(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびに１０の炎症性疾患および随伴状態の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、明細書中で示される意味を有する。
2013544867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩とりわけその生理学的に許容される塩。
【化１】
2013544867.tif 000094
（式中、
Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、−ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、を表すか、あるいは、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環または４〜６員ヘテロシクロアルキル環（これらの２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、
あるいはアリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−［後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって、あるいは１つまたは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）によって置換されていてもよい］を表し；
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を介してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら３種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル（後の６種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の６種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す）
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、ハロを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化２】
2013544867.tif 000095
の１つ｛これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、フルオロから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル［これら２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル（この２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（後の基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7およびＲ9が、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化３】
2013544867.tif 000096
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11が、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−（これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12が、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物である請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2013544867.tif 000097
（式中、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロを表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化５】
2013544867.tif 000098
の１つ［これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル−［後の２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、ＯＣ1-2アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（この基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ8は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−［後の２種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、１つまたは複数のフッ素原子で、または１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ9は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（フッ素原子から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化６】
2013544867.tif 000099
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す）
【請求項８】
Ｒ8が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表す、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化７】
2013544867.tif 000100
から選択される基を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、
【化８】
2013544867.tif 000101
【化９】
2013544867.tif 000102
から選択される基を表す、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物である請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【化１０】
2013544867.tif 000103
（式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3または−ＯＣＦ3を表し；
Ｒ2は、水素、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、フルオロを表し；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ3、シクロプロピルメチル−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表し；
Ｒ9は、水素、フルオロを表し；
Ａは、
【化１１】
2013544867.tif 000104
から選択される基を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、
【化１２】
2013544867.tif 000105
【化１３】
2013544867.tif 000106
【化１４】
2013544867.tif 000107
から選択される基を表す）
【請求項１２】
【化１５】
2013544867.tif 000108
2013544867.tif 000109
2013544867.tif 000110
2013544867.tif 000111
2013544867.tif 000112
2013544867.tif 000113
2013544867.tif 000114
2013544867.tif 000115
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2013544867.tif 000119
2013544867.tif 000120
2013544867.tif 000121
2013544867.tif 000122
2013544867.tif 000123
を含む群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤および／または担体との混合物の状態で含む医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患、および／または随伴状態とりわけ疼痛の治療および／または予防において使用するための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害薬である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患および炎症性／侵害受容性疼痛などの随伴状態を治療および／または予防するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
限定はされないが、リウマチ様疾患（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、内臓系の疾患（例えば、炎症性腸症候群）、自己免疫疾患（例えば、エリテマトーデス）、肺疾患（喘息およびＣＯＰＤのような）をはじめとする、本質的に炎症性である多くの急性および慢性の疾患／障害が存在する。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害薬を用いる最近の治療は効果的であるが、胃腸および心血管での副作用が蔓延することを示すことが多い。改善された副作用プロフィールを有しつつ同等の有効性を示す新たな治療選択肢が強く求められている。
ｍＰＧＥＳ阻害薬は、ＰＧＥ2の産生を下記のようなより特異的な方式で遮断するので、このような改善された副作用プロフィールを示す可能性がある。
【０００３】
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬は、ＣＯＸ酵素の一方または双方のアイソフォームを阻害することを通して炎症および疼痛を減弱する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、２種の形態で存在し、その１つは、多くの細胞および組織中で構成的に発現され（ＣＯＸ−１）、もう１つは、ほとんどの細胞および組織において炎症応答の間にサイトカインなどの炎症促進性刺激によって誘導される（ＣＯＸ−２）。ＣＯＸは、アラキドン酸を不安定な中間体であるプロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）に代謝する。ＰＧＨ2は、さらに、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ2をはじめとする他のプロスタグランジンに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症促進作用を含む明白な生理学的および病態生理学的活性を有することが知られている。特にＰＧＥ2は、強力な炎症促進性メディエーターであることが知られており、また、発熱、炎症および疼痛を誘導することが知られている。したがって、ＰＧＥ2の形成を阻害することを考慮して、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）および「コキシブ（ｃｏｘｉｂ）」（選択的ＣＯＸ−２阻害薬）をはじめとする多くの薬物が開発された。これらの薬物は、主としてＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害によって作用し、それによってＰＧＥ2の形成を低下させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、その阻害がＰＧＨ2のすべての下流代謝産物（その一部は有益な特性を有することが知られている）の形成低下をもたらすという欠点を有する。このため、ＣＯＸの阻害によって作用する薬物は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られ／疑われている。
例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、胃腸での副作用を引き起こし、血小板および腎機能に影響を及ぼす可能性がある。コキシブによるＣＯＸ−２の選択的阻害でさえ、このような胃腸での副作用を低減するとはいえ、心血管の問題を引き起こすと考えられる。
それゆえ、炎症性疾患の上記副作用を引き起こさない代替治療は、臨床において実際に有益であろう。とりわけ、ＰＧＨ2の炎症促進性メディエーターＰＧＥ2への変換を好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を付随して低下させることなしに、炎症応答を低下させると予想することができる。したがって、このような阻害は、前述の望ましくない副作用を軽減すると予想される。
プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、ＰＧＨ2をＰＧＥ2に変換することができる。２種のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）および１種のサイトゾルプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されている。例えば炎症中に、ｍＰＧＥＳ−１はＣＯＸ−２に近接して連結され、かつ双方の酵素が上向き調節されることが提唱されている。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、それによってＰＧＥ2の形成を低下させる能力のある薬剤は、おそらく、炎症、ならびにより一般的には急性および慢性の疼痛状態を治療するのに有益であろう。
【０００４】
ｍＰＧＥＳ−１阻害活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体が、国際公開第２０１０／０３４７９６号、同２０１０／０３４７９７号、同２０１０／０３４７９８号、同２０１０／０３４７９９号中に開示されている。
国際公開第２０１０／１００２４９号には、その中のアリール基が特定の側鎖を持つ、広範な部類の様々な２−アリールアミノベンゾイミダゾールが記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2013544867.tif 000003
ここで、
Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、を表すか、あるいは、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環または４〜６員ヘテロシクロアルキル環（これらの２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
【０００６】
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、
あるいはアリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
【０００７】
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−［後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって、あるいは１つまたは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）によって置換されていてもよい］を表し；
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を介してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
【０００８】
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら３種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル（後の６種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の６種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【０００９】
第２実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
【００１０】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロを表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表す。
【００１１】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化２】
2013544867.tif 000004
の１つ｛これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、フルオロから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル［これら２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、ＯＣ1-2アルキル（この２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（後の基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００１２】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ7およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
【００１３】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ8は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−［後の２種の基において、アルキルおよびシクロアルキル部分は、１つまたは複数のフッ素原子で、あるいは１つまたは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表す。
【００１４】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化３】
2013544867.tif 000005
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11が、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−（これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12が、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、またはＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物を含み：
【化４】
2013544867.tif 000006
ここで、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロを表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
【００１６】
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化５】
2013544867.tif 000007
の１つ［これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル−［後の２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（この基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ8は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−［後の２種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、１つまたは複数のフッ素原子で、または１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表し；  
Ｒ9は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（フッ素原子から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
【００１７】
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化６】
2013544867.tif 000008
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００１８】
別の実施形態において、一般式ＩまたはＩａの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表す。
【００１９】
別の実施形態において、一般式ＩまたはＩａの中で、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、
【化７】
2013544867.tif 000009
から選択される基を表す。
【００２０】
別の実施形態において、一般式ＩまたはＩａの中で、Ａ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｍは、
【化８】
2013544867.tif 000010
【化９】
2013544867.tif 000011
から選択される基を表す。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物を含み：
【化１０】
2013544867.tif 000012
ここで
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3または−ＯＣＦ3を表し；
Ｒ2は、水素、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、フルオロを表し；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ3、シクロプロピルメチル−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表し；
Ｒ9は、水素、フルオロを表し；
【００２２】
Ａは、
【化１１】
2013544867.tif 000013
から選択される基を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
【００２３】
Ｍは、
【化１２】
2013544867.tif 000014
【化１３】
2013544867.tif 000015
【化１４】
2013544867.tif 000016
から選択される基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書中で明確に定義されない用語は、その開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、以下の用語は、指示した意味を有し、かつ以下の約束ごとを守る。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記され、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基の場合、最後に示された下位基が、そのラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3アルキル−」は、アリール基がＣ1-3アルキル基に結合されており、そのアルキル基が、核に、または該置換基が結合される基に結合されていることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形式で、および式として示される場合、なんらかの矛盾があれば、式が優先するものとする。
【００２５】
定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができ、例えば、シクロプロピルメチル−基は、次の図で表される：
【化１５】
2013544867.tif 000017
【００２６】
互変異性体／立体化学／溶媒和物／水和物：
特記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、付与された化学式または名称は、互変異性体（例えば、１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３Ｈ−ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同一であると考えることができる）、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ化合物、さらには個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、さらにはその薬学的に許容される塩をはじめとする塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物をはじめとする水和物などのその溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。
【００２７】
塩：
本明細書中で、句「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形について言及するために採用される。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２'−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２'，２''−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラカリン酸（galacaric acid）、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸（glutantic acid）、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm.S ci.,(1977), 66, 1-19を参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
上記以外の、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００２８】
ハロゲン：
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２９】
アルキル：
用語「Ｃ1-nアルキル」（ここで、ｎは２〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式で飽和の分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３０】
アルキニル：
用語「Ｃ2-nアルキニル」（ここで、ｎは３〜ｎの整数である）は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-nアルキル」についての定義中で規定されたような基（この基の少なくとも２つの炭素原子は三重結合によって互いに結合されている）に対して使用される。
シクロアルキル：
用語「Ｃ3-nシクロアルキル」（ここで、ｎは３を超える整数である）は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環、二環、三環または四環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ3-7シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。シクロアルキルラジカルは、さらに、フェニル環に、または５〜６員ヘテロアリール環、例えば、チエニル−、ピロリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−もしくはピラジニル環に縮合されていてもよい。
さらに、用語「シクロアルキル」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の任意の原子への共有結合ではなく、シクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【００３１】
【化１６】
2013544867.tif 000018
【００３２】
ヘテロシクロアルキル：
