(57)【要約】化合物およびその塩、その製剤、その接合体、その誘導体、その形態およびその用途が記述される。ある側面および実施態様において、記述された化合物、またはその塩、その製剤、その接合体、その誘導体、またはその形態は、Ｆｍｓプロテインキナーゼ上で、またはＦｍｓおよびＫｉｔプロテインキナーゼ上で、またはＦｍｓおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼ上で活性である。Ｆｍｓプロテインキナーゼ、ＫｉｔプロテインキナーゼまたはＦｌｔ−３プロテインキナーゼの活性に関連した疾患と症状を含む疾患と症状、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症、腎臓肥大、急性骨髄白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、神経繊維腫症、転移を含む疾患と症状を治療するための、それらの使用の方法が記述される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
2013510166.tif 000172
式Ｉ’
［式中、Ａｒは、下式：
【化２】
2013510166.tif 000173
［式中、
【化３】
2013510166.tif 000174
は、式Ｉ’の−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、
【化４】
2013510166.tif 000175
は、式Ｉ’の−ＣＨ−へのＡｒの付着部位を示す。］から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ４０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｒ４２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４３から成る群から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも二つは-Ｈであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは水素以外であり、ここで：
Ｒ４０は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は低級アルキルである；
Ｒ５は、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０およびＲ１３は独立に、-Ｈ、低級アルキル、-Ｏ-ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４は独立に、水素または低級アルキルであり；および
Ｒ１２およびＲ１５はそれぞれ独立に、低級アルキルである。］を有する化合物（但し、表１に示された化合物以外である）、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２】
Ａｒは
【化５】
2013510166.tif 000176
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは
【化６】
2013510166.tif 000177
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは
【化７】
2013510166.tif 000178
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは
【化８】
2013510166.tif 000179
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒは
【化９】
2013510166.tif 000180
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｒ２がハロゲンである；または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が-Ｈであり、およびＲ４はハロ置換された低級アルキルである；または
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ２は低級アルコキシである；または
ｉｖ）Ｒ３はハロゲンである；または
ｖ）Ｒ２およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ１は低級アルコキシであり、およびＲ３はハロゲンである、
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は-Ｈであり、およびＲ４はＣＦ３である；または
ｉｉ）Ｒ１およびＲ４は-Ｈであり、およびＲ２は-ＯＣＨ３である；または
ｉｉｉ）Ｒ３はＦである；または
ｉｖ）Ｒ２およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、およびＲ３はＦである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２であり、ここでピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６はＨ、ハロ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６はハロ、低級アルキルまたはフッ素で置換された低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項１、２および７〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７はＨ、-Ｆ、-Ｃｌ、Ｂｒまたは-ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８はＨ、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１、３および７〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８はＨ、-Ｆ、-Ｃｌ、Ｂｒまたは-ＯＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９はＨまたはハロゲンである、請求項１、４および７〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９は-Ｈまたは-Ｃｌである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は-Ｈであり、およびＲ２は-Ｆ、-Ｃｌまたは−Ｂｒである；またはＲ１、Ｒ２およびＲ３は-Ｈであり、およびＲ４は-ＣＦ３である；またはＲ１およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ２は-Ｏ-ＣＨ３であり、およびＲ３は-Ｆである；またはＲ２およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ１は-Ｏ-ＣＨ３であり、およびＲ３はＦである；
Ｒ５は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ６は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ７は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、または-ＣＨ３である；
Ｒ８は-Ｈ、-Ｆ、-ＣＨ３、または-Ｏ-ＣＨ３である；
Ｒ９は-Ｈまたは-Ｃｌである；
Ｒ１０およびＲ１３は独立に、-Ｈ、低級アルキル、-Ｏ-ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルである；
Ｒ１１およびＲ１４は独立に、水素または低級アルキルである；および
Ｒ１２およびＲ１５はそれぞれ独立に低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ’：
【化１０】
2013510166.tif 000181
式ＩＩ’
［式中：
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｒ２２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２３から成る群から選択され、但し、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも二つは-Ｈである；
Ｒ２０は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は低級アルキルであり；
Ｒ２２は低級アルキルであり；および
Ｒ２３は低級アルキルである。］
を有する請求項１に記載の化合物、その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ６はハロゲン、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、そこではピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、−ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４または-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩ：
【化１１】
2013510166.tif 000182
式ＩＩ
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｒ２２）２、および、-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２３から成る群から選択される、請求項１９〜２２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩａ：
【化１２】
2013510166.tif 000183
式ＩＩａ
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｒ２２）２、および、-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２３から成る群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩ’：
【化１３】
2013510166.tif 000184
式ＩＩＩ’
［式中、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、-Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２８、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２９、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ３０、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ３０、-Ｎ（Ｒ３０）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ３１  から成る群から選択され、但し、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の少なくとも二つは-Ｈであり；
Ｒ２８は、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２９は低級アルキルであり；
Ｒ３０は低級アルキルであり；および
Ｒ３１は低級アルキルである。］
を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ６は、ハロゲン、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリル  は随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、−ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５．  -Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４または-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩ：
【化１４】
2013510166.tif 000185
式ＩＩＩ
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｒ２２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２３から成る群から選択される、請求項２８〜３１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２２）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６６９）
Ｎ  （３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７９））
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００１）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４３）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４５）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０５２）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６７）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］）−アミン（Ｐ−２０７１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８８）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３９）、
３−｛［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１９３）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、
から成る群から選択された化合物、およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体、又は立体異性体。
【請求項３５】
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５４）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１３）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８１）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１３１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４６）、［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４７）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７２）、
エタンスルホン酸（２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１９８）、
エタンスルホン酸（３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０２）、
から成る群から選択された化合物およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項３６】
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４６）、
［５−（５−シクロプロピル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３４）、
（４−クロロ・ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４４）、
（５−クロロ・ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
から成る群から選択された化合物およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物または請求項３７に記載の組成物を含んでなるキット。
【請求項３９】
薬物として使用される請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここにおいて、疾患または症状は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍及び急性骨髄白血病から成る群から選択される、治療方法。
【請求項４１】
疾患または症状は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大、から成る群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
疾患または症状は、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチおよび多発性硬化症、からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
疾患または症状は急性骨髄白血病である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項３４に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで、疾患または症状は多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大から成る群から選択される、治療方法。
【請求項４５】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項３５に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで、疾患または症状は転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチおよび多発性硬化症からなる群から選択される、治療方法。
【請求項４６】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項３６に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで疾患または症状は急性骨髄白血病である、治療方法。
【請求項４７】
請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物および別の薬を含んでなる医薬組成物であって、ここで、別の薬は、
ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルマスティン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファン、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾルミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されたアルキル化剤；
ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択された抗生物質；
アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲミシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペマトレキシド、ラルチトレキシド、チオグアニンおよびトリメトレキサートを含み、これらに限定されない代謝拮抗物質；
ｉｉｉ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツツマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび９０Ｙイブリツモマブ・チウクセタンから選択された免疫療法剤；
アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エクゼメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュウプロリド、マゲストロル、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含み、これらに限定されないホルモンまたは抗ホルモン；
ｉｖ）ＤＪ−９２７、ドセタセル、ＴＰＩ  ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡパクリタキセルから選択されたタキサン；
ｖ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されたレチノイド；
ｖｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されたアルカロイド；
ｖｉｉ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドから選択された反脈管原性剤；
ｖｉｉｉ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（また活性な代謝物質ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルビテカン、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンから選択されたトポイソメラーゼ・インヒビター；
ｉｘ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）およびバタラニブから選択されたキナーゼ・インヒビター；
ｘ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択された、標的とされた情報伝達インヒビター；
ｘｉ）イミキモド、インターフェロン−α、またインターロイキン２から選択された生物学的応答調節物質；および
ｘｉｉ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン１、シレンジチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコル、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲインヒビター（例えばテムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋインヒビター（例えばＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４インヒビター（例えばＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔインヒビター、Ｈｓｐ９０インヒビター（例えばタネスピマイシン）およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（例えばチピファルニブ）から選択された化学療法剤、
から選択される。
【請求項４８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、該方法は式ＩＶ：
【化１５】
2013510166.tif 000186
式ＩＶ
および、式Ｖ：
【化１６】
2013510166.tif 000187
式Ｖ
［式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立にアミノ保護基であり；
ＸはＨまたはハロゲンであり；
Ａｒは、下式：
【化１７】
2013510166.tif 000188
［式中、
【化１８】
2013510166.tif 000189
は、式Ｉ’の−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、
【化１９】
2013510166.tif 000190
は、式Ｉ’の−ＣＨ−へのＡｒの付着部位を示す。］から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ４０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｒ４２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４３から成る群から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも二つは-Ｈであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは水素以外であり、ここで：
Ｒ４０は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は低級アルキルである；
Ｒ５は、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０およびＲ１３は独立に、-Ｈ、低級アルキル、-Ｏ-ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４は独立に、水素または低級アルキルであり；および
Ｒ１２およびＲ１５はそれぞれ独立に、低級アルキルである。］の化合物を、式Ｉの化合物が生成するのに十分な条件下に接触させる工程を含んでなる、製造方法。
【請求項４９】
選択的にＦｍｓキナーゼの活性を調節するための、請求項３４に記載した化合物の使用。
【請求項５０】
Ｆｍｓ／Ｋｉｔキナーゼの活性を調節するための、請求項３５に記載した化合物の使用。
【請求項５１】
Ｆｍｓ／Ｆｌｔキナーゼの活性を調節するための、請求項３６に記載した化合物の使用。
【請求項５２】
請求項３４〜３６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示されているのは、新規化合物およびその使用である。ある実施態様において、開示された化合物はＦｍｓキナーゼ阻害剤（インヒビター）である。ある実施態様において、開示された化合物はＦｍｓおよびＫｉｔキナーゼ阻害剤の双方である。ある実施態様において、開示された化合物はＦｍｓおよびＦｌｔ−３キナーゼ阻害剤の双方である。
【０００２】
本願明細書に開示されたある側面および実施態様において、化合物が、その様々な塩類、その製剤、その共役体、その誘導体、その剤型、またその使用と同様に提供される。いくつかの実施態様において、化合物は下記に述べられるような式Ｉ’、式Ｉ、式ＩＩ’、式ＩＩ、式ＩＩＡ、式ＩＩＩ’または式ＩＩＩの化合物である。ある実施態様において、化合物は、ＫｉｔおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼを含む他のプロテインキナーゼと比べてＦｍｓプロテインキナーゼを選択的に阻害する。ある実施態様において、化合物は、ＦｍｓプロテインキナーゼおよびＫｉｔプロテインキナーゼの両方を阻害する。ある実施態様において、化合物はＦｍｓプロテインキナーゼおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼの両方を阻害する。ある実施態様において、化合物はＦｍｓプロテインキナーゼ、ＫｉｔプロテインキナーゼおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼの各々を阻害する。
【０００３】
および、化合物の使用のための方法が、これらのキナーゼのいずれかの突然変異も含む、Ｆｍｓプロテインキナーゼ、ＫｉｔプロテインキナーゼおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼのうちのいずれかの活性の調節に関連した疾患と症状の治療において本発明に従って思慮される。このように、プロテインキナーゼの調節に関する治療方法のための化合物の使用が提供される。ある実施態様において、化合物は、Ｆｍｓキナーゼ、ＦｍｓおよびＫｉｔキナーゼ、ＦｍｓおよびＦｌｔ−３キナーゼ（すなわちＦｍｓ）、ＫｉｔおよびＦｌｔ−３キナーゼの調節を含む様々な徴候、例えば、非限定的に、リューマチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、ペリ補綴の骨軟化、病気を脱髄する全身性硬化、多発性硬化症、シャルコーマリー歯症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病およびアテローム性動脈硬化症、全身性の紅斑性狼瘡、自家移植用ミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、移植拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大、Ｉ型糖尿病、急性の疼痛、炎症性疼痛、ニューロパシーの疼痛、急性骨髄白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経繊維腫症、骨溶解性の骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍および巨細胞腫を含む徴候の治療を含む治療方法に用いられる。
【０００４】
第１の側面では、式Ｉ’：
【化１】
2013510166.tif 000002
式Ｉ’
［式中、Ａｒは、下式：
【化２】
2013510166.tif 000003
［式中、
【化３】
2013510166.tif 000004
は、式Ｉ’の−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、
【化４】
2013510166.tif 000005
は、式Ｉ’の−ＣＨ−へのＡｒの付着部位を示す。］から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ４０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ４２、-Ｎ（Ｒ４２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４３から成る群から選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも二つは-Ｈであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは水素以外であり、ここで：
Ｒ４０は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は低級アルキルである；
Ｒ５は、-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０およびＲ１３は独立に、-Ｈ、低級アルキル、-Ｏ-ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４は独立に、水素または低級アルキルであり；および
Ｒ１２およびＲ１５はそれぞれ独立に、低級アルキルである。］を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体が提供される。但し、表１に示された化合物は除かれる。
【０００５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は各々、−Ｈ、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換された低級アルキルおよびアルコキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ４２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４３から成る群から独立して選ばれ、但し、少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが−Ｈで、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである；または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり、および、Ｒ４は−ＣＦ３である；または、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３であり、および、Ｒ３は−Ｆである；または、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、および、Ｒ３は−Ｆである；
Ｒ５は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ６は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている；
Ｒ７は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、または-ＣＨ３であり；
Ｒ８は-Ｈ、-Ｆ、-ＣＨ３、または-Ｏ-ＣＨ３であり；
Ｒ９は-Ｈまたは-Ｃｌであり；
Ｒ１０およびＲ１３は独立に、-Ｈ、低級アルキル、-Ｏ-ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４は独立に、水素または低級アルキルであり；および
Ｒ１２およびＲ１５はそれぞれ独立に低級アルキルである。
【０００６】
いくつかの実施態様において、Ａｒは下式：
【化５】
2013510166.tif 000006
［式中、Ｒ７は本願明細書に規定された通りである。］で示される。
【０００７】
いくつかの実施態様において、Ａｒは下式：
【化６】
2013510166.tif 000007
［式中、Ｒ８は本願明細書に規定された通りである。］で示される。
【０００８】
いくつかの実施態様において、Ａｒは下式：
【化７】
2013510166.tif 000008
で示される。
【０００９】
いくつかの実施態様において、Ａｒは下式：
【化８】
2013510166.tif 000009
で示される。
【００１０】
いくつかの実施態様において、Ａｒは下式：
【化９】
2013510166.tif 000010
［式中、Ｒ９は本願明細書に規定された通りである。］で示される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｒ２がハロゲンである。他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が-Ｈであり、およびＲ４はハロ置換された低級アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ２は低級アルコキシである。幾つかの実施態様において、Ｒ３はハロゲンである。まだ他の実施態様において、Ｒ２およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ１は低級アルコキシであり、およびＲ３はハロゲンである。ある例において、ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は-Ｈであり、およびＲ４はＣＦ３である；またはｉｉ）Ｒ１およびＲ４は-Ｈであり、およびＲ２は-ＯＣＨ３である；またはｉｉｉ）Ｒ３はＦである；またはｉｖ）Ｒ２およびＲ４は-Ｈであり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、およびＲ３はＦである。変数、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒは、本願明細書に規定される通りである。
【００１２】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５は-Ｈ、-Ｆ、-Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１０、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１２であり、ここでピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている。ある例において、Ｒ５はＨである。他の全ての変数は、本願明細書に規定される通りである。
【００１３】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈであり、および、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）である（Ｏ−ＣＨ３（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３））−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１４】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６はＨ、ハロ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ１３、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１４、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ１４、-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている。ある例において、Ｒ６はハロ、低級アルキルまたはフッ素で置換された低級アルキルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１５】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−Ｈであり、および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３、またはフェニルである。他の実施態様において、Ｒ６はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはフッ素置換された低級アルキルである。まだ他の実施態様において、Ｒ６はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１６】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ７はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。他の実施態様において、Ｒ７はＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ又は−ＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１７】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ８はＨ、ハロゲンまたは低級アルコキシである。他の実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１８】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。他の実施態様において、Ｒ９は−ＨまたはＣｌである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００１９】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；Ｒ５は−Ｈであり；およびＲ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２０】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２１】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈであり；またＲ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２２】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２３】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；およびＲ５は−Ｈである。および、Ｒ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２４】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２５】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ５は−Ｈであり；およびＲ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００２６】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ６は−Ｈである。    いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。）である。
【００２７】
もう一つの側面において、次の式Ｉ：
【化１０】
2013510166.tif 000011
式Ｉ
［式中、Ａｒは下式：
【化１１】
2013510166.tif 000012
[式中、
【化１２】
2013510166.tif 000013
は、式Ｉの−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、および
【化１３】
2013510166.tif 000014
は、式Ｉの−ＮＨ−へのＡｒの付着部位を示す。］から成る群から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである；または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＦ３である；または、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ３は−Ｆである；または、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ３は−Ｆである；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２から成る群から選ばれ、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ３であり；
Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり；
Ｒ１０およびＲ１３は、独立して−Ｈ、低級アルキル、−Ｏ−ＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１４は独立して水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｒ１２およびＲ１５は独立して低級アルキルである。］
に従った構造を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００２８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００２９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−Ｈであり、および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはフェニル基である。
【００３０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；Ｒ５は−Ｈであり；またＲ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００３１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基である。
【００３２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈであり；およびＲ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００３３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈであり；および、Ｒ４は−ＣＦ３であり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ３またはフェニル基である。
【００３４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ５は−Ｈであり；またＲ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはシクロプロピル−である。
【００３５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ２は−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはフェニル基である。
【００３６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ５は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ５は−Ｈであり；および、Ｒ６は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはシクロプロピルである。
【００３７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；および、Ｒ６は−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ２およびＲ４は−Ｈであり；Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｆであり；Ｒ６は−Ｈであり；および、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはフェニル基である。
【００３８】
式ＩおよびＩ’の化合物の一つの実施態様において、化合物は、
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１４９８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１４９９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５００）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５０２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１４０３）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］。−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０５）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５０８）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０９）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１５）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１６）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２０）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２３）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２４）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２８）、
（５−フルオロ−６−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３６）、
［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５３７）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４０）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４２）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４３）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４４）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５０）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５８）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６６）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６７）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５７０）、
（５−フルオロ−６−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］）−アミン（Ｐ−１５７９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８１）、
（［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８６）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８７）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８８）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９０）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９２）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９３）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５９９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６００）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０２）、
［５−（５−メトキシ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６１１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６１２）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６１３）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６２５）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３０）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３２）、
（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル））、−、［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３３）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４１）、
（４−トリフルオロメチル・ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４９）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５０）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５４）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５５）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５７）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６６３）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６４）、
［５−（５−シクロプロピル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６５）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７０）、
Ｎ−（３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７２）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７３）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７７）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８０）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８１）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６８７）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８８）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルエステル（Ｐ−１６９３）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９４）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９６）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９７）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−１６９８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０３）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０６）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０７）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１１）、）
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７１３）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１４）、
［５−（４−エチニル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１５）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２０）、
３−｛６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２１）、
３−｛６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２２）、
３−｛６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２６）、
（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４１）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６３）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−（ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン）（Ｐ−２０６４）
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン）（Ｐ−２０７３）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１７１）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）
およびそれらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
【００３９】
式ＩおよびＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ７は水素以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４０】
式ＩおよびＩ’の化合物の一つの群の実施態様において、Ｒ６およびＲ７は直ちにはＨではない。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４１】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ｒ７がハロゲンのときは、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヘテロ芳香族、ＣＮまたは低級アルキル以外である。ある例において、Ｒ７がＣｌのときは、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ピラゾリル、ＣＮまたはＣＨ３以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４２】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ｒ７がハロゲンであるときは、Ｒ６はハロゲン置換された低級アルキル以外である。ある例の中で、Ｒ７がＣｌである場合、Ｒ６はＣＦ３以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４３】
式ＩおよびＩ’の化合物の一つの群の実施態様において、Ｒ７がハロゲンであるときは、Ｒ２はハロゲン置換された低級アルキルまたは低級アルコキシ以外である。ある例において、Ｒ７がＦであるときは、Ｒ２はＣＦ３または−ＯＣＨ３以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４４】
化式ＩおよびＩ’の合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ｒ７がハロゲンであるときは、Ｒ６はハロゲン、低級アルコキシ、水素またはＣＮ以外である。ある例において、Ｒ７が−Ｆであるときは、Ｒ６はＣｌ、ＯＣＨ３、水素またはＣＮ以外である。他の例において、Ｒ７が−Ｆであるときは、Ｒ３はＦ以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４５】
式ＩおよびＩ’の化合物の一つの群の実施態様において、Ｒ７が水素であるときは、Ｒ６はハロゲン、水素、低級アルキル、ＣＮ、または低級アルコキシ以外である。ある例において、Ｒ７が水素であるときは、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。    
【００４６】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ｒ９がハロゲンであるときは、Ｒ６はＨまたはハロゲン以外である。ある実例の中で、Ｒ９がＣｌであるときは、Ｒ６はＨまたはＣｌ以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４７】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ａｒが
【化１４】
2013510166.tif 000015
であるときは、Ｒ６は水素以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４８】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ａｒが
【化１５】
2013510166.tif 000016
であるときは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではない。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００４９】
式ＩおよびＩ’の化合物の実施態様のもう一つの群の中で、Ａｒが
【化１６】
2013510166.tif 000017
であるときは、Ｒ２は、ハロゲン置換した低級アルキル以外、例えば、１つの実施態様において、Ｒ２はＣＦ３以外である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５０】
式Ｉ’および式Ｉから除外された化合物は、以下の表１にリストされる。
＜表１＞
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１７４）、
［６−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１７６）、
（６−クロロ−５−［５−（１−メチル１Ｈピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１７９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１８６）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１８７）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１８８）、
３−｛２−クロロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０２３２）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２３３）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２３４）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０３７８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０３７９）、
（５−フルオロ・ピリジン−３−イルメチル）−、［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０４１４）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０４１５）、
３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０４３２）、
ピリジン−３−イルメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００９４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２１５）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２１９）、
（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２２２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２３０）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０２７３）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２８２）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０２８４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０２８５）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２８６）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−０２８７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０３２４）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０３３１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０３３２）、
（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０３４７）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０３７０）、
（６−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０３７４）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（Ｐ−０３７６）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０４００）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（Ｐ−０４０９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１８１）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１８２）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−０１６４）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０１７３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−０４２２）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０４２９）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（Ｐ−０３８４）、
メチル（３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｐ−０３８５）、
ジメチル−（３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｐ−０３９９）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２００）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−０２３６）、［４−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２４１）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２４２）、
［４−クロロ−５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２４７）、および
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−０２０７）。
【００５１】
第二の態様において、本発明は式ＩＩ’：
【化１７】
2013510166.tif 000018
式ＩＩ’
［式中：
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-ＣＮ、-Ｏ-Ｒ２０、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｈ）-Ｒ２２、-Ｎ（Ｒ２２）２、および-Ｎ（Ｈ）-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ２３から成る群から選択され、但し、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の少なくとも二つは-Ｈである；
Ｒ２０は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ２１は低級アルキルであり；Ｒ２２は低級アルキルであり；およびＲ２３は低級アルキルである。］
