(57)【要約】  本発明は、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを管理する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患の病歴がある患者に安全な方式で使用する薬剤を調製するためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つの使用であって、以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に患者から血液試料を採取する段階、
ｂ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｃ）ドロネダロン投与を開始する段階、
ｄ）ドロネダロン投与開始後、６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に、肝機能検査を行うために患者から血液試料を入手して、肝機能を監視する段階
を含む使用。
【請求項２】
ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクの管理で使用する薬剤の調製のための、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つの使用であって、請求項１に記載の段階ａ）からｄ）を含む使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、さらに以下の段階ｅ）からｈ）：
ｅ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルが正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えて上昇している場合、レベルを再測定する段階、
ｆ）正常上限の３倍を超えていることが確認された場合、ドロネダロンの投与を中止する段階、
ｇ）ＡＬＴの正常化まで緻密な観察を続ける段階および
ｈ）基本的な心臓の状態に関連する原因を含む、考えられる原因を調査する段階
を含む、使用。
【請求項４】
レベルの再測定が４８から７２時間以内に行われる、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
段階ｄ）がドロネダロン投与開始後１週間、１カ月、６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびに定期的に行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
肝障害が肝細胞性肝障害を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
肝障害が生死にかかわる急性肝不全を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
肝機能検査が肝臓酵素レベルの測定を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
患者が持続性心房細動を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
患者が発作性心房細動を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者が永続性心房細動を有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
経口投与されるドロネダロンの用量が４００ｍｇ  ＢＩＤであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
患者が：
−７０歳以上の、または７５歳を超える年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−過去の脳血管疾患、
−超音波心臓検査によって測定された５０ｍｍ以上の左心房径、および
−２次元超音波検査によって測定された４０％未満の左室駆出分画
から選ばれる少なくとも１つのさらなるリスク因子も示すことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
患者が：
−構造的心疾患、
−孤立性心房細動、
−冠状動脈性心疾患、および
−拡張型心筋症
から選ばれる少なくとも１つの病状ならびに／または：
−ペースメーカーおよび
−心臓弁
から選ばれる少なくとも１つの心臓デバイスも示すことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝障害のリスク管理に使用する薬剤の調製のためのドロネダロンの使用に関する。
【０００２】
本発明は、心血管疾患の病歴がある患者に安全な方式で使用する薬剤を調製するためのドロネダロンの使用に関する。
【０００３】
本発明は、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを管理する方法にも関する。
【０００４】
本発明は、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを低減する方法にも関する。
【背景技術】
【０００５】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、即ちドロネダロンおよびこの医薬的に許容される塩、特にこの塩酸塩は、欧州特許ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載されている。
【０００６】
さらに、ドロネダロンは心房細動または心房粗動を示す患者の洞調律を維持するのに有効である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
出願人は、ドロネダロンによって、心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）の病歴がある患者の心血管による入院および／または死亡率が安全および効果的な方式で著しく低減されることを臨床的に例証した。米国では、ドロネダロンが、発作性または持続性ＡＦまたはＡＦＬを有し、ＡＦ／ＡＦＬの最近のエピソードおよび関連心血管リスク因子（即ち年齢７０歳超、高血圧、糖尿病、過去の脳血管障害、左心房径５０ｍｍ以上または左室駆出分画［ＬＶＥＦ］４０％未満）を有し、洞調律にある、または電気除細動されるものである患者の、心血管による入院のリスクを低減することが指摘されている。
