(57)【要約】  本発明はピラゾールアミド誘導体、この化合物を含有する医薬組成物、及び治療におけるその使用に関する。    【化１】2013544793.tif 000030【選択図】なし
2013544793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2013544793.tif 000024
【請求項２】
(2,6-ジフルオロ-N-(1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)である化合物。
【化２】
2013544793.tif 000025
【請求項３】
薬学的に許容される塩の形態をした式(IA)の化合物である、請求項1に記載の化合物。
【化３】
2013544793.tif 000026
【請求項４】
式(1')の化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2013544793.tif 000027
【請求項５】
以下の化合物。
【化５】
2013544793.tif 000028
【請求項６】
薬学的に許容される塩の形態をした式(1A')の化合物である、請求項1に記載の化合物。
【化６】
2013544793.tif 000029
【請求項７】
治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
喘息又は鼻炎の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の他の治療化合物を含む組合せ。
【請求項１２】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための医薬製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を、必要とする対象において治療する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミド誘導体、こうした化合物を含有する医薬組成物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明はピラゾールアミド誘導体、並びにアレルギー性障害、炎症性障害及び免疫系障害などの多くの疾患、状態又は障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム放出依存性カルシウム(CRAC)チャネルは、細胞内カルシウムストアの枯渇に応答して開かれるストア作動性チャネル(SOC)のサブセットであり、肥満細胞及びT細胞などのある種の細胞中へのカルシウム流入の臨界点を表す。
【０００３】
二つのタンパク質、すなわち小胞体に限局されたカルシウムセンサーであるSTIM1(間質相互作用分子1)、及びSTIM1によってゲートで制御されるCRACチャネルの孔サブユニットであるORAI1が、CRACチャネル機能のための必須成分として特定されている。
【０００４】
CRACチャネル電流の小分子阻害剤(以下、ICRAC阻害剤)は当該技術分野で公知であり、それらの同定及び治療可能性は、Derlerらによって記載されている(Expert Opin. Drug Discovery、2008年、3巻、7号、787〜800頁)。米国特許第6,958,339号は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害活性を有すると言われており、アレルギー性疾患、炎症性疾患、又は自己免疫疾患の治療に有用であると考えられる一連のピラゾール誘導体を開示している。
【０００５】
PCT特許出願PCT/EP2010/055318は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネル(ICRAC)阻害剤である一連のピラゾールアミド化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第6,958,339号
【特許文献２】PCT特許出願PCT/EP2010/055318
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Expert Opin. Drug Discovery、2008年、3巻、7号、787〜800頁
【発明の概要】
【０００８】
カルシウム放出依存性カルシウムチャネル(ICRAC)阻害剤であるさらなる化合物が見出された。
【０００９】
本発明の第1の態様では、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化１】
2013544793.tif 000003
【００１０】
本発明の第2の態様では、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第3の態様では、治療、特にICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療において使用するための、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
本発明の第4の態様では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を、必要とする対象において治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明の第5の態様では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療のための医薬製造における、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第1の態様では、その式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩
【化２】
2013544793.tif 000004
【００１５】
が提供される。
【００１６】
式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグは、医薬品としての開発にとりわけ適したものにさせる、1種以上のADMET特性を有することができると考えられる。
【００１７】
本発明は、遊離塩基として又はその塩としての、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグに及ぶことが理解されよう。医療におけるそれらの潜在的用途のために、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの塩は、望ましくは薬学的に許容される。適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を含むことができる。本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、(化学量論又は非化学量論的形態の)式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容されるいかなる塩も意味する。適切な塩に関する総説については、Bergeら、J. Pharm. Sci.、66巻、1〜19頁(1977年)を参照されたい。通常、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。得られる塩は溶液から沈殿し、ろ過によって集めることができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００１８】
本発明は、式(I)の化合物のすべてのプロドラッグを包含し、これはレシピエントに投与されると、式(I)の化合物、又はその活性代謝物若しくは残基を(直接的又は間接的に)提供することができる。そのようなプロドラッグは、必要以上の実験をすることなく当業者に認識可能である。それでも、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、1巻:Principles and Practiceの教示(そのような教示の範囲まで参照により本明細書に組み込まれている)、及びRautioら(Nature Reviews、2008年、7巻、255〜270頁)が参照される。
【００１９】
一実施形態では、式(IA)の化合物
【化３】
2013544793.tif 000005
【００２０】
又は薬学的に許容されるその塩である、式(I)の化合物のプロドラッグが提供される。
【００２１】
式(IA)の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩(ナトリウム又はカリウムなど)、アルカリ土類金属(カルシウム及びマグネシウムなど)、アンモニウム塩、並びにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの一級、二級並びに三級アミンの塩を含む有機塩基が含まれる。
【００２２】
一実施形態では、式(IA)の化合物は、薬学的に許容される塩(二ナトリウム塩など)の形態をしている。
【００２３】
「式(I)の化合物」の範囲内には、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩の溶媒和物(水和物を含む)、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体のすべてが含まれる。
【００２４】
本発明には、一つ以上の原子が、自然界において最も一般に見出される原子量又は原子数とは異なる原子量或いは原子数を有する原子によって置換されていること以外、式(I)の化合物及びその塩と同一である式(I)の同位体標識化合物も含まれる。より重い同位体、例えば重水素すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加、又は必要投与量の低減に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況では好ましいものとなり得る。
【００２５】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、2H、3H、11C、14C及び18Fなどの水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が含まれる。
【００２６】
したがって、さらなる実施態様では、式(I)及び式(IA)の同位体標識化合物、特には式(1')及び式(IA')のの化合物：
【化４】
2013544793.tif 000006
【００２７】
又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２８】
多くの有機化合物は、その中で反応するか、又はそこから沈殿若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることが理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水、N-メチルピロリジノン、メタノール及びエタノールなどの高沸点を有する、及び/又は水素結合を形成することができる溶媒を用いて、溶媒和物を形成することができる。溶媒和物の同定法には、以下に限定されないが、NMR及び微量分析が含まれる。式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００２９】
式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグは、結晶形態又はアモルファス形態であってもよい。さらに、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの結晶形態の一部は、多形体として存在することができ、これは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの多形形態は、以下に限定されないが、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外線(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体核磁気共鳴(SSNMR)を含む多くの従来の分析技術を用いて特性を決定し、区別することができる。
【００３０】
