(57)【要約】  本発明は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体を対象に投与することによって対象における乾癬を治療する方法を提供する。
2013542209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
身体機能スコア、日常役割機能（身体）スコア、体の痛みスコア、全体的健康感スコア、活力スコア、社会生活機能スコア、日常役割機能（精神）スコア、および心の健康スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査ドメインスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団が、治療後身体機能スコア、日常役割機能（身体）スコア、体の痛みスコア、全体的健康感スコア、活力スコア、社会生活機能スコア、日常生活機能（精神）スコア、および心の健康スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査のドメインスコアの改善または改善平均値を達成する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
対象または対象集団が、少なくとも約３の短縮版３６健康調査の身体機能スコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約６の短縮版３６健康調査の体の痛みスコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の活力スコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約５の短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアの改善または改善平均値を達成し、
対象または対象集団が、少なくとも約４．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアの改善または改善平均値を達成し、または
対象または対象集団が、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の心の健康スコアの改善または改善平均値を達成する、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
対象集団の少なくとも３０％が、短縮版３６健康調査の身体機能スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも２０％が、短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも４０％が、短縮版３６健康調査の体の痛みスコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも２０％が、短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも３５％が、短縮版３６健康調査の活力スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも２０％が、短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも５％が、短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成し、または
対象集団の少なくとも４０％が、短縮版３６健康調査の心の健康スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する、方法。
【請求項４】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値が有益である対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団が、治療後皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値を達成する、方法。
【請求項５】
対象もしくは対象集団が、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアにおける少なくとも約−８の改善もしくは改善平均値を達成し、
対象もしくは対象集団が、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）スコアにおける少なくとも約−２５の改善もしくは改善平均値を達成し、または
対象もしくは対象集団が、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）スコアにおける少なくとも約−１５の改善もしくは改善平均値を達成する、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、
対象もしくは対象集団が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて失われた仕事時間（％）の少なくとも約−２の改善もしくは改善平均値を達成し、
対象もしくは対象集団が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて仕事中の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成し、
対象もしくは対象集団が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な仕事の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成し、または
対象もしくは対象集団が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な活動障害（％）の少なくとも約−１８の改善もしくは改善平均値を達成する、方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、
対象集団の少なくとも約６０％が、約１２もしくは５２週目までに乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも５０％が、約１２もしくは５２週目までに乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも６％が、約１２もしくは５２週目までに仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の失われた仕事時間（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも３５％が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の仕事中の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、
対象集団の少なくとも３５％が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な仕事の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、または
対象集団の少なくとも４５％が、仕事の生産性および活動障害―乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な活動障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する、方法。
【請求項８】
改善が約１２週目または約５２週目までに達成される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団が、治療後、約６０日未満の時間または時間中央値で０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項１０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）スコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団が、治療後、約７０日未満の時間または時間中央値以内に乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する、方法。
【請求項１１】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団の少なくとも２０％が、治療後、約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する、方法。
【請求項１２】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも約１５％が、治療後、約４週目までに少なくとも０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも約２０％が、治療後、約４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項１３】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも約１８％が、治療後、約８週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも約２５％が、治療後、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも約３５％が、治療後、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも約１０％が、治療後、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法。
【請求項１４】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも約４０％が、治療後、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも約１５％が、治療後、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも約５％が、治療後、約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法。
【請求項１５】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療された、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項１６】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象も対象集団中の対象のいずれも以前に生物学的製剤で治療されていない、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項１７】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され且つ応答を示さなかった、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項１８】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され且つＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善を示した、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項１９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され且つ応答を示さなかった、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善を示した、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２１】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が乾癬性関節炎の既往歴を有し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象がいずれも乾癬性関節炎の既往歴を有さない、方法。
【請求項２２】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が１００キログラム未満の基準体重を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２３】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団中の各対象が１００キログラム以上の基準体重を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２４】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が２０以下の基準ＰＡＳＩスコアを有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２５】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が２０を越える基準ＰＡＳＩスコアを有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２６】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２７】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２８】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項２９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法。
【請求項３０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある、ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約８週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項３１】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある、ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項３２】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または対象集団内の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある、ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１００週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項３３】
対象または集団中の各対象がＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答しなかった、請求項３０から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
ＴＮＦアンタゴニストが抗ＴＮＦ抗体、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または集団中の対象の少なくとも９０％が約８４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持する、方法。
【請求項３６】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または集団中の対象の少なくとも９０％が約１２４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持する、方法。
【請求項３７】
対象または集団中の対象が、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも４０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも１０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも１５％が約８週目で０のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項３９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも６０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約５２週目で０のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項４０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも５５％が約１００週目で０のＰＧＡスコアを達成する、方法。
【請求項４１】
対象または集団中の各対象がＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答しなかった、請求項３８から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
ＴＮＦアンタゴニストが抗ＴＮＦ抗体、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される、請求項３８から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または集団中の各対象が約１２週目を通じて０または１のＰＧＡスコアを維持する、方法。
【請求項４４】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持し、
対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ９０を維持し、
対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ１００を維持し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＧＡ  ０もしくは１のスコアを維持する、方法。
【請求項４５】
対象または集団中の各対象が、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する、方法。
【請求項４７】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する、方法。
【請求項４８】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された、ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する、方法。
【請求項４９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された、ＰＡＳＩスコアまたはＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象もしくは対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、
対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ  ０もしくは１を達成し、または
対象もしくは対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＧＡ  ０を達成する、方法。
【請求項５０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、
対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された、ＰＧＡスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択すること、ならびに
対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与すること
を含み、
対象または対象集団の少なくとも５５％が約２８週目で少なくともＰＧＡ  ０または１を達成する、方法。
【請求項５１】
対象または集団中の各対象が以前に０または１のＰＧＡ応答を達成しなかった、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
対象または集団中の各対象が以前に０または１のＰＧＡ応答を達成した、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
抗体またはその抗原結合部分が、４週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
抗体またはその抗原結合部分が、１２週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法であって、
抗体またはその抗原結合部分が、
ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う第１の用量；および
ｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量
で投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する、方法。
【請求項５６】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法であって、
抗体またはその抗原結合部分が、
ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；および
ｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；および
ｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量
で投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する、方法。
【請求項５７】
第１の用量が少なくとも約２００ｍｇである、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
第２の用量が少なくとも約１００ｍｇである、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５９】
抗体がヒト抗体である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
抗体がＡＢＴ−８７４である、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
対象または集団中の各対象に、
ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；および
ｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４
を投与することを含む、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
対象または集団中の各対象に、
ａ）０および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；および
ｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４
を投与することを含む、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
抗体が皮下投与される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
乾癬が中等度から重度のもしくは慢性の乾癬であり、または乾癬が尋常性乾癬である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月６日に出願された「乾癬を治療するための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）」の表題の米国仮特許出願第６１／３９０，５９０号および２０１１年３月１６日に出願された「乾癬を治療するための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）」の表題の米国仮特許出願第６１／４５３，５４１号の優先権を主張し、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、最も一般的な自己免疫疾患の１つであると考えられるＴ細胞媒介性の炎症疾患であり、世界での罹病率は大きく変動するが、成人の約２％から３％が罹患している（Ｓｔｅｒｎ  Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１３６−３９；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＡおよびＤｉａｍｏｎｄ  Ｂ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４５：３４０−５０；Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．Ｂ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５，６４（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ｉｉ１８−２３）。乾癬は、生活の質に対して多大な影響を有し（ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ  Ｊら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１４０−７；Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，１３７：２８０−４；Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＣｏｌｅｓ  ＥＣ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９５，１３２：２３６−４４）、多数の心理学的および精神社会学的な問題と関連する（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，６：３８３−９２；Ｒｕｓｓｏ  ＰＡら、Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４，４５：１５５−９）。多くの伝統的な乾癬治療には毒性の副作用があり、したがって、長期的な使用は制限される（Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．およびＡｌｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：４８７−９８；Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．およびＡＩｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：６４９−６１）。さらに、多くの乾癬患者は伝統的な治療法に満足しておらず（Ｓｔｅｒｎ  ＲＳら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１３６−３９；Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＯｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，  Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ  ２００４，８：３１０−２０）、したがって、より安全におよび簡単に使用でき、長期間にわたって処方することができる治療法に対する明瞭な要望が存在する。
【０００３】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）および関連するサイトカインＩＬ−２３は、共通のｐ４０サブユニットを有するサイトカインのＩＬ−１２スーパーファミリーのメンバーである（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＥＪＲら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ２００６，２７：４２５−４２）。両サイトカインは、乾癬中でのＩ型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）免疫応答の発生に寄与するが、それぞれは、特有の役割を有している（Ｒｏｓｍａｒｉｎ  ＤおよびＳｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４：３１８−２５；Ｈｏｎｇ  Ｋら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９，１６２：７４８０−９１；Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１：１０５３−５７）。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の分化およびその後のインターフェロン−ガンマの分泌を主に刺激するのに対して、ＩＬ−２３は、炎症促進性媒介物質であるＩＬ−１７を分泌するエフェクターＴヘルパー細胞（Ｔｈ１７）へのナイーブＴ細胞の分化を優先的に刺激する（Ｒｏｓｍａｒｉｎ  ＤおよびＳｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４：３１８−２５；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１２３−３２；Ｐａｒｋ  Ｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１３２−４１）。乾癬性皮膚病変中でのＩＬ−１２  ｐ４０およびＩＬ−２３  ｐ４０メッセンジャーＲＮＡの過剰発現は、ＩＬ−１２／２３  ｐ４０サブユニットタンパク質に対する中和抗体によるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻害が乾癬の治療のための有効な治療的手法を提供し得ることを示唆する（Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１：１０５３−５７；Ｌｅｅ  Ｅら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００４，１９９：１２５−３０；Ｓｈａｋｅｒ  ＯＧら、Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００６，３９：１１９−２５；Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７６：１９０８−１５）。乾癬を治療するためのそのような治療的手法は、当業界において明確に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｔｅｒｎ  Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１３６−３９
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＡおよびＤｉａｍｏｎｄ  Ｂ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４５：３４０−５０
【非特許文献３】Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．Ｂ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５，６４（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ｉｉ１８−２３
【非特許文献４】ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ  Ｊら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１４０−７
【非特許文献５】Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，１３７：２８０−４
【非特許文献６】Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＣｏｌｅｓ  ＥＣ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９５，１３２：２３６−４４
【非特許文献７】Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，６：３８３−９２
【非特許文献８】Ｒｕｓｓｏ  ＰＡら、Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４，４５：１５５−９
【非特許文献９】Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．およびＡｌｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：４８７−９８
【非特許文献１０】Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．およびＡＩｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：６４９−６１
【非特許文献１１】Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＯｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，  Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ  ２００４，８：３１０−２０
【非特許文献１２】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＥＪＲら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ２００６，２７：４２５−４２
【非特許文献１３】Ｒｏｓｍａｒｉｎ  ＤおよびＳｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４：３１８−２５
【非特許文献１４】Ｈｏｎｇ  Ｋら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９，１６２：７４８０−９１
【非特許文献１５】Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１：１０５３−５７
【非特許文献１６】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１２３−３２
【非特許文献１７】Ｐａｒｋ  Ｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１３２−４１
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  Ｅら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００４，１９９：１２５−３０
【非特許文献１９】Ｓｈａｋｅｒ  ＯＧら、Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００６，３９：１１９−２５
【非特許文献２０】Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７６：１９０８−１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合する抗体またはその抗原結合部分を用いて、乾癬、例えば、慢性の乾癬を治療するための方法および組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に身体機能（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）スコア、日常役割機能（身体）（Ｒｏｌｅ−Ｐｈｙｓｉｃａｌ）スコア、体の痛み（Ｂｏｄｉｌｙ  Ｐａｉｎ）スコア、全体的健康感（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）スコア、活力（Ｖｉｔａｌｉｔｙ）スコア、社会生活機能（Ｓｏｃｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）スコア、日常役割機能（精神）（Ｒｏｌｅ−Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ）スコア、および心の健康（Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）ドメインスコアの改善または改善平均値を達成する、方法を提供する。
【０００７】
一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約３の短縮版３６健康調査の身体機能スコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約６の短縮版３６健康調査の体の痛みスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の活力スコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約５の短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアの改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約４．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアの改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の心の健康スコアの改善または改善平均値を達成する。
【０００８】
別の実施形態において、対象集団の少なくとも３０％は、短縮版３６健康調査の身体機能スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも２０％は、短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも４０％は、短縮版３６健康調査の体の痛みスコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、対象集団の少なくとも２０％は、短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、対象集団の少なくとも３５％は、短縮版３６健康調査の活力スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも２０％は、短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも５％は、短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、対象集団の少なくとも４０％は、短縮版３６健康調査の心の健康スコアに関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値を達成する、方法を提供する。
【００１０】
一実施形態において、対象もしくは対象集団は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアにおける少なくとも約−８の改善もしくは改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象もしくは対象集団は、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）スコアにおける少なくとも約−２５の改善もしくは改善平均値を達成する。一実施形態において、対象もしくは対象集団は、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）スコアにおける少なくとも約−１５の改善もしくは改善平均値を達成する。
【００１１】
別の実施形態において、対象もしくは対象集団は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて失われた仕事時間（％）の少なくとも約−２の改善もしくは改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象もしくは対象集団は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて仕事中の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成する。一実施形態において、対象もしくは対象集団は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な仕事の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成する。一実施形態において、対象もしくは対象集団は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な活動障害（％）の少なくとも約−１８の改善もしくは改善平均値を達成する。
【００１２】
別の実施形態において、対象集団の少なくとも約６０％は、約１２もしくは５２週目までに乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、対象集団の少なくとも５０％は、約１２もしくは５２週目までに乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約６％は、約１２もしくは５２週目までに仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の失われた仕事時間（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約３５％は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の仕事中の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約３５％は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な仕事の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約４５％は、仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な活動障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。
【００１３】
別の実施形態において、改善は約１２週目までに達成される。一実施形態において、改善は約５２週目までに達成される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が、治療後に約６０日未満のうちに０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団が、治療後に、約６０日未満の時間中央値以内に０または１の医師総合評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＰＧＡ）スコアを達成する、方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が、治療後に約７０日未満のうちに乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する、方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団が、治療後に、約７０日未満の時間中央値以内に乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する、方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が、治療後に約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する、方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約２０％が、治療後に、約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する、方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約１５％が、治療後に、約４週目までに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約１８％が、治療後に、約８週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約５０％が、治療後に、約８週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約２０％が、治療後に、約４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約２５％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約６０％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約４０％が、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約８０％は、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約３５％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する、方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約１５％が、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約５０％は、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約１０％が、治療後に、約８週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも約５％が、治療後に、約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも約２５％は、治療後に、約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療された、方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象がいずれも抗体の投与前に生物学的製剤で治療されなかった、方法を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも６５％が、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示さなかった、方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示した、方法を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示さなかった、方法を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示した、方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示さなかった、方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示した、方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示さなかった、方法を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に生物学的製剤で治療され、改善を示した、方法を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が乾癬性関節炎の既往歴を有する、方法を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象がいずれも乾癬性関節炎の既往歴を有さない、方法を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有する、方法を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に１００キログラム以上の基準体重を有する、方法を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有する、方法を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に１００キログラム以上の基準体重を有する、方法を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩスコアを有する、方法を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に２０を超える基準ＰＡＳＩスコアを有する、方法を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩを有する、方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ応答を達成し、各対象が抗体の投与前に２０を超える基準ＰＡＳＩスコアを有する、方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有する、方法を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有する、方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた、方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも８０％がＰＡＳＩ７５を達成する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約５２週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が、約１００週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも９０％がＰＡＳＩ７５を達成する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５０％が、約８週目で０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも６０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約５２週目で０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも８５％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が、約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも８０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【００６３】
一実施形態において、集団の対象はＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答することができなかった。別の実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される。
【００６４】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が約８４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が約１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約８４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【００６８】
一実施形態においては、集団の対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【００６９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも４０％が、約８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも５０％がＰＡＳＩ９０を達成する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも１０％が、約８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも２０％がＰＡＳＩ１００を達成する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約５２週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも８０％がＰＡＳＩ９０を達成する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも６０％が、約５２週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも７０％がＰＡＳＩ１００を達成する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が、約１００週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも８０％がＰＡＳＩ９０を達成する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５０％が、約１００週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも６０％がＰＡＳＩ１００を達成する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも１５％が、約８週目で０のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも２５％が０のＰＧＡスコアを達成する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも６５％が、約５２週目で０のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも７５％が０のＰＧＡスコアを達成する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５５％が、約１００週目で０のＰＧＡスコアを達成し、全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された、方法を提供する。一実施形態においては、集団の少なくとも６５％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【００７８】
一実施形態において、集団の対象はＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答することができなかった。別の実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される。
【００７９】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が約１２週目で０または１のＰＧＡ応答率を達成する、方法を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持する、方法を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ９０を維持する、方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも６５％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ１００を維持する、方法を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＧＡ  ０または１の応答を維持する、方法を提供する。
【００８４】
一実施形態において、集団の対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【００８５】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも９０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも８５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも７５％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも８５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも５５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５５％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも８５％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも８０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０を達成し、全対象が以前にエタネルセプトに曝露された、方法を提供する。一実施形態において、対象集団の少なくとも６０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する。
【００９５】
一実施形態において、対象は以前に０または１のＰＧＡ応答を達成しなかった。別の実施形態において、対象は以前に０または１のＰＧＡ応答を達成した。
【００９６】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象における乾癬を治療する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象における乾癬を治療する。
【００９７】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量で投与され、それによって対象における乾癬を治療する。
【００９８】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量で投与され、それによって対象における乾癬を治療する。
【００９９】
別の実施形態において、第１の用量は、少なくとも約２００ｍｇである。別の実施形態において、第２の用量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【０１００】
一実施形態において、抗体はヒト抗体である。別の実施形態において、抗体はＡＢＴ−８７４である。
【０１０１】
一実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１０２】
別の実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）０および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；およびｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１０３】
一実施形態において、抗体は皮下投与される。別の実施形態において、乾癬は中等度から重度のまたは慢性の乾癬である。さらに別の実施形態において、乾癬は尋常性乾癬である。
【０１０４】
一態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、身体機能スコア、日常役割機能（身体）スコア、体の痛みスコア、全体的健康感スコア、活力スコア、社会生活機能スコア、日常役割機能（精神）スコア、および心の健康スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査ドメインスコアの改善（例えば、少なくとも約２．５、３、４、５、６以上の改善または例えば、短縮版３６健康調査の身体機能スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善）が有益である対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に身体機能スコア、日常役割機能（身体）スコア、体の痛みスコア、全体的健康感スコア、活力スコア、社会生活機能スコア、日常役割機能（精神）スコア、および心の健康スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査のドメインスコアの改善または改善平均値を達成する、方法を提供する。
【０１０５】
一実施形態において、対象もしくは対象集団は少なくとも約３の短縮版３６健康調査の身体機能スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約６の短縮版３６健康調査の体の痛みスコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の活力スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約５の短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約４．５の短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、および／または対象もしくは対象集団は少なくとも約２．５の短縮版３６健康調査の心の健康スコアの改善もしくは改善平均値を達成する。
【０１０６】
別の実施形態において、対象集団の少なくとも３０％が短縮版３６健康調査の身体機能スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも２０％が短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも４０％が短縮版３６健康調査の体の痛みスコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも２０％が短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも３５％が短縮版３６健康調査の活力スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも２０％が短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも５％が短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、および／または対象集団の少なくとも４０％が短縮版３６健康調査の心の健康スコアに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、皮膚科学的生活の質指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値（例えば、少なくとも約−２、−５、−１０、−１５、−１８、−２０、−２５の改善もしくは改善平均値；または例えば、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善）が有益である対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値を達成する、方法を提供する。
