(57)【要約】【課題】インスリンおよび／もしくはグルコース代謝の疾患、炎症状態、ミトコンドリア病、筋疾患または肺疾患に関連した疾患または病状の一以上の症状の治療、予防、または、改善の方法であって、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）のアゴニストを含む薬学的組成物またはＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法を提供する。【解決手段】一つの態様として、前記疾患または病状は、ミオパシー、炎症性血管疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、全身性炎症性疾患、腎虚血、炎症性リウマチ疾患、および、肺の炎症性疾患から選択される。別の態様として、酸化的筋線維を増加させる方法、ミトコンドリア病を減少させる方法、インスリン抵抗性を減少させる方法、血漿グルコース減少させる方法、または、体重を減少させる方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを含む薬学的組成物またはＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法が提供される。【選択図】図１
2013501812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人発症喘息、肺気腫および若年発症喘息からなる群から選択される肺疾患の治療方法であって、以下の化合物またはその塩を投与することを含む方法；
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013501812.tif 000087
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ１は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基またはベンゾチエニル基であって、これらの基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、または、フェニル基もしくはナフチル基もしくはピリジル基で置換された炭素数１〜６個のアルキル基であって、これらの基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ９を表し、ここでＲ９は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｘは、炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される置換基を有していても良く、そして２重結合を含んでいても良く；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１１）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃ、もしくはＣ（＝ＣＨ２）であって、ここでＲ１０、Ｒ１１は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基またはピリジル基であり；
ＢはＣＨまたは窒素原子であり；
Ｚは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ６およびＲ７は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ８は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素原子ではない；
あるいは、式（ＩＩ）の化合物またはその塩：
【化２】
2013501812.tif 000088
ここで、式（ＩＩ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、任意に置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキル部分を有するアリールアルキル基、任意に置換基を有してもよい複素環基、または、炭素数１〜８のアルキル基を有する複素環式アルキル基であり；
Ａは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３であって、ここでＲ３は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは結合手であって、ここでＲ４およびＲ５は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは炭素数１〜８のアルキレン鎖である；
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化３】
2013501812.tif 000089
ここで、式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、もしくは３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基であるか、
あるいは、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基もしくはベンゾチエニル基であって、ここで、これらの基は、任意に、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される基で置換されていても良く；
Ｘ１およびＺ１はそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１４）−、−ＣＨ（ＯＲ１５）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または結合手であって、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙ１は炭素数１〜８のアルキレン鎖である；
あるいは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩：
【化４】
2013501812.tif 000090
ここで、式（ＩＶ）中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７であって、ここで、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｂ１はＣＷまたはＮであって、ここで、Ｗは水素原子または結合手であり；
Ｂ２はＯ、ＳまたはＮＲ８であって、ここで、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｘ１およびＸ２は、銘銘、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、または結合手であって、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良く；
ＺはＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、
アリール基であって、該アリール基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される基または原子で置換されていても良いか、
あるいは、５〜８員環の複素環基であって、該複素環基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子、ならびに、炭素原子からなる残りの原子を含み（さらにこの複素環にベンゼン環が縮合していても良く）；
Ｒ２は、炭素数２〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基であるか、
炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される基もしくは原子で置換されていてもよいアリール基で置換された、（炭素数１〜４のアルキル部分を含む）アルキル基であるか、
または、（窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子、ならびに、炭素原子からなる残りの原子を含む）５〜８員環の複素環基で置換された、（炭素数１〜４のアルキル部分を含む）アルキル基であり；
Ｒ３はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数２〜８のアルキニル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、アミノ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルキル基、または、アルカリ金属であり；
ただし、ＺおよびＲ３は、銘銘、ベンゼン環と結合し、Ｘ２はベンゼン環とは結合していない；
あるいは、式（Ｖ）の化合物またはその塩：
【化５】
2013501812.tif 000091
ここで、式（Ｖ）中、
Ｒ１およびＲ４は同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ３はＲ２と一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）を表し、ここでＲ７およびＲ８は同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ５およびＲ６は同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
ＸおよびＹは、同一または異なっていても良く、それぞれが、ＣＨまたはＮを表し；
Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し；
Ａは、ピラゾール、チオフェン、フランおよびピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環を表し、ここで、該ヘテロ５員環は、任意に、炭素数１〜８のアルキル置換基を有していても良く、ここで、該炭素数１〜８のアルキル置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、および、５もしくは６員環の複素環基からなる群から選択される置換基を有しており；
Ｂは、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群から選択される置換基を任意に有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン基の炭素数が２〜６の場合には２重結合を有していても良いアルキレン鎖を表し；
そして、ｎは０〜５の整数である；  
あるいは、式（ＶＩ）の化合物またはその塩：
【化６】
2013501812.tif 000092
ここで、式（ＶＩ）中、
Ｒ１１およびＲ１３は、同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｗ１は酸素原子またはＣＨ２を表し；
そして、ｑは２〜４の整数である；
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩：
【化７】
2013501812.tif 000093
ここで、式（ＶＩＩ）中、
Ｒ２１およびＲ２３は、同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２２は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なっていても良く、それぞれが、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
Ｚ２は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｗ２は酸素原子またはＣＨ２を表し；
そして、ｒは２〜４の整数である；
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化８】
2013501812.tif 000094
ここで、式（ＶＩＩＩ）中、
ＡはＣＨまたは窒素原子を表し；
Ｂは酸素原子またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）を表し、ここで、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｗ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）または（−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−）ｍを表し、ここでＲ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し、ｍは１〜３の整数であり；
ＸおよびＹは互いに異なって、それぞれが、酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはＣＲ１２を表し、ここでＲ１２は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｚ１は結合手、酸素原子、硫黄原子またはＣ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、ここでＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
そして、ｎは１〜５の整数を表す；
あるいは、式（ＩＸ）の化合物またはその塩：
【化９】
2013501812.tif 000095
ここで、式（ＩＸ）中、
Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表し；
Ｚ２は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す；
あるいは、式（Ｘ）の化合物またはその塩：
【化１０】
2013501812.tif 000096
ここで、式（Ｘ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して窒素原子またはＣＨを表し；
Ｘは窒素原子またはＣＨを表し；
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ５を表し、ここで、Ｒ５は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ａは、ピラゾール、チオフェン、フラン、イソキサゾール、イソチアゾールおよびピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環を表し、ここで、該ヘテロ５員環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、および、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂは結合手または炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、ここで、該アルキレン鎖は炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、および、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していても良く、さらに二重結合もしくは三重結合を有していても良く；
ｎは０〜３の整数である；
あるいは、式（ＸＩ）の化合物またはその塩：
【化１１】
2013501812.tif 000097
ここで、式（ＸＩ）中、
Ｗ３は窒素原子またはＣＨを表し；
Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ａ１は、ピラゾールもしくはチオフェンを表し、ここで、該ピラゾールもしくはチオフェンは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、および、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
ｍは２〜４の整数である；
あるいは、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１２】
2013501812.tif 000098
ここで、式（ＸＩＩ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立してＣＨまたは窒素原子であり；
ＸはＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基であり、そして、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり、そしてｎは１〜４であり；
あるいは、ＸとＹが一体となって−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−もしくはエチニレンであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｚはカルボキシル基またはテトラゾリル基であり；
ＧはＯ、ＳまたはＣＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、および、ピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、および、５もしくは６員環の複素環基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂは、炭素数１〜８のアルキレン鎖、炭素数２〜８のアルケニレン鎖または炭素数２〜８のアルキニレン鎖であって、該鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、および、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
そして、ｍは０〜３の整数である；
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１３】
2013501812.tif 000099
ここで、式（ＸＩＩＩ）中、
ＧａはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａａは、チアゾール、オキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、および、炭素数２〜８のアシル基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂａは炭素数１〜８のアルキレン鎖または炭素数２〜８のアルケニレン鎖であり；
そして、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、または、炭素数２〜８のアシル基である；
あるいは、式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩：
【化１４】
2013501812.tif 000100
ここで、式（ＸＩＶ）中、
ＧはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａはチアゾール、オキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、および、炭素数２〜８のアシル基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂｂは炭素数１〜８のアルキレン鎖または炭素数２〜８のアルケニレン鎖であり；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、または、炭素数２〜８のアシル基であり；
そして、Ｒ３ｂは水素原子または炭素数１〜８のアルキル基である；
あるいは、式（ＸＶ）の化合物またはその塩：
【化１５】
2013501812.tif 000101
ここで、式（ＸＶ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立してＣＨまたは窒素原子であり；
ＸはＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり、そしてｎは１〜４の整数であり；
Ｚはカルボキシル基またはテトラゾリル基であり；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジンまたはピリミジンからなる群から選択される５もしくは６員環の複素環基またはフェニル基であって、ここで、該複素環基またはフェニル基は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール基および炭素数１〜８のアルキル基を含むアラルキル基、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂは結合手または炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していても良く、ここで、アルキレン鎖の炭素数が２以上である場合には、二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｄは窒素原子またはＣＨであり；
Ｅは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基であり；
そして、ｍは０〜３の整数である；
あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
【化１６】
2013501812.tif 000102
ここで、式（ＸＶＩ）中、
Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
ｐは１〜４の整数であり；
Ａ１はチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジンまたはフェニルであって、炭素数１〜８のアルキル基、またはハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレン鎖であり；
そして、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｎ（Ｒ１３）（（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ）はベンズイソキサゾールの６位に付加している；
あるいは、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１７】
2013501812.tif 000103
ここで、式（ＸＶＩＩ）中、
Ｒ２３は炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
ｑは１〜４の整数であり；
Ｒ２０は炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｂ２は炭素数２〜４のアルキレン鎖であり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である；
あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１８】
2013501812.tif 000104
ここで、式（ＸＶＩＩＩ）中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ８または結合手であって、ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基または炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
ｐは０または１であり；
Ａは酸素原子、ＣＨ２，Ｎ−ＮＨ２またはＮ−ＯＲ９を表し、ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、を表し；
Ｂは、ｐが１である場合、ベンゼン環を表し、ここで、該ベンゼン環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基からなる群から選択される置換基を有していても有していなくても良く、
そして、Ｂは、ｐが０である場合、インドール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、および１，２―ベンズイソチアゾールから選択される縮合環を表し、ここで、該縮合環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基からなる群から選択される置換基を、有していても有していなくても良く；
ＹはＢのベンゼン環に結合し；
−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−はＢの縮合環の３位に結合しており；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；
そして、ｎが０である場合、Ｙは結合手である；
あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩：
【化１９】
2013501812.tif 000105
ここで、式（ＸＩＸ）中、
Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１８または結合手であって、ここで、Ｒ１８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ａ１は酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＮＨ２またはＮ−ＯＲ１９であって、ここで、Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｑ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
ｒは１〜４の整数であり；
そして、ｓは１〜５の整数である；
あるいは、式（ＸＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩：
【化２０】
2013501812.tif 000106
ここで、式（ＸＸ）中、
Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ２は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２８または結合手であって、ここで、Ｒ２８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ｑ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
ｔは１〜４の整数であり；
ｕは１〜５の整数である。
【請求項２】
対象において、炎症状態を治療する方法であって、炎症反応が存在しており、そして、炎症状態が、例えば粥状動脈硬化症、冠状動脈もしくは末梢の血管疾患、心筋梗塞、脳卒中などの炎症性血管疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、例えばエリテマトーデスなどの全身性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節疾患などの炎症性リウマチ性疾患、および、肺の炎症性疾患からなる群から選択される炎症状態であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項３】
対象において、インスリンおよびグルコースの代謝に関する疾患または症状の治療、膵ベータ細胞の保護、ならびに、微小血管および大血管の疾患の予防のための方法であって、インスリンおよびグルコースの代謝に関する疾患または症状が、インスリン抵抗性、糖尿病、メタボリック・シンドローム、低血糖、高血圧、肥満、および、脂質異常症からなる群から選択される疾患または症状であり、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項４】
体重減少が必要であるか望ましい対象において、中心性肥満、腹部肥満または内臓型肥満の治療方法であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項５】
対象において、骨格筋疾患、ミトコンドリア病およびミオパシーの治療方法であって、ミトコンドリア病が、ミオクローヌス性攣縮、てんかん、赤色ぼろ線維（ＲＲＦ）、難聴、運動耐容能低下、認知症および乳酸アシドーシスからなる群から選択されるミトコンドリア病であり、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項６】
対象において、腎虚血の治療方法であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項７】
対象において、ミオパシーの治療方法であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
対象において、ミトコンドリア病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、若年成人期に発症する視力障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、多発性硬化症型疾患、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、眼瞼下垂症、（ＮＡＲＰ；神経原性筋力低下、運動失調、網膜色素変性症）、ならびに、筋神経原性胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）を治療する方法であって、ミトコンドリア病が、ミトコンドリア性筋障害、糖尿病・難聴合併症（ＤＡＤ；  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｄｅａｆｎｅｓｓ）からなる群から選択されるミトコンドリア病であり、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項９】
対象において、脱毛を治療する方法であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１０】
対象において、創傷治癒するための方法であって、治療が必要な対象に、請求項1の式（Ｉ）〜式（ＸＸ）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、化合物がＰＰＡＲδアゴニストであり、化合物のＰＰＡＲδに対する選択性が、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγに対するよりも５００倍を超えて大きい、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、化合物がＰＰＡＲδアゴニストであり、化合物のＰＰＡＲδに対する選択性が、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγに対するよりも１０００倍を超えて大きい、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法であって、化合物が以下の化合物から選択される、前記方法。
【化２１】
2013501812.tif 000107
【化２２】
2013501812.tif 000108
【化２３】
2013501812.tif 000109
【化２４】
2013501812.tif 000110
【化２５】
2013501812.tif 000111
【化２６】
2013501812.tif 000112
【化２７】
2013501812.tif 000113
【化２８】
2013501812.tif 000114
【化２９】
2013501812.tif 000115
【化３０】
2013501812.tif 000116
【化３１】
2013501812.tif 000117
【化３２】
2013501812.tif 000118
【化３３】
2013501812.tif 000119
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月１４日に出願された米国仮出願番号第６１／２３４，２３１号および２００９年１０月１４日に出願された米国仮出願番号第６１／２５１，６５５号の利益を主張し、前記仮出願は、その記載全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本明細書により、インスリンおよび／もしくはグルコース代謝の疾患、炎症状態、ミトコンドリア病、筋疾患または肺疾患に関連した疾患または病状の一以上の症状の治療、予防、または、改善の方法であって、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）のアゴニストを含む薬学的組成物またはＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法が提供される。一つの態様として、前記疾患または病状は、ミオパシー、炎症性血管疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、全身性炎症性疾患、腎虚血、炎症性リウマチ疾患、および、肺の炎症性疾患から選択される。別の態様として、酸化的筋線維を増加させる方法、ミトコンドリア病を減少させる方法、インスリン抵抗性を減少させる方法、血漿グルコース減少させる方法、または、体重を減少させる方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを含む薬学的組成物またはＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソームは、動物および植物の細胞中に存在する小器官であって、その基質（matrix）は、カタラーゼなどのさまざまな酵素を含有している。フィブラート系薬剤、除草剤、および、フタル酸系可塑剤は、ペルオキシソームの増殖を誘導するペルオキシソーム増殖剤として知られている。
【０００４】
Issemanらは、ペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体を同定して、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）と名付けた(Nature, 347:645-650, 1990)。それ以来、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδと名付けられた３種類のＰＰＡＲサブタイプが同定された(Proc. Natl. Acad. ScL USA, 91 : 7335-7359, 1994)。
【０００５】
さまざまな化合物がＰＰＡＲ活性を調節することが示されてきた。血清トリグリセリド低下剤として用いられるフィブラート系薬剤はＰＰＡＲα活性を調節し、糖尿病の治療に有用なチアゾリジン化合物（トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）はＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
【０００６】
ＰＰＡＲδアゴニストは、コレステロール逆輸送系による末梢細胞由来のコレステロールの最初の受容体として、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の濃度を増加させてアテローム動脈硬化性プラークを減少させることが示されてきた。プレβ（Pre-β）ＨＤＬ粒子は、Ｃ．Ｆｉｅｌｄｉｎｇ(Biochemistry 27(l):25-29 (1988))によって最初に記載されたものであり、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（apoA-I）、および、主にリン脂質であるごく少量の脂質分子とを含む、小さな円盤状のＨＤＬ粒子である。プレβ粒子と細胞との相互作用のメカニズムはまだほとんど知られていない。しかしながら、ＡＢＣＡｌ輸送体が、細胞からプレβＨＤＬへのコレステロール流出に関与していると思われている。この流出の後に、プレβＨＤＬ粒子は、さらに、より成熟した、より大きい粒子、例えばＨＤＬ３やＨＤＬ２に転化する。後者は、肝細胞と相互作用して、胆管を通じてコレステロールを排出する。この経路、つまり、コレステロール逆輸送系は、唯一ではないにしても、主要な体からのコレステロール排出経路であることは、注目に値する。この経路が脂質逆輸送系とも呼ばれ、その理由は、例えば酸化脂質のような他の脂質が、同じメカニズムによって輸送されて除去されるためである。
【０００７】
ａｐｏＡ−Ｉミラノ、および、小さな人工のヒトＨＤＬ粒子に付随する血漿ａｐｏＡ−Ｉを用いた、ヒトにおける２つの異なる研究（JAMA 290(17):2292-2300 (2003); and JAMA 297(15): 1675-1678 (2007)）によって、プラーク退縮におけるプレβＨＤＬ粒子の重要な役割が示された。さらに、Ｓｔｅｅｇらによる、２つの大きな臨床試験の最近の事後分析（JACC 51 :634-643 (2008)）によって、ａｐｏＡ−Ｉ、ＨＤＬコレステロール（HDL-C）およびアポリポタンパク質Ｂ（apoB）を対照（control）した場合には、ＨＤＬコレステロールよりもａｐｏＡ−Ｉの上昇が心血管リスクの減少のより良い予測因子であることが見いだされた。この研究によって、とても高いＨＤＬコレステロール濃度においては、ＨＤＬコレステロールは実際にはリスクを増加させ得ることが、さらに示唆された。
【０００８】
さまざまな他のメカニズムにより、ＰＰＡＲδアゴニストは、他のタイプの炎症、特に、肺の炎症に結びつく疾患の予防、改善（reverse）、治療に有効である。Ｐｉｑｕｅｒａｓらは、マウスの精巣挙筋の微小循環の生体顕微鏡検査を用いて、ＰＰＡＲδをその選択的なリガンドであるＧＷ５０１５１６で活性化すると、ＴＮＦαによって誘導される白血球の、ローリング流量（rolling flux）、付着（adhesion）、および、遊出（emigration）を用量依存的に抑制することを示した。さらに、ＰＰＡＲδアゴニストは、精巣挙筋の後毛細血管細静脈において、ＩＣＡＭ−Ｉ、ＶＣＡＭ−ＩおよびＥ−セレクチンなどの接着分子の発現を減少させた。同様に、生理学的な循環（flow）における、ＴＮＦαで活性化したヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）へのヒト多形核白血球（hPMNs）のローリングおよび付着は、ＧＷ５０１５１６によって顕著に抑制された。
活性化された内皮細胞に対するＧＷ５０１５１６のこれら抑制的反応は、ＴＮＦαによって誘導される内皮細胞のＧＲＯ放出の減少、ならびに、ＶＣＡＭ−Ｉ、Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭ−ＩのｍＲＮＡ発現の減少を伴っていた。総合すると、これらの結果は、循環中でＰＰＡＲδが好中球−内皮細胞を標的とすることにより、イン・ビトロおよびイン・ビボで（in vivo and in vitro）急性の炎症を調節していることを示している（J. Leukoc. Biol. 86, 2009)。
【０００９】
腎性虚血（nephric ischemia）とも呼ばれる腎虚血（Renal ischemia）は、片方もしくは両方の腎臓またはネフロンにおける血液の欠乏であり、通常、血管の機能的収縮もしくは実際の閉塞に起因する。急性腎虚血は、顕著な有病率と死亡率とを伴っている。過去５０年にわたって、この病気の治療はほとんど進歩していない。現在のところ、透析が唯一有効な治療法である。いくつかの報告が、ＰＰＡＲα（Portilla et al., Am J. Physiol. Renal Physiol. 278: F667-F675 (2000)）、ＰＰＡＲγ（Sivarajah et al., Am. J. Nephrol. 23: 267-276 (2003)）およびＰＰＡＲδ（Letavernier et al. J. Am. Soc. Nephrol. 16: 2395-2402 (2005）の活性化と急性腎虚血に対する保護との間に関連性があるとの説を出している。ＰＰＡＲδの保護作用は、抗アポトーシス性Ａｋｔシグナル経路の活性化、および、尿細管上皮細胞の伝播の増加を促すことに起因しているようであると示唆されてきた。
【００１０】
ＰＰＡＲαとδの発現は、テトラデカノイルホルボール・アセテートの局所適用、抜毛、または、皮膚の創傷治癒などの、角化細胞の増殖および分化をもたらす多様な刺激を受けた成体の表皮において再活性化される。ＰＰＡＲδ変異体の初代培養角化細胞は接着性と遊走性の低下を示したことから、成体マウスの表皮修復におけるＰＰＡＲαおよびδの活性が明らかとなった（Michalik, L., J. Cell Biol, 2001 .154, (4), 799-814）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
いくつかの特異的ＰＰＡＲアゴニストが、ヒトの角化細胞において、ペルオキシソームおよび脂質代謝に関する遺伝子の発現を減少させるのに有効であることが示されてきた。マウス毛包幹細胞においてＰＰＡＲγを狙って遺伝子欠損させると、瘢痕性脱毛症に匹敵する（that emulates）皮膚および髪の表現型をもたらすことが示された（Karnik et al. J. Investigative Dermatology ((2009) 129, 1243-1257）。これらの研究により、ＰＰＡＲγが健全な毛嚢脂腺（pilosebaceous units）にとって極めて重要であり、そして、扁平毛孔性苔癬（ＬＰＰ）の発症を誘発するのはこの機能の喪失であることが示唆されている。ＰＰＡＲδのアゴニストを標的とした治療法は、これらの疾患の治療の新しい戦略をもたらすと思われる。
【００１２】
（たとえばフィブラート系薬剤などの）特定のＰＰＡＲαアゴニストの脂質異常症の治療のための治療用途は、まれに、ミオパシーという厄介な副作用を伴ってきた（Faiola et al. Toxicol. Sci. 2008; 105: 384-394）。ミオパシーとは、筋線維が適切に機能せず、筋力低下をもたらす筋疾患である。ＰＰＡＲδアゴニストは、記載されているとおり、いくつかのフィブラート系薬剤と同様の、肝臓および骨格筋の変化を引き起こした。ＰＰＡＲαノックアウト・マウスおよび対応する野生型マウスに、強力なＰＰＡＲδアゴニストのツール・リガンドであり弱いＰＰＡＲαアゴニスト活性をも有するＧＷ０７４２、または、強力なＰＰＡＲαアゴニストであるＷＹ−１４，６４３が、毒性学的な用量で１０日間投与された。骨格筋損傷および／もしくは肝臓損傷の臨床上の化学的指標、ならびに、肝重量の上昇は、ＰＰＡＲδアゴニストを投与されたノックアウトマウスに比べて野生型マウスにおいてより顕著であった。同様に、骨格筋ミオパシーの出現率および重症度は、ノックアウトマウスに比べて、ＧＷ０７４２を投与された野生型マウスにおいて、より大きかった。超微細構造解析および免疫組織化学的解析によって、それぞれのアゴニストによって処置された野生型マウスの筋および肝臓においてペルオキシソームが有意に増殖することが明らかとなったが、しかしながら、ノックアウト動物においては、肝臓および筋のペルオキシソーム増殖の形跡が、ほとんど、または、まったく示されなかった。肝臓におけるＰＭＰ−７０タンパク質の発現は、これらの結果と一致していた。このＰＰＡＲδリガンドによって誘導された、肝腫大、肝および骨格筋のペルオキシソーム増殖、および、骨格筋ミオパシーは、主にＰＰＡＲαの交差活性化によって媒介されたものであり、他方、ＰＰＡＲδ作動性はこれらの作用へわずかに寄与した。
【００１３】
ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの機能に影響を及ぼす疾患であり、一般にミトコンドリアＤＮＡによって引き起こされる。ミトコンドリア病は、この病気は多くの場合に遺伝するという面（way）のために、また、ミトコンドリアは細胞機能に重要であるために、特有の性質を有する。これらの疾患のうちで神経筋疾患症状を有するサブクラスは、しばしばミトコンドリア・ミオパチーと呼ばれる。トコンドリア・ミオパチーに加えて、他の例として、糖尿病、難聴、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、若年成人期に発症する視力障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、多発性硬化症型疾患、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、眼瞼下垂症、ならびに、筋神経原性胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）が含まれる。
【００１４】
多くの神経変性疾患は、ミトコンドリアの物理的あるいは機能的な変化を引き起こす。これは、希な神経変性疾患に当てはまることであるとともに、アルツハイマー病やパーキンソン病のように極めて一般的な加齢関連疾患にも当てはまることである。いくつかの疾患においては、特異的なパターンの、ミトコンドリア機能の変化または全身性のミトコンドリア機能不全が実証できる。ある疾患はミトコンドリアＤＮＡの変異から生じ、ある疾患は核の遺伝子変異から生じ、そして、ある疾患については、病因は明確には知られていない。Swerdlow RH. ( J. Alzheimers Dis. 2009年６月19日、オンライン版)は、ミトコンドリアの機能不全を統一的特徴として用いて神経変性疾患を分類し、神経変性性ミトコンドリア障害（neurodegenerative mitochondriopathie）と呼ばれるひとつの疾患群を定義している。
【００１５】
ミトコンドリア内でベータ酸化が生じる。脂肪酸（ＦＡｓ）は、細胞膜、酵素およびホルモンの構成要素であるとともに生物にとって最も重要なエネルギー源のひとつである。細胞内ではいくつかのタイプの脂肪酸の酸化的分解プロセス、つまり、アルファ酸化、ベータ酸化、そして、オメガ酸化があり、これは、特化した細胞構造であるミトコンドリアおよびペルオキシソームで生じる。一つの既知のパスウェイはミトコンドリアのマトリックスで生じるベータ酸化である。これは、直鎖脂肪酸の分解を担っている。脂肪酸のベータ酸化経路は、少なくとも２５個の酵素と特異的なトランスポータータンパクで構成されている。そのうち１８個の欠損がヒトに疾患を引き起こすことが実証されてきている。これらの疾患は多種多様な症状を示し、その症状は、その疾患の代謝的特性というよりは、一人ずつの、あるいは、セットの、個別のランダムな特性として現れる。ベータ酸化の疾患は説明のつかない乳幼児突然死（ＳＩＤＳ）の約１〜３％を引き起こすと信じられている。急性妊娠脂肪肝（ＡＦＬＰ）、ならびに、溶血症候群、肝酵素の上昇および血小板低下（ＨＥＬＬＰ症候群）は、新生児および母親の顕著な罹患率および死亡率があり、また、胎児のベータ酸化欠損と関連付けられてきた。Ｍｏｃｚｕｌｓｋｉ  Ｄ． (Antioxid Redox Signal. ２００９年５月７日) およびＹａｏ  Ｚ．ら (Postepy Biochem. 2008;54(2): 161-8)は、ベータ酸化酵素、つまり、ＶＬＣＡＤ、ＴＦＰ  およびＬＣＨＡＤ、ＭＣＡＤ、ＭＣＫＡＴ、Ｍ／ＳＣＨＡＤ、およびＳＣＡＤの欠損、ならびに、カルニチン・サイクルの酵素であるＴＣＰＩ、ＣＴ、およびＣＰＴＩＩの欠損などの、脂肪酸酸化に関連する疾患に関する観察をまとめた。
【００１６】
子供たちのミトコンドリア病は、ミトコンドリアのｔＤＮＡ変異によるよりも、核のＤＮＡ変異によってより頻繁に引き起こされ、筋バイオプシーの生化学的検査およびミトコンドリア変異の探索によって診断される。特有の臨床表現型は、ＳＵＲＦｌ遺伝子変異、ＳＣＯ２遺伝子変異およびミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群と関連している。リー症候群（Leigh syndrome）は、小児期のさまざまなミトコンドリア病にもっとも多い臨床所見である。(Pronicka E, Postepy Biochem. 2008; 54(2):161-8).