本明細書に記載される式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグは、1個以上のキラル原子を含有することができるので、光学異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体が形成され得ることが理解されよう。したがって、本発明は、他の異性体を実質的に含まない(すなわち純粋)など単離された個々の異性体として、又は混合物(すなわちラセミ体及びラセミ混合物)としてのいずれであるかによらず、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まない(すなわち純粋)などの単離された個々の異性体は、10%未満、特に約1%未満、例えば約0.1%未満の他の異性体が存在するように単離されてもよい。
【００３１】
異性体の分離は、当業者に公知の従来技術、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はHPLCによって、実現することができる。
【００３２】
本発明は、個々の互変異性体として、又はそれらの混合物としてのいずれであるかにかかわらず、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグの互変異性体すべてを包含することが理解されよう。
【００３３】
前記から、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ及びその塩の溶媒和物、異性体並びに多形形態は、本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００３４】
式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグは、標準化学を含む種々の方法によって作ることができる。先に定義した変数は、特に明記しない限り、いずれも引き続き先に定義した意味を有するものとする。例示的な一般的合成法を以下に記載し、次いで、本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグを調製する方法であって、(a)、(b)及び(c)から選択される方法を提供し、そこで、
(a)は、式(II)の化合物
【化５】
2013544793.tif 000007
【００３６】
と、式(III)の化合物
【化６】
2013544793.tif 000008
【００３７】
(式中、Halはハロゲンである)との反応を含み、
(b)は、式(IV)の化合物
【化７】
2013544793.tif 000009
【００３８】
と式(V)の化合物又はその活性化誘導体
【化８】
2013544793.tif 000010
【００３９】
との反応を含み、
(c)は、式(I)の化合物を式(I)の化合物のプロドラッグに変換することを含む。
【００４０】
方法(a)
式(III)の化合物について、適切なHal基は臭素である。式(II)及び(III)の化合物間の反応は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、周囲温度又は高温にて、場合により炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの適切な塩基、又は強塩基(t-ブトキシナトリウム又はリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)など)の存在下で実施することができる。
【００４１】
式(II)の化合物は、4-ニトロ-1H-ピラゾール(市販)から調製することができ、これを水素化して1H-ピラゾール-4-アミンを得ることができ、次に、続いて標準的な方法を用いて、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライドと反応させる。
【００４２】
方法(b)
式(IV)の化合物、及び式(V)のカルボン酸は、通常、当業者が熟知しているアミド形成条件下で反応させる。そのような反応は、適切な有機溶媒(例えばDMF又はアセトニトリル)中、アミン(例えばDIPEA又はトリエチルアミン)と、適切な活性基(例えばHATU又はTBTU)の存在下で行うことができる。
【００４３】
この反応は、酸塩化物など、式(V)の化合物の活性化誘導体を使用して行うこともできる。式(V)の活性化化合物と式(IV)の化合物との間の反応は、通常、テトラヒドロフラン、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、又は有機/水性の混合系中、周囲温度又は高温にて、場合により適切な塩基、例えば有機塩基(トリエチルアミン又はDIPEAなど)、アルカリ金属炭酸塩(炭酸カリウムなど)、又はアルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウムなど)の存在下で実施される。
【００４４】
式(IV)の化合物は、本明細書に記載される方法により調製することができる。式(V)の化合物は市販されている。
【００４５】
方法(c)
式(I)の化合物は、クロロメチルビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフェートなどの適切な試薬との反応、続いて、得られた生成物を本明細書に記載の手順を用いて、又はそれと類似の方法により、脱保護することによって式(IA)の化合物に変換することができる。
【００４６】
上記の経路のいずれにおいても、種々の基及び部分が分子中に導入される合成工程の正確な順序は変わってもよいことが理解されよう。方法の一段階で導入される基又は部分が、その後の変換及び反応により影響を受けないことを確実にすること、したがって、合成工程の順序を選択することは、当業者の技術範囲内であろう。いくつかの例において、一つ以上の基又は部分の間の反応を防止するために、保護基を使用することが適切となる場合がある。当業者は、そのような手順を熟知している(例えば、「Protective groups in organic synthesis」T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著(John Wiley & sons 1999年)又は「Protecting Groups」P.J. Kocienski著(Georg Thieme Verlag 1994年)を参照されたい)。
【００４７】
本明細書に記載の新規中間体（例えば、式(IV)の中間体又はその塩）は、本発明の別の態様も形成し得ることをさらに理解されよう。
【００４８】
式(I)の化合物は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤であり、したがって、そのような化合物が適応する疾患又は状態の治療において、潜在的に有用であると考えられている。
【００４９】
したがって、本発明は、治療において使用するための式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５０】
したがって、本発明は、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療において使用するための、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５１】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療のための医薬製造における式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【００５２】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を、必要とする対象において治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
【００５３】
一実施形態では、必要とする対象は、ヒトなどの哺乳類である。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、哺乳類若しくはヒトの生物学的又は医療的応答を誘発することになる薬物或いは医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する対象と比較すると、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防、若しくは寛解が改善する、或いは疾患若しくは障害の進行速度が低下する任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【００５５】
カルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤(すなわちICRAC阻害剤)は、ヒトなどの哺乳類における種々の疾患、状態又は障害の治療及び/又は予防で適応する(indicate)と考えられる。これらには、アレルギー性疾患、炎症性疾患、免疫系の障害及び抗血小板活性又は抗血栓活性が有用な状態が含まれる。
【００５６】
アレルギー性疾患の例には、鼻炎(アレルギー性鼻炎など)、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックスアレルギー、結膜炎、じんま疹、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、並びに食物アレルギーが含まれる。
【００５７】
炎症性疾患の例には、炎症性肺疾患(喘息、急性呼吸窮迫症候群、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症及び嚢胞性線維症など)、関節の慢性炎症性疾患(関節炎、関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収の増加を伴う骨疾患など)、炎症性腸疾患(バレット食道、回腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病など)、眼の炎症性疾患(角膜ジストロフィ、トラコーマ、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎など)、腎臓の炎症性疾患(糸球体腎炎、ネフローゼ、腎炎症候群及びIgA腎症など)、皮膚の炎症性疾患(乾癬及び湿疹など)、中枢神経系の炎症性疾患(神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性又は自己免疫脳炎など)、心臓の炎症性疾患(心筋炎及び心筋症、虚血性心疾患、心筋梗塞、並びにアテローム性動脈硬化症など)、結核を含む重要な炎症性成分を有する他の疾患、ハンセン病、移植片の拒絶、子癇前症、子宮内膜症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及びガン、並びに身体の全身性炎症も存在し得る状態(敗血症性ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック又はガン化学療法によって誘発されるショックなど)が挙げられる。
【００５８】
免疫系の障害の例には、中枢及び末梢神経系の自己免疫疾患(多発性硬化症、重症筋無力症、イートンランバート筋無力症症候群など)、自己免疫神経障害(ギラン-バレーなど)、眼の自己免疫疾患(自己免疫ブドウ膜炎など)、血液の自己免疫疾患(自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫血小板減少、例えば特発性血小板減少性紫斑病など)、血管系の自己免疫疾患(側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、例えばヴェゲナー肉芽腫症及びベーチェット病など)、皮膚の自己免疫疾患(円形脱毛、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び白斑など)、胃腸管の自己免疫疾患(セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、及び自己免疫肝炎など)、内分泌腺の自己免疫障害(1型真性糖尿病、自己免疫甲状腺炎、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、及び精巣炎など)、副腎の自己免疫障害(アジソン病など)、並びに結合組織及び筋骨格系疾患(関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎など)、脊椎関節症(強直性脊椎炎及び乾癬性関節炎など)を含む多系統自己免疫疾患(multi system autoimmune diseases)が含まれる。
