(57)【要約】本発明は既知の活性医薬化合物の誘導体に関する。これらの誘導体は、活性化合物のレドックス誘導体であることにより、親活性化合物とは異なる。これは活性化合物中の官能基の１つ以上が１つ以上の反応において別の基に変換されたことを意味し、これは酸化状態の変化を表すと考えられ得る。我々はこれらの化合物を一般的にレドックス誘導体と称する。本発明の誘導体は、単一ステップ変換のみによりもとの親活性医薬化合物に関連し得、または酸化状態の１つ以上の変化を含むいくつかの合成ステップによって関連し得る。特定の場合では、２つ以上の変換後に得られる官能基は親活性化合物と同じ酸化状態であり得る（我々はこれらの化合物を我々のレドックス誘導体の定義に含める）。他の場合では、本発明の誘導体の酸化状態は親化合物とは異なっていると考えられ得る。多くの場合、本発明の化合物は、それらそのもので固有の治療活性を有する。いくつかの場合、親化合物の同じ標的に対するこの活性は、親化合物が標的に対して有する活性と同じまたはより良好である。
2013542245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１〜１６１：
【表１−１】
2013542245.tif 000231
【表１−２】
2013542245.tif 000232
【表１−３】
2013542245.tif 000233
【表１−４】
2013542245.tif 000234
【表１−５】
2013542245.tif 000235
【表１−６】
2013542245.tif 000236
【表１−７】
2013542245.tif 000237
【表１−８】
2013542245.tif 000238
【表１−９】
2013542245.tif 000239
【表１−１０】
2013542245.tif 000240
【表１−１１】
2013542245.tif 000241
【表１−１２】
2013542245.tif 000242
【表１−１３】
2013542245.tif 000243
【表１−１４】
2013542245.tif 000244
【表１−１５】
2013542245.tif 000245
【表１−１６】
2013542245.tif 000246
【表１−１７】
2013542245.tif 000247
【表１−１８】
2013542245.tif 000248
【表１−１９】
2013542245.tif 000249
【表１−２０】
2013542245.tif 000250
【表１−２１】
2013542245.tif 000251
【表１−２２】
2013542245.tif 000252
【表１−２３】
2013542245.tif 000253
【表１−２４】
2013542245.tif 000254
【表１−２５】
2013542245.tif 000255
【表１−２６】
2013542245.tif 000256
【表１−２７】
2013542245.tif 000257
のいずれか１つによる化合物であって、
式中：
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して、各出現で：
【化１】
2013542245.tif 000258
を含む群から選択され；
【化２】
2013542245.tif 000259
は独立して、各出現で：
【化３】
2013542245.tif 000260
を含む群から選択され；
【化４】
2013542245.tif 000261
は独立して、各出現で：
【化５】
2013542245.tif 000262
を含む群から選択され；
【化６】
2013542245.tif 000263
は独立して、各出現で：
【化７】
2013542245.tif 000264
を含む群から選択され；
Ｗは独立して、各出現で：
【化８】
2013542245.tif 000265
を含む群から選択され；
Ｊは独立して、各出現で：−ＮＯ２；および−ＮＨＲ１を含む群から選択され；
Ｑ、Ｑ１およびＱ２は独立して各出現で：
【化９】
2013542245.tif 000266
を含む群から選択され；
Ｕは独立して各出現で：
【化１０】
2013542245.tif 000267
を含む群から選択され；
Ｔ、Ｔ１およびＴ２は独立して各出現で：ＮおよびＮＯを含む群から選択され；
Ｌは独立して各出現で：
【化１１】
2013542245.tif 000268
を含む群から選択され；
ＲａはＨまたはＡｃであり；
Ｒ１は独立して各出現でＨまたはＡｃであり；
Ｒ２は独立して各出現でＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、各出現で：ＨおよびＣ１〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着するＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７員環を形成し；
Ｒ５は独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ１〜４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ６は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルを含む群から選択され；
Ｒ７は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＮＲ６Ｒ６を含む群から選択され；
Ｘは独立して、各出現で、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ただし：
カフェドロキシル、セファゾリン、セファセトリル、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、フロモキセフ、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、モキサラクタム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セフジニル、セフプロジル、セファレキシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ベラパミル、アリトレチノイン、アリスキレン、エプロサルタン、ドキソルビシン、エトポシド、ラロキシフェン、フルべストラント、ゲムシタビン、イマチニブ、クロラムブシル、メゲストロール、ベキサロテン、ＢＩＢＦ−１１２０、エプロチローム、レミキレン、アカデシン、アレグリタザル、ニフェジピン、アルボシジブ、アムルビシン、アパジキオン、アジルサルタン、ベンダムスチン、カナグリフロジン、クラドリビン、ダビガトランエテキシラート、フルオシノロンアセトニド、フォロデシン、ナブメトン、ラニナミビル、リキシバプタン、ミラベグロン、モテサニブ、ネラチニブ、オタミキサバン、ペメトレキセド、リバロキサバン、サフィナミド、サパシタビン、サレデュタント、セマガセスタット、テリフルノミド、トラベクテジン、ラメルテオン、オムブラブリン（ＡＶＥ８０６２）、ＰＤ０３３２９９１、スニチニブ、アダパレン、アリピプラゾール、ビマトプロスト、カンデサルタンシレキセチル、エゼチミブ、フェノフィブラート、ラタノプロスト、ロサルタン、クロピドグレル、オロパタジン、ケチアピン、シタグリプチン、テルミサルタン、バラシクロビル、バルサルタン、アシクロビル、アムロジピンベシレート、オマセタキシンメペスクシネート、ボレロキシン、ＡＢＴ−２６３、ジルチアゼム、エトドラク、フェロジピン、フェキソフェナジン、ゲムフィブロジル、ヒドロキシジン、アズトレオナム、アピキサバンおよびインドメタシンを含む群からは選択されない、化合物。
【請求項２】
式１〜１６１の前記化合物のいずれかの２〜２０個から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが存在する場合独立して各出現で
【化１２】
2013542245.tif 000269
を含む群から選択され；式中、Ｒ１およびＲ２は上述のとおりである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが存在する場合ＨまたはＡｃであり、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が存在する場合ＨまたはＡｃであり、好適にはＨまたはメチルである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が存在する場合ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、好適にはＨまたはメチルである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項７】
存在する場合、Ｒ３およびＲ４が独立して、各出現で：ＨおよびＣ１〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７員環を形成する、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項８】
存在する場合、Ｒ５が独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ１〜４アルキルを含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項９】
存在する場合、Ｒ６が独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルを含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
存在する場合、Ｒ７が独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＮＲ６Ｒ６を含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
存在する場合、Ｘが独立して各出現で−Ｏ−である、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１２】
存在する場合、Ｘが独立して各出現で−Ｓ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ、Ｚ１またはＺ２が存在する場合独立して、各出現で：
【化１３】
2013542245.tif 000270
を含む群から選択される、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１４】
2013542245.tif 000271
が独立して、各出現で：
【化１５】
2013542245.tif 000272
を含む群から選択される、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１６】
2013542245.tif 000273
が、存在する場合、独立して：
【化１７】
2013542245.tif 000274
を含む群から選択される、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｔ、Ｔ１またはＴ２が独立して各出現でＮであってもよい、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ、Ｔ１またはＴ２が独立して各出現でＮＯであってもよい、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
存在する場合、
【化１８】
2013542245.tif 000275
が独立して各出現で：
【化１９】
2013542245.tif 000276
を含む群から選択される、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項１９】
存在する場合、Ｑ、Ｑ１またはＱ２を独立して各出現で：
【化２０】
2013542245.tif 000277
を含む群から選択してもよい、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項２０】
存在する場合、Ｌが
【化２１】
2013542245.tif 000278
である、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項２１】
存在する場合、近接配置で存在する２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基が、任意でオキソ基で置換された、５、６または７員環を形成してもよい、いずれかの前請求項に記載の化合物。
【請求項２２】
２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基が５員環を形成してもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ヒト用薬剤として用いられる、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
獣医用薬剤として用いられる、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む経口投与剤。
【請求項２７】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む静脈内投与剤。
【請求項２８】
糖尿病、細菌性感染症、ウィルス性感染症または癌の治療に用いられる、請求項２３または２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は既知の活性医薬化合物の誘導体に関する。これらの誘導体は、活性化合物のレドックス誘導体であることにより、親活性化合物とは異なる。これは活性化合物中の官能基の１つ以上が１つ以上の反応において別の基に変換されたことを意味し、これは酸化状態の変化を表すと考えられ得る。我々はこれらの化合物を一般的にレドックス誘導体と称する。
【背景技術】
【０００２】
多くの既知の薬物は理想より安定でない。例えば、カルボン酸を含有する薬物分子には末端酸の脱カルボキシル化が起こり得る。これは主要活性物質の製造中または薬局におけるその長期保存中に顕著な問題を提示する。同様に、アミドにはカルボン酸誘導体への加水分解が起こり得る。得られる分解生成物は、親活性と比較した場合、低減した活性および潜在的に増加した毒性を有し得る。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明の目的は、親活性化合物と同じまたはより良好な寿命を示すことができる、活性化合物の還元または酸化誘導体を提供することである。また、本発明の目的は、親活性と同等またはより良好なＩＣ５０値を有する化合物を提供することである。理想的には、これらの還元または酸化誘導体は、親活性化合物に対して良好な安定性および／または生物学的利用能を有するだろう。よって、目的は向上した安定性を有する還元または酸化誘導体を提供することである。本発明の別の目的は、向上した生物学的利用能を有する化合物を提供することである。理想的には、還元または酸化誘導体は長期保存寿命を有するだろう。
【０００４】
本発明の誘導体は、単一ステップ変換のみによりもとの親活性医薬化合物に関連し得、または酸化状態の１つ以上の変化を含むいくつかの合成ステップによって関連し得る。特定の場合では、２つ以上の変換後に得られる官能基は親活性化合物と同じ酸化状態であり得る（我々はこれらの化合物を我々のレドックス誘導体の定義に含める）。他の場合では、本発明の誘導体の酸化状態は親化合物とは異なっていると考えられ得る。
【０００５】
多くの場合、本発明の化合物は、それらそのもので固有の治療活性を有する。いくつかの場合、親化合物の同じ標的に対するこの活性は、親化合物が標的に対して有する活性と同じまたはより良好である。しかしながら、本発明は、親化合物のそれに対して低レベルの活性しか有さないが、親活性化合物そのものを含む活性医薬化合物に容易にインビボで代謝することができる、活性化合物のこうしたレドックス誘導体にも関する。これらの化合物は活性化合物のプロドラッグとして有用な作用を行う。
【０００６】
一般的には、本発明はよって、既知の親活性医薬化合物そのものと同じタイプの、すなわち同じ標的に対する活性を有するレドックス誘導体に関する。いくつかの例では、化合物は、親のそれに加えて、異なる標的に対する新規活性も有し得、または親のそれより好ましい異なる標的に対する活性を有し得る。一般的には、しかしながら、本発明の化合物の活性がそのタイプに関してそれぞれの究極的な親化合物、すなわち本発明のレドックス化合物が究極的に基づく既知の医薬活性化合物と同じであることを意図している。
【０００７】
本発明は、上記目的の１つ以上を達成する化合物を提供する。化合物はそれらそのもので活性であり得、または水性培地において代謝もしくは反応し、親活性化合物を得ることができる。究極的には、親活性分子の全体的な骨格、すなわち全体構造は保持されるが、各種官能基は修飾され、我々はこれらの新規化合物における「活性の島」を同定した。阻害剤の有効性の変化は阻害剤のタンパク質との結合に依存するので、本発明のこれらの化合物の活性は、各親化合物の知識に基づき経験的に予測することができない。一般的に、正しい形状および電子特性を有する分子のみがタンパク質上の関連部位での結合に適しているだろう。しかしながら、我々は、我々が活性の証拠を有する各親に関連する化合物の小さな群を同定した。この証拠は、我々の「化合物の島」のそれぞれの場合、すなわち式１〜１５９により表される個別の属のそれぞれについて、化合物のその群にかけて活性があることを示す。これは、これらの属のそれぞれが、関連親化合物に対して、置換の変化による異なる形状を有し、新規置換基における異なる電子特性による異なる電子分布を有するにも関わらず、そうである。各式内の小さいが多様な範囲の化合物にかけてのこの活性はかなり驚異的であるが、すべて活性を示す、以下で後述される各種実施例から見ることができる。さらに、医薬分野における従来の知識はとくに、予想される不安定性または望ましくない反応性のため、本発明において用いられるもののような、例えば活性分子中に存在するアルデヒドおよびオキシム等のような置換基を有することを回避しようとする。本発明の化合物は驚くべきことに活性かつ安定であることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第１態様によると、本発明は、単独で用いられる以下の式のいずれか１つまたはともに用いられる式１〜１６１（下記表１に示す）：
【表１−１】
2013542245.tif 000003
【表１−２】
2013542245.tif 000004
【表１−３】
2013542245.tif 000005
【表１−４】
2013542245.tif 000006
【表１−５】
2013542245.tif 000007
【表１−６】
2013542245.tif 000008
【表１−７】
2013542245.tif 000009
【表１−８】
2013542245.tif 000010
【表１−９】
2013542245.tif 000011
【表１−１０】
2013542245.tif 000012
【表１−１１】
2013542245.tif 000013
【表１−１２】
2013542245.tif 000014
【表１−１３】
2013542245.tif 000015
【表１−１４】
2013542245.tif 000016
【表１−１５】
2013542245.tif 000017
【表１−１６】
2013542245.tif 000018
【表１−１７】
2013542245.tif 000019
【表１−１８】
2013542245.tif 000020
【表１−１９】
2013542245.tif 000021
【表１−２０】
2013542245.tif 000022
【表１−２１】
2013542245.tif 000023
【表１−２２】
2013542245.tif 000024
【表１−２３】
2013542245.tif 000025
【表１−２４】
2013542245.tif 000026
【表１−２５】
2013542245.tif 000027
【表１−２６】
2013542245.tif 000028
【表１−２７】
2013542245.tif 000029
の１つ以上のいずれかの組み合わせによる化合物を提供し、
式中：
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して、各出現で：
【化１】
2013542245.tif 000030
を含む群から選択され；
【化２】
2013542245.tif 000031
は独立して、各出現で：
【化３】
2013542245.tif 000032
を含む群から選択され；
【化４】
2013542245.tif 000033
は独立して、各出現で：
【化５】
2013542245.tif 000034
を含む群から選択され；
【化６】
2013542245.tif 000035
は独立して、各出現で：
【化７】
2013542245.tif 000036
を含む群から選択され；
Ｗは独立して、各出現で：
【化８】
2013542245.tif 000037
を含む群から選択され；
Ｊは独立して、各出現で：
−ＮＯ２；および−ＮＨＲ１
を含む群から選択され；
Ｑ、Ｑ１およびＱ２は独立して各出現で：
【化９】
2013542245.tif 000038
を含む群から選択され；
Ｕは独立して各出現で：
【化１０】
2013542245.tif 000039
を含む群から選択され；
Ｔ、Ｔ１およびＴ２は独立して各出現で：ＮおよびＮＯを含む群から選択され；
Ｌは独立して各出現で：
【化１１】
2013542245.tif 000040
を含む群から選択され；
ＲａはＨまたはＡｃであり；
Ｒ１は独立して各出現でＨまたはＡｃであり；
Ｒ２は独立して各出現でＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、各出現で：ＨおよびＣ１〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着するＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７環を形成し；
Ｒ５は独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ６は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１ハロアルキルおよびＣ２ハロアルキルを含む群から選択され；
Ｒ７は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキルおよびＮＲ６Ｒ６を含む群から選択され；
Ｘは独立して、各出現で、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ただし、化合物は
カフェドロキシル、セファゾリン、セファセトリル、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、フロモキセフ、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、モキサラクタム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セフジニル、セフプロジル、セファレキシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ベラパミル、アリトレチノイン、アリスキレン、エプロサルタン、ドキソルビシン、エトポシド、ラロキシフェン、フルべストラント、ゲムシタビン、イマチニブ、クロラムブシル、メゲストロール、ベキサロテン、ＢＩＢＦ−１１２０、エプロチローム、レミキレン、アカデシン、アレグリタザル、ニフェジピン、アルボシジブ、アムルビシン、アパジキオン、アジルサルタン、ベンダムスチン、カナグリフロジン、クラドリビン、ダビガトランエテキシラート、フルオシノロンアセトニド、フォロデシン、ナブメトン、ラニナミビル、リキシバプタン、ミラベグロン、モテサニブ、ネラチニブ、オタミキサバン、ペメトレキセド、リバロキサバン、サフィナミド、サパシタビン、サレデュタント、セマガセスタット、テリフルノミド、トラベクテジン、ラメルテオン、オムブラブリン（ＡＶＥ８０６２）、ＰＤ０３３２９９１、スニチニブ、アダパレン、アリピプラゾール、ビマトプロスト、カンデサルタンシレキセチル、エゼチミブ、フェノフィブラート、ラタノプロスト、ロサルタン、クロピドグレル、オロパタジン、ケチアピン、シタグリプチン、テルミサルタン、バラシクロビル、バルサルタン、アシクロビル、アムロジピンベシレート、オマセタキシンメペスクシネート、ボレロキシン、ＡＢＴ−２６３、ジルチアゼム、エトドラク、フェロジピン、フェキソフェナジン、ゲムフィブロジル、ヒドロキシジン、アズトレオナム、アピキサバンおよびインドメタシンを含む群からは選択されない。
【０００９】
化合物は、式１６１のすべてにより定義される化合物の群から選択することができ、または式１〜１６１内からの単一の式により定義されるもののようなより小さな群から、もしくは上記式のいずれかの２〜２０個からの組み合わせにより定義される化合物の群から選択することができる。
【００１０】
ある実施形態では、Ｗは独立して各出現で
【化１２】
2013542245.tif 000041
を含む群から選択され、式中、Ｒ１およびＲ２は上述のとおりである。
【００１１】
ある実施形態では、ＲａはＨである。
【００１２】
ある実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００１３】
ある実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００１４】
本発明の化合物は、以下で開示される認可された親医薬活性化合物に基づく。化合物のそれぞれへの合成経路は文献ならびに関連ＥＭＡおよびＦＤＡ規制ファイルにおいて入手可能であり、従ってここには複写されない。合成手順に関するこれらの開示は本発明の開示の一部を形成する。簡潔さのため、これらの合成手順の詳細はここには複写されないが、この問題は参照によりこれらの文献の開示にとくに組み入れられることを意図している。
【００１５】
同様に、化合物は全または部分合成により調製することができる。よって、便利に、各親活性の誘導体は、当業者に知られる反応により各親活性そのものから直接調製することができる。しかしながら、実際に当業者であれば、収束合成を含む、その特定の官能基および酸化状態に応じて所定の誘導体を調製するのに適した合成手順を設計するだろう。当業者であればこうした手順を知っており、これらはＷａｒｒｅｎ“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ”  Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｍａｃｋｉｅ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”；およびＣｌａｙｄｅｎ，Ｇｒｅｅｖｅｓ，Ｗａｒｒｅｎ  ａｎｄ  Ｗｏｔｈｅｒｓ“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”のようなテキストブックに記載されるような一般的な知識を表す。
【００１６】
利便性のみのため、本発明の誘導体は、本発明の誘導体の合成における最終段階としてではなく、合成における中間段階で標的官能基の酸化または還元を行うことにより得ることができる。必要に応じて、当業者であれば、標的官能基の変換中の望ましくない酸化または還元から分子中の他の官能基を保護する適切な保護基を用いる必要性を認識しているだろう。
【００１７】
当業者であれば、当技術分野において知られる方法の適応を本発明の化合物の製造に適用することができることを理解するだろう。
【００１８】