【００１７】
したがって、上記の疾患および疾病の治療のためにＰＰＡＲδアゴニストを使用する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一つの態様として提供されるのは、インスリン抵抗性に関する一以上の症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。当該方法は、抗高血糖作用およびインスリン増感作用を減らし、緩和し、または解消する。
【００１９】
別の態様として提供されるのは、酸化的筋線維の増加に付随する一以上の疾患症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２０】
別の態様として提供されるのは、一以上の炎症症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２１】
別の態様として提供されるのは、腎血管の機能的狭窄もしくは実際の閉塞に付随する、一以上の疾病もしくは疾患の症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。これらの方法において、ＰＰＡＲδアゴニストは、一つまたは両方の腎の血液循環を改善する。
【００２２】
別の態様として提供されるのは、肺の炎症に付随する一以上の疾患症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２３】
別の態様として提供されるのは、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人発症性喘息、気腫、または、若年発症性喘息などが含まれるがこれらに限定されない肺の疾病の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２４】
別の態様として提供されるのは、例えば、炎症性血管疾患（粥状動脈硬化症、冠血管疾患もしくは末梢血管疾患、心筋梗塞、または、脳卒中などが含まれるがこれらに限定されない）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、全身性炎症性疾患（エリテマトーデス）、または、炎症性リウマチ疾患（関節リウマチまたは乾癬性関節疾患などが含まれるがこれらに限定されない）、および、肺の炎症性疾患などの、炎症反応が存在するその他の炎症状態の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２５】
別の態様として提供されるのは、インスリンおよびグルコースの代謝に関する疾患または症状（インスリン抵抗性、糖尿病、メタボリック・シンドローム、低血糖、高血圧、肥満もしくは脂質異常症、膵ベータ細胞の保護、ならびに、微小血管および大血管の疾患の予防などを含む）の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２６】
別の態様として提供されるのは、体重減少が必要であるか望ましい、中心性肥満、腹部肥満または内臓型肥満の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２７】
別の態様として提供されるのは、腎虚血などが含まれるがこれらに限定されない腎疾患の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２８】
別の態様として提供されるのは、ミオクローヌス性攣縮 、てんかん、赤色ぼろ線維（ＲＲＦ）、難聴、運動耐容能低下、認知症および乳酸アシドーシスなどが含まれるがこれらに限定されないミトコンドリア病の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００２９】
別の態様として提供されるのは、脱毛を治療する方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００３０】
別の態様として提供されるのは、創傷治癒のための方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【００３１】
提供される方法における別の態様としては、ＰＰＡＲαアゴニストならびにＰＰＡＲγアゴニストの使用に付随する副作用、または、上記の疾患の治療に際して使用された場合のＰＰＡＲアゴニストの典型的な副作用を回避する結果をもたらす、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対するよりも５００倍を超えて大きい選択性を有する任意の選択的ＰＰＡＲδアゴニストの低用量での使用である。例示される化合物としては、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、ならびに、Bratton, L. D. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されない
【００３２】
本発明において提供される方法および組成物において使用するＰＰＡＲδアゴニスト化合物の例を以下に記載する。
【００３３】
一つの態様として、該化合物は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
【化１】
2013501812.tif 000003
ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ１は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基またはベンゾチエニル基であって、これらの基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｒ２は、炭素数２〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、または、フェニル基もしくはナフチル基もしくはピリジル基で置換された炭素数１〜６個のアルキル基であって、これらの基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ９を表し、ここでＲ９は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｘは、炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基およびヒドロキシル基からなる群から選択される置換基を有していても良く、そして２重結合を含んでいても良く；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）、ＣＨ（ＯＲ１１）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃ、もしくはＣ（＝ＣＨ２）であって、ここでＲ１０、Ｒ１１は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子、炭素数２〜７のアシル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基またはピリジル基であり；
ＢはＣＨまたは窒素原子であり；
Ｚは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ６およびＲ７は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ８は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素原子ではない、式（Ｉ）の化合物またはその塩である。
【００３４】
同様に、式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００３５】
別の態様として、化合物は、下記一般式（ＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化２】
2013501812.tif 000004
ここで、式（ＩＩ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、任意に置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキル部分を有するアリールアルキル基、任意に置換基を有してもよい複素環基、または、炭素数１〜８のアルキル基を有する複素環式アルキル基であり；
Ａは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３であって、ここでＲ３は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−ＣＨ（ＯＲ５）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは結合手であって、ここでＲ４およびＲ５は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは炭素数１〜８のアルキレン鎖である、式（ＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００３６】
同様に、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００３７】
さらに別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化３】
2013501812.tif 000005
ここで、式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、もしくは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基であるか、
あるいは、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基もしくはベンゾチエニル基であって、ここで、これらの基は、任意に、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基およびピリジル基からなる群から選択される基で置換されていても良く；
Ｘ１およびＺ１はそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１４）−、−ＣＨ（ＯＲ１５）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または結合手であって、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、銘銘、水素原子または炭素原子数１〜８のアルキル基であり；そして、
Ｙ１は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００３８】
別の態様として、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲの活性化剤が提供される。
【００３９】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＩＶ）の化合物またはその塩であって、
【化４】
2013501812.tif 000006
ここで、式（ＩＶ）中、
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ７であって、ここで、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｂ１はＣＷまたはＮであって、ここで、Ｗは水素原子または結合手であり；
Ｂ２はＯ、ＳまたはＮＲ８であって、ここで、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｘ１およびＸ２は、銘銘、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、または結合手であって、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、銘銘、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基で置換されていても良く；
ＺはＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、
アリール基であって、該アリール基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される基または原子で置換されていても良いか、
あるいは、５〜８員環の複素環基であって、該複素環基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子、ならびに、炭素原子からなる残りの原子を含み（さらにこの複素環にベンゼン環が縮合していても良く）；
Ｒ２は、炭素数２〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基であるか、
炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される基もしくは原子で置換されていてもよいアリール基で置換された、（炭素数１〜４のアルキル部分を含む）アルキル基であるか、
または、炭素数１〜４のアルキル基であって、該アルキル基は５〜８員環の複素環基で置換されており、ここで、該複素環基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子、および、炭素原子からなる残りの原子を有しており；
Ｒ３はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数２〜８のアルキニル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、銘銘、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、アミノ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルキル基、または、アルカリ金属であり；
ただし、ＺおよびＲ３は、銘銘、ベンゼン環と結合し、Ｘ２はベンゼン環とは結合していない、式（IＶ）の化合物またはその塩である。
【００４０】
同様に、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００４１】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（Ｖ）の化合物またはその塩であって、
【化５】
2013501812.tif 000007
ここで、式（Ｖ）中、
Ｒ１およびＲ４は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ３はＲ２と一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）を表し、ここでＲ７およびＲ８は同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
ＸおよびＹは、同一または異なっていても良く、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し；
Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し；
Ａは、ピラゾール、チオフェン、フランおよびピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環を表し、ここで、該ヘテロ５員環は、任意に、炭素数１〜８のアルキル置換基を有していても良く、ここで、該炭素数１〜８のアルキル置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、および、５もしくは６員環の複素環基からなる群から選択される置換基を有しており；
Ｂは、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群から選択される置換基を任意に有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン基の炭素数が２〜６の場合には２重結合を有していても良いアルキレン鎖を表し；
そして、ｎは０〜５の整数である、式（Ｖ）の化合物またはその塩である。
【００４２】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＶＩ）の化合物またはその塩であって、
【化６】
2013501812.tif 000008
ここで、式（ＶＩ）中、
Ｒ１１およびＲ１３は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｗ１は酸素原子またはＣＨ２を表し；
そして、ｑは２〜４の整数である、式（ＶＩ）の化合物またはその塩である。
【００４３】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化７】
2013501812.tif 000009
ここで、式（ＶＩＩ）中、
Ｒ２１およびＲ２３は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２２は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なっていても良く、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘ２はＣＨまたはＮを表し；
Ｚ２は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｗ２は酸素原子またはＣＨ２を表し；
そして、ｒは２〜４の整数である、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００４４】
さらに別の態様として、式（Ｖ）、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００４５】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化８】
2013501812.tif 000010
ここで、式（ＶＩＩＩ）中、
ＡはＣＨまたは窒素原子を表し；
Ｂは酸素原子またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）を表し、ここで、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｗ１は結合手、Ｃ（＝Ｏ）または（−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−）ｍを表し、ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し、ｍは１〜３の整数であり；
ＸおよびＹは互いに異なって、それぞれ、酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはＣＲ１２を表し、ここで、Ｒ１２は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｚ１は結合手、酸素原子、硫黄原子またはＣ（Ｒ１３）（Ｒ１４）を表し、ここでＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
そして、ｎは１〜５の整数を表す、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００４６】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＩＸ）の化合物またはその塩であって、
【化９】
2013501812.tif 000011
ここで、式（ＩＸ）中、
Ｗ２は結合手、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表し；
Ｚ２は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す、式（ＩＸ）の化合物またはその塩である。
【００４７】
さらに別の態様として、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物を有効成分として含む、ＰＰＡＲの活性化剤が提供される。
【００４８】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（Ｘ）の化合物またはその塩であって、
【化１０】
2013501812.tif 000012
ここで、式（Ｘ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して窒素原子またはＣＨを表し；
Ｘは窒素原子またはＣＨを表し；
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ５を表し、ここで、Ｒ５は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ａは、ピラゾール、チオフェン、フラン、イソキサゾール、イソチアゾールおよびピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環を表し、ここで、該ヘテロ５員環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、および、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂは結合手または炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、ここで、該アルキレン鎖は炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、および、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していても良く、さらに二重結合もしくは三重結合を有していても良く；
そして、ｎは０〜３の整数である、式（Ｘ）の化合物またはその塩である。
【００４９】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＩ）の化合物またはその塩であって、
【化１１】
2013501812.tif 000013
ここで、式（ＸＩ）中、
Ｗ３は窒素原子またはＣＨを表し；
Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ａ１は、ピラゾールもしくはチオフェンを表し、ここで、該ピラゾールもしくはチオフェンは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、および、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
そして、ｍは２〜４の整数である、式（ＸＩ）の化合物またはその塩である。
【００５０】
さらに別の態様として、式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００５１】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化１２】
2013501812.tif 000014
ここで、式（ＸＩＩ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立してＣＨまたは窒素原子であり；
ＸはＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基であり、そして、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−であって、ここで、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり、そしてｎは１〜４であり；
あるいは、ＸとＹが一体となって−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−もしくはエチニレンであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｚはカルボキシル基またはテトラゾリル基であり；
ＧはＯ、ＳまたはＣＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、および、ピロールからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、および、５もしくは６員環の複素環基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂは、炭素数１〜８のアルキレン鎖、炭素数２〜８のアルケニレン鎖または炭素数２〜８のアルキニレン鎖であって、ここで、該鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、および、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
そして、ｍは０〜３の整数である、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００５２】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化１３】
2013501812.tif 000015
ここで、式（ＸＩＩＩ）中、
ＧａはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａａは、チアゾール、オキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、および、炭素数２〜８のアシル基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂａは炭素数１〜８のアルキレン鎖または炭素数２〜８のアルケニレン鎖であり；
そして、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、または、炭素数２〜８のアシル基である、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００５３】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩であって、
【化１４】
2013501812.tif 000016
ここで、式（ＸＩＶ）中、
ＧはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａはチアゾール、オキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択されるヘテロ５員環であって、該ヘテロ５員環は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、および、炭素数２〜８のアシル基からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｂｂは炭素数１〜８のアルキレン鎖または炭素数２〜８のアルケニレン鎖であり；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、または、炭素数２〜８のアシル基であり；
そして、Ｒ３ｂは水素原子または炭素数１〜８のアルキル基である、式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩ある。
【００５４】
同様に、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００５５】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＶ）の化合物またはその塩であって、
【化１５】
2013501812.tif 000017
ここで、式（ＸＶ）中、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立してＣＨまたは窒素原子であり；
ＸはＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜８のアルキル基であり、そしてｎは１〜４の整数であり；
Ｚはカルボキシル基またはテトラゾリル基であり；
Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジンまたはピリミジンからなる群から選択される５もしくは６員環の複素環基またはフェニル基であって、ここで、該複素環基またはフェニル基は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール基および炭素数１〜８のアルキル基を含むアラルキル基、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂは結合手または炭素数１〜８のアルキレン鎖であって、該アルキレン鎖は、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していても良く、ここで、アルキレン鎖の炭素数が２以上である場合には、二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｄは窒素原子またはＣＨであり；
Ｅは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基であり；
そして、ｍは０〜３の整数である、式（ＸＶ）の化合物またはその塩である。
【００５６】
ここで、一つの態様として、一般式（ＸＶ）の化合物において、
Ｗ１およびＷ２はともにＣＨであり；
ＸはＣＲ４Ｒ５，ＣＨ２またはＮＲ３であって、ここで、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基である。
また、別の態様として、Ｒ３はメチル基であり；
ＹはＣＨ２であり；
Ｚはカルボキシル基であり；
Ａは、チアゾールまたはオキサゾールであって、ここで、該チアゾールまたはオキサゾールは、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、５もしくは６員環の複素環基からなる群から選択される置換基を有していても良いか、
あるいは、Ａは、ピラゾールであって、ここで、該ピラゾールは、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂはエチレン鎖であり；
Ｄは窒素原子であり；
Ｅは酸素原子であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基であり；
そして、ｍは０である。
【００５７】
別の態様として、該化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
【化１６】
2013501812.tif 000018
ここで、式（ＸＶＩ）中、
Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
ｐは１〜４の整数であり；
Ａ１はチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジンまたはフェニルであって、炭素数１〜８のアルキル基、またはハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレン鎖であり；
そして、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｎ（Ｒ１３）（（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ）はベンズイソキサゾールの６位に付加している、式（ＸＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００５８】
ここで、別の態様として、一般式（ＸＶＩ）の化合物において、
Ｒ１３はメチル基であり； 
ｐは１であり；
Ａ１はチアゾール、オキサゾール、またはフェニルであって、炭素数１〜８のアルキル基、またはハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択される置換基を有していても良く；
Ｂ１はエチレン鎖であり；
そして、Ｒ１１は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
そして、Ｒ１２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である。
【００５９】
さらに別の態様として、該化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物であって、
ここで、式（ＸＶＩ）中、
Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基であり；
ｐは１であり；
Ａ１はチアゾールであって、置換基として、炭素数１〜８のアルキル基を有していても良く；
Ｂ１はエチレン鎖であり；
Ｒ１１は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
そして、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である、式（ＸＶＩ）の化合物である。
【００６０】
さらに別の態様として、該化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
【化１７】
2013501812.tif 000019
ここで、式（ＸＶＩＩ）中、
Ｒ２３は炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
ｑは１〜４の整数であり；
Ｒ２０は炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｂ２は炭素数２〜４のアルキレン鎖であり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；
【００６１】
ここで、ひとつの態様として、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物において、
Ｎ（Ｒ２３）（（ＣＨ２）ｑ-ＣＯ２Ｈ）は、ベンズイソキサゾールの6位に付加しており；
Ｒ２３はメチル基であり；
ｑは１であり；
Ｂ２はエチレン鎖であり；
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ２２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である。
【００６２】
同様に、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）または式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
【００６３】
別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、
【化１８】
2013501812.tif 000020
ここで、式（ＸＶＩＩＩ）中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ８または結合手であって、ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基または炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
ｐは０または１であり；
Ａは酸素原子、ＣＨ２，Ｎ−ＮＨ２またはＮ−ＯＲ９を表し、ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｂは、ｐが１である場合、ベンゼン環を表し、ここで、該ベンゼン環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基からなる群から選択される置換基を有していても有していなくても良く、
そして、Ｂは、ｐが０である場合、インドール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、および１，２―ベンズイソチアゾールから選択される縮合環を表し、ここで、該縮合環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基からなる群から選択される置換基を、有していても有していなくても良く；
ＹはＢのベンゼン環に結合し；
−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−はＢの縮合環の３位に結合しており；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；
そして、ｎが０である場合、Ｙは結合手である、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその塩である。
【００６４】
さらに別の態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＩＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であって、
【化１９】
2013501812.tif 000021
ここで、式（ＸＩＸ）中、
Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１８または結合手であって、ここで、Ｒ１８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ａ１は酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＮＨ２またはＮ−ＯＲ１９であって、ここで、Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルケニル基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｑ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
ｒは１〜４の整数であり；
そして、ｓは１〜５の整数である、式（ＸＩＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩である。
【００６５】
ここで、別の態様として、一般式（ＸＩＸ）の化合物において、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１２は、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ１３およびＲ１４は、銘銘、水素原子を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子、または、炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ１は酸素原子、Ｎ（炭素数１〜８のアルキル基）、炭素数１〜８のアルキル基、または、結合手を表し；
Ａ１は酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＯＨ、または、Ｎ（Ｏ−ベンジル）であり；
Ｑ１は炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
ｒは２であり；
そして、ｓは１または２である。
【００６６】
一つの態様として、該化合物は、下記一般式（ＸＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であって、
【化２０】
2013501812.tif 000022
ここで、式（ＸＸ）中、
Ｒ２１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５もしくは６員環の複素環基、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基、または、５もしくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ２は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２８または結合手であって、ここで、Ｒ２８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、または、炭素数２〜８のアルケニル基を表し；
Ｑ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、または、炭素数６〜１０のアリール部分および炭素数１〜８のアルキレン部分を有するアラルキル基を表し；
ｔは１〜４の整数であり；
ｕは１〜５の整数である、式（ＸＸ）の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩。
【００６７】
ここで、別の態様として、一般式（ＸＸ）の化合物において、
Ｒ２１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｒ２２は、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、を表し；
Ｒ２３およびＲ２４は、銘銘、水素原子を表し；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、水素原子、または、炭素数１〜８のアルキル基を表し；
Ｙ２は酸素原子、Ｎ（炭素数１〜８のアルキル基）、炭素数１〜８のアルキル基、または、結合手を表し：
Ｑ２は、炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、を表し；
ｔは２であり；
そして、ｕは１または２である。
【００６８】
同様に、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）の化合物またはその塩を有効成分として含む、ＰＰＡＲδの活性化剤が提供される。
発明の効果
【図面の簡単な説明】
【００６９】
図１は、処置後の酸化的（oxidative）線維の代表的な画像を示す。
【００７０】
図２は、の酸化的（oxidative）筋線維の定量化を示す。
【００７１】
図３は、実験期間中の体重の追跡調査を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。
【００７２】
