(57)【要約】  本発明は、４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸を調製する新規方法であって、ａ）４−クロロメチル−安息香酸をアセトニトリル中、触媒である酸の存在下に硝酸銀と還流温度で反応させ、続いて冷却し、極性非プロトン性溶媒を添加するステップと、ｂ）銀塩を濾過分別し、続いて極性非プロトン性溶媒で洗い出しするステップと、ｃ）水を加えて、ステップｂ）において得られた濾液から４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸を沈殿させるステップと、ｄ）４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸を乾燥させるステップとを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸
【化１】
2013510827.tif 000008
を調製する方法であって、
ａ）４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）
【化２】
2013510827.tif 000009
をアセトニトリル中、触媒である酸の存在下に硝酸銀と還流温度で反応させ、続いて冷却し、極性非プロトン性溶媒を添加するステップと、
ｂ）銀塩を濾過分別し、続いて極性非プロトン性溶媒で洗い出しするステップと、
ｃ）水を加えて、ステップｂ）の濾液から化合物（Ｉ）を沈殿させるステップと、
ｄ）化合物（Ｉ）を乾燥させるステップと
を含む上記方法。
【請求項２】
酸が、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、クロロ酢酸、クロロスルホン酸、エタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）における極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）における極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｃ）において、その後に（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノールでの洗い出しを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップｄ）における乾燥が、真空下５０℃以下の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸が硫酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノールがエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
温度が４０℃以下である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、具体的にはステロイド系抗炎症薬用の、医薬物質の製造における中間生成物として使用される化合物である４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸を調製する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸の調製については、４−（ブロモ又はクロロ）−メチル−安息香酸（ＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）をアセトニトリル溶液中又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリルとの混合物内で溶液として硝酸銀と処理することによる方法が、すでに複数の著者によって文献（１−１０）に記載されている。実験条件にもよるが、報告された収率は５４〜８４％である（表１）。
【表１】
2013510827.tif 000002
（１）Ｅｎｄｒｅｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），３４（１１），８９５−９０１
（２）Ｗｅｓｓｌｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３８（６），５８１−５８６
（３）Ｓｃａｒａｍｕｚｚｉｎｏ  Ｇ．，ＥＰ１３３６６０２Ａ１，Ｐｕｂ．２００３０８２０
（４）Ｓｃａｒａｍｕｚｚｉｎｏ  Ｇ．，ＷＯ０３０９４９２３Ａ１，Ｐｕｂ．２００３１１２０
（５）Ｅａｒｌ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０４００４６４８Ａ２，Ｐｕｂ．２００４０１１５
（６）Ｂｒｅｓｃｈｉ  Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），４９（８），２６２８−２６３９
（７）Ｓｃａｒａｍｕｚｚｉｎｏ  Ｇ．，ＩＴ  ２００２ＭＩ０４０２Ａ１，Ｐｕｂ．２００３０８２８
（８）Ｗｅｙ  Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），５０（２５），６３６７−６３８２
（９）Ｃａｌｄｅｒｏｎｅ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００８），６０（２），１８９−１９５
（１０）Ｃｈｏｎｇ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０８０７５１５２Ａ１，Ｐｕｂ．２００８０６２６
【０００３】
同様に、（Ｉ）の生成について、硝酸及び無水酢酸を−３０℃から−１０℃の低温で用いた（ＩＩ、Ｘ＝ＯＨ）のニトロ化による方法が記載されており（１１）、収率は８３％である（表２）。
【表２】
2013510827.tif 000003
（１１）ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｄ．Ｇ．，ＵＳ６６９６５９２Ｂ２，Ｐｕｂ．２００４０２２４
【０００４】
表１に示された方法は、溶媒の攻撃性がより低く、且つ反応条件がより簡単であるため、通常好ましい。また、特にプロセスを工業化する目的で、安定性がより高く、且つ不快な感覚刺激効果がより弱いために取扱いが最も容易な出発生成物は、４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）（ＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）である。
【化１】
2013510827.tif 000004
【０００５】
しかし、この出発生成物の使用は、低収率（５４％）及び式（ＩＶ）の二量体の形成という重大な２つの問題を提起する。
【化２】
2013510827.tif 000005
【０００６】
（ＩＶ）の存在は、ＷＯ２００７０２５６３２Ａ２に記載の化合物であるステロイド系抗炎症薬（Ｖ）のその後の合成において障害となる。
【化３】
