(57)【要約】  本発明は、抗原が「惹起」アレルゲン含有供給源物質から得ることができ、治療される個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連の抗原の使用によるバイスタンダー抑制による、超過敏性免疫応答、例えばアレルギー性鼻炎又は喘息の治療に関する。
2013544784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫応答が、アレルゲン含有供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンにより惹起され、ここで、
i)  抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；
ii)  抗原が前記個体に対して治療上有効量で投与される、
その必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための抗原。
【請求項２】
抗原がその必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療用であるとき、個体がアレルゲンに対する特異的IgE抗体を有する、請求項１に記載の使用のための抗原。
【請求項３】
抗原がその必要がある個体における超過敏性免疫応答の予防治療用であるとき、個体が予防治療開始時にアレルゲンに対する特異的IgE抗体を有しない、請求項１に記載の使用のための抗原。
【請求項４】
抗原がその必要がある個体における超過敏性免疫応答の予防治療用であるとき、抗原が個体のグループが特異的IgE抗体を有するアレルゲンを含む予め選択された供給源物質のアレルゲンに非関連であり、前記予め選択された供給源物質から得ることができるか及び/又はそれに由来し得る、請求項３に記載の使用のための抗原。
【請求項５】
その必要がある個体がアレルゲンに感作されているリスクにある個体である、請求項２又は３に記載の使用のための抗原。
【請求項６】
抗原が治療の必要がある個体から得られるIgE抗体に結合することができないという意味で、抗原が前記アレルゲンに非関連である、請求項１又は２に記載の使用のための抗原。
【請求項７】
抗原が前記アレルゲンに対する特異的IgE抗体を有する個体のグループから得られる血清IgE抗体に結合することができないという意味で、抗原が前記アレルゲンに非関連である、請求項３、４及び５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項８】
抗原が前記アレルゲンと如何なるＢ細胞及び/又はＴ細胞エピトープを共有しないという意味で、抗原が前記アレルゲンに非関連である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項９】
抗原が、アレルゲンのアミノ酸配列に関して70％未満の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１０】
抗原が治療される個体から得られるIgE抗体に結合しない、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１１】
抗原が、供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得る元来の抗原の変異型である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１２】
供給源物質が環境性供給源物質又は食餌性供給源物質である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１３】
抗原が、同一の非関連抗原をそれぞれ含む１より多い供給源物質から得ることができるか又はそれらに由来し得る、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１４】
抗原又はその変異型が供給源物質から単離される、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１５】
抗原又はその変異型が、同一の抗原又はその変異型を含む別の供給源物質から単離される、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１６】
抗原又はその変異型が化学的及び/又は生物学的方法により複製される、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１７】
抗原変異型が、元来検出された非関連抗原に関して50％〜150％の範囲内のアミノ酸鎖の長さを有する、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１８】
抗原変異型が、元来検出された非関連抗原に関連して少なくとも50パーセントの相同性を有する、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１９】
抗原変異型が、元来検出された非関連抗原のアミノ酸のわずか30％が置換、欠失、重複、挿入又はそれらの混合に付されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２０】
抗原が水溶性の抗原である、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２１】
抗原が、6〜8の範囲内のpHを有する水溶液中の供給源物質から抽出することができる、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２２】
抗原が、供給源物質を6〜8の範囲内のpHを有する水溶液に60分を超えない時間付すことにより抽出することができる、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２３】
抗原が、供給源物質を6〜8の範囲内のpHを有する水溶液に60分を超えない時間付すことにより個体において超過敏性免疫反応を惹起するアレルゲンと共抽出することができる、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２４】
抗原が供給源物質の主要アレルゲンに非関連である、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２５】
抗原が供給源物質の全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２６】
非関連抗原が、アレルゲン含有環境性供給源物質又はアレルゲン含有食餌性供給源物質において検出されないアレルゲンである、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２７】
免疫応答が、アレルゲン含有浮遊環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起される、その必要がある個体における呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための請求項１〜２６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２８】
免疫応答が、アレルゲン含有食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起される、その必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための請求項１〜２６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項２９】
免疫応答が、アレルゲン含有環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンにより惹起される、その必要がある個体における皮膚の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための請求項１〜２６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３０】
免疫応答が、アレルゲン含有浮遊供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンにより惹起される、その必要がある個体における呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための請求項１〜２９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３１】
抗原が、動物界節足動物門、動物界脊椎動物門、菌界子嚢菌門、植物界球果植物門、植物界単子葉植物綱及び植物界双子葉植物綱からなる群より選択される主要な分類群に由来する環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される主要アレルゲンに非関連である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３２】
抗原が、動物界節足動物門、動物界脊椎動物門、菌界子嚢菌門、植物界球果植物門、植物界単子葉植物綱及び植物界双子葉植物綱からなる群より選択される主要な分類群に由来する環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３３】
抗原が、コナダニ目、ハエ目、ハチ目、ネコ目、ウマ目、カプノディウム目；ユーロチウム目、ヒポクレア目、プレオスポラ目、サッカロミケス目、球果目、イネ目、キク目、ブナ目、ヘヴェア、シソ目及びヤマモガシ目からなる群より選択される目に属する属に由来する環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される主要アレルゲンに非関連である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３４】
抗原が、コナダニ目、ハエ目、ハチ目、ネコ目、ウマ目、カプノディウム目；ユーロチウム目、ヒポクレア目、プレオスポラ目、サッカロミケス目、球果目、イネ目、キク目、ブナ目、ヘヴェア、シソ目及びヤマモガシ目からなる群より選択される目に属する属に由来する環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３５】
供給源物質が、主要な分類群である動物界節足動物門のダニの素嚢及びダニの糞、主要な分類群である動物界脊椎動物門に由来する鱗屑、毛髪、唾液、排泄物又はその他の分泌物；主要な分類群である菌界子嚢菌門に由来する胞子又は粒子、主要な分類群である球果植物門に由来する花粉、主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する花粉、主要な分類群である植物界単子葉植物綱に由来する花粉；主要な分類群である動物界節足動物門に由来する毒素又は分泌物；主要な分類群である植物界双子葉植物綱の樹木に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品からなる群より選択される、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３６】
供給源物質が、主要な分類群である動物界節足動物門のエビ又はエビ含有食物；主要な分類群である動物界節足動物門のロブスター又はロブスター含有食物；主要な分類群である植物界単子葉植物綱に由来する果実、豆果、穀類又は豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/又は豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する果実、豆果、穀類又は豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/又は豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物綱からのナッツ又はナッツ含有食物からなる群より選択される、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３７】
供給源物質が、牛乳、牛乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物からなる群より選択される、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３８】
供給源物質が、アカルス属、グリシファガス属、レピドグリファス属、チロファガス属、ブロミア属、ダーマトファゴイデス属、ユーログリファス属、ブラテッラ属及びペリプラネタ属のダニからなる群より選択されるダニの素嚢及び/又は糞である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項３９】
抗原が、Aca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m 1、Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9及びPer a 10からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び３８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４０】
供給源物質が、カニス属、フェリス属又はエクウス属の動物の鱗屑、毛髪、唾液又は排泄物である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４１】
抗原が、Can f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d 1、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c 1、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4及びEqu c 5からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び４０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４２】
供給源物質が、クラドスポリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、アルテルナリア属及びカンジダ属からなる群より選択される属の酵母、粘菌又はカビである、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４３】
抗原が、Cla c 9m、Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12、Asp fl 13、Asp f 1、Asp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3及びCand b 2からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び４２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４４】
供給源物質が、主要な分類群である球果植物門、植物界単子葉植物綱又は植物界双子葉植物綱の花粉である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４５】
供給源物質が、カメシパリス属、クリプトメリア属、キュプレサス属、ジュニペルス属、アントキサンタム属、シノドン属、ダクチリス属、フェスツカ属、ホルカス属、ホルデウム属、ロリウム属、オライザ属、パスパルム属、ファラリス属、プレウム属、ポア属、セカレ属、ソルガム属、トリティカム属、ゼア属、アンブロシア属、アルテミシア属、アルヌス属、ベトゥラ属、コリラス属、フラクシヌス属、オレア属及びプラタヌス属からなる群より選択される属の花粉である、請求項１〜３０及び４４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４６】
抗原が、Cha o 1、Cha o 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v 1及びJun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol l 1、Hol l 5、Hor v 1、Hor v 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m 1、Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10；Amb p 5；Amb t 5；Art v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10、Ole e 11、Pla a 1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2及びPla or 3からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０、４４及び４５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４７】
抗原が、その必要がある個体における呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療用である、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４８】
供給源物質が、アピス属、ボンバス属、ドリコヴェスプラ属、ポリステス属、ポリビア属、ヴェスパ属及びヴェスプラ属からなる群より選択される属のハチの毒素である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項４９】
抗原が、Api c 1、Api d 1；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4；Bom t 1、Bom t 4、Dol a 5、Dol m 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2及びPol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4及びPol e 5、Pol f 5；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5；Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5；Ves p 5；Ves s 1、Ves s 5；Ves vi 5；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3及びVes v 5からなる群より選択される１又はそれより多くのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び４８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５０】
抗原が、皮膚の超過敏性免疫応答及び/又はアナフィラキシーの治療又は予防治療用である、請求項１〜３０、４８及び４９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５１】
供給源物質が、ヘヴェア属に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５２】
抗原が、Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b 5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13及びHev b 14からなる群より選択される１又はそれより多くのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び５１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５３】
抗原が、皮膚の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療用である、請求項１〜３０、５１及び５２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５４】
供給源物質が、ホルデウム属、オライザ属、セカレ属、トリティカム属、ゼア属、アラキス属、コリラス属、ジャグランス属、プラヌス属、アナカーディウム属、ピスタシア属及びグリシヌ属からなる群より選択される属に由来する食餌性供給源物質である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５５】
抗原が、Hor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及びGly m 6からなる群より選択される１又はそれより多くのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び５３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５６】
供給源物質が、牛乳、乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物からなる群に由来する食餌性供給源物質である、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５７】
抗原が、牛乳のカゼイン、牛乳のβラクトグロブリン、ニワトリ卵白のオボアルブミン、ニワトリ卵白のオボムコイド及び魚のアレルゲンＭからなる群より選択される１又はそれより多くのアレルゲンに非関連である、請求項１〜３０及び５５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５８】
食餌性供給源物質が食物成分又はこのような食物成分を含む製品である、請求項５３〜５６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５９】
超過敏性免疫応答がアレルギー性免疫応答に関連する、請求項１〜５８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６０】
超過敏性免疫応答が１型超過敏性免疫応答である、請求項１〜５９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６１】
超過敏性免疫応答が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシー、食物アレルギー及び/又は薬物アレルギーに関連する、請求項１〜６０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６２】
抗原が口腔の粘膜に投与される、請求項１〜６１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６３】
抗原が舌下粘膜に投与される、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６４】
口腔への投与がその後の抗原の飲み込みを含まない、請求項１〜６４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６５】
アレルゲンが非関連抗原と一緒に共投与されない、請求項１〜６４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６６】
供給源物質が浮遊環境性供給源物質であるとき、非関連抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に呼吸器管に投与される、請求項１〜６５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６７】
供給源物質が浮遊環境性供給源物質であるとき、非関連抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に鼻腔に投与される、請求項１〜６６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６８】
アレルゲン含有供給源物質が食餌性供給源物質であるとき、非関連抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に胃腸管に投与される、請求項１〜６７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６９】
アレルゲン含有供給源物質が食餌性供給源物質であるとき、非関連抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に経口的に摂取又は投与される、請求項１〜６８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７０】
アレルゲン含有供給源がゴム又はゴム含有製品であるとき、非関連抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に皮膚に投与される、請求項１〜６９のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７１】
口腔の粘膜への非関連抗原の組合せ投与及び同一の非関連抗原又はその変異型の投与が、同時、同時期、別々又は連続的に、任意の順序で行われる、請求項１〜７０のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７２】
呼吸器管、胃腸管又は皮膚に投与される非関連抗原が、口腔に投与される非関連抗原の変異型であるか又はその逆である、請求項１〜７１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７３】
呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与が、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに対する曝露期間外に行われる、請求項１〜７２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７４】
口腔に対する非関連抗原の投与が、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与前に開始する、請求項１〜７３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７５】
呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与が、少なくとも、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに対する個体の曝露中に行われる、請求項１〜７４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７６】
呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与が、口腔に対する非関連抗原の投与期間中に開始し、口腔に対する投与が中止された後継続される、請求項１〜７５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７７】
口腔に対する非関連抗原の投与が、毎日、２週に１回、毎週又は月２回行われる、請求項１〜７６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７８】
呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与が、毎日、２週に１回、毎週又は月２回行われる、請求項１〜７７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７９】
