(57)【要約】  直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤をさらに含む、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）の固体剤形。ＭＴＣは、実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在する。好ましくは、上記固体剤形は直接打錠方法によって調製されることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてＭＴＣを含む、固体剤形の医薬組成物であって、前記組成物がさらに、直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤を含み、前記ＭＴＣが実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在することを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＭＴＣが、多形Ａ形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物中のＭＴＣの量が、約１０％ｗ／ｗ超、または２０％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＭＴＣの量が、約７５％ｗ／ｗ未満、または６０％ｗ／ｗ未満、または５０％ｗ／ｗ未満である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物中のＭＴＣの量が、約１０％（または２０％または３０％）ｗ／ｗ〜約７０％（または６０％または５０％）ｗ／ｗである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１５％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、または少なくとも５０％ｗ／ｗの希釈剤（単数または複数）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記希釈剤（単数または複数）が、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、ならびに、ラクトース、シュークロース、デキストロースおよびマルトデキストリンなどの糖から成る群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
さらに滑沢剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルベハプテート、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、および水素化植物油から成る群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
約０．５〜約５．０％ｗ／ｗの滑沢剤を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）およびアルファ化デンプンから成る群から選ばれる、１つ以上の崩壊剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース）ならびにラクトース、シュークロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリンなどの糖、ならびにマンニトール、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールなどから成る群から選ばれる結合剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
カプセルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
フィルムコーティングが適用されている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記フィルムコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または部分的に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カプセルが、ＨＰＭＣまたはゼラチンカプセルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
実質的に純粋な多形形態のＭＴＣ、直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤、および場合により１つ以上の他の賦形剤を含む、自由流動性で凝集性の粉末であって、前記粉末が、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物に直接打錠されることができる、前記粉末。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物の製造方法であって、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣと直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤、および場合により１つ以上の他の賦形剤の密な粉末混合物の乾式圧縮プロセスを含む、前記方法。
【請求項２１】
実質的に純粋な多形形態のＭＴＣと直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤、および場合により１つ以上の他の賦形剤の密な粉末混合物の直接打錠を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＭＴＣ、希釈剤（単数または複数）および他の任意の賦形剤が一緒に固体微粒子形態に混合されて、密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される、直接打錠法である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＭＴＣ、希釈剤（単数または複数）および他の任意の賦形剤が圧縮された塊に形成され、粉砕され、次いで、打錠機を用いて圧縮される、乾式造粒法である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
希釈剤（単数または複数）が造粒液を用いて湿式塊状化され、次いで、該湿った塊が乾燥されて、その後ＭＴＣと混合され、圧縮されて錠剤を形成する顆粒を形成する、湿式造粒法である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記錠剤にフィルムコーティングを適用するステップをさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記フィルムコーティングを適用するステップが、コーティングパン中で実施され、かつ、コーティングされる錠剤の導入前にコーティングパンを予熱することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
コーティングの間、前記錠剤の温度が、３８〜４８℃、より好ましくは、４２〜４４℃の温度に維持される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の固体剤形組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、該患者における病気の状態の治療または予防方法。
【請求項２９】
前記病気がタウオパチーである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
タウタンパク質凝集に関連した病気の状態に罹った哺乳動物における前記病気の状態の治療のための薬剤製品であって、該薬剤製品が前記病気の治療のためであることを示すラベルがつけられているかまたは伴う容器を含み、該容器が、それぞれが請求項１〜１８のいずれか１項に記載の固体剤形組成物を含む単位服用量を１つ以上含む、前記製品。
【請求項３１】
医薬組成物中の実質的に純粋なＭＴＣ多形の安定性を高めるための、希釈剤を含む系および直接打錠法の使用。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、請求項１〜１４のいずれか１項または請求項１６または請求項１７に記載された固体剤形組成物である、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩化メチルチオニニウムの固体剤形およびかかる固体剤形の調製方法に関する。具体的には、好ましい実施態様において、本発明は、活性成分の多形形態が安定である錠剤製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的にメチレンブルーとして知られる、塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）［３，７−ビスジメチルアミノフェナゾチオニウムクロライド、Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ、３１９．８５ｇ／モル］は、１８７６年に最初に調製された（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１３版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、  ２００１年、エントリー６０８５）。ＭＴＣのさまざまな合成法が知られ、最近、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号に要約された。ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０３２８７９号は、多数のメチレンブルーの用途も開示し、それは、医療用染料として、酸化還元指示薬として、腎結石の治療および予防のための、ならびにメラノーマ、マラリア、およびウイルス感染症の治療のための、消毒剤としての使用を含む。ＭＴＣは、酸化剤として、ならびに、一酸化炭素、亜硝酸塩およびアニリン中毒の場合の解毒剤としても使用されてきた。
