(57)【要約】  本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の活性または機能の調節、特にはその阻害のためのスピロ環式ピペリジン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、癌の治療におけるスピロ環式ピペリジンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2013542960.tif 000160
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、および５または６員環ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル、または５もしくは６員環ヘテロアリールは、１〜３個のＲ２基により置換されていてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＯであり；
ｎは、０、１、２、３、または４である）。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2013542960.tif 000161
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、各々独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、ＣまたはＮであるが、但し、一方のＹがＮである場合、他方のＹはＣである）。
【請求項３】
前記Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜３個の基により置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜２個の基により置換されていてよい５または６員環ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜２個の基により置換されていてよい
【化３】
2013542960.tif 000162
から成る群より選択される５員環ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）（Ｂ）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2013542960.tif 000163
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは：ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３ＨおよびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、各々独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、または３である）。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、各々、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいナフチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、またはプテリジニルから選択され、ここで、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、各々、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
４‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１‐メチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（２‐フラニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（フェニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロブチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（４‐ビフェニルイルスルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐メチル‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐［（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾチエン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐１‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐（メチルオキシ）‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（７‐キノリニル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，３‐ジメチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐メチル‐５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐（７‐キノリニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（２’，４’‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐ビフェニルイル｝ホルムアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（５‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キナゾリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ’‐｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（６‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（３‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐ナフタレニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐メチル‐１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（エチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（２‐アミノ‐４‐ピリジニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐４‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルアミノ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐メチル‐７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（７‐シンノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（５‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミド；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（６‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレア；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４‐（１‐メチルシクロブチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボニトリル；
４‐（３‐オキセタニル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐（｛４‐［３‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（６‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐イソプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルカルボン酸；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝ボロン酸；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルスルホン酸；
２‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
エチル７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキシレート；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボン酸；
９‐（（４‐（３‐アミノキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）アセトアミド；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；および、
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド：
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容されるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項１６】
癌の治療方法であって、それを必要とするヒトに請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項１７】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺癌から成る群より選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療を、それを必要とする哺乳類に施す方法であって、
そのような哺乳類に、
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および、
ｂ）少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤、
の治療有効量を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤である新規なスピロ環式ピペリジン、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および癌治療のための治療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、膜の構成要素、膜タンパク質のターゲティングのためのアンカー、脂質二次メッセンジャーの合成における前駆体、およびエネルギー蓄積のための媒体としてを含む、様々な細胞プロセスにおいて非常に重要な役割を有している。Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。脂肪酸は、食餌から摂取することができるか、または炭水化物前駆体から新たに合成することができる。後者の生合成は、多機能性ホモ二量体ＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてアセチル‐ＣｏＡを、二炭素供与体としてマロニルＣｏ‐Ａを、還元性の相当物としてＮＡＤＰＨを用いることで、長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39:1045-1053 (2004)、Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)、Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００３】
新たな脂肪酸合成は、脂肪酸が肺界面活性剤の産生に用いられる胚形成の過程および胎生期の肺にて活発である。成人の場合、ほとんどの正常なヒト組織は、脂肪酸を食餌から優先的に摂取する。従って、新たな脂質生合成および脂質生合成酵素の発現のレベルは低い。Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)。対照的に、多くの腫瘍は、新たな脂肪酸合成の率が高い。Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)。ＦＡＳは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜  肺、膀胱、胃、および腎臓を含む数多くの種類の癌において過剰発現されることが現在示されている。Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)。腫瘍と正常細胞とにおけるＦＡＳのこの差異的な発現および機能は、多大な治療ウィンドウの可能性を有する癌治療法へのアプローチを提供する。
【０００４】
薬理作用および低分子干渉ＲＮＡの媒介によるＦＡＳの阻害が、癌細胞の増殖を選択的に阻害することが実証されている。加えて、このような阻害剤は、生体外にて癌細胞のアポトーシスを誘発し、マウス異種移植生体内モデルにて、ヒト腫瘍の成長を抑制する。Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。これらの知見に基づいて、ＦＡＳは、抗新生物介入の主たるターゲットとしての可能性を有すると考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013542960.tif 000002
式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｃｙは、フェニル、ピリジニル、および５または６員環ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル、および５または６員環ヘテロアリールは、各々、１〜３個のＲ２基により置換されていてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＯであり；
ｎは、０、１、２、３、または４である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および第二の化合物を、それを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明はまた、以下に示す式（Ｉ）（Ａ）の化合物であって、
【化２】
2013542960.tif 000003
式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を所望に応じて含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、各々独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、ＣまたはＮであるが、但し、一方のＹがＮである場合、他方のＹはＣである；
化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１０】
本発明はまた、Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜３個の基により置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１１】
本発明はまた、Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜２個の基により置換されていてよい５または６員環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１２】
本発明はまた、Ｃｙが、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、およびハロゲンから成る群より選択される１〜２個の基により置換されていてよい
【化３】
2013542960.tif 000004
から成る群より選択される５員環ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１３】
本発明はまた、Ｒ７が各々Ｈである、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００１４】
本発明はまた、以下に示す式（Ｉ）（Ｂ）の化合物であって、
【００１５】
【化４】
2013542960.tif 000005
式中、
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、またはＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＲ９の群より独立して選択される１〜６個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルから成る群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３〜７員環の飽和環を表し；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２個の置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、および９もしくは１０員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、または９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ２は、各々独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、またはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、または３である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００１６】
本発明はまた、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）に対して定められる通りである。
【００１７】
本発明はまた、Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、各々、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）に対して定められる通りである。
【００１８】
本発明はまた、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよいナフチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）に対して定められる通りである。
【００１９】
本発明はまた、Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、各々、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−Ｃ１‐Ｃ４（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｈ、テトラゾリル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、およびＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）に対して定められる通りである。
【００２０】
本発明はまた、Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００２１】
本発明はまた、以下の化合物：
４‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１‐メチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（２‐フラニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（フェニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロブチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（４‐ビフェニルイルスルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐メチル‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ビフェニルカルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐［（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾチエン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐１‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐（メチルオキシ）‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（７‐キノリニル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，３‐ジメチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐メチル‐５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐（７‐キノリニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（２’，４’‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐ビフェニルイル｝ホルムアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（５‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キナゾリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ’‐｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（６‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（３‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐ナフタレニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐メチル‐１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（エチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（２‐アミノ‐４‐ピリジニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐４‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルアミノ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐メチル‐７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（７‐シンノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（５‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミド；
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（６‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレア；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４‐（１‐メチルシクロブチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボニトリル；
４‐（３‐オキセタニル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐（｛４‐［３‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（６‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐イソプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルカルボン酸；
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝ボロン酸；
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルスルホン酸；
２‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
エチル７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキシレート；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボン酸；
９‐（（４‐（３‐アミノキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）アセトアミド；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボニトリル；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
９‐（（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキサミド；
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；および、
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩にも関する。
【００２２】
本発明はまた、癌を治療する方法も提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を医薬組成物として投与することを含み、ここで、癌は、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から成る群より選択される。
【００２３】
必須ではないが通常は、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」の用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機および有機酸から形成される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フーミック酸塩（fumic）、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック酸塩（aleic）、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック酸塩（teroic）、タンニン酸塩などが挙げられる。
【００２４】
その他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（mucate）、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、およびバレリアン酸塩が挙げられる。
【００２５】
薬学的に許容されるものではないその他の塩も、本発明の化合物の作製に有用であり得るものであり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものと見なされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用である塩の作製において有用であり得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体の形態（例：１つ以上の不斉炭素原子を含有する）で存在してよい。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の重水素形態も含み、この場合、分子の少なくとも１つの水素原子が、重水素で置換されており、分子の重水素形態の量は、その自然界での存在量よりも著しく高い。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で表される以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、ならびにその完全にまたは部分的に平衡化された混合物のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体、ならびに１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。
【００２７】
定義
用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味し、これらは、無置換または置換、飽和または不飽和であってよく、多置換度が本発明の範囲内に含まれる。置換されてよい場合、アルキル基は、無置換、または、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、アミノカルボニルおよびヘテロシクリルから成る群より選択される適切な置換基で置換される。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソペンチル、ｎ‐ペンチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、無置換または置換、単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味し、これは、シクロアルキルが結合し得るアルキレンリンカーを含んでよい。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにこれらの無置換および置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、基−ＯＲａを意味し、ここで、Ｒａは、上記で定めるＣ１‐Ｃ４アルキルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルである。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「置換アミノ」の用語は、−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アシル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、メタンスルホニル、およびＮ，Ｎ‐ジメチルアミノスルホニルを含む群より選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも一方は、水素ではない。置換アミノの例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「ヘテロ環式」基および「ヘテロシクル（heterocycl）」の用語は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有し、無置換、または本明細書で定める置換基の１〜３個によって置換されていてよい、非芳香族で一価の単環式もしくは二環式ラジカルを含む基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの代表例としては、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および１，５，９‐トリアザシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」の用語は、特に断りのない限り、（１もしくは複数の）炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または無置換であってよい。単環式ヘテロアリール基は、環に１〜４個のヘテロ原子を有していてよく、一方多環式ヘテロアリールは、１〜８個のヘテロ原子を含有していてよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋による環接合部を含有していてよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個の構成原子を含有していてよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてよい。代表的な単環式ヘテロアリールとしては、フリル（またはフラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な多環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールに対する適切な置換基は、「置換されていてよい」の定義中に記載される。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」の用語およびその文法的変形語は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、無置換または置換、単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられ、Ｎ‐オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む。ヘテロ環式環は、これらに限定されないが、３〜８員環であってよく、完全飽和であるか、または１以上の不飽和度を有する。本発明の範囲内には多置換度が含まれる。「ヘテロ環式」基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびこれらの種々の互変異性体、ならびにこれらの無置換および置換の形態が挙げられるが、これらに限定されない。「９または１０員環ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む９または１０個の環原子を含有する完全不飽和または部分不飽和の二環式基を表し、この基は、無置換であっても、または本明細書で定められる置換基の１〜４個で置換されていてもよい。選択される９または１０員環ヘテロシクリル基（heterocycyl groups）は、窒素、酸素、または硫黄の環ヘテロ原子を１つ含有し、ならびに、所望に応じて、１、２、３、もしくは４個の追加の窒素環原子、および／または１個の追加の酸素もしくは硫黄原子を含有してよい。９または１０員環ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「アリール」の用語は、特に断りのない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、単環式または縮合多環式（例：二環式、三環式など）、置換または無置換であってよい。種々の実施形態では、単環式アリール環は、Ｃ５‐Ｃ１０、またはＣ５‐Ｃ７、またはＣ５‐Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を意味する。６員環の環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、Ｃ８‐Ｃ１２またはＣ９‐Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。アリールに対する適切な置換基は、「置換されていてよい」の定義中に記載される。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に断りのない限り、「アリール」の用語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの各々の可能性のある位置異性体も含み、１‐ナフチル、２‐ナフチル、５‐テトラヒドロナフチル、６‐テトラヒドロナフチル、１‐フェナントリジニル、２‐フェナントリジニル、３‐フェナントリジニル、４‐フェナントリジニル、７‐フェナントリジニル、８‐フェナントリジニル、９‐フェナントリジニル、および１０‐フェナントリジニルなどである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「シアノ」の用語は、−ＣＮの基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「所望に応じて（optionally）」の用語は、これに続いて記載される（１もしくは複数の）事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する（１もしくは複数の）事象、および発生しない（１もしくは複数の）事象の両方を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、「置換されていてよい」の語句、またはその変形は、多置換度を含み、適切には１〜４個の置換基によるものである、所望に応じて行ってよい置換を示す。この語句は、本明細書に記載され示される置換の重複として解釈してはならない。代表的な所望に応じて存在してよい置換基としては、アシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、シアノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、オキソ、アミド、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、スルホンアミド、スルファミド、ウレア、チオウレア、およびニトロが挙げられる。
【００４０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤（医薬分野においてキャリアおよび／または希釈剤とも称される）を含む医薬組成物（医薬製剤とも称される）を提供する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、およびそのレシピエント（すなわち、患者）に対して有害ではないことという意味で、許容されるものである。
【００４１】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、そのエナンチオマー過剰率がゼロよりも大きい生成物を意味する。例えば、エナンチオマー的に濃縮された、とは、そのエナンチオマー過剰率が約５０％ｅｅ超、約７５％ｅｅ超、および約９０％ｅｅ超である生成物を意味する。
【００４２】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰率であり、パーセントで表される。従って、ラセミ混合物中には両方のエナンチオマーが同量で存在することから、エナンチオマー過剰率はゼロである（０％ｅｅ）。しかし、一方のエナンチオマーが、生成物の９５％を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅとなる（濃縮された方のエナンチオマーの量９５％から他方のエナンチオマーの量５％を差し引く）。
【００４３】
「エナンチオマー的に純粋」とは、そのエナンチオマー過剰率が１００％ｅｅである生成物を意味する。
【００４４】
「ジアステレオマー（diasteriomer）」とは、少なくとも２つのキラル中心を有する化合物を意味する。
【００４５】
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」とは、一つのジアステレオマーの他に対する過剰率であり、パーセントで表される。
【００４６】
「ジアステレオマー的に純粋」とは、そのジアステレオマー過剰率が１００％ｄｅである生成物を意味する。
【００４７】
「（１もしくは複数の）半減期」とは、物質の半分の量が、生体外または生体内において、別の化学的な異なる種に変換されるのに要する時間を意味する。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４９】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
【００５０】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する１もしくは複数の原子を意味する。鎖中および環内に２個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は、その鎖または環内の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を作り上げる原子は、鎖または環の構成原子ではない。
【００５１】
「オキソ」とは、置換基＝Ｏを意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「生理学的機能性誘導体」の用語は、哺乳類への投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、エステルまたはアミドを例とする本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体のいずれをも意味する。そのような誘導体は、過度な実験を行うことなく、および生理学的機能性誘導体を教示する範囲内において参照により本明細書に組み込まれるBurger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照することで、当業者には明らかである。
【００５３】
「薬学的に許容される」とは、確かな医学的判断の範囲内において、妥当なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激性、またはその他の問題もしくは困難な状況を起こすことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適している化合物、物質、組成物、および剤形を意味する。
【００５４】
本発明の範囲内の化合物は、２つ以上の互変異性体の形態で存在してよく、そのような互変異性体の形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１つの賦形剤とを混合（または添加混合）することを含む、医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
【００５６】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形であってよい。そのような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で製造してもよい。
【００５７】
医薬組成物は、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路を例とする、適切ないかなる経路による投与用に適合させてもよい。そのような組成物は、活性成分を（１もしくは複数の）賦形剤と会合させることを例とする、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００５８】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの別個の単位；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウェハー、および／またはタンテープ（tongue tape）製剤中に組み込んでもよい。
【００５９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用無毒性の薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末または顆粒は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬用キャリアを同様に粉砕したものと混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００６０】
カプセルは、上述のように粉末混合物を作製し、それを成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の鞘部に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填作業の前に粉末混合物へ添加してよい。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加してよい。
【００６１】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中へ組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ‐ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００６２】
錠剤の製剤は、例えば、粉末混合物を作製し、造粒またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤とすることによって行われる。粉末混合物は、粉砕されていることが適切である化合物を、上述の希釈剤またはベースと、ならびに所望に応じてカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解抑制剤（solution retardant）、四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することで作製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液などのバインダーを湿潤させ、それをスクリーンに通すことによって造粒してよい。造粒を行う代わりに、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラッグが得られ、これを崩壊させて顆粒とする。顆粒は、錠剤成形ダイスに付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油を添加することによって潤滑してよい。潤滑された混合物を、次に圧縮して錠剤とする。本発明の化合物または塩はまた、易流動性不活性キャリアと組み合わせ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく、直接圧縮して錠剤としてよい。シェラックのシールコート、糖またはポリマー系物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングから成る透明  不透明（clear opaque）の保護コーティングを提供してよい。用量の違いを区別するために、これらのコーティングに染料を添加してよい。
【００６３】
溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液は、一定量が活性成分の所定量を含有するように単位剤形として作製してよい。シロップは、本発明の化合物またはその塩を適切に香味付けされた水溶液中に溶解することによって作製してよく、一方エリキシールは、無毒性のアルコール系媒体を用いて作製される。懸濁液は、本発明の化合物またはその塩を無毒性媒体中に分散させることによって製剤してよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、天然甘味剤、サッカリン、またはその他の合成甘味剤なども添加してよい。
【００６４】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化してよい。その製剤はまた、例えばコーティングすることにより、または微粒子物質をポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出が遅延または持続されるように作製してもよい。
【００６５】
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達に好ましいものである。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「治療」の用語は、予防を含み、指定された病状の軽減、病状の１つ以上の症状の除去もしくは低減、病状の進行の遅延もしくは除去、および過去に罹患した、もしくは診断を受けた患者または対象における病状の再発の防止、または遅延を意味する。予防（または疾患発症の防止もしくは遅延）は、通常、発症した疾患もしくは病状を有する患者に対して行われるであろうものと同じ、または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける治療の方法を提供する。そのような治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または医師によって求められる、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。
【００６９】
「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、または寛解の改善、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。治療法に用いられる場合、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩は、未加工のままの化学物質として投与してよい。加えて、その活性成分は、医薬組成物として提供してもよい。
【００７０】
治療法に用いられる場合に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、未加工のままの化学物質として投与し得ることが可能ではあるものの、通常は、それは、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００７１】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、治療を受ける対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重篤度、医薬製剤／組成物の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない数多くの因子に依存し、最終的には、担当医師または獣医の判断となる。通常、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたりレシピエント（患者、哺乳類）の体重に対して約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にて、より通常は、１日あたり体重に対して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にて治療のために与えられる。許容される１日量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であってよい。この量は、１日あたり単一の用量で与えてよく、または合計の１日量が同じであるように１日あたりいくつか（２、３、４、５、またはそれ以上）のサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定してよい。治療のために本明細書で言及されるその他の病状の治療（予防を含む）に対しても、同様の用量が適切であるはずである。一般的に、適切な用量は、医療または製薬の技術分野における当業者であれば、容易に決定することができる。
【００７２】
組合せ
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるＦＡＳ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である１もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。１もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。
【００７３】
通常、治療される感受性の高い腫瘍に対する活性を有するいずれの抗悪性腫瘍剤も、本発明における癌治療で共投与してよい。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗悪性腫瘍剤としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジンアナログおよび葉酸代謝拮抗化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００７４】
本発明のＦＡＳ阻害化合物との組み合わせまたは共投与に用いられる１もしくは複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００７５】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて発生すると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４，１０‐ジアセテート２‐ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンによる１３‐エステルは、太平洋イチイ（Pacific yew）の木であるタキサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造が特定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関連し、それによって、癌細胞の成長を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューについては、D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235、を参照されたい。
【００７８】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途に対して（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989）および乳癌の治療に対して（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療に対して可能性のある候補である。この化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの治療に対しても可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制（bone marrow suppression）をもたらし（multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）、それは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与の継続期間に関連している（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【００７９】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４‐アセテート２‐ベンゾエートによる１３−エステル，三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ（European Yew）の木の針状葉から抽出した天然の前駆体１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを用いて作製されるパクリタキセル（前項参照（q.v.））の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００８０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属の植物に由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて、チューブリンと特異的に結合することによって作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が発生すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択治療法としての効能を有する可能性があるが、主として、精巣癌、ならびに、ホジキン病；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において必要とされる。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００８２】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２‐オキソ‐，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投与計画にも有用であることが見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度ではあるが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の副作用が発生する。
【００８３】
酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’ ‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一剤として、またはシスプラチンなどのその他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において必要とされる。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００８４】
白金配位錯体は、期非特異的抗癌剤であり、これはＤＮＡと相互作用を起こす。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対する有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
シスプラチン、シス‐ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌、ならびに進行膀胱癌の治療において必要とされる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御し得る腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【００８６】
カルボプラチン、白金，ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択治療で主として必要とされる。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
【００８７】
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤（non-phase anti-cancer specific agents）であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通したアルキル化により、ＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサアザホスホリン２‐オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において必要とされる。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８９】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９０】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９１】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９２】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質の単一のバイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に必要とされる。遅延性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９３】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、物質の単一バイアルとしてＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性メラノーマの治療に、およびその他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９４】
