(57)【要約】動物における刺咬昆虫または不快害虫を抑制するため、ウマ科の糞依存性昆虫を抑制するため、およびウマ科の動物におけるウマバエの幼虫の内部侵入を防止するためのスピノシンの経餌投与および投薬を使用する新規方法および製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
効果的な経餌量のスピノシンをウマ科の動物に十分な時間、経口投与することを含む、ウマ科の糞依存性昆虫を抑制する方法。
【請求項２】
該ウマ科の動物がウマである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、少なくとも１種の他の活性成分と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、生理学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該投与が慢性的に実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該スピノシンが、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該スピノシンまたはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該量が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該ウマ科の糞依存性昆虫が、ウシバエ、ウマバエ、サシバエ、ノサシバエ、非刺咬性バエおよびイエバエである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該昆虫が、ガステロフィラス・インテスチナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィラス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ）、またはガステロフィラス・ハエモルホイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）から選択されるウマバエの幼虫である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、ペースト、ゲル、餌、プレミックス、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該スピノシンが、該糞中に約２〜約５０ｐｐｍの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該投与が、少なくとも７日間連続して毎日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
該投与が、少なくとも２週間毎日である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該投与が、少なくとも１２週間毎日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
経餌投与に適した経口剤形で、効果的な経餌量のスピノシンと、生理学的に許容可能な担体とを含む、経餌量の経口製剤。
【請求項１９】
該動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１．０ｍｇのスピノシンを送達する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
該動物がウマである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
該製剤が、少なくとも７日間連続した毎日の投与に適している、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
少なくとも２週間の毎日の投与に適している、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
少なくとも３０日間連続した毎日の投与に適している、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
該製剤が追加の活性成分を含む、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２６】
該製剤が、該ウマの体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１．０ｍｇの該スピノサド、またはその生理学的に許容可能な塩を含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２７】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２８】
経餌量のスピノシンを哺乳動物に十分な期間、経口投与することを含む、該哺乳動物における刺咬昆虫または不快害虫を抑制する方法。
【請求項２９】
該哺乳動物がウマである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該スピノシンがスピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの他の活性成分が該哺乳動物に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該投与が慢性的に実施される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
該スピノシンが、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩が、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１から約１０ｍｇの量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
