(57)【要約】新規なＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋデルタイソ型選択的阻害剤を開示する。本化合物は、癌、免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害などの異常なＰＩ３ＫもしくはＰＩ３Ｋδ活性に関連する疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物：
【化１】
2013505965.tif 000042
あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体（式中、ＸはＮまたはＣＲであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ここで、ＡおよびＢは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールを形成し、それらは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換された（ｉ）の基、または（ｉｉｉ）以下の基（２）〜（１２）のうちの１つまたは複数で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である）であるか：
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、Ｃ（Ｏ）ｑＯ−Ｚ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、
あるいは、
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、以下の基のうちの１つまたは複数で任意に置換されており：
（１）水素またはアルキル、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている）。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＶｃの化合物：
【化２】
2013505965.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＶｄの化合物：
【化３】
2013505965.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＶｅの化合物：
【化４】
2013505965.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＶｆの化合物：
【化５】
2013505965.tif 000046
（式中、ＸはＮまたはＣＲであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＶｇの化合物：
【化６】
2013505965.tif 000047
（式中、ＸはＮまたはＣＲであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項１、５または６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物：
２−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、または
６−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【請求項９】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2013505965.tif 000048
【請求項１０】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物：
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン、
９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、
４−｛１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−４［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝モルホリン、または
４−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン。
【請求項１１】
前記化合物が以下の化合物のうちの１つである、請求項１に記載の化合物：
１−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝エチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−フルオロフェニル）メタノン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−ピリジル）メタノン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（３−ピリジル）メタノン、
（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジンカルボン酸メチル、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン、
（２Ｒ）−１−（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジルピロリジニルケトン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン、
１−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾール、
（３−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
４−｛３−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−７−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝モルホリン。
【請求項１２】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記疾患がＰＩ３キナーゼによって媒介される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
対象における疾患の治療方法であって、前記対象に請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記疾患はＰＩ３Ｋδによって媒介される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患はＰＩ３Ｋイソ型のうちの１つまたは複数によって媒介される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患は、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌疾患および神経障害である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／２７７，７３７号の優先権を主張するＰＣＴ国際出願である。上記米国仮特許出願の内容全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規なＰＩ３Ｋ、特にΡΙ３Κδ（ＰＩ３Ｋデルタ）選択的阻害剤、ＰＩ３ＫもしくはＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤を含む組成物、ならびにＰＩ３ＫまたはΡΙ３Κδの調節に関連する疾患および病気の治療方法でのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に存在する複数のリン脂質のうちの１つである。最近では、ＰＩは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を担っていることが明らかになっている。１９８０年代後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが分かった(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)。
【０００４】
当初、ＰＩ３Ｋは単一の酵素であると考えられていたが、現在ではＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが明らかになっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有する。それらの生体外での基質特異性に基づいて、３つの主なクラスのＰＩ３Ｋが同定されている(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267)。クラスＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩのＰＩ３Ｋは、その活性化機構の観点から、クラスＩａおよびクラスＩｂの２つのグループにさらに分類される。クラスＩａのＰＩ３Ｋとしては、チロシンキナーゼ共役受容体からのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプが挙げられる。クラスＩｂのＰＩ３Ｋとしては、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプが挙げられる。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩのＰＩ３Ｋの基質として知られている。クラスＩＩのＰＩ３Ｋとしては、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことを特徴とするＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプが挙げられる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの基質はＰＩのみである。
【０００５】
ＰＩ３Ｋのサブタイプの中では、これまで、クラスＩａのサブタイプについて最も広く調査されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａもしくは５５ｋＤａの調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。この調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。従って、クラスＩａのサブタイプは、細胞増殖および発癌に関連していると考えられている。
【０００６】
下記式Ｉに示すモルホリノ誘導体がＰＩ３Ｋ阻害剤であるということは広く公表されている：
【化１】
2013505965.tif 000002
【０００７】
式中、Ｃｙは、不飽和もしくは芳香族の単環または縮合環である。代表的な例のいくつかが、ＬＹ２９４００２(Vlahos et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 5241-5248)、Ｉａ（国際公開第２００７／１２９１６１号）、Ｉｂ（国際公開第２００７／０８４７８６号）、Ｉｃ（国際公開第２００７／０８０３８２号）、Ｉｄ（国際公開第２００７／０４２８１０号）、ＴＧＸ２２１（国際公開第２００４／０１６６０７号）およびＩｅ（国際公開第２００８／０１８４２６号）に記載されている。
【化２】
2013505965.tif 000003
【０００８】
上記例では、モルホリン基は、ＰＩ３Ｋ阻害活性にとって必要不可欠であると考えられていた。国際公開第２００７／１３２１７１号では、モルホリン基は、ヘテロアリール基で置換されていた。
【０００９】
最近になり、本発明者ら（米国仮特許出願第６１／１３４，１６３号）および他の発明者ら（国際公開第２００９／０４５１７４号、国際公開第２００９／０４５７５号）は、式ＩＩの化合物も強力なＰＩ３Ｋ阻害剤であることを見出した。
【化３】
2013505965.tif 000004
【００１０】
さらに、本発明者らは、式ＩＩＩの化合物が強力で選択的なΡΙ３Κδ阻害剤であり、特に、
【化４】
2013505965.tif 000005
が、２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルである場合に、他のクラス１のＰＩ３Ｋイソ型と比べてΡΙ３Κδに対する選択性が１０倍を超えるものがあることを見出した。
【化５】
2013505965.tif 000006
【００１１】
その後、本発明者らは、式ＩＩａの化合物も、式ＩＩの対応する化合物よりも良好な医薬特性を有する強力で選択的なＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ阻害剤であることをさらに見出した。同様に、２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル置換を有する化合物が強力で選択的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤であることを見出した（米国仮特許出願第６１／２１４，８２８号、国際公開第２０１０／０５６３２０号）。
【化６】
