(57)【要約】  諸実施形態は、一般式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの化合物、ならびに対象となる化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。諸実施形態は更に、C型肝炎ウイルス感染症を治療する方法および肝線維症を治療する方法を含む治療方法を提供し、これらの方法は一般に、それを必要としている個体に有効量の対象となる化合物または組成物を投与するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IまたはXIIの構造を有する化合物
【化１】
2013505952.tif 000352
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H(水素)、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)R2は、
【化２】
2013505952.tif 000353
からなる群から選択され、
X、Y、Y1およびY2は、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、X、Y1およびY2は、すべてが-CH-であることはなく、
Zは、O(酸素)またはS(硫黄)であり、
VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、
nは、1、2または3であり、
R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒になって、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成し、
R2a、R2eおよびR2gは、それぞれ独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、
各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されており、
各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールからなる群から選択され、
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
R2b、R2dおよびR2fは、それぞれ独立に、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
R2hは、プロピル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルであり、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表し、
(e)ただしR2が、
【化３】
2013505952.tif 000354
である場合、R1はフェニルではなく、
(f)ただしR2が、
【化４】
2013505952.tif 000355
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、フェニル、またはフルオロ、クロロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではなく、
(g)ただしR2が、
【化５】
2013505952.tif 000356
であり、R2cが、-Fまたはメチルである場合、R1は、-C(O)O-t-ブチルまたはフェニルではなく、
(h)ただしR2が、
【化６】
2013505952.tif 000357
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、またはフルオロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではなく、
(i)ただしR2が、
【化７】
2013505952.tif 000358
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ベンゾオキサジル、t-ブチルチアジル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メチル、-CF3および-OCF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない]。
【請求項２】
以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【化８】
2013505952.tif 000359
【請求項３】
R1が、-C(O)O-R1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにC1〜6アルキル、フルオロ、アミノ、-CF3、-OCF3、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OHおよびオキサゾリルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合しているピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、任意選択により置換されているアリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dが、それぞれ別個に、-H(水素)、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、-C(O)NR1aR1bおよび-NHC(O)NR1aR1bからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールであり、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびヘテロアリールで任意選択により置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化９】
2013505952.tif 000360
を形成し、
R4が、-H、1つまたは複数のアミン、アリールまたはヒドロキシで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C1〜4アルキル、-CF3または-OCF3で任意選択により置換されているアリール、および-C(O)R4aからなる群から選択され、R4aが、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
R5およびR6が、それぞれ独立に、-H、またはフェニルで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、
【化１０】
2013505952.tif 000361
からなる群から選択され、
各R2cが、独立に、-CF3、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、
各R12が、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル(piperidiny)、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルが、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されており、
各NR'R''が、別個に選択され、R'およびR''が、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各R12aが、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
R2dが、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Riが、エチルまたはi-プロピルである、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、
【化１１】
2013505952.tif 000362
であり、
各R2cが、独立に、-CF3、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、
各R12が、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル(piperidiny)、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルが、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されており、
各NR'R''が、別個に選択され、R'およびR''が、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各R12aが、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、アリール、-C(O)OR1eまたは任意選択により置換されているヘテロアリールであり、R3が、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、C1〜6アルキルおよび-(CH2)qC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれC1〜6アルキルで任意選択により置換されている、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、ハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1bおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリールであり、
R2が、
【化１２】
2013505952.tif 000363
であり、かつ、
R3が、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、C1〜6アルキルおよび-(CH2)qC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれC1〜6アルキルで任意選択により置換されている、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、-C(O)NR1aR1bおよび-NHC(O)NR1aR1bからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリールであり、
R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているアリールまたは最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dが、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1bおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり、R3が、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cがメチルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物101〜129、601〜602、901、1001〜1002および1733からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
式IIa-1の構造を有する化合物
【化１３】
2013505952.tif 000364
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
[式中、
(a)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(b)R7が、-NH2、-NH2・HCl、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択され、
R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールで独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dが、それぞれ別個に、H(水素)、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(c)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項１５】
R3が、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cがメチルであり、
R7が、-NH2、-NH2・HCl、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択され、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、C1〜6アルキルまたは-CF3で任意選択により置換されているフェニルおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
式IIIまたはIVの構造を有する化合物
【化１４】
2013505952.tif 000365
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)X、Y、Y1およびY2は、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、X、Y1およびY2は、すべてが-CH-であることはなく、
(c)R2bは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(d)各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、
各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されており、
各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
(e)Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルであり、
(f)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(g)nは、1、2または3であり、
(h)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項１７】
次式の構造を有する、請求項16に記載の化合物。
【化１５】
2013505952.tif 000366
【請求項１８】
式(IIIa-1)の構造を有する、請求項17に記載の化合物。
【化１６】
2013505952.tif 000367
【請求項１９】
各R2cが、独立に、-CF3、-Br(ブロモ)、-Cl(クロロ)、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、
各R12が、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''およびモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル(piperidiny)、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルが、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されており、
各R12aが、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各NR'R''が、別個に選択され、R'およびR''が、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、
請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物201〜204、210〜293、1201〜1222、1401〜1436、1701〜1732および1734〜1780からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
次式の1つを有する、請求項16に記載の化合物。
【化１７】
2013505952.tif 000368
【請求項２２】
R1が、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、
R3が、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cがメチルである、
請求項16から19および請求項21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物209および501〜504からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
式(V)の構造を有する化合物
【化１８】
2013505952.tif 000369
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)R2aは、-H、-C(O)OR1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項２５】
化合物301〜312からなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、-C(O)O-t-ブチルからなる群から選択され、R3が、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cがメチルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２７】
次式の１つの構造を有する化合物
【化１９】
2013505952.tif 000370
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)Xは、-N-または-CH-であり、R2dは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項２８】
化合物294〜299および701〜702からなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
次式の１つの構造を有する化合物
【化２０】
2013505952.tif 000371
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)R2eは、-H、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項３０】
化合物1251〜1253からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
式VIIIaの構造を有する化合物
【化２１】
2013505952.tif 000372
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)R2fは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項３２】
化合物505または506から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
式IXの構造を有する化合物
【化２２】
2013505952.tif 000373
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、
(c)R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒になって、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成し、
R2gは、-H、-Br、-Cl、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
(d)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(e)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項３４】
【化２３】
2013505952.tif 000374
からなる群から選択される式を有する、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物801〜805および1501〜1506からなる群から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
式(X)の構造を有する化合物
【化２４】
2013505952.tif 000375
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ[式中、
(a)R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
(b)R2hは、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、t-ブチル、1-sec-ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
(c)R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、
R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、
各tは、独立に、0、1または2であり、
各qは、独立に、0、1または2であり、
(d)点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す]。
【請求項３７】
化合物200および205〜208からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
【化２５−１】
2013505952.tif 000376
【化２５−２】
2013505952.tif 000377
からなる群から選択される化合物。
【請求項３９】
薬学的に許容される添加剤および請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
NS3/NS4プロテアーゼを、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物または請求項39に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項４１】
接触がインビボで実施される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
C型肝炎感染症に罹患している対象を同定し、前記対象に前記化合物を、前記感染症を治療するのに有効な量で投与するステップを更に含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４６】
プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
個体に有効量のNS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４８】
個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４９】
IFN-γが、約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項５１】
IFN-αが、8日毎〜14日毎の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項50に記載の方法。
【請求項５３】
IFN-αが、INFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項50に記載の方法。
【請求項５４】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデフォビル  ジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップを更に含む、請求項42に記載の方法。
【請求項５５】
持続性ウイルス反応が達成される、請求項42に記載の方法。
【請求項５６】
接触がエクスビボで実施される、請求項40に記載の方法。
【請求項５７】
個体に有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物または請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、個体の肝線維症を治療する方法。
【請求項５８】
個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
個体に有効量のNS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６４】
IFN-γが、約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６６】
IFN-αが、8日毎〜14日毎の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
IFN-αが、INFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデフォビル  ジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップを更に含む、請求項57に記載の方法。
【請求項７０】
C型肝炎ウイルス感染症を有する個体に有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物または請求項39に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、前記個体の肝機能を増大する方法。
【請求項７１】
個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップを更に含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７４】
プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項73に記載の方法。
【請求項７５】
個体に有効量のNS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７６】
個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップを更に含む、請求項75に記載の方法。
【請求項７７】
IFN-γが、約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップを更に含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７９】
IFN-αが、8日毎〜14日毎の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである、請求項78に記載の方法。
【請求項８１】
IFN-αが、INFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項78に記載の方法。
【請求項８２】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(スタブジン)、コンビビル、アバカビル、アデフォビル  ジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップを更に含む、請求項70に記載の方法。
【請求項８３】
野生型NS3プロテアーゼの50%阻害濃度(IC50)が20nM以下であり、位置155において変異したNS3プロテアーゼのIC50が200nM以下である、式(XI)
【化２６】
2013505952.tif 000378
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはエステル[式中、
(a)Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分と水素結合し、位置137におけるNS3アミノ酸の主鎖アミド基の水素および窒素と水素結合するように構成された基であり、
(b)P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS1'ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成された基であり、
(g)Lは、炭素、酸素、窒素、水素および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなるリンカー基であり、
(h)P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環および置換複素環からなる群から選択され、P2は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成されており、P2は、P2の原子が、位置155のアミノ酸のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性相互作用を形成しないように構成されており、
(i)R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され、
(j)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し、
(k)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシもしくはフェニルで任意選択により1〜3回置換されており、またはR8は、C6アリールもしくはC10アリールであり、これは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR8は、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル基であり、またはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して連結しているテトラヒドロフラン環であり、またはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結しているテトラピラニル環であり、
(l)Yは、O、SまたはNR9R10から選択される1個または2個のヘテロ原子を任意選択により含有するC5〜7の飽和または不飽和鎖であり、
(m)R9およびR10は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する]。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年9月28日出願の米国仮特許出願第61/246,465号、2010年4月14日出願の同第61/324,251号、2010年5月18日出願の同第61/345,737号、および2010年5月19日出願の同第61/346,238号の利益を主張するものであり、これらはすべてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療ための化合物、それらの合成方法、組成物および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国で最も一般的な慢性の血液媒介性感染症である。新しい感染症の数は減少しているものの、慢性感染症の負担は相当大きく、疾病管理センターによれば、米国の感染者は3.9百万人(1.8%)と推定されている。慢性肝疾患は、米国の成人の死因の第10位であり、年間約25,000人の死亡者またはすべての死亡率の約1%を占める。研究によれば、慢性肝疾患の40%がHCVに関係しており、毎年推定8,000〜10,000人が死亡することが示されている。HCV関連性の末期肝疾患は、成人の肝移植の適応を受けることが最も多い。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス療法は、ここ10年にわたって急速に進展しており、治療効率に著しい改善が見られる。それにもかかわらず、ペグ化IFN-αとリバビリンを使用する併用療法を用いても、患者の40%〜50%が療法に成功せず、すなわち非反応者(NR)または再発者となる。これらの患者には、現在のところ有効な代替療法がない。特に、肝生検により進行性線維症または肝硬変を有する患者は、腹水症、黄疸、静脈瘤出血、脳症および進行性肝不全を含む進行性肝疾患の合併症を発症する危険性が著しく高く、肝細胞癌の危険性も著しく高い。
【０００５】
慢性HCV感染症の高い有病率は、米国の慢性肝疾患の将来的な負担に対して公衆衛生上の重要な意味を有する。米国全国健康栄養調査(NHANES III)によるデータは、新しいHCV感染症の比率の大幅な増大が、1960年代後半から1980年代前半に、特に20歳から40歳のヒトの間で生じたことを示している。20年以上の長期にわたりHCV感染症を有するヒトの数は、1990〜2015年で750,000から3百万を超えて4倍以上になり得ると推測される。30代または40代の感染者の比例的増加は、更に増すおそれがある。HCVに関係する慢性肝疾患の危険性は感染期間に関係するので、20年以上の感染者の肝硬変の危険性は徐々に増大し、これにより1965〜1985年に感染した患者の肝硬変に関係する罹患率および死亡率が実質的に上昇することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2007/015824
【特許文献２】米国特許第3,547,119号
【特許文献３】米国特許第4,755,173号
【特許文献４】米国特許第4,531,937号
【特許文献５】米国特許第4,311,137号
【特許文献６】米国特許第6,017,328号
【特許文献７】米国特許第4,211,771号
【特許文献８】米国特許第6,277,830号
【特許文献９】米国特許第5,541,206号
【特許文献１０】米国特許第5,635,523号
【特許文献１１】米国特許第5,648,497号
【特許文献１２】米国特許第5,846,987号
【特許文献１３】米国特許第6,232,333号
【特許文献１４】米国特許出願公開第2004/0110795号
【特許文献１５】米国特許第5,310,562号
【特許文献１６】米国特許第5,518,729号
【特許文献１７】米国特許第5,716,632号
【特許文献１８】米国特許第6,090,822号
【特許文献１９】米国特許出願公開第2007/0054842号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Stryerら「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.
【非特許文献２】Yaoら、Structure 1999年、7、1353頁
【非特許文献３】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis;John Wiley and Sons:New York、1999年
【非特許文献４】A. Gennaro (2000年)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott、Williams & Wilkins
【非特許文献５】Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Anselら編集、第7版、Lippincott、Williams & Wilkins
【非特許文献６】Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbeら編集、第3版、Amer. Pharmaceutical Assoc
【非特許文献７】Brunt(2000年) Hepatol. 31:241〜246頁
【非特許文献８】METAVIR(1994年) Hepatology 20:15〜20頁
【非特許文献９】Knodell(1981年) Hepatol. 1:431頁
【非特許文献１０】Scheuer(1991年) J. Hepatol. 13:372頁
【非特許文献１１】Ishak(1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁
【非特許文献１２】Merck Index、compound No. 8199、第11版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
HCVは、フラビウイルス科のエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは、約9500ヌクレオチド長であり、約3000アミノ酸の単一大型ポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染した細胞では、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造的および非構造的(NS)タンパク質を生成する。HCVの場合、非構造的な成熟タンパク質世代(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B)は、2つのウイルスプロテアーゼによってもたらされる。第1のウイルスプロテアーゼは、ポリタンパク質のNS2-NS3接合点で切断される。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼである(本明細書では「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質のNS3の位置に対して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端の間に位置する部位)におけるその後の切断事象のすべてを媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位におけるシスと、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5AおよびNS5A-NS5B部位のトランスの両方において活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、場合によりNS3および他のウイルスレプリカーゼ構成要素の膜局在化を補助して、複数の機能を果たすと思われる。NS3とNS4Aの間の複合体の形成は、NS3媒介性のプロセシング事象にとって明らかに必須であり、NS3によって認識されるすべての部位においてタンパク分解性効率を強化する。NS3プロテアーゼは、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCV RNAの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本実施形態は、一般式IまたはXII
【００１０】
【化１】
2013505952.tif 000002
【００１１】
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、
【００１２】
R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００１３】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００１４】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００１５】
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１６】
R2は、
【００１７】
【化２】
2013505952.tif 000003
【００１８】
からなる群から選択され、
X、Y、Y1およびY2は、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、X、Y1およびY2は、すべてが-CH-であることはなく、Zは、O(酸素)またはS(硫黄)であり、VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、nは、1、2または3であり、R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒に、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成する。
【００１９】
R2a、R2eおよびR2gは、それぞれ独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２０】
各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されている。各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００２１】
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【００２２】
R2b、R2dおよびR2fは、それぞれ独立に、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R2hは、プロピル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。
【００２３】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6または-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００２４】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。
【００２５】
点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００２６】
ただしR2が、
【００２７】
【化３】
2013505952.tif 000004
【００２８】
である場合、R1はフェニルではない。
【００２９】
ただしR2が、
【００３０】
【化４】
2013505952.tif 000005
【００３１】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、フェニル、またはフルオロ、クロロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【００３２】
ただしR2が、
【００３３】
【化５】
2013505952.tif 000006
【００３４】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、またはフルオロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【００３５】
ただしR2が、
【００３６】
【化６】
2013505952.tif 000007
【００３７】
であり、R2cが、-Fまたはメチルである場合、R1は、-C(O)O-t-ブチルまたはフェニルではない。
【００３８】
ただしR2が、
【００３９】
【化７】
2013505952.tif 000008
【００４０】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ベンゾオキサジル、t-ブチルチアジル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メチル、-CF3および-OCF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【００４１】
いくつかの実施形態は、式IIa-1
【００４２】
【化８】
2013505952.tif 000009
【００４３】
（ＩＩａ−１）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはプロドラッグを提供する[式中、R3は、−OH、−NHS（O）2R３a、−NHS（O）２OR３ａまたは−NHS（O）２NR３ｂR３ｃであり、R３ａはC１〜６アルキル、−(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよび、それぞれハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、−(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される]。
【００４４】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００４５】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。
【００４６】
R7が、-NH2、-NH2・HCl、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択され、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４７】
点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００４８】
いくつかの実施形態は、式IIIまたはIV
【００４９】
【化９】
2013505952.tif 000010
【００５０】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００５１】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００５２】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００５３】
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５４】
X、Y、Y1およびY2は、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、X、Y1およびY2は、すべてが-CH-であることはない。
【００５５】
R2bは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリール、ならびに任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５６】
各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されている。各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００５７】
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【００５８】
Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。
【００５９】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６０】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６１】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００６２】
いくつかの実施形態は、式V
【００６３】
【化１０】
2013505952.tif 000011
【００６４】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００６５】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００６６】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００６７】
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６８】
R2aは、-H、-C(O)OR1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６９】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７０】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環式(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７１】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００７２】
いくつかの実施形態は、式VI-1またはVI-2
【００７３】
【化１１】
2013505952.tif 000012
【００７４】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００７５】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７６】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７７】
Xは、-N-または-CH-であり、R2dは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７８】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００７９】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環式(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００８０】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００８１】
いくつかの実施形態は、式VIIaまたはVIIｂ
【００８２】
【化１２】
2013505952.tif 000013
【００８３】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００８４】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００８５】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびNおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８６】
R2eは、-H、-Br、-Cl、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''はそれぞれ、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００８７】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００８８】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環式(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００８９】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００９０】
いくつかの実施形態は、式VIIIa
【００９１】
【化１３】
2013505952.tif 000014
【００９２】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【００９３】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００９４】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９５】
R2fは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９６】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００９７】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００９８】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【００９９】
いくつかの実施形態は、式IX
【０１００】
【化１４】
2013505952.tif 000015
【０１０１】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【０１０２】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１０３】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１０４】
R2gは、-H、-Br、-Cl、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''はそれぞれ、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１０５】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１０６】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１０７】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０１０８】
いくつかの実施形態は、式X
【０１０９】
【化１５】
2013505952.tif 000016
【０１１０】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【０１１１】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１１２】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１３】
R2hは、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、t-ブチル、1-sec-ブチルおよびフェニルからなる群から選択される。
【０１１４】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１１５】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１１６】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０１１７】
いくつかの実施形態は、薬学的に許容される添加剤ならびに式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIのいずれか1つの化合物または本明細書に開示の任意の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
いくつかの実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIのいずれか1つの化合物、本明細書に開示の任意の化合物または本明細書に開示の医薬組成物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態は、個体に有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIのいずれか1つの化合物、本明細書に開示の任意の化合物または本明細書に開示の医薬組成物を投与するステップを含む、個体の肝線維症を治療する方法を提供する。
【０１２０】
いくつかの実施形態は、C型肝炎ウイルス感染症を有する個体に有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIのいずれか1つの化合物、本明細書に開示の任意の化合物または本明細書に開示の医薬組成物を投与するステップを含む、該個体の肝機能を増大する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
定義
本明細書で使用される有機の一般的な略語を、以下の通り定義する。
Ac アセチル
Ac2O 無水酢酸
aq. 水性
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
BOCまたはBoc tert-ブトキシカルボニル
Bu n-ブチル
cat. 触媒性
Cbz カルボベンジルオキシ
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cy(c-C6H11) シクロヘキシル
℃ 温度(摂氏)
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM 塩化メチレン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間(時間)
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
IU 国際単位
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
mL ミリリットル
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
NH4OAc 酢酸アンモニウム
PG 保護基
Pd/C 活性炭上パラジウム
ppt 沈殿物
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
RCM 閉環メタセシス
rt 室温
sBuLi sec-ブチルリチウム(Butylithium)
TEA トリエチルアミン
TCDI 1,1'-チオカルボニルジイミダゾール
Tert、t  第三級
TFA トリフルオロ酢酸(Trifluoracetic acid)
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
μL  マイクロリットル
【０１２２】
本明細書で使用される場合、本明細書で「肝線維症」と交換可能に使用される用語「肝臓の線維症」は、慢性肝炎感染症の状況下で生じ得る肝臓の瘢痕組織の成長を指す。
【０１２３】
用語「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」は、本明細書では交換可能に使用され、それに限定されるものではないが、サルおよびヒトを含む霊長類を含む哺乳動物を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「肝機能」は、それに限定されるものではないが、血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能;それに限定されるものではないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含む肝臓代謝機能;外因性薬物の解毒;内臓および門脈の血行動態を含む血行動態機能等を、それらに限定されずに含む肝臓の正常な機能を指す。
【０１２５】
用語「持続性ウイルス反応」(SVR;「持続性反応」または「永続性反応」とも呼ばれる)は、本明細書で使用される場合、HCV感染症のための治療レジメンに対する、血清HCV力価に関する個体の反応を指す。一般に、「持続性ウイルス反応」は、治療の休止後、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月間、患者の血清において検出可能なHCV RNAが見られないこと(例えば、血清1ミリリットル当たり約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー)を指す。
【０１２６】
「治療不成功の患者」は、本明細書で使用される場合、一般に、HCVのための過去の療法に反応しなかったか(「非反応者」と呼ばれる)、または過去の療法に最初には反応したが、治療反応が維持されなかった(「再発者」と呼ばれる)HCV感染患者を指す。過去の療法は、一般に、IFN-α単剤治療またはIFN-α併用療法による治療を含んでいてもよく、併用療法は、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与を含み得る。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する」等は、所望の薬理学的および/または生理的作用を得ることを指す。作用は、疾患もしくはその症候を完全にもしくは部分的に予防する観点から予防的であってよく、かつ/または疾患および/もしくは疾患に起因する有害な作用(affect)を部分的にもしくは完全に治癒する観点から治療的であってよい。「治療」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の治療を包含し、これには、(a)疾患に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない対象において、その疾患が生じるのを予防すること、(b)疾患を阻害すること、すなわちその発症を停止させること、および(c)疾患を緩和すること、すなわち疾患を退行させることが含まれる。
【０１２８】
用語「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」は、本明細書では交換可能に使用され、それに限定されるものではないが、マウス、サル、ヒト、哺乳動物の家畜動物、哺乳動物のスポーツ用動物、および哺乳動物のペットを含む哺乳動物を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」は、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の自然に生じるまたは自然には生じないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に生じるインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ペグ化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングインターフェロンを含むインターフェロン;インターフェロン受容体に特異的な抗体;非ペプチド化学的アゴニスト等が含まれる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」は、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の自然に生じるまたは自然には生じないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、天然ヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、ペグ化IFN-γ種、修飾または変異IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニスト等が含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」は、受容体に結合し、その受容体を介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体α(「IL-28R」)の任意の自然に生じるまたは自然には生じないリガンドを指し、そのアミノ酸配列は、以下のSheppardらによって記載されている。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」は、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
