(57)【要約】  本発明は、ラクトン環および／またはラクタム環の開環のための新規な方法を提供する。より具体的には、本発明は、ラクトン環および／またはラクタム環の開環において新規な触媒を使用する方法を提供する。さらに、本発明はまた、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物および／またはその開環生成物のいずれかの中に存在する任意の保護基の新規な脱保護の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのモノカルボン酸の存在下、少なくとも１つの環を開環させ、開環反応生成物を得るのに十分な条件で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させる方法。
【請求項２】
触媒として有効量の、少なくとも１つのカルボン酸触媒の存在下、少なくとも１つの環を開環させ、開環反応生成物を得るのに十分な条件で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させる方法。
【請求項３】
環含有化合物および／または開環反応生成物が、少なくとも１つの保護基を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのラクトン環を有する環含有化合物が、γ−デカノラクトン、β−ブチロラクトン、δ−デカノラクトン、β−プロピオラクトン、Ｄ−グルコノ−δ−ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−カプロラクトン、４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６（４ａＨ）−オン、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン、および（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
環含有化合物が、一般式（Ａ）：
【化１８】
2013501797.tif 000027
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜４アルキルであり、それぞれ非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されている）またはその塩
および一般式（Ｂ）：
【化１９】
2013501797.tif 000028
（式中、
各Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはベンジルであり、特に両方のＲ１は、分枝のＣ３〜６アルキル、例えばイソプロピルであり、Ａｃｔは、アミノ保護基から選択される活性化基である）またはその塩
からなる群の少なくとも１つのメンバーである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのアミンが、式Ｈ２Ｎ−Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、遊離または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化しており、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されたアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキル、または基−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝０）ＮＨ２である）、またはその塩である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの酸が、一般式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、少なくとも１個のハロゲン原子で場合によって置換されている、３０個までの炭素原子のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリールまたはアラルキルである）である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド：
【化２０】
2013501797.tif 000029
（式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル；場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
Ｒ３は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化したまたはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化したまたはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより、Ｎ，Ｎ−二置換されたアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化した、もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化した、もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはＲ４と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Ｘは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
Ｒ５は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、もしくはＮ−低級アルカノイル化したアミノであり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、および
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換、またはＮ−低級アルカノイル化した、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである）
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも１つのカルボン酸の存在下、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの前駆体である中間体化合物であって、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させることによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップ、または
前記開環反応生成物を変換させて、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップを含む方法。
【請求項９】
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸が、式（ＩＩ）のアミド：
【化２１】
2013501797.tif 000030
（式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはベンジルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）またはその塩、
式（ＩＩＩ）のアミド：
【化２２】
2013501797.tif 000031
またはその塩、
式（ＩＶ）のアミド：
【化２３】
2013501797.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＸは、定義された通りであり、Ｘ１は、アミノ−保護基である）であって、さらに一般式（ＩＶ）のラクトンが、一般式（Ｖ）：Ｈ２Ｎ−Ｒ８のアミン（式中、Ｒ８は定義された通りである）と反応する式（ＩＶ）のアミド、
および一般式（ＶＩ）のアミド：
【化２４】
2013501797.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、定義された通りであり、基−ＯＲは、遊離もしくはエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシル基であり、Ｒは、ヒドロキシル保護基である）であって、さらに、一般式（ＶＩ）のラクトンが、一般式（Ｖ）：Ｈ２Ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ８は定義された通りである）のアミンと反応する一般式（ＶＩ）のアミド、からなる群から選択されるアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのアミンが、一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、遊離、または脂肪族でエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化しており、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されたアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキル、または基−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝０）ＮＨ２である）、またはその塩である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのカルボン酸が一般式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、３０個までの炭素原子の、少なくとも１個のハロゲン原子で場合によって置換されている、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換されたアリールもしくはアラルキルである）である、請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド：
【化２５】
2013501797.tif 000034
（式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシまたは遊離の、エステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル；場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
Ｒ３は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化したまたはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化したまたはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより、Ｎ，Ｎ−二置換されたアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化した、もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化した、もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはＲ４と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Ｘは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
Ｒ５は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、もしくはＮ−低級アルカノイル化したアミノであり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換、またはＮ−低級アルカノイル化した、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである）
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも１つの開環触媒の存在下、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物であって、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップと、中間体化合物上の少なくとも１つの保護基を取り除き、および／または水性ハロゲン酸を用いて、前記開環反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くステップとを含む方法。
【請求項１３】
化合物（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートが、
２−エチルヘキサン酸またはシクロヘキサンカルボン酸またはその混合物の存在下、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートと、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを反応させて、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを得ることによって、または
前記反応生成物を変換して、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを得ることによって
生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートが、
モノカルボン酸触媒以外の触媒の存在下、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートと、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを反応させ、および
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−３−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメート上の少なくとも１つの保護基を取り除き、および／または水性ハロゲン酸を用いて、前記反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くことによって
生成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アリスキレンを調製するための、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月１１日に出願された米国特許出願第６１／２３２，８８０号および２００９年８月１１日に出願された同第６１／２３２，８８６号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ラクトン環および／またはラクタム環を開環するための新規な方法を提供する。より具体的には、本発明は、ラクトン環および／またはラクタム環の開環において新規な触媒を使用する方法を提供する。
【０００３】
さらに、本発明はまた、上で記載した新規な触媒、または別の触媒のいずれかによるラクトン環および／またはラクタム環の開環、続いて、ラクトン環含有および／もしくはラクタム環含有化合物のいずれかの中、ならびに／またはその開環生成物の中に存在する任意の保護基の新規な脱保護方法を含む。
【０００４】
様々なレニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を形成するための一部の合成方法は、ラクトン含有および／またはラクタム含有化合物の開環ステップを利用する。
【０００５】
したがって、本発明はまた、ラクトン含有および／またはラクタム含有化合物の開環に新規な触媒を使用し、場合によって、続いて、新規な方法を使用して、前記中間体、レニン阻害剤またはこれらの薬学的塩のいずれかを所望のレニン阻害剤へと変換することによって、これらのレニン阻害剤およびその薬学的塩、ならびにこれらの中間体を調製するための方法も対象とする。
【０００６】
さらに、本発明はまた、ラクトン含有および／またはラクタム含有化合物の開環に別の触媒を使用し、続いて、新規な方法を使用して、前記中間体、レニン阻害剤、またはこれらの薬学的塩のいずれかを脱保護して、所望のレニン阻害剤を得ることによって、これらレニン阻害剤およびその薬学的塩、ならびにこれらの中間体を調製するための方法も対象とする。
【背景技術】
【０００７】
ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物の使用は、様々な産業的用途および商業的用途、例えば、医薬品などに広い有用性がある。ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物を急速におよび効率的に開環させたいという要望とは、所望の成分としてこのような化合物の使用を必要とする任意の用途において、このような開環した化合物の利用可能性を改善したいという要望である。さらに、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物ならびに／またはその開環生成物上に存在する任意の保護基の脱保護は、ある特定の場合、商業的な観点から望ましいものとなり得る。
【０００８】
レニン阻害剤の製造におけるこのような化合物の中間体としての使用は、特に商業的に重要な用途である。
【０００９】
レニンは、腎臓から血液へと渡り、血液中でアンギオテンシノゲンの切断に影響を及ぼし、デカペプチドアンジオテンシンＩを放出し、次いでこのデカペプチドアンジオテンシンＩが、肺、腎臓ならびに他の器官内で切断されて、オクタペプチドアンジオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは、直接的には動脈血管収縮により、および間接的には副腎からのナトリウム−イオン保持ホルモンアルドステロンの放出、これに伴う細胞外液容積の増加の両方により血圧を増加させるが、この増加は、アンジオテンシンＩＩの作用が原因となり得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成を低下させ、したがってアンジオテンシンＩＩの産生量が減少する。活性ペプチドホルモンの濃度の低下は、レニン阻害剤の降圧効果が直接引き起こしたものである。
【００１０】
様々なレニン阻害剤化合物は、アンジオテンシンＩＩ生合成の開始時にレニン−アンジオテンシン系を妨害することができる。このようなレニン阻害剤化合物を生成する方法は、商業的立場からは、タイムリーで、費用がかかる可能性がある。様々なレニン阻害剤化合物、およびこれらの有用な中間体の生成方法を改善する要望が引き続き存在し、このような方法により、時間、コストが低下し、これから得られる医薬品の取得効率を向上させることになる。
【発明の概要】
【００１１】
驚くべきことに、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物が、特定の酸触媒を用いることによって、迅速で、費用のかからない方式でこれらのラクトン環および／またはラクタム環を効果的に開環することができることを発見した。
【００１２】
さらに、このような新規な触媒の使用は、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物に対して等モル量の、このような触媒を含む範囲において、場合によって使用することができることを驚くべきことに発見した。一部の実施形態では、少なくとも１つのカルボン酸の存在下、少なくとも１つの環を開環させ、開環反応生成物を得るのに十分な条件下で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させるための方法が提供される。特定の実施形態では、触媒として有効量の、少なくとも１つのカルボン酸（例えば、カルボン酸触媒）の存在下、少なくとも１つの環を開環し、開環反応生成物を得るのに十分な条件下で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を有する環含有化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップを含む、環含有化合物の環を開環させるための方法が提供される。カルボン酸の触媒として有効量とは、実質的に消費されることなくおよび／または消費されることなく、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を援助するカルボン酸の量であってよい。
【００１３】
またさらに、保護基を含有する化合物、例えば、保護基を有するラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物、その開環生成物、例えば、レニン阻害剤化合物、またはこれらの薬学的に許容されるその塩などは、このようなラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物が新規な触媒を用いて開環されたかどうかに関わらず、またはさらに、保護基を含有するこのような化合物が、ラクトン環および／またはラクタム環（複数可）を含有するかどうかに関わらず、その固体および／または気体の形態の代わりに、水性ハロゲン酸の使用により、脱保護を成功させることができることを驚くべきことに発見した。
【００１４】
レニン阻害剤、例えば、アリスキレン（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレート）などの製造に使用される中間体（例えばラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物および／またはこれらの開環生成物など）は、レニン阻害剤それ自体、または薬学的に許容される塩もしくは許容されないその塩と同じように、特定の酸触媒を使用して迅速および費用のかからない方式で生成することができることを驚くべきことに発見した。
【００１５】
さらに、このような新規な触媒の使用は、このような触媒を、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物の等モル量を含む範囲で場合によって使用することができる。レニン阻害剤化合物、その中間体（ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物、またはその開環の形）、または薬学的に許容されるその塩（保護基を含有するいずれか一種類）は、このようなラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物が、新規な触媒を用いて開環されたかどうかに関わらず、その固体および／または気体の形態の代わりに、水性ハロゲン酸の使用により、脱保護を成功させることができることを驚くべきことに発見した。
【００１６】
少なくとも１つのカルボン酸（例えば、モノカルボン酸、ジカルボン酸）の存在下、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るのに十分な条件下で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップを含む、ラクトン環および／またはラクタム環の開環の方法が、本明細書中に提供される。
【００１７】
少なくとも１つの触媒（例えば、触媒として有効量のカルボン酸が存在）の存在下、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのアミンとを反応させ、水性ハロゲン酸を用いて開環反応生成物上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くステップとを含む、ラクトン環および／またはラクタム環の開環の方法が、本明細書中に提供される。
【００１８】
本明細書中の「水性ハロゲン酸を用いて開環反応生成物上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くこと」とは、アミンとの反応前に、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む化合物上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くこと、および／またはアミンとの反応後に、開環反応生成物上にある少なくとも１つの保護基を取り除くことを含み得ることを理解されたい。
【００１９】
一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド：
【００２０】
【化１】
2013501797.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、場合によって低級アルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキル；場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、
