(57)【要約】  医療装置をコーティングするための抗微生物組成物である。抗微生物組成物は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む。ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物組成物を有する医療装置、並びにこの装置を製造するための方法も更に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置をコーティングするための抗微生物組成物であって、
（ａ）ポリマーフィルム形成物質と、
（ｂ）ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物組成物。
【請求項２】
前記抗微生物剤が、新フツイホナートナトリウムを含む、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項３】
前記抗微生物剤が、フツイホナートナトリウムを含む、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項４】
前記抗微生物剤が、約１００マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、請求項２又は３に記載の抗微生物組成物。
【請求項５】
前記抗微生物剤が、約５０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、請求項４に記載の抗微生物組成物。
【請求項６】
前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、請求項４に記載の抗微生物組成物。
【請求項７】
前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する、請求項５に記載の抗微生物組成物。
【請求項８】
前記ポリマーフィルム形成物質が、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマー、又はこれらのブレンドを含む、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項９】
前記ポリマーフィルム形成物質が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、多糖類ゲル、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから選択される、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーフィルム形成物質が、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、モノグリセリドポリエステル、カルボキシメチルセルロースヒドロゲルのホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのブレンドから選択される、請求項９に記載の抗微生物組成物。
【請求項１１】
前記抗微生物剤が、細菌の増殖を阻害するうえで有効な量で存在する、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項１２】
前記抗微生物剤が、少なくとも１００ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項１３】
前記抗微生物剤が、前記抗微生物剤の抗微生物効果を高めるうえで有効な平均粒径を有する、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項１４】
ステアリン酸カルシウムを更に含む、請求項１に記載の抗微生物組成物。
【請求項１５】
ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される抗微生物剤を含む抗微生物組成物を有する、医療装置。
【請求項１６】
前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する、請求項１５に記載の医療装置。
【請求項１７】
前記抗微生物組成物が、前記医療装置の少なくとも１つの表面上にコーティングされ、ポリマーフィルム形成物質を更に含む、請求項１５に記載の医療装置。
【請求項１８】
繊維、メッシュ、粉末、マイクロスフェア、薄片、スポンジ、発泡体、布地、不織布、織布マット、フィルム、縫合糸固定装置、縫合糸、カテーテル、ステープル、ステント、手術用鋲、クリップ、プレート及びスクリュー、薬物送達装置、癒着防止バリア、及び組織接着剤の形態である、請求項１５に記載の医療装置。
【請求項１９】
医療装置のコーティングを製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む懸濁液を形成する工程を含む、方法。
【請求項２０】
抗微生物医療装置を製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物コーティングを前記医療装置に塗布する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗微生物／抗細菌組成物、及び医療装置などの物品をコーティングするためのその使用に関する。より詳細には、伝統的中国医学より得られる抗微生物／抗細菌組成物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
毎年、米国で患者が受ける外科手術は膨大な数に上る。最新のデータが示すところによると、年間約２千７百万回の手術が行われている。全手術例の約２〜３％において術後又は手術部位感染（ＳＳＩ）が起こる。これは毎年で６７５，０００件のＳＳＩに相当する。
【０００３】
外科手術の現場で医療装置が使用される場合に感染のリスクが生じる。感染のリスクは、体組織及び体液と密接に接触した状態で病原体の侵入口を形成する、静脈内カテーテル、動脈グラフト、髄腔内又は大脳内シャント、及び補装具などの侵襲性又は移植式の医療装置において飛躍的に高まる。手術部位感染の発生は、医療装置上で繁殖する細菌が原因であることがしばしばである。例えば、外科手術中に周辺大気から手術部位に細菌が侵入し、医療装置に付着する場合がある。移植された医療装置は細菌により周辺組織への経路として利用されうる。このような医療装置上での細菌の繁殖は、患者の感染、並びに罹病及び死につながりかねない。別の問題点としてバイオフィルムの形成がある。バイオフィルム内に生息する細菌は、フィルムの高密度かつ保護された環境のために自由に浮遊している同種の細菌とは大きく異なる性質を通常有している。この環境は、高密度の細胞外マトリックスと細胞の外層が細菌集団の内部を保護するために、抗生物質に対する高い耐性を与えうるものである。場合によっては抗生物質に対する耐性は１０００倍も高められる。
【０００４】
抗微生物剤を医療装置に組み込むことで、侵襲性又は移植式の医療装置に伴う感染のリスクを低減するための多くの方法が開発されている。こうした装置は、装置が使用されている間、有効な濃度の抗微生物剤を与えるものであることが望ましい。
【０００５】
伝統的中国医学（ＴＣＭ（Traditional Chinese Medicine）としても知られる）には、中国を起源とする幅広い伝統的な医療行為が含まれる。ＴＣＭによる医療行為には、生薬、鍼、食事療法、並びに推拿（Tui na）及び指圧マッサージなどの治療が含まれる。気功及び太極拳もＴＣＭと密接に関連している。ＴＣＭは、東アジア全体で中心的医療として広く受け入れられているものであるが、概して欧米諸国の多くではしばしば代替的な医療システムとみなされている。
