(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、ミクロソームのプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害剤としてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患およびこれに伴う状態の治療および／または予防のための医薬としてのこれらの使用に関する。Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、本明細書内で与えられた意味を有する。
2013534236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013534236.tif 000093
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素に結合しており、
Ｍは、
−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-4シクロアルキル（前記の最後３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ8は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキルを表し、前記の３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−を表し、前記の最後３つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、−Ｆおよび−ＯＣ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ1-8アルキル−、フェニル−、インダニル−、ナフチル−、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−、ピリジル−、チエニル−、ベンゾチエニル−、ピロリル−、インドリル−、ピラゾリル−、インダゾリル−、チアゾリル−、ベンゾチアゾリル−、オキサゾリル−、ベンゾオキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ベンズイソオキサゾリル−、フェニル−Ｃ1-3アルキル−、チエニル−Ｃ1-3アルキル−、ピリジル−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、オキセタニル−Ｃ0-3アルキル−、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-3アルキル、テトラヒドロピラニル−Ｃ0-3アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ9bから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9aは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ1-3アルキルを表し、このアルキルは、−Ｆ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立して、−ハロ、−ＣＮ；−Ｃ1-3アルキルを表し、このアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ8が、−Ｈまたはフルオロを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6が、−Ｈ、−ＣＨ3、シクロプロピルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7が、フルオロ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−テトラヒドロフラン−３−イル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピルを表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−メチル−、フェニル−Ｃ1-2アルキル−、ピリジル−メチル−、フェニル−、インダニル−、ピリジル−、チエニル−、チアゾリル−、ベンゾチアゾリル−を表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル−フラグメントが−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが、
−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-5シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）；
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−またはピロリジニル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）；
または
フェニル−、インダニル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
具体的には式Ｉａの化合物
【化２】
2013534236.tif 000094
（式中、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【化３】
2013534236.tif 000095
（前記の９つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【化４】
2013534236.tif 000096
（前記の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、請求項１から７のいずれかに定義された同じ意味を有する）
である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（前記の７つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（前記の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基：
【化５】
2013534236.tif 000097
（前記の７つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基：
【化６】
2013534236.tif 000098
（前記の１１の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
具体的には式ＩａまたはＩｂの化合物
【化７】
2013534236.tif 000099
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して−クロロ、フルオロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3を表し、
Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ3、シクロプロピルを表し、
Ｒ7は、フルオロ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピルを表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（前記の７つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（前記の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【化８】
2013534236.tif 000100
（前記の７つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【化９】
2013534236.tif 000101
（前記の１１の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【化１０】
2013534236.tif 000102
（前記の９つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【化１１】
2013534236.tif 000103
（前記の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
以下を含む群から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
2013534236.tif 000104
2013534236.tif 000105
2013534236.tif 000106
2013534236.tif 000107
2013534236.tif 000108
2013534236.tif 000109
2013534236.tif 000110
2013534236.tif 000111
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2013534236.tif 000113
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2013534236.tif 000117
2013534236.tif 000118
2013534236.tif 000119
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれかに記載の少なくとも１個の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患および／またはこれに伴う状態、特に疼痛の治療および／または予防における使用のための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、ＸＩＸまたはＸＸの中間体
【化１３】
2013534236.tif 000120
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−クロロ、フルオロまたは−ＣＨ3を表し、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【化１４】
2013534236.tif 000121
（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＣＨ3、または−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【化１５】
2013534236.tif 000122
（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、または−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）。
【請求項１６】
以下を含む化合物の群から選択される、請求項１５に記載の中間体。
【化１６】
2013534236.tif 000123
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）に対する阻害剤である新規化合物、これらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患およびこれに伴う状態、例えば炎症性／侵害受容性疼痛などの治療および／または予防のための医薬としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
その性質が炎症性である多くの急性および慢性の疾患／障害が存在し、これらは、リウマチ様疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、内臓系疾患、例えば炎症性腸症候群、自己免疫性疾患、例えば紅斑性狼瘡、肺疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤなどを含むが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害剤を用いた現行の治療は効果的ではあるが、消化器および循環器の副作用の広がりを示している。より良い副作用プロファイルを有する同等の効力を示す新規治療の選択肢への高い必要性が存在する。
ｍＰＧＥＳ阻害剤は、以下に記載されているように、より特異的な形式でＰＧＥ2の発生を遮断するので、これほど良い副作用プロファイルを示すことができる。
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ酵素の一方または両方のアイソフォームの阻害を介して炎症および疼痛を減少させる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、多くの細胞および組織で構成的に発現される形態（ＣＯＸ−１）と、大部分の細胞および組織で、炎症反応中に、炎症促進性刺激、例えばサイトカインなどにより誘発される形態（ＣＯＸ−２）の２つの形態で存在する。ＣＯＸは、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）とする。ＰＧＨ2は、さらに代謝されて、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ2を含めた他のプロスタグランジンとなる。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症誘発作用を含め、明白な生理学的および病態生理学的活性を有することが知られている。ＰＧＥ2は特に、強力な炎症誘発性メディエーターであることが知られ、さらに発熱、炎症および疼痛を誘発することも知られている。したがって、ＰＧＥ2の形成を阻害するという観点で、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）および「ｃｏｘｉｂ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）を含めた多くの薬物が開発された。これら薬物は、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害によって主に作用し、したがってＰＧＥ2の形成を減少させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ2の下流のすべての代謝物の形成を減少させ、これらのうちのいくつかは有利な特性を有することが知られていることから不都合がある。したがって、この点を考慮すると、ＣＯＸの阻害により作用する薬物は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られている／疑われている。
例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、消化器系副作用を生じ、血小板および腎機能に影響を与えることがある。ｃｏｘｉｂによるＣＯＸ−２の選択的阻害でさえ、このような消化器系副作用は減少させるが、心血管系の問題を起こすと考えられている。
したがって、上述の副作用を生じない炎症性疾患の代替治療により、臨床的に本当の恩恵を受けることになる。特に、ＰＧＨ2の炎症誘発性メディエーターＰＧＥ2への変換を、好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有利なアラキドン酸代謝物の形成を同様に減少させることなく、炎症反応を減少させることが予想され得る。したがって、このような阻害は、上述の望ましくない副作用を軽減することが期待される。
【０００３】
ＰＧＨ2は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によりＰＧＥ2へ変換することができる。２つのミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、および１つのサイトゾルプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されている。ｍＰＧＥＳ−１は、ＣＯＸ−２に密接に連結されることが提唱されており、両酵素は、例えば炎症中にアップレギュレートされる。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、これによってＰＧＥ2の形成を減少させることが可能な薬剤は、恐らく炎症ならびにより一般的な急性および慢性疼痛状態の治療に有利となる。
ｍＰＧＥＳ−１阻害活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体は、ＷＯ２０１０／０３４７９６、ＷＯ２０１０／０３４７９７、ＷＯ２０１０／０３４７９８、ＷＯ２０１０／０３４７９９で開示されている。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２７９９は、アリール基がある特定の側鎖を有する、広域なクラスの異なる２−アリールアミノベンゾイミダゾールについて記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、細胞ベースの薬理学的なアッセイにおいてより良い活性を予想外にも示す化合物を提供するＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２７９９の一般式から選択したものである。
酵素アッセイで測定した場合にｍＰＧＥＳ−１酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞ベースのアッセイでは、異なる作用強度を有し得る。
細胞ベースの薬理学的アッセイのデータは、酵素アッセイのデータと比較した場合、治療のための有効濃度／用量のより良好な予測可能性および評価を可能にすると考えられる。本発明の化合物は、両アッセイにおいて高い作用強度を示す。したがって、これらは恐らくインビボでの使用により適している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
2013534236.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素に結合しており、
Ｍは、
−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-4シクロアルキル（前記の最後３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
を表し、
Ｒ8は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキルを表し、前記の３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ7は、ハロ、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−を表し、前記の最後３つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、−Ｆおよび−ＯＣ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ1-8アルキル−、フェニル−、インダニル−、ナフチル−、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−、ピリジル−、チエニル−、ベンゾチエニル−、ピロリル−、インドリル−、ピラゾリル−、インダゾリル−、チアゾリル−、ベンゾチアゾリル−、オキサゾリル−、ベンゾオキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ベンズイソオキサゾリル−、フェニル−Ｃ1-3アルキル−、チエニル−Ｃ1-3アルキル−、ピリジル−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、オキセタニル−Ｃ0-3アルキル−、テトラ−ヒドロフラニル−Ｃ0-3アルキル、テトラヒドロピラニル−Ｃ0-3アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ9bから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9aは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ1-3アルキルを表し、このアルキルは、−Ｆ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立して、−ハロ、−ＣＮ；−Ｃ1-3アルキルを表し、このアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
第２の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ8は、−Ｈまたはフルオロを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ3、シクロプロピルを表す。
【０００８】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3を表す。
