(57)【要約】本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体、治療有効量のこれらのベンゾジアゼピン誘導体を含む組成物、ならびにα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニストに対して応答性である認知障害を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害の処置においてこれらの誘導体または組成物を使用する方法に関する。
2013542266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化３６】
2013542266.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｙは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、該２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、該環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族であり、
ただし、式Ｉの該化合物は、
【化３７】
2013542266.tif 000044
でもない］。
【請求項２】
式ＩＩの化合物、
【化３８】
2013542266.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｚ、およびγによって指定される炭素原子、およびδによって指定されるＮ原子は一緒になって、
【化３９】
2013542266.tif 000046
から選択されるトリアゾロ環を形成し、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２およびＲ３は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、該２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、該環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族である］。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子が一緒になって、ｍ個の出現するＲ１で必要に応じて置換されているフェニル環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１が、−ＯＲであり、ここで、Ｒが、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１が、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのＲ１が、少なくとも１つの−ＯＨで置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが、１〜３から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１が、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのＲ１が、Ｃｌ−またはＢｒ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、少なくとも１つのハロゲンで置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが、メチルまたはエチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒの少なくとも１つの出現したものが、Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｒが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
各Ｒが、独立に、メチルまたはエチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
同じ窒素原子に結合している２つのＲ基、および該Ｒ基が結合している窒素原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記芳香族環または非芳香族環が、５員または６員環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−で必要に応じて置換されている（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、メチルまたはエチルで必要に応じて置換されているオキサジアゾールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが、−ＣＨ＝であり、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子が一緒になって、ハロゲンおよび−ＯＲ（ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である）から選択される１つの置換基で置換されているフェニル環を形成し、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、
Ｒ３が、
（１）１つまたは２つのハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である）、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２（各Ｒは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、またはここで、該２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員非芳香族環を必要に応じて形成する）、ならびに
（４）２個の窒素原子および１個の酸素原子を有する５員ヘテロアリール環（ここで、該５員ヘテロアリール環は、１つの（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−で置換されている）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
【化４０−１】
2013542266.tif 000047
【化４０−２】
2013542266.tif 000048
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、それを必要としている被験体において認知障害を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置する方法。
【請求項３４】
認知障害を伴う前記ＣＮＳ障害が、加齢性認知障害である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記加齢性認知障害が、年齢が関連する記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）または加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害（ＭＣＩ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
認知障害を伴う前記ＣＮＳ障害が、認知症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
認知障害を伴う前記ＣＮＳ障害が、統合失調症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
認知障害を伴う前記ＣＮＳ障害が、がん療法と関連する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
認知障害を伴う前記ＣＮＳ障害が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニストに対して応答性である認知障害を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、加齢性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ）認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害を処置するための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）は、神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって作動するＣｌ−透過チャネルを形成する、異なるサブユニット（α１〜６、β１〜３、γ１〜３、δ、ε、π、θ）のプールからの五量体のアセンブリーである。不安障害、てんかん、不眠、麻酔前鎮静、および筋弛緩を含めた様々な薬理効果は、異なるＧＡＢＡＡサブタイプによって媒介される。
【０００３】
ＧＡＢＡシグナル伝達の減少は、認知障害を伴う様々なＣＮＳ障害に関連付けられることが様々な研究によって実証されてきた。特に、哺乳動物の脳において相対的に低密度であるα５含有ＧＡＢＡＡＲは、学習および記憶の修正において役割を果たす。従前の研究は、加齢性認知低下を伴うラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットの海馬での発現の低下を実証した（特許文献１を参照されたい）。このような結果は、α５含有ＧＡＢＡＡＲ機能のアップレギュレーションが、認知障害を伴うＣＮＳ障害、例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害の処置において有効であり得ることを示唆する。
【０００４】
したがって、認知障害を伴うＣＮＳ障害の処置のための治療用調製物において有用なα５含有ＧＡＢＡＡＲのアゴニストが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０１９３１２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物、
【０００７】
【化１】
2013542266.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｙは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、上記２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族であり、
ただし、式Ｉの上記化合物は、
【０００８】
【化２】
2013542266.tif 000004
でもない］
を提供することによって、上記の必要性に対処する。
【０００９】
本発明はまた、式ＩＩの化合物、
【００１０】
【化３】
2013542266.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｚ、およびγによって指定される炭素原子、およびδによって指定されるＮ原子は一緒になって、
【００１１】
【化４】
2013542266.tif 000006
から選択されるトリアゾロ環を形成し、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２およびＲ３は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、上記２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族である］
を提供することによって、上記の必要性に対処する。
【００１２】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物を使用して、ＧＡＢＡＡα５受容体アゴニストとしての活性によるなど、本明細書に記載されている状態を処置することができる。
【００１３】
本発明はまた、上記の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様において、それを必要としている被験体またはその危険性がある被験体において認知障害を伴うＣＮＳ障害を処置するための方法を提供し、この方法は、上記被験体に、治療有効量のＧＡＢＡＡα５受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。本発明の特定の実施形態において、ＧＡＢＡＡα５受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩は、１２時間または２４時間毎に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、８アームのラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートを投与することの作用を描写するグラフである。黒い棒は、ビヒクル単独で処置したラットを指す。中白の棒は、異なる用量でのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートで処置したラットを指す。斜線の棒は、ＴＢ２１００７およびメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの組合せで処置したラットを指す。
【図２】図２は、海馬および小脳におけるＲｏ１５４５１３の結合に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（静脈内に投与）の作用を示すグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、海馬においてＲｏ１５４５１３の結合を遮断したが、小脳においてＲｏ１５４１３の結合に影響を与えなかった。
【図３】図３は、静脈内に投与したメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートによる用量依存的なＧＡＢＡＡα５受容体占有を示すグラフであり、受容体占有は、完全な占有を定義するために、ＲＯ１５−４５１３の海馬（高ＧＡＢＡＡα５受容体密度の領域）曝露とＲＯ１５−４５１３の小脳（低ＧＡＢＡＡα５受容体密度を有する領域）曝露との比によって、またはＧＡＢＡＡα５選択的化合物であるＬ−６５５，７０８（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を使用することのいずれかによって決定される。
【図４】図４は、海馬におけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについての曝露と占有との関係を示すグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、老齢の障害されたラットにおいて作用が活動性である、曝露時点のＧＡＢＡＡα５受容体の約３２％を占有する。
【図５Ａ】図５（Ａ）〜（Ｂ）は、８アームのラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を描写するグラフである。図５（Ａ）は、上記ＲＡＭ試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を示し、ここでは、ビヒクル対照を３回試験し、異なる用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを２回試験した。図５（Ｂ）は、上記ＲＡＭ試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を示し、ここでは、ビヒクル対照を５回試験し、３ｍｇ／ｋｇ用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを４回試験し、他の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを２回試験した。図５（Ａ）および５（Ｂ）の両方において、黒い棒は、ビヒクル単独で処置したラットを意味し、中白の棒は、異なる用量でのエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートで処置したラットを指す。
【図５Ｂ】図５（Ａ）〜（Ｂ）は、８アームのラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を描写するグラフである。図５（Ａ）は、上記ＲＡＭ試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を示し、ここでは、ビヒクル対照を３回試験し、異なる用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを２回試験した。図５（Ｂ）は、上記ＲＡＭ試験における１０匹の老齢の障害された（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を示し、ここでは、ビヒクル対照を５回試験し、３ｍｇ／ｋｇ用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを４回試験し、他の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを２回試験した。図５（Ａ）および５（Ｂ）の両方において、黒い棒は、ビヒクル単独で処置したラットを意味し、中白の棒は、異なる用量でのエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートで処置したラットを指す。
【図６】図６は、海馬および小脳におけるＲｏ１５４５１３の結合に対する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレート（静脈内に投与）の作用を示すグラフである。エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、海馬におけるＲｏ１５４５１３の結合を遮断したが、小脳におけるＲｏ１５４１３の結合に影響を与えなかった。
【図７】図７は、完全な占有を定義するために、ＲＯ１５−４５１３の海馬（高ＧＡＢＡＡα５受容体密度の領域）曝露と、ＲＯ１５−４５１３の小脳（低ＧＡＢＡＡα５受容体密度を有する領域）曝露との比によって計算した、静脈内に投与したエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートによる用量依存的なＧＡＢＡＡα５受容体占有を示すグラフである。
【図８Ａ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおける、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの作用を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練の間の逃避待ち時間（すなわち、ラットが水プール中の隠れたプラットフォームを見出すのにかかった平均時間（秒））を示す。図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットが、標的の輪状部分（ａｎｎｕｌｕｓ）および反対の輪状部分において費やした時間の量を示す。図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットによる標的の輪状部分および反対の輪状部分における横断の回数を示す。
【図８Ｂ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおける、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの作用を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練の間の逃避待ち時間（すなわち、ラットが水プール中の隠れたプラットフォームを見出すのにかかった平均時間（秒））を示す。図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットが、標的の輪状部分（ａｎｎｕｌｕｓ）および反対の輪状部分において費やした時間の量を示す。図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットによる標的の輪状部分および反対の輪状部分における横断の回数を示す。
【図８Ｃ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、モリス水迷路行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおける、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比較した、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの作用を示すグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練の間の逃避待ち時間（すなわち、ラットが水プール中の隠れたプラットフォームを見出すのにかかった平均時間（秒））を示す。図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットが、標的の輪状部分（ａｎｎｕｌｕｓ）および反対の輪状部分において費やした時間の量を示す。図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラット、およびビヒクルであるＤＭＳＯを投与されたラットによる標的の輪状部分および反対の輪状部分における横断の回数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（１）定義
本明細書において別段の定義がされない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一般に、本明細書に記載されている、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学と関連して使用される命名法、およびこれらの技術は、当技術分野で周知であり一般に使用されるものである。
【００１７】
