(57)【要約】  本発明は、新規の環状アミン誘導体およびシクロアルキル誘導体、それらを調製する工程、それらを含有する医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節物質としての医薬品としてのそれらの利用法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2013512243.tif 000018
式Ｉ
（式中：
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、またはＮＲ18でない）
を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、結晶形および個々の異性体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2が５員芳香族複素環または５員シクロアルケニルであり；
Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4がＨ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5がＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；
Ｒ10がＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11がＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；Ｒ12がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａが０、１、２、３または４であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ｃが０または１であり；
ｄが０または１であり；
ｅが０、１、２または３であり；
ｆが０、１、２または３であり；
ｇが０、１、２または３であり；
ＬがＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17がＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18がＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、またはＮＲ18でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2がシクロペンタン、シクロペンテン、ピラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4がＨ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5がＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；
Ｒ10がＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11がＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ12がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａが０、１、２、３または４であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ｃが０または１であり；
ｄが０または１であり；
ｅが０、１、２または３であり；
ｆが０、１、２または３であり；
ｇが０、１、２または３であり；
ＬがＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17がＨ、Ｃ1-3アルキル，−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18がＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＮであり；
Ｒ2が芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4がＨ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5がＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；
Ｒ10がＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ12がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13がＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15がＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16がＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａが０、１、２、３または４であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ｃが０または１であり；
ｄが０または１であり；
ｅが０、１、２または３であり；
ｆが０、１、２または３であり；
ｇが０、１、２または３であり；
ＬがＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17がＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18がＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＯまたはＳであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8がＨであり；および
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
Ｒ11がＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが０または１であり；および
ｄが０または１であり；および
ｅが０または１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17がＨまたはＣ1-3アルキルある；
ただし、Ｒ3がＯまたはＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＯであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8がＨであり；および
Ｒ9がＣＨであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
Ｒ11がＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが１であり；および
ｄが１であり；および
ｅが０または１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17であり；および
Ｒ17がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＳであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8がＨであり；および
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
Ｒ11がＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが０または１であり；および
ｄが０または１であり；および
ｅが０または１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17がＨまたはＣ1-3アルキルである;
ただし、Ｒ3がＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＯであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8がＨであり；および
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
Ｒ11がＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが０または１であり；および
ｄが０または１であり；および
ｅが０または１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17がＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環、アリールまたはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＯであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ7がＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8がＨであり；および
Ｒ9がＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
Ｒ11がＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが０または１であり；および
ｄが０または１であり；および
ｅが０または１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17であり；および
Ｒ17がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2が芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3がＯまたはＳであり；および
Ｒ4がアリールであり；および
Ｒ5がＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6がＨであり；および
Ｒ9がＮであり；および
Ｒ10がＣＯＯＨであり；および
ａが０、１、２または３であり；および
ｂが１、２または３であり；および
ｃが０であり；および
ｄが０であり；および
ｅが１であり；および
ｆが１であり；および
ｇが０であり；および
ＬがＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17がＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯまたはＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−メトキシ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［４−（２−ビフェニル−４−イルエトキシ）−３−（２−チエニル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（３−メチル−５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（５−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（４−メチル−２−チエニル」−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（３−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−ピリジン−４−イルベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）チオ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）チオ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬組成物であって、有効成分として請求項１による化合物の治療有効量および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−メトキシ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［４−（２−ビフェニル−４−イルエトキシ）−３−（２−チエニル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（３−メチル−５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（５−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（４−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（３−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−ピリジン−４−イルベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）チオ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）チオ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸から選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連する障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に、式Ｉ
【化２】
2013512243.tif 000019
式Ｉ
（式中：
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、またはＳであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない）
のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、眼疾患、湿性および乾性の加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症によって誘発される線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼炎症性疾患；または全身の血管バリア関連疾患、急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸によって誘発される肺損傷を含む種々の炎症性疾患；または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎乏血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および肺気腫と慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎；または心筋保護、虚血再灌流障害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容皮膚手術、眼手術、ＧＩ手術、一般外科、口腔損傷、種々の機械的損傷、熱傷および火傷からの創傷の瘢痕を作らない治癒、光老化および皮膚老化の予防と処置、ならびに放射線による損傷の予防；または骨形成、骨粗鬆症の処置および腰と足首とを含む種々の骨折の処置；または抗侵害受容活性、内臓痛、糖尿病性神経障害関連疼痛、関節リウマチ痛、慢性の膝関節痛および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛を処置するために前記哺乳類に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記哺乳類がヒトである請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００９年１１月２４日に提出された米国特許仮出願第６１／２６４０３８号の利益を主張し、該仮出願の全体を参照によって本明細書に取り入れる。
【０００２】
本発明は、新規の環状アミン誘導体およびシクロアルキル誘導体、それらを調製する工程、それらを含有する医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節物質としての医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は具体的に、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連した障害を処置するために、これらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸は、その異化作用の原因である酵素がないヒト血小板中に比較的高濃度で貯蔵されており、かつ増殖因子、サイトカイン、および受容体アゴニストと抗原などの生理的刺激が活性化されると血流に放出される。Ｓ１Ｐはまた、血小板凝集および血栓症において重要な役割を有する可能性があり、かつ循環器疾患を悪化させることもある。一方では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中の比較的高い濃度の代謝物は、アテローム発生のための有益な意味を有する可能性がる。例えば、スフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチドなどの他のリゾ脂質とともにスフィンゴシン−１−リン酸が、血管内皮によって強力な抗動脈硬化作用性シグナル伝達分子一酸化窒素の産生を刺激することによってＨＤＬの有益な臨床効果の原因となることが近年、示唆されている。加えて、リゾホスファチジン酸の様に、Ｓ１Ｐは癌の特定種類の標識であり、および細胞分裂または細胞増殖でのその役割が癌の発症に影響を及ぼす可能性があるという証拠がある。現在、これらは、医学研究者の間では大きな関心を引きつけている主題であり、かつスフィンゴシン−１−リン酸代謝の治療介入の可能性は調査進行中である。
【発明の概要】
【０００４】
我々は、現在、強力で選択的なスフィンゴシン−１−リン酸調節物質である新規の一群の化合物を発見した。そのようなものとして、本明細書に記述される化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する種々の障害を処置するのに有用である。用語「調節物質」とは、本明細書で用いる場合、以下を含むがこれらに限定されるものでない：受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト。
【０００５】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体生物活性を有する、式Ｉの化合物を説明する。本発明による化合物は、このように、医学、例えば、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される疾患および症状を有するヒトの処置において有用である。一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、双性イオンおよびその薬学的に許容される塩を提供する：
【０００６】
【化１】
2013512243.tif 000002
式Ｉ
式中：
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルである；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、−ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、ＰＯ3Ｈ2、Ｃ3-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたはＯＲ16であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ16または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし：
Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、またはＳであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない。
【０００７】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、直鎖基もしくは分岐基またはその組み合わせを有し、かつ１〜６の炭素原子を含む飽和、一価、または二価の炭化水素基を指す。アルキルの１メチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、または二価Ｃ3-6シクロアルキルによって置換されることができる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸性基、リン酸によって置換されることができる。
【０００８】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で用いる場合、飽和環状炭化水素に由来する３〜８の炭素原子、好ましくは３〜５の炭素原子からなる一価または二価の基を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式でありえる。シクロアルキルは、１〜３のＣ1-3アルキル基または１もしくは２のハロゲンによって置換されることができる。通常、この場合、シクロアルキル基はシクロペンタンである。
【０００９】
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書で用いる場合、二重結合を１つ有する飽和シクロアルキルに由来する３〜８の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子からなる一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式でありえる。シクロアルケニル基は、１〜３のＣ1-3アルキル基または１もしくは２のハロゲンによって置換されることができる。通常、この場合、シクロアルケニル基はシクロペンテンである。
【００１０】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で用いる場合、塩素、ブロム、フッ素、ヨウ素の原子を指す。
