(57)【要約】  本発明は、腸運動調整剤と酵素α-D-ガラクトシダーゼとを含む、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤又は水で戻せる粉剤の形態の、過敏性腸症候群に使用する医薬製剤又は組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸運動調整剤と酵素α-D-ガラクトシダーゼとを含む、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤又は水で戻せる粉剤の形態の経口投与に適合させた、腸障害に適用する医薬組成物であって、主として腸運動調整剤とα-D-ガラクトシダーゼ酵素、結合剤、希釈剤、滑沢剤、流動促進剤及び崩壊剤又は懸濁剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記腸運動調整剤が、トリメブチン、フェノベリン、メベベリン、ジシクロベリン、臭化ピナベリウム、アロセトロン、テガセロド、ロペラミド、フロログルシノール、トリメチルフロログルシノール、ブチルスコポラミン又はパルゲベリンであってもよい、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記腸運動調整剤がトリメブチン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記腸運動調整剤がフェノベリン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記腸運動調整剤がメベベリン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記腸運動調整剤がジシクロベリン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記腸運動調整剤が臭化ピナベリウム又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記腸運動調整剤がアロセトロン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記腸運動調整剤がテガセロド又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記腸運動調整剤がロペラミド又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記腸運動調整剤がフロログルシノールであってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記腸運動調整剤がトリメチルフロログルシノール又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記腸運動調整剤がブチルスコポラミン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記腸運動調整剤がパルゲベリン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記α-D-ガラクトシダーゼの酵素活性値が450GalUである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、プロピルセルロース及びメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記希釈剤がラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトールからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はクロスポビドンであってもよい、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化珪素である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記懸濁剤が微結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２２】
水で戻せる粉剤の形態の経口投与に適合させた医薬組成物の調製方法であって、腸運動調整剤、ａ-D-ガラクトシダーゼ酵素 [sic:α-D-ガラクトシダーゼ酵素]、希釈剤、滑沢剤、流動促進剤及び懸濁剤を篩にかける、調製方法。
【請求項２３】
前記篩がけをメッシュサイズ420〜2,000μｍの篩で行う、請求項２２記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２４】
前記成分が均一な分散となるまで混合する、請求項２２記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２５】
錠剤、被覆錠剤、水で戻せる粉剤又はカプセル剤の形態の経口投与に適合させた医薬組成物の調製方法であって、腸運動調整剤、α-D-ガラクトシダーゼ酵素、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤を混合した後に篩にかける、調製方法。
【請求項２６】
前記篩がけをメッシュサイズ420〜2,000μｍの篩で行う、請求項２５記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２７】