免疫応答が、アレルゲン含有供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起され、ここで；
iii)  抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；
iv)  抗原が、前記個体に対して治療上有効量で投与される、
その必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療又は予防治療方法、例えばその必要がある個体における超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制方法。
【請求項８０】
免疫応答が、アレルゲン含有供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起され、ここで、
i)  抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；
ii)  抗原が、前記個体に対して治療上有効量で投与される、
その必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療又は予防治療用の医薬を製造するための抗原の使用、例えばその必要がある個体における超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制用の医薬を製造するための抗原の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫療法、超過敏性免疫応答の治療及びバイスタンダー抑制の技術分野の範囲内である。
【背景技術】
【０００２】
アレルゲン特異的免疫療法(SIT)は、Ｉ型超過敏性免疫応答及びSITの治療に関して、ほぼ１世紀前に臨床医療に導入され、現在では、アレルゲンに対する寛容の延長をもたらす唯一の治療である。SITにおいて、特異的アレルゲン又はその交差反応性アレルゲンは、通常皮下投与又は舌下投与のいずれかによって、長期間、通常１年以上に亘って、個体に反復して投与される。典型的には、患者は、数週間又は数カ月の治療後のアレルゲン再曝露の際に、より低い症状スコアを示す(R Lockey及びD LedfordによるAllergens and Allergen Immunotherapy 第４版, 2008, Informa healthcare)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
SITで直面した１つの課題は、アレルゲンを特定する必要があること及びSITを受けている個体は、アナフィラキシーのような重篤な全身性の副作用並びに腫れ及び掻痒のような局所的な副作用を患うリスクが著しく上昇されていることである。したがって、超過敏性免疫応答の治療を改善することが求められている。
【０００４】
約20年前、Millerら(1991)は、ラットがMBPに初めて曝露される前のOVA(MBPに非関連の抗原)の胃内投与によるナイーブラットの治療により、MBP抗原に未感作のナイーブラットに抗原(MBP)(ミエリン塩基性タンパク質)に対する末梢寛容を提供するという原則を立証した。Millerら(1991)は、初回のMBP曝露に付随してラットが非関連抗原(OVA)に共曝露された場合にのみ、ラットがEAE発症を免れることも見出した。
【０００５】
後に、数人の研究者等が、免疫応答を惹起する抗原に非関連の抗原を投与することによる免疫応答のバイスタンダー抑制について調査している。
例えば、Dahlman-Hoglundら(1995)は、偶発性の免疫応答を惹起するように、ナイーブラットに一次抗原を経口的に与えた後、ナイーブラットを二次抗原にチャレンジした後のナイーブラットにおける免疫応答の抑制について調査している。調査員等は、偶発性の免疫応答の惹起時に、一次抗原及び二次抗原の両方を含む混合物にラットを曝露した場合のみ、二次抗原に起因する免疫応答が抑制されたことを見出した。対照的に、一次及び二次抗原がラットの２カ所の離れた部位に投与されたとき、免疫応答の抑制は得られなかった。
【０００６】
Millingtonら(2004)の刊行物は、非関連抗原に対するバイスタンダー抑制を誘導するように可溶性タンパク質(OVA)をマウスに与えることに関する。
Oliveira CRら(2005)は、関連のない抗原のバイスタンダー効果を、１つのアレルゲンで既に感作された個体における新たなアレルゲンに対する感作を制御する興味深いメカニズムであると示唆している。著者等は、OVAを用いる経口の事前の処置が、OVAがその後の免疫化において存在するときのみ、アレルゲンに特異的な抗体のバイスタンダー下方調節をもたらすことを示唆している。
【０００７】
Wang Lifangら(2009)の刊行物は、新たなタンパク質アレルゲンを用いる経上皮感作を促進する抗原駆動性(driven)バイスタンダー効果に関する。Brimnesら(2009)の刊行物は、ナイーブマウスにおける舌下免疫療法の調査に関する。Kildsgaardら(2005)の刊行物は、感作マウスにおける舌下免疫療法に関する。Weinerら(1997)の刊行物は、自己免疫疾患の経口寛容及び治療に関する。Raskら(2010)の刊行物は、アレルギー性炎症モデルマウスにおける舌下免疫療法の調査に関する。Brimnesら(2007)の刊行物は、鼻炎モデルマウスにおける舌下免疫療法の調査に関する。Kildsgaardら(2007)の刊行物は、感作マウスにおける舌下免疫療法の調査に関する。
【０００８】
国際特許出願WO2004/082710は、i) Notchシグナル伝達経路モジュレータ；及びii) アレルゲン若しくはアレルゲンバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いはアレルゲン若しくはアレルゲンバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを；免疫系のモジュレーションに同時に、同時期に、別々に又は連続的に使用するための組合せ製剤として含む製品に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
超過敏性免疫応答を惹起する特異的アレルゲン(アレルゲン又はその交差反応性アレルゲンの混合物を含む)を用いて個体が治療(treat)される慣用のアレルゲン特異的免疫療法とは対照的に、本発明は、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連の抗原を用いる、予防治療を含む超過敏性免疫応答の治療に関する。すなわち、本発明はまた、超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制にも関する。
【００１０】
本発明者らは、代表的な抗原によりマウスにおいて惹起される超過敏性免疫応答が、マウスが該「惹起」抗原に非関連の別の抗原を用いて前処置されていたならば、著しく低減し得ることについての証拠を提示している。興味深いことに、超過敏性免疫応答の軽減は、アレルギー性免疫応答の臨床関連情報、例えばくしゃみの数の低減又は気道の応答性亢進の低減にも反映された。より一層興味深いことには、超過敏性免疫応答の軽減は、「惹起」抗原に感作されていないマウスと同様に、「惹起」抗原に予め感作されたマウスにおいて証明することができた。また、本発明者らは、非関連抗原がマウスを「惹起」抗原にチャレンジ/曝露すると同時に「惹起」抗原と一緒に利用することができるときにのみ、免疫応答は低減することが可能であることを見出した。
【００１１】
よって、「惹起」抗原に非関連の抗原を用いる今回の免疫応答治療は、「惹起」抗原の標的臓器が「惹起」抗原と同時に非関連抗原にも曝露されるときにのみ、機能することが可能であると理解し得る。例えば、吸入アレルゲンへの曝露に起因して超過敏性免疫応答に罹患する個体の非関連抗原を用いる治療は、非関連抗原が個体の気管にも曝露されるならば、機能することが可能であることを予想し得た。
【００１２】
本発明者らが認識するように、「惹起」抗原の自然曝露の標的臓器における、免疫応答を惹起する抗原及び非関連抗原の両方のコアベイラビリティ/共曝露を確実にすることは、大いに挑戦的な仕事である。少なくとも、標的臓器が気管である場合には、浮遊アレルゲン物質(例えば、花粉)への曝露中それに付随して個体が非関連抗原を気管に投与されない限り、花粉アレルゲン及び非関連抗原の共曝露を確実にすることは難題であることが予想される。
【００１３】
本発明者らは、今回、個体において超過敏性免疫応答を惹起する抗原と共に標的臓器に自然曝露される非関連抗原を選択することにより、共曝露が提供され得ることを見出している。そのため、非関連抗原は、本来的に、「惹起」抗原への自然曝露に際して「惹起」抗原と同一の標的臓器に到達する。例えば、本発明者らは、非関連抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起する抗原も含む供給源物質中に存在する抗原から選択、例えば個体において超過敏性免疫応答を惹起可能な抗原(例えば、アレルゲン)を含む花粉、動物の鱗屑又は食糧製品中に存在する抗原から選択され得ることを見出している。
【００１４】
したがって、本発明の超過敏性免疫応答の治療は、少なくとも、「惹起」抗原に非関連の抗原を用いるその必要がある個体の治療及び「惹起」抗原と「惹起」抗原への自然な曝露に関する標的臓器に対する、非関連の抗原とのコアベイラビリティ/共曝露/共存を確実にする手段を含む。
【００１５】
かくして、本発明の主要な態様は、その必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療又は予防治療方法、例えば前記アレルゲンを含有する供給源物質への個体の曝露の際にアレルゲンにより免疫応答が惹起され；
i)  抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか、又はそれに由来し得るものであり；
ii)  抗原が、治療上有効量で前記個体に投与される、
その必要がある個体における超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制方法に関する。
【００１６】
言い換えれば、主要な態様は、その必要がある個体における超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための抗原、例えば前記アレルゲン含有供給源物質への個体の曝露の際にアレルゲンにより免疫応答が惹起され；
i)  抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか、又はそれに由来し得るものであり；
ii)  抗原が、治療上有効量で前記個体に投与される、
その必要がある個体において超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制に使用するための抗原に関する。
【００１７】
更に言い換えれば、主要な態様は、その必要がある個体において超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための医薬の製造のための抗原の使用、例えば前記アレルゲン含有供給源物質への個体の曝露の際にアレルゲンにより免疫応答が惹起され；
i)  抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか、又はそれに由来し得るものであり；
ii)  抗原が、治療上有効量で前記個体に投与される、
その必要がある個体において超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制に使用するための医薬の製造のための抗原の使用に関する。
【００１８】
その副次的態様において、前記方法/抗原は、アレルゲンに対して、特異的IgE抗体、例えば特異的血清IgE抗体を有する個体における超過敏性免疫応答の治療に使用するためのものであると理解すべきである。更に、この個体は、治療時には超過敏性免疫応答の臨床的症状を必ずしも呈していないが、アレルゲンに感作されていると理解すべきである。
【００１９】
その別の副次的態様において、前記方法/抗原は、予防治療の開始時にアレルゲンに対する特異的IgE抗体、例えば特異的血清IgE抗体を有していない個体における超過敏性免疫応答の予防治療に使用するためのものであると理解すべきである。したがって、このような態様においては、前記抗原は、供給源物質への個体の曝露の際に個体において超過敏性免疫応答の感作及び/又は誘発を予防又は減退させるという意味で、個体が予防したいアレルゲン含有供給源物質から得ることができるか及び/又はそれに由来し得るものとする。一般に、血縁者のなかにアトピーの病歴を有する個体は、超過敏性免疫応答を発現する(develop)リスクにあり得ることが観察されており、これらの個体の多くは、既に感作された個体において認識されるものと同一のアレルゲンに感作されるであろう。そのため、前記副次的態様は超過敏性免疫応答の予防治療に関し、前記抗原は、個体のグループが特異的IgE抗体を有するアレルゲンを含む予め選択された供給源物質のアレルゲンに非関連であって、かつ前記予め選択された供給源物質から得ることができるか及び/又はそれに由来し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】マウスにおける非関連抗原を用いる予防SLIT処置プロトコルの概要。
【図２】パネルＡは、OVA及びPhl pの両方を用いて腹腔内経路でその後免疫化されている、Phl p 対 バッファーSLIT処置マウスから単離された脾臓細胞の増殖の結果を表す一方、パネルＢは、OVAのみを用いて腹腔内経路でその後免疫化された類似のマウスから単離された脾臓細胞の増殖を示す。各点は個々のマウスを表す。
【図３】パネルＡ及びＢは、それぞれ、OVA及びPhl pの両方を用いてその後免疫化されているPhl p又はバッファーSLIT処置マウスに由来する脾臓細胞培養物の上清中で測定された５日目のIL-4及びIL-5のサイトカインレベルを表す。各点は個々のマウスを表す。
【図４】パネルＡは、Phl p及びOVAの両方を用いて腹腔内経路でその後免疫化されている、Phl p 対 バッファーSLIT処置マウスから単離された脾臓細胞の増殖の結果を表す一方、パネルＢは、Phl pのみを用いて腹腔内経路でその後免疫化された類似のマウスから単離された脾臓細胞の増殖を示す。
【図５】マウスにおける非関連抗原を用いる予防SLIT 対 経口処置の概要を表す。
【図６】この図は、Phl p抽出物を用いて舌下又は経口経路(胃管栄養法)のいずれかにより２週間SLIT処置したマウスからの脾臓細胞の増殖を示す。これらの処置は、Phl p及びOVAの両方を用いる腹腔内注入後であった。安楽死の後、脾臓細胞を低用量のOVA (5μg/mL、パネルＡ)又は高用量のOVA (125μg/mL、パネルＢ)により再刺激した。各点は個々のマウスを表す。
【図７】Th2駆動性免疫応答の臨床関連情報(clinically relevant readouts)を有するマウスにおける非関連抗原を用いる予防SLIT処置の概要を表す。
【図８】この図は、アレルギー性喘息の臨床関連情報を誘導するように、免疫化及び別の抗原でマウスを鼻腔内チャレンジする前の非関連抗原を用いるナイーブマウスの予防SLIT処置の結果を示す。パネルＡ及びＢは、それぞれ、OVA及びPhl pの両方を用いて並びにOVAだけを用いて免疫化したSLIT処置マウスにおける気道の応答性亢進を示す。パネルＣ及びＤは、それぞれ、OVA及びPhl pの両方を用いて並びにOVAだけを用いて免疫化したSLIT処置マウスから得られる気管支肺胞洗浄液(BAL)中の好酸球のパーセンテージを示す。パネルＥ及びＦは、それぞれ、OVA及びPhl pの両方を用いて並びにOVAだけを用いて免疫化したSLIT処置マウスから単離された頸部リンパ節細胞のインビトロ増殖を示す。
【図９】Th2駆動性免疫応答の臨床関連情報を有する、OVA抗原に対して免疫応答を発現するOVA抗原に予め感作されたマウスにおける非関連抗原(phl p)を用いるSLIT処置の概要。
【図１０】パネルＡ及びＢは、それぞれ、OVA及びPhl pの両方 対 OVA単独を用いるその後の鼻腔内チャレンジの際の、OVAに予め感作された、Phl p(非関連抗原)を用いてSLIT処置したマウス 対 バッファーを用いてSLIT処置したマウスのBAL液中の好酸球のフラクションを示す。
【図１１】OVAに予め感作されたマウス及びSLIT phl p処置マウス 対 SLITバッファー処置マウスから得られるBAL液中のIL-5レベル。パネルＡは、鼻腔内チャレンジの際にOVA及びPhl p(非関連抗原)の両方に曝露されたマウスに言及する。パネルＢは、鼻腔内チャレンジの際にOVA(免疫応答を惹起する抗原)に曝露されたマウスに言及する。
【図１２】OVAに予め感作された、SLIT phl p処置されたマウス 対 SLITバッファー処置マウスの気道の応答性亢進。パネルＡは、鼻腔内チャレンジの際にOVA及びPhl p(非関連抗原)の両方に曝露されたマウスに言及する。パネルＢは、鼻腔内チャレンジの際にOVA(免疫応答に惹起する抗原)に曝露されたマウスに言及する。
【図１３】Phl p抗原に予め感作された、Phl p抗原に対して免疫応答を発現する、Th2駆動性免疫応答の臨床関連情報を有するマウスにおける非関連抗原(OVA)を用いるSLIT処置の概要。
【図１４】パネルＡ及びＢは、Phl pを用いる鼻腔内チャレンジの際に、OVAを用いてSLIT処置したPhl p感作マウス 対 バッファーSLIT処置したマウスにおけるくしゃみの数を示す。パネルＡはPhl p及びOVAの両方で鼻腔内チャレンジされたマウスを表し、パネルＢはPhl pだけで鼻腔内チャレンジされたマウスを表す。
【図１５】パネルＡ及びＢは、それぞれ、Phl p及びOVAの両方対Phl pだけを用いてその後の鼻腔内チャレンジの際に、OVA(非関連抗原)を用いてSLIT処置された 対 バッファーを用いて処置された、Phl pに予め感作されたマウスのBAL液中の好酸球のフラクションを示す。
【図１６】Phl pで予め感作された、SLIT OVA処置マウス 対 SLITバッファー処置マウスから得られる頸部LN細胞の細胞培養物上清中のIL-5レベルを示す。
【図１７】OVA抗原で予め感作された、Phl p抗原に対して免疫応答を発現する、Th2駆動性免疫応答の臨床関連情報を有するマウスにおける非関連抗原(phl p)を用いるSLIT処置の概要。
【図１８】パネルＡは、OVAに予め感作された、SLIT phl p処置マウス(白丸) 対 SLITバッファー処置マウス(白三角)における気道の応答性亢進を示す。パネルＢは、OVAに予め感作された、SLIT phl p処置マウス(黒丸) 対 SLITバッファー処置マウス(黒三角)のBAL液中の好酸球のフラクションを示す。パネルＣは、OVAに予め感作された、SLIT phl p処置マウス(黒丸)対SLITバッファー処置マウス(黒三角)からの脾臓細胞のインビトロ増殖を示す。
【図１９】パネルＡは、Phl p 5又はバッファーのいずれかを用いてSLIT処置され、OVA及びPhl p 5の両方を用いて腹腔内経路でその後感作され、次いでOVAを用いて鼻腔内チャレンジされたマウスにおけるBAL液中の好酸球のフラクションを示す。パネルＢは、OVAを用いる再刺激の際の、上記と同一のマウスからの脾臓細胞のインビトロ増殖を示す。
【図２０】血清IgE抗体及びプレウム  プラテンス(Pleum Pratense)の草花粉抽出物の抗原の沈殿物を示すCIEダイアグラム(放射活性 + 非放射活性)。
【図２１】血清において検出されたプレウム  プラテンスの草花粉抽出物の様々な抗原(アレルゲン)を有する個体の数を示すアログラム。沈殿物がスコア；強、中又は弱のいずれにも割り当てることができない場合、アレルゴグラムには空白のスペースがある。空白のスペースは非関連抗原を指す。
【図２２】血清IgE抗体及びダーマトファゴイデス  プテロニシヌス(Dermatophagoides pteronyssinus)のダニアレルゲン(Der p)抽出物の抗原の沈殿物を示すCIEダイアグラム(放射活性 + 非放射活性)。
【図２３】血清において検出されたダーマトファゴイデス  プテロニシヌスの様々な数の抗原(アレルゲン) (Der p)を有する個体の数を示すアログラム。
【図２４】血清IgE抗体及びダーマトファゴイデス  ファリネ(Dermatophagoides farina)のダニアレルゲン(Der f)抽出物の抗原の沈殿物を示すCIEダイアグラム(放射活性 + 非放射活性)。
【図２５】血清において検出されたダーマトファゴイデス  ファリネの様々な数の抗原(アレルゲン) (Der f)を有する個体の数を示すアログラム。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
下記の用語及びフレーズは、下記の意味を有するものとする。
用語「a」又は「an」は、不定数を指し、「one」とだけ解釈するものではなく、「some」又は「several」の意味にも解釈するものとする。
フレーズ「an allergen」は、１又はそれより多いアレルゲンと解釈するものとする。
【００２２】
用語「アレルゲン」は、個体において、例えば動物において、例えばヒトにおいて超過敏性免疫応答を誘発することができるアレルゲンを指すことが意図される。アレルゲンは、感作アレルゲン又は交差反応性アレルゲンであってもよい。
用語「感作アレルゲン」は、個体において免疫系を惹起してIgE抗体を産生することができるアレルゲンを指すことが意図される。
【００２３】
用語「交差反応性アレルゲン」は、感作アレルゲンに対して元来創出されたIgE抗体に応答するアレルゲンと定義される。すなわち、交差反応性アレルゲンは感作アレルゲンにより誘導された交差反応性IgE抗体に起因して超過敏性免疫応答を誘発することができるアレルゲンである。例えば、リンゴのアレルゲンMal d 1は、カバノキ樹木花粉のBet v 1に相同なタンパク質であり、IgE抗Bet v 1で負荷(load)されたマスト細胞を惹起する能力により、bet v 1アレルゲンに予め感作された個体において超過敏性免疫応答を誘発することができる。
【００２４】
用語「主要アレルゲン」は、当該アレルゲンを含むアレルゲン供給源物質への曝露により惹起した超過敏性免疫応答を有する患者の母数の５０％以上において感作を引き起こすアレルゲンを意味するものとする。
用語「副次アレルゲン」は、当該アレルゲンを含むアレルゲン供給源物質への曝露により惹起した超過敏性免疫応答を有する患者の母数の５０％未満において感作を引き起こすアレルゲンを意味するものとする。
【００２５】
フレーズ「アレルゲンに非関連の抗原」及び用語「非関連抗原」は、互換可能な用語であり、アレルゲンとは区別されかつ異なる、例えば感作アレルゲン及び交差反応性アレルゲンとは区別されかつ異なるタンパク性抗原を指すことが意図される。
フレーズ「個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連の抗原」は、個体において超過敏性免疫応答を惹起することができるアレルゲンとは区別されかつ異なる、例えば感作アレルゲン及び交差反応性アレルゲンとは区別されかつ異なるタンパク性抗原を指すことが意図される。
【００２６】
フレーズ「供給源物質から得ることができる抗原」は、アレルゲン含有供給源物質から単離されるか、又はそうでなければ、別の供給源物質から単離される/得られるが、個体において超過敏性免疫応答を惹起することができるアレルゲンを含む元来の供給源物質中に存在する非関連抗原となお同一であるか又は少なくとも本質的に同一である抗原を指すことが意図される。
フレーズ「供給源物質に由来し得る抗原」は、その必要がある個体において超過敏性免疫応答を惹起することができるアレルゲン含有供給源物質中に存在する非関連抗原と同一であるか又は少なくとも本質的に同一であるが、化学的及び/又は生物学的方法によって、例えば当業者に周知の方法に従うペプチド合成及び/又は組換えタンパク質技術によって複製された抗原を指すことが意図される。
【００２７】
用語「非関連抗原と本質的に同一である抗原」は、アレルゲン含有供給源物質に存在するか又はそれから単離される非関連の分子に関してわずかに改変された抗原を指すことが意図される。典型的な改変は、本明細書で更に定義する。
用語「バイスタンダー抑制」は、別の非関連抗原(B)を用いる個体の治療によって、１つの抗原(A)に対する個体の免疫反応を抑制する能力を包含することが一般に意図される。
用語「寛容誘導性バイスタンダー抑制」は、別の非関連抗原(B)を用いる個体の治療によって、１つの抗原(A)に対する個体の免疫反応を抑制する能力を包含することが一般に意図される。
【００２８】
本明細書で用いる用語「コアベイラビリティ」は、アレルゲン含有供給源物質の自然な曝露を介して、「惹起」アレルゲンが到達するものと同一の標的臓器、例えば同一の粘膜又は皮膚に非関連抗原が提示されることを指すことが意図される。これは、非関連抗原及びアレルゲンが全く同時に標的臓器において利用可能となるか又は提示されることを必ずしも意味しないが、バイスタンダー抑制が起こることを確約するのには十分な程、時間的に近接している。例えば、非関連抗原は、「惹起」アレルゲンが標的臓器に到達する数時間、数日又は数週間前又は後に、標的臓器において提示される/利用可能となる。しかしながら、非関連抗原は、好ましくは、惹起アレルゲンが同一の標的臓器に曝露される期間と少なくとも部分的に又は完全に重複、例えば部分的に又は完全に一致する期間内において、標的臓器に提示される。
【００２９】
本明細書で用いる用語「共曝露」は、疾患誘発抗原、例えば「惹起」アレルゲン及び非関連抗原が、個体が「惹起」アレルゲンに曝露されている際に、同一の標的臓器、例えば同一の粘膜に曝露されることを包含することが意図される。これは、非関連抗原及び感作アレルゲンが、身体の同一部位で同時に利用可能となるか又は提示されることを必ずしも意味しないが、バイスタンダー抑制が起こることを確約するのには十分な程、時間的に近接している。例えば、非関連抗原は、「惹起」アレルゲンが標的臓器に到達する数時間、数日又は数週間前又は後に、標的臓器において提示される/利用可能となる。しかしながら、非関連抗原は、好ましくは、惹起アレルゲンが同一の標的臓器に曝露される期間と少なくとも部分的に又は完全に重複、例えば部分的に又は完全に一致する期間中、標的臓器に提示される。
【００３０】
用語「免疫療法」は、治療上活性な物質(agent)(イムノモジュレータ)が抗原である療法を包含することを意図する。免疫療法は、通常、抗原が毎日、週１回、２週に１回又は毎月投与される、延長された期間に亘る、通常数カ月又は数年間の十分な用量(通常はマイクログラムの量)の抗原の反復投与を包含する。
【００３１】
用語「個体」は、適応免疫系を有する哺乳動物、例えばヒト、イヌ又はネコのようなペット及びウマ又はウシのような家畜を指すことを意図する。
フレーズ「その必要がある個体」は、超過敏性免疫応答を有する個体、アレルゲンに感作された個体及びアレルゲンに感作されるリスクにあるか又は超過敏性免疫応答を発現するリスクにある個体を包含することを意図する。個体は超過敏性免疫応答の臨床的症状を表していてもよいし、又は個体はアレルゲンに感作されているだけであって超過敏性免疫応答の臨床的症状をまだ表していなくてもよい。アレルゲンに感作されるリスクにある個体は、家族内のアトピー性個体の病歴によって特定されてもよい。
【００３２】
フレーズ「アレルゲンに感作された個体」は、当該アレルゲンに対して特異的IgE抗体、例えば血清抗体を有する個体を包含することを意図する。
フレーズ「予防治療」は、超過敏性免疫応答を軽減するか又は個体が超過敏性免疫応答を発現することを完全に妨げる目的を有する個体の治療、例えば免疫療法を包含することを意図する。したがって、予防治療、例えば予防免疫療法は、個体がアレルゲンに感作される前に開始する。このことは、感作アレルゲンに特異的に結合することができる検出可能な血清IgE抗体が生じるか又は超過敏性免疫応答の指標となるその他の生化学的マーカーが個体から単離された生物学的サンプルにおいて検出可能になる前に免疫療法を開始することによって実現され得る。更に、予防免疫療法は、疾患の臨床的症状、例えばアレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の症状を進行(evolve)する前に開始された免疫療法も指すものとする。