【００１１】
用語「アルケニル」とは、本明細書で用いる場合、二重結合を少なくとも１つ有する飽和アルキルに由来する２〜６の炭素原子を有する一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ2-6アルケニルは、ＥまたはＺ配置でありえる。アルケニル基は、１〜２のＣ1-3アルキルによって置換されることができる。
【００１２】
用語「アルキニル」とは、本明細書で用いる場合、三重結合を少なくとも１つ有する飽和アルキルに由来する２〜６の炭素原子を有する一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００１３】
用語「複素環」とは、本明細書で用いる場合、ＯもしくはＮもしくはＳまたはそれらのうちの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、環状炭素構造を中断する、芳香族または非芳香族、飽和型または不飽和型でありえる、３〜１０員環を指す。複素環は、飽和型または不飽和型でありえる。複素環は、Ｃ＝Ｏによって中断されることができ；Ｓヘテロ原子は、酸化されることができる。複素環は、単環式または多環式でありえる。複素環基は、ヒドロキシル、１〜２のＣ1-3アルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって置換されることができる。通常、この場合、ヘテロ環基は５員環または６員環である。通常、この場合、ヘテロ環基は、ピリジン、アゼチジン、ピラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンである。
【００１４】
用語「アリール」とは、本明細書で用いる場合、１水素を除去することによって６〜１０の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素に由来する有機部分を指し、これは１〜３のハロゲン原子または１〜２のＣ1-3アルキル基によって置換されることができる。通常、アリールはフェニルである。
【００１５】
式「−ＣＲ14=ＣＲ15」の基は、本明細書で用いる場合、アルケニルラジカルを表す。
式「−Ｃ≡Ｃ−」の基は、本明細書で用いる場合、アルキニルラジカルを表す。
用語「ヒドロキシル」とは、本明細書で用いる場合、式「−ＯＨ」の群を表す。
用語「カルボニル」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｃ（Ｏ）」の群を表す。
用語「カルボキシル」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の群を表す。
用語「スルホニル」とは、本明細書で用いる場合、式「−ＳＯ2」の群を表す。
用語「硫酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」の群を表す。
用語「カルボン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の群を表す。
用語「スルホキシド」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｓ＝Ｏ」の群を表す。
用語「ホスホン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の群を表す。
用語「リン酸」とは、本明細書で用いる場合。式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の群を表す。
用語「ボロン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｂ（ＯＨ）2」の群を表す。
用語「スルホン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の群を表す。
本明細書で用いる場合、式「Ｈ」は、水素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「Ｏ」は、酸素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「Ｎ」は、窒素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「Ｓ」は、イオウ原子を表す。
【００１６】
通常、Ｒ1はＮまたはＣ−Ｒ11である。通常、この場合、Ｒ1はＣ−Ｒ11である。
通常、Ｒ2は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールである。通常、この場合、Ｒ2は芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールである。好ましいＲ2の群は、シクロペンタン、シクロペンテン、ピラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンである。
通常、Ｒ3はＯ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13もしくはＳ；−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−である。通常、この場合、Ｒ3はＯまたはＳである。
通常、Ｒ4は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはアリールである。通常、この場合、Ｒ4はアリールである。
通常、Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキルまたはＣ1-6アルキルである。通常、この場合、Ｒ5はＨ、ハロゲンまたは−ＯＣ1-3アルキルである。
通常、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルである。通常、この場合、Ｒ6はＨである。
通常、Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルである。
通常、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルである。通常、この場合、Ｒ8はＨである。
通常、Ｒ9は、ＣＨまたはＮである。
通常、Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ−、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16である。通常、この場合、Ｒ10はＣＯＯＨである。
通常、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1-3アルキルである。通常、この場合、Ｒ11はＨである。
通常、Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルである。
通常、Ｒ13はＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ1-3アルキルまたはアミノである。
通常、Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルである。
通常、Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルである。
通常、Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルである。
通常、ａは、０、１、２、３または４である。通常、この場合、ａは０、１、２または３である。
通常、ｂは、０、１、２、３または４である。通常、この場合、ｂは１、２または３である。
通常、ｃは、０または１である。
通常、ｄは、０または１である。通常、この場合、ｄは０または１である。
通常、ｅは、０から３である。通常、この場合、ｅは０または１である。
通常、ｆは、０から３である。通常、この場合、ｆは１である。
通常、ｇは、０から３である。通常、この場合、ｇは０である。
通常、Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）またはＮＲ18である。通常、この場合、ＬはＣＨＲ17またはＯである。
通常、Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノである。通常、この場合、Ｒ17はＨまたはＣ1-3アルキルである。
通常、Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである。
【００１７】
本発明のＲ1の一実施形態では、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2は、５員芳香族複素環または５員シクロアルケニルであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、ＳまたはＮＲ18でない。
【００１８】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ11であり；
Ｒ2は、シクロペンタン、シクロペンテン、プラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-３アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3ＯＨ2、−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない。
【００１９】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1は、Ｎであり；
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ12、ＣＨ−Ｒ13、Ｓ、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ4は、Ｈ、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ10は、ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1-６アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨまたは−ＯＲ16であり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣ1-3アルキルまたはアミノであり；
Ｒ14は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり;
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
ｅは、０、１、２または３であり；
ｆは、０、１、２または３であり；
ｇは、０、１、２または３であり；
Ｌは、ＣＨＲ17、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
Ｒ18は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯ、Ｎ−Ｒ12、Ｓであり、およびｂが０または１であるとき、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ18でない。
