(57)【要約】  組織検体の測定装置２は、被検体の皮膚表面に向けて非偏光の光を放出するように構成される光源４と、被検体の皮膚表面及び被検体の経皮組織から反射される光を受け取るように構成される検出器アセンブリ８であって、偏光フィルタ１２及び幾つかの光検出器サブアセンブリ１４を有する検出器アセンブリと、を有する。偏光フィルタは、ｓ偏光の光をフィルタ除去し、ｐ偏光の光のみを光検出器サブアセンブリに通過させるように構成される。光源は、非偏光の光が、測定装置の光放出面の垂線に対し予め決められた角度で測定装置を出射するように、非偏光の光を放出するように構成され配置される。予め決められた角度は、非偏光の光が皮膚表面に入射する場合にｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度（ブルースター角）である。
2013527469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織検体の測定装置であって、
前記測定装置が皮膚表面に隣接して配される場合に、被検体の皮膚表面の方へ非偏光の光を放出するように構成される光源と、
被検体の皮膚表面によって及び被検体の経皮組織によって反射された光を含む、被検体から反射された光を受け取るように構成される検出器アセンブリであって、偏光フィルタ及び幾つかの光検出器サブアセンブリを含み、前記偏光フィルタは、ｓ偏光の光をフィルタ除去し、ｐ偏光の光のみを前記幾つかの光検出器サブアセンブリに通過させるように構成される、検出器アセンブリと、
を有する測定装置。
【請求項２】
前記光源は、前記非偏光の光が、前記測定装置の光放出面の垂線に対し予め決められた角度で前記測定装置を出射するように、前記非偏光の光を放出するように構成され配され、前記光放出面は、被検体の皮膚表面に隣接して配されるように構成され、
前記予め決められた角度は、前記非偏光の光が皮膚表面に入射する際、ｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度である、請求項１に記載の測定装置。
【請求項３】
前記予め決められた角度は、人間皮膚の屈折率を使用して決定されるブルースター角である、請求項２に記載の測定装置。
【請求項４】
前記測定装置が皮膚表面に対して配される場合、前記非偏光の光が、前記測定装置を出て、皮膚表面の垂線に対し予め決められた角度で皮膚表面に入射するように、前記光源が前記非偏光の光を放出するように構成され配され、
前記予め決められた角度は、前記非偏光の光が皮膚表面に入射する場合にｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度である、請求項２に記載の測定装置。
【請求項５】
前記予め決められた角度は、人間皮膚の屈折率を使用して決定されるブルースター角である、請求項４に記載の測定装置。
【請求項６】
前記幾つかの光検出器アセンブリが、複数の光検出器アセンブリである、請求項１に記載の測定装置。
【請求項７】
前記光検出器サブアセンブリの各々が、フィルタ及び光検出器を含む、請求項６に記載の測定装置。
【請求項８】
各フィルタが、予め決められた波長に中心を合わせられる、請求項７に記載の測定装置。
【請求項９】
前記組織検体がビリルビンであり、前記フィルタは、被検体のＴＣＢレベル及びＴＳＢレベルの一方又は両方を決定するために必要な複数の予め決められた波長を通過させるように構成される、請求項８に記載の測定装置。
【請求項１０】
前記光源及び前記光検出器サブアセンブリに機能的に結合されるコントローラを更に有し、各光検出器サブアセンブリは、受け取った光を電気信号に変換するように構成され、前記コントローラは、各光検出器アセンブリから受け取った電気信号に基づいて、被検体のＴＣＢレベル及びＴＳＢレベルの一方又は両方を決定するように適応される、請求項９に記載の測定装置。
【請求項１１】
各光検出器サブアセンブリがフォトダイオードである、請求項７に記載の測定装置。
【請求項１２】
被検体の組織検体を測定する方法であって、
被検体の皮膚表面の垂線に対し予め決められた角度をなすように、非偏光の光を皮膚表面に導くステップであって、前記非偏光の光が皮膚表面に入射すること応じて、反射光が、被検体の皮膚表面によって及び経皮組織によって反射される、ステップと、
前記反射光のうちｓ偏光の光をフィルタ除去し、前記反射光のうちｐ偏光の光のみを通過させるステップと、
ｐ偏光の光に基づいて前記組織検体に関する測定値を決定するステップと、
を含む方法。
【請求項１３】