を有する化合物、その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体を提供する。
【００５２】
式ＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、そこではピラゾリルは、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される。ある例において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−  Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５である。他の例において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。    
【００５３】
いくつかの実施態様において、次の式ＩＩ：
【化１８】
2013510166.tif 000019
式ＩＩ
［式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３から成る群から独立して選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである；
Ｒ２０は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は低級アルキルであり；
Ｒ２２は低級アルキルであり；および
Ｒ２３は低級アルキルである。］
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体またはその立体異性体が提供される。
【００５４】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３から成る群から独立して選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５５】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物の他の実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルキル、ＯＲ２０、またはアルコキシ置換された低級アルキルから独立して選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５６】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、およびＲ１９は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９はフッ素置換された低級アルキルまたは−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９は−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５７】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１である、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５８】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｃｌ、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはモルフォリン−４−イルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００５９】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−ＣＦ３、モルフォリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシルまたは−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６０】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６１】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は独立して−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６２】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は独立して−ＦＯＲＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６３】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６４】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６５】
式ＩＩおよびＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６６】
いくつかの実施態様において、次の式ＩＩａ：
【化１９】
2013510166.tif 000020
式ＩＩａ
［式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３から成る群から独立して選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである；
Ｒ２０は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は低級アルキルであり；
Ｒ２２は低級アルキルであり；および
Ｒ２３は低級アルキルである。］
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００６７】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３から成る群からそれぞれ独立に選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６８】
式ＩＩａの化合物の他の実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシ置換された低級アルキルから独立して選択され、但し、少なくともＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の二つは−Ｈである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００６９】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９はフッ素置換された低級アルキルまたは−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、および、Ｒ１９は−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７０】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１８は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７１】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｃｌ、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは−ＯＲ２０である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１７は、−Ｃｌおよび−ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはモルフォリン−４−イルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７２】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆおよび−ＣＦ３、モルフォリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシルまたは−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、および、Ｒ１６は、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７３】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１７はＨであり；および、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７４】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１９は独立して−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７５】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１６およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１７およびＲ１８は独立して−Ｆまたは−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７６】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１９は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７７】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１７およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１８は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７８】
式ＩＩａの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２または−Ｎ（Ｒ２２）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり；および、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００７９】
式ＩＩおよびＩＩ’およびＩＩａの化合物の１つの実施態様において、化合物は：
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５０）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０５２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０５８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７１）、
（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８６）、
（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８８）、
（３−ブロモ・ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９１）、
（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９４）、
（５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン（Ｐ−２０９５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（Ｐ−２０９６）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９７）、
（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９８）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９９）、
（５−ブロモ・ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１００）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０１）、
（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０３）、
（３，５−ジメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０７）、
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０９）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロポキシ基−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１２）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１３）、
（２−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１５）、
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１６）、
４−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ−２１１７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１９）、
（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２２）、
（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２３）、
（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２４）、
（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２５）、
（２−エチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−プロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミン（Ｐ−２１２９）、
（２−ブチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１３１）、
（３−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２１３３）、
（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２１５０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５１）、
５−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５６）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１８６）、
エタンスルホン酸（２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）、アミド（Ｐ−２１９８）
エタンスルホン酸（４−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１９９）、
エタンスルホン酸（３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）アミド（Ｐ−２２０２）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、
およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
【００８０】
第３の側面において、本発明は式ＩＩＩ’：
【化２０】
2013510166.tif 000021
式ＩＩＩ’
［式中、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１から成る群から選択され、但し、少なくともＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の二つは−Ｈである；Ｒ２８は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ２９は低級アルキルであり；Ｒ３０は低級アルキルであり；および、Ｒ３１は低級アルキルである。］
を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体またはその立体異性体を提供する。
【００８１】
式ＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル基、ピラゾリル、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、そこではピラゾリルは、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される。式ＩＩＩ’の化合物の他の実施態様において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５である。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８２】
いくつかの実施態様において、次の式ＩＩＩ：
【化２１】
2013510166.tif 000022
式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１から成る群から選択され、但し、少なくともＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の二つは−Ｈである；
Ｒ２８は、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２９は低級アルキルであり；
Ｒ３０は低級アルキルであり；および
Ｒ３１は低級アルキルである。］
による構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される
【００８３】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２３から成る群から選択され、但し、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の少なくとも二つは−Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシ置換された低級アルキルから独立して選択される。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８４】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり、および、Ｒ２７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり、および、Ｒ２７は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり、および、Ｒ２７はフッ素置換された低級アルキルまたは−ＯＲ２８である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり、および、Ｒ２７は−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８５】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２６は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２６は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ２８である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２６は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８６】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２５は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２５は、−Ｃｌ、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノまたは−ＯＲ２８である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２５は、−Ｃｌおよび−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または４−メチル−ピペラジン−１−イルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８７】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２４は、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２４は、−Ｆおよび−ＣＦ３、モルフォリン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシルまたは−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり、および、Ｒ２４は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−シクロペンチルである。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８８】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２５はＨであり；および、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２５はＨであり；および、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２５はＨであり；および、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００８９】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２７は独立して−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００９０】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２４およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２５およびＲ２６は独立して−Ｆまたは−ＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００９１】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２６はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２７は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００９２】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２５およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２６は独立して−ＦＯＲＯＣＨ３である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００９３】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、メトキシ置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２９、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２または−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、フッ素置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＯＲ２８、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３０または−Ｎ（Ｒ３０）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７はＨであり；および、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。他のすべての変数は本願明細書に規定された通りである。
【００９４】
式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物の１つの実施態様において、化合物は：
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５７０）、
（６−メトキシ・ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７３）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン）（Ｐ−２０７６）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−２０７７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７８）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８０）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８１）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８２）、
（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８３）、
（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８４）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８５）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン（Ｐ−２１３８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３９）、
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４０）、
（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４１）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４２）、
（２−シクロペンチロキシ・ピリジン−３−イルメチル）−、［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４８）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４９）、
およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
【００９５】
第４の態様において化合物が提供され、ここで、該化合物は：
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９６）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０７）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１１）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１４）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１７）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１９）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２２）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２６）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２７）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３２）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３４）、
［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５３８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３９）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４１）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４５）、
［６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５４６）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４９）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５２）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５３）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５４）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５６）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６０）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６２）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６４）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６８）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８０）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８３）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８５）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８９）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９１）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９５）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９６）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０１）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０４）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０５）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０６）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６１４）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２２）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２４）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２８）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３１）、
［５−（５−フルオロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３５）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３６）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３７）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３９）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４３）、
（６−トリフルオロメチル・ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４５）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４７）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５１）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５２）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５３）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５８）、
（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６６０）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６２）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６６）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６７）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６８）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７１））、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７４）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７５））、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７６）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７８））、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８２）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８３）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８４）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８６）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９１）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９２）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９５）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−１６９９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１７００）、
（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ａｍｉｎｏ］−ピリジン−３−イルメチル）｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−１７０１）、
４−［４−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾロ−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（Ｐ−１７０２）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０５）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０８）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル）｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０９）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１０）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１２）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１６）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１７）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１８）、
３−｛６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７１９）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２３）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２４）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２５）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル７Ｈ−ピロロ［２および３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７２７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７２８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７２９）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３０）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３１）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７３３）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２００５）、
（３−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−アミン（Ｐ−２００６）、
（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００７）、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００８）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（Ｐ−２０１２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１４）、
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０１５）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１６）、
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１７）、
［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１８）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０２０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０２１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０２２）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２３）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２４）、
ブチル−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０２６）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３３）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３４）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３５）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３６）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミン（Ｐ−２０３９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４３）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４４）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４５）、
［１−（４−フルオロ・フェニル）プロピル］−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５３）、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５５）、
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５６）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３６）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４４）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４５）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４６）、
［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５４）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５５）、
３−｛［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルａｍｉｎｏ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５９）、
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６３）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６４）、
５−フルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ニコチンアミド（Ｐ−２１６８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７６）、
Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２１８１）、および
それらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体から成る群から選択される。
【００９６】
本願明細書における化合物に関して、もしそれと反対に明らかに示されなかったならば、化合物または化合物群の仕様は、かかる化合物の塩（薬学的に許容される塩を含む）、かかる化合物の製剤（薬学的に許容される製剤を含む）、その共役体、その誘導体、その形態、そのプロドラッグおよびそのすべての立体異性体を含む。本願明細書に記述されるような化合物（即ち、本発明の化合物）の組成物、キット、使用の方法などに関して、本願明細書に記述されるような化合物は、（もし、他に示されなかったならば）、そのすべてのサブ実施態様を含む式ＩおよびＩ’の化合物、そのすべてのサブ実施態様を含む式ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩａの化合物、そのサブ実施態様のすべてを含む式ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物、ならびに上記の第４の態様に列記されるような化合物をすべて含むことが理解される。
【００９７】
第５の態様において、Ｆｍｓ、Ｋｉｔおよび／またはＦｌｔ−３プロテインキナーゼで媒介された、治療を必要とする動物患者の疾患および症状を治療するための方法が提供され、ここで方法は患者に有効な量のいずれかの１つ以上の本願明細書に記述された化合物を投与することを含む。ある実施態様において、方法は患者に疾患または症状の１つ以上の他の療法と組み合わせて、本願明細書に記述されるような有効な量の化合物を投与することを含む。
【００９８】
第６の態様において、本発明は、Ｆｍｓプロテインキナーゼで媒介された、治療の必要のある動物患者の疾患または症状を治療する方法が提供され、ここで方法は患者に本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上のいかなる化合物も投与することを含む。１つの実施態様において、方法は患者に疾患または症状の１つ以上の他の療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような有効な量の化合物を投与することを含む。
【００９９】
第７の態様において、本発明は、Ｋｉｔプロテインキナーゼで媒介された、治療の必要のある動物患者の疾患または症状を治療する方法が提供され、ここで方法は患者に本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上のいかなる化合物も投与することを含む。１つの実施態様において、方法は患者に疾患または症状の１つ以上の他の療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような有効な量の化合物を投与することを含む。
【０１００】
第８番の態様において、本願明細書に記述されるような化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。いくつかの実施態様において、別のプロテインキナーゼに比べて化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１０１】
第９番の態様において、本願明細書に記述されるような化合物は、一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。いくつかの実施態様において、他のプロテインキナーゼに比べて化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｋｉｔキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１０２】
第１０番の態様において、本願明細書に記述されるような化合物は２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビターである、即ち、ＦｍｓキナーゼおよびＫｉｔキナーゼの抑制に関してほぼ効力が等しいであろう。いくつかの実施態様において、化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろうし、および、一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。ここにおいて、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率は、２０〜０．０５、および１０〜０．１、および５〜０．２の範囲にある。いくつかの実施態様において、別のプロテインキナーゼに比べて化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。１つの実施態様において、２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビターは以下から成る群から選択された化合物である：
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５４）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１３）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８１）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１３１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４６）、
［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４７）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７２）、
エタンスルホン酸（２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１９８）、
エタンスルホン酸（３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０２）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
【０１０３】
第１１の態様において、本願明細書に記述されるような化合物はＦｍｓ選択的阻害薬である、即ち、Ｋｉｔキナーゼに比べてＦｍｓキナーゼを選択的に阻害するであろう。いくつかの実施態様において、化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろうし、比較可能な一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるときは、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率、を有するであろう。Ｋｉｔ以外のプロテインキナーゼ以外の他のプロテインキナーゼに比べて、化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。１つの実施態様において、Ｆｍｓ選択的インヒビターは以下から成る群から選択された化合物である：
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２２）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６６９）
Ｎ  （３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７９））
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００１）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４３）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４５）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０５２）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６７）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］）−アミン（Ｐ−２０７１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８８）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３９）、
３−｛［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１９３）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
【０１０４】
第１２の態様において、本願明細書に記述されるような化合物は２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターである、即ち、ＦｍｓキナーゼおよびＦｌｔ−３キナーゼの抑制に関してほぼ効力が等しいであろう。いくつかの実施態様において、化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろうし、および、一般に容認されたＦｌｔ−３キナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。ここにおいて、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＦｌｔ−３キナーゼ用のＩＣ５０の比率は、２０〜０．０５、および１０〜０．１、および５〜０．２の範囲にある。いくつかの実施態様において、別のプロテインキナーゼに比べて化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。１つの実施態様において、２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターは以下から成る群から選択された化合物である：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４６）、
［５−（５−シクロプロピル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３４）、
（４−クロロ・ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４４）、
（５−クロロ・ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５０）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【０１０５】
１つの実施態様において、２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターは以下から成る群から選択された化合物である：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４６）、
［５−（５−シクロプロピル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００９）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３４）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４０）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４１）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４４）、
（５−クロロ・ピリジン−２−イルメチル）−、［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４７）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５０）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）、および
それらのいずれかの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【０１０６】
本願明細書で言及した態様と実施態様に更に加えて、本願明細書に記述されている化合物は、例えば、非制限的に、癌と関連する疾患状態の突然変異を含むキナーゼの突然変異（例えばＦｍｓ突然変異体、Ｋｉｔ突然変異体、Ｆｌｔ−３突然変異体）の効果を阻害する。
【０１０７】
第１３の態様において、本願明細書に記載された治療上有効な量のいずれか一つ以上の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含有する組成物が提供される。この組成物は、本明細書に記載されたいずれか二つ以上の化合物の組合せも含む。組成物はさらに複数の薬理学的に異なった活性化合物を含むことができて、それらは本願明細書に記載されたような複数の化合物を含むことができる。ある実施態様において、組成物は同じ疾患徴候に治療上有効な１つ以上の化合物と共に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含んでいてよい。１つの態様において、組成物は同じ疾患徴候に治療上有効な１つ以上の化合物と共に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む。そこにおいては、化合物は疾患徴候で相乗効果を有している。１つの実施態様において、組成物は癌を治療するのに本願明細書に有効であると記載されているような１つ以上のいかなる化合物、および同じ癌を治療するのに有効な１つ以上の他の化合物も含んでおり、そこでは更に、化合物は、癌を治療するのに相乗的に有効である。
【０１０８】
第１４の態様において、そのいかなる突然変異も含むＦｍｓ、Ｋｉｔおよび／またはＦｌｔ−３プロテインキナーゼを、本願明細書に記述されるような有効な量のいずれかの１つ以上の化合物をプロテインキナーゼと接触させることにより調節するための方法を提供する。
【０１０９】
第１５の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓ、Ｋｉｔおよび／またはＦｌｔ−３によって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓおよび／またはＫｉｔによって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１０】
第１６の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓによって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓによって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１１】
第１７の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＫｉｔによって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＫｉｔによって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１２】
第１８の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｌｔ−３によって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｌｔ−３によって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１３】
第１９番の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓおよびＦｌｔ−３によって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓおよびＦｌｔ−３によって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１４】
第２０の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓとＫｉｔによって媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、本発明は、患者に１つ以上の他のその病気の治療に適している療法と組み合わせて本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することによる、それを必要とする患者の中でそのいかなる突然変異も含むＦｍｓとＫｉｔによって媒介された病気または症状を治療する方法を提供する。
【０１１５】
第２１の態様において、本発明は、癌を治療するのに有効な１つ以上の他の治療医療手技と組み合わせて、患者に本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することにより、その必要のある患者の癌を治療する方法を提供する。他の治療医療手技は適当な抗癌療法（例えば薬物治療、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）、医療手技（例えば手術、放射線治療、高熱加熱、骨髄幹細胞移植）を含む。１つの実施態様において、１つ以上の適当な抗癌療法または医療手技は、化学療法剤（例えば化学療法薬）、放射線治療（例えばＸ線、γ線、または電子、陽子、ニュートロン、又は粒子線）、高熱加熱（例えばマイクロ波、超音波、ラジオ波焼灼）、ワクチン療法（例えばＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰのアデノウイルスのベクターワクチン、ＡＧ−８５８および同種異型のＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えばＡｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をエンコーディングしているアデノヴェクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学療法（例えばアミノレブリン酸、モテクサフィンルテチウム）、手術骨髄および幹細胞移植治療から選択される。
【０１１６】
第２２の態様において、本発明は、患者に１つ以上の適当な化学療法剤と組み合わせて、本願明細書に記述されるような１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を投与することにより、その必要のある患者の癌を治療する方法を提供する。１つの実施態様において、１つより適当な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルマスティン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファン、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチンを含み、これらに限定されずにアルキル化剤から選択される、
ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾルミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン（トリプラチン四硝酸塩、トロフォスファミドおよびウラムスチン）アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルルビシンを含み、これらに限定されない抗生物質；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲミシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペマトレキシド、ラルチトレキシド、テガフール・ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンを含み、これらに限定されない代謝拮抗物質；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツツマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブ・チウクセタン、イピリムマブおよびトレメリムマブを含み、これらに限定されない免疫療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エクゼメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュウプロリド、マゲストロル、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含み、これらに限定されないホルモンまたは抗ホルモン；ＤＪ−９２７、ドセタセル、ＴＰＩ  ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡパクリタキセルおよびテセタキセルを含み、これらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインを含み、これらに限定されないレチノイド；デメコルチン、ホモハーリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビンコレルビンを含み、これらに限定されないアルカロイド；ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドを含み、これらに限定されない反脈管原性剤；アムサクリン、ベロテカン、エンドテカリン、エトポシド、エトポシド・ホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（また活性な代謝物質ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）、ルカンソン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、ペニポシド、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンを含み、これらに限定されないトポイソメラーゼ・インヒビター；アクシニブ（ＡＧ  ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ  ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブ・二リン酸塩（ＡＭＧ  ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチ���ブ・リンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）およびバタラニブを含み、これらに限定されないキナーゼ・インヒビター；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンを含み、これらに限定されない標的とされた情報伝達インヒビター；イミキモドを含み、これらに限定されない生物学的応答調節物質、インターフェロン−α、またインターロイキン２；また３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン１、シレンジチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコル、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲインヒビター（例えばテムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋインヒビター（例えばＢＥＺ２３５およびＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４インヒビター（例えばＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔインヒビター、Ｈｓｐ９０インヒビター（例えばタネスピマイシン）およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（例えばチピファルニブ）を含み、これらに限定されない他の化学療法。好ましくは、癌を治療する方法は患者に、式ＩまたはＩ’の１つ以上のいかなる化合物も含む有効な量の組成物を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ガフェチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾルミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン２、またはエルロチニブから選択された化学療法剤を組み合わせて投与することを含む。