【０１０８】
一実施形態において、対象もしくは対象集団は少なくとも約−８の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は少なくとも約−２５の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）スコアの改善もしくは改善平均値を達成し、および／または対象もしくは対象集団は少なくとも約−１５の乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）スコアの改善もしくは改善平均値を達成する。
【０１０９】
別の実施形態において、対象もしくは対象集団は仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて失われた仕事時間（％）の少なくとも約−２の改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて仕事中の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成し、対象もしくは対象集団は仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な仕事の障害（％）の少なくとも約−１３の改善もしくは改善平均値を達成し、および／または対象もしくは対象集団は仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおいて全体的な活動障害（％）の少なくとも約−１８の改善もしくは改善平均値を達成する。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、対象集団の少なくとも約６０％が約１２もしくは５２週目までに乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも５０％が約１２もしくは５２週目までに乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）に関して臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも６％が約１２もしくは５２週目までに仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の失われた仕事時間（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも３５％が仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の仕事中の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、対象集団の少なくとも３５％が仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な仕事の障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成し、および／または対象集団の少なくとも４５％が仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）の全体的な活動障害（％）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善もしくはそれを超える改善を達成する。
【０１１１】
一実施形態において、改善は約１２週目までに達成される。別の実施形態において、改善は約５２週目までに達成される。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善（例えば、０または１のＰＧＡスコア）が有益である対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に、約６０日未満の時間または時間中央値で０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、乾癬の面積および重症度指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）スコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団が、治療後に、約７０日未満の時間または時間中央値以内に乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの改善（例えば、０のＤＬＱＩスコア）が有益である対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団の少なくとも２０％が、治療後に、約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する、方法を提供する。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも約１５％が、治療後に、約４週目までに少なくとも０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも約２０％が、治療後に、約４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも約１８％が、治療後に、約８週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約５０％が、治療後に、約８週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約２５％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約６０％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約３５％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも約１０％が、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくは８０％が、治療後に、約８週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくは８０％が、治療後に、約８週目までにＰＡＳ７５応答を達成する。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、およびＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも約４０％が治療後に約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約８０％が治療後に約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約１５％が治療後に約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約５０％が治療後に約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも約５％が治療後に約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも約２５％が治療後に約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％もしくは６０％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％もしくは３５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象も対象集団中の対象のいずれも以前に生物学的製剤で治療されていない対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２０】
さらに別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され、応答を示さなかった対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩ７５応答の改善を示した対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され、応答を示さなかった対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に生物学的製剤で治療され、ＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩ７５応答の改善を示した対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が乾癬性関節炎の既往歴を有し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象がいずれも乾癬性関節炎の既往歴を有さない、方法を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が１００キログラム未満の基準体重を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が１００キログラム以上の基準体重を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が２０以下の基準ＰＡＳＩスコアを有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が２０より大きい基準ＰＡＳＩスコアを有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１３２】
さらに別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）またはＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約８週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは集団の少なくとも６０％が約８週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が、約８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。別の実施形態においては、対象または対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくは８０％が、約８週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約５２週目までに０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または対象集団中の各対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露されたことがある対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約１００週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１００週目で０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも８０％、８５％、９０％もしくは９５％が約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１３６】
一実施形態において、対象または集団中の各対象は、ＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答することができなかった。別の実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または集団中の対象の少なくとも９０％が約８４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持する、方法を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答が有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または集団中の対象の少なくとも９０％が約１２４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持する、方法を提供する。
【０１３９】
一実施形態において、対象または集団中の対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも４０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも１０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも２０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも１５％が約８週目で０のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも２５％が約８週目で０のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％もしくは７５％が、約８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％もしくは３０％が、約８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。さらに別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％もしくは３５％が、約８週目で０のＰＧＡスコアを達成する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも６０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約５２週目で０のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約５２週目で０のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％もしくは８５％が、約５２週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％もしくは７５％が、約５２週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。さらに別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも６５％、７０％、７５％もしくは８０％が、約５２週目で０のＰＧＡスコアを達成する。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の全対象が以前に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも６０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５５％が約１００週目で０のＰＧＡスコアを達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％もしくは８５％が、約１００週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％もしくは６５％が、約１００週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。さらに別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも５５％、６０％、６５％もしくは７０％が、約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１４３】
一実施形態において、対象または集団中の各対象は、ＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に応答できなかった。別の実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤からなる群より選択される。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象または集団中の各対象が約１２週目を通じて０または１のＰＧＡスコアを維持する、方法を提供する。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を維持し、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ９０を維持し、対象もしくは対象集団の少なくとも６５％が約９６週目を通じて少なくともＰＡＳＩ１００を維持し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約９６週目を通じて少なくともＰＧＡ  ０もしくは１のスコアを維持する、方法を提供する。
【０１４６】
一実施形態において、対象または集団中の各対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答またはＰＡＳＩ９０応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも９０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が、約２８週目で少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくは８０％が、約２８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。
【０１４８】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ７５応答またはＰＡＳＩ９０応答が有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも７５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７５％、８０％、８５％もしくは９０％が、約８８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％が、約８８週目で少なくともＰＡＳＩ９０を達成する。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ１００応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも２０％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも５０％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％もしくは５５％が、約２８週目で少なくともＰＡＳＩ１００スコアを達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％もしくは５５％が、約２８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＡＳＩスコアの改善が有益となる（例えば、ＰＡＳＩ１００応答が有益である）またはＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも５５％が約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも７０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも８０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成し、対象もしくは対象集団の少なくとも４５％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも６０％が約８８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも４５％、５０％、５５％もしくは６０％が、約８８週目で少なくともＰＡＳＩ１００を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも７０％、７５％、８０％もしくは８５％が、約８８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成する。さらに別の実施形態において、対象または対象集団の少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％もしくは６５％が、約８８週目で少なくともＰＧＡ０を達成する。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法であって、ＰＧＡスコアの改善が有益となる（例えば、０または１のＰＧＡスコアが有益である）対象または対象集団であって、対象または集団中の各対象が以前にエタネルセプトに曝露された対象または対象集団を選択すること、ならびに対象または集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象もしくは対象集団の少なくとも５５％が約２８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成し、および／または対象もしくは対象集団の少なくとも８５％が約２８週目でＰＧＡ０または１を達成する、方法を提供する。一実施形態において、対象または対象集団の少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％もしくは９０％が、約２８週目で少なくともＰＧＡ０または１を達成する。
【０１５２】
一実施形態において、対象または集団中の各対象は、０または１のＰＧＡ応答を以前に達成しなかった。別の実施形態において、対象または集団中の各対象は、０または１のＰＧＡ応答を以前に達成した。
【０１５３】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する。
【０１５４】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量で投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する。
【０１５５】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量で投与され、それによって対象または対象集団における乾癬を治療する。
【０１５６】
一実施形態において、第１の用量は少なくとも約２００ｍｇである。別の実施形態において、第２の用量は少なくとも約１００ｍｇである。
【０１５７】
一実施形態において、抗体はヒト抗体である。別の実施形態において、抗体はＡＢＴ−８７４である。
【０１５８】
一実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１５９】
別の実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）０および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；およびｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１６０】
別の実施形態において、抗体は皮下投与される。
【０１６１】
一実施形態において、乾癬は中等度から重度の乾癬または慢性の乾癬である。さらに別の実施形態において、乾癬は尋常性乾癬である。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を投与することにより、治療が難しい対象における乾癬を治療するための方法を提供する。治療が難しい対象としては、例えば、以前に他の全身療法もしくは治療を投与された対象および例えば、他の全身療法もしくは治療に応答できなかった対象、またはそれに忍容性のない対象が挙げられる。また、治療が難しい対象として、例えば、他の全身療法または治療に対して禁忌を有する対象も挙げられる。他の全身療法または治療としては、例えば、乾癬の治療のための非生物学的製剤または生物学的製剤が挙げられる。
【０１６３】
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することにより、別の全身療法または治療、例えば、乾癬の治療のための非生物学的製剤または生物学的製剤に対する禁忌を有する対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、別の全身療法または治療、例えば、非生物学的製剤または生物学的製剤に対する禁忌を有する対象を選択すること、および本発明の抗体またはその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することを含む。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を投与することにより、全身療法または治療、例えば、乾癬の治療のための非生物学的製剤または生物学的製剤を以前に投与された対象を治療するための方法を提供する。対象は、以前の全身療法もしくは治療に対して応答できなかった対象であってもよく、または以前の全身療法もしくは治療に忍容性のなかった対象であってもよい。具体的には、方法は、以前の全身療法または治療、例えば、非生物学的製剤または生物学的製剤を受けた対照を選択すること、および本発明の抗体またはその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することを含む。一実施形態において、対象は以前の全身療法または治療に対して応答できなかった。一実施形態において、対象は以前の全身療法または治療に忍容性がなかった。
【０１６５】
別の実施形態において、治療が難しい対象としては、非生物学的製剤に以前に曝露された対象が挙げられる。非生物学的製剤としては、例えば、シクロスポリン、メトトレキサートおよびＰＵＶＡが挙げられる。乾癬を治療するために用いることができ、本発明のこれらの方法によって包含されることが意図される他の非生物学的製剤としては、本明細書に記載のもの、ならびに当業界で一般的に公知であるものが挙げられる。対象は非生物学的製剤に応答できなかったものでもよく、または対象は非生物学的製剤に忍容性がなくてもよい。具体的には、方法は、以前の非生物学的製剤治療を受けた対照または対照の集団を選択すること、および本発明の抗体またはその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することを含む。一実施形態において、対象は以前の非生物学的製剤に応答できなかった。一実施形態において、対象は以前の非生物学的製剤に忍容性がなかった。
【０１６６】
別の実施形態において、治療が難しい対象としては、生物学的製剤に以前に曝露された対象が挙げられる。対象は生物学的製剤に応答できなかったものでもよく、または対象は生物学的製剤に忍容性がなくてもよい。乾癬を治療するために用いることができ、本発明のこれらの方法によって包含されることが意図される生物学的製剤としては、本明細書に記載のもの、ならびに当業界で一般的に公知であるものが挙げられる。具体的には、方法は、以前の生物学的製剤治療を受けた対照または対照の集団を選択すること、および本発明の抗体またはその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することを含む。一実施形態において、対象は以前の生物学的製剤に応答できなかった。一実施形態において、対象は以前の生物学的製剤に忍容性がなかった。一実施形態において、対象は以前の生物学的製剤に応答した。
【０１６７】
一実施形態において、治療が難しい対象としては、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された対象が挙げられる。実施例７に記載のように、データは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された対象のサブグループにおける乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の有効性を示している。したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を投与することにより、乾癬の治療のために、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された対象を治療するための方法を提供する。対象はＴＮＦアンタゴニストに応答できなかったものであってもよく、または対象はＴＮＦアンタゴニストに忍容性がなくてもよい。具体的には、方法は、以前のＴＮＦアンタゴニスト治療を受けた対照を選択すること、および本発明の抗体またはその抗原結合部分、例えば、ＡＢＴ−８７４を対象に投与することを含む。一実施形態において、対象は以前のＴＮＦアンタゴニストに応答できなかった。一実施形態において、対象は以前のＴＮＦアンタゴニストに忍容性がなかった。
【０１６８】
様々な実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストとしては、例えば、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。抗ＴＮＦ抗体の例としては、アダリムマブ（米国特許第６，０９０，３８２号に記載されたＨｕｍｉｒａ（商標）またはＤ２Ｅ７）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（商標））、インフリキシマブ（ｃＡ２またはＲｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（商標））およびＣＤＰ５７１ならびに抗ＴＮＦ抗体断片ＣＤＰ８７０が挙げられる。可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体（例えば、融合タンパク質）の例としては、限定されるものではないが、エタネルセプト（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧまたはＥｎｂｒｅｌ（商標））、ペグスネルセプトおよびｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））が挙げられる。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７０％が約８週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも５０％、５５％、６０％または６５％がＰＡＳＩ７５を達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも７５％、８０％または８５％がＰＡＳＩ７５を達成する。
【０１７０】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が約５２週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも６０％、６５％、７０％または７５％が約５２週目でＰＡＳＩ７５を達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも８５％、９０％または９５％が約５２週目でＰＡＳＩ７５を達成する。
【０１７１】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも８０％が約１００週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも６０％、６５％、７０％または７５％が約１００週目でＰＡＳＩ７５を達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも８５％、９０％、９３％または９５％が約１００週目でＰＡＳＩ７５を達成する。
【０１７２】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも５０％が約８週目で０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも５５％、６０％または６５％が約８週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも３５％、４０％、４５％が約８週目で０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１７３】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が約５２週目で少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも６０％、６５％または７０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも８０％、８５％または９０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１７４】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも７５％が約１００週目で０または１のＰＧＡスコアを達成し、全対象が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストに以前に曝露された、方法を提供する。特定の実施形態において、集団の少なくとも６０％、６５％または７０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。特定の実施形態において、集団の少なくとも８０％、８５％または９０％が０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０１７５】
一実施形態において、集団の対象はＴＮＦアンタゴニストを用いる治療に対して応答できなかった。一実施形態において、集団の対象はＴＮＦアゴニストを用いる治療に対して応答した。
【０１７６】
上述の態様の特定の実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストとしては、例えば、抗ＴＮＦ抗体（例えば、キメラ、ヒト化またはヒト抗体）、抗ＴＮＦ抗体断片、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。抗ＴＮＦ抗体の例としては、アダリムマブ（米国特許第６，０９０，３８２号に記載されたＨｕｍｉｒａ（商標）またはＤ２Ｅ７）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（商標））、インフリキシマブ（ｃＡ２またはＲｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（商標））およびＣＤＰ５７１ならびに抗ＴＮＦ抗体断片ＣＤＰ８７０が挙げられる。可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびその誘導体（例えば、融合タンパク質）の例としては、限定されるものではないが、エタネルセプト（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧまたはＥｎｂｒｅｌ（商標））、ペグスネルセプトおよびｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））が挙げられる。
【０１７７】
一態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が約８４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【０１７８】
一態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象が約１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【０１７９】
様々な実施形態において、対象は、治療の約８４週目、８６週目、８８週目、９０週目、９２週目、９４週目、９６週目、９８週目、１００週目、１０２週目、１０４週目、１０６週目、１０８週目、１１０週目、１１２週目、１１４週目、１１６週目、１１８週目、１２０週目、１２２週目または１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。様々な実施形態において、対象は、治療の約８４週目、８６週目、８８週目、９０週目、９２週目、９４週目、９６週目、９８週目、１００週目、１０２週目、１０４週目、１０６週目、１０８週目、１１０週目、１１２週目、１１４週目、１１６週目、１１８週目、１２０週目、１２２週目を通じて、または治療の１２４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、その後それを維持する。
【０１８０】
特定の実施形態において、対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【０１８１】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約８４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【０１８２】
一態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも９０％が約１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する、方法を提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、対象集団の少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％以上が、約８４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。いくつかの実施形態において、対象集団の少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％以上が約１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。様々な実施形態において、対象集団の少なくとも９０％、９５％、９８％以上が、治療の約８４週目、８６週目、８８週目、９０週目、９２週目、９４週目、９６週目、９８週目、１００週目、１０２週目、１０４週目、１０６週目、１０８週目、１１０週目、１１２週目、１１４週目、１１６週目、１１８週目、１２０週目、１２２週目または１２４週目で少なくともＰＡＳＩ７５を達成する。様々な実施形態において、対象集団の少なくとも９０％、９５％、９８％以上が、治療の約８４週目、８６週目、８８週目、９０週目、９２週目、９４週目、９６週目、９８週目、１００週目、１０２週目、１０４週目、１０６週目、１０８週目、１１０週目、１１２週目、１１４週目、１１６週目、１１８週目、１２０週目、１２２週目を通じて、または治療の１２４週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５を達成し、その後それを維持する。
【０１８４】
特定の実施形態において、集団の対象は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を用いる治療の間に有害事象に罹患しない。
【０１８５】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象における乾癬を治療する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週毎に約１回の周期性に従って投与され、それによって対象における乾癬を治療する。
【０１８６】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量で投与され、それによって対象における乾癬を治療する。
【０１８７】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量で投与され、それによって対象における乾癬を治療する。別の実施形態において、第１の用量は少なくとも約２００ｍｇである。
【０１８８】
別の実施形態において、第２の用量は少なくとも約１００ｍｇである。
【０１８９】
別の実施形態において、抗体はヒト抗体である。
【０１９０】
別の実施形態において、抗体はＡＢＴ−８７４である。
【０１９１】
別の実施形態において、方法は、対象または集団中に各対象に、ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１９２】
別の実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）０および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；ならびにｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０１９３】
別の実施形態において、抗体は皮下投与される。
【０１９４】
別の実施形態において、乾癬は中等度から重度の乾癬または慢性の乾癬である。
【０１９５】
さらなる実施形態において、乾癬は尋常性乾癬である。
【０１９６】
一態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ある周期性に従って、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を投与すること、ならびに同じ周期性で、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量を投与することによって、対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０１９７】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、第１の周期性に従って、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を投与すること、ならびに第２の周期性に従って、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量を投与することによって、対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０１９８】
様々な実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、少なくとも約１００ｍｇでありまたは少なくとも約２００ｍｇである。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇである。
【０１９９】
抗体もしくはその抗原結合部分の第２の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量と同じであってもよく、または抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量と異なってもよい。様々な実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、少なくとも約２００ｍｇでありまたは少なくとも約１００ｍｇである。他の実施形態において、抗体もしくはその抗原結合部分の第２の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％でありまたは抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量の約１９０−２１０％である。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、２００ｍｇである。
【０２００】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第１および第２の周期性は、週に約１回、１週おきに約１回、４週毎に約１回であってもよい。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の投与の第２の周期性は、３０−２００日毎に約１回である。
【０２０１】
第１の周期性の継続期間は、約１２週間、約８週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。第１の周期性の継続期間は、少なくとも約１２週間、少なくとも約８週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２週間または少なくとも約１週間であってよい。
【０２０２】
第２の周期性の継続期間は、約６０週間、約４４週間、約１２週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。第２の周期性の継続期間は、少なくとも約６０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２週間または少なくとも約１週間であってよい。
【０２０３】
一実施形態において、第２の用量は乾癬のフレアの際に対象に投与される。別の実施形態において、第２の用量は、乾癬のフレアの前に対象に投与される。
【０２０４】
乾癬のフレアは、乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）９０応答の喪失によって、乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答の喪失によって、乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）５０応答の喪失によって、または無もしくは最小限の医師総合評価（ＰＧＡ）評点の喪失によって示すことができる。
【０２０５】
ＰＡＳＩ応答の喪失は、単一の身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失、２つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失、３つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失または４つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失であってよい。
【０２０６】
身体領域は、体幹、下肢、上肢または頭部および頸部であってよい。
【０２０７】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、４週に約１回の周期性に従って投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
さらに別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、１２週に約１回の周期性に従って投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０２０９】
関連する態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を、１２週に約１回の周期性に従って投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０２１０】
一実施形態において、対象は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する。一実施形態において、対象は、治療中に０または１のＰＧＡスコアを維持する。一実施形態において、対象は、治療中にＰＡＳＩ７５応答を維持する。一実施形態において、対象は、治療中にＰＡＳＩ９０応答を維持する。
【０２１１】
一実施形態において、第１の用量は少なくとも約２００ｍｇである。
【０２１２】
一実施形態において、第２の用量は少なくとも約１００ｍｇである。
【０２１３】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を、４週毎に約１回の第１の周期性に従って投与し；およびｂ）抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を、４週毎に約１回の第２の周期性に従って投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０２１４】
一実施形態において、第１の用量は少なくとも約２００ｍｇである。
【０２１５】
一実施形態において、第２の用量は少なくとも約１００ｍｇである。
【０２１６】
一実施形態において、第１の周期性の継続期間は、少なくとも約８週間である。
【０２１７】
一実施形態において、第２の周期性の継続期間は、少なくとも約４週間、少なくとも約１６週間または少なくとも約４４週間である。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を、４週毎に約１回の第１の周期性に従って投与し；およびｂ）抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を、４週毎に約１回の第２の周期性に従って投与し；およびｃ）抗体またはその抗原結合部分の第２の用量を、１２週毎に約１回の第３の周期性に従って投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。
【０２１９】
一実施形態において、第１の用量は少なくとも約２００ｍｇである。
【０２２０】
一実施形態において、第２の用量は少なくとも約１００ｍｇである。
【０２２１】
一実施形態において、第１の周期性の継続期間は、少なくとも約８週間である。
【０２２２】
一実施形態において、第２の周期性の継続期間は、少なくとも約４週間である。
【０２２３】
一実施形態において、第３の周期性の継続期間は、少なくとも約１２週間または少なくとも約３６週間である。
【０２２４】
一実施形態において、対象は、例えば、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する。一実施形態において、対象は、例えば、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。一実施形態において、対象は、例えば、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。一実施形態において、対象は、例えば、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する。
【０２２５】
一実施形態において、対象は、治療期間を通じて０または１のＰＧＡスコアを維持する。一実施形態において、対象は、治療期間を通じてＰＡＳＩ７５応答を維持する。一実施形態において、対象は、治療期間を通じてＰＡＳＩ９０応答を維持する。
【０２２６】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも６０％が、約１２週目までにＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法を提供する。
【０２２７】
さらに別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも２５％が、約１２週目までにＰＡＳＩ９０応答を達成する、方法を提供する。
【０２２８】
さらに別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団の少なくとも１０％が、約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する、方法を提供する。
【０２２９】
一実施形態において、方法は、集団中の各対象に、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を投与すること；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を投与することを含む。
【０２３０】
一実施形態において、方法は、集団中の各対象に、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量を投与することを含む。
【０２３１】
一実施形態において、抗体は皮下投与される。
【０２３２】
一実施形態において、抗体はヒト抗体である。好ましい実施形態において、抗体はＡＢＴ−８７４である。
【０２３３】
一実施形態において、対象または対象集団は、約２４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成しまたは約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、約２４週目までに少なくとも０もしくは１のＰＧＡスコアを達成しまたは約５２週目までに少なくとも０もしくは１のＰＧＡスコアを達成する。
【０２３４】
別の態様において、本発明は、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象集団の少なくとも４１％が、約２４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法に関する。
【０２３５】
さらに別の態様において、本発明は、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象集団の少なくとも３５％が、約２４週目までに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法に関する。
【０２３６】
さらなる態様において、本発明は、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象集団の少なくとも２５％が、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、方法に関する。
【０２３７】
別の態様において、本発明は、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象集団における乾癬を治療する方法であって、対象集団の少なくとも２１％が、約５２週目までに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する、方法に関する。
【０２３８】
態様の特定の実施形態において、対象または対象集団は、（ｉ）皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアまたは皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコア平均値における少なくとも約−９の改善；（ｉｉ）短縮版３６健康調査の身体的側面のＱＯＬサマリー（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）（ＰＣＳ）スコアもしくは身体的側面のＱＯＬサマリー（ＰＣＳ）スコア平均値における少なくとも約２の改善；（ｉｉｉ）短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリー（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）（ＭＣＳ）スコアもしくは短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリー（ＭＣＳ）スコア平均値における少なくとも約４の改善；（ｉｖ）乾癬関連疼痛に関する視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−Ｐｓ）もしくは視覚的アナログ尺度スコア平均値における少なくとも約−２５の改善；（ｖ）乾癬性関節炎関連疼痛に関する視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−ＰｓＡ）もしくは乾癬性関節炎関連疼痛に関する視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−ＰｓＡ）平均値における少なくとも約−３２の改善；および／または（ｖｉ）少なくとも約６０％の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【０２３９】
様々な態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象集団が、（ｉ）約１２週目までに少なくとも約７０％の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率；（ｉｉ）約５２週目までに少なくとも約８１％の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率；（ｉｉｉ）約１２週目までに少なくとも約４５％の全活動障害（Ｔｏｔａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＴＡＩ）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率および／または（ｉｖ）約５２週目までに少なくとも約５７％の全活動障害（ＴＡＩ）に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成する、方法に関する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週毎に１回投与される。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週毎に１回投与される。
【０２４０】
さらなる態様において、本発明は、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより対象集団における乾癬を治療する方法であって、（ｉ）対象集団の少なくとも６５％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されており；（ｉｉ）対象集団の少なくとも７４％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されており；（ｉｉｉ）対象集団の少なくとも７８％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されておらず；（ｉｖ）対象集団の少なくとも８２％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されておらず；（ｖ）対象集団の少なくとも７８％が、約５２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されており；（ｖｉ）対象集団の少なくとも７９％が、約５２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、対象が、抗体の投与の前に生物学的製剤で治療されておらず；（ｖｉｉ）対象集団の少なくとも７１％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有し；（ｖｉｉｉ）対象集団の少なくとも７８％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有し；（ｉｘ）対象集団の少なくとも７７％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有さず；（ｘ）対象集団の少なくとも８１％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有さず；（ｘｉ）対象集団の少なくとも７７％が、約５２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有し；および／または（ｘｉｉ）対象集団の少なくとも７９％が、約５２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、対象が、乾癬性関節炎の既往歴を有さない、方法に関する。
【０２４１】
さらに別の態様において、本発明は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分で治療された対象が、主要有害心血管事象（Ｍａｊｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔ）（ＭＡＣＥ）を発生する危険性を減少させるための方法に関する。方法は、（ａ）（ｉ）３０より高い肥満度指数（ＢＭＩ）、（ｉｉ）糖尿病の既往歴、（ｉｉｉ）１４０／９０より高い血圧、（ｉｖ）心筋梗塞の既往歴、（ｖ）入院を必要とする狭心症の既往歴、（ｖｉ）血管再生を必要とする冠動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉ）末梢動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉｉ）入院を必要とする鬱血性心不全の既往歴、（ｉｘ）脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴からなる群より選択される２つ未満の危険因子を有する対象を選択すること；および（ｂ）抗体またはその抗原結合部分を、選択された対象に投与することを含み、それによって対象が主要有害心血管事象を発生する危険性を減少させる。特定の実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４またはウステキヌマブである。
【０２４２】
特定の実施形態において、対象は０または１の危険因子を有する。特定の実施形態において、ＭＡＣＥは心筋梗塞および／または脳血管発作である。
【０２４３】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇの第１の用量で選択された対象に投与される。さらなる実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇの第２の用量で選択された対象に投与される。特定の実施形態において、危険因子は選択された対象への第２の用量の投与前に再評価される。
【０２４４】
本発明の様々な態様の特定の実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも５０％の低下を達成する。一態様において、対象は、約４週目までにＰＡＳＩスコアにおける少なくとも５０％の低下を達成する。
【０２４５】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも８０％の低下を達成する。一態様において、対象は、約１２週目までにＰＡＳＩスコアにおける少なくとも８０％の低下を達成する。
【０２４６】
