2(CH3), 46.1(CH3).
【０１１５】
工程Ｄ：７−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］キノリン−４−アミン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（６８mg、０．２２mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（４４mg、１当量）を、アセトニトリル １０mL中、１M ＨＣｌ ０．６６mLで一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｏ／／８／２／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。（４９mg、収率４８％）。m/z(ESI) 465.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.37(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H),  7.47(s, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.84(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.12-3.00(m, 4H), 2.85-2.45(m, 12H), 2.42(s, 3H), 2.33(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 154.1(C), 149.8(C), 145.8(CH), 142.5(C), 138.8(C), 134.5(C), 134.5(C), 127.6(CH), 127.3(CH), 125.1(CH), 125.1(CH), 122.2(CH), 121.7(CH), 116.9(C), 100.8(CH), 56.5(CH2), 54.6(CH2), 53.9(CH2), 50.4(CH2), 50.0(CH2), 42.8(CH3), 42.6(CH3).
【０１１６】
実施例２  ―  Ｎ−｛３−［（tert−ブチルアミノ）メチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物５６）の調製
工程Ａ：tert−ブチル（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝）アミン
０℃で、ＴＨＦ ５mL中の実施例１の工程Ａで調製した［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール（０．１５０ｇ、０．６０mmol）に、塩化チオニル（０．２２mL、５当量）を加えた。反応混合物を、４５分間還流し、そして次に、溶媒及び過剰な塩化チオニルを蒸発させた。残留物を、アセトニトリル ５mLに懸濁し、そしてtert−ブチルアミン（０．６２mL、１０当量）を０℃で加えた。この溶液を室温で４８時間撹拌し、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして次に、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ペンタンで充分に洗浄し、そして濾取して、目的化合物を橙色の粉体として得た（０．１９２ｇ、定量収率） m/z(ESI) 307.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.9及び2.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.09(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.60-2.45(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.11(s, 9H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 157.1(C), 142.7(C), 135.7(C), 126.0(CH), 123.3(CH), 118.7(CH), 55.3(CH2), 51.8(CH2), 50.7(C), 46.1(CH3), 42.7(CH2), 29.1(CH3).
【０１１７】
工程Ｂ：３−［（tert−ブチルアミノ）メチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
ＳｎＣｌ２（０．３６４ｇ、４当量）、１M ＨＣｌ １．４４mL及びＴＨＦ ５mLの混合物を、ＴＨＦ ２０mL中のtert−ブチル（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝）アミン（０．１４７ｇ、０．４８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、３時間還流し、そして室温に放冷した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８５／１５／１）により精製して、目的化合物を褐色の油状物として得た（６５mg、収率４９％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 8.4及び2.7 Hz, 1H), 3.57(s, 2H), 2.79(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.44(br, 4H), 2.24(s, 3H), 1.09(s, 9H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 143.3(C), 142.8(C), 136.8(C), 121.8(CH), 117.0(CH), 114.3(CH), 55.8(CH2), 53.0(CH2), 50.7(C), 46.0(CH3), 43.6(CH2), 28.8(CH3).
【０１１８】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−［（tert−ブチルアミノ）メチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン
３−［（tert−ブチルアミノ）メチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（６０mg、０．２２mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（４３mg、１当量）を、アセトニトリル １０mL中、１M ＨＣｌ ０．４３mLで一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（４５mg、収率４７％）。m/z(ESI) 438.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.36(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H),  7.39-7.24(m, 3H), 6.90(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.02(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.67(br, 4H), 2.39(s, 3H), 1.24(s, 9H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 151.5(CH), 150.4(C), 149.2(C), 148.9(C), 137.2(C), 136.7(C), 135.7(C), 126.8(CH), 126.1(CH), 125.6(CH), 123.8(CH), 123.7(CH), 122.2(CH), 118.4(C), 101.5(CH), 55.8(CH2), 52.7(CH2), 51.1(C), 45.3(CH3), 43.4(CH2), 27.9(CH3).
【０１１９】
実施例３  ―  ７−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物５７）の調製
工程Ａ：［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール
実施例１の工程Ａで調製した［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール（１．００ｇ、３．９８mmol）を、ＥｔＯＨ ５０mL中、ギ酸アンモニウム（２．５１ｇ、１０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．４３mg、０．１当量）を使用して水素化した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（０．８５ｇ、収率９７％）。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 8.7及び2.7 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 2.95-2.85(m, 4H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.34(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 144.5(C), 142.2(C), 137.1(C), 121.2(CH), 115.7(CH), 115.2(CH), 61.2(CH2), 55.8(CH2), 52.7(CH2), 45.2(CH3).
【０１２０】
工程Ｂ：｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝メタノール
［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール（１００mg、０．４５mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（９４mg、１．１当量）を、ｎ−ペンタノール １mL中、一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．１）により精製して、目的化合物を淡褐色の固体として得た（１４３mg、収率８３％）。m/z(ESI) 383.1 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.42-8.34(m, 2H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.35-7.28(m, 2H), 6.89(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.20-3.02(m, 8H), 2.69(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 152.1(C), 149.3(CH), 148.0(C), 146.7(C), 138.3(C), 137.0(C), 135.7(C), 126.4(CH), 124.9(CH), 124.8(CH), 124.2(CH), 124.1(CH), 121.1(CH), 117.9(C), 101.2(CH), 59.9(CH2), 55.0(CH2), 51.4(CH2), 44.0(CH3).
【０１２１】
工程Ｃ：７−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン
０℃で、ＤＭＦ ６mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝メタノール（０．３００ｇ、０．７８mmol）に、塩化チオニル（０．２８mL、５当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ ６mLに懸濁し、そしてモルホリン（１．３９mL、２０当量）を０℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（２３８mg、収率６７％）。m/z(ESI) 452.2 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.51(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.38(m, 2H),  7.23-7.13(m, 2H), 6.88-6.82(m, 2H), 3.72-3.65(m, 4H), 3.57(s, 4H), 3.07-2.98(m, 4H), 2.70-2.47(m, 8H), 2.36(s, 3H)
【０１２２】
実施例４  ―  ７−クロロ−Ｎ−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物５８）の調製
０℃で、ＤＭＦ ２mL中の実施例３の工程Ｂで調製した｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル｝メタノール（０．１００ｇ、０．２６mmol）に、塩化チオニル（０．１９mL、１０当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ ２mLに懸濁し、そしてＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．３３mL、１０当量）を０℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、そして残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．１）により精製した。黄色の油状物 ２３２mgを得た。残留物を最小量のメタノールに溶解し、そしてアセトンを用いて沈殿させて、目的化合物を淡黄色の固体として得た（８０mg、収率６６％）。m/z(MALDI-TOF) 467.3 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 8.58(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.53(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88-8.00(m, 4H), 7.11(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.83-4.00(m, 4H), 3.63-3.80(m, 2H), 3.45-3.60(m, 4H), 3.42(s, 6H), 3.24(s, 3H), 3.07(s, 3H);13C NMR(75MHz, D2O) δ 158.0(C), 153.9(C), 145.1(CH), 142.3(C), 141.1(C), 137.2(C), 134.0(CH), 132.3(CH), 130.5(CH), 127.3(CH), 126.9(C), 126.7(CH), 121.8(CH), 118.3(C), 102.8(CH), 66.3(CH2), 61.7(CH2), 56.1(CH2), 52.2(CH3), 45.7(CH3), 44.2(CH2), 35.9(CH3).
【０１２３】
実施例５  ―  ７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物５９）の調製
工程Ａ：２−［（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（N-(Hydroxymethyl)phtalimide）（２．３６ｇ、１３．３mmol）を、トリフルオロメタンスルホン酸 ２０mLに０℃で溶解した。この混合物を２０分間撹拌し、そして次に２−ブロモ−５−ニトロトルエン（２．８８ｇ、１当量）を加えた。この溶液を室温まで温まるにまかせ、そして１８時間撹拌した。混合物を、氷冷水 ３００mLに徐々に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水 １００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を白色の固体として得た（４．７１ｇ、収率９４％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.84(m, 2H), 7.71(m, 3H), 4.95(s, 2H), 2.48(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 167.7(C), 146.7(C), 140.9(C), 137.3(C), 134.5(CH), 132.3(C), 131.7(C), 124.1(CH), 123.8(CH), 119.9(CH), 42.3(CH2), 23.8(CH3).
【０１２４】
工程Ｂ：（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン
ヒドラジン水和物 ４．４mLを、アセトニトリル ２２０mL中の２−［（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４．４ｇ、１１．７mmol）に加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌し、そして次に室温に放冷した。フタルヒドラジド（phtalhydrazide）副産物を、濾過によって除去し、そしてアセトニトリルの１００mL部分で洗浄した。合わせたアセトニトリル濾液を蒸発させ、そして残留物を、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液の２つの１００mL部分で抽出した。合わせた酸性水層を、固体水酸化カリウムでｐＨ＝１０に塩基性化し、そして次に酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を橙色の固体として得た（２．１５ｇ、収率７５％）。m/z(ESI) 245.0 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.94(d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.96(s, 2H), 2.47(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 146.8(C), 144.4(C), 140.4(C), 132.9(C), 123.4(CH), 120.6(CH), 47.0(CH2), 23.8(CH3).