【０００６】
ジュウヤク及び日本では「ドクダミ」としても知られるハウトイニア・コルダタ（Houttuynia cordata）は、日本、台湾、中国、ヒマラヤ、及びジャワを含むアジアに広く分布する多年性植物である。ハウトイニア・コルダタは、湿気の多い日陰で生育する顕花植物であり、ハウトイニア属の唯一の種である。ハウトイニア・コルダタは、中国語では文字通り「魚臭い薬草」として知られる。ハウトイニアは、伝統的中国医学（ＴＣＭ）でも用いられている。日本語でドクダミ茶という飲み物（「ハウトイニア・コルダタのお茶」という意味）は、ハウトイニア・コルダタの葉、烏龍茶葉、及びジュズダマからつくられた浸出液である。
【０００７】
米国特許出願公開第２００２／００３１５５９号は、少なくとも１種類の薬草と、坐剤賦形剤とを含むヒトの病気を治療するための坐剤を提案している。薬草を有する坐剤を使用する、ヒトのアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻づまり、鼻水、鼻ポリープ、感染、熱、咳、痙攣、目眩、ひきつけによる望ましくない症状を治療するための方法も提案されている。ヒトの病気及び疾患を治療するために坐剤の形態の生薬を製造、投与、及び処方するための方法も提案されている。成分としてハウトイニア・コルダタを含みうる坐剤が提案されている。
【０００８】
米国特許出願公開第２００６／０２６４３４７号は、脂肪酸と、アルギン酸ラウリルなどのエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合により誘導されるカチオン性界面活性剤、及びジヨードメチル−ｐ−トリルスルホンなどのヨウ素化スルホン化合物を含む抗微生物阻害剤を開示している。この阻害剤は、単独で抗微生物製剤として使用するか、あるいは医療物品又は医療装置と組み合わせて使用することができる。
【０００９】
米国特許第７，４８５，３２７号は、血管形成及びマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害するとされているメリッサの葉の抽出物を含む阻害剤を提案している。メリッサの葉の抽出物は、血管形成及びマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害するとされており、血管形成及びマトリックスメタロプロテアーゼに関連した疾患の治療又は予防に適用することができる。メリッサの葉の抽出物を含むこの組成物は、他の抗血管形成性、抗癌性、抗炎症性、及びアンチエイジング成分のちの１つ以上の成分を含んでもよい。メリッサの葉の抽出物を含むこの特定の組成物は、医薬、ダイエット、及び／又は美容目的で使用することができる。米国特許第７，４８５，３２７号は、抗微生物性を有する成分としてハウトイニア・コルダタをメリッサ葉とともに使用することを提案している。この組成物は、インプラントによって投与することができる。
【００１０】
中国特許出願公開第２００５−１００４６７３５号は、新フツイホナートナトリウム（sodium new houttuyfonate）を含む眼用製剤及びその調製のためのプロセスを提案しているとされており、該製剤は、有効成分としての新フツイホナートナトリウム及び製薬上許容される補助物質を含み、点眼剤、ゲル、懸濁液（turbid liquor）、マイクロスフェア、マイクロエマルション、インプラント、及び発泡錠などの様々な眼用製剤として調製することができる。
【００１１】
国際特許出願公開第ＷＯ９８５００８７号は、カテーテルなどの狭い本体開口部に通過させられるように構成された、コーティングされた医療装置を提案している。与えられるコーティングは、カテーテルの厚さを大きく増大させることなく、また、カテーテルのフープ引張り強さを低減させることなく、カテーテルに耐久性を付与する。
【００１２】
国際特許出願公開第ＷＯ０１２６７０８号は、ポリマーバルブ、バルブ装置、バルブ機械及びバルブ器具を提案している。提案される装置は、患者の治療上の要求に応える充分に長い寿命を有する移植式装置を含み、生物学的刺激に応じて所定量の薬物を供給する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
当該技術分野におけるこれらの進歩にも関わらず、感染のリスクを低減するために抗微生物／抗細菌組成物を侵襲性又は移植式の医療装置に組み込むことが有益である。更に、ヒトの体内の体液と接触して活性を示す、１つ以上の伝統的中国医学より得られる抗微生物／抗細菌組成物が提供されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、医療装置をコーティングするための抗微生物組成物が提供される。抗微生物組成物は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む伝統的中国医学の抗微生物剤と、を含む。
【００１５】
一形態では、抗微生物組成物は、約１００マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。
【００１６】
別の形態では、抗微生物組成物は、約５０マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。
【００１７】
更に別の形態では、抗微生物組成物は、約４０マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。
【００１８】
更に一層別の形態では、抗微生物組成物は、約４０マイクロメートル未満の平均粒径を有し、約３０マイクロメートル未満の標準偏差粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。
【００１９】
更なる形態では、ポリマーフィルム形成物質は、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマーヒドロゲル、又はこれらのブレンドを含む。
【００２０】
一層更なる形態では、ポリマーフィルム形成物質は、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、多糖類ゲル、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから選択される。
【００２１】
より一層更なる形態では、ポリマーフィルム形成物質は、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、モノグリセリドポリエステル、カルボキシメチルセルロースヒドロゲルのホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのブレンドから選択される。
【００２２】
一形態では、ポリマーフィルム形成物質は、ラクチドのホモポリマー（ＰＬＡ）及びグリコリドのホモポリマー（ＰＧＡ）から選択される。
【００２３】
別の形態では、ポリマーフィルム形成物質は、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマーから選択される。
【００２４】
更に別の形態では、抗微生物組成物はステアリン酸カルシウムを含む。
【００２５】
別の態様では、医療装置が提供される。医療装置は、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物組成物を含む。
【００２６】