【００３３】
用語「治療」は、興味あるアレルゲンに対する超過敏性免疫応答に悩まされているか又はそれを発現するリスクにある個体に有益である、患者の状態(例えば１又はそれより多い症状)の改善、症状の開始の遅延又は症状の進行の遅延等を含む全てのタイプの治療又は予防をいう。本明細書で用いるように、「治療」は、症状の治癒又は完全排除というニュアンスになることを必ずしも意図せず、患者に有益である全てのタイプの治療をいう。
【００３４】
フレーズ「治療上有効量」は、治療に有効な量、例えば所望の効果を達成するのに十分な量を指すことを意図する。例えば、治療上有効量は、意図される効果を達成するために、免疫療法の期間中投与される非関連抗原の総用量又は所与の期間内に寛容される最大用量である。総用量は、投与経路に依存して、毎日、週２回、毎週、２若しくは４週毎又は毎月投与される単回用量に分けてもよい。総用量は、異なる濃度で投与されてもよい。単回用量は、非関連抗原に依存して、マイクログラムの範囲内、例えば例えば５〜500マイクログラムの範囲内であることが期待される。
【００３５】
フレーズ「アレルゲンに感作された」は、一般に、個体の適応免疫系がアレルゲンに対する記憶を示すように、例えばアレルゲンに対する検出可能なIgE抗体が生じるように、又はインビトロで刺激されたＴ細胞が感作アレルゲンの存在下で増殖することができるように、アレルゲンに感作されている個体を包含することを意図する。
【００３６】
用語「舌下経路」及び用語「舌下投与」は、互換可能な用語であり、非関連抗原が個体の舌下粘膜に局所的に又は経粘膜的に投与されることを指すことを意図する。好ましくは、非関連抗原は、この目的に適した医薬製剤、例えば錠剤、例えば口腔内速崩壊錠として又は点滴投与用溶液として提供される。
【００３７】
用語「アジュバント」は、抗原に対する免疫応答を向上させる物質をいう。アジュバントの性質に依存して、それは、細胞媒介性免疫応答、体液性免疫応答又はこれら２つの混合のいずれかを促進することができる。
【００３８】
本明細書で提供されるデータの概要
本明細書の実施例の部分において示されるように、本発明者らは、様々な実験計画のマウスモデルの使用によるバイスタンダー抑制について研究した。
実験計画の１つは、予防マウスモデルであり、実施例１及び２において用いられる。このモデルにより、１つの抗原を用いる予防処置が、第１の抗原が非関連である別の抗原(惹起抗原)により引き起こされる全身炎症性免疫応答を下方調節することができるか否かを調査することができる。更に、このモデルにより、下方調節が全身チャレンジ時の非関連抗原の存在に依存するか否かを調査することができる。
【００３９】
第１のステップとして、ナイーブマウスは、寛容を誘導するために、非関連抗原を用いて舌下免疫療法(SLIT)を受ける。続いて、ミョウバンに吸着させた「惹起」抗原(すなわち、アレルゲン)を腹腔内経路で(i.p.)注入することで全身性免疫応答を誘導することにより、SLIT処置の効果を評価する。よって、生じる免疫応答は、一般に、アレルゲンを用いるインビトロ再刺激の際に脾臓のＴ細胞増殖及びTh2サイトカイン産生を特徴とする。したがって、この単純な予防マウスモデルにおいて生じる免疫応答は、個体がTh2-誘導性アレルゲンへの感作を妨げ、及び/又はTh2-誘導性アレルゲンにより惹起される免疫応答を妨げる目的をもって予防免疫療法を受けているヒトの状況を反映する。
【００４０】
バイスタンダー抑制を研究するために、１グループのマウスをアレルゲン及び非関連抗原の両方を用いて腹腔内注入によりチャレンジする。バイスタンダー抑制は、非関連抗原を用いて舌下処置されたマウスに由来する脾臓のＴ細胞が、プラセボ(バッファー)を用いて舌下処置されたマウスに由来する脾臓Ｔ細胞と比較して、Th2-誘導性アレルゲンを用いるインビトロ再刺激の際にＴ細胞増殖の低減を示す場合にマウスにおいて得られる。今回の実施例において、２つの単抗原、OVA及び草花粉のPhleum p 5アレルゲン並びにPheum p アレルゲンの混合物(プレウム  プラテンス種の草花粉の水性アレルゲン抽出物)は、代表的な非関連抗原として用いられている。２つの異なるTh2誘導性アレルゲンであるOVA及びPhl p抽出物は、マウスモデルにおけるTh2-様免疫応答の惹起において代表的なアレルゲンとして用いられている。例えば、OVAが非関連抗原として用いられる場合、マウスはPhl pアレルゲン抽出物を用いて、また逆に、チャレンジアレルゲンとしてOVAを用いてチャレンジされる。
【００４１】
別の実験計画の予防マウスモデルは、気道炎症のバイスタンダー抑制を、したがって臨床的に関連ある免疫応答のバイスタンダー抑制を、過敏性が評価される肺及び気道における好酸球のフラクションのような臨床的に関連あるパラメータとして証明する目的で実施例３及び６において用いられる。このモデルにおいて、予防SLIT処置後に続く腹腔内注入は、腹腔内感作ステップにおいて用いられる同一のアレルゲンを用いる鼻腔内チャレンジの前であるので、感作ステップと見做すことができる。更なる鼻腔内チャレンジのステップは、アレルギー性喘息及び鼻炎に臨床的に関連する気道炎症の誘導にもっぱら役立つ。
【００４２】
バイスタンダー抑制を研究するために、１つのグループのマウスは、アレルゲン及び非関連抗原の両方に腹腔内注入によりチャレンジされる。バイスタンダー抑制は、プラセボ(バッファー)を用いて舌下処置されたマウスと比較して、マウスが好酸球の低減及び/又は気道過敏性の低減を示す場合に、非関連抗原を用いて舌下処置されたマウスにおいて得られる。
【００４３】
ある実験計画の処置モデルマウスモデルは、実施例４及び５において用いられる。まず、マウスは腹腔内注入によりアレルゲンに感作され、その後、非関連抗原を用いる舌下免疫療法により処置される。臨床的に関連ある免疫応答のバイスタンダー抑制を研究するために、次いで、気道炎症を発症させる(肺中の好酸球のフラクションの増大、気道過敏性の増大又はくしゃみ、アレルギー性喘息及び鼻炎の全ての関連ある臨床的症状の増大によって観察され得る)目的をもって、アレルゲンを単独で又は非関連抗原と一緒にのいずれかで鼻腔内吸入させることによりマウスをチャレンジする。バイスタンダー抑制は、プラセボ(バッファー)を用いて舌下処置されたマウスと比較して、マウスが好酸球の低減及び/又は気道過敏性若しくはくしゃみの低減を示すならば、非関連抗原を用いて舌下処置されたマウスにおいて得られる。
【００４４】
本明細書で用いられるマウスモデルは、特異的アレルゲン免疫療法研究の分野において用いられる周知の方法であり(J Brimnes ら、Clinical and Experimental Allergy 37, 488-497, 2007)、本明細書で用いられるマウスモデルが表すのと同一の免疫学的及び臨床情報を有するヒトの治療の効果を合理的に予見するモデルである。とりわけ、マウスモデルは、くしゃみ、気道過敏性の増大、好酸球の流入及びIL-5及び抗原特異的IgEの局所的及び全身レベルの上昇を含む、ヒトアレルギー性鼻炎及び喘息に関連する多くの臨床的及び免疫学的特徴を表す(J Brimnes ら2007のp 489)。Brimnesら2007のマウスモデルの妥当性は、Brimnesの記事が掲載されている刊行物(「New allergy intervention strategies: hitting the mucosal road」、U Wiederrnannら、Clinical and Experimental Allergy 37, 473-475, 2007を参照)の論説において確認されている。
【００４５】
本明細書に示される結果は、下記のように要約され得る：図２Ａ及び３Ａは、「惹起アレルゲン」としてのOVA及び非関連抗原としてのPhl pを用いる、予防マウスモデルにおけるＴ細胞増殖及びTh2 サイトカインIl-4生成それぞれのバイスタンダー抑制を示す。図４Ａは、「惹起アレルゲン」としてのPhl p抽出物及び非関連抗原としてのOVAを用いる、予防マウスモデルにおけるＴ細胞増殖のバイスタンダー抑制を示す。図５Ａ及びＢは共に、非関連抗原を用いて舌下処置されたマウス 対 非関連抗原を用いて経口的に処置されたマウスにおけるＴ細胞増殖速度のバイスタンダー抑制の改善を示す。ＡとＢとの違いは、脾臓Ｔ細胞の再刺激に用いられるOVAの用量である。図８Ａ、Ｃ及びＥは、「惹起アレルゲン」としてのOVA及び非関連抗原としてのPhl p抽出物を用いる、予防マウスモデルにおける気道過敏性、好酸球の流入及びＴ細胞増殖速度のバイスタンダー抑制をそれぞれ示す。図１０Ａ、１１Ａ及び１２Ａは、「惹起」アレルゲンとしてのOVA及び非関連抗原としてのPhlp抽出物を用いる、処置マウスモデルにおける好酸球の流入、IL-5サイトカインレベル及び気道応答性亢進バイスタンダー抑制を示す。図１４Ａ、１５Ａ及び１６は、「惹起」アレルゲンとしての「Phl p抽出物」及び非関連抗原としてのOVAを用いる、処置マウスモデルにおけるくしゃみの数、好酸球の流入及びIL-5サイトカインレベルのそれぞれについてのバイスタンダー抑制を示す。図１８Ａ、Ｂ及びＣは、「惹起アレルゲン」としてのOVA及び非関連抗原としてのPhl p抽出物を用いる、予防マウスモデルにおける気道応答性亢進、BAL中の好酸球流入及びＴ細胞増殖速度のバイスタンダー抑制をそれぞれ示す。図１９Ａ及びＢは、「惹起アレルゲン」としてのOVA及び非関連抗原としてのPhl p 5(単抗原)を用いる、予防マウスモデルにおけるBAL中の好酸球流入及びＴ細胞増殖速度のバイスタンダー抑制をそれぞれ示す。
【００４６】
気づいているかもしれないが、バイスタンダー抑制は、マウスが「惹起アレルゲン」にチャレンジされるときに非関連抗原にもチャレンジされる場合にのみ証明することができる。したがって、図２Ｂ、３Ｂ、８Ｂ、８Ｄ、８Ｆ、１０Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、１４Ｂ及び１５Ｂは、これらの図が「惹起」アレルゲンにのみチャレンジされたマウスに言及するので、バイスタンダー抑制を示さない。また、アレルゲンと通常定義される抗原(Phl p 5又はPhl p抽出物)は、代表的な非関連抗原として本明細書中で表されることに留意されたい。しかしながら、このようなアレルゲンは、マウスがこれらのアレルゲンに感作されていないが、Phl p 5又はPhl p抽出物を非関連抗原として用いる実験においてOVAに感作されているという意味で、なお代表的な非関連抗原である。
【００４７】
かくして、本発明者らは、「惹起」アレルゲンに非関連の抗原が超過敏性免疫応答、例えば気道炎症のバイスタンダー抑制を提供することができるという事実を指摘する数多くのデータを提供している。更に、本明細書中の数多くのデータは、バイスタンダー抑制はまた、その他未検査の非関連抗原の使用により達成可能であること及びバイスタンダー抑制はまた、胃腸管(食物アレルギー)又は皮膚(アトピー性皮膚炎又は接触性皮膚炎)の超過敏性免疫応答について証明することができることを示す。ピーナッツ、乳、卵又は大豆アレルゲンのような食餌性アレルゲンにより惹起される超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制は、実施例８で概説されるマウスモデルを用いて研究され得、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎に関連するアレルゲンにより惹起される超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制は、実施例９において概説されるマウスモデルを用いて研究され得る。
【００４８】
非関連抗原及び供給源物質
記述したように、本発明の使用及び方法は、個体において超過敏性応答を惹起するアレルゲン(すなわち、１又はそれより多いアレルゲン)に非関連の抗原の投与(ここで、同抗原は該アレルゲン含有供給源物質から得られるか又はそれに由来し得る)を包含する。
【００４９】
原則的に、供給源物質中に存在する全ての抗原は、非関連抗原がその治療の必要がある特定の個体において超過敏性免疫応答を惹起する１又はそれより多いアレルゲンと異なり、かつ区別される限り、本発明の非関連抗原の候補となり得る。したがって、本発明の非関連抗原は、治療される個体から得られるIgE抗体、例えば血清IgE抗体に非関連抗原が少なくとも検出可能なレベルにおいて結合することができるか否かを決定することにより同定され得る。あるいは、特に予防治療に関する実施態様においては、予め選択された興味ある供給源物質、例えば草花粉のアレルゲンに対する特異的IgE抗体、例えば特異的血清IgE抗体を有する個体のグループから得られるIgE抗体、例えば血清IgE抗体に、供給源物質の非関連抗原が少なくとも検出可能なレベルにおいて結合することができるか否かが決定され得る。
【００５０】
かくして、本発明のいくつかの実施態様において、抗原は、治療の必要がある個体から得られるIgE抗体、例えば血清IgE抗体に抗原が少なくとも検出可能なレベルにおいて結合することができないという意味で、供給源物質の「惹起」アレルゲンに非関連である。本発明のその他の実施態様において、抗原は、アレルゲンに対する特異的抗体を有する個体のグループから得られるIgE抗体、例えば血清IgE抗体に非関連抗原が少なくとも検出可能なレベルにおいて結合できないという意味で、「惹起」アレルゲンに非関連である。このことは、同一の非関連抗原がその必要があるいくつかの個体の治療に用いられ得る場合にも当てはまる。
【００５１】
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、抗原は、前記アレルゲンに対する特異的IgE抗体、例えば血清IgE抗体を有する個体のグループから得られるIgE抗体、例えば血清抗体に抗原が少なくとも検出可能なレベルにおいて結合することができないという意味で、「惹起」アレルゲンに非関連である。
【００５２】
アレルゲンに特異的なIgE抗体は、当該技術において周知の方法によって、例えば疑わしい又は既知のアレルゲンに特異的なIgE抗体を検出するための放射免疫測定検査であるRAST検査の使用によって、検査され得る。このような検査においては、疑わしいアレルゲンが不溶性の物質に結合し、患者の血清が加えられる。血清がアレルゲンに対する抗体を含む場合、これらの抗体はアレルゲンに結合する。不溶性の物質に既に結合したこれらのIgE抗体に結合する放射標識化抗ヒトIgE抗体を加える。結合していない抗ヒトIgE抗体を洗い流す。放射活性量は、アレルゲンについて、血清IgEに比例する。近年、ImmunoCAP特異的IgE血液検査(これは、文献上CAP RAST、CAP FEIA (蛍光酵素免疫測定)及びPharmacia CAPとも記載され得る)と呼ばれるより優れた検査がある。このような検査の定量的検出限界は、約0.1kU/l程度まで低くてもよい。本発明の文脈における使用について、定量的検出限界は、ImmunoCAP(登録商標)特異的IgE血液検査又は比較可能な検査が用いられる場合、1kU/l未満、例えば0.5 kU/l未満、例えば0.3kU/l未満であり得る。
【００５３】
好ましくは、抗原は、治療の必要がある個体及び/又は個体のグループが抗原に結合することができる特異的IgE抗体、例えば血清IgE抗体について陰性結果であるという意味で、前記アレルゲンに非関連である。すなわち、IgE抗体が定量可能なレベルにおいて少なくとも検出可能でないか又は少なくとも存在しない。
【００５４】
明らかに、抗原は、治療の必要がある個体及び/又は個体のグループにおいて抗原が超過敏性免疫反応を誘導することができないという意味で、アレルゲンからも差別化し得る。そのため、本発明のいくつかの実施態様において、抗原は、様々な濃度の抗原を用いる皮膚プリック検査を行う際に、治療の必要がある個体及び/又は個体のグループにおいて抗原が即時の皮膚反応を開始することができないという意味で、アレルゲンに非関連である。
【００５５】
本発明のその他の更なる実施態様においても、抗原は、治療される個体又は個体のグループからの血液を用いるインビトロ好塩基球/マスト細胞アッセイにおいて抗原がヒスタミン放出を誘導することができないという意味で、アレルゲンに非関連である。
【００５６】
記述したように、本発明のいくつかの実施態様において、抗原は、治療される個体からよりもむしろ個体のグループから得られるIgE抗体により定義されるアレルゲンに非関連である。このようなグループの代表的な総数は変動し得る。それでも、個体のグループは、少なくとも４個体、例えば少なくとも５、10、15、20、30、40、50又は少なくとも100個体の個体数からなることが予見される。より大きなグループの個体の治療に用いる抗原を選択することが望ましい場合、抗原は、あるグループの患者が特異的IgE抗体を生じた全ての感作アレルゲン又はその交差反応性アレルゲンと異なっていてもよい。ここで、少なくとも30人の患者、より好ましくは40、より一層好ましくは50個体の患者グループを検査するという意味を帯びていてもよい。かくして、本発明の興味深い実施態様においては、個体のグループは、30〜1000個体、例えば30〜500、例えば30〜400、例えば30〜300、例えば30〜250、例えば30〜100の範囲の個体数を有する。
【００５７】
また、非関連抗原は、例えば立体構造エピトープ及び直鎖状エピトープを含むＢ細胞及び/又はＴ細胞エピトープを問題の(in question)アレルゲンと共有するアレルゲンに関して抗原が識別可能な抗原決定基を有するか否かを決定することにより特定されてもよい。したがって、本発明の好ましい実施態様においては、抗原が如何なるＢ細胞又はＴ細胞エピトープも前記アレルゲンと共有していないという意味で、抗原は前記アレルゲンに非関連である。エピトープは、当業者に公知の方法、例えばタンパク質マイクロアレイ、ELISPOT又はELISA技術などに従って、免疫系が認識可能な最小分子構造を同定及び特徴決定することにより「マッピング」することができる。いくつかの実施態様においては、MHCクラスII分子に結合するＴ細胞エピトープは、テトラマー法によるエピトープマッピング(Tetramer Guided Epitope Mapping; TGEM)の使用によりマッピングされる。その内容が本明細書に参照により組み込まれる米国特許No. 7,094,555 to Kwokらを参照されたい。エピトープは、コンピュータモデリング、例えばTEPITOPEプログラムに基づいて予測してもよい。例えばKwokら., Trends in Immunology, 2001, 22(11): 583-588を参照されたい。
【００５８】
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、非関連抗原は、アレルゲンのアミノ酸配列と70％未満の同一性、好ましくは65、60未満、例えば65未満、例えば60％未満、55％未満、例えば50％未満、例えば45％未満、例えば40％未満の同一性、例えば30％未満、例えば25％未満、例えば20％未満の同一性を有するアミノ酸配列を有する。
【００５９】
更に、本発明において用いられる非関連抗原は、治療される個体から得られるIgE抗体、例えば血清IgE抗体に好ましくは結合しなくてもよく、例えば結合してはならない。
また、非関連抗原は、少なくとも検出可能でないレベルにおいて、予め選択された供給源物質の１若しくはそれより多い又は全てのアレルゲンを用いる動物の免疫化後に生じたIgG抗体、例えばウサギ抗IgGに結合しない。
【００６０】
本発明によれば、非関連抗原は、予め選択された供給源物質の１又はそれより多いアレルゲンに対する特異的IgE抗体、例えば血清IgE抗体を有する治療の必要がある個体又は個体のグループにおいて超過敏性免疫応答を惹起することができる１又はそれより多いアレルゲン含有供給源物質において見出される抗原である。しかしながら、非関連抗原は、アレルゲン供給源物質において見出される抗原と完全同一である必要はないことが予想される。したがって、本発明の非関連抗原は、供給源物質において選択/検出された元来の非関連抗原と、多かれ少なかれ本質的に同一、例えば具体的かつ本質的に同一であり得る。例えば、非関連抗原は、元来検出/選択された非関連抗原に相同な抗原であり得る。したがって、本発明の興味深い実施態様においては、非関連抗原は、問題の供給源物質中に存在する抗原又はそれに相同な抗原、例えばその変異型である。すなわち、抗原は、供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得る元来の抗原の変異型である。
【００６１】
好ましくは、供給源物質は、環境性供給源物質(例えば花粉、動物の鱗屑、毒素及びラテックス)又は食餌性供給源物質(例えばナッツ及び穀類)のような自然に発生する供給源物質である。非関連抗原又はそれに相同な抗原が「惹起」アレルゲン含有供給源物質から単離されるか、あるいは同一の非関連抗原又はそれに相同な抗原を含む別の供給源物質から単離される点で、本発明の非関連抗原は供給源物質から得ることができると理解すべきである。かくして、いくつかの実施態様においては、抗原は、同一の非関連抗原をそれぞれ含む１より多い供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得る。更に、あるいは、供給源物質中に存在する/見出される非関連抗原は、化学的及び/又は生物学的方法、例えばタンパク質技術において周知の方法又はタンパク性抗原の生成に適したその他の方法によるペプチド合成及び/又は組換えタンパク質技術によって複製される。
【００６２】
供給源物質において見出される非関連抗原は、タンパク質が容易に変性し、三次元構造が容易に失われることを念頭において、周知のタンパク質分離技術の使用により同定されてもよい。まず、アレルゲン含有供給源物質を同定するものとする。次いで、供給源物質は、好ましくは水溶性の非関連抗原の単離に焦点を当てて、様々な抽出プロトコルに付してもよい。例えば、非関連抗原は、主に水性抽出溶媒含有供給源物質から抽出されてもよい。すなわち、非関連抗原は、供給源物質の水性抽出フラクションに存在する、例えばクロマトグラフィーによる抽出及び精製中に水性抽出溶媒に溶出される。液体抽出溶媒は、供給源物質を脱脂するか又は望ましくないものを除去する目的で更に用いてもよい。次いで、抽出手順からの様々なフラクションを、非関連抗原の検出に適した方法に付してもよい。交差放射免疫電気泳動法(CRIE)がこの目的に適した方法である。簡潔には、非関連抗原の提供に適した方法は、供給源物質、例えば花粉の水溶性タンパク質抽出物を提供し、次いでこれを電気泳動により分離した後の問題の水溶性タンパク質抽出物に対して生じたIgG抗体を含むゲルを通した別の電気泳動である。IgG抗体は、ウサギを免疫化することにより生じ得る。次いで、得られた抗体：抗原複合体(Ab:Ag複合体)は、花粉抽出物のアレルゲンを可視化するために、クマジーブルー染色により可視化するか、又は花粉で感作された個体からの血清、その後抗ヒトIgE抗体と共にインキュベートすることができる。患者の血清からのIgE抗体が結合していない抗原は非関連抗原の候補と考えられる。
【００６３】
本明細書の実施例７は、３つの異なる供給源物質、すなわち草花粉における及び２つの異なる種のイエダニにおける非関連抗原の検出に関する。特記するように、いくつかの候補は、上記に概説した手順によって検出することができる。
また、ここでは、同一の非関連抗原は種々の供給源物質、非関連抗原において見出され、１より多い供給源物質中に存在するアレルゲンの曝露により惹起される超過敏性免疫反応の治療に用いることができると理解すべきである。したがって、有利には、非関連抗原は、様々な供給源物質において共通に見出される非関連抗原のなかから選択される。例えば、同一の非関連抗原が、異なる種の花粉、例えばプレウム(Phleum)及びロリウム(Lolium)種の草花粉において見出される場合、非関連抗原は、有利には、プレウム及びロリウム種の草花粉において検出される共通の非関連抗原のなかから選択される。更に、変異型、例えばそれに相同な抗原を含む非関連抗原が草花粉種においてもカバノキ花粉種においても存在する場合、非関連抗原は、有利には、草花粉種及びカバノキ花粉種の両方において存在する共通の非関連抗原のなかから選択される。
【００６４】
したがって、本発明の尚更に興味深い実施態様においては、非関連抗原は、同一の非関連抗原又は本質的に同一の非関連抗原をそれぞれ含む１より多い供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得る。
例えば、非関連抗原は、草花粉から単離されるか又はそれに由来し得るが、カバノキ花粉の１又はそれより多いアレルゲンにより惹起される超過敏性免疫反応の治療において用いられ得る。
【００６５】
記述したように、非関連抗原は、アレルゲン供給源物質において検出された元来のもの、例えば非関連抗原と本質的に同一であってもよく、例えば非関連抗原は、元来見出された非関連抗原に関してわずかに改変されていてもよい。例えば、元来見出された抗原は、元来検出された非関連抗原の単離手順の前、その間又はその後にわずかに改変される。より具体的には、元来検出された抗原は、化学的及び/又は生物学的複製中にわずかに改変される。この文脈中の「わずかに改変される」との文言は、改変された抗原が元来検出された非関連抗原と本質的に同一であることを指すことを意図する。少なくとも、超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制がなお達成される範囲内で非関連抗原が改変され得ると理解すべきである。
【００６６】
したがって、本発明の非関連抗原は、非関連抗原が供給源物質において見出される非関連抗原と本質的に同一であるがわずかに改変されているという意味で、「惹起」アレルゲン含有供給源物質に由来し得るといえる。すなわち、非関連抗原は、元来の非関連抗原の抗原変異型、例えば元来の非関連抗原に相同な抗原である。
【００６７】
例えば、元来検出された抗原は、溶解特性、バイオアベイラビリティ特性又は安定性を改変するように、化学的に改変又は生物学的に改変されている。例としては、化学的改変、例えばN-又はO-結合型グリコシル化又は非関連抗原のN-末端若しくはチオール基を誘導体化されている抗原変異型である。その他の例としては、生物学的に改変、例えばグリコシル化、アセチル化、アルキル化(メチル化、エチル化)、ビオチニル化、グルタミル化、グリシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化(phosphopantetheinylation)、リン酸化、硫酸化、セレン酸化及びC-末端アミド化のような翻訳後改変されている抗原変異型である。
【００６８】
元来の非関連抗原の抗原変異型は、元来見出された非関連抗原に関して50％〜150％の範囲内、例えば70％〜130％の範囲内、例えば元来見出された非関連抗原に関して好ましくは75％〜125％の範囲内、例えばより一層好ましくは80％〜120％の範囲内、例えばなおより好ましくは85％〜115％の範囲内のアミノ酸数を有するアミノ酸鎖の長さを有することが予想される。なおより好ましくは、抗原変異型は、元来見出された非関連抗原に関して90％〜110％、例えば95％〜105％、例えば98％〜102％の範囲内のアミノ酸数を有するアミノ酸鎖の長さを有する。
【００６９】
用語「相同な抗原」又は「抗原変異型」は、元来の抗原と顕著な相同性又は同一性を有する抗原を含むことを意図する。顕著な相同性又は同一性とは、元来の抗原のアミノ酸配列との少なくとも50パーセント、55パーセント、60パーセント、65パーセント、70パーセント、75パーセント、80パーセント、85パーセント、90パーセント、95パーセント、98パーセント及び/又は100パーセントの相同性又は同一性を意味する。このようなホモログは、ヌクレオチド配列レベルにおいて顕著な同一性(すなわち、別のヌクレオチド配列との少なくとも50パーセント、55パーセント、60パーセント、65パーセント、70パーセント、75パーセント、80パーセント、85パーセント、90パーセント、95パーセント、98パーセント及び/又は100パーセント又は同一性)を有することによっても同定することができる。