該量が、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
該昆虫が、蚊、ユスリカ、ノサシバエ、サシバエ、メクラアブ、ウマバエ、および非刺咬性バエから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、ペースト、ゲル、餌、プレミックス、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
該投与が少なくとも７日間連続して毎日である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
該投与が少なくとも２週間毎日である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該投与が少なくとも１２週間毎日である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該方法が、種々の疾患および／または寄生生物を感染させるハエ媒介生物の集団の減少を生じるか、またはウマ科の動物に対する不快感を防ぐ、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
経餌量のスピノシンをウマ科の動物に十分な期間、投与することを含む、該ウマ科の動物においてウマバエの幼虫の内部侵入を防ぐ方法。
【請求項４４】
該ウマ科の動物がウマである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該スピノシンがスピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１つの他の活性成分が該ウマ科の動物に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
該投与が慢性的に実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
該スピノシンがウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
該量が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、ペースト、ゲル、餌、プレミックス、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
該スピノシンがスピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
該投与が少なくとも７日間連続して毎日である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
該投与が少なくとも２週間毎日である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該投与が少なくとも１２週間毎日である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は昆虫侵入を阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
堆肥の山は、特定のハエ種の幼虫成熟のための最適条件および多くの場合、必須環境を提供する。動物についての経餌（ｆｅｅｄ−ｔｈｒｏｕｇｈ）害虫駆除製品は飼料添加物として公知であり、使用されており、それらは動物の糞に排泄される。肥料に依存している標的害虫のライフサイクルの段階は、糞中の経餌製品の存在に起因して妨げられる。経餌投与は通常、害虫のライフサイクルを破壊するために動物の全ての糞が十分な製品を含むことを確実にするために長期にわたる／毎日であるが、好ましくは、あらゆる安全性または環境問題を回避するために最低限の可能な量で投与される。
【０００３】
ウマについて４種の米国で販売されている経餌製品としては、Ｆａｒｎａｍによって製造されているＳｉｍｐｌｉｆｌｙ（商標）およびＥｑｕｉｔｒｏｌ  ＩＩ（商標）が挙げられ、両方とも、昆虫成長調整剤（ＩＧＲ）である、ジフルベンズロン（ｄｉｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）を含有する。ＰｆｉｚｅｒによるＳｏｌｉｔｕｄｅ（商標）は、別の種類のＩＧＲである、シロマジンを含有する。最後に、Ｍｅｄ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．によるＥｑｕｉ−Ｆｌｙ（商標）は、標的種および扱う者において副作用についての関連する可能性を有する神経毒である、Ｒａｂｏｎとしても知られている有機リン酸テトラクロルビンホスを含有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらおよび他の薬剤の使用は有益であるが、代替または改良された製剤および方法が必要とされている。望ましい製剤および方法は代替の処置を提供するだけでなく、現在の処置の少なくとも一部の制限も克服する。そのような制限としては、毒性および安全性、環境残留物、効果（有効性および持続期間）、および耐性問題が挙げられる。また、処置の有益な使用に影響を与えることは、投与の様式および反復を含む、投与障害である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ウマ科の糞依存性昆虫（特にそのような昆虫および動物に噛みつくかまたは不快である昆虫の未成熟段階）を抑制するため、哺乳動物における刺咬昆虫（ｂｉｔｅ  ｉｎｓｅｃｔ）または不快害虫（ｎｕｉｓａｎｃｅ  ｉｎｓｅｃｔ）を抑制するため、およびウマ科の動物におけるウマバエの幼虫の内部侵入を防ぐためのスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｙｎ）の経餌投与および投薬を使用する方法および製剤が提供される。その方法および製剤は現在の薬剤の使用における制限の少なくとも一部を克服する。