(57)【要約】  本願発明は、ヨウ素で標識するのに適する、または既にヨウ素で標識されているヨウ素標識のホモグルタミン酸およびグルタミン酸ならびにそのアナログ、かかる化合物の製造法、かかる化合物を含む組成物、かかる化合物または組成物を含むキット、およびかかる化合物、組成物またはキットの診断撮影または放射線療法のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013510894.tif 000091
（Ｉ）
［式中
ｎ＝０または１であり；
Ａは
【化２】
2013510894.tif 000092
からなる群より選択され、ここで、*はＡの結合原子を示し；
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
Ｒ１はＸであり、
ここで、Ｘは、
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、この場合、Ｇは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、この場合、Ｇは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で置換されていてもよいか、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ、ここでｍ＝１−３である］
で示される、単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物ならびにその適当な塩を含む、化合物。
【請求項２】
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化３】
2013510894.tif 000093
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化４】
2013510894.tif 000094
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化５】
2013510894.tif 000095
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化６】
2013510894.tif 000096
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化７】
2013510894.tif 000097
（２Ｓ,５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨード−ベンジル）−ヘキサンジオン酸
【化８】
2013510894.tif 000098
および
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化９】
2013510894.tif 000099
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2013510894.tif 000100
（ＩＩ）
［式中
ｎ＝０または１であり；
Ｅは
【化１１】
2013510894.tif 000101
からなる群より選択され、ここで、*はＥの結合する原子を示し；
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
Ｒ１がＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で置換されていてもよいか、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である；
ただし、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一つは水素ではない］
で示される、単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物ならびにその適当な塩を含む、化合物。
【請求項４】
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化１２】
2013510894.tif 000102
および
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化１３】
2013510894.tif 000103
より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2013510894.tif 000104
（ＩＩＩ）
［式中、
ｎ＝０または１であり；
Ｅは
【化１５】
2013510894.tif 000105
からなる群より選択され、ここで、*はＥの結合の原子を示し；
Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、
Ｒ１０はＹであって、
ここで、Ｙは
Ｌ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で置換されていてもよいか、または
Ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であって、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ、（Ｒ１３）３Ｓｉまたは（ＨＯ）２Ｂであり、
ここでＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはｎ−ブチルであって；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である］
で示される、単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物ならびにその適当な塩を含む、化合物。
【請求項６】
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−トリブチルスタンナニル−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化１６】
2013510894.tif 000106
より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６に記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物またはその混合物と、医薬上許容される担体または希釈体とを含む、組成物。
【請求項８】
請求項１ないし４の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物またはその混合物を得る方法であって、
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を含ヨウ素部分と反応させ、ここで該ヨウ素が１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉまたは１３１Ｉである工程、
−式（ＩＩ）の化合物を脱保護してもよい工程、および
−得られた化合物を、無機または有機酸のその適当な酸、その水和物、その複合体、またはその溶媒和物に変換してもよい工程
を含む、方法。
【請求項９】
増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーの製造のための請求項１ないし４の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその混合物。
【請求項１０】
所定量の請求項１ないし６の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその混合物、および無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キット。
【請求項１１】
増殖性疾患の放射線療法のための治療薬を製造するための、請求項１ないし４の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその混合物であって、ヨウ素同位元素が１３１Ｉである、化合物または混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、ヨウ素で標識するのに適するヨウ素標識のホモグルタミン酸およびグルタミン酸の誘導体ならびにそのアナログ、かかる化合物の製造法、かかる化合物を含む組成物、かかる化合物または組成物を含むキットおよび診断を画像化するためのかかる化合物、組成物またはキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明は、特許請求の範囲に示される内容、すなわち、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のヨウ素化標識のグルタミン酸またはホモグルタミン酸の誘導体ならびにそのアナログ、式（ＩＩＩ）のその先駆体、それらの製造および使用方法、すなわちＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography）／ＰＥＴ（Positron Emisson Tomography）および放射線療法に関する。
【０００３】
悪性腫瘍疾患の特定の初期診断およびその標的となる療法は、腫瘍患者の生命予後のために依然として極めて重要なままであろう。診断に関して、非侵襲的撮影法が重要な助けとなる。過去数年において、特にＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影（Positron Emisson Tomography））技法が診断の分野にて多くの注目を集めてきた。しかしながら、ＰＥＴの好ましい放射性核種は１８Ｆ（Ｔ１／２＝１１０分）および１１Ｃ（Ｔ１／２＝２０分）である：これらの同位元素は半減期が相対的に短く、実際には、複雑な長い合成経路および精製手段は許されない。これらのＰＥＴ同位元素と比較して、９９ｍＴｃ（Ｔ１／２＝６．０５時間）または１２３Ｉ（Ｔ１／２＝１３．３０時間）などの単光子放出物質は半減期が極めて長く、特定の利点をもたらし得る。これらは標的の取り込みの遅い、またはバックグラウンドの清掃の遅い、いずれかの放射性薬品を利用する能力、およびクリニックに配布するのにオフサイトにて放射性薬品を製造する能力を包含する。加えて、研究において、より長い半減期は放射性医薬品の開発をより便利なものとする。異なるエネルギーの単光子放出物質（小動物ＳＰＥＣＴ画像またはカットおよびカウント生体内分布）の同時使用は、並行して複数のパラメータの研究を可能とする。
【０００４】
現在、２−［１８Ｆ］−フルオロ−デオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）のＰＥＴでの使用は広く受け入れられており、診断において、さらには腫瘍障害を臨床的にモニター観察する場合において補助的に使用されることが多い。悪性腫瘍は宿主器官と栄養供給源としてのグルコースについて競合する（Warburg O、Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339；Kellof G.、Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807）。正常組織の周辺細胞と比べて、腫瘍細胞は、通常、グルコース代謝作用が高い。このことは、標識されたグルコース誘導体が漸増的に細胞に輸送され、そこでリン酸化反応を介してＦＤＧ６−ホスフェートに代謝的に変換され、細胞内に捕獲される（ワールブルグ効果）場合に活用される。従って、１８Ｆ標識のＦＤＧはＰＥＴ技法を用いて患者の腫瘍障害を検出するのに効果的なトレーサーである。しかしながら、この方法は感度が高く、２つの大きな制限、すなわち炎症病変での蓄積が大きいこと、および脳腫瘍の診断を無意味にする、脳での取り込みが高いこと、がある。
【０００５】
ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴの放射性アミノ酸の使用が、より大きな役割を果たすために、これらの欠点を克服しうることが明らかにされた。８０年段後半にて、メチオニン（J. Nucl. Med. 1987, 28, 1037-1040）およびチロシン（Eur. J. Nucl. Med. 1986, 12, 321-324）などの数種の１１Ｃ−標識のアミノ酸がＰＥＴの研究のために使用された。より最近になって、また新たな量の１８Ｆ標識のアミノ酸がＰＥＴの画像化に利用された（例えば（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging  May 2002;29 (5)：681-90）。１８Ｆ標識のアミノ酸のいくつかは、蛋白合成の割合を測定するのに適しているが、他の大部分の誘導体は腫瘍での直接的な細胞取り込みを測定するのに適している。既知の１８Ｆ−標識のアミノ酸は、例えば、チロシンアミノ酸、フェニルアラニンアミノ酸、プロリンアミノ酸、アスパラギンアミノ酸および非天然アミノ酸より誘導される（例えば、J. Nucl. Med. 1991; 32：1338-1346、J. Nucl. Med. 1996; 37：320-325、J. Nucl. Med. 2001; 42: 752-754 and J. Nucl. Med. 1999; 40: 331-338）。
【０００６】
ＰＥＴ同位元素、１１Ｃおよび１８Ｆと比べて、放射性ヨウ素標識のアミノ酸誘導体への導入は、その組み込まれた放射性ヨウ素同位元素のインビボでの安定性に関してより限定的である。ヨウ素の不飽和炭素原子とのより強固な結合のため、放射性ヨウ素標識は、インビボでの早い脱ヨウ素化を回避するために、分子内にあるビニルまたは芳香族ｓｐ２炭素中心に結合する。したがって、過去において、チロシンおよびフェニルアラニンなどの芳香族アミノ酸の誘導体だけが、ＳＰＥＣＴ画像化および放射線療法におけるその使用のために広く研究されてきた。他のアミノ酸の中で、最も顕著な例が、画像化については３−［１２３Ｉ］ヨード−α−メチルチロシン（ＩＭＴ）（J. Nucl. Med. 1989, 30, 110-112）およびｐ−［１２３Ｉ］ヨード−フェニルアラニン（ＩＰＡ）（Nucl. Med. Com. 2002, 23, 121-130）であり、ホルモン依存性悪性腫瘍の治療についてはｐ−［１３１Ｉ］ヨード−フェニルアラニン（ＷＯ２００７／０６００１２）であった。
【０００７】
３−［１２３Ｉ］ヨード−α−メチルチロシン（ＩＭＴ）が、例えば、脳腫瘍用のＳＰＥＣＴトレーサーとして広く使用されており、その場合、ＰＥＴトレーサー１８Ｆ−ＦＤＧは、その脳での高いバックグラウンド信号のため、利用できない。このトレーサーの腫瘍への取り込みは、主に、Ｌ−型輸送システム（Nucl. Med. Comm. 2001, 22, 87-96）によりもたらされる。細胞膜輸送システムＬは、多くの細胞にとって、大きな分岐した芳香族中性アミノ酸の取り込みのための単に（効果的な）経路にすぎない。Ｌ−型アミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１）はＮａ＋依存性アミノ酸輸送体であり、悪性細胞にて過剰に発現され、細胞の成長および増殖にて臨界的役割を果たす。機能発現の場合、ＬＡＴ１は表面抗原ＡＦ２の重鎖（重鎖４Ｆ２ｈｃ）を必要とする。蛋白に組み込まれるよりもむしろ、アミノ酸輸送活性が大きく増加することで、蓄積の増加が主に測定される。しかしながら、このトレーサーの適用性を制限する主たる欠点は高腎蓄積である（Nucl. Med. Comm. 2002, 23, 121-130）。好ましくない生体内分布にも拘わらず、チロシンの例は、標識されたアミノ酸の腫瘍トレーサーとしての利用が、現在流通している「ゴールドスタンダード」である１８Ｆ−ＦＤＧよりも、より高い腫瘍特異性を示し得ることを明らかにした。
【０００８】
