(57)【要約】  医薬品分野における化合物、組成物及び方法が本明細書において提供される。本明細書において提供される化合物及び組成物は、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のアンタゴニストとして機能するスピロ−オキシインドール類、並びにがん及び他の疾患の処置のために治療薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013510860.tif 000226
［式中：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ2は、場合により置換されるアリール及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ5は：
【化２】
2013510860.tif 000227
からなる群より選択され
ここで：
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ7は、水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは、水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ8a及びＲ8bはそれらが結合している炭素と一緒になって場合により置換される３〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ1は−ＯＲ9a及び−ＮＲ9bＲ9cからなる群より選択され；
Ｒ9aは水素であり；
Ｒ9bは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fからなる群より選択され；
Ｒ9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
Ｒ10は水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
ただし、Ｗ1が−ＯＲ9aであり、かつＷ2が−ＯＲ10である場合、Ｒ7、Ｒ8a、及びＲ8bのうち少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｎは１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ13は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ14は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bからなる群より選択され；又は
Ｚ及びＲ14は一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２、又は３であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c及びＲ17dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ18は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
ｑは０、１、２、又は３であり；
ｒは１、２、又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ、及びＮＲ’からなる群より選択され；
ＹはＯ、Ｓ、及びＮＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ’’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；そして
【化３】
2013510860.tif 000228
は単結合又は二重結合を表す］
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
【化４】
2013510860.tif 000229
が単結合を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化５】
2013510860.tif 000230
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＸＩＩ：
【化６】
2013510860.tif 000231
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは水素、フルオロ、及びクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2は場合により置換されるアリールであり；
Ｒ3は場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｘ及びＹはＮＨである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ1a及びＲ1dはそれぞれ水素であり；
Ｒ1bは水素及びフルオロからなる群より選択され；そして
Ｒ1cはフルオロ及びクロロからなる群より選択される、
請求項３若しくは４に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ2が、式Ｒ２−１：
【化７】
2013510860.tif 000232
［式中、Ｒ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される］
を有する場合により置換されるアリールである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ25aは水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ25bはクロロであり；
Ｒ25cは水素及びフルオロからなる群より選択され；そして
Ｒ25d及びＲ25eはそれぞれ水素である、
請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ5が：
【化８】
2013510860.tif 000233
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ7は場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8aは水素及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10はそれぞれ水素であり；又は
Ｒ9及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ9bは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fからなる群より選択され；
Ｒ9cは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは場合によりＣ1−Ｃ6アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11aは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シ
クロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ15は水素又は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である、
請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式ＸＶＩＩＩａ：
【化９】
2013510860.tif 000234
［式中：
Ｒ1b及びＲ1cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され；
Ｒ3は場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ26a、Ｒ26b、及びＲ26cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ27は：
【化１０】
2013510860.tif 000235
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ7は場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10はそれぞれ水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bからなる群より選択され；
Ｒ15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である］
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
式ＸＩＸ：
【化１１】
2013510860.tif 000236
を有する請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
式ＸＸＩＸ：
【化１２】
2013510860.tif 000237
を有する請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ3がアルキルである、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ27が：
【化１３】
2013510860.tif 000238
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ27が：
【化１４】
2013510860.tif 000239
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ27が：
【化１５】
2013510860.tif 000240
［ここで、Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換される５又は６員のヘテロシクロを形成する］
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ27が：
【化１６】
2013510860.tif 000241
［ここで：
Ｒ14は水素及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ15は代謝的に切断可能な基である］
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
代謝的に切断可能な基が：
【化１７】
2013510860.tif 000242
［ここで：
Ｒ28a及びＲ28bはそれぞれ、水素、場合により置換されるアルキル、及びアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ29a及びＲ29bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
ｖは１、２、３、又は４であり；そして
Ｒ30a及びＲ30bはそれぞれ、水素，場合により置換されるアルキル、アラルキル、場合により置換されるアリール、及び一価の薬学的に許容しうるカチオンからなる群より選択され；又は
Ｒ30a及びＲ30bは一緒になって二価の薬学的に許容しうるカチオン又は場合により置換されるアルキレニルを表す］
からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ3がＣ1−Ｃ10アルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｃ1−Ｃ10アルキルが、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2ＣＨ3、及び−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｃ1−Ｃ10アルキルが−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２３】
【化１８】
2013510860.tif 000243
【化１９】
2013510860.tif 000244
【化２０】
2013510860.tif 000245
【化２１】
2013510860.tif 000246
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２４】
【化２２】
2013510860.tif 000247
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２５】
【化２３】
2013510860.tif 000248
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
過剰増殖性疾患を有する患者に、治療有効量の、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項２８】
過剰増殖性疾患を有する患者に治療有効量の請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項２９】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
過剰増殖性疾患の細胞が機能的ｐ５３を発現する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者に１つ又はそれ以上の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
抗がん剤が化学療法薬である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗がん剤が放射線治療である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
過剰増殖性障害を有し、抗がん剤で処置されている患者に、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項３５】
患者が粘膜炎、口内炎、口内乾燥、脱毛、及び胃腸障害からなる群より選択される、抗がん剤処置の副作用を経験している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
過剰増殖性障害の細胞が機能的ｐ５３を発現する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、及び該化合物を過剰増殖性疾患を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
【請求項３８】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
１つ又はそれ以上の抗がん剤をさらに含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
説明書が、化合物を１つ又はそれ以上の抗がん剤と一緒に共投与することを指導する、請求項３９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、係属中の米国仮特許出願第６１／２６０，６８５号（２００９年１１月１２日出願）、及び係属中の米国仮特許出願第６１／２６３，６６２号（２００９年１１月２３日出願）に対して優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により授与された認可番号ＣＡ１２１２７９；ＣＡ０６９５６８；及びＣＡ０９７２４８の政府支援で行われた。
【０００３】
背景
高悪性度のがん細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除をもたらす様々な遺伝的及びエピジェネティックな変更の結果である（非特許文献１）。がん細胞は典型的にアポトーシプログラムを実行せず、そして正常なアポトーシス機構における欠陥に起因して適切なアポトーシスが行われないことはがんの特徴と見なされる（非特許文献２）。正常アポトーシス機構における欠陥に起因してがん細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことは、しばしば化学療法、放射線又は免疫療法誘導アポトーシスに対する抵抗性の増大に関連する。アポトーシスの欠陥に起因する現在の処置プロトコルに対する様々な起源のヒトがんの原発性又は後発性の抵抗性は、現在のがん治療における主要な問題である（非特許文献２；非特許文献３）。従って、がん患者の生存及びクオリティオブライフを改善するための新しい分子標的特異的抗がん治療の設計及び開発に対する現在及び将来の取り組みは、アポトーシスに対するがん細胞抵抗性を特に標的にする方針を含んでいなければならない。
【０００４】
ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期進行、老化及びアポトーシスの制御において中心的な役割を果たす（非特許文献４；非特許文献５）。ＭＤＭ２及びｐ５３は自己調節フィードバックループの一部である（非特許文献６）。ＭＤＭ２はｐ５３及びＭＤＭ２により転写的に活性化され、そして今度は、少なくとも３つの機構によりｐ５３活性を阻害する（非特許文献６）。第一に、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３トランス活性化ドメインに直接結合し、そしてそれによりｐ５３媒介トランス活性化を阻害する。第二に、ＭＤＭ２タンパク質は核外輸送シグナル配列を含み、そしてｐ５３への結合の際には、ｐ５３の核外輸送を誘導し、標的とされたＤＮＡにｐ５３が結合するのを防ぐ。第三に、ＭＤＭ２タンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３への結合の際にｐ５３分解を促進することができる。
【０００５】
ＭＤＭ２の高親和性のペプチドベースの阻害剤は従来首尾よく設計されてきたが（非特許文献７）、これらの阻害剤はそれらの乏しい細胞透過性及びインビボでのバイオアベイラビリティーのために適切な治療分子ではない。製薬業界による徹底的な取り組みにもかかわらず、ハイスループットスクリーニングの方策は、有力な非ペプチド小分子阻害剤の同定において非常に限られた成功しか収めていない。従って、非ペプチドで薬らしい（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ）、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の小分子阻害剤の必要性が存在する。
【０００６】
ｐ５３及びＭＤＭ２の相互作用の構造的な基礎はｘ線結晶学により確立された（非特許文献８）。
【０００７】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の、スピロ−オキシインドール−ベースのアンタゴニストが特許文献１及び２に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，７５９，３８３  Ｂ２号
【特許文献２】米国特許第７，７３７，１７４  Ｂ２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｏｎｄｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：３３６（２００１）
【非特許文献２】Ｌｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２１：４８５（２０００）
【非特許文献３】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  ４０７：８１０（２０００）
【非特許文献４】Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：３０７（２０００）
【非特許文献５】Ｇｏｂｅｒｄｈａｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７：５０５（２００５）
【非特許文献６】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１１２６（１９９３）
【非特許文献７】Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４３：３２０５（２０００）
【非特許文献８】Ｋｕｓｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９４８（１９９６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、がんに罹患した動物の、ｐ５３及びｐ５３関連タンパク質（例えばｐ６３、ｐ７３）の機能を増大させる治療有効量の薬物（例えば小分子）への曝露が、がん細胞又は支持細胞の増殖を抑制するということを検討する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質（例えばＭＤＭＸ）との間の相互作用を阻害する。ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害することは、がん細胞若しくは支持細胞の増殖を抑制し、かつ／又は集団としてのこのような細胞をがん治療薬若しくは放射線療法の細胞死誘導活性に対してより感受性にする。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される阻害剤は、通常はｐ５３の分解を促進するｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を妨害することによりｐ５３の半減期を延長する。本明細書において提供される化合物は、がん治療薬又は放射線治療単独のみを用いて処置された動物における細胞の対応する比率と比較して、より多くの比率のがん細胞又は支持細胞を、アポトーシスプログラムの実行に対して感受性にするように、単剤療法としてがん細胞における老化、細胞増殖抑制、アポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導するために投与される場合、又は他の細胞死を誘導するか若しくは細胞周期を破綻させるがん治療薬若しくは放射線療法のようなさらなる薬剤と一時的に関連して投与される場合（組み合わせ治療）のいずれの場合にも、複数のがんの型の処置のための満たされていない要求を満たす。
【００１１】
いくつかの実施態様において、治療有効量の本明細書において提供される１つ又はそれ以上の化合物及び抗がん剤を用いた動物の処置は、化合物又は抗がん薬／放射線単独で処置された動物と比較して、このような動物においてより高い抗腫瘍活性及び臨床的有用性をもたらす。言い換えれば、本明細書において提供される化合物はｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現する細胞のアポトーシス閾値を低下させ得るので、抗がん薬／放射線のアポトーシス誘導活性に応じてアポトーシスプログラムを首尾よく実行する細胞の比率は、本明細書において提供される１つ又はそれ以上の化合物と組み合わせて使用される場合に増加するだろう。あるいは、本明細書において提供される化合物を、より低い用量、従ってより毒性が少なくかつより許容される用量の抗がん薬及び／又は放射線の投与を可能にするために使用して、抗がん薬／放射線単独での従来の用量と同じ腫瘍応答／臨床的有用性をもたらすことができる。全ての認可された抗がん薬及び放射線処置についての用量は公知であるので、本明細書において提供される本発明の化合物、組成物及び方法は、１つ又はそれ以上の認可された抗がん薬及び／又は放射線処置をと共に使用され得る。また、本明細書において提供される化合物は、少なくとも一部分において、ｐ５３及びｐ５３関連タンパク質のアポトーシス促進及び／又は細胞周期阻害活性を刺激することにより作用し得るので、がん細胞及び支持細胞の治療有効量の本化合物への曝露は、抗がん薬又は放射線療法に応じて細胞にアポトーシスプログラムを実行させる試みと合うように時間的に関連付けることができる。従って、いくつかの実施態様において、他の公知の抗がん薬と組み合わせた本明細書において提供される化合物又は組成物の投与は、特に効果的な治療行為を提供する。
【００１２】
他の実施態様において、本明細書において提供されるｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２及びＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用の阻害剤は、正常な（例えば非過剰増殖性の）細胞を、おそらく正常細胞の細胞周期停止を誘導する阻害剤の能力により、特定の化学療法剤及び放射線の毒性作用から保護し得る。例えば、本明細書において提供される阻害剤は、変異、欠失、又はそうでなければ非機能的若しくは低機能的なｐ５３（及び／又は変異、欠失、若しくはそうでなければ非機能的若しくは低機能的なｐ５３関連タンパク質）を含むがん細胞に対しては効果を有していないか又は少ない効果しか有さずに、野生型又は機能的ｐ５３（及び／又は野生型若しくは機能的ｐ５３関連タンパク質）を含む細胞において細胞周期停止を引き起こし得る。この特異な保護効果は、より高い用量又はより長い処置の化学療法剤又は処置の使用を、本明細書において提供される阻害剤と組み合わせて投与される場合にこのような処置の毒性副作用を増加させることなく可能にすることにより、がんのより有効な処置を可能にし得る。
【００１３】
出願人らは、本明細書において提供される特定のスピロ−オキシインドールが、薬らしい（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ）特性の予期せぬ組み合わせを示すということを見出した。予期せぬ組み合わせには、例えばインビトロでの有効性、インビボでの有効性、インビトロでの肝ミクロソーム安定性、望ましい吸収、分布、代謝及び分泌（ＡＤＭＥ）特性のうち２つ又はそれ以上が含まれる。例えば、本明細書において提供される特定のスピロ−オキシインドールは、例えばインビトロでの肝ミクロソーム安定性及び／若しくはインビボでの薬物動態により測定した場合に代謝的分解に対してより抵抗性であり、かつ／又はｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の公知のアンタゴニストと比較した場合に改善されたインビボ有効性を示す。
【００１４】
出願人らはまた、代謝的に切断可能な基を使用して親分子の水溶性を増大させることができるということを見出した。従って、いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるスピロ−オキシインドール類は、親分子と比較して改善された水溶性を有する有用なプロドラッグである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、本発明において提供されるスピロ−オキシインドールは、式Ｉ：
【化１】
2013510860.tif 000002
［式中：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ2は場合により置換されるアリール及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ3は場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ4は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
【００１６】
Ｒ5は：
【化２】
2013510860.tif 000003
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ7は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは、水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ8a及びＲ8bはそれらが結合している炭素と一緒になって場合により置換される３〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ1は−ＯＲ9a及び−ＮＲ9bＲ9cからなる群より選択され；
Ｒ9aは水素であり；
Ｒ9bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fからなる群より選択され；
Ｒ9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
【００１７】
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
ただし、Ｗ1が−ＯＲ9aであり、かつＷ2が−ＯＲ10である場合、Ｒ7、Ｒ8a、及びＲ8bのうち少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ10は水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｎは１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ13は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ14は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bからなる群より選択され；又は
Ｚ及びＲ14は一緒になってカルボニル（すなわちＣ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２、又は３であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
【００１８】
Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c及びＲ17dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ18は、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ19は、水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は、水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
ｑは０、１、２、又は３であり；
ｒは１、２、又は３であり；
Ｒ22a、Ｒ22b、Ｒ22c、及びＲ22dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ23は、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ24は−ＳＯ2Ｒ24a及び−ＣＯＮＲ24bＲ24cからなる群より選択され；
Ｒ24aは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ24b及びＲ24cは、水素、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ24b及びＲ24cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｓ及びｔはそれぞれ独立して１、２、又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ、及びＮＲ’からなる群より選択され；
ＹはＯ、Ｓ、及びＮＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ’’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；そして