例えば、当業者であれば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９  ｏｒ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ，（５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｏｒ  ｌａｔｅｒ）“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡ  Ｃａｒｅｙ，ＲＪ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２００１  ｏｒ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  −  Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８２  ｏｒ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）（１９８３  ｏｒ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  Ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＲＫ  Ｍａｃｋｉｅ  ａｎｄ  ＤＭ  Ｓｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２  ｏｒ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ）、等、および手引としてのそれらの中の参考文献のような標準的なテキストブックをすぐに認識するだろう。
【００１９】
熟練した化学者であれば、所定の標的化合物の合成のためのもっとも効率的な一連の反応について判断および技術を発揮し、必要に応じて保護基を用いるだろう。これはとくに特定の基質中に存在する他の官能基の性質のような要素によって決まるだろう。明らかに、関与する化学反応のタイプは、前記合成ステップにおいて用いられる試薬、用いられる保護基の必要性およびタイプ、ならびに保護／脱保護ステップを達成する順序の選択に影響を及ぼすだろう。これらおよび他の反応パラメータは、標準的なテキストブックおよび本明細書において提供される実施例への参照により、当業者にとっては明らかであるだろう。
【００２０】
感受性官能基は、本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得る。これは従来の方法、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）、およびその中の参考文献に記載されるものにより達成することができる。
【００２１】
本発明の化合物のそれぞれは薬剤として用いることができる。
【００２２】
本発明の化合物はヒトの体の治療において用いることができる。それらは動物の体の治療において用いてもよい。とくに、本発明の化合物は家畜のような商業用の動物を治療するのに用いることができる。あるいは、本発明の化合物は猫、犬、等のような愛玩用の動物を治療するのに用いることができる。
【００２３】
本発明の化合物および製剤は、糖尿病、細菌性感染症およびウィルス性感染症の治療において用いてもよい。それらは腫瘍学、泌尿器学、免疫学および眼科学の分野において用いてもよい。それらは消化器系、中枢神経系、骨関節、および心血管系の疾患および障害を治療するのに用いてもよい。
【００２４】
本発明の化合物および製剤は、インスリン非依存性（成人発症型）糖尿病を含むＩＩ型糖尿病を治療するのに、または高血糖症の補助療法として用いることができる。
【００２５】
本発明の化合物および製剤は、尿管、呼吸器官、耳、皮膚、喉、軟部組織、骨関節の感染症（スタッフアウレウスにより引き起こされる感染症を含む）のような、グラム陽性およびグラム陰性両方の細菌性感染症を治療するのに用いることができる。化合物は、肺炎、副鼻腔炎、急性細菌性副鼻腔炎、気管支炎、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、炭疽菌感染症、慢性細菌性前立腺炎、急性腎盂腎炎、咽頭炎、扁桃炎、大腸菌感染症、口腔外科手術前の予防、蜂巣炎、ざ瘡、膀胱炎、感染症下痢症、腸チフス熱、嫌気性細菌により引き起こされる感染症、腹膜炎、マラリア、バべシア症、細菌性膣症、骨盤内炎症性疾患、偽膜性大腸炎、ヘリコバクターピロリ菌感染症、アメーバ症、ジアルジア症、急性歯肉炎、クローン病、酒さ、菌状腫瘍、ＭＲＳＡ、膿痂疹を治療するのに用いることができる。
【００２６】
本発明の化合物および製剤は、ＨＩＶ、ＡおよびＢ型インフルエンザウィルス、Ｂ型肝炎、単純疱疹および帯状疱疹を含むウィルス性感染症を治療するのに用いることができる。
【００２７】
本発明の化合物および製剤は、結腸癌、乳癌（ホルモン受容体陽性閉経後転移性乳癌）、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、ＧＩ間質腫瘍（イマチニブ耐性ＧＩ間質腫瘍を含む）、子宮内膜癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、卵巣癌（白金耐性卵巣癌を含む）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肺癌（小細胞性および非小細胞性両方の肺癌を含む）、表在非筋肉浸潤性膀胱癌、有毛細胞白血病、再発Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、胸膜中皮腫、固形および血液腫瘍、急性骨髄性白血病、進行した軟部組織肉腫、難治の進行した軟部組織肉腫、卵巣腫瘍、頭頸部癌、膠腫、多発性骨髄腫、腎細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫、ＩＩＩまたはＩＶ期黒色腫、ＨＥＲ２陰性転移性乳癌、腫瘍性障害およびＢ細胞悪性腫瘍のような癌を治療するのに用いることができる。
【００２８】
本発明の化合物は、失禁および過活動性膀胱障害を治療するのに用いることができる。
【００２９】
本発明の化合物および製剤は、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性手湿疹、喘息、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、クローン病、臓器移植の拒絶反応の予防、狼瘡、ざ瘡、毛孔性角化症、アレルギー、枯草熱、血管性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性結膜炎および他の目のアレルギー（例えばコンタクトレンズによるもの）、気管支痙攣、特発性蕁麻疹、かゆみ、痛覚過敏を有する患者において皮膚傷害を治療するのに用いることができる。
【００３０】
本発明の化合物および製剤は、糖尿病性黄斑浮腫、開放隅角緑内障および高眼圧症を治療するのに用いることができる。
【００３１】
本発明の化合物および製剤は、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、Ｈピロリ感染症、機能性消化不良症、潰瘍性大腸炎およびクローン病を治療するのに用いることができる。
【００３２】
本発明の化合物および製剤は、双極性うつ病、精神分裂病（急性再発精神分裂病を含む）、睡眠発作、パーキンソン病（初期段階および進行したパーキンソン病の両方を含む）、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群、てんかん、再発多発性硬化症、不眠症、睡眠相後退障害、双極性ＩおよびＩＩ型障害、臨床的うつ病、ＡＤＨＤ、体位性起立性頻拍症候群、吐気、嘔吐（化学療法計画における）、胃不全麻痺を有する患者における胃内容排出、胃食道逆流疾患、偏頭痛、躁病、大うつ病性障害、全般性不安障害、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、更年期顔面潮紅、急性精神病、睡眠時随伴症、急速眼球運動障害、脊髄損傷、痙攣性両側麻痺、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、三叉神経および舌咽頭神経痛、アルコール禁断症、禁煙、性機能障害、肥満、季節性情動障害、プロラクチン産出腫瘍、高プロラクチン血症および精神神経症、糖尿病性神経障害による神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、部分てんかん、線維筋痛症を治療するのに用いることができる。
【００３３】
本発明の化合物および製剤は、更年期における骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風関節炎、反応性関節炎、骨ページェット病、バーター症候群、ならびに偽性痛風および腱炎を治療するのに用いることができる。
【００３４】
本発明の化合物および製剤は、起立性低血圧症、高血圧症、うっ血性心不全、ＭＩ、糖尿病性腎および網膜症、頻脈、狭心症、心不全、偏頭痛予防、血管迷走神経性失神、甲状腺機能亢進症の補助的治療、（喘息を有する患者における）ＱＴ延長症候群、褐色細胞腫の高血圧症、上室性頻拍性不整脈、群発性頭痛、偏頭痛、胆石の非外科的治療、高コレステロール血症、胆汁性肝硬変症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、心不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群胸痛、スタチン治療脂質異常症、（肝硬変症またはうっ血性心不全を伴う）低ナトリウム血症、静脈血栓塞栓症、植物ステロール血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、糖尿病性腎障害、本態性高血圧症、心室細動、心室頻拍、心房細動、末梢血管疾患、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症を有する患者における虚血事象の予防、グレーブス病、子癇前症、食道痙攣、軽度の食道弛緩不全症、心不全に関連する浮腫、肝硬変症、腎機能障害および高脂血症を治療するのに用いることができる。
【００３５】
ある実施形態では、本発明の誘導体の親は、以下の表２において同定される化合物の１つから選択される。それぞれの場合において、治療クラスおよび標的適応症が本発明の誘導体について同定される。これはそれぞれ第２および第３列に見ることができる。
【表２−１】
2013542245.tif 000042
【表２−２】
2013542245.tif 000043
【表２−３】
2013542245.tif 000044
【表２−４】
2013542245.tif 000045
【表２−５】
2013542245.tif 000046
【表２−６】
2013542245.tif 000047
【表２−７】
2013542245.tif 000048
【表２−８】
2013542245.tif 000049
【００３６】
本発明の化合物は、適切な受容体を修飾することにより治療可能な他の症状を治療するのに用いることもできる。
【００３７】
本発明の第２態様では、医薬活性化合物の酸化または還元誘導体の製剤の調製方法が提供され、該方法は：
（ｉ）本発明の第１態様において定義されるような医薬活性化合物の誘導体を合成する；
該医薬活性化合物を酸化し、該医薬活性化合物より１つ以上高い酸化状態である酸化誘導体をもたらす；または
該医薬活性化合物を還元し、該医薬活性化合物より１つ以上低い酸化状態である還元誘導体をもたらすステップ；
（ｉｉ）該酸化または還元誘導体を分離するステップ；および
（ｉｉｉ）該酸化または還元誘導体を１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と混合し、医薬製剤を生成するステップ
を含む。
【００３８】
ある実施形態では、本方法のステップ（ｉ）は、医薬活性化合物を酸化し、酸化誘導体をもたらすステップを含む。
【００３９】
ある実施形態では、本方法のステップ（ｉ）は、医薬活性化合物を還元し、還元誘導体をもたらすステップを含む。
【００４０】
医薬的使用を意図した本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末、または膜として得ることができる。マイクロウェーブまたは高周波乾燥をこの目的に用いてもよい。
【００４１】
上記インシリコ方法は標的受容体に対する活性の予測において示された。より有望な候補はその後インビトロアッセイに進める。
【００４２】
別の態様では、本発明は式１〜１６１の化合物から選択される化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００４３】
別の態様では、本発明は式１６２〜１６９（下記表３に示す）：
【表３−１】
2013542245.tif 000050
【表３−２】
2013542245.tif 000051
の化合物から選択される化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供し、
式中、Ｒａ、Ｚ、Ｌ、Ｇ、ＷおよびＶは上で定義したとおりである；
ただし、化合物は：ペフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、オセルタミビル、プレガバリン、ダリフェナシン、ペラミビルおよびザナミビルを含む群からは選択されない。
【００４４】
１つ以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がＣ＝ＣまたはＣ＝Ｎ基のような二重結合を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変異性が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する、本発明の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。従って、単一の化合物は２つ以上のタイプの異性を示し得る。
【００４５】
２つ以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加または塩基塩も含まれる。
【００４６】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００４７】
必要な場合の個別の鏡像異性体の調製／分離のための従来技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００４８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸のような塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００４９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、一般的には２体積％〜２０体積％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、一般的には０．１体積％のジエチルアミンを含有する炭化水素、一般的にはヘプタンまたはヘキサンで構成される移動相を有する不斉樹脂上でクロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを用い、光学異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮は富化された混合物をもたらす。
【００５０】
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１つの均質形態が生成される、上で記載したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む結晶の２つの形態が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【００５１】
ラセミ混合物に存在する結晶形態の両方は同じ物理特性を有するが、それらは真のラセミ化合物と比較して異なる物理特性を有し得る。ラセミ混合物は当業者に知られる従来技術により分離することができる―例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）参照。
【００５２】
本発明の化合物の活性は、さまざまなインシリコ、インビトロおよびインビボアッセイにより評価することができる。さまざまな化合物のインシリコ分析は究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであることが示され、これは以下の実施例において示される。
【００５３】
本発明の化合物の活性は、インビトロ試験の前駆体として以下で記載されるインシリコ技術の１つ以上を用いて予測することができる。
【００５４】
構造に基づく薬物設計は、データベースからの化合物または化合物のフラグメントを標的構造の選択される領域へ位置づけることにより行われる。これらの化合物または化合物のフラグメントは、標的部位との立体および静電相互作用に基づきスコアリングおよびランキングされる。もっとも良好なスコアおよびランクの化合物はその後、生化学アッセイ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０，７８７−７９７）で試験される。
【００５５】
標的構造はまず、生物および生化学特性に基づき選択される。理想的には、標的構造は、（ｉ）ヒトの疾患に関連する、（ｉｉ）機能を行うために結合し、（ｉｉｉ）明確な結合ポケットを有するものである。標的構造が同定されると、正確な構造情報を得ることが必要である。これはＸ線結晶学、ＮＭＲおよび／またはホモロジーモデリングを用いて達成することができる。これらの技術によって構造情報が得られると、例えば、存在せず、互変異性構造を正確に画定することができる、水素原子を添加することにより、標的の構造を薬物設計コンピュータプログラムのために調製することができる。あるいは、標的構造の構造情報は商業的に入手することもできる。
【００５６】
標的構造の構造情報を得た後、標的構造上の潜在的なリガンド結合部位を次に同定しなければならない。標的部位は理想的には、多数の考えられる水素結合供与体および受容体ならびに特定の疎水／親水特性を有するポケットまたは突出部である。また、標的構造上のリガンド結合部位に関連する情報は容易に商業的に入手することができる。
【００５７】
標的構造結合部位の同定後、小分子のデータベースを、興味のある標的部位にインシリコでドッキングするため、バーチャルスクリーニングすることができる。データベースの各小分子は、標的部位との予測される相互作用に基づきスコアリングすることができる。
【００５８】
標的結合部位に対して小分子および／またはフラグメントをドッキングするためのアルゴリズムの例としては：
【表４−１】
2013542245.tif 000052
【表４−２】
2013542245.tif 000053
が挙げられる。
【００５９】
小分子が標的分子に潜在的に結合するものとして同定されると、さらなる段階に進める前に評価しなければならない。通常、ドッキングラン中に良好にスコアリングされたいくつかの分子はさらなる試験において、例えば、コンピュータグラフィックスで目視により、または良好なリードが一般的には５未満の水素結合供与体および１０未満の水素結合受容体、５００未満の分子量ならびに５未満の分配係数の計算ログを有するといういわゆる「５の法則」を用いてそれらが経口的に生物学的に利用可能である可能性が評価される。
【００６０】
多くの場合、ドッキングされた実験に基づく立体配座は、構造に基づく薬物設計法を用いて２Å平均平方根偏差（ｒｍｓｄ）以内である。
【００６１】
構造に基づく設計方法の代替方法としては、リガンドに基づくモデルを誘導して新規化合物の活性を予測するための３次元定量的構造活性相関（３Ｄ−ＱＳＡＲ）方法が挙げられる。いくつかの方法は、立体容積、部分電荷、疎水性、または水素結合供与／受容能のような物理特性を修飾することにより親和性の増加が予想され得る領域を示すグラフィック出力も提供する。
【００６２】
比較分子フィールド分析（ＣｏＭＦＡ）および比較分子類似性指数分析（ＣｏＭＳＩＡ）は、これらの技術の周知の例である。これらの方法は、分子をグリッドに基づくフィールドエネルギーまたは類似性指数について比較し、部分最小二乗の統計値を用い、医薬品化学の問題に広く適用されているモデルを生成する。しかしながら、特定の受容体アンタゴニストは広範囲の構造を含み得る。例えば、コレシストキニン２受容体アンタゴニストは、異なる構造の分子を含む（Ｃ．Ｍ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，５６５−５７３）。これにより特定の受容体アンタゴニストは３Ｄ−ＱＳＡＲの候補には不適切となり得る。
【００６３】
ＱＳＡＲ方法の代替としては、分子フィールドに基づく類似性分析が挙げられる。これらの方法は、類似するフィールドパターンであれば、それらの基本構造に関わらず、同じ標的部位で結合するだろうという事実に依存する。実際、リガンド類似性と生物活性との間には線形相関があり得ることが報告されている。
【００６４】
分子はそれらの電子特性：静電気およびファンデルワールス力によって相互作用する。異なる構造を有する２つの分子が酵素または受容体と同様に相互作用する場合、それらの結合立体配座は同様の特性を有するだろうが、これはそれらの構造を単独で考慮してもすぐに明らかにはなり得ない。リガンドの周りのフィールドパターンの考え方は結合認識の主な基準として直感的に魅力的であり、長年認められている。３次元における分子の類似性比較を可能にする形態で分子フィールドを定義し、分子フィールドを類似する生物学的挙動を定義するための非構造テンプレートとしてどのように用いることができるかを定義するためのインシリコ方法が存在する。
【００６５】
フィールドテンプレーティングおよびフィールドスクリーニングは、そのフィールドパターンが活性検索分子ともっとも類似する分子が同じパターンの生物活性を示す可能性がもっとも高く、さらなる研究のために選択されるべきであるという認識に依存する。
【００６６】
Ｃ．Ｍ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，５６５−５７３では、３つの強力な選択的ＣＣＫ２アンタゴニストのフィールドパターンを組み合わせ、フィールド点について受容体の活性部位のリガンドに基づく図をもたらすことができることが報告される。化合物の試験セットはＣＣＫ２受容体−リガンドの非常に多様な群から選択することができ、それぞれ「受容体テンプレート」と比較することができる。モデルシステムのフィールドオーバーレイスコアはその後、機能的インビトロＣＣＫ２バイオアッセイにおいて化合物の実験的に決定された親和性推定値（ｐＫＢ値）と比較することができる。
【００６７】
上記インシリコ方法は、標的受容体に対する活性の予測において示された。より有望な候補はその後インビトロアッセイに進める。
【００６８】
以下の実施形態は独立して、式１〜１６９のいずれか１つ、または２つ以上のいずれかの組み合わせによる化合物を表す。
【００６９】
ある実施形態では、ＺがＣＯ２Ｈである場合、Ｇは＝Ｏではない。
【００７０】
ある実施形態では、Ｇが＝Ｏである場合、ＺはＣＯ２Ｈではない。
【００７１】
ある実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１３】
2013542245.tif 000054
である。よって、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１４】
2013542245.tif 000055
であってもよく、あるいはＺ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１５】
2013542245.tif 000056
であってもよい。
【００７２】
ある代替実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１６】
2013542245.tif 000057
である。好適には、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１７】
2013542245.tif 000058
である。
【００７３】
さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１８】
2013542245.tif 000059
である。この実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。あるいは、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００７４】
さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化１９】
2013542245.tif 000060
である。好適には、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して各出現で
【化２０】
2013542245.tif 000061
である。これらの実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。あるいは、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００７５】
さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化２１】
2013542245.tif 000062
である。特定の実施形態では、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して各出現で
【化２２】
2013542245.tif 000063
である。好適にはＸはＯである。これらの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルであってもよい。Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なってもよい。例えば、Ｒ３およびＲ４は両方メチルであってもよく、または両方エチルであってもよい。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、５員環を形成する。例えば、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して各出現でＣＨ−エチレングリコールアセタールであってもよい、すなわち、Ｚ、Ｚ１またはＺ２は独立して
【化２３】
2013542245.tif 000064
である。
【００７６】
【化２４】
2013542245.tif 000065
は独立して、各出現で：
【化２５】
2013542245.tif 000066
を含む群から選択される。よって、
【化２６】
2013542245.tif 000067
は独立して各出現で
【化２７】
2013542245.tif 000068
であってもよい。あるいは、
【化２８】
2013542245.tif 000069
は独立して各出現で
【化２９】
2013542245.tif 000070
であってもよい。
【００７７】
ある実施形態では、
【化３０】
2013542245.tif 000071
は独立して
【化３１】
2013542245.tif 000072
である。あるいは、
【化３２】
2013542245.tif 000073
は独立して各出現で
【化３３】
2013542245.tif 000074
である。
【００７８】
ある代替実施形態では、
【化３４】
2013542245.tif 000075
は
【化３５】
2013542245.tif 000076
である。この実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。あるいは、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００７９】
さらなる代替実施形態では、
【化３６】
2013542245.tif 000077
は
【化３７】
2013542245.tif 000078
である。好適にはＸはＯである。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルであってもよい。Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なってもよい。例えば、Ｒ３およびＲ４は両方メチルであってもよく、または両方エチルであってもよい。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、５員環を形成する。例えば、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は独立して各出現でエチレングリコールアセタールであってもよい、すなわち
【化３８】
2013542245.tif 000079
は独立して各出現で
【化３９】
2013542245.tif 000080
であってもよい。
【００８０】
ある実施形態では、
【化４０】
2013542245.tif 000081
は独立して各出現で
【化４１】
2013542245.tif 000082
である。この実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。あるいは、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００８１】