【０１２５】
工程Ｃ：tert−ブチルＮ−［（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］カルバマート
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．５１ｇ、６．９０mmol）を、ＴＨＦ ６０mL中の（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（１．５４ｇ、１．１当量）に加えた。この混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を、ペンタンで充分に洗浄し、そして濾取して、目的化合物をオフホワイトの粉体として得た（１．９３ｇ、収率８９％）。m/z(ESI) 369.0 [M+Na]+;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 2H), 5.12(br, 1H, NH), 4.37(d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.45(s, 3H), 1.41(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 155.7(C), 146.8(C), 140.5(C), 140.4(C), 132.5(C), 123.7(CH), 120.4(CH), 45.2(CH2), 28.3(CH3), 23.7(CH3).
【０１２６】
工程Ｄ：tert−ブチルＮ−｛［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝カルバマート
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気下で、tert−ブチルＮ−［（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］カルバマート（１５０mg、０．４３mmol）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１４mg、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６mg、１．４当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０mg、０．０５当量）及び乾燥１，４−ジオキサン（1,4-dioxanne） ３mLを入れた。Ｎ−メチルピペラジン（５８μL、１．２当量）を加え、そして混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を淡褐色の固体として得た（１００mg、収率６４％）。m/z(ESI) 365.2 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.82(s, 1H), 5.04(br, 1H, NH), 4.34(d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.26(br, 2H), 2.90(br, 2H), 2.61(br, 2H), 2.34-2.29(m, 8H), 1.40(s, 9H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 156.0(C), 153.5(C), 144.6(C), 139.1(C), 137.9(C), 125.6(CH), 120.5(CH), 55.8(CH2), 49.6(CH2), 46.4(CH3), 41.5(CH2), 28.3(CH3), 20.1(CH3).
【０１２７】
工程Ｅ：［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタンアミン
塩化｛えんか｝アセチル １．２mLを、０℃で、ＭｅＯＨ １０mLに徐々に加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、そして次に、ＭｅＯＨ ５mLに溶解したtert−ブチルＮ−｛［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝カルバマート（３００mg、０．８２mmol）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、そして次に蒸発させた。残留物を、水 １５mLに溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水層を、１M ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ＝１０）にし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（２１６mg、定量収率）。m/z(ESI) 265.2 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.40-2.80(m, 4H), 2.70-2.30(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.32(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 153.9(C), 144.6(C), 143.1(C), 137.9(C), 125.2(CH), 121.3(CH), 55.9(CH2), 49.8(CH2), 46.4(CH3), 43.4(CH2), 20.1(CH3).
【０１２８】
工程Ｆ：１−メチル−４−［２−メチル−４−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピペラジン
アセトニトリル １５mL中の［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタンアミン（１８８mg、０．７１mmol）、１，４−ジブロモブタン（９３μL、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（４９０mg、５当量）の混合物を、４８時間還流した。濾過及び濾液の蒸発後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（１２０mg、収率５３％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58(s, 2H), 3.10-3.00(m, 4H), 2.35-2.45(m, 8H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.70-1.60(m, 4H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 154.5(C), 143.8(C), 139.0(C), 137.3(C), 125.0(CH), 123.5(CH), 57.0(CH2), 55.8(CH2), 54.0(CH2), 49.7(CH2), 46.7(CH3), 23.5(CH2), 20.3(CH3).
【０１２９】
工程Ｇ：３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
１−メチル−４−［２−メチル−４−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピペラジン（９０mg、０．２８mmol）を、ＥｔＯＨ ２mL中、ギ酸アンモニウム（１０７mg、６当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１５mg、０．０５当量）を使用して水素化した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（８４mg、定量収率）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.65(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.30(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.45(br, 2H, NH2), 3.20-3.10(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.58-2.45(m, 6H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.77-1.67(m, 4H).
【０１３０】
工程Ｈ：７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン
３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン（７０mg、０．２４mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（５０mg、１当量）を、アセトニトリル ５mL中、１M ＨＣｌ １．２５mLで一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を白色の固体として得た（９２mg、収率８４％）。m/z(ESI) 450.1 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 2.1及び9.0 Hz, 1H),  7.27(m, 1H), 7.02(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57(br, 1H, NH), 3.76(s, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.70-2.55(m, 6H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.85-1.75(m, 4H).
【０１３１】
実施例６  ―  ７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物６０）の調製
工程Ａ：４−｛［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝モルホリンピペラジン
アセトニトリル ３０mL中の実施例５の工程Ｅで調製した［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタンアミン（４６５mg、１．８０mmol）、ビス（２−クロロエチル）エーテル（２４０μL、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、５当量）及びＮａＩ（６５０mg、２．３当量）の混合物を、４８時間還流した。濾過及び濾液の蒸発後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｏ／／９５／５／１）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（１３９mg、収率２３％）。m/z(ESI) 335.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.58(s, 2H), 3.10-3.00(m, 4H), 2.35-2.45(m, 8H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.70-1.60(m, 4H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 154.5(C), 143.8(C), 139.0(C), 137.3(C), 125.0(CH), 123.5(CH), 57.0(CH2), 55.8(CH2), 54.0(CH2), 49.7(CH2), 46.7(CH3), 23.5(CH2), 20.3(CH3).
【０１３２】
工程Ｂ：３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン
４−｛［３−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝モルホリン−ピペラジン（１１３mg、０．３４mmol）を、ＥｔＯＨ ５mL中、ギ酸アンモニウム（２１３mg、１０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、３６mg、０．０５当量）を使用して水素化した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（９２mg、収率８９％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.61(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64-3.75(m, 4H), 3.49(s, 3H), 3.16-3.26(m, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.34(s, 3H), 2.25(s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 143.7(C), 140.4(C), 138.7(C), 138.3(C), 117.0(CH), 114.7(CH), 67.3(CH2), 59.8(CH2), 56.5(CH2), 54.0(CH2), 50.3(CH2), 46.8(CH3), 19.9(CH3).
【０１３３】
工程Ｃ：７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン
３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン（７９mg、０．２６mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（５６mg、１．１当量）を、アセトニトリル ５mL中、１M ＨＣｌ ０．７８mLで一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（７５mg、収率６２％）。m/z(ESI) 466.4 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.33(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2.2及び9.1 Hz, 1H),  7.25(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75-3.62(m, 4H), 3.58(s, 2H), 3.32-3.20(m, 2H), 3.17-3.02(m, 2H), 2.75-2.62(m, 2H), 2.58-2.40(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.37(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 151.2(CH), 150.2(C), 149.1(C), 145.9(C), 139.0(C), 138.2(C), 136.8(C), 135.6(C), 126.7(CH), 125.5(CH), 125.5(CH), 123.6(CH), 123.5(CH), 118.4(C), 101.5(CH), 67.0(CH2), 59.8(CH2), 56.1(CH2), 53.9(CH2), 49.5(CH2), 45.5(CH3), 19.0(CH3).
【０１３４】
実施例７  ―  ７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物６１）
工程Ａ：tert−ブチルＮ−｛［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝カルバマート
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気下で、実施例５の工程Ｃで調製したtert−ブチルＮ−［（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］カルバマート（５００mg、１．４５mmol）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（４５mg、０．０７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６１mg、２．０３mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３３mg、０．０７当量）及び乾燥１，４−ジオキサン １０mLを入れた。モルホリン（１５２μL、１．７４mmol）を加え、そしてこの混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／／９／１）により精製して、目的化合物を淡褐色の固体（３６０mg、収率７１％）として得た；m/z(ESI) 352.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.92(d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.05(br, 1H, NH), 4.46(d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83(br, 4H), 3.50-2.70(m, 4H), 2.45(s, 3H), 1.46(s, 9H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 156.5(C), 153.5(C), 145.4(C), 139.8(C), 138.6(C), 126.3(CH), 121.3(CH), 68.3(CH2), 50.6(CH2), 42.1(CH2), 29.0(CH3), 20.7(CH3).
【０１３５】
工程Ｂ：［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メタンアミン塩酸塩
塩化アセチル ０．８１mLを、０℃で、ＭｅＯＨ ５mLに徐々に加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、そして次に、ＭｅＯＨ ５mLに溶解したtert−ブチルＮ−｛［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メチル｝カルバマート（２００mg、０．５７mmol）を加えた。反応混合物を、３時間撹拌し、そして次に蒸発させて、目的化合物を橙色の固体として得た（１６２mg、収量９９％）。
【０１３６】
工程Ｃ：４−［２−メチル−４−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン
アセトニトリル １０mL中の［３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メタンアミン塩酸塩（１６０mg、０．５６mmol）、１，４−ジブロモブタン（８０μL、０．６７mmol）及びＫ２ＣＯ３（５４２mg、３．９２mmol）の混合物を、６０℃で４８時間加熱した。濾過及び濾液の蒸発後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（１００mg、収率５８％）；m/z(ESI) 306.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.16(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.90-3.78(m, 6H), 3.20(br, 4H), 2.65-2.52(m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.90-1.80(m, 4H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 154.5(C), 144.6(C), 139.2(C), 138.4(C), 125.0(CH), 123.3(CH), 67.8(CH2), 57.0(CH2), 54.1(CH2), 50.4(CH2), 23.4(CH2), 19.3(CH3).