前記成分が均一な分散となるまで混合する、請求項２５記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２８】
錠剤、被覆錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与に適合させた医薬組成物の調製方法であって、腸運動調整剤、α-D-ガラクトシダーゼ酵素、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤を混合した後に篩にかけ、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼとを先に調製しておいたバインダー溶液で湿らせた後、混合物を粉砕、乾燥、篩がけする、調製方法。
【請求項２９】
前記腸運動調整剤がトリメブチン又はその医薬的に許容できる塩であってもよい、請求項２８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
前記湿らせる工程をバインダー溶液で行う、請求項２８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３１】
前記バインダー溶液が結合剤と水から調製される、請求項３０記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３２】
前記組成物の成分が均一な分散となるまで混合する、請求項２８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３３】
前記腸運動調整剤と前記α-D-ガラクトシダーゼとを前記バインダー溶液で湿らせる、請求項２８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３４】
前記成分を湿らせた後、乾燥を行う、請求項２８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３５】
前記成分を温度30〜60℃で乾燥させる、請求項３４記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３６】
前記最終組成物の最終残留湿度が５％以下を保持する、請求項３５記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３７】
前記生成物を造粒した後、粉砕する、請求項３６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３８】
前記生成物を420〜2,000μｍメッシュで粉砕する、請求項３７記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３９】
前記生成物を篩がけする、請求項３８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４０】
前記篩がけをメッシュサイズ420〜2,000μｍの篩で行う、請求項３９記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４１】
前記滑沢剤を前記腸運動調整剤及び前記α-D-ガラクトシダーゼと混合する、請求項４０記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４２】
前記滑沢剤を前記腸運動調整剤及び前記α-D-ガラクトシダーゼと均一な混合物になるまで混合する、請求項４１記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４３】
腸障害の予防又は治療における経口投与に適合させた前記請求項記載の組成物又は医薬組成物の使用。
【請求項４４】
過敏性腸症候群の予防又は治療における経口投与に適合させた前記請求項記載の組成物又は医薬組成物の使用。
【請求項４５】
腸障害の予防又は治療において抗痙攣作用及び抗嘔吐作用を得るための、経口投与に適合させた前記請求項記載の組成物又は医薬組成物の使用。
【請求項４６】
腸運動調整剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、流動促進剤及び崩壊剤又は懸濁剤を含む、腸障害に適用する、経口投与に適合させた医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏性大腸症候群としても公知である過敏性腸症候群において使用する、腸運動調整剤と酵素α-D-ガラクトシダーゼとを含む、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤又は水で戻せる粉剤（reconstitutable powder）の形態の医薬組成物又は製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome: IBS）は、以前は過敏性大腸症候群（irritable colon syndrome）として知られていたが、腸の機能障害であり、腸管挙動の変化に関連した腸の不快感又は痛みといった症状が特徴的である。現在では、ＩＢＳは特定の病因を有する疾病というよりは、一般的な徴候の出現を引き起こす多くの要因が相互作用した結果であると解されている。ＩＢＳの病因を説明する生理病理学的メカニズムが唯一ではないことに留意する必要がある。しかしながら、ＩＢＳの患者においては、各人によってさまざまな形で出現する少なくとも３つの相関的要因がある。
その３つの要因は以下のとおりである。