元来見出された/単離された非関連抗原の代表的なタンパク質の変異型は、置換変異型、欠失変異型、重複変異型、挿入変異型、挿入-欠失変異型若しくはフレームシフト変異型又は任意のその他の適切な変異型であり得る。
【００７０】
抗原変異型、例えば非関連抗原に相同な抗原が元来検出された/単離された非関連抗原と本質的に同一であり得ることを念頭において、いくつかの実施態様においては、元来見出された/単離された非関連抗原のアミノ酸配列中の限られた数のアミノ酸だけが欠失、置換、付加又は誘導体化されていることが予見される。例えば、元来検出された/単離された非関連抗原のアミノ酸配列の20未満、例えば15、10、8、6、5、4又は3未満のアミノ酸が別のアミノ酸により置換されていることが予見され得る。更に、20未満、例えば15、10、8、6、5、4又は3未満のアミノ酸が、元来検出された/単離された非関連抗原のアミノ酸配列に付加されるか又は該配列から欠失している。また、元来検出された/単離された非関連抗原の15、10、8、6、5、4又は3未満のアミノ酸が、誘導体化、例えばグリコシル化、アセチル化、アルキル化(メチル化、エチル化)、ビオチニル化、グルタミル化、グリシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、硫酸化、セレン酸化及びC-末端アミド化に付されることが予見される。
【００７１】
より具体的には、本発明のいくつかの実施態様においては、抗原変異型、例えば相同な変異型は、元来検出された非関連抗原のわずか30％のアミノ酸だけが置換、欠失、重複、挿入又はこれらの混合に付される。より好ましくは、元来検出された非関連抗原のアミノ酸のわずか25％、例えばより一層好ましくはわずか20％ 例えばわずか15％、例えばわずか10％、例えばわずか5％だけが置換、欠失、重複、挿入又はこれらの混合に付される。
【００７２】
また、元来検出された/単離された非関連抗原のアミノ酸の20％未満、例えば15％未満、10、8、6、5、4又は3％未満が誘導体化、例えばグリコシル化、アセチル化、アルキル化(メチル化、エチル化)、ビオチニル化、グルタミル化、グリシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、硫酸化、セレン酸化及びC-末端アミド化に供されることが予見される。
【００７３】
更に、いくつかの実施態様においては、相同な抗原又は抗原変異型は、元来検出された/単離された非関連抗原に対して高度のアミノ酸配列類似性を有する、例えば類似のタンパク質フォールディングを有する抗原を指し得る。例えば、２つの配列の最適アライメントについて、非関連抗原の変異型タンパク質が、リファレンス配列と比較して、付加又は欠失(例えばギャップ又はオーバーハング)(付加又は欠失を含まない元来検出された/単離された非関連抗原)を含み得る場合、アミノ酸配列同一性のパーセンテージは高く、２つのアライメントされたアミノ酸配列を比較ウィンドウに亘って比較することにより、好ましくは全長アミノ酸配列と比較することにより決定され得る。同一性のパーセンテージは、両方の配列において同一のアミノ酸残基が生じる位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を比較ウィンドウにおけるアミノ酸の総数で割り、その結果に100をかけることにより配列同一性のパーセンテージを得ることにより算出される。比較用配列の最適アライメントは、Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)の局所的相同性アルゴリズムによって、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同性アライメントアルゴリズムによって、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性探索方法によって、コンピュータに実装されたこれらのアルゴリズム(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, Wis.におけるGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA及びTFASTA)によって、又はインスペクションによって行われてもよい。２つの配列が比較のために同定されることを前提として、好ましくは、GAP及びBESTFITを採用し、それらの最適アライメントを決定する。典型的には、5.00のギャップウェイト(gap weight)用のデフォルト値及びギャップウェイトレングス(gap weight length)用の0.30を用いた。
【００７４】
変異型抗原(相同な抗原)と元来検出された/単離された抗原との間の用語「高度のアミノ酸配列同一性」は、元来検出された/単離された抗原と比較して、少なくとも70パーセント、例えば少なくとも75パーセント、例えば少なくとも80パーセントの配列同一性又は相同性、好ましくは少なくとも85パーセント、より好ましくは少なくとも90パーセント及び最も好ましくは少なくとも95パーセント、より一層好ましくは、少なくとも96パーセント、97パーセント、98パーセント又は99パーセントの配列同一性又は相同性を有するアミノ酸配列を有する変異型抗原を指す。
【００７５】
言い換えれば、非関連抗原は、元来検出された/単離された抗原と比較して、少なくとも70パーセント、例えば少なくとも75パーセント、例えば少なくとも80パーセントの配列同一性又は相同性、好ましくは少なくとも85パーセント、より好ましくは少なくとも90パーセント及び最も好ましくは少なくとも95パーセント、より一層好ましくは、少なくとも96パーセント、97パーセント、98パーセント又は99パーセントのアミノ酸配列相同性を有するタンパク質変異型、例えば相同な抗原である。
【００７６】
本発明の一般に興味深い実施態様においては、非関連抗原は、その塩及びその誘導体を含むその自然に発生する形態と同一である。本発明のなお一般に興味深い実施態様においては、非関連抗原は、元来見出された(単離されたか又は検出された)非関連抗原に関して、50％〜150％の範囲内、例えば70％〜130％の範囲内にあるアミノ酸鎖の長さ及び少なくとも70パーセントの配列同一性又は相同性、例えば少なくとも80パーセント、例えば少なくとも85パーセント、例えば少なくとも90パーセントの配列同一性を有するその相同な抗原である。
【００７７】
本発明のより興味深い実施態様においては、非関連抗原は、元来見出された(単離されたか又は検出された)非関連抗原に関して、80％〜120％の範囲内にあるアミノ酸鎖の長さ及び少なくとも70パーセントの配列同一性又は相同性、例えば少なくとも80パーセント、例えば少なくとも85パーセント、例えば少なくとも90パーセントの配列同一性を有する変異型抗原、例えばその相同な抗原である。
【００７８】
本発明のなおより興味深い実施態様においては、非関連抗原は、元来見出された(単離されたか又は検出された)非関連抗原に関して、90％〜110％の範囲内にあるアミノ酸鎖の長さ及び少なくとも70パーセントの配列同一性、例えば少なくとも80パーセント、例えば少なくとも85パーセント、例えば少なくとも90パーセントの配列同一性又は相同性を有する変異型抗原、例えばその相同な抗原である。
【００７９】
本発明のなおより興味深い実施態様においては、非関連抗原は、元来見出された(単離されたか又は検出された)非関連抗原に関して、95％〜105％の範囲内にあるアミノ酸鎖の長さ及び少なくとも70パーセントの配列同一性又は相同性、例えば少なくとも80パーセント、例えば少なくとも85パーセント、例えば少なくとも90パーセント、例えば少なくとも95パーセントの配列同一性又は相同性を有する変異型抗原、例えばその相同な抗原である。
【００８０】
本発明の全ての興味深い実施態様においては、抗原変異型、例えば相同な変異型は、元来検出された非関連抗原のアミノ酸のわずか30％を置換、欠失、重複、挿入又はこれらの混合に付されていると理解すべきである。より好ましくは、元来検出された非関連抗原のアミノ酸のわずか25％、例えばより一層好ましくはわずか20％、例えばわずか15％、例えばわずか10％、例えばわずか5％が置換、欠失、重複、挿入又はこれらの混合に付される。
【００８１】
タンパク性抗原としては、非関連抗原は、免疫原特性を本質的に有し、個体の免疫系に外来と認識される。かくして、非関連抗原は、特異的IgG抗体、例えば曝露/投与経路に依存して非関連抗原に特異的に結合することができるIgG4又はIgG1抗体、IgM又はIgA抗体を誘導することができる。
【００８２】
非関連抗原は、糖タンパク質、リポタンパク質及びそれらの翻訳後誘導体、例えばホスホ-タンパク質を含む、生来のタンパク質である。また、非関連抗原は、糖ペプチド、リポペプチド及びそれらの翻訳後誘導体、例えばホスホ-ペプチドを含む免疫原性ペプチドとして、このペプチドがアレルゲンのペプチドフラグメントに同一又は相同でないことを前提として、提供されてもよい。
【００８３】
また、本発明のより好ましい実施態様においては、非関連抗原は、水溶性の抗原である。本発明のなおより興味深い実施態様においては、非関連抗原は、呼吸器管又は胃腸管の粘膜に存在する液体、例えば鼻腔内分泌物、唾液、肺分泌物又は腸液のような生物学的な液体を供給源物質に曝露する際に、供給源物質のアレルゲンと共溶出/共抽出される抗原である。また、非関連抗原は、好ましくは、任意に生理的食塩水の存在及び/又は関連する酵素の存在下に、生物学的な液体を反映する組成物を有する水溶液、例えば6〜8の範囲内、例えば特に6.5〜7.5の範囲内のpHを有する水溶液に供給源物質を懸濁/溶解する際に、供給源物質のアレルゲンと共溶出/共抽出される抗原である。例えば、本発明の興味深い実施態様においては、抗原は、60分を超えない、例えば好ましくは45、30、20、15、10又は6分を超えない期間について、6〜8の範囲内、例えば好ましくは6.5〜7.5の範囲内のpHを有する生理的食塩水溶液に供給源物質を付した際に、アレルゲンと共抽出することができる抗原のなかから選択される。
【００８４】
本発明によれば、本発明の抗原は、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連である。一般に、供給源物質の全てのアレルゲンが超過敏性免疫応答を惹起することができるわけではない。通常、主要アレルゲンだけが関与する。すなわち、本発明のより興味深い実施態様においては、本発明の抗原は、供給源物質中に存在する主要アレルゲンに非関連である。しかしながら、本発明のその他の興味深い実施態様は、抗原は、供給源物質の全てのアレルゲンに(それらが主要又は副次アレルゲンであるか否かに拘らず)非関連である。すなわち、非関連抗原は、アレルゲン含有環境性供給源物質又はアレルゲン含有食餌性供給源物質中に存在するアレルゲンのようなアレルゲンではない。
【００８５】
特異的な供給源物質は、超過敏性免疫応答を惹起する特異的なアレルゲンに関係すると理解され得る。かくして、本発明の一般に興味深い実施態様は、
I)  免疫応答が、アレルゲン含有浮遊環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され；ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体の呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療方法、例えばその必要がある個体の呼吸器管の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制方法に関する。
【００８６】
言い換えれば、当該実施態様は、免疫応答が、アレルゲン含有浮遊環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され、ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体の呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための抗原、例えばその必要がある個体の呼吸器管の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制に使用するための抗原に関する。
【００８７】
II)  免疫応答が、アレルゲン含有食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され；ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療、例えばその必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制方法に関する。
【００８８】
言い換えれば、当該実施態様は、免疫応答が、アレルゲン含有食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され；ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための抗原、例えばその必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制に使用するための抗原に関する。
【００８９】
III)  免疫応答が、アレルゲン含有環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され；ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体における皮膚の超過敏性免疫応答(例えば接触性皮膚炎及び/又はアトピー性皮膚炎に関連する超過敏性免疫応答)の治療又は予防治療方法、例えばその必要がある個体における皮膚の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制方法に関する。
【００９０】
言い換えれば、当該実施態様は、免疫応答が、アレルゲン含有環境性供給源物質に対する個体の曝露の際に、該アレルゲンによって惹起され；ここで、i) 抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり、前記供給源物質から得ることができるか又はそれに由来し得；ii) 抗原が、前記個体に治療上有効量で投与される、その必要がある個体における皮膚の超過敏性免疫応答(例えば接触性皮膚炎及び/又はアトピー性皮膚炎に関連する超過敏性免疫応答)の治療又は予防治療に使用するための抗原、例えばその必要がある個体において皮膚の超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制に使用するための抗原に関する。
【００９１】
アレルゲン含有環境性供給源物質及び/又はアレルゲン含有食餌性供給源物質の典型例は、個体において超過敏性免疫応答を惹起することができる１又はそれより多いアレルゲンを含む(浮遊環境性供給源物質を含む)環境性供給源物質又は食餌性供給源物質、例えば主要な分類群である動物界節足動物門(Animalia Arthropoda)、動物界脊椎動物門(Chordata)、菌界子嚢菌門(Funghi Ascomycetes)、植物界球果植物門(Plantae Corniferopsida)、植物界単子葉植物綱(Liliopsida)及び/又は植物界双子葉植物綱(Magnoliopsida)に由来する供給源物質である。
【００９２】
より具体的には、本発明の興味深い実施態様においては、供給源物質は、コナダニ目(Astigmata)、ハエ目(Diptera)、ハチ目(Hymenoptera)、ネコ目(Carminora)、ウマ目(Perissodactyla)、カプノディウム目(Capnodialis)；ユーロチウム目(Eurotialis)、ヒポクレア目(Hypocreales)、プレオスポラ目(Pleosporales)、サッカロミケス目(Saccharomycetes)、球果目(Corniferales)、イネ目(Poales)、キク目(Asterales)、ブナ目(Fagales)、ヘヴェア(Hevea)、シソ目(Lamiales)及び/又はヤマモガシ目(Proteales)に属する種を含む属に由来する。
【００９３】
かくして、その興味深い実施態様においては、本発明の抗原は、コナダニ目、ハエ目、ハチ目、ネコ目、ウマ目、カプノディウム目；ユーロチウム目、ヒポクレア目、プレオスポラ目及び/又はサッカロミケス目に属する種を含む属に由来する供給源物質の主要アレルゲン又は全てのアレルゲンに非関連である。
【００９４】
よって、本発明の様々な実施態様においては、抗原は、動物界節足動物門、動物界脊椎動物門、菌界子嚢菌門、植物界球果植物門、植物界単子葉植物綱及び植物界双子葉植物綱からなる群より選択される主要な分類群に由来する(浮遊する環境性供給源物質を含む)環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される少なくとも主要アレルゲン、好ましくは全てのアレルゲンに非関連である。なお様々なその実施態様においては、抗原は、コナダニ目、ハエ目、ハチ目、ネコ目、ウマ目、カプノディウム目；ユーロチウム目、ヒポクレア目、プレオスポラ目、サッカロミケス目、球果目、イネ目、キク目、ブナ目、ヘヴェア、シソ目及びヤマモガシ目からなる群より選択される目に属する属に由来する(浮遊環境性供給源物質を含む)環境性供給源物質又は食餌性供給源物質において見出される少なくとも主要アレルゲン、好ましくは全てのアレルゲンに非関連である。
【００９５】
供給源物質及びアレルゲンの典型例は下記のとおりである：
本発明の１つの主要な実施態様においては、供給源物質は、環境性供給源物質、例えば特に主要な分類群である動物界節足動物門のダニの素嚢(crops)及びダニの糞、主要な分類群である動物界脊椎動物門に由来する鱗屑、毛髪、唾液、排泄物又はその他の分泌物；主要な分類群である菌界子嚢菌門に由来する胞子又は粒子、主要な分類群である球果植物門に由来する花粉、主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する花粉、主要な分類群である植物界単子葉植物綱(Plantae Liliae)に由来する花粉；主要な分類群である動物界節足動物門に由来する毒素又は分泌物；主要な分類群である植物界双子葉植物綱の樹木に由来するようなゴム又はゴム含有製品のような浮遊環境性供給源物質である。
【００９６】
なお、本発明の１つの主要な実施態様においては、供給源物質は、食餌性供給源物質、例えば食物成分又はこのような食物成分を含む製品、特に主要な分類群である動物界節足動物門のエビ又はエビ含有食物；主要な分類群である動物界節足動物門のロブスター又はロブスター含有食物；主要な分類群である植物界単子葉植物綱に由来する果実、豆果(legumes)、穀類又は豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/又は豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する果実、豆果、穀類又は豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/又は豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物綱からのナッツ又はナッツ含有食物である。
【００９７】
なお、本発明の１つの主要な実施態様においては、供給源物質は、食餌性供給源物質、例えば牛乳、乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物である。
主要な分類群である 動物界節足動物門の素嚢及び糞に由来する代表的な供給源物質は、コナダニ目に由来する素嚢及び糞、例えば下記の属：アカルス属(Acarus)(例えば少なくともアレルゲンAca s 13を含むアカルス  シロ (Acarus siro)種)；グリシファガス属(Glycyphagus)(例えば少なくともアレルゲンGly d 2を含むグリシファガス  ドメスティカス(Glycyphagus domesticus)種)；レピドグリファス属(Lepidoglyphus)(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンLep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10及びLep d 13を含むレピドグリファス  デストラクター(Lepidoglyphus destructor)種)；チロファガス属(Tyrophagus)(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンTyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13及びTyr p 24を含むチロファガス  プトレセンティエ(Tyrophagus putrescentiae)の種)の貯蔵ダニの素嚢及び/又は糞である。
【００９８】
そのなお代表的な供給源物質は、浮遊及び/又は吸入可能な粒子、例えば特にブロミア属(Blomia) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンBlo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19及びBlo t 21を含むブロミア  トロピカリス(Blomia tropicalis)種(ダニ))；ダーマトファゴイデス属(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンDer f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18及びDer f 22を含むダーマトファゴイデス  ファリネ種(アメリカイエダニ)；少なくともアレルゲンDer m 1を含むダーマトファゴイデス  ミクロセラス(Dermatophagoides microceras) (イエダニ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンDer p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21及びDer p 23を含むダーマトファゴイデス  プテロニシヌス(ヨーロッパイエダニ))；ユーログリファス属(Euroglyphus) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンEur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4及びEur m 14を含むユーログリファス  マイネイ(Euroglyphus maynei))のイエダニの素嚢及び/又は糞である。
【００９９】
そのなお代表的な供給源物質は、特にブラテッラ属(Blatella) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンBla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7及びBla g 8を含むブラテッラ  ゲルマニカ(Blattella germanica)種(ゲルマンゴキブリ))；及びペリプラネタ属(Periplaneta) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPer a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9及びPer a 10を含むペリプラネタ  アメリカーナ(Periplaneta Americana)種(アメリカゴキブリ))に代表されるようなブラッタリア目(Blattaria)のゴキブリの素嚢及び/又は糞のような浮遊及び/又は吸入可能な粒子である。
【０１００】
よって、本発明のいくつかの実施態様においては、浮遊環境性供給源物質は、アカルス属、グリシファガス属、レピドグリファス属、チロファガス属、ブロミア属、ダーマトファゴイデス属、ユーログリファス属、ブラテッラ属及びペリプラネタ属のダニからなる群より選択されるダニの素嚢及び/又は糞、例えば１又はそれより多くのアレルゲンAca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m 1、Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9及びPer a 10を含むダニの素嚢及び/又は糞である。
【０１０１】
その興味深い実施態様においては、浮遊環境性供給源物質は、アカルス属、グリシファガス属、レピドグリファス属及びチロファガス属の貯蔵ダニからなる群より選択される貯蔵ダニの素嚢及び/又は糞、例えば１又はそれより多くのアレルゲンAca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10及びLep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13及びTyr p 24を含む貯蔵ダニの素嚢及び/又は糞である。
【０１０２】
なお興味深いその実施態様においては、浮遊環境性供給源物質は、ブロミア属、ダーマトファゴイデス属及びユーログリファス属からなる群より選択されるイエダニの素嚢及び/又は糞、例えば１又はそれより多くのアレルゲンBlo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m 1、Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4及びEur m 14を含むイエダニの素嚢及び/又は糞である。
【０１０３】
なお興味深いその実施態様においては、浮遊環境性供給源物質は、ブラテッラ属及びペリプラネタ属からなる群より選択されるゴキブリの素嚢及び/又は糞、例えば１又はそれより多くのアレルゲンBla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9及びPer a 10を含むゴキブリの素嚢及び/又は糞である。
【０１０４】
上記のようなダニの素嚢及び/又はダニの糞の形態にある浮遊環境性供給源物質は、呼吸器管の超過敏性免疫反応の治療又は予防治療に特に関連し、この実施態様においては、抗原は、好ましくはAca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m 1、Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9及びPer a 10からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連であり、好ましくは、ここで、抗原は上記の属のダニの上記素嚢及び/又は糞から得ることができるか又はそれらに由来し得ると理解すべきである。
【０１０５】
浮遊環境性供給源物質を含む環境性供給源物質のなお更なる例は、主要な分類群である動物界脊椎動物門に由来する物質、例えば鱗屑、毛髪、唾液、排泄物又はその他の分泌物である。このような物質の代表例は、ネコ目、例えばカニス属(Canis) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCan f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5及びCan f 6を含むカニス  ファミリアリス(Canis familiaris)種(イヌ))；フェリス属(Felis) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンFel d 1、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7及びFel d 8を含むフェリス  ドメスティカス(Felis domesticus)種(ネコ)に属する属に由来する。更なるその代表例は、ウマ目、例えばエクウス属(Equus) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンEqu c 1、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4及びEqu c 5を含むエクウス  カバラス(Equus caballus)種(家畜ウマ))に属する種の鱗屑、毛髪、唾液、排泄物又はその他の分泌物のような物質である。