図４は、絶食時血糖、血漿インスリンおよびインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）についてのスクリーニングを示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。
【００７３】
図５Ａは、４週間の処置期間の間の体重の追跡調査を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。二元配置分散分析（ANOVA two ways' test）の結果からは、時間による効果、または、処置による効果、および、両者の相互作用は示されなかった。図５Ｂは、体重増加を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。二元配置分散分析（ANOVA two ways' test）の結果から、時間および処置による有意な効果が示されたが、両者の相互作用は示されなかった。＊はボンフェローニの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【００７４】
図６Ａは、１７日間の処置の後の血漿グルコース濃度を示す。図６Ｂは、１７日間の処置の後の血漿インスリン濃度を示す。図６Ｃは、１７日間の処置の後のインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を示す。図６Ｄは、１７日間の処置の後の血漿アディポネクチン濃度を示す。図６Ｅは、１７日間の処置の後の血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）濃度を示す。図６Ｆは、１７日間の処置の後の血漿トリグリセリド（ＴＧ）濃度を示す。ラットは、血液採取の前に４時間絶食した。結果は平均±ＳＥＭで表されている。＊はペアT検定分析でｐ＜０．０５である。
【００７５】
図７Ａは、経口グルコース負荷（２．５ｇ／ｋｇ）の後の経口グルコース負荷試験結果を示す。図７Ｂは、代謝回転（ＴＯ）に比した血糖の相対表示で示した経口グルコース負荷試験の結果を示す。ラットは、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の前に６時間絶食した。結果は平均±ＳＥＭで表されている。二元配置分散分析（ANOVA two ways' test）の結果から、時間、処置および両者の相互作用のいずれについても有意な効果が示された。＊は一元配置分散分析に伴うダネットの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【００７６】
図８は、正常血糖クランプ試験後の血漿インスリン濃度を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。
【００７７】
図９Ａは、５週間の処置後に０．２Ｕ／ｋｇ／ｈおよび０．８Ｕ／ｋｇ／ｈで正常血糖クランプ試験を行った際のグルコース注入速度を、２１０分間の注入の間追跡したもの示す。二元配置分散分析（ANOVA two ways' test）の結果から、時間および処置による有意な効果が示されたが、両者の相互作用は示されなかった。＊はボンフェローニの検定後分析でｐ＜０．０５である。図９Ｂは、２つの定常状態時間についてのグルコース注入速度の平均を示す。＊は一元配置分散分析に伴うダネットの検定後分析でｐ＜０．０５である。６時間の絶食の後の覚醒ラットに、０．２Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンが２時間注入され、その後０．８Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンが注入された。グルコース注入速度（ＧＩＲ）は必要に応じて１０分毎に再調整された。結果は平均±ＳＥＭで表されている。
【００７８】
図１０は、０．２  Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンで正常血糖クランプ試験を行った際のグルコースの流れ（glucose flux）の評価を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。＊は一元配置分散分析に伴うダネットの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【００７９】
図１１は、０．８Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンで正常血糖クランプ試験を行った際のグルコースの流れ（glucose flux）の評価を示す。結果は平均±ＳＥＭで表されている。＊は一元配置分散分析に伴うボンフェローニの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【００８０】
図１２Ａは、５週間の処置後の肝臓重量を示す。図１２Ｂは、５週間の処置後の白色脂肪組織重量を示す。ラットは１０時間絶食した。結果は平均±ＳＥＭで表されている。＊は一元配置分散分析に伴うダネットの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【００８１】
図１３は、５週間の処置後の肝臓中のトリグリセリド含有量を示す。ラットは１０時間絶食した。結果は平均±ＳＥＭで表されている。
【００８２】
図１４は、５週間の処置後の肝臓中および精巣上体の白色脂肪組織中のＴＮＦα含有量を示す。ラットは１０時間絶食した。結果は平均±ＳＥＭで表されている。＊は一元配置分散分析に伴うダネットの検定後分析でｐ＜０．０５である。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
（定義）
別に定義する場合を除き、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、特別に述べている場合を除き、このセクションにおける定義が優越する。
【００８４】
文脈から明らかに別の意味が規定されている場合を除き、単数形で述べていても複数の場合を含む。
【００８５】
本発明における「主題」は、哺乳類のような動物であり、患者のようなヒトを含む。
【００８６】
本明細書で使用する場合、生物学的活性は、化合物のイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性、または化合物、組成物、もしくは他の混合物をイン・ビボ投与した結果としての生理学的応答を意味する。生物学的活性は、従って、そのような化合物、組成物、および混合物の治療上の効果と薬物動態学的な挙動とを包含する。生物学的活性は、そのような活性を試験するために設計されたイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）系においても観察することができる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、もしくはそれらのプロドラッグを含む。そのような誘導体は、そのように誘導するための公知の方法を用いて、当業者により容易に製造することができる。生成された化合物は、実質的に毒性の効果なしで動物もしくはヒトに投与することができ、薬学的に活性であるか、もしくはプロドラッグである。薬学的に許容できる塩は、限定される訳ではないが、アミン塩類、例えば限定される訳ではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、および他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、および他のアルキルアミン類、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩類、例えば限定される訳ではないが、リチウム、カリウム、およびナトリウム；アルカリ土類金属塩類、例えば限定される訳ではないが、バリウム、カルシウム、およびマグネシウム；遷移金属塩類、例えば限定される訳ではないが、亜鉛；および無機塩類、例えば限定される訳ではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸ジナトリウムを含み；さらに、限定される訳ではないが、鉱酸類の塩、例えば限定される訳ではないが、塩酸塩類および硫酸塩類；および有機酸類の塩、例えば限定される訳ではないが、酢酸塩類、乳酸塩類、リンゴ酸塩類、酒石酸塩類、クエン酸塩類、アスコルビン酸塩類、コハク酸塩類、ブタン酸塩類、吉草酸塩類、メシル酸塩類、およびフマル酸塩類を含む。薬学的に許容できるエステルは、限定される訳ではないが、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルエステル類を含み、酸性基は、限定される訳ではないが、カルボン酸類、リン酸類、ホスフィン酸類、スルホン酸類、スルフィン酸類、およびホウ酸類を含む。薬学的に許容できるエノールエーテルは、限定される訳ではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含み、ここでＲは水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルである。薬学的に許容できるエノールエステルは、限定される訳ではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体を含み、ここでＲは水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルである。薬学的に許容できる溶媒和物および水和物は、一つ以上の溶媒もしくは水の分子、あるいは１乃至約１００、または１乃至約１０、または１乃至約２、３もしくは４の溶媒もしくは水の分子と化合物との複合体である。
【００８８】
本明細書で使用する場合、治療は、一つ以上の疾患の症状もしくは異常な症状が改善もしくは有益に変化する任意の方法を意味する。治療は、本明細書における組成物の任意の薬学的使用、例えば炎症を治療するための使用も包含する。
【００８９】
本明細書で使用する場合、特定の化合物もしくは薬学組成物の投与による特定の異常な症状の改善は、組成物の投与に帰すること、もしくはそれに伴うことができる、恒久的もしくは一時的、永続性もしくは一過性のいずれの場合においても、任意の軽減効果を意味する。
【００９０】
本明細書で使用する場合、ＩＣ５０は、応答を測定する分析において、その応答の最大値の５０％阻害を達成する特定の被検化合物の量、濃度、もしくは投与量を意味する。
【００９１】
本発明が提供する化合物は、キラル中心を含むことができると理解される。そのようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれであってもよく、あるいはそれらの混合物であってもよい。よって、本発明が提供する化合物は、鏡像体として純粋であるか、あるいは立体異性体として、もしくはジアステレオマーとしての混合物であってもよい。そのため、当業者は、化合物をその（Ｒ）体として投与することが、イン・ビボにおいてエピマー化される化合物については、その（Ｓ）体における化合物を投与することと同等であることを理解できるであろう。
【００９２】
本明細書で使用する場合、実質的に純粋であるとは、容易に検出可能な不純物が含まれていないとみなされる程度に充分に均一であること、もしくは、さらに精製しても物理的および化学的性質、例えば物質の酵素的および生物学的活性が検出できる程度に変化しないような充分な純粋さを意味する。ただし、上記不純物は、そのような純度を評価するため当業者により使用される標準的な分析方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および質量分析（ＭＳ）により決定される。化合物を精製し、実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための方法は、当業者に公知である。ただし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような例では、さらに精製することにより、化合物の特異的活性が増加することもある。本明細書の開示は、上記のような全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な状態を含むことを意図している。光学活性について（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、もしくは（Ｄ）−および（Ｌ）−の異性体は、キラルシントンもしくはキラル剤を用いて製造するか、あるいは通常の技術、例えば逆相ＨＰＬＣを用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合もしくは他の幾何学的対称の中心を含む場合、かつ別に特定しない限り、本明細書の化合物はＥおよびＺ双方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性の異性体が含まれることも意図されている。
【００９３】
本明細書で使用する場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の術語は、一般に当業者によって理解されているように使用される。
【００９４】
本明細書で使用する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの炭素鎖は、特定しないならば、１乃至２０の炭素原子もしくは１乃至１６の炭素原子を含み、直鎖状もしくは分岐鎖状である。２乃至２０の炭素原子を有するアルケニルの炭素鎖は、ある態様において、１乃至８の二重結合を含み、２乃至１６の炭素原子を有するアルケニルの炭素鎖は、ある態様において、１乃至５の二重結合を含む。２乃至２０の炭素原子を有するアルキニル炭素鎖は、ある態様において、１乃至８の三重結合を含み、２乃至１６の炭素原子を有するアルキニル炭素鎖は、ある態様において、１乃至５の三重結合を含む。本明細書において例示されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、限定される訳ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、アセチレニル、およびヘキシニルを含む。本明細書で使用する場合、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約１もしくは約２の炭素原子乃至約６の炭素原子を有する炭素鎖を意味する。本明細書で使用する場合、「アルケニニル（ａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌ）」は、少なくとも一つの二重結合と少なくとも一つの三重結合とを含むアルキル基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の、ある態様では直鎖状もしくは分岐鎖状の、炭化水素鎖に挿入されている一つ以上の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは未置換の窒素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。上記硫黄原子は、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２基を含む。上記窒素原子は−ＮＲ−および−Ｎ＋ＲＲ−基を含み、ここで窒素原子の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、もしくはＣＯＲ’であって、Ｒ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ＯＹ、もしくは−ＮＹＹ’であり、ここでＹおよびＹ’は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである。上記鎖において、ある態様では１乃至約２０の原子を有し、別の態様では１乃至１２の原子を有する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、ある態様では３乃至１０の炭素原子、他の態様では３乃至６の炭素原子を有する飽和の単環もしくは多環式の環系を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む単環もしくは多環式の環系を意味する。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、ある態様において３乃至１０の炭素原子をシクロアルケニル基と共に含むことができ、さらに別の態様では４乃至７の炭素原子とシクロアルキニル基とを含むことができ、さらに別の態様では８乃至１０の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル基の環系は一つの環もしくは二つ以上の環からなることができ、二つ以上の環は縮合、架橋、もしくはスピロ結合の様式で互いに結合することができる。「シクロアルケニニル（ｃｙｃｌｏａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌ）」は、少なくとも一つの二重結合と少なくとも一つの三重結合とを含むシクロアルキル基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、および「置換シクロアルキニル」は、それぞれ、一つ以上の置換基、ある態様では１乃至３もしくは４の置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル基を意味し、ここで置換基は一般にＱ１から選択するように本明細書では定義する。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、６乃至１９の炭素原子を含む芳香族の単環式もしくは多環式基を意味する。アリール基は、限定される訳ではないが、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、および置換ナフチルのような基を含む。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、ある態様において約５員乃至約１５員の環系中に含まれる原子の一つ以上、ある態様では１乃至３がヘテロ原子である単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。上記ヘテロ原子は炭素以外の元素であって、限定される訳ではないが、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む。ヘテロアリール基は、任意にベンゼン環と縮合してもよい。ヘテロアリール基は、限定される訳ではないが、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、およびイソキノリニルを含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリーリウム」基は、一つ以上のヘテロ原子が正の電荷を有しているヘテロアリール基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、ある態様では３員乃至１０員の、別の態様では４員乃至７員の、さらに別の態様では５員乃至６員の環系中に含まれる原子の一つ以上、ある態様では１乃至３がヘテロ原子である単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。上記ヘテロ原子は、炭素以外の元素であって、限定される訳ではないが、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む。ヘテロ原子が窒素原子である態様では、窒素原子は、任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ、アミジノにより置換されていてもよく、あるいは窒素原子が４級化してアンモニウム基を形成してもよい。アンモニウム基において、置換基は上記から選択される。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、および「置換ヘテロシクリル」は、それぞれ、一つ以上の置換基、ある態様では１乃至３もしくは４の置換基によって置換されているアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基を意味する。ここで、上記置換基は本明細書において定義している通りであり、一般にＱ１から選択される。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」は、アルキルの一つの水素原子がアリール基によって置換されているアルキル基を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの一つの水素原子がヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の、ある態様では直鎖状もしくは分岐鎖状の、ある態様では１乃至約２０の炭素原子を有し、別の態様では１乃至１２の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらに別の態様では、アルキレンは低級アルキレンを含む。アルキレン基には、任意に一つ以上の酸素原子、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２基を含む硫黄原子、または−ＮＲ−および−Ｎ＋ＲＲ−基を含む置換もしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよい。上記窒素原子の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、もしくはＣＯＲ’であって、Ｒ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＹ、もしくは−ＮＹＹ’であり、ＹおよびＹ’は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルである。アルキレン基は、限定される訳ではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）を含む。用語「低級アルキレン」は、１乃至６の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。ある態様において、アルキレン基は、１乃至３の炭素原子を有するアルキレンを含む低級アルキレンである。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「アルケニレン」は、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の、ある態様では直鎖状もしくは分岐鎖状の、ある態様では２乃至約２０の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有し、他の態様では１乃至１２の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらに別の態様では、アルケニレン基は低級アルケニレンを含む。アルケニレン基には、任意に一つ以上の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよい。上記窒素原子の置換基はアルキルである。アルケニレン基は、限定される訳ではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含む。用語「低級アルケニレン」は２乃至６の炭素原子を有するアルケニレン基を意味する。ある態様において、アルケニレン基は３乃至４の炭素原子を有するアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「アルキニレン」は、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の、ある態様では直鎖状もしくは分岐鎖状の、ある態様では２乃至約２０の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有し、別の態様では１乃至１２の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらに別の態様では、アルキニレンは低級アルキニレンを含む。アルキニレン基には、任意に一つ以上の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよい。上記窒素原子の置換基はアルキルである。アルキニレン基は、限定される訳ではないが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−を含む。用語「低級アルキニレン」は、２乃至６の炭素原子を有するアルキニレン基を意味する。ある態様において、アルキニレン基は、３乃至４の炭素原子を有するアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「アルケニニレン（ａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌｅｎｅ）」は、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の、ある態様では直鎖状もしくは分岐鎖状の、ある態様では２乃至約２０の炭素原子および少なくとも一つの三重結合と少なくとも一つの二重結合とを有し；別の態様では１乃至１２の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらに別の態様では、アルケニニレンは、低級アルケニニレンを含む。アルキニレン基には、任意に一つ以上の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよい。上記窒素原子の置換基はアルキルである。アルケニニレン基は、限定される訳ではないが、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−を含み、ｎは１もしくは２である。用語「低級アルケニニレン」は、６以下の炭素原子を有するアルケニニレン基を意味する。ある態様では、アルケニニレン基は、約４の炭素原子を有する。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキレン」は、ある態様では３乃至１０の炭素原子を有し、他の態様では３乃至６の炭素原子を有する二価の飽和の単環もしくは多環式の環系を意味し；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む二価の単環もしくは多環式の環系を意味する。シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基は、ある態様において３乃至１０の炭素原子を含むことができ、シクロアルケニレン基はある態様では４乃至７の炭素原子を含み、シクロアルキニレン基はある態様では８乃至１０の炭素原子を含む。シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびシクロアルキニレン基の環系は、一つの環もしくは二つ以上の環からなることができ、二つ以上の環は縮合、架橋、もしくはスピロ結合の様式で互いに結合することができる。「シクロアルケニニレン（ｃｙｃｌｏａｌｋ（ｅｎ）（ｙｎ）ｙｌｅｎｅ）」は、少なくとも一つの二重結合と少なくとも一つの三重結合とを含むシクロアルキレン基を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、および「置換シクロアルキニレン」は、それぞれ一つ以上の置換基、ある態様では１乃至３もしくは４の置換基によって置換されているアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびシクロアルキニレン基を意味する。ここで、上記置換基は本明細書において定義している通りであり、一般にＱ１から選択される。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「アリーレン」は、単環式もしくは多環式の、ある態様では単環式の、ある態様では５乃至約２０の炭素原子と少なくとも一つの芳香族環を有し、別の態様では５乃至１２の炭素原子を有する二価の芳香族基を意味する。さらに別の態様では、アリーレンは低級アリーレンを含む。アリーレン基は、限定される訳ではないが、１，２−、１，３−、および１，４−フェニレンを含む。用語「低級アリーレン」は、５もしくは６の炭素原子を有するアリーレン基を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリーレン」は、二価の単環式もしくは多環式の、ある態様では約５員乃至約１５員環の芳香族環系を意味し、環系中に含まれる原子の一つ以上、ある態様では１乃至３がヘテロ原子である。上記ヘテロ原子は炭素以外の元素であって、限定される訳ではないが、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリレン」は、二価の単環式もしくは多環式の、ある態様では３員乃至１０員環の、ある態様では４員乃至７員環の、別の態様では５員乃至６員環の非芳香族環系を意味し、環系中に含まれる原子の一つ以上（１乃至３を含む）がヘテロ原子である。上記ヘテロ原子は炭素以外の元素であって、限定される訳ではないが、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」、および「置換ヘテロシクリレン」は、それぞれ、一つ以上の置換基、ある態様では１乃至３もしくは４の置換基によって置換されているアリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン基を意味する。ここで、上記置換基は本明細書において定義している通りであり、一般にＱ１から選択される。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン」、もしくは「ハライド（ハロゲン化物、ハロゲン化）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、偽ハライドもしくは偽ハロ基は、実質的にハライドに類似した挙動をする基である。そのような化合物は、ハライドと同様に使用および同様に扱うことができる。偽ハライドは、限定される訳ではないが、シアノ、チオシアナート、セレノシアナート、トリフルオロメトキシ、およびアジドを含む。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は一つ以上の水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基を意味する。そのような基は、限定される訳ではないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロエチルを含む。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」はＲＯを意味し、Ｒはハロアルキル基である。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」は二価の基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」はＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノカルボニル」はＣ（Ｏ）ＮＨＲを意味し、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである。本明細書で使用する場合、「ジアルキルアミノカルボニル」はＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを意味し、Ｒ’およびＲは独立に、低級アルキルを含むアルキルであり；「カルボキサミド」は、式−ＮＲ’ＣＯＲの基を意味し、Ｒ’およびＲは独立に、低級アルキルを含むアルキルである。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ＲおよびＲ’の一方はフェニルのような低級アリールを含むアリールであり、ＲおよびＲ’の他方は低級アルキルを含むアルキルである。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、「アリールアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを意味し、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシカルボニル」は−ＣＯＯＨを意味する。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」および「アルキルチオ」はＲＯ−およびＲＳ−を意味し、Ｒは低級アルキルを含むアルキルである。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」はＲＯ−およびＲＳ−を意味し、Ｒはフェニルのような低級アリールを含むアリールである。
【０１２９】
示される置換基の数が特定されていない場合（例、「ハロアルキル」）は、一つ以上の置換基が存在することができる。例えば、「ハロアルキル」は、一つ以上の同一もしくは異なるハロゲンを含むことができる。
【０１３０】
別の例として、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、一つ以上の同一もしくは異なる一つ、二つ、または三つの炭素原子を有するアルコキシ基を含むことができる。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、「選択的ＰＰＡＲδアゴニスト」は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対する同じ化合物の活性と比較して、ＰＰＡＲδに対してより大きな活性を有する化合物を意味する。ある態様では、選択的ＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対する活性と比較して、ＰＰＡＲδに対して１００倍を超える、２５０倍を超える、５００倍を超える、７５０倍を超える、１０００倍を超える、あるいはそれ以上の活性を有する。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸、およびその他の化合物の略称は、別に示さない限り、それらの一般的な使用方法、認識されている略称、もしくは生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（（１９７２）バイオケム（Ｂｉｏｃｈｅｍ．）１１：９４２−９４４を参照）に従う。
【０１３３】
［化合物］
（式（Ｉ）の化合物）
式（Ｉ）において、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびペンチルを含む。
【０１３４】
ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、フッ素、塩素、および臭素のような１乃至３のハロゲンで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルを含む。その例として、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、および２−フルオロエチルが含まれる。
【０１３５】
１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびペンチルオキシを含む。
【０１３６】
ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基の例は、フッ素原子、塩素原子、もしくは臭素原子のような１乃至３のハロゲン原子で置換された、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシ基を含む。トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、および２−フルオロエトキシが含まれる。
【０１３７】
２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。
【０１３８】
２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基の例は、プロパルギルを含む。
【０１３９】
３員乃至７員環のシクロアルキル基の例は、シクロヘキシルおよびシクロペンチルを含む。
【０１４０】
３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、シクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
【０１４１】
（１）ある態様では、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩において、Ｒ１がＣ１−８アルキル、１乃至３のハロゲン原子を有するＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、１乃至３のハロゲン原子を有するＣ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロゲン、Ｃ２−７アシル、ベンゾイル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、フェニル、およびピリジルからなる群より選ばれる置換基を有することができるフェニルである化合物を提供する。
【０１４２】
（２）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、もしくは（１）において、Ｒ２がＣ２−８アルキルである化合物を提供する。
【０１４３】
（３）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、もしくは（２）において、Ｒ１が２位に結合している化合物を提供する。Ｒ１は２位に結合し、Ｒ４は４位に結合し、−Ｘ−Ｙ−は５位に結合するか、あるいはＲ４は５位に結合し、−Ｘ−Ｙ−は４位に結合する。
【０１４４】
（４）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、もしくは（３）において、Ａが酸素原子もしくは硫黄原子である化合物を提供する。
【０１４５】
（５）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、もしくは（４）において、ＸがＣ１−８アルキレン鎖である化合物を提供する。
【０１４６】
（６）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、もしくは（５）において、ＹがＣ（＝Ｏ）である化合物を提供する。
【０１４７】
（７）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、もしくは（６）において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル、もしくはハロゲンを有するＣ１−８アルキルである化合物を提供する。
【０１４８】
（８）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、もしくは（７）において、ＢがＣＨである化合物を提供する。
【０１４９】
（９）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、もしくは（８）において、Ｚが酸素原子である化合物を提供する。
【０１５０】
（１０）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、もしくは（９）において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素原子もしくはＣ１−４アルキルである化合物を提供する。
【０１５１】
（１１）別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、もしくは（９）において、Ｒ８が水素原子である化合物を提供する。
【０１５２】
（１２）別の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩において、Ｒ１がフェニルもしくはナフチルであって、それぞれは、Ｃ１−８アルキル、ハロゲンを有するＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンを有するＣ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロゲン、Ｃ２−７アシル、ベンゾイル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、フェニル、およびピリジルからなる群より選ばれる置換基を有することができ；
【０１５３】
Ｒ２がＣ２−８アルキルであり；
【０１５４】
Ａが酸素原子もしくは硫黄原子であり；
【０１５５】
ＸがＣ１−８アルキル置換基を有することができ、二重結合を含むことができるＣ１−８アルキレン鎖であり；
【０１５６】
ＹがＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、もしくはＣ（＝ＣＨ２）であり；
【０１５７】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ水素原子、Ｃ１−８アルキル、ハロゲンを有するＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンを有するＣ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロゲン、Ｃ２−７アシル、ベンゾイル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、フェニル、もしくはピリジルであり；
【０１５８】
ＢがＣＨであり；
【０１５９】
Ｚが酸素原子もしくは硫黄原子であり；
【０１６０】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素原子もしくはＣ１−８アルキルであり；そして
【０１６１】
Ｒ８が水素原子もしくはＣ１−８アルキルである化合物を提供する。
【０１６２】
（１３）別の態様では、（１２）の化合物において、ＸがＣ１−８アルキレン鎖である化合物を提供する。
【０１６３】