本発明の方法および技術は一般に、他に示さない限り、当技術分野で周知の従来の方法によって、ならびにこの明細書を通して引用および考察している様々な一般およびより特定の参照文献において記載されているように行われる。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（２０００年）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ、「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．（１９９５年）；Ｌｏｄｉｓｈら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４版」、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００年）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第７版」、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．（１９９９年）；およびＧｉｌｂｅｒｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６版」、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＭＡ（２０００年）を参照されたい。
【００１８】
本明細書において使用される化学用語は、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」、Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．（編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃ．Ａ．（１９８５年）によって例示されるように、当技術分野における従来の使用に従って使用される。
【００１９】
上記の全て、ならびに本出願において言及する任意の他の刊行物、特許および公開された特許出願は、本明細書において特に参照により組み込まれている。矛盾している場合、その特定の定義を含めて、本明細書を優先する。
【００２０】
この明細書を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはバリエーション、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、示された整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含むことを暗示するが、任意の他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含まないことを暗示しないと理解される。
【００２１】
単数形である「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数を含む。
【００２２】
「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「これらに限定されないが、以下を含めた」を意味するために使用される。「含めた」および「これらに限定されないが、以下を含めた」は、互換的に使用される。
【００２３】
「薬剤」という用語は、本明細書において、化合物（例えば、有機または無機化合物（例えば、本発明の化合物を含めた）、化合物の混合物）、生体高分子（例えば、核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体およびモノクローナル抗体を含めた）、タンパク質またはその部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物（特に、哺乳動物）の細胞もしくは組織から作製した抽出物を表すために使用される。薬剤は、例えば、構造に関して公知である薬剤、および構造に関して公知でない薬剤を含む。このような薬剤のα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト活性によって、これらの薬剤を本発明の方法および組成物における「治療剤」として適したものとし得る。
【００２４】
「患者」、「被験体」または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたはヒトではない動物を指す。これらの用語には、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含めた）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
【００２５】
「認知機能」または「認知状態」とは、それぞれ、これらに限定されないが、注意、情報取得、情報処理、作業記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶想起、弁別学習、意志決定、抑制反応制御、注意セットシフト（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ）、遅延強化学習、逆転学習、自発的行動の一時的統合、ならびに自分の周囲およびセルフケアに対する興味を表現することを含めた、学習および／または記憶に関与する任意の高次の知的脳過程または脳の状態を指す。
【００２６】
ヒトにおいて、認知機能は、例えば、これらだけに限定されないが、臨床全般印象改善尺度（ＣＩＢＩＣプラス尺度）；簡易精神状態検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学自動検査バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）またはサンド臨床評価−老齢期（ＳＣＡＧ）によって測定し得る。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２巻：１８９〜９８頁、（１９７５年）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５巻：２６６〜８１頁、（１９９４年）；Ｒｅｙ、Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ、（１９６４年）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２巻：１６８〜７９頁、（１９９９年）を参照されたい。
【００２７】
動物モデル系において、認知機能は、動物が空間的情報を使用する、モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式ラジアルアーム迷路、Ｔ字迷路または任意の他の迷路を使用することを含めた、当技術分野において公知の様々な従来の方法で測定し得る。動物における認知機能の他の試験には、前パルス抑制、潜在抑制、物体認識試験、遅延試料非マッチ試験（ｄｅｌａｙｅｄ  ｎｏｎ−ｍａｔｃｈ  ｔｏ  ｓａｍｐｌｅ  ｔｅｓｔ）、反応時間課題、注意セットシフト、十字迷路セットシフト課題、社会的相互作用課題、および社会認識試験が含まれる。
【００２８】
認知機能はまた、イメージング技術、例えば、ポジトロン射出断層撮影法（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴映像法（ｆＭＲＩ）、単光子射出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能の測定を可能とする任意の他のイメージング技術を使用して測定し得る。動物において、認知機能はまた、電気生理学的技術によって測定し得る。
【００２９】
認知機能を「促進する（ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ）」とは、年齢をあわせた正常な、障害されていない被験体の機能、または若年成人被験体の機能とより密接に類似するように、障害された認知機能に影響を与えることを指す。認知機能は任意の検出可能な程度まで促進し得るが、ヒトにおいて好ましくは、障害された被験体が、年齢をあわせた正常な、障害されていない被験体または若年成人被験体と同じレベルの熟達度で正常な生活の毎日の活動を行うことを可能にするほど十分に促進される。
【００３０】
認知機能を「保存する（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ）」とは、認知機能が低下しないように、または最初の症状もしくは診断において被験体において観察されたものより下に落ちないように、またはこのような低下を遅らせるように、正常または障害された認知機能に影響を与えること指す。
【００３１】
認知機能を「改善する」とは、被験体において認知機能を促進し、かつ／または認知機能を保存することを含む。
【００３２】
「認知障害」とは、年齢をあわせた正常な被験体（すなわち、認知試験において所与の年齢について平均スコアを有する被験体）において予想されるほど強くない、被験体における認知機能を指す。場合によっては、認知機能は、年齢をあわせた正常な被験体において予想される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて低下している。
【００３３】
「加齢性認知障害」とは、老齢の被験体における認知障害を指し、ここで、老齢の被験体の認知機能は、年齢をあわせた正常な被験体において予想されるものほど、および若年成人被験体において予想されるものほど強くない。場合によっては、認知機能は、年齢をあわせた正常な被験体において予想される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて低下している。場合によっては、認知機能は、年齢をあわせた正常な被験体において予想される通りであるが、若年成人被験体において予想される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％、約５０％またはそれを超えて低下している。加齢性の、障害された認知機能は、軽度認知障害（ＭＣＩ）（健忘性ＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩを含めた）、年齢が関連する（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）記憶障害（ＡＡＭＩ）、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）と関連し得る。
【００３４】
「軽度認知障害」または「ＭＣＩ」とは、日常生活の正常な活動において問題をもたらさない低レベルの認知欠損によって特徴付けられる状態を指す。ＭＣＩの臨床的特性決定は、被験体または情報提供者が表す少なくとも１つの認知領域（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎ）における認知に関する愁訴の存在、神経心理学的試験についての、年齢についてあわせた標準より少なくとも１．５標準偏差低い障害の客観的証拠、および日常生活の活動は損なわれていないままであることを含み得る。ＭＣＩを有する被験体における認知欠損は、記憶、言語、付き合い、注意、知覚、問題解決、実行機能および視覚空間能力を含めた任意の認知エリアまたは精神過程が関与し得る。例えば、Ｗｉｎｂａｌｄら、Ｊ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  ２５６巻：２４０〜２４０頁、２００４年；Ｍｅｇｕｒｏ、Ａｃｔａ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｔａｉｗａｎ．  １５巻：５５〜５７頁、２００８年；Ｅｌｌｉｓｏｎら、ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．  １３巻：６６〜７２頁、２００８年、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、Ｓｅｍｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２７巻：２２〜３１頁、２００７年を参照されたい。ＭＣＩは、特に記憶の障害（またはそれがないこと）によって特徴付けられる、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）および非健忘性ＭＣＩにさらに細分割される。上記被験体の年齢および教育レベルを鑑みて、記憶が障害されていることが見出される場合、ＭＣＩはａＭＣＩと定義される。他方、上記被験体の記憶が年齢および教育に関して損なわれていないことが見出されるが、言語、実行機能、または視覚空間能力などの他の非記憶認知領域が障害されている場合、ＭＣＩは非健忘性ＭＣＩと定義される。ａＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩは両方とも、単一ドメインＭＣＩまたは複数ドメインＭＣＩにさらに細分割することができる。ａＭＣＩ−単一ドメインとは、記憶が障害されているが、他の認知エリアが障害されていない状態を指す。ａＭＣＩ−複数ドメインとは、記憶および少なくとも１つの他の認知エリアが障害されている状態を指す。非健忘性ＭＣＩは、１つより多くの非記憶認知エリアが障害されているか否かによって、単一ドメインまたは複数ドメインである。例えば、ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＮｅｇａｓｈ、ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．  １３巻：４５〜５３頁、２００８年を参照されたい。
【００３５】
「年齢が関連する記憶障害（ＡＡＭＩ）」とは、加齢による記憶の低下を指す。患者が少なくとも５０歳であり、かつ下記の基準の全てを満たす場合、ＡＡＭＩを有すると考えてもよい。ａ）患者は、記憶能力（ｍｅｍｏｒｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の低下に気づいている、ｂ）患者は、若年成人と比較して、記憶の標準的試験の実施において劣っている、ｃ）正常な加齢を除いた記憶低下の全ての他の明らかな原因が除外されている（すなわち、記憶低下は、他の原因、例えば、最近の心臓発作または頭部損傷、うつ、医薬品の有害反応、アルツハイマー病などによって生じたものではあり得ない）。
【００３６】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」とは、ヒトにおける加齢の正常な結果である記憶能力（ｍｅｍｏｒｙ  ａｂｉｌｉｔｙ）および認知能力の低下を指す（例えば、Ｃｒａｉｋ  ＆  Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ、１９９２年）。これはまた、事実上全ての哺乳動物種に当てはまる。年齢が関連する記憶障害とは、若かったときと比較して客観的記憶低下を伴うが、それらの同年齢の人々と比較して正常である認知機能を伴う高齢者を指す（Ｃｒｏｏｋら、１９８６年）。年齢と一致した記憶低下は、より軽蔑的ではない表記であり、これは、これらが正常な発達上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ、１９９３年；Ｌａｒｒａｂｅｅ、１９９６年）、病態生理的ではなく（Ｓｍｉｔｈら、１９９１年）、顕性の認知症にはめったに進行しない（Ｙｏｕｎｇｊｏｈｎ  ＆  Ｃｒｏｏｋ、１９９３年）ことを強調する。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４年）は、ＡＲＣＤの診断上の分類を体系化してきた。
【００３７】
「認知症」とは、日常生活の正常な活動を妨げる重度の認知欠損によって特徴付けられる状態を指す。認知症を有する被験体はまた、他の症状、例えば、判断力の障害、人格の変化、失見当識、混乱、行動の変化、話すことの困難、および運動の欠陥を示す。異なるタイプの認知症、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症、および前頭側頭型認知症が存在する。
【００３８】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、その初期フェーズにおいて記憶欠損によって特徴付けられる。後期症状には、判断力の障害、失見当識、混乱、行動の変化、話すことの困難、および運動の欠陥が含まれる。組織学的に、ＡＤは、β−アミロイド斑およびタンパク質ｔａｕの変化によって特徴付けられる。
【００３９】
血管性認知症は、脳卒中によってもたらされる。症状はＡＤの症状と重複するが、記憶障害に焦点はあてられていない。
【００４０】
レビー小体を伴う認知症は、脳のニューロン内に形成されるα−シヌクレインの異常な沈着によって特徴付けられる。認知障害は、記憶および判断の障害、ならびに行動の変化を含めて、ＡＤと同様であり得る。
【００４１】
前頭側頭型認知症は、グリオーシス、ニューロンの脱落、前頭皮質および／または前部側頭葉における表在性海綿状変性、ならびにピック小体によって特徴付けられる。症状には、社会的技能および言語表現／理解力の低下を含めた人格および行動の変化が含まれる。
【００４２】
「外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）」とは、外傷の再体験、外傷と関連する刺激に対する精神的無感覚または回避、および覚醒状態の増加によって特徴付けられる、破局的事象に対する即時型反応または遅延型反応によって特徴付けられる不安障害を指す。再体験現象には、侵入性記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷を思い出させるものを受けての心理学的または生理学的窮迫が含まれる。このような反応によって不安が生じ、かつ、このような反応は、患者の生活の質ならびに身体的および情緒的健康に対する、慢性および急性の両方の、かなりの衝撃を有し得る。ＰＴＳＤはまた、障害された認知能力（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）と関連し、ＰＴＳＤを有するより老齢の個体は、対照患者と比べて認知能力がより大きく低下する。
【００４３】
「統合失調症」とは、陽性症状、例えば、異常なまたはゆがめられた精神的表示（例えば、幻覚、妄想）、モチベーションおよび適応性目標指向活動の減少によって特徴付けられる陰性症状（例えば、無快感、感情の平板化、意欲消失）、ならびに認知障害を含めた、精神病理スペクトラムによって特徴付けられる慢性の消耗性障害を指す。脳における異常は統合失調症における精神病理の全スペクトラムの根底にあると提唱されている一方、現在利用可能な抗精神病剤は、患者の認知障害の処置において大部分は無効である。
【００４４】
「がん療法が関連する認知障害」とは、がん療法、例えば、化学療法および放射線照射で処置されている被験体において生じる認知障害を指す。脳に対する、がん療法の細胞毒性および他の有害な副作用は、記憶、学習および注意などの機能において認知障害をもたらす。
【００４５】
状態または患者を「処置する」とは、臨床的結果を含めた有益または所望の結果を得る措置を講じることを指す。有益または所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることが含まれる。
【００４６】
「認知障害を処置する」とは、認知障害を有する被験体において、１つまたは複数の認知試験における該被験体の能力が任意の検出可能な程度まで改善し、またはさらに低下することが防止されるように、認知機能を改善させる措置を講じることを指す。好ましくは、その被験体の認知機能が、認知障害の処置の後で、年齢をあわせた正常な、障害されていない被験体の機能、または若年成人被験体の機能とより密接に類似する。ヒトにおける認知障害の処置は、認知機能を任意の検出可能な程度まで改善し得るが、好ましくは、障害された被験体が、年齢をあわせた正常な、障害されていない被験体または若年成人被験体と同じレベルの熟達度で正常な生活の毎日の活動を行うことを可能にするほど十分に改善される。
【００４７】
被験体への物質、化合物または薬剤「を投与すること」または被験体への物質、化合物または薬剤「の投与」は、当業者には公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、静脈内に、皮下に、目に、舌下に、経口で（経口摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、脊髄内に、脳内に、および経皮で（吸収による、例えば、皮膚の管路（ｄｕｃｔ）を通して）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、緩慢放出または制御放出を提供する、再充填可能なデバイスもしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回もしくは複数回の長期間に亘って行うことができる。いくつかの態様において、上記投与は、直接的投与（自己投与を含めた）、および間接的投与（薬物の処方する行為を含めた）の両方を含む。例えば、本明細書において使用する場合、薬物を自己投与するよう患者に指示し、または該薬物を他の人から投与を受けるよう患者に指示し、かつ／または患者に薬物についての処方箋を提供する医師が、該薬物を該患者に投与する。
【００４８】
被験体への物質、化合物または薬剤を投与する適当な方法はまた、例えば、該被験体の年齢、該被験体が投与のときに活動的であるかまたは不活発であるかどうか、該被験体が投与のときに認知が障害されているかどうか、該障害の程度、ならびに該化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティー、安定性および毒性）によって決まる。好ましくは、化合物または薬剤は、例えば、摂取によって被験体に経口投与される。いくつかの実施形態において、上記経口投与される化合物または薬剤は、徐放製剤もしくは緩慢放出製剤中に存在し、またはこのような緩慢放出もしくは徐放のためのデバイスを使用して投与される。
【００４９】
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、被験体に投与されたときに意図する治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回の用量の投与によって必ずしも起こる訳ではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こり得る。このように、治療有効量は、１回または複数回の投与で施され得る。被験体が必要とする正確な有効量は、例えば、該被験体のサイズ、健康および年齢、認知障害またはＣＮＳ障害の他の症状（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害）の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療剤または治療剤の組合せ、ならびに投与方法によって決まる。当業者は、通例の実験作業によって所与の状況について有効量を容易に決定することができる。