【０１０６】
よって、本発明のいくつかの実施態様においては、その浮遊物質を含む環境性供給源物質は、カニス属、フェリス属又はエクウス属の動物の鱗屑、毛髪、唾液又は排泄物、例えば１又はそれより多くのアレルゲンCan f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d 1、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c 1、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4及びEqu c 5を含む鱗屑、毛髪、唾液又は排泄物である。
【０１０７】
かくして、興味深い実施態様において、本発明は、免疫応答が、アレルゲンを含む分類群である動物界節足動物門(例えばカニス属、フェリス属又はエクウス属)の動物の毛髪、鱗屑、唾液又は排泄物に対する個体の曝露の際に、前記アレルゲンによって惹起され；好ましくは、ここで、抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲン(例えばCan f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d 1、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c 1、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4及びEqu c 5からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲン)に非関連であり；好ましくは、ここで、抗原が上記の属の動物の上記毛髪、鱗屑、唾液又は排泄物から得ることができるか又はそれらに由来し得る、その必要がある個体において呼吸器管の超過敏性免疫反応の治療又は予防治療に関すると理解すべきである。
【０１０８】
その浮遊物質を含む環境性供給源物質のなお更なる例は、主要な分類群である菌界子嚢菌門に由来する胞子又は粒子であり、このような物質の典型例は、カプノディウム目、例えばクラドスポリウム属(Cladosporium) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCla c 9及びCla c 14を含むクラドスポリウム  クラドスポリオイデス(Cladosporium cladosporioides)種；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10及びCla h 12を含むクラドスポリウム  ハーバルム(Cladosporium herbarum))種に属する属に由来する。その更なる例は、ユーロチウム目、例えばアスペルギルス属(Aspergillus) (例えば少なくともアレルゲンAsp fl 13を含むアスペルギルス  フラヴァス(aspergillus flavus)種(カビ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンAsp f 1、Asp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29及びAsp f 34を含むアスペルギルス  フミガトゥス種(Aspergillus fumigatus) (カビ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンAsp n 14、Asp n 18及びAsp n 25を含むアスペルギルス  ニガー種(Aspergillus niger)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンAsp o 13及びAsp o 21を含むアスペルギルス  オリゼ種(Aspergillus oryzae)；少なくともアレルゲンAsp v 13を含むアスペルギルス  ヴェルシコラー(Aspergillus versicolor)); 例えばペニシリウム属(Penicillium) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPen b 13及びPen b 26を含むペニシリウム  ブレヴィコンパクタム(Penicillium brevicompactum)種；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33及びPen ch 35を含むペニシリウム  クリオジェナム種(Penicillium chrysogenum)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24、Pen c 30及びPen c 32を含むペニシリウム  シトリナム種(Penicillium citrinum)；並びに少なくともアレルゲンPen o 18を含むペニシリウム  オキサリカム種(Penicillium oxalicum))に属する属である。その更なる例は、ヒポクレア目、例えばフサリウム属(Fusarium) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンFus c 1及びFus c 2を含むフサリウム  クルモラム(Fusarium culmorum)種(N.A.)；少なくともアレルゲンSta c 3を含むスタキボトリス  カルタラム(Stachybotrys chartarum))に属する属である。そのなお更なる例は、プレオスポラ目、例えばアルテルナリア属(Alternaria) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンAlt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12及びAlt a 13を含むアルテルナリア  アルテルナータ(Alternaria alternata)種(アルテルナリア症原因カビ))に属する属である。その更なる例は、サッカロミケス目、例えばカンジダ属(Candida) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCand a 1及びCand a 3を含むカンジダ  アルビカンス(Candida albicans)種(酵母)並びに少なくともアレルゲンCand b 2を含むカンジダ  ボイディニィ種(Candida boidinii) (酵母))に属する属である。
【０１０９】
よって、本発明のいくつかの実施態様においては、供給源物質は、クラドスポリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、アルテルナリア属及びカンジダ属、例えば酵母、粘菌又はカビの属及びクラドスポリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、アルテルナリア属及びカンジダ属に由来する。補足すると、本発明のいくつかの実施態様においては、供給源物質は、１又はそれより多くのアレルゲンCla c 9m、Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12、Asp fl 13、Asp f 1、Asp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3及びCand b 2を含む酵母、粘菌又はカビである。
【０１１０】
よって、興味深い実施態様において、その必要がある個体における呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療では、免疫応答がクラドスポリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、アルテルナリア属又はカンジダ属からなる群より選択される酵母、粘菌又はカビの属に対する個体の曝露の際に、アレルゲンによって惹起され；好ましくは、ここで、抗原は、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連(例えば、Cla c 9m、Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12、Asp fl 13、Asp f 1、Asp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3及びCand b 2を含む群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲンに非関連)であり、好ましくは、ここで、非関連抗原は、前記酵母、粘菌又はカビの属から得ることができるか又はそれらに由来し得ると理解すべきである。
【０１１１】
その浮遊物質を含む環境性供給源物質のなお更なる例は、植物及び樹木に由来する物質、例えば、特に主要な分類群である球果植物門に由来する花粉のような浮遊粒子及び/又は吸入可能な粒子である。このグループに属する物質の代表例は、球果目に属する属、例えばカメシパリス属(Chamaecyparis) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCha o 1及びCha o 2を含むカメシパリス  オブツサ(Chamaecyparis obtusa)種(ニホンイトスギ))；例えばクリプトメリア属(Cryptomeria) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCry j 1及びCry j 2を含むクリプトメリア  ジャポニカ(Cryptomeria japonica)種(スギ))；例えばキュプレサス属(Cupressus) (例えば少なくともアレルゲンCup a 1を含むキュプレサス  アリゾニカ(Cupressus arizonica)種(ヒノキ))；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンCup s 1及びCup s 3を含むキュプレサス  センペルヴィレンス(Cupressus sempervirens) (一般的なヒノキ))；例えばジュニペルス属(Juniperus) (例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンJun a 1、Jun a 2及びJun a 3を含むジュニペルス  アシェイ(Juniperus ashei)種(山のスギ)；少なくともアレルゲンJun o 4を含むジュニペルス  オキシセドラス(Juniperus oxycedrus) (トゲのある杜松)；少なくともアレルゲンJun s 1を含むジュニペルス  サビノイデス(Juniperus sabinoides) (山のスギ)及び少なくとも１又はそれより多いアレルゲンJun v 1及びJun v 3を含むジュニペルス  ヴァージニアーナ(Juniperus virginiana) (イースタンレッドシダー))である。
【０１１２】
環境性供給源物質のなお更なる例は、植物及び樹木の物質、例えば、特に主要な分類群である植物界単子葉植物綱に由来する花粉のような浮遊粒子及び/又は吸入可能な粒子である。このグループに属する属の代表例は、イネ目に属する属、例えばアントキサンタム属(Anthoxanthum) (例えば少なくともアレルゲンAnt o 1を含むアントキサンタム  オドラタム(Anthoxanthum odoratum)種(ハルガヤ))；シノドン属(Cynodon) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンCyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23及びCyn d 24を含むシノドン  ダクチロン(Cynodon dactylon)種(ギョウギシバ)；例えばダクチリス属(Dactylic) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンDac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4及びDac g 5 を含むダクチリス  グロメラータ(Dactylis glomerata)種(カモガヤ))；例えばフェスツカ属(Festuca) (例えば少なくともアレルゲンFes p 4を含むフェスツカ  プラテンシス(Festuca pratensis)種(イロハノウシノケグサ)；例えばホルカス属(Holcus) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHol l 1及びHol l 5を含むホルカス  ラナトゥス(Holcus lanatus)種(シラケガヤ))；例えばホルデウム属(Hordeum) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHor v 1及びHor v 5を含むホルデウム  ヴァルゲア(Hordeum vulgare)種(大麦))；例えばロリウム属(Lolium) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンLol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5及びLol p 11を含むロリウム  ペレンヌ(Lolium perenne)種(ホソムギ))；例えばオライザ属(Oryza) (例えば少なくともアレルゲンOry s 1を含むオライザ  サティヴァ(Oryza sativa)種(コメ))；例えばプレウム(Phleum)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPhl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12及びPhl p 13を含むプレウム  プラテンス(Phleum pretense)種(オオアワガエリ))；例えばポア属(Poa) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPoa p 1及びPoa p 5を含むポア  プラテンシス(Poa pratensis)種(ケンタッキーブルーグラス))；例えばセカレ属(Secale) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンSec c 1、Sec c 5及びSec c 20を含むセカレ  セレアレ(Secale cereal)種(ライ麦))；例えばソルガム属(Sorghum) (例えば少なくともアレルゲンSor h 1を含むソルガム  ハレペンス(Sorghum halepense)種(セイバンモロコシ))；例えばトリティカム属(Triticum) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲン(Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34及びTri a 35)を含むトリティカム  エスティヴァム(Triticum aestivum) (小麦)；及び例えばゼア属(Zea) (例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンZea m 1及びZea m 12を含むゼア  メイズ(Zea mays)種(トウモロコシ))である。
【０１１３】
環境性供給源物質の更なる例は、植物及び樹木の物質、例えば特に主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する花粉のような浮遊粒子及び/又は吸入可能な粒子である。このグループの代表例は、キク目に属する属、例えばアンブロシア(Ambrosia)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンAmb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10を含むアンブロシア  アルテミシイフォリア(Ambrosia artemisiifolia)種(ブタクサ)；少なくともアレルゲンAmb p 5を含むアンブロシア  シロスタチャ(Ambrosia psilostachya)種(ブタクサモドキ)；少なくともアレルゲンAmb t 5を含むアンブロシア  トリフィダ(Ambrosia trifida)種(オオブタクサ))；例えばアルテミシア(Artemisia)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンArt v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5及びArt v 6を含むアルテミシア  ヴァルガリス(Artemisia vulgaris)種(オオヨモギ))及び例えばヘランサス(Helanthus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHel a 1、Hel a 2及びHel a 3を含むヘランサス  アヌウス(Helianthus annuus)種(ヒマワリ)である。このグループのなお代表的な例は、ブナ目に属する属、例えばアルヌス(Alnus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンAln g 1及びAln g 4を含むアルヌス  グルチノーサ(Alnus glutinosa)種(ハンノキ))；例えばベトゥラ(Betula)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンBet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6及びBet v 7を含むベトゥラ  ヴェルコーサ(Betula verrucosa)種(カバノキ))；例えばコリラス(Corylus)属(例えば少なくともアレルゲンCor a 10を含むコリラス  アヴェラナ(Corylus avellana)種(ハシバミ))である；このグループのなお代表的な例は、シソ目に属する属、例えばフラクシアス(Fraxius)属(例えば少なくともアレルゲンFra e 1を含むフラクシヌス  エクセルシオール(Fraxinus excelsior)種(セイヨウトネソコ)；例えばオレア(Olea)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンOle e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10及びOle e 11を含むオレア  ユーロピア(Olea europea)種(オリーブ)である；このグループのなお代表的な例は、ヤマモガシ目に属する属、例えばプラタヌス(Platanus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPla a 1、Pla a 2及びPla a 3を含むプラタヌス  アセリフォリア(Platanus acerifolia)種(モミジバスズカケノキ)並びに少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPla or 1、Pla or 2及びPla or 3を含むプラタヌス  オリエンタリス(Platanus orientalis)種(スズカケノキ))である。
【０１１４】
かくして、本発明のなお興味深い実施態様においては、供給源物質は、主要な分類群である球果植物門、植物界単子葉植物綱又は植物界双子葉植物綱の花粉、例えばカメシパリス属、クリプトメリア属、キュプレサス属、ジュニペルス属、アントキサンタム属、シノドン属、ダクチリス属、フェスツカ属、ホルカス属、ホルデウム属、ロリウム属、オライザ属、パスパルム属(Paspalum)、ファラリス属(Phalaris)、プレウム属、ポア属、セカレ属、ソルガム属、トリティカム属、ゼア属、アンブロシア属、アルテミシア属、アルヌス属、ベトゥラ属、コリラス属、フラクシヌス属、オレア属及びプラタヌス属を含む群より選択される属の花粉である。
【０１１５】
すなわち、本発明のなお興味深い実施態様において、供給源物質は、１又はそれより多くのアレルゲンCha o 1、Cha o 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v 1及びJun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol l 1、Hol l 5、Hor v 1、Hor v 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m 1、Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10；Amb p 5；Amb t 5；Art v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10、Ole e 11、Pla a 1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2及びPla or 3を含む花粉である。
【０１１６】
よって、本発明の１つの態様は、免疫応答が主要な分類群である球果植物門、植物界単子葉植物綱又は植物界双子葉植物綱の花粉(例えば下記アレルゲンを含むカメシパリス属、クリプトメリア属、キュプレサス属、ジュニペルス属、アントキサンタム属、シノドン属、ダクチリス属、フェスツカ属、ホルカス属、ホルデウム属、ロリウム属、オライザ属、パスパルム属、ファラリス属、プレウム属、ポア属、セカレ属、ソルガム属、トリティカム属、ゼア属、アンブロシア属、アルテミシア属、アルヌス属、ベトゥラ属、コリラス属、フラクシヌス属、オレア属及びプラタヌス属を含む群より選択される属の花粉)に対する個体の曝露の際に、アレルゲンによって惹起され；好ましくは、ここで、抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲン(例えばCha o 1、Cha o 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v 1及びJun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol l 1、Hol l 5、Hor v 1、Hor v 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m 1、Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10；Amb p 5；Amb t 5；Art v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10、Ole e 11、Pla a 1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2及びPla or 3を含む群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲン)に非関連であり；好ましくは、ここで、非関連抗原が前記花粉から得ることができるか又はそれらに由来し得る、その必要がある個体における呼吸器管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に関する。
【０１１７】
好ましいその実施態様においては、供給源物質は、アントキサンタム属、ダクチリス属、ロリウム属、プレウム属及びポア属からなる群より選択される属の草花粉、例えば１又はそれより多くのアレルゲンAnt o 1、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p 11、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1及びPoa p 5を含む草花粉である。
【０１１８】
なお好ましいその実施態様においては、供給源物質は、キュプレサス属、ジュニペルス属、アルヌス属、ベトゥラ属及びオレア属からなる群より選択される属の樹木の花粉、例えば１又はそれより多くのアレルゲンCup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v 1及びJun v 3、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10及びOle e 11を含む樹木花粉である。
【０１１９】
そのなお好ましい実施態様においては、供給源物質は、アンブロシア属及びアルテミシア属からなる群より選択される属の樹木花粉、例えば１又はそれより多くのアレルゲンAmb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10；Amb p 5；Amb t 5；Art v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5及びArt v 6を含む樹木の花粉である。
【０１２０】