その方法は、効果的な経餌量のスピノシンを哺乳動物および／またはウマ科の動物に十分な期間、経口投与することを含む。また、その方法のための経餌医薬製剤も含み、それは効果的な経餌量のスピノシンと生理学的に許容可能な担体とを含む。本発明の方法および製剤のさらなる有益性は、限定されないが、結膜炎、オンコセルカ・セルビカリス（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｃｅｒｖｉｃａｌｉｓ）、セタリア種（Ｓｅｔａｒｉａ  ｓｐｐ）、テラジア・ラクリマリス（Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｌａｃｒｙｍａｌｉｓ）、ハブロネマ・ムスカエ（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ  ｍｕｓｃａｅ）、ウマ脳炎ウイルス、およびウエストナイルウイルス（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ  Ｖｉｒｕｓ）を含む、種々の疾患および寄生生物を感染させるハエ／昆虫媒介生物の集団の減少を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
スピノシスは天然由来の発酵産物である。それらは、サッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｓｐｉｎｏｓａ）の培養により産生されるマクロライドである。発酵により、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれる）を含む、多くの因子が産生される。スピノシンＡおよびスピノシンＤは殺虫剤として最も活性である２つのスピノシンである。これらの２つのスピノシンから主に構成される製品（６５〜９５％のスピノシンＡおよび５〜３５％のスピノシンＢ）は一般名「スピノサド」として市販されており、好ましいスピノシン剤である。主要なスピノシン因子である、スピノシンＡは、優れたヒトおよび動物安全性ならびに毒性プロファイルを有することが知られている。
【０００７】
各スピノシンは、２つの異なる糖、アミノ糖ホロサミンおよび中性糖２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノースが結合されている希少な四環系の部分である１２員大環状環を有する。この特有の構造はスピノシンを他の大環状化合物から区別する。
【０００８】
スピノシンＡは、単離された最初のスピノシンであり、Ｓ．スピノサ（Ｓ．ｓｐｉｎｏｓａ）の発酵培養液から同定された。その後の発酵培養液の試験により、Ｓ．スピノサは、スピノシンＡ〜Ｊ（Ａ８３５４３Ａ〜Ｊ）と呼ばれている複数のスピノシンを産生していることが明らかとなった。主要な成分はスピノシンＡおよびＤである。Ｋ〜Ｗで記されているさらなるスピノシンは、Ｓ．スピノサの変異株から同定されている。種々のスピノシンは、四環系上の選択された部位および２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノース基における、ホロサミン糖のアミノ基上の置換パターンの相違により特徴付けられる。
【０００９】
Ｂｏｅｃｋらは、米国特許第５，３６２，６３４号（１９９４年１１月８日発行）；同第５，４９６，９３２号（１９９６年３月５日発行）；および同第５，５７１，９０１号（１９９６年１１月５日発行）において、スピノシンＡ〜ＨおよびＪ（それらはＡ８３５４３因子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪ）、ならびにそれらの塩を記載している。Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、米国特許第５，２０２，２４２号（１９９３年４月１３日発行）においてスピノシンＬ〜Ｎ（それらはＡ８３５４３因子Ｌ、ＭおよびＮと呼ばれている）、それらのＮ−デメチル誘導体、およびそれらの塩を記載しており、Ｔｕｒｎｅｒらは、米国特許第５，５９１，６０６号（１９９７年１月７日発行）および同第５，６３１，１５５号（１９９７年５月２９日発行）において、スピノシンＱ〜Ｔ（それらはＡ８３５４３因子Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴ）、それらのＮ−デメチル誘導体、およびそれらの塩を記載している。スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、例えばＣａｒｌ  Ｖ．ＤｅＡｍｉｃｉｓ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．Ｄｒｉｐｐｓ，Ｃｈｒｉｓ  Ｊ．Ｈａｔｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｕｒａ  Ｉ．Ｋａｒｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ：Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｓｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １１，「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ：Ｎｏｖｅｌ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  Ｐｅｓｔ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ」，１４６〜１５４ページ（１９９７）に記載されている。
【００１０】