【化３】
2013510860.tif 000004
は単結合又は二重結合を表す］
を有するか又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、又は以下の構造：
【００１９】
【化４】
2013510860.tif 000005
【００２０】
【化５】
2013510860.tif 000006
【００２１】
【化６】
2013510860.tif 000007
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害する。
【００２３】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基を含む。特に、いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基に結合させるために使用することができるヒドロキシシクロアルキル側鎖のヒドロキシ基を含む。適切な代謝的に切断可能な基としては、限定されないが、アミノ酸エステル又はリン酸エステルが挙げられる。
【００２４】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物を、機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を含有する細胞において老化、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導するために使用することができる。老化、アポトーシス及び／又は細胞周期停止の誘導因子のようなさらなる薬剤に対して細胞を感作させるために本明細書において提供される化合物を使用する方法もまた本明細書において提供される。本明細書において提供される化合物はまた、化学療法剤を用いた処置の前に、細胞周期停止を誘導することにより正常細胞の化学防御をもたらすために使用され得る。一実施態様において、正常細胞を化学療法剤又は処置に対して抵抗性にする方法は、細胞を１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物に接触させることを含む。一実施態様において、過剰増殖性疾患を有する動物において正常細胞を化学療法剤又は処置の毒性副作用から保護する方法は、動物に本明細書において提供される化合物を投与することを含む。化学療法剤の投与により引き起こされる正常細胞に対する障害、副作用、又は状態を処置、寛解又は予防するための方法が本明細書において提供され、該方法は、化学療法を受けている動物に本明細書において提供される化合物を投与することを含む。化学療法により引き起こされるこのような障害及び状態の例としては、限定することなく、粘膜炎、口内炎、口内乾燥、胃腸障害、及び脱毛が挙げられる。
【００２５】
本明細書において提供される化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に反応性の障害のような障害、例えば、がんのような過剰増殖性疾患を含むアポトーシスの調節不全により特徴づけられる障害の、処置、寛解又は予防のために有用である。特定の実施態様において、本化合物は、がん治療に対する抵抗性により特徴づけられるがん（例えば、化学療法抵抗性、放射線抵抗性、ホルモン抵抗性などであるがん細胞）を処置するか、寛解させるか又は予防するために使用され得る。他の実施態様において、本化合物は、機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質の発現により特徴づけられる過剰増殖性疾患を処置するために使用され得る。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、それらの細胞において細胞周期停止を誘導することにより化学療法剤及び処置の毒性副作用から正常（例えば非過剰増殖性）細胞を保護するために使用され得る。
【００２６】
一実施態様において、医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、薬学的に許容しうる担体中に１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物を含み得る。
【００２７】
一実施態様において、キットが提供される。本キットは、１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物、及び動物への本化合物の投与についての説明書を含み得る。本キットは、他の治療剤、例えば抗がん剤又はアポトーシス調節剤を場合により含有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】野生型ｐ５３を含むＳＪＳＡ−１がん細胞におけるＭＤＭ２阻害剤による細胞死の誘導を示す棒グラフである。
【図２】野生型ｐ５３を含むＳＪＳＡ−１がん細胞におけるＭＤＭ２阻害剤により誘導されたｐ５３活性化のウェスタンブロット分析を示す図である。
【図３】野生型ｐ５３を含むＳＪＳＡ−１がん細胞におけるＭＤＭ２阻害剤により誘導されたｐ５３活性化のウェスタンブロット分析を示す図である。
【図４】野生型ｐ５３を含むＳＪＳＡ−１がん細胞におけるＭＤＭ２阻害剤により誘導されたｐ５３活性化のウェスタンブロット分析を示す図である。
【図５】ラットにおけるＭＤＭ２阻害剤の静脈内（ＩＶ）投与後の血漿濃度対時間曲線を示す線グラフである。
【図６】ラットにおけるＭＤＭ２阻害剤の経口投与後の血漿濃度対時間曲線を示す線グラフである。
【図７】マウスにおけるＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおけるＭＤＭ２阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図８】マウスにおけるＭＤＭ２阻害剤の投与後の動物の体重を示す線グラフである。
【図９】マウスにおけるＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおけるＭＤＭ２阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図１０】マウスにおけるＭＤＭ２阻害剤の投与後の動物の体重を示す線グラフである。
【図１１】マウスにおけるＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおけるＭＤＭ２阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図１２】マウスにおけるＭＤＭ２阻害剤の投与後の動物の体重を示す線グラフである。
【図１３Ａ】プロトン化したＭＩ−２１９のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１３Ｂ】プロトン化したＭＩ−１４２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１３Ｃ】プロトン化したＭＩ−６３のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１３Ｄ】プロトン化したＭＩ−７０８ＢのＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１４Ａ】脱プロトン化したＭＩ−２１９のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１４Ｂ】脱プロトン化したＭＩ−１４２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１５Ａ】ラット血漿中のＭ１のＬＣ−ＭＳクロマトグラムである。
【図１５Ｂ】ラット血漿中のＭ１のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１５Ｃ】ラット血漿中の合成Ｍ１のＬＣ−ＭＳクロマトグラムである。
【図１５Ｄ】ラット血漿中の合成Ｍ１のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１６】ラットにおけるＭＩ−２１９及びＭ１の血漿濃度を示す線グラフである。
【図１７Ａ】プロトン化Ｍ２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１７Ｂ】脱プロトン化Ｍ２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１８Ａ】プロトン化ＭＩ−７７３のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１８Ｂ】代謝産物Ｍ１のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１８Ｃ】代謝産物Ｍ２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１８Ｄ】代謝産物Ｍ３のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１９Ａ】プロトン化ＭＩ−５１９−６３のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１９Ｂ】代謝産物Ｍ１のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【図１９Ｃ】代謝産物Ｍ２のＭＳ／ＭＳスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物が本明細書において提供される。ＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質のｐ５３又はｐ５３関連タンパク質に対する悪影響を阻害することにより、これらの化合物は、アポトーシス及び／又は細胞周期停止の誘導因子に対して細胞を感作させる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物はアポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導する。従って、アポトーシス及び／又は細胞周期停止の誘導因子に対して細胞を感作させる方法、並びに細胞においてアポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導する方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、これらの方法は、細胞を１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物と単独で、又はさらなる薬剤、例えばアポトーシスの誘導因子若しくは細胞周期撹乱物質（ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）と組み合わせて接触させることを含む。
【００３０】
患者に１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物及びさらなる薬剤、例えばアポトーシスの誘導因子を投与することを含む、患者において障害を処置するか、寛解させるか又は予防する方法もまた本明細書において提供される。このような障害には、アポトーシスの調節不全を特徴とするもの、及び機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現する細胞の増殖を特徴とするものが含まれる。他の実施態様において、動物において正常（例えば非過剰増殖性）細胞を化学療法剤及び処置の毒性副作用から保護する方法が提供される。この方法は、動物に１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物を投与することを含む。
【００３１】
定義
本明細書で使用される用語「抗がん剤」は、（例えば哺乳動物において、例えばヒトにおいて）がんのような過剰増殖性疾患の処置において使用される、治療剤（例えば化学療法化合物及び／又は分子治療化合物）、アンチセンス療法、放射線療法、又は外科的処置のいずれかを指す。
【００３２】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、標的生理系内で活性薬物を放出するか、又はプロドラッグを活性薬物に変換する（例えば、酵素的に、生理的に、機械的に、電磁気学的に）ための生体内変化（例えば自発的又は酵素的）を必要とする、親「薬物（ドラッグ）」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、又は限定されたバイオアベイラビリティーに関連する問題を克服するように設計される。例となるプロドラッグは、活性薬物分子自体及び化学的マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。いくつかのプロドラッグは、代謝的条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形物又は誘導体である。プロドラッグは、当該分野で公知の方法、例えばＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．）、Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ、１９９１、（特に第５章）：「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｖｏｌ．４２、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５、（特に３０９〜３９６頁）；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９５、（特にＶｏｌ．１及び１７２〜１７８頁及び９４９〜９８２頁）；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７５；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８７に記載される方法を使用して、親化合物から容易に製造することができる。
【００３３】
例となるプロドラッグは、インビボ又はインビボで、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を受けた場合、又は酵素的分解若しくは他の生化学的転換（例えば、リン酸化、水素添加、脱水素、糖化）を受けた場合に薬学的に活性になる。プロドラッグはしばしば、ほ乳類生物において水溶性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供する。（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９２）を参照のこと）。一般的なプロドラッグとしては、酸誘導体、例えば親の酸と適切なアルコール（例えば低級アルカノール）との反応により製造されたエステル若しくは親のアルコールと適切なカルボン酸（例えばアミノ酸）との反応により製造されたエステル、親の酸化合物とアミンとの反応により製造されたアミド、アシル化塩基誘導体（例えば低級アルキルアミド）を形成するように反応させた塩基性基、又はリン含有誘導体、例えば、ホスフェート、ホスホネート、及びホスホロアミデートエステル、（環状のホスフェート、ホスホネート及びホスホロアミデートを含む）（例えばＵＳ２００７／０２４９５６４  Ａ１を参照のこと）が挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「代謝的に切断可能な基」は、代謝過程により親分子から切断され得、そして水素で置換され得る基を指す。代謝的に切断可能な基を含有する特定の化合物がプロドラッグであり得、すなわちそれらは薬理学的に不活性である。代謝的に切断可能な基を含有する他の特定の化合物は、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のアンタゴニストであり得る。このような場合、これらの化合物は親分子より高いか、より低いか又は等価な活性を有し得る。代謝的に切断可能な基の例としては、スキーム１に示されるような、アミノ酸から誘導されるもの（例えば、ＵＳ２００６／０２４１０１７  Ａ１；ＵＳ２００６／０２８７２４４  Ａ１；及びＷＯ２００５／０４６５７５  Ａ２を参照のこと）又はリン含有化合物（例えば、Ｕ．Ｓ．２００７／０２４９５６４  Ａ１を参照のこと）が挙げられる。
【００３５】
スキーム１
【化７】
2013510860.tif 000008
【００３６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容しうる塩」は、標的動物（例えば哺乳動物）において生理的に許容される、本明細書において提供される化合物の（例えば酸又は塩基との反応により得られる）いずれかの塩を指す。本明細書において提供される化合物の塩は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導され得る。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書において提供される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において使用され得る。
【００３７】
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ4+［式中ＷはＣ1-4アルキルである］の化合物などが挙げられる。
【００３８】
塩の例としては、限定されないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、適切なカチオン、例えばＮａ+、ＮＨ4+、及びＮＷ4+（ここでＷはＣ1-4アルキル基である）などと共に構成される本明細書において提供される化合物のアニオンが挙げられる。治療用途には、本明細書において提供される化合物の塩は薬学的に許容しうるものとして考慮される。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩の塩もまた、例えば薬学的に許容しうる化合物の製造又は精製において用途を見出し得る。
【００３９】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本明細書において提供される化合物の、有機でも無機でも１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的結合を指す。この物理的結合はしばしば水素結合を含む。特定の例において、例えば１つ又はそれ以上の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液層及び単離可能な溶媒和物の両方包含する。例となる溶媒和物としては、水和物、エタノール付加物、及びメタノール付加物が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される用語「一価の薬学的に許容しうるカチオン」は、限定されないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ+及びＫ+のような無機カチオン、さらには、限定されないが、アンモニウム及び置換アンモニウムイオン、例えばＮＨ4+、ＮＨＭｅ3+、ＮＨ2Ｍｅ2+、ＮＨＭｅ3+及びＮＭｅ4+のような有機カチオンを指す。
【００４１】
本明細書で使用される用語「二価の薬学的に許容しうるカチオン」は、限定されないが、アルカリ土類金属カチオン、例えばＣａ2+及びＭｇ2+のような無機カチオンを指す。
【００４２】
一価及び二価の薬学的に許容しうるカチオンの例は、例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９９７）において考察されている。
【００４３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、障害の１つ若しくはそれ以上の症状の寛解を生じるため、又は障害の進行を防止するため、又は障害の後退を引き起こすために十分な、治療剤（本明細書において提供される内容の化合物及び組成物を含む）の量を指す。例えばがんの処置に関して、一実施態様において、治療有効量は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％、腫瘍成長の速度を減少させるか、腫瘍量を減少させるか、転移の数を減少させるか、腫瘍進行までの期間を増加させるか、腫瘍細胞アポトーシスを増加させるか、又は生存期間を増加させる、治療剤の量を指していてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される用語「感作させる」及び「感作」は、第一の治療剤（例えば本明細書において提供される化合物）の投与により、動物若しくは動物内の細胞を、第二の治療剤の生物学的効果（例えば、限定されないが、細胞分裂、細胞成長、増殖、浸潤、血管新生、壊死又はアポトーシスを含む、細胞機能面の促進又は遅延）に対してより感受性、又はより応答性にすることを指す。標的細胞に対する第一の薬剤の感作作用は、第一の薬剤の投与を伴う場合又は伴わない場合の、第二の薬剤の投与の際に観察される意図される生物学的効果（例えば、限定されないが、細胞成長、増殖、浸潤、血管新生又はアポトーシスを含む、細胞機能面の促進又は遅延）の差異として測定することができる。感作された細胞の応答は、第一の薬剤が存在しない場合の応答よりも、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、又は少なくとも約５００％だけ増加し得る。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アポトーシスの調節不全」は、細胞がアポトーシスを介して細胞死を受ける能力（例えば素因）の異常を指す。アポトーシスの調節不全は、様々な状態と関連するか又は様々な状態により誘導され、その非限定的な例としては、自己免疫障害（例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、対宿主性移植片病、重症筋無力症、又はシェーグレン症候群）、慢性炎症状態（例えば、乾癬、喘息又はクローン病）、過剰増殖性障害（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、乳頭腫、又はＨＩＶ）、並びに変形性関節症及びアテローム性硬化症のような他の状態が挙げられる。調節不全がウイルス感染に誘導されるかウイルス感染と関連する場合、調節不全が発生するか観察される時点でウイルス感染が検出可能であっても検出可能でなくてもよいということに留意すべきである。すなわち、ウイルス誘導調節不全は、ウイルス感染の症状が消失した後でも起こり得る。
【００４６】
本明細書で使用される用語「機能的ｐ５３」は、正常レベル、高レベル若しくは低レベルで発現された野生型ｐ５３、及び野生型ｐ５３の活性の少なくとも約５％、例えば野生型の活性の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又はそれ以上を保持しているｐ５３の変異体又は対立遺伝子変異体を指す。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ｐ５３関連タンパク質」は、ｐ５３と少なくとも２５％の配列相同性を有し、腫瘍抑制活性を有し、かつＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用により阻害されるタンパク質を指す。ｐ５３関連タンパク質の例としては、限定されないがｐ６３及びｐ７３が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される用語「ＭＤＭ２関連タンパク質」は、ＭＤＭ２と少なくとも２５％の配列相同性を有し、かつｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と相互作用して阻害するタンパク質を指す。ＭＤＭ２関連タンパク質の例としては、限定されないが、ＭＤＭＸが挙げられる。本明細書で使用される用語「老化」は、それにより非がん性二倍体細胞が分裂する能力を失い、かつ部分的にテロメアの不全又は短縮により特徴づけられる現象を指す。
【００４９】
本明細書で使用される用語「過剰増殖性疾患」は、動物において増殖している細胞の局在化した集団が正常成長の通常の制限により抑制されないいずれかの状態を指す。過剰増殖性障害の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫、白血病等が挙げられる。新生物は、それが浸潤又は転移を受けない場合は良性と言われ、そしてそれがこれらのいずれかを受ける場合には悪性と言われる。「転移性」細胞は、その細胞が隣接する身体構造を浸潤し得ることを意味する。過形成は、構造又は機能における有意な変更を伴わない、組織又は器官における細胞数の増加を含む細胞増殖の形態である。化生は、１つの型の十分に分化した細胞が別の型の分化した細胞と置き換わる制御された細胞成長の形態である。
【００５０】
活性化したリンパ系細胞の病的成長は、しばしば自己免疫障害又は慢性炎症性状態を生じる。本明細書で使用される用語「自己免疫障害」は、生物が生物自身の分子、細胞又は組織を認識する抗体又は免疫細胞を産生するいずれかの状態を指す。自己免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病又はＩｇＡ腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、繊維筋痛症、対宿主性移植片病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑などが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される用語「新生物疾患」は、良性（非がん性）又は悪性（がん性）のいずれかである細胞の異常成長を指す。
【００５２】
本明細書で使用される用語「正常細胞」は、異常な成長又は分裂を受けていない細胞を指す。正常細胞は非がん性であり、そしていずれの過剰増殖性疾患又は障害の一部ではない。
【００５３】
本明細書で使用される用語「抗腫瘍薬（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、標的とされた（例えば悪性）新生物の増殖、成長又は拡散を遅らせる化合物を指す。
【００５４】
本明細書で使用される用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、動物における病的細胞（例えば過剰増殖性細胞又は新生物細胞）の発生の減少を指す。予防は完全であり得る、例えば被験体において病的細胞が完全に存在しないこと。予防はまた、本明細書において提供される１つ又はそれ以上の化合物で処置しない場合に発生したであろうものよりも被験体における病的細胞の発生が少ないように、部分的であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される用語「アポトーシス調節剤」は、アポトーシスの調節（例えば阻害、減少、増加、促進）に関与する薬剤を指す。アポトーシス調節剤の例としては、デスドメインを含むタンパク質、例えば、限定されないが、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ  ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、及びＲＩＰが挙げられる。アポトーシス調節剤の他の例としては、限定されないが、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５及び他のＴＮＦファミリー受容体に対する抗体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンド又はＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとしても知られる）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、及びカスパーゼタンパク質が挙げられる。調節剤は、ＴＮＦファミリー受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト並びにＴＮＦファミリーリガンドを広く含む。アポトーシス調節剤は可溶性であっても膜結合性（例えばリガンド又は受容体）であってもよい。アポトーシス調節剤には、アポトーシスの誘導因子、例えばＴＮＦ若しくはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、又はＴＲＡＩＬであるものが含まれる。
【００５６】
用語「薬学的に許容しうる担体」又は「薬学的に許容しうるビヒクル」は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、又はビヒクルを包含する。適切な薬学的に許容しうるビヒクルとしては、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルが挙げられる。標準的な医薬担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載される。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、それ自体又は別の基の一部で、１〜１８個の炭素又は指定された数の炭素を有する（例えば、Ｃ1−Ｃ18は１〜１８個の炭素を意味する）直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施態様において、アルキルはＣ1−Ｃ10アルキルである。別の実施態様において、アルキルはＣ1−Ｃ6アルキルである。別の実施態様において、アルキルはＣ1−Ｃ4アルキルである。例となるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるアルキル」は、それ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたアルキルが、非置換であるか、又はヒドロキシ（すなわち−ＯＨ）、ニトロ（すなわち−ＮＯ2）、シアノ（すなわち−ＣＮ）、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド又はスルホンアミドから独立して選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されていることのいずれかを意味する。一実施態様において、場合により置換されるアルキルは２つの置換基で置換されている。別の実施態様において、場合により置換されるアルキルは１つの置換基で置換されている。別の実施態様において、置換基はヒドロキシル（すなわちヒドロキシアルキル）、場合により置換されるシクロアルキル（すなわち（シクロアルキル）アルキル）、又はアミノ（すなわちアミノアルキル）から選択される。例となる場合により置換されるアルキル基としては、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「アルキレニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１、２、３、４つ又はそれ以上の連結されたメチレン基を含有する二価のアルキルラジカルを指す。例となるアルキレニル基としては−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるアルキレニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたアルキレニルが非置換であるか、又は場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、３、若しくは４つの置換基で置換されていることを意味する。一実施態様において、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルはメチルである。一実施態様において、場合により置換されるアリールは１つ又は２つのハロ基で場合により置換されるフェニルである。例となる場合により置換されるアルキレニル基としては、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−等が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」はそれ自体又は別の基の一部で、１〜６つのハロ置換基を有する上で定義されたアルキルを指す。一実施態様において、ハロアルキルは１、２又は３つのハロ置換基を有する。例となるハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ等が挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１つのヒドロキシ置換基を有する上で定義されたアルキルを指す。例となるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される用語「ジヒドロキシアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、２つのヒドロキシル置換基を有する上で定義されたアルキルを指す。例となるジヒドロキシアルキル基としては、それらの立体異性体を含めて、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＣＨ3（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）2ＯＨ  −ＣＨ2ＣＨ2ＣＣＨ3（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシシクロアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、最少で１つ、例えば、１つ又は２つのヒドロキシ置換基を有する以下で定義された場合により置換されるシクロアルキルを指す。例となるヒドロキシシクロアルキル基としては、その立体異性体を含めて：