（１４）別の態様では、（１２）もしくは（１３）の化合物において、Ｒ１が２位に結合している化合物を提供する。
【０１６４】
（１５）別の態様では、（１２）、（１３）、もしくは（１４）の化合物において、Ｒ８が水素原子である化合物を提供する。
【０１６５】
（１６）別の態様では、（１２）、（１３）、（１４）、もしくは（１５）の化合物において、水素原子以外のＲ３、Ｒ４、およびＲ５の置換基が−Ｚ−ＣＲ６Ｒ７ＣＯ２Ｒ８に対してオルト位に位置する化合物を提供する。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、シスおよびトランスのような幾何異性体、並びに光学異性体の状態で存在することができる。これらの異性体は提供される化合物に含まれる。さらに、提供される化合物は、薬学的に許容できる塩、例えばアルカリ金属塩（例、ナトリウムもしくはカリウム塩）の状態であってもよい。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の限定されることがない例は：
【化２１】
2013501812.tif 000023
【化２２】
2013501812.tif 000024
【化２３】
2013501812.tif 000025
【化２４】
2013501812.tif 000026
【化２５】
2013501812.tif 000027
【化２６】
2013501812.tif 000028
【化２７】
2013501812.tif 000029
【化２８】
2013501812.tif 000030
【化２９】
2013501812.tif 000031
【化３０】
2013501812.tif 000032
（４−｛１−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸を含む。
【０１６８】
本発明が提供する式（Ｉ）の化合物の製造工程を以下に記載する。
［合成工程１］
【化３１】
2013501812.tif 000033
【０１６９】
各式において、Ｑはトシルオキシもしくはハロゲン（例、臭素）のような脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＺは本明細書に記載している通りである。
【０１７０】
上記工程において、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、一般式（ａ）のフェノールもしくはチオフェノール化合物を一般式（ｂ）の酢酸誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、メチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で実施できる。
【０１７１】
式（ａ）の出発化合物は、下記の合成スキームのような工程により製造できる。
［ＹがＣＯであり、ＺがＯである出発化合物に関する合成例１］
【化３２】
2013501812.tif 000034
【０１７２】
各式において、ｎは１乃至７の整数であり、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＢは本明細書に記載している通りである。
［ＺがＳである出発化合物に関する合成例２］
【化３３】
2013501812.tif 000035
【０１７３】
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｘ、およびＹは本明細書に記載している通りである。
【０１７４】
フェノール化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化ジメチルチオカルバモイルで処理し、ジメチルチオカルバモイルオキシ化合物を得る。このジメチルチオカルバモイルオキシ化合物は、ｎ−テトラデカン中、あるいは溶媒なしで加熱し、ジメチルカルバモイルスルファニル化合物を転位化合物として得る。ジメチルカルバモイル基は、ＮａＯＨもしくはＭｅＯＮａで処理され、チオフェノール化合物に変換される。
［ＹがＣＯであり、ＺがＯである出発化合物に関する合成例３］
【化３４】
2013501812.tif 000036
【０１７５】
各式において、ｍは０乃至６の整数であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、およびＢｎは本明細書に記載している通りである。
【０１７６】
通常の方法に従い合成されたアセトフェノン化合物およびアルデヒド化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ピペリジンのような塩基を用いて、メタノール、エタノール、無水ベンゼンのような溶媒中、水和により縮合させ、α，β−不飽和ケトン化合物を得る。α，β−不飽和ケトン化合物は、例えば水素化物還元を実施することにより処理して、オレフィンの還元および脱ベンジル化を行い、標題化合物を得る。
［ＹがＣＯであり、ＺがＯである出発化合物に関する合成例４］
【化３５】
2013501812.tif 000037
【０１７７】
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｎ、およびＢｎは本明細書に記載している通りである。
【０１７８】
ベンズアルデヒド化合物を、エーテルもしくはＴＨＦのような溶媒の存在下かつ低温条件下で、通常の方法に従い得られるグリニャール試薬で処理し、アルコール化合物を得る。アルコール化合物は、ジョーンズ試薬（酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセトン）もしくはクロム（ＶＩ）−ピリジン錯体（例、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム）を用いて、ケトン化合物に変換することができる。アルコール化合物は、ＤＭＳＯ酸化を用いて、同じ方法でケトン体に変換することもできる。最後に、ケトン体は脱ベンジル化され、標題フェノール化合物に変換される。
［ＺがＯである出発化合物に関する合成例５］
【化３６】
2013501812.tif 000038
【０１７９】
各式において、Ｒａは水素原子もしくは１乃至５の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＢは本明細書に記載している通りである。
【０１８０】
フェノール化合物を通常の方法に従いアリル化し、溶媒なしで、あるいはキノリンのような溶媒中で（１５０℃以上に）加熱して、オルト位に転位したアリル基を有する化合物を得る。
［ＺがＯである出発化合物に関する合成例６］
【化３７】
2013501812.tif 000039
【０１８１】
各式において、Ｒｂは１乃至６の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＢは本明細書に記載している通りである。
【０１８２】
フェノール化合物を通常の方法に従いアシル化し、ルイス酸触媒の存在下で加熱して、オルト位に転位したアシル基を有する化合物を得る。
［ＹがＣＨ＝ＣＨである出発化合物に関する合成例７］
【化３８】
2013501812.tif 000040
【０１８３】
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｎ、およびＢｎは本明細書に記載している通りである。
【０１８４】
出発化合物に関する合成例１で得られるフェノール化合物を、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し、アルコール化合物を得る。アルコール化合物を、ハロゲン化剤、スルホン化剤、もしくは脱水剤を用いて脱水し、オレフィン化合物を得る。
［合成工程２（Ｒ８がＨ）］
【化３９】
2013501812.tif 000041
【０１８５】
各式において、Ｒｃは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＺは本明細書に記載している通りである。
【０１８６】
上記の製造工程において、本発明に従う式（Ｉ）の化合物（Ｒ８＝Ｈ）は、式（ｃ）のエステル化合物を、水性エタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムのような塩基の存在下で、加水分解することにより得ることができる。
［合成工程３（ＹがＣ（＝Ｎ−ＯＨ））］
【化４０】
2013501812.tif 000042
【０１８７】
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｘ、Ｂ、およびＺは本明細書に記載している通りである。
【０１８８】
上記の工程において、本発明に従う式（Ｉ）の化合物（ＹはＣ（＝Ｎ−ＯＨ））は、式（ｄ）のケトン化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより得ることができる。
［合成工程４（ＹがＣ＝ＣＨ２）］
【化４１】
2013501812.tif 000043
【０１８９】
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｚ、およびｎは本明細書に記載している通りである。
【０１９０】
ケトン化合物（ＹはＣ（＝Ｏ））は、ｔ−ＢｕＯＫ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＥｔＯＮａのような塩基の存在下で、ドライエーテルもしくはＴＨＦのような溶媒中、（ウィッティッヒ反応に従い）臭化メチルトリフェニルホスホニウムで処理することにより、化合物にメチレン鎖を導入することができる。
［合成工程５（ＹがＣ＝ＣＨ２）］
【化４２】
2013501812.tif 000044
【０１９１】
各式において、Ｒ１０は１乃至１０の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｚ、およびｎは本明細書に記載している通りである。
【０１９２】
ケトン化合物（ＹはＣ（＝Ｏ））は、ｔ−ＢｕＯＫ、ＢｕＬｉ、ＥｔＯＮａ、ＮａＨのような塩基の存在下、ドライエーテルもしくはＴＨＦのような溶媒中、ヨードメタンのようなハロゲン化アルキルで処理することにより、化合物にアルキル鎖をカルボニル基のα位において導入することができる。
【０１９３】
式（Ｉ）で表される例示化合物の合成：
【化４３】
2013501812.tif 000045
【０１９４】
（１）ある態様では、本発明が提供する方法において用いられる化合物は、下記の式Ｉを有する：
【化４４】
2013501812.tif 000046
上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＺを、表１乃至表４に示す。
【表１】
2013501812.tif 000047
【表２】
2013501812.tif 000048
【表３】
2013501812.tif 000049
【表４】
2013501812.tif 000050
【０１９５】
（２）別の態様では、本発明が提供する方法において用いられる化合物は、下記の式Ｉを有する：
【化４５】
2013501812.tif 000051
上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＺを、表５および表６に示す。
【表５】
2013501812.tif 000052
【表６】
2013501812.tif 000053
【０１９６】
３）別の態様では、本発明が提供する方法において用いられる化合物は、下記の式Ｉを有する：
【化４６】
2013501812.tif 000054
上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＺを、表７に示す。
【表７】
2013501812.tif 000055
【０１９７】
（式（ＩＩ）の化合物）
式（ＩＩ）の範囲内での可変要素を、さらに詳細に以下に記載する。
【０１９８】
Ｒ１およびＲ２におけるハロゲン原子として、フッ素、塩素、もしくは臭素が挙げられる。
【０１９９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５における１乃至８の炭素原子を有するアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、もしくはペンチルが挙げられる。
【０２００】
Ｒ１およびＲ２における１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、もしくはペンチルオキシが挙げられる。
【０２０１】
Ｒ１およびＲ２における１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基として、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、もしくはトリフルオロメチルが挙げられる。
【０２０２】
Ｒ１およびＲ２における１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、もしくはトリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２０３】
Ｒ１およびＲ２における２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基として、ビニルもしくはアリルが挙げられる。２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基として、プロパルギルが挙げられる。３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基として、シクロヘキシルもしくはシクロペンチルが挙げられる。３員乃至７員環のシクロアルキル置換基を有するアルキル基として、シクロヘキシルメチルもしくはシクロペンチルメチルが挙げられる。
【０２０４】
Ｒ１およびＲ２における任意に置換基を有するアリール基のアリール基として、フェニルもしくはナフチルが挙げられる。
【０２０５】
任意に置換基を有する（６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキル部分とを有する）アリールアルキル基におけるアリールアルキル基として、ベンジルもしくはフェネチルが挙げられる。
【０２０６】
任意に置換基を有するヘテロ環基におけるヘテロ環基として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子のような１乃至４の環形成ヘテロ原子を有する５員乃至７員環の環状基が挙げられる。例えば、ピリジル、チエニル、およびフリルが挙げられる。さらに、キノリルもしくはベンゾチエニルのようなヘテロ環基がベンゼン環に縮合しているものも挙げられる。
【０２０７】
任意に置換基を有するヘテロ環−アルキル基（アルキル部分が１乃至８の炭素原子を有する）におけるヘテロ環基は、任意に置換基を有するヘテロ環基として前述したものと同じである。アルキル基は、好ましくは１乃至３の炭素原子を有する。
【０２０８】
任意に置換基を有するアリール基、任意に置換基を有するアリールアルキル基（アリール部分が６乃至１０の炭素原子を有し、アルキル部分が１乃至８の炭素原子を有する）、任意に置換基を有するヘテロ環基、および任意に置換基を有するヘテロ環−アルキル基（アルキル部分が１乃至８の炭素原子を有する）の置換基に対応する置換基として、塩素、臭素、もしくはフッ素のようなハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはエチルアミノのような１乃至８の炭素原子を有するアルキルアミノ基、ジメチルアミノのような２乃至１０の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくはブチルのような１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、もしくはブトキシのような１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、もしくはトリフルオロメチルのような１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、もしくはトリフルオロメトキシのような１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、ビニルもしくはアリルのような２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、プロパルギルのような２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、シクロヘキシルもしくはシクロペンチルのような３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロヘキシルメチルもしくはシクロペンチルメチルのような３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基を有するアルキル基、フェニル、もしくはピリジルが挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物の限定されない例は：
【０２０９】
【化４７】
2013501812.tif 000056
２−（４−（３−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）プロパノイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；および
【化４８】
2013501812.tif 000057
２−（４−（３−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパノイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸である。
【０２１０】
（式（ＩＩＩ）の化合物）
式（ＩＩＩ）の範囲内での可変要素を、さらに詳細に以下に記載する。
【０２１１】
Ｒ１１およびＲ１２におけるハロゲン原子、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基、３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基として、Ｒ１およびＲ２において、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、および３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基として記載したものが挙げられる。
【０２１２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５における１乃至８の炭素原子を有するアルキル基として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５におけるアルキル基として記載したものが挙げられる。
【０２１３】
Ｒ１１もしくはＲ１２がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チエニル、フリル、キノリル、もしくはベンゾチエニルである場合、これらの環は、塩素、臭素、もしくはフッ素のようなハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはエチルアミノのような１乃至８の炭素原子を有するアルキルアミノ基、ジメチルアミノのような２乃至１０の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくはブチルのような１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、もしくはブトキシのような１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、もしくはトリフルオロメチルのような１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、もしくはトリフルオロメトキシのような１乃至３のハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、ビニルもしくはアリルのような２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、プロパルギルのような２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、シクロヘキシルもしくはシクロペンチルのような３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロヘキシルメチルもしくはシクロペンチルメチルのような３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基を有するアルキル基、フェニル、もしくはピリジルのような置換基を有することができる。
【０２１４】
（１）ある態様では、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体において、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がフェニル酢酸の３位もしくは４位に結合している化合物もしくはその塩を提供する。
【０２１５】
（２）別の態様では、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体もしくは上記（１）のフェニル酢酸誘導体において、Ｘ１が結合であり、そしてＺ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物もしくはその塩を提供する。
【０２１６】
（３）別の態様では、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体または上記（１）もしくは（２）のフェニル酢酸誘導体において、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がオキサゾール環の４位に結合している化合物もしくはその塩を提供する。
【０２１７】
（４）別の態様では、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体または上記（１）乃至（３）のいずれか一つのフェニル酢酸誘導体において、Ｒ１１が任意に塩素、フッ素、ヒドロキシル、１乃至５の炭素原子を有するアルキル基、および１乃至５の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選ばれる置換基を有するフェニルもしくはナフチル基であって、それがオキサゾール環の２位に結合している化合物もしくはその塩を提供する。
【０２１８】
（５）別の態様では、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体または上記（１）乃至（４）のいずれか一つのフェニル酢酸誘導体であって、Ｒ１２が３乃至６の炭素原子を有するアルキル基であり、それがオキサゾール環の５位に結合している化合物もしくはその塩を提供する。
【０２１９】
提供される化合物、すなわち式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸、もしくはその塩は、シスもしくはトランス、または光学異性体のような立体異性体であってもよい。これらの異性体は本発明に含まれる。
【０２２０】
提供される化合物は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）のような薬学的に許容できる塩を含む。さらに、提供される化合物は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩およびカリウム塩）のような薬学的に許容できる塩の状態であってもよい。
【０２２１】
式（ＩＩＩ）の化合物の限定されない例は：
【化４９】
2013501812.tif 000058
２−（４−（４−（２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）ブタノイル）フェニル）酢酸である。
【０２２２】
（式（ＩＶ）の化合物）
式（ＩＶ）の範囲内での可変要素を、さらに詳細に以下に記載する。
【０２２３】
式（ＩＶ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙのアルキレン鎖の置換基、Ｒ３のアリールおよびヘテロ環基の置換基、Ｒ２のアリールで置換されたアルキル基の置換基、およびＲ２のヘテロ環基で置換されたアルキル基の置換基として、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０２２４】
Ｒ２として、２乃至８の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる。アルキル基の例は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０２２５】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｙのアルキレン鎖の置換基、Ｒ１のアリールもしくはヘテロ環基の置換基、Ｒ２のアリールで置換されたアルキル基の置換基、およびＲ２のヘテロ環基で置換されたアルキル基の置換基として、１乃至３のハロゲンで置換された１乃至８の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる。そのようなハロアルキル基の例は、フッ素、塩素、および臭素のような１乃至３のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルを含む。トリフルオロメチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチルおよび２−フルオロエチルが好ましい。
【０２２６】
Ｒ２およびＲ３は、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基であってもよい。アルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。Ｒ２およびＲ３として、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基が挙げられる。アルキニル基の例は、プロパルギルを含む。
【０２２７】
Ｒ３はハロゲン原子であってもよい。ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、および臭素を含む。
【０２２８】
Ｒ２は３乃至７の炭素原子を有するシクロアルキル基であってもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０２２９】
Ｒ１のアリールもしくはヘテロ環基の置換基、Ｒ２のアリールで置換されたアルキル基の置換基、およびＲ２のヘテロ環基で置換されたアルキル基の置換基として、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを含む。
【０２３０】
Ｒ１と、Ｒ２のアルキルで置換されたアリールのアリール部分として、アリール基が挙げられる。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。Ｒ１と、Ｒ２のアルキル基の置換基として、５員乃至８員環を有するヘテロ環基が挙げられる。ヘテロ環基の例は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、およびキノリルを含む。Ｒ１は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至３のヘテロ原子と炭素原子からなるそれ以外の原子とを含む５員乃至８員環を有するヘテロ環基であってもよい。ベンゼン環がヘテロ環と縮合してもよい。縮合環の例は、キノリン環およびベンゾチオフェン環を含む。
【０２３１】
Ｙは、１乃至８の炭素原子を有するアルキレン鎖であってもよい。アルキレン鎖の例は、メチレンおよびエチレンを含む。
【０２３２】
Ｒ３は１乃至３個の基であってもよい。Ｒ３の２もしくは３個の基は互いに異なっていてもよい。
【０２３３】
Ｒ６はアミノで置換された１乃至８の炭素原子を有するアルキル基であってもよい。アミノアルキル基の例は、ピペリジノ、ピロリジノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノのようなアミノ基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０２３４】
（１）ある態様では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその塩において、Ｒ１がオキサゾール、チアゾール、もしくはイミダゾール環の２位に結合している化合物を提供する。
【０２３５】
（２）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、または（１）において、Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＯである化合物を提供する。
【０２３６】
（３）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）もしくは（２）において、Ｒ６が水素原子である化合物を提供する。
【０２３７】
（４）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）、（２）、もしくは（３）において、Ｘ２が結合である化合物を提供する。
【０２３８】
（５）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、もしくは（４）において、Ｘ１が結合である化合物を提供する。
【０２３９】
（６）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、もしくは（５）において、Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、１乃至３のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、フェニル、ピリジル、およびハロゲンからなる群より選ばれる基もしくは原子により置換されているアリールである化合物を提供する。
【０２４０】
（７）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、もしくは（６）において、Ｒ２がＣ２−８アルキルである化合物を提供する。
【０２４１】
（８）別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、その塩、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、もしくは（７）において、Ｒ３がＣ１−８アルキルもしくはＣ２−８アルケニルである化合物を提供する。
【０２４２】
式（ＩＶ）の化合物は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩およびカリウム塩）のような薬学的に許容できる塩の状態であってもよい。
【０２４３】
式（ＩＶ）の化合物の限定されない例は：
【化５０】
2013501812.tif 000059
２−（３−（２−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
【化５１】
2013501812.tif 000060
２−（３−（２−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）酢酸；および
【化５２】
2013501812.tif 000061
２−（３−（２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）酢酸である。
【０２４４】
（式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物）
式（Ｖ）について、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得る１乃至８の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルを含む。
【０２４５】
Ｒ１、Ｒ４、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得る２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。
【０２４６】
Ｒ１、Ｒ４、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得る２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基の例は、プロパルギルを含む。
【０２４７】
Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得る３員乃至７員環のシクロアルキル基の例は、シクロ-プロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０２４８】
Ｒ１、Ｒ４、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得る１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを含む。
【０２４９】
Ｒ１、Ｒ４、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得るハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、および臭素を含む。
【０２５０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得るハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、１乃至３のフッ素、塩素、もしくは臭素原子のような置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルを含む。好ましくはトリフルオロメチル、クロロメチル、２−クロロ-エチル、２−ブロモエチル、および２−フルオロエチルである。
【０２５１】
Ｒ１、Ｒ４、Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基、もしくはＢに関する２乃至６の炭素原子を有するアルキレン鎖の置換基となり得るハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基の例は、１乃至３のフッ素、塩素、もしくは臭素原子のような置換基を有するメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシを含む。好ましくはトリフルオロメチルオキシ、クロロメチルオキシ、２−クロロ-エチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、および２−フルオロエチルオキシである。
【０２５２】
Ｒ１もしくはＲ４となり得る２乃至８の炭素原子を有するアシル基の例は、アセチルおよびプロピオニルを含む。
【０２５３】
Ｒ１、Ｒ４、もしくはＡに関する５員環のヘテロ環基の置換基となり得る６乃至１０の炭素原子を有するアリール基の例は、フェニルを含む。
【０２５４】
Ｒ１、Ｒ４、もしくはＡに関する５員環のヘテロ環基の置換基となり得る５員もしくは６員環のヘテロ環基の例は、ピリジルを含む。
【０２５５】
Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基となり得る３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【０２５６】
Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基となり得る（６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有する）アラルキル基の例は、ベンジルおよびフェネチルを含む。
【０２５７】
Ａに関する５員環のヘテロ環基の置換基となり得る５員もしくは６員環のヘテロ環基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、ピリジル置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０２５８】
式（ＶＩ）のＲ１１もしくはＲ１３または式（ＶＩＩ）のＲ２１もしくはＲ２３となり得る１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、および５員もしくは６員環のヘテロ環基の例は、式（Ｖ）のＲ１およびＲ４について上述したものと同じである。
【０２５９】
式（ＶＩ）のＲ１２もしくは式（ＶＩＩ）のＲ２２となり得る１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、５員もしくは６員環のヘテロ環基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、および５員もしくは６員環のヘテロ環置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、式（Ｖ）のＡに関する５員環のヘテロ環基の置換基として上述したものを含む。
【０２６０】
式（ＶＩ）のＲ１４もしくはＲ１５または式（ＶＩＩ）のＲ２４もしくはＲ２５となり得る１乃至８の炭素原子を有するアルキル基およびハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基の例は、式（Ｖ）のＲ５およびＲ６について上述したものを含む。
【０２６１】
式（Ｖ）におけるＲ１、式（ＶＩ）におけるＲ１１、および式（ＶＩＩ）におけるＲ２１は、単数もしくは複数（１乃至３）が、ベンゼン環その他に結合してもよい。Ｒ１、Ｒ１１、およびＲ２１のそれぞれが複数で存在する場合、複数の基は同一であっても異なっていてもよい。
【０２６２】
式（Ｖ）におけるＲ４、式（ＶＩ）におけるＲ１３、および式（ＶＩＩ）におけるＲ２３は、単数もしくは複数（１乃至３）が、ベンゼン環その他に結合してもよい。Ｒ４、Ｒ１３、およびＲ２３のそれぞれが複数で存在する場合、複数の基は同一であっても異なっていてもよい。
【０２６３】
式（Ｖ）におけるＡ、式（ＶＩ）におけるＲ１２、および式（ＶＩＩ）におけるＲ２２に対応する５員環のヘテロ環基の置換基は、単数もしくは複数（１もしくは２）が、ヘテロ環に結合してもよい。Ａ、Ｒ１２、およびＲ２２に対応する５員環のヘテロ環基の置換基が複数で存在する場合、複数の基は同一であっても異なっていてもよい。
【０２６４】
好ましい化合物を以下に記載する。
【０２６５】
（１）ある態様では、式（Ｖ）の化合物およびその塩において、Ａがピラゾールである。
【０２６６】
（２）別の態様では、上記（１）の化合物およびその塩において、−（ＣＨ２）ｎ−がピラゾールに対して、その１位で結合する。
【０２６７】
（３）別の態様では、上記（１）の化合物およびその塩において、−（ＣＨ２）ｎ−がピラゾールに対して、その３位で結合する。
【０２６８】
（４）別の態様では、上記（２）もしくは（３）の化合物およびその塩において、−Ｂ−がピラゾールに対して、その４位もしくは５位で結合する。
【０２６９】
（５）別の態様では、式（Ｖ）の化合物およびその塩において、Ａがチオフェン、フラン、もしくはピロールである。
【０２７０】
（６）別の態様では、上記（５）の化合物およびその塩において、−（ＣＨ２）ｎ−が５員環のヘテロ環基に対して、その２位で結合する。
【０２７１】
（７）別の態様では、式（Ｖ）の化合物およびその塩において、Ａがチオフェンである。
【０２７２】
（８）別の態様では、上記（７）の化合物およびその塩において、−（ＣＨ２）ｎ−がチオフェンに対して、その２位で結合する。
【０２７３】
（９）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（８）のいずれか一つの化合物およびその塩において、ｎが０である。
【０２７４】
（１０）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（９）のいずれか一つの化合物およびその塩において、ＸおよびＹが、それぞれＣＨである。
【０２７５】
（１１）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１０）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２がＲ３と結合して、＝Ｏを表す。
【０２７６】
（１２）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１１）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｂが、任意に１乃至８の炭素原子を有するアルキル基およびハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基からなる群より選ばれる置換基を有し、２乃至４の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
【０２７７】
（１３）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１２）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｂがエチレン鎖である。
【０２７８】
（１４）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１３）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１およびＲ４が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【０２７９】