さらなる態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象集団の少なくとも６９％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩを有し；（ｉｉ）対象集団の少なくとも７９％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に２０より小さいもしくは２０に等しい基準ＰＡＳＩを有し；（ｉｉｉ）対象集団の少なくとも７９％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩを有し；（ｉｖ）対象集団の少なくとも８１％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に２０より小さいもしくは２０に等しい基準ＰＡＳＩを有し；（ｖ）対象集団の少なくとも６７％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に１００キログラムより大きいもしくは１００キログラムに等しい基準体重を有し；（ｖｉ）対象集団の少なくとも８０％が、約１２週目までに少なくともＰＧＡ０／１応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有し；（ｖｉｉ）対象集団の少なくとも７２％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に１００キログラムより大きいもしくは１００キログラムに等しい基準体重を有し；および／または（ｖｉｉｉ）対象集団の少なくとも８５％が、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象が、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有する、方法に関する。
【０２４７】
さらなる態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象集団の少なくとも４１％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＧＡ０／１応答を維持し；（ｉｉ）対象集団の少なくとも７９％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＧＡ０／１応答を維持し；（ｉｉｉ）対象集団の少なくとも４５％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５応答を維持し；（ｉｖ）対象集団の少なくとも８２％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５応答を維持し；（ｖ）対象集団の少なくとも２３％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５応答を維持し；および／または（ｖｉ）対象集団の少なくとも６３％が、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５応答を維持する、方法に関する。
【０２４８】
本発明の様々な態様の特定の実施形態において、乾癬を治療する方法は、集団中の各対象に、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従って、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を投与すること；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従って、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を投与することを含む。
【０２４９】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、乾癬を治療する方法は、集団中の各対象に、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量を投与することを含む。
【０２５０】
本発明の様々な態様の特定の実施形態において、乾癬について治療された対象は、約１７１日未満で０または１のＰＧＡを達成する。いくつかの実施形態において、乾癬について治療された対象は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０日未満で０または１のＰＧＡを達成する。特定の実施形態において、患者は、約６９日までに０または１のＰＧＡを達成する。
【０２５１】
本発明の様々な態様の関連する実施形態において、患者は、約１４０日未満でＰＡＳＩ７５応答を達成する。いくつかの実施形態において、乾癬について治療された対象は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１３６、１３７、１３８または１３９日未満でＰＡＳＩ７５を達成する。特定の実施形態において、患者は、約５６日までにＰＡＳＩ７５を達成する。
【０２５２】
本発明の様々な態様のさらに他の実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を達成し、例えば、治療の少なくとも５２週目を通じてＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を維持する。
【０２５３】
別の態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）治療の２４週目までに対象集団の少なくとも１０％が、０のＰＧＡスコアを達成し；（ｉｉ）対象集団の少なくとも５％が、約２週目までに少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成し；（ｉｉｉ）対象集団の少なくとも７０％が、少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成し、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ５０応答を維持し；（ｉｖ）対象集団の少なくとも５％が、約４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し；（ｖ）対象集団の少なくとも４０％が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ７５応答を維持し；（ｖｉ）対象集団の少なくとも１０％が、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し；（ｖｉｉ）対象集団の少なくとも２５％が、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ９０応答を維持し；（ｖｉｉｉ）対象集団の少なくとも５％が、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成し；（ｉｘ）対象集団の少なくとも１０％が、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成し、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくともＰＡＳＩ１００応答を維持し；（ｘ）対象集団の少なくとも５％が、約４週目までに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成し；および／または（ｘｉ）対象集団の少なくとも３５％が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成し、治療の少なくとも５２週目を通じて少なくとも０または１のＰＧＡスコアを維持する、方法に関する。
【０２５４】
本発明の様々な態様の特定の実施形態において、対象は、約２．１以下の爪乾癬重症度指標（Ｎａｉｌ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約２４週目までに約２．１以下の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。本発明の様々な態様の関連する実施形態において、対象は、約１．２以下の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約５２週目までに約１．２以下の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。
【０２５５】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、対象は、約０または１の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約２４週目までまたは約５２週目までに約０または１の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する。
【０２５６】
特定の実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する。皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下は、例えば、５点より大きいＤＬＱＩスコアの減少であってよい。一実施形態において、対象は、約２４週目までにＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を達成する。一実施形態において、対象は、約５２週目までにＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を達成する。
【０２５７】
特定の実施形態において、対象または対象集団は、例えば、１２週目までに少なくとも約−７の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの改善を達成する。
【０２５８】
さらなる態様において、本発明は、対象集団における乾癬を治療する方法であって、集団中の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象集団の少なくとも３５％が、約２４週目までに０または１の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成し；（ｉｉ）対象集団の少なくとも１８％が、約５２週目までに０または１の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成し；（ｉｉｉ）対象集団の少なくとも５０％が、約２４週目までに皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成し；および／または（ｉｖ）対象集団の少なくとも２０％が、約５２週目までに皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する、方法に関する。
【０２５９】
本発明の様々な態様のいくつかの実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＭＣＳ）および短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＰＣＳ）からなる群より選択される１または複数の健康関連の生活の質の臨床転帰における臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を達成する。様々な実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＭＣＳ）または短縮版３６健康調査の身体的側面のＱＯＬサマリースコア（ＰＣＳ）の２、３、４、５または６つ全てにおける臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を達成する。
【０２６０】
関連する実施形態において、対象集団は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＭＣＳ）および短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＰＣＳ）からなる群より選択される１または複数の健康関連の生活の質の臨床転帰に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。様々な実施形態において、対象集団は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリースコア（ＭＣＳ）または短縮版３６健康調査の身体的側面のＱＯＬサマリースコア（ＰＣＳ）の２、３、４、５または６つ全てに関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【０２６１】
本発明の全ての上述の態様の一実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従って、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量を投与すること；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従って、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量を投与することを含む。
【０２６２】
本発明の全ての上述の態様の別の実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。
【０２６３】
本発明の全ての上述の態様のさらに別の実施形態において、方法は、対象または集団中の各対象に、ａ）０週目および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；およびｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含む。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４（すなわち、ブリアキヌマブ（商標））である。
【０２６４】
さらなる態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）２回の投与について４週毎に１回、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬などの慢性の尋常性乾癬である。
【０２６５】
さらなる態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）０週目および４週目にＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分；およびｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬などの慢性の尋常性乾癬である。
【０２６６】
さらなる態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回分；およびｂ）その後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬などの慢性の尋常性乾癬である。
【０２６７】
さらなる態様において、本発明は、対象における乾癬を治療する方法であって、対象に、ａ）０週目および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；およびｂ）８週目およびその後４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与し、それによって対象における乾癬を治療することを含む、方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬などの慢性の尋常性乾癬である。
【０２６８】
一実施形態において、乾癬は、慢性の乾癬である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば、慢性の尋常性乾癬である。別の実施形態において、乾癬は、慢性の乾癬、例えば、慢性の尋常性乾癬である。さらに別の実施形態において、乾癬は、中等度から重度の乾癬、例えば、中等度から重度の尋常性乾癬、中等度から重度の慢性の乾癬または中等度から重度の慢性の尋常性乾癬である。一実施形態において、対象は、少なくとも６カ月間、乾癬の臨床診断を有している。別の実施形態において、対象は、少なくとも２カ月間、安定な尋常性乾癬を有している。
【０２６９】
一実施形態において、抗体は皮下注射を介して投与される。
【０２７０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。
【０２７１】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合している場合に、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがｐ１９サブユニット、すなわちＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合している場合に、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合している場合およびｐ４０サブユニットがｐ１９サブユニットに結合している場合に、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。
【０２７２】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、Ｙ６１およびＪ６９５からなる群より選択される抗体が結合するＩＬ−１２のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する。
【０２７３】
別の実施形態において、抗体は第１のヘテロ二量体にさらに結合することができ、第２のヘテロ二量体に結合することもでき、第１のヘテロ二量体はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびＩＬ−１２のｐ３５サブユニットを含み、ならびに第２のヘテロ二量体はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびｐ１９サブユニット、すなわちＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを含む。
【０２７４】
さらなる実施形態において、抗体は、第１のヘテロ二量体の活性を中和する。別の実施形態において、抗体は、第２のヘテロ二量体の活性を中和する。さらに別の実施形態において、抗体は、第１のヘテロ二量体および第２のヘテロ二量体の活性を中和する。
【０２７５】
さらなる実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でインビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、または１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０２７６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−１０Ｍ以下のＫｄまたは１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットから解離する。
【０２７７】
一実施形態において、本発明の方法において使用される単離された抗体またはその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０２７８】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３および配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する。
【０２７９】
さらなる実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０２８０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０２８１】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットを含むインターロイキンに結合することができる。一実施形態において、インターロイキンはｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットを含み、例えば、インターロイキンはＩＬ−１２である。別の実施形態において、インターロイキンは、ｐ４０サブユニットおよびｐ１９サブユニットを含み、例えば、インターロイキンはＩＬ−２３である。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、インターロイキンの活性を中和する。
【０２８２】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合する。
【０２８３】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中で対象に投与される。医薬組成物は、治療剤、例えば、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチラート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体またはこれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５  ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβなどのさらなる薬剤をも含んでもよい。
【０２８４】
別の実施形態において、対象に投与される医薬組成物中の治療剤は、抗ＴＮＦ抗体およびその抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリンおよびＩＬ−１１からなる群から選択することができる。
【０２８５】
別の実施形態において、治療剤は、コルチコステロイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロンβ１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０に対する抗体またはこれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５  ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβからなる群から選択することができる。
【０２８６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−１０Ｍ以下のＫｄおよび１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。
【０２８７】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−２ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。
【０２８８】
さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１．３４×１０−１０Ｍ以下のＫｄで、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、９．７４×１０−１１Ｍ以下のｋｄで、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、組換え抗体またはその抗原結合部分である。
【０２８９】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、中和抗体であり、例えば、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３の活性を中和する。一実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。さらなる実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、５×１０−１２Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０２９０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、
ａ）１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し；
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し；および
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する。一実施形態において、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２をさらに有する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１をさらに有する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖をさらに阻害する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖をさらに阻害する。
【０２９１】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。
【０２９２】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域からなる群より選択される重鎖定常領域を含む。一実施形態において、抗体重鎖定常領域は、ＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗体はＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ'）２断片または一本鎖Ｆｖ断片である。
【０２９３】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３のｐ４０サブユニット上のエピトープに結合する。
【０２９４】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離し；
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し；および
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、ヒト抗体またはその抗原結合部分である。
【０２９５】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離する。さらなる実施形態において、ヒト抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離する。
【０２９６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１２に結合し、ならびに
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン；および
配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン
を含むヒト抗体またはその抗原結合部分である。
【０２９７】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を有し、および配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインをさらに有するＬＣＶＲおよび配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインをさらに含むＨＣＶＲを含む。さらに別の実施形態において、ＬＣＶＲは配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをさらに有し、およびＨＣＶＲは配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを有する。
【０２９８】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３を結合し、抗体Ｊ６９５（ＡＢＴ−８７４とも称される）またはその抗原結合部分である。
【０２９９】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１．３４×１０−１０Ｍ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３を中和する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、９．７４×１０−１１Ｍ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、５×１０−１２Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０３００】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。
【図面の簡単な説明】
【０３０１】
【図１】実施例１に例示された、中等度から重度の乾癬についてＡＢＴ−８７４に関して行われた第ＩＩＩ相試験の試験設計を示す図である。
【図２】実施例１に例示された、各ＨＲＱＯＬ臨床転帰に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）での、またはそれを超える基準からの１２週目での改善を示す患者のパーセンテージを示す図である。カイ二乗検定を用いた治療群にわたる１２週目でのＭＣＩＤ応答率の比較の有意差検定のＰ値は以下の通り示される：ａ．ｐ＜０．０５対プラセボ、ｂ．ｐ＜０．０５対エタネルセプト。
【図３】実施例２に例示された試験設計を示す図である。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３に特異的なモノクローナル抗体であるＡＢＴ−８７４またはプラセボで治療された、中等度から重度の乾癬を有する患者の第ＩＩＩ相試験を示す。ＰＧＡは医師総合評価である。１２週目での非応答者（２以上のＰＧＡ）または１２週目後の非応答者（３以上のＰＧＡ）は、非盲検試験Ｍ１０−０１６に登録することができる。
【図４】実施例３および４に例示された試験設計を示す図である。患者を、０週目でブリアキヌマブ、エタネルセプトまたはプラセボ治療群に２：２：１に無作為化した。０／１のＰＧＡは無または最小限のＰＧＡを表す。ＰＡＳＩ７５は、基準からのＰＡＳＩスコアにおける７５％の低下を表す。ＰＧＡは医師総合評価を示す。ＰＡＳＩは乾癬の面積および重症度指標を示す。
【図５】実施例３に例示された患者配分を示す図である。３５０人の患者がこの試験に登録された：プラセボ、Ｎ＝７２；エタネルセプト、Ｎ＝１３９；ブリアキヌマブ、Ｎ＝１３９。プラセボ群の患者の９１．７％、エタネルセプト群の患者の９１．４％およびブリアキヌマブ群の患者の９４．２％が試験を完了した。ＡＥは有害事象を示す。
【図６】実施例３に例示された、１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者の割合を示す図である。ブリアキヌマブを受ける患者の７２．７％が、エタネルセプトを受ける患者の２９．５％およびプラセボを受ける患者の４．２％と比較して、１２週目で０／１のＰＧＡを達成した。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。ＮＲＩは欠落しているデータを取り扱うために用いた。ＮＲＩは非応答者のデータ補完を示す。
【図７】実施例３に例示された、１２週目でのＰＡＳＩ７５応答率を示す図である。ブリアキヌマブで治療された患者の８０．６％が、エタネルセプトで治療された患者の３９．６％およびプラセボで治療された患者の６．９％と比較して、１２週目でＰＡＳＩ７５応答を達成した。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。ＮＲＩは欠落しているデータを取り扱うために用いた。ＮＲＩは非応答者のデータ補完を示す。
【図８】実施例３に例示された、２、４、８および１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者の割合を示す図である。ブリアキヌマブで治療された患者の１８．０％が、エタネルセプトで治療された患者の４．３％およびプラセボで治療された患者の１．４％と比較して、４週目で０／１のＰＧＡを達成し、この有意差は残りの試験期間にわたって維持された（８週目：ブリアキヌマブの５１．８％、エタネルセプトの１５．８％、プラセボの２．８％；１２週目：ブリアキヌマブの７２．７％、エタネルセプトの２９．５％、プラセボの４．２％）。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。
【図９−１】実施例３に例示された、２、４、８および１２週目でのＰＡＳＩ７５／９０／１００応答率を示す図である。４、８および１２週目で、エタネルセプトまたはプラセボを受ける患者と比較して、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者がＰＡＳＩ７５を達成した（Ａ）。８および１２週目で、プラセボまたはエタネルセプトを受ける患者と比較して、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者がＰＡＳＩ９０（Ｂ）またはＰＡＳＩ１００（Ｃ）を達成した。‡Ｐ＝０．００５、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。＊Ｐ＝０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。§Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。
【図９−２】実施例３に例示された、２、４、８および１２週目でのＰＡＳＩ７５／９０／１００応答率を示す図である。４、８および１２週目で、エタネルセプトまたはプラセボを受ける患者と比較して、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者がＰＡＳＩ７５を達成した（Ａ）。８および１２週目で、プラセボまたはエタネルセプトを受ける患者と比較して、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者がＰＡＳＩ９０（Ｂ）またはＰＡＳＩ１００（Ｃ）を達成した。‡Ｐ＝０．００５、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。＊Ｐ＝０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。§Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。
【図１０】実施例４に示された患者配分を示す図である。合計３４７人の患者が試験に登録した。９２．６％のプラセボ治療患者、９５．０％のエタネルセプト治療患者および９２．８％のブリアキヌマブ治療患者が試験を完了した。同様の割合のブリアキヌマブ治療群およびエタネルセプト治療群の患者がＡＥに起因して中止した。ＡＥは有害事象を示す。
【図１１】実施例４に示された、１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者の割合を示す図である。７１．０％のブリアキヌマブで治療された患者が、３９．７％のエタネルセプトで治療された患者および２．９％のプラセボで治療された患者と比較して、１２週目で０／１のＰＧＡを達成した。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。ＮＲＩは欠落しているデータを取り扱うために用いた。ＮＲＩは非応答者のデータ補完を示す。
【図１２】実施例４に示された、１２週目でＰＡＳＩ７５を達成している患者の割合を示す図である。８１．９％のブリアキヌマブで治療された患者が、５６．０％のエタネルセプトで治療された患者および７．４％のプラセボで治療された患者と比較して、１２週目でＰＡＳＩ７５応答を達成した。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。ＮＲＩは欠落しているデータを取り扱うために用いた。ＮＲＩは非応答者のデータ補完を示す。
【図１３】実施例４に示された、２、４、８および１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者の割合を示す図である。４週目までに、２３．２％のブリアキヌマブで治療された患者が、９．２％のエタネルセプトで治療された患者および１．５％のプラセボで治療された患者と比較して、０／１のＰＧＡを達成し、有意差は残りの試験期間にわたって維持された（８週目：ブリアキヌマブの６０．１％、エタネルセプトの２２．７％、プラセボの１．５％；１２週目：ブリアキヌマブの７１．０％、エタネルセプトの３９．７％、プラセボの２．９％）。‡Ｐ＝０．００２、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。
【図１４−１】実施例４に示された、２、４、８および１２週目でＰＡＳＩ７５／９０／１００を達成している患者の割合を示す図である。４、８および１２週目で、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者が、エタネルセプトまたはプラセボを受ける患者と比較してＰＡＳＩ７５を達成した（Ａ）。８および１２週目で、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者が、プラセボまたはエタネルセプトと比較してＰＡＳＩ９０（Ｂ）またはＰＡＳＩ１００（Ｃ）を達成した。‡Ｐ＝０．００２、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。
【図１４−２】実施例４に示された、２、４、８および１２週目でＰＡＳＩ７５／９０／１００を達成している患者の割合を示す図である。４、８および１２週目で、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者が、エタネルセプトまたはプラセボを受ける患者と比較してＰＡＳＩ７５を達成した（Ａ）。８および１２週目で、統計的に有意により高いパーセンテージのブリアキヌマブで治療された患者が、プラセボまたはエタネルセプトと比較してＰＡＳＩ９０（Ｂ）またはＰＡＳＩ１００（Ｃ）を達成した。‡Ｐ＝０．００２、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。＊Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対プラセボ。†Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ対エタネルセプト。
【図１５】実施例５に例示された試験設計を示す図である。非応答者（１２週目で２以上のＰＧＡまたは１２週後に３以上のＰＧＡ）は非盲検長期投与試験に参加する資格を有した。ＰＧＡ＝医師総合評価；ＰＡＳＩ７５＝乾癬の面積および重症度指標における基準からの７５％の改善；ｑ４  ｗｋ＝４週毎；ｑ１２  ｗｋ＝１２週毎。＊誘導期に受けた治療により階層化された無作為化。†ｑ４  ｗｋ群の１人の対象は無作為化されたが、維持期にいずれの試験薬剤も受けなかった。
【図１６Ａ】実施例５からの主な結果を示す図である。（Ａ）１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者のパーセンテージ；（Ｂ）１２週目でＰＡＳＩ７５／９０／１００を達成している患者のパーセンテージ；（Ｃ）５２週目でＰＧＡ  ０／１を維持している患者のパーセンテージを示す。治療企図分析：スコアが欠落している患者は非応答者と見なされた。全ての測定についてＰ＜０．００１。Ｂｒｉａ＝ブリアキヌマブ。
【図１６Ｂ】実施例５からの主な結果を示す図である。（Ａ）１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者のパーセンテージ；（Ｂ）１２週目でＰＡＳＩ７５／９０／１００を達成している患者のパーセンテージ；（Ｃ）５２週目でＰＧＡ  ０／１を維持している患者のパーセンテージを示す。治療企図分析：スコアが欠落している患者は非応答者と見なされた。全ての測定についてＰ＜０．００１。Ｂｒｉａ＝ブリアキヌマブ。
【図１６Ｃ】実施例５からの主な結果を示す図である。（Ａ）１２週目でＰＧＡ  ０／１を達成している患者のパーセンテージ；（Ｂ）１２週目でＰＡＳＩ７５／９０／１００を達成している患者のパーセンテージ；（Ｃ）５２週目でＰＧＡ  ０／１を維持している患者のパーセンテージを示す。治療企図分析：スコアが欠落している患者は非応答者と見なされた。全ての測定についてＰ＜０．００１。Ｂｒｉａ＝ブリアキヌマブ。
【図１７Ａ】実施例５に例示された、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された／治療されていない患者からの結果を示す図である。ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された患者または生物学的製剤で治療されていない患者のデータが示される。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。試験に登録する前の１２カ月以内の従来の生物学的製剤への曝露を表す。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ治療の１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％。（Ｂ）ブリアキヌマブ治療の１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％。
【図１７Ｂ】実施例５に例示された、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された／治療されていない患者からの結果を示す図である。ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された患者または生物学的製剤で治療されていない患者のデータが示される。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。試験に登録する前の１２カ月以内の従来の生物学的製剤への曝露を表す。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ治療の１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％。（Ｂ）ブリアキヌマブ治療の１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％。
【図１８Ａ】実施例５に例示された、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された患者からの結果を示す図である。治療企図分析：データが欠落している患者は非応答者として計数された。試験登録前の１２カ月を超えてなどの以前の生物学的製剤使用の履歴を有する患者が両群に含まれていた；「応答を欠落していない」患者は応答の欠落以外の理由から従来の生物学的製剤を中止した。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図１８Ｂ】実施例５に例示された、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された患者からの結果を示す図である。治療企図分析：データが欠落している患者は非応答者として計数された。試験登録前の１２カ月を超えてなどの以前の生物学的製剤使用の履歴を有する患者が両群に含まれていた；「応答を欠落していない」患者は応答の欠落以外の理由から従来の生物学的製剤を中止した。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図１９Ａ】実施例５に例示された、乾癬性関節炎の既往歴を有する患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図１９Ｂ】実施例５に例示された、乾癬性関節炎の既往歴を有する患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２０Ａ】実施例５に例示された、１００ｋｇ未満または１００ｋｇより大きいもしくは１００ｋｇに等しい基準体重を有した患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２０Ｂ】実施例５に例示された、１００ｋｇ未満または１００ｋｇより大きいもしくは１００ｋｇに等しい基準体重を有した患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２１Ａ】実施例５に例示された、２０以下の基準重症度ＰＡＳＩスコアを有したまたは２０より高い基準重症度ＰＡＳＩスコアを有した患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２１Ｂ】実施例５に例示された、２０以下の基準重症度ＰＡＳＩスコアを有したまたは２０より高い基準重症度ＰＡＳＩスコアを有した患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２２】実施例５に例示された、２０％以下の乾癬に罹患した体表面積（ＢＳＡ）の基準重症度を有したまたは２０％より高い乾癬に罹患した体表面積（ＢＳＡ）の基準重症度を有した患者の治療からの結果を示す図である。治療企図分析：データを欠落している患者は非応答者として計数された。ブリアキヌマブ１００ｍｇのｑ４  ｗｋ投与群対プラセボに関する５２週目の結果を提示する。（Ａ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＧＡ  ０／１を有する患者の％が示される。（Ｂ）ブリアキヌマブ群およびプラセボ群に関する、１２週目および５２週目でＰＡＳＩ７５を有する患者の％が示される。
【図２３】実施例６に例示された、各ＨＲＱＯＬ臨床転帰に関する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）での、またはそれを超える１２週目での改善を有する患者のパーセンテージを示す図である。ａ．ＡＢＴ−８７４を用いる治療はプラセボのみと比較して有意により高い応答率を示した。ｂ．ＡＢＴ−８７４を用いる治療はエタネルセプトおよびプラセボと比較して有意により高い応答率を示した。
【図２４】実施例９に関する試験設計を示す図である。
【図２５Ａ】８週目の誘導期でのＰＡＳＩ応答率を示す図である。
【図２５Ｂ】５２週目の維持期でのＰＡＳＩ応答率を示す図である。
【図２５Ｃ】４８週目のＯＬＥでのＰＡＳＩ応答率を示す図である。
【図２６】時間に対するＰＡＳＩ７５応答率を示す図である。
【図２７Ａ】８週目の誘導期でのＰＧＡ応答率を示す図である。
【図２７Ｂ】５２週目の維持期でのＰＧＡ応答率を示す図である。
【図２７Ｃ】４８週目のＯＬＥでのＰＧＡ応答率を示す図である。
【図２８】時間に対するＰＧＡ  ０または１の応答率を示す図である。
【図２９】集団有効度の維持に関する時間に対するＰＡＳＩ７５応答を示す図である。
【図３０】集団有効度の維持に関する時間に対するＰＡＳＩ９０応答を示す図である。
【図３１】集団有効度の維持に関する時間に対するＰＡＳＩ１００応答を示す図である。
【図３２】集団有効度の維持に関する時間に対するＰＧＡ  ０または１の応答を示す図である。
【図３３】実施例１１の第ＩＩＩ相試験のための試験設計を示す図である。
【図３４】ＯＬＥにおけるＰＡＳＩ７５応答率を示す図である。
【図３５】ＯＬＥにおけるＰＡＳＩ９０応答率を示す図である。
【図３６】ＯＬＥにおけるＰＡＳＩ１００応答率を示す図である。
【図３７】ＯＬＥにおけるＰＧＡ  ０または１（無または最小限）の応答率を示す図である。
【図３８】ＯＬＥにおけるＰＧＡ  ０（無）の応答率を示す図である。
【図３９】実施例１２のための試験設計を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０３０２】
本発明をより容易に理解することができるようにするために、最初に特定の用語を定義する。
【０３０３】
用語「活性増強アミノ酸残基」は、抗体の活性を改善するアミノ酸残基を含む。活性増強アミノ酸残基は、接触、超変異または好ましい選択的突然変異誘発位置のアミノ酸残基を置換することができ、さらに、１より多い活性増強アミノ酸残基が１または複数のＣＤＲ内に存在してもよいことが理解されるべきである。活性増強アミノ酸残基としては、抗体の結合特異性／親和性、例えば、ヒトＩＬ−１２への抗ヒトＩＬ−１２抗体の結合を改善するアミノ酸残基が挙げられる。活性増強アミノ酸残基はまた、抗体、例えば、ヒトＩＬ−１２を阻害するヒトＩＬ−１２抗体の中和能を改善するアミノ酸残基も含むことが意図される。
【０３０４】
用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖（ジスルフィド結合によって相互に接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖）から構成された免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書において、ＨＣＶＲまたはＶＨと略称される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書において、ＬＣＶＲまたはＶＬと略称される）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が介在された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域へさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で、アミノ酸末端からカルボキシ末端へ配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。一実施形態において、本発明の組成物および方法において使用される抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号に記載された抗体である。別の実施形態において、本発明の組成物および方法において使用される抗体は、抗体ＡＢＴ−８７４（Ｊ６９５とも称される；ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）である。
【０３０５】
抗体の「抗原結合部分」（または、「抗体部分」）という用語は、抗原（例えば、ｈＩＬ−１２）に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ'）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４−５４６）；ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え法を用いて、ＶＬおよびＶＨ領域が対を成して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３参照）として、これらを作製することを可能にする合成リンカーによって連結することができる。そのような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含されることが意図される。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現された二価の二重特異的抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするには短すぎるリンカーを用いることによって、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと強制的に対形成させ、２つの抗原結合部位を作る（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，  Ｐ．ら（１９９３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，  Ｒ．Ｊ．ら（１９９４）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３参照）。さらに、抗体またはその抗原結合部分は、１もしくは複数の他のタンパク質またはペプチドとの抗体または抗体部分の共有結合または非共有結合によって形成された、より大きな免疫接着分子の一部であってよい。そのような免疫接着分子の例としては、四量体ｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，  Ｓ．Ｍ．ら（１９９５）  Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３−１０１）および二価の、ビオチン化されたｓｃＦｖ分子を作製するための、システイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら（１９９４）  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３１：１０４７−１０５８）が挙げられる。ＦａｂおよびＦ（ａｂ'）２断片などの抗体部分は、それぞれ、全抗体のパパインまたはペプシン消化などの従来の技術を用いて、全抗体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本明細書に記載さ��るように、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて取得することができる。好ましい抗原結合部分は、完全なドメインまたは完全なドメインの対である。
【０３０６】
用語「復帰突然変異」は、ヒト抗体の体細胞変異されたアミノ酸の一部または全部が相同的な生殖系列抗体配列由来の対応する生殖系列残基と置換される過程を指す。本発明のヒト抗体の重鎖および軽鎖配列は、最高の相同性を有する配列を同定するために、ＶＢＡＳＥデータベース中の生殖系列配列と別々に並置される。本発明のヒト抗体中の差異は、このような異なるアミノ酸をコードする所定のヌクレオチド位置を変異させることによって、生殖系列の配列へ復帰される。復帰突然変異のための候補としてこのように同定された各アミノ酸の役割は、抗原結合における直接的または間接的な役割に関して調査されるべきであり、ヒト抗体の何らかの望ましい特徴に影響を及ぼすことが変異後に見出されたいずれのアミノ酸も、最終的なヒト抗体中に含めるべきでない。一例として、選択的突然変異誘発手法によって同定された活性増強アミノ酸は復帰突然変異にかけられない。復帰突然変異にかけられるアミノ酸の数を最小限にするために、最も近い生殖系列配列と異なるが、第２の生殖系列配列中の対応するアミノ酸と同一であることが見出されたアミノ酸位置は、そのままにすることができるが、但し、第２の生殖系列配列は、問題のアミノ酸の両側で、少なくとも１０アミノ酸、好ましくは１２アミノ酸に関して、本発明のヒト抗体の配列と同一であり、および同一線上にある。復帰突然変異は、抗体の最適化のいずれの段階においても行われ得る。好ましくは、復帰突然変異は、選択的突然変異誘発手法の直前または直後に行われる。より好ましくは、復帰突然変異は、選択的突然変異誘発手法の直前に行われる。
【０３０７】
本明細書で使用される語句「ヒトインターロイキン１２」（本明細書において、ｈＩＬ−１２またはＩＬ−１２と略称される）は、マクロファージおよび樹状細胞によって主として分泌されるヒトサイトカインを含む。この用語は、いずれもジスルフィド架橋で一緒に連結された３５ｋＤサブユニット（ｐ３５）と４０ｋＤサブユニット（ｐ４０）を含むヘテロ二量体タンパク質を含む。このヘテロ二量体タンパク質は、「ｐ７０サブユニット」と呼ばれる。ヒトＩＬ−１２の構造は、例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（１９８９）Ｊ．ＥｘｐＭｅｄ．１７０：８２７−８４５；Ｓｅｄｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０１８８−１０１９２；Ｌｉｎｇら（１９９５）Ｊ．ＥｘｐＭｅｄ．１５４：１１６−１２７；Ｐｏｄｌａｓｋｉら（１９９２）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２９４：２３０−２３７にさらに記載されている。ヒトＩＬ−１２という用語は、標準的な組換え発現法によって調製することができる組換えヒトＩＬ−１２（ｒｈＩＬ−１２）を含むことが意図される。
【０３０８】
「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」および「Ｋａｂａｔ標識」という用語は、本明細書で互換的に使用される。当業界で認知されているこれらの用語は、抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基より可変性が高い（すなわち、超可変的な）アミノ酸残基を番号付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１およびＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＯ．９１−３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１についてはアミノ酸３１から３５位、ＣＤＲ２についてはアミノ酸５０から６５位およびＣＤＲ３についてはアミノ酸９５から１０２位にわたる。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１についてはアミノ酸２４から３４位、ＣＤＲ２についてはアミノ酸５０から５６位およびＣＤＲ３についてはアミノ酸８９から９７位にわたる。
【０３０９】
本明細書において、Ｋａｂａｔ番号付けは、本発明の抗体中で行われるアミノ酸修飾の位置を示すために使用される。例えば、Ｙ６１抗ＩＬ−１２抗体は、重鎖ＣＤＲ１の３１位において、セリン（Ｓ）からグルタミン酸（Ｅ）へ変異させることができ（Ｈ３１Ｓ→Ｅ）、または軽鎖ＣＤＲ３の９４位において、グリシン（Ｇ）をチロシン（Ｙ）へ変異させることができる（Ｌ９４Ｇ→Ｙ）。
【０３１０】
用語「ヒト抗体」は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照）によって記載されているように、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に対応する可変および定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。突然変異は、好ましくは、本明細書に記載された「選択的突然変異誘発手法」を用いて導入される。ヒト抗体は、アミノ酸残基、例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていない活性増強アミノ酸残基で置換された少なくとも１つの位置を有することができる。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列の一部でないアミノ酸残基と置換された最大２０の位置を有することができる。他の実施形態において、最大１０個、最大５個、最大３個または最大２個の位置が置換される。好ましい実施形態において、これらの置換は、以下に詳述されているようにＣＤＲ領域内にある。しかしながら、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含まないことが意図される。
【０３１１】
語句「組換えヒト抗体」は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体（以下のＩＩ節でさらに記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下のＩＩＩ節でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ら（１９９２）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０：６２８７−６２９５を参照）など、組換え手段によって、調製され、発現され、作製され、もしくは単離されたヒト抗体、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他のいずれかの手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離された抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照）。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物が使用される場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）にかけられ、かくして、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これらの配列に関連するが、インビボで、ヒト抗体生殖系列レパートリー内には、天然に存在しない場合がある配列である。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組換え抗体は、選択的突然変異誘発手法または復帰突然変異または両者の結果である。
【０３１２】
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を含む（例えば、ｈＩＬ−１２に特異的に結合する単離された抗体は、ｈＩＬ−１２以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。）。ｈＩＬ−１２に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するＩＬ−１２分子に結合し得る（以下に、さらに詳しく考察される。）。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【０３１３】
「中和抗体」（または「ｈＩＬ−１２活性を中和した抗体」）は、ｈＩＬ−１２へのその結合が、ｈＩＬ−１２の生物活性の阻害をもたらす抗体を含む。ｈＩＬ−１２の生物活性のこの阻害は、フィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡ）におけるヒトフィトヘマグルチニン芽球増殖の阻害またはヒトＩＬ−１２受容体結合アッセイにおける受容体結合の阻害など、ｈＩＬ−１２生物活性の１または複数の指標を測定することによって評価することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３−インターフェロンγ誘導アッセイ参照）。ｈＩＬ−１２生物活性のこれらの指標は、１または複数の当業界で公知の標準的ないくつかのインビトロまたはインビボアッセイによって評価することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）。
【０３１４】
用語「活性」は、抗原に対する抗体、例えば、ＩＬ−１２抗原に結合する抗ｈＩＬ−１２抗体の結合特異性／親和性および／または抗体、例えば、ｈＩＬ−１２へのその結合がｈＩＬ−１２の生物活性を阻害する抗ｈＩＬ−１２抗体の中和能、例えば、ＰＨＡ芽球増殖の阻害もしくはヒトＩＬ−１２受容体結合アッセイにおける受容体結合の阻害（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）などの活性を含む。
【０３１５】
語句「表面プラズモン共鳴」は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイムな生物特異的相互作用の分析を可能とする光学現象を含む。さらなる記述に関しては、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５およびＪｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５−１３１；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８−２７７を参照されたい。
【０３１６】
本明細書で使用される用語「Ｋｏｆｆ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に関するｏｆｆ速度定数を指すことが意図される。
【０３１７】
本明細書で使用される用語「Ｋｄ」は、特定の抗体抗原相互作用の解離定数を指すことが意図される。
【０３１８】
語句「核酸分子」は、ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含む。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であってよいが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０３１９】