【０００３】
ＭＴＣは、軽度〜中度のアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）の治療にも提案されており、ＤＡＴは、重度の不可逆性の神経変性疾患であって理解力の完全な喪失をもたらす、アルツハイマー病（ＡＤ）としても知られている。
【０００４】
例えば、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ９６／３０７６６号は、ＡＤを含むさまざまなタンパク質凝集性疾患の治療のための、ＭＴＣを含むタウ凝集阻害剤の使用を記載する。神経変性疾患の領域におけるフェノチアジンの他の開示としては、ＰＣＴ国際特許出願公開第０２／０７５３１８号、同第ＷＯ２００５／０３０６７６号、同第ＷＯ０２／０５５７２０号、同第ＷＯ２００７１１０６２７号、同第ＷＯ２００９／０６０１９１号、同第ＷＯ２００９／０４４１２７号が挙げられる。
【０００５】
活性医薬成分として有用な多くの固体物質と同様に、ＭＴＣは多形性を示し、すなわち、典型的に原薬の異なる結晶および水和形態である多形として知られる、１つを超える物理的形状で存在する。水和物は、結晶構造中に取り込まれたさまざまな量の水を含む結晶性固体である。
【０００６】
Ｆｌｕｋａカタログは、非常に大ざっぱに、ＭＴＣが２２％以下の水を含みうると記載する（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  １９９７／１９９８、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ、１９９７）。ＭＴＣは一般に、三水和物として存在すると考えられるが、これには８０年も前に異議が唱えられ、代わりにＭＴＣによる非特異的な水の吸着が提唱された（Ｈ．Ｗａｌｅｓ，  Ｏ．Ａ．  Ｎｅｌｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ４５(１９２３)１６５７ページ）。後に、数人の著者により、単結晶Ｘ線データを含む五水和物が記載された（Ｊ．Ｏ．Ｗａｒｗｉｃｋｅｒ、  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９５）２５１ページ、およびＨ．Ｅ．Ｍａｒｒ  ＩＩＩ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｍ．Ｆ．Ｃｈｉｕ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｂ２９（１９７３）８４７ページ）。この五水和物は、結晶のα軸に対して垂直な平面上に配置されたＭＴＣ分子のττ−積み上げ柱状物（ττ−ｓｔａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ）から成る。水分子および塩素イオンがこれらの層の間に位置するが、塩素イオンは、水の平面に対してほとんど垂直かつ柱の軸に平行な平面に集中している。塩素イオンは、３／２個の水分子からの３つの水素結合に配位している。おそらく、同構造は先に四水和物に起因するだろう（Ｗ．Ｈ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｚ．Ｋｒｉｓｔ．  ９１（１９３５）４５０ページ）。
【０００７】
「Ａ形態」として知られるＭＴＣ多形は五水和物として、「Ｂ形態」は二水和物として確認されている。Ａ形態は、高い相対湿度（ＲＨ）から約３５％ＲＨまで安定であると考えられる。五水和物（Ａ形態）の高い動力学的安定性は、２０％未満に至るＲＨにおいてさえ観察される。
【０００８】
Ｃ形態、Ｄ形態およびＥ形態と呼ばれるＭＴＣの他のいくつかの多形も確認されている。二水和物ＢおよびＤが全範囲の水分活性にわたって準安定性であり、或る調製条件下でのみ動力学的に有利であることが分かった。Ｂ形態は、Ａ形態の不完全な乾燥の産物であるとみられる。Ｄ形態は、沈殿実験から得られた。無水物形態は確認されていないが、Ｘ線ディフラクトグラムは、既知の５つの形態のいずれにも帰することのできないピークを含む。したがって、ＭＴＣの多形性は、これまで立証されたよりもさらに複雑であるかもしれない。
【０００９】
先に出願された未公開の特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２５２６号およびＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２５４３号は、ジアミノフェノチアジンの結晶形に関し、さまざまな多形形態の特徴的な回折ピークについてのより詳細な情報を提供する。特に、かかるパターンおよびピークに関するこれらの出願（および対応する優先権書類）の開示は、特別に本明細書に組み込まれる。
【００１０】
薬剤分子の多形形態が異なる化学的および／または物理的特性を有しうることが知られている。例えば、多形は、融点、化学的反応性、粒子サイズ、形状、流動特性、粘結性、水和または溶媒和度、光学的および電気的特性、蒸気圧および密度において実質的に異なることができる。結果として、所与の環境条件下で、薬剤分子の或る多形は他のものよりも安定であることができる。
【００１１】
ＭＴＣは、剤形へのその製剤化をかなり困難にする多くの特性を有する。明瞭な青い色は、加工処理と洗浄が難題であることを示す。より重要なのは、極めて多くの多形の存在が問題となることである。具体的には、多形のＡ形態が加熱および／または貯蔵中に多形のＢ形態とＤ形態に変換しうるため、その物理的安定性が問題となることである。医薬品の同一性がその貯蔵期間全体を通して保証されなければならないというのが一般的な規制条件であるため、製造および／または貯蔵中における医薬品中のＭＴＣの個々の結晶多形の相互変換は望ましくない。
【００１２】
すべてのＭＴＣ多形形態の限られた安定領域は、一貫性のある剤形を製造するために、製剤に対する革新的なアプローチを必要とする。製品品質は、製造時点ならびに世界のほとんどの国において典型的に遭遇するレベルの温度および相対湿度での貯蔵において一貫性および再現性がなければならない。錠剤が迅速に溶解して薬が吸収可能となるように、迅速な溶解などの製剤における他の望ましい特性、そして、優れた圧縮性および頑健性などの特性、ならびに製造の容易さもさらに求められるかもしれない。したがって、優れた貯蔵安定性および迅速な溶解が、即時放出型の錠剤製剤およびカプセルにとって重要かつ望ましい属性である。
【００１３】
錠剤処方およびフィルムコーティングに使用される方法は、しばしば、乾燥過程の間の低い湿度を伴う熱の使用を必要とする。ＭＴＣなどの複雑な多形性を有する材料にとって、かかる方法が、活性成分の物理的形状の変化をもたらす可能性があり、したがって、製品の性能を不安定性にする可能性があることは明らかである。
【００１４】
固体剤形の調製にもっとも一般的に使用される方法は、湿式造粒法である。これは、造粒液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）の粉末への添加を含む。造粒液は、水、または後で乾燥によって除去可能な十分に揮発性の何らかの他の溶媒であってよい。造粒液は、結合剤も含んでよい。溶媒が除去されたら、得られた塊は粉砕される。
【００１５】
湿式造粒法は、製剤中のさまざまな成分の物理的性質に関連した任意の問題を克服する可能性がより高いため、直接打錠法よりもしばしば好ましい。湿式造粒法は、許容可能な固体剤形を得るために必要な流動性と凝集性を有する材料を提供する。すべての顆粒は通常、同量の薬剤を含むため、一般に、固体剤形の含量均一性は湿式造粒によって改善される。賦形剤からの薬剤の分離も回避される。
【００１６】
直接打錠法において、圧縮される組成物の個々の構成成分は、先に造粒することなく混合され、その後直接圧縮される。これが洗練されかつ単純な方法と思われる一方、十分な強度を有してなお投与後に十分迅速に崩壊する商業的に有用な錠剤をそれによって得ることは困難である。また、多くの活性物質は直接打錠法によって加工処理されることはできず、なぜなら、それらは造粒ステップなしに圧縮されることができないからである。
【発明の概要】
【００１７】
発明の開示
本発明は、新規製剤（錠剤およびカプセル）、具体的には、製造時における一貫性および再現性のある組成、世界のほとんどの国において典型的に遭遇するレベルの温度および相対湿度での貯蔵における安定性、迅速な溶解、頑健性、および製造の容易さなどの上記の望ましい特性のうちの１つ以上を有するＭＴＣの即時放出型製剤を提供する。
【００１８】
以下により詳細に記載されるとおり、本発明のさまざまな態様において、錠剤剤形、ならびに（単純直接打錠などの）直接打錠、乾式造粒、または賦形剤の湿潤造粒、それに続く乾燥、およびさらに造粒しながらの活性成分の添加により提供されるその製造が提供される。実施例に示されるとおり、かかる方法は、熱または過剰の水分のＭＴＣへの適用を回避することができるが、それでも、上記の望ましい特性のうちの１つ以上を有する製剤を作り出す。
【００１９】
例えば、驚くべきことに、ＭＴＣ、特に多形Ａ形態のＭＴＣだけでなく、他の形態またはＢ形態とＣ形態の混合物などの多形混合物も、固体剤形、具体的には錠剤への直接打錠に特別によく適合することがここに見出された。ＭＴＣは、製造および貯蔵の間に、錠剤などの直接打錠された固体剤形中で安定であり、かつ、他の多形形態に変換されない（具体的には、Ａ形態がＢ、ＣまたはＤ形態に変換されない）ことも見出された。これは、例えば、Ａ形態のＭＴＣがＢ、Ｃおよび／またはＤ形態に実質的な範囲まで変換されうる慣用の造粒方法によって加工処理された場合のＭＴＣの挙動とは対照的である。
【００２０】