（１５）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１４）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ５およびＲ６が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子もしくは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２８０】
（１６）別の態様では、式（Ｖ）もしくは上記（１）乃至（１５）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ａに対応するヘテロ環に任意に結合する置換基が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０２８１】
（１７）別の態様では、式（ＶＩ）の化合物およびその塩において、Ｘ１がＣＨである。
【０２８２】
（１８）別の態様では、式（ＩＩ）の化合物およびその塩において、Ｒ１１−フェニルもしくはＲ１１−ピリジルがピラゾールに対して１位で結合する。
【０２８３】
（１９）別の態様では、式（ＶＩ）の化合物およびその塩において、Ｒ１１−フェニルもしくはＲ１１−ピリジルがピラゾールに対して３位で結合する。
【０２８４】
（２０）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（１９）のいずれか一つの化合物およびその塩において、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｗ１）−がピラゾールに対して、４位もしくは５位で結合する。
【０２８５】
（２１）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２０）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｗ１が酸素原子である。
【０２８６】
（２２）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２１）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１１およびＲ１３が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０２８７】
（２３）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２１）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１１およびＲ１３が同一もしくは異なっており、それぞれ１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０２８８】
（２４）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２３）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１４およびＲ１５が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子もしくは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２８９】
（２５）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２４）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１２が水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０２９０】
（２６）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２４）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ１２が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０２９１】
（２７）別の態様では、式（ＶＩ）もしくは上記（１７）乃至（２６）のいずれか一つの化合物およびその塩において、ｑが２である。
【０２９２】
（２８）別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物およびその塩において、Ｘ２がＣＨである。
【０２９３】
（２９）別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物およびその塩において、Ｒ２１−フェニルもしくはＲ２１−ピリジルがチオフェンに対して２位で結合する。
【０２９４】
（３０）別の態様では、式（ＶＩＩ）または上記（２８）もしくは（２９）の化合物およびその塩において、Ｗ２が酸素原子である。
【０２９５】
（３１）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３０）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２１およびＲ２３が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０２９６】
（３２）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３０）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２１およびＲ２３が同一もしくは異なっており、それぞれ１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０２９７】
（３３）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３２）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２４およびＲ２５が同一もしくは異なっており、それぞれ水素原子もしくは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２９８】
（３４）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３３）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２２が水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０２９９】
（３５）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３３）のいずれか一つの化合物およびその塩において、Ｒ２２が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０３００】
（３６）別の態様では、式（ＶＩＩ）もしくは上記（２８）乃至（３３）のいずれか一つの化合物およびその塩において、ｒが２である。
【０３０１】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の化合物は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩、もしくはリチウム塩）のような薬理学的に許容できる塩であってもよい。
【０３０２】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の化合物は光学活性体として存在することができ、ラセミ体のような光学異性体もしくはシスもしくはトランス体の化合物のような幾何異性体の状態であってもよい。
【０３０３】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の化合物の限定されない例は：
【化５３】
2013501812.tif 000062
２−（４−（３−（１−イソプロピル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノイル）−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
【化５４】
2013501812.tif 000063
２−（４−（３−（３−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパノイル）−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸；および
【化５５】
2013501812.tif 000064
２−（４−（３−（３−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロパノイル）−２−メチルフェノキシ）酢酸である。
【０３０４】
（式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物）
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４に関し、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０３０５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７に関し、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。
【０３０６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７に関し、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基の例は、プロパルギルを含む。
【０３０７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを含む。
【０３０８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、および臭素を含む。
【０３０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７に関し、ハロゲン原子で置換された１乃至８の炭素原子を有するアルキル基の例は、フッ素、塩素、および臭素のような１乃至３のハロゲン原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルを含む。ある態様では、置換基は、トリ-フルオロ-メチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、および２−フルオロエチルである。
【０３１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、ハロゲン原子で置換された１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基の例は、フッ素、塩素、および臭素のような１乃至３のハロゲン原子で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシを含む。ある態様では、置換基は、トリ-フルオロ-メチルオキシ、クロロメチルオキシ、２−クロロエチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、および２−フルオロエチルオキシである。
【０３１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、２乃至８の炭素原子を有するアシル基の例は、アセチルおよびプロピオニルを含む。
【０３１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基の例は、フェニルを含む。
【０３１３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関し、５員もしくは６員環のヘテロ環基の例は、ピリジルを含む。
【０３１４】
式（ＩＸ）において、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３に関し、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子で置換された１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシル、ニトロ、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、および５員もしくは６員環のヘテロ環基は、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、およびＲ３について記載したものであってもよい。
【０３１５】
式（ＩＸ）において、Ｒ２４およびＲ２５に関し、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基およびハロゲン原子で置換された１乃至８の炭素原子を有するアルキル基は、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ４およびＲ５について記載したものであってもよい。
【０３１６】
式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、およびＲ３、並びに式（ＩＸ）におけるＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、１乃至３の数でベンゼン環その他に結合することができ、同一もしくは異なる基が同じ環に結合してもよいことに留意すべきである。
【０３１７】
（１）ある態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物およびその塩において、ＡがＣＨである。
【０３１８】
（２）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）の化合物、およびそれらの塩において、Ｂが酸素原子である。
【０３１９】
（３）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）もしくは（２）の化合物およびそれらの塩において、Ｗ１が結合である。
【０３２０】
（４）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）もしくは（２）の化合物およびそれらの塩において、Ｗ１がメチレンもしくはＣ（＝Ｏ）である。
【０３２１】
（５）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（４）の化合物、およびそれらの塩において、ＸおよびＹが互いに異なっており、それぞれが酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子である。
【０３２２】
（６）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（４）の化合物、およびそれらの塩において、Ｘが硫黄原子であり、Ｙが窒素原子である。
【０３２３】
（７）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（６）の化合物、およびそれらの塩において、Ｚ１が酸素原子もしくは硫黄原子である。
【０３２４】
（８）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（７）の化合物、およびそれらの塩において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されている１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、もしくはハロゲン原子で置換されている１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【０３２５】
（９）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（８）の化合物、およびそれらの塩において、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子もしくはメチルである。
【０３２６】
（１０）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（９）の化合物、およびそれらの塩において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に、水素原子もしくは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。
【０３２７】
（１１）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（１０）の化合物、およびそれらの塩において、ｎが２乃至４の整数である。
【０３２８】
（１２）別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、上記（１）乃至（１０）の化合物、およびそれらの塩において、ｎが２である。
【０３２９】
（１３）別の態様では、式（ＩＸ）の化合物およびそれらの塩において、Ｗ２が結合である。
【０３３０】
（１４）別の態様では、式（ＩＸ）の化合物、上記（１３）の化合物、およびそれらの塩において、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３が独立に、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されている１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、もしくはハロゲン原子で置換されている１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【０３３１】
（１５）別の態様では、式（ＩＸ）の化合物、上記（１３）もしくは（１４）の化合物、およびそれらの塩において、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立に、水素原子もしくはメチルである。
【０３３２】
式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）で表される本発明が提供する化合物は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム、カリウム、およびリチウムの塩）のような薬理学的に許容できる塩の状態であってもよい。
【０３３３】
本発明が提供する化合物は、光学活性体であってもよく、ラセミ体の化合物のような光学異性体またはシスもしくはトランス体の化合物のような幾何異性体の状態であってもよい。
【０３３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の限定されない例は：
【化５６】
2013501812.tif 000065
２−（４−（３−（４−（（４−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパノイル）−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を含む。
【０３３５】
（式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物）
式（Ｘ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａの５員環のヘテロ環に結合可能な置換基、および１乃至８の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合可能な置換基における１乃至８の炭素原子を有するアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルが挙げられる。
【０３３６】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基として、ビニルもしくはアリルが挙げられる。
【０３３７】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基として、プロパルギルが挙げられる。
【０３３８】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基は、３員乃至７員環のシクロアルキル基である。別の態様では、１乃至８の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合する置換基は、シクロ-ペンチルもしくはシクロ-ヘキシルである。
【０３３９】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基は、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基である。別の態様では、１乃至８の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合する置換基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、もしくはヘキシルオキシである。
【０３４０】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基は、ハロゲンである。別の態様では、１乃至８の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合する置換基は、フッ素、塩素、もしくは臭素である。
【０３４１】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基におけるハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基は、フッ素、塩素、もしくは臭素のような１乃至３のハロゲン置換を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、もしくはｔ−ブチルである。別の態様では、上記置換基は、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−クロロ-エチル、２−ブロモエチル、および２−フルオロエチルである。
【０３４２】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基におけるハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基は、フッ素、塩素、もしくは臭素のような１乃至３のハロゲン置換を有するメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、もしくはｔ−ブチルオキシである。ある態様では、上記置換基は、トリフルオロメチルオキシ、クロロメチルオキシ、２−クロロ-エチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、および２−フルオロ-エチルオキシである。
【０３４３】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における６乃至１０の炭素原子を有するアリール基はフェニルである。
【０３４４】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における５員もしくは６員環のヘテロ環基はピリジルである。
【０３４５】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における３員乃至７員環のシクロアルキル基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基は、シクロプロピル置換基、シクロペンチル置換基、もしくはシクロヘキシル置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【０３４６】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキルは、ベンジルもしくはフェネチルである。
【０３４７】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基における５員もしくは６員環のヘテロ環基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基は、ピリジル置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【０３４８】
ある態様では、Ａにおける置換基を有することができる５員環のヘテロ環は、置換基を有するピラゾールもしくはチオフェンである。別の態様では、ピラゾールが置換基を有している。
【０３４９】
ある態様では、Ｂにおける置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキレン鎖は、１乃至４の炭素原子を有するアルキレン鎖である。別の態様では、上記アルキレン鎖がエチレン鎖もしくはプロピレン鎖である。
【０３５０】
ある態様では、ｎは０である。
【０３５１】
ある態様では、式（ＸＩ）におけるＲ１１およびＲ１２に関し、ハロゲン原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、およびハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基は、式（Ｘ）のＲ１およびＲ２について前述したものであってもよい。
【０３５２】
ある態様では、Ｒ１３およびＲ１４における１乃至８の炭素原子を有するアルキル基は、式（Ｘ）のＲ３およびＲ４について前述したものであってもよい。
【０３５３】
ある態様では、式（ＸＩ）におけるＡ１に関し、ピラゾールもしくはチオフェンに結合するハロゲン原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、およびハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基は、式（Ｘ）のＡの５員環のヘテロ環に結合する置換基について前述したものである。
【０３５４】
ある態様では、式（Ｘ）のＲ１および式（ＸＩ）のＲ１１に関し、ベンゼン環その他は１乃至３の数のＲ１もしくはＲ１１を有することができ、それらは互いに同一もしくは異なっている。別の態様では、ベンゼン環その他は、水素原子以外の１乃至３の置換基を有することができる。
【０３５５】
ある態様では、式（Ｘ）のＲ２および式（ＸＩ）のＲ１２に関し、ベンズイソキサゾール環のベンゼン環その他は１乃至３の数のＲ２もしくはＲ１２を有することができ、それらは互いに同一もしくは異なっている。別の態様では、ベンズイソキサゾール環のベンゼン環その他は、水素原子以外の１乃至３の置換基を有することができる。
【０３５６】
ある態様では、式（Ｘ）のＡに関して５員環のヘテロ環に結合している置換基および式（ＸＩ）のＡ１に関してピラゾールもしくはチオフェンに結合している置換基は、１もしくは２の数で存在することができ、それらは互いに同一もしくは異なっていてもよい。
【０３５７】
（１）ある態様では、式（Ｘ）で表される化合物もしくはその塩において、Ｗ１およびＷ２が、それぞれＣＨである。
【０３５８】
（２）別の態様では、式（Ｘ）で表される化合物もしくはその塩において、Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２が窒素原子である。
【０３５９】
（３）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）もしくは（２）に従う化合物もしくはその塩において、Ｘが窒素原子である。
【０３６０】
（４）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）もしくは（２）に従う化合物もしくはその塩において、Ｘが窒素原子であり、Ｙが酸素原子である。
【０３６１】
（５）別の態様では、式（Ｉ）で表されるか、上記（１）もしくは（２）に従うに化合物もしくはその塩において、ＸがＣＨであり、Ｙが酸素原子である。
【０３６２】
（６）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（５）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ｚが酸素原子もしくは硫黄原子である。
【０３６３】
（７）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（６）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０３６４】
（８）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（７）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素原子もしくは１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。
【０３６５】
（９）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（８）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、５員もしくは６員環のヘテロ環基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、および５員もしくは６員環のヘテロ環置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基からなる群より選ばれる置換基を有することができるピラゾール、チオフェン、もしくはフランである。
【０３６６】
（１０）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（８）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有することができるピラゾール、チオフェン、もしくはフランである。
【０３６７】
（１１）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（８）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、およびハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有することができるピラゾールである。
【０３６８】
（１２）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、Ｂが２乃至４の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
【０３６９】
（１３）別の態様では、式（Ｘ）で表されるか、上記（１）乃至（１２）のいずれか一つに従う化合物もしくはその塩において、ｎが０である。
【０３７０】
（１４）別の態様では、式（ＸＩ）で表される化合物もしくはその塩において、Ｗ３がＣＨである。
【０３７１】
（１５）別の態様では、式（ＸＩ）で表されるか、上記（１４）に従う化合物もしくはその塩において、Ａ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有することができるピラゾールである。
【０３７２】
（１６）別の態様では、式（ＸＩ）で表されるか、上記（１４）もしくは（１５）に従う化合物もしくはその塩において、ｍが２もしくは３である。
【０３７３】
式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）の化合物は、薬理学的に許容できる塩、例えばナトリウム、カリウム、もしくはリチウムのようなアルカリ金属の塩の状態であってもよい。
【０３７４】
提供される化合物は、光学活性体であり、ラセミ体の化合物のような光学異性体またはシスもしくはトランス体の化合物のような幾何異性体の状態でもある。
【０３７５】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の限定されない例は：
【化５７】
2013501812.tif 000066
２−（３−（２−（１−イソプロピル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−メチあルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸；および
【化５８】
2013501812.tif 000067
２−（３−（２−（１−イソプロピル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）酢酸である。
【０３７６】
（式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＩＶ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａで表される５員環のヘテロ環の置換基、およびＢで表されるＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、もしくはＣ２−８アルキニレン鎖の置換基として、Ｃ１−８アルキルが挙げられる。Ｃ１−８アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０３７７】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ２−８アルケニルが挙げられる。Ｃ２−８アルケニルの例は、ビニルおよびアリルを含む。
【０３７８】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ２−８アルキニルが挙げられる。Ｃ２−８アルキニルの例は、プロパルギルを含む。
【０３７９】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ａで表される５員環のヘテロ環の置換基、およびＢで表されるＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、もしくはＣ２−８アルキニレン鎖の置換基として、Ｃ１−８アルコキシが挙げられる。Ｃ１−８アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを含む。
【０３８０】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ａで表される５員環のヘテロ環の置換基、およびＢで表されるＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、もしくはＣ２−８アルキニレン鎖の置換基として、ハロゲンが挙げられる。ハロゲンの例は、フッ素、塩素、および臭素を含む。
【０３８１】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルが挙げられる。ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルの例は、フッ素、塩素、および臭素のような１乃至３のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルを含む。好ましくはトリフルオロメチル、クロロ-メチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、および２−フルオロエチルである。
【０３８２】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシが挙げられる。ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシの例は、フッ素原子、塩素原子、もしくは臭素原子のような１乃至３のハロゲン原子で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシを含む。ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、および５員環のヘテロ環の置換基が、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、および２−フルオロエトキシである。
【０３８３】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ２−８アシルが挙げられる。Ｃ２−８アシルの例は、アセチルおよびプロピオニルを含む。
【０３８４】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ６−１０アリールが挙げられる。Ｃ６−１０アリールの例は、フェニルを含む。
【０３８５】
ある態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基として、５員もしくは６員環のヘテロ環基が挙げられる。５員もしくは６員環のヘテロ環基の例は、ピリジルを含む。
【０３８６】
ある態様では、Ｒ５として、Ｃ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルキルが挙げられる。Ｃ１−８アルコキシで置換されたＣ１−８アルキルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、もしくはヘキシルオキシで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０３８７】
ある態様では、Ｒ５として、３員乃至７員環シクロアルキルが挙げられる。３員乃至７員環のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０３８８】
ある態様では、Ｒ５として、３員乃至７員環のシクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキルが挙げられる。３員乃至７員環のシクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。
【０３８９】
ある態様では、Ｒ５として、フェニルで置換されたＣ１−８アルキルが挙げられる。フェニルで置換されたＣ１−８アルキルの例は、ベンジルおよびフェネチルを含む。
【０３９０】
ある態様では、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、もしくはＢで表されるＣ２−８アルキニレン鎖の置換基として、３員乃至７員環のシクロアルキルが挙げられる。３員乃至７員環のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０３９１】
ある態様では、式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＡａで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、およびＣ２−８アシルが挙げられる。これらの例は、式（ＸＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基の例と同じである。
【０３９２】
ある態様では、式（ＸＩＶ）において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＡｂで表される５員環のヘテロ環の置換基として、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、およびＣ２−８アシルが挙げられる。これらの例は、式（ＸＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、およびＡで表される５員環のヘテロ環の置換基の例と同じである。
【０３９３】
ある態様では、式（ＸＩＶ）において、Ｒ３ｂとしてＣ１−８アルキルが挙げられる。例は、式（ＸＩＩ）におけるＲ５の例と同じである。
【０３９４】
ある態様では、式（ＸＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、式（ＸＩＩＩ）におけるＲ１ａ、Ｒ２ａ、式（ＸＩＶ）におけるＲ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれベンゼン環のような環に結合する１乃至３個の基であってもよい。上記２もしくは３個の基は、互いに異なっていてもよい。
【０３９５】
（１）ある態様では、Ｗ１およびＷ２がそれぞれＣＨである式（ＸＩＩ）を有する化合物もしくはその塩を提供する。
【０３９６】
（２）ある態様では、ＸがＣＲ６Ｒ７である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０３９７】
（３）ある態様では、ＸがＣＨ２である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０３９８】
（４）ある態様では、ＸがＮＲ５である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０３９９】
（５）ある態様では、ＸがＮＨである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４００】
（６）ある態様では、ＸがＮＲ５であり、Ｒ５がＣ１−８アルキルである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０１】
（７）ある態様では、ＹがＣＨ２である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（６）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０２】
（８）ある態様では、Ｚがカルボキシルである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（７）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０３】
（９）ある態様では、ＧがＯである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、のいずれか一つで定義される化合物（１）乃至（８）、もしくはその塩を提供する。
【０４０４】