【化８】
2013510860.tif 000009
などが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される用語「場合により置換される（シクロアルキル）アルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、場合により置換されるシクロアルキル（以下で定義される）置換基を有する、上で定義された場合により置換されるアルキルを指す。例となる場合により置換される（シクロアルキル）アルキル基としては、その立体異性体を含めて：
【化９】
2013510860.tif 000010
などが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される用語「アラルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１、２又は３つの場合により置換されるアリール置換基を有する上で定義された場合により置換されるアルキルを指す。一実施態様において、アラルキルは２つの場合により置換されるアリール置換基を有する。別の実施態様において、アラルキルは１つの場合により置換されるアリール置換基を有する。別の実施態様において、アラルキルはアリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。別の実施態様において、アリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）は２つの場合により置換されるアリール置換基を有する。別の実施態様において、アリール（Ｃ1−Ｃ4アルキル）は１つの場合により置換されるアリール置換基を有する。例となるアラルキル基としては、例えばベンジル、フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル（すなわち、Ｐｈ2ＣＨ−）、ジフェニルエチル（Ｐｈ2ＣＨＣＨ2−）などが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、３〜１２個の炭素原子を有する（すなわちＣ3−Ｃ12シクロアルキル）か又は指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する飽和及び部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含有する）の環状炭化水素基を指す。一実施態様において、シクロアルキルは１つの環を有する。別の実施態様において、シクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。例となるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるシクロアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたシクロアルキルが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されていることを意味する。用語「場合により置換されるシクロアルキル」はまた、上で定義されたシクロアルキルが、場合により置換されるアリールに融合され得るということも意味する。例となる場合により置換されるシクロアルキル基としては、
【化１０】
2013510860.tif 000011
などが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される用語「アルケニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１、２又は３つの炭素−炭素二重結合を含有する上で定義されたアルキル基を指す。一実施態様において、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を有する。例となるアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3などが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるアルケニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたアルケニルが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドより独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。例となる場合により置換されるアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＰｈなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１、２又は３つの炭素−炭素二重結合を含有する上で定義されたシクロアルキル基を指す。一実施態様において、シクロアルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を有する。例となるシクロアルケニル基としては、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるシクロアルケニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたシクロアルケニルが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドより独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。
【００７３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する上で定義されたアルキル基を指す。一実施態様において、アルキニルは１つの炭素−炭素三重結合を有する。例となるアルキニル基としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ及び−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3が挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるアルキニル」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたアルキニルが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドより独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。例となる場合により置換されるアルケニル基としては−Ｃ≡ＣＰｈ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈなどが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用される用語「アリール」はそれ自体で又は別の基の一部で、６〜１４個の炭素原子を有する（すなわちＣ6−Ｃ14アリール）単環式及び二環式の芳香族環、例えばフェニル（Ｐｈと略される）、１−ナフチル及び２−ナフチルなどを指す。
【００７６】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるアリール」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたアリール非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドより独立して選択される１〜５つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。一実施態様において、場合により置換されるアリールは場合により置換されるフェニルである。一実施態様において、場合により置換されるフェニルは４つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されるフェニルは３つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されるフェニルは２つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されるフェニルは１つの置換基を有する。例となる置換されたアリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル，３−メトキシフェニル、２−エチル，３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル  ３，５−ジ−メチルフェニル及び３，５−ジメトキシ，４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルなどが挙げられる。用語場合により置換されるアリールは、縮合した場合により置換されるシクロアルキル及び縮合した場合により置換されるヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図される。例としては、
【化１１】
2013510860.tif 000012
などが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」はそれ自体で又は別の基の一部で、５〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ5−Ｃ14ヘテロアリール）、並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する単環式及び二環式の芳香族環系を指す。一実施態様において、ヘテロアリールは３つのヘテロ原子を有する。一実施態様において、ヘテロアリールは２つのヘテロ原子を有する。一実施態様において、ヘテロアリールは１つのヘテロ原子を有する。例となるヘテロアリール基としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、５−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル  ３−キノリル、６−キノリルなどが挙げられる。用語ヘテロアリールは可能なＮ−オキシドを含むことを意図される。例となるＮ−オキシドとしてはピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるヘテロアリール」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたヘテロアリールが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドより独立して選択される１〜４つの置換基、典型的には１若しくは２つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。一実施態様において、場合により置換されるヘテロアリールは１つの置換基を有する。別の実施態様において、置換基は場合により置換されるアリール、アラルキル、又は場合により置換されるアルキルである。別の実施態様において、置換基は場合により置換されるフェニルである。いずれかの利用可能な炭素又は窒素原子が置換されていてもよい。例となる場合により置換されるヘテロアリール基としては、
【化１２】
2013510860.tif 000013
などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロ」はそれ自体で又は別の基の一部で２〜１２個の炭素原子（すなわちＣ2−Ｃ12ヘテロシクロ）及び１又は２個の酸素、硫黄又は窒素原子を有する１〜３つの環を含有する飽和及び部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含有する）環式基を指す。ヘテロシクロは場合により炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結されていてもよい。例となるヘテロシクロ基としては、
【化１３】
2013510860.tif 000014
などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される用語「場合により置換されるヘテロシクロ」はそれ自体で又は別の基の一部で、上で定義されたヘテロシクロが非置換であるか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるアルキニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＲc、−ＳＯ2Ｒd、−Ｎ（Ｒe）ＣＯＲf、−Ｎ（Ｒe）ＳＯ2Ｒg又は−Ｎ（Ｒe）Ｃ＝Ｎ（Ｒh）−アミノ、［ここでＲcは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒdは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒeは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒfは水素、場合により置換される
アルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールであり；Ｒgは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールであり；そしてＲhは水素、−ＣＮ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、又は場合により置換されるヘテロアリールである］より独立して選択される１〜４つの置換基で置換されることのいずれかを意味する。置換はいずれかの利用可能な炭素又は窒素原子で起こり得る。例となる置換されたヘテロシクロ基としては、
【化１４】
2013510860.tif 000015
などが挙げられる。場合により置換されるヘテロシクロは、アリール基に縮合されて、上で定義された場合により置換されるアリールを生じ得る。
【００８１】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」はそれ自体で又は別の基の一部で、末端酸素原子に結合された、ハロアルキル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル又は場合により置換されるアルキニルを指す。例となるアルコキシ基としては、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2などが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」はそれ自体で又は別の基の一部で、末端酸素原子に結合された場合により置換されるアリールを指す。例となるアリールオキシ基としてはフェノキシなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される用語「アラルキルオキシ」はそれ自体で又は別の基の一部で、末端酸素原子に結合されたアラルキルを指す。例となるアラルキルオキシ基としてはベンジルオキシなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」はそれ自体で又は別の基の一部で、末端硫黄原子に結合された、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル又は場合により置換されるアルキニルを指す。例となるアルキル基としては−ＳＣＨ3などが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」はそれ自体で又は別の基の一部で、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。一実施態様において、ハロはフルオロ又はクロロである。
【００８６】
本明細書で使用される用語「アミノ」はそれ自体で又は別の基の一部で、式−ＮＲaＲb［式中、Ｒa及びＲbは独立して、水素、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロ、場合により置換されるアリール若しくは場合により置換されるヘテロアリールであり；又はＲa及びＲbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜７員のヘテロシクロを形成する］のラジカルを指す。例となるアミノ基としては、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）、 −Ｎ（Ｈ）ＣＨ2Ｐｈなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される用語「カルボキサミド」はそれ自体で又は別の基の一部で、式−ＣＯ−アミノのラジカルを指す。例となるカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨＰｈ2などが挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用される用語「スルホンアミド」はそれ自体で又は別の基の一部で、式−ＳＯ2−アミノのラジカルを指す。例となるスルホンアミド基としては、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される用語「約」は、記載される数±１０％を含む。従って、「約１０」は９〜１１を意味する。
【００９０】
本発明の特定の化合物は、光学異性体及び配座異性体（又はコンホーマー）を含む立体異性体として存在し得る。本発明は、純粋な個々の立体異性体調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）及びそれぞれの濃縮された調製物、並びにこのような立体異性体のラセミ混合物の両方、さらには当業者に周知の方法にしたがって分離され得る個々のジアステレオマー及び鏡像異性体としての、全ての立体異性体を含む。
【００９１】
化合物
特定の実施態様において、式Ｉ：
【化１５】
2013510860.tif 000016
［式中：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ2は、場合により置換されるアリール及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ4は水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
【００９２】
Ｒ5は：
【化１６】
2013510860.tif 000017
からなる群より選択され
ここで：
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ7は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ8a及びＲ8bはそれらが結合している炭素と一緒になって場合により置換される３〜８員のシクロアルキルを形成し；
Ｗ1は−ＯＲ9a及び−ＮＲ9bＲ9cからなる群より選択され；
Ｒ9aは水素であり；
Ｒ9bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fからなる群より選択され；
Ｒ9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
ただし、Ｗ1が−ＯＲ9aであり、かつＷ2が−ＯＲ10である場合、Ｒ7、Ｒ8a、及びＲ8bの少なくとも１つは水素以外であり；
【００９３】
Ｒ10は水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｎは１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c及びＲ12dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ13は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ14は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bからなる群より選択され；又は
Ｚ及びＲ14は一緒になってカルボニル（すなわちＣ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２、又は３であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
【００９４】
Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c及びＲ17dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ18は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
ｑは０、１、２、又は３であり；
ｒは１、２、又は３であり；
Ｒ22a、Ｒ22b、Ｒ22c、及びＲ22dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ23は水素及び場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ24は−ＳＯ2Ｒ24a及び−ＣＯＮＲ24bＲ24cからなる群より選択され；
Ｒ24aは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ24b及びＲ24cは水素、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ24b及びＲ24cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｓ及びｔはそれぞれ独立して１、２、又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ、及びＮＲ’からなる群より選択され；
ＹはＯ、Ｓ、及びＮＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ’は水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ’’は水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；そして
【化１７】
2013510860.tif 000018
は単結合又は二重結合を表す］
の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は構造：
【００９５】
【化１８】
2013510860.tif 000019
【００９６】
【化１９】
2013510860.tif 000020
【００９７】
【化２０】
2013510860.tif 000021
を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【００９８】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物については、
【化２１】
2013510860.tif 000022
は単結合または二重結合を表す。
【００９９】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物である。別のこのような実施態様において、本化合物はジアステレオマーの混合物である。別のこのような実施態様において、本化合物は鏡像異性体の混合物である。特定の実施態様において、本化合物は単一の鏡像異性体である。
【０１００】
特定の実施態様において、Ｒ5はＲ５−１及びＲ５−２からなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ5はＲ５−２であり、かつＺは−ＯＨである。
【０１０１】
特定の実施態様において、式Ｉａ：
【化２２】
2013510860.tif 000023
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは式Ｉについて上で記載したとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０２】
特定の実施態様において、式Ｉｂ：
【化２３】
2013510860.tif 000024
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは式Ｉについて上で記載したとおりの意味を有する］の化合物、又はその互変異性体、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０３】
特定の実施態様において、式ＩＩ〜ＸＶＩＩ：
【化２４】
2013510860.tif 000025
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは、式Ｉについて上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、式ＩＩ［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、及びＹは式Ｉに関連して上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０５】
特定の実施態様において、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供され、式中：
ａ）  Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され；
ｂ）  Ｒ1a及びＲ1dは水素であり；Ｒ1bは水素及びフルオロからなる群より選択され；
そしてＲ1cはフルオロ及びクロロからなる群より選択され；
ｃ）  Ｒ2は場合により置換されるフェニルであり；
ｄ）  Ｒ3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
ｅ）  Ｒ4は水素であり；
ｆ）  ＸはＮＨであり；
ｇ）  ＸはＯであり；
ｈ）  ＸはＳであり；
ｉ）  ＹはＯであり；
ｊ）  ＹはＳであり；
ｋ）  ＹはＮＨであり；若しくは
ｌ）  Ｘ及びＹはＮＨであるか、
又はそれらの組み合わせである。
【０１０６】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは水素であり；Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは水素であり；Ｗは−ＯＲ10であり、Ｒ9及びＲ10は水素であり；そしてｎは２である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０７】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは水素であり；Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは水素であり；Ｗは−ＮＲ11aＲ11bであり、Ｒ9は水素であり；そしてｎは２である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０８】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−１であり；Ｒ6a及びＲ6bは水素であり；Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8a及びＲ8bは水素であり；Ｗは−ＯＲ10であり、Ｒ9及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；そしてｎは２である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１０９】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＲ12dはそれぞれ水素であり；Ｒ13は水素であり；Ｚは−ＯＲ15であり、そしてＲ15は水素であり；ｏは１又は２であり；そしてｐは１又は２である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１０】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＲ12dはそれぞれ水素であり；Ｒ13は水素であり；Ｚは−ＮＲ16aＲ16bであり；ｏは１又は２であり；そしてｐは１又は２である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１１】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−２であり；Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＲ12dはそれぞれ水素であり；Ｒ13は水素であり；Ｚは−ＯＲ15であり、そしてＲ15は代謝的に切断可能な基であり；ｏは１又は２であり；そしてｐは１又は２である、式ＩＩ又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１２】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はＲ５−３であり；Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c、及びＲ17dはそれぞれ水素であり；Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20は水素であり；Ｒ21a及びＲ21bは水素であり；そしてｑ及びｒは１である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１３】