用語「４−ｎ員ヘテロシクロアルキル」（ここで、ｎは４を超える整数である）は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒ＝０、１または２である）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、４〜ｎ個の環原子からなる、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、さらに、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環（チエニル−、ピロリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−またはピリダジニル環など）に縮合されていてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」は、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化１７】
2013544867.tif 000019
【化１８】
2013544867.tif 000020
【００３４】
アリール：
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を意味し、その基は、さらに、第２の５または６員の芳香族、飽和または不飽和の炭素環式基に縮合されていてもよい。用語「アリール」には、芳香族部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得る、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００３５】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒ＝０、１または２である）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環または多環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の部分であり、該芳香環は、さらに、第２の５または７員の芳香族、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分の原子への共有結合ではなく、単環または二環ヘテロアリール環の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化１９】
2013544867.tif 000021
【化２０】
2013544867.tif 000022
【００３７】
調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知である技術により、例えば、以後および実験の部に記載のように、または国際公開第２０１０／０３４７９６号および同２０１０／１００２４９号中に記載の方法と同様に調製することができる。本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は、例えば、次のスキームＡ〜Ｂにより実施することができる。
【００３８】
スキームＡ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）
【化２１】
2013544867.tif 000023
【００３９】
フェニレンジアミンＸとチオイソシアネートＸＩとの間の反応（ステップａ）は、当業者に公知の標準的条件下で、例えば、国際公開第２０１０／０３４７９６号および同２０１０／１００２４９号に記載の方法と同様に、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒の存在下で実施することができる。反応は、例えばＣＨ3−Ｉ、またはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩、例えば塩酸塩）もしくはＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミドをベースにした化合物のような環化ステップを促進する適切な試薬の存在下で、あるいはアミン塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、好ましくは実施することができる。反応は、０〜２００℃の間、好ましくは室温〜１００℃の間の任意の適切な温度で進行することができる。ステップａは、チオ尿素中間体ＸＩＩａおよび／またはＸＩＩｂの単離を含む段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。
【００４０】
別法として、式Ｉの化合物は、スキームＢにより合成することができる。
スキームＢ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）：
【化２２】
2013544867.tif 000024
ＸＶ中の保護基ＰＧaminoは、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のような当業者に周知で文献既知の、アミノ基の保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、エトキシカルボニル−、メトキシカルボニル−、アリルオキシカルボニル−、またはトリフルオロメチルカルボニル基である。
【００４１】
ステップａ）は、スキーム１に記載のように実施することができる。
ステップｄ）において、ＸＶＩ中のＰＧaminoは、当業者に周知であり、後に例示される技術により除去することができる。例えば、ＸＶＩを、例えば、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）、トリメチルシリルヨージドなどの適切な薬剤（保護基によって決まる）、または"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のようなその他の条件を使用して脱保護することができる。このステップのための適切な補助溶媒は、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００４２】
ステップｅ）でのアミド形成は、酸ＨＯ−Ｗ−Ｍ、および１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュでの活性化剤、または最新のその他の活性化剤を用いて実施することができる。別法として、アミドの形成は、対応する酸クロリドＣｌ−Ｗ−Ｍを用い、さらなるインサイチュでの活性化剤を用いないで類似の条件下で実施することができる。
カップリング反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基、あるいは最新の、例えばHouben-Weyl「Methods in Organic Synthesis」Vol.E22a,p425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で好ましくは実施される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはこれらの溶媒の混合物中、０〜１００℃の間の任意の適切な温度で実施される。
【００４３】
構成ブロックＸの合成は、スキームＣ（ここで、ＸＩＩＩおよびＸＩＶ中の可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＬＧは、芳香環上の脱離基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニル基である）に記載の方法で、実験の部で詳細に例示される当業者に公知の標準的反応条件を使用して実施することができる。
【００４４】
スキームＣ（可変基は、すべて請求項１で定義される通りであり、ＬＧは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣＦ3（ＳＯ3）のような脱離基である）
【化２３】
2013544867.tif 000025
ステップｂは、構成ブロックＸＩＩＩとアミンＡ−Ｈまたはその適切な塩との、文献既知の反応条件を使用する芳香族置換反応によって実施することができる。例えば、反応は、構成ブロックＸＩＩＩ（ここで、ＬＧは、好ましくはフルオロまたはクロロ置換基である）を採用し、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはこれらの溶媒の混合物中、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下に、０〜１８０℃の間の任意の適切な温度で実施することができる。別法として、反応は、Ｐｄ触媒の存在下で実施することもでき、この場合、好ましいＬＧ基は、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルである。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦまたはこれらの溶媒の混合物中、適切な塩基、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡの存在下に、好ましくは０〜１２０℃の間の温度で使用することができる。
【００４５】
ステップｃ）において、前駆体ＸＩＶ中のニトロ基は、文献既知の還元条件下での、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたはこれらの混合物中、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、またはラネーニッケル（Ｒａ／Ｎｉ）の存在下での、場合によってはＨＣｌの存在する酸性条件下での水素化（好ましくは１〜５バール）により、あるいはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することにより、あるいは文献、例えば、R.Larock「Comprehensive Organic Transformation」VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)中に記載の方法により、アミノ基に還元することができる。このステップに適切な溶媒は、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはこれらの溶媒の混合物である。
【化２４】
2013544867.tif 000026
構成ブロックＸＩおよびＸＶ（ここで、可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基）の合成は、当業者に公知であり、実験の部に詳細にまたは国際公開第２０１０／１００２４９号中に例示されているスキームＤによる標準的反応条件を採用している。
【００４６】
スキームＤ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）
【化２５】
2013544867.tif 000027
ステップｆ）は、標準的文献法により、例えば１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ'−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１'−チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いて、またはチオホスゲンを用いて、例えばＤＣＭ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような溶媒中で、ＤＭＡＰまたはＴＥＡのような塩基を任意選択で添加して０〜１５０℃の間の温度で実施することができる。
【００４７】
構成ブロックＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩは、スキームＥにより調製することができる。
スキームＥ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）：
【化２６】
2013544867.tif 000028
ステップｇ）におけるアミド形成は、化合物ＸＶＩＩを合成するにはステップｃ）もしくはステップｅ）と同様にして、または化合物ＸＶＩＩＩを合成するにはアミノ基を保護するための一般的な試薬、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルもしくはクロロギ酸アリルを"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のような標準的な反応条件下で使用して実施することができる。
【００４８】
前駆体ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩＩａ中のニトロ基は、ステップｈ）で、文献既知の還元条件下で、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＴＨＦ中、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣもしくはＲａＮｉの存在下で、場合によってはＨＣｌの存在する酸性条件下での水素化（好ましくは１〜５バール）により、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することによって、または文献、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、例えば、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００４９】
構成ブロックＸＩＸおよびＸＸは、スキームＦ〜Ｈにより調製することができる。
スキームＦ（ＲaおよびＲbは水素原子であり、その他の可変基は、すべて請求項１で定義される通りである）：
【化２７】
2013544867.tif 000029
ステップｉ）は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような適切な溶媒中でＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2もしくはＲａＮｉのような触媒を用い、場合によっては添加物としてＨＣｌもしくはＮＨ3を使用する０〜６０℃の間の温度での水素化（１〜５バール）により、またはＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨのような適切な溶媒中、ＬｉＡｌＨ4もしくはＢＨ3含有試薬を文献既知の条件下で用いる還元により実施することができる。
ステップｊ）は、ステップｅ）について記載のアミドカップリング条件下で、カップリングの相手としてＮＨ3を使用して実施することができ、例えば、ＴＨＦ中の１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。
ステップｋ）は、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.432-433中に編集されるように、ＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3含有試薬を文献既知の条件下で使用して、好ましくはＬｉＡｌＨ4をＴＨＦ中で０〜８０℃で用いて実施することができる。
【００５０】
別法として、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、国際公開第２０１０／１００２４９号に記載のように、またはスキームＧにより調製することができる。
スキームＧ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）：
【化２８】
2013544867.tif 000030
ステップｋ）は、ＸＸＩＶを試薬ＸＸＶと、濃Ｈ2ＳＯ4またはＦ3ＣＳＯ3Ｈ中、０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜８０℃の間の温度で混合することによって実施することができる。
ステップｌ）は、対応する窒素保護基のための文献既知の脱保護法、例えば、フタルイミドのヒドラジンでの処理、あるいはＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中のＮａＯＨのような塩基を２０〜８０℃の間の温度で使用する、またはＨＣｌ水溶液もしくはジオキサン中ＨＣｌを２０〜８０℃の間の温度で使用する酸性条件下でのアミド結合の開裂を利用して実施することができる。
【００５１】
別法として、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＨにより調製することができる。
スキームＨ（Ｒb＝Ｈ、可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）：
【化２９】
2013544867.tif 000031
ステップｍ）は、ＸＸＸをＨＯ−ＮＨ2と、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ中で、場合によっては添加物としてＨＣｌを使用し、０〜６０℃の間の温度で混合して実施することができる。
ステップｎ）は、文献既知の還元条件を適用して、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＴＨＦ中、Ｐｄ／ＣもしくはＲａ−Ｎｉの存在下で、場合によっては触媒としてＨＣｌもしくはＨＯＡｃを使用する、好ましくは１〜５バールのＨ2圧での水素化により、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することによって、または文献、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により実施することができる。
ステップｏ）は、文献既知の還元条件を適用して、例えば、アンモニアもしくはアンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）およびボラン試薬、例えばＮａＢＨ3ＣＮ、ＢＨ3−ＴＨＦ−錯体もしくはＢＨ3−ＳＭｅ2−錯体を水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦもしくはこれらの混合物中、緩衝化された条件、好ましくは５〜９の間のｐＨで使用して、または、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ，もしくはＴＨＦ中で、触媒としてＰｄ／ＣもしくはＲａ−Ｎｉを使用し、場合によっては共触媒としてＨＣｌもしくはＨＯＡｃを使用する水素化を採用して、または、文献、例えば国際公開第２０１０／１００２４９号もしくはR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により実施することができる。
【００５２】
生物学的アッセイ
このアッセイの目的は、ｍＰＧＥＳ−１酵素に対する試験化合物の親和性を測定することである。
ｍＰＧＥＳ−１の阻害を測定するための類似のアッセイは、文献［１、２］中に既に記載されている。
参考文献：
１．
Riendeau,D.,R.Aspiotis,D.Ethier,Y.Gareau,E.Grimm,J.Guay,S.Guiral,H.Juteau,J.Mancini,N.Methot,J.Rubin,and R.Friesen, Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase(mPGES-1) derived from MK-886.Bioorg Med Chem Lett,2005.15(14):p.3352-3355。
２．
Cote,B.,L.Boulet,C.Brideau,D.Claveau,D.Ethier,R.Frenette,M.Gagnon,A.Giroux,J.Guay,S.Guiral,J.Mancini,E.Martins,F.Masse,N.Methot,D.Reindeau,J.Rubin,D.Xu,H.Yu,Y.Ducharme,and R.Friesen, Substituted phenanthrene imidazoles as potent,selective,and orally active mPGES-1 inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,2007.17(24):p.6816-6820。
【００５３】
アッセイＡ：ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ
使用試薬一覧：
・グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−４２５１）
・Ｒｏｓｅｔｔａ大腸菌発現株の凍結培養物
・培養物中最終濃度が５０μｇ／ｍＬのアンピシリン（Ａｍｐ）を含むＬＢ増殖培地
・３４ｍｇ／ｍＬのクロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒｏ）原液、培養物中最終濃度は３４μｇ／ｍＬ
・５００ｍＬ〜１Ｌでの培養のための増殖用滅菌フラスコ
・０．１Ｍ  ＫＰi緩衝液（ｐＨ７．４）
・９．２５％ＨＣｌ
・ＰＧＨ2（０．２５ｍＭ）
・Ｆｅ（ＩＩ）Ｃｌ2四水和物、９９％（Ｓｉｇｍａ、２２０２２９）
・３８４ウェルプレート（調合用）
・９６ウェルプレート、ポリプロピレン製（Ｔｈｅｒｍｏ−ｆａｓｔ  ９６、スカートあり、ＶＷＲ）
・３８４ウェルプレート、ポリプロピレン製、ＰＣＲ用プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８５２０１）
・Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルプレート、ＰＰ製（インビトロ、カタログＮｏ．７８１２８０）
・９６ウェルプレート用接着密封フィルム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）
・アルミホイル（ＬａｂｏｒａからのＰＣＲホイル、３１０−００３０−１２７−４７１）
・ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ  １４０４０）
・プロスタグランジンＥ２アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログＮｏ．６２Ｐ２ＡＰＥＣ）
・Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
・Ｂｉｏｍｅｋ  ＮＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
・マルチドロップ；ミクロまたはコンビ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）
・プレートリーダー：Ｓａｆｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）
【００５４】
組換えヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる：
アンピシリン（Ａｍｐ）およびクロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏ）を含む５ｍＬのＬＢ培地に凍結培養物からの細菌を接種する。２００ｒｐｍ、３７℃で一夜インキュベートする。その後、ＡｍｐおよびＣｈｌｏｒｏを含む５００〜８００ｍＬのＬＢ培地に５ｍＬの培養物を接種し、０．６〜０．８のＯＤ６４０まで増殖させる。誘導前に、培養物を＋４℃まで冷却する。培養物を４００μＭの最終濃度のＩＰＴＧで誘導する。タンパク質を、２００ｒｐｍで振盪しながら１８〜２３℃の室温で一夜発現させる。
翌日に次のステップを実施することができる：
１．細胞を、２５０ｍＬの遠心フラスコ中、７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンする
２．２５０ｍＬ培養物からのペレットを１２．５ｍＬのホモジナイズ用緩衝液に溶解する
３．細胞を、３５％強度で４×１０秒間の超音波処理で崩壊させる
４．２．５ｍＬのＭｇＣｌ2（１００ｍＭ）およびＤＮアーゼ１２．５μＬ（０．８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートする
５．細菌破片を７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する。
６．上清液中のタンパク質含有膜を、４５０００×ｇで１時間の超遠心によって単離する
７．上清液を廃棄し、ペレットを２０ｍＭ  ＫＰｉ緩衝液に溶解し、酵素を等分し、アリコートを−８０℃で貯蔵する。
【００５５】
各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、２．５ｍＭ  ＧＳＨを含む０．１Ｍ  ＫＰｉ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解することができる。この酵素溶液５０μＬを、続いて、室温の３８４ウェルプレートに分注する。その後、ＤＭＳＯに溶解した阻害薬０．５μＬを各ウェルに添加し、室温で２５分間インキュベートする。続いて、適切な溶媒に溶解したＰＧＨ2の２μＬを各ウェルに添加し、室温で１分間保持した後に、ＦｅＣｌ2を含む酸性化された停止用溶液を添加する。４μＬの分量を別のプレートに移し、ＰＧＥ2を定量する前に、２つの異なる２つのステップで７５０倍に希釈する。
【００５６】
形成されたＰＧＥ2の量を定量するため、ＰＧＥ2の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を、Ｃｉｓｂｉｏからの市販キットを使用し、本質的には製造業者のプロトコールに従って実施することができる。簡潔には、希釈されたサンプル１０μＬを白色の３８４ウェルプレートに移し、次のステップを、室温での逐次的方式で、または示したように実施することができる。
・陰性対照（ＮＣ）ウェルに、製造業者によって供給されるような５μＬの再構成用緩衝液を添加する
・プレートを接着密封フィルムで覆う
・これで、プレートを１２００ｒｐｍで１分間遠心することができる
・ＮＣサンプルを密封フィルムで覆う
・２５０μＬのｄ２標識化ＰＧＥ2（ｄ２−ＰＧＥ2）を、製造業者によって供給されるような４７５０μＬの再構成用緩衝液で希釈することができる
・２５０μＬのＥｕ3+−クリプテートを、製造業者によって供給されるような４７５０μＬの再構成用緩衝液で希釈することができる
・これで、５μＬのｄ２−ＰＧＥ2を、マルチドロップを使用して列１〜２４に添加することができる。その後、ＮＣ細胞から密封フィルムを除去する
・これで、５μＬのＥｕ3+−クリプテート標識化抗ＰＧＥ2を、マルチドロップを使用して列１〜２４に添加することができる
・これで、プレートを密封フィルムで覆うことができる
・これで、プレートを、１２００ｒｐｍで１分間遠心し、４℃で一夜放置することができる。
【００５７】
一夜インキュベートした後、適切なマイクロプレートリーダーを使用して蛍光を測定する。Ｅｕ3+−クリプテートおよびｄ２−ＰＧＥ2の蛍光を、それぞれ次の励起および発光波長、すなわちユーロピウムクリプテートではλmaxex＝３０７ｎｍ、λmaxem＝６２０ｎｍ、およびｄ２ではλmaxex＝６２０ｎｍ、λmaxem＝６６５ｎｍでの蛍光を測定する。特異的ＨＴＲＦの度合は、６２０ｎｍでの発光強度に対する６６５ｎｍでの発光強度の比率として測定される。合成ＰＧＥ2を使用する標準曲線を使用して、未知サンプル中のＰＧＥ2の量を定量する。阻害の度合は、未知サンプル中で形成されたＰＧＥ2の量を対照サンプル中で形成されたＰＧＥ2の量で除算することによりパーセント阻害として計算される。
【００５８】
アッセイＢ：ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ（改変法）
ｍＰＧＥＳタンパク質の産生
組換えヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる：
アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）およびクロラムフェニコール（３４μｇ／ｍＬ）を含む５ｍＬのＬＢ培地に凍結培養物からの細菌を接種する。２００ｒｐｍ、３７℃で８時間インキュベートする。その後、アンピシリンおよびクロラムフェニコールを含有する５００〜１０００ｍＬのＬＢ培地に５ｍＬの培養物を接種し、０．８〜１．０のＯＤ６４０まで増殖させる。誘導前に、培養物を＋４℃まで冷やす。培養物を４００μＭの最終濃度のＩＰＴＧで誘導する。タンパク質を、２００ｒｐｍで振盪しながら１８〜２３℃の室温で一夜発現させる。
翌日に次のステップを実施することができる：
１．細胞を、２５０ｍＬの遠心フラスコ中、７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンする（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｃｏｕｌｔｅ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ遠心機）
２．２５０ｍＬの培養物からのペレットを１２．５ｍＬのホモジナイズ用緩衝液に溶解する
