(57)【要約】  式中、Ｑ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ請求項１で定義されるとおりである、式Ｉで表される化合物は、ＰＤＫ１阻害剤であり、腫瘍の処置のために用いることができる。2013544264.tif 000154
2013544264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013544264.tif 000144
式中
Ｑは、Ｈｅｔ−ジイルを示し、
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｈｅｔ１、またはＣＨ２ＯＨにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ２、Ｒ３はまた、ともに、＝Ｏ、＝ＣＨ２または２〜５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔ１は、ピラゾリルを示し、それはＡ、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３、ＣＯＯＡまたはＣＯＮＨ２によって単置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換あるいはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換あるいはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび  または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび  または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されている、単環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔ３は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、非置換の単環式の飽和の複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝または分枝のアルキルを示し、
ここにおいて１〜７個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置換されていてもよく、
および／またはここにおいて１または２個の非隣接のＣＨおよび／またはＣＨ２基はＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ≡Ｃおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す
で表される化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
式中
Ｒ１が、Ｈｅｔ１を示す
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
式中
Ｈｅｔ１が、ピラゾリルを示し、これはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＯＡにより単置換されていてもよい
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
式中
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＯＯＲ５および／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
式中
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されている単環式の芳香族複素環を示す
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
式中
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝または分枝のアルキル、ここにおいて１〜５個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示す
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
式中
Ｑが、Ｈｅｔ−ジイルを示し、
Ｒ１が、Ｈｅｔ１を示し、
Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ２、Ｒ３が、ともにまた、＝Ｏ、＝ＣＨ２または２〜５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、
Ｒ４が、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｒ５が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔ１が、ピラゾリルを示し、これはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＯＡにより単置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＯＯＲ５および／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換であるか、あるいはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されている単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ２が、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＲ５および／または＝Ｏにより単置換または二置換されている単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ３が、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換の単環式の飽和複素環を示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
ここにおいて１〜５個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０、１または２を示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物
【表１】
2013544264.tif 000145
【表２】
2013544264.tif 000146
【表３】
2013544264.tif 000147
【表４】
2013544264.tif 000148
【表５】
2013544264.tif 000149
【表６】
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【表７】
2013544264.tif 000151
【表８】
2013544264.tif 000152
【表９】
2013544264.tif 000153
あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体またはあらゆる比におけるそれらの混合物、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１０】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置への使用のための、式Iの化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭部および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
腫瘍が、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
腫瘍の処置への使用のための、請求項１に記載の化合物、その生理学的に受容可能な塩、互変異性体または立体異性体であって、ここで、式Ｉの化合物の治療有効量が、群１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記化合物、その生理学的に受容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項１６】
腫瘍の処置への使用のための、請求項１に記載の化合物、その生理学的に受容可能な塩、互変異性体または立体異性体であって、ここで、式Ｉの化合物の治療有効量が、放射線療法ならびに群１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記化合物、その生理学的に受容可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2013544264.tif 000003
【０００２】
式中
Ｑは、Ｈｅｔ−ジイルを示し、
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｈｅｔ１、またはＣＨ２ＯＨにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ２、Ｒ３はまた、ともに、＝Ｏ、＝ＣＨ２または２〜５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
【０００３】
Ｈｅｔ１は、ピラゾリルを示し、それはＡ、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３、またはＣＯＮＨ２によって単置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび  または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
【０００４】
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび  または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されている、単環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔ３は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、非置換の単環式の飽和の複素環を示し、
【０００５】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、非分枝または分枝のアルキルを示し、
ここにおいて１〜７個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置換されていてもよく、
および／またはここにおいて１または２個の非隣接のＣＨおよび／またはＣＨ２基はＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ≡Ｃおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【０００６】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す
で表される化合物、およびその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００７】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に用いることができるものを発見することの目的に基づいた。
式Ｉの化合物ならびにその塩、互変異性体および立体異性体が、良好に耐容されつつ、非常に価値ある薬理学的特性を有することを見出した。
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖／細胞バイタリティーを阻害する作用を示す。本発明による化合物は、したがって、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移と戦うため、および／またはこれらの処置のために用いることができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ／バイタリティーアッセイにおいて試験することができる。
【背景技術】
【０００８】
ピリミジニル−２−アミン誘導体は、WO 2008/155000に記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体はまた、P.M. Fresneda et al.により、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363において記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体はまた、A. Karpovにより、彼の論文、University of Heidelberg, April 2005において記載されている。
【０００９】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を担持する他のアミノピリジン誘導体は、炎症性および自己免疫性疾患の処置について、WO 2004/089913において記載される。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、固形癌を含む癌、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸のもの）、骨髄性疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）など、の処置のために投与される。
腫瘍として、さらに、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌および／または乳癌が挙げられる。
化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）により引き起こされる免疫の欠損の処置のために好適である。
【００１１】
癌様増殖過剰疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道部癌、婦人科系の癌（gynaecological cancer）、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病として考えられる。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を代表する疾患である。本発明はしたがって、上記の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物としての本発明による化合物、ならびに、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに、上記の疾患の処置のための方法であってかかる投与を必要とする患者への１または２以上の本発明による化合物の投与を含む前記方法に関する。
【００１２】
本発明による化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物を、増殖過剰疾患を有する患者へ、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために、リンパ球増殖性疾患に関連する炎症を低減するために、移植拒否または組織修復に起因する神経損傷を阻害するなどのために、投与する。本化合物は、予防または治療の目的のために好適である。本明細書において用いられる場合、用語「処置」は、疾患の予防と既に存在する状態の処置との両方に言及するように用いられる。増殖／バイタリティーの予防は、例えば腫瘍増殖を予防するために、顕性疾患の発症の前の本発明による化合物の投与により達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の処置のために、用いられる。
【００１３】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種に属するもの、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどであってよい。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１４】
特定の細胞の本発明による化合物への感受性は、in vitroでの試験により決定することができる。代表的には、細胞の培養物を、多様な濃度における本発明による化合物とともに、活性剤に細胞死を引き起こさせるか、または細胞増殖、細胞のバイタリティーもしくは遊走を阻害させるために十分な期間、通常は約１時間から１週間の間にわたり、インキュベートする。in vitro試験は、生検サンプルからの培養細胞を用いて行うことができる。処置の後で残っている細胞の量を、次いで決定する。
