(57)【要約】  本発明はコンブレタスタチン誘導体（Ｉ）または（ＩＩ）の調製方法に関し、該方法は以下の工程を含む：トリアリール（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウムハライドＰ３（ＩＩＩ）（式中、Ａｒはフェニルまたはチエニルのうちから選択されるアリール基を示す。）を式（ＩＶ）を有するＰ２または式（Ｖ）を有するＰ’２と、それぞれ式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）を有する、化合物Ｐ４またはＰ’４がそれぞれ得られるように反応させ：次に、脱保護工程の間、酸および／または塩基の存在下で、Ｐ４またはＰ’４を有する化合物が、任意の精製工程の後、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物を生じる。2013512883.tif 000027
2013512883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のコンブレタスタチン誘導体：
【化１】
2013512883.tif 000020
（Ａ−は酸ＡＨと会合するアニオンを示す。）
の調製方法であって、以下の段階を含む方法：
トリアリール（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウムハライドＰ３
【化２】
2013512883.tif 000021
（式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン基によって場合により置換される、フェニルまたはチエニル基から選択されるアリール基を示す。）
を、塩基の存在下で：
下記式のＰ２：
【化３】
2013512883.tif 000022
（式中、ＲおよびＲ’は：
各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか；
もしくは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されるフェニル基を表し、およびＲ’は水素原子を表すか；
もしくは、ＲおよびＲ’は、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成する。）
と；
もしくは、下記式のＰ’２：
【化４】
2013512883.tif 000023
（式中、ＰＧ１はアルコール官能基の保護基を表し、
Ｘはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）
と、それぞれ化合物Ｐ４またはＰ’４が得られるように反応させ：
【化５】
2013512883.tif 000024
次に、脱保護段階の間、酸および／または塩基の存在下で、式Ｐ４またはＰ’４の化合物が、任意の精製段階の後、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を生じる。
【請求項２】
ＲおよびＲ’が両者ともメチル基を表すか、または、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシル基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがｂｏｃを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＧ１が以下の保護基：ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＭＥＭ（メトキシエトキシメチル）、ｂｏｃ、トリチルまたはアセチル（Ａｃ）の１つを表す、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
Ａｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換される、フェニルまたはチエニル基を表す、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
Ａ−がＣｌ−を示す、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｐ２の化合物：
【化６】
2013512883.tif 000025
（式中、ＲおよびＲ’は：
各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか；
もしくは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されるフェニル基を表し、およびＲ’は水素原子を表すか；
もしくは、ＲおよびＲ’は、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し：
並びに、Ｘはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）。
【請求項８】
Ｘがｂｏｃを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲおよびＲ’が両者ともメチル基を表し、もしくはＲおよびＲ’が、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシル基を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｐ’２の化合物：
【化７】
2013512883.tif 000026
（式中、ＰＧ１はアルコール官能基の保護基を表し、およびＸはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）。
【請求項１１】