該ＦＤＧはもう一つ別の主な欠点を有する。高いグルコース代謝作用を有する細胞にて蓄積されることが好ましいが、異なる病理学的および生理学的条件下でも、感染部位または損傷を治癒する領域で関与する細胞および組織により吸収され得る（J. Nucl. Med. Technol. （2005）, 33, 145-155にて要約されている）。ＦＤＧ−ＰＥＴを介して検出される病変が、実際に、新生物の起源であるかどうか、あるいは組織の別の生理学的または病理学的条件の結果であるかどうかを確認することが困難であることも多い。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ−ＰＥＴによる診断は、８４％の感受性および８８％の特異性を有する（Gambhirら、「A tabulated summary of the FDG PET literature」、J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。
【０００９】
グルコースと同様に、グルタミン酸およびグルタミンも腫瘍細胞の増殖にて代謝作用の強化を示す（Medina、J. Nutr. 1131：2539S-2542S, 2001；Souba、Ann Surg 218：715-728, 1993）。蛋白および核酸合成の割合の強化およびエネルギー発生そのものは、腫瘍細胞におけるグルタミン消費が増加したためと考えられる。天然基質と同じである、対応するＣ−１１およびＣ−１４標識の化合物の合成は既に文献に記載されている（例えば、Antoni、Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]aspartate and L-[５-C-11]glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44；（4）2001：287-294およびＢuchanan、The biosynthesis of showdomycin：studies with stable isotopes and the determination of principal precursors、J. Chem. Soc. Chem. Commun.；EN；22；1984；1515-1517）。Ｃ−１１標識の化合物を用いる最初の試験は腫瘍にて顕著な蓄積を示さない。
【００１０】
臨床業務における放射線療法は、通常、１３１Ｉ−ヨウ化ナトリウムを用いて、甲状腺にあるヨウ素の生理的蓄積に基づき、甲状腺機能低下症および脱分化した甲状腺癌を治療するものである。標的放射線療法は一の分子を必要とし、その分子は適当な物理特性を有する放射性核種に結合した腫瘍組織に対して特異性を有する（Perkins AC、In vivo molecular targeted radiotherapy Biomed Imaging Interv J 2005；1（2）：e9）。この組み合わせは、結果として、正常な組織と相対的にスペアリングしている腫瘍細胞への選択的照射をもたらす。この分野の一例がカテコールアミンアナログ［１３１Ｉ］ＭＩＢＧであり、神経芽細胞腫を治療するのにクリニックにて使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
放射性ヨウ素標識の形態の、診断および／または放射線療法に適する新規な化合物を提供することが本願発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、本願発明の、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の、単一異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、その混合物およびその適当な塩を含む、放射性ヨウ素標識のグルタミン酸およびホモグルタミン酸誘導体が提供されることで達成される。
【００１３】
要約
本願発明は、特許請求の範囲に示される内容、すなわち、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のヨウ素化グルタミン酸またはホモグルタミン酸およびそのアナログの誘導体、式ＩＩＩのその先駆体、それらの製造および使用方法、すなわちＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography）／ＰＥＴ（Positron Emisson Tomography）および放射線療法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】種々の濃度の（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸を用いる、Ｈ４６０細胞での３Ｈ−グルタミン酸取り込みの濃度依存性遮断の結果を示す。
【図２】腫瘍細胞取り込み／結合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、Ｉ１２５−標識の誘導体と一緒に３０分間までインキュベーション）
【図３】細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、Ｉ１２５−標識の誘導体と一緒に３０分間インキュベーション、「コールド」誘導体の濃度、１ｍＭ）
【図４】細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、Ａ５４９細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、１μＣi  ３Ｈ−グルタミン酸と共に１０分間インキュベーション、試験化合物の濃度、１ｍＭ）
【図５】細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［Ｉ−１２５］−ヨードベンジル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験結果を示す。（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、［Ｉ１２５］−標識の誘導体と共に１０分間インキュベーション、Ｌ−グルタミン酸塩濃度、１ｍＭ）
【図６】（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）ペンタンジオン酸の取り込みの時間依存性を測定した。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑ（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸と共に６０分間までインキュベートし、１０、２０、３０および６０ 分後に細胞結合フラクションを測定した）
【図７】Ｈ４６０腫瘍細胞における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）ペンタンジオン酸の滞留を試験した。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸でＰＢＳ／ＢＳＡ中にて３０分間ローディングした。洗浄した後、該細胞を新鮮な緩衝液（放射能なし）と共に付加的に１０、２０、３０分間インキュベートした。放射能の上澄みへの放出ならびに該細胞内での滞留を測定した。
【図８】Ｈ４６０腫瘍担持マウスに注射した後の（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）ペンタンジオン酸でのＳＰＥＣＴ造影を示す。
【図９】細胞競合実験における（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）ヘキサンジオン酸の生物学的活性の試験結果を示す。（Ｈ４６０細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、３Ｈ−グルタミン酸と共に３０分間インキュベーション、競合物質の濃度、１ｍＭおよび０.１ｍＭ）
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第一の態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013510894.tif 000002
（Ｉ）
［式中
ｎ＝０または１であり；
Ａは 
【化２】
2013510894.tif 000003
からなる群より選択され、ここで、*はＡの結合原子を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一つはＸであり、
ここで、Ｘは、
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、この場合、Ｇは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、この場合、Ｇは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ、ここでｍ＝１−３である］
で示される化合物を対象とする。
【００１６】
式（Ｉ）は単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００１７】
好ましくは、ヨウ素は１２３Ｉ、１２４Ｉまたは１２５Ｉである。好ましくは、ヨウ素は１２７Ｉである。より好ましくは、ヨウ素が１２７Ｉである場合、その時は、式Ｉの化合物は（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｍ−ヨード）ベンジル ペンタンジオン酸または（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｐ−ヨード）ベンジル ペンタンジオン酸ではない。
【００１８】
好ましくは、ヨウ素は１３１Ｉである。
【００１９】
好ましくは、Ａはカルボキシル基である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ１はＸである。
【００２１】
好ましくは、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであるか；または
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ、ここでｍ＝１−３である。
【００２２】
好ましくは、分岐または直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキルはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１アルキル（ＣＨ２）、Ｃ２アルキル（（ＣＨ２）２）、Ｃ３アルキル（例、（ＣＨ２）３）、Ｃ４アルキル（例、（ＣＨ２）４）またはＣ５アルキル（例、（ＣＨ２）５）である。より好ましくは、アルキル鎖はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２３】
好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチル基、例、１−ナフチルおよび２−ナフチル、より好ましくはフェニルである。
【００２４】
好ましくは、ヘテロアリールはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニル、より好ましくはピリジニルである。
【００２５】
好ましくは、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは３である。
【００２６】
好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｎは１である。
【００２７】
より好ましくは、式Ｉの化合物は２−アミノ−４−（ｍ−ヨード）ベンジルペンタンジオン酸、２−アミノ−４−（ｐ−ヨード）ベンジルペンタンジオン酸、（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｍ−ヨード）ベンジルペンタンジオン酸または（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｐ−ヨード）ベンジルペンタンジオン酸ではない。さらにより好ましくは、式Ｉの化合物は（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｍ−ヨード）ベンジルペンタンジオン酸または（２Ｒ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（ｐ−ヨード）ベンジル ペンタンジオン酸ではない。
【００２８】
好ましくは、Ａは
【化３】
2013510894.tif 000004
であり、Ｘはヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよい。より好ましくは、ヨード−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはヨード−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２である。
【００２９】
好ましくは、Ａは
【化４】
2013510894.tif 000005
であり、Ｘはヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはヨード−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００３０】
好ましくは、Ａは
【化５】
2013510894.tif 000006
であり、Ｘはヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２はヨード−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよい。より好ましくは、ヨード−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはヨード−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２である
【００３１】
好ましくは、Ａは
【化６】
2013510894.tif 000007
であり、Ｘはヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはヨード−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００３２】
第一の実施態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化７】
2013510894.tif 000008
（Ｉ）
［式中
ｎ＝１であり；
Ａは 
【化８】
2013510894.tif 000009
からなる群より選択され、ここで、*はＡの結合の原子を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸから選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一つはＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３である］
で示される化合物を対象とする。
【００３３】
好ましくは、一般式（Ｉ）であって、ｎ＝１である、化合物は、一般式（Ｉ−Ｈ２Ｓ）：
【化９】
2013510894.tif 000010
（Ｉ−Ｈ２Ｓ）
［式中
Ｒ１ないしＲ３、ＡおよびＸは上記の記載と同じ］
で示される化合物である。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｒ１ないしＲ３、ＡおよびＸはこの中に組み入れられる。
【００３５】
第二の実施態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１０】
2013510894.tif 000011
（Ｉ）
［式中、ｎ＝０であり；
Ａは 
【化１１】
2013510894.tif 000012
ここで、*はＡの結合の原子を示す；
からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一はＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３である］
で示される化合物を対象とする。
【００３６】
好ましくは、一般式（Ｉ）であって、ｎ＝０である、化合物は、一般式（Ｉ−Ｇ２Ｓ）：
【化１２】
2013510894.tif 000013
（Ｉ−Ｇ２Ｓ）
［式中、Ｒ１ないしＲ３、ＡおよびＸは上記の開示と同じである］
で示される化合物である。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性Ｒ１ないしＲ３、ＡおよびＸはこの中に組み入れられる。
【００３８】
実施態様および好ましい特徴は一緒に組み合わせることができ、それらは本願発明の範囲内にある。
【００３９】
発明の化合物は、限定されるものではないが、次の化合物より選択される：
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化１３】
2013510894.tif 000014
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化１４】
2013510894.tif 000015
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化１５】
2013510894.tif 000016
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化１６】
2013510894.tif 000017
（Ｓ）−２−アミノ−７−（４−ヨード−フェノキシ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプタン酸
【化１７】
2013510894.tif 000018
（Ｓ）−２−アミノ−７−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−フェノキシ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプタン酸
【化１８】
2013510894.tif 000019
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化１９】
2013510894.tif 000020
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化２０】
2013510894.tif 000021
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ヨード−チオフェン−３−イルメチル）−ペンタンジオン酸
【化２１】
2013510894.tif 000022
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−［１２５−Ｉ］ヨード−チオフェン−３−イルメチル）−ペンタンジオン酸
【化２２】
2013510894.tif 000023
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−｛３−［（２−ヨード−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ペンタンジオン酸
【化２３】
2013510894.tif 000024
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−｛３−［（２−［１２５−Ｉ］ヨード−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ペンタンジオン酸
【化２４】
2013510894.tif 000025
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３−ヨード−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化２５】
2013510894.tif 000026
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（３−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−ペンタンジオン酸
【化２６】
2013510894.tif 000027
（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨード−フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンタン酸
【化２７】
2013510894.tif 000028
（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンタン酸
【化２８】
2013510894.tif 000029
（２Ｓ,５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨード−ベンジル）−ヘキサンジオン酸
【化２９】
2013510894.tif 000030
および
（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−ヘキサンジオン酸
【化３０】
2013510894.tif 000031
【００４０】
第二態様において、本願発明は、一般式（ＩＩ）：
【化３１】
2013510894.tif 000032
（ＩＩ）
［式中
ｎ＝０または１であり；
Ｅは
【化３２】
2013510894.tif 000033
ここで、*はＥの結合する原子を示す；
からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一はＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である；
ただし、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一つは水素ではない］
で示される化合物を対象とする。
【００４１】
式（ＩＩ）は単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００４２】
好ましくは、ヨウ素は１２３Ｉ、１２４Ｉまたは１２５Ｉである。
【００４３】
好ましくは、ヨウ素は１２７Ｉである。
【００４４】
好ましくは、ヨウ素は１３１Ｉである。
【００４５】
好ましくは、Ｅは
【化３３】
2013510894.tif 000034
であり、*はＥの結合の原子を示す。
【００４６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ１はＸである。
【００４７】
式ＩＩの化合物はヨウ素標識の化合物であり、ＯＨおよびＮＨ２などの官能基はすべてまたは一部にて、各々、Ｒ４ないしＲ７として定義される、適当な保護基で保護されている。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性ｎ、Ｒ１ないしＲ３はこの中に組み入れられる。
【００４９】
Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｏ−保護基はメチル、エチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｏ−保護基はｔ−ブチルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５はＯ−保護基である。
【００５１】
Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびトリフェニルメチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｎ−保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｎ−保護基はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。
【００５２】
好ましくは、Ｒ７はＮ−保護基である。
【００５３】
好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチル基、例、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。
【００５４】
好ましくは、ヘテロアリールはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【００５５】
好ましくは、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは３である。
【００５６】
好ましくは、ｎは ０である。好ましくは、ｎは１である。
【００５７】
好ましくは、Ｅは
【化３４】
2013510894.tif 000035
であり、Ｘはヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよい。より好ましくは、ヨード−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはヨード−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２である。
【００５８】
好ましくは、Ｅは
【化３５】
2013510894.tif 000036
であり、Ｘはヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはヨード−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００５９】
好ましくは、Ｅは
【化３６】
2013510894.tif 000037
であり、Ｘはヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよい。より好ましくは、ヨード−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはヨード−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２である。
【００６０】
好ましくは、Ｅは
【化３７】
2013510894.tif 000038
であり、Ｘはヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ヨード−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはヨード−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００６１】
好ましくは、Ｅは
【化３８】
2013510894.tif 000039
であり、
Ｒ４はｔ−ブチルであり；
Ｒ５はｔ−ブチルであり；
Ｒ７は tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００６２】
第一の実施態様において、本願発明は、一般式（ＩＩ）：
【化３９】
2013510894.tif 000040
（ＩＩ）
［式中
ｎ＝１であり；
Ｅは
【化４０】
2013510894.tif 000041
ここで、*はＥの結合の原子を示す；
からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一つはＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であり；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一つは水素ではない］
で示される化合物を対象とする。
【００６３】
好ましくは、ｎ＝１である、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ−Ｈ２Ｓ）：
【化４１】
2013510894.tif 000042
（ＩＩ−Ｈ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＥおよびＸは、上記の開示と同じである］
で示される化合物である。
【００６４】
一般式（ＩＩ）の化合物について上記開示の好ましい特性Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＥおよびＸはこの中に組み入れられる。
【００６５】
第二の実施態様において、本願発明は、一般式（ＩＩ）：
【化４２】
2013510894.tif 000043
（ＩＩ）
［式中
ｎ＝０であり；
Ｅは
【化４３】
2013510894.tif 000044
ここで、*はＥの結合の原子を示す；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素およびＸより選択される、ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３の一はＸであり、
ここで、Ｘは
ヨード−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
ヨード−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであって、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいは
ヨード−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であり、
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一つは水素ではない］
で示される化合物を対象とする。
【００６６】
好ましくは、ｎ＝０である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ−Ｇ２Ｓ）：
【化４４】
2013510894.tif 000045
（ＩＩ−Ｇ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＥおよびＸは上記の開示と同じである］
で示される化合物である。  
【００６７】
上記の一般式（ＩＩ）の化合物について上記のように開示されている好ましい特性Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＥおよびＸはこの中に組み入れられる。
【００６８】
一般式（Ｉ）の化合物について開示されている好ましい特性はこの中に組み入れられる。
【００６９】
発明の化合物は、限定されるものではないが、次の化合物より選択される：
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化４５】
2013510894.tif 000046
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化４６】
2013510894.tif 000047
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−｛３−［（２−［１２５−Ｉ］ヨード−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化４７】
2013510894.tif 000048
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（３−［１２５−Ｉ］ヨード−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化４８】
2013510894.tif 000049
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヨード−アリル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化４９】
