(57)【要約】本発明は、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物、薬学的組成物、ならびに自己免疫障害、慢性炎症性疾患、および過剰増殖性疾患を治療する方法を提供する。例えば、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物および薬学的組成物は、関節リウマチ、移植片対宿主病、および炎症性大腸炎等の治療に有用であることが企図される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物であって、
【化１】
2013505258.tif 000110
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１が、ＣｌまたはＦであり、
Ｘ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化２】
2013505258.tif 000111
または
【化３】
2013505258.tif 000112
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
Ｒ６が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６と置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎが１または２であり、
式Ｉによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２】
Ｘ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が水素またはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が
【化４】
2013505258.tif 000113
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がクロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化５】
2013505258.tif 000114
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＡによって表され、
【化６】
2013505258.tif 000115
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２が、
【化７】
2013505258.tif 000116
または
【化８】
2013505258.tif 000117
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、
Ｚがヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、
ｎが１または２であり、
式ＩＡによって表される化合物における立体中心の立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化９】
2013505258.tif 000118
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素でないことを条件とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣｌであり、ｎが１である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩによって表される化合物であって、
【化１０】
2013505258.tif 000119
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【化１１】
2013505258.tif 000120
または
【化１２】
2013505258.tif 000121
であり、
Ｒ３が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｎが１または２であり、
式ＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項１９】
Ｘが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が
【化１３】
2013505258.tif 000122
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＣｌである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
【化１４】
2013505258.tif 000123
である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩＩによって表される化合物であって、
【化１５】
2013505258.tif 000124
その薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｘ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ３が、各事例において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ５、またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２を表し、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｍおよびｎが独立して、１または２であり、
式ＩＩＩによって表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である、化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がＣｌである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２が水素である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が水素である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がハロゲンである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がＣＬまたはＦである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３がメチルである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが１である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが２である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが１である、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
表１〜４に列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９にいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患の症状を改善するためにそれを必要とする患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患が、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または乾癬である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、関節リウマチ、移植片対宿主病、または炎症性大腸炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者がヒトである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法であって、前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴアーゼを阻害するために、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物へ曝露することを含む、方法。
【請求項４６】
前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼが、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼである、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）の阻害剤、およびそれらの治療用途に関する。具体的には、本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する１，４−ベンゾジアゼピノン化合物、および幾つかの病状を治療するための治療薬として、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本出願は、２００９年９月１８日に出願された米国暫定特許出願第６１／２４３，７９２号の利益およびそれに対する優先権を主張し、その内容は、全ての目的で参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００３】
多細胞生物は、細胞数に対して精密な制御を発揮する。細胞増殖と細胞死との間の均衡が、この恒常性を達成する。細胞死は、壊死、またはアポトーシスとして知られる細胞死の自殺的な形態を通じて、ほぼ全ての脊椎動物細胞種において生じる。アポトーシスは、共通の遺伝子的にプログラムされた死の機序に関与する、様々な細胞外のおよび細胞内のシグナルによって誘発される。
【０００４】
多細胞生物は、生物の利益のために、それら自身を破壊するよう損傷したまたは不要な細胞に指示するために、アポトーシスを使用する。アポトーシス過程の制御は、故に、正常な発達に非常に重要であり、例えば、胎児の指および足指の発達は、余分な相互接続組織のアポトーシスによる制御された除去を必要とし、脳内の神経シナプスの形成も同様である。同様に、制御されたアポトーシスは、月経の開始時に子宮の内壁（子宮内膜）が脱落することに関与する。アポトーシスは、組織の造形および正常な細胞維持において重要な役割を担う一方で、生物の健康を脅す細胞および侵入者（例えば、ウイルス）に対する一次防御の構成要素でもある。
【０００５】
驚くべきことではないが、多くの疾病が、アポトーシス細胞死の異常調節と関係している。実験モデルは、異常なアポトーシス調節と、様々な腫瘍性、自己免疫、およびウイルス性疾病の病原性との間の因果関係を確立している。例えば、細胞媒介の免疫反応において、エフェクター細胞（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球「ＣＴＬ」）は、感染細胞にアポトーシスを受けるように誘発することにより、ウイルス感染細胞を破壊する。その生物はその後、エフェクター細胞が必要とされなくなると、アポトーシス過程に依存して、それらを破壊する。自己免疫は、相互およびそれら自身のアポトーシスを誘発するＣＴＬによって通常防がれる。この過程における欠陥が、紅斑性狼瘡および関節リウマチのような様々な免疫病と関係する。
【０００６】
多細胞生物は、損傷した核酸（例えば、ＤＮＡ）を持つ細胞に、癌性になる前にそれら自身を破壊するように指示するためにもアポトーシスを使用する。幾つかの発癌性ウイルスは、正常なアポトーシス過程を中断するように、感染した（形質転換した）細胞を再プログラムすることによりこの安全措置を克服する。例えば、いくつかのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、ｐ５３アポトーシスプロモーターを不活性化する、タンパク質（Ｅ６）を生成することにより形質転換した細胞のアポトーシス除去を抑制することにより、子宮頸癌を引き起こすことが示唆されている。同様に、単核球症およびバーキットリンパ腫の原因物質であるエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）は、異常細胞の正常なアポトーシス除去を防ぐタンパク質を生成するように感染細胞を再プログラムし、それにより癌性細胞が増殖し、生物全体に広がることを可能にする。
【０００７】
さらに他の破壊的なウイルスが、癌の発達を結果として直接的に生じることなしに、細胞のアポトーシス機構を操作する。例えば、ヒト免疫不全ウイルス、エイズウイルス（ＨＩＶ）に感染する個々における免疫系の崩壊は、感染ＣＤ４＋Ｔ細胞（約１００，０００に１つ）が非感染性の姉妹細胞にアポトーシスに受けるように指示することを介して進行すると考えられている。
【０００８】
非ウイルス手段により生じる幾つかの癌も、アポトーシスによる破壊を免れるための機序を発達させている。例えば、黒色腫細胞は、Ａｐａｆ−１をコードする遺伝子発現を阻害することにより、アポトーシスを避ける。他の癌細胞は、特に肺および結腸癌細胞は、異常細胞間隔のＣＴＬ媒体の始動を阻害する、高レベルの可溶性デコイ分子を分泌する。アポトーシス機構の不良な調節は、様々な変性状態および欠陥障害にも関連付けられている。
【０００９】
アポトーシス過程の制御された調節およびその細胞機構が、多細胞生物の生存のために極めて重要であるということは明白である。一般的に、アポトーシスを受けるように指示された細胞に発生する生化学的変化は、整然とした推移で起こる。しかしながら、上記のように、不備のあるアポトーシスの調節は、生物における深刻な悪影響を引き起こし得る。
【００１０】
異常細胞（例えば、癌細胞）におけるアポトーシス機構の調節を制御するため、および復旧するための様々な試みがなされている。例えば、多くの研究が、異常細胞が増殖する前にそれらを破壊するための細胞毒性薬を生成するためになされている。したがって、細胞毒性薬は、ヒトおよび動物の両方の健康に対し幅広い有用性を有し、ほぼすべての形態の癌および紅斑性狼瘡、および関節リウマチのような過剰増殖性免疫障害に対する第一選択の治療を成す。
【００１１】
臨床用途における多くの細胞毒性薬は、ＤＮＡを損傷させることによりそれらの効果を発揮する（例えば、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）はＤＮＡと交差結合し、ブレオマイシンは鎖切断を誘発する）。この核損傷の結果、ｐ５３系のような細胞因子により認識される場合、アポトーシスカスケードを開始し、これは損傷細胞の死につながる。
【００１２】
しかしながら、既存の細胞障害性の化学療法剤は、深刻な欠点を有する。例えば、多くの既知の細胞毒性薬は、健全な細胞と罹患細胞との間の区別をほとんど示さない。この特異性の欠如が、有効性を限定し得るおよび／または早期の死亡をもたらす重度の副作用をしばしばもたらす。さらに、多くの既存の細胞毒性薬の長期投与は、さらなる投与を効果が弱いかまたは無用なもののいずれかとする耐性遺伝子（例えば、ｂｃｌ−２ファミリーまたは多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質）の発現をもたらす。幾つかの細胞毒性薬は、ｐ５３および関連タンパク質において、変異を誘発する。これらの考察に基づくと、理想的な細胞障害性薬物は、罹患細胞のみを殺し、化学耐性が受けやすくあるべきではない。
【００１３】
選択的に罹患細胞を殺すため、またはそれらの成長を妨害するための１つの戦略は、罹患細胞で発現される分子を選択的に認識する薬物を開発することである。それ故に、効果的な細胞障害性の化学療法剤は、病気標示分子を認識し、罹患細胞の死を（直接的または関節的のいずれか一方で）誘発するであろう。癌細胞の幾つかの種類のマーカーが同定され、治療抗体および小分子によって標的とされているが、診断上および治療上の活用に対する独自の特性はほとんどの癌について知られていない。さらに、狼瘡のような疾病に対して、薬物開発のための特定の標的分子は同定されていない。
【００１４】
アポトーシス過程の不良な調節を特徴とする疾病および病状（例えば、ウイルス感染、過剰増殖性の自己免疫障害、慢性炎症状態、および癌）に苦しむ対象における、アポトーシス過程を調節するための改善された組成物および方法に対する必要性がある。本発明はこの必要性に対処し、また他の関連する利点を有する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）の阻害剤、およびそのような阻害剤を使用して様々な病状を治療するための方法を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は式Ｉにより表される化合物のファミリーを提供し、
【００１７】
【化１】
2013505258.tif 000002
【００１８】
それらの薬学的に許容される塩を含み、変数は発明を実施するための形態で定義されるとおりである。
【００１９】
他の態様では、本発明は式ＩＩにより表される化合物のファミリーを提供し、
【００２０】
【化２】
2013505258.tif 000003
【００２１】
それらの薬学的に許容される塩を含み、変数は発明を実施するための形態で定義されるとおりである。
【００２２】
別の態様では、本発明は式ＩＩＩにより表される化合物のファミリーを提供し、
【００２３】
【化３】
2013505258.tif 000004
【００２４】
それらの薬学的に許容される塩を含み、変数は発明を実施するための形態で定義されるとおりである。
【００２５】
前述の化合物は、本明細書で説明される化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在することができる。
【００２６】
別の態様では、本発明は、本明細書に説明される１つ以上のベンゾジアゼピノン化合物を治療的な有効量で患者に投与することを含む、病状を患う患者を治療する方法を提供する。数多くの疾病が、本明細書に説明されるベンゾジアゼピノン化合物を使用して治療され得る。例えば、本明細書に説明される化合物は、細胞または組織における壊死および／またはアポトーシス過程の異常調節を特徴とする疾病、異常な細胞成長および／または過剰増殖等を特徴とする疾病を治療するために使用することができる。特に、本明細書に説明される化合物は、例えば、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染を治療するために使用することができる。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明の組成物が、免疫／慢性の炎症状態（例えば、乾癬、自己免疫の疾患、臓器移植の拒絶反応、表皮過形成、クローン病、炎症性大腸炎、および多発性硬化症）を治療するために使用される。さらなる実施形態では、本明細書の組成物が、障害が起きた（例えば、閉塞）血管を治療するための狭窄治療と併用して使用される。幾つかの実施形態では、ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物が、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼにおいて向けられる好ましい効果を最大にする状態（例えば、タイミング、用量、他の薬剤との同時投与、投与様式、対象の選択、標的因子の使用等）の下で投与される。幾つかの実施形態では、対象がＢｚ−４２３または関連する化合物もまた投与される（例えば、米国特許第７，１４４，８８０号および第７，１２５，８６６、米国特許出願第１２／０４４，５８９号、第１１／５８６，０９７号、第１１／５８５，４９２号、第１１／４４５，０１０号、第１１／３２４，４１９号、第１１／１７６，７１９号、第１１／１１０，２２８号、第１０／９３５，３３３号、第１０／８８６，４５０号、第１０／７９５，５３５号、第１０／６３４，１１４号、第１０／４２７，２１１号、第１０／２１７，８７８号、および第０９／７６７，２８３号、ならびに米国暫定特許第６０／８７８，５１９号、第６０／８１２，２７０号、第６０／８０２，３９４号、第６０／７３２，０４５号、第６０／７３０，７１１号、第６０／７０４，１０２号、第６０／６８６，３４８号、第６０／６４１，０４０号、第６０／６０７，５９９号、および第６０／５６５，７８８号を参照のこと）。
【００２８】
他の態様では、本発明は、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染を含む群から選ばれる疾患を治療する方法を提供し、その方法は例えば、本明細書に説明される式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのような本明細書に説明される化合物を、疾患の症状を改善するために、必要とする患者へ治療的有効量で投与することを含む。
【００２９】
特定の実施形態では、化合物は上述の式Ｉにより包含される。特定の他の実施形態では、化合物は、表１から４において記載される化合物の１つである。特定の実施形態では、疾患は、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または乾癬である。特定の他の実施形態では、疾患は、関節リウマチ、移植片対宿主病、または炎症性大腸炎である。特定の他の実施形態では、疾患は、骨髄腫、リンパ腫、循環器疾患、または癌である。特定の他の実施形態では、疾患は細菌感染である。特定の他の実施形態では、患者はヒトである。
【００３０】
他の態様では、本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ、例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法を提供する。方法は、前述のＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害するために、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを、本明細書に説明される化合物、例えば、本明細書に説明される式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩにさらすことを含む。
【００３１】
定義
本発明の理解を促すために、幾つかの用語および表現を以下で定義する。
【００３２】
「化学的部分」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を含有する任意の化学化合物を指す。化学的部分の実施例は芳香族化学的部分、硫黄を含む化学的部分、窒素を含む化学的部分、酸素、親水性化学的部分、および疎水性化学的部分を含むがそれに限定されるものではない。
【００３３】
「アルキル」という用語は、当技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式の）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格において約３０個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に対してＣ１−Ｃ３０、分枝鎖に対してＣ３−Ｃ３０）、あるいは約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはそれらの環状構造において約３個から約１０個炭素原子、あるいは環状構造において約５個、６個または７個炭素を有する。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含むが、それに限定されるものではない。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、当技術分野において認識されており、直鎖のまたは分岐の、飽和脂肪族の、示される炭素原子数を有する２価の基（例えば、（Ｃ１−６）アルキレンがメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む）を指す。
【００３５】
「ハロアルキル」という用語は、当技術分野において認識されており、少なくとも１つのハロゲンで置換されるアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、等である。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されるアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等である。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、当技術分野において認識されており、酸素原子（−Ｏ−アルキル）と結合するアルキル基を指す。例示的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含むがそれに限定されるものではない。
【００３８】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されるアルキル基を指す。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指す。
【００４０】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、当技術分野において認識されており、長さおよび可能性のある置換においてアルキルに類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００４１】
「アリール」という用語は、当技術分野において認識されており、炭素環式の芳香族基を指す。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル等を含む。芳香環は、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で、１つ以上の環状位置で置換され得る。「アリール」という用語は２つ以上の炭素環を有する多環系も含み、その２つ以上の炭素が２つの隣接する環（その環は「縮合環」）に共通しており、そこで少なくとも１つの環が芳香族化合物であり、例えば、他の環状環がシクロアルキル、チクロアルケニル、チクロアルキニル、および／またはアリールであり得る。特定の実施形態では、芳香環が置換されない、つまり、非置換アリールである。「ハロアリール」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されるアリール基を指す。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、当技術分野において認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の事例では、ヘテロアリール基は１、２、３、または４つの環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の代表的例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニル等を含む。ヘテロアリール環を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で、１つ以上の環状位置で置換することができる。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している（その環は「縮合環」である）２つ以上の環を有する多環系も含み、少なくとも１つの環がヘテロ芳香族化合物、例えば、他の環状環がシクロアルキル、チクロアルケニル、チクロアルキニル、および／またはアリールであり得る。特定の実施形態では、ヘテロ芳香環は置換されない、つまり非置換ヘテロアリールである。「ハロヘテロアリール」という用語は少なくとも１つのハロゲンで置換されるヘテロアリール基を指す。
【００４３】
オルト、メタ、およびパラという用語は、当技術分野において認識されており、それぞれ１，２−、１，３−、および１，４−２基置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００４４】