ｈＩＬ−１２に結合する抗体（「単離された抗体」を含む）または抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ３）をコードする核酸を参照して本明細書で使用される語句「単離された核酸分子」は、抗体または抗体部分をコードするヌクレオチド配列がｈＩＬ−１２以外の抗原に結合する抗体または抗体部分をコードする他のヌクレオチド配列（この他の配列は、ヒトゲノムＤＮＡ中の核酸に天然で隣接し得る。）を含まない核酸分子を含む。かくして、例えば、抗ＩＬ−１２抗体のＶＨ領域をコードする本発明の単離された核酸は、ＩＬ−１２以外の抗原に結合する他のＶＨ領域をコードする他の配列を含有しない。語句「単離された核酸分子」は、二価の、二特異的抗体（ＶＨおよびＶＬ領域が、ダイアボディの配列以外の他の配列を含有しないダイアボディなど）をコードする配列も含むことが意図される。
【０３２０】
用語「ベクター」は、核酸分子に連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を含む。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結することができる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。ベクターの別の種類は、追加のＤＮＡセグメントをウイルスゲノム中に連結することができるウイルスベクターである。特定のベクターは、当該ベクターがその中に導入された宿主細胞中で自律的複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時に、宿主細胞のゲノム中に組み込むことができ、これにより、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている遺伝子の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書で、「組換え発現ベクター」（または単に、「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態にあることが多い。プラスミドは、最も一般的に使用されるベクターの形態であるので、本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用することができる。しかしながら、本発明は、等価な機能を果たす、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）などの、そのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
【０３２１】
語句「組換え宿主細胞」（または単に、「宿主細胞」）は、組換え発現ベクターがその中に導入されている細胞を含む。そのような用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫をも指すことが意図されることを理解すべきである。突然変異または環境的な影響のために、後続の世代中に特定の修飾が生じ得るので、そのような子孫は、実際には、親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書で使用される用語「宿主細胞」の範囲に依然として含まれる。
【０３２２】
本明細書で使用される用語「修飾する」は、抗体またはその抗原結合部分中の１または複数のアミノ酸を変化させることを指すことが意図される。変化は、１または複数の位置においてアミノ酸を付加する、置換するまたは欠失させることによって作製することができる。変化は、ＰＣＲ突然変異誘発などの公知の技術を用いて作製することができる。
【０３２３】
語句「接触位置」は、２６の公知の抗体抗原構造の１つにおいて抗原に接触するアミノ酸によって占有されている、抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３中のアミノ酸位置を含む。抗体抗原複合体の２６の公知の解明された構造のいずれかの中のＣＤＲアミノ酸が抗原と接触する場合、そのアミノ酸は、接触位置を占有すると考えることができる。接触位置は、非接触位置より、抗原に接触するアミノ酸によって占有される可能性がより高い。好ましくは、接触位置は、２６の構造のうち３より多い構造中で（＞１１．５％）抗原に接触するアミノ酸を含有するＣＤＲ位置である。最も好ましくは、接触位置は、２５の構造のうち８より多い構造中で（＞３２％）抗原に接触するアミノ酸を含有するＣＤＲ位置である。
【０３２４】
用語「超変異位置」は、抗体のインビボ親和性成熟の間に、体細胞超変異に関する高い頻度または確率を有すると考えられている抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域中の位置を占めるアミノ酸残基を含む。「体細胞超変異に関する高い頻度または確率」は、抗体のインビボ親和性成熟の間に、残基が体細胞超変異を受ける５から約４０％の機会の頻度または確率を含む。この表記されている範囲内の全ての範囲、例えば、５から約３０％、例えば、５から約１５％、例えば、１５から約３０％も、本発明の一部であることが意図されることを理解すべきである。
【０３２５】
用語「好ましい選択的突然変異誘発位置」は、接触および超変異位置の両方であると考えることができる、重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域中の位置を占めるアミノ酸残基を含む。
【０３２６】
語句「選択的突然変異誘発手法」は、少なくとも１つの好ましい選択的突然変異誘発位置、超変異および／または接触位置のＣＤＲアミノ酸を選択し、個別に突然変異させることによって、抗体の活性を改善する方法を含む。「選択的に突然変異された」ヒト抗体は、選択的突然変異誘発手法を用いて選択された位置に突然変異を含有する抗体である。別の実施形態において、選択的突然変異誘発手法は、抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３（以下、それぞれ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３（以下、それぞれ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３と呼ぶ）中の選択された各アミノ酸残基を優先的に突然変異させる方法を提供することが意図される。アミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置または超変異位置から選択することができる。個々のアミノ酸は、軽鎖または重鎖可変領域中のそれらの位置に基づいて選択される。超変異位置は接触位置でもあり得ることを理解すべきである。一実施形態において、選択的突然変異誘発手法は、「標的化された手法」である。言語「標的化された手法」は、標的化された様式で、例えば、「群ごとの標的化された手法」または「ＣＤＲごとの標的化された手法」で、抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３中の選択された個々のアミノ酸残基を優先的に突然変異させる方法を含むことが意図される。「群ごとの標的化された手法」では、群Ｉ（Ｌ３およびＨ３を含む）、ＩＩ（Ｈ２およびＬ１を含む）およびＩＩＩ（Ｌ２およびＨ１を含む）を含む選択的変異に対して、特定の群中の個々のアミノ酸残基が標的とされる（群は、標的化について好ましい順序で列記されている。）。「ＣＤＲごとの標的化された手法」では、標的化について好ましい以下の順序：Ｈ３、Ｌ３、Ｈ２、Ｌ１、Ｈ１およびＬ２で、特定のＣＤＲ中の個々のアミノ酸残基が選択的変異に対する標的とされる。選択されたアミノ酸残基は、例えば、少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ突然変異され、抗体の活性に対する突然変異の効果が決定される。活性は、抗体の結合特異性／親和性および／または抗体の中和能の変化として測定される。選択的突然変異誘発手法は、ファージ展示、ヒトＩｇＧ生殖系列遺伝子を有するトランスジェニック動物、ヒトＢ細胞から単離されたヒト抗体を含むあらゆる源に由来するあらゆる抗体の最適化のために使用することができることを理解すべきである。好ましくは、選択的突然変異誘発手法は、ファージ展示技術を用いてさらに最適化することができない抗体に対して使用される。ファージ展示、ヒトＩｇＧ生殖系列遺伝子を有するトランスジェニック動物、ヒトＢ細胞から単離されたヒト抗体を含むあらゆる源に由来する抗体は、選択的突然変異誘発手法の前または後に、復帰突然変異にかけることができることを理解すべきである。
【０３２７】
用語「活性増強アミノ酸残基」は、抗体の活性を改善するアミノ酸残基を含む。活性増強アミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置または超変異位置のアミノ酸残基を置換することができ、さらに、２以上の活性増強アミノ酸残基が１または複数のＣＤＲ内に存在してもよいことを理解すべきである。活性増強アミノ酸残基は、抗体の結合特異性／親和性、例えば、ヒトＩＬ−１２への抗ヒトＩＬ−１２抗体の結合を改善するアミノ酸残基を含む。活性増強アミノ酸残基は、抗体（例えば、ヒトＩＬ−１２を阻害するヒトＩＬ−１２抗体）の中和能を改善するアミノ酸残基も含むことが意図される。
【０３２８】
用語「Ｃｍａｘ」は、薬剤の投与後に、対象中で観察される薬剤の最大またはピーク血清または血漿濃度を指す。
【０３２９】
用語「Ｔｍａｘ」は、Ｃｍａｘが生じた時を指す。
【０３３０】
用語「生物学的利用可能性」または「Ｆ％」は、所与の剤形の投与後に、吸収され、全身循環に入る用量の割合またはパーセントを指す。薬剤の用量は、あらゆる経路を通じて、好ましくは、静脈内または皮下注射を介して投与することができる。
【０３３１】
語句「第２の薬剤と組み合わせた第１の薬剤」におけるような用語「組み合わせ」は、例えば、同じ薬学的に許容される担体中に溶解もしくは相互混合され得る第１の薬剤と第２の薬剤との同時投与または第１の薬剤に続く第２の薬剤の投与または第２の薬剤に続く第１の薬剤の投与を含む。したがって、本発明は、組み合わせ治療的処置の方法および組み合わせ医薬組成物を含む。
【０３３２】
語句「同時治療的処置」におけるような用語「同時」は、第２の薬剤の存在下である薬剤を投与することを含む。同時治療的処置法は、第１、第２、第３またはさらなる薬剤が同時投与される方法を含む。同時治療的処置法は、第２の薬剤またはさらなる薬剤の存在下で、第１またはさらなる薬剤が投与され、第２の薬剤またはさらなる薬剤が、例えば、予め投与され得る方法も含む。同時治療的処置法は、異なる行為者によって、段階的に実施され得る。例えば、第１の薬剤（およびさらなる薬剤）が第２の薬剤（およびさらなる薬剤）の存在下での投与後である限り、ある行為者が第１の薬剤を対象に投与し、第２の行為者が第２の薬剤を対象に投与することができ、投与する工程は、同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間で実施することができる。行為者および対象は、同じ実体（例えば、ヒト）であってよい。
【０３３３】
本明細書で使用される用語「組み合わせ療法」は、２つ以上の治療用物質、例えば、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体および別の薬物の投与を指す。他の薬物は、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体の投与と同時、投与前または投与後に投与してもよい。
【０３３４】
本明細書で使用される用語「投薬」は、治療目的（例えば、乾癬の治療）を達成するための、物質（例えば、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体）の投与を指す。
【０３３５】
本明細書で使用される用語「用量」は、対象に投与される物質の量、例えば、ミリグラム（ｍｇ）を指す。一実施形態において、用量は、固定用量であり、例えば、物質が投与される対象の体重に依存しない。別の実施形態において、用量は、固定用量でなく、例えば、物質が投与される対象の体重に依存する。本発明の方法で用いるための例示的な用量、例えば固定用量としては、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇまたは約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇまたは約３００ｍｇが挙げられる。一実施形態において、用量は、約１００から約３００ｍｇである。さらに別の実施形態において、用量は、約１００から約２００ｍｇである。上記の範囲の中間の範囲も、本発明により想定される。例えば、これらの値のいずれか１つを上限または下限として有する範囲、例えば、約１１０ｍｇから約１７０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２０ｍｇなども本発明の一部分であると意図される。
【０３３６】
本明細書で使用される用語「周期性」は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関する場合、対象への物質の投与の（規則的な）繰り返しサイクルを指す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、治療目的を達成する。物質の投与の周期性は、１週に約１回、２週に１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、５週毎に約１回、６週毎に約１回、７週毎に約１回、８週毎に約１回、９週毎に約１回、１０週毎に約１回、１１週毎に約１回、１２週毎に約１回、１３週毎に約１回、１４週毎に約１回、１５週毎に約１回、１６週毎に約１回、１７週毎に約１回、１８週毎に約１回、１９週毎に約１回、２０週毎に約１回、２１週毎に約１回、２２週毎に約１回、２３週毎に約１回、２４週毎に約１回、５−１０日毎に約１回、１０−２０日毎に約１回、１０−５０日毎に約１回、１０−１００日毎に約１回、１０−２００日毎に約１回、２５−３５日毎に約１回、２０−５０日毎に約１回、２０−１００日毎に約１回、２０−２００日毎に約１回、３０−５０日毎に約１回、３０−９０日毎に約１回、３０−１００日毎に約１回、３０−２００日毎に約１回、５０−１５０日毎に約１回、５０−２００日毎に約１回、６０−１８０日毎に約１回または８０−１００日毎に約１回であってよい。上記の時間の中間の周期性も、本発明により想定される。上記の範囲の中間の範囲も、本発明により想定される。例えば、これらの値のいずれか１つを上限または下限として有する範囲、例えば、約１１０日から約１７０日、約１６０日から約２２０日なども本発明の一部分であると意図される。
【０３３７】
本明細書で使用される語句「４週毎に約１回の周期性」は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関する場合、４週毎に約１回、２８日毎に約１回または１カ月毎に約１回の対象への物質の投与の（規則的な）繰り返しサイクルを指す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、単独でまたは物質を投与する他の繰り返しサイクルと共に（例えば、第１の周期性の場合、第２のおよび／または第３の周期性と共に、第２の周期性の場合、第１のおよび／または第３の周期性と共にならびに第３の周期性の場合、第１のおよび第２の周期性と共に）のいずれかで、治療目的（例えば、乾癬を治療すること）を達成または維持する。好ましくは、物質は、２２−３４日毎に１回、２４−３２日毎に１回、さらにより好ましくは２６−３０日毎に１回（例えば、２６、２７、２８、２９または３０日毎に１回）、最も好ましくは２８日毎に１回投与される。
【０３３８】
本明細書で使用される語句「１２週毎に約１回の周期性」は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関する場合、１２週毎に約１回、８４日毎に約１回または３カ月毎に約１回の対象への物質の投与の（規則的な）繰り返しサイクルを指す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、単独でまたは物質を投与する他の繰り返しサイクルと共に（例えば、第１の周期性の場合、第２のおよび／または第３の周期性と共に、第２の周期性の場合、第１のおよび／または第３の周期性と共にならびに第３の周期性の場合、第１のおよび第２の周期性と共に）のいずれかで、治療目的（例えば乾癬を治療すること）を達成または維持する。好ましくは、物質は、７８−９０日毎に１回、８０−８８日毎に１回、さらにより好ましくは８２−８６日毎に１回（例えば、８２、８３、８４、８５または８６日毎に１回）、最も好ましくは８４日毎に１回投与される。
【０３３９】
「周期性の継続期間」とは、投与の繰り返しサイクルが行われる時間を指す。
【０３４０】
例えば、物質の投与の周期性の継続期間は、その間の投与の周期性が１週毎に約１回である約１２週間であってよい。例えば、周期性の継続期間は、その間の投与の周期性が４週毎に約１回、例えば、物質が０週目と４週目とに投与される約６週間であってよい。
【０３４１】
周期性の継続期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５２週間、約５５週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間もしくは約１００週間またはそれより長いものであってよい。一実施形態において、周期性の継続期間は、治療目的、例えば、治療、治療の維持などを達成する、例えば、ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００スコアまたは０もしくは１のＰＧＡスコアを維持するために必要なまたは必要とされる時間の長さに関する。上記の時間の中間の周期性の継続期間も、本発明により想定される。
【０３４２】
周期性の継続期間は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間またはそれより長いものであってよい。周期性の継続期間は、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間または少なくとも約５２週間であってよい。
【０３４３】
さらに、周期性の継続期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５５週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約７０週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約９０週間または少なくとも約１００週間であってよい。
【０３４４】
用語「治療された」、「治療すること」または「治療」は、治療される状態、障害または疾患と関連するまたはそれにより引き起こされる少なくとも１つの症状の縮小または緩和を含む。例えば、治療は、障害の１または複数の症状の縮小または障害の完全な根絶であってよい。「治療」または「治療すること」（例えば、乾癬を治療すること）とは、治療目的を達成または維持することを意味する。「治療」または「治療すること」は、以前の治療に対する応答（例えば、第１の周期性に従う第１の用量の投与の後に達成される；または第１の周期性に従う第１の用量および第２の周期性に従う第２の用量の投与の後に達成される；または第１の周期性に従う第１の用量および第２の周期性に従う第１もしくは第２の用量および第３の周期性に従う第１、第２もしくは第３の用量の投与の後に達成される以前の応答）を維持することを意味してもよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、治療の間または治療の後のある期間にわたって（例えば、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８もしくは６０週間またはそれより長くにわたって）０／１のＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０もしくはＰＡＳＩ１００応答スコアを達成または維持することを意味してもよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）臨床転帰を達成または維持することも意味してよい。ＨＲＱＯＬ臨床転帰は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）および乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度、短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリー（ＭＣＳ）および身体的側面のＱＯＬサマリー（ＰＣＳ）スコア、短縮版３６健康調査の身体機能（ＰＦ）スコア、短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）（ＲＰ）スコア、短縮版３６健康調査の体の痛み（ＢＰ）スコア、短縮版３６健康調査の全体的健康感（ＧＨ）スコア、短縮版３６健康調査の活力（ＶＴ）スコア、短縮版３６健康調査の社会生活機能（ＳＦ）スコア、短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）（ＲＥ）スコア、短縮版３６健康調査の心の健康（ＭＨ）スコア、ならびに全活動障害（ＴＡＩ）スコアを含む。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ臨床転帰のいずれか、例えば、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳ、ＴＡＩ、ＰＦ、ＲＰ、ＢＰ、ＧＨ、ＶＴ、ＳＦ、ＲＥおよびＭＨのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を達成または維持することも意味してよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ臨床転帰のいずれか、例えば、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳ、ＴＡＩ、ＰＦ、ＲＰ、ＢＰ、ＧＨ、ＶＴ、ＳＦ、ＲＥおよびＭＨのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成または維持することも意味してよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ臨床転帰のいずれか、例えば、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳ、ＴＡＩ、ＰＦ、ＲＰ、ＢＰ、ＧＨ、ＶＴ、ＳＦ、ＲＥおよびＭＨのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある変化（例えば、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓおよび／もしくはＶＡＳ−ＰｓＡの臨床的に意義のある低下またはＭＣＳ、ＰＣＳ、ＴＡＩ、ＰＦ、ＲＰ、ＢＰ、ＧＨ、ＶＴ、ＳＦ、ＲＥおよび／もしくはＭＨの臨床的に意義のある増加）を達成または維持することも意味してよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、治療の間または治療の後のある期間にわたって（例えば、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８もしくは６０週間またはそれより長くにわたって）爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成または維持することも意味してよい。乾癬の「治療」または乾癬を「治療すること」は、本明細書で提供される臨床転帰のいずれかを、対象集団の特定のパーセンテージ（例えば、対象集団の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）において達成または維持することも意味してよい。
【０３４５】
本明細書で使用される用語「キット」は、ＩＬ−１２関連障害を治療するために、それを用いて本発明の抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体を投与するための成分を含むパッケージ化された製品を指す。キットは、好ましくは、キットの成分を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局によって承認されたプロトコールが添付される。箱または容器は、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンまたはプロピレン容器内に好ましくは含有される本発明の成分を保持する。容器は、蓋付きのチューブまたは瓶であってよい。キットは、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体を投与するための指示書も含んでもよい。
【０３４６】
「短縮版３６健康調査」（ＳＦ−３６）は、以下の８つの健康ドメイン：ＭＨ、心の健康；ＰＦ、身体機能；ＲＥ、日常役割機能（精神）；ＲＰ、日常役割機能（身体）；ＳＦ、社会生活機能；ＶＴ、活力；ＢＰ、体の痛み；ＧＨ、全体的健康感を測定するものである。ドメイン尺度値は０から１００の範囲である。２つのサマリースコアがドメインスコアから誘導される：ＭＣＳ、精神的側面のＱＯＬサマリースコアおよびＰＣＳ、身体的側面のＱＯＬサマリースコア。ＰＣＳおよびＭＣＳの値は、０から１００の範囲である。全てのＳＦ−３６スコアについて、スコアの正の変化は健康の改善を示す。
【０３４７】
本発明の様々な態様が、以下の小節中に、さらに詳しく記載される。
Ｉ．ヒトＩＬ−１２／ヒトＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合するヒト抗体
本発明は、乾癬の治療のために、ヒトＩＬ−１２に結合するヒト抗体またはその抗原結合部分を使用するための方法および組成物を提供する。本発明は、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方に結合する抗体を使用するための方法および組成物も含む。好ましくは、本発明において使用されるヒト抗体は、組換え、中和ヒト抗ｈＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体である。
【０３４８】
本発明の方法において用いることができる抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、組換え抗体、一本鎖抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらの断片が挙げられる。抗原に対する１つまたは２つの結合部位および免疫グロブリンのＦｃ部分を含有する抗体様分子も用いることができる。本発明の方法において用いられる好ましい抗体は、ヒト抗体である。好ましい実施形態において、抗体は単離されたヒト組換え抗体またはその抗原結合部分である。
【０３４９】
一態様において、本発明の方法は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合するヒト抗体を使用する。一実施形態において、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合している場合、抗体はｐ４０サブユニットに結合する。一実施形態において、ｐ４０サブユニットがＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合している場合、抗体はｐ４０サブユニットに結合する。一実施形態において、サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合し、またｐ４０サブユニットがＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合している場合、抗体はｐ４０サブユニットに結合する。好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号に記載されたような抗体である。例えば、好ましい実施形態において、抗体は、米国特許第６，９１４，１２８号に記載されたＹ６１およびＪ６９５からなる群より選択される抗体が結合するＩＬ−１２のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する。ヒト抗体のうち特に好ましいものは、米国特許第６，９１４，１２８号に記載されたＪ６９５（本明細書でＡＢＴ−８７４またはブリアキヌマブとも呼ばれる）である。ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３に結合し、本発明の方法において用いることができる他の抗体としては、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，９０２，７３４号に記載されたヒト抗ＩＬ−１２抗体Ｃ３４０が挙げられる。
【０３５０】
一態様において、本発明の方法は、Ｊ６９５抗体および抗体部分、Ｊ６９５関連抗体および抗体部分ならびに低い解離速度および高い中和能でｈＩＬ−１２／ＩＬ−２３に結合する高い親和性などの、Ｊ６９５と同等の特性を有する他のヒト抗体および抗体部分を使用する。例えば、本発明の一実施形態において、製剤は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に１．３４×１０−１０Ｍ以下のＫｄまたは１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットから解離するヒト抗体またはその抗原結合部分を含有する。好ましくは、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、より好ましくは１×１０−５ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数で、または１×１０−１０Ｍ以下のＫｄで、より好ましくは９．７４×１０−１１Ｍ以下のＫｄでヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットから解離する。
【０３５１】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体の解離速度定数（Ｋｏｆｆ）は、表面プラズモン共鳴によって測定することができる。一般に、表面プラズモン共鳴分析は、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を用いて、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により、リガンド（バイオセンサマトリックス上に固定された組換えヒトＩＬ−１２）と分析物（溶液中の抗体）との間のリアルタイム結合相互作用を測定する。表面プラズモン分析は、分析物（バイオセンサマトリックス上の抗体）を固定化し、リガンド（溶液中の組換えＩＬ−１２／ＩＬ−２３）を提示することによっても実施することができる（例えば、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されたアッセイを参照されたい。）。ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体またはその抗原結合部分の中和活性は、１または複数のいくつかの適切なインビトロアッセイを用いて評価することができる（参照によりその内容が本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されたアッセイを参照されたい。）。
【０３５２】
本発明の別の実施形態において、方法は、ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットの生物活性を中和するヒト抗体またはその抗原結合部分を使用する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、遊離ｐ４０、例えば、ｐ４０単量体またはｐ４０ホモ二量体、例えば、２つの同一のｐ４０サブユニットを含有する二量体の生物活性を中和する。好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合している場合および／またはｐ４０サブユニットがＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合している場合、ｐ４０サブユニットの生物活性を中和する。様々な実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で、好ましくは１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０で、より好ましくは１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、さらにより好ましくは１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、最も好ましくは１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてヒトＩＬ−１２により誘導されるフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０で、好ましくは１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０で、より好ましくは５×１０−１２Ｍ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＬ−１２により誘導されるヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０３５３】
ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体は、例えば、ｈＩＬ−１２を用いて１または複数のヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されたファージ展示技術などによって選択することができる。ヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡライブラリーのスクリーニングは最初に一連の抗ＩＬ−１２抗体を同定し、このうち、本明細書で「Ｊｏｅ９」（または「Ｊｏｅ９野生型」）と呼ばれる、１つの抗体がさらなる開発のために選択された。Ｊｏｅ９は比較的低親和性のヒトＩＬ−１２抗体（例えば、約０．１ｓｅｃ−１のＫｏｆｆ）であるが、ｈＩＬ−１２への特異的結合およびその検出にとって有用である。Ｊｏｅ９抗体の親和性は、重鎖および軽鎖ＣＤＲの突然変異誘発を行い、「混合され、一致した」およびさらに突然変異された一団の軽鎖および重鎖可変領域を作製し、ｈＩＬ−１２に対する親和性が増加したいくつかのさらなる抗ｈＩＬ−１２抗体を誘導することによって改善された（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１、表２および米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａ−Ｄの配列アラインメントを参照されたい。）。
【０３５４】
これらの抗体のうち、本明細書でＹ６１と呼ばれるヒト抗ｈＩＬ−１２抗体が、結合親和性の著しい改善を示した（例えば、約２×１０−４ｓｅｃ−１のＫｏｆｆ）。Ｙ６１抗ｈＩＬ−１２抗体は、重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の特定のアミノ酸残基を個別に突然変異させることによって、さらなる親和性成熟のために選択された。Ｙ６１のアミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触および／または超変異位置を占めるアミノ酸残基に基づいて、部位特異的突然変異（選択的突然変異誘発手法）のために選択された。重鎖および軽鎖ＣＤＲ中の選択された位置での置換の概要が、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａ−２Ｈに示されている。本明細書でＪ６９５と呼ばれる（ＡＢＴ−８７４（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）とも呼ばれる）本発明の好ましい組換え中和抗体は、Ｙ６１の軽鎖ＣＤＲ２の５０位におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換およびＹ６１の軽鎖ＣＤＲ３の９４位におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換から得られた。
【０３５５】
Ｊｏｅ９野生型からＪ６９５への系統上での、本発明で使用される一団の抗ＩＬ−１２抗体の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列アラインメントが、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａ−１Ｄに示されている。これらの配列アラインメントによって、Ｊｏｅ９からＪ６９５への系統上に、ｈＩＬ−１２に結合する本発明の抗体の好ましい重鎖および軽鎖可変領域に対するコンセンサス配列ならびにＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対するコンセンサス配列の同定が可能となった。さらに、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａ−２ＨにまとめられているＹ６１突然変異誘発分析によって、Ｙ６１からの修飾を有するが、優れたｈＩＬ−１２結合特性を保持する配列を包含するＹ６１からＪ６９５への系統上に、ｈＩＬ−１２に結合する重鎖および軽鎖可変領域に対するコンセンサス配列ならびにｈＩＬ−１２に結合するＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対するコンセンサス配列の同定が可能となった。添付の配列表中の配列識別子によって同定される本発明の好ましいＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ配列（コンセンサス配列を含む。）が、以下に要約されている。
【０３５６】
【表１】
2013542209.tif 000003
2013542209.tif 000004
【０３５７】
Ｊｏｅ９野生型の親和性成熟から産生された抗体は、ＫｄおよびＫｏｆｆ速度を決定するために、表面プラズモン共鳴分析によって機能的に特徴付けられた。約０．１ｓ−１から約１×１０−５ｓ−１の範囲内のＫｏｆｆ速度、より好ましくは、約１×１０−４ｓ−１から１×１０−５ｓ−１以下のＫｏｆｆを有する一連の抗体が作製された。抗体は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されているように、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球増殖を阻害する能力に関しても、インビトロで特徴付けられた。約１×１０−６Ｍから約１×１０−１１Ｍ、より好ましくは、約１×１０−１０Ｍから約１×１０−１１Ｍ以下の範囲のＩＣ５０値を有する一連の抗体が作製された。
【０３５８】
したがって、一態様において、本発明は、ヒトＩＬ−１２に結合し、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、０．１ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、または１×１０−６Ｍ以下のＩＣ５０でインビトロフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を使用するための方法および組成物を提供する。好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−２ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。より好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。より好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。より好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらにより好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−１１Ｍ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。
【０３５９】
抗体重鎖および軽鎖ＣＤＲは、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において重要な役割を果たしていることが当業界で周知である。したがって、本発明は、Ｊｏｅ９の軽鎖および重鎖ＣＤＲを有するヒト抗体ならびに該抗体の結合特異性／親和性を改善するために修飾されたＣＤＲを有する他の抗体を包含する。米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に示されているように、軽鎖および重鎖ＣＤＲに対する一連の修飾は、ヒト抗ｈＩＬ−１２抗体の親和性成熟をもたらす。ヒトＩＬ−１２に結合するＪｏｅ９野生型からＪ６９５にわたる一連のヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列アラインメントが、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａ−１Ｄに示されている。抗体のＣＤＲに対するコンセンサス配列モチーフは、配列アラインメントから決定することができる。例えば、Ｊｏｅ９からＪ６９５への系統のＶＨＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：（Ｈ／Ｓ）−Ｇ−Ｓ−（Ｈ／Ｙ）−Ｄ−（Ｎ／Ｔ／Ｙ）（配列番号１）を含み、これは、配列番号７に示されているコンセンサスＨＣＶＲの９５から１０２位までのアミノ酸を包含する。ＶＬＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：Ｑ−（Ｓ／Ｔ）−Ｙ−（Ｄ／Ｅ）−（Ｓ／Ｒ／Ｋ）−（Ｓ／Ｇ／Ｙ）−（Ｌ／Ｆ／Ｔ／Ｓ）−（Ｒ／Ｓ／Ｔ／Ｗ／Ｈ）−（Ｇ／Ｐ）−（Ｓ／Ｔ／Ａ／Ｌ）−（Ｒ／Ｓ／Ｍ／Ｔ／Ｌ−Ｖ／Ｉ／Ｔ／Ｍ／Ｌ）（配列番号２）を含み、これは、配列番号８に示されているコンセンサスＬＣＶＲの８９から９７位までのアミノ酸を包含する。
【０３６０】
したがって、別の態様において、本発明は、ａ）１×１０−６Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴；ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する特徴；およびｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する特徴を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を含む方法および組成物を提供する。
【０３６１】
好ましい実施形態において、抗体は、アミノ酸配列：Ｆ−Ｉ−Ｒ−Ｙ−Ｄ−Ｇ−Ｓ−Ｎ−Ｋ−Ｙ−Ｙ−Ａ−Ｄ−Ｓ−Ｖ−Ｋ−Ｇ（配列番号３）（アミノ酸配列配列番号７を含むコンセンサスＨＣＶＲの５０から６５位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＨＣＤＲ２をさらに含み、およびアミノ酸配列：（Ｇ／Ｙ）−Ｎ−（Ｄ／Ｓ）−（Ｑ／Ｎ）−Ｒ−Ｐ−Ｓ（配列番号４）（アミノ酸配列配列番号８を含むコンセンサスＬＣＶＲの５０から５６位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＬＣＤＲ２をさらに含む。
【０３６２】
別の好ましい実施形態において、抗体は、アミノ酸配列：Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−（Ｓ／Ｅ）−Ｙ−Ｇ−Ｍ−Ｈ（配列番号５）（アミノ酸配列配列番号７を含むコンセンサスＨＣＶＲの２７から３５位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＨＣＤＲ１をさらに含み、およびアミノ酸配列：（Ｓ／Ｔ）−Ｇ−（Ｇ／Ｓ）−（Ｒ／Ｓ）−Ｓ−Ｎ−Ｉ−（Ｇ／Ｖ）−（Ｓ／Ａ）−（Ｎ／Ｇ／Ｙ）−（Ｔ／Ｄ）−Ｖ−（Ｋ／Ｈ）（配列番号６）（アミノ酸配列配列番号８を含むコンセンサスＬＣＶＲの２４から３４位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＬＣＤＲ１をさらに含む。
【０３６３】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【０３６４】
さらなるコンセンサスモチーフは、Ｊ６９５抗体をもたらしたＹ６１に対して行われた変異分析に基づいて決定することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａ−２Ｈに要約されている。）。米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａ−２Ｈに示されているグラフによって示されるように、Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲの特定の残基は、抗体のｈＩＬ−１２結合特性を有意に損なわない置換に適していた。例えば、１２の異なるアミノ酸残基でのＣＤＲＨ１中の３０位の個々の置換は、抗体のＫｏｆｆ速度を有意に低下させず、この位置が、様々な異なるアミノ酸残基での置換に適していることを示唆する。かくして、変異分析に基づいて（すなわち、他のアミノ酸残基による置換に適したＹ６１内の位置）、コンセンサスモチーフが決定された。重鎖および軽鎖ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号９および１０に示されており、重鎖および軽鎖ＣＤＲ２に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１１および１２に示されており、ならびに重鎖および軽鎖ＣＤＲ１に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１３および１４に示されている。ＶＨおよびＶＬ領域に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１５および１６に示されている。
【０３６５】
したがって、別の態様において、本発明は、ａ）１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴；ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する特徴；およびｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する特徴を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を含む。
【０３６６】
好ましい実施形態において、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２をさらに含み、および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２をさらに含む。
【０３６７】
別の好ましい実施形態において、抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１をさらに含み、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１をさらに含む。
【０３６８】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【０３６９】
本発明において使用される好ましい抗体であるヒト抗ｈＩＬ−１２抗体Ｙ６１は、（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されているように）ＣＤＲ３のＰＣＲ突然変異誘発によるＪｏｅ９野生型の親和性成熟によって作製することができる。Ｙ６１は、表面プラズモン共鳴によっておよびインビトロ中和アッセイによって測定された、改善された特異性／結合親和性を有していた。Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１７および１８に示されており、Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ２が、それぞれ、配列番号１９および２０に示されており、ならびにＹ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１が、それぞれ、配列番号２１および２２に示されている。Ｙ６１のＶＨは配列番号２３のアミノ酸配列を有しており、Ｙ６１のＶＬは配列番号２４のアミノ酸配列を有している（これらの配列は、Ｊｏｅ９と並置されて、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａ−１Ｄにも示されている。）。
【０３７０】
したがって、別の態様において、本発明は、ａ）１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し；ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し；およびｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０３７１】
好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０３７２】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０３７３】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３７４】
特定の実施形態において、完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域などの重鎖定常領域およびＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているその中のあらゆるアロタイプの変異体を含む。好ましくは、抗体重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域である。あるいは、抗体部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ'２）断片または一本鎖Ｆｖ断片であってよい。
【０３７５】
本発明において使用することができる特に好ましい組換え中和抗体Ｊ６９５は、抗体Ｙ６１の接触および超変異アミノ酸残基の部位指定突然変異誘発によって作製された（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例２参照）。Ｊ６９５は、軽鎖ＣＤＲ２の５０位のＹ６１におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換および軽鎖ＣＤＲ３の９４位のＧｌｙからＴｙｒへの置換がＹ６１と異なる。Ｊ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号２５および２６に示されており、Ｊ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ２が、それぞれ、配列番号２７および２８に示されており、ならびにＪ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１が、それぞれ、配列番号２９および３０に示されている。Ｊ６９５のＶＨは配列番号３１のアミノ酸配列を有しており、Ｊ６９５のＶＬは配列番号３２のアミノ酸配列を有している（これらの配列は、Ｊｏｅ９と並置されて、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａ−１Ｄにも示されている。）。
【０３７６】
したがって、別の態様において、本発明は、ａ）１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し；ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し；およびｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を特徴とする。
【０３７７】
好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０３７８】
別の好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０３７９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３８０】
特定の実施形態において、完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域などの重鎖定常領域およびＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているその中のあらゆるアロタイプの変異体を含む。好ましくは、抗体重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域である。あるいは、抗体部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ'２）断片または一本鎖Ｆｖ断片であってよい。
【０３８１】
本発明のさらなる抗ＩＬ−１２抗体を提供するために、Ｊｏｅ９からＪ６９５または系統Ｙ６１からＪ６９５への系統上の抗体のＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対する好ましいコンセンサス配列中にさらなる突然変異を施すことができる。ＰＣＲ突然変異誘発などの標準的な分子生物学技術を使用し、軽鎖および／または重鎖ＣＤＲ中の個々の接触または超変異アミノ酸残基を標的化した後、本明細書に記載されているように、修飾された抗体の速度論的および機能的分析（例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されている中和アッセイおよび米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されているＢＩＡｃｏｒｅ分析によって）を行うことによって、そのような修飾方法を実施することができる。
【０３８２】
当業者は、本発明のさらなる抗ＩＬ−１２抗体を提供するために、抗体のＣＤＲ領域に対して、例えば、Ｙ６１中またはＪ６９５中にさらなる突然変異を施し得ることも理解する。そのような修飾の方法は、上記のように、標準的な分子生物学技術を用いて実施することができる。修飾された抗体の機能的および速度論的分析は、それぞれ、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３および米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されているように実施することができる。Ｊ６９５の同定をもたらしたＹ６１の個々の残基の修飾は、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａ−２Ｈに示されており、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例２に記載されている。典型的には、親和性が改善された抗体の選択は、上記の第ＩＩ節および参照により本明細書に組み込む米国特許第６，９１４，１２８号に記載されているようにファージ展示方法を用いて実行することができる。
【０３８３】
ＩＩ．抗体の発現
本発明の抗体または抗体部分は、宿主細胞中での、免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製することができる。抗体を組換え的に発現させるために、軽鎖および重鎖が宿主細胞中で発現されるように、および好ましくは、宿主細胞がその中で培養されている培地（抗体は、この培地から回収することができる。）中に分泌されるように、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡ断片を担持する１または複数の組換え発現ベクターで、宿主細胞がトランスフェクトされる。抗体重鎖および軽鎖遺伝子を取得し、これらの遺伝子を組換え発現ベクター中に組み込み、ベクターを宿主細胞中に導入するために、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（編），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．，（１９８９）、Ａｕｓｕｂｅｌ  Ｆ．Ｍ．ら（編）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，（１９８９）ならびにＢｏｓｓらによる米国特許第４，８１６，３９７号に記載されているものなどの標準的な組換えＤＮＡ法が使用される。
【０３８４】
Ｊｏｅ９ｗｔまたはＪｏｅ９ｗｔ関連抗体の重鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片を得るために、第ＩＩ節に記載されているように、ヒトＩＬ−１２に対して特異的な抗体をヒトライブラリーからスクリーニングし、突然変異させた。Ｊｏｅ９ｗｔまたはＪｏｅ９ｗｔ関連ＶＨおよびＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られたら、これらの配列の突然変異誘発は、ＰＣＲ部位指定突然変異誘発（ＰＣＲ産物が突然変異を含有するように、突然変異されたヌクレオチドがＰＣＲプライマー中に組み込まれるＰＣＲ媒介突然変異誘発）または他の部位指定突然変異誘発法などの標準的な方法によって実行される。例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子またはｓｃＦｖ遺伝子へ変換するために、標準的な組換えＤＮＡ技術によって、望ましい活性および結合特異性／親和性のレベルを示したヒトＩＬ−１２抗体、例えば、Ｊ６９５をさらに操作した。これらの操作では、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体定常領域または可撓性リンカーなど、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片へ作動可能に連結されている。本文脈で使用される用語「作動可能に連結された」は、２つのＤＮＡ断片によってコードされたアミノ酸配列がインフレームに保たれるように、２つのＤＮＡ断片が連結されていることを意味することが意図される。
【０３８５】
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子へ作動可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子へと変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当業界で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照されたい。）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭもしくはＩｇＤ定常領域またはＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているようなその中のあらゆるアロタイプの変異体であってよいが、最も好ましいのは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子へ作動可能に連結することができる。
【０３８６】
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子へ作動可能に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子（ならびにＦａｂ軽鎖遺伝子）へ変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当業界で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照されたい。）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することができる。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域であってよいが、最も好ましいのは、ラムダ定常領域である。
【０３８７】
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＨおよびＶＬ配列が連続する一本鎖タンパク質として発現され、ＶＬおよびＶＨ領域が可撓性リンカーによって連結され得るように、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡ断片は、可撓性リンカー、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別の断片へ、作動可能に連結される（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４を参照されたい。）。
【０３８８】
本発明の抗体または抗体部分を発現させるために、遺伝子が転写制御配列および翻訳制御配列へ作動可能に連結されるように、上記のように得られた、部分または完全長軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡは発現ベクター中に挿入される。本文脈において、用語「作動可能に連結された」は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するという意図された機能を果たすように、抗体遺伝子がベクター中にライゲーションされていることを意味することが意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別個のベクター中に挿入することが可能であり、またはより典型的には、両遺伝子は同一の発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合、平滑末端ライゲーション）によって発現ベクター中に挿入される。Ｊ６９５またはＪ６９５関連軽鎖または重鎖配列の挿入の前に、発現ベクターは、既に、抗体定常領域配列を担持してもよい。例えば、Ｊ６９５またはＪ６９５関連ＶＨおよびＶＬ配列を完全長抗体遺伝子へ変換するための１つの手法は、ＶＨセグメントがベクター内のＣＨセグメントへ作動可能に連結され、およびＶＬセグメントがベクター内のＣＬセグメントへ作動可能に連結されるように、それぞれ、既に重鎖定常領域および軽鎖定常領域をコードする発現ベクター中にそれらを挿入することである。さらにまたはあるいは、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードしてもよい。シグナルペプチドが、抗体鎖遺伝子のアミノ末端へ、インフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子はベクター中にクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種のシグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であってもよい。
【０３８９】