Ｒ３は、場合によってハロゲン化した低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化したまたはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化したまたはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより、Ｎ，Ｎ−二置換されたアミノ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、場合によってハロゲン化した低級アルコキシ、場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化した、もしくはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化した、もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより置換されたアミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコキシ、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ低級アルコキシであるか、またはＲ４と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Ｘは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
Ｒ５は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、もしくはＮ−低級アルカノイル化したアミノであり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、および
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換、またはＮ−低級アルカノイル化した、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンもしくは場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである）
およびその塩を生成するための方法であって、
少なくとも１つのカルボン酸の存在下、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で、前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物であり、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む中間体化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させることによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップ、または
前記開環反応生成物を変換させて、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを得るステップを含む方法が、本明細書中に提供される。
【００２１】
本明細書中のさらなる実施形態では、
少なくとも１つの触媒の存在下、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るのに十分な条件下で、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含む前記δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と、少なくとも１つのアミンを反応させるステップと、水性ハロゲン酸を用いて、中間体化合物上の少なくとも１つの保護基を取り除く、および／または開環反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くステップと
を含む、一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを生成する方法が提供される。
【００２２】
上に記述されているのと同様に、本明細書中での「水性ハロゲン酸を用いて、中間体化合物上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くこと、および／または開環反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くこと」とは、アミンとの反応前に中間体化合物上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くこと、および／またはまたはアミンとの反応後に開環反応生成物上にある少なくとも１つの保護基を取り除くことを含み得ることを理解されたい。
【００２３】
本明細書中のさらなる実施形態では、
２−エチルヘキサン酸またはシクロヘキサンカルボン酸またはその混合物の存在下、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートと、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを反応させて、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを得るステップ、または
反応生成物を変換して、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを得るステップ
を含む、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを生成する方法が、本明細書中に提供される。
【００２４】
本明細書中のさらなる実施形態では、
カルボン酸触媒以外の触媒の存在下、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートと、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを反応させるステップ、および
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメート上の少なくとも１つの保護基を取り除き、および／または水性ハロゲン酸を用いて、反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くステップ
を含む、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］オクタンアミドヘミフマレートを生成する方法が、本明細書中に提供される。
【００２５】
上に記述されているのと同様に、本明細書中での「水性ハロゲン酸を用いて、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメート上の少なくとも１つの保護基を取り除くこと、および／または反応生成物上の少なくとも１つの保護基を取り除くこと」とは、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドとの反応前に１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメート上に存在する少なくとも１つの保護基を取り除くこと、および／または３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドとの反応後に反応生成物上にある少なくとも１つの保護基を取り除くことを含み得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１〜５は、本明細書の開環の方法の実施形態を例示しているグラフ形態（グラフ１〜５）の実験データを提示する。
【図２】図１〜５は、本明細書の開環の方法の実施形態を例示しているグラフ形態（グラフ１〜５）の実験データを提示する。
【図３】図１〜５は、本明細書の開環の方法の実施形態を例示しているグラフ形態（グラフ１〜５）の実験データを提示する。
【図４】図１〜５は、本明細書の開環の方法の実施形態を例示しているグラフ形態（グラフ１〜５）の実験データを提示する。
【図５】図１〜５は、本明細書の開環の方法の実施形態を例示しているグラフ形態（グラフ１〜５）の実験データを提示する。
【図６】図６〜９は、本明細書の開環の方法の脱保護ステップの実施形態を例示している棒グラフ形態（グラフ６）および棒グラフ形態の実験データを提示する。
【図７】図６〜９は、本明細書の開環の方法の脱保護ステップの実施形態を例示している棒グラフ形態（グラフ６）および棒グラフ形態の実験データを提示する。
【図８】図６〜９は、本明細書の開環の方法の脱保護ステップの実施形態を例示している棒グラフ形態（グラフ６）および棒グラフ形態の実験データを提示する。
【図９】図６〜９は、本明細書の開環の方法の脱保護ステップの実施形態を例示している棒グラフ形態（グラフ６）および棒グラフ形態の実験データを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書の第１の実施形態では、少なくとも１つのカルボン酸の存在下での、ラクトン環および／またはラクタム環の開環の方法が提供される。
【００２８】
本明細書において、本明細書中に記載されている、あらゆるラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物、その開環生成物、これから由来されるレニン阻害剤化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩もしくは許容できない塩は、本明細書中に記載されている保護基または当業者に既知のあらゆる保護基（複数可）のうちのいずれか１つまたは複数で保護することができることを理解されたい。
【００２９】
本明細書において、本明細書中に記載されている任意の化合物とは、薬学的に許容されるその塩（複数可）のいずれか、および／または任意の薬学的に許容できないその塩（複数可）についても記載し得ることを理解されたい。
【００３０】
ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物は、少なくとも１つのラクトン環および／または少なくとも１つのラクタム環を含有する任意の化合物を含み得る。
【００３１】
「ラクトン環含有化合物」という表現は、本明細書で使用する場合、「ラクトン含有化合物」と同等であると理解されたい。
【００３２】
「ラクタム環含有化合物」という表現は、「ラクタム含有化合物」と同等であると理解される。
【００３３】
本明細書において、一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド、その塩、アリスキレンおよび／またはその任意の中間体を作成するための、アミン（本明細書中に記載されている通り）を用いたラクトン環の開環のための、本明細書中に記載のラクトン開環方法は、使用する合成経路に関係なく、本明細書中に記載されている方式で行うことができ、アリスキレン、その塩、または一般式（Ｉ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの合成における任意の既知のラクトン開環ステップを、本明細書中に記載されている方式で行うことができることを理解されたい。
【００３４】
保護基（複数可）に関する「取り除く」という用語は、保護基（複数可）に関する「脱保護する」という用語と同等であると理解されたい。
【００３５】
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドに関する「中間体」という用語は、本明細書で使用する場合、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの直接の前駆体を含んでもよく、または本明細書中に記載されているように反応させた場合、依然として、変換されて、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドをもたらす化合物を含んでもよい。
【００３６】
それら全体においてその内容が本明細書中に取り込まれている米国特許第５，５５９，１１１号、および本明細書中に記載されているＲ１〜Ｒ８の定義は、米国特許第５，５５９，１１１号の部分に対応する定義のいずれもそうであるように、いかなる形においても、米国特許第５，５５９，１１１号で定義されたＲ１〜Ｒ８の定義と交換可能であると理解されたい。
【００３７】
本明細書において、列挙されたグループのメンバーの任意のリストは、１つの非限定的実施形態において、前記列挙されたグループのメンバーのいずれかの組合せを含んでもよいことを理解されたい。さらに、本明細書において、本明細書中の同じ１つの成分の任意のメンバーの任意の別のリスト、例えば、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物、アミン、触媒、溶媒などのメンバーの別のリストは、同じ１つの成分の別のリストからの任意のメンバーの組合せを含んでもよいことを理解されたい。
【００３８】
本明細書において、範囲の列挙はいずれも、前記範囲の終了点と、その間の任意の下位の範囲とのいずれの組合せを含んでもよいことを理解されたい。
【００３９】
本明細書の１つの具体的な実施形態では、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドは、式（ＩＩ）：
【００４０】
【化２】
2013501797.tif 000003
（式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはベンジルであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）、またはその塩を含む。
【００４１】
好ましくは、式（ＩＩ）による化合物は、以下の立体配置を有する。
【００４２】
【化３】
2013501797.tif 000004
【００４３】
ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物、その中間体化合物、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートまたは本明細書中に記載されている任意のこのような化合物のいずれかと、本明細書中に記載されているアミンとの反応は、一部の非限定的実施形態では，ラクトンからのアミドの形成の標準的な条件下で、例えば適切な溶媒または溶媒混合物中、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルの中で、好ましくは弱酸性基および弱塩基性基を有する二官能性触媒、例えば２−ヒドロキシピリジンまたはプロリンなどの存在下、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの三級窒素塩基の存在下、適切な温度、例えば０℃から反応混合物の還流温度、例えば０〜８５℃の範囲の温度で行うことができる。
【００４４】
本明細書中の別の具体的な実施形態では、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドは、式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化４】
2013501797.tif 000005
またはその塩である。
【００４６】
本発明の具体的な実施形態では、アミド（ＩＩＩ）は、以下の立体化学の配置を有するアリスキレン（aliskiren）、すなわち、アミド（ＩＩＩａ）である。
【００４７】
【化５】
2013501797.tif 000006
【００４８】
本明細書で使用する場合、以下の用語および表現は、以下に定義および例示される。
【００４９】
アリール、およびアリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキルなどの中のアリールは、例えば、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで一置換、二置換または三置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００５０】
シクロアルコキシ、およびシクロアルコキシ−低級アルコキシ中のシクロアルコキシ、およびシクロアルコキシ−低級アルキル中のシクロアルコキシとは、例えば、３〜８員の、好ましくは３、５または６員の、シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、さらにシクロブチルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシなどである。
【００５１】
シクロアルコキシ−低級アルキルとは、例えば、３〜８員の、好ましくは５もしくは６員のシクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル、例えばシクロペンチルオキシ−メチルもしくはシクロヘキシルオキシ−メチル、２−シクロペンチルオキシ−エチルもしくは２−シクロヘキシルオキシ−エチル、２−もしくは３−シクロペンチルオキシ−または２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−メチル−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−エチル−ブチルまたは４−シクロペンチルオキシ−もしくは４−シクロヘキシルオキシ−ブチルである。
【００５２】
シクロアルキルは、例えば、３〜８員の、好ましくは３、５もしくは６員の、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、さらにシクロブチル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００５３】
遊離の、またはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシである。
【００５４】
場合によって、低級アルカノイル化、ハロゲン化またはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルコキシは、例えば、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシもしくは低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシである。
【００５５】
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／もしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルである。
【００５６】
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルカノイルおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されたアミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシである。
【００５７】
場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００５８】
場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシは、例えば、場合によって部分的に水素化したまたはＮ−酸化したピリジル−低級アルコキシ、チアゾリル−低級アルコキシまたは特にモルホリノ−低級アルコキシである。
【００５９】
場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシは、例えば、場合によって部分的にまたは完全に水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、場合によってＮ−酸化したピリジルチオ−低級アルコキシまたはピリミジニルチオ−低級アルコキシである。
【００６０】
遊離の、またはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキルまたはＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルである。
【００６１】
場合によってハロゲン化した低級アルキルは、例えば、低級アルキルまたはポリハロ−低級アルキルである。
【００６２】
場合によってハロゲン化した低級アルコキシは、例えば、低級アルコキシまたはポリハロ−低級アルコキシである。
【００６３】
場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級アルカンスルホニル−低級アルキルである。
【００６４】
場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００６５】
場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキルは、例えば、場合によって部分的に水素化したまたはＮ−酸化したピリジル−低級アルキルである。
【００６６】
場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキルは、例えば、チアゾリルチオ−低級アルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、場合によってＮ−酸化したピリジルチオ−低級アルキルまたはピリミジニルチオ−低級アルキルである。
【００６７】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化した、またはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化した、もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンにより、Ｎ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００６８】
場合によってＳ−酸化した低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００６９】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、Ｎ−低級アルカノイル化した、またはＮ−低級アルカンスルホニル化しているか、または低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルキル化した、もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−またはＮ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルコキシである。
【００７０】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化した、またはＮ−低級アルカノイル化したアミノは、例えば、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノである。
【００７１】
遊離の、または脂肪族によりエステル化したもしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級アルケニルオキシ−低級アルキルである。
【００７２】
非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化した、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化しているか、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換もしくはＮ’−低級アルカノイル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されている、アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、場合によってヒドロキシル化したもしくは低級アルコキシ化したピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ’−低級アルカノイル−ピペラジノ−低級アルキルなど、非置換もしくは低級アルキル化したモルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルまたはジメチルモルホリノ−低級アルキルなど、または場合によってＳ−酸化したチオ−モルホリノ−低級アルキル、例えばチオモルホリノ−低級アルキルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルなどである。
【００７３】
遊離の、またはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキルは、例えば、ジカルボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジカルバモイル−低級アルキルまたはジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルキルである。
【００７４】
遊離の、またはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキルまたはカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキルである。
【００７５】
遊離の、またはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキルは、例えば、５−もしくは６員のカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロ−アルキル−低級アルキルである。
【００７６】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキルまたはジ−低級アルキル−スルファモイル−低級アルキルである。
【００７７】