（１０）ある態様では、Ａがチアゾールであって、該チアゾールがＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ２−８アシル、Ｃ６−１０アリール、および５員もしくは６員環のヘテロ環基からなる群より選ばれる置換基により置換されていてもよい式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（９）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０５】
（１１）ある態様では、Ｂがエチレン鎖である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（１０）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０６】
（１２）ある態様では、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、もしくはハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（１１）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０７】
（１３）ある態様では、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、もしくはハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルである式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（１１）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０８】
（１４）ある態様では、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（１３）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４０９】
（１５）ある態様では、ｍが０である式（ＸＩＩ）を有する化合物、その塩、（１）乃至（１４）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４１０】
（１６）ある態様では、ＧａがＯである式（ＸＩＩＩ）を有する化合物もしくはその塩を提供する。
【０４１１】
（１７）ある態様では、Ａａが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、およびＣ２−８アシルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいチアゾールである式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、その塩、（１６）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４１２】
（１８）ある態様では、Ｂａがエチレン鎖である式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、その塩、（１６）もしくは（１７）で定義される化合物、またはその塩を提供する。
【０４１３】
（１９）ある態様では、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、もしくはハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシである式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、その塩、（１６）乃至（１８）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４１４】
（２０）ある態様では、ＧｂがＯである式（ＸＩＶ）を有する化合物もしくはその塩を提供する。
【０４１５】
（２１）ある態様では、Ａｂが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、およびＣ２−８アシルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいチアゾールである式（ＸＩＶ）を有する化合物、その塩、（２０）で定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４１６】
（２２）ある態様では、Ｂｂがエチレン鎖である式（ＸＩＶ）を有する化合物、その塩、（２０）もしくは（２１）で定義される化合物、またはその塩を提供する。
【０４１７】
（２３）ある態様では、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、もしくはハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシである式（ＸＩＶ）を有する化合物、その塩、（２０）乃至（２２）のいずれか一つで定義される化合物、もしくはその塩を提供する。
【０４１８】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、もしくは（ＸＩＶ）を有する化合物は、薬学的に許容できる塩の状態で存在できる。上記塩の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩を含む。
【０４１９】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、もしくは（ＸＩＶ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４２０】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＩＶ）の化合物の限定されない例は：
【化５９】
2013501812.tif 000068
３−（４−（３−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパノイル）−２−メチルフェニル）プロパン酸；および
【化６０】
2013501812.tif 000069
２−（（４−（３−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）プロパノイル）フェニル）（メチル）アミノ）酢酸である。
【０４２１】
（式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｗ１およびＷ２がいずれもＣＨである。
【０４２２】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、ＸがＣＲ４Ｒ５、ＣＨ２、もしくはＮＲ３であって、Ｒ３は１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。別の態様では、Ｒ３はメチル基である。
【０４２３】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、ＹがＣＨ２である。
【０４２４】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｚがカルボン酸基である。
【０４２５】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、Ａが、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、もしくは５員もしくは６員環のヘテロ環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいチアゾールもしくはオキサゾール；１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、もしくは５員もしくは６員環のヘテロ環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいピラゾールである。
【０４２６】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｂがエチレン鎖である。
【０４２７】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、ＤがＮである。
【０４２８】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、ＥがＯである。
【０４２９】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基である。
【０４３０】
別の態様では、式（ＸＶ）を有する化合物もしくはその塩において、ｍが０である。
【０４３１】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ１３が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。別の態様では、Ｒ１３はメチルである。
【０４３２】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、ｐが１である。
【０４３３】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ａ１が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいチアゾール、オキサゾール、もしくはフェニルである。別の態様では、Ａ１が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基を置換基として有してもよいチアゾールである。
【０４３４】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｂ１がエチレン鎖である。
【０４３５】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ１１が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０４３６】
ある態様では、式（ＸＶＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ１２がＨ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０４３７】
式（ＸＶＩ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４３８】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい．これらの化合物の異性体も提供する。
【０４３９】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の限定されない例は：
【化６１】
2013501812.tif 000070
２−（（３−（２−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸；および
【化６２】
2013501812.tif 000071
２−（（３−（２−（４−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）（メチル）アミノ）酢酸である。
【０４４０】
（式（ＸＶＩＩ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ２３が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。別の態様では、Ｒ２３がメチルである。
【０４４１】
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物もしくはその塩において、ｑが１乃至４の整数である。別の態様では、ｑが１である。
【０４４２】
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ２０が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基である。別の態様では、Ｒ２０がメチルである。
【０４４３】
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｂ２が２乃至４の炭素原子を有するアルキレン鎖である。別の態様では、Ｂ２がエチレン鎖である。
【０４４４】
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物もしくはその塩において、Ｒ２１およびＲ２２が、それぞれ独立に、Ｈ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。別の態様では、Ｒ２１が１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。さらに別の態様では、Ｒ２２がＨ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、もしくはハロゲン原子置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基である。
【０４４５】
ある態様では、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物において、Ｎ（Ｒ２３）（（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ）がベンズイソキサゾールの６位に結合する。
【０４４６】
式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４４７】
（式（ＸＶＩＩＩ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、５員もしくは６員環のヘテロ環基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、または５員もしくは６員環のヘテロ環置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４４８】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ２は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４４９】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４５０】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｘは酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲ７であって、Ｒ７は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、または２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【０４５１】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ８、もしくは結合であって、Ｒ８は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、または２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【０４５２】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、ｐは０もしくは１である。
【０４５３】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ａは酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＮＨ２、もしくはＮ−ＯＲ９であって、Ｒ９は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、もしくは６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４５４】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、Ｂは、ｐ＝１である場合に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していても有していなくてもよいベンゼン環を表し、ｐ＝０である場合に、インドール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾールおよび１，２−ベンズイソチアゾールからなる群より選ばれる縮合環を表す。上記縮合環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していても有していなくてもよい。
【０４５５】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、ＹはＢのベンゼン環に結合する。
【０４５６】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−はＢの縮合環に、その３位で結合する。
【０４５７】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、ｍは１乃至４の整数である。
【０４５８】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、ｎは０乃至５の整数である。
【０４５９】
ある態様では、式（ＸＶＩＩＩ）において、ｎ＝０である場合にＹは結合である。
【０４６０】
式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４６１】
（式（ＸＩＸ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、５員もしくは６員環のヘテロ環基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、または５員もしくは６員環のヘテロ環置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４６２】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ｒ１２は、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４６３】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４６４】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１８、もしくは結合であって、Ｒ１８は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、または２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【０４６５】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ａ１は、酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＮＨ２、もしくはＮ−ＯＲ１９であって、Ｒ１９は水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、もしくは６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４６６】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、Ｑ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４６７】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、ｒは１乃至４の整数である。
【０４６８】
ある態様では、式（ＸＩＸ）において、ｓは１乃至５の整数である。
【０４６９】
式（ＸＩＸ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４７０】
式（ＸＩＸ）を有する化合物の限定されない例は：
【化６３】
2013501812.tif 000072
３−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパノイル）−２−メチルフェニル）プロパン酸である。
【０４７１】
（式（ＸＸ）の化合物）
ある態様では、式（ＸＸ）において、Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、５員もしくは６員環のヘテロ環基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基、または５員もしくは６員環のヘテロ環置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４７２】
ある態様では、式（ＸＸ）において、Ｒ２２は、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、または６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４７３】
ある態様では、式（ＸＸ）において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基を表す。
【０４７４】
ある態様では、式（ＸＸ）において、Ｙ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２８、もしくは結合であって、Ｒ２８は、水素原子、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、もしくは２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【０４７５】
ある態様では、式（ＸＸ）において、Ｑ２は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１乃至８の炭素原子を有するアルキル基、３員乃至７員環のシクロアルキル基、２乃至８の炭素原子を有するアルケニル基、２乃至８の炭素原子を有するアルキニル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ基、３員乃至７員環のシクロアルキル置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、１乃至８の炭素原子を有するアルコキシ置換基と１乃至８の炭素原子とを有するアルキル基、ハロゲン置換と１乃至８の炭素原子とを有するアルコキシ基、２乃至８の炭素原子を有するアシル基、６乃至１０の炭素原子を有するアリール基、もしくは６乃至１０の炭素原子を有するアリール部分と１乃至８の炭素原子を有するアルキレン部分とを有するアラルキル基を表す。
【０４７６】
ある態様では、式（ＸＸ）において、ｔは１乃至４の整数である。
【０４７７】
ある態様では、式（ＸＸ）において、ｕは１乃至５の整数である。
【０４７８】
式（ＸＸ）を有する化合物は、鏡像体もしくはラセミ体のような光学異性体、あるいはシスもしくはトランスのような幾何異性体の状態で存在していてもよい。これらの化合物の異性体も提供する。
【０４７９】
式（ＸＸ）で表される例示化合物の合成を以下に示す：
【化６４】
2013501812.tif 000073
【０４８０】
式（ＸＸ）で表される別の例示化合物の合成を以下に示す：
【化６５】
2013501812.tif 000074
【０４８１】
式（ＸＸ）の化合物の限定されない例は：
【化６６】
2013501812.tif 000075
３−（３−（２−（３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）プロパン酸；および
【化６７】
2013501812.tif 000076
２−（３−（２−（３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ）酢酸である。
使用方法
【０４８２】
一つの態様として提供されるのは、インスリン抵抗性に関する一以上の症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。当該方法は、抗高血糖作用およびインスリン増感作用を減らし、緩和し、または解消する。
【０４８３】
別の態様として提供されるのは、酸化的筋線維の増加に付随する一以上の疾患症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４８４】
別の態様として提供されるのは、一以上の炎症症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４８５】
別の態様として提供されるのは、腎血管の機能的狭窄もしくは実際の閉塞に付随する、一以上の疾病もしくは疾患の症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。これらの方法において、ＰＰＡＲδアゴニストは、一つまたは両方の腎の血液循環を改善する。
【０４８６】
別の態様として提供されるのは、肺の炎症に付随する一以上の疾患症状の治療、予防または改善の方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４８７】
別の態様として提供されるのは、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人発症性喘息、気腫、または、若年発症性喘息などが含まれるがこれらに限定されない肺の疾病の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４８８】
別の態様として提供されるのは、例えば、炎症性血管疾患（粥状動脈硬化症、冠血管疾患もしくは末梢血管疾患、心筋梗塞、または、脳卒中などが含まれるがこれらに限定されない）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、全身性炎症性疾患（エリテマトーデス）、または、炎症性リウマチ疾患（関節リウマチまたは乾癬性関節疾患などが含まれるがこれらに限定されない）、および、肺の炎症性疾患などの、炎症反応が存在するその他の炎症状態の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４８９】
別の態様として提供されるのは、インスリンおよびグルコースの代謝に関する疾患または症状（インスリン抵抗性、糖尿病、メタボリック・シンドローム、低血糖、高血圧、肥満もしくは脂質異常症、膵ベータ細胞の保護、ならびに、微小血管および大血管の疾患の予防などを含む）の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９０】
別の態様として提供されるのは、体重減少が必要であるか望ましい、中心性肥満、腹部肥満または内臓型肥満の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９１】
別の態様として提供されるのは、腎虚血などが含まれるがこれらに限定されない腎疾患の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９２】
別の態様として提供されるのは、ミオクローヌス性攣縮 、てんかん、赤色ぼろ線維（ＲＲＦ）、難聴、運動耐容能低下、認知症および乳酸アシドーシスなどが含まれるがこれらに限定されないミトコンドリア病の治療方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９３】
別の態様として提供されるのは、脱毛を治療する方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９４】
別の態様として提供されるのは、創傷治癒のための方法であって、ＰＰＡＲδアゴニストを投与することを包含する方法である。
【０４９５】
提供される方法における別の態様としては、ＰＰＡＲαアゴニストならびにＰＰＡＲγアゴニストの使用に付随する副作用、または、上記の疾患の治療に際して使用された場合のＰＰＡＲアゴニストの典型的な副作用を回避する結果をもたらす、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対するよりも５００倍を超えて大きい選択性を有する任意の選択的ＰＰＡＲδアゴニストの低用量での使用である。
【０４９６】
治療すべき疾患および対象の状態に応じて、式Ｉ〜ＸＸの化合物、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、もしくは、Bratton, L. D. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されない、本発明において提供されるあらゆるＰＰＡＲδアゴニストが、経口または非経口（たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、嚢内の（intracistemal）注射または注入、皮下注射、またはインプラント）投与経路により投与することができ、単独ないし組合わせて、それぞれの投与経路にふさわしい薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび媒体（vehicle）とともに、適切な用量単位で製剤化することができる。一つの態様として、提供される化合物は経口投与される。
【０４９７】
本発明において提供される方法における特定の態様において、ＰＰＡＲδアゴニストのヒトにおける適切な投与量レベルは約0.1 mg/day〜約2500 mg/dayであり、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのアゴニストの使用に伴う副作用もしくは古典的なＰＰＡＲアゴニストのクラス副作用を回避しつつ、プレβＨＤＬ濃度の上昇をもたらす。さらにもう一つの態様において、用量は約0.25 mg/day〜約500 mg/dayである。さらにもう一つの態様において、用量は約0.5 mg/day〜約250 mg/day.である。さらにもう一つの態様において、用量は約0.75 mg/day〜約50 mg/day.である。さらにもう一つの態様において、用量は約1.0 mg/day〜約25 mg/day.である。
【０４９８】
提供される方法における別の態様において、ＰＰＡＲδアゴニストのヒトにおける用量は約0.001 mg/kg/day〜約25 mg/kg/dayであり、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのアゴニストの使用に伴う副作用もしくは古典的なＰＰＡＲアゴニストのクラス副作用を回避しつつ、プレβＨＤＬ濃度の上昇をもたらす。さらにもう一つの態様において、用量は約0.005 mg/kg/day〜約15 mg/kg/dayである。さらにもう一つの態様において、用量は約0.01 mg/kg/day〜約10 mg/kg/dayである。さらにもう一つの態様において、用量は約0.5 mg/kg/day〜約5 mg/kg/dayである。さらにもう一つの態様において、用量は約1.0 mg/kg/day〜約2.5 mg/kg/dayであり、単回投与または分割投与で投与することができる。この範囲において、用量は、１日あたり約 0.1 mg、約 0.25 mg、約 0.5 mg、約 0.75 mg、約 1.0 mg、約 2.5 mg、約 5 mg、約 7.5 mg、約 10 mg、約 15 mg、約 25 mg、約 50 mg、約 75 mg、約 100 mg、約 125 mg、約 150 mg、約 175 mg、約 200 mg、約 225 mg、あるいは 約 250 mgとすることができる。
【０４９９】
提供される方法における別の態様において、たとえばサルにおいては0.05〜30 mg/kg/day、ヒトにおいては0.5 mg/day〜300 mg/dayといった低用量のＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲδアゴニストと関連すると通常報告される重い副作用を引き起こさない。
【０５００】
別の態様において、提供される化合物は、プラーク形成を減少させてこれに関連する症状を治療するのに有用であるような、あらゆる他の活性物質または薬学組成物と組合わせて使用することができる。
薬学組成物
【０５０１】
本発明において提供されるのは、式Ｉ〜ＸＸの化合物、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、もしくは、Bratton, L. D. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されない一以上のあらゆるＰＰＡＲδアゴニストを、有効成分あるいはその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグとして、薬学的に許容し得る媒体（vehicle）、担体、希釈剤、もしくは添加物、またはそれらの混合物の中に含有する薬学組成物である。
【０５０２】
本発明において提供されるのは、式Ｉ〜ＸＸの化合物、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、もしくは、Bratton, L. D. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されない一以上のあらゆるＰＰＡＲδアゴニストまたはその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグとともに、一以上の本明細書に記載の放出制御添加物を含有する、放出調節剤型の薬学組成物である。適切な放出調節剤型の媒体には、親水性または疎水性のマトリックス・デバイス、水溶性の分離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透圧性デバイス、多粒子デバイス、およびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。該薬学組成物は、非放出制御添加物をも含有してもよい。
【０５０３】
本発明において提供されるのは、一以上の式Ｉ〜ＸＸの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ、および、一以上の腸溶コーティング剤型に用いる放出制御添加物を含有する、腸溶コーティング剤型の薬学組成物である。該薬学組成物は、非放出制御添加物をも含有してもよい。
【０５０４】
加えて提供されるのは、速放性成分と少なくとも一つの遅延放出性成分を有する剤型であって、０．１時間から２４時間までの時間をおいて分離された少なくとも２つの連続するパルスの形で非連続に化合物を放出することができる薬学組成物である。
【０５０５】
一つの態様として、該薬学組成物は、一以上の式Ｉ〜ＸＸの化合物、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、もしくは、Bratton, L. D. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されないあらゆるＰＰＡＲδアゴニスト、または、その薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグとともに、たとえば崩壊可能な半透過性の膜や膨潤性の物質として適した添加物のような、一以上の放出制御性および非放出制御性の添加物を含有する。
【０５０６】
同様に本発明により提供されるのは、一以上の式Ｉ〜ＸＸの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグとともに、胃液抵抗性の部分的にアルカリで中和されたポリマー性の層状材料を含み陽イオン交換容量を有する中間反応層および胃液抵抗性の外層に含まれる一以上の薬学的に許容可能な添加物または担体を含む、対象に経口投与するための剤型中の薬学組成物である。
【０５０７】
本発明により提供されるのは、約0.1 mg/dayから約2500 mg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する薬学組成物である。さらにもう一つの態様において、薬学組成物は、約0.25 mg/dayから約500 mg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、薬学組成物は、約0.5 mg/dayから約250 mg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、薬学組成物は、約0.75 mg/dayから約50 mg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、薬学組成物は、約1.0 mg/dayから約25 mg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。
【０５０８】
別の態様として、本発明の薬学組成物は、約0.001 mg/kg/dayから約25 mg/kg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、本発明の薬学組成物は、約0.005 mg/kg/dayから約15 mg/kg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、本発明の薬学組成物は、約0.01 mg/kg/dayから約10 mg/kg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、本発明の薬学組成物は、約0.5 mg/kg/dayから約5 mg/kg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有する。さらにもう一つの態様において、本発明の薬学組成物は、約1.0 mg/kg/dayから約2.5 mg/kg/dayのＰＰＡＲδアゴニストを含有し、単回投与または分割投与で投与することができる。該薬学組成物は、約6〜約8のｐＨで、約0.1%〜約2%の塩化ナトリウム、約0.1%〜約2%の酢酸アンモニウム、約0.001%〜約0.1%のエデト酸2ナトリウム、約0.1%〜約2% のベンジルアルコールをさらに含む。
【０５０９】
本発明の薬学組成物は、単回製剤（unit-dosage forms）または複数回製剤（multiple-dosage forms）として提供しても良い。本明細書において単回製剤（unit-dosage forms）とは、ヒトおよび動物の対象への投与に適した、先行技術で知られているような個別包装された物理的に別々の単位のことをいう。各単回量は、所要の薬学的担体または添加物と共同で、所望の治療効果を生ずるのに十分な所定量の活性成分を含有する。単回製剤（unit-dosage forms）には、たとえば、アンプル、シリンジ、および個別包装された錠剤およびカプセル剤が含まれる。単回製剤（unit-dosage forms）は、分割して（in fractions）あるいは倍数にして（in multiples）投与してもよい。複数回製剤（multiple-dosage forms）とは、単回製剤（unit-dosage forms）として分離して投与するように、単一の容器中に同一の単回製剤（unit-dosage forms）が複数包装されたものである。複数回製剤（multiple-dosage forms））には、たとえば、バイアル、錠剤またはカプセル剤のボトル、または、パイント瓶もしくはガロン瓶が含まれる。
【０５１０】
本発明にかかる、式Ｉ〜ＸＸの化合物、ならびに、ＧＷ−５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ）、ＲＷＪ−８０００２５（ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）、ＫＤ−３０１０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．）、ＢＡＹ  ６８−５０４２（Ｂａｙｅｒ）、もしくは、Bratton, L. D. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (web edition)  や  Kasuga, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. 2007 (web edition)に記載された化合物などが含まれるがこれらに限定されないあらゆるＰＰＡＲδアゴニストは、単独で、あるいは、本発明により提供される一以上の他の化合物または一以上の他の活性成分と組み合わせて投与しても良い。本発明により提供される化合物を含有する薬学組成物は、種々の経口投与用剤型として製剤化しても良い。該薬学組成物はまた、遅延放出性（delayed）、徐放性（extended）、持続放出性（prolonged）、持続放出性（sustained）、拍出性（pulsatile）、制御放出性（controlled）、加速放出性（accelerated）、速放性（fast）、標的化放出性（targeted）、プログラム放出性（programmed）、および、胃貯留剤型（gastric retention dosage forms）などを含む、放出調節製剤として製剤化してもよい。これらの製剤は、当業者に知られた周知の方法および技術にしたがって、調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs および the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126を参照）。
【０５１１】
本発明により提供される薬学組成物は、単回投与してもよく、あるいは、時間間隔を置いて複数回投与してもよい。正確な用量と治療期間は、年齢、体重、治療を受ける患者の状態によって変わりうること、および、既知の試験プロトコールを用いて、または、イン・ビボもしくはイン・ビトロ試験あるいは診断データからの外挿によって、経験的に決定し得ることが理解される。任意の特定の個体について、その個体の必要性、ならびに、投与する人または製剤の投与を監督する人の専門的な判断にしたがって、個別の投与計画（dosage regimens）は徐々に調節されるべきであることも、さらに理解される。
経口投与
【０５１２】