環境性供給源物質のなお更なる典型例は、主要な分類群である動物界節足動物門に由来する毒素、唾液又はその他の分泌物のような物質である。それらの代表例は、ハエ目、例えばエデス(Aedes)属の蚊(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンAed a 1、Aed a 2及びAed a 3を含むエデス  エジプティ(Aedes aegypti)種(黄熱病蚊))、例えばキロノムス(Chironomus)属の小昆虫(例えば少なくともアレルゲンChi k 10を含むキロノムス  キイエンシス(Chironomus kiiensis)種及び少なくとも１又はそれより多いアレルゲンChi t 1、Chi t 2、Chi t 3、Chi t 4、Chi t 5、Chi t 6、Chi t 7、Chi t 8及びChi t 9を含むキロノムス  ツミ  ツミ(Chironomus thummi thummi)種)に由来する物質である。それらのなお更なる代表例は、ハチ目に属する属及び種、例えばアピス(Apis)属のハチ(例えば少なくともアレルゲンApi c 1を含むアピス  セラナ(Apis cerana)種(ニホンミツバチ)；少なくともアレルゲンApi d 1を含むアピス  ドルサタ(Apis dorsata)種(オオミツバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンApi m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10及びApi m 11を含むアピス  メリフェラ(Apis mellifera)種(ミツバチ))、ボンバス属(Bombus)のハチ(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンBom p 1及びBom p 4を含むボンバス  ペンシルヴァニカス(Bombus pennsylvanicus)種(マルハナバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンBom t 1及びBom t 4を含むボンバス  テレストリス(Bombus terrestris)種(マルハナバチ))；ドリコヴェスプラ(Dolichovespula)属のハチ(例えば少なくともアレルゲンDol a 5を含むドリコヴェスプラ  アレナリア(Dolichovespula arenaria)種(スズメバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンDol m 1、Dol m 2及びDol m 5 を含むドリコヴェスプラ  マクラータ(Dolichovespula maculata)種(ホワイトフェイスホーネット))；例えばポリステス(Polistes)属(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPol a 1、Pol a 2及びPol a 5を含むポリステス  アヌラリス(Polistes annularis)種(カリバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPol d 1、Pol d 4及びPol d 5を含むポリステス  ドミナルス(Polistes dominulus)種(チチュウカイペーパーワスプ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPol e 1、Pol e 4及びPol e 5を含むポリステス  エクスクラマンス(Polistes exclamans)種(カリバチ)；少なくともアレルゲンPol f 5を含むポリステス  フスカトゥス(Polistes fuscatus)種(カリバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンPol g 1及びPol g 5を含むポリステス  ガリクス(Polistes gallicus)種(カリバチ)；少なくともアレルゲンPol m 5を含むポリステス  メトリクス(Polistes metricus)種(カリバチ))；例えばポリビア(Polybia)属(例えば少なくともアレルゲンPoly p 1を含むポリビア  パウリスタ(Polybia paulista)種(カリバチ)；少なくともアレルゲンPoly s 5を含むポリビア  スクテラリス(Polybia scutellaris)種(カリバチ))；例えばヴェスパ(Vespa)属のハチ(例えば少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVesp c 1及びVesp c 5を含むヴェスパ  クラブロ(Vespa crabro)種(ヨーロッパスズメバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVesp ma 2及びVesp ma 5を含むヴェスパ  マグニフィカ(Vespa magnifica)種(スズメバチ)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVesp m 1及びVesp m 5を含むヴェスパ  マンダリニア(Vespa mandarinia)種(アジアオオスズメバチ))、例えばヴェスプラ(Vespula)属(例えば少なくともアレルゲンVes f 5を含むヴェスプラ  フラヴォピロサ(Vespula flavopilosa)種(イエロージャケット)；少なくともアレルゲンVes g 5を含むヴェスプラ  ゲルマニカ(Vespula germanica)種(イエロージャケット)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVes m 1、Ves m 2及びVes m 5を含むヴェスプラ  マクリフロンス(Vespula maculifrons)種(イエロージャケット)；少なくともアレルゲンVes p 5を含むヴェスプラ  ペンシルヴァニカ(Vespula pensylvanica)種(イエロージャケット)；少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVes s 1及びVes s 5を含むヴェスプラ  スクアモサ(Vespula squamosa)種(イエロージャケット)；少なくともアレルゲンVes vi 5を含むヴェスプラ  ヴィドゥア(Vespula vidua)種(カリバチ)；並びに少なくとも１又はそれより多いアレルゲンVes v 1、Ves v 2、Ves v 3及びVes v 5を含むヴェスプラ  ヴァルガリス(Vespula vulgaris)種(イエロージャケット)の毒素、唾液又はその他の分泌物である。
【０１２１】
よって、本発明のいくつかの実施態様においては、環境性供給源物質は、アピス属、ボンバス属、ドリコヴェスプラ属、ポリステス属、ポリビア属、ヴェスパ属及びヴェスプラ属のハチの毒素及び/又は唾液及び/又は別の分泌物である。ハチの毒素及び/又は唾液及び/又は別の分泌物の形態にあるこのような供給源物質は、１又はそれより多くのアレルゲンApi c 1、Api d 1；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4；Bom t 1、Bom t 4、Dol a 5、Dol m 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2及びPol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4及びPol e 5、Pol f 5；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5；Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5；Ves p 5；Ves s 1、Ves s 5；Ves vi 5；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3及びVes v 5を含む。
【０１２２】
かくして、興味深い実施態様において、本発明は、免疫応答が、下記アレルゲンを含む分類群である動物界節足動物門(アピス属、ボンバス属、ドリコヴェスプラ属、ポリステス属、ポリビア属、ヴェスパ属及びヴェスプラ属)の毒素に対する個体の曝露の際に、アレルゲンによって惹起され、ここで、抗原が、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲン(例えばApi c 1、Api d 1；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4；Bom t 1、Bom t 4、Dol a 5、Dol m 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2及びPol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4及びPol e 5、Pol f 5；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5；Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5；Ves p 5；Ves s 1、Ves s 5；Ves vi 5；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3及びVes v 5からなる群より選択される１又はそれより多い又は全てのアレルゲン)に非関連であり、前記属のハチの前記ハチ毒素から得ることができるか又はそれに由来し得る、その必要がある個体における皮膚及び/又はアナフィラキシーの超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に関すると理解すべきである。
【０１２３】
環境性供給源物質のなお更なる例は、特に主要な分類群である植物界双子葉植物綱、特にキントラノオ目(Malpighiales)に属する属、例えばヘヴェア(Hevea)属の樹木(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b 5、Hev b 6,、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13及びHev b 14を含むヘヴェア  ブラシリエンシス(Hevea brasiliensis)種(パラゴムノキ(ラテックス)に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品のような物質である。
【０１２４】
かくして、興味深い実施態様において、本発明は、免疫応答が、下記アレルゲンを含むヘヴェア属に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品によって惹起され、好ましくは、ここで、抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b 5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13及びHev b 14を含む少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンに非関連)であり；好ましくは、ここで、非関連抗原が前記属の前記ゴムから得られるか又はそれらに由来し得る、その必要がある個体における皮膚の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に関すると理解すべきである。
【０１２５】
食餌性供給源物質の典型例は、主要な分類群である動物界節足動物門に由来する食物成分又はこのような成分を含む任意の食物に由来する。代表例は、十脚目(Decapoda)に属する属に由来する食物成分又は食物、例えばアルテミア(Artemia)属(例えば少なくともアレルゲンArt fr 5を含むアルテミア  フランシスカーナ(Artemia franciscana)種(ブラインシュリンプ))；クランゴン(Crangon)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンCra c 1、Cra c 2、Cra c 4、Cra c 5、Cra c 6及びCra c 8を含むクランゴン  クランゴン(Crangon crangon)種(北海エビ))；リトペネウス(Litopenaeus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンLit v 1、Lit v 2、Lit v 3及びLit v 4を含むリトペネウス  ヴァナメイ(Litopenaeus vannamei)種(バナエイエビ))；メタペネウス(Metapenaeus)属(例えば少なくともアレルゲンMet e 1を含むメタペネウス  エンシス(Metapenaeus ensis)種(エビ))；ペネウス(Penaeus)属(例えば少なくともアレルゲンPen a 1を含むペネウス  アズテクス(Penaeus aztecus)種(エビ)；少なくともアレルゲンPen i 1を含むペネウス  インディカス(Penaeus indicus)種(エビ)；少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPen m 1、Pen m 2、Pen m 3、Pen m 4及びPen m 6 を含むペネウス  モノドン(Penaeus monodon)種(ウシエビ))のエビ又はエビ含有食物である。更なる代表例は、ホマルス(Homarus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHom a 1、Hom a 3及びHom a 6を含むホマルス  アメリカヌス(Homarus americanus)種(アメリカウミザリガニ))；例えばパヌリラス(Panulirus)属(例えば少なくともアレルゲンPan s 1を含むパヌリラス  スティンプソニ(Panulirus stimpsoni)種(イセエビ))のロブスター又はロブスター含有食物である。
【０１２６】
食餌性供給源物質のなお典型的な例は、主要な分類群である植物界単子葉植物綱に由来する食物成分又はこのような成分を含む全ての食物である。食餌性供給源物質の典型例は、主要な分類群である植物界単子葉植物綱、例えばイネ目に属する属、例えばホルデウム属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンHor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17及びHor v 21を含むホルデウム ヴァルゲア種(大麦))；例えばオライザ属(例えば少なくともアレルゲンOry s 12を含むオライザ  サティヴァ種(コメ))；例えばセカレ属(例えば少なくともアレルゲンSec c 20を含むセカレ  セレアレ種(ライ麦))；例えばトリティカム属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンTri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26及びTri a 36を含むトリティカム  エスティヴァム種(小麦))；例えばゼア属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンZea m 14及びZea m 25を含むゼア  メイズ種(トウモロコシ))の穀類又は穀類含有食物である。
【０１２７】
なお、食餌性供給源物質の典型例は、主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する食物成分又はこのような成分を含む任意の食物である。なお、食餌性供給源物質の典型例は、豆果目(Fabales)に属する属、例えばアラキス(Arachis)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンAra h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10及びAra h 11を含むアラキス  ハイポゲア(Arachis hypogaea)種(ピーナッツ))、ブナ目に属する属、例えばコリラス属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンCor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13及びCor a 14を含むコリラス  アヴェラナ種(ハシバミ))；例えばジャグランス(Juglans)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンJug n 1及びJug n 2を含むジャグランス  ニグラ(Juglans nigra)種(ブラックウォールナッツ)；少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンJug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4を含むジャグランス  レジア(Juglans regia)種(セイヨウグルミ))のナッツ又はナッツ含有食物である。なおより代表的な例は、バラ目(rosales)、例えばプラヌス(Prunus)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPru du 3、Pru du 4、Pru du 5及びPru du 6を含むプラヌス  ダルシス(Prunus dulcis)種(アーモンド))のナッツ又はナッツ含有食物である。なおより代表的な例は、ムクロジ目、例えばアナカーディウム(Anacardium)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンAna o 1、Ana o 2及びAna o 3を含むアナカーディウム  オクシデンターレ(Anacardium occidentale)種(カシュー)；例えばピスタシア(Pistacia)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンPis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4及びPis v 5を含むピスタシア  ヴェラ(Pistacia vera)種(ピスタチオ))のナッツ又はナッツ含有食物である。
【０１２８】
食餌性供給源物質のなお典型的な例は、主要な分類群である植物界双子葉植物綱に由来する食物成分又はこのような成分を含む全ての食物である。例は、豆果目に属する属、例えばグリシヌ(Glycine)属(例えば少なくとも１又はそれより多くのアレルゲンGly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及びGly m 6を含むグリシヌ  マクス(Glycine max)種(ダイズ))の豆類又は豆類含有食物である。
【０１２９】
食餌性供給源物質のなお典型的な例は、牛乳又は乳含有食物、例えば牛乳のカゼイン及び/又はβラクトグロブリンのような牛乳のアレルゲン含有食餌性供給源物質である。
【０１３０】
食餌性供給源物質のなお典型的な例は、ニワトリ卵白又はニワトリ卵白含有食物、例えばニワトリ卵白のオボアルブミン、オボムコイドを含む食餌性供給源物質である。
食餌性供給源物質のなお典型的な例は、魚又は魚含有食物、例えば魚のアレルゲンMを含む食餌性供給源物質である。
【０１３１】
したがって、本発明の興味深い実施態様においては、食餌性供給源物質は、ホルデウム属、オライザ属、セカレ属、トリティカム属、ゼア属、アラキス属、コリラス属、ジャグランス属、プラヌス属、アナカーディウム属、ピスタシア属及びグリシヌ属より選択される属に由来する食物成分含有食物を含むthe 食物成分である。
【０１３２】
すなわち、本発明のなお興味深い実施態様において、食餌性供給源物質は、１又はそれより多くのアレルゲンHor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及びGly m 6を含む食物成分を含む食物を含む食物成分である。
【０１３３】
本発明のなお代表的な実施態様において、食餌性供給源物質は、牛乳、乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物、例えば牛乳のカゼイン、牛乳のβラクトグロブリン、ニワトリ卵白のオボアルブミン、ニワトリ卵白のオボムコイド及び魚のアレルゲンＭの１又はそれより多い又は全てのアレルゲン含有食餌性供給源物質である。
【０１３４】
好ましいその実施態様においては、食餌性供給源物質は、ホルデウム属、オライザ属、セカレ属、トリティカム属及びゼア属からなる群より選択される属の穀類又は穀類含有食物、例えば１又はそれより多くのアレルゲンHor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14及びZea m 25を含む穀類又は穀類含有食物である。
【０１３５】
なお好ましいその実施態様においては、供給源物質は、アラキス属、コリラス属、ジャグランス属、プラヌス属、アナカーディウム属及びピスタシア属からなる群より選択される属のナッツ又はナッツ含有食物、例えば１又はそれより多くのアレルゲンAra h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4及びPis v 5を含むナッツ又はナッツ含有食物である。
なお好ましいその実施態様においては、供給源物質は、グリシヌ属の豆類又は豆類含有食物、例えば１又はそれより多くのアレルゲンGly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及びGly m 6を含む豆類又は豆類含有食物である。
【０１３６】
興味深い実施態様においては、本発明は、免疫応答が、下記アレルゲン含有食餌性供給源物質のアレルゲンによって惹起され、好ましくは、ここで、食餌性供給源物質は、例えばホルデウム属、オライザ属、セカレ属、トリティカム属、ゼア属、アラキス属、コリラス属、ジャグランス属、プラヌス属、アナカーディウム属、ピスタシア属及びグリシヌ属より選択される属に由来する食物成分又は食物成分を含む製品に由来し；好ましくは、ここで、抗原は個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲン(例えば１又はそれより多い又は全てのアレルゲンHor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及び/又はGly m 6に非関連であり；好ましくは、ここで、非関連抗原は前記食餌性供給源物質から得られるか又はそれらに由来し得る、その必要がある個体における胃腸管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に関すると理解すべきである。
【０１３７】
また、なお興味深い実施態様においては、本発明は、免疫応答が下記アレルゲン含有食餌性供給源物質のアレルゲンによって惹起され、好ましくは、ここで、食餌性供給源物質が牛乳、乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物に由来し；好ましくは、ここで、抗原が個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲン(例えば牛乳のカゼイン、牛乳のβラクトグロブリン、ニワトリ卵白のオボアルブミン、ニワトリ卵白のオボムコイド及び/又は魚のアレルゲンＭの１又はそれより多い又は全てのアレルゲン)に非関連であり；好ましくは、ここで、非関連抗原が前記食餌性供給源物質から得られるか又はそれらに由来し得る、その必要がある個体の胃腸管の超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に関する。
【０１３８】
花粉を起源とする環境性供給源物質の典型例は、限定されないが、
- アンブロシア属(ブタクサ)；アルヌス属(ハンノキ)；アルテミシア属；ベトゥラ属(カバノキ)；ダクチリス属(カモガヤ)；ケルカス(Quercus)属(オーク)；オレア属(オリーブ油の木)；パリエタリア(Parietaria)属(草)；キュプレサス属(レッドウッド))；ジュニペルス属(スギの木)；フェスツカ属(ウシノケグサ)；アヴェナ(Avena)属；ホルカス属；アントキサンタム属；アーレナテルム(Arrhenatherum)属；アグロスティス(Agrostis)属；プレウム属(オオアワガエリの草)；ポア属(ブルーグラス)；シノドン属(ギョウギシバ)；ファラリス属；パスパルム属；ロリウム属(ライ麦の草)の様々な種の植物及び樹木花粉と纏め得る。
【０１３９】
動物起源の環境性供給源物質の典型例は、限定されないが；
- フェリス属、カニス属、エクウス属、ペリプラネタ属(アメリカゴキブリ)、ブロミア属(貯蔵ダニ)及びダーマトファゴイデス属の鱗屑、毛髪、尿及び糞便である。
カビの胞子、酵母及び粘菌の環境性供給源物質の典型例は、限定されないが、
- アルテルナリア属、アスペルギルス属及びクラドスポリウム属からの様々な種の菌の胞子、酵母及び粘菌である。
【０１４０】
環境性供給源物質のなおその他の例は、昆虫に由来する毒素、例えばハチ目と呼ばれる昆虫の分類からの、より具体的にはミツバチ科(Apidae)と呼ばれる科の昆虫(例えばミツバチ及びマルハナバチ)及びスズメバチ科(Vespidae)と呼ばれる科の昆虫(例えばカリバチ(ヴェスプラ種)、スズメバチ及びペーパーワスプ)からの毒素である。
特に興味深い実施態様において、環境性供給源物質は、アンブロシア属(ブタクサ)；アルヌス属(ハンノキ)；ベトゥラ属(カバノキ)；オレア属(オリーブ油の木)；キュプレサス属(レッドウッド)； ジュニペルス属(スギ)及びプレウム属の様々な種の花粉である。
【０１４１】
上記のように、本発明の供給源物質は、食料含有食物、飼料、飲料及び産業上生産される食糧であってもよい。このような供給源物質の典型例は、限定されないが、様々な種のナッツ、例えばマカダミアナッツ、ブラジルナッツ、カシュー、アーモンド、ウォールナッツ、ピーカン、ピスタチオ、クリ、ブナの実、ヘーゼルナッツ、松の実、銀杏の実及びクルミを含む木のナッツ並びにそれらの産業上の食糧製品である。
【０１４２】
その他の食物供給源は、グルテンを含む穀類(すなわち、小麦、ライ麦、大麦、オーツ麦、スペルト麦)；魚；甲殻類；卵；ピーナッツ；ダイズ(大豆タンパク質、加工野菜(textured vegetable)タンパク質TPV、加水分解植物タンパク質、加水分解大豆タンパク質、加水分解野菜タンパク質)；ラクトース(乳糖)を含む乳及び乳製品；ナッツ(例えばアーモンド(アミグダルス  コミュニス種(Amygdalus communis))、ヘーゼルナッツ(コリラス  アヴェラナ種)、ウォールナッツ(ジャグランス  レジア種)、カシュー(アナカーディウム  オクシデンターレ種)、ピーカンナッツ(カリヤ  イリノイエシス(Carya illinoiesis)種)、ブラジルナッツ(ベルトレティア  エクセルサ(Bertholletia excelsa)種)、ピスタチオナッツ(ピスタシア  ヴェラ種)、マカダミアナッツ、クィーンズランドナッツ(マカダミア  テルニフォリア(Macadamia ternifolia)種)；セリ科(Umbelliferae)のセロリ及びその他の食物；マスタード；及びゴマ種子並びにそれらの産業上の食糧製品である。
【０１４３】
非関連抗原の治療及び投与
上記のように、本発明の抗原は、超過敏性免疫応答の治療において用いられる。より具体的には、超過敏性免疫応答は、アレルギー性疾患/アレルギー性免疫応答、例えば1型又は4型超過敏性免疫応答に関連する。とりわけ、例えば新たなタンパク質アレルゲンを用いる今回の経上皮感作のような、個体が既に感作されているものとは別のアレルゲンに対する感作を予防するような個体の治療を必ずしも含まないと理解すべきである。
【０１４４】
超過敏性免疫応答により媒介される疾患の典型例は、限定されないが、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシー、食物アレルギー、薬物アレルギーのようなアレルギー性疾患である。
1型超過敏性免疫反応により媒介される疾患の典型例は、限定されないが、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシー、食物アレルギー、薬物アレルギー及び花粉症のようなアレルギー疾患である。
【０１４５】
特に、呼吸器管の超過敏性免疫応答はアレルギー性鼻炎及び/又はアレルギー性喘息に関連し；胃腸管の超過敏性免疫応答は食物アレルギーに関連し、皮膚の超過敏性免疫応答は接触性皮膚炎及び/又はアトピー性皮膚炎に関連する。
口腔の粘膜への投与は、口腔上皮表面(そこから抗原が粘膜又は粘膜下に吸収される)に抗原を局所的に送達することによって行われてもよいことが予見される。例えば、抗原は、口の床面を含む舌下部の上皮(そこから抗原が粘膜及び粘膜下に吸収される)に投与される。本発明のより興味深い実施態様においては、抗原は、舌下投与により投与されると理解すべきである。
【０１４６】
特に、呼吸器管の超過敏性免疫応答はアレルギー性鼻炎及び/又はアレルギー性喘息に関連し；胃腸管の超過敏性免疫応答は食物アレルギーに関連し、皮膚の超過敏性免疫応答は接触性皮膚炎及び/又はアトピー性皮膚炎に関連する。
本発明の抗原は、上皮、粘膜又は皮膚に投与され得ることが予見される。例えば、抗原提示細胞又はリンパ節への抗原送達を補助する経路により抗原を投与することが重要となり得る。上皮に対する投与は、皮膚、口腔及び/又は胃腸管の上皮に対する局所的な抗原投与を含んでいてもよいが、粘膜投与は、一般に、口腔、歯肉、舌下部、胃、腸、鼻腔又は肺粘膜の粘膜に対する投与を含む。あるいは、抗原はリンパ節に直接投与される。粘膜投与は、上皮の表面(そこから抗原が粘膜及び粘膜下に吸収される)に抗原を局所的に送達することにより行われてもよい。かくして、粘膜投与は、舌下部を含む口腔、胃腸管、呼吸器管、鼻腔又は眼窩(eye cavity)の上皮表面に送達することを含んでいてもよい。
【０１４７】
本発明者らが見出したように、口腔の粘膜に対する、例えば舌下投与経路による非関連抗原の投与は、同一の抗原の経口投与よりも高い超過敏性免疫応答のバイスタンダー抑制を提供する、正確、便利かつ信頼性のある投与経路である。
したがって、本発明のなお更なる実施態様においては、本発明の抗原は、舌下投与により、すなわち舌下上皮に対して局所的に又は舌下粘膜に対して直接投与される。舌下経路は口腔の部分に形成されるので、例えばバッカル投与による口腔の上皮又は粘膜に対する非関連抗原の投与にも好ましい。バッカル投与により、口腔の粘膜に非関連抗原を送達するように非関連抗原の適切な医薬製剤を口腔の粘膜、例えば舌下粘膜、舌の上側表面、歯茎又は頬に適用することを意図し、ここで、胃腸管に対する非関連抗原の送達は意図しない。かくして、本発明のより好ましい実施態様においては、抗原は例えば舌下投与により口腔の粘膜に投与されるが、この場合、個体は、非関連抗原投与後少なくとも１分、例えばより好ましくは非関連抗原投与後２分、３分、４分又は５分の期間前に非関連抗原を飲み込まないように指導される。