【００５９】
抗血小板活性又は抗血栓活性が治療及び/又は予防に役立つ状態の例には、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳血管発作(脳卒中)、並びに血管血栓症(静脈、動脈性及び心臓内)が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物によって治療することができるさらなる疾患又は状態には、肥満細胞及び好塩基球が、肥満細胞白血病、肥満細胞症、子宮内膜症及び好塩基性白血病などの病状に寄与する状態が含まれる。
【００６１】
「ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態」という用語は、前記疾患状態の各々又はすべてを包含することが意図される。
【００６２】
ICRAC阻害活性を有する式(I)の化合物は、肥満細胞脱顆粒及び/又はT細胞活性化を阻害し得ると考えられる。そのような活性を有する化合物は、多くの疾患及び状態、例えば喘息及び鼻炎の治療に特に適切なものとなり得る。
【００６３】
一実施形態では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態は、喘息である。
【００６４】
さらなる実施形態では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態は、鼻炎である。
【００６５】
治療における使用のために、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ並びに薬学的に許容されるその塩を原体化学物質として投与することができるが、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む適切な組成物に製剤化するのが通常である。そのような組成物は、標準的手順を用いて調製することができる。
【００６６】
したがって、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
したがって、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６８】
適切には周囲温度及び大気圧での混合によって調製することができる、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、局所投与(経皮、吸入、鼻腔内又は眼内投与を含む)、経腸投与(経口又は直腸投与を含む)、又は非経口投与(注射又は注入によるものなど)に適切となり得る。局所投与に適切であり、鼻腔内投与に特に適切な式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物に着目する。
【００６９】
一般に、組成物は、投与経路によって必要とされるような溶液剤又は懸濁剤(水性又は非水性)、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、再構成可能な粉剤又は坐剤の形態とすることができる。
【００７０】
一般に、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、投与経路に応じて、約0.1%〜99%(w/w)(約10〜60%(w/w)など)(組成物の全重量に基づく)の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み得る。上記疾患の治療において使用される化合物の用量は、疾患の重症度、患者の体重、及び他の類似の因子と共に通常どおりに変化することになる。しかし、一般的な指針として、適切な単位用量は、約0.05〜1000mg、例えば約0.05〜200mgとすることができ、そのような単位用量を、1日2回以上、例えば1日2回又は3回、或いは必要に応じて投与することができる。そのような治療は、数週間又は数カ月に及ぶことがある。
【００７１】
ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物がさらに提供される。一実施形態では、アレルギー性疾患(鼻炎など)又は炎症性疾患(喘息など)の治療のための、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７２】
したがって、0.05〜1000mgの式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、並びに0.1〜2gの1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
局所用組成物中の式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の比率は、調製される組成物の正確な種類及び特定の投与経路に依存することになるが、一般には、組成物の全重量に対して、約0.001〜10%(w/w)の範囲内となろう。しかし一般に、製剤のほとんどの種類について、使用される比率は、組成物の全重量に対して、約0.005〜1%(w/w)(約0.01〜1%(w/w)など)、例えば約0.01〜0.5%(w/w)の範囲内となろう。しかし、吸入用の粉末では、使用される比率は、一般には、組成物の全重量に対して、約0.1〜5%(w/w)の範囲内となろう。
【００７４】
一般に、鼻腔内又は吸入投与に適した医薬組成物は、水性若しくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張化性調節剤、抗酸化剤及び/又は防腐剤などの1種以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を有するエアゾール、溶液、懸濁液、点滴、ゲル又は乾燥粉末として都合よく製剤化することができる。
【００７５】
鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物について、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩は、通常、粒径を小さくした形態とすることができ、従来技術、例えば、微粒子化及び粉砕によって調製することができる。一般に、粒径を小さくした(例えば、微粒子化した)式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩は、約2〜4ミクロンなど、約0.5〜10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を使用して決定)によって規定することができる。
【００７６】
一態様では、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、鼻腔内投与に適している。式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、化合物が鼻腔のすべての領域(標的組織)に送達されることを可能にし得、さらに化合物がより長期間、標的組織に接触した状態でいることを可能にし得る。鼻腔用組成物に適した投薬レジメンは、鼻腔を清浄化した後に患者が鼻からゆっくりと吸い込むことであろう。吸入中、組成物を一方の鼻孔に投与しながら、もう一方の鼻孔を手で押さえることになろう。次に、この手順がもう一方の鼻孔について繰り返されよう。通常、前記手順によって最大1日2回又は3回、理想的には1日1回、鼻孔あたり1度又は2度のスプレー剤を投与することになろう。1日1回の投与に適した鼻腔用組成物に特に着目する。
【００７７】
鼻腔用組成物は、所望により1種以上の懸濁剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤及び/又は1種以上の等張化性調節剤を場合により含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、抗酸化剤(例えばメタ重亜硫酸ナトリウム)、味覚マスキング剤(メントールなど)及び甘味剤(例えばデキストロース、グリセロール、サッカリン及び/又はソルビトール)などの他の賦形剤を場合によってさらに含有することができる。
【００７８】
懸濁剤が含まれる場合、組成物の全重量に対して、約0.1〜5%(w/w)の間(約1.5%〜2.4%(w/w)の間など)の量で、鼻腔用組成物中に通常、存在することになる。懸濁剤の例には、Avicel(登録商標)、カルボキシメチルセルロース、ビーガム(veegum)、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコール、例えばマイクロクリスタリンセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。必要に応じて、懸濁剤を吸入、眼内及び経口投与に適した組成物中に含めることもできる。
【００７９】
安定性のために、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、防腐剤を含有することによって、微生物又は真菌の汚染及び増殖から保護することができる。薬学的に許容される抗菌剤又は防腐剤の例には、第四アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム)、水銀剤(例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール剤(例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウムなどのキレート化剤、及びクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩(ソルビン酸カリウムなど)並びにポリミキシンなどの他の抗菌剤を含むことができる。薬学的に許容される抗真菌剤又は防腐剤の例には、安息香酸ナトリウムを含むことができる。防腐剤が含まれる場合、組成物の全重量に対して、約0.001〜1%(w/w)の間(約0.015%(w/w)など)の量で存在し得る。必要に応じて、防腐剤を他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。
【００８０】
懸濁した医薬を含有する組成物は、該組成物の水相中でその分散を促進するために、医薬の粒子を湿潤させる働きをする薬学的に許容される湿潤剤を含むことができる。使用される湿潤剤の量は、通常、混合中に分散液の発泡を引き起こさないであろう。湿潤剤の例には、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)などのエステル及びエーテルが含まれる。湿潤剤は、組成物の全重量に対して、約0.001〜0.05%(w/w)の間(例えば約0.025%(w/w))の量で、鼻腔用組成物中に存在し得る。必要に応じて、湿潤剤を他の投与経路、例えば、吸入及び/又は眼内投与に適した組成物中に含めることができる。
【００８１】
等張化性調節剤は、体液、例えば鼻腔の液体との等張性を実現するために含めて、刺激レベルの低下をもたらすことができる。等張化性調節剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが挙げられる。等張化性調節剤は、組成物の全重量に対して、約0.1〜10%(w/w)の間(約5.0%(w/w)など)の量で、鼻腔用組成物中に含めることができる。等張化性調節剤もまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中、例えば、吸入、眼内、経口液体及び非経口投与に適した組成物中に含めることができる。
【００８２】
さらに、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、適切な緩衝剤(クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム(例えば十二水和物、七水和物、二水和物及び無水物形態)又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩など)、及びそれらの混合物の添加によって緩衝することができる。緩衝剤もまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。
【００８３】
