(57)【要約】  本発明は、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下である架橋されたデキストランを主成分として単独で用いても皮膚充填剤の適用部位の迅速な拡大と軟らかい触感を維持でき、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、費用が安くて、体内で容易に分解、吸収されないため、施術による体積拡大効果をより一層長期間安定的に維持できて、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射陰茎拡大のような施術でも使用に適しており、製造工程がより単純で、実用化がさらに容易な効果があり、皮膚の下への注入時に感触が軟らかくて、陰茎の皮膚だけでなく顔面を含む人体の他の広範囲な部位の皮膚にも使用が可能な新しい皮膚充填剤組成物およびその製造方法に関する。【選択図】図１
2013524927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量が３０、０００以上の１００、０００以下である架橋されたデキストラン；塩化ナトリウム水溶液；および粘度調節剤を含む［ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含むものを除く］皮膚充填剤組成物。
【請求項２】
蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランを入れて水和させ、一定時間高温、高圧下で滅菌処理した後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されない蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れて、架橋されたデキストラン内部の毒素が溶出されるようにする過程を通して、細胞毒性除去処理した架橋されたデキストラン；塩化ナトリウム水溶液；および粘度調節剤を含む（ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含むものを除く）皮膚充填剤組成物。
【請求項３】
塩化ナトリウム水溶液は、ｐＨ６〜ｐＨ８である等張液であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の皮膚充填剤組成物。
【請求項４】
皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たりの分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇ；ｐＨ６〜ｐＨ８の等張液である塩化ナトリウム水溶液；および粘度調節剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．０２〜０．０６ｇを含むことを特徴とする皮膚充填剤組成物。
【請求項５】
分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄し、デキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；等張液に合わされた塩化ナトリウム水溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；および粘度調節剤を添加するステップを含む皮膚充填剤組成物の製造方法。
【請求項６】
蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇを入れて水和させ、一定時間高温、高圧下で滅菌処理した後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されない蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れて、架橋されたデキストラン内部の毒素が溶出されるようにする架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップ；前記細胞毒性除去処理された架橋されたデキストランに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄し、前記架橋されたデキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；前記等張液に合わされたデキストラン外部空間の溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；および粘度調節剤を添加するステップを含む皮膚充填剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射を通して体内に注入し、迅速に任意の形態を付与できる新しい皮膚充填剤の組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の軟部組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）はコラーゲン、エラスチンなどのタンパク質とグリコサミノグリカンを含む細胞外基質によって、その構造を維持しており、先天性要因または外部の衝撃や病的要因などによる軟部組織の欠損が発生する場合、該当部位に生体組織や合成高分子化学物質を挿入して、軟部組織を拡張することによって、その形態を復元、矯正してきた。一方、皮膚組織と類似する成分で特定部位に注射で注入して、軟部組織を拡張させることによって、しわの改善や輪郭矯正などに用いられる物質を一般的に皮膚充填剤（ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｌｌｅｒ）またはフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）といい、このような皮膚充填剤は効果を現わす作用機序により次のように２種類の形態に分類される。一つは注入した物質が直接体積を大きくし拡大効果を出す皮膚充填剤で、もう一つは注入した物質による直接的な体積効果の他にも物質の刺激によって、周辺に新しくコラーゲンのような自己組織を形成させて、体積効果を出す皮膚充填剤がある。
【０００３】