【００５０】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ、類似体または誘導体を含む。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野で認められており、生理学的条件下で、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストに変換される化合物または薬剤を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般の方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝され、所望の化合物または薬剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、上記プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によってＧＡＢＡＡα５受容体アゴニストに変換される。
【００５１】
「α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト」または「ＧＡＢＡＡα５受容体アゴニスト」とは、本明細書において使用する場合、α５含有ＧＡＢＡＡＲの機能をアップレギュレートする化合物、すなわち、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を増大させる化合物を指す。いくつかの実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、本明細書において使用する場合、ＧＡＢＡの活性を増強する正のアロステリックモジュレーターを指す。
【００５２】
「類似体」は、本明細書において、別の化学的実体に機能的に類似するが、同一の化学構造を共有しない化合物を言及するために使用される。例えば、類似体は、ベース化合物または親化合物に十分に類似しているため、軽微な構造的差異があるにもかかわらず、該類似体は、治療用途におけるベース化合物の代わりをすることができる、すなわち、ＧＡＢＡＡα５受容体アゴニストであり得る。
【００５３】
「誘導体」は、本明細書において、化合物の化学修飾を言及するために使用される。化合物の化学修飾は、例えば、水素をアルキル基、アシル基、またはアミノ基で置き換えることを含むことができる。多くの他の修飾がまた可能である。
【００５４】
「脂肪族」という用語は、本明細書において使用する場合、直鎖状もしくは分岐状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすることが理解される。脂肪族基は典型的には、１個（または２個）〜１２個の炭素、例えば、１個（または２個）〜４個の炭素を含有する。
【００５５】
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を意味する。例えば、アリールは、本明細書において使用する場合、Ｃ５〜Ｃ１０単環式またはＣ８〜Ｃ１２二環式の炭素環式芳香族環系であり得る。フェニルは、単環式芳香族環系の一例である。二環式芳香族環系は、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、および２つの環の１つのみが芳香族である系、例えば、テトラリンを含む。
【００５６】
「複素環式」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の非芳香族環系を指す。例えば、複素環式は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有するＣ５〜Ｃ１０単環式またはＣ８〜Ｃ１２二環式の非芳香族環系であり得る。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香族環系の実施形態において、１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。「ヘテロシクリル」の別の二環式の実施形態において、２つの環の１つは、芳香族である。別の複素環式環系の実施形態において、非芳香族複素環式環は、芳香族炭素環に必要に応じて縮合され得る。
【００５７】
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００５８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式の芳香族環系を意味する。例えば、ヘテロアリールは、本明細書において使用する場合、化学的に安定的な配置で、各環中にＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有するＣ５〜Ｃ１０単環式またはＣ８〜Ｃ１２二環式の芳香族環系であり得る。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香族環系の実施形態において、
−両方の環は、芳香族であり、
−１つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。
【００５９】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００６０】
「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」という用語は、芳香族ではない、単環式または縮合もしくは橋架けした二環式の炭素環式環系を指す。例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、本明細書において使用する場合、芳香族ではない、Ｃ５〜Ｃ１０単環式または縮合もしくは橋架けしたＣ８〜Ｃ１２二環式の炭素環式環系であり得る。シクロアルケニル環は、不飽和の１つまたは複数の単位を有する。好ましいシクロアルキル基またはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが含まれる。
【００６１】
本明細書において使用する場合、炭素原子の表記は、示された整数および任意のその間の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、または４である。これらの表記は、適当な基中の原子の総数を指すことを理解すべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３（アジリジンにおけるように）、４、５、６（モルホリンにおけるように）、７、８、９、または１０である。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書において、化合物の治療的に活性な無毒性の塩基性塩および酸性塩の形態である、本発明による薬剤または化合物を指すために使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、上記遊離塩基の形態を、適当な酸、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸（ｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【００６３】
酸性プロトンを含有する化合物は、適当な有機塩基および無機塩基で処理することによって、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属塩またはアミン塩に変換し得る。適当な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を有する塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、例えば、アルギニン、リシンなどを有する塩が含まれる。逆に、上記塩の形態は、適当な塩基または酸で処理することによって、その遊離形態に変換することができる。化合物およびこれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態で存在し得る。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【００６４】
本発明の方法および組成物において有用な化合物の多くは、これらの構造において少なくとも１つのステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する。このステレオジェン中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、上記ＲおよびＳという記号は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９７６年）、４５巻、１１〜３０頁において記載されているルールと一致して使用される。本発明はまた、上記化合物の全ての立体異性体の形態、例えば、鏡像異性体形態およびジアステレオ異性体形態、またはこれらの混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含めた）に関する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【００６５】
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。どの場合にも、本発明は、両方の混合物および別々の個々の異性体を含む。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、ピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に対して互いにシスまたはトランス関係で位置することができる。上記化合物のいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、本明細書に記載されている式（ｆｏｒｍｕｌａｅ）において明示的に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明の方法および組成物に関して、化合物（複数可）への言及は、特定の異性体形態が特に言及されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれの化合物、およびこれらの混合物を包含することを意図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【００６６】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡＲの機能をアップレギュレートする化合物、すなわち、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を増大させるα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（または正のアロステリックモジュレーター）を提供する。
【００６７】
本発明は、１種または複数の本発明の化合物を、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００６８】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニストに対して応答性である認知障害を伴うＣＮＳ障害、例えば、加齢性認知障害、ＭＣＩ、認知症、ＡＤ、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害を処置するための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、この方法は、加齢性認知障害、ＭＣＩ、認知症、ＡＤ、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害と関連する認知障害を処置する方法である。
【００６９】
認知障害を伴う様々なＣＮＳ障害（例えば、加齢性認知障害、ＭＣＩ、認知症、ＡＤ、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症およびがん療法が関連する認知障害）は、種々の病因を有し得る。しかし、上記の障害のそれぞれにおける認知障害の症状は、重複する原因を有し得る。したがって、１つのＣＮＳ障害における認知障害を処置する組成物または処置の方法はまた、別のＣＮＳ障害における認知障害も処置し得る。
【００７０】
（２）ベンゾジアゼピン誘導体および組成物
本発明は、式Ｉの化合物、
【００７１】
【化５】
2013542266.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｙは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、上記２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族である］
を提供する。
【００７２】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、
【００７３】
【化６】
2013542266.tif 000008
でもない。
【００７４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物、
【００７５】
【化７】
2013542266.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するＣ５〜Ｃ１０芳香族環を形成し、
Ｚ、およびγによって指定される炭素原子、およびδによって指定される窒素原子は一緒になって、
【００７６】
【化８】
2013542266.tif 000010
から選択されるトリアゾロ環を形成し、
ｍは、０〜４から選択される整数であり、
それぞれ出現するＲ１、Ｒ２およびＲ３は、
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３Ｒ、−（ＣＲ２）１〜３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３Ｒ、−（ＣＲ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０〜３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０〜３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から独立に選択され、
各Ｒは、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から独立に選択され、
あるいは２つのＲ基が同じ原子に結合しているとき、上記２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ここで、それぞれ出現するＲは、０〜５つのＲ’で独立に置換されており、
ここで、それぞれ出現するＲ’は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立に選択され、
ここで、Ｒ’’は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族である］
を提供する。
【００７７】
式Ｉの化合物についてのある特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝である。例えば、Ｙは、−ＣＨ＝でよい。
【００７８】
式ＩまたはＩＩの化合物についてのいくつかの実施形態において、Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、ｍ個の出現するＲ１で必要に応じて置換されているフェニル環を形成する。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【００７９】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの式を有し、
【００８０】
【化９】
2013542266.tif 000011
ここで、全ての可変部分は、本明細書における実施形態のいずれかにおいて定義する通りでよい。
【００８１】
以下の説明は、本明細書に記載のような式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩおよびＩＩ−Ａの実施形態のいずれかに適用される。
【００８２】
いくつかの実施形態によると、本発明は、化合物を提供し、ここで、ｍは、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル−である。いくつかの実施形態において、ｍは、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲであり、ここで、Ｒは、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、メチルである。ある特定の実施形態において、１つのＲ１が存在する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物を提供し、ここで、ｍは、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１は、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル−である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、少なくとも１つの−ＯＨで置換されている。他の実施形態において、ｍは、１〜４から選択される整数であり、少なくとも１つのＲ１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ−またはＢｒ−である。これらの実施形態のいくつかにおいて、１つのＲ１が存在する。
【００８４】
本発明はまた、化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００８５】
ある特定の実施形態によると、本発明はまた、化合物を提供し、ここで、Ｒ３は、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である。別の実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。
【００８６】
別の態様において、本発明は、化合物を提供し、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、０〜５つのＲ’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、特に、メチルまたはエチルである。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。具体的な実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、少なくとも１つのＲは、−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒは、独立に、メチルまたはエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、上記２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する３員〜１０員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成する。より具体的な実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、上記２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環または非芳香族環を必要に応じて形成する。
【００８８】
本発明はまた、化合物を提供し、ここで、Ｒ３は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ４）−脂肪族−、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−で必要に応じて置換されている（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−である。適切なヘテロアリールの例には、５員および６員ヘテロアリール、特に、少なくとも１個の窒素原子および少なくとも１個の酸素原子を含有するもの、例えば、酸素原子および窒素原子が上記環中にある場合、それぞれはＲ３がその構造の残りの部分に結合している場所から離れて位置するものが含まれる。適切なヘテロアリールの例には、オキサゾールおよびオキサジアゾール、例えば、１，２，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、単一の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、例えば、メチルまたはエチルで置換されている。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩ−Ａの化合物を提供し、ここで、Ｙは、−ＣＨ＝であり、Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、ハロゲン（例えば、−Ｃｌおよび−Ｂｒ）ならびに−ＯＲ（Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（例えば、メチル）である）から選択される１つの置換基で置換されているフェニル環を形成し、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ３は、（１）１つまたは２つのハロゲン（例えば、−Ｆ）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（例えば、エチル）である）、（３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２（ここで、各Ｒは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（例えば、エチル）であり、またはここで、上記２つのＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員非芳香族環（例えば、ピロリジン環）を必要に応じて形成する）、ならびに（４）２個の窒素原子および１個の酸素原子を有する５員ヘテロアリール環（例えば、１，２，４−オキサジアゾール）（上記５員ヘテロアリール環が１つの（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（例えば、メチル）で置換されている）からなる群から選択される。式ＩまたはＩ−Ａの化合物についての上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、−ＣＨ＝であり、Ｘ、ならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子は一緒になって、−ＯＭｅ、−Ｃｌまたは−Ｂｒで置換されているフェニル環を形成し、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＥｔ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される。式ＩまたはＩ−Ａの化合物についての上記の実施形態のいくつかにおいて、上記化合物は、