特定の実施態様において、Ｒ5はＲ５−３であり；Ｒ17a、Ｒ17b、Ｒ17c、及びＲ17dはそれぞれ水素であり；Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20は水素であり；Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；そしてｑ及びｒは１である、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１４】
特定の実施態様において、式中、Ｒ2は、式Ｒ２−１：
【化２５】
2013510860.tif 000026
を有する場合により置換されるアリールであり、そしてＲ25a、Ｒ25b、Ｒ25c、Ｒ25d、及びＲ25eは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。特定の実施態様において、Ｒ25aは水素及びフルオロからなる群より選択され；Ｒ25bはクロロであり；Ｒ25cは水素及びフルオロからなる群より選択され；そしてＲ25d及びＲ25eは水素である。
【０１１５】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5はその立体異性体、例えば鏡像異性体を含めて：
【化２６】
2013510860.tif 000027
からなる群より選択され、ここで：
【０１１６】
Ｒ7は場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9a及びＲ10はそれぞれ水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ9bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ9d、及び−ＣＯＮＲ9eＲ9fからなる群より選択され；
Ｒ9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ9b及びＲ9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ9dは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ9e及びＲ9fは水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ9e及びＲ9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11aは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
【０１１７】
Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ15は水素又は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ24は−ＳＯ2Ｒ24a及び−ＣＯＮＲ24bＲ24cからなる群より選択され；
Ｒ24aは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ24b及びＲ24cは水素、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、又は
Ｒ24b及びＲ24cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成する、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１８】
特定の実施態様において、Ｒ5はＲ５−５、Ｒ５−６、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１、Ｒ５−１２、Ｒ５−１３、及びＲ５−１４からなる群より選択される。
【０１１９】
特定の実施態様において、Ｒ5はＲ５−１０及びＲ５−１２からなる群より選択され、そしてＲ14は水素又はメチルであり、そしてＲ15は水素である。
【０１２０】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化２７】
2013510860.tif 000028
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ7はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ8a及びＲ8bは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２１】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化２８】
2013510860.tif 000029
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ7はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ9dはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ11cはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２２】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化２９】
2013510860.tif 000030
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ7はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ8a及びＲ8bはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ9eはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ11dはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２３】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化３０】
2013510860.tif 000031
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ14はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２４】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化３１】
2013510860.tif 000032
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ14はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ16cはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２５】
特定の実施態様において、式中、Ｒ5は：
【化３２】
2013510860.tif 000033
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ14はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択され；そして
Ｒ16dはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２６】
別の実施態様において、式ＸＶＩＩＩａ：
【化３３】
2013510860.tif 000034
［式中：
Ｒ1b及びＲ1cは、水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され；
Ｒ3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される（シクロアルキル）アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ26a、Ｒ26b、及びＲ26cは、水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され；そして
【０１２７】
Ｒ27は：
【化３４】
2013510860.tif 000035
からなる群より選択され、ここで：
【０１２８】
Ｒ7は場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10はそれぞれ水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル
、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは−ＯＲ15及び−ＮＲ16aＲ16bからなる群より選択され；
Ｒ15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され；
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
Ｒ16cは場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ19は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ20は水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ21a及びＲ21bはそれぞれ水素であり；又は
Ｒ21a及びＲ21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２９】
別の実施態様において、式ＸＶＩＩＩｂ：
【化３５】
2013510860.tif 000036
［式中、Ｒ1b、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａについて上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３０】
別の実施態様において、式ＸＶＩＩＩｃ：
【化３６】
2013510860.tif 000037
［式中、Ｒ1b、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａについて上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３１】
特定の実施態様において、Ｒ27は、Ｒ２７−２、Ｒ２７−３、Ｒ２７−５、Ｒ２７−６、Ｒ２７−８、Ｒ２７−９、Ｒ２７−１１、Ｒ２７−１２、Ｒ２７−１４、Ｒ２７−１５、Ｒ２７−１６、Ｒ２７−１７、Ｒ２７−１９、Ｒ２７−２０、Ｒ２７−２１、Ｒ２７−２２、Ｒ２７−２４、Ｒ２７−２５、Ｒ２７−２７、Ｒ２７−２９、Ｒ２７−３０、Ｒ２７−３１、及びＲ２７−３２からなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ27は、Ｒ２７−２、Ｒ２７−３、Ｒ２７−５、及びＲ２７−６、Ｒ２７−８、Ｒ２７−９、Ｒ２７−１４、Ｒ２７−１５、Ｒ２７−１６、及びＲ２７−１７からなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ27はヒドロキシシクロアルキル基である。
【０１３２】
特定の実施態様において、Ｒ9aは水素であり；Ｗ2はＯＨであり；ＺはＯＨであり；Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｒ14、Ｒ19、及びＲ20はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロプロピルであり；そしてＲ21a及びＲ21bはそれぞれ水素である。
【０１３３】
特定の実施態様において、Ｒ9aは水素であり、Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はシクロプロピルであり；Ｗ2は−ＮＨＲ11aであり；Ｒ11aはＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロプロピルであり；Ｚは−ＮＨＳＯ2Ｒ16c又は−ＮＨＣＯＮＨＲ16dであり；そしてＲ16c及びＲ16dはそれぞれ独立して、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロプロピルである。
【０１３４】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ〜ＸＸＸＩＶ：
【化３７】
2013510860.tif 000038
［式中、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は、式ＸＶＩＩＩａに関して上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３５】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ3、Ｒ26a、Ｒ26b、Ｒ26c、及びＲ27は式ＸＶＩＩＩａに関して上で記載されたとおりの意味を有する］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３６】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ27は：
【化３８】
2013510860.tif 000039
からなる群より選択され；
ここで：
Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9a及びＲ10は水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11a及びＲ11bは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ14は水素及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ15は水素又は代謝的に切断可能な基であり；そして
Ｒ16aは−ＳＯ2Ｒ16c及び−ＣＯＮＲ16dＲ16eからなる群より選択され；
Ｒ16cは、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル又はシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ16d及びＲ16eは水素、場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキル若しくはシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ16d及びＲ16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成する］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３７】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ27は：
【化３９】
2013510860.tif 000040
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ7は場合により置換されるＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｗ2は−ＯＲ10及び−ＮＲ11aＲ11bからなる群より選択され；
Ｒ9a及びＲ10はそれぞれ水素であり；又は
Ｒ9a及びＲ10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ11aは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−ＳＯ2Ｒ11c、及び−ＣＯＮＲ11dＲ11eからなる群より選択され；
Ｒ11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；又は
Ｒ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ11cは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ11d及びＲ11eは水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ11d及びＲ11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される４〜８員のヘテロシクロを形成する］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３８】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ27は：
【化４０】
2013510860.tif 000041
からなる群より選択される］の化合物が提供される。
【０１３９】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ27は：
【化４１】
2013510860.tif 000042
からなる群より選択され
ここでＲ11a及びＲ11bはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換される５員又は６員のヘテロシクロを形成する］
の化合物が提供される。
【０１４０】
特定の実施態様において、式ＸＩＸ［式中、Ｒ27は：
【化４２】
2013510860.tif 000043
からなる群より選択され、ここで：
Ｒ14は水素及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ15は代謝的に切断可能な基である］
の化合物が提供される。
【０１４１】
特定の実施態様において、式ＩＩ及びＸＩＸ［式中、Ｒ15は：
【化４３】
2013510860.tif 000044
からなる群より選択される代謝的に切断可能な基であり、ここで：
Ｒ28a及びＲ28bはそれぞれ、水素、場合により置換されるアルキル、及びアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ29a及びＲ29bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され；
ｖは１、２、３、又は４であり；そして
Ｒ30a及びＲ30bはそれぞれ、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、場合により置換されるアリール、及び一価の薬学的に許容しうるカチオンからなる群より選択され；又は
Ｒ30a及びＲ30bは一緒になって、二価の薬学的に許容しうるカチオン若しくは場合により置換されるアルキレニルを表す］
の化合物が提供される。
【０１４２】
特定の実施態様において、Ｒ15は天然又は非天然のアミノ酸の残基である。他の実施態様において、Ｒ15は、グリシン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、及びヒスチジンの残基である。
【０１４３】
特定の実施態様において、Ｒ3がＣ1−Ｃ10アルキルである、式ＩＩ及びＸＩＸの化合物が提供される。
【０１４４】
特定の実施態様において、Ｒ3が、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2ＣＨ3、及び−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群より選択される、式ＩＩ及びＸＩＸの化合物が提供される。特定の実施態様において、Ｒ3は−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3である。
【０１４５】
特定の実施態様において、構造：
【化４４】
2013510860.tif 000045
【０１４６】
【化４５】
2013510860.tif 000046
を有する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（「Ｍｓ」＝−ＳＯ2ＣＨ3）が提供される。
【０１４７】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化４６】
2013510860.tif 000047
【０１４８】
【化４７】
2013510860.tif 000048
【０１４９】
【化４８】
2013510860.tif 000049
を有する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（「Ｍｓ」＝−ＳＯ2ＣＨ3）が提供される。
【０１５０】
特定の実施態様において、プロドラッグとして代謝的に切断可能なアミノ酸エステル又はリン酸エステルを含む、以下の構造：
【化４９】
2013510860.tif 000050
を有する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５１】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５０】
2013510860.tif 000051
【０１５２】
【化５１】
2013510860.tif 000052
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５３】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５２】
2013510860.tif 000053
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５４】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５３】
2013510860.tif 000054
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５５】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５４】
2013510860.tif 000055
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５６】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５５】
2013510860.tif 000056
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５７】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５６】
2013510860.tif 000057
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５８】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５７】
2013510860.tif 000058
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１５９】
特定の実施態様において、以下の構造：
【化５８】
2013510860.tif 000059
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０１６０】
本明細書において提供される化合物及び方法は、本明細書において提供される化合物が製造され得る方法を説明する以下の合成スキームと関連してよりよく理解されるだろう。出発物質は商業的供給源から得ることができるか、又は当業者に公知の十分に確立された文献の方法により製造することができる。上で定義された化合物が、以下に示される合成において適切な試薬及び薬剤を置き換えることにより合成することができるということは当業者に容易に理解されるだろう。
【０１６１】
ＹがＮＨである式Ｉａの化合物は、スキーム２及び３に記載されるように合成することができる。
【０１６２】
スキーム２
【化５９】
2013510860.tif 000060
【０１６３】
スキーム３
【化６０】
2013510860.tif 000061
【０１６４】
式Ｉａの化合物を、当該分野で周知のキラル分割方法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して式ＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。キラル分割において使用するための適切なキラルカラムとしては、例えばＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(R)  ＯＤ−Ｈ、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＫＰＡＫ(R)  ＡＤ−Ｈ及びＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＬＭＯキラルカラムが挙げられる。他のキラル分割方法も可能である。式ＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物は不斉合成方法により製造することができる。例えば、ＹがＮＨである式ＩＩの化合物は、以前に記載されたような不斉１，３−双極子付加環化（米国特許第７，７５９，３８３  Ｂ２号及び同第７，７３７，１７４  Ｂ２号、並びにＤｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１０１３０−１０１３１（２００５）を参照のこと）を鍵となる工程として使用することにより合成され得る（スキーム４）。
【０１６５】
スキーム４
【化６１】
2013510860.tif 000062
試薬及び条件：ａ）ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＣＮ、ＫＦ−Ａｌ2Ｏ3、マイクロ波、又はメタノール、ピペリジン還流；ｂ）４Åモレキュラーシーブ、トルエン、７０℃；ｃ）ＨＮＲ4Ｒ5、室温；ｄ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（１：１）、０℃、又は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）、ＣＨ3ＣＮ、Ｋ2ＣＯ3、室温
【０１６６】
簡単には、化合物ＡをアルデヒドＢと反応させてＣを得る。化合物ＣをアルデヒドＥ及び化合物Ｄと反応させてＦ（Ｒ’’がアラルキルである式Ｉの化合物）を得る。ＦをＰｂ（ＯＡｃ）4又はＣＡＮで処理してＹがＮＨである式ＩＩの化合物を得る。
【０１６７】
方法
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘導し、そしてまた細胞周期停止及び／又はアポトーシスの誘導を単独で又はさらなるアポトーシス誘導シグナルに応じて増強する。従って、これらの化合物が細胞周期停止及び／又はアポトーシスの誘導に対して細胞（このような誘導刺激に対して抵抗性の細胞を含む）を感作させるということが考慮される。ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害することにより、本明細書において提供される化合物を使用して、アポトーシスの誘導により処置、寛解、又は予防され得るいずれかの障害においてアポトーシスを誘導することができる。一実施態様において、これらの阻害剤を使用して、機能的ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導することができる。
【０１６８】
別の実施態様において、本発明は、本明細書において提供される化合物を１つ又はそれ以上のさらなるアポトーシス調節剤と組み合わせて用いてアポトーシスを調節することに関する。アポトーシス調節剤の例としては、限定されないが、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ  ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、及びカスパーゼタンパク質が挙げられる。アポトーシスの開始、決定及び分解期に関与する他の薬剤も含まれる。アポトーシス調節剤の例としては、その活性、存在又は濃度の変化が対象におけるアポトーシスを調節し得る薬剤が挙げられる。アポトーシス調節剤には、アポトーシスの誘導因子、例えばＴＮＦ又はＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、又はＴＲＡＩＬが含まれる。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法は、動物（例えば、ヒト及び獣医学的動物を含むがこれに限定されない哺乳動物患者）における疾患の細胞、組織、器官又は病的状況及び／若しくは疾患状態を処置するために使用される。この点で、様々な疾患及び病理が本発明の方法及び組成物を使用する処置又は予防を受け入れやすい。これらの疾患及び状態の非限定的な例となるリストには、限定されないが、乳がん（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、リンパ腫、皮膚がん、膵臓がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん（ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、黒色種、悪性黒色種、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳がん、原発性脳腫瘍、頭頸部がん、神経膠腫、神経繆芽腫、肝臓がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、非小細胞肺がん、頭部又は頸部のがん、乳がん（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺がん、小細胞肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胃がん、結腸がん（ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、尿生殖器がん、甲状腺がん、食道がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、副腎皮質がん、悪性膵インスリノーマ（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）、悪性カルチノイドがん（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛がん、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ−ＣＬＬを含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、神経芽細胞腫、肉腫、例えば脂肪肉腫  悪性線維性組織球腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、例えば脂肪腫、及び悪性神経鞘腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、並びに網膜芽細胞腫など、Ｔ及びＢ細胞媒介自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性状態、血管疾患などが含まれる。いくつかの実施態様において、処置されるがん細胞は転移性である。他の実施態様において、処置されるがん細胞は他の抗がん剤に対して抵抗性である。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法は、機能的又は野生型ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質を発現するがんを処置するために使用される。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法は、上昇したレベルのＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質を発現するがんを処置するために使用される。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、例えば、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む肉腫を有する患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、例えばユーイング肉腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、及び悪性神経鞘腫を含む軟部組織腫瘍を有する患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、肺がん、乳がん、肝臓がん又は結腸がんを有する患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物は、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病を有する患者を処置するために使用され得る。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法を用いる処置に適した感染症としては、限定されないが、ウイルス、細菌、真菌、マイコプラスマ、プリオンなどにより引き起こされる感染症が挙げられる。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、有効量の本明細書において提供される化合物及び少なくとも１つのさらなる治療剤（限定されないが、化学療法的抗腫瘍薬、アポトーシス調節剤、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗炎症剤を含む）を投与するため、並びに／又は治療技術（例えば、外科的処置、及び／又は放射線治療）を施すための方法が提供される。特定の実施態様において、さらなる治療剤は抗がん剤である。