代替実施形態では、
【化４２】
2013542245.tif 000083
は
【化４３】
2013542245.tif 000084
であってもよい。
【００８２】
ある実施形態では、Ｑ、Ｑ１またはＱ２は独立して各出現で
【化４４】
2013542245.tif 000085
であってもよい。代替実施形態では、Ｑ、Ｑ１またはＱ２は独立して各出現で
【化４５】
2013542245.tif 000086
であってもよい。さらなる代替実施形態では、Ｑ、Ｑ１またはＱ２は独立して各出現で
【化４６】
2013542245.tif 000087
であってもよい。
【００８３】
ある実施形態では、Ｗは
【化４７】
2013542245.tif 000088
である。あるいは、Ｗは
【化４８】
2013542245.tif 000089
であってもよい。
【００８４】
代替実施形態では、Ｗは
【化４９】
2013542245.tif 000090
である。この実施形態では、Ｗは
【化５０】
2013542245.tif 000091
から選択されてもよい。
【００８５】
さらなる代替実施形態では、Ｗは
【化５１】
2013542245.tif 000092
である。この実施形態では、Ｗは
【化５２】
2013542245.tif 000093
から選択されてもよい。
【００８６】
さらなる代替実施形態では、Ｗは
【化５３】
2013542245.tif 000094
である。好適な代替実施形態では、Ｗは
【化５４】
2013542245.tif 000095
である。これらの実施形態では、Ｒ２はＨであってもよい。あるいは、Ｒ２はＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルから選択されてもよい。例えば、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００８７】
ある実施形態では、Ｔ、Ｔ１またはＴ２は独立して各出現でＮであってもよい。あるいは、Ｔ、Ｔ１またはＴ２は独立して各出現でＮＯであってもよい。
【００８８】
ある実施形態では、Ｌは
【化５５】
2013542245.tif 000096
である。あるいは、Ｌは
【化５６】
2013542245.tif 000097
である。
【００８９】
ある実施形態では、２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基は、近接配置で存在する場合、任意でオキソ基で置換された、５または６員環を形成することができる。特定の実施形態では、２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基は、近接配置で存在する場合、任意でオキソ基で置換された、５員環を形成することができる。
【００９０】
本発明は、１つ以上の原子を、同じ原子番号を有するが、通常本質的に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換える、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のすべての医薬的に許容可能な同位体標識化合物の合成も含む。
【００９１】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、ならびに３５Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。
【００９２】
特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み入れるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み入れやすさおよび容易な検出手段の点から、この目的にとくに有用である。
【００９３】
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の減少をもたらすことができ、従って、いくつかの状況で好適であり得る。
【００９４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００９５】
同位体標識化合物は、一般的には当業者に知られる従来技術により、または既に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて記載されているものに類似するプロセスにより、調製することができる。
【００９６】
本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」の語ならびにこれらの語の変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「〜を含むが、これに限定されない」を意味し、他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを除外することを意図していない（除外しない）。
【００９７】
本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、単数は、文脈上他の必要性がない限り、複数を含む。とくに、不定冠詞が用いられる場合、本明細書は、文脈上他の必要性がない限り、単数だけでなく複数も考慮するものと理解すべきである。
【００９８】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と併せて記載される特性、整数、特徴、化合物、化学部分または群は、これらと矛盾しない限り、本明細書において記載されるその他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】実施例１において記載されるようなインビボの特定のロスバスタチン化合物の有効性を示す。
【実施例１】
【０１００】
この実施例は、インシリコ方法により誘導される本発明の化合物の活性が究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであり得ることを示すのに役立つ。
【０１０１】
［インシリコ］
多数のロスバスタチン類似体の構造をインシリコでスクリーニングし、これらの化合物が酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）に対して活性であるかどうかを決定した。結果は、各化合物を１ＨＷＬ構造（すなわちヒトＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの触媒部分のロスバスタチンとの複合体）とインシリコでドッキングさせる場合の結合自由エネルギーとしてもたらされる。結合部位の２つの異なる立体配座を比較のためにモデリングした。以下の表に挙げられるすべての化合物がロスバスタチンに相当する結合エネルギーを有し、従ってロスバスタチンに相当する活性を有すると予想することができることを推測することができる。
【０１０２】
［インビトロ］
以下の手順を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得られたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼアッセイキット（カタログ番号ＣＳ１０９０）を用いて行った。アッセイは溶液中のＮＡＤＰＨの３４０ｎｍでの吸光度の減少の吸光分光測定に基づく。吸光度の減少は基質ＨＭＧ−ＣｏＡの存在下でのＨＭＧＲの触媒サブユニットによるＮＡＤＰＨの酸化によりもたらされる。ＨＭＧ−ＣｏＡの効果的な阻害はＮＡＤＰＨの酸化の低減をもたらし、ひいては３４０ｎｍでの吸光度のより小さい低減を時間とともにもたらす。これは以下の反応スキーム：
ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ＋→メバロネート＋２ＮＡＤＰ＋＋ＣｏＡ−ＳＨ
において示される。
【０１０３】
もっとも良好な阻害作用を示す化合物は、吸光度をもっとも少ししか低減しないものである。
【０１０４】
［アッセイ溶液の調製］
試薬の調製には、手順を通して、超純水（１７ＭΩ−ｃｍ）または相当物を用いた。
【０１０５】
まず、アッセイバッファ溶液を以下の方法を用いて調製した：０．２ｍｌのアッセイバッファ、５ｘ（カタログ番号Ａ５９８１）を０．８ｍｌの超純水で希釈した。得られたバッファ溶液を氷上に保持、またはさらなる使用のため−２０℃で保存した。
【０１０６】
次に、２５ｍｇのＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ｎ６５０５）を１．５ｍｌのバッファ溶液で再構成した。再構成したＮＡＤＰＨを−２０℃の作業用アリコートに保存した。
【０１０７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ基質溶液（カタログ番号Ｓ７４４７）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（カタログ番号Ｈ８７８９）および阻害剤溶液（例えば、プラバスタチン、カタログ番号Ｉ５９０９）は手順を通して氷上に保持した。
【０１０８】
１．開始前、分光光度計を３７℃および３４０ｎｍに設定し、動力学プログラム：１ｍｌ試料で、２０秒毎に１０分間まで読み取った。
【０１０９】
２．適切な体積の反応溶液を表５に従って添加した（１ｍｌアッセイ）。
【表５】
2013542245.tif 000098
［１ｍｌ試料の反応体積］
【０１１０】
試薬を以下の順で反応物に添加した：
ａ．バッファをすべての試料に添加する。
ｂ．阻害剤（試験化合物／プラバスタチン）を阻害試料に添加する。
ｃ．再構成ＮＡＤＰＨをすべての試料に添加する。
ｄ．基質溶液（ＨＭＧ−ＣｏＡ）をすべての試料に添加する。
ｅ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧＲ）を活性および阻害試料に添加する。
ｆ．試料を完全に混合する。
【０１１１】
３．動力学プログラムをすぐに開始した。生成物の活性を以下の式：
【数１】
2013542245.tif 000099
に従って計算し、
式中：
１２．４４＝εｍＭ−３４０ｎｍでのＮＡＤＰＨの吸光係数は６．２２ｍＭ−１ｃｍ−１である。１２．４４は反応において消費される２ＮＡＤＰＨを表す。
ＴＶ＝反応の総体積ｍｌ（キュベットについて１ｍｌ）
Ｖ＝アッセイにおいて用いられる酵素の体積（ｍｌ）
０．６＝酵素濃度ｍｇ−タンパク質（ｍｇＰ０／ｍｌ（０．５５〜０．６５ｍｇＰ／ｍｌ））
ＬＰ＝光路ｃｍ（キュベットについて１）
【０１１２】
特定のロスバスタチン類似体のＩＣ５０値は以下の表において提供される。ロスバスタチン類似体がロスバスタチンそのものに相当するＩＣ５０値を有することは明らかである。これはインシリコデータから誘導される結論を確認する。
【０１１３】
［インビボ］
特定のロスバスタチン化合物の有効性を次にインビボで決定した。実施例は、最後の治療投与の１６時間後の、ラット血漿トリグリセリドレベルに対する、ロスバスタチン類似体およびロスバスタチン（すべて２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）での３または５日の１日２回治療の効果を示す。ラット血漿トリグリセリドレベルの変化の測定は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ活性を決定するための適正な試験であると考えられる。
【０１１４】
１１２匹のオスＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ）を、６つの群で、１２時間の明暗サイクル（０７時００分に点灯）下、食餌（通常の飼料）および水に自由に摂取させて収容した。１４８〜１８３ｇの動物を体重によりバランスよく８つの治療群に割り当て、ケージ間で治療のバランスをとった。
【０１１５】
ロスバスタチン類似体は１０％ＰＥＧ３００／１０％クレモフォル／８０％メチルセルロース（０．５％）（担体１）中で構成され、５ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。用いられたロスバスタチン化合物は：
ロスバスタチンラクトールイソプロピルアセタールベンジルエーテル；および
ロスバスタチンラクトールメチルアセタールニコチノイルエステル（ジアステレオマー比２／１）
であった。
【０１１６】
ロスバスタチンは０．５％メチルセルロース中の０．５％Ｔｗｅｅｎ（担体２）において５ｍｇ／ｋｇで懸濁液として製剤した。
【０１１７】
ラットに担体１、担体１中のロスバスタチン類似体の１つ（２５ｍｇ／ｋｇ）、担体２または担体２中のロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）を、１日２回、３または５日間経口投与した。
【０１１８】
最後の治療の１６時間後、末端血漿試料を取り、−２０℃で保存し、トリグリセリドレベルの分析のためにドライアイス上で輸送した。
【０１１９】
各時間−点のデータは一方向ＡＮＯＶＡおよび事後ダネット検定により分析した。
【０１２０】
結果は図１において提供され、これから１日２回、３または５日間のロスバスタチンの投与（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）が、血漿トリグリセリドの著しい低減をもたらすことを推測することができる。すべてのロスバスタチン類似体も、３および５日の１日２回の治療後に血漿トリグリセリドを顕著に低減させた。すべての動物はロスバスタチン治療によく耐え、いずれの有害事象の証拠もなかった。
【０１２１】
ロスバスタチン類似体の効果の大きさはロスバスタチンと同等だった（下記表６参照）。
【表６−１】
2013542245.tif 000100
【表６−２】
2013542245.tif 000101
【実施例２】
【０１２２】
この実施例は、インシリコ方法により誘導される本発明の化合物の活性が究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであり得ることを示すのに役立つ。
【０１２３】
［インシリコ］
多数のロスバスタチンおよびアトルバスタチン類似体の構造をインシリコでスクリーニングし、これらの化合物が酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）に対して活性であるかどうかを決定した。結果は、各化合物を１ＨＷＬ構造（すなわちヒトＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの触媒部分のロスバスタチンとの複合体）または１ＨＷＫ構造（すなわちヒトＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの触媒部分のアトルバスタチンとの複合体）とインシリコでドッキングさせる場合の結合自由エネルギーとしてもたらされる。以下の表に挙げられるすべての化合物がロスバスタチンまたはアトルバスタチンに相当する結合エネルギーを有し、従ってロスバスタチンまたはアトルバスタチンに相当する活性を有すると予想することができることを推測することができる。
【０１２４】
［インビトロ］
実施例１において記載された上記アッセイ手順を行った。
【０１２５】
特定のロスバスタチンおよびアトルバスタチン類似体のＩＣ５０値は以下の表において提供される。類似体がロスバスタチンおよびアトルバスタチンそのものに相当するＩＣ５０値を有することは明らかである。これはインシリコデータから誘導される結論を確認する。
【表７】
2013542245.tif 000102
【０１２６】
［合成実施例］
［材料および方法］
装置：１ＨＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ−ＭＳ装置および条件は以下のとおりである：
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリポンプ、ジオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流量：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。時間表：
【表８】
2013542245.tif 000103
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、四重極ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノールに１〜１０μｇ／ｍＬで溶解した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過した。注入量：１〜１０μＬ。
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、クオータナリポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流量：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。時間表：
【表９】
2013542245.tif 000104
２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時間、コーン：５０Ｌ／時間、脱溶媒和温度：３００℃、供給源温度：１００℃
３．試料調製：試料をメタノールに１〜１０μｇ／ｍＬで溶解した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１２７】
［化合物合成］
本発明の合成は、当業者に周知の方法により、および以下に示される合成実験手順に記載されるように調製してもよい。
【０１２８】
［定義］
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＫ（酢酸カリウム）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；ｃａｔ（触媒）；Ｃｂｚ−ＯＳｕ（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンアミド）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；ｃｏｎｃ（濃縮）；ＤＩＢＡＩ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰ（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ｅｑ（等量）；ＥＳ−ＡＰＩ（エレクトロスプレー大気圧イオン化）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（２（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；Ｌ（リットル）；ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分光分析）；Ｍ（モル）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）；Ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ（石油エーテル）；ｐｐｍ（１００万分の部数）；ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）；ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド数）；Ｒｔ（滞留時間）；ＲＴ（室温）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＳ−Ｃｌ（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｏｌ（トルエン）；Ｔｓ−ＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）；ｖ／ｖ（体積／体積）。
【実施例３】
【０１２９】
［式１−化合物３ａおよび３ｂ］
【化５７】
2013542245.tif 000105
【０１３０】
［２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒド］
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物Ａ（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（１４．２ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を−７８℃でさらに１時間継続した。混合物を室温まで温めた後、水（７０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜４０／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒド（１．３０ｇ、６６％）を黄色の油として得た。
【０１３１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．６１分；Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋２０２．２、実測値２０２．１。
【０１３２】
［化合物３ａ：１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール］
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｂ（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣＨ（ＯＣＨ３）３（３７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＴｏｓ−ＯＨ（１０ｍｇ）の溶液を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２に対して１／２、ｖ／ｖ）により精製し、１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ、４７％）を淡褐色の油として得た。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８６分；Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．２、実測値２１６．１。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０１３５】
［化合物３ｂ：２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体Ｂ（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（１２０ｍｇ、５３％）を淡褐色の油として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の２：３混合物を示した。
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８７分；Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．２、実測値１９９．１。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ、０．４Ｈ）、７．９７（ｓ、０．６Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．２Ｈ）、４．０（ｓ、１．２Ｈ）、３．８５（ｓ、１．８Ｈ）、２．５３（ｓ、１．８Ｈ）、２．５０（ｓ、１．２Ｈ）。
【実施例４】
【０１３８】
［式１４１−化合物４ａおよび４ｂ］
【化５８】
2013542245.tif 000106
【０１３９】
［中間体Ｂ：１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド］
水（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（９２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（５２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で２４時間加熱した。ＭｎＯ２を吸引ろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、溶媒を回転蒸発により除去し、残留水を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１／５０、ｖ／ｖ）により精製し、１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２８０ｍｇ、３３％）を褐色の固体として得た。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２３分；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．９、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４２．９、実測値４２１．１、４４３．１。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
方法２：ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．１７ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＭｅＳＯ３Ｈ（２３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。ＭｎＯ２を吸引ろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１／５０、ｖ／ｖ）により精製し、１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１．２７ｇ、６０％）を褐色の固体として得た。
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２３分；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．９、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４２．９、実測値４２１．１、４４３．１。
【０１４４】
［化合物４ａ：１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドオキシム］
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１８９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＫＨＣＯ３（３２７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した後、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１／２０、ｖ／ｖ）により精製し、１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドオキシム（１００ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２０分；Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．９、実測値４３６。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（クイント、２Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４７】