抗体鎖遺伝子に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞中の抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を担持する。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサーおよび抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御する他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ（１９９０）に記載されている。調節配列の選択などの発現ベクターの設計は、形質転換しようとする宿主細胞の選択、所望されるタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることが、当業者によって理解される。哺乳動物の宿主細胞発現のための好ましい調節配列としては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンハンサーなど）、サルウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））およびポリオーマに由来するプロモーターおよび／またはエンハンサーなどの、哺乳動物細胞中で高レベルのタンパク質発現を誘導するウイルスエレメントが挙げられる。ウイルス調節エレメントおよびその配列のさらなる記述については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許４，５１０，２４５号およびＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号、Ｂｕｊａｒｄらによる米国特許第５，４６４，７５８号およびＢｕｊａｒｄらによる米国特許第５，６５４，１６８号を参照されたい。
【０３９０】
抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞中でのベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）および選択マーカー遺伝子などのさらなる配列を担持してもよい。選択マーカー遺伝子は、その中にベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらによる米国特許第４，３９９，２１６号、米国特許第４，６３４，６６５号および米国特許第５，１７９，０１７号を参照されたい。）。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、その中にベクターが導入されている宿主細胞に対して、Ｇ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅と共に、ｄｈｆｒ−宿主細胞中で使用するため）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）が挙げられる。
【０３９１】
軽鎖および重鎖の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中にトランスフェクトされる。様々な形態の用語「トランスフェクション」は、原核または真核宿主細胞中への外来ＤＮＡの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降法、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本発明の抗体を発現させることは理論的に可能であるが、真核細胞、特に、哺乳動物細胞は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性な抗体を組み立てて、分泌する傾向がより大きいので、真核細胞、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞中での抗体の発現が最も好ましい。本発明の組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６−４２２０に記載されており、例えば、Ｒ．Ｊ．ＫａｕｆｍａｎおよびＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているようにＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞中に導入された場合、宿主細胞中での抗体の発現を可能とするのに十分な期間にわたって、または、より好ましくは、宿主細胞がその中で増殖されている培地中への抗体の分泌を可能とするのに十分な期間にわたって、宿主細胞を培養することによって抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて、培地から回収することができる。
【０３９２】
Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子など、無傷の抗体の部分を作製するために、宿主細胞を使用することもできる。上記手順に対する改変は、本発明の範囲内にあることが理解される。例えば、宿主細胞に、本発明の抗体の軽鎖または重鎖のいずれか（但し、両鎖ではない。）をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましい場合があり得る。ｈＩＬ−１２への結合に必要でない軽鎖および重鎖の一方または両方をコードするＤＮＡの一部または全部を除去するために、組換えＤＮＡ技術を用いることもできる。そのようなトランケートされたＤＮＡ分子から発現された分子も、本発明の抗体によって包含される。さらに、１つの重鎖および１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖および軽鎖が、ｈＩＬ−１２以外の抗原に対して特異的である二官能性抗体は、標準的な化学架橋法によって、本発明の抗体を第２の抗体へ架橋することによって作製することができる。
【０３９３】
本発明の抗体またはその抗原結合部分の組換え発現のための好ましい系において、リン酸カルシウム媒介性トランスフェクションによって、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞中に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は、遺伝子の高レベルの転写を誘導するために、各々、（ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントなどの、例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来する）エンハンサー／プロモーター調節エレメントへ作動可能に連結されている。組換え発現ベクターはまた、メトトレキサート選択／増幅を用いて、ベクターをトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子も担持する。選択された形質転換体宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能とするために培養され、無傷の抗体が培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学的技術が用いられる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）中で発現させることができる（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５を参照されたい。）。本発明の抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック植物を作製するために、植物細胞を改変することもできる。
【０３９４】
以上に照らして、本発明の別の態様は、本発明の抗体および抗体部分の組換え発現のために使用することができる核酸、ベクターおよび宿主細胞組成物に関する。好ましくは、本発明は、Ｊ６９５のＣＤＲまたはＪ６９５の完全な重鎖および／もしくは軽鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。したがって、一実施形態において、本発明は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ３をコードする抗体重鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。好ましくは、抗体重鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ２をさらにコードする。より好ましくは、抗体重鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ１をさらにコードする。さらにより好ましくは、単離された核酸は配列番号３１のアミノ酸配列（Ｊ６９５の完全なＶＨ領域）を含む抗体重鎖可変領域をコードする。
【０３９５】
他の実施形態において、本発明は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ３をコードする抗体軽鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。好ましくは、抗体軽鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ２をさらにコードする。より好ましくは、抗体軽鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ１をさらにコードする。さらにより好ましくは、単離された核酸は配列番号３２のアミノ酸配列（Ｊ６９５の完全なＶＬ領域）を含む抗体軽鎖可変領域をコードする。
【０３９６】
本発明は、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターも提供する。例えば、一実施形態において、本発明は、
ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む可変領域を有する抗体重鎖；および
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変領域を有する抗体軽鎖
をコードする組換え発現ベクターを提供する。
【０３９７】
本発明は、１または複数の本発明の組換え発現ベクターがその中に導入されている宿主細胞も提供する。好ましくは、宿主細胞は哺乳動物宿主細胞であり、より好ましくは、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞またはＣＯＳ細胞である。さらに、本発明は、本発明の組換えヒト抗体が合成されるまで、好適な培地中で、本発明の宿主細胞を培養することによって、本発明の組換えヒト抗体を合成する方法を提供する。この方法は、培地から組換えヒト抗体を単離することをさらに含んでもよい。
【０３９８】
ＩＩＩ．医薬組成物および医薬の投与
本発明の抗体および抗体部分は、対象に投与するのに適した医薬組成物に取り込ませることができる。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分および薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合性がある、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体の例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１または複数およびこれらの組み合わせが含まれる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体または抗体部分の保存寿命または有効性を増大させる、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの微量の補助物質をさらに含んでもよい。
【０３９９】
本発明の抗体および抗体部分は、非経口投与に適した医薬組成物に取り込ませることができる。好ましくは、抗体または抗体部分は、０．１−２５０ｍｇ／ｍｌの抗体を含有する注射可能溶液として調製される。注射可能溶液は、フリントまたは琥珀色容器、アンプルまたは予め充填されたシリンジ中の液体または凍結乾燥された剤形から構成されてもよい。緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（１−５０ｍＭ）、最適には５−１０ｍＭ、ｐＨ５．０から７．０（最適にはｐＨ６．０）であり得る。他の適切な緩衝液には、限定されないが、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが含まれる。０−３００ｍＭの濃度（最適には、液体剤形に対して１５０ｍＭ）の溶液の毒性を修飾するために、塩化ナトリウムを用いることができる。凍結保護剤、主に０−１０％のショ糖（最適には、０．５−１．０％）を、凍結乾燥された剤形について含めることができる。他の適切な凍結保護剤には、トレハロースおよびラクトースが含まれる。凍結乾燥された剤形について、充填剤、主に１−１０％のマンニトール（最適には、２−４％）を含めることができる。液体および凍結乾燥された剤形の両方に、安定化剤、主に１−５０ｍＭのＬ−メチオニン（最適には、５−１０ｍＭ）を用いることができる。他の適切な充填剤には、グリシン、アルギニンが含まれ、０−０．０５％のポリソルベート−８０（最適には、０．００５−０．０１％）として含めることができる。さらなる界面活性剤には、限定されないが、ポリソルベート２０およびＢＲＩＪ界面活性剤が含まれる。
【０４００】
一実施形態において、本発明は、ポリオール、界面活性剤、安定化剤および約５から５のｐＨを有する緩衝系と組み合わせて、抗体を含む製剤を提供する。一実施形態において、製剤は金属を含まない。好ましい実施形態において、製剤は、抗体とマンニトール、ヒスチジン、メチオニン、ポリソルベート８０、塩酸および水を含む。
【０４０１】
一実施形態において、ｐＨ緩衝溶液に抗体を含む水性製剤が調製される。本発明の緩衝液は、約４から約８まで、好ましくは約４．５から約７．５まで、より好ましくは約５から約７まで、より好ましくは約５．５から約６．５までの範囲のｐＨを有し、最も好ましくは約６．０から約６．２のｐＨを有する。特に好ましい実施形態において、緩衝液は、約６のｐＨを有する。また、上記のｐＨの中間の範囲も本発明の一部であることを意図する。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲が含まれることを意図する。ｐＨをこの範囲内に調節する緩衝液の例は、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩およびその他の有機酸の緩衝液を含む。本発明の好ましい実施形態において、製剤は、ヒスチジンを含む緩衝系を含む。本発明の好ましい実施形態において、緩衝液は、ヒスチジン、例えばＬ−ヒスチジンである。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１−１００ｍＭのヒスチジン、好ましくは約５−５０ｍＭのヒスチジン、最も好ましくは１０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝系を含む。当業者は、塩化ナトリウムが、例えば１−３００ｍＭ、場合によって１５０ｍＭの濃度にて液体の剤形に用いられ、溶液の毒性を修飾できることを認識する。
【０４０２】
また、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）として作用し、抗体を安定化し得るポリオールを製剤に含める。ポリオールは、製剤に、製剤の所望の等張性に関して変動し得る量で添加される。好ましくは、水性製剤は等張性である。また、添加されるポリオールの量は、ポリオールの分子量に関して変動してもよい。例えば、二糖（例えばトレハロース）と比較して、より少量の単糖（例えばマンニトール）が添加されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、製剤において等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）として用いられるポリオールはマンニトールである。好ましい実施形態において、組成物は、約１０から約１００ｍｇ／ｍｌまたは約２０から約８０、約２０から約７０、約３０から約６０、約３０から約５０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、例えば約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０および約１００ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含む。好ましい実施形態において、製剤は、約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール（約４％のマンニトールに相当する）を含む。好ましい実施形態において、組成物は、約１％から約１０％の間のマンニトール、より好ましくは約２％から約６％の間のマンニトール、最も好ましくは約４％のマンニトールを含む。本発明の別の実施形態において、ポリオールであるソルビトールが製剤に含まれる。
【０４０３】
また、安定化剤または抗酸化剤も抗体製剤に添加される。安定化剤は、液体および凍結乾燥された剤形の両方に用いることができる。本発明の製剤は、好ましくは、安定化剤であるメチオニン、例えばＬ−メチオニンを含む。本発明の製剤において有用な他の安定化剤は、当業者に知られており、限定されないが、グリシンおよびアルギニンを含む。凍結保護剤、主にショ糖（例えば１−１０％のショ糖、最適には、０．５−１．０％のショ糖）が、凍結乾燥された剤形に含まれ得る。他の適切な凍結保護剤は、トレハロースおよびラクトースを含む。
【０４０４】
また、洗浄剤または界面活性剤も抗体製剤に添加される。典型的な洗浄剤は、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０、８０など）またはポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）などの非イオン洗浄剤を含む。添加される洗浄剤の量は、それが、製剤化された抗体の凝集を低下させ、および／または製剤中の粒子の形成を最小限にし、および／または吸着を低下させるような量である。本発明の好ましい実施形態において、製剤は、ポリソルベートである界面活性剤を含む。本発明の別の好ましい実施形態において、製剤は、洗浄剤ポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０を含有する。Ｔｗｅｅｎ８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを示すために用いられる用語である（Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｆｓｓｔｏｆｆｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、第４版、１９９６を参照されたい）。好ましい一実施形態において、製剤は、０．００１から約０．１％の間のポリソルベート８０または約０．００５と０．０５％の間のポリソルベート８０、例えば約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０５もしくは約０．１％のポリソルベート８０を含有する。好ましい実施形態において、約０．０１％のポリソルベート８０が、本発明の製剤において見出される。
【０４０５】
本発明の好ましい実施形態において、製剤は、以下の表１に示される成分を含有する容器中の１．０ｍＬの溶液である。別の実施形態において、製剤は、容器中の０．８ｍＬの溶液である。
【０４０６】
【表２】
2013542209.tif 000005
【０４０７】
一実施形態において、製剤は、Ｕ．Ｓ．２０１０／０１７２８６２Ａ１として公開された米国出願第１２／６２５，０５７号に記載される製剤であり、その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０４０８】
一実施形態において、製剤は、上記の剤（すなわち、抗体、ポリオール、界面活性剤、安定化剤および緩衝液）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノールおよびベンゼトニウムＣｌなどの１または複数の防腐剤を基本的に含まない。別の実施形態において、防腐剤は、製剤が多重投薬製剤である場合、特に製剤に含まれもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に記載されるものなどの１または複数の他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤は、それらが製剤の所望の特徴に著しく有害に影響しないことを条件として、製剤中に含まれる場合がある。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、採用される投薬量および濃度にて受容者に非毒性であり、追加の緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；ポリエステルなどの生分解性ポリマー；および／またはナトリウムなどの塩形成性対イオンを含む。
【０４０９】
一実施形態において、本発明の製剤は、当該技術分野で認められている製剤と比較して、改善された特性を有する。例えば、本発明の製剤は、当該技術分野で認識されている製剤と比較して、改善された保存寿命および／または安定性を有する。一実施形態において、本発明の製剤は、例えば液体状態または固体状態で少なくとも１８カ月の保存寿命を有する。別の実施形態において、本発明の製剤は、例えば液体状態または固体状態で少なくとも２４カ月の保存寿命を有する。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、２−８℃の温度にて少なくとも２４カ月の保存寿命を有する。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約−２０℃と−８０℃の間の温度にて少なくとも１８カ月または少なくとも２４カ月の保存寿命を有する。別の実施形態において、本発明の製剤は、製剤の少なくとも５回の凍結／融解サイクルの後に安定性を維持する。好ましい態様において、本発明の製剤は、例えば、少なくともラムダ軽鎖の一部分を含む抗体、例えばＪ６９５を含み、この製剤は、当該技術分野で認識されている製剤と比較して、ラムダ軽鎖の断片化に対する耐性が増進され、例えばラムダ軽鎖の切断が低下している。
【０４１０】
一実施形態において、本発明の製剤は、金属を実質的に含まない。一実施形態において、本発明の製剤は、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃａ２＋およびＣｕ１＋からなる群より選択される金属を実質的に含まない。一実施形態において、本発明の製剤は、ヒスチジンの存在下でラムダ鎖の切断を低下しまたは妨げるのに十分に少量の金属を含み、例えば金属は、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約５００ｐｐｂ未満、約４５０ｐｐｂ未満、約４００ｐｐｂ未満、約３５０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約３００ｐｐｂ未満、約２５０ｐｐｂ未満、約２００ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１５０ｐｐｂ未満、約１４０ｐｐｂ未満、約１３０ｐｐｂ未満、約１２０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満、約１００ｐｐｂ未満、約９０ｐｐｂ未満、約８０ｐｐｂ未満、約７０ｐｐｂ未満、約６０ｐｐｂ未満、約５０ｐｐｂ未満、約４０ｐｐｂ未満、約３０ｐｐｂ未満、約２０ｐｐｂ未満、約１０ｐｐｂ未満または約１ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約１１０ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約７０ｐｐｂ未満の濃度、例えば約６０ｐｐｂの濃度で存在する。上記の濃度の中間の最大濃度、例えば約６５ｐｐｂ未満も、本発明の一部であると意図される。さらに、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲、例えば約５０ｐｐｂと約７０ｐｐｂの間の濃度も含まれることが意図される。
【０４１１】
一実施形態において、本発明の製剤は、ろ過、緩衝液交換、クロマトグラフィーまたは樹脂交換などの金属を除去する少なくとも１つの手順に供した後には、金属を実質的に含まない。本発明の製剤から金属を除去するために有用な手順は、当業者に知られており、本明細書にさらに記載されている。一実施形態において、本発明の製剤は、例えば分子がヒンジ領域内で切断されないまたは金属キレート化剤の非存在下で観察される切断のレベル未満であるレベルにてヒンジ領域内で切断されるように金属キレート化剤を含む。本発明の製剤において、金属キレート化剤は、例えば、シデロホア、カリキセレン、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレート化剤、銅キレート化剤ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせであり得る。本発明の製剤に有用な金属キレート化剤は、当業者に知られており、以下にさらに記載されている。
【０４１２】
本発明の製剤に有用な具体的なシデロホアは、限定されないが、エアロバクチン、アグロバクチン、アゾトバクチン、バシリバクチン、Ｎ−（５−Ｃ３−Ｌ（５アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）−プロピオンアミド）ペンチル）−３（５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）−プロピオンヒドロキサム酸（デフェロキサミン、デスフェリオキサミンまたはＤＦＯもしくはＤＥＦ）、デスフェリチオシン、エンテロバクチン、エリスロバクチン、フェリクロム、フェリオキサミンＢ、フェリオキサミンＥ、フルビアバクチン、フサリニンＣ、マイコバクチン、パラバクチン、シュードバクチン、ビブリオバクチン、ブルニバクチン、エルシニアバクチン、オルニバクチンならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０４１３】
本発明の製剤に有用なアミノポリカルボン酸は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ酢酸（ＮＴＡ）、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、アスパラギン酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタミン酸およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０４１４】
本発明の製剤に有用なヒドロキシアミノカルボン酸は、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチルグリシン（ビシン）およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。Ｎ−置換グリシン、例えばグリシルグリシンならびにそれらの誘導体、類似体または組み合わせも、本発明の製剤における金属キレート化剤として有用である。また、金属キレート化剤である２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせも用いることができる。
【０４１５】
本発明の製剤に有用な具体的なカリックスアレンは、限定されないが、フェノールおよびアルデヒドのヒドロキシアルキル化生成物に基づく大環状または環状オリゴマーならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。本発明において有用な具体的な銅キレート化剤は、トリエチレンテトラミン（トリエンチン）、エトラエチレンペンタミン（ｅｔｒａｅｔｈｙｌｅｎｅｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、エチレンジアミン、ビスピリジン、フェナントロリン、バトフェナントロリン、ネオクプロイン、バトクプロインスルホン酸塩、クプリゾン、シス，シス−１，３，５，−トリアミノシクロヘキサン（ＴＡＣＨ）、タクピルならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０４１６】
本発明の製剤に採用され得る追加の金属キレート化剤は、ヒドロキシピリジン−誘導体、ヒドラゾン−誘導体およびヒドロキシルフェニル−誘導体またはニコチニル−誘導体、例えば１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（デフェリプロン、ＤＦＰまたはフェリプロックス）；２−デオキシ−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−［Ｎ’−２’−メチル−３’−ヒドロキシピリジン−４’−オン］）−Ｄ−グルコピラノース（フェラレックス−Ｇ）、ピリドキサールイソニコチニルヒドラゾン（ＰＩＨ）；４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−カルボン酸（ＧＴ５６−２５２）、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（ＩＣＬ−６７０）；Ｎ，Ｎ’−ビス（ｏ−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、５−クロロ−７−ヨード−キノリン−８−オール（クリオキノール）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０４１７】
上記の金属キレート化剤のいずれかの２つ以上の組み合わせを、本発明の製剤において組み合わせて用いることができることが認識される。例えば、本発明の具体的な実施形態において、製剤は、ＤＴＰＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む。別の実施形態において、製剤は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む。
【０４１８】
製剤に存在する抗体の量は、例えば、所望の投薬容量と投与の形態を考慮することにより決定される。本発明の一実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、液体製剤１ｍｌあたり約０．１から約２５０ｍｇの間の抗体である。本発明の一実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、液体製剤１ｍｌあたり約１から約２００ｍｇの間の抗体である。様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、１ｍｌあたり約３０から約１４０ｍｇの間、約４０から約１２０ｍｇ／ｍｌの間、約５０から約１１０ｍｇ／ｍｌの間または約６０から約１００ｍｇ／ｍｌの間である。製剤は、１５ｍｇ／ｍｌを超える多量の抗体投薬量に特に適切である。様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態において、抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、抗体の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約１２０ｍｇ／ｍｌである。
【０４１９】
本発明の様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、約０．１−２５０ｍｇ／ｍｌ、０．５−２２０ｍｇ／ｍｌ、１−２１０ｍｇ／ｍｌ、約５−２００ｍｇ／ｍｌ、約１０−１９５ｍｇ／ｍｌ、約１５−１９０ｍｇ／ｍｌ、約２０−１８５ｍｇ／ｍｌ、約２５−１８０ｍｇ／ｍｌ、約３０−１７５ｍｇ／ｍｌ、約３５−１７０ｍｇ／ｍｌ、約４０−１６５ｍｇ／ｍｌ、約４５−１６０ｍｇ／ｍｌ、約５０−１５５ｍｇ／ｍｌ、約５５−１５０ｍｇ／ｍｌ、約６０−１４５ｍｇ／ｍｌ、約６５−１４０ｍｇ／ｍｌ、約７０−１３５ｍｇ／ｍｌ、約７５−１３０ｍｇ／ｍｌ、約８０−１２５ｍｇ／ｍｌ、約８５−１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０−１１５ｍｇ／ｍｌ、約９５−１１０ｍｇ／ｍｌ、約９５−１０５ｍｇ／ｍｌまたは約１００ｍｇ／ｍｌである。また、上記の濃度の中間の範囲、例えば約３１−１７４ｍｇ／ｍｌも本発明の一部であることを意図する。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲が含まれることを意図する。
【０４２０】
一つにおいて、製剤は、有効成分である抗体の注射あたり４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの有効投薬量を提供する。別の実施形態において、製剤は、約０．１から２５０ｍｇまでの抗体の範囲の有効投薬量を提供する。所望により、医薬製剤の有効１日投薬量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回またはそれより多い部分投薬量として、場合によって単位剤形で投与してよい。本発明の実施形態において、製剤中の抗体の投薬量は、約１から約２００ｍｇの間である。特定の実施形態において、製剤中の抗体の投薬量は、約３０と約１４０ｍｇの間、約４０と約１２０ｍｇの間、約５０と約１１０ｍｇの間、約６０と約１００ｍｇの間または約７０と約９０ｍｇの間である。一実施形態において、医薬組成物は、約１００から約２００ｍｇの投薬量で抗体を含む。さらなる実施形態において、組成物は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇで抗体を含む。
【０４２１】
また、上記の投薬量の中間の範囲、例えば約２−１３９ｍｇも本発明の一部であることを意図する。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲が含まれることを意図する。
【０４２２】
本発明の組成物は、様々な形態であってもよい。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能および注入可能な溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソームおよび坐剤などの液体、半固体および固体剤形が含まれる。好ましい形態は、意図される投与様式および治療用途に依存する。典型的に好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫に使用される組成物と同様の組成物など、注射可能溶液または注入可能溶液の形態である。好ましい投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、皮下注射によって投与される。
【０４２３】
治療組成物は、典型的には、製造および保存の条件下で、無菌および安定でなければならない。組成物は、溶液、ミクロエマルジョン、分散液、リポソームまたは高薬物濃度に適したその他の秩序化された構造として製剤化することができる。無菌注射可能溶液は、上記で列記されている成分の１または組み合わせを加えた適切な溶媒中に、必要な量で活性化合物（すなわち、抗体またはその抗体部分）を取り込ませ、必要に応じて、その後、ろ過された滅菌によって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散溶媒および上記に列記されたものから得られる必要なその他の成分を含む無菌ビヒクル中に活性化合物を取り込ませることによって調製される。無菌注射可能溶液の調製用の無菌凍結乾燥粉末の場合には、調製の好ましい方法は、予め滅菌ろ過されたその溶液から、あらゆる追加の所望される成分を加えた活性成分の粉末を与える真空乾燥および噴霧乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０４２４】
多くの治療用途について、好ましい投与経路／様式は皮下注射、静脈内注射または注入であるが、本発明の抗体および抗体部分は、当該技術分野において知られている様々な方法によって投与することができる。当業者によって理解されるように、投与経路および／または様式は、所望される結果に応じて変わる。ある種の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよび微小封入された送達系を含む徐放製剤など、迅速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の多くの調製方法には、特許が付与されており、または、一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８を参照されたい。
【０４２５】
特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与されてもよい。また、化合物（および、所望により、その他の成分）は、硬殻もしくは軟殻ゼラチンカプセルに封入され、錠剤に圧搾され、または対象の食事に直接取り込ませてもよい。経口治療的投与について、化合物は、賦形剤とともに取り込ませることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用し得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、その不活化を妨げるための物質で化合物を被覆し、またはその不活化を妨げるための物質とともに化合物を同時投与することが必要な場合がある。
【０４２６】
また、補助的活性化合物は、組成物中に取り込ませることができる。特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、ＩＬ−１２活性が有害である障害を治療するために有用である、１または複数のさらなる治療剤とともに共製剤化され、および／または同時投与される。例えば、本発明の抗ｈＩＬ−１２抗体または抗体部分は、他の標的を結合する１または複数のさらなる抗体（例えば、他のサイトカインを結合する抗体または細胞表面分子を結合する抗体）とともに共製剤化され、および／または同時投与され得る。さらに、本発明の１または複数の抗体は、上述の治療剤の２つ以上と組み合わせて使用され得る。このような組み合わせ療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に使用し得るので、様々な単独療法に伴って生じ得る毒性または合併症が回避される。組み合わせ療法の一部として本発明の抗体が使用される場合、抗体のみが対象に投与される場合と比べて、抗体のより低投薬量が望ましい場合があり得ることが当業者に理解される（例えば、組み合わせ療法の使用を通じて、相乗的な治療効果が達成され得て、次に、所望の治療効果を達成するために抗体のより低投薬量の使用を可能とする。）。
【０４２７】
インターロイキン１２は、免疫および炎症性要素を伴う様々な疾患と関連する病変において重要な役割を果たしている。これらの疾患には、限定されないが、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性真性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血性ショック、毒物ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、Ｃ型肝炎、一般的な可変免疫不全症（一般的な可変低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣障害、早発閉経、線維性肺疾患、突発性線維化性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモシデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘導性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、突発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、特定不能な腎疾患、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、突発性または特定不能な男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、インスリン依存性真性糖尿病、交感性眼炎、結合組織病に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎および白斑が含まれる。本発明のヒト抗体および抗体部分は、リウマチ性脊椎炎、アレルギー、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎など、自己免疫疾患、特に、炎症を伴う自己免疫疾患を治療するために使用することができる。
【０４２８】
好ましくは、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、第ＶＩＩ節により詳細に記載されているように、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病および乾癬を治療するために使用される。
【０４２９】
また、本発明のヒト抗体または抗体部分は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において有用な１または複数のさらなる治療剤とともに投与することができる。
【０４３０】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、このような疾患を治療するために、単独でまたは組み合わせて使用することができる。本発明のＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、単独で、または追加の薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することが可能であり、追加の薬剤は、その意図される目的に対して、当業者によって選択されることを理解すべきである。例えば、追加の薬剤は、本発明の抗体によって治療されている疾患または状態を治療するのに有用であると当該技術分野で認識されている治療剤であり得る。追加の薬剤は、治療用組成物に有益な属性を付与する薬剤、例えば、組成物に粘性をもたらす薬剤とすることもできる。
【０４３１】
本発明に含まれるべき組み合わせは、それらの意図される目的に対して有用な組み合わせであることをさらに理解すべきである。以下に記されている薬剤は、例示を目的とするものであって、限定を意図するものではない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤であり得る。当該組み合わせにおいて、形成された組成物がその意図される機能を発揮することが可能であれば、組み合わせは、２以上の追加の薬剤、例えば、２または３個の追加の薬剤を含むこともできる。さらに、ＩＬ−１２抗体と組み合わせて使用される本明細書中に記載されている追加の薬剤は、限定されないが、これらが治療のために原因とされる障害である。
【０４３２】
好ましい組み合わせは、イブプロフェンのような薬物を含む、ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドである。ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の抗ＩＬ−１２抗体と組み合わせて患者を治療するときに必要とされるステロイド投薬量を徐々に減らすことによって、低減することが可能であり、または除去することさえできる。本発明の抗体または抗体部分とともに組み合わせることが可能な関節リウマチに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡを含む。）、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０またはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０４３３】
治療剤の好ましい組み合わせは、異なる点で、自己免疫およびこれに続く炎症カスケードを妨害し得る。好ましい例には、キメラヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７、（１９９６年２月９日に出願された米国出願第０８／５９９，２２６号）、ｃＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、抗ＴＮＦ抗体断片（例えば、ＣＤＰ８７０）および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのようなＴＮＦアンタゴニストが含まれる。同様にＩＬ−１阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０またはＩＬ−１ＲＡなどのインターロイキン−１変換酵素阻害剤）は、同じ理由のために有効であり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が含まれる。さらに別の好ましい組み合わせは、ＩＬ−１２機能と平行して、ＩＬ−１２機能に依存して、またはＩＬ−１２機能と協調して作用し得る自己免疫応答の他の中心的プレーヤーである。特に好ましいのは、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体またはＩＬ−１８結合タンパク質などのＩＬ−１８アンタゴニストである。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は、重複しているが、異なる機能を有しており、両者に対するアンタゴニストの組み合わせは、最も有効であり得ることが示されている。さらに別の好ましい組み合わせは、非枯渇抗ＣＤ４阻害剤である。さらに別の好ましい組み合わせには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共同刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０４３４】
また、抗ＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマラート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））ならびに抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤とも組み合わされ得る。好ましい組み合わせには、メトトレキサートまたはレフルノミドが含まれ、中等度または重度の関節リウマチの症例では、シクロスポリンが含まれる。
【０４３５】
抗ＩＬ−１２抗体または抗体部分とともに組み合わせることが可能な炎症性腸疾患に対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：ブデノシド；上皮細胞増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡを含む。）、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）が含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン系薬物、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤とも組み合わされ得る。
【０４３６】
抗体または抗原結合部分を組み合わせることが可能な、クローン病に対する治療剤の好ましい例には、以下：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡ）、ｃＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、抗ＴＮＦ抗体断片（例えば、ＣＤＰ８７０）、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）およびＰＤＥ４阻害剤が含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾンと組み合わせることができる。抗体は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびオルサラジンなどの薬剤と、ならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えばＶｘ７４０）およびＩＬ−１ｒａとも組み合わされ得る。抗体またはその抗原結合部分は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリンとともに使用され得る。抗体またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１１と組み合わせることができる。
【０４３７】
抗体または抗体部分と組み合わせることが可能な、多発性硬化症のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Ａｖｏｎｅｘ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン系薬物、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤とも組み合わされ得る。
【０４３８】
抗体またはその抗原結合部分を組み合わせることができる多発性硬化症用の治療剤の好ましい例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン、コルチコステロイド、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【０４３９】
抗体、抗体部分は、皮膚症状を治療するための他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。例えば、本発明の抗体、抗体部分または他のＩＬ−１２阻害剤は、ＰＵＶＡ治療と組み合わされる。ＰＵＶＡは、多くの異なる皮膚症状を治療するために使用される、ソラーレン（Ｐ）と長波長紫外線照射（ＵＶＡ）の組み合わせである。本発明の抗体、抗体部分または他のＩＬ−１２阻害剤は、ピメクロリムスと組み合わせることもできる。別の実施形態において、本発明の抗体は、乾癬を治療するために使用され、抗体は、タクロリムスと組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、タクロリムスとＩＬ−１２阻害剤は、メトトレキサートおよび／またはシクロスポリンと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、本発明のＩＬ−１２阻害剤は、乾癬を治療するためのエキシマレーザー治療とともに投与される。
【０４４０】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療的有効量」または「予防的有効量」が含まれ得る。「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するために必要な投薬量で、および所望の治療的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。抗体または抗体部分の治療的有効量は、病状、年齢、性別および個体の体重ならびに抗体または抗体部分が、個体内で所望の応答を惹起する能力などの因子に従って変動し得る。また、治療的有効量は、治療的に有益な効果が抗体または抗体部分のあらゆる毒性効果または有害効果を上回る量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量で、および所望の予防的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。典型的には、疾患のより初期段階の前にまたは疾患のより初期段階において、予防的投薬が対象に使用されるので、予防的有効量は治療的有効量を下回る。
【０４４１】
投薬計画は、最適な所望の応答（例えば、治療的応答または予防的応答）を与えるように調整され得る。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、複数の分割された投薬量を経時的に投与することができ、または、治療状況の緊急性によって示されるように、投薬量を比例的に減少もしくは増加させ得る。
【０４４２】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されるべき哺乳動物対象に対する統一された投薬として適した、物理的に分離された単位を表し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望される治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の投薬単位形態に対する規格は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成されるべき具体的な治療効果または予防効果ならびに（ｂ）個体における過敏症の治療用のこのような活性化合物を配合する分野に固有の制約によって規定され、これらに直接依存する。
【０４４３】
本発明は、本明細書に記載されている、乾癬を治療する種々の方法を提供する。乾癬を治療する関連方法は、２０１０年９月１４日に出願された米国出願第１２／８８１９０２号に記載され、全内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０４４４】
乾癬の治療は、物質の単回投薬量（または合計で投薬量になる１を超えるサブ投薬量）を単一の周期性に従って投与することにより達成されてもよい。
【０４４５】
一実施形態において、対象における乾癬を治療する方法は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を４週毎に約１回の周期性に従って投与し、それにより対象における乾癬を治療することを含む。
【０４４６】
別の実施形態において、対象における乾癬を治療する方法は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を１２週毎に約１回の周期性に従って投与し、それにより対象における乾癬を治療することを含む。
【０４４７】
すなわち、単一の周期性は、単一治療計画において採用されてもよい。代わりに、複数の周期性を単一治療計画において採用してよい。例えば、第１の用量は、第１の周期性に従って投与してもよく、次いで第１の用量または第２の用量は、第２の周期性に従って投与してもよい。さらに、第２の周期性に従って投与される第１の用量または第２の用量は、場合によって、第３の周期性に従って投与される第１、第２または第３の用量が後に続いてもよい。
【０４４８】
一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第１の用量として周期性に従って投与され、対象に、第２の用量として同じ周期性にてさらに投与される。
【０４４９】
別の実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第１の用量として周期性に従って投与され、対象に、第２の用量として第２の周期性に従ってさらに投与される。
【０４５０】
一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第１の用量として周期性に従って投与され、対象に、第２の用量として第２の周期性に従ってさらに投与され、対象に、第１、第２または第３の用量として第３の周期性に従ってさらに投与される。
【０４５１】
抗体またはその抗原結合部分の第１の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであってもよく、少なくとも約１００ｍｇでありまたは少なくとも約２００ｍｇである。抗体またはその抗原結合部分の第１の用量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇであってよい。一実施形態において、第１の用量は、約１８０−２２０ｍｇ、１８５−２１５ｍｇ、１９０−２１０ｍｇまたは１９５−２０５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は、２００ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は、約８０−１２０ｍｇ、８５−１１５ｍｇ、９０−１１０ｍｇまたは９５−１０５ｍｇである。一実施形態において、第１の用量は、１００ｍｇである。上記の具体的な用量の中間の用量、例えば１０５ｍｇ、１２７ｍｇなども本明細書に含まれることに注意するべきである。
【０４５２】
抗体またはその抗原結合部分の第２の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量と同じであってもよくまたは抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量と異なっていてよい。抗体またはその抗原結合部分の第２の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであってもよく、少なくとも約２００ｍｇでありまたは少なくとも約１００ｍｇである。代わりに、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分もしくはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％（例えば４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０％）、例えば約５０％、または抗体もしくはその抗原結合部分の第１の用量の約１９０−２１０％（例えば１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０％）、例えば約２００％である。抗体またはその抗原結合部分の第２の用量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇであってよい。一実施形態において、第２の用量は、約８０−１２０ｍｇ、８５−１１５ｍｇ、９０−１１０ｍｇまたは９５−１０５ｍｇである。一実施形態において、第２の用量は、１００ｍｇである。別の実施形態において、第２の用量は、約１８０−２２０ｍｇ、１８５−２１５ｍｇ、１９０−２１０ｍｇまたは１９５−２０５ｍｇである。一実施形態において、第２の用量は、２００ｍｇである。上記の具体的な用量の中間の用量、例えば１０５ｍｇ、１２７ｍｇなども本明細書に含まれることに注意すべきである。
【０４５３】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第１および第２の周期性は、１週間に約１回、隔週毎に約１回、４週毎に約１回であってもよい。抗体またはその抗原結合部分の投与の第２の周期性は、３０−２００日毎に約１回であってもよい。
【０４５４】
第１の周期性の継続期間は、約１２週間、約８週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。
【０４５５】
第２の周期性の継続期間は、約６０週間、約４４週間、約１２週間、約４週間、約２週間または約１週間であってもよい。
【０４５６】
第３の周期性の継続期間は、例えば、約４週間、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約６０週間であってよい。
【０４５７】
すなわち、一態様において、対象における乾癬を治療する方法は、対象に、第１の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分および第１の用量の約４０−６０％である第２の用量の抗体またはその抗原結合部分を１２週毎に約１回の周期性に従って投与し、それにより対象における乾癬を治療することを含む。
【０４５８】
別の態様において、対象における乾癬を治療する方法は、対象に、第１の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を４週毎に約１回の第１の周期性に従って投与し、第１の用量の約４０−６０％である第２の用量の抗体またはその抗原結合部分を４週毎に約１回の第２の周期性に従って投与し、それにより対象における乾癬を治療することを含む。
【０４５９】
別の態様において、対象における乾癬を治療する方法は、対象に、第１の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を４週毎に約１回の第１の周期性に従って投与し、第１の用量の約４０−６０％である第２の用量の抗体またはその抗原結合部分を４週毎に約１回の第２の周期性に従って投与し、第２の用量の抗体またはその抗原結合部分を、１２週毎に約１回の第３の周期性に従って投与し、それにより対象における乾癬を治療することを含む。
【０４６０】
一実施形態において、第２の用量は、対象に、乾癬のフレアの際に投与される。別の実施形態において、第２の用量は、対象に、乾癬のフレアの前に投与される。
【０４６１】
乾癬のフレアは、対象の乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）、例えばＰＡＳＩ１００応答、ＰＡＳＩ９０応答、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ５０応答、単一の身体領域、２つの身体領域、３つの身体領域もしくは４つの身体領域、例えば体幹、下肢、上肢もしくは頭部および頸部のＰＡＳＩ応答を決定することにより監視できる。代わりに、乾癬のフレアは、対象の医師総合評価（ＰＧＡ）評点を決定することにより監視されてもよい。
【０４６２】
一実施形態において、対象は、治療に対する特定の応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成または維持する。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答が、治療の後（例えば初期の治療後、例えば０週目の後）約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答は、例えば第１の周期性での第１の用量の投与の後または第２の周期性での第１もしくは第２の用量の投与の後または第３の周期性に従う第１、第２もしくは第３の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答は、一旦達成されると、治療の期間中維持される。
【０４６３】
一実施形態において、対象は、０または１のＰＧＡスコアを達成する。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアが、治療後（例えば初期の治療後、例えば０週目の後）の約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアは、例えば第１の周期性での第１の用量の投与の後または第２の周期性での第１もしくは第２の用量の投与の後または第３の周期性に従う第１、第２もしくは第３の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアは、一旦達成されると、治療の期間を通じて維持される。
【０４６４】
一実施形態において、対象は、０のＰＧＡスコア、すなわち総クリアランスを達成する。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、治療後（例えば初期の治療後、例えば０週目の後）の約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、例えば第１の周期性での第１の用量の投与の後または第２の周期性での第１もしくは第２の用量の投与の後または第３の周期性に従う第１、第２もしくは第３の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、一旦達成されると、治療の期間を通じて維持される。
【０４６５】
対象集団における乾癬を治療する方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象集団の少なくとも６０％が、ＰＡＳＩ７５応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０４６６】