非置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキルは、例えば、チオカルバモイル−低級アルキル、低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキルまたはジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルメチルなどである。
【００７８】
場合によってオキソ−置換されており、炭素原子を介して結合しており、場合によって水素化しているヘテロアリールであって、場合によってオキソ−置換され、炭素原子を介して結合され、場合によって水素化したヘテロアリール基により置換されている低級アルキルの中のこのようなヘテロアリールは、場合によって水素化したヘテロアリール基として、例えば、場合によって部分的に水素化したおよび／またはベンゾ縮合した５員のアザ−、ジアザ−、トリアザ−、オキサジアザ−もしくはテトラアザ−アリール基または６員のアザ−もしくはジアザ−アリール基を含有し、低級アルキル基として、例えばＣ１〜Ｃ７アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、例えば、ピロリジニル−低級アルキル、例えばオキソピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、例えばイミダゾール−４−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、例えばベンゾイミダゾール−２−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソジアゾリル−低級アルキル、例えば１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピリジル−低級アルキル、例えばピリジン２−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジオキソピペリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソチアゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ−オキサゾリニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはキノリニル−低級アルキル、例えばキノリン−２−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またモルホリノカルボニル−低級アルキルまたは非置換もしくはＮ−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルである。
【００７９】
本明細書中のこれより前後における、低級の基および化合物とは、例えば、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子であると理解されたい。
【００８０】
５または６員のカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロ−アルキル−低級アルキルは、例えば、ω−（１−カルボキシシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ω−（１−低級アルコキシカルボニルシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ω−（１−カルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ω−（１−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはω−（１−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、シクロアルキルは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニルなどであり、低級アルキルカルバモイルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイルなどであり、ジ−低級アルキルカルバモイルは、例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイルなどであり、低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、特に（１−カルボキシシクロペンチル）メチルなどである。
【００８１】
５または６員のシクロアルコキシ−低級アルコキシは、例えば、シクロペンチルオキシ−またはシクロヘキシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メトキシ、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−エトキシ、２−もしくは３−シクロペンチルオキシ−または２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ−プロピルオキシまたは４−シクロペンチルオキシ−もしくは４−シクロヘキシルオキシ−ブチルオキシ、特にシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メトキシなどである。
【００８２】
５または６員のシクロアルコキシ−低級アルキルは、例えば、シクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メチル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−エチル、２−もしくは３−シクロペンチルオキシ−または２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−メチル−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−もしくは２−シクロヘキシルオキシ−２−エチル−ブチルまたは４−シクロペンチルオキシ−もしくは４−シクロヘキシルオキシ−ブチル、特にシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ−メチルなどである。
【００８３】
アミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば２−アミノエトキシまたは５−アミノペンチルオキシ、さらに３−アミノプロピルオキシまたは４−アミノブチルオキシなどである。
【００８４】
アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルなどである。
【００８５】
カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルなどである。
【００８６】
カルバモイル−低級アルコキシは、例えば、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばカルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロピルオキシまたは４−カルバモイルブチルオキシ、特にカルバモイルメトキシである。
【００８７】
カルバモイル−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、例えばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）プロピル、２−カルバモイルプロピル、３−（１−カルバモイル）プロピル、２−（２−カルバモイル）プロピル、２−（カルバモイル−２−メチル）プロピル、４−カルバモイルブチル、１−カルバモイルブチル、１−（１−カルバモイル−２−メチル）ブチルまたは３−（４−カルバモイル−２−メチル）ブチルなどである。
【００８８】
カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルなどである。
【００８９】
カルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−もしくは３−カルボキシプロピルオキシまたは４−カルボキシブチルオキシ、特にカルボキシ−メトキシなどである。
【００９０】
カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチル−プロピル、２−カルボキシ−２−エチル−ブチルまたは４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルなどである。
【００９１】
シアノ−低級アルコキシは、例えば、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばシアノメトキシ、２−シアノ−エトキシ、２−もしくは３−シアノプロピルオキシまたは４−シアノブチルオキシ、特にシアノメトキシである。
【００９２】
シアノ−低級アルキルは、例えば、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばシアノメチル、２−シアノエチル、２−もしくは３−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチル−プロピル、２−シアノ−２−エチル−ブチルまたは４−シアノブチル、特にシアノメチルなどである。
【００９３】
ジ−（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルキルは、例えば、ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１，２−ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル）エチルまたは１，３−ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル）プロピルなどである。
【００９４】
ジカルバモイル−低級アルキルは、例えば、ジカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１，２−ジカルバモイルエチルまたは１，３−ジカルバモイルプロピルなどである。
【００９５】
ジカルボキシ−低級アルキルは、例えば、ジカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１，２−ジカルボキシエチルまたは１，３−ジカルボキシプロピルなどである。
【００９６】
ジメチルモルホリノ−低級アルコキシは、Ｎ−酸化していてもよく、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）−エトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）−プロピルオキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−３−メチル）プロピルオキシ、または１−もしくは２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）］−ブチルオキシなどである。
【００９７】
ジメチルモルホリノ−低級アルキルは、Ｎ−酸化していてもよく、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）−エトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）−プロピル、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ−３−メチル）−プロピル、または１−もしくは２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ−もしくは３，５−ジメチルモルホリノ）］−ブチルなどである。
【００９８】
ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、例えば、ジ−低級アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１，２−ジメトキシカルボニルエチル、１，３−ジメトキシカルボニルプロピル、１，２−ジメトキシカルボニルエチルまたは１，３−ジエトキシカルボニルプロピルなどである。
【００９９】
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノなどである。
【０１００】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ）エトキシまたは２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ）エトキシなどである。
【０１０１】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ）エチルまたは２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ）エチルなどである。
【０１０２】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメチル−もしくはジメチル−カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルオキシまたは４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルオキシ、４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ブチルオキシまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルオキシ、特にＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシなどである。
【０１０３】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチルカルバモイル−２−メチル）プロピルまたは２−（１−ジメチルカルバモイル−３−メチル）ブチルなどである。
【０１０４】
ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル、特にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルなどである。
【０１０５】
非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルは、例えば、１−Ｃ１〜Ｃ７低級アルカノイルピペリジン−４−イル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１−アセチルピペリジニルメチルまたは２−（１−アセチルピペリジニル）エチルなどである。
【０１０６】
場合によって部分的に水素化した、またはＮ−酸化したピリジル−低級アルコキシは、例えば、場合によって部分的に水素化したピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−メトキシ、２−ピリジルエトキシ、２−もしくは３−ピリジルプロピルオキシまたは４−ピリジルブチルオキシ、特に３−もしくは４−ピリジルメトキシなどである。
【０１０７】
場合によって部分的に水素化した、またはＮ−酸化したピリジル−低級アルキルは、例えば、場合によって部分的に水素化したピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピリジル−もしくはＮ−オキシドピリジル−メチル、２−ピリジルエチル、２−もしくは３−ピリジルプロピルまたは４−ピリジルブチル、特に３−または４−ピリジルメチルなどである。
【０１０８】
ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、ハロ−Ｃ２〜Ｃ７（ヒドロキシ）アルコキシ、特にハロ−Ｃ２〜Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば３−ハロ−、例えば３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルオキシなどである。
【０１０９】
ヒドロキシ−低級アルコキシは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、特にヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、例えば２−ヒドロキシブチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシまたは４−ヒドロキシブチルオキシなどである。
【０１１０】
ヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、特にヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは４−ヒドロキシブチルなどである。
【０１１１】
ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノメトキシ、２−（３−または４−ヒドロキシピペリジノ）エトキシ、３−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ）プロピルオキシまたは４−（３−もしくは４−ヒドロキシピペリジノ）ブチルオキシなどである。
【０１１２】
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばイミダゾール−４−イル−メチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル、３−（イミダゾール−４−イル）プロピルまたは４−（イミダゾール−４−イル）ブチルなどである。
【０１１３】
イミダゾリル−低級アルコキシは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばイミダゾール−４−イル−メトキシ、２−（イミダゾール−４−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−４−イル）プロピルオキシまたは４−（イミダゾール−４−イル）ブチルオキシなどである。
【０１１４】
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばイミダゾール−４−イル−メチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル、３−（イミダゾール−４−イル）プロピルまたは４−（イミダゾール−４−イル）ブチルなどである。
【０１１５】
モルホリノカルボニル−低級アルキルは、例えば、モルホリノカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば１−モルホリノカルボニルエチル、３−モルホリノカルボニルプロピル、または１−（モルホリノカルボニル−２−メチル）プロピルなどである。
【０１１６】
モルホリノ−低級アルコキシは、Ｎ−酸化していてもよく、例えば、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば１−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロピルオキシ、または１−（モルホリノ−２−メチル）プロピルオキシである。
【０１１７】
モルホリノ−低級アルキルは、Ｎ−酸化していてもよく、例えば、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばモルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルまたは１−もしくは２−（４−モルホリノ）ブチルなどである。
【０１１８】
低級アルカノイルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル、特にＣ２−Ｃ６アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルなどである。
【０１１９】
低級アルカノイルアミノは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはピバロイルアミノなどである。
【０１２０】
低級アルカノイルアミノは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはピバロイルアミノなどである。
【０１２１】
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−アセトキシアミノエチルなどである。
【０１２２】
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−アセトキシアミノエチルなどである。
【０１２３】
低級アルカノイル−低級アルコキシ（オキソ−低級アルコキシ）は、α位よりもより高い位置で低級アルカノイル基を担持し、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば４−アセチルブトキシなどである。
【０１２４】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキルは、α位よりもより高い位置で低級アルカノイルオキシ基を担持し、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば４−アセトキシ−ブチルなどである。
【０１２５】
低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−プロピルオキシなどである。
【０１２６】
低級アルカンスルホニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメタンスルホニルメトキシまたは３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−プロピルオキシなどである。
【０１２７】
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばエタンスルホニルアミノメトキシ、２−エタンスルホニルアミノエトキシ、３−エタンスルホニルアミノプロピルオキシまたは３−（１，１−ジメチルエタンスルホニルアミノ）プロピルオキシなどである。
【０１２８】
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばエタンスルホニルアミノメチル、２−エタンスルホニルアミノエチル、３−エタンスルホニルアミノプロピルまたは３−（１，１−ジメチルエタンスルホニルアミノ）プロピルなどである。
【０１２９】
低級アルカンスルホニル−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばエタンスルホニルメチル、２−エタンスルホニルエチル、３−エタンスルホニルプロピルまたは３−（１，１−ジメチルエタンスルホニル）プロピルなどである。
【０１３０】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、例えばビニルまたはアリルなどである。
【０１３１】
低級アルケニルオキシは、例えば、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルオキシ、例えばアリルオキシなどである。
【０１３２】
低級アルケニルオキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばアリルオキシメトキシなどである。
【０１３３】
低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばアリルオキシメチルなどである。
【０１３４】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、二級ブチルオキシ、三級ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシ基などである。
【０１３５】
低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、二級ブチルオキシカルボニル、三級ブチルオキシ、ペンチルオキシカルボニルもしくはヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基などである。
【０１３６】
低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば１−メトキシカルボニル−または１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−エチルなどである。
【０１３７】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、例えばメトキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、二級ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシまたは三級ブチルオキシアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルコキシなどであり、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシなどである。