例えば、鼻炎の治療のための鼻又は肺に局所投与する組成物には、加圧ポンプによって鼻腔に送達される加圧エアゾール組成物及び水性組成物が含まれる。非加圧で、鼻腔に局所投与するようになされた組成物に特に着目する。適切な組成物は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、等張化剤などの慣用的な賦形剤を含む場合がある。水性組成物は、噴霧化によって鼻に投与することもできる。
【００８４】
液体ディスペンサは、通常、鼻腔に液状組成物を送達するために使用することができる。液状組成物は水性又は非水性であり得るが、通常、水性である。そのような液体ディスペンサは、分注ノズル又は分注開口部(orifice)を有することができ、液体ディスペンサのポンプメカニズムにユーザーが行う力が加えられると、定用量の液状組成物がそのノズル又は開口部から分注される。そのような液体ディスペンサは、一般に複数の定用量の液状組成物のリザーバーを備えており、ポンプを連続作動させるとその用量が分注される。分注ノズル又は開口部は、鼻腔内へ液状組成物を噴霧分注するために、ユーザーの鼻孔内に挿入するように構成することができる。前記タイプの液体ディスペンサは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているWO05/044354において記載され例示されている。ディスペンサは、液状組成物を入れるための容器に圧縮ポンプを装着した液体排出装置を収容するハウジングを有する。このハウジングは、少なくとも一つの指で操作可能なサイドレバーを有しており、このレバーはハウジングに対して内側に移動可能であるため、ハウジング中で容器をカム運動により上方に動かして、ポンプを圧縮させ、定用量の組成物をポンプの軸(stem)からハウジングの鼻用ノズルを通って送り出す。一実施形態では、液体ディスペンサは、WO05/044354の図30〜40に例示される一般的な種類のものである。
【００８５】
一態様では、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物が提供される。別の態様では、そのような鼻腔用組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
【００８６】
吸入投与は、エアゾール又は乾燥粉末組成物などによる肺への局所投与を含む。
【００８７】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中の化合物の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかとすることができ、一般に式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、並びにフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン或いはそれらの混合物(ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物など)などの適切な噴霧剤を含有することができる。エアゾール組成物は、界面活性剤又は共溶媒などの当技術分野で周知の追加の賦形剤を場合によって含むことができる。界面活性剤の例には、以下に限定されないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸又は誘導体が挙げられ、それは、例えばWO94/21229及びWO98/34596に記載される通りである。共溶媒の例にはエタノールが含まれるが、これに限定されない。エアゾール組成物は、密封容器内の無菌形態で、単回又は多回用量で供給することができ、この容器は霧化装置又は吸入器と共に使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる。或いは、密封容器は、単回用量鼻腔吸入器などの単位分注装置又は計量バルブを取り付けており、容器の内容物を使い切った後廃棄することを意図したエアゾールディスペンサ(定量吸入器)でもよい。
【００８８】
乾燥粉末の吸入可能な組成物は、吸入器若しくは吹送器中で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジの形態、或いは例えば積層アルミニウム箔のブリスターの形態をとることができる。そのような組成物は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ラクトース又はでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて製剤化することができる。
【００８９】
場合により、乾燥粉末の吸入可能な組成物に関して、吸入投与に適した組成物は、適切な吸入装置内部のストリップ又はリボンに縦方向に装着された複数の密封用量容器(例えば、乾燥粉末組成物を含んでいる)に組み込むことができる。容器は、要求に応じて破ることができるか又は剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKline社によって市販されているDISKUS(商標)装置などの装置により吸入することによって投与することができる。DISKUS(商標)吸入装置は、例えばGB2242134Aにおいて記載されており、そのような装置では、少なくとも一つの粉末形態の組成物用の容器(この容器は、例えば、ストリップ又はリボンに縦方向に装着された複数の密封用量容器とすることができる)は、互いに剥離できるように固定された二つの部材間に画定されており、この装置は、前記容器の開封ステーションを画定する手段、開封ステーションで部材を剥離して容器を開封するための手段、及び開封された容器に連通する出口であって、これを通してユーザーが開封した容器から粉末形態の組成物を吸入することができる出口を含む。
【００９０】
エアゾール組成物は、エアゾールの各定用量又は「一吹き(puff)」が、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を約20μg〜2000μg、特に約20μg〜500μg含むように、通常用意される。投与は1日1回又は1日数回、例えば2、3、4又は8回とすることができ、例えば各回1、2又は3用量を与える。エアゾール剤による1日当たりの総用量は、約100μg〜10mgの範囲内(約200μg〜2000μgの間など)になろう。吸入器又は吹送器においてカプセル及びカートリッジによって送達される1日当たりの総用量及び定用量は、一般にエアゾール組成物によるものの2倍になろう。
【００９１】
別の態様では、経皮投与に適した、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。患部、例えば皮膚に1日当たり1回以上の塗布によって施用される経皮組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、水性ゲル剤又はマイクロエマルション剤の形態であってもよい。そのような組成物は、場合によって1種以上の可溶化剤、皮膚透過増強剤、界面活性剤、芳香剤、防腐剤又は乳化剤を含んでもよい。
【００９２】
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒を添加した水性又は油性基剤と共に製剤化することができる。したがって、そのような基剤は、例えば、水及び/又は流動パラフィン若しくは植物油(落花生油又はヒマシ油など)などの油、或いはポリエチレングリコールなどの溶媒を含むことができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体並びに/又はグリセリルモノステアレート並びに/或いは非イオン性乳化剤が含まれる。ローション剤は水性基剤又は油性基剤と共に製剤化することができ、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤も含有することになろう。
【００９３】
別の態様において、眼内投与に適した、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、1種以上の懸濁剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤/滑沢剤及び/又は1種以上の等張化性調節剤を場合によって含んでもよい。眼用湿潤剤/滑沢剤の例には、セルロース誘導体及びポリオールなどのセルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール及びポビドンを含んでもよい。
【００９４】
別の態様において、経口投与に適した、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。経口投与用錠剤及びカプセル剤は、単位剤形とすることができ、結合剤、フィラー、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤及び許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によってコーティングすることができる。
【００９５】
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよく、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含むことができる)、防腐剤、及び必要に応じて、慣用的な着香剤又は着色剤などの慣用的な添加剤を含んでもよい。
【００９６】
別の態様では、非経口投与に適した、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。非経口投与に適した液状の単位剤形は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び水性若しくは油性でもよい無菌のビヒクルを利用して調製することができる。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか又は溶解することができる。溶液を調製する際に、化合物を注射用に溶解させてろ過滅菌した後に、適切なバイアル又はアンプル中に充填し、密封することができる。場合によって、局部麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された非経口組成物は、投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させて、ろ過による滅菌を行うことができないこと以外、実質的に同様の方法で調製することができる。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンへ暴露することによって滅菌することができる。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めることができる。
【００９７】
本発明による化合物及び医薬組成物は、例えば抗炎症剤、抗コリン作動剤(特にM1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(抗生物質又は抗ウイルス剤など)、又は抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療剤と併用してもよく、或いはこれらを含んでもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、例えば抗炎症剤(コルチコステロイド又はNSAIDなど)、抗コリン作動剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(抗生物質又は抗ウイルス剤など)、又は抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療活性剤を併せて含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、及び/又は抗コリン作動剤、及び/又はPDE-4阻害剤、及び/又は抗ヒスタミン剤と併せて含む組合せを包含する。
【００９８】
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組合せを包含する。
【００９９】
必要に応じて、他の治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として又は酸付加塩として、或いはプロドラッグ、又はエステル(例えば低級アルキルエステル)として、或いは溶媒和物(例えば水和物)として使用し、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性(溶解性など)を最適化し得ることは当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で使用することができることも明らかであろう。