2013505965.tif 000007
【００１２】
単環式ヘテロアリールに２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル置換を有する化合物が、いくつかの特許（例えば、国際公開第２００８０３２０７２号、国際公開第２００８０３２０２７号、国際公開第２００８０３２０６０号、国際公開第２００８０３２０３６号、国際公開第２００８０３２０３３号、国際公開第２００８０３２０８９号、国際公開第２００８０３２０９１号、国際公開第２００８０３２０８６号、国際公開第２００８０３２０２８号、国際公開第２００８０３２０６４号、国際公開第２００８０３２０７７号および国際公開第２００８０３２０４１号を参照）に公開されている。しかし、これらの化合物は、強力で選択的なＰＩ３δ阻害剤として開示されていなかった。実際、代表的な化合物であるＺＳＴ４７４は、ΡΙ３Κδに対して限られた（１０倍未満）の選択性を有する汎用ＰＩ３Ｋ阻害剤であると報告されていた(Yaguchi et al. Journal of the National Cancer Institute, 98 (8),
545, 2006)。
【化７】
2013505965.tif 000008
【００１３】
本発明は、式ＩＩＩに係るより強力で選択的なΡΙ３Κδ阻害剤および他のビシクロヘテロアリールに関する本発明者らの調査にまで及ぶ。驚くべきことに、本発明者らは、式ＩＩＩの特定の置換によって、異なるＰＩ３Ｋキナーゼ選択性プロファイルを有する化合物が得られることを見出した。
【００１４】
ΡΙ３Κδは、造血由来の細胞で優先的に発現される。ＰＩ３Ｋδを欠損しているか触媒的に不活性な突然変異を有するマウスでは、抗原や循環免疫グロブリン濃度の低下に応答するＢＣＲ媒介性シグナル伝達などのＢ細胞機能の欠如が報告されている。ΡΙ３Κδは、好中球活性化の特定のシグナル伝達経路で重要な役割を担い、抗炎症治療薬の開発にとって魅力的な標的であると思われている(Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Communications 308, 764, 2003)。ΡΙ３Κδは、マウスにおける最適なＩｇＥ／Ａｇ依存性過敏性反応にも必要であることも分かり、これが喘息などのアレルギーおよび肥満細胞関連疾患の治療標的候補になることを示唆していた(Ali et al. J. Immunology, 180, 2538, 2008；Park
et al. Respirology 13, 764, 2008)。さらに、Ｂリンパ系細胞でのＰＩ３Ｋδの発現パターンおよびその効果により、ＰＩ３Ｋδ特異的阻害剤によって形質転換造血細胞の増殖および生存を抑制し得るという期待が高まっている。実際に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患している患者の白血病細胞中に高濃度のＰＩ３Ｋδが発見されており(Sujobert et al. Blood, 106, 1063, 2005)、これが白血病を治療するための標的候補にもなることが示唆されている。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＰＩ３Ｋ、特にΡΙ３Κδ選択的阻害剤としての新規な化合物、本化合物を含む組成物ならびに本化合物および本化合物の組成物を用いた方法に関する。本化合物およびそれを含む組成物は、ＰＩ３ＫまたはΡΙ３Κδ活性によって媒介されるかそれらに関連する疾患または病徴を含む疾患または病徴を治療または予防するために有用である。
【００１６】
本発明は、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物：
【化８】
2013505965.tif 000009
あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、ＸはＮまたはＣＲであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ここで、ＡおよびＢはそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールを形成し、それらは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換された（ｉ）の基、または（ｉｉｉ）以下の基（２）〜（１２）のうちの１つまたは複数で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である）であるか：
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、Ｃ（Ｏ）ｑＯ−Ｚ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、
あるいは、
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、以下の基のうちの１つまたは複数で任意に置換されており：
（１）水素またはアルキル、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている。
【００１７】
本発明は、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物：
【化９】
2013505965.tif 000010
あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、ＸはＮまたはＣＲであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ここで、ＡおよびＢはそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールを形成し、それらは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されており、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換された（ｉ）の基、または（ｉｉｉ）以下の基（２）〜（１２）のうちの１つまたは複数で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である）であるか：
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、
あるいは、
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、以下の基のうちの１つまたは複数で任意に置換されており：
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている。
【００１８】
本発明の化合物およびそれを含む組成物は、ＰＩ３Ｋによって調節される疾患、障害またはその症状を治療するかその重症度を低下させるのに有用である。
【００１９】
別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象における疾患または病徴の治療方法であって、有効量の本明細書中の任意の式の化合物、その医薬用塩、溶媒和物または水和物（あるいはその組成物）を対象に投与することを含む方法に関する。この疾患または病徴は、ＰＩ３Ｋによって調節される任意の疾患または病徴であってもよい。この疾患または病徴は、例えば、癌、炎症または心血管疾患もしくは障害であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義 
【００２１】
「寛解させる」および「治療する」という用語は同義で使用され、どちらも、疾患（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害）の発症または進行を低下、抑制、軽減、減少、停止または安定化させることを意味する。
【００２２】
「疾患」とは、細胞、組織または臓器の正常な機能を損傷または妨害する任意の病気または障害を意味する。
【００２３】
「マーカー」とは、疾患または障害に伴う任意の変化を意味する。例えば、「マーカー」としては、疾患または障害に伴って発現レベルまたは活性が変化する任意のタンパク質またはポリヌクレオチドが挙げられる。
【００２４】
本開示では、「含む(comprises)」「含んでいる(comprising)」「含有している(containing)」および「有している(having)」などは、米国特許法に基づく意味を有することができ、「含む(include)」、「含んでいる(including)」などを意味することができ、「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」または「本質的に〜なる(consist
essentially)」も同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的もしくは新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
【００２５】
また、本明細書に使用されている「化合物」という用語は、本明細書中の式の化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩を含むことが意図されている。この用語は、上記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物および多形体も含む。本出願に記載されている本発明の特定の態様における「プロドラッグ」「プロドラッグの塩」「溶媒和物」「水和物」または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を列挙せずに使用されている場合、本発明の他の態様にこれらの形態を含めないことが意図されているものと解釈されるべきでない。
【００２６】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの本化合物の塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などの本化合物の酸性基から形成される。別の好ましい実施形態によれば、本化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２７】
特に明記しない限り、本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(生体外または生体内)で加水分解または酸化されるか、あるいは他の方法で反応させて本発明の化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性となっても、それらの未反応形態において活性を有していてもよい。本発明で想定されるプロドラッグの例としては、アミド、エステル、カルバミン酸エステル、炭酸エステルおよびリン酸エステル類似体などの生加水分解性部分を含む本明細書に開示されている式のいずれか１つの化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは通常、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて調製することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書に使用されている「生加水分解性部分」という用語は、１）本化合物の生物学的活性を破壊せず、生体内で本化合物に取込み、作用時間または作用の開始などの有利な特性を付与するか、あるいは、２）それ自体は生物学的に不活性だが、生体内で生物学的に活性な化合物に変換される、官能基（例えば、アミド、エステル、カルバミン酸エステル、炭酸エステルまたはリン酸エステル）類似体を意味する。
【００２９】
プロドラッグの塩は、酸とアミノ官能基などのプロドラッグの塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などのプロドラッグの酸性基とから形成される化合物である。一実施形態では、当該プロドラッグの塩は薬学的に許容される塩である。
【００３０】
特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグの塩は、本発明の化合物が哺乳類に投与される場合に、（例えば、経口投与される化合物をより容易に血液に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、親化学種と比較して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度、または消化管の細胞膜(gut membrane)を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard,
H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen,
N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland,
1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology
1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and
Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H.
Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００３１】
本明細書に使用されている「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などを引き起こすことなく、適切な医学的判断の範囲内でヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比に見合った成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または化合物のプロドラッグを直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩を意味する。
【００３２】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連の無機および有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成された塩、および特にマレイン酸などの有機酸と共に形成された塩が挙げられる。
【００３３】
本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学的に許容される塩を形成するのに適した塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニアおよび有機アミン類、例えば、未置換またはヒドロキシで置換されたモノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）（例えば、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ，−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００３５】
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
【００３６】
本明細書に使用されている「多形体」という用語は、例えば、Ｘ線粉末回折図形または赤外分光法などの物理的手段によって特徴付けられ得る化合物またはその複合体の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば、熱、光または水分に対する安定性）、圧縮率および密度（製剤および製品の製造において重要）、吸湿性、溶解度および溶解速度（生物学的利用能に影響を与えることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、別の多形体からなる場合よりも１つの多形体からなる場合に剤形がより急速に変色するような酸化差）または機械的特性（例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するにつれて貯蔵中の錠剤が砕ける）あるいは両方（例えば、１つの多形体からなる錠剤は、高湿度でより損傷しやすくなる）における変化から生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、１つの多形体は、溶媒和物を形成しやすい傾向があったり、例えば、その粒子の形状または粒径分布が原因で、別のものよりも濾過または洗浄して不純物をなくすことが困難であったりする場合がある。
【００３７】
本明細書で使用されている「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体、あるいは「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０〜１００の数である）の他の立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は当該技術分野でよく知られており、実用的なものとして最終化合物または出発物質または中間体に応用することができる。他の実施形態では、本化合物は単離された化合物である。本明細書に使用されている「少なくともＸ％鏡像異性的に濃縮された」という用語は、本化合物の少なくともＸ％（ここで、Ｘは０〜１００の数である）が単一の鏡像異性体の形態であることを意味する。
【００３８】
本明細書で使用されている「安定な化合物」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的（例えば、治療製品、治療用化合物の製造時に使用される中間体、単離可能もしくは貯蔵可能な中間体化合物に製剤化して、治療薬に応答する疾患または病気を治療すること）にとって有用となる十分な期間にわたって本化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００３９】
「立体異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。
【００４０】
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかのラジカルを指す。
【００４１】
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、炭素原子数１〜４のアルキル基を指す。「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されている部分を指す。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。アルケニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は二重結合を有する炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「アルキレンジオキソ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはアルキレンを表す）の構造を有する二価化学種を指す。
【００４３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。アルキニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は三重結合を有する炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、単結合によって結合される炭素原子数１〜５の二価の直鎖架橋基(straight chain bridge)、例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−（式中、ｘは１〜５である）を指し、これは１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００４５】
「アルケニレン」という用語は、単結合によって結合される１または２つの二重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。例示的なアルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４６】
「アルキニレン」という用語は、単結合で結合されるその中に三重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。例示的なアルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【００４７】
本明細書で用いられている「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語はそれぞれ、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環式炭化水素基を含む。
【００４８】
「Ａｒ」または「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、芳香族の環式基（例えば、６員の単環、１０員の二環または１４員の三環系）を指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンが挙げられる。
【００４９】
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４つの環ヘテロ原子を含む５〜１２個の環原子を有し、かつ残りの環原子はＣであり、さらに完全共役π電子系を有する、単環または縮合環（すなわち、隣接する一対の原子を共有する環）基を指し、ここで、各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールであるが、これらに限定されない。
【００５０】
「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する完全飽和もしくは部分不飽和の環式基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環または１０〜１５員の三環系を指し、ここで、各環の０、１、２または３つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。複素環式基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００５１】
「置換基」という用語は、本明細書に詳述されている任意の官能基の「置換されている」基、例えば、その基の任意の原子にあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を指す。いくつかの態様では、本明細書に詳述されている官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換基（例えば、以下に記載されている基）で置換することができる。好適な置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１００、ＳＲ１００、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１００、ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｃ（ＮＲ１０１）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｃ（ＮＲ１０１）ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１００Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、ＮＲ１００Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、Ｒ１０１、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１００、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、ＮＲ１００Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２（ここで、ｎは独立して０〜６である）が挙げられるが、これらに限定されない。各Ｒ１００は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ１０１は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１０２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２中の各Ｃ３〜Ｃ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシまたは１，２−メチレンジオキシで任意に置換することができる。
【００５２】
「オキソ」という用語は、炭素に結合されている場合にはカルボニルを形成し、窒素に結合されている場合には窒素酸化物を形成し、硫黄に結合されている場合にはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
【００５３】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらはいずれも置換基でさらに置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分との組み合わせでのその実施形態を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいる場合があるため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれている。本発明の化合物は、複数の互変異性型で表されてもよく、そのような場合、本発明は、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。そのような化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形は、明示的に本発明に含まれる。
【００５６】
本発明は、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物：
【化１０】
2013505965.tif 000011
あるいは、その塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中、ＸはＮまたはＣＲであり、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ここで、ＡおよびＢはそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員または６員のアリールまたはヘテロアリールを形成し、それらは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されており、
【００５７】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＺ６（ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換された（ｉ）の基、または（ｉｉｉ）以下の基（２）〜（１２）のうちの１つまたは複数で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である）であるか：
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６、
あるいは、
（１３）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのいずれか２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり、
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンであり、
各Ｚ１６は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、以下の基のうちの１つまたは複数で任意に置換されており：
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは独立して１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１、
各Ｚ１７は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚ２２は独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１、
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１（式中、ｑは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１、
（１１）オキソ、または
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり、
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されていてもよく、
Ｚ１７およびＺ１８またはＺ１９およびＺ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されており、
Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０のうちのいずれか２つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、１、２または３つの独立したＺ２２で置換されている。
【００５８】
一態様では、本化合物は、式ＩＶｃの任意の化合物であり：
【化１１】
2013505965.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ２は式ＩＶａについて定義されているとおりであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、式ＩＶａについて定義されているようなＺ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている。
【００５９】
一態様では、本化合物は、式ＩＶｄの任意の化合物であり：
【化１２】
2013505965.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶａについて定義されているとおりであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、式ＩＶａについて定義されているようなＺ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている。
【００６０】
一態様では、本化合物は、式ＩＶｅの任意の化合物であり：
【化１３】
2013505965.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶａについて定義されているとおりであり、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、式ＩＶａについて定義されているようなＺ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている。
【００６１】
一態様では、本化合物は、式ＩＶｆの任意の化合物であり：
【化１４】
2013505965.tif 000015
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶｂについて定義されているとおりであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、式ＩＶｂについて定義されているようなＺ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている。
【００６２】
一態様では、本化合物は、式ＩＶｇの任意の化合物であり：
【化１５】
2013505965.tif 000016
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶｂについて定義されているとおりであり、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであり、それぞれが、式ＩＶｂについて定義されているようなＺ１、Ｚ２およびＺ３で任意に置換されている。
【００６３】
一態様では、本化合物は、表１の化合物である。
【００６４】