【０００９】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ7は、フルオロ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−テトラヒドロフラン−３−イル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピルを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ａは、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−メチル−、フェニル−Ｃ1-2アルキル−、ピリジル−メチル−、フェニル−、インダニル−、ピリジル−、チエニル−、チアゾリル−、ベンゾチアゾリル−を表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル−フラグメントは、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3で置換されていてもよい。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｍは、
−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-5シクロアルキル（これらのどちらの基も−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、アゼチジニル−またはピロリジニル−（これらのすべての基が、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル−、インダニル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
を表す。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物
【００１１】
【化２】
2013534236.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物
【００１２】
【化３】
2013534236.tif 000005
（式中、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【００１３】
【化４】
2013534236.tif 000006
（前記の９つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【００１４】
【化５】
2013534236.tif 000007
（前記の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。
本発明のさらなる実施形態は、
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（前記の７つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（前記の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基：
【００１５】
【化６】
2013534236.tif 000008
（前記の７つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基：
【００１６】
【化７】
2013534236.tif 000009
（前記の１１の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7が、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する、式Ｉａの化合物を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物
【００１７】
【化８】
2013534236.tif 000010
（式中、
Ｍは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩａまたはＩｂの化合物
【００１９】
【化９】
2013534236.tif 000011
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3を表し、
Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ3、シクロプロピルを表し、
Ｒ7は、フルオロ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピルを表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（前記の７つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（前記の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、
または、以下の基：
【００２０】
【化１０】
2013534236.tif 000012
（前記の７つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基：
【００２１】
【化１１】
2013534236.tif 000013
（前記の１１の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の基
【００２２】
【化１２】
2013534236.tif 000014
（前記の９つの基は、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【００２３】
【化１３】
2013534236.tif 000015
（前記の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書中で具体的に定義されていない用語については、本開示および文脈を考慮して当業者に与えられるような意味が与えられるものとする。しかし本明細書において使用される場合、そうでないと特に明示されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。
以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上の部分基を含む基に対しては、最後に示された部分基が、ラジカルの結合位置であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、ここで、アルキル基が、コア部に、または置換基が結合する基に結合する。
本発明の化合物が化学名の形態と式としてとで表されている場合、矛盾があった場合には、式を優先するものとする。
下位の式において、アステリスクを使用して、定義されたコア分子に接続されている結合を示すことができる。例えばシクロプロピルメチル−基であれば、以下の図で表されよう：
【００２５】
【化１４】
2013534236.tif 000016
立体化学／溶媒和物／水和物：
具体的に示されていない限り、本明細書および付随する請求の範囲全体を通して、与えられた化学式または名称は、互変異性体（例えば１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３Ｈ−ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同じとみなすことができる）およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など・・・）およびそのラセミ体ならびに分離した鏡像異性体の種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば水和物など、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物などを含めたものなどを包含するものとする。
【００２６】
塩：
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、損益比が妥当に釣り合った形で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している化合物、物質、組成物、および／または投与形態を指すために用いられる。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩、などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノール−アミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２“−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｏｎｏ）テトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル（ｇａｌａｃａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチック（ｇｌｕｔａｎｔｉｃ）酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロ−リン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。
【００２８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、慣用的な化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物を、十分な量の適切な塩基または酸と、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機性希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
【００２９】
上述されたもの以外の酸の塩で、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
ハロゲン：
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３０】
シクロアルキル：
ｎが３より大きい整数である「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環状の、飽和した、炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「シクロアルキル」という用語はまた、炭素のみからなり、１〜４つの間の環を含有する二環式、三環式または四環式の環構造も含み、この環構造において、このような環はペンダント形式で一緒に結合していてもよく、縮合していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、スピロ系および架橋系もさらに包含する。環状炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。
したがって、「シクロアルキル」という用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して、シクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙl）環フラグメントの任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む：
【００３１】
【化１５】
2013534236.tif 000017
ヘテロシクロアルキル：
ｎが３より大きい整数である「Ｃ3-n−ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、３〜ｎ個の環原子を有する、環状の非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式ラジカルを意味し、この中の少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ｎは、環原子の上限である。環状の炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。
ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置することができる。
ヘテロシクロアルキルラジカルの結合位置は、（適切な場合には）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めた、さらには、環系の一部として存在することができる、任意の縮合した非芳香族炭素環フラグメント上の原子を含めた、非芳香族環系内の任意の原子を介することができる。
したがって、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む：
【００３２】
【化１６】
2013534236.tif 000018
【００３３】
調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知の技法に従い、例えば、本明細書のこれより以下および実験のセクションで述べる、またはＷＯ２０１０／０３４７９６およびＷＯ２０１０／０３４７９７に記載されている方法と類似の方法で調製することができる。本発明のさらなる態様に従い、式Ｉの化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、例えば以下のスキームＡ〜Ｃに従い実施することができる。
スキームＡ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：
【００３４】
【化１７】
2013534236.tif 000019
フェニレンジアミンＸとチオイソシアネートＸＩ（ステップａ）の間の反応は、当業者に公知の標準的条件（例えば、ＷＯ２０１０／０３４７９６に記載されている方法に類似の条件）下で、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの存在下で実施することができる。反応は、環化ステップを強化する適切な試薬、例えばＣＨ3−Ｉまたはカルボジイミドベースの化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩、例えば塩酸塩）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などの存在下で実施されるのが好ましい。反応は、０℃〜２００℃の間の任意の適切な温度、好ましくは室温〜１００℃の間で進行させることができる。ステップａは、チオウレア中間体ＸＩＩａおよび／またはＸＩＩｂの単離下での段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。
【００３５】
また、式Ｉの化合物は、スキームＢに従い合成することもできる。
【００３６】
スキームＢ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧ酸は、カルボン酸官能基の保護基である）：
【００３７】
【化１８】
2013534236.tif 000020
【００３８】
保護基ＰＧ酸は、当業者に周知の、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版 T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている、文献で公知のカルボン酸保護基であり、例えばＣ1-5−アルキル、アリルまたはベンジル基などである。
【００３９】
ステップａ）は、スキームＡに記載されている通りに実施することができるが、ＸＩＩＩにおいて保護されていないカルボン酸部分が存在する場合、添加剤（例えば２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド）の存在下で実施することもできる。
ステップｂ）は、公知のけん化条件下、例えば水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨをエタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはジオキサン中で用いて、またはＰｄ／ＣをＭｅＯＨ中で用いて実施することができる。
ステップｃ）のアミド形成は、追加のインサイツの活性化剤、例えば、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルまたは最先端の他の活性化剤を用いて実施することができる。
【００４０】
カップリング反応は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の最先端の適切な塩基など、および例えばHouben-Weyl、「Methods in Organic Synthesis」、E22a巻、p 425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）など、または上述の溶媒の混合物の中で、０℃〜１００℃の間の任意の適切な温度で実施する。
ＰＧ酸がメチルまたはエチル基の場合、ＸＩＶからＩへの変換はまた、ワンポット法により、例えばトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムをヘキサン、ジオキサン、ＴＨＦ中で用いて、２０〜８０℃で行うこともできる。
【００４１】
また、式Ｉの化合物は、スキームＣに従い合成することもできる。
スキームＣ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）：
【００４２】
【化１９】
2013534236.tif 000021
ＸＶの保護基ＰＧアミノは、当業者に周知の、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T. W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている、文献で公知のアミノ基保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｏｒ）メチルカルボニル基などである。
【００４３】
ステップａ）は、スキーム１に記載されている通り実施することができる。
ステップｄ）ＸＶＩのＰＧアミノは、当業者に周知であり、本明細書中でこれより以下に例示されている技法に従い取り除くことができる。例えば、ＸＶＩは、適切な薬剤（保護基に応じて）例えばトリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、ＫＯＨ；Ｂａ（ＯＨ）2、炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化トリメチルシリルなどを用いて、または「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている他の条件を用いて脱保護することができる。このステップに対する適切な共溶媒は、０℃〜１００℃の間の任意の適切な温度での、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたは上述の溶媒の混合物などである。
ステップｅ）のアミド形成は、酸ＨＯ−Ｗ−Ｍおよび追加のインサイツの活性化剤、例えばＰＰＡ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＣＴＩ、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリル、または他の最先端の活性化剤を用いて、スキームＢ、ステップｃと同様に実施するか、または対応する酸塩化物Ｃｌ−Ｗ−Ｍを直接用いて、類似の条件下、追加のインサイツの活性化剤なしで実施することができる。
カップリング反応は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰまたは最先端の他の適切な塩基など、および例えばHouben-Weyl、「Methods in Organic Synthesis」、E22a巻、p 425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなど、または上述の溶媒の混合物の中で実施する。
【００４４】
【化２０】
2013534236.tif 000022
構成単位ＸおよびＸＩＩＩ（式中、Ａ、Ｒ6〜Ｒ8は、請求項１で定義された通りの意味を有し、ＰＧ酸は、上に記載のような、文献で公知のカルボン酸保護基である）の合成は、当業者に周知の文献での手順と同様に、例えばＷＯ２０１０／０３４７９６およびＷＯ２０１０／０３４７９７に記載されている方法と同様に実施することができる。
【００４５】
【化２１】
2013534236.tif 000023
構成単位ＸＩおよびＸＶ（式中、すべての可変基は請求項１で定義された通りであり、ＰＧアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）の合成は、当業者に公知であり、実験の部分で詳細に例示されているスキームＤに従い、標準的な反応条件を使用する。
スキームＤ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧアミノはベンジリックアミノ基の保護基である）：