３．（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８、０．２５ｍＭスクロース、２．５ｍＭ  ＧＳＨ、５０ｍＬの緩衝液につき１錠のプロテアーゼ阻害剤）
４．細胞を、７５０Ｗの超音波発生機の４８％振幅で５×１０秒間の超音波処理で崩壊させる
５．２．５ｍＬのＭｇＣｌ2（１００ｍＭ）およびＤＮアーゼ１２．５μＬ（０．８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートする
６．細菌破片を７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する
７．上清液中のタンパク質含有膜を、４℃、１２００００×ｇで２時間の超遠心によって単離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｔ８８０ローター）。
８．上清液を廃棄し、ペレットを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4緩衝液）中に超音波処理（５×１０秒、５０Ｗ超音波発生機を３０％で）によって溶解し、酵素を等分し、アリコートを−８０℃で貯蔵する。
【００５９】
各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、２．５ｍＭ  ＧＳＨを含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4緩衝液）中に溶解することができる。
【００６０】
ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ
このアッセイの目的は、試験化合物のｍＰＧＥＳ−１酵素に対する親和性を測定することである。
ＧＳＨ（０．１モル／Ｌのリン酸塩（Ｐｈｏｓｐｈａｔ）緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解された２．５ミリモル／Ｌの還元型Ｌ−グルタチオン）を含有する緩衝液中の組換えヒトｍＰＧＥＳ−１含有ミクロソーム懸濁液の４７μＬ（およそ０．５μｇタンパク質／ウェル）を、３８４ウェルプレート中に分注した後、１μＬの試験化合物を添加し、室温で２５分間インキュベートする。酵素反応は、無水ジグライムに溶解された２μＬのＰＧＨ２（最終濃度２μＭ）を添加することによって開始される。６０秒後に、反応を、ＦｅＣｌ2を含有する停止用溶液（１０μＬの０．０７４モル／Ｌ  ＦｅＣｌ2）を添加することによって終結させる。サンプルを、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で１：２５に希釈する。１０μＬの希釈サンプルを３８４ウェルの小容量プレートに移送する。形成されたＰＧＥ2の量を定量するために、ＰＧＥ2の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を、Ｃｉｓｂｉｏからの市販キットを使用し、製造業者の推奨に従って実施した。このＨＴＲＦをベースにしたアッセイは、詳細に説明されている（Goedken et al., J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625参照）。簡潔には、希釈サンプルを５μＬのＰＧＥ2−ｄ２複合体および５μＬの抗ＰＧＥ2クリプテート複合体と混合する。プレートの一夜にわたるインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートレーダーを使用して蛍光を測定する。
ユーロピウムクリプテート（最大励起波長＝３０７ｎｍ、最大発光波長＝６２０ｎｍ）およびｄ２−ＰＥＧ2（最大励起波長＝６２０ｎｍ、最大発光波長＝６５５ｎｍ）の蛍光を測定する。
【００６１】
特異的ＨＴＲＦの度合は、３２０ｎｍの励起パルスでの６２０ｎｍでの発光強度に対する６６５ｎｍでの発光強度の比率として測定される。定量用プレートは、また、ＨＴＲＦの比率値からＰＧＥ2濃度を計算するための較正曲線として、様々な濃度のＰＧＥ2を有するウェルも含有する。
すべてのｍＰＧＥＳ酵素アッセイから、バックグラウンドを控除し、従来のソフトウェアを用いる非線形回帰でＩＣ50を計算する。
【００６２】
【表１】
2013544867.tif 000032
【００６３】
【表２】
2013544867.tif 000033
【００６４】
治療方法
本発明は、プロスタグランジンＥシンターゼの阻害、とりわけミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害が治療上の利益を有する疾患および／または状態の予防および／または治療、例えば、限定はされないが炎症性疾患および／または随伴状態の治療および／または予防において有用である式Ｉの化合物に関する。
用語「炎症」は、任意の炎症性の疾患、障害、もしくは状態それ自体、それに付随する炎症性要素を有する任意の状態、ならびに／または、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的アレルギー性、および壊死性炎症、ならびに当業者にとって公知の炎症のその他の形態を含む、症状としての炎症によって特徴づけられる任意の状態を包含すると理解される。したがって、該用語は、また、本発明の目的に関して、炎症性疼痛、一般的疼痛、および／または発熱を包含する。
状態が、それに付随した炎症性要素、または症状としての炎症によって特徴づけられる状態を有する場合、当業者は、本発明の化合物が、炎症性症状および／または状態に付随する炎症の治療において有用であり得ることを認識するであろう。
【００６５】
本発明の化合物は、また、対象での骨損失の低減におけるような、炎症機構に関連しない効果を有する可能性がある。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節症、パジェット病、および／または歯周病が含まれる。
本発明のさらなる態様は、薬剤としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害が治療上の利益を有する疾患および／または状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および／または随伴状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【００６６】
本発明は、また、次の疾患および状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
１．リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患：例えば、軟組織リウマチ、リウマチ様関節炎、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症（例えば、脊椎炎、剛直性脊椎炎のような）、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意起源の膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群）、リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管疾患（血管炎のような）、結節性多発性関節炎、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、真菌性関節炎をはじめとするすべての形態のリウマチ性疾患（とりわけ前記状態のいずれかに付随する疼痛を含む）；
２．前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および様々な起源の頭痛などの頭痛；
３．複合性局部痛症候群ＩおよびＩＩ型のような交感神経維持型疼痛；
４．神経障害性疼痛、例えば、腰部痛、臀部痛、脚部痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引抜き損傷、有痛性外傷性単神経症、有痛性多発性神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、毛根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏および異痛症に付随する神経障害性疼痛、アルコール中毒およびその他の薬物誘導性疼痛；
【００６７】
５．骨腫瘍、リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範性転移などの腫瘍よって誘導されるまたはそれに付随する癌性疼痛；
６．慢性骨盤痛などの内臓障害、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科の疼痛、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化障害、非心原性胸痛、心筋虚血；
７．感冒、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎などのインフルエンザおよびウイルス／細菌感染症のような耳、鼻、口およびのどの炎症に付随する疾患、血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛などの歯の状態、手術時および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎、虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感神経性眼筋麻痺、ならびにこれらの疼痛；
８．ＨＩＶおよび統合失調症、妄想障害、自閉症、情緒障害およびチック障害を含む、脳性浮腫および血管性浮腫などの神経学的疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳性認知症、老人性認知症、多発性硬化症、癲癇、薬物抵抗性癲癇、脳卒中、重症筋無力症、脳脊髄炎、髄膜炎のような脳および髄膜の感染症；
９．アルミ沈着症、炭粉沈着症、アスベスト沈着症、石粉沈着症、ダチョウ肺塵症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿繊維沈着症を含む塵肺のような労働関連疾患；
【００６８】
１０．アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）および運動誘発性気管支狭窄を含む喘息、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、その他の非アレルギー性喘息および「喘鳴性乳児症候群」、肺気腫、成人性呼吸窮迫症候群を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト飼育者病、農夫肺などの肺疾患；
１１．乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷などの皮膚疾患、ならびに捻挫、挫傷、および組織外傷；
１２．心臓移植後アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症のような炎症に関連づけられる血管および心臓の疾患、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症（例えば、深部動脈血栓症、腎、肝、門脈静脈の血栓症）、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症をはじめとする血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、ならびに冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除または動脈、静脈および毛細血管を含むその他の侵襲性手技をはじめとする血管再建手技などの手術手技に付随する炎症、動脈再狭窄；
１３．糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症などの糖尿病随伴症状、毛細血管前後抵抗または膵島炎に付随する糖尿病性症状（例えば、高血糖症、多尿、タンパク尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレイン尿排泄の増加）；
【００６９】
１４．結腸直腸がん、脳がん、骨がんなどのがん、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がんなどの消化器がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん（ｏｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、扁平上皮および基底細胞がんなどの皮膚がん、前立腺がん、腎細胞癌をはじめとする良性および悪性腫瘍および新生物、ならびに身体の至るところの上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知のがん；消化器がんのような新生物、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、および皮膚がん；家族性線腫性ポリープ症（ＦＡＰ）を含む線腫性ポリープ、ならびにポリープをＦＡＰの危機にある患者における形成から予防すること；
１５．癲癇、例えば、抗血液量減少および／または抗低血圧剤のような敗血症性ショック、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、掻痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の攪乱、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管および非血管症候群、細菌感染症または外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織傷害および術後発熱、かゆみに付随する症候群。
【００７０】
本発明によって好ましいのは、疼痛、とりわけ上に列挙した疾患または状態のいずれか１つに付随する疼痛を治療および／または予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の態様は、前述の疾患および状態を治療および／または予防するための方法であり、該方法は、ヒトに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７１】
投与量
１日に適用できる式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２５０ｍｇである。各投与単位は、好都合には、２〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２５０ｍを含有することができる。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の因子に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を見込んだ投与量および方式で投与される。
【００７２】
医薬製剤
式の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エレキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および粉剤などが挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体として、組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲であるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助薬、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬製剤である。
【００７３】
併用療法
本発明による化合物は、いずれかの兆候の治療、本発明の中心にある治療に関連して、当技術分野において使用すべきであることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。
本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療選択肢の中には、
・ＣＯＸ−２阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
・アヘン受容体作動薬；
・カンナビノイド作動薬または内在性カンナビノイド経路の阻害薬；
・ナトリウムチャネル遮断薬；
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
・コルチコステロイド；
・ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；
・ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬；
・プロトンポンプ阻害薬；
・ロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
・局所麻酔薬；
・ＶＲ１作動薬および拮抗薬；
・ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；
・Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬；
・ＮＧＦ作動薬および拮抗薬、または抗ＮＧＦ抗体；
・ＮＫ１およびＮＫ２拮抗薬；
・ブラジキニンＢ１拮抗薬；
・ＣＣＲ２拮抗薬；
・ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳまたはｅＮＯＳ阻害薬；
・ＮＭＤＡ拮抗薬；
・カリウムチャネルモジュレーター；
・ＧＡＢＡモジュレーター；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
・抗片頭痛薬；
・プレガバリンまたはデュロキセチンなどの神経障害性疼痛薬がある。
前記リストは、限定的な性質を有するとは考えられない。
【００７４】
次に、このような治療選択肢の代表例を示すものとする：
・ＣＯＸ−２阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブヘン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、およびコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ）など；
【００７５】
・アシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなどのような抗ウイルス薬；
・ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｃｈｉｎｅ）、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなどのような抗生物質
・アヘン受容体作動薬：モルフィン、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど、
【００７６】
・ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルトなどのグルココルチコステロイド；限定はされないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、酢酸グラチラマー、ノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどをはじめとする免疫抑制、免疫調節または細胞分裂阻害薬、；
・限定はされないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ４５−２０８１（レネルセプト）などの抗ＴＮＦ抗体もしくはＴＮＦ受容体拮抗薬、または限定はされないが、ＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５、およびナタリズマブなどの標的に向けられる生物学的薬剤；
・限定はされないが、キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのＩＬ−１受容体拮抗薬；
・ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど；
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノチドなど；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬：ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉＪａｚｉｎｅ）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・プロトンポンプ阻害薬：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど；
・アンブロキソール、リドカインなどの局所麻酔薬；
・カリウムチャネルモジュレーター：レチガビンのような；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＲＩ−７２４などのＮＧＦ抗体。
【００７７】
併用療法は、また、疼痛治療のための新たな成分、例えば、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、ＶＲ１拮抗薬、ＮＫ１およびＮＫ２拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ｍＧｌｕＲ拮抗薬などを用いて実行できる。
化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗効果は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)で説明されているように、併用で投与された場合に、化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果に比べてより大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適に満たない濃度で最も明瞭に立証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または若干のその他の有益な効果によって存在できる。
【００７８】
実験の部
一般式Ｉの例示化合物の調製
特記しない限り、以下に記載の例示化合物の１種または複数の互変異性形を、インサイチュで調製し、かつ／または単離することができる。以下に記載の例示化合物のすべての互変異性形が、開示されていると考えられたい。
【００７９】
本発明を、以下の例により説明するが、そこでは、以下の省略形を採用することもある。
省略形：
ＡｃＯＨ        酢酸
ＡＬＯＸ  Ｂ    酸化アルミニウム
ａｑ            水性
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＥ            クロマトグラフィー装置
ｃｏｎｃ        濃縮された
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＣ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．          当量
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＦＡ            ギ酸
ＨＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分光法
ＭＴＢＥ        メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰＥ            石油エーテル
ＰＰＡ          １−プロピルホスホン酸環状無水物
Ｐｄ／Ｃ        １０％パラジウム／炭素
Ｐｔ／Ｃ        白金／炭素
Ｒａ−Ｎｉ      ラネーニッケル
ＲＰ            逆相
ｒｔ            室温
Ｒf            保持係数
Ｒt            保持時間
ｓａｔ          飽和された
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＤＩ        チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【００８０】
分析方法
示されるＨＰＬＣ／ＭＳデータは、次の条件下で得られた：
クロマト装置（ＣＥ）：
クロマト装置１：
クォータナリーポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇ２１５オートサンプラー、
ＨＰダイオードアレイ検出器
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５５０ｎｍの波長範囲で行われる
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １２０〜ｍ／ｚ  １０００
クロマト装置２：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００ＭＳ、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、ＰＤＡ２９９６、２１０〜５００ｎｍ、Ｗａｔｅｒｓ２７００ＡＳ
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １２０〜ｍ／ｚ  ８２０。
クロマト装置３：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１００、バイナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００ＡＳ
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５５０ｎｍの波長範囲で行われる
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １２０〜ｍ／ｚ  ８２０
【００８１】
クロマト装置４：
バイナリーポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ６１４０、ＨｉＰＡＬＳ１３６７Ｃ
ダイオードアレイ検出は、１９０〜４００ｎｍの波長範囲で行われる
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １００〜ｍ／ｚ  １０００
クロマト装置５：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１００、バイナリーポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５ＡＳ
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５００ｎｍの波長範囲で行われる
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １２０〜ｍ／ｚ  ８２０
クロマト装置６：
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５００ｎｍの波長範囲で行われる
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １２０〜ｍ／ｚ  ８２０
クロマト装置７：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５分離モジュール
Ｗａｔｅｒｓ２４８７二波長λ吸光度検出器（２５４ｎｍおよび２８０ｎｍで検出）
Ｗａｔｅｒｓ３１００質量検出器、質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ  １５０〜ｍ／ｚ  １２００
クロマト装置８：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＴＵＶ検出器（２１０ｎｍで検出）、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  ＭａｎａｇｅｒおよびＭｉｃｒｏｍａｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  マイクロＡＰＩ質量分光計。
【００８２】
次の方法を使用した：
方法Ａ：
クロマト装置４を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１５％のギ酸を含む水；Ｅ２：アセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．０                ９５              ５            １．６
２．２５              １０            ９０            １．６
２．５０              １０            ９０            １．６
２．７５              ９０            １０            １．６