【０１３８】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、例えばメトキシカルボニル−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキル、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７−アルキルイソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキル、二級ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキルまたは三級ブチルオキシアミノ−Ｃ２〜Ｃ７アルキルなどであり、Ｃ２〜Ｃ７アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルなどである。
【０１３９】
低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシカルボニル−またはエトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニル−もしくは２−エトキシカルボニル−エトキシ、２−もしくは３−メトキシカルボニル−もしくは２−または３−エトキシカルボニル−プロピルオキシまたは４−メトキシカルボニル−もしくは４−エトキシカルボニル−ブチルオキシ、特にメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−メトキシまたは３−メトキシカルボニル−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピルオキシなどである。
【０１４０】
低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニル−もしくは２−エトキシカルボニル−エトキシ、３−メトキシカルボニル−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピルオキシまたは４−エトキシカルボニルブチルオキシなどである。
【０１４１】
低級アルコキシ−低級アルケニルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えば４−メトキシブタ−２−エニルなどである。
【０１４２】
低級アルコキシ−低級アルケニルオキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、例えば４−メトキシブタ−２−エニルオキシなどである。
【０１４３】
低級アルコキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、例えば２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシ、３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシ、特に３−メトキシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシなどである。
【０１４４】
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシメチル、２−（２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシ）エチル、３−（３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキシ）プロピルまたは４−（２−メトキシブチルオキシ）ブチル、特に２−（３−メトキシプロピルオキシ）エチルまたは２−（４−メトキシブチルオキシ）エチルなどである。
【０１４５】
低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばエトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メトキシ−、２−エトキシ−または２−プロピルオキシ−エチル、３−メトキシ−または３−エトキシ−プロピルまたは４−メトキシブチル、特に３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルなどである。
【０１４６】
低級アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−、ヒドロキシピペリジノ−または低級アルコキシピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピペリジノメチル、４−ヒドロキシピペリジノメチルまたは４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−、例えば４−メトキシ−ピペリジノメチルなどである。
【０１４７】
低級アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−ピペリジノメチル、特に４−メトキシピペリジノメチルなどである。
【０１４８】
低級アルキルは、直鎖もしくは分枝、および／または架橋されていてもよく、例えば、対応するＣ１〜Ｃ７アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチルもしくは三級ブチル、またはペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基である。低級アルキルＲ２またはＲ３は、特にＣ２〜Ｃ７アルキルであり、低級アルキルＲ５またはＲ７は、特に分枝のＣ３〜Ｃ７アルキルであり、低級アルキルＲ８またはＲ３は、例えば、直鎖、分枝または架橋されたＣ３〜Ｃ７アルキルである。
【０１４９】
低級アルキルアミノは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、二級ブチルアミノまたは三級ブチルアミノなどである。
【０１５０】
低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばプロピルアミノメトキシ、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしくは２−ブチルアミノ−エトキシ、３−エチルアミノ−もしくは３−プロピルアミノ−プロピルオキシまたは４−メチルアミノブトキシなどである。
【０１５１】
低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばプロピルアミノメチル、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしくは２−ブチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−もしくは３−プロピルアミノ−プロピルまたは４−メチルアミノブチルなどである。
【０１５２】
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメチル−もしくはジメチル−カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメチルカルバモイルメトキシ、２−メチルカルバモイルエトキシまたは３−メチルカルバモイルプロピルオキシなどである。
【０１５３】
低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどであるが、１，３−もしくは１，２−プロピレンジオキシであってもよい。
【０１５４】
低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−もしくはＮ−ブチル−スルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−もしくはＮ−ブチル−スルファモイルメチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−ブチルスルファモイル）エチル、３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル、３−（Ｎ−ブチルスルファモイル）プロピル、もしくは４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチル、４−（Ｎ−ブチルスルファモイル）ブチルもしくは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブチル、特にＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルメチルなどである。
【０１５５】
低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルチオプロピルオキシなどである。
【０１５６】
オキサゾリル−低級アルキルは、例えば、オキサゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルもしくは４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチルなどである。
【０１５７】
低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメチルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメチルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシもしくは３−メチルチオプロピルオキシなどである。
【０１５８】
低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルチオメチル、２−メチルチオエチルもしくは３−メチルチオプロピルなどである。
【０１５９】
Ｎ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ’−低級アルカノイルピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば４−アセチルピペラジノメトキシなどである。
【０１６０】
Ｎ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ’−Ｃ２〜Ｃ７低級アルカノイルピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば４−アセチルピペラジノメチルなどである。
【０１６１】
Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば４−メチルピペラジノメチルなどである。
【０１６２】
オキソ−低級アルコキシは、例えば、オキソ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルオキシなどである。
【０１６３】
ピペラジノ−低級アルキルは、例えば、ピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピペラジノメチル、２−ピペラジノエチルまたは３−ピペラジノプロピルなどである。
【０１６４】
ピペリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばピペリジノメトキシ、２−ピペリジノエトキシまたは３−ピペリジノプロピルオキシなどである。
【０１６５】
ピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピペリジノメチル、２−ピペリジノエチルまたは３−ピペリジノプロピルなどである。
【０１６６】
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルアミノブチルオキシなどである。
【０１６７】
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメタンスルホニルアミノブチルなどである。
【０１６８】
ピリミジニル−低級アルコキシは、例えば、ピリミジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばピリミジニルメトキシ、２−ピリミジニルエトキシまたは３−ピリミジニルプロピルオキシなどである。
【０１６９】
ピリミジニル−低級アルキルは、例えば、ピリミジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチルまたは３−ピリミジニルプロピルなどである。
【０１７０】
ピロリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピロリジノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、例えば２−ピロリジノエトキシまたは３−ピロリジノプロピルオキシなどである。
【０１７１】
ピロリジノ−低級アルキルは、例えば、ピロリジノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばピロリジノメチル、２−ピロリジノエチルまたは３−ピロリジノプロピルなどである。
【０１７２】
Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノメチルまたは２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ）チオモルホリノエチルなどである。
【０１７３】
Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＳ−オキソチオモルホリノメチルまたは２−（Ｓ−オキソ）チオモルホリノエチルなどである。
【０１７４】
スルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばスルファモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばスルファモイルメチル、２−スルファモイルエチル、３−スルファモイルプロピルまたは４−スルファモイルブチルなどである。
【０１７５】
テトラゾリル−低級アルキルは、例えば、テトラゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばテトラゾール−５−イルメチル、２−（テトラゾール−５−イル）エチル、３−（テトラゾール−５−イル）プロピルまたは４−（テトラゾール−４−イル）ブチルなどである。
【０１７６】
チアゾリニル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばチアゾリニルメトキシ、２−チアゾリニルメトキシまたは３−チアゾリニルプロピルオキシなどである。
【０１７７】
チアゾリニル−低級アルキルは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばチアゾリニルメチル、２−チアゾリニルエチルまたは３−チアゾリニルプロピルなどである。
【０１７８】
チアゾリル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばチアゾリルメトキシ、２−チアゾリルエトキシまたは３−チアゾリルプロピルオキシなどである。
【０１７９】
チアゾリル−低級アルキルは、例えば、チアゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエチルまたは３−チアゾリルプロピルなどである。
【０１８０】
チオモルホリノ−低級アルキルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば−メチルもしくは−エチル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば−メチルもしくは−エチルなどである。
【０１８１】
不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、本明細書中に記載されている化合物は、異性体の混合物、特にラセミ体として、または純粋な異性体、特に光学対掌体の形態で存在することができる。
【０１８２】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、またはいくつかの塩形成基が存在する場合、混合塩または分子内塩であってもよい。
【０１８３】
塩は、特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩または無毒性の塩である。
【０１８４】
このような塩は、例えばカルボキシ基またはスルホ基などの酸性基を有する式（Ｉ）の化合物により形成され、例えば適切な塩基との塩、例えば元素周期表Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族金属に由来する無毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、またはカルシウム塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウム塩、ならびに有機アミンと形成される塩、例えば非置換もしくはヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、または第四級アンモニウム塩基と形成される塩、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチル−アミン、モノ−、ヒス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四級アンモニウムヒドロオキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロオキシドと形成される塩である。塩基性基、例えばアミノ基などを有する式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸（１つまたは両方のプロトンが置換されている）、リン酸（１つまたは複数のプロトンが置換されている）、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、またはピロリン酸（１つまたは複数のプロトンが置換されている）、または有機カルボン酸、スルホン酸、スルホもしくはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（＝パモン酸）、ニコチン酸またはイソニコチン酸、ならびにアミノ酸、例えば本明細書中で以前に記述したα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース−６−ホスフェート、またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成）または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成し得る。酸性基および塩基性基を有する式Ｉの化合物は、分子内塩も形成し得る。
【０１８５】
本明細書の一実施形態では、単離および精製の目的で、薬学的に許容できない塩を使用することも可能である。
【０１８６】
下記の化合物のグループは、限定的とみなされるものではない。むしろ、例えば一般的定義を、より具体的な定義で置き換えるために、化合物のこれらの基の部分を、上に与えられた定義に対して、取り換えるもしくは交換する、または必要に応じて省略することができる。
【０１８７】
本発明は、特に、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
Ｒ２が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシもしくはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、場合によってＮ−酸化したピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり、
Ｒ３が、低級アルキル、ポリハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、場合によって部分的に水素化したもしくはＮ−酸化したピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキルもしくはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、場合によってＮ−酸化したピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル−低級アルコキシもしくはナフチル−低級アルコキシ；低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルコキシ、場合によって部分的にまたは完全に水素化したヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシなど、場合によってＮ−酸化したピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはＲ４と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾまたはシクロヘキセノ環であり、
Ｒ４が、Ｒ３と一緒になって、低級アルキレンジオキシまたは縮合したベンゾもしくはシクロヘキセノ環であるか、または水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、
Ｘが、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
Ｒ５が、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６が、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノであり、
Ｒ７が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換された、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、またはフェニル−もしくはナフチル−低級アルキルであり、
Ｒ８が、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級アルケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、場合によってヒドロキシル化したもしくは低級アルコキシル化したピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルまたは低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ’−低級アルキルピペラジノ−もしくはＮ’−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、非置換もしくは低級アルキル化したモルホリノ−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルもしくはジメチルモルホリノ−低級アルキル、または場合によってＳ−酸化したチオモルホリノ−低級アルキル、例えばチオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、ジカルボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジカルバモイル−低級アルキル、ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキルもしくはカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキル−スルファモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、チオカルバモイル−低級アルキル、低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキソピペリジニル、キノリニル、非置換もしくはＮ−低級アルカノイル化したピペリジルもしくはピロリジニル、イミダゾリル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、非置換もしくはＮ−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルまたはピロリジニル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、モルホリノ−カルボニル−低級アルキルまたは非置換もしくはＮ−低級アルカノイル化したピペリジル−低級アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩を生成することに関する。
【０１８８】
本発明は、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル；非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロおよび／またはアミノで置換されたフェニル−低級アルコキシ；場合によってＮ−酸化したピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、場合によってＮ−酸化したピリジル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
Ｒ３が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはポリハロ−低級アルコキシであるか、またはＲ４と一緒になって、低級アルキレンジオキシであり、
Ｒ４が、水素であり、またはＲ３と一緒になって低級アルキルイデンジオキシであり、
Ｘが、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり、