抗生物質の抗悪性腫瘍剤は、期非特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。通常、そのような作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死へと導く。抗生物質の抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン（anthrocyclins）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形にてＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９６】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐シス‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用剤形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９７】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル，７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において主として必要とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９８】
ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１００】
エピポドフィロトキシンは、植物マンダラゲに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと３元複合体を形成することで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖切断が蓄積して、続いて細胞死が発生する。エピポドフィロトキシンの例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
エトポシド、４’‐デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生の方が、血小板減少症よりも重度となる傾向にある。
【０１０２】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐チエニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、小児急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【０１０３】
代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤（antimetabolite neoplastic agents）は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することでＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が発生する。代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を引き起こし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方にも組み込まれる。その結果は、通常は細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジンアナログには、５‐フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０１０５】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ‐Ｕ（商標）として市販されており、一般的にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジンアナログには、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１０６】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量におけるメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０１０７】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸系副作用も発生し、用量制限となり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【０１０８】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’ ‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通しての細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療において、および単独では局所的に進行した膵臓癌の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０９】
メトトレキセート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、特異的にＳ期にてＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予期される副作用である。
【０１１０】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１１２】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ‐３８と共に、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ‐３８の３元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能の二本鎖切断の結果として発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療において必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩへの作用である。
【０１１３】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を阻止するカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第二選択治療において必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【０１１４】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）の形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中である以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深く：
【０１１５】
【化５】
2013542960.tif 000006
これは、「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ，Ｓ）‐カンプトテシン（ラセミ混合物）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ）‐カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）の化学名で知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１１６】
ホルモンおよびホルモンアナログは、そのホルモンと癌の成長および／または成長欠如との間に関係性が存在する場合に、癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用であるアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドならびにその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用であるメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン剤、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α‐レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療に有用であるタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）；ならびに、前立腺癌治療のための、ゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストを例とする、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用であるシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール‐３キナーゼ、ミオ‐イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１１８】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１１９】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に結びつけられている。その結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ‐２）、インスリン成長因子‐Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能の阻害剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No.2 February 1997；および、Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London、に記載されている。
【０１２０】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または考え得る標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびＢｃｒ‐Ａｂｌが挙げられる。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能の阻害剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404、に記載されている。
【０１２１】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３‐Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ‐ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を分断する薬剤である。抗癌薬物の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32にて考察されている。
【０１２２】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤、を含むセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１２３】
ＰＩ３‐キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ‐ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール‐３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545、にて考察されている。
【０１２４】
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London、に記載されている。
【０１２５】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害については、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30、にて考察されている。
【０１２６】
上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として利用され得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）である。
【０１２７】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察している（両受容体とも受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管新生を、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、一般的に、血管新生は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤を、血管新生の阻害剤と組み合わせることは理にかなっている。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いてよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤との組み合わせにおいて有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469）。
【０１２８】
免疫療法投与計画において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組み合わせが有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を発生させるいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン接種の範囲内である。免疫学的手法の効力は、低分子阻害剤を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害と組み合わせることにより、大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン手法の考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971、に見出される。
【０１２９】
アポトーシス促進の投与計画において用いられる薬剤も（例：ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ‐２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。ｂｃｌ‐２の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連付けられている。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ‐２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ‐１）を刺激することが示された。従って、腫瘍中のｂｃｌ‐２の発現を下方制御するように設計された戦略が、臨床上の有益性を示し、それは現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、すなわち、ゲンタ（Genta）のＧ３１３９  ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ‐２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79、にて考察されている。
【０１３０】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和された活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230、に記載されている。
【０１３１】
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合して、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは、静脈内投与され、関節リウマチおよびＢ細胞性非ホジキンリンパ腫の治療用として承認されている。
【０１３２】
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合し、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）による治療に抵抗性を有する成人における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；白血球の癌の一種）の治療に用いられている。
【０１３３】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシンおよびラパログ、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ＣＣＩ‐７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ‐３５４、ＷＹＥ‐６００、ＷＹＥ‐６８７、およびＰｐ１２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
ベキサロテンは、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）として販売されており、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を選択的に活性化するレチノイドのサブクラスのメンバーである。これらのレチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）とは異なる生物学的活性を有する。化学名は、４‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐３，５，５，８，８‐ペンタメチル‐２‐ナフタレニル）エテニル］安息香酸である。ベキサロテンは、その疾患を少なくとも１つのその他の医薬では良好に治療することができなかった人における皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ、皮膚癌の一種）の治療に用いられる。
【０１３５】
Ｎｅｘａｖａｒ（商標）として市販されているソラフェニブは、多標的キナーゼ阻害剤と称される医薬に分類される。その化学名は、４‐［４‐［［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］‐Ｎ‐メチル‐ピリジン‐２‐カルボキサミドである。ソラフェニブは、進行腎細胞癌（腎臓から開始する癌の一種）の治療に用いられる。ソラフェニブはまた、切除不能の肝細胞癌（外科手術による治療が不可能である肝臓癌の一種）の治療にも用いられる。
【０１３６】
１つの実施形態では、請求される本発明の癌の治療方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤から成る群より選択されるものなどの少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤とを、共投与することを含む。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、癌の治療からの式Ｉの化合物のいずれかの使用を提供する。１つの面では、本発明は、癌治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３８】
実験
製造
本明細書で述べる誘導体は、以下に記載する一般的方法によって作製した。以下のスキームで用いる式およびＲ基の指定は、本セクションのみで用いることを意図しており、請求項のものとは一致しない場合がある。
【０１３９】
スキーム／実験
ピペリジンアリールスルホンアミドは、塩化アリールスルホニルと４‐ピペリジノンとの縮合によって作製することができる（スキームＩ）。中間体ケトンは、容易にエポキシドへ変換することができ、これを種々のアミンで開環して、アミノアルコール中間体を得ることができる。スピロ環式ラクタムへの環化は、塩化クロロアセチルなどの試薬を用いた２工程で達成することができる。次に、最終生成物は、種々のアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングによって作製することができる。
【０１４０】
【化６】
2013542960.tif 000007
条件：ａ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｒ３−ＮＨ２、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、還流；ｄ）塩化クロロアセチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、室温から還流；ｆ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００〜１５０℃。
【０１４１】
別の選択肢として、保護ピペリジノンから出発して、スキームＩで概説したものに類似の合成経路に従うことにより、コアスピロ環をまず作製することもできる（スキームＩＩ）。
【０１４２】
【化７】
2013542960.tif 000008
条件：ａ）ヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｂ）Ｒ３−ＮＨ２、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、還流；ｃ）塩化クロロアセチル、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ；ｄ）Ｋ２ＣＯ３、（ｎ‐Ｂｕ）４Ｎ（ＨＳＯ４）、ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ；ｅ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、ジオキサン。
【０１４３】
次に、このスピロ環コアを、塩化アリールスルホニルとの縮合、および種々のアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングによって最終生成物とすることができる（スキームＩＩＩ）。
【０１４４】
【化８】
2013542960.tif 000009
条件：ａ）Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００〜１５０℃。
【０１４５】
鈴木クロスカップリング反応における自由度を高めるために、臭化スピロ環式アリールを、中間体ボロネートへ変換し、次に種々のハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとカップリングさせて、目的の化合物を作製することもできる（スキームＩＶ）。
【０１４６】
【化９】
2013542960.tif 000010
条件：ａ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１４０℃；ｂ）Ｒ１−Ｂｒ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００〜‐１５０℃。
【０１４７】
ラクタムへの変形は、保護されている、または塩化アリールスルホニルですでに縮合されている官能化ピペリジンから行うことができる（スキームＶ）。通常、ラクタム環を構築するための標準的な操作を、種々のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングの前に用いることで、目的のアナログが得られる。追加の例を実験セクションに記載する。
【０１４８】
【化１０】
2013542960.tif 000011
条件：ａ）ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｃ）デスマーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）Ｒ３−ＮＨ２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ；ｅ）塩化クロロアセチル、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）ｉ．  ＨＣｌ、ジオキサン；ｉｉ．  ＤＩＰＥＡ；ｇ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００℃；ｈ）（Ｒ６−Ｈ）（＝Ｏ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＫＯＡｃ、ＴＨＦ
【０１４９】
ピペリジン上に置換を含むアナログの作製は、市販のピペリジノンから、または金属エノレートを介するエノレート化学によって、またはシリルエノールエーテルと適切な求電子試薬との反応によって行うことができる（スキームＶＩ）。次に、上述の方法を用いて、この官能化ピペリジノンをスピロ環式生成物とすることができる。やはり追加の例を実験セクションに記載する。
【０１５０】
【化１１】
2013542960.tif 000012
条件：ａ）ｉ．  ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；ｉｉ．  Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）、ＣＨ３ＣＮ、０℃から室温；ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｄ）Ｒ３−ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；ｅ）塩化クロロアセチル、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）ＮａＨ、ＴＨＦ；ｇ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００℃。
【０１５１】
Ｃｙ基がピリジニルまたは５員環ヘテロ芳香族であるアナログは、以下の実験項に記載のように、適切な出発物質を用いて、上記のスキームで概説したものと類似の手順に従って作製することができる。
【実施例】
【０１５２】
実験セクション
実施例１
４‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２】
2013542960.tif 000013
【０１５３】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ピペリジノン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の４‐ピペリジノン塩酸塩（３６．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）の懸濁液を、室温にて３時間攪拌した。得られた濁った溶液を、塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（４０．６ｍｍｏｌ）により一回で処理し、攪拌を２０時間継続した。得られたスラリーを減圧濃縮して高粘度物質とし、これを水（４００ｍＬ）で研和した。スラリーを室温まで冷却しながら攪拌し、次に固体を回収し、水でよくリンスし、一晩吸引乾燥して、表題の生成物（８．９ｇ、収率７５％）を黄‐黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１７．９、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
ｂ）６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン
氷浴で冷却した無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２８ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３３．４ｍｍｏｌ）を数分間にわたって少しずつ添加した。得られた白色スラリーを室温にて３時間攪拌し、次に再度０℃まで少しの間冷却し、１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ピペリジノン（２７．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を室温にて２時間攪拌した。褐色懸濁液を氷冷水で希釈し、得られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。抽出物を水および鹹水で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて薄オレンジ色固体とした。これをシリカに吸着させ、次にシリカの短パッド上に配置し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧蒸発させることで白色残渣が得られ、これを５：１  ヘキサン／酢酸エチルで研和し、ろ過で回収し、次に吸引乾燥して、表題の生成物（４．２３ｇ、収率４５．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３２．０、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３３，６．２５，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２６，８．９７，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８１，８．６５，３．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．１５‐３．２８（ｍ，２Ｈ）７．６２‐７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８３‐７．９２（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
ｃ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（メチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール
メタノール中２．０Ｍメチルアミン（５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（１．５０５ｍｍｏｌ）のスラリーを、２５ｍＬマイクロ波バイアル中に充填し、次に、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、７５℃にて２時間加熱した。得られた透明溶液を冷却し、次にシリカ粉末（１ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。次にこれを、フラッシュクロマトグラフィ（７％メタノール／酢酸エチル）で精製し、蒸発させてオイルとし、これをジクロロメタンから蒸発させて（２×）、表題の生成物（４８９ｍｇ、収率８２％）を無色透明残渣として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６３．０、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
ｄ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０．０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（メチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール（１．３２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（０．１５９ｍＬ、１．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、攪拌を２時間継続し、この時点で、ＬＣＭＳにより、中間体クロロアセトアミドへの変換が完了したことが示された。得られた褐色溶液を鹹水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、次に抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させ、粗Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐メチルアセトアミド（６３５ｍｇ、収率８９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．０、４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および無水ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中の粗Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐メチルアセトアミド（１．１７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（２１１ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を７５℃にて１時間加熱し、次に得られた暗褐色懸濁液を冷却し、減圧濃縮してオイルとし、これを鹹水中に取り出し、ジクロロメタン中へ抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発させて粗オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）により残渣を精製して、表題の生成物（３２９ｍｇ、収率６３％）が透明残渣として得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０２．９、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
ｅ）７‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５．０ｍＬ）中の７‐キノリノール（９．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２．２７ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した懸濁液へ、無水トリフル酸（１０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた暗色溶液を室温にて一晩攪拌した。この混合物を水、鹹水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製して、表題の生成物（２．４３ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．４９‐８．５５（ｍ，１Ｈ）９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５９】
ｆ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン
１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）中の７‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（８．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４３２ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン（０．４３３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をフラスコに充填し、１００℃にて２時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取り出し、水（２×）および鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させてオイルとした（２．２５ｇ）。このオイルをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、蒸発させてオイルとし、これをジクロロメタン中に取り出し、再度真空蒸発させることで、表題の生成物（１．７２ｇ、収率７４％）が淡黄色オイルとして得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，１２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３‐８．００（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３６‐８．４１（ｍ，１Ｈ）８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６０】
ｇ）４‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（５．００ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３９７ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．５９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２０ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７９３ｍＬ）の懸濁液をフラスコに充填し、次に１００℃にて３時間加熱した。得られた暗色スラリーをシリカゲル（２ｇ）で処理し、次にメタノールで希釈し、蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中０〜５％メタノール）で精製して、黄褐色フォームとして生成物が得られ、次にこれをさらに逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。１つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物（硫酸ナトリウム）を蒸発させてフォームとし、これをアセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（９６ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５８‐１．７９（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．５１‐２．５９（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１‐８．２１（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６１】
実施例２
９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３】
2013542960.tif 000014
【０１６２】
ａ）６‐インドールボロン酸を用いて実施例１ｇに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．５１‐２．５５（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）６．４９（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３‐７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１６３】
実施例３
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１４】
2013542960.tif 000015
【０１６４】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（エチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール
メタノール中２．０Ｍエチルアミン（５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（１．５１１ｍｍｏｌ）のスラリーを、２５ｍＬマイクロ波バイアル中に充填し、次に、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、７５℃にて２時間加熱した。黄色透明溶液を減圧下にて蒸発させて、粗表題生成物（５７７ｍｇ、収率９１％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７７．１、３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（エチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール（１．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７８ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（２．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を２時間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換が完了したことが示された。得られた褐色懸濁液を水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥抽出物（硫酸ナトリウム）を真空蒸発させて、粗Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐エチルアセトアミドを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．０ｍＬ）中の粗Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐エチルアセトアミド（１．３８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコの側壁を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）でリンスし、次にこの反応物を室温にて１８時間攪拌した。得られた褐色懸濁液を水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でさらに希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥抽出物（硫酸ナトリウム）をシリカ粉末（約２ｇ）で処理し、次に減圧下で蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中２０％ヘキサン）により精製して、表題の生成物（３３１ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１７．０、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．５９‐１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．９４，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）７．６２‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８２‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１６７】
ｃ）９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６．１３６ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３８３ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（０．５７５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７６７ｍＬ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下にて４時間加熱した。得られた暗色スラリーをシリカ粉末（２ｇ）で処理し、次にメタノールで希釈し、蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中１０％ヘキサン）で精製して、黄褐色オイル状残渣として生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（１５〜８０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で再度精製した。１つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物（硫酸ナトリウム）を減圧下にて蒸発させて、表題の生成物（１１５ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６１‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８１‐１．９５（ｍ，２Ｈ）２．４３‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５‐３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６８】
実施例４
４‐エチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１５】
2013542960.tif 000016
【０１６９】
ａ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンを用いて実施例３ｃに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６２‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．５１‐２．５８（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５‐８．１９（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例５
４‐（１‐メチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１６】
2013542960.tif 000017
【０１７１】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１‐メチルエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．７０７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（２．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃にて２時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、変換の完了が示された。溶媒を減圧留去して、表題の生成物（２７７ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９１．０、３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、臭素パターン．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）１．２３‐１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４３‐１．６３（ｍ，４Ｈ）２．３６（ｓ，２Ｈ）２．４３‐２．５５（ｍ，５Ｈ）２．６０（ｓ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｓ，１Ｈ）７．６２‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８４‐７．９２（ｍ，２Ｈ）
【０１７２】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１‐メチルエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール（０．６９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次に純粋塩化クロロアセチル（１．０４６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、この反応物を３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換が示された。この褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、鹹水で洗浄し、続いて乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させてフォームとした。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
中間体を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中に取り出し、次にミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３．１４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて２時間攪拌した。この反応物を冷却し、水（５００μＬ）で反応停止し、次に蒸発させて残渣とし、これを逆相ＨＰＬＣ（１５〜８０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で直接精製した。１つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、表題の生成物（１０２ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．０、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．５４‐１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．３７‐２．４８（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．５６‐４．７１（ｍ，１Ｈ）７．６１‐７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８３‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
ｃ）４‐（１‐メチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（３．７１ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３２ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４６４ｍＬ）の懸濁液をフラスコに充填し、９５℃にて２時間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて粗固体とし、これを逆相ＨＰＬＣ（１５〜５５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。１つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、減圧濃縮して有機溶媒を除去した。得られたスラリーをろ過し、固体を水でよくリンスし、次に吸引および真空乾燥して、表題の生成物（６６ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．５９‐１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．５１‐２．５５（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｓ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．５６‐４．７０（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７５】
実施例６
９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１７】
2013542960.tif 000018
【０１７６】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（２，２，２‐トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（１．３５５ｍｍｏｌ）および２，２，２‐トリフルオロエタナミン（６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、８５℃にて２４時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下にて蒸発させて、粗表題生成物（５９４ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．０、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３‐１．６４（ｍ，４Ｈ）２．１２‐２．２７（ｍ，１Ｈ）２．５１‐２．５７（ｍ，２Ｈ）３．１５‐３．３１（ｍ，２Ｈ）３．３４‐３．４３（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｓ，１Ｈ）７．６３‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８３‐７．９２（ｍ，２Ｈ）
【０１７７】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（２，２，２‐トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール（１．３６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４１ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（２．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を室温にて３時間継続した。得られた褐色溶液を鹹水で希釈し、次にジクロロメタンでさらに抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、中間体ジクロロアセトアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
中間体を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中に取り出し、次にミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（６．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、続いて還流下にて２０時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、出発物質のおよそ２５％が残留していることが示された。溶解性を補助するためにＤＭＳＯ（約１ｍＬ）を添加し、この反応物をさらに３時間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、次に水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）および脱色炭（１００ｍｇ）で処理し、次に蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中３０％ヘキサン）で精製して、表題の生成物（４６３ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．１、４７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
ｃ）９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１０．０６ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２９６ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１５ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５９２ｍＬ）の溶液を、フラスコに充填し、９５℃にて１８時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次にシリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６０〜１００％酢酸エチル）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に蒸発させて白色フォームとし、これをアセトニトリル（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（９３ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６３‐１．７８（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５２‐２．６０（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）３．４８‐３．５９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例７
４‐（２‐フラニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１８】
2013542960.tif 000019
【０１８１】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（２‐フラニルメチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．７６２ｍｍｏｌ）およびフルフリルアミン（３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、８５℃にて３時間加熱した。得られた黄色溶液を減圧下にて蒸発させてオイルとし、これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中２０％ヘキサン）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、真空蒸発させて、表題生成物（３０９ｍｇ、収率９０％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．９、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（２‐フラニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（２‐フラニルメチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール（０．６９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４７ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（１．０４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴を取り外し、この溶液を３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次に有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、中間体を黄褐色フォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０４．８、５０６．８、４７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中のクロロアセトアミド中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、この反応物を、７５℃にて６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、次に抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）上へ蒸発させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中４０〜６０％酢酸エチル）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、表題の生成物（９３ｍｇ、収率２８％）を無色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６９．０、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