【００９０】
【化１０】
2013542266.tif 000012
ではない。
【００９１】
本発明の特定の化合物の例には、
【００９２】
【化１１−１】
2013542266.tif 000013
【００９３】
【化１１−２】
2013542266.tif 000014
【００９４】
【化１１−３】
2013542266.tif 000015
が含まれる。
【００９５】
本発明はまた、上記のようなＲ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組合せを含む。これらの組合せは、上記の他の可変部分（ｖａｒｉａｂｌｅ）の値のいずれかまたは全てと交互に組み合わせることができる。例えば、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり得、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり得、必要に応じてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。別の例において、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒ３は、５員または６員ヘテロアリールである。上記の例のそれぞれについて、化合物は、上記の基（ｇｒｏｕｐ）の特定の値を有することができる。
【００９６】
本明細書において示す任意の実施形態はまた、他に示さない限り、上記化合物の標識されていない形態、ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いては、本明細書において示す式によって描写される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書に定義されているような様々な同位体標識化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが存在するものが含まれる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃで）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈで）、検出技術もしくはイメージング技術、例えば、ポジトロン射出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子射出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質組織分布アッセイを含めた）において、または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を、容易に利用可能な同位体標識試薬で置換することによって、スキームにおいて、または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。
【００９７】
上記で列挙した個々の実施形態のいずれかは、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、またはＩＩ−Ａを個々に定義することができ、または組み合わせて、本発明の好ましい一実施形態を得ることができる。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容されるキャリアと、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、またはＩＩ−Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩の形態とを含む薬学的組成物を提供する。
【００９９】
また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤によって四級化し得る。それによって、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１００】
これらの組成物において使用し得る薬学的に許容されるキャリアには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１０１】
（３）一般合成方法論
本発明の化合物は、当業者には公知の方法によって一般に調製し得る。下記のスキーム１〜４は、式ＩまたはＩ−Ａの化合物の調製のための一般合成経路を提供する。通常の技量の有機化学者には容易に明らかである他の同等のスキームを代わりに使用して、下記の一般スキームによって例示されるような、分子の様々な部分を合成し得る。
【０１０２】
【化１２】
2013542266.tif 000016
【０１０３】
【化１３】
2013542266.tif 000017
当業者が認識するように、Ｙ、Ｘならびにαおよびβによって指定される２個の炭素原子によって形成される環、上記で描写したもの以外のＲ１、Ｒ２およびＲ３を有する式ＩまたはＩ−Ａの化合物は、様々な化学試薬または合成経路によって調製し得る。
【０１０４】
（４）認知障害を評価する方法
動物モデルは、認知障害を伴うＣＮＳ障害に対する処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいて認知障害を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおける認知障害に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。ＣＮＳ障害についての動物モデルにおける認知障害の程度、および上記ＣＮＳ障害に対する処置方法の有効性は、種々の認知試験を使用して試験および確認し得る。
【０１０５】
ラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）行動課題は、空間的記憶を特に試験する認知試験の一例である（Ｃｈａｐｐｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７巻：４８１〜４８７頁、１９９８年）。ＲＡＭ装置は、例えば、８つの等距離を隔てて離間したアームからなる。迷路アームは、中央プラットフォームの各小平面（ｆａｃｅｔ）から張り出している。食物用ウェルが、各アームの遠位末端に位置している。食物を、報酬として使用する。ブロックを配置して、任意のアームへの侵入を防止することができる。上記装置を囲む多数の追加の迷路のキュー（ｃｕｅ）がまた提供され得る。習慣化および訓練フェーズの後、被験体の空間記憶を、対照化合物または試験化合物での処置条件下で、上記ＲＡＭにおいて試験し得る。上記試験の一部として、トライアル前に、被験体を、ビヒクル対照、または試験化合物の投与量範囲の１つで前処置する。各トライアルの初めに、８アーム迷路のアームの一部を遮断する。被験体は遮断されていないアーム上の食物を得ることが可能であり、上記トライアルのこの最初の「情報フェーズ」の間にそれへのアクセスが可能である。次いで、上記情報フェーズとそれに続く「保持試験」との間の遅延期間（例えば、６０秒間の遅延、１５分間の遅延、１時間の遅延、２時間の遅延、６時間の遅延、２４時間の遅延、またはより長い遅延）の間に被験体を迷路から取り出し、その間に該迷路上のバリアを除去し、このようにして８アーム全てのへのアクセスを可能にする。遅延期間の後、被験体を中央プラットフォーム上に戻し（従前に遮断されていたアームへのバリアを除去する）、上記トライアルのこの保持試験フェーズの間に残りの食物報酬を得ることを可能にする。遮断されたアームの同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および配置は、トライアル全体にわたって変化をつける。上記保持試験フェーズの間に被験体が起こした「エラー」の数を追跡する。上記被験体が、上記トライアルの前遅延構成要素（ｐｒｅ−ｄｅｌａｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）において既にそこから食物が回収されているアームに入った場合、または被験体が、遅延後セッションにおいて、既に訪れたアームを再び訪れる場合、該トライアルにおいてエラーとなる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、様々な試験化合物による処置計画の下で試験被験体が起こしたエラーの数を、認知障害を伴うＣＮＳ障害の処置における該試験化合物の有効性について比較することができる。
【０１０６】
ＣＮＳ障害モデル動物の認知障害に対する試験化合物の作用を評価するために使用し得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、該迷路に対して新規な一群のパターンで囲まれたプールである。上記水迷路についての訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されてきた修正された水迷路課題に基づき得る（ｄｅ  Ｈｏｚら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２２巻：７４５〜５４頁、２００５年；ＳｔｅｅｌｅおよびＭｏｒｒｉｓ、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９巻：１１８〜３６頁、１９９９年）。上記被験体は、上記プールの表面下に隠れている水面下の逃避プラットフォームを見つけるように訓練される。その訓練トライアルの間、被験体を、上記プールの周界の周りのランダムな開始位置から上記迷路（プール）に放つ。上記開始位置は、トライアル毎に変える。上記被験体が、設定した時間内に逃避プラットフォームを見つけない場合、実験者は該被験体を該プラットフォーム上に導き、置き、該プラットフォームの場所を「教える」。最後の訓練トライアルに続く遅延期間の後に、逃避プラットフォームの非存在下で保持試験を行い、空間記憶を評価する。（今はない）逃避プラットフォームの場所について被験体が選好するレベルは、例えば、マウスがその場所において費やした時間、またはその場所を横断した回数によって測定される場合、より良好な空間記憶、すなわち、認知障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下で上記逃避プラットフォームの場所に対する選好を、認知障害を伴うＣＮＳ障害の処置における上記試験化合物の有効性について比較することができる。
【０１０７】
（５）加齢性認知障害
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、加齢性認知障害またはその危険性を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、加齢性認知障害と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、加齢性認知障害の処置は、認知症（例えば、ＡＤ）への、加齢性認知障害（これらに限定されないが、ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩを含めた）の転換を遅延させることを含む。上記方法および組成物は、ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩなどの状態における、加齢性認知障害の処置、またはその危険性に対する処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物によって処置される被験体は、加齢性認知障害を示し、またはこのような障害の危険性がある。いくつかの実施形態において、上記加齢性認知障害には、これらに限定されないが、年齢が関連する記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）が含まれる。
【０１０９】
動物モデルは、このような加齢性認知障害に対する処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいて加齢性認知障害を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおける加齢性認知障害に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。
【０１１０】
加齢性認知障害の様々な動物モデルは、当技術分野において公知である。例えば、広範な行動特性決定は、老齢ロングエバンスラットの異系交配種において認知障害の自然発生形態を同定してきた（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １０７巻：６１８〜６２６頁、（１９９３年））。モリス水迷路（ＭＷＭ）による行動評価において、ラットは、上記迷路を取り巻く空間的キューの配置に導かれて、逃避プラットフォームの場所を学習および記憶する。認知基礎能力（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を、上記逃避プラットフォームの場所についての探索における、上記動物の空間的バイアスの尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）を使用して、プローブトライアルで試験する。研究集団における老齢ラットは目に見えるプラットフォームまで泳ぐことが困難ではないが、該プラットフォームがカムフラージュされているとき（空間的情報の使用を必要とする）、年齢依存性の障害が検出される。異系交配のロングエバンス種における個々の老齢ラットについての能力は、大きくばらつく。例えば、これらのラットのある割合は、若年成体と同等に成し遂げる。しかし、概ね４０〜５０％は、若年成体の能力の範囲から外れる。老齢ラットの間のこのばらつきは、確かな個体差を反映する。このように、老齢集団の中で、ある動物は認知が障害されており、老齢の障害された（ＡＩ）と表記され、他の動物は障害されておらず、老齢の障害されていない（ＡＵ）と表記される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９４巻：１４１９５〜１４１９９頁、（１９９７年）；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＢｕｒｗｅｌｌ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ  １０巻：６９１〜７０８頁、（１９８９年）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １０７巻：６１８〜６２６頁、（１９９３年）；ＲａｐｐおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９３巻：９９２６〜９９３０頁、（１９９６年）；Ｎｉｃｏｌｌｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４巻：７４１〜７５６頁、（１９９６年）；Ｎｉｃｏｌｌｅら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９巻：９６０４〜９６１０頁、（１９９９年）；国際特許公開第ＷＯ２００７／０１９３１２号および国際特許公開第ＷＯ２００４／０４８５５１号を参照されたい。加齢性認知障害のこのような動物モデルを使用して、加齢性認知障害の処置における、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。
【０１１１】
加齢性認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、上記のような、モリス水迷路およびラジアルアーム迷路を含めた種々の認知試験を使用して評価し得る。
【０１１２】
（６）認知症
本発明はまた、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、認知症を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、認知症と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置する症状は、認知障害である。特定の実施形態において、上記認知症は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症、または前頭側頭型認知症である。上記方法および組成物は、認知症の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
【０１１３】
動物モデルは、認知症についての処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいて認知症を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおける認知症に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。認知症の様々な動物モデルは、ＰＤＡＰＰ、Ｔｇ２５７６、ＡＰＰ２３、ＴｇＣＲＮＤ８、Ｊ２０、ｈＰＳ２  Ｔｇ、およびＡＰＰ＋ＰＳ１トランスジェニックマウスなど当技術分野において公知である。Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ、Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  ６巻：６０９〜６２７頁、２００６年；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．  ４巻：１７３〜１９６頁、２００５年；ＡｓｈｅおよびＺａｈｎｓ、Ｎｅｕｒｏｎ．  ６６巻：６３１〜４５頁、２０１０年。認知症のこのような動物モデルを使用して、認知症の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。
【０１１４】
認知症、または認知症と関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、上記のような、モリス水迷路およびラジアルアーム迷路を含めた当技術分野において公知の種々の認知試験を使用して、認知症の動物モデルにおいて評価し得る。
【０１１５】
（７）外傷後ストレス障害
本発明はまた、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤと関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。上記方法および組成物は、ＰＴＳＤの処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
【０１１６】
ＰＴＳＤを有する患者（および、ＰＴＳＤを有しない、外傷に曝露された程度が低い患者）は、より小さな海馬容積を有する（Ｗｏｏｎら、Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈ．  ３４巻、１１８１〜１１８８頁；Ｗａｎｇら、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７巻：２９６〜３０３頁、２０１０年）。ＰＴＳＤはまた、障害された認知能力と関連する。ＰＴＳＤを有するより老齢の個体は、対照患者と比べて認知能力がより大きく低下し（Ｙｅｈｕｄａら、Ｂｉｏ．  Ｐｓｙｃｈ．  ６０巻：７１４〜７２１頁、２００６年）、認知症を発症するより大きな可能性を有する（Ｙａｆｆｅら、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈ．  ６７８巻：６０８〜６１３頁、２０１０年）。
【０１１７】
動物モデルは、ＰＴＳＤについての処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいてＰＴＳＤを特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおけるＰＴＳＤに拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。ＰＴＳＤの様々な動物モデルは、当技術分野において公知である。
【０１１８】
ＰＴＳＤの１つのラットモデルは、時間依存性感作（ＴＤＳ）である。ＴＤＳは、重度にストレス過多の事象へ動物を曝露させること、それに続く従前のストレスの状況を思い出させるものが関与する。下記は、ＴＤＳの一例である。ラットを拘束器中に入れ、次いで水泳タンク中に入れ、一定期間、例えば、２０分間水泳させる。これに続いて、各ラットを次いで意識消失するまでガス麻酔剤に直ちに曝露させ、最後に乾かす。上記動物を、数日間、例えば、１週間乱されないままにする。次いで、上記ラットを、最初のストレス要因（ｓｔｒｅｓｓｏｒ）、例えば、水泳タンクにおける水泳セッションからなる「再ストレス」セッションに曝露させる（Ｌｉｂｅｒｚｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２２巻：４４３〜４５３頁、１９９７年；Ｈａｒｖｅｒｙら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７５巻：４９４〜５０２頁、２００４年）。ＴＤＳは、上記ラットにおいて音響驚愕反応（ＡＳＲ）の増強をもたらし、これはＰＴＳＤの顕著な症状である過剰音響驚愕に匹敵する（ＫｈａｎおよびＬｉｂｅｒｚｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７２巻：２２５〜２２９頁、２００４年）。ＰＴＳＤのこのような動物モデルを使用して、ＰＴＳＤの処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。
【０１１９】
ＰＴＳＤ、またはＰＴＳＤと関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性はまた、上記のような、モリス水迷路およびラジアルアーム迷路を含めた当技術分野において公知の種々の他の認知試験を使用してＰＴＳＤの動物モデルにおいて評価し得る。
【０１２０】
（８）統合失調症
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、統合失調症を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。上記方法および組成物は、統合失調症の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
【０１２１】