【００４６】
【化２２】
2013534236.tif 000024
ステップｆ）は、標準的な文献の手順に従い、例えば１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ’−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いてまたはチオホスゲンなどを用いて、例えばＤＣＭ、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、０〜１５０℃の間の温度で、さらに任意選択で、ＤＭＡＰまたはＴＥＡなどの塩基を添加して、実施することができる。
【００４７】
構成単位ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩは、スキームＥに従い調製することができる：
スキームＥ（すべての可変基は請求項１で定義された通りであり、ＰＧアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）：
【００４８】
【化２３】
2013534236.tif 000025
ステップｇ）のアミド形成は、化合物ＸＶＩＩを合成するためのステップｃ）またはステップｅ）と同様に、またはアミノ基保護に対する一般的試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、メチル−、エチル−、ベンジルまたはアリル−クロロホルメートなどを用いて、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されているような、化合物ＸＶＩＩＩを合成するための標準的な反応条件下で実施することができる。
【００４９】
前駆体ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩＩａのニトロ基は、ステップｈ）において、文献で公知の還元条件下、例えば、Ｐｄ／ＣまたはＲａＮｉの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌの存在下、酸性条件下で、水素付加（好ましくは１〜５バールで）を介して、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ−粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて、または例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)などの文献に記載されている手順に従い、アミノ基に還元することができる。このステップに対する適切な溶媒は、０℃〜１００℃の間の任意の適切な温度での、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたは上述の溶媒の混合物である。
【００５０】
構成単位ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＦ〜Ｇに従い調製することができる：
スキームＦ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：
【００５１】
【化２４】
2013534236.tif 000026
ステップｉ）は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2またはＲａＮｉなどの触媒を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、任意選択で添加剤としてＨＣｌまたはＮＨ3を用いて、０〜６０℃の間の温度での水素付加（１〜５バール）を介して、または文献で公知の条件下、ＬｉＡｌＨ4もしくはＢＨ3を含有する試薬での還元を介して、実施することができる。
ステップｊ）は、ステップｅ）に対して記載されているアミドカップリング条件下、およびＮＨ3をカップリングパートナーとして用いて実施することができ、例えばＴＨＦ中の１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。
ステップｋ）は、ＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3を含有する試薬を用いて、例えばR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 432-433の中でまとめられた文献で公知の条件下、好ましくはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
また、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＧに従い調製することもできる：
スキームＧ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：
【００５２】
【化２５】
2013534236.tif 000027
ステップｋ）は、濃Ｈ2ＳＯ4またはＦ3Ｃ−ＳＯ3Ｈ中で、０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜８０℃の間の温度で、ＸＸＩＶを試薬ＸＸＶと混合することにより、実施することができる。
ステップｌ）は、対応する窒素保護基に対する文献で公知の脱保護手順、例えばヒドラジンでのフタルイミドの処置またはアミド結合の切断を用いて、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中で、２０〜８０℃の間の温度で、または酸性条件下、ＨＣｌ水溶液またはジオキサン中ＨＣｌを用いて、２０〜８０℃の間の温度で実施することができる。
【００５３】
また、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＨに従い調製することもできる
スキームＨ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：
【００５４】
【化２６】
2013534236.tif 000028
ステップｍ）は、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌを添加剤として用いて、０〜６０℃の間の温度で、ＸＸＸをＨＯ−ＮＨ2と混合することによって実施することができる。
ステップｎ）は、文献で公知の還元条件を適用させることによって、例えば水素付加を介して、好ましくは１〜５バールＨ2の気圧で、Ｐｄ／ＣまたはＲａ−Ｎｉの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌまたはＨＯＡｃを触媒として用いて、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ−粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて、または例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)などの文献に記載されている手順に従い実施することができる。
【００５５】
したがって、本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって：
（１）式ＸＩＸの化合物を
【００５６】
【化２７】
2013534236.tif 000029
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
式Ｃｌ−Ｗ−Ｍの酸塩化物と
（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素と結合しており、
Ｍは、
−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-4シクロアルキル（前記の最後３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらの基のすべては、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す）、
または、
式ＨＯ−Ｗ−Ｍの酸と、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンおよび塩化オキサリルの基から選択されるインサイツの活性化剤の存在下で、
および
ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の群から選択される塩基の存在下で、
ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、
０℃〜１００℃の間の温度で、
反応させることによって、式ＸＶＩＩの化合物を得るステップと、
【００５７】
【化２８】
2013534236.tif 000030
（２）式ＸＶＩＩの化合物を、
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ’−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールおよびチオホスゲンの群から選択される試薬と、
ジクロロメタン、ジオキサンおよびＤＭＦの群から選択される溶媒中で、
０〜１５０℃の間の温度で、任意選択で好ましくはＤＭＡＰまたはＴＥＡである塩基の存在下で
反応させることによって、式ＸＩの化合物を得るステップと、
【００５８】
【化２９】
2013534236.tif 000031
（３）式ＸＩの化合物を、
式ＸＩＩＩの化合物と、
【００５９】
【化３０】
2013534236.tif 000032
ＣＨ3−Ｉ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩酸塩）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の群から選択される試薬の存在下で、
ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の群から選択される溶媒中で、
好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で反応させるステップとを含む方法である。
【００６０】
式Ｉの化合物を調製するための代替法は、
（１）式ＸＸの化合物
【００６１】
【化３１】
2013534236.tif 000033
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立してハロ、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を、
式Ｃｌ−Ｗ−Ｍの酸塩化物
（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素と結合しており、
Ｍは、
−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-4シクロアルキル（前記の最後３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される、１つまたは複数の基で置換されていてもよい）
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す）
または
式ＨＯ−Ｗ−Ｍの酸と、１−プロピルホスホン酸環状の無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンおよび塩化オキサリルの群から選択されるインサイツの活性化剤の存在下で、
および
ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の群から選択される塩基の存在下で、
ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、
０℃〜１００℃の間の温度で、
反応させることによって、式ＸＶＩＩａの化合物を得るステップと、
【００６２】
【化３２】
2013534236.tif 000034
（２）式ＸＶＩＩａの化合物を、式ＸＶＩＩの化合物に
【００６３】
【化３３】
2013534236.tif 000035
Ｐｄ／ＣまたはＲａＮｉの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌの存在下、酸性条件下で、触媒の水素付加（好ましくは１〜５バールで）により、
または
ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、０℃〜１００℃の間の温度で、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ−粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液の群から選択される試薬を用いた還元により、
変換させるステップと、
（３）式ＸＶＩＩの化合物を、
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ’−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールおよびチオホスゲンの群から選択される試薬と、
ジクロロメタン、ジオキサンおよびＤＭＦの群から選択される溶媒中で、
０〜１５０℃の間の温度で、および任意選択で、好ましくはＤＭＡＰまたはＴＥＡである塩基の存在下で、
反応させることによって、式ＸＩの化合物を得るステップと、
【００６４】
【化３４】
2013534236.tif 000036
（４）式ＸＩの化合物を、
式ＸＩＩＩの化合物と、
【００６５】
【化３５】
2013534236.tif 000037
ＣＨ3−Ｉ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩酸塩）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の群から選択される試薬の存在下で、
ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の群から選択される溶媒中で、
好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で反応させるステップとを含む。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、式ＸＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸの中間体である
【００６７】
【化３６】
2013534236.tif 000038
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、−Ｃ1-3アルキルを表し、前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素に結合しており、
Ｍは、
−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-4シクロアルキル（前記の最後３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ1-3アルキル（前記のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す）。
【００６８】
第２の実施形態は、好ましい中間体として、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、ＸＩＸおよびＸＸの化合物を含む
【００６９】
【化３７】
2013534236.tif 000039
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して−クロロ、フルオロまたは−ＣＨ3を表し、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
または以下の群
【００７０】
【化３８】
2013534236.tif 000040
（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＣＨ3、または−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または以下の基
【００７１】
【化３９】
2013534236.tif 000041
（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、または−ＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）。
【００７２】
さらなる実施形態は、より好ましい中間体として、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、ＸＩＸおよびＸＸの化合物、すなわち
【００７３】
【化４０】
2013534236.tif 000042
を含む。
【００７４】
生物学的アッセイ
ｍＰＧＥＳタンパク質の産生
組換え型ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、以下に記載されている通り誘導することができる：
Ａｍｐｉｃｉｌｉｎ（５０μｇ／ｍｌ）およびＣｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ（３４μｇ／ｍｌ）を含む５ｍｌのＬＢに、冷凍培養物からの細菌を植菌する。２００ｒｐｍ、３７℃で８時間インキュベートする。その後、ＡｍｐおよびＣｈｌｏｒｏを含有するＬＢ５００〜１０００ｍｌに、培養物５ｍｌを植菌し、０．８〜１．０のＯＤ６４０まで増殖させる。誘導前に培養物を＋４℃に冷やす。最終濃度４００μＭのＩＰＴＧで培養物の誘導を行う。２００ｒｐｍで一晩振盪しながら室温１８〜２３℃でタンパク質を発現させる。
翌日、以下のステップを実施することができる：
１．２５０ｍｌの遠心分離フラスコ中の細胞を７０００ｒｐｍで１５分間遠心沈殿させる（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｃｏｕｌｔｅ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ遠心機）。
２．２５０ｍｌの培養物からのペレットを、１２．５ｍｌの均質化緩衝液に溶解する。
３．（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８、０．２５ｍＭスクロース、２．５ｍＭ  ＧＳＨ、５０ｍｌ緩衝液当たりプロテアーゼ阻害剤１錠）。
４．４８％振幅の７５０Ｗ音波発生器で、５×１０秒、超音波処理により細胞を分解する。
５．２．５ｍｌのＭｇＣｌ2（１００ｍＭ）およびＤＮａｓｅ１２．５μｌ（０．８ｍｇ／ｍｌ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートする。
６．細菌デブリを遠心沈殿させ、上清を保存する（７０００ｒｐｍ、１５分間）。
７．４℃で２時間の超遠心分離（１２００００×ｇ）により、上清中のタンパク質含有膜を単離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｔ８８０ローター）。
８．上清を廃棄し、ペレットを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4）緩衝液中に超音波処理（５×１０秒、３０％の５０Ｗ音波発生器）で溶解し、酵素を等分し、アリコットを−８０℃で保存する。
各実験を実施する前に、アリコットの酵素を解凍し、次いでこれを、２．５ｍＭ  ＧＳＨを含有する０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4）緩衝液中に溶解することができる。
【００７５】
ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ
本アッセイの目的は、ｍＰＧＥＳ−１酵素に対する試験化合物の親和性を求めることである。
【００７６】
ＧＳＨを含有する緩衝液（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタチオン還元、０．１ｍｏｌ／Ｌ  リン酸（Ｐｈｏｓｐｈａｔ）緩衝液ｐＨ７．４中に溶解）中のミクロソームの懸濁液を含有する４７μｌの組換え型ヒトｍＰＧＥＳ−１（約０．５μｇタンパク質／ウェル）を３８４ウェルプレートに分配し、その後１μｌの試験化合物（複数可）を添加し、室温で２５分間インキュベートする。水を含まないＤｉｇｌｙｍｅ中に溶解した２ｕｌのＰＧＨ２（最終濃度２μＭ）の添加により酵素反応を開始する。６０秒後、ＦｅＣｌ2（１０μＬ、０．０７４ｍｏｌ／ｌ、ＦｅＣｌ2）を含有する停止液の添加によりこの反応を終結する。試料をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中１：２５に希釈する。１０μｌの希釈した試料を３８４ウェル低量プレートに移す。形成されたＰＧＥ2の量を定量化するために、製造元の推奨に従い、Ｃｉｓｂｉｏから市販のキットを用いてＰＧＥ2の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を実施した。このＨＴＲＦベースのアッセイは、詳細に記載されている（Goedkenら, J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625を参照）。簡単に説明すると、希釈された試料を、５μｌのＰＧＥ2−ｄ２結合体および５μｌの抗ＰＧＥ2クリプテート結合体と混合する。一晩に渡るプレートのインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートリーダーの使用により蛍光を測定する。