【０１３７】
工程Ｄ：３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
４−［２−メチル−４−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（６２mg、０．２０mmol）を、ＥｔＯＨ ２mL中、ギ酸アンモニウム（１２８mg、２．００mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２１mg、０．０２mmol）を使用して水素化した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（５５mg、収率９９％）；m/z(ESI) 276.3 [M+H]+。
【０１３８】
工程Ｅ：７−クロロ−Ｎ−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン
３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン（４６mg、０．１７mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（４０mg、０．２０mmol）を、アセトニトリル ５mL中、１M ＨＣｌ ０．５１mLで一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９５／５／０〜９０／１０／１）により精製して、目的化合物を白色の固体として得た（５３mg、収率７１％）；m/z(ESI)437.3[M+H]+;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 1.9及び9.0 Hz, 1H),  7.15(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15(s, 1H), 3.89(d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.69(t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.38(t, J = 9.4 Hz, 2H),  3.01(br, 4H), 2.74(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.98(br, 4H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 151.0(CH), 148.8(C), 148.7(C), 144.3(C), 138.8(C), 137.9(C), 135.8(C), 134.4(C), 127.6(CH), 126.1(CH), 125.8(CH), 123.6(CH), 122.6(CH), 118.5(C), 102.5(CH), 68.2(CH2), 55.1(CH2), 54.3(CH2), 50.8(CH2), 23.7(CH2), 20.5(CH3).
【０１３９】
実施例８  ―  ５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１−Ｎ，３−Ｎ−ビス［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼン−１，３−ジカルボキシアミド（化合物６２）の調製
工程Ａ：１，３−ジメチル５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート
１，３−ジメチル５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（２．０９ｇ、１０mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１．９８ｇ、１当量）を、エタノール ２００mL中、３時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、そして沈殿物を、濾過により除去して、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、エタノールそして次に石油エーテルで順次洗浄して、目的化合物を黄色の粉体として得た（２．９０ｇ、収率７８％）。m/z(ESI) 371.0 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.29(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99-7.97(m, 2H), 7.72-7.70(m, 1H), 7.46(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.59(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67(s, 6H).
【０１４０】
工程Ｂ：５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１−Ｎ，３−Ｎ−ビス［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼン−１，３−ジカルボキシアミド
ＤＣＭ ５mL中の２当量のＡｌＭｅ３及びアミンを用いて、一般手順Ａ（還流２４時間）にしたがい、１，３−ジメチル５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（０．２ｇ、０．５４mmol）から合成した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（アセトン／ＮＨ４ＯＨ／／９／１）により精製して、目的化合物（３３４mg、５１％）を褐色の油状物として得た。m/z(ESI)  621.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.31(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99-7.95(m, 1H), 7.90-7.84(m, 2H), 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 9.0及び2.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45-3.30(m, 4H), 2.70-2.21(m, 20H), 2.15(s, 6H), 1.80-1.60(m, 4H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 167.6(C), 151.8(CH), 149.3(C), 149.1(C), 141.4(C), 136.8(C), 136.0(CH), 127.1(CH), 126.2(CH), 124.1(CH), 124.0(CH), 121.8(CH), 119.0(C), 102.7(CH), 56.4(CH2), 54.7(CH2), 52.7(CH2), 45.0(CH3), 38.9(CH2), 26.2(CH2).
【０１４１】
もう１つの画分により、メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾアート（実施例６７）（３１mg、１２％）を黄色の粉体として得た。
【０１４２】
実施例９  ―  Ｎ−｛３，５−ビス［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物６３）の調製
ＤＣＭ ５mL中の１当量のＡｌＭｅ３及びアミンを用いて、一般手順Ａ（還流２４時間）にしたがい、実施例８の工程Ａから調製した１，３−ジメチル５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（０．２ｇ、０．５４mmol）から合成した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（アセトン／ＮＨ４ＯＨ／／９／１）により精製して、目的化合物（２７３mg、５５％）を黄色の油状物として得た。m/z(ESI) 507.0 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 9.1及び2.2 Hz, 1H), 7.52(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.25(t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81(br, 4H), 3.57(br, 4H), 2.63-2.40(m, 8H), 2.36(s, 6H).
【０１４３】
もう１つの画分により、メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾアート（化合物６８）（２３５mg、５５％）を黄色の油状物として得た。
【０１４４】
実施例１０  ―  Ｎ−［３，５−ビス（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物６４）の調製
ＤＣＭ １０mL中の２．５当量のＡｌＭｅ３及びアミンを用いて、一般手順Ａ（還流４８時間）にしたがって、実施例８の工程Ａから調製した１，３−ジメチル５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（０．３ｇ、０．８１mmol）から合成した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（アセトン／ＮＨ４ＯＨ／／９／１）により精製して、目的化合物（１２mg、２％）を黄色の油状物として得た。m/z(MALDI-TOF)  649.4 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.52(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.23(t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81(br, 4H), 3.56(br, 4H), 2.65-2.35(m, 16H), 2.28(s, 12H), 1.80-1.65(m, 4H);13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 169.7(C), 151.7(CH), 149.7(C), 148.9(C), 141.8(C), 137.7(C), 136.1(C), 127.1(CH), 126.3(CH), 123.8(CH), 121.6(CH), 120.6(CH), 119.2(C), 103.2(CH), 57.5(CH2), 56.2(CH2), 48.0(CH2), 44.4(CH3), 42.2(CH2), 24.3(CH2).
【０１４５】
もう１つの画分により、メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾアート（化合物６９）（５３mg、１３％）を黄色の油状物として得た。
【０１４６】
実施例１１  ―  Ｎ−［３，５−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物６５）の調製
工程Ａ：３，５−ビス［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］アニリン
ＡｌＭｅ３の溶液（トルエン中２M、１９．５mL、２当量）を、０℃で、無水ＤＣＭ ５０mL中のピロリジン（３．２５mL、２当量）の溶液に滴下した。反応混合物を、室温に温まるにまかせて、そして１時間撹拌した。１，３−ジメチル５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（４．１０ｇ、１９．５mmol）を加え、そして反応混合物を３８時間還流した。次に、混合物を、氷冷却した水に注ぎ、そして濾過した。水性濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物 ３．５ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４７】
工程Ｂ：Ｎ−｛３，５−ビス［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン
３，５−ビス［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］アニリン（２８７mg、１．０mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１９８mg、１当量）を、エタノール ２０mL及び１M ＨＣｌ ２mL中、１２時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／９／１）により精製して、目的化合物を黄色の粉体として得た（２．９０ｇ、収率７８％）。m/z(ESI) 449.1 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.50(br, 1H), 9.08(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30-8.10(m, 2H), 7.85-7.75(m, 2H), 7.68-7.60(m, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.82(m, 1H), 3.70-3.48(m, 8H), 2.03-1.85(m, 8H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 167.7(C), 155.2(C), 142.3(CH), 140.5(C), 139.1(C), 138.7(C), 137.6(C), 128.3(CH), 126.8(CH), 125.3(CH), 124.8(CH), 119.6(CH), 116.4(C), 100.5(CH), 50.0(CH2), 46.9(CH2), 26.6(CH2), 24.5(CH2).
【０１４８】
工程Ｃ：Ｎ−［３，５−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン
無水ＴＨＦ １５mL中のＮ−｛３，５−ビス［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン（８４mg、０．１９mmol）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（７１mg、１０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に酢酸エチル １０mLを加えた。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９５／５／１）により精製して、目的化合物（４mg、５％）を黄色の油状物として得た。m/z(ESI)  420.9 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.9及び2.1 Hz, 1H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.14-7.10(m, 1H), 7.03-6.80(m, 2H), 2.70-2.55(m, 8H), 1.90-1.78(m, 8H).
【０１４９】
実施例１２  ―  ４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（化合物６６）の調製
工程Ａ：４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール
４−アミノフェノール（１．０９ｇ、１０mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１．９８ｇ、１当量）を、エタノール ５０mL中、２時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、そして沈殿物を濾過によって除去し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、メタノールそして次に石油エーテルで順次洗浄して、目的化合物を黄色の粉体として得た（２．５７ｇ、収率９５％）。m/z(ESI) 271.1 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7(br, 1H), 9.88(br, 1H), 8.77(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60(d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０１５０】
工程Ｂ：４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール（２．４５ｇ、９mmol）、ピロリジン（３．２５mL、４．４当量）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（３mL、４．４当量）を、エタノール ５mL中、室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８：２：０．１）により精製して、目的化合物を褐色の固体として得た（２．９０ｇ、収率７４％）。m/z(ESI) 437.1 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91(br, 1H), 8.41(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.60(d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.52(m, 8H), 1.83-1.60(m, 8H).
【０１５１】
実施例１３  ―  メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾアート（化合物６７）の調製
実施例８の工程Ｂに記載したとおりに調製した。
m/z(ESI)  496.0 [M+H]+.