【０１３３】
用語「投与事象」は、本明細書で使用される場合、抗ウイルス剤を、それを必要としている患者に投与することを指し、この事象は、薬物分注装置から抗ウイルス剤を1回または複数回放出することを包含し得る。したがって、用語「投与事象」には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、連続送達用の装置(例えば、ポンプまたは他の制御放出による注入可能な系)の設置、および単回皮下注射後の連続送達系の設置が含まれる。
【０１３４】
「連続送達」は、本明細書で使用される場合(例えば、「組織への物質の連続送達」の状況下)、選択された期間にわたって組織に所望の量の物質を送達するように、薬物を送達部位、例えば組織に移動させることを指すという意味であり、この場合、選択されたその期間にわたって、毎分およそ同量の薬物が患者に投与される。
【０１３５】
「実質的に連続的な」とは、例えば「実質的に連続的な注入」または「実質的に連続的な送達」の状況下で使用される場合、予め選択された薬物送達期間にわたって実質的に中断されないように薬物が送達されることを指すという意味であり、この場合、予め選択された期間の任意の8時間間隔の最中に患者に投与される薬物の量は、決してゼロになることはない。更に、「実質的に連続的な」薬物送達は、予め選択された薬物送達期間にわたって実質的に中断されない、実質的に一定の予め選択された速度または速度の範囲(例えば、単位時間当たりの薬物の量、または単位時間の薬物製剤の体積)で薬物を送達することも包含し得る。
【０１３６】
「実質的に定常な状態」とは、時間の関数として変わり得る生物学的パラメータの状況下で使用される場合、生物学的パラメータが、ある時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味し、したがって時間経過中の任意の8時間について、時間の関数としての生物学的パラメータの値によって定義される曲線下面積(AUC8時間)は、時間経過中のある8時間にわたる生物学的パラメータの平均曲線下面積(AUC8時間の平均)の約20%超または約20%未満以内、好ましくは約15%超または約15%未満以内、より好ましくは約10%超または約10%未満以内である。AUC8時間の平均は、時間経過の全体にわたる生物学的パラメータの曲線下面積(AUC合計)を時間経過における8時間間隔の数(合計/3日)で割った商(q)、すなわちq=(AUC合計)/(合計/3日)と定義される。例えば、薬物の血清濃度の状況下では、薬物の血清濃度は、時間経過中の任意の8時間の経時的な薬物血清濃度の曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過中のある8時間にわたる薬物血清濃度の平均曲線下面積(AUC8時間の平均)の約20%超または約20%未満以内である場合、すなわちAUC8時間が、その時間経過中の薬物血清濃度についてAUC8時間の平均の約20%超または約20%未満以内である場合、時間経過中、実質的に定常な状態に維持される。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「水素結合」は、ある電気陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)と、別の電気陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)に共有結合している水素原子との間の引力を指す。例えば、Stryerら「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.参照。一般に水素結合は、水素原子と、もう1つの原子の2つの非共有電子との間の結合である。水素結合は、水素が共有結合している電気陰性原子と、水素が引きつけられる他の電気陰性原子との間の距離が、2.2オングストローム〜約3.8オングストロームである場合に存在することができ、3つの原子(水素と共有結合している電気陰性原子、水素、および共有結合していない電気陰性原子)によって形成される角度は、180度から約60度以下だけ偏向する。図Xに示す通り、2つの電気陰性原子間の距離は、本明細書では「水素結合の長さ」と呼ぶことができ、3つの原子(水素と共有結合している電気陰性原子、水素、および共有結合していない電気陰性原子)によって形成される角度は、本明細書では「水素結合の角度」と呼ぶことができる。
【０１３８】
【化１６】
2013505952.tif 000017
【０１３９】
ある場合には、水素結合の長さがより短いと、より強い水素結合が形成され、したがってある場合には、水素結合の長さは、約2.4オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.5オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲であり得る。ある場合には、水素結合の角度が線形に近いと、より強い水素結合が形成され、したがってある場合には、水素結合の角度は、180度から約25度以下、または10度以下だけ偏向し得る。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「非極性相互作用」は、原子/分子間のファンデルワールス相互作用に十分な、ある非極性原子、分子もしくは部分ともう1つの原子、分子もしくは部分との近接を指し、またはある低極性原子、分子もしくは部分ともう1つの原子、分子もしくは部分との近接を指す。例えば、Stryerら「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co. N.Y.参照。一般に、非極性の相互作用部分の重(非水素)原子間の距離は、水分子などの極性溶媒分子を排除するのに十分近接している。非極性相互作用は、約2.5オングストローム〜約4.8オングストローム、約2.5オングストローム〜約4.3オングストローム、または約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの範囲であり得る。本明細書で使用される場合、非極性部分または低極性部分は、低双極子モーメント(一般に、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメント未満の双極子モーメント)を有する部分、および/または水素結合性もしくは静電気的相互反応には一般に存在しない部分を指す。低極性部分の例は、アルキル、アルケニルおよび非置換アリール部分である。いくつかの実施形態では、用語「非極性相互作用」は、「疎水性相互反応」および/または「ファンデルワールス相互作用」を指す。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、NS3プロテアーゼのS1'ポケット部分は、本明細書にその全体が組み込まれるWO2007/015824の段落[0066]に記載の通り、NS3プロテアーゼによって切断されている基質ポリペプチドの切断部位に対してアミノ酸が位置する1個のC末端残基と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す。例示的な部分には、それに限定されるものではないが、アミノ酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42およびPhe43のペプチド主鎖または側鎖の原子が含まれる。本明細書にその全体が組み込まれるYaoら、Structure 1999年、7、1353頁参照。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、NS3プロテアーゼのS2ポケット部分は、本明細書にその全体が組み込まれるWO2007/015824の段落[0067]に記載の通り、NS3プロテアーゼによって切断されている基質ポリペプチドの切断部位に対してアミノ酸が位置する2個のN末端残基と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す。例示的な部分には、それに限定されるものではないが、アミノ酸Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81のペプチド主鎖または側鎖の原子が含まれる。Yaoら、Structure 1999年、7、1353頁参照。
【０１４３】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(またはi-プロピル)、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル(またはt-ブチル)、n-ヘキシル、
【０１４４】
【化１７】
2013505952.tif 000018
【０１４５】
等を含む、完全に飽和した炭化水素の基を指す。例えば、用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、以下の一般式によって定義される完全に飽和した炭化水素の基を含む。環式構造を含有しない直鎖または分岐の完全に飽和した炭化水素の一般式は、CnH2n+2であり、1個の環を含有する完全に飽和した炭化水素の一般式は、CnH2nであり、2個の環を含有する完全に飽和した炭化水素の一般式は、CnH2(n-1)であり、3個の環を含有する飽和炭化水素の一般式は、CnH2(n-2)である。アルキル(プロピル、ブチルなど)に関するより具体的な用語が、直鎖または分岐を特定することなく使用される場合、その用語は、直鎖および分岐アルキルを含むと解釈されるべきである。
【０１４６】
本明細書で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、--O--連結を介して親分子に共有結合している直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が含まれる。アルコキシ(プロポキシ、ブトキシ(butaoxy)など)に関するより具体的な用語が、直鎖または分岐を特定することなく使用される場合、その用語は、直鎖および分岐アルコキシを含むと解釈されるべきである。
【０１４８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、それに限定されるものではないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等を含む、炭素二重結合を含有する2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖の基を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、それに限定されるものではないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル等を含む、炭素三重結合を含有する2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖の基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される用語「多環式部分」は、1つまたは複数のヘテロ原子を任意選択により含有する二環式部分または三環式部分を指し、その環の少なくとも1つは、アリール環またはヘテロアリール環であり、その環の少なくとも1つは、アリール環またはヘテロアリール環ではない。二環式部分は、縮合している2個の環を含有する。二環式部分は、2個の環の任意の位置に付加していてもよい。例えば、二環式部分は、それに限定されるものではないが、
【０１５１】
【化１８】
2013505952.tif 000019
【０１５２】
を含む基を指すことができる。三環式部分は、二環式部分を追加の縮合環と共に含有する。三環式部分は、3つの環の任意の位置に付加していてもよい。例えば、三環式部分は、それに限定されるものではないが、
【０１５３】
【化１９】
2013505952.tif 000020
【０１５４】
を含む基を指すことができる。
【０１５５】
本明細書で使用される用語「アリール」は、1個の環であろうと、複数の縮合環であろうと、単素環式芳香族基を指す。アリール基の例には、それに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれる。
【０１５６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系基を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する3〜20個の炭素原子を有する脂肪族環系基を指す。シクロアルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル等が含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用される用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、1つまたは複数の環原子が炭素ではない、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つの環を有する環式の非芳香族環系基を指す。縮合環系では、1つまたは複数のヘテロ原子は、環のわずか1カ所に存在することができる。複素環式基の例には、それに限定されるものではないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ピペリジル、ピペラジル、オキセタニル等が含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、1個の環であろうと、複数の縮合環であろうと、1つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。2つ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよい。縮合環系では、1つまたは複数のヘテロ原子は、環のわずか1カ所に存在することができる。ヘテロアリール基の例には、それに限定されるものではないが、ベンゾチアジル、ベンゾオキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、チアジル等が含まれる。
【０１６０】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、S(硫黄)、N(窒素)およびO(酸素)を指す。
【０１６１】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキル基に付加されている1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル等が含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に付加されている1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、それに限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル等が含まれる。
【０１６３】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に付加されている1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、それに限定されるものではないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチル(thiopheneylethyl)等が含まれる。
【０１６４】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、--O--連結を介して親分子に共有結合しているアリール基を指す。
【０１６５】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、--S--連結を介して親分子に共有結合している直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用される用語「アリールチオ」は、--S--連結を介して親分子に共有結合しているアリール基を指す。
【０１６７】
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、1つまたは複数のアルキル基が結合している窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノは、1個のアルキル基が結合している窒素基を指し、ジアルキルアミノは、2個のアルキル基が結合している窒素基を指す。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「シアノアミノ」は、ニトリル基が結合している窒素基を指す。
【０１６９】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に付加している1つまたは複数のヒドロキシ基を指す。
【０１７０】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アルキル基に付加している1つまたは複数のアミノ基を指す。
【０１７１】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキル基に付加している1つまたは複数のアリール基を指す。
【０１７２】
本明細書で使用される用語「カルバミル」は、RNHC(O)O--を指す。
【０１７３】
本明細書で使用される用語「ケト」および「カルボニル」は、C=Oを指す。
【０１７４】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、-COOHを指す。
【０１７５】
本明細書で使用される用語「スルファミル」は、-SO2NH2を指す。
【０１７６】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、-SO2-を指す。
【０１７７】
本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、-SO-を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される用語「チオカルボニル」は、C=Sを指す。
【０１７９】
本明細書で使用される用語「チオカルボキシ」は、CSOHを指す。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、ラジカルとは、そのラジカルを含有する種が1つまたは複数の他の種と共有結合することができるような1つまたは複数の不対電子を有する種を示す。したがって、この文脈では、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルではない。むしろラジカルは、大型分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」および「部分」と交換可能に使用することができる。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、置換されている基は非置換親構造に由来するものであり、1つまたは複数の水素原子がもう1つの原子または基と交換されている。別段指示されない限り、置換されている場合、その置換基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意選択により置換されている)、C3〜C6ヘテロシクロアルキル(例えば、テトラヒドロフリル)(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意選択により置換されている)、アリール(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意選択により置換されている)、ヘテロアリール(ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、CN、-SO2-アルキル、-CF3および-OCF3で任意選択により置換されている)、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第4級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキソ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、およびその組合せから個々に、独立に選択される1つまたは複数の基である。先の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis;John Wiley and Sons:New York、1999年などの参考文献に見ることができる。置換基が「任意選択により置換されている」ものとしてどこで記載されていようと、その置換基は、状況によって別段明示されない限り、先の置換基で置換されていてよい。
【０１８２】
不斉炭素原子は、記載の化合物中に存在することができる。ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにその混合物を含むすべてのかかる異性体は、列挙した化合物の範囲に含まれるものとする。特定の場合には、化合物は、互変異性体の形態で存在することができる。すべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれるものとする。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、化合物のシスおよびトランス異性体形態となる可能性がある。シスおよびトランス異性体の両方、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書における化合物への言及は、状況によって別段明示されない限り、前述の異性体形態のすべてを含む。
【０１８３】
同位体は、記載の化合物中に存在することができる。化合物構造において表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば化合物構造において、水素原子は、その化合物中に存在することが明確に(explicitely)開示され、またはそのように理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、それに限定されるものではないが、水素-1(プロチウム)および水素-2(重水素)を含む水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、状況によって別段明示されない限り、すべての潜在的に可能な同位体形態を包含する。
【０１８４】
置換基がジラジカル(すなわち、分子の残りとの2つの結合点を有する)としてどこで表されていようと、その置換基は、別段指示されない限り任意の方向性の立体配置で結合し得ると理解されたい。したがって例えば、-AE-または
【０１８５】
【化２０】
2013505952.tif 000021
【０１８６】
として表される置換基には、Aが分子の最左の結合点に結合しているように配向している置換基、ならびに分子の最右の結合点に結合しているように配向している置換基が含まれる。
【０１８７】
特定のラジカル命名規則は、状況に応じてモノラジカルまたはジラジカルを含み得ると理解されたい。例えば、置換基が分子の残りとの2つの結合点を必要とする場合、その置換基はジラジカルであると理解される。2つの結合点を必要とするアルキルとして識別される置換基には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-などのジラジカルが含まれ、2つの結合点を必要とするアルコキシとして表される置換基には、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2-などのジラジカルが含まれ、2つの結合点を必要とするアリールC(O)-として表される置換基には、
【０１８８】
【化２１】
2013505952.tif 000022
【０１８９】
などのジラジカルが含まれる。
【０１９０】
諸実施形態では、多形、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩およびプロドラッグ誘導体を含む様々な形態が含まれる。多形は、同じ化学式を有するが、異なる構造を有する組成物である。溶媒和物は、溶媒和によって形成された組成物である(溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せ)。水和物は、水を組み込むことによって形成された化合物である。配座異性体は、立体配座異性体の構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが、回転する結合の周りに原子の異なる立体配座(配座異性体)を有する分子の現象である。化合物の塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を、化合物の化学量論的な等価物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグは、生体内変換(化学変換)を受けた後にその薬理学的作用を示す化合物である。したがって、例えばプロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変更または排除するために一過性の方式で使用される特定の保護基を含有する薬物とみなすことができる。したがって、本明細書における化合物への言及は、状況によって別段明示されない限り、前述の形態のすべてを含む。
【０１９１】
ある数値範囲が提供される場合、その範囲の上下限値と、記載のその範囲の任意の他の記載値または介在値との間に介在する、状況によって別段明示されない限り下限値の単位の10分の1までのそれぞれの値も、本実施形態に包含されると理解される。これらのより小さい複数の範囲の上限値および下限値は、そのより小さい範囲に独立に含まれてもよく、やはり本発明に包含されるが、記載の範囲から具体的に排除される任意の制限を受ける。記載の範囲が上下限値の一方または両方を含む場合、含まれたそれらの上下限値の一方または両方を排除する範囲も、本実施形態に含まれる。
【０１９２】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、その実施形態が属する分野の技術者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似のまたは等しい任意の方法および材料も、本実施形態の実施または試験において使用することができるが、ここでは好ましい方法および材料を記載する。本明細書に列挙したすべての刊行物は、刊行物を引用した部分に関連する方法および/または材料を開示し、記載するために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１９３】
単数形「1つの(a)」、「1つの(and)」および「その(the)」は、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「一方法」への言及は、複数のかかる方法を含み、「一用量」への言及は、1つまたは複数用量および当業者に公知のその等価物などへの言及を含む。
【０１９４】
本発明の実施形態は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの化合物、ならびに式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの任意の化合物を含む医薬組成物および製剤を提供する。対象となる化合物は、以下に論じる通り、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。
【０１９５】
式I
諸実施形態は、式I
【０１９６】
【化２２】
2013505952.tif 000023
【０１９７】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、およびハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、S、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する]。
【０１９８】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１９９】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる。
【０２００】
R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０１】
R2は、
【０２０２】
【化２３】
2013505952.tif 000024
【０２０３】
からなる群から選択される。
【０２０４】
X、Y、Y1およびY2は、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、X、Y1およびY2は、すべてが-CH-であることはなく、ZはOまたはSであり、VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、nは、1、2または3であり、R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒になって、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成する。
【０２０５】
R2a、R2eおよびR2gは、それぞれ独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０６】
各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されている。各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２０７】
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【０２０８】
R2b、R2dおよびR2fは、それぞれ独立に、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R2hは、プロピル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。
【０２０９】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０２１０】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環式(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０２１１】
ただしR2が、
【０２１２】
【化２４−１】
2013505952.tif 000025
【０２１３】
である場合、R1はフェニルではなく、ただしR2が、
【０２１４】
【化２４−２】
2013505952.tif 000026
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、フェニル、またはフルオロ、クロロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０２１５】
ただしR2が、
【０２１６】
【化２５】
2013505952.tif 000027
【０２１７】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、またはフルオロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０２１８】
ただしR2が、
【０２１９】
【化２６】
2013505952.tif 000028
【０２２０】
であり、R2cが、-Fまたはメチルである場合、R1は、-C(O)O-t-ブチルまたはフェニルではない。
【０２２１】
ただしR2が、
【０２２２】
【化２７】
2013505952.tif 000029
【０２２３】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ベンゾオキサジル、t-ブチルチアジル(butylthiazyl)、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メチル、-CF3および-OCF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Iaの構造を有する。
【０２２５】
【化２８】
2013505952.tif 000030
【０２２６】
式中、R1、R2およびR3は、先に定義のものと同じである。
【０２２７】
いくつかの実施形態は、R1が、-C(O)O-R1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにC1〜6アルキル、フルオロ、アミノ、-CF3、-OCF3、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OHおよびオキサゾリルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される式Iまたは式Iaの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、任意選択により置換されているアリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を提供する[式中、R1が、-C(O)NR1aR1bおよび-NHC(O)NR1aR1bからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールであり、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよびヘテロアリールで任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる]。いくつかの実施形態では、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって
【０２２９】
【化２９】
2013505952.tif 000031
【０２３０】
を形成し、R4が、-H、1つまたは複数のアミン、アリールまたはヒドロキシで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C1〜4アルキル、-CF3または-OCF3で任意選択により置換されているアリール、および-C(O)R4aからなる群から選択され、R4aが、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、R5およびR6が、それぞれ独立に、-H、またはフェニルで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を提供する[式中、R2が、
【０２３２】
【化３０】
2013505952.tif 000032
【０２３３】
からなる群から選択され、各R2cが、独立に、-CF3、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択することができる]。
【０２３４】
各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。
【０２３５】
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各R12aは、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２３６】
R2dは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Riは、エチルまたはi-プロピルである。
【０２３７】
いくつかの実施形態は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を提供する[式中、R2が、
【０２３８】
【化３１】
2013505952.tif 000033
【０２３９】
である]。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、各R2cは、独立に、-CF3、-Br、-Cl、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択することができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''およびモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル(piperidiny)、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、各R12aは、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、各R2cは、独立に、ハロ、シアノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルまたは最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシで任意選択により置換されているアリール、C(O)NR'R''であり、R'およびR''は、独立に、任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。他の実施形態では、各R2cは、独立に、ヘテロアリールまたは多環式部分であり、それぞれアリール、アリールアルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル-アルキルで任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロまたはフェニルで更に置換されていてもよい。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)OR1eまたは任意選択により置換されているヘテロアリールおよび任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、R3aは、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルおよび-(CH2)qC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれC1〜6アルキルで任意選択により置換されている。
【０２４６】
いくつかの実施形態は、R3が、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2OR3aであり、R3aが、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルである式Iまたは式Iaの化合物を提供する。
【０２４７】
いくつかの実施形態は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を提供する[式中、R1が、ハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1bおよびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリールであり、R2が、
【０２４８】
【化３２】
2013505952.tif 000034
【０２４９】
であり、R3が、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、C1〜6アルキルおよび-(CH2)qC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれC1〜6アルキルで任意選択により置換されている]。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、R1が、-C(O)NR1aR1bおよび-NHC(O)NR1aR1bからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリールであり、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているアリールまたは最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dが、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1bおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されているフェニルであり、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R3は、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cはメチルである。
【０２５２】
式IＩ
いくつかの実施形態は、式IＩ
【０２５３】
【化３３】
2013505952.tif 000035
【０２５４】
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、Xは-CH-または-N-であり、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、およびハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る。
【０２５５】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０２５６】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２５７】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素環式(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０２５８】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。ただしR2が、
【０２５９】
【化３４】
2013505952.tif 000036
【０２６０】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ベンゾオキサジル、t-ブチルチアジル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メチル、-CF3および-OCF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式IIの化合物は、以下の実施例に示す化合物901、101〜129、601〜602、1001〜1002および1733からなる群から選択される。
【０２６３】
いくつかの実施形態は、式IIa-1
【０２６４】
【化３５】
2013505952.tif 000037
【０２６５】
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている]。
【０２６６】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０２６７】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。
【０２６８】
R7が、-NH2、-NH2・HCl、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択され、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、R3が、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aが、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cがメチルであり、R7が、-NH2、-NH2・HCl、-COOH、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、およびヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1aおよびR1bが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、C1〜6アルキル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、アミノ-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルキル、C1〜6アルキルまたは-CF3で任意選択により置換されているフェニルおよびヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る。
【０２７０】
式III
いくつかの実施形態は、式IＩＩ
【０２７１】
【化３６】
2013505952.tif 000038
【０２７２】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０２７３】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２７４】
Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。
【０２７５】
各R2cは、独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールアルキル、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されている。各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''および-NR'R''からなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。各R12aは、独立に、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２７６】
各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、ハロ、-C(O)NR'R''、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【０２７７】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０２７８】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。nは、1、2または3である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。ただしR2が、
【０２７９】
【化３７】
2013505952.tif 000039
【０２８０】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、フェニル、またはフルオロ、クロロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではなく、ただしR2が、
【０２８１】
【化３８】
2013505952.tif 000040
【０２８２】
であり、R2cが、-Fまたはメチルである場合、R1は、-C(O)O-t-ブチルまたはフェニルではない。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、式IIIの化合物は、以下の実施例に示す化合物201〜204、210〜293、1201〜1222、1401〜1436、1701〜1732および1734〜1778からなる群から選択される。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、各R2cが、独立に、-CF3、-Br(ブロモ)、-Cl(クロロ)、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択することができる。
【０２８５】
各R12が、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、-NR'R''、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、および-NR'R''が、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、各R12aが、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、各NR'R''が、別個に選択され、R'およびR''が、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり得る。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、各R2cは、独立に、ハロ、シアノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルまたは最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシで任意選択により置換されているアリール、C(O)NR'R''であり、R'およびR''は、独立に、任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。他の実施形態では、各R2cは、独立に、ヘテロアリールまたは多環式部分であり、それぞれアリール、アリールアルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル-アルキルで任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロまたはフェニルで更に置換されていてもよい。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態は、式IIIaまたはIIIbの構造を有する化合物を提供する。
【０２９２】
【化３９】
2013505952.tif 000041
【０２９３】
式中、R1、R2c、R3およびnは、先に定義のものと同じである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、各R2cが、独立に、-CF3、-Br(ブロモ)、-Cl(クロロ)、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択することができる。
【０２９５】
各R12が、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、-NR'R''、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニルおよび-NR'R''が、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、各R12aが、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、各NR'R''が、別個に選択され、R'およびR''が、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり得る。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、各R2cは、独立に、ハロ、シアノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルまたは最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリール、C(O)NR'R''であり、R'およびR''は、独立に、任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。他の実施形態では、各R2cは、独立に、ヘテロアリールまたは多環式部分であり、それぞれ、-CF3、アリール、アリールアルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル-アルキルで任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロまたはフェニルで更に置換されていてもよい。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式(IIIa-1)の構造を有することができる。
【０３００】
【化４０】
2013505952.tif 000042
【０３０１】
式中、R1、R2cおよびR3は、式IIIaまたはIIIbについて定義の通りである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、式IIIaまたはIIIbのR2cは、-CF3、-Br(ブロモ)、-Cl(クロロ)、-C(O)OH、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、多環式部分、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つまたは複数のR12で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択することができる。
【０３０３】
各R12は、独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニル、-F(フルオロ)、-Cl(クロロ)、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)NR'R''、-NR'R''、C3〜7シクロアルキル-アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ピリジニル、フェニルアルキル、フェニルおよび-NR'R''は、それぞれ1つまたは複数のR12aで任意選択により置換されている。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、各R12aは、独立に、-F、-Cl、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、各NR'R''は、別個に選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H(水素)、-F、-Cl、-C(O)NR'R''、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、フェニル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、またはR'およびR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、R1cは、C1〜6アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。
【０３０７】
式IV
いくつかの実施形態は、式IV
【０３０８】
【化４１】
2013505952.tif 000043
【０３０９】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる]。
【０３１０】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３１１】
XおよびYは、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはない。
【０３１２】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３１３】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３１４】
いくつかの実施形態は、化合物209および501〜504からなる群から選択される構造を有する化合物を提供する。
【０３１５】
いくつかの実施形態は、式IVaまたはIVbの構造を有する化合物を提供する。
【０３１６】
【化４２】
2013505952.tif 000044
【０３１７】
式中、R1およびR3は、先に定義の通りである。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、式IV、IVa、IVbおよびIVcのいずれか1つにおいて、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cはメチルである。
【０３１９】
いくつかの実施形態は、式IIIまたはIVの構造を有する化合物
【０３２０】
【化４３】
2013505952.tif 000045
【０３２１】
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、S、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【０３２２】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択される。R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリール、ならびにNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、直鎖および分岐C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ならびにN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３２３】
XおよびYは、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、(c)R2bは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されている直鎖および分岐のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリール、ならびにS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３２４】
各R2cは、独立に、-Br、-Cl、-CF3、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、-C(O)OH、アリール、およびS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、-CF3、直鎖および分岐のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、ならびにアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、該アリールは、-F、-CN、-CF3、-OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC(O)NR'R''からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキル、およびS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３２５】
Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルである。R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３２６】
R3bおよびR3cが、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択される場合、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、S、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３２７】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。nは、1、2または3であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３２８】
式V
いくつかの実施形態は、式V
【０３２９】
【化４４】
2013505952.tif 000046
【０３３０】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる]。
【０３３１】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３３２】
R2aは、-H、-C(O)OR1c、最大５個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３３３】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３３４】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。ただしR2が、
【０３３５】
【化４５】
2013505952.tif 000047
【０３３６】
である場合、R1はフェニルではない。
【０３３７】
点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態は、化合物301〜312からなる群から選択される式Vの化合物を提供する。
【０３３９】
式VI
いくつかの実施形態は、式VＩ-1またはVI-2
【０３４０】
【化４６】
2013505952.tif 000048