表１中の構造およびその中のスキームは、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、ここには、対応する水素原子（１つまたは複数）は明示されていないが、場合により、それらは−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨとして解釈されるべきである。
【００６５】
【表１】
2013505965.tif 000017
【００６６】
別の態様では、本化合物は以下の化合物のうちの１つである：
２−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、または
６−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【００６７】
別の態様では、本化合物は以下の化合物のうちの１つである：
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール、
６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン、
９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、
２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール、
４−｛１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−４［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝モルホリン、または
４−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン。
【００６８】
さらに別の態様では、本化合物は以下の化合物のうちの１つである：
１−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝エチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−フルオロフェニル）メタノン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−ピリジル）メタノン、
［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（３−ピリジル）メタノン、
（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジンカルボン酸メチル、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン、
（２Ｒ）−１−（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジルピロリジニルケトン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル−４−メチルピペラジニルケトン、
４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン、
１−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾール、
３−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
４−｛３−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−７−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝モルホリン。
【００６９】
本明細書中の式（例えば、式ＩＶ）の化合物の合成は、通常の技術を有する合成化学者であれば容易に行うことができる。例えば、関連手順および中間体は、本明細書に開示されている。本明細書で参照されている特許、特許出願および公開公報はそれぞれ、従来の定期刊行物に記載されているもの、またはインターネットからのみ入手可能なものであるかに関わらず、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
本明細書中の式（例えば、式ＩＶ）の化合物を合成するために、本明細書で引用されている参考文献に記載の他の手法を容易に適応させることができる。これらの手順の変形形態およびそれらの最適化は通常の実施者の技術の範囲内である。
【００７１】
本明細書中の化学構造は、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、ここには、対応する水素原子（１つまたは複数）は明示されていないこともあるが、場合により、それらは−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨとして解釈されるべきである。
【００７２】
上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書中のスキームの化学構造は、同じ可変部分名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ’、Ｘなど）によって特定されるか否かに関わらず、本明細書中の化合物の式中の対応する位置の化学基（部分、原子など）の定義に対応させて本明細書によって定義されている可変部分を示す。別の化合物構造の合成で使用される化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。本明細書中の式（例えば、式ＩＶ）の化合物のさらなる合成方法、および本明細書中のスキームに明示されていない経路内の合成前駆体を含むそれらの合成前駆体は、当該技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。また、本明細書に記載されている方法は、最終的に本明細書中の化合物の合成を可能にするために、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後のいずれかに好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでいてもよい。さらに、様々な合成工程を別の順序または順番で行なって所望の化合物を得てもよい。応用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基手法（保護および脱保護）が当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
【００７３】
また、本明細書に記載されている合成方法は、最終的に本明細書に記載されている式の化合物の合成を可能にするために、いずれかのスキームに記載されているいずれかの工程の前または後に好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでいてもよい。本明細書に詳述されている方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換することも意図している。変換プロセスは、そのままで、あるいは中間体化合物の単離と共に行うことができる１つまたは複数の化学的変換を指す。この変換は、本明細書で引用されている参考文献に記載されている技術およびプロトコルを含む、当該技術分野で知られている技術およびプロトコルを用いて、出発化合物または中間体をさらなる試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製して（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出およびクロマトグラフィ）、あるいは精製せずに使用することができる。
【００７４】
本発明によって想定される置換基および可変部分の組み合わせは、結果的に安定な化合物が生成される組み合わせのみである。
【００７５】
また、本発明は、有効量の本明細書中の任意の式（例えば、式ＩＶ）の化合物、あるいは適用可能であれば、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグと、許容される担体とを含む組成物も提供する。本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）のために製剤化することが好ましい。ここで、担体は薬学的に許容される担体である。担体（１種または複数）は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容される」ものでなければならず、薬学的に許容される担体の場合、薬で典型的に使用される量で、そのレシピエントに有害なものであってはならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適した医薬組成物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチを用いて）投与される。他の製剤は、単位剤形、例えば、錠剤および徐放性カプセル、およびリポソームに封入して提供すると好都合であり、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)を参照されたい。
【００７８】
そのような調製方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子と混合する工程を含む。一般に、本組成物は、活性成分を均一かつ密接に液体担体、リポソームまたは微粉化固体担体あるいは両方と混合し、次いで、必要であればその生成物を成形することによって調製する。
【００７９】
特定の好ましい実施形態では、本化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、例えば、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、あるいは、リポソームに封入して、および巨丸剤として提供され得る。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を入れるのに有用になり得、化合物の吸収率を有利に上昇させ得る。
【００８０】
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって製造してもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮して調製してもよい。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型して製造してもよい。湿製錠は、任意にコーティングしたり刻み目を入れたりしてもよく、その中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。薬学的に活性な成分のそのような徐放または制御放出組成物、例えば、本明細書に記載されているような組成物および当該技術分野で知られている他の化合物の製剤化方法が当該技術分野で知られており、いくつかの取得済米国特許に記載されている。そのうちのいくつかとしては、米国特許第４，３６９，１７２号および第４，８４２，８６６号、ならびにその中で引用されている参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、第５，２１７，７２０号、および第６，５６９，４５７号、第６，４６１，６３１号、第６，５２８，０８０号、第６，８００，６６３号、ならびにその中で引用されている参考文献を参照）。本発明の化合物にとって有用な製剤は、その腸溶性層が酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性ペレットの形態である。
【００８１】
経口用の錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセルの形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料および／または着香料および／または着色料を添加してもよい。
【００８２】
局所投与に適した組成物としては、着香された主成分中に成分（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガント）を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００８３】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張させる溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。当該製剤を、単位投与または複数回投与容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で提供してもよく、使用直前に注射のために無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下に貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００８４】
そのような注射溶液は、例えば、注射可能な水性もしくは油性無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化してもよい。注射可能な無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒を含む注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能な媒体および溶媒は、マンニトール、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を溶媒または懸濁媒体として用いると好都合である。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの任意の無菌固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもいてよい。
【００８５】
本発明の医薬組成物を、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。本発明の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体となるため、直腸で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合して、これらの組成物を調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液として調製してもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または臓器に関わる場合に特に有用である。皮膚への局所塗布のために、本医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、あるいは好適な浣腸製剤の形態で下部腸管に局所塗布してもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本発明に含まれる。
【００８８】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳類に投与される場合に、（例えば、経口投与される化合物を血液により容易に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、あるいは親化学種と比較して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または消化管の細胞膜を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988,
31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp
1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,
451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood
Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook
of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996;
pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００８９】
主題治療薬が目的部位に投与されるように、主題治療薬の塗布は局所的であってもよい。主題組成物を目的の部位に投与するために、注射、カテーテル、外套針、噴出装置(projectile)、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスを提供する他の装置の使用などの様々な技術を使用することができる。
【００９０】
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み型薬物放出装置を含浸させる方法であって、前記薬物放出装置を本発明の化合物または組成物に接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出装置としては、生分解性ポリマーカプセルまたは薬包、非分解性拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェーハが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に活性となるように本化合物または本化合物を含む組成物でコーティグされた埋め込み型医療装置を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、単独で、あるいは本明細書中の任意の式の化合物と併用して投与されると有利な特性を有するか有利な特性を示すことが知られている任意の化合物または治療薬が挙げられる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬物としては、他のキナーゼ阻害剤および／または上述した疾患および障害を治療するための他の化学療法剤が挙げられる。
【００９３】
そのような薬剤は当該技術誌に詳細に記載されている。好ましくは、第２の治療薬は、癌から選択される疾患または病気の治療または予防に有用な薬剤である。
【００９４】
さらにより好ましくは、本発明の化合物と同時に製剤化される第２の治療薬は、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌疾患および神経障害などのＰＩ３Ｋ媒介性疾患／障害の治療に有用な薬剤である。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、互いに結びつけられた本発明の化合物および第２の治療薬の別個の剤形を提供する。本明細書に使用されている「互いに結びつけられた」という用語は、別個の剤形が一緒に販売されかつ一緒に（連続的または同時に互いの２４時間未満に）投与されることが意図されていることが容易に明らかになるように、別個の剤形が一緒に梱包されているか、他の方法で互いに取り付けられていることを意味する。
【００９６】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書に使用されている「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与される場合、治療中の疾患の重症度、持続または進行を低下または寛解させるか、治療中の疾患の進行を防止するか、治療中の疾患の寛解を引き起こすか、あるいは、別の治療の予防または治療効果を向上または改善させるのに十分である量を指す。