対象集団における乾癬を治療する方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象集団の少なくとも２５％が、ＰＡＳＩ９０応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０４６７】
対象集団における乾癬を治療する方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象集団の少なくとも１０％が、ＰＡＳＩ１００応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０４６８】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象または対象集団の割合（例えば対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ５０応答を約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０４６９】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象または対象集団の割合（例えば対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０４７０】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象または対象集団の割合（例えば対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ９０応答を約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０４７１】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象または対象集団の割合（例えば対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ１００応答を約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０４７２】
対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでもよく、対象または対象集団の割合（例えば対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０４７３】
一態様において、治療された対象または対象集団は、少なくとも約−６．８、−６．９、−７．０、−８．０、−８．５、−９、−１０、−１０．５、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９、−２０またはそれより低い皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアまたは平均の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの改善を達成する。ＤＬＱＩの改善は、ＤＬＱＩスコアの低下、例えば少なくとも約６．８、６．９、７．０、８．０、８．５、９、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれより多くの低下である。皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）は、乾癬が健康関連の生活の質に影響を与える程度の患者により報告される指標である。ＤＬＱＩは、０から３０の範囲のスコアを与え、より低いスコアはより低い影響を示す。
【０４７４】
特定の実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する。皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下は、例えば、ＤＬＱＩスコアの５、６、７または８点より大きい減少であってもよい。
【０４７５】
別の態様において、治療された対象または対象集団は、少なくとも約２、３、４、５、６またはそれより多くの短縮版３６健康調査の身体的側面のＱＯＬサマリー（ＰＣＳ）スコアまたは平均の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアの改善を達成する。ＰＣＳの改善は、ＰＣＳスコアの増加、例えば少なくとも約２、３、４、５、６またはそれより多くの増加である。
【０４７６】
別の態様において、治療された対象または対象集団は、少なくとも約３．５、４、４．５、６、６．５、７またはそれより多くの短縮版３６健康調査の精神的側面のＱＯＬサマリー（ＭＣＳ）スコアまたは平均の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアの改善を達成する。ＰＣＳの改善は、ＭＣＳスコアの増加、例えば少なくとも約３．５、４、４．５、６、６．５、７またはそれより多くの増加である。
【０４７７】
別の態様において、治療された対象または対象集団は、少なくとも約−２２、−２３、−２４、−２５、−２６、−２７、−２８、−２９、−３０、−３１、−３２、−３３、−３４、−３５、−４０、−４５、−５０またはそれ未満の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての視覚的アナログ尺度スコアまたは平均の視覚的アナログ尺度スコアの改善を達成する。ＶＡＳ−Ｐｓの改善は、ＶＡＳ−Ｐｓスコアの低下、例えば少なくとも約２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０またはそれより多くの低下である。
【０４７８】
別の態様において、治療された対象または対象集団は、少なくとも約−１６、−１８、−２０、−２５、−２６、−２７、−２８、−２９、−３０、−３１、−３２、−３３、−３４、−３５、−４０、−４５、−５０またはそれ未満の乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度スコアまたは乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての平均の視覚的アナログ尺度スコアの改善を達成する。ＶＡＳ−ＰｓＡの改善は、ＶＡＳ−Ｐｓスコアの低下、例えば少なくとも約１６、１８、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０またはそれより多くの低下である。
【０４７９】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％の、例えばＤＬＱＩ、ＴＡＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、Ｖａｓ−ＰｓＡ、ＭＣＳおよびＰＣＳを含むいずれかの１または複数のＨＲＱＯＬ臨床転帰の臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【０４８０】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約５５％、５７％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれより多くの乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を、例えば約１２週目までまたは約５２週目までに達成する。
【０４８１】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８２％またはそれより多くの皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を、約１２週目までに達成する。
【０４８２】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％またはそれより多くの皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに達成する。
【０４８３】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、７０％またはそれより多くの全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を約１２週目までに達成する。
【０４８４】
別の態様において、治療された対象集団は、少なくとも約５０％、５５％、５７％、６０％、６５％またはそれより多くの全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに達成する。
【０４８５】
別の態様において、有効性は、０（爪乾癬なし）から８０（１０本の指の爪全てに乾癬）までの範囲である爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアにより評価されてもよい。特定の実施形態において、対象は、約４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１またはそれ未満の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約２．１またはそれ未満の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約２．１またはそれ未満の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを、約２４週目までに達成する。特定の実施形態において、対象は、約１．２またはそれ未満の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。特定の実施形態において、対象は、約１．２またはそれ未満の爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）スコアを、約５２週目までに達成する。
【０４８６】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療された。
【０４８７】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療された。
【０４８８】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療されなかった。
【０４８９】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８２％、またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療されなかった。
【０４９０】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療された。
【０４９１】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％、８０％、８２％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療されなかった。
【０４９２】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７１％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、治療された各対象は乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４９３】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、治療された各対象は乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４９４】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有しない。
【０４９５】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８１％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有しない。
【０４９６】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、治療された各対象は乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４９７】
別の態様において、治療された対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有しない。
【０４９８】
別の態様において、対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、６９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩを有する。
【０４９９】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩを有する。
【０５００】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩを有する。
【０５０１】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８１％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩを有する。
【０５０２】
別の態様において、対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、６７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラムより大きいまたは１００キログラムに等しい基準体重を有する。
【０５０３】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有する。
【０５０４】
別の態様において、対象集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７２％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラムより大きいまたは１００キログラムに等しい基準体重を有する。
【０５０５】
別の態様において、対象集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有する。
【０５０６】
別の態様において、対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、該対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、治療後に、対象または対象集団は、身体機能スコア、日常役割機能（身体）スコア、体の痛みスコア、全体的健康感スコア、活力スコア、社会生活機能スコア、日常役割機能（精神）スコアおよび心の健康スコアからなる群より選択される短縮版３６健康調査ドメインスコアにおける改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約２、２．５、３、３．５または４の身体機能スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約２、２．５、３または３．５の日常役割機能（身体）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約５、５．５、６、６．５または７の体の痛みスコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約２、２．５、３、３．５または４の全体的健康感スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約２、２．５、３または３．５の活力スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約３、３．５、４、４．５、５、５．５または６の社会生活機能スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約４、４．５、５、５．５または６の日常役割機能（精神）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、対象または対象集団は、短縮版３６健康調査の少なくとも約２、２．５、３または３．５の心の健康スコアにおける改善または改善平均値を達成する。
【０５０７】
別の実施形態において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３４％または３５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の身体機能スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超えた改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも２０％、２５％、２６％または３０％の対象集団は、短縮版３６健康調査の日常役割機能（身体）スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４２％または４５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の体の痛みスコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも１６％、２０％、２３％または２５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の全体的健康感スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４２％または４５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の活力スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３１％または３５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の社会生活機能スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも５％、１０％、１５％、１６％または２０％の対象集団は、短縮版３６健康調査の日常役割機能（精神）スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも３５％、４０％または４５％の対象集団は、短縮版３６健康調査の心の健康スコアについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５０８】
別の態様において、対象または対象集団における乾癬を治療する方法は、該対象または対象集団に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、対象または対象集団は、治療後に、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）および仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）からなる群より選択されるＨＲＱＯＬ臨床転帰の改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、上記対象または対象集団は、少なくとも約−８、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４または−１５の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、少なくとも約−２５、−３０、−３５または−４０の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）スコアの改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、少なくとも約−１５、−２０、−２５または−３０の乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）スコアの改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、失われた仕事時間％について少なくとも約−２、−３または−３．５の仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、仕事中の障害％について少なくとも約−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８または−１９の仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、全体的な仕事の障害％について少なくとも約−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９または−２０の仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、上記対象または対象集団は、全体的な活動障害％について少なくとも約−１８、−２０、−２２または−２５の仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）スコアにおける改善または改善平均値を達成する。別の実施形態において、少なくとも約６０％、６５％、６８％または７０％の対象集団は、約１２週目または約５２週目までに、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも約５０％、５５％、５９％または６０％の対象集団は、約１２週目または約５２週目までに、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも約６％、７％、８％または８．４％の対象集団は、約１２週目または約５２周目までに、失われた仕事時間％についての仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも約３５％、４０％、４１％、４２％または４５％の対象集団は、仕事中の障害％についての仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも約３５％、４０％、４１％、４２％または４５％の対象集団は、全体的な仕事の障害％についての仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。別の実施形態において、少なくとも約４５％、５０％、５５％、５６％または５８％の対象集団は、全体的な活動障害％についての仕事の生産性および活動障害−乾癬特異的健康問題（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）に対する臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５０９】
一態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、該対象または対象集団にＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象または対象集団は、治療後に、ＥＱ−５ＤスコアまたはＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアにおける改善または改善平均値を達成する。関連した態様において、本発明は、対象または対象集団における乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、健康関連の生活の質スコア、例えばＥＱ−５ＤスコアまたはＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアの改善が有益となる対象または対象集団を選択し、該対象または対象集団にＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象または対象集団は、治療後に、ＥＱ−５ＤスコアまたはＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアにおける改善または改善平均値を達成する。
【０５１０】
ＥＱ−５Ｄスコア（本明細書ではＥＱ−５Ｄ指標スコアとも称される）は、ＥＱ−５Ｄ記述的システムの健康アンケート（ＥＱ−５Ｄ指標）に基づき、ＨＲＱＯＬの５つの様相：不安／鬱症状、運動性、セルフケア、通常の活動性および疼痛／不快を含む。スコアリングアルゴリズムはＵＫ集団の社会的選好に基づき、スコアは−０．５９４から１．０の範囲であり、１．０は最良のスコアである。
【０５１１】
一実施形態において、対象または対象集団は、例えば１２週目で、少なくとも約０．１５のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば１２週目で、少なくとも約０．２０のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。
【０５１２】
一実施形態において、対象または対象集団は、例えば２４週目で、少なくとも約０．１６のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば２４週目で、少なくとも、約０．１７、０．１８、０．１９または０．２０のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば２４週目で、少なくとも約１２．０のＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば２４週目で、少なくとも約１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または１９．４９のＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアの改善または改善平均値を達成する。
【０５１３】
一実施形態において、対象または対象集団は、例えば５２週目で、少なくとも約０．１６のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば５２週目で、少なくとも約０．２４のＥＱ−５Ｄスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば５２週目で、少なくとも約１２．３のＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアの改善または改善平均値を達成する。一実施形態において、対象または対象集団は、例えば５２週目で、少なくとも約１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１のＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアの改善または改善平均値を達成する。
【０５１４】
別の実施形態において、少なくとも４４％の対象集団は、例えば１２週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答（すなわち、ＭＣＩＤ応答率）での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、少なくとも５０％、５５％または５７％の対象集団は、例えば１２週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５１５】
別の実施形態において、少なくとも５０％の対象集団は、例えば２４週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答（すなわち、ＭＣＩＤ応答率）での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、少なくとも５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１または６１．６％の対象集団は、例えば２４週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５１６】
別の実施形態において、少なくとも５７％の対象集団は、例えば２４週目で、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答（すなわち、ＭＣＩＤ応答率）での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、少なくとも５８、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７１．６％の対象集団は、例えば２４週目で、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５１７】
別の実施形態において、少なくとも１７．５％の対象集団は、例えば５２週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答（すなわち、ＭＣＩＤ応答率）での改善またはそれを超える改善を達成する。一実施形態において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、４８％または４９％の対象集団は、例えば５２週目で、ＥＱ−５Ｄスコアについて臨床的に意義のある最小変化（ＭＣＩＤ）応答での改善またはそれを超える改善を達成する。
【０５１８】
本発明の種々の方法の一実施形態において、本明細書に記載されている改善は約１２週目までに達成される。別の実施形態において、本明細書に記載されている改善は約５２週目までに達成される。
【０５１９】
本発明のさらに別の態様において、対象における乾癬を治療する方法は、該対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象は、治療後に、約５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０日未満において０または１のＰＧＡスコアを達成する。別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団は、治療後に、約５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０日未満の時間中央値以内に０または１の医師の総合評価（ＰＧＡ）を達成する。
【０５２０】
別の態様において、対象における乾癬を治療する方法は、該対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体または抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象は、治療後に、約５７、５８、５９、６０、６５、７０、７５、８０または８５日未満において乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する。別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体または抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団は、治療後に、約５７、５８、５９、６０、６５、７０、７５、８０または８５日未満の時間中央値以内に乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成する。
【０５２１】
別の態様において、対象における乾癬を治療する方法は、該対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象は、治療後に、約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する。別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、４９％または５０％は、治療後に、約１２週目までに０の皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアを達成する。
【０５２２】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約５％、１０％、１５％または２０％は、治療後に、約４週目までに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０５２３】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約１８％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％は、治療後に、約８週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成する。
【０５２４】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約５％、１０％、１５％または２０％は、治療後に、約４週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。
【０５２５】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％は、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。
【０５２６】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約４０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または８０％は、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。
【０５２７】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％は、治療後に、約８週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。
【０５２８】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％は、治療後に、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。
【０５２９】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％は、治療後に、約８週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する。
【０５３０】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％または３０％は、治療後に、約１２週目までにＰＡＳＩ１００応答を達成する。
【０５３１】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、８０％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療された。
【０５３２】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、８０％、８２％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療されなかった。
【０５３３】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６０％、６５％または７０％は、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示さなかった。
【０５３４】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６５％、７０％、７５％または８０％は、約１２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示した。
【０５３５】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６５％、７０％、７２％、７５％または８０％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示さなかった。
【０５３６】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６５％、７０％、７２％、７５％、７６％または８０％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示した。
【０５３７】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７０％、７３％、７５％または７８％は、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示さなかった。
【０５３８】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７９％、８０％または８５％は、約１２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示した。
【０５３９】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７０％、７５％、７７％または８０％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示さなかった。
【０５４０】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７８％、８０％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的製剤を用いて治療され、改善を示した。
【０５４１】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７８％、８０％、８２％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０５４２】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７８％、８０％、８２％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、いずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有しない。
【０５４３】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７８％、８０％、８２％または８５％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有していた。
【０５４４】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７０％、７３％、７５％または７８％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上の基準体重を有していた。
【０５４５】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも８０％、８３％、８４％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満の基準体重を有していた。
【０５４６】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７９％、８０％または８５％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラムより大きいまたは１００キログラムに等しい基準体重を有していた。
【０５４７】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７９％、８０％、８１％または８５％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩスコアを有していた。
【０５４８】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７０％、７３％または７５％は、約５２週目までに０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩスコアを有していた。
【０５４９】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも８０％、８４％、８５％または９０％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下の基準ＰＡＳＩスコアを有していた。
【０５５０】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７８％または８０％は、約５２週目までに少なくともＰＡＳＩ応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きい基準ＰＡＳＩスコアを有していた。
【０５５１】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、８０％または８５％は、約１２週目までに、０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬によって冒された２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５２】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６５％、７０％、７５％または８０％は、約１２週目までに、０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５３】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％または９５％は、約５２週目までに、０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５４】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも６５％、７０％、７５％または８０％は、約５２週目までに、０または１のＰＧＡスコアを達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５５】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、８０％、８３％、８５％または９０％は、約１２週目までに、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５６】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７５％、７７％、８０％または８５％は、約１２週目までに、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５７】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも８０％、８５％、８６％または９０％は、約５２週目までに、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％以下の体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５８】
別の態様において、対象集団における乾癬を治療する方法は、該集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、該対象集団の少なくとも７０％、７５％、７６％、８０％または８５％は、約５２週目までに、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、各対象は、抗体の投与前に乾癬に罹患した２０％を超える体表面積（ＢＳＡ）を有していた。
【０５５９】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週毎に約１回の周期性に従って投与されてもよく、それにより対象における乾癬を治療する。
【０５６０】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週毎に約１回の周期性に従って投与されてもよく、それにより対象における乾癬を治療する。
【０５６１】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量で投与されてもよく、それにより対象における乾癬を治療する。
【０５６２】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ａ）４週毎に約１回の第１の周期性に従う、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分の第１の用量；およびｂ）４週毎に約１回の第２の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第１の用量の約４０−６０％である第２の用量；およびｃ）１２週毎に約１回の第３の周期性に従う、抗体またはその抗原結合部分の第２の用量で投与されてもよく、それにより対象における乾癬を治療する。
【０５６３】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、第１の用量は、少なくとも約２００ｍｇであってもよい。他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、第２の用量は、少なくとも約１００ｍｇであってもよい。他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体はヒト抗体であってもよい。他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体はＡＢＴ−８７４であってもよい。
【０５６４】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、本発明のいずれかの方法は、対象または集団における各対象に：ａ）４週毎に１回、約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を２回；およびｂ）その後、４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含んでもよい。
【０５６５】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、本発明のいずれかの方法は、対象または集団における各対象に：ａ）０周目および４週目に約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４；およびｂ）８週目およびその後、４週毎に約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を投与することを含んでもよい。
【０５６６】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、抗体は皮下に投与されてもよい。
【０５６７】
他に記載がなければ、本明細書に記載されているいずれかの実施形態において、治療されるべき乾癬は、中等度から重度の乾癬、慢性乾癬または尋常性乾癬であってもよい。
【０５６８】
緩和されるべき症状の種類および重症度に応じて、投薬量の値が変動し得ることに注意すべきである。いずれの具体的な対象に対しても、個別の要求に従って、および組成物の投与を行いまたは監督している者の専門的判断に従って、特異的投薬計画を経時的に調整すべきこと、および、本明細書に記載されている投薬量の範囲は典型的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことをさらに理解すべきである。
【０５６９】
ＩＩＩ．本発明の使用
本発明は、ＩＬ−１２活性が有害である障害を被っている対象において、ＩＬ−１２活性を阻害するための方法を提供する。
【０５７０】
ＩＬ−１２は、多岐にわたる障害の病態生理への関与が推測されている（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎら、（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１９８５−１９９６頁；Ｍｏｒｉｔａら  （１９９８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．４１：３０６−３１４頁；Ｂｕｃｈｔら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３：３４７−３６７頁；Ｆａｉｓら  （１９９４）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．１４：２３５−２３８頁；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉら、（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１５０：８２３−８３２頁；Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅら、（１９９７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１１２：１１６９−１１７８頁およびＢｅｒｒｅｂｉら、（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ１５２：６６７−６７２頁；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉら  （１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１５０：８２３−８３２頁）。本発明は、このような障害に罹患している対象中のＩＬ−１２活性が阻害されるように、本発明の抗体または抗体部分を対象に投与することを含む、このような障害に罹患している対象中のＩＬ−１２活性を阻害するための方法を提供する。好ましくは、ＩＬ−１２はヒトＩＬ−１２であり、および対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明の抗体が交叉反応するＩＬ−１２を発現している哺乳動物であり得る。さらなる主題は、（例えば、ｈＩＬ−１２の投与によって、またはｈＩＬ−１２導入遺伝子の発現によって）ｈＩＬ−１２がその中に導入された哺乳動物であり得る。本発明の抗体は、治療目的のために、ヒト対象へ投与することができる（以下で、さらに論述されている。）。さらに、本発明の抗体は、獣医学的目的のために、またはヒト疾患の動物モデルとして、該抗体と交叉反応するＩＬ−１２を発現しているヒト以外の哺乳動物へ投与することができる。後者に関して、このような動物モデルは、本発明の抗体の治療効果（例えば、投薬量の検査および投与の時間経過）を評価するために有用であり得る。
【０５７１】
本明細書において使用するとき、「ＩＬ−１２活性が有害である障害」という句には、この障害を被っている対象にＩＬ−１２が存在することが示されており、またはＩＬ−１２の存在が該障害の病態生理の原因であることが疑われており、もしくは該障害の悪化に寄与する要因であることが疑われている疾患およびその他の障害を含むことを意図する。したがって、ＩＬ−１２活性が有害である障害は、ＩＬ−１２活性の阻害が障害の症状および／または進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は、例えば、該障害を被っている対象の生物学的流体中のＩＬ−１２の濃度の増加（例えば、対象の血清、血漿、滑液などに含まれるＩＬ−１２の濃度の増加）によって明示され得て、ＩＬ−１２の濃度の増加は、例えば、上述されているような抗ＩＬ−１２抗体を用いて検出することができる。ＩＬ−１２活性が有害である障害の多数の例が存在する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための治療法において使用することができる。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための医薬を製造するために使用することができる。いくつかの非限定的な具体的障害の治療における本発明の抗体および抗体部分の使用について、以下にさらに検討する。
【０５７２】
Ａ．関節リウマチ：
インターロイキン−１２は、関節リウマチなどの炎症性疾患において役割を果たしていると推測されている。関節リウマチ患者から得られた滑液中に誘導性ＩＬ−１２ｐ４０メッセージが検出されており、関節リウマチを有する患者から得られた滑液中にＩＬ−１２が存在することが示されている（例えば、Ｍｏｒｉｔａら、（１９９８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ４１：３０６−３１４頁参照）。関節リウマチ滑膜の下内層中に、ＩＬ−１２陽性細胞が存在することが見出されている。本発明のヒト抗体および抗体部分は、例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ライム関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および通風性関節炎を治療するために使用することができる。典型的には、抗体または抗体部分は全身的に投与されるが、ある種の障害に関しては、抗体または抗体部分の局所投与が有益であり得る。本発明の抗体または抗体部分は、自己免疫疾患の治療において有用な１または複数のさらなる治療剤とともに投与することもできる。
【０５７３】
関節リウマチに対するコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）マウスモデルにおいて、関節炎の前に、抗ＩＬ−１２ｍＡｂ（ラット抗マウスＩＬ−１２モノクローナル抗体Ｃ１７．１５）でマウスを治療すると、疾患の開始が大幅に抑制され、疾患の発症および重症度が低減された。関節炎の発生後早期に抗ＩＬ−１２ｍＡｂで治療することによって、重症度が低減されたが、疾患の発症後、抗ＩＬ−１２ｍＡｂでマウスをより遅く治療すると、疾患の重度に対して最小限の効果を有した。
【０５７４】
Ｂ．クローン病
インターロイキン−１２は、炎症性腸疾患であるクローン病においても役割を果たしている。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１２の発現の増加が、クローン病を有する患者の腸粘膜に起こる（例えば、Ｆａｉｓら、（１９９４）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．１４：２３５−２３８頁；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉら、（１９９７）Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：８２３−８３２頁；Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅら、（１９９７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１２：１１６９−１１７８頁；Ｂｅｒｒｅｂｉら、（１９９８）Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２：６６７−６７２頁参照）。抗ＩＬ−１２抗体は、大腸炎のマウスモデル（例えば、ＴＮＢＳ誘導性大腸炎ＩＬ−２ノックアウトマウスおよび最近では、ＩＬ−１０ノックアウトマウス）において、疾患を抑制することが示された。したがって、本発明の抗体および抗体部分は、炎症性腸疾患の治療において使用することができる。
【０５７５】
Ｃ．多発性硬化症
インターロイキン−１２は、多発性硬化症の中心的媒介物質であると推測されている。誘導性ＩＬ−１２ｐ４０メッセージまたはＩＬ−１２自体の発現が、多発性硬化症を有する患者の病変中に示され得る（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎら、（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１９８５−１９９６頁、Ｄｒｕｌｏｖｉｃら、（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１４７：１４５−１５０頁）。多発性硬化症を有する慢性の進行性患者は、ＩＬ−１２の上昇した循環レベルを有する。多発性硬化症を有する患者から得たＴ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）を用いた研究によって、Ｔｈ１型免疫応答をもたらす進行性多発性硬化症の基礎として、自己永続的な一連の免疫相互作用が明らかとなった。Ｔ細胞からのＩＦＮ−γの増加した分泌は、ＡＰＣによる増加したＩＬ−１２産生をもたらし、増加したＩＬ−１２産生は、Ｔｈ１型免疫活性化および疾患の慢性状態に至るサイクルを永続化した（Ｂａｌａｓｈｏｖら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：５９９−６０３頁）。多発性硬化症におけるＩＬ−１２の役割は、多発性硬化症のマウスおよびラット実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを用いて調べられてきた。マウスでの多発性硬化症の再発性寛解型ＥＡＥモデルにおいて、抗ＩＬ−１２ｍＡｂでの前治療は麻痺を遅延させ、臨床スコアを低下させた。麻痺のピーク時またはその後の寛解期の間における抗ＩＬ−１２ｍＡｂでの治療は、臨床スコアを低下させた。したがって、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ヒト中の多発性硬化症を伴う症状を緩和させる役割を果たし得る。
【０５７６】
Ｄ．インスリン依存性真性糖尿病
インターロイキン−１２は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）の重要な媒介物質として推測されている。ＩＬ−１２の投与によって、ＮＯＤマウスにＩＤＤＭが誘導され、抗ＩＬ−１２抗体はＩＤＤＭの養子免疫伝達モデルにおいて保護的であった。初期発症ＩＤＤＭ患者は、いくつかの残存する膵島細胞機能が維持されている、いわゆる「ハネムーン期間」をしばしば経験する。これらの残存する膵島細胞はインスリンを産生し、投与されたインスリンより良好に血中グルコースレベルを制御する。これらの初期発症患者の抗ＩＬ−１２抗体での治療は、膵島細胞のさらなる破壊を抑制し、これにより、インスリンの体内源を維持し得る。
【０５７７】
Ｅ．乾癬
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）および関連するサイトカインＩＬ−２３は、乾癬における中心的媒介物質として推測されている。乾癬は、ＴＨ１型サイトカイン発現プロファイルを伴う急性および慢性の皮膚病変を伴う。（Ｈａｍｉｄら  （１９９６）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：２２５−２３１頁；Ｔｕｒｋａら  （１９９５）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１：６９０−６９９頁）。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３はいずれも、乾癬におけるＩ型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）免疫応答の発達に寄与する。さらに、ＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−２３ｐ４０メッセンジャーＲＮＡは、乾癬の皮膚病変中で過剰発現される。したがって、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、乾癬などの慢性的皮膚傷害を緩和させる役割を果たし得る。
【０５７８】
一実施形態において、本発明は、乾癬を治療するための方法を提供する。乾癬に対する治療は、多くの場合、局所的コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体および局所もしくは経口レチノイドまたはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、これらの一般的な治療の１つと組み合わせてまたはこれらの一般的な治療の１つの存在下で投与される。乾癬治療のためにＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体と組み合わせることができる追加の治療剤が、以下にさらに詳細に記載されている。
【０５７９】
乾癬の診断は、通常、皮膚の外観に基づく。さらに、他の皮膚障害を除外するために、皮膚の生検または皮膚片の掻き取りおよび培養が必要とされ得る。関節痛が存在し、持続する場合には、乾癬性関節炎を調べるために、Ｘ線を用いてもよい。
【０５８０】
対象における乾癬の改善は、対象の乾癬の面積および重症度指標スコア（ＰＡＳＩ）によって監視することができる。ＰＡＳＩを測定するための方法は、Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ  および  Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  （１９７８）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  １５７：２３８頁、およびＭａｒｋｓら  （１９８９）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２５：２３５頁に記載されている。簡潔に述べると、指標は、５点の等級（０＝症状なし；１＝軽度；２＝中等度；３＝顕著；４＝極めて顕著）を用いて、紅斑、硬結および落屑に関する、頭部、上肢、体幹および下肢などの４つの解剖学的部位の評価に基づく。ある解剖学的部位中の病変の程度に基づいて、罹患領域には、数値が割り振られる（０＝０；１＝＜１０％；２＝１０−２９％；３＝３０−４９％；４＝５０−６９％；５＝７０−８９％；６＝９０−１００％）。次いで、ＰＡＳＩスコアを計算する。ＰＡＳＩスコアが取り得る範囲は０．０から７２．０であり、最高のスコアは最も激しい程度の完全な紅斑性皮膚に相当する。
【０５８１】
本発明の一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬、中等度の尋常性乾癬、重度の尋常性乾癬、滴状乾癬、反転型乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う乾癬および関節リウマチ（ＲＡ）を伴う乾癬などの乾癬の治療のために使用される。別の実施形態において、Ｊ６９５／ＡＢＴ−８７４などのＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、ＰｓＡと組み合わせて、乾癬を有する対象を治療するために使用される。本発明の一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、爪乾癬の治療のために使用される。
【０５８２】