前記予め決められた角度は、ｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記予め決められた角度は、人間皮膚の屈折率を使用して決定されるブルースター角である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記決定するステップは、１又は複数のフィルタリングされた光を生成するためにｐ偏光の光をフィルタリングし、１又は複数のフィルタリングされた光を検出し、前記１又は複数のフィルタリングされた光を使用して前記測定値を決定することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記１又は複数のフィルタリングされた光は、各々が予め決められた波長を含む複数のフィルタリングされた光である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組織検体はビリルビンであり、前記各々の予め決められた波長は、被検体のＴＣＢレベル及びＴＳＢレベルの一方又は両方を決定するために必要とされる、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新生児のような個人の組織検体、例えばビリルビン、を測定することに関し、特に、ブルースター角を使用して組織検体を測定する装置及び方法に関する。１つの特定の実施形態において、本発明は、ブルースター角を使用して経皮ビリルビン（ＴｃＢ）を決定し、それに基づいて総血清ビリルビン（ＴＳＢ）を評価する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新生児黄疸は、新生児の皮膚及び他の組織の黄変である。一般に、５ｍｇ／ｄＬ以上のビリルビンレベルは、新生児の臨床的な黄疸を表す。黄疸にかかった新生児の管理は、一般に、総血清ビリルビン（ＴＳＢ）の測定及びモニタリングを必要し、それは、最も一般的には、乳児からの血漿又は血清サンプルを解析することによって判定される。しかしながら、分かるように、このような解析のために乳児から血液を採取することは、痛み及び外傷をもたらす。このことは、ＴＳＢの評価のための幾つかの非侵襲的な技法の開発につながっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経皮ビリルビン濃度測定法として知られるＴＳＢを評価するための１つの特定の非侵襲的方法は、経皮ビリルビン（ＴｃＢ）の測定を含む。方法は、ＴｃＢ及びＴＳＢの間の高い相関関係に依存する。経皮ビリルビン濃度測定装置は、新生児の皮膚に光を導き、新生児の皮下組織から後方反射される特定の波長を検出することによって動作する。使用される波長の数は、それぞれの装置で異なる。検出された光学信号は、例えばフォトダイオードのような光検出器によって電気信号に変換され、電気信号は、反射された信号の強度に基づいてＴＳＢ値を生成するために、コントローラによって解析される。
【０００４】
現在の経皮ビリルビン濃度測定装置に関する１つの問題は、それらが、皮膚の表面からくる反射の影響を克服する機構を有しないことである。特に、上述したように、ビリルビンの経皮的評価の間、装置は、皮膚を透過し、被検体の経皮組織によって後方反射される光を捕え、分析することを必要とする。しかしながら、入射光は更に、（皮膚を透過せずに）皮膚表面においてある程度の反射を受ける。この反射光は、それがしばしば検出装置の飽和を引き起こし及び／又は強度測定にバイアスを加えるので、問題である。同様な問題が、他の血液又は皮膚検体のような他の組織検体を測定するために光を使用する装置に関して存在する。
【０００５】
こうして、経皮ビリルビン濃度測定法のような光を使用する組織検体の解析の分野における改善の余地がある。特に、皮膚の表面からくる光反射の悪影響を克服する方法及び装置の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、組織検体（例えばビリルビン）の測定装置であって、測定装置が皮膚表面に隣接して配置される場合に被検体の皮膚表面の方へ非偏光の光を放出するように構成され配置される光源と、被検体の皮膚表面によって及び被検体の経皮組織によって反射された光を含む被検体から反射された光を受け取るように構成される検出器アセンブリであって、偏光フィルタ及び幾つかの光検出器サブアセンブリを含み、偏光フィルタが、ｓ偏光の光をフィルタ除去し、幾つかの光検出器サブアセンブリにｐ偏光の光のみを通過させるように構成される、検出器アセンブリと、を有する測定装置が提供される。例示の実施形態において、光源は、非偏光の光が、測定装置の光放出面の垂線に対し予め決められた角度をなして測定装置を出るように、該非偏光の光を放出するように構成され配置される。ここで、光放出面は、被検体の皮膚表面に隣接して配置されるように構成され、予め決められた角度は、非偏光の光が皮膚表面に入射する際にｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度（ブルースター角）である。
【０００７】
別の実施形態において、例えばビリルビンのような被検体の組織検体を測定する方法であって、皮膚表面の垂線に対し予め決められた角度で、非偏光の光を被検体の皮膚表面に導くステップであって、非偏光の光が皮膚表面に入射することに応じて、反射光が、皮膚表面によって及び被検体の経皮組織によって反射される、ステップと、反射光からｓ偏光の光をフィルタ除去し、反射光からのｐ偏光の光のみを通過させるステップと、ｐ偏光の光に基づいて検体に関する測定値を決定するステップと、を含む方法が提供される。例示の実施形態において、予め決められた角度は、ｓ偏光の光のみが皮膚表面によって反射される角度（ブルースター角）である。
【０００８】