また、皮膚充填剤は効果を現わす期間により、次のように３種類の形態に分類したりもする。
【０００４】
第１に、１年以内にはやく分解されて吸収される皮膚充填剤、第２に、分解される期間が前記１年以内にはやく分解されて吸収される皮膚充填剤に比べて長いが、結局分解されて吸収される皮膚充填剤、第３に、生体内で分解されず恒久的に留まる皮膚充填剤に分けられる。
【０００５】
現在多く使われている皮膚充填剤の主要成分であるコラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）やヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等は、直接体積を大きくし、拡大効果を出しながら、１年以内にはやく分解されて吸収される皮膚充填剤に該当し、ポリアクリルアミド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）成分は、直接体積を大きくし、拡大効果を出しながら、生体内で分解されず、恒久的に留まる皮膚充填剤に該当し、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）は注入した物質による直接的な体積効果の他にも物質の刺激によって、周辺に新しくコラーゲンのような自己組織を形成させて、体積効果を出しながら、生体内で分解されず、恒久的に留まる皮膚充填剤に該当し、架橋されたデキストランは、注入した物質による直接的な体積効果の他にも物質の刺激によって、周辺に新しくコラーゲンのような自己組織を形成させて、体積効果を出しながら、分解される期間が前記１年以内にはやく分解されて吸収される皮膚充填剤に比べて長いが、結局分解されて吸収される皮膚充填剤に該当する。
【０００６】
好ましい皮膚充填剤は次のようないくつかの条件をそろえることが要求される。第１に、生体適合性に優れ安全でなければならず、第２に、費用が安く使用に現実的に負担が少なくなければならず、第３に、移植部位の体積効果が２年以上長期間持続しなければならない。
【０００７】
現在使われている皮膚充填剤としては、コラーゲンやヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）各々を主成分とする製品が多い。先にコラーゲンを主成分とする皮膚充填剤としては、ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎを主成分とするＥＶＯＬＥＮＣＥ  ３０（ＣｏｌＢａｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ社製皮膚充填剤の商標名）、ｂｏｖｉｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎを主成分とするＺｙｄｅｒｍやＺｙｐｌａｓｔ（以上Ｉｎａｍｅｄ社製皮膚充填剤の商標名）、ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎを主成分とするＣｏｓｍｏＤｅｒｍやＣｏｓｍｏＰｌａｓｔ（以上Ｉｎａｍｅｄ社製皮膚充填剤の商標名）等が知られている。ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を主成分とするものとしては、Ｒｏｆｉｌａｎ（Ｒｏｆｉｌ／Ｐｈｉｌｏｄｅｒｍ社製皮膚充填剤の商標名）、Ｐｅｒｌａｎｅ、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ（以上Ｍｅｄｉｃｉｓ／Ｑ−Ｍｅｄ  ＡＢ社製皮膚充填剤の商標名）、Ｔｅｏｓｙａｌ（Ｔｅｏｘａｎｅ  ＳＡ社製皮膚充填剤の商標名）、Ｓｕｒｇｉｄｅｒｍ（Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ社製皮膚充填剤の商標名）等がある。しかし、コラーゲンやヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）だけを主成分とする皮膚充填剤は値段が高価であるのに比べて、効果の持続期間がとても短いというのが臨床で実際の使用を制限する要因となっている。
【０００８】
その他に効果の持続期間がもう少し長い製品としては、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と架橋されたデキストラン（ＤＥＡＥ  ｓｅｐｈａｄｅｘ）を主成分としたＭＡＴＲＩＤＥＸとＣＲＭ  Ｄｘ（ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ社製皮膚充填剤の商標名）がある。主成分がヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と架橋されたデキストラン粒子からなる皮膚充填剤の場合は、注入するとすぐに体積拡大効果が現れ、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）が６ないし１２ケ月にわたって分解・吸収されて、その空間を架橋されたデキストランの刺激により新しく形成された自己コラーゲンが満たすようになる。ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）は、表皮と真皮の間の細胞間質成分で細胞を互いに接合させて、細胞間の潤滑油の役割をする物質であり、注入用皮膚充填剤に用いられるヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）は人工的に合成したものを使う。効果の期間の面で見ればヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）も結局は１年以内に分解されてなくなり、架橋されたデキストランは、それよりもう少し長い１年ないし２年まで持続した後、結局は皆分解されてなくなるが、それでも新しく作られるコラーゲンなどの自己組織の形成によって、効果はもう少し長く持続する。しかし、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）成分が製品の大部分を占めているため、皮膚充填剤が非常に高価になる問題点がある。
【０００９】