ＰＧ１がＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＭＥＭ（メトキシエトキシメチル）、ｂｏｃ、トリチルまたはアセチル（Ａｃ）を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１において定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製における中間体としての、請求項７から１１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は式（Ｉ）または（ＩＩ）のコンブレタスタチン誘導体：
【０００２】
【化１】
2013512883.tif 000003
の調製方法に関し、Ａ−は酸ＡＨと会合するアニオンを示す。とりわけ、ＡはＣｌ−を示す。
【背景技術】
【０００３】
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、抗癌化合物であるコンブレタスタチン誘導体またはスチルベン誘導体のファミリーに属する。これらは出願ＥＰ０７３１０８５，ＥＰ１２６４８２１，ＥＰ１０６８８７０およびＥＰ１４０７７８４に記載される。これらの誘導体の調製は、これらの段階の１つにおいて、Ｃ＝Ｃ二重結合の形成に基づく。この段階においては２つの異性体ＺおよびＥが形成され得るが、Ｚ異性体
【０００４】
【化２】
2013512883.tif 000004
のみが真に有効な抗癌活性を示す。従って、この調製方法は高いＺ／Ｅ比を生じなければならない。
【０００５】
出願人企業は、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を調製するための代替法であって、以下に記述される中間体Ｐ２またはＰ’２の使用に基づく方法を開発している。この方法は細胞毒性中間体が形成される段階を排除する利点を示す。従って、この代替法が示す毒性化合物を含む段階はより少なく、これは産業的な観点からこれを管理することをより容易にする。
【０００６】
論文Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１２３，１０１−１０８およびＳｙｎｌｅｔｔ．，２００６，１８，２９７７は、ウィッティヒ反応の段階の１つを用いる、コンブレタスタチン類の調製を記載する。ウィッティヒ反応は特許ＵＳ７２６５１３６並びに国際出願ＷＯ０３／０８４９１９およびＷＯ２００９／１１８４７４においても想定される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７３１０８５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２６４８２１号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１０６８８７０号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第１４０７７８４号明細書
【特許文献５】米国特許第７２６５１３６号明細書
【特許文献６】国際公開第０３／０８４９１９号
【特許文献７】国際公開第２００９／１１８４７４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１２３，１０１−１０８
【非特許文献２】Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２００６，１８，２９７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のコンブレタスタチン誘導体：
【００１０】
【化３】
2013512883.tif 000005
（Ａ−は酸ＡＨと会合するアニオンを示す。）
の調製方法であって、以下の段階を含む方法に関する：
トリアリール（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウムハライドＰ３
【００１１】
【化４】
2013512883.tif 000006
（式中、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン基によって場合により置換される、フェニルまたはチエニル基から選択されるアリール基を示す。）
を、塩基の存在下で：
下記式のＰ２：
【００１２】
【化５】
2013512883.tif 000007
（式中、ＲおよびＲ’は：
各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか；
もしくは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されるフェニル基を表し、およびＲ’は水素原子を表すか；
もしくは、ＲおよびＲ’は、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成する。）
と；
もしくは、下記式のＰ’２：
【００１３】
【化６】
2013512883.tif 000008
（式中、ＰＧ１はアルコール官能基の保護基を表し、
Ｘはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）
と、それぞれ化合物Ｐ４またはＰ’４：
【００１４】
【化７】
2013512883.tif 000009
が得られるように反応させ、
次に、脱保護段階の間、酸および／または塩基の存在下で、式Ｐ４またはＰ’４の化合物が、任意の精製段階の後、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を生じる。
【００１５】
本発明は式Ｐ２の化合物：
【００１６】