【０１００】
本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、β2-アドレナリン受容体アゴニストと併せて含む組合せを提供する。
【０１０１】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール(ラセミ体又はR-鏡像異性体などの単一鏡像異性体であってもよい)、サルブタモール(ラセミ体又はR-鏡像異性体などの単一鏡像異性体であってもよい)、ホルモテロール(ラセミ体又はR,R-ジアステレオマーなどの単一ジアステレオマーであってもよい)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。β2-アドレナリン受容体アゴニストのさらなる例は、化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロフェニル)メチルオキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシエチル)フェノールトリフェニルアセテート(ビランテロールトリフェンアセテート(Vilanterol Trifenacetate))である。
【０１０２】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193及びWO03/042160において開示されているものが含まれる。
【０１０３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例は以下のものを含む。
【０１０４】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノナ-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン。
【０１０５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される、薬学的に許容される酸と共に形成する塩の形態とすることができる。
【０１０６】
本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、コルチコステロイドと併せて含む組合せを提供する。
【０１０７】
適切な抗炎症剤にはコルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有する経口用及び吸入用コルチコステロイド、並びにそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフロエート)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル、又は17,21-二プロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばモメタゾンフロエート)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、並びにST-126が含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０１０８】
コルチコステロイドのさらなる例には、WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599及びWO06/072600において開示されているものを含むことができる。
【０１０９】
転写活性化よりも転写抑制に対する選択性を有することができ、且つ併用療法において有用となり得る、グルココルチコイド作動薬(agonism)を有する非ステロイド系化合物には、以下の公開された特許出願及び特許、WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、WO06/015870、WO06/108699、WO07/000334及びWO07/054294において開示されているものが含まれる。
【０１１０】
抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)が含まれる。
【０１１１】
NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又はPDE3/PDE4混合阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えばモンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えばアデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えばCCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)又はサイトカイン合成阻害剤、或いは5-リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)は、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害剤の例には、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875において開示されているものが含まれる。CCR3阻害剤の例には、WO02/26722において開示されているものが含まれる。
【０１１２】
したがって、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩をPDE4阻害剤と併せて含む組合せを提供する。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、特に吸入用になされた製剤の場合における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤との組合せ使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、又はPDE4阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物でよく、これはPDE4だけの阻害剤であり、PDE3及びPDE5並びにPDE4など他のPDEファミリーメンバーを阻害する化合物ではない。
【０１１４】
化合物には、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が含まれる。同様に、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られている)及びその塩、エステル、プロドラッグ、或いは物理形態が、1996年9月3日に交付された米国特許第5,552,438号に記載されており、この特許及びこの特許が開示する化合物は、参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【０１１５】
他の化合物には、Elbion社からのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem(9月6〜10日、Edinburgh)1998年、Abst P.98;CAS参照番号247584020-9)、NCS-613と称する9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)、Chiroscience社及びSchering-Plough社からのD-4418、CI-1018(PD-168787)と特定された、Pfizer社に帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤、協和発酵によりWO99/16766において開示されているベンゾジオキソール誘導体、協和発酵からのK-34、NappからのV-11294A(Landells, L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19〜23日、Geneva)1998年]1998年、12(Suppl.28):Abst P2393)、Byk-Gulden社からのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)及びプタラジノン(pthalazinone)(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み込まれている)、プマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(Byk-Gulden社(現在のAltana社)により調製され公開されているPDE3/PDE4混合阻害剤である)、Almirall-Prodesfarma社により開発中のアロフィリン、Vernalis社からのVM554/UM565、又はT-440(田辺製薬、Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther、1998年、284巻、1号、162頁)、及びT2585が含まれる。
【０１１６】
さらなる化合物は、公開されている国際特許出願第WO04/024728号(Glaxo Group Ltd社)、第WO04/056823号(Glaxo Group Ltd社)及び第04/103998号(Glaxo Group Ltd社)において開示されている。
【０１１７】
本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、抗コリン作動剤と併せて含む組合せを提供する。
【０１１８】
抗コリン作動剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3受容体の二重アンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入による投与用の例示的化合物には、イプラトロピウム(例えば、臭化物としてCAS 22254-24-6、Atroventという名称で販売)、オキシトロピウム(例えば、臭化物としてCAS 30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物としてCAS 136310-93-5、Spirivaの名称で販売)が含まれる。レバトロペート(例えば、臭化水素酸塩としてCAS 262586-79-8)及びLAS-34273(WO01/04118において開示されている)にも着目する。経口投与用の例示的化合物には、ピレンゼピン(CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(CAS 133099-04-4、又はEnablexという名称で販売されている臭化水素酸塩はCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(CAS 5633-20-5、Ditropanという名称で販売)、テロジリン(CAS 15793-40-5)、トルテロジン(CAS 124937-51-5、又はDetrolという名称で販売されている酒石酸塩はCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、臭化物としてCAS 26095-59-0、Spasmomenという名称で販売)、塩化トロスピウム(CAS 10405-02-4)及びソリフェナシン(CAS 242478-37-1、又はYM-905としても知られておりVesicareという名称で販売されているコハク酸塩はCAS 242478-38-2)が含まれる。
【０１１９】
他の抗コリン作動剤には、米国特許出願第60/487981号において開示されている化合物が含まれ、例えば以下のものが含まれる。
【０１２０】
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート、
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、及び/又は
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１２１】
さらなる抗コリン作動剤には、米国特許出願第60/511009号において開示されている化合物が含まれ、例えば以下のものが含まれる。
【０１２２】