架橋されたデキストランを含む前記皮膚充填剤よりさらに長期的に効果を出す製品としては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とコラーゲンを主成分としたＡｒｔｅｆｉｌｌ（Ａｒｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ社製皮膚充填剤の商標名）がある。先に、牛の膠原質成分（ｂｏｖｉｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ）を精製して液体状態に作った後、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と混合して、真皮下注入することによって体積拡大効果を維持する前記皮膚充填剤の場合、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）は注入してすぐに拡大効果が現れ、コラーゲンが分解・吸収されながら生じる空いた空間をポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の刺激によって、新しく形成された自らのコラーゲンで満たすことによって、体積拡大効果を維持する長所がある。しかし、用いられるコラーゲンが牛の抽出物で動物から由来したものであるので、使用前に必ず皮膚反応検査（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｓｋｉｎ  ｔｅｓｔ）等の前処置が必要であり、この点が実際の臨床適用において大きな障害となる。また、コラーゲン成分は非常に高価なことから施術時の患者の経済的負担が大きく、製品体積の大部分を占めているコラーゲン成分が注入時に人体内で過度にはやく分解、吸収されて、（３ないし６週間で全部吸収される）新しいコラーゲン形成による体積維持を保障し難い短所がある。また、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）成分が生体内で恒久的に分解されずに残るという理由で、遠い将来の副作用発生の可能性に対する漠然とした恐れを消し難いという点もその使用の邪魔する一助となっている。
【００１０】
また、米国特許ＵＳ  ２００３／０２３３１５０、Ｂｏｕｒｎｅ  ｅｔ  ａｌは、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を基本重合体としてデキストランなどをキャリアとして含む身体組織の復旧または拡大のための組成物を開示している。しかし、上述したように前記米国特許ＵＳ  ２００３／０２３３１５０は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）成分が生体内で恒久的に分解されずに残り副作用が発生する可能性がある。また、架橋されたデキストラン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ）の場合は、組織内に注入されれば一部直接体積を大きくする作用をすると同時に大食細胞に捕食されず、かつ体内に一定期間異物反応を起こし、自己コラーゲン形成を誘導して、拡大作用をするのに対して、前記米国特許ＵＳ  ２００３／０２３３１５０、Ｂｏｕｒｎｅ  ｅｔ  ａｌで用いられたデキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）は、生体内注入後、数日以内に分解されて、体積拡大効果を発揮できない単純なｃａｒｒｉｅｒに過ぎないという短所がある。
【００１１】
最近、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋されたデキストラン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ）を主成分とする皮膚充填剤組成物（韓国特許第１０−０７５９０９１号）が登場して、上述のような従来の皮膚充填剤の問題点を一部改善している。
【００１２】
この組成物は、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、費用が安くて、また、体内で容易に分解、吸収されることもなく、効果が長期間持続することから、注射陰茎拡大施術のような２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする場合にも有用に使用できる長所がある。しかし前記組成物は皮膚の下に注入された場合、その触感が少し固く感じられることから、注射陰茎拡大には適しているだろうが、より軟らかい触感を要求する顔面を含む人体の他の広範囲な部位への使用には適さない短所を有している。
【００１３】
また、２種類の主要ポリマーを混合して使うことによる製造工程上の複雑さと人体使用許可を得る過程での難しさによって、実用化するうえでより難しい問題点が伴う。
【００１４】
その他にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）成分が生体内で恒久的に分解されずに残るという理由で、遠い将来の副作用発生の可能性に対する漠然とした恐れを消し難いという問題点も依然として残る。
【００１５】
一方、皮膚充填剤中に架橋されたデキストランだけを主成分として単独で用いた皮膚充填剤はなく、その理由は従来のすべての皮膚充填剤で付随的に使われていた架橋されたデキストランは、分子量が３０、０００以下（製品名：ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ２５）であり、乾燥した状態のビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）は４０ないし１２０μｍで、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液溶液に水和させた場合、ビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）の中間値の直径が１２７μｍであり、水和状態／乾燥状態の直径比が１．８３（これを体積比に換算すると６．１である）に過ぎず、体積拡大効果が非常に微々たるものであり、またｃａｒｒｉｅｒなしでは注入が難しくて、必ずコラーゲンやｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄと共に自ら体積効果を有するｃａｒｒｉｅｒを必要とし、注入部位の触感が組織反応によって形成された固いカプセルによって非常に固く感じられたからであった。（図２参照）したがって従来の架橋されたデキストランは、単独で使った時に伴う注入の難しさと注入部位に生じる固い触感により、フィラー剤の主要単一成分となるには適さず、必ずコラーゲンやヒアルロン酸などの物質をｃａｒｒｉｅｒ兼主成分として添加して使うしかない問題点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許ＵＳ  ２００３／０２３３１５０