したがって、本発明の第一の態様によれば、活性成分としてＭＴＣを含む、固体剤形の医薬組成物が提供され、該組成物はさらに、直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤を含み、ＭＴＣが実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在することを特徴とする。
【００２１】
本発明の第二の態様によれば、第一の態様による医薬組成物の製造方法が提供され、該方法は、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣの密な粉末混合物、直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤および場合により１つ以上の他の賦形剤の直接打錠を含む。
【００２２】
本発明の第三の態様によれば、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣ、直接打錠に好適な少なくとも１つの希釈剤、および場合により１つ以上の他の賦形剤を含む、自由流動性で凝集性の粉末が提供され、該粉末は、第一の態様の医薬組成物に直接打錠されることができる。
【００２３】
以下により詳細に説明されるとおり、本発明のさまざまな態様および実施態様においても、ＭＴＣを含む固体剤形の他の医薬組成物が提供され、該組成物は、乾式造粒などに基づく他の乾式圧縮、または賦形剤の湿式造粒、それに続く乾燥、およびさらに造粒しながらの活性成分の添加に適した少なくとも１つの希釈剤をさらに含む。用語「直接打錠」がその目的に好適な成分に関して使用される場合、それは、変更すべきところは変更して、本明細書に記載のこれらの他の乾式圧縮法にあてはまると理解されるであろう。
【００２４】
本明細書中で使用される「乾式圧縮」は、活性成分（本明細書では、ＭＴＣ）に関して、過剰の熱または水分の使用を含まない、圧縮技術を意味する。
【００２５】
したがって、本発明は、本発明の化合物および乾式造粒に好適な少なくとも１つの希釈剤および場合により１つ以上の他の賦形剤（具体的には、滑沢剤）を含む、自由流動性で凝集性の粉末も提供する。以下に説明するように、これは、「スラッギング」などの方法または「乾式圧縮造粒機」を用いる方法において使用されることができる。かかる方法は、本発明のさらなる実施態様を形成する。一実施態様において、乾式造粒は、場合により滑沢剤と、混合ステップの前に乾燥される湿った塊の賦形剤とＭＴＣを混合することによって実施される。
【００２６】
本発明による固体剤形は、活性成分であるＭＴＣの長期の化学的および結晶学的安定性を示す。本発明による医薬組成物は、長期の貯蔵の後でさえ非常に優れた溶解速度を有する。
【００２７】
ＭＴＣの「実質的に純粋な」多形形態は、その中の優勢なＭＴＣの多形形態が、材料の少なくとも８０％ｗ／ｗ、または少なくとも９０％ｗ／ｗ、または少なくとも９５％ｗ／ｗを占めるものである。言い換えれば、該材料は、２０％ｗ／ｗ未満、または１０％ｗ／ｗ未満、または５％ｗ／ｗ未満の、優勢の形態以外の多形形態を含む。
【００２８】
ＭＴＣの「実質的に純粋かつ安定な多形形態」は、制御された温度および湿度条件下での長期の貯蔵後でさえ、優勢な多形形態が組成物中で実質的に純粋なままであるものである。
【００２９】
したがって、固体剤形中のＭＴＣは、選ばれた環境条件下で貯蔵された場合、その多形性の同一性を実質的に維持するであろう。
【００３０】
より具体的には、好ましい実施態様において、規定された期間にわたって制御された条件下で貯蔵された場合、組成物中のＭＴＣの優勢な多形形態は、該優勢な形態以外の多形形態への１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％未満の変換を示すであろう。
【００３１】
好ましい制御された条件は、実質的に水分を通さないブリスターパック（好ましくは、アルミニウムキャビティおよびアルミニウム箔を有するもの）中での貯蔵である。制御された温度は、２５℃であり、制御された貯蔵湿度は、６５％ＲＨである。規定された期間は９ヶ月である。しかしながら、本発明の好ましい実施態様は、より高温または異なる湿度（例えば、３０または４０℃／７５％ＲＨ）および１０．５ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月または３６ヶ月などのより長期においてさえ、安定性を示すことができる。
【００３２】
多形形態間の変換は、Ｘ線粉末回折によって都合よく評価されることができる。この目的のために、ブリスターパックが開けられ、ＸＲＰＤサンプルホルダー上に準備されうる好適な粉末を得るために錠剤コアがわずかに砕かれる。異なる多形は、１２°未満の２ｑ範囲内で特徴的なシグナルを示し、これは、賦形剤由来のシグナルを本質的に含まないであろう。この２ｑ範囲内のＸＲＰＤシグナルの評価は、サンプル中の固体の状態のＭＴＣ多形形態の明白な指定を可能とする。最初の評価として、実質的に純粋なＡ形態五水和物の剤形を試験する場合、より低級の水和物由来の任意のシグナルの不存在が確かめられることができる（ここでは、シグナルの不存在は、典型的に、ノイズの３倍を超えないシグナル強度により定義されるだろう）。
【００３３】
以下の例は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを用いて、４０ｋＶ／４０ｍＡのＣｕ  Ｋα線（λが約１．５４１８０Å）を用いたブラッグ−ブレンターノ反射型光学配置（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）において実施した測定による多形の分析を示す。データ点は、２θにおける０．０２のステップサイズおよびステップあたりの蓄積時間（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）３７秒で収集された。サンプルは深さ１．０ｍｍで直径１２ｍｍのシリコン単結晶サンプルホルダー上に準備された。すべてのサンプルは測定中、３０ｒｐｍで回転された。
【００３４】
最初の評価に続いて、異なる多形の混合物の適切な基準測定を用いることにより、（存在する場合には）各多形の定量が行われることができる。
【００３５】
したがって、本発明のさらなる態様は、医薬組成物中の実質的に純粋なＭＴＣ多形の安定性を高めるための、希釈剤を含む系および直接打錠法（または乾式造粒法）の使用を提供する。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様において、ＭＴＣは多形Ａ形態で使用される。上記のとおり、本発明の使用は、Ａ形態からＢ、ＣまたはＤ形態への変換を最小化する。
【００３７】
コーティングされていない組成物中のＭＴＣの量は、一般に、約１０％ｗ／ｗ超であるが、２０％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超であることもできる。ＭＴＣの量は、一般に、約７０％ｗ／ｗ未満であり、通常、６０％ｗ／ｗ未満、または５０％ｗ／ｗ未満である。したがって、コーティングされていない組成物中のＭＴＣの量は典型的に、約１０％（または２０％もしくは３０％）ｗ／ｗから約７０％（または６０％もしくは５０％）ｗ／ｗである。コーティングが組成物に適用される場合、以下に記載のとおり、組成物の総重量が増加し、したがって、組成物全体中のＭＴＣのパーセンテージはいくらか減少する。
【００３８】
ＭＴＣは、本質的に圧縮可能でなく、したがって、圧縮を助けるために好適な希釈剤の添加を必要とする。
【００３９】
したがって、本発明の医薬組成物は、一般的に、少なくとも１５％ｗ／ｗ、より一般的には少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％ｗ／ｗの希釈剤（単数または複数）を含む。
【００４０】
使用されうる希釈剤としては、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、ならびにラクトース、シュークロース、デキストロースおよびマルトデキストリンなどの糖のうちの１つ以上が挙げられる。
【００４１】
好ましい希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトースおよびマンニトールである。ラクトースおよびマンニトールの噴霧乾燥形態がこれらの化合物の特に好ましい形態である。
【００４２】
特定の多形形態（例えば、Ａ形態）のＭＴＣが、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、無水ラクトースおよびマンニトールのうちの１つ以上などの直接打錠用希釈剤とともに製剤化された場合、得られた固体剤形は、長期貯蔵後でさえ、ＭＴＣの多形形態が保存され、かつ、ＭＴＣが化学的に安定のままであるという意味で安定である、ということが思いがけなく見出された。したがって、本発明は、安定であり、許容可能な溶解プロフィール、許容可能な硬度およびチッピングに対する耐性ならびに短い崩壊時間を有する、低用量、中用量または高用量のＭＴＣ錠剤の調製方法を提供する。
【００４３】
医薬組成物は、一般に、滑沢剤も含むであろう。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルベハプテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈａｐｔａｔｅ）、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、登録商標ＣａｒｂｏｗａｘのもとにＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｂｕｒｙ，  ＣＴから入手可能なもの）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、および水素化植物油が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。滑沢剤として最も好ましいのは、ステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は一般に、総（コーティングされていない）錠剤重量の約０．５〜約５．０％を構成する。使用される滑沢剤の量は、一般に、約１．０〜約２．０％、好ましくは０．５〜２．０％ｗ／ｗである。