【００１５】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、代表的には、標的組織における望ましくない細胞集団を著しく減少させるために十分でありつつ、患者のバイアビリティーは維持されるものである。処置は、一般に、著しい減少、例えば少なくとも約５０％の細胞負荷の減少、が起こるまで続けられ、体内において望ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで続けられてもよい。
【００１６】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節異常に関連する多数の疾患が存在する。重要な状態として、限定されないが、以下が挙げられる。本発明による化合物は、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合においてその血管を通る血流の制限を引き起こす、血管内膜層中への平滑筋細胞および／または炎症性細胞の増殖および／または遊走が存在する、多様な状態の処置のために好適である。重要な閉塞性の移植血管の疾患として、アテローム性動脈硬化、移植後の冠血管の疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲のプロステーシスの再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄などが挙げられる。
【００１７】
式Ｉの化合物はまた、タンパク質キナーゼ、特にとりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含むセリン／スレオニンキナーゼ型、の調節因子（regulator）、モジュレーター（modulator）または阻害剤（inhibitor）として作用する。本発明による化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において特定の作用を示す。
【００１８】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣタンパク質キナーゼファミリーのサブグループをリン酸化して活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、生存、増殖および分化などの基本的な細胞機能を制御する。ＰＤＫ１は、したがって、多様な代謝、増殖および生命維持作用の重要な調節因子である。
【００１９】
タンパク質キナーゼにより引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常な活性または活性過剰により特徴づけられる。異常な活性は、（１）これらのタンパク質キナーゼを通常は発現しない細胞における発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖をもたらすキナーゼ活性の増大；（３）癌などの望ましくない細胞増殖、および／または対応するタンパク質キナーゼの活性過剰をもたらすキナーゼ活性の増大のいずれかと関係する。活性過剰は、あるタンパク質キナーゼをコードする遺伝子の複製、または、細胞増殖性疾患と相関し得る（すなわち、細胞増殖性疾患の１または２以上の症状の重篤度が、キナーゼレベルの増大とともに増大する）活性レベルの産生のいずれかに関係する。タンパク質キナーゼのバイオアベイラビリティ−はまた、一組のこのキナーゼの結合タンパク質の存在または不在により影響を受け得る。
【００２０】
本発明による化合物を用いて処置することができる癌の最も重要な型として、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌，特にまた、ＰＴＥＮが変異している型の癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が挙げられる。
【００２１】
さらに、本発明による化合物は、特定の存在する癌の化学療法および放射線療法において相加的または相乗的な効果を達成するために、および／または特定の存在する癌の化学療法および放射線療法の効率を回復させるために用いることができる。
【００２２】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、化合物上への不活性溶媒の、それらのお互いの引力が形成せしめられる付加物を意味するものとされる。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物あるいはアルコラートである。
薬学的に利用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩ならびにいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとされる。
本発明は必然的にまた、本発明による化合物の塩の溶媒和物を包含する。
【００２３】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Ｉの化合物であって、生体内で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成するものを意味するものとされる。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。
【００２４】
表現「有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められるかまたは所望の生物学的または医学的応答を引き起こす、医薬または薬学的に活性な化合物の量を表わす。
さらに、「治療有効量」とは、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の帰結を有する量を表わす：
処置の改善、疾患、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治癒、予防もしくは除去、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために効果的である量を包含する。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば比１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、二つのジアステレオマーの混合物など、の使用に関する。
これらは特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００２６】
本明細書中において、他に明示的に示されない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、式Ｉに対して示される意味を有する。
Ａはアルキルを示し、非分枝（線状）または分枝であり、および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００２７】
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示し、ここにおいて、さらに、１または２個のＣＨおよび／またはＣＨ２基は好ましくはＯおよび／またはＮＲ３により置き換えられていてもよい。それゆえＡはまた、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す。
【００２８】
Ａは、さらに好ましくは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、ここで１〜５個のＨ原子はＦにより置換されていてもよい、あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示す。
【００２９】
Ａ’は好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを、さらにはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００３０】
Ｒ１は好ましくは、Ｈｅｔ１を示す。
Ｒ２、Ｒ３は好ましくは、それぞれの場合において互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、ＯＨまたはＯＡを示す。
Ｒ２は特に好ましくは、Ｈ、ＡまたはＡｒを示す。
Ｒ３は特に好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示す。
Ｒ５は好ましくは、Ｈまたはメチルを示す。
【００３１】
Ｈｅｔ１は好ましくは、ピラゾリルを示し、これはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＯＡにより単置換されていてもよい。
Ｈｅｔ１は特に好ましくは、Ａにより単置換されているピラゾリルを示す。
【００３２】
Ａｒは、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニルを、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３３】
さらなる態様において、Ａｒは好ましくは、非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＯＯＲ５および／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により単置換または二置換されているフェニルを示す。
【００３４】
Ｈｅｔは、さらなる置換とは関係なく、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００３５】
複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００３６】
それゆえＨｅｔはまた、さらなる置換とは関係なく、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニリル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、その上に好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルであることができる。
【００３７】
さらなる態様において、Ｈｅｔは好ましくは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、あるいはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されている、単環式の芳香族複素環を示す。
【００３８】
Ｈｅｔは非常に特に好ましくは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを示し、
ここで複素環はまた、Ａおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されていてもよい。
【００３９】
Ｈｅｔ２は、さらなる置換とは関係なく、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、その上に好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾキオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４０】
複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
それゆえＨｅｔ２はまた、さらなる置換とは関係なく、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニリル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、その上に好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルであることができる。
【００４１】
さらなる態様において、Ｈｅｔ２は好ましくは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＲ５および／または＝Ｏにより単置換または二置換されている単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００４２】
Ｈｅｔ２は、非常に特に好ましくは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、モルホリニリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、ここで複素環はまた、Ａ、ＯＲ５および／または＝Ｏにより単置換または二置換されていてもよい。
【００４３】
Ｈｅｔ３は好ましくは、ピペリジニル、ピロロリジニル、モルホリニリル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示す。
【００４４】
本発明を通して、１回より多く存在する全ての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、これらは互いに独立である。
式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性形態において存在することができる。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
【００４５】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示された好ましい意味の一つを有する、式Ｉの化合物に関する。幾つかの好ましい化合物の群は、以下の亜式Ｉａ〜Ｉｇにより表わされてもよく、これらは式Ｉに従い、ここで、より詳細に指定されていない基は、式Ｉについて示された意味を有するが、ここで、
【００４６】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｈｅｔ１を示し；
【００４７】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ１は、ピラゾリルを示し、これはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＯＡにより単置換されていてもよく；
【００４８】
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＯＯＲ５および／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し；
【００４９】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換であるか、あるいはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されている単環式の芳香族複素環を示し；
【００５０】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを示し、
ここで、複素環はまた、Ａおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されていてもよく；
【００５１】
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝または分枝のアルキル、ここにおいて１〜５個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し；
【００５２】
Ｉｇにおいて、Ｑは、Ｈｅｔ−ジイルを示し、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ２、Ｒ３は、ともにまた、＝Ｏ、＝ＣＨ２または２〜５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
【００５３】
Ｈｅｔ１は、ピラゾリルを示し、これはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ３またはＣＯＯＡにより単置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＯＯＲ５および／またはＣＯＮ（Ｒ５）２により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換であるか、あるいはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５により単置換または二置換されている単環式の芳香族複素環を示し、
【００５４】
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換であるか、あるいはＡ、ＯＲ５および／または＝Ｏにより単置換または二置換されている単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ３は、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳを有する、非置換の単環式の飽和複素環を示し、
【００５５】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
ここにおいて１〜５個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００５６】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す；
ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの。
【００５７】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発材料は、さらに、文献において（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究において）記載されるような、それ自体公知の方法により、正確を期するならば前記反応のための公知であり好適である反応条件下において、製造される。ここでより詳細には言及されないそれ自体公知の変化形も、またここで利用される。
【００５８】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物と、グアニジン塩、例えば炭酸グアニジンなどとを反応させることにより得ることができる。
式ＩＩで表される化合物は、一般に公知である。しかし、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法により製造することができる。
【００５９】
反応は、不活性な溶媒中で行われ、一般に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行われる。
好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩あるいは弱酸の他の塩の添加もまた好ましい。
【００６０】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は約−１５℃〜１５０℃、通常は４０℃〜１３０℃、特に好ましくは６０℃〜１１０℃である。
【００６１】
好適な不活性な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
エチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦなどのグリコールエーテルが特に好ましい。
【００６２】
エーテルの開裂は、当業者に公知の方法により行われる。
エーテルの開裂の標準的な方法は、例えばメチルエーテルのものは、三臭化ホウ素の使用である。
水素化分解により除去することができる基、例えばベンジルエーテルの開裂は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００℃の温度で、約１〜２００バールの気圧で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。
【００６３】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度で、鹸化することができる。
窒素上のアルキル化は、当業者に公知である通り、標準的な条件下において行われる。
【００６４】
式Ｉで表される化合物は、さらに、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分解により、それらの官能誘導体から分離することにより得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１または２以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持するもの、例えば、式Ｉに従うがＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを表わす）を含むものである。
【００６５】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料、例えば、式Ｉに従うがヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基を表わす）を含むものが好ましい。
【００６６】
複数の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発材料の分子中に存在することもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に開裂させることができる。
【００６７】
表現「アミノ保護基」は、一般的用語において公知であり、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）ために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、特に、置換されていないかまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シークエンス）の後で取り除かれるので、それらの種類およびサイズは、さらに重要ではない；しかし、１〜２０、特に１〜８のＣ原子を有するものが好ましい。表現「アシル基」は、本方法との関連において、最も広範な意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式の、カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、および特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル およびアセチルである。
【００６８】
表現「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般的用語において公知であり、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、上記の置換されていないかまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、それらが所望の化学反応または反応シークエンスの後で再び取り除かれるので、重要ではない；１〜２０、特に１〜１０のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態において保護される。
【００６９】
式Ｉで表される化合物は、それらの官能誘導体から、用いられる保護基に依存して、例えば、強酸を用いて、有利にＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、分離されるが、また、塩酸または硫酸などの他の強力な無機酸、例えば、トリクロロ酢酸などの強力な有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いても分離される。さらなる不活性溶媒が存在することは可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化された炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくはさらなる溶媒を添加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比における混合物の形態において用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７０】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％の溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂することができる。
【００７１】
水素化分解により除去することができる保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００℃の温度で、約１〜２００バールの気圧で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００７２】
基Ｒ６＝Ｈの基Ｒ６＝Ｆへの変換は、例えばＴＨＦなどの溶媒中でのSelectfluor（登録商標）との反応により行うことができる。
【００７３】
薬学的塩および他の形態
前記の本発明による化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるそれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から当該分野において公知の手法により誘導することができる。式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分について従来の方法により製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。
【００７４】
特定の式Ｉで表される化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に受容可能な有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などの他の鉱酸および対応するその塩、ならびにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸および対応するその塩、で処置することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒップル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。しかし、これは限定を表わさない。
【００７５】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。上記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。式Ｉで表される化合物の塩であって薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導されるものとして、一級、二級、三級アミン、置換アミン（また天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（benzathine）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）、の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００７６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて製造することができる。
【００７７】
上記の薬学的塩の好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００７８】
塩基性の式Ｉで表される化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基の形態を十分量の所望の酸と接触させて塩の形成を引き起こすことにより製造される。遊離塩基は、慣用の方法で、塩を塩基と接触させて遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して特定の点においてはその対応する塩形態と異なるが、しかしながら本発明の目的に関して、塩は、他では、それぞれの遊離塩基の形態に対応する。
【００７９】
言及したように、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８０】
酸性の本発明による化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させて塩の形成を引き起こすことにより製造される。遊離酸は、慣用の方法で、塩を酸と接触させて遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸の形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して特定の点においてはその対応する塩形態と異なるが、しかしながら本発明の目的に関して、塩は、他では、それぞれの遊離酸の形態に対応する。
【００８１】
本発明による化合物がこの型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる基を一つより多く含む場合、本発明はまた、複塩を包含する。代表的な複塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００８２】
上述したことに関して、ここでの関係における表現「薬学的に受容可能な塩」は、活性化合物であって、式Ｉで表される化合物をその塩の一つの形態において含むものを意味すると理解される（この塩の形態が、活性化合物に、当該活性化合物の遊離形態または当該活性化合物の任意の他の先に用いられた塩形態と比較して改善した薬物動態学的特性を付与する場合は特に）。活性化合物の薬学的に受容可能な塩の形態はまた、この活性化合物に、初めて、それが先には有しなかった所望の薬物動態学的特性を提供することができ、この活性化合物の薬力学に、体内におけるその治療効力に関して正の影響を与えることすらできる。
【００８３】
本発明はさらに、少なくとも１つ式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバント、を含む医薬に関する。
【００８４】
医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり既定量の活性化合物を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むか、または、医薬処方物は、投与単位当たり既定量の活性化合物を含む投与単位の形態において投与することができる。好ましい投与単位処方物は、上記のように、活性化合物の日用量または部分用量（part-dose）、または対応するその画分を含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、薬学の分野において一般に公知の方法を用いて調製することができる。
【００８５】
医薬処方物は、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による、任意の好適な方法を介した投与のために適応させることができる。かかる処方物は、薬学の分野において公知のあらゆるプロセスを用いて、例えば活性化合物を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製してもよい。
【００８６】
経口投与に適した医薬処方物は、例えば、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；可食性の泡または泡状の食品；または、水中油型乳液または油中水型乳液などの、分離した単位として投与してもよい。
【００８７】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性材料成分は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性でありかつ薬学的に受容可能な不活性な賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕して、それを同様の様式において粉砕された薬学的賦形剤、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食性の炭水化物と混合することにより調製することができる。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。
【００８８】
カプセルは、上記の粉末混合物を調製して、成型されたゼラチンのシェルをそれで充填することにより調製することができる。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形態のポリエチレングリコールなどは、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取された後での医薬のアベイラビリティ−を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも、同様に添加することができる。
【００８９】
さらに、所望であるかまたは必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに色素も、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、当該混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、上記のとおり、好適な様式において粉砕された化合物を、希釈剤または基剤と、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤（dissolution retardant）、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、それを、例えばシロップ、デンプン、糊（paste）、アカシア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤させ、それを圧力をかけて篩に通すことにより造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機にかけて不均一な形状の塊を得、これを粉砕して顆粒を形成させてもよい。錠剤の鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加により、顆粒を潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して、錠剤を得る。本発明による化合物はまた、流動性（free-flowing）の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで、造粒または乾式プレスの段階を行わずに、直接圧縮して錠剤を得てもよい。セラック密封層、糖もしくはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層、およびロウの光沢層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