ユウロピウムクリプテートの蛍光（ｍａｘｅｘ＝３０７ｎｍ、ｍａｘｅｍ＝６２０ｎｍ）およびｄ２−ＰＧＥ2（ｍａｘｅｘ＝６２０ｎｍ、ｍａｘｅｍ＝６６５ｎｍ）を測定する。
特定のＨＴＲＦの度合を、励起パルス３２０ｎｍでの、６６５ｎｍでの発光強度と、６２０ｎｍでの発光強度の比として測定する。定量化プレートはまた、ＨＴＲＦ比の値からのＰＧＥ2濃度の計算のための検量線として、異なる濃度のＰＧＥ2を有するウェルも含有する。
【００７７】
すべてのｍＰＧＥＳ酵素アッセイから、バックグラウンドを差し引き、慣用的なソフトウエアを用いて、非直線性回帰に渡りＩＣ50を計算する。
【００７８】
【表１】
2013534236.tif 000043
【００７９】
Ａ５４９細胞ベースアッセイ
酵素アッセイは、高いスループットのアッセイではあるが、その自然環境の中にはない組換え型タンパク質を使用するということが欠点である。したがって、ｍＰＧＥＳ−１タンパク質を発現するヒト由来の（Ａ５４９）細胞株を使用する細胞アッセイが確立された。さらに、体内で化合物が血漿タンパク質に結合することができるヒトの状況を模倣するため、アッセイでは５０％ヒト血清を添加する。細胞環境におけるｍＰＧＥＳ−１の試験および５０％ヒト血清の存在という組合せを有することによって、このアッセイは、純粋な酵素アッセイと比べて、ｍＰＧＥＳ−阻害剤の治療能力を判断するためのより高い関連性を有する。
【００８０】
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５）は、１０％ＦＢＳを含有する、３７℃および５％ＣＯ2の腐植化したインキュベーター内で、Ｆ−１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ  Ｍｏｄ．Ｇｉｂｃｏ）中で約９０％コンフルエンスまで増殖させる。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて細胞を分離した。１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび５０％ヒト血清を含有するＦ−１２培地内で、３８４ウェルコラーゲンプレート内に、７０００細胞／ウェル（５０μｌ）の密度で、Ａ５４９細胞を播種した。細胞を３〜４時間結合させておいた。その後、５０％ヒト血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充し、ビヒクルまたは試験化合物の存在下、最終濃度５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βならびに１０ｎＭのアラキドン酸を含有するＦ−１２ｋ培地内で２０〜２４時間、細胞をインキュベートした。総量は１００μｌである。
Ｃｉｓｂｉｏから市販のＨＴＲＦキットを用いて（上に記載の通り）、細胞を含まない培地（１０μｌ）内のＰＧＥ2の濃度を測定した。試験化合物の非存在下でのＰＧＥ2の形成を１００％とした。
慣用的ソフトウエアを用いた６〜８点での滴定からＩＣ50値を導いた。
【００８１】
表Ｂに列挙した化合物は、ＰＧＥ2の発生を遮断するのに効果的である。したがって、式Ｉの化合物は、炎症性疾患およびこれに伴う状態、例えば炎症性／侵害受容性疼痛などを治療する治療能力を有することが予想され得る。
【００８２】
【表２】
2013534236.tif 000044
2013534236.tif 000045
【００８３】
【表３】
2013534236.tif 000046
2013534236.tif 000047
【００８４】
表Ａ、ＢおよびＣは、酵素アッセイにおいて測定した場合、ｍＰＧＥＳ−１酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞ベースのアッセイでは異なる効力を有し得ることを示している。
【００８５】
細胞ベースの薬理学的アッセイのデータは、酵素アッセイのデータと比較した場合、治療のための有効濃度／用量のより良好な予測可能性および評価を可能にすると考えられる。本発明の化合物は、両アッセイにおいて高い作用強度を示す。したがって、これらは恐らくインビボ使用により適している。
【００８６】
治療法
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患および／またはこれに伴う状態の治療および／または予防を含めた、プロスタグランジンＥシンターゼの阻害、特にミクロソームのプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害が治療的利点となる、疾患および／または状態の予防および／または治療に有用な式Ｉの化合物に関する。
「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害または状態それ自体、それに伴う炎症性成分を有する任意の状態、ならびに／または症状として炎症、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、および当業者に公知の他の炎症形態を含めたものなどを特徴とする任意の状態が含まれることを理解されたい。したがってこの用語にはまた、本発明の目的のため、炎症性疼痛、一般的疼痛および／または発熱が含まれる。
状態が炎症性成分を伴う場合、または状態が症状として炎症を特徴とする場合、本発明の化合物が、炎症性症状および／またはこの状態に伴う炎症の治療に有用となり得ることを当業者であれば認識されよう。
【００８７】
本発明の化合物はまた、例えば対象における骨喪失の減少など、炎症性機序と関連していない作用を有することもできる。このような状態として、骨粗鬆症、変形性関節炎、パジェット病および／または歯周病が挙げられる。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、医薬としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害が治療的利点となる疾患および／または状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および／またはこれに伴う状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【００８９】
本発明はまた、以下の疾患および状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する：
１．リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格系疾患：すべての形態のリウマチ性疾患、例えば軟部組織リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症などを含めたもの、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症、例えば椎骨炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症など；サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、任意の起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティー症候群；リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管の疾患、例えば脈管炎、結節性多発性動脈炎など、ベーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病；乾癬性関節炎、真菌性関節炎、特に上述の状態のいずれかに伴う疼痛を含めたもの；
２．頭痛、例えば前兆を伴う、および伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛および異なる起源の頭痛など；
３．交感神経により維持される疼痛、例えば複合性局所性疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型など；
４．神経障害性疼痛、例えば腰痛、臀部痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動による疼痛、神経障害性疼痛に伴う痛覚過敏およびアロジニア、アルコール中毒および他の薬物によって誘発される疼痛など；
５．腫瘍により誘発されるまたはこれに伴うがん性疼痛、例えば骨腫瘍、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移など；
６．内臓障害、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血など；
７．耳、鼻、口および喉の炎症を伴う疾患、例えば、インフルエンザおよびウイルス／細菌感染、例えば、感冒、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、および血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯の状態、例えば歯痛など、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、ならびにその疼痛など；
８．神経疾患、例えば脳浮腫および血管性浮腫、脳性認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症；多発性硬化症、てんかん、薬物耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば、脳脊髄炎、髄膜炎（ＨＩＶを含む）など、ならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、情動障害およびチック障害など；
９．職業病、例えば、じん肺症、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石灰症、チローシス、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症などを含めたもの；
１０．肺疾患、例えば、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴小児症候群」などを含めた喘息、気腫、成人呼吸促迫症候群、気管支炎などを含めた慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハトの飼育者疾患、農夫肺など；
１１．皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、火傷ならびに捻挫および筋挫傷および組織外傷など；
１２．炎症に関連する血管および心疾患、例えば、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めたアテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、再潅流障害および結節性紅斑、血栓症（例えば深部静脈血栓症、腎血栓症、肝臓血栓症、門静脈血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含めた細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科手術に伴う炎症、例えば、冠動脈バイパス手術を含めた血管グラフト、血管形成を含めた血管再生処置、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管を含めた他の侵襲的処置、動脈再狭窄など；
１３．糖尿病に伴う症状、例えば、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病の症状（例えば高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸およびカリクレイン尿中排出の増加）など；
１４．がんを含めた良性および悪性腫瘍および新生物、例えば、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）例えば、基底細胞癌、腺癌、消化器がん、例えば、唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、大腸がん、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞がんなど、前立腺がん、腎臓細胞癌、および全身の上皮細胞に影響する他の公知のがん；新生物、例えば、消化器がん、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん；家族性大腸ポリポーシス（ＦＡＰ）を含めた腺腫性ポリープ、同様にＦＡＰのリスクが高い患者においてポリープの形成を防止すること；
１５．様々な他の病態および状態、例えば、てんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液減少剤および／または抗低血圧剤など、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、腎炎、そう痒症、尋常性白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管性および非血管性症候群、細菌感染または外傷に伴う敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷および術後発熱、そう痒に伴う症候群など。
【００９０】
本発明により好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のうちのいずれか１つに伴う疼痛の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【００９１】
本発明の別の態様は、上述の疾患および状態の治療および／または予防のための方法であって、ヒトに式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【００９２】
用量
一日当たり適用できる式Ｉの化合物の用量範囲は、普通０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２５０ｍｇである。各用量単位は、２〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２５０ｍｇを含有するのが便利となり得る。
実際の薬学的有効量または治療的用量は当然、当業者には公知の要素、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患重症度などに依存することになる。いずれにせよこの組合せは、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような用量および方法で投与されることになる。
【００９３】
医薬製剤
式の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的活性化合物（複数可）の含有量は、全体としての組成物の、１〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２０〜７０質量％の範囲であるべきである。
適切な錠剤は、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤などと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層からなってもよい。本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
【００９４】
併用療法
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点内にある適応症のいずれかの治療に関連して、当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と組み合わせることができる。
【００９５】
本発明による治療との組合せに適しているとみなされるこのような治療選択肢の中には、以下がある：
−ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）；
−オピエート受容体アゴニスト；
−カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｏｎｏｉｄ）アゴニストまたはエンドカンナビノイド経路阻害剤
−ナトリウムチャネル遮断剤；
−Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−コルチコステロイド；
−ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；
−ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；
−プロトンポンプ阻害剤；
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
−局所麻酔薬；
−ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニスト；
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；
−Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト；
−ＮＧＦアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗ＮＧＦ抗体；
−ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト；
−ブラジキニンＢ１アンタゴニスト
−ＣＣＲ２アンタゴニスト
−ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳまたはｅＮＯＳ阻害剤
−ＮＭＤＡアンタゴニスト；
−カリウムチャネルモジュレーター；
−ＧＡＢＡモジュレーター；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−抗片頭痛薬；
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチンなど。
【００９６】
前記一覧は、限定的な特徴を有するとみなされない。
【００９７】
以下において、このような治療選択肢の代表的な例を示す。
【００９８】
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、以下を含む：ＣＯＸ−２阻害剤：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、べノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、およびコキシブ（セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）など；
・抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル（ｔｅｎｏｖｉｒ）、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。
・抗生剤、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど；
・オピエート受容体アゴニスト：モルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど；
・糖質コルチコステロイド、例えば、べタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコート；
・免疫抑制薬、免疫調節薬、または細胞増殖抑制薬、これらに限定されないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどが含まれる；
・抗ＴＮＦ抗体またはＴＮＦ−受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ４５−２０８１（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）など、または、例えば、これらに限定されないが、ＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５などの標的を対象とする生物学的作用剤、ナタリズマブなど；
・ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、Ｋｉｎｅｒｅｔなど；
・ナトリウムチャネル遮断剤：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど。