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.47(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.26-8.20(m, 1H), 8.18-8.12(m, 1H), 8.10-8.03(m, 1H), 7.90(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 9.0及び1.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.46(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60-2.40(m, 10H), 2.27(s, 3H), 1.84(q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 167.4(C), 166.3(C), 151.5(CH), 149.1(C), 149.0(C), 141.5(C), 136.6(C), 136.0(C), 132.1(C), 126.8(CH), 126.2(CH), 125.8(CH), 125.5(CH), 124.0(CH), 123.5(CH), 118.9(C), 102.5(CH), 55.9(CH2), 54.2(CH2), 52.1(CH3), 51.9(CH2), 44.2(CH3), 38.6(CH2), 25.9(CH2).
【０１５２】
実施例１４  ―  メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾアート（化合物６８）の調製
実施例９に記載したとおりに調製した。
m/z(ESI)  439.0 [M+H]+.
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14-8.12(m, 1H), 7.95(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.58(dd, J = 9.1及び2.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.83(br, 2H), 3.57(br, 2H), 2.62-2.40(m, 4H), 2.37(s, 3H).
【０１５３】
実施例１５  ―  メチル３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾアート（化合物６９）の調製
実施例１０に記載したとおりに調製した。
m/z(MALDI-TOF)  510.3 [M+H]+.
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.45(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06-8.03(m, 1H), 7.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.50(dd, J = 9.1及び2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.79(br, 2H), 3.52(br, 2H), 2.60-2.30(m, 8H), 2.24(s, 6H), 1.78-1.62(m, 2H).
【０１５４】
実施例１６  ―  Ｎ−［３，５−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物７０）の調製
工程Ａ：２，６−ジブロモ−４−ニトロアニリン
２，６−ジブロモ−４−ニトロアニリンを、ShepherdによるR. G. J. Org. Chem. 1947, 12, 275に記載されているとおりにｐ−ニトロアニリンから調製した。
【０１５５】
工程Ｂ：３，５−ジブロモニトロベンゼン
ＮａＮＯ２（４．１ｇ、５９．１mmol）を、２０％Ｈ２ＳＯ４及びＡｃＯＥｔ（各々４０mL）中の２，６−ジブロモ−４−ニトロアニリン（５ｇ、３．５当量）の溶液に、内部温度を５０〜５５℃に保つ速度で少しずつ加えた。さらに１０分間加熱した後、混合物を冷却し、希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＤＣＭ／／７／３、その後８／２）により精製して、目的化合物を白色の固体として得た（１．９４ｇ、収率４１％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.00(t, J = 1.8 Hz, 1H).
【０１５６】
工程Ｃ：１−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピペラジン
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気下で、３，５−ジブロモニトロベンゼン（５００mg、１．７８mmol）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１１０mg、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、３当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８１mg、０．１１当量）及び乾燥１，４−ジオキサン １０mLを入れた。Ｎ−メチルピペラジン（０．４７mL、２．４当量）を加え、そしてこの混合物を９０℃で４８時間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９５／５／１）により精製して、目的化合物を橙色の固体として得た（２５８mg、収率４５％）。m/z(MALDI-TOF) 320.2 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.17(d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.59(t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.20(t, J = 4.8 Hz, 8H), 2.51(t, J = 5.1 Hz, 8H), 2.29(s, 6H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 152.4(C), 150.1(C), 108.1(CH), 101.8(CH), 54.8(CH2), 48.7(CH2), 46.1(CH3).
【０１５７】
工程Ｄ：３，５−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］ピペラジン（２５８mg、０．８１mmol）を、ＥｔＯＨ ８mL中、ギ酸アンモニウム（０．５１ｇ、１０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、８５mg、０．１当量）を使用して水素化した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を褐色の粉体として得た（２１２mg、収率９０％）。m/z(MALDI-TOF) 290.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.97(t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.84(d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 8H), 2.54(t, J = 5.1 Hz, 8H), 2.34(s, 6H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 153.6(C), 148.1(C), 96.4(CH), 96.2(CH),(CH2(CH2), 46.5(CH3).
【０１５８】
工程Ｅ：Ｎ−［３，５−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気下で、３，５−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１４８mg、０．５１mmol）、４，７−ジクロロキノリン（１０１mg、１当量）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１６mg、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２mg、１．４当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２mg、０．０２当量）及び乾燥１，４−ジオキサン ２mLを入れた。この混合物を９０℃で４８時間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０、その後８／２／０．１）により精製した。黄色の固体 ２２１mgを得た。分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．１）によるその後の精製により、目的化合物を黄色の固体として得た（６５mg、収率２８％）。m/z(ESI) 451.2 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 6.99(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60(br, 1H), 6.35-6.40(m, 2H), 6.30-6.35(m, 1H), 3.24(t, J = 5.1 Hz, 8H), 2.60(t, J = 5.1 Hz, 8H), 2.37(s, 6H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 153.5(C), 151.7(CH), 149.4(C), 148.8(C), 141.0(C), 135.6(C), 128.5(CH), 126.1(CH), 122.1(CH), 118.3(C), 103.0(CH), 101.2(CH), 55.3(CH2), 49.3(CH2), 46.3(CH3).
【０１５９】
実施例１７  ―  Ｎ−［３，５−ビス（モルホリン−４−イル）フェニル］−７−クロロ−キノリン−４−アミン（化合物７１）の調製
工程Ａ：４−［３−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］モルホリン
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気で、実施例１６の工程Ｂから調製した３，５−ジブロモニトロベンゼン（１５０mg、０．５３mmol）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（３３mg、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４mg、０．０５当量）及び乾燥１，４−ジオキサン ３mLを入れた。モルホリン（０．１１mL、２．４当量）を加え、そしてこの混合物を９０℃で５日間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９８／２／１）により精製して、目的化合物を橙色の固体として得た（１２３mg、収率５１％）。m/z(MALDI-TOF) 294.1 [M+H]+; 
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 2H), 6.65(s, 1H), 3.87(t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.22(t, J = 4.8 Hz, 8H).
【０１６０】
工程Ｂ：３，５−ビス（モルホリン−４−イル）アニリン
４−［３−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］モルホリン（１２３mg、０．４２mmol）を、ＥｔＯＨ ４mL中、ギ酸アンモニウム（０．２６ｇ、１０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、４５mg、０．１当量）を使用して水素化した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を褐色の粉体として得た（６３mg、収率５７％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.93(t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.84(d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.83(t, J = 5.1 Hz, 8H), 3.11(t, J = 5.1 Hz, 8H).
【０１６１】
工程Ｃ：Ｎ−［３，５−ビス（モルホリン−４−イル）フェニル］−７−クロロキノリン−４−アミン
オーブン乾燥させたフラスコ内に、かつ窒素雰囲気下で、３，５−ビス（モルホリン−４−イル）アニリン（６３mg、０．２２mmol）、４，７−ジクロロキノリン（４３mg、１当量）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（７mg、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９mg、１．４当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５mg、０．０２当量）及び乾燥１，４−ジオキサン ２mLを入れた。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／９５／５）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（２７mg、収率２９％）。m/z(ESI) 425.3 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.35(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 6.94(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.47-6.52(m, 2H), 6.40-6.47(m, 1H), 3.82(t, J = 4.7 Hz, 8H), 3.15(t, J = 4.9 Hz, 8H);13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 153.9(C), 150.9(C), 150.7(CH), 148.4(C), 141.1(C), 136.0(C), 126.1(CH), 125.8(CH), 123.8(CH), 118.3(C), 103.7(CH), 102.0(CH), 101.1(CH), 67.0(CH2), 49.7(CH2).
【０１６２】
実施例１８  ―  ３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェノール（化合物７２）の調製
実施例１６の工程Ｄから調製した３，５−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（９５mg、０．３３mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（６５mg、１当量）を、アセトニトリル ４mL中、１M ＨＣｌ ０．９８mLで３時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．１）により精製して、目的化合物を黄色の油状物として得た（２８mg、収率２３％）。m/z(ESI) 369.2 [M+H]+;
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.32(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2.1及び9.0 Hz, 1H),  6.94(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 6.32-6.35(m, 1H), 6.23-6.26(m, 1H), 3.15(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.55(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.30(s, 3H).
【０１６３】
実施例１９  ―  ３−アミノ−５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩（化合物７３）の調製
工程Ａ：３，５−ジアミノベンゾニトリル
１M ＨＣｌ ２０mL中の３，５−ジニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．８９mmol）に、ＳｎＣｌ２（３４．４ｇ、７当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に０℃に冷却した。この混合物を、ＮａＯＨの５０％水溶液を用いてアルカリ性にし、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を蒸発させた。残留物及び沈殿物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／９５／５）により精製して、目的化合物を橙色の固体として得た（１．９５ｇ、収率５７％）。m/z(ESI) 134.0 [M+H]+。
【０１６４】
工程Ｂ：３−アミノ−５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩
３，５−ジアミノベンゾニトリル（５００mg、３．７６mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（７４４mg、１当量）を、エタノール ５０mL中、室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去して、目的化合物を黄色の粉体として得た（９２５mg、収率７４％）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08(br, 1H), 8.83(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 9.2及び2.0 Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.95-6.85(m, 3H), 6.00(br, 2H); 13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 158.2(C), 154.7(C), 147.1(CH), 142.7(C), 142.3(C), 142.0(C), 131.0(CH), 129.7(CH), 122.9(CH), 122.2(C), 119.6(C), 118.5(CH), 118.2(CH), 117.8(CH), 116.3(C), 104.5(CH).