【０１１７】
第２３の態様において、本発明は、患者に本願明細書に記述されるような治療上有効な量の１つ以上のいかなる化合物、かかる化合物のプロドラッグ、かかる化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩、またはかかる化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される製剤をも投与することにより、その必要のある患者の疾患または症状を治療する方法を提供する。化合物は単独か、または組成物の一部になりえる。１つの実施態様において、本発明は、本願明細書に記述されるような治療上有効な量の１つ以上のいかなる化合物、かかる化合物のプロドラッグ、かかる化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩、または、かかる化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される製剤を、または１つ以上の他の疾患または症状に適している療法と組み合わせて投与することにより、その必要のある患者の疾患または症状を治療する方法を提供する。
【０１１８】
第２４の態様において、本発明は、本願明細書に記述されるような化合物またはその組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施態様において、化合物または組成物はパッケージにされる、例えば、バイアル、ボトル、フラスコの中で、それはさらにパッケージにされて、例えば、箱、エンベロープバッグの内にあってもよい；化合物または組成物は、哺乳動物（例えばヒト）への投与のためアメリカ食品薬品局または同様の取り締まり機関によって承認される；化合物または組成物は哺乳動物（例えばヒト）への、Ｆｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼに媒介された疾患または症状のための投与のために、承認される；発明キットは、使用のための書面指示、および／または、化合物または組成物がＦｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼを媒介とした疾患または症状のために、哺乳動物（例えばヒト）への投与が適切であるかまたは許容されるかと云うことの指示を含む；化合物または組成物は、ユニット用量（例えば単回投与ピル、カプセル剤など）または単回投与形態でパッケージされる。
【０１１９】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明は、それを必要とする患者（例えば哺乳動物（ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、商業的興味の動物（牛）、家畜（馬）、またはペット（犬および猫））において、Ｋｉｔを媒介とした疾患または症状、例えば、異常なＫｉｔ活性（例えばキナーゼ活性）で特徴付けられる疾患または症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、発明方法はｃ−Ｋｉｔで媒介された疾患で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよい。１つの実施態様において、Ｋｉｔで媒介された疾患は、肥満細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、睾丸癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌腫、女性生殖管の癌、神経外胚葉の起原の肉腫、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腫瘍血管形成、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫症（神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む）、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、組織肥満細胞症、黒色腫および犬の肥満細胞腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺高血圧症および肺線維症を含み、これらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含み、これらに限定されない炎症性・自己免疫の徴候；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、食道炎および胃腸管潰瘍を含み、これらに限定されない胃腸の徴候；ブドウ膜炎と網膜炎を含み、これらに限定されないオフタルミン酸徴候；また片頭痛を含み、これらに限定されない神経学の徴候、から成る群から選択される。
【０１２０】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、本発明は、その治療を必要とする患者（例えば哺乳動物（ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、商業的興味の動物（牛）、家畜（馬）、またはペット（犬および猫））のＦｍｓで媒介された疾患、例えば、異常なＦｍｓ活性（例えばキナーゼ活性）で特徴付けられる疾患または症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、発明方法はＦｍｓで媒介された疾患で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよい。１つの実施態様において、Ｆｍｓで媒介された疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性の狼瘡浮腫（ＳＬＥ）を含み、これらに限定されずに炎症性および自己免疫；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植用のミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ作動症候群）、多中心性網組織球症およびアテローム性動脈硬化症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解を含み、これらに限定されない代謝異常；骨構造、鉱化、および骨形成および再吸収の障害、を含み、これらに限定されずに、骨粗鬆症、骨ジストロフィー、骨折、パジェット病、高カルシウム血症、伝染を媒介とした骨軟化（例えば骨髄炎）およびペリ補綴か、着用破片媒介した骨軟化の増加した危険；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎）、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎の合併症（例えば糖尿病腎症）および腎臓肥大を含み、これらに限定されない、腎臓および尿生殖器の疾患；障害（例えば多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、他に障害を脱髄する慢性の脱髄性多発神経障害、卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病の脱髄を含み、これらに限定されない神経系の障害；慢性的疼痛、急性の痛み、炎症性疼痛、ニューロパシーの痛み、骨痛を含み、これらに限定されない痛み；多発性骨髄腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫（例えば骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管形成、黒色腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移、骨溶解性の骨転移および他の慢性骨髄増多症（骨髄繊維症）；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス（Ｔａｋａｙａｓｕ）の動脈炎を含み、これらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢に関連する黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症を含み、これらに限定されないオフタルミン酸徴候；ケルビム症、神経繊維腫症を含み、これらに限定されない相続した障害；ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症に関連した伝染病を含み、これらに限定されない感染症徴候；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含み、これらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含み、これらに限定されない胃腸の徴候；肺線維症、急性肺障害（例えば、換気機引き起こし、煙または毒素引き起こした）を含み、これらに限定されない肺性の徴候；またバイパス術、血管手術および置換血管を含み、これらに限定されない（心肺）外科の徴候、から成る群から選択される。
【０１２１】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、本発明は、その治療を必要とする患者（例えば哺乳動物（ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、商業的興味の動物（牛）、家畜（馬）、またはペット（犬および猫））のＦｍｓおよびＫｉｔで媒介された疾患、例えば、異常なＦｍｓ活性（例えばキナーゼ活性）で特徴付けられる疾患または症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、発明方法はＦｍｓとＫｉｔによって媒介された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物投与することを含んでいてよい。１つの実施態様において、ＦｍｓとＫｉｔによって媒介された症状は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性の狼瘡紅斑、免疫性血小板減少性紫斑病、自家移植、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、気腫、川崎病、血球貪食症候群、多中心性網組織球症、過好酸球増加症および蕁麻疹Ｉ型糖尿病用のミエロプレパレーション、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解をタイプする、骨粗鬆症、骨ジストロフィー、骨折、パジェット病、高カルシウム血症、伝染を媒介とした骨軟化およびペリ補綴か、着用破片媒介した骨軟化の増加した危険、子宮内膜症、腎炎、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎の合併症、また腎臓肥大、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、慢性の脱髄性多発神経障害、他の脱髄する障害、ストローク、アルツハイマー病およびパーキンソン病、急性の痛み、ニューロパシーの痛み、炎症性疼痛、慢性的疼痛、片頭痛、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、肥満細胞腫、犬の肥満細胞腫、肺癌、睾丸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、ｍｅｒｋｅｌ細胞癌腫、女性生殖管の癌、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管形成、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉の起原の肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、黒色腫、膠芽腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経繊維腫症（神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む）、組織肥満細胞症、他の組織への腫瘍の転移、骨溶解性の骨転移、また他の慢性骨髄増多症（骨髄繊維症）、膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス動脈炎、ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢は黄斑変性を関連づけた、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症、ケルビム症、
神経繊維腫症、ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流疾患、食道炎および胃腸管潰瘍に関連した伝染病、肺線維症、急性肺障害、バイパス術、血管手術、また置換血管、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全および肺高血圧症、から成る群から選択される。
【０１２２】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、本発明は、その治療を必要とする患者（例えば哺乳動物（ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、商業的興味の動物（牛）、家畜（馬）、またはペット（犬および猫））のＦｍｓおよびＦｌｔ−３で媒介された疾患、例えば、異常なＦｍｓ活性およびｆｌｔ−３活性（例えばキナーゼ活性）で特徴付けられる疾患または症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、発明方法はＦｍｓおよびＦｌｔ−３によって媒介された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよい。１つの実施態様において、ＦｍｓおよびＦｌｔ−３によって媒介された症状は急性骨髄白血病である。
【０１２３】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、リューマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、ペリ補綴の骨軟化、全身性硬化、脱髄する病気、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性の狼瘡紅斑およびミエロプレパレーション、自家移植と移植拒絶反応のため、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症、腎臓肥大、Ｉ型糖尿病、急性の痛み、炎症性疼痛、ニューロパシーの痛み、急性骨髄白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経繊維腫症、骨溶解性の骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍および巨細胞腫、から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよい。
【０１２４】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、関節リウマチ、消化管間質腫瘍、黒色腫、および神経繊維腫症、から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物はＫｉｔのインヒビターである、即ち、一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有している。
【０１２５】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症、腎臓肥大から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物はＦｍｓ選択的阻害薬である、即ち、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており、比較可能な一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるときは、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率、を有するであろう；いくつかの実施態様において、Ｋｉｔ以外の別のプロテインキナーゼに比べて化合物は相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、Ｆｌｔ−３、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１２６】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物はＦｍｓ選択的阻害薬である、即ち、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており、比較可能な一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるときは、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率、を有するであろうし、ここで、化合物は血液脳関門を効果的に通過する；いくつかの実施態様において、化合物はＫｉｔ以外の別のプロテインキナーゼに対しても相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、Ｆｌｔ−３、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１２７】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物はＦｍｓ選択的阻害薬である、即ち、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており、比較可能な一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるときは、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率、を有するであろうし、ここで、化合物は血液脳関門を効果的には通過しない；いくつかの実施態様において、化合物はＫｉｔ以外の別のプロテインキナーゼに対しても相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、Ｆｌｔ−３、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１２８】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチおよび多発性硬化症から選択された疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物は２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビターである、即ち、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており、比較的一般的に容認されたＫｔｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるときは、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。ここで、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率は、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲にある；いくつかの実施態様において、化合物はＫｉｔ以外の別のプロテインキナーゼに対しても相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１２９】
本願明細書に記述した化合物の１つ以上での疾患または症状の治療を含む態様と実施態様において、発明方法は、急性骨髄白血病の疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に、本願明細書に記述されるような有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含んでいてよく、ここで、化合物は２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターである、即ち、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイ中で決定されるような５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有しており、比較的一般的に容認されたＦｌｔ−３キナーゼ活性アッセイ中で決定されるときは、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有するであろう。ここで、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＦｌｔ−３キナーゼ用のＩＣ５０の比率は、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲にある；いくつかの実施態様において、化合物はＦｌｔ−３以外の別のプロテインキナーゼに対しても相対的に選択的であり、例えば、他のキナーゼ用のＩＣ５０の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた比率で評価して、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００であり、ここで当該別のプロテインキナーゼは、非制限的に、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含む。
【０１３０】
第２５の態様において、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物または組成物は、肥満細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、睾丸癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌腫、女性生殖管の癌、神経外胚葉の起原、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管形成、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫症（神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む）、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、組織肥満細胞症、黒色腫および犬の肥満細胞腫の肉腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍、；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺高血圧症および肺線維症を含み、これらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含み、これらに限定されない炎症性自己免疫の徴候；胃食道逆流疾患、食道炎および胃腸管潰瘍を含み、これらに限定されない胃腸の徴候；ブドウ膜炎と網膜炎を含み、これらに限定されないオフタルミン酸徴候；
また片頭痛を含み、これらに限定されない神経学の徴候、から成る群から選択された、Ｋｉｔで媒介された疾患または症状の治療用薬物の調製に用いることができる。本発明は更に、本願明細書に記述されるようなＫｉｔで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記載されているような１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０１３１】
第２６の態様において、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、シェーグレン病を含み、これらに限定されずに炎症性・自己免疫の徴候、ランゲルハンス細胞組織球増加（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性の狼瘡紅斑（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植用のミエロプレパレーション、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ作動症候群）、多中心性網組織球症およびアテローム性動脈硬化症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解を含み、これらに限定されない代謝異常；骨構造、鉱化、および骨形成および再吸収の障害、を含み、これらに限定されずに、骨粗鬆症、骨ジストロフィー、骨折、パジェット病、高カルシウム血症、伝染を媒介とした骨軟化（例えば骨髄炎）およびペリ補綴か、着用破片媒介した骨軟化の増加した危険；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎）、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎の合併症（例えば糖尿病腎症）および腎臓肥大を含み、これらに限定されない、腎臓および尿生殖器の疾患；障害（例えば多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、他に障害を脱髄する慢性の脱髄性多発神経障害、卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病の脱髄を含み、これらに限定されない神経系の障害；慢性的疼痛、急性の痛み、炎症性疼痛、ニューロパシーの痛み、骨痛を含み、これらに限定されない痛み；多発性骨髄腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫（例えば骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管形成、黒色腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移、骨溶解性の骨転移および他の慢性骨髄増多症（骨髄繊維症）；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス動脈炎を含み、これらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢に関連する黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症を含み、これらに限定されないオフタルミン酸徴候；ケルビム症、神経繊維腫症を含み、これらに限定されない相続した障害；ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症に関連した伝染病を含み、これらに限定されない感染症徴候；
ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含み、これらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含み、これらに限定されない胃腸の徴候；肺線維症、急性肺障害（例えば、換気機引き起こし、煙または毒素引き起こした）を含み、これらに限定されない肺性の徴候；またバイパス術、血管手術および置換血管を含み、これらに限定されない（心肺）外科の徴候、から成る群から選択された、Ｆｍｓで媒介された疾患または症状の治療の薬物の調製に用いることができる。発明は更に、本願明細書に記載されているようなＦｍｓで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０１３２】
第２７の態様において、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性の狼瘡紅斑、免疫性血小板減少性紫斑病、自家移植用のミエロプレパレーション、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、気腫、川崎病、血球貪食症候群、多中心性網組織球症、過好酸球増加症、また蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病をタイプする、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症、また脂肪分解、骨粗鬆症、骨ジストロフィー、骨折の増加した危険、パジェット病、高カルシウム血症、伝染を媒介とした骨軟化およびペリ補綴、着用破片媒介した骨軟化、子宮内膜症、腎炎、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎の合併症および腎臓肥大、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、障害、卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を他に脱髄する慢性の脱髄性多発神経障害、急性の痛み、ニューロパシーの痛み、炎症性疼痛、慢性的疼痛、片頭痛、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、
急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、肥満細胞腫、犬の肥満細胞腫、肺癌、睾丸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、ｍｅｒｋｅｌ細胞癌腫、女性生殖管の癌、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管形成、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉の起原の肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、黒色腫、膠芽腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経繊維腫症（神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む）、組織肥満細胞症、他の組織への腫瘍の転移、骨溶解性の骨転移、また他の慢性骨髄増多症（骨髄繊維症）、膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス（Ｔａｋａｙａｓｕ）の動脈炎、ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢は黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症、ケルビム症、神経繊維腫症、ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流疾患、食道炎および胃腸管潰瘍に関連した伝染病、肺線維症、急性肺障害、バイパス術、血管手術および置換血管を関連づけた、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全および肺高血圧症、から成る群から選択された、Ｆｍｓで媒介されおよびＫｉｔで媒介された疾患または症状の治療用薬物の調製に用いることができる。発明は更に、本願明細書に記載されているようなＦｍｓで媒介されＫｉｔで媒介された疾患または症状の治療に使用するための、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０１３３】
第２８の態様において、本願明細書に記述されるような１つ以上の化合物は、リューマチ性関節炎（骨関節炎）、骨粗鬆症、ペリ補綴の骨軟化、全身性硬化、脱髄する病気、多発性硬化症、シャルコー−マリー−ツース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、自家移植用のミエロプレパレーション、移植拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症、腎臓肥大、Ｉ型糖尿病、急性の痛み、炎症性疼痛、ニューロパシーの痛み、急性骨髄白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経繊維腫症、骨溶解性の骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍および巨細胞腫、から成る群から選択された疾患または症状の治療用薬物の調製に用いることができる。
【０１３４】
第２９の態様において、本願明細書に記述されるようなＫｉｔインヒビターである１つ以上の化合物は、関節リウマチ、消化管間質腫瘍、黒色腫神経繊維腫症の治療用薬物の調製に用いることができる。
【０１３５】
第３０の態様において、本願明細書に記述されるようなＦｍｓ選択的阻害薬である１つ以上の化合物は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大の治療用薬物の調製に用いることができる。
【０１３６】
第３１の態様において、本願明細書に記述されるような有効に血液脳関門を通過するＦｍｓ選択的阻害薬である１つ以上の化合物は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病パーキンソン病の治療の薬物の調製に用いることができる。
【０１３７】
第３２の態様において、本願明細書に記述されるような有効に血液脳関門を通過しないＦｍｓ選択的阻害薬である１つ以上の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大の治療の薬物の調製に用いることができる。
【０１３８】
第３３番の態様において、本願明細書に記述されるような２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビターである１つ以上の化合物は、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ多発性硬化症の治療の薬物の調製に用いることができる。
【０１３９】
第３４の態様において、本願明細書に記述されるような２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターである１つ以上の化合物は、急性骨髄白血病の治療の薬物の調製に用いることができる。
【０１４０】
第３５の態様において、本発明は、式Ｖ： 
【化２２】
2013510166.tif 000023
式Ｖ
［式中、
Ｐ２はアミノ保護基であり；
Ａｒは式：
【化２３】
2013510166.tif 000024
［式中、
【化２４】
2013510166.tif 000025
は、式Ｉの−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、および、
【化２５】
2013510166.tif 000026
は、式Ｉの−ＮＨ−へのＡｒの付着部位を示す］から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＲ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ４２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４３から成る群から独立して選択され、但し、少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の二つが−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素以外であり、ここで
Ｒ４０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は低級アルキルである。いくつかの実施態様において、変数Ａｒ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願明細書に規定された通りである。］の中間化合物またはその立体異性体を提供する。
【０１４１】
第３６の態様において、本発明は、式Ｉ’： 
【化２６】
2013510166.tif 000027
式Ｉ’
の化合物を製造するための方法を提供する。
該方法は式ＩＶ： 
【化２７】
2013510166.tif 000028
式ＩＶ
の化合物を、式Ｖ：：
【化２８】
2013510166.tif 000029
式Ｖ
の化合物と、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含んでおり、ここで：
Ｐ１とＰ２は各々独立してアミノ保護基であり；
ＸはＨまたはハロゲンであり；
Ａｒは式：
【化２９】
2013510166.tif 000030
［式中、
【化３０】
2013510166.tif 000031
は、式Ｉの−ＣＨ２−へのＡｒの付着部位を示し、および、
【化３１】
2013510166.tif 000032
は、式Ｉの−ＮＨ−へのＡｒの付着部位を示す］から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＲ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ４２）２および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４３から成る群から独立して選択され、但し、少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の二つが−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素以外であり、ここで
Ｒ４０は低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、メトキシ置換低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は低級アルキルである；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニルを置換した、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−ＣＮおよび−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで随意に置換される；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−ＣＮ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルと随意に置換される；
Ｒ７はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ９はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ１０とＲ１３は独立して、−Ｈ、低級アルキル、−ＯＣＨ３で置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１１とＲ１４は独立して、水素または低級アルキルであり；および、
Ｒ１２とＲ１５は、各々独立して低級アルキルであり、但し、化合物は、表１に示された以外の化合物であるという条件付きである。Ｐ１とＰ２は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。１つの実施態様において、Ｐ２はｔ−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、Ｐ１はフェニルスルホニルである。１つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、の存在下、式Ｖの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物はＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式ＩＶの化合物のグリニャール試薬を形成させ、および更に式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物のグリニャール試薬を反応させることを含む。まだもう一つの実施態様において、接触は、パラジウム錯体の存在下、式Ｖの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることを含む。いくつかの実施態様において、変数Ｒ５およびＲ６は、式Ｉの化合物のため実施態様のうちのどの中でも上に規定された通りである。いくつかの実施態様において、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物のため実施態様のうちのどの中でも上に規定された通りである。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、本発明は、式ＩＩ’：
【化３２】
2013510166.tif 000033
式ＩＩ’
の化合物を製造する方法を提供する。
該方法は式ＶＩ： 
【化３３】
2013510166.tif 000034
式ＶＩ
の化合物を、式ＶＩＩ： 
【化３４】
2013510166.tif 000035
式ＶＩＩ
の化合物と、式ＩＩ’の化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含んでおり、そこにおいては、Ｐ１とＰ２とは、各々独立してアミノ保護基である；Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ６はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−ＣＮおよび−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５およびＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換される。Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選択される。１つの実施態様において、Ｒ６は低級アルキルである。もう一つの実施態様において、Ｒ６はＣＨ３またはＣＮである。もう一つの実施態様において、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルである。Ｐ１とＰ２は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。１つの実施態様において、Ｐ２はｔ−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、Ｐ１はフェニルスルホニルである。１つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物とで反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式ＶＩの化合物のグリニャール試薬を形成すること、および更に式ＶＩの化合物のグリニャール試薬を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ’： 
【化３５】
2013510166.tif 000036
式ＩＩＩ’
の化合物を製造する方法を提供する。
該方法は式ＶＩ：
【化３６】
2013510166.tif 000037
式ＶＩ
の化合物を
式ＶＩＩ： 
【化３７】
2013510166.tif 000038
式ＶＩＩＩ
の化合物と、式ＩＩ’の化合物を形成するのに十分な条件の下で接触させることを含み
、そこにおいては、Ｐ１とＰ２とは、各々独立してアミノ保護基である；Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ６はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、−ＣＮおよび−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５およびＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換される。Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−ＯＲ２０、またはアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選択される。１つの実施態様において、Ｒ６は低級アルキルである。もう一つの実施態様において、Ｒ６はＣＨ３またはＣＮである。もう一つの実施態様において、Ｒ６はメチル、エチルまたはプロピルである。Ｐ１とＰ２は本願明細書に記述されるようなアミノ保護基である。１つの実施態様において、Ｐ２はｔ−ブトキシカルボニルである。もう一つの実施態様において、Ｐ１はフェニルスルホニルである。１つの実施態様において、接触は、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物とで反応させることにより行なわれる。典型的なアルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨを含む。もう一つの実施態様において、接触は、式ＶＩの化合物のグリニャール試薬を形成すること、および更に式ＶＩの化合物のグリニャール試薬を式ＶＩＩの化合物と反応させることを含む。
【０１４４】
追加の態様および実施態様は、次の発明の詳細な説明、および請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１４５】
本願明細書に用いられるように、もし明らかに他の方法で示されなかったならば、次の定義が適用する：
【０１４６】
本願明細書に記載された式内に、提供された構造内に、構造と関係する変数の定義内に、示された原子はすべて、もしそれと反対に明らかに示されなかったならば、そのいかなる同位体も含むように意図される。いかなる所定の原子にとっても同位体は本質的にそれらの自然な発生による比率にあってよく、または、当業者にとって既知の合成法を用いて、１つ以上の特定の原子が１つ以上の同位体に関して高められてあってもよいと理解される。かくして、水素は例えば１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む；炭素は例えば１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含む；酸素は例えば１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含む；窒素は例えば１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含む；硫黄は例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含む；フルオロは例えば１８Ｆ、１９Ｆ、１７Ｆを含む；クロロは例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含む；など。
【０１４７】
「ハロゲン」または「ハロ」はすべてのハロゲン（すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ））を指す。
【０１４８】
「低級アルキル」単独でまたは組合わせで、は、１〜６の炭素原子（特に定義されなければ）を含有するアルカンからの、直鎖アルキルまたは分岐状アルキルを含む派生基を意味する。多くの実施態様において、低級アルキルは、１〜６、１〜４、１〜２の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどである。低級アルキルは、もし他の様に示されなかったならば、本願明細書に記述されるように、１以上の、好ましくは、１、２、３、４または５の、また１、２、３の置換基で独立して置換されてよく、置換基は示された通りである。更に、可能な置換は安定した化合物を製造するためにいかなる利用可能な原子でも付けられる。例えば「ハロで置換された低級アルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を表示し、そこでは、好ましくは、低級アルキルが１、２、３、４または５個のハロゲン原子で、また、１、２または３個のハロゲン原子で置換される。更に、可能な置換は安定した化合物を製造するためにいかなる利用可能な原子でも付けられる。例えば「フルオロ置換低級アルキル」は、１以上のフルオロ原子、例えばパーフルオロアルキルで置換された低級アルキル基を表示すし、そこでは、好ましくは、低級アルキルが１、２、３、４または５個のフッ素原子で、また、１、２または３個のフッ素原子で置換される。典型的なフルオロ置換低級アルキルは、非限定的に、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３などを含む。置換が、化学上実現可能で、安定した化合物を得たいかなる利用可能な原子でも付けられることが理解される。
【０１４９】
「低級アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残部に付いている本願明細書に規定されるような低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、その異性体と同様に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ｎ−ヘプタオキシなどを含む。
【０１５０】
「低級アルケニル」は２〜６の炭素原子（特に定義されなければ）を含有し、および少なくとも１、好ましくは１〜３、好ましくは１〜２、最も好ましくは１の炭素二重結合を含有する直鎖または分岐状炭化水素を意味する。炭素・炭素二重結合は、直鎖または分岐状の部分内に含まれてあってよい。直鎖または分岐状の低級アルケニル基は、化学上実現可能で、安定した化合物を得たいかなる利用可能な点でも付けられる。低級アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどを含む。
【０１５１】
「低級アルキニル」、単独または組み合わせにおいて、２〜６の炭素原子（特に定義されなければ）含有の、少なくとも１、好ましくは１の炭素・炭素三重結合含有の直鎖または分岐状炭化水素を意味する。直鎖または分岐状の低級アルキニル基は化学上実現可能で、安定した化合物を得たいかなる利用可能なポイントでも付けられる。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【０１５２】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和で非芳香族性の、環あたり３〜１０、また３−８、好ましくは３〜６員の単環式、２環式または３環式の炭素環系を指し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどである。
【０１５３】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中の１〜３の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置換されており、および随意に５〜６員環のベンゾまたはヘテリアリールと縮合している、５〜１０の炭素原子を有する飽和または不飽和で非芳香族性のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルはまた、酸化されたＳまたはＮを含むように意図され、例えば、三級環窒素のスルフィニル、スルフォニルおよびＮ酸化物である。ヘテロシクロアルキルはまた、環炭素がオキソで置換されている化合物を含むように意図され、即ち、環炭素はラクトンおよびラクタムなどのカルボニル基である。安定した環が保持されるように、ヘテロシクロアルキル環の付着部位は炭素または窒素原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例は、非限定的に、モルフォリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフラニル、またジヒドロインドリニルである。
【０１５４】
「シクロアルキルアミノ」は基−ＮＲａＲｂを示し、ここで、ＲａおよびＲｂは窒素原子と連結して５〜７員環のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは追加のヘテロ原子を環内に含んでよく、例えば、Ｏ、ＮまたはＳであり、および更に低級アルキル基で置換されてよい。５〜７員から成るヘテロシクロアルキルの例は、非限定的に、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを含む。シクロアルキルアミノが他の部分上の置換基であるときに、これらが化学上実現可能で、安定した化合物を得たいかなる利用可能な原子でも付けられることが理解される。
【０１５５】
本願明細書に用いられるように「保護基」は、分子において反応性基に付けられたときに、その反応性を覆うか、縮小するか、阻害する原子の群を指す。保護基の例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ and Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｗｉｌｅｙ、４ｔｈ．ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ａｎｄ  Ｉｙｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８：２２２３−２３１１（１９９２）、および、Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌｓ．
１−８．（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）で見つけることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ターシャリ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルのシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリロキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニルなどを含む（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，  ２０００）．    
【０１５６】
本願明細書に用いられるように、「脱離基」は有機合成化学の中で通常意味している様な意味を有しており、即ち、原子群、求核分子によって置き換えることができる原子または基であり、またハロ（例えば、クロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリルカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【０１５７】
本願明細書に用いられるように、用語「治療」、「治療する」、「療法」、「療法（複数形）」、また類似の用語は、物質の投与を指す、例えば、本明細書に記載された様ないずれかの一つ以上の化合物を、疾患または症状の一つ以上の徴候を予防し、緩和し、または改善するために、および／または、治療される患者の生存を延長させるために、有効な量で投与すること、例えば、適用することを指す。
【０１５８】
本願明細書に用いられるように、用語「Ｆｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼに媒介された疾患または症状」は、Ｆｍｓプロテインキナーゼ（いかなる突然変異も含む）、Ｋｉｔプロテインキナーゼ（いかなる突然変異も含む）またはＦｍｓとＫｉｔのプロテインキナーゼの両方（いかなる突然変異も含む）の生体機能が、疾患または症状の進行、経過、および／または徴候に影響する様な、および／または、Ｆｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼのモジュレーションが、疾患または症状の進行、経過および／または徴候を変える様な、疾患または症状を表す。Ｆｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状は、モジュレーションが治療の利点を備えている疾患または症状を含み、例えば、本願明細書に記述した１つ以上の化合物を含むＦｍｓおよび／またはＫｉｔプロテインキナーゼ阻害薬での治療は、疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に治療の利点を与える。
【０１５９】
本願明細書に用いられるように、用語「Ｆｍｓプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状」、「ｃ−ｆｍｓで媒介された疾患または症状」などはＦｍｓプロテインキナーゼ（いかなる突然変異も含む）の生体機能が、疾患または症状の進行、経過、および／または徴候に影響する様な、および／または、Ｆｍｓプロテインキナーゼのモジュレーションが、疾患または症状の進行、経過および／または徴候を変える様な、疾患または症状を表す。Ｆｍｓプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状は、モジュレーションが治療の利点を備えている疾患または症状を含み、例えば、本願明細書に記述した１つ以上の化合物を含むＦｍｓプロテインキナーゼ阻害薬での治療は、疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に治療の利点を与える。
【０１６０】
本願明細書に用いられるように、用語「Ｋｉｔプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状」、「ｃ−ｋｉｔで媒介された疾患または症状」などはＫｉｔプロテインキナーゼ（いかなる突然変異も含む）の生体機能が、疾患または症状の進行、経過、および／または徴候に影響する様な、および／または、Ｋｉｔプロテインキナーゼのモジュレーションが、疾患または症状の進行、経過および／または徴候を変える様な、疾患または症状を表す。Ｋｉｔプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状は、モジュレーションが治療の利点を備えている疾患または症状を含み、例えば、本願明細書に記述した１つ以上の化合物を含むＫｉｔプロテインキナーゼ阻害薬での治療は、疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者に治療の利点を与える。
【０１６１】
本願明細書に用いられるように、用語「２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビター」はＦｍｓおよびＫｉｔプロテインキナーゼの両方を阻害する化合物を指す、即ち、
化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、および、比較的に一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されるような、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物であり、ここで、活性はお互いにほぼ同効力である。Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率が、２０〜０．０５、および１０〜０．１、および５〜０．２の範囲にあれば、化合物はほぼ同効力であると考えられる。かかる化合物は、どちらかである疾患または症状を治療するのに有効である。Ｆｍｓプロテインキナーゼは両方とも仲裁した。および、Ｋｉｔプロテインキナーゼは疾患または症状を媒介した。
かかる化合物は、他のプロテインキナーゼ（即ち、ときはもう一つのプロテインキナーゼと比較された）に関して選択的で、好ましくはしかし必ずではなくある、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた別のキナーゼ用のＩＣ５０は、また＞２０である＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００．
好ましくは、化合物は、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲＶＥＧＦＲを含み、これらに限定されない他のプロテインキナーゼに比べて選択的である。
それが理解される間に、２重のＦｍｓ／Ｋｉｔインヒビター、いかなるＦｍｓプロテインキナーゼも治療するために用いられて、であってもよい、疾患または症状、Ｆｍｓの２重のｉｎｉｈｉｂｉｔｉｏｎおよびＫｉｔを媒介した、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ多発性硬化症を含み、これらに限定されずに、ある疾患または症状を治療することにおいて有益な効果を提供する。
【０１６２】
本願明細書に用いられるように、用語「２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビター」はＦｍｓおよびＦｌｔ−３プロテインキナーゼの両方を阻害する化合物を指す、即ち化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されたとして５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、また比較可能な一般に容認されたＦｌｔ−３キナーゼ活性アッセイの中で決定されたとして、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、活性は各々上でほぼ効力が等しいことを特徴とする。Ｆｍｓキナーゼ活性用のＩＣ５０で割られたＦｌｔ−３キナーゼ活性用のＩＣ５０の比率が、２０〜０．０５、１０〜０．１、および、５〜０．２の範囲にある場合、化合物は、またほぼ効力が等しいと考えられる。かかる化合物は、Ｆｍｓプロテインキナーゼで媒介され、およびＦｌｔ−３プロテインキナーゼで媒介された、どちらかの又は両方の疾患または症状を治療するのに有効である。かかる化合物は、他のプロテインキナーゼに関して、好ましくは、しかし必ずではなく選択的である、即ち、もう一つのプロテインキナーゼと比較されたときは、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた別のキナーゼ用のＩＣ５０は、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である。ましくは、化合物は、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含み、これらに限定されない他のプロテインキナーゼに比べて選択的である。２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３インヒビターが、いかなるＦｍｓプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状を治療するために用いられてもよいことが理解される一方、ＦｍｓおよびＦｌｔ−３の２重の阻害は、急性骨髄白血病を非限定的に含むある疾患または症状を治療することにおいて有益な効果を提供する。
【０１６３】
本願明細書に用いられるように、用語「Ｆｍｓ選択的阻害薬」はＫｉｔキナーゼに比べて選択的にＦｍｓキナーゼを阻害する化合物を指す、即ち、化合物は、一般に容認されたＦｍｓキナーゼ活性アッセイの中で決定されたとして、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満  ５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、および、比較可能な一般に容認されたＫｉｔキナーゼ活性アッセイの中で決定されたときは、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００の、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０でまた割られたＫｉｔキナーゼ用のＩＣ５０の比率を有するであろう。Ｋｉｔプロテインキナーゼに影響せずに、媒介したＦｍｓプロテインキナーゼである疾患または症状を治療するのに、かかる化合物は有効である。かかる化合物は、他のプロテインキナーゼに関して選択的である、即ち、もう一つのプロテインキナーゼと比較されたときは、好ましくは、しかし必ずではなく、Ｆｍｓキナーゼ用のＩＣ５０で割られた別のキナーゼ用のＩＣ５０は、＞２０、また＞３０、また＞４０、また＞５０、また＞６０、また＞７０、また＞８０、また＞９０、また＞１００である。好ましくは、化合物は、ＣＳＫ、インシュリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含みこれらに限定されない他のプロテインキナーゼに比べて選択的である。
Ｆｍｓ選択的インヒビターが、いかなるＦｍｓプロテインキナーゼで媒介された疾患または症状を治療するために用いられてもよいことが理解される一方、Ｆｍｓ選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、腎炎、糖尿病腎症腎臓肥大を含みこれらに限定されないある疾患または症状を治療することにおいて有益な効果を提供する。
【０１６４】
本願明細書に用いられるように、用語「血液脳関門」はある小さな分子医薬品を含む多くの物質が中枢神経系（ＣＮＳ）へ入るのを防ぐ循環系における物理的障壁を指す。ＣＮＳにおいて分子の標的と相互に作用するように意図される医薬品は、それらの意図した標的に達するために血液脳関門を横断しなければならない。反対に、抹消作用性薬剤はＣＮＳに関連するいかなる副作用も回避するようには血液脳関門を横断するべきでない。化合物が血液脳関門に浸透する能力は、血液脳関門浸透性、または、脳および血液における化合物の定常的な濃度の比率として発現される。実験の血液脳関門浸透性は生体内（インビボ）方法によって測定することができる。様々な方法は脳血液分割、脳灌流、脳とり込み係数および大脳内の微小透析を含む血液から脳組織まで輸送された化合物のフラクションを測定するのに使用することができる。しかしながら、これらの生体内の方法は困難であり、また本来的に低スループットである。実際上、コンピュータ内（in ｓｉｌｉｃｏ）計算方法は生体内の確認に先立って血液脳関門浸透性を予言するためにしばしば用いられる。これまで作られたほとんどの血液脳関門モデルは、大多数の化合物が受動拡散によって血液脳関門を横断して輸送されるという仮定に基づく。すべての物理化学的性質のうち、極性表面積（ＰＳＡ）は、受動的に拡散された化合物のための血液脳関門浸透性との最良の相関性を示す。実証的証拠は、１００以上の極性表面積を典型的に有する化合物は、血液脳関門を横断する低い可能性を有していることを示唆する。極性表面積は、公表されたアルゴリズム（Ｅｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：３７１４−３７１７）を用いて、化合物の構造から容易に計算される。Ｆｍｓ選択的インヒビターが、いかなるＦｍｓプロテインキナーゼで媒介されたいかなる疾患または症状を治療するために用いられてもよいことが理解される一方、有効に血液脳関門を横断する化合物は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含みこれらに限定されないある疾患または症状の治療において有益な効果を提供する。一方、有効に血液脳関門を横断しない化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大を含みこれらに限定されないある疾患または症状の治療において有益な効果を提供する。
【０１６５】
本願明細書に用いられるように、用語「固体形態」は薬学的に治療目的のための意図した動物患者への投与に適している活性化合物の固形剤（即ち、ガスでも液体でもない製剤）を指す。固体形態は化合物のいかなる多形体と同様にいかなる錯体（塩、共結晶無定形の錯体）をも含む。固体形態は実質的に結晶であってよく、または半結晶か、実質的に無定形であってよい。固体形態は、直接投与されてよく、又は改善された医薬の特性を有する適当な組成物の製剤の中で用いられてよい。例えば、固体形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体賦形剤からなる製剤の中で用いられてよい。
【０１６６】
本願明細書に用いられるように、用語「実質的に結晶性」物質は、約９０％より大きな結晶化度を有する物質を包含し、および、「結晶性」物質は、約９８％を超える結晶化度がある物質を包含する。
【０１６７】
本願明細書に用いられるように、用語「実質的に無定形の」物質は、約１０％を超えない結晶化度がある物質を包含し；および、「無定形の」物質は、約２％の結晶化度を超えない物質を包含する。