2013510894.tif 000050
【００７０】
第三の態様において、本願発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化５０】
2013510894.tif 000051
（ＩＩＩ）
［式中
ｎ＝０または１であり；
Ｅは
【化５１】
2013510894.tif 000052
ここで、*はＥの結合の原子を示す；
からなる群より選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素およびＹより選択される、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の一つはＹであり、
ここでＹは、
Ｌ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよいか、または
Ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であって、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ、（Ｒ１３）３Ｓｉまたは（ＨＯ）２Ｂであり、
ここでＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはｎ−ブチルであって；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である］
で示される化合物を対象とする。
【００７１】
式（ＩＩＩ）は単一異性体、ジアステレオマー、互変異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物はヨウ素をカップリングするのに適する化合物であり、ＯＨ、ＮＨおよびＮＨ２などの官能基は、各々、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７などの適当な保護基で保護されている。
【００７３】
好ましくは、Ｅは
【化５２】
2013510894.tif 000053
ここで、*はＥの結合の原子を示す
である。
好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、Ｒ１０はＹである。
【００７４】
Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｏ−保護基はメチル、エチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｏ−保護基はｔ−ブチルである。
【００７５】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５はＯ−保護基である。
【００７６】
Ｎ−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびトリフェニルメチルからなる群より選択される。好ましくは、Ｎ−保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。より好ましくは、Ｎ−保護基はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。好ましくは、Ｒ７はＮ−保護基である。
【００７７】
好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチル基、例、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。
【００７８】
好ましくは、ヘテロアリールはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【００７９】
好ましくは、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは３である。
【００８０】
好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｎは１である。
【００８１】
好ましくは、Ｅは
【化５３】
2013510894.tif 000054
であり、ＹはＬ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、Ｌ−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよく、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ−または（Ｒ１３）３Ｓｉ−である。より好ましくは、Ｌ−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはＬ−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２であり、ここでＬは（Ｒ１３）３Ｓｎ−であり、Ｒ１３はｎ−ブチルである。
【００８２】
好ましくは、Ｅは
【化５４】
2013510894.tif 000055
であり、ＹはＬ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、Ｌ−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはＬ−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であって、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ−または（Ｒ１３）３Ｓｉ−であり、ここでＬは（Ｒ１３）３Ｓｎ−であって、Ｒ１３はｎ−ブチルである。
【００８３】
好ましくは、Ｅは
【化５５】
2013510894.tif 000056
であり、ＹはＬ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、Ｌ−フェニル−Ｇ−ＣＨ２であって、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、アリールはＯＨで所望により置換されていてもよく、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ−または（Ｒ１３）３Ｓｉ−である。より好ましくは、Ｌ−フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２またはＬ−フェニル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＨ２であって、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ−であり、Ｒ１３はｎ−ブチルである。
【００８４】
好ましくは、Ｅは、
【化５６】
2013510894.tif 000057
であり、ＹはＬ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、Ｌ−ピリジニル−Ｇ−ＣＨ２またはＬ−チエニル−Ｇ−ＣＨ２であって、ここでＧはＣ１−Ｃ３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ−または（Ｒ１３）３Ｓｉ−であって、ここでＬは（Ｒ１３）３Ｓｎ−であり、Ｒ１３はｎ−ブチルである。
【００８５】
好ましくは、Ｅは
【化５７】
2013510894.tif 000058
であり、
Ｒ４はｔ−ブチルであり；
Ｒ５はｔ−ブチルであり；および
Ｒ７はtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００８６】
第一の実施態様において、本願発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化５８】
2013510894.tif 000059
（ＩＩＩ）
［式中、
ｎ＝１であり；
Ｅは
【化５９】
2013510894.tif 000060
からなる群より選択され、ここで、*はＥの結合の原子を示し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素およびＹから選択される、ただしＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２の一はＹであり、
ここで、Ｙは
Ｌ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよいか、または
Ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であって、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ、（Ｒ１３）３Ｓｉまたは（ＨＯ）２Ｂであり、
ここでＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはｎ−ブチルであって；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である］
で示される化合物を対象とする。
【００８７】
好ましくは、ｎ＝１である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ−Ｈ２Ｓ）：
【化６０】
2013510894.tif 000061
（ＩＩＩ−Ｈ２Ｓ）
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＥおよびＹ上記の開示と同じである］
で示される化合物である。
【００８８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物について上記開示されている好ましい特性Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＥおよびＹはこの中に組み入れられる。
【００８９】
第二の実施態様において、本願発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化６１】
2013510894.tif 000062
（ＩＩＩ）
［式中、
ｎ＝０であり；
Ｅは
【化６２】
2013510894.tif 000063
からなる群より選択され、ここで、*はＥの結合の原子を示し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素およびＹから選択される、ただしＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２の一はＹであり、
ここで、Ｙは
Ｌ−アリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、アリール部分はＲ９、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９より独立して選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここでＲ９はＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌ−ヘテロアリール−Ｇ−ＣＨ２であり、ここでＧは直接結合またはＣ１−Ｃ５アルキルであり、アルキル鎖のメチレン基は所望により酸素原子または窒素原子により置き換えられていてもよく、メチレン基はオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよく、ヘテロアリールは５ないし６個の環原子を含み、１または２個の原子は独立してＮ、ＯまたはＳより選択され、ヘテロアリール部分はメチル基で所望により置換されていてもよいか、または
Ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍ＝１−３であって、Ｌは（Ｒ１３）３Ｓｎ、（Ｒ１３）３Ｓｉまたは（ＨＯ）２Ｂであり、
ここでＲ１３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはｎ−ブチルであって；
Ｒ４＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ５＝水素またはＯ−保護基であり；
Ｒ６＝水素またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ７＝水素またはＮ−保護基である］
で示される化合物を対象とする。
【００９０】
好ましくは、ｎ＝０である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ−Ｇ２Ｓ）：
【化６３】
2013510894.tif 000064
（ＩＩＩ−Ｇ２Ｓ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＥおよびＹは上記の開示と同じである］
で示される化合物である。
【００９１】
上記の一般式（ＩＩ）の化合物について上記開示されている好ましい特性Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＥおよびＹはこの中に組み入れられる。
【００９２】
実施態様および好ましい特性は一緒に組み合わせることができ、当該発明の範囲内にある。一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について開示されている好ましい特性はこの中に組み入れられる。
【００９３】
発明の化合物は、限定されないが、次の化合物より選択される：
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−トリブチルスタンナニル−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化６４】
2013510894.tif 000065
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（４−トリブチルスタンナニル−フェノキシ）−プロピル］−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化６５】
2013510894.tif 000066
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−［３−（３−トリブチルスタンナニル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化６６】
2013510894.tif 000067
ジ−tert−ブチル（４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（２Ｅ）−３−（ジヒドロキシボリル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｌ−グルタメート
【化６７】
2013510894.tif 000068
【００９４】
第四の態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物またはその混合物、ならびに医薬上許容される担体または希釈体を含む組成物を対象とする。
【００９５】
当業者は、その専門的知識を理由として、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適する、補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントに精通している。
【００９６】
本願発明の化合物、医薬組成物または組み合わせの投与は、当該分野にて利用可能な一般に許容される投与方法にて実施される。静脈内送達が好ましい。
【００９７】
一般に、本願発明の医薬組成物は、活性な化合物の用量が３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）ないし７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲にあるように投与され得る。特に、１５０ＭＢｑから３７０ＭＢｑの範囲にある容量が使用されるであろう。