本発明のこれら及び他の目的、フィーチャ、特性、並びに構造の製造方法及び関連する構成要素の機能、製造の部分及び製造の組み合わせは、添付の図面を参照して以下の説明及び添付の請求項を検討することにより一層明らかになる。それらのすべては、この明細書の一部を形成し、同様の参照数字は、さまざまな図面の対応する部分を示す。しかしながら、図面は、図示及び説明の目的のためにすぎず、本発明の範囲の規定を意図しないことが明らかに理解されるべきである。明細書及び請求項に使用されるように、「a」、「an」、「the」の単数形は、文脈が他の場合を明確に示さない限り、複数の言及を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の例示の実施形態によるビリルビン測定装置の概略図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書中で使用される、非限定的であるが上、下、左、右、上方、下方、前、後及びその派生語のような方向を示す語句は、図面に示される構成要素の方向に関連し、本明細書において明白に記述されない限り、請求項を制限しない。
【００１１】
本明細書において用いられるとき、２又はそれ以上の部品又はコンポーネントが互いに「結合される」という記述は、部品が、直接的に、又は１又は複数の中間部品又はコンポーネントを通じて、互いに接続される又は一緒に動作することを意味する。
【００１２】
本明細書において用いられるとき、２又はそれ以上の部品又はコンポーネントが互いに「係合する」という記述は、部品が、直接的に、又は１又は複数の中間部品又はコンポーネントを通じて、互いに力を及ぼすことを意味する。
【００１３】
本明細書において用いられるとき、「幾つか」という語は、１又は１より大きい整数（すなわち複数）を意味する。
【００１４】
本発明は、光解析を使用した組織検体の測定に関連し、特に、このような組織検体を測定する装置及び方法に関する。１つのそのような組織検体は、ビリルビンである。説明の便宜上、本発明は、ビリルビンレベルを測定する（例えば評価する）装置であって、経皮ビリルビン濃度測定法を使用してビリルビンレベルを評価することが可能な装置に関して記述される。説明は例示的なものを意図し、本発明は、非限定的な例示として、例えば酸素飽和（ＳｐＯ２）、ＶＯ２、メラニン、ヘモグロビン、及びメトヘモグロビン、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、カルボキシヘモグロビン等のヘモグロビン成分のような、他の組織検体を測定するために使用されることができることが理解されるであろう。
【００１５】
光が、異なる屈折率の２つの媒体の間を移動するとき、概して、光の一部は、その境界で反射され、光の一部は、境界を通って伝播される。ブルースター角（θＢ）と呼ばれる１つの特定の入射角では、以下に識別される特定の偏光を有する光が、境界において反射されることができず、その代わりに、境界を通って完全に伝播される。ブルースター角（θＢ）は、偏光角としても知られる。ｎ２＞ｎ１として、屈折率ｎ１を有する第１の媒体から屈折率ｎ２を有する第２の媒体へと光が横切る場合、ブルースター角は、θＢ＝ａｒｃｔａｎ（ｎ２／ｎ１）によって与えられる。
【００１６】
ブルースター角で反射されることができない特定の光偏光は、光波の電場が、入射光線及び表面垂線と同じ平面（すなわち入射平面）にある偏光である。この偏光は、それが平面と平行であるので、ｐ偏光と呼ばれる。他方、垂直偏光を有する光は、ｓ偏光と呼ばれる。ブルースター角で、一部のｓ偏光は、境界を通って伝播され、一部は反射される。従って、ｎ２＞ｎ１のとき、光が、２つの媒体間の境界にブルースター角で入射する場合、反射される光は、ｓ偏光のみである。
【００１７】
後で詳しく述べるように、本発明は、ビリルビンレベルの経皮的評価の間、皮膚の表面からくる反射の悪影響を克服するための機構を提供するために、ブルースター角の特性を用いる。
【００１８】
図１は、本発明の例示の実施形態によるビリルビン測定装置２の概略図である。ビリルビン測定装置２は、非偏光の光を放出するように構成された光源４を有する。光源４は、単一の発光デバイス又は複数の発光デバイスでありうる。光源４は、非限定的な例示として、非偏光の白色光又は１又は複数の特定の波長の非偏光の光のような非偏光の光を放出する１又は複数のＬＥＤ、又は非偏光の白色光又は１又は複数の特定の波長の非偏光の光のような非偏光の光を放出する１又は複数の白熱光源、でありうる。更に、図１に示されるように、光源４は、放出された非偏光の光を、ビリルビン測定装置２の光放出部分９によって規定される光放出面７を通じて、被検体の皮膚表面６の方へ導くように構成され、それにより、光は、ブルースター角（θＢ）で皮膚表面６に入射する。従って、非偏光の光は、例えば空気のような、非偏光の光が最初に伝播される屈折率ｎ１を有する第１の媒体と、屈折率ｎ２を有する皮膚表面６を含む第２の媒体との間の境界へ又は境界を通って伝播される。上述したように、ブルースター角（θＢ）は、式θＢ＝ａｒｃｔａｎ（ｎ２／ｎ１）（皮膚の屈折率は文献中で知られている）を使用して求められることができる。代替として、ブルースター角（θＢ）は、光源４の角度位置を調整し、ｐ偏光が反射光から消失する角度を見つけることによって、経験的に決定されることができる。光源４は、放出された非偏光の光が幾つかの方法でブルースター角（θＢ）で皮膚表面６に入射するように、光を導くように構成される。方法は、例えば、１又は複数の伝播光ファイバを光源４に結合し、光源が、当該角度で光を導くこと（コリメーティングレンズシステムが１又は複数のファイバに結合されてもよい）、又は、光を、コリメーティングレンズシステムを通じて当該角度で導くことを含む。更に、光放出部分９は、光が逃げることを可能にするように構成されるビリルビン測定装置２のハウジングの一部でありえ、例えば光が逃げることを可能にするハウジング内の穴又はウィンドウ（例えばガラス又はプラスチック）でありうる。