本明細書における「置換アリール」という用語は、芳香環または少なくとも１つの芳香環を含む融合芳香環系を指し、環炭素上の少なくとも１つの水素原子が、例えば、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、硫黄、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低脂肪族、置換低脂肪族、または環（アリール、置換アリール、チクロ脂肪族、または置換脂環式）により置換されている。そのような例は、ヒドロキシフェニル等を含むが、それに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書における「脂環式」という用語は、縮合環系を含有する脂肪族の構造を指す。そのような例はデカリン等を含むが、それに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書における「置換脂環式」という用語は、少なくとも１つの脂肪族水素原子が、ハロゲン、ニトロ、硫黄、アミノ、ヒドロキシ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低脂肪族、置換低脂肪族、または連鎖（アリール、置換アリール、脂環式、または置換脂環式）により置換されている脂環式の構造を指す。そのような例は、１−クロロデカリル、ビシクロヘプタノン、オクタン、およびノナン（例えば、ノルボニル）等を含むが、それに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書における「複素環」という用語は、例えば、１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族化合物または非芳香環を表す。ヘテロ原子は互いに同様または異なることができる。異種原子の例は、窒素、酸素および硫黄を含むが、それに限定されるものではない。芳香族および非芳香族ヘテロ環状環は当技術分野において周知である。芳香族ヘテロ環状環の幾つかの限定されない例は、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、およびイソキノリンを含む。非芳香族複素環化合物の限定されない例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、およびピラゾリジンを含む。ヘテロ環状環を含有する酸素の例は、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、およびベンゾフランを含むが、それに限定されるものではない。含硫のヘテロ環状環の例は、チオフェン、ベンゾチオフェン、およびパラチオンを含むが、それに限定されるものではない。窒素を含有する環の例は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリドン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、およびトリアジンを含むが、それに限定されるものではない。２つの異なるヘテロ原子を含有するヘテロ環状環の例は、フェノチアジン、モルホリン、パラチオン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、およびチアゾールを含むが、それに限定されるものではない。ヘテロ環状環は、１つ以上の環状位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等によりさらに随意に置換される。
【００４８】
本明細書における、化合物の「誘導体」という用語は、化学修飾される化合物を指し、化学的修飾は、化合物の官能基（例えば、芳香環）で、またはベンゾジアゼピン骨格上のいずれかで行われる。そのような誘導体は、アルコール含有の化合物のエステル、カルボキシを含む化合物のエステル、アミン含有の化合物のアミド、カルボキシを含む化合物のアミド、アミノ含有化合物のイミン、アルデヒド含有化合物のアセタール、カルボニル含有の化合物のケタミン等を含むが、それに限定されるものではない。
【００４９】
「ＩＣ５０」という用語は、当技術分野において認識されており、その対象を５０％阻害するために求められる化合物の濃度を指す。
【００５０】
「ＥＣ５０」という用語は、当技術分野において認識されており、その最大効果の５０％が認められる、化合物の濃度を指す。
【００５１】
本明細書における「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法により治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を含むが、それに限定されるものではなく、最も好ましくはヒトを含む。本発明との関連で、「対象」および「患者」という用語は、アポトーシス過程の異常調節を特徴とする病状に対する治療を受けるであろう、または治療されている（例えば、本発明の化合物および随意に１つ以上の他の薬剤の投与）個体を一般的に指す。
【００５２】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物および方法の「標的細胞」は、リンパ球様細胞または癌細胞を含みそれを指すが、それに限定されるものではない。リンパ球様細胞は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および顆粒球を含む。顆粒球は、好酸球およびマクロファージを含む。幾つかの実施形態では、標的細胞は継続的に培養される細胞または患者への生体検査から得られる非培養細胞である。
【００５３】
一特定の実施形態では、標的細胞は病的成長または増殖を示す。本明細書における「病的に増殖しているまたは成長している細胞」という用語は、正常な成長の通常の制限により決定されない動物における増殖細胞の局部集団を指す。
【００５４】
本明細書における「不活性化標的細胞」という用語は、Ｇｏ相の細胞、または刺激因子が適用されていない細胞のいずれかを指す。
【００５５】
本明細書における「活性化標的リンパ球様細胞」という用語は、変換カスケードシグナルを引き起こすために適切な刺激因子で刺激されているリンパ球様細胞、または、Ｇｏ相にないリンパ球様細胞を指す。活性化リンパ球様細胞は増殖することができる、細胞死を誘発する活性化することができる、あるいは１つ以上の細胞毒素、サイトカイン、または細胞型の特徴を示す他の関連する膜結合性のタンパク質（例えば、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋）を生成することができる。それらは、表面上の特定の抗原を表示する任意の標的細胞を認識しそれと結合し、その後そのエフェクター分子を解放することも可能である。
【００５６】
本明細書における、「活性化癌細胞」という用語は、シグナル変換を引き起こすために適切な刺激因子で刺激された癌細胞を指す。活性化癌細胞は、ＧＯ相であれ場合と、そうでない場合もある。
【００５７】
活性薬剤は、標的細胞と相互に作用する際、シグナル変換カスケードをもたらす刺激因子である。活性刺激因子の例は、小分子、放射エネルギー、および細胞活性化細胞表面受容体に結合する分子を含むが、それに限定されるものではない。活性化刺激因子により誘発される応答は、とりわけ細胞内Ｃａ２＋、超酸化物またはヒドロキシルラジカルのレベルにおける変化、あるいはキナーゼまたはホスファターゼのような酵素の活性、あるいは細胞のエネルギー状態により特徴づけられ得る。癌細胞については、活性化薬剤は形質転換能を持つ癌遺伝子も含む。
【００５８】
本明細書における、「有効量」という用語は、有益または望ましい結果のに十分な化合物の量（例えば、本発明の化合物）を指す。有効量は１つ以上の投与、使用または投薬量において投与され得、具体的な剤形または投薬経路を限定することを意図するものではない。
【００５９】
本明細書における、「細胞死の過程の異常調節」という用語は、壊死またはアポトーシスのいずれかを経由する細胞死にを受ける細胞の能力（例えば、性質）における任意の逸脱を指す。細胞死の異常調節は、例えば、免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫の疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群等）、慢性の炎症状態（例えば、乾癬、ぜんそくおよびクローン病）、過剰増殖性の疾患（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫等）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ）、あるいは骨関節炎およびアテローム性動脈硬化のような他の病状を含む様々な病状に伴うまたはそれにより誘発される。
【００６０】
異常調節がウイルス感染により誘発される、またはそれに伴う際、ウイルス感染は、異常調節が発生または認められた際に、検出可能である場合もあり、そうでない場合もあるということに留意すべきである。つまり、ウイルスにより誘導される異常調節は、ウイルス感染の症状の消滅後でさえも起こり得る。
【００６１】
本明細書における「過剰増殖性の疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局部集団が、正常な成長の通常の制限により決定されない任意の病状を指す。過剰増殖性疾患の例は腫瘍、新生物、リンパ腫等を含む。新生物は、侵入または転移を経ない場合良性と言われ、そのどちらかを経る場合には悪性と言われる。転移細胞または組織は、細胞が隣接する本体構造に侵入し得るまたはそれを破壊し得るということを意味する。過形成は、構造または機能において重大な変化なしに、組織または臓器における細胞数の増加を含む細胞増殖の形態である。化生は、十分に分化した一種の細胞が分化した別種細胞で置き換えられる、制御された細胞の成長の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞において起こり得る。典型的な化生はある程度無秩序な化生上皮を含む。
【００６２】
活性リンパ球様細胞の病的成長はしばしば、免疫障害または慢性の炎症性疾患をもたらす。本明細書における「免疫障害」という用語は、生物が、生物自らの分子、細胞、または組織を認識する、抗体または免疫細胞を生成する任意の病状を指す。免疫障害の限定されない例は、自己免疫の疾患、免疫溶血性貧血、免疫肝炎、バージャー病またはＩｇＡ産生細胞、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主拒絶反応、グレーブス病、橋本甲状線炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、結核等を含む。
【００６３】
本明細書における「慢性炎症性疾患」という用語は、生物の免疫細胞が活性である状態を指す。そのような状態は、病的な続発症を伴う持続的炎症性応答を特徴とする。この状態は、単核の細胞の侵入、線維芽細胞および微小血管の増殖、増加した結合組織、および組織破壊を特徴とする。慢性炎症性疾患の例は、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性大腸炎、多発性硬化症、およびぜんそくを含むが、それに限定されるものではない。関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスのような免疫性の疾病も、慢性の炎症性状態をもたらし得る。
【００６４】
本明細書における「同時投与」という用語は、対象への少なくとも２つの薬剤（例えば、本発明の化合物）または治療の投与を指す。幾つかの実施形態では、２つ以上の薬剤／治療の同時投与は、同時である。他の実施形態では、第１の薬剤／治療は、第２の薬剤／治療に先立って投与される。当業者は、使用される様々な薬剤／治療の剤形および／または投与経路は変化し得るということを理解する。同時投与に対する適切な投薬量は、当業者により容易に決定され得る。幾つかの実施形態では、薬剤／治療が同時投与される際、それぞれの薬剤／治療が、それらの単独投与単独に適切な量より低い投薬量で投与される。それ故に、同時投与は、薬剤／治療の同時投与が既知の潜在的に有害な（例えば、有毒な）薬剤の必要な投薬量を低くする実施形態において特に望ましい。
【００６５】
本明細書における「薬学的組成物」という用語は、活性薬剤と、インビボまたはエクスビボを使用する診断または治療に特に適している組成物を作成する、不活性のまたは活性の担体、の組み合わせを指す。
【００６６】
本明細書における、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤のような）、および様々な種類の湿潤剤のような任意の標準的に薬学的な担体を指す。組成物は安定剤および防腐剤も含み得る。担体、安定剤および補助剤であるの例は（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照）。
【００６７】
本明細書における「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与時、本発明の化合物あるいはその活性代謝物または残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当技術分野において知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機のまたは有機の酸および塩基から得ることができる。酸の例は、塩化水素、臭化水素酸、硫黄、窒素、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン、グリコール、乳、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石、酢酸、クエン性、メタンスルホン酸、エタンチオール酸、ギ酸、ベンゾイン、マロン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を含むが、それに限定されるものではない。シュウ酸のような他の酸は、それら自身薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を含む中間体として有用な塩の調製において採用され得る。
【００６８】
塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式中ＷがＣ１−４アルキルである式ＮＷ４＋の化合物等を含むが、それに限定されるものではない。
【００６９】
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸エステル塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸エステル、ヘキサン酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸塩、マレイン酸エステル塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸エステル塩、酒石酸塩、フェニルプロピオン酸、トシレート、ウンデカン酸エステル等を含むが、それに限定されるものではない。他の塩の例は、本発明の化合物のアニオンがＮａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中ＷがＣ１−４アルキル基である）等のような適切なカチオンとともに化合物化されたものを含む。
【００７０】
治療使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるように企図される。しかしながら、非薬学的に許容される酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における使用が見出され得る。
【００７１】
本明細書における用語「試料」という用語は、広義で使用される。アポトーシス機能の異常調節を特徴とする病状を表示しているとされる試料は、細胞、組織、または体液、細胞から分離される染色体（例えば、中期染色体の広がり）、ゲノムのＤＮＡ（溶液において、またはサザンブロット分析のためのような固体担体に結合）、ＲＮＡ（溶液において、またはノーザンブロット分析のためにような固体担体に結合）、ｃＤＮＡ（溶液において、または固定担体に結合）等を含むことができる。タンパク質を含有しているとされる試料は、細胞、組織の一部、１つ以上のタンパク質等を含有す抽出を含むことができる。
【００７２】
本明細書における「精製した」または「精製する」という用語は、試料からの望ましくない成分の除去を指す。本明細書における「実質的に精製した」という用語は、通常伴う他の成分を少なくとも６０％含まない、好ましくは７５％含まない、および最も好ましくは９０％以上含まない分子を指す。
【００７３】
「特異結合」または「特異的に結合」という用語は、抗体とタンパク質またはペプチドとの相互作用に関して使用される際、その相互作用がタンパク質上の特定の構造（つまり、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存すること、言い換えれば、抗体がタンパク質一般ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、それに結合することを意味する。例えば、抗体がエピトープ「Ａ」に対して特異的である場合、ラベル付きの「Ａ」を含有す反応物におけるエピトープＡ（または遊離、非標識Ａ）およびその抗体の存在により、抗体に結合するラベル付きＡの量を減少する。
【００７４】
「非特異結合」および「バックグラウンド結合」という用語は、抗体とタンパク質またはペプチドとの相互作用に関して使用される際、特定の構造の存在に依存しない相互作用を指す（つまり、抗体が、エピトープのような特定の構造ではなく、タンパク質一般に結合する）。
【００７５】
本明細書における、「調節する」という用語は、細胞成長、増殖、アポトーシス等を含むが、それに限定されない、細胞の機能の側面に影響を与える（例えば、促進するまたは遅らせる）、化合物（例えば、本発明の化合物）の活性を指す。
【００７６】
本明細書における「結合に対する競合」という用語は、第２の分子（例えば、本発明の第２の化合物またはミトコンドリアのＡＴＰシンターゼにおけるオリゴマイシン感受性を付与するタンパク質に結合する他の分子等）と同じ標的に結合する活性を有する、第１の分子（例えば、本発明の第１の化合物）に関して用いられる。第１の分子による結合の（例えば、動的または熱力学的）効率は、第２の分子に標的に結合する効率と同じか、それを越えるか、あるいはそれより少ない可能性がある。例えば、基質への結合の平衡結合定数（ＫＤ）は、２つの分子に対して異なり得る。
【００７７】
用語「検査化合物」は、任意の化学物質、調剤、薬剤等であって、疾患、疾病、病気または身体機能の不調を治療または予防し、そうでなければ試料の生理学的状態または細胞の状態を変えるのに使用され得るものを指す（例えば、細胞または組織内のアポトーシスの異常調節レベル）。検査化合物は、既知および可能性のある治療化合物の両方を含む。検査化合物は、本発明のスクリーニング法を使用して治療的であるかを決定され得る。「既知の治療化合物」は、（例えば、動物実験または人体に投与する先行経験を通じて）かかる治療法または予防法に効果的であることを示されている治療化合物を指す。幾つかの実施形態では、細胞にアポトーシスを誘導する薬剤である。
【００７８】
一般的に、百分率を特定する組成は、特定されない限り重量による。
【００７９】
さらに変数が定義を伴わない場合場合、変数の以前の定義が用いられる。一般化学構造は、別様に示されない限りは、全ての立体異性体（例えば、ラセミ化合物の混合物、光学異性体、ジアステレオマー等）を包含することが意図される。本明細書の説明から、多くの特定の例が、一般化学式、一般化学式に伴う変数に対する定義、および、特定の実施形態では、様々な内科的疾患を治療するためのそのような化合物を使用する方法により表されることは当業者には明白であるだろう。例示として、一例において、式Ｉ中のＸ１はＣｌであり、Ｘ２はＨである。ところが、別の例において、式Ｉ中のＸ１はＦであり、Ｘ２はハロゲンである。各置換基位置において特定の基を選択することにより、多種多様なそのような組み合わせがもたらされることが可能であり、全てのそのような組み合わせは、本発明の範囲内である。さらに、化合物の具体的なファミリーの使用、例えば式Ｉの化合物またはもう１つの例として式ＩＩの化合物の使用が本明細書に説明される１つ以上の内科的疾患を治療する方法における使用に対して企図される。例示として、一例において、式Ｉの化合物は関節リウマチを治療する方法において使用される。ところが、別の例において、式Ｉの化合物は移植片対宿主病を治療する方法において使用される。さらなる組み合わせは、本明細書の記載を検討すれば当業者により十分理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ）の阻害剤およびそれらの治療的使用に関連する。特に、本発明はＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物、および多数の異なる病状を治療するための治療的薬剤としてそのような化合物を使用する方法を提供する。
【００８１】
本発明の例示的組成物および方法は、以下の節においてより詳細に説明される：Ｉ．Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動の調節剤、ＩＩ．１，４−ベンゾジアゼピノン化合物、ＩＩＩ．１，４−ベンゾジアゼピノン化合物の治療的使用、およびＩＶ．薬学的組成物、剤形、ならびに例示的投与経路および投与量の考察。
【００８２】
本発明の実施は、別段の指示がない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を採用し、それらは当分野の技術の範囲内にある。そのような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ」Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）、「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、「Ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）、ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ「ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．  Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、「Ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ」（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｕｐｄａｔｅｓ）、「ＰＣＲ：ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）等の文献において十分に説明され、それらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８３】
Ｉ．Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動の調節剤
幾つかの実施形態では、本発明が、本発明の化合物への細胞の露出を介してＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動）を調節する。幾つかの実施形態では、化合物はＡＴＰ合成およびＡＴＰ加水分解を阻害する。化合物の効果は任意数の細胞変化を検出することにより測定され得る。例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動および／または細胞死は、本明細書および当分野においてに説明されるように検定することができる。幾つかの実施形態では、細胞系は、密度依存的制約なしに指数関数的増殖に達するための適切な期間、適切な細胞培養条件（例えば、気体（ＣＯ２）、温度、および媒体）下で維持される。細胞数および／または生存率は、トリパンブルー色素排除／血球計算板またはＭＴＴ色素の変換アッセイのような標準技術を使用して測定される。あるいは、細胞はアポトーシスまたは壊死における異常と関係する、遺伝子発現または遺伝子発生成物に対し分析されてもよい。
【００８４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物を細胞にさらすことはアポトーシスを誘発する。幾つかの実施形態では、本発明は、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼとの相互作用を介して、アポトーシスまたは細胞増殖の停止を誘発する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＯＳＣＰと結合することを介してミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活動を阻害する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、ＯＳＣＰおよびミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼのＦ１サブユニットの間の接点と結合する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｆ１サブユニットと結合する。特定の実施形態では、本発明のスクリーニングアッセイは、ＯＳＣＰ、Ｆ１、またはＯＳＣＰ／Ｆ１接点の結合パートナーの検出を可能にする。
【００８５】
幾つかの実施形態では、本明細書に説明される化合物を細胞にさらすことはアポトーシスを誘発する。幾つかの実施形態では、化合物は細胞のＲＯＳレベル（例えば、Ｏ２−）における初期増加を引き起こす。さらなる実施形態では、細胞への化合物の露出は細胞のＯ２−レベルにおける増加を引き起こす。またさらなる実施形態では、化合物がもたらす細胞のＯ２−レベルの増加は、Ｏ２−と特異的に反応するレドックス感受性の薬剤（例えば、ジヒドロエチジウム（ＤＨＥ））を用いて検出可能である。
【００８６】
他の実施形態では、本明細書に説明される化合物がもたらす増加した細胞のＯ２−レベルは、ある期間（例えば、１０分間）後減少する。他の実施形態では、本化合物がもたらす増加した細胞のＯ２−レベルは、ある期間後減少し、さらに後（例えば、１０時間）に再び増加する。別の実施形態では、本化合物がもたらす増加した細胞のＯ２−レベルは、１時間で減少し、４時間後再び増加する。幾つかの実施形態では、化合物がもたらす細胞のＯ２−レベルにおける初期増加、それに続く細胞のＯ２−レベルにおける減少、それに続く細胞のＯ２−レベルにおける再度の増加は、異なる細胞過程（例えば、二峰性細胞機序）に起因する。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に説明される化合物が、細胞のミトコンドリア膜貫通電位（ΔΨｍ）の崩壊を引き起こす。幾つかの実施形態では、本化合物がもたらす細胞のミトコンドリアΔΨｍ崩壊は、ミトコンドリアの選択的電位差プローブ（例えば、３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド、ＤｉＯＣ６）とともに検出可能である。さらなる実施形態では、本化合物がもたらす細胞のミトコンドリアΔΨｍ崩壊は、細胞のＯ２−レベルにおける初期増加の後起こる。
【００８８】
幾つかの実施形態では、本発明がカスパーゼ活性化を可能にする。他の実施形態では、本明細書に説明される化合物が、ミトコンドリアからシトクロムｃの放出を引き起こす。さらなる実施形態では、本化合物が細胞質のシトクロムｃレベルを変える。さらに他の実施形態では、化合物がもたらす変えられた細胞質のシトクロムｃレベルは、細胞質画分の免疫ブロット法により検出可能である。幾つかの実施形態では、本化合物がもたらす減少した細胞質のシトクロムｃレベルは、ある期間（例えば、１０時間）後検出可能である。さらに好適な実施の形態では、本化合物がもたらす減少した細胞質のシトクロムｃレベルが、５時間後検出可能である。
【００８９】
他の実施形態では、本発明がミトコンドリアの透過性遷移細孔を解放することを引き起こす。幾つかの実施形態では、本明細書に説明される本化合物がもたらすシトクロムｃの細胞の放出はミトコンドリアΔΨｍ崩壊と一致する。またさらに好適な実施の形態では、本化合物が、ミトコンドリアΔΨｍ崩壊およびシトクロムｃの放出の後細胞のＯ２−レベルの増加を引き起こす。さらに好適な実施の形態では、細胞のＯ２−レベルにおける上昇は、本化合物がもたらす、ミトコンドリアΔΨｍ崩壊およびシトクロムｃの放出により引き起こされる。
【００９０】
他の実施形態では、本発明が細胞のカスパーゼ活性化を引き起こす。幾つかの実施形態では、本明細書に説明される化合物がもたらすカスパーゼ活性化は、汎カスパーゼ高感度蛍光気質（例えば、ＦＡＭ−ＶＡＤ−ｆｍｋ）を用いて測定可能である。またさらなる実施形態では、本化合物がもたらすカスパーゼ活性化は、ミトコンドリアΔΨｍ崩壊を追跡する。他の実施形態では、本化合物が低二倍体ＤＮＡの出現を引き起こす。幾つかの実施形態では、本化合物からもたらす低二倍体ＤＮＡ出現が、カスパーゼ活性化に対して若干遅れる。
【００９１】
幾つかの実施形態では、本発明に対する分子標的はミトコンドリア内に見出される。さらなる実施形態では、本発明の分子標的が、ミトコンドリアＡＴＰアーゼを含む。細胞のＲＯＳの主な供給源は、酸化還元酵素およびミトコンドリアの呼吸鎖（以下ＭＲＣ）を含む。幾つかの実施形態では、シトクロムｃオキシダーゼ（ＭＲＣの複合体ＩＶ）阻害剤（例えば、ＮａＮ３）が、細胞のＲＯＳレベルにおける本発明に依存する増加を排除する。他の好適な実施の形態では、ＭＲＣ複合体ＩＩＩ阻害剤（例えば、ＦＫ５０６）のユビキノール−シトクロムｃレダクターゼ成分が、ＲＯＳレベルにおける本発明に依存する増加を排除する。