【０１６８】
本願明細書に用いられるように、用語「半結晶性の」物質は、１０％を超える結晶化度であるが９０％を超えない結晶化度の物質を包含する；好ましくは、「半結晶性の」物質は、２０％を超える結晶化度であるが８０％を超えない結晶化度の物質を包含する。本発明の１つの態様において、化合物の固体形態の混合物は、例えば、無定形の形態および結晶性固体形態の混合物、例えば「半結晶性の」固体形態を得た製造されてよい。かかる「半結晶性の」固体形態は、非晶質固体形態を所望の比率で結晶性固体形態と混合することにより、例えば本分野で既知の方法によって製造されてよい。いくつかの例において、酸または塩基と混合された化合物は、無定形の錯体を形成する；半結晶性固体は、無定形の錯体中の化合物と酸もしくは塩基の化学量論量より多い化合物成分の量を使用して製造することができ、それによって、結晶性形態の過剰化合物を含むその化学量論に基づく無定形の錯体の量に帰着する。錯体の調製の中で用いられる過剰化合物の量は、固体形態の得られた混合物における結晶性化合物に対する無定形錯体の所望の比率を与えるために調節することができる。例えば、酸または塩基と化合物との無定形錯体が１：１の化学量論を有する場合、化合物の酸または塩基に対する２：１モル比で前記錯体を製造することは、５０％の無定形の錯体および５０％の結晶性化合物の固体形態に帰着するであろう。固体形態のかかる混合物は、結晶性成分と共に改善された生物薬剤の特性を有する無定形成分を与えることにより、医薬製品として有益であり得る。無定形成分はより容易に生物にとって利用できるであろうし、その一方で結晶性成分は遅れたバイオアベリラビリティを有し得る。かかる混合物は、迅速なおよび遅延した活性化合物への暴露の両方を提供し得る。
【０１６９】
本願明細書に用いられるように、用語「錯体」は、薬学的活性化合物と固体形態の新規化学種を形成するか製造する追加の分子種との組合わせを指す。いくつかの例において、錯体は塩であってもよい、即ち、そこでは追加の分子種が化合物の酸／塩基基に対して酸／塩基対イオンを与えて、典型的な塩を形成する酸：塩基相互作用を結果する。かかる塩形態は典型的には実質的に結晶であるが、および、それらはまた、部分的に結晶の形態、実質的に無定形の形態または無定形の形態でありえる。いくつかの例において、追加の分子種は薬学的な活性化合物と組み合わされて、非塩の共結晶を形成する；即ち、化合物および分子種は典型的な酸：塩基相互作用として相互作用しないが、しかし依然として、実質的に結晶構造を形成する。共結晶は、また化合物および追加の分子種の塩から生成されていてよい。いくつかの例において、錯体は実質的に無定形の錯体である。それは、典型的な塩結晶を形成しないが、その代り、実質的に非晶質固体（即ち、そのＸ線の粉末回折図形が鋭いピークを示さない（例えば、無定形のハローを示す）固体）を形成する塩のような酸：塩基相互作用を含んでいてよい。
【０１７０】
本願明細書に用いられるように、用語「化学量論」は結合して錯体を形成する２つ以上の反応物のモル比、例えば、無定形の錯体を形成している酸または塩基の化合物に対するモル比を指す。
例えば、酸もしくは塩基と化合物との１：１混合物（即ち、化合物の１モル当たり、１モルの酸もしくは塩基）、それは非晶質固体形態に帰着するが、その混合物は、１：１の化学量論を有している。
【０１７１】
本願明細書に用いられるように、用語「組成物」は、治療目的のための意図した患者への投与に適した、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含有する薬学的製剤を指し、固体形態も含む。組成物は、化合物の改善された製剤を得た、少なくとも１つの薬学的に許容される成分、例えば適当な担体または賦形剤、を含んでいてよい。
【０１７２】
本願明細書に用いられるように、用語「患者」は、本願明細書に記述されるような化合物で治療される、例えば非限定的に、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、商業的興味の動物（牛）、家畜（馬）、またはペット（犬および猫）を含むいずれかの哺乳動物の様な生命体を指す。
【０１７３】
本願明細書に用いられるように、用語「生物薬剤の特性」は、患者への投与による化合物の溶解、吸収および分布を含む本発明の化合物または錯体の薬物動態作用を指す。そのため、発明化合物の無定形の錯体のような、発明化合物のある固体形態は、活性化合物の改善された溶解および吸収を提供するように意図される。それは、改善されたＣｍａｘ（即ち、薬物投与後の血漿中で達成される薬物最大濃度）および改善されたＡＵＣ（即ち、薬物投与後の薬物血漿中濃度対時間プロットの曲線下面積）に典型的に反映される。
【０１７４】
用語「薬学的に許容される」は、治療される症状およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、指示された物質が合理的に思慮深い医師に患者への物質の投与を回避させる特性を有していないことを示す。例えば、かかる材料が本質的に無菌であることは、例えば、注射可能のために、一般に必要とされる。
【０１７５】
本発明のある化合物は、水和された形態を含む溶媒和された形態でも溶媒和されていない形態でも存在することができる。「水和物」は、溶質の分子またはイオンと水分子との組合わせによって形成された錯体を指す。「溶媒和物」は、溶質の分子またはイオンと溶解力のある分子との組合わせによって形成された錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物両方の混合物になりえる。溶媒和物は、水和物を含む意味である。溶媒のいくつかの例は、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水を含むが、これらに限定されない。一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等で、本発明の範囲内で包含される。本発明のある化合物は複数の結晶か無定形の形態で存在してよい。一般に、物理的な形態はすべて本発明によって考えられた用途には同等で、本発明の範囲内になるように意図される。
【０１７６】
現在の文脈において、用語「治療上有効で」または「有効な量」は、材料物質の量が疾患または症状の１つ以上の徴候を防ぐか、緩和するか、改善し、かつ、治療される患者の生存を延長するのに有効であることを示す。
【０１７７】
現在の文脈において、用語「相乗的に有効な」または「相乗効果」は、治療上有効なときは併用して用いられる２つ以上の化合物が単独で用いられる各化合物の影響に基づいて期待される相加作用より大きな改善された治療効果を提供することを示す。
【０１７８】
「アッセイする（または、「分析する」もしくは「評価する」）（ａｓｓａｙｉｎｇ）」によって、実験条件の生成、および実験条件の特定の結果に関するデータの収集が意味される。例えば、酵素は検出できる基質に作用するそれらの能力に基づいてアッセイされていてよい。化合物は、特定の標的分子または分子（複数形）に結合するその能力に基づいてアッセイされていてよい。
【０１７９】
本願明細書に用いられるように、用語「調節する（モジューレーティング）」または「調節（モジュレート）」は、生物活動、特に特定の生体分子、例えばプロテインキナーゼ、に関連した生物活動、を変更する効果を指す。例えば、特定の生体分子のインヒビターは、その生体分子、例えば酵素、の活性を減少させることにより、その生体分子、例えば酵素、の活性を調節する。かかる活性は、例えば酵素に関してインヒビターに対する化合物の抑制濃度（ＩＣ５０）の点から典型的に示される。
【０１８０】
モジュレーターであるか又はであってもよい化合物の使用、試験またはスクリーニングの文脈において、用語「接触させる」は、化合物が特定の分子、錯体、細胞、組織、生物体または他の明示された物質に、化合物と他の明示された物質間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が生じることができる程の十分な近隣にあることを意味する。
【０１８１】
「痛み」「痛み症状」は、急性および／または慢性的疼痛であり得て、非限定的に、以下を含む：クモ膜炎、関節炎（例えば骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風）；背部の痛み（例えば坐骨神経痛、破裂したディスク、脊椎骨前転位、神経根神経病）；火傷痛み；癌性疼痛；月経困難症；頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛）；ヘッドおよび顔面痛（例えば頭蓋神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏；痛覚異常鋭敏；炎症性疼痛（例えば過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎、細菌性からの痛み、真菌ウイルス感染変化に関連した痛み）；ケロイド瘢痕組織形成；労働デリバリー痛み；筋肉痛（例えば多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復運動過多損傷（例えば書痙、手根管症候群、腱炎、腱滑膜炎）の結果の）；筋膜疼痛症候群（例えば結合組織炎）；ニューロパシーの痛み（例えば糖尿病性神経障害、灼熱痛、神経障害、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻影肢または、ポスト切断痛み、ヘルペス後神経痛、中心性疼痛症候群外傷（例えば神経損傷）、疾患（例えば糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（パーキンソン病））に起因する神経痛）または癌治療；皮膚病（例えば帯状疱疹、単純疱疹、皮膚腫瘍、嚢腫、神経繊維腫症）に関連した痛み；スポーツ損傷；（例えばカット、捻挫し、引っ張る、打撲傷、転位、骨折、脊柱の弦、ヘッド）脊椎管狭窄症；外科の痛み；触覚のアロディニア；顎機能障害；血管疾患損傷（例えば脈管炎、冠動脈疾患、再潅流傷害（例えば次の乏血、ストローク心筋梗塞））；他の特定の器官組織痛み（例えば視覚の痛み、角膜の痛み、骨痛、心臓痛み、内臓痛（例えば腎臓、胆嚢、胃腸）、関節痛、歯痛、骨盤の過敏症、骨盤の痛み、腎仙痛、尿失禁）；他の疾患と関連した痛み（例えば鎌状赤血球貧血、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流症、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、大脳マラリア、細菌性髄膜炎）；または接ぎ木対ホスト拒絶または同種異系移植片拒絶による痛み。
【０１８２】
＜キナーゼ標的および徴候（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）＞
プロテインキナーゼは種々の生物の経路の生化学的シグナルを広めるにおいて重要な役割を果たす。５００を超えるキナーゼが記述され、および、特定のキナーゼが広範囲の疾患または症状（即ち、徴候）例えば、非限定的に、癌、心疾患、炎症性疾患、神経学的疾病および他の疾患を含む、に巻き込まれた。そのため、キナーゼは、小さな分子の治療の介在のための重要な制御点を表わす。本発明によって考えられた特定の標的タンパク質キナーゼ、即ち、ＦｍｓキナーゼおよびＫｉｔキナーゼは、米国特許出願番号１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照せよ）を、非限定的に含む当分野の技術に記載されており、その開示はかかるキナーゼ標的に関して、参照によって本明細書に組込まれる。
【０１８３】
＜Ｆｍｓ＞  標的キナーゼＦｍｓ（即ち、ネコのＭｃＤｏｎｏｕｇｈ肉腫）は、ネコ肉腫ウイルスのＳｕｓａｎ  ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ株から元来分離された遺伝子ファミリーの一員である。Ｆｍｓは、染色体５ｑ３３．２−ｑ３３．３（シンボル：ＣＳＦ１Ｒ）によってコード化された１０８．０のｋＤａの膜内外のチロシンキナーゼである。膜内外のレセプターＦｍｓの構造は２つのＩｇのようなドメイン、ＩｇＣ２のようなドメイン、２つの追加のＩｇのようなドメイン、ＴＭドメインおよびＴＫドメインからなる。
【０１８４】
Ｆｍｓはマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）用のレセプターで、単球マクロファージ血統の増殖および分化には重要である。Ｆｍｓの細胞外のドメインへのＭ−ＣＳＦの結合に際して、レセプターは細胞質のチロシン残基を二量化させてトランス自己リン酸化する。
【０１８５】
Ｍ−ＣＳＦは、最初にＲｏｂｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  （Ｂｌｏｏｄ．  １９６９，  ３３：３９６−９）によって記述された、マクロファージの製造、分化および機能を制御するサイトカインである。Ｍ−ＣＳＦは、成熟した単球に始原細胞の分化を刺激し、単球の生存を延長する。更に、Ｍ−ＣＳＦは、単球とマクロファージの追加の要因の細胞毒性、超酸化物製造、食作用、走化性および第２のサイトカイン製造を高める。かかる追加の要因の例は果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターロイキン８（ＩＬ−８）を含む。Ｍ−ＣＳＦは造血を刺激し、破骨細胞始原細胞の分化および増殖を促進し、脂質代謝に重要な効果がある。更に、Ｍ−ＣＳＦは妊娠において重要である。生理学上、大量のＭ−ＣＳＦは胎盤中で製造される。および、Ｍ−ＣＳＦは、栄養芽層分化（Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．  １９９８，  ６７：１０９−２２）に本質的な役割を果たすと考えられる。妊娠初期の高い血清Ｍ−ＣＳＦレベルは、妊娠（Ｆｌａｎａｇａｎ  ＆  Ｌａｄｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９８、５：１８１−５）のメンテナンスの原因である免疫的機序に参加してよい。
【０１８６】
Ｆｍｓの異常の発現および／または作動は、急性骨髄白血病、ＡＭＬ（Ｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９０，  ８７：１３７７−１３８０）に巻き込まれた。コードン３０１の突然変異は、レセプターのリガンド独立および構成するチロシンキナーゼ活性によって悪性転換に導くと考えられる。コードン９６９のチロシン残基は、負の規定する活性に関係することを示された。それはアミノ酸置換によって分裂する。従って、Ｆｍｓ突然変異は、慢性骨髄単球性白血病およびＡＭＬの型のＭ４（２３％）の中でとても一般である（２０％）。それらの両方は単球の分化が特徴である。
【０１８７】
ＡＭＬと関係する条件は慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）である。ＣＭＬの骨髄性の急性転化（ＢＣ）の間に、作為の付加的染色体異常が患者の８０％以上で発生する。しかしながら、これらの細胞遺伝学の変化はＣＭＬの急性転化の多段階のプロセスに他の生物学の場合が参加してもよいことを示唆する年に対して数か月までにＣＭＬ−ＢＣの臨床的症状に先行するために報告された。成長因子のオートクリン製造はいくつかの血液悪性腫瘍、および特にＡＭＬに発生すると示された。Ｓｐｅｃｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ［Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  １９９２  Ｍａｒ；  ８０（３）：３１０−６］は、骨髄性の急性転化においてＣＭＬのほとんどすべての症例にＩＬ−１ベータ遺伝子が発現し、ケースの高い割合が、Ｍ−ＣＳＦ遺伝子の構成する発現を示したことを実証した。Ｓｐｅｃｃｈｉａらにおいて同じ患者の多くは、Ｆｍｓの実証された同時の共同発現を研究する。酢酸ミリスチン酸フォルボール（ＰＭＡ）への白血病細胞の照射用量の後、Ｍ−ＣＳＦ蛋白質の放出は研究された５人の患者のうちの３人において文書化された；しかしながら、重要なインターロイキン３（ＩＬ−３）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、これらの患者に検出されなかった。これは次のことを実証する、即ち、異なった生育相要因、分泌、ＡＭＬおよびＣＭＬ、およびその別個の分子の場合で存在する、恐らく白血病の増殖の制御に関係すると。
【０１８８】
炎症の間に組織でＭ−ＣＳＦ（主なマクロファージ生長因子）の製造が増加されるという観測（Ｌｅ  Ｍｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２００２；７２：５３０−５３７）は、ある疾患においてＦｍに役割を与える。例えば、ＣＯＰＤは、完全に可逆的でない気流制限が特徴である。気流制限は通常進歩的で、有害の粒子状物質ガスへの肺の異常な炎症反応に関係している。ＣＯＰＤの慢性炎症は気道、実質および肺性の脈管構造を通って観測される。炎症細胞母集団は何人かの患者においてエオシン好性細胞に加えて好中性、マクロファージおよびＴリンパ球から成る。マクロファージはメジエーター（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−８およびＬＴＢ４）を放出することにより、ＣＯＰＤ炎症に組み合わせる役割を果たすと仮定される。それは肺構造を破損することができ、かつ、または、好中球の炎症を保持する。
【０１８９】
更に、Ｍ−ＣＳＦ／ｆｍｓシグナルは破骨細胞先駆物質の破骨細胞形成および生存に重要である。例えば、閉経のエストロゲン・ロスは増加したＭ−ＣＳＦに帰着し、骨折と骨粗鬆症の増加した危険に導く破骨細胞番号および骨吸収をこのように増加させた。従って、このシグナルの遮断状態は、骨吸収（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０００；２８９：１５０４；Ｒｏｈａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０００；２８９：１５０８）の抑制の標的である。
【０１９０】
アテローム性動脈硬化症（血管壁の炎症性疾患）は重要な病的状態および死亡率に関係している。アテローム性動脈硬化症の治療および予防におけるＦｍｓ抑制のための効果は、いくつかの観測（Ｌｉｂｂｙ，Ｎａｔｕｒｅ．２００２；４２０：８６８−８７４）に依存する。最初に、動脈の内膜において駐在の単球は、スカベンジャー受容体の発現を増加させて、修飾されたリポタンパク質を内面化する。得られた脂質を有するマクロファージは、アテローム性動脈硬化の病巣に特有の泡沫細胞へ展開する。アテロームにおいてマクロファージは、病巣進行に含まれるサイトカインと成長因子を分泌する。さらに、マクロファージは内膜内に繰り返す。Ｆｍｓによって、Ｍ−ＣＳＦは単球から脂質を有するマクロファージまで遷移を活性化し、スカベンジャー受容体Ａを増大する。実に、アテローム斑は、アテローム性動脈硬化の進行にとって重要なＭ−ＣＳＦを過剰発現する。Ｍ−ＣＳＦが不足しているマウスは、正常なＭ−ＣＳＦを有するマウスより重症でないアテローム性動脈硬化症を経験すると云うことが分かった（Ｒａｊａｖａｓｈｉｓｔｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８；１０１：２７０２−２７１０；Ｑｉａｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１９９７；１５０：１６８７−１６９９）。従って、Ｆｍｓのインヒビターは、Ｍ−ＣＳＦシグナリング、マクロファージ泡沫細胞進行、マクロファージ生存およびレプリカ作成に対する単球の妥協、ならびに、病巣進行に関与するサイトカインシグナリングを崩壊させる。
【０１９１】
気腫において、Ｍ−ＣＳＦおよびＦｍｓの役割は、マトリックス金属結合タンパクの制御を通じてエラスチン代謝の規則を含むように見える。Ｍ−ＣＳＦは、肺胞マクロファージ（ＡＭ）の蓄積および機能の調節における役割を生体内にしておく（Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２００１，９８：ｐｐ．２８４５−２８５２）。大理石骨病（Ｏｐ／Ｏｐ）マウスは検出できるＭ−ＣＳＦを有しておらず、マクロファージ数の可変組織に特有の減少を示す。従って、ＡＭは数が減少し、Ｍ−ＣＳＦの不存在のためにＯｐ／Ｏｐマウスにおいて機能を変更していたであろうことが仮定された。Ｓｈｉｂａｔａらは、年齢と一致した同腹の子制御における発見物と比較して、４か月より年上のＯｐ／Ｏｐマウスではなく２０日目のＯｐ／Ｏｐマウスにおいて数の中で肺部分中で同定された肺マクロファージが減少することを知った。
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって回復されたＡＭの数も縮小された、若い、しかしない、制御に対する大人Ｏｐ／Ｏｐマウス。重要なことには、Ｏｐ／ＯｐマウスのＡＭは、自然に制御のＡＭよりマトリックスメタロプロテナーゼ（ＭＭＰ）の高位レベルを放出する。ＭＭＰの増加した放出と一致しているので、Ｏｐ／Ｏｐマウスは異常なエラスチン堆積物を有しており、肺炎症の分子かセルの証拠がない状態における気腫に自然になる。従って、Ｍ−ＣＳＦによるマクロファージにおいてメタロエラスターゼ活性の調節は、肺または血管においてエラスチン・ファイバーの分解を制御してよい。
【０１９２】
転移癌細胞は、腫瘍細胞（Ｃｌｏｈｉｓｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｏｒｔｈｏｐ．  ２０００，  ３７３：  １０４−１４）によってＭ−ＣＳＦを含む骨破壊的な要因の製造により、関連する骨折、痛み、変形および超カルシウム血症と骨破壊をもたらす。Ｆｍｓ生成物へのＭ−ＣＳＦの結合は、破骨細胞および骨溶解性の活性の形成を刺激する（Ｋｏｄａｍａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ。１９９１、１７３の：２６９−７２；  Ｆｅｎｇら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３：４８６８−７４）。従って、Ｆｍｓのレベルの破骨細胞活性の抑制は、骨転移の改善という強制的な標的を提供する。Ｆｍｓは、また転移性乳癌の改善の標的である（Ｌａｗｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ．  ２００６，  Ｓｅｐ，  ３７１（１−２）：１１２−６；  Ｗｙｃｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００７，  Ｍａｒ  １５，  ６７（６）：２６４９−５６）。
【０１９３】
腎炎は腎臓の炎症である。それは、腎臓毒素への接触の細菌感染によって例えばもたらされてよい。しかしながら、腎炎は、より一般に異常な免疫反応（それは発生することができる）から例えば展開する。抗体が一方の腎臓自体を攻撃するときは、抗原は、腎臓細胞、ときは腎臓において細胞への本体のどこか他のところに生成された免疫複合体に付いている。いくつかのタイプの腎炎は、抗体の白血球および預金による腎臓組織の浸潤を含む。他のタイプの腎炎において、炎症は、組織を増大するまたは白血球または抗体なしで傷跡が残ることから成ってよい。更に、腎炎が、腎臓のいかなる場所にも発生する場合がある。
糸球体に関して、糸球体への進歩的な損害は、血液においてビルドアップに落ちる尿製造および代謝の廃棄物をもたらす。糸球体への損害が厳しい炎症細胞であるときは、および、害された糸球体の細胞は糸球体内の毛細管を圧縮し、濾過に邪魔をして蓄積する。瘢痕化は腎臓機能を害し、尿製造を縮小して展開してよい。あるケースには、微小血栓が微小血管、および更なる減少する腎臓機能中で形成されてよい。より一般に、腎炎は尿細管間質性組織を含む；かかる炎症は尿細管間質性腎炎と呼ばれる。炎症が細管および尿細管間質性組織を破損するときに、腎臓は、尿を集中することができないか、本体から代謝の廃棄物を除去することができないか（排泄する）、またはナトリウムおよび他の電解質（カリウム）の用便の平衡を保つことができないとなってよい。細管および尿細管間質性組織が破損されるときに、腎不全はしばしば発症する。従って、Ｆｍｓの抑制は、その病気の病因学からなる炎症反応の調節により腎炎において治療の介在の標的を提供する。
【０１９４】
狼瘡腎炎（即ち、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）への腎の関与）は予後不良と共通の疾患兆候である。狼瘡腎炎のための少なくとも３つの潜在的にオーバーラップし、免疫病原性の機構が、実験データに支持される。最初に、主としてＤＮＡおよび反ＤＮＡから成る血流中免疫複合体は、腎臓中で堆積される。好中性の得られた補体作動および走化性は、局所的な炎症過程に導く。抗原と抗体複合体の二次のイン・シトゥー形成は作動を補完するために同様に導いてよい。および、白血球は損傷を媒介した。第３の特定の細胞標的に対する抗体は腎損傷を生み出してよい。付加機構は抗リン脂質抗体症候群を持ったＳＬＥ患者の中で観測される。糸球体の血栓症は、否定的に強烈なリン脂質タンパク質複合体（例えば生物学の偽陽性ＶＤＲＬ、抗カルジオリピン抗体およびループス性抗凝固因子）に向けられた抗体に伴う過剰凝血に起因する場合がある。メサンギウムの狼瘡腎炎正常な診断所見に伴われ、または、穏やかな程度のタンパク尿だが典型的な高血圧症または異常な尿沈渣の不存在を有する。焦点で拡散した増殖の狼瘡糸球体腎炎は、しばしば腎の生存の最悪の予後を伴い、ネフローゼ症候群、重要な高血圧症および異常尿堆積物が伴うことがある。膜質の狼瘡腎炎は、しばしばタンパク尿（中から高い等級）だが高血圧症がない状態における通常正常な尿沈渣とともに現れる。メサンギウムの狼瘡腎症は一般に優れた予後を伴う。しかし、増殖性の狼瘡腎症は、特に異なって拡散し、しばしば高血圧症、赤血球キャスト（ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｃａｓｔｓ）および腎機能の重要な劣化が特徴である。高血圧症がない状態におけるネフローゼ症候群、活性な尿沈渣重要な低補体血症は、狼瘡腎症の膜質の変形を提案する。膜性腎症は、一般に腎機能の予後良好および相対的な保蔵に関係している。しかしながら、持続性のネフローゼの範囲タンパク尿の存在下、膜質の狼瘡腎症は実際、腎機能および末期腎臓病（ＥＳＲＤ）の損失に導くことがある。従って、Ｆｍｓの抑制は、その病気の病因学からなる炎症反応の調節により狼瘡において治療の介在の標的を提供する。
【０１９５】
マクロファージ蓄積は糸球体腎炎の多くに形をしている突起した特徴である。
腎臓内のマクロファージの局所的な増殖はヒトおよび実験的糸球体腎炎に記載されており、炎症反応の増大における重要な役割があってよい。Ｉｓｂｅｌら（Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００１、１６の：１６３８−１６４７）は、Ｍ−ＣＳＦの局所的なマクロファージ増殖と腎の発現の関係を検討した。糸球体で尿細管間質性なＭ−ＣＳＦ発現は、疾患の増殖の形態においてとても卓越していて、ヒトの糸球体腎炎でアップレギュレートされると分かった。これが局所的なマクロファージ増殖と関連するので、それはヒトの糸球体腎炎において局所的なマクロファージ増殖を調節するにおいて、増加した腎のＭ−ＣＳＦ製造が重要な役割を果たすことを示唆する。腎の炎症（ＵＵＯ−一方的な尿管の閉塞症）反Ｆｍｓのモデルにおいて、抗体治療はマクロファージ蓄積を縮小した（Ｌｅ  Ｍｅｕｒ  ｅｔ．ａｌ、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、７２：５３０−５３７）。従って、Ｆｍｓの抑制は、糸球体腎炎において治療の介在の標的を提供する。
【０１９６】
インシュリン抵抗性と肥満症はＩＩ型糖尿病の特徴である。および、インシュリン抵抗性と腹部の内臓の事実蓄積の間に強い相関性がある（Ｂｊｏｒｎｔｒｏｐ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．，  １９９９，  １５：  ４２７−４４１）。目下の証拠は、脂肪組織放出で蓄積するマクロファージ、ＴＮＦ−ａ、および脂肪細胞変化（肥大、脂肪分解、縮小されたインスリン感性）をもたらし、また組織を囲むことにおいてインシュリン抵抗性を促進する他の要因を示す。従って、II型糖尿病においてマクロファージ蓄積は疾患進行にとって重要である。従って、Ｆｍｓの抑制はインシュリン抵抗性と高血糖の発生を防ぐことにおいて潜在力を有している。
【０１９７】
同様に、Ｍ−ＣＳＦ（主なマクロファージ生長因子）の製造が引火点に組織で増加されるという観測、疾患においてＦｍのための役割、のような、例えば炎症性疾患。
より詳しくは、Ｍ−ＣＳＦの高いレベルが疾患状態で見つかるので、Ｆｍｓの活性の調節はＭ−ＣＳＦの増加したレベルに関連した疾患を改善することができる。
【０１９８】
Ｆｍｓインヒビターは、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性の腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性の狼瘡紅斑（ＳＬＥ）、移植拒絶反応を含み、これらに限定されずに、炎症性・自己免疫の兆候を治療するのに有用、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ作動症候群）、多中心性網組織球症およびアテローム性動脈硬化症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症および脂肪分解を含み、これらに限定されない代謝異常；骨構造、鉱化、および骨形成および再吸収の障害、を含み、これらに限定されずに、骨粗鬆症、骨ジストロフィー、骨折、パジェット病、高カルシウム血症、伝染を媒介とした骨軟化（例えば骨髄炎）およびペリ補綴か、着用破片媒介した骨軟化の増加した危険；子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎）、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎の合併症（例えば糖尿病腎症）および腎臓肥大を含み、これらに限定されない、腎臓および尿生殖器の疾患；多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、他に障害を脱髄する慢性の脱髄性多発神経障害、卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含み、これらに限定されない中枢神経系の障害；骨痛を含み、これらに限定されない炎症性および慢性的疼痛；多発性骨髄腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管形成、黒色腫、多形膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移および他の慢性骨髄増多症（骨髄繊維症）；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、よく知られている地中海熱、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、タカヤス動脈炎を含み、これらに限定されない脈管炎；
ブドウ膜炎、鞏膜炎、網膜炎、年齢に関連する黄斑変性、脈絡膜の新血管新生、糖尿病性網膜症を含み、これらに限定されないオフタルミン酸兆候；ケルビム症、神経繊維腫症を含み、これらに限定されない相続した障害；ヒト免疫不全ウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトの顆粒白血球のアナプラズマ症に関連した伝染病を含み、これらに限定されない感染症兆候；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含み、これらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含み、これらに限定されない胃腸の兆候；肺線維症、急性肺障害（例えば、換気扇誘発性、煙または毒素誘発性）を含み、これらに限定されない肺性の兆候；またバイパス術、血管手術および置換血管を含み、これらに限定されない（心肺）外科の兆候であってよい。
【０１９９】
＜Ｋｉｔ＞
標的キナーゼＫｉｔ（即ち、ネコのＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４肉腫ウィルスの癌遺伝子）は、染色体４ｑ１２（シンボル：ＫＩＴ）によってコード化された１０９．９のｋＤａの膜内外のチロシンキナーゼである。受容蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は、セルの増殖および増殖を制御する重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子（ＳＣＦ）レセプターＫｉｔは、５つの細胞外の免疫グロブリン（ＩＧ）ドメイン、一つの膜貫通領域、およびキナーゼ挿入物セグメントによって分離された分離した細胞質のキナーゼ・ドメインを含むＩＩＩ型の膜内外のＲＰＴＫである。Ｋｉｔは、メラノサイト、マスト、胚および造血細胞の発生に重要な役割を果たす。
【０２００】
幹細胞因子（ＳＣＦ）はＳ１座によってコード化された蛋白質で、それを同定するために用いられる生物学の特性に基づいたＫｉｔ・リガンド（ＫＬ）および肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）と呼ばれた（Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ、Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ、４６：９３３−９３８  １９９６；Ｌｏｖｅｌａｎｄら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１５３：３３７−３４４  １９９７；Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓら、Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１００：４３５−４４０  １９９７；Ｂｒｏｕｄｙ、Ｂｌｏｏｄ、９０：１３４５−１３６４  １９９７；Ｐｉｇｎｏｎ、Ｈｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒ、３９：１１４−１１６  １９９７；およびＬｙｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、９１：１１０１−１１３４  １９９８の中でレビューされた）。本願明細書の略称ＳＣＦはＫｉｔのためリガンドを指す。
【０２０１】
ＳＣＦは、エキソン６をコード化するためにｍＲＮＡの選択的スプライシングによって、２２０２４８のＤａｌｔｏｎの分子量と膜貫通型タンパク質として合成される。より大きな蛋白質は非共有結合的に二量化する可溶のグリコシル化した蛋白質を形成するために蛋白質に関して開裂することができる。ＳＣＦの可溶・膜結合型の形態はＫｉｔに結合し活性化することができる。例えば、皮膚において、ＳＣＦは、繊維芽細胞、角化細胞および内皮細胞によって主に発現される。それは、Ｋｉｔを発現するメラノサイトと肥満細胞の活性を調節する。骨において、骨髄間質細胞はＳＣＦを発現し、幹細胞を発現するＫｉｔの造血を調節する。胃腸管において、腸の上皮細胞はＳＣＦを発現し、Ｃａｊａｌと上皮内リンパ球の間質細胞に影響する。睾丸において、セルトリ細胞および顆粒膜細胞は、生殖細胞上でＫｉｔとの相互作用によって精子形成を調節するＳＣＦを発現する。
【０２０２】
ＯＭＩＭにより、Ｋｉｔからシグナルすることは、始原生殖細胞増殖にとって生体内でまた生体外で不可欠である。ＫＩＴシグナル経路の多くの下流のエフェクターが他の細胞タイプ中で同定された、しかし、これらの分子が始原生殖細胞生存および増殖をどのように制御するかは未知である。これらの細胞の遺伝子発現を容易に操作するために、始原生殖細胞中で作用するＫＩＴエフェクターの測定は育毛方法の欠乏によって妨げられた。Ｄｅ  Ｍｉｇｕｅｌら（２００２）は、哺乳類生殖細胞において遺伝子発現の操作のためレトロウイルスの媒介した遺伝子移入の効能をテストすることにより、この問題を克服した。彼らは、始原生殖細胞がレトロウイルスの様々なタイプに成功裡に感染する場合があることを知った。彼らは、始原生殖細胞増殖の調節においてＡＫＴ１の重要な役割を実証するこの方法を用いた（ＯＭＩＭ  ＭＩＭ  Ｎｕｍｂｅｒ：１６４９２０：０４／１７／２００６）。
【０２０３】
異常の発現および／またはＫｉｔの作動は様々な病的状態に巻き込まれた。例えば、新生物の病理学へのＫｉｔの寄与を立証する証拠は、白血病と肥満細胞腫とのその関連、小細胞肺癌、睾丸癌、および胃腸管と中枢神経系のいくつかの癌を含む。さらに、Ｋｉｔは、神経外胚葉の起原の女性生殖管肉腫の発癌に役割を果たすことおよび神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成に巻き込まれた。肥満細胞が腫瘍微環境を修正し腫瘍成長を高めることに関係することが分かった（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１２：１８５１−１８６１；Ｖｉｓｋｏｃｈｉｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１２：１７９１−１７９３）。Ｋｉｔインヒビターも黒色腫（Ｓｍａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．２００９，Ｍａｙ，２４（５）：６４３−５０）、消化管間質腫瘍（Ｄｅｍｅｔｒｉ，  ＧＤ，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００１，Ｏｃｔ，２８（５  Ｓｕｐｐｌ  １７）：１９−２６）、神経繊維腫症（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００８，Ｏｃｔ．３１，１３５（３）：４３７−４８）、また多発性硬化症（Ｓｅｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０００，Ｍａｒ  ６，１９１（５）：８１３−２２）を標的とするために用いることができる。
【０２０４】
Ｋｉｔインヒビターは、肥満細胞腫を含み、これらに限定されない悪性腫瘍および小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、睾丸癌、膵臓癌、乳癌、ｍｅｒｋｅｌ細胞癌腫、女性生殖管の癌、神経外胚葉の起原の肉腫、結腸直腸の癌腫、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腫瘍血管形成、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫症（神経繊維腫症に関連したシュワン細胞新形成を含む）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、組織肥満細胞症、黒色腫および犬の肥満細胞腫；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺高血圧症および肺線維症を含み、これらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性の腸症候群、移植拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含み、これらに限定されない炎症性・自己免疫の兆候；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、食道炎および胃腸管潰瘍を含み、これらに限定されない胃腸の兆候；ブドウ膜炎網膜炎を含み、これらに限定されないオフタルミン酸兆候；また片頭痛を含み、これらに限定されない神経学の兆候、を治療するのに有用であり得る。
【０２０５】
＜Ｆｌｔ３＞
標的キナーゼＦｌｔ３（即ち、Ｆｍｓのようなチロシンキナーゼ３）は、染色体１３ｑ１２（シンボル：ＦＬＴ３）によってコード化された１１２．８ｋＤａの膜内外のチロシンキナーゼである。ＯＭＩＭにより、Ｒｏｓｎｅｔら（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９１，９：３８０−３８５）は、上に説明されたクラス３レセプターの新規な要素を分離した。それらは、ＦＬＴ３と呼ばれるチロシンキナーゼ・ファミリーのこの遺伝子が群の他の要素との強いシーケンス類似点を有していることを実証した。リンパ球造血系の幹細胞は事実上すべての血球のための貯蔵所として役立つが、ヒトまたはマウス骨髄細胞のおよそ０．０１％を占める。この母集団を分離し拡張する能力は癌と遺伝子疾患のための骨髄移植の中に臨床応用を有している。Ｓｍａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９９４，  ９１：  ４５９−４６３）は、ＣＤ３４＋造血幹細胞豊富化ライブラリーから、幹細胞チロシンキナーゼ１（ネズミ科のＦｌｋ２／Ｆｌｔ３のヒトの同族体）用のｃＤＮＡのクローンを作った。ｃＤＮＡは、ネズミ科の同族体と８５％の同一性および９２％の類似性を有する９９３アミノ酸蛋白質をコード化した。ＳＴＫ１（それはＦＬＴ３と同一である）は、ＫＩＴ、ＦＭＳおよび血小板由来増殖因子レセプターを含むＩＩＩ型レセプター・チロシンキナーゼ・ファミリーの要素である。ヒトの血液および骨髄においてＳＴＫ１発現はＣＤ３４＋細胞に制限される（ステム／始原細胞によって大いに豊富化した母集団）。ＳＴＫ１シーケンスに向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液生成のコロニー形成を長期的な骨髄培養中で最も強く阻害した。データは、血液生成のステムおよび／または始原細胞（ＯＭＩＭ  ＭＩＭ  Ｎｕｍｂｅｒ：１３６３５１：０３／０３／２００５）上で成長因子レセプターとしてＳＴＫ１が機能してもよいことを示唆した。
【０２０６】
Ｌｅｖｉｓらは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の患者の２０％から３０％でレセプター・チロシンキナーゼＦＬＴ３の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）突然変異が見つかったと述べる。これらの突然変異は本質的にレセプターを活性化し、予後不良に関係しているように見える。それらの研究において、用量応答性の細胞毒性アッセイはＡＧ１２９５（ＦＬＴ３に対して活性なチロシンキナーゼ阻害剤）を使って、ＡＭＬを持った患者からの一次発症（ｂｌａｓｔ）に対して行われ、彼らは、ＡＧ１２９５が、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異を内包するＡＭＬ発症に特に細胞毒性であることを知った。それらは、これらの突然変異が白血病のプロセスに寄与し、ＦＬＴ３レセプターがＡＭＬの中で治療の標的を表わすことを示唆する（Ｌｅｖｉｓら、Ｂｌｏｏｄ  ２００１、９８：８８５−８８７）。Ｆｌｔ３インヒビターは急性骨髄白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病を治療するのに有用であり得る。
【０２０７】
＜キナーゼ活性アッセイ＞
キナーゼ活性のための多くの異なったアッセイは活性なモジュレーターのため分析しおよび／または特定のキナーゼのためのモジュレーターの特異性グループのキナーゼの決定のため利用することができる。実施例の中で下に述べられたアッセイに加えて、技術の通常の技術のうちの１つは、利用することができ、特定用途のためのアッセイを修正することができる他のアッセイを容易に同定することができる。例えば、キナーゼに関する多数の文献は、用いることができるアッセイについて記述する。
【０２０８】
追加の代替物アッセイは結合する測定を使用することができる。例えば、この種のアッセイはフォーマットすることができる、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットにおけるどちらか、またはドナーとアクセプターの試薬の修正によるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎフォーマット（増幅された発光近隣の均一のアッセイ）を用いること、それはストレプトアビジンリン特異抗体に付けられている。
【０２０９】
＜有機合成技術＞
潜在的なモジュレーターの構築を容易にするために、多くの有機合成技術が当該分野存在する。
これらの有機合成法の多くは、当業者によって利用された標準参照文献に詳細に記載されている。かかる参照の１つの例はＭａｒｃｈ，  １９９４，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌである。このように、キナーゼ機能の潜在的なモジュレーターを合成するのに有用な技術は、有機化学物質合成の当業者に容易に利用可能である。
【０２１０】
＜代替の化合物形態または誘導体＞
本願明細書に考えられた化合物は、一般的な定式および特定の化合物の両方に関して記述される。さらに、発明化合物は、多くの異なった形態または誘導体（本発明の範囲内のすべて）で存在してよい。代替的形態または誘導体は例えば、（ａ）プロドラッグおよび活性代謝物、（ｂ）互変異性体を含む異性体（立体異性体および位置異性体を含む）、および薬学的に許容されるラセミ混合物、（ｃ）異なった結晶形、その水和物および溶媒和物を含む多形性または非晶質固体、および他の形態を含む塩、ならびに（ｄ）固体形態である。
【０２１１】
（ａ）プロドラッグおよび代謝物質
本願明細書に記述された現在の定式および化合物に加えて、本発明はまたプロドラッグ（一般に、薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性な代謝誘導体（活性代謝物）およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０２１２】
プロドラッグは、生理学的条件の下でときは新陳代謝させられ、ソルボリシスによって変換されるときは、所望の活性化合物を生み出す化合物その薬学的に許容される塩である。プロドラッグは、限定的ではなく、活性化合物のエステル、アミド、カルバミン酸塩、カーボネート、ウレイド、溶媒和物水和物を含む。典型的には、プロドラッグは不活性か、活性化合物ほど活性ではない。しかし、１つ以上の有利なハンドリング、投与および／または代謝特性を提供し得る。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルである；代謝分解により、エステル基は活性薬剤を生み出すために開裂される。エステルは、例えば、カルボン酸基のエステル、チオール、アルコールフェノール基のＳ−アシルまたは、Ｏ−アシル誘導体を含む。この文脈において、共通の例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、化合物の−ＮＨ基がアシル化を受けた変形を含んでいてよく、例えば、本願明細書に記述されるような化合物のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環の７の位置または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１の位置であり、ここで、アシル基の劈開が活性薬剤の遊離の−ＮＨ基を与える。いくつかのプロドラッグは活性化合物を生み出すために酵素で活性化される。化合物は、活性化合物を生み出すために化学反応をさらに受けてよい。プロドラッグはシングル・ステップにおいてプロドラッグ形態から活性型に移ってもよいし、それら自身活性を有していてもよいか、作用せずにであってよく、１つ以上の中間形があってよい。
【０２１３】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｈ．  ３１−３２  （Ｅｄ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ２００１に記載されているように、プロドラッグは、概念的に２つの非排他的なカテゴリー、バイオ先駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分類することができる。一般に、バイオ先駆体プロドラッグは、不活性か、低い活性を対応する活性薬剤化合物と比較する化合物であり、それは１つ以上の保護基を含んでおり、代謝またはソルボリシスによって活性型に変換される。活性薬剤形態およびいかなる放出された代謝産物の両方には容認できるような低毒性があるべきである。典型的には、活性薬剤化合物の形成は、次のタイプのうちの１つである代謝プロセスまたは反応を含む：
【０２１４】
酸化的反応：酸化的反応は非限定的に、例えば、アルコール、カルボニル、また酸官能性基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素・炭素二重結合の酸化、窒素を含む官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素、また硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、および酸化的Ｏ−脱アルキル化およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、および同様に、他の酸化反応によって例示される。
【０２１５】
還元的反応：還元的反応は非限定的に、例えば、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素・炭素二重結合の還元、窒素含む官能基の還元および他の還元反応によって例示される。
【０２１６】
酸化状態の変化をしない反応：酸化状態の変化をしない反応は、非限定的に、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素・窒素単結合の加水分解、非芳香族複素環の加水分解、多重結合の水和および脱水、脱水反応に起因する新しい原子結合、加水分解的脱ハロゲン、ハロゲン化水素分子の除去、および他のその様な反応で例示される。
【０２１７】
担体プロドラッグは輸送部分を含む薬化合物であり、例えば、それは取り込みおよび／または作用点への局所的なデリバリーを改善する。かかる担体プロドラッグに望ましいように、薬剤部分と輸送部分の間の結合は共有結合であり、プロドラッグは薬化合物より不活性または低活性であり、プロドラッグおよびいかなる放出輸送部分も、容認できる程度に無毒である。輸送部分が取り込みを高めるように意図される場合、プロドラッグについては、典型的には輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合において、遅い放出を提供する部分（例えばあるポリマー、他の部分（シクロデキストリン））を利用することが望ましい（例えばＣｈｅｎｇら、米国特許公開２００４００７７５９５、出願１０／６５６，８３８、を参照せよ。参照によって本願明細書に組込まれる。）。かかる担体プロドラッグは多くの場合、経口で投与される医薬品には有利である。例えばいくつかの例において、輸送部分は、薬の標的デリバリーを提供し、例えば、薬は抗体または抗体断片に共役していてよい。担体プロドラッグは次の特性の１つ以上を改善するために用いることができる（例えば）：増加した親油性、薬学の効果、増加したサイト特異性および減少した毒性および有害反応の期間および／または製剤（例えば安定性、水溶解度、望ましくない感覚受容性か生理化学的な特性の抑制）における改良の増加。例えば、親油性は、脂肪親和性の強いカルボン酸と水酸基、アルコール（例えば脂肪族アルコール）とをカルボン酸基のエステル化によって増加する場合がある。前記のＷｅｒｍｕｔｈを参照せよ。
【０２１８】
代謝物質、例えば活性代謝物は、上述されるようなプロドラッグ、例えばバイオ先駆体プロドラッグと重複する。このように、かかる代謝物質は薬理学的に活性化合物であり、または更に代謝されて、患者の体内における代謝プロセスに起因する誘導体である薬理学的に活性な化合物になる化合物である。これらのうち、活性代謝物はかかる薬理学的に活性な派生的な化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は、代謝産物より一般に不活性または低活性である。活性代謝物にとって、親化合物は、活性化合物、または不活性プロドラッグのいずれかであってよい。例えば、いくつかの化合物において、薬理学活性を保持しつつ、１つ以上のアルコキシ基を水酸基に代謝することができ、および／またはカルボキシル基をエステル化する、例えばグルクロン酸抱合することができる。ある場合には、中間代謝物が活性代謝物を得たさらに代謝される場合、１を超える代謝物質が存在する場合がある。例えば、ある場合には、代謝のグルクロン酸抱合に起因する派生的な化合物が、不活性または低活性であってよく、さらに代謝されて活性代謝物を提供することができる。
【０２１９】
化合物の代謝物質は本分野で既知の常套手段を用いて同定することができ、およびそれらの活性は本明細書に記載された試験を使って決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０：２０１１−２０１６；  Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；  Ｂａｇｓｈａｗｅ，  １９９５，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．，  ３４：２２０−２３０；  上記のＷｅｒｍｕｔｈ，を参照せよ。
【０２２０】
（ｂ）互変異性体、立体異性体および位置異性体
いくつかの化合物が互変異性を示してもよいことは理解される。そのような場合、本願明細書に明らかに提供される定式は、可能な互変異性体のうちのほんの１つを図示する。従って、本願明細書に提供される定式は、図示された化合物のいかなる互変異性体も表わすように意図され、単に定式の引っ張るによって図示された特定の互変異性体に制限されたことではないことが理解されるべきである。
【０２２１】
同様に、本発明による化合物のうちのいくつかは、立体異性体（即ち、原子の空間的配向で異なる共有結合で結合した同じ原子の結合性を有している）として存在してよい。例えば、化合物は視覚の立体異性体（それらは１つ以上のキラル中心を含む）でであってよいし、従って、２つ以上の立体異性の形態（例えば鏡像体または偏左右異性体）で存在してよい。このように、かかる化合物は、単一の立体異性体（即ち、他の立体異性体が本質的にない）、ラセミ化合物および／または鏡像体および／または偏左右異性体の混合物として存在してよい。もう一つの実施例として、立体異性体は幾何異性体を含み、例えば、二重結合の隣接した炭素上の置換基の配向がシスまたはトランスのようなものである。かかる単一の立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物はすべて、本発明の範囲内になるように意図される。もしそれと反対に明示されなかったならば、かかる立体異性的な形態はすべて本願明細書に提供される式内に含まれている。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、本発明のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一の異性体（６０％の鏡像体（エナンショマー）過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、少なくとも８５％（７０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．））を含む形態である。当業者によって一般に理解されたように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能な鏡像体のうちの１つから本質的に成る光学的に純粋な化合物であり（即ち、鏡像体的に純粋である）、および１を超えるキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、且つ鏡像体的に純粋である化合物である。いくつかの実施態様において、化合物は、光学上純粋な形態にあり、その様な光学的に純粋な形態は例えば、当業者にとって公知の技術、例えば再結晶技術、光学活性体の合成技術（光学上純粋な出発物質からの合成を含む）、および光学活性カラムを用いるクロマトグラフ分離により製造されおよび／または単離される。
【０２２３】
（ｃ）薬学的に許容される塩）
もしそれと反対に明示されなかったならば、化合物の仕様は本願明細書にかかる化合物の薬学的に許容される塩を含む。このように、本願明細書に記述された化合物は、薬学的に許容される塩の形をとることができるか、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。考えられた薬学的に許容される塩形態は、非限定的に、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度において無毒である。かかる塩の調製は、それがその生理的な影響を及ぼすのを妨げずに、化合物の物理的特性を変更することにより、薬の使用を容易にすることができる。物理的性質の有用な変質作用は、口腔粘膜投与を容易にするために融点を低下させて薬のより高い濃度を投与することを容易にするために溶解度を増加させることを含む。発明の化合物は１つの十分に酸性、１つの十分に塩基性、または両方の官能基を有してよく、および、従って薬学的に許容される塩を形成するために、多くの無機または有機塩基のうちのいずれか、および無機および有機酸とも反応させることができる。
【０２２４】
薬学的に許容される塩は、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、塩酸塩、アセテート、フェニルアセテート、アクリレート、アスコビル酸塩、アスパルタート、ベンゾアート、２−フェノキシベンゾアート、２−アセトキシベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、安息香酸メチル、重炭酸塩、ブチン−１、４つのジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、シンナマート、クエン酸塩、デカノアート、蟻酸塩、フマラート、グリコラート、グルコン酸塩、グルカレート、グルクロン酸塩、グルコース−６−フォスフェート、グルタミン酸塩、ヘプタノアート、ヘキサノアート、イセチオンサンエステル、イソブチラート、γ−ヒドロキシ酪酸、フェニルブチラート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸エステル、ヒドロキシマレエート、メチルマレエート、マロナート、マンデル酸塩、ニコチナート、硝酸塩、イソニコチナート、オクタノアート、オレアート、オキザラート、パモエート、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、フタル酸塩、プロピオナート、プロピオン酸フェニル、プロピオレイト、ピルバート、キナ塩酸、サリチル酸塩、４−アミノサリシレート、セバケート、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、スクシナート、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、スルフォナート、ベンゼンスルフォナート（即ち、ベシレート）、エタンスルフォナート（即ち、エシレート）、エタン−１，２−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォナート（即ち、イセチオン酸エステル）、メタンスルフォナート（即ち、メシレート）、ナフタレン−１−スルフォナート、ナフタレン−２−スルフォナート（即ち、ナプシラート）、プロパンスルフォナート、ｐ−トルエンスルフォナート（即ち、トシラート）、キシレンスルフォナート、シクロヘキシルスフファメート、酒石酸塩およびトリフルオロアセテート、を含む酸付加塩を含む。これらの薬学的に許容される酸付加塩は適切な対応する酸を用いて製造することができる。
【０２２５】
カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在するときは、薬学的に許容される塩はまた、ベンザチエン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン（例えばジエチルアミン）、または、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニンなどのアミノ酸から誘導された塩、の様な塩基の付加塩を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  Ｖｏｌ．  ２，  ｐ．  １４５７，  １９９５を参照せよ。これらの薬学的に許容される塩基付加塩は適切な対応する塩基を用いて製造することができる。
【０２２６】
薬学的に許容される塩は標準技術によって製造することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適当な酸を含有する水性または水性アルコール溶液のような適切な溶媒に溶解させ、および、次に、溶液を冷却して単離することができる。もう一つの例において、塩は有機溶媒中で、遊離の塩基および酸を反応させることにより製造することができる。特定の化合物が酸であるならば、薬学的に許容される所望の塩は、いずれかの適当な方法、例えば遊離酸の、適切な無機または有機塩基での処理、によって製造されてよい。
【０２２７】
（ｄ）他の化合物形態
固体である薬剤の場合には、それが当業者によって理解される、化合物と塩が、異なった結晶または多形相で存在してよく、または共結晶として製剤化されてよく、または無定形の形態であってよく、またはいそれらのずれかの組合わせ（例えば、部分的結晶、部分的無定形、または多形体の混合物）であってよく、それらはすべて、本発明および特定された式の範囲内になるように意図される。塩は酸／塩基付加によって形成されるが、即ち、興味のある化合物の遊離の塩基または遊離酸は対応する付加塩基または付加酸により酸／塩基反応を形成してイオン電荷相互作用に帰着する一方、共結晶は、化合物に帰着する中性の化合物と同じ結晶構造中の付加分子種の間で生成された新規化学種である。
【０２２８】
いくつかの例において、発明の化合物は酸または塩基とで錯体化され、例えば、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン）の様な塩基付加塩；アセテート、アセチルサリチル酸塩、ベシレート、カンシラート、クエン酸塩、蟻酸塩、フマラート、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸エステル、メシレート、硝酸塩、オキザラート、ホスフェート、スクシナート、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアナートおよびトシラート；および、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンバリンなどのアミノ酸のような酸付加塩を含む。酸または塩基と発明の化合物を組み合わせることにおいて、結晶性物質（典型的な塩または共結晶）ではなく、無定形の錯体が好ましくは形成される。いくつかの例において、錯体の無定形の形態は、さらなる加工、例えば、噴霧乾燥、メカノケミカル法（例えば、ローラー・コンパクション）、酸または塩基と混合した親化合物のマイクロ波照射、などによって容易になる。かかる方法はまた、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸共重合体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）を含み、これらに限定されずに、イオン性および／または非イオンのポリマー系の付加を含んでいてよく、そのことは更に錯体の無定形の性質を安定させる。かかる無定形の錯体はいくつかの利点を備えている。例えば、遊離塩基に関する融解温度の降下は、さらなる加工（例えば、ホットメルト押し出し）を容易にし、化合物の生物薬剤特性を更に改善する。また、無定形の錯体は容易に崩壊しやすく、それはカプセルまたは錠剤状へ固体を充填するために改善された圧縮性を提供する。
【０２２９】
さらに、式は、同定された構造の非水和または非溶媒和形態と同様に、水和物または溶媒和物を包含するように意図される。例えば、示された化合物は水和および非水和形態を含む。溶媒和物の他の例は、適当な溶媒（イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸エタノールアミン）と組み合わせた構造を含む。
【０２３０】
＜製剤と投与＞
方法と化合物は、ヒトの患者の治療に典型的に用いられるであろう。しかしながら、それらは他の動物患者の同様の又は同一の兆候を治療するために用いられてよい。本願明細書に記述された化合物は、注射（即ち、静脈内、腹腔内、皮下、また筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経口腔粘膜、経直腸、または吸入を含む異なったルートによって投与することができる。かかる投与形態は、化合物が標的細胞に到着することを可能にするべきである。他の要因は当該分野おいてよく知られており、毒性および化合物または組成物がその影響を発揮することを遅らせる投与形態の様な配慮を含む。技術と処方は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５（引用によって、本明細書に取り込まれる。）で見出され得る。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、組成物は薬学的に許容される担体または添加剤（例えば、フィラー、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、錯化剤、溶解剤および界面活性剤）を含むであろう。それは特定のルートによる化合物の投与を容易にするために選択されてよい。担体の例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖（ラクトース、グルコーススクロース）、種々の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子およびその他同種のものを含む。担体はまた、溶媒としてまたは懸濁液のために、生理学上互換性をもつ液体を含み、例えば、注射用水（ＷＦＩ）の無菌液、食塩水、デキストロース溶液、Ｈａｎｋの溶液、リンゲル液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、などである。添加剤はまた例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびシリカゲル、滑石、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノ珪酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウム・ステアリル・フマラート、サイロイド、ステアロウエット  Ｃ、酸化マグネシウム、澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマ油鉱油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ  ４０００−８０００）、ポリオキシエチレン・グリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼン共重合体、ナトリウム・ドクセート、シクロデキストリン（例えば２−ヒドロキシプロピル−δ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、マグネシウム・ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール・エーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン・ソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のような脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物またはラクトース噴霧物、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、バクガデキストリン、シメチコン、ポリデキストローセン、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピル・メチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピル・セルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、などを含んでいてよい。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、経口投与が用いられてよい。経口使用用の医薬品は従来の経口投薬形態（カプセル剤、タブレットおよび液状製剤（シロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤））へ製剤化することができる。本願明細書に記述された化合物は、固体の添加剤と結合されてよく、随意に、得られた混合物を粉砕し、および、所望ならば、例えば、タブレット、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、溶液剤（例えば、水性、アルコール性または油性溶液）などを得るために適当な補助剤を加えた後、グラニュールの混合物を加工してよい。適当な添加剤は、特に、フィラー（ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールソルビトールを含む糖）；セルロース調合物（例えばコーンスターチ、コムギ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース）（ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））（またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン））；植物および動物油（ひまわり油、オリーブオイル肝油）を含む油の添加剤、である。経口用量製剤はまた、崩壊剤（交差結合されたポリビニルピロリドン、寒天アルギン酸）その塩（アルギン酸ナトリウム）；潤滑剤（滑石またはステアリン酸マグネシウム）；可塑剤（グリセリンまたはソルビトール）；
