(57)【要約】  網膜における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する被験体における眼疾患を治療する方法であって、前記方法は、以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を前記被験体に投与する工程を含み、前記被験体へ投与すると、前記第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールまたはＡ２Ｅおよびレチナール二量体を含むその代謝産物と可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、前記第一級アミン化合物は、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させ、前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない、方法。【化１】2013512966.tif 000060【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する被験体における眼疾患を治療する方法であって、前記方法は、
以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物：
【化１】
2013512966.tif 000048
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を前記被験体に投与する工程を含み、前記被験体へ投与すると、前記第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールと可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、前記第一級アミン化合物は、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させ、前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない、方法。
【請求項２】
前記第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または前記被験体の眼におけるレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体の網膜においてＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体における１１−シス−レチナール生成を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一級アミン化合物は、局所投与、全身投与、硝子体内注射、および眼内送達のうちの少なくとも１つにより前記被験体に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第一級アミンは、徐放用の眼製剤中に提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記眼疾患は、黄斑変性症、シュタルガルト病、および網膜色素変性症のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体において夜盲症を生じない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、脂肪族化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、芳香族化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一級化合物が、以下の式を含む化合物：
【化２】
2013512966.tif 000049
（式中、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシルである）
およびその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一級アミン化合物が、以下の式の構造を含む化合物：
【化３】
2013512966.tif 000050
（式中、
Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一級アミン化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸；３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
網膜の外側部分における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する被験体における網膜病変を治療する方法であって、前記方法は、
以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物：
【化４】
2013512966.tif 000051
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を前記被験体に投与する工程を含み、前記被験体へ投与すると、前記第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールと可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、前記第一級アミン化合物は、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させ、前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない、方法。
【請求項１５】
前記第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または前記被験体の眼におけるレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体の網膜においてＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体における１１−シス−レチナール生成を促進する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一級アミン化合物は、局所投与、全身投与、硝子体内注射、および眼内送達のうちの少なくとも１つにより前記被験体に送達される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一級アミンは、徐放用の眼製剤中に提供される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼疾患は、黄斑変性症、シュタルガルト病、および網膜色素変性症のうちの少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体において夜盲症を生じない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、脂肪族化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、芳香族化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記第一級アミン化合物が以下からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記第一級化合物が、以下の式を含む化合物：
【化５】
2013512966.tif 000052
（式中、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシルである）
およびその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一級アミン化合物が、以下の式の構造を含む化合物：
【化６】
2013512966.tif 000053
（式中、
Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一級アミン化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸；３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
被験体におけるシュタルガルト病を治療する方法であって、前記方法は、
以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物：
【化７】
2013512966.tif 000054
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を前記被験体に投与する工程を含み、前記被験体へ投与すると、前記第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールと可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、前記第一級アミン化合物は、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させ、前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない、方法。
【請求項２９】
前記第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または前記被験体の眼におけるレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体の網膜においてＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体における１１−シス−レチナール生成を促進する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一級アミン化合物は、局所投与、全身投与、硝子体内注射、および眼内送達のうちの少なくとも１つにより前記被験体に送達される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一級アミンは、徐放用の眼製剤中に提供される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体において夜盲症を生じない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１が、脂肪族化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１が、芳香族化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記第一級アミン化合物が、以下からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記第一級化合物が、以下の式を含む化合物：
【化８】
2013512966.tif 000055
（式中、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシルである）
およびその薬学的に許容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記第一級アミン化合物が、以下の式の構造を含む化合物：
【化９】
2013512966.tif 000056
（式中、
Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルもしくは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第一級アミン化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸；３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
被験体における黄斑変性症を治療する方法であって、前記方法は、
以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物：
【化１０】
2013512966.tif 000057
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を前記被験体に投与する工程を含み、前記被験体へ投与すると、前記第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールと可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、前記第一級アミン化合物は、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させ、前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない、方法。
【請求項４２】
前記第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または前記被験体の眼におけるレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体の網膜においてＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体における１１−シス−レチナール生成を促進する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記第一級アミン化合物は、局所投与、全身投与、硝子体内注射、および眼内送達のうちの少なくとも１つにより前記被験体に送達される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記第一級アミンは、徐放用の眼製剤中に提供される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記第一級アミン化合物は、前記被験体において夜盲症を生じない、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１が、脂肪族化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１が、芳香族化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記第一級化合物が、以下の式を含む化合物：
【化１１】
2013512966.tif 000058
（式中、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシルである）
およびその薬学的に許容可能な塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記第一級アミン化合物が、以下の式の構造を含む化合物：
【化１２】
2013512966.tif 000059
（式中、
Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記第一級アミン化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸；３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、主題が本明細書に参照として組み込まれている、２００９年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／２６７，６４５号から優先権を主張する。
【０００２】
（政府の資金提供）
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金交付番号ＥＹ０９３３９の下で政府支援によりなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本出願は、網膜における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する眼および／または網膜疾患を治療する化合物および方法、ならびにより具体的には、第一級アミン化合物を用いて網膜変性および／または網膜疾患を治療する化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
レチノイド（視覚）サイクルは、脊椎動物の眼において光により活性化を受ける、ロドプシンおよび錐体オプシンを構成要素とする、視覚発色団（１１−シス−レチナール）の再生に必須の複雑な酵素経路である。連続的に視覚を維持すること、および光受容体の健康を保つことは、このアルデヒドの適切な連続供給を必要とするので、脊椎動物はこの目的を達成するようにレチノイドサイクルを進化させた。この経路は、光受容体細胞および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の両方において機能し、いくつかの化学変化によってオールトランスレチナールを１１−シス−レチナールに戻すように変換する。古典的な脊椎動物レチノイドサイクルは、主に桿体細胞においてロドプシンの再生に寄与するのに対して、ＲＰＥ６５ベースの発色団生成もまた、錐体機能にとって重要であり得る。
【０００５】