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１２３】
さらなる化合物は、以下のものを含む。
【０１２４】
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１２５】
したがって、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、抗ヒスタミン剤と併せて含む組合せを提供する。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、H1アンタゴニストと併せて含む組合せを提供する。H1アンタゴニストの例には、以下に限定されないが、アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、H3アンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)と併せて含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004/035556及びWO2006/045416において開示されている化合物が含まれる。式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem.46巻、3957〜3960頁(2003年)において開示されている化合物が含まれる。
【０１２７】
したがって、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、別のカルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤と併せて含む組合せを提供する。
【０１２８】
そのような組合せの個々の化合物は、逐次又は同時に、個別又は複合の医薬製剤のどちらかで投与することができる。一実施形態では、個々の化合物は、複合医薬組成物中で同時に投与されよう。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【０１２９】
医薬組成物の形態で使用するために、上で述べた組合せを都合よく提供することができ、したがって、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と併せて、上で定義した組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を提示する。
【０１３０】
そのような組合せの個々の化合物は、個別の医薬組成物で逐次に、及び複合医薬組成物で同時に投与することができる。追加の治療活性成分を、式(I)の化合物と共に組成物中に懸濁させてもよい。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【０１３１】
本発明の化合物は、以下の方法又は類似の方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体及び実施例は、本発明の化合物の調製を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものと決してみなすべきではない。
【実施例】
【０１３２】
概要
質量分析計直結型自動分取(Mass directed autopreparative)HPLCは、以下の条件下で実施した。UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルをオルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。
【０１３３】
方法E:
方法Eは、XBridge C18カラム(通常、150mm×19mm i.d. 5μmの充填直径)で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１３４】
A:アンモニア溶液でpH10に調節した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B:アセトニトリル
【０１３５】
実験の詳細
本明細書で言及するLC-MSシステムの実験の詳細は、以下の通りである。
【０１３６】
システム3
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μmのAcquity UPLC BEH C18
流速:1ml/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
溶媒:A:水中0.1%v/vのギ酸
B:アセトニトリル中0.1%v/vのギ酸
グラジエント:      時間(分)          A%          B%
0                97          3
1.5              0          100
1.9              0          100
2.0              97          3
【０１３７】
システム7
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μmのAcquity UPLC BEH C18
流速:1ml/分
温度:40℃
UV検出範囲:220〜350nm
質量スペクトル:オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調節した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
グラジエント:      時間(分)          A%          B%
0                99          1
1.5              3          97
1.9              3          97
2.0              0          100
【０１３８】
略語:
以下のリストは、本明細書で使用されるある略語の定義を提供する。リストは網羅的ではないが、本明細書の以下で定義していない略語の意味は、当業者には容易に明らかとなろうことが理解されよう。
【０１３９】
Ac(アセチル)
Bu(ブチル)
nBu(n-ブチル)
tert-Bu(t-ブチル)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
Et(エチル)
EtOAc(酢酸エチル)
g(グラム)
h(時間)
HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl(塩酸)
Hz(ヘルツ)
L(リットル)
LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析法)
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)
M(モル濃度)
MDAP(質量分析計直結型自動分取HPLC)
Me(メチル)
MeOH(メタノール)
mg(ミリグラム)
MHz(メガヘルツ)
min(分)
ml(ミリリットル)
μl(マイクロリットル)
mM(ミリモル濃度)
mmol(ミリモル)
mol(モル)
NBS(N-ブロモスクシンイミド)
PFA(ペルフルオロアルコキシ)
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
Rf(保持係数)
Si(シリカ)
SPE(固相抽出)
TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
TMS(トリメチルシリル)
エーテルへの言及はすべてジエチルエーテルに対してであり、ブラインとはNaClの飽和水溶液を指す。
【０１４０】
下記の中間体及び実施例の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を使用して得た。
【０１４１】
中間体1: 1-({2-フルオロ-6-[(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ニトロ-1H-ピラゾール
【化９】
2013544793.tif 000011
【０１４２】
4-ニトロピラゾール(Aldrich社、4.974g、44.0mmol)をDMF(100ml)中に溶解し、炭酸カリウム(9.12g、66.0mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、周囲温度で約5分間撹拌した。次に、DMF(25ml)中の2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(Aldrich社、11.31g、44.0mmol)を約5分間かけて添加し、反応物を一晩撹拌しておいた。
【０１４３】
反応混合物を、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)の間に分配した。有機層を水(2×250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次に溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物(12.52g)をオイルとして得た;LCMS(システム3):MNH4+=307、tRET=1.06分。
【０１４４】
中間体2: 1-({2-フルオロ-6-[(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩
【化１０】
2013544793.tif 000012
【０１４５】
1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ニトロ-1H-ピラゾール(調製は中間体1を参照、12.52g、43.3mmol)をエタノール(300ml)中に溶解し、パラジウム炭素(Aldrich社、10%ウエット、Degussa社、タイプE101 NE/W、1.25g)に添加した。容器を窒素でパージし、次に水素を導入して一晩撹拌した。
【０１４６】
水素雰囲気下、周囲温度で17時間の撹拌後、容器に水素を再導入し、3.5時間の撹拌を再開したが、反応によるさらなる水素吸収はなかった。次に、その反応物を窒素でパージし、セライトパッドによるろ過によって、触媒を除去した。次に、溶媒を真空下で留去して粗生成物(11.76g)を得た。粗生成物をジエチルエーテル(450ml)中、及びジエチルエーテル(50ml)中の1.0M塩酸に溶解した。得られた懸濁液を5分間激しく撹拌し、次に沈殿物をろ過によって集め、エーテル(3×50ml)で洗浄した。生成物を真空下、60℃で一晩乾燥して、表題化合物(12.14g)をオフホワイトの固体として得た;LCMS(システム3):MH+=260、tRET=0.56分。
【０１４７】
中間体3: クロロメチルビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフェート
【化１１】
2013544793.tif 000013
【０１４８】
炭酸水素カリウム(Sigma社、1.55g、15.48mmol)及び過マンガン酸カリウム(VWR社、2.85g、18.03mmol)を水(120ml)中に溶解した。試薬がすべて溶解してしまうことを確実にするために、この溶液を周囲温度で約15分間激しく撹拌した。次に、反応混合物を約0℃(内部温度)に冷却し、亜リン酸ジ-tert-ブチル(Alfa Aesar社、4.8g、24.72mmol)を、10分ごとに大体1gの小分けで添加した。添加の間中、温度を-1℃〜+3℃の間に維持した。添加が完了した時点で、反応物を周囲温度までゆっくりあたためて戻した。
【０１４９】
一晩撹拌した後、濃厚な茶色溶液をセライトパッド(10g)に通してろ過し、水(25ml)で洗浄した。次に、ピンク色の溶液を真空下、約65mlに濃縮した。この溶液を再度ろ過し、水(10ml)で洗浄した。
【０１５０】
炭酸水素カリウム(Sigma社、12.38g、124mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(Fluka社、0.840g、2.47mmol)を、薄ピンク色水溶液に添加し、試薬がすべて溶解してしまうことを確実にするために、この混合物を周囲温度で約5分間撹拌した。次に、DCM(75ml)を添加し、反応物を約1時間撹拌しておいた後、5℃に冷却した。次に、内部温度を5℃に維持しながら、クロロ硫酸クロロメチル(Fluorochem社、5.10g、30.9mmol)のDCM(50ml)溶液を、シリンジポンプによって3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度までゆっくりあたため、68時間撹拌しておいた。次に、相を分離して底の有機相を水(3×250ml)で洗浄した。DCM相を疎水性フリットに通して、表題化合物のストック溶液を冷蔵庫に移した。この溶液のモル濃度を0.13Mと決定し、したがって、表題化合物の収量は4.3gであった。