甘味料（スクロース、フルクトース、ラクトースアスパルテーム）；自然または人工香料（ペパーミント、サリチル酸メチル桜色の調味料）；または染料または顔料を含んでいてよく、それらは異なった用量または組合わせの特定またはキャラクタリゼーションに用いられてもよい）。また、糖衣錠は適当なコーティングを備えている。この目的のため、濃縮砂糖水が用いられてよく、それは随意に例えば、アラビアゴム、滑石、ポリ−ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶剤混合物を含んでいてよい。
【０２３３】
経口的に用いることができる医薬品は、ゼラチン（「ｇｅｌｃａｐｓ」）からなるプッシュ・フィット（push-fit）カプセル剤を含み、同様に、ゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤からできている柔軟な密閉カプセルも含む。プッシュ・フィットカプセル剤は、フィラー（ラクトース、結合剤（澱粉）および／または滑沢剤（滑石ステアリン酸マグネシウム）および随意に安定化剤を活性成分と混合して含むことができる。軟カプセル剤では、適当な液体（脂肪油、流動パラフィン液体のポリエチレングリコール）の中で溶解された活性化合物が懸濁されていてよい。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、注射（非経口適用）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／または皮下で用いられてよい。注射のため本願明細書に記述された化合物は、好ましくは生理学上互換性をもつ緩衝溶液（食塩水、Ｈａｎｋの溶液またはリンゲル液）の中で無菌の液溶体の中で製剤化されてよい。分散液も、非水性の溶液（グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、液体のポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油）で製造されていてよい。溶液剤はまた、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）を含んでいてよい。さらに、化合物は固体形態の中で製剤化されよく、例えば、凍結乾燥された形態、および、使用に先立って再融解されたか懸濁された形態を含む。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、口腔粘膜、局所的または経皮的な投与が用いられてよい。本願明細書に記述された化合物のかかる製剤において、浸透する障壁に適切な浸透剤が用いられる。かかる浸透剤は、当分野で一般に知られており、例えば、口腔粘膜な投与に対して、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、浸透を容易にするために洗浄剤が用いられてよい。口腔粘膜投与は例えば、鼻内噴霧または坐剤（直腸か膣の）によってよい。局所性投与のため本願明細書に記述された化合物の組成物は、当分野で既知の適切な担体の選択によって油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化されてよい。適当な担体は植物油または鉱油、白色ワセリン（白色液性パラフィン）、分岐鎖脂肪油（動物脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きな））を含む。いくつかの実施態様において、担体は活性成分が可溶な様に選択される。所望なら、乳化剤、安定化剤、湿潤剤および酸化防止剤も色または芳香を与える薬剤と同様に含まれていてよい。局所適用のためのクリーム剤は、鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から好ましくは製剤化され、その混合物には、少量の溶媒（例えば油）に溶解された活性成分が混合されている。さらに、経皮的投与による手段は、経皮貼布またはドレッシング（活性成分および任意に当分野で既知の１つ以上の担体または希釈剤をしみ込ませた包帯）を含んでよい。経皮的な送達システムの形で投与されるために、用量投与は投与計画の全体にわたって間歇的であるというよりむしろ連続的になる。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、化合物は吸入薬として投与される。本願明細書に記述された化合物は乾燥粉末、または適当な溶液、懸濁液、またはエーロゾルとして製剤化されてよい。粉末と溶液は当分野で既知の適当な添加剤で製剤化されてよい。例えば、粉末は適当な粉末ベース（ラクトースまたは澱粉）を含んでいてよい。および、溶液はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムおよび他の添加剤（酸、アルカリおよび緩衝塩）を含んでよい。かかる溶液または懸濁液は、噴霧器、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザーなどによって吸入することにより投与されてよい。本願明細書に記述された化合物も、他の吸入療法剤、例えばコルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびフランカルボン酸モメタゾン）；ベータ・アゴニスト（アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロール）；抗コリン作用薬（イプラトロプリウムブロミドまたはチオトロピウム）；血管拡張薬（トレプロスチナールおよびイロプロスト）；酵素（デオキシリボヌクレアーゼ）；治療用蛋白質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド（単一または二本鎖ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）；抗生物質（トブラマイシン）；ムスカリン受容体拮抗薬；ロイコトリエン・アンタゴニスト；サイトカイン・アンタゴニスト；プロテアーゼインヒビター；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびクロモグリク酸ナトリウム、と組み合わせて用いられてもよい。
【０２３７】
投与される様々な化合物の量は、化合物の活性（生体外、例えば標的に対する化合物のＩＣ５０、または、動物効能モデルにおける生体内の活性）、動物モデルにおける薬物動態学の結果（例えば生物学的半減期または生物学的利用能（バイオアベイラビリティ））、患者の年齢、大きさおよび体重、および患者に関連した障害の様な因子を考慮することによって標準手順によって決定することができる。これらおよび他の要因の重要性は当業者にとってよく知られている。一般的に、用量は、治療される患者の、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、また０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあるであろう。数回投与が用いられてよい。
【０２３８】
本願明細書に記述された化合物も、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて用いられてよい。かかる組合わせ使用は、化合物および１つ以上の他の療法の異なった時間での投与、または、化合物および１つ以上の他の療法の共投与を含む。いくつかの実施態様において、１以上の本発明の化合物または組み合わせて使用される他の療法の用量は変化し得て、例えば、当業者にとってよく知られた方法によって、化合物または他の療法の単独使用に較べて、投与された量が減少する。
【０２３９】
組合わせ使用が、他の療法、医薬品、医療操作などと一緒の使用を含むことは理解され、ここで、他の療法または操作は、本願明細書に記述した化合物とは異なった時間（例えば数時間（例えば１、２、３、４〜２４時間）内のような短時間内、または（例えば１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週）内のようなより長い時間内）に投与されてよく、または、本願明細書に記述した化合物のように、同時に投与されてよい。組合わせ使用は、また、他の療法または操作の前または後の短時間またはより長い時間内に投与される本明細書に記述された化合物と共に、例えば手術のように、１回または頻繁ではなく投与される療法または医療操作での使用を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、本願明細書に記述された化合物、および異なった投与経路または同じ投与経路によって送達される１つ以上の他の薬治療学の送達に備える。いずれかの投与経路のための組合わせにおける使用は、本願明細書に記述された化合物およびそれらが投与されたときに、治療活性を維持するように２つの化合物が化学上連結される場合の製剤を含むいずれかの製剤で同じ投与経路によってともに送達された１つ以上の他の療法薬の送達を含む。１つの態様において、別の薬物療法は本願明細書に記述された化合物と共投与されてよい。共投与による組合せ使用は、化学的に連結された化合物の共製剤または製剤の投与を含み、または、それぞれの短時間内（例えば１時間、２時間、３時間、２４時間以内）での別々の製剤中の２つ以上の化合物の投与を含み、投与は同一か又は異なる経路による。別個の製剤の共同投与は、１つのデバイス（例えば同じ吸入用のデバイス、同じ注射器など）による送達による共同投与または、お互いの短時間内の別個のデバイスからの投与を含む。化合物の共製剤は本願明細書に記述したが、同一経路により送達される１つ以上の追加の薬物療法は、それらが１つのデバイスで投与される様な一緒の物質製剤、または１つの製剤中で組み合わされた別々の化合物を含み、しかしながら依然としてそれらの生物活性を維持する。かかる化学上連結された化合物は、実質的に生体内で維持される結合を有していてよし、または、結合は生体内で壊れて、２つの活性な部分を分離してもよい。
【実施例】
【０２４０】
本発明と関係する実施例は下記に述べられる。ほとんどの場合、別法の技術を用いることができる。その実施例は、例示であるように意図され、本発明の範囲を制限的または限定的にするものではない。いくつかの実施例において、化合物のため示された質量分析法結果は、臭素または塩素置換基を有する化合物の様に、分子中に原子の同位体分布により１つを超える値を有していてもよい。次の実施例における化合物は、質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲ分光法によってキャラクタライズされる。
【０２４１】
もし特別に他の仕方で示されなければ、次の実施例の中で用いられる式列挙とＲ基の列挙は、本出願の他の部分におけるかかる列挙と関係がない。当分野で知られているように、これらの実施例の中で用いられる試薬と溶媒は、適切な代替物と容易に置き換えることができる。および、生成物の単離は、抽出、結晶化およびクロマトグラフ法を含み、これらに限定されずに本分野で既知の方法によって容易に達成される。
【０２４２】
以下の実施例における１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに対する環番号付けは以下の通りである：
【化３８】
2013510166.tif 000039
【０２４３】
以下の実施例における７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに対する環番号付けは以下の通りである：
【化３９】
2013510166.tif 000040
【０２４４】
実施例１：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２の合成。
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２が、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から、スキーム１に示されるように１工程で製造された。
スキーム１
【化４０】
2013510166.tif 000041
【０２４５】
工程（Ｓｔｅｐ）１：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２）の製造：
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１、１５．００ｇ、９８．３１ミリモル）のジクロロメタン３００ｍＬ中の溶液に、窒素下、ピリジン（７．９５１ｍＬ、９８．３１ミリモル）および一塩化ヨウ素（１１０ｍＬ、ジクロロメタン中で１．０Ｍ、１１０ミリモル）を２０分間徐々に加えた。２時間室温でその反応液を撹拌し、次に、１Ｍの水性チオ硫酸ナトリウム・ペンタハイドレードの１００ｍＬで反応停止した。層を分離し、固体は濾過によって水層から集め、また有機層と一緒にした。酢酸エチルで水層を抽出し、有機層は塩水と混合して洗浄し、次に、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサンの中で２０％の酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物を得た。５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが同様に製造される。
【０２４６】
実施例２：５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４の合成。
スキーム２に示されるように、５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４が、５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２から１工程で製造された。
スキーム２
【化４１】
2013510166.tif 000042
【０２４７】
工程１：５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）の製造：
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２、１６．５０ｇ、５９．２５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２５０．０ｍＬ中に、水素化ナトリウム（３．１０ｇ、鉱油中で６０％、７７．５ミリモル）を加えた。９０分間室温でその反応液を撹拌し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド（３、１３．００ｍＬ、６１．３６ミリモル）を徐々に加えた。室温でその反応を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（４、１０．０ｇ）を得た。５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから同様にして、（５−フルオロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）が製造される。
【０２４８】
３−ヨード−５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５、３−ヨード−５−トリフルオロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６、および３−ヨード−４−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７が、
【化４２】
2013510166.tif 000043
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２を、３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３−ヨード−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、および３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで各々置き換えて、スキーム２の手順と同様にして製造される。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３１．２（化合物５）および４６９．４（化合物６）。
【０２４９】
実施例３：３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９の合成。
３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９が、５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８から、スキーム３に示されるように１工程で製造された。
スキーム３
【化４３】
2013510166.tif 000044
【０２５０】
工程１：３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）の製造。
５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８、１．１ｇ、３．８ミリモル）およびジクロロメタンの１０ｍＬを、丸底フラスコの中で一緒にして、１０分間撹拌した。
ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−ヨードスクシンイミド（１．０ｇ、４．６ミリモル）スラリーを、室温で一晩加えて撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ、水中で１Ｍ）でその反応を停止し、酢酸エチルで水層を抽出した。水および食塩水で合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および、濾液は真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘキサンで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、淡黄色油（９、１．２ｇ、７５％）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１５．０８。
【０２５１】
実施例４：３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０の合成。
３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０を、５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８から、スキーム４に示されるように１工程で製造した。
スキーム４
【化４４】
2013510166.tif 000045
【０２５２】
５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８、１ｇ、２．０ミリモル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、テトラヒドロフランの５ｍＬ中のヨウ素（０．４３ｇ、１．７ミリモルを加えた。室温でその反応を一晩撹拌し、次に１Ｍの水性のチオ硫酸ナトリウム２０ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥した水および塩水と合わせて洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、白色固形物（１０、２０ｍｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５８．７０。
【０２５３】
実施例５：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２の合成。
１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２が、スキーム５に示されるように、５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２およびベンゼンスルホニルクロリド１１から１工程で製造された。
スキーム５
【化４５】
2013510166.tif 000046
【０２５４】
工程１：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（（１２）の製造：
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２、５．００ｇ、１８．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０．０ｍＬ中の溶液に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、鉱油中６０％、２７．０ミリモル）を徐々に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬ中のベンゼンスルホニルクロリド（１１、２．４０ｍＬ（１８．８ミリモル））の溶液を０℃で滴加した。１５時間室温で反応液を撹拌し、次に氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機層を塩水で洗浄し、濾過して、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで得られた固体を洗浄し、濾過によって分離し、乾燥して、所望の化合物（１２、５．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３が、
【化４６】
2013510166.tif 000047
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２を、３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン１０で交換して、同様にこの手順で製造された。同様に５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが製造される。
【０２５５】
実施例６：１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１６の合成。
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１６を、スキーム６に示されるように、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１４からの２工程で製造した。
スキーム６
【化４７】
2013510166.tif 000048
【０２５６】
工程１：３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５）の製造：
窒素下において、ジクロロメタン３０ｍＬ中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４、３００ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、−４０℃で一塩化ヨウ素（３ｍＬ、ジクロロメタン中で１．０Ｍ、３．０ミリモル）を加えた。室温になるまでその反応液を撹拌し、次に、１Ｍの水性チオ硫酸ナトリウム・ペンタハイドレード１０ｍＬで反応を停止した。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層は合わせて水および塩水で洗浄し、その後、濾過し、活性炭で脱色して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンの中、２０％の酢酸エチルで得られた固体を洗浄して、所望の化合物（１５、３７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７５．０３。
【０２５７】
工程２：１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６）の製造
３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５、４．３０ｇ、１５．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５３．６ｍＬ中の溶液に、窒素の下、水素化ナトリウム（０．６９０ｇ、鉱油中６０％、１７．２ミリモル）を加えた。１０分後に、ベンゼンスルホニルクロリド（１１、２．２０ｍＬ（１７．２ミリモル））を加えて、水浴中で反応を冷却した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、濾液を精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して所望の化合物（１６、４．６０ｇ）を得た。
【０２５８】
実施例７：５−ヨード−４−メチル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０の合成。
５−ヨード−４−メチル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０を、スキーム７に示されるように、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１７から２工程で製造した。
スキーム７
【化４８】
2013510166.tif 000049
【０２５９】
工程１：４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８）の製造：
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（０．６２７ｇ、０．３２８ミリモル）との１：１錯体を、トルエン１００ｍＬ中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７、５．０３ｇ、３２．８ミリモル）に窒素下で加えた。１０分間撹拌した後に、メチルマグネシウムブロミド（６２．９ｍＬ、エーテル中３．００Ｍ、１８９ミリモル）を徐々に加えた。５５℃でその反応を一晩加熱し、次に−７０〜−８０℃に冷却して、塩化アンモニウムの滴加により反応を停止した。その後、１Ｎ塩酸を加え、飽和重炭酸ナトリウムの追加で７〜８にｐＨを調節した。これを酢酸エチルで３回抽出した。飽和塩化アンモニウムおよび塩水で合わせた有機層を洗浄し、次に、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタン、次にメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、黄褐色の固体（１８）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１３４．
【０２６０】
工程２：５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９）の製造：
ジクロロメタン５０ｍＬ中の４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８、０．６３４ｇ、４．７６ミリモル）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．７ミリモル）を加えて、４５分間室温で反応液を撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、次に、酢酸エチルを加えて、１Ｎの水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１９、０．９４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６０．２６。
【０２６１】
工程３：５−ヨード−４−メチル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの（２０）製造
テトラヒドロフランの８ｍＬ中の５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９、３２３．６ｍｇ、１．２５ミリモル）に、窒素下、水素化ナトリウム（５７．４１ｍｇ、鉱油中６０％、１．４４ミリモル）を加えた。１０分間室温でその反応液を撹拌し、次に、トリイソプロピルシリルクロリド（３、０．３０４ｍＬ（１．４４ミリモル））を加えた。２時間室温でその反応液を撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して所望の化合物を得た。
【０２６２】
実施例８：５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２３の合成。
スキーム８に示されるように、５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２１から１工程で５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２３を製造した。
スキーム８
【化４９】
2013510166.tif 000050
【０２６３】
工程１：５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３）の製造：
５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１、０．３４３ｇ、１．４０ミリモル）、シクロプロピル亜鉛ブロミド（２２、１２．６  ｍＬ、テトラヒドロフラン中で０．５００Ｍ、６．３２ミリモル）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］−ニッケル（ＩＩ）クロリド（７６．２ｍｇ、０．１４ミリモル）および１，４−ジオキサン５．３７ｍＬを反応槽の中で混合した。１００℃でその反応液を一晩加熱し、次に、メタノールを加えて、真空下で反応液を濃縮した。酢酸エチルと水を残部に加えて、次に、セライトのベッド、および酢酸エチルで洗浄したセライト・ベッドを通して濾過した。濾液を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、塩水と合わせて洗浄し、濾過し、また濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンで溶出して、得られた物質を精製した。適切なフラクションを一緒にして真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１５９．０。
【０２６４】
実施例９：中間体５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イルアミン２９の合成
５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イルアミン２９を、スキーム９に示されるように、２−アミノ−４−クロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド２４からの４工程で合成した。
スキーム９
【化５０】
2013510166.tif 000051
【０２６５】
工程１：（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（２６）の合成：
テトラヒドロフラン１２２ｍＬ中の２−アミノ−４−クロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド（２４、５．００ｇ、０．０３０８ｍｏｌ）に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、７．３８ｇ、０．０３３８モル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を加えた。２時間５８℃でその反応液を撹拌し、次に真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中２０〜８０％の酢酸エチルで溶出することで精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、所望の化合物を黄色の固体（２６、７．０ｇ、８７％）として得た。
【０２６６】
工程２：５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−クロロ−チアゾール−２−イル−カルバミン酸第三ブチルエステル（２７）の合成： 
テトラヒドロフラン３０．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２、４．４０ｇ、１０．５ミリモル）の溶液に、窒素下、−４５℃で１０分間、イソプロピルマグネシウムクロリド（５．４  ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）の溶液を徐々に加えた。３０分間で−２５℃までその反応液を温め、次に、−６５℃に冷却し、続いて冷却したプロトン脱離（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステルを加えた（該エステルは窒素下、−７８℃でテトラヒドロフランの２３．０  ｍＬ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（５．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ））を（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（２６、２．５１ｇ、９．５５ミリモル）に加えることにより、その場で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）製造した）。２時間の間室温にその反応を温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、無水有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（２７、３．７０ｇ、６０．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５４．２。
【０２６７】
工程３：［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（２８）の合成：
ジクロロメタン１５．０ｍＬ中の５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−クロロ−チアゾール−２−イル−カルバミン酸に（第三ブチルエステル（２７、０．２００ｇ、０．３２ミリモル）に、トリエチルシラン（０．６００ｍＬ、３７６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．３００  ｍＬ、３．８９ミリモル）を加えた。３時間、室温でその反応液を撹拌し、次に濃縮し、水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、無水有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物（２８、０．１５５ｇ、８８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３８．９。
【０２６８】
工程４：５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イルアミン（２９）の合成：
ジクロロメタン７０．０ｍＬ中の［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（２８、４．３０ｇ、７．９７ミリモル）に、塩化水素（４２．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．００Ｍ）の溶液を加えた。２日間、室温でその反応液を撹拌し、次に濃縮し、エチルエーテルと酢酸エチルで粉砕して、所望の化合物（２９、２．６０ｇ、７４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３９．０。
【０２６９】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−クロロ−チアゾール−２−イルアミン（３０）は、
【化５１】
2013510166.tif 000052
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２を、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置換して、スキーム９の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０４．４。
【０２７０】
実施例１０：アルデヒド試薬の合成。
次の手順により、化合物を合成するのに用いられるアルデヒド試薬が製造される。
【０２７１】
５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド３３を、スキーム１０ａに示されるように、５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−オール３１から２工程で製造した。
スキーム１０ａ
【化５２】
2013510166.tif 000053
【０２７２】
工程１：５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３２）の製造：
アセトン３０００ｍＬ中の５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−オール（３１、２００ｇ、８３８ミリモル）を氷水浴中で冷却し、炭酸セシウム（３５４ｇ、１０８８ミリモル）を加えて、次に、３０分間、ヨードメタン（５８．１ｍＬ、９２９ミリモル）を滴加した。室温でその反応液を一晩撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、得られた物質を酢酸エチルと水の間で分液した。水層を分離し、３Ｎ塩酸でｐＨ３〜４に調節し、次に、酢酸エチルで抽出した。真空下で、合わせた有機層を濃縮し、所望の化合物を白色固形物として得た（３２、１５０ｇ、５９３ミリモル、７０．８％）。
【０２７３】
工程２：５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３３）の製造：
５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３２、１２０．５ｇ、４７６ミリモル）をテトラヒドロフラン２３８１ｍＬ中に溶解し、ドライアイス・アセトン浴において−４０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（３１０  ｍＬ、６１９ミリモル）を滴加し、３０分間混合物を撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９２ｍＬを添加し、室温までその混合物を温め、一晩撹拌した。１０％の塩酸水溶液２００ｍＬを加えることにより、その反応を停止し、次に真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体（３３、３５ｇ、２２６ミリモル、４７．４％）として所望の化合物を得た。
【０２７４】
５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を、（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン３４から、スキーム１０ｂで示されるように、３工程で製造した。
スキーム１０ｂ
【化５３】
2013510166.tif 000054
【０２７５】
工程１：５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５）の製造：
２ＬのＰａｒｒボンベ中で、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（３４、１４ｇ、６８．０ミリモル）、トリエチルアミン（１９．１０  ｍＬ、１３６ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４４３ｇ、１．７６７ミリモル）をメタノール３００  ｍＬと混合し、１００ｐｓｉの一酸化炭素下に、１００℃で一晩加熱した。真空下でその反応を濃縮した、残部をジクロロメタン中へ溶解し、シリカのプラグを通して通過させ、酢酸エチルで溶出して、白色固形物（３５、１０ｇ、５４．０ミリモル、７９％）としてまた所望の化合物を得た。
【０２７６】
工程２：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（３６）の製造：
テトラヒドロフラン２００  ｍＬ中の５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５、１０ｇ、５４．０ミリモル）に、−７８℃で水素化アルミニウムリチウム（８１  ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１Ｍ、８１ミリモル）を滴加し、数時間撹拌した。３ｍＬの水、１５％の水性水酸化ナトリウム３ｍＬおよび水１０ｍＬの連続的滴下でその反応を停止し、次に、メチルｔ−ブチルエーテルの２００ｍＬを加えた。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、白色固形物（３６、８ｇ、５０．９ミリモル、９４％）として所望の化合物を得た。
【０２７７】
工程３：５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７）の製造：
酢酸エチル３００ｍＬ中の（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（３６、８ｇ、５０．９ミリモル）に、酸化マンガン（ＩＶ）（３９．８ｇ、４５８ミリモル）を加えて、室温で混合物を一晩撹拌した。セライト、および酢酸エチルでリンスしたセライト・ベッドによって反応液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に、ヘプタン中、５０％の酢酸エチルでシリカのプラグを通して溶出して、淡黄色固体（３７、４．５ｇ、２９．０ミリモル、５７．０％の収率）として所望の化合物を得た。
【０２７８】
（２−フルオロ−ベンジル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル４２を、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン３８と２−フルオロ−ベンズアルデヒド３９とから、スキーム１０ｃ示されるように、３工程で製造した。
スキーム１０ｃ
【化５４】
2013510166.tif 000055
【０２７９】
工程１：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−ベンジル）アミン（４０）の製造：
丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３８、４．０５ｇ、２３．４ミリモル）を、アセトニトリル７０．０  ｍＬ、２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３９、２．４５ｍＬ、２３．４ミリモル）、トリエチルシラン（２０．０ｍＬ、１２５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３０ミリモル）と混合した。３時間、８０℃でその反応液を撹拌した。水性の炭酸カリウムへその反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（４０、５．０ｇ）を得た。
【０２８０】
工程２：６−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（４１）の製造：
丸底フラスコ中で、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−ベンジル）アミン（４０、３．９０ｇ、１３．９ミリモル）を窒素下に、−７８℃でテトラヒドロフラン６０．０  ｍＬと混合し、およびターシャリ・ブチルリチウム（５．５７ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を５分間で加えた。３０分後、更に５分間ターシャリ・ブチルリチウム（１７．１ｍＬ、ヘキサン中１．７Ｍ）を加えた。２５分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６  ｍＬ、３４ミリモル）を加え、−７８℃で７０分間その混合物を撹拌し、次に、１時間で室温まで温めた。水性の塩化アンモニウムへその反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、硫酸ナトリウムで有機相部分を乾燥し、濾液を真空下で濃縮して所望の化合物（４１、３．０ｇ）を得た。それ以上の精製をしないで次の工程でそれを用いた。
【０２８１】
工程３：（２−フルオロ−ベンジル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（４２）の製造：
テトラヒドロフラン５７．２ｍＬ中の６−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（４１、３．００ｇ、１３．０ミリモル）に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、４．２６ｇ、１９．５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ、１．３ミリモル）、およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６ミリモル）を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濾過し、硫酸ナトリウムで有機部分を乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（４１、３．５０ｇ）を与えた。
【０２８２】
同様にスキーム１０ｃの手順に従って、追加のアルデヒドが次の表に示される様に製造される。表中、工程（Ｓｔｅｐ）１、工程（Ｓｔｅｐ）２および工程（Ｓｔｅｐ）３の反応物を、それぞれ１、２および３カラム中に、４カラムに示される得られたＢｏｃ保護アルデヒドと共に示す。反応条件は、スキーム１０ｃ用に記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。例えば、非限定的に、工程２については、最初のｔ−ブチルリチウムの最初の添加は、ペンタン中のｎ−ブチルリチウムと、または、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドと、交換される；工程３については、トリエチルアミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと取り替えられるか、ジクロロメタンが溶解力のあるものとして用いられる。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
【表１−１】
2013510166.tif 000056
【表１−２】
2013510166.tif 000057
【０２８３】
（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル４８を、スキーム１０ｄに示される様に、６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン４３と２−クロロ−ベンズアルデヒド４４とからの４工程で製造した。
スキーム１０ｄ
【化５５】
2013510166.tif 000058
【０２８４】
工程１：（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（４５）の製造：
アセトニトリル６０．０  ｍＬ中の６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（４３、２．４７ｇ、２２．０ミリモル）に２−クロロ−ベンズアルデヒド（４４、３．０９ｇ、２２．０ミリモル）、トリエチルシラン（１４．０ｍＬ（８７．６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（７．００ｍＬ、９０．９ミリモルを加えた。４時間、８０℃でその反応液を撹拌し、次に真空下で溶媒を除去し、残部を水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥して、有機層を塩水で洗浄し、濾過し、および濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。それはそれ以上の精製をしないで次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７２．１。
【０２８５】
工程２：（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミン（４６）  の製造：
アセトニトリル１００．０ｍＬ中の（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（４５、４．７０ｇ、１９．８ミリモル）に、室温でアセトニトリル２０．０ｍＬ中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．５３ｇ、１９．８ミリモル）を徐々に加えた。４時間、室温でその反応液を撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をヘキサン中の酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物（４６、５．０ｇ）を得た。
【０２８６】
工程３：６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（４７）の製造：
−７８℃の窒素下、テトラヒドロフランの２５．０ｍＬ中の（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミン（４６、１．８５ｇ、５．８６ミリモルに、１０分間イソプロピルマグネシウムクロリド（３．００ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．００Ｍ、６．００ミリモル）を加えた。５０分の後、５分間、ターシャリ・ブチルリチウム（７．８０ｍＬ、ヘキサン中１．７０Ｍ、１３．３ミリモル）を加えた。２０分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０９ｍＬ、１４．０ミリモル）を加え、また３０分間で室温に戻し、その後２０分間、−７８℃で反応液を撹拌した。水へ反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、塩水で洗浄し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中３５％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（４７、１．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６５．４。
【０２８７】
工程４：（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（４８）の製造：
テトラヒドロフラン３１．４  ｍＬ中の６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（４７、１．４５ｇ、５．４８ミリモル）に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、１．７９ｇ、８．２２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７８．６ｍｇ、０．６４３ミリモル）を加えた。３時間、室温でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中１５〜３５％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、および、真空下で溶媒を除去して、無色の油（４８、１．６０ｇ）として所望の化合物を得た。
【０２８８】
（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸（第三ブチルエステル５２
【化５６】
2013510166.tif 000059
を、スキーム１０ｄの手順と同様にして製造したが、ここで、第一工程（Ｓｔｅｐ）は、次の工程１ａによる、２，６−ジフルオロ−ピリジン４９と４−クロロ−ベンジルアミン５０との反応により修正した：
スキーム１０ｄ  工程１ａ
【化５７】
2013510166.tif 000060
【０２８９】
工程１：（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（５１）の製造：
Ｎ−メチルピロリドン２０．０ｍＬ中の２，６−ジフルオロ−ピリジン（４９、３．８０ｇ、３３．０ミリモル）に、（４−クロロ−ベンジルアミン（５０、５．６  ｍＬ、４６．０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．４ミリモル）を加えた。９０℃でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をリカゲルカラムクロマトグラフィーから、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、および真空下で溶媒を除去し、得られた物質を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、白色固形物（５１、５．３０ｇ）として、所望の化合物を得た。
【０２９０】
（５−ホルミル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル５５
【化５８】
2013510166.tif 000061
の製造のスキーム１０ｄの工程１で使用される３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン５４を３−メトキシ−２−ニトロ−ピリジン５３から次の工程１ｂ：
スキーム１０ｄ  工程１ｂ
【化５９】
2013510166.tif 000062
に従って１工程で製造した。
【０２９１】
工程１：３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（５４）の製造：
メタノール１００ｍＬ中の３−メトキシ−２−ニトロ−ピリジン（５３、７．００ｇ、４５．４ミリモル）を脱気し、パラジウム（０．７ｇ、２０％）を加えた。水素気球の下で、１日間室温で、その反応液を撹拌した。セライトよってその反応を濾過し、および、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物（５４、５．５５５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１２５．３。
【０２９２】
追加のアルデヒドがスキーム１０ｄの手順と同様にして製造され、次表に示される。ここで表中、工程１（または１ａ）、工程２および工程３、および工程４の反応物を、それぞれ１、２、３および４カラム中に、５カラムに示される得られたＢｏｃ保護アルデヒドと共に示す。１カラムで工程１ａ使用を示す。反応条件はスキーム１０ｄのため記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。例えば、非限定的に、工程１ａについては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは用いられない；工程３については、イソプロピルマグネシウムクロリドの添加は、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムと取り替えられる；工程４については、反応にトリエチルアミンを含んでおり、溶解力のあるものとしてジクロロメタンを用いる。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
【表２−１】
2013510166.tif 000063
【表２−２】
2013510166.tif 000064
【表２−３】
2013510166.tif 000065
【０２９３】
（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル５６
【化６０】
2013510166.tif 000066
を、表の最初のエントリーのため工程２の生成物から製造したが、それは次に、スキーム１０ｄ工程４の手順と同様に、Ｂｏｃで保護した。
【０２９４】
（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル６１を、（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン４３および５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド５７から、スキーム１０ｅに示される様に、４工程で製造した。
スキーム１０ｅ
【化６１】
2013510166.tif 000067
【０２９５】
工程１：（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミンの製造（５８）： 
アセトニトリル５２．９ｍＬ中の６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（４３、１．５０ｇ、１３．４ミリモル）に、５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５７、２．００ｇ、１２．９ミリモル）、トリエチルシラン（１０．６ｍＬ、６６．３ミリモル）、およびトリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ（６９．０ミリモル）を加えた。８０℃でその反応液を一晩撹拌し、次に真空下で濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中１５〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物（５８、３．２１ｇ）として所望の化合物を得た。
【０２９６】
工程２：（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（５９）の製造：
アセトニトリル１００ｍＬ中の（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（５８、３．２１ｇ、１２．８ミリモル）に、室温で、アセトニトリル３０ｍＬ中のＮ−ブロモスクシンイミド（２．３０ｇ、１２．９ミリモル）を徐々に加えた。４時間室温でその反応液を撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（５９、３．６０ｇ）を得た。
【０２９７】
工程３：（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（６０）の製造：
テトラヒドロフラン５８．７ｍＬ中の（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（５９、２．７０ｇ、８．１８ミリモル）に、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、２．２ｇ、９．９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ミリモル）を加えた。９０分間、室温でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、無色の油（６０、３．０ｇ）として所望の化合物を得た。
【０２９８】
工程４：（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸（第三ブチルエステル（６１）の製造：
窒素下、−３５℃で、テトラヒドロフラン２５．０ｍＬ中の（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（６０、２．９０ｇ、６．７４ミリモル）に、イソプロピルマグネシウムクロリド（３．５４ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．００Ｍ、７．０８ミリモル）を加えて、１時間の間０℃で反応させた。−４５℃にその反応液を冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３．０ミリモル）を加えた。２時間の間、室温までその反応を温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（６１、１．８０ｇ）を得た。
【０２９９】
追加のアルデヒドがスキーム１０ｅの手順と同様にして製造され、次表に示される。ここで表中、工程１、工程２および工程３、および工程４の反応物をそれぞれ１、２、３および４カラム中に、５カラムに示す得られたＢｏｃ保護アルデヒドと共に示す。いくつかの例において、所望の化合物は、後の反応で使用される工程３の後に分離されたＢｏｃ保護した臭素化合物である。反応条件はスキーム１０ｅのため記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。例えば、非限定的に、窒素の下で工程２を行なう；工程３はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
【表３−１】
2013510166.tif 000068
【表３−２】
2013510166.tif 000069
【０３００】
（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル６２
【化６２】
2013510166.tif 000070
を、２、６−ジフルオロ−ピリジン４９および（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから、スキーム１０ｄの工程１ａの手順、次にスキーム１０ｅの工程２〜４と同様にして製造した。工程３は、またジ−ターシャリ−ブチルジカルボナートとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの引続いての添加と同様に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含んでいた。
【０３０１】
（５−ホルミル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル６６
【化６３】
2013510166.tif 000071
を、（５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン６５を、スキーム１０ｅ、工程３および４の手順と同様に反応させることによって製造した。工程３はＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含んでいた。５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン６３および６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド６４から１工程で、スキーム中１０ｆに示されるように、（５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン６５を製造した。
スキーム１０ｆ
【化６４】
2013510166.tif 000072
【０３０２】
工程１：（５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（６５）の製造：
５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（６３、１．７ｇ、７．３ミリモル）および６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（６４、１．１ｇ、８．０ミリモル）を丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸（２．８０ｍＬ、３６．３ミリモル）、トリエチルシラン（５．８０ｍＬ（３６．３ミリモル）およびアセトニトリル５０ｍＬと混合した。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、６時間還流に加熱した。真空下でその反応液を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーからヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（６５、１．８０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５６．８０。
【０３０３】
追加のアルデヒドがスキーム１０ｆの手順、それに続いてスキーム１０ｅ工程２および３と同様にして製造され、次表に示される。ここで表中、工程１（スキーム１０ｆ）、工程３および工程４の反応物をそれぞれ１、２および３カラム中に、４カラムに示す得られたＢｏｃ保護アルデヒドと共に示す。反応条件はスキーム１０ｅおよび１０ｆのために記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。
【表４−１】
2013510166.tif 000073
【表４−２】
2013510166.tif 000074
【０３０４】
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル６７
【化６５】
2013510166.tif 000075
を、５−ヨード−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン６３を５−ヨード−ピリミジン−２−イルアミンに取り替え、６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド６４を５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドに取り替えて、同様にスキームに１０ｆで製造し、例えば、スキーム１０ｅ、工程３の手順と同様にして窒素をＢｏｃ保護した。
【０３０５】
（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル７２をビンアミジニウム塩６８および塩酸グアニジン６９からスキーム中の１０ｇ示されるような３工程で製造した。
スキーム１０ｇ
【化６６】
2013510166.tif 000076
【０３０６】
工程２：２−アミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７０）の製造：
アセトニトリル５２７ｍＬ中にビンアミジニウム塩（６８、１５８ｇ、４１３ミリモル）および塩酸グアニジン（６９、６３．３ｇ、４５５ミリモル）を溶解し、氷／水浴上で冷却した。２５℃より低い温度を維持して、水酸化ナトリウム（６６．１ｍＬ、５０％のｗ／ｗ、８２７ミリモル）を滴加した。次に、２５℃に反応液を温め、４時間撹拌し、次に水で希釈し、濾過し、エタノール／ヘプタンを除き、その後、ヘプタンで粉化した。真空下で得られた固体を乾燥して所望の化合物（７０、３７ｇ、３０１ミリモル、７２．７％の収率）を得た。
【０３０７】
工程２：２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７１）の製造： 
丸底フラスコ中で、２−アミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７０、０．７５０ｇ、６．０９ミリモル）、６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（６４、１．６７ｇ、１２．２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．０ミリモル）、およびトリエチルシラン（５．００ｍＬ、３１．３ミリモル）を、アセトニトリル１０ｍＬと混合した。真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合して、その後室温でその反応液を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーから、ヘキサン中１５〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０３０８】
工程３：（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（７２）の製造：