‐内腔的刺激（食物、膨満、炎症、細菌による要因）又は環境的刺激（心理社会的ストレス）に反応する、腸の反応性、腸の運動能力又は分泌の変化で、下痢又は便秘の症状が現れる。
‐内臓知覚と痛みを有する過敏性腸
‐「脳−腸」中枢制御における変化
【０００３】
ＩＢＳは、陽性症状の認定基準、Rome III診察基準（Longstreth, G.F. 2006. Functional bowel disorders. Gastroenterology Vol. 130、No. 5、148091頁）としても公知であるが、これを基準に診断し、同様な症状を有する腸管の他の疾病を除外している。
この診断基準は以下のとおりである。
過去３ヶ月間、月に３日以上にわたって腹部不快感又は腹痛が繰り返し起こり、次の項目の２つ以上がある。ａ）排便によって症状が軽減、ｂ）発症時に排便頻度の変化がある、ｃ）発症時に便の外観に変化がある。
上記の不快感は、痛みとは表現されない不快な感覚を意味する。
ＩＢＳは、診察の６カ月以上前から症状があり、最近の３ヵ月間は上記基準を満たしている場合と考えられる。
ＩＢＳは世界中で最も一般的な健康障害の一つであり、３０〜５０代の女性により多く発症し、ラテンアメリカでの罹患率は９〜18％である（Schmulson, Max J. 2008. Limited diagnostic close examination can reduce the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS)（過敏性腸症候群（IBS）の直接的な経済打撃の削減は診断の精密な検査の制限である）」Rev Med Chile. Vol. 136: 13981405)。
【０００４】
メキシコでの症状のパターンは、便秘を伴うＩＢＳであり、腹腔の膨満感がこの疾病パターンにおける一般的な症状である。メキシコの人々の場合、腹腔の膨満感とガスが非常に高い頻度で起こる症状として報告されている。過敏性腸症候群は、患う人々の生活にかなり大きな影響を及ぼす病理学的な実体であるだけでなく（症状の辛さ、機能の悪化、生活の質の低下）、治療コストや総労働力における欠勤という観点から社会的にも国家的にも重大な経済的負担となっている（米国消化器病学会、2002. American Gastroenterological Association position statement: irritable bowel syndrome. Gastroenterology; Vol. 123, No.6:21057）。
この疾病に対する理想的又は標準的な治療は存在しないが、トリメブチンマレイン酸塩が使用されてきた。これは、トリメブチンとして、過敏性腸症候群をはじめとする機能性腸障害の治療薬として1969年以来広く一般に知られている。主たる効果は、腸運動の調整と内臓の膨満により惹起される痛みの閾値を上げることである（Roman F.J., et al. 1999.Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltorimebutine（トリメブチン及びN-モノデスメチルトリメブチンの薬理学的特性）J Pharmacol Exp. Ther.; Vol. 289, No. 3:13911397）。
【０００５】
腹痛、腹腔の膨満及び鼓腸は、過敏性腸症候群をはじめとする機能性腸障害では非常に頻繁に現れる症状であるが、生理病理学及び治療について十分に解明されていない。患者は、上記の症状を腸内でのガスの過剰生成と関連づけることが多々あるが、このガスの過剰生成を抑えることが過敏性腸症候群の症状改善における有効な方策となりうる。ガスの生成の増大からだけでなく、消化管中のガスの量が「正常」であっても内蔵の感受性の高まりと組み合わさることで、過敏性腸症候群の患者の場合、上記症状が出現又は悪化する可能性があることに留意する必要がある。この問題の治療には、現在のところ、活性炭素、食餌制限、プロバイオティクスといった方法があるが、いずれも理想的なものではなく、これらの方法で得られた結果は議論されている。これに関連するが、マメ科の植物、果物、野菜に存在する吸収されないオリゴ糖の断片は、結腸に到達すると細菌叢により発酵しガスが生成されるが、結腸に到達する前には魅力的な選択肢が示される。この効果は、α-D-ガラクトシダーゼの投与により得ることができる（Di Stefano M., et al. 2007. The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms（腸内でのガス生成及びガスに関連した症状に対するα−ガラクトシダーゼ経口投与の効果）Dig Dis Sci. January, Vol. 52, No. 1:7883）。
腸の障害に使用される、腸運動を調整する医薬品として以下のものが存在する。
トリメブチン及びその塩、フェノベリン、メベベリン、ジシクロベリン、臭化ピナベリウム、アロセトロン、テガセロド、ロペラミド、フロログルシノール、トリメチルフロログルシノール、ブチルスコポラミン、パルゲベリン。
【０００６】
上記に挙げた医薬品はいずれもα-D-ガラクトシダーゼと一緒に使用し、過敏性腸症候群等の腸の障害を治療、軽減、緩和することを目的とした経口投与用薬理製剤を調製することができる。
同じサブジェクトの別の態様では、α-D-ガラクトシダーゼは数種の微生物により産生されるが、薬剤として使用される微生物の１種は毒性のない食用酵母菌、黒麹菌（Aspergillus niger由来のものである（http://www.beanogas.com2009年４月28日照会）。