【００２０】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、ＯまたはＳであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8は、Ｈであり；および
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、０または１であり；および
ｄは、０または１であり；および
ｅは、０または１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯまたはＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない。
【００２１】
本発明別の一実施形態では、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、Ｏであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8は、Ｈであり；および
Ｒ9は、ＣＨであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、１であり；および
ｄは、１であり；および
ｅは、０または１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17であり；
Ｒ17は、Ｈである。
【００２２】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、Ｓであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8は、Ｈであり；および
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、０または１であり；および
ｄは、０または１であり；および
ｅは、０または１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17またはＯであり；
Ｒ17は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない。
【００２３】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1はＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、Ｏであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8は、Ｈであり；および
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、０または１であり；および
ｄは、０または１であり；および
ｅは、０または１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない。
【００２４】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1はＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環、アリールまたはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、Ｏであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ8は、Ｈであり；および
Ｒ9は、ＣＨまたはＮであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、０または１であり；および
ｄは、０または１であり；および
ｅは、０または１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17であり；および
Ｒ17は、Ｈである。
【００２５】
本発明の別の一実施形態では、
Ｒ1はＣ−Ｒ11であり；および
Ｒ2は、芳香族複素環またはシクロアルケニルであり；および
Ｒ3は、ＯまたはＳであり；および
Ｒ4は、アリールであり；および
Ｒ5は、Ｈ、−ＯＣ1-3アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ6は、Ｈであり；および
Ｒ9は、Ｎであり；および
Ｒ10は、ＣＯＯＨであり；および
Ｒ11は、Ｈであり；および
ａは、０、１、２または３であり；および
ｂは、１、２または３であり；および
ｃは、０であり；および
ｄは、０であり；および
ｅは、１であり；および
ｆは、１であり；および
ｇは、０であり；および
Ｌは、ＣＨＲ17またはＯであり；および
Ｒ17は、ＨまたはＣ1-3アルキルである；
ただし、Ｒ3がＯまたはＳであり、およびｂが１であるとき、ＬはＯでない。
【００２６】
本発明の化合物は、以下の通りである：
１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−メトキシ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［３−（４−イソブチルフェニル）プロポキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［４−（２−ビフェニル−４−イルエオキシ）−３−（２−チエニル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（３−メチル−５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（５−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（４−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（３−メチル−２−チエニル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−ピリジン−４−イルベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（｛６−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）チオ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）チオ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は以下のとおりである：
１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−クロロ−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−５−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸。
【００２８】
式Ｉの一部の化合物およびそれらの一部の中間体は、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳの配置に存在することが可能であり、前述のＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３に記載されている規則に応じて用いられる。
【００２９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、上記の同定された化合物の所望の生物活性を保持し、かつ望ましくない毒性影響をごくわずかに示すまたは少しも示さない塩類または錯体を指す。本発明による「薬学的に許容される塩」には、式Ｉの化合物が形成することができる、治療上有効な、非毒性の塩基性塩または酸性塩の形が含まれる。
【００３０】
塩基としてその遊離型で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形は、例えば無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸などのハイドロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホ酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸の適切な酸で遊離塩基を処理することによって得られることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２，３２９−３４５）。
【００３１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩類は、溶媒和化合物の型でありえ、これは本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和化合物には、例えば水和物、アルコラートなどが含まれる。
【００３２】
本発明に関して、特定の異性体が具体的に参照されない限り、ある化合物または複数の化合物への参照は、その可能な異性体のそれぞれにおける化合物およびその混合物を包含することを意図される。本発明による化合物は、異なる多形型に存在しうる。上記の式に明示的に示されていないが、そのような形状が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３３】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に関わる成分が存在する可能性がある症状を処置する、または予防する用途で示される。
【００３４】
別の一実施形態では、薬学的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する障害を処置する方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする患者に、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を含む医薬組成物を投与することによって実行されることができる。
【００３６】
これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される一連の症状および疾患を有する、ヒトを含む哺乳類の処置に有用であり、これらの処置は、糖尿病性網膜症、他の網膜変性症状、ドライアイ、血管新生および創傷の処置を含むがこれらに限定されない。
【００３７】