［化合物４ｂ：１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（３００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（２９８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＫＨＣＯ３（４２８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した後、水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１／５０、ｖ／ｖ）により精製し、１−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１００ｍｇ、３１％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の８：９２混合物を示した。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３４分；Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．９、実測値４５０．１。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、０．９２Ｈ）、７．７０〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、０．０８Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１．８４Ｈ）、５．２３（ｓ、０．１６Ｈ）、３．８０（ｓ、０．２４Ｈ）、３．７６（ｓ、２．７６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（クイント、２Ｈ）、１．３３〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０１５０】
［式１３５−実施例５ａおよび５ｂ］
【化５９】
2013542245.tif 000107
【０１５１】
［中間体Ｂ：（６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタノール］
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃まで冷却した後、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を結合し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｅｔ．エーテル、１／２、ｖ／ｖ）により精製し、（６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタノール（１．９０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ４．１１分；Ｃ２８Ｈ３０Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４２１．５、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋４２１．２。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０１５４】
［中間体Ｃ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド］
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（１．６２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。固体をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｅｔ．エーテル、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド（８００ｍｇ、８０％）を淡紅色の固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）。
【０１５６】
［５ａ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドオキシム］
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｅｔ．エーテル、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドオキシム（１８０ｍｇ、８０％）を灰白色の固体として得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５８】
［５ｂ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｅｔ．エーテル、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドＯ−メチルオキシム（６７ｍｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）。
【実施例６】
【０１６０】
［式１１３−化合物６ａおよび６ｂ］
【化６０】
2013542245.tif 000108
【０１６１】
［中間体Ｂ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン−１−オル］
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、３．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のボランを窒素下０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃の水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜２５／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン−１−オル（３００ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０１６２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８４分；Ｃ１６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．１。
【０１６３】
［実施例６ａ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナール］
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜２５／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナール（５９０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．７４分；Ｃ１６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．１０（ｍ、４Ｈ）。
【０１６６】
［実施例６ｂ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナールオキシム］
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例４ａ（１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜２５／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナールオキシム（１３０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の〜２：１混合物を示した。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．７９分；Ｃ１６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．６５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１．３５Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ、１１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７】
【０１６９】
［式９９−７ａおよび７ｂ］
【化６１】
2013542245.tif 000109
【０１７０】
［中間体Ｂ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン−１−オル］
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ａ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層をＮａＨＣＯ３のの飽和水溶液、その後塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン−１−オル（２２９ｍｇ、９７％）を無色の油として得た。
【０１７１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．５１分；Ｃ１５Ｈ２４Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．３５、実測値２３７．２。
【０１７２】
［中間体Ｃ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナール］
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＰＣＣ（１．０９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１、ｖ／ｖ）により精製し、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナール（２１５ｍｇ、５４％）を褐色の油として得た。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．５１分；Ｃ１５Ｈ２２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２５７．３３、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋２８９．３３、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋２５７．２、実測値［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋２８９．２。
【０１７４】
［実施例７ａ：２−（（５，５−ジメトキシ−４，４−ジメチルペンチル）オキシ）−１，４−ジメチルベンゼン］
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣＨ（ＯＣＨ３）３（２７１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＴｏｓ−ＯＨ（５ｍｇ）を添加した。混合物を還流で５時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１〜５０／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（（５，５−ジメトキシ−４，４−ジメチルペンチル）オキシ）−１，４−ジメチルベンゼン（１５０ｍｇ、６３％）を無色の油として得た。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．７０分；Ｃ１７Ｈ２８Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３０３．４、実測値３０３．２。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８１〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
【０１７７】
［実施例７ｂ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナールオキシム］
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１、ｖ／ｖ）により精製し、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナールオキシム（６５ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４５分；Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．３５、［Ｍ＋Ｎａ］＋２７２．３５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋２７２．２。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８１〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
【実施例８】
【０１８０】
［式１３８−化合物８ａおよび８ｂ］
【化６２】
2013542245.tif 000110
【０１８１】
［中間体Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の急速撹拌溶液に、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。混合物を還流で１８時間加熱した後、追加の活性化酸化マンガン（ＩＶ）（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を還流でさらに２４時間加熱した後、室温まで冷却した。固体をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（４１０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２１分；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４３０．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋４３０．１。
【０１８３】
［８ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を還流で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（１０８ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．７０分；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１４、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４５．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４５．１。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．３（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、８Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
［８ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を還流で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（１２０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３３分；Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．１６、［Ｍ＋Ｎａ］＋４５９．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋４５９．１。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９】
【０１８９】
［式１３３−化合物９ａ］
【化６３】
2013542245.tif 000111
【０１９０】
［９ａ：塩酸（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル）プロパン−１−アミン］
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液をその後反応混合物にｐＨ７まで滴下した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、塩酸（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル）プロパン−１−アミン（１０５ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８４分；Ｃ１６Ｈ２３ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．３６、実測値２４６．２。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１０】
【０１９３】
［式１３７−化合物１０ａおよび１０ｂ］
【化６４】
2013542245.tif 000112
【０１９４】
［中間体Ｂ：（１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）メタノール］
室温の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（３４５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を１ＭのＨＣｌ水溶液でゆっくり酸性化した。得られた結晶性沈殿物を吸引ろ過により回収し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、（１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）メタノール（１．５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０１９５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．１５分；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．１８、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４９．２。
【０１９６】
［中間体Ｃ：１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒド］
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（３００ｍＬ）中に注いだ。形成された沈殿物をろ過により回収し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒド（０．８ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２６分；Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．１６、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４７．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４４７．１。
【０１９８】
［実施例１０ａ：１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドオキシム］
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下室温で除去し、残渣を水中に注ぎ、混合物を室温で１０分間撹拌した。形成された固体をろ過し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下５０℃で３時間乾燥させ、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドオキシム（８０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２３分；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．４７、［Ｍ＋Ｎａ］＋４６２．４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４６２．２。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０１】
［実施例１０ｂ：１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下室温で除去し、残渣を水中に注ぎ、混合物を室温で１０分間撹拌した。形成された固体をろ過し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を回収し、減圧下５０℃で３時間乾燥させ、１−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（９５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０２０２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３０分；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．５０、［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６．５０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６．２。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０２０４】
［式１４７−化合物１１ａ］
【化６５】
2013542245.tif 000113
【０２０５】
［中間体Ｂ：４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル］
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物Ａ（１０．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、臭素（１２．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１０分かけて０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル（１４．３ｇ、８５％）を黄色の油として得た。
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０６分；Ｃ６Ｈ９ＢｒＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．９７、実測値２０９．１。
【０２０７】
［中間体Ｃ：４−アセトキシ−３−オキソブタン酸エチル］
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、酢酸カリウム（１３．９ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、４−アセトキシ−３−オキソブタン酸エチル（１．４４ｇ、１６％）を黄色の油として得た。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．１２分；Ｃ９Ｈ１２Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８９．０７、実測値１８９．１。
【０２０９】
［中間体Ｄ：２−（アセトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および２−クロロベンズアルデヒド（８９０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、３−アミノブト−２−エノン酸（Ｚ）−メチル（７３６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、混合物を還流で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−（アセトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル（１．２ｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２０分；Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１１、実測値４０８．１。
【０２１１】
［中間体Ｅ：４−（２−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］
メタノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｄ（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メタノールアンモニア溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、結合した有機層を塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、４−（２−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル（０．７０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２８分；Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮＯ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３８８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３８８．１。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
［中間体Ｆ：４−（２−クロロフェニル）−２−（（シアノメトキシ）メチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｅ（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（０．５９ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ａｇ２Ｏ（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびｎ−Ｂｕ４Ｎｌ（５８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。撹拌を室温でさらに１６時間暗所で継続した。固体を、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１０〜１／２、ｖ／ｖ）により精製し、４−（２−クロロフェニル）−２−（（シアノメトキシ）メチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル（０．４０ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３０分；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４２７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４２７．１。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１７】
［１１ａ：２−（（アミジノメトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］
トルエン（３５ｍＬ）中の中間体Ｆ（３８０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をメタノールアンモニア溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１０〜１：２、ｖ／ｖ）により精製し、２−（（アミジノメトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル（２１０ｍｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．００分；Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１、実測値４２２．１。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．５６〜４．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２２０】