【化８】
2013512883.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ’は：
各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか；
もしくは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されるフェニル基を表し、およびＲ’は水素原子を表すか；
もしくは、ＲおよびＲ’は、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成し：
並びに、Ｘはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）
にも関する。
【００１７】
本発明は式Ｐ’２の化合物：
【００１８】
【化９】
2013512883.tif 000011
（式中、ＰＧ１はアルコール官能基の保護基を表し、およびＸはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。）
にも関する。
【００１９】
ＲおよびＲ’は、例えば、両者ともメチル（Ｍｅ）基を表すことができ、または、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシル基を形成することができる。Ｘは、例えば、ｂｏｃを表すことができる。ＰＧ１は、例えば、以下の保護基の１つを表すことができる：ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＭＥＭ（メトキシエトキシメチル）、ｂｏｃ、トリチルまたはアセチル（Ａｃ）。Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換される、フェニルまたはチエニル基を表すことができる。Ａ−はＣｌ−を示し得る。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製における中間体としての、２つの化合物Ｐ２およびＰ’２の一方の使用にも関する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製における中間体としての、２つの化合物Ｐ４およびＰ’４の一方の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一般スキーム１はこの方法の段階（ｉ）から（ｉｖ）を記載する：
【００２３】
【化１０】
2013512883.tif 000012
段階（ｉ）：３−アミノ−４−メトキシベンゾアルデヒドおよび下記式の保護セリンのカップリング：
ＲおよびＲ’が以下を表すＰ１：
各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；
もしくは、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、例えば、メトキシによって場合により置換されるフェニル基を表し、およびＲ’が水素原子を表す；
もしくは、ＲおよびＲ’が、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を形成する；
もしくは、ＰＧ１がアルコール官能基の保護基を表す式Ｐ’１。このカップリングの結果、それぞれＰ２またはＰ’２が得られる。
Ｘはｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣＢＺを表す。
Ｐ１は、より具体的には、以下の化合物の１つであり得る：
【００２４】
【化１１】
2013512883.tif 000013
および、特に、Ｘ＝ｂｏｃであるもの（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，８，１２８９−１２９４のＲ＝Ｒ’＝Ｍｅである化合物８）。
【００２５】
Ｐ’１は、より具体的には、以下の化合物の１つであり得る：
Ｘ＝ｂｏｃ、ＰＧ１＝ＴＨＰ：ＷＯ０６０４２２１５の実施例１３の化合物１３ａを参照；
Ｘ＝ＰＧ１＝ｂｏｃ：Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９７１，７４３，５７−６８；
Ｘ＝Ｆｍｏｃ、ＰＧ１＝Ａｃ：式：
【００２６】
【化１２】
2013512883.tif 000014
の市販化合物。
【００２７】
ＰＧ１はアルコール官能基の保護基を示す。ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＣＢＺは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ示す。保護基は、「保護」段階の間に化学基の修飾によって分子上に導入され、該化学基での望ましくない副反応を防止することによって反応の化学選択性を改善することを可能とし、および続く「脱保護」段階の間に放出される化学的実体である。ＰＧ１は、例えば、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＭＥＭ（メトキシエトキシメチル）、ｂｏｃ、トリチルまたはアセチル（Ａｃ）であり得る。
【００２８】