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
方法Ｂ：
クロマト装置４を使用した。
移動相および溶離グラジエント：方法Ａに記載の通り。
クロマトカラム:（カラム温度：２５℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
【００８３】
方法Ｃ：
クロマト装置２を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：０．０８％のＴＦＡを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．５
２．００          ０              １００        １．５
３．００          ０              １００        １．５
３．４０          ９５            ５            １．５
クロマトカラム：（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
方法Ｄ：
クロマト装置３を使用した。
移動相：Ｅ１：０．０３２％のＮＨ3を含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．５
２．００          ０              １００        １．５
クロマトカラム：（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
【００８４】
方法Ｅ：
クロマト装置４を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１５％のギ酸を含む水；Ｅ２：アセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．００          ９５            ５            １．６
２．００          ５０            ５０          １．６
２．２５          １０            ９０          １．６
２．５０          １０            ９０          １．６
２．７５          ９５            ５            １．６
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
【００８５】
方法Ｆ：
クロマト装置４を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１５％のギ酸を含む水；Ｅ２：アセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．００          ９５            ５            １．６
１．００          １０            ９０          １．６
２．５０          １０            ９０          １．６
２．７５          ９５            ５            １．６
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
【００８６】
方法Ｇ：
クロマト装置４を使用した。
移動相および溶離グラジエント：方法Ｅに記載の通り。
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
方法Ｈ：
クロマト装置４を使用した。
移動相および溶離グラジエント：方法Ａに記載の通り。
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
【００８７】
方法Ｉ：
クロマト装置４を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１５％のギ酸を含む水；Ｅ２：アセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．６
２．００          １０            ９０          １．６
５．００          １０            ９０          １．６
５．５０          ９０            １０          １．６
クロマトカラム：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
方法Ｊ：
クロマト装置３を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：０．０８％のＴＦＡを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．５
２．００          ０              １００        １．５
２．５０          ０              １００        １．５
２．６０          ９５            ５            １．５
クロマトカラム：（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
【００８８】
方法Ｋ：
クロマト装置３を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１５％のＨＣＯＯＨを含む水；Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエントおよびカラムは方法Ｄと同じ
方法Ｌ：
クロマト装置５を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．５
２．００          ０              １００        １．５
２．４９          ０              １００        １．５
２．５０          ９５            ５            １．５
クロマトカラム：（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
【００８９】
方法Ｍ：
クロマト装置５を使用した。
移動相：Ｅ１：０．０３２％のＮＨ3を含む水、Ｅ２：アセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ９５            ５            １．３
２．００          ０              １００        １．３
２．５０          ０              １００        １．３
２．６０          ９５            ５            １．３
クロマトカラム：（カラム温度：６０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
方法Ｎ：
クロマト装置７を使用した。
移動相：Ｅ１：０．０１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：０．０１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．００          ９０            １０          ０．２
１５．００        ５              ９５          ０．２
２５．００        ５              ９５          ０．２
２５．１０        ９０            １０          ０．２
クロマトカラム：（カラム温度：３０℃で一定）：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
【００９０】
方法Ｏ：
クロマト装置７を使用した。
Ｅ１：０．０１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：０．０１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．００          ９０            １０          ０．２
１５．００        ５              ９５          ０．２
２０．００        ５              ９５          ０．２
２０．１０        ９０            １０          ０．２
２５．００        ９０            １０          ０．２
クロマトカラム：（カラム温度：３０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
【００９１】
方法Ｐ：
クロマト装置８を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水；Ｅ２：０．１％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．００          ９５            ５            ０．２
１０．００        ２              ９８          ０．２
１５．００        ２              ９８          ０．２
１５．５０        ９５            ５            ０．２
２０．００        ９５            ５            ０．２
クロマトカラム：（カラム温度：３０℃で一定）：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
【００９２】
方法Ｑ：
クロマト装置５を使用した。
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水；Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）            ％Ｅ１          ％Ｅ２        流速（ｍＬ／分）
０．０            ８０            ２０          ２．０
１．７０          ０              １００        ２．０
２．５０          ０              １００        ２．０
２．６０          ８０            ２０          ２．０
クロマトカラム：（カラム温度：６０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
クロマトカラム：（カラム温度：６０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
質量スペクトルでは一般に、主な同位体のｍ／ｚピークのみを引用する。質量スペクトルデータが示されるすべての化合物に関して、同位体パターンは所与の化合物に存在する自然発生の元素と同様である。
【００９３】
（例１）
２−アミノ−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミド
【化３０】
2013544867.tif 000034
（ａ）４−クロロ−３−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（５．００ｇ、２２．４ミリモル）に、ＴＥＡ（３．１２ｍＬ、２２．４ミリモル）続いてＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＢＯＣ無水物（５．８７ｇ、２６．９ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を添加した。０℃で３０分間、さらに室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア（１０％）中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：５．６６ｇ（８８％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．７５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９８：２）。
【００９４】
（ｂ）３−アミノ−４−クロロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−クロロ−３−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６６ｇ、１９．７ミリモル）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）との混合物に、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）続いて鉄粉（５．５１ｇ、９８．７ミリモル）を室温で添加した。８０℃で４時間、９０℃で４時間、そして室温で一夜撹拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：５．０２ｇ（９９％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９８：２）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９５】
（ｃ）４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（２．５５ｇ、１１．０ミリモル）とＤＣＭ（９０ｍＬ）との混合物に３−アミノ−４−クロロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ、１０．０ミリモル）を添加し、これを室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。有機層を濃縮して副標題化合物を得た。
収量：２．７３ｇ（９１％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８８（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７［Ｍ−Ｈ］-。
【００９６】
（ｄ）４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
メチルアミン（１０％トルエン溶液、８０．０ｇ、２５８ミリモル）に１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（５．００ｇ、２３．８ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、ＡＬＯＸ  Ｂの詰め物を通して濾過し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：５．２２ｇ（９９％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝２．７０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１［Ｍ］+。
【００９７】
（ｅ）４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１．００ｇ、４．５ミリモル）に、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．６９ｇ、４．５ミリモル）続いて炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間、そして７０℃で一夜撹拌した。さらに１．５当量の炭酸カリウムを追加した後、混合物を室温で２時間、そして１００℃で２日間撹拌した。反応混合物を、ＡＬＯＸ  Ｂの詰め物を通して濾過し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１．０１ｇ（６６％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３６（シリカゲル、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒf＝２．９４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６［Ｍ−Ｈ］-。
【００９８】
（ｆ）５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．７ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．２バール）下に３５℃で４時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：２０５ｍｇ（９０％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝２．０５分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
（ｇ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９２０ｍｇ、３．０ミリモル）に４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３８ｍｇ、３．１ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＥＤＣ（５８２μＬ，３．３ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して副標題化合物を得た。
収量：７００ｍｇ（４１％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝２．３４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２［Ｍ］+。
【０１００】
（ｈ）４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．２ミリモル）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水およびＫ2ＣＯ3水溶液で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮、濾過し、フィルターケーキを、水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。
収量：５７０ｍｇ（９９％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．８３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
（ｉ）２−アミノ−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（５７ｍｇ、０．４ミリモル）に、ＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３ミリモル）続いてＴＥＡ（１２６μＬ、０．９ミリモル）を添加した。室温で５分間保持した後、反応混合物に、４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン（１４２ｍｇ、０．３ミリモル）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：１０４ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ−方法Ｄ：Ｒt＝２．７７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
（例２）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３１】
2013544867.tif 000035
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５．００ｇ、２２．４ミリモル）に、ＴＥＡ（８．００ｍＬ、５７．５ミリモル）、続いてピバロイルクロリド（２．８０ｍＬ、２２．８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過、洗浄した。濾液を濃縮して副標題化合物を得た。
収量：５．９２ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝１．９１１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．９２ｇ、２１．９ミリモル）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１．５０ｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下に室温で２日間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：４．３１ｇ（８２％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．６８（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
（ｃ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．００ｇ、８．３ミリモル）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（２．１２ｇ、９．１ミリモル）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を、シリカゲルを通して濾過した。有機層を濃縮して副標題化合物を得た。
収量：１．４８ｇ（６３％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．７３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。
（ｄ）４−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（３．００ｇ、１４．５ミリモル）に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３．１２ｇ、２１．７ミリモル）、続いて炭酸カリウム（４．００ｇ、２９．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１３０℃で週末にわたって撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１．７３ｇ（３１％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３３（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：３）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
（ｅ）４−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩
４−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下に室温で１．５日間撹拌した。触媒を濾過して除去した。濾液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
収量：３４０ｍｇ（９８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝１．４０分。
【０１０６】
（ｆ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［２−アミノ−５−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニルチオウレイド］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３００ｍｇ、１．１ミリモル）に４−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（３４０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加し、室温で一夜撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．４１μＬ、２．３ミリモル）を添加した後、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１４０ｍｇ（２５％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４７（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。
【０１０７】
（ｇ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−クロロ−５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−クロロ−３−［２−アミノ−５−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）チオウレイド］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１４０ｍｇ、０．３ミリモル）とＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物にＤＩＣ（５０μＬ、０．３ミリモル）を添加した。６０℃で１．５時間保持した後、反応混合物を放冷し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：２２ｍｇ（１７％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
（例３）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３２】
2013544867.tif 000036
（ａ）４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン（４５０ｍｇ、３．５ミリモル）と４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．４ミリモル）との混合物に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ミリモル）を添加した。反応混合物を、１２０℃で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮した。
収量：６３０ｍｇ（８７％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．１５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．２８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
（ｂ）４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（６３０ｍｇ、２．１ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下に室温で２日間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：４８０ｍｇ（８５％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．５０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８０：２０：２）。ＨＰＬＣ−方法Ｅ：Ｒt＝０．１１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．４ミリモル）に（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ＤＩＣ（６２．４μＬ、０．４ミリモル）を添加し、撹拌を８０℃で３時間継続した。混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（７６％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝１．０１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
（ｄ）４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．２ミリモル）に６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８０：２０：２）。ＨＰＬＣ−方法Ｅ：Ｒt＝０．２０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