【００９７】
動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表のミリグラム／平方メートルに基づく）は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。また、有効な投与量は、当業者によって認識されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断に応じて異なるであろう。
【００９８】
第２の治療薬を含む医薬組成物では、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の投与量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法の投与量は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
上で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用することが予想される。相乗作用が生じる場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効な投与量を、単剤療法で必要とされる投与量よりも減少させることができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物のいずれか一方の有毒な副作用を最小にし、有効性を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、かつ／または化合物の調製または製剤化の総費用を低下させるという利点を有する。
【０１００】
（治療方法）
別の実施形態によれば、本発明は、疾患もしくは障害またはその症状（例えば、本明細書に詳述されている疾患もしくは障害またはその症状）に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物もしくは組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
【０１０１】
一態様では、本治療方法は、ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは多くによって媒介される疾患（例えば、ＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患）の治療を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は、Drees et al in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732で論じられているような疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するために使用される。そのような疾患または病気としては、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌疾患および神経障害が挙げられる。代謝／内分泌疾患の例としては、糖尿病および肥満症が挙げられる。
【０１０２】
本化合物を使用して治療することができる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌および膵臓癌が挙げられる。従って、免疫異常、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌疾患または神経障害に罹患しているヒトまたは動物の患者は、上に定義した本発明の化合物の患者への投与を含む方法で治療され得る。当該患者の病気は、それによって改善または寛解され得る。
【０１０３】
本発明の方法に従って治療可能な疾患および病気としては、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病気、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する病気、トロンビンによる血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の方法に従って治療することができる癌としては、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫内癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔(buccal cavity)および咽頭(口腔(oral))癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸(colonrectum)癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の方法に従って治療することができる心血管疾患としては、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および鬱血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の方法に従って治療することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷によって生じた神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の方法に従って治療することができる炎症性疾患としては、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書に詳述されている方法は、当該対象を特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。そのような治療を必要としている対象を特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、細胞におけるＰＩ３Ｋの活性を調節する方法であって、細胞を本明細書中の任意の式の１つまたは複数の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、上記治療方法は、前記患者に１種または複数の第２の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬は、本明細書中の兆候にとって有用であることが知られている任意の第２の治療薬から選択してもよい。
【０１１１】
本明細書に使用されている「同時投与」という用語は、第２の治療薬を、単一の剤形の一部（本発明の化合物および上記第２の治療薬を含む本発明の組成物など）として、あるいは別個の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、さらなる薬剤を、本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、あるいはその投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第２の治療薬（１種または複数）の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の別の時間に同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または本発明の任意の化合物を前記対象に別々に投与することを除外するものではない。
【０１１２】
これらの第２の治療薬の有効量は当業者によく知られており、投与のための手引きは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)、および他の医学書から入手し得る。但し、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
【０１１３】
第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高投与量に伴う望ましくない副作用を最小にしてもよい。他の潜在的利点（投与計画の改善および／または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
【０１１４】
さらに別の態様では、本発明は、薬の製造において、対象における上記疾患、障害または症状の治療または予防のために、単一の組成物または別個の剤形として、本明細書中の任意の式（例えば、式ＩＶ）の化合物の単独での使用あるいは１種または複数の上記第２の治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状の治療または予防に使用される本明細書中の式の化合物である。
【０１１５】
他の態様では、本明細書中の方法は、治療投与に対する対象の応答を監視することをさらに含む方法を含む。そのような監視は、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを周期的にサンプリングすることを含んでいてもよい。他の方法では、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、対象をそのような治療を必要としているものとして事前選別または特定する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、治療の進行を監視する方法を提供する。本方法は、本明細書に詳述されている疾患またはその症状に罹患しているか罹患しやすい対象における、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書中の化合物によって調節される本明細書に詳述されている任意の標的または細胞型）のレベルまたは診断測定値（例えば、スクリーニング、アッセイ）を測定する工程を含み、ここでは、対象に疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物が投与されている。本方法で測定されたマーカーレベルを健康な正常な対照または他の罹患患者におけるマーカーの公知のレベルと比較して対象の病態を確定することができる。好ましい実施形態では、対象におけるマーカーの第２のレベルを、第１のレベルの決定後のある時点で測定し、その２つのレベルを比較して疾患の経過または治療の有効性を監視する。特定の好ましい態様では、本発明に係る治療の開始前に、対象におけるマーカーの治療前レベルを測定する。次いで、マーカーの治療前レベルを、治療開始後の対象のマーカーレベルと比較して治療の有効性を決定することができる。
【０１１７】
特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性を、少なくとも１回測定する。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前または事後に得られたマーカーレベルの別の測定値とのマーカーレベルの比較は、本発明に係る治療が所望の効果を有しているか否かを決定するのに有用となり得、それにより、適宜、投与量を調整することができる。マーカーレベルは、当該技術分野で知られているか本明細書に記載されている任意の好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて測定してもよい。好ましくは、最初に組織または体液試料を対象から採取する。好適な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および根を含む毛髪試料が挙げられる。他の好適な試料は当業者に知られているであろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）は、限定されるものではないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ法、ブロット／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどの当該技術分野で知られている任意の好適な技術を用いて測定することができる。
【０１１８】
本発明は、本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するために使用されるキットも提供する。これらのキットは、ａ）本明細書中の任意の式（例えば、式ＩＶ）の化合物あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物（ここで、前記医薬組成物は容器に入れられている）と、ｂ）本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書とを含む。
【０１１９】
当該容器は、前記医薬組成物を保持することができる任意の容器または他の密閉されたもしくは密閉可能な器であってもよい。例としては、瓶、分割されたか複数のチャンバーを有する保持容器(holders bottles)（ここで、各区画またはチャンバーは、単回投与量の前記組成物を含む）、分割されたホイルパケット（ここで、各区画は、単回投与量の前記組成物を含む）、または単回投与量の前記組成物を分注するディスペンサーが挙げられる。当該容器は、薬学的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱で作製された当該技術分野で知られているような任意の従来の形状または形態、ガラス製もしくはプラスチック製瓶または広口瓶、（例えば、異なる容器に移すために錠剤の「リフィル」を保持するための）再密閉可能な袋、あるいは治療スケジュールに従ってパックを押し出すための個々の投与量を含むブリスターパックであってもよい。用いられる容器は、収容される正確な剤形によって決定することができ、例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するために一般に使用されることはない。単回投与製剤を市販するために、１つの梱包に２つ以上の容器を一緒に入れて使用することも可能である。例えば、錠剤を、瓶に収容し、次いでこれを箱の中に入れてもよい。好ましくは、当該容器は、ブリスターパックである。
【０１２０】
当該キットは、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書をさらに含んでもよい。そのような記憶を補助するものとしては、投与計画の日数に対応する投与量を含む各チャンバーまたは区画上に印刷された数（そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない）、各チャンバーまたは区画上に印刷された一週間の曜日、あるいは同じ種類の情報を含むカードが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で引用される全ての参考文献は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれであるかに関わらず、その内容全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれ、例としては、要約書、記事、定期刊行物、出版物、教材、論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願および公開特許公報が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化１６】
2013505965.tif 000018
工程１：１ａのＤＭＦ溶液に、氷浴下でＮａＨを添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、１ｂを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させて、ＤＭＦを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、１ｃ（１．７４ｇ、６７．４％）を得た。
工程２：１ｄ（５９９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下でＮａＨ（１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、１ｃ（１．４３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、ＤＭＦを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、１ｅ（１．１３ｇ、収率：５９．５％）を得た。
工程３：１ｅのモルホリン（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱し、真空蒸発させて、粗製１ｆを得、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４：１ｆのメタノール懸濁液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｎ、１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて、１ｇを得た。
工程５：１ｇおよびＥｔ３ＮのＤＣＭ混合物に、氷浴下でＭｓＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をメタノールで粉砕し、濾過して、１（３０５ｍｇ、１ｅから７８．１％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.67 (t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.22 (t, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H),
4.29 (t, 2H), 7.27-7.63 (m, 3H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H). LC-MS
[M+H]+:562.1
【０１２３】
実施例２：２−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝エタン−１−オール
【化１７】
2013505965.tif 000019
工程１：１ａ（５．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２ａ（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、ＤＩＡＤ（９．０９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１：０．４）で精製して、２ｂ（５．０５ｇ、収率：７２％）を得た。
工程２：２ｂ〜２ｃの手順は、１ｃ〜１ｅの手順と同様であり、これにより、２ｃ（４７ｍｇ、１３％）を得た。
工程３：２ｃ〜２の手順は、１ｅ〜１ｆの手順と同様であり、これにより、２（５２ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=3.80 (brs, 1H), 3.84-3.87 (m, 8H), 4.08 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 7.38-7.44 (m,
3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:416.1.