動物およびヒトの研究は、統合失調症において、例えば、大脳皮質および海馬の様々なエリアにおいてＧＡＢＡシグナル伝達が低下することを実証する。例えば、Ａｋｂａｒｉａｎら、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２巻：２５８〜２６６頁、１９９５年；Ｖｏｌｋら、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７巻：２３７〜２４５頁、２０００年；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２３巻：６３１５〜６３２６頁、２００３年；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｍｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３巻：１４７〜１６１頁、２００８年；Ｌｏｄｇｅら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２９巻：２３４４〜２３５４頁、２００９年；Ｙｏｏｎら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ３０巻：３７７７〜８１頁、２０１０年を参照されたい。認知障害はまた、統合失調症と関連する。認知障害は、精神病の発症に先行し、影響されていない親類において存在する。統合失調症と関連する認知障害は、機能的転帰についての良好な予測判断材料を構成し、該障害のコアの特色である。統合失調症における認知の特色は、前頭葉皮質および海馬回路における機能不全を反映する。統合失調症を有する患者はまた、海馬の病態、例えば、海馬容積の減少、ニューロンのサイズの減少および機能不全的活動亢進を呈する。これらの脳領域における興奮および抑制の不均衡はまた、統合失調症患者において記述されてきており、これは抑制性機構を標的とする薬物が治療剤であり得ることを示唆する。例えば、Ｇｕｉｄｏｔｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０巻：１９１〜２０５頁、２００５年；Ｚｉｅｒｈｕｔ、Ｐｓｙｃｈ．  Ｒｅｓ．  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇ．  １８３巻：１８７〜１９４頁、２０１０年；Ｗｏｏｄら、ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ５２巻：６２〜６３頁、２０１０年；Ｖｉｎｋｅｒｓら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  １９巻：１２１７〜１２３３頁、２００９年；Ｙｏｕｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １２２巻：１５０〜２０２頁、２００９年を参照されたい。特に、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の作用を選択的におよび正にモジュレートする化合物は、鎮静、健忘、または耐性を生じさせることなしに、抗不安、抗パニックおよび抗痙攣作用に寄与する治療剤として提案されてきた（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０巻：１９１〜２０５頁、２００５年）。
【０１２２】
動物モデルは、統合失調症についての処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいて統合失調症を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおける統合失調症に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。統合失調症の様々な動物モデルは、当技術分野において公知である。
【０１２３】
統合失調症の１つの動物モデルは、メチオニンによる長期の（ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ）処置である。メチオニンで処置されたマウスは、死亡した統合失調症患者の脳において報告されているものと同様な、前頭皮質および海馬におけるＧＡＤ６７の不十分な発現を示す。メチオニンで処置されたマウスはまた、驚愕の前パルス抑制、および社会的相互作用の欠損を示す（Ｔｒｅｍｏｎｌｉｚｚｏら、ＰＮＡＳ、９９巻：１７０９５〜１７１００頁、２００２年）。統合失調症の別の動物モデルは、ラットにおけるメチルアゾキシメタノール（ｍｅｔｈｙｌａｏｘｙｍｅｔｈａｎｏｌ）アセテート（ＭＡＭ）処置である。妊娠した雌性ラットに、在胎１７日目にＭＡＭ（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与する。ＭＡＭ処置は、子孫において、解剖学的変化、行動の欠損およびニューロンの情報処理の変化を含めた統合失調症様表現型への病態発生過程を再現する。さらに具体的には、ＭＡＭで処置されたラットは、前前頭皮質および海馬の部分においてパルブアルブミン陽性ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンの密度の低下を示す。行動試験において、ＭＡＭで処置されたラットは、潜在抑制の低下を示す。潜在抑制は、任意の結果を伴う従前に曝露された刺激についての学習が低下する行動的現象である。従前には良性であった刺激を無視し、かつこのような刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚過負担を防止すると考えられる。低い潜在抑制は、精神病を示す。潜在抑制は、下記の様式でラットにおいて試験し得る。ラットを２つの群に分割する。１つの群は、複数のトライアルに亘ってトーン（ｔｏｎｅ）に前もって曝露される。他の群にはトーン提示をしない。次いで、両方の群を聴覚性恐怖条件付け手順に曝露し、同じトーンを有害刺激、例えば足への電気ショックと併行的に提示する。引き続いて、両方の群にトーンを与え、トーン提示の間の運動活性における上記ラットの変化をモニターする。恐怖条件付けの後、上記ラットは、運動活性を強力に低下させることによって上記トーン提示に反応する。しかし、条件付け期間前にトーンに曝露されていた群は、強い潜在抑制を示す。トーン提示に反応した運動活性の抑止は減少する。ＭＡＭで処置されたラットは、対照的に、障害された潜在抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順前のトーンへの曝露は、恐怖条件付けの抑止において有意な作用を有さない（Ｌｏｄｇｅら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２９巻：２３４４〜２３５４頁、２００９年を参照されたい）。統合失調症のこのような動物モデルを使用して、統合失調症の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。
【０１２４】
統合失調症、または統合失調症と関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性はまた、上記のような、モリス水迷路およびラジアルアーム迷路を含めた当技術分野において公知の種々の他の認知試験を使用して、統合失調症の動物モデルにおいて評価し得る。
【０１２５】
（９）がん療法が関連する認知障害
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、がん療法が関連する認知障害を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、がん療法が関連する認知障害と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。上記方法および組成物は、がん療法が関連する認知障害の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
【０１２６】
化学療法、放射線照射、またはこれらの組合せを含めたがん処置において使用される療法は、患者において、記憶、学習、および注意などの機能における認知障害をもたらし得る。がん療法の脳に対する細胞毒性および他の有害な副作用は、数十年持続し得るこの形態の認知障害の基となるものである。（Ｄｉｅｔｒｉｃｈら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １３巻：１２８５〜９５頁、２００８年；Ｓｏｕｓｓａｉｎら、Ｌａｎｃｅｔ  ３７４巻：１６３９〜５１頁、２００９年）。
【０１２７】
がん療法に続く認知障害は、正常な認知のために必須である前頭葉皮質および海馬回路における機能不全を反映する。動物モデルにおいて、化学療法または放射線照射への曝露は、これらの脳系、特に、海馬に特に依存する認知試験における能力に悪影響を与える（Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｒｅｓ．  ４９巻：５１７〜５２６頁、２００８年；Ｙａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．  ９３巻：４８７〜４９４頁、２０１０年）。このように、これらの皮質および海馬系を標的とした薬物は、がん療法を受けている患者において神経防護的であり、がん療法として使用される治療介入を上回って持続し得る認知障害の症状の処置において効果的であり得る。
【０１２８】
動物モデルは、がん療法が関連する認知障害に対する処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいてがん療法が関連する認知障害を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおけるがん療法が関連する認知障害に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。がん療法が関連する認知障害の様々な動物モデルは、当技術分野において公知である。
【０１２９】
がん療法が関連する認知障害の動物モデルの例は、抗新生物剤、例えば、シクロホスファミド（ＣＹＰ）で、または放射線照射、例えば、６０Ｃｏγ線で動物を処置することを含む。（Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｒｅｓ．  ４９巻：５１７〜５２６頁、２００８年；Ｙａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．  ９３巻：４８７〜４９４頁、２０１０年）。次に、がん療法が関連する認知障害の動物モデルの認知機能を認知試験によって試験し、がん療法が関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。がん療法が関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、上記のような、モリス水迷路およびラジアルアーム迷路を含めた当技術分野において公知の種々の認知試験を使用して評価し得る。
【０１３０】
（１０）研究ドメイン基準（ＲＤｏＣ）
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、神経障害および神経精神の状態における障害を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、このような障害と関連する１つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。
【０１３１】
研究ドメイン基準（ＲＤｏＣ）は、神経系に影響を与える疾患および障害の診断のための臨床基準（例えば、ＤＳＭおよびＩＣＤ）を増大させると予想される（例えば、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６７巻：７頁（２０１０年）を参照されたい）。上記ＲＤｏＣは、ゲノミクスおよび神経科学における発見、ならびに臨床所見に基づいた分類を提供することを意図する。上記神経系の特定の神経回路におけるα５含有ＧＡＢＡＡ受容体の高発現は、ＲＤｏＣにおいて同定される、神経回路の機能不全についての治療標的であり得る。
【０１３２】
（１１）ＧＡＢＡＡα５サブユニット結合および受容体アゴニスト活性についてのアッセイ
ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する試験化合物の親和性は、当技術分野において公知の受容体結合アッセイを使用して決定し得る。例えば、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第７，６４２，２６７号および米国特許第６，７４３，７８９号を参照されたい。
【０１３３】
α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストとしての試験化合物の活性は、当技術分野において公知の電気生理学的方法によって試験し得る。例えば、米国特許第７，６４２，２６７号およびＧｕｉｄｏｔｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０巻：１９１〜２０５頁、２００５年を参照されたい。アゴニスト活性は、例えば、ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の、ＧＡＢＡによって誘導される塩素イオンコンダクタンスをアッセイすることによって試験し得る。このような受容体を発現する細胞を、有効量の本発明の化合物に曝露し得る。このような細胞は、本発明の化合物を含有する体液と接触させることによって、例えば、脳脊髄液と接触させることによって、インビボで本発明の化合物と接触させ得る。細胞と本発明の化合物とを、ＧＡＢＡの存在下で接触させることによって、インビトロの試験を行い得る。上記試験化合物の存在下での、ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞におけるＧＡＢＡによって誘導される塩化物コンダクタンスの増大は、上記化合物のアゴニスト活性を示す。コンダクタンスにおけるこのような変化は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットｍＲＮＡ（ＧＡＢＡＡα５サブユニットＲＮＡを含めた）を注射されたＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするプラスミドをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞、またはインビボ、エキソビボで、もしくは培養したニューロンで行う電位固定アッセイを使用することによって検出し得る。
【０１３４】
（１２）組成物および投与方法
本発明の組成物および方法において使用される化合物および薬剤は好ましくは、末梢に投与されたときに、血液脳関門を容易に通過すべきであることを理解されたい。しかし、血液脳関門を通過することができない化合物は、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態において、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化される。他の実施形態において、キャリアは使用されない。例えば、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、単独で、または薬学的製剤（治療組成物）の構成要素として投与することができる。上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、ヒト医療における使用のために任意の便利な方法での投与のために製剤化し得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は、化合物または薬剤の組成物を、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身に、または局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与することを含む。例えば、本発明の化合物または薬剤の治療組成物は、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかによる）または経口、口腔、舌下、経皮、鼻、もしくは非経口投与による投与のために製剤化し得る。本明細書に記載されている化合物または薬剤の組成物は、埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）もしくはデバイスの一部として製剤化してもよく、または緩慢放出もしくは徐放のために製剤化してもよい。非経口投与されるとき、本発明において使用するための化合物または薬剤の治療組成物は、好ましくは発熱物質なしの生理学的に許容される形態で存在する。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出し得る。
【０１３７】
特定の実施形態において、非経口投与に適した薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る１種または複数の薬学的に許容される無菌の等張性水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または無菌の粉末（使用の直前に、無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成し得る）と組み合わせたα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストを含み得る。本発明の薬学的組成物において用いてもよい適切な水性キャリアおよび非水性キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを使用することによって、分散液の場合必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
【０１３８】
α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストを含む組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを上記組成物中に含むことがまた所望される場合がある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらし得る。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストを含む組成物は、それぞれが活性成分として所定の量のα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストを含有する、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用した）などとして、経口で投与することができる。
【０１４０】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストを含む１種または複数の組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容されるキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または下記のいずれか：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物においてはまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用することを、採用してもよい。
【０１４１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストに加えて、上記液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。
【０１４２】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１４３】
上記のように、上記化合物、薬剤、およびその組成物は、緩慢放出、制御放出または徐放のために投与し得る。「徐放」という用語は、薬学の技術分野で広範に認識されており、本明細書において、長期間、例えば、１時間以上に亘って（を通して、またはその間）、剤形から環境への活性化合物または薬剤の制御放出を指すために使用される。徐放剤形は、長期間に亘って実質的に定速度で薬物を放出し、または実質的に一定量の薬物が長期間に亘って漸増して（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｌｙ）放出される。本明細書において使用される「徐放」という用語には、用語「制御放出」、「長期放出」、「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「緩慢放出」が含まれる（これらの用語が薬学において使用される場合の）。いくつかの実施形態において、上記徐放投与量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。
【０１４４】
当業者、例えば、医師は、本発明の組成物および方法を使用して、上記被験体を処置するためのα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（複数可）の必要量を容易に決定することができる。投与計画は、例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストの作用を修正する様々な要因、上記疾患の重症度またはステージ、投与経路、ならびに個体に特有の特徴、例えば、年齢、体重、サイズ、および認知障害の程度を考慮して、個体について決定されることが理解される。
【０１４５】
体表面積に標準化することは、種の間の用量を外挿するために適当な方法であることは当技術分野において周知である。ラットにおいて年齢依存性認知障害の処置に使用される投与量からヒト相当用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラットの用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いてもよい（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、２００２年１２月、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般の式であるＨＥＤ＝動物の用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の重量（ｋｇ）／ヒトの重量（ｋｇ））０．３３に基づいている。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態において、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストの用量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮して、０．００７〜７０００ｍｇ／日である）。
【０１４７】