一形態では、医療装置は、移植式医療装置の形態である。
【００２７】
別の形態では、医療装置は、繊維、メッシュ、粉末、マイクロスフェア、薄片、スポンジ、発泡体、布地、不織布、織布マット、フィルム、縫合糸固定装置、縫合糸、カテーテル、ステープル、ステント、手術用鋲、クリップ、プレート及びスクリュー、薬物送達装置、癒着防止バリア、及び組織接着剤である。
【００２８】
更なる別の態様では、医療装置のコーティングを製造するための方法が提供される。この方法は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む懸濁液を形成する工程を含む。
【００２９】
更に一層別の態様では、抗微生物医療装置を製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物コーティングを前記医療装置に塗布する工程を含む方法が提供される。
【００３０】
一形態では、抗微生物医療装置はパッケージング及び滅菌される。
【００３１】
本明細書において開示される１つ以上の態様の幾つかの利点及び利益としては、ＳＳＩ病原体に対する優れたインビトロの抗微生物作用、開示されるコーティング製剤を均一かつ均質に分配する能力、徐放性抗微生物特性、及び、開示される抗微生物コーティング製剤の高い効果及び安定性が挙げられる。更に、開示される抗微生物コーティング製剤でコーティングされた医療装置は、優れた滅菌後の安定性を示す。更に、本明細書に開示される抗微生物剤及びコーティング製剤の性質のために潜在的な副作用は限定されているか、あるいは存在しない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】フツイホナートナトリウムでコーティングした縫合糸についてフツイホナートナトリウムの濃度に対する粒径の影響をグラフで示したもの。
【図２】フツイホナートナトリウムでコーティングした縫合糸について阻害領域に対する粒径の影響をグラフで示したもの。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
特に断らないかぎり、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語はすべて、関連する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有するものとする。本開示の全体を通じて使用される語法、用語、及び表記は説明を目的としたものであって、限定的なものとみなされるべきではない。
【００３４】
更に、上記の項目において導入、定義、記述及び／又は例示されるすべての技術的及び科学的単語、用語、及び／又は語句は、例示的な説明、実施例、及び付属の特許請求の範囲に同等又は同様に適用可能である。
【００３５】
本明細書において使用するところの単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、内容的に明らかに示されていないかぎり、複数の対象物が含まれる。
【００３６】
生分解性とは、分解されたポリマーが、体内に吸収されるかあるいは身体から排出されるようにポリマーが体内で分解あるいは細かくされることを意味する。
【００３７】
本明細書において使用するところの以下のそれぞれの用語「含む」、「含んだ」、「有する」、「有している」、「備える」及び「備えた」、並びにこれらの言語学的又は文法的な変化形、派生形、及び／又は活用形は、「〜を含むが、ただしそれに限定されない」ことを意味する。
【００３８】
例示的な説明、実施例、及び付属の「特許請求の範囲」の全体を通じ、パラメータの数値、特徴、物体、又は寸法は、数値範囲の形式で記載又は記述する場合がある。記載される数値範囲の形式は、本明細書において開示される形態の実現形態を説明するために与えられるものであることは充分に理解されるべきであり、本明細書において開示される形態の範囲を確定的に限定するものとして理解又は解釈されるべきではない。
【００３９】
したがって、記載又は記述される数値範囲は、記載又は記述されるその数値範囲内のすべての可能な下位の範囲、及び個々の数値をも指し、包含するものである（ただし、ある数値は、整数（whole number）、整数（integral number）、又は分数として表されうる）。例えば、記載又は記述された１〜６の数値範囲は、その記載又は記述された１〜６の数値範囲内の１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などのすべての可能な下位の範囲、並びに、１、１．３、２、２．８、３、３．５、４、４．６、５、５．２、及び６などの個々の数値範囲をも指し、包含するものである。これは、記載又は記述される数値範囲の数値的広さ、大きさ、又はサイズとは無関係に当てはまる。
【００４０】
更に、ある数値範囲を記載又は記述するための、「約（第１の数値）と約（第２の数値）との間の範囲」なる語句は、「約（第１の数値）から約（第２の数値）までの範囲」と同等かつ同じものを意味するものとみなされるものであり、したがって、これら２つの同等の意味を有する語句は互換可能に使用することができる。例えば、室温の数値範囲を記載又は記述するための「室温とは、約２０℃と約２５℃との間の範囲の温度を指す」なる語句は、「室温とは、約２０℃から約２５℃までの範囲の温度を指す」なる語句と、同等かつ同じものを意味するものとみなされる。
【００４１】
本明細書において開示される様々な形態は、その応用において、本明細書において特に具体的に断らないかぎりは、以下の工程又は手順の順番又は順序及び数、並びに方法の各形態の動作若しくは実施の下位工程又は下位手順の細部に限定されるものではなく、また、組成物、装置、アセンブリ、サブアセンブリ、機構、構造、成分、要素、及び構成、並びに、周辺機器、ユーティリティ、付属品、及び材料の種類、組成、構造、配置、順序、及び数の細部にも限定されない点は理解されるべきである。本明細書に開示される組成物、装置及び方法は、様々な他の代替的形態及び様々な他の代替的方法にしたがって実施又は実行することが可能である。
【００４２】
本明細書では、医療装置をコーティングするための抗微生物組成物について開示する。抗微生物組成物は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む伝統的中国医学（ＴＣＭ）の抗微生物剤と、を含む。
【００４３】
上記に示したように、ハウトイニア・コルダタは、日本、台湾、中国、ヒマラヤ及びジャワなどのアジアに広く分布している。ハウトイニア・コルダタは湿気の多い日陰で生育する顕花植物であり、ハウトイニア属の唯一の種である。ハウトイニアは中国伝統医学（ＴＣＭ）においても使用される。日本語でドクダミ茶という飲み物（「ハウトイニア・コルダタのお茶」という意味）は、ハウトイニア・コルダタの葉、烏龍茶葉、及びジュズダマからつくられた浸出液である。クマザサ抽出物と同様、ハウトイニア・コルダタ抽出物は、低温／高圧抽出法によって得られる。
【００４４】
ハーバ・ハウトイニアエ（Herba houttuyniae）は、ハウトイニア・コルダタの全草生ハーブ又はハウトイニア・コルダタの乾燥部分である。主要な抗微生物成分は、不安定で重合しやすいフツイニン（Houttuynin）又はデカノイルアセトアルデヒドである。フツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムとして知られる現在合成されている亜硫酸ナトリウム誘導体はより安定であり、医療用途において有用である。
【００４５】