【００４４】
希釈剤（単数または複数）および滑沢剤（単数または複数）に加えて、他の慣用の賦形剤も本発明の医薬組成物中に存在してよい。かかる追加の賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、風味剤、着色剤および流動促進剤が挙げられる。いくつかの賦形剤は、結合剤と錠剤崩壊剤の両方としてなどの、複数の機能を果たすことができる。
【００４５】
錠剤崩壊剤は、迅速な溶解を達成するために必要な量で存在することができる。
【００４６】
崩壊剤は、剤形が水性環境中におかれた場合、錠剤またはカプセル中の粒子結合の物理的力に対抗する。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、およびアルファ化デンプンが挙げられる。一般に、崩壊剤の量は、組成物の０〜約２５％ｗ／ｗ、より一般的には、約１％〜約１５％ｗ／ｗ、かつ、通常は１０％未満または５％ｗ／ｗ未満である。
【００４７】
結合剤は、固体製剤中の粒子の接着に寄与する賦形剤である。結合剤の例としては、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース）ならびにラクトース、シュークロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリンなどの糖、ならびにマンニトール、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。一般に、結合剤の量は、組成物の０％〜９５％ｗ／ｗなど、大きく変化しうる。上記のとおり、賦形剤は、複数の機能を果たす。例えば、打錠用希釈剤も結合剤としての役割を果たす。
【００４８】
流動促進剤は、その流動性を改善するために粉末に添加される物質である。流動促進剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、（Ａｅｒｏｓｉｌとして販売されるグレードなどの）コロイド状二酸化ケイ素、デンプンおよびタルクが挙げられる。流動促進剤は、０〜約５％ｗ／ｗのレベルで医薬組成物中に存在することができる。しかしながら、ここでも、賦形剤は複数の機能を果たしうることに注意すべきである。例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、流動促進剤としても機能することができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物中に組み込まれることのできる着色剤の例としては、二酸化チタニウムおよび／またはＦＤ＆Ｃ染料として知られるものなどの食品に適した染料及び天然の着色剤が挙げられる。着色剤は、本発明の第二の態様によって圧縮された粉末混合物中で用いられることはなさそうだが、以下に記載するように、組成物に適用されるコーティングの一部を形成することができ、その場合、着色剤は約２．０％ｗ／ｗ以下の量でフィルムコーティング中に存在することができる。
【００５０】
組成物が錠剤である場合、これは慣用のフィルムコーティングで被覆されることがのぞましく、該コーティングは、最終製品に堅牢性、飲み込み易さおよび優美な外観を与える。多くのポリマーフィルムコーティング材料が本分野で知られている。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または部分的に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐａｒｔ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｅｄ）である。ＨＰＭＣおよびＰＶＡは、コーティング助剤として働く賦形剤を含む登録商標Ｏｐａｄｒｙのコーティング製剤中で、Ｃｏｌｏｒｃｏｎなどから購入可能である。Ｏｐａｄｒｙ製剤は、タルク、ポリデキストロース、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、二酸化チタニウムおよび１つ以上の染料またはレーキを含みうる。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ポリビニルなどのビニルコポリマーならびにアクリル酸−メタクリル酸コポリマーを含む他の好適なフィルム形成性ポリマーも使用されてよい。フィルムコーティングの使用は、取扱いの容易さのために有益であり、それは、青色のコーティングされていないコアは、飲み込む間に口の内側を染めてしまうかも知れないからである。コーティングは、剤形の光安定性も改善する。
【００５１】
錠剤のコーティングは、慣用のコーティングパンを用いて都合よく実施されることができる。該方法の好ましい実施態様において、コーティングパンは加熱された流入空気を用いて排気温度が３５〜５５℃、より好ましくは４０〜５０℃に達するまで予熱される。これは、典型的に、４５〜７５℃、好ましくは５０〜６５℃の入り口温度の加熱された流入空気の適用を必要としうる。その後、ＭＴＣ錠剤がコーティングパンに加えられ、水性のフィルムコートが適用される。噴霧速度は、所望の重量増加（コーティング重量）が達成されるまで、床温が３８〜４８℃、より好ましくは４２〜４４℃に維持されるように制御される。
【００５２】
本発明の一態様は、本明細書に記載の固体剤形組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、該患者における病気の状態の治療または予防方法に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、本明細書に記載の固体剤形組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、該患者におけるタウオパチー状態の治療または予防の方法に関する。
【００５４】
本明細書に照らして、「予防」は、完全な成功、すなわち、完全な保護または完全な阻止、に限定されると理解するべきでない。本明細書における予防はむしろ、前兆となる状態の検出に先立って、その特別な状態を遅らせ、和らげ、または回避することを助けることによって健康を保つことを目的として投与される手段を意味する。
【００５５】
当業者は、「タウオパチー」として知られる病気のスペクトルをよく知っている。アルツハイマー病（ＡＤ）と同様、ピック病および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性疾患の病因は、歯状回および新皮質の星状錐体細胞中の病的な切断されたタウの凝集体とそれぞれ相関するように見える。他の認知症としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体にパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ−１７）；行動型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）；進行性非流暢性失語（ＰＮＦＡ）（Ｊｏｓｅｐｈｓ，ＫＡ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，ＲＣ、Ｋｎｏｐｍａｎ，ＤＳら（２００６）Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ＰＳＰ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６：４１〜４８ページ）；脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−橋−黒質変性症（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）；皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）；ボクサー認知症（ＤＰ）が挙げられ、ここで、組織分布は異なるが、ＮＦＴはＡＤにおいて観察されるものと類似する（Ｈｏｆ  Ｐ．Ｒ．、Ｂｏｕｒａｓ  Ｃ．、  Ｂｕｅｅ  Ｌ．、  Ｄｅｌｅｃｏｕｒｔｅ  Ａ．、  Ｐｅｒｌ  Ｄ．Ｐ．およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  Ｊ．Ｈ．（１９９２  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ．  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  ８５，  ２３〜３０ページ）。他は、Ｗｉｓｃｈｉｋらの記事において議論される（「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、  第２版、２０００年、  Ｄａｗｂａｒｎ，  Ｄ．およびＡｌｌｅｎ，  Ｓ．Ｊ．編、Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ；特に表５．１）。
【００５６】