本発明により提供される薬学組成物は、固形、半固形、または液体の経口投与製剤として提供してもよい。本明細書において、経口投与は、口腔投与、舌投与（lingual administration）、舌下投与を包含する。適切な経口投与製剤には、錠剤、カプセル剤、ピル、トローチ（troches）、薬用キャンディー（lozenges）、トローチ（pastilles）、カシェー（cachets）、丸薬（pellets）、薬用チューインガム（medicated chewing gum）、顆粒（granules）、原末（bulk powders）、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、液剤、エマルジョン、懸濁液、液剤、ウエハース（wafers）、ふりかけ（sprinkles）、エリキシル剤（elixirs）、および、シロップが含まれるがこれらに限定されない。該薬学組成物は、活性成分に加えて、結合剤（binders）、賦形剤（fillers）、希釈剤（diluents）、崩壊剤（disintegrants）、浸潤剤（wetting agents）、潤滑剤（lubricants）、流動促進剤（glidants）、着色剤（coloring agents）、色素移行防止剤（dye-migration inhibitors）、甘味剤（sweetening agents）および芳香剤（flavoring agents）が含まれるがこれらに限定されない一以上の薬学的に許容し得る担体もしくは添加物を含有しても良い。
【０５１３】
結合剤またはグラニュレータ（granulators）は、錠剤が圧縮後にも元の形を保つように、錠剤に粘着性を付与する。適切な結合剤またはグラニュレータ（granulators）には、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、ゼラチン化前でんぷん（たとえば、STARCH 1500）などのでんぷん類；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜（molasses）およびラクトースなどの糖類；アカシア・ゴム（acacia）、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワゴム（Panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサブゴールハスク（isabgol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan）、粉末トラガカント（powdered tragacanth）およびグアーガム（guar gum）などの天然および合成の増粘剤類；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース類；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)などの微晶質セルロース類；およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。適切な賦形剤には、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストロース、カオリン（kaolin）、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、でんぷん、ゼラチン化前でんぷん、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。結合剤または賦形剤は、本発明により提供される薬学組成物中に約５０％重量〜約９９％重量存在しても良い。
【０５１４】
適切な希釈剤は、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン（kaolin）、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷんおよび粉砂糖が含まれるがこれらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールなどの一定の希釈剤は、十分な量で存在する場合に、多少圧縮された錠剤に口の中で噛むことによって、崩壊することを可能とする特性を付与する。このような圧縮された錠剤は、チュアブル錠（chewable tablets）として用いることができる。
【０５１５】
適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト（bentonite）；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルセルロースなどのセルセルロース類；木材製品（wood products）；海綿（natural sponge）；陽イオン交換樹脂（cation-exchange resins）；アルギン酸；グアーガム（guar gum）およびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなどの増粘剤類；柑橘果肉（citrus pulp）；クロスカルメロースなどの架橋セルロース類；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋でんぷん類；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微晶質セルロース；ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）；コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タピオカでんぷん、ゼラチン化前でんぷんなどのでんぷん類；粘度；アリン（aligns）；およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学組成物中の崩壊剤の量は、剤型の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識できる。本発明の薬学組成物は、崩壊剤の重量で、約0.5〜約15％、あるいは、約1％〜約5％含有しても良い。
【０５１６】
適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロール・ベヘナートおよびポリエチレングリコールなどのグリコール類；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブオイル、コーンオイルおよび大豆油などの硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；でんぷん；ヒカゲノカズラ胞子粉末（lycopodium）、AEROSIL（登録商標）200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)およびCAB-O-SIL（登録商標） (Cabot Co. of Boston, MA)などのシリカまたはシリカゲル；およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学組成物は約0.1％〜約5%の重量の滑沢剤含有してもよい。
【０５１７】
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）(Cabot Co. of Boston, MA)およびアスベストが含まれていないタルクが含まれる。着色剤には、あらゆる承認され、認証された、水溶性の連邦食品・医薬品・化粧品法上の（FD&C）色素、およびアルミナ白に懸濁した水に不溶の連邦食品・医薬品・化粧品法上の（FD&C）色素、および顔料レーキ（color lakes）、ならびにこれらの混合物が含まれる。顔料レーキ（color lakes）は、水溶性の色素の、重金属の水和酸化物との、吸着による組み合わせであり、不溶型の色素を生ずる。香味剤には、果物のような植物から抽出した天然の香味料、ならびに、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生ずる化合物の人工的な混合物が含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリンおよびサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味料が含まれる。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシア・ゴム（acacia）、トラガカント（tragacanth）、ベントナイト（bentonite）、ならびに、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエート(TWEEN（商標）20)、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエート８０ (TWEEN（商標）80)およびトリエタノールアミン・オレエートなどの界面活性剤が含まれる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ペクチン、トラガカント（tragacanth）、ＶＥＥＧＵＭ、アカシア・ゴム（acacia）、カルボメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。防腐剤には、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコール・モノステアラートソルビタンオレイン酸モノエステル、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレン・ラウリルエーテルが含まれる。溶剤には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。エマルジョンに用いられる非水の液体は、たとえば、鉱油および綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素の素としては、重曹および炭酸ソーダが含まれる。
【０５１８】
多くの担体および添加物は、同一の製剤内でさえ、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
【０５１９】
本発明により提供される薬学組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、チュアブル・薬用キャンディー、速崩錠、多重圧縮錠、腸溶コーティング錠、糖衣錠またはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用には耐えるが腸では溶解または崩壊する物質で被った圧縮錠であり、それ故に、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂質、サリチル酸フェニル、ろう、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれるがこれらに限定されない。糖衣錠は、不愉快な味や匂いを隠すとともに錠剤を酸化から保護すのに役立つ糖衣に被われた圧縮錠である。フィルムコート錠は、水溶性物質のフィルムもしくは薄層で被われた圧縮錠である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが含まれるがこれらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な特性を付与する。多重圧縮錠は、一以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠であり、層状錠（layered tablets）およびプレスコート錠（press-coated tablets）もしくは有核錠（dry-coated tablets）が含まれる。
【０５２０】
錠剤は、粉末、結晶または粒状の活性成分から、結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／または着色剤などの、本明細書に記載の一以上の担体もしくは添加剤と組み合わせて、または、単独で調製することができる。芳香剤（flavoring agents）および甘味剤は、チュアブル錠および薬用キャンディーの形成に特に有用である。
【０５２１】
本発明により提供される薬学組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、でんぷん、またはアルギン酸カルシウムから製造することができるソフトカプセルまたはハードカプセルとして提供してもよい。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル(DFC)としても知られ、一方が他方の上にスッポリはまる二つの部分から成っており、それ故に、活性成分を完全に包み込む。軟カプセル剤(SEC)は、グリセリン、ソルビトールもしくは類似のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェルのような柔らかい球形の殻である。ソフトゼラチンシェルは、微生物の生育を妨げる防腐剤を含有しても良い。適切な防腐剤は、メチルパラベン、液剤、プロピルパラベンおよびソルビン酸などの本明細書に記載の防腐剤である。本発明により提供される液剤、半固形製剤、および固形製剤は、カプセル化してもよい。適切な液剤および半固形製剤には、プロピレン・カーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が含まれる。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許4,328,245号、米国特許4,409,239号、および米国特許4,410,545号に記載されているとおりに調製することができる。該カプセルもまた、活性成分の溶解を変更もしくは持続するために、当業者に知られた方法でコーティングすることができる。
【０５２２】
本発明により提供される薬学組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップなどの液剤および半固形製剤として提供してもよい。エマルジョンは、水中油または油中水とすることができ、一方の液体が小さな小球の形で他方の液体の間に分散している２相系である。エマルジョンは、薬学的に許容可能な非水の液体もしくは溶媒、乳化剤、および防腐剤を含有してもよい。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および防腐剤を含有してもよい。水性のアルコール溶液は、低級アルキル・アルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール（「低級」の用語は、炭素数１〜６のアルキル基を有することを意味する）、たとえばアセトアルデヒド・ジエチルアセタール、などの薬学的に許容可能なアセタール；ならびに、プロピレングリコールおよびエタノールなどの一以上のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒を含んでもよい。エリキシル剤は、透明で、甘くした、含水アルコールの溶液である。シロップは、たとえば、スクロースなどの糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。液剤については、たとえば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために簡便に計量することができるように、十分な量の薬学的に許容可能な液体の担体、たとえば水など、で希釈してもよい。
【０５２３】
他の有用な液剤および半固形製剤としては、本発明の活性成分に加えて、１，２−ジメトキシメタン、ダイグライム（diglyme）、トリグライム（triglyme）、テトラグライム（tetraglyme）、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルなどのジアルキル化されたモノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコールを含有する製剤が含まれるがこれらに限定されず、ここで、３５０、５５０および７５０とは、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量をいう。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩（bisulfite）、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどの一以上の抗酸化剤をさらに含んでもよい。
【０５２４】
本発明により提供される経口投与用薬学組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフィアまたはナノシステムの形で提供してもよい。ミセル製剤は、米国特許6,350,458号に記載のとおり調製することができる。
【０５２５】
本発明により提供される薬学組成物は、非発泡性もしくは発泡性の顆粒および粉末として、液剤として再構成されるように提供してもよい。非発泡性の顆粒もしくは粉末中で用いられる薬学的に許容可能な担体および添加剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含有してもよい。発泡性の顆粒もしくは粉末中で用いられる薬学的に許容可能な担体および添加剤は、有機酸および二酸化炭素の素を含有してもよい。
【０５２６】
着色剤および芳香剤は、上記製剤に全てにおいて用いることができる。
【０５２７】
本発明により提供される薬学組成物は、遅延放出性、持続放出性、拍出放出性（pulsed-）、制御放出性、標的化放出性およびプログラム放出性などの、速放性もしくは修飾された放出性（modified release）の製剤として製剤化してもよい。
などの
【０５２８】
本発明により提供される薬学組成物は、所望の治療効果を損なわない他の活性成分とともに、あるいは、制酸剤、プロトンポンプ阻害剤、およびＨ２受容体アンタゴニストなどの所望の効果を補う物質とともに、一緒に製剤化してもよい。
制御放出製剤
【０５２９】
浸透圧による制御放出製剤の薬学組成物は、製剤の性能もしくは作用（processing）を促すために、本明細書に記載の通常の添加物をさらに追加で含有してもよい。
【０５３０】
浸透圧による制御放出製剤は、当業者に知られた通常の方法および技術にしたがって調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J Controlled Release 1995, 55, 1-21; Verma et al, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695- 708; Verma et al., J Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照）。
【０５３１】
特定の態様において、本発明により提供される薬学組成物は、活性成分と他の薬学的に許容可能な添加物を含有する中核部を被う非対称な浸透圧膜を含む、ＡＭＴ制御放出剤型として製剤化される。米国特許5,612,059号およびWO 2002/17918を参照。ＡＭＴ制御放出剤型は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬法などの当業者に知られた通常の方法および技術にしたがって調製することができる。
【０５３２】
特定の態様において、本発明により提供される薬学組成物は、活性成分、ヒドロキシエチルセルロースおよびその他の薬学的に許容可能な添加物を含有する中核部を被う浸透圧膜を含む、ESC制御放出剤型として製剤化される。
投薬
【０５３３】
特定の態様において、提供される化合物は、約0.001〜約25 mg/kgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与され、ここで「kg」は対象の体重を意味する。
【０５３４】
特定の態様において、提供される化合物は、約0.005〜約15 mg/kgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与される。
【０５３５】
特定の態様において、提供される化合物は、約0.01〜約10 mg/kgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与される。
【０５３６】
特定の態様において、提供される化合物は、約0.5〜約5 mg/kgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与される。
【０５３７】
特定の態様において、提供される化合物は、約1.0〜約2.5 mg/kgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与される。
【０５３８】
特定の態様において、提供される化合物は、約 0.1 mg、約 0.25 mg、約 0.5 mg、約 0.75 mg、約 1.0 mg、約 2.5 mg、約 5.0 mg、約 7.5 mg、約 10 mg、約 15 mgまたは 約 25 mgの量を、１日１回の単回投与でもしくは分割投与で投与される。
追加の化合物
【０５３９】
一つの態様において、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を有する任意の化合物を使用することができる。別の態様において、選択的なＰＰＡＲδアゴニストである化合物が用いられる。例示される化合物としては、ＧＷ−５０１５１６  （Ｌｉｇａｎｄ／ＧＳＫ），  ＲＷＪ−  ８０００２５  （ＪＮＪ／Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ），  ＫＤ−３０１０  （Ｋａｌｙｐｓｙｓ，  Ｉｎｃ．）  ａｎｄ  ＢＡＹ  ６８−５０４２  （Ｂａｙｅｒ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０５４０】
ＰＰＡＲδアゴニストを開示する日本ケミファ株式会社の米国特許6787552号、米国特許7078422号、米国特許7265137号、米国特許71 19104号および米国特許7402597号は、その記載全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【実施例】
【０５４１】
以下に限定されない次の実施例を提供する。
実施例１
１Ａ. ４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸
【化６８】
2013501812.tif 000077
【０５４２】
（１）１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロパン−１−オン
【０５４３】
４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−メタノール（７０ｇ）を酢酸エチル（０．７Ｌ）に溶解後、塩化チオニル（３２．３ｇ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、混合液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより、５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾールを白色固体として得た（７３．５ｇ、収率９８．９％）。窒素雰囲気下、ナトリウムアミド（９．７４ｇ）をＴＨＦ（２７０ｍＬ）に懸濁後、この混合液を３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（０．６５ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に加えた。室温で０．５時間攪拌した後、５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール（７３．２ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液を滴下し、この混合液を１４時間還流した。溶媒を留去し、残差に酢酸（２７０ｍＬ）及びクロロホルム（１３４ｍＬ）を加え、この混合物を８時間還流した。室温に戻した後、得られた懸濁液を氷浴下で３時間攪拌した。ろ取した結晶を真空乾燥して１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロパン−１−オン（８０ｇ、３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルからの収率８８．７％）を得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： 
１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），
３．１４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
５．３５（ｓ，１Ｈ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０５４５】
（２）４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチル
【０５４６】
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロパン−１−オン（７９．５ｇ）および炭酸セシウム（６５．７ｇ）をアセトン（０．８Ｌ）に懸濁させ、続いてこの混合液にブロモ酢酸エチル（３１．７ｇ）を加えた。２時間還流した後、溶媒を留去し残差に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、ヘキサンにより再結晶して４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチルを白色結晶として得た（８１．２ｇ、収率８５．２％）。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），
３．１５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７１（ｓ，２Ｈ），
６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０５４８】
（３）４−［３−[２−（４−トリフルオロメチル）−フェニル−４−イソプロピル−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸
【０５４９】
４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチル（８０ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁し、この混合物に水酸化ナトリウム（１２．３ｇ）の水（４００ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間攪拌後、この混合液に塩酸（2mol/L）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、ＴＨＦ−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、４−［３−［４−イソプロピル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］−２−メチルフェノキシ酢酸を白色結晶として得た（６３ｇ、収率８３％）。
【０５５０】
白色粉末（融点：１４５−１５５℃）
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．１５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
４．７６（ｓ，２Ｈ），
６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
１Ｂ.
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸  
【化６９】
2013501812.tif 000078
【０５５２】
（１）６−アセトアミド−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］ベンゾイソキサゾール
【０５５３】
６−アセトアミド−３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール（３８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に窒素雰囲気下−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下後、この混合液を−７８℃で１５分撹拌し、これに、２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン（６５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。この混合液を同条件下で１時間撹拌後、室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応液に加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に、残差をフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（４２６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率５０％）。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），
３．３−３．４（５Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０５５５】
（２）６−アミノ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］−ベンゾイソキサゾール
【０５５６】
６−アセトアミド−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］ベンゾイソキサゾール（３２６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）および酢酸（７．０ｍＬ）に溶解した。この懸濁液を２３時間加熱還流した。次に反応液を室温まで冷却し、氷温の水に注いだ後、４Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。この混合液に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に有機溶媒を留去した後、残差をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）で精製して、表題化合物（２０１ｍｇ）を褐色結晶として得た（収率６８％）。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１５（３Ｈ，ｓ），
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（５Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０５５８】
（３）６−ヒドロキシ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］−ベンゾイソキサゾール
【０５５９】
６−アミノ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］ベンゾイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（２．０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を氷冷下で加えた。同じ条件下で２０分間撹拌した後、この混合液を１２０℃に加熱した７５％硫酸（１．５ｍＬ）に滴下した。この混合液を１２０℃で１時間還流し、室温まで冷やし、そして氷冷した水の中に注いだ。この混合液に酢酸エチルを加えた後に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を褐色の結晶として得た（収率２０％）。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
【０５６１】
（４）［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸エチル
【０５６２】
６−ヒドロキシ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル］−ベンゾイソキサゾール（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、氷冷下でブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間環流し、室温まで冷やした後、氷温の水に注いだ。この混合液に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、残差をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１００：１−５：１）で精製して表題化合物（４２１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率６６％）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７１（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０５６４】
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸  
【０５６５】
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸エチル（４２１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、この混合液を２０時間攪拌した。この混合液を１Ｍ塩酸（３．４ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、残差をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、１００：１−５：１）で精製して表題化合物（３７０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率６６％）。
【０５６６】
融点（分解）：２２１−２２４℃；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋１）
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．７８（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
１Ｃ．
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
【化７０】
2013501812.tif 000079
【０５６８】
（１）２−ブロモ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
【０５６９】
６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）−アセトン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷やした。この溶液に４８％臭化水素（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液をさらに加えた。この混合液を０℃で３０分間撹拌した。この混合液を室温に上げた。この混合液に、アクリル酸メチル（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化第一銅（５ｍｇ）を加えた。得られた混合液を４０℃で３０分間撹拌した。この混合液に氷温の水を加えた。この混合液をアンモニア溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、残差をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して表題化合物（１３５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率６６％）。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０５７１】
（２）［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
【０５７２】
２−ブロモ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（２．６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６時間還流した。この反応液に氷を加えた。この反応液を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を除いた後、粗結晶を濾取して、表題化合物（６００ｍｇ）を黄色結晶として得た（収率９５％）。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０５７４】
（３）［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
【０５７５】
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）−ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（９８ｍｇ）の水溶液（３．０ｍＬ）を加えて、この混合液を２４時間攪拌した。この混合液を２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、乾燥して、表題化合物（３７０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
【０５７７】
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸  
【０５７８】
［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解した。この溶液にヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合液に酸素雰囲気下で２４時間還流した。この混合液を１Ｍ塩酸（３５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、残差をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、１００：１−５：１）で精製して表題化合物（４４０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率７９％）。
【０５７９】
融点：１７８−１８０℃；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），  
７．３６（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７５，２９２９，１７０２，１４３６，１３２８，１３０３，１２５９，１２３４，１２１３，１１６２，１１５３，１１１６，１０８３，８８３，８６９，８１５，７２１，４１８．
実施例２．  化合物Ｉ．1で治療したラットの前脛骨筋の分析
【０５８１】
３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．1で、１日１回、３週間処置された一組の動物の筋線維が分析されている。一群あたり３匹の動物の前脛骨筋が、形態・組織学的分析およびミトコンドリア活性の特異的マーカーの分子解析の両方に使用された。凍結切片の組織学的分析が行われ、その後に、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）の組織化学染色が行われた（Luquet S. et al., FASEB J, 2003. 17(15): p. 2299-301）。２つの生検の各筋肉試料が作製されて分析された。
【０５８２】
筋肉（前脛骨筋）のさまざまなスライド標本から得られた（ＴＩＦＦフォーマットの）写真に基づき、アドビ・フォトショップ・ソフトウェアを用いて定量化が行われた（Lehr et al. Histochem Cytochem, 1997. 45(11): p. 1559-65, J Histochem Cytochem, 1999. 47(1): p. 119-26）。
【０５８３】
それぞれの写真について、同様の倍率で約57000画素の同一領域が選択されて、染まった線維の占める面積が測定された（図１）。測定結果は、全選択領域に占める、強く染まった領域および中程度に染まった線維の領域の百分率として示されている。分析は盲検法で実施されている。
【０５８４】
結果は図２に示し、データは表８に示す。独立t検定を用いた統計分析（Prism-Graphpad）が実施され、*はｐ＜０．０５を、**はｐ＜０．０１を示す。
【表８】
2013501812.tif 000080
実施例３．  供される化合物のＰＰＡＲ選択性。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲキメラ受容体を用いたアッセイ。
受容体発現プラスミド
【０５８５】