カップリング（アミド化）は酸活性化剤の存在下で有利に行われる。「酸活性化剤」という用語は、アミド結合の形成を促進するため、Ｐ１またはＰ’１の酸官能基−ＣＯＯＨをより反応性にする役割を有する化合物を示す。酸活性化剤に関するさらなる詳細については、総説ＣｈｅｍＦｉｌｅｓ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅ  ３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｎｏ．６７２，２００４，６０，２４４７−２４６７，「Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。ＥＤＣＩ（塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド））、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＴＯＴＵ（Ｏ−［エトキシカルボニル］シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールが酸活性化剤またはプロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）の無水物の例である。酸活性化剤の存在下で、−ＣＯＺ形態の活性化酸官能基を含む、単離可能であるか、または単離可能ではない中間体が形成され得る；例えば、塩化ピバロイルの場合、Ｚは−ＯｔＢｕを表す。
【００２９】
カップリングは、例えば、塩化溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エーテル、例えば、ＴＨＦ、または芳香族溶媒、例えば、トルエンのような溶媒中、０℃から２０℃であり得る温度で行うことができる。
【００３０】
段階（ｉｉ）：それぞれＰ４またはＰ’４を生じる、Ｐ２またはＰ’２とトリアリール（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウムハライドＰ３とのウィッティヒ反応。Ｐ３において、Ａｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換される、フェニルまたはチエニルから選択されるアリール基を示す。
【００３１】
ウィッティヒ反応は、溶媒中、塩基の存在下で行う。Ｐ３は３，４，５−トリメトキシベンジルハライドと対応するトリアリールホスフィンＰＡｒ３との反応によって得られる。塩化物または臭化物が好ましく用いられる。Ｐ３の一例は、Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１２３，１０１−１０８の１０２頁に記載される塩化トリフェニル（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウム、もしくはＷＯ０２／０６２７９の１５−１６頁に記載されるこの臭化等価物である。
【００３２】
この反応の溶媒は、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ＤＣＭ、トリフルオロトルエン、これらの溶媒の混合液または水性２相混合液、例えば、クロロホルム／水混合液であり得る。
【００３３】
用いられる塩基は、好ましくは、強塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＣＡＳ［１０７０−８９−９］）、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＣＡＳ［４０９４９−９４−８］）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミドまたは水酸化ナトリウムである。塩基をホスホニウム塩Ｐ３と合わせた後、アルデヒドＰ２またはＰ’２を、予め塩基と接触させているホスホニウム塩Ｐ３に対して作用させることができる。より高い収率のＰ４またはＰ’４を得ることを可能にする好ましい代替形態によると、アルデヒドおよびホスホニウム塩によって形成される混合物に対して塩基を作用させる。
【００３４】
ウィッティヒ反応は、一般には、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で行うことができる。
【００３５】
段階（ｉｉｉ）：Ｐ４またはＰ’４の脱保護は、保護基Ｘおよび、適切な場合には、ＰＧ１の性質に依存する条件下、１以上の段階で行う。当業者は、適切な場合には、これらの条件を見出すため、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ９７８−０−４７１−６９７５４−１を参照することができる。
【００３６】
従って、幾つかの保護基（例えば、Ｘ＝ｂｏｃである化合物Ｐ４）については、有機または無機酸ＡＨの存在下で脱保護を行うことができる。この場合、脱保護で塩形態にある化合物Ｐ５が生じる。他の保護基については、有機または無機塩基Ｂの存在下で脱保護を行うことができる。この場合、脱保護で塩基形態にある化合物Ｐ’５が生じる。脱保護反応の温度は、好ましくは、０℃から５０℃である。酸は強酸、例えば、塩酸塩を生じる塩酸であり得る。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムであり得る。酸処理および塩基処理を、特に２つの異なる保護基ＸおよびＰＧ１を含むＰ’４に対して、組み合わせることも可能である。
【００３７】
段階（ｉｖ）：必要であれば、有機合成において公知のあらゆる精製技術によってＺ異性体をＥ異性体から分離する。アルコールおよびケトンまたはエステルを含む混合液、より具体的には、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）／水混合液を溶媒として用いる再結晶化によって精製することができる。
【００３８】
段階（ｉｉｉ）または、適切な場合には（ｉｖ）の後に、場合により：
酸を添加することによって、塩基形態にあるコンブレタスタチン（例えば、（ＩＩ））を塩形態にあるコンブレタスタチン（例えば、（Ｉ））に、
もしくは、塩基を添加することによって、塩形態にあるコンブレタスタチン（例えば、（Ｉ））を塩基形態にあるコンブレタスタチン（例えば、（ＩＩ））に、