本発明の特定の実施形態において、投与の間隔は、１２時間または２４時間毎に１回である。より頻繁ではない間隔、例えば、６時間毎に１回の投与もまた使用し得る。
【０１４８】
埋没物、デバイスまたは緩慢放出製剤もしくは徐放製剤によって投与される場合、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、１回、または患者の生涯に亘って必要に応じて定期的に１回もしくは複数回投与することができる。臨床適用のためのこれらの投与間隔の中間またはより短い他の投与間隔をまた使用してもよく、本発明の方法に従って当業者が決定し得る。
【０１４９】
所望の投与時間は、当業者による通例の実験作業によって決定することができる。例えば、上記α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、１〜４週間、１〜３カ月間、３〜６カ月間、６〜１２カ月間、１〜２年間、またはそれを超えて、上記患者の生涯までの期間投与し得る。
【０１５０】
α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストに加えて、本発明の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤は、本発明の方法によるα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストと同時または逐次的に単一の製剤で投与し得る。
【０１５１】
本明細書に記載されている組成物および方法は、取り組む用途について適切であるように適応させ、修正してもよく、本明細書に記載されている組成物および方法は、他の適切な用途において用いてもよく、このような他の追加および修正形態はこの範囲から逸脱しないことを当業者は理解する。
【０１５２】
本発明は、下記の実施例からよりよく理解される。しかし、考察される特定の方法および結果は、下記の実施形態においてより完全に記載するように、本発明を単に例示するものであることを当業者は容易に認識する。
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
化合物１の合成
ステップ１：
【０１５４】
【化１４】
2013542266.tif 000018
厚壁の反応バイアルを脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。これに、２−ヨード−４−メトキシフェニルアミン３４（２．１０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６１ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、およびビス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２９２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコをＮ２で再びパージし、−７８℃に冷却した。メチルアセチレンを、ガス（１．６９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）としてフラスコ内に送達した。シリンジによってフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって０．７３５ｇ（５４％）の生成物３５を茶色の油として得て、これはＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによって示されるように、次のステップへ進めるのに十分な純度のものであった。（ＭＳ：［Ｍ＋１＝１６２］）。
【０１５５】
ステップ２：
【０１５６】
【化１５】
2013542266.tif 000019
化合物３５（１．８３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置き、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。これに、クロロシクロペンタジエニルビス−（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．４０５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびエチルアジドアセテートの滴下溶液（４５ｍＬ、０．５Ｍの溶液、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２でパージし、ＲＴで３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって示されるように、反応混合物は、１１：２６：１３の比の出発材料３５、トリアゾールクリック付加物３６、および環化生成物３７からなった。
【０１５７】
さらなる量のクロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）（０．０９ｇ）およびエチルアジドアセテート（２３ｍＬ）を加え、反応物をさらに５時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した残渣をＩＳＣＯ（勾配、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、出発材料を除去し、３６および所望の生成物３７の混合物を茶色の固体として得た。３７への３６のさらなる環化に作用を及ぼすように、残渣をｐ−キシレン（２０ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、濾過し、１．５８ｇの化合物３７を、次のステップに採用するのに十分な純度の灰色〜白色の粉末（５７％）として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２４５］）。
【０１５８】
ステップ３：
【０１５９】
【化１６】
2013542266.tif 000020
化合物３７（０．１２８５ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２のブランケット下で−２０℃にてＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。これに、ｔ−ＢｕＯＫ（９７％、７６．７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルクロロホスフェート（９８．８ｕＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した後、−２０℃から１０℃に温めながら、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、これにエチルイソシアノアセテート（８０．５ｕＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＫ（９７％、７６．７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃からＲＴに温め、次いで一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣を得た。ＩＳＣＯ（勾配、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の２％ＭｅＯＨ）による精製によって、５６．９ｍｇ（３２％）の化合物１を黄色の固体として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３４０］）。
【０１６０】
（実施例２）
化合物２の合成
ステップ１：
【０１６１】
【化１７】
2013542266.tif 000021
化合物１（２２１．８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３１．３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）に溶解し、混合物をＲＴで１４時間撹拌し、濃縮し、０．４ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶液を５℃で一晩保存し、沈殿物を濾過によって集め、カルボン酸３８を淡黄色の粉末（１７９．５ｍｇ、８８％）として得て、これを次のステップにおいて直接採用した（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３１２］）。
【０１６２】
ステップ２：
【０１６３】
【化１８】
2013542266.tif 000022
カルボン酸３８（９１．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６７．６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（９１．２ｕＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液の濾過および蒸発によって粗生成物を得て、これをＩＳＣＯ（勾配、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物２を薄茶色のアモルファス固体（１０７．２ｍｇ、１００％）として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３６７］）。
【０１６４】
（実施例３）
化合物３の合成
【０１６５】
【化１９】
2013542266.tif 000023
実施例２、ステップ２において記載されているものと実質的に同様の手順を使用して、８６．１ｍｇの化合物３８を、化合物３（１００．７ｍｇ、１００％）に変換した（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３６５］）。
【０１６６】
（実施例４）
化合物４の合成
ステップ１：
【０１６７】
【化２０】
2013542266.tif 000024
化合物１（０．１６９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に０℃で溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．４９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴに温めながら、反応物を３時間撹拌し、メタノールでクエンチし、濃縮し、このように得られた残渣をＩＳＣＯ（勾配、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。相当するアルコール３９（０．１１９ｇ、８０％）がオフホワイトの固体として形成された（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２９８］）。
【０１６８】
ステップ２：
アルコール３９（０．１１９ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（０．３８６ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、８６．３ｍｇ（７３％）の相当するアルデヒド４０を茶色がかった固体として得て、これは次のステップに採用するのに十分な純度のものであった（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２９６］）。
【０１６９】
ステップ３：
アルデヒド４０（０．８６３ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に０℃で溶解し、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）（０．６４６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ５％）によって精製し、化合物４（５５．７ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３１８］）。
【０１７０】
（実施例５）
化合物５の合成
【０１７１】
【化２１】
2013542266.tif 000025
Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（７３．６ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を、３回連続のトルエン中の希釈および濃縮（各回３ｍＬ）によって乾燥させた。真空中で乾燥させた後、これにＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＨ（３４．８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１５分間撹拌した後、化合物１（２４６．４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をＲＴで２時間、次いで７０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫中で一晩静置した。オフホワイトの沈殿物を真空濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、１２０．５ｍｇ（４８％）の化合物５をオフホワイトの固体として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３５０］）。
【０１７２】
（実施例６）
化合物６の合成
ステップ１：
【０１７３】
【化２２】
2013542266.tif 000026
実施例１、ステップ１において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、２−ヨード−４−メトキシフェニルアミン３４（０．５２１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、１−ブチンを使用して４１に変換した。収量：０．３２６２ｇ（８９％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝１７６］）
ステップ２：
【０１７４】
【化２３】
2013542266.tif 000027
実施例１、ステップ２において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４１（３２１．２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を４２および４３の混合物に変換し、これを引き続いて環化させ、上記のような４３を唯一得た。収量：固体として１９３．１ｍｇ（４１％）の化合物４３（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２５９］）。
【０１７５】
ステップ３：
【０１７６】
【化２４】
2013542266.tif 000028
実施例１、ステップ３において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４３（１１３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を化合物６に変換した。収量：２９．９ｍｇ（１９％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３５４］）。
【０１７７】
（実施例７）
化合物７の合成
ステップ１：
【０１７８】
【化２５】
2013542266.tif 000029
実施例２、ステップ１において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物６（５２．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、化合物４４に変換した。収量：３１．０ｍｇ（６４％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３２６］）。
【０１７９】
ステップ２：
【０１８０】
【化２６】
2013542266.tif 000030
実施例２、ステップ２において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４４（３２．１ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）を化合物７に変換した。収量：黄色の固体として３４．７ｍｇ（１００％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３８１］）。
【０１８１】
（実施例８）
化合物８の合成
ステップ１：
【０１８２】
【化２７】
2013542266.tif 000031
実施例１、ステップ１において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、２−ヨード−４−メトキシフェニルアミン３４（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、３−メチル−１−ブチンを使用して４５に変換した。収量：０．２５ｇ（３８％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝１９０］）。
【０１８３】
ステップ２：
【０１８４】
【化２８】
2013542266.tif 000032
実施例１、ステップ２において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４５（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を４６および４７の混合物に変換し、これを引き続いて環化させ、上記のような４７を唯一得た。収量：固体として２３ｍｇ（１２％）の化合物４７（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２７３］）。
【０１８５】
ステップ３：
【０１８６】
【化２９】
2013542266.tif 000033
実施例１、ステップ３において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４７（２３．２ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を化合物８に変換した。収量：４ｍｇ（１３％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３６８］）。
【０１８７】
（実施例９）
化合物９の合成
ステップ１：
【０１８８】
【化３０】
2013542266.tif 000034
実施例１、ステップ１において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、２−ヨード−４−クロロフェニルアミン４８（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、メチルアセチレンを使用して４９に変換した。収量：０．５２１ｇ（８０％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝１６６］）。
【０１８９】
ステップ２：
【０１９０】
【化３１】
2013542266.tif 000035
実施例１、ステップ２において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物４９（５１４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を５０および５１の混合物に変換し、これを引き続いて環化させ、上記のような５１を唯一得た。収量：固体として３３５ｍｇ（４３％）の化合物５１（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２４９］）。
【０１９１】
ステップ３：
【０１９２】
【化３２】
2013542266.tif 000036
実施例１、ステップ３において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物５１（１８７ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を化合物９に変換した。収量：黄色の泡として６２ｍｇ（２４％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３４４］）。
【０１９３】
（実施例１０）
化合物１０の合成
ステップ１：
【０１９４】
【化３３】
2013542266.tif 000037
実施例１、ステップ１において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、２−ヨード−４−ブロモフェニルアミン５２（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、メチルアセチレンを使用して５３に変換した。収量：０．６５ｇ（９１％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２１１］）。
【０１９５】
ステップ２：
【０１９６】
【化３４】
2013542266.tif 000038
実施例１、ステップ２において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物５３（６７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を５４および５５の混合物に変換し、これを引き続いて環化させ、上記のような５５を唯一得た。収量：固体として４１２ｍｇ（４４％）の化合物５５（ＭＳ：［Ｍ＋１＝２９４］）。
【０１９７】
ステップ３：
【０１９８】
【化３５】
2013542266.tif 000039
実施例１、ステップ３において記載したものと実質的に同様の手順を使用して、化合物５５（１２５．８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を化合物１０に変換した。収量：黄色の泡として３８．８ｍｇ（２３％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３８９］）。
【０１９９】
（実施例１１）
α５含有ＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）アゴニスト活性の評価