ＮＦＴ中の異常なタウは、ダウン症候群（ＤＳ）においても見出される（Ｆｌａｍｅｎｔ  Ｓｌ．、Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ  Ａ．およびＭａｎｎ  Ｄ．Ｍ．Ａ．（１９９０）Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ａ  ｍａｊｏｒ  ｅｖｅｎｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．  Ａ  ｃｏｍｏｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＡＤ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ'ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、５１６、１５〜１９ページ）。レビー小体認知症（ＤＬＢ）においても見出される（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  Ｃ．Ｒ．、Ｐｅｒｒｙ，  Ｒ．Ｈ．、  Ｐｅｒｒｙ，  Ｅ．Ｋ．、  Ｈｕｒｔ，  Ｊ．、  ＭｃＫｅｉｔｈ，  Ｉ．Ｇ．、  Ｒｏｔｈ，  Ｍ．  ＆  Ｗｉｓｃｈｉｋ，  Ｃ．Ｍ．（１９９４）Ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｔｙｐｅ  ａｒｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｉｎ  ｔｅｒｍｓ  ｏｆ  ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５、２１５〜２２８ページ）。タウ陽性のＮＦＴは、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）においても見出される（Ｈｏｆ  Ｐ．Ｒ．、  Ｃｈａｒｐｉｏｔ，  Ａ．、  Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ  Ａ．、  Ｂｕｅｅ，  Ｌ．、  Ｐｕｒｏｈｉｔ，  Ｄ．、  Ｐｅｒｌ  Ｄ．Ｐ．およびＢｏｕｒａｓ，  Ｃ．（１９９２）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ａｎｄ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｃ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １３９、１０〜１４ページ）。グリア細胞のタウの蓄積した封入体（ｇｌｉａｌ  ｔａｕ  ｔａｎｇｌｅｓ）が、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）において見出される（Ｉｋｅｄａ  Ｋ．、Ａｋｉｙａｍａ  Ｈ．、Ｋｏｎｄｏ  Ｈ．、Ａｒａｉ  Ｔ．、Ａｒａｉ  Ｎ．およびＹａｇｉｓｈｉｔａ  Ｓ．（１９９５）  Ｎｕｍｅｒｏｕｓ  ｇｌｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａ  ｉｎ  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．、  １９４、１３３〜１３５ページ）。
【００５７】
他のタウオパチーとしては、Ｃ型ニーマン・ピック病（ＮＰＣ）（Ｌｏｖｅ，  Ｓ．、Ｂｒｉｄｇｅｓ，  Ｌ．Ｒ．およびＣａｓｅ，  Ｃ．Ｐ．（１９９５）、Ｂｒａｉｎ、１１８、１１９〜１２９ページ）；Ｂ型サンフィリポ症候群（またはムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ＭＰＳ  ＩＩＩ  Ｂ）（Ｏｈｍｉ，  Ｋ．、Ｋｕｄｏ，  Ｌ．Ｃ．、Ｒｙａｚａｎｔｓｅｖ，  Ｓ．ら（２００９）ＰＮＡＳ、１０６、８３３２〜８３３７ページ）；筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１（Ｓｅｒｇｅａｎｔ，  Ｎ．、Ｓａｂｌｏｎｎｉｅｒｅ，  Ｂ．、Ｓｃｈｒａｅｎ−Ｍａｓｃｈｋｅ，  Ｓ．ら、（２００１）  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１０、２１４３〜２１５５ページ及びそこで引用された参考文献）およびＤＭ２（Ｍａｕｒａｇｅ，  Ｃ．Ａ．、Ｕｄｄ，  Ｂ．、Ｒｕｃｈｏｕｘ，  Ｍ．Ｍ．ら、（２００５）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６５、１６３６〜１６３８ページ）およびラフォラ病（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｖ．およびＰａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，  Ｓ．Ｃ．（１９８７）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ４６：３４５ページ、およびＰｕｒｉ，  Ｒ、Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｔ、Ｙａｍａｋａｗａ，  Ｋ、Ｇａｎｅｓｈ，  Ｓ（２００９）  Ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｕ  ｉｎ  ｌａｆｏｒｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｌａｆｏｒａ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８４：２２６５７〜２２６６３ページ）が挙げられる。
【００５８】
さらに、文献中では、タウ病理が、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を含む、認知障害および認知機能低下にもより一般的に関与しうるというコンセンサスが高まっている（例えば、Ｂｒａａｋ，  Ｈ．、  Ｄｅｌ  Ｔｒｅｄｉｃｉ，  Ｋ、  Ｂｒａａｋ，  Ｅ．（２００３）  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｉｎ  Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ：  Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  Ｒ．Ｃ．編：１４９〜１８９ページ）。
【００５９】
異常なタウ凝集を主にまたは部分的に特徴とするこれらの病気のすべては、本明細書において「タウオパチー」または「タウタンパク質凝集性疾患」と呼ばれる。
【００６０】
タウオパチーに関する本発明のこのおよび他のすべての態様において、タウオパチーは、上記の適応症から成るリスト、すなわち、ＡＤ、ピック病、ＰＳＰ、ＦＴＤ、ＦＴＤＰ−１７、ＤＤＰＡＣ、ＰＰＮＤ、グアム−ＡＬＳ症候群、ＰＮＬＤ、およびＣＢＤおよびＡｇＤ、ＤＳ、ＳＳＰＥ、ＤＰ、ＰＥＰ、ＤＬＢおよびＭＣＩ、から選ばれることが好ましい。
【００６１】
好ましい一実施態様において、タウオパチーはアルツハイマー病（ＡＤ）である。
【００６２】
他の実施態様において、本発明の組成物は、ＴＤＰ−４３に関連した前頭側頭葉型認知症（ＦＴＬＤ−ＴＤＰ４３）などのＴＤＰ−４３タンパク質症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および重複症候群ならびに意味認知症およびＦＴＤＰ−１７の治療または予防に使用されることができる（Ｃｈｅｎ−Ｐｌｏｔｋｉｎ，  ＡＳ、Ｌｅｅ，  ＶＭＹ、Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，  ＪＱ（２０１０）  ＴＡＲ  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４３  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６：２１１〜２２０ページ）。
【００６３】
本発明の一態様は、治療法によるヒトまたは動物の体の（タウオパチー状態またはＴＤＰ−４３タンパク質症などの）治療または予防方法における、本明細書に記載の固体剤形組成物の使用に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、状態の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、本明細書に記載の固体剤形組成物の使用に関する。
【００６５】
さらなる実施態様は、本明細書に記載のタンパク質凝集性疾患の治療または予防方法であって、該方法は、上記疾患の状態に関連する（タウタンパク質などの）タンパク質の凝集を阻害するなどのために固体剤形組成物を対象に投与することを含む。
【００６６】
さらなる実施態様において、上記のタンパク質凝集性疾患の治療または予防方法における使用のための、本発明の固体剤形組成物が開示され、該方法は、上記疾患状態に関連するタンパク質の凝集を阻害するなどのために上記固体剤形組成物を対象に投与することを含む。
【００６７】
さらなる実施態様において、上記のタンパク質凝集性疾患の治療または予防方法における使用のための医薬品の調製における本発明の固体剤形組成物の使用が開示され、該方法は、上記疾患状態に関連するタンパク質の凝集を阻害するなどのために上記組成物を対象に投与することを含む。
【００６８】
一実施態様において、哺乳動物の脳におけるタンパク質の凝集を調節する方法が開示され、該凝集は、上記の疾患状態に関連し、治療は、治療を必要とする上記哺乳動物に、上記凝集の阻害剤の予防的または治療的有効量を投与することを含み、ここで、該阻害剤は、本発明の固体剤形組成物である。
【００６９】
本発明の一態様は、哺乳動物の脳における（例えば、対らせん状細繊維（ＰＨＦｓ）の形態、場合により神経原線維封入体（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ）（ＮＦＴｓ）の形態の）タンパク質凝集体の生成を阻害する方法であり、該治療は本明細書に記載のとおりである。
【００７０】
一態様において本発明は、タンパク質凝集に関連する疾患状態に罹った哺乳動物における該疾患状態の治療のための薬剤製品を提供し、該薬剤製品は、該製品が上記疾患の治療のためであることを示すラベルがつけられているかまたは伴う容器を含み、該容器は、それぞれが本発明の固体剤形組成物を含む単位服用量を１つ以上含む。