2013510827.tif 000006
【０００７】
したがって、収率が良好であり、且つ不純物（ＩＶ）の存在が最小である、（Ｉ）を得る方法を実現することが必要である。
【０００８】
本発明者らは、（Ｉ）を得る新規工業的方法であって、はるかに高い収率及び高い純度で生成物をもたらす方法を実現した。
【発明の概要】
【０００９】
一つの態様において、本発明は、４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸を優れた収率及びより高い純度で調製する新規工業的方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の目的は、４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）と硝酸銀との公知反応に基づいている、４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸（Ｉ）を調製する方法を提供することである。しかし、本出願人らは、触媒として酸が存在すると、（Ｉ）の生成は収率が良好であり、且つ不純物（ＩＶ）の割合が前記触媒を用いずに得られた不純物（ＩＶ）の割合よりはるかに低いことを発見した。
【００１１】
実際、溶媒及び反応条件を変更し、様々な触媒を試験した予備実験において、本出願人らは、文献に記載の収率より実質的に高い収率を得ることが可能であるにもかかわらず、４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）と硝酸銀との反応によって得られた４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸（Ｉ）の最高純度は高くても９８．７４％（ＨＰＬＣ）でしかなく、副生物（ＩＶ）の存在を０．８２％（ＨＰＬＣ）よりさらに低減することはできないことを見出した。この不純物はステロイド（Ｖ）のその後の製造において除去することが非常に困難な他の副生物を生成するので、０．８２％は過剰な割合である。
【００１２】
本発明の一つの態様を構成する４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸（Ｉ）を調製する方法は、
ａ）４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）
【化４】
2013510827.tif 000007
をアセトニトリル中、触媒である酸の存在下に硝酸銀と還流温度で反応させ、続いて冷却し、極性非プロトン性溶媒を添加するステップと、
ｂ）銀塩を濾過分別し、続いて極性非プロトン性溶媒で洗い出しするステップと、
ｃ）水を加えて、ステップｂ）の濾液から化合物（Ｉ）を沈殿させるステップと、
ｄ）化合物（Ｉ）を乾燥させるステップと
を含む。
【００１３】
好ましい実施形態において、酸は、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、クロロ酢酸、クロロスルホン酸、エタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸など、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。選択される酸は、好ましくは硫酸である。
【００１４】
好ましい実施形態において、ステップａ）における極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランなど、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。前記溶媒は、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、ステップｂ）における極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランなど、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。前記溶媒は、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、ステップｃ）は、その後に（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノールでの洗い出しを含む。エタノールが、好ましくは選択される。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、ステップｄ）における乾燥は、真空中５０℃以下の温度、好ましくは４０℃以下で行われる。
【実施例】
【００１８】
（例１）：４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸（Ｉ）の合成
ａ）Ｈ２ＳＯ４の存在下における４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）とＡｇＮＯ３との反応
９２．９ｌのアセトニトリルに、９．２９ｋｇの４−クロロメチル−安息香酸（ＩＩＩ）を添加し、緩い窒素気流下で２０分間撹拌した。９３ｍｌの硫酸を添加し、混合物を１５分間撹拌した。１３．６５ｋｇの硝酸銀を、（ＩＩＩ）を添加したときと同じ操作条件に従って添加した。反応器が光に直接曝露しないように保護し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を７時間１５分還流した。反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却した。３７．２ｌのジメチルホルムアミドを添加し、温度を２５℃と２０℃の間に維持しながら３０分間撹拌した。
【００１９】
ｂ）銀塩の濾過分別
予め１１１ｌの水で洗浄し、２８ｌのジメチルホルムアミドで３回洗浄した９ｋｇのセルロースが入っているフィルターに、銀塩を窒素加圧下で通して濾過分別した。分離した固体廃棄物を９．３ｌのジメチルホルムアミドで２回洗浄した。セルロースをフィルターから取り出し、ジメチルホルムアミドで流出物が清澄になるまで洗浄し、次いで水ですすいだ。
【００２０】
ｃ）水を用いた沈殿
液相を合わせ、温度を２５℃と２０℃の間に安定させた。温度を２０℃と２５℃の間に維持しながら、１４８６ｌの水を１時間添加した。温度を２０℃と２５℃の間に維持しながら、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過分別し、このようにして得られたケークを、水のｐＨと同様のｐＨになるまで水で洗浄した。最後に、ケークを１８．６ｌのエタノールで洗浄した。
【００２１】
ｄ）乾燥
湿潤した固体を、真空中４０℃以下の温度で、ＫＦ含水率が最高でも０．２％でしかなくなるまで乾燥した。９．６８ｋｇの４−ニトロ−オキシ−メチル−安息香酸（Ｉ）が得られた。収率９０．２％。ＨＰＬＣ純度９９．３５％。（ＩＶ）の含有率０．２３％。
【国際調査報告】
2013510827.tif 000010
2013510827.tif 000011