ｃ）４‐（２‐フラニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（８．０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（２‐フラニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１９２ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．５９μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．３８４ｍＬ）の懸濁液を、１００℃にて４時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて無色残渣とした。これをアセトニトリル（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（５７．４ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５２‐１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９３（ｍ，２Ｈ）２．５３‐２．６０（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．３７‐３．４９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６‐７．６２（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４２‐８．４８（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８５】
実施例８
４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１９】
2013542960.tif 000020
【０１８６】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．９６０ｍｍｏｌ）および２‐（メチルオキシ）エタナミン（３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、８５℃にて３時間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、エポキシドの変換の完了が示された。この反応物を冷却し、蒸発させてオイルとし、これをフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、表題の生成物（３７５ｍｇ、収率９５％）が無色残渣として得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．３、４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）‐４‐ピペリジノール（０．９０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６５ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（１．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、中間体を黄褐色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８３．０、４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中のクロロアセトアミド中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流下にて３時間加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、表題の生成物（２１４ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．０、４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
ｃ）４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３１１ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６２１ｍＬ）の懸濁液を、９５℃にて２０時間加熱した。この暗色懸濁液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中３％メタノール）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜５５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させた。得られた無色残渣を、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（９７ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６０‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８１‐１．９５（ｍ，２Ｈ）２．５２‐２．６３（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，２Ｈ）３．４２（ｓ，４Ｈ）３．４５‐３．５３（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９０】
実施例９
４‐（フェニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２０】
2013542960.tif 000021
【０１９１】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．９５１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．３７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波容器中に充填した。この容器を、アルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に、アルミニウムブロック上、８５℃にて３時間加熱した。この反応液を冷却し、次に減圧下にて蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り出し、水および鹹水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて黄色オイルとした。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中７５〜１００％酢酸エチル）で精製して、表題の生成物（３６５ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．１、４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、臭素パターン．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４４‐１．６７（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３６（ｓ，２Ｈ）２．５１‐２．５７（ｍ，２Ｈ）３．２７‐３．４１（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｓ，１Ｈ）７．１５‐７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ）７．６１‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８１‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール（０．８０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２０ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（１．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。得られた薄褐色溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、黄褐色フォームとした。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の中間体クロロアセトアミドの溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流下にて１８時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末（２ｇ）上へ蒸発させた。次にこれを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中４０％ヘキサン）で精製して、表題の生成物（３１５ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７８．７、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４７‐１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．４０‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｓ，２Ｈ）３．２９‐３．３３（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）７．１６‐７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２６‐７．３９（ｍ，３Ｈ）７．５９‐７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８４‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
ｃ）４‐（フェニルメチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２８０ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１４ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５５９ｍＬ）の懸濁液を、９５℃にて２０時間加熱した。この暗色懸濁液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させた。得られた無色残渣を、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（７８．８ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５０‐１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８１‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．５１‐２．６０（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．３６‐３．４７（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）７．１９‐７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２５‐７．３９（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４２‐８．４８（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９５】
実施例１０
４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２１】
2013542960.tif 000022
【０１９６】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．６２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルアミン（２．１９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波反応バイアル中に充填し、次に標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、８５℃にて４時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ取し、ヘキサンでリンスし、次に吸引および真空乾燥して、表題の生成物（２３０ｍｇ、収率９０％）を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０５．３、４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ，９Ｈ）１．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４１‐１．６１（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５０‐２．５５（ｍ，２Ｈ）３．３４‐３．４５（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９７】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール（０．５５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、黄褐色固体として中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８１．０、４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．００ｍＬ）中に粗中間体を取り出し、次にミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（２．５０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた褐色懸濁液を、還流下にて３時間加熱し、次に室温まで冷却し、水でゆっくり反応停止した。この反応液をさらに水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中５０％ヘキサン）で精製して、表題の生成物（１７５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４５．１、４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）１．５８‐１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７３‐１．８５（ｍ，２Ｈ）２．３２‐２．４６（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．４２‐３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９９】
ｃ）４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３７７ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．５６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１９ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（７５４μＬ）の懸濁液を、１００℃にて２時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、真空蒸発することで薄黄色固体が得られ、これを、アセトニトリル／水から再結晶することで、表題の生成物（９０ｍｇ、収率４８％）を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）１．６０‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７７‐１．８９（ｍ，２Ｈ）２．４０‐２．４８（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，２Ｈ）３．５０‐３．６４（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４２‐８．４８（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２００】
実施例１１
４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２２】
2013542960.tif 000023
【０２０１】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール  トリフルオロ酢酸塩
無水エタノール（５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．７２５ｍｍｏｌ）、１‐メチルシクロプロパナミン塩酸塩１．４５１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．４５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波反応バイアル中に充填した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に、アルミニウムブロック上、８５℃にて１６時間加熱した。この反応物を減圧下にて蒸発させることで粗オイルが得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製して、表題の生成物（１５２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０２．９、４０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５７‐０．６９（ｍ，２Ｈ）０．９７‐１．１０（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５６‐１．７３（ｍ，４Ｈ）２．５２‐２．６３（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９‐３．５６（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０２０２】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛［（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ピペリジノール  トリフルオロ酢酸塩（０．２８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて３０分間、次に室温にて２時間攪拌した。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、次に水および鹹水で洗浄した。有機相を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、黄褐色フォームとしてクロロアセトアミド中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．０ｍＬ）中の中間体溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（１．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌を４日間継続した。得られた褐色溶液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中４０％ヘキサン）で精製して、表題の生成物（９０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２、４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４‐０．６４（ｍ，２Ｈ）０．６８‐０．７８（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．５９‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７４‐１．８６（ｍ，２Ｈ）２．３４‐２．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，２Ｈ）３．４１‐３．５３（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０４】
ｃ）４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（８．０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１９２ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．５９μｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（３８３μＬ）の懸濁液を、１００℃にて３時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカゲル（２ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に１つにまとめ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて無色残渣とし、これをアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物（４１．６ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．７０‐０．７５（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．６４‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７８‐１．８８（ｍ，２Ｈ）２．４３‐２．４８（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ）３．５０‐３．６０（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．３９‐８．４２（ｍ，１Ｈ）８．４２‐８．４７（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０５】
実施例１２
４‐シクロブチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２３】
2013542960.tif 000024
【０２０６】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロブチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール
無水エタノール（１５．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．５６３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（１．９７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５ｍＬマイクロ波反応バイアル中に充填した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に８５℃にて１８時間加熱した。得られた透明溶液をシリカ粉末（１ｇ）上に吸着させ、蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中１％メタノール）で精製して、表題の生成物（１４６ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０２．８、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３‐１．５５（ｍ，５Ｈ）１．５６‐１．６５（ｍ，４Ｈ）２．０２‐２．１０（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｓ，２Ｈ）２．４４‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．０２‐３．１４（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０７】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロブチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５．０ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロブチルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール（０．３６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（０．５３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた薄褐色溶液を０℃にて３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、粗オイルとして中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５．０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．０ｍＬ）中にこの中間体を取り出し、次にミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（１．６２９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて１８時間加熱した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカゲル（１ｇ）で処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中４０％ヘキサン）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜８５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。対象となる画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて、表題の生成物（５５ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．０、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７３，４．９９Ｈｚ，２Ｈ）１．６４‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７７‐１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８９‐１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０３‐２．１８（ｍ，２Ｈ）２．３６‐２．４６（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）４．８０‐４．９５（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０９】
ｃ）４‐シクロブチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（８．０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロブチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１１３ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．１６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．６４μｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（２２６μＬ）の懸濁液を、１００℃にて３時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下にて蒸発させて褐色残渣とし、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）抽出物を蒸発させて残渣とし、これを無水エタノールから再結晶して、表題の生成物（３０ｍｇ、収率５１％）をオフホワイト色結晶固体として得た（エタノール半溶媒和物）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｓ，２Ｈ）１．６６‐１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８１‐１．８８（ｍ，２Ｈ）１．８９‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０３‐２．１８（ｍ，２Ｈ）２．４３‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．５２‐３．６２（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｓ，０Ｈ）４．８０‐４．９５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２‐８．４７（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１０】
実施例１３
９‐（４‐ビフェニルイルスルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２４】
2013542960.tif 000025
【０２１１】
ａ）１，１‐ジメチルエチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５０．２ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。次にこの反応物を０℃まで冷却し、ミネラルオイル中の６０％  水素化ナトリウム（６０．２ｍｍｏｌ）を数分間にわたって少しずつ添加した。この反応物を室温まで加温し、２時間攪拌した。得られた白色スラリーを０℃まで冷却し、次に固体１，１‐ジメチルエチル４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（５０．２ｍｍｏｌ）により１回で処理した。氷浴を取り外し、室温での攪拌を１８時間継続した。氷冷水（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×）。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に減圧下にて蒸発させて黄色オイルとした。このオイルを酢酸エチルに溶解し、シリカ粉末（約２０ｇ）で処理し、蒸発乾固させた。これを、焼結ガラス漏斗中のシリカの短パッド上に配置し、ヘキサンで洗浄した（５００ｍＬ；ろ液は廃棄した）。次に、シリカパッドを２：１  ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空蒸発させることで、表題の生成物（６．４０ｇ、収率５７％）が淡黄色オイルとして得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，１１Ｈ）１．７２‐１．８７（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，２Ｈ）３．３６‐３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６３‐３．８３（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
１，１‐ジメチルエチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（１４．０７ｍｍｏｌ）、エタノール（７０ｍＬ）、およびシクロプロピルアミン（４２．２ｍｍｏｌ）を密封可能反応容器に充填した。この容器を窒素でパージし、密封し、７５℃の油浴中に２０時間配置した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル中５％メタノール）で精製した。適切な画分を減圧濃縮し、乾燥して、表題の生成物（３．５６ｇ、収率９４％）を無色粘稠オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ４．２０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６‐２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９‐１．３１（ｍ，１４Ｈ），０．４２‐０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２４‐０．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２１３】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（３１９３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌する懸濁液へ０℃にて添加した。塩化クロロアセチル（３３２ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながら１０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、この混合物を２時間攪拌し、この時点で、塩化クロロアセチルのさらなるアリコート（４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７２時間攪拌し、次にろ過して炭酸水素ナトリウムを除去し、フィルターベッドをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で洗浄して、粗表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２１４】
ｄ）１，１‐ジメチルエチル４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１３００ｍＬ）中の実施例１３ｃからの１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレートの溶液を、炭酸カリウム（２８．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１５重量／重量％の水酸化ナトリウム溶液（１１９５ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。この混合物を一晩攪拌し、分液フラスコに移した。水層を排出し、有機層をｔ‐ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、鹹水と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、粗表題生成物をゲルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２６‐３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４‐２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．４２（ｍ，１１Ｈ），０．９２‐０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
ｅ）４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩
実施例１３ｄからの１，１‐ジメチルエチル４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレートを、エタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。温度が低く維持された状態で、ジオキサン（３００ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を回収し、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、表題の生成物を得た（４７．１ｇ、５８％）。母液をジエチルエーテル（１．２Ｌ）で処理し、３０分間攪拌し、固体を回収し、乾燥して、表題の生成物（６３．６９ｇ）を、３工程にわたる合わせた収率７８％で得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ９．１７‐８．６４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１‐２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３‐２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９６‐１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６‐０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
ｆ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（８．１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、透明溶液を得た。一晩攪拌後、反応物を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。層の分離を行い、水層をジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体とした。この残渣をエタノールで研和し、次に回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物（３．０ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７‐７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８‐７．６０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７３‐３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８０‐２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４‐０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９‐０．５９（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
ｇ）９‐（４‐ビフェニルイルスルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３３ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．２４６ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（０．０１２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、密封マイクロ波バイアル中にて１００℃で１８時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層の分離を行い、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１％  メタノール／酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を白色固体として得た（６５ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
実施例１４
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２５】
2013542960.tif 000026
【０２１９】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸（０．２７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（６２ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３‐７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６‐７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．６５‐２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０‐２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５２‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
実施例１５
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐４‐ビフェニルカルボニトリル
【化２６】
2013542960.tif 000027
【０２２１】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２２８ｍｍｏｌ）、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（０．２２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（６９ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６６‐２．７８（ｍ，Ｊ＝３．６６，４．０４，７．２６，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０‐２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２２２】
実施例１６
４‐シクロプロピル‐９‐［（４’‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２７】
2013542960.tif 000028
【０２２３】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３３ｍｍｏｌ）、（４‐フルオロフェニル）ボロン酸（０．２３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（７７ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５‐７．８８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６５‐２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），０．６３‐０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０２２４】
実施例１７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２８】
2013542960.tif 000029
【０２２５】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐６‐イルボロン酸（０．２８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応混合物のＬＣＭＳ分析により、８６％の所望される生成物＋１４％の出発物質ブロミドが示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで高真空下にて乾燥して、表題の生成物（３９ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８‐７．９４（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．６６‐２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９‐２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９‐１．７７（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２２６】
実施例１８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化２９】
2013542960.tif 000030
【０２２７】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１８６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インドール（０．１９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．３２μｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（５３ｍｇ、収率６１％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  １１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７‐７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６７‐２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９‐２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５１‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
実施例１９
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３０】
2013542960.tif 000031
【０２２９】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１８６ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフラン（０．１９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．３２μｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（５１ｍｇ、収率５９％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ８．０４‐８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９‐７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７‐２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｄ，２Ｈ）
【０２３０】
実施例２０
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐メチル‐４‐ビフェニルカルボニトリル
【化３１】
2013542960.tif 000032
【０２３１】
ａ）２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル
４−ブロモ‐２‐メチルベンゾニトリル（５．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２５５ｍｍｏｌ）、および１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）を、密封可能反応容器へ充填した。この容器を窒素でパージし、密封し、９５℃に加熱した。この反応混合物は、最初の１時間の間に非常に暗色となった。一晩（１７時間）攪拌後、この反応混合物を冷却した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、酢酸エチルでリンスした。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製した。適切な画分（生成物は、ＴＬＣ上にてハネシアン染色液（Hanessian's stain）と共に加熱すると着色）を減圧濃縮した。残渣をヘキサン（約５０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス浴中に配置し、スクラッチングで結晶化を促進した。３０分間の静置後、得られた固体をろ過で回収し、最小限の非常に冷たい（ドライアイス冷却）ヘキサンでリンスし、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（０．４９３ｇ、収率４０％）を白色綿様固体として得た。ＬＣＭＳにより、ボロン酸（Ｍ＋Ｈ＋＝１６２．２）とボロン酸エステル（Ｍ＋Ｈ＋＝２４４．４）との約１：１混合物であることが示される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ‐ｄ６）から、ボロン酸エステルのみであることが示される。
【０２３２】
ｂ）４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐メチル‐４‐ビフェニルカルボニトリル
９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１８６ｍｍｏｌ）、２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（０．１８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．３２μｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、ヘキサン中１０％酢酸エチル中に懸濁し、超音波処理し、緩やかな沸騰状態まで加熱した。室温まで冷却後、析出物をろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（４９ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８‐７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６６‐２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６５‐０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５５‐０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
実施例２１
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３２】
2013542960.tif 000033
【０２３４】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（３．２３ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に塩化４‐ブロモ‐２‐フルオロベンゼンスルホニル（３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、透明黄色溶液を得た。一晩（１６時間）攪拌後、この反応混合物を水で反応停止した。層の分離を行い、水層をＤＣＭで逆抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を熱５０％  酢酸エチル／ヘキサンで研和し、室温にて１時間静置し、得られた析出物をろ過で回収し、最小限の５０％  酢酸エチル／ヘキサンでリンスし、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（１１９７ｍｇ、収率８３％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．１、４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸（０．２３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応混合物のＬＣＭＳ分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（６１ｍｇ、収率５６％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  １１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３‐７．８８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．５２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．６３‐２．８０（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５２‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例２２
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ビフェニルカルボニトリル
【化３３】
2013542960.tif 000034
【０２３７】
ａ）４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２１ｂに記載の手順に従うことで表題の生成物を得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ７．９４‐８．０９（ｍ，５Ｈ），７．７７‐７．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．６４‐２．７９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７‐１．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２３８】
実施例２３
４‐シクロプロピル‐９‐［（３，４’‐ジフルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３４】
2013542960.tif 000035
【０２３９】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２２４ｍｍｏｌ）、（４‐フルオロフェニル）ボロン酸（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液、および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて３０分間、１５０℃で照射した。粗反応物のＬＣＭＳにより、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮し、重量が一定となるまで真空乾燥して、表題の生成物（６６ｍｇ、収率６４％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ７．７９‐７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７１‐７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２‐７．４２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．６１‐２．７９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２４０】
実施例２４
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３５】
2013542960.tif 000036
【０２４１】
ａ）６‐ブロモ‐１‐メチル‐２（１Ｈ）‐キノリノン
無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の６‐ブロモ‐２（１Ｈ）‐キノリノン（６８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の６０％  水素化ナトリウム（７４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応物を室温にて１０分間攪拌し、次に純粋ヨードメタン（７１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて２４時間攪拌し、次に冷水（５００ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られたスラリーを１時間攪拌し、次に固体をろ過によって回収し、水でリンスし、一晩吸引乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０〜９０％  酢酸エチル／ヘキサン）で残渣を精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を淡ピンク色針状物として得た（８５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３７．７、２３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、臭素パターン．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．５９（ｓ，３Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４２】
ｂ）１‐メチル‐６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノン
無水１，４‐ジオキサン（１００ｍＬ）中の６‐ブロモ‐１‐メチル‐２（１Ｈ）‐キノリノン（１５．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．４６ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（０．７９３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３１．８ｍｍｏｌ）のスラリーを、１１０℃にて３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次にシリカ粉末（１０ｇ）および脱色炭（５００ｍｇ）で処理した。このスラリーを減圧下にて蒸発させて乾燥粉末とし、次にシリカ粉末の短パッド上へ注ぎ、酢酸エチルでリンスした。ろ液を蒸発させて暗色オイルとした。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィで２回（６０％  酢酸エチル／ヘキサン、および続いて１％  メタノール／ジクロロメタン）精製して、表題の生成物を白色固体として得た（２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，１２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４３】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１‐メチル‐６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノンを１ｈに対して用いて実施例１３ｇに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（７１％）。さらに、水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて中和し、その後酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／酢酸エチル）、および続いてのメタノールでの研和を用いてこの化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
実施例２５
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３６】
2013542960.tif 000037
【０２４５】
ａ）１‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドールを１ｈに対して用いて実施例１３ｇに記載の手順に従うことで、表題の化合物をベージュ色固体として得た（４５％）。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２％  メタノール／酢酸エチル）、および続いてのメタノールからの析出を用いてこの化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例２６
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３７】
2013542960.tif 000038
【０２４７】
ａ）２‐ベンゾフランボロン酸を１ｈに対して用いて実施例１３ｇに記載の手順に従うことで、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２％  メタノール／酢酸エチル）による精製、および続いてのメタノールでの研和の後、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例２７
９‐｛［４‐（１‐ベンゾチエン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３８】
2013542960.tif 000039
【０２４９】
ａ）ベンゾ（ｂ）チオフェン‐２‐ボロン酸を１ｈに対して用いて実施例１３ｇに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（２１％）。粗生成物のメタノール中での研和を用いてこの化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
実施例２８
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化３９】
2013542960.tif 000040
【０２５１】
ａ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンおよび２‐クロロベンゾキサゾールを用いて実施例１３ｇに記載の手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た（９％）。熱メタノール中での研和、および続いての逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０  アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いてこの化合物を精製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例２９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４０】
2013542960.tif 000041
【０２５３】
ａ）エタノール（６．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４６６ｍｍｏｌ）、７‐キノリンボロン酸（０．４８９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でフラッシングし、次に９０℃にて２時間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオール（silicycle thiol）（４００ｍｇ）を添加し、この混合物を５０℃にて一晩攪拌した。この混合物を熱い状態でろ過し、クロロホルムで洗浄し、蒸発させてフォームとした。酢酸エチルからこのフォームを結晶化させて、表題の生成物を得た（１４０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２‐８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２３‐８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９‐２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９３‐１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）４７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
実施例３０
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４１】
2013542960.tif 000042
【０２５５】
ａ）メチル１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐４‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、メチル４‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐４‐ピペリジンカルボキシレート（１８．９７ｍｍｏｌ）を窒素下にてジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（１９．３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応物を分析し、所望される生成物の形成および出発物質の消滅が示された。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を白色固体として得た（３．７５ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７８．８、４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル［１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（ヒドロキシメチル）‐４‐ピペリジニル］カルバメート
丸底フラスコへＬｉＢＨ４（１８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中へ溶解し、−７８℃に冷却した。１５ｍＬのテトラヒドロフラン中のメチル１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）‐４‐ピペリジンカルボキシレート（５．４５ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液へゆっくり添加し、続いてこれを室温まで加温した。２４時間後、この溶液を再度−７８℃に冷却し、追加分のＬｉＢＨ４（９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで加温し、さらに３０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応混合物を分析し、所望される生成物の形成および出発物質の消滅が示された。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して暗黄褐色オイルとした。この粗表題生成物をさらなる精製を行わずに次で用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４８．９、４５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ホルミル‐４‐ピペリジニル｝カルバメート
丸底フラスコへ、粗１，１‐ジメチルエチル［１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（ヒドロキシメチル）‐４‐ピペリジニル］カルバメート（５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中へ溶解した。デスマーチンペルヨージナン（１０．７７ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加し、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この溶液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１５％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を得た（．７５ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．０、４４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
ｄ）１，１‐ジメチルエチル｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジニル｝カルバメート
丸底フラスコへ、１，１‐ジメチルエチル｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ホルミル‐４‐ピペリジニル｝カルバメート（０．８３９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４０ｍＬ）中へ溶解し、続いてシクロプロピルアミン（２．６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の存在が示された。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２５％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色残渣として得た（３５０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８８．１、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
ｅ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
丸底フラスコへ、１，１‐ジメチルエチル｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジニル｝カルバメート（０．６９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０００μＬ）中に溶解し、Ｎ２下にて−７８℃に冷却した。塩化クロロアセチル（０．８２８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．３８０ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加し、次にこれを室温まで加温した。３０分後、ＬＣＭＳ分析から、所望される中間体が示された。この溶液を−７８℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液の１５５２μＬ）を添加した。１０分後、この混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、所望される脱保護中間体が示された。ヒューニッヒ塩基（２．４ｍＬ）を添加し、この反応物を３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２５％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色固体として得た（９０ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．７、４２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
ｆ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
マイクロ波バイアルへ、９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１９８ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９５ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加物（０．０２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）をこの混合物へ添加し、これを１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、鹹水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜４０％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色固体として得た（８２ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例３１
４‐シクロプロピル‐１‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４２】
2013542960.tif 000043
【０２６２】
ａ）丸底フラスコへ、４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１，４，９‐トリアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．０５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５０μＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．５６７ｍｍｏｌ）中、Ｎ２下にて混合した。ホルムアルデヒド（１．１３３ｍｍｏｌ）をこの混合物へ添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温にて３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物への変換の完了が示された。この混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、暗黄褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（２０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例３２
４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４３】
2013542960.tif 000044
【０２６４】
ａ）１，１‐ジメチルエチル５‐メチル‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７．３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９．５８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（８．３８ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）を、凍結した混合物へ添加し、室温まで加温し、２時間攪拌した。次に、この混合物を、再度０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル２‐メチル‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（６．７１ｍｍｏｌ）を、凍結した混合物へ添加し、次に室温まで加温した。この混合物を２時間攪拌し、次にＬＣＭＳ分析によって反応の完了を判断した。水をこの反応物へゆっくり添加し、次にこれを、ＤＣＭを入れた分液漏斗に加えた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黄色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、実施例３２ａからの粗１，１‐ジメチルエチル５‐メチル‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレートを添加し、エタノール（２０ｍＬ）中へ溶解した。シクロプロピルアミン（４２．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを６５℃にて５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、表題の生成物を暗黄褐色／褐色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、実施例３２ｂからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化クロロアセチル（６．３３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１５．８２ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。６時間後、ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、水を入れた分液漏斗に注ぎ入れ、水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調節した。水層をＤＣＭ（２×）および酢酸エチル（２×）で抽出し、１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黒色残渣として得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
ｄ）１，１‐ジメチルエチル４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、実施例３２ｃからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシレートを、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（４７．５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）を、この攪拌溶液へ２分間かけて４回に分けて添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生が消滅するまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して暗色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た（１．４５ｇ、４工程全体で６０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
ｅ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
丸底フラスコへ、１，１‐ジメチルエチル４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（１．０９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中に懸濁し、続いてＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４Ｍ溶液の６ｍＬ）を添加した。１時間後、ＬＣＭＳ分析から、所望される脱保護中間体が示された。この混合物を真空濃縮した。ピリジン（５．００ｍＬ）を添加し、続いて４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１９ｍｍｏｌ）および塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（２．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃にて２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（３５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．１、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
ｆ）４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
マイクロ波バイアルへ、９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐８‐メチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３１６ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９４７ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加物（０．０１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）をこの混合物へ添加し、これを１００℃にて１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を回収し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物を白色フォームとしておよび単一のジアステレオマーとして得た（１２０ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
実施例３３
４‐シクロプロピル‐７‐メチル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４４】
2013542960.tif 000045
【０２７１】
ａ）１，１‐ジメチルエチル２‐メチル‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレートの代わりに１，１‐ジメチルエチル３‐メチル‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレートを用いて実施例３２ａ〜ｆに記載の手順に従うことで、表題の化合物を白色固体としておよび単一のジアステレオマーとして得た（１３８ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例３４
９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化４５】
2013542960.tif 000046
【０２７３】
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、１，１‐ジメチルエチル５‐メチル‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、エタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。（１‐メチルシクロプロピル）アミン（８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６５℃にて５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、粗表題生成物を黄色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、実施例３４ａからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐１‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化クロロアセチル（２．９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７３ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。３０分後、ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、水を入れた分液漏斗に注ぎ入れ、水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調節した。水層をＤＣＭ（２×）および酢酸エチル（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黄褐色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
丸底フラスコへ、実施例３４ｂからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（クロロアセチル）（１‐メチルシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレートを、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（１０．５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）を、この攪拌溶液へ２回に分けて添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生がおさまるまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して暗色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た（６００ｍｇ、３工程全体で７３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
ｄ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
丸底フラスコへ、１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（０．９２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）中に懸濁し、ＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４Ｍ溶液の３ｍＬ）で処理した。２時間後、ＬＣＭＳから、所望される脱保護中間体の形成が示された。この混合物を真空濃縮した。ピリジン（５．００ｍＬ）を添加し、続いて４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２３１ｍｍｏｌ）および塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（１．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃にて１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（２５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．９、４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
ｅ）９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
マイクロ波バイアルへ、７‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（０．５０８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．５８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でパージした。ジオキサン（３．０ｍＬ）をこの混合物へ添加し、これを１１０℃にて５時間加熱した。９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２ｍｍｏｌ）、および水（２．０ｍＬ）をこの混合物へ添加し、次にこれをマイクロ波反応器中にて１１０℃で３０分間照射した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を回収し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（３６ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
実施例３５
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）
【化４６】
2013542960.tif 000047
【０２７９】
ａ）フェニルメチル３‐フルオロ‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコへ、フェニルメチル４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（３９．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に溶解し、続いてトリエチルアミン（１２２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４９．３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて添加した。この混合物を８０℃にて１６時間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサンを入れた分液漏斗に注ぎ入れた。この混合物を水で分配し、鹹水で洗浄し（３×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４１．６ｍｍｏｌ）により、３分間かけて３回で処理した。この混合物を一晩で室温まで加温した。ロータリーエバポレータにより溶媒のほとんどを除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し（３×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を回収し、濃縮して、表題の生成物をオイルとして得た（７．１ｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
ｂ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐フルオロ‐４‐ピペリジノン
丸底フラスコへ、フェニルメチル３‐フルオロ‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（２７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。一定量の１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．７９ｍｍｏｌ）をこの混合物へ注意深く添加し、この混合物を水素バルーン雰囲気下にて水素化した。５時間後、ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消滅が示された。この混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。この残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（３３．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで加温した。２時間後、ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される画分を１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオイルとして得た（２．１７ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３６．０、３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
ｃ）６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐フルオロ‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
丸底フラスコへ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．４５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９．５８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（７．７５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）をこの凍結混合物へ添加し、これを室温まで加温し、３時間攪拌した。次に、この混合物を再度０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐フルオロ‐４‐ピペリジノン（６．４５ｍｍｏｌ）をこの凍結混合物へ添加し、これを室温まで加温した。この反応物を２時間攪拌し、次に、ＬＣＭＳ分析により、反応の完了を判定した。この反応混合物を、水をゆっくり添加することで反応停止し、次に、ＤＣＭを入れた分液漏斗に加えた。水相を、ＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、非常に近接して溶出した２つのピークを分離した。ＬＣＭＳ分析により、両ピーク共に所望される生成物であることが示された。画分の各セットを独立して１つにまとめ、濃縮して、表題の生成物の２つのジアステレオマーを白色固体として得た。合わせた収率３７％の表題の生成物が以下の量で単離された：ジアステレオマー１（最初の溶出した生成物）＝５００ｍｇ、ジアステレオマー２（２番目に溶出した生成物）＝３２０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４９．９、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ｄ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐３‐フルオロ‐４‐ピペリジノール（ジアステレオマー１）
丸底フラスコへ、６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐フルオロ‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（ジアステレオマー１）（１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、エタノール（８ｍＬ）中に溶解した。シクロプロピルアミン（５．４８ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加し、これを７５℃にて１５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．０、４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
ｅ）Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（ジアステレオマー１）
丸底フラスコへ、実施例３５ｄからの粗１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐３‐フルオロ‐４‐ピペリジノール（ジアステレオマー１）を添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化クロロアセチル（１．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．７４ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。１時間後、ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＤＣＭで抽出し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに次で用いた）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８２．８、４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
ｆ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）
丸底フラスコへ、実施例３５ｅからの粗Ｎ‐（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）‐２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（ジアステレオマー１）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（１０．０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）を、この攪拌溶液へ２回に分けて添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生がおさまるまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物を黄色固体として得た（４２０ｍｇ、３工程全体で７０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４７．０、４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
ｇ）４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）
９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）を用いて実施例３４ｅに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（６ｍｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
実施例３６
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー２）
【化４７】
2013542960.tif 000048
【０２８７】
ａ）６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐フルオロ‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（ジアステレオマー２）を用いて実施例３５ｄ〜ｇに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（３０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
実施例３７
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）
【化４８】
2013542960.tif 000049
【０２８９】
ａ）マイクロ波バイアルへ、９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）（０．２２４ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６７１ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加物（０．０１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）をこの混合物へ添加し、これを１００℃にて１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を回収し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相をＤＣＭで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を白色固体としてとして得た（７７ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例３８
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー２）
【化４９】
2013542960.tif 000050
【０２９１】
ａ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー２）を用いて実施例３７ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例３９
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１、エナンチオマーＡおよびＢ）
【化５０】
2013542960.tif 000051
【０２９３】
ａ）４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー１）（６０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、１：１  アセトニトリル：メタノール）により分割して、エナンチオマーＡ（２７ｍｇ、１００％ｅｅ）およびＢ（２８ｍｇ、９９．４％ｅｅ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  エナンチオマーＡに対して４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、エナンチオマーＢに対して４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例４０
４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー２、エナンチオマーＡおよびＢ）
【化５１】
2013542960.tif 000052
【０２９５】
ａ）４‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（ジアステレオマー２）（６５ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ‐Ｈ、４５：４５：１０  アセトニトリル：メタノール：イソプロパノール）により分割して、エナンチオマーＡ（２９ｍｇ、１００％ｅｅ）およびＢ（３０ｍｇ、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  エナンチオマーＡに対して４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、エナンチオマーＢに対して４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例４１
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５２】
2013542960.tif 000053
【０２９７】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．９５１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に、塩化４‐ブロモ‐３‐フルオロベンゼンスルホニル（０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、透明黄色溶液を得た。一晩攪拌後、水で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、表題の生成物（３５０ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４‐１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５４（ｍ，２Ｈ）
【０２９８】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インドール‐６‐イルボロン酸（０．１７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７１５ｍｍｏｌ）、および９‐［（４‐ブロモ‐３‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射可能容器中に封入し、１２０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタンからジクロロメタン中６％メタノールまで）で精製して、表題の生成物（４０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６‐７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０‐７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０‐３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８３‐２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９‐１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７２‐０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２９９】
実施例４２
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５３】
2013542960.tif 000054
【０３００】
ａ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３８ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５‐７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８１‐３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８４‐２．６４（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４‐０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０３０１】
実施例４３
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５４】
2013542960.tif 000055
【０３０２】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐３‐クロロベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３８０ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９‐２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４‐１．５５（ｍ，２Ｈ），０．７９‐０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０３０３】
ｂ）９‐｛［３‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３８ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７‐７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７９‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８３‐２．６３（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４‐０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７３‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３０４】
実施例４４
９‐｛［３‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５５】
2013542960.tif 000056
【０３０５】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３‐８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８‐７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３‐７．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７９‐３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８０‐２．７０（ｍ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０‐１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９２‐０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３０６】
実施例４５
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５６】
2013542960.tif 000057
【０３０７】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐３‐メチルベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３００ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．７９‐２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４‐２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７６‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０３０８】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９‐７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７７‐３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄｑ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９‐０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７６‐０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０３０９】
実施例４６
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５７】
2013542960.tif 000058
【０３１０】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９‐７．４６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１‐３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８３‐２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４‐０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１‐０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０３１１】
実施例４７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５８】
2013542960.tif 000059
【０３１２】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２６０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６５．１、４６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４‐７．４５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８０‐３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５‐１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５‐１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６‐０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７５‐０．５８（ｍ，１Ｈ）
【０３１３】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８‐７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５‐０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１‐０．５９（ｍ，２Ｈ）
【０３１４】
実施例４８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化５９】
2013542960.tif 000060
【０３１５】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（６０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３‐７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９‐７．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１‐２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５‐０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３１６】
実施例４９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐（メチルオキシ）‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６０】
2013542960.tif 000061
【０３１７】
ａ）塩化４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル
酢酸（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）アニリン（１７．３２ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液へ、濃塩酸（５ｍＬ）を、続いて水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９．０５ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を１０℃にて１時間攪拌した。塩化銅（Ｉ）（１７．３２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、これを酢酸（３０ｍＬ）中の二酸化硫黄（１７３ｍｍｏｌ）の飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに１５分間通した。次に、ジアゾニウム塩を、温度を３０℃未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、２時間攪拌し、次に氷を添加して２０分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を乾燥し、蒸発させて、表題の生成物（４ｇ、収率８１％）をガムとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ）
【０３１８】
ｂ）９‐｛［４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisdopropylethylamine）（２．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に塩化４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル（０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色透明溶液を得た。２時間攪拌後、水で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣をエタノールで研和し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物（１２０ｍｇ、収率３２％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．７８‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｑ，Ｊ＝２．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８２‐２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９４‐０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐（メチルオキシ）‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐｛［４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０６‐８．９２（ｍ，１Ｈ），８．４０‐８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８０‐２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２‐１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９３‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
実施例５０
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６１】