【００９０】
例えば溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適な香味剤と共に水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液は、非毒性のビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油もしくは天然の甘味料もしくはサッカリンなどの香味添加剤、または他の人工甘味剤などもまた、同様に添加することができる。
【００９１】
経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセルに封入することができる。処方物はまた、放出が延長または遅延させられる方法において、例えば、粒子状材料をポリマー、ロウなどの中に被覆または包埋することにより、調製することができる。
【００９２】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和化合物および生理学的な官能性誘導体はまた、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび複層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態において投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスホチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【００９３】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和化合物および生理学的な官能性誘導体はまた、化合物分子がカップリングした個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化医薬キャリアとしての可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。かかるポリマーは、パルミトイル基により置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するために好適である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋されたかまたは両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーにカップリングしてもよい。
【００９４】
経皮投与に適した医薬処方物は、レシピエントの表皮と共に伸展して緊密に接触するための独立した硬膏として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般論的に記載されるイオン泳動により硬膏から送達することができる。
【００９５】
局所投与に適した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性化合物をパラフィン性または水混和性のいずれかのクリーム基剤と共に用いることができる。あるいは、活性化合物を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に処方して、クリームを得てもよい。
【００９６】
眼への局所適用に適した医薬処方物として、点眼剤が挙げられ、ここで、活性化合物は、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させられる。
口への局所適用に適した医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与に適した医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
【００９７】
キャリア物質が固体である鼻投与に適した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ煙草が摂取される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器からの鼻腔を通しての迅速な吸入により、投与される。液体をキャリア物質として用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤として投与されるために好適な処方物は、水または油中の活性材料の溶液を包含する。
【００９８】
吸入による投与に適した医薬処方物は、微細に粒子化された微粉（dusts）またはミストを包含し、これらは、多様な型の圧縮ディスペンサーによりエアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いて生じさせることができる。
膣投与に適した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、硬膏、泡剤またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９９】
非経口投与に適した医薬処方物として、水性および非水性の無菌の注射用溶液であって、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤および溶質（これにより、処方物は処置されるべきレシピエントの血液と等張となる）を含むもの；ならびに、水性および非水性の無菌の懸濁液であって、懸濁媒および濃縮化剤を含み得るもの、が挙げられる。処方物は、単回用量において投与されても、複数用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）において投与されてもよく、使用の直前に無菌のキャリア液体（例えば注射を目的とする水）を添加するだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において保存してもよい。処方に従って調製される注射用の溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１００】
言うまでもないことであるが、上記の特に言及された構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方に関して当該分野において通常のものである他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、およびその重篤度、処方物の性質、および投与の方法を含む多数の要因に依存し、処置を行う医師または獣医師により最終的に決定される。しかし、新生物増殖、例えば結腸癌または乳癌、の処置のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に代表的には１日あたり体重１ｋｇ当たり〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物のための１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日当たりの単回用量として投与してもよいが、または、通常は、全日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）において投与してもよい。塩もしくは溶媒和化合物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の画分として投与することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置のために好適であると想定することができる。
【０１０２】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性化合物、を含む医薬に関する。
【０１０３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であってあらゆる比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量
の別々のパックを含む、セット（キット）に関する。
【０１０４】
セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってあらゆる比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびにさらなる医薬活性化合物の有効量を、溶解または凍結乾燥された形態において含む、別々のアンプルを含んでもよい。
【０１０５】
使用
本発明の化合物は、癌性疾患の処置および制御において、哺乳動物のため、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
【０１０６】
それゆえ本発明は、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に対する使用のための、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１０７】
本発明は、癌の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩、互変異性体および立体異性体の使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、泌尿生殖管の癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸癌に由来するものである。好ましい癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１０８】
また包含されるのは、哺乳動物において腫瘍により引き起こされる疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩、互変異性体および立体異性体の使用であり、ここで、この方法について、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に従って変化し、過度の労力なしに当業者により決定することができる。
疾患が固形癌である場合における疾患の処置のための使用が、特に好ましい。
【０１０９】
固形癌は、好ましくは、扁平上皮の、膀胱の、胃の、腎臓の、頭部頸部の、食道の、子宮頸部の、甲状腺の、腸の、肝臓の、脳の、前立腺の、泌尿生殖器管の、リンパ系の、胃の、喉頭部のおよび／または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１０】
血液および免疫系の腫瘍の処置のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用が、さらに好ましい。
本発明はさらに、骨の病態の処置のための本発明による化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
【０１１１】
式Ｉで表される化合物はまた、処置されている状態に対するその特定の有用性のために選択される他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
本化合物はまた、公知の抗癌剤との組み合わせのために好適である。これらの公知の抗癌剤として、以下が挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与のために特に好適である。
【０１１２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１１３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１１４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１１５】
「細胞傷害剤」は、主に細胞の機能に対する直接的な作用を通して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質（intercalator）、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１１６】
細胞傷害剤の例として、限定されないが、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール（dulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、（トランス、トランス、トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる（WO 00/50032を参照のこと）。
【０１１７】
微小管阻害剤の例として、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン（rhizoxin）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１１８】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ハイカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）である。
【０１１９】
「抗増殖剤」として、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン（galocitabine）、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（fosteabine）水酸化ナトリウム、ラルチトレキセド、パルチトレキセド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネララビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサンン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗薬が挙げられる。「抗増殖剤」としてまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として列記されたものの他の増殖因子に対するモノクローナル抗体、およびｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が挙げられ、これらは、組み換えウイルスに媒介される遺伝子導入を介して送達することができる（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１２０】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖／バイタリティーに対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞バイタリティーの阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度においてマイクロタイタープレート（９６ウェルフォーマット）中に播種し、試験物質を濃度シリーズの形態において添加する。血清含有培地中でのさらなる４日間の培養の後で、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞バイタリティーを、アラマーブルー試験系により決定することができる。
【０１２１】
２．実験手法
２．１．細胞培養
例えば、市販の結腸癌種細胞株、卵巣癌細胞株、前立腺癌細胞株、または乳癌細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日間の間隔を開けて、トリプシンン溶液を用いて細胞を培養ディッシュから剥離させ、好適な希釈率において新鮮な培地中に播種する。細胞を３７℃で１０％のＣＯ２において培養する。
【０１２２】
２．２．細胞の播種
培養／ウェルあたり、１８０μｌの培養培地の容積において、既定の細胞の数（例えば２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル培養プレート）中にマルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、次いで、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中で培養する。
【０１２３】