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７１、０．４６２ｇ、１．８９ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．２ミリモル）、およびジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、０．４５ｇ、２．１ミリモル）を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、および、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３０９】
追加のアルデヒドが次表に示す様に、スキーム１０ｇの手順と同様にして製造された。表中、工程１および工程２の反応物をそれぞれカラム１および２に、Ｂｏｃ保護アルデヒドをカラム３に示す。反応条件はスキーム１０ｇのために記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。例えば、非限定的に、工程２については、反応にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含んでいない。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
【表５−１】
2013510166.tif 000077
【表５−２】
2013510166.tif 000078
【表５−３】
2013510166.tif 000079
【０３１０】
（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル７６を、スキーム１０ｈに示されるように、（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド７３とＣ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン）７４とからの２工程で製造した。
スキーム１０ｈ
【化６７】
2013510166.tif 000080
【０３１１】
工程１：４−クロロ−２−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド（７５）の製造：
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中のＣ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（７４、１．０ｇ、５．７ミリモル）および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド（７３、１．１ｇ、６．２ミリモル）を室温で滴加した。室温で反応液を一晩撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（７５、１．２ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２２．１１。
【０３１２】
工程２：（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（７６）の製造：
４−クロロ−２−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルバルデヒド（７５、１．２ｇ、３．７ミリモル）、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、０．９８ｇ、４．５ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９ｇ、０．７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｇ、７．５ミリモル）をジクロロメタン１７０ｍＬ中で混合し、および、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体（７６、１．５ｇ、９５％）として所望の化合物を得た。
【０３１３】
追加のアルデヒドが次表に示す様に、スキーム１０ｈの手順と同様にして製造された。表中、工程１および工程２の反応物をそれぞれカラム１および２に、Ｂｏｃ保護アルデヒドをカラム３に示す。反応条件はスキーム１０ｈのために記述されたものに類似していて、わずかに各工程、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかで当業者には容易である様に変わってもよい。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
【表６】
2013510166.tif 000081
【０３１４】
（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル８３を、スキーム１０ｉに示される様に、２，６−ジフルオロ−ピリジン４９から６工程で製造した。
スキーム１０ｉ
【化６８】
2013510166.tif 000082
【０３１５】
工程１：（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７８）の製造：
Ｎ−メチルピロリジノン５００ｍＬ中の２，６−ジフルオロ−ピリジン（４９、１００ｇ、８６９ミリモル）に、４−メトキシ−ベンジルアミン（７７、１３６ｍＬ、１．０４３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４ｍＬ、１．７３８ｍｏｌ）を加えた。９０℃でその反応を一晩撹拌し、次に、８Ｌの水へ注いだ。沈降物を濾過によって集め、水で洗浄し、次に、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をヘプタンで粉にし、濾過によって集めて、所望の化合物（７８、１５１ｇ、６５０ミリモル、７４．８％の収率）を得た。
【０３１６】
工程２：（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７９）の製造：
窒素下、４Ｌのアセトニトリル中の（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７８、１５１ｇ、６５０ミリモル）に、少しずつＮ−ブロモスクシンイミド（１１６ｇ、６５０ミリモル）を加えた。２時間反応させた後に、真空下で溶媒を除去し、および残部を酢酸エチルの中に取り上げ、次に、水性のチオ硫酸ナトリウムへ注いだ。有機層を温水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濾液を真空下で濃縮した。得られた物質は、ヘプタンから結晶して、所望の化合物（７９、１７２ｇ、５５３ミリモル、８５％の収率）を得た。
【０３１７】
工程３：２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（８０）の製造：
２ＬのＰａｒｒフラスコ中で、１．５Ｌのメタノール中の（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７９、８５ｇ、２７３ミリモル）に、トリエチルアミン（７７ｍＬ、５４６ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８０ｇ、７．１０ミリモルを加えた。１００ｐｓｉの一酸化炭素下、１００℃でその反応液を一晩加熱した。反応液を冷却し、セライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通して、酢酸エチルで溶出した。真空下で溶媒を除去して、桃色の有色固体（８０、７０ｇ、２４１ミリモル、８８％の収率）として所望の化合物を得た。
【０３１８】
工程４：［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（８１）の製造：
テトラヒドロフラン３５０ｍＬ中の２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（８０、７０ｇ、２４１ミリモル）に、水素化アルミニウムリチウム（３６２ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１Ｍ、３６２ミリモル）を冷却しつつ滴加した。その反応液を２時間、室温で撹拌し、次に、水１４ｍＬ、１５％の水性の水酸化ナトリウムの１４ｍＬおよび水４２ｍＬの順次滴下で反応を停止した。メチル第三ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、および、濾過によって固体を除去した。濾液を真空下で濃縮し、および、得られた固体はジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通して、ヘプタン中、５０〜１００％の酢酸エチルで溶出した。真空下で溶媒を除去して、灰色の固体（８１、６３ｇ、２４０ミリモル、１００％の収率）として所望の化合物を得た。
【０３１９】
工程５：２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（８２）の製造：
１．２５Ｌの酢酸エチル中の［２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（８１、６３ｇ、２４０ミリモル）に、酸化マンガン（ＩＶ）（２１０ｇ、２．４１６ｍｏｌ）を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、セライト、および酢酸エチルでリンスしたセライトで濾過した。混合した濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をヘプタンで粉にし、濾過によって集めて、白色固形物（８２、６２ｇ、２３８ミリモル、９９％の収率）として所望の化合物を得た。
【０３２０】
工程６：（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（８３）の製造：
丸底フラスコ中で、２−フルオロ−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（８２、６２ｇ、２３８ミリモル）、６００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、８３  ｍＬ（３５７ミリモル））およびジメチルアミノピリジン（２．９１ｇ、２３．８２ミリモル）を混合した。その反応液を３０℃で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを組み合わせ、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（８３、５４ｇ、１５０ミリモル、６２．９％の収率）を得た。
【０３２１】
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル９４を、スキーム１０ｋに示されるように、６−アミノ・ニコチン酸メチルエステル９０および５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７からの４工程で製造した。
スキーム１０ｋ
【化６９】
2013510166.tif 000083
【０３２２】
工程１：６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（メチルエステル（９１）の製造：
丸底フラスコ中で、６−アミノ・ニコチン酸メチルエステル（９０、０．６７８ｇ、４．４６ミリモル）を、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７、０．５３２ｇ、３．４３ミリモル）、アセトニトリル１０．６ｍＬ、トリフルオロ酢酸（１．３２ｍＬ、１７．１ミリモル）およびトリエチルシラン（３．２９ｍＬ、２０．６ｍｏｌ）と混合した。その反応液を３時間、加熱還流し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（９１、８３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９２．４。
【０３２３】
工程２：｛６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール（９２）の製造：
テトラヒドロフラン１１ｍＬ中の６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（９１、０．８２５ｇ、２．８３ミリモル）に、窒素下、−４０℃でリチウム・テトラヒドロアルミナート（５．６６ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ、５．６６ミリモル）を加えた。その反応液を室温に温め、一晩撹拌した。水性の１Ｍ水酸化ナトリウムへその反応液を注ぎ、次に、水性の１Ｍ塩酸で中和した。セライトおよび酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄したセライトによって固体を濾過した。分離された水層を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機層をすべて組み合わせて濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（９２、３５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６４．４。
【０３２４】
工程３：６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルバルデヒド（９３）の製造：
テトラヒドロフラン８ｍＬに溶解した｛６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール（９２、０．３５３ｇ、１．３４ミリモル）に、デス・マーチンペルヨージナン（０．６２６ｇ、１．４７ミリモル）を加えて、反応を１時間、室温で攪拌した。水性の飽和ナトリウムチオ亜硫酸塩へその反応液を注ぎ、酢酸エチルで水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６２．３。
【０３２５】
工程４：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（９４）の製造：
テトラヒドロフラン４．７２ｍＬ中に溶解した６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルバルデヒド（９３、０．３１０ｇ、１．１９ミリモル）に、４−ジメチルアミノピリジン（１４．５ｍｇ、０．１１９ミリモル）を加え、次いで、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、０．２８５ｇ、１．３０ミリモル）を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（９４および３０１ｍｇ）を得た。
【０３２６】
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル９５
【化７０】
2013510166.tif 000084
を、キーム１０ｋの手順と同様に、工程１の５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒドで置き換えることにより製造した。
【０３２７】
５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド９６を、
【化７１】
2013510166.tif 000085
および５−ｔｈｙｌエステルと取り替えた場合、同様にスキーム１０ｋ、工程１〜２およびスキーム１０ｉ、工程３の手順に従って製造したが、この手順において、工程１で、６−アミノ・ニコチン酸メチルエステル９０を５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルで置き換え、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を３−クロロ−ベンズアルデヒドで置き換えた。
【０３２８】
５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１１３を、スキーム中の１０ｎ示されるように、１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸１０１からの９工程で製造した。
スキーム１０ｎ
【化７２】
2013510166.tif 000086
【０３２９】
工程１：１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０２）の製造：
丸底フラスコ中で、１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸・水和物（１０１、２１．１ｇ、１２１ミリモル）をメタノール３５０ｍＬと混合し、塩酸の１０ｍＬを加えた。その反応液を還流で一晩および翌日室温で撹拌した。その反応液を真空下に濃縮し、固体を酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１８５。
【０３３０】
工程２：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０４）の製造：
丸底フラスコ中で、１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０２、１５．０ｇ、８１．４ミリモル）を、アセトン１５００ｍＬおよび炭酸カリウム（１５ｇ、１１０ミリモル）と混合した。１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼン（１０３、１０．０ｍＬ、７３．８ミリモル）を加え、および、その反応液を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を２個のフラスコへ分離し、５時間継続して撹拌した。その反応液を真空下で濃縮し、および固体を冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物（１０４、２０．４８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３３１】
工程３：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸５メチルエステル（１０５）の製造：
丸底フラスコ中で、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０４、２８．５ｇ、９３．６ミリモル）を、水の１００ｍＬおよび１，４−ジオキサン２０ｍＬと混合した。硫酸（５．５ｍＬ、１００ミリモル）および水２．０ｍＬを加えて、６０〜７０℃で２日間、反応液を撹拌した。沈降物が生成するまで、その反応液を真空下で濃縮した。固体を濾過によって集めて、冷水で数回洗浄して、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３３２】
工程４：５−アジドカルボニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０６）の製造：
丸底フラスコ中で、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸５−メチルエステル（１０５、５．４８ｇ、１８．９ミリモル）を、トルエン２０ｍＬおよび塩化チオニル６ｍＬ（８０ミリモル）と混合した。その反応液を４０分間加熱還流し、次にトルエンから２ｘ濃縮し、および得られた固体を真空下で乾燥した。これをアセトン３０．０ｍＬ中で溶解し、水１０．０ｍＬ中のアジ化ナトリウム（３．８ｇ、５８ミリモル）を加えて、１分間撹拌した。氷水２５０ｍＬへその反応液を注ぎ、徐々に撹拌した。得られた沈降物を濾過により集め、真空下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０３３３】
工程５：５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０８）の製造：
丸底フラスコ中で、５−アジドカルボニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（メチルエステル（１０６、５．６ｇ、１８．０ミリモル）をトルエンの３０ｍＬと混合し、ベンジルアルコール（１０７、１．９１ｍＬ（１８．５ミリモル）を加え、および、反応液を１時間加熱還流した。その反応液を真空下で濃縮し、および得られた物質を２ｘメタノールで洗浄して、白色固形物として所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３３４】
工程６：５−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０９）の製造：
丸底フラスコ中で、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０８、２．３ｇ、５．８ミリモル）を、窒素下、メタノール３０  ｍＬ、およびテトラヒドロフランの１０ｍＬと混合し、炭素上の１０％のパラジウム（０．２３ｇ、１３．０ミリモル）を加えた。その反応液を２時間、１気圧の水素下で撹拌した。その反応液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物（１０９、１．４ｇ）を得た。
【０３３５】
工程７：５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１１）の製造：
丸底フラスコ中で、５−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０９、１．４ｇ、５．４ミリモル）を、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１１０、０．５６５ｍＬ、５．３６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２．０６ｍＬ、２６．８ミリモル）、トリエチルシラン（４．２８ｍＬ、２６．８ミリモル）およびアセトニトリル５０ｍＬと混合した。その反応液を１５分間、室温で撹拌し、次に真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残部は酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶して、所望の化合物（１１１、１．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３３６】
工程８：［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−メタノール（１１２）の製造：
丸底フラスコ中で、５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１１、１．６ｇ、４．３ミリモル）をテトラヒドロフラン１００Ｌと混合し、−４０℃に冷却した。リチウム・テトラヒドロアルミナート（４．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ、４．８ミリモル）を加えて、１０℃に反応液を温めた。硫酸ナトリウム１０水和物でその反応を停止し、次に、２時間撹拌し、セライトによって濾過し、および濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、固体を乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４２．３０。
【０３３７】
工程９：５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１１３）の製造：
丸底フラスコ中で、［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−メタノール（１１２、１．６ｇ、４．２ミリモル）をジクロロメタン３００ｍＬおよび酸化マンガン（ＩＶ）（０．６１ｇ、７．０ミリモル）と混合し、窒素下で一晩撹拌した。その反応液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１１３、１．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３３８】
実施例１１：：
（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−２００２の合成。
（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−２００２を、スキーム１１に示されるように、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１からの５工程で製造した。
スキーム１１
【化７３】
2013510166.tif 000087
【０３３９】
工程１：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１１４）の製造：
丸底フラスコ中で、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１、１０．０ｇ、６５．５ミリモル）をヘキサメチレンテトラミン（１１．９ｇ、８５．２ミリモル）、酢酸（２８．３ｍＬ、０．４９８ｍｏｌ）および水５６．７ｍＬと混合した。その反応液を一晩加熱還流し、次に、水２００ｍＬを加えた。３０分の後、固形物質を集めて濾過し、乾燥して、所望の化合物（１１４、７．０ｇ）を得た。
【０３４０】
工程２：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１１５）の製造：
ジクロロメタンの１００ｍＬ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１１４、３．６０ｇ、１９．９ミリモル）に、水酸化カリウム（５０ｍＬ、９Ｍ水性、０．４５ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（４００ｍｇ、１．０ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（１１、２．９ｍＬ（２３．０ミリモル）を加えた。その反応液を３時間、室温で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。白色固形物（１１５、２．３ｇ）として得られた物質を酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物を得た。
【０３４１】
工程３：（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（１１８）および（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール）（１１９）の製造：
丸底フラスコ中で、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１１６、３．１０ｇ、１７．９ミリモル）を、−７８℃で窒素下、テトラヒドロフラン８０．０ｍＬと混合し、ｎ−ブチルリチウム（７．１０ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ、１７．８ミリモル）を徐々に加えた。３０分の後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１１７、３．９０ｇ、１８．１ミリモル）を徐々に加えて、反応液を１時間の間で室温に至らしめた。−７８℃にその反応液を冷却し、さらなるテトラヒドロフラン２０ｍＬ中のｎ−ブチルリチウム（７．１０ｍＬ、ヘキサン中で２．５０Ｍ、１７．８ミリモル）を加えた。その反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、１時間の間で室温に温めた。その反応液を−７８℃に冷却し、さらなるｎ−ブチルリチウム（７．５０ｍＬ、ヘキサン中で２．５０Ｍ、１８．８ミリモル）を徐々に加えた。１時間の後、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１１５、１．９０ｇ、５．９２ミリモル）を加えて、次に、反応を１時間の間で室温に温めて、２時間−７８℃で撹拌した。酢酸エチルで抽出し、その反応液を水へ注ぎ、濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、および、濾液は真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２〜２０％のメタノールで溶出することにより精製して、化合物（１１８、１．７ｇ）および（１１９、１．２５ｇ）の混合物を得た。のＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５４．４（１１８に対して）、および［Ｍ−Ｈ＋］＝４１５．２（１１９に対して）。
【０３４２】
工程４：５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２０）の製造：
ジクロロメタン２５．０ｍＬ中の（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノールおよび（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１１８、１１９、１．７０／１．２５ｇミックス、２．４１ミリモル）に、トリエチルシラン（３．００ｍＬ、１８．８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ、１９．５ミリモル）を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物（１２０、０．７０ｇ）を得た。
【０３４３】
工程５：（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００２）の製造：
エタノール２．００ｍＬおよび酢酸０．１０ｍＬ中の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２０、８０．０ｍｇ、０．２００ミリモル）に６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１２１、１００．０ｍｇ、０．５３８ミリモル）およびシリカ担持されたシアノボロヒドリド（０．５０ｇ、１．２１ミリモル／ｇ）を加えた。その反応液をマイクロ波の中で２５分間、１１０℃で加熱した。水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、水性６．０Ｍ）を加えて、反応をマイクロ波の中で１０分間、１００℃で加熱した。次に、水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（Ｐ−２００２、２６．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２７．７および４２９．７。
【０３４４】
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−２００３、および［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−２００４は、
【化７４】
2013510166.tif 000088
スキーム１１の手順において、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド１２１を、６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドおよび６−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドでそれぞれ置き換えることにより同様に製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８３．９、３８５．９（Ｐ−２００３）および３６７．９、３６８．９（Ｐ−２００４）．
【０３４５】
実施例１２：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−１４９６の合成。
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−１４９６を、（５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン１２０および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド１２１から、スキーム１２に示されるように、２工程で製造した。
スキーム１２
【化７５】
2013510166.tif 000089
【０３４６】
工程１：［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１２２）の製造：
エタノール２．０ｍＬおよび酢酸の０．１ｍＬ中の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２０、６０．０ｍｇ、０．１５０ミリモル）に、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１２１、１２０ｍｇ、０．７５ミリモル）およびシリカに支持されたシアノボロヒドリド（０．４０ｇ、０．４８４ミリモル）を加えた。その反応液をマイクロ波中で３００Ｗａｔｔｓで１８分間、１００℃に加熱し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１２２、６０ｍｇ）を得た。
【０３４７】
工程２：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９６）の製造：
メタノール１０．０ｍＬ中の［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１２２、６０ｍｇ、０．１１ミリモル）に、水酸化カリウム（０．２０ｇ、３．６ミリモル）を加えた。その反応液を４時間、６０℃で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（Ｐ−１４９６、２６．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１０．０。
【０３４８】
追加の化合物はスキーム１２の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。例えば、非限定的に、工程２で、水酸化カリウムの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を用いる。２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド１２１を適当なアルデヒドで随意に置き換えて、および５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン）１２０を適切な１−ベンゼンスルホニル保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと随意に置き換えて、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を製造する。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１４９８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５０２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５０３）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０４）、および
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０５）。
次の表は、１−ベンゼンスルホニル保護された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２カラム）および工程１で使用されて、所望の化合物（３カラム）を与えるアルデヒド化合物（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、観測された質量は５カラムにある。
【表７】
2013510166.tif 000090
【０３４９】
実施例１３：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミンＰ−１５９９の合成。
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミンＰ−１５９９が、（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１６および（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル１２３から、スキーム１３に示される様に、３工程で製造される。
スキーム１３
【化７６】
2013510166.tif 000091
【０３５０】
工程１：｛｛５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリミジン−２−イル｝−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１２４）の製造：
テトラヒドロフラン４．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６、１当量）の溶液に、−５０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、１当量）を徐々に加える。その反応液を７０分間で５℃に温め、次に、−４５℃に冷却して、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中の（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１２３、０．７８当量）を加える。その反応液を１時間の間に室温に温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注がれ、エチルエーテルで抽出される。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
【０３５１】
工程２：［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１２５）の製造：
アセトニトリルの１０．０ｍＬ中の｛５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリミジン−２−イル｝−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１２４、１当量）に、トリエチルシラン（１５．６当量）およびトリフルオロ酢酸（１６．９当量）を加える。その反応液を２時間、８０℃で加熱し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。それ以上の精製をしないで次の工程でそれを用いる。
【０３５２】
工程３：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５９９）の製造：
テトラヒドロフランの１５．０ｍＬ中の［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１２５、１当量）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２当量）を加える。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られる物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、黄色の固体として所望の化合物を得る。
【０３５３】
追加の化合物はスキーム１３の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程１での（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル１２３の代わりに、適当なＢｏｃに保護されたアルデヒドを用いて、化合物を製造する。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６００）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０１）、
（６−クロロ・ピリジン−３−イルメチル））−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０２）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０３）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０４）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０５）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０６）、
５−［（５−臭素１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、および
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４））。
次の表は、所望の化合物（３カラム）を与える、工程１で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）を示す。化合物番号は１カラムで提供され、および、観測された質量は、４カラムにある。
【表８】
2013510166.tif 000092
【０３５４】
実施例１４：：
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−１５４７の合成。
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−１５４７は、スキーム１４に示されるように、（５−ホルミル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル５５および５−メチル−１Ｈ−［２，３−ｂ］ピリジン１２６からの３工程で製造される。
スキーム１４
【化７７】
2013510166.tif 000093
【０３５５】
工程１：｛５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１２７）の製造：
バイアル中で、５−メチル−１Ｈ−［２，３−ｂ］ピリジン（１２６、１当量）が、（５−ホルミル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（５５、１．１当量）、メタノール５ｍＬおよび水酸化カリウム（３当量）と混合される。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に、水性の１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで混合物を抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液は真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
【０３５６】
工程２：３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２８）の製造：
丸底フラスコ中で、｛５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１２７、１当量）を、アセトニトリル１００ｍＬ、トリエチルシラン（１８当量）およびトリフルオロ酢酸（１８当量）と混合する。その反応液を２４時間加熱還流し、次に、真空下で濃縮する。得られる物質をトリフルオロ酢酸４０ｍＬ中で溶解し、１８時間、室温で撹拌する。これを真空下で濃縮し、水および重炭酸ナトリウムと混合し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しおよび真空下に濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
【０３５７】
工程３：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４７）の製造：
アセトニトリル２ｍＬ中の３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１２８、１当量）に、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７、１当量）、トリエチルシラン（５当量）およびトリフルオロ酢酸（６．９当量）を加える。その反応液を１８時間、８０℃で加熱し、その後真空下で濃縮し、および水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液は真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンとで溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
【０３５８】
追加の化合物はスキーム１４の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程３で、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７の代わりに、適当なアルデヒドを用いて、化合物が製造される。
この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４８）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５４９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５０）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５１）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５２）、および
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン及び（Ｐ−１５５３）。
次の表は、所望の化合物（３カラム）を与える、工程１で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）を示す。化合物番号は１カラムで提供され、および、観測された質量は、４カラムにある。
【表９】
2013510166.tif 000094
【０３５９】
実施例１５：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミンＰ−２００５の合成。
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミンＰ−２００５を、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２および２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド１２９から、スキーム１５に示されるように４工程で製造した。
スキーム１５
【化７８】
2013510166.tif 000095
【０３６０】
工程１：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（１３０）の製造：
テトラヒドロフラン９６．３ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２、８．４０ｇ、２０．１ミリモル）の溶液へ、窒素下、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０．１ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、２０．３ミリモル）を徐々に加え、その反応液を６０分間で５℃に温め、次に、−４０℃に冷却して、引き続き、テトラヒドロフラン１５．０ｍＬ中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２９、２．５０ｇ、１６．２ミリモル）を添加した。その反応液を２時間かけて１０℃に温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物を灰色の固体（１３０、４．０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．２。
【０３６１】
工程２：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３１）の製造：
アセトニトリルの１２０．０ｍＬ中の（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（１３０、４．７０ｇ、１０．５ミリモル）に、トリエチルシラン（２２．０ｍＬ、１３８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ、１４３ミリモル）を加えた。その反応液を３時間、８０℃で撹拌し、その後真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（１３１、２．９０ｇ）を得た。
【０３６２】
工程３：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３２）の製造：
ジクロロメタンの１００．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３１、４．４０ｇ、１０．２ミリモル）に、０℃でメタクロ濾過安息香酸（最大７７％、４．９０ｇ、２１．９ミリモル）を加えた。その反応液を４０分間、０℃で撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（１３２、３．７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．０。
【０３６３】
工程４：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２００５）の製造：
マイクロ波バイアル中で、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３２、１２ｍｇ、０．０２６ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジノン６００μＬおよび（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１３３、２５．２ｍｇ、０．１８ミリモル）と混合した。その反応液をマイクロ波中で４０分間、２００℃で照射し、次に、反応液に水酸化カリウム（５００μＬ、水中で４．００Ｍ）を加えて、１０分間、９０℃でマイクロ波照射した。酢酸１２０μＬの添加でその反応液を中和し、真空下で溶媒を除去し、得られた物質をＨＰＬＣによる精製のために、ジメチルスルホキシド４００μＬ中に溶解した。ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８カラム（５０ｍｍｘ１０ｍｍＩＤ）、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトン中０．１％トリフルオロ酢酸；１６分間にわたり２０〜１００％Ｂ、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ．の条件で所望の化合物を精製した。適切なフラクションを集めて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８１．９。
【０３６４】
１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３４および１−ベンゼンスルホニル−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３５が、
【化７９】
2013510166.tif 000096
同様にスキーム１５、工程１〜３の手順に従って製造されるが、工程１において、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２は、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、または、１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンでそれぞれ置き換えられる。追加の化合物を合成するスキーム１５工程４の手順に従って、これらを用いる。５−フルオロ置換化合物のためのいくつかの例中で、ベンゼンスルホニル保護基の除去は、追加の工程において、テトラヒドロフラン中で、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物で反応させることにより行う。
【０３６５】
追加の化合物はスキーム１５、工程４の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。化合物は、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン１３３を適切なアミンで置き換えることにより、および随意に、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３２を、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３４、または１−ベンゼンスルホニル−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３５で置き換えることにより製造される。次の化合物は、この手順を用いて製造される。次の表において化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（３−クロロ−４−メチル−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２００７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００８）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２００９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（Ｐ−２０１２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン  （Ｐ−２０１４）、
［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０１５）、
［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０２０）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０２１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０２２）、
ブチル−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０２６）、［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（１−チアゾール−２−イル−エチル）−アミン（Ｐ−２０３９）、
［１−（４−フルオロ・フェニル）、プロピル］−［５−（５−フルオロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５３）、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５５）、
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５６）、
（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６９）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７４）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン（Ｐ２０７６）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−２０７７）
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７８）、
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８０）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８１）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８２）、
（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８３）、
（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８４）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０８５）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン（Ｐ−２１３８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３９）、
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４０）、
（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４１）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４２）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４８）、および
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１４９）。
次の表は、所望の化合物（４カラム）を与える工程４で用いられる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２カラム）およびアミン化合物（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および観測された質量は、５カラムにある。
【表１０−１】
2013510166.tif 000097
【表１０−２】
2013510166.tif 000098
【表１０−３】
2013510166.tif 000099
【表１０−４】
2013510166.tif 000100
【表１０−５】
2013510166.tif 000101
【０３６６】
実施例１６：（５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）  ピリジン−２−イルアミノ］メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミンＰ−２０９５の合成。
（５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミンＰ−２０９５を、スキーム１６に示されるように、３−ヨード５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン９、および（６フルオロ−５−ホルミル・ピリジン−２−イル）−（４−メトキシのベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル８３からの３工程で製造した。
スキーム１６
【化８０】
2013510166.tif 000102
【０３６７】
工程１：｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシのベンジル）カルバミン酸第三ブチルエステル（１３６）の製造：
テトラヒドロフラン４００ｍＬ中の３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン（９、４０ｇ、９７．０ミリモル）に、−２０℃で窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド（５４．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ、１１０ミリモル）を加え、反応液を３０分間にわたって０℃に温めた。反応液を−４０℃に冷却し、およびテトラヒドロフラン中の（６−フルオロ−５−ホルミル・ピリジン−２−イル）−（４−メトキシのベンジル）カルバミン酸第三ブチルエステル（８３、１５．８１ｇ、４３．９ミリモル）を加えた。その反応液を１時間の間に０℃に温め、次に塩水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（１３６、２１ｇ、３２．４ミリモル、７３．８％の収率）を得た。
【０３６８】
工程２：６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１３７）の製造：
アセトニトリルの５００ｍＬ中の｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１３６、２１ｇ、３２．４ミリモル）に、トリエチルシラン（５１．７ｍＬ、３２４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２４．９３ｍＬ、３２４ミリモル）を加えた。数時間、５０℃で反応液を撹拌し、真空下で溶媒を除去し、および残部をジクロロメタン２５０ｍＬ中に取り上げ、および、トリフルオロ酢酸２５０ｍＬを加えた。数時間還流でその混合物を撹拌し、次に、真空下で濃縮した。酢酸エチル中に残部を取り上げて、水性の炭酸カリウムへ注いだ。有機層を分離し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物（１３７、５．２ｇ、２０．２９ミリモル、６２．７％の収率）を得た。
【０３６９】
工程３：（５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン（Ｐ−２０９５）の製造：
２ｍＬマイクロ波バイアル中で、６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１３７、９．７２ｍｇ、０．０４ミリモル）および２−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１３８、１１．０ｍｇ、０．０８ミリモル）を６００μＬの９５：５のエタノール：酢酸中で溶解し、およびシリカに担持されたシアノボロヒドリド（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ、０．０５ミリモル）を加えた。電子レンジ中で１６０℃で１０分間その反応液を照射した。シリカを濃縮するためにバイアルを遠心分離機にかけ、もう一つのバイアルの中へピペットで上澄みを除去した。遠心分離機にかけて、エタノール５００μＬで残余のシリカをすすぎ、上澄みを最初の上澄みに加えた。真空下で溶媒を除去し、得られた物質は、ＨＰＬＣによる精製用にジメチルスルホキシド４００μＬに溶解した。
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８カラム（５０ｍｍｘ１０ｍｍＩＤ）、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトン中０．１％トリフルオロ酢酸；１６分間にわたり２０〜１００％Ｂ、最少流量：６ｍＬ／ｍｉｎ．の条件で試料を精製した。適切なフラクションを集めて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７８．３。
【０３７０】
５−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５６）
【化８１】
2013510166.tif 000103
を、次の工程３ａで工程３を置き替える以外はスキーム１６と同様の手順で製造した：
【化８２】
2013510166.tif 000104
【０３７１】
工程３ａ：５−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５６）の製造：
アセトニトリル５０ｍＬ中の６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１３７、３．９９ｇ、１５．５９ミリモル）および５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３３、２．６６ｇ、１７．１５ミリモル）に、トリエチルシラン（９．９６ｍＬ、６２．４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４．８０ｍＬ、６２．４ミリモル）を加えた。数時間８０℃でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチル中に残部を取り上げて、水性の炭酸カリウムへ注いだ。有機層を分離し、真空下で濃縮し、残部をジクロロメタン中０〜５％のメタノールで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせての真空下で濃縮し、および残部をメタノールで粉にして、所望の化合物（Ｐ−２１５６、３．１ｇ、７．８４ミリモル、５０．３％の収率）を得た。
【０３７２】
Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドＰ−２１８１
【化８３】
2013510166.tif 000105
を、次の工程３ｂで工程３を置き替える以外はスキーム１６と同様の手順で製造した：
【化８４】
2013510166.tif 000106
【０３７３】
工程３ｂ：Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２１８１）の製造：
バイアル中で、６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１３７、１５７ｍｇ、０．６１４ミリモル）をジクロロメタン４ｍＬおよびピリジン（１４９μＬ、１．８４ミリモル）と混合し、氷水浴中で０℃に冷却した。フェニル−メタンスルホニルクロリド（１３９、０．２３４ｇ、１．２３ミリモル）を加え、１時間０℃で反応液を撹拌し、次に、室温に暖め、一晩撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、黄色の固体（Ｐ−２１８１、３９ｍｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１１．１。
【０３７４】
追加の化合物はスキーム１６（工程３ａが工程３の代わりに用いられてもよい）の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。化合物は、工程１で、３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９を適切な１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで任意に交換して製造される；工程１で、（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル８３を（５−ホルミル−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステルで随意に交換して製造される；また工程３で、２−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド１３８を適切なアルデヒドに任意に交換して製造される。この手順を用いて、次の化合物が合成される。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６９）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５７０）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル−アミン（Ｐ−１６１１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６１２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６１３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６１４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４６）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４９）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５０）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５１）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５２）、
［６−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６５３）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６４）、