変換することからなる追加段階を続けることができる。
【００３９】
中間体Ｐ１およびＰ’１
Ｐ１は、スキーム２に従い、ケトンおよび、アミン官能基がＸで保護されている、Ｌ−セリンの誘導体の反応によって得られる。
【００４０】
【化１３】
2013512883.tif 000015
Ｐ’１は、このアミン官能基がＸで保護されている、Ｌ−セリンの誘導体の−ＯＨ官能基の保護によって得られる。
【００４１】
【化１４】
2013512883.tif 000016
スキーム２および２’のＬ−セリンの誘導体は、商業的に入手可能（例えば、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−セリン）であるか、または当業者に公知の少なくとも１つの化学反応を用いて容易に利用可能である（例えば、Ｎ−ｂｏｃ−Ｌ−セリンの調製を可能にするものに類似する。）。
【実施例】
【００４２】
［実施例１］
化合物（ＩＩ）の塩酸塩の調製
【００４３】
【化１５】
2013512883.tif 000017
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（４６），７４４５−１４４６による対応ニトロ化合物の還元によって３−アミノ−４−メトキシベンゾアルデヒドが得られる。
【００４４】
Ｐ２の調製（段階（ｉ））
【００４５】
【化１６】
2013512883.tif 000018
2013512883.tif 000019
使用に先立ち、反応器をＤＣＭで解放し、真空下で乾燥させ、および窒素で１５から３０分間フラッシュすることによってパージし、三角フラスコをアミレン安定化ＤＣＭですすいだ後、窒素下で乾燥させる。９５ｍｌのＤＣＭおよび３４．０ｇのｂｏｃ−Ｌ−セリンアセトニドを反応器に投入し、反応器を４−１０℃に冷却し、４−１０℃の温度を維持しながら滴下ロートを用いて１４．３ｇのＮ−メチルモルホリンを添加する。滴下ロートは２．５ｍｌのＤＣＭですすぐ。４−１０℃の温度を維持しながら滴下ロートを用いて１７．１ｇの塩化ピバロイルを添加し、滴下ロートを２．５ｍｌのＤＣＭですすぐ。この混合物を、４−１０℃で２時間、撹拌したままとする。
【００４６】
ＤＣＭ（９５ｍｌ）中のアミノバール（２０．０ｇ）の溶液を撹拌しながら調製し、４−１０℃の温度を維持しながらこの溶液を反応器に入れる。次に、この混合物を１時間にわたって２０℃に加熱し、２０℃で最低１６時間、撹拌したままにする。１００ｍｌの脱塩水を２０−２５℃で反応器に添加してこの混合物を２０分間撹拌したままとし、沈殿によって分離させる。生成物を含む下有機相および上相（主として水性）を抜き出す。生成物を含む有機相を再度反応器に投入する。１４０ｍｌの１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。この混合物を２０−２５℃で約２０分間撹拌したままとした後、沈殿によって分離させる。生成物を含む下有機相を抜き出す。生成物を含む有機相を再度反応器に投入する。１００ｍｌの脱塩水を添加する。この混合物を２０−２５℃で約２０分間撹拌したままとした後、沈殿によって分離させる。生成物を含む下有機相を抜き出す。生成物を含む有機相を再度反応器に投入する。１００ｍｌのイソプロパノールを添加する。
【００４７】
約３０ｍｂａｒの残留圧力の下、１００ｍｌの残留体積が反応器内に存在するまで蒸留を行う（ジャケット内３５±５℃）。温度を２０℃に調整し、混合物を２０℃で３時間撹拌したままとする。反応器をすすぎ、ケークを合計体積４０ｍｌのイソプロパノールで２回洗浄する。生成物を、３０ｍｂａｒの真空下、４０℃で乾燥させる。単離生成物の収率：６０％。
【００４８】
ウィッティヒ反応（段階（ｉｉ））
５８１ｇのホスホニウム塩（１．２ｅｑ．）、３５０ｇの前段階からのアルデヒド（１．０ｅｑ．）および３５００ｍｌのＣＨＣｌ３を７ｌ反応器に投入する（濃い黄褐色溶液）。１１１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．２ｅｑ．）を添加する。この２相混合物を激しく撹拌すると溶液は淡黄色になる。これを約２０℃で保持する。３５００ｍｌの水を添加し、混合物を撹拌して沈殿によって分離させる（水相のｐＨは１３）。３５００ｍｌの水で第２洗浄を行う；ｐＨは７である。沈殿による分離を行い、黄色−オレンジの有機相を抜き取る（３４６．０ｇのＺおよび１３６．７ｇのＥを含む体積４２５０ｍｌ）。Ｚ／Ｅ比は７２／２８であり、アルデヒドに対するＺ＋Ｅの収率は９６．２％である。
【００４９】
この溶液を反応器に再導入した後、出発真空が１００ｍｂａｒで最終真空が４５ｍｂａｒの真空下でＣＨＣｌ３を蒸留する（ジャケット温度は約３０℃）。混合物はシロップ状になる。真空を解き、５０ｍｌのＣＨＣｌ３および２５００ｍｌのＡｃＯｉＰｒを添加する：流体溶液が得られる（５２５０ｍｌ）。ＡｃＯｉＰｒを添加しながら一定体積で蒸留を再開する。（主として酸化トリフェニルホスフィンの）結晶が形成され、これらを濾別する。次の段階において用いるため、期待される生成物を含む濾液を保持する。Ｚ／Ｅ比＝７１／２９。Ｚの収率：６８．９％。
【００５０】
酸媒体中での脱保護（段階（ｉｉｉ））
前段階からの溶液（３０４５．９ｇの溶液、即ち、３４３．９ｇのＺおよび１３６．９ｇのＥ）を投入する。２９５．２ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（生成物に対して４ｅｑ．）を添加する。この２相混合物が黄色から暗赤色に変化する。１８００ｍｌの水を添加し、混合物を１０分間撹拌して沈殿により分離させ、豊かな水相を抜き取る。９００ｍｌの水を有機相に添加する。この混合物を沈殿により分離させ、水相を抜き取る。３７１４ｇのオレンジの水相が得られる（Ｚ／Ｅ比＝６７／３３）。２７００ｍｌのＡｃＯｉＰｒを添加し、１０−１１のｐＨが得られるまで１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を徐々に流し込む。この混合物を沈殿により分離させ、水相を抜き取る。２７００ｍｌの水および１１ｇのＮａＣｌを添加し、この混合物を激しく撹拌した後、沈殿により分離させる。２７００ｍｌの水を用いてこの撹拌操作を反復する。黄色有機相が回収される（２７６０ｇ）。Ｚ／Ｅ比＝６８／３２。収率：３５％。