【０３４１】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、Xは-N-または-CH-であり、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、およびハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０３４２】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３４３】
R2dは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３４４】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３４５】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、次式の1つの構造を有することができる。
【０３４７】
【化４７】
2013505952.tif 000049
【０３４８】
式中、R1、R3およびR2dは、先に定義の通りである。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチルからなる群から選択することができ、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、メチルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cはメチルである。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、R2dは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R2dは、メチル、エチル、i-プロピルまたはフェニルである。
【０３５１】
いくつかの実施形態は、化合物294〜299および701〜702からなる群から選択される式VIの化合物を提供する。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０３５３】
式VII
いくつかの実施形態は、式VＩI
【０３５４】
【化４８】
2013505952.tif 000050
【０３５５】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、Zは、OまたはSであり、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０３５６】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３５７】
R2eは、-H、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３５８】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３５９】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、次式の1つの構造を有することができる。
【０３６１】
【化４９】
2013505952.tif 000051
【０３６２】
式中、R1、R3およびR2eは、先に定義の通りである。
【０３６３】
いくつかの実施形態は、化合物1251〜1253からなる群から選択される式VIIの化合物を提供する。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、式VII、VIIaまたはVIIbにおいて、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０３６５】
式VIII
いくつかの実施形態は、式VＩII
【０３６６】
【化５０】
2013505952.tif 000052
【０３６７】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０３６８】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０３６９】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３７０】
XおよびYは、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、R2fは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３７１】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３７２】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３７３】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３７４】
いくつかの実施形態は、式VＩIIa
【０３７５】
【化５１】
2013505952.tif 000053
【０３７６】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０３７７】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０３７８】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３７９】
R2fは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３８０】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３８１】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３８２】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３８３】
いくつかの実施形態は、化合物505または506から選択される式VIIIの化合物を提供する。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０３８５】
式IX
いくつかの実施形態は、式IX
【０３８６】
【化５２】
2013505952.tif 000054
【０３８７】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され-、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒になって、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成する]。
【０３８８】
R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０３８９】
R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３９０】
R2gは、-H、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキルおよび任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３９１】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３９２】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０３９３】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０３９４】
いくつかの実施形態は、次式
【０３９５】
【化５３】
2013505952.tif 000055
【０３９６】
から選択される式IXの化合物を提供する。
【０３９７】
いくつかの実施形態は、化合物801〜805および1501〜1506からなる群から選択される式IXの化合物を提供する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０３９９】
式X
いくつかの実施形態は、式X
【０４００】
【化５４】
2013505952.tif 000056
【０４０１】
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０４０２】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４０３】
R2hは、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、t-ブチル、1-sec-ブチルおよびフェニルからなる群から選択される。
【０４０４】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０４０５】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０４０６】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０４０７】
いくつかの実施形態は、化合物200および205〜208からなる群から選択される式Xの化合物を提供する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルからなる群から選択され、R3は、-OH、-NHS(O)2R3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキルで任意選択により置換されているC3〜7シクロアルキルであり、R3bおよびR3cは、-HまたはC1〜6アルキルから独立に選択される。
【０４０９】
式XI
本実施形態は、式XI
【０４１０】
【化５５】
2013505952.tif 000057
【０４１１】
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはエステルを提供する[式中、
(a)Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分と水素結合し、位置137におけるNS3アミノ酸の主鎖アミド基の水素および窒素と水素結合するように構成された基であり、
(b)P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS1'ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成された基であり、
(g)Lは、炭素、酸素、窒素、水素および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなるリンカー基であり、
(h)P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環および置換複素環からなる群から選択され、P2は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成されており、P2は、P2の原子が、位置155のアミノ酸のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性相互作用を形成しないように構成されており、
(i)R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され、
(j)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し、
(k)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシもしくはフェニルで任意選択により1〜3回置換されており、またはR8は、C6アリールもしくはC10アリールであり、これは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR8は、最大5個のフルオロ基で任意選択により置換されているC1〜6アルキルであり、またはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して連結しているテトラヒドロフラン環であり、またはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結しているテトラピラニル環であり、
(l)Yは、O、SまたはNR9R10から選択される1個または2個のヘテロ原子を任意選択により含有するC5〜7の飽和または不飽和鎖であり、
(m)R9およびR10は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する]。
【０４１２】
本実施形態は、式(XI)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはエステルを提供する[式中、
(a)Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分と水素結合し、位置137におけるNS3アミノ酸の主鎖アミド基の水素および窒素と水素結合するように構成された基であり、
(b)P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS1'ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成された基であり、
(g)Lは、炭素、酸素、窒素、水素および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなるリンカー基であり、
(h)P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環および置換複素環からなる群から選択され、P2は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と共に非極性相互作用を形成するように構成されており、P2は、P2の原子が、位置155のアミノ酸のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性もしくは極性相互作用を形成しないように構成されており、
(i)R5は、H、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され、
(j)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し、
(k)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシもしくはフェニルで任意選択により1〜3回置換されており、またはR8は、C6アリールもしくはC10アリールであり、これは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR8は、最大5個のフルオロ基で任意選択により置換されているC1〜6アルキルであり、またはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して連結しているテトラヒドロフラン環であり、またはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結しているテトラピラニル環であり、
(l)Yは、O、SまたはNR9R10から選択される1個または2個のヘテロ原子を任意選択により含有するC5〜7の飽和または不飽和鎖であり、
(m)R9およびR10は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、または置換もしくは非置換フェニルであり、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する]。
【０４１３】
また、野生型NS3プロテアーゼの50%阻害濃度(IC50)が20nM以下である化合物を提供する。更に、位置155において変異したNS3プロテアーゼのIC50が200nM以下である化合物を提供する。また、野生型NS3プロテアーゼの50%阻害濃度(IC50)が20nM以下であり、かつ位置155において変異したNS3プロテアーゼのIC50が200nM以下である化合物を提供する。
【０４１４】
また本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基または特定の原子と相互作用するように構成された部分を含有する化合物を提供する。本明細書で提供するいくつかの化合物は、特定の領域、アミノ酸残基または原子においてNS3プロテアーゼと共に水素結合を形成するように構成された1つまたは複数の部分を含有する。本明細書で提供するいくつかの化合物は、特定の領域、アミノ酸残基または原子においてNS3プロテアーゼと共に水素結合または非極性相互作用を形成するように構成された1つまたは複数の部分を含有する。例えば、一般式XIを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置するペプチド主鎖原子または側鎖部分と共に水素結合を形成する1つまたは複数の部分を含有することができる。別の例では、一般式XIを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置する1つまたは複数のペプチド主鎖原子または側鎖原子と共に非極性相互作用を形成する1つまたは複数の部分を含有することができる。
【０４１５】
一般式XIを有する化合物において提供される通り、Zは、それに限定されるものではないが、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分ならびにNS3プロテアーゼの位置137におけるアミノ酸の水素原子および窒素原子を含む、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置するペプチド主鎖原子または側鎖部分と共に水素結合を形成するように構成され得る。ある場合には、Zは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分ならびにNS3プロテアーゼの位置137におけるアミノ酸の水素原子および窒素原子の両方と共に水素結合を形成するように構成され得る。
【０４１６】
一般式XIを有する化合物のP1'基は、それに限定されるものではないが、NS3プロテアーゼのS1'ポケットを形成するアミノ酸残基を含む、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置する1つまたは複数のペプチド主鎖原子または側鎖原子と共に非極性相互作用を形成するように構成され得る。例えばP1'基は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42およびPhe43から選択される少なくとも1つのアミノ酸と共に非極性相互作用を形成することができる。
【０４１７】
一般式XIを有する化合物のP2基は、それに限定されるものではないが、NS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含む、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置する1つまたは複数のペプチド主鎖原子または側鎖原子と共に非極性相互作用を形成するように構成され得る。例えばP2基は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と共に非極性相互作用を形成することができる。P2基はまた、それに限定されるものではないが、NS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含む、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置する1つまたは複数のペプチド主鎖原子または側鎖原子と共に極性相互作用を形成するように構成され得る。例えばP2基は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と共に極性相互作用を形成することができる。P2基はまた、それに限定されるものではないが、NS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含む、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置する1つまたは複数のペプチド主鎖原子または側鎖原子と共に水素結合を形成するように構成され得る。例えばP2基は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と共に水素結合を形成することができる。ある場合には、P2は、Tyr56、Gly58、Ala59、Gly60、Gln41、His57、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択されるアミノ酸などの、NS3プロテアーゼの基質結合ポケットに位置するペプチド主鎖または側鎖部分または原子と共に非極性相互作用、極性相互作用(interactin)および水素結合の2つ以上を形成することができる。かかる水素結合、極性相互作用および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケットにおける同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と共に生じ得る。いくつかの実施形態では、P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環および置換複素環からなる群から選択することができる。
【０４１８】
一般式XIを有する化合物のP2基は、P2の原子が、位置155のアミノ酸のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性または極性相互作用を形成しないように構成され得る。例えばP2基は、P2の原子が、Arg155のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性または極性相互作用を形成しないように構成され得る。別の例ではP2基は、P2の原子が、155においてアルギニンではないアミノ酸のイプシロン、ゼータまたはイータ側鎖原子と共に非極性または極性相互作用を形成しないように構成され得る。アルギニンではない155のアミノ酸の例には、Lys155およびGln155が含まれる。
【０４１９】
一般式XIを有する化合物において提供される通り、Lは、P2を式XIの化合物の複素環主鎖と連結するリンカー基であり得る。リンカーLは、NS3プロテアーゼ基質結合ポケットにおいてP2を位置付けるのに適した様々な原子および部分のいずれかを含有することができる。一実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子を含有することができる。別の実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素および硫黄からなる群から選択される2〜5個の原子を含有することができる。例えば、Lは、式-W-C(=V)-[VおよびWは、それぞれO、SまたはNHから個々に選択される]を有する基を含有することができる。Lの特定の例示的な基には、それに限定されるものではないが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステルおよびチオアミドが含まれる。
【０４２０】
式XIの化合物はまた、カルボキシル部分を含有し得るR5基を含有することができる。R5の例示的なカルボキシル部分には、C(O)NR6R7およびC(O)OR8が含まれ、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルもしくはフェニルであり、前記フェニルは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し、R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシもしくはフェニルで任意選択により1〜3回置換されており、またはR8はC6アリールもしくはC10アリールであり、これは、最大3つのハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシによって任意選択により置換されており、またはR8は、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル基であり、またはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して連結しているテトラヒドロフラン環であり、またはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して連結しているテトラピラニル環である。
【０４２１】
式XII
本実施形態は、式XII
【０４２２】
【化５６】
2013505952.tif 000058
【０４２３】
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る]。
【０４２４】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリールおよび任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４２５】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０４２６】
R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個にC1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキルおよび最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、Nと一緒になって、窒素を介して親構造に結合している3員〜6員の複素環を形成し、該複素(heterocylic)環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０４２７】
各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2であり、点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、R1は、-C(O)O-t-ブチル、またはハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1cおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールから選択することができ、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式XIIaの構造を有する。
【０４３０】
【化５７】
2013505952.tif 000059
【０４３１】
一実施形態では、式XIIの化合物は、
【０４３２】
【化５８】
2013505952.tif 000060
【０４３３】
である。
【０４３４】
いくつかの実施形態は、式IまたはXIIの構造を有する化合物
【０４３５】
【化５９】
2013505952.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する[式中、R1は、-C(O)OR1e、任意選択により置換されているヘテロアリール、ならびにハロ、アミノ、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c、およびNまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されているアリールからなる群から選択される]。
【０４３６】
R1eは、t-ブチル、シクロアルキル、ならびにN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択される。R1aおよびR1bは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それぞれ、任意選択により置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任意選択により置換されているアリール、ならびにNおよびOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。R1cおよびR1dは、それぞれ別個に、-H、C1〜4アルコキシ、直鎖および分岐のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ならびにN、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４３７】
R2は、
【０４３８】
【化６０】
2013505952.tif 000062
【０４３９】
からなる群から選択され、XおよびYは、それぞれ独立に、-CH-または-N-から選択され、XおよびYは、両方が-CH-であることはなく、Zは、OまたはSであり、VおよびWは、それぞれ独立に、-CR2k-または-N-から選択され、VおよびWは、両方が-CR2k-であることはなく、nは、1、2または3である。
【０４４０】
R2jおよびR2kは、それぞれ独立に、H、ハロ、任意選択により置換されているアリール、S、NもしくはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、またはR2jおよびR2kは、一緒になって、1〜3個のR2gによって任意選択により置換されているアリール環を形成する。
【０４４１】
R2a、各R2c、R2eおよびR2gは、それぞれ独立に、ハロ、-C(O)OR1c、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-NHC(O)NR'R''、-NHC(O)OR1c、-NHS(O)2R1c、最大5個のフルオロで任意選択により置換されている直鎖および分岐のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、任意選択により置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択により置換されているアリール、ならびにS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４４２】
R2b、R2dおよびR2fは、それぞれ独立に、最大5個のフルオロで任意選択により置換されている直鎖および分岐のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜7シクロアルキル、アリールアルキル、任意選択により置換されているアリール、ならびにS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４４３】
R2hは、プロピル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Riは、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキルであり、R'およびR''は、それぞれ独立に、-H、任意選択により置換されている直鎖および分岐のC1〜6アルキル、任意選択により置換されているC2〜6アルケニル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールアルキル、ならびにS、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０４４４】
R3は、-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3aまたは-NHS(O)2NR3bR3cであり、R3aは、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキル、-(CH2)qC6アリールまたは-(CH2)qC10アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-COOH、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで任意選択により置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。R3bおよびR3cは、それぞれ別個に水素原子であり、または別個に、C1〜6アルキル、-(CH2)qC3〜7シクロアルキルおよびC6アリールもしくはC10アリールからなる群から選択され、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-(CH2)tC3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、フェニル、最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルキル、および最大5個のフルオロで置換されているC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、あるいはR3bおよびR3cは、それらが結合している窒素と一緒になって、S、NまたはOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環を形成し、該複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。各tは、独立に、0、1または2であり、各qは、独立に、0、1または2である。
【０４４５】
点線および実線によって表される任意の結合は、単結合および二重結合からなる群から選択される結合を表す。
【０４４６】
ただしR2が、
【０４４７】
【化６１】
2013505952.tif 000063
【０４４８】
である場合、R1はフェニルではない。
【０４４９】
ただしR2が、
【０４５０】
【化６２】
2013505952.tif 000064
【０４５１】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、フェニル、またはフルオロ、クロロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０４５２】
ただしR2が、
【０４５３】
【化６３】
2013505952.tif 000065
【０４５４】
であり、R2cが、-Fまたはメチルである場合、R1は、-C(O)O-t-ブチルまたはフェニルではない。
【０４５５】
ただしR2が、
【０４５６】
【化６４】
2013505952.tif 000066
【０４５７】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、またはフルオロおよび-CF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０４５８】
ただしR2が、
【０４５９】
【化６５】
2013505952.tif 000067
【０４６０】
である場合、R1は、-C(O)O-t-ブチル、ベンゾオキサジル、t-ブチルチアジル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、メチル、-CF3および-OCF3からなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているフェニルではない。
【０４６１】
塩および他の化合物
いくつかの実施形態は、
【０４６２】
【化６６】
2013505952.tif 000068
【０４６３】
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０４６４】
先の式のいずれかに関して、いくつかの実施形態では、C1〜6アルキルは、直鎖および分岐のC1〜6アルキルを含むことができ、C1〜6アルコキシは、直鎖および分岐のC1〜6アルコキシを含むことができる。
【０４６５】
組成物
本発明の実施形態は、更に、一般式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。
【０４６６】
対象となる医薬組成物は、対象となる化合物および薬学的に許容される添加剤を含む。多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野で公知であり、本明細書では詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される添加剤は、例えば、A. Gennaro (2000年)「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott、Williams & Wilkins、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年)H.C. Anselら編集、第7版、Lippincott、Williams & WilkinsおよびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年)A.H. Kibbeら編集、第3版、Amer. Pharmaceutical Assocを含む様々な刊行物に十分に説明されている。
【０４６７】
ビヒクル、アジュバント、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤は、公共で容易に利用可能である。更に、pH調節剤および緩衝剤、浸透圧調節剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、公共で容易に利用可能である。
【０４６８】
本発明の実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書に開示の化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０４６９】
本発明の実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書に開示の化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼをモジュレートすることによって肝炎を治療する方法を提供する。
【０４７０】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの例示的化合物には、本明細書に記載の化合物番号101〜129、200〜299、301〜312、401、501〜506、601〜602、701〜702、801〜805、901、1001〜1003、1102〜1103、1201〜1224、1251〜1253、1401〜1436および1701〜1780が含まれる。更に、化合物401、1004、1005、1005S、1101、1101Sも開示されている。
【０４７１】
好ましい実施形態は、個体に好ましい化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、個体のC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０４７２】
好ましい実施形態は、個体に好ましい化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、個体の肝線維症を治療する方法を提供する。
【０４７３】
好ましい実施形態は、個体に好ましい化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症を有する個体の肝機能を増大する方法を提供する。
【０４７４】
多くの実施形態では、対象となる化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象となる化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の公知の方法を使用して容易に決定することができる。一般的な方法は、HCVポリタンパク質またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定を含む。多くの実施形態では、対象となる化合物は、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、NS3酵素活性を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０４７５】
多くの実施形態では、対象となる化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性をIC50約50μM未満で阻害し、例えば対象となる化合物は、HCVのNS3プロテアーゼをIC50約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約1nM未満または約0.5nM未満、またはそれ以下で阻害する。
【０４７６】
多くの実施形態では、対象となる化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象となる化合物がHCV NS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の公知の方法を使用して容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象となる化合物は、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、NS3酵素活性を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０４７７】
多くの実施形態では、対象となる化合物は、HCVウイルス複製を阻害する。例えば、対象となる化合物は、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、HCVウイルス複製を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象となる化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、インビトロウイルス複製アッセイを含む当技術分野で公知の方法を使用して決定することができる。
【０４７８】
肝炎ウイルス感染症の治療
本明細書に記載の方法および組成物は、一般に、HCV感染症の治療に有用である。
【０４７９】
対象となる方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス負荷の低減、セロコンバージョン(患者の血清にウイルスが検出されなくなる)までの時間短縮、療法に対する持続性ウイルス反応速度の増大、臨床転帰における罹患率もしくは死亡率の低減、または疾患反応の他の指標によって決定することができる。
【０４８０】
一般に、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を低減し、または療法に対する持続性ウイルス反応を達成するのに有効な量である。
【０４８１】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス負荷を測定することによって、またはそれに限定されるものではないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症性活性を含む、HCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の指標を、以下に詳細に論じる。
【０４８２】
本方法は、有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物を、任意選択により有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス力価を検出不可能なレベルまで、例えば血清1mL当たり約1000〜約5000、約500〜約1000または約100〜約500ゲノムコピーまで低減するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を血清1mL当たり100ゲノムコピー未満まで低減するのに有効な量である。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、個体の血清中のウイルス力価を、1.5ログ、2ログ、2.5ログ、3ログ、3.5ログ、4ログ、4.5ログ、または5ログ低減するのに有効な量である。
【０４８４】
多くの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、持続性ウイルス反応を達成するのに有効な量であり、例えば療法中止後、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間、患者の血清に検出可能なまたは実質的に検出可能なHCV RNAを見出すことができない(例えば、血清1ミリリットル当たり約500未満、約400未満、約200未満、約100未満ゲノムコピー)。
【０４８５】
先に記載の通り、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を、以下に詳細に論じる。いくつかの実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルは、肝線維症の度合いを示す。
【０４８６】
非限定的な一例として、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルが、標準アッセイを使用して測定される。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常であるとみなされる。いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、血清1mL当たり約45IU未満までALTレベルを低減するのに有効な量である。
【０４８７】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、未処理個体のマーカーレベルまたはプラセボ処理した個体と比較して、肝線維症の血清マーカーレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%または少なくとも約80%、またはそれ以上低減するのに有効な量である。血清マーカーの測定方法には、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学に基づく方法、例えば酵素結合免疫吸着法(ELISA)、放射免疫アッセイ等が含まれる。
【０４８８】
多くの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および追加の抗ウイルス剤の有効量は、相乗的な量である。追加の抗ウイルス剤は、それ自体が抗ウイルス剤の組合せ、例えばペグ化インターフェロン-αおよびリバビリンの組合せであり得る。本明細書で使用される場合、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的組合せ」または「相乗的な量」は、HCV感染症の治療的または予防的治療において、(i)単剤治療として同じ投与量で投与される場合の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物の治療上または予防上の利益と、(ii)単剤治療として同じ投与量で投与される場合の追加の抗ウイルス剤の治療上または予防上の利益との単なる相加的な組合せから予想または予測され得る治療転帰の漸増的な改善よりも有効な組合せの投与量である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および選択された量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法において使用される場合には有効であるが、選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および/または選択された量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単剤治療において使用される場合には無効である。したがって、諸実施形態は、(1)選択された量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の併用療法において使用される場合には、選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物の治療上の利益を強化し、選択された量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の単剤療法において使用される場合には治療上の利益をもたらさないレジメン、(2)選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物が、疾患の併用療法において使用される場合には、選択された量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利益を強化し、選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物が、疾患の単剤療法において使用される場合には治療上の利益をもたらさないレジメン、ならびに(3)選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および選択された量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の併用療法において使用される場合には治療上の利益を提供し、選択された量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および追加の抗ウイルス剤のそれぞれが、疾患の単剤療法において使用される場合には、それぞれ治療上の利益をもたらさないレジメンを包含する。本明細書で使用される場合、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的に有効な量」およびその文法的等価物は、先の(1)〜(3)のいずれかによって包含される任意のレジメンを含むと理解されるべきである。
【０４９０】
線維症
この実施形態は、一般に、治療量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝線維症(HCV感染症から生じるまたはそれに関連する肝線維症の形態を含む)を治療する方法を提供する。1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を伴うおよび伴わない有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、ならびに投与レジメンは、以下に論じる通りである。
【０４９１】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いる治療が、肝線維症を低減するのに有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するために十分に確立されたいくつかの技術のいずれかによって決定される。肝線維症の低減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は、以下の2つの主な構成要素:重症度および進行中の疾患活動の測定値として「グレード」によって評価される壊死性炎症、ならびに長期にわたる疾患の進行の反映として「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管再構築の評価を含む。例えば、Brunt(2000年)Hepatol. 31:241〜246頁およびMETAVIR(1994年)Hepatology 20:15〜20頁参照。肝生検の分析に基づいて、スコアが割り当てられる。線維症の度合いおよび重症度を定量的に評価するいくつかの標準化採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、LudwigおよびIshak採点システムが含まれる。
【０４９２】
METAVIR採点システムは、線維症(門脈の線維症、小葉中心性の線維症および肝硬変);壊死(ピースミール壊死および小葉壊死、好酸球性退縮および膨化変性);炎症(門脈管の炎症、門脈リンパ球の凝集、および門脈炎症の分布);胆管の変化;およびKnodell指数(門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症および全体的な疾患活動のスコア)を含む、肝生検の様々な特徴の分析を基にして行われる。METAVIRシステムの各段階の定義は、以下の通りである。スコア:0、線維症なし;スコア:1、門脈管星状が拡大しているが中隔形成はない;スコア:2、まれに中隔形成を伴う門脈管の拡大;スコア:3、数々の中隔が存在するが肝硬変なし;およびスコア:4、肝硬変。
【０４９３】
肝炎活動指数とも呼ばれるKnodellの採点システムは、I.門脈周囲および/または架橋壊死;II.小葉内の変性および限局性壊死;III.門脈炎症;ならびにIV.線維症の組織学的特徴の4つの分類のスコアに基づいて、被験物を分類するものである。Knodell病期分類システムでは、スコアは以下の通りである。スコア:0、線維症なし;スコア:1、軽度線維症(線維性門脈の拡張);スコア:2、中程度線維症;スコア:3、重症の線維症(架橋線維症);およびスコア:4、肝硬変。スコアが上がるにつれて、肝臓組織損傷の重症度が上昇する。Knodell(1981年)Hepatol. 1:431頁。
【０４９４】
Scheuer採点システムでは、スコアは以下の通りである。スコア:0、線維症なし;スコア:1、肥大した線維性の門脈管;スコア:2、門脈周囲のまたは門脈-門脈の中隔が存在するが、無傷構造である;スコア:3、構造上の歪みを伴うが、明らかな肝硬変がない線維症;スコア:4、高い確率のまたは明確な肝硬変。Scheuer(1991年)J. Hepatol. 13:372頁。
【０４９５】
Ishak採点システムは、Ishak(1995年)J. Hepatol. 22:696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし;段階1、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない、いくつかの門脈域の線維性拡張;段階2、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈域の線維性拡張;段階3、不定期に生じる門脈と門脈の(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈域の線維性拡張;段階4、顕著な架橋(P-P)ならびに門脈-中心(P-C)を伴う、門脈域の線維性拡張;段階5、不定期に生じる小結節(不完全な肝硬変)を伴う顕著な架橋(P-Pおよび/またはP-C);段階6、高い確率のまたは明確な肝硬変。
【０４９６】
抗線維症療法の利益は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水症の存在および重症度、ならびに脳症の存在および重症度を基にした多成分ポイントシステムを含むChild-Pugh採点システムを使用して測定し、評価することもできる。これらのパラメータの異常の存在および重症度に応じて、患者は、低い順に臨床疾患の重症度の3つの分類:A、BまたはCの1つに分けることができる。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、療法前後の肝生検を基にした線維症段階に1単位または複数単位の変化をもたらす量である。特定の実施形態では、治療有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、LudwigまたはIshak採点システムにおいて少なくとも1つの単位によって肝線維症を低減する。
【０４９８】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物を用いる治療の効率を評価するために、肝機能の二次的または間接的指数を使用することもできる。肝線維症のコラーゲンおよび/または血清マーカーの特異的染色を基にした肝線維症の定量的度合いの形態学的なコンピューター制御の半自動化評価も、対象となる治療方法の効率の指標として測定することができる。肝機能の二次的指数には、それに限定されるものではないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
【０４９９】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の有効量は、未処理個体の肝機能指数またはプラセボ処理した個体と比較して、肝機能の指数を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%または少なくとも約80%、またはそれ以上増大するのに有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床設定において日常的に使用されている標準アッセイ方法を使用して、かかる肝機能指数を容易に測定することができる。
【０５００】
肝線維症の血清マーカーも、対象となる治療方法の効率の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それに限定されるものではないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質Aおよびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０５０１】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、未処理個体のマーカーレベルまたはプラセボ処理した個体と比較して、肝線維症の血清マーカーレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%または少なくとも約80%、またはそれ以上低減するのに有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床設定において日常的に使用されている標準アッセイ方法を使用して、かかる肝線維症の血清マーカーを容易に測定することができる。血清マーカーの測定方法には、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学に基づく方法、例えば酵素結合免疫吸着法(ELISA)、放射免疫アッセイ等が含まれる。
【０５０２】
インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を用いる治療の効率を評価するために、残存肝機能の定量的試験を使用することもできる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース排出能(GEC)、アミノピリン呼気試験(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリダイド(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０５０３】
本明細書で使用される場合、「肝硬変に関連する合併症」は、非代償性肝疾患の続発症(sequellae)である障害、すなわち肝線維症の発症後、その結果として生じる障害を指し、それに限定されるものではないが、腹水症、静脈瘤出血、門脈圧亢進症、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関係する死亡率の発生を含む。
【０５０４】
治療有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、未処理個体またはプラセボ処理した個体と比較して、肝硬変に関連する障害の発生率(例えば、個体が発症する可能性)を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%または少なくとも約80%、またはそれ以上低減するのに有効な量である。
【０５０５】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いる治療が、肝硬変に関連する障害の発生率を低減するのに有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定され得る。
【０５０６】
肝線維症の低減は、肝機能を増大する。したがって、諸実施形態は、一般に、治療有効量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大する方法を提供する。肝機能には、それに限定されるものではないが、血清タンパク質などのタンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成;それに限定されるものではないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含む肝臓代謝機能;外因性薬物の解毒作用;内臓および門脈の血行動態を含む血行動態機能等が含まれる。
【０５０７】
肝機能が増大するかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を使用して、当業者によって容易に確認され得る。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能マーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素的アッセイを使用して、血清中のこれらのマーカーレベルを測定することによって評価することができる。臓器循環および門脈の血行動態は、標準の方法を使用して、門脈の楔入圧および/または抵抗性によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアレベルを測定することによって測定され得る。
【０５０８】
普通は肝臓によって分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを使用して、かかるタンパク質レベルを測定することによって決定され得る。かかる血清タンパク質の正常な範囲は、当業者に公知である。以下は、非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常なレベルは、血清1ミリリットル当たり約45IUである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は、血清1ミリリットル当たり約5〜約40単位である。ビリルビンは、標準アッセイを使用して測定される。正常なビリルビンレベルは、通常、約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準アッセイを使用して測定される。血清アルブミンの正常なレベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準アッセイを使用して測定される。正常なプロトロンビン時間は、対照よりも約4秒未満長い。
【０５０９】