ビタミンＡの視覚発色団（１１−シス−レチナール）への不十分な利用可能性および／または処理により、脊椎動物のロドプシン再生に悪影響を与える場合があり、ヒトにおいて生まれつきまたは進行性の失明を生じる。レチノイドサイクルの非冗長酵素、例えば、オールトランスレチノールをエステル化するＬＲＡＴまたはＲＰＥ６５と呼ばれるレチノイドイソメラーゼの不活性化により、遺伝的小児失明の主な原因である、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）が生じる。ＬＣＡは、全ての遺伝的網膜ジストロフィーのうちの５％を占める常染色体劣性の早発型重症性網膜ジストロフィーである。食事における不十分なビタミンＡもまた、発展途上国において主要な問題である、視覚の進行性劣化および最終的に失明を導き得る。
【０００６】
不十分な１１−シス−レチナール生成は、ヒトにおいて先天的失明を導き、光異性化発色団であるオールトランスレチナールの蓄積もまた、有害であり得る。それは、この反応性アルデヒドが、網膜の外側部分の円盤の細胞内膜から効果的に除去されない場合に当てはまる。オールトランスレチナールのクリアランスは、以下の２段階：１）ＡＴＰ結合カセット輸送体４（ＡＢＣＡ４）による光受容体円盤膜を横切るオールトランスレチナールの転移、ならびに２）光受容体の外側部分において発現されるレチノール脱水素酵素８（ＲＤＨ８）による、および光受容体の内側部分に位置するＲＤＨ１２によるオールトランスレチナールのオールトランスレチノールへの還元、に関与する。
【０００７】
ＡＢＣＲまたはｒｉｍタンパク質としても知られているＡＢＣＡ４は、光受容体円盤のｒｉｍに局在化し、視覚色素から放出された後、円盤膜の内側から外側にオールトランスレチナールを移動させる。ＡＢＣＡ４における変異は、シュタルガルト黄斑変性症、錐体杆体ジストロフィー、または劣性ＲＰを引き起こす場合がある。また、ＡＢＣＡ４におけるヘテロ接合変異は、加齢性黄斑変性症を発症する危険性を増加させる。ジ−レチノイド−ピリジニウム−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）およびレチナール二量体（ＲＡＬｄｉ）コンジュゲートは、オールトランスレチナールから生成されるリポフスチンの主要なフルオロフォアである。機能的輸送体の存在下でさえも、Ａ２ＥおよびＲＡＬｄｉの両方は、露光量と共に加齢の結果として蓄積し得、ＲＰＥ細胞に対して毒性作用を生じる。加齢黄斑変性症、機能しないＡＢＣＡ４遺伝子を有するシュタルガルト疾患またはリポフスチン蓄積に関連する他の網膜疾患による影響を受けている患者は網膜変性を発症させる。ＡＢＣＡ４変異はまた、高リスクのＡＭＤにも関連する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、網膜における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する被験体における眼疾患を治療する化合物および方法に関する。眼疾患には、例えば、網膜変性症、加齢黄斑変性症を含む黄斑変性症などの網膜疾患、シュタルガルト疾患、および網膜色素変性症が含まれ得る。被験体における眼疾患を治療する方法は、以下の式の治療有効量の第一級アミン化合物：
【化１】
2013512966.tif 000002
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を被験体に投与する工程を含み得る。被験体へ投与すると、第一級アミン化合物は、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずに、オールトランスレチナールと可逆的シッフ塩基を形成する。Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与される場合、レチナール形態において重症度を示す、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５に上昇させ、かつ、未処置の対照動物と比べて１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％上昇させる。前記第一級アミン化合物は、前記被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す、芳香族アミンを含む、局所麻酔薬ではない。
【０００９】
本出願の一態様において、第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または被験体の眼においてレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない。第一級アミン化合物は、被験体の網膜においてＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させることができ、被験体において１１−シス−レチナール生成を促進することができる。第一級アミン化合物は、夜盲症を誘発しない。
【００１０】
本出願の別の態様において、第一級アミン化合物は、約５００未満の分子量を有し得、局所投与、全身投与、硝子体内注射、および／または眼内送達のうちの少なくとも１つにより被験体に送達され得る。一例において、第一級アミンは、徐放用の眼製剤中に提供されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】視覚サイクルの概略図である。
【図２】視覚サイクルにおけるレチノイドフローおよびオールトランスレチナールクリアランスの概略図である。
【図３】図３Ａ−Ｂは、本出願の態様に従う活性および不活性第一級アミン化合物についてのＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図４】図４Ａ−Ｂは、本出願の態様に従う活性および不活性第一級アミン化合物についてのＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図５】本発明の態様に従う活性第一級アミン化合物についてのＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図６】レチノイドのＨＰＬＣ分離のクロマトグラムを示す。
【図７】マウスの眼におけるレチニルイミン断片のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。
【図８】ＷＴおよびＲｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウス由来の網膜のＳＤ−ＯＣＴ画像を示す。
【図９】網膜の格付け（グレーディング、ｇｒａｄｉｎｇ）を示すＯＣＴ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語をここでまとめる。他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本出願が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００１３】
冠詞「一つの（ａ）」および「一つの（ａｎ）」は、一つまたは一つより多い（すなわち少なくとも一つ）の文法上の対象の物品を指すために本明細書において使用される。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、一つの要素または一つより多い要素を意味する。
【００１４】
用語「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、および「有している」は、包括的にオープンセンスで使用され、別の要素が含まれていてもよいことを意味する。本明細書で使用される用語「など」、「例えば」は、非限定的であり、例示の目的のみのためである。「含む」および「非限定的に含む」は交換可能に使用される。
【００１５】
本明細書で使用される用語「または」は、文脈が明らかに他に示されない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
【００１６】
本出願の化合物の一部の構造は、不斉（キラル）炭素原子を含むことに留意されたい。したがって、このような非対称から生じる異性体は、他に示されない限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得られ得る。本出願の化合物は立体異性体で存在し得るので、個々の立体異性体または混合物として生成され得る。
【００１７】
用語「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質または結合順序あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を指す。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像の立体異性体は「鏡像異性体」または時々光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【００１８】
用語「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を指す。それは、反対のキラリティーの２つの鏡像異性体を有し、個々の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物として存在し得る。等量の反対のキラリティーの個々の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つより多いキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１の鏡像異性体対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１つより多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として存在し得、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従ってランク付けされる（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；正誤表５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【００１９】
用語「幾何異性体」とは、それらの存在のために二重結合の周りの回転が妨げられるジアステレオマーを指す。それらの配置は、接頭辞シス（ｃｉｓ）およびトランス（ｔｒａｎｓ）、またはＺおよびＥによりそれらの名称で区別され、それらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って分子における二重結合の同じまたは反対側にある基を示す。
【００２０】
さらに、本出願において議論される構造および他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なる配置をとる立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、それらの存在が、中心結合の周りの大きな基の回転障害によって起こされる制限された回転に帰する。このようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の発展の結果、２つのアトロプ異性体の混合物を選ばれた状態に単離することが可能となった。
【００２１】
用語「結晶多形」もしくは「多形」もしくは「結晶形態」は、化合物（あるいはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶の充填配置で結晶化し得る（全ての配置は同一の元素組成を有する）結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学特性、電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の要因は、１つの主要となる結晶形態を生じ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【００２２】
用語「誘導体」とは、共通の中心部構造を有し、それが本明細書中に記載の多種の基によって置換された化合物を指す。例えば、式Ｉによって表される全ての化合物は第一級アミンであり、共通の中心部として式Ｉを有する。
【００２３】
用語「生物同配体」とは、原子もしくは原子団を、別の概して類似した原子もしくは原子団との交換によって生じる化合物を指す。生物同配的置換の目的は、親化合物と類似する生物学的な特徴を有する新たな化合物を作製することである。生物同配的置換は、物理化学もしくはトポロジーに基づき得る。カルボン酸の生物同配体の例としては、アシルスルホンアミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照のこと。
【００２４】
用語「非経口投与」および「非経口に投与される」とは、注射などの、腸内投与および局所投与以外の投与方法を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、幹内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射および注入を含む。
【００２５】
用語「治療する」とは、被験体における疾患、障害または病態を阻害すること、例えば、その進行を遅らせること、および疾患、障害または病態を軽減すること、例えば、疾患、障害および／または病態の退行を引き起こすことを指す。疾患または病態を治療することは、基本的な病態生理学に影響を与えないとしても、特定の疾患または病態の少なくとも１つの症状を改善することを含む。
【００２６】
用語「防止すること」とは、疾患、障害および／または病態にかかりやすい可能性があるが、それらをまだ有していないと診断されている被験体において疾患、障害または病態の発生を停止することを指す。疾患に関連した病態を防ぐことは、疾患が診断された後であるが、病態が診断される前に、病態が発生することを停止することを含む。
【００２７】
用語「医薬組成物」とは、被験体への投与に適切な形態において開示された化合物を含有する製剤を指す。医薬組成物は、バルクまたは単位投薬形態であってもよい。単位投薬形態は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器における単回ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかである。組成物の単位用量において活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であり、関連する特定の治療に従って変化される。当業者は、時々、患者の年齢および病態に応じて用量を定期的に変化させる必要があることを理解するだろう。用量はまた、投与形態に依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などを含む、種々の経路が意図される。本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態には、粉末剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。好ましい実施形態において、活性化合物は、滅菌状態下で薬学的に許容可能な担体と、必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
【００２８】
用語「フラッシュ投薬（ｆｌａｓｈ  ｄｏｓｅ）」とは、投薬形態を迅速に分散させる化合物製剤を指す。
【００２９】
用語「即時放出」とは、比較的短期間、通常、約６０分まででの投薬形態からの化合物の放出を指す。用語「修飾された放出」は、遅延放出、延長放出、およびパルス放出を含むものと定義される。用語「パルス放出」は、投薬形態からの薬物の一連の放出と定義される。用語「持続放出」またが「延長放出」は、長期間にわたる投薬形態からの化合物の連続放出と定義される。
【００３０】
用語「薬学的に許容可能」とは、妥当な有益性／危険性の比に見合って、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切な、十分な医学的判断の範囲内である、組成物、ポリマーおよび他の物質および／または投薬形態を指す。
【００３１】
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、身体のある臓器または部分から、身体の別の臓器または部分へ、任意の対象の組成物を運搬または輸送することに関連する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入物質などの薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクルを指す。各々の担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非発熱性である。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の一部の例としては以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、およびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝食塩水；および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質。
【００３２】
本出願の化合物はさらに塩を形成できる。それらの形態の全てもまた、特許請求の範囲内に意図される。
【００３３】
用語、化合物の「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩であってもよい。酸付加塩の一実施形態は塩酸塩である。
【００３４】
薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、水または有機溶媒中、あるいはその２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸とを反応することによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水溶性媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に見出される。例えば、塩には、限定されないが、脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有の本発明の化合物の塩酸塩および酢酸塩が含まれ得る。
【００３５】
薬学的に許容可能な塩に対する全ての言及には、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【００３６】
本明細書に記載される化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容可能なエステルとして調製され得る。例えば、化合物におけるカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換され得る。また、化合物におけるアルコール基も、その対応するエステル、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換され得る。
【００３７】
本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば薬学的に許容可能なプロドラッグとして調製され得る。用語「プロ−ドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は本明細書において交換可能に使用され、インビボにおいて活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、多くの所望の薬剤の質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造性など）を向上させることが知られているので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達されてもよい。したがって、本出願は、ここで特許請求されている化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法およびそれらを含有する組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが被験体に投与される場合、インビボにおいて活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図される。本発明のプロドラッグは慣用の操作またはインビボにおいて修飾が親化合物に開裂されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本明細書に記載される化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボにおいて開裂され得る任意の基に結合されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る。
【００３８】
プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノアセテート、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、および安息香酸塩誘導体）およびカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられる（例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５））。
【００３９】
「保護基」という用語は、分子中の反応基に結合した場合にその反応性を隠す、低減する、又は予防する原子の集団を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ  ｅｄ．２００３）に記載されている。
【００４０】
「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド又はその他の窒素含有成分を、特定の化学反応条件に対して実質的に不活である異なる化学基に変換する官能基を指す。アミン保護基は、分子中のその他の官能基を損なわない条件下で、良好な収率で簡単且つ選択的に除去され得る。アミン保護基の例には、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチロキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エチオキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。その他のアミン保護基は、当業者によって同定できる。
【００４１】
代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化の何れかを受けたもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテル等が含まれる。
【００４２】
加えて、本明細書に記載される化合物の塩は、水和または未水和（無水）形態あるいは他の溶媒分子との溶媒和物のいずれかとして存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【００４３】
「溶媒和物」という用語は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量の何れかを含有する溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固相において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向にあり、そうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物が水和物であり、溶媒がアルコールである場合には、形成される溶媒和物がアルコール和物である。水和物は、１つ以上の水分子と、水が分子状態をＨ２Ｏに保つことができる物質の１つとを組み合わせることによって形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００４４】
本明細書に記載される化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態を含む、いくつかの互変異性型、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。このような互変異性型の全ては本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中に互変異性のセットの混合物として存在する。固体形態において、通常、１つの互変性体が優位を占める。１つの互変性体が記載され得るとしても、本出願は本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡して存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される。この反応の結果、隣接する共役された二重結合のスイッチが伴う水素原子のホルマール移動が生じる。互変異性化が可能である溶液において、互変異性体の化学平衡が達成される。互変性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互転換可能な互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
【００４５】
可能な種々の種類の互変異性の中で、２つが通常観察される。ケト−エノール互変異性において、電子および水素原子の同時移動が起こる。
【００４６】
互変性化は、塩基：１．脱保護；２．非局在化アニオン（例えばエノラート）の形成；３．アニオンの異なる位置におけるプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接する異なる位置における脱プロトン化によって触媒され得る。
【００４７】
「類似体」という用語は、互いに似た構造を有するが、僅かに組成が異なる（１つの原子が別の元素の原子で置換されているか、特定の官能基が存在するか、１つの官能基が別の官能基で置換されている）化合物を指す。したがって、類似体は、基準化合物と機能および外観が類似するか同等であるものの、構造または由来は異なる化合物である。
【００４８】
本方法によって治療される「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒト、または霊長類、哺乳動物および脊椎動物等のヒト以外の動物の何れかを意味する場合がある。
【００４９】
「予防的又は治療的」治療という用語は、宿主に１つ以上の本発明の組成物を投与することを指す。望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患またはその他の望ましくない状態）の臨床徴候が発現する前に投与される場合、その治療は予防的治療となる。即ち、宿主が望ましくない病態を発現しないように保護するものである。これに対し、望ましくない病態が発現した後に投与される場合、その治療は治療的治療となる（即ち、既存の望ましくない病態又はその副作用を低減、改善または安定化させることを目的としたものである）。
【００５０】
「治療薬」、「薬物」、「医薬品」および「生物活性物質」という用語は、網膜変性またはオールトランスレチナールの異常なクリアランスが病因として関与する他の形態の網膜疾患等の疾患または病態を治療する患者または被験体において局所または全身に作用する生物学的、生理学的または薬理学的な活性物質である、分子およびその他の物質を指す。これらの用語には、それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。このような物質は酸性、塩基性または塩である場合がある。また、中性の分子、極性分子、または水素結合が可能な分子複合体である場合もある。また、患者または被験体に投与されると生物学的に活性化する形態をとる、エーテル、エステル、アミド等の形態のプロドラッグである場合もある。
【００５１】
「治療有効量」という用語は、当該技術分野で認知されている用語である。特定の実施形態において、この用語は、ポリマーに組み込まれた場合に何れかの医学的治療に適用可能な妥当な有益性／危険性の比にて何らかの所望の作用を生じる治療薬の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、特定の治療法の標的を除去、縮小または維持するのに必要または十分な量を指す。有効量は、治療される疾患または病態、投与される特定の標的構築物、被験体の大きさ、または疾患若しくは病態の重症度といった因子により異なる。当業者であれば、不当な実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定できる場合がある。特定の実施形態において、インビボで使用する治療薬の治療有効量は、ポリマーマトリックスからの物質の放出速度（これはポリマーの化学的および物理的特徴によっても異なる）、治療薬の同一性、投与様式および方法、治療薬に加えてポリマーマトリックスに組み込まれるその他何れかの材料を含む、いくつかの因子により異なる可能性が高い。
【００５２】
「ＥＤ５０」という用語は、その最大反応または作用の５０％を生じる薬物の用量、即ち、試験対象または製剤の５０％において予め予測された反応が得られる用量を指す。「ＬＤ５０」という用語は、試験対象の５０％が死亡する薬物の用量を指す。「治療インデックス」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療インデックスを指す。
【００５３】
本明細書で使用される「置換」という用語は、指定の原子上の何れか１つ以上の水素が所定の群から選択されたもので置換されていることを意味する。但し、指定原子の正常な価を超えず、置換により安定した化合物が得られることを前提とする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００５４】
任意の化学的化合物において、本出願は、本発明の化合物中で生じる全ての原子の同位体を含むものとして意図される。同位体には、元素番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
置換基への結合が環中の２個の原子をつなぐ結合を横断するように示されている場合、このような置換基は環中の何れかの原子と結合することができる。置換基が所定の化学式の化合物の残りと結合する際に介する原子を示さずに、置換基が列挙されている場合、このような置換基はこのような置換基中の何れかの原子を介して結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する限り許容される。
【００５６】
原子又は化学成分の後に下付きで数字が振られている場合（例えば、Ｃ１−６）、本発明はその範囲内の全ての数字を包含すると共に、全ての中間範囲も包含するものとして意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、２〜３個、３〜６個、３〜５個、３〜４個、４〜６個、４〜５個および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むものとして意図される。
【００５７】
本明細書で使用される「アルキル」には、分枝鎖（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、およびシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基が含まれるものとして意図される。このような脂肪族炭化水素基は、特定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むものとして意図される。本明細書で使用される「低アルキル」とは、炭素鎖の主鎖構造に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」にはさらに、酸素、窒素、硫黄またはリン原子が１つ以上の炭化水素の主鎖構造の炭素原子を置換しているアルキル基が含まれる。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、６個以下（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）、例えば４個以下の炭素原子をその主鎖構造に有する。同様に、特定のシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個の炭素原子、例えば５個または６個の炭素原子を有する。
【００５８】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素の主鎖構造の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル成分を指す。このような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族成分が含まれてもよい。シクロアルキルは更に例えば上述のような置換基で置換されてもよい。「アルキルアリール」または「アラルキル」成分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。
【００５９】
本明細書で使用される「アルケニル」は、鎖上の任意の安定した点において発生する１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の構成の何れかの炭化水素鎖を含むものとして意図される。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むものとして意図される。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用される「アルキニル」は、鎖上の任意の安定した点において発生する１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の構成の何れかの炭化水素鎖を含むものとして意図される。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むものとして意図される。アルキニルの例には、エチニルおよびプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
更に、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである、即ち２つの結合点を有する成分を含むものとして意図される。このようなジラジカルであるアルキル成分の非制限的な例には、−ＣＨ２ＣＨ２−、即ち、各末端の炭素原子を介して分子の残りに共有結合するＣ２アルキル基がある。
【００６２】
「アリール」には、０〜４個のヘテロ原子を含む場合がある５員および６員の「非共役」または単環式の芳香族基、ならびに少なくとも１つの芳香環を有する「共役」又は多環式系を含む、芳香族性を有する基が含まれる。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等が含まれる。更に、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は１つ以上の環位置で、上述のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族成分）で置換されてもよい。アリール基はまた、芳香族ではない脂環式環または複素環と縮合または架橋して、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することができる。