【０００９】
出願人は、以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｂ）６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に肝機能を監視する段階
ｃ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルが正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えて上昇している場合、レベルを再測定する段階、
ｄ）正常上限の３倍を超えていることが確認された場合、ドロネダロンの投与を中止する段階
ｅ）ＡＬＴの正常化まで緻密な観察を続ける段階および
ｆ）基本的な心臓の状態に関連する原因を含む、考えられる原因を調査する段階
を行うことにより、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを管理する方法を用いて、患者にドロネダロンを安全および効果的な方式で投与するためのレジメンを見出した。
【００１０】
本発明は、以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｂ）６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に肝機能を監視する段階
ｃ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルが正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えて上昇している場合、例えば４８から７２時間以内にレベルを再測定する段階、
ｄ）正常上限の３倍を超えていることが確認された場合、ドロネダロンの投与を中止する段階
ｅ）ＡＬＴの正常化まで緻密な観察を続ける段階および
ｆ）基本的な心臓の状態に関連する原因を含む、考えられる原因を調査する段階
を行うことにより、ドロネダロンまたはこれの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを管理する方法を用いて、患者にドロネダロンを安全および効果的な方式で投与するためのレジメンにも関する。
【００１１】
「ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う」とはドロネダロンによる処置の前に患者から血液試料を採取して、次にドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行うことを意味するものとする。
【００１２】
「６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に肝機能を監視する段階」とは、「ドロネダロン投与開始後６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に、肝機能検査を行うために患者から血液試料を入手して、肝機能を監視する段階」を意味するものとする。
【００１３】
このため本発明は、以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に患者から血液試料を採取する段階、
ｂ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｃ）ドロネダロン投与を開始する段階、
ｄ）ドロネダロン投与開始後６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に、肝機能検査を行うために患者から血液試料を入手して、肝機能を監視する段階、
を行うことにより、ならびに加えて以下の：
ｅ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルが正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えて上昇している場合、レベルを再測定する段階、
ｆ）正常上限の３倍を超えていることが確認された場合、ドロネダロンの投与を中止する段階
ｇ）ＡＬＴの正常化まで緻密な観察を続ける段階、および
ｈ）基本的な心臓の状態に関連する原因を含む、考えられる原因を調査する段階
を行うことによりドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩による処置を受けている患者の肝障害のリスクを管理する方法を用いて、患者にドロネダロンを安全および効果的な方式で投与するためのレジメンにも関する。
【００１４】
一実施形態により、段階ｄ）は、ドロネダロン投与開始後１週間、１カ月、６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびに定期的に行う。
【００１５】
本発明は、心血管疾患の病歴がある患者に、特に心房細動または心房粗動を有する患者に、さらに特に発作性または持続性心房細動を有する患者に、安全な方式で使用するためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つ、にも関し、前記使用は以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に患者から血液試料を採取する段階、
ｂ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｃ）ドロネダロン投与を開始する段階、
ｄ）ドロネダロン投与開始後６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に、肝機能検査を行うために患者から血液試料を入手して、肝機能を監視する段階
を含む。
【００１６】
本発明は、心血管疾患の病歴がある患者に、特に心房細動または心房粗動を有する患者に、さらに特に発作性または持続性心房細動を有する患者に、安全な方式で使用するためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つ、にも関し、前記使用は以下の：