［式１３９−化合物１２ａおよび１２ｂ］
【化６６】
2013542245.tif 000114
【０２２１】
［中間体Ｂ：２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸］
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流で一晩加熱した後、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１３０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．００分；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＯ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．０７、実測値３１９．１。
【０２２３】
［中間体Ｃ：２−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オル］
０℃で撹拌下の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ、４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１〜２／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オル（４５２ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．００分；Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３２９．１、実測値３２９．０。
【０２２５】
［１２ａ：２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナール］
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（４５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１〜２／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナール（２８４ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
【０２２６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３７分；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋３３５．１、実測値３３５．１。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。
【０２２８】
［１２ｂ：（Ｅ）−２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナールオキシム］
ピリジン（２．５ｍＬ）中の実施例１１ａ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１〜５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｅ）−２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナールオキシム（５２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３２分；Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．０８、［Ｍ＋Ｎａ］＋３４０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３４０．１。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。
【実施例１３】
【０２３１】
［式１０２−化合物１３ａおよび１３ｂ］
【化６７】
2013542245.tif 000115
【０２３２】
［中間体Ｂ：（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）メタノール］
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１．４３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ろ過した。ろ液を水で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に氷水（２００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）メタノール（３．６ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．７７分；Ｃ２４Ｈ３０Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３５７．２、実測値３５７．２。
【０２３４】
［中間体Ｃ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド］
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（０．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ３でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ×４）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（０．４８ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．９３分；Ｃ２０Ｈ２８Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．５、［Ｍ＋Ｎａ］＋３５５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋３５５．２。
【０２３６】
［１３ａ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドオキシム］
室温のメタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドオキシム（１６０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．９３分；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋３７０．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋３７０．２。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０２３９】
［１３ｂ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム］
メタノール（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム（７０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ４．４２分；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋３８４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋３８４．２。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。
【実施例１４】
【０２４２】
［式１５１−化合物１４ａおよび１４ｂ］
【化６８】
2013542245.tif 000116
【０２４３】
［中間体Ｂ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸メチル］
化合物Ａ（１．２５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸メチル（０．９６ｇ、９９％）を黄色の油として得た。
【０２４４】
［中間体Ｃ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノール］
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（９６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノール（８５０ｍｇ、９５％）を黄色の油として得た。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８８分；Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．０６、実測値２９４．１。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
［中間体Ｄ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒド］
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（６４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣｅｌｉｔｅ（〜０．５ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、追加のＰＣＣ（６４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに５時間４０℃で継続した。混合物をろ過し、ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（８０ｍｇ）を淡黄色の油として得、これを次のステップでそのまま用いた。
【０２４８】
［１４ａ：酢酸２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル］
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｃ（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（２３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物をこの温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、酢酸２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル（８０ｍｇ、３５％）を淡黄色の油として得た。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．１５分；Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ２Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．０７、実測値３３６．１。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
［１４ｂ：（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
室温のメタノール（２ｍＬ）中の中間体Ｄ（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間加熱し、反応物をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液の添加によりｐＨ≧８までクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（５０ｍｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８８分；Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮＯ２ＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３３９．０８、実測値３３９．１。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１５】
【０２５４】
［式１２１−化合物１５ａおよび１５ｂ］
【化６９】
2013542245.tif 000117
【０２５５】
［中間体Ｅ：（４−アミノ−２−クロロフェニル）（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メタノン］
（４−アミノ−２−クロロフェニル）（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メタノンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２４４２−２４４４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６２−４６５において記載される手順に従って、４つのステップにおいて２７％の総収率で化合物Ａから得た。
【０２５６】
［中間体Ｆ：４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロアニリン］
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｅ（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３の１．０Ｍ溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロアニリン（１１０ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４１分；Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１２、実測値３２４．１。
【０２５８】
［１５ａ：Ｎ−（４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド］
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体Ｆ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化５−フルオロ−２−メチルベンゾイル（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液をその後添加し、撹拌をさらに１８時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ−（４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド（７２ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．６９分；Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．１５、実測値４６０．１。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９〜５．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２６１】
［１５ｂ：（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）（２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）フェニル）メタノン］
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｅ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を還流で１８時間加熱した後、室温まで冷却した。ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をその後添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）（２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）フェニル）メタノン（５０ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。
【０２６２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４９分；Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．１５、実測値４６０．１。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜６．７９（ｍ、７Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１０〜５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．３８〜４．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２６４】
［式１５８−化合物１６ａおよび１６ｂ］
【化７０】
2013542245.tif 000118
【０２６５】
［中間体Ｂ：（４−クロロフェニル）（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン］
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの２Ｍ溶液（０．３１ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（４−クロロフェニル）（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４５分；Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６６．１、実測値３６６．１。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
［中間体Ｃ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒド］
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、６７％）を粉末として得た。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４７分；Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋３９６．０８、実測値３６９．１。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
［１６ａ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドオキシム］
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドオキシム（１５０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の１：１混合物を示した。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４０分；Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．０９、［Ｍ＋Ｎａ］＋３７９．０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３７９．１。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．２（ｓ、０．５Ｈ）、１０．６（ｓ、０．５Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．７０（ｍ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７４】
［１６ｂ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＭｅ．ＨＣｌ（５６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（１５０ｍｇ、７１％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の１：１混合物を示した。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．５５分；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３９３．１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３９３．１。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ＡＢ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ＡＢ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、１．５Ｈ）、２．２２（ｓ、１．５Ｈ）。
【実施例１７】
【０２７７】
［式１５４−化合物１７ａ］
【化７１】
2013542245.tif 000119
【０２７８】
［中間体Ｂ：２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−メチル］
イソプロパノール（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（１０．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−オキソブタン酸メチル（８．６０ｇ、７４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、ピぺリジン（０．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびピコリン酸（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を室温で添加した。得られた混合物を４５℃で一晩加熱した後、０℃まで冷却し、結晶性固体を吸引ろ過により回収し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−メチル（４．００ｇ、２５％）を白色の固体として得た。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．６２分；Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋２９５．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋２９４．９。
【０２８０】
［中間体Ｃ：３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリル酸（Ｚ）−メチル］
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、エチレングリコール（０．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において還流で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリル酸（Ｚ）−メチル（１．０ｇ、４３％）を白色の固体として得た。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ７．４６分；Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３３９．０３、実測値３３８．９。
【０２８２】
［中間体Ｄ：（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オル］
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。水（０．２４ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ）および水（０．７２ｍＬ）を反応混合物にその順番で添加し、撹拌を１５分間室温で継続した。ＭｇＳＯ４をその後添加し、撹拌をさらに１５分間継続した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オル（２５０ｍｇ、５５％）を無色の油として得た。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ６．８８分；Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３１１．０３、実測値３１１．０。
【０２８４】
［中間体Ｅ：（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒド］
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｄ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＰＣＣ（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒド（１．３ｇ、１００％）を褐色の油として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０２８５】
［中間体Ｆ：（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドオキシム］
ピリジン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の中間体Ｅ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドオキシム（１．３ｇ、９６％）を淡緑色の固体として得た。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ８．０３分；Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．０３、［Ｍ＋Ｎａ］＋３２４．０３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋３２４．０。
【０２８７】
［中間体Ｇ：（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドＯ−アリルオキシム］
アセトン（３０ｍＬ）中の中間体Ｆ（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および３−ブロモプロプ−１−エン（１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドＯ−アリルオキシム（１．３ｇ、８８％）を褐色の油として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０２８８】
［中間体Ｈ：（１Ｅ，２Ｅ）−２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタナールＯ−アリルオキシム］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、２ＭのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（１Ｅ，２Ｅ）−２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタナールＯ−アリルオキシム（１．０ｇ、９１％）を黄色の油として得た。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ４．２８分；Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．０３、［Ｍ＋Ｎａ］＋３２０．０３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．９、［Ｍ＋Ｎａ］＋３１９．９。