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤：Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅなど。
・セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト：ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロ−ラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤：ザフィルルカスト、モン−テルカスト、プランルカストおよびジレウトンなど；
・局所麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカインなど；
・カリウムチャネルモジュレーター：レチガビンなど；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ギャバペンチンなど；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＮＧＦ抗体、例えばＲＩ−７２４など。
【００９９】
併用療法はまた、疼痛治療のための新しい原理によって可能である、例えばＰ２Ｘ３アンタゴニスト、ＶＲ１アンタゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲアンタゴニストなどである。
化合物の組合せは、相乗的組合せが好ましい。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)において記載されているように、相乗効果は、組み合わせて投与した場合の化合物の作用が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果を超えるときに起きる。一般的に、相乗効果は最適以下の濃度の化合物で最も明らかに示される。相乗効果は、個々の成分と比較した場合の、細胞傷害性の低下、薬理学的作用の増加、または組合せによるいくつかの他の有利な作用に関するものであってよい。
【０１００】
実験セクション
一般式Ｉの化合物についての例の調製
他に述べられていない限り、本明細書で以下に記載されている例の化合物の１つまたは複数の互変異性体の形態を、インサイツで調製する、および／または単離することができる。本明細書で以下に記載されている例の化合物のすべての互変異性体の形態が、開示されているとみなされるべきである。
【０１０１】
本発明は、以下の例を通して例示され、これらの例の中で、以下の略語を使用することができる：
略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ  水性
ＢＳＴＦＡ  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート
ＣＤＴ  カルボニルジトリアゾール
ＣＥ  クロマトグラフィー機器
ＣＨ  シクロヘキサン
ｃｏｎｃ  濃縮
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＣ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラザン
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析法
ＭＴＢＥ  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＥ  石油エーテル
ＰＰＡ  １−プロピルホスホン酸環状無水物
Ｐｄ／Ｃ  １０％炭素担持パラジウム
ＲＰ  逆相
ｒｔ  室温
Ｒf  保持因子
Ｒt  保持時間
ｓａｔ  飽和
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＤＩ  チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０１０２】
分析法
以下の例で特定されたすべての化合物は、理論的にアイソトープパターンに適合している正しい質量スペクトルを提供した。実用的な理由で、質量スペクトル用の代表的データとして、主要なアイソトープピークのうちの１つだけしか与えられていない。
【０１０３】
以下のｔｌｃプレートを用いてＴＬＣデータを得る
ａ）シリカゲルプレート６０  Ｆ２５４  Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ１．０５７１４．０００１は、実験パートでは「シリカゲル」と略称する。
ｂ）逆相プレート：ＲＰ−８  Ｆ  ２５４  Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ：１．１５６８４．０００１は、実験パートでは「ＲＰ−８」と略称する。
ｃ）酸化アルミニウムプレート６０  Ｆ２５４  Ｍｅｒｃｋ  １．０５７１３．０００１は、実験パートでは「Ａｌｏｘ」と略称する。
与えられているＲf値は、チャンバーの飽和なしで求める。
【０１０４】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５ビス７０μｍ）またはＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ａｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ  ９０  ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｉｅｒｔ、６３  ビス  ２００μｍ、Ａｒｔｉｋｅｌ−Ｎｒ：１．０１０９７．９０５０）製のシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィー精製を実施する。
ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、特定されている場合、以下の条件で得られる：
ＣＥ１：
バイナリーポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  ６１４０、ＨｉＰＡＬＳ１３６７Ｃを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １２００
ダイオードアレイ検出は、１９０〜４００ｎｍの波長帯で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ１０００。
ＣＥ２：
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５００ｎｍの波長帯で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ８２０
ＣＥ３：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ  ６１９５６Ｂ；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；四元ポンプ；
ダイオードアレイ検出は、１９０〜４００ｎｍの波長帯で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ１０００
【０１０５】
ＣＥ４：
バイナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １００
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ８２０。
ＣＥ５：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ、
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ８２０。
【０１０６】
以下の方法を使用する（他に示されていない場合、カラム温度は２５℃である）：
方法Ａ（ＣＥ２）：
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５．μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮと０．１％ＨＣＯＯＨ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．０  ９５  ５  １．５
１．２０  ７０  ３０  １．５
２．４０  ０  １００  １．５
２．６０  ０  １００  １．５
２．７０  ９５  ５  １．５
方法Ｂ（ＣＥ１）：
固定相：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ＨＣＯＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  １．６
１．００  １０  ９０  １．６
２．５０  １０  ９０  １．６
２．７５  ９５  ５  １．６
【０１０７】
方法Ｃ（ＣＥ１）：
固定相：方法Ｂに記載の通り。
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  １．６
２．２５  １０  ９０  １．６
２．５０  １０  ９０  １．６
２．７５  ９５  ５  １．６
方法Ｄ（ＣＥ４）：
固定相（カラム温度：４０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．０３２％ＮＨ4ＯＨ、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  １．５
２．００  ０  １００  １．５
【０１０８】
方法Ｅ（ＣＥ１）：
固定相（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ＨＣＯＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  １．６
２．２５  １０  ９０  １．６
２．５０  １０  ９０  １．６
２．７５  ９５  ５  １．６
【０１０９】
方法Ｆ（ＣＥ３）：
固定相（カラム温度：４０℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  ｂｏｎｄ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；移動相：Ｅ１：水と０．１５％ＨＣＯＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  ５０
２．００  ９５  ５  ５０
１１．００  １０  ９０  ５０
１２．００  １０  ９０  ５０
１３．００  ９０  １０  ５０
方法Ｇ（ＣＥ３）：
固定相：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ＨＣＯＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．００  ９５  ５  １．６
２．００  １０  ９０  １．６
５．００  １０  ９０  １．６
５．５０  ９５  ５  １．６
【０１１０】
方法Ｈ（ＣＥ５）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＮＨ4ＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．０  ９５  ５  １．５
０．７０  ０  １００  １．５
０．８０  ０  １００  １．５
０．８１  ９５  ５  １．５
１．９０  ９５  ５  ０．２
２．００  ０  １００  ０．２
３．００  ０  ５  ０．２
方法Ｉ（ＣＥ４）：
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５．μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＴＦＡ、Ｅ２：ＭｅＣＮと０．１％ＴＦＡ
溶出剤勾配：
時間（分）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／分）
０．０  ９５  ５  １．５
２．００  ０  １００  １．５
２．５０  ０  １００  １．５
２．６０  ９５  ５  １．５
【０１１１】
２，３，４−三置換ベンジルアミン型の構成単位の合成：
構成単位Ａ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【０１１２】
【化４１】
2013534236.tif 000048
（ａ）３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
水（１１０ｍＬ）をピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物を７０℃に加熱し、ＫＭｎＯ4（４７ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を注意して少しずつ添加する。６時間還流後、この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、温水で洗浄する。濾液をｒｔまで冷却し、濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液でゆっくりと酸性化する。この混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：１１．６ｇ（７８％）。Ｒf＝０．１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
（ｂ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２１．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を、６ＭのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中で、２４時間撹拌還流させる。この反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮する。残渣を水で希釈し、冷却下で撹拌し、濾過する。濾過ケーキを洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：１６．８ｇ（９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４［Ｍ−Ｈ］-。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒt＝１．４６分。
【０１１４】
（ｃ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（１６．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２０．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）に添加する。ｒｔで４時間後この混合物を、濃ＮＨ3（３２０ｍＬ）に滴加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、冷却し、濾過する。濾過ケーキを乾燥させることによって、副題化合物を得る。
収率：１７．４ｇ（８７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．１９分。
【０１１５】
（ｄ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．４ｍＬ）に滴加する。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、１０時間還流させる。L.F.Fieser & M. Fieser, 1巻, p 584 Wiley 1967に記載されているように、冷却下で過剰のＬｉＡｌＨ4を破壊する。３０分後この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１．８５ｇ（９９％）。Ｒf＝０．１２（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（１．４７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中混合物に添加し、これを３時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：３．１ｇ（９４％）。Ｒf＝０．６１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１１６】
（ｆ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（４．８７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とジオキサン（２００ｍＬ）の混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌し、８時間還流させる。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。この濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：６．００ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．５８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
また、構成単位Ａは、以下のスキームに従い調製することもできる：
【０１１７】
【化４２】
2013534236.tif 000049
【０１１８】
（ｇ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（ヒドロキシメチル）トリフルオロアセトアミド（６．６ｍｍｏｌ；０．９４６ｇ）を、２，６−ジクロロ−ニトロベンゼン（０．８９９ｍＬ；６．６ｍｍｏｌ）と濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）の混合物に７５℃で添加する。この混合物を７５℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、１時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率０．３２ｇ（１５％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３１５、ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．４３分。
（ｈ）３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．６６ｇ、不純、含有量約５０％）、４Ｍ  ＮａＯＨ−溶液（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を４時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、４Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、濾過し、４Ｍ  ＮａＯＨ−溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収量０．１７ｇ
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．０２分。
（ｉ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（０．１２４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで続いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：０．２９ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．４２分。
【０１１９】
（ｇ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収量：０．２６ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．３２分。
（ｈ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の４．０ｍＬのジオキサン中混合物を、２．５ｍＬ水中のチオホスゲン（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。濾過および濃縮後、粗生成物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濃縮する。
【０１２０】
構成単位Ｂ：
（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化４３】
2013534236.tif 000050