【００９２】
幾つかの実施形態では、細胞のＲＯＳレベルにおける増加は、ミトコンドリア内における本発明の化合物の標的に対する結合からもたらされる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、２’，７’−ジクロロジヒドフルオレセイン（以下ＤＣＦ）ジアセタートをＤＣＦへ酸化せる。ＤＣＦはＲＯＳを検出ことができるレドックス活性の種である。さらなる実施形態では、本発明がもたらすＤＣＦ生成の速度は、遅延期後増加する。
【００９３】
アンチマイシンＡは、ユビキノール−シトクロムｃレダクターゼを阻害することによりＯ２−を生成する。幾つかの実施形態では、本発明が増加細胞のＲＯＳを増加する化合物を提供し、このＲＯＳはユビキノール−シトクロムｃから生じると考えられる。さらなる実施形態では、本発明が呼吸状態３を支持する好気状態下で細胞のＲＯＳ製造を増加する。さらなる実施形態では、本発明の化合物はＭＰＴ細孔を直接的に標的にしない。追加の実施形態では、本発明の化合物は、Ｓ１５細胞亜画分（例えば、シトソルあるいはミクロソーム）において、実質的ＲＯＳを生成しない。よりさらなる実施形態では、本発明の化合物は、ミトコンドリアが呼吸状態４である場合、ＲＯＳを刺激しない。
【００９４】
ＭＲＣ複合体Ｉ〜ＩＩＩはミトコンドリア内のＲＯＳの主な供給源である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物がもたらす細胞のＲＯＳレベルにおける増加の主な源は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害することの結果としてこれらの複合体から生じる。実際に、またさらなる実施形態では、本発明がウシサブミトコンドリアの粒子（以下ＳＭＰｓ）のＡＴＰアーゼ活動を阻害する。特に好適な実施の形態では、本発明の化合物はＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼのＯＳＣＰ成分へ結合する。
【００９５】
オリゴマイシンは、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼへ結合し、状態３から４への遷移を誘発し、そして結果としてＲＯＳ（例えばＯ２−）を生成するマクロライド天然生成物である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物はＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼのＯＳＣＰ成分と結合する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物はＯＳＣＰおよびＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼのＦ１サブユニットの接点と結合する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物はＦ１サブユニットを結合する。特定の実施形態では、本発明のスクリーニングアッセイが、ＯＳＣＰ、Ｆ１、またはＯＳＣＰ／Ｆ１接点の結合パートナーの検出を可能にする。ＯＳＣＰは本来蛍光タンパク質である。特定の実施形態では、本発明の検査化合物の溶液を、ＯＳＣＰおよび／または蛍光ラベル付きのＯＳＣＰ類似物を過剰に発現している大腸菌試料へ滴定することは、固有のＯＳＣＰ蛍光を消失する結果をもたらす。他の実施形態では、蛍光性または活性の検査化合物が、直接結合アッセイにおいて使用され得る。他の実施形態では、競合結合実験が実施され得る。この種のアッセイでは、検査化合物が、例えば、ＯＳＣＰへの結合に対して既知の結合化合物と競合する能力を評価する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、細胞のＲＯＳレベルにおける増加および、ＯＳＣＰ遺伝子（例えば、ＯＳＣＰ遺伝子を意味する変化）の調節を介して細胞におけるアポトーシスを引き起こす。追加の実施形態では、本発明はＡＴＰアーゼモーターの分子運動を変えることにより機能する。
【００９６】
ＩＩ．１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
一態様では、本発明は式Ｉによって表される化合物のファミリーを提供し、
【００９７】
【化４】
2013505258.tif 000005
【００９８】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌまたはＦであり、
Ｘ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【００９９】
【化５】
2013505258.tif 000006
【０１００】
または
【０１０１】
【化６】
2013505258.tif 000007
【０１０２】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
Ｒ６が、各事例において独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｎが１または２であり、
式Ｉによって表される化合物における立体中心の立体化学構造は、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｘ１はＣｌである。特定の他の実施形態では、Ｘ１はＦである。特定の実施形態では、Ｘ２は水素またはハロゲンである。特定の他の実施形態では、Ｘ２は水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１０４】
【化７】
2013505258.tif 000008
【０１０５】
である。特定の他の実施形態では、Ｒ２は、
【０１０６】
【化８】
2013505258.tif 000009
【０１０７】
である。特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないことを条件とし、Ｒ３およびＲ４は独立した水素またはＣ１−Ｃ５アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ならびにＲ４はＣ１−Ｃ５アルキルまたはＺである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ５アルキルまたはＺであり、ならびにＲ４は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ならびにＲ４はメチル、エチル、またはプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルであり、ならびにＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。特定の他の実施形態では、Ｒ５はクロロである。特定の他の実施形態では、Ｒ５はクロロまたはフルオロである。特定の実施形態では、ｎは１である。特定の実施形態では、ｎは２である。
【０１０８】
特定の実施形態では、本化合物は式ＩＡで表され、
【０１０９】
【化９】
2013505258.tif 000010
【０１１０】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２が、
【０１１１】
【化１０】
2013505258.tif 000011
【０１１２】
または
【０１１３】
【化１１】
2013505258.tif 000012
【０１１４】
であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＺであるが、但し、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないこと、ならびにＲ３およびＲ４の両方ともがＺではないことを条件とし、
Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、
Ｚが、ヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、
ｎが１または２であり、
式ＩＡによって表される化合物における立体中心の立体化学構造は、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である化合物である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１１６】
【化１２】
2013505258.tif 000013
【０１１７】
である。特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の両方ともが水素ではないことを条件とし、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ならびにＲ４はメチル、エチル、またはプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルであり、ならびにＲ４は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ５はＣｌであり、ならびにｎは１である。特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１１８】
【化１３】
2013505258.tif 000014
【０１１９】
である。
【０１２０】
特定の実施形態では、本化合物は式ＩＢで表され、
【０１２１】
【化１４】
2013505258.tif 000015
【０１２２】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が、
【０１２３】
【化１５】
2013505258.tif 000016
【０１２４】
であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、ｎが１または２であり、式ＩＢによって表される化合物における立体中心の立体化学構造が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である化合物である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、ｎは１である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素、ｎは１、ならびにＲ４はメチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１２５】
【化１６】
2013505258.tif 000017
【０１２６】
であり、ならびにＲ４は、メチル、エチル、またはプロピルである。
【０１２７】
特定の実施形態では、化合物は式ＩＣで表され、
【０１２８】
【化１７】
2013505258.tif 000018
【０１２９】
Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が、
【０１３０】
【化１８】
2013505258.tif 000019
【０１３１】
であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシルプロピル、またはヒドロキシブチルであり、Ｒ５が、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、ｎが１または２であり、式ＩＣによって表される化合物における立体中心の立体化学構造が、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である化合物である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素であり、ｎは１である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素、ｎは１、ならびにＲ３はメチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１３２】
【化１９】
2013505258.tif 000020
【０１３３】
であり、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルである。
【０１３４】
他の態様において、本発明は式ＩＩで表れる化合物のファミリーを提供し、
【０１３５】
【化２０】
2013505258.tif 000021
【０１３６】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、
【０１３７】
【化２１】
2013505258.tif 000022
【０１３８】
または
【０１３９】
【化２２】
2013505258.tif 000023
【０１４０】
であり、
Ｒ３が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｎが１または２であり、
式ＩＩによって表される化合物における立体中心の立体化学構造は、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘは水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１４２】
【化２３】
2013505258.tif 000024
【０１４３】
である。特定の他の実施形態では、Ｒ２は、
【０１４４】
【化２４】
2013505258.tif 000025
【０１４５】
である。特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、ｎは１である。特定の他の実施形態では、Ｒ３は、各事例において独立して、ＣｌまたはＦを表し、ｎは２である。
【０１４６】
他の態様において、本発明式ＩＩＩで表される化合物のファミリーを提供し、
【０１４７】
【化２５】
2013505258.tif 000026
【０１４８】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌ、Ｆ、または−ＣＦ３であり、
Ｘ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、
Ｒ２が、各事例において独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ３が、各事例において独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−ＣＯ２Ｒ５、またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２を表し、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が、各事例において独立して、発生水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表し、
ｍおよびｎが独立して１または２であり、
式ＩＩＩで表された化合物における立体中心の立体化学構造は、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｘ１はＣｌである。特定の他の実施形態では、Ｘ１はＦである。特定の他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｘ２は水素である。特定の他の実施形態では、Ｘ２はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。特定の他の実施形態では、Ｒ２はＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。特定の他の実施形態では、Ｒ４はフルオロまたはクロロである。特定の実施形態では、ｎは１である。特定の他の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｍは１である。
【０１５０】
特定の実施形態では、本発明は式ＩＩＩＡで表される化合物のファミリーを提供し、
【０１５１】
【化２６】
2013505258.tif 000027
【０１５２】
それらの薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピルであり、Ｒ２が、各事例において独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｎが１または２であり、式ＩＩＩＡによって表される化合物における立体中心の立体化学構造は、Ｒ、Ｓ、またはそれらの混合である。特定の実施形態では、Ｘ１はＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はクロロまたはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【０１５３】
特定の他の実施形態では、本化合物は以下の表１〜４において記載されたうちの１つであり、または前記化合物の薬学的に許容される塩である。前述化合物が薬学的な組成物を生成するために薬学的に許容される担体と併用され得ることが理解される。
【０１５４】
【化２７】
2013505258.tif 000028
【０１５５】
【表１】
2013505258.tif 000029
2013505258.tif 000030
2013505258.tif 000031
2013505258.tif 000032
2013505258.tif 000033
【０１５６】
【化２８】
2013505258.tif 000034
【０１５７】
【表２】
2013505258.tif 000035
2013505258.tif 000036
2013505258.tif 000037
【０１５８】
【化２９】
2013505258.tif 000038
【０１５９】
【表３】
2013505258.tif 000039
2013505258.tif 000040
2013505258.tif 000041
2013505258.tif 000042
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明は鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。例示的に鏡像異性的に純粋な化合物を、以下の表４において提供する。
【０１６１】
【表４】
2013505258.tif 000043
2013505258.tif 000044
【０１６２】
本明細書に記載された１，４−ベンゾジアゼピノン化合物の調製の方法を、以下の合成スキームに図示する。本スキームは本発明を説明する目的のために提供されるが、本発明の範囲または精神を限定するものではない。本目的と一致して、スキーム１〜３はベンゾジアゼピンコアの調製の例示的な方法を示す。出発物質は、例えば、５−クロロイサト酸無水物（Ａ）があり、これらの経路は市販のものであり、または文献に記載される手順に基づいて調製され得る。
【０１６３】
スキーム１に図示される合成経路は、酢酸等の有機溶媒中におけるグリシンのようなイサト酸無水物Ａとアミノ酸を合わせること、ならびにベンゾジアゼピンＣの形成を促進するために加熱することを含む。当技術分野において記載された標準アルキル化の化学反応を使用して、官能基をベンゾジアゼピンＣのＮ１位に加えることができる。例えば、ベンゾジアゼピンＣのアミド保護は、化合物とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の反応によって行うことができ、それにｐ−メトキシ臭化ベンジルのような臭化ベンジルが続く。Ｎ１位での他のアルキル基の導入をこの段階で行うことができる。例えば、保護されたヒドロキシエチル基を、塩基の存在下でのベンゾジアゼピンＣと２−ブロモ酢酸エチルの反応によって、Ｎ１位へ導入することができる。酢酸エステルの鹸化はＮ１位におけるヒドロキシエチル基をもたらす。
スキーム１
【０１６４】
【化３０】
2013505258.tif 000045
【０１６５】
スキーム２に図示される合成経路は、アミドの窒素原子上に保護基（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ））を導入することによって開始し、または代替として、ベンゾジアゼピン最終生成物におけるこの場所に望ましい置換基を導入するために、窒素原子をアルキル化する。中間体Ｂを提供するためのＡのアルキル化を、Ａを炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基、およびアルキルまたはハロゲン化ベンジルで処理することにより実施することができる。多数のハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルが、当技術分野において知られており、この合成経路に適することが企図される。
【０１６６】
スキーム２に図示される第２のステップは、酢酸またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中におけるグリシンのようなイサト酸無水物Ｂとアミノ酸を合わせること、ならびに混合物を約６０〜１３０℃の範囲内の温度において約１２〜３６時間加熱することを含む。代替として、縮合反応を２つのステップで行ってもよい。第１つのステップは、水とともに、または水なしで、トリエチルアミンを含有するピリジンまたはアセトニトリルのような溶媒中において、約２０〜１００℃の範囲内の温度において、およそ１２〜１８時間アミノ酸とイサト酸無水物Ｂを合わせることと、それに続き、真空中で溶媒を取り除くことを含む。第２のステップは、酢酸またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒を添加すること、ならびに混合物を約８０〜１３０℃の範囲内の温度において約１２〜２４時間加熱することを含む。
スキーム２
【０１６７】
【化３１】
2013505258.tif 000046
【０１６８】
スキーム３における合成経路は、ベンゾジアゼピンコアの構築およびＣ３官能基の導入のための一段階過程を図示する。この反応は、酢酸またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中においてＡのようなアミノ酸とイサト酸無水物を合わせること、ならびに混合物を約６０〜１３０℃の範囲内の温度において約１２〜３６時間加熱することを含む。代替として、縮合反応は２つのステップにおいて行われてもよい。第１のステップは、水とともに、または水なしで、トリエチルアミンを含む、ピリジンまたはアセトニトリル等の溶媒中において、フェニルアラニン誘導体のようなアミノ酸とイサト酸無水物を、約２０〜１００℃の範囲内の温度においておよそ１２〜１８時間合わせることと、それに続いて溶媒を真空中で取り除くことを含む。第２のステップは、中間体Ｈを提供するために酢酸またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒の添加すること、および混合物を約８０〜１３０℃の範囲内の温度において約１２〜２４時間加熱することを含む。特記すべきは、濃厚な塩基および中間体Ｈとｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）塩化物の反応により、保護基をＮ１位に導入することができることである。
スキーム３
【０１６９】
【化３２】
2013505258.tif 000047
【０１７０】
合成の次の段階は、スキーム４に図示されるようにＣ３および／またはＣ５官能基を導入することを含む。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと緩衝したトルエンにおける塩化ホスホリルのような塩素化剤での化合物Ｃの処理は、イミドイルクロリドＤをもたらす。この反応は、一般的に、昇温された温度（例えば９０℃）において数時間（例えば、４〜１８時間）をかけて行われる。他の塩素化剤は当技術分野において知られ、この合成経路に適していることが企図される。
【０１７１】
化合物Ｇはスキーム４に示される２つの合成戦略のうち、どちらかを使用して化合物Ｄから調製され得る。第１のアプローチでは、中間体Ｆをもたらすために、化合物Ｄは強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、次いでハロゲン化ベンジルで処理される。イミドイルクロリドＦを、適切なパラジウム触媒の存在下においてボロン酸またはボロン酸エステルカップリングパートナーを採用している鈴木クロスカップリングの条件を使用して、化合物Ｇに変換してもよい。例示的な鈴木クロスカップリングの手順はＮａｄｉｎおよび同僚らによって説明される。Ｎａｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２８４４−２８５２を参照。多くの鈴木クロスカップリングに使用するホウ素含有試薬が当技術分野において知られており、この合成経路に適していることが企図される。しかしながら、市販のものではないホウ素含有試薬は、必須のハロゲン化アリール（例えば、ヨウ化物または臭化物）から標準条件下において、例えば、パラジウム触媒の触媒量を含有している熱した１，４−ジオキサン中においてビス（ピナコラト）ジボロンで処理することにより調製してもよい。
【０１７２】
第２のアプローチでは、中間体Ｅを形成するために、鈴木クロスカップリングの条件下において、化合物Ｄとボロン酸またはボロン酸エステルカップリングパートナーを合わせる。次に、中間体Ｅを、Ｃ３アラルキル基を導入するためにＣ３位においてアルキル化する。アルキル化ステップは低下させた温度、例えば、−７８℃から−２０℃において中間体Ｅを塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、それに続いてハロゲン化ベンジルを添加することにより実施する。多数のハロゲン化ベンジルが当技術分野において知られており、この合成経路に適していることが企図される。しかしながら、市販のものではないハロゲン化ベンジルを、有機合成の一当業者によく知られているであろう幾つかの経路のうちの１つによって調製してもよく、例えば、市販のカルボン酸の還元（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元）、適切な芳香族化合物のホルミル化に続き、スルホン酸エステルを介すというような１つのステップまたは２つのステップにおいて、還元および変換を行い、結果としてアルコールからハロゲン化物が生じる。
スキーム４
【０１７３】
【化３３】
2013505258.tif 000048
【０１７４】
パラジウム触媒クロスカップリングの間にＣ５位に導入されたＡｒ１基は、最終生成物において出現する置換基である場合がある、もしくは最終生成物におけるＣ５位での置換基への前駆体である場合がある。スキーム５は、導入されたＡｒ１基が、最終生成物におけるＣ５置換基への前駆体としの役割を果たすＡｒ１基を導入するための、パラジウム触媒クロスカップリング反応において使用するためのアリールボロン酸の調製を図示する。所要の鈴木カップリングパートナー（ボロナートまたはボロン酸）は、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンのような容易に入手可能なアリール基臭化物から調製され得る。フッ素原子のアルキルアミンによる置換は、文献において記載された手順に従いＳＮＡｒ条件下において起こり、臭素位置におけるボリレーションを、標準条件に従ってビス（ピナコラト）ジボロンおよびパラジウム触媒を使用して行うことができる。
スキーム５
【０１７５】
【化３４】
2013505258.tif 000049
【０１７６】
出発物質の追加説明およびアリールボロン酸エステル化合物の調製のための合成手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｖｏｌ．６０，ｐａｇｅ７５０８、およびＧＢ１３６３７３５におけるＩｓｈｉｙａｍａらによって提供される。例えば、５−ブロモ−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、ＧＢ１３６３７３５における手順に従って調製することができ、このブロモベンズイミダゾロンをボロン酸エステルに変換することができる。
【０１７７】
スキーム６は、Ｃ５位へのＡｒ１基の導入、および最終生成物において出現するＣ５置換基へのＡｒ１基の変換を図示する。パラジウム触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木反応）が、Ｃ５アリール基をベンゾジアゼピンコア上に導入するために使用される。鉄等の還元金属を使用するアミンへのニトロ基の還元、または他の標準ニトロ還元条件に続き、トリホスゲンまたはカルボニル−１，１’−ジイミダゾールのような関連するカルボニル供与体試薬を使用している環状尿素を形成する。最終脱保護ステップを、Ｎ１およびヒドロキシル基を保護しているｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基において、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基を取り除くために使用することができる。