２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、対応する濃度において（所望の場合は希釈シリーズにおいて）細胞培養培地中で使用する。希釈の段階を、活性化合物の効力および所望の濃度の広がりに応じて適応させることができる。細胞培養培地を対応する濃度において試験物質に添加する。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各々の場合において、予め希釈したプレートからの物質の溶液の２０μｌを、培養／ウェルに添加する。細胞を、さらに４日間、３７℃で１０％のＣＯ２において培養する。
【０１２４】
２．４．呈色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり２０μｌのアラマーブルー試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中でインキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長における蛍光フィルターを備えたリーダーにおいて測定する。測定の直前に、プレートを穏やかに振盪してもよい。
【０１２５】
３．評価
培地対照（使用される細胞および試験物質なし）の吸光度値を、全ての他の吸光度値から除算する。対照（試験物質なしでの細胞）を、１００％に等しいものと設定し、全ての他の吸光度値を、それに対して相対的に（例えば、対照からの％において）設定する：
計算：
【数１】
2013544264.tif 000004
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計学的プログラムを用いて決定する。
本発明による化合物についてのＩＣ５０データを、表１において示す。
【０１２６】
４．ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチは、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを用いるフラッシュプレート系で行う。
各々の場合において、ウェルあたり５０μｌの慣用の実験用液中、ＰＤＫ１サンプルＨｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）、ＰＤＫ１基質ビオチンｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（ウェルあたり０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰを含む）、および試験物質を、３０℃で６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望の場合は希釈シリーズにおいて）用いる。対照を、試験物質なしで行う。標準的な方法を用いて反応を停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、組み込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下において行う。
【０１２７】
５．評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下において試験物質を用いない）の放射活性（壊変毎分（decompositions per minute））を、全ての他の放射活性値から除算する。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００％に等しいものと設定し、全ての他の放射活性値（ブランク値を除算した後で）を、それに対して相対的なものとして表わす（例えば、対照からの％において）：
計算：
【数２】
2013544264.tif 000005
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計学的プログラムを用いて決定する。本発明による化合物についてのＩＣ５０データを、表１において示す。
【０１２８】
【表１】
2013544264.tif 000006
【０１２９】
ＰＣ３細胞におけるＰＫＤ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法
ＰＫＤ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、９６ウェルのフォーマットにおけるLuminexアッセイとして行う。ＰＣ３細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞で、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のＨａｍ−Ｆ１２／１０％のＦＣＳ）中に播種し、翌日３０分間、試験物質の連続希釈（７種の濃度）と共に、血清フリー条件下においてインキュベートする。細胞を、次いで、ウェルあたり９０μｌの細胞溶解バッファー（２０ｍＭのｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ（benzonase））を用いて溶解し、ライセートを、９６ウェルのフィルタープレート（０．６５μｍ）を通しての遠心分離により不溶性の細胞構成要素から分離する。ライセートを、抗全ＰＫＢ抗体が結合したLuminexビーズとともに振盪して一晩４℃でインキュベートする。検出は、翌日、ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種特異的ペルオキシダーゼ標識二次抗体の添加により行う。ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢの検出は、Luminex100装置における測定により、６０秒間の測定時間においてキャビティーあたり１００回のイベントの決定により行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンにより処置された細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから除算する。Ｔ３０８上のＰＫＢの最大リン酸化のために用いられる対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）のみにより処置された細胞からのシグナルである。試験物質で処置されたバッチの値は、そこから、対象のパーセンテージとして計算し、ＲＳ１によりＩＣ５０値を計算する。
【０１３０】
本明細書中において、全ての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の操作」は以下を意味する：必要ならば水を添加し、最終産物の構成に依存して、必要ならば、ｐＨを２〜１０の値へと調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフによりおよび／または結晶化により蒸散および精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１３１】
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突電離）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：
Ｎ：勾配：５．５ｍｉｎ；流速：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ  ９０：１０〜０：１００  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Merck Hitachi La Chrome装置
【０１３３】
Ｐ：ＨＰＬＣ法：
勾配：５．５ｍｉｎ；流速：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ  ９９：１〜０：１００  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Merck Hitachi La Chrome装置
【０１３４】
Ｏ：ＨＰＬＣ法
勾配：５．５ｍｉｎ；流速：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ  ９９：１〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Agilent装置
【０１３５】
Ｑ：ＨＰＬＣ法（極性）
勾配：０ｍｉｎ：４％のＢ、２．８ｍｉｎ：１００％のＢ；
３．３ｍｉｎ  １００％のＢ；３．４ｍｉｎ  ４％のＢ
水＋ＨＣＯＯＨ（０．０５容量％）；アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ（０．０４容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Agilent装置
【０１３６】
Ｗ：ＨＰＬＣ法
勾配：１０ｍｉｎ；流速：３ｍｌ／ｍｉｎ  ９９：１〜１：９９  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 100-4.6
波長：２３０ｎｍ
Merck Hitachi La Chrom装置
【０１３７】
Ｍ：ＨＰＬＣ法
勾配：１０ｍｉｎ；流速：３ｍｌ／ｍｉｎ  ９９：１〜１：９９  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１容量％）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 100-4.6
波長：２２０ｎｍ
Merck Hitachi La Chrom装置
【０１３８】
化合物はさまざまな合成経路により入手可能であり、そのいくつかをここで例示の様式で示す：
【化２】
2013544264.tif 000007
【０１３９】
【化３】
2013544264.tif 000008
【０１４０】
【化４】
2013544264.tif 000009
【０１４１】
例１
１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１−フェニルエタノール（”Ａ１”）の製造
【０１４２】
１．１  ２．９６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および７６ｍｌの炭酸ナトリウム溶液を、窒素保護下で、１５０ｍｌのＤＭＦ中の１０．０ｇの５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５−ブロモ−７−アザインドール）および１８．０ｇの１−メチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化５】
2013544264.tif 000010
の溶液へと添加する。混合物を１００℃で２ｈ、および１２０℃で１．５ｈ攪拌する。混合物を冷却し、慣用の操作を施し、８．８７ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６】
2013544264.tif 000011
を得る。
【０１４３】
１．２  ６．０８ｇのＫＯＨを７５ｍｌのＤＭＦ中の８．８７ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液へと添加する。次いで７５ｍｌのＤＭＦおよび１１．０１ｇのヨウ素の溶液を滴下で添加する。混合物を室温（ＲＴ）でさらに１．５ｈ攪拌する。そして反応溶液を６００ｇの氷および５００ｍｇの亜硫酸ナトリウムの混合物へと注ぐ。形成された沈殿物を分離し、水で洗浄しそして乾燥させ、１４．０ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【０１４４】
１．３  １１．３１ｍｌのトリエチルアミンおよび３３３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、２００ｍｌのジクロロメタン中の１４，０ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの懸濁液へと添加する。そして、１００ｍｌのジクロロメタン中の６．４０ｍｌの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、滴下で添加し、そして混合物をＲＴでさらに４ｈ攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で３ｘ洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を除去し、１４．５ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７】
2013544264.tif 000012
を得る。
【０１４５】
１．４  ２００ｍｌのＴＨＦを４．０２ｇの水素化ナトリウム（パラフィン中）へと窒素下で添加し、そして混合物を０℃へと添加する。そして９．８ｇの２−フェニル−３−ブチル−２−オールを添加し、そして氷浴を除去する。混合物をさらに１ｈ攪拌する。次いで混合物を０℃へと再冷却し、そして８．６１ｍｌのクロロメチルエーテルを窒素下で添加する。混合物をＲＴでさらに１４ｈ攪拌する。水を注意深く添加し、そして混合物に慣用の操作を施す。粗生成物にフラッシュクロマトグラフィに供する。
【０１４６】
条件：
装置：TELEDYNE-ISCO Combi Flash RF
カラム：Silica Sep RF 120 g
溶離剤：勾配  石油エーテル：酢酸エチル
流速：８５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ
１１ｇの（１−メトキシメトキシ−１−メチルプロパ−２−イニル）ベンゼン
【化８】
2013544264.tif 000013
を得る。
【０１４７】
１．５  出発物質を以下のとおりに混合する：
３．４５ｇの炭酸セシウム、６７ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）、８０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１．５８ｇのモリブデンヘキサカルボニル、１．５ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、１．２１ｇの（１−メトキシメトキシ−１−メチルプロパ−２−イニル）ベンゼンを１０ｍｌのトルエンに、そして最終的に０．４５ｍｌのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンに溶解させる。
【０１４８】
混合物を８０℃で５ｍｉｎ攪拌させる。反応混合物をRotavapor中で蒸発させ、シリカゲル上に吸収させ、そしてCombiflash上でクロマトグラフし、１．５９ｇの３−（４−メトキシメトキシ−４−フェニルペンタ−２−イノイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９】
2013544264.tif 000014
を得る。
【０１４９】
１．６  １９４μｌのトリエチルアミンおよび１２２ｍｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムを、７．５ｍｌのエタノール中の３６０ｍｇの３−（４−メトキシメトキシ−４−フェニルペンタ−２−イノイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液へと添加する。混合物を８０℃で５日間攪拌する。
混合物を冷却し、そして慣用の操作を施す。粗生成物はなおも、ＭＯＭ保護生成物を含有する。粗生成物を、１００μｌの２５％ＨＣｌを添加した１０ｍｌのエタノールへと溶解させ、そして混合物を５５℃で３０ｍｉｎ攪拌する。
【０１５０】
混合物をＲＴへと冷却し、そして慣用の操作を施す。ＭＴＢエーテルを油状の残渣へと添加し、そして溶媒を除去し、１７６ｍｇの１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１−フェニルエタノール（”Ａ１”）
【化１０】
2013544264.tif 000015
を得る；
【０１５１】
【数３】
2013544264.tif 000016
【０１５２】
類似の手順により以下を得る。
【表２】
2013544264.tif 000017
【０１５３】
【表３】
2013544264.tif 000018
【０１５４】
【表４】
2013544264.tif 000019
【０１５５】
【表５】
2013544264.tif 000020
【０１５６】
【表６】
2013544264.tif 000021
【０１５７】
【表７】
2013544264.tif 000022
【０１５８】
【表８】
2013544264.tif 000023
【０１５９】
【表９】
2013544264.tif 000024
【０１６０】
【表１０】
2013544264.tif 000025
【０１６１】
【表１１】
2013544264.tif 000026
【０１６２】
例２
３−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ２”）の製造
【０１６３】
２．１  １００ｍｇの５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７−ブロモ−７−アザインドール）を、アルゴン下で１０ｍｌのジクロロメタン中の３２４．８ｍｇの塩化アルミニウムへと添加する。３０ｍｉｎの撹拌後、０．３１ｍｌのブロモアセチルクロリドを滴下で添加し、そして混合物をさらに２ｈ攪拌する。