2013542960.tif 000062
【０３２１】
ａ）９‐｛［４‐ブロモ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６‐７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４５‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．５９（ｍ，２Ｈ），０．８０‐０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．４８（ｍ，２Ｈ）
【０３２２】
実施例５１
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６２】
2013542960.tif 000063
【０３２３】
ａ）９‐［（５‐ブロモ‐２‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化５‐ブロモ‐２‐ピリジンスルホニル塩酸塩を用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２９０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．８０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８‐３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６‐０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．５７（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（５‐ブロモ‐２‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７８．８［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．１３（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４‐８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９３‐０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３２５】
実施例５２
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６３】
2013542960.tif 000064
【０３２６】
ａ）９‐［（５‐ブロモ‐２‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（６０ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０９‐８．９５（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１‐８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０５‐７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２‐７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８‐７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６‐２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７１（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），０．９６‐０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１‐０．６０（ｍ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例５３
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６４】
2013542960.tif 000065
【０３２８】
ａ）９‐｛［４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３２５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７３‐３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６‐１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９５‐０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３２９】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐｛［４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０３（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１‐７．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８６‐３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８４‐２．６８（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４‐０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０３３０】
実施例５４
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６５】
2013542960.tif 000066
【０３３１】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐２‐メチルベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２８０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６‐７．４４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６８‐３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．００‐１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５‐０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７３‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐メチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．４９‐８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１８‐８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０８‐７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２‐１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｓｘｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３３】
実施例５５
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐メチルフェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６６】
2013542960.tif 000067
【０３３４】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．２８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６‐７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５４‐３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８５‐２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２‐１．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
実施例５６
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６７】
2013542960.tif 000068
【０３３６】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐２‐クロロベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３３０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７７‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３‐１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９３‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０３３７】
ｂ）９‐｛［２‐クロロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐２‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３０ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５‐７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１‐７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７５‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｄｑ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３８】
実施例５７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６８】
2013542960.tif 000069
【０３３９】
ａ）９‐［（５‐ブロモ‐２‐チエニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化５‐ブロモ‐２‐チオフェンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２５０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７０‐３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８０‐２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９３‐０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６９‐０．６３（ｍ，１Ｈ）
【０３４０】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（５‐ブロモ‐２‐チエニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７‐７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６‐７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５０‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．３５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔｄ，Ｊ＝０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７‐１．６４（ｍ，２Ｈ），０．７３‐０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６１‐０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０３４１】
実施例５８
９‐｛［２‐クロロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化６９】
2013542960.tif 000070
【０３４２】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐クロロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．４９‐８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８‐８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１２‐８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０‐２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４‐１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｄｑ，Ｊ＝３．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４３】
実施例５９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７０】
2013542960.tif 000071
【０３４４】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．５６‐８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２０‐８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１３‐８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０２‐７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９４‐７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７‐７．５１（ｍ，１Ｈ），４．００‐３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５‐３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８４‐２．６８（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６‐１．６１（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０３４５】
実施例６０
４‐シクロプロピル‐９‐｛［５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７１】
2013542960.tif 000072
【０３４６】
ａ）９‐［（５‐ブロモ‐２‐チエニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（１０ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７‐８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６‐８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７８‐２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６‐２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７４‐０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０３４７】
実施例６１
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（７‐キノリニル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７２】
2013542960.tif 000073
【０３４８】
ａ）塩化６‐ブロモ‐３‐ピリジンスルホニル
酢酸（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６‐ブロモ‐３‐ピリジンアミン（２０．２３ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液へ、濃塩酸（５ｍＬ）を、続いて水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２４．２８ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を１０℃にて１時間攪拌した。塩化銅（Ｉ）（２０．２３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、これを酢酸（３０ｍＬ）中の二酸化硫黄（２０２ｍｍｏｌ）の飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに１５分間通した。次に、中間体ジアゾニウム塩を、温度を３０℃未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、１時間攪拌し、次に氷に添加して２０分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、１つにまとめた抽出物を水で洗浄し（２×）、乾燥し、真空濃縮して、紫色ガムとした。この残渣をシリカゲルのパッドに適用し、ヘキサン中４０％ジクロロメタンで溶出して、表題の生成物（２．２ｇ、収率４２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．１０‐８．９５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３４９】
ｂ）９‐［（６‐ブロモ‐３‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化６‐ブロモ‐３‐ピリジンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２００ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．８２‐８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０７‐７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．５１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７７‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３５０】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（７‐キノリニル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（６‐ブロモ‐３‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４４ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝９．１４‐９．０４（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９‐８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３‐２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８‐１．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０３５１】
実施例６２
４‐シクロプロピル‐９‐｛［６‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐ピリジニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７３】
2013542960.tif 000074
【０３５２】
ａ）９‐［（６‐ブロモ‐３‐ピリジニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４３ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７‐８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７７‐２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６‐１．６３（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６２‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０３５３】
実施例６３
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，３‐ジメチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７４】
2013542960.tif 000075
【０３５４】
ａ）塩化４‐ブロモ‐２，３‐ジメチルベンゼンスルホニル
酢酸（１５ｍＬ）および６Ｍ塩酸（１５ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２，３‐ジメチルアニリン（２４．９９ｍｍｏｌ）の１０℃の懸濁液へ、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３０．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を１０℃にて１時間攪拌した。塩化銅（Ｉ）（２４．９９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解し、これを酢酸（５０ｍＬ）中の二酸化硫黄（２５０ｍｍｏｌ）の飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに１５分間通した。次に、中間体ジアゾニウム塩を、温度を３０℃未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、３時間攪拌し、次に氷に添加して２０分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、１つにまとめた抽出物を水で洗浄し（２×）、乾燥し、真空濃縮して、ピンク色ガムとした。この残渣をシリカゲルのパッドに適用し、ヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶出して、表題の生成物（３．４ｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
【０３５５】
ｂ）９‐［（４‐ブロモ‐２，３‐ジメチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐２，３‐ジメチルベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（１９６ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９９‐０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．５７（ｍ，２Ｈ）
【０３５６】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［２，３‐ジメチル‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐２，３‐ジメチルフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６‐７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９７‐２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２‐２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６‐１．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７‐０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５７】
実施例６４
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７５】
2013542960.tif 000076
【０３５８】
ａ）塩化４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロベンゼンスルホニル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロアニリン（１７．８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、テトラフルオロホウ酸（４８％水溶液、２６．７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、これを１時間攪拌した。酢酸（３０ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で攪拌し、二酸化硫黄（１７８ｍｍｏｌ）をこの混合物へ１時間通すことで飽和させた。次に、中間体ジアゾニウム塩を、この二酸化硫黄混合物へ滴下し、これを室温まで加温し、１時間攪拌し、次に氷に添加して２０分間攪拌することで反応停止した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、１つにまとめた抽出物を水（２×）および鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、ガムとした。この残渣をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルのパッドを通して洗浄し、ヘキサンで、続いてヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、表題の生成物（４．１７ｇ、収率７６％）を赤色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．９０‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．６４（ｍ，１Ｈ）
【０３５９】
ｂ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロベンゼンスルホニルを用いて実施例４１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３１５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．６８‐７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２‐７．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８４‐３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０３６０】
ｃ）９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２３ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝９．００（ｄｄ，１Ｈ），８．５２‐８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１‐７．６０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０‐１．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７‐０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０３６１】
実施例６５
９‐｛［３‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７６】
2013542960.tif 000077
【０３６２】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４７ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１‐７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６６‐３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８７‐２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７‐２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０３６３】
実施例６６
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７７】
2013542960.tif 000078
【０３６４】
ａ）塩化４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロベンゼンスルホニル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロアニリン（１９．２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、テトラフルオロホウ酸（４８％水溶液、２８．８ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。酢酸（３０ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で攪拌し、二酸化硫黄をこの混合物へ１時間通すことで飽和させた。次に、中間体ジアゾニウム塩を、この二酸化硫黄混合物へ滴下し、これを室温まで加温し、２時間攪拌し、氷に添加して５分間攪拌することで反応停止した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×）、１つにまとめた抽出物を水および鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、淡オレンジ色ガムとし、これは静置すると固化し、表題の生成物が得られた（３．５ｇ、収率６２％；この物質をさらなる精製を行わずに用いた）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．６５‐７．７５（ｍ，２Ｈ）
【０３６５】
ｂ）９‐［（４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisdopropylethylamine）（２．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に塩化４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロベンゼンスルホニル（０．９７３ｍｍｏｌ）を添加し、透明溶液を得た。２時間攪拌後、この反応物を１Ｍ  塩酸水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣をエタノールで研和し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物（２１０ｍｇ、収率５６％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
９‐［（４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４１ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（３１ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４‐７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０‐２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９７‐１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８‐１．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５‐０．５０（ｍ，２Ｈ）
【０３６７】
実施例６７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３，５‐ジフルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７８】
2013542960.tif 000079
【０３６８】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐３，５‐ジフルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例４２ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８‐８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７‐７．４３（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３‐３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８６‐２．６９（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７‐０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３６９】
実施例６８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐メチル‐５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化７９】
2013542960.tif 000080
【０３７０】
ａ）塩化５‐ブロモ‐４‐メチル‐２‐チオフェンスルホニル
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐３‐メチルチオフェン（５．６５ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（６．２１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を、五塩化リン（６．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共に共沸させた（２×）。残渣をトルエン中の五塩化リン（６．２１ｍｍｏｌ）の混合物へ添加し、９５℃にて２時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、次にクロロホルムからの蒸発処理を行って、表題の生成物を（１．４ｇ、収率９０％）褐色ガムとして得た（この物質をさらなる精製を行わずに用いた）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．５８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０３７１】
ｂ）９‐［（５‐ブロモ‐４‐メチル‐２‐チエニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisdopropylethylamine）（１２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化５‐ブロモ‐４‐メチル‐２‐チオフェンスルホニル（４．０５ｍｍｏｌ）で処理し、次に２時間攪拌した。続いてこの反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順に洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物（１．２５ｇ、収率６９％）を黄褐色固体としてエタノールから得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４９．０、４５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐メチル‐５‐（７‐キノリニル）‐２‐チエニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（０）（０．０１４ｍｍｏｌ）、９‐［（５‐ブロモ‐４‐メチル‐２‐チエニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２８９ｍｍｏｌ）、および７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３４７ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中に密封し、１２０℃にて３時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、ジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過してパラジウム残渣を除去した。ろ液を水で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を蒸発させて体積を減少させ、ジクロロメタンと希ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配し、水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮してフォームとした。このフォームをジエチルエーテルで研和して、表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝９．００（ｄｄ，１Ｈ），８．３４‐８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８４‐３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９‐２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６‐０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５‐０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０３７３】
実施例６９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐（７‐キノリニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８０】
2013542960.tif 000081
【０３７４】
ａ）９‐［（２‐クロロ‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
塩化２‐クロロ‐１，３‐チアゾール‐５‐スルホニル（４．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、１Ｍ  塩酸水溶液で、および次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。エタノールで残渣を研和して、オフホワイト色固体の表題の生成物を得た（１．１ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐（７‐キノリニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の９‐［（２‐クロロ‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３８３ｍｍｏｌ）、７‐キノリンボロン酸（０．４５９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射可能容器中に封入し、１５０℃にて２０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと１Ｍ  塩酸水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液を、２０ｇ  シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／ジクロロメタン）に掛けることで表題の生成物が得られ、これは、エタノールから結晶化すると、溶媒和物として約５重量／重量％のエタノールを含有する（７５ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝９．０３（ｄｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７‐８．４２（ｍ，２Ｈ），８．３０‐８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２２‐８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８３‐２．６２（ｍ，３Ｈ），１．９９‐１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８１‐１．６５（ｍ，２Ｈ），０．７６‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０３７６】
実施例７０
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８１】
2013542960.tif 000082
【０３７７】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１７９ｍｍｏｌ）および１Ｈ‐インドール‐５‐イルボロン酸（０．１７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２ＣＬ２付加物（９．０μｍｏｌ）および２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、１３５℃にて１時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳによる分析から、出発物質の消滅と、大きな生成物ピークの存在が示された。この反応物を冷却し、真空濃縮した。残渣を、１ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１０ｍＬのジクロロメタン中に取り出し、この溶液をろ過した。次に、ジクロロメタンを蒸発させて粗ＤＭＳＯ溶液を残し、これを逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、アセトニトリルを蒸発させた。残った水溶液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の生成物（３２ｍｇ、収率３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例７１
９‐｛［４‐（１‐ベンゾフラン‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８２】
2013542960.tif 000083
【０３７９】
ａ）５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐ベンゾフランを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（５５ｍｇ、６２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
実施例７２
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８３】
2013542960.tif 000084
【０３８１】
ａ）インダゾール‐５‐イルボロン酸を用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（１６ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
実施例７３
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（６‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８４】
2013542960.tif 000085
【０３８３】
ａ）６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（５２ｍｇ、５７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
実施例７４
４‐シクロプロピル‐９‐［（２’，４’‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐４‐ビフェニルイル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８５】
2013542960.tif 000086
【０３８５】
ａ）（２，４‐ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２５ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
実施例７５
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８６】
2013542960.tif 000087
【０３８７】
ａ）（４‐メトキシフェニル）ボロン酸を用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３２ｍｇ、３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
実施例７６
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８７】
2013542960.tif 000088
【０３８９】
ａ）５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４５ｍｇ、４９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例７７
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３’‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐ビフェニルイル｝ホルムアミド
【化８８】
2013542960.tif 000089
【０３９１】
ａ）９‐［（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１７９ｍｍｏｌ）および５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾキサゾール（０．２３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２ＣＬ２付加物（９．０μｍｏｌ）および２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、１４０℃にて１．１時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳによる分析から、出発物質の消滅とベンゾキサゾール生成物に対応するピークの存在が示された。この反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを約７．７に調節した。反応物を真空濃縮した後、残渣を、１．５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１０ｍＬのジクロロメタン中に取り出し、この溶液をろ過した。次に、ジクロロメタンを蒸発させて粗ＤＭＳＯ溶液を残し、これを逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、アセトニトリルを蒸発させた。残った水溶液をジクロロメタンで抽出し、真空濃縮して、表題の生成物（３９ｍｇ、収率４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
実施例７８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［２‐フルオロ‐４‐（５‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化８９】
2013542960.tif 000090
【０３９３】
ａ）５‐キノリニルボロン酸を用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４８ｍｇ、５３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
実施例７９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３‐フルオロ‐４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９０】
2013542960.tif 000091
【０３９５】
ａ）［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル］ボロン酸を用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（１８ｍｇ、２１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
実施例８０
９‐｛［４‐（１，３‐ベンゾキサゾール‐５‐イル）‐２‐フルオロフェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９１】
2013542960.tif 000092
【０３９７】
ａ）逆相ＨＰＬＣ（５〜９０％  アセトニトリル／０．１％水酸化アンモニウム含有水）による残渣の精製を用いること以外は実施例７７ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２０ｍｇ、２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
実施例８１
４‐シクロプロピル‐９‐｛［３’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９２】
2013542960.tif 000093
【０３９９】
ａ）［３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）フェニル］ボロン酸および９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３８ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
実施例８２
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９３】
2013542960.tif 000094
【０４０１】
ａ）［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）フェニル］ボロン酸を用いて実施例８１ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３５ｍｇ、３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
実施例８３
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９４】
2013542960.tif 000095
【０４０３】
ａ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イソキノリンおよび９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（１０ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
実施例８４
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キナゾリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９５】
2013542960.tif 000096
【０４０５】
ａ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キナゾリンおよび９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４５ｍｇ、３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
実施例８５
Ｎ’‐｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファミド
【化９６】
2013542960.tif 000097
【０４０７】
ａ）（３‐｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸および９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４５ｍｇ、３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
実施例８６
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（６‐イソキノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９７】
2013542960.tif 000098
【０４０９】
ａ）６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イソキノリンおよび９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３０ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
実施例８７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（３‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９８】
2013542960.tif 000099
【０４１１】
ａ）３‐キノリニルボロン酸および９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２４ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
実施例８８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐ナフタレニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化９９】
2013542960.tif 000100
【０４１３】
ａ）４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐ナフタレニル）‐１，３，２‐ジオキサボロランおよび９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（６７ｍｇ、５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例８９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐メチル‐１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１００】
2013542960.tif 000101
【０４１５】
ａ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ガラス製バイアルへ、９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（２．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（３．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．９９ｍｍｏｌ）、および１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシングし、蓋を閉め、攪拌し、１４０℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、反応が完了したことが示された。この反応物を冷却し、３０ｍＬのジクロロメタンを添加し、不溶性の塩をろ過で除去した。この溶液をシリカゲル上に吸収させ、次にこれをフラッシュクロマトグラフィ（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて、表題の化合物を得た（９６０ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（２‐メチル‐１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
５‐ブロモ‐２‐メチル‐１，３‐ベンゾチアゾールおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（７０ｍｇ、４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
実施例９０
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（エチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０１】
2013542960.tif 000102
【０４１８】
ａ）７‐ブロモ‐４‐エトキシキノリン
マイクロ波照射可能バイアルへ、７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン（１．２３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびエタノール（２ｍＬ）を入れた。バイアルの蓋を閉め、０．５時間１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、生成物の形成が示された。この反応混合物を真空濃縮し、残渣に水およびジクロロメタンを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、これを水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３５〜７５％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を得た（７２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（エチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
７‐ブロモ‐４‐エトキシキノリンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４５ｍｇ、３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例９１