スキーム６
【０１７８】
【化３５】
2013505258.tif 000050
【０１７９】
上述された手順によって調製し得る化合物の範囲の広さを、化合物ＧのＣ３アラルキル基に結合された官能基を修正することによりさらに拡張することができる。例えば、スキーム７に図示されるように、アラルキル基に結合されたハロゲン原子が、触媒の存在下においてアルキルグリニャール試薬を使用してアルキル基に変換され得ることが企図される。この種の反応を実施するための手順は、当技術分野において知られている。
スキーム７
【０１８０】
【化３６】
2013505258.tif 000051
【０１８１】
化合物Ｇが１つ以上の保護基を含有する状況では、保護基を当技術分野において知られる標準脱保護手順を使用して取り除くことができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。例えば、Ｎ１位におけるｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基のような窒素保護基の除去を、ＡｌＣｌ３または硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を使用して行ってもよい。同様に、Ａｒ１−基におけるフェノール系エーテルの脱メチル反応または脱ベンジル化を、フェノールをもたらすためにＢＢｒ３、ＥｔＳＨまたはＡｌＣｌ３を使用して行ってもよい。代表的な脱保護手順をスキーム８に図示する。
スキーム８
【０１８２】
【化３７】
2013505258.tif 000052
【０１８３】
追加合成手順は、以下実施例において詳細に記載される。さらに、追加合成手順は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐａｒｔ  Ｂ：  ＲｅａｃｔｉｏｎｓおよびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、米国特許出願第２００８／１１２５５３号、および国際出願第ＷＯ２００９／０６１９１６号において見つけることができ、そのそれぞれを参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
ＩＩＩ．１，４−ベンゾジアゼピノン化合物の治療用途
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの本１，４−ベンゾジアゼピノン化合物、ならびに関連する１，４−ベンゾジアゼピノン化合物は、様々な状況におけるいずれの１つ以上の疾患、例えば、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ活性の異常調節を特徴とする疾病、細胞または組織における壊死および／またはアポトーシス過程の異常調節を特徴とする疾病、異常な細胞成長および／または過剰増殖を特徴とする疾病に悩んでいる患者へ、治療的有用性を提供することが企図される。本明細書に記載の本化合物を、本明細書の他の箇所に記載されるように、細胞死に関連した種々の異常調節の疾患を治療するために使用することもできる。さらに、本明細書に記載された本化合物を、ＡＴＰ合成および加水分解の両方を阻害するために使用することができる。
【０１８５】
多数の疾病を、本明細書に記載の本１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を使用して治療することができる。例えば、本明細書に記載の本化合物は、細胞または組織において壊死および／またはアポトーシス過程の異常調節を特徴とする疾病、異常な細胞成長および／または過剰増殖、等、または狼瘡を特徴とする疾病、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染を治療するために使用され得る。特定の理論に縛られることを望んではいないが、罹患細胞または組織において、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ複合体（例えば、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼ複合体）の活性を調節（例えば、阻害するまたは促進する）することにより、化合物が治療的有用性をもたらすと考えられる。幾つかの実施形態では、本発明の組成物を免疫性／慢性の炎症状態（例えば、乾癬、自己免疫疾患、臓器移植の拒絶反応、および表皮過形成）を治療するために使用する。さらなる実施形態では、本発明の組成物を、障害を受けた（例えば、閉塞した）血管を治療するために狭窄治療と併せて使用する。
【０１８６】
特定の実施形態では、１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む組成物を、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼに対する望ましい効果を最大化する条件下（例えば、タイミング、用量、他の薬物との同時投与、投与方法、対象の選択、標的薬剤の使用、等）で投与する。
【０１８７】
特定の実施形態では、本発明は、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、ぜんそく、表皮過形成、循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染から成る群より選択された疾患の治療方法を提供し、疾患の症状を改善するため、それらを必要とする患者へ、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の治療効用量を投与することを含み、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの定義は上で提供される通りである。
【０１８８】
特定の実施形態では、前記化合物は表１〜４に記載された化合物のうちの１つである。特定の実施形態では、前記化合物は表１に記載された化合物のうちの１つである。
【０１８９】
特定の実施形態では、疾患はクローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、狼瘡、関節リウマチ、または乾癬である。特定の実施形態では、 疾患は関節リウマチ、移植片対宿主病、または炎症性大腸炎である。特定の他の実施形態では、 疾患はクローン病、炎症性大腸炎、多発性硬化症、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または乾癬である。特定の他の実施形態では、 疾患は循環器疾患、骨髄腫、リンパ腫、または癌である。特定の他の実施形態では、 疾患は全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、またはリンパ腫である。特定の他の実施形態では、 疾患は循環器疾患または癌である。特定の他の実施形態では、 疾患はクローン病、炎症性大腸炎、または多発性硬化症である。特定の他の実施形態では、疾患は移植片対宿主病 である。さらなる実施形態では、 疾患は細菌感染である。特定の実施形態では、患者はヒトである。
【０１９０】
その上、本明細書に記載の本１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を、Ｂｚ−４２３（米国特許第７，１４４，８８０号および第７，１２５，８６６号、米国特許出願第１２／０４４，５８９号、第１１／５８６，０９７号、第１１／５８５，４９２号、第１１／４４５，０１０号、第１１／３２４，４１９号、第１１／１７６，７１９号、第１１／１１０，２２８号、第１０／９３５，３３３号、第１０／８８６，４５０号、第１０／７９５，５３５号、第１０／６３４，１１４号、第１０／４２７，２１１号、第１０／２１７，８７８号、および第０９／７６７，２８３号、ならびに米国暫定特許出願第６０／８７８，５１９号、第６０／８１２，２７０号、第６０／８０２，３９４号、第６０／７３２，０４５号、第６０／７３０，７１１号、第６０／７０４，１０２号、第６０／６８６，３４８号、第６０／６４１，０４０号、第６０／６０７，５９９号、第６０／５６５，７８８号において記載されるベンゾジアゼピン化合物）、カリウムチャンネルオープナー、カリウムチャンネル遮断薬、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧薬、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化物質、血管新生調節剤、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱剤、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗癌剤、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺ホルモン模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌薬、コレステロール／脂肪低下剤および脂質プロフィール療法、および模倣虚血性プレコンディショニングおよび／または気絶心筋の作用因子、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、およびＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、二重ＥＴ／ＡＩＩ受容体アンタゴニスト、およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択された抗高血圧薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ならびにアスピリンから選択された抗血小板薬のような少なくとも１つの他の治療薬と、薬学的組成物において薬学的に許容される担体または希釈剤とともに組み合わせて使用することができる。
【０１９１】
さらに、これらの化合物のうちいずれか１つ以上を用いて、患者におけるＦ１Ｆ０−ＡＴＰ加水分解酵素に関連する疾患（例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Ｑ波心筋梗塞、鬱血性心不全、心律動異常、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンツメタル狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢動脈閉塞症、血栓塞栓性脳卒中の血栓性または血栓塞栓性の症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓、脳血栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム（硬化）性血管疾患、アテローム性動脈硬化プラークの破裂、アテローム動脈硬化性プラークの形成、移植アテローム性動脈硬化、血管リモデリングアテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、全身感染、人工表面、介入心臓学、不動性、薬物、妊娠および胎児消失、ならびに網膜症、腎症、および神経障害を含む糖尿病合併症）を治療することができる。
【０１９２】
上記に示されたように、本明細書に記載の１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を、細菌感染の治療において使用することができる。様々な細菌はベンゾジアゼピノン化合物に適することが企図される。代表的な細菌は、ブドウ球菌種、例えば、黄色ブドウ球菌；腸球菌種、例えば、フェカリス菌およびフェシウム菌；連鎖球菌種、例えば、化膿性連鎖球菌および肺炎球菌；エシェリキア種、例えば、腸内毒素原性、病原性、侵入性大腸菌、腸管凝集性、および腸管凝集性の大腸菌株を含む大腸菌；ヘモフィルス属種、例えば、インフルエンザ菌；ならびにモラクセラ属種、例えば、カタル球菌をを含む。他の実施例は、マイコバクテリア種、例えば、結核菌、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ、カンサシ菌、マイコバクテリウムボビス、マイコバクテリウムアフリカヌム、播種性非結核性抗酸菌、らい菌、マイコバクテリウムゼノピ、マイコバクテリウムシミエ、マイコバクテリウムスクロフラセウム、マイコバクテリウムマルモエンセ、マイコバクテリウムセラタム、マイコバクテリウムアブセサス、非定型抗酸菌症原因菌、マイコバクテリウムツルガイ、マイコバクテリウムゴルドナエ、マイコバクテリウムヘモフィルム、マイコバクテリウムフォーチュニ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ）、およびマイコバクテリウムマリヌム；コリネバクテリア種、例えば、ジフテリア菌；ビブリオ属種、例えば、コレラ菌；カンピロバクター種、例えば、ジェジュニ菌；ヘリコバクター属種、例えば、ピロリ菌；シュードモナス種、例えば、緑膿菌；レジオネラ菌種、例えば、レジオネラニューモフィラ；トレポネーマ種、例えば、梅毒トレポネーマ；ボレリア種、例えば、ライム病ボレリア；リステリア種、例えば、リステリアモノサイトゲネス；桿菌種、例えば、バチルスセレウス；ボルデテラ属種、例えば、百日咳菌；クロストリジウム種、例えば、ウェルシュ菌、あるいはクロストリジウムテタニ、クロストリジウムディフィシル、およびクロストリジウムボツリヌム；ナイセリア種、例えば、髄膜炎菌および淋菌；クラミジア種、例えば、オウム病クラミジア、肺炎クラミジア、およびトラコーマ病原体；リケッチア種、例えば、リケッチアリケッチイおよび発疹チフスリケッチア；赤痢菌属種、例えば、シゲラソネイ；サルモネラ菌種、例えば、ネズミチフス菌；エルシニア種、例えば、エンテロコリチカ菌およびエルシニアシュードツベルクローシス；クレブシエラ種、例えば、肺炎桿菌；マイコプラズマ種、例えば、肺炎マイコプラズマ；ならびにトリパノソーマ‐ブルーセイを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載のベンゾジアゼピノン化合物を、黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、化膿性連鎖球菌、肺炎レンサ球菌、および緑膿菌で構成される群より選ばれる細菌感染に悩んでいる対象を治療するために使用する。特定の実施形態では、本明細書に記載のベンゾジアゼピノン化合物を、トリパノソーマ‐ブルーセイ感染に悩んでいる対象を治療するために使用する。
【０１９３】
本明細書に記載の本化合物の抗菌作用を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ１−５６２３８−５１６−Ｘ｝においてさらに説明される微量液体希釈の最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイのような、当技術分野において知られている標準アッセイを使用して評価することができる。このアッセイは、溶液中における可視の細菌増殖を防ぐのに必要な化合物の最初濃度を決定するために使用することができる。一般的に、試験される薬物は連続的にウェルの中に希釈され、液体細菌培養物の一定分量が添加される。この混合物を適切な条件下でインキュベートし、次いで細菌の増殖の試験を行う。抗生物質活性が低いまたは無い（高いＭＩＣ）は、高濃度の化合物において増殖することを可能とするであろう一方で、高抗生物質活性を伴う化合物がより低濃度（低いＭＩＣ）でのみ細菌増殖を可能とするであろう。
【０１９４】
アッセイは、細菌の選ばれた株に適切な保存細菌培養条件を使用する。永久保存培養収集からの保存培養物は、凍結した懸濁液として−７０℃において保存することができる。培養物を、ドライアイス／エタノールにおけるスナップ冷凍に先立って１０％の脱脂粉乳
（ＢＤ）中に懸濁してもよく、次いで−７０℃の冷凍室に置いてもよい。培養物を室温（２０℃）において５％羊血液を含むトリプシン大豆寒天上に維持することもでき、各培養物を凍結した状態から回復させ、追加時間をＭＩＣ試験の前に移動させてもよい。新鮮なプレートを、試験を行う前日に接種し、一晩中インキュベートを行い、純度および同一性を確認するためにチェックする。
【０１９５】
保存培養から回復させた培養物の正体および純度は、汚染の可能性を排除するために確認することができる。その株が何であるかを、標準微生物法（例えば、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝を参照）により確認することができる。一般的に、純度、予期されたコロニー形態、および溶血性パターンの可視化のために、培養物を適切な寒天プレート上に筋上にする。グラム染色をさらに利用することもできる。何であるかを、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して確認する。このデバイスは、各有機体によって生化学反応を発生させる同定目的を評価するために、自動化されたインキュベーター、読取機、およびコンピューターを利用する。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙは、以下に記載の方法を使用して確認することができる準備的なＭＩＣを決定するために、さらに使用することもできる。
【０１９６】
凍結した保存培養物を、微量液体希釈の最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験を行うための有機体の初期源として使用してもよい。保存培養物を、少なくとも１成長周期（１８〜２４時間）、それらの使用に先立って標準成長培地に移す。ほとんどの細菌は、１０ｍＬアリコートの適切な肉汁培地において直接寒天プレートから調製することができる。細菌培養物は０．５のマクファーランド標準液濁度（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０分光光度計上０．２８〜０．３３の光学濃度値、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、６００ｎｍの波長に設定）に調整する。次いで、調整された培養物を、成長培地中で４００倍に希釈し（０．２５ｍＬの接種材料＋１００ｍＬの肉汁）、およそ５×１０５のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの開始懸濁液を生成する。ほとんどの細菌株はカチオン調整したＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）中で試験することができる。
【０１９７】
検査化合物（「薬物」）は、ＤＭＳＯのようなアッセイに適している溶媒において溶解される。薬物原溶液を試験の日に調製してもよい。微量液体希釈原液プレートを、６４から０．０６μｇの薬物／ｍＬおよび０．２５から０．０００２５μｇの薬物／ｍＬの２つの希釈系列において、調製してもよい。高濃度系列には、２００μＬの原溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートの重複行に加える。これを希釈系列において第１のウェルとして使用する。一連の２倍減少希釈物を、それぞれ１００μＬの適切な溶媒／希釈剤を含むであろう残留１１ウェルの１０とともにＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して作製する。行１２は溶媒／希釈剤のみを含み、対象としの役割を果たす。低濃度系列の第１のウェルには、２００μＬの８μｇ／ｍＬ保存液を９６−ウェルプレートの重複行に添加する。一連の２倍希釈物は上述のように作製される。
【０１９８】
娘９６−ウェルプレートを、上述の保存プレートからＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用してスポット（３．２μＬ／ウェル）してもよく、使用するまでに即時の使用または−７０℃に凍結してもよい。好気性生物をＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して解凍したプレートの中に接種（１００μＬボリューム）する。接種されたプレートを積み重ね、空のプレートで覆って設ける。次いでこれらのプレートを、１６から２４時間、周囲の雰囲気において、ＣＬＳＩガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６  ｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝）に従ってインキュベートを行う。
【０１９９】
接種およびインキュベーションを行った後、細菌増殖の度合いを、暗室においてＴｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）を用いて、微量液体トレーの上部を通し直接的に照らす単色光で視覚的に見積もることができる。そのＭＩＣは、試験の状況下において肉眼的可視の増殖を防ぐ薬物の最低濃度である。
【０２００】
ＩＶ．薬学的組成物、剤形、および例示的投与経路および投与量の考察
様々な企図された薬剤および薬学的組成物の例示的実施形態を以下に提供する。
【０２０１】
Ａ．薬剤の調製
本発明の本化合物は、細胞死の異常調節、異常な細胞成長、および過剰増殖に関係する種々の疾患の治療または研究のための薬剤の調製において有用である。
【０２０２】
さらに、その化合物の有効性が知られているまたは予測されている他の疾患の治療または研究における薬剤の調製において、本化合物はさらに有用である。このような疾患は、神経系（例えば、てんかん）または神経筋疾患を含むが、これに限定されない。本発明の化合物の薬剤における調製のための方法および技術は、当技術分野においてよく知られている。例示的薬学的な剤形および送達の経路を以下に記載する。
【０２０３】
当業者は、多くの特定の実施形態を含む本明細書に記載の化合物のいずれか１つ以上が、標準薬学的な製造手順を適用することにより調製されることを十分理解するであろう。このような薬剤を薬学的な当技術分野において周知の送達方法を使用することにより、対象へ送達することができる。
【０２０４】
Ｂ．例示的薬学的組成物および剤形
本発明の幾つかの実施形態で組成物が単独で投与される一方で、幾つかの他の実施形態では、本組成物は少なくとも１つの活性成分／作用を含む薬学的な剤形に、上記に論じられたように固体担体とともに、または代替として、１つ以上の薬学的に許容される担体および随意に他の治療薬（例えば、上記の本明細書のＩＩＩ節に記載されたもの）とともに好ましく提供される。各担体は、製剤の他の含有物と適合し、対象に対し有害ではないという意味で、「許容可能」であるべきである。
【０２０５】
企図された剤形は、経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および  皮内を含む）および経肺投与に適しているものを含む。幾つかの実施形態では、剤形は単位用量形態で簡便に提示され、薬学の当技術分野において知られているいずれかの方法により調製される。このような方法は活性成分を１つ以上の副成分の構成要素となる担体と合わせるステップを含む。一般的に、剤形は活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方と均一かつ緊密に合わせる（例えば、混合する）ことにより調製される。
【０２０６】
経口投与に適している本発明の剤形を、活性成分の所定量をそれぞれ好ましく含むカプセル、カシェー、または錠剤のような個々の単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性の液体における溶液または懸濁液として、もしくは水中油型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションとして提示してもよい。他の実施形態では、活性成分ボーラス投与、舐剤、またはペースト、等として提示される。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つの活性成分および随意の１つ以上の補足的な作用物／担体を含む錠剤を、それぞれの作用物を圧縮または成形することにより作製する。幾つかの実施形態では、圧縮された錠剤を適切な機械において粉末または顆粒のような自由流動性の形状の活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムでんぷん、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）界面活性または分散剤と随意に混合して、圧縮することにより調製する。成形された錠剤を、適切な機械で不活性液体希釈剤に濡らした粉末化した化合物（例えば、活性成分）の混合物を成形することにより作製する。錠剤を随意にコーティングまたは割線を入れてもよく、また例えば、目的の放出特性をもたらすために様々な割合のヒドロキシプロピルを用いて、本明細書に使用される活性成分の持続放出または制御放出を提供するために剤形することができる。錠剤は、胃以外の消化管の一部において放出をもたらすために、随意に腸溶コーティングで提供してもよい。
【０２０８】
口腔内における局所に適している剤形は、味付けされた基剤中に活性成分を含む、トローチ剤、通常はサッカロースおよびアカシア、またはトラガカント、サッカロースおよびアカシアを含むトローチ、ならびに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２０９】
本発明に従った局所投与のための薬学的組成物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として随意に製剤化する。代替の実施形態では、局所剤形は活性成分（１つまたは複数）の薬剤を添加された包帯または接着剤硬膏のようなパッチまたはドレッシング、および随意に１つ以上の賦形剤または希釈剤を備える。幾つかの実施形態では、局所剤形は皮膚または他の患部を通して、吸収または活性薬剤（１つまたは複数）の浸透を増進する化合物（１つまたは複数）を含む。このような皮膚透過エンハンサーの実施例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連する類似物を含む。
【０２１０】
望まれる場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、つまり、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物のような２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、本発明の油性相エマルションは既知の方法で既知の成分から構成される。この層は典型的に唯一の乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（他では乳化薬剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）を含み、また幾つかの実施形態では、この層が脂肪もしくは油と併せて、または脂肪および油の両方と併せて少なくとも１つの乳化剤の混合物をさら含むことが望ましい。
【０２１２】
好ましくは、親水性乳化剤を安定剤として作用するために脂溶性乳化剤とともに含む。幾つかの実施形態では、さらに好ましくは油および脂肪の両方を含む。あわせて、安定剤（１つまたは複数）の有無に関わらず、乳化剤（１つまたは複数）はいわゆる乳化ろうを作り出し、油および／または脂肪と一緒のろうは、クリーム製剤の油性分散した層を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り出す。
【０２１３】
本発明の剤形における用途に適している乳化薬剤およびエマルション安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２１４】
エマルション剤形に使用される可能性のあるほとんどの油における活性化合物／作用物の溶解度がは非常に低いので、剤形のための適切な油または脂肪の選択は、目的の特性（例えば、美容特性）をもたらすことに基づく。したがって、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるために適切な堅さである、好ましくは油っこくない、非染色、および水で落ちる製品であるべきである。直鎖もしくは分枝鎖、モノ−、または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして既知である分枝鎖エステルの混合を使用してもよく、最後の３つは好ましいエステルである。これらをその特性が要求するものによって単体または組み合わせて使用してもよい。代替として、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン、または他の鉱油のような高融点脂質を使用することができる。
【０２１５】