（ｅ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン（６０ｍｇ）とＴＥＡ（１５０μＬ、１．１ミリモル）との混合物にピバロイルクロリド（１０μＬ、０．１ミリモル）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：３０ｍｇ（５６％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８０：２０：２）。ＨＰＬＣ−方法Ｅ：Ｒt＝０．４５分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
（例４）
Ｎ−｛３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３３】
2013544867.tif 000037
（ａ）５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン
副標題化合物は、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（４７０ｍｇ、２．３ミリモル）、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン（３２０ｍｇ、３．３ミリモル）および炭酸カリウム（４７０ｍｇ、３．４ミリモル）から例３のステップ（ａ）と同様にして調製された。
収量：５５０ｍｇ（９１％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９９：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝１．０１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
（ｂ）４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（５５０ｍｇ、２．１ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で２１時間撹拌した。触媒を追加した後に、水素化を室温で７時間継続した、触媒を濾過して除去した。濾液を１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６ｍＬ）で酸性とし、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：６２０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．０５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９９：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝０．７７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
（ｃ）｛３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１のステップ（ｃ）、６９ｍｇ、０．２ミリモル）に、ＴＥＡ（１３０μＬ、０．９ミリモル）、続いて４−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：６０ｍｇ（５２％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝１．２５分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジルアミン
副標題化合物は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ミリモル）および６Ｍ  ＨＣＬ水（０．４０ｍＬ）から、例３のステップ（ｄ）と同様にして調製された。
収量：６０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１）。
【０１１６】
（ｅ）Ｎ−｛３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
副標題化合物は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［６−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−４−クロロ−ベンジルアミン（６０ｍｇ、０．１）、ピバロイルクロリド（２０μＬ、０．１ミリモル）およびＴＥＡ（１６０μＬ、１．１ミリモル）から、例３のステップ（ｅ）と同様にして調製された。
収量：４０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．３６分。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（例５）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３４】
2013544867.tif 000038
（ａ）３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
ピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド（１３ｇ、５９ミリモル）に水（１１０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱し、ＫＭｎＯ4（４７ｇ、２９８ミリモル）を注意して分割添加した。６時間還流した後、反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、熱水で洗浄した。濾液を室温まで冷却し、濃縮し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で徐々に酸性とした。混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、フィルターケーキを、冷水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。
収量：１１．６ｇ（７８％）。Ｒf＝０．１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
（ｂ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２１．０ｇ、８４．６ミリモル）を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中で、還流下に２４時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮した。残留物を、水で希釈し、冷却しながら撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。
収量：１６．８ｇ（９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４［Ｍ−Ｈ］-。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．４６分。
【０１１９】
（ｃ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド
ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２０．０ｇ、９７．１ミリモル）に（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（１６．１ｍＬ、１１６ミリモル）を添加した。室温で４時間保持した後、混合物を濃ＮＨ3（３２０ｍＬ）に滴加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、濃縮し、冷却し、濾過した。フィルターケーキを乾燥して、副標題化合物を得た。
収量：１７．４ｇ（８７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．１９分。
【０１２０】
（ｄ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４．４ｍＬ）に、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２．００ｇ、９．８ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１時間、そして還流下に１０時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ4を、L.F.Fieser & M.Fieser Vol 1,p584 Wiley 1967に記載のように、冷却下に注意して失活させた。３０分後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：１．８５ｇ（９９％）。Ｒf＝０．１２（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（１．４７ｍＬ、１１．９ミリモル）とＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．８ミリモル）との混合物に、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２．２８ｇ、１１．９ミリモル）を添加し、これを３時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：３．１ｇ（９４％）。Ｒf＝０．６１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。
【０１２２】
（ｆ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．５０ｇ、２０ミリモル）とジオキサン（２００ｍＬ）との混合物に１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（４．８７ｇ、２１ミリモル）を添加し、室温で２時間、そして還流下に８時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：６．００ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．５８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
（ｇ）４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
副標題化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン（８２０ｍｇ、３．７ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ピペリジン（６８０ｍｇ、４．５ミリモル）および炭酸カリウム（７７０ｍｇ、５．６ミリモル）から、例３のステップ（ａ）と同様にして調製された。
収量：１．０７ｇ（８５％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．１５（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．７０分。
【０１２４】
（ｈ）５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１．０７ｇ、３．２ミリモル）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＰｔ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で６時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：１．００ｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．３０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
（ｉ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４−クロロ−２−メチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．４ミリモル）に、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。室温で３時間保持した後、反応混合物にＤＩＣ（７４μＬ、０．５ミリモル）を添加し、これを８０℃で５．５時間撹拌した。さらなるＤＩＣ（４０μＬ、０．３ミリモル）を追加し、撹拌を１００℃で一夜継続した。反応混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：１４０ｍｇ（６５％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．４４分。
【０１２６】
（例６）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３５】
2013544867.tif 000039
（ａ）４−クロロ−５−（２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド（１．００ｇ、７０ミリモル）と４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（１．００ｇ、４．８ミリモル）との混合物に炭酸カリウム（１．００ｇ、７，３ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１．１８ｇ（７８％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．１５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９８：２）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
（ｂ）１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．６ミリモル）に、二塩化錫二水和物（７１０ｍｇ、３．１ミリモル）を添加した。反応混合物を、還流下に３時間加熱し、冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ入れた。混合物をセライトの詰め物を通して濾過した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（４２％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝０．８４分。
【０１２８】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（７５ｍｇ、０．３ミリモル）に、例２のステップ（ｃ）に記載と同様にして調製されたＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物にＤＩＣ（４５μＬ、０．３ミリモル）を添加し、撹拌を８０℃で５時間継続した。混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：６０ｍｇ（４３％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝１．０９分。
【０１２９】
（例７）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３６】
2013544867.tif 000040
（ａ）４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
副標題化合物は、ＤＩＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン（２７０ｍｇ、２．１ミリモル）、４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ、１．５ミリモル）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ミリモル）から、例３のステップ（ａ）に記載の方法と同様にして調製された。
収量：２２０ｍｇ（５１％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．０５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９９：１）。
【０１３０】
（ｂ）４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下に室温で１９時間撹拌した。さらに、触媒を追加し、水素化を４０℃で６時間継続した。触媒を濾過して除去し、濾液を、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨで酸性とし、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：１８０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．１５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
（ｃ）｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（９５ｍｇ）に（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．２ミリモル）、続いてＴＥＡ（１６０μＬ、１．２ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（１６％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝１．０１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
（ｄ）４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン
副標題化合物は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）および６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）から、例３のステップ（ｄ）と同様にして調製された。
収量：３０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８０：２０：２）。
【０１３３】
（ｅ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン（３０ｍｇ）、ピバロイルクロリド（１０μＬ、０．０６ミリモル）およびＴＥＡ（７０μＬ、０．５４ミリモル）から、例３のステップ（ｅ）と同様にして調製された。
収量：２０ｍｇ（７５％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．９０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８０：２０：２）。ＨＰＬＣ−方法Ｅ：Ｒt＝１．４２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
（例８）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３７】
2013544867.tif 000041
（ａ）１−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１．４１ｇ、１０．６ミリモル）と４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（２．００ｇ、９．７ミリモル）との混合物に、炭酸カリウム（２．９３ｇ、２１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を、１２０℃で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１．１８ｇ（７８％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．３３分。
【０１３５】
（ｂ）１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４ミリモル）に、二塩化錫二水和物（４１０ｍｇ、１．８ミリモル）を添加した。反応混合物を還流下に１．５時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濃アンモニアで塩基性とした。混合物をセライトの詰め物を通して濾過した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（４２％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｆ：Ｒt＝０．８４分。
【０１３６】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６６ｍｇ、０．２ミリモル）、１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．２ミリモル）およびＤＩＣ（３９μＬ、０．２ミリモル）から、例６のステップ（ｃ）と同様にして調製された。
収量：５０ｍｇ（４４％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．２２分。
【０１３７】
（例９）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化３８】
2013544867.tif 000042
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１９ｇ、１．２ミリモル）に、ＴＢＴＵ（０．４４ｇ、１．４ミリモル）およびＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１ミリモル）を添加した。室温で１０分間保持した後、反応混合物に４−クロロ−３−ニトロ−ベンジルアミン（０．２３ｇ、１．２ミリモル）を添加し、撹拌を一夜継続した。混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：３４０ｍｇ（８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｉ：Ｒt＝２．７６分。
【０１３８】
（ｂ）Ｎ−（４−クロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（３４０ｍｇ、１．１ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：２５０ｍｇ（８１％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．５０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．３０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（ｃ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（８７ｍｇ、０．４ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルの詰め物を通して濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：９５ｍｇ（８３％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（ｄ）（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（４１４ｍｇ、２．０ミリモル）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン（２０２ｍｇ、２．０ミリモル）続いて炭酸カルシウム（３０４ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ（１：１）で酸性とし、濾過した。フィルターケーキを、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：１）で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。
収量：２２０ｍｇ（４１％）。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝１．９１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（ｅ）（Ｒ）−１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
副標題化合物は、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン（２２０ｍｇ、０．８ミリモル）およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ）から、例１のステップ（ｆ）と同様にして調製された。
収量：１８６ｍｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．２２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（ｆ）（Ｒ）−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
標題化合物は、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（８５ｍｇ、０．３ミリモル）、（Ｒ）−１−（４，５−ジアミノ−２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン（６２ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣ（４５μＬ、０．３ミリモル）から、例１のステップ（ｅ）に記載の方法と同様にして調製された。
収量：３ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝１．５６分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例１０）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化３９】
2013544867.tif 000043
（ａ）（４−クロロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン
４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（４４２ｍｇ、２．０ミリモル）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、モルホリン（１７４ｍｇ、２．０ミリモル）、続いて炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ（１：１）で酸性とし、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：２６０ｍｇ（４８％）。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝２．１８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
（ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−４−モルホリン−４−イル−アニリン
標題化合物は、（４−クロロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン（２６０ｍｇ、１．０ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ）から、例１のステップ（ｆ）と同様にして調製された。
収量：２１９ｍｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．５７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
標題化合物は、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１１１ｍｇ、０．３ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−モルホリン−４−イル−アニリン（８０ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣ（５９μＬ、０．３ミリモル）から、例１のステップ（ｇ）に記載の方法と同様にして調製された。
収量：５３ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝１．６８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