【００９８】
放射線療法を目的とする放射性標識された化合物の好ましい用量は、用量を限定する器官および体重に応じて、１８５０ＭＢｑ（５０ｍＣｉ）ないし１１１００ＭＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲にある。
【００９９】
第五の態様において、本願発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物またはその混合物を得る方法を対象とする。
【０１００】
本願発明の方法はヨウ素標識化法である。
【０１０１】
好ましくは、該ヨウ素標識化法は、当該発明の化合物を含ヨウ素部分で標識する方法であって、該含ヨウ素部分が好ましくは１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉまたは１３１Ｉを含む、方法に関する。
【０１０２】
より好ましくは、含ヨウ素部分は１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉを含む。
【０１０３】
好ましくは、ヨウ素標識化法はヨウ素放射性標識化法である。
【０１０４】
本願発明において、ヨウ素標識化法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物またはその混合物を得るための、直接的または間接的標識化法である。
【０１０５】
ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を含ヨウ素部分と反応させ、
−所望により、式（ＩＩ）の化合物を脱保護してもよく、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体および溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１０６】
ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉであり、
−所望により、式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去してもよく、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１０７】
好ましくは、ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉであり、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去し、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１０８】
このヨウ素化に使用される試薬、溶媒および条件は、当業者に一般的であり、周知である。
【０１０９】
好ましくは、本願発明の方法にて使用される溶媒は水、水性緩衝液、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡまたはその混合液である。好ましくは該溶媒は水、水性緩衝液またはアセトニトリルである。
【０１１０】
好ましくは、ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１２３Ｉまたは１２５Ｉであり、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去し、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１１１】
好ましくは、ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１２４Ｉであり、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去し、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１１２】
好ましくは、ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１３１Ｉであり、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去し、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１１３】
好ましくは、ヨウ素標識化法は、次の工程：
−一般式（ＩＩＩ）の化合物を、含ヨウ素部分と反応させ、ここでヨウ素は１２７Ｉであり、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を除去し、
−所望により、得られた化合物を無機または有機酸のその許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミドおよび溶媒和物に変換してもよい、工程を含む。
【０１１４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は上記に開示されるとおりである。
【０１１５】
実施態様および好ましい特性は一緒に組み合わせることができ、本願発明の範囲内にある。一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について開示されている好ましい特性はこの中に組み入れられる。
【０１１６】
第六の態様において、当該発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象とする。
【０１１７】
言い換えれば、本願発明は、増殖性疾患を画像化するための造影トレーサーを製造するための一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を対象とする。
【０１１８】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は上記したとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。好ましくは、本願発明の化合物は一般式 （Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であってヨウ素が１２３Ｉ、１２４Ｉまたは１２５Ｉである、化合物である。
【０１１９】
該造影トレーサーは、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）に適する。
【０１２０】
該造影トレーサーは、ヨウ素が１２３Ｉまたは１２５Ｉである場合、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に適する。
【０１２１】
該造影トレーサーは、ヨウ素が１２４Ｉである場合、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）に適する。
【０１２２】
本願発明はまた、増殖性疾患を画像化または診断するための方法であって、次の工程を含む：
−有効量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその混合物をを哺乳動物に投与する工程、
−該哺乳動物の画像を得る工程、および
−画像を評価する工程。
【０１２３】
増殖性疾患は、腫瘍および／または転移の存在によって特徴付けられる癌である。好ましくは、胃腸または結腸直腸管の悪性腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、小細胞および非小細胞気管支癌、形成異常口腔粘膜癌、浸潤性口腔癌；ホルモン依存性およびホルモン非依存性乳癌を含む乳癌、扁平上皮癌、神経学的癌障害、例えば神経芽細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫、軟組織肉腫；血管腫および内分泌腫瘍、例えば下垂体性腺腫、有色細胞腫、傍神経節種、リンパ腫および白血病を含む血液学的腫瘍障害からなる群より選択される。好ましくは、腫瘍は前立腺癌である。
【０１２４】
好ましくは、転移は上記した腫瘍の一の転移である。
【０１２５】
好ましくは、本願発明の化合物および使用は、哺乳動物の腫瘍を画像化するためのＳＰＥＣＴ造影トレーサーを製造するためであって、ここで該腫瘍は好ましくは前立腺癌／前立腺腫瘍である。
【０１２６】
第七の態様において、本願発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、生物学的アッセイおよびクロマトグラフィー同定法を行うための使用を対象とする。より好ましくは、該使用は一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、ヨウ素同位元素が１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉである、より好ましくは１２５Ｉである、化合物に関する。
【０１２７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、ヨウ素同位元素が１２７Ｉである化合物は、対照および／または測定物質として有用である。
【０１２８】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は上記に定義されるとおりであり、すべての実施態様および好ましい特徴を包含する。
【０１２９】
第八の態様において、本願発明は、所定量の一般的化学式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいは無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミドまたは溶媒和物を含有する密封したバイアルを含む、キットを提供する。所望により、該キットは、医薬上許容される担体、希釈体、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。
【０１３０】
第九の態様において、本願発明は増殖性疾患の放射線療法のための医薬を製造するための、ヨウ素同位元素が１３１Ｉである、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象とする。
【０１３１】
定義
本願発明にして使用される定義が以下に記載されるが、発明の範囲を限定するものではない。
【０１３２】
本願発明の化合物に、キラル中心または他の形態の異性中心があるならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる立体異性体のいずれの形態も本願発明の範囲内に含まれることを意図とするものである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、（Ｚ）−異性体および（Ｅ）−異性体の両方ならびにその混合物も本願発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノ−ル互変異性体などの互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体が、均等に、あるいは一の形態にて優勢的に存在するいずれであっても、本願発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０１３３】
本願発明の化合物の適当な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【０１３４】
本願発明の化合物の適当な塩はまた、一例として、かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニア、または一例として、かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１−１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、慣用的な塩基の塩を包含する。
【０１３５】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ１−Ｃ５アルキル」なる語は、直鎖または分岐していてもよい飽和炭素鎖、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルプロピル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、２−メチルブチルまたは３−メチルブチルをいう。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｎ−ペンチルである。
【０１３６】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アリール」なる語は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０の芳香族環、特にフェニルまたはナフチル基、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルをいい、それ自体が、限定されるものではないが、ＯＨ、ＮＨ２、保護アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群より、独立して、個々に選択される１または２個の置換基で置換され得る。
【０１３７】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」なる語は、５ないし６個の環原子を含み、環部分の１または２個の原子が独立してＮ、ＯまたはＳより選択される、ヘテロ芳香族基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等をいい；それ自体が１個のメチル基で置換され得る。
【０１３８】
本願明細書にて使用されるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【０１３９】
Ｂはボロンを意味する。
【０１４０】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アミン保護基」なる語は当業者に公知であるか、自明なものであり、限定されるものではないが、一連の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−シリルより選択され、それは限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、テキストブックGreene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第三版、494-653頁に記載されるもの、より選択される。
【０１４１】
アミノ保護基は、例えば、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、からなる群より選択される。
【０１４２】
Ｏ−保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルからなる群より選択される。
【０１４３】
特記しない限り、本願発明の式の化合物その物に、ならびにその医薬組成物に言及する場合は、本願発明は水和物、塩および複合体のすべてを包含する。
【０１４４】
放射性ヨード化合物：アリール−Ｉおよび（ヘテロ）アリール−Ｉの一般的合成
ＳＰＥＣＴ検出可能なヨード同位元素は、次の公開されている方法により化合物に導入され得る。
【０１４５】
