(57)【要約】  式：2013510155.tif 000082（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである）を有する化合物、ならびにそれらを製造および使用する方法が開示される。
2013510155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩：
【化１】
2013510155.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルスルホニル、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員複素環式環（窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７は、一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す］。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
各Ｒａが、独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；かつ、
Ｒｂが、−ＣＨ３であるか；
あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルを表す（前記ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルは、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３で、独立に、１または２回置換されていてもよい）、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃであり、各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルで置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７が、一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで、独立に、１〜３回置換されていてもよい）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
各Ｒａが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（さらに窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルで置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７が一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
各Ｒａが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノで置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（さらに窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロゲンで独立に１〜３回置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［エチル（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−キナゾリニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−｛［６−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（１−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（１−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−３−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−３−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−５−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−（メチルオキシ）−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［７−（メチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（エチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（７−ニトロキナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−エトキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（（６−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−３−（（６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（６−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（７−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩と１以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
ＴＮＮＩ３Ｋと請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩とを接触させることを含んでなる、ＴＮＮＩ３Ｋを阻害する方法。
【請求項１５】
それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含んでなる、鬱血性心不全の処置方法。
【請求項１６】
それを必要とする患者に請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、鬱血性心不全の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＮＮＩ３Ｋを阻害する化合物、ならびにそれらを製造および使用する方法に関する。具体的には、本発明は、ＴＮＮＩ３Ｋ阻害剤としてのキナゾリン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓トロポニンＩ相互作用キナーゼ（ＴＮＮＩ３Ｋ）は、ＣＡＲＫ（心臓アンキリンリピートキナーゼ）としても知られ、心臓組織に高い選択性を示し、トロポニンＩを含む筋節の成分と相互作用することが示されているプロテインキナーゼである(Zhao, Y. et al., J. Mol. Med., 2003, 81, 297-304; Feng, Y. et al., Gen. Physiol. Biophys., 2007, 26, 104-109; Wang, H. et al., J. Cell. Mol. Med., 2008, 12, 304-315)。ＴＮＮＩ３Ｋの基質はこれまでに同定されていないが、最近の報告では、このタンパク質は圧負荷心筋細胞肥大および収縮不全の発症に役割を果たすことが示唆されている(Wheeler, F. C. et al., Mamm. Genome, 2005, 16, 414-423; Wang, X. et al. “TNNI3K, a cardiac specific kinase, promotes cardiac hypertrophy in vivo”, Poster presentation at the 2006 Scientific Sessions of the American Heart Association, Chicago, IL, Wheeler, F. C. et al., PLos Genet, 2009, 5(9), e1000647;およびPu, W.T., PLos Genet, 2009, 5(9), e1000643)。ＴＮＮＩ３Ｋのキナーゼ活性の阻害はこれらのシグナル伝達経路を分断し、進行的に悪化する心不全を有する患者に見られる心肥大の緩和および／または逆転を可能とする。
【０００３】
機械的、神経ホルモン的および遺伝的刺激に応答して、心臓は、組織の酸素要求を満たすに十分な心拍出量を維持するために肥大、または筋肉の成長およびリモデリングを受ける。これらの構造変化は最初は代償的なものと見られるが、肥大シグナル伝達の持続的な調節不全は、心臓がポンプとしてもはや十分機能できない病的状態である心不全をもたらし得る(Mudd, J. O. and Kass, D. A., Nature, 2008, 451, 919-928)。病的心肥大の予防または逆転は、鬱血性心不全の発症を遅延させる、または回避する可能性を持つ(McKinsey, T. A. and Kass, D. A., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 617-635; Kaye, D. M. and Krum, H., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 127-139)。
【０００４】
心不全は、相当な割合の罹患者において生活の質の低下および早期死亡の一因となり、ポンプ機能の低下（収縮不全）または拡張の低下（拡張不全）のいずれかに起因する心機能障害を特徴とする。鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、左心室機能障害、末梢および肺血管抵抗の上昇、運動耐性の低下ならびに呼吸困難を特徴とする。心不全の罹患率は年齢が進んだ集団ほど高まると予想され、心不全を治療する新規かつ改良された方法の必要が高まっている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規なキナゾリンに向けられる。具体的には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013510155.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルスルホニル、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃあり；かつ、
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７は、一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す］
の化合物、またはその塩、特に薬学上許容される塩に向けられる。
【０００６】
本発明の化合物はＴＮＮＩ３Ｋの阻害剤であり、心疾患および障害、特に心不全の処置に有用である。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に向けられる。本発明はなおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いてＴＮＮＩ３Ｋを阻害する方法およびそれに関連する症状の処置に向けられる。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本明細書において、「アルキル」とは飽和、直鎖または分岐炭化水素部分を表し、非置換型であっても、または本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。「Ｃ１−Ｃ４」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルを指す。
【０００８】
「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」など、「アルキル」という用語が他の置換基と組み合わせて用いられる場合、「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとする。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が二価の直鎖または分岐鎖炭素基であり、そのアリール部分が本明細書で定義される通りであるラジカル−アルキルアリール基を意味するものとし、ベンジル基に存在する結合配置によって表される（−ＣＨ２−フェニル）。
【０００９】
本明細書において「シクロアルキル」とは、非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」とは、３〜８個の環炭素を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００１０】
「アルコキシ」とは、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル基を含む基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」とは、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１１】
「アルキルチオ−」とは、硫黄架橋原子を介して結合されたアルキル基を含む基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」とは、硫黄架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」基の例としては、限定されるものではないが、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ−プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ−ブチルチオ−、ｓ−ブチルチオ−、およびｔ−ブチルチオ−が挙げられる。
【００１２】
「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２−）を介して結合されたアルキル基を含む基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル」基の例としては、限定されるものではないが、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、およびブタンスルホニルが挙げられる。
【００１３】
「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルキルチオ」とは、それぞれ酸素架橋原子または硫黄架橋原子を介して結合されている飽和炭素環原子を含む基を指す。「シクロアルキルオキシ」部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
「アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族、一価単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を表し、非置換型であってもまたは本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよく、非置換型であってまたは本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい１以上のシクロアルキル環と縮合されていてもよい。
【００１５】
一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
【００１６】
複素環式基はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【００１７】
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和または部分不飽和の、非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表し、非置換型であってもまたは本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。
【００１８】
一般に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は５員および／または６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル  （またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の環原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表し、非置換型であってもまたは本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。この用語はまた、５〜１０個の環原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含む二環式複素環式アリール化合物を包含し、非置換型であってもまたは本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
【００２０】
一般に、本発明の化合物に存在するヘテロアリール基は５員および／または６員単環式ヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含み、さらに１、２または３個の窒素環原子を含んでいてもよい。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含む。選択される５員または６員ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００２１】
「オキソ」とは、二重結合の酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合される場合にはカルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００２２】
「ハロゲン」および「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味するものとする。
【００２３】
本明細書において「本発明の化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離の酸または塩基の形態として、またはその薬学上許容される塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非個体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形、特定の多形、水和物（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物）を含む）、ならびに種々の形態の混合物での式（Ｉ）の化合物（上記で定義される通り）を意味する。
【００２４】
本明細書において「置換されていてもよい」とは、それらの基が非置換型であってもまたは明示された１以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２５】
本明細書を通じて示される式Ｉの種々の基および置換基(substitutent groups)のもう１つの定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基と置換基の定義のいずれの組合せも含む。
【００２６】
本発明は、さらに、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す］
の化合物、またはその塩、特に薬学上許容される塩に向けられる。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（窒素、酸素および硫黄から選択される１個ヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで、独立に、１〜３回置換されていてもよい）であり、
またはその塩、特に薬学上許容される塩である。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノで置換されていてもよく、かつ、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環（窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）を形成し、ここで、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、独立に、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれＯＲｃであり；かつ、
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロゲンで独立に１〜３回置換されていてもよい）であり；
またはその塩、特に薬学上許容される塩である。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００３０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ２はＨまたはＦである。本発明のさらなる特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３３】
本発明のなおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ−、フェニル、５員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または１個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含むか、または２個の窒素原子を含み、場合により、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３４】
本発明のなおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルチオ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である。
【００３５】
本発明の特定の実施形態では、各Ｒａは、独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であり、かつ、Ｒｂは−ＣＨ３であるか、あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルを表し、ここで、前記ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルは、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３で、独立に、１または２回置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル、２，５−（ジメチル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルである。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、またはＯＲｃであり、各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、または１，４−ジオキサニルで置換されていてもよいか、あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−を表す。
【００３８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｏ（テトラヒドロピラン−４−イル）である。
【００３９】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＯＲｃであり、各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノで、独立に、１〜３回置換されていてもよい）である。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＯＲｃであり、各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ハロゲンで、独立に、１〜３回置換されていてもよい）である。
【００４２】
本発明のなおさらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＯＲｃであり、各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい）である。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−モルホリン−４−イル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−ＮＯ２である。
【００４６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を表す。
【００４７】
本発明の具体的化合物は、
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［エチル（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−キナゾリニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−｛［６−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（１−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（１−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［（６−クロロ−４−キナゾリニル）アミノ］−４−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−３−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−３−（７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−５−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−（メチルオキシ）−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［７−（メチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−３−｛［５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−｛［５−［（１−メチルエチル）オキシ］−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［６，７−ビス（エチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（７−ニトロキナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（７−エトキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−（（６−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（（７−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−３−（（６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（６−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（７−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
およびその塩、特に薬学上許容される塩である。
【００４８】
本発明の代表的化合物には実施例１〜８８の化合物が含まれる。
【００４９】
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは他の立体異性形として、またはその混合物として存在し得る。キラル中心、例えばキラル炭素原子はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式Ｉに、または本明細書に示されている化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は個々の立体異性体およびそのあらゆる混合物を全て包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体として富化された混合物、または鏡像異性体として純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００５０】
１以上の不斉中心を含む式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくは他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしく還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体での、もしくはキラル溶媒の存在下での、ガス液体もしくは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者ならば、目的の立体異性体が上記の分割法の１つによって別の化学物質へと変換される場合には、目的の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要となることが分かる。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた非対称合成によるか、またはある鏡像異性体から別の鏡像異性体へ非対称変換により変換することによって合成することができる。