【特許文献２】韓国特許第１０−０７５９０９１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、上述のような従来使われた皮膚充填剤の問題点を解決するためのものであり、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下である架橋されたデキストランだけを皮膚充填剤の主成分として単独で使っても注入が容易であり、かつ注入部位の軟らかい触感を維持することができるようにしたものである。
【００１８】
また、本発明は、コラーゲンやヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を主要成分として含んでいる従来の皮膚充填剤とは異なり、コラーゲンやヒアルロン酸を含有しておらず、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、デキストランの費用が安くて、体内でコラーゲンやヒアルロン酸より容易に分解、吸収されず、施術による体積拡大効果をコラーゲンやヒアルロン酸よりさらに長期間安定的に維持できて、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射陰茎拡大のような施術でも使用に適しており、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋されたデキストランを主要成分とする従来の皮膚充填剤とは異なり、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含んでおらず、この成分が恒久的に分解されずに生体内に残ることによる副作用に対する漠然とした恐れをなくして、人体使用許可過程がより容易で、製造工程がより単純で、実用化がさらに容易な効果があり、また、皮膚の下への注入時に感触が軟らかくて、陰茎の皮膚だけでなく顔面を含む人体の他の広範囲な部位の皮膚にも使用が可能な新しい皮膚充填剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記の目的を達成するために、本発明は、注射を通して体内に注入して、迅速に任意の形態を付与しながら軟らかい触感を維持する新しい皮膚充填剤の組成物に関し、より詳しくは、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下である架橋されたデキストラン、塩化ナトリウム水溶液および粘度調節剤を含む［ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含むものを除く］皮膚充填剤組成物を提供しようと思う。
【００２０】
また、本発明は、皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たりの分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の細胞毒性除去処理された架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇ、ｐＨ６〜ｐＨ８の等張液である塩化ナトリウム水溶液、粘度調節剤を含む［ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含むものを除く］ことを特徴とする皮膚充填剤組成物を提供しようと思う。前記粘度調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の場合には、０．０２〜０．０６ｇを使う。
【００２１】
また、本発明は、皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たりの分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇ、ｐＨ６〜ｐＨ８の等張液である塩化ナトリウム水溶液、粘度調節剤を含む［ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含むものを除く］ことを特徴とする皮膚充填剤組成物を提供しようと思う。上記で粘度調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の場合には、０．０２〜０．０６ｇを使う。また、本発明は、皮膚充填剤組成物の製造方法に関し、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄して、デキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；等張液に合わされた塩化ナトリウム水溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；粘度調節剤を添加するステップを含む皮膚充填剤組成物の製造方法を提供しようと思う。この時、架橋されたデキストランに不純物が入っていることに備えて、細胞毒性除去処理をするのが好ましい。細胞毒性除去処理を含む場合には、蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇを入れて水和させ、一定時間高温、高圧下で滅菌処理した後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されなかった蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れて、架橋されたデキストラン内部の毒素が溶出されるようにする架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップ；前記細胞毒性除去処理された架橋されたデキストランに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄し、前記架橋されたデキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；前記等張液に合わされたデキストラン外部空間の溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；粘度調節剤を添加するステップを経て、皮膚充填剤組成物を製造する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明は、動物から抽出された物質ではない高分子物質で構成されており、生産工程が単純で、高価のコラーゲンを使っていないところ、製造原価がはるかに低くなる効果がある。