フツイニンは、様々な細菌及びウイルスに対して顕著な抑制効果を示すことが示されている。二次感染の予防及び治療における、並びにウイルス感染に対する二重の抗感染活性は、一般的な抗生物質の活性を上回ることが見出されている。インビトロでの試験により、フツイニンは、ミクロコッカス・カタラーリス（Micrococcus catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Bacillus influenzae）、肺炎球菌（pneumococcus）、大腸菌（Escherichia coli）、赤痢菌（Bacillus dysenteria）、プロテウス菌（Bacillus proteus）、ジフテリア菌（Bacillus diphtheriae）及びマイコバクテリア（mycobacteriae）に対する顕著な阻害効果を有し、チフス菌及びレプトスピラに対しても強力な効果を有することが示されている。
【００４６】
フツイニンの煎剤は、インビトロでインフルエンザウイルス（アジア／中国起源）及び流行性出血熱（ＥＨＦＶ）に対する阻害作用を有することが見出されており、オーファンウイルス１１株（ＥＣＨＯ１１）の細胞毒性効果を遅らせることができる。フツイニンの固定油成分の腹膜注射は、インフルエンザウイルスＦＭ１に感染させたマウスに対する予防効果を有することが示されており、この薬剤を経口及び経鼻投与した場合も一定の防御効果を示した。
【００４７】
ハウトイニア・コルダタの臨床的応用は、唐朝にさかのぼり、「中国薬物学（Chinese Materia Medica）」という書物にこの薬草のことが記されている。
【００４８】
現在入手可能なハウトイニア・コルダタ製剤には、水煎剤、フツイニン錠剤、フツイニン注射液、急性気管支炎用シロップ、去痰カプセル、喘息を伴う黄竜咳用注入用粉末製剤、及びマンゴー鎮咳薬などがある。
【００４９】
フツイホナートナトリウムＣ１２Ｈ２３Ｏ５ＳＮａは、デカノイルアセトアルデヒド亜硫酸ナトリウムとしても知られ、分子量３０２．３６であり、わずかな匂いを有する白色又はほぼ白色の針状結晶粉末である。フツイホナートナトリウムの適当な供給元としては、フーペイ・ユアンヘ・オーガニック・フードスタッフス社（Hubei Yuanhe Organic Foodstuffs Co., Ltd.）（Ｊｉｎｋｏｕ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ａｒｅａ，Ｚｈｉｆａｎｇ  Ｓｔｒｅｅｔ、武漢、浙江省、中華人民共和国４３００７４）及びセコンド・ファーマ社（Second Pharma Co., Ltd.）（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｇｕｌｆ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｚｏｎｅ，上虞市、浙江省、中華人民共和国３１２３６９）が挙げられる。
【００５０】
新フツイホナートナトリウムＣ１４Ｈ２７ＮａＯ５Ｓは、針状結晶又は結晶粉末として入手可能であり、白色である。新フツイホナートナトリウムは、ハンチョウ・エイチ・イー・ティー・ディー・ファーマシューティカル・アンド・ケミカル社（Hangzhou HETD Pharmaceutical & Chemical Co., Ltd.）（Ｎｏ．８，Ｙｉ  Ｒｏａｄ，Ｘｉ  Ｙｕａｎ  Ｘｉ  Ｈｕ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐａｒｋ，Ｓａｎｄｕｎ  Ｈａｎｇｚｈｏｕ，浙江省，中華人民共和国３１００３０）、及びリニイ・フルイ・ファインケミカル社（Linyi Furui Fine Chemical Co., Ltd.）（臨沂市、山東省、中華人民共和国２５１５００）より入手可能である。新フツイホナートナトリウムは、幾分不快な匂いを有する鱗片状又は結晶粉末である。新フツイホナートナトリウムは、熱水に容易に溶解し、水及びエタノールにわずかに溶解し、クロロホルム及びベンゼンにはほとんど溶解しない。新フツイホナートナトリウムは、水酸化ナトリウム溶液に容易に溶解する。
【００５１】
フツイホナートナトリウムなどのＴＣＭの有益な抗微生物効果は、結晶性物質の平均粒径を小径化することを目的とした粉砕操作によって高めることができる。
【００５２】
商品グレードのフツイホナートナトリウムは約１０００マイクロメートル〜４マイクロメートルの範囲の粒径分布を有し、その平均は約１４５マイクロメートルである。このように幅広く変化する粒径分布は、針状結晶の長手方向及び軸方向の測定値に起因する。フツイホナートナトリウムの粒径及び形状のために凝集体が形成され、基材に塗布される際に不均一なコーティング分布となる。このため、許容されるコーティングを形成するには、原材料の形状、並びにその粒径及び分布を改変及び改良する必要があることが見出されている。粒径の小径化は、ボールミル又はジェットミルなどの各種の公知の処理技術によって実現するこができる。ボールミルは、硬質の媒体（すなわちボール）との衝突により材料を機械的に粉砕することによって粒径を小径化する。ジェットミルは、空気、ガス又は蒸気の流れによって粒子を加速する原理により動作し、結果として生ずる衝突によって破砕につながる。これらの処理技術は、フツイホナートナトリウム結晶を破砕して、対称性が向上した、大幅に狭い粒径分布を有する粒子を製造するものである。粒径分布は、分級によって更に追加的かつ選択的に狭くすることができる。
【００５３】
このため、一形態では、抗微生物組成物は、約１００マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウム又はこれらの混合物を含む。別の形態では、抗微生物組成物は、約５０マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。更に別の形態では、抗微生物組成物は、約４０マイクロメートル未満の平均粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。更に一層別の形態では、抗微生物組成物は、約４０マイクロメートル未満の平均粒径を有し、約３０マイクロメートル未満の標準偏差粒径を有するフツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムを含む。
【００５４】
本明細書において開示される抗微生物組成物はコーティング組成物として効果的に機能し、医療装置の表面に抗微生物剤を供給するための媒体を与える。当業者であれば認識されるように、コーティングは、例えば吸収性又は非吸収性のマルチフィラメント縫合糸などの特定の医療装置の製造において従来より使用されている。医療装置及び医療装置に塗布することができるコーティングの例は、米国特許第４，２０１，２１６号、同第４，０２７，６７６号、同第４，１０５，０３４号、同第４，１２６，２２１号、同第４，１８５，６３７号、同第３，８３９，２９７号、同第６，２６０，６９９号、同第５，２３０，４２４号、同第５，５５５，９７６号、同第５，８６８，２４４号、及び同第５，９７２，００８号に示されており、これらの特許をいずれも本明細書にその全容において援用する。米国特許第４，２０１，２１６号において開示されるように、コーティング組成物は、フィルム形成ポリマー、及びＣ６又はそれ以上の脂肪酸の実質的に非水溶性の塩を含んでもよい。別の例として、米国特許第４，１０５，０３４号において開示されるように、吸収性医療装置に使用することができる吸収性コーティング組成物は、アルキレン部分がＣ６又はＣ４〜Ｃ１２のジオールの混合物から誘導されるポリ（アルキレンオキシレート）を含んでもよく、この組成物は溶媒溶液より医療装置に塗布される。開示される組成物は、結合剤としてラクチド及びグリコリドを含みうるポリマー又はコポリマーを含んでもよい。組成物は、更に潤滑剤としてステアリン酸カルシウムを含んでもよい。しかしながら、製造プロセスにおいて従来よりコーティングが使用されない医療装置を、ＴＣＭ抗微生物剤を含む抗微生物組成物でコーティングすることもできる。