【００１９】
ビリルビン測定装置２は更に、例えば新生児のような被検体の皮下組織１０から反射される光を受け取るように構造化され構成される検出器アセンブリ８を有する。例えば、１又は複数の光ファイバが、反射光を収集し検出器アセンブリ８へ導くために、検出器アセンブリ８に結合されることができる。検出器アセンブリ８は、例示の実施形態において、反射される光を除いて、すべての光から遮蔽される。
【００２０】
検出器アセンブリ８は、偏光フィルタ１２を有する。偏光フィルタ１２は、ｐ偏光の光のみを通過させて、ｓ偏光の光をフィルタ除去する（すなわち退ける）フィルタである。検出器アセンブリ８は更に、図示の実施形態において検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃである幾つかの検出器サブアセンブリ１４を有する（このような３つの検出器サブアセンブリ１４が図示されているが、これは単なる例示を意図しており、３より多い又は少ない検出器サブアセンブリ１４が使用されてもよいことが理解されるであろう）。検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、各々、偏光フィルタ１２によって通過される光（すなわちｐ偏光の光み）を受け取り検出するように構成される。
【００２１】
各々の検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、それが関連する光検出器１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃに機能的に結合される光フィルタ１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃを有する。各々の光検出器１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃは、非限定的な例示として光を電流又は電圧に変換するフォトダイオードのような装置である。更に、図示の実施形態において、各々の光学フィルタ１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃは、予め決められた半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する光の予め決められた波長に中心を合わせた帯域通過フィルタである。例示の実施形態において、光学フィルタ１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃは、被検体のＴＣＢレベル及びＴＳＢレベルの一方又は両方を決定するために要求される複数の予め決められた波長（例えば４８４ｎｍ、５１７ｎｍ及び５６３ｎｍ）を通過させるように選ばれる。
【００２２】
ビリルビン測定装置２は更に、光源４及び検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃに機能的に結合されるコントローラ２０を有する。コントローラ２０は、例えばマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ又は何らかの他の適切な処理装置でありうる処理部分と、処理部分の内部にあり又は処理部分に機能的に結合されることができ、ビリルビン測定装置２の動作を制御するために処理部分によって実行可能なソフトウェア及びデータを記憶する記憶媒体を提供するメモリ部分と、を有する。ビリルビン測定装置の動作は、検出器アセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃによって検出される光の強度レベルに基づいて、ＴｃＢを計算し及び／又はＴＳＢを評価することを含む。
【００２３】
動作時、ビリルビン測定装置２は、新生児のような被検体の皮膚表面６に対して（もたれて）配置される。コントローラ２０は、光源４に、非偏光の光を放出させ、皮膚表面６の方へ導かせる。本明細書の他の箇所に記述され、図１に示されるように、その光は、ブルースター角（θＢ）で皮膚表面６に入射する。これは、伝播された非偏光の光のうちｐ偏光の光が、皮膚表面６の境界を通って完全に伝播され、如何なるｐ偏光も皮膚表面６によって反射されないという結果をもたらす。更に、伝播された非偏光の光のうち一部のｓ偏光は、皮膚表面６の境界を通って伝播され、一部は、皮膚表面６によって反射される。従って、皮膚表面６によって反射される唯一の光は、ｓ偏光である。その光は、偏光フィルタ１２によってフィルタ除去され、従って検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃに達しない。