式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増大するのに有効な量である。例えば、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、上昇した肝機能の血清マーカーレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低減し、または肝機能の血清マーカーレベルを正常範囲内まで低減するのに有効な量である。式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤の治療有効量はまた、低下した肝機能の血清マーカーレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増大し、または肝機能の血清マーカーレベルを正常範囲内まで増大するのに有効な量である。
【０５１０】
投与量、製剤および投与経路
対象方法では、活性剤(例えば、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤)は、所望の治療作用をもたらすことができる任意の好都合な手段を使用して宿主に投与することができる。したがって、薬剤は、治療投与のための様々な製剤に組み込むことができる。より具体的には、諸実施形態の薬剤は、薬学的に許容される適切な担体または賦形剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化することができる。
【０５１１】
製剤
先に論じた活性剤は、周知の試薬および方法を使用して製剤化することができる。組成物は、薬学的に許容される添加剤と共に製剤として提供される。多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野で公知であり、本明細書では詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される添加剤は、例えば、A. Gennaro (2000年)「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott、Williams & Wilkins、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年)H.C. Anselら編集、第7版、Lippincott、Williams & WilkinsおよびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年)A.H. Kibbeら編集、第3版、Amer. Pharmaceutical Assocを含む様々な刊行物に十分に説明されている。
【０５１２】
ビヒクル、アジュバント、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤は、公共で容易に利用可能である。更に、pH調節剤および緩衝剤、浸透圧調節剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、公共で容易に利用可能である。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、水性緩衝液中で製剤化される。適切な水性緩衝液には、それに限定されるものではないが、酢酸、コハク酸、クエン酸およびリン酸緩衝液が含まれ、これらは約5mM〜約100mMの強度で変わる。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、等張溶液を提供する試薬を含む。かかる試薬には、それに限定されるものではないが、塩化ナトリウム;および糖類、例えばマンニトール、デキストロース、スクロース等が含まれる。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤を更に含む。任意選択により、製剤は、保存剤を更に含むことができる。適切な保存剤には、それに限定されるものではないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等が含まれる。多くの場合、製剤は約4℃で保存される。製剤は、凍結乾燥させることもでき、この場合製剤は、一般に、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトール等の抗凍結剤を含む。凍結乾燥させた製剤は、周囲温度でも長期間にわたって保存することができる。
【０５１４】
したがって、薬剤の投与は、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、気管内投与等を含む様々な方式で達成することができる。多くの実施形態では、投与は、ボーラス注射、例えば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射等によって行われる。
【０５１５】
諸実施形態の医薬組成物は、経口、非経口投与することができ、または埋込み式リザーバー(reservoir)を介して投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０５１６】
諸実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、例えば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系等を使用して達成される。例えば、米国特許第3,547,119号、第4,755,173号、第4,531,937号、第4,311,137号および第6,017,328号参照。諸実施形態の医薬組成物を、ポートを介して患者に投与するための皮下注射ポートと装置の組合せは、本明細書では「皮下注射ポート送達系」と呼ばれる。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成される。
【０５１７】
医薬剤形では、薬剤は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、または単独で、もしくは他の薬学的に活性な化合物と適切に関連させ、ならびにそれと組み合わせて使用することもできる。以下の方法および添加剤は、単なる例示であり、限定的なものではない。
【０５１８】
経口調製物では、薬剤は、単独で使用することができ、または錠剤、散剤、顆粒もしくはカプセル剤を製造するための適切な添加物と、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはバレイショデンプンなどの従来の添加物;結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどの結合剤;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤;タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;ならびに所望に応じて賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用することができる。
【０５１９】
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性の溶媒に、所望に応じて可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの従来の添加物と共に溶解、懸濁または乳化させることによって、注射用の調製物に製剤化することができる。
【０５２０】
更に薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤に製造することができる。諸実施形態の化合物は、坐剤を介して直腸内に投与することができる。坐剤は、室温で固化するが体温で溶融するカカオバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０５２１】
各投与単位、例えば、小さじ1杯、大さじ1杯の錠剤または坐剤が、所定量の1つまたは複数の阻害剤を含有する組成物を含有する、シロップ、エリキシル剤および懸濁剤などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供することができる。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容される担体の溶液としての組成物中に、阻害剤を含むことができる。
【０５２２】
用語「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと共に所望の作用をもたらすのに十分な量として算出された、諸実施形態の所定量の化合物を含有する。諸実施形態の新しい単位剤形の仕様は、使用される特定の化合物および達成される作用、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に応じて決まる。
【０５２３】
ビヒクル、アジュバント、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤は、公共で容易に利用可能である。更に、pH調節剤および緩衝剤、浸透圧調節剤、安定剤、湿潤剤等の薬学的に許容される補助物質は、公共で容易に利用可能である。
【０５２４】
他の抗ウイルス剤または抗線維症薬剤
先に論じた通り、対象方法は、いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物であるNS3阻害剤、および任意選択により1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与することによって実施される。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、該方法は、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与を更に含む。インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書に記載されている。
【０５２６】
他の実施形態では、該方法は、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与を更に含む。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は、本明細書に記載されている。
【０５２７】
併用療法における使用に適した追加の抗ウイルス剤には、それに限定されるものではないが、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)、ならびにその類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)、ならびにその類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)、ならびにその類似体および誘導体;2'3,'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)、ならびにその類似体および誘導体;コンビビル;アバカビル;アデフォビル  ジポキシル;シドフォビル;リバビリン;リバビリン類似体等が含まれる。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、該方法は、リバビリンの投与を更に含む。ICN Pharmaceuticals、Inc.、Costa Mesa、Calif.から利用可能なリバビリンである1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、compound No. 8199、第11版に記載されている。その製造および製剤は、米国特許第4,211,771号に記載されている。いくつかの実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む(例えば、米国特許第6,277,830号参照)。リバビリンは、カプセル剤もしくは錠剤の形態で、またはNS-3阻害化合物と同じもしくは異なる投与形態で、同じもしくは異なる経路で経口投与することができる。当然のことながら、点鼻薬、経皮的、静脈内、坐剤、持続放出剤形等による、両方の医薬品の投与の他の種類が利用可能な場合には、それらが企図される。活性成分を破壊することなく適切な投与量が送達される限り、どんな投与形態でもよい。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、該方法は、リトナビルの投与を更に含む。Abbott Laboratoriesから利用可能なリトナビルである10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オイック酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、ヒトにおける治療用分子の肝臓の代謝にしばしば関与するチトクロムP450 3AおよびP450 2D6肝酵素の阻害剤でもある。チトクロムP450 3Aに対するその強力な阻害作用およびチトクロムP450 2D6に対する阻害作用により、通常の治療投与量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤を組み合わせて、第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルを達成すると同時に、必要な投与単位の数、投与頻度、またはその両方を低減することができる。
【０５３０】
低用量のリトナビルの併用投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低減する傾向がある薬物相互反応を補償するためにも使用され得る。その構造、合成、製造および製剤は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセル剤もしくは錠剤もしくは経口溶剤の形態で、またはNS-3阻害化合物と同じもしくは異なる投与形態で、同じもしくは異なる経路で経口投与することができる。当然のことながら、点鼻薬、経皮的、静脈内、坐剤、持続放出剤形等による、両方の医薬品の投与の他の種類が利用可能な場合には、それらが企図される。活性成分を破壊することなく適切な投与量が送達される限り、どんな投与形態でもよい。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療の全過程の最中に投与される。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療の投与期間と重複する期間に投与され、例えば、追加の抗ウイルス剤治療を、NS3阻害化合物による治療が開始する前に開始し、NS3阻害化合物による治療が終了する前に終了することができ、追加の抗ウイルス剤治療を、NS3阻害化合物による治療が開始した後に開始し、NS3阻害化合物による治療が終了した後に終了することができ、追加の抗ウイルス剤治療を、NS3阻害化合物による治療が開始した後に開始し、NS3阻害化合物による治療が終了する前に終了することができ、または追加の抗ウイルス剤治療を、NS3阻害化合物による治療が開始する前に開始し、NS3阻害化合物による治療が終了した後に終了することができる。
【０５３２】
治療方法
単剤療法
本明細書に記載のNS3阻害剤化合物は、HCV疾患のための救急療法または長期療法において使用することができる。多くの実施形態では、NS3阻害化合物は、約1日〜約7日または約1週〜約2週または約2週〜約3週または約3週〜約4週または約1カ月〜約2カ月または約3カ月〜約4カ月または約4カ月〜約6カ月または約6カ月〜約8カ月または約8カ月〜約12カ月または少なくとも1年間投与され、それより長期間にわたって投与することもできる。NS3阻害化合物は、1日に5回、1日に4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1カ月に3回、または1カ月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物は、連続注入として投与される。
【０５３３】
多くの実施形態では、諸実施形態のNS3阻害化合物は、経口投与される。
【０５３４】
患者におけるHCV疾患の治療のための前述の方法に関連して、本明細書に記載のNS3阻害化合物は、患者の体重1kgにつき1日約0.01mg〜約100mgの投与量で、1日1〜5回の分割用量により患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、NS3阻害化合物は、患者の体重1kgにつき1日約0.5mg〜約75mgの投与量で、1日1〜5回の分割用量により患者に投与される。
【０５３５】
剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法に応じて変わり得る。一般的な医薬調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含有することができる。他の実施形態では、医薬調製物は、約20%〜約80%の活性成分を含有することができる。
【０５３６】
当業者は、用量レベルが特定のNS3阻害化合物、症状の重症度、および副作用への対象の感受性の関数として変わり得ることを容易に理解されよう。所与のNS3阻害化合物の好ましい投与量は、様々な手段により当業者によって容易に決定され得る。好ましい手段は、所与のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定するものである。
【０５３７】
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物が投与される。例えば、NS3阻害化合物は、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年、またはそれ以上の範囲の期間にわたって、1カ月に1回、1カ月に2回、1カ月に3回、隔週毎(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、2日毎(qod)、1日に1回(qd)、1日に2回(qid)または1日に3回(tid)投与される。
【０５３８】
リバビリンとの併用療法
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、1日約400mg、約800mg、約1000mgまたは約1200mgの投与量で投与することができる。
【０５３９】
一実施形態は、NS3阻害化合物による所望の治療過程期間にわたって、患者に治療有効量のリバビリンを併用投与するステップを含むように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５４０】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物による所望の治療過程期間にわたって、患者に1日約800mg〜約1200mgのリバビリンを経口で併用投与するステップを含むように改変された前述の方法のいずれかを提供する。別の実施形態では、前述の方法のいずれかは、(a)患者が75kg未満の体重を有する場合は1日1000mgのリバビリン、または(b)患者が75kg以上の体重を有する場合は1日1200mgのリバビリンと、経口で併用投与するステップを含むように改変することができ、この場合、リバビリンの1日投与量は、NS3阻害化合物による所望の治療過程期間にわたって、任意選択により2回用量に分割される。
【０５４１】
レボビリンとの併用療法
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは、一般に、1日約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mgもしくは約700〜約900mgの範囲、または体重1kg当たり1日約10mgの量で投与される。いくつかの実施形態では、レボビリンは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって、1日約400、約800、約1000または約1200mgの投与量で経口投与される。
【０５４２】
ビラミジンとの併用療法
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは、一般に、1日約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mgもしくは約700〜約900mgの範囲、または体重1kg当たり1日約10mgの量で投与される。いくつかの実施形態では、ビラミジンは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって、1日約800mgまたは約1600mgの投与量で経口投与される。
【０５４３】
リトナビルとの併用療法
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは、一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mgまたは約500mg〜約600mgの範囲の量で1日に2回投与される。いくつかの実施形態では、リトナビルは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって、約300mgまたは約400mgまたは約600mgの投与量で1日に2回経口投与される。
【０５４４】
α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法
適切なα-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許出願公開第2004/0110795号に記載の通り、イミノ糖の長鎖アルキル誘導体を含む前述のイミノ糖;小胞体関連性α-グルコシダーゼの阻害剤;膜結合したα-グルコシダーゼの阻害剤;ミグリトール(Glyset(登録商標))、ならびにその活性な誘導体および類似体;ならびにアカルボース(Precose(登録商標))、ならびにその活性な誘導体および類似体のいずれかが含まれる。
【０５４５】
多くの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物と、約1日〜約7日または約1週〜約2週または約2週〜約3週または約3週〜約4週または約1カ月〜約2カ月または約3カ月〜約4カ月または約4カ月〜約6カ月または約6カ月〜約8カ月または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間にわたって投与され、それより長期間にわたって投与することもできる有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０５４６】
α-グルコシダーゼ阻害剤は、1日に5回、1日に4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回投与することができる。他の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、連続注入として投与される。
【０５４７】
多くの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は経口投与される。
【０５４８】
フラビウイルス感染症の治療、HCV感染症の治療、およびHCV感染症の結果として生じる肝線維症の治療のための前述の方法に関連して、該方法は、前述のNS3阻害化合物と、1日約10mg〜1日約600mgを分割用量で、例えば1日約10mg〜1日約30mg、1日約30mg〜1日約60mg、1日約60mg〜1日約75mg、1日約75mg〜1日約90mg、1日約90mg〜1日約120mg、1日約120mg〜1日約150mg、1日約150mg〜1日約180mg、1日約180mg〜1日約210mg、1日約210mg〜1日約240mg、1日約240mg〜1日約270mg、1日約270mg〜1日約300mg、1日約300mg〜1日約360mg、1日約360mg〜1日約420mg、1日約420mg〜1日約480mg、または1日約480mg〜約600mgの投与量で患者に投与される有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物と、約10mgの投与量を1日に3回投与される有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの投与量を1日に3回投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、個体が60kg以下の体重である場合には、1日約75mg〜1日約150mgの投与量を2回または3回の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、個体が60kg以上の体重である場合には、1日約75mg〜1日約300mgの投与量を2回または3回の分割用量で投与される。
【０５５０】
剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分(例えば、α-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法に応じて変わり得る。一般的な医薬調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含有することができる。他の実施形態では、医薬調製物は、約20%〜約80%の活性成分を含有することができる。
【０５５１】
当業者は、用量レベルが特定のα-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重症度、および副作用への対象の感受性の関数として変わり得ることを容易に理解されよう。所与のα-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい投与量は、様々な手段により当業者によって容易に決定され得る。一般的な手段は、所与の活性剤の生理的効力を測定するものである。
【０５５２】
多くの実施形態では、複数用量のα-グルコシダーゼ阻害剤が投与される。例えば、該方法は、前述のNS3阻害化合物と、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年、またはそれ以上の範囲の期間にわたって、1カ月に1回、1カ月に2回、1カ月に3回、隔週毎(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、2日毎(qod)、1日に1回(qd)、1日に2回(qid)または1日に3回(tid)投与される有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０５５３】
チモシン-αとの併用療法
いくつかの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-α(Zadaxin(商標))は、一般に皮下注射される。チモシン-αは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-αは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって週に2回投与される。チモシン-αの有効な投与量は、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mgまたは約4.5mg〜約5.0mgの範囲である。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含有する投与量で投与される。
【０５５４】
チモシン-αは、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-αは、NS3阻害化合物による所望の治療過程にわたって投与される。
【０５５５】
インターフェロンとの併用療法
多くの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI-1、VI-2、VII、VIII、IX、X、XIもしくはXIIの化合物または本明細書に開示の任意の化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書に記載の治療方法において併用投与される。本明細書における使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-α(IFN-α)が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-αは、ペグ化インターフェロン-αである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-αは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。更に他の実施形態では、インターフェロン-αは、モノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスインターフェロンである。
【０５５６】
IFN-αの有効な投与量は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μgまたは約18μg〜約90μgの範囲である。Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投与量は、1用量当たり約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μgまたは約30μgの薬物を含む。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投与量は、1用量当たり3百万単位(MU)〜10MUの範囲である。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投与量は、1用量当たり約90μg〜270μgまたは約180μgの量の薬物を含有する。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投与量は、体重1kgにつき1用量当たり約0.5μg〜3.0μgの量の薬物を含有する。ペグ化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投与量は、PEG-CIFN1用量当たり約18μg〜約90μgまたは約27μg〜約60μgまたは約45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含有する。モノPEG(30kD、直鎖)化CIFNの有効な投与量は、1用量当たり約45μg〜約270μgまたは約60μg〜約180μgまたは約90μg〜約120μgの量の薬物を含有する。IFN-αは、1日に1回、2日毎、週に1回、週に3回、隔週毎、1カ月に3回、1カ月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０５５７】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび/またはII型インターフェロン受容体アゴニストは、約1日〜約7日または約1週〜約2週または約2週〜約3週または約3週〜約4週または約1カ月〜約2カ月または約3カ月〜約4カ月または約4カ月〜約6カ月または約6カ月〜約8カ月または約8カ月〜約12カ月または少なくとも1年間投与され、それより長期間にわたって投与することもできる。投与レジメンは、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回の投与を含むことができる。いくつかの実施形態は、所望の投与量のIFN-αが、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回もしくは1カ月に1回のボーラス送達によって患者に投与され、または所望の治療期間にわたって1日当たり実質的に連続的な送達もしくは連続送達によって患者に皮下投与される前述の方法のいずれかを提供する。他の実施形態では、所望の投与量のペグ化IFN-α(PEG-IFN-α)が、所望の治療期間にわたってqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回のボーラス送達によって患者に皮下投与される前述の方法のいずれかを実施することができる。
【０５５８】
他の実施形態では、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストは、諸実施形態の治療方法において併用投与される。本明細書における使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γ(IFN-γ)が含まれる。
【０５５９】
IFN-γの有効な投与量は、患者の大きさにより約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常約1.5μg/m2〜200μg/m2の範囲であり得る。この活量は、タンパク質50μg当たり106国際単位(U)に基づくものである。IFN-γは、1日に1回、2日毎、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
【０５６０】
対象となる特定の実施形態では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μgまたは約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与される。対象となる特定の実施形態では、用量は約200μgのIFN-γである。対象となる多くの実施形態では、IFN-γ1bが投与される。
【０５６１】
投与量が、1用量当たり200μgのIFN-γである場合、体重1kg当たり(約45kg〜約135kgの範囲の体重が想定される)のIFN-γの量は、体重1kg当たり約4.4μgのIFN-γから体重1kg当たり約1.48μgのIFN-γの範囲である。
【０５６２】
対象となる個体の体表面積は、一般に、約1.33m2〜約2.50m2の範囲である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの投与量は、約150μg/m2〜約20μg/m2の範囲である。例えば、IFN-γの投与量は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2の範囲である。いくつかの実施形態では、投与量群は、約25μg/m2〜約100μg/m2の範囲である。他の実施形態では、投与量群は、約25μg/m2〜約50μg/m2の範囲である。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、第1の投与レジメンに次いで第2の投与レジメンで投与される。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投与レジメン(「誘導レジメン」とも呼ばれる)は、一般に、より多い投与量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合、第1の投与レジメンは、約9μg、約15μg、約18μgまたは約27μgのCIFNの投与を含む。第1の投与レジメンは、単回投与事象、または少なくとも2回以上の投与事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投与レジメンは、1日に1回、2日毎、週に3回、隔週毎、1カ月に3回、1カ月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０５６４】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投与レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であり得る第1の期間にわたって投与される。
【０５６５】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投与レジメン(「維持量」とも呼ばれる)は、一般に、より少量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、CIFNの場合、第2の投与レジメンは、少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μgまたは少なくとも約18μgの用量のCIFNの投与を含む。第2の投与レジメンは、単回投与事象、または少なくとも2回以上の投与事象を包含することができる。
【０５６６】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投与レジメンは、1日に1回、2日毎、週に3回、隔週毎、1カ月に3回、1カ月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」/「維持」投与レジメンが投与される場合、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の開始前に、約1日〜約14日、約2日〜約10日または約3日〜約7日間投与される。この期間は、「プライミング」相と呼ばれる。
【０５６８】
これらの実施形態のいくつかでは、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の全期間を通して継続される。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の終了前に中断される。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の全期間(「プライミング」相を含む)は、約2〜約30日、約4〜約25日、約8〜約20日、約10〜約18日または約12〜約16日である。更に他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療が開始されたら中断される。
【０５６９】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、単回投与レジメンで投与される。例えばCIFNの場合、CIFNの用量は、一般に約3μg〜約15μgまたは約9μg〜約15μgの範囲である。この用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、一般に、1日に1回、2日毎、週に3回、隔週毎、1カ月に3回、1カ月に1回、または実質的に連続的に投与される。この用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、例えば少なくとも約24週〜少なくとも約48週間またはそれを超え得る期間にわたって投与される。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単回投与レジメンが投与される場合、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の開始前に、約1日〜約14日、約2日〜約10日または約3日〜約7日間投与される。この期間は、「プライミング」相と呼ばれる。これらの実施形態のいくつかでは、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の全期間を通して継続される。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の終了前に中断される。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いる治療の全期間(「プライミング」相を含む)は、約2〜約30日、約4〜約25日、約8〜約20日、約10〜約18日または約12〜約16日である。更に他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療が開始されたら中断される。
【０５７１】
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書に記載の方法において所望の治療期間にわたって併用投与される。いくつかの実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-α、およびインターフェロン-γは、本明細書に記載の方法において所望の治療期間にわたって併用投与される。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者のHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニストおよびNS3阻害化合物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効な量のIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を使用する方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効な量のコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を使用する方法を提供する。
【０５７３】
一般に、諸実施形態の方法における使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、CIFNおよびIFN-γの両方が非PEG化および非グリコシル化種である場合、1μgのCIFN:10μgのIFN-γの投与量比によって提供される。
【０５７４】
一実施形態では、本発明は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約1μg〜約30μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５７５】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約1μg〜約9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５７６】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約1μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５７７】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５７８】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約30μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５７９】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEG-CIFN1用量当たり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量を含有する投与量のペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiw、biw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約30μg〜約1,000μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８０】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEG-CIFN1用量当たり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量を含有する投与量のペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiw、biw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のペグ化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８１】
一般に、諸実施形態の方法における使用に適した有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、IFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γの両方が非PEG化および非グリコシル化種である場合、100万単位(MU)のIFN-α2aまたは2bまたは2c:30μgのIFN-γの投与量比によって提供される。
【０５８２】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約1MU〜約20MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８３】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約3MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８４】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約10MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、IFN-γ1用量当たり約300μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８５】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEGASYS(登録商標)1用量当たり約90μg〜約360μgの量の薬物を含有する投与量のPEGASYS(登録商標)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約30μg〜約1,000μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８６】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEGASYS(登録商標)1用量当たり約180μgの量の薬物を含有する投与量のPEGASYS(登録商標)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８７】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつきPEG-INTRON(登録商標)1用量当たり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含有する投与量のPEG-INTRON(登録商標)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約30μg〜約1,000μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８８】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつきPEG-INTRON(登録商標)1用量当たり約1.5μgの量の薬物を含有する投与量のPEG-INTRON(登録商標)を皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、分割用量で皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０５８９】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９０】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;  皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９１】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９２】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０５９３】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０５９４】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９５】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９６】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０５９７】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下によりqdまたはtiwで投与される9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０５９８】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される100μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０５９９】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される100μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６００】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される100μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６０１】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される100μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６０２】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される100μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６０３】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される150μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６０４】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される150μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６０５】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される150μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α; 皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６０６】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される150μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６０７】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される150μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６０８】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される200μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６０９】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される200μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６１０】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される200μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;および経口によりqdで投与されるリバビリンのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重75kg未満の個体には1000mgの量で、体重75kg以上の個体には1200mgの量で投与される。
【０６１１】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される200μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６１２】
一実施形態は、HCV感染症を有する個体に、有効量のNS3阻害剤;ならびに皮下により10日毎またはqwで投与される200μgのモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-α;皮下によりtiwで投与される100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを投与するステップを含むように改変され、療法期間が48週間である、前述の方法のいずれかを提供する。
【０６１３】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-α)およびII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-γ)の投与を含む前述の方法のいずれかは、有効量のTNF-αアンタゴニスト(例えば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-αアンタゴニスト)の投与によって増強することができる。かかる併用療法における使用に適した非限定的な例示的TNF-αアンタゴニストには、ENBREL(登録商標)、REMICADE(登録商標)およびHUMIRA(商標)が含まれる。
【０６１４】
一実施形態は、所望の治療期間にわたって、1用量当たり約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mgまたは約20mg〜約23mgの量のENBREL(登録商標)を含有する投与量のENBREL(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標)、有効量のIFN-α、有効量のIFN-γ、および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６１５】
一実施形態は、所望の治療期間にわたって、1用量当たり約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kgまたは約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量のREMICADE(登録商標)を含有する投与量のREMICADE(登録商標)を、静脈内によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)、有効量のIFN-α、有効量のIFN-γ、および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６１６】
一実施形態は、所望の治療期間にわたって、1用量当たり約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mgまたは約30mg〜約35mgの量のHUMIRA(商標)を含有する投与量のHUMIRA(商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)、有効量のIFN-α、有効量のIFN-γ、および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６１７】
ピルフェニドンとの併用療法
多くの実施形態では、該方法は、前述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、諸実施形態の治療方法において併用投与される。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)が併用投与される。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)が併用投与される。本明細書における使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-α、およびペグインターフェロンα-2a、ペグインターフェロンα-2bなどのペグ化IFN-α類、およびモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスインターフェロンなどのペグ化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本明細書における使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γが含まれる。
【０６１８】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年の範囲、またはそれ以上の期間にわたって、1カ月に1回、1カ月に2回、1カ月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、1日に1回で、または1日に1回〜1日に5回の範囲の1日分割用量で投与することができる。
【０６１９】
ピルフェニドンまたは特定のピルフェニドン類似体の有効な投与量は、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の体重に基づく投与量、または1日1〜5回の分割用量で経口投与される1日約400mg〜約3600mgもしくは1日約800mg〜約2400mgもしくは1日約1000mg〜約1800mgもしくは約1200mg〜1日約1600mgの固定投与量を含む。線維症の治療における使用に適したピルフェニドンおよび特定のピルフェニドン類似体の他の用量および製剤は、米国特許第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号および第6,090,822号に記載されている。
【０６２０】
一実施形態は、NS3阻害化合物による所望の治療過程期間にわたって、患者に治療有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を併用投与するステップを含むように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６２１】
TNF-αアンタゴニストとの併用療法
多くの実施形態では、該方法は、HCV感染症の治療の併用療法において有効量の前述のNS3阻害化合物および有効量のTNF-αアンタゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０６２２】
TNF-αアンタゴニストの有効な投与量は、1用量当たり0.1μg〜40mg、例えば1用量当たり約0.1μg〜約0.5μg、1用量当たり約0.5μg〜約1.0μg、1用量当たり約1.0μg〜約5.0μg、1用量当たり約5.0μg〜約10μg、1用量当たり約10μg〜約20μg、1用量当たり約20μg〜約30μg、1用量当たり約30μg〜約40μg、1用量当たり約40μg〜約50μg、1用量当たり約50μg〜約60μg、1用量当たり約60μg〜約70μg、1用量当たり約70μg〜約80μg、1用量当たり約80μg〜約100μg、1用量当たり約100μg〜約150μg、1用量当たり約150μg〜約200μg、1用量当たり約200μg〜約250μg、1用量当たり約250μg〜約300μg、1用量当たり約300μg〜約400μg、1用量当たり約400μg〜約500μg、1用量当たり約500μg〜約600μg、1用量当たり約600μg〜約700μg、1用量当たり約700μg〜約800μg、1用量当たり約800μg〜約900μg、1用量当たり約900μg〜約1000μg、1用量当たり約1mg〜約10mg、1用量当たり約10mg〜約15mg、1用量当たり約15mg〜約20mg、1用量当たり約20mg〜約25mg、1用量当たり約25mg〜約30mg、1用量当たり約30mg〜約35mg、1用量当たり約35mg〜約40mgの範囲である。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、TNF-αアンタゴニストの有効な投与量は、体重1kg当たりのmgとして表される。これらの実施形態では、TNF-αアンタゴニストの有効な投与量は、体重1kg当たり約0.1mg〜体重1kg当たり約10mg、例えば、体重1kg当たり約0.1mg〜体重1kg当たり約0.5mg、体重1kg当たり約0.5mg〜体重1kg当たり約1.0mg、体重1kg当たり約1.0mg〜体重1kg当たり約2.5mg、体重1kg当たり約2.5mg〜体重1kg当たり約5.0mg、体重1kg当たり約5.0mg〜体重1kg当たり約7.5mg、または体重1kg当たり約7.5mg〜体重1kg当たり約10mgである。
【０６２４】
多くの実施形態では、TNF-αアンタゴニストは、約1日〜約7日または約1週〜約2週または約2週〜約3週または約3週〜約4週または約1カ月〜約2カ月または約3カ月〜約4カ月または約4カ月〜約6カ月または約6カ月〜約8カ月または約8カ月〜約12カ月または少なくとも1年間投与され、それより長期間にわたって投与することもできる。TNF-αアンタゴニストは、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０６２５】
多くの実施形態では、複数用量のTNF-αアンタゴニストが投与される。例えば、TNF-αアンタゴニストは、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年または約2年〜約4年の範囲、またはそれ以上の期間にわたって、1カ月に1回、1カ月に2回、1カ月に3回、隔週毎(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、2日毎(qod)、1日に1回(qd)、1日に2回(bid)または1日に3回(tid)、実質的に連続的にまたは連続的に投与される。
【０６２６】
TNF-αアンタゴニストおよびNS3阻害剤は、一般に、別個の製剤で投与される。TNF-αアンタゴニストおよびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日、約7日もしくは約2週間以内に投与することができる。