ステップ１：ＧＡＢＡＡＲサブユニット（α５、β３、γ２、α１、α２およびα３）のクローンの樹立、および相当するｃＲＮＡの調製：ＧＡＢＡＡ−Ｒα５、β３、γ２、α１、α２およびα３サブユニットのヒトクローンは、商業的供給源から得られる（例えば、ＯｒｉＧｅｎｅ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｉｇｅｎｅ．ｃｏｍおよびＧｅｎｅｓｃｒｉｐｔ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔ．ｃｏｍ）。これらのクローンを、ｐＲＣ、ｐＣＤＭ、ｐｃＤＮＡ、およびｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＫＳＭベクター（卵母細胞発現のため）または他の同等の発現ベクター中に工学技術で導入する。従来のトランスフェクション剤（例えば、ＦｕＧｅｎｅ、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００、またはその他）を使用して、宿主細胞を一過性にトランスフェクトする。
【０２００】
ステップ２−Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞発現系におけるα５β３γ２、α１β３γ２、α２β３γ２、およびα３β３γ２サブタイプの機能的ＧＡＢＡＡＲアッセイ：α５、β３、γ２、α１、α２およびα３サブユニットコードするｃＲＮＡを、Ｔ３ｍＭＥＳＳＡＧＥ  ｍＭＡＣＨＩＮＥキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してインビトロで転写し、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓから調製したばかりの卵母細胞中に注射する（α：β：γ＝２：２：１の比または他の最適化した条件で）。２日間の培養の後、卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を、ＴＥＶＣ装置（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して行う。ＧＡＢＡ、ベンゾジアゼピン、およびジアゼパムを参照化合物として使用して、系を検証する。
【０２０１】
ステップ３−α５β３γ２サブタイプに対する試験化合物のアゴニスト活性についての評価、およびＥＣ５０＝５μＭの選択性カットオフに達するときのα１からα３をカップリングしたβ３γ２サブタイプに対するオフターゲット活性の試験：卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を、試験化合物の存在下でＴＥＶＣ装置において測定する。各試験化合物のアゴニスト活性を、５ポイントの用量反応アッセイにおいて試験する。試験化合物は、いくつかの参照化合物を含む（α５β３γ２サブタイプについての文献のＥＣ５０値は、３〜１０μＭの範囲である）。α５β３γ２サブタイプにおけるＥＣ５０を、各化合物について得る。α５β３γ２におけるＥＣ５０が≦５μＭである場合、他の３つのサブタイプ（α１β２γ２、α２β３γ２およびα３β３γ２）のＥＣ５０を、さらに個々に決定して、化合物の、他のサブタイプを上回るα５β３γ２サブタイプに対する選択性について試験する。
【０２０２】
ステップ４−α５β３γ２サブタイプに対するさらなる試験化合物の評価、およびＥＣ５０＝０．５μＭの選択性カットオフに達するときのオフターゲット活性の試験：試験化合物の第２のバッチを、同じ戦略を使用して試験するが、より低いＥＣ５０カットオフ（０．５μＭ）を用いる。再び、上記化合物のそれぞれについてのα５β３γ２サブタイプのＥＣ５０を決定する。α１からα３をカップリングしたβ３γ２サブタイプは、α５含有受容体に対するＥＣ５０が＜０．５μＭである場合のみ試験する。
【０２０３】
（実施例１２）
ＧＡＢＡＡα５受容体に対するアゴニスト活性についての化合物の評価
本発明の化合物のアゴニスト活性は、２電極電位固定（ＴＥＶＣ）装置において、ＧＡＢＡＡα５β３γ２サブタイプ受容体を発現しているＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流に対するこれらの作用を測定することによって決定した。上記ＧＡＢＡ  ＥＣ５０の５％超の増強作用を実証した化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体の正のアロステリックモジュレーションを有する化合物であることを示した。すなわち、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡα５受容体においてＧＡＢＡの作用を強化する。
【０２０４】
材料
成体雌性Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓカエルは、Ｎａｓｃｏ（Ｆｏｒｔ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ、ＷＩ）から購入した。ゲンタマイシン、３−アミノ安息香酸エチルエステル、ＧＡＢＡ、ジアゼパム、フルマゼニル、およびコラゲナーゼは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。使用した全ての化学物質は、試薬グレードのものであった。ＧＡＢＡストックを、細胞外溶液、すなわち、ＮａＣｌ（８８ｍＭ）、ＫＣｌ（２ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８２ｍＭ）、Ｃａ（ＮＯ３）２（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．４１ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２．４ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）を含有する改変バース塩類溶液（ＭＢＳ）中で調製した。ジアゼパム、フルマゼニルおよび本発明の化合物のストック溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで使用直前に、細胞外溶液で適当な濃度に希釈した。ＤＭＳＯ曝露からの有害作用を避けるために、ＤＭＳＯの最終濃度は０．３％（ｖ／ｖ）以下であった。
【０２０５】
実験手順
（Ａ）Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＧＡＢＡＡ−Ｒα５β３γ２またはα１β２γ２サブタイプの発現
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞を、従前に公開された手順によって単離した（例えば、Ｇｏｌｄｉｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２０７巻：２６６〜２７９頁、（１９９２年）を参照されたい）。単離したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞に、哺乳動物の発現ベクター中にクローン化したＧＡＢＡＡＲ  ｃＤＮＡ（α１β２γ２またはα５β３γ２の１ｎｇの総容量について１：１：１比）を注射した。特に、α１、β２、γ２を、ｐｃＤＮＡ３．１．中にクローン化し、α５およびβ３を、ｐｃＤＮＡ３．１ｍｙｃ−Ｈｉｓ中にクローン化した。ベクターを、部分配列決定によって確認した（ＤＮＡ  Ｃｏｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）。注射後に、卵母細胞を、ペトリ皿（ＶＷＲ、Ｓａｎ  Ｄｉｍａｓ、ＣＡ）中のインキュベーション媒体（２ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．５ｍＭのテオフィリンおよび５０ｍｇ／Ｌのゲンタマイシンを補充した改変バース塩類溶液（ＭＢＳ））中に保存した。全ての溶液を、０．２２μＭのフィルターを通過させることによって無菌化した。１８℃で保存した卵母細胞は、注射の１〜２日後にＧＡＢＡＡＲ（例えば、α５β３γ２またはα１β２γ２サブタイプ）を通常発現した。注射後５日まで卵母細胞を実験に使用した。
【０２０６】
（Ｂ）α１およびα５ＧＡＢＡＡＲを発現しているＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＧＡＢＡ用量反応
卵母細胞の固定、流体送達および８個の卵母細胞からの電流記録の同時進行を自動化する、高ハイスループット２電極電位固定（ＴＥＶＣ）システム（ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ  Ａ６０００；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して、全ての電気生理学的記録を行った。
【０２０７】
上記のセクション（Ａ）において調製したＧＡＢＡＡ−Ｒα５β３γ２またはα１β２γ２サブタイプを発現しているＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞を、ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓの８つのチャンバー中に入れ、３ｍＬ／分でＭＢＳを灌流させた。３ＭのＫＣｌで充填したガラス電極（０．５〜３メガオーム）を使用した。卵母細胞の膜電位を、−６０ｍＶで電位固定した。０．５μＡ超の保持電流を有する卵母細胞を廃棄した。
【０２０８】
異なる濃度のＧＡＢＡ（α１含有ＧＡＢＡＡＲについて３μＭ〜１０ｍＭ、またはα５含有ＧＡＢＡＡＲについて０．３μＭ〜１ｍＭ）を、１回３０秒間アプライし、添加（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）と添加の間に５〜１５分の洗浄を行った。より高いＧＡＢＡ濃度をアプライした後に、より長い洗浄期間を許容した。各週の初めに、ＧＡＢＡ用量反応実験を行い、卵母細胞のバッチについての概ねのＧＡＢＡ  ＥＣ５０濃度を決定した。ＥＣ５０は、α１含有ＧＡＢＡＡＲに対して１００〜２００μＭ、およびα５含有ＧＡＢＡＡＲに対して１０〜２０μＭの範囲であった。
【０２０９】
（Ｃ）ジアゼパムおよびフルマゼニルを参照化合物として使用した、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞発現系におけるα５β３γ２またはα１β２γ２サブタイプの機能的ＧＡＢＡＡ−Ｒアッセイ
ジアゼパムおよびフルマゼニルを、参照化合物として使用した。この研究において、α５β３γ２ＧＡＢＡＡＲを発現している卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を、ジアゼパムおよびフルマゼニルの存在下でＴＥＶＣ装置において測定した。ＧＡＢＡ  ＥＣ２０を４〜５回３０秒間アプライし、安定的な反応を確立した。１μＭのジアゼパムを、６０秒間前もってアプライし、それに続いて１μＭのジアゼパムおよびＥＣ２０濃度のＧＡＢＡを３０秒間共にアプライした。１５〜２０分間の洗浄後、１μＭのジアゼパムおよび１０μＭのフルマゼニルの組合せを６０秒間アプライし、それに続いてＥＣ２０濃度のＧＡＢＡとの同じ組合せを３０秒間共にアプライした。１５〜２０分間の洗浄後、１μＭのジアゼパムおよびＥＣ２０のＧＡＢＡを共にアプライすることを繰り返し、回復を確立した。
【０２１０】
ジアゼパムの作用を、ジアゼパムをアプライする前のＧＡＢＡ−誘導電流のピーク振幅（参照）と共に、ジアゼパム−（ＥＣ２０のＧＡＢＡを加えた）−誘導電流（試験１）のピーク振幅から分析した。フルマゼニルの作用は、ジアゼパム−誘導電流（対照）のピーク振幅で標準化したジアゼパム−プラス−フルマゼニル−（ＥＣ２０のＧＡＢＡを加えた）−誘導電流（試験２）のピーク振幅から決定した。他の化合物はまた、この研究において参照化合物として使用し得る。例えば、同じプロトコルを使用して、メチル−６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボキシレート（ＤＭＣＭ）およびＬ６５５７０８を１μＭで試験した。
【０２１１】
（Ｃ）α５β３γ２サブタイプＧＡＢＡＡＲに対する試験化合物のアゴニスト活性
本発明の化合物は最初に、ジアゼパムおよびフルマゼニルについて上記で提示したものと本質的に同様のプロトコル（セクション（Ｂ）を参照されたい）を使用して、ＧＡＢＡＡ受容体（α５β３γ２）を含有する卵母細胞におけるＧＡＢＡのＥＣ５０濃度を増強するこれらの能力について、１μＭでスクリーニングした。この研究において、ＧＡＢＡＡ−Ｒα５β３γ２サブタイプを発現している卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を、上記試験化合物の存在下でＴＥＶＣ装置において測定した。具体的には、ＧＡＢＡ  ＥＣ５０を４〜５回３０秒間アプライし、安定的な反応を確立した。次に、上記試験化合物（１μＭ）を６０秒間前もってアプライし、それに続いて該試験化合物（１μＭ）およびＥＣ５０濃度のＧＡＢＡを３０秒間共投与した。１５〜２０分間の洗浄後、ＥＣ５０のＧＡＢＡを再び１回試験した。化合物の試験および好結果の洗い流しが完了すると、１．０μＭのジアゼパムを試験し、２つのＧＡＢＡＡＲサブタイプに対する比較活性のために使用した。
【０２１２】
各試験化合物の作用を、ジアゼパム−（ＥＣ５０のＧＡＢＡを加えた）−誘導電流（対照）のピーク振幅で標準化したジアゼパム−プラス−化合物−（ＥＣ５０のＧＡＢＡを加えた）−誘導電流のピーク振幅から決定した。他の濃度の上記試験化合物はまた、同じプロトコルに従って試験し得る。
【０２１３】
上記ＧＡＢＡ  ＥＣ５０の５％超の増強作用を実証する化合物は、該化合物が上記ＧＡＢＡＡα５受容体に対して正のアロステリックモジュレーション作用を有することを示す。このような化合物は、上記ＧＡＢＡＡα５受容体においてＧＡＢＡの作用を強化する。上記ＧＡＢＡ  ＥＣ５０の５％超の増強作用を実証した例示的化合物を、下記の表１に示す。
【０２１４】
【表１】
2013542266.tif 000040
（Ｄ）α１β２γ２サブタイプに対するオフターゲット活性についての試験化合物の評価
ＧＡＢＡＡα５受容体に対する正のアロステリックモジュレーション作用を有する化合物を、ある範囲の濃度（すなわち、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭおよび１００μＭ）に亘って評価し、ＧＡＢＡＡα５受容体（α５β３γ２）における濃度反応曲線およびＧＡＢＡＡα１受容体（α１β２γ２）と対比しての選択性を決定した。
【０２１５】
（Ｅ）データ分析
各実験ポイントについてのデータは、４個以上のＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞から、および少なくとも２種の異なるカエルから得た。ｎは、試験したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞の数を指す。結果は平均値±ＳＥＭとして表現する。エラーバーが示されていない場合、これらは、記号より小さい。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）およびＥｘｃｅｌを使用して、曲線の当てはめおよび統計分析を行った。ＧＡＢＡ濃度反応曲線を、非線形回帰分析：［Ｉ＝Ｉｍａｘ［Ａ］ｎＨ／（［Ａ］ｎＨ＋ＥＣ５０ｎＨ）］（式中、Ｉは、ある範囲のアゴニスト濃度［Ａ］をアプライした後に記録したピーク電流であり、Ｉｍａｘは、推定最大電流であり、ＥＣ５０は、最大半量（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍｕｍ）反応に必要とされるＧＡＢＡ濃度であり、ｎＨは、Ｈｉｌｌスロープである）を使用して得た。
【０２１６】
（実施例１３）
老齢の障害された（ＡＩ）ラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用
ｖａｎ  Ｎｉｅｌら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８巻：６００４〜６０１１頁、（２００５年）における化合物番号６に相当するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、選択的α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。これは、＋２７（ＥＣ２０）のα５のインビトロでの有効性を有する。老齢の障害されたラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用を、ＲＡＭ課題を使用して研究した。さらに、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体におけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートによる受容体占有をまた研究した。
【０２１７】
（Ａ）ラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用
老齢の障害された（ＡＩ）ラットのインビボの空間記憶保持に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用を、ビヒクル対照および４つの異なる投与量レベルのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を使用して、ラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）行動課題において評価した。ＲＡＭ行動課題は、８匹のＡＩラットで行った。５つの処置条件全て（ビヒクルおよび４つの投与量レベル）を、全ての８匹のラットに試験した。
【０２１８】
使用したＲＡＭ装置は、８つの等距離を隔てて離間したアームからなった。高架式迷路アーム（７ｃｍの幅×７５ｃｍの長さ）は、八角形の中央プラットフォーム（３０ｃｍの直径、５１．５ｃｍの高さ）の各小平面から張り出していた。上記アーム上の透明な側壁は、１０ｃｍの高さであり、６５°の角度を付け、トラフを形成した。食物用ウェル（４ｃｍの直径、２ｃｍの深さ）は、各アームの遠位末端に位置した。Ｆｒｏｏｔ  Ｌｏｏｐｓ（商標）（Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、報酬として使用した。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（商標）でできたブロック（３０ｃｍの高さ×１２ｃｍの幅）を配置して、任意のアームへの侵入を防止することができた。上記装置を囲む多数の追加の迷路のキューをまた提供した。
【０２１９】
上記ＡＩラットを、前訓練試験（ｐｒｅ−ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ）に最初に供した（Ｃｈａｐｐｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７巻：４８１〜４８７頁、１９９８年）。前訓練試験は、馴化フェーズ（４日間）、訓練フェーズ（標準的ウィンシフト課題）（１８日間）および別の訓練フェーズ（１４日間）（実験者によって指定されたアームの一部の提示（例えば、５本のアームが利用可能であり、３本のアームは遮断されている）と、８本のアームのウィンシフト課題の完了（すなわち、全ての８本のアームが利用可能である）との間に短時間の遅延が課された）からなった。
【０２２０】
上記馴化フェーズにおいて、連続４日間、８分のセッションでラットを上記迷路に慣らした。これらのセッションのそれぞれにおいて、食物報酬を、ＲＡＭ上（最初は、中央プラットフォームおよびアーム上、次いで徐々にアームに限定する）にまいた。この馴化フェーズの後に、標準的訓練プロトコルを使用し、ここでは食物ペレットを各アームの末端に位置させた。ラットは、毎日１回のトライアルを１８日間受けた。８つの食物ペレット全てが得られたとき、または１６回の選択がなされ、もしくは１５分が経過したときに、それぞれの毎日のトライアルを終了した。この訓練フェーズの完了の後、第２の訓練フェーズを行い、ここでは、そのトライアルの間に短時間の遅延を課すことによって、記憶要求が増加した。各トライアルの初めに、８アームの迷路の３本のアームを遮断した。ラットは５本のアーム上の食物を得ることを許され、上記トライアルのこの最初の「情報フェーズ」の間にそれへのアクセスが許可された。次いで、ラットを上記迷路から６０秒間取り出し、その間に該迷路上のバリアを除去し、このように全ての８本のアームへのアクセスを可能にした。次いで、ラットを中央プラットフォーム上に戻し、上記トライアルのこの「保持試験」フェーズの間に残りの食物報酬を得ることを許した。遮断されたアームの同一性および配置は、トライアル全体にわたって変化をつけた。
【０２２１】
上記保持試験フェーズの間にＡＩラットが起こした「エラー」の数を追跡した。上記ラットが、上記トライアルの前遅延構成要素において既にそこから食物が回収されているアームに入った場合、またはラットが、遅延後セッションにおいて、既に訪れたアームを再び訪れた場合、トライアルにおいてエラーとなった。
【０２２２】
上記前もっての訓練試験が完了した後、ラットを、上記情報フェーズ（いくつかの遮断されたアームの提示）と上記保持試験（全てのアームの提示）との間により延長された遅延間隔、すなわち、２時間の遅延を伴うトライアルに供した。上記遅延間隔の間、ラットは、カート上のラット個々のホームケージ中にいて、試験室中の迷路のそばから離れたままであった。ＡＩラットを、毎日のトライアルの前に、下記の５つの条件の１回のショットによる、３０〜４０分間の前処置を行なった：腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による、１）ビヒクル対照−５％ジメチルスルホキシド、２５％ポリエチレングリコール３００および７０％蒸留水；２）メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、０．１ｍｇ／ｋｇ；３）メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、０．３ｍｇ／ｋｇ；４）メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、１ｍｇ／ｋｇ）；および５）メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、３ｍｇ／ｋｇ。注射を１日おきに与え、洗い流しの日を介在させた。その試験期間内に、各ＡＩラットを、５つの条件全てで処置した。任意の潜在的なバイアスを均衡させるために、薬物の作用は上昇−下降する用量系列を使用して評価し、すなわち、該用量系列を、最初に昇順で与え、次いで降順で繰り返した。したがって、各用量は、２回測定された。
【０２２３】