トリメブチン及びその塩と、無痛覚効果を有する腸運動調整剤と、結腸内の炭水化物を発酵させるがガスの生成（及びこれによる内臓の膨満）を抑制するα-D-ガラクトシダーゼ酵素との組合せは、過敏性腸症候群の患者の症状を抑えるのに効果的な治療薬として提案されている。
トリメブチンは、アウエルバッハ（腸管筋）神経叢及びマイスナー（粘膜下）神経叢の蠕動運動の制御を行うエンケファリン活性化受容体に作用する。トリメブチンは、運動過多症や運動低下症に作用し、蠕動を抑制又は刺激して腸管を正常化へ導く。また、トリメブチンは無痛覚効果（内臓の感覚を緩和)、抗痙攣効果、抗嘔吐効果も有する（Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results（トリメブチン：活性メカニズム、胃腸機能への効果及び臨床結果）J. Int. Med. Res. Vol. 25, No. 5:22546）。
【０００７】
α-D-ガラクトシダーゼ酵素は、腸の細菌による発酵（ガスを生成する）を回避しながら腸管内の吸収されないオリゴ糖を加水分解する。腸のガスを抑制するので、内臓の膨満等、即ち、膨満、腹痛や鼓腸等の症状を抑える（http://www.beanogas.com2009年４月28日照会）。α-D-ガラクトシダーゼは、複合多糖のラフィノース、スタキオース及びベルバコース（verbacose）を加水分解し、これらの多糖を単糖のグルコース、ガラクトース及びフルクトースや、二糖のスクロースに変換する（加水分解は正常な消化における一例である）。通常、ヒトはα-D-ガラクトシダーゼ酵素を産生しない。そのため、ラフィノース、スタキオース又はベルバコースは腸管（colon intact）に到達し、腸管で細菌により発酵して化学反応により水素とメタン（ガス）とを生成する。食物と一緒に上記酵素を投与すれば、これら３種のオリゴ糖が結腸に到達する前に分解され、発酵とガスの生成が抑えられる。
以下は、ラフィノース、スタキオース及びベルバコースを高含有量で含む食品であるが、これらのうちのいくつかは、メキシコ人の食餌では非常に一般的である（Di Stefano, M., et al. 2007, The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms（腸のガス生成及びそれに関連した症状へのα‐ガラクトシダーゼ経口投与の効果）Dig Dis Sci. Jan, Vol. 52, No. 1:7883）。
【０００８】
穀類：米、小麦、トウモロコシ、オートムギ、大麦、ミューズリー（穀物と乾燥果物との混合食品）
マメ類：豆、ヒヨコマメ、ヒラマメ、レンズマメ、エンドウ豆、大豆、ソラマメ
果物：オレンジ、バナナ、キーウィフルーツ、グレープフルーツ
木の実：ラッカセイ、アーモンド、ヘイゼルナッツ、クルミ、マツの実、ピスタチオ
野菜類：アスパラガス、ブロッコリ、ニンジン、キャベツ、キュウリ、タマネギ、キノコ類、ジャガイモ、トウガラシ類、リーキ
体性痛や腹腔の炎症に対し、最新の解決策がいくつか見られる。例えば、WO2001/047515によると、医薬品を調製するためのトリメブチンの単独使用が報告されているが、この疾患の症状の緩和に着目しているに過ぎず、疾患自体に着目したものではない。
特許出願MXPA02006376には、胃の疾病に関連した体性痛や炎症の予防又は治療のためにトリメブチンを単独で使用することが報告されているが、症状の治療に限定されるもので、疾病又は疾病を誘発する原因の対処ではない。
米国特許第2003/0119903号には、胃の疾患に関連した炎症性の体性痛ならびに慢性痛の予防又は治療用医薬品を調製するためのトリメブチンの単独使用が報告されている。これもまた、胃の疾患に関連した痛みの原因や炎症の原因を対処するものではない。
米国特許第2004/0009234号は、トリメブチンのみを利用した医薬組成物及び胃腸障害を予防するための関連治療について報告されているが、前記疾患の原因を対処していないため、胃腸障害の予防は成し遂げられていない。
【０００９】
特許出願MX00PA05010821Aによると、便秘の治療にトリメブチンを使用することが報告されているが、疾患の原因を対処していないため、最終的な所望の結果を得られていない。
WO001995001803には、胃腸の痛みや、消化不良症、食物の過剰摂取、食道逆流症、ディスペプシア及び便秘等の胃腸障害を予防又は治療するためにトリメブチンを使用することが報告されているが、原因を解決していないため胃腸の痛みの予防はなされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的の１つは、腸障害に適用する、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼを含む経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、腸障害に適用する、腸の通過を正常化することを目的とした、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼを含む経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、腸障害に適用する、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼを含む経口投与用医薬製剤であって、胃腸疾患の治療において無痛覚作用を得るのに効果的である医薬製剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、腸障害に適用する、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼを含む経口投与用医薬製剤であって、抗痙攣性作用を得るのに効果的である医薬製剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、腸障害に適用する、腸運動調整剤及びα-D-ガラクトシダーゼを含む経口投与用医薬製剤であって、膨満、痛み及び鼓腸等の腸のガスに関連した症状を緩和するのに効果的である医薬製剤を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