【００７１】
本発明の第二の態様の製造方法の第一の実施態様は、単純な直接打錠である。この実施態様において、錠剤成分、すなわち、ＭＴＣ、希釈剤（単数または複数）および他の任意の賦形剤、は一緒に固体微粒子形態に混合されて、タンブリングブレンダーなどの中で密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される。
【００７２】
上記方法の第二の実施態様において、組成物は乾式造粒法により調製される。乾式造粒は、造粒液を使用しない造粒方法を意味する。材料が乾式造粒されるためには、その成分の少なくとも１つ、活性成分または希釈剤のいずれかが、凝集特性を有さなければならない。乾式造粒は、「スラッギング」として知られる方法によって実施されることができる。「スラッギング」において、造粒される材料は、最初、典型的に大きな平面的工作機械設備（ｆｌａｔ−ｆａｃｅｄ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を備えた打錠機（米国特許第４，８８０，３７３号にリニアプレス（ｌｉｎｅａｒ  ｐｒｅｓｓ）の一例が図示されている）を用いて大きな圧縮された塊または「スラッグ」とされる。圧縮される材料からの空気の脱出に十分な時間を可能とすることにより、かなり密度の高いスラッグが形成されることができる。圧縮されたスラッグはその後、粉砕ミル（ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｎｇ  ｍｉｌｌ）などにより、手動または自動的に所望のメッシュスクリーンを通して粉砕される。「スラッギング」による顆粒の形成も、先行圧縮として知られている。錠剤が造粒されてスラッグとされた材料から作られる場合、この方法は、「二重圧縮法（ｄｏｕｂｌｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）」と呼ばれる。
【００７３】
乾式造粒は、「ローラー圧縮機」を用いて実施されることもできる。ローラー圧縮機においては、材料粒子は、２つの高圧ローラーの間を通過することによって圧密化され、圧縮される。ローラー圧縮機からの圧縮された材料はその後、粉砕によって均一な粒径に縮小される。その後、均一な顆粒は、(例えばロータリー打錠機によって)材料を打錠するために滑沢剤などの他の物質と混合されることができる。医薬用途に加えて、食品産業、動物飼料産業および肥料産業などの他の産業においてローラー圧縮が使用される。
【００７４】
今日、乾式造粒は、一般にローラー圧縮またはスラッギングを意味すると理解され、本分野の当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｌａｃｈｍａｎ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ（編）；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ，  第２版、１９８９年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  第１８版、１９９０年を参照のこと）。
【００７５】
本発明のさらなる実施態様において、ＭＴＣ錠剤は、賦形剤の湿式造粒およびさらに造粒しながらのＭＴＣの取り込みにより調製される。典型的に、かかる方法は、場合によりポリビニルピロリドンなどの結合剤を添加したラクトースおよび／または微結晶性セルロースと水などの湿式塊状化（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ）希釈剤を含む。湿った塊は、メッシュを通され、乾燥されて顆粒を形成する。ＭＴＣおよび滑沢剤などの任意の残留賦形剤は、その後、乾燥した顆粒と混合され、圧縮されて錠剤を形成する。
【００７６】
本発明のさらなる態様において、希釈剤および場合により本明細書に記載の他の賦形剤とともに製剤化されたＭＴＣを含むカプセルが提供される。かかるカプセルは、ゼラチン、ゼラチン／ＰＥＧ、ＨＰＭＣなどの本分野で周知の材料から調製されることができる−「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ；改訂第２版」Ｐｏｄｃｚｅｃｋ  ＆  Ｊｏｎｅｓ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ２００４年を参照のこと。
【００７７】
本明細書中の任意の副題は、便宜のみのために含まれ、いかなる方法によっても開示を制限するものと理解されるべきでない。
【００７８】
本発明はここに、以下の非限定的な図面及び実施例に関連して記載される。本発明の他の実施態様は、これらに照らして当業者に思い浮かぶ。
【００７９】
本明細書に引用されるすべての参考文献の開示は、本発明の実施するためにそれが本分野の当業者により使用されうる程度まで、相互参照により特別に本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１Ａ】図１Ａは、ＭＴＣのＡ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＭＴＣのＢ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＭＴＣのＣ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、ＭＴＣのＤ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、ＭＴＣのＥ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、ＭＴＣ五水和物のサンプルについてのＤＳＣ測定の結果を示す。
【図３】図３は、固定したＴ（２５℃）におけるＲＨの関数としての、Ａ、ＢおよびＣ形態の自由エネルギーを示す。
【図４】図４は、ＭＴＣのＡ形態の安定領域を示す。
【実施例】
【００８１】
実施例１
ＭＴＣの異なる固体形態の物理化学的特性
１．１  ＭＴＣ水和物（固体形態）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）試験
ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて、粉末Ｘ線ディフラクトグラムを得た。４０ｋＶ／４０ｍＡのＣｕ  Ｋα線（λが約１．５４１８０Å）を用いたブラッグ−ブレンターノ反射型光学配置（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）において測定を実施した。データ点は、２θにおける０．０２のステップサイズおよびステップあたりの蓄積時間（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）３７秒で収集した。サンプルを、深さ１．０ｍｍで直径１２ｍｍのシリコン単結晶サンプルホルダー上に準備した。すべてのサンプルを、測定中、３０ｒｐｍで回転させた。
【００８２】
図１Ａ〜１Ｅは、それぞれ、ＭＴＣのＡ〜Ｅ形態のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【００８３】
Ａ〜Ｅ形態のそれぞれについて、ディフラクトグラム中に生じたピークを表１Ａ〜１Ｅに列挙する（ｖｓ＝非常に強い強度；ｓ＝強い強度；ｍ＝中度の強度；ｗ＝弱い強度）。
【００８４】
【表１】
2013544272.tif 000002
【００８５】
【表２】
2013544272.tif 000003
【００８６】
【表３】
2013544272.tif 000004
【００８７】
【表４】
2013544272.tif 000005
【００８８】
【表５】
2013544272.tif 000006
【００８９】
１．２  熱重量分析（ＴＧ）
水和物であるＡ形態のＴＧおよびＴＧ−ＦＴＩＲは一致して、２１．７％の重量減少を示し、それは、ＭＴＣの分子あたり５分子の水への正確な近似に相当する。水の損失と分解の分離は、ＴＧ−ＦＴＩＲよりもＴＧにおいてずっとはっきりしており、これは、異なる測定条件の設定により説明されうる（オープンパン対微細穴を有するパン）。
【００９０】
１．３  ＭＴＣ五水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＭＴＣ五水和物についてのＤＳＣ測定を、１００Ｋ／分のスキャン速度で密閉ゴールドパン中において実施した（図２を参照されたい）。約７５℃から１２５℃の間において、９０℃の補正ピーク温度で、発熱事象を観察した。このシグナルは、水和水の喪失（ＡＨ＝１１６Ｊ／ｇ）に起因する。もっと小さな広いピークが、約１５０℃から１８０℃の間で観察され、これは、液相中に残った固体の解離に起因しうる。１９０℃超では、分解の証拠がある（発熱シグナル）。
【００９１】
実施例２
ＭＴＣ水和物の熱力学的安定性
温度（Ｔ）および相対湿度（ＲＨ）などの所与の環境条件の組み合わせについて、ＭＴＣ水和物の熱力学的安定性を定義する。
【００９２】
図３は、固定したＴ（２５℃）におけるＲＨの関数としての、Ａ、ＢおよびＣ形態の自由エネルギーを示す。ΔＧが最も低い水和物は、熱力学的に安定な形態を表す。Ａ形態が、約４０％のＲＨまで（ａ（Ｈ２Ｏ）＝０．４）もっとも安定であることがわかる。この値未満では、Ｃ形態が最も安定である。Ｂ形態の破線は、常にＣ形態の曲線よりも上にある。したがって、Ｂ形態は、Ｃ形態よりも安定性が低い。しかしながら、Ｂ形態の曲線は、ａ（Ｈ２Ｏ）＝０．３５でＡ形態の曲線と交差し、すなわち、この値未満では、Ｂ形態はＡ形態よりも安定である。
【００９３】
ＭＴＣのＢ形態は熱力学的に安定でないが、一定範囲のＴおよびＲＨでは動力学的に安定であることがわかる。Ａ形態は、高いＲＨおよび比較的低いＴにおいて熱力学的に安定である。Ａ形態は、より広い範囲のＴおよびＲＨにおいて準安定状態としても存在しうる。
【００９４】