（ａ）（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．３ｍＬのＤＣＭ中Ｂｏｃ2Ｏ（１．４８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（１．１６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、６．７ｍＬのＤＣＭおよび１２．１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ−溶液の混合物に添加する。この混合物を２日間激しく撹拌し、５％ＮＨ3水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２×洗浄する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１．７１ｇ（９７％）。Ｒf＝０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌し、２日間還流させる。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。
収率：０．４９ｇ（８６％）。Ｒf＝０．８３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１２２】
構成単位Ｃ：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【０１２３】
【化４４】
2013534236.tif 000051
【０１２４】
（ａ）３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−アニリン
３−ニトロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．２バール）下で、ｒｔで一晩撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから２回蒸発させることによって、ＨＣｌ塩として副題化合物を得る。
収量：５８０ｍｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＥＡ（４００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）続いてピバロイルクロリド（６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−アニリン（ＨＣｌ塩として１２０ｍｇ）に添加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収量：１１０ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．１９分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+。Ｒf＝０．４５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１２５】
（ｃ）Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を一晩撹拌還流させる。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。
収率：４４０ｍｇ（６５％）。Ｒf＝０．８０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１２６】
構成単位Ｄ：
Ｎ−（４−クロロ−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【０１２７】
【化４５】
2013534236.tif 000052
（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド
塩化アセチル（２．５６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−アニリン（５．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）とトルエン（２００ｍＬ）の混合物に添加し、追加のトルエン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間加熱還流する。次いでこれを氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾別し、低温トルエンで洗浄し、乾燥させる。
収率：４．７５ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．１２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副題化合物は、ピリジン中のＮ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドおよびＫＭｎＯ4から、ステップＡａと同様に調製する。
収率：４９％。Ｒf＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ４：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．９３分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副題化合物は、３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸および６Ｍ  ＨＣｌ−溶液から、ステップＡｂと同様に調製する。
収率：９６％。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１０分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよび濃ＮＨ3から、ステップＡｃと同様に調製する。
収率：６９％。Ｒf＝０．３（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ４：６）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝０．９７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン
粗製の副題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミドおよびＬｉＡｌＨ4から、ステップＡｄと同様に調製する。
ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝０．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
副題化合物は、粗製の３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリドおよびＴＥＡから、例Ａｅと同様に調製する。
収率：３６％（副生物、２９％：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド中）。Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．２７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
（ｇ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンから、ステップＡｆと同様に調製する。
収率：６５％。Ｒf＝０．９（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１２９】
構成単位Ｅ：
Ｎ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【０１３０】
【化４６】
2013534236.tif 000053
（ａ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（ヒドロキシメチル）トリフルオロアセトアミド（６．６ｍｍｏｌ；０．９４６ｇ）を、２，６−ジメチル−ニトロベンゼン（０．８９９ｍＬ；６．６ｍｍｏｌ）と濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）の混合物に添加する。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、２時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率１．５ｇ（８４％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝２７５、ＴＬＣ：Ｒf＝０．６７（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５））。
【０１３１】
（ｂ）３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジルアミン
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＮａＯＨ−溶液（６．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、２時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒt＝１．１３分。
【０１３２】
（ｃ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジルアミン（１．４０ｇ、粗製）を、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（０．６８２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液および水で続いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：１．４１ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．３７分。
【０１３３】
（ｄ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で９時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収量：０．４２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒt＝１．３２分。
（ｅ）Ｎ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンから、ステップＡｆと同様に調製する。
収率：６５％。Ｒf＝０．８１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。
【０１３４】
構成単位Ｆ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
【０１３５】
【化４７】
2013534236.tif 000054
（ａ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
副題化合物は、ＤＭＦ中３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．３１０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１ｍＬ）から、ステップ１ｄと同様に調製する。
収率：２８９ｍｇ（８３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、ステップＡｆと同様に調製する。
収量：９２ｍｇ（粗製）。
【実施例】
【０１３６】
（例１）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１３７】
【化４８】
2013534236.tif 000055
【０１３８】
（ａ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−シクロヘキシル−カルボン酸アミド
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサン−カルボン酸（１０．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００μｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流し、濃縮する。粗製の酸塩化物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈し、濃ＮＨ3（３５０ｍＬ）をゆっくりと添加する。これを５分間撹拌し、この混合物を濃縮し、４０°で乾燥させる。
収量：９．７ｇ。
【０１３９】
（ｂ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−シクロヘキシル−アミン
臭素（２．８５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−シクロヘキシル−カルボン酸アミドを添加し、これをｒｔで４５分間撹拌し、３時間還流させる。ｒｔまで冷却後、この混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、Ｅｔ2Ｏ中２Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮することによって、ＨＣｌ−塩として副題化合物を得る。
収量：８．５ｇ、ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（ｃ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
メチルアミン（１３．５ｍＬ、水中４０％）を、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（１０．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中氷冷混合物に添加し、これをｒｔで３０分間撹拌する。この混合物を６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。この粗製物質をＭｅＯＨから再結晶化した。最終生成物は、その位置異性体４−フルオロ−２−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸がわずかに混入していた。
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
粗製の２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（４．８８ｇ、微量の位置異性体を含有する）、ＤＩＰＥＡ（１１．７ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８．０５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、１５分間撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−シクロヘキシル−アミン（４．６４ｇ、ＨＣｌ塩）を添加し、これを一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、ａｑ  ＮａＨＣＯ3を添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。
収量：８．１４ｇ。Ｒf＝０．３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９８：２）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
２，２−ジフルオロエタノール（２．１２ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（３．８４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を１５分間撹拌し、次いでＮ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（８．１４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、これを１．５時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、ＴＨＦを蒸留させる。結果として生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：８．６０ｇ。Ｒf＝０．３５（シリカゲル、ＰＥ：Ｅｔ2Ｏ１：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（６．３８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、５０ｐｓｉ  Ｈ2−雰囲気下、４時間撹拌する。この混合物を濾過し、触媒をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９７／３）。
収率：５．３８ｇ（９１％）。Ｒf＝０．３（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２５分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１６０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、３時間撹拌し、次いでＤＩＣ（１０２μｌ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加し、これを８０℃で２時間撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９８：２→９７：３。
収率：０．３２０ｇ（９３％）。Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例２）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１４４】
【化４９】
2013534236.tif 000056
（ａ）エチル２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−ベンゾエート
エチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、５．２ｍＬ  濃ＮＨ3およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物を氷浴内で３０分間撹拌し、ｒｔで一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、水で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５５℃で乾燥させることによって、粗製の副題化合物を提供する。
収量：４．５８ｇ。Ｒf＝０．５７（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ３：２）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４５】
（ｂ）エチル２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−ベンゾエート
２，２−ジフルオロエタノール（０．０６２ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．１０８ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を１５分間撹拌し、次いでエチル２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．２００ｇ）を添加し、これを１５時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。
収量：０．２４ｇ。Ｒf＝０．７（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸
エチル２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．２４ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、４ＮのＮａＯＨ水溶液（０．８４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１．５時間撹拌し、この混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、４ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させる。
収率：０．１７ｇ（７８％）。Ｒf＝０．４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副題化合物は、２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−アミンから、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて、例１ｄと同様に調製する。