（例１１）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化４０】
2013544867.tif 000044
（ａ）４−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン
副標題化合物は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（２００ｍｇ、２．０ミリモル）、４,５−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（４４２ｍｇ、２．０ミリモル）および炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ミリモル）から、例９のステップ（ｄ）と同様にして調製された。
収量：５００ｍｇ（８８％）。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝１．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（ｂ）５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アニリン
副標題化合物は、４−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン（５００ｍｇ、１．８ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ）から、例１のステップ（ｆ）と同様にして調製された。
収量：４０３ｍｇ（９０％）。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．２２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
標題化合物は、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１７６ｍｇ、０．５ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アニリン（１３４ｍｇ、０．５ミリモル）およびＥＤＣ（９３μＬ、０．５ミリモル）から、例１のステップ（ｇ）と同様にして調製された。
収量：８４ｍｇ。ＨＰＬＣ−方法Ｊ：Ｒt＝１．４０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（例１２）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［３−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４１】
2013544867.tif 000045
（ａ）Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−アニリン
トルエン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−メチル−アニリン（４４０ｍｇ、１．９ミリモル）と４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（６６０ｍｇ、２．９ミリモル）との混合物に、アルゴン下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６６ｍｇ、３．８ミリモル）続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ミリモル）および１０％トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン／トルエン溶液（４５０μＬ、０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を、１００℃で一夜撹拌し、次いで放冷し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：２２０ｍｇ（３８％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．５６（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９８：２）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
（ｂ）２−メチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−アニリン（２２０ｍｇ、０．７ミリモル）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下に室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
【０１５１】
（ｃ）Ｎ−（４−クロロ−３−｛３−［２−メチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９３ｍｇ、０．３ミリモル）との混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
収量：１８０ｍｇ（９８％）。ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝２．２３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［３−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＭｅＣＮ中のＮ−（４−クロロ−３−｛３−［２−メチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−チオウレイド｝−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１８０ｍｇ、０．３ミリモル）に、ＤＩＣ（１３０μＬ、０．８ミリモル）を添加した。反応混合物を６０〜８０℃で１週間加熱した（２．５ｍＬのＤＩＣを追加して）。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮで処理し、濾過し、洗浄した。フィルターケーキを、ジオキサンおよびＨＣＯＯＨで希釈し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
収量：３３ｍｇ（２０％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
（例２３）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロブタンアミド
【化４２】
2013544867.tif 000046
（ａ）（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（１．１６ｇ、６．０７ミリモル）、ＤＣＭ（６．７ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２．１ｍＬ）の混合物に、Ｂｏｃ2Ｏ（１．４８ｇ、６．６８ミリモル）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を２日間激しく撹拌し、５％ＮＨ3水溶液で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：１．７１ｇ（９７％）。Ｒf＝０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（ｂ）（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ミリモル）およびジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（０．４２ｇ、１．８ミリモル）を添加し、室温で２時間、そして還流下に２日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：０．４９ｇ（８６％）。Ｒf＝０．８３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。
【０１５５】
（ｃ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物は、ＭｅＣＮ中の（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４７ｇ、１６．４ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（５．０５ｇ、１６．４ミリモル）およびＤＣＩ（４．４８ｍＬ、２９ミリモル）から、例６のステップ（ｃ）と同様にして調製された。
ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝２．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
（ｄ）２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン
ジオキサン（３００ｍＬ）中のＮ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４ｇ、８．９ミリモル）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３８ｍＬ）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
収量：３．６５ｇ（８１％）。ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝１．３３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
（ｅ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボキサミド
標題化合物は、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ミリモル）、１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸（５７ｍｇ、０．４ミリモル）および２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン（４５．３ｍｇ、０．１ミリモル）から、例１のステップ（ｉ）と同様にして調製された。
収量：３６ｍｇ（５５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｑ：Ｒt＝１．７３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
（例３０）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝シクロプロピルスルホンアミド
【化４３】
2013544867.tif 000047
４−クロロ−３−［５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン溶液（０．１２Ｍ／ＭｅＣＮ、０．１ｍＬ、例４ｄと同様にして調製）に、ＴＥＡ溶液（０．３５Ｍ／ＤＭＦ、０．１ｍＬ）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド溶液（０．１２Ｍ／ＭｅＣＮ、０．１ｍＬ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、塩基性アルミナを通して濾過した。固形物を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｌ：Ｒt＝１．４６分。
【０１５９】
（例３３）
Ｎ−｛２−フルオロ−４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４４】
2013544867.tif 000048
（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−アニリン（５．００ｇ、３１．３ミリモル）とトルエン（２００ｍＬ）との混合物に塩化アセチル（２．５６ｍＬ、３６．０ミリモル）を添加し、トルエン（５０ｍＬ）を追加し、混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾取し、冷トルエンで洗浄し、乾燥した。
収量：４．７５ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．１２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
（ｂ）３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副標題化合物は、Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドおよびＫＭｎＯ4／ピリジンから、ステップ５ａと同様にして調製された。
収率：４９％。Ｒf＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝４：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．９３分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
（ｃ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副標題化合物は、３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸および６Ｍ  ＨＣｌ溶液から、ステップ５ｂと同様にして調製された。
収率：９６％。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１０分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
（ｄ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド
副標題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよび濃ＮＨ3から、ステップ５ｃと同様にして調製された。
収率：６９％。Ｒf＝０．３（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：６）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝０．９７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
（ｅ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン
副標題化合物の粗品は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミドおよびＬｉＡｌＨ4から、ステップ５ｄと同様にして調製された。
ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝０．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
（ｆ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
副標題化合物は、粗品の３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリドおよびＴＥＡから、例５ｅと同様にして調製された。
収率：３６％（副生物２９％：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）。Ｒf＝０．６（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：４）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．２７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
（ｇ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドンから、ステップ５ｆと同様にして調製された。
【０１６６】
（ｈ）Ｎ−｛２−フルオロ−４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−アニリンおよびＤＩＣから、例５ｉと同様にして調製された。
収率：４９％。Ｒf＝０．５（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．４０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
（例４０）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４５】
2013544867.tif 000049
（ａ）４−クロロ−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
副標題化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４．５−ジクロロ−２−ニトロ−アニリン（５００ｍｇ、２．４ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（５５０ｍｇ、２．９ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（８３０ｍｇ、６．０ミリモル）から、例３のステップ（ａ）と同様にして調製された。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．５９分。
【０１６８】
（ｂ）４−クロロ−２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
４−クロロ−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（０．６３ｇ、１．９ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および５０％Ｐｔ／炭素（６０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で２２時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．２２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
（ｃ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１０８ｍｇ、０．３４ミリモル）、４−クロロ−２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＤＩＣ（５６μＬ）から、例５のステップ（ｉ）と同様にして調製された。
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．４８分。
【０１７０】
（例６１）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４６】
2013544867.tif 000050
（ａ）４−トリフルオロメチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
副標題化合物は、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロ−アニリン（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（３９４ｍｇ、２．１ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．４ミリモル）から、例３のステップ（ａ）と同様にして調製された。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］+。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８（シリカゲル、ＤＣＭ）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．６２分。
【０１７１】
（ｂ）４−トリフルオロメチル−２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
４−トリフルオロメチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（０．１４ｇ、０．３９ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で２日間撹拌した。触媒を濾取し、混合物を濃縮した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］+。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２（シリカゲル、ＤＣＭ）。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．４２分。
【０１７２】
（ｃ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
化合物は、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８７ｍｇ、０．２８ミリモル）、４−トリフルオロメチル−２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＤＩＣ（４３μＬ）から、例５のステップ（ｉ）と同様にして調製された。
収率：２４％。Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．５２分。
【０１７３】
（例７０）
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４７】
2013544867.tif 000051
（ａ）３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン
３−ニトロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．７ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、３７％ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で１３時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮した。
収量：０．５８ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．５８ｇ、２．５ミリモル）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物にＴＥＡ（１．９２ｍＬ、１３．８ミリモル）、続いてピバロイルクロリド（０．３１ｍＬ、２．５ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。
収量：０．５７ｇ。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．２０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（ｃ）Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５７０ｍｇ、２．３５ミリモル）とジオキサン（２０ｍＬ）との混合物に、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（５４６ｍｇ、２．３５ミリモル）を添加し、還流下に一夜撹拌した。混合物を、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。
収量：４４０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．８（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。
【０１７６】
（ｄ）Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
化合物は、ＤＭＦ中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６８ｍｇ、０．２４ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＣ（４０μＬ、０．２５ミリモル）から、例５（ｉ）と同様にして調製された。
収量：５０ｍｇ。Ｒf（ＴＬＣ）：０．４（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９５：５）。ＭＳｍ／ｚ：５５８［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｇ：Ｒt＝１．４７分。
【０１７７】
（例７１）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化４８】
2013544867.tif 000052
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１５ｇ、０．４５ミリモル）と５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（０，１４ｇ、０．４５ミリモル）との混合物を室温で一夜撹拌した。ＥＤＣ（０．０８６ｇ、０．４５ミリモル）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０７９ｇ（２９％）。ＨＰＬＣ−方法Ｎ：Ｒt＝１３．９２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
（例７６）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化４９】
2013544867.tif 000053
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）と５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１９０ｍｇ、０．６０ミリモル）との混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：６９ｍｇ（１９％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．４０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
（例８２）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−シアノ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５０】
2013544867.tif 000054
（ａ）２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２ミリモル）の濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）溶液に発煙ＨＮＯ3（２．９ｍＬ、６４ミリモル）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間、そして室温で３０分間撹拌した後、これを氷中に注ぎ入れた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：６．０８ｇ（９５％）。
【０１８０】
（ｂ）２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ2のＴＨＦ溶液（１４．９ｍＬ、２Ｍ、２９．８ミリモル）を−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。生じた残留物を石油エーテルで洗浄して、副標題化合物を得た。
収量：３．０７ｇ（９７％）。
【０１８１】
（ｃ）４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（３．０７ｇ、１４．５ミリモル）、４−トリフルオロメチルピペリジン（３．３３ｇ、２１．７ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（５．０１ｇ，３６．２ミリモル）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下に６０℃で６時間加熱した。混合物を、ＮＨ4ＯＨ水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：３．６５ｇ（７７％）。
【０１８２】
（ｄ）５−アミノ−４−（メチルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−）ベンゾニトリル