Ｓ１Ｐ受容体に関連している治療的有用性は、以下を含むがこれらに限定されない眼疾患：湿性および乾性の加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症によって誘発される線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎と網膜血管炎を含む種々の眼炎症疾患；または以下を含むがこれらに限定されない全身の血管バリア関連疾患：急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸によって誘発される肺損傷を含む種々の炎症性疾患；または以下を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎乏血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；または以下を含むがこれらに限定されないアレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および肺気腫と慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎；または以下を含むがこれらに限定されない心筋保護：虚血再灌流障害およびアテローム性動脈硬化；または以下を含むがこれらに限定されない創傷治癒：美容皮膚手術、眼手術、ＧＩ手術、一般外科、口腔損傷、種々の機械的損傷、熱傷および火傷からの創傷の瘢痕を作らない治癒、光老化および皮膚老化の予防と処置、ならびに放射線による損傷の予防；または以下を含むがこれらに限定されない骨形成：骨粗鬆症の処置、腰と足首とを含む種々の骨折の処置；または以下を含むがこれらに限定されない抗侵害受容活性：内臓痛、糖尿病性神経障害関連疼痛、関節リウマチ痛、慢性の膝関節痛および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛；またはアルツハイマー病における中枢神経系神経活性、加齢に関連した神経損傷；または腎臓、角膜、心臓などの臓器移植または脂肪組織移植にある。
【００３８】
本発明のさらに別の一実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する障害を処置する方法が提供される。そのような方法は、それを必要とする患者に、本発明の少なくとも１つの化合物、もしくはその任意の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形および個々の異性体、エナンチオマー、およびそのジアステレオマーの治療有効量を投与することによって実行されることができる。
【００３９】
本発明は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩を以下の処置のための薬物を製造するために用いることに関する：眼疾患、湿性および乾性の加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症によって誘発される線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎および網膜血管炎を含む種々の眼炎症性疾患；または全身の血管バリア関連疾患、急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸によって誘発される肺損傷を含む種々の炎症性疾患；または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎乏血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および肺気腫と慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎；または心筋保護、虚血再灌流障害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容皮膚手術、眼手術、ＧＩ手術、一般外科、口腔損傷、種々の機械的損傷、熱傷および火傷からの創傷の瘢痕を作らない治癒、光老化および皮膚老化の予防と処置、ならびに放射線による損傷の予防；または骨形成、骨粗鬆症の処置、腰と足首とを含む種々の骨折の処置；または抗侵害受容活性、内臓痛、糖尿病性神経障害関連疼痛、関節リウマチ痛、慢性の膝関節痛および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛；またはアルツハイマー病における中枢神経系神経活性、加齢に関連した神経損傷；または腎臓、角膜、心臓などの臓器移植または脂肪組織移植。
【００４０】
いずれの所定の症例での投与されるべき化合物の実際の量は、患者の症状の重症度、年齢および体重、患者の全身健康状態、症状の原因、および投与経路などの関連する状況を考慮に入れて医師によって決定されることになる。
【００４１】
患者は、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤などのいずれの許容される形状で該化合物を経口的に投与される。または、特に患者が嘔気に苦しむ場合、他の経路が望ましい、または必要なことがある。そのような他の経路としては、例外なく、経皮的、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介して、くも膜下腔内、硝子体内、眼への局所、眼底、筋肉内、静脈内、および直腸内の送達様式を含むことがある。さらに、これらの製剤は、所定の期間にわたって活性化合物の放出を遅延させるように、または治療の過程において、所定の時間で放出される薬物の量を慎重に制御するようにデザインされることが可能である。
【００４２】
本発明の別の一実施例では、その薬学的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。表現「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、固形物、溶液、乳濁液、分散液、パッチ、ミセル、リポソームなどの形状で使用されることができ、結果としてもたらされる組成物は、有効成分として本発明の１つまたは複数の化合物を、経腸または非経口使用に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤との混合で含む。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐薬、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した他のいかなる形状のための、通常無毒の薬学的に許容される担体と組み合せてもよい。用いることができる担体としては、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および固体、半固体、または液体形状で、製剤の製造での使用に適した他の担体が挙げられる。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤と着色剤および香料が用いられてもよい。発明化合物は、過程または疾患状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００４４】
発明化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形状であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造での当技術分野で既知の任意の方法によって調製されることが可能であり、薬学的に優雅で美味な製剤を提供するために、そのような組成物は、ショ糖、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーなどの香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で本発明の化合物を含む錠剤は、既知の方法によって製造されことが可能である。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ、ジャガイモンデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされてなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長時間にわたって持続作用をもたらすために、錠剤は既知の技術によってコーティングされることも可能である。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用されてもよい。
【００４５】
場合によっては、経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤の形状であってもよく、本発明化合物は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される。該製剤は、軟ゼラチンカプセル剤の形状であってもよく、本発明化合物は、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの水性溶媒または油性溶媒と混合される。
【００４６】
該医薬組成物は、無菌の注射用懸濁液剤の形状であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の方法によって製剤化されることも可能である。該無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶剤として無菌注射用溶剤または懸濁剤であってもよい。無菌の不揮発油は、従来から溶媒または懸濁化剤として使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリド、脂肪酸類（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然由来の植物油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪性溶媒を含み、任意の無刺激の不揮発油を用いてもよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などは、必要に応じて取り入れることができる。
【００４７】
発明化合物は、薬物の直腸内投与のための坐薬の形状で投与されることもありえる。これらの組成物は、本発明化合物と、適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル（常温で固体だが、直腸腔内で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する）とを混合することによって調製されることが可能である。
【００４８】
個々の患者は、症状の重症度を幅広いバリエーションで示すこともあり、および各薬物にはその独自の治療特性があるので、各患者に対して用いられる的確な投与様式および投与量は、医師の裁量に任せられている。
【００４９】
本明細書に記述される化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる処置に応答性である、疾患の処置または症状の軽減のための薬物として有用である。このように、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する障害を処置する方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする患者に、少なくとも１つの本発明化合物の治療有効量を含む医薬組成物を投与することによって実行されることができる。本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」とは、それを必要とする患者の生物学的反応または医学的反応を誘発する医薬組成物の量を意味し、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が模索するものである。一部の実施形態では、それを必要とする患者は、哺乳類である。一部の実施形態では、該哺乳類はヒトである。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する工程に関する。本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の技術分野における当業者が理解する従来の方法と同じように調製されることができる。以下に記載する合成スキームは、本発明による化合物の製造方法を説明する。当業者は、以下のスキームをいつものように修正しおよび／または適応させて、式Ｉによって包含される本発明のいずれの化合物を合成することができるであろう。