【０１４８】
上記のように、本発明の非関連抗原は、超過敏性免疫反応の治療に用いられてもよい。関連する服用計画は、アレルゲン特異的免疫療法の分野において、例えば用量、１日当たりの服用回数、治療期間及び投与頻度の観点から、通常適用されるものであり得る。かくして、非関連抗原は、望ましい効果が達成される前に長期間頻繁に投与され、例えば少なくとも６月の期間に亘り口腔の粘膜(例えば舌下粘膜)に毎日投与されることが想定される。また、超過敏性免疫応答が季節性アレルゲンにより引き起こされる場合には、最初の用量は、アレルゲンの季節の前に投与されてもよいことが想定される。また、維持量に達するまでの間、１日又は数日以内に非関連抗原が漸増用量で投与される用量上昇段階によって開始することも想定される。
【０１４９】
非関連抗原は、今回の治療計画において口腔に対して投与される唯一の抗原であると理解すべきである。特に、個体が特異的IgE抗体を有するアレルゲンは、非関連抗原と共投与されないものとする。最も適切には、アレルゲンは、非関連抗原とは全く共投与されず、例えば口腔に対して非関連抗原と共投与されない。また、非関連抗原は、WO 2004/082710に記載されるような免疫系の変調のために同時、同時期、別々又は連続的に使用するための組合せ製剤としてのいずれのNotchシグナル伝達経路のモジュレータとも一緒に投与されないと理解すべきである。
【０１５０】
非関連抗原を標的臓器に投与することによる共曝露/コアベイラビリティ
上記のように、少なくとも、個体において超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンを含むアレルゲン含有供給源物質に個体が曝露するときに、個体が非関連抗原に共曝露することが本発明に決定的に重要である。
よって、非関連抗原は、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的又は完全に一致する期間内に標的臓器、例えば呼吸器管、胃腸管又は皮膚にも投与される。
【０１５１】
フレーズ「抗原は、供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的又は完全に一致する期間内に．．．投与される」とは、「惹起」アレルゲンに曝露する標的臓器に対して非関連抗原が投与されること及び少なくともアレルゲン曝露の全期間中に非関連抗原の投与が行われるものとするか又は当該期間の一部においてそれが投与され得ることを指すことを意味する。
【０１５２】
したがって、本発明の様々な実施態様において、非関連抗原は、口腔の粘膜に対する非関連抗原の組合せ投与及び同時、同時期、別々又は連続的に、任意の順序で行われる同一の非関連抗原又はその変異型の投与により、その必要がある個体に対して投与される。
【０１５３】
バイスタンダー抑制を達成するように時間が調整され得るので、標的臓器、例えば呼吸器管、胃腸管又は皮膚がアレルゲンに曝露するのと同時に及び同一期間内に、非関連抗原が標的臓器に投与される必要はないとは考えられない。すなわち、フレーズ「曝露と一致する期間」とは、曝露直前、曝露開始時、曝露終了時、曝露の全期間内に、曝露のほぼ全期間内に及び曝露期間内に時折非関連抗原が投与されることを包含することを意味する。例えば、非関連抗原は、標的臓器においてアレルゲン曝露が起こる数時間(１〜６時間)、数日(１〜４日間)又は数週(１〜５週)又は数月(１〜５月)前に、標的臓器に提示される。しかしながら、好ましくは、非関連抗原は、「惹起」アレルゲンと実質的に同じ期間内に、例えば少なくとも同時に標的臓器に投与されるか、曝露されるか、又は利用可能となる。
【０１５４】
例えば、アレルゲン含有供給源物質が浮遊環境性供給源物質、例えば呼吸器管に到達する花粉、ダニの糞、ダニの素嚢、動物の鱗屑、動物の毛髪、動物の排泄物である場合、非関連抗原は、呼吸器管、例えば鼻腔に対して更に投与されてもよい。例えば、服用計画は、例えば舌下錠の形態にある非関連抗原の口腔の粘膜に対する投与及び例えば鼻腔スプレー又は点鼻剤の形態にある非関連抗原の鼻腔に対する更なる投与を含んでいてもよい。
【０１５５】
更に、アレルゲン含有供給源物質が食餌性供給源物質、例えば食物又は食物含有製品である場合、非関連抗原は、例えば錠剤又はカプセルの摂取又は経口投与により、胃腸管に対して更に投与され得る。
同様に、アレルゲン含有供給源物質が環境性供給源物質、例えば皮膚のアレルギー応答に関連する環境性供給源物質(例えばゴム又はゴム含有製品)である場合、例えばクリーム、ペースト、ゲル又は膏薬の形態にある非関連抗原は、皮膚に対して更に投与され得る。
【０１５６】
また、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の更なる投与は、アレルゲンに対する曝露期間に限定される必要はないが、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに対する曝露期間外に更に起こってもよいと理解すべきである。
このような実施態様において、非関連抗原が口腔の粘膜及び；呼吸器管、胃腸管又は皮膚のいずれかに投与される場合、これは同時、同時期、別々又は連続的に、任意の順序で投与することにより：i)口腔に対して非関連抗原の治療上有効量；及びii)呼吸器管、胃腸管又は皮膚にいずれかに対して同一の非関連抗原又はその変異型の有効量で行われ得ることが予見される。少なくとも、治療又は予防治療の第１のステップは、口腔の粘膜に対する非関連抗原の投与であることが予想され得る。更に、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の更なる投与が引き続いて、例えば、口腔の粘膜に対する非関連抗原の投与開始後数日、数月又は数年後に開始される。かくして、本発明のいくつかの実施態様においては、口腔に対する非関連抗原の投与は、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与前に開始する。
【０１５７】
また、非関連抗原の更なる投与は、少なくとも、「惹起」アレルゲンに対する個体の曝露中、例えば花粉の季節又はアレルゲン含有食物を摂取する時に行われることが想定される。また、口腔の粘膜に対する非関連抗原の投与が中止された後にも非関連抗原の更なる投与は継続されることも想定される。かくして、本発明の様々な実施態様においては、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与は、少なくとも、興味あるアレルゲン含有供給源物質に対する、例えば個体が感作されているアレルゲンに対する、例えば興味ある個体又は個体のグループにおいて超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに対する個体の曝露中に行われ；呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与は、口腔に対する非関連抗原の投与期間に開始され、口腔に対する投与が中止された後にも継続され；口腔に対する非関連抗原の投与は、毎日、週２回、毎週又は月２回行われ；及び/又は呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する非関連抗原の投与は、毎日、週２回、毎週又は月２回行われる。
本発明の興味深い実施態様においては、非関連抗原は、例えば舌下投与により、例えば(口腔内速崩壊錠、フリーズドライ錠(freeze-dried tablet)を含む)錠剤の舌下投与により口腔に投与され、同一の非関連抗原又はその変異型は、鼻腔スプレー又は点鼻剤の形態で鼻腔に投与される。
【０１５８】
口腔に対する投与用の非関連抗原 対 呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対する投与用の非関連抗原のわずかな相違点
また、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対して投与される非関連抗原は、口腔に対して投与される非関連抗原と同一である必要はないと考えるべきである。かくして、本発明のいくつかの実施態様においては、呼吸器管、胃腸管又は皮膚に対して投与される非関連抗原は、口腔に対して投与される非関連抗原の変異型であるか、又はその逆である。しかし、なお好ましくは、口腔に対して非関連抗原を投与するステップにおいて用いられる非関連抗原は、呼吸器管(例えば鼻腔)、胃腸管(例えば経口投与又は摂取により)又は皮膚に対する非関連抗原の投与において用いられる非関連抗原と同一である。
【０１５９】
しかしながら、非関連抗原の変異型は、溶解特性、バイオアベイラビリティ特性又は安定性を改変するように化学的に改変又は生物学的に改変されていると考えられる。例は、N-若しくはO-結合型グリコシル化又は非関連抗原のN-末端若しくはチオール基の誘導体化のような化学的改変を有する抗原変異型である。その他の例は、例えば；グリコシル化、アセチル化、アルキル化(メチル化、エチル化)、ビオチニル化、グルタミル化、グリシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、硫酸化、セレン酸化及びC-末端アミド化のような翻訳後改変によって生物学的に改変されている抗原変異型である。
【０１６０】
変異型は、元来の非関連抗原と顕著な相同性又は同一性、例えば口腔に投与される非関連抗原のアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、55パーセント、60パーセント、65パーセント、70パーセント、75パーセント、80パーセント、85パーセント、90パーセント、95パーセント、98パーセント及び/又は100パーセントの相同性又は同一性を有すると理解すべきである。
代表的なタンパク質変異型は、置換変異型、欠失変異型、重複変異型、挿入変異型、挿入-欠失変異型若しくはフレームシフト変異型又は任意のその他の適切な変異型であってもよい。
【０１６１】
例えば、変異型は、口腔に投与される非関連抗原のアミノ酸のわずか30％が置換、欠失、重複、挿入又はこれらの混合に付されている。より好ましくは、元来検出された非関連抗原のアミノ酸のわずか25％、例えばより一層好ましくはわずか20％、例えばわずか15％、例えばわずか10％、例えばわずか5％が置換、欠失、重複、挿入又はそれらの混合に付されている。また、口腔に投与される非関連抗原の変異型は、20％未満、例えば15％未満、10、8、6、5、4又は3％未満のアミノ酸が誘導体化、例えばグリコシル化、アセチル化、アルキル化(メチル化、エチル化)、ビオチニル化、グルタミル化、グリシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、硫酸化、セレン酸化及びC-末端アミド化に付されていることが予見される。
【０１６２】
製剤
胃液に対する抗原の安定性が乏しい場合、非関連抗原は、好ましくは、胃液との接触を避ける形態、例えば胃液中における非関連抗原の分解を予防する形態で投与される。これは、胃液に耐性の医薬製剤中に非関連抗原を組み込むことによって又は胃の流体中におけるタンパク質の分解を避けることができるその他の医薬送達技術を組み込むことによって達成され得る。
【０１６３】
本発明の抗原は、アジュバントのような治療上不活性な成分及び/又は免疫調節物質と一緒に製剤化されてもよい。典型的には、製剤は、固形剤形、例えば口腔内速崩壊錠又は溶液、懸濁液、分散液、ゲル化液を含む液体である。あるいは、製剤は、投与前に溶解して液体を形成することができる乳液又は再溶解可能な粉体、顆粒化物又は凍結乾燥物である。
【０１６４】
製剤に用いる賦形剤は、当業者に周知であり、溶媒、乳化剤、湿潤剤、可塑化剤、着色物質、濾材、防腐剤、粘度調整剤、緩衝化剤、pH調整剤、等張性調整剤、粘膜吸着性物質などを含む。製剤化ストラテジの例は当業者に周知である。
【０１６５】
アジュバントは、酸素を含有する金属塩(例えば水酸化アルミニウム)、キトサン、易熱性エンテロトキシン(LT)、コレラ毒素(CT)、コレラ毒素Ｂサブユニット(CTB)、ポリマー化リポソーム、変異型毒素(例えばLTK63及びLTR72)、マイクロカプセル、インターロイキン(例えばIL-1 BETA、IL-2、IL-7、IL-12、INFGAMMA)、GM-CSF、MDF誘導体、CpGオリゴヌクレオチド、LPS、MPL、ホスホファゼン(phosphophazenes)、Adju-Phos(R)、グルカン、抗原製剤、リポソーム、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/ミョウバン複合体、フロイント不完全アジュバント、ISCOMs(R)、LT経口アジュバント、ムラミールジペプチド、モノホスホリルリピドＡ、ムラミールチオペプチド(muramyl thpeptide)及びホスファチジルエタノールアミンを含む任意の好都合なアジュバントであり得る。
【０１６６】
参照文献リスト
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【実施例】
【０１６７】
実施例１
非関連抗原を用いるナイーブマウスの予防処置
方法：
プレウム  プラテンス種の草花粉(Phl p)の抽出物は、生理的食塩水溶液を用いて脱脂草花粉を抽出することにより得られる。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、Phl pに対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１６８】
動物実験
ナイーブマウスは、別の抗原に対する免疫応答を生じるように免疫する前の２週間、40μgのPhl p抽出物又はバッファーを用いる舌下免疫療法(SLIT)を受けた。SLITは、マウスの襟首を固定し、5μlのアレルゲン溶液を舌の下に注意深く適用することにより行われた。更に20秒間マウスの襟首を固定し、アレルゲン溶液を飲み込ませないようにした。次いで、水酸化アルミニウムに吸着した250μgのニワトリオボアルブミン(OVA)と混合された8μgのPhl p抽出物又は水酸化アルミニウムに吸着させたOVA単独のいずれかの腹腔内注入によりマウスをチャレンジして免疫応答を発現させた。10〜12日後にマウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、細胞をインビトロ再刺激アッセイに付した。このアッセイにおいては、Phl p 抽出物中に存在する非関連抗原を用いるマウスのSLIT処置の効果をOVA特異的免疫応答の発現に関して評価するために、免疫応答を惹起する抗原(OVA)を用いて細胞を刺激した。代替実験においては、マウスはOVAを用いてSLIT処置され、OVAと混合されたPhl p抽出物又はPhl p抽出物単独を腹腔内注入した。安楽死させた後、脾臓細胞をPhl pにより再刺激し、OVAを用いる舌下予備的処置の効果をPhl p特異的免疫応答に関して評価した。図１に実験の概要を表す。
【０１６９】
Ｔ細胞増殖アッセイ
脾臓を単一細胞の懸濁液にばらし、培地中で３回洗浄した。細胞をカウントし、1.67×106細胞/mLに調整した。3×105細胞を96ウェル平底培養プレートの各ウェルに加え、0、5、25及び125μg/mLのOVAにより細胞を刺激した。細胞を37℃及び5％CO2で６日間培養した。0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに培養期間の最後の18時間加え、細胞を回収し、組み込まれた放射能ラベルをカウントすることにより増殖を測定した。
【０１７０】
サイトカイン測定
脾臓を単一細胞の懸濁液にばらし、培地中で３回洗浄した。細胞をカウントし、3×106細胞/mLに調整した。5×106細胞を96ウェル培養プレートの各ウェルに加え、0及び125μg/mLのOVAにより細胞を刺激した。５日目に上清を回収し、メソスケールマウスTh1/Th2 ELISAキットを用いてサイトカインIL-4及びIL-5の存在を分析した。
【０１７１】
結果
Phl pを用いるSLIT処置
図２は、Phl p又はバッファーのいずれかを用いてSLIT予備的処置(treatment)を受けたマウスからの脾臓細胞の増殖速度を示す。SLIT処置後、OVA＋Phl p両方(パネルＡ)又はOVA単独(パネルＢ)のいずれかを用いて腹腔内経路でマウスを免疫化し、その後OVAを用いて脾臓細胞をインビトロで再刺激した。図２の結果は、免疫応答を惹起する抗原(OVA)に非関連の抗原(Phl p)を用いるSLIT予防処置が、OVAに対する脾臓のＴ細胞応答を下方調節することを示す。しかしながら、これは、免疫化の際にPhl pがOVAと一緒に存在するときにだけ起こる。図３にも示されるように、Phl pを用いるSLIT予備的処置は、OVAで刺激されたＴ細胞培養物におけるサイトカインIL-4及びIL-5レベルを下方調節することができる。サイトカインIL-4及びIL-5は、OVA抗原を用いる腹腔内経路による免疫化により誘導され、Th2駆動性免疫応答において通常誘導されるサイトカインである。
【０１７２】
OVAを用いるSLIT処置
図４は、OVA又はバッファーのいずれかでSLIT処置を受けているマウスからの脾臓細胞の増殖を示す。SLIT処置後、Phl p及びOVA両方(パネルＡ)又はPhl p単独(パネルＢ)のいずれかを用いてマウスを腹腔内経路で免疫化し、その後Phl pを用いて脾臓細胞をインビトロで再刺激した。結果は、OVA(非関連抗原)を用いるSLIT予防処置が、Phl pに対する脾臓のＴ細胞応答を下方調節することができることを示す。
【０１７３】
これらのデータを併せると、非関連抗原のモデル抗原として働くのがOVAであるか又はPhl p抽出物であるかに拘らず、免疫応答を惹起する抗原に非関連の抗原を用いるマウスSLIT処置による(Th2-サイトカインにより特徴付けられる)免疫応答の抑制を得ることができることが証明される。
【０１７４】
実施例２
舌下経路 対 経口経路による非関連抗原投与の比較
方法：
プレウム  プラテンス種の草花粉の抽出物であるPhl pは、生理的食塩水溶液を用いて脱脂草花粉を抽出することにより得られる。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、Phl pに対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１７５】
動物実験
ナイーブマウスを40μgのPhl p抽出物を用いて舌下又は経口(胃管栄養法)経路のいずれかによって２週間毎日処置した。次いで、マウスを腹腔内注入により免疫化し、別の抗原に対する免疫応答を生じさせた。この注入は、水酸化アルミニウムに吸着させた250μgのオボアルブミンと混合された8μgのPhl pからなる。10〜12日後マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、細胞をインビトロ再刺激アッセイに付した。このアッセイにおいて、非関連抗原Phl pを用いるSLIT処置のOVA特異的免疫応答に対する効果を評価するために、OVAを用いて細胞を刺激した。
【０１７６】
Ｔ細胞増殖アッセイ
脾臓を単一細胞の懸濁液にばらし、培地中で３回洗浄した。細胞をカウントし、1.67×106細胞/mLに調整した。3×105細胞を96ウェル平底培養プレートの各ウェルに加え、0、5、25及び125μg/mLのOVAにより細胞を刺激した。細胞を37℃及び5％CO2で６日間培養した。0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに培養期間の最後の18時間加え、細胞を回収し、組み込まれた放射能ラベルをカウントすることにより増殖を測定した。
【０１７７】
結果：
図６からわかるように、Phl p及びOVA両方を用いる腹腔内経路による免疫化に先んじてPhl pを用いてSLIT処置されたマウスからの脾臓細胞のOVA-特異的増殖は、バッファー処置マウスと比較して、著しく低減した。このことは、OVAを用いる脾臓細胞の刺激が高用量か低用量かに拘らず当てはまる。対照的に、SLIT処置マウスと同じ用量のPhl pを用いて経口的に処置されたマウスからの脾臓細胞の増殖は、SLIT処置マウスにおいて観察されたのと同程度まで下方調節されなかった。これらのデータは、SLITが、経口処置と比較して、別の抗原により惹起された免疫応答の抑制においてより効果的であることを示す。
【０１７８】
実施例３
超過敏性免疫応答に臨床的に関連する症状を低減するための、非関連抗原を用いるナイーブマウスの予防処置
方法：
プレウム  プラテンス種の草花粉の抽出物であるPhl pは、生理的食塩水溶液を用いて脱脂草花粉を抽出することにより得られる。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、Phl pに対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１７９】
動物実験
40μgのPhl p抽出物を用いて２週間舌下免疫療法(SLIT)によりナイーブマウスを処置した。その後、水酸化アルミニウムに吸着させた、10μgのOVA及び8μgのPhl p抽出物の混合物又は10μgのOVA単独のいずれかの３回の週ごとの腹腔内注入によりマウスを免疫化した。その後、Th2駆動性免疫応答の臨床関連情報を誘導するように、50μgのOVAを用いて４日間鼻腔内経路(IN)によりマウスをチャレンジした。最後のチャレンジの１日後にマウスを犠牲にし、血液、気管支肺胞洗浄(BAL)、脾臓及び頸部リンパ節を分析用に回収した。実験の概要を図７に表す。
【０１８０】
臨床関連情報の評価
臨床関連情報、例えば気道過敏性及び好酸球のフラクションは、INチャレンジの最後の日に得た。
気道過敏性：全身プレチスモグラフを用いて、漸増濃度のエアロゾル化したメタコリンを用いてマウスをチャレンジすることにより気道閉塞を誘導した。メタコリン投与後６分間におけるポーズの増大(penh)により肺気道閉塞を測定した。
BAL液の鑑別計数：BAL液を遠心分離し、上清を除去した。ペレットをPBS中に再懸濁し、好酸球のフラクションを自動細胞計数器(Sysmex)により測定した。
【０１８１】
Ｔ細胞増殖アッセイ
脾臓を単一細胞の懸濁液にばらし、培地中で３回洗浄した。細胞をカウントし、1.67×106細胞/mLに調整した。3×105細胞を96ウェル平底培養プレートの各ウェルに加え、0、5、25及び125μg/mLのOVAにより細胞を刺激した。細胞を37℃及び5％CO2で６日間培養した。0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに培養期間の最後の18時間加え、細胞を回収し、組み込まれた放射能ラベルをカウントすることにより増殖を測定した。
【０１８２】
結果
これらの実験により、本発明者らは、予防SLIT処置がアレルギー性喘息に対する効果も有するか否かを調べることを望んだ。要するに、アレルギー性喘息の誘導に先んじて、非関連抗原(Phl p)又はバッファーを用いてナイーブマウスSLIT処置した。喘息は、まずOVA(免疫応答を惹起する抗原)及びPhl p両方 対 OVA単独を用いて腹腔内注入によりマウスを免疫化し、その後同一のOVAを用いて鼻腔内チャレンジすることにより誘導した。図８に表された結果により証明されるように、Phl pでSLIT処置したマウスはバッファー処置マウスと比較して気道応答性亢進の低減を示した一方(パネルＡ)、この抑制はOVAを用いて免疫化されただけのマウスにおいては観察できなかった(パネルＢ)。パネルＣ及びＤは、気管支肺胞洗浄(BAL)液中の好酸球のパーセンテージを示す。ここでは、好酸球のフラクションが、バッファーを用いてSLIT処置されたマウスと比較して、非関連抗原を用いてSLIT処置されたマウスにおいて下方調節されることを示すことができる。またも、この抑制は、腹腔内経路による免疫化時に非関連抗原(Phl p)を感作抗原(OVA)と一緒に共投与したときにのみ、観察することができた。パネルＥ及びＦは、頸部リンパ節細胞のインビトロ増殖を示す。BAL中の好酸球を下方調節する能力どおり、cLN細胞のOVA-特異的インビトロ増殖は、感作抗原及び非関連抗原の両方が腹腔内注入中の時点で存在するときにのみ、Phl pでSLIT処置したマウスにおいては下方調節されなかった。
この一連の実験のデータは、非関連抗原を用いる予防SLIT処置が、マウスにおけるアレルギー性喘息の臨床関連情報を抑制することを示す。
【０１８３】
実施例４
超過敏性免疫応答に臨床的に関連する症状を低減するための、非関連抗原を用いる感作マウスの処置
方法：
プレウム  プラテンス種の草花粉の抽出物であるPhl pは、生理的食塩水溶液を用いて脱脂草花粉を抽出することにより得られる。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、プレウム  プラテンス(Phl p)に対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１８４】
動物実験
１組の実験において、水酸化アルミニウムに吸着させた8μgのPhl p抽出物の３回の週毎の腹腔内注入によりマウスを感作させた。その後、250μgのOVAを用いる舌下免疫療法(SLIT)により４週間マウスを処置し、その後10μgのOVAと一緒に8μgのPhl pを用いて又はPhl p単独を用いて２週間鼻腔内チャレンジした。図９に実験の概要を表す。
【０１８５】
別の組の実験において、水酸化アルミニウムに吸着させた10μgのPhl p抽出物の２回の週毎の腹腔内注入によりマウスを感作させた。この後、40μgのPhl pを用いて４週間マウスをSLIT処置し、その後8μgのPhl pと一緒に100μgのOVAを用いて又は8μgのOVA単独を用いて４日間鼻腔内経路によりチャレンジした。図13にこの実験の概要を表す。
【０１８６】
両方の組の実験において、最後のチャレンジの１日後にマウスを犠牲にし、血液、気管支肺胞洗浄(BAL)、脾臓及び頸部リンパ節を分析用に回収した。
【０１８７】
臨床関連情報
臨床関連情報、例えばくしゃみ、気道過敏性及び好酸球の存在は、INチャレンジの最後の日に得た。
くしゃみ：Phl pの鼻腔内投与後の８分間マウスを観察し、この間くしゃみの数を数えた。
気道過敏性：全身プレチスモグラフを用いて、漸増濃度のエアロゾル化したメタコリンにより気道閉塞を誘導した。メタコリン投与後６分間におけるポーズの増大(penh)により肺気道閉塞を測定した。
BAL液の鑑別計数：BAL液を遠心分離し、上清を除去した。ペレットをPBS中に再懸濁し、好酸球のフラクションを自動細胞計数器(Sysmex)により測定した。
【０１８８】
結果
Phl pを用いるSLIT処置により誘導された抑制
この組の実験において、本発明者らは、喘息のマウス動物モデルにおいて、１つの抗原(Phl p)を用いるSLIT処置が別の抗原(OVA)により誘導された喘息の臨床的兆候を予防することができるか否かを調べることを望んだ。図10のパネルＡに示すように、BAL液中の好酸球のフラクションは、OVA (免疫応答を惹起する抗原)及びPhl p両方を用いるその後の鼻腔内チャレンジに際して、Phl p (非関連抗原)を用いてSLIT処置したOVA感作マウスにおいて、バッファーを用いてSLIT処置したOVA感作マウスに対して著しく低減した。この好酸球の下方調節は、マウスがOVA単独を用いて鼻腔内チャレンジされた場合には、観察することができなかった(図10、パネルＢ)。更に、図11Aからわかるように、Phl pを用いるSLIT処置は、マウスが鼻腔内チャレンジの際にOVA及びPhl pの両方に曝露されたことを前提として、SLITバッファー処置マウスと比較して、BAL液中のIL-5レベルを抑制した。この下方調節は、OVA単独を用いてINチャレンジされたマウスにおいては観察することができなかった(図11B)。最後に、図12は、Phl pでSLIT処置されたマウスにおける気道応答性亢進の抑制傾向を証明した。またも、この効果は、鼻腔内チャレンジ中のOVA及びPhl pの共曝露に依存的であった。
【０１８９】
OVAを用いるSLIT処置により誘導された抑制