【０６２７】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-αアンタゴニストおよび有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６２８】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、ENBREL(登録商標)1用量当たり約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mgまたは約20mg〜約23mgの量を含有する投与量のENBREL(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６２９】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、REMICADE(登録商標)1用量当たり約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kgまたは約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量を含有する投与量のREMICADE(登録商標)を、静脈内によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６３０】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、HUMIRA(商標)1用量当たり約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mgまたは約30mg〜約35mgの量を含有する投与量のHUMIRA(商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回もしくは2カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)および有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６３１】
チモシン-αとの併用療法
多くの実施形態では、該方法は、HCV感染症の治療の併用療法において有効量の前述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０６３２】
チモシン-αの有効な投与量は、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mgまたは約4.5mg〜約5.0mgの範囲である。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含有する投与量で投与される。
【０６３３】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり約1.0mg〜約1.6mgの量を含有する投与量のZADAXIN(商標)を、皮下により週に2回患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN(商標)チモシン-αおよび有効量のNS3阻害剤を使用する方法を提供する。
【０６３４】
TNF-αアンタゴニストおよびインターフェロンとの併用療法
いくつかの実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-αアンタゴニスト、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含む、HCV感染症を有する個体のHCV感染症を治療する方法を提供する。
【０６３５】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-γ1用量当たり10μg〜300μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６３６】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-γ1用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６３７】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、分割用量で皮下によりqd、qod、tiw、biw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６３８】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、分割用量で皮下によりqd、qod、tiw、biw投与され、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与される、1週間当たり100μg〜300μgの量の薬物を含有する1週間の総投与量のIFN-γと組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６３９】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり1μg〜30μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４０】
一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、INFERGEN(登録商標)1用量当たり約1μg〜約9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)を、皮下によりqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1カ月に3回、1カ月に1回で、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４１】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEG-CIFN1用量当たり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量を含有する投与量のペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量ペグ化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４２】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEG-CIFN1用量当たり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量を含有する投与量のペグ化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量ペグ化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４３】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約1MU〜約20MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４４】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約3MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４５】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、IFN-α2a、2bまたは2cの1用量当たり約10MUの量の薬物を含有する投与量のIFN-α2a、2bまたは2cを、皮下によりqd、qod、tiw、biwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４６】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEGASYS(登録商標)1用量当たり90μg〜360μgの量の薬物を含有する投与量のPEGASYS(登録商標)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４７】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、PEGASYS(登録商標)1用量当たり約180μgの量の薬物を含有する投与量のPEGASYS(登録商標)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４８】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつきPEG-INTRON(登録商標)1用量当たり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含有する投与量のPEG-INTRON(登録商標)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６４９】
別の一実施形態は、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつきPEG-INTRON(登録商標)1用量当たり約1.5μgの量の薬物を含有する投与量のPEG-INTRON(登録商標)を、皮下によりqw、qow、1カ月に3回または1カ月に1回で、TNF-αアンタゴニスト1用量当たり約0.1μg〜約40mgの量を含有する投与量のTNF-αアンタゴニストを、皮下によりqd、qod、tiwもしくはbiwで、または1日当たり実質的に連続的にもしくは連続的に、それらを組み合わせて患者に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するように改変された前述の方法のいずれかを提供する。
【０６５０】
他の抗ウイルス剤との併用療法
HCV NS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も、併用療法のための魅力的な薬物であり、本明細書に記載の併用療法における使用に企図される。Heptazyme(商標)などのリボザイム、およびHCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドも、本明細書に記載の併用療法における使用に適している。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、本明細書に記載のNS3阻害化合物を用いる全治療過程の最中に投与され、治療期間の開始および終了は一致する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療期間と重複する期間に投与され、例えば、追加の抗ウイルス剤を用いる治療は、NS3阻害化合物による治療が開始する前に開始され、NS3阻害化合物による治療が終了する前に終了し、追加の抗ウイルス剤を用いる治療は、NS3阻害化合物による治療が開始した後に開始され、NS3阻害化合物による治療が終了した後に終了し、追加の抗ウイルス剤を用いる治療は、NS3阻害化合物による治療が開始した後に開始され、NS3阻害化合物による治療が終了する前に終了し、または追加の抗ウイルス剤を用いる治療は、NS3阻害化合物による治療が開始する前に開始され、NS3阻害化合物による治療が終了した後に終了する。
【０６５２】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる(すなわち、別個の製剤で同時に、同じ製剤で同時に、別個の製剤で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分以内または約15分以内、またはそれより短い時間以内に投与される)。
【０６５３】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップを含むモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５４】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップを含むモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５５】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップを含むモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５６】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回または週に3回投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５７】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回または週に3回投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５８】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６５９】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６０】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを、皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６２】
非限定的な例として、TNFアンタゴニストレジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるTNFアンタゴニストレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり25mgの量の薬物のエタネルセプトを皮下により週に2回、(b)体重1キログラムにつき1用量当たり3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(c)1用量当たり40mgの量の薬物のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回の群から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップを含むTNFアンタゴニストレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを、皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを、皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６６９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６７９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップとを含むIFN-αおよびIFN-γの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６８９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により週に3回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回投与するステップと、(b)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(c)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-α、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９８】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０６９９】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり150μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７００】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり200μgの量の薬物を含有する投与量のモノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αを皮下により週に1回、8日に1回または10日に1回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０１】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり9μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回または週に3回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０２】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり15μgの量の薬物を含有する投与量のINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1を皮下により1日に1回または週に3回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０３】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり25μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０４】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり50μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０５】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(a)1用量当たり100μgの量の薬物を含有する投与量のIFN-γを皮下により週に3回投与するステップと、(b)(i)25mgの量のエタネルセプトを皮下により週に2回、(ii)体重1キログラムにつき3mgの量の薬物のインフリキシマブを静脈内により0、2および6週目、ならびにその後8週毎、または(iii)40mgの量のアダリムマブを皮下により週に1回もしくは2週間に1回から選択される投与量のTNFアンタゴニストを投与するステップとを含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０６】
非限定的な例として、モノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンを含む前述の方法のいずれかは、モノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1用量当たり180μgの量の薬物を含有する投与量のペグインターフェロンα-2aを皮下により週に1回投与するステップを含むペグインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０７】
非限定的な例として、モノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンを含む前述の方法のいずれかは、モノPEG(30kD、直鎖)化コンセンサスIFN-αのレジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき1用量当たり1.0μg〜1.5μgの量の薬物を含有する投与量のペグインターフェロンα-2bを皮下により週に1回または2回投与するステップを含むペグインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７０８】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、1日400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの量の経口薬物を含有する投与量のリバビリンを、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むように改変され得る。
【０７０９】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、(i)75kg未満の体重を有する患者については1日1000mgの量の経口薬物、または(ii)75kg以上の体重を有する患者については1日1200mgの量の経口薬物を含有する投与量のリバビリンを、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むように改変され得る。
【０７１０】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、対象となるNS3阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき0.01mg〜0.1mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１１】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、対象となるNS3阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき0.1mg〜1mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１２】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、対象となるNS3阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき1mg〜10mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１３】
非限定的な例として、前述の方法のいずれかは、対象となるNS3阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき10mg〜100mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１４】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるNS5B阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき0.01mg〜0.1mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１５】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるNS5B阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき0.1mg〜1mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１６】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるNS5B阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき1mg〜10mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１７】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする前述の方法のいずれかは、対象となるNS5B阻害剤レジメンを、NS3阻害化合物を用いる所望の治療期間にわたって、体重1キログラムにつき10mg〜100mgの投与量の薬物を経口により1日に1回、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように改変され得る。
【０７１８】
本発明の実施形態は、治療プロトコルの標準(SOC)に基づく投与量のペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンを、ITMN-191または薬学的に許容されるその塩と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。ITMN-191の化学的構造を以下に示す。いくつかの実施形態では、ペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンは、ITMN-191または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて併用投与され、治療の14日後に約43IU/mL未満、約25IU/mL未満または約9.3IU/mL未満のHCV RNAレベルを提供する。いくつかの実施形態では、ペグインターフェロンα-2aの投与量は、1用量当たり約180μgのペグインターフェロンα-2aであり、所望の治療期間にわたって皮下により週に1回投与することができる。いくつかの実施形態では、ペグインターフェロンα-2aの投与量は、体重1キログラムにつき1用量当たり約1.0μg〜約1.5μgの範囲の薬物の量であり、ITMN-191およびリバビリンを用いる所望の治療期間にわたって皮下により週に1回または2回投与することができる。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、1日約400mg、約800mg、約1000mgまたは約1200mgの経口薬物であり、ペグインターフェロンα-2aおよびITMN-191を用いる所望の治療期間にわたって、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、75kg未満の体重を有する患者については1日約1000mgの量の経口薬物、または75kg以上の体重を有する患者については1日約1200mgの量の経口薬物であり、ペグインターフェロンα-2aおよびITMN-191を用いる所望の治療期間にわたって、任意選択により1日2回以上の分割用量で投与することができる。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、SOCプロトコルにおいて投与されるペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンの量は、ITMN-191との組合せに起因して低減することができる。例えば、ペグインターフェロンα-2aおよびリバビリンの量は、併用治療の最中にはSOCよりも約10%〜約75%低減することができる。
【０７２０】
患者の同定
特定の実施形態では、HCV患者の治療において使用される薬物療法の特定のレジメンは、初期ウイルス負荷などの患者が示すいくつかの疾患パラメータ、患者のHCV感染症の遺伝子型、患者の肝臓組織および/または肝線維症の段階に従って選択される。
【０７２１】
したがっていくつかの実施形態は、対象となる方法が、治療不成功の患者を48週の期間にわたって治療するように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２２】
他の実施形態は、対象となる方法が非反応性患者を治療するように改変され、患者が48週間の療法過程を受ける、HCVのための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２３】
他の実施形態は、対象となる方法が再発患者を治療するように改変され、患者が48週間の療法過程を受ける、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２４】
他の実施形態は、対象となる方法がHCV遺伝子型1に感染している未処置の患者を治療するように改変され、患者が48週間の療法過程を受ける、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２５】
他の実施形態は、対象となる方法がHCV遺伝子型4に感染している未処置の患者を治療するように改変され、患者が48週間の療法過程を受ける、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２６】
他の実施形態は、対象となる方法がHCV遺伝子型1に感染している未処置の患者を治療するように改変され、患者が高ウイルス負荷(HVL)を有し、「HVL」が血清1mL当たり2×106を超えるHCVゲノムコピーのHCVウイルス負荷を指し、患者が48週間の療法過程を受ける、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２７】
一実施形態は、対象となる方法が、(1)3または4のKnodellスコアによって測定される通り、進行段階または重症段階の肝線維症を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約60週または約30週〜約1年または約36週〜約50週または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週間にわたって対象となる方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２８】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)3または4のKnodellスコアによって測定される通り、進行段階または重症段階の肝線維症を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約40週〜約50週または約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７２９】
別の一実施形態は、対象となる方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万を超えるウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約60週または約30週〜約1年または約36週〜約50週または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週間にわたって対象となる方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３０】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万を超えるウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約40週〜約50週または約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３１】
別の一実施形態は、対象となる方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万を超えるウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有し、0、1または2のKnodellスコアによって測定される通り、肝線維症を有していないまたは初期段階の肝線維症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約60週または約30週〜約1年または約36週〜約50週または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週間にわたって対象となる方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３２】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万を超えるウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有し、0、1または2のKnodellスコアによって測定される通り、肝線維症を有していないまたは初期段階の肝線維症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約40週〜約50週または約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３３】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万未満または2百万のウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約20週〜約50週または約24週〜約48週または約30週〜約40週、または最大約20週または最大約24週または最大約30週または最大約36週または最大約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３４】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万未満または2百万のウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約20週〜約24週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３５】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症および患者の血清1mL当たり2百万未満または2百万のウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３６】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型2感染症またはHCV遺伝子型3感染症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約60週または約30週〜約1年または約36週〜約50週または約40週〜約48週、または少なくとも約24週または少なくとも約30週または少なくとも約36週または少なくとも約40週または少なくとも約48週または少なくとも約60週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３７】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型2感染症またはHCV遺伝子型3感染症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約20週〜約50週または約24週〜約48週または約30週〜約40週、または最大約20週または最大約24週または最大約30週または最大約36週または最大約48週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３８】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型2感染症またはHCV遺伝子型3感染症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約20週〜約24週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７３９】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型2感染症またはHCV遺伝子型3感染症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、少なくとも約24週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７４０】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型1感染症またはHCV遺伝子型4感染症を有している患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約24週〜約60週または約30週〜約1年または約36週〜約50週または約40週〜約48週、または少なくとも約24週または少なくとも約30週または少なくとも約36週または少なくとも約40週または少なくとも約48週または少なくとも約60週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７４１】
別の一実施形態は、対象方法が、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかを特徴とするHCV感染症を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、約20週〜約50週間にわたって対象方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７４２】
別の一実施形態は、対象となる方法が、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかを特徴とするHCV感染症を有する患者を同定するステップと、次いで(2)該患者に、少なくとも約24週間および最大約48週間にわたって対象となる方法の薬物療法を投与するステップとを含むように改変された、HCV感染症の治療のための前述の方法のいずれかを提供する。
【０７４３】
治療に適した対象
先の治療レジメンのいずれかは、HCV感染症を有すると診断された個体に投与することができる。先の治療レジメンのいずれかは、HCV感染症の過去の治療に成功しなかった個体(非反応者および再発者を含む「治療不成功の患者」)に投与することができる。
【０７４４】
HCVに感染していると臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に関心の対象になる。HCVに感染している個体は、個体の血中にHCV RNAを有し、かつ/または個体の血清中に抗HCV抗体を有するものとして同定される。かかる個体には、抗HCV ELISA陽性の個体および組換え免疫ブロットアッセイ(RIBA)が陽性の個体が含まれる。かかる個体は、高い血清ALTレベルを有することもあるが、必ずしもその必要はない。
【０７４５】
HCVに感染していると臨床的に診断された個体には、未処置の個体(例えば、HCVの治療をまだ受けていない個体、特にIFN-α系および/またはリバビリン系療法をまだ受けていない個体)およびHCVの過去の治療に成功しなかった個体(「治療不成功の」患者)が含まれる。治療不成功の患者には、非反応者(すなわち、HCVの過去の治療、例えば、過去のIFN-α単剤療法、過去のIFN-αおよびリバビリン併用療法、または過去のペグ化IFN-αおよびリバビリン併用療法ではHCV力価が著しくまたは十分には低下しなかった個体)および再発者(すなわち、既にHCVの治療を受け、例えば過去にIFN-α単剤療法、過去にIFN-αおよびリバビリン併用療法、または過去にペグ化IFN-αおよびリバビリン併用療法を受けてHCV力価が低下したが、その後上昇した個体)が含まれる。
【０７４６】
対象となる特定の実施形態では、個体は、血清1ミリリットル当たり少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106のHCVゲノムコピーのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型(1aおよび1bを含む遺伝子型1、2、3、4、6等、ならびにサブタイプ(例えば、2a、2b、3a等))に感染しており、特にHCV遺伝子型1などの遺伝子型ならびに特定のHCVサブタイプおよび疑似種の治療困難を有していることがある。
【０７４７】
また対象となるのは、重症の線維症もしくは初期肝硬変(代償性、チャイルドピュー分類A以下)または慢性HCV感染症に起因してより進行した肝硬変(非代償性、チャイルドピュー分類BまたはC)を示し、IFN-α系療法による過去の抗ウイルス治療にも関わらずウイルス血症であるか、またはIFN-α系療法に耐性を示すことができないか、またはかかる療法に対する禁忌症を有するHCV陽性の個体(前述の通り)である。対象となる特定の実施形態では、METAVIR採点システムに従って段階3または4の肝線維症を有するHCV陽性の個体は、本明細書に記載の方法による治療に適している。他の実施形態では、諸実施形態の方法による治療に適した個体は、肝移植を待つ患者を含む非常に進行した肝硬変を有する患者を含む臨床症状の非代償性肝硬変を有する患者である。更に他の実施形態では、本明細書に記載の方法による治療に適した個体には、初期線維症の患者(METAVIR、LudwigおよびScheuer採点システムの段階1および2;またはIshak採点システムの段階1、2もしくは3)を含む、軽度線維症の患者が含まれる。
【０７４８】
NS3阻害剤の調製
方法論
以下のセクションのHCVプロテアーゼ阻害剤は、各セクションの手順およびスキームに従って調製することができる。一般法または一般手順の指定番号を含む以下のNS3阻害剤の調製の各セクションの番号は、特定のセクションのためだけのものであり、もしあるとしても他のセクションにおける同じ番号と解釈または混乱されるべきではない。
NS3阻害剤の調製:セクションI
【実施例】
【０７４９】
実施例１
1.1 2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-キノリン(1)の調製
【０７５０】
【化６７】
2013505952.tif 000069
【０７５１】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-キノリン(1)などの場合によっては置換されている2-(チアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-アルコキシ-8-アルキル-キノリン2-フェニル-4-クロロ-7-アルコキシ-キノリンを上記に示した通りに合成できる。3-メトキシ-2-メチル-アニリンなどの3-アルコキシ-2-アルキル-アニリンを、例えば三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、アセトニトリル(CH3CN)と反応させて、2-メチル-3-メトキシ-6-アセチル-アニリンなどの2-アルキル-3-アルコキシ-6-アセチル-アニリンを得ることができる。2-メチル-3-メトキシ-6-アセチル-アニリンなどの2-アルキル-3-アルコキシ-6-アセチル-アニリンを、4-イソプロピルチアゾール-2-カルボニルクロリドなどの場合によっては置換されているチアゾール-2-カルボン酸クロリドとカップリングして、1-アセチル-2-[(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-メチル-4-メトキシ-ベンゼンなどの場合によっては置換されている1-アセチル-2-[(チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-アルキル-4-アルコキシ-ベンゼンを得ることができる。1-アセチル-2-[(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-メチル-4-メトキシ-ベンゼンなどの場合によっては置換されている1-アセチル-2-[(チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-アルキル-4-アルコキシ-ベンゼンを、塩基性条件下、例えばtert-ブタノール中ナトリウムtert-ブトキシドで環化して、2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-キノリンなどの場合によっては置換されている2-(チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-アルコキシ-8-アルキル-キノリンを得ることができる。最後に、2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-キノリンなどの場合によっては置換されている2-(チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-アルコキシ-8-アルキル-キノリンを、例えばオキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニルなどのクロル化剤と反応させて、2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-キノリンなどの場合によっては置換されている2-(チアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-アルコキシ-8-アルキル-キノリン2-フェニル-4-クロロ-7-アルコキシ-キノリンを得ることができる。
【０７５２】
2-メチル-3-メトキシ-6-アセチル-アニリンの調製:三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液、31.4mL、31.4mmol、1.05当量)を、0℃で20分かけて3-メトキシ-2-メチル-アニリン(4.10g、29.9mmol、1.0当量)のキシレン(48mL)溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで反応混合物を0〜10℃の範囲に維持しながら、アセトニトリル(4.06mL、77.71mmol、2.6当量)を滴下添加した。10℃未満に温度を維持しながら、更に30分間撹拌を続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(20mL)を用いて滴下漏斗に移して、最初の反応フラスコをリンスした。この溶液を0℃で、3塩化アルミニウム(4.18g、31.38mmol、1.05当量)のジクロロメタン(10mL)中撹拌懸濁液に滴下添加した。次いで得られた反応混合物を還流下15時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した2M塩酸(120mL)をゆっくり加えて薄黄色懸濁液を得た。次いで透明黄色溶液が得られるまで懸濁液を80℃で約90分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、濾取して、標題化合物2.31g(43%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J=8.98Hz, 1H)、6.45 (br. s, 2H)、6.31 (d, J=9.14Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC-MS: 97% (UV)、tR 1.16分、m/z [M+1]+ 180.10。
【０７５３】
1-アセチル-2-[(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-メチル-4-メトキシ-ベンゼンの調製:塩化オキサリル(5.71g、45mmol、3.0当量)を、周囲温度で4-イソプロピル-チアゾール-2-カルボン酸(3.85g、22.5mmol、1.5当量)のトルエン(40mL)溶液に滴下添加した。発泡が止むまで周囲温度で撹拌を続けた。次いで反応混合物を還流下更に1時間加熱した。メタノールでクエンチしたアリコートのLCMS分析は、酸が酸クロリドに完全に転化していることを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を乾燥ジオキサン(40mL)で希釈した。ジイソプロピルエチルアミン(3.9g、30mmol、2当量)を、続いて2-メチル-3-メトキシ-6-アセチル-アニリン(2.7g、15.0mmol、1.0当量)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。LCMS分析は、出発物が完全に生成物に転化していることを示した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル(75mL)で溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。ヘプタン:酢酸エチル(4:1から6:4)の濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、標題化合物4.55g(91%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 11.28 (br. s, 1H)、7.76 (d, J=8.70Hz, 1H)、7.17 (s, 1H)、6.79 (d, J=8.70Hz, 1H)、3.94 (s, 3H)、3.23 (spt, J=6.89Hz, 1H)、2.59 (s, 3H)、2.17 (s, 3H)、1.42 (d, J=6.87Hz, 6H)。LC-MS: 99% (UV)、tR 2.24分、m/z [M+1]+ 333.05。
【０７５４】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-キノリンの調製:ナトリウムtert-ブトキシド(3.20g、28.6mmol、2.1当量)を、周囲温度で1-アセチル-2-[(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-メチル-4-メトキシ-ベンゼン(4.52g、13.6mmol、1.0当量)の乾燥tert-ブタノール(45mL)溶液に少しずつ加えた。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。LCMS分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を1M硫酸水素カリウム水溶液(75mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、標題化合物4.63g(99%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (br. s, 1H)、8.26 (d, J=9.16Hz, 1H)、7.10 (s, 1H)、7.03 (d, J=9.16Hz, 1H)、6.77 (s, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.20 (spt, J=6.87Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)、1.39 (d, J=7.02Hz, 6H)。LC-MS: 95% (UV)、tR 2.24分、m/z [M+1]+ 315.15。
【０７５５】
2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-クロロ-7-メトキシ-8-メチル-キノリン(1)の調製:2-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-キノリン(4.63g、13.6mmol、1.0当量)を100mL丸底フラスコ中に仕込んだ。オキシ塩化リン(45mL)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を1H NMRにより監視すると、出発物が完全に消費されていることが示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル(80mL)で希釈し、反応混合物を0℃に冷却した。水相のpHが14になるまで、2M水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ加えた(NaOHを添加する毎に反応混合物を1分間撹拌する)。2層を分離し、有機層を更に水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、標題化合物1(4.11g、91%)を薄茶色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1H)、8.09 (d, J=9.16Hz, 1H)、7.38 (d, J=9.16Hz, 1H)、7.06 (s, 1H)、4.02 (s, 3H)、3.20 (spt, J=6.87Hz, 1H)、2.73 (s, 3H)、1.40 (d, J=6.87Hz, 6H)。
1.2大環状前駆体の合成
スキーム1A
【０７５６】
【化６８】
2013505952.tif 000070
【０７５７】
化合物2を国際公開特許第2008/137779号に従って合成した。化合物2(1.56g、2.67mmol)のDMSO(30mL)溶液に、周囲温度でt-BuOK(1.5g、13.35mmol)を少しずつ加え、次いで混合物を周囲温度で15分間撹拌した。その後、化合物1(1.065g、3.2mmol)を加え、得られた混合物を30℃で12時間撹拌し、反応をLC-MSにより監視した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、氷-水(2mL)を加えることによりクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水層をpH=6に酸性化し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物化合物3を得た。
【０７５８】
粗製の化合物3(2g、2.67mmol)のMeOH(30mL)および水(1mL)溶液に、周囲温度でBoc2O(873mg、4.0mmol)およびNaHCO3(672mg、8.0mmol)を少しずつ加え、次いで混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応完結後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して、化合物4(1.55g、66%)を得た。
【０７５９】
化合物4(1.55g、1.76mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、TFA(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物3A(1.3g、95%)を得た。
スキーム1B
【０７６０】
【化６９】
2013505952.tif 000071
【０７６１】
化合物3A(1当量)、置換されたフェニルボロン酸5(3当量)、Cu(OAc)2(2当量)、ピリジン(10当量)、ピリジンN-オキシド(1当量)およびモレキュラーシーブス4Aのジクロロメタン(4mL)中混合物を酸素雰囲気下室温で撹拌した。反応をLC-MSにより監視した。反応完結後、固体を濾過により除去し、溶媒を除去し、粗製の混合物を分取TLCまたは分取HPLCにより精製して、化合物6を得た。HCl/Et2O溶液(5mL)中の化合物6の溶液を、窒素により保護しながら0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を真空により乾燥して、式1Bの化合物を得た。
1.3化合物101の合成
【０７６２】
【化７０】
2013505952.tif 000072
【０７６３】
HCl/Et2O溶液(5mL)中の化合物6aの溶液を、窒素により保護しながら0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を真空により乾燥して、標題化合物101を得た。5mg、46%。MS(ESI)m/z(M+H)+870.2。
1.4化合物102の合成
【０７６４】
【化７１】
2013505952.tif 000073
【０７６５】
化合物101の手順と同様の手順を用いて、化合物102を調製した。6mg、46%。MS(ESI)m/z(M+H)+870.2。
1.5化合物103の合成
【０７６６】
【化７２】
2013505952.tif 000074
【０７６７】
化合物3(400mg、0.52mmol)、ボロン酸7(276.6mg、1.54mmol)、Cu(OAc)2(188mg、1.04mmol)、ピリジン(410.8mg、5.2mmol)、ピリジンN-オキシド(247mg、2.6mmol)およびモレキュラーシーブス4Aのジクロロメタン(20mL)中混合物を酸素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応完結後、固体を濾過し、粗製の混合物をカラムにより精製して、粗製の化合物8(800mg、純度20%)を得た。
【０７６８】
化合物8(800mg、純度20%)をメタノール10mLに溶解し、LiOH(240mg)および水2mLを加え、得られた混合物を終夜加熱還流し、反応完結後、混合物を氷水により冷却し、2M HClを加えて混合物をpH=3〜4に酸性化し、次いで混合物をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗製物を分取HPLCで精製して、化合物103(120mg)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+)898.8。
1.6アミドライブラリーの合成
スキーム1C
【０７６９】
【化７３】
2013505952.tif 000075
【０７７０】
化合物103(1当量)の乾燥DCM(5mL)溶液に、アミン(1.5当量)を加え、続いてDIEA(5当量)およびHATU(1.8当量)を加え、反応混合物を窒素により保護し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLCにより精製して、最終化合物式1Cを得た。
【０７７１】
上記手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０７７２】
【表１Ａ】
2013505952.tif 000076
【０７７３】
【表１Ｂ】
2013505952.tif 000077
【０７７４】
【表１Ｃ】
2013505952.tif 000078
【０７７５】
【表１Ｄ】
2013505952.tif 000079
【０７７６】
1.7化合物127の合成
【０７７７】
【化７４】
2013505952.tif 000080
【０７７８】
102(25mg、1当量)のピリジン(11.5ml、143mmol)中撹拌溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド(10.2ml、132mmol)を加えた。反応溶液を40℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物127を得た。26mg、50%。MS(ESI)m/z(M+H)+983.1。
1.8化合物128の合成
【０７７９】
【化７５】
2013505952.tif 000081
【０７８０】
マイクロ波管に、化合物27および28を仕込み、反応溶液を100℃に15分間加熱した。次いで反応物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空上で乾燥して、粗製の化合物29を得た。EtOAcにより溶離する分取TLCにより、標題化合物を精製した(230mg、100%)。MS(ESI)m/z(M+H)+189.8。1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.01 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.92 (d, J=14.8Hz, 1H)、7.49 (t, J=15.2Hz, 1H)、7.37 (s, 1H)、2.86 (s, 1H)、2.65 (s, 1H)。
【０７８１】
化合物29を化合物7の代わりに使用した以外は、化合物103の合成における第1ステップに従うことにより化合物128を合成した。32mg、13%。MS(ESI)m/z(M+H)+922.1。
1.9化合物200および129の合成
【０７８２】
【化７６】
2013505952.tif 000082
【０７８３】
管(40mL)に、化合物30(850mg、1.5mmol)、CuI(57mg、0.3mmol)、L-プロリン(69mg、0.6mmol)およびK2CO3(1.24g、9mmol)を仕込み、排気しアルゴンで充填した。DMSO(10mL)および1-tert-ブチル-3-ヨードベンゼン31(1.95g、7.5mmol)を順次加えた。管を密封し、70℃で48時間加熱した。LCMSで反応を監視し、物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して、化合物32(350mg、35%)を得た。
【０７８４】
化合物32(350mg、0.51mmol)のメタノール(20mL)および水(1mL)溶液に、LiOH(144mg、6.0mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、溶媒を蒸発させ、残渣をHCl水溶液(1N)によりpH=5〜6に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗製の化合物33(400mg、119%)を得た。
【０７８５】
化合物33(350mg粗製物、0.53mmol)およびCDI(172mg、1.06mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中混合物を窒素保護下還流状態で2時間撹拌した。LCMSは中間体が生成していることを検出した。次いで混合物を室温に冷却し、スルホンアミド(287mg、2.12mmol)およびDBU(323mg、2.12mmol)を加えた。反応混合物を60℃で15時間加熱した。反応完結後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)を加え、HCl水溶液(1M)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを分取TLC(PE:EA=1:1)で精製して、化合物34(200mg、48%)を得た。
【０７８６】
化合物34(200mg、0.257mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOH(308mg、7.7mmol)のH2O(1.5mL)溶液を加え、混合物を50℃で加熱した。反応をLCMSで監視した。反応が完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水で希釈し、HCl水溶液(1M)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗生成物化合物35を得た。これを次のステップに直接使用した(180mg粗製物、114%)。
【０７８７】
【化７７】
2013505952.tif 000083
【０７８８】
上記に示した一般手順に従って、化合物200(26.3mg、12%。MS(ESI)m/z(M+H)+773.2)および129(6.3mg、9%。MS(ESI)m/z(M+H)+911.4)を調製した。