Ｒ５が、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６が、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノであり、
Ｒ７が、低級アルキルであり、および
Ｒ８が、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、例えば２−（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ）−２−メチル−プロピル、例えば２−アセチルアミノ−２−メチル−プロピルまたは２−ホルミルアミノ−２−メチル−プロピル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５もしくは６員のカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、５もしくは６員の低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、５もしくは６員のカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、５もしくは６員のＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロリジニル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキルまたはキノリニル−低級アルキル、ピペリジン−４−イル−低級アルキルまたは１−Ｃ１〜Ｃ７−低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩を生成することに特に関する。
【０１８９】
本発明は、とりわけ、
Ｒ１およびＲ４が水素であり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば３−メトキシプロピルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば４−メトキシブチルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシであり、
Ｒ６が、アミノであり、
Ｘが、メチレンであり、
Ｒ５およびＲ７が、分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｒ８が、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−もしくは３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）プロピルまたは１−（２−カルバモイル−２−メチル）プロピル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロパ−２−イル、２−（Ｎ−メチル−カルバモイル）プロパ−１−イル、特に（２Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロパ−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルまたは１−（２−モルホリノ−２−メチル）プロピル、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−チオモルホリノエチル、４−（１−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルピペリジル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−［４−（１−アセチル）ピペリジニル］エチル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−オキソピロリジン−５（Ｓ）−イルメチルもしくは２−オキソピロリジン−５（Ｒ）−イルメチルなどである、
式（Ｉ）の化合物およびその塩を生成することに関する。
【０１９０】
特に効果的なのは、主鎖の不斉炭素原子の少なくとも１個、例えば１個、２個または好ましくは４個すべてが、式（Ｉａ）で示す立体化学の配置を有する、式（Ｉ）の化合物
【０１９１】
【化６】
2013501797.tif 000007
（可変部分はそれぞれ上で定義された通りである）および薬学的に許容されるその塩である。
【０１９２】
したがって、本発明は、好ましくは、主鎖の不斉炭素原子の少なくとも１個、例えば１個、２個または好ましくは４個すべてが、式（Ｉａ）に示した立体化学配置を有する式（Ｉ）の化合物を生成することに関する。
【０１９３】
本発明は、Ｘがメチレンである、好ましいと記載された式（Ｉ）および（Ｉａ）の、上で定義の化合物を生成することにさらに特に関する。
【０１９４】
本発明は、実施例において記述されている式（Ｉ）の化合物を生成すること、およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩に、具体的に関する。
【０１９５】
適切なラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物は、本明細書中に記載されている条件下で、アミンおよび触媒（モノカルボン酸触媒または他の触媒のいずれか）と反応した場合、これらのラクトン環および／またはラクタム環を開環させることができる化合物を含むことができる。
【０１９６】
１つの非限定的実施形態では、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物は、本明細書中に記載されているδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物以外のラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物を含むことができる。
【０１９７】
ラクトンのいくつかの非限定的な例として、α−ラクトン、β−ラクトン、γ−ラクトン、δ−ラクトン、ε−ラクトンおよびζ−ラクトンが挙げられる。一実施形態では、ラクトン環含有化合物は、γ−デカノラクトン、β−ブチロラクトン、δ−デカノラクトン、β−プロピオラクトン、Ｄ−グルコノ−δ−ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−カプロラクトン、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６（４ａＨ）−オン、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン、および（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン、およびこれらの組合せのうちの少なくとも１つである。
【０１９８】
別の実施形態では、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドへの中間体化合物は、一般式（ＩＶ）：
【０１９９】
【化７】
2013501797.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＸは、定義された通りであり、Ｘ１は、アミノ保護基である）である。
【０２００】
この方法の好ましい変法は、活性化エステルとして、式（Ｉ）のカルボン酸に由来し、Ｘがメチレンである式（ＩＶ）を有する内部エステル（γ−ラクトン）と、以下に記載の、反応体中に存在する遊離官能基である式（Ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｒ＊の化合物（ただし、所望する場合、上で記述されているように、保護された形態で反応に加わる基および上述のように取り除かれる任意の保護基を除く）を反応させることによって行われる。アミド結合の形成を用いたラクトン環の開環は、本明細書中に記載されている条件、場合によっては適切な触媒（カルボン酸またはカルボン酸以外の触媒のいずれか）の存在下で行うことができる。特に、γ−ラクトン（ＩＶ）は、以下に記載の式（Ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｒ＊の一級アミンと、溶媒なしで、または極性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、例えばアセトニトリルなどのニトリル、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、例えばＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素などの尿素、例えばジエチレングリコールモノ−メチルエーテルなどの低級アルコキシ−低級アルカノールなどの存在下、ジメチルスルホキシド中、または記述されている溶媒の混合物または１つもしくは複数の記述されている溶媒と水との混合物中、室温〜１５０℃の温度、好ましくは約２０℃〜１００℃の温度で、およびカルボン酸触媒または非カルボン酸触媒、例えば２−ヒドロキシピリジンおよび／またはトリエチルアミンなどの存在下で反応させることができ、保護基に関しては、本明細書中で記述されているコメントが適用される。
【０２０１】
本発明は、主鎖の不斉炭素原子の少なくとも１個、例えば１個、２個または好ましくはすべてが式（ＩＶａ）
【０２０２】
【化８】
2013501797.tif 000009
（可変部分はそれぞれ上で定義された通りである）に示す立体化学の配置を有する、式（ＩＶ）の中間体化合物およびその塩を使用する方法に特に関する。
【０２０３】
本発明は、
Ｒ１およびＲ４が水素であり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば３−メトキシプロピルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えば３−メトキシブチルであり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシであり、
Ｘが、メチレンであり、
Ｒ５およびＲ７が、分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、
式（ＩＶａ）の中間体化合物およびその塩を使用する方法に極めて特に関する。
【０２０４】
またさらなる実施形態では、一般式（ＶＩ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物が提供される
【０２０５】
【化９】
2013501797.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、定義された通りであり、および基−ＯＲは、遊離またはエステル化またはエーテル化したヒドロキシル基であり、Ｒはヒドロキシル保護基である）。
【０２０６】
一実施形態では、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドへの中間体化合物は、好ましくは１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートを含むことができる。
【０２０７】
ラクタムのいくつかの非限定的な例として、α−ラクタム、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタムおよびζ−ラクタムが挙げられる。
【０２０８】
本明細書中の一実施形態では、ラクトン環含有化合物およびラクタム環含有化合物は、一般式（Ａ）：
【０２０９】
【化１０】
2013501797.tif 000011
（式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜７アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ４は、それぞれ非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／もしくはトリフルオロメチルで一置換、二置換もしくは三置換された、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜４アルキルである）、またはその塩であってよい。本明細書中の一実施形態では、（Ａ）のラクトン部分は、本明細書中に記載されている方式で最初に開環し、これに続いてラクタムを同一または異なる方式で引き続き開環でき、またはこれらを逆にして行うこともでき、その後所望する場合、このような化合物を本明細書中または他に記載されている方式でアリスキレンへと変換することができる。本明細書に物理的に付随されている米国特許公開第２００８／０２６２２４６号は、アリスキレンを生成するための代替法を含有し、これら代替法は、本明細書中の開示にそれら全体が取り込まれ、その全体が対象開示の一部であると考えられる。
【０２１０】
本明細書において別の実施形態では、ラクトン環含有化合物およびラクタム環含有化合物は、一般式（Ｂ）：
【０２１１】
【化１１】
2013501797.tif 000012
（式中、
各Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはベンジルであり、特に両方のＲ１は、分枝のＣ３〜６アルキル例えばイソプロピルであり、
Ａｃｔは、アミノ保護基から選択される活性化基である）またはその塩であってよい。
【０２１２】
加えて、上に記載の化合物（Ａ）または（Ｂ）の任意の中間体、または任意のレニン阻害剤の中間体としてこれらから形成される化合物であって、ラクトン環および／またはラクタム環を含有する化合物は、本明細書においてラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物として使用することができる。
【０２１３】
上で記述したように、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物ならびにδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を含む本明細書中に記載されている任意の化合物は、少なくとも１つの保護基を含有することができる。
【０２１４】
保護基の特徴とは、これらは、例えば加溶媒分解、還元、光分解または別法として生理的条件（例えば酵素の切断により）などにより、容易に（すなわち所望しない第２の反応を発生させることなく）取り除くことができることである。他の保護基は無傷のままで、保護基を異なるステップで選択的に取り除くことができるよう、異なる保護基を選択することできる。対応する代替は、当業者であれば容易に選択することができる。
【０２１５】
本明細書において、本明細書中に記載の保護基（複数可）とは、アミンとの反応の前に、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物（またはその塩）ならびにδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物上に存在することができ、または別法として、アミンとの反応前に取り除くこともできることを理解されたい。このような保護基（複数可）がアミンとの反応前に取り除かれていない場合、このような保護基（複数可）は、アミンとのこのような反応の後、例えば本明細書中に記載されているように、レニン阻害剤中間体、レニン阻害剤、またはその塩のいずれか１つまたは複数を得ることができる変換ステップ（例えば、脱保護ステップ）において取り除くことができる。保護基は、当業者に既知の任意の方式で取り除くことができるが、このような方法は当業者には周知であるので、本明細書中では詳細に記述しないこととし、このような保護基は、本明細書中に記載されているままの方式で追加的に、または別法により取り除くこともできる。
【０２１６】
出発物質の中の官能基は、その反応は回避すべきであるため、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基などは、ペプチド化合物の合成、さらにセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されている適切な保護基（従来の保護基）により保護することができる。これらの保護基は、前駆体中にすでに存在していてよく、所望しない第２の反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解などから問題の官能基を保護することを意図する。特別の場合には、保護基はさらに、反応を選択的に、例えば立体選択的に進行させることができる。これは、保護基は容易に取り除くことができる、すなわち所望しない第２の反応を起こすことなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解、さらに酵素学的に、例えば生理的条件下で容易に取り除くことができるという保護基の特徴である。しかし保護基はまた、最終生成物中に存在することもある。保護された官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、より高い代謝安定性を有することができるか、または遊離官能基を有する対応する化合物よりも何か他の面で優れている薬力学的特性を有することができる。
【０２１７】
このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体およびこれらの除去のための反応は、例えば標準的研究、例えばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, "The Peptides", Volume 3(E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle 1982およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart1974などにおいて記載されている。
【０２１８】
アミノ−保護基Ｘ１は、例えば低級アルカノイル、さらにアリールメチル、低級アルキルチオ、２−アシル−低級ａｌｋ−１−エニルまたはシリル以外のアシル基である。基Ｘ１−Ｎ（Ｘ２）−はまた、アジド基の形態であってよい。
【０２１９】
低級アルカノイル以外のアシル基とは、例えば、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−もしくは２，２，２−トリクロロ−アセチル、非置換もしくは置換された、例えばハロ−、低級アルコキシ−もしくはニトロ−置換された、ベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルなどであるか、または低級アルキル基の１位で分枝しているか、または１もしくは２−位で適切に置換された低級アルコキシカルボニル、例えば三級低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル（非置換であるか、または例えば、低級アルキル、例えば三級低級アルキル、例えば三級ブチルなど、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシなど、ハロゲン、例えば塩素など、および／またはニトロで一置換もしくは多置換されているフェニルである、１つまたは２つのアリール基を有する）、例えばベンジルオキシカルボニル、非置換もしくは置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニルまたは置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（このアロイル基は、好ましくは、非置換であるか、または、例えばハロゲン、例えば臭素などで置換されているベンゾイルである）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨード−エトキシカルボニル、２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、またはトリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【０２２０】
アミノ保護基として使用することができる２−アシル−低級ａｌｋ−１−エニル基において、アシルは、例えば低級アルカンカルボン酸の対応する基であり、非置換であるか、または例えばメチルもしくは三級ブチルなどの低級アルキル、例えばメトキシなどの低級アルコキシ、例えば塩素などのハロゲン、および／もしくはニトロにより置換されている安息香酸の対応する基であり、または特に炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルなどの対応する基である。対応する保護基は、特に１−低級アルカノイル−プロパ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−プロパ−１−エン−２−イル、または低級アルコキシカルボニル−プロパ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシ−カルボニル−プロパ−１−エン−２−イルである。
【０２２１】
シリルアミノ基は、例えばトリ−低級アルキルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノである。シリルアミノ基のケイ素原子はまた、２つの低級アルキル基、例えばメチル基のみで、および式（Ｉ）の第２の分子のアミノ基またはカルボキシ基で置換することもできる。このような保護基を有する化合物は、例えば、シリル化剤としてジメチルクロロシランを用いて調製することができる。
【０２２２】
アミノ基はまた、プロトン化された形態への変換により保護することもできる。適切な対応するアニオンは、特に強無機酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などのもの、例えば塩素または臭素のアニオン、または有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などのアニオンである。
【０２２３】
好ましいアミノ−保護基Ｘ１は、炭酸半エステルのアシル基、例えば低級アルコキシカルボニル、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニル、非置換もしくは低級アルキル−、低級アルコキシ−、ニトロ−および／もしくはハロ−置換されたα−フェニル−もしくはα、α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、さらにトリチルもしくはホルミルなどである。
【０２２４】
ヒドロキシ−保護基Ｘ３は、例えば、アシル基、例えば塩素などのハロゲンで置換された低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、または特に、保護されたアミノ基に対して記述された炭酸半エステルのアシル基である。好ましいヒドロキシ−保護基は、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルまたはトリチルなどである。さらに適切なヒドロキシ−保護基Ｘ３は、トリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、容易に取り除くことができるエーテル化する基、例えばアルキル基、例えば三級低級アルキル、例えば三級ブチル、オキサ−もしくはチア−脂肪族または−脂環式の、特に２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式の、炭化水素基、例えば１−低級アルコキシ−低級アルキルまたは１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチルまたは１−エチルチオエチル、または５〜７個の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリルまたは２−テトラヒドロピラニル、または対応するチア類似物、さらに１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリチルであり、このフェニル基は、例えば塩素などのハロゲン、例えばメトキシなどの低級アルコキシおよび／またはニトロで置換することができる。
【０２２５】
Ｘ２およびＸ３が一緒になって形成された二価の保護基は、例えば、１つもしくは２つのアルキル基で置換されたメチレン基であり、したがって非置換もしくは置換されたアルキリデン、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデン、またカルボニルもしくはベンジリデンなどである。
【０２２６】
Ｘ４が反応によりエーテル化もしくはエステル化したヒドロキシの場合、末端基−（＝Ｏ）−Ｘ４は、反応により官能的に修飾されたカルボン酸官能基であり、例えば、活性化エステルまたは無水物の形態である。反応性の酸誘導体もまたその場で形成することができる。
【０２２７】
本明細書中に記載されている任意のアミドのアミド窒素もまた、所望する場合保護することができ、次いで対応する保護された化合物、またはその塩において保護基を取り除くことができる。このような工程ステップもまた、本発明の実施形態を形成する。
【０２２８】
本明細書の別の実施形態では、任意のアミンを、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物との反応のために使用することができることを理解されたい。このようなアミンの適切な非限定的な例として、アミノリシス反応において本明細書中に記載されているような、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物ならびにδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と反応させることができる任意のアミンを含むことができる。
【０２２９】