【０１７４】
多数の適切な治療剤又は抗がん剤が、本明細書において提供される方法における使用について考慮される。実際、本明細書において提供される方法には、限定されないが、多数の治療剤、例えば：アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素及び抗体）；生物学的模倣薬（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）（例えば、ゴシポール又はＢＨ３模倣薬）；Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、例えばＢａｘと結合する（例えばオリゴマー形成するか複合体形成する）薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；モノクローナル又はポリクローナル抗体（例えば抗がん薬、毒素、ディフェンシンと結合体化した抗体）、毒素；放射性核種；生物的反応修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）及びインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））；養子免疫療法薬；造血因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬（例えば、アンチセンス治療試薬及びヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生抑制剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ−κＢ調節因子；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤などの投与が含まれ得る。開示される化合物との共投与に適した、化学療法用化合物のような治療剤及び抗がん治療の多数の他の例は、当業者に公知である。
【０１７５】
特定の実施態様において、抗がん剤はアポトーシスを誘導又は刺激する因子を含む。アポトーシスを誘導又は刺激する因子の例としては、例えば、例えば挿入、架橋、アルキル化によりＤＮＡと相互作用するか若しくはＤＮＡを改変するか、又はそうでなければＤＮＡを損傷させるか若しくは化学的に修飾する因子が挙げられる。アポトーシスを誘導する因子としては、限定されないが、放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１又はＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤）が挙げられる。さらなる抗がん剤としては：血管成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、及びＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ））；アンチセンス分子；抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ、ＲＩＴＵＸＡＮ、ＺＥＶＡＬＩＮ、及びＡＶＡＳＴＩＮ）；抗エストロゲン薬（例えば、ラロキシフェン及びタモキシフェン）；抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、ケトコナゾール、及びコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））；抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン（ｂｕｔａｚｏｌｉｄｉｎ）、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ、デキサメタゾン、デキサメタゾン  インテンソール（ｉｎｔｅｎｓｏｌ）、ＤＥＸＯＮＥ、ＨＥＸＡＤＲＯＬ、ヒドロキシクロロキン、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ、ＯＲＡＤＥＸＯＮ、ＯＲＡＳＯＮＥ、オキシフェンブタゾン、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ、フェニルブタゾン、ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ、プレドニゾロン、プレドニゾン、ＰＲＥＬＯＮＥ、及びＴＡＮＤＥＡＲＩＬ）；並びにがん化学療法薬（例えば、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、ＭＹＬＯＴＡＲＧ、ＶＰ−１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、ＴＡＸＯＴＥＲＥ又はＴＡＸＯＬ）；細胞間シグナル伝達分子；セラミド及びサイトカイン；スタウロスポリンなどが挙げられる。
【０１７６】
さらに他の実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法は、１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物並びにアルキル化剤、代謝拮抗剤、及び天然産物（例えば、ハーブ及び他の植物並びに／又は動物由来の化合物）から選択される少なくとも１つの抗過剰増殖性又は抗腫瘍薬を含む。
【０１７７】
本発明の組成物及び方法における使用に適したアルキル化剤としては、限定されないが：１）  ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）；及びクロラムブシル）；２）  エチレンイミン類及びメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）；３）アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）；４）  ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；並びに５）  トリアゼン類（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）が挙げられる。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物及び方法における使用に適した代謝拮抗剤としては、限定されないが：１）  葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）  ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦｕｄＲ）、及びシタラビン（シトシンアラビノシド））；並びに３）  プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）、及びペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））が挙げられる。
【０１７９】
なおさらなる実施態様において、本発明の組成物及び方法における使用に適した化学療法薬としては、限定されないが：１）  ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）  エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）；３）  抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）  酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；５）  生体応答調節物質（例えば、インターフェロン−アルファ）；６）  白金配位錯体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）及びカルボプラチン）；７）  アントラセンジオン類（例えば、ミトキサントロン）；８）  置換尿素類（例えば、ヒドロキシウレア）；９）  メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）  副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド）；１１）  副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）；１２）  プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール）；１３）  エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール）；１４）  抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）；１５）  アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン）；１６）  抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）：並びに１７）  性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。
【０１８０】
がん治療の状況で日常的に使用される腫瘍崩壊剤は本発明の組成物及び方法において用途を見出す。例えば、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、合衆国において使用が承認された腫瘍崩壊剤の処方集を維持している。Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．の国際的な同等の機関は同様の処方集を維持する。表１は、米国における使用が承認された例となる抗腫瘍剤のリストを示す。当業者には、全ての米国で承認された化学療法剤の「製品ラベル」が、例となる薬剤の承認された適応症、投薬情報、毒性データなどを記載することがわかるだろう。
【０１８１】
【表１】
2013510860.tif 000063
【０１８２】
【表２】
2013510860.tif 000064
【０１８３】
【表３】
2013510860.tif 000065
【０１８４】
【表４】
2013510860.tif 000066
【０１８５】
【表５】
2013510860.tif 000067
【０１８６】
【表６】
2013510860.tif 000068
【０１８７】
【表７】
2013510860.tif 000069
【０１８８】
【表８】
2013510860.tif 000070
【０１８９】
【表９】
2013510860.tif 000071
【０１９０】
抗がん剤は、抗がん活性を有することが同定されている化合物をさらに含む。例としては、限定されないが、３−ＡＰ、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ−００７、ＡＢＲ−２１７６２０、ＡＢＴ−７５１、ＡＤＩ−ＰＥＧ  ２０、ＡＥ−９４１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ  ７０６、抗体Ｇ２５０、アンチネオプラストン、ＡＰ２３５７３、アパジコン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ−１６１、アトラセンテン（ａｔｒａｓｅｎｔｅｎ）、アザシチジン、ＢＢ−１０９０１、ＢＣＸ−１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ  ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン−１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＢ−２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンジタイド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−７２４，７１４、ＣｐＧ  ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクチナサイジン７４３、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エキシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、ホテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルホスフアミド、ＧＴＩ−２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ−２７２、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ＨＳＰＰＣ−９６、ｈｕ１４．１８−インターロイキン−２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン−１２、ＩＰＩ−５０４、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ−９イムノトキシン、ロナファーニブ、ルニリキシマブ（ｌｕｎｉｌｉｘｉｍａｂ）、マホスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ−０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテクサフィン、ＭＳ−２７５、ＭＶＡ−ＭＵＣ１−ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ−９、Ｏ６−ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ−０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ−７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ−０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピクサントロン、ＰＳ−３４１、ＰＳＣ  ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、レベッカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）類似体、ｒｈｕアンジオスタチン（ｒｈｕＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）タンパク質、ｒｈｕＭａｂ  ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、Ｓ−１、Ｓ−８１８４、サトラプラチン、ＳＢ−、１５９９２、ＳＧＮ−００１０、ＳＧＮ−４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タラボスタット（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、テムシロリムス、ＴＧＦａ−ＰＥ３８  イムノトキシン、サリドマイド、チマルファシン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、トリメトレキサートグルクロネート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ−１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボリノスタット、ＶＸ−６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジロートン、及びゾスキダル（ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）三塩酸塩が挙げられる。
【０１９１】
抗がん剤及び他の治療剤のより詳細な説明については、当業者は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ及びＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」  ｔｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｄｓ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００２を含むがこれらに限定されない有益な手引き書をいくらでも参照される。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法は、１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物を放射線療法と共に投与することを含む。本明細書において提供される方法は、動物に治療線量の放射線を送達するために使用される型、量又は送達及び投与システムを限定されない。例えば、動物は、光子照射療法、粒子線放射療法、他の型の放射線療法、及びそれらの組み合わせを受け得る。いくつかの実施態様において、放射線は直線加速器を使用して動物に送達される。さらに他の実施態様において、放射線はガンマナイフを使用して送達される。
【０１９３】
放射線源は動物に対して外部であっても内部であってもよい。外部放射線療法は最も一般的であり、そして高エネルギー放射線のビームを、例えば直線加速器を使用して、皮膚を通して腫瘍部位に向けることを含む。放射線ビームは腫瘍部位に局在化されるが、正常健常組織の曝露を避けることはほとんど不可能である。しかし、外部放射線は通常動物により十分に容認される。内部放射線療法は、放射線放出源、例えばビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子などを、がん細胞を特異的に標的とする送達システムの使用（例えばがん細胞結合リガンドと付着された粒子を使用して）を含めて、体内の腫瘍部位に、又は腫瘍部位の近傍に移植することを含む。このようなインプラントは処置後に除去され得るか、又は体内で不活性にして残され得る。内部放射線療法の型としては、限定されないが、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法などが挙げられる。
【０１９４】
動物は、場合により放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５−置換−４−ニトロイミダゾール類、２Ｈ−イソインドールジオン類、［［（２−ブロモエチル）−アミノ］メチル］−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性（ａｆｆｉｎｉｃ）低酸素選択性サイトトキシン、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド類、２−ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン−挿入剤、５−チオテトラゾール（ｔｈｉｏｔｒｅｔｒａｚｏｌｅ）誘導体、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、４，５−ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフィリン類（ｔｅｘａｐｈｒｉｎｓ）、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン（ｔｉｒｉｐａｚａｍｉｎｅ）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（高体温）など）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキルホスホロチオ酸二水素、アミホスチン（ＷＲ  ２７２１）、ＩＬ−１、ＩＬ−６など）を与えられ得る。放射線増感剤は腫瘍細胞の殺傷を増強する。放射線保護剤は、健常組織を放射線の有害な効果から保護する。
【０１９５】
放射線の線量が、許容されないネガティブな副作用なく、動物により許容されるかぎり、いずれの型の放射線を動物に投与してもよい。適切な型の放射線療法としては、例えば、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線又はガンマ線）又は粒子線放射線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）が挙げられる。電離放射線は、（例えば、Ｕ．Ｓ．５，７７０，５８１（参照によりその全体が本明細書に加入される）に記載されるように）電離を生じる、すなわち電子を得るか又は失うために十分なエネルギーを有する粒子又は光子を含む放射線として定義される。放射線の効果は、少なくとも部分的に臨床医により制御される。一実施態様において、放射線の線量は、最大の標的細胞曝露及び減少した毒性のために分割される。
【０１９６】
一実施態様において、動物に投与される放射線の総線量は、約．０１グレイ（Ｇｙ）〜約１００Ｇｙである。別の実施態様において、約１０Ｇｙ〜約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、又は６０Ｇｙ）が処置の間に投与される。いくつかの実施態様では、放射線の全線量を一日の間に投与してもよいが、総線量は理想的には分割され、そして数日にわたって投与される。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間の間に、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２、又は５６日（約１〜８週）の間に施される。従って、放射線の日線量は、約１〜５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、又は４．５Ｇｙ）、又は１〜２Ｇｙ（例えば、１．５〜２Ｇｙ）を含む。放射線の日線量は、標的細胞の破壊を誘導するために十分であるべきである。一定期間に及ぶ場合、一実施態様において、放射線は毎日は投与されず、それにより動物が休息を取り、そして治療の効果が実現されることを可能にする。例えば、放射線は望ましくは処置の週ごとに５日間連続して投与され、そして２日投与されず、それにより週あたり２日の休息を可能にする。しかし、動物の反応性及びいずれかの潜在的な副作用に依存して、放射線を１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、又は全７日／週投与してもよい。放射線治療は、治療期間のいずれの時点で開始してもよい。一実施態様において、放射線は治療期間の１週目又は２週目に開始され、そして残りの期間の間に投与される。例えば固形腫瘍を処置するための６週を含む治療期間の、例えば１〜６週目に又は２〜６週目に投与される。あるいは、放射線は５週を含む治療期間の１〜５週目に又は２〜５週目に投与される。しかしこれらの例となる放射線療法の投与スケジュールは、本明細書において提供される方法を限定することを意図されない。
【０１９７】
抗菌治療剤もまた、本明細書において提供される化合物と組み合わせて治療剤として使用され得る。微生物を殺傷するか、抑制するか又はそうでなければ機能を減弱することができるいずれかの薬剤、さらにはこのような活性を有すると期待される薬剤を使用してもよい。抗菌剤としては、限定されないが、単独又は組み合わせて使用される、天然及び合成の抗生物質、抗体、抑制性タンパク質（例えば、デフェンシン）、アンチセンス核酸、膜破壊性薬剤などが挙げられる。実際、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などを含むがこれらに限定されないいずれかの型の抗生物質が使用され得る。
【０１９８】
本明細書において提供される方法のいくつかの実施態様において、１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物及び１つ又はそれ以上の治療剤又は抗がん剤が、以下の１つ又はそれ以上の条件下で動物に投与される：異なる周期性で、異なる期間で、異なる濃度で、異なる投与経路により、など。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤又は抗がん剤の前に、例えば、治療剤又は抗がん剤の投与の、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、若しくは１８時間前に、１、２、３、４、５、若しくは６日前に、又は１、２、３、若しくは４週前に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤又は抗がん剤の後に、例えば、抗がん剤の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、若しくは１８時間後に、１、２、３、４、５、若しくは６日後に、又は１、２、３、若しくは４週後に投与される。いくつかの実施態様において、化合物及び治療剤又は抗がん剤は、同時であるが異なるスケジュールで投与され、例えば、治療剤又は抗がん剤を週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回又は４週ごとに１回投与しながら、化合物を毎日投与する。他の実施態様において、治療剤又は抗がん剤を毎日、週に１回、２週ごとに１回、３周ごとに１回、又は４週ごとに１回投与しながら、化合物を週に１回投与する。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される組成物は、その意図される目的を達成するために有効な量で１つ又はそれ以上の本明細書において提供される化合物を含む。個々の必要性は変わるが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は当業者の技術範囲内である。典型的には、化合物は哺乳動物、例えばヒトに、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置されている哺乳動物の体重１ｋｇあたり、１日あたり０．００２５〜５０ｍｇの用量、又はその薬学的に許容しうる塩の等価な量で経口投与され得る。一実施態様において、このような障害を処置、寛解、又は予防するために約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇが経口投与される。筋内注射については、用量は一般的に経口用量の約２分の１である。例えば、適切な筋内用量は約０．００２５から約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇだろう。
【０２００】
単位経口用量は、化合物を約０．０１から約１０００ｍｇ、例えば約０．１から約１００ｍｇ含み得る。単位用量は、一日に１回又はそれ以上、化合物又はその溶媒和物をそれぞれが約０．１から約１０ｍｇ、便宜上約０．２５から５０ｍｇ含む１つ又はそれ以上の錠剤又はカプセル剤として投与され得る。
【０２０１】
局所製剤において、化合物は担体１グラムあたり約０．０１〜１００ｍｇの濃度で存在し得る。一実施態様において、化合物は約０．０７〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、そして一実施態様では約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【０２０２】
化合物をそのままの化学物質として投与することに加えて、本明細書において提供される化合物を、医薬製剤の一部として投与してもよい。いくつかの実施態様において、医薬製剤は１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、添加剤及び／又は補助剤を含み得る。いくつかの実施態様において、１つ又はそれ以上の担体、添加剤及び補助剤は、薬剤的に使用され得る製剤へと化合物を加工することを容易にする。製剤、特に経口又は局所的に投与され得る製剤、及び１つの投与型のために使用され得る製剤、例えば錠剤、糖剤、徐放性トローチ剤及びカプセル剤、洗口液剤及びうがい薬、ゲル、液状懸濁剤、ヘアリンス、整髪用ジェル、シャンプー、そしてまた直腸投与され得る坐剤のような製剤、さらには静脈内注入、注射、局所又は経口による投与に適した液剤は、１つ又はそれ以上の担体、添加剤、及び／又は補助剤と共に、約０．０１〜９９パーセント、一実施態様では約０．２５〜７５パーセントの活性化合物を含有する。
【０２０３】
本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書において提供される化合物の有益な効果を経験し得る任意の患者に投与され得る。このような患者の中で第一のものは哺乳動物、例えばヒトであるが、本明細書において提供される方法及び組成物はそれに限定されることを意図されない。他の患者としては、獣医学的動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