（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８６）、
（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８８）、
（３−ブロモ・ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０８９）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９１）、
（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９３）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０９４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（Ｐ−２０９６）、
（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９７）、
（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９８）、
（５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０９９）、
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１００）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０１）、
（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０３）、
（３，５−ジメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０７）、
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１０８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１０９）、
（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロポキシ基−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１２）、
（２−シクロペンチロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１３）、
（２−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１５）、
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１１６）、
４−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ−２１１７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１１９）、
（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２２）、
（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２３）、
（４−クロロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２４）、
（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２５）、
（２−エチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１２６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−プロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミン（Ｐ−２１２９）、
（２−ブチル−ピリミジン−５−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１３１）、
（３−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３２）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−２１３３）、
（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２１５０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６６）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１８６）、
エタンスルホン酸（２−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）、アミド（Ｐ−２１９８）
エタンスルホン酸（４−フルオロ−３−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１９９）、および
エタンスルホン酸（３−フルオロ−５−｛［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０２）。
次の表は、工程１で用いられる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２カラム）、およびＢｏｃに保護されたアルデヒド（３カラム）、ならびに所望の化合物（５カラム）を与える工程３（またはもし１カラムで示されれば３ａ）で用いられるアルデヒド化合物（４カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は６カラムにある。
【表１１−１】
2013510166.tif 000107
【表１１−２】
2013510166.tif 000108
【表１１−３】
2013510166.tif 000109
【表１１−４】
2013510166.tif 000110
【表１１−５】
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【表１１−６】
2013510166.tif 000112
【表１１−７】
2013510166.tif 000113
【表１１−８】
2013510166.tif 000114
【表１１−９】
2013510166.tif 000115
【表１１−１０】
2013510166.tif 000116
【表１１−１１】
2013510166.tif 000117
【０３７５】
実施例１７：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−２００１の合成。
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−２００１を、スキーム１７に示されるように、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１からの５工程で製造した。
スキーム１７
【化８５】
2013510166.tif 000118
【０３７６】
工程１：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン（１４０）の製造：
イソプロピルアルコール２５０ｍＬ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１、８．００ｇ、０．０５２４ｍｏｌ）に、ジメチルアミン塩酸塩（４．７９ｇ、０．０５８７ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．７７ｇ、０．０５８９ｍｏｌ）を加えた。室温でその反応液を一晩撹拌し、次いで４時間還流を続けた。その反応液を濃縮し、水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の化合物（１４０、１０．０ｇ、９１％）を得た。それは次の工程で直接用いた。
【０３７７】
工程２：５−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４１）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０．０ｍＬ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン（１４０、５．００ｇ、２３．８ミリモル）へ、水素化ナトリウム（１．０５ｇ、鉱油中で６０％、２６．２ミリモル）を加えた。１０分の後、ジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート（２５、６．２４ｇ、２８．６ミリモル）を加えて、室温で反応液を一晩撹拌し、次に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物（１４１、５．２０ｇ）として所望の化合物を得た。
【０３７８】
工程３：５−クロロ−３−クロロメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４２）の製造：
トルエン１００ｍＬ中の５−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４１、４．２０ｇ、１３．６ミリモル）へ、窒素下でエチル・クロロホルメート（１．４８ｍＬ（１５．５ミリモル）を加えた。２時間室温で反応液を撹拌し、次に真空下で濃縮し、水と混合し、および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出することにより精製して、所望の化合物（１４２、１．６０ｇ）を得た。
【０３７９】
工程４：３−｛６−［ターシャリ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−５−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４４）の製造：
テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ中の（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１４３、０．６００ｇ、１．５０ミリモル）に、窒素下、−２５℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．７３０ｍＬ、テトラヒドロフランで２．０Ｍ、１．４６ミリモル中）を加えて、反応液を１時間の間に５℃にした。その後、−３５℃にその反応液を冷却し、ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中で０．７５Ｍ、１．５ミリモル）を加えた。５分の後、テトラヒドロフラン４．０ｍＬ中の５−クロロ−３−クロロメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４２、０．３００ｇ、０．９９６ミリモル）を加えて、飯能駅を１時間の間に室温にさせた。その反応液を希釈アンモニア水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（１４４および１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８６．２。
【０３８０】
工程５：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２００１）の製造： 
ジクロロメタン１０．０ｍＬ中の３−｛６−［ターシャリ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−５−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４４、０．２８０ｇ、０．４７８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ（１３．０ミリモル）を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。これを別のシリーズの同様の反応液と貯めて、真空下で濃縮した。得られた物質を、水性の炭酸カリウムおよび酢酸エチルと混合した。水層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、および、濾液は真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で溶媒を除去して、所望の化合物（Ｐ−２００１、９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８６．０。
【０３８１】
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）の製造：
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０．２７ミリモル）に２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加した。アルゴンでバブリングすることにより混合物懸濁液をガス抜きした。この懸濁液に、室温およびアルゴン下に、亜鉛（５ｍｇ、０．０８ミリモル）、１１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６ｍｇ、０．０１ミリモル）、亜鉛シアニド（０．０１ｍｌ、０．１９ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ミリモル）を添加した。その混合物を２時間１２０℃に加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水（＋飽和塩化ナトリウム）で反応液を抽出した。有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、水と塩水で洗浄した。真空下で揮発分を除去した。アセトニトリルの中で残部を懸濁し、４５分間超音波で処理した。沈降物を濾過によって集めて、アセトニトリルで洗浄した。黄褐色の固体を得た（９８ｍｇ、８８．８％の収率）。ＬＣ−ＭＳは、１つの主成分が９８．６％の純度であることを示した。生成物の構造は、Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で確認される。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．９。
【０３８２】
追加の化合物はスキーム１7の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。
化合物は、工程１において、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１を適切な５−置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに随意に置き換えて、および工程４で、（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル１４３を、適切なＮ保護されたブロモ（または他の適当なハロー）化合物で任意に置き換えて製造される。この手順を用いて、次の化合物が合成される。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５４）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５５）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５６）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５７）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５８）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６５９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−１６６０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２７）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２８）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２９）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３０）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３１）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３２）
（５−フルオロ−６−メトキシのピリジン−３−イルメチル））−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７６）、
５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０３）、
３−［［２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ピリジル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２２０４）、
６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０５）、および
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）。
次の表は、工程１で用いられる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物（２カラム）、および所望の化合物（４カラム）を与える工程４で用いられるおよびハロゲン置換化合物（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は、５カラムにある。
【表１２−１】
2013510166.tif 000119
【表１２−２】
2013510166.tif 000120
【０３８３】
実施例１８：（３−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−アミンＰ−２００６の合成。
（３−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−アミンＰ−２００６は、スキーム１８に示されるように、５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１４５および５−フルオロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１４６からの２工程で製造された。
スキーム１８
【化８６】
2013510166.tif 000121
【０３８４】
工程１：［５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（５−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１４７）の製造：
５−フルオロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４６、０．３３ｇ、０．７９ミリモル）およびテトラヒドロフラン１．５ｍＬを、丸底フラスコの中で混合して、−２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（４００μＬ、テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、０．８ミリモル）を滴加して、反応液を攪拌して、−５℃にした。反応液を−２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１４５、０．０９０ｇ、０．３６ミリモル）を加えて、反応を攪拌して０℃にした。真空下でその反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄した。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液をヘキサン中５〜８０％の勾配の酢酸エチルで溶出して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４２．７および５４３．９５。
【０３８５】
工程２：（３−クロロ−ベンジル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−アミン（Ｐ−２００６）の製造：
ジクロロメタン４ｍＬ中の［５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（５−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１４７、０．０７０ｇ、０．１３ミリモル）に、トリエチルシラン（０．２１０ｍＬ、１．３１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ、１．３０ミリモル）を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。真空下で反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍの水性の炭酸カリウムで、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液は、ジクロロメタン中の２〜２０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、得られた固体をヘキサン中の酢酸エチルで洗浄て、所望の化合物を得た。
【０３８６】
次の化合物はスキーム１８の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。次の化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−アミン）（Ｐ−２２０５）、及び
６−フルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（Ｐ−２２０６）。
【０３８７】
実施例１９：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミンＰ−２０１６の合成。
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミンＰ−２０１６を、スキーム１９に示されるように、（５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１１３および５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４からの３工程で製造した。
スキーム１９
【化８７】
2013510166.tif 000122
【０３８８】
工程１：（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−メタノール（１４８）の製造：
丸底フラスコ中で、５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４、１．７ｇ、３．９ミリモル）を（テトラヒドロフラン１．３ｍＬと混合し、−２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ、４．０ミリモル）を滴加し、反応液を−５℃で撹拌した。−２０℃に反応液を冷却し、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１１３、０．６２２ｇ、１．８３ミリモル）を加えて、反応液を０℃で撹拌した。真空下でその反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、ヘキサン中５〜８０％の酢酸エチルで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６４８．３８および６４９．７４。
【０３８９】
工程２：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（１４９）の製造：
石英バイアル中で、（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−メタノール（１４８、０．３２８ｇ、０．５０６ミリモル）をジクロロメタン２０ｍＬと混合し、トリエチルシラン（０．４ｍＬ（２．０ミリモル））を加え、それに続けて、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．０ミリモル）を添加した。室温でその反応液を一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。１Ｍの水性炭酸カリウムおよび塩水でこれを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン中の２〜２０％のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、および、固体は更に酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。
【０３９０】
工程３：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−２０１６）の製造：
丸底フラスコ中で、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（１４９、０．０６０ｇ、０．１３ミリモル）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸（６０ミリモル）に溶解し、および反応液を７０℃で一晩加熱した。その反応液を室温に冷却し、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。１Ｍの水性の炭酸カリウムおよび塩水でこれを洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、ジクロロメタン中、２〜２０％のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮し、および、固体は更に酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲは化合物の構造と一致していた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５６．８５。
【０３９１】
実施例２０：５−フルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ニコチンアミドＰ−２１６８の合成。
５−フルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ニコチンアミドＰ−２１６８を、スキーム２０に示されるように、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７からの３工程で製造した。
スキーム２０
【化８８】
2013510166.tif 000123
【０３９２】
工程２：５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸（１５０）の製造：
丸底フラスコの中で、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７、０．５００ｇ、３．２２ミリモル）を亜塩素酸ナトリウム（０．６７３４ｇ、５．９５７ミリモル）、１，４−ジオキサン３０ｍＬ、水１０ｍＬおよびスルファミン酸（２．３９ｇ、２４．６ミリモル）と混合した。反応液を５分間室温で撹拌し、次に水１００ｍＬへ注ぎ、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物（１５０、５１２ｍｇ）を得た。それを、それ以上の精製をしないで次の工程で用いた。
【０３９３】
工程２：５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸クロリド（１５１）の製造：
丸底フラスコの中で、５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸（１５０、２５０ｍｇ、１．４６ミリモル）を塩化チオニル（３．００ｍＬ、４１．１ミリモル）と混合し、および懸濁液を３時間室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、真空下に乾燥して所望の化合物を得た。それを、それ以上の精製をしないで次の工程で用いた。
【０３９４】
工程３：５−フルオロ−Ｎ−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ニコチンアミド（Ｐ−２１６８）の製造：
反応フラスコ中で、６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピ  リジン−２−イルアミン（１３７、１００ｍｇ、０．３９０２ミリモル）を、（５−フルオロ−２−メトキシ−ニコチン酸クロリド（１５１、８１．３７ｍｇ、０．４２９２ミリモル）、テトラヒドロフラン３．００ｍＬおよびピリジン（０．０６３１２ｍＬ、０．７８０４ミリモル）と混合した。その反応液を室温で一晩撹拌し、次に水性の１Ｎ塩酸へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン中で１〜５％のメタノールで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（Ｐ−２１６８、１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０９．９。
【０３９５】
実施例２１：［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−２０１７の合成。
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−２０１７を、スキーム２１に示される様に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５２および（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル１５３からの２工程で製造した。
スキーム２１
【化８９】
2013510166.tif 000124
【０３９６】
工程１：５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｛（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１５４）の製造：
メタノール５０．０ｍＬの中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５２、０．６２２ｇ、３．１６ミリモル）に、窒素下、（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１５３、１．０５ｇ、３．０６ミリモル）および水酸化カリウム（１．５０ｇ、２６．７ミリモル）を加えて、反応液を室温で一晩撹拌した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１５４、０．３５ｇ）を得た。
｛（５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル）｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステルもこの手順で形成し、同様に所望の生成物を形成する次の工程に分離し、反応させることができた。
【０３９７】
工程２：［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１７）の製造：
アセトニトリル２０．０ｍＬ中の｛５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１５４、０．３５ｇ、０．６３ミリモル）に、トリエチルシラン（１．０ｍＬ、６．３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ミリモル）を加えて、反応液を４時間８０℃で撹拌した。真空下で反応を濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、および酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（Ｐ−２０１７、１６５．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２３．８および４２５．８。
【０３９８】
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−１６２２が、スキーム２１と同様に、但し、シングル・ステップ１ａの中で以下のように反応させて製造される。
【化９０】
2013510166.tif 000125
【０３９９】
工程１ａ：［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２２）の製造：
丸底フラスコ中で、５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５５、０．１１５ｇ、０．８４５ミリモル）を（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１５６、０．３９７ｇ、１．１０ミリモル）、アセトニトリル２．６０ｍＬ、トリフルオロ酢酸（０．３２  ｍＬ（４．２２ミリモル））およびトリエチルシラン（０．８１ｍＬ、５．０７ミリモル）と混合し、反応液を３時間、加熱下に還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（Ｐ−１６２２、２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８２．１。
【０４００】
追加の化合物はスキーム２１（またはシングル・ステップ１ａ）の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程１で、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５２に代えて適切な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを随意に用いることによって、および（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル１５３に代えて適切なアルデヒドを随意に用いることによって、化合物が製造される。更には、工程１で生成されたメトキシまたはヒドロキシ中間体のどちらか又は両方を第２の工程において反応させる。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０６）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０７）、
（６−クロロ・ピリジン−３−イルメチル）−［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５０８）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５０９）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１０）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１１）、
［６−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３０）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３１）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８３）、
（５−フルオロ−６−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８４）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８６）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８７）、
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８９）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９０）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９１）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９２）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９３）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９４）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９５）、
［６−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９６）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２３）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６２５）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２６）、［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２７）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２８）、
［６−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６２９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３８）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３９）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４１）、
（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４２）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４３）、
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４４）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６４５）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６１）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６６３）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６４）、
［５−（５−シクロプロピル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６５）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６６）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６７）、
［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６６８）、
３−｛６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７１９）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２０）、
３−｛６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２１）、
３−｛６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２２）、
３−｛６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２３）、
３−｛６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２４）、
３−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２５）、
３−｛６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１７２６）、
［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１８）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０１９）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０２３）、
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３３））、および
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７０）。
次の表は、所望の化合物（４カラム）を与える工程１で用いられる化合物（２カラム）およびアルデヒド化合物（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は、５カラムにある。
【表１３−１】
2013510166.tif 000126
【表１３−２】
2013510166.tif 000127
【表１３−３】
2013510166.tif 000128
【表１３−４】
2013510166.tif 000129
【表１３−５】
2013510166.tif 000130
【表１３−６】
2013510166.tif 000131
【表１３−７】
2013510166.tif 000132
【表１３−８】
2013510166.tif 000133
【表１３−９】
2013510166.tif 000134
【表１３−１０】
2013510166.tif 000135
【０４０１】
［５−（４−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）アミンＰ−２１７０は、（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］アミンＰ−２１７１を次の工程３：
【化９１】
2013510166.tif 000136
の手順に従って与えるために、さらに反応に付される。
【０４０２】
工程３：（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］アミン（Ｐ−２１７１）の製造：
［５−（４−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７０、１当量）、フェニル・ボロン酸（１５７、１．５当量）およびテトラキストリｉフェニルホスフィン）パラジウム（０）（触媒）を、水性の炭酸カリウム（１．００Ｍ、３当量）０．３３ｍＬおよびアセトニトリル０．３４ｍＬと混合する。得られる混合物を１０分間、１２０℃で電子レンジの中で加熱し、引き続いて、５５分間、１３０℃で加熱する。その混合物を酢酸エチルと水で希釈して、水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて塩水洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をメタノールとジクロロメタンで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて溶出することにより精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物を得る。
【０４０３】
実施例２２：［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−１７１７の合成。
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＰ−１７１７を、スキーム２２に示されるように、４−エチニル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１６１および（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−ジ−カルバミン酸第三ブチルエステル１６２からの３工程で製造した。
スキーム２２
【化９２】
2013510166.tif 000137
【０４０４】
工程１：｛５−［（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジカルバミン酸第三ブチルエステル（１６３）の製造：
丸底フラスコの中で、４−エチニル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６１、０．３２１ｇ、１．０８ミリモル）を、（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−ジ−カルバミン酸第三ブチルエステル（１６２、０．４１６ｇ、１．２９ミリモル）、メタノール２．１ｍＬおよび水酸化カリウム（０．３０２ｇ、５．３８ミリモル）と混合して、２４時間室温で撹拌した。その反応液を水性の０．１Ｎ塩酸で中和し、次に酢酸エチルで３ｘ抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてメタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１６３、２２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＋＝３３７．２。
【０４０５】
工程２：５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１６４）の製造：
丸底フラスコの中で、｛５−［（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジカルバミン酸第三ブチルエステル（１６３、０．２２５ｇ、０．４８４ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、９．１ミリモル）、トリエチルシラン（１．８ｍＬ、１１．０ミリモル）およびアセトニトリル５．２ｍＬと混合し、反応液を６時間、加熱還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１６４、５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４８．９。
【０４０６】
工程３：［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１７）の製造：
丸底フラスコ中で、５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（１６４、０．０５５ｇ、０．２２ミリモル）を、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１６０、５０．４ｍｇ、０．２８８ミリモル）、アセトニトリル０．６８２ｍＬ、トリフルオロ酢酸（０．０８５３ｍＬ、１．１１ミリモル）およびトリエチルシラン（０．２１２ｍＬ、１．３３ミリモル）と混合して、反応液を３時間、加熱還流した。その反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、メタノールとジクロロメタンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（Ｐ−１７１７、９．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０８．５。
【０４０７】
追加の化合物はスキーム２２の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程３において、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド１６０を適切なアルデヒドで随意に交換して、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物が合成される。次の表中で、化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１１）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１２）、
（６−クロロ・ピリジン−３−イルメチル）−［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７１３）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１４）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１５）、
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１６）、および
［５−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１８）。
次の表は、所望の化合物（３カラム）を与える工程３で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は４カラムにある。
【表１４】
2013510166.tif 000138
【０４０８】
実施例２３：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０３）の合成。
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル）｝−アミン（Ｐ−１７０３）を、１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１６５および（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル８３から、スキーム２３に示されるように５工程で製造した。
スキーム２３
【化９３】
2013510166.tif 000139
【０４０９】
工程１：｛５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１６６）の製造：
テトラヒドロフラン７ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６５、１．００ｇ、２．１６ミリモル）の溶液に、窒素下、−５０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．１８ｍＬ、２．３５ミリモル）を徐々に加えた。７０分間５℃にその反応液を暖めて、次に、−４５℃に冷却して、テトラヒドロフラン３．０ｍＬ中の（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（８３、０．６７８ｇ、１．８８ミリモル）を加えた。その反応液を２〜３時間で室温に温めた。その反応液を水性の１Ｎクエン酸と混合して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、酢酸エチルとヘキサンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、白色固形物（１６６、１．１５５ｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６９６．４および６９８．３。
【０４１０】
工程２：５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１６７）の製造：
丸底フラスコの中で、｛５−［（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１６６、１．１５ｇ、１．６５ミリモル）を、１，２−ジクロルエタン５０ｍＬ、トリフルオロ酢酸（０．６３５ｍＬ、８．２４ミリモル）およびトリエチルシラン（１．３２ｍＬ、８．２４ミリモル）と混合した。２０時間その反応液を加熱還流し、次に、真空下で濃縮した。トリフルオロ酢酸１０ｍＬの中で残部を溶解し、１８時間室温で撹拌し、次に、真空下で濃縮し、水性の重炭酸ナトリウムと混合して、並びに、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンとで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１６７、４０３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６０．８および４６２．８。
【０４１１】
工程３：［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１６８）の製造：
アセトニトリル１０ｍＬ中の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１６７、０．３４２ｇ、０．７４１ミリモル）に、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７、０．１１８ｇ、０．７６３ミリモル）、トリエチルシラン（０．５２９ｍＬ、３．７１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．２８６ｍＬ、３．７１ミリモル）を加えた。その反応液を４時間、８０℃で加熱し、その後、真空下で濃縮し、水性の炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水でを洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンで得られた物質を溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、灰色の固体（１６８、３６７ｍｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５９９．６および６０１．６。
【０４１２】
工程４：４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾロ−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７０）および４−［４−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾロ−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（Ｐ−１７０２）の製造：
マイクロ波バイアル中で、［５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１６８、２１８ｍｇ、０．３６３ミリモル）および、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ピラゾロ−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１６９、２０５ｍｇ、０．５４５ミリモル）を混合し、および、アセトニトリル２．２２ｍＬおよび炭酸カリウム（１．１１ｍＬ、水中で１．０Ｍ、１．１１ミリモル）を加えた。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０３７ミリモル）を反応液に加えて、５分間電子レンジ中にて１６０℃で加熱した。水を加えて、酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルとヘキサンで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮して、所望の化合物（１７０、１３７ｍｇ）および（Ｐ−１７０２、６６ｍｇ）を得た。１７０のＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝７７０．７、Ｐ−１７０２のＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６３１．１。
【０４１３】
工程５：（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛（６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０３）の製造：
バイアルの中で、４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３｛−２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾロ−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７０、０．１３７ｇ、０．１７８ミリモル）を、メタノール７．０ｍＬ中の水酸化カリウム（０．３９２ｇ、６．９９ミリモル）の溶液に溶解し、その反応を３時間５０℃で加熱した。水性の１Ｍクエン酸を加えて、次に、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この濃縮物を、４−［４−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾロ−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（Ｐ−１７０２、５６ｍｇ、０．０８８８ミリモル）およびジクロロメタン１０ｍＬと混合し、およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ミリモル）を添加し、次に、２時間、室温で撹拌した。水性の飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ〜８にし、次に、真空下で濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し水性の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色の固体（Ｐ−１７０３、７４ｍｇ）として所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６３１．１。
【０４１４】
追加の化合物はスキーム２３の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程３で、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を適当なアルデヒドと随意に交換して、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０４）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０５）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−１７０６）および｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０７）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０８）、
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７０９）、および
｛６−フルオロ−５−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７１０）。
次の表は、所望の化合物（３カラム）を与える工程３で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は４カラムにある。
【表１５】
2013510166.tif 000140
【０４１５】
実施例２４：Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６６９）の合成。
Ｎ（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル）｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド）Ｐ−１６６９は、スキーム２４に示されるように、５−ブロモ−３−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７１）および（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル８３からの４工程で製造される。
スキーム２４
【化９４】
2013510166.tif 000141
【０４１６】
工程１：５−ブロモ−３−（｛６−［ターシャリ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）｝−ヒドロキシ−メチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７２）の製造：
テトラヒドロフランの５００ｍＬ中の５−ブロモ−３−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７１、１当量）に、−２０℃で窒素下、イソ−プロピルマグネシウムクロリド（１．２当量）を加える。その反応液を３０分間かけて０℃に温め、次に−４０℃に冷却し、続いて（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（８３、０．８当量）を加える。その反応液を１時間の間に０℃に温め、次に塩水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を真空下で濃縮すると所望の化合物が得られ、それ以上の精製をしないで次の工程で用いられる。
【０４１７】
工程２：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１７３）の製造：
アセトニトリルの４５１ｍＬ中の５−ブロモ−３−（｛６−［ターシャリ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）｝−ヒドロキシ−メチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７２、１当量）に、トリエチルシラン（１０当量）およびトリフルオロ酢酸（１０当量）を加える。その反応液を数時間、８０℃で撹拌し、次に、真空下で濃縮する。得られる物質をジクロロメタン２５０ｍＬの中に取り上げ、および、トリフルオロ酢酸２５０ｍＬを加え、次に数時間、還流下に撹拌する。真空下でその反応液を濃縮し、水性の飽和炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出する。ジクロロメタン有機層を真空下で濃縮し、得られる物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、０〜５％のメタノールで溶出して精製する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮すると、所望の化合物を得る。
【０４１８】
工程３：［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７）の製造：
５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１７３、１当量）および５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３７、１当量）に、トリエチルシラン（４当量）およびトリフルオロ酢酸（４当量）を加える。数時間８０℃でその反応液を撹拌し、次に、真空下で濃縮する。酢酸エチル中に得られた物質を取り上げて、水性の炭酸カリウムを添加して抽出する。有機層を真空下で濃縮し、次に、ジクロロメタン粉化して、所望の化合物を得る。
【０４１９】
工程４：Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル）｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６６９）の製造：
封ができるバイアル中で、［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７、１当量）をジオキサン２５ｍＬ中に溶解する。炭酸セシウム（２．１当量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１．５当量）、アセトアミド（１７４、２２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１７当量）を加える。バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱する。その反応液を酢酸エチルと塩水に加えて抽出する。有機層を真空下で濃縮し、得られた物質をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。適切なフラクションを濃縮し、および、物質は更なる精製用にテトラヒドロフランに溶解して、Ｃ１８の逆相カラム上で０〜１００％のメタノール（１０％のテトラヒドロフランと）／水で溶出される。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質をメチル第三ブチルエーテルで粉にして濾過し、メチル第三ブチルエーテル、次にヘプタンで洗浄する。真空下で固体を乾燥して、所望の化合物を得る。
【０４２０】
追加の化合物はスキーム２４の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程３において５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を適当なアルデヒドで随意に置き換えて、および工程４においてアセトアミド１７４をメタンスルホンアミドで随意に置き換えて、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７０）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７１）、
Ｎ−（３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７２）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７３）
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７４）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７５））
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセトアミド（Ｐ−１６７６）、
Ｎ−３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７７）
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７８）（Ｎ））（３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６７９））
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８０）、
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８１）
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８２）、
Ｎ−３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８３）、および
Ｎ−（３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタンスルホンアミド（Ｐ−１６８４）。
次の表は、工程３で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）、および所望の化合物（４カラム）を与える工程４で用いられるアセトアミドまたはメタンスルホンアミド（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は、５カラムにある。
【表１６−１】
2013510166.tif 000142
【表１６−２】
2013510166.tif 000143
【０４２１】
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８８は［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンから製造される）（次の工程４ａによるＰ−１４９７。）
【化９５】
2013510166.tif 000144
【０４２２】