【０１６５】
実施例２０  ―  ４−［（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ］−７−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−１−イウムクロリド（化合物７４）の調製
実施例１９の工程Ｂから調製した３−アミノ−５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩（０．８８ｇ、２．９８mmol）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．５５ｇ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、２当量）を、アセトニトリル ５０mL中、４８時間還流した。次に、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、目的化合物を黄色の粉体として得た（０．５８ｇ、収率４４％）。m/z(ESI) 406.2 [M]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.62(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.46(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 9.1及び1.9 Hz, 1H), 7.10-6.90(m, 3H), 6.94(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55-2.40(m, 4H), 1.62-1.40(m, 6H).
【０１６６】
実施例２１  ―  ３−アミノ−５−（｛７−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，４−ジヒドロキノリン−４イリデン｝アミノ）ベンゾニトリル（化合物７５）の調製
実施例１９の工程Ｂから調製した３−アミノ−５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩（２００mg、０．６８mmol）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１２５mg、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６８mg、５当量）及びＤＩＥＡ（０．１１mL、１当量）を、アセトニトリル ３０mL中、７２時間還流した。次に、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／／１００／０〜９５／５）により精製して、目的化合物を黄色の粉体として得た（８mg、収率３％）。m/z(ESI) 406.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 2H), 6.70-6.66(m, 1H), 6.53-6.50(m, 1H), 6.49-6.46(m, 1H), 5.88(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.16(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52-2.40(m, 4H), 1.64-1.40(m, 6H).
【０１６７】
実施例２２  ―  ３−（｛７−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，４−ジヒドロキノリン−４−イリデン｝アミノ）−５−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル（化合物７６）の調製
実施例２１から調製した３−アミノ−５−（｛７−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，４−ジヒドロキノリン−４−イリデン｝アミノ）ベンゾニトリル（１３２mg、０．３２mmol）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１８２mg、３当量）及びＤＩＥＡ（０．５１mL、９．３当量）を、２−メチルブタン−１−オール １５mL中、１０時間還流した。次に、反応混合物を、蒸発させ、そして残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９５／５／１）により精製して、目的化合物を黄色の油状物として得た（２８mg、収率１７％）。m/z(ESI) 517.5 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.2及び1.8 Hz, 1H), 6.68-6.59(m, 1H), 6.50-6.40(m, 2H), 5.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.17(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.35(m, 12H), 1.70-1.40(m, 12H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 156.6(C), 153.9(C), 151.0(C), 142.1(CH), 140.3(C), 137.8(C), 127.5(CH), 124.1(CH), 123.0(C), 120.0(C), 115.5(CH), 113.5(CH), 113.4(C), 110.4(CH), 110.0(CH), 100.8(CH), 57.7(CH2), 56.7(CH2), 54.8(CH2), 54.6(CH2), 49.8(CH2), 40.2(CH2), 25.9(CH2), 25.6(CH2), 24.2(CH2), 24.1(CH2).
【０１６８】
実施例２３  ―  ３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル（化合物７７）の調製
工程Ａ：３−アミノ−５−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１９の工程Ａから調製した３，５−ジアミノベンゾニトリル（５１１mg、３．８４mmol）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（７０７mg、１当量）及びＤＩＥＡ（１．９７mL、３当量）を、２−メチルブタン−１−オール ５０mL中、２４時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させて、目的化合物 ７５１mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z(ESI) 245.3[M+H]+。
【０１６９】
工程Ｂ：３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル
３−アミノ−５−｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル（２００mg、０．８２mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１６２mg、１当量）を、エタノール １５mL及び１M ＨＣｌ ０．８２mL中、２４時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９５／５／１）により精製して、目的化合物を黄色の粉体として得た（５１mg、収率１５％）。m/z(ESI) 406.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 6.89(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.72-6.69(m, 1H), 6.68-6.63(m, 1H), 6.50-6.43(m, 1H), 4.97(br, 1H), 4.60(br, 1H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.43-2.22(m, 4H), 1.57-1.43(m, 4H), 1.41-1.30(m, 2H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 151.3(CH), 149.7(C), 149.1(C), 147.3(C), 141.7(C), 135.5(C), 128.1(CH), 126.2(CH), 122.1(CH), 119.0(C), 118.4(C), 113.5(C), 113.2(CH), 111.1(CH), 109.8(CH), 103.4(CH), 56.2(CH2), 53.9(CH2), 39.2(CH2), 24.9(CH2), 23.6(CH2).
【０１７０】
実施例２４  ―  ４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（化合物７８）の調製
【化４２】
2013514320.tif 000044
【０１７１】
工程Ａ：４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール
４−アミノフェノール（１．０９ｇ、１０mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１．９８ｇ、１当量）を、エタノール ５０mL中、２時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、そして沈殿物を濾過によって除去し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、メタノールそして次に石油エーテルで順次洗浄して、目的化合物を黄色の粉体として得た（２．５７ｇ、収率９５％）。LC-MS: m/z(ESI) 271.1[M+H]+。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7(br, 1H), 9.88(br, 1H), 8.77(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60(d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０１７２】
工程Ｂ：４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール（２．４５ｇ、９mmol）、ピロリジン（３．２５mL、４．４当量）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（３mL、４．４当量）を、エタノール ５mL中、室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８：２：０．１）により精製して、目的化合物を褐色の固体として得た（２．９０ｇ、収率７４％）。LC-MS: m/z(ESI) 437.1 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91(br, 1H), 8.41(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.60(d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.52(m, 8H), 1.83-1.60(m, 8H).
【０１７３】
実施例２５  ―  ４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（モルホリン−１−イルメチル）フェノール（化合物７９）の調製
【化４３】
2013514320.tif 000045
４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例２４−工程Ａの）（０．２９２ｇ、１．０８mmol）、モルホリン（０．８９mL、８．８当量）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（０．７１５mL、８．８当量）を、エタノール ５mL中、２４時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ペンタンで洗浄して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（０．５０６ｇ、収率４０％）。LC-MS: m/z(ESI) 469.2-471.2[M+H]+。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H), 8.41(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.0 Hz及び2.0 Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.59(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.5-3.7(m, 12H), 2.4-2.6(m, 8H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 154.3(C), 151.3(CH), 149.7(C), 149.0(C), 135.5(C), 130.0(C), 128.3(CH), 126.2(CH), 125.5(2 CH), 123.7(2C), 121.6(CH), 117.5(C), 101.3(CH), 66.9(4 CH2), 59.1(2 CH2), 53.3(4 CH2).
【０１７４】
実施例２６  ―  ４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２，６−ビス（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェノール（化合物８０）の調製
【化４４】
2013514320.tif 000046
４−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例２４−工程Ａの）（０．２０ｇ、０．７４mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（０．７２５mL、８．８当量）及びホルムアルデヒドの３７％水溶液（０．４９mL、８．８当量）を、エタノール ５mL中、２４時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ペンタンで洗浄して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（０．３９２ｇ、収率９７％）。LC-MS: m/z(ESI) 495.3 - 497.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.39(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 9.0 Hz及び2.1 Hz, 1H), 7.22(s, 2H), 6.76(d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84(s, 4H), 3.4-3.5(m, 16H), 2.6-2.8(m, 16H), 2.44(s, 6H); 13C NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 153.8(C), 152.4(CH), 150.0(C), 134.3(C), 130.7(C), 128.0(CH), 125.1(CH), 124.8(CH), 123.8(C), 118,2(C), 100.9(CH), 57.5(CH2), 54.4(CH2), 51.8(CH2), 45.2(CH3).
【０１７５】
実施例２７  ―  ５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（化合物８１）及び５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール（化合物８２）の調製
【化４５】
2013514320.tif 000047
【０１７６】
実施例２７．１  ―  ５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（化合物８１）の調製
工程Ａ：Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．５０ｇ、３．３１mmol）、水中３７％ホルムアルデヒド（６７８μL、２．７当量）、及びピロリジン（２７６μL、１当量）を、ＥｔＯＨ １０mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９．６：０．４：０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（２２４mg、収率２９％）。LC-MS: m/z(ESI) 235.13 [M+H]+
【０１７７】
工程Ｂ：５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アセトアミド（０．１４ｇ、０．６１mmol）、２０％塩酸（１mL）。この混合物を６時間還流し、蒸発させ、そして次の工程に使用した。
【０１７８】
工程Ｃ：５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール（１１７mg、０．６１mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１４３mg、１当量）を、ＥｔＯＨ １mL中、一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（９２mg、収率２９％）。LC-MS: m/z(ESI) 354.1-356.1 [M+H]+
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.38(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1及び2.1 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.75-6.85(m, 2H), 4.01(s, 2H), 2.85-2.95(m, 4H), 1.9-2.0(m, 4H)
【０１７９】
実施例２７．２  ―  ５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール（化合物８２）の調製
工程Ａ：Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．５０ｇ、３．３１mmol）、３７％ホルムアルデヒド（６７８μL、２．７当量）及びモルホリン（２９０μL、１当量）を、ＥｔＯＨ １０mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９．６：０．４：０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（１０７mg、収率１３％）。LC-MS: m/z(ESI) 251.3 [M+H]+; 1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 7.09(d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.8-6.9(m, 2H), 3.6-3.7(m, 4H), 3.58(s, 2H), 2.4-2.5(m, 4H), 2.0(s, 3H)
【０１８０】
工程Ｂ：５−アミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール
Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド（０．０７３ｇ、０．２９２mmol）、２０％塩酸（１mL）。この混合物を６時間還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／  ９．６：０．４）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得て（０．０７３mg、収率２２％）、これを次の工程に直接使用した。
【０１８１】
工程Ｃ：５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール
５−アミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール（５８mg、０．２８mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（６１mg、１．１当量）を、ＥｔＯＨ １mL中、一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１）により精製して、目的化合物を褐色の固体として得た（４１mg、収率４０％）。LC-MS: m/z(ESI) 470.1-472.1 [M+H]+
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.1及び2.1 Hz, 1H), 6.56(sl, 1H), 3.5-3.7(m, 6H), 2.5-2.6(m, 4H).