【００５１】
開示される化合物またはその塩が命名されているか、または構造で示されている場合には、その化合物または塩（その溶媒和物、特に水和物を含む）は結晶形、非結晶形またはその混合物で存在し得るものと理解される。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に、水和物）はまた多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形」として知られる。命名されているか、または構造で示されている場合、開示される化合物またはその溶媒和物（特に、水和物）はその全ての多形も含むと理解される。多形は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の描写特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解特性などの物性が異なり得る。多形は一般に異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、これらを同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、化合物を結晶化／再結晶させる際に用いる条件を変更または調整することにより、異なる多形を作製可能であることが分かる。
【００５２】
結晶形である本発明の化合物の溶媒和物、またはその塩に関して、当業者ならば、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容される溶媒和物が形成され得ることが分かる。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよいし、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を全て含む。
【００５３】
それらの医薬における使用の可能性のために、式Ｉの化合物の塩は薬学上許容されることが好ましい。本発明の化合物は塩基であり、この場合、所望の塩形態は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸など）のような有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の好適な任意の方法によって作製することができる。薬学上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩など）が挙げられる。
【００５４】
本発明の塩基性化合物が塩として単離されれば、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することによって作製することができる。
【００５５】
製造の一般法
式Ｉの化合物は、下記のスキームに示されている合成手順を用いることにより、または有機化学者の知識に基づいて得ることができる。これらのスキームに示されている合成は、適当な前駆体（本明細書に概略を示す反応との適合化を図るために、必要であれば適宜保護される）を用い、様々な異なるＲ１およびＲ２基を有する本発明の化合物を作製するために適用可能である。必要であれば、次いで脱保護すれば、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式Ｉの化合物でのみ示されるが、それらは本発明の化合物を作製するために使用可能な方法の例示である。
【００５６】
化合物名は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能なソフトウエア、命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖ６．０２を用いて作成した。
【００５７】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、様々な条件下で、アリールアミン（例えば、Ａｒ−ＮＨ−Ｒ２、具体的には、Ａｒ−ＮＨ２）を活性化キナゾリンと反応させることによって製造することができる。
【００５８】
【化２】
2013510155.tif 000004
ａ）イソプロパノール、μｗ（６〜１５バール）、１５０℃、１５分；ｂ）イソプロパノール、μｗ（１〜２バール）、１００℃、３０分
【００５９】
スキーム２〜５に示されるように、式Ｉの化合物は、進展した中間体での一般的な官能基転換によって製造することができる。
【００６０】
【化３】
2013510155.tif 000005
ａ）モルホリン、ＭｅＯＨ、９０℃、３日；ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、μｗ、１００℃、１０分
【００６１】
【化４】
2013510155.tif 000006
ａ）ＮａＢＯ３、ＡｃＯＨ、５０℃、２時間
【００６２】
【化５】
2013510155.tif 000007
ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、２５℃、２時間；ｂ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、１６時間
【００６３】
【化６】
2013510155.tif 000008
ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、２５℃、２．５時間；ｂ）Ｈ２ＣＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、２時間
【００６４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の様々な重水素化形態を含む。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換可能である。当業者ならば、式Ｉの化合物の重水素化形態を合成する方法を知っている。例えば、重水素化アルキル基（例えば、Ｎ−（ジューテロメチル）アミンまたはＲａ／Ｒｂアルキル）が従来の技術により作製可能である（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No. 489,689-2から入手可能なメチル−ｄ３−アミン参照）。このような化合物をスキーム１に従って用いれば、Ｎ−メチルまたはピリミジニル基の種々の水素原子が重水素原子で置換された式Ｉの化合物の製造を可能にする。
【００６５】
使用方法
本発明は、キナーゼを式Ｉの化合物またはその塩、特に、その薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる、ＴＮＮＩ３Ｋを阻害する方法に向けられる。本発明はまた、それを必要とする患者、具体的にはヒトに、有効量の式Ｉの化合物またはその塩、特に、その薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ＴＮＮＩ３Ｋ媒介疾患または障害の処置方法に向けられる。本明細書において「患者」とは、ヒトまたはその他の哺乳類を指す。具体的には、本発明は、キナーゼを有効量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる、ＴＮＮＩ３Ｋ活性を阻害する方法に向けられる。例えば、ＴＮＮＩ３Ｋ活性は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することにより、哺乳類の心臓組織において阻害される。
【００６６】
本発明の化合物は、具体的にはＴＮＮＩ３Ｋ活性の阻害によるＴＮＮＩ３Ｋ媒介疾患または障害の処置に特に有用であり、この場合、このような疾患または障害は、心不全、特に鬱血性心不全；心肥大；および心肥大から起こる心不全または鬱血性心不全から選択される。本発明の化合物はまた、心筋虚血または心筋梗塞から起こる心不全または鬱血性心不全の処置に有用である。
【００６７】
治療上「有効な量」とは、このような処置を必要とする患者に投与された際に、本明細書で定義されるような処置を果たすに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与された際に、その活性により媒介される病状が軽減、緩和または予防されるようにＴＮＮＩ３Ｋの活性を調節または阻害するに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所定の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＸＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病状およびその重篤度、処置を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり、当業者により慣例的に決定することができる。同様に、化合物の処置期間および投与時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、処置を必要とする哺乳類の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患または症状およびその重篤度、ならびに具体的な組成物、および用いる方法によって異なるが、やはり、当業者により決定することができる。
【００６８】
「処置する」または「処置」とは、病状がＴＮＮＩ３Ｋに起因するまたは媒介される場合に、患者においてその病状を少なくとも緩和することを意味するものとする。病状の緩和のための処置方法としては、例えば、疾患の回避、遅延、予防、治療または治癒を目的とする従来から許容される任意の様式での前記化合物の使用を含む。本発明の式Ｉの化合物は、心不全、特に鬱血性心不全の処置に有用である。本発明の式Ｉの化合物は、心肥大、および心肥大、心筋虚血または心筋梗塞から起こる心不全または鬱血性心不全の処置に有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の双方を含む好適な任意の経路によって投与される。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を指し、一般に注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口腔からの吸入であれ鼻道からの吸入であれ、患者の肺への投与を指す。局所投与としては、皮膚への塗布を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、一回で投与してもよいし、または所定の期間、様々な間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回または４回投与される。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、その化合物の薬物動態特性（当業者によって測定可能である）によって異なる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画（このような投与計画が施される期間を含む）は、処置される症状、処置される症状の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、当業者の知識および専門技術の範囲内の要因によって異なる。当業者には、好適な投与計画は、その投与計画に対して個々の患者の応答が得られれば、または個々の患者の要求の変化に応じて経時的に調整する必要があり得ることが理解される。
【００７１】
ＴＮＮＩ３Ｋ媒介病状の処置は、本発明の化合物を単剤療法として、または他の心血管薬との組合せ、例えば、当技術分野で公知のように有効量で投与される下記薬剤：β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、中枢作用性抗高血圧薬、ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、およびアルドステロン受容体拮抗薬の１以上との組合せなどの、二重もしくは多重併用療法で用いて達成することができる。
【００７２】
好適なβ遮断薬の例としては、チモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥ（商標）など）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）など）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）など）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）など）、プロパノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬ（商標）など）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）など）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）など）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）およびＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標）など）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）など）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）など）、ビソプロロール、ブシンドロール、エスモロール、アセブトロール、ラベタロール、ネビボロール、セリプロロール、ソタロール、およびオクスプレノロールが挙げられる。好適なＡＣＥ阻害剤の例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート(benazaprilat)、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル(moexipiril)、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルがあげられる。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル(enalpril)、リシノプリル、およびラミプリルである。好適なアンギオテンシン受容体遮断薬の例としては、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが挙げられる。好適なカルシウムチャネル遮断薬の例としては、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰが挙げられる。好適なＤＨＰとしては、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピン、ならびにそれらの薬学上許容される塩が挙げられる。好適な非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミル(verampimil)、ならびにそれらの薬学上許容される塩である。好適な利尿薬は、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロタリドン(chlorothalidon)から選択されるチアジド誘導体である。好適なレニン阻害剤はアリスキレンである。好適な中枢作用性抗高血圧薬(antiphypertensives)の例としては、クロニジン、グアナベンズ、グアナベンズおよびメチルドパが挙げられる。好適なＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤の例としては、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラートが挙げられる。好適なアルドステロンシンターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンが挙げられる。好適なアルドステロン受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。