【０２９０】
［中間体Ｉ：３−イミノブタン酸エチル］
２５％水性アンモニア（３００ｍＬ）中のアセト酢酸エチル（５０ｇ、３８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、３−イミノブタン酸エチル（４２ｇ、８５％）を黄色の油として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０２９１】
［中間体Ｊ：５−（（アリルオキシイミノ）メチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル］
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｈ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、中間体Ｉ（４３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、５−（（アリルオキシイミノ）メチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル（０．８ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ６．６７分；Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．１、実測値４０９．０。
【０２９３】
［１７ａ：４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル］
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の中間体Ｊ（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ・ＮＥｔ３（４３１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（１１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル（１００ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３５分；Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．０７、実測値３６９．１。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１８】
【０２９６】
［式９８−化合物１８ａおよび１８ｂ］
【化７２】
2013542245.tif 000120
【０２９７】
［１８ａ：６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール］
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物Ａ（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を−７８℃で添加し、得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１／１００〜１／１０、ｖ／ｖ）により精製し、６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（４０ｍｇ、１３％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０７分；Ｃ２９Ｈ３４Ｏ１３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６１３．２、実測値６１３．１。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３００】
［中間体Ｂ：（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，８ａ，９−テトラヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（８Ｈ）−オン］
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＢＳＣｌ（３７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（３４７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をその後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１０〜１／１、ｖ／ｖ）により精製し、（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，８ａ，９−テトラヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（８Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０３０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．９９分；Ｃ４１Ｈ６０Ｏ１３Ｓｉ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋８３９．３６、実測値８４０．０。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｍ、１２Ｈ）。
【０３０３】
［中間体Ｃ：（５Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オル］
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体Ｂ（３１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を−７８℃で添加し、得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（５Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オル（１２０ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０３０４】
［中間体Ｄ：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オル］
トリメトキシメタン（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オル（１１０ｍｇ、９２％）を得、これを次のステップにおいてさらなる精製なしに用いた。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ３．４３分；Ｃ４２Ｈ６４Ｏ１３Ｓｉ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ−２ＴＢＳ＋Ｎａ］＋６２７．２２、実測値６２７．１。
【０３０６】
［１８ｂ：６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール］
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｄ（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（４０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２６分；Ｃ３０Ｈ３６Ｏ１３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６２７．２２、実測値６２７．３。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１９】
【０３０９】
［式５７−化合物１９ａ］
【化７３】
2013542245.tif 000121
【０３１０】
［１９ａ：酸化（Ｅ）−４−（（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブト−２−エン−１−アミン］
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）をその後添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を予備ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、酸化（Ｅ）−４−（（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブト−２−エン−１−アミン（２０ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０３分；Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．１９、実測値５７３．２。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例２０】
【０３１３】
［式１５３−化合物２０ａおよび２０ｂ］
【化７４】
2013542245.tif 000122
【０３１４】
［中間体Ｂ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）エタノール］
窒素下の乾燥ＴＨＦ（１５．５ｍＬ）中の化合物Ａ（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でゆっくりクエンチし、水中に注いだ。得られたエマルジョンをろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で２回抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜２０／１）による精製で（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）エタノール（８３５ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ５．８９分；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２９６．１７、実測値２９６．１。
【０３１６】
［中間体Ｃ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒド］
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の中間体Ｂ（５３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）の溶液に、ＳＯ３・ピリジン（１．８５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機層を３％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒド（２９２ｍｇ、５８％）を黄色の油として得た。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ６．０３分；Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋３２６．３、実測値３２６．１。
【０３１８】
［２０ａ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドオキシム］
メタノール（１０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３８．４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドオキシム（４０ｍｇ、７６％）を黄色の油として得、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析は異性体の〜１：１混合物を示した。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４８分；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１７、実測値２８７．２。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ、０．５Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、０．５Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８１（ｍ、３．５Ｈ）、２．７０〜２．６２（ｍ、２．５Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０３２１】
［２０ｂ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
メタノール（１０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（１８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（５０ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析は異性体の〜１：１混合物を示した。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．５２分；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．１８、［Ｍ＋Ｎａ］＋３２３．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋３２３．２。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１．５Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．６７（ｓ、１．５Ｈ）、２．９６〜２．８２（ｍ、３．５Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ、２．５Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【実施例２１】
【０３２４】
［式１２３−化合物２１ａおよび２１ｂ］
【化７５】
2013542245.tif 000123
化合物ＡおよびＢは米国特許第ＵＳ２００３０１２５３３９号において記載される手順に従って合成することができる。
【０３２５】
［中間体Ｃ：１−酸化４−（（（３−（（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン］
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、１−酸化４−（（（３−（（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン（１３０ｍｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２４分；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．４９、実測値４３２．２。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０３２８】
［２１ａ：３，３−ジメチル−Ｎ−（（２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）インドリン−６−アミン］
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１２．５ｅｑ）に、中間体Ｂ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素下０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、還流で４８時間加熱した。０℃まで冷却した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を滴下し、混合物を７０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。水性層をｐＨ８〜９まで３ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、１／１００〜１／５、ｖ／ｖ）により精製し、淡黄色の粘性油を得、これを予備ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、１／２、ｖ／ｖ）によりさらに精製し、３，３−ジメチル−Ｎ−（（２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）インドリン−６−アミン（２２ｍｇ、８％）を淡黄色の固体として得た。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．１９分；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．４７、実測値３６０．２。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。
【０３３１】
［２１ｂ：１−酸化４−（（（３−（（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン］
中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ７〜８まで３ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、１−酸化４−（（（３−（（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン（８０ｍｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８５分；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．４５、実測値３９０．２。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。
【実施例２２】
【０３３４】
［式１５２−化合物２２ａ］
【化７６】
2013542245.tif 000124
【０３３５】
［中間体Ｃ：２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン］
化合物ＡをＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，６１，８５８６に記載される手順を用いて２つのステップにおいて２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンに変換した。
【０３３６】
［中間体Ｄ：２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）−オン］
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体Ｃ（７９８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６６１ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴｓ−ＯＨ（１８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において３時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）−オン（３９０ｍｇ、４３％）を淡黄色の固体として得た。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．８３分；Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．０９、実測値３４４．１。
【０３３８】
［２２ａ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）―オン］
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｄ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１０１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水中に注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）により精製し、５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）―オン（１２０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．９１分；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．１６、実測値４１５．２。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８２〜４．１３（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。
【実施例２３】
【０３４１】
［式１０４−化合物２３ａおよび２３ｂ］
【化７７】
2013542245.tif 000125
化合物Ａは、国際公開第ＷＯ２００３０３９４５６号に記載される手順に従って合成することができる。化合物Ｂは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３０６に記載される手順に従って合成することができる。
【０３４２】
［２３ａ：３−（３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアミノ）プロパン酸］
トルエン（２ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびアクリル酸（５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を１００℃で密封した鋼管において一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０／１、ｖ／ｖ）により精製し、３−（３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアミノ）プロパン酸（６０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４０分；Ｃ１８Ｈ１９Ｂｒ２ＮＯ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．９７、実測値４７４．０。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６５〜６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．２６〜６．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６〜６．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４５】
［２３ｂ：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル）−３，３−ジエトキシプロパンアミド］
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（２０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をその後添加し、撹拌を室温で一晩継続した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を水（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、７／１、ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル）−３，３−ジエトキシプロパンアミド（７２ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．６９分；Ｃ２２Ｈ２７Ｂｒ２ＮＯ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋５６６．０、５６８．０、実測値５６６．０、５６８．０。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．６４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３〜１．１０（ｍ、１２Ｈ）。
【実施例２４】
【０３４８】
［式３−化合物２４ａおよび２４ｂ］
【化７８】
2013542245.tif 000126
【０３４９】
［中間体Ｂ：１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン］
中間体Ｂは、国際公開第ＷＯ２０１０１２２５７８号に記載される手順に従って、化合物Ａから２つのステップにおいて得ることができる。
【０３５０】
［２４ａ：（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン］
室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中のＢＨ３・ＴＨＦの１．０Ｍ溶液（５．７５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）の滴下によりゆっくりクエンチした後、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄し、（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（６８ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ２．９８分；Ｃ１６Ｈ１７Ｆ６Ｎ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１４、実測値３９４．１。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ＡＢ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ＡＢ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５３】
［２４ｂ：３−（メトキシイミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン］
エタノール（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した後、２ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜２５／１、ｖ／ｖ）により精製し、３−（メトキシイミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（２０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得、ＨＰＬＣ分析は異性体の〜１：１混合物を示した。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３６分；Ｃ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．１１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４５８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４５８．１。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１４〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２５】