放射性ヨウ素化反応は、例えば、当業者に既知の、典型的な反応容器（例、ホイートンバイアル（Wheaton vial）、エッペンドルフバイアル、ヨードゲンチューブ等）にて、またはマイクロ反応容器にて実施され得る。典型的には、反応は、水溶液中にて室温で実施される。これらの水溶液は、限定されるものではないが、酸および緩衝剤を含有し得る。より迅速な変換のために必要ならば、反応（例えば、放射性ヨード−脱ハロゲン化または放射性ヨード−デトリアゼーション）を高温下、密封バイアル中で実施され得る。したがって、該バイアルは典型的な方法、例えば、油浴、ヒーティングブロックまたはマイクロ波により加熱することができる。電子求引性放射性ヨウ素化置換反応においては、電子求引性ヨウ素種の生成は、適当な酸化剤を添加することで系内にて実施される。これらの酸化剤は、限定されるものではないが、Ｎ−クロルアミド、過酸化水素、ヨードゲン、Ｎ−ハロスクシンイミドおよび過酸の群より選択され得る。これらの系内酸化は、例えば、直接ヨード脱プロトン化、ヨード脱金属化、または４−ヒドロキシフェニルスクシンイミジルエステルなどのヘテロ二官能性試薬を用いる間接ヨウ素化に用いることができる（BoltonおよびＨunter試薬；Biochem. J. 1973、133、529）。有機溶媒は共溶媒としてかかる反応に適用され得る。放射性ヨウ素化反応は１ないし６０分間行われ得る。かかる放射性ヨウ素化のこのおよび他の条件は当業者に既知である（Eisenhut M.、Mier W.、Radioiodination Chemistry and radioiodinated Compounds （2003） in： Vertes A.、Nagy S.、Klenscar Z.、（eds.） Rosch F. （volume ed.）、Handbook of Nuclear Chemistry, 4, pp.257-278およびCoenen H.H.、Mertens J.、Maziere B.、radioiodination Reactions for Pharmaceuticals, pp.29-72）。
【０１４６】
一般式ＩおよびＩＩのアリール−放射性ヨード化合物の先駆体は、例えば、アリール環に電子供与基の有る、または無い、ヨウ素不含の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物である。電子供与基のないアリール化合物は、例えば、放射性ヨードデタレーション（dethallation）（例、J. Nucl. Med. 2000、38、1864）。対応する電子供与基置換のアリール化合物は、例えば、クロラミン−Ｔ（例、J. Med. Ｃhem. 1988、31、1039）、ヨードゲン（例、J. Biol. Chem. 1990、265、14008）、過酢酸（例、J. Nucl. Med. 1991、32、339）、ラクトペルオキシダーゼ（例、Meth. Enzymol. 1980、70、214）等などの酸化剤の補助で直接放射性ヨウ素化され得る。
【０１４７】
一般式ＩおよびＩＩのアリール−放射性ヨード化合物に対する他の一般式ＩＩＩの先駆体は、例えば、アリールスタンニル化合物（例、Nucl. Med. Biol. 1993、20、597）、アリールボロン酸（例、ＵＳ２００８／３１２４５９）またはアリール−トリアゼン（例、J. Med. Chem. 1984、27、156）である。これらの先駆体の出発物質は市販されているか、または当該分野にて既知の方法により合成され得る（R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989）。
【０１４８】
一般式ＩおよびＩＩのアリール−放射性ヨード化合物に対する先駆体はまた、アリールヨウ化物（例、J. Org. Chem. 1982、47、1484）またはアリール臭化物（例、J. Labeled Comp. radiopharm. 1986、23、1239）などのアリールハロゲン化の化合物である。
【０１４９】
一般式ＩおよびＩＩの放射性ヨウ素化化合物はまた、ボルトン−ハンター試薬（Biochem. J. 1973、133、529）などの補綴基を用いる間接的標識方法を介してビルドアップされ得る。
【０１５０】
一般式ＩおよびＩＩのヘテロアリール−放射性ヨード化合物に対する先駆体は、ヨウ素不含の対応する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物、ハロゲン化された化合物、ヘテロアリールスタンニル化合物またはヘテロアリールボロン酸であり得る。これらの先駆体は、アリール−放射性ヨード化合物について上記されたような対応する放射性ヨウ素化生成物に変換され得る。
【０１５１】
一般式Ｉのビニル放射性ヨード化合物に対する先駆体は、例えば、ビニルトリアルキルシリル化合物（例、J. Med. Chem. 1997、40、2184）、ビニルトリアルキルスタンニル化合物（例、J. Labeled Comp. radiopharm. 1998、41、801）、ビニルボロン酸（例、J. Med. Chem. 1984、27、1287）、例えばカテコールボラン（例、J. Med. Chem. 1984、27、57）を用いるヒドロホウ素化を介して、または例えば、ＨＳｎＢｕ３（例、J. Med. Chem. 1995、38、3908）ｗｏ用いるヒドロスタンニル化を介して適当なビニル化合物に変換することのできるアルキニル化合物であり得る。
【０１５２】
実験項目
略語
【表１】
2013510894.tif 000069
【０１５３】
実施例：
実施例１
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［Ｉ−１２５］−ヨードベンジル）−ペンタンジオン酸
【０１５４】
ａ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ）ベンジル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオエート
【化６８】
2013510894.tif 000070
【０１５５】
２.１６ｇ（６ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Ｒesearch（２００１）、５８、３３８）を１８ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。１３ｍＬ（１３ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液をこの温度で滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間攪拌した。ついで、５.０ｇ（１８ミリモル）の４−ベンジルオキシベンジルブロミド／１５ｍＬのＴＨＦを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、１５０ｍＬの２Ｎ水性塩酸および５００ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。この操作で得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いる、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した。
【０１５６】
収量：０.４８ｇ（１２.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １.３２（ｓ，９Ｈ）、１.４４−１.４５（ｍ，１８Ｈ）、１.８６−１.９１（ｔ，２Ｈ）、２.６０−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.８２（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.９０（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、６.８７−６.８９（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４４（ｍ，５Ｈ）
【０１５７】
ｂ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ）ベンジル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオエート
【化６９】
2013510894.tif 000071
【０１５８】
３４０ｍｇ（０.６１ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ）ベンジル−２−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−ペンタンジオエート（１ａ）を２０ｍＬのメタノールに溶かした。１７０ｍｇのチャコール上パラジウム（１０％）を添加し、該懸濁液を室温で一夜水素添加した。触媒より濾過した後、濾液を濃縮し、この操作で得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、and 適切なフラクションを合わせ、濃縮した。.
【０１５９】
収量：１８６ｍｇ（６４.０％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １.３４（ｓ，９Ｈ）、１.４５−１.４６（ｍ，１８Ｈ）、１.８７−１.９０（ｔ，２Ｈ）、２.６０−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.８１（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.８６−４.９０（ｍ，２Ｈ）、６.７２−６.７４（ｍ，２Ｈ）、７.０３−７.０５（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】
ｃ）（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ）ベンジル−２−アミノ−ペンタンジオン酸
【化７０】
2013510894.tif 000072
【０１６１】
９０ｍｇ（０.１９３ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ）ベンジル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオエート（１ｂ）を２ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で３日間攪拌した。次に、該反応混合物を蒸発乾固させ、ついで得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０１６２】
収量：２０ｍｇ（４０.９％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １.６４−１.６８（ｔ，２Ｈ）、２.３８−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.８７（ｍ，２Ｈ）、３.４４−３.４９（ｍ，１Ｈ）、６.６４−６.６６（ｍ，２Ｈ）、６.９４−６.９６（ｍ，２Ｈ）、９.１７（ｂｒ，１Ｈ）
【０１６３】
ｄ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［Ｉ−１２５］−ヨードベンジル）−ペンタンジオン酸
【化７１】
2013510894.tif 000073
【０１６４】
０.５ｍｇの（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ）ベンジル−２−アミノ−ペンタンジオン酸を１ｍＬのＰＢＳ緩衝液に溶かし、５００μｇのヨードゲン（登録商標）で被覆したバイアルに移した。この混合物に、１０μＬの［１２５Ｉ］ＮａＩ（８１ＭＢｑ）の、０.１Ｎ  ＮａＯＨ中０.１Ｎ溶液を加え、２５℃で１５分間攪拌した。該反応混合物をもう一つ別のバイアルに注ぎ、４ｍＬの水／アセトニトリル（２／１  ｖ／ｖ）で希釈し、その後で遠隔操作のＨＰＬＣ注入システムを用いるＨＰＬＣユニットに移し、Agilent Zorbax Bonus−ＲＰ  Ｃ１８、５μｍ；２５０_９.４ｍｍ  カラムを用いる半分取性ＨＰＬＣ精製に供した。アセトニトリル／水を０.１％トリフルオロ酢酸と共に溶出液として４ｍｌ／分の流速で用いた。精製には、２０分間で２０から８０％へのアセトニトリルの線状勾配を用いた。生成物をピークで含有するＨＰＬＣフラクションを０.５Ｍ  ＮａＯＨで中和し、滅菌フィルターに通し、８３分の合成時間の後に、５.５ｍＬ中に６７ＭＢｑの最終トレーサーを放射性化学收率８２％にて、および９９％の放射性化学純度にて得た。
【０１６５】
実施例２
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル）−ペンタンジオン酸
【化７２】
2013510894.tif 000074
【０１６６】
１０ｍｇ（０.０３９ミリモル）の（２Ｓ,４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ）ベンジル−２−アミノ−ペンタンジオン酸／０.７ｍＬ水性アンモニアを氷浴にて冷却した。ついで、１０ｍｇ（０.０３９ミリモル）のヨウ素／０.１ｍＬのエタノールを該溶液に滴下した。ついで、有機溶媒を蒸発させ、得られた水溶液を濃塩酸でｐＨ４．５の酸性にした。得られた沈殿物を分離し、濾液を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ−１８シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０１６７】
収量：９ｍｇ（５７.１％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  ｄ  ｐｐｍ  １.６８−４.０６（ｍ，６Ｈ）、６.８１−６.８６（ｍ，１Ｈ）、７.０３−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.６０（ｍ，１Ｈ）
【０１６８】
実施例３
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸
【０１６９】
ａ）ジ−tert−ブチル （２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオエート
【化７３】
2013510894.tif 000075
【０１７０】
２６.９６ｇ（７５ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Research（２００１）、５８、３３８）を２２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。１６５ｍＬ（１６５ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの、ＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で２時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間攪拌した。ついで、２７.２２ｇ（２２５ミリモル）のアリルブロミドを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、３７５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１.２５Ｌの酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した。
【０１７１】
収量：１５.９ｇ（５３.１％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.８１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.４８（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.９２（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，２Ｈ）、５.６８−５.７７（ｍ，１Ｈ）
【０１７２】
ｂ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−ペンタンジオエート
【化７４】
2013510894.tif 000076
【０１７３】