【００５１】
スキーム１では、ヒドロキシベンズアルデヒドは、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、ヒドロキオシル化化合物と反応して、対応するエーテル中間体をもたらす。この中間体は、対応するＲ2基のボロン酸またはスズ酸塩と共役して、対応する中間体を与える。この中間体は、還元的アミノ化条件でアゼチジン−３−カルボン酸と反応して、式Ｉの中間体を与える。
【００５２】
【化２】
2013512243.tif 000003
【００５３】
スキーム２では、メルカプトベンズアルデヒドは、トリエチルアミンの存在下でブロム化化合物と反応して、対応するチオ中間体を与える。この中間体は、対応するＲ2基のボロン酸またはスズ酸塩と共役して、対応する中間体を与える。該対応する中間体は、還元的アミノ化条件でアゼチジン−３−カルボン酸と反応して、式Ｉの誘導体を与える。
【００５４】
【化３】
2013512243.tif 000004
【００５５】
スキーム３では、スキーム１または２で記述したように得られた、エーテル中間体またはチオ中間体は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、エチル  ３−アミノシクロブタンカルボン酸−ＨＣｌ塩と反応して、式１の誘導体を与える。
【００５６】
【化４】
2013512243.tif 000005
【００５７】
スキーム４では、スキーム１または２で記述したように得られた、エーテル中間体またはチオ中間体は、酸化マグネシウムの存在下で、アルキルマグネシウムプロミド誘導体およびエチル  ３−アミノシクロブタンカルボン酸−ＨＣｌ塩と反応して、式１の誘導体を与える。
【００５８】
【化５】
2013512243.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００５９】
前述の概要および以下の詳細な説明の双方は、代表的かつ説明的だけあり、請求される本発明を限定するものでないことを理解すべきである。本明細書で用いる場合、具体的に記述されてない限り、単数形の使用は複数形を含む。
【００６０】
本発明の化合物の一部は、該化合物がエナンチオマー型ならびにジアステレオマー型で存在できるように１つまたは複数の不斉中心を含みうることは、当業者にとって容易に明らかであろう。具体的に記述されない限り、本発明の範囲は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物の一部は、薬学的に許容される酸または塩基とともに塩類を形成することが可能であり、および本明細書に記述される化合物のそのような薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内である。
【００６１】
本発明は、すべて薬学的に許容される同位体的に濃縮された化合物を含む。本発明のいずれの化合物も、プロチウム1Ｈ（もしくはＨ）の代わりにジュウテリウム2Ｈ（もしくはＤ）、または12Ｃなどの代わりに13Ｃ濃縮物質の使用などの濃縮されたまたは天然の割合とは異なる１つまたは複数の同位体原子を含むこともある。同様の置換は、Ｎ、ＯおよびＳについて用いられることができる。同位体の使用は、本発明の分析的態様ならびに治療的態様に役立つこともある。例えば、ジュウテリウムを使用することで、本発明の化合物の代謝（速度）を変えることによって、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を増加させることも可能であるこれらの化合物は、同位元素的に濃縮された試薬を使用することで、記述される製剤と合せて調製されることができる。
【００６２】
以下の実施例は、説明目的だけのものであり、本発明をいかなる方法で限定することを意図するものではなく、または限定すると解釈されてはならない。当業者は、以下の実施例のバリエーションおよび修正が本発明の精神または範囲を超えることなくなされることができることを認識するであろう。
【００６３】
当業者にとって明らかであるように、個々の異性体は、従来の方法でそれらの混合物を分離することによって得られることができる。例えば、ジアステレオマー異性体の場合、クロマトグラフィー分離が使用されこともある。化合物名は、ＡＣＤ８版によって作成され；実施例で用いた中間体および試薬名は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ第１２．０版またはＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ第２．５  ＳＰ１からのＡｕｔｏ  Ｎｏｍ２０００などのソフトウェアで作成された。一般に、化合物の特徴づけは、以下の方法によって行われる：
【００６４】
核磁気共鳴スペクトルは、３００および／または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ上で記録させて、室温で得られる。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで与えられる。
【００６５】
合成が記述されていないすべての試薬、溶媒、触媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｌｔｄなどの化学薬品ベンダーから購入されるが、しかし、知られている中間体の一部は、公表されている方法にしたがって調製された。
【００６６】
通常、特に明記しない限り、本発明の化合物は、二酸化ケイ素カラムを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でカラムクロマトグラフィー（自動カラム）によって精製された。
【００６７】
実施例では以下の化学略語を用いる：
ｓ、ｍ、ｈ、ｄ    秒、分、時間、日
ＮＨ3    アンモニア
ＣＨ3ＣＮ    アセトニトリル
ＰＳＩ    平方インチあたりのポンド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＭｅＯＨ    メタノール
ＣＤ3ＯＤ    重水素化メタノール
ＮＨ3    アンモニア
ＨＣｌ    塩酸
Ｎａ2ＳＯ4    硫酸ナトリウム
Ｓｉ−ＣＢＨ    シリカ結合シアノ水素化ホウ素
ｒｔ    室温
ＭｇＳＯ4    硫酸マグネシウム
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＣＤＣｌ3    重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯｄ6    重水素化ジメチルスルホキシド
自動カラム    自動式フラッシュ液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
Ｎａ2ＣＯ3    炭酸ナトリウム
Ｃｓ2ＣＯ3    炭酸セシウム
Ｍ    モル
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＡｃＯＨ    酢酸
Ｋ2ＣＯ3    炭酸カリウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅
ＭｎＯ2    酸化マグネシウム
ＭｇＣｌ2    塩化マグネシウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
Ｔｉ（ＯＥｔ）4    チタンエトキシド
ＭｅＭｇＢｒ  メチルマグネシウムブロミド
ＣＨＣｌ3    クロロホルム
【００６８】
以下の合成スキームは、本発明による化合物が作製されることができる方法を説明する。式Ｉによって包含される本発明のいずれの化合物を合成するために、当業者は以下のスキームを日常的に修正および／または適応させることができるであろう。
【実施例】
【００６９】
実施例１
化合物１
１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【００７０】
ステップ−１：  ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、５−フェニル−ペンタン−１−オール［ＣＡＳ１０５２１−９１−２］（４．５０ｍＬ、２６．６ｍモル）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ２９７３−７８−６］（５．３６ｇ、２６．７ｍモル）、トリフェニルホスフィン（９．１ｇ、３４．６ｍモル）およびＤＥＡＤ（１４．５ｍＬ、トルエン中４０％、およそ１．２当量）の溶液を１時間、室温で反応させ、続いて２日間、６０℃まで加熱した。シリカゲルを加えて、該溶媒を減圧下で取り除いた。シリカカラム（自動カラム）を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上で、９．５ヘキサン／０．５ＥｔＯＡｃから９ヘキサン／１ＥｔＯＡｃへのクロマトグラフィーによって、静置直後凝固した透明な油として中間体１：３−ブロモ−４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ベンズアルデヒド、５．３８ｇ（５８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．５５（ｍ、６Ｈ）。
【００７１】
ステップ−２：  ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体１（２９０ｍｇ、０．８７ｍモル）を、フラン−３−イル  ブロン酸［ＣＡＳ５５５２−７０−０］（１９５ｍｇ、１．７４ｍモル）Ｎａ2ＣＯ3（２．８ｍＬ、２Ｍ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（６９ｍｇ、約１１モル％）と、ＭＷＩ（マイクロ波照射、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５）を用いて１２０℃で２０分間反応させた。該反応混合物を水で希釈し、次いで１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出（２回）した。該有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過してシリカゲル上に濃縮した。自動カラム（９ヘキサン／１ＥｔＯＡｃ）により中間体２：３−（フラン−３−イル）−４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド、２３０ｍｇ（２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１５Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．５０（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、６Ｈ）。