【００２３】
本発明は、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下であり、細胞毒性除去処理された架橋されたデキストランだけを皮膚充填剤の主成分として使うことによって、既存の皮膚充填剤では見られなかった初めての場合でありながらも、皮膚充填剤注入の容易さと注入部位のより軟らかい触感を維持できる効果がある。
【００２４】
また、コラーゲンやヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を主要成分として含んでいる従来の皮膚充填剤とは異なり、コラーゲンやヒアルロン酸を含有しておらず、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、デキストランの費用が安くて、体内で容易に分解、吸収されず、施術による体積拡大効果をより一層長期間安定的に維持できて、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射陰茎拡大のような施術への使用にも適している。
【００２５】
特にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋されたデキストラン（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ）の２種類を主要成分とする皮膚充填剤とは異なって、注入部位に永久的に残るポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含んでおらず、将来にある副作用の可能性に対する心配を払拭させて、人体使用許可過程がより容易で、製造工程がより単純で、実用化がさらに容易な効果があり、皮膚の下への注入時に軟らかい触感を有することで陰茎の皮膚だけでなく顔面を含む人体の他の広範囲な部位の皮膚にも使用が可能な優れた効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の皮膚充填剤が入れられたバイアル写真である。
【図２】従来のすべての皮膚充填剤組成物で付随的に使われていた分子量が３０、０００以下（製品名：ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ２５）である架橋されたデキストランを本発明の皮膚充填剤組成物の３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランの含量と同一の含量で生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）に水和させた時のバイアル写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の皮膚充填剤組成物の主要構成成分である分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランは、乾燥した状態のビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）が４０ないし１２０μｍである微細円形体であり、組織内に注入されると即刻体積拡大作用をすると同時に大食細胞によって捕食されず、かつ体内で一定期間異物反応を起こして、自己コラーゲン形成を誘導して、持続的に体積拡大効果を維持するようにするものである。
【００２８】
既存の皮膚充填剤中に架橋されたデキストランだけを主成分として単独で用いた皮膚充填剤はなく、その理由は、従来のすべての皮膚充填剤で付随的に使われていた架橋されたデキストランは、分子量が３０、０００以下（製品名：ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ２５）で、乾燥した状態のビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）は、本発明の３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランと同一であるが、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液溶液に水和させた場合、ビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）の中間値の直径が１２７μｍで、水和状態／乾燥状態の直径比が１．８３（これを体積比に換算すると６．１である）に過ぎず、体積拡大効果が微々たるものであり、また、ｃａｒｒｉｅｒなしでは注入が難しくて、必ずｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄのように自ら体積効果を有するｃａｒｒｉｅｒを必要とし、注入部位の触感が組織反応による固いカプセル形成により非常に固く感じられたためである。反面、本発明の分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランは、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液溶液に水和させた場合、ビーズサイズ（ｂｅａｄ  ｓｉｚｅ）の中間値の直径が２１４μｍであり、水和状態／乾燥状態の直径比が３．１７（これを体積比に換算すると３１．８である）で、体積拡大効果が非常に優れ、かつそれ自体だけで注射注入が容易で、コラーゲンやｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄのようなｃａｒｒｉｅｒを必要とせず、注入部の触感が軟らかい特徴がある。