【０１５１】
中間体4: [[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]メチルビス(1,1-ジメチルエチルホスフェート
【化１２】
2013544793.tif 000014
【０１５２】
2,6-ジフルオロ-N-(1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(調製は実施例1を参照、110mg、0.275mmol)及び水酸化カリウム(21.6mg、0.386mmol、1.4当量)をバイアルに秤量し、次に、クロロメチルビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフェート(調製は中間体3を参照、57mg、0.220mmol、0.8当量)のDMF(1ml)溶液を添加した。(中間体3のDCMストック溶液は、この工程での使用直前に(加熱しないで)注意深く蒸発させたことに留意されたい。1.6mlが57mgを供した。)このバイアルを密閉し、この溶液を周囲温度で激しく撹拌した。
【０１５３】
6時間30分後、さらなる量の水酸化カリウム(3.1mg、0.055mmol、0.2当量)及びクロロメチルビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフェート(57mg、0.220mmol、0.8当量)を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌しておいた。
【０１５４】
約22時間後、反応混合物を脱脂綿のプラグを通してろ過し、1:1のDMSO:MeOHで希釈して、合計体積を2mlにした。次に、炭酸アンモニウム調整剤(modifier)を含むアセトニトリル-水を使用して、Xbridgeカラム上MDAP(方法E)によって試料を精製した(2×1ml注入)。
【０１５５】
生成物含有フラクションを合わせて、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)(50ml)と水(100ml)の間で分配し、水層をTBME(50ml)によって再抽出した。合わせたTBME抽出液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて表題生成物(90.4mg)をオイルとして得た;LCMS(システム3):MH+=622、tRET=1.26分。
【０１５６】
中間体5: 1H-ピラゾール-4-アミン
【化１３】
2013544793.tif 000015
【０１５７】
4-ニトロ-1H-ピラゾール(Manchester organics社、1.13g、9.99mmol)をエタノール(50ml)中に溶解した。この溶液を、窒素雰囲気下、10％パラジウム炭素(Aldrich社、102mg)に注意深く添加した。雰囲気を水素に交換し、この混合物を水素雰囲気下、室温で激しく撹拌した。45分後に約700mlの水素が吸収され、次の30分間にわたり、さらなる水素吸収はなかった。撹拌を停止し、雰囲気を窒素に交換した。溶液をセライト(10gカートリッジ)に通してろ過し、さらなるエタノール(150ml)で洗浄した。適切なフラクション(TLCにより確認した)を合わせて真空で濃縮し、赤色オイルを得た。DCMによる粉末化により、表題化合物(815mg)を赤色固体として得た;1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ (ppm) 7.20 (2 H, s)。
【０１５８】
中間体6: 2,6-ジフルオロ-N-1H-ピラゾール-4-イルベンズアミド
【化１４】
2013544793.tif 000016
【０１５９】
1H-ピラゾール-4-アミン(調製は中間体5を参照、0.54g、6.5mmol)をトリエチルアミン(1.81ml、13.0mmol)と共にアセトニトリル(25ml)中に溶解して赤紫色の懸濁液を得て、これを氷水浴中で冷却した。この懸濁液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(Aldrich社、0.817ml、6.5mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液を15分かけて滴下して加えた。この混合物を窒素下で冷却したまま撹拌した。反応物(reaction)を撹拌し、2時間かけて、室温までゆっくりあたため、次に、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水(各約100ml)の間に分配した。水相をさらなるEtOAc(2×50ml)により抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣(1.41g)を、0〜100%のEtOAc-シクロヘキサン、次に0〜20%のメタノール-EtOAcを使用して、シリカ(50g)上で精製した。適切なフラクションを真空で濃縮し、純粋な生成物を一部(0.925g)、及び純度の劣る物質を一部(0.50g)得た。後者の物質を、EtOAcを使用してシリカ(20g)上で再精製し、純粋な生成物をさらに得た(0.366g)。純粋な生成物の二つのバッチを合わせて、表題化合物(1.28g)を薄いクリーム色の固体として得た;LCMS(システム1):MH+=224、tRET=2.08分。
【０１６０】
中間体7: 2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
【化１５】
2013544793.tif 000017
【０１６１】
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(Sigma-Aldrich社、950mg、4.19mmol)を窒素下、乾燥メタノール(5mL)に滴下して加えた。18時間後、LCMSは出発原料が残存していないことを示した。反応溶液を、DCM(約50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水層をさらなるDCMで抽出し、合わせたDCM抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて表題生成物を無色液体として得た(786mg)。この物質は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(システム3):tRET=1.05分。
【０１６２】
中間体8: (2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-d2-メタノール
【化１６】
2013544793.tif 000018
【０１６３】
重水素化リチウムアルミニウム(1MのTHF溶液、7.37mL、7.37mmol)を、窒素下でRBFに移した。次に、2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(調製は中間体7を参照、780mg、3.51mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、約10分間かけて滴下して加えた。1時間後、反応物を氷浴中で冷却し、ガス発生が終わるまで、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して加えた。さらなる硫酸ナトリウム溶液を添加し(合計で約25mL)、反応物を周囲温度で10分間撹拌しておいた。次に、反応混合物をTBME(2×50mL)で抽出して、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて粗生成物を得た。試料をシクロヘキサン中に入れて、0〜50%の酢酸エチル-シクロヘキサンの40分間にわたるグラジエントを使用して、シリカ(50g)上で精製した。適切なフラクションを合わせて真空で蒸発させて、表題生成物(197mg)を無色オイルとして得た。LCMS(システム3):tRET=0.79分。
【０１６４】
中間体9: 2-(ブロモ-d2-メチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化１７】
2013544793.tif 000019
【０１６５】
(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-d2-メタノール(調製は中間体8を参照、192mg、0.979mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解した。三臭化リン(115μL、1.219mmol)を一度に添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。約75分後、反応はLCMSによってほとんど完結した。反応物を水(1mL)で、続いて水相のpHが>8となるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物をさらにDCM及び水で希釈し、層を分離した。水層をさらなるDCMで抽出し、合わせた抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、表題生成物(79mg)を得たが、この生成物はさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。LCMS(システム3):tRET=1.20分。
【０１６６】
［実施例１］
2,6-ジフルオロ-N-(1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
【化１８】
2013544793.tif 000020
【０１６７】
1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸(調製は中間体2を参照、12.14g、41.1mmol)をDCM(350ml)中に懸濁し、窒素下で激しく撹拌した。DIPEA(17.9ml、103mmol)を添加し、原料のすべてが溶解した時点で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(5.16ml、41.1mmol)を添加した。1時間後、反応溶液を2MのHCl水溶液(200ml)、水(200ml)、及び最後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)で洗浄した。次に、DCM溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて粗生成物を得た。この生成物を酢酸エチル中に入れて、8本分のカラム体積以上の5〜60%の酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用して、シリカ(750g)上で精製した。適切なフラクションを合わせて真空で蒸発させて、生成物(15.07g)を薄紫色の固体として得た。次に、生成物をクロロホルムにより粉末化して、得られた白色生成物をろ過により集めた。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥した。粉末化工程からの溶液は、静置するとさらなる収穫量の生成物を産し、これらもジエチルエーテルで洗浄し、第1の収穫量と合わせて、表題化合物(12.34g)を白色固体として得た;LCMS(システム3):MH+=400、tRET=1.04分; 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz):  δ(ppm) 10.83 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 7.67-7.72 (2 H, m), 7.62-7.67 (1 H, m), 7.57 (1 H, tt, J 8.5, 6.5 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.22 (2 H, t, J 8.0 Hz), 5.48 (2 H, s).