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０２】
2013542960.tif 000103
【０４２１】
ａ）７‐ブロモ‐４‐メトキシキノリン
マイクロ波照射可能バイアルへ、７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン（１．２３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（３．７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を入れた。バイアルの蓋を閉め、１時間９０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、生成物の形成が示された。この反応混合物を真空濃縮し、残渣に水およびジクロロメタンを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、これを水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（２５０ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３７．８、２３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（エチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
７‐ブロモ‐４‐メトキシキノリンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３０ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
実施例９２
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐７‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０３】
2013542960.tif 000104
【０４２４】
ａ）７‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（６０ｍｇ、５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
実施例９３
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０４】
2013542960.tif 000105
【０４２６】
ａ）６‐ブロモ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４６ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
実施例９４
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０５】
2013542960.tif 000106
【０４２８】
ａ）５‐ブロモ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３０ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例９５
９‐｛［４‐（２‐アミノ‐４‐ピリジニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０６】
2013542960.tif 000107
【０４３０】
ａ）４‐ブロモ‐２‐ピリジンアミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４４ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例９６
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０７】
2013542960.tif 000108
【０４３２】
ａ）４‐ブロモキノリンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（６７ｍｇ、５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
実施例９７
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０８】
2013542960.tif 000109
【０４３４】
ａ）６‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドールおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３６ｍｇ、２８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
実施例９８
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐４‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１０９】
2013542960.tif 000110
【０４３６】
ａ）４‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドールおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（５６ｍｇ、４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
実施例９９
４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルアミノ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１０】
2013542960.tif 000111
【０４３８】
ａ）７‐ブロモ‐Ｎ‐メチル‐４‐キノリンアミン
マイクロ波照射可能バイアルへ、７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン（１．２３７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（１．０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン中のメチルアミン（１０当量）を入れた。バイアルの蓋を閉め、１００℃にて１８時間加熱した。過剰量の水を添加して反応物を冷却し、次にこれをろ過して不溶性の粗生成物を取り出し、水でリンスした。この固体をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（５９ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（｛４‐［４‐（メチルアミノ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
７‐ブロモ‐Ｎ‐メチル‐４‐キノリンアミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３５ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
実施例１００
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐メチル‐７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１１】
2013542960.tif 000112
【０４４１】
ａ）７‐ブロモ‐４‐メチルキノリン
マイクロ波照射可能バイアルへ、７‐ブロモ‐４‐クロロキノリン（１．２３７ｍｍｏｌ）および６ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを入れた。この溶液を０℃に冷却し、塩化マンガン（ＩＩ）四水和物（０．５３ｍｍｏｌ）および塩化メチルマグネシウム（３．７１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を添加した。バイアルの蓋を閉め、この反応物を０℃にて２時間、続いて室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液をこの冷却した反応物へ添加し、次にこれを酢酸エチルで抽出した（３×）。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（６１ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２２．２、２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４‐メチル‐７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
７‐ブロモ‐４‐メチルキノリンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（６４ｍｇ、５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
実施例１０１
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１２】
2013542960.tif 000113
【０４４４】
ａ）６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（１８ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
実施例１０２
９‐｛［４‐（７‐シンノリニル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１３】
2013542960.tif 000114
【０４４６】
ａ）７‐ブロモシンノリンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２７ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例１０３
４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１４】
2013542960.tif 000115
【０４４８】
ａ）６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン
６‐ブロモ‐３‐ピリダジンアミン（１２．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解した。これに、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、３．０ｍＬ、１．５当量）および炭酸水素ナトリウム（２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を７０℃にて１０時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を熱酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを冷却し、紙でろ過した。酢酸エチルを蒸発させることで粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（７５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（１．５５ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐［（４‐イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐６‐イルフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
６‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２８ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
実施例１０４
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１５】
2013542960.tif 000116
【０４５１】
ａ）５‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２０ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
実施例１０５
Ｎ‐（５‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミド
【化１１６】
2013542960.tif 000117
【０４５３】
ａ）Ｎ‐（５‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミド
５‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミン（１．５５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に溶解し、これに、塩化メタンスルホニル（３．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温にて１時間攪拌し、この時点で、追加分の塩化メタンスルホニル（１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣＭＳによる分析から、反応の完了が示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り出し、水（２×）および０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（４００ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
ｂ）Ｎ‐（５‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミド
Ｎ‐（５‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）メタンスルホンアミドおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（２６ｍｇ、１４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
実施例１０６
９‐｛［４‐（３‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）フェニル］スルホニル｝‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１７】
2013542960.tif 000118
【０４５６】
ａ）６‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐アミンおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４８ｍｇ、３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
実施例１０７
Ｎ‐（６‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレア
【化１１８】
2013542960.tif 000119
【０４５８】
ａ）Ｎ‐（６‐ブロモ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレア
１，１‐ジメチルエチル‐３‐アミノ‐５‐ブロモ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（０．６４１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）中へ溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネ−ト（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、ビス‐ウレア生成物の形成が示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、３．５ｍＬの１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この反応物を３時間３０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、所望されるモノ‐ウレア生成物が示された。この反応物を真空濃縮し、残った水を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、不溶性の固体（所望される生成物）をろ取した。この固体を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌと共に３６℃にて４時間攪拌し、その間に、固体はゆっくり溶解した。ＬＣＭＳによる分析から、Ｂｏｃ基が完全に除去されたことが示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り出し、１０％  炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（１１０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
ｂ）Ｎ‐（６‐｛４‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］フェニル｝‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレア
Ｎ‐（６‐ブロモ‐１Ｈ‐インダゾール‐３‐イル）‐Ｎ’‐メチルウレアおよび４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例７０ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４５ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
実施例１０８
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１１９】
2013542960.tif 000120
【０４６１】
ａ）７‐ブロモ‐８‐メチルキノリン
攪拌棒および冷却管を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、３‐ブロモ‐２‐メチルアニリン（８１ｍｍｏｌ）、３‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１４５ｍｍｏｌ）、およびプロパン‐１，２，３‐トリオール（グリセロール）（２２７ｍｍｏｌ）を充填した。次に、この混合物を水（１４．０４ｍＬ）に取り、注意深く濃硫酸（２６．０ｍＬ）で処理した。次に、この混合物を攪拌しながら２時間１５０℃に加熱し、続いて室温まで冷却し、氷浴で冷却した。この混合物を、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（約１８０ｍＬ）で注意深く中和し、２０分間攪拌し、ｐＨを確認し、次にジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈した。続いて、混合物全体を２Ｌの分液漏斗に移し、抽出した。得られたエマルジョンを約２００ｍＬの飽和鹹水で処理し、一晩静置して層分離させた。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン（約４００ｍＬ）で再抽出した。１つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とし、これを高真空下にて固化して、所望される生成物を暗褐色固体として得た（１７．０６ｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２１．９、２２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
攪拌棒を備えた５ｍＬマイクロ波反応バイアルに、４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２９０ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐８‐メチルキノリン（０．３６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２０ｍｍｏｌ）を充填した。これらの固体を１，４‐ジオキサン（２．６１ｍＬ）中に取り、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．２９０ｍＬ）で処理した。この混合物をバイアル中に封入し、１３０℃にて２５分間のマイクロ波照射に掛けた（非常に高い吸収設定）。次に、この反応物を室温まで冷却し、１５ｍＬずつの水とジクロロメタンとに分配した。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン１５ｍＬで再抽出した。次に、有機部分を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とした。残渣を、シリカゲル（０．３〜７．５％  メタノール／ジクロロメタン）上で精製した。所望される物質を含有する画分を１つにまとめ、濃縮して残渣とし、これをメタノール／ジエチルエーテル混合物から析出させて、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（６９ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６３】
実施例１０９
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２０】
2013542960.tif 000121
【０４６４】
ａ）７‐ブロモ‐８‐フルオロキノリン
攪拌棒および冷却管を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、３‐ブロモ‐２‐フルオロアニリン（５２．６ｍｍｏｌ）、３‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９４ｍｍｏｌ）、およびプロパン‐１，２，３‐トリオール（グリセロール）（１４７ｍｍｏｌ）を充填した。次に、この混合物を水（１１．３８ｍＬ）に取り、次に注意深く濃硫酸（２１．０６ｍＬ）で処理した。次に、この反応混合物を攪拌しながら２時間１５０℃に加熱し、続いて室温まで冷却し、氷浴で冷却した。次に、この混合物を、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（約１８０ｍＬ）で注意深く中和し、２０分間攪拌し、ｐＨを確認し、次にジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈した。続いて、混合物全体を２Ｌの分液漏斗に移し、抽出した。得られたエマルジョンを約２００ｍＬの飽和鹹水で処理し、一晩静置して層分離させた。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン（約４００ｍＬ）で再抽出した。１つにまとめた有機部分を、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の４００ｍＬで再抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とし、これを高真空下にて固化して、所望される生成物を暗褐色固体として得た（９．１６ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２５．９、２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６５】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３１５ｍｍｏｌ）および７‐ブロモ‐８‐フルオロキノリン（０．３３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０８に記載の手順に従うことで、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（１２３ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
実施例１１０
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１２１】
2013542960.tif 000122
【０４６７】
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（１‐シアノシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、１，１‐ジメチルエチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（１．４０７ｍｍｏｌ）、１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２．８１ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（２．８１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）中の懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、８０℃にて３日間加熱し、次に室温まで冷却した。得られた懸濁液を、シリカ粉末上へ減圧下にて蒸発させ、次にこれをフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）で精製した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化）によって判定した生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮して、表題の化合物（２５７ｍｇ、収率５３％）を無色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐｛［（１‐シアノシクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（０．８６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４４ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（１．２８６ｍｍｏｌ）を１度に添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗固体とした。この中間体を、無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）で希釈し、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３．８７ｍｍｏｌ）で１度に処理し、還流下にて１８時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。１つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末で処理し、減圧濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製した。画分をシリカＴＬＣ（４０％  酢酸エチル中ヘキサン）で確認し、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化した。ＴＬＣ（４０％  酢酸エチル中ヘキサン、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化）によって判定した生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮することで、表題の化合物（１４５ｍｇ、収率４９％）が無色残渣として得られ、これは静置によって固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．２６‐１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．４８‐１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）１．７８‐１．９０（ｍ，２Ｈ）３．００‐３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ）３．７５‐４．０１（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）
【０４６９】
ｃ）１‐｛９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル｝シクロプロパンカルボキサミド
無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐シアノシクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳによる分析から、ニトリルのアミドへの変換と同時に脱保護が完了したことが示された。溶媒を減圧除去し、残渣を無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中に取り出し、トリエチルアミン（２．１６２ｍｍｏｌ）および塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（０．６４８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて３日間攪拌し、次に減圧濃縮して残渣とし、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物含有画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、少しの間減圧濃縮して揮発性溶媒を除去し、次にジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物（８５ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７２．０、４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）１．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）１．５８‐１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７５‐１．８８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．６３‐７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８３‐７．９２（ｍ，２Ｈ）
【０４７０】
ｄ）１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４‐ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の１‐｛９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル｝シクロプロパンカルボキサミド（０．１６９ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．４７μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃にて４時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカ粉末で処理し、メタノールで希釈し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル、続いて酢酸エチル中３％メタノール）で精製し、無水エタノールからの研和により、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た（５５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．２３‐１．４４（ｍ，２Ｈ）１．６０‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．４２‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７１】
実施例１１１
４‐（１‐メチルシクロブチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２２】
2013542960.tif 000123
【０４７２】
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［（１‐メチルシクロブチル）アミノ］メチル｝‐１‐ピペリジンカルボキシレート
２０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、無水エタノール（１０．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（２．１１９ｍｍｏｌ）および１‐メチルシクロブタナミン（５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、８０℃にて１８時間加熱した。得られた透明溶液を減圧濃縮して、粗表題化合物（６４１ｍｇ、収率９６％）が無色残渣として得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐メチルシクロブチル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［（１‐メチルシクロブチル）アミノ］メチル｝‐１‐ピペリジンカルボキシレート（２．１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３２ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル（３．２０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳでの分析により、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して粗固体とした。この中間体を、無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中に取り出し、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（９．５８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下にて１８時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。１つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末で処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（１５〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製した。ＴＬＣ（５０％  酢酸エチル中ヘキサン）およびモリブデン酸アンモニウムセリウム染色での可視化によって判定した生成物画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物（５５１ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．４３‐１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５８‐１．７７（ｍ，４Ｈ）１．８３‐１．９６（ｍ，２Ｈ）２．１４‐２．２８（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，２Ｈ）３．６１‐３．７６（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）
【０４７４】
ｃ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（１‐メチルシクロブチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐メチルシクロブチル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（１．６１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１，４‐ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、次に、溶媒を減圧除去して粗残渣とした。この残渣を無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中に取り出し、純粋トリエチルアミン（８．０５ｍｍｏｌ）および塩化４‐ブロモベンゼン‐１‐スルホニル（２．４１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温での１時間後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの存在下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の生成物（５５０ｍｇ、収率７３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５６．９、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，３Ｈ）１．５３‐１．７７（ｍ，４Ｈ）１．７７‐１．９７（ｍ，４Ｈ）２．０９‐２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３３‐２．４５（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）７．６１‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７９‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０４７５】
ｄ）４‐（１‐メチルシクロブチル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１３．１ｍＬ）中の９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロブチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４３７ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．６５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃にて２０時間加熱した。得られた暗色懸濁液を、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、続いて固体生成物をエタノールから再結晶して、表題の化合物（１２１ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，３Ｈ）１．５３‐１．７８（ｍ，４Ｈ）１．７９‐１．９６（ｍ，４Ｈ）２．０９‐２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３８‐２．４８（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４２‐８．４７（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７６】
実施例１１２
１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１２３】
2013542960.tif 000124
【０４７７】
ａ）１‐［（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル
無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（８．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリエチルアミン（１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を還流下、２時間攪拌した。得られた透明溶液を冷却し、減圧濃縮して残渣とし、これを２：１  ヘキサン／酢酸エチル中に懸濁し、次に綿のプラグを通して重力ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、アミン遊離塩基を薄オレンジ‐褐色オイルとして得た（６０３ｍｇ、８７％）。
【０４７８】
無水エタノール（１５ｍＬ）中の１‐アミノシクロプロパンカルボニトリル（７．３４ｍｍｏｌ）および６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（２．５０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃にて２０時間加熱した。この反応物を冷却し、蒸発させて粗オイルとし、これをジクロロメタン中に取り出し、シリカゲルで処理し、減圧下で濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜８０％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、３：１  ヘキサン／酢酸エチルからの研和の後、表題の化合物（４３０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．０、４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８３‐０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０９‐１．１９（ｍ，２Ｈ）１．３９‐１．５９（ｍ，４Ｈ）２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０４７９】
ｂ）１‐｛９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル｝シクロプロパンカルボニトリル
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１‐［（｛１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピペリジニル｝メチル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（１．０１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル（１．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、中間体クロロアセトアミドを褐色フォームとして得た。無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のこの中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を７５℃にて４８時間加熱し、続いて冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで処理し、濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（１３２ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５３．９、４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９‐１．３９（ｍ，２Ｈ）１．５２‐１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７８‐１．９０（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８４‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０４８０】
ｃ）１‐（３‐オキソ‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル）シクロプロパンカルボニトリル
無水１，４‐ジオキサン（５．５０ｍＬ）中の１‐｛９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐４‐イル｝シクロプロパンカルボニトリル（０．２７５ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１４ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．１０１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、９５℃にて２０時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、薄黄色残渣が得られ、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、白色フォームを得た。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物（１０３ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９‐１．３９（ｍ，２Ｈ）１．５３‐１．６１（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８８，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）１．８３‐１．９４（ｍ，２Ｈ）２．４２‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２‐８．１６（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４８１】
実施例１１３
４‐（３‐オキセタニル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２４】
2013542960.tif 000125
【０４８２】
ａ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（３‐オキセタニルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール
２０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、無水エタノール（１０．０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（０．６２６ｍｍｏｌ）およびオキセタン‐３‐アミン（２．５０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、８５℃にて１８時間加熱した。得られた溶液を、室温まで冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル中メタノール）で精製して、表題の化合物（１８１ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０５．１、４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４２‐１．６３（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３２（ｓ，２Ｈ）２．４３‐２．５０（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｓ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．６３‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８２‐７．９０（ｍ，２Ｈ）
【０４８３】
ｂ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（３‐オキセタニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［（３‐オキセタニルアミノ）メチル］‐４‐ピペリジノール（０．４３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．０７９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル（０．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して褐色残渣とした。このクロロアセトアミド中間体を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に取り出し、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃にて５時間加熱した。この反応物を冷却し、水でゆっくり反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（２１０ｍｇ、収率９８％）を薄黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４４．９、４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６６‐１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８２‐１．９２（ｍ，２Ｈ）２．３２‐２．４７（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）５．３９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０４８４】
ｃ）４‐（３‐オキセタニル）‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（８．１２ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（３‐オキセタニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４０６ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．６０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２０ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．６２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、９５℃にて１８時間加熱した。得られた暗色懸濁液をシリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル、続いて５％  酢酸エチル中メタノール）で精製し、得られた薄黄褐色残渣をエタノールから研和して、表題の化合物（１３１ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６９‐１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８６‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．５５‐４．７０（ｍ，４Ｈ）５．３３‐５．４７（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１‐８．２０（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４８５】
実施例１１４
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２５】
2013542960.tif 000126
【０４８６】
ａ）１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロパナミン
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（１‐アミノシクロプロピル）メタノール（９．６９ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、クロロ（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（１０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗表題化合物（１．７０ｇ、収率７８％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
ｂ）１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）‐４‐ピペリジノール
エタノール（２０ｍＬ）中の６‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン（１．５０５ｍｍｏｌ）および１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロパナミン（２．２５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、還流下にて２４時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（５２０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５３２．６、５３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．０１（ｓ，６Ｈ）０．３９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）０．８５（ｓ，９Ｈ）１．３９‐１．５６（ｍ，４Ｈ）１．９３‐２．０４（ｍ，１Ｈ）２．４２‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５２‐２．５６（ｍ，１Ｈ）３．３３‐３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）４．０９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０４８８】
ｃ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐（｛［１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）‐４‐ピペリジノール（０．９６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．４１３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル（１．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間継続し、この時点で、ＬＣＭＳによる分析から、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して黄褐色フォームとした。このクロロアセトアミド中間体の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を還流下にて一晩加熱し、次に冷却し、水（約１ｍＬ）で反応停止し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜８０％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（４５６ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５７３．０、５７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．００（ｓ，６Ｈ）０．７４（ｓ，４Ｈ）０．８４（ｓ，９Ｈ）１．５５‐１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７３‐１．８３（ｍ，２Ｈ）２．３６‐２．４７（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｓ，２Ｈ）３．４０‐３．４９（ｍ，２Ｈ）３．５８‐３．６５（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０４８９】
ｄ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［１‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の１Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて２０時間攪拌し、次にシリカゲルを添加し、この懸濁液を減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％  酢酸エチル中ヘキサン）で精製して、表題の化合物（０．６１０ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５９．０、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６５‐０．７９（ｍ，４Ｈ）１．５７‐１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７４‐１．８４（ｍ，２Ｈ）２．３６‐２．４８（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，２Ｈ）３．３８‐３．４７（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２‐７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８４‐７．９０（ｍ，２Ｈ）
【０４９０】
ｅ）４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
２０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、１，４‐ジオキサン（３．２０ｍＬ）中の９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１６３ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．１６μｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、９５℃にて３時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、シリカゲルで処理し、濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル中メタノール）で精製した。所望される生成物の画分を１つにまとめ、蒸発させて残渣とし、これをアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物（５２ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６３‐０．８１（ｍ，４Ｈ）１．５９‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７６‐１．９０（ｍ，２Ｈ）２．５１‐２．５６（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９１】
実施例１１５
４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２６】
2013542960.tif 000127
【０４９２】
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐［（｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチル］‐１‐ピペリジンカルボキシレート