【００５５】
本明細書に基づいて使用することが可能な好適な生体適合性、生分解性ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体高分子、並びにこれらのコポリマー及びブレンドからなる群から選択されるポリマーが挙げられる。
【００５６】
実用性を有する脂肪族ポリエステルとしては、これらに限定されるものではないが、ラクチド（乳酸、Ｄ−、Ｌ−、及びメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、モノグリセリドポリエステルのホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのポリマーブレンドが挙げられる。
【００５７】
本発明において利用される好ましいポリマーには、ラクチドのホモポリマー（ＰＬＡ）及びグリコリドのホモポリマー（ＰＧＡ）が含まれる。より好ましいのは、約８０〜約９９モル％のＰＬＡを含むコポリマーなどのＰＬＡとＰＧＡとのコポリマー（ＰＬＧＡ）である。
【００５８】
一形態では、ポリマーフィルム形成物質は、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマー、又はこれらのブレンドを含む。ポリマーフィルム形成物質は、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、多糖類ゲル、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから選択することができる。
【００５９】
別の形態では、ポリマーフィルム形成物質は、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、モノグリセリドポリエステル、カルボキシメチルセルロースヒドロゲルのホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのブレンドから選択することができる。ポリマーフィルム形成物質は、ラクチドのホモポリマー（ＰＬＡ）及びグリコリドのホモポリマー（ＰＧＡ）から選択することができる。一形態では、ポリマーフィルム形成物質は、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマーから選択される。
【００６０】
更なる態様では、抗微生物組成物は、組成物の抗微生物効果を高めるかあるいは他の効果を与える活性成分として機能する他の成分を場合により含んでもよい。これらの成分には、これらに限定されるものではないが、更なる抗微生物剤、更なる塩、組成物に有益な性質を与え、組成物の抗微生物活性を高める他の任意の賦形剤又は有効成分が含まれる。このような成分としては、これらに限定されるものではないが、トリクロサン、トリクロカルバン、２−フェノキシエタノール、クロルヘキシジン塩、ヘキセチジン及びセチルピリジニウム塩、抗生物質、並びに他の有効成分が挙げられる。
【００６１】
本明細書において述べられる抗微生物組成物は、基材材料をコーティングするために使用することができる。更に、抗微生物組成物は、本明細書において述べられる抗微生物組成物を含有するコーティングの一部であってもよい。これらのコーティングは、単一層又は多層からなるものでよい。別の形態では、抗微生物組成物は、予め形成された物品に塗布するか、コーティングとして製品の一部とすることもできる。コーティングされた物品は、例えば、物品を組成物中に浸漬するか、物品を共押出しするか、物品をワイアコーティングするか、あるいは物品に組成物を噴霧した後、コーティングされた物品を乾燥することによって製造することができる。
【００６２】
本明細書において述べられる抗微生物組成物は、基材の表面に有利な性質を与えるために単独あるいは他のポリマーコーティングと組み合わせて使用することができる。これらの組成物は、例えば抗感染性、抗凝固性を有するか、治癒を改善するか、抗ウイルス性、抗真菌性、抗血栓形成性を有するか、あるいは他の性質をコーティングされた基材に与える薬剤を送達するために使用することもできる。
【００６３】
抗微生物組成物は、表面上での藻類、真菌、軟体動物、又は微生物の増殖を阻害するために使用することもできる。本明細書において述べられる抗微生物組成物は、除草剤、殺虫剤、曇り止め、診断薬、スクリーニング剤、及び防汚剤として使用することもできる。
【００６４】
コーティング分散液は、最初にすべての可溶性化合物を有機溶媒又は溶媒混合物に溶解し、次いで不溶性化合物を溶液に加えることによって好ましくは調製することができる。分散液は、上記の化合物を溶媒の蒸発を最小に抑える容器内で合わせ、次いで機械的ミキサーによって混合することによって形成される。ミキサーは、不溶性化合物を凝集させることなく、均質な分散液又は懸濁液を形成するだけの充分なエネルギーを与えるものでなければならない。好適な装置は、分散液、懸濁液又はエマルションを製造するために一般的に使用されている高速ブレードミキサー、ホモジナイザ−、超音波発生装置、ボルテックスミキサー、及び他の混合装置である。
【００６５】
本明細書において開示されるＴＣＭ抗微生物剤は、コーティング組成物中に約１〜約１５重量／重量％、又は約１．５〜約７．５重量／重量％、又は約２．０〜約５．０重量／重量％の濃度で存在してよい。一形態では、本明細書において開示されるＴＣＭ抗微生物剤は約２．５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、本明細書において開示されるＴＣＭ抗微生物剤は約５重量／重量％の濃度で存在する。
【００６６】
フツイホナートナトリウムなどのＴＣＭ抗微生物剤の分散液による医療装置のコーティングは、医療装置に塗布されるコーティングの量及び分布が正確に制御されるようにして行わなければならない。コーティング操作については、その全容を本明細書に援用する米国特許第５，８１７，１２９号に述べられる従来のディップアンドワイプ法によって行うことが可能であり、懸濁液又は分散液の入った容器に基材を通過させ、次いで一連のホイール上を通過させて余分なコーティングを除去し、乾燥システムを通じて搬送して担体溶媒を除去する。コーティングは、当産業分野では周知のスプレーコーティング、ドリップコーティング、タンクディッピング、ウェブコーティング、及び他のコーティング法によって医療装置に塗布することもできる。
【００６７】
別の態様で本明細書において開示するのは、本明細書に述べられる抗微生物剤組成物を含む医療装置としての製品である。一形態では、医療装置は、繊維、メッシュ、粉末、マイクロスフェア、薄片、スポンジ、発泡体、布地、不織布、織布マット、フィルム、縫合糸固定装置、縫合糸、ステープル、手術用鋲、クリップ、プレート及びスクリュー、薬物送達装置、癒着防止バリア、及び組織接着剤から選択することができる。医療装置は、本明細書において開示される抗微生物組成物の１つ以上によってコーティングすることができる。一形態では、医療装置は、上記に述べ、下記実施例において示すように、医療装置を抗微生物組成物によってディップ、浸漬、スプレー、コーティングすることによって抗微生物組成物をコーティング又は含浸することができる。