［実施例２］
[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]メチル二水素ホスフェート
【化１９】
2013544793.tif 000021
【０１６８】
0.2M酢酸ナトリウム(1.641g、20.0mmol、水100ml中)に、0.2M酢酸(0.517g、8.61mmol、水43.1ml中)を添加することにより、pH5の緩衝液を調製した。
【０１６９】
[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](1-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]メチルビス(1,1-ジメチルエチルホスフェート(調製は中間体4を参照、86.4mg、0.139mmol)をイソプロパノール(0.75ml)中に溶解し、pH5の緩衝水溶液(0.75ml)を添加した。この混合物を5時間50℃に加熱し、次に、温度をさらに4時間、60℃に上げた。
【０１７０】
この反応物を周囲温度まで冷却し、この溶液の半分(750μl)を5M水酸化ナトリウム水溶液(75μl)でpH14に調節した。次に、炭酸アンモニウム調整剤を含むアセトニトリル-水を使用して、Xbridgeカラム上で、MDAP(方法E)によってこの試料を精製した。生成物含有フラクションを冷蔵庫で一晩保管し、次に、合わせたフラクションから凍結乾燥によって溶媒を留去して、生成物(21.4mg)を白色固体として得た;LCMS(システム7):MH+=510、tRET=0.64分。
【０１７１】
反応溶液の残り半分を、周囲温度で一晩静置した。次に、5Mの水酸化ナトリウム水溶液(100μl)を添加し、pH14に調節した。次に、炭酸アンモニウム調整剤を含むアセトニトリル-水を使用して、Xbridgeカラム上で、MDAP(方法E)によってこの試料を精製した。合わせた生成物含有フラクションから凍結乾燥によって溶媒を留去して表題生成物(22.8mg)を白色固体として得たが、この固体はナトリウム塩とアンモニウム塩の混合形態であると決定した。LCMS(システム7):MH+=510、tRET=0.64分; 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz)  δ(ppm) 7.65 (s, 1 H), 7.52-7.58 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 6.77 (t, J 8.3 Hz, 2 H), 5.40 (d, J 7.9 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H).
【０１７２】
［実施例３］
2,6-ジフルオロ-N-(1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-d2-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
【化２０】
2013544793.tif 000022
【０１７３】
2,6-ジフルオロ-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(調製は中間体6を参照、82mg、0.366mmol)及び炭酸カリウム(63.2mg、0.457mmol)を、RBF内に秤量した。次に、2-(ブロモ-d2-メチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(調製は中間体9を参照、79mg、0.305mmol)のDMF(5mL)溶液を添加し、溶液を窒素下、周囲温度で激しく撹拌した。72時間後、LCMSは出発原料の臭化物が残存していないことを示した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)の間に分配した。次に、有機層を水(2×30mL)で2回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて粗生成物を得た。この試料を1:1のDMSO:メタノール(2mL)中に溶解し、ギ酸調節剤を含むアセトニトリル-水を使用して、MDAP Sunfire C18カラム(方法B)によって精製した(2×1mL注入)。生成物含有フラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とTBMEの間に分配した。水層をさらなるTBMEで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて表題生成物(56.3mg、46%)を白色固体として得た。LCMS(システム3):MH+=402、tRET=1.02分。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  δ  (ppm) 10.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74-7.61 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H)及び7.22 (t, J=8.1 Hz, 2H).
【０１７４】
生物実験
以下の手順又は同様の手順により、化合物を試験することができる。
【０１７５】
このICRACアッセイは、SERCA阻害剤であるタプシガルジンを使用し、カルシウム枯渇を生じさせ、ICRAC電流を活性化する。細胞はカルシウム不含環境でインキュベートされ、したがって、カルシウムがアッドバック(added back)され、続いて開放チャネルを経て細胞中に入るまで、イオンの移動は起こらない。細胞内カルシウムレベルの変化は、カルシウム感受性蛍光色素Fluo-4の取り込み及びFLIPR検出システムの使用により決定される。ICRAC阻害剤は、カルシウムをアッドバックしたときにカルシウム流入を減少させ、したがって、蛍光シグナルが減少すると予想されよう。
【０１７６】
ジャーカット(Jurkat)E6-1は、機能的なICRAC電流を発現することがすでに示されている、確立された不死化Tリンパ球細胞系である。ジャーカット細胞を懸濁液中で増殖させ、DMEM+10%FBS中で培養し、T175フラスコ中37℃/5%CO2で維持し、スプリット1:10〜1:20のいずれかで、1週間に2回継代培養する。一つの集密T175が、約2×106細胞/mlを100ml産する。
【０１７７】
ローディングバッファーは、水中にNaClを145mM、KClを2.5mM、HEPESを10mM、グルコースを10mM、MgCl2を1.2mM含有し、次に1MのNaOHを用いてpHを7.4に調節する。最後に、Fluo-4AM及びブリリアントブラックを添加して、それぞれ2μM及び250μMの最終アッセイ濃度を得る。
【０１７８】
試験バッファーは、最終アッセイ濃度5μMを与えるようにタプシガルジンを含有し、最終アッセイ濃度15μM〜14pMを与えるように試験用ICRAC阻害剤を含有する。pIC50<4.8の場合、本発明の化合物を50μM又は150μMのどちらかの最大濃度でスクリーニングすることができる。
【０１７９】
384プレートに必要な播種密度は、1ウェルあたり20,000個の細胞である。細胞を384ウェルプレート上に播種し、ローディングバッファーを添加した後、室温で2.5時間インキュベートする。続いて、試験バッファーを細胞プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートする。次に、プレートをFLIPRに移し、FLIPRは最初にベースライン蛍光を測定し、続いて6mM(1.2mMのFAC)カルシウム溶液のオンライン添加によって起こる蛍光の増加を測定する。
【０１８０】
ICRAC阻害剤の非存在下での蛍光は、最大シグナル100%を与え、ICRAC阻害剤の濃度が増加すると、蛍光シグナルの減少をもたらすが、これは最大シグナルの阻害率として表される。次に、濃度-応答の関係から、最大シグナルの50%阻害を生じる濃度(pIC50)を決定することができる。
【０１８１】
実施例1を上記のアッセイで試験し、pIC50＝5.5であることがわかった。
【０１８２】
実施例1及び3についてのin vitroミクロソームクリアランス
【表１】
2013544793.tif 000023
【国際調査報告】
2013544793.tif 000031
2013544793.tif 000032
2013544793.tif 000033
2013544793.tif 000034