４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２０４ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（６６ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｈ2（１気圧）を室温で１時間通した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：１８２ｍｇ（９８％）。
【０１８３】
（ｅ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−シアノ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、５−アミノ−４−（メチルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−）ベンゾニトリル（１７９ｍｇ、０．６０ミリモル）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：１４２ｍｇ（４０％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．２３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
（例８３）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５１】
2013544867.tif 000055
（ａ）５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アニリン
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（２０ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下に室温で４時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、生じた溶液を次のステップでそのまま使用した。
【０１８５】
（ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
上記ステップ（ａ）からのＴＨＦ溶液に、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１６１ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加し、混合物を濃縮した。残留物にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＩＣ（６７ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ＤＩＣ（１７ｍｇ、０．１３ミリモル）を追加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：９１ｍｇ（２８％）。ＨＰＬＣ−方法：Ｒt＝１２．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
（例８４）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５，７−ジフルオロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５２】
2013544867.tif 000056
（ａ）２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
１，２，３，４−テトラフルオロ−５−ニトロベンゼン（９．８８ｇ、５０．７ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ2のＴＨＦ溶液（５０．７ｍＬ、２Ｍ、１０１ミリモル）を−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：８．５ｇ（８１％）。
【０１８７】
（ｂ）２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（１．５ｇ、７．３ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（２．７６ｇ、１４．６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２．０１ｇ，１４．６ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に室温で一夜撹拌した。混合物をアンモニア水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：２．３ｇ（９３％）。
【０１８８】
（ｃ）３，５−ジフルオロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（２１０ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（４ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（１気圧）下に室温で１時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトのパッドをＴＨＦでさらに洗浄した。生じた溶液を濃縮して、副標題化合物が得られた。
収量：１９０ｍｇ（９９％）。
【０１８９】
（ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５，７−ジフルオロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１８６ｍｇ、０．６０ミリモル）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：１１９ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１２．２５分。ＭＳ  ｍ／ｓ：６１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
（例８６）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−フルオロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５３】
2013544867.tif 000057
（ａ）４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ2のＴＨＦ溶液（５．７ｍＬ、２Ｍ、１１ミリモル）を−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、濃縮し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：１．０ｇ（８１％）。
【０１９１】
（ｂ）４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１．０ｇ、５．３ミリモル）、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（２．０２ｇ、１０．６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．４７ｇ，１０．６ミリモル）およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に４０℃で一夜撹拌した。混合物をアンモニア水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ／石油エーテルで洗浄して、副標題化合物を得た。
収量：１．６ｇ（９５％）。
【０１９２】
（ｃ）５−フルオロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン
４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（４ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（１気圧）下に室温で１時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をＴＨＦでさらに洗浄した。濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物が得られた。
収量：１７６ｍｇ（９７％）。
【０１９３】
（ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−フルオロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、５−フルオロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１７５ｍｇ、０．６０ミリモル）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：１５５ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１０．６２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
（例９３）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［４−シアノ−５−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５４】
2013544867.tif 000058
（ａ）２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ、５４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＨ3のＥｔＯＨ溶液（１９ｍＬ、８．６Ｍ、１６０ミリモル）を、Ａｒ下に０℃で滴加し、生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。
収量：９．５９ｇ（９８％）。
【０１９５】
（ｂ）２−アミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（３．１ｇ、１７ミリモル）、３−トリフルオロメチルピペリジン（２．５ｇ、１９ミリモル）、ＴＥＡ（３．４ｇ、３４ミリモル）およびＴＨＦ（１１０ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下に室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ入れた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＥｔＯＡｃから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：２．９ｇ（５４％）。
【０１９６】
（ｃ）２，３−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）、Ｆｅ（１７８ｍｇ、３．１８ミリモル）、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を、アルゴン下に９０℃で２時間加熱した。その後、混合物を約９〜１０のｐＨまで塩基性とし、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで洗浄して、副標題化合物を得た。
収量：１５３ｍｇ（８４％）。
【０１９７】
（ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［４−シアノ−５−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、２，３−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用し、例７１と同様にして調製された。
収量：６９ｍｇ（２９％）。ＨＰＬＣ−方法Ｎ：Ｒt＝１５．５０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
（例９４）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジフルオロ−プロピオンアミド
【化５５】
2013544867.tif 000059
（ａ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ」イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副標題化合物は、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（５０８ｍｇ、１．６５ミリモル）、４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９３ｍｇ、１．６５ミリモル）、ＤＩＣ（２０８ｍｇ、１．６５ミリモル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：７０１ｍｇ（７４％）。
【０１９９】
（ｂ）４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ」イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ」イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、１．３８ミリモル）、ＴＦＡ（１．５４ｍＬ、２０．７ミリモル）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ約１０まで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ／石油エーテルで洗浄した。
【０２００】
（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジフルオロ−プロピオンアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（３７ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＴＥＡ（６９ｍｇ、０．６８ミリモル）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ」イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン（１６１ｍｇ、０．３４ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。生じた混合物を室温で一夜撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：８７ｍｇ（４５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１０．６０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
（例９９）
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化５６】
2013544867.tif 000060
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−クロロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジルアミン（２６５ｍｇ、０．５６ミリモル）、ＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ミリモル）およびＤＣＭ（３ｍＬ）からなる溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィン酸クロリド（８３ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、Ａｒ下に０℃で滴加した。混合物を室温で一夜撹拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＤＣＭ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：２９８ｍｇ（９２％）。
【０２０２】
（ｂ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９８ｍｇ、０．５２ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（１２７ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を、約８〜９のｐＨまで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏから結晶化させて、標題化合物を得た。
収量：３９ｍｇ（１３％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒｔ＝１０．８４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
（例１０１）
Ｎ−｛４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化５７】
2013544867.tif 000061
（ａ）３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．０ｇ、５２．９ミリモル）および液体ＮＨ3（６０ｍＬ）を仕込んだ密閉加圧管を９０℃で６日間加熱した。管を−６０℃まで冷却し、開放した。混合物を、室温で１時間撹拌したままにし、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。
収量：１０．２ｇ（定量的、わずかに不純物あり）。
【０２０４】
（ｂ）５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．０ｇ、５３．７ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（８．２ｍＬ、５９ミリモル）の混合物を、Ｂｏｃ2Ｏ（１２．９ｇ、５９．１ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加して処理し、一夜撹拌した。Ｂｏｃ2ＯのＤＣＭ溶液を追加し、ＤＭＡＰ（６５６ｍｇ、５．３７ミリモル）を添加し、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：８．５０ｇ（５５％）。
【０２０５】
（ｃ）５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、２９．７ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（１７４ｍｇ、２．９７ミリモル）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（５気圧）下に室温で一夜撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮すると、副標題化合物が得られ、これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。収量：８ｇ（９３％）。
【０２０６】
（ｄ）Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
化合物は、５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ、７．２０ミリモル）、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１．１１ｇ、７．２０ミリモル）、ＨＢＴＵ（２．７３ｇ、７．２０ミリモル）、ＴＥＡ（２．１９ｇ、２１．６ミリモル）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を使用し、例９４のステップ（ｃ）および例９４のステップ（ｂ）の方法と同様にして調製された。
収量：１．８ｇ（７７％）。
【０２０７】
（ｅ）Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−イソチオシアナトベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１．６０ｇ、４．９０ミリモル）、チオノ炭酸ジ−（２−ピリジル）（１．７１ｇ、７．３６ミリモル）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を、耐圧管中、６０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：１．２９ｇ（７２％）。
【０２０８】
（ｆ）Ｎ−｛４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１８５ｍｇ、０．６０ミリモル）、Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２２１ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：１８５ｍｇ（４８％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．１７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
（例１０５）
Ｎ−｛４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロパンアミド
【化５８】
2013544867.tif 000062
（ａ）３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．４ミリモル）、チオノ炭酸ジ−（２−ピリジル）（１．８７ｇ、８．０６ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：７６０ｍｇ（６２％）。
【０２１０】
（ｂ）３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
副標題化合物は、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（９９８ｍｇ、３．２４ミリモル）、３−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７４０ｍｇ、３．２４ミリモル）、ＤＩＣ（４０９ｍｇ、３．２４ミリモル）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を使用し、例７６と同様にして調製された。
収量：１．２１ｇ（７４％）。
【０２１１】
（ｃ）４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン
３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．２０ｇ、２．３９ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（１４ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（５気圧）下に室温で一夜振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：１．２ｇ（９９％）。
【０２１２】
（ｄ）Ｎ−｛４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロパンアミド
標題化合物は、４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３１ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を使用し、例９４のステップ（ｃ）の方法と同様にして調製された。
収量：３９ｍｇ（２８％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．８０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
（例１０９）
Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５９】
2013544867.tif 000063
標題化合物は、２−メチルプロパン−２−スルフィン酸クロリド（１１７ｍｇ、０．８３ミリモル）、４−トリフルオロメチル−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン（４００ｍｇ、０．７９ミリモル）、ＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．５８ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を使用し、例９９のステップ（ａ）の方法と同様にして調製された。
収量：２１０ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．２５分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
（例１１０）
Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【化６０】
2013544867.tif 000064
Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−（５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．２３ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（１９８ｍｇ、１．１５ミリモル）およびＣＨＣｌ3（７ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を、ブライン中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を、ＰＢｒ3（１４４ｍｇ、０．５０ミリモル）およびＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
収量：３３ｍｇ（１６％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．４４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
（例１１１）
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化６１】
2013544867.tif 000065
（ａ）４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジルアミン塩酸塩
４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、６０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＢＨ3／ＴＨＦ（１２０ｍＬ、１２０ミリモル）を０℃で３０分間にわたって添加し、生じた混合物を０℃で１時間、そして室温で３時間撹拌した。混合物を約１のｐＨまで酸性とし、室温で１時間撹拌し、ｐＨを約７〜８まで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの溶液で処理して、副標題化合物を得た。
収量：８．７ｇ（７０％）。
【０２１６】
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
副標題化合物は、４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジルアミン塩酸塩（３．０ｇ、１４．５ミリモル）、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸（２．５ｇ、１６．０ミリモル）、ＨＢＴＵ（６．０７ｇ、１６．０ミリモル）、ＴＥＡ（５．８８ｇ、５８．１ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を使用し、例９４のステップ（ｃ）の方法と同様にして調製された。
収量：３．８ｇ（８５％）。
【０２１７】
（ｃ）Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
副標題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボキサミド（３．７７ｇ、１２．３ミリモル）、Ｆｅ（３．４５ｇ、６１．６ミリモル）、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を使用し、例９３のステップ（ｃ）の方法と同様にして調製された。
収量：３．２ｇ（７６％）。
【０２１８】