１５.５８ｇ（３９ミリモル）の実施例３ａに記載の化合物を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴にて冷却した。約２０分間経過した後、５４.６ｍＬ（５４.６ミリモル）の１Ｍ  ジボラン／テトラヒドロフラン複合体／テトラヒドロフランを窒素下で氷冷しながら滴下し、該混合物を氷上で２時間攪拌し、室温で一夜攪拌した。０℃に再び冷却し、次に５８.５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５８.５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を滴下した。３０分後、該混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを留去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した。
【０１７４】
収量： ８.５ｇ（５２.２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.９４（ｍ，４Ｈ）、２.０５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９５−５.０３（ｄ，１Ｈ）
【０１７５】
ｃ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオエート
【化７５】
2013510894.tif 000077
【０１７６】
４.１８ｇ（１０ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタンジオエート（３ｂ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶かし、氷浴にて冷却した。０.９４ｇ（１０ミリモル）のフェノールおよび３.６７ｇ（１４ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加した後、２.９２ｇ（２.６０ｍＬ、１８.８ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。該混合物を氷上で２時間、および室温で一夜攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮した。
【０１７７】
収量： ２.１ｇ（４２.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４６−１.４８（ｍ，１８Ｈ）、１.６０−２.０１（ｍ，６Ｈ）、２.３８−２.４２（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.９６（ｍ，３Ｈ）、４.０２−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.９０（ｍ，１Ｈ）、５.３０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.９８（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３０（ｍ，２Ｈ）
【０１７８】
ｄ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸
【化７６】
2013510894.tif 000078
【０１７９】
９８７ｍｇ（２ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオエート（３ｃ）を２０ｍＬのメトキシベンゼンおよび１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールのクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０１８０】
収量：０.３ｇ（５３％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １.３９−１.７６（ｍ，６Ｈ）、２.６７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.５０（ｍ，３Ｈ）、３.８２−４.０２（ｍ，２Ｈ）、６.８９−６.９２（ｍ，３Ｈ）、７.２４−７.２９（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
ｅ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸
【化７７】
2013510894.tif 000079
【０１８２】
２０μＬの１０ｍＭの（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶液を、１０μＬのＴＦＡに溶かした１０ｍＭのタリウム−（ＩＩＩ）−トリス−トリフルオロアセテートと混合した。２５℃で１０分間攪拌した後、０.１Ｎ  ［１２５Ｉ］ＮａＩ（３５.９ＭＢｑ）溶液の０.１Ｎ  ＮａＯＨ中溶液（２μＬ）を、該反応混合物に加え、２５℃でさらに５分間攪拌した。該反応混合物をもう一つ別のバイアルに注ぎ、４ｍＬの水で希釈し、その後で遠隔操作のＨＰＬＣ注入システムを用いるＨＰＬＣユニットに移し、Agilent Zorbax Bonus−ＲＰ  Ｃ１８、５μｍ；２５０_９.４ｍｍ  カラムを用いる半分取性ＨＰＬＣ精製に供した。アセトニトリル／水を０.１％トリフルオロ酢酸と共に溶出液として４ｍｌ／分の流速で用いた。精製には、２０分間で２０から８０％へのアセトニトリルの線状勾配を用いた。生成物をピークで含有するＨＰＬＣフラクションを０.５Ｍ  ＮａＯＨで中和し、滅菌フィルターに通し、１０２分の合成時間の後に、２.４ｍＬ中に１８．２ＭＢｑの最終トレーサーを放射性化学收率５１％にて、および９８％の放射性化学純度にて得た。
【０１８３】
実施例４
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸
【０１８４】
ａ）ジ−tert−ブチル （２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオエート
【化７８】
2013510894.tif 000080
【０１８５】
２.９２ｇ（７ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタンジオエート（３ｂ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、氷浴にて冷却した。１.１０ｇ（５ミリモル）の４−ヨードフェノールおよび１.８４ｇ（７ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加した後、１.４６ｇ（１.３ｍＬ、８.４ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。該混合物を氷上で２時間、室温で一夜攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８６】
収量： １.０ｇ（３２.３％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.７３−１.９０（ｍ，６Ｈ）、２.３８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、３.９０−３.９３（ｍ，１Ｈ）、４.１２−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，１Ｈ）、６.６３−６.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，２Ｈ）
【０１８７】
ｂ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸
【化７９】
2013510894.tif 000081
【０１８８】
９２９ｍｇ（１１.５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオエート（４ａ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０１８９】
収量：０.３２ｇ（５２.４％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １.３３−１.７３（ｍ，６Ｈ）、２.５５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.４３（ｍ，３Ｈ）、３.８５−３.８９（ｍ，２Ｈ）、６.７１−６.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.５５（ｍ，２Ｈ）
【０１９０】
実施例５
生物学的特徴付け
本願発明の化合物の腫瘍細胞との結合能を数種の細胞実験にて研究した。
【０１９１】
ＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞との結合の特異性を、３Ｈ−グルタミン酸をトレーサーとして、および（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸を４μＭから１ｍＭの範囲にある濃度にて用いて試験した。意外にも、（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸は、グルタミン酸のＮＣＩ−Ｈ４６０細胞における取り込みを濃度依存的に減少させることができ、このことは同じ輸送システムがヨウ素化された化合物によって活用されている可能性のあることを示す（図１）。
【０１９２】
次の実験では、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を［Ｉ１２５］−標識の（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸と共に３０分間インキュベートし、細胞結合フラクションを測定した。３０分間インキュベーションすると、およそ１２％の投与された活性が細胞に結合されている（図２）。
【０１９３】
さらには、（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸をトレーサーとして、および（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）−ペンタンジオン酸を結合部位について競合するように過剰量（１ｍＭ）にて用い、結合の特異性を試験した。興味深いことに、結合の大きな減少が観察された（図３）。
【０１９４】
実施例６
細胞競合実験にて、３Ｈ−グルタミン酸をトレーサーとして、および（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸をトランスポーターについて競合するように過剰量（１ｍＭ）にて用い、結合の特異性を試験した。興味深いことに、試験した化合物はＡ５４９（ヒトＮＳＣＬＣ細胞系）ならびにＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）細胞におけるグルタミン酸の取り込みを減少させることができ、このことは同じ輸送システムが試験化合物にて活用されている可能性のあることを示すものである（図４）。
【０１９５】
実施例７
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［Ｉ−１２５］−ヨードベンジル）−ペンタンジオン酸の特異性を測定するために、該化合物を過剰量のＬ−グルタミン酸（１ｍＭ）に対するＨ４６０腫瘍細胞の細胞競合実験にてトレーサーとして用いた。興味深いことに、該取り込みは過剰なグルタミン酸により遮断可能であることが判明し、このことは同じ取り込みシステムを用いている可能性のあることを示すものである（図５）。
【０１９６】
図１：種々の濃度の（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸を用いる、Ｈ４６０細胞での３Ｈ−グルタミン酸取り込みの濃度依存性遮断
【０１９７】
図２；腫瘍細胞取り込み／結合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験；（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、Ｉ１２５標識の誘導体と一緒に３０分間インキュベーション）
【０１９８】
図３：細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−［４−［Ｉ−１２５］−ヨードフェノキシ］プロピル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験；（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、Ｉ１２５標識の誘導体と一緒に３０分間インキュベーション、「コールド」誘導体の濃度、１ｍＭ）
【０１９９】
図４：細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の試験；（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、Ａ５４９細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、１μＣi  ３Ｈ−グルタミン酸と共に１０分間インキュベーション、試験化合物の濃度、１ｍＭ）
【０２００】
図５：細胞競合実験における（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−３−［Ｉ−１２５］−ヨードベンジル）ペンタンジオン酸の生物学的活性の測定；（ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＰＢＳ−緩衝液中、［Ｉ１２５］標識の誘導体と共に１０分間インキュベーション、Ｌ−グルタミン酸塩濃度、１ｍＭ）
【０２０１】
実施例８
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化８０】
2013510894.tif 000082
【０２０２】
８ａ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化８１】
2013510894.tif 000083
【０２０３】
１.４４ｇ（４ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Research（2001）、58、338）を４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。１０.４ｍＬ（１０.４ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を、この温度で滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間攪拌した。次に、１.８５ｇ（６.２ミリモル）の４−ヨードベンジルブロミド／４ｍＬのＴＨＦを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、２０ｍＬの２Ｎ水性塩酸および２５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２０４】
収量：０.８４ｇ（３６.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ  １.３１（ｓ，９Ｈ）、１.４４（ｍ，１８Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.０５−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.８６（ｍ，２Ｈ）、４.１７−４.１９（ｍ，２Ｈ）、５.０３−５.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９２−６.９５（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５９（ｍ，２Ｈ）
