(57)【要約】  眼の疾患の治療のためのイソチオゾールを本明細書に開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
目の疾患を治療する方法であって、前記方法は、以下から成る群から選択される化合物を、そのような治療が必要な患者へ投与するステップを含む方法：
【化１】
2013501794.tif 000006
【化２】
2013501794.tif 000007
及び
【化３】
2013501794.tif 000008
【請求項２】
前記目の疾患が、加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
この出願は、２００９年８月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／２３３，０４７号の利益を主張し、その全体の開示は、この特定の参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書の開示は目の症状を治療するための方法であり、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、以下の式の化合物
【化１】
2013501794.tif 000002
を、投与することを含み、
式中、ａ）Ｒ2は塩素もしくはＣＦ3であり、Ｒ1はＨであり、又は、ｂ）Ｒ2はＨであり、Ｒ1はＣlである。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の化合物
本発明の方法により、以下のイソチオゾールを使用することができる：
【化２】
2013501794.tif 000003
化合物Ｉ
【化３】
2013501794.tif 000004
化合物ＩＩ
又は、
【化４】
2013501794.tif 000005
化合物ＩＩＩ。
化合物Ｉは、３−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソチアゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号２８７１９６−９１−２）である。化合物ＩＩは、５−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソチアゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号２８７１９６−７０−７）である。化合物ＩＩＩは、５−（２−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソチアゾール−４−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号２８７１９６−７１−８）である。これら化合物はすべて商業的供給源から入手可能である。前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、又はその他異性体を、本発明の方法において使用することができる。
【０００４】
目の症状
本発明の方法を用いて治療され得る目の疾患は、以下を含む。非滲出性の加齢性黄斑変性、滲出性の加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑浮腫を含む黄斑症及び網膜変性などの目の後部を冒す疾患；急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット脈絡網膜症、伝染性の症状（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ぶどう膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、複数エバネッセント白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、及びぶどう膜炎症候群、Ｖｏｇｔ−小柳−原田症候群などのぶどう膜炎、網膜炎及び脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、血管内凝固症候群、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、すりガラス様枝血管炎（ｆｒｏｓｔｅｄ  ｂｒａｎｃｈ  ａｎｇｉｉｔｉｓ）、鎌状赤血球網膜症、及びその他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、及びイールズ病のような血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーによって引き起こされる症状、光線力学療法によって引き起こされる症状、光凝固、手術中の血流低下、放射性網膜症、骨髄移植網膜症などの外科手術／外傷性の症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症などの増殖性疾患；眼ヒストプラズマ症、眼トキソカラ病、推定眼ヒストプラズマ症（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に伴う網膜疾患、ＨＩＶ感染に伴う脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に伴うブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外側網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼の梅毒、眼球結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、ハエ幼虫症などの伝染性疾患；網膜色素変性、網膜ジストロフィと関連した全身性疾患、先天停止性夜盲、錐体ジストロフィ、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィ、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉの結晶性ジストロフィ、弾性線維性偽性黄色腫などの遺伝的障害；網膜剥離、黄斑部円孔、及び巨大網膜裂孔などの網膜裂孔／穴；腫瘍に伴う網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡叢、網膜及び網膜色素上皮の組み合わせ過誤腫、網膜芽細胞腫、グリオーマ後天性網膜血管腫、網膜星状細胞腫、眼内リンパ腫瘍などの腫瘍；並びに、点状内側脈絡膜症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視網膜変性、及び急性網膜色素上皮炎などの、眼の後部を冒す種々の他の疾患。
【０００５】
投与
目の疾患を治療するために、上記化合物のいずれをも使用することができる。本明細書における「治療」することとは、医学的に対処することを意味する。それは、目の疾患の予防および疾患に伴う症状の緩和を、そのような予防又は緩和が完全であるか部分的であるかに関わらず含む。
【０００６】
用量
投与の正確な用量および頻度は、患者の疾患の重症度および性質、投与の方法、用いられる特定の化合物の効能と薬物動態、および処方する医師の判断に依存する。用量の決定は、当業者の能力の十分な範囲内である、日常的な事柄である。
【０００７】
本発明の組成物は、経口にて、又は、非経口にて投与することができ、後者は、皮下注射、筋肉注射、静脈内投与もしくは別の経路により、又は、目に局所的にそれらを浸透させることにより、もしくは目にそれらを注入することによるなど、目に局所的に組成物を送達することによって、投与することができる。
【０００８】
賦形剤及び投与剤形
当業者は、本発明の医薬組成物を投与するために、Ｓ１Ｐ３受容体阻害物質を、当該技術分野で公知である薬学的に許容される賦形剤と混合することができることを容易に理解するであろう。
【０００９】
全身投与されるべき医薬組成物は、粉末、丸剤、錠剤などとして、又は溶液、エマルジョン、懸濁剤、エアゾール剤として、又は、経口もしくは非経口投与もしくは吸入に適した、シロップ剤もしくはエリキシル剤として調製することができる。
【００１０】
固形の剤形又は医薬品のために、非毒性固形担体は、医薬品グレードのマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石、セルロース、グルコース、スクロース及び炭酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。固形の剤形は、コーティングされないか、又は、胃腸管内での分解及び吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、公知な技術によってコーティングし得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間を遅らせるための物質を用いても良い。それらは、放出制御のための浸透圧治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号公報、第４，１６６，４５２号公報、及び第４，２６５，８７４号公報に記載されている技術によってもコーティングされ得る。液体の薬学的に投与可能な剤形は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体中の、１つ又は複数の本明細書の有用な化合物及び任意に医薬品添加物の溶液又は懸濁液を、それによって溶液又は懸濁液を形成するために、含むことができる。所望の場合、投与される医薬組成物は、湿潤剤や乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの無毒な少量の補助物質を含み得る。 
【００１１】
そのような補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸などである。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者にとっては公知又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０を参照されたい。投与される製剤の組成は、いずれにしても、本明細書で有効である１つ又は複数の化合物を、所望の治療的効果を提供するのに有効な量で含む。注射剤は、従来の形態で（液体溶液もしくは懸濁液のどちらかとして、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態として、又は乳濁液として）調製できる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。更に、所望の場合、投与される注射用医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの非毒性の補助物質も含み得る。
【国際調査報告】
2013501794.tif 000009
2013501794.tif 000010
2013501794.tif 000011