２０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、１‐（メトキシメチル）シクロプロパナミン塩酸塩（６．１５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５．０ｍＬ）を充填し、６．０Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液に、透明な溶液が得られるまで水（２．０ｍＬ）を滴下し、次に、１，１‐ジメチルエチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、アルミニウムブロック上、６５℃にて一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製した。ＴＬＣ（酢酸エチル）およびモリブデン酸アンモニウムセリウム染色での可視化によって判定した所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物（２３８ｍｇ、収率１８％）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．４５‐０．５７（ｍ，２Ｈ）０．６２‐０．７０（ｍ，２Ｈ）１．３４‐１．４６（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）２．６２（ｓ，２Ｈ）３．０３‐３．２８（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７６‐３．９６（ｍ，２Ｈ）
【０４９３】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐ヒドロキシ‐４‐［（｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチル］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（０．７３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．８２９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル（１．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳによる分析から、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して残渣とした。この残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に取り出し、ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃にて３日間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、水（約１ｍＬ）でゆっくり反応停止し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（１９５ｍｇ、収率７４％）を無色透明固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６４‐０．８９（ｍ，４Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．４５‐１．５３（ｍ，２Ｈ）１．６１‐１．７０（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．５５‐３．６８（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）
【０４９４】
ｃ）４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩
無水ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（０．５３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１，４‐ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（８．００ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、得られた懸濁液を減圧濃縮して、粗表題化合物（１５９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
ｄ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．２７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．６８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、塩化４‐ブロモベンゼン‐１‐スルホニル（０．４０８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。１８時間後、この反応物をシリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％  ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（１１６ｍｇ、収率８６％）が無色透明残渣として得られ、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７３．１、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６７‐０．８６（ｍ，４Ｈ）１．５６‐１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．４３‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．６２‐７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８４‐７．９１（ｍ，２Ｈ）
【０４９６】
ｅ）４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（４．７０ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐｛１‐［（メチルオキシ）メチル］シクロプロピル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３４ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．９３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃にて１時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル中メタノール）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、濃縮して黄色残渣とし、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、減圧濃縮して揮発性溶媒を除去した。この濁った溶液をジクロロメタンで抽出し、続いてこれを硫酸トリウム上で乾燥し、濃縮して無色透明残渣とし、これをアセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物（９１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６９‐０．８５（ｍ，４Ｈ）１．６１‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７６‐１．８８（ｍ，２Ｈ）２．５２‐２．６０（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３‐８．１９（ｍ，３Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３‐８．４８（ｍ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９７】
実施例１１６
４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐（｛４‐［３‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２７】
2013542960.tif 000128
【０４９８】
ａ）３‐（メチルオキシ）‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリノン
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、無水１，４‐ジオキサン（５．０ｍＬ）中の７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリノン（０．３２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．８１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、１００℃にて４時間加熱した。得られた表題の化合物のオレンジ黄褐色懸濁液を冷却し、単離せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
ｂ）４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐９‐（｛４‐［３‐（メチルオキシ）‐７‐キノリニル］フェニル｝スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
３‐（メチルオキシ）‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリノンの溶液を、１，４‐ジオキサン（５．００ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐［１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５５μｍｏｌ）、および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物へ移し、１００℃にて２時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜７％  酢酸エチル中メタノール）で精製した。所望される生成物の画分を１つにまとめ、濃縮して残渣とし、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸トリウム上で乾燥し、真空濃縮して残渣とし、これをアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物（４１ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，４Ｈ）１．５７‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７６‐１．８９（ｍ，２Ｈ）２．４４‐２．４９（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．４５‐３．５５（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９‐７．９０（ｍ，３Ｈ）７．９６‐８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５００】
実施例１１７
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２８】
2013542960.tif 000129
【０５０１】
ａ）７‐ブロモ‐８‐メトキシキノリン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中、窒素下、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐８‐オール（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散液、０．２６８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）で処理して明黄色混合物が得られ、これを３分間攪拌した。次に、ヨードメタン（０．３０７ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、この反応物を３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応を注意深く停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して液体が得られ、これは一晩静置すると固化して白色固体となった（１．０６ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３７．８、２３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
密封マイクロ波バイアル中、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（１６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐８‐メトキシキノリン（８０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１３．７１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、この時点で、２つの層が視認可能であった。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、有機層をピペットで取り出し、フラスコに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（１４３ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
実施例１１８
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１２９】
2013542960.tif 000130
【０５０４】
ａ）７‐ブロモキノリン‐８‐イルベンゾエート
丸底フラスコ中、窒素下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐８‐オール（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジンで（０．３２５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイルで（０．３４２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）処理した。この黄色反応混合物を室温にて４８時間攪拌し、その間に、白色析出物が形成した。この反応混合物をろ過して析出物を回収し、ろ液（追加の所望される生成物を含有）は取っておいた。この析出物を、吸引ろ過によって１２日間乾燥して、表題の化合物（３５１ｍｇ、４０％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２８．２、３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
密封マイクロ波バイアル中、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、７‐ブロモキノリン‐８‐イルベンゾエート（９６ｍｇ、０２９４ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１８時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＬＣＭＳ分析から、鈴木反応の完了と、ベンゾイル脱保護反応の部分的な進行が示された。この反応混合物を、１００℃にてさらに５２時間攪拌し、次に室温まで冷却し、この時点で２つの層が視認可能であった。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、有機層をピペットで取り出し、フラスコに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％  メタノール／酢酸エチル）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（２０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、所望される生成物を、不純物を含有した薄緑色固体として得た。この薄緑色固体を、逆相ＨＰＬＣ（３０〜９０％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分の内容物を、コンディショニングしたマクロ多孔質固相抽出プラグ（conditioned macroporous solid phase extraction plug）（ＰＬ‐ＨＣＯ３）に通して化合物を中和した。得られたろ液を部分的に濃縮してすべてのアセトニトリルを除去し、１６時間凍結乾燥し、次に真空オーブン（５０℃）中にて１８時間乾燥して、表題の化合物（１７ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
実施例１１９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４
【化１３０】
2013542960.tif 000131
【０５０７】
ａ）１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジノン‐ｄ４
オーブン乾燥した２０ｍＬの密封マイクロ波バイアル中、窒素下、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１‐ベンジル‐４‐ピペリジノン（１．８７１ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．４８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて１７時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、２つの層が形成された。ＬＣＭＳによる分析から、ｄ４化合物への完全な変換が示された（ｄ２またはｄ３化合物に対する同位体質量ピークは検出されなかった）。この反応混合物を、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色液体を得た。変換の完了および少量の未検出副生物の除去を確実にするために、反応を繰り返した。オーブン乾燥した密封マイクロ波バイアル中、窒素下、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）中のこの黄色液体（１０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．４８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて６６時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、２つの層が形成された。この反応混合物を、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物を黄色液体として得た（１．３９ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
ｂ）６‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐ｄ４
オーブン乾燥した丸底フラスコ中、窒素下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．０５８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド‐ｄ６（５ｍＬ）の黄色混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この反応物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０重量％分散液、０．３４５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ１分間かけて添加した。この反応物を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。得られた白色スラリーを０℃まで冷却し、次にジメチルスルホキシド‐ｄ６（２ｍＬ）中の１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジノン‐ｄ４（１．３９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液により、カニューラを介して処理した。氷浴を取り外し、室温での攪拌を１６時間継続した。水（１０ｍＬ）を添加して反応停止し、この混合物をエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させて、黄色オイルとした。オイル中に含有されている残留ＤＭＳＯを除去するために、酢酸エチル（４０ｍＬ）をオイルに添加し、この溶液を水（４０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題化合物が黄色オイルとして得られ、これをそのまま次の実験に用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０９】
ｃ）４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジノール‐ｄ４
還流冷却管を備えた丸底フラスコに、６‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐ｄ４（７．１９ｍｍｏｌ）エタノール（２５ｍＬ）、およびシクロプロピルアミン（１．５２ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）を充填した。この反応物を７５℃の油浴中にて攪拌し、黄色透明溶液を得た。１６時間の攪拌後、この反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％  メタノール／酢酸エチル）で精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（８３９ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
ｄ）２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピル‐Ｎ‐｛［４‐ヒドロキシ‐１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝アセトアミド‐ｄ４
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジノール‐ｄ４（８３９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の０℃の冷溶液へ、トリエチルアミン（０．８８５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化クロロアセチル（０．３８１ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、この反応物を攪拌しながら室温まで加温した。２時間後、水（５ｍＬ）で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを約７に調節した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題化合物が暗褐色ガムとして得られ、これをそのまま次の実験に用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
ｅ）４‐シクロプロピル‐９‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピル‐Ｎ‐｛［４‐ヒドロキシ‐１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝アセトアミド‐ｄ４（３．１７ｍｍｏｌ）の混合物へ、窒素雰囲気下にて、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０重量％分散液、５７１ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。次に、水（１０ｍＬ）を滴下して非常に注意深く反応停止し（注：Ｈ２ガスが激しく発生する）、さらに鹹水（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、抽出物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の生成物を黄色オイルとして得た（６０４ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲの重量／重量％の計算から、この生成物は、不純物としてｄ２およびｄ３化合物を合わせて約７．８％含有しており、これをさらなる実験にそのまま進めた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
ｆ）４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４塩酸塩
エタノール（６ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（フェニルメチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４（１３６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４４７ｍＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％  炭素担持水酸化パラジウム（ｃａｔ．ｃａｒｔ．５５）含有Ｈ‐ｃｕｂｅに、水素下７０℃にて１回通し（１ｍＬ／分、フルＨ２）、次に、回収した溶液を、同じ条件下にて、水素下のＨ‐ｃｕｂｅに１時間再循環させた。得られた溶液を真空濃縮し、真空オーブン（５０℃）でさらに１６時間乾燥して、表題の生成物（５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
ｇ）９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４塩酸塩（１２３ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の混合物へ、窒素下にてトリエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２分間攪拌し、次に塩化４‐ブロモベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色反応混合物を、室温にて４時間攪拌し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、白色固体を得た。この固体を熱５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和し、固体をろ過で回収し、吸引乾燥し、さらに真空オーブン（５０℃）で１６時間乾燥して、白色固体を得た（１８８ｍｇ）。この固体を熱５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和し、室温にて１時間静置し、固体をろ過で回収し、最小限の５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでリンスし、吸引乾燥して、白色固体を得た。この白色固体を、酢酸エチル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を分液漏斗に移した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を振とうし、次に層を分離した。続いて水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（１４３ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３３．１、４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
ｈ）４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４
窒素パージした密封マイクロ波バイアル中、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）中の９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン‐ｄ４（１２７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリノン（７９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、および１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルミニウムブロック中１００℃にて１時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、２つの層が形成された。この反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をピペットで取り出した。この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色固体を得た。次に、この黄色固体をエタノールで研和し、ろ過し、１５時間吸引乾燥して、ベージュ色固体を得た。研和からのろ液をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をエタノールで研和して、所望される生成物をアイボリー色固体として得た（２０ｍｇ、１３％）。ベージュ色固体も、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／酢酸エチル）で精製し、次に単離された固体を真空オーブン（７０〜８０℃）で１７時間乾燥して、表題の生成物（５１ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
実施例１２０
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（６‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３１】
2013542960.tif 000132
【０５１６】
ａ）５ｍＬマイクロ波バイアル中に、９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（０．２３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２３ｍｍｏｌ）、および１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージした。この溶液を１００℃にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、ボロン酸エステル中間体への変換の完了が示された。この反応物を室温まで冷却し、２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレン（０．２３３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．００ｍＬ）を添加した。再度バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、１００℃にて攪拌した。この溶液を室温まで冷却した。ジオキサン層をデカントし、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグを通してろ過した。プラグを１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題の化合物を得た（６８ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
実施例１２１
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３２】
2013542960.tif 000133
【０５１８】
ａ）８‐フルオロナフタレン‐２‐イルトリフルオロメタンスルホネート
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、窒素下にて、８‐フルオロナフタレン‐２‐オール（３．０８ｍｍｏｌ）を入れた。これに、トルエン（５ｍＬ）および予め作製しておいた水（４．６ｍＬ）中の三塩基性リン酸カリウム（９．４２ｍｍｏｌ）の３０重量％溶液を添加した。フラスコを氷浴中へ下ろし、５分間０℃に冷却した。無水トリフル酸（３．７０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、この溶液を１時間攪拌し、氷浴を室温まで加温した。ＬＣＭＳによる分析から、出発物質が喪失し、所望される生成物のみが存在することが示された。相を分離させた。水層を取り除き、有機層を水で洗浄した（１×５ｍＬ）。トルエン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（０．７８ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．２５‐７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．９６，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５１９】
ｂ）２‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
１０ｍＬマイクロ波バイアル中に、８‐フルオロナフタレン‐２‐イルトリフルオロメタンスルホネート（２．３１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０６９ｍｍｏｌ）、および１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）を順に入れた。バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージした。バイアルを８０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り出し、１：１  水：鹹水の溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この粗表題生成物を、さらなる精製を行わずに用いた（０．５ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
５ｍＬマイクロ波バイアル中に、９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の粗２‐（８‐フルオロナフタレン‐２‐イル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を次に添加し、続いて２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．００ｍＬ）を添加した。反応バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージし、この溶液を１００℃にて攪拌した。１時間後、ＬＣＭＳ分析から、反応の完了が示された。この反応物を室温まで冷却し、相を分離させた。ジオキサン層を取り出し、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグに通した。プラグをジオキサン（２ｍＬ）で洗浄した。ジオキサンのろ液を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題の化合物を得た（６７ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
実施例１２２
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３３】
2013542960.tif 000134
【０５２２】
ａ）５ｍＬマイクロ波バイアル中に、９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３７ｍｍｏｌ）、および１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）を順に入れた。バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、８０℃にて攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、出発物質が喪失し、所望されるボロン酸エステル中間体（および関連するボロン酸）が存在することが示された。バイアルへ、７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン（０．２９４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．００ｍＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、８０℃に戻して１時間攪拌した。反応容器を静置して室温まで冷却し、ジオキサン層と水層とを分離させた。ジオキサン層をピペットでデカントし、シリカパッド上に吸収させ、これをフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％  メタノール：ジクロロメタン）に掛けた。回収した物質をさらに逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題の化合物を得た（２１ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
実施例１２３
４‐イソプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３４】
2013542960.tif 000135
【０５２４】
ａ）９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン、ならびに逆相ＨＰＬＣ（３０〜６０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）を用いた追加の精製、および続いての飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとへの分配による中和を用いて実施例１２２ａに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を得た（１８ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
実施例１２４
４‐エチル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３５】
2013542960.tif 000136
【０５２６】
ａ）７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン
１００ｍＬ丸底フラスコ中へ、７‐ブロモキノリン‐３‐アミン（８．９７ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（２０ｍＬ）を入れた。この溶液を攪拌しながら、三フッ化ホウ素二水和物（１３．６１ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。フラスコの温度を５０℃に上げながらこの溶液を窒素下にて攪拌した。フラスコに滴下漏斗を取り付け、そこに亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（８．９７ｍｍｏｌ）を入れた。これを、加温した出発物質に、１５分間かけてゆっくり少しずつ添加した。フラスコの温度を１００℃に上げ、溶液を窒素下にて２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）を入れたフラスコ中へ注ぎいれた。反応フラスコをクロロホルムおよびジクロロメタンで洗浄し、合わせて約１００ｍＬとした。この溶液を分液漏斗に移し、有機層を取り出した。水層をクロロホルムで洗浄した（３×）。１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し（１×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜５０％  ジクロロメタン／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（０．８５ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８１‐７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２７‐８．３２（ｍ，１Ｈ）８．３２‐８．３６（ｍ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２６．０、２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
ｂ）９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン、および７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン、ならびに逆相ＨＰＬＣ（３０〜６０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）を用いた追加の精製、および続いてのアセトニトリル溶液をＰＬ‐ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥチューブ（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ／ｇローディング）に通すことによる中和を用いて実施例１２０ａに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を白色固体として得た（３９ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
実施例１２５
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３６】
2013542960.tif 000137
【０５２９】
ａ）９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐イソプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンを用いて実施例１２４ｂに記載の手順に従うことで、表題の生成物（４０ｍｇ、３４％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
実施例１２６
９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３７】
2013542960.tif 000138
【０５３１】
ａ）９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン、および７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン、ならびに逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）を用いた追加の精製、および続いてのアセトニトリル溶液をＰＬ‐ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥチューブ（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ／ｇローディング）に通すことによる生成物の中和を用いて実施例１２０ａに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を白色固体として得た（２４ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
実施例１２７
９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐（１‐メチルシクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１３８】
2013542960.tif 000139
【０５３３】
ａ）７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリンを用いて実施例１２６ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物（３０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
実施例１２８
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルカルボン酸
【化１３９】
2013542960.tif 000140
【０５３５】
ａ）マイクロ波バイアル（３０ｍＬ）に、９‐［（４‐ブロモフェニル）スルホニル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２３３ｍｍｏｌ）、３‐（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（０．２３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）、および続いて２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３００ｕＬ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、次に１３５℃にて９０分間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、残った生成物の水性懸濁液をろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物（４４ｍｇ、収率３９％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
実施例１２９
４‐シクロプロピル‐９‐｛［４’‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐４‐ビフェニルイル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１４０】
2013542960.tif 000141
【０５３７】
ａ）［４‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル］ボロン酸を用いて実施例１２８ａに記載の手順に従うことで、生成物を得た。さらに、逆相ＨＰＬＣ（６５：３５  ３００ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４：アセトニトリル）で精製して、表題の生成物を得た（８ｍｇ、収率７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
実施例１３０
｛４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルイル｝ボロン酸
【化１４１】
2013542960.tif 000142
【０５３９】
ａ）ベンゼン‐１，３‐ジイルジボロン酸（３当量）を用いて実施例１２８ａに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た（２２ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
実施例１３１
４’‐［（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）スルホニル］‐３‐ビフェニルスルホン酸
【化１４２】
2013542960.tif 000143
【０５４１】
ａ）バイアル（３０ｍＬ）に、４‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］スルホニル｝‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３１５ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニル３‐ブロモベンゼンスルホネート（０．３１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）、および２Ｍ  炭酸水素ナトリウム水溶液（３００μＬ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシングし、１２５℃にて６０分間加熱した。この反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、反応物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中に取り出し、ろ過した。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によるクロマトグラフィに掛けた。生成物画分を蒸発させて、表題の生成物を得た（５０ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
実施例１３２
２‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１４３】
2013542960.tif 000144
【０５４３】
ａ）１‐（１，１‐ジメチルエチル）４‐エチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐１，４‐ピペリジンジカルボキシレート
丸底フラスコ中にて、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。Ｎ‐ブチルリチウム（１６．０３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液に添加し、これを１時間攪拌した。別のフラスコ中にて、１‐（１，１‐ジメチルエチル）４‐エチル１，４‐ピペリジンジカルボキシレート（２３．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。作製しておいたＬＤＡをこの冷却溶液にシリンジで添加した。１時間後、［（３‐ブロモプロピル）オキシ］（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃にて１時間攪拌し、次に一晩で少しずつ室温まで加温した。１６時間後、ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり注意深く反応フラスコに添加し、次にこれを、エーテルを入れておいた分液漏斗に移した。有機層をエーテルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た  ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。
【０５４４】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコに、ＬｉＢＨ４（９３ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。別のフラスコに、実施例１３２ａからの１‐（１，１‐ジメチルエチル）４‐エチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐１，４‐ピペリジンジカルボキシレートを、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶解し、次に冷却した溶液へシリンジで添加した。反応フラスコを室温まで加温し、１８時間攪拌した。次に、ＬＣＭＳによる分析から所望される生成物への変換の完了が示されるまで、この混合物を６時間４０℃に加熱した。この混合物を０℃に冷却し、ガスの発生が収まるまで水をゆっくり注意深く添加した。この混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎいれた。有機層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮してオイルとした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物をオイルとして得た（４．２ｇ、２工程全体で４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐４‐ホルミル‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコに、１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（１．５４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５００μＬ）およびヒューニッヒ塩基（１０８１μＬ）中に溶解した。別のバイアルにて、三酸化硫黄ピリジン複合体（９８５ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３５００μＬ）中に溶解し、次に、反応混合物へシリンジで添加した。この反応物を、室温にて３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この溶液を０℃まで冷却し、ガスの発生が収まるまで水をゆっくり注意深く添加した。この混合物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層をジクロロメタンで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。
【０５４６】
ｄ）１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコに、実施例１３２ｃからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐４‐ホルミル‐１‐ピペリジンカルボキシレートおよび酢酸カリウム（５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解した。シクロプロピルアミン（２７．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温にて２５時間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳによる分析から、所望されるイミン中間体への変換の完了が示された。水素化ホウ素ナトリウム（１３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。
【０５４７】
ｅ）１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
丸底フラスコに、実施例１３２ｄからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）‐１‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）をこの溶液へ添加し、次にこれを４０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物への変換が示された。この混合物を、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。
【０５４８】
ｆ）３‐（４‐［（シクロプロピル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐４‐ピペリジニル）プロパン酸
丸底フラスコに、実施例１３２ｅからの粗１，１‐ジメチルエチル４‐［（シクロプロピル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］‐４‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐１‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、ジクロロメタン（２１．４００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化ベンジルオキシカルボニル（１．６１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．４０９ｍＬ）をこの反応物に添加し、これを室温まで加温し、９０分間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される保護アミンへの変換が示された。この溶液を真空濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）中に再溶解し、０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（５ｍＬ、２．３０４ｍｍｏｌ；ストック溶液は、ＣｒＯ３（０．２５ｍｏｌ）および濃硫酸（２５ｍＬ）を丸底フラスコに添加し、この溶液を０℃に冷却し、この溶液を少しずつの水（７５ｍＬ）で次第に希釈することで作製した）を、この溶液に添加し、これを５分間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この冷却溶液にイソプロパノールをゆっくり添加して、次第に反応を停止した（過剰のジョーンズ試薬を失活させると色の変化が観察された）。固体が形成し始め、これをろ取し、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水を入れておいた分液漏斗に添加した。有機層を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して残渣とした。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２５％  イソプロパノール／酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を黄褐色固体として得た（２７５ｍｇ、４工程全体で３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
ｇ）１，１‐ジメチルエチル２‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
丸底フラスコに、３‐（４‐［（シクロプロピル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］‐１‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐４‐ピペリジニル）プロパン酸（０．５８６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０００μＬ）中に溶解し、これに、１０重量／重量％  Ｐｄ／Ｃ（６２．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物に、バルーンによる水素雰囲気を施し、室温にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望されるラクタムの形成が示された。シリンジフィルターによりパラジウムを除去し、ろ液を真空濃縮して、粗表題生成物を暗色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。
【０５５０】
ｈ）９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐２‐シクロプロピル‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