【００６３】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、例えば、３〜１０員または４〜７員環といった閉鎖環構造を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。
【００６４】
ヘテロシクリル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、これには、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン）、スルタムおよびスルトンが含まれる。ピロールおよびフラン等の複素環基は、芳香族の特徴を有してもよい。これらには、キノリンおよびイソキノリン等の縮合環構造が含まれる。複素環基のその他の例には、ピリジン及びプリンが含まれる。複素環は１つ以上の位置において上述のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族成分）で置換されてもよい。複素環基はまた、１つ以上の構成原子において、例えば、低アルキル、低アルケニル、低アルコキシ、低アルキルチオ、低アルキルアミノ、低アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３または−ＣＮ等で置換されてもよい。
【００６５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「対イオン」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェート等、陰性に荷電した小さな種を表すのに使用される。
【００６６】
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、単離、ならびに該当する場合は反応混合物からの精製、および有効な治療薬への配合に耐えるのに十分なほど頑健な化合物を示すものとして意図される。
【００６７】
本明細書において「遊離化合物」は、未結合状態の化合物を示すものとして使用される。
【００６８】
「吸光係数」とは、測定する物質の濃度（モル）と溶液中の物質の吸光度（溶液中の物質がその物質を通過して反対側に抜ける光線を遮断する程度）を関連付けるランベルト・ベールの法則で使用される係数である。これは、特定の波長において化合物が吸収する光の量を指す指標である。
【００６９】
本明細書では、特に明示的な記載がない限り、単数の形態には複数の形態も含まれる。組成物が特定の構成要素を有する、含むまたは包含することが記載された説明全体を通して、組成物はまた、言及した構成要素で本質的に構成される、または構成されることが考慮される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス手順を有する、含むまたは包含することが記載される場合、そのプロセスは言及したプロセス手順で本質的に構成される、または構成される。更に、手順の順序または特定の措置を実行する順序は、本発明が操作可能である限り重要ではないことを理解しなければならない。更に、複数の手順又は措置を同時に実施することもできる。
【００７０】
「低分子」は、分子量が約２，０００ａｍｕ未満、または約１，０００ａｍｕ未満、更には約５００ａｍｕ未満の分子を指す。
【００７１】
本明細書で使用する全ての百分率および比率は、特に記載がない限り、重量に基づくものである。
【００７２】
「網膜」という用語は、中枢神経系に属する１つの領域を指し、約１億５千万のニューロンが存在する。眼の後ろに位置し、網膜色素上皮（ＲＰＥ）と呼ばれる特殊な上皮組織の上にある。網膜は、「視細胞」と呼ばれる特殊なニューロンの視覚刺激を変換することによって、視覚処理の最初の段階を開始する。そのシナプスによる出力は、網膜内の高度な神経回路網によって処理された後、脳に伝達される。網膜は２種類の特殊な視細胞を発達させ、多岐にわたる光条件下で作動する。「桿体」視細胞は、低い光条件で視像を変換し、全色盲を媒介する。「錐体」視細胞は、薄暗い状態から明るい状態の光条件で視像を変換し、色覚及び高度の視力の両方を媒介する。
【００７３】
全ての視細胞は、「外節」および「内節」と呼ばれる２つの領域に区画化される。内節は細胞核を含有するニューロン細胞体である。内節は網膜疾患を患わなければ寿命まで生存する。外節は、光感受性の高い視覚色素分子が、重なった膜構造の高密度の配列に集中している領域である。外節の一部は定期的に脱落し、昼間過程において再生し、これは外節の再生と呼ばれる。脱落した外節は貪食され、ＲＰＥ細胞により代謝される。
【００７４】
「黄斑」という用語は、視像が長細い錐体によって高度な空間的詳細さで処理される（「視力」）窩を含有する網膜の中心領域を指す。「黄斑変性」は、黄斑を攻撃して視野の中心の高い視力を破壊する網膜の神経変性の一種である。ＡＭＤは、ＲＰＥ細胞のライソゾームに残留する、リポフスチンと呼ばれる顆粒、ならびに「ドルーゼン」と呼ばれる細胞外の沈着物を特徴とする「萎縮型」に存在し得る。ドルーゼンは、ＲＰＥ細胞から排泄される細胞の老廃物を含有する。「リポフスチン」およびドルーゼンは、眼科医が臨床的に検出することができ、蛍光法を使用して定量化することができる。これらは黄斑変性の最初の臨床徴候となることがある。
【００７５】
リポフスチンはＡ２Ｅの凝集物を含有する。リポフスチンはＲＰＥ細胞で蓄積し、複数の既知の機序によりＲＰＥ細胞を冒す。ＲＰＥ細胞が冒されると、その生化学的活動は減衰し、視細胞が変質し始める。細胞外のドルーゼンは、血管を通じた栄養補給に干渉することによって更にＲＰＥ細胞を弱らせ得る。ドルーゼンはまた、炎症性プロセスを誘因し、滲出型ＡＭＤに進行する患者１０例に１例の割合で新生血管が黄斑の脈絡膜に侵出する。萎縮型も滲出型も盲目へと進行する。
【００７６】
「ＥＲＧ」という用語は、網膜電図（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ）の略語であり、実験で定めた光刺激に対する反応時に網膜ニューロンが放出する電場電位の測定方法である。ＥＲＧは、非侵襲的な測定方法であり、生存する被験体（ヒトまたは動物）、または生存する動物から外科的に摘出された溶液中の二分割された眼の何れかに対して実施することができる。
【００７７】
「ＲＡＬ」という用語は、レチンアルデヒドを意味する。「遊離ＲＡＬ」は、視覚サイクルタンパク質と結合していないＲＡＬと定義される。「トランス−ＲＡＬ」および「オールトランスＲＡＬ」という用語は、交換可能に使用され、オールトランスレチンアルデヒドを意味する。
【００７８】
本出願の実施形態は、網膜における異常なオールトランスレチナールクリアランスに関連する被験体における眼疾患を治療する化合物および方法に関する。眼疾患には、例えば、加齢性黄斑変性症を含む黄斑変性症、シュタルガルト病、および網膜色素変性症などの網膜疾患が含まれ得る。図１および２は、オールトランスＲＡＬの縮合、およびオールトランスＲＡＬクリアランスを含む視覚サイクルにおけるレチノイドフローを示す。１１−シス−レチナールがロドプシンからオプシンに結合した後、得られる視覚発色団である１１−シス−レチニリデンは、オールトランスレチニリデンに光異性化され、その前駆体すなわちオールトランスＲＡＬは後で放出される。オールトランスＲＡＬの大部分はオプシンから細胞質に解離し、その後、ＲＤＨ８を含むＲＤＨによってオールトランスレチノールに還元される。円盤内腔内で解離するオールトランスＲＡＬの断片はＡＢＣＡ４により輸送され、その後、還元される。したがって、縮合生成物は、円盤内腔および細胞質内の両方で生成される可能性があり、その後、還元される。
【００７９】
網膜の光受容体外節においてオプシンによる分離を回避されるオールトランスＲＡＬは網膜細胞に毒性があり、内側円盤膜から外側円盤膜への異常なオールトランスＲＡＬクリアランスは網膜変性を引き起こし得ることが見出された。オールトランスＲＡＬ毒性の機構は、細胞膜透過性ならびにカスパーゼ活性化およびミトコンドリアに関連した細胞死を導くミトコンドリア毒性を含み得る。
【００８０】
本出願の一実施形態によれば、異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関連する眼疾患を治療するために使用される化合物は、正常なレチノイドサイクルに悪影響を及ぼさずに網膜の光受容体外節における隔離を回避する、遊離オールトランスＲＡＬと可逆的シッフ塩基を形成する第一級アミン（すなわち、第一級アミン化合物）を含み得る。ＲＡＬと本明細書に記載される第一級アミン化合物との間の可逆的シッフ塩基の形成は、網膜におけるオールトランスＲＡＬレベルを抑制または調節でき、網膜変性を予防できる。網膜の生理学的条件下で第一級アミン化合物と遊離ＲＡＬとの間に形成されるシッフ塩基の安定性は、眼疾患を治療する際のそれらの化合物の効果を決定するために使用され得る。第一級アミン化合物から形成されるシッフ塩基の安定性は、網膜における遊離ＲＡＬのレベルが、網膜変性を軽減するが、正常なレチノイドサイクルを損なわないのに効果的であるレベルまで減少するようにされなければならない。
【００８１】
本出願の一実施形態において、網膜の生理学的条件下でオールトランスＲＡＬと安定なシッフ塩基を形成でき、被験体への投与により網膜変性を阻害できる第一級アミン化合物は、網膜の生理学的条件下でレチナールとシッフ塩基を形成する第一級アミン化合物の能力を測定するインビトロアッセイ、およびＲｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスの１１−シス−レチナール形成および網膜の光コヒーレンストモグラフィースコアのそれぞれを測定するインビボアッセイを用いて選択され得る。網膜の生理学的条件下でオールトランスＲＡＬまたはその代謝産物とシッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与された場合、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５増加させ、かつ、未処置の対象動物と比較して１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させる第一級アミン化合物は、異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関連する被験体における網膜変性を治療するのに効果的である。網膜の生理学的条件下でオールトランスＲＡＬまたはその代謝産物とシッフ塩基を形成せず、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与された場合、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５増加させず、かつ、未処置の対象動物と比較して１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させる第一級アミン化合物は、異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関連する被験体における網膜変性の治療に効果がないことが見出された。さらに、本出願の第一級アミン化合物の治療有効量は、レチナールで処置されたＲＰＥ細胞の生存能力を改善する第一級アミン化合物の能力を測定するインビトロアッセイを用いて決定できる。
【００８２】
一部の実施形態において、第一級アミン化合物は、式（Ｉ）の構造：
【化２】
2013512966.tif 000003
（式中、Ｒ１は、脂肪族および／または芳香族化合物である）を含み得る。
【００８３】
本出願の一実施形態に従って網膜変性を治療するために使用される式Ｉを有する第一級アミン化合物は、被験体へ投与すると、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずにオールトランスＲＡＬと可逆的シッフ塩基を形成でき、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与された場合、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５増加させ、かつ、未処置の対象動物と比較して１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させる。しかしながら、本出願に係る第一級アミン化合物は、被験体に投与される場合、ナトリウムチャネル遮断を示す芳香族アミンを含む、局所麻酔薬を含まず、かつ局所麻酔薬でもない。
【００８４】
有利には、本出願に係る第一級アミン化合物は、ＲＰＥ６５酵素活性または被験体の眼におけるレチノイド代謝に関連する任意の他のタンパク質を阻害しない。第一級アミン化合物は、被験体の網膜におけるＡ２Ｅおよび／またはレチナール二量体の形成を減少させることができ、被験体における１１−シス−レチナール生成を促進でき、夜盲症を引き起こさない。
【００８５】
一部の実施形態において、被験体に投与されると、正常なレチノイドサイクル機能に悪影響を及ぼさずにオールトランスＲＡＬと可逆的シッフ塩基を形成し、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスに投与された場合、マウスの光コヒーレンストモグラフィースコアを少なくとも約２．５増加させ、かつ、未処置の対象動物と比較して１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させる式Ｉを有する第一級化合物は、公知の第一級アミン化合物から実施例に記載される方法を用いて選択され得る。
【００８６】
本出願の一実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造の式を有する公知の第一級アミン化合物：
【化３】
2013512966.tif 000004
【化４】
2013512966.tif 000005
【化５】
2013512966.tif 000006
【化６】
2013512966.tif 000007
（式中、Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐の非置換もしくは置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝の非置換もしくは置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝の非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシルであり、
Ａｒは、非置換または１〜５個のＲ７で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）直鎖または分枝であり、非置換または１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）直鎖または分枝であり、非置換または１〜５個のハロゲンで置換されたＯＣ１−６アルキル、および
（４）ＣＮ
からなる群より独立して選択され、
Ｘ１は、
（１）Ｎ、および
（２）ＣＲ６
からなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素
（２）ＣＮ、
（３）直鎖もしくは分枝であり、非置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、または非置換もしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは直鎖または分枝である）、
（４）非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは直鎖または分枝である）、ならびに
（５）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和であっても、不飽和であってもよい５員または６員複素環であり、当該複素環は、非置換またはオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される（ここで、Ｃ１−６アルキル、およびＯＣ１−６アルキルは、直鎖または分枝であり、必要に応じて１〜５個のハロゲンで置換されてもよい）、複素環、
からなる群より独立して選択され、
Ｒ８は、直鎖または分枝であり、非置換またはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されたＣ１−６アルキルであり（ここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは直鎖または分枝である）、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても、異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フェニル、ＣＦ３、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ＣＦ３Ｏ、６位におけるハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ＮＲ１１Ｒ１２ＣＯ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１１ＣＯＮＲ１２、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２ＳＯ２であり（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても、異なっていてもよく、水素、低級アルキル、またはアリールである）；Ｒ９およびＲ１０は、一緒に炭素環またはメチレンジオキシ環を形成してもよく、