受容体サブタイプの相対的な転写活性の比較のために、確立されたキメラ受容体システム（１）が使用された。酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）にそれぞれ融合した、ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７〜４６８）、ヒトＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメイン（アミノ酸１７６〜４７７）およびヒトＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１３９〜４４１）を発現する哺乳類発現ベクターである、ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγおよびｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδが用いられた。レポータープラスミドとしてはＭＨ１００ｘ４−ｔｋ−ｌｕｃ（２）が用いられた。
全長受容体を用いたアッセイ
【０５８６】
受容体発現プラスミド：  ヒトのＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの全長コード配列が、哺乳類の発言ベクターであるｐｃＤＮＡ３．１＋またはｐＣＭＸに挿入された。ヒトＲＸＲαの全長コード配列が、ｐｃＤＮＡ３．１＋に挿入された。
レポータープラスミド：  ＰＰＲＥｘ３−ｔｋ−ｌｕｃ（３）がレポータープラスミドとして用いられた。ＰＰＲＥｘ３−ｔｋ−ｌｕｃは、３コピーのラットのアシルCoAオキシダーゼのペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）配列（ＡＧＧＡＣＡ−Ａ−ＡＧＧＴＣＡ）を含んでいる。
一過性トランスフェクション・アッセイ
【０５８７】
アフリカミドリザル腎細胞系であるＣＶ−１がトランスフェクション・アッセイに用いられた。ＣＶ−１細胞は、２４ウェルの培養皿に１ウェルあたり０．５ｘ１０５の細胞数で蒔かれて、２４時間培養された。キメラ受容体用のトランスフェクション混合液は、受容体発現プラスミドを３０ｎｇ、レポータープラスミドを１２０ｎｇ、トランスフェクション効率をみるためのコントロールとしてｐＣＭＸ−βガラクトシダーゼ（βＧＡＬ）発現プラスミドを３５０ｎｇ、ｐＧＥＭ４キャリアープラスミドを２５０ｎｇ、そして、リポフェクション試薬（Lipofectamine 2000、Invitrogen）を２μｌ含んでいた。全長の受容体用のトランスフェクション混合液は、受容体発現プラスミドを１５ｎｇ、ｈＲＸＲα発現プラスミドを１５ｎｇ、レポータープラスミドを１２０ｎｇ、ｐＣＭＸ−βＧＡＬを３５０ｎｇ、ｐＧＥＭ４を２５０ｎｇ、そして、Lipofectamine 2000を２μｌ含んでいた。これらの混合液は、細胞に加えられ、メーカーの使用説明書に従って５時間培養された。トランスフェクションの後に、化合物Ｉ．１または各対照化合物の存在下でさらに４０時間細胞が培養された。細胞溶解用緩衝液（Passive Lysis Buffer、Promega社）を用いて細胞溶解物が調製され、ルシフェラーゼ・アッセイおよびβＧＡＬアッセイに用いられた。ルシフェラーゼおよびβＧＡＬの活性は、Umesono, K. et al.（４）の方法に若干の変更を加えた方法に従って測定された。ルシフェラーゼ・アッセイ用に、基質試薬キット（Picagene, Toyo Ink）が用いられた。ＧＡＬ４キメラ受容体のアッセイは２連（duplicate）で、全長受容体のアッセイは３連（triplicate）で、それぞれ、行われた。実験は、少なくとも４回繰り返された。
相対的なＰＰＡＲトランス活性化活性の算定
【０５８８】
最大活性に対する各点の相対的なＰＰＡＲ転写活性は、下記の値に基づいて算定された。：
【０５８９】
陽性対照（ｈＰＰＡＲαアッセイについては１０−６ＭのＧＷ−５９０７３５、ｈＰＰＡＲγアッセイについては３ｘ１０−６Ｍのマレイン酸ロシグリタゾン、そして、ｈＰＰＡＲδについては１０−７ＭのＧＷ−５０１５１６）で処理された細胞のルシフェラーゼ活性を最大活性とし、０．１％のＤＭＳＯで処理した細胞のルシフェラーゼ活性を最小活性とした。
ＥＣ５０値の算定  
【０５９０】
ＥＣ５０値は、最大レポーター活性の５０％の活性を生じる化合物Ｉ．１およびＧＷ−５０１５１６の濃度として規定され、Prism software (Graphpad Software社)を用いて算定された。
表９．細胞を用いたトランス活性化アッセイに供された化合物のＰＰＡＲ選択性データ
【表９】
2013501812.tif 000081
実施例４．細胞を用いたトランス活性化アッセイにおける、化合物Ｉ．１によるマウスおよびラットのＰＰＡＲ転写活性化
ＧＡＬ4-ＰＰＡＲキメラ受容体を用いたアッセイ
受容体発現プラスミド
【０５９１】
各サブタイプ受容体の相対的な転写活性を比較可能にするために、確立されたキメラ受容体システム（Lehmann JM et. al. J Biol Chem. 1997; 272 (6): 3406- 10）が利用された。ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ヒトおよびマウスについてはアミノ酸１６７〜４６８、アカゲザルについてはアミノ酸１６７〜４６７）、ＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメイン（ヒトについてはアミノ酸１７６〜４７７、マウスおよびアカゲザルのＰＰＡＲγについてはアミノ酸２０４〜５０５）、ならびに、ＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（ヒトおよびアカゲザルについてはアミノ酸１３９〜４４１、マウスについてはアミノ酸１３９〜４４０）のそれぞれに融合した、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）およびヒトのグルココルチコイド受容体（アミノ酸１〜７６）/を発現する、ヒト（homo sapiens）（ｈｓ）（NM_006238, NM_015869, NM_001001928）、アカゲザル（macaca mulatta）（ｍｍ）（NM_001033029, XM_001116676, NM_001032860）、マウス（mus musculus）（ｍ）（NM_011144, U10375, NM_011146）およびラット（rattus norvegicus）（ｒ）（NM_013141, NM_013196, NM_013124）に由来する、pSG5-GAL4-PPARα、 pSG5-GAL4-PPARγおよびpSG5-GAL4-PPARδの哺乳類発現ベクターが、Euromedex社およびGenscript社によってクローン化されて生産された。
レポータープラスミド：  ＭＨ１００ｘ４−ｔｋ−ｌｕｃ (Forman BM et al. Cell. 1995 81(4):541-50)がレポータープラスミドとして用いられた。
一過性トランスフェクション・アッセイ
【０５９２】
アフリカミドリザル腎細胞系であるＣＶ−１がトランスフェクション・アッセイに用いられた。ＣＶ−１細胞は、２４ウェルの培養皿に１ウェルあたり０．５ｘ１０５の細胞数で蒔かれて、２４時間培養された。キメラ受容体用のトランスフェクション混合液は、受容体発現プラスミドを３０ｎｇ、レポータープラスミドを１２０ｎｇ、トランスフェクション効率をみるためのコントロールとしてｐＣＭＸ−βガラクトシダーゼ（βＧＡＬ）発現プラスミドを３５０ｎｇ、ｐＧＥＭ４キャリアープラスミドを２５０ｎｇ、そして、リポフェクション試薬（Lipofectamine 2000、Invitrogen）を２μｌ含んでいた。これらの混合液は、細胞に加えられ、メーカーの使用説明書に従って５時間培養された。トランスフェクションの後に、さまざまな濃度の、化合物Ｉ．１または各対照化合物の存在下でさらに４０時間細胞が培養された。
細胞溶解用緩衝液（Passive Lysis Buffer、Promega社）を用いて細胞溶解物が調製され、ルシフェラーゼ・アッセイおよびβＧＡＬアッセイに用いられた。ルシフェラーゼおよびβＧＡＬの活性は、ルシフェラーゼ・アッセイシステム（E4030, Promega社）およびβＧＡＬ酵素アッセイシステム（E2000, Promega社）を用いて測定された。実験は、少なくとも３回繰り返された。
相対的なＰＰＡＲトランス活性化活性の算定
【０５９３】
最大活性に対する各点の相対的なＰＰＡＲ転写活性は、下記の値に基づいて算定された。：
陽性対照（ｈＰＰＡＲαアッセイについては１０−５ＭのＧＷ−５９０７３５、ｈＰＰＡＲγアッセイについては３ｘ１０−５Ｍのマレイン酸ロシグリタゾン、そして、ｈＰＰＡＲδについては１０−５ＭのＧＷ−５０１５１６）で処理された細胞のルシフェラーゼ活性を最大活性とし、０．１％のＤＭＳＯで処理した細胞のルシフェラーゼ活性を最小活性とした。
ＥＣ５０値の算定  
【０５９４】
ＥＣ５０値は、最大レポーター活性の５０％の活性を生じる化合物Ｉ．１およびＧＷ−５０１５１６の濃度として規定され、Prism software (Graphpad Software社)を用いて算定された。
１０％血清を用いて行った実験、対、０．１％血清を用いて行った実験
【０５９５】
我々は、１０％と０．１％の２つの血清濃度で実験を行った。ＥＣ５０は前述のように算出した。
【０５９６】
我々は、このアッセイを最初にセットアップし、さまざまなＰＰＡＲのヒト配列を用いたＧＡＬ４−キメラ・プラスミド／レポータープラスミドを検証した。実験は、ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδアゴニスト）を用い、１０％および０．１％の血清で実施された。
表１０．  細胞を用いたトランス活性化アッセイにおける、０．１％の血清での、ＧＷ−５０１５１６のヒトＰＰＡＲトランス活性化活性。
【表１０】
2013501812.tif 000082
【０５９７】
化合物Ｉ．１およびＧＷ５０１５１６のトランス活性化活性は、１０％および０．１％の血清を用いたラットおよびマウスのトランス活性化アッセイにおいて測定された（表１１および表１２）。
表１１．  細胞を用いたトランス活性化アッセイにおける、１０％の血清での、化合物Ｉ．１およびＧＷ−５０１５１６のＰＰＡＲトランス活性化活性。
【表１１】
2013501812.tif 000083
表１２．  細胞を用いたトランス活性化アッセイにおける、０．１％の血清での、化合物Ｉ．１およびＧＷ−５０１５１６のＰＰＡＲトランス活性化活性。
【表１２】
2013501812.tif 000084
【０５９８】
プラスミドの記述
MH100x4-tk-lucプラスミド
ｐＧＬ３−ベーシック（basic）ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子ベクター（Promega,Cat#E1751）（AmpR）； Insert：UASGx4およびTK。最小のＴＫプロモーター（１６２ｂｐ）がルシフェラーゼ・コード配列の上流にクローニングされている。ＧＡＬ４結合配列UASGx 4 (5'-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT、 ４コピー)（配列番号１）がこのプロモーターの上流にクローニングされている。
【表１３】
2013501812.tif 000085
太字：  4 x UASGエレメント
斜字体：  チミジン・キナーゼ最小配列（V00470）
太字斜字体：  ルシフェラーゼの先頭
pSG5-GAL4-PPARLBD : pSG5 (Stratagene - Catalog#216201) (AmpR)
グルココルチコイド受容体（アミノ酸１〜７６）はＧＡＬ４・ＤＮＡ結合ドメインの上流にクローニングされている。ＰＰＡＲ配列はＧＡＬ４配列の３‘にクローニングされている。
【表１４】
2013501812.tif 000086
太字：  グルココルチコイド受容体（ヒト  −  アミノ酸１〜７６）；
斜字体：  ＧＡＬ４・ＤＮＡ結合ドメイン（サッカロマイセス・セレヴィシエ（Saccharomyces Cerevisiae）−  アミノ酸１〜１４７）
太字斜字体：  ＰＰＡＲリガンド結合ドメイン配列
実施例５．高脂肪／中程度フルクトース食（ＷＤ）を、単独で、または、メトホルミンと併せて食事負荷したラットの肝臓および末梢におけるインスリン感受性作用
【０５９９】
ラットは、８週間高脂肪食負荷した後、ピオグリタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ）、メトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ．１単独（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、メトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｉ．１（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）の併用、およびＧＷ５０１５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）で５週間処置された。体重増加はメトホルミンによって減少し、この効果は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１と併用すると顕著になった（このことは、研究の最後に測定した脂肪組織重量の減少によっても確認された）。１７日間投与した後に、ラットを４時間絶食して血液を採取した。ピオグリタゾン、メトホルミン（単独で、または、化合物Ｉ．１と併用で）はインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を約５０％低下させ、ＧＷ５０１５１６と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１はインスリン抵抗性指数を約２５％低下させた。ピオグリタゾンのみが、血漿アディポネクチン濃度を改善した。いずれの処置も血漿の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびトリグリセド（ＴＧ）濃度に明確な影響を及ぼさなかった。２１日間の処置の後、６時間の絶食の後に行われた経口糖負荷によって耐糖能が評価された。このモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１は、ピオグリタゾンよりも良い程度に耐糖能を有意に改善した。５週間の処置の後に、覚醒ラットにおいて、正常血糖高インスリンクランプ試験法が実施された。２つの用量のインスリンが３Ｈグルコースとともに注入された：つまり、肝グルコース産生（ＨＧＰ）を評価するための０．２Ｕ／ｋｇ／ｈ、および、肝グルコース産生（ＨＧＰ）を抑制して全身のグルコース利用に及ぼす影響を評価するための０．８Ｕ／ｋｇ／ｈである。最初のインスリン濃度の間、グルコース注入速度（ＧＩＲ）は有意に増加し、ピオグリタゾン（１３８％増加）、メトホルミン（１１２％増加）、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１（１０５％増加）、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１＋メトホルミン（８２％増加）であった。他の処置は、グルコース注入速度を少なくとも５０％増加させる傾向があった。第二のインスリン濃度の間のグルコース注入速度（ＧＩＲ）測定値に及ぼす効果は、それほど著しくはなかった。すべての処置はグルコース代謝回転（ＧＴＯ）を（１０〜２２％）増加させる傾向がみられ、この作用は第二のステップでより顕著であった（１９〜２７％）。一般に、化合物Ｉ．１のインスリン抵抗性改善度は、ピオグリタゾンおよびメトホルミンよりも少なかったが、ＧＷ５０１５１６よりも有効であった。実質的な用量依存効果はなかった。ピオグリタゾンが肝グルコース産生（ＨＧＰ）を減少させて全身のグリコーゲン合成を増加させたならば、メトホルミンおよび化合物Ｉ．１は、全身のグルコース酸化をさらに増加させる傾向がみられた。この効果は、２つの薬剤を併用したときに、若干強調された。化合物Ｉ．１は肝のトリグリセリド含有量に影響を及ぼさなかったが、ピオグリタゾンとＧＷ５０１５１６はこれを減少させる傾向があった。メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１の併用とＧＷ５０１５１６は、肝のＴＮＦ−α含有量を減少させる傾向があったが、有意ではなかった。ピオグリタゾン以外の全ての処置が、精巣上体白色脂肪組織（���ＷＡＴ）のＴＮＦα含有量を減少させた。結論として、化合物Ｉ．１は、欧米食を負荷したラットのグルコース・ホメオスタシスにおいて、肝臓および末梢組織の両方の段階（level）で耐糖能を上昇させるとともにインスリン抵抗性を改善するという興味深い作用を有する。メトホルミンとの併用は、化合物Ｉ．１の作用を強め得る。
（略語：  ＷＤ：欧米食（Western Diet）、ＦＦＡ：遊離脂肪酸、ＴＧ：トリグリセリド、ＡＵＣ：濃度曲線下面積（Area Under the Curve）、ＧＩＲ：グルコース注入速度（Glucose Infusion Rate）、ＨＧＰ：肝グルコース産生、ＴＯ：代謝回転（Turn Over）、ＩＷＡＴ：鼠径部白色脂肪組織（Inguinal White Adipose Tissue）、ＥＷＡＴ：精巣上体白色脂肪組織（Epididymal White Adipose Tissue）、RWAT：後腹膜白色脂肪組織（Retroperitoneal White Adipose Tissue）、ＰＷＡＴ：腎周囲白色脂肪組織（Perirenal White Adipose Tissue）、ＳＤＨ：コハク酸デヒドロゲナーゼ）
動物モデル
【０６００】
まず、雄性ＳＤラット（２５０〜２７５ｇ）にインスリン抵抗性を誘発するために、欧米食を８週間負荷した。第１の組のラット（クランプ試験のグループの半分）は、３週間処置した後に経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を受け、第２の組のラット（クランプ試験のグループの半分）もまた、３週間処置した後に経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を受け、そして、組織学的検査を受けた（グループあたり３ラット）。
【０６０１】
各組のラットは、それぞれ、（４時間）絶食時の血漿グルコース、（インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）の計算のための）インスリン濃度、および、体重によってふるい分けされて無作為化にいくつかのグループに分けられた。欧米食に反応しなかったラットは研究から除外された。
【０６０２】
均質な、軽度に肥満でインスリン抵抗性のラットが、さまざまな処置グループに割り振られて、実験終了時まで欧米食が継続負荷された。このような条件で、１週間のずらして２シリーズが開始された。
処置
【０６０３】
投与計画：ラットは、１日１回朝に、経口ルートで処置された。処置期間は５週間から５．５週間の間であった。
試験グループ
グループ１：媒体対照
グループ２：ピオグリタゾン、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ３：メトホルミン、５０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ４：化合物Ｉ．１、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ５：化合物Ｉ．１、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ６：化合物Ｉ．１、３ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン、５０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ７：化合物Ｉ．１、１０ｍｇ／ｋｇ＋メトホルミン、５０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
グループ８：ＧＷ５０１２１６、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２）
絶食条件
【０６０４】
経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）およびクランプ試験法のための絶食条件：照明がオフになる直前（午前７：３０〜８：００の間）にケージから食料が取り除かれて敷材が交換された。そして、約６時間の絶食の後（午後１：３０〜２：００の間）に各実験が開始された。
【０６０５】
血漿パラメーターのための絶食条件：照明がオフになった４時間後（午前１１：３０〜正午の間）にケージから食料が取り除かれて敷材が交換された。そして、４時間の絶食の後（午後４：００）に血液採取が開始された。
経口グルコース負荷試験
【０６０６】
３週間の処置の後に、ラットは６時間絶食され、経口のグルコース負荷（体重１ｋｇあたり２．５ｇ）が行われた。血糖値は、グルコース負荷の３０分前、および、０、１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定された。
３Ｈグルコースを用いた、正常血糖高インスリン２段階クランプ検査
【０６０７】
４週間の処置の後に、イソフルレン麻酔下に、カテーテルが大腿静脈に留置され、回復のための５〜６日間の期間が措かれた。体重が回復しなかったラットは研究から除外された。灌流の日に許容可能な体重減少は、（体重の追跡観察から）処置が体重に影響を及ぼさないグループ（媒体対照、ピオグリタゾンおよびｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１）においては５％と定められ、処置が体重を減少させるグループ（他の５グループ）においては１０％と定められた。クランプ検査の朝に、ラットは、トレーサー、グルコースおよびインスリンの注入に先立って、処置されて６時間絶食された。クランプ試験の開始は暗期の中頃に行われた。
【０６０８】
正常血糖高インスリン２段階インスリンクランプは、３Ｈグルコース注入と並行した０．２Ｕ／ｋｇ／ｈおよび０．８Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリン注入を用いて行われた。そして、
・全身のグルコース利用
・肝グルコース産生
・グルコース注入速度
・全身のグリコーゲン生成速度およびグリコーゲン分解速度
を決定した。
イン・ビボでのグルコース利用速度
【０６０９】
全ての実験について検出可能な血漿Ｄ−[３−３Ｈ]グルコース量を確保するために、クランプ検査の間、まず、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）（３０μＣｉ）で、次いで４μＣｉ／min/kgの注入速度で、Ｄ−[３−３Ｈ]グルコースが注射された。最初にボーラス（ｂｏｌｕｓ）（１００ｍＵ）のインスリンが注射され、次いで、最初の２時間は０．２Ｕ／ｋｇ／ｈの速度で、そして１２０分から２１０分の間は０．８Ｕ／ｋｇ／ｈの速度でインスリンが注入された。
【０６１０】
注入している間、必要に応じて、尾静脈の先から血糖測定器を用いて血糖が測定された。３０％グルコースの可変注入を定期的に（１０分毎に）調整することによって、正常血糖が維持された。第１段階の６０〜１２０分および第２段階の１５０〜２１０分の間の２０分毎に、尾静脈の先から採取した１０μｌの血液について、安定期の血漿グルコース濃度およびＤ−[３−３Ｈ]グルコースの放射比活性が決定された。
【０６１１】
グルコース代謝回転の測定のために、Ｚｎ（ＯＨ）２で沈殿させて除タンパクした後の全血液からＤ−[３−３Ｈ]グルコース量が決定された。簡潔に述べると、分取した上清を乾燥するまで蒸発させて、Ｄ−[３−３Ｈ]に対応する放射活性を測定した。グルコース濃度は、同じ上清から２番目に分取したものを用いて、グルコース・オキシダーゼ法で測定した（Biomerieux, France）。
算定
【０６１２】
グルコース代謝回転の測定の計算は、定常状態における注入の間に得られたパラメーターから求められた（６０〜１２０分および１６０〜２１０分）。簡潔に述べると、Ｄ−[３−３Ｈ]グルコースの放射比活性は、Ｄ−[３−３Ｈ]グルコース量を血漿グルコース濃度で割ることによって算定された。全身のグルコース代謝回転速度は、Ｄ−[３−３Ｈ]グルコースの変化量を血漿中のＤ−[３−３Ｈ]グルコースの放射比活性で割ることによって算定された。各ラットについて平均値が算定され、そして同じグループのラットの値と平均された。全身の解糖速度は、３Ｈ−グルコース注入の間に血中に蓄積したトリチウム水の量を決定することによって測定され、全身のグリコーゲン合成速度は、全身のグルコース代謝回転と全身の解糖速度との差から算定された。
血液、組織採取および生化学
【０６１３】
クランプ試験法の最後の時点（９．５時間絶食）で、腎周囲、腹膜後方、精巣上体および鼠径部の脂肪体と肝臓の重量が記録された。心臓穿刺によって血液が採取され、（サンプルの放射活性の状態によって）必要に応じてさらにアッセイするために血漿が−８０℃で保存された。肝臓および脂肪組織のＴＮＦα含有量（ＥＬＩＳＡ法）および肝臓のトリグリセリド含有量（酵素的比色法）が評価された。
偏差
【０６１４】
体重測定は午前９：００〜１１：００の間に実施されなければならなかった。第１の組のラットは、２５日目には、午前１１：１５に体重を測定された。第２の組のラットは、１７日目と２１日目には午前８：３０に、２４日目には午後１:４５に、２８日目には午前１１：１０に体重を測定された。組織学的検査においては、番号６６のラットは、１７日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１で処置され、そしてさらに３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１と５０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンの混合物で処置された。
結果および考察
【０６１５】
欧米食負荷ラット動物モデル。欧米食８週間負荷後の体重増加は２９６±４ｇであった。標準食を与えたラットの体重は、一般に、１６週齢の時点で約４８０ｇになる（チャールズリバー社のデータ）。本研究に用いたラットは、同じ週齢で５４０±４ｇであった（図３）。したがって、本モデルは軽度の肥満であった（１２．５％の差異）。インスリン血症および血中グルコースが測定された。軽度の肥満およびインスリン抵抗性のラットが、絶食時の血糖（〜１１４ｍｇ／ｄｌ）、インスリン血症（〜４８μＵ／ｍｌ）、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）（〜１３）および体重（〜５４７ｇ）に基づいて８グループに均一に割り振られた（図４）。組織学的検査のデータ（１グループあたりｎ＝３）は付属文書に記載されている。処置期間中の体重追跡。図５Ａは、媒体で処置したラットの体重は処置期間中増加していたことを示す（４週間後で＋２３．６±６．７ｇ）。ピオグリタゾンおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１は、体重増加に影響を及ぼさなかった。３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１とメトホルミンの併用、および、ＧＷ５０１５１６は、処置第１週の体重をわずかに減少させたが、有意ではなかった。ラットの成長は、その後２週間の間、媒体対照グループと並行していた。２つの化合物の体重減少作用は、４週間の処置の後には有意になった（図５Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１は、２週間の処置の間は作用がなかったが、その後体重増加が減少し、４週間の処置の後には有意になった（図５Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１とメトホルミンの併用で処置したラットの体重は、１週間の処置で有意に減少した。メトホルミン単独では、２体重が有意に減少した。これらの２グループでは、最初の２週間の後に、体重増加はわずかに増えたが、媒体対照グループに比べて有意に低いままであった(図５Ｂ)．
１７日間処置後の血漿生化学
【０６１６】
血液採取および血中グルコース測定の前に、ラットは４時間絶食された。血漿中の生化学的パラメーターが評価された。すべての処置が血糖を有意に減少させた（６〜１１％、図６Ａ）。ピオグリタゾンは血漿インスリンを３９％有意に減少させた。メトホルミン単独、メトホルミンと３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１の併用、および、メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１の併用は、血漿インスリンを、それぞれ、４４％、４６％、および、４０％、有意に減少させた。ＧＷ５０１５１６は、血漿インスリンを、２１％有意に減少させた（図６Ｂ）。従って、血糖および血漿インスリンに対して観察された作用は、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）に対して直接的に影響し、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１はインスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）の２８％の有意な減少として現れた。血漿中のアディポネクチンは、１７日処置後の媒体対照グループにおいて、１８％有意に減少した。予想通り、ピオグリタゾンは、血漿アディポネクチン濃度を有意に増加させた。ＧＷ５０１５１６は、血中アディポネクチンの減少を妨げた。他の全てのグループにおいて、アディポネクチンは１５〜３０％減少した（図６Ｄ）。つまり、メトホルミン単独、化合物Ｉ．１単独、メトホルミンと化合物Ｉ．１の併用は、このモデルにおいて、血漿アディポネクチンの減少を妨げなかった。例外を除き、これら処置による、血漿の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度に対する有意な効果はなかったが、例外として、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１とメトホルミンの併用によって、有意に、遊離脂肪酸が１２％減少し（図６Ｅ）、血漿トリグリセドが１１％増加した（図６Ｆ）。しかし、これらの効果は、生理学的に無関係だった。一方で、ＧＷ５０１５１６は、血漿中のトリグリセドを（８４％）有意に増加させた（図４）。
３週間の処置の後のグルコース抵抗性試験
【０６１７】
６時間の絶食の後、ラットは、２．５ｇ／ｋｇのグルコースを経口ルートで投与された。媒体対照グループでは、血糖は、１５分および３０分の時点で、それぞれ、１８６±５．４ｍｇ／ｄｌ、２０１±９  ｍｇ／ｄｌであった（図７Ａ）．この値は、０分の値に対して、８１％上昇および１００％上昇に相当した。ピオグリタゾンとＧＷ５０１５１６は、一般に、耐糖能を改善する強い傾向を有していた。たとえ濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が有意に減少しなかったときでも、血糖の変化は３０分の時点での媒体対照グループと有意に異なっていた（図７Ａ、７Ｂ）。メトホルミンおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１は耐糖能をわずかに改善する傾向があったが、統計的に有意ではなかった。一方、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）から、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１は耐糖能を有意に改善改善することが示された。これら２つの化合物をラットに併用して処置しても、用いた用量の如何にかかわらず、明確な増強効果はなかった（図７Ａ、７Ｂ）。
５週間の処置の後のインスリン抵抗性評価
【０６１８】
５週間の処置の後に、６時間の絶食条件でクランプ試験が行われた。最初の２時間、０．２Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンが注入された。この生理学的用量は、肝グルコース産生（ＨＧＰ）を完全には抑えなかったので、この残った部分に対する効果が評価された。その後、０．８Ｕ／ｋｇ／ｈのインスリンが注入された。この薬理学的用量は肝グルコース産生（ＨＧＰ）を完全に抑えたので、グルコース代謝回転（ＧＴＯ）速度は、特に末梢組織（たとえば筋組織や脂肪組織など）において、グルコース利用速度に一致した。すべてのグループに同程度の用量のインスリン（４４５〜３５０μＵ／ｍｌ、図８）が注入されたことを確実にするために、血漿インスリン濃度が測定された。図９Ａは、注入している間のグルコース注入速度（ＧＩＲ）の経時変化を示している。最初の定常状態の間（およそ６０〜１２０分）、媒体対照グループのグルコース注入速度（ＧＩＲ）は、他のすべてのグループよりも低かった。ピオグリタゾン、メトホルミン、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１、および、メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用は、グルコース注入速度（ＧＩＲ）を有意に増加させた。０．８Ｕ／ｋｇ／ｈで、ピオグリタゾンとメトホルミンは、ともにグルコース注入速度（ＧＩＲ）を（有意ではないが）増加させる傾向があった。他の化合物はより効果が弱かった。グルコース注入速度（ＧＩＲ）を定常状態の間の平均で表した場合、媒体対照グループのグルコース注入速度（ＧＩＲ）は、最初のステップの間は７．７±２．４ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、第２のステップの間は３０±１．９ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎであった（図９Ｂ）。最初のステップの間のグルコース注入速度（ＧＩＲ）の増加は、ピオグリタゾン（１３８％）、メトホルミン（１１２％）、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１（１０５％）、および、メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用（８２％）による処置で有意であった。他の処置はグルコース注入速度（ＧＩＲ）を（５０〜７０％）増加させたが、有意ではなかった。第２のステップの間については、ピオグリタゾンのみがグルコース注入速度（ＧＩＲ）を有意に改善した。０．２Ｕ／ｋｇ／ｈの条件下では、媒体対照グループのグルコース代謝回転（ＧＴＯ）は２３．５±２ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、肝グルコース産生（ＨＧＰ）は１６．１±２．４  ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、解糖は７．８±０．６ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、そしてグリコーゲン合成は１５．６±１．７ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎであった（図１０）。すべての処置は、グルコース代謝回転（ＧＴＯ）（１０〜２２％）とグリコーゲン合成速度（１８〜２５％；ただし、１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１単独およびメトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用を除く）を増加させる傾向があった。メトホルミンと化合物Ｉ．１の併用、および、ＧＷ５０１５１６のみが、解糖を増加させる傾向があった（２２〜２７％）。肝グルコース産生（ＨＧＰ）の減少は、ピオグリタゾンについて有意な減少であり（４７％）、メトホルミン（４０％）、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１および１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ．１（ともに２２％）については有意にではなく減少した。０．８Ｕ／ｋｇ／ｈの条件下で��、媒体対照グループのグルコース代謝回転（ＧＴＯ）は２９．２±２．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、肝グルコース産生（ＨＧＰ）は−１．１±１．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、解糖は９．８±０．６ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、そしてグリコーゲン合成は１９．４±１．７ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎであった（図１１）。この場合も、すべての処置は、グルコース代謝回転（ＧＴＯ）（１９〜２７％）およびグリコーゲン合成（１３〜２９％）を増加させる傾向があった。メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用のみが、グルコース代謝回転（ＧＴＯ）に対して有意な効果（ｐ＜０．０５）を有していた。メトホルミン、１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１（単独で、または、メトホルミンとの併用で）、および、ＧＷ５０１５１６が、解糖を増加させた（それぞれ、２０％、４２％、２１％）。総合すると、これらの結果は、ピオグリタゾンとメトホルミンは、肝臓レベル（生理的な用量のインスリンで得られた観察結果）および末梢組織レベルの両方において、インスリン抵抗性改善作用を有することを示している。ピオグリタゾンの作用はグリコーゲンへの貯蔵を増やすように働き、一方、メトホルミンはグルコースの酸化と貯蔵の両方を増やす傾向があった。化合物Ｉ．１はインスリン抵抗性改善作用有していたが、メトホルミンほど顕著ではなく、用量依存性もなかった。メトホルミンとの併用は、全身のグルコース酸化速度を増加させたので、意義があるように思われる。化合物Ｉ．１は、ＧＷ５０１５１６に比べて、肝臓のインスリン抵抗性をより改善するように思われた。これらは、ともに、グルコースの酸化と貯蔵をわずかに増加させた。
５週間処置した後の肝臓および脂肪組織の重量
【０６１９】
クランプ試験法のあとで組織の重量を測定した。この動物モデルは、強い肝脂肪変性を特徴とする。健常ラットの肝重量が１５ｇであるのに対して（内部データ）、媒体対照グループの肝重量は３８±１．４ｇであった。有意ではなかったものの、ピオグリタゾンおよびＧＷ５０１５１６は、ともに肝重量を減少させた（それぞれ、１２および８％。図１２Ａ）。ほとんどの処置は、皮下または深部後腹膜および精巣上体の白色脂肪組織を変化させなかった。メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用のみが、これらの組織の重量を減少させた（それぞれ、２４％、３０％および２２％）。メトホルミン単独、または、メトホルミンと３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１との併用は、腎周囲の白色脂肪組織を減少させる傾向があった（２７％、  ２３％および３４％）（図１２Ｂ）。
５週間処置した後の肝臓のトリグリセリド含有量
【０６２０】
ピオグリタゾン、（あらゆる設定用量の）化合物Ｉ．１およびＧＷ５０１５１６は、肝臓のトリグリセリド含有量を有意に減少させなかった（図１３）。
５週間処置した後の肝臓および精巣上体の脂肪組織のＴＮＦα濃度
【０６２１】
図１４は、処置を受けたラットのほとんどで、肝臓のＴＮＦα濃度は変化しなかったことを示している。しかしながら、メトホルミンと１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１の併用、および、ＧＷ５０１５１６は、ＴＮＦα濃度を減少させる傾向があった（それぞれ、１７％および１２％）。一方、メトホルミン単独、または、メトホルミンと３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１との併用は、精巣上体の白色脂肪組織のＴＮＦα濃度を減少させる傾向があり（それぞれ、２５％、２５％および３８％）、１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ．１およびＧＷ５０１５１６は、精巣上体の白色脂肪組織のＴＮＦα濃度を有意に減少させた（それぞれ、５１％および６０％）。
コハク酸デヒドロゲナーゼの組織学的分析
【０６２２】
化合物Ｉ．１は、脛骨筋の酸化的（oxidative）線維の数を約５０％増加させた（図１）。
【０６２３】
本研究は、化合物Ｉ．１が、高脂肪／中程度フルクトース食を負荷したラットにおけるグルコースの恒常性を、ピオグリタゾンまたはメトホルミンよりも少ない程度ではあるもののGW501516よりは良い程度に改善することを示した。観察された効果は、明確に用量依存的ではなかった。化合物Ｉ．１は耐糖能およびインスリン抵抗性を改善し（インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を減少させ、グルコース注入速度（ＧＩＲ）を増加させ）た。メトホルミンと併用すると、脂肪組織質量の減少作用およびグルコース酸化速度の増加を伴い、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）をより改善し、体重増加をより減少させるように思われた。この最新の結果は、化合物Ｉ．１で処置したラットの脛骨筋における酸化的（oxidative）線維の数の増加によって強固なものとなった。
【０６２４】
本願明細書中に引用されるすべての出版物および特許出願は、参照により、個々の出版物および特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に述べられているように、本明細書に組み込まれる。前述の発明は、理解の明確化のために図解および実施例によって多少詳しく記載されているが、添付された特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、それに対して一定の変更および修正をなし得ることは、本願発明の教示に照らして、当業者にとって直ちに明白であろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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