一態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、治療困難対象における乾癬を治療するための方法を提供する。治療困難対象は、例えば、乾癬の治療用の生物学的製剤を以前に投与された対象、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象、乾癬を有し、１００ｋｇを超える体重を有する対象、および２０より大きい基準ＰＡＳＩを有する対象を含み得る。よって、一態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、乾癬の治療用の生物学的製剤を以前に投与された対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、以前に生物学的治療を受けていた対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。実施例１９に示すように、データは、対象のこの亜群での乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の有効性を明示する。別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、１００ｋｇを超える体重の対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、１００ｋｇを超える体重の対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。さらに別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、２０より大きい基準ＰＡＳＩを有する対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、抗体を投与する前の２０より大きい基準ＰＡＳＩを有する対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。
【０５８３】
本発明の治療法に含められる乾癬の具体的な種類を以下に詳細に記載する。
【０５８４】
ａ．慢性尋常性乾癬
慢性尋常性乾癬（尋常性乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）とも称される）は、乾癬の最も一般的な形態である。慢性尋常性乾癬は、硬貨の大きさからずっと大きいサイズにわたる、皮膚の隆起した紅斑によって特徴付けられる。慢性尋常性乾癬において、斑は１または複数であってもよく、数ミリメートルから数センチメートルのサイズで変動し得る。通常、斑は、落屑性表面を有する赤であり、穏やかに引っ掻いたときに光を反射して、「銀色」効果を引き起こす。慢性尋常性乾癬から得られる（しばしば、対称性である）病変は、全身に発生するが、膝、肘、腰仙部領域、頭皮および爪などの伸展性表面に好発する。時々、慢性尋常性乾癬は、陰茎、外陰部および屈曲部にも発生し得るが、落屑は、通常存在しない。慢性尋常性乾癬を有する患者の診断は、上に記載されている臨床的な特徴を通常基礎とする。特に、慢性尋常性乾癬の病変の分布、色および典型的な銀色の落屑は、慢性尋常性乾癬の特徴である。
【０５８５】
ｂ．滴状乾癬
滴状乾癬は、特徴的な水滴形状のうろこ状斑を有する乾癬の形態を表す。感染症、特に、連鎖球菌性咽喉炎の後に、滴状乾癬のフレアが通常発生する。滴状乾癬の診断は、通常、皮膚の外観および最近の咽喉痛の病歴が、多くの場合に存在するという事実に基づいている。
【０５８６】
ｃ．反転型乾癬
反転型乾癬は、患者が、尋常性感染に伴う落屑とは異なり、赤く炎症した皮膚の滑らかで、通常湿性の領域を有する乾癬の形態である。反転型乾癬は、間擦性乾癬（ｉｎｔｅｒｔｉｇｉｎｏｕｓ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）または湾曲性乾癬（ｆｌｅｘｕｒａｌ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）とも称される。反転型乾癬は、腋窩、鼠蹊部、乳房の下ならびに性器および臀部周囲のその他の皮膚の襞に多く発生し、発症部位のため、摩擦および発汗は罹患領域に刺激を与え得る。
【０５８７】
ｄ．膿疱性乾癬
膿疱性乾癬（掌蹠乾癬（ｐａｌｍａｒ  ｐｌａｎｔａｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）とも称される。）は、サイズおよび位置が変動するが、手および足にしばしば発生する膿疱を引き起こす乾癬の形態である。水疱は限局し、または身体の広範囲に広がり得る。膿疱性乾癬は、圧痛性および有痛性の両方であり得て、発熱を引き起こし得る。
【０５８８】
ｅ．他の乾癬障害
ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体で治療することができる乾癬性障害の他の例には、乾癬性紅皮症、尋常性、ＩＢＤを伴う乾癬および関節リウマチを含む関節炎を伴う乾癬が含まれる。
【０５８９】
以下の実施例によって、本発明がさらに例示されるが、いかなる意味においても、以下の実施例を限定的なものと解釈してはならない。本願を通じて引用されている、引用された全ての文献、例えば参考文献、発行された特許および公開された特許出願の内容は、参照により、本明細書へ明示的に組み込まれる。米国特許第６，９１４，１２８号の添付書類Ａの全ての表の内容、および米国特許第６，９１４，１２８号の全内容が参照により本明細書に組み込まれることをさらに理解すべきである。
【実施例】
【０５９０】
［実施例１］
中等度から重度の乾癬を有する患者の健康関連の生活の質におけるＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボの効果
方法
中等度から重度の乾癬に対するＡＢＴ−８７４について、図１に示される試験設計を用いて第ＩＩＩ相試験を行った。（Ｒｅｖｉｃｋｉ  ＤＡら、Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ  Ｔｒｅａｔ．２００７、１８：３４１−５０頁、およびＳｈｉｋｉａｒ  Ｒら、Ｈｅａｌｔｈ  Ｑｕａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２００６、４：７１頁、それぞれの全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。）
ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＳＦ−３６（サブスケールおよびサマリー）を測定した。ＭＣＩＤ応答率は、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）でまたはそれを超えて改善された患者の割合として測定された。ＭＣＩＤ基準を表１に示す。
【０５９１】
【表３】
2013542209.tif 000006
本明細書で使用される省略形は以下の通りである：ＭＣＩＤ、臨床的に意義のある最小変化量；ＤＬＱＩ、皮膚科学的生活の質指標；ＨＲＱＯＬ、健康関連の生活の質；ＰＧＡ、医師の総合評価；ＳＦ−３６、短縮版３６健康調査；ＭＣＳ、精神的健康度；ＭＨ、心の健康；ＰＣＳ、身体的健康度；ＰＦ、身体機能；ＲＥ、日常役割機能（精神）；ＲＰ、日常役割機能（身体）；ＳＦ、社会生活機能；ＶＴ、活力；ＢＰ、体の痛み；ＧＨ、全体的健康感；ＶＡＳ−Ｐｓ、Ｐｓ疼痛に関する視覚的アナログ尺度；ＶＡＳ−ＰｓＡ、乾癬性関節炎疼痛に関する視覚的アナログ尺度。
【０５９２】
結果
表２に示されるように、３つの治療群間の基準ＨＲＱＯＬスコアにおいて、有意差は観察されなかった。
【０５９３】
【表４】
2013542209.tif 000007
【０５９４】
ＡＢＴ−８７４は、プラセボと比較して、全てのＨＲＱＯＬ臨床転帰において、有意に大きな改善平均値と関連付けられた（ｐ＜０．０５）。ＡＢＴ−８７４は、エタネルセプトと比較して、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＭＣＳおよびいくつかのＳＦ−３６ドメインスコア（活力、日常役割機能（精神）、心の健康）における有意に大きな改善平均値と関連付けられた。
【０５９５】
【表５】
2013542209.tif 000008
【０５９６】
ＭＣＩＤでまたはそれを超えて改善した患者の割合は、１２週目でのＡＢＴ−８７４治療患者において、以下のＨＲＱＯＬ臨床転帰：ＤＬＱＩ、ＳＦ−３６  ＰＣＳおよびＭＣＳ、ＶＡＳ−ＰｓおよびＳＦ−３６ドメインスコア（体の痛み、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神））に関して、プラセボ群よりも有意に大きかった（図２）。ＭＣＩＤでまたはそれを超えて改善した患者の割合は、１２週目でのＡＢＴ−８７４治療患者において、身体機能、社会生活機能および心の健康に関して、エタネルセプト群と比較して有意に大きかった（図２）。
【０５９７】
結論
ＡＢＴ−８７４は、全てのＨＲＱＯＬ臨床転帰測定値対プラセボにおいて、有意に大きな改善を示した。ＡＢＴ−８７４は、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＭＣＳおよびいくつかのＳＦ−３６ドメインスコア対エタネルセプトにおいて、有意に大きな改善を示した。ＡＢＴ−８７４治療患者の有意に大きな比率は、Ｐｓに関して、ＤＬＱＩ、ＳＦ−３６  ＰＣＳおよびＭＣＳ、ＶＡＳ疼痛スコアおよびいくつかのＳＦ−３６ドメインスコアにおいてプラセボと比較して、およびＳＦ−３６の社会生活機能および心の健康ドメインにおけるエタネルセプトと比較して、１２週目で臨床的に有意な改善を達成した。これらの結果は、プラセボおよびエタネルセプトに対して、Ｐｓ症状の有意な減少における従前に記載した臨床効果を超えた、患者の生活におけるＡＢＴ−８７４の治療上の利益をさらに高める。
【０５９８】
［実施例２］
ＡＢＴ−８７４を用いた乾癬治療：健康関連の生活の質ならびに仕事の生産性および活動障害における効果
方法
ＡＢＴ−８７４、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３に特異的なモノクローナル抗体、またはプラセボで治療された中等度から重度の患者の第ＩＩＩ相試験。研究設計を図３に示す。（Ｒｅｖｉｃｋｉ  ＤＡら  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ  Ｔｒｅａｔ．２００７；１８：３４１−５０頁）
測定は、乾癬に関するＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡおよびＷＰＡＩ：ＳＨＰを含んでいた。
【０５９９】
基準（ＢＬ）から１２週目および５２週目のＨＲＱＯＬおよびＷＰＡＩ臨床転帰における改善平均値を比較した。１２週目および５２週目での臨床転帰におけるＭＣＩＤ以上の改善を達成している患者の割合（ＭＣＩＤ応答率）を比較した。（ＤＬＱＩ、皮膚科学的生活の質指標；ＨＲＱＯＬ、健康関連の生活の質；ＭＣＩＤ、臨床的に意義のある最小変化量；ＰＧＡ、医師の総合評価；ＶＡＳ−Ｐｓ、Ｐｓ疼痛に関する視覚的アナログ尺度；ＶＡＳ−ＰｓＡ、乾癬性関節炎疼痛に関するＶＡＳ；ＰｓについてのＷＰＡＩ：ＳＨＰ、仕事の生産性および活動障害アンケート：Ｐｓに関する特異的な健康問題）
【０６００】
【表６】
2013542209.tif 000009
【０６０１】
結果
基準特徴は、両群において類似し、有意な差は観察されなかった（表５）。
【０６０２】
プラセボと比較すると、ＡＢＴ−８７４は、１２週目で全てのＨＲＱＯＬ臨床転帰において有意に大きな改善平均値と関連付けられた（ｐ＜０．００８）。
【０６０３】
１２週目での再無作為化後、両方のＡＢＴ−８７４治療群は、５２週目にてプラセボ群と比較して、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ならびに仕事中のＰｓ関連の障害、および全体的な活動障害において、有意に大きな改善平均値を達成した。１２週毎のＡＢＴ−８７４投薬群と比較して、４週毎のＡＢＴ−８７４投薬群は、失われたＰｓ関連仕事時間を除いて、５２週目にてＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡおよび全てのＷＰＡＩ臨床転帰において有意に大きな改善平均値を達成した（全てｐ＜０．０５）。（表６）
プラセボと比較して、有意に大きな割合のＡＢＴ−８７４治療患者は、１２週目で全ての臨床転帰において臨床的に意味のある改善を達成した（ｐ＜０．００１）。（表７）１２週目での再無作為化後、両方のＡＢＴ−８７４治療群は、５２週目にてプラセボ群と比較して、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡおよび仕事中のＰｓ関連の障害、および全体的な活動障害において、臨床的に意味のある改善を達成した有意に大きな割合の患者をもたらした。１２週毎のＡＢＴ−８７４投与群と比較して、４週毎のＡＢＴ−８７４投与群は、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−ＰｓおよびＰｓ関連の全体的な活動障害において、臨床的に意味のある改善を達成した有意により多くの患者をもたらした（全て、ｐ＜０．００５）。（表７）
【０６０４】
【表７】
2013542209.tif 000010
【０６０５】
【表８】
2013542209.tif 000011
【０６０６】
【表９】
2013542209.tif 000012
【０６０７】
結論
ＡＢＴ−８７４は、１２週目および５２週目の両方でほぼ全てのＨＲＱＯＬ臨床転帰測定値においてプラセボに対して有意に大きな改善を示し、有意に大きな割合の患者が臨床的に意味のある改善を達成した。１２週目の再無作為化後、４週毎のＡＢＴ−８７４の投薬群は、１２週毎の投薬群と比較して、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡおよび仕事中のＰｓ関連の障害、ならびに全体的な活動障害において、有意に大きな改善平均値を達成し、有意により多くの患者は臨床的に意味のある改善を達成した。これらの結果は、誘導期および維持期において、プラセボに対して、Ｐｓ症状の有意な減少における既に示されている臨床効果を超えて、患者の生活におけるＡＢＴ−８７４の治療上の利益に加えられた。
【０６０８】
［実施例３］
中等度から重度の慢性尋常性乾癬の患者におけるエタネルセプトおよびプラセボに対するブリアキヌマブの安全性および有効性を比較する第ＩＩＩ相無作為対照化試験からの有効性および安全性の結果
導入
慢性尋常性乾癬は、共通の免疫性皮膚疾患であり、掻痒性の痛みを伴う場合があり、生活の質に深刻な影響を引き起こし得る厚みのある、赤みのある、鱗屑性皮膚病変によって特徴付けられる（Ｒａｐｐ  ＳＲ、Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ、Ｅｘｕｍ  ＭＬら  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｃａｕｓｅｓ  ａｓ  Ｍｕｃｈ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ａｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍａｊｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９９９）４１：４０１−７頁）。中等度から重度の乾癬に対して、メトトレキサートおよびシクロスポリンなどの全身治療薬が有効であることは証明されている；しかしながら、これらの薬剤による長期使用は、蓄積毒性をもたらす場合がある（Ｔｈａｃｉ  Ｄ．Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｄａｔａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１５９  Ｓｕｐｐｌ  ２：１８−２４０頁）。ごく最近、生物学的製剤は、乾癬治療にとって前途有望な代替手段として持ち上がってきた。炎症促進性サイトカインである腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）が乾癬の発症に関与し、臨床試験は、乾癬治療としてＴＮＦ−αアンタゴニストの有効性を繰り返して示してきた（Ｒｅｉｃｈ  Ｋ、Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｐａｐｐ  Ｋら  Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６：１３６７−７４頁；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴ、Ｌｏｗｅ  Ｎら  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００３）１３９：１６２７−３２頁、ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３２；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｍｅｎｔｅｒ  Ａ、Ｔｙｒｉｎｇ  ＳＫ、Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋら  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）５８：１０６−１５頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｌａｈｆａ  Ｍら  Ａ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００５）１５２：１３０４−１２頁；Ｓａｕｒａｔ  ＪＨ、Ｓｔｉｎｇｌ  Ｇ、Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ  Ｌら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ���ｆ  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｖｓ．Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｓ．Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１５８：５５８−６６頁）。エタネルセプトは、ｐ７５  ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインおよびＩｇＧ１の定常断片からなる組換えヒト融合タンパク質である。これは、細胞表面ＴＮＦ受容体との相互作用を妨害することによって、ＴＮＦ−αと競合的に拮抗する。週２回の５０ｍｇのエタネルセプトを用いた研究は有効性を示し、中等度から重度の乾癬患者の４０％が１２週間の治療後にＰＡＳＩ  ７５を達成した（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｌａｈｆａ  Ｍら  Ａ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００５）１５２：１３０４−１２頁）。
【０６０９】
エタネルセプト使用により見られた有効性の結果にも関わらず、さらなる治療選択肢の必要性が残されている。中等度から重度の乾癬の全ての患者が、ＴＮＦ−αアンタゴニストを用いて成功に至ったわけではなく、抗ＴＮＦ−α治療に初期に応答する患者の一部は、長期使用により応答がなくなる（Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｐｏｕｌｉｎ  Ｙら  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ５０  Ｍｇ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  Ｔｗｉｃｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００７）１４３：７１９−２６頁）。インターロイキン（ＩＬ）１２および２３は、乾癬の原因となっている免疫応答において主要な役割を果たすと考えられ、それらの共通のｐ４０サブユニットは、乾癬治療の潜在的標的となった（Ｋｏｕｔｒｕｂａ  Ｎ、Ｅｍｅｒ  Ｊ、Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ；６：１２３−４１頁；Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｃｏｎｒａｄ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＩＬ−１２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｐ４０  Ｃｈａｉｎ  ａｓ  ａ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｗｉｔｃｈ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：ｘｉｖ−ｘｖ；Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｋａｐｌａｎ  ＤＨ、Ｂａｒｋｅｒ  Ｊ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００９）３６１：４９６−５０９頁）。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の遮断は、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞、ならびにこれらの免疫細胞の活性化に起因する炎症細胞カスケードの抑制をもたらす（Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｃｏｎｒａｄ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＩＬ−１２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｐ４０  Ｃｈａｉｎ  ａｓ  ａ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｗｉｔｃｈ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：ｘｉｖ−ｘｖ頁）。ＩＬ−１２／２３ｐ４０に対して指向された２つの完全なヒトモノクローナル抗体：ウステキヌマブおよびブリアキヌマブが開発されている。いくつかの臨床試験は、乾癬治療としてのウステキヌマブの有効性を示し、患者の６０％超が治療の１２週間後にＰＡＳＩ７５を達成した（Ｋａｕｆｆｍａｎ  ＣＬ、Ａｒｉａ  Ｎ、Ｔｏｉｃｈｉ  Ｅら  Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  ＩＬ−１２  ｐ４０  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：１０３７−４４頁；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃら  Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ��ｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００７）３５６：５８０−９２頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６６５−７４頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  ２）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６７５−８４頁）。さらに、この有効性は、最大１年間維持されることが示されている（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６６５−７４頁）。同様の結果は、ブリアキヌマブを用いた１２週間の投与量決定の第ＩＩ相試験において観察され、ブリアキヌマブの複数回投与を受けた患者の９０％超が、ＰＡＳＩ７５を達成した（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧら  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ａｂｔ−８７４，ａ  Ｆｕｌｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１４４：２００−７頁）。長期間のこの試験は、持続期間中に、さらにはブリアキヌマブの使用中止後でさえ、患者が良好な有効性を維持し得ることを示した（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４，ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３，ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：３６−Ｗｅｅｋ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉ���ｎ／Ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ６０−Ｗｅｅｋ  Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ；近刊）。
【０６１０】
これらのデータは、ＩＬ−１２／２３アンタゴニストが皮膚科医の治療道具に有益な付加となり得るが、ＩＬ１２／２３阻害剤対ＴＮＦ−αアンタゴニストの有効性および安全性を比較する直接比較試験は、ＴＮＦ−αアンタゴニストへの実施可能な代案としてのこの新規な種類の薬物の考察を支援するものとなる。比較有効性データに加えて、ＩＬ−１２／２３阻害剤についてのより決定的な安全性プロファイルを開発することは重要である。この目的を達成するために、最近の１２週間試験であるＡＣＣＥＰＴは、エタネルセプトと比較して、ウステキヌマブの優れた有効性を示した；同様の安全性は両方の治療について観察された（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥ、Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ、ｖａｎ  ｄｅ  Ｋｅｒｋｈｏｆ  Ｐら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１０）３６２：１１８−２８頁）。
【０６１１】
乾癬治療としてＩＬ−１２／２３アンタゴニストの使用に関する知見を増やすために、本実施例に記載されている第ＩＩＩ相試験は、１２週目での中等度から重度の慢性尋常性乾癬の患者において、エタネルセプトとプラセボの両方に対するブリアキヌマブの有効性および安全性を比較するように設計された。同じ設計による並行試験を同時に行った。
【０６１２】
要約すると、３５０人の患者は、この第ＩＩＩ相１２週間試験（Ｍ１０−３１５）に登録され、以下の２：２：１の比率に無作為化された：０週目および４週目で２００ｍｇブリアキヌマブ、次に８週目で１００ｍｇブリアキヌマブを受けた１３９人の患者；０−１１週目で３−４日空けて週２回、５０ｍｇエタネルセプトを受けた１３９人の患者（ｎ＝１４１）；積極的治療と合致したプラセボ注射を受けた７２人の患者。一次的同時有効性の評価項目は、１２週で０／１のＰＧＡを達成している患者の比率、および１２週目で乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成している患者の比率であった。
【０６１３】
結果は、エタネルセプト治療患者の２９．５％およびプラセボ治療患者の４．２％と比較して、ブリアキヌマブで治療された患者の７２．７％は１２週目で０／１のＰＧＡを達成したことを示した（両比較についてＰ＜０．００１）。エタネルセプト治療患者の３９．６％およびプラセボ治療患者６．９％と比較して、１２週目でブリアキヌマブ治療患者の８０．６％はＰＡＳＩ７５応答を達成した（両比較についてＰ＜０．００１）。
【０６１４】
結論：中等度から重度の乾癬患者において、ブリアキヌマブは、本試験で投与された１２週目でのプラセボとエタネルセプトの両方よりも優れた有効性を有した。
【０６１５】
方法
患者
本第ＩＩＩ相１２週間二重盲検ダブルダミー多施設無作為化研究は米国の４１箇所で行われた。適格患者は、１８歳以上であり、少なくとも６カ月間、慢性尋常性乾癬であると臨床診断され；スクリーニング前の少なくとも２カ月間および基準（０週）訪問時に安定な尋常性Ｐｓを有し；体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上が影響を受け；医師の総合評価（ＰＧＡ）が少なくとも中等度（３以上）であり；乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）スコアが基準（０週）訪問時に１２以上である。除外基準は、以前に全身抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０治療（ブリアキヌマブを含む）に曝露されていたこと；以前にエタネルセプトに曝露されていたもしくはエタネルセプトに過敏症であることが知られていること；または局所療法、光線療法もしくは全身療法を中止できないことを含んでいた。
【０６１６】
各箇所での独立の倫理委員会または機関審査局はプロトコールを承認した；各患者は書面のインフォームドコンセントを提供した。
【０６１７】
研究設計
患者は、０週目でブリアキヌマブ、エタネルセプトまたはプラセボ治療群に対して２：２：１に無作為化された（図４）。ブリアキヌマブ治療患者は、０週目および４週目で皮下（ＳＣ）に２００ｍｇブリアキヌマブ、次に８週目でＳＣで１００ｍｇブリアキヌマブを受けた。エタネルセプト治療患者は、０−１１週目で３−４日空けて週２回ＳＣで５０ｍｇのエタネルセプトを受けた。プラセボ群に登録された患者は、積極的治療に合致したＳＣ注射を受けた。盲検を維持するために、全ての患者は、０週目および４週目で２回のＳＣ注射、ならびに８週目で１回のＳＣ注射を受け、治療群に応じて、ブリアキヌマブまたは合致したプラセボのいずれかからなっていた。さらに、各患者はまた、０週目から１１週目に３日空けて週２回、２回のＳＣ注射を受け、治療群に応じてエタネルセプトまたは合致したプラセボのいずれかからなっていた。
【０６１８】
有効性および安全性の測定
一次的同時有効性の評価項目は、１）０／１の医師の総合評価（ＰＧＡ）を達成している患者の比率、これは、ＰＧＡスコアが１２週目で「無」または「最小限」であるものとして定義される；２）ａ以下の乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成している患者の比率、これは基準のＰＡＳＩスコアと比較して、１２週でＰＡＳＩスコアにおける少なくとも７５％減少として定義される、であった。
【０６１９】
第２の有効性測定は、ＰＡＳＩ７５およびＰＧＡ０／１を達成するまでの時間中央値、１２週にわたってＰＡＳＩ９０と１００応答を達成する患者の比率、ならびに１２週目で０のＤＬＱＩスコアを達成する患者の比率を含んでいた。
【０６２０】
有害事象、検査値およびバイタルサインは、研究を通じて監視された。治験薬投与後の最大４５日まで生じる有害事象を分析に含めた。
【０６２１】
統計的方法
３５０人の患者は、２：２：１の比率で無作為化され、ブリアキヌマブ（１４０対象）；エタネルセプト（１４０対象）およびプラセボ（７０対象）を受けるように計画された。ブリアキヌマブ治療患者の７０％、エタネルセプト治療患者の５０％およびプラセボ治療患者の４％が１２週目でＰＧＡ０／１を達成したと仮定した場合、この標本サイズは、カイ二乗検定を用いて、エタネルセプトに対するブリアキヌマブの優越性を決定するための９０％の検出力およびブリアキヌマブ治療がプラセボよりも優ることを示すために９０％を超える検出力を提供するものであった。
【０６２２】
一次的有効性分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団（すなわち、全ての無作為化された対象）において行われた、以下：１）１２週目でのブリアキヌマブ対プラセボについてのＰＧＡ０／１応答率；２）１２週目でのブリアキヌマブ対プラセボについてのＰＡＳＩ７５応答率；３）１２週目でのブリアキヌマブ対エタネルセプトについてのＰＧＡ０／１応答率；４）１２週目でのブリアキヌマブ対エタネルセプトについてのＰＡＳＩ７５応答率の４つの比較からなり、多重性の問題を処理するために、アルファ＝０．０５の有意水準で固定された順番で試験された。
【０６２３】
一次的有効性分析は、集計された施設によって階層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて行われた。カイ二乗検定または適切であればＦｉｓｈｅｒの正確な検定を用いて、２、４、８および１２週目でＰＡＳＩ７５、９０または１００を達成し、ならびに１２週目でＤＬＱＩスコアが０である各治療群における患者の比率を比較した。非応答者インピュテーション（ＮＲＩ）を用いて、欠測データに対処した。ＰＡＳＩ７５およびＰＧＡ０／１を達成するまで時間中央値は、各治療群についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて計算し、治療比較をログランク検定を用いて行った。１２週目にてまたはそれ以前に応答を達成していない患者は、最後のＰＡＳＩまたはＰＧＡ評価の日に検閲された。統計比較は、ブリアキヌマブ対エタネルセプトおよびブリアキヌマブ対プラセボについてなされた。全ての統計検定は、０．０５の有意水準を用いた両側検定であった。
【０６２４】
安全性分析は、少なくとも１回の治験薬の投薬を受けた全ての対象について行われた；安全性評価項目は、治療群によって要約された。
【０６２５】
結果
全３５０人の患者を本研究に登録した：プラセボ、Ｎ＝７２；エタネルセプト、Ｎ＝１３９；ブリアキヌマブ、Ｎ＝１３９。プラセボを受けた６６人（９１．７％）の患者、エタネルセプトを受けた１２７人（９１．４％）の患者およびブリアキヌマブを受けた１３１人（９４．２％）の患者は本研究を完了した（図５）。基準患者層および臨床的特徴は、治療群全体で類似し、典型的な中等度から重度の乾癬患者集団において見られたものに匹敵していた（表８）。各治療群における類似の割合の患者は、基準時に中等度から重度のＰＧＡを有したが、基準時にＰＡＳＩスコアについて治療群全体で有意差はなかった。基準時に、治療群全体で類似の割合の患者は、以下の１以上、２以上または３以上の心臓血管危険因子を有した：男性については４５歳以上の年齢または女性については５５歳以上の年齢；ＢＭＩが３０以上、現在喫煙中；糖尿病の病歴または基準糖濃度が１２６ｍｇ／ｄＬ以上；高血圧の病歴または基準ＳＢＰが１４０以上もしくはＤＢＰが９０以上；心臓血管疾患（狭心症、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳血管障害、脳出血、一過性脳虚血発作、鬱血性心不全、末梢血管疾患−動脈）の病歴（それぞれ、プラセボ、８３．３％、５９．７％、３４．７％；エタネルセプト、９０．６％、６４．０％、３０．９％；ブリアキヌマブ、８８．５％、５３．２％、２６．６％；１以上、２以上もしくは３以上の危険因子）。ブリアキヌマブ群における２８．８％の患者、エタネルセプト群における１９．４％の患者およびプラセボ群にける１６．７％の患者は事前の光線療法を受け、ブリアキヌマブ治療患者の１０．８％、エタネルセプト治療患者の７．９％およびプラセボ治療患者の４．２％は事前の全身生物学的製剤療法を受けた。具体的には、５．８％のエタネルセプトおよびブリアキヌマブ治療患者は、事前のアダリムマブ療法を受け、１．４％のプラセボ治療患者と比較された；いずれの他の事前のＴＮＦ−αアンタゴニスト療法（事前のインフリキシマブ療法：プラセボ群、１．４％；エタネルセプト群、０％；ブリアキヌマブ群、２．２％）について群全体で差がなかった。
【０６２６】
ブリアキヌマブ治療を受けた統計学的に有意に大きな割合の患者（７２．７％）は、１２週で、一次的同時評価項目のＰＧＡが０／１に達し、これは、エタネルセプト（２９．５％）またはプラセボ（４．２％）を受けた患者と比較された；両比較についてＰ＜０．００１；図６）。また、ブリアキヌマブ治療群における統計学的に有意に大きな割合の患者（８０．６％）は、１２週目で一次的同時評価項目であるＰＡＳＩ７５応答を達成し、エタネルセプト治療群（３９．６％）およびプラセボ治療群（６．９％）における患者と比較された（両比較についてＰ＜０．００１；図７）。
【０６２７】
ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答率は、１２週目でエタネルセプトまたはプラセボを受けた患者と比較して、ブリアキヌマブを受けた患者について統計学的に有意に大きかった（ＰＡＳＩ９０／ＰＡＳＩ１００：プラセボ、４．２％／０％；エタネルセプト、１３．７％／５．８；ブリアキヌマブ、５５．４％／２８．８％）（両方の評価項目に対する両比較についてＰ＜０．００１；図９）。
【０６２８】
ＰＧＡ０／１を達成するまでの時間中央値は、ブリアキヌマブ治療患者について５８日であった；試験中にＰＧＡ０／１を達成したエタネルセプト治療患者およびプラセボ治療患者が非常に少なかったため中央値を算出しなかった（両比較についてＰ＜０．００１；表９）。ＰＡＳＩ７５を達成するための時間中央値は、ブリアキヌマブ治療患者については５７日であり、エタネルセプト治療患者については８６日であった；再び、試験中にＰＡＳＩ７５を達成したプラセボ治療患者が非常に少なかったため中央値を算出しなかった（両比較についてＰ＜０．００１；表９）。ブリアキヌマブ対エタネルセプトの優れた有効性は、１２週目の前に第２の有効性の変数について示され、測定された全ての時間点でのＰＡＳＩ７５／９０／１００応答および０／１のＰＧＡスコアを達成した患者の比率を含んでいた（図８および９）。
【０６２９】
さらに、３０．２％のブリアキヌマブ治療患者は、１５．１％のエタネルセプト治療患者および２．８％のプラセボ治療患者と比較して、０のＤＬＱＩスコアを達成した（両比較についてＰ≦０．００３；表９）。
【０６３０】
この研究中に死亡は見られなかった（表１０）。５０．４％のブリアキヌマブ治療患者、４９．６％のエタネルセプト治療患者および４４．４％のプラセボ治療患者は、有害事象を経験した。ブリアキヌマブ群およびエタネルセプト群における２．９％の患者、ならびに２．８％のプラセボ治療患者は、有害事象のため中止した。重大な有害事象は、２人（１．４％）のブリアキヌマブ治療患者（結腸癌、痙攣）、１人（０．７％）のエタネルセプト治療患者（インサイチュの乳癌）、および２人（２．８％）のプラセボ治療患者（冠動脈疾患、乾癬）において報告された。重大感染症は報告されなかった。ブリアキヌマブ群における１人の患者は、本研究の６６日目に結腸癌と診断され、半結腸切除、脾臓摘出および膵尾部切除を受けた。１人のブリアキヌマブ治療患者は、研究の９２日目に口唇新生物、詳細不明な悪性段階であると診断され、病変の摘出を受けた。ブリアキヌマブを受けた１人の患者は、研究の４１日目に基底細胞癌であると診断され、病変の摘出を受けた。エタネルセプト群における２人の患者は、それぞれ、研究の２９日および６０日目に基底細胞癌であると診断された；両患者は、病変摘出を受けた。１人のエタネルセプト治療患者は、研究の２８日目に扁平上皮癌であると診断され、生検を受けた。１人のエタネルセプト治療患者は、研究の１１０日目にインサイチュの乳癌であると診断され、生検を受けた。１人のプラセボ治療患者は、研究の３０日目に悪性黒色腫であると診断された；治験薬を中止し、患者はモース（Ｍｏｈｓ）外科的治療を受けるように計画された。致命的でない心筋梗塞、致命的でない発作または心血管系死亡として定義される主要心臓有害事象（ＭＡＣＥ）は、治療群のいずれにおいても報告されなかった。ブリアキヌマブ群における２人の患者、エタネルセプト群における４人の患者およびプラセボ群における２人の患者は、虚血性心疾患有害事象を報告した。プラセボ患者においては冠動脈疾患の１事象があった；残りの事象はクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の増加であった。ＣＰＫの上昇は、「虚血性心疾患」標準ＭｅｄＤＲＡ用語クエリー（ＳＭＱ）検索について使用される幅広い検索語の１つであった；しかしながら、これらのＣＰＫ値の上昇は分画されなかったため、直接的な繋がりを推測できない。ブリアキヌマブおよびエタネルセプト治療群の両方における少なくとも５％の患者において生じた最も頻繁に報告された治療中に起こった有害事象は、上気道感染（それぞれ７．２％と１１．５％）および鼻咽頭炎（それぞれ７．２％と７．９％）であった；これらは、ブリアキヌマブよりもエタネルセプトについてより頻繁に報告された。プラセボ患者について最も頻繁に報告された有害事象は、鼻咽頭炎（８．３％；表１１）であり、これはエタネルセプトまたはブリアキヌマブのいずれかについてよりも頻繁に報告された。治療群の全体で実験室での値またはバイタルサインの臨床的に意味のある変化は観察されなかった。
【０６３１】
検討
本研究の結果、ならびに並行したＭ１０−１１４試験からの結果（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  Ａ、Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃ、Ｋｅｒｄｅｌ  Ｆら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１１）１６５：６５２−６０頁）は、中等度から重度の乾癬の治療について、ＩＬ−１２／２３アンタゴニストの恩恵について支持を与える。エタネルセプトまたはプラセボと比較して、ブリアキヌマブを受けた、統計学的に有意に大きな割合の患者は、１２週目でＰＧＡ０／１およびＰＡＳＩ７５の一次的同時評価項目を達成し、ならびに１２週目での他の順位付けられたおよび順位付けられていない第２の評価項目（ＰＡＳＩ９０および１００応答、０のＤＬＱＩスコアを含む）を達成し、エタネルセプトおよびプラセボと比較してブリアキヌマブの優位性を示した。同程度の有害事象が治療群全体で観察された；重要な安全上の懸念は試験中に観察されなかった。
【０６３２】
本研究の結果全体はＭ１０−１１４試験中に観察された結果と非常に類似しているが、プラセボに対するエタネルセプトの有効性効果の大きさは、Ｍ１０−１１４と従来のエタネルセプト試験（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴ、Ｌｏｗｅ  Ｎら  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００３）１３９：１６２７−３２頁、ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３２；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｐｏｕｌｉｎ  Ｙら  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ５０  Ｍｇ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  Ｔｗｉｃｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００７）１４３：７１９−２６頁）よりも本研究において小さかった。Ｍ１０−１１４の１２週目で、３９．７％のエタネルセプト治療患者はＰＧＡ０／１を達成し、５６．０％はＰＡＳＩ７５を達成した。本研究において、２９．５％のエタネルセプト治療患者は、１２週目でＰＧＡ０／１を達成した；３９．６％は１２週目でＰＡＳＩ７５を達成した。興味深いことに、匹敵する比率のブリアキヌマブ治療患者は、両方の研究において両方の一次評価項目を達成した。異なるエタネルセプトの有効性の恩恵が、各研究において登録された患者集団における差から生じたという可能性がある。本研究は、Ｍ１０−１１４に登録された患者よりも重い疾患の患者で構成された；本研究における４７．１％と５．４％の患者は、Ｍ１０−１１４に登録された４０．６％と４．３％の患者と比較して、それぞれ重度または非常に重度のＰＧＡを有した。治療１２週間後の中度、顕著または重度のＰＧＡをなおも達した、エタネルセプトで治療された患者のうち、４０％を超える患者は、ウステキヌマブへのスイッチ後、ＰＡＳＩ７５および症状なしまたは軽度のＰＧＡを達成することができることが示されている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥ、Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ、ｖａｎ  ｄｅ  Ｋｅｒｋｈｏｆ  Ｐら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１０）３６２：１１８−２８頁）。したがって、本患者集団におけるより高い平均の重度の乾癬は、エタネルセプト治療によるより弱まった有効性の効果をもたらしたが、ブリアキヌマブ治療に関しては同等の効果であった可能性がある。
【０６３３】
これらのデータは、中等度から重度の乾癬に対する抗ＴＮＦ−α治療に代わる手段として、抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体の有用性を指示する、増えている証拠に寄与する。乾癬の治療としてのブリアキヌマブとウステキヌマブの確固たる有効性を示す第ＩＩ相試験および第ＩＩＩ相試験に加えて、ＡＣＣＥＰＴは、エタネルセプトと比較して、ウステキヌマブの優れた有効性を示した（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃら  Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００７）３５６：５８０−９２頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６６５−７４頁；Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧら  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ａｂｔ−８７４，ａ  Ｆｕｌｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１４４：２００−７頁；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥ、Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ、ｖａｎ  ｄｅ  Ｋｅｒｋｈｏｆ  Ｐら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１０）３６２：１１８−２８頁）。本研究では、Ｍ１０−１１４、およびＡＣＣＥＰＴ、抗ＩＬ−１２／２３治療は、エタネルセプトよりも有意に高い有効性応答をもたらした。さらに、ＡＣＣＥＰＴ試験において治療を中止した場合、疾患の再発までの時間は、エタネルセプトと比較してウステキヌマブについて非常に長かった。ＡＣＣＥＰＴからの別の主な所見は、上記に記載される通りであるが、エタネルセプトからウステキヌマブにスイッチされた患者において観察された実質的改善であり、これは、抗ＩＬ−１２／２３療法が、エタネルセプトでは成功に至らなかった患者に対する実施可能な代替の治療選択肢となる可能性があることを示唆した。
【０６３４】
乾癬に対する抗ＩＬ−１２／２３療法の有効性に関するこれらの有望な結果にも関わらず、症状なしの長期安全なプロファイルに対する必要性はまだ存在する。乾癬治療に対するＴＮＦ−αアンタゴニストの長期安全性を支持する実質的なデータが存在する（Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｐｏｕｌｉｎ  Ｙら  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ５０  Ｍｇ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  Ｔｗｉｃｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００７）１４３：７１９−２６頁；Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ  ＧＲ、Ｍｅａｓｅ  Ｐ、Ｄｉｊｋｍａｎｓ  ＢＡら  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｒａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  Ｓｉｘ  Ｉｍｍｕｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ（２００９）６８：１８６３−９頁；２２  Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｏｎａｒｄｉ  Ｃら  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００６）５５：５９８−６０６頁）。ＴＮＦ−αアンタゴニストの使用に対して特に懸念されることは、重度の感染および心疾患の潜在性である。本研究およびＭ１０−１１４中の両方において、類似した安全性プロファイルがブリアキヌマブとエタネルセプトについて観察された。全有害事象率は、いずれかの研究に登録されたブリアキヌマブとエタネルセプト患者間で異なっていなかった。本研究中に、より高い割合のブリアキヌマブ治療患者（１．４％）およびプラセボ治療患者（２．８％）は、エタネルセプト患者（０．７％）と比較して、重大な有害事象を経験した。類似した率の重度の感染および皮膚癌は、両試験を通じて全ての治療群について報告された。ＭＡＣＥについては本研究およびＭ１０−１１４で報告されなかった。顕著には、３つのＭＡＣＥは、ＡＣＣＥＰＴ中に報告され、全ては、本研究のある時期にウステキヌマブを受けた患者におけるものであり、７つのＭＡＣＥは、第ＩＩＩ相の５２週のブリアキヌマブ研究中に報告された（Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｔｗｏ  Ｄｏｓｉｎｇ  Ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４  ｔｏ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ３ｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ；７月  １−４、２０１０．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ６８）。���１０−１１４および本研究における数人の患者は虚血性心疾患事象を経験したが、エタネルセプトとブリアキヌマブ治療群の全ての事象は、クレアチンホスホキナーゼの増加に起因していた；冠動脈疾患の１症例は、本研究におけるプラセボ治療患者について報告された。ブリアキヌマブを用いた第ＩＩ相延長からの結果研究およびＡＣＣＥＰＴからの結果は、短期間を超えてＩＬ−１２／２３アンタゴニストの安全性に関するいくつかの証拠を与える。両試験は、少なくとも６０週間を通じて安全性データを回収し、この延長された治療期間中に低い率の有害事象を報告した；第ＩＩ相のブリアキヌマブ研究中に報告されたＭＡＣＥはなかった（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４，ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３，ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：３６−Ｗｅｅｋ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ／Ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ６０−Ｗｅｅｋ  Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１１）６４：２６３−７４頁）。
【０６３５】
本研究の結果、ならびにＭ１０−１１４中に観察された結果は、ブリアキヌマブが中等度から重度の乾癬の管理にとって有益な治療ツールとなることを強く示唆している。これらの結果は、乾癬中のＩＬ−１２／２３経路を標的とする利点のさらなる確証を与え、ＴＮＦ−αアンタゴニスト療法に対する非常に必要とされる代替手段を医師に与える。さらなる研究は、長期にわたってブリアキヌマブの利点を検討し、この新種の薬物のより完全な安全性プロファイルを開発することになる。
【０６３６】
【表１０】
2013542209.tif 000013
【０６３７】
【表１１】
2013542209.tif 000014
【０６３８】
【表１２】
2013542209.tif 000015
【０６３９】
【表１３】
2013542209.tif 000016
【０６４０】
［実施例４］
中等度から重度の慢性尋常性乾癬の患者におけるブリアキヌマブ対エタネルセプトおよびプラセボの有効性および安全性の結果
導入
乾癬は、一般集団の１％から３％が冒される慢性の免疫皮膚疾患である（Ｇｒｅａｖｅｓ  ＭＷ、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＧＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（１９９５）３３２：５８１−８頁）。乾癬の発症の解明において目ざましい進歩があり、現在、最も一般的なＴ細胞媒介性障害の１つとして認識されている。抗原誘導による活性化後、皮膚Ｔ細胞の増殖および分化をもたらす細胞カスケードが開始され、角化細胞変化および結果としての乾癬プラークを生じさせる（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＪＧ．Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００２）４６：１−２３頁；ｑｕｉｚ−６）。この細胞カスケードの一部として、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む多くの炎症促進性サイトカインが放出される（Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｋａｐｌａｎ  ＤＨ、Ｂａｒｋｅｒ  Ｊ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００９）３６１：４９６−５０９頁）。ＴＮＦ−αは、乾癬プラークにおいて非常に発現され、ＴＮＦ−αが乾癬を調節する主要サイトカインとして果たす役割を支持する証拠がある（Ｂｏｙｍａｎ  Ｏ、Ｈｅｆｔｉ  ＨＰ、Ｃｏｎｒａｄ  Ｃら  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  Ｓｈｏｗｓ  ａｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｅｎｔ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−Ａｌｐｈａ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ（２００４）１９９：７３１−６頁；Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｃｏｎｒａｄ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＩＬ−１２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｐ４０  Ｃｈａｉｎ  ａｓ  ａ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｗｉｔｃｈ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：ｘｉｖ−ｘｖ頁）。ＴＮＦ−αの血清および病変濃度は疾患重症度と相関し、効果的な治療後に減少する（Ａｍｅｇｌｉｏ  Ｆ、Ｂｏｎｉｆａｔｉ  Ｃ、Ｐｉｅｔｒａｖａｌｌｅ  Ｍら  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｌｅｖｅｌｓ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｕｃｔｉｏｎ  Ｂｌｉｓｔｅｒ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９４）１８９：３５９−６３頁；Ｍｕｓｓｉ  Ａ、Ｂｏｎｉｆａｔｉ  Ｃ、Ｃａｒｄｕｃｃｉ  Ｍら  Ｓｅｒｕｍ  ＴＮＦ−Ａｌｐｈａ  Ｌｅｖｅｌｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｒｅ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐｌａｑｕｅ−Ｔｙｐｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ（１９９７）１１：１１５−８頁；Ｏｌａｎｉｒａｎ  ＡＫ、Ｂａｋｅｒ  ＢＳ、Ｐａｉｇｅら  ＤＧ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｓｋｉｎ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  ��ＵＶＡ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ（１９９６）２８８：４２１−５頁）。さらに、最近の研究は、ＴＮＦ遮断が、乾癬の原因となる炎症応答の複数の側面を潜在的に妨げることを示した（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｃｈａｍｉａｎ  Ｆ、Ｍａｓｕｄ  Ｓら  ＴＮＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｐｌａｑｕｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００５）１７５：２７２１−９）。乾癬の発症におけるＴＮＦ−αの臨床的役割は、このサイトカインに対して標的化された生物学的療法の使用によってさらに強調される；いくつかの臨床試験は、乾癬治療としてのＴＮＦ−αアンタゴニストの有効性を示した（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴ、Ｌｏｗｅ  Ｎら  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００３）１３９：１６２７−３２頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｍｅｎｔｅｒ  Ａ、Ｔｙｒｉｎｇ  ＳＫ、Ｇｏｒｄｏｎ  Ｋら  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）５８：１０６−１５頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｌａｈｆａ  Ｍら  Ａ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００５）１５２：１３０４−１２頁；Ｓａｕｒａｔ  ＪＨ、Ｓｔｉｎｇｌ  Ｇ、Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ  Ｌら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  Ｖｓ．Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｖｓ．Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１５８：５５８−６６頁）。エタネルセプトは、細胞表面受容体との相互作用を妨げることによってＴＮＦを阻害する、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結されたヒト７５キロダルトン（ｐ７５）ＴＮＦ受容体の細胞外リガンド結合部分からなる二量体融合タンパク質である。５０ｍｇの投薬量で皮下（ＳＣ）に週２回エタネルセプトを投与する研究は有効性を示し、４９％の患者が治療の１２週後、ＰＡＳＩ７５を達成した（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｌａｈｆａ  Ｍら  Ａ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００５）１５２：１３０４−１２頁）。
【０６４１】
より最近、構造的に関連したサイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）１２および２３は、乾癬治療のための魅力的な標的として持ち上がってきた（Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ、Ｃｏｎｒａｄ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＩＬ−１２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｐ４０  Ｃｈａｉｎ  ａｓ  ａ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｗｉｔｃｈ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：ｘｉｖ−ｘｖ頁）。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、共通のサブユニットであるＩＬ−１２ｐ４０を共有し、乾癬の免疫応答中に、それぞれＴｈ１細胞およびＴｈ１７細胞の分化の調節に一体的に関与していると考えられている（Ｔｏｒｔｉ  ＤＣ、Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３，ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００７）５７：１０５９−６８頁）。分化の後、Ｔｈ１細胞はインターフェロン−γを産生する；Ｔｈ１７細胞は前炎症性媒介因子であるＩＬ−１７およびＩＬ−２２３を産生する。ＩＬ−１２ｐ４０は、ヒトの乾癬プラークにおいて上方制御され、それを遮断することによって、乾癬のマウスモデルにおける病変が消失する（Ｈｏｎｇ  Ｋ、  Ｃｈｕ  Ａ、Ｌｕｄｖｉｋｓｓｏｎ  ＢＲら  ＩＬ−１２，Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  ＩＦＮ−Ｇａｍｍａ，Ｐｌａｙｓ  ａ  Ｃｒｕｃｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−Ｌｉｋｅ  Ｓｋｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９９）１６２：７４８０−９１頁；Ｌｅｅ  Ｅ、Ｔｒｅｐｉｃｃｈｉｏ  ＷＬ、Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈｅｒ  ＪＬら  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２３  Ｐ１９  ａｎｄ  Ｐ４０  ｉｎ  Ｌｅｓｉｏｎａｌ  Ｓｋｉｎ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ（２００４）１９９：１２５−３０頁）。さらに、ＩＬ−１２／２３発現は、乾癬治療後に減少する（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｃｈａｍｉａｎ  Ｆ、Ｍａｓｕｄ  Ｓら  ＴＮＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｐｌａｑｕｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００５）１７５：２７２１−９頁；Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇ、Ｔｕｒｓｅｎ  Ｕ、Ｓｙｌｖａ−Ｓｔｅｅｎｌａｎｄ  ＲＭら  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ−Ｔｙｐｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  Ｎａｒｒｏｗ−Ｂａｎｄ  ＵＶＢ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｓ  Ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＩＦＮ−Ｇａｍｍａ  Ｉｎｄｕｃｅｒｓ−−ＩＬ−１２，ＩＬ−１８  ａｎｄ  ＩＬ−２３．Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１３：７６４−７２頁；Ｃｈａｍｉａｎ  Ｆ、Ｌｏｗｅｓ  ＭＡ、Ｌｉｎ  ＳＬら  Ａｌｅｆａｃｅｐｔ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ，Ａｃｔｉｖａｔ���ｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００５）１０２：２０７５−８０頁）。乾癬の発症におけるＩＬ−１２／２３の重要な役割に関するさらなる支持は、乾癬治療としての抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０モノクローナル抗体の有効性を示す臨床試験によってもたらされる（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｃｏｏｐｅｒ  ＫＤ、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  ＴＳら  Ａ  Ｐｈａｓｅ  １，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ（２００７）２３：１０８１−９２頁；Ｋａｕｆｆｍａｎ  ＣＬ、Ａｒｉａ  Ｎ、Ｔｏｉｃｈｉ  Ｅら  Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｌ−１２  Ｐ４０  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００４）１２３：１０３７−４４頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６６５−７４頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ２）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６７５−８４頁）。ブリアキヌマブは、完全にヒトの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０モノクローナル抗体であり、１２週目の第ＩＩ相試験における乾癬の治療に非常に有効であり十分に耐容されることが示された（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ  ら  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４，ａ  Ｆｕｌｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ��Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１４４：２００−７頁）。