他の水和物形態（すなわちＣ，ＤおよびＥ）は、この範囲の外で最も熱力学的に安定となる。しかしながら、Ａ形態の安定領域の境界と交差する場合、最も安定な形態（すなわち、Ｃ形態）への転換は、力学的に妨害されうる（図３中の赤い矢印）。その場合、Ａ形態は、所与のＴおよびＲＨ条件下で、Ａ形態よりも力学的により容易にアクセス可能で熱力学的により安定な他の形態に転換しうる（図３中の緑の矢印）。これは、それでも任意のＴおよびＲＨにおいてＣ形態よりも安定でないＢ形態の場合にそうである。
【００９５】
熱力学的観点から、Ｂ形態は、Ｃ形態に（そして、おそらくＤ形態にも）転換可能である。長期の貯蔵およびフィルムコーティングなどの加工処理の間に、Ｂ形態のＣまたはＤ形態への転換も起こりうるというリスクがある。
【００９６】
図４は、ＭＴＣのＡ形態の安定領域を示す。影付き領域は、Ａ形態が熱力学的に安定な水分活性（ＲＨ）と温度のすべての組み合わせを表す。黒い点は、Ａ形態とＣ形態の間の転換についての平衡ＴおよびＲＨ値について実験データ点を表す。該図は、Ａ形態が、４０℃において５０％未満のＲＨ、および２５℃において４０％未満のＲＨでは、比較的不安定であることを示す。
【００９７】
実施例３
直接打錠法による、ＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を直接打錠法によって調製した。
【００９８】
【表６】
2013544272.tif 000007
【００９９】
ＭＴＣ（Ａ形態）、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムをタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。
【０１００】
類似の製剤を、乾式造粒法によって調製した。微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムの混合物は、ローラー圧縮機を用いて乾式造粒し、次いで転動造粒機などにより粉砕することができる。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Ｏｐａｄｒｙ  ｂｌｕｅ（一連のフィルムコーティング系についてのＣｏｌｏｒｃｏｎのＣｏｌｏｒｃｏｎ登録商標）の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
【０１０１】
実施例４
直接打錠法によるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。
【０１０２】
【表７】
2013544272.tif 000008
【０１０３】
ＭＴＣ（Ａ形態）、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムをタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。
【０１０４】
類似の製剤を、乾式造粒法によって調製することができる。微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムの混合物は、ローラー圧縮機を用いて乾式造粒され、次いで２０メッシュのスクリーンを用いる転動造粒機により粉砕されることもできる。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Ｏｐａｄｒｙ  ｂｌｕｅ（一連のフィルムコーティング系についてのＣｏｌｏｒｃｏｎの登録商標）の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
【０１０５】
実施例５
直接打錠法によるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。
【０１０６】
【表８】
2013544272.tif 000009
【０１０７】
ＭＴＣ（Ａ形態）および賦形剤をタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。
【０１０８】
類似の製剤を、乾式造粒法によって調製することができる。或いは、賦形剤の混合物をローラー圧縮機を用いて乾式造粒し、次いで２０メッシュのスクリーンを用いる転動造粒機により粉砕してもよい。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Ｏｐａｄｒｙ  ｂｌｕｅ（一連のフィルムコーティング系についてのＣｏｌｏｒｃｏｎの登録商標）の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
【０１０９】
実施例６
直接打錠法におるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。
【０１１０】
【表９】
2013544272.tif 000010
【０１１１】
錠剤の特性は以下のとおりである：
【０１１２】
【表１０】
2013544272.tif 000011
【０１１３】
実施例７
直接打錠法および乾式造粒法による、ＭＴＣ三水和物（四水和物および二水和物の混合物）錠剤の製造
ａ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロース（１５５ｍｇ／錠剤）、スプレー乾燥されたラクトース（５０ｍｇ）およびデンプングリコール酸ナトリウムとの直接打錠により調製した；２５０ｍｇ、丸型：
【０１１４】
【表１１】
2013544272.tif 000012
【０１１５】
混合した材料を、３つの異なる圧力で重量２５０ｍｇの錠剤に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりである。
【０１１６】
【表１２】
2013544272.tif 000013
【０１１７】
ｂ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した；錠剤重量２５０ｍｇ：
【０１１８】
【表１３】
2013544272.tif 000014
【０１１９】
混合した材料を、２５０ｇの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。
【０１２０】
【表１４】
2013544272.tif 000015
【０１２１】
ｃ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した；錠剤重量２５０ｍｇ：
【０１２２】
【表１５】
2013544272.tif 000016
【０１２３】
混合した材料を、２５０ｇの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。
【０１２４】
【表１６】
2013544272.tif 000017
【０１２５】
ｄ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した；２１０ｍｇ丸型：
【０１２６】
【表１７】
2013544272.tif 000018
【０１２７】
混合した材料を、２１０ｇの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。
【０１２８】
【表１８】
2013544272.tif 000019
【０１２９】
使用した崩壊剤は、圧縮性、崩壊および溶解特性に影響せずにクロスポビドンに交換可能である。
【０１３０】
ｅ）ＭＴＣ６０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した；４２０ｍｇ楕円形：
【０１３１】
【表１９】
2013544272.tif 000020
【０１３２】
混合した材料を、４２０ｍｇ（楕円形錠剤）に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった：
【０１３３】
【表２０】
2013544272.tif 000021
【０１３４】
実施例８
乾式造粒（スラッギング）法によるＭＴＣ錠剤の調製
ａ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロース、ラクトース一水和物５０ｍｇおよびデンプングリコール酸ナトリウムを用いるスラッギング法により調製した；錠剤重量２５０ｇ：
【０１３５】
【表２１】
2013544272.tif 000022
【０１３６】
製造方法：
１．ＭＴＣおよび他の成分を３０メッシュスクリーンを通過させた。
２．ＭＴＣ、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウムの半量およびステアリン酸マグネシウムの半量を混合した。
３．混合した材料を打錠機上でスラッグに圧縮し、該スラッグを１６メッシュスクリーンを通して粉砕した。
４．粉砕した材料ならびに残りの半量のデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。
５．混合した材料を、２５０ｍｇの錠剤重量に圧縮した。
【０１３７】
得られた錠剤は以下の特性を有した：
【０１３８】
【表２２】
2013544272.tif 000023
【０１３９】
実施例９
賦形剤の湿式造粒およびさらに造粒しながらのＭＴＣの取り込みによる、ＭＴＣ錠剤の調製
ａ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；賦形剤を造粒し、さらに造粒しながらデンプングリコール酸ナトリウムとともにＭＴＣを添加することにより、調製した。
【０１４０】
【表２３】
2013544272.tif 000024
【０１４１】
製造方法：
１．ラクトースと微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）を混合した。
２．２００ｍｌの脱イオン水にポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ３０）を溶解した。