腸運動調整剤及び酵素α-D-ガラクトシダーゼを含む、過敏性大腸症候群としても知られている過敏性腸症候群の治療をするための、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤又は水で戻せる粉剤の形態の医薬製剤は、以下の手順で調製する。
１．腸運動調整剤（100〜200mg）を、α-D-ガラクトシダーゼ酵素、結着剤（２〜10％）、希釈剤（20〜50％）、崩壊剤（１〜10％）、滑沢剤（0.25〜５％）及び流動促進剤（0.2〜５％）と混合する。
２．バインダー溶液を調製する。
３．腸運動調整剤、α-D-ガラクトシダーゼ酵素、結着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤を、450〜2,000μｍメッシュの篩に通して塊を分解する。
４．先の工程で記載したすべての成分を混合した後、バインダー溶液で湿らせる。
５．先の工程で得られた生成物を粉砕して乾燥した後、篩にかける。
６．最終組成物が固体である場合、混合物を圧縮して錠剤又は被覆錠剤を形成する。さもなければ（粒状化の場合）、カプセル剤を調製する。
７．錠剤／カプセル剤を包装材料に充填する。
記載した製造工程を実行するには、示した特徴を有する医薬製剤の製造において従来からの装置が使用される。使用されるすべての原材料は、医薬品等級のものである。製剤の調製方法について、実施例を以下に示す。
【実施例】
【００１２】
実施例１
【表１】
2013542986.tif 000002
【００１３】
*α-D-ガラクトシダーゼ450mgが450GalUに相当する。GalUとは、α-D-ガラクトシダーゼの酵素活性値を表わし、１グラムあたり10,000GalUの原料から始める。
実施例１の手順：トリメブチンマレイン酸塩をα-D-ガラクトシダーゼと一緒にした湿式造粒による製造（粒内への酵素添加）
１．50％のヒドロキシプロピルセルロースを十分な量の水に分散させてバインダー溶液を調製する。
２．メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に以下の原材料を通す。
‐ヒドロキシプロピルセルロースの残り（50％）
‐α-D-ガラクトシダーゼ
‐トリメブチンマレイン酸塩
‐ラクトース水和物
‐グリコール酸デンプンナトリウム
‐微結晶セルロース
３．前記の工程からの生成物を混合／造粒機装置に投入し、50〜200rpmで５〜30分間混合する。
４．工程１のバインダー溶液で湿らせる作業を開始する。
５．工程４で得た生成物を、メッシュサイズ3,000〜5,000μｍの篩を経由して粉砕機に投入する。
【００１４】
６．生成物の残留湿度が1.0〜3.0％になるまで温度30〜60℃で乾燥させる。
７．工程６で得た生成物を、0.033〜0.094インチ（約838〜2,388μｍ）の篩付き粉砕機を用いて、500〜1,500rpmで粉砕する。
８．ラクトース−セルロース（75：25）をほぼ同量のコロイド状二酸化珪素と混合して、均一な分散が得られるまで混合する。
９．工程８で得られたコロイド状二酸化珪素とラクトース−セルロース（75:25）との混合物、タルク、ラクトース−セルロース（75:25）の残り及びステアリン酸マグネシウムを、メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に通す。
１０．以下の生成物、即ち、
工程７で得た造粒物、
工程９で得たラクトース−セルロース （75：25）、
工程９で得たコロイド状二酸化珪素とラクトース−セルロース（75：25）との混合物、
工程９で得たタルク、を混合機に投入する。
これらすべてを10〜30分間、15〜30rpmで混合する。
１１．工程９で得たステアリン酸マグネシウムを混合機に投入し、これと前記生成物とを５〜10分間、15〜30rpmで混合する。
１２．生成物を圧縮する。
実施例２
【００１５】
【表２】
2013542986.tif 000003
【００１６】
*α-D-ガラクトシダーゼ450mgが450GalUに相当する。GalUとはα-D-ガラクトシダーゼの酵素活性値を表わし、１グラムあたり1,000GalUの原料から始める。
実施例２の手順：トリメブチンマレイン酸塩をα-D-ガラクトシダーゼと一緒にした湿式造粒による製造（粒外への酵素添加）
１．50％のヒドロキシプロピルセルロースを十分な量の水に分散させてバインダー溶液を調製する。
２．メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に以下の原材料を通す。
‐ヒドロキシプロピルセルロースの残り（50％）
‐トリメブチンマレイン酸塩
‐ラクトース水和物
‐グリコール酸デンプンナトリウム
‐微結晶セルロース