スピネトラムは、２５〜９０％、好ましくは５０〜９０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−アルファ−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」とも称される）と１０〜７５％、好ましくは１０〜５０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−アルファ−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｏ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「Ｅｔ−Ｌ」とも称される）の混合物についての一般名である（Ｐｏｄｈｏｒｅｚら，米国特許出願第２００８／０１０８８００Ａ１号）。スピネトラムは、種々の作物における広範囲の害虫の長期の抑制を与えると記載されている（Ｄｏｗ  ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００６年１１月）。スピネトラムはナシ状果の市場における殺虫剤としてニュージーランドにおいて登録されている（「Ｄｏｗ  ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｃｅｉｖｅｓ  Ｆｉｒｓｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ」，Ｄｏｗ  ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｎｅｗｓｒｏｏｍ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｎｅｗｓ，２００７年８月１０日）。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「スピノシン」または「スピノシン成分」という用語は、個々のスピノシン因子（スピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹ）、個々のスピノシン因子のＮ−デメチル誘導体、それらの生理学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせを指す。この用語はまた、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１２】
スピノシンは、本発明の方法および製剤にも有用である塩を形成するために反応できる。塩は、塩調製のための標準的な手順を用いて調製される。例えば、スピノシンＡは適切な酸と中和して酸付加塩を形成できる。スピノシンの酸付加塩が特に有用である。代表的な好適な酸付加塩としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの有機酸または無機酸のいずれかとの反応により形成される塩が挙げられる。
【００１３】
哺乳動物という用語は、その通常の意味を有し、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジを含むウマ科の動物を含む。好ましい標的哺乳動物は、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヤギなどの刺咬昆虫および不快害虫と毎日接触するものである。
【００１４】
ウマ科の動物は、ウマ科（Ｅｑｕｉｄａｅ）ファミリーのメンバーであり、ウマ、ロバ、およびラバを含む。
【００１５】
ウマ科の糞依存性昆虫は、食物または成長源としての糞の使用を含む、それらのライフサイクルの少なくとも一部の間、ウマ科の肥料に依存し得るかまたは依存するか、あるいは存在するかまたは存在し得る、それらの昆虫である。例としては、限定されないが、ウシバエ（ｂｏｔ  ｆｌｙ）、サシバエ、およびイエバエが挙げられる。ウマ科の糞は、さらなる成長のためにウマ科の動物の身体から外に輸送するための手段としてウマバエの幼虫（ｂｏｔ  ｌａｒｖａｅ）により使用される。イエバエおよびサシバエは、例えば、糞中にそれらの卵を産むことができる。
【００１６】
刺咬昆虫および／または不快害虫には、哺乳動物の血液または外分泌物を食物として利用するそれらの害虫が含まれる。哺乳動物の分泌物には、例えば眼の流涙および傷からの滲出液が含まれる。このような昆虫の例としては、蚊、ユスリカ、ノサシバエ、サシバエ、メクラアブ、ウマバエ、および非刺咬性バエ（ｆａｃｅ  ｆｌｙ）が挙げられる。
【００１７】
全世界に９つの異なる種のウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ）が存在し、３種：ガステロフィラス・インテスチナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィラス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ）、およびガステロフィラス・ハエモルホイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）が北アメリカにおいて一般にウマ科の動物に影響を及ぼす。これらの３種は多くの場合、ウマバエと称され、それら３種の全ての幼虫は消化管内で動物に寄生する。内部寄生の持続時間は通常、２〜１２ヶ月である。この内部寄生期間の終わりに、幼虫は動物の糞に排出され、糞からはい出て、土壌中の好適な位置を見つける前の期間、そこに存在する。次いで成熟幼虫が蛹に脱皮し、数週間後、成虫のハエが土壌から現れる。
【００１８】
ウマ科の糞依存性昆虫に関して使用する場合、抑制するとは、昆虫がウマ科の糞と接触することを改善するか、または取り除くこと、昆虫がウマ科の糞周囲またはウマ科の糞上で十分な期間、摂取するかまたは過ごす場合、昆虫を殺傷すること、あるいはウマ科の糞中または糞上のあらゆる生存または成長している昆虫（幼虫／蛆）を殺傷するか、またはそれらの成長を遅延させることを指す。
【００１９】
哺乳動物における刺咬昆虫または不快害虫に関して使用する場合、抑制するとは、昆虫が哺乳動物と接触することを改善するか、または取り除くこと、および昆虫が哺乳動物分泌物を摂取すると、昆虫を殺傷することを指す。
【００２０】