【０７８９】
実施例２：ベンゾイミダゾール類縁体
2.1前駆体化合物15の合成
【０７９０】
【化７８】
2013505952.tif 000084
【０７９１】
化合物9(5g、37.0mmol)の酢酸20mLおよび無水酢酸7mL溶液に、0℃で発煙硝酸3.1mLを加えた。溶液を更に1時間撹拌し、次いで室温にし、16時間撹拌を続けた。TLC分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物10を白色固体として得た(2.5g、30.5%)。
【０７９２】
化合物10(2.5g、11.3mmol)のエタノール15mLおよび濃塩酸20mL中撹拌溶液を還流状態で17時間加熱した。TLC分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れた。混合物を5%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた固体を濾取し、激しく水で洗浄した。化合物11を黄色固体として得た(2.0g、98%)。
【０７９３】
Pd/C(0.2g)のエタノール10mL中懸濁液に、化合物11(2.0g、11.1mmol)のエタノール20mL溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気(30psi)下25℃で16時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、化合物12を茶褐色固体として得た(1.6g、96%)。
【０７９４】
化合物12(2g、13.3mmol)の無水THF(30mL)溶液に、CDI(8.69g、53.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。すべての揮発物を減圧下に除去した。残渣を水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。CH2Cl2中での再結晶化により精製して、化合物13を灰白色固体として得た(1.7g、72.6%)。
【０７９５】
13(100mg、0.567mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(157mg、1.135mmol)および2-ヨードプロパン(193mg、1.135mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を水3mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。TLCにより精製して、化合物14を黄色固体として得た(34mg、27%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.1 (s, 1H)、6.99〜7.09 (m, 3H)、4.79 (m, 1H)、3.26 (m, 1H)、1.61 (d, J=7.2Hz, 6H)、1.38 (d, J=6.8Hz , 6H)。
【０７９６】
14(290mg、1.33mmol)のPOCl3(4mL)溶液を16時間加熱還流した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物15(240mg、76%)を得た。粗製の化合物15を化合物201の合成に直接使用した。
2.2前駆体化合物26の合成
【０７９７】
【化７９】
2013505952.tif 000085
【０７９８】
フラスコに、氷-水浴中化合物20(15g)およびHOAc(63mL)を仕込んだ。Ac2O(21mL)を少しずつ加えて温度を15℃未満に維持し、次いで発煙硝酸を少しずつ加えて温度を15℃未満に維持した。1時間半後、水600mLを加えて反応を停止させた。黄色固体を分離し、固体を再結晶化(HOAc)により精製して、化合物21を黄色固体として得た(9.8g、39.8%)。
【０７９９】
フラスコに、還流下化合物21(5g、22.5mmol)、EtOHおよび濃HCl(20mL、33.8mmol)を仕込んだ。混合物を終夜置いた。次いで混合物に水(100mL)を加え、NaOH水溶液によりアルカリ性にし、EtOAcで抽出した。乾燥し、濃縮して、化合物22(3.8g、94%)を得た。
【０８００】
化合物22(2.2g)のエタノール50mL溶液にPd/C(700mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(30psi)下室温で終夜撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。次いで濾過し、濃縮して、化合物23(1.69g、92%)を得た。
【０８０１】
化合物23(1.5g、10mmol)の無水THF(10mL)溶液に、CDI(6.52g、40mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水(50mL)を加えて反応を停止させ、白色固体を分離し、濾過して固体生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物24(1.1g、62.5%)を得た。
【０８０２】
24(500mg、2.8mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(579mg、4.2mmol)および2-ヨードプロパン(714mg、4.2mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。TLCにより精製して、化合物25を黄色固体として得た(138mg、22.2%)。
【０８０３】
25(600mg、2.75mmol)のPOCl3(4mL)溶液を還流状態で16時間加熱した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物26(159mg、24%)を得た。粗製の化合物26を化合物202の合成に直接使用した。
2.3前駆体化合物46の合成
【０８０４】
【化８０】
2013505952.tif 000086
【０８０５】
化合物37(20g、0.116mol)のAcOH(65mL)溶液に、10℃でAc2O(22mL)をゆっくり加え、その後HNO3を同じ温度で滴下添加し、次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、粗製物をジクロロメタン-シクロヘキサンで再結晶して、化合物38(5.5g、18.3%)を得た。
【０８０６】
化合物38(5.5g、21.2mmol)のエタノール(50mL)溶液に、濃HCl(30mL)を加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応をTLCにより監視した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、NH3.H2Oにより塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、粗生成物39(4.2g、91.3%)を次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2.4Hz , 1H)、7.73 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.83 (s, 1H)。
【０８０７】
化合物39(1.5g)のメタノール(15mL)溶液に、0℃で鉄粉(1.17g、20.9mmol)およびAcOH(376mg、6.27mmol)を加え、次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、反応をTLCにより監視した。反応完結後、固体を濾別し、濾液を氷水により冷却し、NH3.H2Oにより塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物40を茶褐色固体として得た(0.7g、54%)。
【０８０８】
化合物40(10g、53.5mmol)の無水THF(100mL)溶液に、CDI(17.5g、107mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をHCl水溶液(2M)で中和した。固体を濾過し、集め、これを真空上で乾燥して、化合物41(6.1g、54.4%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H)、10.90 (s, 1H)、7.09 (d, J=8Hz , 1H)、6.84〜6.93 (m, 2H)。
【０８０９】
化合物41(100mg、0.47mmol)の無水THF(2mL)溶液にBoc2O(409.8mg、1.88mmol)を加え、次いでDMAP(57mg、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製して、化合物42(170mg、87.6%)を得た。
【０８１０】
化合物42(65mg、0.16mmol)の無水THF(2mL)溶液にイソプロピルアミン(18.6mg、0.32mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。TLCは反応が完結していることを示し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物43を次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H)、7.27〜7.13 (m, 1H)、6.98〜6.92 (m, 2H)、1.60 (s, 9H)。
【０８１１】
化合物43(50.0mg、0.16mmol)の無水DMF(1.5mL)溶液に、K2CO3(44mg、0.32mmol)および2-ヨードプロパン(54mg、0.32mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、反応をTLCで監視した。反応完結後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、HCl水溶液(2M)で中和し、EtOAc(15mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、粗製物を分取TLCで精製して、化合物44(25mg、44%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19〜7.17 (m, 1H)、6.99〜6.92 (m, 2H)、4.62〜4.54 (m, 1H)、1.61(s, 9H)、1.46 (d, J=8.0Hz, 6H)。
【０８１２】
フラスコに、化合物44(110mg、0.31mmol)、Na2CO3(65.7mg、0.62mmol)、フェニルボロン酸(75.8mg、0.62mmol)およびPd(PPh3)4(71.6mg、0.062mmol)を仕込み、フラスコを窒素で3回脱気し、次いで1,4-ジオキサン(2mL)および1滴の水を加え、得られた混合物を窒素保護下終夜加熱還流した。反応完結後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取TLCにより精製して、化合物45と45aとの混合物(105mg、73%)を得た。
【０８１３】
フラスコに、化合物45および45a(105mg)を仕込み、次いでPOCl3(3mL)を加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応完結後、溶媒を除去し、粗生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、NH3.H2O水溶液で塩基性化し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物46(50mg、61.7%)を得た。化合物46を化合物203の合成に使用した。
2.4前駆体化合物51の合成
【０８１４】
【化８１】
2013505952.tif 000087
【０８１５】
化合物47(780mg、3.78mmol)のMeOH(20mL)溶液にラネーNi(0.5g)を加え、反応混合物を50psiの圧力で6時間水素化した。TLCは反応が完結していることを示した。触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させて、化合物48を茶褐色固体として得た(580mg、87%)。
【０８１６】
マイクロ波管に、化合物48(500mg、2.84mmol)、CDI(1.85g、11.36mmol)および無水THF(20mL)を仕込み、反応混合物をマイクロ波下120℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製して、化合物49(300mg、52%)を得た。
【０８１７】
49(150mg、1.08mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(200mg、1.48mmol)および2-ヨードプロパン(100mg、0.59mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。LCMSで反応を監視した。次いで混合物を水20mLで希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取TLCで精製して、化合物50(20mg、11%)を得た。
【０８１８】
50(30mg、0.12mmol)のPOCl3(5mL)中混合物を4時間加熱還流した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物51(32mg、100%)を得た。粗製の化合物51を化合物204の合成に直接使用した。
2.5前駆体化合物56の合成
【０８１９】
【化８２】
2013505952.tif 000088
【０８２０】
2-クロロニトロベンゼン52(3.14g、20mmol)とシクロプロピルアミン(3.5mL、50mmol)との混合物を高圧容器中に仕込み、100℃で24時間加熱した。次いで反応器を開放し、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物53(2.55g、71.6%)をオレンジ色油として得た。
【０８２１】
化合物53(2.55g、14.3mmol)のEtOH(100mL)溶液を、10%パラジウム/炭素(0.6g)上45psiで4時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させて、化合物3(1.8g、85.1%)を得た。
【０８２２】
化合物54(500mg、3.38mmol)およびN,N-カルボニルジイミダゾール(550mg、3.38mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を水に溶解し、CH2Cl2で抽出した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物55を茶褐色固体として得た(500mg、85.0%)。
【０８２３】
化合物55(250mg、1.44mmol)を、30mL高圧容器中POCl3(4mL)およびHCl(2滴)と共に150℃で3時間加熱した。反応混合物を氷-水中に注ぎ入れ、50%NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物56(260mg、94%)を茶褐色固体として得た。これを化合物205を調製するために使用する。
2.6前駆体化合物61の合成
【０８２４】
【化８３】
2013505952.tif 000089
【０８２５】
2-フロロニトロベンゼン57(2.8g、20mmol)のDMF溶液に、t-ブチルアミン(4.38mL、60mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、反応物をTLCにより検出し、反応完結後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物58(3.5g、90%)を得た。
【０８２６】
化合物58(900mg、4.6mmol)、炭素上5%パラジウム360mgおよび水素化ホウ素ナトリウム360mgの無水THF(15mL)中懸濁液に、メタノール7.5mLを滴下添加した。反応物をTLCにより検出した。反応完結後、触媒を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、化合物59(754mg、100%)を得た。
【０８２７】
化合物59(754mg、4.6mmol)およびN,N-カルボニルジイミダゾール(1.9g、11.5mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。乾燥し有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物60(600mg、68.6%)を得た。
【０８２８】
フラスコ(10mL)に、化合物60(95mg、0.5mmol)およびEt3N(50.5mg、0.5mmol)を加え、次いでPOCl3(3mL)を加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応完結後、溶媒を除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液で塩基性化し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を除去して、粗製の化合物61(90%)を得た。化合物61を化合物206の調製のために使用した。
2.7前駆体化合物65の合成
【０８２９】
【化８４】
2013505952.tif 000090
【０８３０】
NaH(鉱油中60%、228mg、5.7mmol)を、N2雰囲気下で維持した化合物62(0.7g、5.2mmol)の乾燥DMF(8mL)中撹拌溶液に少しずつ加えた。75分後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.1g、5.2mmol)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。TLCおよびLCMSは共に反応が完結していることを示した。得られた混合物を氷冷した飽和NH4Cl溶液中に注ぎ入れ、固体を単離し、濾過し、乾燥して、粗生成物63(1.0g、83.3%)を得た。
【０８３１】
シュレンク管に、化合物63(1当量)、CuI(0.2当量)、trans-4-ヒドロキシ-L-プロリン(0.4当量)およびK3CO3(2.0当量)を仕込み、排気し窒素で充填した。ヨードベンゼン(1.0当量)およびDMSOを順次加えた。反応混合物を130℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をNH4Cl溶液中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物64(収率37.9%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (m, 4H)、7.50 (m, 1H)、7.00〜7.20 (m, 4H)。
【０８３２】
化合物64のPOCl3中混合物を6時間還流した。ほとんどのPOCl3を真空中で除去し、残渣を氷水でクエンチし、NaHCO3水溶液でpH=7〜8に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗生成物65(収率、92%)を得た。化合物65を化合物207の調製のために使用した。
2.8前駆体化合物71の合成
【０８３３】
【化８５】
2013505952.tif 000091
【０８３４】
66(5g、45.9mmol)と尿素(16.5g、275mmol)との混合物を165℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、水(300mL)を加え、固体が溶解するまで混合物を加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、28時間置いた。濾過し、固体を集めて、化合物67(4.1g、66%)を得た。
【０８３５】
67(3g、22.2mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃でNaH(60%、924mg、23.1mmol)を少しずつ加えた。30分間撹拌した後、Boc2O(5.28g、24.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、DMFを真空中で除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、PEを加え、沈殿物が生成し、濾過し、化合物68(1.8g、34.5%)を得た。
【０８３６】
68(1.8g、7.7mmol)のDMF(18mL)溶液に、K2CO3(2.11g、15.3mmol)および2-ヨードプロパン(2.5g、14.6mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。TLCで反応を監視した。反応混合物をNH4Cl溶液中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物69(500mg、24%)を得た。
【０８３７】
化合物69(0.53g、1.9mmol)のHCl/MeOH(6mL)溶液を室温で16時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。すべての揮発物を減圧下に除去した。残渣をNH3.H2Oで中和し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗製の化合物70を次のステップに直接使用した(0.33g、97%)。
【０８３８】
化合物70(200mg、1.13mmol)のPOCl3(3mL)溶液にNa2CO3(120mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で16時間加熱した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、化合物71(80mg、36.2%)を得た。粗製の化合物71を化合物209の合成に直接使用した。
2.9大環状前駆体の合成
スキーム2A
【０８３９】
【化８６】
2013505952.tif 000092
【０８４０】
国際公開特許第2008/137779号に従って、イソインドリンカルバメート16を合成できる。化合物16を、例えばDCM中TFAなどの酸と処理してBoc保護基を除去し、これにより化合物17を得ることができる。化合物17を、Cu2+触媒条件下場合によっては置換されているアリールボロン酸と処理し、これにより一般構造18を有するイソインドリンカルバメートを得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性条件下、一般構造18を有するイソインドリンカルバメートを処理して、イソインドリンカルバメートを加水分解し、これにより一般構造式2Aを有するアルコールを得ることができる。
2.10化合物201の合成
【０８４１】
【化８７】
2013505952.tif 000093
【０８４２】
スキーム2Aに従って化合物19を合成した。化合物19(150mg、0.27mmol)のDMSO(2mL)溶液に、周囲温度でt-BuOK(151mg、1.35mmol)を少しずつ加え、次いで混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その後、化合物7(76mg、0.32mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、反応をLCMSにより監視した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、HCl水溶液(2M)によりpH=5〜6に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物201を得た。77.3mg、36.8%。MS(ESI)m/z(M+H)+759。
2.11化合物202の合成
【０８４３】
【化８８】
2013505952.tif 000094
【０８４４】
化合物201の手順と同様の手順を用いて、化合物202を調製した。56.3mg、17.1%。MS(ESI)m/z(M+H)+758.9。
2.12化合物203の合成
【０８４５】
【化８９】
2013505952.tif 000095
【０８４６】
化合物19(310mg、0.55mmol)のDMSO(4mL)溶液に、t-BuOK(215mg、1.92mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した後、化合物46(150mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、反応物を水(10mL)でクエンチし、HCl水溶液(2M)を加えて混合物をpH=6に酸性化し、次いで混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、化合物203(97mg、22.5%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+793.2。
2.13化合物204の合成
【０８４７】
【化９０】
2013505952.tif 000096
【０８４８】
化合物203の手順と同様の手順を用いて、化合物204を調製した。16mg、12%。MS(ESI)m/z(M+H)+785.3。
2.14化合物205の合成
【０８４９】
【化９１】
2013505952.tif 000097
【０８５０】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT出願国際公開特許第2007/015824号に記載されている方法を用いて化合物77を調製した。化合物77(1当量)のDMSO(4mL)溶液にt-BuOK(5当量)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した後、化合物56(1.5当量)を加え、これを終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、標的化合物を得た。71.3mg、28.0%。MS(ESI)m/z(M+H)+728.1。
2.15化合物206の合成
【０８５１】
【化９２】
2013505952.tif 000098
【０８５２】
化合物77(190mg、0.33mmol)のDMSO(4mL)溶液にtBuOK(184.8mg、1.65mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した後、化合物61(76mg、0.37mmol)を加え、これを終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、2M HClを加えて混合物をpH=6に酸性化し、次いで混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、粗製物を分取HPLCで精製して、化合物206(51mg、20.7%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+744。
2.16化合物207の合成
【０８５３】
【化９３】
2013505952.tif 000099
【０８５４】
化合物77(1当量)のDMF溶液に、0℃でNaH(6当量)を加えた。反応混合物をN2下0℃で1時間撹拌した。得られた溶液に、0〜5℃で化合物65(1.2当量)を加えた。反応混合物をN2下室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、粗製混合物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物207を得た。67.2mg、26.7%。MS(ESI)m/z(M+H)+764.2。
2.17化合物208の合成
【０８５５】
【化９４】
2013505952.tif 000100
【０８５６】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT出願国際公開特許第2007/015824号に従って化合物78を調製した。化合物206の手順と同様の手順に従って、化合物208を調製した。11mg、18%。MS(ESI)m/z(M+H)+624.2。
2.18化合物209の合成
【０８５７】
【化９５】
2013505952.tif 000101
【０８５８】
化合物77(1当量)のDMSO(2mL)溶液に、周囲温度でt-BuOK(5当量)を少しずつ加え、次いで混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その後、化合物71(1.2当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、反応をLCMSにより監視した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、HCl水溶液(2M)によりpH=8に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をHPLCにより精製して、化合物209を得た。38mg、10.4%。MS(ESI)m/z(M+Na)+731。
2.19化合物210の合成
【０８５９】
【化９６】
2013505952.tif 000102
【０８６０】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT出願国際公開特許第2007/015824号に従って化合物77を調製した。化合物209の手順と同様の手順に従って、化合物210を調製した。6.3mg、9%。MS(ESI)m/z(M+H)+806.3。
スキーム2B
【０８６１】
【化９７】
2013505952.tif 000103
【０８６２】
2.20 2-クロロベンズイミダゾール中間体の合成
ステージ1-1.3-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロアニリン
【０８６３】
【化９８】
2013505952.tif 000104
【０８６４】
3-ブロモ-2-ニトロアニリン(5.425g、25mmol)のメタノール(80mL)溶液に、アセトン(3.67mL、50mmol)および濃HCl(2.7mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.36g、37.5mmol)のメタノール(20mL)溶液を0℃で少しずつ加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩基性(pH9)にし、ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残渣をDCM-水に溶解し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去した。標題化合物を5から20%酢酸エチル-ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにより油として単離した。収量5.24g(80.9%)。1H-NMR (CDCl3)、δ: 7.12 (dd, 1H)、6.90 (dd, 1H)、6.75 (dd, 1H)、5.54 (br. s, 1H)、3.70 (m, 1H)、1.25 (d, 6H)。
ステージ1-2.3-ブロモ-N1-イソプロピルベンゼン-1,2-ジアミン
【０８６５】
【化９９】
2013505952.tif 000105
【０８６６】
ニトロアニリン(5.24g、20.2mmol)のメタノール(50mL)溶液に、塩化錫(II)2水和物(13.7g、60.6mmol)を、続いて濃HCl水溶液(8mL)を加えた。反応物を6時間還流し、次いで室温に冷却した。セライト(〜10g)を加え、冷却下水酸化アンモニウム(30ml)を加えることにより、反応物を注意深く中和した。固体を濾別し、DCMで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。ビスアミノ化合物を20〜50%酢酸エチル-ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにより淡黄色固体として単離した。収量:4.29g(92.8%)。1H-NMR (CDCl3)、δ: 6.91 (dd, 1H)、6.66 (dd, 1H)、6.60 (dd, 1H)、3.74 (br. s, 2H)、3.58 (m, 1H)、3.20 (br. s, 1H)、1.23 (d, 6H)。
ステージ1-3.4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
【０８６７】
【化１００】
2013505952.tif 000106
【０８６８】
ビスアミノ化合物(4.29g、18.7mmol)のTHF(30mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(4.55g、28mmol)を加え、反応物を10時間還流した。2N HCl水溶液(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、灰白色固体4.59g(96%)を得、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。1H-NMR (CDCl3)、δ: 8.47 (br. s, 1H)、7.17 (dd, 1H)、7.07 (dd, 1H)、6.95 (dd, 1H)、4.71 (m, 1H)、1.54 (d, 6H)。
ステージ1-4.4-ブロモ-2-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
【０８６９】
【化１０１】
2013505952.tif 000107
【０８７０】
前ステップからの2-ヒドロキシベンゾイミダゾール(4.59g、18mmol)に、オキシ塩化リン(V)(5mL)を加え、混合物を終夜還流した。これを0℃に冷却した後、氷を注意深く加えることにより反応物をクエンチし、水酸化アンモニウム水溶液(〜25mL)により中和した。生成物をDCMにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10から20%酢酸エチル-ヘキサン)により、標題化合物を白色固体として得た。収量:4.85g(98.6%)。1H-NMR (CDCl3)、δ: 7.46 (dd, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.13 (dd, 1H)、4.92 (m, 1H)、1.66 (d, 6H)。
ステージ1-5.2-(2-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)チアゾール
【０８７１】
【化１０２】
2013505952.tif 000108
【０８７２】
バイアル中、アリールブロミド(121mg、0.44mmol)およびトリブチル錫チアゾール(166mg、0.44mmol)のトルエン(3mL)溶液を、20分間アルゴンを吹き込むことにより脱気した。Pd[P(Ph)3]4(23mg、0.02mmol)を加え、バイアルを密封し、マイクロ波装置を用いて155℃で3時間加熱した。シリカゲルパッドを通して反応混合物を濾過し、蒸発させ、15から30%酢酸エチル-ヘキサン中でのカラムクロマトグラフィーにより分離した。収量:85mg(69.6%)。白色固体。1H-NMR (CDCl3)、δ: 8.21 (dd, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.55 (dd, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.36 (dd, 1H)、4.97 (m, 1H)、1.69 (d, 6H)。
【０８７３】
上記した手順に従って、以下の2-クロロベンゾイミダゾール中間体を合成した。
【０８７４】
【表２Ａ】
2013505952.tif 000109
【０８７５】
【表２Ｂ】
2013505952.tif 000110
【０８７６】
2.21化合物211〜237の合成
【０８７７】
【化１０３】
2013505952.tif 000111
【０８７８】
ヒドロキシ大環状中間体78f(192mg、0.336mmol)およびベンズイミダゾール98a(85mg、0.306mmol)の無水DMSO(5mL)溶液に、カリウムtert-ブチレート(151mg、1.344mmol)を加え、反応を室温で2時間進行させた。水を添加後、反応物を2N塩酸水溶液(0.8mL)により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(50から100%)を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。収量:92mg(37%)。白色発泡体。1H-NMR (DMSO-d6)、δ: 11.13 (s, 1H)、8.93 (s, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.94 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)、7.57 (d, 1H)、7.22 (dd, 1H)、7.15 (d, 1H)、5.84 (m, 1H)、5.61 (dt, 1H)、5.12 (dd, 1H)、4.74 (m, 1H)、4.56 (m, 1H)、4.43 (dd, 1H)、3.97〜4.07 (m, 2H)、2.69〜2.88 (m, 2H)、2.61〜2.65 (m, 1H)、2.40〜2.46 (m, 1H)、2.30〜2.36 (m, 2H)、1.58〜1.60 (m, 2H)、1.52 (d, 3H)、1.50 (d, 3H)、1.30〜1.44 (m, 5H)、1.28 (s, 9H)、1.18〜1.22 (m, 2H)、0.96〜1.14 (m, 5H)。
【０８７９】
スキーム2Bに従って以下の化合物212〜237を調製した。
【０８８０】
【表３Ａ】
2013505952.tif 000112
【０８８１】
【表３Ｂ】
2013505952.tif 000113
【０８８２】
【表３Ｃ】
2013505952.tif 000114
【０８８３】
【表３Ｄ】
2013505952.tif 000115
【０８８４】
【表３Ｅ】
2013505952.tif 000116
【０８８５】
【表３Ｆ】
2013505952.tif 000117
【０８８６】
2.22化合物238〜253の合成
【０８８７】
【化１０４】
2013505952.tif 000118
【０８８８】
中間体A4の合成
【０８８９】
【化１０５】
2013505952.tif 000119
【０８９０】
フラスコに、化合物44(1.0当量)、化合物A1(2当量)、Pd(PPh3)4(0.1当量)、Na2CO3(2当量)、1,4-ジオキサン(2mL)および1滴の水を仕込んだ。フラスコを窒素でパージした後、混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで分取TLCで精製して、化合物A2およびA3をそれぞれ得た。フラスコに、化合物A2、A3およびPOCl3の混合物を仕込んだ。混合物を100℃で8時間撹拌し、次いで氷-水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物A4を得た。
【０８９１】
スキーム2Cに従って化合物238〜253を調製した。NaH(鉱油中60%分散液、8当量)のDMF(2mL)懸濁液に、0℃で化合物19(50mg、0.089mmol)を加えた。0〜5℃で2時間撹拌した後、化合物A4a(1.2当量)を加え、得られた混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、HCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、式2Cを得た。
【０８９２】
【表４Ａ】
2013505952.tif 000120
【０８９３】
【表４Ｂ】
2013505952.tif 000121
【０８９４】
【表４Ｃ】
2013505952.tif 000122
【０８９５】
【表４Ｄ】
2013505952.tif 000123
【０８９６】
2.23化合物254〜261の合成
【０８９７】
【化１０６】
2013505952.tif 000124
【０８９８】
NaH(鉱油中60%分散液、20mg、0.558mmol)のDMF(1.5mL)中懸濁液に、0℃で化合物77(40mg、0.0697mmol)を加えた。0〜5℃で1時間撹拌した後、化合物A4a(1.2当量)を加え、得られた混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、HCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、式2Dを得た。
【０８９９】
【表５Ａ】
2013505952.tif 000125
【０９００】
【表５Ｂ】
2013505952.tif 000126
【０９０１】
2.24化合物288(2.2)の合成
【０９０２】
【化１０７】
2013505952.tif 000127
【０９０３】
化合物77(100mg、0.175mmol、1当量)のDMSO(2mL)溶液に、0℃でKOt-Bu(118mg、1.05mmol、6当量)を少しずつ加え、次いで混合物を周囲温度で30分間撹拌した。その後、化合物15(50mg、0.21mmol、1.2当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応をLCMSにより監視した。反応完結後、混合物を氷水により冷却し、HCl水溶液(1M)によりpH=8に酸性化し、次いで混合物を酢酸エチル(50mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、化合物288(9.5mg、7.0%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+772.3。
2.25化合物291(2.3)の合成
【０９０４】
【化１０８】
2013505952.tif 000128
【０９０５】
上記した一般手順を用いて化合物291を調製した。収量12.4mg(20%)。MS(ESI)m/z(M+H)+798.4。
2.26化合物289(2.4)の合成
【０９０６】
【化１０９】
2013505952.tif 000129
【０９０７】
上記した一般手順を用いて化合物289を調製した。収量10mg(8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+772.4。
2.27化合物1223および1224(2.5)の合成
【０９０８】
【化１１０】
2013505952.tif 000130
【０９０９】
化合物1223の調製:化合物A52(1.0g、6.5mmol)のDMF(5mL)溶液にK2CO3(1.8g、13.1mmol)および1-ヨードプロパン(2.2g、13.1mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をTLCで監視した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、HCl水溶液(1M)で中和し、EtOAc(70mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、石油エーテルおよび酢酸エチル(4:1)により溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、化合物A53(1.19g、93%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, J=3.6, 2.4Hz, 1H)、7.23〜7.17 (m, 3H)、4.07 (t, J=12Hz, 2H)、1.82〜1.77 (m, 2H)、0.89 (t, J=12Hz, 3H)。
【０９１０】
【化１１１】
2013505952.tif 000131
【０９１１】
化合物77(1.0当量)のDMSO溶液に、0℃でKOt-Bu(4.0当量)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで化合物A53(1.1当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をLCMSで監視した。物質が消費された後、反応混合物を水で希釈し、HCl水溶液(1M)で中和し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮し、更には精製せずに直接使用した。
【０９１２】
粗製の化合物A54(1.0当量)をDMFに溶解した。得られた溶液にBoc2O(1.1当量)を加え、NaHCO3(2.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をTLCで監視した。反応完結後、混合物を水で希釈し、HCl水溶液(1M)で中和し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物1223(53.4mg、41%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+730.6。
【０９１３】
化合物1224の調製:化合物A52(1.0g、6.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(1.8g、13.1mmol)および2-ヨードブタン(2.4g、13.1mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をTLCで監視した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、HCl水溶液(1M)で中和し、EtOAc(70mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、石油エーテルおよび酢酸エチル(4:1)により溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、化合物A55(1g、73%)を得た。
【０９１４】
【化１１２】
2013505952.tif 000132
【０９１５】
2.26章にて記載した通りに化合物1223を調製する手順と同様の手順を、化合物1224を調製するために使用した(48.5mg、37%)。MS(ESI)m/z(M+H)+744.4。
2.28化合物290(2.7)の合成
【０９１６】
【化１１３】
2013505952.tif 000133
【０９１７】
化合物13(1g、5.7mmol)の無水THF(20mL)溶液に、DMAP(700mg、3.3mmol)およびBoc2O(1.3g、6mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。石油エーテルおよび酢酸エチル(2:1)により溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、化合物A36とA36aとの混合物(1.4g、89%)を白色固体として得た。
【０９１８】
化合物A36およびA36a(1.4g、5mmol)のDMF(9mL)溶液に、イソプロピルヨージド(1.7g、10mmol)およびK2CO3(1.4g、10mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物A37を分取TLCにより白色固体として単離し、NOE分析で同定した(160mg、10%)。
【０９１９】
フラスコ(50mL)に、化合物A37(160mg、0.5mmol)およびPOCl3(4mL)を仕込んだ。混合物にTEA(50mg、0.5mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で8時間撹拌した。物質が消費された後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取TLCにより精製して、化合物A38(38mg、32%)を白色固体として得た。
【０９２０】
【化１１４】
2013505952.tif 000134
【０９２１】
2.26章にて記載した通りに化合物1223を調製する手順と同様の手順を、化合物290を調製するために使用した(6.2mg、11%)。MS(ESI)m/z(M+H)+772.4。
2.29化合物262(2.8)の合成
【０９２２】
【化１１５】
2013505952.tif 000135
【０９２３】
化合物A57(5g、23.04mmol)のDMF(25mL)溶液に、0℃でNaH(60%、1.01g、25.3mmol)を少しずつ加えた。H2発生が完了した後、Boc2O(5.53g、25.3mmol)のDMF(5mL)溶液を30分かけて反応混合物中にゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。TLCは反応が完結していることを示した。反応物を水でクエンチし、混合物を水に溶解し、酢酸エチル(70mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物A58(3.2g、43.8%)を得た。
【０９２４】
フラスコに、化合物A58(3.2g、10.09mmol)、Na2CO3(2.14g、20.19mmol)、化合物A59(2.7g、20.19mmol)およびPd(PPh3)4(2.33g、2.018mmol)を仕込んだ。フラスコを窒素で3回脱気し、次いで1,4-ジオキサン(20mL)および1滴の水を加えた。得られた混合物を窒素保護下終夜加熱還流した。反応完結後、反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物A60(1.5g、47.3%)を得た。
【０９２５】
化合物A60(1.5g、4.78mmol)をHClのMeOH溶液(4M、15mL)に溶解した。混合物を室温で18時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(70mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の化合物A61を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した(1.0g、98%)。
【０９２６】
化合物A61(490mg、2.29mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃でNaH(60%、110mg、2.75mmol)を少しずつ加えた。15分間撹拌した後、2-ヨードプロパン(389mg、2.29mmol)をそこに加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物A62(200mg、34.0%)を得た。
【０９２７】
化合物A62(200mg、1.17mmol)およびPd/C(30mg)のEtOH(10mL)中混合物を水素で3回脱気し、次いで水素雰囲気の圧力(30psi)下室温で18時間撹拌した。反応完結後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の化合物A63を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した(250mg、95%)。
【０９２８】
化合物A63(250mg、1.1mmol)のTHF(5mL)溶液に、CDI(361mg、2.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応をTLCで監視した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し、得られた混合物を分取TLCにより精製して、化合物A64を茶褐色固体として得た(200mg、72%)。
【０９２９】
化合物A64(120mg、0.47mmol)のPOCl3(3mL)溶液を16時間加熱還流した。TLC分析は反応が完結していることを示した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の化合物A65(120mg、94%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９３０】
【化１１６】
2013505952.tif 000136
【０９３１】
2.26章にて記載した通りに化合物1223を調製する手順と同様の手順を、化合物262を調製するために使用した(54.4mg、17.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+806.5。
2.30化合物263および264の合成
【０９３２】
【化１１７】
2013505952.tif 000137
【０９３３】
Et3N(2.9mL、20.9mmol)を含むt-BuOH(20mL)中の化合物A5(4g、19.9mmol)をDPPA(5.75g、20.9mmol)で処理し、100℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。石油エーテルおよび酢酸エチル(7:1)により溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で残渣を精製して、化合物A6(5g、92%)を得た。
【０９３４】
フラスコに、化合物A6(5g、18mmol)、TFA(5mL)および無水CH2Cl2(15mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。物質が消費された後、過剰のTFAを減圧下に除去した。残渣を水に溶解し、NH4OHで塩基性化した。水層をEtOAc(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、化合物A7(3g、95%)を得た。
【０９３５】
フラスコに、化合物A7(2g、11.6mmol)およびDMF(15mL)を仕込み、窒素でパージした。得られた混合物にNaH(60%、0.93g、23.2mmol)を0℃で少しずつ加えた。0℃で30分間撹拌した後、2-ヨードプロパン(3.9g、23.2mmol)をこれに滴下添加した。次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。MeOHをゆっくり加えることにより混合物をクエンチし、次いで水に溶解した。水層をEtOAc(70mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、化合物A8(1.8g、72%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９３６】
丸底フラスコに化合物A8(1.3g、6.06mmol)を仕込み、MeOH(20mL)およびHOAc(6mL)を加えてこれを溶解した。得られた混合物に室温で鉄粉(1.35g、24.24mmol)を少しずつ加えた。反応をTLCにより監視した。1時間撹拌した後、反応は完結し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、EtOAc(150mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、化合物A9(0.5g、45%)を茶褐色油として得た。
【０９３７】
マイクロ波管に、化合物A9(550mg、3mmol)、CDI(0.97g、6mmol)および無水THF(5mL)を仕込み、反応混合物をマイクロ波下120℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)上で精製して、化合物A10(200mg、32%)を得た。
【０９３８】
2.28章にて記載した通りに化合物A65を調製する手順を、化合物A11を調製するために使用した(40mg、91%)。
【０９３９】
【化１１８】
2013505952.tif 000138
【０９４０】
フラスコに、化合物19(56mg、0.1mmol)およびDMSO(1.5mL)を仕込み、溶液を窒素でパージし、次いでKOt-Bu(45mg、0.4mmol)をそこに加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで化合物A11(23mg、0.1mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSは反応が完結したことを示し、反応物を氷水によりクエンチし、HCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、263を薄黄色固体として得た(17mg、23%)。MS(ESI)m/z(M+H)+751.3。
【０９４１】
【化１１９】
2013505952.tif 000139
【０９４２】
フラスコに化合物77(57mg、0.1mmol)およびDMSO(1.5mL)を仕込み、溶液を窒素でパージし、次いでKOt-Bu(45mg、0.4mmol)をそこに加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで化合物A11(23mg、0.1mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSは反応が完結したことを示し、化合物A12は主生成物であった。反応物を氷水によりクエンチし、HCl水溶液(1M)でpH=6〜7に中和し、得られた混合物を次のステップに直接使用した。
【０９４３】
上記得られた混合物に、MeOH(2mL)、水(0.2mL)およびNaHCO3(10mg、0.12mmol)を加えた。次いでBoc2O(22mg、0.1mmol)を同様に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いでメタノールを蒸発させ、混合物をHCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、化合物264を灰白色固体として得た(21mg、28%)。MS(ESI)m/z(M+H)+764.2。
2.31化合物265(1.5)の合成
【０９４４】
【化１２０】
2013505952.tif 000140
【０９４５】
化合物44(0.12g、0.34mmol)のトルエン(20mL)溶液に、トリブチルエチレン錫(0.32g、1.02mmol)、Pd(PPh3)4(0.04g、0.034mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素雰囲気下12時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取TLCにより精製して、化合物A13(70mg、68%)を薄黄色油として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ 7.18〜7.14 (m, 2H)、7.02 (d, J=6.4Hz, 1H)、6.88〜6.74 (m, 1H)、5.15 (d, J=11.6Hz, 1H)、4.72〜4.62 (m, 1H)、1.66 (s, 9H)、1.55 (d, J=6.8Hz, 6H)。
【０９４６】
オートクレーブに、窒素雰囲気下化合物A13(0.07g、2.23mmol)、MeOH(10mL)およびPd/C(0.01g)を仕込んだ。次いで混合物を水素で3回脱気し、水素雰囲気(30psi)下室温で4時間撹拌した。反応完結後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物A14(70mg、99%)を薄黄色油として得た。
【０９４７】
2.28章にて記載した通りに化合物A65を調製する手順を、化合物A15を調製するために使用した。
【０９４８】
【化１２１】
2013505952.tif 000141
【０９４９】
2.22章にて記載した通りに化合物288を調製する手順と同様の手順を、化合物265を調製するために使用した(9mg、17%)。MS(ESI)m/z(M+H)+745.4。
2.32化合物266(2.10)の合成
【０９５０】
【化１２２】
2013505952.tif 000142
【０９５１】
2.26章にて記載した通りに化合物1223を調製する手順と同様の手順を、化合物266を調製するために使用した(4.5mg、12%)。MS(ESI)m/z(M+H)+758.4。
2.33化合物267〜275(1.6)の合成
【０９５２】
【化１２３】
2013505952.tif 000143
【０９５３】
化合物A17(20g、109.9mmol)をHCl/メタノールの溶液(4M、300mL)に溶解し、混合物を窒素下12時間還流した。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮し、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した。水層をEtOAc(200mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1)上で精製して、化合物A18(20.1g、93%)を得た。
【０９５４】
化合物A18(20.0g、102mmol)のMeOH(1L)溶液に、Pd/C(4g)を加えた。反応混合物を50psiの圧力下室温で12時間水素化した。反応完結後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物A19(14.0g、83%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９５５】
化合物A19(14.0g、84.3mmol)の無水THF(400mL)溶液に、CDI(54.6g、337mmol)を加えた。混合物をマイクロ波アクター中120℃で20分間照射した。その後、混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(0.1M)で中和した。混合物を濾過し、EtOAc(150mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の化合物A20(13.5g、83%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９５６】