この組の実験において、本発明者らは、鼻炎マウス動物モデルにおいて、非関連抗原(OVA)を用いるSLIT処置が別の抗原(phl p)により誘導された喘息の臨床的及び免疫学的兆候を予防することができるか否かを調べた。採用した鼻炎モデルにおいて、主要な臨床情報は、くしゃみの数である。図14パネルＡに示すように、鼻腔内チャレンジの際に、OVAを用いてSLIT処置されたPhl p感作マウスは、バッファーSLIT処置マウスと比較して、くしゃみの著しい減少を示した。このくしゃみの減少は、SLIT処置に用いる抗原(OVA)及びアレルギー性鼻炎の誘導を担う抗原(Phl p)の両方の存在に依存的であった(図14、パネルＢ)。更に、図15パネルＡにおいて観察されるように、OVAでSLIT処置したマウスから単離されたBAL液中の好酸球のフラクションは、Phl p及びOVA (非関連抗原)の両方が鼻腔内チャレンジの際に共に存在していた場合だけ、低減傾向にあった(図15パネルＢ)。最後に、図16に示すように、OVAを用いてSLIT処置された、phl p で予め感作されたマウスから得られるcLN細胞の細胞培養物上清中のIL-5レベルもまた、感作抗原(Phl p)及びOVA(非関連抗原)の両方と共に鼻腔内チャレンジされた際に著しく抑制された。
【０１９０】
纏めると、これらの結果は、惹起抗原に対するマウス呼吸器のチャレンジの際に、アレルギー性鼻炎を惹起する抗原及び非関連抗原の両方にマウスが曝露されることを前提として、非関連抗原を用いるマウスのSLIT処置により、抗原に予め感作されたマウスにおいて、アレルギー性鼻炎の臨床関連情報を抑制することができることを示す。
【０１９１】
実施例５
超過敏性免疫応答に臨床的に関連ある症状を低減するための、非関連抗原を用いる感作マウスの処置
方法：
プレウム  プラテンス種の草花粉の抽出物であるPhl pは、生理的食塩水溶液を用いて脱脂草花粉を抽出することにより得られる。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、プレウム  プラテンス(Phl p)に対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１９２】
動物実験
水酸化アルミニウムに吸着した10μgのOVAの２回の週毎の腹腔内注入によりマウスを感作させた。この後、40μgのPhl pを用いて４週間マウスをSLIT処置し、その後8μgのPhl pと一緒に50μgのOVAを用いて又はOVA単独を用いて４日間鼻腔内チャレンジした。鼻腔内チャレンジの最後の日に、全身プレチスモグラフを用いて気道応答性亢進を測定した。最後のチャレンジの１日後にマウスを犠牲にし、血液、気管支肺胞洗浄(BAL)、脾臓及び頸部リンパ節を分析用に回収した。図17に実験の概要を表す。
【０１９３】
臨床関連情報の評価
臨床関連情報、例えば気道過敏性及び好酸球のフラクションは、INチャレンジの最後の日に得た。
気道過敏性：全身プレチスモグラフを用いて、漸増濃度のエアロゾル化したメタコリンにより気道閉塞を誘導した。メタコリン投与後６分間におけるポーズの増大(penh)により肺気道閉塞を測定した。
BAL液の鑑別計数：BAL液を遠心分離し、上清を除去した。ペレットをPBS中に再懸濁し、好酸球のフラクションを自動細胞計数器(Sysmex)により測定した。
【０１９４】
結果
この組の実験において、本発明者らは、実施例４の結果を確かめることを望んだ。
図18パネルＡで観察されるように、OVA(疾患誘発性抗原)及びPhl pの両方を用いる鼻腔内チャレンジに先んじて、OVAで予め感作され、その後Phl p(非関連抗原)を用いてSLIT処置されたマウスにおいて、その後バッファーを用いてSLIT処置されたマウスと比較して、気道応答性亢進は著しく低減した。更に、Phl pでSLIT処置したマウスのBAL中の好酸球フラクションにおける低減傾向を観察することができた(図18パネルＢ)。最後に、インビトロ脾臓細胞増殖の低減は、OVAを用いて刺激する際にphl pでSLIT処置したマウスにおいて観察された(図18C)。
【０１９５】
併せると、これらの結果は実施例４の結果を確認し、そのことによりアレルギー性免疫応答が非関連抗原を用いて予め感作されたマウスの処置により抑制することができるという観察結果を強固にした。
【０１９６】
実施例６
超過敏性免疫応答を低減するための、非関連抗原を用いるナイーブマウスの予防処置
方法：
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cJマウスを社内飼育し、プレウム  プラテンス(Phl p)に対する抗血清に交差反応性の成分を含まない規定の食餌で維持した。各実験グループは８の動物からなる。
【０１９７】
動物実験
50又は200μgのPhl p 5を用いて２週間舌下免疫療法(SLIT)によりナイーブマウスを処置し、その後水酸化アルミニウムに吸着させた10μgのOVA及び10μgのPhl p 5の混合物を３回の週毎に腹腔内経路により注入した。その後、50μgのOVAを用いて４日間鼻腔内経路によりマウスをチャレンジした。最後のチャレンジの１日後にマウスを犠牲にし、血液、気管支肺胞洗浄液(BAL)、脾臓及び頸部リンパ節を分析用に回収した。図７に実験の概要を表す。
【０１９８】
臨床データ
臨床データは、INチャレンジの最後の日の24時間後に得た。
BAL液の鑑別計数：BAL液を遠心分離し、上清を除去した。ペレットをPBS中に再懸濁し、好酸球のフラクションを自動細胞計数器(Sysmex)により測定した。
【０１９９】
Ｔ細胞増殖アッセイ
脾臓を単一細胞の懸濁液にばらし、培地中で３回洗浄した。細胞をカウントし、1.67×106細胞/mLに調整した。3×105細胞を96ウェル平底培養プレートの各ウェルに加え、0、5、25及び125μg/mLのOVAにより細胞を刺激した。細胞を37℃及び5％CO2で６日間培養した。0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに培養期間の最後の18時間加え、細胞を回収し、組み込まれた放射能ラベルをカウントすることにより増殖を測定した。
【０２００】
結果：
この実験においては、実施例３で用いたPhl p抽出物に代えてSLIT処置による寛容の誘導のための単抗原を用いて、実施例３の結果を確認する。これは、Phl p 5又はバッファーを用いるナイーブマウスのSLIT処置により行われた。SLIT処置後、OVA及びPhl p 5の両方又はOVA単独を用いるIPチャレンジ後のOVA鼻腔内チャレンジによりアレルギー性喘息を誘導した。図19Aからわかるように、BAL液中の好酸球のフラクションは、Phl pと一緒にOVAを用いて及びOVA鼻腔内チャレンジを用いて連続的にマウスを感作させたときに、バッファー処置マウスと比較して、Phl p 5を用いてSLIT処置したマウスにおいて低減する。図19Bは、OVAを用いるインビトロ再刺激の際の脾臓細胞の増殖を示す。この図において、Phl pがIP感作時に存在したときに、Phl p 5を用いるSLIT処置が脾臓細胞のOVA-特異的インビトロ増殖を下方調節することができることがわかる。
この実験のデータは、単抗原を用いる予防SLIT処置が、その後誘導されたアレルギー性喘息の臨床情報に対する効果を有するバイスタンダー寛容を誘導することを示す。
【０２０１】
実施例７
アレルゲン供給源物質中の非関連抗原の検出
方法
花粉アレルゲン抽出物又はダニアレルゲン抽出物において、アレルギー患者の血清に結合しない多くの抗原(非関連抗原)を交差放射免疫電気泳動法(CIE)により検出した。
プレウム  プラテンス(Phl p)の花粉アレルゲン又はダニ(ダーマトファゴイデス  プテロニシヌス(Der p)及びダーマトファゴイデス  ファリネ(Der f)のアレルゲン(ダニの体及び培養培地)の水性抽出物を下記の抽出手順により調製した：
【０２０２】
動物全体(ダニの体)の抽出について、抽出前に、ダニの体を乳鉢中で磨り潰す。ダ
ニ培養物及び花粉は直接抽出する。
抽出1:10は下記のようにして行う；1 gの花粉(Phl p)又は1 gのダニの体 + ダニの
培養物(Der p又はDer f)を0.125 M NH4HCO3及び15 mM NaN3の水溶液10 mlに懸濁し、
撹拌下に+5℃で一晩放置した。懸濁液を27.000 gで30分間+5℃で遠心分離し、必要で
あれば濾過した。沈殿物を廃棄した。抽出物を5 mM NH4HCO3 に対して3×4時間、そ
の後精製水に対して4時間透析した。透析用水の容量は、透析袋中での用量の20〜50
倍である。次いで、透析した抽出物を-80℃で凍結乾燥し、気密容器中で-20℃で保管
した。
【０２０３】
21人の草アレルギー患者及び21人のダニ(Der p及び/又はDer f)アレルギー患者の血清をそれぞれ回収した。アレルギークラスの血清(≧ 2)をこの研究に含めた。患者は、陽性の皮膚プリックテスト及び/又はPhl p及びダニ(Der f及びDer p)のアレルゲンに対するIgE抗体の存在をそれぞれ有していた。
【０２０４】
Phl p及びダニ(Der p及びDer f)の水性アレルゲン抽出物を用いて(以前に免疫化されていない3〜4月齢の)ウサギをそれぞれ免疫化することにより、ポリクローナルIgG抗体を含む血清を産生した。凝固血液から血清を回収し、0.09％NaN3を加える。
【０２０５】
Phl p又はDer p若しくはDer fの水性アレルゲン抽出物及びCIEプレートに対する抗原を沈殿するための各ウサギ抗体を加え、各個体の血清について、１回の交差免疫電気泳動を行う。冷気中でプレートを乾燥し、300μlの患者の血清 + 7700μlのリン酸緩衝液と共に小箱中で一晩インキュベートした。0.9％NaClを用いてプレートを4×10分洗浄し、I125-抗IgE (Pharmacia), 300.000 cpm/プレート, 全容量8 mlを用いて一晩インキュベートした。(4×10分間NaClを用いて)洗浄後、プレートを乾燥し、Ｘ線カセット中にゲル側を上にし、Ｘ線フィルム(Retina)が最上位となるように配置した。フィルムを-80℃で1日、3日及び10日間曝露した。CIE-プレートを染色(クマシー染色)し、各オートラジオグラフィを標識し、切り出した。
【０２０６】
全ての沈殿物(放射活性 + 非放射活性沈殿物)を検出し、評点し、番号付けする。放射活性染色した沈殿物は、患者の血清のIgEに結合することができる抗原であり、そして、沈殿物が１日後に視認可能である場合に３点(強)、３日後に視認可能である場合に２点(中)、及び10日後に視認可能である場合に１点(弱)を割り当てることにより評点され得る抗原である。放射活性染色されていない沈殿物は、アレルギー患者のIgE抗体により認識されない抗原であり、本発明の非関連抗原に相当する。
参照した写真からの沈殿物の数及び各沈殿物と反応する患者の数を用いて、アレルゴグラムを描く。
【０２０７】
結果
Phl p：
視認可能な全30個の沈殿物のうち、22個はアレルゲンと認識され、8個は本発明の非関連抗原である。CIEダイアグラム(51-990282)を図20に示し、アレルゴグラムを図21に示す。アレルゴグラムから観察されるように、2、5、7、12、14、16、17及び31番の抗原は、非放射活性の沈殿物であり、本発明の非関連抗原の候補である。
【０２０８】
Der p：
視認可能な全24個の沈殿物のうち、19個はアレルゲンと認識され、5個は本発明の非関連抗原である。CIEダイアグラムを図22に示し、アレルゴグラムを図22に示す。アレルゴグラムから観察されるように、1、3、7、8及び9番の抗原は非放射活性の沈殿物であり、本発明の非関連抗原の候補である。
【０２０９】
Der f：
視認可能な全22個の沈殿物のうち、16個はアレルゲンとして認識され、6個は本発明の非関連抗原である。CIEダイアグラムを図24に示し、アレルゴグラムを図21に示す。アレルゴグラムから観察されるように、2、3、4、5、10及び17番の抗原は非放射活性の沈殿物であり、本発明の非関連抗原の候補である。
【０２１０】
かくして、非関連抗原は、様々なアレルゲン供給源において見出される。非関連抗原の更なる同定は、沈殿物の精製及び質量分析の実行を含む当業者に周知の技術により達成され得る。
【０２１１】
実施例８
アトピー性皮膚炎のマウスモデルにおけるバイスタンダー抑制の調査
SLITが、アトピー性皮膚炎のマウスモデルにおけるバイスタンダー効果も有するか否かを調べる。例えば、ラテックスから得ることができるアレルゲンを「惹起」アレルゲンとして用いる。
【０２１２】
方法
Spergelら(1999)により及びJin Hら(2009)により開発されたモデルに従って、アトピー性皮膚炎を誘導する。簡潔には、テープで皮膚を剥離し、滅菌ガーゼ及び生体密封包帯(bioocclusive dressing)により保護されたOVAの投与によりマウスを経上皮感作する。マウスは、２週間隔で計３回の１週間曝露に付される。
【０２１３】
次いで、３回目の感作からのパッチを除去した24時間後、肌のパッチした領域から検体を得ることにより、アトピー性皮膚炎の度合いを評価する。
組織学的分析用の検体を用いて真皮及び上皮の厚さ並びに細胞流入(例えば好酸球)を評価する。更に、免疫細胞の細胞流入を測定するために、例えば CD3、CD4及びCD8のような細胞マーカーについて、免疫組織化学により検体を染色する。最後に、血液を回収し、メソスケールTH1/TH2 ELISAキットを用いてサイトカインを測定する。
OVAに非関連の抗原(例えばPhl p又はラテックスアレルゲン)とOVAの１回目又は２回目の皮膚投与後の予防SLIT処置又はSLIT処置のいずれかによって、SLITの効果をこのマウスにおいて調べる。
【０２１４】
実施例９
食物アレルギーのマウスモデルにおけるバイスタンダー抑制の調査
SLITが食物アレルギーのマウスモデルにおいてバイスタンダー効果も有するか否かを調査する。
【０２１５】
方法：
Dunkinら(2011)により記載されるモデルに従って、食物アレルギーを誘導する。簡潔には、麻酔したマウスの腹部の皮膚に50μL中の0,1 mgのOVAを投与することによりマウスを経上皮感作する。感作手順は、６回毎週繰り返す。最後の感作の１週後、OVAの経口用量を増大することによりマウスを経口的にチャレンジし、アナフィラキシーの症状及び体温を10分毎に記録する。
【０２１６】
上記の臨床情報に加えて、経口的にチャレンジしたマウスから血液を回収し、血清中の特異的IgEを測定する。最後に、脾臓及び局所的排出性リンパ節中のＴ細胞反応性も測定する。
感作前の予防SLIT処置又はOVAに非関連の抗原(例えばPhl p又はピーナッツアレルゲン)を用いる感作手順後のSLIT処置のいずれかによってSLITの効果をこのモデルにおいて調べる。
【図２０】
2013544784.tif 000003
【図２２】
2013544784.tif 000004
【図２４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2013544784.tif 000009
【図５】
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【図６】
2013544784.tif 000011
【図７】
2013544784.tif 000012
【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2013544784.tif 000023
【図１７】
2013544784.tif 000024
【図１８−１】
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【図１８−２】
2013544784.tif 000026
【図１９】
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【図２１】
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【図２３】
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【図２５】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年8月14日(2012.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)  １型超過敏性免疫応答が、アレルゲン含有環境性又は食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起され；
ii)  抗原が前記環境性又は食餌性供給源物質から得ることができ；
iii)  抗原が、RAST検査において検出可能なレベルで前記個体に由来するIgE抗体に結合しないという意味で、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり；及び
iv)  抗原が前記個体の口腔の粘膜に治療上有効量で投与される、
その必要がある個体における１型超過敏性免疫応答の治療又は予防治療に使用するための抗原。
【請求項２】
抗原がアレルゲンのアミノ酸配列に関して50％未満の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の使用のための抗原。
【請求項３】
抗原が前記環境性又は食餌性供給源物質から単離される、請求項１又は２に記載の使用のための抗原。
【請求項４】
抗原が化学的及び/又は生物学的方法によって複製される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項５】
抗原が水溶性の抗原である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項６】
抗原が、前記供給源物質を6〜8のpHを有する水溶液に60分を超えない期間付すことにより前記環境性又は食餌性供給源物質から抽出することができる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項７】
抗原が、前記供給源物質を6〜8のpHを有する水溶液に60分を超えない期間付すことにより前記環境性又は食餌性供給源物質から、個体において超過敏性免疫反応を惹起するアレルゲンと共抽出することができる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項８】
環境性供給源物質が、主要な分類群である動物界節足動物門のダニの素嚢及びダニの糞、主要な分類群である動物界脊椎動物門に由来する鱗屑、毛髪、唾液、排泄物又はその他の分泌物；主要な分類群である菌界子嚢菌門に由来する胞子又は粒子、主要な分類群である球果植物門に由来する花粉；主要な分類群である植物界双子葉植物門に由来する花粉、主要な分類群である植物界単子葉植物門に由来する花粉；主要な分類群である動物界節足動物門に由来する毒素又は分泌物；主要な分類群である植物界双子葉植物門の樹木に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品からなる群より選択される請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項９】
食餌性供給源物質が、主要な分類群である動物界節足動物門のエビ又はエビ含有食物；主要な分類群である動物界節足動物門のロブスター又はロブスター含有食物；主要な分類群である植物界単子葉植物門に由来する果実、豆果、穀類若しくは豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/若しくは豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物門に由来する果実、豆果、穀類若しくは豆類又はこのような果実、豆果、穀類及び/若しくは豆類含有食物製品；主要な分類群である植物界双子葉植物門からのナッツ又はナッツ含有食物からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１０】
食餌性供給源物質が、牛乳、牛乳含有食物、ニワトリ卵白、ニワトリ卵白含有食物、魚又は魚含有食物からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１１】
環境性供給源物質が、アカルス属、グリシファガス属、レピドグリファス属、チロシファガス属、ブロミア属、ダーマトファゴイデス属、ユーログリファス属、ブラテッラ属及びペリプラネタ属のダニからなる群より選択されるダニの素嚢及び/又は糞；カニス属、フェリス属又はエクウス属から選択される属の動物の鱗屑、毛髪、唾液又は排泄物；クラドスポリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、アルテルナリア属及びカンジダ属からなる群より選択される属の酵母、粘菌又はカビ；カメシパリス属、クリプトメリア属、キュプレサス属、ジュニペルス属、アントキサンタム属、シノドン属、ダクチリス属、フェスツカ属、ホルカス属、ホルデウム属、ロリウム属、オライザ属、パスパルム属、ファラリス属、プレウム属、ポア属、セカレ属、ソルガム属、トリティカム属、ゼア属、アンブロシア属、アルテミシア属、アルヌス属、ベトゥラ属、コリラス属、フラクシヌス属、オレア属及びプラタヌス属からなる群より選択される属の花粉；アピス属、ボンバス属、ドリコヴェスプラ属、ポリステス属、ポリビア属、ヴェスパ属及びヴェスプラ属からなる群より選択される属のハチの毒素；ヘヴェア属に由来するゴム又はこのようなゴム含有製品；及びホルデウム属、オライザ属、セカレ属、トリティカム属、ゼア属、アラキス属、コリラス属、ジャグランス属、プラヌス属、アナカーディウム属、ピスタシア属及びグリシヌ属からなる群より選択される属に由来する食餌性供給源物質からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１２】
抗原が、Aca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m 1、Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9、Per a 10、Can f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d 1、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c 1、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4及びEqu c 5、Cla c 9m、Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12、Asp fl 13、Asp f 1、Asp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3及びCand b 2、Cha o 1、Cha o 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v 1及びJun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol l 1、Hol l 5、Hor v 1、Hor v 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m 1、Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9及びAmb a 10；Amb p 5；Amb t 5；Art v 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Ole e 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10、Ole e 11、Pla a 1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2及びPla or 3、Api c 1、Api d 1；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4；Bom t 1、Bom t 4、Dol a 5、Dol m 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2及びPol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4及びPol e 5、Pol f 5；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5；Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5；Ves p 5；Ves s 1、Ves s 5；Ves vi 5；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3、Ves v 5、Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b 5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13及びHev b 14、Hor v 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5及びGly m 6からなる群より選択されるアレルゲンとは異なる、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１３】
１型超過敏性免疫応答が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシー及び/又は食物アレルギーに関連する、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１４】
抗原が舌下粘膜に投与される、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１５】
アレルゲンが抗原と一緒に共投与されない、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１６】
供給源物質が浮遊環境性供給源物質であるとき、抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に鼻腔に投与される、請求項１〜８及び１１〜１５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１７】
アレルゲン含有供給源物質が食餌性供給源物質であるとき、抗原もまた、前記供給源物質に対する個体の曝露と少なくとも部分的に又は完全に一致する期間内に経口的に摂取又は投与される、請求項１〜７及び９〜１５のいずれか１つに記載の使用のための抗原。
【請求項１８】
前記抗原を治療上有効量で前記個体の口腔の粘膜に投与することを含み、ここで；
i)  １型超過敏性免疫応答が、アレルゲン含有環境性又は食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際に該アレルゲンによって惹起され；
ii)  抗原が前記環境性又は食餌性供給源物質から得ることができ；
iii)  抗原が、RAST検査において検出可能なレベルで前記個体に由来するIgE抗体に結合しないという意味で、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連である、
その必要がある個体における１型超過敏性免疫応答の治療又は予防治療方法。
【請求項１９】
i)  １型超過敏性免疫応答が、前記アレルゲン含有環境性又は食餌性供給源物質に対する個体の曝露の際にアレルゲンによって惹起され；
ii)  抗原が前記環境性又は食餌性供給源物質から得ることができ；
iii)  抗原が、RAST検査において検出可能なレベルで前記個体に由来するIgE抗体に結合しないという点で、超過敏性免疫応答を惹起するアレルゲンに非関連であり；及び
iv)  抗原が治療上有効量で前記個体の口腔の粘膜に投与される、
その必要がある個体における１型超過敏性免疫応答の治療又は予防治療のための医薬を製造するための抗原の使用。
【国際調査報告】
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