【０２０５】
８ｂ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化８２】
2013510894.tif 000084
【０２０６】
４９ｍｇ（０.０８５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオエート（８ａ）を１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で３時間攪拌した。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０２０７】
収量：２８ｍｇ（９０.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １.７３−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.９６（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.８９（ｍ，３Ｈ）、３.８２−３.８６（ｔ，１Ｈ）、７.０１−７.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.６６（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｂｒ，３Ｈ）
【０２０８】
実施例９
（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ４−（４−トリブチルスタンナニル−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化８３】
2013510894.tif 000085
【０２０９】
７７７ｍｇ （１.３５ミリモル）の（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル（８ａ）を３０ｍＬのトルエンに窒素下にて溶かした。２.３４ｇ（４.０３ミリモル）のヘキサブチルジスタンナンおよび１７.３ｍｇ（０.０１５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／テトラヒドロフランを加え、該混合物を６０℃で３日間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ほとんど無色の濾液を真空下で濃縮させ、その直ぐ後で、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２１０】
収量：２１８ｍｇ（２１.９％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝７４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ  ０.８８（ｔ，９Ｈ）、０.９７−１.０９（ｍ，６Ｈ）、１.２８−１.５７（ｍ，１８Ｈ）、１.８９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.８５（ｍ，２Ｈ）、４.１７−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.８６−４.８８（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１３（ｄ，２Ｈ）、７.３３−７.３５（ｄ，２Ｈ）
【０２１１】
実施例１０
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸
【化８４】
2013510894.tif 000086
【０２１２】
２５μＬの［１２５Ｉ］ＮａＩ（３６０.６ＭＢｑ）の、０.１Ｎ  ＮａＯＨ中０.１Ｎ溶液を、２５℃で、２５μＬの０.０５Ｎリン酸（Ｈ３ＰＯ４）、５００μｇの（２Ｓ,４Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ４−（４−トリブチルスタンナニル−ベンジル）−ペンタンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル（９）と一緒に、１００μＬのエタノールおよび２５μＬのクロマチン−Ｔ溶液（１ｍｇ／１００μＬの０.１Ｎ  Ｋ２ＨＰＯ４）中にて５分間インキュベートした。インキュベーションした後、該反応混合物を１ｍＬの水／アセトニトリル （１：１）で希釈し、その後で遠隔操作のＨＰＬＣ注入システムを用いるＨＰＬＣユニットに移し、Agilent Zorbax Bonus−ＲＰ  Ｃ１８、５μｍ；２５０_９.４ｍｍ  カラムを用いる半分取性ＨＰＬＣ精製に供した。アセトニトリル／水を０.１％トリフルオロ酢酸と共に溶出液として４ｍｌ／分の流速で用いた。精製には、１５分間で６０から１００％へのアセトニトリルの線状勾配を用いた。集めたＨＰＬＣフラクション（保持時間：１７.４分）を１５ｍＬの水で希釈し、Ｃ１８ｐｌｕｓカートリッジ（Waters）に適用した。１０ｍＬの水で洗浄した後、活性を２ｍＬのエタノールで溶出した。この溶液に、３００μＬの４Ｎ  ＨＣlを加え、開口したウィットンバイアル中、窒素がわずかに流れている環境下にて１１０℃で１０分間加熱した。
【０２１３】
残渣を２ｍＬの水／アセトニトリル（９：１）で希釈し、その後で遠隔操作のＨＰＬＣ注入システムを用いるＨＰＬＣユニットに移し、Agilent Zorbax Bonus−ＲＰ  Ｃ１８、５μｍ；２５０_９.４ｍｍ  カラムを用いる半分取性ＨＰＬＣ精製に供した。アセトニトリル／水を０.１％トリフルオロ酢酸と共に溶出液として４ｍｌ／分の流速で用いた。精製には、２０分間で１０から５０％へのアセトニトリルの線状勾配を用いた。集めたＨＰＬＣフラクション（保持時間：１３.９分）を１８ｍＬの水で希釈し、Ｃ１８ｐｌｕｓカートリッジ（Waters）に適用した。５ｍＬの水で２回洗浄した後、活性を１ｍＬのエタノールで溶出し、
１２６分の合成時間の後に、１１３．３ＭＢｑの最終トレーサーを放射性化学收率３１％にて、および９９％の放射性化学純度にて得た。最終トレーサーの比活性は４２．９ＧＢｑ／マイクロモルであった。
【０２１４】
実施例１１
（２Ｓ,５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨード−ベンジル）−ヘキサンジオン酸
【化８５】
2013510894.tif 000087
【０２１５】
（１１ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル
【化８６】
2013510894.tif 000088
【０２１６】
１３.６７ｇ（５０ミリモル）のジ−tert−ブチル−Ｌ−アルファ−アミノアジペート（J Med Chem 1994、37（20）、3294-3302）を１５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。２０.７９ｍＬ（１５０ミリモル）のトリエチルアミンを、および１４.１９ｇ（６５ミリモル）のジ−tert−ブチルジカルボネートの、５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、溶媒を真空下で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルに溶かし、有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、真空下で濃縮させた。
【０２１７】
収量：８.４ｇ（４５.０％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.５８−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.２５（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.０４（ｍ，１Ｈ）
【０２１８】
（１１ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−ヘキサンジオン酸
【化８７】
2013510894.tif 000089
【０２１９】
１.８７ｇ（５ミリモル）の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサンジオン酸ジ−tert−ブチルエステル（１１ａ）を２５ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７０℃に冷却した。１１ｍＬ（１１ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で３０分間にわたって滴下し、該該混合物を−７０℃で２時間攪拌した。次に、１.９３ｇ（６.５ミリモル）の４−ヨードベンジルブロミドを加え、この温度で３時間経過した後、冷却浴を取り外し、２５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
残渣を３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、室温で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次に得られた粗生成物をＣ１８−シリカゲル上で水／メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを合わせ、蒸発により容量を減少させた。
【０２２１】
収量：７.５ｍｇ（０.４％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、酸化ジュウテリウム）δｐｐｍ  １.３６−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６３（ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.６１（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.９２（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.５７（ｄ，２Ｈ）
【０２２２】
実施例１１と同様にして、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサンジオン酸ジ−tert−ブチルエステルは他のヨウ素化ブロモメチル（ヘテロ）アリール誘導体または個々のヨードメチル（ヘテロ）アリール誘導体でアルキル化され、つづいて脱保護され得る。
【０２２３】
実施例１２
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸の細胞の取り込みおよび滞留
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸の生物学的活性を測定するために、Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）細胞を用いる細胞取り込み実験にてＩ−１２５標識の化合物をトレーサーとして使用した。およそ１００，０００個の細胞を０.２５ＭＢｑ（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸と、０．１％ＢＳＡ含有のＰＢＳ緩衝液中で６０分間までインキュベートし、細胞結合フラクションを測定した。経時的取り込みを６０分間のインキュベーションの期間中観察した。適用した線量のおよそ２２．３％がその６０分間のインキュベーション期間の間に細胞に取り込まれた（図６を参照）。
【０２２４】
第二の実験において、活性の腫瘍細胞中での滞留を試験した。Ｈ４６０細胞を０.２５ＭＢｑの（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸をＰＢＳ／ＢＳＡ−緩衝液中にて３０分間ローディングした。この取り込みが終わった後、緩衝液を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。ついで該細胞を新しいＰＢＳ緩衝液（活性を含まない）と３０分間までインキュベートした。活性の上澄みへの放出、活性の細胞内での滞留を試験した。これらの流出条件下で３０分間インキュベートした後、活性の７５％以上が腫瘍細胞内に保持されることが判明した（図７を参照のこと）。
【０２２５】
実施例１３
Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸の薬物動態特性を試験するために、ヨウ素化された化合物をＨ４６０腫瘍担持マウスにて試験した。ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）マウスにＨ４６０腫瘍細胞を接種し、８ないし１０日後に生体内分布を実験した。１８５ｋＢｑのトレーサーの活性を各マウスに注射した。各時点でｎ＝３のマウスを用いた。Ｉ１２５標識の化合物を注射した後、指示される時点でマウスを殺した。器官のすべてを摘出し、γ−カウンターを用いて放射能を測定した。腫瘍にて高い取り込み（注射した３０分後で、腫瘍１ｇ当たり注射された線量の４.１２％）が観察された。放射能の極めて速い清掃は腎臓を介して行われ、注射した３０分後に９０％より多くの活性が排泄された。生体内分布データは（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸の優れたＳＰＥＣＴ画像化特性を示唆する（表１を参照のこと）。
【０２２６】
表１：Ｈ４６０腫瘍担持マウスにおける生体内分布
【表２】
2013510894.tif 000090
【０２２７】
実施例１４
ＳＰＥＣＴ画像化
（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸をＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍担持ヌードマウス（ＮＭＲＩ  ｎｕ／ｎｕ）にて試験した。およそ１０ＭＢｑの（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−［Ｉ−１２５］−ヨード−ベンジル）−ペンタンジオン酸を該マウスに注射した。ＳＰＥＣＴ画像化はγカメラ（Nucline SPIRIT DH-V）を用いて行われた。注射した６０分後の３５分間、６０秒／フレームにて画像を撮影した。これらのＳＰＥＣＴ画像にて腫瘍は極めて鮮明であった（図８を参照のこと）。
【０２２８】
実施例１５
（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−ヘキサンジオン酸の、グルタミン酸の腫瘍細胞への取り込みと競合する能力を試験した。したがって、腫瘍細胞を３Ｈ標識のグルタミン酸誘導体および（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−ヘキサンジオン酸と一緒にインキュベートした。この化合物をトレーサー３Ｈ−グルタミン酸に比べてかなり過剰に使用した。２種の濃度（１ｍＭまたは０.１ｍＭ）を試験した。意外にも、この化合物はグルタミン酸の取り込みを大きく減少させ、このことは同じ送達システムが試験化合物により活用されている可能性を示唆するものである。図９を参照のこと。
【図１】
2013510894.tif 000107
【図２】
2013510894.tif 000108
【図３】
2013510894.tif 000109
【図４】
2013510894.tif 000110
【図５】
2013510894.tif 000111
【図６】
2013510894.tif 000112
【図７】
2013510894.tif 000113
【図８】
2013510894.tif 000114
【図９】
2013510894.tif 000115
【国際調査報告】
2013510894.tif 000116
2013510894.tif 000117