眼球への局所投与に適している剤形は、適切な担体に、特に本薬剤のための水性溶媒に活性成分を溶解または懸濁する点眼薬をさらに含む。
【０２１６】
直腸投与のための剤形を、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤と併せて、坐薬として提供してもよい。
【０２１７】
膣内投与に適している剤形を、本薬剤に加えて、当技術分野において適切であると知られている担体を含有しているペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供してもよい。
【０２１８】
鼻腔投与に適している担体が固形物である剤形は、粒径を有する粗粉末、例えば、約２０から約５００ミクロンの範囲の大きさで嗅ぎ薬が受容されるするやりかた、つまり、鼻に近づけた粉末の容器から鼻腔を通して急速吸入（例えば、強制的）による投与を含む。他の適切な担体が投与のために液体状である剤形は、鼻腔スプレー、滴薬、または噴霧器によるエアロゾルを含むが、これに限定されず、薬剤の水性または油性の溶液を含む。
【０２１９】
非経口投与に適している剤形は、抗酸化物質、緩衝材、静菌薬、および剤形を所定の受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の等張無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液、ならびに血液成分または１つ以上の臓器への化合物を対象に設計されたリポソームまたは他の微小粒子系を含む。幾つかの実施形態では、剤形は容器、例えば、アンプルおよび小瓶に密封された単位投与または多重投与において提供／製剤化され、直ちに使用に先立って無菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）条件において保存してもよい。即興の注射溶液および懸濁液を、以前記載したような類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。
【０２２０】
好ましい単位用量処方は、本明細書中上記に列挙されるような薬剤の１日用量もしくは単位かつ１日準用量、またはそれらの適切な割合を含むものである。
【０２２１】
詳細に上述された含有物に加えて、本発明の剤形は対象となる剤形の種類を考慮した当技術分野での慣行の他の製剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適しているものは、さらに甘味料、増粘剤、および香料添加剤のような作用物質を含んでもよいということが理解されるべきである。さらに、本発明の作用物、組成物、および方法を他の適切な組成物および治療と組み合わせることが意図される。未だ他の剤形は、食品添加物（適切な甘味料、香料、着色料、等）、植物栄養素（例えば、亜麻油）、鉱物（例えば、Ｃａ、Ｆｅ、Ｋ、等）、ビタミン、および他の許容可能な組成物（例えば、共役リノール酸）、増量剤、および安定剤、等を随意に含む。
【０２２２】
Ｃ．例示的投与経路および投与量の考察
様々な送達系が知られており、本発明の治療薬（例えば、上述のような例示的化合物）、例えばリポソームへのカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、および受容体媒介性エンドサイトーシスなどを投与することに使用することができる。送達の方法は、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路を含むが、限定はされない。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物を、治療が必要な部分に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば手術の際の局所注入、注射、またはカテーテルを用いた方法によって達成することができるが、それに限定されない。
【０２２３】
同定された薬剤は、標的細胞の病的増殖および関連する疾患が発生しやすい、またはその危険性がある対象または個人に投与することができる。本薬剤がマウス、ラットまたはヒト患者などの対象に投与される場合、本薬剤は、薬学的に許容可能な担体に加えることができ、そして対象に全身的または局所的に投与される。有利に治療されることができる患者を特定するために、組織試料を、患者から取り、細胞の本薬剤に対する感度を検定する。
【０２２４】
治療量は、実験的に決定され、治療される病状、治療される対象、および本薬剤の有効性および毒性よって異なる。動物に送達される場合、その方法は、治療薬の有効性をさらに確認するために有用である。動物モデルの一例は、ＭＬＲ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒ（「ＭＬＲ−ｌｐｒ」）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅから入手可能）である。ＭＬＲ−ｌｐｒマウスは、全身性自己免疫疾患を発症する。あるいは、他の動物モデルは、腫瘍増殖を誘発することによって、例えば、ヌードマウスに約１０５から約１０９の過剰増殖性、癌または本明細書に定義される標的細胞を皮下接種させることによって生成され得る。腫瘍が確立されると、本明細書に記載の化合物が、例えば腫瘍付近の皮下注射によって投与される。腫瘍サイズの縮小を測定するために、ノギスを使用した２つの寸法の腫瘍の測定が週２回行われる。他の動物モデルが、必要に応じて使用される場合もある。上述の疾病および疾患のためのこのような動物モデルは、先行技術において周知である。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、インビボ投与は、一連の治療を通じて１回の投与において、連続的または断続的に達成される。最も効果的な投与法および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なる。単回または複数回の投与が、治療を行う医師によって選択された服用レベルおよびパターンを用いて実行される。
【０２２６】
本薬剤の好適な投与剤形および投与の方法は、当業者によって容易に決定される。化合物は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇで、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤（例えば、感作物質として）と同時投与される場合、有効量は、単独で使用される場合よりも少なくてよい。
【０２２７】
薬学的組成物は、経口、鼻腔内、非経口投与または吸入療法により投与することができ、錠剤、トローチ剤、顆粒、カプセル、ピル、アンプル、坐薬、エアロゾル状の形状をとることができる。それらはまた、水性または非水性の希釈剤、シロップ、顆粒または粉末の形状の活性成分の懸濁液、溶液および乳液状の形状をとることもできる。本発明の薬剤に加えて、薬学的組成物は、他の薬学的活性化合物または本発明の複数の化合物を含むこともできる。
【０２２８】
より具体的には、本明細書において活性成分として称される本発明の薬剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含むがそれに限定されない）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含むがそれに限定されない）、および肺内を含むがそれに限定されない任意の好適な経路によって治療のために投与することができる。好ましい経路が、受容体の疾患および年齢、ならびに治療される疾病によって異なることもまた理解されたい。
【０２２９】
理想的には、本薬剤は、疾患部位において活性化合物のピーク濃度をもたらすために投与されるべきである。これは、例えば随意で生理食塩水中の本薬剤の静脈内注射、によって、または、例えば活性成分を含んだ錠剤、カプセル、もしくはシロップとして経口投与によってもたらされることができる。
【０２３０】
治療薬の望ましい血中濃度は、疾患組織内に活性成分の治療量を提供するための連続的な注入によって維持することができる。それぞれ個別の治療的化合物または薬物が単独で使用される場合よりも少ない各抗ウイルス薬成分の合計投与量を必要とする治療上の併用を提供するために、有効な併用の使用が企図され、それにより副作用を減らす。
【０２３１】
Ｄ．例示的同時投与経路および投与量の考察
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の、１つ以上の追加活性薬剤との同時投与を伴う方法も含む。実際に、本発明の化合物を同時投与することによって、先行技術の治療法および／または薬学的組成物を増強する方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。同時投与の手順において、本薬剤は、同時または逐次的に投与することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、他の活性薬剤（１つまたは複数）に先立って投与される。薬学的な剤形および投与方法は、上述のうち任意のものであってもよい。さらに、２つ以上の同時投与される化学剤、または放射線は、それぞれ異なる方法または異なる剤形を使用して投与することができる。
【０２３２】
本薬剤または同時投与される薬剤は、治療される疾患の種類によって決まる。例えば、治療される疾患が癌の場合、追加薬剤は化学療法剤または放射線であってもよい。治療される疾患が免疫障害の場合、追加薬剤は、免疫抑制剤または抗炎症薬であってもよい。治療される疾患が慢性炎症の場合、追加薬剤は、抗炎症薬であってもよい。抗癌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの同時投与される追加薬剤は、先行技術において周知である薬剤の任意のものであることができ、それらは臨床治療で現在使用されているものを含むがそれに限定されない。放射線治療の適正な種類および投与量の判定もまた、当業者の範囲内で行われる、または比較的容易さをもって判定される。
【０２３３】
異常なアポトーシスに関連する様々な疾患の治療は、一般的に以下の２つの主な要因によって限定され、それは（１）薬剤耐性が生じること、および（２）既知の治療薬の毒性である。特定の癌では、例えば、化学物質および放射線療法に対する耐性は、アポトーシスの抑制と関連することが示されている。幾つかの治療薬は、非特異性のリンパ球毒性、腎臓および骨髄の毒性を含む有害な副作用がある。
【０２３４】
本明細書に記載の方法は、これらの問題両方に対処する。治療的有用性を達成するために投与量を増やすことが求められる薬剤耐性は、本明細書に記載の化合物を既知の薬剤と同時投与することによって克服される。本明細書に記載の化合物は、標的細胞を既知の薬剤へ感作し（およびその逆）そして、それに応じて、より少ない薬剤が、治療的有効性を達成するために必要とされる。
【０２３５】
請求される化合物の感作機能は、既知の治療学の毒性効果に関連する問題にも対処する。既知の薬剤が毒性である事例では、いかなる場合においても投与量を制限することが望ましく、特に薬剤耐性が必要な投与量を増加させた場合において望ましい。請求される化合物が、既知の薬剤と同時投与される場合、それらは、必要とされる投与量を減らし、有害な作用も同様に減らす。
【０２３６】
実施例
ここで一般的に説明された本発明は、以下の実施例への参照によってより容易に理解され、それら実施例は、単に本発明の特定の態様および実施形態の説明の目的で含まれ、本発明を限定する意図はない。
【０２３７】
実施例１
Ｃ７−クロロ基を含むベンゾジアゼピンコアの合成のための代表的基本手順
パートＩ：
【０２３８】
【化３８】
2013505258.tif 000053
【０２３９】
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン。機械的撹拌、漏斗、熱電温度計、およびＮ２吸気口を備える３Ｌの３つ口ＲＢＦ内で、ＮａＨ（３０．４ｇ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁した。室温で撹拌しながら、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５−クロロイサト酸無水物の懸濁液を、少量ずつ４５分にわたって添加した。反応混合物を、５０分間撹拌した（反応温度は、１８℃から２８℃へ上昇した）。これに対してＣＨ３Ｉ（２８５ｇ、１２５ｍＬ）を１５分にわたって添加した。次いで、混合物を４２℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣが、未反応の出発物質が依然として反応混合物内に存在していることを示したため、追加のＣＨ３Ｉ３０ｍＬを添加し、反応混合物を４２℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、冷却し（室温）、ＡｃＯＨ（５５ｍＬ）をゆっくりと（４０分）かけて添加することにより反応停止処理をした。反応混合物を濃縮し、２７５ｇの濃厚なシロップ状の生成物を得、さらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３５（ｓ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２４０】
【化３９】
2013505258.tif 000054
【０２４１】
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン。６−クロロ−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２２．８８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１４．７３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。その後にヨウ化メチル（１０．８６ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を、滴加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。固形物を、ろ過によって収集した。不純固形物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で数分間超音波分解し、次いでろ過によって収集し、白色の固形物として生成物（１９．３８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４５（ｓ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）。
【０２４２】
【化４０】
2013505258.tif 000055
【０２４３】
７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン。機械的撹拌冷却器、およびＮ２吸気口を備えた２ＬのＲＢＦ内で、グリシン（３８ｇ、０．５０６ｍｏｌ）を粗６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０７ｇ、０．５０６ｍｏｌ）へ添加し、続いてＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を添加した。反応フラスコを、１３０℃の油浴で７時間加熱した。溶媒を、加熱吸引（５０〜６０℃）下で蒸発させた。高粘度のシロップ状の粗生成物に、ＥｔＯＡｃの１Ｌを添加することに続き、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）をゆっくり添加し、ｐＨを約７に調整した。次いで、２Ｍ  ＮａＯＨを１０ｍＬ添加し、ｐＨを約９〜１０に調整した。混合物は有機層および水層を伴う固形物をもたらした。固形物をろ過し、幾らかの不純物を含有する生成物を得た。固形物を、４００ｍＬのＤＣＭおよび２００ｍＬのＮａＨＣＯ３の間で分割し、スラリー状のものを２０分間撹拌し、次いでろ過し、不溶性の不純物を除去した。ＤＣＭ層を分離し、３％のＮａＨＣＯ３に次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、次いで濃縮し、純粋な生成物５０ｇを得た。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、幾らかの不純物を有する固形物６７ｇを得た。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮し、追加の粗生成物６．７ｇを得た。合計１２３．４ｇの生成物が得られ、そのうち５０ｇは、ほとんど混じりけがなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、８．８（ｔ、１Ｈ）。
【０２４４】
パートＩＩ：
【０２４５】
【化４１】
2013505258.tif 000056
【０２４６】
６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン。機械的撹拌、熱電温度計、およびＮ２吸気口を備える３Ｌの３つ口ＲＢＦ内で、５−クロロイサト酸無水物９０ｇ（０．４５５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．９Ｌ）中に懸濁した。Ｎ２下で、４−メトキシベンジルクロリド（７５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を添加することに続き、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで２０ｇ（０．５ｍｏｌ）のＮａＨを少量ずつ２０分にわたって添加した（反応温度は、発熱体のため２９℃へ上昇し、そのため反応混合物をウォーターバス内に設置し、温度を３０℃未満に保った）。反応物を、１６時間撹拌した（室温）。翌日、ＨＰＬＣは約２６％の未反応５−クロロイサト酸無水物を示した。追加のＮａＨ（１ｇ）を添加し、反応混合物を３２℃へ加熱し、さらに５時間撹拌した。ＮＭＲは出発物質が消費されたことを示した。反応物を、１０ｇの氷酢酸をゆっくりと添加することにより反応停止処理をし、続いて３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液を、濃縮し、２８０ｇの粗生成物（黄色〜茶色の固形物）を得、さらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）。
【０２４７】
【化４２】
2013505258.tif 000057
【０２４８】
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン。機械的撹拌冷却器、およびＮ２吸気口を備えた２ＬのＲＢＦ内で、グリシン（３４ｇ、０．４５ｍｏｌ）を６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２８０ｇ）に添加し、続いてＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を添加した。反応フラスコを１３０℃の油浴で８時間加熱した。溶媒を、回転式蒸発器上において５０〜６０℃で除去した。濃厚なシロップ状の粗生成物に、ヘプタン（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）に続いてＮａＨＣＯ３を添加し、ｐＨを約８〜９に調整した。混合物は、有機層および水層を伴う固形物をもたらした。有機層および水層を移し、固形物を５００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３溶液でスラリー状にした。ＮａＨＣＯ３層を移し、粘着性のある固形物を７００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に懸濁した。混合物を２０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを１ＬのＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を２５／７５から７５／２５のＥｔＯＡＣ／ヘプタン（合計８Ｌ）を使用して、３３０ｇのシリカゲルプラグを通過させた。透明な画分を合わせ、５８ｇの純粋な生成物を得た。追加１３ｇの７０％以下の純粋生成物が、あまり純粋ではない画分から得られた。２段階にわたる収率は４７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、５．３（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．７−７．５（ｍ、３Ｈ）、８．９（ｔ、１Ｈ）。
【０２４９】
実施例２
ベンゾジアゼピンコアの同時合成およびＣ３官能基の導入のための代表的基本手順
【０２５０】
【化４３】
2013505258.tif 000058
【０２５１】
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン。２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸塩酸塩（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加すると沈殿物形成し、非効率的な撹拌をもたらした。全ての固形物が溶解するまで水（１０ｍＬ）を添加した。５−クロロイサト無水物（２．５１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次を添加する前に、各部分が溶解するまで待った。後続の部分は、より長い期間を要し、最後の部分まで最大１５分かかった。最後の部分を添加した後、懸濁液を、数分間超音波分解し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。透明溶液を、真空中で濃縮し、次いでアセトンで２回共沸した。残渣を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、６時間１３０℃に加熱した。混合物を真空中で油に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、茶色の固形物に濃縮した。この固形物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）に再懸濁し、周囲温度で３０分間スラリー状にした。ろ過は、７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（２．４ｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．７９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６４Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６４Ｈｚ）、８．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩｍ／ｚ３３５．０、３３７．０。
【０２５２】
実施例３
Ｎ１−アミド窒素原子上のパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基の導入のための代表的基本手順
【０２５３】
【化４４】
2013505258.tif 000059
【０２５４】
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン。７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、粉末状の炭酸カリウム（０．４９５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンジルクロリド（０．３９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。溶液を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、移し、シリカゲルの存在下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．６５ｇ、６０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．２１−２９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−４５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、３Ｈ）、８．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、ＥＳＩｍ／ｚ  ４５５．１。
【０２５５】
実施例４
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの合成のための代表的基本手順。
【０２５６】
パートＩ：
【０２５７】
【化４５】
2013505258.tif 000060
【０２５８】
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を４０ｍＬの酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で希釈し、氷水（１０ｍＬ）、氷冷の１Ｍ塩化水素（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、移し、真空中で濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに再溶解し、次いでシリカプラグに流し掛けた。生成物を１００ｍＬの酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出し、（Ｅ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６８０ｍｇ、１００％）を生成し、さらなる精製なしに使用した。
【０２５９】
パートＩＩ：
【０２６０】
【化４６】
2013505258.tif 000061
【０２６１】
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。機械的撹拌冷却器、およびＮ２吸気口を備える１Ｌの２つ口ＲＢＦ内で、７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４２．５ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁した。これに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４５．５ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を添加し、それに続いてＰＯＣｌ３（２９ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３分間撹拌した（室温）。反応フラスコを９０℃の油浴に設置し、反応混合物を７時間撹拌／加熱し、次いで室温で９時間撹拌／加熱した。反応物を５００ｍＬの氷水を添加することで反応低処理をし、１５分間撹拌した。有機層を分離し、素早く冷０．５Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、冷水（３００ｍＬ）で、次いで冷飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、回転式蒸発器で濃縮し、４０ｇの黄色の固形物を得た。収率８７．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．８−３．９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、４．３−４．４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．７−７．８（ｍ、２Ｈ）。
【０２６２】
パートＩＩＩ：
【０２６３】
【化４７】
2013505258.tif 000062
【０２６４】
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。磁気撹拌棒、冷却器、およびＮ２吸気口を備える１Ｌの３つ口ＲＢＦ内で、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４５ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁した。これに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３ｇ、０．２７２ｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（２３ｇ）を添加し、反応物を３分間撹拌した（室温）。反応フラスコを９０℃の油浴に設置し、反応混合物を５時間加熱し、その後冷却した。反応物を、４５０ｍＬの氷水を添加することで反応停止処理をし、１５分間撹拌した。有機層を分離し、素早く冷水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転式蒸発器上でろ過し、濃縮し、５７ｇの黒色の粗生成物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次の段階で使用した。収率８７．５％。