パラメトリック統計（対応のあるｔ検定）を使用して、異なる用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートおよびビヒクル対照という状況において、上記ＲＡＭ課題の２時間の遅延バージョンでの上記ＡＩラットの保持試験における能力（ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｅｓｔ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を比較した（図１を参照されたい）。上記トライアルにおいて起こったエラーの平均数は、ビヒクル対照（エラーの平均数±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝３．１３±０．６２）を使用するより、３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートによる処置（エラーの平均数±ＳＥＭ＝１．３１±０．４０）において有意に少なかった。ビヒクル対照処置と比べて、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、３ｍｇ／ｋｇで記憶能力を有意に改善した（ｔ（７）＝４．２３３、ｐ＝０．００４）。
【０２２４】
上記ＡＩラットが０．３ｍｇ／ｋｇのα５含有ＧＡＢＡＡＲインバースアゴニストであるＴＢ２１００７で併行的に処置されたとき、３ｍｇ／ｋｇの治療用量は無効となった。ＴＢ２１００７／メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートを組み合わせての処置（０．３ｍｇ／ｋｇのＴＢ２１００７、および３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート）によってラットが起こしたエラーの平均数は２．８８±１．３２であり、ビヒクル対照で処置したラット（３．１３±１．１７の平均エラー）と差異はなかった。したがって、空間記憶に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用は、ＧＡＢＡＡα５受容体依存的作用である（図１を参照されたい）。
【０２２５】
（Ｂ）α５含有ＧＡＢＡＡ受容体占有に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの作用
動物
成体雄ロングエバンスラット（２６５〜２９５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ、ｎ＝４匹／群）を、ＧＡＢＡＡα５受容体占有研究のために使用した。ラットを、換気したステンレススチールのラック中に１２：１２の明／暗サイクルで個々に収容した。食物および水を自由に摂取させた。行動的に活発である用量における化合物の曝露を評価するためのさらなる研究において、若年または老齢ロングエバンス（Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎ）ラット（ｎ＝２〜４匹／群）をこれらの研究のために使用した。
【０２２６】
化合物
Ｒｏ１５−４５１３を、海馬および小脳におけるＧＡＢＡＡα５受容体部位についての受容体占有（ＲＯ）トレーサーとして使用した。他のαサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体と比較したＧＡＢＡＡα５受容体に対するＲｏ１５−４５１３の選択性に基づいて、ならびにＲｏ１５−４５１３ｇａ動物およびヒトにおけるＧＡＢＡＡα５のＲＯ研究のために首尾よく使用されてきたため、Ｒｏ１５−４５１３を上記トレーサーとして選択した（例えば、Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  ２２巻：８７８〜８９頁（２００２年）；Ｐｙｍら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４６巻：８１７〜８２５頁（２００５年）；およびＭａｅｄａら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４７巻：２００〜２０８頁（２００３年）を参照されたい）。Ｒｏ１５−４５１３（１μｇ／ｋｇ）を、２５％ヒドロキシル−プロピルβ−シクロデキストリンに溶解し、ＲＯ評価の２０’前にｉ．ｖ．投与した。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）はＮｏｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｉｎｄｉａ）によって合成され、２５％ヒドロキシル−プロピルβ−シクロデキストリンに溶解し、トレーサー注射の１５’前にｉ．ｖ．投与された。溶解度の限界のために１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した最も高い用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（１０ｍｇ／ｋｇ）を除いて、化合物を０．５ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０２２７】
組織の調製および分析
トレーサー注射の２０’後に、ラットを頚椎脱臼によって屠殺した。全脳を迅速に取り出し、滅菌水で軽くすすいだ。胴体の血液をＥＤＴＡコーティングしたエッペンドルフ管中に集め、研究完了まで湿った氷上で保存した。海馬および小脳を解剖し、１．５ｍｌのエッペンドルフ管中に保存し、組織の抽出まで湿った氷上に置いた。薬物を受けたことがないラットにおいて、６つの皮質脳組織の試料を集め、ブランクおよび標準曲線試料の作製に使用した。
【０２２８】
０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを、組織試料の重量の４倍の容積で各試料に加えた。標準曲線（０．１〜３０ｎｇ／ｇ）試料について、標準物質の計算した容積は、アセトニトリルの容積を減少させた。その試料をホモジナイズし（ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４、Ｌｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｄ；５．５ｍ／ｓ、６０秒間または音波プローブディスメンブレータを使用して７〜８ワットの出力；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１４，０００ｒｐｍで１６分間遠心分離した。（１００μｌ）上清溶液を、３００μｌの滅菌水（ｐＨ６．５）で希釈した。次いで、この溶液を完全に混合し、Ｒｏ１５−４５１３（トレーサー）およびメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２２９】
血漿曝露については、血液試料を、１４０００ｒｐｍで１６分間遠心分離した。遠心分離の後、各試料からの５０ｕｌの上清（血漿）を、０．１％ギ酸を加えたアセトニトリル２００μｌに添加した。標準曲線（１〜１０００ｎｇ／ｍｌ）試料について、標準物質の計算した容積は、アセトニトリルの容積を減少させた。試料を、超音波水浴中で５分間超音波処理し、それに続いて１６０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。１００ｕｌの上清を、各試料バイアルから取り出し、新しいガラス製自動試料バイアル中に入れ、続いて３００μｌの滅菌水（ｐＨ６．５）を加えた。次いで、この溶液を完全に混合し、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２３０】
受容体占有は、海馬における占有（高ＧＡＢＡＡα５受容体密度の領域）と小脳における占有（低ＧＡＢＡＡα５受容体密度を有する領域）とを比較した比率法によって、およびさらに、高用量のＧＡＢＡＡα５の負のアロステリックモジュレーターであるＬ−６５５，７０８（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）によって決定し、完全な占有を定義した。
【０２３１】
ビヒクル投与、それに続く１μｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）のＲｏ１５−４５１３のトレーサー投与によって、小脳（０．３６±０．０２ｎｇ／ｇ）と比較して、海馬においてＲｏ１５−４５１３の＞５倍高いレベル（１．９３±０．０５ｎｇ／ｇ）がもたらされた。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で（ｉ．ｖ．）、Ｒｏ１５−４５１３の小脳におけるレベルに影響を与えることなく（図２）、海馬においてＲｏ１５−４５１３結合を用量依存的に減少させたが、これは＞９０％の占有を実証する（図３）。ＲＯを計算する両方の方法は、上記比率法に基づいて、またはＬ−７５５，６０８を使用して、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについてのＥＤ５０値として１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．１ｍｇ／ｋｇという非常に類似の結果を生じさせ、占有を定義した。
【０２３２】
メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの曝露は、０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）で、血漿および海馬の両方において定量化限度未満（ＢＱＬ）であったが、０．１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）で海馬において低レベルで検出可能であった（表２を参照されたい）。海馬曝露は、０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）への用量の１０倍の増加に伴って直線状であり、曝露において１２倍の増加をもたらした。１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）への用量の増加は、曝露を約５倍増加させたのみであった。１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）に用量を増加させると、血漿曝露は１２倍増加した。
【０２３３】
【表２】
2013542266.tif 000041
上記認知研究において行動的に関連性のある用量での曝露を決定するために、さらなる研究を老齢ロングエバンスラットにおいて行った。若年ロングエバンスラットにおける曝露をまた決定して、若年ロングエバンスラットにおいて行った受容体占有研究と関連させた。若年および老齢ロングエバンスラットにおける曝露は、相対的に同様であった（表３、図４）。用量を１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）に３倍増加させることによって、若年および老齢ラットにおいて海馬および血漿の両方で曝露の用量比例的な増加より大きな増加がもたらされた（４．５〜６．６倍の範囲の増加）。
【０２３４】
【表３】
2013542266.tif 000042
上記ＲＯ研究において、海馬における１８０ｎｇ／ｇの曝露（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、ＲＯを決定するために使用する方法によって３２〜３９％の受容体占有を表した。この曝露は、３ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）にて老齢ラットにおいて観察されたものと匹敵し、これはこのモデルにおいて認知の有効性のために３０〜４０％のＲＯが必要とされることを示唆する。
【０２３５】
これらの研究は、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートが、ＧＡＢＡＡα５受容体占有において用量依存的な増加を生じさせたことを実証した。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートはまた、＞１の脳／血漿比を伴って良好な脳曝露を実証した。本研究によって、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートが、ＧＡＢＡＡα５サブタイプ受容体において正のアロステリックモジュレーションによってその認知増強作用を生じることがさらに実証された。
【０２３６】
（実施例１４）
老齢の障害された（ＡＩ）ラットにおけるエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用
Ａｃｈｅｒｍａｎｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９巻：５７４６〜５７５２頁（２００９年）における化合物番号４９に相当する、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、選択的α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。
【０２３７】
老齢の障害された（ＡＩ）ラットのインビボの空間記憶保持に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用を、ビヒクル対照（２５％シクロデキストリン、これは、上昇／下降系列の初め、中間および終わりに３回試験した）およびエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの６つの異なる用量レベル（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ、各用量を２回試験した）を使用して、実施例３（Ａ）に記載されたような課題と本質的に同様なラジアルアーム迷路（ＲＡＭ）行動課題において評価した。同じビヒクル対照、およびエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの用量を使用して同じ実験を繰り返し、ここでは、上記ビヒクル対照を５回試験し、上記３ｍｇ／ｋｇ用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを４回試験し、他の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを２回試験した。
【０２３８】
パラメトリック統計（対応のあるｔ検定）を使用して、  異なる用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートおよびビヒクル対照という状況において、上記ＲＡＭ課題の４時間の遅延バージョンでの上記ＡＩラットの保持試験における能力を比較した（図５（Ａ）および５（Ｂ）を参照されたい）。ビヒクル対照処置に比べて、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、３ｍｇ／ｋｇ（ｔ（７）＝４．１３、ｐ＝０．００４、またはｔ（７）＝３．０８、ｐ＝０．０１８）、および１０ｍｇ／ｋｇ（ｔ（７）＝２．８２、ｐ＝０．０２６）で記憶能力を有意に改善した。
【０２３９】
実施例１３（Ｂ）において記載されているものと本質的に同様な手順に従って、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体占有に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの作用をまた研究した（上記を参照されたい）。この研究は、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレート（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）が、１０ｍｇ／ｋｇの用量（ｉ．ｖ．）で、Ｒｏ１５−４５１３の小脳レベルに影響を与えることなく（図６）、海馬においてＲｏ１５−４５１３結合を減少させたことを実証したが、これは＞９０％の占有を実証する（図７）。
【０２４０】
（実施例１５）
モリス水迷路行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおける６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの作用
Ｃｈａｍｂｅｒｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６巻：２２２７〜２２４０頁（２００３年）における化合物４４に相当する６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンは、選択的α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。
【０２４１】
老齢の障害された（ＡＩ）ラットのインビボの空間記憶保持に対する６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの作用を、モリス水迷路行動課題において評価した。水迷路は、迷路に対して新規な一式のパターンに囲まれたプールである。上記水迷路についての訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されてきた修正された水迷路課題に基づいてもよい（ｄｅ  Ｈｏｚら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２２巻：７４５〜５４頁、２００５年；ＳｔｅｅｌｅおよびＭｏｒｒｉｓ、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９巻：１１８〜３６頁、１９９９年）。
【０２４２】
認知が障害された老齢ラットに、カニューレを側脳室中へと片側に埋め込んだ。定位座標は、ブレグマの後方１．０ｍｍ、正中線の側方１．５ｍｍ、および頭蓋骨表面の下側３．５ｍｍであった。約１週間回復させた後、上記ラットを水迷路において２日間前もって訓練し（１日当たり６回のトライアル）、プールの表面下に隠れている水面下の逃避プラットフォームの場所を見つけさせ、上記逃避プラットフォームの場所をその日その日で変化させた。前もっての訓練の間に、大脳脳室内（ＩＣＶ）注入を与えなかった。
【０２４３】
前もっての訓練の後、水迷路訓練および試験の４０分前に、ラットに、５μｌのＤＭＳＯ中の１００μｇの６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン（ｎ＝６）、またはビヒクルであるＤＭＳＯ（ｎ＝５）のいずれかのＩＣＶ注入を投与した。訓練は、２日間の１日当たり８回のトライアルからなったが、隠れた逃避プラットフォームは、同じ場所に残した。トライアル間に６０秒間の間隔を設けて、ラットに６０秒間を与えて上記プラットフォームの場所を見つけさせた。上記ラットを訓練の終了の２４時間後にプローブ試験（１２０秒間）にかけ、ここでは上記逃避プラットフォームを取り除いた。上記訓練の間に４つのブロックがあり、各ブロックは４回の訓練トライアルを有した。
【０２４４】
ビヒクルおよび６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置したラットは、訓練の初めにほぼ同じ時間で逃避プラットフォームを見出した（ブロック１）。訓練のこのブロックにおいて、ビヒクルおよび６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置したラットは両方とも、上記逃避プラットフォームを見出すのに約２４秒を費やした。しかし、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置したラットは、訓練の終わりに、ビヒクル単独で処置されたラットより上手に（すなわち、より速く）プラットフォームを見出すことができた（ブロック４）。ブロック４において、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置したラットは、上記逃避プラットフォームを見出すのに約９．６秒を費やし、一方、ビヒクルで処置したラットは、約１９．６９秒を費やした。これらの結果は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンが、ラットにおいて水迷路課題の学習を改善させたことを示唆する（図８（Ａ）を参照されたい）。
【０２４５】
訓練の２４時間後の試験トライアルの間、上記逃避プラットフォームを取り除いた。上記ラットの探索／水泳パターンを使用して、該ラットがトライアル前訓練の間に上記逃避プラットフォームがどこに位置していたかを覚えているかを測定して、該ラットの長期記憶を試験した。このトライアルにおいて、「標的の輪状部分」とは、トライアル前訓練の間に上記逃避プラットフォームが位置していたエリアの周りの該プラットフォームのサイズの１．５倍の指定されたエリアである。「反対の輪状部分」は、上記標的の輪状部分のサイズと同じサイズの対照エリアであり、これは上記プール中の上記標的の輪状部分と反対に位置する。上記ラットが良好な長期記憶を有した場合、トライアル前訓練の間に上記プラットフォームがあった場所の周りのエリアを探索する傾向がある（すなわち、上記「標的」の輪状部分；上記「反対の」輪状部分ではない）。「輪状部分における時間」は、上記ラットが上記標的の輪状部分または反対の輪状部分のエリアにおいて費やした時間量（秒間）である。輪状部分における「横断の回数（＃）」は、上記ラットが上記標的の輪状部分または反対の輪状部分のエリアを泳ぎ渡った回数である。
【０２４６】
ビヒクルを投与されたラットは、上記標的の輪状部分および反対の輪状部分において同じ時間量を費やしたが、これはこれらのラットがトライアル前訓練の間に上記プラットフォームがどこにあったかを覚えていないようであることを示す。対照的に、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置したラットは、上記「反対の輪状部分」において費やした時間、または上記「反対の輪状部分」を横断した回数と比較して、上記標的の輪状部分において有意により時間を費やし、上記「標的の輪状部分」をより頻繁に横断した。これらの結果は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンが、上記水迷路課題においてラットの長期記憶を改善させたことを示唆する（図８（Ｂ）および８（Ｃ）を参照されたい）。
【０２４７】
本発明の化合物は、上記ＧＡＢＡＡα５受容体に対して正のアロステリックモジュレーション作用を実証した（例えば、実施例１２を参照されたい）。これらの化合物は、上記ＧＡＢＡＡα５受容体においてＧＡＢＡの作用を強化する。したがって、本発明の化合物は、他のＧＡＢＡＡα５受容体選択的アゴニスト、例えば、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレート、および６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンによって生じた作用と同様の、老齢の障害された動物（例えば、ラット）において認知強化作用を生じさせるはずである（例えば、実施例１３〜１５を参照されたい）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【国際調査報告】
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