【００６８】
別の形態では、本明細書において述べられる抗微生物剤を、医療装置を形成するために使用されるポリマー又はポリマー混合物と混合した後、型成形又は押出成形することによって医療装置を形成することができる。本明細書において述べられる抗微生物剤は、ポリマー又はポリマー混合物中に約１〜約１５重量／重量％、又は約１．５〜約７．５重量／重量％、又は約２．０〜約５．０重量／重量％の濃度で存在してよい。一形態では、本明細書において開示されるＴＣＭ抗微生物剤は約２．５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、本明細書において開示されるＴＣＭ抗微生物剤は約５重量／重量％の濃度で存在する。当業者によれば認識されるように、抗微生物剤及びポリマーのマスターバッチを最初に形成してから、ポリマー又はポリマー混合物の残部と混合することによってＴＣＭ抗微生物剤の所望の濃度を得ることもできる。
【００６９】
更なる別の態様では、医療装置のコーティングを製造するための方法が提供される。この方法は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む懸濁液を形成する工程を含む。
【００７０】
更に一層別の態様では、抗微生物医療装置を製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物コーティングを前記医療装置に塗布する工程を含む方法が提供される。
【００７１】
認識されるように、医療装置は通常、その表面上に存在する微生物を実質的に生存不能とするために滅菌される。詳細には、滅菌とは当該技術分野では１０−６の最小無菌性保証レベルを意味するものと理解されている。滅菌処理の例は、いずれもその全容を本明細書に援用するところの米国特許第３，８１５，３１５号、同第３，０６８，８６４号、同第３，７６７，３６２号、同第５，４６４，５８０号、同第５，１２８，１０１号及び同第５，８６８，２４４号に述べられている。具体的には、吸収性医療装置は、放射線及び熱に対する感受性を有するものでもよい。したがって、こうした装置は、例えば酸化エチレンガスなどの従来の滅菌ガス又は薬剤を使用して滅菌することが望ましい場合もある。
【００７２】
吸収性医療装置は水分の影響を受けやすいため、密封されたホイルパッケージのような密封パッケージ内にしばしばパッケージングされる。しかしながら、密封されたホイルパッケージは、滅菌ガスに対しても不透過性である。これに対処し、酸化エチレンガスによる滅菌処理においてホイルパッケージを利用するため、ガス透過性又は通過性の通気口を有するホイルパッケージを使用するプロセスが開発されている（例えばデラウェア州ウィルミントン所在のイー・アイ・デュポン・ド・ネムール・アンド・カンパニー社（E.I.du Pont de Nemours and Company）により製造されるＴｙｖｅｋ（登録商標）不織布材料）。このガス透過性通気口は、パッケージの開放端に取りつけられ、空気、水蒸気及び酸化エチレンをパッケージの内部に通過させるものである。滅菌プロセスの完了後、通気口に隣接してパッケージが密封されることにより、通気口が密封されたパッケージから効果的に隔離されるため、通気口を切り取るかあるいは除去することによりガス不透過性の密封パッケージが形成される。通気口を有する別のタイプの箔パッケージとして、パッケージの端部に隣接して通気口が取りつけられたパウチ型のパッケージがあり、通気口は、パッケージの一方の側に対して封止されて通気された部分を形成する。滅菌処理の完了後、パッケージは通気された部分に隣接して封止され、密封されたパッケージの通気された部分が切断される。
【００７３】
以下に具体的な形態を例として更に説明する。以下の実施例は本明細書において開示される特定の形態を例示するものであるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとしてではなく、完全な説明を与えるうえで寄与するものとして解釈されるべきである。
【実施例】
【００７４】
フツイホナートナトリウムの含量の測定に使用される試験方法
上記に示したように、本明細書において開示される医療装置をコーティングするための抗微生物組成物は、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、及び新フツイホナートナトリウム、並びにこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤とを含みうる。一形態では、組成物は、ステアリン酸カルシウム、ラクチドとグリコリドとのコポリマーを更に含みうる。吸収性縫合糸などのコーティングされた医療装置のフツイホナートナトリウム（ＳＨ）の含量を正確に求めるため、以下の試験方法が開発されている。
【００７５】
ＳＨの含量を求めるために従来から利用可能な試験方法には、ヨウ素滴定及び紫外線法がある。ＳＨ含量を求めるためにこれらの方法が吸収性縫合糸に用いられる場合、これらの方法は縫合糸の基質と干渉する傾向を有するために製品の品質管理試験においては効果的ではない。例えば、ヨウ素滴定法を行う場合には塩基性溶液が使用されるが、この溶液は縫合糸ポリマーと反応する。更に、滴定法の感度に達するためには、各試験で数十グラムの縫合糸試料が必要とされる。紫外線分光法はより高感度であるが、コーティング材料が紫外線分光法による検出の障害となる。
【００７６】
このため、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用したフツイホナートナトリウムの定量のための試験方法が開発された。この方法は、縫合糸を含む非滅菌及び滅菌吸収性医療装置のいずれにも適用可能である。
【００７７】
このようにして開発された方法には、（１）適当な溶媒系中で吸収性医療装置の基質からフツイホナートナトリウムを除去すること、及び（２）紫外線検出を用いたＨＰＬＣによりフツイホナートナトリウムを検出及び定量化すること、の２つの工程が含まれる。
【００７８】
フツイホナートナトリウムの溶解特性は、フツイホナートナトリウムが冷水並びにアセトニトリル及びメタノールなどの多くの有機溶媒にごくわずかに溶解することを示している。フツイホナートナトリウムは、上記に述べたようにステアリン酸カルシウム及びラクチド／グリコリドコポリマーを更に含みうる医療装置のコーティングから完全に除去され、定量化のための抽出溶液中に溶解しなければならない。極性指数の異なる溶媒を含み、適当なｐＨを有する混合溶媒系によって所望の抽出効率が実現されることが見出されている。この溶媒系は、７０％、ｐＨ  １０．８のリン酸緩衝水溶液と３０％アセトニトリルとからなる。抽出工程では、溶媒中に医療装置の試料を入れ、試料を室温で３０分間振盪する。抽出効率の分析結果は、９９％よりも高いフツイホナートナトリウムの回収率を示している。
【００７９】
下記の試験において行ったＨＰＬＣ定量法では、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズのモデルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ，５マイクロメートルのＨＰＬＣカラムとともに使用した。７０％のｐＨ  １０．８のリン酸緩衝液と３０％のアセトニトリルとの混合溶液を移動相として使用した。フツイホナートナトリウム化合物は、紫外線検出器により波長（λ＝）２８３ｎｍで検出される。ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５マイクロメートル、１１０Ａ°、４．６×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液＊  ３００：７００