化合物A20(2.0g、11.4mmol)および無水K2CO3(3.2g、22.7mmol)のDMF(60mL)中混合物に、2-ヨードプロパン(2.3g、13.6mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応完結後、混合物を水に溶解し、HCl水溶液(1M)で中和した。混合物をEtOAc(70mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)上で精製して、化合物A21(1.3g、49%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+234.7。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H)、7.56 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.19 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.02 (t, J=8.0Hz, 1H)、4.68〜4.64 (m, 1H)、1.39 (d, J=6.4Hz, 6H)。
【０９５７】
2.28章にて記載した通りに化合物A65を調製するための手順を、化合物A22を調製するために使用した(3g、41%)。MS(ESI)m/z(M+H)+252.8。
【０９５８】
【化１２４】
2013505952.tif 000144
【０９５９】
2.22章にて記載した通りに化合物288を調製するための手順を、化合物267を調製するために使用した(29mg、19%)。MS(ESI)m/z(M+H)+761.5。
【０９６０】
【化１２５】
2013505952.tif 000145
【０９６１】
化合物267(1当量)のCH2Cl2溶液に、HATU(1.5当量)、DIEA(4.0当量)およびアミンA23(1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSで反応を監視し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、式2Eを得た。この手順を用いて以下の化合物を調製した。
【０９６２】
【表６Ａ】
2013505952.tif 000146
【０９６３】
【表６Ｂ】
2013505952.tif 000147
【０９６４】
2.34化合物276〜284(2.11)の合成
【０９６５】
【化１２６】
2013505952.tif 000148
【０９６６】
フラスコに、化合物77(114mg、0.2mmol)、KOt-Bu(101mg、0.9mmol)およびDMSO(3mL)を仕込んだ。得られた混合物を窒素下0℃で30分間撹拌した。次いで化合物A22(60mg、0.24mmol)をそこに加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応をLCMSで監視した。LCMSは反応が完結していることを示し、276が主生成物であった。氷水により反応混合物をクエンチし、HCl水溶液(1M)でpH=6に酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、化合物276(31.5mg、20%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+774.5。
【０９６７】
【化１２７】
2013505952.tif 000149
【０９６８】
化合物276(1当量)のCH2Cl2溶液に、HATU(1.5当量)、DIEA(4.0当量)およびアミンA23(1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSで反応を監視した。反応完結後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、式2Fを得た。この手順を用いて以下の化合物を調製した。
【０９６９】
【表７Ａ】
2013505952.tif 000150
【０９７０】
【表７Ｂ】
2013505952.tif 000151
【０９７１】
2.35化合物285(1.7)の合成
【０９７２】
【化１２８】
2013505952.tif 000152
【０９７３】
テトラブチルアミノニウムヨージド(0.4g、1.08mmol、0.4当量)、水酸化ナトリウム(4g、100mmol、3.8当量、水4mL中)およびヨウ化メチル(3.4mL、64.8mmol、2.5当量)を、化合物A24(4g、25.95mmol、1当量)のTHF(80mL)溶液中に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗製の化合物A25(4.5g、103%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９７４】
フラスコに、NaH(60%、0.71g、17.8mmol)およびDMF(5mL)を仕込んだ。化合物A25(2g、11.89mmol)のDMF(15mL)溶液を0℃でフラスコ中に加えた。30分間撹拌した後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2.59g、11.89mmol)のDMF(6mL)溶液を0℃で加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。TLC分析は、物質が消費されていることを示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物A26とA26aとの混合物(1.47g)を得た。
【０９７５】
化合物A19を調製するために2.32章にて記載した手順と同様の手順を用いて、中間体A27およびA27aを調製した。
【０９７６】
化合物A27およびA27a(600mg)のMeOH(4.5mL)溶液に、アセトン(0.37mL、5.0mmol)および濃HCl(0.27mL)を加え、混合物を室温で更に1時間撹拌した。その後、水素化シアノホウ素ナトリウムを0℃で少しずつ加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に溶解し、飽和NaHCO3水溶液でpH=9に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物5(180mg)および5a(270mg)をそれぞれ得た。
【０９７７】
【化１２９】
2013505952.tif 000153
【０９７８】
化合物A28(100mg、0.356mmol)のDMF(3mL)溶液に、K2CO3(52mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を130℃で8時間加熱した。TLC分析は反応が完結していることを示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物A29(50mg、68%)を得た。
【０９７９】
【化１３０】
2013505952.tif 000154
【０９８０】
遊離アミンA30(0.5g、3.62mmol)のTHF(8mL)溶液に、CDI(2.36g、14.48mmol)を加えた。反応容器をマイクロ波中150℃で10分間加熱した。TLC分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をHCl水溶液(1M)で酸性化した。沈殿物が生成し、濾取した。固体は化合物A29(90mg、65%)であった。
【０９８１】
【化１３１】
2013505952.tif 000155
【０９８２】
2.28章にて記載した通りに化合物A65を調製するための手順に従って、化合物A31を調製した。
【０９８３】
【化１３２】
2013505952.tif 000156
【０９８４】
2.22章にて記載した通りに化合物288を調製する手順と同様の手順を、化合物285を調製するために使用した(15.2mg、23%)。MS(ESI)m/z(M+H)+747.4。
2.36化合物286(2.12)の合成
【０９８５】
【化１３３】
2013505952.tif 000157
【０９８６】
2.25章にて記載した通りに化合物1217を調製する手順と同様の手順を、化合物286を調製するために使用した(17mg、30%)。MS(ESI)m/z(M+H)+760.3。
2.37化合物287(1.8)の合成
【０９８７】
【化１３４】
2013505952.tif 000158
【０９８８】
化合物267(40mg、0.053mmol)のt-BuOH(2mL)溶液に、DPPA(15.2mg、0.055mmol)およびEt3N(22mg、0.210mmol)を加えた。混合物を100℃で4.5時間加熱した。LCMSは反応が完結していることを示した。冷却して、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、クエン酸水溶液(5%)および飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物A33(11mg、23%)を黄色固体として得た。
【０９８９】
フラスコに、化合物A33(11mg、0.013mmol)およびHCl(ガス)のEt2O(3mL)溶液を仕込んだ。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC分析は反応が完結していることを示した。溶媒を真空下に除去して、化合物A34を薄黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した(10mg、99%)。
【０９９０】
化合物A34(15mg、0.0195mmol)の無水THF(2mL)溶液に、1-イソシアネートベンゼンおよびEt3N(3mg、0.0293mmol)を加えた。反応混合物を8時間加熱還流した。反応をLCMSで監視した。反応が完結した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物287(2.4mg、15%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+851.4。
2.38化合物292および293の合成
【０９９１】
【化１３５】
2013505952.tif 000159
【０９９２】
化合物A73aの調製:化合物A22(323mg、1.38mmol)をエタノール(4mL)および水(2mL)に溶解し、得られた溶液にLiOH(165mg、6.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し、水層をHCl水溶液(1M)でpH=4〜5に酸性化し、EtOAc(40mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製の化合物A69(300mg、99%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０９９３】
化合物A69(200mg、0.91mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(127mg、1mmol)およびDMF(1小滴)を加えた。混合物を室温で40分間撹拌した。次いでこれを真空中で濃縮した。残渣を無水CH2Cl2(5mL)に溶解し、得られた溶液にアンモニア(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、混合物を濾過し、濃縮して、化合物A70を白色固体として得た(130mg、65%)。
【０９９４】
フラスコに、化合物A70(300mg、1.36mmol)、ローソン試薬(278mg、0.682mmol)およびトルエン(8mL)を仕込んだ。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応をLCMSで監視した。反応完結後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取TLCで精製して、化合物A71(200mg、62%)を得た。
【０９９５】
フラスコに、化合物A71(30mg、0.128mmol)、1-ブロモブタン-2-オン(20mg、0.128mmol)およびエタノール(2mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応をLCMSで監視した。反応完結後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取TLCで精製して、生成物6(21mg、57%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H)、7.41〜7.39 (m, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.08 (s, 1H)、6.86 (s, 1H)、4.77 (d, J=28Hz, 1H)、2.86 (d, J=22Hz, 2H)、1.58〜1.55 (m, 6H)、1.35 (d, J=15.2Hz, 6H)。
【０９９６】
フラスコに、化合物A72(21mg、0.07mmol)およびPOCl3(1mL)を仕込んだ。混合物を100℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、化合物A73a(22mg、100%)を得た。
【０９９７】
【化１３６】
2013505952.tif 000160
【０９９８】
化合物292の調製:化合物77(50mg、0.087mmol)のDMF(1mL)溶液に、0℃でNaH(60%、25mg、0.632mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで化合物A73a(29mg、0.097mmol)をそこに加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSで監視した。反応完結後、混合物を氷水でクエンチし、HCl水溶液(1M)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物292を白色固体として得た(20mg、27%)。MS(ESI)m/z(M+H)+841.4。
【０９９９】
【化１３７】
2013505952.tif 000161
【１０００】
化合物A73bの調製:化合物A74(2.5g、21.9mmol)の無水CH2Cl2(30mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(2.37mL、28mmol)および1滴のDMFを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残渣を無水THF(20mL)に溶解して、化合物A75を得た。溶液にTMSCHN2(THF中2.0M、52mL、105mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後HBr/AcOHの溶液(6.1mL)を加えた。0℃で30分間、次いで室温で12時間撹拌を続けた。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製物A76(4g、95%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【１００１】
化合物A76を用い、上記化合物A72aおよびA73aを調製するためと同様の手順に従って、化合物A72b(150mg、61%、MS(ESI)m/z(M+H)+327.9)およびA73b(150mg、95%、MS(ESI)m/z(M+H)+345.8)を調製した。
【１００２】
【化１３８】
2013505952.tif 000162
【１００３】
化合物A73aの代わりに化合物A73bを用い、化合物292を調製するためと同様の手順を用いて、化合物293を調製した。収量66mg、21%。MS(ESI)m/z(M+H)+881.3。
2.39化合物294〜299の合成
【１００４】
【化１３９】
2013505952.tif 000163
【１００５】
前駆体の調製:4-メトキシ-2-ニトロ-アニリン(2.0g、11.9mmol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、溶液を氷浴上で冷却した。水素化ナトリウム(油中60%分散液、522mg、13.1mmol、1.1当量)を冷溶液に少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で更に10分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.11mL、17.8mmol、1.5当量)を一度に加えた。反応混合物を35℃で90分間撹拌した。反応が完結して直ぐに、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。有機相を集め、水相を更に酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A77(2.16g、99%収率)を赤色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:純度93%(UV)、tR1.84分m/z[M+H]+182.95(MET/CR/1278)。
【１００６】
2-メチルアミノ-5-メトキシ-ニトロベンゼンA77(2.16g、11.9mmol、1.0当量)をエタノール(47mL)とテトラヒドロフラン(9mL)との混合物に溶解した。10%Pd/C(50%湿度、432mg、10重量%)を加え、反応フラスコを窒素で3回フラッシュし、次いで水素ガス雰囲気下12時間置いた。反応混合物をマイクロファイバーグラスペーパー上で濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A78(1.75g、99%収率)を赤色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 6.62 (d, J=8.39Hz, 1H) 6.35〜6.42 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.05〜3.58 (m, 2H) 2.83 (s, 3H) 1.27 (s, 1H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、tR 0.49分 m/z [M+H]+ 153.00 (MET/CR/1278)。
【１００７】
2-メチルアミノ-5-メトキシ-アニリンA78(1.75g、11.8mmol、1.0当量)およびホルムアミジンアセテート(2.47g、23.6mmol、2.0当量)を2-メトキシ-エタノール(30mL)中に溶解し、反応混合物を還流下15時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を集め、水相を更にジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A79(2.2g、溶媒を補正して99%収率)を茶褐色固体として得、これは15重量/重量%のメトキシエタノールを含んでいた。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 7.80〜8.02 (m, 1H) 7.22〜7.34 (m, 2H) 6.99 (dd, J=8.83, 2.28Hz, 1H) 3.86〜3.92 (m, 3H) 3.84 (s, 3H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 0.82分 m/z [M+H]+ 162.95 (MET/CR/1278)。
【１００８】
1-メチル-5-メトキシ-ベンゾイミダゾールA79(1.0g、6.17mmol、1.0当量)を酢酸中38%HBr(60mL)中に溶解し、溶液を還流下48時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール濃度勾配)により精製して、化合物A80a(1-メチル-5-ヒドロキシ-ベンゾイミダゾール)146mg(16%収率)を赤色固体として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.70Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 6.83 (d, J=8.70Hz, 1H) 3.80 (s, 3H)。
【１００９】
【表８】
2013505952.tif 000164
【１０１０】
【化１４０】
2013505952.tif 000165
【１０１１】
化合物294〜299の調製:前駆体化合物A80dを用い、下記7.2章に記載した方法と同様の方法を用いて、化合物294を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、化合物294(51mg、14%)をガラス状固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.89〜10.45 (m, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.58〜7.66 (m, 2H) 7.49〜7.57 (m, 3H) 7.40〜7.48 (m, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.70Hz, 1H) 5.68〜5.78 (m, 1H) 5.34 (d, J=8.09Hz, 1H) 5.18 (br. s., 1H) 5.02 (t, J=9.61Hz, 1H) 4.64 (t, J=7.93Hz, 1H) 4.25〜4.45 (m, 2H) 3.92〜4.01 (m, 1H) 2.57 (br. s., 2H) 2.28 (q, J=8.65Hz, 1H) 1.58〜2.00 (m, 5H) 1.50〜1.54 (m, 1H) 1.49 (s, 3H) 1.38〜1.46 (m, 2H) 1.36 (s, 9H) 1.28〜1.33 (m, 2H) 1.19〜1.27 (m, 4H) 0.79〜0.86 (m, 2H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.51分 m/z [M+H]+ 775.30 (MET/CR/1416)。前駆体化合物A80a、A80e、A80c、A70fおよびA80gをそれぞれ用い、同様の方法を用いて、化合物295〜299を調製した。
【１０１２】
【表９Ａ】
2013505952.tif 000166
【１０１３】
【表９Ｂ】
2013505952.tif 000167
【１０１４】
2.40化合物1201〜1207の合成
【１０１５】
【化１４１】
2013505952.tif 000168
【１０１６】
前駆体の調製:イソプロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中2M溶液、24mL、49.9mmol、5.0当量)を、0℃でN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリンN'-メトキシ-N'-メチルアミド(2.6g、9.9mmol、1.0当量)の乾燥THF(15mL)中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで1M塩酸(3mL)を用いて0℃で注意深くクエンチし、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン濃度勾配)により残渣を精製して、tert-ブチル[(3S)-2,5-ジメチル-4-オキソヘキサン-3-イル]カルバメート1.5g(62%収率)を透明油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (d, J=8.39Hz, 1H) 4.43 (dd, J=9.00, 4.27Hz, 1H) 2.81 (spt, J=6.87Hz, 1H) 2.09〜2.22 (m, 1H) 1.44 (s, 9H) 1.14 (d, J=7.02Hz, 3H) 1.09 (d, J=6.56Hz, 3H) 1.01 (d, J=6.71Hz, 3H) 0.78 (d, J=6.87Hz, 3H)。LC-MS: 純度 64% (UV)、tR 2.15分 m/z [M+Na]+ 266.053 (MET/CR/1278)。
【１０１７】
tert-ブチル[(3S)-2,5-ジメチル-4-オキソヘキサン-3-イル]カルバメート(1.0g、4.1mmol、1.0当量)をジオキサン中4M HCl(5mL)に溶解し、得られた溶液を40℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣(S)-4-アミノ-2,5-ジメチル-ヘキサン-3-オン塩酸塩A81(灰白色固体)を精製せずに次のステップに直接使用した。LC-MS:純度100%TIC(UVまたはELSの応答無し)、tR0.57分m/z[M+H]+143.95(MET/CR/1278)。
【１０１８】
2-クロロ-ベンゾイミダゾール構成ブロック調製:
【１０１９】
【化１４２】
2013505952.tif 000169
【１０２０】
ステージ1h:4-ブロモ-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン(2.0g、7.8mmol、1.0当量、調製については2.20章参照)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中黄色溶液を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、7.8mL、2.5当量)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中撹拌溶液に窒素下-78℃で滴下添加した。得られたオレンジ色がかった茶褐色溶液を20分かけて0℃にゆっくり加温し、無水二酸化炭素ガスを溶液に30分間吹き込んだ。次いで飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)を用いて、得られた鮮黄色懸濁液をクエンチした。水層を酢酸エチル(2×40mL)で洗浄し、1M塩酸でpH=2〜3に酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸983mg(57%収率)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (br. s., 1H) 7.79 (dd, J=7.99, 0.84Hz, 1H) 7.36 (d, J=7.92Hz, 1H) 7.09〜7.22 (m, 1H) 4.76 (d, J=7.01Hz, 1H) 1.58 (d, J=7.01Hz, 6H)。LC-MS: 純度 94% (UV)、tR 1.51分 m/z [M+H]+ 220.95 (MET/CR/1278)。
【１０２１】
ステージ2-3h:1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(575mg、2.61mmol、1当量)を窒素下塩化チオニル(6mL)に溶解し、溶液を周囲温度で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を乾燥ジオキサン(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.83mmol、3当量)を滴下添加した。懸濁液としてジオキサン(10mL)中の(S)-4-アミノ-2,5-ジメチル-ヘキサン-3-オン塩酸塩(738mg、4.10mmol、1.5当量)を少しずつ加え、周囲温度で更に4時間撹拌を続けた。溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸-((S)-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソ-ブチル)-アミド900mg(99%収率)を薄色油として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 (br. s., 1H) 7.26〜7.30 (m, 1H) 7.24 (d, J=7.93Hz, 1H) 7.09 (t, J=7.93Hz, 1H) 6.91 (d, J=8.54Hz, 1H) 5.03 (dd, J=8.62, 4.20Hz, 1H) 4.74 (spt, J=7.04Hz, 1H) 2.89 (spt, J=6.84Hz, 1H) 2.24〜2.36 (m, 1H) 1.54 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.18 (d, J=7.02Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.71Hz, 3H) 1.07 (d, J=6.71Hz, 3H) 0.87 (d, J=6.87Hz, 3H)。LC-MS: 純度 95% (UV)、tR 2.00分 m/z [M+H]+ 346.55 (MET/CR/1278)。
【１０２２】
ステージ4h:1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸-((S)-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソ-ブチル)-アミド(651mg、1.88mmol、1.0当量)、ローソン試薬(994mg、2.45mmol、1.3当量)および乾燥ジオキサン(7mL)をマイクロ波管中に仕込んだ。次いで反応混合物をフォーカスマイクロ波装置(100W、180℃)中で30分間照射した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン濃度勾配)により精製して、4-(4,5-ジイソプロピル-チアゾール-2-イル)-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン449mg(66%収率)を薄黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 11.22 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=7.78Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.09Hz, 1H) 7.18 (t, J=7.93Hz, 1H) 5.57〜5.72 (m, 1H) 3.33 (spt, J=6.76Hz, 1H) 3.16 (spt, J=6.97Hz, 1H) 1.61 (d, J=7.02Hz, 6H) 1.38 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.35 (d, J=6.87Hz, 6H)。LC-MS: 純度 92% (UV)、tR 2.51分 m/z [M+H]+ 360.45 (MET/CR/1278)。
【１０２３】
ステージ5h:4-(4,5-ジイソプロピル-チアゾール-2-イル)-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-チオン(449mg、1.25mmol、1.0当量)をオキシ塩化リン(5mL)に溶解し、反応混合物を110℃で18時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(5mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(pH=7)で中和し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で更に抽出した。合わせた有機層を水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4,5-ジイソプロピル-チアゾール-2-イル)-ベンゾイミダゾールA82a(350mg、99%収率)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (br. s., 1H) 7.49 (d, J=8.09Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.93Hz, 1H) 4.96 (spt, J=6.97Hz, 1H) 3.34 (spt, J=6.76Hz, 1H) 3.09〜3.24 (m, 1H) 1.68 (d, J=7.02Hz, 6H) 1.31〜1.42 (m, 12H)。LC-MS: 純度 96% (UV)、tR 2.45分 m/z [M+H]+ 363.00 (MET/CR/1278)。
【１０２４】
ステージ6h:1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸-((S)-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソ-ブチル)-アミド(308mg、0.88mmol、1.0当量)をオキシ塩化リン(3mL)に溶解し、溶液を窒素下110℃で3時間加熱した。得られた茶褐色溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。茶褐色油をジクロロメタン(3mL)に溶解し、蒸留水(3mL)を加えた。水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウムを用いてpH=7〜8に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4,5-ジイソプロピル-オキサゾール-2-イル)-ベンゾイミダゾールA83a(298mg、98%収率)を茶褐色油として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J=7.63Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.24Hz, 1H) 7.30 (t, J=7.93Hz, 1H) 4.90〜4.98 (m, 1H) 3.13〜3.21 (m, 1H) 2.96〜3.07 (m, 1H) 1.65 (d, J=7.02Hz, 5H) 1.35 (d, J=7.02Hz, 6H) 1.32 (d, J=7.02Hz, 6H)。LC-MS: 純度 98% (UV)、tR 2.57分 m/z [M+H]+ 346.40、348.05 (MET/CR/1278)。
【１０２５】
【表１０】
2013505952.tif 000170
【１０２６】
化合物1201〜1217の調製:
【１０２７】
【化１４３】
2013505952.tif 000171
【１０２８】
ヒドロキシプロリン大環状77(92mg、0.161mmol、1.1当量)、1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4,5-ジイソプロピル-チアゾール-2-イル)-ベンゾイミダゾールA82a(53mg、0.146mmol、1.0当量)および無水ジメチルスルホキシド(1mL)を7mLバイアル中に仕込んだ。カリウムtert-ブトキシド(66mg、0.585mg、4.0当量)を一度に加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(5×4mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5×4mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物1201(28mg、21%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.67〜10.31 (m, 1H) 7.88〜8.40 (m, 1H) 7.12〜7.27 (m, 1H) 6.53〜6.89 (m, 1H) 6.01 (br. s., 1H) 5.76 (q, J=8.95Hz, 1H) 4.95〜5.10 (m, 2H) 4.51〜4.82 (m, 3H) 4.25〜4.39 (m, 1H) 3.98〜4.15 (m, 1H) 3.28〜3.45 (m, 1H) 3.08〜3.29 (m, 1H) 2.88 (s, 6H) 2.81〜2.87 (m, 1H) 2.72〜2.81 (m, 1H) 2.49〜2.66 (m, 1H) 2.18〜2.31 (m, 1H) 1.84〜2.09 (m, 3H) 1.66〜1.85 (m, 2H) 1.58〜1.67 (m, 2H) 1.54 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.43〜1.52 (m, 4H) 1.39 (d, J=6.56Hz, 12H) 1.36 (s, 9H) 1.10〜1.24 (m, 1H)。LC-MS: 純度 97% (UV)、tR 5.03分 m/z [M+H]+ 897.38 (MET/CR/1426)。
【１０２９】
【表１１Ａ】
2013505952.tif 000172
【１０３０】
【表１１Ｂ】
2013505952.tif 000173
【１０３１】
【表１１Ｃ】
2013505952.tif 000174
【１０３２】
【表１１Ｄ】
2013505952.tif 000175
【１０３３】
【表１１Ｅ】
2013505952.tif 000176
【１０３４】
【表１１Ｆ】
2013505952.tif 000177
【１０３５】
【表１１Ｇ】
2013505952.tif 000178
【１０３６】
2.41化合物1218の合成
【１０３７】
【化１４４】
2013505952.tif 000179
【１０３８】
ステージ1i:P4アミノ大環状中間体30(500mg、0.90mmol、1.0当量)、ピリジン-N-オキシド(436mg、4.49mmol、5.0当量)、ピリジン(0.726mL、8.98mmol、10当量)、フェニルボロン酸(328mg、2.69mmol、3.0当量)、酢酸銅(II)(326mg、1.80mmol、2.0当量)、4Aモレキュラーシーブス、およびジクロロメタン(10mL)を25mLフラスコ中に仕込んだ。反応混合物を空気雰囲気下周囲温度で15時間撹拌した。シーブスを濾過により除去し、反応混合物を1M塩酸を加えることによりpH=2〜3に酸性化した。2相を分離し、水相を更にジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、化合物A84(310mg、54%収率)を黄色油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.77〜7.94 (m, 1H) 7.22〜7.34 (m, 1H) 7.02〜7.18 (m, 3H) 6.90〜7.00 (m, 1H) 6.47〜6.71 (m, 3H) 5.46〜5.61 (m, 1H) 5.37 (br. s., 1H) 5.27 (t, J=9.61Hz, 1H) 4.78〜4.87 (m, 1H) 4.75 (d, J=6.71Hz, 2H) 4.45〜4.67 (m, 2H) 4.39 (t, J=7.02Hz, 1H) 4.05〜4.22 (m, 2H) 3.93〜4.03 (m, 1H) 3.82〜3.93 (m, 1H) 2.70〜2.88 (m, 1H) 2.11〜2.33 (m, 4H) 1.91〜2.04 (m, 1H) 1.84 (dt, J=8.16, 5.53Hz, 1H) 1.64〜1.79 (m, 1H) 1.56 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.12〜1.51 (m, 10H)。LC-MS: 純度 96% (UV)、tR 2.39分 m/z [M+H]+ 633.75 (MET/CR/1278)。
【１０３９】
ステージ2i:化合物A84(310mg、0.49mmol、1.0当量)、メタノール(7mL)、水(7mL)およびテトラヒドロフラン(17mL)を50mL丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を氷浴上で冷却した。水酸化リチウム1水和物(41mg、0.98mmol、2.0当量)を少しずつ加え、冷溶液の撹拌を4時間続けた。氷浴を除去し、周囲温度で15時間撹拌を続けた。反応が完結していなかったので、更に水酸化リチウム1水和物(20mg、0.49mmol、1.0当量)を加え、周囲温度で更に24時間撹拌を続け、この時までに〜80%転化率を達成した。水酸化リチウム1水和物(20mg、0.49mmol、1.0当量)を加え、周囲温度で更に72時間撹拌を続け、この時までに反応は完結した。反応混合物を1M酢酸水溶液で中和し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A85(278mg、93%収率)を黄色発泡性固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.20〜7.32 (m, 2H) 7.03〜7.12 (m, 2H) 6.94〜7.01 (m, 1H) 6.61 (d, J=7.63Hz, 1H) 6.49〜6.59 (m, 1H) 5.54〜5.68 (m, 1H) 5.38〜5.46 (m, 1H) 5.19〜5.26 (m, 1H) 4.69〜4.84 (m, 3H) 4.55〜4.64 (m, 1H) 4.45〜4.54 (m, 1H) 4.36 (t, J=7.02Hz, 1H) 3.89〜4.01 (m, 2H) 2.66〜2.80 (m, 1H) 2.11〜2.32 (m, 4H) 1.88〜2.02 (m, 2H) 1.79〜1.88 (m, 1H) 1.66〜1.79 (m, 1H) 1.53〜1.66 (m, 1H) 1.16〜1.53 (m, 9H)。LC-MS: 純度 96% (UV)、tR 2.17分 m/z [M+H]+ 605.55 (MET/CR/1278)。
【１０４０】
ステージ3i:化合物A85(278mg、0.41mmol、1.0当量)および乾燥トルエン(5mL)を50mL丸底フラスコ中に仕込んだ。1,1'-カルボニルジイミダゾール(82mg、0.50mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を65℃で2時間加熱した。N,N-ジメチルスルファミド(63mg、0.50mmol、1.2当量)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(93mg、0.60mmol、1.5当量)を加え、65℃でfor1.5時間、次いで周囲温度で15時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去した。水(5mL)を加え、pHを1M塩酸で1に調整した。水相をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、化合物A86(163mg、55%収率)を黄色油として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 9.87〜10.21 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.22〜7.38 (m, 1H) 6.84〜7.18 (m, 4H) 6.33〜6.70 (m, 3H) 5.76 (q, J=8.93Hz, 1H) 5.62〜5.85 (m, 1H) 5.48 (br. s., 1H) 5.02 (dd, J=10.36, 8.53Hz, 1H) 4.65〜4.88 (m, 2H) 4.35〜4.66 (m, 3H) 4.12〜4.29 (m, 1H) 3.89〜4.09 (m, 2H) 2.87 (s, 6H) 2.04〜2.68 (m, 6H) 1.64〜2.03 (m, 3H) 1.06〜1.63 (m, 6H)。LC-MS: 純度 91% (UV)、tR 2.40分 m/z [M+H]+ 711.55 (MET/CR/1278)。
【１０４１】
ステージ4i:化合物A86(163mg、0.23mmol、1.0当量)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、2.4mmol、10当量)およびエタノール(4mL)を10mL丸底フラスコ中に仕込んだ。反応混合物を還流下2時間加熱し、次いで周囲温度で60時間撹拌を続けた。エタノールを真空中で除去した。残った水溶液のpHを0.2M塩酸で4に調整し、混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。水相のpHを0.2M塩酸で1に調整し、混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。ジクロロメタンおよび酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A87(125mg、100%収率)をベージュ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:純度99%(ELS)、tR2.05分m/z[M+H]+548.55(MET/CR/1278)。
【１０４２】
ステージ5i:化合物A87(125mg、0.23mmol、1.0当量)、1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4,5-ジイソプロピル-チアゾール-2-イル)-ベンゾイミダゾール(109mg、0.30mmol、1.3当量)および無水ジメチルスルホキシド(4mL)を12mLバイアル中に仕込んだ。カリウムtert-ブトキシド(135mg、1.20mmol、5.2当量)を一度に加え、反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物を水(16mL)、1M塩酸(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物1218(52mg、25%収率)をベージュ色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.88〜10.10 (m, 1H) 7.99〜8.36 (m, 1H) 7.17〜7.36 (m, 1H) 6.65〜6.92 (m, 3H) 6.50〜6.58 (m, 1H) 6.40〜6.49 (m, 2H) 5.82〜5.91 (m, 1H) 5.70〜5.83 (m, 1H) 4.90〜5.11 (m, 2H) 4.57〜4.76 (m, 2H) 4.43〜4.57 (m, 1H) 4.21〜4.31 (m, 1H) 4.07〜4.21 (m, 1H) 3.30〜3.48 (m, 1H) 2.89 (s, 6H) 2.77〜2.86 (m, 1H) 2.65〜2.76 (m, 1H) 2.44〜2.63 (m, 1H) 2.10〜2.25 (m, 1H) 1.88〜1.99 (m, 3H) 1.76〜1.88 (m, 2H) 1.56〜1.63 (m, 1H) 1.49〜1.56 (m, 4H) 1.45 (d, J=6.71Hz, 6H) 1.39〜1.43 (m, 9H) 1.36 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.27〜1.35 (m, 3H)。LC-MS: 純度 95% (UV)、tR 5.06分 m/z [M+H]+ 873.33 (MET/CR/1426)。
2.42化合物1219の合成
【１０４３】
【化１４５】
2013505952.tif 000180
【１０４４】
ステージ1j-エチル2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート:2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸(2.01g、10.8mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(7.66g、21.71mmol、2.0当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を50mLフラスコ中に仕込んだ。ヨウ化エチル(1.04g、13.03mmol、1.2当量)を滴下添加し、反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応混合物を水(80mL)中に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(5×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配)により精製して、エチル2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート1.9g(82%収率)を無色油として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (dd, J=6.24, 2.89Hz, 1H) 8.36 (ddd, J=9.06, 3.96, 2.97Hz, 1H) 7.15〜7.35 (m, 1H) 4.40 (q, J=7.16Hz, 2H) 1.38 (t, J=7.16Hz, 3H)。
LC-MS:純度100%(UV)、tR1.96分イオン化せず(MET/CR/1278)。
【１０４５】
ステージ2j-エチル2-フルオロ-5-アミノベンゾエート:エチル2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(1.9g、9.05mmol、1.0当量)をメタノール(40mL)に溶解した。塩化錫2水和物(10.2g、45.26mmol、5.0当量)を少しずつ加え、反応混合物を還流下2時間加熱し、次いで周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、濃アンモニア水溶液(20mL)でクエンチすると、白色粘着性固体が生成した。セライト(登録商標)(1g)を反応フラスコに加え、スラリー液を更に10分間撹拌した。固体を濾別し、ケーキをジクロロメタン(100mL)で抽出した。濾液および有機抽出物を合わせ、分離した。水相を廃棄し、有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物1.69g(100%収率)を黄色油として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (dd, J=5.72, 2.98Hz, 1H) 6.90〜6.96 (m, 1H) 6.80 (dt, J=8.58, 3.41Hz, 1H) 4.38 (q, J=7.17Hz, 2H) 3.45〜3.94 (m, 2H) 1.39 (t, J=7.10Hz, 3H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 1.32分 m/z [M+H]+ 183.95 (MET/CR/1278)。
【１０４６】
ステージ3j-エチル2-フルオロ-5-アセチルアミノベンゾエート:エチル2-フルオロ-5-アミノベンゾエート(1.69g、9.22mmol、1.0当量)およびジクロロメタン(35mL)を100mL丸底フラスコ中に仕込んだ。トリエチルアミン(1.93g、13.83mmol、1.5当量)を一度に加え、反応混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(1.31g、18.45mmol、2.0当量)を滴下添加し、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応混合物を水(2×20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物1.66g(80%収率)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.81〜7.93 (m, 2H) 7.29〜7.42 (m, 1H) 7.06〜7.16 (m, 1H) 4.35〜4.44 (m, 2H) 2.16〜2.23 (m, 3H) 1.38〜1.43 (m, 3H)。LC-MS: 純度 92% (UV)、tR 1.62分 m/z [M+H]+ 225.90 (MET/CR/1278)。
【１０４７】
ステージ4j-エチル2-ニトロ-3-アセチルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート:硫酸(13mL)を50mLフラスコ中に仕込み、0℃に冷却した。エチル2-フルオロ-5-アセチルアミノベンゾエート(1.65g、7.32mmol、1.0当量)を少しずつ加えて、オレンジ色溶液を得た。濃硝酸(13mL)を10分かけて冷反応混合物に滴下添加した。0℃で更に30分間撹拌を続けた。LCMS分析は反応が完結していることを示したが、2つの異性体が検出できた。反応混合物を粉砕氷(200g)中に注意深く注ぎ入れ、スラリー液をガラス棒で撹拌して、粘着性黄色ゴム状物の沈殿物を得た。水性混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、赤色油状残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配)により精製して、標題化合物825mg(42%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (br. s., 1H) 8.61 (dd, J=9.38, 4.96Hz, 1H) 7.36〜7.46 (m, 1H) 4.44 (q, J=7.17Hz, 2H) 2.27 (s, 3H) 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 1.69分 m/z [M+H]+ 270.95 (MET/CR/1278)。
【１０４８】
ステージ5j-エチル2-ニトロ-3-アミノ-6-フルオロ-ベンゾエート:エチル2-ニトロ-3-アセチルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート(825mg、3.07mmol、1.0当量)およびメタノールを50mL丸底フラスコ中に仕込んだ。3フッ化ホウ素エーテル塩(1.7mL、13.78mmol、4.5当量)を周囲温度で滴下添加し、反応混合物を還流下2時間加熱した。反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウム(3.5g)で中和し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水(45mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。有機相を更に水(45mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物702mg(100%収率)を黄色-オレンジ色固体として得、これを次のステップに粗製物で使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (dd, J=8.85, 7.93Hz, 1H) 6.86 (dd, J=9.31, 4.73Hz, 1H) 5.96 (br. s., 2H) 4.45 (q, J=7.07Hz, 2H) 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、tR 1.78分 m/z [M-H]- 226.95 (MET/CR/1278)。
【１０４９】
ステージ6j-エチル2-ニトロ-3-イソプロピルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート:エチル2-ニトロ-3-アミノ-6-フルオロ-ベンゾエート(702mg、3.07mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(4mL)および酢酸(2mL)を10mL丸底フラスコ中に仕込んだ。アセトン(360mg、4.92mmol、1.6当量)を加え、反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体(350mg、3.69mmol、1.2当量)を滴下添加した。次いで反応混合物を周囲温度で更に15時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5mL)でクエンチした。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物799mg(96%収率)を暗黄色固体として得、これを次のステップに粗製物で使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J=6.41Hz, 1H) 7.22〜7.32 (m, 1H) 6.91 (dd, J=9.69, 4.65Hz, 1H) 4.44 (q, J=7.17Hz, 2H) 3.75〜3.87 (m, 1H) 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H) 1.32 (d, J=6.41Hz, 6H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 2.17分 m/z [M+H]+ 271.00 (MET/CR/1278)。
【１０５０】
ステージ7j-エチル2-アミノ-3-イソプロピルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート:エチル2-ニトロ-3-イソプロピルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート(690mg、2.55mmol、1.0当量)およびメタノール(7mL)を25mL丸底フラスコ中に仕込んだ。塩化錫2水和物(225g、2.88mmol、5.0当量)を少しずつ加え、反応混合物を還流下2時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃アンモニア水溶液(2mL)でクエンチした。得られたスラリー液をセライト(登録商標)のパッド上で濾過した。固体をジクロロメタン(15mL)で洗浄した。濾液および有機洗液を合わせ、分離した。水相を廃棄し、有機相を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物540mg(88%収率)を黄色シロップ状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (dd, J=8.24, 5.04Hz, 1H) 6.37 (dd, J=11.29, 8.55Hz, 1H) 5.71 (br. s., 2H) 4.38 (q, J=7.17Hz, 2H) 3.46 (spt, J=6.21Hz, 1H) 1.63 (br. s., 1H) 1.40 (t, J=7.17Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.26Hz, 6H)。LC-MS: 純度 98% (UV)、tR 1.79分 m/z [M+H]+ 241.05 (MET/CR/1278)。
【１０５１】
ステージ8j-1-イソプロピル-2-オキソ-4-エトキシカルボニル-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール:エチル2-アミノ-3-イソプロピルアミノ-6-フルオロ-ベンゾエート(540mg、2.25mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン(3mL)を10mLバイアル中に仕込んだ。1,1'-カルボジイミダゾール(546mg、3.37mmol、1.5当量)を一度に加え、反応混合物を還流下15時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、2M塩酸(4mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(10×3mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物600mg(100%収率)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) d ppm 9.14 (br. s., 1H) 7.16 (dd, J=8.62, 3.74Hz, 1H) 6.82 (dd, J=11.75, 8.70Hz, 1H) 4.71 (spt, J=7.04Hz, 1H) 4.45 (q, J=7.17Hz, 2H) 1.53 (d, J=7.02Hz, 6H) 1.43 (t, J=7.17Hz, 3H)。LC-MS: 純度 97% (UV)、tR 1.88分 m/z [M+H]+ 267.00 (MET/CR/1278)。
【１０５２】
ステージ9j-1-イソプロピル-2-オキソ-4-カルボキシル-5-フルオロ-ベンゾイミダゾールリチウム塩:1-イソプロピル-2-オキソ-4-エトキシカルボニル-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール(600mg、2.25mmol、1.0当量)、メタノール(0.3mL)およびテトラヒドロフラン(0.6mL)を7mLバイアル中に仕込んだ。水酸化リチウム1水和物(472mg、11.3mmol、5当量)を水(0.3mL)に溶解し、溶液を反応混合物に一度に加えた。次いで反応混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン(5mL)で2回共沸させて、標題化合物540mg(100%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS:純度97%(UV)、tR1.51分m/z[M+H]+238.95(MET/CR/1278)。
【１０５３】
ステージ10j-1-イソプロピル-2-クロロ-4-[(4-メチル-ペント-2-オン-3-イル)-アミノカルボニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール:1-イソプロピル-2-オキソ-4-カルボキシル-5-フルオロ-ベンゾイミダゾールリチウム塩(65mg、0.27mmol、1.0当量)およびオキシ塩化リン(1mL)を7mLバイアル中に仕込んだ。反応混合物を110℃で15時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去した。乾燥ジオキサン(3mL)を残渣に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.149mL、0.85mmol、3当量)および1-アミノ-4-メチル-ペント-2-オン塩酸塩(59mg、0.39mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物44mg(47%収率)を粘性のあるゴム状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.67 (d, J=7.48Hz, 1H) 7.56 (dd, J=9.00, 3.66Hz, 1H) 7.11 (m, J=11.75, 9.00Hz, 1H) 4.94 (spt, J=6.99Hz, 1H) 4.78 (dd, J=7.78, 4.43Hz, 1H) 2.35〜2.48 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 1.56〜1.76 (m, 6H) 0.97〜1.15 (m, 6H)。LC-MS: 純度 92% (UV)、tR 2.11分 m/z [M+H]+ 354.45 (MET/CR/1278)。