【０１２４】
実施例３：６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン
【化１８】
2013505965.tif 000020
工程１：ＤＩＡＤ（２．３８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３ａ（１．２２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、１ａ（１．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ３（３．１２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素下０℃で滴下した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、３ｂ（１．３ｇ、収率：６３％）を得た。
HNMR (CDCl3, 300MHz): 8.18(s,
1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.21-4.15 (m,2H), 3.67-3.58 (m ,2H), 2.27-2.11 (m,4H).
ES-MS m/z: 273 (M++1).
工程２：１ｄ（２４７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０〜５℃のＮａＨ（６０％、７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に３ｂ（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、３ｃ（３６０ｍｇ、収率：６１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
HNMR
(CDCl3, 300MHz): 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.84 (m,2H), 7.70-7.63
(m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H),
2.29-2.21 (m,2H). ES-MS m/z: 405.5 (M++1).
工程３：３ｃ（３５０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびモルホリン（７５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物を、７０℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収して、化合物３（２３１ｍｇ、純度＞９５％、収率：５９％）を白色の固体として得た。
HNMR (CDCl3,
300MHz): 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.62-7.37 (m ,3H),
4.66-4.58 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 8H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.33-2.24
(m, 2H), 2.17-2.1l (m, 2H). ES-MS m/z: 456 (M++1).
【０１２５】
実施例４：９−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化１９】
2013505965.tif 000021
工程１：ＤＩＡＤ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４ａ（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１ａ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ３（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で滴下した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製して、４ｂ（１．５ｇ、収率：５７％）を得た。
HNMR (CDCl3,
300MHz): 8.12 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).
工程２：１ｄ（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０〜５℃のＮａＨ（６０％、７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、混合物に４ｂ（４５９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、４ｃ（３３０ｍｇ、収率：５０％）を無色の油として得た。
ES-MS
m/z: 377 (M++1)
工程３：４ｃ（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のモルホリン（４ｍＬ）溶液を、８０℃まで１時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して、化合物４（１５０ｍｇ、収率：４１％）を白色の固体として得た。
HNMR (CDCl3,
300MHz): 7.93(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 3H), 4.58(m, 1H),
3.89(m, 8H), 2.09(m, 2H), 1.65(d, 3H), 0.94(t, 3H). ES-MS m/z: 428 (M++1).
【０１２６】
実施例５：２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール
【化２０】
2013505965.tif 000022
工程１：２，６−ジクロロプリン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の酢酸エチル混合物を５０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５ａ（５．０ｇ、収率：９５％）を白色の固体として得た。ES-MS m/z:
273(M+H+).
工程２：ＮａＨ（６０％、１．１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃の化合物１ｄ（３．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物に化合物５ａ（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で週末にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５ｂ（３．４ｇ、収率：４５．８％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3,
300MHz, ppm): δ=10.23(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.54(d, 1H). ES-MS m/z: 321(M+H+).
工程３：５ｂ（３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５４ｍＬ、１．５当量）およびモルホリン（０．７８ｇ、１．２当量）のエタノール（１５０ｍＬ）混合物を、７０℃まで一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水を添加し、得られた沈殿物を回収し、エタノールで洗浄して、５ｃ（３．３ｇ、収率：９７．６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3,
300MHz, ppm): δ=8.02 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 5.67(m,
1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 12H), 2.14 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). ES-MS m/z:
456(M+H+).
工程４：５ｃ（３．３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（４０ｍＬ）混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで１．５時間温めた。混合物を濾過し、黄色の固体をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、５ｄ（２．５２ｇ、収率：９３．７％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,
300MHz, ppm): δ=8.21 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 3.73(m,
12H). ES-MS m/z: 372(M+H+).
工程５：５ｄ（２．５２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、３当量）、２−ブロモプロピオン酸メチル（１．７ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（７７８．４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、０．６当量）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）混合物を４時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５ｅ（１．８ｇ、収率：５７．９％）を黄色の固体として得た。
ES-MS
m/z: 458(M+H+).
工程６：ＬｉＡｌＨ４（１７９．２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（４５ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃の５ｅ（１．８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残留物に氷浴下で水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を濾過し、再度、酢酸エーテルで抽出し、有機層を一緒にし、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、化合物５（１ｇ、収率：５９．３％）を明るい赤色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3,
300MHz, ppm): δ=7.92 (m, 2H), 7.75-7.38 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.08 (m, 2H),
3.84 (m, 8H), 3.28 (t, 1H), 1.67 (d, 3H). ES-MS m/z: 430(M+H+).
【０１２７】
実施例６：２−［６−（２−ジフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール
【化２１】
2013505965.tif 000023
工程１：５ｂ（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１４当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に入れ、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、化合物６ａ（１７０ｍｇ、収率：７０％）を白色の固体として得た。
ES-MS
m/z: 482(M+H+).
工程２：６ａ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ）混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥＡで３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、濾過および濃縮して、６ｂ（５４ｍｇ、収率：８１．８％）を得た。
ES-MS
m/z: 398(M+H+)
工程３：６ｂ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５６．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）、２−ブロモプロピオン酸メチル（３４．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（１５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．６当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）混合物を一晩還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、６ｃ（２９ｍｇ、収率：４４．２％）を得た。
ES-MS
m/z: 484(M+H+)
工程４：ＬｉＡｌＨ４（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃の６ｃ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残留物に氷浴下で水を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を乾燥および濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、化合物６（７ｍｇ、収率：２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz,
ppm): δ=7.91 (m, 2H), 7.75-7.38 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.22 (m,
2H), 4.05 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (d, 3H). ES-MS
m/z: 456(M+H+).