＊  ０．０１７Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ＝１０．８の水溶液
流量：２．０ｍｌ／分
カラムの温度：５５℃
注入量：１０μｌ
実施時間：８分
【００８０】
実施例１．ＴＣＭ縫合糸の製造
６５モル％のラクチド及び３５モル％のグリコリドを含むＬ（−）ラクチド／グリコリドコポリマーを酢酸エチルに４．５重量／重量％で溶解した。この溶液にフツイホナートナトリウム（セコンド・ファーム社（Second Pharm Co LTD）、ロット番号０７１２１３）を２．５重量／重量％及び５重量／重量％を加えた。この溶液にステアリン酸カルシウムを４．５重量／重量％で加えた。溶液を均一な懸濁液が形成されるまで室温で振盪した。２／０ポリグリカン９１０染色ブレード縫合糸を、上記懸濁液中に縫合糸を浸漬することによってコーティングした。縫合糸を室温で乾燥させた。ＴＣＭコーティングされた縫合糸を長さ６８．９ｃｍ（２７インチ）に切断し、酸化エチレンで滅菌した。
【００８１】
このようにして作製したＴＣＭコーティングした縫合糸を物理的性質について評価した。ＴＣＭ縫合糸は一般的な縫合糸の性能試験に合格し、これはプロトタイプ縫合糸の通常の物理的性質を示した。上記に述べたようなフツイホナートナトリウムでコーティングした縫合糸をプロトタイプＴＣＭ−１縫合糸とした。
【００８２】
実施例２．酸化エチレン滅菌安定性
実施例１において作製したＴＣＭ−１縫合糸を、酸化エチレン（ＥＯ）による滅菌の前後にＨＰＬＣ及びインビトロ有効性アッセイによって分析した。下記表３及び４に示される結果は、ＴＣＭコーティングされた縫合糸がＥＯ滅菌に対して許容される安定性を有することを示している。
【００８３】
実施例３．
抗微生物効果について、阻害領域アッセイ及び対数減少アッセイによってインビトロで評価を行った。表１及び表２のデータは、ＴＣＭ−１縫合糸が、阻害領域アッセイ及び対数減少アッセイにおいてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）に対してインビトロの有効性を示したことを示している。
【００８４】
ＴＣＭ−１縫合糸のインビトロ有効性試験の結果は、ＴＣＭ−１縫合糸が、阻害領域アッセイでは市販の抗細菌ポリグラクチン９１０縫合糸よりも低い有効性を示すものの、対数減少アッセイでは市販の抗細菌ポリグラクチン９１０縫合糸よりも高い有効性を示すことを示しており、これは異なる作用機序を示唆する。ＴＣＭ−１活性は、感受性の株に対して速やかな殺菌性を示すようである。これは、市販の抗細菌ポリグラクチン９１０縫合糸において使用されているトリクロサンの主として静菌性の活性とは異なっている。
【表１】
2013505807.tif 000002
【表２】
2013505807.tif 000003
＊  市販の製品
【表３】
2013505807.tif 000004
【表４】
2013505807.tif 000005
・  損失率（％）＝（ＥＯなしの縫合糸のｐｐｍ−ＥＯ縫合糸のｐｐｍ／ＥＯなしの縫合糸のｐｐｍ  １００％）
【００８５】
吸収性縫合糸を、選択されたＴＣＭ、吸収性コーティングポリマー、及び他の添加剤を酢酸エチルに加えた混合物中でディップコーティングした。コーティングされた縫合糸を乾燥、滅菌、及びパッケージングした。この製品は、所望の物理的及び機械的特性、並びに抗細菌／抗微生物特性を有することが判明した。
【００８６】
実施例４．コーティング安定性及び抗細菌効果に対する粒径及び粒径分布の影響
粉砕した、又は粉砕しないフツイホナートナトリウムを使用して調製したフツイホナートナトリウムコーティングと、本明細書において開示されるフツイホナートナトリウム抗微生物コーティングとでコーティングした縫合糸を用いて実験を行った。縫合糸を、本明細書の上記に述べたコーティング法を用いて２つのコーティングレベルでコーティングした。粒径の分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＣｏｕｌｔｅｒモデルＬＳ  ３２０レーザー回折粒径分析装置を使用して行った。これらの実験の結果を下記表５〜７に示し、図１及び２にグラフにより示す。
【００８７】
下記に示されるように、粉砕したフツイホナートナトリウムを使用してコーティングされた縫合糸では、コーティングに際してより高い効率が得られ、コーティング分散液中の同量のフツイホナートナトリウムに対して縫合糸上により多くのフツイホナートナトリウムが与えられ、縫合糸上に更により一貫したレベルのフツイホナートナトリウムが与えられ、更にＲＳＤ率（％）が大幅に低下することが判明した。更に、粉砕したフツイホナートナトリウムを２５℃及び５０℃で４週間保存した場合、濃度（ＰＰＭ）の大きな低下も、阻害領域（ＺＯＩ）の減少も示さなかった。粉砕したフツイホナートナトリウムは、酸化エチレン（ＥＯ）による滅菌後に、より大きな黄色ブドウ球菌の阻害領域を与えた。粉砕したフツイホナートナトリウムでは、ＥＯ滅菌後の黄色ブドウ球菌の対数減少率がより高くなることが判明したが、２５℃及び５０℃で４週間保存した場合には対数減少率の大幅な低下を示さなかった。
【表５】
2013505807.tif 000006
【表６】
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【表７】
2013505807.tif 000008
【００８８】
本発明の更なる態様は、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される抗微生物剤を含む抗微生物組成物を有する医療装置を含む。一形態では、抗微生物剤は新フツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、抗微生物剤はフツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、フツイホナートナトリウム又は新フツイホナートナトリウムは、約１００マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約５０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する。別の形態では、抗微生物組成物は、医療装置の少なくとも１つの表面上にコーティングされ、ポリマーフィルム形成物質を更に含む。一形態では、ポリマーフィルム形成物質は、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマー、又はこれらのブレンドを含む。別の形態では、抗微生物剤は約１〜約１５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、抗微生物剤は約１．５〜約７．５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、抗微生物剤は約２．０〜約５．０重量／重量％の濃度で存在する。一形態では、抗微生物剤は、抗微生物剤の抗微生物効果を高めるうえで有効な平均粒径を有する。別の形態では、医療装置は、繊維、メッシュ、粉末、マイクロスフェア、薄片、スポンジ、発泡体、布地、不織布、織布マット、フィルム、縫合糸固定装置、縫合糸、カテーテル、ステープル、ステント、手術用鋲、クリップ、プレート及びスクリュー、薬物送達装置、癒着防止バリア、及び組織接着剤である。
【００８９】