Ｒ１４は、シアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＳであり、ｈｅｔは、５員もしくは６員複素環であり、ｎは、０、１、２、または３であり、各々のＤは、非分枝低級アルキル基であり、
Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキル（ここで、低級アルキル基上の１つ以上の水素原子は、必要に応じて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環または二環式複素環基から選択される基により置換される）；低級アルキルチオ（ここで、アルキル基上の１つ以上の水素原子は、必要に応じて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基により置換される）；低級アルキルスルホニル（ここで、アルキル基上の１つ以上の水素原子は、必要に応じて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基により置換される）；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；必要に応じて、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリールおよびアミノから選択される基により置換されるアリール；ならびに窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環もしくは二環式複素環基から選択される置換基であり、
Ｑ、Ｔ、およびＶは各々、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｏ  ＣＵまたはＣＨであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つはＮであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは各々、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｏ  ＣＵまたはＣＨであり、
Ａは、
【化７】
2013512966.tif 000008
であり、
Ｄは、非分枝低級アルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、もしくはＣ８、直鎖アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、もしくはＣ８、分枝鎖アルキルであり、
Ｌは、単結合またはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは２−メトキシエチルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、２−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）エチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、または−（ＣＨ２）ｍ１ＣＯＲ２１であり（ここで、ｍ１は、１、２または３であり、Ｒ２１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−ＮＲ２２である（ここで、Ｒ２２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである））、
Ｒ２３およびＲ２４は、同じであっても、異なっていてもよく、水素、メチル、またはエチルである）
およびその薬学的に許容可能な塩を含み得る。
【００８７】
他の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下：
【化８】
2013512966.tif 000009
【化９】
2013512966.tif 000010
【化１０】
2013512966.tif 000011
およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択され得る。
【００８８】
なおさらなる実施形態において、第一級アミン化合物は、以下：
【化１１】
2013512966.tif 000012
【化１２】
2013512966.tif 000013
およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択され得る。
【００８９】
別の実施形態において、第一級化合物は、以下の式の構造：
【化１３】
2013512966.tif 000014
（式中、Ａｒは、非置換または（１）フルオロ、（２）ブロモ、および（３）ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ５は、（１）水素、および（２）直鎖または分枝であり、非置換またはフェニルもしくは１〜５個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルからなる群より選択される）
を有し得る。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ａｒは、（１）フェニル、（２）２−フルオロフェニル、（３）３，４−ジフルオロフェニル、（４）２，５−ジフルオロフェニル、（５）２，４，５−トリフルオロフェニル、（６）２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、および（７）４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルからなる群より選択され、Ｒ５は、（１）水素、（２）メチル、（３）エチル、（４）ＣＦ３、（５）ＣＨ２ＣＦ３、（５）ＣＦ２ＣＦ３、（６）フェニル、および（７）ベンジルからなる群より選択されることがより好ましい。
【００９１】
別の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式の４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一塩基性リン酸二水素塩：
【化１４】
2013512966.tif 000015
またはその結晶性水和物であり得る。結晶性水和物は、リン酸二水素塩の結晶性一水和物であり得る。
【００９２】
上記に示したリン酸二水素塩は、＊で示したステレオジェン炭素原子において不斉中心を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、および単一の鏡像異性体として存在でき、形成される全ての異性体は本発明に含まれる。他のものを実質的に含まない分離鏡像異性体、および２つの鏡像異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一塩基性リン酸二水素塩。
【００９３】
さらなる実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩：
【化１５】
2013512966.tif 000016
またはその結晶性水和物であり得る。
【００９４】
さらに別の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式：
【化１６】
2013512966.tif 000017
の（２Ｓ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩またはその結晶性水和物であり得る。
【００９５】
一部の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式を有する化合物：
【化１７】
2013512966.tif 000018
（式中、Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または分枝の非置換または置換アルキルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖または分枝の非置換または置換アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖または分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキル、ＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝の非置換もしくは置換アルキル、またはカルボキシである）
およびその薬学的に許容可能な塩である。
【００９６】
他の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式を有する化合物：
【化１８】
2013512966.tif 000019
（式中、Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、１〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９７】
他の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式を有する化合物：
【化１９】
2013512966.tif 000020
（式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４は水素である）
またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。
【００９８】
上記の式の化合物の特定の例は、以下から選択される：
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸；３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸；（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；およびそれらの薬学的に許容可能な塩。上記の化合物を合成する方法は、国際公開第００／７６９５８号に記載されており、その全体は本明細書に参照として組み込まれる。
【００９９】
他の実施形態において、第一級アミン化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸または（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のうちの少なくとも１つを含み得る。さらに他の実施形態において、第一級アミン化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸との混合物を含み得る。例えば、第一級アミン化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸とのラセミ混合物を含み得る。他の例において、第一級アミン化合物は以下の混合物：約５０重量％未満の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約５０重量％超の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約２５重量％未満の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約７５重量％超の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約１０重量％未満の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約９０重量％超の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約１重量％未満の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約９９％超の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約５０重量％超の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約５０重量％未満の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約７５重量％超の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約２５重量％未満の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、約９０重量％超の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約１０重量％未満の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、または約９９重量％超の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と約１重量％未満の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、を含み得る。
【０１００】
なおさらなる実施形態において、第一級アミン化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸から実質的になり得るか、または（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸からなり得る。さらに別の実施形態において、第一級アミン化合物は、（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸から実質的になり得るか、または（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸からなり得る。
【０１０１】
一部の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式を有する化合物：
【化２０】
2013512966.tif 000021
（式中、Ｒ２５は、水素または低級アルキル、例えば（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝の非置換もしくは置換アルキルであり、ｎは４、５、もしくは６である）
およびその薬学的に許容可能な塩である。上記の構造式を有する化合物およびそのような化合物を生成する方法は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる、米国特許第４，０２４，１７５号明細書に記載されている。
【０１０２】
一部の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式を有する化合物：
【化２１】
2013512966.tif 000022
およびその薬学的に許容可能な塩である。この構造式を有する第一級化合物はまた、ガバペンチンと称され、ニューロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）という商標名で販売されている。
【０１０３】
別の実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式：
【化２２】
2013512966.tif 000023
（式中、Ｒ１４は、メトキシメチルまたはエトキシメチル基である）
を有し得る。上記の化合物を合成する方法は、その全体が本明細書に参照として組み込まれている、米国特許第４，０８５，２２５号明細書に記載されている。
【０１０４】
さらなる実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式：
【化２３】
2013512966.tif 000024
（式中、Ｒ１７は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、非置換フェニルまたは２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ１８は好ましくはＣＨ３であり、Ｒ１９はＣ２Ｈ５であり、Ｒ２０はＨまたはＣＨ３であり、Ｙ１は（ＣＨ２）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である）
を有し得る。上記の化合物を合成する方法は、その全体が本明細書に参照として組み込まれている、米国特許第４，５７２，９０９号明細書に記載されている。
【０１０５】
さらなる実施形態において、第一級アミン化合物は、以下の構造式：
【化２４】
2013512966.tif 000025
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、低級アルキルアリール、アルケニル、フェニル、ＣＦ３、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、６位におけるＣＦ３Ｏ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１１ＣＯＮＲ１１、またはＣＮである）
を有し得る。
【０１０６】