収率：１００％。Ｒf＝０．７（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４３分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４，５−ジアミノ−安息香酸アミド
副題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸アミドから、Ｐｄ／ＣおよびＨ2を用いて、例１ｆと同様に調製する。
収量：定量。Ｒf＝０．４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１９分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４，５−ジアミノ−安息香酸アミドおよびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例１ｇと同様に調製する。
収率：４３％。Ｒf＝０．２（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４７】
（例３）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１４８】
【化５０】
2013534236.tif 000057
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
副題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミドから、Ｐｄ／ＣおよびＨ2を用いて、例１ｆと同様に調製する。
収率：９８％。Ｒf＝０．２５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミドおよびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例１ｇと同様に調製する。
収率：６０％。Ｒf＝０．４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３６分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５０】
（例４）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５１】
【化５１】
2013534236.tif 000058
【０１５２】
（ａ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４，５−ジアミノ−安息香酸
副題化合物は、２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（例２ｃ）から、Ｐｄ／ＣおよびＨ2を用いて、例１ｆと同様に調製する。
収率：９９％。Ｒf＝０．３（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１）。
【０１５３】
（ｂ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４，５−ジアミノ−安息香酸（７３２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の混合物を、４８時間撹拌し、次いでＢＳＴＦＡ（１．０３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、これを１０分間撹拌還流する。次いでＤＩＣ（０．４９４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、これをもう４時間撹拌する。この混合物をｒｔに冷却し、ＨＯＡｃで希釈し、濃縮する。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨと共に撹拌し、濾過し、濾液を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、クロマトグラフィーを介して精製することによって［ＤＣＭ→ＤＣＭ＋１０％ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（９５：５）］、副題化合物を得る。
収率：０．７２０ｇ（４４％）。Ｒf＝０．１３（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５＋数滴ＨＯＡｃ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＰＰＡ（０．２２３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、約０．３８ｍｍｏｌ）を、２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（５０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加する。この混合物を３日間還流させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｓｔａｂｌｅ  ｂｏｎｄ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、勾配：水＋０．１５％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ９５：５→１０：９０）を介して精製することによって、表題化合物を提供する。
収率：０．０４３ｇ（２２％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６７分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
（例５）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５６】
【化５２】
2013534236.tif 000059
【０１５７】
（ａ）エチル２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート
ＭｅＮＨ2のＴＨＦ（２１．６ｍＬ；４３．３ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を、エチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（５．０ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に−５℃で滴加する。この混合物をｒｔで一晩置き、その後追加部分のＴＨＦ（１０．０ｍＬ；２Ｍ；２１．６ｍｍｏｌ）中２Ｍ  ＭｅＮＨ2を０℃で添加する。ｒｔで３時間後、水を添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾別し、乾燥させることによって、副題化合物を得る。収率：５．０ｇ（９６％）。
（ｂ）エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート
２，２−ジフルオロエタノール（１．７ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、エチル２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（５．０ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加する。水素化ナトリウム（０．８２４ｇ；６０％；２０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌する。ＴＦＡ（３０ｍＬ；０．４５Ｍ  ａｑ）の溶液を添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、ＥｔＯＨ／水から再結晶化させることによって、副題化合物を得る。収率：４．８ｇ（７６％）。
（ｃ）エチル５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンゾエート
エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（２．０ｇ；６．５７ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、Ｈ2−雰囲気（８ａｔｍ）下、ｒｔで一晩撹拌する。Ｎａ2ＳＯ4を添加し、Ｈ2−雰囲気下、この混合物をもう３０分間撹拌する。この混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮し、この副題化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１５８】
（ｄ）エチル２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エステル
エチル５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（０．９４２ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．０９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌する。次いでＤＩＣ（０．６９５ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６時間８０℃に加熱する。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、結果として生じた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。濃縮およびカラムクロマトグラフィーを介した精製（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９７：３）後、副題化合物を得る。
収率：１．３５ｇ（７１％）。Ｒf＝０．４２（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ヘプタン（１．０８ｍＬ；１Ｍ；１．０８ｍｍｏｌ）中Ｍｅ3Ａｌを、４−ブロモアニリン（０．１３９ｇ；０．８０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に添加し、この混合物をｒｔで３０分間撹拌する。次いで５ｍＬの１，４−ジオキサン中のエチル２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エステルをゆっくりと添加し、この混合物を６０℃で１０時間撹拌し、冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加する。粗製の混合物をＨＯＡｃで酸性化し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製する（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。
収率：８５ｍｇ（４６％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．８０分（方法Ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
（例６）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６０】
【化５３】
2013534236.tif 000060
（ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド
２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌し、次いで４−ブロモアニリン（０．４０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４９ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、これを２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：０．８２０ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド
副題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド、２，２−ジフルオロエタノールおよびＫＯｔＢｕから、例１ｅと同様に調製する。
収率：０．９４ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミド
副題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｒａ−ＮｉおよびＨ2から、例５ｃと同様に調製する。
収率：０．８６ｇ（９８％）。Ｒf＝０．４０（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
（ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミドおよびＮ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例１ｇと同様に調製する。
収率：０．１２ｇ（５２％）。Ｒf＝０．３５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
（例７）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６５】
【化５４】
2013534236.tif 000061
【０１６６】
（ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミド
副題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｒａ−ＮｉおよびＨ2から、例５ｃと同様に調製する。
収量：定量。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−（３−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−チオウレイド）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−ベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．１７２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、３日間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４８分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５６［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
粗製のＮ−（４−ブロモフェニル）−５−（３−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−チオウレイド）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−ベンズアミド（４００ｍｇ）、ＤＩＣ（１１１μｌ、０．７００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で８時間撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９７：３）表題化合物を得る。
収率：０．２３０ｇ（６８％）。Ｒf＝０．３４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
（例１１）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６８】
【化５５】
2013534236.tif 000062
（ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−シクロプロピルアミノ−５−アミノ−ベンズアミド
副題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−シクロプロピルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド（２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸、シクロプロピルアミン、４−ブロモアニリンおよび２，２−ジフルオロエタノールから、例１ｃ、６ａ、１ｅと同様に調製）およびＲａ−Ｎｉ／Ｈ2から、例５ｃと同様に調製する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−シクロプロピルアミノ−５−アミノ−ベンズアミドおよびＮ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例７ｂ／７ｃと同様に調製する。
Ｒf＝０．３６（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
（例１２）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７０】
【化５６】
2013534236.tif 000063
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４，５−ジアミノ−安息香酸アミド
副題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸、ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例２ｄと同様に調製）から、Ｐｄ／ＣおよびＨ2を用いて、例１ｆと同様に調製する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５８分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−フルオロ−４，５−ジアミノ−安息香酸アミドおよびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例７ｂ／７ｃと同様に調製する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．５２分（方法Ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
（例１３）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７３】
【化５７】
2013534236.tif 000064
表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミドおよび（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＤＩＣを用いて、例７ｂ／７ｃと同様に調製する。
Ｒf＝０．２５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
（例１４）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジメチル−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７５】
【化５８】
2013534236.tif 000065
表題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミドおよびＮ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例７ｂ／７ｃと同様に調製する。
Ｒf＝０．１５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
（例１７）
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７７】
【化５９】
2013534236.tif 000066
（ａ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
副題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸、４−フルオロ−３−クロロ−アニリンからステップ６ａと同様に調製）から、Ｒａ−ＮｉおよびＨ2を用いて、例５ｃと同様に調製する。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミドおよびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドから、ＤＩＣを用いて、例７ｂ／７ｃと同様に調製する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．５２分（方法Ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