アミンのいくつかの適切な非限定的な例として、非置換もしくはヒドロキシ−置換されたモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、または例えばメチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチル−アミン、モノ−、ヒス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどを含むことができる。
【０２３０】
一実施形態では、アミンは、Ｎ三置換された（Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、および／またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル）アミンを含めた三級アミン、例えばトリメチルアミンの非限定的な例として、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどを含むことができる。
【０２３１】
アミンは、一級アミンおよび二級アミンのうちの少なくとも１つが好ましい。より好ましくは、アミンは、一般式（Ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｒ＊の一級アミン（式中、Ｒ＊は、Ｒ８に対して定義された通りであり、すなわち、低級アルキル、シクロアルキル、遊離もしくは脂肪族によりエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ−低級アルキル；非置換であるか、またはＮ−低級アルカノイル化したまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化しているか、または低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非置換またはＮ’−低級アルカノイル化したまたはＮ’−低級アルキル化したアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または場合によってＳ−酸化したチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキル；遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したジカルボキシ−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したチオカルバモイル−低級アルキル、非置換またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化したスルファモイル−低級アルキル、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化したおよび／またはオキソ−置換したヘテロアリール基、または炭素原子を介して結合し、場合によって水素化し、および／またはオキソ−置換したヘテロアリール基により置換された低級アルキルである）またはその塩である。
【０２３２】
本明細書の「低級アルキレン」という表現は、約８個までの炭素原子、好ましくは約６個までの炭素原子を有するアルキレン基を含み得る。低級アルカノイルオキシはまた、「低級」という用語が、本明細書の「アルキル化したチオカルバモイル」および「アルキル化したスルファモイル」と関連して使用される場合と同様に、１〜約８個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含み得る。
【０２３３】
一級アミンの例として、Ｃ３〜８シクロアルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、一級芳香族アミン、例えばアニリン、アリールアルキルアミン、例えばベンジルアミンなどが挙げられ、これには、アリール分枝アルキルアミン、例えばフェニル−もしくはナフチルエチルアミンなども含まれる。二級アミンとして、Ｎジ−置換された（Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、および／またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル）アミン、例えばジ（Ｃ１〜７アルキル）アミンまたはジシクロヘキシルアミンなどが挙げられる。
【０２３４】
アミンの１つの好ましい例として、式（ＶＩＩ）のアミンを含むことができる。
【０２３５】
【化１２】
2013501797.tif 000013
【０２３６】
本明細書で使用することができるカルボン酸は、ラクトン開環および／またはラクタム開環を起こすことによって、開環生成物（複数可）を得ることができ、次いでこれをアミンと反応させることによって、最終アミド生成物（複数可）を得ることができるような任意の酸を含むことができる。カルボン酸は、６〜約３０個の炭素原子、より好ましくは約６〜約２０個の炭素原子、最も好ましくは約６〜約１８個の炭素原子を含有することが好ましい。カルボン酸に対する炭素原子の前記範囲の低い方の終点はまた、８、１０および１２個の炭素原子を含むことができる。
【０２３７】
カルボン酸は、一般式ＲＣＯＯＨのモノカルボン酸（式中、Ｒは、有機基、場合によってハロゲン化した基である）が好ましく、より好ましくは、この有機基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびアラルキルからなる群から選択される。Ｒに適したアルキル基は、メチル、トリクロロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、イソヘプチル、シクロヘプチル、ネオヘプチル；ｎ−オクチル；２−オクチル；３−オクチル；４−オクチル；イソオクチル；ネオオクチル；ｎ−ノニル；２−ノニル；３−ノニル；４−ノニル；５−ノニル；イソノニル；ネオノニル、およびｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル、ヘニコシル、トリアコンチルなどからなる群から選択することができる。Ｒに対して好ましいアルキル基は、６〜８個の炭素原子の分枝のアルキルからなる群から選択することができる。一実施形態では、Ｒに対するアルキル基は、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、３−オクチル、４−オクチル、および５−オクチルからなる群から選択することができる。
【０２３８】
Ｒが飽和している適切なモノカルボン酸として、２−エチルヘキサン酸、２−プロピルペンタン酸、オクタン酸およびトリクロロ酢酸が挙げられる。
【０２３９】
上記モノカルボン酸の式のＲ基がシクロアルキルである場合、このようなシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群から選択することができる。適切な環式モノカルボン酸として、シクロペンタン酸およびシクロヘキサンカルボン酸（シクロヘキサン酸）が挙げられる。
【０２４０】
適切なモノカルボン酸として、Ｒが不飽和であるもの、例えば、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニルなどが挙げられる。適切な不飽和モノカルボン酸として、チグリン酸（（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エン）酸）および５−ヘキセン酸が挙げられる。
【０２４１】
モノカルボン酸のＲ基がアリールまたは置換アリールの場合、このような基は、フェニル、メトキシフェニル、アミン−置換フェニル、ハロゲン−置換フェニルなどであってよい。適切なアリールおよび置換アリールカルボン酸（carboxyclic）の例として、安息香酸、ｏ−アニス酸（２−メトキシ安息香酸）、トリメチルアミノ安息香酸、２−メトキシ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、２−メチル安息香酸、３−メチル安息香酸、３−ヨード安息香酸、３−クロロ安息香酸、ｆ−トリフルオロメチル安息香酸、ｆ−ニトロ安息香酸などが挙げられる。
【０２４２】
ポリカルボン酸もまた、本明細書の開環触媒としての使用に適している。有用なポリカルボン酸の中に含まれるのは、ジカルボン酸、例えばフマル酸、リンゴ酸および酒石酸などである。
【０２４３】
アミド結合を形成するための縮合は、１つの非限定的実施形態では、それ自体既知の方式、例えば標準的な研究、例えばHouben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie ", 4th edition, Volume 15/II (1974), Volume IX(1955), Volume E11(1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Volumes 1 and 2, Academic Press, Londonand New York, 1979/1980, またはM. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag, Berlin 1984などに記載された方法により行うことができるが、アミド結合を形成するためのこのような縮合はまた、他の１つの非限定的実施形態では、列挙したカルボン酸触媒の存在下で行われることを理解されたい。
【０２４４】
１つの非限定的実施形態では、縮合は、R. Merrifieldが考案、例えば、Angew. Chem.97、801-812 (1985)、Naturwissenschaften 71, 252-258(1984)において、または R.A.Houghten、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82、5131-5135(1985)において記載されている、固体−相合成として知られている技法に従い行うことができる。
【０２４５】
１つの非限定的実施形態では、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの反応は、カルボン酸触媒以外の触媒の存在下で行うことができる。カルボン酸触媒以外のこのような触媒のいくつかの例として、金属塩例えば、ナトリウム２−エチルヘクサノアート；トリエチルアミン；２−ヒドロキシピリジン；有機酸および無機酸；ならびにこれらの組合せが挙げられる。このような実施形態では、開環生成物、すなわち、このような触媒の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの反応生成物は、本明細書中に記載されている変換の対象とすることができ、具体的には、本明細書中に記載されている少なくとも１つの保護基の脱保護の対象とすることができる。
【０２４６】
本明細書の一実施形態では、カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応は、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るために十分な条件下で行うことができる。開環のための条件は、選択された具体的な反応体および触媒に応じて異なる可能性があり、適宜に、および本明細書中に記載されているように調整することができる。例えば、開環のためのこのような条件とは、中でも、本明細書中に記載されているモル量、温度、および時間を含み得る。
【０２４７】
カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応に関して、このような開環は、溶媒の不在下、例えば溶融した状態で行うことができるが、ただし、場合によって本明細書中に記載されている溶媒を約．１Ｍ〜約２Ｍ、好ましくは、０．５Ｍ〜約１．５Ｍ、好ましくは約０．９Ｍ〜約１．１Ｍの量で使用してもよい。
【０２４８】
カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応の温度は、約２０℃〜約１４０℃、好ましくは約７０℃〜約１３０℃、最も好ましくは約１００℃〜約１２０℃であってよい。本明細書のさらに別の実施形態では、カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応は、約９０℃〜約１２５℃、好ましくは約１１５℃〜約１２５℃および最も好ましくは約１１８℃〜約１２２℃であってよい。
【０２４９】
驚くべきことに、本明細書中に記載されているカルボン酸触媒を、使用するラクトンのモル量に対して約０．５当量〜約１．５当量の量で利用することによって、反応平衡を得るためのモル過剰の触媒が必要でなくなったことを発見した。さらにより驚くべきことに、カルボン酸触媒以外の触媒、例えば、金属塩触媒を必要とせず、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの反応は、金属塩触媒の不在下で、例えば、ナトリウム２−エチルヘキサン酸塩の不在下で進行させることができる。好ましくは、カルボン酸触媒の量は、使用するラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物のモル量に対して約０．６〜約１．４当量、より好ましくは、使用するラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物のモル量の約０．８〜約１．２当量、および最も好ましくは、使用するラクトン環含有化合物および／またはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物のモル量の約０．９〜約１．１当量とすることができる。
【０２５０】
カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応に使用するアミンの量は、使用するラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物の量に基づき、約１〜約５０、好ましくは約２〜約３５、最も好ましくは約３〜約２０モル当量とすることができる。
【０２５１】
カルボン酸以外の触媒の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応に関して、このような開環は、本明細書中でカルボン酸触媒の使用に対して示された同じ反応条件で行うことができるが、ただし、例外として、カルボン酸触媒以外の触媒を使用する方法での触媒の量は、使用するラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物のモル量の当量に基づき、約０．５当量〜約２当量、好ましくは約０．９〜約１．６、最も好ましくは約１．１〜約１．４モル当量の触媒とする。
【０２５２】
カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応は、所望のレベルの開環生成物を得るために必要とみなされた期間の間進行することができ、これは、反応条件および使用する特定の成分に応じて異なり得る。所望のレベルの反応は、開環生成物への７０％を超える変換、好ましくは開環生成物への８０％を超える変換、最も好ましくは開環生成物への９０％を超える変換を含むことができ、このようなパーセンテージは、反応体ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物、またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物のモル量に基づく。
【０２５３】
一実施形態では、驚くべきことに、開環生成物への、上記所望のレベルの変換のための、カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間のこのような反応の期間は、約５分間〜約１２時間、好ましくは約１０分間〜約６時間、最も好ましくは約２０分間〜約１時間半進行させることができる。１つの好ましい実施形態では、開環生成物への上記所望のレベルの変換のための、モノカルボン酸存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間のこのような反応の時間は、約４０分間〜約３時間進行させることができる。
【０２５４】
別の実施形態では、開環生成物への、上記所望のレベルの変換のための、カルボン酸の存在下での、このようなラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応時間は、金属塩触媒を使用する同等の反応の１０分の１未満（greater than 10 fold less）の時間、好ましくは、金属塩触媒を使用する同等の反応の２０分の１未満、および最も好ましくは、金属塩触媒を使用する同等の反応の５０分の１未満の期間の間継続することができる。触媒を言及する場合の「カルボン酸以外」という表現は、金属塩触媒と同等とすることができ、逆の場合もまた同じであり、または金属塩触媒、中でも、例えば本明細書中に記載されている金属塩触媒、例えば、ナトリウム２−エチルヘキサン酸塩などを含有する種類を含むことができる。
【０２５５】
本明細書の１つの具体的な実施形態では、ラクトン環および／またはラクタム環の開環を得るのに十分な条件とは、約８０℃〜約１６０℃の温度で、約５分間〜約５時間の間反応させることを含む。
【０２５６】
カルボン酸の存在下での、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの反応の反応生成物（開環生成物）は、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドそれ自体およびそれを有するもの（またはその塩）、例えば、アリスキレンであってよく、またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド（またはその塩）へと変換することができる中間体、例えばアリスキレンなどであってよい。
【０２５７】
開環生成物を所望の生成物（例えばアリスキレンまたはその塩（複数可））へと変換する前に、開環生成物の反応混合物は、当技術分野で既知の手段による開環生成物の分離、例えば、適切な溶媒、例えば酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル、中でも水と、分離した層との間の分配の対象とすることができる。次いで、分離した開環生成物は、当技術分野で既知の手段により分離した有機相から結晶化することができる。
【０２５８】
１つの非限定的実施形態では、開環生成物の変換は、当業者には既知であり、開環生成物および所望の生成物、例えば特定のレニン阻害剤、例えばアリスキレンなどに依存することになる任意の中間体合成ステップ（複数可）を含むことができる。
【０２５９】
開環生成物のこのような変換は、他の場合によるステップの中でも、カルボン酸の存在下での（または別法としてカルボン酸触媒以外の触媒、例えば、金属塩触媒などの存在下での）、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物、またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応の後の、脱保護ステップにおいて本明細書中に記載されている任意の保護基（複数可）を取り除くステップを含んでもよい。
【０２６０】
脱保護ステップに加えて、または別法として、開環生成物の変換は、任意の活性化基（複数可）（Ａｃｔ）を取り除くステップと、所望する場合、開環生成物、すなわち、入手可能な遊離化合物または入手可能な塩を、それぞれ塩または遊離化合物へと変換するステップとを含んでもよい。塩への変換はまた、塩をその異なる塩へと変換するステップを含むこともできる。加えて、または別法として、このような活性化基の除去または変換は、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応の前に行うこともできる。
【０２６１】
（Ａｃｔ）とは、本明細書で使用する場合、例えばアミノ保護基の非限定的な例、特にカルバメート、またはその塩など保護基から選択される活性化基である。活性化基は、任意のラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物または本明細書中に記載されているδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物、またはこれらのうちのいずれか１つまたは複数に対する前駆体の窒素の位置に導入することができる。
【０２６２】
開環生成物の変換は、追加としてまたは別法として、（ｉ）基−ＯＲ（式中、−ＯＲは、遊離であるか、またはエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシル基であり、Ｒは、開環反応生成物の主鎖に直接結合したヒドロキシル保護基である）からヒドロキシメチル基を遊離させるステップ、またはこのような基−ＯＲを還元により水素と置き換えるステップ、または（ｉｉ）開環反応生成物の主鎖と結合しているアジド基を、水素でアミノへと還元するステップを含むこともできる。
【０２６３】
１つの非限定的実施形態では、開環生成物の変換は、例えばアジド、アミノ保護基、およびヒドロキシル保護基の非限定的な例などの任意の保護基（複数可）の脱保護を含んでもよい。本明細書中で記述されているように、このような脱保護は、追加としてまたは別法として、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応の前に（カルボン酸触媒またはカルボン酸触媒以外の触媒が使用されるかどうかに関わらず）行うこともできる。
【０２６４】
本明細書において、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンの間の反応においてカルボン酸触媒以外の触媒が使用される場合、水性ハロゲン酸を使用するこのような反応の前および／または後に、少なくとも１つの脱保護ステップが生じることになることを理解されたい。
【０２６５】
本明細書中に記載されている脱保護は、開環生成物（分離しているか、または反応混合物中にある）および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物、またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と、水性の酸、好ましくは、水性ハロゲン酸と接触させるステップを含むことができる。１つの非限定的実施形態では、水性ハロゲン酸は、水性塩酸、好ましくは濃縮水性塩酸、水性臭化水素酸、もしくはトリフルオロ酢酸またはこれらの組合せを含むことができる。他の水性の酸として、硫酸および任意の水性の無機酸を含むことができる。開環生成物および／もしくはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物、またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と、水性ハロゲン酸とのこのような接触は、それ自体およびそれを含むものが、少なくとも１つの保護基（複数可）の脱保護をもたらし得る。
【０２６６】
一実施形態では、開環生成物および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、気体のハロゲン酸不在下で、例えば、気体塩酸単独で、またはジイソプロピルエーテル中の気体の塩酸の不在下で、水性ハロゲン酸と接触させる。
【０２６７】
上述のように、開環生成物は、カルボン酸触媒以外を用いて得ることができる。カルボン酸触媒以外を用いて開環生成物を得る実施形態では、このような開環生成物を、本明細書中に記載されている同じ変換ステップ（複数可）、例えば水性ハロゲン酸を使用する同じ脱保護ステップの対象とすることができる。
【０２６８】
場合によっては、ハロゲン酸を溶媒中に懸濁させることができる。溶媒は、水、エステル、アルコール、エーテル、環式エーテル、液体芳香族炭化水素、ニトリル、ハロゲン化炭化水素、酸性アミド、複素環式窒素塩基、カルボン酸無水物、環式の、直鎖または分枝の炭化水素；およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【０２６９】
好ましくは、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサン、イソペンタン、ジイソプロピルエーテルおよびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０２７０】
本明細書の１つの好ましい実施形態では、カルボン酸の存在下でのラクトン（ＩＶ）とアミン（Ｖ）の反応に続いて、反応生成物を変換するステップは、Ｘ１保護基を取り除いて開環反応生成物を脱保護することによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを生成するステップを含む。上述のように、反応生成物を脱保護することは、溶媒中で、または溶媒の不在下で水性ハロゲン酸を使用することを含むことができる。
【０２７１】
本明細書の１つの他の好ましい実施形態では、カルボン酸の存在下でのラクトン（ＶＩ）とアミン（Ｖ）の反応に続いて、反応生成物を変換するステップは、（ｉ）基−ＯＲからヒドロキシメチルを遊離するか、または還元的に水素で基−ＯＲを置き換えるステップと、（ｉｉ）水素でアジド基をアミノに還元するステップと、（ｉｉｉ）存在する任意の保護基を脱保護することによって、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドを生成するステップを含み、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、任意の順序で、および／または同時に行うことができる。
【０２７２】