上記の構造を有する化合物の例は、２−アミノベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール、２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール、２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール、２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−５−メトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−４，６−ジメチルベンゾチアゾール、２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール、２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール、２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾール、２−アミノ−６−フルオロメチルベンゾチアゾール、２−アミノ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール、２−エチルアミノベンゾチアゾール、２−［［２−（ｌ−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ］−ベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メチルスルホニルベンゾチアゾール、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メチルチオベンゾチアゾール、２−ベンジルアミノベンゾチアゾール、およびその薬学的に許容可能な塩である。上記の化合物を合成する方法は、その全体が参照として本明細書に組み込まれている、米国特許第４，８２６，８６０号明細書に記載されている。
【０１０７】
一部の実施形態において、第一級アミン化合物は、レチナールで処置されたＲＰＥ細胞の生存能力を向上させる第一級アミン化合物の能力を測定するインビトロアッセイを用いて選択され得る。一例として、未処置の細胞と比較して、ＲＰＥ細胞の生存能力を少なくとも１５％向上させる、レチナールで処置したＲＰＥ細胞に投与される第一級アミン化合物は以下：
【化２５】
2013512966.tif 000026
【化２６】
2013512966.tif 000027
【化２７】
2013512966.tif 000028
【化２８】
2013512966.tif 000029
【化２９】
2013512966.tif 000030
【化３０】
2013512966.tif 000031
【化３１】
2013512966.tif 000032
【化３２】
2013512966.tif 000033
【化３３】
2013512966.tif 000034
【化３４】
2013512966.tif 000035
【化３５】
2013512966.tif 000036
【化３６】
2013512966.tif 000037
【化３７】
2013512966.tif 000038
【化３８】
2013512966.tif 000039
【化３９】
2013512966.tif 000040
【化４０】
2013512966.tif 000041
【化４１】
2013512966.tif 000042
【化４２】
2013512966.tif 000043
【化４３】
2013512966.tif 000044
【化４４】
2013512966.tif 000045
【化４５】
2013512966.tif 000046
およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される。
【０１０８】
別の例において、未処置の細胞と比較して、ＲＰＥ細胞の生存能力を少なくとも１５％向上させる、レチナールで処置したＲＰＥ細胞に投与される第一級アミン化合物は、以下：５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン、３，４−ジエトキシアニリン、１−イソプロピル−２−メチル−ベンズイミダゾール−５−アミン、Ｎ２−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン、Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−６−メトキシ−クロマン−４−アミン、１−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン、１−（２，４−ジフェニルピリミジン−５−イル）エタンアミン、３−（５−アミノペンチル）−１−［（Ｅ）−（５−ニトロ−２−フリル）メチレンアミノ］イミダゾリジン−２，４−ジオン、２−アミノ−Ｎ−［１−［［１−［（２−アミノ−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバモイル］−３−メチル−ブチル］−４−メチル−ペンタンアミド、２−（２−フリル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−アミン、５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキシアミジン、３−（３−アミノプロパノイル）−１−［（Ｅ）−［５−（４−メトキシフェニル）−２−フリル］メチレンアミノ］イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−イソプロペニル−１−メチル−シクロヘキサノール、２−アミノ−４−ベンジル−フェノール、（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸、メチル（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート、１−［（Ｅ）−［５−（４−アミノフェニル）−２−フリル］メチルレンアミノ］−３−［４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）ブチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、４−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸、フルオランテン−３−アミン、フェナジン−２，３−ジアミン、３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）アニリン、４−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン、３−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フリル］アニリン、Ｎ−（２−アミノエチル）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２Ｈ−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、Ｎ’−ベンジルプロパン−１，３−ジアミン、５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−プロパンアミン、５−（４−アミノフェニル）−２−（ｏ−トリル）ピラゾール−３−アミン、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン、２，４−ジメチル−６−ニトロ−アニリン、メチル２−アミノ−４，５−ジメトキシ−ベンゾエート、２−（５−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、２−（７−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、５−アミノ−２−［（４−カルボキシフェニル）カルバモイル］安息香酸、５−アミノ−２−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］安息香酸、［２−［２−（３−アミノベンゾイル）オキシフェニル］フェニル］３−アミノベンゾエート、［４−［１−［４−（４−アミノベンゾイル）オキシフェニル］−１−メチル−エチル］フェニル］４−アミノベンゾエート、４−アミノ−Ｎ’−（４−クロロベンゾイル）ベンゾヒドラジド、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４，５−ジアミン、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタンアミン、２−アミノ−１−［１６−（２−アミノアセチル）−１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクダデカ−７−イル］エタノン、メチル６−（２−アミノフェニル）−６−オキソ−ヘキサノエート、２−（３−アミノ−４−エチル−フェニル）ピリジン−３−オール、（５−アミノ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−モルホリノ−メタノン、（３，５−ジアミノフェニル）メチルＮ−ブチルカルバメート、（３，５−ジアミノフェニル）メチルＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）カルバメート、１−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニル−プロパン−２−オン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセトアミド、（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチル）プロパ−２−エナミド、Ｎ−（２−アミノエチル）ナフタレン−１−カルボキサミド、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン、４−（４−ブロモフェノキシ）アニリン、３−アミノフェナジン−２−オール、５−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、エチル２−［（２−アミノフェニル）カルバモチオイルアミノ］アセテート、２−（２−アミノフェニル）スルファニル−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニトリル、２−アミノ−１−フェニル−エタノン、２−（２−メチルフェノキシ）アニリン、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−クロロフェニル）メタノン、（１−フェニルシクロペンチル）メタンアミン、テトラリン−５−アミン、２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸、３−アミノプロパン−１−スルフィン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−６−［１−（メチルアミノ）エチル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシオキシ］−５−メチル−４−（メチルアミノ）テトラヒドロピラン−３，５−ジオール、４−エトキシアニリン、Ｎ−（４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）ベンズアミド、５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−２−アミン、２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−３−メチル−ペンタンアミド、１−ベンジルピペラジン−４−アミン、（２Ｒ）−２−アミノ−３−エチルスルファニル−プロパン酸、２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］プロパンアミド、２−アミノ−３−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−（２−ナフチル）アセトアミド、（２−アミノ−６−メチル−フェニル）−フェニル−メタノン、３−［２−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］プロパンニトリル、２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン、（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）メタンアミン、２，４，６−トリｔｅｒｔ−ブチルアニリン、Ｎ１，Ｎ４−ビス（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）テレフタルアミド、４−［（３，４−ジアミノフェニル）メチル］ベンゼン−１，２−ジアミン、５−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン、２−（２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン、１−ブロモナフタレン−２−アミン、４−アミノ−２，６−ジブロモ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ’−［（Ｅ）−（２−アミノフェニル）メチレンアミノ］−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）オキサミド、２−ブロモ−４，５−ジメチル−アニリン、エチル２−［（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシレート、４−アミノ−２−モルホリノスルホニル−フェノール、４−［（４−アミノ−３，５−ジエチル−フェニル）メチル］−２，６−ジエチル−アニリン、５−［１−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メチル−アニリン、４−ピリジルメタンアミン、２−フェニルベンゾトリアゾール−４，５−ジアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、メチル２−アミノ−３−フェニル−プロパノエート、４−アミノ−Ｎ−［４−［６−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル］ベンズアミド、３−クロロ−４−（２−ナフチルオキシ）アニリン、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−ニトロ−アニリン、５−（４−アミノフェノキシ）−２−（１−ナフチル）イソインドリン−１，３−ジオン、５−（３−アミノフェノキシ）−２−（１−ナフチル）イソインドリン−１，３−ジオン、７−［３−（アミノメチル）−１−ピペリジル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−１−ピペリジル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド、（４−アミノフェニル）−（４−フルオロフェニル）メタノン、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン、２−ニトロ−５−ピペラジン−１−イル−アニリン、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリン、２−アミノ−Ｎ−［（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデンアミノ］ベンズアミド、３−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、１−［（Ｚ）−１−（４−アミノフェニル）エチリデンアミノ］−３−（ｍ−トリル）チオウレア、２−アミノ−４−シクロプロピル−６−（４−メトキシフェニル）ベンゼン−１，３−ジカルボニトリル、２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン、Ｎ−［（Ｅ）−１−（４−アミノフェニル）エチリデンアミノ］フラン−２−カルボキサミド、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−アミン、（２Ｒ）−２−アセトアミド−６−［［（２Ｒ）−２−アミノブタノイル］アミノ］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ヘキサンアミド、（４Ｓ）−５−［［（５Ｒ）−５−アセトアミド−６−オキソ−６−（プロピルアミノ）ヘキシル］アミノ］−４−アミノ−５−オキソ−ペンタン酸、Ｎ−［（１Ｒ）−５−［［４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−１−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル］ペンチル］チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（アリルカルバモイル）−５−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］ペンチル］チオフェン−２−カルボキサミド、（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−［［（５Ｒ）−６−オキソ−６−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−５−（チオフェン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］アミノ］ペンタン酸、２−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）スルファニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、Ｎ−（６−アミノ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド、３−アミノ−Ｎ’−［２−（２−ナフチルオキシ）アセチル］−５−ニトロ−ベンゾヒドラジド、２−（２−アミノフェニル）スルファニル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニル−アセトアミド、