【０３５６】
［式２−化合物２５ａ］
【化７９】
2013542245.tif 000127
【０３５７】
［２５ａ：８−シクロペンチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン］
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（１６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、その後ＮａＢＨ４（１６．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、８−シクロペンチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３１ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０２分；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２５、実測値４５０．３。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例２６】
【０３６０】
［式１４２−化合物２６ａおよび２６ｂ］
【化８０】
2013542245.tif 000128
【０３６１】
［中間体Ｂ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド］
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣｌ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｏｌ、１．５ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌溶液に、塩酸Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８００ｍｇ、３７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３６２】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ４．５７分；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．２１、実測値３８１．１。
【０３６３】
［２６ａ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドオキシム］
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、塩酸ヒドロキシルアミン（２９２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（６３６ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、撹拌を室温でさらに５時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、水（６０ｍＬ×２）、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドオキシム（９５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の〜１：１混合物を示した。
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０４分；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．１８、実測値３３７．２。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ、０．５Ｈ）、１０．６（ｓ、０．５Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、４．５Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、１．５Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０３６６】
［２６ｂ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＩ−Ｈの１．０Ｍ溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、塩酸メトキシルアミン（３５９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（６３６ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、撹拌を室温でさらに５時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、水（６０ｍＬ×２）、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／１〜１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（６８ｍｇ、９％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は異性体の〜１：１混合物を示した。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２２分；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．２、実測値３５１．２。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１．３Ｈ）、３．７３（ｓ、１．７Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。
【実施例２７】
【０３６９】
［式２９−化合物２７ａ］
【化８１】
2013542245.tif 000129
【０３７０】
［中間体Ｂ：塩化（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（シアノメチルチオ）アセトアミド）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボニル］
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の化合物Ａ（１０．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、透明な液体を得、撹拌をさらに３時間継続した。溶媒を１０℃未満の温度を保持しながら減圧下で除去し、粗い塩化（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（シアノメチルチオ）アセトアミド）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボニル（１２．４ｇ）を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて精製なしで用いた。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ１．２５分；Ｃ２２Ｈ２７Ｂｒ２ＮＯ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ−Ｃｌ−＋ＨＯＣＨ３］＋４８６．０６、実測値４８５．９。
【０３７２】
［実施例２７ａ：２−（シアノメチルチオ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イル）アセトアミド］
窒素下で０℃のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１２．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌ（Ｏ−ｔＢｕ）３Ｈ（１０．３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を３０分かけて添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した後、冷たい０．１ＭのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（シアノメチルチオ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イル）アセトアミド（２．１０ｇ、２２％）を黄色の固体として得た。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ０．９１分；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ４Ｓ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４８０．０７、実測値４７９．９。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２８】
【０３７５】
［式１２５−化合物２８ａ］
【化８２】
2013542245.tif 000130
【０３７６】
［中間体Ｂ：（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソペンタン酸］
０℃のジオキサンおよび水（１：１、４０ｍＬ）中の化合物Ａ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．０６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｇ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソペンタン酸（７．１ｇ、１００％）を粘性の無色の油として得た。
【０３７７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４０分；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６０．１５、実測値３６０．１。
【０３７８】
［中間体Ｃ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］
窒素下−１０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で２５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をその後混合物に添加した後、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を０℃で１時間かけてゆっくり添加した。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、水および５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１、２／１、１／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシペンタン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ、６０％）を黄色の油として得た。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ５．５４分；Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３４６．１７、実測値３４６．０。
【０３８０】
［中間体Ｄ：５−アセトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体Ｃ（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液および５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、５−アセトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル（４．０ｇ、９８％）を黄色の油として得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ５．７２分；Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８８．１７、実測値３８８．０。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３８３】
［中間体Ｅ：５−アセトキシ−４−アミノペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の中間体Ｄ（９５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間の後、室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共蒸発させ、残留ＴＦＡを除去し、５−アセトキシ−４−アミノペンタン酸（Ｓ）−ベンジルを得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０３８４】
［中間体Ｇ：４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）安息香酸］
化合物Ｆ（１．４０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃で５日間加熱した後、室温まで冷却した。沈殿物をろ過し、熱水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた後、熱いＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３０ｍＬ×２）でスラリー化した。固体をろ過により回収し、真空乾燥させ、４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）安息香酸（０．３２６ｇ、３７％）を緑色の固体として得た。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ５．１０分；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．１１、実測値２９９．１。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０３８７】
［中間体Ｈ：５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｇ（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｅ（仮定２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５／１〜５／１）により精製し、５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル（０．７０ｇ、７７％）を得た。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ６．１４分；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２３、実測値５４６．０。
【０３８９】
［実施例２８ａ：（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸］
ＤＭＦおよびＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）中の中間体Ｈ（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸（４．９ｍｇ、６％）を淡緑色の固体として得た。
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ４．１３分；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１８、実測値４５６．０。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２４〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２９】
【０３９２】
［式１０１−化合物２９ａおよび２９ｂ］
【化８３】
2013542245.tif 000131
【０３９３】
［２９ａ：（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオール
２９ｂ：（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオール］
０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化セリウム（Ш）七水和物（６５３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を予備ＨＰＬＣにより精製し、２つの異性体生成物を得た。１つの異性体（４０ｍｇ、２０％）は白色の固体として得られ、（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオールと表示された。
【０３９４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．６９分；Ｃ２２Ｈ３４Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６９．２５、実測値３６９．２。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０３９６】
他の異性体（４０ｍｇ、２０％）は白色の固体として得られ、（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオールと表示された。
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．６６分；Ｃ２２Ｈ３４Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６９．２５、実測値３６９．２。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（クイント、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４０〜１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。
【実施例３０】
【０３９９】
［式９３−化合物３０ａ］
【化８４】
2013542245.tif 000132
【０４００】
［中間体Ｂ：Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−イソプロピル−Ｎ１−メチルペンタン−１，５−ジアミン］
室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６０６ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流で１０時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、過剰なＬｉＡｌＨ４を２ＭのＫＯＨ水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−イソプロピル−Ｎ１−メチルペンタン−１，５−ジアミン（２８４ｍｇ、１００％）を得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０４０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２４分；Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３１、実測値４５９．３。
【０４０２】
［３０ａ：Ｎ−（５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）（メチル）アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンチル）アセトアミド］
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６８．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５３．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１、ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ−（５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）（メチル）アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンチル）アセトアミド（２１ｍｇ、７％）を無色の油として得た。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２４分；Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．３３、実測値５０１．３。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８４〜６．７３（ｍ、６Ｈ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３１】
【０４０５】
［式１２７−化合物３１ａおよび３１ｂ］
【化８５】
2013542245.tif 000133
化合物Ａは国際公開第ＷＯ２００９０７４４７８号に記載される手順に従って合成することができる。
【０４０６】
［中間体Ｂ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパン−１−オル］
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物Ａ（３．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オル（１．２９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にＮａＣＮＢＨ３（３．７８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパン−１−オル（３．１３ｇ、７２％）を油として得た。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０４分；Ｃ１７Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．１５、実測値２９０．１。
【０４０８】
［中間体Ｃ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｂ（３．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、６／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、８０％）を油として得た。
【０４０９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．７４分；Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４１２．２、実測値４１２．２。
【０４１０】
［中間体Ｄ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］
室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体Ｃ（３．２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１３．９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３８％）を黄色の固体として得た。
【０４１１】
［中間体Ｅ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］
室温のメタノール（２８ｍＬ）中の中間体Ｄ（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１９７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、７４％）を油として得た。
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．８５分；Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４２５．２、実測値４２５．２。
【０４１３】
［３１ａ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールオキシム］
中間体Ｅ（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの１Ｍ溶液（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を予備シリカゲルＴＬＣ（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／２、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールオキシム（２７ｍｇ、１０％）を淡黄色の固体として得た。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２４分；Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．１４、実測値３０３．１。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（クイント、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１６】
［中間体Ｆ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（メトキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］
室温のメタノール（２８ｍＬ）中の中間体Ｄ（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（１９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（メトキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、７４％）を油として得た。
【０４１７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．９７分；Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４３９．２１、実測値４３９．２。
【０４１８】
［３１ｂ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールＯ−メチルオキシム］
中間体Ｆ（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの１Ｍ溶液（９．７２ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を予備シリカゲルＴＬＣ（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールＯ−メチルオキシム（８ｍｇ、２％）を淡黄色の固体として得た。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２１分；Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３１７．１６、実測値３１７．２。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（クイント、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３２】