【００５１】
再結晶化（段階（ｉｖ））
５．２７ｇの前記生成物、５０ｍｌの水、５０ｍｌのＡｃＯｉＰｒおよび１．３２ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液を２５０ｍｌ三首フラスコに投入する。この混合物を３０分間撹拌する。これを沈殿によって分離させ、水相（ｐＨ＝１０）を抜き取る。水（５０ｍｌ）と共に撹拌操作を２回行う。第２の撹拌操作の後、ｐＨは７である。有機相を蒸発乾固（４０℃、６０ｍｂａｒの真空）させ、この残滓をオーブン（４０℃）内で乾燥させる。この固体（５．４９ｇ）を１１．２ｍｌのＭＥＣに溶解し、１．００ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（密度＝１．１８）をこの溶液に添加する。少量の生成物が徐々に結晶化する。０．３６ｍｌの水を添加し、結晶化した生成物の大部分を再溶解する。次に２．７０ｍｌのＭＥＣを添加し、再度結晶化を行う。この混合物を周囲温度で５日間撹拌する。Ｚ／Ｅ比＝９３／０７で生成物が得られる。Ｚの収率：４５％。
【００５２】
［実施例１ａ］
化合物（ＩＩ）の塩酸塩の調製
ウィッティヒ反応（段階（ｉｉ））
４４．８ｇのホスホニウム塩（１．２ｅｑ．）、２７ｇの前段階からのアルデヒド（１．０ｅｑ．）および２７０ｍｌのＣＨＣｌ３を５００ｍｌ反応器に投入する（濃い黄褐色溶液）。８５．６ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．２ｅｑ．）を添加する。この２相混合物を激しく撹拌すると溶液が淡黄色になる。これを約２０℃で約４時間維持する。２７０ｍｌの水を添加し、この混合物を撹拌して沈殿により分離させる（水相のｐＨは１３）。２７０ｍｌの水を用いて第２の洗浄操作を行う；ｐＨは７である。この混合物を沈殿により分離させ、黄色−オレンジの有機相（重量４７０．４ｇ、２６．７ｇのＺおよび１１．２ｇのＥを含む。）を抜き取る。Ｚ／Ｅ比は７０／３０であり、アルデヒドに対するＺ＋Ｅ比は９８％であり、アルデヒドに対するＺの収率は６９．０％である。
【００５３】
この溶液を反応器に再導入した後、酢酸イソプロピルへの溶媒の変更を減圧下で行う（４５から１００ｍｂａｒ、約３０℃）。この操作の最後で、残留体積を２０３ｍｌに調整する。結晶が形成され、これらの結晶を濾別して酢酸イソプロピルで洗浄する。反応生成物を含む濾液を次の段階でこのまま用いる。Ｚ／Ｅ比＝７０／３０。Ｚの収率：６９．０％。
【００５４】
酸性媒体中での脱保護（段階（ｉｉｉ））
前段階からの溶液（２４８．０ｇの溶液、即ち、２６．７ｇのＺおよび１１．２ｇのＥ）を５００ｍｌ反応器に投入する。２３．３ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（生成物に対して４ｅｑ．）を添加する。２相混合物が黄色から暗赤色に変化する。この混合物を２０℃で約５時間撹拌したままとする。１３７ｍｌの水を添加し、混合物を１０分間撹拌して沈殿により分離させ、水に富む水相を抜き取る。６９ｍｌの水を有機相に添加する。この混合物を沈殿により分離させ、水相を抜き取る。２８３．６ｇのオレンジの水相が得られる（Ｚ／Ｅ比＝６６／３４）。２０６ｍｌのＡｃＯｉＰｒを添加し、１０−１１のｐＨが得られるまで１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を徐々に流し込む。この混合物を沈殿により分離させ、水相を抜き取る。２０６ｍｌの水および２．１ｇのＮａＣｌを添加し、混合物を激しく撹拌した後、沈殿により分離させる。この操作を再度反復する。黄色有機相が回収され、これを乾燥させる（３５．０ｇ、Ｚ／Ｅ比＝６６／３４）。この残滓を１０８．３ｇのＭＥＣに溶解する。溶液が得られる。５．８２ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌおよび２．７５ｍｌの水を連続的に添加する。続いて、７５ｍｇの純粋Ｚ異性体を添加することによって開始する。混合物を２０℃で２４時間撹拌したままとした後、得られるスラリーを濾過する。ケークを可能な限り乾燥させて引き出した後、オーブン（５０℃、６０ｍｂａｒ）内で乾燥させる。このようにして７．１５ｇのベージュ色の微粉末が得られる：Ｚの収率：３１．５％、Ｚ／Ｅ比＝９５．９／４．１。
【００５５】
再結晶化（段階（ｉｖ））
４８８ｍｇの化合物（Ｉ）（Ｚ／Ｅ＝９３．５／６．５）、０．１１５ｍｌの水および２６８ｍｌのアセトニトリルを５ｍｌ丸底フラスコに投入する。この混合物を３５℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した後、２０℃まで冷却する。この温度で３ｍｇの純粋Ｚ異性体を用いて開始させる。混合物を３０分間撹拌したままとした後、３．４４ｍｌのアセトニトリルを約２時間にわたって流し込む。続いて、混合物を２０℃で１８時間撹拌したままとし、濾過する。得られるケークをオーブン（５０℃、６０ｍｂａｒ）内で乾燥させる。このようにして、３６７ｍｇの期待される生成物が９９．６５／０．３５のＺ／Ｅ比、即ち、８０％の収率で得られる。
【国際調査報告】
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