その結果、皮膚表面６によって反射される光は、検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃによって検出されず、従って、本明細書の他の箇所で述べられた悪影響（例えば飽和）を生じさせない。その代わりに、皮膚表面６を透過して後方反射された光のみが、検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃに達する。より具体的には、皮膚表面６における境界を通って完全に伝播されるｐ偏光の光（及び同様に伝播される任意のｓ偏光の光）は、多重散乱を受け、その一部は、皮下組織１０によって反射され、検出器アセンブリ８の方へ導かれる。皮下組織１０から反射されるｐ偏光の光は、偏光フィルタ１２を通って伝播され（皮下組織１０から反射される任意のｓ偏光は、フィルタ除去され）、光学フィルタ１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃによってフィルタされ、光検出器１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃによって検出される。光検出器１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃは各々が、検出された光を電気信号（電圧又は電流）に変換する。それらの電気信号は、コントローラ２０に供給される。例示の実施形態において、電気信号は、上部コントローラ２０に供給される前に、例えばオペアンプを使用して増幅される。コントローラ２０は、それらの信号に基づいて、幾つかの知られている方法のいずれかを使用して、ＴｃＢを計算し及び／又はＴＳＢを評価する。適切な方法は、例えば米国特許第５，３５３，７９０号、第６，８４７，８３５号、第６，８８２，８７３号；S. L. Jacques他, "Developing an Optical Fiber reflectance Spectrometer to Monitor Bilirubinemia in Neonates", SPIE Proceedings 2975:115-124, Laser-Tissue Interactions, San Jose, CA Feb. 1997;及びG. J. Newman, "Bilirubin Measurements in Neonates," SPIE Vol. 3913(2000), in In Vitro Diagnostic Instrumentationの１又は複数に記述され、それらの開示内容は、参照によって本明細書に盛り込まれるものとする。
【００２４】
１つの例示の実施形態において、ビリルビン測定装置２は、完全一体型システムであり、光源４及び検出器アセンブリ８が、皮膚又は測定表面から僅かに離れて位置付けられる同じ測定基板上に位置付けられ、それにより、光源４によって放出された光が、本明細書に記述されるように反射され検出されることを可能にする。光源４からの直接の光が検出器アセンブリ８に当たることを防ぐために注意が払われるべきである。むしろ、反射光のみが、検出器アセンブリ８に当たることを許されるべきである。
【００２５】
更に、検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ（及び偏光フィルタ１２）の最適な配置は、２つのパラメータに基づいて、評価され／予測されることができる。それらのパラメータは、ｓ偏光の反射光の角度（図１に示されるように、入射光のブルースター角（θＢ）と同じである）と、入射光の皮膚内の浸透深さと、である。皮膚表面６を透過する光は、入射光の強度に依存し、入射光は、表皮の端部（ビリルビンが堆積する皮膚表面６の下）まで透過することが可能である。皮膚表面６を透過した光は、多重散乱及び内部全反射を受ける。散乱光の入射角度がθｃｒｔ（臨界角）をより小さい場合、光は後方反射される。従って、例示の実施形態において、皮膚から反射された光が利用できなくなるので、検出器サブアセンブリ１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、θｃｒｔ（臨界角）を越えて配置されるべきでない。別の代替の実施形態において、検出器信号は、光が皮膚から後方に伝播される角度レンジを評価するために、角度の関数としてスキャンされ、従って、後方に伝播される光がないと判断される外側の境界が確立されることができる。
【００２６】
本発明は、最も実際的であり好適な実施形態であると現在考えられているものに基づいて、説明の目的で詳しく記述されたが、このような詳細は、その目的のためにすぎず、本発明は、開示された実施形態に制限されず、むしろ、添付の請求項の精神及び範囲の内にある変形及び等価な構成をカバーすることが意図されることが理解されるべきである。例えば、本発明は、可能な限り、任意の実施形態の１又は複数のフィーチャが、任意の他の実施形態の１又は複数のフィーチャと組み合わせられることができることを企図することが理解されるべきである。
【図１】
2013527469.tif 000003
【国際調査報告】
2013527469.tif 000004
2013527469.tif 000005
2013527469.tif 000006