【００７３】
本発明はさらに、特に、ＴＮＮＩ３Ｋにより媒介される疾患の処置における、活性治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。具体的には、本発明は、心不全、特に、鬱血性心不全；心肥大；心肥大から起こる心不全または鬱血性心不全；および心筋虚血または心筋梗塞から起こる心不全または鬱血性心不全の処置における本発明の化合物の使用を含む。
【００７４】
別の態様において、本発明は、上記の障害の処置に用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００７５】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与に先立ち、医薬組成物に処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に向けられる。
【００７６】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装してもよく、この場合、有効量の本発明の化合物を抽出し、その後、粉末、シロップおよび注射溶液などで患者に与える。あるいは、本発明の医薬組成物は単位剤形で調製および包装してもよい。経口適用では、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤が投与される。この医薬組成物の一用量は、治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物またはその塩、特に、薬学上許容される塩）を少なくとも含む。単位剤形で調製する場合、前記医薬組成物は１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は一般に、１種の本発明の化合物を含む。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種以上の本発明の化合物を含んでもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、さらに１以上の薬学上有効な化合物を含んでもよい。
【００７８】
本明細書において「薬学上許容される賦形剤」とは、組成物への所定の形態または稠度の付与に関与する材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合された際に医薬組成物の他の成分と適合し、患者に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物が生じる相互作用が回避されるようなものである。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容されるものとするよう、十分高い純度である。
【００７９】
本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤または賦形剤群は一般に、所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した剤形へと処方される。従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与用；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与用；（３）経皮パッチなどの経皮投与用；（４）坐剤などの直腸投与用；（５）エアゾールおよび溶液などの吸入用；および（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与用に適合したものが挙げられる。
【００８０】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、組成物において提供する特定の機能のために選択される。例えば、ある種の薬学上許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を助けるそれらの能力のために選択される。ある種の薬学上許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を助けるそれらの能力に関して選択される。ある種の薬学上許容される賦形剤は、ひと度患者に投与されれば、本発明の化合物または化合物群をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力のために選択される。ある種の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択される。
【００８１】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、ある種の薬学上許容される賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、製剤中にどのくらいの賦形剤が存在するか、また、製剤中に他にどんな成分が存在するかによって選択的機能を果たすことが分かる。
【００８２】
当業者ならば、本発明で用いるのに適当な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識と技術を持っている。加えて、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択に有用である、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用される方法のいくつかが、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００８４】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口剤形に向けられる。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形はさらに結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。経口固体剤形はさらに崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形はさらに滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変化および改変をなし得ることが分かるであろう。
【００８６】
以下の実験の記載では、下記の略号が用いられる。
【表１】
2013510155.tif 000009
【００８７】
製造１
４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化７】
2013510155.tif 000010
【００８８】
ステップ１．  ４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
６５℃にて、クロロスルホン酸（９１ｇ、０．７７８ｍｏｌ）に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、０．３５４ｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物を１８時間１００℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、および塩化メチレンで抽出した。次に、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５５．３ｇ、収率６５％）を褐色オイルとして得た。
【００８９】
ステップ２．  ４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４３ｇ、１７９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３５℃に冷却し、水中、塩酸メチルアミン（１４．５ｇ、２１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この混合物を室温に温め、１：１水／酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３８ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
【００９０】
製造２
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化８】
2013510155.tif 000011
【００９１】
ステップ１．Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２０ｍＬのイソプロパノールにＮａＨ（０．４４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 274.7 (M+H+)
【００９２】
ステップ２．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
窒素下、エタノール（２０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（０．１６０ｇ）を加えた。その後、このフラスコを排気し、水素を３回再充填した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.01 - 7.10 (m, 2H), 6.87 - 6.98 (m, 2H), 5.08 (br. s., 2H), 4.63 (dt, J = 5.93, 11.98 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.02 Hz, 6H); MS (m/z) 244.7 (M+H+）
【００９３】
以下のアニリンは、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミドから、製造２に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【表２】
2013510155.tif 000012
【００９４】
製造３
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
【化９】
2013510155.tif 000013
【００９５】
ステップ１．  Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５ｇ、６４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％ＣＨ３ＳＮａ（２２．４ｇ、６４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物を一晩攪拌した。翌朝、この混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、この粗材料をカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．２９ｇ、１９％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 262.7 (M+H+)
【００９６】
ステップ２．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
１０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ中、Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（２．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、この混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド（０．５００ｇ、５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.06 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (m/z) 232.7 (M+H+)
【００９７】
以下のアニリンは、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミドから、製造３に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【表３】
2013510155.tif 000014
【００９８】
製造４
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０】
2013510155.tif 000015
【００９９】
ステップ１．  Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．７４４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩攪拌した。翌朝、この反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、９７％）を赤色オイルとして得た。MS (m/z) 302.0 (M+H+)
【０１００】
ステップ２．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド
窒素下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加えた。その後、このフラスコを排気し、水素を３回再充填した。得られた混合物を水素雰囲気下、５０℃で一晩攪拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンスルホンアミド（１．９８ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.07 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.88, 8.16 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 4H), 2.80 - 2.89 (m, 4H), 2.38 (d, J = 4.77 Hz, 3H); MS (m/z) 272.2 (M+H+)
【０１０１】
以下のアニリンは、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミドおよび示されたアミンから、製造４に記載の手順を用いて製造した。
【表４】
2013510155.tif 000016
【０１０２】
製造５
３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2013510155.tif 000017
【０１０３】
窒素下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６００ｇ）を加えた。その後、このフラスコを排気し、水素を再充填した。得られた混合物を水素雰囲気下、５０℃で一晩攪拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.26 (q, J = 4.85 Hz, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 2.38, 4.27, 8.41 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.40 (d, J = 5.02 Hz, 3H); MS (m/z) 205.1 (M+H+)
【０１０４】
製造６
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２】
2013510155.tif 000018
【０１０５】
ステップ１．  ４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却した後、１０ｍｌの水中、塩酸メチルアミン（２．６４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＴＥＡ（５．４４ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を攪拌し、１時間かけて室温に温めた後、３５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬのブラインで分液した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．３８ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。MS (m/z)  251.0 (M+H+)
【０１０６】
ステップ２．  ３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．３５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（１４．１５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３．５５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱した後に冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を再び濾過して沈殿したＮＨ４Ｃｌを除去した後に濃縮した。得られた粗材料を３５０ｍｌのＥｔＯＡｃと５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付し、３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５．６０ｇ、１００％）を淡黄色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD)δppm 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H). MS 221.0 (M+H+)
【０１０７】
製造７
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
2013510155.tif 000019
【０１０８】
ステップ１．  ［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］メチルカルバミン酸フェニルメチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２．３８０ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸ベンジル（３．７５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で５時間攪拌した後に濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して黄色固体を得、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンに懸濁させ、濾取し、ヘキサンで洗浄し、［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］メチルカルバミン酸フェニルメチル（１ｇ、３２％）を白色固体として得た。MS (m/z) 391.0 (M+Na+)
【０１０９】
ステップ２．  メチル（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル
２５℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］メチルカルバミン酸フェニルメチル（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．５９２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間攪拌した後、濃縮して黄色オイルを得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶かした。黄色沈殿が生じ、これを濾取し、ヘキサンで洗浄し、メチル（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル（１．０７ｇ、８８％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 448.1 (M+H+)
【０１１０】
ステップ３．  メチル（｛４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル
２５℃にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、メチル｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．１７９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）で処理し、２分間攪拌した後、ヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、メチル（｛４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル（５３９ｍｇ、５２％）を黄色オイルとして得た。MS (m/z) 462.1 (M+H+)
【０１１１】
ステップ４．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
２５℃にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、メチル（｛４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバミン酸フェニルメチル（５３９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１２４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下（バルーン）で一晩攪した後にセライトで濾過した。濾液を再び０．４５ミクロンのシリンジフィルターで濾過し、濃縮し、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ、９２％）を褐色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.12 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.82 (q, J=9.87 Hz, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.39 (d, J=5.02 Hz, 3 H). MS (m/z) 298.0 (M+H+)
【０１１２】
製造８
５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2013510155.tif 000020
【０１１３】
ステップ１．  ２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（５．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０〜１００℃で８時間攪拌した後、室温に冷却し、氷水にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ、６３％）を無色のオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
【０１１４】
ステップ２．  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
−４５℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸メチルアミン（１．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。その後、この混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理してｐＨを３に調整し、室温に温めた後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（３．０ｇ、９３％）。MS (m/z) 235.1 (M+H+)
【０１１５】
ステップ３．  ５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、水素（４０ｐｓｉ）下で８時間攪拌した後、セライトで濾過し、濃縮し、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=5.95, 2.87 Hz, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 5.49 (br. s., 2 H), 2.45 (d, J=4.85 Hz, 3 H). MS (m/z) 205.1 (M+H+)
【０１１６】
以下のアニリンは、示されたニトロベンゼンから、製造８に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【表５】
2013510155.tif 000021
【０１１７】
製造９
５−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2013510155.tif 000022
【０１１８】
ステップ１．  ２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（４４ｇ、３７８ｍｍｏｌ）中、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４８時間攪拌した後、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで粉砕し、２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを褐色オイルとして得（２１ｇ、８１％）、これをそのまま次のステップで用いた。
【０１１９】
ステップ２．  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
−６０℃にて、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２１ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸メチルアミン（６．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理した後、トリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−６０〜−４０℃で６時間攪拌した後、この混合物を、１５％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３に調整し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（８ｇ、３８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.66 - 8.74 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 2.78 - 2.81 (m, 3 H)
【０１２０】
ステップ３．  ４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
−２０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ジメチルアミン（２．５６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をトリエチルアミンで滴下処理し、１時間攪拌した後、１５％ＨＣｌ水溶液で処理してｐＨを３に調整し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 278.1 (M+H+)
【０１２１】