【０２０４】
本化合物及びその医薬組成物は、それらの意図された目的を達成するいずれかの手段により投与され得る。例えば投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内又は局所の経路によるものであり得る。あるいは、又は並行して、投与は経口経路によるものであり得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康及び体重、（存在する場合は）並行する処置の種類、並びに望まれる効果の性質に依存する。
【０２０５】
本明細書において提供される医薬製剤は、従来の混合、造粒、糖衣剤作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、溶解、又は凍結乾燥のプロセスにより製造される。従って、経口用途のための医薬製剤は、活性化合物を固形添加剤と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして望まれる場合又は必要な場合は、適切な補助剤を加えた後に、錠剤又は糖衣剤核（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために顆粒混合物を加工することにより得ることができる。
【０２０６】
適切な添加剤は、特に、糖類、例えばラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムのようなフィラー、さらには、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンのような結合剤である。必要に応じて、上述のデンプン類、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を加えてもよい。補助剤は、適切な流動性調節剤及び滑沢剤であり得る。適切な補助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣剤核は、必要に応じて胃液に対して耐性である適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖液が使用され得、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に耐性のコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液が使用される。染料又は色素を、例えば識別のため、又は活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤又は糖衣剤コーティングに加えてもよい。
【０２０７】
経口的に使用され得る他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、さらにはゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で作られている密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに場合により安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、一実施態様では、脂肪油又は流動パラフィンのような適切な液体に溶解又は懸濁されている。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０２０８】
結腸に使用され得る可能な医薬製剤としては、例えば坐剤が挙げられ、これは１つ又はそれ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる。適切な坐剤基剤は、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン結腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料としては、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０２０９】
非経口投与に適した製剤としては、水溶性形態の活性化合物の溶液、例えば水溶性塩及びアルカリの水溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁剤としての活性化合物の懸濁剤が投与され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００が挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増加させる物質を含有し得、これらとしては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランが挙げられる。場合により、懸濁剤は安定剤も含み得る。
【０２１０】
本明細書において提供される局所組成物は、一実施態様では、適切な担体の選択によって、オイル、クリーム剤、ローション剤、軟膏などとして製剤化される。適切な担体としては、植物油又は鉱油、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｆｔ  ｐａｒａｆｆｉｎ））、分枝鎖脂質又は油脂、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ12より多い）が挙げられる。担体は、活性成分が可溶であるものであり得る。乳化剤、安定剤、保湿剤及び抗酸化剤が含まれていてもよく、さらには必要に応じて色又は芳香を付与する薬剤が含まれていてもよい。さらに、経皮浸透増強剤をこれらの局所製剤において使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び同第４，４４４，７６２号に見ることができる。
【０２１１】
軟膏は、活性成分の植物油、例えば扁桃油中の溶液を温かい軟パラフィンと混合し、そしてその混合物を放冷させることにより製剤化され得る。このような軟膏の典型的な例は、約３０質量％の扁桃油及び約７０質量％の白色ワセリンを含むものである。ローション剤は、活性成分を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような適切な高分子量アルコール中に溶解することにより都合よく製造され得る。
【０２１２】
以下の実施例は説明に役立つものであるが、本明細書において提供される化合物、組成物及び方法を限定しない。臨床治療において通常直面するものであり、そして当業者に明らかである、様々な条件及びパラメーターの他の適切な改変及び適応は、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物の精神及び範囲内である。
【０２１３】
ＭＤＭ２阻害剤
米国特許第７，７５９，３８３  Ｂ２号及び同第７，７３７，１７４  Ｂ２号は、ＭＩ−２１９（ＡＴ−２１９）、ＭＩ−３１９及びＭＩ−１４７（チャート１）を含むＭＤＭ２阻害剤を開示する。
【０２１４】
チャート１
【化６２】
2013510860.tif 000072
【０２１５】
臨床開発のための可能性のある抗がん薬候補としてＭＩ−２１９、ＭＩ−１４７、及びＭＩ−３１９をさらに評価するために、一連の実験を行ってそれらの代謝及び薬物動態特性を評価した。
【０２１６】
ＭＩ−２１９、ＭＩ−１４７及びＭＩ−３１９をヒト、ラット及びイヌのミクロソームと共にインビトロでインキュベートすることにより、これらの３つの化合物の各々の濃度がかなり急速に減少することが示された（表２）。これらのデータは、ＭＩ−２１９、ＭＩ−１４７及びＭＩ−３１９がラット、イヌ及びヒトのミクロソームによりインビトロで相当速く代謝されるということを示唆した。
【０２１７】
雄性スプラーグドーリーラットにおけるＭＩ−２１９の薬物動態研究（ＰＫ）は、ＭＩ−２１９が経口で生物学的に利用可能であるということを示した（表３〜４）。例えば、ＭＩ−２１９の用量２５ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、ＭＩ−２１９についてのＣｍａｘ（最大血漿濃度）及びＴｍａｘの平均±ＳＤ値は、それぞれ３７５１．７８±１０６７．８６μｇ／Ｌ、０．５８±０．３８時間であり；ＭＩ−２１９についてのＡＵＣ（０−∞）（曲線下面積）及び半減期（Ｔ1/2）の平均±ＳＤ値は、それぞれ７６８９．９４±３２５．８６時間*μｇ／Ｌ及び１．４３±０．０９時間であった。ＭＩ−２１９の血漿濃度はかなり急速に、１時間の時点で２９５７ｎｇ／ｍｌから、４時間の時点で２２４ｎｇ／ｍｌに、さらに６時間の時点で１０３ｎｇ／ｍｌに減少した。ＭＩ−２１９について２５ｍｇ／ｋｇの経口投薬及び５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬を参照として使用したラットにおける計算された経口バイオアベイラビリティーは６５．４５±２．７７％であった。
【０２１８】
ＩＣＲマウスにおけるＭＩ−２１９のＰＫ研究は、ＭＩ−２１９がマウスにおいて経口で生物学的に利用可能であることを示した（表５〜７）。５０ｍｇ／ｋｇの経口投薬で、ＭＩ−２１９は２時間の時点で最大濃度（Ｃｍａｘ）８４６９ｎｇ／ｍｌに達し、そして８４６９±２３８１時間＊ｕｇ／ＬのＡＵＣを有していた。ＭＩ−２１９の濃度は３時間、５時間及び９時間でそれぞれ３０７７±２２９６、３７８±１２８及び１２１±１３３ｎｇ／ｍｌであった。ＭＩ−２１９についてのマウスにおける計算された経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）は５４．９±１９．０％であった。
【０２１９】
ビーグル犬におけるＭＩ−２１９のＰＫ研究は、ＭＩ−２１９がイヌにおいて経口で生物学的に利用可能であるということを示した（表８〜１１）。１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬で、ＭＩ−２１９は１時間の時点で最大濃度（Ｃｍａｘ）２８９３±７２６ｎｇ／ｍｌに達し、そして７９４７±２３９６時間＊ｕｇ／ＬのＡＵＣを有していた。ＭＩ−２１９の濃度は２、３、４、６及び８時間の時点でそれぞれ１５００±５９９、７５９±３１４、４８３±１５２、３２７  ±１４７、１７８±９２ｎｇ／ｍｌであった。イヌにおけるＭＩ−２１９についての計算された経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）は２２．８％であった。
【０２２０】
ＭＩ−２１９のカニクイザルにおけるＰＫ研究は、ＭＩ−２１９がサルにおいて経口で生物学的に利用可能であるということを示した（表１２〜１３）。５０ｍｇ／ｋｇの経口投薬で、ＭＩ−２１９はカーブフィッティングにより３．３時間の時点で最大濃度（Ｃｍａｘ）１２５７±８３７に達し、そして８１９９±５７１７時間＊ｕｇ／ＬのＡＵＣを有していた。ＭＩ−２１９の濃度は４、６、８及び２４時間の時点でそれぞれ１１２１．４２±９５１．７３、７９６．０７±７０３．１４、３４１．８２±２７３．８９及び１７．６０±７．２１であった。サルにおけるＭＩ−２１９の計算された経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）は１３．８９％であった。
【０２２１】
ＳＪＳＡ−１及びＬｎＣＡＰヒト異種移植腫瘍を有するマウスにおけるＭＩ−２１９の経口投与は実際に、２週間の間２００〜３００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬又は１日に２回で有効な腫瘍増殖抑制であった（Ｓｈａｎｇａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．２００８、ＰＮＡＳ）。ＳＪＳＡ−１細胞は、原発性腫瘍又は大腿の初期の多分化能肉腫と診断された患者由来である。ＳＪＳＡ−１細胞はＭＤＭ２遺伝子の増幅を有していた。ＬｎＣＡＰ細胞は、前立腺がんと診断された患者の転移性腫瘍由来のアンドロゲン感受性ヒト前立腺腺がん細胞である。これらのデータは、ＭＩ−２１９が経口で活性なＭＤＭ２阻害剤であることを示した。
【０２２２】
これらの代謝及びＰＫ研究はまた、ＭＩ−２１９がかなり急速に代謝されるということを明らかにした。それ故、その代謝及びＰＫパラメーターを改良するためにＭＩ−２１９をさらに化学修飾することにより、ヒトＭＤＭ２の標的化及びｐ５３の活性化によりヒトがん及び他の状態の処置のためのより良好な薬物候補としての新しいＭＤＭ２阻害剤が得られるかもしれない。
【０２２３】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を阻害する新しい化合物が本明細書において提供される。本明細書において提供される化合物は、とりわけ、改善された代謝安定性及び／又は薬物動態特性並びに経口バイオアベイラビリティーを有する。
【０２２４】
【表１０】
2013510860.tif 000073
【０２２５】
【表１１】
2013510860.tif 000074
【０２２６】
【表１２】
2013510860.tif 000075
【０２２７】
【表１３】
2013510860.tif 000076
【０２２８】
【表１４】
2013510860.tif 000077
【０２２９】
【表１５】
2013510860.tif 000078
【０２３０】
【表１６】
2013510860.tif 000079
【０２３１】
【表１７】
2013510860.tif 000080
【０２３２】
【表１８】
2013510860.tif 000081
【０２３３】
【表１９】
2013510860.tif 000082
【０２３４】
【表２０】
2013510860.tif 000083
【０２３５】
【表２１】
2013510860.tif 000084
【０２３６】
ヒト及びラットミクロソームを使用してインビトロで、及びラットを使用してインビボで、ＭＩ−２１９の代謝を決定するために詳細な研究を行った。
【０２３７】
代謝産物同定
サンプル調製：
肝ミクロソームインキュベーションにおける代謝産物：ＭＩ−２１９（又は他の化合物）を、プールした肝ミクロソームと共にリン酸緩衝液中で３７℃にてインキュベートした。化合物、ＨＬＭ、ベータ−ＮＡＤＰＨ、リン酸緩衝剤及びＭｇＣｌ2の最終濃度はそれぞれ、混合溶液０．４ｍｌ中、２０−５０μＭ、１ｍｇ／ｍｌ、１ｍＭ、０．１Ｍ及び３．３ｍＭであった。インキュベーション混合物中のＭｅＯＨのパーセントを０．２％（体積／体積）未満に維持した。サンプルを６０分間インキュベートし、そして氷冷アセトニトリル１．２ｍＬを用いて反応を停止させてタンパク質を沈殿させた。２つの異なるコントロールを、煮沸したミクロソーム（１００℃、５分）を使用するかタンパク質沈殿後にＭＩ−２１９を加える（ｓｐｉｋｉｎｇ）ことにより製造した。続いてサンプルを１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２３８】
ラット血漿における代謝産物：ＭＩ−２１９を、雄性スプラーグドーリーラット（ｎ＝６、体重範囲２００〜２２０ｇ）に静脈内注射して５ｍｇ／ｋｇの用量を受けさせた。ＭＩ−２１９を５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射した。血液サンプルを軽いエーテル麻酔下のラットの後眼窩叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から、抗凝固剤としてヘパリンを含有するマイクロチューブ中へ注射の０．１６６、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後に集めた。血液を１３０００ｒｐｍで５分間４℃にて遠心分離することにより血漿を採取し、そして分析まで−８０±１０℃で凍結して保存した。
【０２３９】
代謝産物のＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いたスクリーニング及び特徴付け：ＭＩ−２１９及び他の化合物を質量分光計に注入して、それらのＭＳ、ＭＳ2及びＭＳ3スペクトルを得た。それらの質量スペクトル間の類似性及び差異に基づいて、プロトン化ＭＩ−２１９及びいくつかのリード化合物の可能なフラグメンテーション経路を提案した。３つの特徴的なプロダクトイオンを、４０のよく見られる生体内変化プロセスを含む、Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ＩＤソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用することによりＭＲＭスクリーニングのための２４０のイオンチャネルを生成するために選択した。全ての代謝産物を検索するために、２つの他のスキャンモード、ＥＭＳフルスキャン及び前駆体スキャンも実行した。サンプル中で検出され、かつ全てのコントロールサンプル中には存在しない成分のみを可能な代謝産物とみなした。可能な代謝産物を同定するために、サンプル及びコントロールの両方を、ＥＰＩ及びＭＳ3スキャンのためにＬＣ−ＭＳに注入してそれらのＭＳ2及びＭＳ3スペクトルを得た。代謝産物のＭＳ2、ＭＳ3スペクトル並びにＭＩ−２１９及び他の化合物の提案されたフラグメンテーション経路に基づいて、代謝産物を特徴付けした。
【０２４０】
図１３Ａ〜Ｄは、プロトン化ＭＩ−２１９、ＭＩ−１４２、ＭＩ−６３及びＭＩ−７０８ＢのＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。これらのＭＳ／ＭＳスペクトル及び主要なプロダクトイオン、例えばｍ／ｚ４９６、４１９、３６３、３２０、２８５、１８８のＭＳ3スペクトルに基づいて、プロトン化ＭＩ−２１９のフラグメンテーション経路を提案した（スキーム５）。提案されたフラグメンテーションを指示する証拠を、ＭＩ−２１９誘導体の官能基を追跡することにより得た。プロダクトイオンの質量シフトの存在及び非存在によりプロダクトイオンの構造情報が得られた。
【０２４１】
スキーム５．プロトン化ＭＩ−２１９の提案されたフラグメンテーション経路
【化６３】
2013510860.tif 000085
【０２４２】
図１４Ａ−Ｂは脱プロトン化したＭＩ−２１９及びＭＩ−１４２のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。プロダクトイオンｍ／ｚ３０６が２つの化合物両方のＭＳ／ＭＳスペクトルにおいて検出された。ｍ／ｚ２４３におけるＭＩ−２１９のプロダクトイオン及びｍ／ｚ２５７におけるＭＩ−１４２のプロダクトイオンは、ｍ／ｚ３０６及び２４３におけるＭＩ−２１９のプロダクトイオンがピロリジン環の切断により生成されたことを示唆した。ＭＩ−２１９の代謝産物を、それらの主要プロダクトイオンをＭＩ−２１９の主要プロダクトイオンと比較することにより暫定的に解明した。
【０２４３】
図１５ＢはＭ１のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。ｍ／ｚ４１９、３６３、３２０及び２８５の存在は、代謝部位が核構造上にないことを示唆した。ＭＩ−２１９のｍ／ｚ１８８及び１０６と比較して２Ｄａの質量シフトを有するｍ／ｚ１８６及び１０４におけるプロダクトイオンの検出は、側鎖上で脱水素化が起こったことを示唆した。Ｍ１の構造を確認するために、２つのケトン化合物を、ＭＩ−２１９のいずれかのヒドロキシル基を酸化することにより合成した。これら２つの化合物は相互交換可能であることがわかった。図１５Ａ及び１５Ｃは、合成された化合物が同じＨＰＬＣ保持時間及び質量スペクトルパターンを示したことを示し、Ｍ１がＭＩ−２１９の１つのヒドロキシル基の酸化により誘導されたことを示唆した。
【０２４４】
図１６は、ラットにおけるＭＩ−２１９及びＭ１の血漿濃度を示す。これら２つの化合物の排出速度は類似している。
【０２４５】
Ｍ１のほかに、５６７Ｄａの分子量を有する別の代謝産物（Ｍ２）をクロマトグラムで４．７６分に検出した。図１７は、プロトン化Ｍ２（Ａ）及び脱プロトン化Ｍ２（Ｂ）のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。Ｍ２はＭＩ−２１９と比較して１６Ｄａの質量シフトを示し、生体内変化がおそらくヒドロキシル化であるということを示唆した。図１７Ａにおいてｍ／ｚ４１９及び３２０が存在しないことは、ヒドロキシル化が核構造で起こったということを示唆する。図１７Ｂにおけるｍ／ｚ３０６及び２５９の存在は、ヒドロキシル化がＭＩ−２１９のｍ／ｚ２４３部分上で起こったことを示した。それ故、ヒドロキシル化は３，３−ジメチルブタン−１−アミン部分で起こったと推測される。ｍ／ｚ５６８からｍ／ｚ４５２への１１６Ｄａの減少は、ヒドロキシル化３，３−ジメチルブタン−１−アミンラジカルの脱離に起因すると考えられる。この１１６Ｄａのラジカル消失は、後で考察されるＭＩ−７７３、ＭＩ−５１９−６３及びＭＩ−５１９−６４のような他のＭＩ−２１９類似体のヒドロキシル化代謝産物においても検出された。アミンのヒドロキシル化はＮ−Ｃ結合のホモリシスを容易にすると期待される。それ故、ヒドロキシル基はピロリジン環のアミンに帰属される。
【０２４６】
Ｍ１及びＭ２のほかに、ヒト肝ミクロソームインキュベーションにおけるＭＩ−２１９の他の６つの代謝産物を暫定的に特徴付けした。それらの可能な構造、クロマトグラフィー保持時間、特徴的なプロダクトイオン及びピーク面積を表１４に載せる。
【０２４７】
【表２２】
2013510860.tif 000086
【０２４８】
【表２３】
2013510860.tif 000087
【０２４９】
従って代謝研究は、ＭＩ−２１９の主要代謝部位がその「テール」上にあることを立証した。さらに、２つの他の有望なＭＤＭ２阻害剤、ＭＩ−１４７及びＭＩ−３１９もまた同じジオールテールを含むので、それらのテールもまた急速な代謝を受けやすい。本明細書において提供される化合物には、改善された代謝安定性を提供し得る異なるテールを有する新しいＭＤＭ２阻害剤が含まれる。さらに、薬物開発の目的のために、代謝安定性を改善するだけでなく良好な経口バイオアベイラビリティーを有する新しいＭＤＭ２阻害剤を得ることが非常に望ましい。
【０２５０】
一連の新しい化合物、例えば、ＭＩ−５１９−２４、ＭＩ−５１９−２８、ＭＩ−５１９−２９、ＭＩ−５１９−３１、及びＭＩ−７５８をもたらす、「ジオール」テール上の直接的修飾。結合実験は、これらの新しい類似体が良好な親和性でＭＤＭ２に結合するということを示した（表１９Ａ）。さらに、それらはまた、野生型ｐ５３を含む腫瘍細胞株における細胞増殖を有効に抑制し、そしてそれらの作用機構と一致して、変異したｐ５３を含むか又はｐ５３を欠失した腫瘍細胞株より高い選択性を示す。
【０２５１】
ミクロソーム安定性研究は、ＭＩ−７５８、ＭＩ−５１９−２４、ＭＩ−５１９−２８及びＭＩ−５１９−２９がラット肝ミクロソームにおいてＭＩ−２１９よりも改善された安定性を有することを示した。ＭＩ−７５８及びＭＩ−５１９−２８はまた、ヒト肝ミクロソームにおいてＭＩ−２１９よりも改善された安定性を有する。これらのデータは、同じ化合物に関するミクロソーム安定性は、ラットミクロソームとヒトミクロソームの間で全く異なり得るということを示す（表１５）。
【０２５２】
【表２４】
2013510860.tif 000088
【０２５３】
異なる「テール］基を含有する類似体（チャート２）もまた、どの種類のテールがラット又はヒト肝ミクロソームにおいてより安定であるかをさらに試験するために調べた。これらの類似体についてのミクロソーム安定性データを表１６にまとめる。ミクロソーム安定性データは、ＭＩ−１２２及びＭＩ−１２６がＭＩ−２１９よりも改善されたラットミクロソーム安定性を有するということを示した。
【０２５４】
チャート２
【化６４】
2013510860.tif 000089
【０２５５】
【表２５】
2013510860.tif 000090
【０２５６】
改善されたミクロソーム安定性に基づいて、一連の新しい類似体を設計して合成した（チャート３）。ミクロソーム安定性試験は、ＭＩ−５１９−４０、ＭＩ−５１９−４３及びＭＩ−７６３がＭＩ−２１９よりも改善されたミクロソーム安定性を有するが、いくつかの他のものはＭＩ−２１９と比較して同程度か又は劣ったミクロソーム安定性を有するということを示した（表１７）。
【０２５７】
チャート３
【化６５】
2013510860.tif 000091
【０２５８】
【表２６】
2013510860.tif 000092
【０２５９】
経口で生物学的に利用可能な化合物を得ることが非常に望ましいので、いくつかのＭＤＭ２阻害剤をラットにおけるそれらの薬物動態特性について評価した。データを表１８にまとめる。残念ながら、ＭＩ−２１９よりも改善されたミクロソーム安定性を有するＭＩ−１２２、ＭＩ−１２６、ＭＩ−５１９−２４、ＭＩ−５１９−２８及びＭＩ−５１９−２９は、ＡＴ−２１９と比較してかなり劣った経口薬物動態パラメーターを有する。１つの例外はＭＩ−７５８であり、これは良好なバイオアベイラビリティー及び薬物動態パラメーターを示した。これらのデータは、経口投与する場合に改善されたミクロソーム安定性及び良好な薬物動態特性を有するＭＤＭ２を設計することが困難であるということを示す。興味深いことに、ＭＩ−２１９よりも劣るミクロソーム安定性を有するＭＩ−２２５は、良好な経口バイオアベイラビリティーを有する。
【０２６０】
【表２７】
2013510860.tif 000093
【０２６１】
これらのデータに基づいて、ＭＤＭ２阻害剤について良好な経口バイオアベイラビリティーを達成するために、電荷中性の「テール」が好ましいということが提案される。さらに、ＭＩ−２２５は良好な経口バイオアベイラビリティーを達成したが、これはＭＩ−２１９よりも劣るミクロソーム安定性を有する。従って、「テール」のためのヒドロキシル基が結合した４員、５員及び６員環を含有する多数の化合物を製造した。
【０２６２】
生物学的試験は、ヒドロキシル基の配置が細胞活性に重要な役割を果たすということを示し、これは予期されていなかった。例えば、野生型ｐ５３を含む多数のがん細胞株の細胞増殖抑制において、ＭＩ−５１９−６０はそのエピマーＭＩ−５１９−６３より強力であり、そしてＭＩ−５１９−６４はそのエピマーＭＩ−５１９−６５より強力である（表１９Ａ）。
【０２６３】
ミクロソーム安定性研究は、ヒト及びラット肝ミクロソームの両方においてＭＩ−５１９−５１がＭＩ−２１９よりも劣る安定性を有するが、ＭＩ−７７３はヒト肝ミクロソームにおいてＭＩ−２１９より安定であり、そしてＭＩ−５１９−６３はＭＩ−２１９に匹敵するミクロソーム安定性を有するということを示した（表２１〜２４）。
【０２６４】
薬物動態研究をＭＩ−５１９−５１及びＭＩ−７７３に対して行い、そしてデータを表２５〜２６にまとめる。ＰＫデータは、ＭＩ−５１９−５１が静脈内及び経口の両方の投薬経路で全部ＭＩ−２１９よりも劣るＰＫパラメーターを有するが、ＭＩ−７７３は静脈内及び経口の投薬経路の両方においてＭＩ−２１９よりも改善されたＰＫパラメーターを有するということを示した。例えば、両方の投与経路におけるＭＩ−７７３についてのＡＵＣ値は、同じ用量のＭＩ−２１９の値より２倍高い。これらのデータは、ＭＩ−７７３がラットにおける静脈内及び経口の両方の投薬経路で良好な薬物動態プロフィール並びに良好な経口バイオアベイラビリティーを有するということを示した。さらに、ＭＩ−５１９−５１とＭＩ−７７３との間のそれらの薬物動態パラメーターにおける主要な差異を、それらの化学構造に基づいて予測することはできない。
【０２６５】
それらの全体のＰＫプロフィールをさらに改善するための新しいＭＤＭ２阻害剤の設計を容易にするために、ＭＩ−７７３及びＭＩ−５１９−６３に対する代謝研究を行った。
【０２６６】
ヒト肝ミクロソームインキュベーションにおけるＭＩ−７７３の主要な代謝産物を特徴付けした。図１８Ａ〜Ｄは、プロトン化ＭＩ−７７３及びＭＩ−７７３の３つの代謝産物（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。Ｍ１及びＭ２のＭＳ／ＭＳスペクトルに示されるように、ｍ／ｚ４１９及び３２０の存在は脱水素及びヒドロキシル化が核構造上で起こらなかったことを示唆した。プロトン化ＭＩ−７７３のｍ／ｚ１１６と比較して２Ｄａの質量シフトであるｍ／ｚ１１４の存在は、代謝部位がシクロヘキサン側鎖上に位置していることを示した。ＭＩ−７７３及びＭ１の化学構造をチャート４に示す。
【０２６７】
チャート４．Ｍ１の提案された化学構造
【化６６】
2013510860.tif 000094
【０２６８】
ヒト肝ミクロソームインキュベーションにおけるＭＩ−５１９−６３の生体内変化経路を調べた。プロトン化ＭＩ−５１９−６３及びＭ１の両方のＭＳ／ＭＳスペクトルにおけるｍ／ｚ４１９、３６３、３２０及び２８５の検出（図１９Ａ〜Ｃ）は、シクロブタン側鎖上で脱水素が起こったことを示し、これは、ｍ／ｚ１１４におけるＭＩ−５１９−６３のプロダクトイオンと比較して２Ｄａの質量シフトを示すｍ／ｚ１１２におけるＭ１のプロダクトイオンの検出によりさらに確認された。Ｍ２のＭＳ／ＭＳスペクトルは、ＭＩ−７７３−Ｍ３及びＭＩ２１９−Ｍ２のスペクトルと非常に類似したパターンを示した。ヒドロキシル化はピロリジン環のアミン上で起きると推測された。ＭＩ−５１９−６３の提案された生体内変化をチャート５に示す。
【０２６９】
チャート５．ヒト肝ミクロソームインキュベーションにおけるＭＩ−５１９−６３の生体内変化経路
【化６７】
2013510860.tif 000095
【０２７０】
本明細書において提供される化合物には、ＭＩ−７７３及びＭＩ−５１９−６３のこれらの代謝研究に基づいて設計されたピロ−オキシインドールＭＤＭ２阻害剤が含まれる。
【０２７１】
結合及び細胞研究は、ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６５がヒトＭＤＭ２タンパク質に高親和性で結合し、野生型ｐ５３を含むがん細胞株におけるがん細胞成長を効果的に抑制するが、ＭＩ−５１９−６４はＭＩ−５１９−６５より数倍強力であるということを示した。
【０２７２】
ミクロソーム安定性研究は、ＭＩ−５１９−６４がＭＩ−５１９−６３よりも改善されたミクロソーム安定性を有するということを示した（表２２〜２４）。
【０２７３】
ＭＩ−７７３及びＭＩ−５１９−６３中のヒドロキシル基は代謝されてケトンを生じ得るので、このヒドロキシルをスルホニルアミド基で置き換えることを、改善されたミクロソーム安定性及び／又は良好な経口バイオアベイラビリティーを有するＭＤＭ２阻害剤を生成する手段として調べた（ＭＩ−７７１及びＭＩ−７７２を参照のこと）。
【０２７４】
結合及び細胞研究は、ＭＩ−７７１及びＭＩ−７７２の両方がヒトＭＤＭ２タンパク質に高親和性で結合し、野生型ｐ５３を含むがん細胞株における細胞成長を効果的に抑制するが、ＭＩ−７７２はＭＩ−７７１よりも数倍強力であるということを示した。
【０２７５】
ミクロソーム安定性研究は、ＭＩ−７７２が非常に安定であり、ＭＩ−７７３そしてまたＭＩ−２１９よりもかなり安定であるということを示した（表２１及び２３）。驚くべきことに、ＭＩ−７７１は非常に低いミクロソーム安定性を有する（表２１及び２３）。ＭＩ−７７２及びそのエピマーＭＩ−７７１に関するミクロソーム安定性データは、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ基の配置がこれらの化合物のミクロソーム安定性に対して実質的な影響を有するということを示し、これは予期されていなかった。
【０２７６】
ラットにおける薬物動態研究は、ＭＩ−７７２が静脈内及び経口の両方の投薬経路でラットにおいて長い半減期を有し（表２５及び２６）、そして中程度の経口バイオアベイラビリティーを有するということを示した。相対的に、ＭＩ−７７１は静脈内及び経口の両方の投薬経路において非常に低い薬物動態プロフィールを有する。従って、ＭＩ−７７１及びＭＩ−７７２における−ＮＨＳＯ2Ｍｅ基の配置は、それらの薬物動態プロフィールに対して実質的な影響を有する。