（例２８）
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８０】
【化６０】
2013534236.tif 000067
（ａ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
エチル２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エステル（１．１７０ｇ；２．１０ｍｍｏｌ）、４ＮのＮａＯＨ水溶液（２．１０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を４日間撹拌する。次いで、この混合物を濃縮し、水で希釈し、４ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、０．６０ｇの生成物を得る。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することによって、さらに０．２３ｇの副題化合物を得る。
収率：０．８３ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１６分（方法Ｃ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（ｂ）Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（２０μｌ）を、２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬのアセトニトリル中混合物に添加し、これをｒｔで１０分間撹拌する。追加の（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（２０μｌ）を添加し、この混合物をｒｔでさらに２０分間撹拌する。粗製の酸塩化物溶液を、３−アミノベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物に添加し、これをｒｔで１５分間撹拌し、５５℃でさらに５時間撹拌する。溶媒を真空中で取り出し、残渣を２ｍＬの１９：１ＤＭＦ／水溶液中に溶解し、分取ＨＰＬＣを介して精製することによって、表題化合物が提供される。
収率：２６ｍｇ（４２％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６５分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
（例６０）
Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８３】
【化６１】
2013534236.tif 000068
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（２０μｌ）を、２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのアセトニトリル中混合物に添加し、これをｒｔで１５分間撹拌する。粗製の酸塩化物溶液を、２，４−ジクロロアニリン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物に添加し、これを週末にかけて６０℃で撹拌する。溶媒を真空中で取り出し、残渣を２ｍＬの９：１ＤＭＦ／水溶液中に溶解し、分取ＨＰＬＣを介して精製する。
収率：５３ｍｇ（７９％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．８３分（方法Ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
（例７５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８５】
【化６２】
2013534236.tif 000069
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン、２，２−ジフルオロエタノールおよび２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ安息香酸から、１ｄ〜１ｆの順序により調製）、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．４８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を３時間撹拌する。次いでＤＩＣ（２５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、これを８０℃で一晩撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９８：２）。
収率：８０ｍｇ（７８％）。Ｒf＝０．４５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４８分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
（例７８）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８７】
【化６３】
2013534236.tif 000070
【０１８８】
ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）−５−アミノ−４−ニトロ−安息香酸アミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（１０２μｌ）を、２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−アミノ−４−ニトロ−安息香酸（１７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／０３４７９７と同様に調製）、５ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＤＣＭの混合物に添加し、これを５時間撹拌する。次いでｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン（１５８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３９μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、これを一晩撹拌する。溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除き、半飽和のＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、これをＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣを介して精製する（方法Ｆ）。
収率：７０ｍｇ（２５％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．０６分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）−５−アミノ−４−ニトロ−安息香酸アミド（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）および１０ｍＬのＴＨＦの混合物を、Ｈ2−雰囲気（３バール）下で２時間撹拌する。粗製の混合物を濾過し、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコへ入れ、濾過ケーキを４０ｍＬのＴＨＦで洗浄する。この混合物をｒｔで４時間撹拌し、６０℃で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を約１０ｍＬに濃縮し、６０℃でさらに８時間撹拌する。次いでこれをｉ．ｖａｃ．で濃縮し、ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＣ（２９μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、これを４日間撹拌する。次いでこの混合物を濃縮し、ＤＭＦおよびＴＨＦで希釈し、ＨＰＬＣを介して精製する。
収率：３４ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．００分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
（例７９）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１９１】
【化６４】
2013534236.tif 000071
（ａ）２−（２，２，３−トリフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２，２，２−トリフルオロエタノール（ｔｒｉｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）（０．３７７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５８０ｇ、０．５．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２，３−ジフルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−ベンゾエート（１．００ｇ）を添加し、これをｒｔで１５時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させる。
収率：１．１５ｇ（８６％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．９５分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
（ｂ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
副題化合物は、２−（２，２，３−トリフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルから、７８ｂと同様に、ｉ）Ｐｄ／ＣおよびＨ2；ｉｉ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドおよびｉｉｉ）ＤＩＣを用いて調製する。
収率：９０ｍｇ（４５％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．０１分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
（ｃ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
副題化合物は、２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよびＮａＯＨから、例２８ａと同様に調製する。
収率：６０ｍｇ（６２％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．８１分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３６．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン（２４ｍｇ、ＨＣｌ塩）を添加し、これを１時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。
収率：７６ｍｇ（１００％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．２４分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
（例８０）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１９６】
【化６５】
2013534236.tif 000072
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，６−ジクロロ−３−アミノメチル−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（３５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、６ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、一晩撹拌し、この混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
収量：３２０ｍｇ（定量）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２３分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＣＤＴ（４５ｍｇ、９０％）を、粗製のＮ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２，６−ジクロロ−３−アミノメチル−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）の氷冷混合物に添加し、これを３０分間撹拌する。次いで３，３−ジフルオロアゼチジン×ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４日間６０℃に加熱する（毎日さらに３０ｍｇのアゼチジンを添加）。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製する（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。
収率：６０ｍｇ（３８％）。Ｒf（ＴＬＣ）：０．２６（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
（例８４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１９９】
【化６６】
2013534236.tif 000073
（ａ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−３−アミノメチル−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（４．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、構成単位Ｂを有するＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンズアミドから、例７５と同様に調製）、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）およびジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を２時間撹拌する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、１０ｍＬの濃ａｑ．ＮＨ3で希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。
収率：２．６２ｇ（７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＴＢＴＵ（１．０ｍＬの、ＤＭＦ中０．１１Ｍ溶液）を、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，６−ジクロロ−３−アミノメチル−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１．０ｍＬの、ＤＭＦ中０．１０Ｍ溶液）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−２−メチルプロピオン酸（１．０ｍＬの、ＤＭＦ中０．１３Ｍ溶液）の混合物に添加し、これを３日間撹拌し、この混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。
収率：３８ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６９分（方法Ｉ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
（例１７７）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２−フルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０２０２】
【化６７】
2013534236.tif 000074
ａ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド
ＫＨＭＤＳ（０．３２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタノール（０．１２９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのＴＨＦの氷冷混合物に添加する。３０分後、温度を４．５時間で６０℃に上げ、次いでこれをｒｔで一晩撹拌する。追加の２−フルオロエタノール（０．１２９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（０．１６０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、これを６０℃で４．５時間撹拌する。次いでこの混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率：３６０ｍｇ（６４％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．２８分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（２−フルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド（６７．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）および１０ｍＬのＴＨＦの混合物をＨ2−雰囲気（３バール）下、８時間撹拌する。粗製の混合物を濾過し、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに入れ、約５ｍＬに濃縮する。この混合物をｒｔで２時間撹拌し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮する。この混合物をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＣ（２９μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、これをｒｔで一晩撹拌し、６０℃で２時間撹拌する。この混合物をｒｔに冷却し、結果として生じた沈殿物を濾別し、ＭｅＣＮで洗浄し、ジオキサン／ＭｅＣＮおよび数滴のＨＣＯＯＨ中に再び溶解し、凍結乾燥する。
収率：２９ｍｇ（２６％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝２．０９分（方法Ｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
表１の以下の例は、上に記載されている方法と同様に調製されている。
【０２０５】
【表４】
2013534236.tif 000075
【０２０６】
2013534236.tif 000076
【０２０７】
2013534236.tif 000077
【０２０８】
2013534236.tif 000078
【０２０９】
2013534236.tif 000079
【０２１０】
2013534236.tif 000080
【０２１１】
2013534236.tif 000081
【０２１２】
2013534236.tif 000082
【０２１３】
2013534236.tif 000083
【０２１４】
2013534236.tif 000084
【０２１５】
2013534236.tif 000085
【０２１６】
表２の以下の例は、例８４と同様に調製されている（ＡおよびＷは、表で定義された通り）。
【０２１７】
【表５】
2013534236.tif 000086
【０２１８】
2013534236.tif 000087
【０２１９】
2013534236.tif 000088
【０２２０】
2013534236.tif 000089
【０２２１】
2013534236.tif 000090
【０２２２】
2013534236.tif 000091
【０２２３】
2013534236.tif 000092
【国際調査報告】
2013534236.tif 000124
2013534236.tif 000125
2013534236.tif 000126
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