反応混合液を氷浴中で冷却し、そしてメタノールを用いて注意深く加水分解する。次いで溶媒を除去する。残渣をＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ７へと調整し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、そして溶媒を除去し、１３８ｍｇの２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを得る。
【０１６４】
２．２  １３８ｍｇの２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを、１．２ｍｌの２−プロパノール中の５９．５ｍｇの２−フェニルチオアセトアミドの溶液へと添加する。混合物を３分間ボイルする。
混合物を冷却し、アンモニア水溶液を用いてｐＨ８へと調整し、そして水で希釈する。沈殿した結晶を分離し、水で洗浄しそして乾燥させ、１３４ｍｇの３−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化１１】
2013544264.tif 000027
【０１６５】
２．３  １９．７７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および５１１．６μｌの炭酸ナトリウム溶液を、アルゴン下で、１ｍｌのＤＭＦ中の１３４ｍｇの３−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１２１ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの溶液へと添加する。混合物を１００℃Ｃで１ｈ攪拌する。
【０１６６】
混合物に慣用の操作を施し、８４ｍｇの３−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ２”）を得る。
【化１２】
2013544264.tif 000028
【０１６７】
【数４】
2013544264.tif 000029
【０１６８】
以下の化合物が同様にして得られる。
【表１２】
2013544264.tif 000030
【０１６９】
【表１３】
2013544264.tif 000031
【０１７０】
【表１４】
2013544264.tif 000032
【０１７１】
例３
３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ８”）の製造
【０１７２】
３．１  ４．１１ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを攪拌しながらおよびアルゴン雰囲気下で２０ｍｌのピリジン中に懸濁させ、そして１．８１ｍｌのクロロギ酸エチルをゆっくりと滴下で添加する。滴下の添加の間、温度を２０〜２５℃で保つ。１５ｍｌのジクロロメタンもまた添加し、そして混合物をさらに１．５ｈ、ＲＴで攪拌する。混合物に慣用の操作を施し、４．８ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルを得る。
【化１３】
2013544264.tif 000033
【０１７３】
３．２  以下のものを計量し、ともに、アセトンで洗浄した５０ｍｌの丸底フラスコ中へ入れ、そして次いで加熱により乾燥させた：２．０ｇの３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチル、３５５．６７ｍｇのシアン化亜鉛、２０９．０１ｍｇの［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］＊ＣＨＣｌ３、２３１．６５ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび８２．５ｍｇの亜鉛（粗い粉末化）。
【０１７４】
アルゴン下で、１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、混合物を攪拌しながら７０℃へと加温し、そしてさらに１ｈ攪拌する。混合物をＲＴへと冷却し、固形材料を吸引しながら珪藻土を通してろ別し、そしてアセトンですすぐ。ろ液を約３ｍｌへと濃縮し、そして次いでCombiFlash Companionの５４０ｇ  ＲＰ１８シリカゲルカラムを介してクロマトグラフする。２つの分画群（２つの異なる生成物を含む）を分離する。生成物を含む単離された分画をそれぞれの場合において混ぜ合わせ、そして回転蒸発器中で蒸発させ、水性残渣とする。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて残渣を塩基性にする。沈殿した沈殿物を分離し、そして水およびジエチルエーテルですすぐ。
【０１７５】
２生成物が得られる：
９６２ｍｇの３−シアノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチル、
【化１４】
2013544264.tif 000034
および１５７ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１５】
2013544264.tif 000035
【０１７６】
３．３  ５００ｍｇの３−シアノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチル、３．０２３ｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび２．３７ｇのＫＯＨを混ぜ合わせ、そして４０ｍｌの純メタノールおよび８ｍｌのＤＭＦを添加する。形成される懸濁液を６０ｈ、ＲＴで攪拌する。さらに２ｍｌのＤＭＦを添加し、そして混合物をさらに２４、ＲＴで攪拌する。反応混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルを添加し、そして混合物を振とうさせる。相の間に沈殿が沈殿する。これを分離し、そして水および酢酸エチルですすぎ、次いで真空中で４５℃で乾燥させ、２２２ｍｌの淡い茶色の、粉状物質を得る（Ns）。
母液（２相混合物）を再び分離漏斗へと移し、有機相を分離し、そして水相をさらに３ｘ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で１ｘ洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルとともに粉末状にし、ジエチルエーテルを除去し、そして生成物を乾燥させ、９４ｍｇの黄茶色の、粉状物質を得る（Extr. Ns）。
【０１７７】
Ｎｓ．およびＥｘｔｒ．  Ｎｓ．は同一であり、Ｎ−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【化１６】
2013544264.tif 000036
【０１７８】
３．４
反応１：
３１．１ｍｇの（３−フルオロフェニル）酢酸、４５．７ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および２８．６ｍｇのベンゾトリアゾール−１−オール水和物をともに計量し、０．７ｍｌのＤＭＦを添加し、そして混合物を１５ｍｉｎ、ＲＴで攪拌する。そして５０ｍｌのＮ−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび０．３ｍｌのＤＭＦを添加する。混合物をＲＴで２０ｍｉｎ攪拌する。混合物に慣用の操作を施し、放置で晶出する５９．３ｍｇの緑色油を得る。
【０１７９】
反応２：
１ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルを反応１からの生成物へと添加し、そして混合物を１５ｍｉｎ、１３０℃で攪拌する。混合物に慣用の操作を施す。精製のために、分取ＲＰ１８ｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフする。
【０１８０】
単離された分画を混ぜ合わせ、そして回転蒸発器中で蒸発させ、水性残渣とする。水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性とし、そして酢酸エチルで３ｘ、抽出する。有機相を混ぜ合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で１ｘ洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。混合物をろ過し、そして溶媒を除去する。残渣を再び１４ｈ、４５℃で乾燥させ、２６ｍｇの３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ８”）を得る。
【化１７】
2013544264.tif 000037
【０１８１】
【数５】
2013544264.tif 000038
【０１８２】
以下の化合物を同様に得る。
【表１５】
2013544264.tif 000039
【０１８３】
【表１６】
2013544264.tif 000040
【０１８４】
【表１７】
2013544264.tif 000041
【０１８５】
【表１８】
2013544264.tif 000042
【０１８６】
【表１９】
2013544264.tif 000043
【０１８７】
例４
３−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１４”）の製造
【０１８８】
４．１  ３３．１ｇの塩化アルミニウムをアルゴン下で１０．０ｇの５−ブロモ−７−アザインドールの溶液へと添加し、そして懸濁液を１０ｍｉｎ、ＲＴで攪拌する。８．３ｍｌのトリクロロアセチルクロリドを添加し、そして混合物を１４ｈ攪拌する。混合物を氷へと注ぎ、氷が溶けるまで攪拌し、そして沈殿した固体を分離し、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、そして５０℃で乾燥させ、１６．３６ｇの１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンを得る。
【化１８】
2013544264.tif 000044
【０１８９】
４．２  ９．１６ｍｌの水酸化ヒドラジニウムを、ＲＴで４０ｍｌのメタノール中の２．２１ｇの１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの溶液へと添加する。混合物を１０ｍｉｎ攪拌する。溶媒を除去し残渣を得、それに慣用の操作を施し、１．２５ｇの５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドを得る。
【化１９】
2013544264.tif 000045
【０１９０】
４．３  ＨＣｌガスを、０〜５℃で３０ｍｉｎ、２．５ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌのトルエン中の４．０ｍｌの３−フルオロフェニルアセトニトリルの溶液へと通過させる。反応溶液をＲＴへと加温し、さらに３０ｍｉｎ攪拌させる。溶液を５０ｍｌのジエチルエーテルへと注ぎ、そして１４ｈ冷却する。沈着した結晶を分離し、そして乾燥させ、６．１２ｇの２−（３−フルオロフェニル）アセトイミド酸エチル塩酸塩を得る。
【化２０】
2013544264.tif 000046
【０１９１】
４．４
反応１：
２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を９３．８６ｍｇの２−（３−フルオロフェニル）アセトイミド酸エチル塩酸塩へと添加し、そして混合物を３ｘ、それぞれの回において３ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして次いで溶媒を除去する。
１００ｍｇの５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド、２ｍｌの純エタノールを残渣に添加し、そして混合物を攪拌しながら加熱して沸騰させる。混合物を還流下で２ｈボイルする。混合物をＲＴへと冷却し、そして５ｍｌのジエチルエーテルを添加する。沈殿を分離し、ジエチルエーテルですすぎ、そして４５℃で乾燥させ、９６ｍｇの”中間体”を得る。
【０１９２】
反応２：
中間体をマイクロウェーブ容器中に移し、１ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルを添加し、そして混合物をマイクロウェーブ中で５ｍｉｎ、２００℃へと加温する。精製のために、混合物を分取ＨＰＬＣの分取ＲＰ１８ｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフする。慣用の操作により、４８ｍｇの５−ブロモ−３−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化２１】
2013544264.tif 000047
【０１９３】
４．５  １ｍｌのＤＭＦおよび１９４μｌの炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍｏｌ／ｌ）を、４８ｍｇの５−ブロモ−３−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４５．６ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１４．９ｍｇテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）へと添加する。次いでアルゴンを５ｍｉｎ、混合物を通過させる。懸濁液を１２０℃へと加温し、そして３０ｍｉｎ、９０℃で攪拌する。混合物を冷却し、そして慣用の操作を施す。精製のために、混合物を分取ＨＰＬＣの分取ＲＰ１８ｅシリカゲルカラム上でクロマトグラフする。慣用の操作により、２４．６ｍｇの３−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１４”）を得る。
【化２２】
2013544264.tif 000048
【０１９４】
【数６】
2013544264.tif 000049
【０１９５】
以下の化合物を同様に得る。
【表２０】
2013544264.tif 000050
【０１９６】
【表２１】
2013544264.tif 000051
【０１９７】
例５
３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１９”）の製造
【０１９８】
５．１  １００ｍｇの５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドおよび１１６．６ｍｇの２−（３−フルオロフェニル）アセトイミド酸エチル塩酸塩を１ｍｌのエタノール中に懸濁し、８５℃へと加温し、そして１５ｈ攪拌する。
混合物を冷却し、固体を分離し、エタノールおよび水で洗浄し、そして乾燥させ、９９ｍｇの５−ブロモ−３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化２３】
2013544264.tif 000052
【０１９９】
５．２  ３ｍｌのＤＭＦを９９ｍｇの５−ブロモ−３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび８０ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールへと添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気下に配置する。そして、２００μｌの水中の３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および８０ｍｇの炭酸ナトリウムを添加する。アルゴンを５ｍｉｎ、溶液を通過させ、混合物を１２０℃へと加温し、そしてさらに２．５ｈ攪拌させる。混合物を冷却し、そして慣用の操作を施し、３５ｍｇの３−［５−（３−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１９”）を得る。
【化２４】
2013544264.tif 000053
【０２００】
【数７】
2013544264.tif 000054
【０２０１】
以下の化合物を同様に得る。
【表２２】
2013544264.tif 000055
【０２０２】
【表２３】
2013544264.tif 000056
【０２０３】
【表２４】
2013544264.tif 000057
【０２０４】
【表２５】
2013544264.tif 000058
【０２０５】
【表２６】
2013544264.tif 000059
【０２０６】
【表２７】
2013544264.tif 000060
【０２０７】
【表２８】
2013544264.tif 000061
【０２０８】
【表２９】
2013544264.tif 000062
【０２０９】
例６
３−［３−（２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ３２”）の製造
【０２１０】
６．１  １．２７ｍｌのトリエチルアミンを、４ｍｌの水および１ｍｌのＴＨＦ中の６８４ｍｇの２，２，２−トリクロロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノン
【化２５】
2013544264.tif 000063
の溶液へと添加し、そして混合物を６５ｈ、ＲＴで攪拌する。
【０２１１】
溶媒を除去し、そして水性残渣を一度、酢酸エチルで抽出する（有機相を廃棄する）。１０％のクエン酸を水相へと添加し、そしてそれを３度、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして次いで溶媒を除去し、白色結晶が残存する。生成物はまだ、水相中に存在する。したがってこれをＮａＣｌで飽和させ、そして再び酢酸エチルで抽出する。同様の溶媒の除去により、白色結晶を得る。
【０２１２】
ともに、７４９ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化２６】
2013544264.tif 000064
を得る。
【０２１３】
６．２  １０ｍｌのＤＭＦを、アルゴン下で７４８ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、６２０ｍｇのペンタフルオロフェノールおよび６９４ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドへと添加する。この懸濁液を１６ｈ攪拌する。そして０．５４ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加し、そして混合物を４５ｈ攪拌する。１０ｍｌのジクロロメタンを添加し、そして混合物を慣用の操作に施し、４７０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルを得る。
【化２７】
2013544264.tif 000065
【０２１４】
６．３  １ｍｌの２−フルオロフェニルアセトニトリルおよび３．３ｍｌのトリエチルアミンを、１６ｍｌのエタノール中の１．０５ｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムの懸濁液へと添加する。混合物を２ｈ、還流下で攪拌する。溶液を蒸発させ、そして慣用の操作を施し、１．２６ｇの２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドを得る。
【化２８】
2013544264.tif 000066
【０２１５】
６．４  １．５ｍｌのＤＭＦをアルゴン下で１５０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルおよび５１ｍｇの２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドに添加し、混合物を７０℃へと加温し、そして１４ｈ攪拌する。混合物を１００℃へと加熱し、そしてさらに４ｈ攪拌する。混合物を冷却し、そして慣用の操作を施す。精製のために、粗混合物を分取ＨＰＬＣ装置上で精製し、１４ｍｇの３−［３−（２−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ３２”）を得る。
【化２９】
2013544264.tif 000067
【０２１６】
【数８】
2013544264.tif 000068
【０２１７】
以下の化合物を同様に得る。
【表３０】
2013544264.tif 000069
【０２１８】
【表３１】
2013544264.tif 000070
【０２１９】
【表３２】
2013544264.tif 000071
【０２２０】
【表３３】
2013544264.tif 000072
【０２２１】
【表３４】
2013544264.tif 000073
【０２２２】
例７
１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−フェニルエタノール（”Ａ４２”）の製造
【０２２３】
７．１  ０．９１ｍｌのトリエチルアミンおよび６０．４８ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、１０ｍｌのジクロロメタン中の１．１６ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの懸濁液に添加し、０．６３ｍｌの塩化ベンゼンスルホニルを次いで添加する。混合物をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、そして慣用の操作を施し、６７３ｍｇの１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを得る。
【化３０】
2013544264.tif 000074
【０２２４】
７．２  ＨＣｌガスを３０ｍｉｎ、０℃で、１５ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのジクロロメタン中の６７３ｍｇの１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの溶液へと通過させる。そして懸濁液を６０ｈ、ＲＴで攪拌する。溶媒を除去し、そして残渣に慣用の操作を施し、４７１ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミン酸メチルを得る。
【化３１】
2013544264.tif 000075
【０２２５】
７．３  １．５ｍｌのエタノールを５０．０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミン酸メチルおよび３３．６７ｍｇの２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオノヒドラジドへと添加し、そして混合物を攪拌しながら８５℃（浴温度）へと加温する。混合物をこの温度で１８ｈ攪拌する。混合物を冷却し、そして溶媒を除去する。残渣を１．５ｍｌのアセトニトリル中に吸収させそして、精製のために、分取ＲＰ１８シリカゲルカラム上でクロマトグラフする。操作により、２４．９ｍｇの１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−フェニルエタノール（”Ａ４２”）を得る。
【化３２】
2013544264.tif 000076
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：Ｐ；ＲＴ／ｍｉｎ．２．７７；Ｍ−Ｈ＋  ３８６．
【０２２６】
以下の化合物を同様に得る。
【表３５】
2013544264.tif 000077
【０２２７】
【表３６】
2013544264.tif 000078
【０２２８】
例８
（４−フルオロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール（”Ａ５７”）の製造
【０２２９】
８．１  ７．８７ｍｌの水酸化ヒドラジニウムを４０ｍｌのメタノール中の２．０ｇの２，２，２−トリクロロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノンの溶液中に添加し、そして混合物を３０ｍｉｎ、ＲＴで攪拌する。沈殿した沈殿を分離し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、１．２６ｇのグレー色の物質を得る（Ｎｓ．）。母液を蒸発させて乾燥させる。残渣を１０ｍｌの水中に吸収させそして、精製のために、５４０ｇ  ＲＰ１８シリカゲルカラム上でクロマトグラフする。操作により、１４０ｍｇのＮｓと同一の物質を得る。このようにして、１．４ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
【化３３】
2013544264.tif 000079
を得る。
【０２３０】
８．２  １．５ｍｌのエタノール中の１００ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドおよび１１３．９ｍｇの２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトイミド酸エチル塩酸塩の懸濁液を１４ｈ、９０℃で攪拌する。混合物を冷却し、そして慣用の操作を施す。精製のために、残渣を１２ｇ  Ｓｉ５０シリカゲルカラム上でクロマトグラフする。操作により、６１ｍｇの（４−フルオロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール（”Ａ５７”）を得る。
【化３４】
2013544264.tif 000080
【０２３１】
【数９】
2013544264.tif 000081
【０２３２】
以下の化合物を同様に得る。
【表３７】
2013544264.tif 000082
【０２３３】
【表３８】
2013544264.tif 000083
【０２３４】
【表３９】
2013544264.tif 000084
【０２３５】
例９
１−（３−フルオロフェニル）−１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノール（”Ａ３７”）の製造
【０２３６】
９．１  ６０μｌのトリエチルアミンおよび２６．２μｌの水酸化ヒドラジニウムを２．５ｍｌのエタノール中の１１５ｍｇの３−［４−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシメトキシ−ペンタ−２−イノイル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［例１と同様に製造］
【化３５】
2013544264.tif 000085
の溶液へと添加し、そして混合物を５０ｈ、ＲＴで攪拌する。
【０２３７】
混合物に慣用の操作を施し、９８ｍｇの３−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化３６】
2013544264.tif 000086
【０２３８】
９．２  ジオキサン（４Ｍ）中の９７ｍｇの３−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３．０ｍｌのＨＣｌを１４ｈ、ＲＴで攪拌する。溶媒を除去し、そして生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３８ｍｇの１−（３−フルオロフェニル）−１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノール（”Ａ３７”）を得る。
【化３７】
2013544264.tif 000087
【０２３９】
【数１０】
2013544264.tif 000088
【０２４０】
例１０
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ８５”）の製造
【０２４１】
１０．１  ５．３１ｍｌのトリメチルアルミニウム（トルエン中  ２Ｍ）および４５４．４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を窒素下で３０ｍｌの１，４−ジオキサン中の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）アセトニトリルの溶液へと添加し、そして混合物を２ｈ、１００℃で攪拌する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣に慣用の操作を施し、２．１７ｇの（２−メチル−ピリジン−４−イル）アセトニトリルを得る。
【０２４２】
１０．２  ５．０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液を６７０ｍｇの（２−メチルピリジン−４−イル）アセトニトリル、２３．１ｍｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび０．８８ｍｌの１−ブロモ−２−クロロエタンの混合物へと添加し、そして混合物を３ｈ、４５°で攪拌する。混合物を冷却し、ＨＣｌ溶液を用いて中性にし、そして慣用の操作を施す。残渣をCompanion上でクロマトグラフし、６００ｍｇの１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得る。
【化３８】
2013544264.tif 000089
【０２４３】
１０．３  ３００ｍｇの１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル、０．９５ｍｌのエチレングリコールおよび５．０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を１４ｈ、１００°で攪拌する。混合物を冷却し、ＨＣｌを用いてわずかに酸性とし、そして慣用の操作を施す。生成物を水相中に配置する。水を除去し、そして残渣をCompanion上でクロマトグラフし、３００ｍｇの１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸を得る。
【０２４４】
１０．４  ５ｍｌのＤＭＦ中の３５０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド、３００ｍｇの１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、３０６μｌの４−メチルモルホリン、５２９ｍｇの塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１９０．２ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の懸濁液を５ｈ、ＲＴで攪拌する。混合物を５０ｍｌの水へと注ぎ、そして１−ブタノールで抽出する。溶媒を混ぜ合わせた有機相から除去する。残渣をメタノール中に吸収させ、そして沈殿を分離する。溶媒を母液から除去し、そして残渣を酢酸エチル／メタノールでCompanion上でクロマトグラフし、ともに２５０ｍｇのＮ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボヒドラジドを得る。
【化３９】
2013544264.tif 000090
【０２４５】
１０．５  ４ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２０ｍｇのＮ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボヒドラジド、１６５．２ｍｇのＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル［バージェス試薬］の混合液をマイクロウェーブ中で３５ｍｉｎ、１００°で加熱する。溶媒を除去し、そして残渣に分取ＨＰＬＣ上でクロマトグラフを施し、４５．７ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ８５”）を得る。
【化４０】
2013544264.tif 000091
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：Ｇ；ＲＴ／ｍｉｎ。１．４９；Ｍ＋Ｈ＋  ３９８；
【０２４６】
以下の化合物を同様に得る。
【表４０】
2013544264.tif 000092
【０２４７】
【表４１】
2013544264.tif 000093
【０２４８】
例１１
（２−クロロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メタノール（”Ａ８７”）の製造
【０２４９】
１１．１  ２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトイミン酸エチルのそのＨＣｌ塩からの遊離
１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、攪拌しながら、５ｍｌの酢酸エチル中の２８０ｍｇの２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミン酸エチル塩酸塩の懸濁液へと添加する。２分間の撹拌後、水相を除去し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。次いで溶媒を除去し、
【化４１】
2013544264.tif 000094
を得る。
【０２５０】
１１．２  ５ｍｌのエタノール中の２７９．１ｍｇの２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトイミン酸エチルおよび２６０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドを攪拌しながら加温して沸騰させ、そして１６ｈ、還流下で加熱する。混合物を冷却し、そして溶媒を除去する。１０ｍｌのジエチルエーテルを添加し、そして混合物を超音波浴で処理する。固体を分離し、そして乾燥させ、４１０ｍｇのＮ’−［２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−イミノエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドを得る。
【化４２】
2013544264.tif 000095
【０２５１】