３．前記工程からの生成物を造粒機装置に投入し、50〜200rpmで５〜20分間混合する。
４．工程１のバインダー溶液で湿らせる作業を開始する。
５．工程４で得られた生成物を、メッシュサイズ3,000〜5,000μｍの篩付き粉砕機に投入する。
【００１７】
６．生成物の残留湿度が1.0〜3.0％になるまで温度30〜60℃で乾燥させる。
７．工程６で得た生成物を、0.033〜0.094インチ（約838〜2,388μｍ）の篩付き粉砕機を用いて、500〜1,500rpmで粉砕する。
８．ラクトース−セルロース（75：25）をほぼ同量のコロイド状二酸化珪素と混合して、均一な分散が得られるまで混合する。
９．工程８で得られたコロイド状二酸化珪素とラクトース−セルロース（75:25）との混合物、タルク、ラクトース−セルロース（75:25）の残り及びステアリン酸マグネシウムを、メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に通す。
１０．以下の生成物、即ち、
工程７で得た造粒物、
工程９で得たラクトース−セルロース（75：25）、
α-D-ガラクトシダーゼ、
工程９で得たコロイド状二酸化珪素とラクトース−セルロース（75：25）との混合物、
工程９で得たタルク、を混合機に投入する。
これらすべてを10〜30分間、15〜30rpmで混合する。
１１．工程９で得たステアリン酸マグネシウムを混合機に投入し、これと前記生成物とを５〜10分間、15〜30rpmで混合する。
１２．生成物を圧縮する。
実施例３
【００１８】
【表３】
2013542986.tif 000004
【００１９】
*90mgが450GalUに相当する。GalUとはα-D-ガラクトシダーゼの酵素活性値を表わし、１グラムあたり5,000GalUの原料から始める。
実施例３の手順：トリメブチンマレイン酸塩をα-D-ガラクトシダーゼと一緒にした、直接圧縮による製造
１．微結晶セルロースをほぼ同量のコロイド状二酸化珪素と混合して、均一な分散が得られるまで混合する。
２．工程１で得られたコロイド状二酸化珪素と微結晶セルロースとの混合物を、メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に通す。
３．メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に以下の原料を通す。
‐トリメブチンマレイン酸塩
‐α-D-ガラクトシダーゼ
‐微結晶セルロース
‐クロスカルメロースナトリウム
‐タルク
‐ステアリン酸マグネシウム
４．以下の順番で混合機に投入し、十分な混合により生成物が良好に均一化されることを確認する。
【００２０】
‐1/3の微結晶セルロース 
‐1/2のα-D-ガラクトシダーゼ
‐1/2のトリメブチンマレイン酸塩
‐1/2のα-D-ガラクトシダーゼ
‐1/2のトリメブチンマレイン酸塩
‐1/3の微結晶セルロース
‐タルク
‐クロスカルメロースナトリウム
‐コロイド状二酸化珪素−微結晶セルロース混合物
‐微結晶セルロースの残り
10〜30分間、15〜30rpmで混合を行う。
５．工程３で得たステアリン酸マグネシウムを混合機に投入し、これと前記生成物とを５〜10分間、15〜30rpmで混合する。
６．生成物を圧縮する。
実施例４
【００２１】
【表４】
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【００２２】
*90mgが450GalUに相当する。GalUとはα-D-ガラクトシダーゼの酵素活性値を表わし、１グラムあたり10,000GalUの原料から始める。
実施例４の手順：トリメブチンマレイン酸塩をα-D-ガラクトシダーゼと一緒にして、粉末混合による製造（水で戻せる粉剤）
１．微結晶セルロースをほぼ同量のコロイド状二酸化珪素と混合して、均一な分散が得られるまで混合する。
２．工程１で得られたコロイド状二酸化珪素と微結晶セルロースとの混合物を、メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に通す。
３．メッシュサイズ420〜2,000μｍの篩に以下の原材料を通す。
‐トリメブチンマレイン酸塩
‐α-D-ガラクトシダーゼ
‐微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム
‐スクロース
‐ステアリン酸マグネシウム
４．均一な分散が得られるまで混合する。
５．生成物を充填する。
記載の機能を適切に満たすことができる賦形剤を以下に挙げる。
【００２３】
【表５】
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【００２４】
‐結合剤は、粉末状の材料に凝集性を付与して粒状物を形成する賦形剤から選択される。‐希釈剤は、粉末の見掛け体積を増大させる機能を有し、錠剤又はカプセル剤の質量を増やす賦形剤から選択される。
‐崩壊剤は、錠剤や顆粒剤が液体に接触した際に錠剤や顆粒剤を分解（崩壊）することができる賦形剤から選択される。
‐滑沢剤は、圧縮又はカプセル充填工程中に顆粒とダイ壁面との摩擦を低減することができる賦形剤から選択される。
‐流動促進剤は、粒間摩擦を低減することにより、ホッパーからダイチャンバーへの顆粒の流動を可能にする賦形剤から選択される。
‐懸濁剤は、粘度を上昇させ沈降を遅らせる賦形剤から選択される。
【国際調査報告】
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