本明細書中に記載されている（Ｖ）との反応（複数可）に式（ＶＩ）を使用する場合、反応（複数可）に関わらない（ＶＩ）の官能基は、本明細書中で記述されている保護基の１つによって保護されている。例えば、基−ＯＲが遊離であるか、またはエステル化もしくはエーテル化したヒドロキシ基であり、Ｒが好ましくはヒドロキシ−保護基、例えば特にイソブチリルなどの場合である。（ＶＩ）と（Ｖ）のこのような反応（複数可）において、式（Ｖ）のＲ＊は、Ｒ８に対して式（Ｉ）のもとに与えられた意味の１つを有し、所望する場合、このような反応は、基−ＯＲからヒドロキシメチルを遊離させるか、または基−ＯＲを還元的に水素で置き換える結果となる。
【０２７３】
アジド基の還元に適した還元剤は、本方法の反応条件下で、場合によって官能基化したヒドロキシ基またはアジド基を選択的に、または式（Ｉ）の化合物に存在するアミド基よりも急速に還元するものである。
【０２７４】
還元は、適切な重金属触媒、例えばラネーニッケルまたは白金またはパラジウム触媒、例えば白金またはパラジウム担持活性炭素の存在下で水素を用いて行うのが好ましい。
【０２７５】
最も好ましくは、ハロゲン酸に対する溶媒は酢酸エチルである。
【０２７６】
１つの好ましい、非限定的実施形態では、開環生成物（分離しているか、または反応混合物中にある）および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、水性ハロゲン酸と（任意の溶媒なしで）接触させるステップは、約２０秒〜約１時間の間、好ましくは約３０秒〜約３０分の間、最も好ましくは約１分間〜約１０分の間行うことができる。
【０２７７】
別の好ましい、非限定的実施形態では、開環生成物（分離しているか、または反応混合物中にある）および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、水性ハロゲン酸（溶媒と共に）と接触させるステップは、約１分間〜約１時の間、好ましくは約２分間〜約３０分の間、最も好ましくは約５分間〜約１０分の間行うことができる。
【０２７８】
前記開環生成物（分離しているか、または反応混合物中にある）、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を水性ハロゲン酸（溶媒中または溶媒なし）と接触させる温度は、約０〜約５０、好ましくは約１０〜約４０および最も好ましくは約２０〜約３０℃であってよい。
【０２７９】
本明細書の一実施形態では、前記開環生成物（分離しているか、または反応混合物中にある）、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、水性ハロゲン酸（溶媒中または溶媒なし）と接触させる温度は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃、最も好ましくは約２０℃〜約２５℃であってよい。
【０２８０】
開環生成物、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と接触させることができる水性ハロゲン酸の量は、約１当量〜約３０当量、好ましくは約５当量〜約２０当量、最も好ましくは約８当量〜約１５当量を含むことができる。１つの非限定的実施形態では、開環生成物、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物と接触させることができる水性ハロゲン酸の好ましい量は、約１２当量を含むことができる。
【０２８１】
前記開環生成物と、ハロゲン酸（溶媒中または溶媒なし）との接触の後、所望の反応生成物（複数可）（例えば、アリスキレンおよび／またはその塩）が、９５％を超える、好ましくは９７％を超えるおよび最も好ましくは９９％を超える変換量で生じる可能性があり、このようなパーセントは、使用する開環生成物の量に基づく。
【０２８２】
さらに、前記開環生成物、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、ハロゲン酸（溶媒中または溶媒なし）と接触させた後、所望の反応生成物（複数可）、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を含有する反応混合物は、あらゆる過剰の酸をＮａＯＨなどの適切な塩基でクエンチさせることができ、この生成物、および／またはラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を、酢酸イソプロピルおよび／または酢酸エチルなどの適切な溶媒で抽出することができる。
【０２８３】
本明細書の一実施形態では、ラクトン環含有化合物および／もしくはラクタム環含有化合物またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物とアミンとの反応は、金属塩の不在下（例えば、カルボン酸触媒のみの存在下）で行われ、この反応は、金属塩触媒のみを含有する同等の方法として同じレベルの変換まで完了することができるが、この場合反応時間は、同等の反応の少なくとも半分であり、さらにカルボン酸は、ラクトン−環および／もしくはラクタム環またはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドの中間体化合物を含む化合物の約１．５０当量〜約０．５０当量の量で存在する。
【０２８４】
式（Ｉ）の所望の最終生成物の構成要素ではない保護基、例えばカルボキシ−、アミノ−、ヒドロキシ−および／またはメルカプト−保護基の除去は、上に記載の工程の変形の後に続いて行うことができるが、それ自体は既知の方式で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコーリシスまたは酸分解を用いて、または還元、特に水素化分解もしくは化学的還元、ならびに光分解を用いて、必要に応じて段階的または同時に行われ、酵素による方法を使用することも可能である。保護基の除去は、例えば本明細書中の上の保護基に関するセクションで記述されている標準的な研究に記載されている。
【０２８５】
例えば、保護されたカルボキシ、例えば三級の低級アルコキシカルボニル、２位において三置換シリル基で置換された、または１位において低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換されたジフェニルメトキシカルボニルは、適切な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸などでの処理により遊離カルボキシへと変換することができ、適切な場合、フェノールまたはアニソールなどの求核性化合物を添加する。非置換または置換されたベンジルオキシカルボニルは、水素化分解を用いて、すなわちパラジウム触媒などの金属水素付加触媒の存在下、水素で処理することにより、遊離することができる。加えて、適切に置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルなどは、還元により、例えば亜ジチオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属亜ジチオン酸塩での処理、または亜鉛などの還元金属での処理、またはクロム（Ｈ）塩、例えばクロム（ＩＩ）クロリドなどの還元金属塩などでの処理によっても、遊離カルボキシへと変換することができ、金属と一緒になって、発生期水素（nascent hydrogen）を生成することが可能である水素生成剤、例えば酸、特に適切なカルボン酸、例えば非置換もしくは置換された、例えばヒドロキシ置換された、低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデル酸または酒石酸の存在下、またはアルコールまたはチオール、水が、好ましくは添加された状態で存在する中で通常変換することができる。上述のような還元金属または金属塩での処理により、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（適切な場合、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基の対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基へ変換後）またはアロイルメトキシカルボニルもまた遊離カルボキシへと変換することができる。アロイルメトキシカルボニルは、求核性試薬、好ましくは塩形成試薬、例えばナトリウムチオフェノラートまたはヨウ化ナトリウムなどでの処理により切断できる。２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルなどは、適切な場合、大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」）の存在下、フッ化物アニオンを生じるフッ化水素酸の塩、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムなどでの処理により、または非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下、有機の四級塩基のフッ化物、例えばテトラ−低級アルキル−アンモニウムフッ化物またはトリ−低級アルキルアリールアンモニウムフッ化物、例えばテトラエチルアンモニウムフッ化物またはテトラブチルアンモニウムフッ化物などでの処理によっても遊離カルボキシへと変換することができる。有機シリルオキシカルボニル、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルなどの形態で保護されたカルボキシは、通常の方式で、例えば水、アルコールまたは酸での、さらに上述のフッ化物での処理など、加溶媒分解により遊離することができる。��ステル化したカルボキシはまた酵素により、例えばエステラーゼまたは適切なペプチダーゼを用いて遊離することもできる。
【０２８６】
保護されたアミノ基は、それ自体既知の方式により、および保護基の性質に従い、様々なやり方で、好ましくは加溶媒分解または還元により遊離される。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適切な場合、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基の、２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基への変換後）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適切なカルボン酸、例えば水性酢酸などの存在下、適切な還元剤、例えば亜鉛などでの処理により切断できる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核性試薬、好ましくは塩形成試薬、例えばナトリウムチオフェノラート、および４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノでの処理により、同様にアルカリ金属ジチオナイト、例えば亜ジチオン酸ナトリウムでの処理によっても切断できる。非置換または置換されたジフェニルメトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミノなどは、適切な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸での処理により切断でき、非置換または置換されたベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水素化分解を用いて、すなわち適切な水素付加触媒、例えばパラジウム触媒などの存在下、水素での処理により切断でき、非置換または置換されたトリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、適切な場合水の存在下で、例えば鉱酸、例えば塩酸などの酸での処理、または例えばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理により切断でき、シリルアミノの形態で保護されたアミノ基は、例えば、加水分解またはアルコーリシスを用いて遊離できる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルなどにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下、チオウレアで処理、またはチオール酸塩、例えばチオウレアのアルカリ金属チオラートなどで処理し、それに続いて生成した縮合物の加溶媒分解、例えばアルコーリシスまたは加水分解などを行うことによって遊離できる。２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルなどにより保護されたアミノ基は、対応する保護されたカルボキシ基を遊離することに関連して上で示された通り、フッ化物アニオンを生じるフッ化水素酸の塩で処理することによっても、遊離アミノ基へと変換できる。同様に、窒素などのヘテロ原子に直接結合しているトリメチルシリルなどのシリルは、フッ化物イオンを用いて取り除くことができる。
【０２８７】
アジド基の形態で保護されたアミノは、例えば白金酸化物、パラジウムまたはラネーニッケルなどの水素付加触媒の存在下、例えば水素を用いた触媒による水素付加などの還元により、ジチオトレイトールまたはメルカプトエタノールなどのメルカプト化合物を用いた還元により、または酢酸などの酸の存在下で亜鉛を用いた処理により、遊離アミノへと変換する。触媒による水素付加は、不活性溶媒、例えばハロゲン化した炭化水素、例えば塩化メチレンなどの中で、または水中で、または水とアルコールもしくはジオキサンなどの有機溶剤の混合物の中で、約２０℃〜２５℃で、または冷却もしくは加熱しながら行うことが好ましい。
【０２８８】
適切なアシル基により、トリ−低級アルキルシリル基により、または非置換もしくは置換された１−フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシまたはメルカプト基は、対応して保護されたアミノ基と同じように遊離させる。２，２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシまたはメルカプト基は、例えば塩基性加水分解により遊離し、三級低級アルキルまたは２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水素基により保護されたヒドロキシまたはメルカプト基は、酸分解、例えば鉱酸または強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸などでの処理により取り除く。ピリジルジフェニルメチルで保護されたメルカプトは、例えばｐＨ２〜６で水銀（ＩＩ）塩を用いて、または亜鉛／酢酸によって、または電解還元によって遊離することができ、アセトアミドメチルおよびイソブチリルアミドメチルは、例えばｐＨ２〜６での水銀（ＩＩ）塩との反応により取り除くことができ；２−クロロアセトアミドメチルは、例えば、１−ピペリジノチオカルボキサミドを用いて取り除くことができ、Ｓ−エチルチオ、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびＳ−スルホは、例えばチオフェノール、チオグリコール酸、ナトリウムチオフェノラートまたは１，４−ジチオトレイトールなどでのチオ開裂（thiolysis）により切断できる。二価の保護基により、好ましくは、例えば低級アルキルにより一置換または二置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロ−アルキリデン、例えばシクロヘキシリデン、またはベンジリデンなどで、一緒に保護されている、２つのヒドロキシ基または隣接するアミノおよびヒドロキシ基は、特に鉱酸または強い有機酸の存在下、酸加溶媒分解により遊離することができる。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルもまた、上記の還元剤、例えば亜鉛などの還元金属、例えばクロム（ＩＩ）塩などの還元金属塩を用いて、または硫黄化合物、例えば亜ジチオン酸ナトリウムまたは好ましくは硫化ナトリウムおよび二硫化炭素などを用いて取り除く。
【０２８９】
いくつかの保護された官能基が存在する場合、所望するならば、保護基をそのように選択することによって、例えば酸分解、例えばトリフルオロ酢酸での処理などにより、または水素および水素付加触媒、例えばパラジウム担持炭素触媒などでの処理により、２つ以上のこのような基を同時に取り除くことができる。逆に、すべてが同時に取り除かれず、これらが所望の順序で取り除かれるよう、またはこれらのうちいくつかのみが取り除かれるように、基を選択することもできる。
【０２９０】
本明細書の一実施形態では式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【０２９１】
【化１３】
2013501797.tif 000014
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ５およびＲ７は、式（ＩＩ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩ）の化合物に対して定義された通りである）またはその塩へと変換することができ、前記変換は、活性化基Ａｃｔを取り除くステップと、所望する場合、式ＶＩＩＩの入手可能な遊離化合物を塩（これが好ましい）に変換するステップまたは入手可能な塩を式ＶＩＩＩの遊離化合物または異なるその塩に変換するステップとを含む。例えば、Ａｃｔが（これが好ましい）Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどである場合、除去は、通常の条件下で、例えばハロゲン化水素酸などの酸存在下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中で、例えば０〜５０℃の温度、例えば室温などで行う。基Ａｃｔの除去は、本明細書中で参照された文献に記載の手順に従い、または当技術分野で周知の方法を用いて（例えばＥＰ−Ａ−０６７８５０３、特に実施例１３０を参照）、および場合によって、例えば米国特許第５，５５９，１１１号（特に実施例８３を参照）に記載の反応条件を用いた塩形成により、標準的な保護基化学反応を用いて実施する。
【０２９２】
上述された方法のそれぞれにおいて、化合物は、反応条件がこれを許容すれば、塩の形態で使用することもできる。
【０２９３】
本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物は、通常の方式で式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
【０２９４】
例えば、本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物において、ヒドロキシメチルＸは、例えばパラジウム担持炭素の存在下で触媒による水素付加などにより、還元的にメチレンへと還元することができる。
【０２９５】
さらに、本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物において、遊離または反応性の形態のカルボキシ基は、エステル化もしくはアミド化してもよく、またはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ基は、遊離カルボキシ基へと変換してもよい。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基のエステル化またはアミド化のため、所望する場合、遊離酸を使用することができ、またはこの遊離酸を上記の反応性誘導体のうちの１つに変換し、アルコールと、アンモニアと、または一級もしくは二級アミンと反応させることができ、または、エステル化の場合、この遊離酸または反応性塩、例えばセシウム塩を、アルコールの反応性誘導体と反応させることができる。例えばカルボン酸のセシウム塩は、アルコールに対応するハロゲン化物またはスルホン酸エステルと反応させることができる。カルボキシ基のエステル化は、他の通常のアルキル化剤、例えばジアゾメタン、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ塩または一置換３−アリールトリアゼンを用いて行うこともできる。
【０２９７】
エステル化またはアミド化したカルボキシ基の遊離カルボキシ基への変換のため、カルボキシ保護基の除去に対して上に記載の方法の１つ、または、所望する場合には、Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988に記述されている反応条件に従いアルカリの加水分解を使用することが可能である。
【０２９８】
本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物において、エステル化したカルボキシ基は、アンモニアまたは一級アミンもしくは二級アミンを用いて、アミノリシスにより、非置換または置換されているカルボキサミド基へと、場合によって適切な縮合剤または触媒の存在下で変換することができる。このアミノリシスは、Organikum, 15th edition, VEB Deutschcr Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976においてこのような反応に対して記述されている反応条件に従い行うことができる。
【０２９９】
本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物中に存在する遊離アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって、例えば一級アミン以外の基Ｒ６を導入することができる。アシル化およびアルキル化は、Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988において保護基に対して記述されている方法のうちの１つに従い、または記述されている方法のうちの１つに従い行うことができる。
【０３００】
さらに、本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物中に、例えば基Ｒ８の成分として存在する遊離ヒドロキシ基をアシル化することができる。アシル化は、Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988において保護基に対して記述されている方法のうちの１つに従い、または記述されている方法のうちの１つに従い、アシル化試薬を用いて行うことができる。
【０３０１】
本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物において、硫化物から対応するスルホキシドまたはスルホンを得ることも可能であり、すなわちこれは、チオ基をスルフィニル基またはスルホニル基へと酸化させ、またはスルフィニル基をスルホニルへと酸化させ、さらにチオモルホリノをＳ−オキシ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキシ−チオモルホリノへと酸化させることである。
【０３０２】
スルホンへの酸化は、大部分の通常の酸化剤を用いて行うことができる。チオ基または硫化物硫黄を、問題の式（Ｉ）の化合物の他の官能基、例えばアミノまたはヒドロキシ基などの存在下、選択的に酸化する酸化剤、例えば芳香族もしくは脂肪族のペルオキシカルボン酸、例えばペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸またはトリフルオロ過酢酸などを使用するのが特に好ましい。ペルオキシカルボン酸を用いた酸化は、その目的に対して通常使用される適切な溶媒、例えばクロル化した炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、エステルなど、例えば酢酸エチルなどの中で、−７８℃〜室温、例えば−２０℃〜＋１０℃、好ましくは約０℃の温度で行われる。ペルオキシカルボン酸はまた、例えば無水酢酸を場合によって含有する酢酸またはギ酸中の過酸化水素、例えば酢酸／無水酢酸中の３０％または９０％過酸化水素を用いて、その場で形成することができる。他のパーオキソ化合物、例えば−７０℃〜＋３０℃、例えば−２０℃〜室温の温度での低級アルカノール／水の混合物、例えばメタノール／水もしくはエタノール／水、または水性酢酸中のペルオキソ一硫酸カリウム、さらに０℃〜５０℃、例えばおよそ室温の温度でのメタノールまたはメタノール／水の混合物中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムもまた適切である。記述した酸化剤の化学量論的量を使用する場合、対応するスルホキシドを得ることもまた可能である。
【０３０３】
所望する場合、入手可能な式（Ｉ）の化合物のスルホニル基またはスルホン基の還元によって例えばエーテルもしくはテトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて、対応するチオ化合物または対応する硫化物を得ることが可能である。
【０３０４】