【０２６５】
実施例５
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン上へのＣ３置換基の導入のための代表的基本手順
【０２６６】
【化４８】
2013505258.tif 000063
【０２６７】
（Ｅ）−３−（２−ブロモベンジル）−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−臭化ブロモベンジル（４１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液を滴加する前に、１０分間撹拌した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで冷却槽を除去し、混合物は周囲温度に温まり、そして周囲温度で１８時間撹拌した。ピペラジン（２８３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加して過剰な２−臭化ブロモベンジルを除去し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、冷１Ｍ塩化水素水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、移し、真空中で濃縮し、おおよそ２０ｍＬの赤色の液体にした。生成物を、１００ｍＬの酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルの短いパッド上で精製し、（Ｅ）−３−（２−ブロモベンジル）−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．４４ｇ、６５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４０（ｓ、３Ｈ）３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．５５（ｍ、７Ｈ）。
【０２６８】
実施例６
ハロゲン化ベンジルの調製のための代表的手順
ハロゲン化ベンジルは、ベンジルアルコールを塩化チオニルで処理するなどの既知の手順を使用して対応するベンジルアルコールから調製することができる。様々なベンジルアルコールが、市販されている。さらに、様々なベンジルアルコールが、以下の方法を使用して調製することができる：ｉ）市販のカルボン酸の還元（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用しての還元）、ｉｉ）例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒存在下でジアルキル亜鉛試薬を使用して、ジブロモベンジルアルコールのジアルキルベンジルアルコールへの変換、ｉｉｉ）酢酸ジブロモベンジルをジアルキルベンジルアセテートへ変換とそれに続く加水分解、ｉｖ）適正芳香族のホルミル化とそれに続く還元、またはｖ）例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬をＦｅ（ａｃａｃ）３などの鉄触媒の存在下で使用した、反応性クロロ安息香酸エステルの各アルキル安息香酸エステルへの変換とそれに続く還元。
【０２６９】
パートＩ：ジブロモトルエンからの置換ベンジルアルコールの調製のための代表的手順
１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン。２，６−ジブロモトルエン（２２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）および過酸化ベンゾイル（０．０３当量）の混合物を、８５℃（熱い油浴温度）で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、白色の固形物として表題の生成物を２９．５ｇ得た（９８％の収率）。この固形物は、１０％の未反応の出発物質を含んでいたが、さらに精製することなく順調に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）。
２，６−ジブロモ酢酸ベンジル（Ｄｉｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）。１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（２７．６、８４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３５．５ｇ、５当量）、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）の混合物を、１００℃（熱い油浴温度）で１．７５時間撹拌し、冷却させ、次いでヘプタン（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分割した。有機層を除去した後、水層をヘプタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、無色の油として２４．５７ｇ（９５％の収率）の表題の生成物を得た。この油は、１３％の未反応出発物質を含んでいたが、さらに精製することなく順調に使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１０（ｓ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）。
２，６−ジエチル酢酸ベンジル（Ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ酢酸ベンジル（５．０５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８当量）の冷却（ドライアイスアセトンバス）された混合物に、１．１Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ（６０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。その結果生じた混合物を室温まで温めさせ、４５℃（プログラムされたブロック温度、約４０時間）で撹拌し、撹拌した混合物に希ＨＣｌおよびヘプタン／ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（２％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ステップ的勾配）により、０．２０ｇの２，６−ジエチルベンジルアルコールを伴う表題の生成物２．１２ｇ（６３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、４Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）。以下の化合物を、上記手順に適切な置き換えを行うことにより調製した：２，６−ジメチル酢酸ベンジル。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）。
（２，６−ジエチルフェニル）メタノール。２，６−ジエチル酢酸ベンジル（２．１１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、およびＮａＯＨ（１．９９ｇ、５０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、混合物をヘプタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、１．９０ｇの表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、１．２４（ｔ、６Ｈ）、１．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｑ、４Ｈ）、４．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）。以下の化合物を、上記手順に適切な置き換えを行うことにより調製した：（２，６−ジメチルフェニル）メタノール．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０２７０】
パート２：ハロゲン置換安息香酸エステルからのアルキル置換安息香酸エステルの合成のための代表的手順
メチル２，４−ジエチル安息香酸。窒素雰囲気下で−２０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）のＦｅ（ａｃａｃ）３（０．３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、メチル２，４−ジクロロ安息香酸（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）の混合物に、エチルマグネシウムブロミド（４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１．０Ｍ）を、約５分の時間にわたって添加した。その結果生じた混合物を徐々に周囲温度に温めながら撹拌した。撹拌をさらに１７時間続けた。反応混合物を、水とジクロロメタンに分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で乾燥まで進めた。茶色の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、透明の油として１．１ｇのメチル４−安息香酸エチルを伴う目的の生成物１．２ｇを得た（３２％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）。
【０２７１】
パート３：アルキル置換ベンゼンからのアルキル置換ベンズアルデヒドの合成のための代表的手順
２，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド。磁気撹拌棒を備える２００ｍＬの単口ＲＢＦ内で、１，４−ジイソプロピルベンゼン（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この溶液に対して、ＳｎＣｌ４（１１．５ｇ、５．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して５分にわたって添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＣｌ２ＣＨＯＭｅ（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、シリンジ通して１５分にわたって添加した。反応混合物を２０時間撹拌し（室温）、反応進行に続いてガスクロマトグラフ質量分析（ＧＣ／ＭＳ）を行った。反応物を、７０ｍＬの水を添加することおよび混合物を１０分間撹拌することによって反応停止処理をした。有機層を分離し、３Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、４ｇの粗生成物を得た。これを８０ｇのシリカおよび移動相として１００％のヘプタンから９５：５のヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーに供し、２．４ｇの生成物（５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）、２．９（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、４．９（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）。
以下の化合物を、上記手順に基づき調製した：３，４−ジエチルベンズアルデヒド．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｑ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
パート４：アルキル置換ベンズアルデヒドからのアルキル置換ベンジルアルコールの合成のための代表的手順
（２，５−ジイソプロピルフェニル）メタノール。磁気撹拌棒およびＮ２吸気口を備えた２つ口ＲＢＦ内において、２，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨおよびＮａＢＨ４（０．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）に２０分にわたって（少量ずつ）添加した。１８時間室温で撹拌した後、溶媒の約９５％を回転式蒸発器上で除去し、次いで５ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、生成物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１５ｍＬのＨ２Ｏおよび１５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥まで濃縮し、粗生成物を得た。この物質を、移動相としてヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーに供し、１．１ｇの純粋生成物を得た。収率６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２−１．３（ｄ、１２Ｈ）、２．８（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、３．２（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、５．７（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、３Ｈ）。
【０２７３】
パート５：ジブロモベンジルアルコールからのアルキル置換ベンジルアルコールの合成のための代表的手順
（３，５−ジエチルフェニル）メタノール。冷却した（ドライアイス）３，５−ジブロモベンジルアルコール（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［０．０７当量］の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）における混合物を、１．１Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ（１５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、４．４当量）に添加した。その結果生じた混合物を、室温まで温めさせ、４５℃（プログラムされたブロック温度、一晩）で撹拌した。反応を完了（出発物質およびモノアルキル化生成物両方の消滅）させるために、追加の１．１Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加し、４５℃で撹拌（再度一晩）し続けた。冷却した後、反応混合物を、次いで希ＨＣｌおよびヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１、約２００ｍＬ）の撹拌された混合物に添加し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、０．３３ｇ（５３％の収率）の表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ、６Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、４Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）。
【０２７４】
以下の化合物を、上記手順に適切な置き換えを行うことにより調製した：
（２，５−ジエチルフェニル）メタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ、６Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）。
（３，４−ジエチルフェニル）メタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．１４（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ、４Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、５．０３（ｔ、１Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ、３Ｈ）。
【０２７５】
パート６：アルキル置換ベンジルエステルからのアルキル置換ベンジルアルコールの合成のための代表的手順
（２，４−ジエチルフェニル）メタノール。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム懸濁液（０．４７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に、室温窒素下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）のメチル２，４−ジエチルベンゾエート（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）溶液を（１５ｍＬ）約５分の期間にわたる撹拌をしながら添加した。その結果生じた混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルを（泡立ちが止まるまで）ゆっくりと添加することにより冷却した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に分割した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥まで濃縮し、透明な油として１．３ｇの目的のアルコールを得た（１００％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、３Ｈ）。
【０２７６】
パート７：アルキル置換ベンジルアルコールからのアルキル置換ハロゲン化ベンジルの合成のための代表的手順
２−（クロロメチル）−１，３−ジエチルベンゼン。（２，６−ジエチルフェニル）メタノール（１．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｄｒｏｐｓ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（２．１ｇ、１．６当量）を添加した。その結果生じた溶液を、室温で（１時間）撹拌した。乾燥まで蒸発させた後、残渣をヘプタン（約５０ｍＬ）に溶解し、水（約５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、１．９７ｇ（９７％の収率）の表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ、６Ｈ）、２．７９（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２７７】
以下の化合物を、上記手順に適切な置き換えを行うことにより調製した：
１−（クロロメチル）−２，３−ジメチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）。
１−（ヨードメチル）−２，４−ジメチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ、６Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）。
１−（クロロメチル）−３，４−ジメチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｓ、６Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、３Ｈ）。
２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ、６Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）。
２−（ヨードメチル）−１，４−ジメチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、６．９−７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）。
１−（クロロメチル）−２−エチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２−１．３（ｔ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．３５（ｍ、４Ｈ）。
１−（クロロメチル）−２，４−ジエチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ、６Ｈ）、２．６９（ｑ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ、クロロホルムシグナルを含有）。
１−（クロロメチル）−３，４−ジエチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、２．６０（ｑ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ、３Ｈ）。
１−（クロロメチル）−３，５−ジエチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ、６Ｈ）、２．６３（ｑ、４Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）。
２−（クロロメチル）−１，４−ジエチルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ）、２．８４（ｑ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）。
２−（ブロモメチル）−１，４−ジイソプロピルベンゼン。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．２（ｄ、６Ｈ）、１．２−１．３（ｄ、６Ｈ）、２．８（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、３．２５（ｓｅｐｔｅｔ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、３Ｈ）。
１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンおよび１−（クロロメチル）−４−イソプロピルベンゼン。
【０２７８】
実施例７
ベンゾジアゼピノンのＣ５位で置換基を導入するためのパラジウムカップリング反応のための代表的手順
【０２７９】
【化４９】
2013505258.tif 000064
【０２８０】
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．４１６ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．２４１ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＬｉＣｌ（０．１１２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＣｓＯＨ（０．４４２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加することに続き水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで［テトラキス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを８０℃の油浴に入れ、１００℃で５．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、シリカゲルで濃縮した。ヘキサン中の５０〜１００％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより、黄色の油として７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８１】
実施例８
ｐ−メトキシベンジル基の除去のための代表的手順
【０２８２】
【化５０】
2013505258.tif 000065
【０２８３】
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，１−ジクロロエテン（ＤＣＥ、３ｍＬ）中の１０％のアニソールに溶解し、ＡｌＣｌ３（０．４５５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その結果生じた橙色の溶液を、８５℃に１．５時間加熱した。溶液を冷却させた。酢酸エチルに続いて氷水を添加した。この混合物を３０分間撹拌し（黄色から無色に変化した）、次いで分割し、有機層を水で、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、透明の、非常に薄い黄色の溶液を得た。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中の５〜５０〜１００％の酢酸エチルを溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白色の固形物として７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得た（５９％収率）。
【０２８４】
実施例９
（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−４）の調製のための代表的手順
【０２８５】
【化５１】
2013505258.tif 000066
【０２８６】
表題化合物を以下に記載する手順に従って調製した。
【０２８７】
ステップ１：３−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オールの調製
【０２８８】
【化５２】
2013505258.tif 000067
【０２８９】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５．３８ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３−アミノプロパン−１−オール（５．５１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、次いでブラインで１回洗浄した。それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いでろ過し、蒸発させて、黄色の油を得、さらなる精製なしに使用した。
【０２９０】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−ニトロアニリンの調製
【０２９１】
【化５３】
2013505258.tif 000068
【０２９２】
３−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（６．７３ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．４１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．４２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。その有機層を水、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液、次いでブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、橙色の油として粗５−ブロモ−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−ニトロアニリンを得、さらなる精製なしに使用した。
【０２９３】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０２９４】
【化５４】
2013505258.tif 000069
【０２９５】