エチル２−［［２−［２−［［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］プロパノイルアミノ］アセチル］アミノ］アセテート、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ベンズアミド、８−ニトロナフタレン−１−アミン、２−アミノ−３−シクロプロピル−プロパン酸、２−（２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）エタンアミン、２−アミノ−Ｎ−［（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エチリデンアミノ］ベンズアミド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−ベンズヒドリルスルファニル−プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート、２−［４−（１−エチルプロピル）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン、Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン、１−（４−アミノフェニル）スルファニル−３−（ジエチルアミノ）プロパン−２−オール、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド、２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）ブタン酸、２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ベンゾ［ｇ］キノキサリン−３−オン、Ｎ−［３−［（２−アミノフェニル）メチルアミノ］−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボキサミド、Ｎ−［２−［（２−アミノフェニル）メチルアミノ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボキサミド、（５Ｓ）−５−（４−アミノブチル）−３−［４−（ｏ−トリル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、（５Ｓ）−５−（４−アミノブチル）−３−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−ナフチル］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、２−アミノ−４，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェノール、５−（アミノメチル）−２，４−ジメチル−ピリジン−３−アミン、３−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾール−３−イル］ベンズアミド、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−グアニジノ−１−（１−ピペリジルメチル）ブチル］プロパンアミド、３−［［２−［２−（３−アミノプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾイル］−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］プロパン酸、Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（４−エチルフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−５−（１−ナフチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド、２−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ピリジン−４−カルボキサミド、２−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（２−ナフチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセトニトリル、（２Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル］ピロリジン−１−イル］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−［４−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ピペリジル］プロパン−１−オン、Ｎ’−シクロドデシルエタン−１，２−ジアミン、７−［２−［（２−アミノ−２−メチル−プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−５−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−アミン、５−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロチオフェン−２−イル］ペンタン酸、３−（２−アミノフェニル）スルファニル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される。
【０１０９】
本明細書に記載される方法に使用される第一級アミン化合物は、例えば、眼、局所、非経口、皮下、静脈内、関節内、鞘内、筋肉内、腸腔内、皮内注射を含む、標準的な送達方法を用いて、または経皮、口腔、口腔粘膜、経口経路もしくは吸入によって眼疾患（例えば、黄斑変性症またはシュタルガルト疾患）を治療するために被験体に投与され得る。特定の被験体のために使用される特定のアプローチおよび投薬量は、例えば、被験体の全体的な健康、体重、および年齢を含む、いくつかの要因に依存する。それらのような要因に基づいて、医師は治療するための適切なアプローチを選択できる。
【０１１０】
本明細書に記載される方法による治療は、眼疾患の状態に応じて被験体において変更、停止、または再開され得る。治療は、当業者により適切であると決定される間隔で実施され得る。例えば、投与は１日に１、２、３または４回実施されてもよい。別の実施形態において、第一級アミン化合物は、網膜変性症の誘導が起こった後に投与されてもよい。
【０１１１】
治療方法は、治療有効量の第一級アミン化合物を被験体に投与することを含み得る。治療有効量の決定は当業者の能力の範囲内である。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、被験体の病態を考慮して、個々の医師により選択され得る。
【０１１２】
上記の投与方法に使用するための医薬化合物の製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版），ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（例えば、Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，ｅｄ．，Ｏｒａｌ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９６；Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅら，ｅｄｓ．，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３；Ｇｈｏｓｈら，ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９９．も参照のこと）に記載されている。
【０１１３】
一例において、第一級アミン化合物は、被験体の眼に投与され得る眼用製剤中に提供され得る。眼用製剤は、薬学的に許容可能な溶液、懸濁液または軟膏中に第一級アミン化合物を含有し得る。一部の濃度の変更は、利用される特定の第一級アミン化合物、治療される被験体の病態などに応じて、必要に応じて行われ、治療を担当する人は、個々の被験体についての最も適切な濃度を決定するだろう。眼用製剤は、所望の場合、追加成分、例えば、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、および粘度上昇剤を含有する滅菌水溶液の形態であり得る。
【０１１４】
そのような溶液中で使用するための防腐剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが含まれる。緩衝剤の例には、約ｐＨ６と約ｐＨ８との間、例えば、約ｐＨ７と約ｐＨ７．５との間にｐＨを維持するのに十分な量で、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、および重リン酸ナトリウムが含まれる。等張化剤の例は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムである。
【０１１５】
酸化防止剤および安定剤の例には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびチオウレアが含まれる。湿潤剤および清澄剤の例には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールが含まれる。粘度上昇剤の例には、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。眼用製剤は、従来の方法、例えば、点眼の形態で、または眼用製剤溶液中に眼をつけることによって、治療を必要とする被験体の眼に局所的に投与される。
【０１１６】
第一級アミン化合物はまた、皮膚を介する局所投与用に製剤化され得る。「局所送達系」はまた、投与される成分を含有する経皮パッチを含む。皮膚を介する送達はさらに、所望の場合、イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）またはエレクトロトランスポートにより達成され得る。
【０１１７】
皮膚への局所投与用製剤には、例えば、薬学的に許容可能な担体中に第一級アミン化合物を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストが含まれてもよい。局所使用のための第一級アミン化合物の製剤には、当業者に周知であるような油性または水性溶解性軟膏基剤の製剤が含まれる。例えば、これらの製剤には、植物油、動物性脂肪、および例えば、石油から得られる半固体の炭化水素が含まれてもよい。使用される特定の成分には、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ペトロラタム、白色ワセリン、鯨ろう、グリセリンデンプン、白ろう、黄ろう、ラノリン、無水ラノリンおよびモノステアリン酸グリセリンが含まれてもよい。グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベートを含む、種々の水溶性軟膏基剤もまた、使用されてもよい。
【０１１８】
眼用（例えば点眼剤）および／または局所投与に容易に利用可能でない、または適切でない、黄斑変性症の影響がある、または黄斑変性症の危険性がある被験体は、静脈内注射などの全身性アプローチによって治療され得る。例えば、第一級アミン化合物は、連続静脈内注射により少ない投薬量で投与されてもよい。長期間のケアを必要とする患者の別の例において、第一級アミン化合物は断続的（例えば、１２〜２４時間ごと）に投与されてもよい。このアプローチの変更において、初期または負荷投薬量の後に、それらより少ない（例えば半分）維持投薬量、負荷投薬量または連続注入が行われてもよい。そのような治療期間は、例えば、病態の重症度および改善の観察などの要因に基づいて当業者により決定され得る。
【０１１９】
第一級アミン化合物を静脈内注射により被験体に投与する場合、第一級アミン化合物と適合可能である装置および機器（例えば、中心静脈カテーテルまたは末梢静脈カテーテルなどのカテーテル、チュービング、点滴室、フラッシュバックバルブ、注射Ｙ部位、ストップコック、および注入バッグ）が使用できる。
【０１２０】
上記のように、第一級アミン化合物は、黄斑変性症および病因が異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関係する網膜疾患の他の形態を治療または予防するために、被験体に投与され得る。異常なオールトランスＲＡＬにより特徴付けられる他の疾患、障害、または病態も同様に治療され得る。
【０１２１】
一実施形態において、被験体は網膜変性症の症状を有すると診断され、次いで開示される化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、網膜変性症を発症する危険性（喫煙履歴、年齢、女性、および家族歴を含む危険因子）があると識別され得、次いで開示される化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、両方の眼において萎縮型ＡＭＤを有し得、次いで開示される化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、片方の眼において滲出型ＡＭＤ、他方の眼において萎縮型ＡＭＤを有し得、次いで開示される化合物が投与される。さらに別の実施形態において、被験体は、シュタルガルト疾患を有すると診断され得、次いで開示される化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、病因が異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関係する網膜疾患の他の形態の症状を有すると診断され、次いで化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、病因がオールトランスＲＡＬクリアランスに関係する網膜疾患の他の形態を発症する危険性があると識別され得、次いで開示される化合物が投与される。一部の実施形態において、化合物は予防的に投与される。一部の実施形態において、被験体は、網膜損傷が現れる前に疾患を有すると診断される。一部の実施形態において、ヒト被験体は、彼または彼女が黄斑発生の治療または予防を必要とするかを知ることができる。
【０１２２】
一部の実施形態において、被験体は黄斑変性症の程度をモニターされてもよい。被験体は、眼の検査、拡張型の眼の検査、ファンドスコピック（ｆｕｎｄｏｓｃｏｐｉｃ）試験、視力検査、および／または生検などによる様々な方法でモニターされてもよい。モニタリングは様々な時間に実施されてもよい。例えば、被験体は、化合物が投与された後にモニターされてもよい。モニタリングは、例えば、化合物の最初の投与後、１日、１週、２週、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、２年、５年、または任意の他の期間で行われてもよい。被験体は繰り返してモニターされてもよい。一部の実施形態において、化合物の投薬量は、モニタリングに応じて変更されてもよい。
【０１２３】
一部の実施形態において、開示される方法は、黄斑変性症または病因が異常なオールトランスＲＡＬクリアランスに関係する網膜疾患の他の形態を治療または予防するための他の方法、例えば光線力学的療法と組み合わされてもよい。例えば、患者は、１つ以上の疾患または障害についての１つより多い治療により治療されてもよい。例えば、片方の眼が萎縮型ＡＭＤに罹っている患者は本発明の化合物で治療され、他方の眼が滲出型ＡＭＤに罹っている患者は、例えば光線力学的療法で治療される。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載される第一級アミン化合物は、さらなる治療剤と共に併用療法の一部として投与されてもよい。「組み合わせ療法」または「併用療法」という用語は、第一級アミン化合物と、治療剤の同時作用から有益な効果を与えることを意図する特定の治療レジメンの一部としての１つ以上の治療剤の投与を包含する。典型的に組み合わされるこれらの治療剤の投与は、所定の期間（通常、選択される組み合わせに応じて、分、時間、日または週）にわたって投与される。「組み合わせ療法」または「併用療法」は、連続的にこれらの治療剤の投与を包含することを意図し、各々の治療剤は異なる時点に投与され、およびこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つは実質的に同時に投与される。実質的な同時投与は、例えば、一定の割合の各治療剤を有する個々の投薬量または治療剤の各々について複数の個々の投薬量を被験体に投与することによって達成され得る。各治療剤の連続または実質的な同時投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、任意の適切な経路により行われ得る。治療剤は同じ経路または異なる経路によって投与されてもよい。投与される治療剤の順序は重要ではない。