【００２９】
これを図面を通して、より詳しく説明すると、図１は、本発明の皮膚充填剤が入れられたバイアル写真であり、図２は、従来のすべての皮膚充填剤組成物で付随的に使われていた分子量が３０、０００以下（製品名：ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ２５）である架橋されたデキストランを本発明の皮膚充填剤組成物の３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランの含量と同一の含量で生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）に水和させた時のバイアル写真であり、従来の皮膚充填剤組成物で用いられる架橋されたデキストランに比べて、本発明の分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランの体積拡大効果が非常に優れていることを確認できる。
【００３０】
したがって、従来の皮膚充填剤組成物の架橋されたデキストランは、注射を通して体内注射注入する場合、注射針の詰まり現象により注入が難しく、かつ注入部位の体積拡大効果は微々たるものであり、かつ非常に固い触感を見せたところ、従来の皮膚充填剤組成物が体内注射注入が容易で、注入時、即刻体積拡大効果と軟らかい触感を得るためには必ずコラーゲンやヒアルロン酸などのように体積効果を有するｃａｒｒｉｅｒを添加して使わなければならなかったが、本発明のように分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランを皮膚充填剤組成物の主成分として使う場合、コラーゲンやヒアルロン酸を混合して使わず、架橋されたデキストランだけを主成分として単独で使っても注射注入が容易で体積拡大効果が非常に優れ、かつ注入部の触感が軟らかい長所があるのである。また、本発明は、コラーゲンやヒアルロン酸を含有しておらず、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、費用が安くて、体内で容易に分解、吸収されず、施術による体積拡大効果をさらに長期間安定的に維持できて、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射陰茎拡大のような施術への使用にも適した効果がある。
【００３１】
一方、本発明の皮膚充填剤組成物で架橋されたデキストランの製造過程で不純物が含まれうるので、細胞毒性除去処理ステップをさらに含むのが好ましく、細胞毒性除去処理ステップは架橋されたデキストランとの蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランを入れて水和させ、一定時間高温、高圧下で滅菌処理した後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されない蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れて、架橋されたデキストラン内部の毒素が溶出されるように処理する過程を経てなされる。この時、デキストラン粒子の体積がさらに効果的に縮小されるようにするために０．９％以上の高濃度の塩化ナトリウム水溶液を使うのが好ましい。
【００３２】
上述のとおり、本発明の皮膚充填剤組成物は、細胞毒性除去処理された架橋されたデキストランだけを単独で主成分として使って、人体に害がなく、かつ製造工程がより単純で、実用化がさらに容易な効果があり、皮膚の下への注入時にその触感がふかふかして、非常に軟らかく、陰茎の皮膚だけでなく顔面を含む人体の他の広範囲な部位の皮膚にも使用が可能な優れた効果がある。
【００３３】
本発明で分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストランは、皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たり０．３〜０．４ｇを使うのが好ましい。０．３ｇ以下を使う場合、余剰水分が過度に多くなって、余剰水分の量だけ体内で容易に吸収されて、施術による体積拡大効果をより一層長期間安定的に維持できない短所があり、０．４ｇ以上を使う場合、皮膚充填剤の注入部位が固くなり触感が良くないこともあるところ、体積拡大効果を長期間安定的に維持して、注入部位が軟らかい触感を維持することができるようにするためには、皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たりの分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇを使うのが好ましい。
【００３４】
一方、本発明で塩化ナトリウム水溶液は、皮膚充填剤が体内注入に適切なようにｐＨ６〜ｐＨ８である等張液であるのが好ましい。
【００３５】
また、本発明で粘度調節剤は架橋されたデキストランがゲル（ｇｅｌ）状態を維持するようにして皮膚充填剤の注入を容易にする機能をする。
【００３６】
粘度調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、  ポリ乳酸グリコールアミド  （ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｅ、ＰＬＧＡ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＰＶＡ）、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒａｎｉｃ  ａｃｉｄ）または架橋されたヒアルロン酸などがあり、このうちの一つを選んで使うのが可能である。
【００３７】
前記粘度調節剤のうちヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、皮膚充填剤組成物１０ｍｌ当たり０．０２〜０．０６ｇが含まれるようにするのが好ましい。
【００３８】