【０１８２】
実施例２８  ―  ３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェノール（化合物８３）の調製
工程Ａ：３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール
３−アミノフェノール（５．００ｇ、２５．２５mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（２．７６ｇ、１当量）を、ＥｔＯＨ ５mL中、一晩還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１）により精製して、目的化合物を淡黄色の固体として得た（６．８ｇ、収率９９％）。LC-MS: m/z(ESI) 271.2 [M+H]+;
【０１８３】
工程Ｂ：３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェノール
３−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］フェノール（０．２０ｇ、０．７４mmol）、３７％ホルムアルデヒド（６２μL、１．１当量）及びＮ−メチルピペラジン（９０μL、１．１当量）を、ＥｔＯＨ １mLに溶解した。この混合物を一晩還流し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ７．５：２．５：０．２）により精製して、目的化合物を淡黄色の油状物として得た（４２mg、収率１５％）。LC-MS: m/z(ESI) 383.3-385.3 [M+H]+
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.36(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 9及び2.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.7-6.8(m, 2H), 3.75(s, 2H),  2.4-2.8(m, 8H), 2.32(s, 3H)
【０１８４】
実施例２９  ―  ７−クロロ−Ｎ−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）キノリン−４−アミン（化合物８４）の調製
工程Ａ：（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−メタノール
ＭｅＯＨ（１０mL）中の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０００mg、５．９１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８２mg、４．８２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１M ＨＣｌでｐＨ４になるまで酸性化し、濃縮した。水 ５０mLを加え、そして化合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的化合物を淡黄色の固体として得た（１００７mg、収率９９％）。融点＝６２〜６４℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  8.43(dd, 6-CH, J = 6.2Hz及び2.9Hz, 1H), 8.19(ddd, J = 9Hz, 4.5Hz及び2.9Hz, 1H), 7.20(dd, J= 9.0Hz及び9.0Hz, 1H), 4.85(d, J = 3.6Hz, 2H), 2.12(s large, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 125.0(CH, d, J = 10.0Hz), 124.7(CH, d, J = 6.9Hz), 116.2(CH, d, J = 23.6Hz), 58.2(CH2).
【０１８５】
工程Ｂ：トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルエステル
Ｈ２Ｏ（４mL）中のＮａＯＨ（０．５３７ｇ、１３．４２mmol）の溶液に、ＴＨＦ（２０mL）中の２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−メタノール（０．９９９ｇ、５．８４mmol）の溶液を、０℃で加えた。次に、ＴＨＦ（１０mL）中のＴｓＣｌ（１．８９２ｇ、９．９２mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、５〜１０℃で２時間撹拌した。水 ５０mLを加え、そして化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的化合物を、ＭｅＯＨを用いて沈殿させ、そしてＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ／／７／３）により精製し、そして白色の固体として得た（１．７００ｇ、収率９０％）。融点＝８９〜９１℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  8.18-8.26(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(dd, J = 8.7Hz et 8.7Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 2.46(s, 3H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 130.1(CH), 128.1(CH), 126.7(CH, d, J = 10.0Hz), 126.3(CH, d, J = 5.0Hz), 116.7(CH, d, J = 23.6Hz), 64.1(CH2), 22.2(CH3).
【０１８６】
工程Ｃ：ジエチル−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−アミン
１，４−ジオキサン（４mL）中のトルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルエステル（０．６９６ｇ、２．１３mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．４５mL、３．２０mmol）及びジエチルアミン（０．３３mL、３．２１mmol）を加えた。反応混合物を、５５℃で８時間撹拌し、濃縮し、そしてＴＬＣ（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．２）により精製した。目的化合物を、黄色の油状物として得た（０．３６５ｇ、収率７６％）。MALDI-TOF : m/z 227.1 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  8.44(dd, J = 6.3Hz及び2.9Hz, 1H), 8.12(ddd, 4-CH, J = 8.9Hz, 2.9Hz及び4.4Hz, 1H), 7.15(dd, J= 8.9Hz及び8.9Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 2.58(q, J= 7.1Hz, 4H), 1.08(t, J = 7.1Hz, 6H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 126.7(CH, d, J= 6.9Hz), 124.1(CH, d, J= 10.2Hz), 115.9(CH, d, J= 24.6Hz), 49.6(CH2), 47.1(CH2), 11.8(CH3).
【０１８７】
工程Ｄ：３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−フルオロベンゼンアミン
ＴＨＦ（２０mL）中のジエチル−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−アミン（０．１５５mg、０．６９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中のＳｎＣｌ２（５２０mg、２．７４mmol）の溶液及び１M ＨＣｌ（２．１mL）を加えた。反応混合物を８時間還流し、そして濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、ｐＨ８になるまで加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的化合物を、ＭｅＯＨを用いて沈殿させ、そしてＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．２）により精製し、そして黄色の油状物として得た（９８mg、収率７３％）。MALDI-TOF: m/z 197.2 [M+H]+.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  6.80(dd, J= 8.7Hz及び8.7Hz, 1H), 6.75(dd, J = 5.7Hz及び3.0, 1H), 6.49(ddd, J= 8.7Hz, 3.9Hz及び3.0Hz, 1H), 3.65-3.75(s large, 2H), 3.57(s, 2H), 2.57(q, J= 7.2Hz, 4H), 1.07(t, J= 7.2Hz, 6H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 118.2(CH, d, J = 3.8Hz), 116.4(CH, d, J = 23.3Hz), 115.7(CH, d, J = 7.9Hz), 49.8(CH2), 47.3(CH2), 12.4(CH3).
【０１８８】
工程Ｅ：７−クロロ−Ｎ−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）キノリン−４−アミン
アセトニトリル（１０mL）中の３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−フルオロベンゼンアミン（９８．３mg、０．５０mmol）の溶液に、アセトニトリル（５mL）中の４，７−ジクロロキノリン（4,7-dichloroquinoleine）（９９．２mg、０．５０mmol）の溶液及び１M ＨＣｌ（０．５mL）を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮し、そしてＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９．５／０．５／０．２）により精製した。目的化合物を白色の固体として得た（１６３mg、収率９１％）。MALDI-TOF: m/z 358.3-360.2 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  8.50(d, J = 5.4Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.93(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47(dd, J = 6.3Hz及び2.8Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.0Hz及び2.2Hz, 1H), 7.21(ddd, J = 8.8Hz, 4.5Hz及び2.8Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.8Hz及び8.8Hz, 1H), 6.79(d, J = 5.4Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 2.65(q, J= 7.2Hz, 4H), 1.10(t, J=7.2Hz, 6H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 151.6(CH), 128.6(CH), 126.4(CH, d, J = 3.9Hz), 126.1(CH), 123.9(CH, d, J = 8.5Hz), 121.5(CH), 116.3(CH, d, J = 23.7Hz), 101.9(CH), 49.6(CH2), 47.0(CH2), 11.4(CH3).
【０１８９】
実施例３０  ―  ７−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）キノリン−４−アミン（化合物８５）の調製
工程Ａ：１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン
１，４−ジオキサン（２０mL）中のトルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルエステル（実施例２９の工程Ｂの化合物）（０．６９６ｇ、２．３１mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．３２mL、２．３１mmol）及びピロリジン（０．１９mL、２．３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、そしてＴＬＣ（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４ＯＨ／／８／２／０．２）により精製した。目的化合物を黄色の油状物として得た（０．３９９ｇ、収率７７％）。MALDI-TOF: m/z 225.1 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(dd, J= 6.2Hz及び2.9Hz, 1H), 8.15(ddd, 4-CH, J = 8.9Hz, 2.9Hz及び4.4Hz, 1H), 7.17(dd, J= 8.9Hz及び8.9Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 2.5-2.6(m, 4H), 1.8-1.9(m, 4H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 127.0(CH, d, J = 6.4Hz), 124.5(CH, d, J = 10.1Hz), 116.2(CH, d, J = 24.9Hz), 54.1(CH2), 52.2(CH2), 23.5(CH2).