更なる別の態様では、医療装置のコーティングを製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む懸濁液を形成する工程を含む方法が提供される。一形態では、抗微生物剤は新フツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、抗微生物剤はフツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、抗微生物剤は約１００マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約５０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する。別の形態では、ポリマーフィルム形成物質は、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマー、又はこれらのブレンドを含む。
【００９０】
更に一層別の態様では、抗微生物医療装置を製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物コーティングを医療装置に塗布する工程を含む方法が提供される。一形態では、抗微生物剤は新フツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、抗微生物剤はフツイホナートナトリウムを含む。別の形態では、抗微生物剤は約１００マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約５０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する。別の形態では、抗微生物剤は約１〜約１５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、抗微生物剤は約１．５〜約７．５重量／重量％の濃度で存在する。別の形態では、この方法は、前記抗微生物医療装置を滅菌する工程を更に含む。
【００９１】
以上、本発明を図面及び上記の説明文において詳細に図示及び説明したが、開示される各形態はその性質において例示的なものであって限定的なものではない。本発明の範囲内に含まれる変更及び改変はすべて保護されることが望まれる。
【００９２】
〔実施の態様〕
（１）  医療装置をコーティングするための抗微生物組成物であって、
（ａ）ポリマーフィルム形成物質と、
（ｂ）ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム（sodium houttuyfonate）、新フツイホナートナトリウム（sodium new houttuyfonate）、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物組成物。
（２）  前記抗微生物剤が、新フツイホナートナトリウムを含む、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（３）  前記抗微生物剤が、フツイホナートナトリウムを含む、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（４）  前記抗微生物剤が、約１００マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、実施態様２又は３に記載の抗微生物組成物。
（５）  前記抗微生物剤が、約５０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、実施態様４に記載の抗微生物組成物。
（６）  前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径を有する、実施態様４に記載の抗微生物組成物。
（７）  前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する、実施態様５に記載の抗微生物組成物。
（８）  前記ポリマーフィルム形成物質が、生体適合性、生分解性ポリマー、コポリマー、又はこれらのブレンドを含む、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（９）  前記ポリマーフィルム形成物質が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、多糖類ゲル、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから選択される、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（１０）  前記ポリマーフィルム形成物質が、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、モノグリセリドポリエステル、カルボキシメチルセルロースヒドロゲルのホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのブレンドから選択される、実施態様９に記載の抗微生物組成物。
【００９３】
（１１）  前記抗微生物剤が、細菌の増殖を阻害するうえで有効な量で存在する、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（１２）  前記抗微生物剤が、少なくとも１００ｐｐｍの濃度で存在する、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（１３）  前記抗微生物剤が、前記抗微生物剤の抗微生物効果を高めるうえで有効な平均粒径を有する、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（１４）  ステアリン酸カルシウムを更に含む、実施態様１に記載の抗微生物組成物。
（１５）  ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される抗微生物剤を含む抗微生物組成物を有する、医療装置。
（１６）  前記抗微生物剤が、約４０マイクロメートルよりも小さい平均粒径、及び約３０マイクロメートルよりも小さい標準偏差粒径を有する、実施態様１５に記載の医療装置。
（１７）  前記抗微生物組成物が、前記医療装置の少なくとも１つの表面上にコーティングされ、ポリマーフィルム形成物質を更に含む、実施態様１５に記載の医療装置。
（１８）  繊維、メッシュ、粉末、マイクロスフェア、薄片、スポンジ、発泡体、布地、不織布、織布マット、フィルム、縫合糸固定装置、縫合糸、カテーテル、ステープル、ステント、手術用鋲、クリップ、プレート及びスクリュー、薬物送達装置、癒着防止バリア、及び組織接着剤の形態である、実施態様１５に記載の医療装置。
（１９）  医療装置のコーティングを製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む懸濁液を形成する工程を含む、方法。
（２０）  抗微生物医療装置を製造するための方法であって、ポリマーフィルム形成物質と、ハウトイニア・コルダタの抽出物、フツイホナートナトリウム、新フツイホナートナトリウム、及びこれらの混合物の群から選択される物質を含む抗微生物剤と、を含む抗微生物コーティングを前記医療装置に塗布する工程を含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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