上記からの５−ブロモ−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−ニトロアニリンを、２：１の２−プロパノール：水（７５ｍＬ）に添加した（沈殿物を形成）。鉄粉（１．１４７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で１時間加熱した。それは黒色に変化した。冷却させた後、その混合物をセライトを介してろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗５−ブロモ−Ｎ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０２９６】
ステップ４：６−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【０２９７】
【化５５】
2013505258.tif 000070
【０２９８】
５−ブロモ−Ｎ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）で溶解し、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．９２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。茶褐色の溶液を一晩窒素下で室温で撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗生成物を、ヘキサン中の５〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフに供し、紫色の油状の発泡体（１．１４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）として６−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０２９９】
ステップ５：１−（３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３００】
【化５６】
2013505258.tif 000071
【０３０１】
６−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．７５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で酢酸カリウム（０．３４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で３時間加熱した。その混合物を冷却させ、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０３０２】
ステップ６：（Ｓ）−５−（３−（３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３０３】
【化５７】
2013505258.tif 000072
【０３０４】
１−（３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）で混ぜ合わせ、窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で７．５時間加熱した。冷却の後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、次いでブラインで１回洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより、橙褐色の固形物（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）として表題化合物を得た。
【０３０５】
ステップ７：（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３０６】
【化５８】
2013505258.tif 000073
【０３０７】
（Ｓ）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（約１０ｍＬ）で溶解し、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。１．５時間後、その反応はＴＬＣによって約３０％完了した。追加の０．５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加した。さらに１．５時間後、さらに追加の０．５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌させた。それは依然としてほとんどがＴＬＣによる出発物質であった。この溶媒を蒸発させ、ＤＣＭから共沸（×３）した。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で窒素下において１時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｅｔ３Ｎ−ＤＣＭで反応停止処理）は、全ての出発物質が変換されたことを示した。その溶媒を蒸発させ、黄色の油として表題化合物を得て、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０３０８】
ステップ８：（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３０９】
【化５９】
2013505258.tif 000074
【０３１０】
（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを、ジクロロエタン（２ｍＬ）で溶解し、アニソール（２００μＬ）を添加し、次いでＡｌＣｌ３（１６５ｍｇ）を添加した。この混合物を８５〜９０℃で１時間加熱した。冷却の後、混合物を酢酸エチルで希釈し氷で反応停止処理をした。１Ｍクエン酸を添加し、層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過の後、溶媒をシリカゲルの上に蒸発させた。ヘキサン中の５％酢酸エチルで５分間溶出し１００％酢酸エチルまでの３０分にわたる勾配のクロマトグラフィーは、黄色の発泡体（７０ｍｇ）として粗生成物を得た。その生成物を、ＤＣＭ中のＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨで二度、再カラムし、ＨＰＬＣ：ＭＰ＝２１０℃、施光度：Ｃ＝１．０（ＣＨＣｌ３）、［α］Ｄ＝−２６ｏ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．６、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．５（ｓ、１Ｈ）、１０．７（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）７．５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．０（ｍ、２Ｈ）によって、９７％純粋な白色の固形物として、（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ）を得た。
【０３１１】
前述の手順に基づき、以下の化合物を調製した。例えば、（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−３）を、ステップ６の化合物（Ｓ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の代わりに、化合物（Ｒ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて調製した：施光度：Ｃ＝１．０（ＣＨＣｌ３）、［α］Ｄ＝＋２６ｏ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．５（ｓ、１Ｈ）、１０．７（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）７．５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）。
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−７）を、ステップ６の化合物（Ｓ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の代わりに、化合物（Ｅ）−５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを用いて調製した：ＨＲＭＳ計算値＝５２３．１３０４ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝５２３．１３０２ｇ／ｍｏｌ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
実施例１０
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−８）の調製の代表的手順
【０３１３】
【化６０】
2013505258.tif 000075
【０３１４】
表題化合物を以下の手順に従って調製した。
【０３１５】
ステップ１：２−（７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）酢酸エチルの調製
【０３１６】
【化６１】
2013505258.tif 000076
【０３１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）へ、粉末炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−ブロモエチルアセテート（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩撹拌した。２０時間後、２−ブロモエチルアセテート（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、撹拌を一晩周囲温度で続けた。その反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、別の容器へ移し、そして濃縮して、粗２−（７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）酢酸エチルを生成し、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップ２：１−（２−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの調製
【０３１９】
【化６２】
2013505258.tif 000077
【０３２０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で懸濁した２−（７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）酢酸エチル（０．６２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）へ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶液が均質になるようにした。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルとブラインの間で分割し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で溶解し、イミダゾール（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロロシラン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩周囲温度で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しシリカゲルの存在下で濃縮した。その生成物を、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー溶出によって精製し、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを生成した。
【０３２１】
ステップ３：５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３２２】
【化６３】
2013505258.tif 000078
【０３２３】
窒素雰囲気下の無水トルエン（１０ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を一晩９０℃で加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩酸、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。活性炭を添加し、その混合物をスラリーにし、ヘキサン中の５０％酢酸エチル溶出のシリカゲルプラグを介してろ過し、油として５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを生成し、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ステップ４：７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０３２５】
【化６４】
2013505258.tif 000079
【０３２６】
５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、その溶液へ窒素を泡立てながら、無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）で溶解した。塩化リチウム（９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および［テトラキス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水酸化セシウム一水和物（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２０時間、窒素雰囲気下において１００℃で撹拌した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、上澄みを別の容器へ移し真空中で濃縮した。その生成物を、ヘキサン中の８０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーで、次いで酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーで精製した。それをジクロロメタン中の０〜１２％メタノールの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを生成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｔ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．３（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋予測：５０９．１１４７、実測値：５０９．１１３３。
【０３２７】
実施例１１
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１−１３）の調製のための代表的手順
【０３２８】
【化６５】
2013505258.tif 000080
【０３２９】
表題化合物を以下の手順に従って調製した。
【０３３０】
ステップ１：パラジウムカップリング化合物Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
パラジウムカップリング化合物Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを以下の手順に従って調製した。
【０３３１】
パートＡ：５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの調製
【０３３２】
【化６６】
2013505258.tif 000081
【０３３３】
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１当量）、メチルアミン（２当量）、およびＤＭＦ（基質で１モル）のヒューニッヒ塩基（３当量）を、密封した小瓶に入れ、一晩８５℃に加熱した。粗製混合物を水で希釈し、そして、その生成物をろ過によって収集した。クロマトグラフィー（勾配：９２：８ヘキサン：酢酸エチルから６８：３２ヘキサン：酢酸エチル）による精製により、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｂｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０３３４】
パートＢ：Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
【０３３５】
【化６７】
2013505258.tif 000082
【０３３６】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）、ビス（ピナコラトジボロン）（１．２当量）、および酢酸カリウム（２当量）を、ジオキサン（０．１５Ｍ）と合わせ、空気と窒素ガスを入れ替え（×３）ガス抜きした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を添加し、ガス抜きをさらに１回行った。反応混合物を３時間、８０℃に加熱した。次いで混合物を室温へ冷却し、水と酢酸エチルの間で分割した。その有機画分をブラインで洗浄し、次いでシリカゲルの上に濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２（Ｍ＋Ｋ）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｂｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
【０３３７】
ステップ２：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得るためのパラジウムカップリング反応
【０３３８】
【化６８】
2013505258.tif 000083
【０３３９】
ジクロロベンゾジアゼピン化合物５，７−ジクロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを、実施例７のそれらの記載に基づいた鈴木カップリング条件下で、Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．３（Ｍ＋１）＋および１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｂｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）を特徴とする表題化合物を得た。
【０３４０】
ステップ３：ジアミン化合物５−（４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを形成するためのニトロ−アニリン置換ベンゾジアゼピンの還元
【０３４１】
【化６９】
2013505258.tif 000084
【０３４２】
ニトロ−アニリン化合物７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを、Ｆｅの混合物および塩化アンモニウムを用いて還元し、５５９．３（Ｍ＋１）＋のＭＳ（ｍ／ｚ）を有する表題化合物を得た。
【０３４３】
ステップ４：ベンゾイミダゾロン化合物７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを形成するためのトリホスゲンとアミノ−アニリン置換ベンゾジアゼピンの反応
【０３４４】
【化７０】
2013505258.tif 000085
【０３４５】
アミノ−アニリン化合物５−（４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェニル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを、トリホスゲンで処理し、５８５．３（Ｍ＋１）＋のＭＳ（ｍ／ｚ）を有する表題化合物を得た。
【０３４６】
ステップ５：化合物７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１−１３）を得るためのＰＭＢ保護基の除去
【０３４７】
【化７１】
2013505258.tif 000086
【０３４８】
ＰＭＢ保護ベンゾジアゼピンを、実施例８で記載する基本手順に従ってＡｌＣｌ３で処理し、ＭＳ（ｍ／ｚ）を特徴とする表題化合物を得た：４６５．２（Ｍ＋１）＋および１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８Ｈ、１Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３４９】
実施例１２
化合物３−（２−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩ−１）のようなＣ７−フルオロ基を含有するベンゾジアゼピノンの合成のための例示的手順
【０３５０】
【化７２】
2013505258.tif 000087
【０３５１】
表題化合物を以下に記載する手順に従って調製した。
【０３５２】
ステップ１：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
【０３５３】
【化７３】
2013505258.tif 000088
【０３５４】
ＴＨＦ（１４３ｍＬ）中の５−フルオロアントラニル酸（１０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、固形トリホスゲン（６．７０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、０．３５当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、乾燥し、５−フルオロイサト酸無水物の９．２３ｇ（７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（Ｍ、１Ｈ）、７．６０（Ｍ、２Ｈ）、１１．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
別の調製において、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で溶解し、トリホスゲン（１０．０４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。濃厚な白色の沈殿物が、わずかな発熱とともに形成した。スラリーは徐々に撹拌しやすくなり、１６時間、室温で撹拌したままにした。その混合物をろ過し、白色の固形物を得、ジエチルエーテルですすぎ、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させ、６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１４．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）を得た。６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンは、実施例１に記載の手順を用いて７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンに変換され得る。
【０３５６】
ステップ２：３−（２−クロロベンジル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンｅ−２，５−ジオンの調製
【０３５７】
【化７４】
2013505258.tif 000089
【０３５８】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、２３．８ｍＬ）中の５−フルオロイサト酸無水物（２．１５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、アミノ酸塩酸塩（２．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（３．３４ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＯＡｃ（１１．９ｍＬ）で再溶解し、１２０℃の油浴で一晩加熱した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、その固形物をろ過によって収集した。スラリーＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）の追加によって形成され、その得られた固形物をろ過によって収集し、乾燥し、その生成物の２．３９ｇ（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝８．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５９】
ステップ３：３−（２−クロロベンジル）−７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンｅ−２，５−ジオンの調製
【０３６０】
【化７５】
2013505258.tif 000090
【０３６１】
パラメトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（１．０７ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中のベンゾジアゼピン−ジオン（２．３９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．１５当量）の懸濁液へ添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。その反応を水（１００ｍＬ）で反応停止処理をし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＨの溶解により固形物を生成した。その固形物をろ過によって収集し、ＥｔＯＨですすいで、乾燥し、表題化合物の２．３５ｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０３６２】
ステップ４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−クロロベンジル）−７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジカルボン塩酸の調製
【０３６３】
【化７６】
2013505258.tif 000091
【０３６４】
ベンゾジアゼピン−ジオン（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１３３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、およびジメチルアニリン（０．２８９ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を一晩９０℃で加熱した。その反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、水相をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）およびＤＡＲＣＯ−Ｇ６０（１ｇ）で１０分間処理した。その暗色の懸濁液をセライトを介してろ過し、そのろ過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）ですすいだ。そのろ液を濃縮し、クロロイミデート中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄＪ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０３６５】
トルエン（２．５ｍＬ）中のクロロイミデート中間体およびボロン酸ピナコールエステル（０．５５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、Ｎ２パージ下でｉ−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（０．６３ｍＬ）で希釈した。パラジウム触媒（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ０．０５当量）を添加し、その混合物を６０℃で６時間加熱した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、モノ−およびビス−Ｂｏｃ保護物質の混合物として表題化合物の７３５ｍｇを得、さらなる精製なしに使用した。