ステップ４．  ５−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した後に濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３３〜５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、５−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（２．５ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.13 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=11.69 Hz, 1 H), 4.58 (q, J=4.85 Hz, 1 H), 3.87 (br. s., 2 H), 2.66 (d, J=5.51 Hz, 3 H). MS (m/z) 248.1 (M+H+)
【０１２２】
製造１０
５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2013510155.tif 000023
【０１２３】
ステップ１．  ４−フルオロ−１−ニトロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼン
２５℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（６．２９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）で処理し、８時間攪拌した後、水を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、４−フルオロ−１−ニトロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼン（１０ｇ、６７％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 240.0 (M+H+)
【０１２４】
ステップ２．  ２−フルオロ−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（８２ｍＬ、１２５．５ｍｍｏｌ）中、４−フルオロ−１−ニトロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼン（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で８時間攪拌した後、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２−フルオロ−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、粗生成物）を褐色オイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
【０１２５】
ステップ３．  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
−４５℃にて、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、粗生成物）の混合物を、塩酸メチルアミン（５．９６ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理した後、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−４５℃で１時間攪拌した後、この混合物を、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３に調整し、室温に温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９〜１７％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、二段階で７２％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 333.0 (M+H+)
【０１２６】
ステップ４．  ５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼン−スルホンアミド（１０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）で処理し、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下、４５℃で１０時間攪拌した後に濾過した。濾液を濃縮し、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼン−スルホンアミド（８ｇ、８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.40 (q, J=5.07 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=11.69 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.83 (q, J=8.82 Hz, 2 H), 2.42 (d, J=4.41 Hz, 3 H). MS (m/z) 303.0 (M+H+)
【０１２７】
製造１１
３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2013510155.tif 000024
【０１２８】
ステップ１．  Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、１１７℃で２時間攪拌した後に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿を濾取し、乾燥させてＮ−メチル−４−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、粗生成物）を黄色固体として得、これをそのまま次のステップで用いた。
【０１２９】
ステップ２．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、粗生成物）の溶液を、Ｚｎ末（３．３．ｇ、５１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩攪拌した後に濾過した（ＥｔＯＡｃ洗浄）。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）に付し、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９５０ｍｇ、２段階で９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.73 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.58 (q, J=4.94 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.47 (d, J=5.02 Hz, 3 H). MS (m/z) 265.0 (M+H+)
【０１３０】
製造１２
４，５−ジクロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン
【化１８】
2013510155.tif 000025
【０１３１】
ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中、５−クロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. (1999) 42 3860)に従って製造）の混合物を、８０〜９０℃で８時間加熱した後に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、４，５−ジクロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン（７０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.94 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H). MS (m/z) 258.9 (M+H+)
【０１３２】
以下の４−クロロキナゾリンは、示された市販のまたは既知のキナゾリノンから、製造１２に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【表６】
2013510155.tif 000026
【０１３３】
製造１３
４−クロロ−６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン
【化１９】
2013510155.tif 000027
【０１３４】
ステップ１．  ６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
２５℃にて、水（１２ｍＬ）、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、６−ヒドロキシ−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、ヨードエタン（０．４２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で４０時間攪拌し、その後、室温に冷却した。固体を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（５６０ｍｇ、４９%)を得た。MS (m/z) 221.1 (M+H+)
【０１３５】
ステップ２．  ４−クロロ−６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）中、６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（５６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１滴のＤＭＦで処理し、１００℃で２時間加熱した後に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、４−クロロ−６−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン（４１６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.88 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.26 (q, J=6.94 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 1.44 (t, J=7.03 Hz, 3 H). MS (m/z) 239.0 (M+H+)
【０１３６】
以下のキナゾリンは、製造１３に記載されているものと類似の手順を用い、ステップ１のヨードエタンを示されたアルキルハリドに置き換えて製造した。
【表７】
2013510155.tif 000028
【０１３７】
製造１４
４−クロロ−５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン
【化２０】
2013510155.tif 000029
【０１３８】
ステップ１．  ５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２，２−ジメチルプロパン酸［５−ヒドロキシ−７−（メチルオキシ）−４−オキソ−３（４Ｈ）−キナゾリニル］メチル（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. (2006) 49 6465に従って製造）、トリフェニルホスフィン（１．３７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．２１０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン中４０％のＤＥＡＤ溶液（２．３７９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）で２分かけて滴下処理した。添加後、この混合物を室温に温め、３時間攪拌した後に濃縮した。残渣をメタノール中７Ｍのアンモニア（１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）に溶かし、この混合物を３日間攪拌した。固体を濾取し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（２８６ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。MS (m/z) 221.1 (M+H+)
【０１３９】
ステップ２．  ４−クロロ−５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中、５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（２８５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１滴のＤＭＦで処理し、１００℃で１時間攪拌した後に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、４−クロロ−５−（エチルオキシ）−７−（メチルオキシ）キナゾリン（２６０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.84 (s, 1 H), 7.03 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 1.47 (t, J=6.90 Hz, 3 H). MS (m/z) 239.0 (M+H+)
【０１４０】
以下のキナゾリンは、製造１４に記載されているものと類似の手順を用い、ステップ１のエタノールを示されたアルコールに置き換えて製造した。
【表８】
2013510155.tif 000030
【０１４１】
製造１５
４−クロロ−５，６，７−トリス（メチルオキシ）キナゾリン
【化２１】
2013510155.tif 000031
【０１４２】
ステップ１．  ４，５，６−トリス（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中、３，４，５−トリメトキシアニリン（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ溶液（４０．９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた淡灰色の固体を集め、エーテルで洗浄してアニリンのＨＣｌ塩（１１．５ｇ）を得、これを塩化オキサリル（１６．７２ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１７０℃で１．５時間加熱した後、室温に冷却し、ＭｅＯＨで処理した。得られた混合物を加熱沸騰させ、熱いうちに濾過して赤色固体を得、これをＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、４，５，６−トリス（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０．５ｇ、８１％）を赤橙色固体として得た。MS (m/z) 238.0 (M+H+)