【０１２８】
実施例７：４−｛１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−４［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝モルホリンの塩酸塩
【化２２】
2013505965.tif 000024
工程１：７ａ（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および７ｂ（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、７ｃを得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、上で得られた７ｃの５０％酢酸（７０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。混合物を１．５時間室温で撹拌し、１ＮのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥および蒸発させて、７ｄ（４．３ｇ、約１００％）を白色の固体として得た。ＴＦＡ（２３ｇ、０．２ｍｏｌ）を７ｄのＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固して、７ｅ（６．８ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：７ｆ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、７ｅ（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液、次いで、−７８℃のＴＥＡ（４．４６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃まで３０分間温め、その後、３ＮのＨＣｌでｐＨを５〜６に調整した。固体を濾過によって回収し、水および冷エタノールで洗浄し、乾燥して、７ｇ（１．０４ｇ、６０％）を得た。
工程４：１ｄのＤＭＦ溶液に、氷浴下でＮａＨを添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、７ｇを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、ＤＭＦを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、７ｈを得た。
工程５：７ｈ〜７の手順は、実施例３（６３０ｍｇ）の手順と同様であった。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=1.89-1.94 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.70-3.87 (m, 8H),
3.99-4.04 (m, 2H), 4.86-4.94 (m, 1H), 7.33-7.67 (m, 4H), 7.92-7.94 (m, 2H).
LC-MS [M+H]+: 456.1.
【０１２９】
実施例８：４−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン
【化２３】
2013505965.tif 000025
工程１：８ａ〜８ｅの手順は、７ａ〜７ｇの手順と同様であり、これにより、８ｅ（６．１４ｇ、８ａから７５．６％）を得た。
工程２：８ｅ〜８ｇの手順は、１ｃ〜１ｆの手順と同様であり、これにより、８ｇ（１．０４ｇ、７０ｅから７１％）を得た。
工程３：８ｇ（２．０８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を窒素で３回脱気し、水素雰囲気下で一晩水素化した。濾過によってＰｄ／Ｃを除去した後、反応物を蒸発させ、乾燥して、８ｈ（８００ｍｇ、１００％）を得た。
工程４：８ｈ〜８の手順は、１ｇ〜１の手順と同様であり、これにより、８（９１０ｍｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=1.95-1.98 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 3.00-3.12 (m, 4H),
3.21-3.42 (m, 4H), 3.66-3.87 (m, 12H), 4.86-4.89 (m, 1H), 7.33-7.67 (m, 4H),
7.91-7.95 (m, 2H), 10.87 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 581.2.
【０１３０】
実施例９：１−（２−｛４−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル｝エチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化２４】
2013505965.tif 000026
工程１：１ｂ（４．８５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および９ａ（１６．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を一晩還流加熱した後、高真空下で蒸発させた。残留物をエタノールに再溶解し、得られた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮し、乾燥して、粗製９ｂ（４．０２ｇ、約１００％）を得た。
工程２：粗製９ｂ〜９ｅの手順は、７ｅ〜７の手順と同様であり、これにより、９ｅ（９４０ｍｇ、９ｂから１０．８％）を得た。
工程３：９ｅ〜９ｈの手順は、１ｆ〜１の手順と同様であり、これにより、９ｈ（７３３ｍｇ、９ｅから８１％）を得た。
工程４：９ｈ（７３３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を５時間撹拌した後、蒸発させて、９（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=3.00 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 4H), 3.68-3.89 (m, 14H), 4.81 (t, 2H), 7.33-7.76
(m, 4H), 7.92-7.95 (m, 2H), 11.79 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 562.2.
【０１３１】
実施例１０：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン
【化２５】
2013505965.tif 000027
工程１：粗製１ａ〜１０ｄの手順は、１ａ〜３の手順と同様であり、これにより、１０ｄ（８８４ｍｇ、１ａから１６．１％）を得た。
工程２：１０ｄ（８８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、残留物をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をＥＡ（３ｍＬ）で粉砕し、濾過して、１０ｅ（６４０ｍｇ、収率：８８．５％）を得た。
工程３：１０ｅ〜１０の手順は、１ｇ〜１の手順と同様であり、これにより、１０（２０５ｍｇ、７０．６％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.13-2.21 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 2H),
3.34-3.37 (t, 4H), 3.81-3.94 (m, 10H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 3H),
7.72-7.75 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:581.3.
【０１３２】
実施例１１：［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−フルオロフェニル）メタノン
【化２６】
2013505965.tif 000028
１０ｅ（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１１ａ（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍＬ）で再処理し、濾過して、１１（２５．３ｍｇ、収率：４４．３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.18-2.28 (m, 4H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 8H), 4.15-4.25 (m, 1H),
4.61-4.72 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.24-7.61 (m, 5H),
7.71-7.75 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:
577.2.
【０１３３】
実施例１２：［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（４−ピリジル）メタノン
【化２７】
2013505965.tif 000029
１０ｅ〜１２の手順は、１０ｅ〜１１の手順と同様であり、これにより、１２（２３．５ｍｇ、収率：４２．５％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.15-2.35 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 9H),
4.61-4.73 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 5H), 7.71-7.75 (m, 1H),
7.85 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.74-8.76 (d, 2H). LC-MS [M+H]+:
560.2.
【０１３４】
実施例１３：［４−［６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−モルホリノ−プリン−９−イル］−１−ピペリジル］−（３−ピリジル）メタノン
【化２８】
2013505965.tif 000030
１０ｅ〜１３の手順は、１０ｅ〜１１の手順と同様であり、これにより、１３（４８ｍｇ、収率：８６．７％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.05-2.37 (m, 4H), 3.08-3.39 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 8H), 4.01-4.15 (m, 1H),
4.62-4.73 (m, 1H), 4.88-5.04 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 4H), 7.71-7.75 (m, 1H),
7.81-7.86 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.71-8.74 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:
560.2.
【０１３５】
実施例１４：（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【化２９】
2013505965.tif 000031
１０ｅ〜１４の手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、１４（２７５ｍｇ、７９．５％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.13-2.21 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 10H),
4.52-4.58 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H),
7.91-7.93 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:526.2.
【０１３６】
実施例１５：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジンカルボン酸メチル
【化３０】
2013505965.tif 000032
１０ｅ〜１５の手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、１５（２５４ｍｇ、４９．６％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.07-2.24 (m, 4H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 8H),
4.34-4.51 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H),
7.84 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:513.2.
【０１３７】
実施例１６：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化３１】
2013505965.tif 000033
１０ｅ〜１６の手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、１６（７３ｍｇ、７８．４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=2.13-2.32 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 5H), 3.72-3.82 (m, 10H), 4.55-4.63 (m, 1H),
7.39-7.71 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.51 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
533.2.
【０１３８】
実施例１７：（２Ｒ）−１−（４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【化３２】
2013505965.tif 000034
工程１：１０ｅ〜１７ｂの手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、粗製１７ｂを得た。１７ｂを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：工程１からの１７ｂのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、１７（８０ｍｇ、収率：８６．９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.32-1.43 (m, 3H), 2.17-2.31 (m, 4H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.23-3.36 (m, 1H),
3.81-3.88 (m, 8H), 3.89-4.04 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 4.83-4.96 (m, 1H),
7.25-7.61 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:
527.2.
【０１３９】
実施例１８：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジルピロリジニルケトン
【化３３】
2013505965.tif 000035
１０ｅ〜１８の手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、１８（２４０ｍｇ、６２．２％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.84 (t, 4H), 2.12-2.20 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.41 (t, 4H), 3.80-3.88
(m, 8H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 3H), 7.72-7.75 (m,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:552.3.
【０１４０】
実施例１９：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピペリジル４−メチルピペラジニルケトン
【化３４】
2013505965.tif 000036
１０ｂ〜１９の手順は、１０ｂ〜１０の手順と同様であり、これにより、１９（１４０ｍｇ、１０ｂから１４．７％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.15-2.19 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.96-3.09 (m, 2H),
3.38-3.42 (t, 4H), 3.79-3.94 (m, 10H), 4.05 (s, 3H), 4.51-4.62 (m, 1H),
6.78-6.81 (m, 1H), 7.13-7.49 (m, 3H), 7.85 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
611.3.