【実施例】
【０２７７】
実施例１
化合物についての分析データ
ＭＩ−２１９−Ｍ１（ｂ）−ＴＦＡ塩
【化６８】
2013510860.tif 000096
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５０  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２７８】
ＭＩ−５１９−２４−ＴＦＡ塩
【化６９】
2013510860.tif 000097
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５３（２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０７  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２７９】
ＭＩ−５１９−２７−ＴＦＡ塩
【化７０】
2013510860.tif 000098
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８０】
ＭＩ−５１９−２９−ＴＦＡ塩
【化７１】
2013510860.tif 000099
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（４Ｈ）、３．４２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２８１】
ＭＩ−５１９−３０−ＴＦＡ塩
【化７２】
2013510860.tif 000100
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８２】
ＭＩ−５１９−３５−ＴＦＡ塩
【化７３】
2013510860.tif 000101
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７７  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８３】
ＭＩ−５１９−３６−ＴＦＡ塩
【化７４】
2013510860.tif 000102
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１７
（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８４】
ＭＩ−５１９−３７−ＴＦＡ塩
【化７５】
2013510860.tif 000103
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８５】
ＭＩ−５１９−４１−ＴＦＡ塩
【化７６】
2013510860.tif 000104
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８６】
ＭＩ−５１９−４３−ＴＦＡ塩
【化７７】
2013510860.tif 000105
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８７】
ＭＩ−５１９−４４−ＴＦＡ塩
【化７８】
2013510860.tif 000106
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８８】
ＭＩ−５１９−４９−ＴＦＡ塩
【化７９】
2013510860.tif 000107
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．４
Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６５４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２８９】
ＭＩ−５１９−５０−ＴＦＡ塩
【化８０】
2013510860.tif 000108
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９０】
ＭＩ−５１９−５１−ＴＦＡ塩
【化８１】
2013510860.tif 000109
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９１】
ＭＩ−５１９−５１−ｅｐｉ−ＴＦＡ塩
【化８２】
2013510860.tif 000110
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９２】
ＭＩ−５１９−６０−ＴＦＡ塩
【化８３】
2013510860.tif 000111
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５１（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９３】
ＭＩ−５１９−５６−ＴＦＡ塩
【化８４】
2013510860.tif 000112
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９３  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９４】
ＭＩ−５１９−６２−ＴＦＡ塩
【化８５】
2013510860.tif 000113
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３６  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９５】
ＭＩ−５１９−６３−ＴＦＡ塩
【化８６】
2013510860.tif 000114
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９６】
ＭＩ−５１９−６８−ＴＦＡ塩
【化８７】
2013510860.tif 000115
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９７】
ＭＩ−５１９−６９−ＴＦＡ塩
【化８８】
2013510860.tif 000116
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９８】
ＭＩ−５１９−７０−ＴＦＡ塩
【化８９】
2013510860.tif 000117
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３２  ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０２９９】
【化９０】
2013510860.tif 000118
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）．
【０３００】
【化９１】
2013510860.tif 000119
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）．
【０３０１】
【化９２】
2013510860.tif 000120
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）．
【０３０２】
【化９３】
2013510860.tif 000121
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．４８（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）．
【０３０３】
【化９４】
2013510860.tif 000122
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７４−２．３３（ｍ、７Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）．
【０３０４】
【化９５】
2013510860.tif 000123
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．２８（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３０５】
【化９６】
2013510860.tif 000124
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）．
【０３０６】
【化９７】
2013510860.tif 000125
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）．
【０３０７】
【化９８】
2013510860.tif 000126
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．４８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３０８】
【化９９】
2013510860.tif 000127
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３０９】
Ｃ０２７−ＴＦＡ塩
【化１００】
2013510860.tif 000128
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．８３、２．０９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１０８．１、１６６．０、１４５．４、１３６．９、１２７．９、１２６．１（ｔ、ＪC-F＝５．６Ｈｚ）、１２５．４、１２３．４  １１８．８（ｄ、ＪC-F＝１７．３Ｈｚ）、１１２．０、６７．４、６４．５、６３．７、６１．６、４９．５、４５．６、４５．５、４２．４、３８．５、３０．９、２９．５、２７．６；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９、実測値：５３２．４２．
【０３１０】
Ｃ０２９−ＴＦＡ塩
【化１０１】
2013510860.tif 000129
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．８４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．８１、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．１３、６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、２．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、１）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１８０．２、１６９．２、１３２．２、１２８．７（ｄ、ＪC-F＝２．２Ｈｚ）、１２６．５（ｄ、ＪC-F＝４．６Ｈｚ）、１２４．７（ｄｄ、ＪC-F＝３３．５、１９．２Ｈｚ）、１２２．６（ｄ、ＪC-F＝１８．１Ｈｚ）、１０１．５（ｄ、ＪC-F＝２３．０Ｈｚ）、６７．４、６４．４、６３．５、６１．９、４９．８、４５．６、４５．５、４２．４、３８．６、３０．９、２９．５、２７．６；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3235ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3 についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５５０．２０８４、実測値：５５０．３３．
【０３１１】
Ｃ０３１−ＴＦＡ塩
【化１０２】
2013510860.tif 000130
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７１．９、２．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１８０．６、１６５．１（ｄ、ＪC-F＝２４６．７Ｈｚ）、１６６．１、１５７．７（ｄ、ＪC-F＝２４７．９Ｈｚ）、１４５．６（ｄ、ＪC-F＝１２．０Ｈｚ）、１３２．０、１２８．６、１２８．２（ｄ、ＪC-F＝１０．２Ｈｚ）、１２６．３（ｄ、ＪC-F＝４．５Ｈｚ）、１２５．０（ｄ、ＪC-F＝１４．０Ｈｚ）、１２２．４（ｄ、ＪC-F＝１８．４Ｈｚ）、１２２．３、１０９．８（ｄ、ＪC-F＝２３．２Ｈｚ）、９９．９（ｄ、ＪC-F＝２７．８Ｈｚ）、６７．４、６４．５、６３．５、６１．５、４９．２、４５．６、４５．５、４２．３、３８．４、３０．９、２９．５、２７．５；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3 についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９、実測値：５３２．４２．
【０３１２】
Ｃ０３４−ＴＦＡ塩
【化１０３】
2013510860.tif 000131
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２８−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、３．７１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１８０．０、１６５．９、１４４．７、１３６．７、１３６．６、１３５．８、１３１．３、１３０．１、１２９．８、１２８．１、１２８．１、１２６．８、１２３．５、１１２．０、６７．４、６４．３、６４．０、６２．２、５７．２、４５．７、４５．６、４２．７、３８．３、３１．０、２９．６、２７．５；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3435Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３０．１９７７、実測値：５３０．５０．
【０３１３】
Ｃ０３５−ＴＦＡ塩
【化１０４】
2013510860.tif 000132
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４０−７．００（ｍ、５Ｈ）、６．８０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１８０．０、１６５．８、１６０．０−１４５．０（ｍ、２  ×  Ｃsp2−Ｆ）、１３６．５、１３５．９、１３１．４、１３０．０、１２９．９、１２８．０、１２４．１（ｄ、ＪC-F＝６．３Ｈｚ）、１１９．１、１１６．７（ｄ、ＪC-F＝２０．４Ｈｚ）、１０１．４（ｄ、ＪC-F＝２３．０Ｈｚ）、６７．４、６４．２、６３．８、６２．５、５７．４、４５．６、４５．５、４２．７、３８．３、３１．０、２９．５、２７．５；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3335ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3 についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５３２．２１７９、実測値：５３２．４２．
【０３１４】
ＭＩ−５１９−７３−ＴＦＡ塩
【化１０５】
2013510860.tif 000133
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．００−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．９８、７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．００（ｍ、８Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3についての計算値［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１９６、実測値：５７６．５８．
【０３１５】
ＭＩ−５１９−７４−ＴＦＡ塩
【化１０６】
2013510860.tif 000134
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７０（ｍ、３Ｈ）、５．００−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．２０（ｍ、７Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．９５−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ30Ｈ3735Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3についての計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+：５７６．２１９６、実測値：５７６．５８．
【０３１６】
ＭＩ−７１０２−ＴＦＡ塩
【化１０７】
2013510860.tif 000135
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．０４（ｍ、５Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ35ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５４６．２３必要、実測値５４６．５８．
【０３１７】
ＭＩ−７１０３−ＴＦＡ塩
【化１０８】
2013510860.tif 000136
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４5-１.0２（ｍ、５Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５８０．１９必要、実測値５８０．６７．
【０３１８】
ＭＩ−７１０４−ＴＦＡ塩
【化１０９】
2013510860.tif 000137
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．０４（ｍ、５Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５６４．２２必要、実測値５６４．５８．
【０３１９】
ＭＩ−７１０５−ＴＦＡ塩
【化１１０】
2013510860.tif 000138
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．０４（ｍ、５Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ35ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５４６．２３必要、実測値５４６．５８．
【０３２０】
ＭＩ−７１０６−ＴＦＡ塩
【化１１１】
2013510860.tif 000139
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−1.８3(m、３H）、１．８３−１．6９（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．０８（ｍ、４Ｈ）、１．０７−０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ36Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５４４．２１必要、実測値５４４．６７．
【０３２１】
ＭＩ−７１０８−ＴＦＡ塩
【化１１２】
2013510860.tif 000140
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４／ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．１１（ｍ、５Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４／ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７７．１、１７２．４、１５３．６（ｄ、ＪC-F＝２４２．７Ｈｚ）、１３８．７、１３８．５（ｄ、ＪC-F＝２．４Ｈｚ）、１３３．２、１２９．０、１２７．５４４、１２７．５４１（ｄ、ＪC-F＝６．７Ｈｚ）、１２６．８、１２６．５、１１９．７（ｄ、ＪC-F＝１９．２Ｈｚ）、１１１．３、１１０．４（ｄ、ＪC-F＝２４．１Ｈｚ）、６８．４、６６．６、６５．７、６４．０、５８．６、４６．８、４２．２、３３．２６、３３．２０、３０．４、３０．２、２９．７、２９．５；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3(Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値は５６２．２０必要、実測値５６２．６７．
【０３２２】
ＭＩ−７１０９−ＴＦＡ塩
【化１１３】
2013510860.tif 000141
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、1.２４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．５６−０．３０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値は５０４．１6必要、実測値５０４．５８．
【０３２３】
Ｂ０４９−ＴＦＡ塩
【化１１４】
2013510860.tif 000142
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．５９７（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６２、３．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．９２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３２、７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３２、３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ23Ｈ2435Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3 ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：４６５．１１４８、実測値：４６５．５０．
【０３２４】
Ｂ０５３−ＴＦＡ塩
【化１１５】
2013510860.tif 000143
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４４、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−Ｍ  Ｃ25Ｈ2835Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：４９３．１４６１、実測値：４９３．３０．
【０３２５】
Ｂ０５９−ＴＦＡ塩
【化１１６】
2013510860.tif 000144
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．４５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２０、９．９１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２０−０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：１８１．３、１７２．９（ｄ、ＪC-F＝２６６．９Ｈｚ）、１６８．６、１６２．７、１４５．３、１３５．８、１３１．７、１３０．７（ｄ、ＪC-F＝３８．６Ｈｚ）、１２６．２（ｄ、ＪC-F＝４．５Ｈｚ）、１２６．１、１２３．６、１２２．９、１２２．７、１１１．４、７８．４、６７．７、６３．４、４６．０、４５．８、４４．３、３８．０、３１．４、３０．２、２７．６；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3135Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５４６．１７２７、実測値：５４６．５０．
【０３２６】
Ｂ０６６−１５−ＴＦＡ塩
【化１１７】
2013510860.tif 000145
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．６０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．７６、２．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．３５、７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３５、２．１７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ23Ｈ2435Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：４６５．１１４８、実測値：４６５．４２．
【０３２７】
ＭＩ−５１９−７２−ＴＦＡ塩
【化１１８】
2013510860.tif 000146
ＥＳＩ−ＭＳＣ28Ｈ3235Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５８３．１８５４、実測値：５８３．４２．
【０３２８】
ＭＩ−５１９−７５−ＴＦＡ塩
【化１１９】
2013510860.tif 000147
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．６４−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９６、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ27Ｈ3235Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ2  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５３３．１８８６、実測値：５３３．５８．
ＭＩ−５１９−７６−ＴＦＡ塩
【０３２９】
【化１２０】
2013510860.tif 000148
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ28Ｈ3335Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏ2  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５６５．１９４９、実測値：５６５．４２．
【０３３０】
ＭＩ−５１９−７７−ＴＦＡ塩
【化１２１】
2013510860.tif 000149
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．３１（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１０−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８１（ｍ  １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ3335Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５６０．１８８３、実測値：５６０．５０．
【０３３１】
ＭＩ−５１９−７８−ＴＦＡ塩
【化１２２】
2013510860.tif 000150
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．４５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．０５（ｍ、１７  Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ30Ｈ3535Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５７４．２０４０、実測値：５７４．５８．
【０３３２】
ＭＩ−５１９−７９−ＴＦＡ塩
【化１２３】
2013510860.tif 000151
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．７８（ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１５、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１５．１０、５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６０、８．４９、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、１．００−０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳＣ29Ｈ3635Ｃｌ3Ｎ4Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５９３．１８５３、実測値：５９３．７５．
【０３３３】
ＭＩ−５１９−８０−ＴＦＡ塩
【化１２４】
2013510860.tif 000152
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：７．８０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．００（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ29Ｈ3535Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3  ［Ｍ＋Ｈ］+についての計算値：５７８．１７４４、実測値：５７８．７５．
【０３３４】
実施例２
蛍光偏光ＭＤＭ２結合アッセイ
ＭＤＭ２阻害剤の結合親和性を、最適化された、高感度で定量的な蛍光偏光ベース（ＦＰベース）の結合アッセイを使用して組み換えヒトＨｉｓタグ化ＭＤＭ２タンパク質（残基１−１１８）及び蛍光タグ化されたｐ５３ベースのペプチドを使用して決定した。
【０３３５】
蛍光プローブの設計は、以前に報告された高親和性なｐ５３ベースのペプチド模倣化合物（５−ＦＡＭ−βＡｌａ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｉｂ−ｐＴｙｒ−（６−Ｃｌ−ＬＴｒｐ）−Ｇｌｕ−Ａｃ３ｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号１））  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３２０５−３２０８（２０００））に基づいたものであった。このタグ化ペプチドをＰＭＤＭ６−Ｆと呼ぶ。ＰＭＤＭ６−Ｆの組み換えＭＤＭ２タンパク質とのＫd値を飽和曲線から決定した。ＭＤＭ２タンパク質をＤｙｎｅｘ  ９６ウェル黒色丸底プレートにおいて段階的に二重希釈し、そしてＰＭＤＭ６−Ｆペプチドを１ｎＭの濃度で加えた。緩衝液：１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中でアッセイを行い、そして偏光値ををインキュベーションの３時間後にＵＬＴＲＡ  ＲＥＡＤＥＲ（Ｔｅｃａｎ  Ｕ．Ｓ．Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）を使用して測定した。ＩＣ50値を、ｍＰ値をＳ字形用量応答曲線（可変勾配）で非線形回帰を用いてフィッティングすることにより得て、１．４０ｎＭ±０．２５であると決定した。Ｋd値を等式：Ｋd値＝ＩＣ50−Ｌ０／２を使用して計算した。Ｌ０／２は遊離リガンド（ＰＭＤＭ６−Ｆ）の濃度である。ＰＭＤＭ６−Ｆを最終濃度１ｎＭで使用したので、Ｌ０／２は０．５ｎＭであった。