【０１４３】
ステップ２．  ６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸
１００℃にて、３３％ＮａＯＨ水溶液（７０．５ｍｌ、５８２ｍｍｏｌ）中、４，５，６−トリス（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％過酸化水素水（１２．９ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）で、発泡混合物がフラスコからあふれ出さないような速度で３０分かけて滴下処理した。添加が完了した後、この混合物を１０分間攪拌した後、冷却し、氷を添加して希釈した。この混合物を、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加してｐＨ８に調整した後、氷酢酸を添加してｐＨ３に酸性化した。生じた固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させ、６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸（２．７ｇ、２８％）を黄褐色固体として得た。MS (m/z) 228.0 (M+H+)
【０１４４】
ステップ３．  ６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸メチル
２５℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸（２．７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中、２ＭのＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（１４．８５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌した後に濃縮し、６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸メチル（２．８７ｇ、９９％）を褐色固体として得た。MS (m/z) 242.1 (M+H+)
【０１４５】
ステップ４．  ５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
２−メトキシエタノール（２５ｍＬ）中、６−アミノ−２，３，４−トリス（メチルオキシ）安息香酸メチル（２．８７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（３．７２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で２時間攪拌した後に濃縮した。残渣を水に懸濁させ、固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させ（４５℃）、５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１ｇ、３４％）を淡褐色固体として得た。MS (m/z) 237.1 (M+H+)
【０１４６】
ステップ５．  ４−クロロ−５，６，７−トリス（メチルオキシ）キナゾリン
５，６，７−トリス（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理し、１００℃で１時間攪拌した後に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、４−クロロ−５，６，７−トリス（メチルオキシ）キナゾリン（７７０ｍｇ、８９％）を黄褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.88(s, 1 H), 7.37(s, 1 H), 4.04(s, 3 H), 3.94(s, 3 H), 3.91(s, 3 H). MS (m/z) 255.0 (M+H+)
【０１４７】
製造１６
Ｎ−メチル−３−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2013510155.tif 000032
【０１４８】
ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中、３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−［（フェニルメチル）オキシ］キナゾリン（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. (1999) 42 5369に従って製造）で処理し、８０℃で２時間攪拌した後に濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−メチル−３−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、７２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.42 (br. s., 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 4 H), 7.35 - 7.49 (m, 4 H), 5.34 (s, 2 H), 4.91 (q, J=8.82 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.45 (d, J=5.07 Hz, 3 H).  MS (m/z) 549.1 (M+H+)
【０１４９】
以下の化合物は、製造１６に記載されているものと類似の手順で、明示されたキナゾリンおよびアニリン出発材料を用いて製造した。
【表９】
2013510155.tif 000033
【０１５０】
実施例１
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２３】
2013510155.tif 000034
【０１５１】
イソプロパノール（２ｍＬ）中、３−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン（０．０７５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（０．３３４ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に１５分間マイクロ波照射（１５０℃、６バール）を行った。次に、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して橙色の固体を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、乾燥させ、３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、収率３５％）を橙色の結晶として得た。
【０１５２】
以下の化合物は、実施例１に記載されているものと類似の手順で、出発材料として４−クロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリンと明示されているアニリンを用いて製造した。
【表１０】
2013510155.tif 000035
【０１５３】
実施例８
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−キナゾリニルアミノ）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2013510155.tif 000036
【０１５４】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、３−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−クロロキナゾリン（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間マイクロ波照射（１５０℃、６バール）を行った後、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ；Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ、３０×７５ｍｍ）に付してオイルを得、これを水に溶かし、凍結乾燥させ、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−キナゾリニルアミノ）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、１３％）を橙色の固体として得た。
【０１５５】
以下の化合物は、実施例８に記載されているものと類似の手順で、明示されているキナゾリンおよびアニリン出発材料を用いて製造した。
【表１１】
2013510155.tif 000037
【０１５６】
実施例１１
３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２５】
2013510155.tif 000038
【０１５７】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、４−クロロ−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（１３９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間マイクロ波照射（１００℃、２バール）を行った後、室温に冷却した。生じた固体を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、３−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
【０１５８】
以下の化合物は、実施例１１に記載されているものと類似の手順で、明示されているキナゾリンおよびアニリン出発材料を用いて製造した。
【表１２】
2013510155.tif 000039
2013510155.tif 000040
2013510155.tif 000041
【０１５９】
実施例３１
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２６】
2013510155.tif 000042
【０１６０】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、４−クロロ−５，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン（７５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. (2006) 49 6465に従って製造）および３−アミノ−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間マイクロ波照射（１００℃、１バール）を行った後、室温に冷却した。この固体を濾取し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０１６１】
以下の化合物は、実施例３１に記載されているものと類似の手順で、明示されているキナゾリンおよびアニリン出発材料を用いて製造した。
【表１３】
2013510155.tif 000043
2013510155.tif 000044
2013510155.tif 000045
2013510155.tif 000046
2013510155.tif 000047
2013510155.tif 000048
2013510155.tif 000049
【０１６２】
実施例７３
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２７】
2013510155.tif 000050
【０１６３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０４８ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３日間攪拌した後に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃで粉砕し、得られた固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３３ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。
【０１６４】
以下の化合物は、実施例７３に記載されているものと類似の手順で、明示されているキナゾリン出発材料を用いて製造した。
【表１４】
2013510155.tif 000051
【０１６５】
実施例７５
Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2013510155.tif 000052
【０１６６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、３−（｛７−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール中２５％のナトリウムメトキシド溶液（３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間マイクロ波照射（１００℃）を行った後に冷却し、濃ＨＣｌを添加して中和した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜７０％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＨ水溶液ｐＨ１０、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ）に付し、Ｎ−メチル−３−［（７−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリニル）アミノ］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（３７ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
【０１６７】
以下の化合物は、実施例７５に記載されているものと類似の手順で、明示されているキナゾリン出発材料を用いて製造した。
【表１５】
2013510155.tif 000053
【０１６８】
実施例７７
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２９】