【０１９０】
工程Ｂ：４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンアミン
ＴＨＦ（２０mL）中の１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン（４２０mg、１．８７mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中のＳｎＣｌ２（１４２１mg、７．４９mmol）の溶液及び１M ＨＣｌ（２．１mL）を加えた。反応混合物を４時間還流し、そして濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、ｐＨ８になるまで加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的化合物を、ＭｅＯＨを用いて沈殿させ、そしてＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９．５／０．５／０．３５）により精製し、そして黄色の油状物として得た（２２９．５mg、収率６３％）。MALDI-TOF: m/z 195.2 [M+H]+.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.76(dd, J = 9.5Hz及び8.7Hz, 1H), 6.69(dd, J = 6.1Hz及び2.9Hz, 1H), 6.46(ddd, J = 8.7Hz, 4.1Hz及び2.9Hz, 1H), 3.57(d, J = 1.6Hz, 2H), 3.3-3.5(s large, 2H), 2.5-2.6(m, 2H), 1.7-1.8(m, 4H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 117.5(CH, d, J = 3.5Hz), 115.7(CH, d, J = 23.6Hz), 115.0(CH, d, J = 7.7Hz), 54.1(CH2), 52.8(CH2), 23.6(CH2).
【０１９１】
工程Ｃ：７−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）キノリン−４−アミン
アセトニトリル（４０mL）中の４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンアミン（１９９．４mg、１．０３mmol）の溶液に、アセトニトリル（５mL）中の４，７−ジクロロキノリン（２０３．３mg、１．０３mmol）の溶液及び１M ＨＣｌ（１．１２mL）を加えた。反応混合物を２時間還流し、濃縮し、そしてＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９／１／０．２）により精製した。目的化合物を白色の固体として得た（３３０．４mg、収率９０％）。MALDI-TOF: m/z 356.2-358.1[M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ  8.36(d, J= 5.6Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.48(dd, J = 9.1Hz及び2.1Hz, 1H), 7.40(dd, J = 6.4Hz及び2.8Hz, 1H), 7.31(ddd, J = 8.7Hz, 4.5Hz及び2.8Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.8Hz及び8.8Hz, 1H), 6.82(d, J = 5.6Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 2.6-2.7(m, 4H), 1.8-1.9(m, 4H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 149.7(CH), 125.8(CH), 125.1(CH), 124.0(CH), 123.5(CH, d, J = 8.8Hz), 121.8(CH), 114.6(CH, d, J = 23.9Hz), 99.6(CH), 52.1(CH2), 50.5(CH2), 21.4(CH2).
【０１９２】
実施例３１  ―  ７−クロロ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物８６）の調製
工程Ａ：［２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（１ｇ、５．８４mmol）及びモルホリン（１．０３mL、１１．６８mmol）を、１１５℃で１時間加熱した。次に、反応混合物をＴＨＦ ４０mLで希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で、そして次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を黄色の油状物として得た（１．３８ｇ、収率９９％）。MALDI-TOF: m/z  239.2[M+H]+.
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.44(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 9.0及び2.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75(s, 2H),  3.89(t, J = 4.7Hz, 4H), 3.09(t, J = 4.7Hz, 4H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 156.5(C), 143.4(C), 136.6(C), 124.1(CH), 123.5(CH), 118.8(CH), 67.0(CH2), 59.4(CH2), 52.6(CH2).
【０１９３】
工程Ｂ：［５−アミノ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタノール
［２−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］メタノール（１．３８ｇ、５．８０mmol）を、ＥｔＯＨ ５０mL中、ギ酸アンモニウム（３．６７ｇ、５８mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．６２ｇ、０．５８mmol）を使用して水素化した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、目的化合物を褐色の粉体として得た（１．２１ｇ、収率９９％）。LC-MS: m/z(ESI) 209.2 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 7.02(d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 6.0Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 3.82(t, J = 4.5Hz, 4H), 2.87(t, J = 4.7Hz, 4H).
【０１９４】
工程Ｃ：｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩
［５−アミノ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタノール（１．２１ｇ、５．８０mmol）及び４，７−ジクロロキノリン（１．３８ｇ、６．９８mmol）を、ｎ−ペンタノール １０mL中、３時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、そして塩酸塩沈殿物を、濾過によって除去して、目的化合物を黄色の粉体として得た（１．９０ｇ、収率８０％）。LC-MS : m/z(ESI) 370.3 [M+H]+.
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.55(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.77(dd, J = 9.0及び2.1 Hz, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.40-7.28(m, 2H), 6.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.85(t, J = 4.5Hz, 4H), 2.97(t, J = 4.5Hz, 4H).
【０１９５】
工程Ｄ：７−クロロ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン
０℃で、ＮＭＰ ４mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩（０．１０５ｇ、０．２６mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（９０μL、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、ＮＭＰ １mL中のピロリジン（０．６５mL、７．７５mmol）に徐々に加え、そして次に室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２１００mL中に希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９０／１０／１）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（１０５mg、収率９６％）。LC-MS: m/z(ESI) 423.3 [M+H]+。融点=１８７〜１８８℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.95(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.7及び2.1Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.4及び2.4Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83(d, J = 5.4Hz, 1H), 3.88 - 3.84(m, 4H), 3.70(s, 2H), 2.99 - 2.96(m, 4H), 2.54 - 2.52(m, 4H), 1.76 - 1.73(m, 4H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 152.0(CH), 128.8(CH), 125.9(2xCH), 122.9(CH), 121.9(CH), 120.7(CH), 102.0(CH), 67.6(CH2), 55.0(CH2), 54.4(CH2), 53.4(CH2), 23.7(CH2).
【０１９６】
実施例３２  ―  ７−クロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）フェニル｝キノリン−４−アミン（化合物８７）の調製
０℃で、ＮＭＰ ４mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩（実施例３１の工程Ｃの化合物）（０．１０５ｇ、０．２６mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（９０μL、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、ＮＭＰ １mL中の４−メチルピペラジン（０．８６mL、７．７５mmol）に徐々に加え、そして次に室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２１００mL中に希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／８０／２０／１）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（１２０mg、収率９９％）。LC-MS: m/z(ESI) 452.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.33(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 2H),  7.30-7.21(m, 2H); 6.81(d, J = 5.7Hz, 1H), 3.90-3.81(m, 4H), 3.68(s, 2H); 3.00-2.90(m, 4H), 2.70-2.45(m, 8H), 2.37(s, 3H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 152.0(CH), 151.8(C), 151.0(C), 150.0(C), 136.9(C), 136.7(C), 135.3(C), 127.4(CH), 127.3(CH), 126.7(CH), 124.9(CH), 124.8(CH), 122.3(CH), 119.3(C), 120.3(CH), 68.5(CH2), 57.9(CH2), 55.7(CH2), 54.6(CH2), 53.1(CH2); 28.1(CH3).
【０１９７】
実施例３３  ―  Ｎ−｛３−［（tert−ブチルアミノ）メチル］−４−（モルホリン−４−イル）フェニル｝−７−クロロキノリン−４−アミン（化合物８８）の調製
０℃で、ＮＭＰ ４mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩（実施例３１の工程Ｃの化合物）（０．１０５ｇ、０．２６mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（９０μL、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、ＮＭＰ １mL中のtert−ブチルアミン（０．８１mL、７．７５mmol）に徐々に加え、そして次に室温で２時間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２１００mL中に希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９０／１０／１、その後８０／２０／１）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（１０３mg、収率９２％）。LC-MS: m/z(ESI) 425.2 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.36(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.29(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1及び2.4Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.7Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 2H); 6.91(d, J = 5.6Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.90-3.84(m, 4H), 3.00-2.95(m, 4H), 1.30(s, 9H); 13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 152.5(CH), 151.2(C), 150.2(C), 150.1(C), 138.0(C), 136.8(C), 136.0(C), 127.8(CH), 127.1(CH), 126.7(CH), 125.3(CH), 124.7(CH), 123.5(CH), 119.5(C), 102.6(CH), 68.5(CH2), 54.7(CH2), 50.8(C), 43.7(CH2), 28.1(CH3).
【０１９８】
実施例３４  ―  ７−クロロ−Ｎ−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］キノリン−４−アミンの調製
０℃で、ＮＭＰ ４mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩（実施例３１の工程Ｃの化合物）（０．１００ｇ、０．２５mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（９０μL、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、ＮＭＰ １mL中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１mL、７．５０mmol）に徐々に加え、そして次に室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２１００mL中に希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／／９０／１０／１、その後８０／２０／１）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（９７mg、収率８５％）。LC-MS: m/z(ESI) 454.4 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.84(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.85(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.00 - 2.97(m, 4H), 2.52 - 2.49(m, 4H) 13C NMR(75MHz, CDCl3-d1) δ 152.4(C), 151.9(CH), 149.8(CH), 148.4(CH), 135.7(CH), 135.5(CH), 135.3(CH), 128.9(C), 126.0(C), 125.7(C), 122.3(C), 120.6(C), 118.2(CH2), 101.8(C), 67.6(CH2), 57.2(CH2), 54.7(CH2), 53.5(CH3)
【０１９９】
実施例３５  ―  ７−クロロ−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キノリン−４−アミン（化合物９０）の調製
０℃で、ＮＭＰ ４mL中の｛５−［（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−２−（モルホリン−４−イル）フェニル｝メタノール塩酸塩（実施例３１の工程Ｃの化合物）（０．１００ｇ、０．２５mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（９０μL、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、ＮＭＰ １mL中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．６５mL、７．３８mmol）に徐々に加え、そして次に室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２１００mL中に希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／／９０／１０）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た（８３mg、収率７７％）。LC-MS: m/z(ESI) 439.3 [M+H]+。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 8.50(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.84(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.85(m, 4H), 3.82 - 3.70(m, 4H),  3.69(s, 2H), 3.00 - 2.97(m, 4H), 2.52 - 2.49(m, 4H), 2.10-1.92(m, 5H)13C NMR(75MHz, MeOH-d4) δ 149.7(CH), 148.6(CH), 135.7(CH), 134.9(CH), 134.7(CH), 128.7(C), 126.3(C), 125.8(C), 123.0(C), 121.4(C), 117.9(CH), 67.6(CH2), 67.2(CH2), 57.9(CH2), 53.9(CH2), 53.5(CH2).