（ｄ）Ｎ−（４−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（３．１７ｇ、１１．５ミリモル）とＴＣＤＩ（３．０７ｇ、１７．２ミリモル）との混合物を５０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：３ｇ（８２％）。
【０２１９】
（ｅ）Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１９１ｍｇ、０．６０ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１８５ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用し、例７６の方法と同様にして調製された。
収量：１１１ｍｇ（３１％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．０７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
（例１１４）
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化６２】
2013544867.tif 000066
（ａ）４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（４．６２ｇ、２９．７ミリモル）と濃Ｈ2ＳＯ4（４２ｍＬ）との混合物に濃ＨＮＯ3（３．９ｍＬ）を、１〜２℃で滴加した。１〜２℃で２時間撹拌した後、混合物を氷中に注ぎ入れ、濾過した。
収量：５．１８ｇ（８７％）。
【０２２１】
（ｂ）４−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０ミリモル）とＲａ−Ｎｉ（２９ｍｇ、０．５０ミリモル）との混合物に、Ｈ2を６時間通した。混合物を、セライトを通して濾過した。ＣＳＣｌ2（２．２９ｇ、１９．９ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（３．４５ｇ、２５．０ミリモル）を添加し、これを室温で一夜撹拌した。残留物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：８４０ｍｇ（７９％）。
【０２２２】
（ｃ）４−クロロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］−２−フルオロベンゾニトリル
副標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．４１ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（４３４ｍｇ、１．４１ミリモル）、ＤＩＣ（１７８ｍｇ、１．４１ミリモル）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を使用し、例７６の方法と同様にして調製された。
収量：２６４ｍｇ（３９％）。
【０２２３】
（ｄ）４−クロロ−２−フルオロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン
副標題化合物は、４−クロロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］−２−フルオロベンゾニトリル（２６４ｍｇ、０．５４ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（３ｍｇ）、Ｈ2（５気圧）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を使用し、例１０１のステップ（ｃ）と同様にして調製された。
【０２２４】
（ｅ）Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロ−５−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミン（２７０ｍｇ、０．５５ミリモル）、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（８５ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＴＥＡ（１１１ｍｇ、１．１０ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を使用し、例９４のステップ（ｃ）の方法と同様にして調製された。
収量：７９ｍｇ（２３％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．４７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
（例１１６）
Ｎ−｛４−クロロ−５−フルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
【化６３】
2013544867.tif 000067
（ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．０ｇ、２９ミリモル）の濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）溶液に発煙ＨＮＯ3（１．８ｍＬ，４４ミリモル）を−１０℃で滴加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、氷中に徐々に注ぎ入れた。沈殿物を濾取し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を沈殿物と合わせ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。
収量：３．９ｇ（７３％）。
【０２２６】
（ｂ）４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（３．９ｇ、２１ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（５．４４ｇ、４２．８ミリモル）を−２５℃で滴加した。混合物を−２５℃で１５分間、次いで８０℃で２．５時間撹拌した。混合物を氷中に徐々に注ぎ入れ、沈殿物を濾取し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を沈殿物と合わせ、シリカゲルの詰め物を通して濾過して、副標題化合物を得た。
収量：２．４４ｇ（５６％）。
【０２２７】
（ｃ）４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルアミン
４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（７５０ｍｇ、３．７４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢＨ3／ＴＨＦの溶液（７．５ｍＬ、７．５ミリモル）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、これを約ｐＨ１まで酸性とし、室温で１時間撹拌し、次いで約ｐＨ８まで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、石油エーテルで沈殿させて、副標題化合物を得た。
収量：７６１ｍｇ（９９％）。
【０２２８】
（ｄ）Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
副標題化合物は、４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンジルアミン（７６１ｍｇ、３．７２ミリモル）、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（５７３ｍｇ、３．７２ミリモル）、ＨＢＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ミリモル）、ＴＥＡ（７５３ｍｇ、７．４４ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用し、例９４のステップ（ｃ）の方法と同様にして調製された。
収量：９８０ｍｇ（７７％）。
【０２２９】
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（９８０ｍｇ、２．８８ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（１７ｍｇ，０．２９ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、振盪しながら、Ｈ2を室温で１．５時間通した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。
収量：８００ｍｇ（８９％）。
【０２３０】
（ｆ）Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
副標題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（８００ｍｇ、２．５７ミリモル）、チオノ炭酸ジ−（２−ピリジル）（８９７ｍｇ、３．８６ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用し、例１０５のステップ（ａ）と同様にして調製された。
収量：２１１ｍｇ（２３％）。
【０２３１】
（ｇ）Ｎ−｛４−クロロ−５−フルオロ−３−［５−クロロ−１−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンアミド
標題化合物は、Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．６０ミリモル）、５−クロロ−２−メチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）アニリン（１８４ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＤＩＣ（７８ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用し、例７６の方法と同様にして調製された。
収量：７５ｍｇ（２０％）。ＨＰＬＣ−方法Ｏ：Ｒt＝１１．８０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
（例１１７）
Ｎ−｛３−（５−シアノ−６−［３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化６４】
2013544867.tif 000068
（ａ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（２．６ｍＬ、１７ミリモル）とＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９ミリモル）とのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ピバロイルクロリド（２．１ｍＬ、１７ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０℃で１０分間にわたって滴加した。混合物を３０分間撹拌し、濾過、濃縮した。残留物を水で処理し、濾過して、副標題化合物を得た。
収量：４．１２ｇ（８８％）。
【０２３３】
（ｂ）Ｎ−（３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＭｅＮＯ2（３５ｍＬ）中のＮ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４．１ｇ、１５ミリモル）に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（３．９７ｇ、２９．９ミリモル）を５分間にわたって分割添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷で処理し、Ｅｔ2Ｏを添加した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を石油エーテルで処理し、副標題化合物を濾取した。
収量：３．４０ｇ（７１％）。
【０２３４】
（ｃ）Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３．４ｇ、１１ミリモル）、Ｆｅ（３．７ｇ、６６ミリモル）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）の混合物を３０分間還流させた。混合物を濃縮し、水で処理し、ｐＨを約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を石油エーテルで処理し、副標題化合物を濾取した。
収量：２．７ｇ（８８％）。
【０２３５】
（ｄ）Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．６９ミリモル）、ＴＣＤＩ（１３３ｍｇ、０．７４６ミリモル）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物を１時間還流した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。
収量：１３５ｍｇ（５９％）。
【０２３６】
（ｅ）Ｎ−｛３−［５−シアノ−６−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３５ｍｇ、０．４０６ミリモル）、４，５−ジアミノ−２−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ、０．４０６ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５２７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水で処理し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、オイルを得た。該オイルをＣＨＣｌ3で処理し、沈殿物を濾過して集めた。
収量：５２ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ−方法Ｎ：Ｒt＝１４．６０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
（例１３３）
（Ｓ）−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ］ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化６５】
2013544867.tif 000069
（ａ）（Ｓ）−５−クロロ−２−イソチオシアナト−４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−ニトロベンゼン
（Ｓ）−４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．７０ミリモル）、ＮａＨＣＯ3（５８８ｍｇ，７．００ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）およびＳＣＣｌ2（４０２ｍｇ、３．５０ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：１７０ｍｇ（７４％）。
【０２３８】
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）チオウレイド）ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）、（Ｓ）−５−クロロ−２−イソチオシアナト−４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−ニトロベンゼン（１６９ｍｇ、０．５１ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで洗浄して、副標題化合物を得た。
収量：１４５ｍｇ（４６％）。
【０２３９】
（ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（２−アミノ−４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）チオウレイド）−４−クロロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）チオウレイド）ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｆｅ（６５ｍｇ、１．２ミリモル）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを約９〜１０まで塩基性とし、セライトを通して濾過した。セライトの詰め物をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで洗浄して、副標題化合物を得た。
収量：１１０ｍｇ（８１％）。
【０２４０】
（ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（５−クロロ−６−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（２−アミノ−４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）チオウレイド）−４−クロロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を９０℃で一夜撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：２９ｍｇ（２７％）。ＨＰＬＣ−方法Ｎ：Ｒt＝１２．１０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
以下の例示化合物は、適切な構成ブロックを使用し、前で示した方法と同様にして調製された。
【０２４２】
【化６６】
2013544867.tif 000070
【０２４３】
2013544867.tif 000071
【０２４４】
2013544867.tif 000072
【０２４５】
2013544867.tif 000073
【０２４６】
2013544867.tif 000074
【０２４７】
2013544867.tif 000075
【０２４８】
2013544867.tif 000076
【０２４９】
2013544867.tif 000077
【０２５０】
2013544867.tif 000078
【０２５１】
2013544867.tif 000079
【０２５２】
2013544867.tif 000080
【０２５３】
2013544867.tif 000081
【０２５４】
2013544867.tif 000082
【０２５５】
2013544867.tif 000083
【０２５６】
2013544867.tif 000084
【０２５７】
2013544867.tif 000085
【０２５８】
2013544867.tif 000086
【０２５９】
2013544867.tif 000087
【０２６０】
2013544867.tif 000088
【０２６１】
2013544867.tif 000089
【０２６２】
2013544867.tif 000090
【０２６３】
2013544867.tif 000091
【０２６４】
2013544867.tif 000092
【０２６５】
2013544867.tif 000093
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月30日(2013.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩とりわけその生理学的に許容される塩。
【化１】
2013544867.tif 000124
（式中、
Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、−ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、を表すか、あるいは、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環または４〜６員ヘテロシクロアルキル環（これらの２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、
あるいはアリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−［後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって、あるいは１つまたは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）によって置換されていてもよい］を表し；
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を介してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら３種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル（後の６種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の６種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す）
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、ハロを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化２】
2013544867.tif 000125
の１つ｛これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、フルオロから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル［これら２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル（この２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（後の基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7およびＲ9が、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化３】
2013544867.tif 000126
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11が、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−（これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12が、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物である請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2013544867.tif 000127
（式中、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロを表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、または次の複素環式基
【化５】
2013544867.tif 000128
の１つ［これらの基のすべては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル、イミダゾリル−［後の２種の基は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、ＯＣ1-2アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル［これら１２種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール（後の２種の基は、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル（これら２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ2-3アルキニル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−フェニル（この基で、フェニルは、ハロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ8は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−［後の２種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、１つまたは複数のフッ素原子で、または１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ9は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル（フッ素原子から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ａは、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、あるいはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化６】
2013544867.tif 000129
［これらの複素環式基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている］を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、あるいはアリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、Ｃ1-2アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2［後の５種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、あるいはフェニル［ハロまたはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す）
【請求項８】
Ｒ8が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表す、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化７】
2013544867.tif 000130
から選択される基を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、
【化８】
2013544867.tif 000131
【化９】
2013544867.tif 000132
から選択される基を表す、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物である請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【化１０】
2013544867.tif 000133
（式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3または−ＯＣＦ3を表し；
Ｒ2は、水素、フルオロまたはクロロを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、フルオロを表し；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ3、シクロプロピルメチル−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、−ＣＮを表し；
Ｒ9は、水素、フルオロを表し；
Ａは、
【化１１】
2013544867.tif 000134
から選択される基を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、
【化１２】
2013544867.tif 000135
【化１３】
2013544867.tif 000136
【化１４】
2013544867.tif 000137
から選択される基を表す）
【請求項１２】
【化１５】
2013544867.tif 000138
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を含む群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患、および／または随伴状態の治療および／または予防において使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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