ウマ科の動物におけるウマバエの幼虫の内部寄生に関して、予防するとは、動物の胃腸粘膜に効果的に付着するウマバエの幼虫の能力を阻害することによって、ウマ科の動物宿主における寄生のレベルまたは量を改善すること、減少させること、あるいは停止させることを指す。
【００２１】
経餌アプローチ下でのスピノシン経口投与に関して、有効量とは、ウマ科の糞依存性昆虫に対して抑制効果を提供するように動物の糞を通るのに十分な量を指す。ウマ科の動物の糞に存在するスピノシンの量に関して、有効量は、ウマ科の糞依存性昆虫に対する抑制効果を提供するのに十分な量である。経餌投与および経口投与による刺咬昆虫または不快害虫の抑制に関して、有効量は、十分な量のスピノシンが刺咬昆虫または不快害虫を抑制するために哺乳動物の分泌物に存在することを生じるスピノシンの量である。最後に、経餌投与および経口投与を用いるウマ科の動物中のウマバエの幼虫の内部寄生の予防に関して、有効量は、内部のウマバエ幼虫寄生を予防するのに十分な量である。上記の全てにおいて、このような量は、処置した動物において有害事象を全くまたはほとんど生じないようにすべきである。当業者に理解されているように、これらの量は多くの要因に応じて変化する。これらの要因としては、例えば、処置されるウマ科の動物または哺乳動物の種類、その体重および全体的な健康状態、および投与計画が挙げられる。経餌投与計画で経口投与されるスピノシンの範囲は、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０、望ましくは０．２〜５、より望ましくは約０．４〜約１ｍｇの範囲である。典型的に、抑制／予防効果は、長期投与または連日投与により、および断続的に得られる。このようなアプローチは、長期投与、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、または１２週間またはそれ以上の間、毎日であり、毎日のように上記の範囲である。動物の糞に存在するスピノシンの量は、糞中に２〜５０ｐｐｍ、より好ましくは５〜４０ｐｐｍのスピノシンであり得る。用量は、内部害虫駆除などの他の目的のために準最適または完全にもしくはほとんど効果的でないレベルで長期投与されてもよいが、ウマ科の糞依存性昆虫、刺咬昆虫および／または不快害虫に対する抑制効果を依然として提供し、ウマバエの幼虫寄生を予防する。例えば、ウマバエの幼虫を予防するための経餌投与に関して、投与される量は、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ未満、好ましくは約１ｍｇ未満であり得る。
【００２２】
例えば、塩ならびに担体および成分などの製剤成分に関して、本明細書に使用する場合、生理学的に許容可能とは、ウマ科の動物または哺乳動物に投与される場合、比較的非毒性かつ安全であることを意味する。
【００２３】
本発明の製剤および方法はさらに、スピノシン成分と共に、他の害虫に対して活性を有する１つ以上の他の活性成分を含んでもよい。そのような例としては、合成ピレスロイド、天然ピレシン、有機リン酸、有機塩素、カルバミン酸、ホルアミジン、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長調整剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似物質、および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾールが挙げられる。
【００２４】
経口製剤は、単独でまたは上記の他の種類の化合物の１つ以上と共にスピノシン成分（複数も含む）を、経口によりウマ科の動物または哺乳動物への投与に好適な製品または製剤に製剤化することを意味する。これらの製品または製剤としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤、ミネラルおよびタンパク質サプリメント製剤、液剤、ゲル剤、ペースト剤、経口噴霧剤、口腔製剤、粉剤および活性成分（複数も含む）を含有する動物飼料が挙げられる。一般に、このような製剤は生理学的に許容可能な担体を含む。このような担体は獣医学分野において周知である。このような経口製剤中のスピノシンの量は、０％超〜９５％、望ましくは０．１％〜６０％、より望ましくは１％〜５０％（全て重量パーセント）であり得る。担体は、製剤中の活性成分以外の任意の成分を説明するために本明細書で使用する。担体の選択は、かなりの程度まで、特定の製剤、溶解性および安定性に対する担体の効果、剤形の性質などの要因に依存する。担体の例は、当該技術分野において周知であり、賦形剤、希釈剤、安定剤、および補助剤を含む。
【００２５】
経餌経口用量製剤という語句は、ウマ科の動物または哺乳動物に投与される場合、スピノシンの経口用量が所望の効果を生じ、上記の用量のスピノシンを動物に与えることを意味する。製剤は通常、長期間にわたって、ならびに／または有効量のスピノシンが、ウマ科の動物の糞、哺乳動物の分泌物、またはウマ科の動物の内部に存在するのに十分な時間および速度で投与される。長期間または長期という語句は、通常、少なくとも関連する昆虫またはハエの季節の期間の投与期間を含み、昆虫／ハエが活動的になる数週間前から始まり、成体の昆虫の活動の終わりまで投与される。投与は、少なくとも７日間毎日、少なくとも２週間毎日、好ましくは少なくとも３０日間毎日、より好ましくは少なくとも１２週間毎日であってもよい。
【００２６】
本発明は、経餌量経口製剤、および経餌アプローチによる上記の方法におけるその使用に関し、前記製剤は、経餌投与についての経口剤形で有効量のスピノシンと、生理学的に許容可能な担体とを含む。また、経餌アプローチによる上記の方法で使用するための経口製剤の製造に関するスピノシンの使用も本発明に含まれる。経餌量経口製剤に存在するスピノシンの量は、動物の体重１ｋｇ当たり０．１〜約１０ｍｇ、より好ましくは０．４〜５ｍｇである。
【００２７】