式（Ｉ）の化合物において、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４は、通常の形、例えば塩基性縮合剤の存在下でヒドロキシである）と、式（ｅ）Ｒ’１−Ｙ、Ｒ’２−Ｙ、Ｒ’３−Ｙおよび／またはＲ’４−Ｙの化合物（式中、Ｒ’１は、低級アルキルまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ’２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、場合によって低級アルカノイル化した、ハロゲン化したまたはスルホニル化したヒドロキシ−低級アルキル、オキソ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、場合によってＳ−酸化した低級アルキル−チオ−低級アルキル、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、アリール−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリール−低級アルキル、場合によって水素化したヘテロアリールチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルまたは遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ’３は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ハロゲン化した低級アルキル、シアノ−低級アルキル、または遊離もしくはエステル化もしくはアミド化したカルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ’４は低級アルキルであり、Ｙは、反応性のエステル化したヒドロキシ、特に鉱酸により、硫酸により、または有機スルホン酸、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素によりエステル化したヒドロキシであり、式Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ’Ａの基、または低級アルカンスルホニルオキシまたは非置換もしくは置換されたベンゼンスルホニルオキシ、特にメタン−、エタン−、ベンゼン−、ｐ−トルエン−またはｐ−ブロモベンゼン−スルホニルである）とを反応させることによって、ヒドロキシＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を、式（Ｉ）のもとで記述したエーテル化したヒドロキシ基のうちの１つで置き換えることも可能である。Ｒ’Ａは、１〜約３０個の炭素原子を含有する任意のアルキルまたはアリール、特にｐ−ニトロフェニルとして定義される。反応は、記述されているように、好ましくは、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの塩基性縮合剤の存在下で、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは特にアミルアルコールなどの不活性溶媒中、有利には高温、例えば約４０℃〜１４０℃の範囲の温度で、必要に応じて反応で生成した水を、蒸留、例えば共沸蒸留により除去して行う。
【０３０５】
例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは炭酸水素金属、もしくはアンモニア、または冒頭で記述した別の塩形成塩基で処理することによって、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、もしくは冒頭で記述した別の塩形成酸で処理することによって、本方法に従い入手可能な式（Ｉ）の化合物の塩を、それ自体既知の方式で、遊離化合物へと変換することも可能である。
【０３０６】
生成した塩は、それ自体既知の方式で異なる塩へと変換することができる。例えば、適切な溶媒中の異なる酸の酸付加塩は、適切な金属塩、例えばナトリウム、バリウムもしくは銀の塩などで処理することによって変換でき（この場合形成される無機塩は不溶性であり、したがって反応平衡から排除される）、塩基性塩は、遊離酸を遊離し、塩へと再び変換することによって変換できる。
【０３０７】
式（Ｉ）の化合物はまた、これらの塩を含めて、水和物の形態で得ることもでき、または結晶化のために使用される溶媒を含み得る。
【０３０８】
本明細書中の遊離型での化合物とこれらの塩の形態との間の密接な関係の結果、本明細書中のこれより前後における、遊離化合物およびこれらの塩へのあらゆる言及は、それぞれ必要に応じておよび適切な場合、対応する塩および遊離化合物も含むものと理解されたい。
【０３０９】
立体異性混合物、すなわちジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物などは、それ自体既知の方式で、適切な分離方法により対応する異性体へと分離することができる。例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配などにより、個々のジアステレオ異性体へと分離することができる。ラセミ体は、光学対掌体のジアステレオ異性体への変換後に、例えば光学活性化合物、例えば光学活性酸または光学活性塩基との反応により、光学活性化合物を仕込んだカラム物質上でのクロマトグラフィーにより、または酵素による方法、例えば２つのエナンチオマーのうちの１つのみの選択的反応により、互いに分離させることができる。この分離は、出発物質の１つのステージで、または式（Ｉ）の化合物それら自体を用いて行うことができる。
【０３１０】
式（Ｉ）の化合物において、個々のステレオジェン中心での配置は、選択的に逆転させることができる。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシなどを担持する不斉炭素原子の配置は、二次求核置換、場合によって結合した求核性置換基の、適切な離核性脱離基への変換後、および元の置換基を導入する試薬との反応により逆転させることができ、またはヒドロキシ基を有する炭素原子での配置は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４と同じように酸化および還元により逆転させることができる。
【０３１１】
同様に有利なのは、ヒドロキシ基の反応性官能基による修飾およびこれに続くヒドロキシによる交換であり、配置が逆転する。この目的のため、式（Ｉ）において示されているアミノおよびヒドロキシ基は、二価の基、特にカルボニルで架橋され、ここで、式（ＩＸ）の化合物：
【０３１２】
【化１４】
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が得られ、これを塩化チオニルで再び処理することによって切断することができ、配置が逆転する。
【０３１３】
本発明の開環の方法は、バッチベースまたは継続ベースで行うことができ、所望する場合、回収された触媒および／または反応媒体の他の成分（複数可）をリサイクルして行うことができる。
【０３１４】
本明細書中の遊離型での化合物とこれらの塩の形態との間の密接な関係の結果、本明細書中のこれより前後における、遊離化合物およびこれらの塩へのあらゆる言及は、それぞれ必要に応じておよび適切な場合、対応する塩および遊離化合物も含むものと理解されたい。
【０３１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０３１６】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、例えば有効量の活性成分を、有意な量の無機もしくは有機の固体もしくは液体の、薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して含む医薬組成物の調製において使用することができる。
【０３１７】
本発明による医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経口、例えば筋肉内もしくは静脈内など腸内投与のための組成物であって、有効量の薬理学的活性成分を、単独でまたは有意な量の薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種属、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動態学的データ、治療する疾患および投与方法に依存する。
【０３１８】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば単位剤形、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤などの形態であってよい。
【０３１９】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方式、例えば従来の溶解、凍結乾燥、混合、整粒または糖剤化の方法を用いて調製する。
【０３２０】
本明細書の１つの非限定的実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、高血圧および緑内障の治療のために使用することができる。本明細書の１つの非限定的実施形態では、ｔ−ｂｏｃは、Ｘ１および／またはＡｃｔ内にあると理解される。
【実施例】
【０３２１】
[実施例１〜３２]
進歩したラクトン１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートからアリスキレンを調製するための改善された方法を以下に記載する。
【０３２２】
新しい方法では、第１のステップにおいて、求核性触媒をより低価なモノカルボン酸触媒と置き換え、脱保護の第２のステップにおいて、気体ＨＣｌを、水性ＨＣｌと置き換える。両方の新しい手順は、現在の手順よりもアリスキレンの生成における時間の有意な削減を実証している。
【０３２３】
上記のラクトンを、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド（３〜２０当量）を有するフラスコ内に入れる。酸触媒２−エチルヘキサン酸またはシクロヘキシルカルボン酸（０．５〜１当量）を添加し、この反応混合物を高温（１００〜１４０℃）で加熱する（４０分間〜３時間）。このような状態で、反応を７８〜９３％の間の変換まで進行させることによって、所望のアミドを得る。１００℃〜１２５℃の間の温度で、５％を上回る副生物は観測されない。この反応混合物を、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルと水の間で分配し、層を分離させる。次いで生成物を有機相から結晶化する。室温で、エタノール中では、反応は感知できるほどの程度までは進行しない。テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび酢酸イソプロピル／エタノール、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル／エタノール、テトラヒドロフラン／トルエンおよびエタノール／トルエン混合物を用いて、より低い変換が観測されている。
【０３２４】
アミドを酢酸エチル中に懸濁させ、濃塩酸（１２当量）を添加する。５分後、反応は、９８％を超える変換まで進行する。過剰の酸を水性ＮａＯＨでクエンチし、この生成物を酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルのいずれかで抽出する。アミドを直接１０〜１２モルの塩酸（８〜１２当量）に添加することによって、同じ結果を得ることができる。２〜１５分後、反応は、９８％を超える変換まで進行する。両状態下で、５％を上回る副生物は観測されない。
【０３２５】
新しい方法は、両方のステップの反応時間を約５０倍削減する。新しい経路は、最初の変換に対して、かなり低価格の触媒をより少ない量で使用し、第２のステップで腐食性の気体の使用を排除する。
【０３２６】
一当量のラクトンを、酸触媒（モノカルボン酸触媒）およびアミンを有するフラスコ内に入れた。示された溶媒を添加し、フラスコを密閉し、示された温度に、示された時間の間加熱した。生成物および回収した出発物質を以下のカラムクロマトグラフィーで単離した。
【０３２７】
以下の表１は、溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸イソ−プロピル（ｉＰｒＯＡｃ）および酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＡｃ）を使用して、一連の開環反応を別々に行った結果を記載している。反応物を示された温度に、示された時間の間加熱した。
【０３２８】
記述された当量の酸触媒（モノカルボン酸触媒）および記述された当量のアミンを有するフラスコ内に入れた１当量のラクトンを用いて、反応を実行した。アミンは、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドであり、酸は、２−エチルヘキサン酸である。ラクトンは、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−４−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］ペンチル］カルバメートである。反応物を示された温度に、示された時間の間加熱した。収率は、すべてのラクトン開環反応に対してラクトンである制限的な試薬に基づく。ある場合には、所望の生成物は、副生成物が混入していたが、収率は、１００％を上回る。回収したラクトンの量も示されている。本明細書のすべて反応に対してＨＰＬＣにより測定される、生成物（％）は、特定の反応に応じて、制限的試薬、すなわちラクトンまたはＢｏｃ−保護されたアミンに基づく。
【０３２９】
【表１】
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【０３３０】
[実施例３３〜５８]
以下の表２に要約された反応に関して、５０ｍｇのラクトンをバイアル内に入れ、示された溶媒中のアミンの１Ｍ溶液、すなわち、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを添加するか、またはアミンを固体として添加し、続いて示された溶媒（０．０５ｍＬ）、続いて１当量の２−エチルヘキサン酸を添加した。いくらかの水とは２〜３滴である。変換をＨＰＬＣで測定した。
【０３３１】
【表２】
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【０３３２】
[実施例５９〜６７]
結果が以下の表３に記載されている反応に関して、以前の実施例の５０ｍｇのラクトンをアミン、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド、示された量の示された溶媒および１当量の２−エチルヘキサン酸を有するフラスコ内に入れた。当量とは、本明細書で使用する場合、他で示されていない限り、当量のラクトンに基づくものと理解されたい。
【０３３３】
【表３】
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【０３３４】
[実施例６８〜７２]
これら実施例では、前の実施例の１当量のラクトン、および別の反応における３、５、７．５、１０および２０当量のアミン３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドを、１当量の酸触媒と共に１２０℃に加熱した。ＨＰＬＣで測定した変換を図１において報告する（グラフ１：溶媒を用いない、１２０℃でのラクトン開環）。
【０３３５】
[実施例７３〜７５]
上記の実施例６８〜７２と実質的に同じ手順を使用して、２−エチルヘキサン酸（ＮＡ）のナトリウムカルボキシレートを、前記実施例での酸触媒と置換し、３−アミノ−２，２−ジメチルプロペオンアミド（propeonamide）（アミドＨＣｌ）の塩化アンモニウム塩を遊離アミンと置換した。１００ｍｇのラクトンを使用した。図２に示されたアミンＨＣｌおよびＮＡの量を使用して、これらの反応の結果が、（グラフ２：溶媒を用いない１２０℃でのラクトン開環）本明細書中で報告されている。
【０３３６】
[実施例７６〜７８]
これらの実施例において、０．５、１．０または１．５当量の２−エチルヘキサン酸を使用して、以前の実施例の１００ｍｇのラクトンを、１２０℃に加熱した５当量の３−アミノ−２，２−プロピオンアミドと別々に反応させ、結果を図３に示した（グラフ３：異なる当量の２−エチルヘキサン酸）。
【０３３７】
[実施例７９〜８２]
これら実施例は、５当量の３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド、１００ｍｇのラクトンおよび２−エチルヘキサン酸を使用する異なる温度での一連の反応の効果を例示している。反応温度は１２０、１００、１３０および１００℃である。ＨＰＬＣで測定した反応の結果を図４で報告する（グラフ４：ラクトン開環反応に対する温度の効果）。
【０３３８】
[実施例８３〜８６]
これら実施例は、ラクトン開環反応に対して溶媒および異なる量のアミンを使用する効果を例示している。反応のため、エタノール（２モル）中に溶解した３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミドおよびトルエン（０．５モル、０．４０ｍｌ）中に溶解したラクトンを１２０℃に加熱した。アミンを３、５、７．５および１０当量の量で添加した。１当量の２−エチルヘキサン酸を使用した。この反応の結果を、ＨＰＬＣで観察し、図５で報告する（グラフ５：ラクトン開環反応に対する溶媒の効果）。
【０３３９】
[実施例８７〜９５]
これら実施例は、上述のアリスキレンを得るため、ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル（butyoxycarbonyl）基（Ｂｏｃ）でそのアミン官能基を保護している環を開環したラクトンの脱保護を例示している。
【０３４０】
図６に結果が報告されている脱保護反応（グラフ６：ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）の除去）に対して、１００ｍｇの保護された環を開環したラクトンを、０．４５ｍｌの酢酸エチル中に懸濁し、６または１２当量の濃縮ＨＣＬを添加した。様々な時間間隔での脱保護された生成物のパーセンテージをＨＰＬＣで測定した。
【０３４１】
[実施例９６〜１０６]
異なる量の水性ＨＣｌを用いて、フラスコ中の固体の開環したＢｏｃ−保護されたアミン（１００ｍｇ）に脱保護反応を行い、続いて２または３分の終わりにエタノールで希釈された水性ＮａＯＨでクエンチした。脱保護した生成物のパーセンテージをＨＰＬＣで測定した。
【０３４２】
図７および８は、２分の時点での、１２当量の濃縮ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例９６）、３分の時点での、１２当量の濃縮ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例９７）、２分の時点での、１０当量の濃縮ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例９８）、２分の時点での、２当量の濃縮ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例９９）、２分の時点での、１２Ｍ濃縮ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例１００）、２分の時点での、９Ｍ  ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例１０１）および２分の時点での、６Ｍ  ＨＣｌを用いて得た脱保護の結果（実施例１０２）を棒グラフの形態で記載している。
【０３４３】
図９は、反応時間２、５、１０および１５分間（実施例１０３〜１０６）に対して１０Ｍ  ＨＣｌで得た、ＨＰＬＣで測定した脱保護の結果を記載している。
【０３４４】
[実施例１０７〜１６４]
これらの実施例は、反応温度およびアミン当量の異なる条件下で（実施例１０８〜１２６：結果は以下の表４に記載）；異なる脂肪族のカルボン酸を用いて（実施例１２７〜１４２：結果は以下の表５に記載）；異なるアミンを用いて（実施例１４３〜１４７：結果は表５に記載）；ならびに安息香酸および様々な置換された安息香酸触媒を用いて（実施例１６１〜１７７：結果は表７に記載）、ラクトン開環したＢｏｃ−保護されたアミド（３）（実施例１０７）を調製することを例示している。
【０３４５】
【化１５】
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アミド（３）の調製：撹拌棒を備えた２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ラクトン（２）（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）：
【０３４６】
【化１６】
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アミン（４）（１．０８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）：
【０３４７】
【化１７】
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および２−エチルヘキサン酸（０．３０ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１２０℃でバイアルを油浴内に入れ、反応物を５０分間撹拌した。バイアルを油浴から取り出し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）をすぐに添加した。この溶液を撹拌し、分液ロートに注ぎ入れる前に室温まで冷やしておいた。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜９：１ＣＨ３Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）に続いて、アミド（３）を８４％収率（１．０３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で単離し、１５％の出発物質ラクトンを回収した（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）。
【０３４８】
１当量の２−エチルヘキサン酸の存在下、アミド（３）を１２０℃に加熱することで、３０分後、ラクトン（２）とアミド３の比４０：６０を生成した。その後も、およびさらに６０分間の加熱でもこの比率はそのままであった。４当量のアミン（４）（５０分間の正反応後に残っている概算量）および１当量の２−エチルヘキサン酸の存在下、アミド（３）を１２０℃に加熱することにより、３０分後、３：２の比８５：１５が得られ、この比率は、さらなる加熱においても変化しなかった。これは１当量のエチルヘキサン酸の存在下、１当量のラクトン（２）および５当量のアミン（４）から開始した時点で観測したものと同じ生成物比である。
【０３４９】
その結果が以下の表４に記載されている一連の反応を、１当量のラクトン（２）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１当量の２−エチルヘキサン酸を用いて実行した。副生成物の形成が３０分後に観測された。この反応物を１４０℃に加熱すると、副生成物の形成は顕著であった。
【０３５０】
【表４】
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【０３５１】
その結果が以下の表５に記載されている一連の反応を、１当量のラクトン（２）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５当量のアミン（４）（２７１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１当量の示された酸を用いて、１２０（℃）で５０分間実行した。
【０３５２】
【表５】
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【０３５３】
その結果が表６に記載されている一連の反応を、示されたアミンを用いて、実施例１０７と実質的に同じ条件で、８３℃で行った。アミド生成物の収率（％）をＨＰＬＣで測定した。
【０３５４】
【表６】
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【０３５５】
その結果が表７に記載されている一連の反応を、ラクトン（２）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）アミン４（２７１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１２０℃に５０分間加熱した、１当量の安息香酸または置換された安息香酸を用いて行った。すべての変換をＨＰＬＣで測定した。
【０３５６】
【表７】
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【０３５７】
[実施例１６５〜１９０]
これらの実施例は、アミド（３）を得るためのラクトン（２）とアミン（４）の反応に対する本発明の範囲内および範囲外の両方の様々な酸触媒の効果を例示している。その結果が表８に記載の一連の反応において、５当量アミン（４）を有するフラスコ内に、１当量のラクトン（２）を入れた。次いで示された酸触媒を添加し、混合された反応物を２０℃で４５分間加熱した。アミド（３）への変換（％）をＨＰＬＣで測定した。
【０３５８】
【表８】
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【０３５９】
上の明細書は多くの詳細を含むが、これらの詳細は制限として解釈されるべきではなく、単にその具体的な実施形態の例証として解釈されるべきである。当業者であれば、本明細書に添付された特許請求の範囲で定義された本明細書の範囲および趣旨の中で多くの他の実施形態を想定することになろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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