３．ステップ２のポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）造粒溶液を、ステップ１由来のラクトースと微結晶性セルロース混合物に添加した。
４．湿った塊を１２メッシュスクリーンを通過させた。
５．湿った塊を乾燥させた。
６．乾燥させた塊を１６メッシュスクリーンを通過させて、乾燥させた顆粒を生成した。
７．ＭＴＣ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを３０メッシュスクリーンを通過させた。
８．上記材料を、ステップ７由来の乾燥させた顆粒と混合した。
９．混合した材料を、２５０ｍｇの錠剤重量に圧縮した。
【０１４２】
得られた錠剤は以下の特性を有した：
【０１４３】
【表２４】
2013544272.tif 000025
【０１４４】
ｂ）ＭＴＣ３０および６０ｍｇ錠剤；賦形剤を造粒し、さらに造粒しながらクロスカルメロースナトリウムとともにＭＴＣを添加することによって調製した；２１０ｍｇ丸型
【０１４５】
【表２５】
2013544272.tif 000026
【０１４６】
実施例９ａ）に類似の方法によって調製した。
【０１４７】
実施例１０
溶解試験
医薬剤形から吸収され、作用部位において利用可能となる活性成分の速度と割合をバイオアベイラビリティーと定義する（Ｃｈｅｎ，  Ｍ．Ｌ．ら、Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｂｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ：ａｎ  ＦＤＡ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．２００１年、１８、１６４５〜１６４８ページ）。しかしながら、作用部位において薬剤を測定することはめったに実現可能でない。したがって、バイオアベイラビリティーは、全身循環中の薬剤濃度に基づいて評価される。活性薬剤の血液または血漿中濃度を、薬剤投与に続いて多数の時点で測定すること、および濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の計算によって全身曝露を決定する。血液／血漿薬剤濃度の時間プロフィールは、溶解、溶解度、吸収、代謝および排泄の力学に影響される。
【０１４８】
投与後の固体経口投与剤形からの吸収は、一連の同時および連続的な過程から生じる固体経口投与剤形の溶解ならびに胃腸管の腸壁を横切る透過性に依存しうる。Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍのもとでの薬剤物質の分類（高い溶解性／高い透過性；高い溶解性／低い透過性；低い溶解性／高い透過性；低い溶解性／低い透過性）によって、インビトロの溶解は、インビボの血漿濃度の予測、したがってバイオアベイラビリティーに関連しうる（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＣＤＥＲ）、８月、１９９７年）。
【０１４９】
この全般的考察に基づき、錠剤およびカプセルなどの即時放出型固体経口投与剤形についてのインビトロの溶解試験を使用して、薬剤製品の質を評価する。即時放出型製品は、薬剤の溶解または吸収のいかなる遅れまたは延長も引き起こさずに、成分または活性部分が胃腸管中で溶解することを可能とする。即時放出型製品の溶解試験のための要件は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ＣＤＥＲ  １９９７）「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」、（ＣＤＥＲ  １９９７）「Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｂｅ  ｆｏｒｍｓ−Ｓｃａｌｅ  ｕｐ  ａｎｄ  Ｐｏｓｔａｐｐｒｏｖａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ」、ＩＣＨ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｑ６Ａ、Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｔｅｓｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ中に述べられている。米国およびヨーロッパ薬局方（第６版）に記載された、もっとも一般的に使用される溶解試験法は。バスケット法（ＵＳＰ１）およびパドル法（ＵＳＰ２）である。記載された方法は、単純で、頑健、よく標準化され、かつ、世界的に使用されている。それらは、さまざまな薬剤製品の溶解試験を可能とするのに、十分にフレキシブルである。溶解挙動に影響する以下のパラメーターは、例えば、即時放出型固体経口製品のための適切なインビトロの溶解試験条件：装置、撹拌スピード、溶解媒体および温度を選択するのに適しているかもしれない。ＭＴＣの生物薬剤学的特性およびその期待される上部胃腸管における望ましい吸収特性により、ＭＴＣの迅速に溶解する錠剤の製造は好ましいものであった。
【０１５０】
本発明による組成物は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ−２装置において５０〜７５ｒｐｍで回転するへらを用いて溶解試験されることができる。本発明による組成物は、ＵＳＰ３２（米国薬局方、米国薬局方協会編、１２６０１  Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ  Ｐａｒｋｗａｙ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ  ２０８５２；Ｒａｎｄ  ＭｃＮａｌｌｙ，  Ｉｎｃ．出版、第３２版、２００８年）中のＳｔａｇｅ  １（Ｓ１）試験のための合格基準を少なくとも示す。
【０１５１】
合格基準：各錠剤は、コーティングされた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌ中への挿入後、３０分以内の８５％の溶解を達成した。
【０１５２】
実施例１１
ＭＴＣ錠剤のフィルムコーティング
ａ）水性フィルムコーティング−方法１
錠剤を入れていないコーティングパンを、４５℃から７５℃の間、好ましくは５０〜６５℃の吸気温度で、１０〜１５分間、排気温度が３５〜５５℃、好ましくは４０〜５０℃に達するまで、温めた。ＭＴＣ錠剤に、床温が３８〜４８℃、好ましくは４２〜４４℃に維持されるような噴霧速度で、水性フィルムコートを噴霧した。必要な重量増加が達成されたら、噴霧を中止し、入り口温度の制御のスイッチを切った。床温が室温に達するまで、ジョグサイクル（ｊｏｇ  ｃｙｃｌｅ）において錠剤を放冷した。
【０１５３】
類似の方法を非水性フィルムコーティングに使用することができる。
【０１５４】
ｂ）水性フィルムコーティング−方法２
【０１５５】
錠剤とともにコーティングパンを、約５０℃、好ましくは約４０℃の吸気温度で１０分間、床温が３０〜４５℃、好ましくは３５〜４０℃に達するまで、温めた。ＭＴＣ錠剤に、床温２８〜４４℃、好ましくは３０〜３５℃に維持されるような開始噴霧速度で、水性フィルムコートを噴霧した。約１％の重量増加が達成されたら、入り口温度を約５０℃、好ましくは４５℃に上昇させ、床温を２８〜４４℃、好ましくは３５〜４０℃に保持するための噴霧速度を用いた。約２％の重量増加が達成されたら、入り口温度を約６０℃、好ましくは５０℃に上昇させ、床温を２８〜４４℃、好ましくは３５〜４０℃に保持するための噴霧速度を用いた。必要な重量増加が達成されたら、噴霧を中止し、入り口温度の制御のスイッチを切った。床温が室温に達するまで、ジョグサイクルにおいて錠剤を放冷した。
【０１５６】
類似の方法を非水性フィルムコーティングに使用することができる。
【０１５７】
上記方法のうちの一つによってフィルムコーティングされうる錠剤製剤の例は以下のとおりである：
【０１５８】
【表２６】
2013544272.tif 000027
【０１５９】
実施例１２
錠剤の長期貯蔵後のＭＴＣ多形形態のＸＲＰＤによる分析
ＭＴＣ錠剤をさまざまな錠剤含量で製造し、制御された温度および相対湿度条件下で貯蔵し、ＸＲＰＤによって多形形態を分析した。
【０１６０】
Ａ形態ＭＴＣ錠剤；アルミニウムブリスター中で貯蔵
【０１６１】
【表２７】
2013544272.tif 000028
【０１６２】
実施例１３
ＭＴＣカプセルの調製
錠剤製剤に関して上記したものに質的に類似した希釈剤、崩壊剤および滑沢剤とＭＴＣの組成物を用いて、例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ中のＭＴＣカプセルが調製されうる。ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルシェル中に遊離塩基当量で２５、５０、７５、１００ｍｇのＭＴＣを含む例示的なカプセル組成物は以下のとおりである：
【０１６３】
【表２８】
2013544272.tif 000029
【０１６４】
上記のものに代わって、実施例５（Ａｖｉｃｅｌ、噴霧乾燥されたラクトース）、実施例６（クロスカルメロースナトリウム）、実施例７（デンプングリコール酸ナトリウム）などの上記実施例中に記載されたいずれかであってよい他の希釈剤、崩壊剤および滑沢剤が（非限定的な例として）使用可能であることは理解されるであろう。
【図１Ａ】
2013544272.tif 000030
【図１Ｂ】
2013544272.tif 000031
【図１Ｃ】
2013544272.tif 000032
【図１Ｄ】
2013544272.tif 000033
【図１Ｅ】
2013544272.tif 000034
【図２】
2013544272.tif 000035
【図３】
2013544272.tif 000036
【図４】
2013544272.tif 000037
【国際調査報告】
2013544272.tif 000038
2013544272.tif 000039