丸底フラスコに、実施例１３２ｇからの粗１，１‐ジメチルエチル２‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレートを添加し、続いてＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌの１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される脱保護中間体への変換が示された。この溶液を真空濃縮し、ピリジン（１ｍＬ）中に懸濁した。塩化４‐ブロモベンゼン‐１‐スルホニル（０．２７２ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃にて１時間加熱した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た（５１ｍｇ、２工程全体で２０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０、４２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
ｉ）２‐シクロプロピル‐９‐｛［４‐（７‐キノリニル）フェニル］スルホニル｝‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
マイクロ波バイアルに、９‐（（４‐ブロモフェニル）スルホニル）‐２‐シクロプロピル‐２，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１１７ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５２２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加物（０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。１，４‐ジオキサン（１．１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）をこの混合物に添加し、これをホットプレート上、１００℃にて３時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望される画分を集め、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に添加した。水相を酢酸エチルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
実施例１３３
エチル７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキシレート
【化１４４】
2013542960.tif 000145
【０５５３】
ａ）エチル７‐ブロモ‐３‐キノリンカルボキシレート
トルエン（８０ｍＬ）中の２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（２５．００ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｅ）‐３‐（エチルオキシ）‐２‐プロペノエート（６２．５ｍｍｏｌ）、および４‐メチルベンゼンスルホン酸（２．５００ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴上での還流下にて１８時間加熱した。この混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（３．１ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝９．３３（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０５５４】
ｂ）エチル７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキシレート
エタノール（６．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４３５ｍｍｏｌ）、エチル７‐ブロモキノリン‐３‐カルボキシレート（０．５０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下、８０℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、出発物質が存在しないことが示され、エステルの部分的な加水分解が視認された。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機部分を、１Ｍ  塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。一晩である程度の結晶物質が出現したため、そのガムを酢酸エチルでスラリーとし、固体をろ過で回収した。母液をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％  酢酸エチル中メタノール）で精製し、生成物をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た（５６ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝９．３９（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６‐８．１２（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７７‐２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８‐２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７６‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０５５５】
実施例１３４
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボン酸
【化１４５】
2013542960.tif 000146
【０５５６】
ａ）７‐ブロモキノリン‐３‐カルボン酸
１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中のエチル７‐ブロモキノリン‐３‐カルボキシレート（１７．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて４時間加熱した。この混合物を冷却し、中和し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、この固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た（２１０ｍｇ、収率５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１３．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０５５７】
ｂ）７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．７１４ｍｍｏｌ）、７‐ブロモキノリン‐３‐カルボン酸（０．５９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下、８０℃にて２．５時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を、１Ｍ  塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、続いて所望される画分を蒸発させて体積を減らし、固体を析出させ、ろ過し、水で洗浄し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（２５ｍｇ、収率８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ＝１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９‐２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９２‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７７‐０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３‐０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０５５８】
実施例１３５
９‐（（４‐（３‐アミノキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１４６】
2013542960.tif 000147
【０５５９】
ａ）２‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン
トルエン（３００ｍＬ）中の２‐（２，２‐ジエトキシエチル）イソインドリン‐１，３‐ジオン（９０ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（７５．０ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（７５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン／スタークヘッドを用いて、還流下、４時間加熱した。この混合物を冷却し、ろ過し、固体をトルエンおよびヘキサンで洗浄して、生成物の粗ＰＴＳＡ塩を褐色固体として得た。この固体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、分離の過程にていかなる析出物も添加溶媒中に確実に溶解されるようにした。しかし、ある程度の固体が析出し、これは、ほとんどが所望される生成物であることが見出された。この固体をエタノールでスラリーとし、回収して、所望される生成物を得た。母液をシリカゲル上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３％  ジクロロメタン中メタノール）で精製して、さらに生成物を得た。これら２つのバッチを合わせて、表題の生成物を得た（１８．２ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３‐８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０２‐８．０８（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６０】
ｂ）２‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン
１，４‐ジオキサン（６０ｍＬ）中の、４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（３．２７ｍｍｏｌ）、２‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン（３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．７９ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン付加物（０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気中、還流下にて２４時間加熱した。この混合物を水で希釈し、固体を回収し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄した。固体をクロロホルム中に溶解し、シリシクルチオールを添加し、この混合物を５０℃にて４８時間攪拌した。この混合物を熱ろ過し、クロロホルムで洗浄し、真空濃縮して固体とし、これを熱エタノールでスラリーとし、冷却し、回収して、表題の生成物（９４０ｍｇ、収率４８％）を、灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ０．５４‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６４‐０．７３（ｍ，２Ｈ）１．６２‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．６９‐２．７８（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，２Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９４‐８．０１（ｍ，３Ｈ）８．０２‐８．０９（ｍ，３Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６１】
ｃ）９‐（（４‐（３‐アミノキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
クロロホルム（５０ｍＬ）中の２‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン（１．４９４ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒドラジン（１２５μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し（反応の進行をモニタリングしながら）、還流下にて２時間加熱した。溶媒を部分的に真空濃縮し、残った溶液を、１０ｇ  シリカゲルプレカラムに適用した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で精製して、真空濃縮後に生成物をフォームとして得た。このフォームをエタノールから結晶化して、表題の生成物（４８０ｍｇ、収率６５％）を、オフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ０．５０‐０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６２‐０．７４（ｍ，２Ｈ）１．５７‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７６‐１．９６（ｍ，２Ｈ）２．３６‐２．４７（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）５．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．６９‐７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５６２】
実施例１３６
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）アセトアミド
【化１４７】
2013542960.tif 000148
【０５６３】
ａ）ジクロロメタン（６ｍＬ）中の９‐（（４‐（３‐アミノキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐イソプロピルプロパン‐２‐アミン（０．２２８ｍｍｏｌ）で、次に塩化アセチル（０．１８３ｍｍｏｌ）で処理し、フラスコを密封し、この混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。この混合物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％  ジクロロメタン中メタノール）で精製し、アセトニトリルから再結晶して、表題の生成物（２５ｍｇ、収率３１％）を、淡黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７２（ｍ，２Ｈ）１．６２‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７８‐１．９０（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．４０‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３９，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５‐８．１１（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）
【０５６４】
実施例１３７
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボニトリル
【化１４８】
2013542960.tif 000149
【０５６５】
ａ）７‐ブロモキノリン‐３‐カルボニトリル
トルエン（３０ｍＬ）中の３，３‐ジエトキシプロパンニトリル（６．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（５．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン／スタークヘッドを用いて、還流下、１時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣を少量のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中に溶解し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（７７５ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６６】
ｂ）７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボニトリル
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．５１４ｍｍｏｌ）、７‐ブロモキノリン‐３‐カルボニトリル（０．４７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて４５分間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮してガムとした。この残渣をエタノールから再結晶して、表題の生成物を得た（１７５ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７４（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１４，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．７８‐１．９５（ｍ，２Ｈ）２．３７‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３９，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５‐８．３４（ｍ，４Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６７】
実施例１３８
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１４９】
2013542960.tif 000150
【０５６８】
ａ）７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン
トルエン（３０ｍＬ）中の、１，１，２‐トリメトキシエタン（１０．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（５．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン／スタークヘッドを用いて、還流下、１時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣をクロロホルム中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で精製し、生成物画分を濃縮し、ジエチルエーテルで研和して、表題の生成物を得た（２３０ｍｇ、収率１９％）。生成物を多く含んでいる母液を蒸発させて、さらに５００ｍｇの表題の生成物を得た（合計収量７３０ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３７．９／２３９．８  Ｂｒパターン  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４６２ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン（０．４２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオール（４００ｍｇ）を添加し、この懸濁液を５０℃にて４時間攪拌した。この混合物をろ過し、蒸発させて固体とし、これをエタノールから再結晶して、表題の生成物を得た（１３２ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１４，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．７９‐１．９２（ｍ，２Ｈ）２．４１‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３９，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）７．８１‐７．９１（ｍ，３Ｈ）７．９８‐８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７０】
実施例１３９
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１５０】
2013542960.tif 000151
【０５７１】
ａ）７‐ブロモ‐３‐メチルキノリン
トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）‐１‐エトキシプロパ‐１‐エン（１０．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（５．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン／スタークヘッドを用いて、還流下、２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中に溶解し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％  ヘキサン中酢酸エチル、続いて１：１  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（１７０ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２２．［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６‐８．２２（ｍ，２Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７２】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４９５ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐３‐メチルキノリン（０．４５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５４０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオール（４００ｍｇ）を添加し、この懸濁液を５０℃にて４時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮して、不純物を含んだままである黄色固体とした。この固体をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル中メタノール）で精製し、続いて得られた固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ）１．６０‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９２（ｍ，２Ｈ）２．４１‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３９，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９８‐８．０３（ｍ，１Ｈ）８．０３‐８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７３】
実施例１４０
９‐（（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１５１】
2013542960.tif 000152
【０５７４】
ａ）７‐ブロモ‐３‐クロロキノリン
トルエン（３０ｍＬ）中の２‐クロロ‐１，１‐ジエトキシエタン（１０．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（５．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物（６８８ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２１．８／２４４．０  Ｂｒパターン［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７５】
ｂ）９‐（（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３４０ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐３‐クロロキノリン（０．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、１つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に溶解し、シリシクルチオール（２００ｍｇ）で処理し、５５℃にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、クロロホルムで洗浄し、ろ液を真空濃縮して固体とした。この固体を熱エタノールでスラリーとし、冷却し、ろ過し、エタノールおよびヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、表題の生成物を得た（４９ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５２‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ）１．５８‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９２（ｍ，２Ｈ）２．４０‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１０‐８．２３（ｍ，４Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９８
【０５７６】
実施例１４１
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１５２】
2013542960.tif 000153
【０５７７】
ａ）７‐ブロモキノリン‐３‐オール
酢酸（１２ｍＬ）中の７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン（１．４７０ｍｍｏｌ）の溶液を、４８％  臭化水素酸（２．０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下、１１０℃にて４日間加熱した。この時点でのＬＣＭＳによる分析から、反応が約５０％の完了度まで進行したことが示された。この混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、１つにまとめた有機抽出物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物（１３６ｍｇ、収率４１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４．０／２２６．１  Ｂｒパターン［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，２Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）（ＯＨは視認されず）
【０５７８】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３９５ｍｍｏｌ）、７‐ブロモキノリン‐３‐オール（０．４０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて２時間加熱した。この混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル中メタノール）で精製して、表題の生成物を得た（３５ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７２（ｍ，２Ｈ）１．５７‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９１（ｍ，２Ｈ）２．３８‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０‐８．００（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５７９】
実施例１４２
７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキサミド
【化１５３】
2013542960.tif 000154
【０５８０】
ａ）７‐ブロモキノリン‐３‐カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐３‐カルボン酸（１．９８４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、クロロギ酸エチル（４．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した。固体をろ取し、ろ液にジオキサン（２０ｍＬ）中の０．５Ｍ  アンモニアを添加した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、白色固体を酢酸エチルおよび水に取り出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。多くの量の白色固体がいずれの層にも溶解しなかったため、これをろ取し、風乾して第一バッチの生成物とした。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、第二バッチの表題の生成物を得た（合計の収量３９８ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５０．９、２５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８１】
ｂ）７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐カルボキサミド
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３７８ｍｍｏｌ）、７‐ブロモキノリン‐３‐カルボキサミド（０．３７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて２時間加熱した。反応によって固体が析出した。この混合物を冷却し、固体を回収し、１：１  エタノール／水、エタノール、およびヘプタンで洗浄して、表題の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ）１．６２‐１．７９（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９１（ｍ，２Ｈ）２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．６９‐２．７９（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｄ，１Ｈ）
【０５８２】
実施例１４３
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５４】
2013542960.tif 000155
【０５８３】
ａ）Ｎ‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐３‐アミン（０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴上で冷却し、次にＮ‐エチル‐Ｎ‐イソプロピルプロパン‐２‐アミン（１．０７６ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度にて２時間攪拌した。この混合物を、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とし、これをジエチルエーテル‐ヘプタン混合物でスラリーとし、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（２００ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９０．８／２９２．７  Ｂｒパターン［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９３‐１．０１（ｍ，２Ｈ）１．１５‐１．２３（ｍ，２Ｈ）１．６３‐１．７０（ｍ，１Ｈ）７．５９‐７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５８４】
ｂ）Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．３４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析から、反応が完了したことが示されたため、これを冷却し、ジクロロメタンで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、続いて生成物画分を濃縮して低体積とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、得られた固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物（４７ｍｇ、収率２４％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５４‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７３（ｍ，２Ｈ）０．８６‐０．９７（ｍ，４Ｈ）１．６２‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９７（ｍ，３Ｈ）２．４１‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９５‐８．０３（ｍ，１Ｈ）８．０３‐８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）
【０５８５】
実施例１４４
２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド
【化１５５】
2013542960.tif 000156
【０５８６】
ａ）ジエチル２‐（（チオフェン‐３‐イルアミノ）メチレン）マロネート
メチル３‐アミノチオフェン‐２‐カルボキシレート（１．２ｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．４４ｍｏｌ）、およびエタノール（５００ｍＬ）の混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによる分析から、出発物質の変換の完了が示された。これに酢酸（８３ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間攪拌した。次に、ジエチル２‐（エトキシメチレン）マロネート（２４０ｍＬ）を滴下し、この混合物を室温にて一晩継続して攪拌した。次に、この混合物をろ過し、フィルターケーキを回収し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄して、表題の生成物を白色固体として得た（１９０ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８７】
ｂ）エチル７‐ヒドロキシチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシレート
ジフェニルエーテル（２００ｍＬ）中のジエチル２‐（（チオフェン‐３‐イルアミノ）メチレン）マロネート（０．１４９ｍｏｌ）の混合物を、窒素下、２５０℃にて２０分間攪拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ろ過し、フィルターケーキを回収して、表題の生成物（９．８ｇ、３０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８８】
ｃ）７‐ヒドロキシチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボン酸
エチル７‐ヒドロキシチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシレート（０．３５２ｍｏｌ）、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３５０ｍＬ）、およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を、還流下にて１６時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、塩酸でこの混合物のｐＨを約２に調節し、続いてろ過した。フィルターケーキを回収し、乾燥して、表題の生成物（６５ｇ、９５％）を、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８９】
ｄ）７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド
７‐ヒドロキシチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボン酸（０．３３３ｍｏｌ）、塩化チオニル（１００ｍＬ）、およびクロロホルム（６００ｍＬ）の混合物を、７０℃にて４８時間反応させた。混合物は、この間に透明となった。この混合物を真空濃縮して残渣が得られ、これをテトラヒドロフラン（tetryhydrofuran）（２００ｍＬ）に取り出した。この溶液を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の氷冷した飽和水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に滴下し、この混合物を０℃にて１時間反応させた。次に、この混合物を酢酸エチルで抽出し（４×３００ｍＬ）、１つにまとめた有機相を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（７０ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）
【０５９０】
ｅ）７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド（０．３３ｍｏｌ）の溶液へ、シアヌル酸塩化物（０．１９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を、室温にて２時間反応させ、次に氷水中に注ぎ入れ、ろ過し、乾燥して、表題の生成物を褐色固体として得た（６２ｇ、９７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）
【０５９１】
ｆ）２‐ブロモ‐７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニトリル
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニトリル（０．０１０３ｍｏｌ）の溶液へ、２Ｎ  リチウムジイソプロピルアミド（６．２ｍＬ）を添加した。この反応物を、窒素下、−７８℃にて５分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ‐ブロモスクシンイミド（０．０２０６ｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて添加した。この混合物を、室温にて２０分間反応させ、次に水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機相を鹹水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。同じ手順に従って、まったく同じスケールにてさらに１５回の実験を実施した。１つにまとめた有機相の１６バッチ分を１つにまとめ、濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（１：６  テトラヒドロフラン：石油エーテル）で精製して、表題の生成物を薄黄色固体として得た（２５ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）
【０５９２】
ｇ）２‐ブロモ‐７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド
Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニトリル（６ｇ、０．０２１９ｍｏｌ）の混合物を、３０℃にて１２時間反応させ、次に氷上へ注いだ。続いて、この混合物を、同じ手順に従って行った別の５回の実験からのものと合わせた（この５回の実験で用いた２‐ブロモ‐７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニトリルの合計量は１９ｇであった）。１つにまとめた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水層のｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で約２に調節した。水層をろ過し、フィルターケーキを回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、２０：１  ジクロロメタン：メタノールで洗浄して（４×１００ｍＬ）、表題の生成物（１４．５ｇ、５５％）を、薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）
【０５９３】
ｈ）７‐クロロ‐２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（１．０２９ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐７‐クロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド（０．８５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０２９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃にて２．５時間加熱した。約１．５時間後、固体が析出し始めた。この混合物を冷却し、固体を回収し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄した。母液を静置することでさらなる生成物を析出させて、表題の生成物を得た（３４０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５２‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．８２（ｍ，２Ｈ）１．５６‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７６‐１．９２（ｍ，２Ｈ）２．３９‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３９，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１４‐８．２９（ｍ，３Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
【０５９４】
ｉ）２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）中の７‐クロロ‐２‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）チエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキサミド（０．５３５ｍｍｏｌ）および１０％  炭素担持パラジウム（２．８２ｍｍｏｌ）の混合物から、透明溶液を得た。フラスコを窒素でフラッシングし、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５時間振とうした。セライトを通したろ過により触媒を除去し、溶媒を真空濃縮した。黄色残渣をエタノールでスラリーとし、ろ過によって回収した。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜７５％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、続いて生成物画分を部分的に真空濃縮し、中和し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドで抽出し、真空濃縮して固体が得られ、次にこれをエタノールでスラリーとし、ろ過で回収し、真空濃縮して、表題の生成物を得た（８ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５２‐０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７４（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２０，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．３８‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．６９‐２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９５】
実施例１４５
４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【化１５６】
2013542960.tif 000157
【０５９６】
ａ）７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン
クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐３‐アミン（４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、三フッ化ホウ素二水和物（６．７２ｍｍｏｌ）へ１０分間かけて滴下した。次に、この混合物を５０℃に加熱し、亜硝酸ｔ‐ブチル（４．４８ｍｍｏｌ）をこの温度にて２０分間かけて添加した。次に、温度を１００℃に上げ、この混合物を、３０分間攪拌し、冷却し、氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上へ注いだ。フラスコ上へ固化した物質をエタノール中に懸濁した。この混合物をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した（３×）。１つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン）で精製して、表題の生成物を得た（３５０ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２５．９／２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｂｒパターン．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．９１Ｈｚ，Ｈ）９．００（ｄ，１Ｈ）
【０５９７】
ｂ）４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．５３１ｍｍｏｌ）、７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン（０．４４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で精製した。得られた白色固体を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜７０％  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、続いて生成物画分を部分的に濃縮し、約１０％  水酸化アンモニウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し（３×）、１つにまとめた有機部分を真空濃縮してフォームが得られ、これをエタノールから再結晶して、表題の生成物（８３ｍｇ、収率３８％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５２‐０．６３（ｍ，２Ｈ）０．６３‐０．７２（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０７，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．７７‐１．９０（ｍ，２Ｈ）２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０８‐８．１４（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，３Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９８】
実施例１４６
Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド
【化１５７】
2013542960.tif 000158
【０５９９】
ａ）Ｎ‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐３‐アミン（１．３４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１．３４５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．３４５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次に、この反応物を４０℃に加熱し、２０時間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析から、５０〜６０％の変換が示された。温度を５０℃に上げ、この混合物を、さらに２４時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で精製して、表題の生成物を得た（１８６ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３０１．１／３０３．２  Ｂｒパターン［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１６（ｓ，３Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）
【０６００】
ｂ）Ｎ‐（７‐（４‐（（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）スルホニル）フェニル）キノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐９‐（（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）スルホニル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）メタンスルホンアミド（０．２９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％  ジクロロメタン中メタノール）で精製し、アセトニトリルから再結晶して、表題の生成物を得た（１００ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５１‐０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６２‐０．７５（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０７，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．３６，３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９９‐８．０８（ｍ，１Ｈ）８．０８‐８．２３（ｍ，４Ｈ）８
【０６０１】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
ＦＡＳ活性は、以下の２つのアッセイのうちの１つによって測定した。
【０６０２】
アッセイ＃１：
ＦＡＳ活性の阻害は、ＦＡＳアッセイの停止後に残ったＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および４０ｎＭ  ＦＡＳを、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中に含有する。このアッセイは、５μＬのマロニル‐ＣｏＡ溶液を、次に酵素溶液（アセチル‐ＣｏＡおよびＮＡＤＰＨを含有）を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）中に、順に分注することで行われる。この反応物を周囲温度にて６０分間インキュベートし、次に、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中の９０μＭ  レサズリン、０．３ＩＵ／ｍＬ  ジアホラーゼから構成される発色溶液の５μＬで反応停止する。発色反応物の読み取りを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔ（または均等物）プレートリーダー上、５３０ｎｍ励起波長フィルター、５８０ｎｍ発光フィルター、および５６１ｎｍダイクロイックフィルターを用いて行う。試験化合物は、純粋ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線については、化合物を、３倍段階希釈を用いて希釈し、１１種類の濃度で試験する（例：２５μＭ〜０．４２ｎＭ）。曲線の解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを用いて行い、結果は、ｐＩＣ５０値として表す。
【０６０３】
アッセイ＃２：
ＦＡＳの阻害はまた、チオ反応性クマリン染料によるＣｏＡ生成物の検出に基づいて定量することもできる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２０μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、４０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および２ｎＭ  ＦＡＳを、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウムおよび０．０４％  Ｔｗｅｅｎ‐２０中に含有する。このアッセイは、５μＬの酵素溶液を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に添加することで行われる。３０分後、５μＬの基質を添加し、この反応物を周囲温度にてさらに６０分間インキュベートする。次に、５０μＭ  ＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性染料）を含有する６Ｍ  グアニジン‐ＨＣｌの１０μＬで反応停止し、３０分間インキュベートする。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（PerkinElmer））またはまたは同等のプレートリーダー上、３８０ｎｍ励起波長フィルターおよび４８６ｎｍ発光フィルターを用いて行う。データのフィッティングおよび化合物の調製は、上述のようにして行う。
【０６０４】
脂質生合成アッセイ
培養した一次ヒト前駆脂肪細胞（ゼン‐バイオ（Zen-Bio）、Ｃａｔ＃ＡＳＣ０６２８０１）を、０．２％ゼラチン（シグマ（Sigma）、Ｃａｔ＃Ｇ‐６６５０）でコーティングした９６‐ウェルプレート（コスター（Costar）、Ｃａｔ＃３５９８）中、１０％  熱失活ウシ胎仔血清（インビトロジェン（InvitroGen）、Ｃａｔ＃１６０００‐０４４）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１１３３０‐０３２）中にコンフルーエントに播種する（３×１０４細胞／ウェル）。翌日（第１日）、種培地を、１０％  熱失活ウシ胎仔血清、２００μＭ  ３‐イソブチル‐１‐メチルキサンチン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｉ‐５８７９）、２０ｎＭ  デキサメタゾン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐８８９３）、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（シグマ、Ｃａｔ＃Ｇ‐５６６８）、および２０ｎＭ  インスリン（インビトロジェン、Ｃａｔ＃０３‐０１１０ＳＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地から構成される分化培地と交換することで細胞分化を誘発する。第７日、分化培地を、１０％  熱失活血清および２０ｎＭ  インスリンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２から成るリフィード培地（re-feed medium）と交換する。この時点にて、適切な濃度の試験化合物およびコントロールをこの培地に添加する。第１２日、細胞トリグリセリドの相対量を、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（シグマ、Ｃａｔ＃ＴＲ０１００）を用いて算出する。リフィード培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１４１９０‐１４４）で洗浄し、キット製造元のプロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液ＡおよびＢを、０．０１％  ジギトニン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐５６２８）と混合し、細胞に添加し；プレートを、３７℃にて１時間インキュベートする。吸光度を５４０ｎｍで読み取る。データは、まず、以下の式：１００＊（（ＵＮＫ  −  コントロール１）／（コントロール２  −  コントロール１））、を用いて標準化し、式中、コントロール１は、０％応答コントロールのロバスト平均であり、コントロール２は、１００％応答コントロールのロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、ｐＸＣ５０を、次の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ、および外れ値の重み付けのためのＩＲＬＳ（繰返し加重最小二乗（Iterative Re-weighted Least Squares））アルゴリズムを用いた４パラメータ曲線フィッティングを用いた曲線から算出する（Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley）。
【０６０５】
生物学的データ
本発明の代表的な化合物を、上記のアッセイに従って試験し、ＦＡＳの阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は、約１ｎＭから約１０μＭの範囲内であった。より活性な化合物のＩＣ５０値は、約１ｎＭから約２００ｎＭの範囲内である。最も活性な化合物は、１０ｎＭ以下である。
【０６０６】
以下に挙げた各化合物は、本明細書で述べるアッセイにおおむね従って、２回以上試験し、平均ＩＣ５０値を以下の表に挙げる。
【０６０７】
【表１】
2013542960.tif 000159
【国際調査報告】
2013542960.tif 000164
2013542960.tif 000165