また、本発明は、皮膚充填剤組成物の製造方法に関し、分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄して、デキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；等張液に合わされた塩化ナトリウム水溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；粘度調節剤を添加するステップ；を含む皮膚充填剤組成物の製造方法に関する。この時、架橋されたデキストランに不純物が入っていることに備えて、細胞毒性除去処理をするのが好ましい。細胞毒性除去処理ステップをさらに含む場合には、蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇを入れて水和させ、一定時間高温、高圧下で滅菌処理した後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されない蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れて、架橋されたデキストラン内部の毒素が溶出されるようにする架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップ；前記細胞毒性除去処理された架橋されたデキストランに生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を入れて持続的に洗浄して、前記架橋されたデキストラン外部空間の溶液が等張液になるように合わせるステップ；前記等張液に合わされたデキストラン外部空間の溶液のｐＨをｐＨ６〜ｐＨ８に合わせるステップ；粘度調節剤を添加するステップを経て皮膚充填剤組成物を製造する。
【００３９】
前記架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップは、先に蒸留水に分子量が３０、０００以上の１００、０００以下の架橋されたデキストラン０．３〜０．４ｇを入れて水和させ、架橋されたデキストランが水を吸収して、大きく膨張するようにした後、一定時間高温、高圧下で滅菌処理する。
【００４０】
その後、架橋されたデキストラン水和物内部に吸収されない蒸留水を除去して、これに、塩化ナトリウム水溶液を入れると、浸透圧によって架橋されたデキストラン粒子内部の水分がデキストラン粒子外部の塩化ナトリウム水溶液に排出されながら、デキストラン粒子の体積が縮小されて、この過程で架橋されたデキストラン内部の毒素が共に溶出されるようになって毒性が除去されるようになる。この時、デキストラン粒子の体積がより一層効果的に縮小されるようにするために０．９％以上の高濃度の塩化ナトリウム水溶液を使うのが好ましい。
【００４１】
また、架橋されたデキストラン水和物粒子の間の塩化ナトリウム水溶液が等張液になるように合わせるステップは、前記架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップで架橋されたデキストラン粒子の間の塩化ナトリウム水溶液は、浸透圧によって架橋されたデキストラン粒子内部の水分がデキストラン粒子外部の塩化ナトリウム水溶液に排出しながら、架橋されたデキストラン粒子の間の塩化ナトリウム水溶液の単位体積当たりのナトリウム濃度が減少するようになるので（または、もし前記架橋されたデキストランの細胞毒性除去処理ステップで０．９％以上の高濃度の塩化ナトリウム水溶液を用いた場合、浸透圧によって架橋されたデキストラン粒子内部の水分がデキストラン粒子外部の塩化ナトリウム水溶液に排出して、架橋されたデキストラン外部空間の溶液が多少薄められたとしても等張液に比べると相変らずナトリウム濃度が高いこともあるので）、この塩化ナトリウム水溶液を等張液に合わせるために生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）で持続的に洗浄して、前記架橋されたデキストラン外部空間の溶液と塩化ナトリウム水溶液が等張液になるように合わせるステップである。
【００４２】
また、前記粘度調節剤を添加するステップは、前記ｐＨが合わされた架橋されたデキストラン水和物がゲル（ｇｅｌ）状態を維持するようにして皮膚充填剤の注入を容易にするために粘度調節剤を添加するステップであり、粘度調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の場合には、前記ｐＨが合わされた皮膚充填剤１０ｍｌ当たり０．０２〜０．０６ｇを添加するのが好ましい。
【００４３】
本発明による皮膚充填剤組成物のように価格が安価な架橋されたデキストランだけを主成分とする皮膚充填剤を施術をする場合、注射を通して真皮下に皮膚充填剤を容易に注入して、適用部位の迅速な拡大と軟らかい触感を維持でき、かつ従来の皮膚充填剤とは異なりコラーゲンやヒアルロン酸を含有しておらず、施術前にアレルギー反応検査などの前処置が必要なく、費用が安くて体内で容易に分解、吸収されず、施術による体積拡大効果をより一層長期間安定的に維持できて、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射陰茎拡大のような施術への使用にも適している。
【００４４】
特に、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋されたデキストラン（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ）の２種類を主要成分とする皮膚充填剤とは異なり、注入部位に永久的に残るポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を含んでおらず、将来にある副作用の可能性に対する心配を払拭させて、人体使用許可過程がより容易で、製造工程がより単純で、実用化がさらに容易な効果があり、皮膚の下への注入時に軟らかい触感を有することから、陰茎の皮膚だけでなく顔面を含む人体の他の広範囲な部位の皮膚にも使用が可能な優れた効果がある。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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