【０６４２】
乾癬治療としてのＴＮＦ−αとＩＬ−１２／２３アンタゴニスト種の薬物の両方の示された有効性を考慮して、この実施例に記載の本研究は、１２週目での中等度から重度の慢性尋常性乾癬の治療のために、エタネルセプトおよびプラセボと比較したブリアキヌマブの有効性、安全性および認容性を決定しようとした。同一の設計による比較研究を同時に行った（Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ、Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＪＪ、Ｙａｍａｕｃｈｉ  ＰＳら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｔｏ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１１）１６５：６６１−８頁）。
【０６４３】
要約すると、この第ＩＩＩ相の１２週間の研究において、３４７人の患者は、０週目および４週目で２００ｍｇブリアキヌマブ、続く８週目で１００ｍｇブリアキヌマブ（ｎ＝１３８）；０−１１週目で３−４日空けて週２回の５０ｍｇエタネルセプト（ｎ＝１４１）；または積極的治療に合致したプラセボ注射（ｎ＝６８）を受けるように２：２：１の比率に無作為化された。一次的同時有効性評価項目は、１２週目でＰＧＡ０／１を達成した患者の比率、および１２週目で乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５を達成した患者の比率であった。
【０６４４】
結果は、エタネルセプト治療患者の３９．７％およびプラセボ治療患者の２．９％と比較して、ブリアキヌマブ治療患者の７１．０％が１２週目でＰＧＡ０／１を達成したことを示した（両比較についてＰ＜０．００１）。エタネルセプト治療患者の５６．０％およびプラセボ治療患者の７．４％と比較して、ブリアキヌマブ治療患者の８１．９％が１２週目でＰＡＳＩ７５応答を達成した（Ｐ＜０．００１、比較）。重大な有害事象率は、ブリアキヌマブを受けた患者４人（２．９％）、エタネルセプトを受けた患者１人（０．７％）およびプラセボ治療患者１人（１．５％）において報告された。概説すると、中等度から重度の乾癬の患者において、ブリアキヌマブは、本研究で投与されたように１２週目でプラセボとエタネルセプトの両方よりも優れた有効性を有した。
【０６４５】
方法
患者
この第ＩＩＩ相の１２週間の二重盲検ダブルダミー多施設無作為化研究は米国の３３箇所で行われた（Ｍ１０−１１４）。患者は、１８歳以上であり、少なくとも６カ月間、慢性尋常性乾癬であると臨床診断され；スクリーニング前の少なくとも２カ月間および基準（０週目）訪問時に安定な尋常性Ｐｓを有し；体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上が影響を受け；医師の総合評価（ＰＧＡ）が少なくとも中等度（３以上）であり；乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）スコアが基準（０週目）訪問時に１２以上である場合、それらの患者は登録に適格であった。患者は、以前に全身性抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０療法、例えばブリアキヌマブに曝露されていた；以前にエタネルセプトに曝露されていたもしくはエタネルセプトに過敏症であることが知られている；または局所療法、光線療法もしくは全身療法を中止できない場合には、それらの患者は本試験に適格がなかった。
【０６４６】
研究プロトコールは、各箇所での独立の倫理委員会または機関審査局によって承認された；各患者は書面のインフォームドコンセントを提供した。
【０６４７】
研究設計
０週目で、患者は、ブリアキヌマブ、エタネルセプトまたはプラセボ治療群に対して２：２：１に無作為化された（図４）。ブリアキヌマブ群の患者は、０週目および４週目で皮下（ＳＣ）に２００ｍｇブリアキヌマブ、次に８週目でＳＣで１００ｍｇブリアキヌマブを受けた。エタネルセプト治療患者は、０−１１週目で３−４日空けて週２回ＳＣで５０ｍｇエタネルセプトを受けた。プラセボ群に登録された患者は、盲検を維持するために積極的治療に合致したＳＣ注射を受けた。盲検を維持するために、全ての患者は、０週目および４週目で２回のＳＣ注射、ならびに８週目で１回のＳＣ注射を受け、治療群に応じて、ブリアキヌマブまたは合致したプラセボのいずれかからなっていた。さらに、各患者はまた、０週目から１１週目に３日空けて週２回、２回のＳＣ注射を受け、治療群に応じてエタネルセプトまたは合致したプラセボのいずれかからなっていた。
【０６４８】
有効性および安全性の測定
一次的同時有効性評価項目は、０／１の医師の総合評価（ＰＧＡ）を達成している患者の比率、これは、ＰＧＡスコアが１２週目で「無」または「最小限」であるものとして定義される、≧乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）７５応答を達成している患者の比率、これは基準のＰＡＳＩスコアと比較して、１２週目でＰＡＳＩスコアにおける少なくとも７５％減少として定義される、であった。
【０６４９】
第２の有効性測定は、ＰＡＳＩ７５およびＰＧＡ０／１を達成するまでの時間中央値、１２週間にわたってＰＡＳＩ９０と１００応答を達成する患者の比率、ならびに１２週目で０のＤＬＱＩスコアを達成する患者に比率を含んでいた。
【０６５０】
有害事象、検査およびバイタルサインは、全研究を通じて評価された。治験薬投与後の最大４５日までに生じる有害事象を分析に含めた。
【０６５１】
統計的方法
約３５０人の患者は、２：２：１の比率で無作為化され、ブリアキヌマブ（１４０対象）；エタネルセプト（１４０対象）およびプラセボ（７０対象）を受けるように計画された。１２週目での臨床応答（ＰＧＡ０／１）率がブリアキヌマブ群において７０％、エタネルセプト群において５０％およびプラセボ群において４％であったと仮定した場合、この標本サイズは、カイ二乗検定を用いて、エタネルセプトに対するブリアキヌマブの優越性を決定するための９０％の検出力およびブリアキヌマブ治療がプラセボよりも優ることを示すために９０％を超える検出力を提供するものであった。
【０６５２】
一次的有効性分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団（すなわち、全ての無作為化された対象）において行われた、以下：１）１２週目でのブリアキヌマブ対プラセボについてのＰＧＡ０／１応答率；２）１２週目でのブリアキヌマブ対プラセボについてのＰＡＳＩ７５応答率；３）１２週目でのブリアキヌマブ対エタネルセプトについてのＰＧＡ０／１応答率；４）１２週目でのブリアキヌマブ対エタネルセプトについてのＰＡＳＩ７５応答率の４つの比較からなり、多重性の問題を処理するために、アルファ＝０．０５の有意水準で固定された順番で試験された。
【０６５３】
一次的分析は、集計された施設によって階層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて行われた。カイ二乗検定または適切であればＦｉｓｈｅｒの正確な検定を用いて、２、４、８および１２週目でＰＡＳＩ７５、９０または１００を達成し、ならびに１２週目でＤＬＱＩスコアが０である各治療群における患者の比率を比較した。非応答者のデータ補完（ＮＲＩ）を用いて、欠測データに対処した。ＰＡＳＩ７５およびＰＧＡ０／１を達成する時間中央値は、各治療群についてＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて計算し、治療比較をログランク検定を用いて行った。１２週目にてまたはそれ以前に応答を達成していない患者は、最後のＰＡＳＩまたはＰＧＡ評価の日に検閲された。統計比較は、ブリアキヌマブ対エタネルセプトおよびブリアキヌマブ対プラセボについてなされた。全ての統計検定は、０．０５の有意値を用いた両側検定であった。
【０６５４】
安全性分析は、少なくとも１回の治験薬の投薬を受けた全ての対象について行われた；安全性評価項目は、治療群によって要約された。
【０６５５】
結果
全３４７人の患者を本研究に登録した（プラセボ、ｎ＝６８；エタネルセプト、ｎ＝１４１；ブリアキヌマブ、ｎ＝１３８）。プラセボ治療患者６３人（９２．６％）、エタネルセプト治療患者１３４人（９５．０％）およびブリアキヌマブ治療患者１２８人（９２．８％）は本研究を完了した（図１０）。ブリアキヌマブおよびエタネルセプト治療群における４人の患者の各々（２．８％）は有害事象により本研究を中止した；プラセボ群における患者は有害事象により中止しなかった。基準患者層および臨床的特徴は、治療群全体で類似し、中等度から重度の乾癬患者集団を反映していた（表１２）。全治療群を通じて大多数の患者は、基準時で中等度のＰＧＡを有し、１８．４から１９．４の範囲の平均ＰＡＳＩスコアを有していた。基準時で、プラセボ患者の８５．３％、エタネルセプト治療された患者の８８．７％およびブリアキヌマブ治療された患者の８８．４％は、以下の１または複数の心臓血管危険因子を有した：男性については４５歳以上の年齢または女性については５５歳以上の年齢；ＢＭＩが３０以上、現在喫煙中；糖尿病の病歴または基準糖濃度が１２６ｍｇ／ｄＬ以上；高血圧の病歴または基準ＳＢＰが１４０以上もしくはＤＢＰが９０以上；心臓血管疾患（狭心症、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳血管障害、脳出血、一過性脳虚血発作、鬱血性心不全、末梢血管疾患−動脈）の病歴）。プラセボ治療群におけるより多い割合の患者は、他の治療群における患者よりも２以上または３以上のこれらの心臓血管危険因子を有していた（それぞれ、プラセボ、６７．６％および３３．８％；エタネルセプト、５７．４％および２４．８％；ブリアキヌマブ、５８．０％および２６．８％；２以上および３以上の因子）。治療群を通じて類似の割合の患者は、乾癬治療として、以前の光線療法または全身性非生物学的療法を受けた。さらに、ＴＮＦ−αアンタゴニストを用いた療法を含む、任意の以前の全身性生物学的乾癬治療を報告する、治療群を通じた患者の比率における差はなかった。
【０６５６】
１２週目で、ブリアキヌマブ治療群における患者の統計学的に有意に大きな割合（７１．０％）は、エタネルセプト（３９．７％）またはプラセボ（２．９％）を受けた患者と比較して、第１の一次的同時評価項目であるＰＧＡ０／１を達成した（両方の比較についてＰ＜０．００１；図１１）。また、ブリアキヌマブ治療群における患者の統計学的に有意に大きな割合（８１．９％）は、エタネルセプト（５６．０％）またはプラセボ（７．４％）を受けた患者と比較して、１２週目で第２の一次的同時評価項目であるＰＡＳＩ７５応答を達成した（両方の比較についてＰ＜０．００１；図１２）。
【０６５７】
１２週目で、ブリアキヌマブ治療患者の統計学的に有意に大きな割合は、プラセボまたはエタネルセプト治療患者と比較して、ＰＡＳＩ９０またはＰＡＳＩ１００を達成した（両評価項目に対する両比較についてＰ≦０．００２、図１４）。ＰＧＡ０／１を達成するまでの時間中央値は、エタネルセプト治療患者について８７日であったのに比較して、ブリアキヌマブ治療患者について５７日であった；ＰＧＡ０／１を達成したプラセボ治療患者が非常に少なかったため中央値を算出しなかった（両比較についてＰ＜０．００１；表１３）。さらに、ＰＡＳＩ７５を達成するための時間中央値は、エタネルセプトまたはプラセボ治療患者と比較して（それぞれ、８５日および９６日）、ブリアキヌマブ治療患者については統計学的に有意に短かった（５７日）（両比較についてＰ＜０．００１；表１３）。第２の有効性の変数の分析は、測定された全ての時間点でのＰＡＳＩ７５／９０／１００応答および０／１のＰＧＡスコアに達した患者の比率を含み、１２週目の前にブリアキヌマブ対エタネルセプトの優れた有効性を示した（図５および６）。
【０６５８】
ブリアキヌマブ治療群における患者の統計学的に有意に大きな比率（３５．５％）は、エタネルセプト（２１．３％）またはプラセボ（２．９％）治療群のいずれかの患者と比較して、１２週目で０のＤＬＱＩスコアを達成した（両比較についてＰ≦０．００８；表１３）。
【０６５９】
この研究中に死亡は見られなかった（表１４）。エタネルセプト（５３．９％）またはブリアキヌマブ（４９．３％）を受けたより高い割合の患者は、プラセボ（４５．６％）を受けた患者と比較して、有害事象を経験した；しかしながら、２つの積極的治療についての安全性プロファイルが同様であった。重大な有害事象は、４人（２．９％）のブリアキヌマブを受けた患者（脱水症のために入院を必要とするウイルス感染、インサイチュの悪性黒色腫、不安／疼痛および腰椎骨折）、１人（０．７％）のエタネルセプトを受けた患者（右肩に関する皮膚感染）、および１人（１．５％）のプラセボ患者（股関節部骨折）において報告された。重大な感染を伴う患者の割合は、エタネルセプトとブリアキヌマブ間で同等であった（プラセボ、０％；エタネルセプト、０．７％；ブリアキヌマブ、０．７％）。１人の悪性腫瘍が、各々、エタネルセプトとブリアキヌマブ群において報告された。エタネルセプトを受けた１人の患者は、研究８４日目に基底細胞癌と診断された；その患者は病変の外科的摘出を受けた。１人のブリアキヌマブ治療患者は、研究２９日目にインサイチュで悪性黒色腫と診断された；治験薬を中止した。致命的でない心筋梗塞、致命的でない発作または心血管系死亡として定義される主要心臓有害事象（ＭＡＣＥ）は、治療群のいずれにおいても報告されなかった。エタネルセプト群における３人の患者およびブリアキヌマブ群における４人の患者は、虚血性心疾患ＡＥを報告した；７事象の全ては、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の上昇と関連した。ＣＰＫの上昇は、「虚血性心疾患」標準ＭｅｄＤＲＡ用語クエリー（ＳＭＱ）検索について使用される幅広い検索語の１つであった；しかしながら、これらのＣＰＫ値の上昇は分画されなかったため、直接的な繋がりを推測できない。ブリアキヌマブまたはエタネルセプトを受けた５％以上の患者において生じた最も共通の有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染、注射部位反応および頭痛であった；ブリアキヌマブ患者よりもエタネルセプト患者についてより頻繁に報告された有害事象は、鼻咽頭炎および注射部位反応であった。プラセボ患者について最も頻繁に報告された有害事象は、上気道感染であった（表１５）。治療群の全体で実験室での値またはバイタルサインの臨床的に意味のある変化は観察されなかった。
【０６６０】
検討
この１２週の二重盲検ダブルダミー無作為化研究は、中等度から重度の乾癬の治療について、エタネルセプトおよびプラセボと比較して、ブリアキヌマブの優越性を示した。優越性は、１２週目でＰＧＡ０／１およびＰＡＳＩ７５の一次的同時評価項目を達成したエタネルセプト治療患者またはプラセボ治療患者と比較した、ブリアキヌマブ治療患者の統計学的に有意に多い割合、ならびにＰＡＳＩ９０および１００および１２週目での０のＤＬＱＩスコアを含む他の全ての順位付けられたおよび順位付けられていない第２の評価項目によって示された。さらに、ブリアキヌマブを受けた患者は、それらのエタネルセプトおよびプラセボ治療された対応する者よりも有意に速くこれらの評価項目を達成し、有意に高い割合のブリアキヌマブ治療患者は、エタネルセプトまたはプラセボ治療群における患者と比較して、１２週目で０のＤＬＱＩスコアを報告した。より高い割合のブリアキヌマブ治療患者およびエタネルセプト治療患者は、プラセボを受けた患者と比較して有害事象を経験したが、積極的治療群間に差はなく、臨床的に重要な安全傾向は試験中に確認されなかった。
【０６６１】
この試験中にエタネルセプト治療により得られた有効性および安全性の結果は、概して、同じ投与計画を用いた以前のエタネルセプト臨床試験において見られたものと一致していた（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴ、Ｌｏｗｅ  Ｎら  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００３）１３９：１６２７−３２頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｐｏｗｅｒｓ  ＪＬ、Ｍａｔｈｅｓｏｎ  ＲＴら  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３）３４９：２０１４−２２頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｌａｈｆａ  Ｍら  Ａ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００５）１５２：１３０４−１２頁；Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｐｏｕｌｉｎ  Ｙら  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ５０  Ｍｇ  ｏｆ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  Ｔｗｉｃｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００７）１４３：７１９−２６頁）。さらに、現研究の結果は、乾癬治療としてＩＬ−１２／２３経路を標的とする治療的利益を示す以前の所見を支持する。ブリアキヌマブを投与した最近の第ＩＩ相試験は、ブリアキヌマブ治療患者の大多数が１２週目でＰＡＳＩ７５を達成できることを見出した（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｇｏｒｄｏｎ  ＫＢ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧら  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−８７４，ａ  Ｆｕｌｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２００８）１４４：２００−７頁）。さらに、いくつかの試験は、別のＩＬ−１２／２３阻害剤であるウステキヌマブが中等度から重度の乾癬の治療に効果的であることを示している。ブリアキヌマブ治療で見られた結果と類似して、ウステキヌマブ治療患者の大多数が１２週間以内にＰＡＳＩ７５を達成した（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３���１：１６６５−７４頁；Ｐａｐｐ  ＫＡ、Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＧ、Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ２）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６７５−８４頁）。さらに、ウステキヌマブ治療患者は、最大４０週間までこれらのＰＡＳＩ７５を維持することができた（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬ、Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ、Ｐａｐｐ  ＫＡら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−Ｗｅｅｋ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  １）．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１６６５−７４頁）。
【０６６２】
より最近になって、ウステキヌマブの安全性および有効性は、１２週間の試験であるＡＣＣＥＰＴにおけるエタネルセプトと直接比較された（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥ、Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，ｖａｎ  ｄｅ  Ｋｅｒｋｈｏｆ  Ｐら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１０）３６２：１１８−２８頁）。現在の研究からのブリアキヌマブに関する有効性結果は、ＡＣＣＥＰＴ中、ならびにブリアキヌマブおよびエタネルセプトの有効性および安全性を比較した並行試験であるＭ１０−３１５中に観察された結果の両方に酷似している（Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ、Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＪＪ、Ｙａｍａｕｃｈｉ  ＰＳら  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ  ｔｏ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１１）１６５：６６１−８頁）。ＡＣＣＥＰＴ、Ｍ１０−３１５および現在の試験からの安全性データの解釈は、試験がエタネルセプトとブリアキヌマブまたはウステキヌマブ間の安全性の差を検出するには期間が非常に短すぎ、統計学的に力不足であることを考慮すると制限されるが、概して類似した安全性プロファイルは、ブリアキヌマブ、ウステキヌマブおよびエタネルセプトについて観察された。全体に観察された有害事象率は、現在の研究に登録されたブリアキヌマブおよびエタネルセプトの患者間で相違しなかった。現在の試験中、より高い割合のブリアキヌマブ治療患者（２．９％）は、エタネルセプト患者（０．７％）またはプラセボ治療患者（１．５％）と比較して、重大な有害事象を経験した。重大な感染および皮膚癌の類似した比率は、現在の試験およびＭ１０−３１５において報告された。主要心臓有害事象（ＭＡＣＥ）は現在の試験およびＭ１０−３１５において報告されなかった。１つのＭＡＣＥは、各々、ＡＣＣＥＰＴ中に４５ｍｇおよび９０ｍｇのウステキヌマブを受けた患者において報告された；しかしながら、ＡＣＣＥＰＴ治験責任医師は、これらの事象が生じたときに報告せず、したがって、試験の最初の１２週間後に生じたという可能性がある。顕著には、ブリアキヌマブ対プラセボの有効性および安全性を比較する第ＩＩＩ相試験の５２週間の最初の１２週間中に、５つのＭＡＣＥが報告され、全てがブリアキヌマブ治療群においてであった。
【０６６３】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２／２３経路の両方が乾癬の発症に臨床的に関与することを示しているが、現在の試験、Ｍ１０−３１５およびＡＣＣＥＰＴの結果は、ＩＬ−１２／２３アンタゴニストが、乾癬の治療にエタネルセプトよりも効果的であることを示唆する。ＩＬ−１２ｐ４０をコードする遺伝子であるＩＬ１２Ｂ、およびＩＬ−２３の受容体をコードする遺伝子であるＩＬ２３Ｒは、乾癬の感受性遺伝子として同定され、乾癬におけるこれらのサイトカインの統合した役割について付加的な支持を与えた（Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｍ、Ｓｃｈｒｏｄｉ  ＳＪ、Ｃｈａｎｇ  Ｍら  Ａ  Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｎｆｉｒｍｓ  Ｉｌ１２ｂ  ａｎｄ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ２３ｒ  ａｓ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−Ｒｉｓｋ  Ｇｅｎｅｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ（２００７）８０：２７３−９０頁）。興味深いことに、中等度から重度の疾患の患者におけるウステキヌマブまたはエタネルセプトを用いて成功した乾癬治療後、Ｔｈ１細胞およびＴｈ１７細胞の活性化に必要な細胞生成物において下方制御が見られた（Ｔｏｉｃｈｉ  Ｅ、Ｔｏｒｒｅｓ  Ｇ、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  ＴＳら  Ａｎ  Ａｎｔｉ−ＩＬ−１２ｐ４０  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｔｙｐｅ  １  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ  ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００６）１７７：４９１７−２６頁；Ｚａｂａ  ＬＣ、Ｃａｒｄｉｎａｌｅ  Ｉ、Ｇｉｌｌｅａｕｄｅａｕ  Ｐら  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｂｙ  ＴＮＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｔｈ１７  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ（２００７）２０４：３１８３−９４頁）。より最近、ＡＣＣＥＰＴ中のウステキヌマブおよびエタネルセプト治療に対するゲノム応答が評価され、類似した遺伝子セットが、１２週目でＰＡＳＩ７５を達成したエタネルセプト治療患者およびウステキヌマブ治療患者の両方において下方制御されたことが示された（Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｊ、Ｂｒｏｄｍｅｒｋｅｌ  Ｃ、Ｌｉ  Ｋら  Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｓｋｉｎ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｔｏ  Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ｏｒ  Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ａｆｔｅｒ  １２  Ｗｅｅｋｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＡＣＣＥＰＴ  Ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１０）６２：ＡＢ１３）。エタネルセプト、ブリアキヌマブおよびウステキヌマブの効果の基礎となる作用機序のより完全な解明は、乾癬におけるエタネルセプトおよびＩＬ−１２／２３アンタゴニスト治療を用いて見られた有効性の相違のより大きな理解を与えることになる。
【０６６４】
まとめると、この１２週間の直接比較試験の結果は、中等度から重度の乾癬の治療に関してエタネルセプトおよびプラセボと比較してブリアキヌマブの優れた有効性を示す。これらの結果は、エタネルセプトに対する代替療法としてブリアキヌマブを用いる潜在的利点を強調し、中等度から重度の乾癬患者集団を治療する場合に、皮膚科医に広範囲の選択肢を与える。
【０６６５】
【表１４】
2013542209.tif 000017
【０６６６】
【表１５】
2013542209.tif 000018
【０６６７】
【表１６】
2013542209.tif 000019
【０６６８】
【表１７】
2013542209.tif 000020
【０６６９】
［実施例５］
中等度から重度の乾癬の患者の亜群全体でのブリアキヌマブに対する応答
ブリアキヌマブは、インターロイキン１２と２３を標的とする完全なヒトモノクローナル抗体である。乾癬性関節炎であり、より重度の乾癬であり、より高い体重でありおよび全身性乾癬療法に従前失敗した患者は、抗ＩＬ−１２／２３治療に次善応答を有するものとして、予め同定された。Ｍ０６−８９０は、中等度から重度の乾癬におけるブリアキヌマブの有効性および安全性を評価した３相の無作為化されたプラセボ対照の試験であった。Ｍ０６−８９０の部分分析は、この実施例に記載されるように、患者の亜群全体での有効性応答を決定するために行われた。研究設計を図１５に示す。この研究に関する基準特徴を表１６に示す。
【０６７０】
【表１８】
2013542209.tif 000021
【０６７１】
本研究の初期結果を図１６に示す。図１７は、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療された患者または治療されていない患者からの結果を示す。図１８は、ブリアキヌマブの投与前に生物学的製剤で治療され、以前の生物学的製剤治療からの応答の欠如および応答の欠如なしを示した患者からの結果を示す。図１９は、乾癬性関節炎の病歴を有する患者の治療からの結果を示す。図２０は、１００ｋｇ未満または１００ｋｇ超もしくはそれに等しい基準体重を有する患者の治療からの結果を示す。図２１は、２０未満もしくは２０に等しい基準疾患重症度ＰＡＳＩスコアを有する患者または２０超の基準疾患重症度ＰＡＳＩを有する患者の治療からの結果を示す。図２２は、乾癬に冒された体表面積（ＢＳＡ）が２０％未満もしくは２０％に等しい基準疾患重症度を有する患者または乾癬によって冒された体表面積（ＢＳＡ）が２０％超の基準疾患重症度を有する患者の治療からの結果を示す。安全性データを表１７に示す。
【０６７２】
【表１９】
2013542209.tif 000022
【０６７３】
結論
以前の生物学的製剤治療を受けた患者は、以前の生物学的製剤の不成功の患者を含み、ＰＧＡおよびＰＡＳＩによって測定される高い有効性応答を有した。大多数の患者は、基準時にＰｓＡ病歴、高い体重、またはより重度な疾患にも関わらず、１２週目および５２週目でＰＧＡ０／１およびＰＡＳＩ７５を達成した。多くの感染、悪性腫瘍およびＭＡＣＥはブリアキヌマブ対プラセボ治療患者において生じ、これらの事象に対する厳重な監視の重要性を指示する。
【０６７４】
［実施例６］
中等度から重度の乾癬に対するＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボ治療：健康関連の生活の質の臨床転帰
この実施例に示された結果、特に表１８および図２３に示された結果は、上記の実施例１に記載の試験と同時に、該試験と同じプロトコールを用いて行われた臨床試験において得られた。
【０６７５】
【表２０】
2013542209.tif 000023
【０６７６】
ＡＢＴ−８７４は、プラセボと比較して、全てのＨＲＱＯＬ臨床転帰において有意に大きな改善平均値を伴った（ｐ＜０．０５）。ＡＢＴ−８７４は、エタネルセプトと比較して、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＭＣＳおよびいくつかのＳＦ−３６ドメインスコア（日常役割機能（身体）、体の痛み、活力、社会生活機能および日常役割機能（精神）、心の健康）の有意に大きな改善平均値を伴った（表１８）。
【０６７７】
図２３に示されるように、有意に大きな割合のＡＢＴ−８７４治療患者は、以下の臨床転帰：ＤＬＱＩ、ＳＦ−３６サマリースコアおよびドメインスコア（日常役割機能（精神）および日常役割機能（身体）を除く）、Ｐｓ疼痛およびＰｓＡ疼痛についてのＶＡＳスコアについて、プラセボと比較して、臨床的に意味のある改善を達成した。ＡＢＴ−８７４で治療された患者は、エタネルセプトと比較して、有意に大きなＳＦ−３６精神的健康度を有した。
【０６７８】
結論：
ＡＢＴ−８７４は、全てのＨＲＱＯＬ測定対プラセボにおいて、およびＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＳＦ−３６精神的健康度（ＭＣＳ）および大部分のドメインスコア対エタネルセプトにおいて有意に大きな改善を示した。有意に大きな割合の患者は、全てのＨＲＱＯＬ測定対プラセボ、およびＳＦ−３６ＭＣＳ対エタネルセプトにおいて、ＡＢＴ−８７４治療を用いて臨床的に意味のある改善を達成した。これらの結果は、有意に減少させたＰｓ症状対プラセボおよびエタネルセプトにおける従前報告された臨床的有効性を超えて、患者の生活について、ＡＢＴ−８７４の治療的恩恵をさらに高めた。
【０６７９】
［実施例７］
以前のＴＮＦアンタゴニスト曝露を用いた中等度から重度の乾癬患者における短期および長期のブリアキヌマブの有効性：５２週間の第ＩＩＩ相試験および非盲検継続の部分分析
非盲検継続試験に継続した５２週間の二重盲検に登録された対象の一部からの結果が評価され、中等度から重度の乾癬患者におけるブリアキヌマブの短期および長期の有効性における以前の抗ＴＮＦ使用の影響を示した。
【０６８０】
５２週間の第ＩＩＩ相の二重盲検において、患者は、ブリアキヌマブ（０週目および４週目で２００ｍｇ、８週目で１００ｍｇ）またはプラセボについて無作為化された。１２週目でＰＧＡ０または１を達成した場合、患者は、５２週目まで、４週毎（ｑ４ｗｋ）、１２週毎（ｑ１２ｗｋ）のブリアキヌマブ１００ｍｇまたはプラセボについて再無作為化された。ＯＬＥ登録（ｑ４ｗｋ投薬）は、応答消失または試験完了時に許可された。
【０６８１】
試験完了の患者、および全３期間（０−１２週目、１３−５２週目およびＯＬＥの４８週目の継続期間全体、５３−１００週間）中にｑ４ｗｋでブリアキヌマブを受けた患者について、ＰＧＡ０または１を達成した患者のＰＡＳＩ７５応答率および比率は、以前の抗ＴＮＦ曝露によって分析された。ＮＲＩは欠測データのために用いられた。
【０６８２】
１２週目でＰＧＡ０または１を達成した２５２人の患者を分析した（抗ＴＮＦナイーブ、ｎ＝１９０；以前の抗ＴＮＦ曝露、ｎ＝６２）。抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者のそれぞれについて、８週目／５２週目のＰＡＳＩ７５応答率は７７．４％／９６．８％対８３．９％／９５．２％であった；０または１のＰＧＡは、７３．２％／９３．２％対６６．１％／９０．３％によって達成された。ＯＬＥ４８週目で、抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について、ＰＡＳＩ７５応答率は、９３．７％対９５．３％であった；８７．９％対８５．５％が０または１のＰＧＡを達成した。ＯＬＥの４８週目を通じた重大な有害事象率は、抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について４．２％対３．２％であった。
【０６８３】
これらのデータは、以前の抗ＴＮＦ曝露にも関わらず、８週目および５２週目に高い割合のブリアキヌマブ治療患者がＰＡＳＩ７５および０または１のＰＧＡを達成したことを示す；この応答のレベルは、ＯＬＥ４８週目を通じて維持された。重大な有害事象率は低く、群全体で類似していた。
【０６８４】
［実施例８］
中等度から重度の乾癬の治療に関するブリアキヌマブの試験における非盲検継続からの中間結果
中間の安全性および有効性の結果は、中等度から重度の乾癬における、抗ＩＬ−１２／２３剤、ブリアキヌマブの継続している非盲検継続研究（ＯＬＥ）から決定された（ＮＣＴ００６２６００２）。ブリアキヌマブの２／３相の乾癬試験からの患者は選択され、応答の消失または研究の完了時にＯＬＥに登録され、１００ｍｇブリアキヌマブをｑ４週間で受けることができた。第２相および第３相試験は長さにして１２週間または５２週間であった。いずれかの研究において、ＯＬＥにおける最終投薬後の最大４５日までの第１のブリアキヌマブ投薬からの有害事象（ＡＥ）を集めた（悪性腫瘍は最終投薬後いつでも回収された。）。有効性の維持は、先行の研究およびＯＬＥ、最初のＯＬＥ投薬前のＰＧＡ「無／最小限」において１回以上投薬された患者において決定される（ＬＯＣＦによる分析）。中間のカットオフは任意に設定された。
【０６８５】
２５２０人の患者（４７０３．８ＰＹ薬物曝露）は、中間期間中に１回以上のブリアキヌマブを受けた。ＯＬＥ７２週目で、９８．７％（６２３／６２７）の評価可能な患者はＰＡＳＩ７５を有した。５．６％のＯＬＥ患者はＡＥのため取り下げられた。感染ＡＥは５４．８％（重大感染１．３％；日和見感染０．６％）において生じ、２．６％において悪性腫瘍であった（ＮＭＳＣ１．７％［ＢＣＣ、Ｎ＝２５；ＳＣＣ、Ｎ＝２１］）。２０個の主な心臓血管有害事象（ＭＡＣＥ）は、１つの実行中の研究からの７個に加えて、ＯＬＥ中に観察された（全２７事象［発生率＝０．５７事象／１００ＰＹ］；１９個の致命的でないＭＩ、３個の致命的でない発作および５個の心臓血管死であった）。４つの画定された心臓血管危険因子の混成を用いると、レトロスペクティブ分析は、２以上の危険因子を有する患者における１．６１事象／１００ＰＹと比較して、１以下の危険因子を有する患者における０．２７事象／１００ＰＹの比率でＭＡＣＥが生じたことを示した。
【０６８６】
これらの結果は、少なくとも８４週間を通じて、最大１２４週間以上でブリアキヌマブを用いて治療された乾癬の対象の持続的な応答を示す。
【０６８７】
［実施例９］
以前のＴＮＦアンタゴニスト曝露を用いた中等度から重度の乾癬患者における短期および長期のブリアキヌマブの有効性：５２週間の第ＩＩＩ相試験および非盲検継続の部分分析
導入
乾癬は、患者に対して身体的におよび社会的に無力にし得る慢性の自己免疫性の炎症細胞を媒介とした疾患である。治療的効果は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブおよびエタネルセプト）を用いて示されている。ブリアキヌマブは、共通のＩＬ−１２および−２３ｐ４０サブユニットを標的とする完全なヒトモノクローナル抗体であり、最近、中等度から重度の乾癬の治療に効果的であることが示された。（Ｇｏｔｔｌｉｅｂら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、ＤＯＩ  １０．１１１１／ｊ．１３６５−２１３３．２０１１．１０４１８．ｘ；Ｋｉｍｂａｌｌら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００８、１４４：２００−２０７頁；Ｋｉｍｂａｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１１；６４：２６３−２７４頁；およびＳｔｒｏｂｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２１３３．２０１１．１０４１９．ｘ参照）。本研究の目的は、中等度から重度の乾癬患者におけるブリアキヌマブの短期および長期の有効性に関する以前の抗ＴＮＦの使用の影響を評価することであった。
【０６８８】
研究設計
ブリアキヌマブの短期および長期の有効性は、第ＩＩＩ相研究を完了し、次に非盲検継続研究に登録された成人において決定された（図２４）；患者は、基準時に抗ＴＮＦ治療に対して以前の曝露によってｈｏｃ後に分析された。
−２期間（導入および維持）の第ＩＩＩ相、５２週間の二重盲検、プラセボ対照、多施設臨床試験（ＮＣＴ００５７０９８６）
誘導期：
患者は２：１に無作為化され、２治療のうちの１つを受けた。
・ブリアキヌマブ、０週目および４週目で２００ｍｇ、続いて８週目で１００ｍｇ
・プラセボ
維持期間：
誘導期において１２週で医師の総合評価（ＰＧＡ）スコアが「無」または「最小限」（ＰＧＡが０または１）を達成した患者は、再度、３治療群のうちの１つに２：２：１に無作為化された（誘導期において受けた治療によって層別化された）。
・ブリアキヌマブ、１００ｍｇ、４週毎（ｑ４ｗｋ）
・ブリアキヌマブ、１００ｍｇ、１２週毎（ｑ１２ｗｋ）
・プラセボ（ｑ４ｗｋ）
非盲検継続；
応答消失または試験完了時に許可されたＯＬＥ登録（ｑ４ｗｋ）（先行する第ＩＩＩ相研究における）
１６０週間の計画された期間
・ｑ４ｗｋ患者（全３期間）について、乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）およびＰＧＡ応答率は、基準での以前の抗ＴＮＦ曝露によって分析された。
【０６８９】
患者
・主要な試験対象患者基準：
−基準前の少なくとも６カ月間の慢性尋常性乾癬（および少なくとも２カ月間安定）の成人患者
−基準時に以下によって定義される中等度から重度の乾癬：
冒された体表面積（ＢＳＡ）≧１０％
少なくとも「中等度」のＰＧＡ（≧３として定義される）
ＰＡＳＩ≧１２
・主要な除外基準
−ブリアキヌマブを含む抗インターロイキン１２治療への以前の曝露
−他の形態の乾癬（尋常性乾癬以外）
−以下のいずれかによる治療：
基準の２週間以内に局所治療（すなわち、コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体またはレチノイド）またはＵＶＢ光線療法
基準の４週間以内の乾癬についてＰＵＶＡ光線療法または全身療法
基準の１２週間以内の生物学的製剤療法
【０６９０】
有効性および安全性の測定
有効性は、誘導期における０、１、４および８週目で６ポイントのＰＧＡ尺度およびＰＡＳＩを用いて、維持期（１２から５２週目）間の毎月、およびＯＬＥにおける１２週毎に測定される。患者は、研究を通じて有害事象について、治験医薬の最終投薬後の最大４５日まで評価された。
【０６９１】
統計的方法
１２週目で０または１のＰＧＡを達成し、全３期間（誘導、維持および非盲検）中のｑ４ｗｋでブリアキヌマブを受けた患者は、有効性分析に含めた。欠測値は、非応答者インピュテーション（ＮＲＩ）を用いて処理された。
【０６９２】
結果
１２週目でＰＧＡ０または１を達成した２５２人の患者を分析した（抗ＴＮＦ未投与、ｎ＝１９０；以前の抗ＴＮＦ曝露、ｎ＝６２）。基準患者層および臨床的特徴は、疾患重症度を除いて２つの群間で概して類似していた；大きな比率の以前のＴＮＦ曝露患者は、抗ＴＮＦ未投与患者と比較して基準時で重度または非常に重度の疾患を有していた（表１９）。
【０６９３】
【表２１】
2013542209.tif 000024
【０６９４】
ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答率は、図２５Ａ−２５Ｃに示されるように、８週目（誘導期）、５２週目（維持期）および４８週目（ＯＬＥ）で抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について類似していた。経時的なＰＡＳＩ７５応答率は、図２６に示されるように、抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について類似していた。ＰＧＡ１、ＰＧＡ０または１およびＰＧＡ０、１または２を達成するための応答率は、図２７Ａ−Ｃに示されるように、８週目（誘導期）、５２週目（維持期）および４８週目（ＯＬＥ）において抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について類似していた。ＰＧＡ０または１を達成した患者の割合は、経時的に、図２８に示されるように、抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について類似していた。
【０６９５】
重大な有害事象および特定対象の有害事象の比率は、抗ＴＮＦ未投与対以前の抗ＴＮＦ曝露患者について、ＯＬＥ４８週目を通じて類似していた（表２０参照）。
【０６９６】
【表２２】
2013542209.tif 000025
【０６９７】
結論
以前の抗ＴＮＦ曝露に関わらず、高い割合のブリアキヌマブ治療患者は、８週目および５２週目でＰＡＳＩ７５および０または１のＰＧＡを達成した。応答のこのレベルはＯＬＥの４８週目を通じて維持された。これらの結果は、抗ＴＮＦ治療に対する以前の曝露が、乾癬の患者についてその後の抗ＩＬ−１２／２３治療からの潜在的な利益を排除しないことを示す。重大な有害事象率は低く、群全体で類似していた。
【０６９８】
［実施例１０］
中等度から重度の乾癬の治療についてのブリアキヌマブの長期の安全性および有効性−非盲検継続試験からの中間分析
導入
乾癬は、慢性の免疫疾患であり、Ｔ細胞媒介性であると考えられている。ＩＬ−１２およびＩｌ−２３はＴ細胞活性化において重要な役割を果たす。それらのサイトカイン産物（ＩＦＮ−γ、ＴＮＦおよびＩＬ−１７）は、乾癬における疾患機構の手がかりであると考えられる。ブリアキヌマブは、完全なヒト抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体であり、ＩＬ−１２およびＩｌ−２３に選択的である。高い有効性応答は、中等度から重度の乾癬におけるブリアキヌマブの第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床研究から報告されている。この試験の目的は、中等度から重度の乾癬における抗ＩＬ−１２／２３薬剤であるブリアキヌマブの進行中の非盲検継続試験（ＯＬＥ）からの中間の安全性および有効性結果を決定することであった。
【０６９９】
研究設計
乾癬におけるブリアキヌマブの安全性および有効性の長期評価のための多施設、多国籍の非盲検継続研究（ＯＬＥ）。先行する第ＩＩ相または第ＩＩＩ相研究における完了または応答消失後に登録のために相応しい患者（表２１に記載）。計画期間：１６０週間。受けた治療：４週毎に１００ｍｇのブリアキヌマブ、ＯＬＥの０週で開始。
【０７００】
【表２３】
2013542209.tif 000026
【０７０１】
統計分析
有効性
−有効性の維持（ＭＥ）の集団、全ての患者について評価される。先行する研究中に０週目および４週目で２００ｍｇ、８週目で１００ｍｇの負荷投薬量を受ける。（研究Ｍ０６−８９０から登録された患者は、誘導期中にブリアキヌマブの１回以上の投薬を受けていなければならない。）ＯＬＥにおける１回目の投薬時または投薬前における最終評価での医師の総合評価（ＰＧＡ）が「無」または「最小限」（０または１）である。
【０７０２】
−１２週毎に評価されるＰＧＡと乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）
安全性
・先行する研究またはＯＬＥにおける１回以上のブリアキヌマブの投薬を用いて全ての患者を評価する
・（先行する研究またはＯＬＥを受けた）ブリアキヌマブの１回目の投薬から報告される全てのＡＥ
・先行する研究全体および治験薬の最終投薬から最大４５日までに回収されるＡＥ
主要有害心臓血管事象（ＭＡＣＥ）
・先行する研究またはＯＬＥにおける１回以上のブリアキヌマブ投薬を用いて全ての患者において評価される
【０７０３】
基準患者層および臨床的特徴
２５２０人の患者（４７０３．８ＰＹ薬物曝露）は２０１０年１０月までにＯＬＥにおいて１回以上のブリアキヌマブ投薬を受けた（表２２）。
【０７０４】
【表２４】
2013542209.tif 000027
【０７０５】
結果
有効性群を維持するための経時的なＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答を図２９−３１に記載する。有効性群を維持するための経時的なＰＧＡ０または１応答を図３２に記載する。有害事象の概要を以下の表２３に示す。
【０７０６】
【表２５】
2013542209.tif 000028
【０７０７】
全２７ＭＡＣＥを観察した。１つの無作為対照化臨床試験において生じた７ＭＡＣＥ：初期の１２週間のプラセボ対照治療期間中の５ＭＡＣＥおよび１２週目と５２週目との間の２ＭＡＣＥ。ＭＡＣＥは０．５７Ｅ／１００ＰＹの発生率で生じた（９５％ＣＩ：０．３８、０．８４）。
【０７０８】
【表２６】
2013542209.tif 000029
【０７０９】
ＭＡＣＥの比率は、０または１の危険因子を有する患者と比較して、２以上の心臓血管危険因子を有する患者において高かった（表２５）。
【０７１０】
【表２７】
2013542209.tif 000030
【０７１１】
心臓血管（ＣＶ）危険因子は、以前の第ＩＩＩもしくは第ＩＩ試験またはＯＬＥにおける１回以上のブリアキヌマブ投薬された全ての患者について分析された（Ｎ＝２５２０）。単変量分析を行い、以下の標準的なＣＶ危険因子を含んでいた：肥満度指数、トリグリセリド、ＨＤＬ／ＬＤＬ−コレステロール、収縮期／拡張期血圧、高血圧の病歴、糖尿病の病歴、心臓血管疾患の病歴、現在喫煙中および年齢。４つのＣＶ危険因子が同定され、ＭＡＣＥについて予測的であった：真性糖尿病の病歴、ＢＭＩ≧３０、不十分な血圧調節（ＢＰ≧１４０／９０）およびＣＶ疾患の病歴（以下の１つ以上として定義される：心筋梗塞、入院を必要とする狭心症、発作またはＴＩＡ、末梢動脈疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、血管再建を必要とする冠状動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）または入院を必要とする鬱血性心不全）。
【０７１２】
結論
このＯＬＥ研究の中間結果は、高いレベルのＰＡＳＩおよびＰＧＡ応答が、概して、進行中のブリアキヌマブ１００ｍｇ（４週毎）治療により維持されていることを示す。結果は、感染、ＮＭＳＣおよび心臓血管事象のさらなる評価の必要性を支持する。ＭＡＣＥは、より多くの数のＣＶ危険因子を有する患者においてより頻繁に生じた。以前の研究中、２以上のＣＶ危険因子を有する患者は、ＴＮＦ阻害剤を含む他の全身療法が失敗していない場合に除いた。
【０７１３】
［実施例１１］
エタネルセプトを以前に受けた患者における中等度から重度の乾癬の治療のためのブリアキヌマブの有効性および安全性−非盲検継続の結果
導入
乾癬は、顕著な炎症および表皮の肥厚によって特徴付けられる慢性免疫疾患であり、現在、一般人口の１％から３％が冒されている（Ｇｒｅａｖｅｓ  および  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９５，３３２（９）：５８１−５８８頁）。生物学的製剤は乾癬の治療に見込みがあるものとして現れたが、しかしながら、患者の中には、長期治療により応答の喪失を示す者もあり、これらの患者が次の生物学的製剤治療に対してどのように応答するかを示すさらなる情報が必要である。ブリアキヌマブは、完全なヒトの抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０モノクローナル抗体であり、第ＩＩ相試験において、乾癬の治療に有効であり、十分に忍容されることが示されている（Ｋｉｍｂａｌｌら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００８、２：２００−２０７頁）。この試験の目的は、２つのブリアキヌマブの第ＩＩＩ相乾癬試験から従前にエタネルセプトを受け、この進行中の非盲検継続（ＯＬＥ）に登録された、研究が完了またはエタネルセプトに対する応答の喪失にある、中等度から重度の乾癬を有する患者における有効性および安全性を決定することである。
【０７１４】
研究設計を図３３に示し、基準患者層および臨床的特徴を以下の表２６に示す。
【０７１５】
【表２８】
2013542209.tif 000031
【０７１６】
結果
ＯＬＥにおけるＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答率を図３４−３６に示す。ＯＬＥにおけるＰＧＡ０または１（無または最小限）応答率を図３７に示す。ＯＬＥにおけるＰＧＡ０（無）応答率を図３８に示す。安全性データを以下の表２７に示す。
【０７１７】
【表２９】
2013542209.tif 000032
【０７１８】
結論
本研究において、エタネルセプト治療により不成功であった中等度から重度の乾癬患者は、ブリアキヌマブを用いた治療に十分な臨床的応答を達成することができたが、エタネルセプトに対する応答性が低かった患者は、同様にブリアキヌマブに対して応答性の低下を示す傾向にあった。ＭＡＣＥ（１．３％）および虚血性心疾患（１．１％−３．１％）以外に、他の臨床的に重大な安全上の懸念は本研究中に報告されなかった。この試験は、最大７２週まで有効性および安全性のデータを与えることによって、ブリアキヌマブの有効性の本発明者らの理解を助長する。
【０７１９】
［実施例１２］
中等度から重度の乾癬におけるＡＢＴ−８７４対メトトレキサート：健康関連の生活の質臨床転帰における効果
導入：
乾癬は、体表面における紅斑の悪化および寛解（Ｍｅｎｔｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００８、５８：８２６−５０頁およびＥｍｅｒ  ＪＪら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ａｅｓｔｈｅｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１０、３：２０−６頁）、および健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）の実質的な障害（ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ  Ｊら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．、２００４、９：１４０−１４７頁；Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００１、１３７：２８０−２８４頁；および  Ｆｉｎａｌｙ  ＡＹら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９５、１３２：２３６−２４４頁）によって特徴付けられる慢性の全身病である。ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の乾癬における皮膚症状の低減について、従来の全身性薬剤であるメトトレキサート（ＭＴＸ）よりも優れていることが示されている抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体である。ＭＴＸまたはＨＲＱＯＬと比較したＡＢＴ−８７４の効果は、これまでに報告されていない。
【０７２０】
目的：
中等度から重度の乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４対メトトレキサート（ＭＴＸ）を用いて治療された乾癬患者の短期および長期の健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）を評価および比較することである。
【０７２１】
方法：
この５２週間の試験において、患者は、ＡＢＴ−８７４（０／４週目で２００ｍｇ、次にｑ４週間１００ｍｇ）またはＭＴＸ（週に５−２５ｍｇ）に対して無作為化された。試験設計を図３９に示す。
【０７２２】
中等度から重度Ｐｓ患者の第ＩＩＩ相５２週間二重盲検無作為化多施設実対照薬試験である研究Ｍ１０−２５５からのデータ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６７９７３１）。基準時に、患者は、ＡＢＴ−８７４またはＭＴＸによる二重盲検治療に対して１：１に無作為化された。主要評価項目は、２４週目で乾癬の面積および重症度指標における７５％以上の改善（ＰＡＳＩ７５）および０または１の医師の総合評価（ＰＧＡ）スコアの達成であった。２４週目および２４週目後、非応答性の患者は、非盲検継続研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６２６００２）に登録し、４週毎に１００ｍｇの投薬量でＡＢＴ−８７４による治療を受けるのに適している。最大５２週間、患者を追跡した。
【０７２３】
非応答性は、２４週目で乾癬の面積および重症度指標（ＰＡＳＩ）の７５％未満の改善および「軽度」またはより悪化した医師の総合評価（ＰＧＡ）、または２４週目後のＰＡＳＩ＜５０の改善ならびに「重度」またはより悪化したＰＧＡとして定義された。ＨＲＱＯＬ臨床転帰は、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）、乾癬に関連した疼痛の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ−Ｐｓ）およびＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ指標（ＥＱ−５Ｄ）スコアを含んでいた。ＤＬＱＩを用いて、ＨＲＱＯＬにおける皮膚疾患の影響を評価し、０（影響なし）から３０（最悪の影響）の範囲であった。より大きなＤＬＱＩスコアは、より大きなＨＲＱＯＬ障害を示す。ＶＡＳ−Ｐｓスコアは０（疼痛なし）から１００（非常に重大な疼痛）の範囲である。ＥＱ−５Ｄスコアは、ＥＱ−５Ｄの記述的システムの健康に関するアンケート（ＥＱ−５Ｄ指標）に基づき、ＨＲＱＯＬの５つの様相：不安／鬱症状、運動性、セルフケア、日常の活動性および疼痛／不快感を含む。スコアリングアルゴリズムは、ＵＫ集団の社会的選好に基づき、スコアは−０．５９４から１．０の範囲であり、１．０が最良のスコアである。
【０７２４】
基準から１２週目および５２週目までの改善平均値は、共分散の分析を用いて比較された。臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）以上の改善を有し、１以下のＤＬＱＩを達成した患者の割合は、カイ二乗試験を用いて比較された。平均スコア改善の評価に関して、各ＨＲＱＯＬ臨床転帰について、基準から２４週目および５２週目までのスコアの平均変化を見積もり、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）による治療群間を比較し、基準スコアを調整した。治療応答率の評価に関して、各ＨＲＱＯＬ臨床転帰について、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）応答率（スコア改善がＭＣＩＤ以上である患者の割合として定義される）は、以下の基準に従って治療群間で比較された（表２８）：
【０７２５】
【表３０】
2013542209.tif 000033
欠測値は、２４週目および５２週目での分析について最終観察繰越（ＬＯＣＦ）によって入力された。
【０７２６】
結果：
基準患者層、病歴およびＨＲＱＯＬは、ＡＢＴ−８７４群における非常に重度のＰＧＡによる大きな比率を除いて、群間で類似していた。表２９参照。
【０７２７】
【表３１】
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【０７２８】
ＡＢＴ−８７４（Ｎ＝１５４）対ＭＴＸ（Ｎ＝１６３）は、１２週目（ＤＬＱＩ：７０．１％対５０．９％；ＶＡＳ−Ｐｓ：４９．４％対３５．０％；ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ指標：５７．１％対４３．６％）および５２週目（ＤＬＱＩ：５６．５％対１８．４％；ＶＡＳ−Ｐｓ：３８．３％対１１．０％；ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ指標：４８．７％対１７．２％）にて有意に（ｐ＜０．０５）大きなＭＣＩＤ応答率と関連し、１２週目（ＤＬＱＩ：−８．８８対−６．００；ＶＡＳ−Ｐｓ：−２３．３８対−１７．８４；ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ指標：０．２０対０．１４）および５２週目（ＤＬＱＩ：−９．６２対−６．５４；ＶＡＳ−Ｐｓ：−２４．３０対−１７．８１；ＥｕｒｏＱＯＬ−５Ｄ指標：０．２４対０．１５）にて有意に大きな改善平均値と関連した。
【０７２９】
有意に多くのＡＢＴ−８７４治療患者が、２４週目（７０．８％対３４．４％）および５２週目（６１．７％対１７．８％）にて１以下のＤＬＱＩを達した。２４週目で、ＡＢＴ−８７４群は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−ＰｓにおけるＭＴＸ群と比較して、有意に大きな改善を経験した（表３０）。
【０７３０】
【表３２】
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【０７３１】
２４週目で、ＡＢＴ−８７４群における５０％を超える患者は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−ＰｓについてＭＣＩＤ以上のスコア改善を達成した。ＡＢＴ−８７４治療患者は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−ＰｓについてＭＴＸ治療患者と比較して、有意に大きなＭＣＩＤ応答率を経験した（表３１）。
【０７３２】
【表３３】
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【０７３３】
５２週目で、ＡＢＴ−８７４群は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−ＰｓにおけるＭＴＸ群と比較して、有意に大きな改善を経験した（表３２）。
【０７３４】
【表３４】
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【０７３５】
５２週目でのＡＢＴ−８７４治療患者についてのＭＣＩＤ応答率は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−ＰｓにおけるＭＴＸ治療患者についての比率と比較して、有意に大きかった（表３３）。
【０７３６】
【表３５】
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【０７３７】
結論
中等度から重度の乾癬に対するＡＢＴ−８７４治療は、治療の２４週間と５２週間共にＭＴＸと比較して、ＨＲＱＯＬ臨床転帰における有意に大きく、臨床的に意味のある改善と関連した。ＭＴＸと比較して、ＡＢＴ−８７４は、ＤＬＱＩ、ＥＱ−５Ｄ指標、ＥＱ−５Ｄ−ＶＡＳおよびＶＡＳ−Ｐｓにおける臨床的に意味のある改善を有する患者の有意に大きな改善平均値および割合を示した。これらのデータは、乾癬の患者に対するＡＢＴ−８７４の治療恩恵は、乾癬症状の有意な減少対ＭＴＸにおける従来報告された臨床効果を超えることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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