【００７２】
ステップ３：  ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、中間体２（２３０ｍｇ、０．６６ｍモル）およびアゼチジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ３６４７６−７８−５］（６６ｍｇ、０．６５ｍモル）の溶液をＳｉ−ＣＢＨ、すなわちシリカ結合シアノ水素化ホウ素（０．７１ｇ、シリカゲル担体上で０．９３ｍモル／ｇ）で処理して、該混合物を室温で約１６〜１８時間反応させた。該混合物をシリカゲル上に濃縮して、該溶媒を減圧下で除去した。自動カラム（２５→４０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）によって、表題化合物１−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェンルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸、１８９ｍｇ（６９％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、６Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【００７３】
実施例１で化合物１について記述した方法と同様の方法で、化合物２〜２１を対応するベンズアルデヒドおよびアゼチジン−３−カルボン酸から調製した。使用した試薬およびその結果を以下の表１に記載する。
【００７４】
【表１】
2013512243.tif 000007
2013512243.tif 000008
2013512243.tif 000009
2013512243.tif 000010
2013512243.tif 000011
2013512243.tif 000012
2013512243.tif 000013
2013512243.tif 000014
【００７５】
実施例２
化合物２２
１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−カルボン酸
【００７６】
ステップ−１：  ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の中間体１（０．６５ｇ、１．８７ｍモル）をトリブチル（フラン−２−イル）スタンナン［ＣＡＳ１１８４８６−９４−５］（１．２ｍＬ、３．７０ｍモル）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１９７ｇ、約１５モル％）と、ＭＷＩ（マイクロ波照射、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５）を用いて１６０℃で１５分間反応させた。該反応混合物を２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（約１５０ｍＬ）で希釈して、水で洗浄し（３回）、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（９．５ヘキサン／０．５ＥｔＯＡｃ）によって、中間体３：３−フラン−２−イル−４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ベンズアルデヒド、０．４４ｇ（７０％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．５０（ｓｅｒｉｅｓ  ｍ、６Ｈ）。
【００７７】
ステップ−２：  表題化合物；１−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸を生成するために、実施例１の方法で記述したように中間体３をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【００７８】
実施例２で化合物２２について記述した方法と同様の方法で、化合物２３および２４を対応するスズ酸塩およびアゼチジン−３−カルボン酸から調製した。使用した試薬およびその結果を以下の表２に記載する。
【００７９】
【表２】
2013512243.tif 000015
【００８０】
実施例３
化合物２５
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【００８１】
ステップ−１：  ジオキサン中の中間体１（０．４１ｇ、１．１８ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．４９ｇ、３．５４ｍモル）、ＣｕＩ（０．２３ｇ、２．３９ｍモル）、ピラゾール［ＣＡＳ２８８−１３−１］（０．１８ｇ、２．６４ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ、０．９３ｍモル）の溶液を１０５℃まで１６〜１８時間加熱した。該混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．０ｇ、３．０７ｍモル）Ｃｕ−Ｓｎ合金（５００ｍｇ、２００メッシュ）およびＤＭＦ（約１５ｍＬ）を加えて１６０℃での加熱を１６〜１８時間継続させた。該混合物を室温まで冷却して、標準的水性後処理を施した。この未精製材料を自動カラム（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、中間体４：４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド、１２０ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．３９（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、６Ｈ）。
【００８２】
ステップ−２：  表題化合物：１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸を生成するために、実施例１の方法で記述したように中間体４をアゼチジン−３−カルボン酸と反応させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【００８３】
実施例４
化合物２６
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）チオ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【００８４】
ステップ−１：  ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ７７７７１−０２−９］（５．１ｇ、２４．６ｍモル）の混合物を硫化ナトリウムＮａ2Ｓ９Ｈ2Ｏ（６．８０ｇ、２７．７ｍモル）で処置し、次いで該混合物を室温で９日間攪拌した。酸性仕上げ処理およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）による抽出の後、プールした有機層を水で洗浄し（３回）、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、中間体５：３−ブロモ−４−メルカプトベンズアルデヒド、３．０７ｇ（５８％）を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）。
【００８５】
ステップ−２：  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体５（２．８０ｇ、１１．３ｍモル）および（５−ブロモペンチル）ベンゼン［ＣＡＳ１４４６９−８３−１］（２．６１ｇ、１１．５モル）の溶液をトリエチルアミン（３．１ｍＬ）とともに室温で１８時間、攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ、１：１）に溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（９．５ヘキサン／０．５ＥｔＯＡｃ）によって、中間体６：３−ブルモ−４−（（５−フェニルペンチル）チオ）ベンズアルデヒド、１．７４ｇ（４２％）を油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、６Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．５４（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、６Ｈ）。
【００８６】
ステップ−３：  表題化合物：１−｛４−［（５−フェニルペンチル）チオ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アゼチジン−カルボン酸を生成するために、中間体６およびチオフェン−２−イル  ボロン酸を、実施例１の方法で記述したようにアゼチジン−３−カルボン酸と反応させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．４８−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【００８７】
実施例５
化合物２７
１−｛３−シクロペント−１−エン−１−イル−４−［（５−フェニルペンチル）チオ］ベンジル｝ゼチジン−３−カルボン酸
【００８８】
実施例４で記述した方法によって表題の化合物を合成し、中間体６をステップ３でシクロペント−１−イル  ボロン酸と反応させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【００８９】
実施例６
化合物２８
３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【００９０】
ステップ−１：  ＴＨＦ（１１ｍＬ）、酢酸（１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中、中間体７；４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド［化合物１６の合成の間に、中間体１およびチオフェン−２−イル  ボロン酸から生成された］（２３０ｍｇ、０．６６ｍモル）およびエチル３−アミノシクロブタンカルボン酸−ＨＣｌ塩［ＣＡＳ９５７７９３−３５−０］（１５０ｍｇ、０．８４ｍモル）を室温で１時間攪拌した。
中間体７：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．０２（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、８Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．５４（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、６Ｈ）。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２０ｍｇ、１．４３ｍモル）を加えて、該混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、該混合物をＮａＯＨ（１Ｍ）で処理してｐＨ＞７に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（ＥｔＯＡｃ）によって、中間体８：エチル３−（（４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロブタンカルボン酸塩を透明な油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．０１−１．４９（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、８Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９１】