2013510155.tif 000054
【０１６９】
ＡｃＯＨ（１．９０２ｍｌ）中、３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および過ホウ酸ナトリウム四水和物（２２０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した後、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、１０〜５０％水／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）に付し、３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
【０１７０】
実施例７８
３−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2013510155.tif 000055
【０１７１】
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−３−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−４−キナゾリニル｝アミノ）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０％ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、Ｈ２（バルーン）下で２時間攪拌した後、濾過し、濃縮し、３−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０１７２】
実施例７９
３−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2013510155.tif 000056
【０１７３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−｛［７−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ブロモプロパン（１８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間攪拌した後に水に注いだ。生じた沈殿を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、３−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、４３％）を灰白色固体として得た。
【０１７４】
以下の化合物は、実施例７９に記載されているものと類似の手順で、示されているアルキルハリドを用いて製造した。
【表１６】
2013510155.tif 000057
【０１７５】
実施例８２および８３
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（鏡像異性体１）および３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（鏡像異性体２）
【化３２】
2013510155.tif 000058
【０１７６】
３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（５２８ｍｇ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、１５％ＭｅＯＨ補助溶媒）に付し、３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（振り分けられていない鏡像異性体１、３３ｍｇ）および３−｛［５，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（振り分けられていない鏡像異性体２、４９ｍｇ）を得た。
【０１７７】
実施例８４
３−（（６−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2013510155.tif 000059
【０１７８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（６−ニトロキナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼン−スルホンアミド（７１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で２．５時間攪拌した後、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、３−（（６−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４３３ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０１７９】
以下の化合物は、実施例８４に記載されているものと類似の手順で製造した。
【表１７】
2013510155.tif 000060
【０１８０】
実施例８６
４−（ジメチルアミノ）−３−（（６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）および
実施例８７
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（６−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化３４】
2013510155.tif 000061
【０１８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、３−（（６−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド（１２９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＡｃＯＨ（０．０２２ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２８ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で攪拌した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ＴＭ  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍカラム）に付し、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（（６−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ベンゼン−スルホンアミド（３ｍｇ、１．４％）を黄色固体として得、４−（ジメチルアミノ）−３−（（６−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３．６ｍｇ、１．６％）を黄色固体として得た。
【０１８２】
以下の化合物は、実施例８６および８７に記載されているものと類似の手順で製造した。
【表１８】
2013510155.tif 000062
【０１８３】
【表１９】
2013510155.tif 000063
2013510155.tif 000064
2013510155.tif 000065
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2013510155.tif 000067
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2013510155.tif 000070
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2013510155.tif 000076
2013510155.tif 000077
2013510155.tif 000078
【０１８４】
ａ  ＬＣＭＳ法：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたはＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［ＥＳ＋ｖｅでＭ＋Ｈ＋を取得］を使用、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ内径）を装備、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で、以下の溶出勾配：２．５分にわたって１０％〜１００％（溶媒Ｂ）、１．７分間１００％で保持、流速１．０ｍｌ／分を用いて溶出
【０１８５】
ｂ  ＬＣＭＳ法：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ、エレクトロスプレーポジティブ［ＥＳ＋ｖｅでＭ＋Ｈ＋を取得］を使用、ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍカラム（３．０ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍ内径）を装備、水中０．０３７５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で、以下の溶出勾配：０．９分にわたって１０〜８０％（溶媒Ｂ）、０．６分間８０％で保持、流速１．２ｍＬ／分を用いて溶出
【０１８６】
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は従来の方法を用いて製造し、下記のように配合する。
【表２０】
2013510155.tif 000079
【０１８７】
実施例Ｂ
カプセル剤は従来の方法を用いて製造し、下記のように配合する。
【表２１】
2013510155.tif 000080
【０１８８】
生物学的アッセイ
材料：  Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＴＥＶ−全長ヒトＴＮＮＩ３Ｋ（ｈＴＮＮＩ３Ｋ）をバキュロキナーゼ系で発現させ、アミラーゼアフィニティーカラム、次いでＳｕｐｅｒｄｅｘ２００で精製した。蛍光リガンド５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸を用いた。この蛍光リガンドの製造は、２００９年８月２８日出願の米国仮特許出願第６１／２３７，８１５号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み入れる。ＭｇＣｌ２（カタログ番号Ｍ１０２８）、ビス−トリス（カタログ番号Ｂ７５３５）、ＤＴＴ（カタログ番号Ｄ９７７９）およびＣｈａｐｓ（カタログ番号Ｃ３０２３）をはじめとする他のバッファー成分は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０１８９】
生物学的アッセイ法Ｉ：
蛍光偏光アッセイを用いて、ｈＴＮＮＩ３Ｋ  ＡＴＰ結合に対する化合物阻害の用量応答を測定した。５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸がｈＴＮＮＩ３Ｋ  ＡＴＰ結合ポケットへ結合すると蛍光偏光が増大し、５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸が競合化合物に置き換わると蛍光偏光の低下が起こる。
【０１９０】
溶液１：  １０ｍＬの５ｎＭ  ５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸溶液（溶液１）を、５μＬの１Ｍ  ＤＴＴと８０μＬの１０％（ｗ／ｖ）Ｃｈａｐｓと５μＬの１０μＭ  ５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸保存溶液を９９１０μＬのバッファー（２０ｍＭトリス、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）に混合することによって作製した。（保存溶液：１００％ＤＭＳＯ中１０μＭの５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸溶液。）
溶液２は、５３．８μＬの２．６μＭ  ｈＴＮＮＩ３Ｋを溶液１（上記５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸溶液）の６９４６．２μＬアリコートと混合し、７ｍＬのｈＴＮＮＩ３Ｋと５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸の混合物（溶液２）とすることで形成した。
【０１９１】
ＤＭＳＯ中５０ｎＬの阻害剤（またはＤＭＳＯ対照）を３８４ウェル低容量Ｇｒｅｉｎｅｒブラックプレートにスタンプした後、プレートの１８列目に５μＬの溶液１を、１〜１７列目と１９〜２４列目に５μＬの溶液２を加えた。その後、このプレートを５００ｒｐｍで３０秒回転させ、室温で６０分間インキュベートした。その後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔ（ｅｘ／ｅｍ：４８５／５３０ｎｍ、Ｄｉｃｈｒｏｉｃ：５０５）で測定した。用量応答実験では、ノーマライズしたデータをＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０およびｐＸＣ５０＝（ｌｏｇ（（ｂ−ｙ）／（ｙ−ａ）））／ｄ−ｌｏｇ（ｘ）（式中、ｘは化合物濃度であり、ｙは明示された化合物濃度での活性％であり、ａは最小活性％であり、ｂは最大活性％であり、ｄはＨｉｌｌの傾きである）によって当てはめた。
【０１９２】
ｐＸＣ５０の平均をとり、２回の実験の最小値に関する平均値を求めた。上記の方法を用いて求めたところ、実施例１〜８８の化合物は、６．０以上のｐＸＣ５０を示した。本発明の好ましい化合物（実施例１、３、４、５、１０、１１、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２６、２８、３０、３６、３８、３９、４０、４２、４４、４５、４７、５０、５１、５３、５５、５８、５９、６０、６１、６４、６５、６７、６９、７０、７４、７５、７７、８０、８１、８４、８５、８６、８７および８８の化合物を含む）は、およそ７．０〜およそ８．０の間のｐＸＣ５０を示した。例えば、実施例３の化合物は、上記の方法においておよそ７．１の平均ｐＸＣ５０でｈＴＮＮＩ３Ｋを阻害した。本発明のより好ましい化合物（実施例２１、２５、２７、３１、３２、３５、３７、４６、４８、４９、５４、５６、６２、６６、６８、７１、７３、７６、８２および８３の化合物を含む）は、およそ８．０〜およそ９．０の間のｐＸＣ５０を示した。例えば、実施例６８の化合物は、上記の方法においておよそ８．４の平均ｐＸＣ５０でｈＴＮＮＩ３Ｋを阻害した。
【国際調査報告】
2013510155.tif 000083
2013510155.tif 000084