１１．３  ３．５ｇのピリジン中の２９７ｍｇのＮ’−［２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−イミノエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドの懸濁液を２８ｈ、１１０°で加熱する。混合物を冷却し、そして溶媒を除去する。
残渣を２．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Chromolith prepRod 100-25）により精製し、２７．１ｍｇの（２−クロロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メタノール（”Ａ８７”）を得る。
【化４３】
2013544264.tif 000096
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：Ｐ；ＲＴ／ｍｉｎ。２．９２；Ｍ＋Ｈ＋  ４０６；
【０２５２】
例１１ａ
１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１−ピリダジン−４−イルエタノール（”Ａ９８”）
【化４４】
2013544264.tif 000097
の製造を、例１（ステップ１〜４）と同様に実行する；
【数１１】
2013544264.tif 000098
【０２５３】
６−（１−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（”Ａ９９”）
【化４５】
2013544264.tif 000099
の製造を、例１（ステップ１〜４）と同様に実行する；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８；
【数１２】
2013544264.tif 000100
【０２５４】
２，２−ジメチル−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−１−ピリダジン−４−イルプロパン−１−オール（”Ａ１００”）
【化４６】
2013544264.tif 000101
の製造を、例１（ステップ１〜４）と同様に実行する；
【数１３】
2013544264.tif 000102
【０２５５】
｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）メタノール（”Ａ１０１”）
【化４７】
2013544264.tif 000103
の製造を、例１（ステップ１〜４）と同様に実行する；環化をヒドラジンを用いて実行する；
【数１４】
2013544264.tif 000104
【０２５６】
以下の化合物を同様に得る。
【表４２】
2013544264.tif 000105
【０２５７】
【表４３】
2013544264.tif 000106
【０２５８】
【表４４】
2013544264.tif 000107
【０２５９】
例１２
Ｃ−（（Ｓ）−Ｃ−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｃ−フェニル）メチルアミン（”Ａ１０９”）の製造
【化４８】
2013544264.tif 000108
【０２６０】
ａ）  ５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド、２９６．１ｍｇのＢｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン、１７５．１μｌの４−メチルモルホリン、３０２．２ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１０８．７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）の懸濁液を１４時間、アルゴン雰囲気下で攪拌する。
【０２６１】
混合物を５０ｍｌの水へと注ぎ、沈殿を分離し、乾燥させ、３８２ｍｇの（２−｛Ｎ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］ヒドラジノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【化４９】
2013544264.tif 000109
【０２６２】
ｂ）  ５ｍｌのＴＨＦ中のａ）で得られた２２８ｍｇのエステルおよび４４５．３ｍｇのバージェス試薬を１５ｍｉｎ、マイクロウェーブ中で１００℃で加熱する。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ上で精製する。バージェス試薬：メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム塩酸塩、内塩。
【化５０】
2013544264.tif 000110
【０２６３】
２０．３ｍｇの”Ａ１０９”が得られる；
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：Ｑ；ＲＴ／ｍｉｎ（ＨＰＬＣまたはＳＦＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２。
【０２６４】
同様の方法により、Ｃ−（（Ｒ）−Ｃ−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｃ−フェニル）メチルアミン（”Ａ１０８”）を得る。
【化５１】
2013544264.tif 000111
【数１５】
2013544264.tif 000112
【０２６５】
以下の化合物が例１０と同様に得られる。
【表４５】
2013544264.tif 000113
【０２６６】
以下の化合物が、”Ａ１０９”と同様に得られる。
【表４６】
2013544264.tif 000114
【０２６７】
【表４７】
2013544264.tif 000115
【０２６８】
【表４８】
2013544264.tif 000116
【０２６９】
以下の化合物が例１０と同様に得られる。
【表４９】
2013544264.tif 000117
【０２７０】
例１３
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−メチル−１−ピリダジン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２１”）の製造
【０２７１】
１３．１  ２−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−２−メチルプロピオン酸を１０ｍｉｎ、塩化チオニルとともに還流下でボイルする。
混合物を冷却し、トルエンを添加し、そして混合物を蒸発させて乾燥させる。
【０２７２】
１３．２  ２．５ｍｌのＴＨＦ中の生成物の溶液を、２．５ｍｌのＴＨＦ中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの懸濁液に滴下で添加し、そして混合物をさらに１時間攪拌する。
【０２７３】
混合物に慣用の操作を施し、６−クロロ−４−（１−メチル−１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリダジン−３−オールを得る。
【化５２】
2013544264.tif 000118
【０２７４】
１３．３  アセトニトリル中の１３．２からの生成物の９０°における塩化ホスホリルとの保護ガス下での反応により、慣用の操作後、３−｛５−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化５３】
2013544264.tif 000119
【０２７５】
１３．４  １３．３からの生成物を、圧力下で、水素を用いて、エタノール、ＴＨＦ、トリエチルアミン、パラジウム／アルミニウム粉末（５％のＰｄ）中で水素化する。
慣用の操作により、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−メチル−１−ピリダジン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２１”）を得る。
【化５４】
2013544264.tif 000120
【数１６】
2013544264.tif 000121
【０２７６】
例１４
３−｛５−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２２”）
【化５５】
2013544264.tif 000122
および３−｛５−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２３”）
【化５６】
2013544264.tif 000123
の製造
【０２７７】
５ｍｌのエタノール中の１９４ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジドおよび２５３ｍｇの１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパン−カルボキシイミン酸エチルの混合液を３日間、９０℃で攪拌する。
溶媒を除去し、５ｍｌのピリジンを添加し、混合物を２日間、１５０°で攪拌する。冷却後、溶媒を除去する。精製のために、残渣をCombiFlash Companionの４０ｇ  Ｓｉ５０シリカゲルカラム上でクロマトグラフする。
【０２７８】
２つの生成物を分画から獲得する；
”Ａ１２２”：
【数１７】
2013544264.tif 000124
”Ａ１２３”
【数１８】
2013544264.tif 000125
【０２７９】
”Ａ１２３”の水素化により、化合物５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−ピリジン−３−イルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２４”）を得る。
【化５７】
2013544264.tif 000126
【数１９】
2013544264.tif 000127
【０２８０】
”Ａ１２２”の水素化により、化合物５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（１−ピリジン−３−イルシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２５”）を得る。
【化５８】
2013544264.tif 000128
【数２０】
2013544264.tif 000129
【０２８１】
水および濃ＨＣｌ中（浴温度１２０°；３日間）の”Ａ１２２”の加熱および分取ＨＰＣＬによる精製により、化合物５−（１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝シクロプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（”Ａ１２６”）を得る。
【化５９】
2013544264.tif 000130
【数２１】
2013544264.tif 000131
【０２８２】
”Ａ４２”の製造と同様の手順により、化合物３−｛５−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（”Ａ１２７”）を得る。
【化６０】
2013544264.tif 000132
【数２２】
2013544264.tif 000133
【０２８３】
”Ａ５７”の製造と同様の手順により、化合物３−クロロ−４−（ヒドロキシ−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）安息香酸メチル（”Ａ１２８”）を得る。
【化６１】
2013544264.tif 000134
ＨＰＬＣ／ＳＦＣ条件：Ｎ；ＲＴ／ｍｉｎ（ＨＰＬＣまたはＳＦＣ）：２．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５
【０２８４】
”Ａ１２８”から、標準条件下で、化合物３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（ヒドロキシ−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）ベンスアミド（”Ａ１２９”）を得る。
【化６２】
2013544264.tif 000135
【数２３】
2013544264.tif 000136
【０２８５】
ラセミ化合物”Ａ５８”からの（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール（”Ａ１３１”）および（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール（”Ａ１３０”）の製造
【０２８６】
１５ｍｌのＤＭＦを、５２０ｍｇの”Ａ５８”および２８１．９ｍｇのイミダゾールへと添加する。５２６．７μｌのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを懸濁液へと添加し、そして混合物を１６ｈ、ＲＴで攪拌する。シリル試薬を再び添加し、そして混合物を再び１６、攪拌する。混合物に慣用の操作を施し、そしてCombiflash Companionの２０５ｇ  ＲＰ１８ｅｃシリカゲルカラム上で精製する。操作により、３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−（２−クロロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。
【化６３】
2013544264.tif 000137
【０２８７】
分析単離を、Chiralpak AD-H上でＣＯ２＋２０％のメタノールを用いて実行する。
分取単離のために、それぞれの場合において得られた５０ｍｇの化合物を１０ｍｌの沸騰メタノール中に溶解させ、そして３×２５ｃｍ  Chiralpak AD-Hカラム上で８０ｍｌのＣＯ２および２０ｍｌのメタノールを用いて分離する。
２分画を収集する。
分画１：光学異性体  比率  ９５：５
分画２：光学異性体  比率  ２：９８
２つの生成物の絶対配置は帰属されなかった。
【０２８８】
シリル基を切断するために、２つの分画から得られた生成物をＴＨＦ中のフッ素化テトラブチルアンモニウムで処理した。慣用の操作により”Ａ１３１”を得る：
【数２４】
2013544264.tif 000138
【０２８９】
例１０と類似の手順により、化合物１−（２−クロロフェニル）−１−｛５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エタノール（”Ａ１３２”）を得る。
【化６４】
2013544264.tif 000139
【数２５】
2013544264.tif 000140
【０２９０】
ＰＤＫ１阻害
本発明による化合物のＩＣ５０
【表５０】
2013544264.tif 000141
【０２９１】
【表５１】
2013544264.tif 000142
【０２９２】
【表５２】
2013544264.tif 000143
【０２９３】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３リットルの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性化合物と５ｇのリン酸水素２ナトリウムとの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、無菌下において凍結乾燥させ、次いで無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含有する。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性化合物と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０２９４】
例Ｃ：溶液
再蒸留水９４０ｍｌ中、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤の形態において使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下において混合する。
【０２９５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように、慣用の方法で圧縮成形して錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、その後、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【０２９６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
再蒸留水６０リットル中の１ｋｇの式Ｉの活性化合物溶液を、殺菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下において凍結乾燥し、次いで無菌条件下において密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含有する。
【国際調査報告】
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