【０２００】
Ｂ−生物学的試験
インビトロ実験
細胞毒性及びウェスタンブロット法のための細胞処置：
ヒト神経芽腫細胞株ＳＫＮＳＨ−ＳＹ５Ｙ  ＡＰＰｗｔを、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡ）、２mM Ｌ−グルタミン（Invitrogen）、１mM 非必須アミノ酸（Invitrogen）、５０単位／mL ペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen）及びジェネテシン（Ｇ４１８；Invitrogen） ２００μg（ＡＰＰを発現する細胞のために選択）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen）中で培養した。細胞を、細胞毒性アッセイのために９６ウェルプレート（２００００細胞／ウェル）内に、そしてウェスタンブロット法のために１２ウェルプレート（３０００００細胞／ウェル）内に１８時間播種した。
【０２０１】
化合物を、ドラフト下、シリカゲル層上で、純粋なＤＭＳＯに１０mMの濃度で溶解した（原液）。細胞毒性アッセイのために、細胞を、１００；３０；１０；３；１；０．３及び０．１μMの各生成物 １００μL／ウェルで、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で２４時間インキュベートした。生存細胞の数を、製造業者のプロトコルにしたがってCellTiter 96（登録商標）Aqueous One solution Reagent（ＭＴＳ）（Promega）で決定した。簡潔には、この試薬 ２０μLを、各ウェルに加え、そしてプレートを、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で２時間インキュベートした。吸光度を、４９０nmで読み取った。吸光度を、エクセル・コンピューター・プログラムを用いて分析し、そしてＣＣ５０を、Graph Pad Prism（バージョン４．０２）コンピューター・プログラムを用いて決定した。
【０２０２】
ウェスタンブロット法については、細胞を、１０；３；１及び０．３μMの各生成物 ７００μL／ウェルで、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で２４時間インキュベートした。翌日、培養培地サンプルを、ＥＬＩＳＡアッセイのために回収し、そして−８０℃で保存した。細胞を、冷ＰＢＳで非常にゆっくりとすすぎ、ドライアイス上で急速冷凍（snap-frozen）し、そして直ちに−８０℃で保存した。
【０２０３】
Innotest βアミロイド１−４２ Innogenetics（登録商標）
β−アミロイド１−４２率を、製造業者の指示にしたがい、Innotest β−アミロイド１−４２（80324 Innogenetics（登録商標））を使用することによって、ＳＹ５Ｙ細胞培養培地において定量化した。簡潔には、新鮮な培養培地を使用して標準物を希釈した。細胞断片を排除するために、培養サンプルを、４℃で５分間、２００ｇで遠心分離した。
【０２０４】
最初に、結合作用溶液１（３Ｄ６ビオチン化抗体） ７５μLを、２１Ｆ１２ Ａｂでプレコーティングされたウェルに加えた。次に、純粋な上清サンプル ２５μLを、そのコーティングされたウェルに加え、そして１時間インキュベートした。次に、このプレートを洗浄用緩衝液で５回洗浄した。次に、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（結合作用溶液２） １００μLを加え、そして室温で３０分間インキュベートした。プレートを５回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（基質作用溶液） １００μLを、プレート上に加え、そして暗所で３０分間インキュベートした。反応を、０．９N 硫酸（停止溶液） ５０μLを用いて停止した。吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
【０２０５】
Ｓ字状曲線当てはめ（４パラメーター多項式曲線）を使用して、標準曲線を計算した。β−アミロイド（１−４２）の対応する濃度（pg／mL）を、標準曲線から決定した。結果を、総タンパク質１μg当たりのβ−アミロイド（pg）の濃度で表した。グラフ及び統計的分析（ｔ−検定）を、Graph Pad Prismコンピューター・プログラム（Ｖ０．５）を用いて実施した。
【０２０６】
インビボ実験
マウス処置：
試験分子を、１２．５；２５；５０mg／kg又は溶剤のいずれかで、１回、月齢４ヵ月のＣ５７Ｂｌ６雌マウスに腹腔内注射し、そして２４時間後、断頭により死亡させた。脳を直ちに除去し、そして前頭前野を、低温亜鉛製脳マトリックス（cold zinc brain matrix）を使用することによって切断した。全切断時間は、断頭から＜３分であった。切断に続いて、組織を、ドライアイス内で凍結し、そして次にウェスタンブロット法のために−８０℃で保存した。
【０２０７】
タンパク質抽出及びウェスタンブロット分析：
１２ウェルプレート内の細胞を、ウェル毎にLaemmLi Lysis緩衝液（ｐＨ６．８、５０mM トリス塩基、２％ ＳＤＳ、２０％グリセリン、１mM ピロリン酸ナトリウム、１mM オルトバナジウム酸ナトリウム及びプロテアーゼインヒビターカクテルComplete Mini-Roche） ５０μLに回収した。細胞を断片にし、そして溶解物を５分間超音波処理した。
【０２０８】
前頭前野サンプルのタンパク質抽出物を、０．２mLガラス製マイクロ組織グラインダー（0.2mL glass micro tissue grinder）内での断片の粉砕によって、LaemmLi Lysis緩衝液（ｐＨ６．８、５０mM トリス塩基、２％ ＳＤＳ、２０％グリセロール、１mM ピロリン酸ナトリウム、１mM オルトバナジウム酸ナトリウム及びプロテアーゼインヒビターカクテルComplete Mini-Roche） ５０μL中で調製した。組織溶解物を５分間超音波処理し、次に２６ゲージ針を通過させて、そして４℃で１時間揺すった。次に、サンプルを、５分間２００ｇで遠心分離することによって澄ませた。
【０２０９】
タンパク質含有量を、ＢＣＡ方法（Pierce）を使用して決定した。等量のタンパク質を含有するサンプル（マウスについて総タンパク質 ３５μg、及びウェル毎の細胞について総タンパク質 ２０μg）を、解凍後２分間８５℃で加熱し、そしてNuPAGEシステム（Invitrogen）と共に提供されているプロトコルにしたがい、１６％トリシンプレキャストゲル中で、２．４５時間１２５Ｖで電気泳動にかけた。サイズ分画後、タンパク質を、室温（ＲＴ）で１時間、NuPAGEシステムのブロットモジュール内の０．２μm孔径ニトロセルロース膜（Invitrogen）上に移した。ブロットを、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０及び５％脱脂乳を含むＴＮＴ中、室温で１時間ブロックし、抗Ｃ末端ＡＰＰ Ｃ１：３−２４２９（１：２５００００）一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートし、そしてＴＮＴで４回洗浄し、それからペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ） Ｃ４ ９４０１０（１：５００００；Vector）二次抗体に、２５℃で４５時間曝露した。免疫反応を、SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate（Thermo specific, 34077）を用いて検出した。画像を、LAS-3000 Image System（Global FUJIFILM）でスキャンし、そしてバンドをImageJ 1.37v コンピューター・プログラムによって定量化した。異なるＡＰＰ−ＣＴＦバンドを、Vingtdeux, V., Hamdane, M., Gompel, M. et al. (2005) Phosphorylation of amyloid precursor carboxy-terminal fragments enhances their processing by a gamma-secretase-dependent mechanism. Neurobiol Dis, 20, 625-637に記載されるように、それらの分子量の関数として検出し、そしてグラフ及び結果の統計的分析を、Graph Pad Prism（バージョン４．０２）コンピューター・プログラムを用いて実施した。
【０２１０】
全生物学結果を以下に示す（既知化合物について、ならびに上述の実施例１〜２３の新規な化合物について）（インビボ結果については図１も参照のこと）。
【０２１１】
【表１】
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【０２１２】
【表２】
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【０２１３】
【表３】
2013514320.tif 000050
【０２１４】
【表４】
2013514320.tif 000051
【０２１５】
【表５】
2013514320.tif 000052
【０２１６】
【表６】
2013514320.tif 000053
【０２１７】
【表７】
2013514320.tif 000054
【０２１８】
【表８】
2013514320.tif 000055
【０２１９】
【表９】
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【０２２０】
【表１０】
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【０２２１】
【表１１】
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【０２２２】
【表１２】
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【０２２３】
化合物６６のインビボ結果（実施例１２を参照のこと）
図１は、１２．５、２５、５０mg／kgのいずれかの化合物６６又は溶剤のみ（対照）を注射したＣ５７ＢＩ６雌マウスによるＣＴＦ−α及びＣＴＦ−βフラグメントの放出を表す。結果は、各々のマウスについての吸光度を（任意単位で）示す。図１は、化合物６６がＡＰＰ−ＣＴＦαの産生を増加することを示す。
【国際調査報告】
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