処置されるウマの肥料中のイエバエ（Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）およびサシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）の発達期の成長を抑制するための経口スピノサド経餌の効果を評価するために実験を行った。各々３匹のウマを有する、５つの処置群を得た。処置群１〜４に以下のペレット製剤を投与した：
【００２８】
【表１】
2013542737.tif 000002
【００２９】
処置群１〜４に、飼料補足物上に敷肥した試験物質を提供し、実験の期間に毎日、それぞれ約０．６、０．８、１．０、および１．２ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重／日の用量を送達するように一定の速度で給餌した。処置群５は陰性対照群であり、スピノサドを有さない上記の製剤を給餌し、この処置群の各ウマに１オンス（２８．３ｇ）の陰性対照物質を与えた。
【００３０】
各処置群の３匹のウマ由来の糞試料を、実験の日の１日前、３、１０および１７日目に回収し、イエバエおよびサシバエの卵を用いて生物学的検定を行い、糞試料生物学的検定により現れた成体のハエの数を測定した。糞試料中のスピノシンＡの濃度も測定した。
【００３１】
上記についてのスピノサドの研究により示された投与からの結果は、全ての処置した群において馬糞から成体のイエバエおよびサシバエの出現を防ぐのに安全かつ非常に効果的であり、有害作用は観察されなかった。特に、全ての４つのスピノシド処置群は、全ての３つの投与後の回収日において成体のイエバエの出現を予防するのに１００％効果的であった。サシバエの成体の出現の減少は、１回を除いて３回の全ての投与後の回収において４つ全てのスピノシド処置について１００％であった。実験の１７日目の糞試料回収において、１匹のウマから回収した糞試料から（合計で９０個の卵について試料の３つの複製物に加えた３０個の卵から）出現した３匹のサシバエの成体は、０．６ｍｇのスピノシド／ｋｇ体重の群において、この糞試料の回収日にこの処置群についてサシバエ出現の９７．２５％の減少を生じた。スピノサドで処置したウマについて糞試料中で定量化したスピノシンＡの濃度は、実験３日目の０．６ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群の１匹のウマからの試料中の０．９ｐｐｍの低さから、実験１０日目の１．２ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群の１匹のウマからの試料中の８．６ｐｐｍの高さの範囲であった。
【００３２】
処置群１〜３において全ての３つの動物から回収した糞試料中の平均スピノシンＡの濃度は同様であり、０．８ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群について２．９ｐｐｍの低さから、０．６ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群について３．４ｐｐｍの高さの範囲であった。１．２ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群からの糞試料中のスピノシンＡの平均濃度は他の３つの処置群より高く、５．５ｐｐｍであった。
【００３３】
別の研究を、少しだけ変化させて上記の実験と同様に実施した。スピノサドの割合が０．４、０．５、および０．６ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重である、３つのスピノサドを投与した群を得た。０．６〜０．７ｍｇのシロマジン／ｋｇ体重を投与した、陽性対照群を得た。また、陰性対照群も得た。
【００３４】
処置群のいずれも有害作用は観察されなかった。３つ全てのスピノサドを投与した群およびシロマジンを投与した群は、３つ全ての糞試料の回収日において成体のイエバエの出現を防ぐのに１００％効果を有した。サシバエの出現の減少は、１つの例を除いて３つ全てのスピノサドを投与した群およびシロマジンを投与した群について１００％であった。研究の１０日目の糞試料回収時に、１匹のウマから回収した糞試料から（合計で９０個の卵について試料の３つの複製物に加えた３０個の卵から）出現した１匹のサシバエの成体は、０．４ｍｇのスピノサド／ｋｇ体重の群において、この糞試料回収日にこの処置群についてのサシバエの出現において９９．３％の減少を生じた。３つのスピノサド処置群について３つ全ての投与後の日において３つ全ての動物から回収した糞試料中の平均スピノシンＡの濃度はそれぞれ、２．２、３．２、および３．７ｐｐｍであった。
【００３５】
ウシにおける以下の実験により、スピノサドの経餌は、刺咬昆虫または不快害虫の抑制に対する全身効果を有し得ることが実証される。これらのデータにより、スピノサドの経餌は、低い経口量の投与後、刺咬性ハエを殺傷するのに十分な全身濃度を達成し得ることが示唆される。ウシの偏性外部寄生虫である、ノサシバエ（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）を抑制する経口投与したスピノサドの効果を評価するために実験を行った。液体スピノサド製剤を口に合う飼料割当量で局所適用し、０．０３、０．１０、０．３０および３．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量でウシに供給した。封じ込めた部屋においてウシに対する２４時間の曝露後に存在しているノサシバエの数を、試験の２、４、９、１１、１６、１８、２３および２５日目に測定し、対照群について存在している数と比較した。ノサシバエの減少の割合は０．３０および３．０ｍｇ／ｋｇの試験群に関して顕著であった。ノサシバエは、３．０ｍｇ／ｋｇの試験群に関して全ての時点において少なくとも８９．２％減少した。ノサシバエは、９日からおよび９日目に０．３０ｍｇ／ｋｇの試験群に関して少なくとも６３．３％減少した。
【００３６】