ａ）ドロネダロンによる処置の前に患者から血液試料を採取する段階、
ｂ）ドロネダロンによる処置の前に肝機能検査を行う段階、
ｃ）ドロネダロン投与を開始する段階、
ｄ）ドロネダロン投与開始の開始後１週間および１カ月、続いて６カ月間にわたって毎月、９カ月目および１２カ月目、ならびにこの後は定期的に、肝機能検査を行うために患者から血液試料を入手して、肝機能を監視する段階
を含む。
【００１７】
加えて、本発明による使用は、上で言及した段階ｅ）からｈ）を含む。
【００１８】
肝障害は、肝臓関連事象、例えば肝機能検査の異常および急性肝不全または生死にかかわる急性肝不全を包含する肝細胞性肝障害を含み得る。
【００１９】
肝機能検査は、肝臓酵素レベルの測定を含み得る。これらの酵素は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ、ＡＰ）、アラニンアミントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビンであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】処置期間中最初の肝臓関連事象またはＵＬＮの５倍以上のＡＬＴの累積率を有するカプラン・マイヤー曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「リスクを管理すること」は、「リスクを低減すること」として定義され得る。
【００２２】
ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩もしくはエステルが、発作性または持続性心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）を有し、ＡＦ／ＡＦＬの最近のエピソードおよび関連心血管リスク因子（即ち年齢７０歳超、高血圧、糖尿病、過去の脳血管障害、左心房径５０ｍｍ以上または左室駆出分画［ＬＶＥＦ］４０％未満）を有し、洞調律にあるまたは電気除細動されるものとなる患者を処置するために投与される場合に、本発明による使用および方法は、肝障害のリスクを低減することができる。
【００２３】
本発明に関係する患者は、心血管疾患の病歴がある。患者は例えば心房細動、例えば持続性心房細動、発作性心房細動もしくは永続性心房細動に、または心房粗動に罹患しているものである。
【００２４】
別の実施形態により、患者は発作性または持続性心房細動を有する患者から選ばれる。
【００２５】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（アメリカ心臓病学会）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（アメリカ心臓協会）およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（欧州心臓学会議）はこれらのガイドラインにおいて、簡易性および臨床的意義に基づいて以下の分類系を推奨している：
・発作性心房細動を有する患者とは、７日未満で自然停止する再発エピソードを有する患者を意味する。
・持続性心房細動を有する患者とは、７日を超えて続く再発エピソードを有する患者を意味する。
【００２６】
最初に検出されたエピソードが７日未満で自然停止して、次いで別のエピソードが後に開始した場合、症例は発作性ＡＦのカテゴリに移されている。本カテゴリの患者は最長７日続くエピソードを有するが、発作性ＡＦの大半の症例では、エピソードは２４時間未満で自然停止する。代わりにエピソードが７日を超えて続く場合、このエピソードは自然停止する見込みがなく、持続性ＡＦと呼ばれる。本症例では、エピソードは電気除細動によって停止され得る。
・電気除細動が成功していない、または試みられず、エピソードが長期（例えば１年以上）にわたって継続している場合、患者のＡＦは永続性と呼ばれる。
【００２７】
本発明による心血管疾患既往を有する、特に心房細動または心房粗動既往を有する患者の中で、少なくとも１つのさらなるリスク因子、例えば：
−７０歳以上の、または７５歳を超える年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−過去の脳血管疾患、
−超音波心臓検査によって測定された５０ｍｍ以上の左心房径、
−２次元超音波検査によって測定された４０％未満の左室駆出分画
も示す患者にも言及することができる。
【００２８】
本発明による心血管疾患既往を有する、特に心房細動または心房粗動既往を有する患者の中で、さらなるリスク因子、即ち：
−構造的心疾患、
−孤立性心房細動、
−冠状動脈性心疾患および
−拡張型心筋症
から選ばれる少なくとも１つの病状ならびに／または：
−ペースメーカーおよび
−心臓弁
から選ばれる少なくとも１つの心臓デバイスも示す患者にも言及することができる。
【００２９】
「肝障害のリスクを管理する方法」は、
−肝障害の予防で使用する薬剤の調製のためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つの使用」
−肝障害のリスクの管理で使用する薬剤の調製のためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つの使用」
−肝障害のリスクの管理で使用するためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つ、
−肝障害の予防で使用するためのドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の１つ、
として理解され得、
逆の場合も同様である。
【００３０】
「〜で使用するためのドロネダロン」は、「〜で使用するための医薬品の調製のためのドロネダロンの使用」として理解され得、逆の場合も同様である。
【００３１】
ドロネダロンおよびこの医薬的に許容される塩は、これらの治療的使用のために、一般に医薬組成物中に導入される。
【００３２】
これらの医薬組成物は、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の有効用量および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。