【１０５４】
ステージ11j-1-イソプロピル-2-チオキソ-4-(4-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール:1-イソプロピル-2-クロロ-4-[(4-メチル-ペント-2-オン-3-イル)-アミノカルボニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール(41mg、0.122mmol、1.0当量)およびローソン試薬(59mg、0.146mmol、1.2当量)をマイクロ波管に仕込んだ。ジオキサン(0.4mL)を加え、管をフォーカスマイクロ波(180℃/100W)中15分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%酢酸エチル)により精製して、標題化合物22mg(50%収率)をベージュ色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 11.49 (br. s., 1H) 7.20 (dd, J=8.77, 3.89Hz, 1H) 6.93 (dd, J=11.52, 8.77Hz, 1H) 5.55 (m, J=14.15, 7.04, 7.04Hz, 1H) 3.10 (spt, J=6.84Hz, 1H) 2.39 (s, 3H) 1.52 (d, J=7.17Hz, 6H) 1.26 (d, J=7.02Hz, 6H)。LC-MS: 純度 90% (UV)、tR 2.43分 m/z [M+H]+ 350.40 (MET/CR/1278)。
【１０５５】
ステージ12j-1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール:1-イソプロピル-2-チオキソ-4-(4-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール(23mg、0.065mmol、1.0当量)をオキシ塩化リン(0.5mL)中に溶解し、反応混合物を110℃で15時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘプタンで共沸させて、残渣をジクロロメタン(2mL)と水(1mL)との間で分配した。pHが中性になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた(〜1mL)。有機層を分離し、水(1mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×1mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物A88a(15mg、65%収率)をシロップ状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J=5.19Hz, 1H) 7.25 (d, J=9.61Hz, 1H) 4.98 (spt, J=6.84Hz, 1H) 3.28〜3.45 (m, 1H) 2.57 (s, 3H) 1.68 (m, J=7.02Hz, 6H) 1.45 (m, J=6.87Hz, 6H)。LC-MS: 純度 92% (UV)、tR 2.13分 m/z [M+H]+ 353.00 (MET/CR/1981)。
【１０５６】
ステージ13j-1-イソプロピル-2-クロロ-4-(4-イソプロピル-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール:1-イソプロピル-2-クロロ-4-[(4-メチル-ペント-2-オン-3-イル)-アミノカルボニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール(19mg、0.054mmol、1当量)をオキシ塩化リン(1mL)に溶解し、反応混合物を110℃で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘプタンで共沸させて、標題化合物A88b(35mg、>100%収率)を薄茶褐色油として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (dd, J=9.08, 4.04Hz, 1H) 7.47 (dd, J=11.22, 9.23Hz, 1H) 5.16 (spt, J=6.84Hz, 1H) 2.58〜2.67 (m, 3H) 1.77〜1.83 (m, 1H) 1.69〜1.76 (m, 6H) 1.41〜1.47 (m, 6H)。LC-MS: 純度 86% (UV)、tR 2.29分 m/z [M+H]+ 336.40 (MET/CR/1278)。
【１０５７】
【化１４６】
2013505952.tif 000181
【１０５８】
前駆体化合物A88aおよびA88bをそれぞれ用い、上記2.39章に記載した化合物1201を調製するためと同様の方法を用いて、化合物1219および1220を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後白色固体として化合物1219(13mg、32%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.00 (br. s., 1H) 7.12〜7.21 (m, 1H) 6.98 (dd, J=11.22, 8.93Hz, 1H) 6.77 (br. s., 1H) 5.90 (br. s., 1H) 5.75 (q, J=9.05Hz, 1H) 4.96〜5.14 (m, 2H) 4.50〜4.62 (m, 2H) 4.26〜4.36 (m, 1H) 4.03〜4.24 (m, 1H) 3.19 (spt, J=6.71Hz, 1H) 2.88 (s, 6H) 2.79〜2.86 (m, 1H) 2.66〜2.76 (m, 1H) 2.52〜2.62 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 2.25 (q, J=8.80Hz, 1H) 1.86〜1.95 (m, 2H) 1.73〜1.84 (m, 2H) 1.58〜1.69 (m, 1H) 1.52 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.46〜1.50 (m, 2H) 1.37〜1.43 (m, 6H) 1.36 (br. s., 9H) 1.17〜1.33 (m, 5H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 5.13分 m/z [M+H]+ 887.65 (MET/CR/1416)。
【１０５９】
【化１４７】
2013505952.tif 000182
【１０６０】
フラッシュカラムクロマトグラフィー後白色固体として化合物1220(13mg、62%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.89 (br. s., 1H) 7.21 (dd, J=8.62, 3.89Hz, 1H) 6.97 (dd, J=10.83, 9.00Hz, 1H) 6.74 (br. s., 1H) 5.98 (br. s., 1H) 5.70〜5.80 (m, 1H) 4.98〜5.08 (m, 2H) 4.45〜4.62 (m, 3H) 4.24〜4.33 (m, 1H) 3.98 (dd, J=11.67, 2.67Hz, 1H) 2.94〜3.03 (m, 1H) 2.87 (s, 6H) 2.73〜2.83 (m, 1H) 2.64〜2.73 (m, 1H) 2.51〜2.63 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.24 (q, J=7.99Hz, 1H) 1.83〜1.95 (m, 2H) 1.73〜1.83 (m, 1H) 1.56〜1.63 (m, 2H) 1.50 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.43〜1.50 (m, 2H) 1.36 (s, 9H) 1.34 (dd, J=7.02, 1.53Hz, 6H) 1.19〜1.31 (m, 4H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 5.20分 m/z [M+H]+ 871.75 (MET/CR/1416)。
2.43化合物1221および1222の合成
【１０６１】
【化１４８】
2013505952.tif 000183
【１０６２】
前駆体2-クロロ-1-イソプロピル-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル)-アミドA89aおよび2-クロロ-1-イソプロピル-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(4-イソプロピル-チアゾール-2-イル-メチル)-アミドA89bの調製:
【１０６３】
【化１４９】
2013505952.tif 000184
【１０６４】
1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(100mg、0.454mmol、1.0当量)をオキシ塩化リン(2mL)に溶解し、反応混合物を110℃で15時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣を無水ジオキサン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.126mL、0.908mmol、2.0当量)を一度に加えた。2-アミノ-4-イソプロピル-チアゾール(72mg、0.476mmol、1.05当量)を無水ジオキサン(1mL)で希釈し、得られた溶液を反応混合物に滴下添加し、周囲温度で更に2時間撹拌を続けた。反応混合物を水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物A89a(124mg、75%収率)を薄黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 12.58 (br. s., 1H) 8.22 (d, J=7.78Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.24Hz, 1H) 7.42 (t, J=8.01Hz, 1H) 6.58 (s, 1H) 5.00 (spt, J=6.94Hz, 1H) 3.00〜3.09 (m, 1H) 1.67〜1.73 (m, 3H) 1.30〜1.35 (m, 3H) 1.17〜1.30 (m, 6H)。LC-MS: 純度 60% (UV)、tR 2.56分 m/z [M+H]+ 363.40 (MET/CR/1278)。
【１０６５】
【化１５０】
2013505952.tif 000185
【１０６６】
化合物A89bを調製するために上記方法を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー後白色固体としてこれを得た95mg(62%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 12.58 (br. s., 1H) 8.22 (d, J=7.78Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.24Hz, 1H) 7.42 (t, J=8.01Hz, 1H) 6.58 (s, 1H) 5.00 (spt, J=6.94Hz, 1H) 3.00〜3.09 (m, 1H) 1.67〜1.73 (m, 3H) 1.30〜1.35 (m, 3H) 1.17〜1.30 (m, 6H)。LC-MS: 純度 72% (UV)、tR 1.94分 m/z [M+H]+ 334.95 (MET/CR/1278)。
【１０６７】
【化１５１】
2013505952.tif 000186
【１０６８】
前駆体化合物A89aおよびA89bをそれぞれ用い、2.36章に記載した通りに化合物1201を調製するための方法に従って、化合物1221および1222を調製した。分取HPLC後、化合物1221(26mg、18%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 12.81 (br. s., 1H) 9.94 (br. s., 1H) 8.11 (d, J=7.63Hz, 1H) 7.41〜7.57 (m, 1H) 7.27〜7.32 (m, 1H) 6.63〜6.82 (m, 1H) 6.46〜6.61 (m, 1H) 5.88〜6.10 (m, 1H) 5.67〜5.84 (m, 1H) 4.98〜5.14 (m, 1H) 4.81〜4.98 (m, 1H) 4.54〜4.73 (m, 2H) 4.14〜4.30 (m, 1H) 3.97〜4.14 (m, 1H) 2.95〜3.11 (m, 1H) 2.88 (s, 6H) 2.75〜2.86 (m, 2H) 2.52〜2.69 (m, 1H) 2.19〜2.32 (m, 1H) 1.83〜1.98 (m, 2H) 1.72〜1.83 (m, 1H) 1.56 (d, J=6.71Hz, 6H) 1.45〜1.53 (m, 3H) 1.36〜1.45 (m, 3H) 1.33 (d, J=5.65Hz, 6H) 1.27〜1.31 (m, 2H) 1.23 (br. s., 9H) 1.05〜1.14 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.77分 m/z [M+H]+ 998.32 (MET/CR/1426)。
【１０６９】
【化１５２】
2013505952.tif 000187
【１０７０】
分取HPLC後化合物1222(23mg、17%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.04〜10.41 (m, 2H) 8.07 (d, J=7.78Hz, 1H) 7.77〜7.87 (m, 1H) 7.38〜7.46 (m, 2H) 7.22〜7.27 (m, 1H) 6.79〜6.97 (m, 1H) 5.81〜5.92 (m, 1H) 5.75 (q, J=9.10Hz, 1H) 5.25 (dd, J=15.72, 6.10Hz, 1H) 4.96〜5.12 (m, 3H) 4.49〜4.68 (m, 3H) 4.24〜4.34 (m, 1H) 3.94〜4.23 (m, 1H) 2.90 (s, 6H) 2.74〜2.83 (m, 1H) 2.64〜2.74 (m, 1H) 2.48〜2.62 (m, 1H) 2.25 (q, J=8.85Hz, 1H) 1.86〜1.97 (m, 3H) 1.77〜1.85 (m, 1H) 1.53 (dd, J=6.79, 2.98Hz, 6H) 1.45〜1.51 (m, 3H) 1.38〜1.44 (m, 2H) 1.34 (s, 9H) 1.24〜1.31 (m, 1H) 1.19〜1.23 (m, 1H)。LC-MS: 純度 98% (UV)、tR 3.96分 m/z [M+H]+ 870.29 (MET/CR/1426)。
【１０７１】
実施例３：キノザリン類縁体
スキーム3A
【１０７２】
【化１５３】
2013505952.tif 000188
【１０７３】
3.1前駆体化合物74の合成
方法A:酸から
【１０７４】
【化１５４】
2013505952.tif 000189
【１０７５】
o-フェニレンジアミン72(1当量)および酸73a(1当量)のエタノール中混合物を窒素雰囲気下16時間還流した。この間に生成した沈殿物を集め、エタノールで洗浄して、化合物74を固体として得た。
【１０７６】
方法Aを用いて以下の前駆体を調製した:
【１０７７】
【化１５５】
2013505952.tif 000190
【１０７８】
化合物74bにおいて、4-メチル-2-オキソペンタン酸をナトリウム塩から変換する:
【１０７９】
【化１５６】
2013505952.tif 000191
【１０８０】
4-メチル-2-オキソペンタン酸のナトリウム塩(370mg、2.43mmol)の水3mL溶液に、HCl水溶液(5%)を注意深く加えてpH=6に調整した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、酸(250mg、79%)を得、これを次のステップに直接使用した。
方法B:エステルから
【１０８１】
【化１５７】
2013505952.tif 000192
【１０８２】
o-フェニレンジアミン72(1当量)およびエステル73b(1当量)のエタノール中混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌した。出発物が消費された後、この間に生成した沈殿物を集め、エタノールで洗浄して、中間体74を固体として得た。
【１０８３】
方法Bを用いて以下の前駆体を調製した:
【１０８４】
【化１５８】
2013505952.tif 000193
【１０８５】
3.2前駆体化合物75の合成
【１０８６】
【化１５９】
2013505952.tif 000194
【１０８７】
化合物74とPOCl3との混合物を120℃で加熱還流した。物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷-水で溶解した。水層を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、溶離液としてPE:EA=10:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、化合物75を得た。
【１０８８】
以下のクロリド75を調製するためにこの方法を適用した:
【１０８９】
【化１６０】
2013505952.tif 000195
【１０９０】
3.3式3Aの大環状化合物の合成
【１０９１】
【化１６１】
2013505952.tif 000196
【１０９２】
フラスコに、化合物77(1当量)およびDMFを仕込んだ。混合物を窒素で3回パージした。炭酸セシウム(6当量)を加え、室温で10分間撹拌を維持した。その後、化合物75(1.3当量)を加えた。反応混合物を60〜70℃で12時間加熱した。物質が消費された後、反応物を室温に冷却し、水を加え、混合物をHCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。
【１０９３】
化合物301〜308を調製するためにこの方法を適用した。
【１０９４】
【表１２Ａ】
2013505952.tif 000197
【１０９５】
【表１２Ｂ】
2013505952.tif 000198
【１０９６】
3.4化合物309の合成
【１０９７】
【化１６２】
2013505952.tif 000199
【１０９８】
化合物95(20mg、0.0269mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、K2CO3(3.7mg、0.0269mmol)およびヨードエタン(4mg、0.0269mmol)を加えた。混合物を12時間撹拌し、反応をLCMSにより監視した。反応完結後、混合物を酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物309を得た。8.4mg、40.6%。MS(ESI)m/z(M+Na)+794.2。
3.5式3Bの大環状化合物の合成
スキーム3B
【１０９９】
【化１６３】
2013505952.tif 000200
【１１００】
スキーム2Aに従って化合物19を合成した。フラスコに、化合物19(1当量)、Cs2CO3(6.0当量)およびDMF(2mL)を仕込んだ。混合物を窒素下室温で20分間撹拌した。化合物74(1.2当量、73mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。LCMSは反応の完結を示し、反応物を氷水でクエンチし、HCl水溶液(1N)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物式3Bを得、これを分取HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【１１０１】
化合物310〜312を調製するためにこの方法を適用した。
【１１０２】
【表１３】
2013505952.tif 000201
【１１０３】
実施例４
【１１０４】
4.1前駆体化合物82の合成
【１１０５】
【化１６４】
2013505952.tif 000202
【１１０６】
1-エトキシ-1-トリメチルシロキシシクロプロパン(17.4g、0.1mol)のメタノール15mL溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上室温でゆっくり除去し、ショートパス蒸留して、純粋なエトキシシクロプロパノール(5.5g、54%)を得た。
【１１０７】
1-エトキシシクロプロパノール(2g、20mmol)の無水ジエチルエーテル(40mL)溶液に、氷浴を用いて0℃でメチルマグネシウムヨージドの溶液(ジエチルエーテル中3.0M、6.7mL、20mmol)を加えた。おそらくメタンであろうガスが発生しながら、白色懸濁液が生成した。撹拌懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(1.14g、30mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温(30分)にし、次いで油浴を用いて還流下2時間維持した。次いで混合物を室温に冷却し、湿った硫酸ナトリウムを加えることにより加水分解した。エーテル層を分離し、水(1mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発させ、残渣を無色油として得(化合物79)、これを次のステップに直接使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.43(m、1H)、2.38(s、1H)、0.50(m、4H)。
【１１０８】
【化１６５】
2013505952.tif 000203
【１１０９】
クロロスルホニルイソシアネート80(1.8mL)を含むフラスコを0℃に冷却し、素早く撹拌しながらギ酸(0.77mL)を滴下添加するとガスの発生が観察され、ギ酸の添加が完了した時点で、反応物を室温に加温し、混合物(化合物81)をこの温度で2時間撹拌した。
【１１１０】
化合物81の反応混合物に、0℃でNMP(5mL)中の化合物79を加え、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した後、反応混合物を氷ブライン中に注ぎ入れ、次いで混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、化合物82の茶褐色溶液(400mg)を次のステップに直接使用した。
4.2大環状化合物401の合成
【１１１１】
【化１６６】
2013505952.tif 000204
【１１１２】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT出願国際公開特許第2007/015824号に記載されている方法に従って化合物83を得た。化合物83(400mg、0.64mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、CDI(415.2mg、2.56mmol)を加えた。得られた混合物を40〜50℃で4時間撹拌し、次いで化合物82(400mg)およびDBU(0.39mL、2.55mmol)を加え、得られた混合物を室温で更に12時間撹拌し、反応をLCMSにより監視した。反応完結後、溶媒を除去し、粗製物を分取HPLCにより精製して、化合物401を白色固体として得た(25mg、5.0%)。MS(ESI)m/z(M+H)+769.8。
【１１１３】
実施例５：プリン類縁体
5.1前駆体化合物8-クロロ-9-イソプロピル-プリンの合成
【１１１４】
【化１６７】
2013505952.tif 000205
【１１１５】
ステージ1a-2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-ニトロ-ピリミジン:2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(11.9g、61.30mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン(180mL)を500mL丸底フラスコ中に仕込み、氷/水浴中に置いた。ジイソプロピルエチルアミン(75mL、0.429mol、7.0当量)を少しずつ加えた。イソプロピルアミン(5.22mL、61.30mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(35mL)で希釈した。溶液を反応混合物に15分かけて滴下添加した。更に5分間撹拌を続け、LCMSによりチェックすると反応が完結していることが示された。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル(130mL)に溶解し、有機相を10%クエン酸水溶液(2×55mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、暗色油を得た(12.9g)。ヘプタン:酢酸エチル濃度勾配(無溶媒ヘプタンからヘプタン中10%酢酸エチル)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより油を精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に溶媒を除去した後、標題化合物8.37g(69%)を黄色油として単離した。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1H) 8.24 (br. s., 1H) 4.43〜4.64 (m, 1H) 1.34 (d, J=6.55Hz, 6H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、m/z [M+H]+ 216.90、1.90分 (MET/CR/1278)。
【１１１６】
ステージ2a-4-イソプロピルアミノ-5-アミノ-ピリミジン:2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-ニトロ-ピリミジン(6.28g、29.0mmol、1.0当量)を、3方コックを装備した500mL丸底フラスコ中でエタノール(200mL)に希釈した。ジイソプロピルエチルアミン(30.3mL、174.0mmol、6.0当量)を滴下添加した。10%Pd/C(50%湿度、1.25g、10重量%触媒)を一度に加えた。反応混合物を窒素/真空サイクル(3回)で脱気し、次いで水素ガスでフラッシュした。次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下15時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をステージ3aに直接使用した。LC-MS:純度83%(UV)、m/z[M+H]+153.00、1.32分(MET/CR/1278)。
【１１１７】
ステージ3a-8-チオ-9-イソプロピル-プリン:ステージ2aからのエタノール濾液に、カリウムエチルキサンテート(9.30g、58mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で15時間加熱し、この時までにLCMS分析は反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。水(100mL)を加え、pH=4になるまで1M塩酸を加えた。溶液をクロロホルム/メタノール(7:3、2×300mL)で抽出し、溶媒を真空下に除去して、標題化合物5.35g(95%)を淡茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 5.40 (spt, J=6.94Hz, 1H) 2.26〜3.08 (m, 1H) 1.69 (d, J=6.87Hz, 6H)。LC-MS: 純度 92% (UV)、m/z [M+H]+ 194.90、1.52分 (MET/CR/1278)。
【１１１８】
ステージ4a-8-クロロ-9-イソプロピル-プリン:8-チオ-9-イソプロピル-プリン(420mg、2.61mmol、1.0当量)、塩化チオニル(3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を10mLフラスコ中に仕込んだ。反応混合物を(80℃)で30分間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣をトルエン(10mL)で2回共沸させて、標題化合物391mg(92%、溶媒含有量を補正した)をベージュ色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステージに使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) ppm 8.73 (s, 1H) 8.47 (br. s., 1H) 4.80 (spt, J=6.88Hz, 1H) 1.62 (d, J=7.02Hz, 6H)。LC-MS: 純度 73% (UV)、m/z [M+H]+ 196.90、1.51分 (MET/CR/1278)。
5.2大環状化合物501、502および503の合成
【１１１９】
【化１６８】
2013505952.tif 000206
【１１２０】
ステージ1-(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(9-イソプロピル-プリン-2-オキシ)-プロリン(85):(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-プロリン(84)(500mg、2.17mmol、1.0当量)およびジメチルスルホキシド(7.5mL)を25mL丸底フラスコ中に仕込んだ。カリウムtert-ブトキシド(509mg、4.54mmol、2.1当量)を10分かけて周囲温度で少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で更に1時間撹拌した。8-クロロ-9-イソプロピル-プリン(425mg、2.17mmol、1.0当量)を少しずつ加え、50℃で15時間撹拌を続け、この時までに反応混合物のLCMS分析は、クロロプリンの〜35%(UV)が残っていることを示した。カリウムtert-ブトキシド(242mg、2.17mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を50℃で更に15時間撹拌した。反応混合物のLCMS分析は反応が完結していることを示した。反応混合物をメタノール(7mL)で希釈し、30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(4mL)で希釈した。水相を1M塩酸でpH=3に酸性化し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、標題化合物85(910mg、69%、溶媒含有量を補正して583mg)を粘性のあるゴム状物として得、これはジメチルスルホキシド(1H NMRにより36重量/重量%)を含んでいた。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H) 8.78 (br. s., 1H) 5.76 (br. s., 1H) 4.88 (dt, J=13.66, 6.75Hz, 1H) 4.42〜4.66 (m, 1H) 3.81〜3.96 (m, 1H) 2.65〜2.85 (m, 1H) 2.48〜2.65 (m, 1H) 1.57 (d, J=6.87Hz, 6H) 1.53 (d, J=7.32Hz, 1H) 1.45 (d, J=7.17Hz, 9H) 1.35〜1.43 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、m/z [M+H]+ 392.10、1.62分 (MET/CR/1981)。
【１１２１】
ステージ2-化合物86:(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(9-イソプロピル-プリン-2-オキシ)-プロリン(85)(582mg、1.49mmol、1.0当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)を窒素下50mL丸底フラスコ中に仕込んだ。HATU(737mg、1.94mmol、1.3当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、8.93mmol、6.0当量)を0℃で加え、反応混合物を周囲温度で更に30分間撹拌した。予めN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解した(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニル-シクロプロパン-1-カルボニル-(1'-メチル)シクロプロパン-スルホンアミド塩酸塩(364mg、1.49mmol、1.0当量)を0℃で15分かけて滴下添加し、周囲温度で21時間撹拌を続けた。LCMSにより反応の程度を監視することにより、出発物がほぼ完全に消費されていることを示した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水(60mL)と酢酸エチル(60mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。メタノール:ジクロロメタン濃度勾配(無溶媒ジクロロメタンからジクロロメタン中2%メタノール)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去した後、標題化合物86(406.0mg、44%)を茶褐色油として単離した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.83 (br. s., 1H) 8.68 (s, 1H) 8.64 (br. s., 1H) 8.03 (s, 1H) 5.54〜5.70 (m, 2H) 4.95〜5.04 (m, 1H) 4.75 (dt, J=13.66, 6.75Hz, 1H) 4.30 (t, J=8.01Hz, 1H) 3.69〜3.90 (m, 1H) 2.36〜2.55 (m, 2H) 2.08〜2.16 (m, 1H) 1.73〜1.89 (m, 1H) 1.51〜1.58 (m, 1H) 1.48 (br. s., 1H) 1.44 (dd, J=6.71, 2.75Hz, 6H) 1.40 (s, 3H) 1.36 (d, J=5.34Hz, 12H) 0.67〜0.83 (m, 2H)。LC-MS: 純度 84% (UV)、m/z [M+H]+ 618.15、1.71分 (MET/CR/1981)。
【１１２２】
ステージ3-化合物87:ステージ2の中間体化合物86(406mg、0.657mmol、1.0当量)およびジクロロメタン(13mL)を50mL丸底フラスコ中に仕込み、反応混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2.3mL)を5分かけて滴下添加し、暗オレンジ色反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発物が完全に消費されていることを示した。溶媒を真空下に除去し、残渣を高真空下に更に4時間乾燥して、標題化合物87(420mg、100%)を茶褐色固体として得た。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:純度89%(UV)、m/z[M+H]+518.05、1.28分(MET/CR/1278)。
【１１２３】
ステージ4-中間体88a、88bおよび88cの合成:
【１１２４】
【化１６９】
2013505952.tif 000207
【１１２５】
ステージ3中間体化合物87(TFA塩、127mg、0.202mmol、1.0当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を窒素下10mL丸底フラスコ中に仕込んだ。HATU(100mg、0.263mmol、1.3当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.211mL、1.212mmol、6.0当量)を0℃で加え、反応混合物を周囲温度で更に15分間撹拌した。(2S)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ノン-8-エン酸(64mg、0.202mmol、1.0当量)を一度に加え、周囲温度で更に15時間撹拌を続けた。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル(6mL)と水(6mL)との間で分配した。有機相を更に水(2×3mL)およびブライン(6mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切なフラクションを合わせた後、溶媒を真空下に除去して、標題化合物88a(58mg、35%)を黄色油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.05 (br. s., 1H) 8.75〜8.86 (m, 2H) 6.54 (d, J=8.39Hz, 2H) 5.90 (br. s., 1H) 5.67〜5.83 (m, 2H) 5.24 (d, J=16.94Hz, 1H) 5.12 (d, J=10.38Hz, 1H) 4.98 (dd, J=17.09, 1.37Hz, 1H) 4.92 (d, J=10.22Hz, 1H) 4.83 (m, J=13.73, 6.87, 6.87, 6.87, 6.87Hz, 1H) 4.49 (t, J=8.09Hz, 1H) 4.14〜4.23 (m, 2H) 4.16 (br. s., 1H) 4.07〜4.11 (m, 1H) 2.55〜2.70 (m, 2H) 2.09 (q, J=8.80Hz, 1H) 1.96〜2.04 (m, 3H) 1.73〜1.87 (m, 2H) 1.62〜1.74 (m, 3H) 1.51〜1.58 (m, 3H) 1.50 (d, J=7.32Hz, 6H) 1.41〜1.47 (m, 3H) 1.29〜1.41 (m, 6H) 0.91 (d, J=3.36H
z, 1H) 0.80〜0.88 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 2.18分 m/z [M+H]+ 815.35 (MET/CR/1981)。
【１１２６】
【化１７０】
2013505952.tif 000208
【１１２７】
化合物87から出発して化合物88aにて記載した通りに化合物88bを調製した(207mg、0.328mmol)。化合物88b(98mg、36%)を黄色油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.10 (s, 1H) 8.81 (d, J=17.70Hz, 2H) 7.00〜7.15 (m, 1H) 6.91 (t, J=9.31Hz, 1H) 6.70〜6.77 (m, 1H) 6.68 (dd, J=5.34, 2.90Hz, 1H) 5.90 (br. s., 1H) 5.71〜5.86 (m, 2H) 5.24 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.14 (d, J=10.38Hz, 1H) 4.99 (d, J=17.09Hz, 1H) 4.94 (d, J=10.07Hz, 1H) 4.76〜4.86 (m, 1H) 4.74 (br. s., 1H) 4.42 (t, J=8.32Hz, 1H) 4.08〜4.13 (m, 2H) 4.06 (d, J=5.65Hz, 1H) 2.64 (d, J=7.17Hz, 2H) 2.06〜2.11 (m, 2H) 2.01〜2.05 (m, 2H) 1.72〜1.85 (m, 3H) 1.70 (br. s., 2H) 1.58 (d, J=7.63Hz, 1H) 1.53 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.48〜1.51 (m, 6H) 1.43〜1.48 (m, 2H) 1.31〜1.43 (m, 5H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、m/z [M+H]+ 833.30、2.64分 (MET/CR/1278)。
【１１２８】
【化１７１】
2013505952.tif 000209
【１１２９】
化合物87から出発して化合物88aにて記載した通りに化合物88cを調製した(207mg、0.328mmol)。化合物88c(84mg、31%)を黄色油として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 9.97〜10.20 (m, 1H) 8.72〜8.86 (m, 2H) 7.08〜7.41 (m, 1H) 6.58 (br. s., 2H) 6.33 (d, J=10.68Hz, 1H) 5.91 (d, J=1.98Hz, 1H) 5.71〜5.84 (m, 2H) 5.24 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.13 (dd, J=10.30, 2.82Hz, 1H) 5.06 (d, J=9.31Hz, 1H) 4.98 (d, J=16.94Hz, 1H) 4.93 (d, J=10.22Hz, 1H) 4.81 (td, J=6.79, 4.12Hz, 1H) 4.40〜4.50 (m, 1H) 4.08〜4.13 (m, 3H) 2.55〜2.70 (m, 2H) 2.05〜2.13 (m, 1H) 1.99〜2.04 (m, 3H) 1.71〜1.87 (m, 3H) 1.68 (d, J=4.88Hz, 2H) 1.49〜1.59 (m, 7H) 1.49 (d, J=2.44Hz, 3H) 1.42〜1.47 (m, 2H) 1.29〜1.43 (m, 5H)。LC-MS: 純度 97% (UV)、m/z [M+H]+ 833.25、2.67分 (MET/CR/1278)。
【１１３０】
ステージ5-化合物501、502および503の合成:
【１１３１】
【化１７２】
2013505952.tif 000210
【１１３２】
ステージ4の中間体(化合物88a、58mg、0.070mmol、1.0当量)およびトルエン(9mL、30分間窒素を溶媒に吹き込むことにより予め脱気した)を、予め窒素ガスでフラッシュした25mL丸底フラスコに仕込んだ。脱色炭(20mg、〜30重量%)を加え、反応混合物を65℃に25分間加熱した。活性炭を濾過により除去し、濾液をきれいな25mLフラスコに移した。Zhan触媒(0.92mg、2mol%)を加え、一定量の窒素ガスを反応混合物に吹き込みながら(針により)、反応混合物を65℃で更に30分間加熱した。この間、反応混合物は淡黄色から麦わら色に変色した(LCMS-UVにより59%転化)。更に触媒アリコート(0.46mg、1mol%)を加え、反応混合物を更に30分間撹拌した。LCMS分析は、反応がほぼ完結していることを示したため(LCMS-UVにより81%転化)、反応混合物を更に30分間撹拌した。LCMS分析は、出発物が完全に消費されていることを示した。溶媒を真空下に除去した。
【１１３３】
溶離液として無溶媒の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去した後、標題化合物16mg(29%)を淡茶褐色固体として単離した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.12 (br. s., 1H) 8.71〜8.94 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.54Hz, 2H) 7.06 (br. s., 1H) 6.49 (d, J=8.54Hz, 2H) 5.84 (br. s., 1H) 5.68〜5.80 (m, 1H) 5.00 (t, J=9.61Hz, 1H) 4.78 (spt, J=6.84Hz, 1H) 4.59〜4.71 (m, 2H) 4.34 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.23〜4.31 (m, 1H) 4.19 (dd, J=11.90, 3.66Hz, 1H) 2.63〜2.79 (m, 2H) 2.44 (br. s., 1H) 2.27 (q, J=8.85Hz, 1H) 1.96〜2.09 (m, 1H) 1.84〜1.96 (m, 2H) 1.73〜1.85 (m, 2H) 1.65 (br. s., 3H) 1.52 (s, 2H) 1.50 (s, 6H) 1.46 (d, J=10.99Hz, 3H) 1.43 (d, J=6.87Hz, 5H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.92分 m/z [M+H]+ 787.25 (MET/CR/1416)。
【１１３４】
【化１７３】
2013505952.tif 000211
【１１３５】
化合物88bから出発して化合物501にて記載した通りに化合物502を調製した(98.0mg、0.118mmol)。化合物502(14mg、15%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (br. s., 1H) 8.83 (br. s., 1H) 7.15 (br. s., 1H) 6.66〜6.75 (m, 2H) 6.56〜6.67 (m, 1H) 5.85 (br. s., 1H) 5.67〜5.78 (m, 1H) 4.99 (t, J=9.69Hz, 1H) 4.72〜4.82 (m, 1H) 4.65 (t, J=7.32Hz, 1H) 4.39 (d, J=9.46Hz, 1H) 4.13〜4.28 (m, 3H) 2.60〜2.77 (m, 2H) 2.35〜2.49 (m, 1H) 2.28 (q, J=8.70Hz, 1H) 1.95〜2.10 (m, 2H) 1.79〜1.94 (m, 3H) 1.74〜1.79 (m, 2H) 1.63〜1.74 (m, 3H) 1.51 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.45 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.37〜1.41 (m, 1H) 1.27〜1.37 (m, 3H) 0.80〜0.86 (m, 2H)。LC-MS: 純度 97% (UV)、tR 4.96分 m/z [M+H]+ 805.25 (MET/CR/1416)。
【１１３６】
【化１７４】
2013505952.tif 000212
【１１３７】
化合物88cから出発して化合物501にて記載した通りに化合物503を調製した(84.0mg、0.101mmol)。化合物503(26mg、32%)を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.16 (br. s., 1H) 8.83 (br. s., 2H) 7.21 (s, 1H) 6.55 (br. s., 2H) 6.28 (d, J=10.83Hz, 1H) 5.86 (br. s., 1H) 5.64〜5.80 (m, 1H) 4.98 (t, J=9.69Hz, 1H) 4.75〜4.83 (m, 1H) 4.74 (d, J=8.70Hz, 1H) 4.69 (t, J=7.71Hz, 1H) 4.16〜4.30 (m, 3H) 2.71〜2.81 (m, 1H) 2.61〜2.71 (m, 1H) 2.34〜2.50 (m, 1H) 1.98〜2.12 (m, 1H) 1.84〜1.97 (m, 2H) 1.69〜1.85 (m, 4H) 1.55〜1.58 (m, 1H) 1.53 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.47 (d, J=6.87Hz, 3H) 1.38〜1.45 (m, 3H) 1.26〜1.38 (m, 3H) 0.78〜0.87 (m, 2H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 5.09分 m/z [M+H]+ 805.20 (MET/CR/1416)。
5.3前駆体化合物2-クロロ-9-イソプロピル-プリンの合成
【１１３８】
【化１７５】
2013505952.tif 000213
【１１３９】
ステージ1b-2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-ニトロ-ピリミジン:2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(11.9g、61.30mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン(180mL)を500mL丸底フラスコ中に仕込み、氷/水浴中に置いた。ジイソプロピルエチルアミン(75mL、0.429mol、7.0当量)を少しずつ加えた。イソプロピルアミン(5.22mL、61.30mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(35mL)で希釈した。溶液を反応混合物に15分かけて滴下添加した。更に5分間撹拌を続け、LCMSによりチェックすると反応が完結していることが示された。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(130mL)に溶解し、有機相を10%クエン酸水溶液(2×55mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、暗色油を得た(12.9g)。ヘプタン:酢酸エチル濃度勾配(無溶媒ヘプタンからヘプタン中10%酢酸エチル)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより油を精製した。適切なフラクションを合わせ、真空中で溶媒を除去した後、標題化合物8.37g(69%)を黄色油として単離した。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1H) 8.24 (br. s., 1H) 4.43〜4.64 (m, 1H) 1.34 (d, J=6.55Hz, 6H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、m/z [M+H]+ 216.90、1.90分 (MET/CR/1278)。
【１１４０】
ステージ2b-2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-アミノ-ピリミジン:2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-ニトロ-ピリミジン(1.0g、4.62mmol、1.0当量)およびエタノール(15mL)を50mL丸底フラスコ中に仕込んだ。2M塩酸(15mL)を少しずつ加え、反応混合物を氷/水浴上で冷却した。鉄(1.68g、30.0mmol、6.5当量)を5分かけて少しずつ加えた。次いで反応混合物を還流下30分間加熱し、この時までに反応は完結した。鉄粉を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(30mL)で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×15mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物733mg(85%収率)を固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1H) 4.96 (d, J=7.31Hz, 1H) 4.21〜4.44 (m, 1H) 3.02 (br. s., 2H) 1.25 (d, J=6.55Hz, 6H)。LC-MS: 純度 96% (UV)、tR 1.22分 m/z [M+H]+ 186.90 (MET/CR/1278)。
【１１４１】
ステージ3b-2-クロロ-9-イソプロピル-プリン:2-クロロ-4-イソプロピルアミノ-5-アミノ-ピリミジン(100mg、0.54mmol、1.0当量)をメトキシエタノール(1.5mL)中に溶解した。ホルムアミジンアセテート(112mg、1.08mmol、2.0当量)を少しずつ加え、反応混合物を還流下3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(2mL)と水(2mL)との間で分配した。水相を酢酸エチル(2mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物76mg(72%収率)を固体として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 4.95 (spt, J=6.83Hz, 1H) 1.66 (d, J=6.85Hz, 6H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、tR 1.45分 m/z [M+H]+ 196.90 (MET/CR/1278)。
5.4前駆体化合物2-クロロ-9-ベンジル-プリンの合成
【１１４２】
【化１７６】
2013505952.tif 000214
【１１４３】
2-クロロ-9-イソプロピル-プリンにて記載した方法に従って2-クロロ-9-ベンジル-プリンを調製し、これをベージュ色固体として得た68mg(65%)。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.36〜7.45 (m, 3H) 7.29〜7.37 (m, 2H) 5.44 (s, 2H)。LC-MS: 純度 99% (UV)、tR 1.73分 m/z [M+H]+ 244.95 (MET/CR/1278)。
5.5化合物504、505および506の合成
【１１４４】
【化１７７】
2013505952.tif 000215
【１１４５】
大環状前駆体78f(260mg、0.458mmol、1.0当量)、8-クロロ-9-イソプロピル-プリン(90mg、0.458mmol、1当量)および無水ジメチルスルホキシド(5mL)を10mL丸底フラスコ中に仕込んだ。カリウムtert-ブトキシド(334mg、1.83mmol、4.0当量)を少しずつ加え、懸濁液を周囲温度で更に2時間撹拌した。水(20mL)を加え、溶液を2M塩酸で中和した。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ヘプタン/酢酸エチル/メタノール濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色油100mg(LCMS-UVにより50%純度)を得た。残渣を分取HPLCにより更に精製して、化合物504(20.6mg、6%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.26 (br. s., 1H) 8.80 (d, J=5.04Hz, 2H) 6.91〜7.04 (m, 1H) 5.85 (br. s., 1H) 5.70〜5.78 (m, 1H) 4.96〜5.04 (m, 2H) 4.83〜4.89 (m, 1H) 4.66〜4.74 (m, 1H) 4.57〜4.64 (m, 1H) 4.19〜4.29 (m, 1H) 4.00〜4.06 (m, 1H) 2.85〜2.95 (m, 1H) 2.66〜2.78 (m, 2H) 2.55〜2.62 (m, 1H) 2.27〜2.35 (m, 1H) 1.68〜1.98 (m, 7H) 1.53〜1.60 (m, 6H) 1.39〜1.51 (m, 5H) 1.27 (s, 9H) 1.11 (br. s., 2H) 0.88〜0.98 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.32分 m/z [M+H]+ 729.80 (MET/CR/1416)。
【１１４６】
【化１７８】
2013505952.tif 000216
【１１４７】
化合物504にて記載した方法に従って化合物505を調製し、分取HPLC後白色固体として得た26mg(13%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.27 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 5.67 (br. s., 2H) 5.08〜5.14 (m, 1H) 4.86〜4.95 (m, 1H) 4.75〜4.81 (m, 1H) 4.55〜4.61 (m, 1H) 4.21〜4.38 (m, 2H) 3.92〜4.00 (m, 1H) 2.79〜2.89 (m, 1H) 2.41〜2.61 (m, 3H) 2.17〜2.26 (m, 1H) 1.74〜1.88 (m, 3H) 1.52〜1.65 (m, 10H) 1.28〜1.46 (m, 6H) 1.19 (s, 9H) 1.02〜1.11 (m, 2H) 0.81〜0.88 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.41分 m/z [M+H]+ 729.80 (MET/CR/1416)。
【１１４８】
【化１７９】
2013505952.tif 000217
【１１４９】
化合物504にて記載した方法に従って化合物506を調製し、分取HPLC後白色固体として得た49mg(22%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.26〜7.34 (m, 3H) 7.20〜7.24 (m, 2H) 7.01 (br. s., 1H) 5.61〜5.69 (m, 2H) 5.24〜5.34 (m, 2H) 5.03〜5.07 (m, 1H) 4.88〜4.94 (m, 1H) 4.57 (t, 1H) 4.31〜4.36 (m, 1H) 4.18〜4.24 (m, 1H) 3.88〜3.95 (m, 1H) 2.81〜2.88 (m, 1H) 2.40〜2.57 (m, 3H) 2.16〜2.25 (m, 1H) 1.79〜1.89 (m, 2H) 1.38〜1.54 (m, 4H) 1.22〜1.35 (m, 6H) 1.19 (s, 9H) 0.99〜1.10 (m, 2H) 0.82〜0.90 (m, 1H)。LC-MS: 純度 100% (UV)、tR 4.54分 m/z [M+H]+ 777.70 (MET/CR/1416)。
【１１５０】
実施例６：MMQ類縁体
6.1前駆体化合物の合成
【１１５１】
【化１８０】
2013505952.tif 000218
【１１５２】
ステージ1a:3-(トリフルオロメトキシ)-4-フルオロ-フェニルボロン酸(89a)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)-フェニルボロン酸(89b)
【１１５３】
【化１８１】
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【１１５４】
以下の量を用いて4つの密封管で並列に反応を行った。2-トリフルオロメチル-フルオロベンゼン(901mg、5.0mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.09g、0.43mmol、0.86当量)、メトキシ(シクロオクタジエン)イリジウム(I)ダイマー(17mg、0.025mmol、0.5mol%)、ジ-tert-ブチルピリジン(13mg、0.5mmol、10mol%)およびテトラヒドロフラン(5mL)を密封管中に仕込んだ。反応混合物を80℃に加熱し、更に15時間撹拌した。4つすべての混合物を合わせ、水(16mL)を、続いて過塩素酸ナトリウム(12.8g、60mmol、3当量)を加えた。最早発泡が見られなくなるまで、反応混合物を周囲温度で更に15分間撹拌した。この間白色懸濁液が生成した。1M塩酸(40mL)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(80mL)およびブライン(2×80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。ヘプタン:酢酸エチル濃度勾配(無溶媒ヘプタンからヘプタン中40%酢酸エチル)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去した後、2つの異性体の混合物962mg(21%)を灰白色固体として単離し(化合物89)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS:純度83%(UV)、tR1.87分m/z[M+H]+223.90(MET/CR/1278)。
【１１５５】
ステージ2a:2-[3-(トリフルオロメトキシ)-4-フルオロ-フェニルアミノ]-ノン-8-エン酸メチルエステル(90a)および2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)-フェニルアミノ]-ノン-8-エン酸メチルエステル(90b):
【１１５６】
【化１８２】
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【１１５７】
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