【０３３６】
用量依存性競合結合実験を、試験した化合物のＤＭＳＯ中段階希釈を用いて行った。試験した化合物及びプレインキュベートしたＭＤＭ２タンパク質（１０ｎＭ）の５μＬサンプル並びにアッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中のＰＭＤＭ６−Ｆペプチド（１ｎＭ）をＤｙｎｅｘ  ９６ウェル黒色丸底プレートに加えて最終体積１２５μＬとした。各アッセイについて、コントロールはＭＤＭ２タンパク質及びＰＭＤＭ６−Ｆ（０％阻害に相当）、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドのみ（１００％阻害に相当）を含んでいた。偏光値をインキュベーションの３時間後に測定した。ＩＣ50値、すなわち結合したペプチドの５０％が置き換わる阻害剤の濃度を、非線形最小二乗法を使用したプロットから決定した。カーブフィッティングを、ＧＲＡＰＨＰＡＤ  ＰＲＩＳＭソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行った。表１９Ａ〜Ｄに示されるように、本明細書において提供される化合物は強力なＭＤＭ２アンタゴニストである。表１９Ａ〜Ｄに遊離塩基として示される化合物を、遊離塩基として又はＣＦ3ＣＯ2Ｈ（ＴＦＡ）塩若しくはＨＣｌ塩のいずれかとして試験した。一般に、同等のアッセイ応答は化合物の遊離塩基と塩形態との間と予測される。
【０３３７】
実施例３
細胞増殖アッセイ
同質遺伝子ＨＣＴ−１１６結腸がん細胞株は、Ｂｅｒｔ  Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ教授（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）からの親切な贈り物であり、これらを１０％ＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に維持した。全ての他の細胞株はＡＴＣＣ、（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手され、そしてこれらを１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。
【０３３８】
細胞を９６ウェル平底細胞培養プレートに２−３×１０3細胞／ウェルの密度で播種し、化合物とともに４日間インキュベートした。増加する濃度の試験化合物で処理した後の細胞増殖抑制の比率をＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム一ナトリウム塩（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）により決定した。ＷＳＴ−８を最終濃度１０％で各ウェルに加え、次いでプレートを３７℃で２〜３時間インキュベートした。サンプルの吸光度を４５０ｎｍでＴＥＣＡＮ  ＵＬＴＲＡリーダーを使用して測定した。細胞増殖を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ50）を、未処理の細胞における吸光度と化合物で処理した細胞における吸光度とを比較してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ  ９２０３７、ＵＳＡ）を使用することにより計算した。このアッセイの結果を表１９Ａ〜Ｄに示す。
【０３３９】
【表２８】
2013510860.tif 000153
【０３４０】
【表２９】
2013510860.tif 000154
【０３４１】
【表３０】
2013510860.tif 000155
【０３４２】
【表３１】
2013510860.tif 000156
【０３４３】
【表３２】
2013510860.tif 000157
【０３４４】
【表３３】
2013510860.tif 000158
【０３４５】
【表３４】
2013510860.tif 000159
【０３４６】
【表３５】
2013510860.tif 000160
【０３４７】
【表３６】
2013510860.tif 000161
【０３４８】
【表３７】
2013510860.tif 000162
【０３４９】
【表３８】
2013510860.tif 000163
【０３５０】
【表３９】
2013510860.tif 000164
【０３５１】
【表４０】
2013510860.tif 000165
【０３５２】
【表４１】
2013510860.tif 000166
【０３５３】
【表４２】
2013510860.tif 000167
【０３５４】
【表４３】
2013510860.tif 000168
【０３５５】
【表４４】
2013510860.tif 000169
【０３５６】
【表４５】
2013510860.tif 000170
【０３５７】
【表４６】
2013510860.tif 000171
【０３５８】
【表４７】
2013510860.tif 000172
【０３５９】
【表４８】
2013510860.tif 000173
【０３６０】
【表４９】
2013510860.tif 000174
【０３６１】
【表５０】
2013510860.tif 000175
【０３６２】
【表５１】
2013510860.tif 000176
【０３６３】
【表５２】
2013510860.tif 000177
【０３６４】
【表５３】
2013510860.tif 000178
【０３６５】
【表５４】
2013510860.tif 000179
【０３６６】
【表５５】
2013510860.tif 000180
【０３６７】
【表５６】
2013510860.tif 000181
【０３６８】
【表５７】
2013510860.tif 000182
【０３６９】
【表５８】
2013510860.tif 000183
【０３７０】
【表５９】
2013510860.tif 000184
【０３７１】
【表６０】
2013510860.tif 000185
【０３７２】
【表６１】
2013510860.tif 000186
【０３７３】
【表６２】
2013510860.tif 000187
【０３７４】
【表６３】
2013510860.tif 000188
【０３７５】
【表６４】
2013510860.tif 000189
【０３７６】
【表６５】
2013510860.tif 000190
【０３７７】
【表６６】
2013510860.tif 000191
【０３７８】
【表６７】
2013510860.tif 000192
【０３７９】
【表６８】
2013510860.tif 000193
【０３８０】
【表６９】
2013510860.tif 000194
【０３８１】
【表７０】
2013510860.tif 000195
【０３８２】
【表７１】
2013510860.tif 000196
【０３８３】
【表７２】
2013510860.tif 000197
【０３８４】
【表７３】
2013510860.tif 000198
【０３８５】
【表７４】
2013510860.tif 000199
【０３８６】
【表７５】
2013510860.tif 000200
【０３８７】
【表７６】
2013510860.tif 000201
【０３８８】
【表７７】
2013510860.tif 000202
【０３８９】
【表７８】
2013510860.tif 000203
【０３９０】
【表７９】
2013510860.tif 000204
【０３９１】
【表８０】
2013510860.tif 000205
【０３９２】
【表８１】
2013510860.tif 000206
【０３９３】
【表８２】
2013510860.tif 000207
【０３９４】
【表８３】
2013510860.tif 000208
【０３９５】
【表８４】
2013510860.tif 000209
【０３９６】
【表８５】
2013510860.tif 000210
【０３９７】
【表８６】
2013510860.tif 000211
【０３９８】
【表８７】
2013510860.tif 000212
【０３９９】
実施例４
細胞死アッセイ
細胞死アッセイを、トリパンブルー染色を使用して行った。細胞を示された化合物の存在下と存在しない場合とで処理した。浮遊している細胞及び付着している細胞の両方をト
リパンブルーで染色した。青色に染色された細胞又は形態学的に不健全な細胞を死細胞として記録した。少なくとも１００の細胞を３つの別個の領域のそれぞれにおいて顕微鏡下でカウントした。
【０４００】
図１に示されるように、本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤は、野生型ｐ５３を含むＳＪＳＡ−１がん細胞において細胞死を誘導する。
【０４０１】
実施例５
ウェスタンブロット法
ウェスタンブロット分析のために、細胞を氷冷ＲＩＰＡ緩衝液：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１  ｍＭ  ＥＤＴＡ、１  ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％デオキシコール酸ナトリウム、２．５ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ  ｂ−グリセロホスフェート、１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）及び１μｇ／ｍｌロイペプチン中に溶解した。全細胞溶解物中のタンパク質を、以下の抗体を使用してウェスタンブロット分析により検出した：抗ｐ５３（クローンＤＯ−１）、抗ＭＤＭ２（クローンＳＭＰ−１４）、抗ｐ２１（クローンＳＸ１１８）、抗−β−アクチン（クローンＡＣ−４０）及びグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；ＨＲＰ結合体）。図２〜４に示されるように、本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤はこのアッセイにおいて活性である。
【０４０２】
実施例６
インビトロミクロソーム安定性
本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤のインビトロ安定性を、表２０〜２４に示されるようにラット及び／又はヒト肝ミクロソームを使用して決定した。
【０４０３】
【表８８】
2013510860.tif 000213
【０４０４】
【表８９】
2013510860.tif 000214
【０４０５】
【表９０】
2013510860.tif 000215
【０４０６】
【表９１】
2013510860.tif 000216
【０４０７】
【表９２】
2013510860.tif 000217
【０４０８】
実施例７
ラットにおける薬物動態研究
ＭＤＭ２阻害剤に対する薬物動態研究をラットにおいて行った。比較のために、ＭＤＭ２阻害剤、ＡＴ−２１９も調べた。図５及び６に示されるように、そして表２５及び２６にまとめられるように、本明細書において提供されるＭＤＭ２阻害剤は、ラットにおいて有望なＡＤＭＥ特性を有する。特に、ＭＩ−７７３は高い経口バイオアベイラビリティーを示し；ＭＩ−７７２は長い血漿半減期を示す。ＭＩ−７７３のアミノ酸エステルプロドラッグであるＭＩ−７７４もまた良好な経口バイオアベイラビリティーを有する。ＭＩ−７７４の薬物動態評価ではＭＩ−７７３の濃度を測定したことに留意すべきである。
【０４０９】
【表９３】
2013510860.tif 000218
【０４１０】
【表９４】
2013510860.tif 000219
【０４１１】
実施例８
ＳＪＳＡ−１異種移植モデルを使用したインビボ有効性研究
トリプシン（０．０５％）−ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）（ＧＩＢＣＯTM、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いてＳＪＳＡ−１腫瘍細胞を採取し、増殖培地を加え、そして細胞を氷上に置いた。細胞サンプルを１：１でトリパンブルー（ＧＩＢＣＯTM、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）と混合し、そして血球計で生存／死細胞の数を測定した。
細胞を１Ｘ  ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯTM、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）で１回洗浄し、そしてＰＢＳに再懸濁した。マトリゲル注射のために、ＰＢＳでの洗浄後に、最終マトリゲルタンパク質濃度５ｍｇ／ｍｌのために細胞をＰＢＳ及びマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）の氷冷１：１混合物に再懸濁した。ＳＪＳＡ−１腫瘍をＣ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスに０．１ｍｌ中５ｘ１０6細胞でマトリゲルとともに接種した。細胞を、２７ゲージニードルを使用して各マウスの側腹領域中に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。
【０４１２】
マウスにおいて成長する腫瘍のサイズをカリパスを使用して２次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ3）＝（ＡｘＢ２）／２  ［ここでＡ及びＢはそれぞれ腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である］。処置の間、腫瘍体積及び体重を週に３回測定した。処置を停止した後、腫瘍体積（図７、９及び１１）及び体重（図８、１０及び１２）を週に少なくとも１回測定した。マウスをさらに６０日間、腫瘍成長及び毒性の観察のために飼育した。
【０４１３】
処置の開始前に、腫瘍を体積６０〜１４０ｍｍ3に成長させ、その時点で腫瘍への血管供給は確立されているはずである。許容しうるサイズ範囲内の腫瘍を有するマウスを、実験化合物のための８マウスの処置群及びコントロール群のための１０マウスに無作為に選んだ。実験化合物を、２〜３週間１日あたり１回、経口投与した。コントロール群にはビヒクルのみ（１０％ＰＥＧ４００：３％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：８７％ＰＢＳ）を与えた。ＭＤＭ２阻害剤のＳＪＳＡ−１腫瘍に対するインビボ有効性の統計学的分析を表２７〜２９に示す。
【０４１４】
これらのデータは、本発明の特定のＭＤＭ２阻害剤、特にＭＩ−５１９−６３、ＭＩ−７７３及びＭＩ−５１９−６４について、動物における有意な体重減少もなく、良好なインビボでの有効性を示す。
【０４１５】
【表９５】
2013510860.tif 000220
【０４１６】
【表９６】
2013510860.tif 000221
【０４１７】
【表９７】
2013510860.tif 000222
【０４１８】
実施例９
ＭＩ−５１９−６４及びＭＩ−５１９−６５の合成
スキーム６
【化１２５】
2013510860.tif 000223
【０４１９】
工程１：３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジル  （２）
ＢｎＢｒを化合物１及びＫ2ＣＯ3のアセトニトリル１５０ｍＬ中混合物に加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２を得た。
【０４２０】
工程２：３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸ベンジル  （３及び４）
ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌを、化合物２のジエチルエーテル中の溶液に−７８℃で滴下し、そしてこの混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＣＬモニタリングが出発物質の消失を示した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄して乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３及び４（ＴＬＣ分析に基づいて５：１）を得た。
【０４２１】
工程３：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸ベンジル（５及び６）
化合物３及び４のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、イミダゾール及びＴＢＳＣｌを加え、そして得られた混合物を８０℃で３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５及び６を得た。
【０４２２】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（７及び８）
化合物５及び６のイソプロパノール中の混合物にＰｄ／Ｃを加えた。得られた混合物を１ａｔｍの水素下で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去して化合物７及び８を得た。
【０４２３】
工程５：ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブチルカルバメート９及び１０
化合物７及び８並びにＥｔ3Ｎの０℃のアセトン中撹拌溶液に、ＣｌＣＯＯＥｔを滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＮ3水溶液を加え、そして得られた混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、そして残留物をトルエンに溶解した。ベンジルアルコール及びＮａＨＣＯ3を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。全ての溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２つの異性体９及び１０を５：１の比で得た。
【０４２４】
工程６：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミン（１１）
多い方の異性体９及びＮａＨＣＯ3のイソプロパノール中の混合物にＰｄ／Ｃを加え、そして得られた混合物を１ａｔｍの水素下で１時間撹拌した。固形物をろ過し、そして溶媒を除去して化合物１１を得た。
【０４２５】
工程７：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミン（１２）
少ない方の異性体１０及びＮａＨＣＯ3のイソプロパノール中の混合物にＰｄ／Ｃを加え、そして得られた混合物を１ａｔｍの水素下で１時間撹拌した。固形物をろ過し、そして溶媒を除去して化合物１２を得た。
【０４２６】
工程８：ＭＩ−５１９−６４
化合物１１のＴＨＦ溶液に化合物１３を加え、そして得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、そしてこのようにして得られた残留物ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解した。ＣＡＮを加え、そして反応混合物を３０分撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１４を得た。化合物１４をメタノールに溶解し、水中１２Ｍ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製してＭＩ−５１９−６４をＴＦＡ塩として得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７５（ｍ、３Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２７】
工程９：ＭＩ−５１９−６５
化合物１２のＴＨＦ溶液に化合物１３を加え、そして得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解した。ＣＡＮを加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１５を得た。化合物１５をメタノールに溶解し、水中１２Ｍ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製してＭＩ−５１９−６５をＴＦＡ塩として得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
実施例１０
ＭＩ−７５８の合成
スキーム７
【化１２６】
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【０４２９】
工程１：（（３−メチルブタ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン  （１）
アルコール及びＮａＨの氷浴で冷却したＤＭＦ中混合物にＢｎＢｒを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１を得た。
【０４３０】
工程２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブタン−１，２−ジオール  （２）
化合物１を氷浴で冷却したＡＤ−ｍｉｘ−αのｔＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中の溶液に加えた。ＴＣＬモニタリングが出発物質の消失を示した後、Ｎａ2ＳＯ3を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２を得た。
【０４３１】
工程３：（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン  （３）
化合物２及び２，２−ジメトキシプロパンのＤＣＭ中混合物にｐ−ＴＳＡを加えた。ＴＬＣモニタリングが出発物質の消失を示した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３を得た。
【０４３２】
工程４：（Ｓ）−２−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール  （４）
３のＭｅＯＨ溶液にＰｄ／Ｃを加えた。得られた混合物を１ａｔｍの水素下で終夜撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去して化合物４を得た。
【０４３３】
工程５：（Ｓ）−２−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート  （５）
化合物４及びＥｔ3ＮのＤＣＭ中溶液にＴｓＣｌを滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。固形物をろ過し、そして溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５を得た。
【０４３４】
工程６：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンアミン  （６）
５及びＢｎＮＨ2のＴＨＦ中の溶液を終夜加熱還流させた。溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６を得た。
【０４３５】
工程７：（Ｓ）−２−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンアミン  （７）
６のＭｅＯＨ溶液にＰｄ／Ｃを加えた。得られた混合物を１ａｔｍの水素下で終夜撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示し、そして固形物をろ過した。溶媒を除去して化合物７を得た。
【０４３６】
工程８：  ＭＩ−７５８  （１１）
化合物７のＴＨＦ溶液に化合物８を加え、そして得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解した。ＣＡＮを加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3を加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１１を得た。化合物１１をジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、そして反応混合物を０．５時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製してＭＩ−７５８をＴＦＡ塩として得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
【０４３７】
実施例１１
ＭＩ−７７３の合成
スキーム８
【化１２７】
2013510860.tif 000225
【０４３８】
工程１
オキシインドール１（４．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液にアルデヒド２（３．９６ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２．４５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして黄色沈殿物を集めてメタノール、ヘキサンそしてエチルエーテルで続けて洗浄し、乾燥して化合物３（６．２５ｇ、収率８１％）を得た。
【０４３９】
工程２
化合物３（６．２５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ）中溶液に、化合物４（５．４３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、化合物５（２．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させてろ過した。ろ液をエバポレートし、そして残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜５：１）により精製して化合物６（８．７８ｇ、収率６５％）を得た。
【０４４０】
工程３
化合物６（９６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びアミン７（３４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ中の溶液を室温で２日間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）により精製して化合物８（８１９ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０４４１】
工程４
化合物８（８００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）及びアセトン（４ｍｌ）中の氷浴で冷却した溶液にＣＡＮ（アンモニウムセリウム）（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。全ての出発物質が消失したら（約５分）、ＮａＨＣＯ3粉末１００ｍｇを加え、そして反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝２００：１：１〜２００：１０：１）により精製して（２’Ｒ，３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド（ＭＩ−７７３）（４０２ｍｇ、収率６８％）を得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．５０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
ここで本明細書において提供される内容の方法、化合物、及び組成物を十分に記載してきたが、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物又はそのいずれかの実施態様の範囲に影響することなく、条件、処方及び他のパラメーターの広くかつ同等の範囲内で同じことが行われ得るということは当業者に理解されるだろう。本明細書において引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が本明細書に参照により完全に加入される。
【図１】
2013510860.tif 000249
【図２】
2013510860.tif 000250
【図３】
2013510860.tif 000251
【図４】
2013510860.tif 000252
【図５】
2013510860.tif 000253
【図６】
2013510860.tif 000254
【図７】
2013510860.tif 000255
【図８】
2013510860.tif 000256
【図９】
2013510860.tif 000257
【図１０】
2013510860.tif 000258
【図１１】
2013510860.tif 000259
【図１２】
2013510860.tif 000260
【図１３Ａ】
2013510860.tif 000261
【図１３Ｂ】
2013510860.tif 000262
【図１３Ｃ】
2013510860.tif 000263
【図１３Ｄ】
2013510860.tif 000264
【図１４Ａ】
2013510860.tif 000265
【図１４Ｂ】
2013510860.tif 000266
【図１５Ａ】
2013510860.tif 000267
【図１５Ｂ】
2013510860.tif 000268
【図１５Ｃ】
2013510860.tif 000269
【図１５Ｄ】
2013510860.tif 000270
【図１６】
2013510860.tif 000271
【図１７Ａ】
2013510860.tif 000272
【図１７Ｂ】
2013510860.tif 000273
【図１８Ａ】
2013510860.tif 000274
【図１８Ｂ】
2013510860.tif 000275
【図１８Ｃ】
2013510860.tif 000276
【図１８Ｄ】
2013510860.tif 000277
【図１９Ａ】
2013510860.tif 000278
【図１９Ｂ】
2013510860.tif 000279
【図１９Ｃ】
2013510860.tif 000280
【配列表】
2013510860000001.app
【国際調査報告】
2013510860.tif 000281
2013510860.tif 000282
2013510860.tif 000283