ステップ−２：  ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体８（２００ｍｇ、０．４２ｍモル）をＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１Ｍ）で、室温で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）でそのｐＨを３〜４に調整した。該溶液をＣＨＣｌ3：イソプロパノール（３：１）で抽出した。有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物：３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【００９２】
実施例７
化合物２９
３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−チエニル｝フェニル）エチル］アミノ］シクロブタンカルボン酸
【００９３】
ステップ−１：  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、中間体７（６００ｍｇ、１．７１ｍモル）の混合物を−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（２．０ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）と反応させ、次いで０℃まで３時間、温めた。該混合物を水でクエンチし、次いで減圧下でＴＨＦを除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。プールした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（８．５ヘキサン／１．５ＥｔＯＡｃ）によって、中間体９：１−（４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）エタノール、４５０ｍｇ（７２％）を油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１６（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．５４（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９４】
ステップ−２：  ジオキサン（２０ｍＬ）中、中間体９（４５０ｍｇ、１．２３ｍモル）およびＭｎＯ2（１．１ｇ、１０．７ｍモル（８５％））の混合物を１００℃で１８時間加熱した。該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルムで溶解させて、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。自動カラム（９ヘキサン：１ＥｔＯＡｃ）によって中間体１０：１−（４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）エタノン、３５０ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋２３］+３８７．１９
【００９５】
ステップ−３：  ＴＨＦ（８ｍＬ）中、アミノシクロブタンカルボン酸−ＨＣｌ塩（２６０ｍｇ、１．４５ｍモル）をトリエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．３３ｍモル）で１時間、室温で処理した。Ｔｉ（ＯＥｔ）4（０．３２ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体１０（３５０ｍｇ、０．９６ｍモル）で２．５時間、室温で処理した。水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ）を加えて、該混合物を室温で約１８時間攪拌した。水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ）を加え、次いで該混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、該混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いでセライトを通して濾過した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、シリカゲル上に濃縮した。自動カラム（８ＥｔＯＡｃ：２ヘキサン）によって、中間体１１：エチル  ３−（（１−（４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）エチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸塩、１００ｍｇ（２１％）を透明な油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．３０（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．２２（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ、１２Ｈ）。
【００９６】
ステップ−４：  中間体１１の混合物を実施例６のステップ２で記述した方法によって加水分解ざせて、表題化合物３−［（１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸、８１ｍｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．２，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
実施例８
生物学データ
【００９８】
化合物を合成して、ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１活性を試験した。これらの化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体を安定して発現する細胞においてヒトＳ１Ｐ１受容体の活性を活性化するまたはブロックするそれらの能力に関して評価されることが可能である。
【００９９】
ＧＴＰγ35Ｓ結合を、１５０μＬの容量中に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのジチオスレイトール、０．００３％ジギトニン、０．２ｎＭのＧＴＰγ35Ｓ、および５μｇの膜タンパク質を含む培地で測定した。試験化合物は、特に明記しない限り、０．０８から５，０００ｎＭまでの濃度範囲で含まれた。膜は、１００μＭの５’−アデニリルイミドリン酸とともに３０分間インキュベートし、その後、１０μＭのＧＤＰとともに氷上で１０分間インキュベートした。薬液と膜を混合し、次いでＧＴＰγ35Ｓを加えることによって反応を開始させ、２５℃で３０分間継続させた。反応混合物を、減圧下で、Ｗｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター上で濾過して、３ｍＬの氷冷の緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2および１００ｍＭのＮａＣｌ）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させて、シンチラントと混合して、β−カウンターを用いて、35Ｓの活性を測定した。アゴニストに誘発されたＧＴＰγ35Ｓ結合を、アゴニストの非存在下でのその結合を差し引くことによって得た。結合データを、非線形回帰法を使用して分析した。アンタゴニストアッセイの場合、該反応混合物は、試験アンタゴニストの存在下で０．０８から５０００ｎＭにわたる濃度で、１０ｎＭのＳ１Ｐを含んでいた。
【０１００】
表３は、活性効力：ＧＴＰγ35Ｓ由来のＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）、％刺激を示す。
活性効力：ＧＴＰγ35Ｓ由来のＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ（ＥＣ50）
【０１０１】
【表３】
2013512243.tif 000016
【０１０２】
実施例９
マウスにおけるリンパ球減少症アッセイ
【０１０３】
試験薬を３％（ｗ／ｖ）の２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデクストリン（ＨＰＢＣＤ）と、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度に対する１％ＤＭＳＯとを含む溶液で調製し、続いて、体重２０〜２５ｇの雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳ  ＲＩＶＥＲＳ）に、１０ｍｇ／Ｋｇの用量で注入した。薬物投与から５、２４、４８、７２および９６時間後に、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットを用いて下顎皮膚を穿刺することによって血液試料を採取した。ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベット（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）に血液を採取する。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴ  Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＨＥＭＡＶＥＴ  ＨＶ９５０ＦＳ（Ｄｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を用いて、計数する。（Ｈａｌｅ，Ｊ．らＢｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．１４（２００４）３３５１）。
【０１０４】
マウスにおいてＳ１Ｐ１アゴニストによって誘発されたリンパ球減少症：時間経過
（１０ｍｇ／Ｋｇ  ｉｐ）
１−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）ベンジル｝
アゼチジン−３−カルボン酸
【表４】
2013512243.tif 000017
【国際調査報告】
2013512243.tif 000020
2013512243.tif 000021
2013512243.tif 000022