【００３３】
前記賦形剤は、所望の医薬形および投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選ばれる。
【００３４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための前記医薬組成物において、ドロネダロンまたはこの塩は、単位投与形で従来の医薬賦形剤との混合物として、上記の症例において動物およびヒトに投与することができる。
【００３５】
好適な単位投与形は、経口投与形、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、頬側、眼内または鼻内投与形、吸入による投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、経直腸投与形ならびにインプラントを含む。外用用途では、ドロネダロンおよびこの医薬的に許容される塩はクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。
【実施例】
【００３６】
一例として、錠剤形のドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の単位投与形は、本発明による以下の組成物（実施例１−４）の１つに相当し得る：
【００３７】
【表１】
2013544870.tif 000002
【００３８】
【表２】
2013544870.tif 000003
【００３９】
【表３】
2013544870.tif 000004
【００４０】
【表４】
2013544870.tif 000005
【００４１】
１日に経口投与されるドロネダロンの用量は、８００ｍｇに達し得て、１回以上の摂取によって取り込まれる。より詳細には、投与されるドロネダロンの用量は食物と共に取り込まれ得る。例えば、１日に投与されるドロネダロンは、８００ｍｇに達し得て、食事と共に２回の摂取によって取り込まれる。
【００４２】
１日に経口投与されるドロネダロンは、１日２回の割合で（通常、ＢＩＤと略記）、食事と共に、例えば朝食および夕食と共に取り込まれ得る。より詳細には、２回の摂取は、同じ量のドロネダロンを含み得る。
【００４３】
好都合には、経口投与されるドロネダロンの用量は、４００ｍｇ  ＢＩＤに達し得て、食事と共に、例えば朝食および夕食と共に取り込まれる。
【００４４】
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特定の症例があり得るが、このような投薬量は本発明の状況から逸脱しない。通常の実施により、各患者に適切な投薬量は、投与方法、前記患者の体重、病状、体表、心拍出量および反応に従って医師が決定する。
【００４５】
本発明の別の態様により、本発明は、ドロネダロンまたはこの医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む、上記の病状を処置する方法にも関する。
【００４６】
本発明は、添付図面を参照して、以下でデータによって例証される。
【００４７】
図１は、処置期間中最初の肝臓関連事象またはＵＬＮの５倍以上の肝臓関連事象ＡＬＴの累積率を有するカプラン・マイヤー曲線を示す。
【００４８】
ＡＦ／ＡＦＬを有する患者の５つのプラセボ対象試験のプールにおいて（ＤＲＩ３５５０／ＤＡＦＮＥ、ＥＦＣ４５０８／ＥＲＡＴＯ、ＥＦＣ３１５３／ＥＵＲＩＤＩＳ、ＥＦＣ４７８８／ＡＤＯＮＩＳ、ＥＦＣ５５５５／ＡＴＨＥＮＡ）、以下の選択を用いて肝臓関連事象を分析した：
・ＡＬＴ≧５×ＵＬＮ、または
・ＳＯＣ「肝胆道系障害」、または
・広いおよび狭い選択を使用したＳＭＱ「肝臓関連臨床検査  徴候および症状」。
【００４９】
これらの肝臓関連事象の発症までの期間の解析によって、ドロネダロン群はプラセボと比べて、最初の６カ月の間では肝臓関連事象の発症が早いという傾向が示された（図１）。
【００５０】
１年後、２つの群で発病率は同様であると思われ、データはＡＴＨＥＮＡ試験で報告された有害事象によって完全に左右された（酵素は定期的に収集せず）。
【００５１】
加えて、ＭＵＬＴＡＱ（登録商標）（ドロネダロン）によって処置した患者における、肝移植に至った肝不全の自発的な市販後安全性報告が２件報告された。
【００５２】
症例１：正常なベースライン肝機能検査を有する６９歳女性患者が、再発性リエントリー性頻拍（適応外使用）に対するドロネダロンによる処置開始の４．５カ月後およびドロネダロンの最終投薬の７日後（投薬中止の理由は示さず）に急性肝不全を発症した。患者は肝移植が必要であり、最終報告時になお集中治療を受けていた。併用薬としては、リシノプリル、ヒドロクロロチアジド、ビソプロロール、アムロジピン、レボチロキシン、シンバスタチン、アセチルサリチル酸、アレンドロン酸、臭化チオトロピウムおよびホルモテロールが含まれていた。関連病歴としては、３枝病変  冠動脈疾患、ＣＯＰＤ、皮膚腫瘍およびヘテロ接合性第Ｖ因子ライデン変異が含まれていた。摘出肝の組織学的検査は、薬剤誘発毒性と一致するものとして報告された。
【００５３】
症例２：発作性心房細動およびシェーグレン症候群の病歴を有する７２歳女性患者が、ドロネダロン開始のほぼ６カ月後に急性肝不全を発症した。患者の受けた肝移植は成功した。報告時には、患者は回復して、なお集中治療室にいた。ドロネダロン開始の３カ月前の肝機能検査は正常限界内であった。併用薬としては、メトプロロール、アムロジピン、オメプラゾール、ワルファリン、アルプラゾラム、カルシウム、ビオチンおよびマルチビタミンが含まれていた。自己免疫肝炎の証拠は見られなかった。肝組織像によって６０％から７０％の壊死が明らかになった。報告時点では、組織病理評価の詳細事項すべてが入手できるわけではなかった。
【００５４】
このため、これらの事象はドロネダロン処置開始後６カ月以内に発生し、結果として、肝機能および肝障害のリスクを監視する請求された発明を裏付けている。
【図１】
2013544870.tif 000006
【国際調査報告】
2013544870.tif 000007
2013544870.tif 000008
2013544870.tif 000009