工程４ａ：［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８８）の製造：
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７、１当量）を、封ができるバイアル中で、ジメチルスルホキシド５ｍＬの中に溶解される。銅（Ｉ）ヨウ化物（０．２当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）、ナトリウム・メタンスルフィナート（１７５、１．２当量）および水酸化ナトリウム（０．２当量）を加える。バイアルを一晩密閉し、１００℃で加熱し、次に、さらなる銅（Ｉ）ヨウ化物（０．２当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）、ナトリウム・メタンスルフィナート（１．２当量）および水酸化ナトリウム（０．２当量）を加えて、反応液を密閉し、１２０℃で一晩加熱する。その反応液を酢酸エチルと塩水に加えて抽出する。有機層を真空下で濃縮し、および、得られた物質は更なる精製用にテトラヒドロフランに溶解して、Ｃ１８の逆相カラム上で０〜１００％のメタノール（１０％のテトラヒドロフランと）／水で溶出される。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質をメチル第三ブチルエーテルで粉にして濾過し、メチル第三ブチルエーテル、次にヘプタンで洗浄する。真空下で固体を乾燥して、所望の化合物を得る。
【０４２３】
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９６）が、［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７）から下記工程４ｂおよび５： 
【化９６】
2013510166.tif 000145
によって製造される。
【０４２４】
工程４ｂ：３−２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｛の製造（｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸）（メチルエステル（Ｐ−１６９３）：：）
２ＬのＰａｒｒボンベ、［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１４９７（１当量））の中で（トリエチルアミン（２つ当量）、また［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ（０．０３当量））（３００ｍｌのメタノールと結合すること。）
１００ｐｓｉの一酸化炭素の下の１００℃でその反応液を一晩加熱する。
真空下で反応液を濃縮し、酢酸エチルの中で取り上げて、水で洗浄される。
ジクロロメタン真空（ジクロロメタンの中で溶解し、０−１０％のメタノールで中へ溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された残部）の下で有機層を濃縮する。
所望の化合物を得た真空下で充当されたフラクションを合わせて濃縮する。
【０４２５】
工程５：３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−１６９６）の製造：
封ができるバイアルの中で、３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１６９３、１当量）をメチルアミン（メタノール中で２Ｎ、１５当量）でスラリーにし、密封し、５０℃で一晩加熱する。さらなるメチルアミン（メタノール中で２Ｎ、１５当量）を加えて、５０℃で一晩加熱する。その反応液を真空下で濃縮し、残部をＣ１８逆相カラム上での精製用にテトラヒドロフラン中で溶解し、０〜１００％のメタノール（１０％のテトラヒドロフランと共に）／水で溶出する。適切なフラクションを合わせて真空下で濃縮する。得られた物質を酢酸エチル／ヘプタンで粉化し、ヘプタンで洗浄して、濾過する。真空下で固体を乾燥させて、所望の化合物を得る。
【０４２６】
追加の化合物はスキーム２４の手順（工程４ａ、または工程４ｂと５工程５を用いて）に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。工程３において５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３７を適当なアルデヒドで随意に置き換えて、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８５）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６８７）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６８９）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９０）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９１）、
［６−フルオロ−５−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６９２）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９４）、
３−｛２−フルオロ−６−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９５）、
３−｛６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９７）、
３−｛２−フルオロ−６−［（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル）｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９８）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１６９９）、
３−｛２−フルオロ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１７００）、および
３−｛２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸メチルアミド（Ｐ−１７０１）。
次の表は、工程３で用いられるアルデヒド化合物（２カラム）、および所望の化合物（４カラム）を与える程４ａまたは工程４ｂ／５（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、および、観測された質量は、５カラムにある。  
【表１７−１】
2013510166.tif 000146
【表１７−２】
2013510166.tif 000147
【０４２７】
実施例２５：（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−２０３４の合成。
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミンＰ−２０３４を、スキーム２５に示されるように、（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル４８および３−ヨード−５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５からの２工程で製造した。
スキーム２５
【化９７】
2013510166.tif 000148
【０４２８】
工程１：（２−クロロ−ベンジル）−｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル（１７６）の製造：
テトラヒドロフラン６．８ｍＬ中の３−ヨード−５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５、０．４９ｇ、１．１４ミリモル）に、窒素下、−５０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．５６９  ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、１．１４ミリモル）を徐々に加えた。その反応液を７０分間で５℃まで温め、次に、−６０℃に冷却して、テトラヒドロフラン３０．０ｍＬ中の（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（４８、０．２３ｇ、０．６３ミリモル）を加えた。その反応液を１時間で室温まで温め、次に水性の塩化アンモニウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを組み合わせて、真空下で溶媒を除去して、所望の化合物を白色固形物（１７６、０．４００ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６６９．４。
【０４２９】
工程２：（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３４）の製造：
ジクロロメタン２０．０ｍＬ中の（２−クロロ−ベンジル）−｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル（１７６、４００ｍｇ、０．５９８ミリモル）に、トリエチルシラン（２．００ｍＬ、１２．５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ミリモル）を加えた。その反応液を、４時間室温で撹拌し、次に水性の炭酸カリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切なフラクションを組み合わせて、真空下で溶媒を除去し、所望の化合物を、白色固形物（Ｐ−２０３４、６０．７ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７．１。
【０４３０】
追加の化合物はスキーム２５の手順に従って製造されるが、反応条件は変化してよく、例えば、溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件、または他の反応パラメーターのいずれかは、代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などで当業者には容易である様なものに置き換えることによって変化してもよい。
工程１において３−ヨード−５−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５に代えて、適当な３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用い、および、（２−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル４８に代えて、適切なアルデヒドを用いて、化合物が製造される。この手順を用いて、次の化合物を合成する。次の表中で化合物は質量分析法と同様に１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法でもキャラクタライズされた。
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１４９９）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５００）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン）（Ｐ−１５０１）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１３）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１４）
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１５）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１６）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１７）、
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５１８）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５１９）、
（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−、［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２０）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２１）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５２３）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２４）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２５）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２６）、
［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５２７）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３３）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシのピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３６）、  
［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５３７）、
［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５３８）
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５３９）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５４）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５５）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５６）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５７）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５５８）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５５９）、
［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６０）、
（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６１）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６３）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６４）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５６６）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６７）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５６８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５７９）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８０）、
（６−クロロ・ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］）ピリジン３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−１５８１）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５８２）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１５９７）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１５９８）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６０７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０８）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６０９）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３０）、
（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３１）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１６３３）、
［５−（５−フルオロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３４）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３５）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３６）、
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１６３７）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７２７）、
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７２８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７２９）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３０）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３１）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−１７３３）、
［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−１７３４）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３５）、
（２−クロロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３６）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０３７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０３８）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４２）、
［６−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４３）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４４）、
［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０４５）、
（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４７）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０４９）、
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５０）、
（２−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０５２）、
（６−メトキシ・ピリジン−３−イルメチル）−、［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０５７）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（Ｐ−２０５８）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０６１）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６３）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル−（ピリミジン−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン）（Ｐ−２０６４）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０６５）、
［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン）（Ｐ−２０６７）、
［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７０）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７１）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７２）、
（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２０７３）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（Ｐ−２０７５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３５）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（Ｐ−２１３６）、
［３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４４）、
［５−（５−メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン）（Ｐ−２１４５）、
［３−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４６）、
［３−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１４７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５２）、
（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５３）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５４）、
（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５５）、
３−｛［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５７）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１５８）、（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１５９）、
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−２１６２）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６３）、
［５−（５−クロロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６４）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１６５）、および
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（Ｐ−２１７２）。
次の表は、所望の化合物（４カラム）を与える工程１で用いられる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物（２カラム）およびアルデヒド化合物（３カラム）を示す。化合物番号は１カラムに示され、観測された質量は、５カラムにある。
【表１８−１】
2013510166.tif 000149
【表１８−２】
2013510166.tif 000150
【表１８−３】
2013510166.tif 000151
【表１８−４】
2013510166.tif 000152
【表１８−５】
2013510166.tif 000153
【表１８−６】
2013510166.tif 000154
【表１８−７】
2013510166.tif 000155
【表１８−８】
2013510166.tif 000156
【表１８−９】
2013510166.tif 000157
【表１８−１０】
2013510166.tif 000158
【表１８−１１】
2013510166.tif 000159
【表１８−１２】
2013510166.tif 000160
【表１８−１３】
2013510166.tif 000161
【表１８−１４】
2013510166.tif 000162
【表１８−１５】
2013510166.tif 000163
【表１８−１６】
2013510166.tif 000164
【表１８−１７】
2013510166.tif 000165
【０４３１】
実施例２６：化合物の形態および製剤
添加の形態（多形体、塩形態および錯体）で本願明細書に開示された化合物を製造することができる。かかる固体形態はさらに生物薬剤の特性を改善する場合があり、生物薬剤の特性を高めるためにさらに調剤することができる。例えば、発明の化合物は酸付加塩（塩酸塩またはトシラートの塩）を形成するか、多塩基酸（クエン酸）と錯体を形成する。そこにおいては錯体には実質的に無定形であることが好適である。ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ（それはさらに無定形の形態を安定させる））の添加でかかる無定形の錯体を処理することができる。そのプロセスは、また物質の噴霧乾燥を含んでいてよい。アセトン４００〜５００ｍＬ中で化合物を溶解し、エタノール中で溶解されたクエン酸１当量に、撹拌と熱をかけながら、添加される。その溶液は噴霧乾燥されて乾燥した錯体を与える。例えばＨＰＭＣＡＳまたは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７の混合物のいずれかを用いて、アセトン／エタノールの同じ比率でポリマーへの化合物／クエン酸塩錯体の添加により添加剤物質を調剤する。１試料中で、重量比で４０〜５０％の化合物、１５〜２５％のクエン酸、２５〜３５％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００〜５５および１〜１０％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７の中で成分を組み合わせる。１試料中で、重量比で４０〜５０％の化合物、１５〜２５％のクエン酸および３０〜４０％のＨＰＭＣＡＳの中で成分を組み合わせる。Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光測定および示差走査熱量測定法により、得られた錯体製剤の無定形の性質を決定することができる。例えば、Ｃｕ・Ｋα発光を用いて、ＳｈｉｍａｄｚｕＸＲＤ−６０００のＸ線の粉末回折計を用いること。管電圧とアンペア数を４０ｋＶおよび４０ｍＡにそれぞれセットする。１°で発散と散乱スリットをセットし、０．１５ｍｍで受理スリットをセットした。ＮａＩシンチレーション検出器が回折された発光を検出する。２．５°〜４０°２θまでの３°／ｍｉｎ（０．４秒／０．０２°ステップ）のθ〜２θの連続的な走査を用いる。装置配列をチェックするためにシリコン標準が分析される。ＸＲＤ−６１００／７０００  ｖ．５．０を用いて、データを集めて分析する。分析用の試料は、シリコンインサートを持ったアルミニウム保持具にそれを設けることにより調製される。錯体が特有の遷移を欠きいずれかの遊離塩基結晶遷移の前に完全に溶解したこと、更にこれらの錯体が無定形であることを実証するためにＤＳＣが用いられる。
【０４３２】
実施例２７：化合物特性
Ｆｍｓ、Ｆｌｔ−３およびＫｉｔキナーゼのいずれかに対する化合物の阻害活性が、疾患を治療する点におけるそれらの活性にとって重要な一方、本願明細書に記述された化合物は調合薬として同様に利点を備えている好ましい特性を示す。いくつかの例において、Ｋｉｔおよび他のキナーゼに関するＦｍｓ選択性は、ある疾患（関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大）を治療するために好ましい活性を与える。いくつかの例において、化合物の血液脳関門を横断する無能力と連携して、化合物のＦｍｓ選択性は、ある疾患（骨関節炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症腎臓肥大）の治療のために好ましい活性を与える。いくつかの例において、有効に血液脳関門を横断する能力を有する化合物と連携して、化合物のＦｍｓ選択性は、ある疾患（関節リウマチ、アルツハイマー病パーキンソン病）の治療のため好ましい活性を与える。いくつかの例において、２重のＦｍｓ／Ｋｉｔ活性は、ある疾患（転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ多発性硬化症）を治療するために好ましい活性を与える。いくつかの例において、２重のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３活性はある疾患（急性骨髄白血病）を治療するために好ましい活性を与える。生化学と細胞に基づいたアッセイにおいて、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３に対する、または少なくともＦｍｓおよびＫｉｔの両方に対する、または少なくともＦｍｓおよびＦｌｔ−３の両方に対するキナーゼ阻害活性を実証するのに加えて、化合物は、改善した溶解度、改善した薬物動態学の特性、および低いＣｙｐ阻害を有する。化合物は、以下のアッセイまたは当業者に利用可能な同様のアッセイで評価される。
【０４３３】
生化学と細胞に基づいた活性のためのアッセイが当該技術分野では知られており（例えば米国特許出願公開番号２００９／００７６０４６）、引用によって、そのアッセイに関する内容の開示は本明細書に組み込まれる。１つのアッセイにおいて、化合物の濃度の関数としてペプチド基質のリン酸化の抑制を測定する場合、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性の抑制に関して生物化学的活性ＩＣ５０値を決定する。ＤＭＳＯ中で２０ｍＭの濃度になる様に、試験される化合物は溶解される。これらは３０μＬをＤＭＳＯ（４ｍＭ）の１２０μＬへ希釈し、その内の１μＬをアッセイプレートに加える。次に、これらを連続的に１：２（５０μＬを１００のμＬＤＭＳＯへ）に、合計８ポイントで希釈する。それぞれのキナーゼ反応が、１ｘキナーゼ緩衝液（２５のｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ）、５％ＤＭＳＯおよび１００のμＭ  ＡＴＰにおいて２０μＬであるように、プレートが製造されている。基質は３０のｎＭビオチンである（Ｅ４Ｙ）−１０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。Ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（米国出願公開特許２００９／００７６０４６に記載されているようにＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（＃１４−５５９）から得たか製造される。それがこのアッセイに関して、参照によってその開示を組込む。）は、１つの試料当たり０．７５ナノグラムである。室温で１時間のキナーゼ反応のインキュベーション（培養）後、停止緩衝液（２５のｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ）中で、５μＬのドナー・ビーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）最終濃度１０μｇ／ｍＬ）を加え、停止緩衝液に５μＬのアクセプター・ビーズ（ＰＹ２０被覆ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）終濃度１０μｇ／ｍＬ）を加える前に室温で２０分間試料を混合して培養する。室温で６０分間試料を培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ上で１つのウエル当たりのシグナルを読む。リン酸化された基質は、シグナルがキナーゼ活性と関連すると云う風に、ＰＹ２０抗体の結合およびドナーおよびアクセプタービーズの会合に帰着する。ＩＣ５０を決定するためにシグナル対化合物の濃度を用いる。
【０４３４】
１つのアッセイにおいて、Ｆｍｓキナーゼ活性の抑制に関して生物化学的活性ＩＣ５０値を決定するが、そこでは、化合物の濃度の関数としてペプチド基質のリン酸化の抑制が測定される。試験される化合物は、ＤＭＳＯ（１μＬ）中で溶解されて、白い３８４ウエルのプレート（Ｃｏｓｔｅｒ＃３７０５）に添加される。Ｆｍｓキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＰＶ３２４９）の作用株、ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃１２−４４０）、およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ａ−３３７７）が、２５のｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０中で調製される。すべての成分を３８４−ウエルプレートに添加して、最終濃度を20μμＬ容量中で、１ｎｇ／ウエルＦｍｓ、３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）および１００μＭ  ＡＴＰとする。試料はそれぞれ５％ＤＭＳＯにある。その後、３０℃で２０分間プレートを培養する。使用の直前に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＰＹ２０  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ＃６７６６０１Ｍ）からのドナーおよびアクセプタービーズの作用株は、２５のｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５に調製される。反応を止めるために、暗やみの中でプレートの覆いを取り、Ｄｏｎｏｒ  Ｂｅａｄｓ溶液（ストレプトアビジン・ビーズ）の５μＬを各々のウエルに加える。２０分間室温でプレートを培養する。その後、５マイクロリットルのＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｂｅａｄｓ溶液（ＰＹ２０被覆ビーズ）を各々のウエルに加える。各ビーズの最終濃度は１０μｇ／ｍＬである。６０分間室温でプレートを培養する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダに蛍光シグナルを記録する。リン酸化された基質は、ＰＹ２０抗体の結合およびドナーおよびアクセプタービーズの会合に帰着する。ＩＣ５０を決定するためにシグナル対化合物の濃度を用いる。
【０４３５】
１つのアッセイにおいて、Ｆｌｔ−３キナーゼ活性の抑制に関して生物化学的活性ＩＣ５０値を決定するが、そこでは、化合物の濃度の関数としてペプチド基質のリン酸化の抑制が測定される。試験される化合物は、ＤＭＳＯ（１μＬ）中で溶解されて、白い３８４ウエルのプレート（Ｃｏｓｔｅｒ＃３７０５）に添加される。Ｆｌｔ−３キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の作用株、ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃１２−４４０）、およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ａ−３３７７）が、２５のｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０中で調製される。すべての成分を３８４−ウエルプレートに添加して、最終濃度を２０μＬ容量中で、１ｎｇ／ウエルＦｌｔ−３、３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０および１００μＭ  ＡＴＰとする。試料はそれぞれ５％ＤＭＳＯにある。その後、室温で１０分間プレートを培養する。使用の直前に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＰＹ２０  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ＃６７６６０１Ｍ）からのドナーおよびアクセプタービーズの作用株は、２５のｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡ、に調製される。反応を止めるために、暗やみの中でプレートの覆いを取り、Ｄｏｎｏｒ  Ｂｅａｄｓ溶液（ストレプトアビジン・ビーズ）の５μＬを各々のウエルに加える。２０分間室温でプレートを培養する。その後、５マイクロリットルのＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｂｅａｄｓ溶液（ＰＹ２０被覆ビーズ）を各々のウエルに加える。各ビーズの最終濃度は１０μｇ／ｍＬである。６０分間室温でプレートを培養する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダに蛍光シグナルを記録する。リン酸化された基質は、ＰＹ２０抗体の結合およびドナーおよびアクセプタービーズの会合に帰着する。ＩＣ５０を決定するためにシグナル対化合物の濃度を用いる。
【０４３６】
様々な細胞に基づいたアッセイの中で化合物を評価する。例えば、ＦｍｓまたはＫｉｔおよびＭＶ−４−１１細胞増殖抑制活性を評価するために、ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３、ＢＣＲ−ＫＩＴ／ＢａＦ３、Ｍ−ＮＦＳ−６０、Ｍ−０７ｅおよびＢＡＣ１．２Ｆ５細胞増殖アッセイを用いて、Ｆｌｔ−３における阻害活性を評価するために分析する。試薬とアッセイの条件は以下のようである：
ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＢＣＲ−ＫＩＴ／ＢａＦ３細胞：
１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および５％のＷＥＨＩ−ＣＭ（または組み換えネズミ科のＩＬ−３）で補足され、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ、１％のＮＥＡＡおよび１％のＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩの中で維持された。
３〜４日ごとに１：５０〜１：１００に集密的な細胞を分割する。
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１８３８）：
６２ナノグラム／ｍＬのネズミ科Ｍ−ＣＳＦで補足され、１０％のＦＢＳ、１％のＨｅｐｅｓ、１％のピルビン酸ナトリウムおよび０．４５％のグルコースを含有するＲＰＭＩ中で維持された。
集密的な細胞は３〜４日ごとに１：２０に分割する。
Ｍ−０７ｅ細胞（ＤＳＭＺ  ＃ＡＣＣ  １０４）：
２００ナノグラム／ｍＬのヒトＳＣＦ、または７５のｎｇ／μＬ  ＳＣＦ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ  ２５５−ＳＣ）のいずれかで補足され、１０％ＦＢＳ含有ＩＭＤＭの中で維持された。
３〜４日ごとに１：５〜１：１０に集密的な細胞を分割する。
ＢＡＣ１．２Ｆ５細胞：
３６ナノグラム／ｍＬのネズミ科Ｍ−ＣＳＦで補足され、１０％の新生仔牛血漿（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２６０１０−０７４）含有アルファ−ＭＥＭの中で維持された。
集密的な細胞は３〜４日ごとに１：４に分割する。
ＭＶ−４−１１  細胞：：
１０％ＦＢＳ含有Ｉｓｃｏｖｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  Ｍｅｄｉｕｍ中で維持された。
集密的な細胞は３−４日ごとに１：４に分割した。
１日目においては、細胞を数えて、次に、毎分１０００回転数で５分間、円錐管の中で遠心分離機にかける。
上澄みを除去し、再度以下のように細胞を懸濁する：
ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＢＣＲＫｉｔ／ＢａＦ３：２Ｘ１０５細胞／ｍＬへ、増殖メディア＋１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ＷＥＨＩ／ＩＬ−３なしで）中で再懸濁する。
Ｍ−ＮＦ−６０：増殖メディア＋６２ナノグラム／ｍＬ中で５Ｘ１０５細胞／ｍＬへ、ネズミ科のＭ−ＣＳＦを再懸濁する。
Ｍ−０７ｅ：増殖メディア＋２００ナノグラム／ｍＬ中で５Ｘ１０５細胞／ｍＬへ、ヒトのＳＣＦを再懸濁する。
ＢＡＣ１．２Ｆ５：増殖メディア＋３６ナノグラム／ｍＬ中で１．４Ｘ１０５細胞／ｍＬへ、ネズミ科のＭ−ＣＳＦを再懸濁する。
ＭＶ−４−１１：５Ｘ１０５細胞／ｍＬへ、増殖メディア＋１０％のＦＢＳ中で再懸濁する。
９６−ウエル皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６１０）の各ウエルに細胞を植え付けて（５０μＬ）、５％ＣＯ２において３７℃で一晩培養して、植え付けた細胞の最終濃度を以下のようにする：
ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＢＣＲＫｉｔ／ＢａＦ３：１つのウエル当たり１０，０００個の細胞。
Ｍ−ＮＦ−６０：１つのウエル当たり２５，０００個の細胞。
Ｍ−０７ｅ：１つのウエル当たり２５，０００個の細胞。
ＢＡＣ１．２Ｆ５：１つのウエル当たり７，０００個の細胞。
ＭＶ−４−１１：１つのウエル当たり２５，０００個の細胞。
２日目においては、ＤＭＳＯを対照として合計８ポイントの滴定のために、５ｍＭの最大濃度の化合物を連続的に１：３で希釈する。各希釈ポイントの１μＬ部分標本を２４９μＬ増殖メディアに添加し、５０μＬを細胞含有ウエルに加え、最大濃度ポイントに対して１０μＭ化合物を与える。５％ＣＯ２中、３７℃で３日間細胞を培養する。
５日目においては、細胞培養と共に、ＡＴＰｌｉｔｅ  １工程発光分析システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６０１６７３９）を室温にする。ＡＴＰｌｉｔｅを各ウエルに以下のように加える：
ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＢＣＲＫｉｔ／ＢａＦ３：１ウエル当たり２５μＬ。
Ｍ−ＮＦ−６０：１ウエル当たり２５μＬ。
Ｍ−０７ｅ：１ウエル当たり４０μＬ。
ＢＡＣ１．２Ｆ５：１ウエル当たり５０μＬ。
ＭＶ−４−１１：１ウエル当たり４０μＬ。
１０分間室温で細胞を培養し、次に、Ｓａｆｉｒｅリーダ上で発光を読む。測定された発光は、菌体数と直接関連する。それは、ＩＣ５０値を決定するために化合物の濃度の関数として読み取り値を用いるほどのものである。
【０４３７】
更に、骨疾患（骨関節炎）を治療するためのＦｍｓ阻害剤の効能を評価するために、破骨細胞分化アッセイを用いる。０日目においては、破骨細胞培地弾丸キット（Ｌｏｎｚａカタログ＃  ＰＴ−８００１、培地、ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ＰｅｎＳｔｒｅｐ、ＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦを含有する）の培地を溶かし、破骨細胞前駆体成長培地（ＯＰＧＭ）を与えるために、キットからのＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびＰｅｎＳｔｒｅｐを破骨細胞前駆体基礎培地の１００ｍＬに加える。３７℃にこれを暖める。低温バイアルにおいて冷凍の破骨細胞前駆細胞（Ｌｏｎｚａカタログ＃  ２Ｔ−１１０）を３７℃に暖めて、５０ｍＬ円錐管に転送する。ＯＰＧＭで低温バイアルをすすぎ、次に、渦巻きながら細胞の円錐管に滴下して、ＯＰＧＭの添加で２０〜３０ｍＬに体積を調節する。細胞を、室温で１５分間、２００ｘｇで遠心分離機にかけて、ほとんど、新しい円錐管へ上澄みのおよそ３ｍＬを移す。残りの上澄みの中で細胞を懸濁し、渦巻きながら滴加されたＯＰＧＭで１０〜１５ｍＬに体積を調節する。細胞を、室温で１５分間２００のｘｇで遠心分離機にかけて、ほとんど、上澄みのおよそ１ｍＬを除去する。細胞を再度残余の上澄み液中へ懸濁し、数を数え、および、ＯＰＧＭの適正量で体積を調節して、およそ１×１０５細胞／ｍＬとした。細胞の０．１ｍＬ単位を９６ウエルプレートの各ウエルに加える。試験されるべき化合物を、８ポイントの１：３連続希釈法で２．５ｍＭの高濃度で植え付けるために、ＤＭＳＯ中で調製する。個々の化合物の希釈の１μＬ部分サンプルを９６ウエルのｖ−底ポリプロピレンプレートに加え、およびＯＰＧＭの０．１２４ｍＬを化合物に加える。その後、ＯＰＧＭ中の化合物の５０μＬを、９６のウエルプレート（５μＭの最高試験濃度を与える）中の破骨細胞前駆細胞に加える。ＯＰＧＭの１ｍＬ中で弾丸キットからのＲＡＮＫＬ（２μｇ）を再構成し、次に、攪拌し、手短に遠心分離機にかる。ＲＡＮＫＬの７９２μＬ部分サンプルをＯＰＧＭの６ｍＬに加えて、５０μＬを低対照ウエルに加える。その後、弾丸キットからの７６．６μＬＭ−ＣＳＦ（１０μｇ／ｍＬ）をＯＰＧＭ／ＲＡＮＫＬ溶液（４Ｘ  ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ／ＯＰＧＭ）の残りの５．８ｍＬに加える。この５０のμＬ部分サンプルを残りのウエルに加え、後の使用のため４℃で残りを保存する。６日間３７℃でプレートを培養し、次に、残りのＯＰＧＭ／ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ溶液を３７℃に暖める。その残りの、およそ１９８μＬをＯＰＧＭの６ｍＬ合わせる。破骨細胞ウエルから培地を吸い出し、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧＭの１００μＬを低対照に加える。残りのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧＭをおよそ１８．５μＬの残余Ｍ−ＣＳＦと合わせる。０日目からの残余の４Ｘ  ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ／ＯＰＧＭを１Ｘに希釈して、新鮮に準備した溶液と合わせる。この０．１ｍＬ部分サンプルを各破骨細胞ウエルに加えて、１日間３７℃で培養する。酸リン酸化酵素キット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ＃１０００８０５１）を室温に暖める。アッセイ緩衝液は水４５ｍＬで希釈した５ｍＬである。各プレートについては、２つの基質タブレットはアッセイ緩衝液４．５ｍＬの中で、タブレットを破壊するために渦巻きにして、溶解される。停止液は水３６ｍＬで希釈した１２ｍＬである。組織培養フードにおいて、９６ウエルプレートに各破骨細胞ウエル上澄みの２０μＬを転送する。基質溶液の３０μＬ部分サンプルを各ウエルに加えて、３７℃で２０分培養し、次に各ウエルへ１００μＬの停止液を添加する。各ウエルの吸光度を、Ｓａｆｉｒｅプレートリーダにより、４０５ｎＭで読む。吸光度読み取り値を濃度に対してプロットすると、各化合物に対するＩＣ５０を与える。
【０４３８】
次の表は、本発明による典型的な化合物に対する、ＦｍｓおよびＫｉｔの生化学的阻害活性および選択性（ＫｉｔＩＣ５０／ＦｍｓＩＣ５０）、ならびに、ＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＢＣＲ−ＫＩＴ／ＢａＦ３細胞基準阻害活性選択性（ＫｉｔＩＣ５０／ＦｍｓＩＣ５０）を示す：
【表１９−１】
2013510166.tif 000166
【表１９−２】
2013510166.tif 000167
【０４３９】
次の表は、本発明による典型的な化合物の、ＦｍｓおよびＦｌｔ−３の生化学的阻害活性並びにＢＣＲ−ＦＭＳ／ＢａＦ３およびＭＶ−４−１１細胞に基づく阻害活性を示し、示される様にＦｍｓ／Ｆｌｔ−３とほぼ効力の等しい阻害剤である：
【表２０】
2013510166.tif 000168
【０４４０】
化合物Ｐ−１５５４、Ｐ−２００１、Ｐ−２００３、Ｐ−２００４、Ｐ−２０１９、Ｐ−２０２８、Ｐ−２０２９、Ｐ−２０３０、Ｐ−２０３１、Ｐ−２０３２、Ｐ−２０３７、Ｐ−２０３８、Ｐ−２０４５、Ｐ−２０４８、Ｐ−２０４９、Ｐ−２０５２、Ｐ−２０５７、Ｐ−２０６１、Ｐ−２０６３、Ｐ−２０６４、Ｐ−２０７０、Ｐ−２１４６、Ｐ−２１４７、Ｐ−２１５７、Ｐ−２１６５、Ｐ−２１７６およびＰ−２１９３は、破骨細胞分化アッセイにおいて０．１μＭより低いＩＣ５０を実証した。
【０４４１】
相対的な溶解度の表示として、水溶液において化合物の濁り度が評価される。異なった生理的なコンパートメント（胃、腸および血液）における潜在的な化合物特性を評価するために、変化するｐＨを有する一連の水性緩衝液が用いられる。このように、化合物はそれぞれ４つの異なった生理学上適切な緩衝液へ希釈され、および、溶液濁り度は分光測光によって測定される。３つの波長（４９０、５３５および６５０ｎｍ）で０．０１以上の平均光学濃度を上げるために十分な不溶性懸濁液を形成することにより、濁り度を実証する化合物の濃度は、その緩衝液における化合物の溶解度の限界を規定するために用いられる。
【０４４２】
化合物をジメチルスルホキシド中、２５ｍＭの濃度で溶解し、次に、各々を９６ウエルプレートへ連続的に１：１で希釈し、純粋なジメチルスルホキシド中で１０倍に希釈し、最終ウエルには、各列にジメチルスルホキシド・ブランクを置く。アッセイプレートにおいて、適切な緩衝液の９９μＬが、各ウエルに加えられ、および、各試料希釈の１μＬが水溶液の中で一連の最終の完全な濃度を達成して、緩衝液に加えられる、異なったｐＨを有する。用いられる緩衝液は模擬胃液（ＳＧＦ：ｐＨ１．５）０．５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ１．５である；模擬胃腸流体（ＳＩＦ：ｐＨ４．５およびｐＨ６．８）０．０５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５および６．８；またＨｅｐｅｓ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：ｐＨ７．４）１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４である。対照化合物ピレン、エストリオールおよびプロプラノロールＨＣｌも評価される。プレートは回転され次に、１分間混合され、および、吸光度はＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩを用いて、ウエル当たり４つの箇所にて可視範囲（４９０、５３５および６５０ｎｍ）で波長を読み、存在する濁り度を反映する。各ウエルにおける各波長の平均光学濃度は、化合物の濃度に対して図示され。カーブが各波長の０．０１の閾値Ｏ．Ｄ．を横断する濃度は、終点濁り度アッセイとして報告される。３つの波長の平均は化合物の濁り度を比較するために用いられる。化合物は、もし、限界濃度が＜３１．３μＭなら低溶解度、もし限界濃度が３１．３μＭ〜２５０μＭであるならば適度な溶解度、および、もし限界濃度が＞２５０μＭであるならば高い溶解度、を持つと考えられる。
【０４４３】
次の表は、示されるような本発明による典型的な化合物用の、各ｐＨでの濁り度限界濃度に基づく相対的な溶解度（Ｌ＝低い、Ｍ＝適度、Ｈ＝高い）を示す：
【表２１】
2013510166.tif 000169
【０４４４】
ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）酵素は肝臓の中にある酵素を新陳代謝させる主要な薬である。各ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４（ＢＦＣ）およびＣＹＰ３Ａ４（ＢＱ）に対するＣＹＰ酵素活性（ＩＣ５０）の阻害が化合物について決定され、そこでは、既知の基質の代謝の阻害が、代謝された生成物の蛍光の減少に導く。化合物の濃度の関数として生成物の蛍光がモニターされる。
【０４４５】
化合物をＤＭＳＯ中で溶解して１００ｍＭの濃度とする。これらの１μＬを、アセトニトリル８２μＬへ希釈する。その後、この溶液の１１μＬ部分サンプルを補助因子ミックス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの１．３％ＮＡＤＰＨ再生システム溶液Ａ、１．０４％ＮＡＤＰＨ再生システム溶液Ｂ、５％のアセトニトリルおよび０．０５％のＤＭＳＯ）の２０４μＬに加える。その後、連続的に合計１０ポイントのためこれらを１：１で希釈（１６０μＬを１６０μＬコ・ファクター混合物へ）する。この最終混合物の１０μＬ部分サンプルを３８４ウエルアッセイプレートへ分配し、３７℃で１０分間培養する。酵素と基質のミックス（１０μＬ；０．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ１Ａ２／５μＭ  ＣＥＣ；１．０ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｃ９／７５μＭ  ＭＦＣ；０．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｃ１９／２５μＭ  ＣＥＣ；１．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｄ６／１．５μＭ  ＡＭＭＣ；１．０のｐｍｏｌ  ＣＹＰ３Ａ４／５０μＭ  ＢＦＣ；１．０のｐｍｏｌ  ＣＹＰ３Ａ４／４０μＭ  ＢＱ）をこれらのアッセイプレートに加える。アッセイプレートを３７℃で培養し（ＣＹＰ１Ａ２−１５ｍｉｎ；ＣＹＰ２Ｃ９−４５ｍｉｎ；ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４−３０ｍｉｎ）、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ２プレートリーダで読みとられる（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ１９および３Ａ４  ４０９ｅｘ／４６０ｅｍ；ＣＹＰ２Ｃ９および２Ｄ６  ４０９  ｅｘ／５３０ｅｍ）。ＩＣ５０を決定するためにシグナル対化合物の濃度を用いる。ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからこのアッセイ用の酵素および基質を得る。他の要因がＣＹＰ効果を生体内で決定することに関係している一方、化合物は好ましくは＞５μＭのＩＣ５０値を、より好ましくは＞１０μＭのＩＣ５０値を有している。
【０４４６】
次の表は、本発明による典型的な化合物のためのＣｙｐ阻害を示す：
【表２２−１】
2013510166.tif 000170
【表２２−２】
2013510166.tif 000171
【０４４７】
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットまたはオスのビーグル犬の中で、化合物（いずれかの固体形態またはその製剤を含む）の薬物動態学の特性を評価する。ラットは、外科的に移植された頚静脈カテーテルによるＩＶ注射剤または経口の胃管栄養（ＰＯ）によって化合物を毎日投薬される。ジメチルスルホキシド中で２０ｍｇ／ｍＬの保存溶液として化合物をそれぞれ調製し、所望の濃度でＩＶまたはＰＯの製剤に与えるストックを備えるためにさらに希釈される。ＩＶ薬注については、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：エタノール：水の１：１：８混合物を与えるストックに希釈する。ＰＯ薬注については、１％のメチルセルロースを与えるストックに希釈する。カセット製剤（または、化合物、その固体形態その製剤をそれぞれ個々に行う）において、ＰＯ投薬のために０．４ｍｇ／ｍＬまで、又はＩＶ投薬のために０．５ｍｇ／ｍＬまで化合物を希釈して、それぞれ、１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）または２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）で投薬する。ＩＶ投薬された動物については、各日の投与後、５、１５、３０および６０分で、ならびに、４、８および２４時間で、リチウム・ヘパリン抗凝血剤で後部静脈血液試料を集める。ＰＯ投薬した動物については、各日の投薬後、３０分、１、２、４、８および２４時間で、静脈血液試料をリチウム・ヘパリン抗凝血剤で集める。犬は、適当な製剤における経口のカプセル剤を、５０ｍｇ／ｍＬで毎日投薬する。各日の投与後、３０分、１、２、４、８および２４時間で、リチウム・ヘパリン抗凝血剤で橈側皮静脈血液試料を集める。試料をすべて血漿に処理し、各化合物の後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に冷凍される。ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を評価するために、時間の関数として血漿レベルをプロットする。本発明による化合物は、好ましくは、従来記述されていた化合物に較べて、改善された薬物動態学特性を示す。即ち、それらは、あらかじめ記述された化合物に対して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび半減期の１つ以上に対する実質的により高い値を有している。
【０４４８】
脳の中への化合物の貫通の分析を同様に評価することができる。対照化合物としてのアテノロール１００ｍｇ／ｍＬおよびアンチピリン５０ｍｇ／ｍＬと同様に、各化合物をそれぞれジメチルスルホキシド中の１００ｍｇ／ｍＬ保存溶液として製造する。カセット製剤において、アテノロールとアンチピリンに加えて、３つまでの試験化合物を各々１８０μＬ、組み合わせて、１％のメチルセルロースの１７．１ｍＬに添加する。化合物は懸濁液状態にあり、経口の胃管栄養によってＣＤラット（１群当たり、８〜９週令およびｎ＝３）の２つの群に単回投与（ｋｇ体重当たり１０ｍＬ）で投与されるが、追加の群はビヒクルのみを投薬されたラット群である。化合物で治療したラットの１群は投薬後２時間で犠牲にされ、他の群は６時間後である。血漿をＬｉヘパリンに集めて、脳を集めて、右および左半球に割り込み、重量を測定して、凍結する。脳ホモジェネート（３０％）および血漿試料を、試料を透析膜の一方に置き、他方には等体積の１ＸＰＢＳを置いたｖｅｎｄｏｒ’ｓプロトコールの様な、５Ｋ  ＭＷカットオフ・メンブラン（Ｔｈｅ  Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｉｎｃ．）を備えた９６ウエル平衡透析装置を用いた平衡透析法で評価する。プレート回転子（Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ社）上で、３７℃でデバイスを一晩培養する。両側の化合物濃度は、物質収支回復を計算するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析される。ＰＢＳ側の濃度は各化合物のため生成された標準曲線を用いて計算される。ＰＢＳ濃度は遊離化合物濃度であり、一方、生物学的試料の側は、血漿または脳中の濃度を与える。
【０４４９】
改良された特徴を実証するために、錯体の追加的特徴を用いることができる。例えば、実質的に無定形のクエン酸塩錯体またはその製剤の内因性の溶解速度を、結晶性形態の化合物またはその製剤の、酵素を持たない模擬胃流体（ＳＧＦ）および模擬胃腸流体（ＳＩＦ）中における同様の溶解速度と較べた場合である、適切な流体の中で試験サンプルのペレットを溶解し、２５４ｎｍ（ＳＧＦ）３１０ｎｍ（ＳＩＦ）で時間の関数としてＵＶ吸光度を測定し、プロットする。
【０４５０】
実施例２８：生体内のモデル系テスト
生体内実験については、使用に適当な動物モデル・システムを選択することができる。例えば、多発性硬化症については、一般にげっ歯動物実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）システムを用いる。Ｓｔｅｉｎｍａｎ，１９９６，Ｃｅｌｌ  ８５：２９９−３０２、および、Ｓｅｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  ５：８１３−８２１に、例えばこのシステムを記載している。参照により、それらの全体内容は本願明細書に組み入れられる。関節リウマチ（ＲＡ）については、ＩＩ型のコラーゲンで引き起こされた関節炎（ＣＩＡ）小動物の関節リウマチ（ＲＡ）モデルが試験に使用することができる。このモデルは、例えば、Ｗｏｏｌｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００８，４：２７７-２８７に記載されており、参照により、その全体は本願明細書に組み込まれる。
【０４５１】
同様に、本願明細書に記述された化合物を評価するために他のモデル系を用いることができる。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩ’の化合物（例えばＰ−１４９６、Ｐ−１６２２、Ｐ−１６６９、Ｐ−１６７９、Ｐ-２００１、Ｐ−２０２８、Ｐ−２０２９、Ｐ−２０３０、Ｐ−２０３８、Ｐ−２０４３、Ｐ−２０４５、Ｐ−２０４８、Ｐ−２０４９、Ｐ−２０５２、Ｐ−２０５７、Ｐ−２０６１、Ｐ−２０６２、Ｐ−２０６３、Ｐ−２０６４、Ｐ−２０６７、Ｐ−２０７０、Ｐ−２０７１、Ｐ−２０７３、Ｐ−２０７５、Ｐ−２０７８、Ｐ−２０８８、Ｐ−２０９７、Ｐ−２１０３、Ｐ−２１１８、Ｐ−２１３９、Ｐ−２１５７、Ｐ−２１６５、Ｐ−２１７６、Ｐ−２１９３、Ｐ−１５５４、Ｐ−１５６２、Ｐ−２００３、Ｐ−２００４、Ｐ−２００８、Ｐ−２０１３、Ｐ−２０１９、Ｐ−２０３１、Ｐ−２０３２、Ｐ−２０３７、Ｐ−２０７９、Ｐ−２０８１、Ｐ−２０８２、Ｐ−２１３１、Ｐ−２１４６、Ｐ−２１４７、Ｐ−２１４８、Ｐ−２１５４、Ｐ−２１６３、Ｐ−２１７２、Ｐ−２１９８、Ｐ−２２０２、Ｐ−１６４４、Ｐ−１６４６、Ｐ−１６６７、Ｐ−２００３、Ｐ−２００４、Ｐ−２００９、Ｐ−２０１９、Ｐ−２０２９、Ｐ−２０３０、Ｐ−２０３１、Ｐ−２０３２、Ｐ−２０３４、Ｐ−２０３７、Ｐ−２０３８、Ｐ−２０４０、Ｐ−２０４１、Ｐ−２０４４、Ｐ−２０４７、Ｐ−２０４８、Ｐ−２０５０、Ｐ−２０５７およびＰ−２０６５；パラグラフ［００３８］、［００７９］、［００９４］、［０１０２］、［０１０３］、［０１０４］）に開示された化合物；および実施例に記載された化合物）を含む本明細書に記載された多の数の化合物；または、それらの組成物、それらの水和物または溶媒和物が、本願明細書に記述したような各種疾患および症状の治療に関してマウス中で試験される。
コラーゲン誘発性関節リウマチ（ＲＡ）マウス・モデル。
方法：コラーゲン−ＣＦＡで皮内注射し、引き続いて、２１日目の腹腔内の（ｉｐ）注射によるコラーゲンの上昇が、様々なマウス種において、特に本研究（Ｂｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｗｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）の中で用いられるＤＢＡ／１遺伝子型マウスにおいて、関節リウマチを引き起こす。臨床のスコアは１足当たり０〜４のスケールを用いて、疾患を定量し記録する。スコアは、増大および各デジットおよび関節において浮腫および発赤の度合いおよび拡がりを記録し、個体の前足または後ろ足の使用がない状態で最高点に達する。スコアは１匹の動物当たりで蓄積して、１６の最高点に帰着し、１６点は、動物がすべての足の使用を回避することを示す。初期の免疫処置の後の２１日目で疾患スコアに対して群の平衡を保ったが、平均の臨床スコアはすべての動物にとって、２．５であった。治療は次の投薬群について毎日の経口服用で２１日間であった：媒体、および１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物。
【０４５２】
結果
発明化合物の経口投与は、試験されたすべての用量で（１０、２０および５０ｍｇ／ｋｇｑｄ）重要な応答で以て用量依存的な態様で、ネズミ科のＣＩＡモデルにおいて臨床疾患の発生を阻害した。関節の組織病理学の分析は、発明の治療化合物による、炎症、骨吸収、軟骨損害およびパンヌス形成の抑制を示した。減少したスコアは、関節の中でマクロファージおよび破骨細胞のための発明化合物の作用機序を確認した。
【０４５３】
本願明細書に記述されたＦｍｓキナーゼ・インヒビターの毎日の経口投与は試験されたすべての用量レベル（１０、２０および５０ｍｇ／ｋｇ）で示した減少した臨床のスコア（少ない膨潤また腕の赤色を反映して）によって証拠づけられるように、ビヒクル対照と比較して、迅速な利益を示した。炎症、軟骨損害、パンヌス形成および骨破壊のための減少した組織病理学のスコアはこの臨床の利益を確認した。マクロファージおよび破骨細胞の両方のためのスコアは、本願明細書に記述された化合物の作用様式がＦｍｓレセプター・チロシンキナーゼ（それはこれらの細胞系統の増殖および分化には重要である）を阻害することによることを確認する結合の組織で減少した。投薬の後に２時間の時間ポイントで描かれた用量群の血漿中濃度は、明瞭な用量に比例する応答を示した。
【０４５４】
明細書に引用されたすべての特許および他の参照は、発明が関係する当業者の熟練度を示し、あたかも参照が参照全体をそれぞれ個々に具体化したかのように、同じ程度まで参照によっていかなる表および図も含むそれらの全体に組み入れられる。
【０４５５】
当業者は、固有の人々と同様に、述べられた目的と利点を得るのに、本発明がよく適していることを容易に認識するであろう。好ましい実施態様に現在代表的なものと本願明細書に記述された方法、ｖａｒｉａｎｎｃｅｓ、および組成物は例示的であり、発明の範囲に対する制限として意図されない。そこでの変化、および他の用途、それらは発明の精神内に包含される、が当業者に思い浮かぶであろうし、請求項の範囲によって規定される。
【０４５６】
説明的に本願明細書に適切に記述された発明は、特に本願明細書に開示されないいずれかの構成要素または限定がない状態で実行されてよい。各実例の中で、例えば本願明細書に用いられた用語「含んでなる」、「本質的に〜からなる」「〜からなる」は、他の２つの用語のどちらかと取り替えられてよい。このように、発明の実施態様については、本発明は、用語のうちの１つを用いて、これらの用語のもう一つとこれらの用語のうちの１つを取り替えるもう一つの実施態様を含む。各実施態様において、用語はそれらの確立している意味を有している。このように、例えば、１つの実施態様は、一連の工程「を含んでなる」方法を包含してもよく、もう一つの実施態様は同一の工程「から本質的になる」方法を包含するであろうし、および、第３の実施態様は同一の工程「からなる」方法を包含するであろう。採用された用語および表現は、制限のためではなく説明の用語として使用され、および、その様な用語および表現の使用において、示され記載された特徴のいずれかの等価物またはそれらの部分を排除する企図はなく、請求された本発明の趣旨内の多様な変形が可能であることが認識される。このように、本発明は好ましい実施態様および随意の機能によって特に開示されているが、本明細書で開示された改良および変形は、特に本明細書で開示された概念の改良および変形は、当業者によって頼られて、かかる改良および変形は、請求項でクレームされている様に、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。
【０４５７】
さらに、マーカッシュ群または代替物の他のグルーピングの点から発明の特徴または態様について記述する場合、当業者は、発明が、マーカッシュ群または他の群のいずれかの個別メンバーまたはメンバーのサブグループの観点で記述されることを認識するであろう。
【０４５８】
また、それと反対に示されなかったならば、実施態様のための様々な数値が提供される場合、追加的実施態様が、範囲のエンドポイントとしていかなる２つの異なった値をもとることにより記述される。かかる範囲は、また記述された発明の範囲内である。
【０４５９】
このように、追加の実施態様は発明の範囲内であり、請求項内にある。
【国際調査報告】
2013510166.tif 000191
2013510166.tif 000192