【０３６６】
ステップ５：３−（２−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩ−１）の調製
【０３６７】
【化７７】
2013505258.tif 000092
【０３６８】
ＡｌＣｌ３（７７９ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、アニソール（９．７ｍＬ）のＰＭＢ保護ベンゾジアゼピン（７３５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた橙色懸濁液を４０℃で１４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、氷水／ＥｔＯＡｃへ注ぎ、１０分間強く撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇＳｉＯ２、０〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。その生成物をＣＨ３ＣＮでスラリー状にし、ろ過し、乾燥して表題化合物の１２５ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（Ｍ、２Ｈ）、１０．６３、（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度＝９８．３％、ＴＲ＝６．４４分間（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５ｍｉｃｒｏｎ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の２分間２５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の１０分間２５％〜９５％の勾配ＭｅＣＮ、そしてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の９５％ＭｅＣＮに５分間）、ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２＋Ｈ１に対する計算値４３５．１０２４、実測値４３５．１０３２。
【０３６９】
実施例１３
化合物７−クロロ−５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１）を得るためのベンゾイミダゾロン置換基での窒素原子のアルキル化のための代表的基本手順
【０３７０】
【化７８】
2013505258.tif 000093
【０３７１】
７−クロロ−１−メチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中に６０％、１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５分間撹拌した。臭化エチル（２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで温めさせた。１５分後に追加の水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。もう１時間後、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）および臭化エチル（２０ｕＬ）をさらに添加した。撹拌をさらに５時間続けた。次いで水を添加し、続いて酢酸エチルの追加を添加し、分割した混合物を形成した。その混合物からの水層を酢酸エチルで２回抽出し、その結合化合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を取り除き、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーは４つの成分を得て、ＮＭＲ分光法および質量分析法によって割り当てられた。
【０３７２】
１つの成分を７−クロロ−５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１）として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ、３Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｑ、２Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ、３Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．６〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．９（ｍ、４Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１＋）。
【０３７３】
別の成分を７−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−メチル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンとして同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ、３Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｑ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、４Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ、４Ｈ）、７．７５〜７．９（ｍ、４Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ  ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１＋）。
【０３７４】
実施例１４
６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの合成のための代表的手順
【０３７５】
【化７９】
2013505258.tif 000094
【０３７６】
表題化合物を以下の手順に従って調製した。
【０３７７】
ステップ１：８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
【０３７８】
【化８０】
2013505258.tif 000095
【０３７９】
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）へ、トリホスゲン（３．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱し、窒素雰囲気下で３時間還流した。それを周囲温度へ冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。その混合物をろ過し、固形物として８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５．２５ｇ、９１％）を生成した。
【０３８０】
ステップ２：メチル２−アミノ−３−メトキシベンゾアートの調製
【０３８１】
【化８１】
2013505258.tif 000096
【０３８２】
無水メタノール（２５ｍＬ）の８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウム（０．２４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱し、２時間還流した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。それをろ過し、濃縮してメチル２−アミノ−３−メトキシベンゾアート（７５０ｍｇ、１００％）を生成した。
【０３８３】
ステップ３：メチル２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシベンゾアートの調製
【０３８４】
【化８２】
2013505258.tif 000097
【０３８５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−メトキシベンゾアート（７５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（５８０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その温度を６０℃へ４時間かけて上昇させた。深紅色の溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、上澄みを別の容器へ移し、濃縮し、粗メチル２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシベンゾアート（０．８５ｇ、９５％）を生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ステップ４：２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸の調製
【０３８７】
【化８３】
2013505258.tif 000098
【０３８８】
メチル２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシベンゾアート（７７０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと１Ｍ塩酸の間で分割した。その有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、上澄みを別の容器へ移し、真空中で濃縮し、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸を生成した。
【０３８９】
ステップ５：６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
【０３９０】
【化８４】
2013505258.tif 000099
【０３９１】
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（０．７２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）へ、トリホスゲン（０．５３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱し、窒素雰囲気下で２．５時間還流した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、固形物の沈殿を引き起こした。その固形物をろ過によって収集し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．３、２２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
以下の化合物を上記の手順に基づき、ステップ１の化合物２−アミノ−３−メトキシ安息香酸を化合物２−アミノ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて調製した：６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン。
【０３９３】
実施例１５
フェノールへのメチルエーテルの変換のための代表的基本手順
【０３９４】
【化８５】
2013505258.tif 000100
【０３９５】
窒素雰囲気下の７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−９−メトキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）へ、ジクロロメタン（３ｍＬ）の１Ｍ三臭化ホウ素溶液を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で反応停止処理をした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩スラリー状にした。その層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。その生成物を、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−９−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを生成した。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  予測：４８１．０８３４、実測値：４８１．０８２８。
【０３９６】
実施例１６
７−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−４）の合成のための代表的手順
【０３９７】
【化８６】
2013505258.tif 000101
【０３９８】
表題化合物を以下の手順に従って調製した。
【０３９９】
ステップ１：ベンゾジアゼピンのＣ３位でのアルキル化の代表的手順
【０４００】
【化８７】
2013505258.tif 000102
【０４０１】
５，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．８５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で溶解し、シリンジを介してベンゾジアゼピンへ添加した。２分後、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（１．２７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。その反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで１時間にわたって室温まで温めさせた。反応物を水で反応停止処理をしその層を分割した。その有機層をシリカゲル上で蒸発させ、ヘキサン中の１０〜３５％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフに供し、５，７−ジクロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４０２】
ステップ２：ベンゾジアゼピンのＣ５位での保護フェノールの導入の代表的手順
【０４０３】
【化８８】
2013505258.tif 000103
【０４０４】
５，７−ジクロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中で塩化リチウム（０．０７８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（０．３１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、および２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、その混合物を窒素でパージした。［テトラキス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＣＥＭ社Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で１６０℃で２０分間加熱した。その混合物を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、次いで水、その後にブラインで洗浄した。その有機層をシリカゲル上で濃縮し、ヘキサン中の１０〜３５％酢酸エチルを溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフに供し、７−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０４０５】
ステップ３：ベンゾジアゼピンのＣ５位での保護フェニルのＯ−脱メチル化の代表的手順
【０４０６】
【化８９】
2013505258.tif 000104
【０４０７】
７−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１５８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１Ｍ、１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＢＢｒ３を滴加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールで反応停止処理をし、酢酸エチルで希釈した。その有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。それをシリカゲル上で濃縮し、次いでヘキサン中の３５〜４０〜４５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフに供し、黄色の油として７−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得て、クロロホルム（１５８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）から淡黄色の固形物として沈殿した。
【０４０８】
前述の手順に基づいて、以下の化合物も調製した：
７−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１（Ｍ＋１）＋；
７−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．３（Ｍ＋１）＋；
５，７−ジクロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２（Ｍ＋Ｋ）＋；
７−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）；
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．３（Ｍ＋１）＋；
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋１）＋；
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−３）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；
７−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−４）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋）；
７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋１＋）；
７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、ＨＤＯピーク下に埋もれた２つのプロトン、３．７４（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、９．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）；および、
２−（５−（７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＩＩＩ−１）。
【０４０９】
実施例１７
（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−６）の調製のための代表的手順
【０４１０】
【化９０】
2013505258.tif 000105
【０４１１】
表題化合物を下記のスキームに示される手順に従って調製した。化合物５−クロロイサト酸無水物（Ａ）を、（Ｒ）−２−クロロフェニルアラニンと反応させ、例えば、実施例２に記載の手順に基づいてベンゾジアゼピン−ジオンＢを得た。塩基存在下の、ベンゾジアゼピン−ジオンＢのパラメトキシベンジルクロリドとの反応は、例えば、実施例３に記載の手順に従って、ＰＭＢ保護ベンゾジアゼピン−ジオンＣを得た。ベンゾジアゼピン−ジオンＣのイミドイルクロリドＤへの変換は、例えば、実施例４に記載の手順に基づいて、オキシ塩化リンを使用して達成した。置換フェニル基は、ＰＭＢ保護基は、例えば、実施例８に記載の手順に基づいて、ＡｌＣｌ３とベンゾジアゼピンＥの反応によって取り除かれ、ベンゾジアゼピンＦを得た。メチルフェニルエーテルＦは、例えば、実施例１６に記載の手順に基づいて、三臭化ホウ素を使用してフェノールＧに変換された。
【０４１２】
【化９１】
2013505258.tif 000106
【０４１３】
化合物（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−６）の物理的特徴データ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
合成中間体化合物の物理的特徴データ：（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．３（Ｍ＋１）＋；および（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
以下の化合物を、上記の合成手順へ適切な置き換えを行うことによって調製した：
（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０４１５】
実施例１８
（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−１）の調製のための代表的手順
【０４１６】
【化９２】
2013505258.tif 000107
【０４１７】
表題化合物を下記のスキームに示される手順に従って調製した。化合物５−クロロイサト酸無水物（Ａ）を、（Ｒ）−２−クロロフェニルアラニンと反応させ、例えば、実施例２に記載の手順に基づいて、ベンゾジアゼピン−ジオンＢを得た。塩基存在下の、ベンゾジアゼピン−ジオンＢのパラメトキシベンジルクロリドとの反応は、例えば、実施例３に記載の手順に従って、ＰＭＢ保護ベンゾジアゼピン−ジオンＣを得た。ベンゾジアゼピン−ジオンＣのイミドイルクロリドＤへの変換は、例えば、実施例４に記載の手順に基づいて、オキシ塩化リンを使用して達成した。ベンゾイミダゾロン置換基は、例えば、実施例７に記載の手順に基づいて、鈴木カップリングを使用して導入し、ベンゾジアゼピンＥを得た。ＰＭＢ保護基の除去は、例えば、実施例８に記載の手順に基づいて、ベンゾジアゼピンＥとＡｌＣｌ３を反応させることによって達成され、ベンゾジアゼピンＦを得た。
【０４１８】
【化９３】
2013505258.tif 000108
【０４１９】
化合物（Ｒ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−１）の物理的特徴データ：旋光度データ：Ｃ＝１．０（ＣＨＣｌ３）、［α］Ｄ＝＋７３ｏ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０４２０】
以下の化合物を、上記の基本手順に基づいて調製した、例えば、化合物（Ｓ）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＩＶ−２）を、（Ｒ）−２−クロロフェニルアラニンの代わりに（Ｓ）−２−クロロフェニルアラニン使用して調製した：旋光度データ：Ｃ＝１．０（ＣＨＣｌ３）、［α］Ｄ＝−６２ｏ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．１、４６７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２）：ＨＲＭＳ計算値＝４６５．０８８５ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝４６５．０８８２ｇ／ｍｏｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１〜６．９（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）；
２−（６−（７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）酢酸（Ｉ−３）：ＨＲＭＳ計算値＝５０９．０７８３ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝５０９．０７７１ｇ／ｍｏｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）７．３２〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）；
２−（６−（７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−４）：ＨＲＭＳ計算値＝５２２．１１００ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝５２２．１１００ｇ／ｍｏｌ；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−５）：ＨＲＭＳ計算値＝５０９．１１４７ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値５０９．１１３９ｇ／ｍｏｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−６）：ＨＲＭＳ計算値＝４９５．０９９１ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝４９５．０９８６ｇ／ｍｏｌ；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−９−メトキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−９）：ＨＲＭＳ計算値＝４９５．０９９１ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝４９５．０９９４ｇ／ｍｏｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−９−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０）：ＨＲＭＳ計算値＝４８１．０８３４ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝４８１．０８２８ｇ／ｍｏｌ；
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１１）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜６．９５（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）；および
７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−９−フルオロ−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１２）：ＨＲＭＳ計算値＝４８３．０７９１ｇ／ｍｏｌ、ＨＲＭＳ観察値＝４９３．０８０１ｇ／ｍｏｌ；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０４２１】
実施例１９
代表的化合物を、Ｒａｍｏｓ細胞における細胞毒性およびＡＴＰアーゼに対する阻害活性について試験した。Ｒａｍｏｓ細胞死のアッセイおよびＡＴＰアーゼ阻害のアッセイを、Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００５，１２，４８５−４９６に記載のとおり実施した。Ｒａｍｏｓ細胞死のアッセイおよびＡＴＰアーゼ阻害のアッセイの結果を、表７で提供する。
【０４２２】
【表７】
2013505258.tif 000109
【０４２３】
援用記載
本明細書で参照される特許文献および科学論文のそれぞれの全体の開示は、全ての目的で参照することにより本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明は、その精神または本質的特徴から離れることなく、他の特定の形態で具現化することができる。前述の実施形態は、それゆえ本明細書に記載の発明を限定するというよりはむしろ、あらゆる点で説明的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、それゆえ上述の説明よりも添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に収まる全ての変更は、その中に包含されることを意図する。
【国際調査報告】
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