【０１４１】
実施例２０：４−｛６−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化３５】
2013505965.tif 000037
１９ｄ〜２０の手順は、１０ｅ〜１０の手順と同様であり、これにより、２０（８５ｍｇ、７３．４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=2.13-2.30 (m, 4H), 2.93-3.08 (m, 5H), 3.63-3.77 (m, 10H), 4.02 (s, 3H),
4.55-4.61 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.25-7.68 (m, 3H), 78.49 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:
563.2.
【０１４２】
実施例２１：１−（９−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルプリン−６−イル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシベンゾイミダゾール
【化３６】
2013505965.tif 000038
３ｂ〜２１の手順は、３ｂ〜３の手順と同様であり、これにより、２１（７０ｍｇ、１５．１％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):
δ=1.98-2.01 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 8H),
3.97-4.03 (m, 5H), 4.59-4.70 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.23-7.66 (m, 3H), 8.43 (s,
1H). LC-MS [M+H]+:486.2.
【０１４３】
実施例２２：（３−｛６−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−２−モルホリン−４−イルプリン−９−イル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【化３７】
2013505965.tif 000039
工程１：粗製１ａ〜２２ｄの手順は、１ａ〜３の手順と同様であり、これにより、２２ｄ（７４３ｍｇ、１ａから４８．３％）を得た。
工程２：粗製２２ｄ〜２２の手順は、１０ｄ〜１０の手順と同様であり、これにより、２２（３４６ｍｇ、２２ｄから９１．８％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.37-2.54 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.77-3.90 (m, 9H),
4.00-4.06 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 7.25-7.61 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H),
7.88 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:512.2.
【０１４４】
実施例２３：４−｛３−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−７−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル］−１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝モルホリン
【化３８】
2013505965.tif 000040
工程１：０〜５℃の３ａ（７．１３ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２１．３５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１６．４６ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで３日間温めた後、蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、２３ａ（５．０２ｇ、収率：５６．５％）を得た。
工程２：エタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウム（０．９０５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、固体のナトリウムが消失するまで還流加熱した。室温まで冷却した後、２３ａ（５．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および２３ｂ（３．３１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄して、２３ｃ（５．０８ｇ、収率：６１．１％）を得た。
工程３：ナトリウムエトキシド（４．１１ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、２３ｃ（５．０８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびエトキシギ酸エチル(ethyl ethoxyformate)（９．９４ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を室温で４０分間にわたって添加した。得られた混合物を９０℃まで５時間加熱した後、室温まで冷却し、濾過して、２３ｄ（５．６２ｇ、収率：８３％）を得た。
工程４：２３ｄ（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）とＰｈＰＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で一晩加熱し、１８０℃でさらに８時間加熱した後、室温まで冷却し、水で失活させた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、２３ｅ（５７９ｍｇ、収率：８３．５％）を得た。
工程５：２３ｅ〜２３の手順は、３ｂ〜３の手順と同様であり、これにより、２３（３９３ｍｇ、２３ｅから４４．９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=2.11-2.18 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.98
(t, 4H), 4.92-5.02 (m, 1H), 7.42-7.61 (m, 3H), 7.85-7.96 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:457.2.
【０１４５】
生化学アッセイ（例）
【０１４６】
Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行った。
【０１４７】
キナーゼアッセイ。大部分のアッセイでは、キナーゼタグをつけたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主中で、２４ウェルブロックで同時に培養した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで培養し、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度：約０．１）、溶菌するまで（約９０分）、３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶菌液を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２ｍｍ）、細胞残屑を除去した。残留したキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で産生し、次いで、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡタグをつけた。ストレプトアビジンでコーティングした電磁ビーズを、室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。キナーゼ、結合した親和性ビーズおよび試験化合物を１倍の結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中で一緒にすることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０倍の原液として調製し、直接希釈してアッセイ試料にした。全ての反応を０．０４ｍｌの最終体積で、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートで行った。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、このビーズを溶出緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０１４８】
Ambit Biosciences社（米国カリフォルニア州サンディエゴ）において、上記アッセイを用いて化合物を試験した。一般に、本発明の化合物は、ΡΙ３Κδに対して驚くべき程に強力で選択的な阻害を示したが（大部分の化合物のＩＣ５０は、１μΜ未満であり、それ以外では３０ｎＭ未満である）、他のイソ型に対してはより低い阻害活性を示した（ΡΙ３Κα、β、γおよびｍＴＯＲに対して１００ｎＭ超）。実施例２は、ΡΙ３Κδに対して驚くべき程に強力で選択的な阻害を示したが（ＩＣ５０が１００ｎＭ未満）、他のイソ型に対してはより低い阻害活性を示した（ΡΙ３Κα、β、γおよびｍＴＯＲに対して１００ｎＭ超）。対照的に、メチル置換を有する対応する化合物（２ｄ）は、最大１００ｎＭで、ΡΙ３Κδに対して有意な阻害を示さなかった。
【化３９】
2013505965.tif 000041
このアッセイでは、メトキシで置換された化合物のいくつか（例えば、＃２１）も、１００ｎＭ超において、δだけでなく他のＰＩ３Ｋイソ型（αおよびγ）の強力な阻害を示した。
【０１４９】
ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびＰＩ３ＫＣ２βに対するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
【０１５０】
ＧＳＴタグを付けたウシｐ１１０α、ＧＳＴタグを付けたヒトｐ１１０β、Ｈｉｓタグを付けたｐ１１０γ、およびＧｌｕタグを付けたＰＩ３ＫＣ２βをＳｆ９／バキュロウイルス系で発現させ、融合タンパク質として精製する。試験化合物をＤＭＳＯ（０．５μＬ）に溶解し、各酵素を２５μＬの緩衝液（ｐ１１０α、β、γアッセイ：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのジチオスレイトール、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、ＰＩ３ＫＣ２βアッセイ：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのジチオスレイトール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのＣａＣｌ２、０．４ｍＭのＥＤＴＡ）中で混合する。次いで、この混合物に、１μｇのＰＩ（Ｓｉｇｍａ社製）、０．１２５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Amersham Pharmacia社製）、および２μＭの放射標識していないＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社製）を加えた５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５μＬ）を添加して反応を開始する。反応を室温で１２０分間進行させた後、１５０μＬのＰＢＳに入れた０．２ｍｇのコムギ胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を添加する。この混合物を５分間放置した後、３００ｇで２分間遠心分離する。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて放射能を測定する。
【０１５１】
細胞アッセイ：
【０１５２】
増殖アッセイ
【０１５３】
細胞（Ａ３７５、ＨｅＬａ、Ａ５４９、ＭＣＦ７およびMCF7 ADR-res）を１０％ウシ胎仔血清およびストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ中で培養する。試験化合物の溶液（１μＬ）を９６ウェル培養皿に滴下し、次いで、細胞（１×１０４）／１００μＬを添加する。４６時間のインキュベーション後、１０μＬのアラマーブルー試薬を各ウェルに添加する。２時間後、Ｆｌｕｏｓｔａｒを用いて５４４／５９０ｎｍでの励起／蛍光波長を測定する。
【国際調査報告】
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