したがって、スピノサドの経餌は、処置動物を食物源とする蚊、ユスリカ、ノサシバエ、サシバエ、メクラアブおよびウマバエなどの刺咬昆虫を抑制し得るという結果になる。多くのウマは、刺咬昆虫、特にサシバエ属、ユスリカの種類に対して過敏性反応（例えば皮膚掻痒）を発症する。スピノサドは、その全身効果によりこの障害の重症度を減少させ得る。刺咬昆虫を抑制することに加えて、スピノサド経餌は、眼の流涙および創傷からの滲出液を餌とする非刺咬性バエおよび他の不快なハエを抑制できる。より重要なことは、経餌としてのスピノサドは、限定されないが、結膜炎、オンコセルカ・セルビカリス、セタリア種、テラジア・ラクリマリス、ハブロネマ・ムスカエ、ウマ脳炎ウイルス、およびウエストナイルウイルスを含む、種々の感染病および寄生生物を感染させる媒介昆虫の集団を効果的に減少させ得ることである。
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月10日(2013.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効果的な経餌量のスピノシンをウマ科の動物に十分な時間、経口投与することを含み、該効果的な経餌量により、該スピノシンが約２〜約５０ｐｐｍの量で該ウマ科の動物の糞中に存在する、ウマ科の糞依存性昆虫を抑制する方法。
【請求項２】
該量が約５〜約４０ｐｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該ウマ科の動物がウマである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該スピノシンが、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの量で投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該量が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１ｍｇである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該ウマ科の糞依存性昆虫が、ガステロフィラス・インテスチナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィラス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ）、またはガステロフィラス・ハエモルホイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）から選択されるウマバエの幼虫である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、ペースト、ゲル、餌、プレミックス、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該投与が、少なくとも７日間連続して毎日である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該投与が、少なくとも１２週間毎日である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該スピノシンが、少なくとも１種の他の活性成分と共に投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
経餌投与に適した経口剤形で、効果的な経餌量のスピノシンと、生理学的に許容可能な担体とを含む、哺乳動物のための経餌量の経口製剤であって、該製剤が、該哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇのスピノシンを含む、製剤。
【請求項１４】
該哺乳動物がウマである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
該量が、ウマ科の動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１ｍｇである、請求項１３または１４に記載の製剤。
【請求項１６】
該製剤が追加の活性成分を含む、請求項１３〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
経餌量のスピノシンを哺乳動物に十分な時間、経口投与することを含む、該哺乳動物において、刺咬昆虫または不快害虫を抑制するか、あるいはウマバエの幼虫の内部侵入を防止する方法であって、該経餌量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇである、方法。
【請求項２０】
該哺乳動物がウマである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該少なくとも１つの他の活性成分が該哺乳動物に投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、ペースト、ゲル、餌、プレミックス、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
該投与が少なくとも７日間連続して毎日である、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
該投与が慢性的に実施される、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
該刺咬昆虫または不快害虫が、蚊、ユスリカ、ノサシバエ、サシバエ、メクラアブ、ウマバエ、および非刺咬性バエから選択される、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１９〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１９〜２５のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
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