【０１２５】
本発明はさらに以下の実施例により例示され、それらは特許請求の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
（レチナールと選択されたアミンとの間のシッフ塩基の形成）
本発明者らは、眼の生理学的条件下でオールトランスＲＡＬのアルデヒド基と反応して、コンジュゲート（シッフ塩基）を形成するかどうかを決定するために、第一級アミノ基を含有する５つのＦＤＡに承認された薬物を試験した。その５つのＦＤＡに承認された薬物には、ポタバ（Ｐｏｔａｂａ）、ペーサー（Ｐａｓｅｒ）、セロマイシン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、カプリミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）、およびリリカ（Ｌｙｒｉｃａ）が含まれた。
【０１２７】
レチナールと、アミノ基を含有する第一級アミン化合物（推定薬物）との間のコンジュゲート（シッフ塩基）の形成は、網膜においてオールトランスＲＡＬレベルをコントロールし、網膜変性を防ぐ重要な機構である。これらのコンジュゲートの安定性は、薬物の生物学的活性を決定できる重要な要因である。シッフ塩基形成の条件を標準化するために、全ての反応を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で緩衝化した水中の９０％エタノールで実施した。レチナールのストック溶液をエタノール中で新たに作製した。その最終濃度は３８０ｎｍ（ε＝４２，８８０）において分光光度法で決定した。全ての手順は暗所で実施した。シッフ塩基形成を、反応緩衝液中に溶解した２モル濃度の過剰な試験アミンにレチナールストック溶液を添加することにより開示した。反応混合物を室温にて１時間インキュベートした。シッフ塩基形成の安定状態速度を、遊離レチナールおよびプロトン化したシッフ塩基にそれぞれ対応する３８０および４４０ｎｍ（芳香族アミンについて５１０ｎｍ）における吸光度変化から得た。得られたレチナールコンジュゲートの安定性を調べるために、選択した化合物のＨＰＬＣにより精製したシッフ塩基とホスファチジルコリンの混合物をＳｐｅｅｄＶａｃ中でドライダウンした。次いで、シッフ塩基および脂質を０．１Ｍリン酸緩衝液と合わせ、即座に超音波処理してリポソームを形成させた。その試料をヘキサンで抽出し、３０分後、室温でインキュベートした。反応混合物から抽出した遊離レチナールのＨＰＬＣ検出により、シッフ塩基の分解をモニターした。
【０１２８】
図３〜５は、ＵＶ／Ｖが、ＦＤＡに承認された薬物についてのスペクトルであることを示す。活性があるＦＤＡに承認された薬物は、プロトン化されていないシッフ塩基とプロトン化されたシッフ塩基との間のスペクトルの十分な差により証明されるように、オールトランスＲＡＬとのシッフ塩基を容易に形成した。これに対して、不活性である化合物は、オールトランスＲＡＬとシッフ塩基を容易に形成せず、スペクトルの差がほとんど示されなかった。試験したＦＤＡに承認された薬物のうち、ペーサー、セロマイシン、およびリリカは、オールトランスＲＡＬと安定なシッフ塩基を容易に形成した。対照的に、ポタバおよびカプリミンは、オールトランスＲＡＬと安定なシッフ塩基を容易に形成しなかった。
【０１２９】
（実施例２）
本発明者らは、オールトランスＲＡＬのアルデヒド基と反応して、光に対する曝露後の眼においてその毒性レベルを減少させ、その毒性コンジュゲートへの縮合を防ぐかどうかを決定するために、第一級アミノ基を含有する２０のＦＤＡに承認された薬物を試験した。ＦＤＡに承認された薬物には、フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ）、ナメダ（Ｎａｍｅｄａ）、ポタバ、ダプソン（Ｄａｐｓｏｎｅ）、ペーサー、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、セロマイシン、アミノ馬尿酸ナトリウム、カプリミン、ジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）、プリマキシンＩ．Ｍ．（Ｐｒｉｍａｘｉｎ  Ｉ．Ｍ．）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、サルファマイロン（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、エックスフォージ（Ｅｘｆｏｒｇｅ）、スタレボ（Ｓｔａｌｅｖｏ）、ジウリルナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｉｕｒｉｌ）、リリカ、アサコール（Ａｓａｃｏｌ）、タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ）、またはリルテック（Ｒｉｌｕｔｅｋ）が含まれた。これらの実験に関して、本発明者らは、シュタルガルト疾患およびＡＭＤについてのモデルとしてＡＢＣＡ４−／−／ＲＤＨ８−／−マウスを使用した。本発明者らは、レチノイドおよび組織切片を分析するためのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ならびにレチナール病変を評価するためのＯＣＴを含む、候補薬物の薬力学および薬物動態を決定するための分析方法を利用した。レチノイドおよびそれらの組成の相対量は、網膜の健康状態と強く相関する。ＦＤＡに承認された薬物は、ＡＢＣＡ４−／−／ＲＤＨ８−／−マウスに投与された場合、そのマウスが少なくとも約２．５の光コヒーレンストモグラフィースコアを示し、その薬物は、未処置の対照動物と比べて、１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させることより、網膜変性を治療するのに有効であると決定した。ＡＢＣＡ４−／−／ＲＤＨ８−／−マウスで分析を実施するための方法を以下に記載する。
【０１３０】
（動物）
Ｒｄｈ８−／−マウスを、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，１８８−１８８３２（２００５）に以前に記載されているように産生し、遺伝子型分類した。Ａｂｃａ４−／−マウスもまた、標準的な手順（Ｉｎｇｅｎｉｏｕｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｎｙ  Ｂｒｏｏｋ，ＮＹ）により産生した。標的ベクターを、エキソン１を、Ｃｅｌｌ，９８  １３−２３（１９９９）に記載されているようにｎｅｏカセットに置換することにより構築した。ＡＢＣＡ４に対する免疫反応は、免疫細胞化学または免疫ブロット法によってこれらのマウス由来の眼の抽出物において検出されなかった。Ａｂｃａ４−／−マウスは、色素性１２９Ｓｖ／ＥｖまたはＣ５７ＢＬ／６混合型バックグラウンドのいずれかで維持され、それらの子孫を大部分の実験に使用した。Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスは、Ａｂｃａ４−／−マウスとＲｄｈ８−／−マウスとを交配することによって確立した。マウスの遺伝子型決定は、野生型（ＷＴ）（６１９ｂｐ）についてＡＢＣＲ１（５’−ｇｃｃｃａｇｔｇｇｔｃｇａｔｃｔｇｔｃｔａｇｃ−３’）ｄＡＢＣＲ２（５’−ｃａｃａａａｇｇｃｃｇｃｔａｇｇａｃｃａｃｇ−３’）ならびに標的欠失（４５５ｂｐ）についてＡ０（５’−ｃｃａｃａｇｃａｃａｃａｔｃａｇｃａｔｔｔｃｔｃｃ−３’）およびＮ１（５’−ｔｇｃｇａｇｇｃｃａｇａｇｇｃｃａｃｔｔｇｔｇｔａｇｃ−３’）のプライマーを用いてＰＣＲにより実施した。ＰＣＲ産物をクローニングし、それらの同一性を検証するためにシークエンスした。Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスは繁殖性があり、明白な発生学的異常は示されなかった。
【０１３１】
（非極性レチノイドの抽出およびＨＰＬＣ分析）
解剖したマウスの眼からのレチノイドの抽出、誘導体化、および分離に関連する全ての実験手順は、暗赤色灯下で実施した。２つの完全なマウスの眼を、５０％エタノールおよび１０ｍＭ  ＮＨ２ＯＨを含有する、１ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．０中でホモジナイズした。室温（ＲＴ）でのインキュベーションの２０分後に氷冷したメタノール（１ｍｌ）をホモジネートに加え、非極性レチノイドを４ｍｌのヘキサンで２回抽出した。有機相を回収し、ＳｐｅｅｄＶａｃ中でドライダウンし、０．３ｍｌのヘキサン中に再懸濁した。レチノイドの３つの主なクラス（レチニルエステル、レチナールオキシム、およびレチノール）、およびそれらの幾何異性体を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｉ、５μｍ、４．５×２５０ｍｍカラムおよび１．４ｍｌ／分の流速におけるヘキサン中の酢酸エチルの段階的勾配（１５分間、０．５％、および６０分まで６％）を用いることによって、順相ＨＰＬＣによる単一の実施により分離した（図６）。ダイオードアレイ検出器を用いて、レチノイドを３２５ｎｍ（レチニルエステルおよびレチノール）および３５０ｎｍ（レチニルオキシム）にて検出した。対象のものを、ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを用いて計算したそれらのピーク下面積に基づいて定量し、標準曲線としてプロットした既知の量の合成標準物に基づいて計算した面積と比較した。
【０１３２】
（レチノイドの質量分析）
補足的技術、質量分析を使用して、眼組織におけるレチノイドおよびそれらの誘導体を検出、同定、および定量した。レチノイドのコンジュゲートしたポリエン鎖は、ＵＶおよび可視波長における比較的強い光吸収に起因する。したがって、吸光度スペクトルにより、コンジュゲートした二重結合の数についての情報が与えられた。さらに、最大吸収の波長およびスペクトルの形状のわずかな差はレチノイド異性体の正確な識別を可能にした。しかしながら、この方法の制限は、そのＵＶ−Ｖ吸光度の低い選択性であり、クロマトグラフ条件および分析される化合物の正確な識別が注意深く設計されることを要求する。低い存在度（３ｐｍｏｌ／眼未満）でレチノイドの複数の幾何異性体または識別されていない化合物が存在する場合、この分析は特に困難になり得る。したがって、本発明者らは、この問題を取り扱うために、代替の技術である、高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）と合わせて質量分析を使用した。レチノイドの質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステムと連結し、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源とインターフェースで接続した、ＬＸＱ高スループット線形イオントラップ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いることによって獲得した。そのワイドダイナミックレンジおよびＨＰＬＣレチノイド分離に必要とされる高い流速で作動する能力のために、陽イオン化モードにおけるＡＰＣＩ源をＬＣ−ＭＳ法について選択する。ＬＣ−ＭＳの最も大きな利点は、それぞれ、１０〜５０ｆｍｏｌおよび２０〜２００ｆｍｏｌ範囲のレチノイド検出および定量化の限界に達するその感受性である。さらに、このＬＸＱ機器は、決定的な構造識別を与えるＭＳｎ分析を実施する能力を有する。
【０１３３】
（マウスの眼におけるレチナールアミン縮合生成物の検出および定量化）
第一級アミンを含有する化合物で処置したマウスの眼を、５０％メタノール中のトリス／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０中でホモジナイズし、極性に応じてヘキサンまたは酢酸エチルで抽出し、ドライダウンし、アセトニトリル中に再懸濁した。遠心分離後、上清中の抽出化合物を、１．５ｍｌ／分の一定の流速で２０分間、アセトニトリル中の水の線形勾配（５０〜１００％）を用いる逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム）により分離した。レチナールコンジュゲートを、ＡＰＣＩ源を備えたＬＸＱ質量分析計で検出し、識別した。各々の個々の化合物についてのＭＳ走査をＳＩＭモードで記録した（図７Ｍ３）。検出した付加物の識別はそれらのＭＳ２スペクトルに基づいて確認する。レチナール−アミンコンジュゲートの量は、抽出前に添加した同位体標識した合成標準物を用いて定量する。
【０１３４】
（超高分解能分光−ドメイン光コヒーレンストモグラフィー（ＳＤ−ＯＣＴ）イメージング）
分析的および組織学的方法は網膜の包括的な特徴付けを提供するが、それらはインビボで実施できない。屠殺する動物の数および分析に必要とされる時間を減少させるために、Ｂｉｏｐｔｉｇｅｎ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）のＳＤ−ＯＣＴを、マウス網膜のインビボでのイメージングのために利用した。ＢｉｏｐｔｉｇｅｎのＯＣＴシステムは、通常のＯＣＴシステムより高い解像度（２．０μｍ）で網膜の構造を調べるために広帯域幅光源からの狭シングルモードビームを利用する。１００ｍＭのＮａＣｌを含有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．２で希釈した２０μｇ／ｇ  ｂｗの６ｍｇ／ｍｌケタミンおよび０．４４ｍｇ／ｍｌのキシラジンの腹腔内（ＩＰ）注射によりマウスに麻酔をかけた。１％トロピカミドを用いて瞳孔を拡張させた。インビボで、ＳＤ−ＯＣＴイメージを両眼から得た。Ｂ走査モードで獲得した４つの写真を、最終的な平均画像を構築するために使用した（図８）。本発明者らは、ＳＤ−ＯＣＴ画像化により、網膜における初期の病的変化を識別でき、網膜の断面を利用する現在の病理組織法により得られたものと匹敵する解像度にて同じ生存動物において種々の治療レジメン下で病変の進行または改善／予防を定量的に観察できた。
【０１３５】
（ＯＣＴによる格付け）
インビボで、Ｒｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスの網膜構造を、４週齢にて３０分間の１０，０００ルクス照射の７日後にＳＤ−ＯＣＴにより画像化する。図９は、照射しないＲｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスが健康な網膜を示したが、３０分間の１０，０００ルクスでの照射が重度の網膜変性を引き起こしたことを示す（左のパネル）。網膜形態における化合物の予防効果をＯＣＴスコアとして示す（右のパネル）。
スコア５：網膜変性なし
スコア４：局所的網膜変性（１０００μｍ幅未満）
スコア３：ＥＬＭの反転を有する広範囲に観察される網膜変性（１０００μｍ幅超）
スコア２：ＥＬＭの反転を有さない広範囲に観察される網膜変性（１０００μｍ幅超）
スコア１：光受容体および光に曝露したＲｄｈ８−／−Ａｂｃａ４−／−マウスからの反転を有さない重度の網膜変性（左のパネルを参照）。
【０１３６】
（結果）
以下の表は、フルマジン、ナメダ、ポタバ、ダプソン、ペーサー、ルボックス、セロマイシン、アミノ馬尿酸ナトリウム、カプリミン、ジャヌビア、プリマキシンＩ．Ｍ．、プリニビル、サルファマイロン、エックスフォージ、スタレボ、ジウリルナトリウム、リリカ、アサコール、タミフル、またはリルテックで処置したＡＢＣＡ４−／−／ＲＤＨ８−／−のＯＣＴスコアおよび１１−シス−レチナール面積を記載する。表に示したように、フルマジン、ダプソン、ペーサー、ルボックス、セロマイシン、ジャヌビア、サルファマイロン、エックスフォージ、ジウリルナトリウム、リリカ、アサコール、またはリルテックのいずれかで処置したＡＢＣＡ４−／−／ＲＤＨ８−／−マウスは、少なくとも約２．５の光コヒーレンストモグラフィースコアを有し、それらの薬物は、未処置の対照動物と比較して、１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させ、マウスにおける網膜変性を治療するのに有効であった。実施例１において、疑似生理学的条件下でオールトランスＲＡＬとシッフ塩基を容易に形成した３つのＦＤＡにより承認された薬物は、少なくとも約２．５の光コヒーレンストモグラフィースコアを有し、未処置の対照動物と比較して、１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させ、マウスにおける網膜変性を治療するのに効果的であった。対照的に、実施例１において、疑似生理学的条件下でオールトランスＲＡＬとシッフ塩基を容易に形成しなかった２つのＦＤＡにより承認された薬物は、２．５以下の光コヒーレンストモグラフィースコアを有し、未処置の対照動物と比較して、１１−シス−レチナール量を少なくとも約３０％増加させず、マウスにおける網膜変性を治療するのに効果がなかった。
【０１３７】
【表１】
2013512966.tif 000047
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１】
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【図２】
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【図８】
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【配列表】
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