【０４２１】
［式１２２−化合物３２ａ］
【化８６】
2013542245.tif 000134
【０４２２】
［３２ａ：（Ｒ）−２−（４−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルアミノ）フェネチルアミノ）−１−フェニルエタノール］
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、撹拌を一晩継続した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去し、水性混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨ、１０／１／０．０５、ｖ／ｖ）、その後予備ＨＰＬＣにより精製し、生成物をＴＦＡ塩（６２ｍｇ）として得た。塩のアリコート（２５ｍｇ）を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出することにより、遊離塩基化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（４−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルアミノ）フェネチルアミノ）−１−フェニルエタノール（１０ｍｇ、９％）を白色の発泡体として得た。
【０４２３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．０７分；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４ＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．１８、実測値３８３．２。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、〜２０：１）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０〜２．６１（ｍ、８Ｈ）。
【実施例３３】
【０４２５】
［式１３１−化合物３３ａ］
【化８７】
2013542245.tif 000135
【０４２６】
［３３ａ：３−（ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブト−２−エン−２−オレイン酸ナトリウム］
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のナトリウム金属（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液に、イソシアン酸４−（トリフルオロメチル）フェニル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で滴下した。混合物をその後還流で４時間加熱し、室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で希釈した。混合物中の固体をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブト−２−エン−２−オレイン酸ナトリウム（４０ｍｇ、１％）を黄色の固体として得た。
【０４２７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４０分；Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ２ＮａＯ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．０９、実測値３３９．１。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。
【実施例３４】
【０４２９】
［セマガセスタット−式１３０−化合物３４ａ、３４ｂおよび３４ｃ］
【化８８】
2013542245.tif 000136
化合物Ａは米国特許第ＵＳ７４６８３６５号に記載される手順に従って合成することができる。これは、ＮＭＲスペクトルの積算により決定された、ジアステレオ異性体の〜１．５：１混合物として得ることができる。
【０４３０】
［中間体Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）プロパンアミド］
室温のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＦＡの１Ｍ溶液に、化合物Ａ（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液をゆっくり添加し、ｐＨを８〜９に調節した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）プロパンアミド（２７８ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．９０分；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．１５、実測値２６２．１。
【０４３２】
［３４ａ：（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−オキソブタンアミド］
室温の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−メチル−２−オキソブタン酸（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｂ（２２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をその後添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を水（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜１５／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−オキソブタンアミド（１５０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析はジアステレオ異性体比が〜２：１となることを示した。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４０分；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．１８、実測値３６０．２。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６６Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．３３Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．３３Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．６６Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．２６〜６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３５】
［３４ｂ：２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミド
３４ｃ：２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミド］
メタノール（２０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の実施例３３ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製し、ジアステレオ異性体を分離した。マイナーなジアステレオ異性体（２５ｍｇ、２４％）は無色の油として得られ、２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミドと表示され、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析はオキシム異性体の〜１：１混合物を示した。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４３分；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２、実測値３７５．２。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ、０．５Ｈ）、１１．５（ｓ、０．５Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１．５Ｈ）、２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）。
【０４３８】
メジャーなジアステレオ異性体（４５ｍｇ、４３％）は無色の油として得られ、２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミドと表示され、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析はオキシム異性体の〜１：１混合物を示した。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．４１分；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２、実測値３７５．２。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１（ｓ、０．５Ｈ）、１１．０６（ｓ、０．５Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、０．５Ｈ）、４．５０（ｍ、０．５Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）。
【実施例３５】
【０４４１】
［式９５−比較例３５ａ］
【化８９】
2013542245.tif 000137
【０４４２】
［中間体Ｂ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−８−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−ヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン−５−イルカルバミン酸ベンジル］
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物Ａ（０．９９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−ＯＳｕ（６７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−８−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−ヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン−５−イルカルバミン酸ベンジル（１．１ｇ、１００％）を無色の油として得た。
【０４４３】
［中間体Ｃ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−２，９−ジメチルデカン−５−イルアセテート］
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．０５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−２，９−ジメチルデカン−５−イルアセテート（１．３ｇ、９９％）を無色の油として得た。
【０４４４】
［中間体Ｄ：酢酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−６−（ベンジルオキシカルボニル−３−（（２−シアノ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−２，９−ジメチルデカン−５−イル］
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、氷上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）により精製し、酢酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−６−（ベンジルオキシカルボニル−３−（（２−シアノ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−２，９−ジメチルデカン−５−イル（０．６２ｇ、４９％）を無色の油として得た。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ６．５２分；Ｃ４０Ｈ５９Ｎ３Ｏ８についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．４３、実測値７１０．５。
【０４４６】
［実施例３５ａ：（Ｓ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−メチルブチル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−メチルブタンアミド］
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｄ（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を還流で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を予備ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）により精製し、（Ｓ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−メチルブチル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−メチルブタンアミド（１２ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．５５分；Ｃ３１Ｈ４９Ｎ３Ｏ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．３６、実測値５６０．４。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｍ、６Ｈ）、０．８５〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。
【実施例３６】
【０４４９】
［式１１７−化合物３６ａおよび３６ｂ］
【化９０】
2013542245.tif 000138
【０４５０】
［中間体Ｂ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒド］
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒド（２．８ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．１１分；Ｃ２４Ｈ２９Ｏ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋４８３．２、実測値４８３．２。
【０４５２】
［３６ａ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドオキシム］
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を予備ＴＬＣ（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／２、ｖ／ｖ）により精製し、２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドオキシム（７０ｍｇ、１５％）を白色の粉末として得た。
【０４５３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．２２分；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２、実測値４６６．１。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４５５】
［３６ｂ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。粗生成物をろ過により回収し、水（５ｍＬ）で洗浄した。予備ＴＬＣ（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１、ｖ／ｖ）により精製し、２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドＯ−メチルオキシム（７０ｍｇ、１５％）を白色の粉末として得た。
【０４５６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ３．３１分；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２、実測値４８０．２。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４５８】
［方法論−Ｃｒｅｓｓｅｔ］
化合物は親とのフィールド類似性について分析された。これは、親が活性部位にある場合、親の立体配座に基づいて決定された。いくつかの場合、立体配座は、活性部位にある親の結晶構造を用いて決定された。いくつかの場合、活性部位にある親の立体配座は、何の情報が入手可能かに基づいて予測された立体配座だった。いくつかの場合、化合物の結合エネルギーも計算された。これらの分析に用いられる方法論は以下により詳細に記載される（表１０に示す）：
【表１０−１】
2013542245.tif 000139
【表１０−２】
2013542245.tif 000140
【０４５９】
以下の実施例に記載されるいずれかの群のステレオ異性体同定（ＲｖｓＳまたはＥｖｓＺ）は、他に示されない限り、親活性を有するものである。
【０４６０】
以下の実施例において分析される化合物は、その化合物の分析において得られる結果に応じて、バンドにまとめられる。本発明のある実施形態では、化合物は特定の式の特定の分析のバンドＡに該当するいずれかである。別の実施形態では、化合物は、特定の式の特定の分析のバンドＡまたはバンドＢに該当するいずれかである。さらなる実施形態では、化合物は特定の式の特定の分析のバンドＡ、バンドＢまたはバンドＣに該当するいずれかである。
【実施例３７】
【０４６１】
さまざまな構造をオセルタミビルの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１１参照）。オセルタミビルはインフルエンザを治療するのに用いられるノイラミニダーゼ阻害剤である。これは、感染した細胞の表面から新規ウィルス粒子を放出する際ノイラミニダーゼの作用を阻害することにより作用する。結合阻害剤を有するいくつかを含む、ノイラミニダーゼの多くのＸ線結晶構造がある。分析のテンプレートは、ウィルス性ノイラミニダーゼに結合したオセルタミビルの２ＨＵ４構造に基づいた。
フィールド類似性について：Ａは８０％超の類似性；Ｂは６０〜７９％の類似性；Ｃは３０〜５９％の類似性である。
【表１１】
2013542245.tif 000141
【実施例３８】
【０４６２】
さまざまな構造を、シプロフロキサシンのようなフルオロキノロン抗生物質の類似体としてのそれらの可能性について試験した。フルオロキノン抗生物質は、細菌性ＤＮＡギラーゼおよび／またはトポイソメラーゼＩＩと相互作用するそれらの能力のため活性である。ＤＮＡギラーゼ（または略して「ギラーゼ」）は、細菌内のＤＮＡ複製に関与する重要なタンパク質であり；機構的に、ギラーゼは、（ＤＮＡポリメラーゼによる）複製の時点より前に形成されるＤＮＡ鎖内の「スーパーコイル」の緩和に関与する。フルオロキノロンはＤＮＡにインターカレートし、ギラーゼからの複製されたＤＮＡの脱連環を防止する。
２ＸＣＴ構造に基づき、我々はフルオロキノロンリガンドによりもたらされる相互作用の複雑さを見ることができる：これはＤＮＡ鎖中にインターカレートし、２つのヌクレオシドの間にフィットし、マンガンイオンにキレートし、ギラーゼそのもの上のＤＮＡ結合部位と相互作用する。
【０４６３】
これらの相互作用の複雑さは、正確な結論を引き出すこと、または適切な結合活性の定量的予測を行うことが困難であることを意味した。
【０４６４】
これらの化合物の１つの駆動要素は、ギラーゼの活性部位に存在する触媒金属イオンであるマンガンをキレートする能力であるだろう。この能力は、マンガン位置での負の静電場の強度を測定することにより評価された；このプロキシはいずれかの所定の類似体により生成される負のフィールド点の大きさを調べるものだった。いくつかの既知のフルオロキノロン抗生物質の環カルボニル上の負のフィールド点は以下のとおりである（表１２参照）：
【表１２】
2013542245.tif 000142
【０４６５】
類似体について、値は以下のとおりである（表１３参照）：負のフィールド点が−２０〜−１５である場合はＡ；負のフィールド点が−１０〜−１５である場合はＢ；負のフィールド点が−５〜−１０である場合はＣである。
【表１３】
2013542245.tif 000143
【実施例３９】
【０４６６】
さまざまな構造を、プレガバリンの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１４参照）。プレガバリンは、神経シナプス内での多数のプロセスを媒介する主要な神経シグナル伝達分子である。その主要活性は抑制性神経伝達物質であり、中枢神経系における特定のＣａ２＋イオンチャネルとの結合によって作用すると考えられる。プレガバリンはＸ線分析により特徴づけられていないイオンチャネルの細胞外ドメインに結合するため、関連する構造生物情報はない。分析は、既知の活性化合物のセットに対する類似体の定量的フィールド類似性を測定すること、およびまた分子により示されるフィールドパターンのより定量的な評価の両方に基づいた。
フィールド類似性について：フィールド類似性Ａは８０〜８５％の類似性を意味し；Ｂは７０〜７９％の類似性を意味する。
【表１４】
2013542245.tif 000144
【実施例４０】
【０４６７】
［レポート４］（表１５参照）
ペニシリン結合タンパク質（ペニシリンおよび関連化合物に結合する性質のため）は、それらがペプチドグリカン単位の架橋を触媒する、細菌細胞壁の構築の最終段階に関与する重要なタンパク質である。このプロセスを阻害することは、細胞壁構成の不規則さとともに、付随する殺菌効果をもたらす。ペニシリン結合タンパク質３（「ＰＢＰ−３」）はＰＢＰの群の周知のメンバーであり、さまざまな抗生物質剤の標的である。β−ラクタム抗生物質（ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、等）は、ＰＢＰ活性部位内の触媒セリン残基と共有結合することによりＰＢＰを不活性化する。
ＰＢＰ−３に結合した化合物のＰＤＢには、アズトレオナム（ＰＤＢコード：３ＰＢＳ）、メロペネム（ＰＤＢコード：３ＰＢＲ）、イミペネム（３ＰＢＱ）、セフタジジム（３ＰＢＯ）およびセフォタキシム（２ＸＤ１）を含む、いくつかの例がある。メロペネムの類似体を、３ＰＢＲであるメロペネムの（開環）構成に基づくテンプレートとアラインした。ファロペネムおよびイミペネムの類似体を、３ＰＢＱであるイミペネムの（開環）構成に基づくテンプレートとアラインした。セフメタゾールおよびセフェピムの類似体を、２ＸＤ１であるセフォタキシムの（開環）構成に基づくテンプレートとアラインした。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８０〜８９％の類似性；Ｃは７０〜７９％の類似性；Ｄは６０〜６９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表１５−１】
2013542245.tif 000145
【表１５−２】
2013542245.tif 000146
【表１５−３】
2013542245.tif 000147
【表１５−４】
2013542245.tif 000148
【表１５−５】
2013542245.tif 000149
【実施例４１】
【０４６８】
さまざまな構造を、メトロニダゾールの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１６参照）。メトロニダゾールは、嫌気性細菌および寄生虫感染症を治療するのに用いられる抗生物質である。作用のメカニズムは、ニトロ芳香族系の還元活性化を含む。直接的に関連する構造生物情報はない。メトロニダゾールはトリコマンスフェレドキシンの結晶構造（１Ｌ５Ｐ）にドッキングされ、２電子還元によりニトロイミダゾールに耐性があると考えられるＮｉｍＡタンパク質と複合したメトロニダゾールの結晶構造がある。分析に用いられるテンプレートは薬物：ジメトリダゾール；ニモラゾール；メトロニダゾール；オルニダゾール；セクニダゾール、およびチニダゾールの組み合わせから誘導される。
フィールド類似性：Ａは８０〜８５％の類似性を意味し；Ｂは７５〜７９％の類似性を意味する。
【表１６】
2013542245.tif 000150
【実施例４２】
【０４６９】
さまざまな構造を、アンジオテンシン受容体でのそれらの活性について評価した（表１７参照）。アンジオテンシンは、血管拡張／収縮を制御する際に重要なペプチドホルモンである。アンジオテンシン受容体遮断剤は、アンジオテンシン１受容体を遮断することにより、血圧を低下させる。第１フィールド類似性評価は、構造をＰＢＤコード１ＺＶ０におけるモデルから抽出されるアンジオテンシンＩＩ分子にアラインすることに基づいた（アラインメントはモデル受容体構造の存在下で行われた）。第２フィールド類似性評価は、カンデサルタンを含む一連の既知のアンジオテンシン受容体遮断剤の構造から誘導されるテンプレートに対する構造の単純なフィールドに基づくアラインメントに基づく。アンジオテンシン受容体にドッキングするための結合エネルギーも計算された。
カンデサルタン類似体フィールド類似性について：Ａは８０％超の類似性；Ｂは６０〜７９％の類似性；Ｃは３０〜５９％の類似性である。
ロサルタン類似体フィールド類似性について：Ａは７５％超の類似性；Ｂは６０〜７４％の類似性；Ｃは３０〜５９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表１７】
2013542245.tif 000151
【実施例４３】
【０４７０】
さまざまな構造を、カルシウムチャネル遮断剤としてのそれらの活性について評価した（表１８参照）。カルシウムチャネル遮断剤は、狭心症、偏頭痛、高血圧症および心不整脈のような、血管拡張が重要な役割を果たす各種症状のための選択される治療法である。Ｌ型カルシウムチャネル上の異なる結合部位に結合する３つのクラスのカルシウムチャネル遮断剤：ベラパミルのようなフェニルアルキルアミン；ジルチアゼムのようなベンゾチアゼピン；ならびにアムロジピン、フェロピジンおよびニフェジピンのような１，４−ジヒドロピリジンがある。評価は、構造を適切な活性立体配座の関連親分子にアラインすることにより行われた。適切な活性立体配座は、同じクラスからの他の既知のＣａチャネル活性物質とともに親化合物の比較および分析により誘導された。ベラパミルの場合、活性立体配座は、Ｃａチャネルの相同体モデルの使用によりもたらされた、結合態様の従来知識から誘導された。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８０〜８９％の類似性；Ｃは６０〜７９％の類似性；Ｄは４０〜５９％の類似性である。
【表１８−１】
2013542245.tif 000152
【表１８−２】
2013542245.tif 000153
【表１８−３】
2013542245.tif 000154
【実施例４４】
【０４７１】
さまざまな構造を、腸の下方においてコレステロール吸収を遮断することにより作用すると考えられる、エゼチミブの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表１９参照）。作用のメカニズムは、腸の下方の上皮を覆う刷子境界細胞において発現するニーマンピックＣ１様（ＮＰＣ１Ｌ１）タンパク質との結合であると考えられる。近い類似体、ＮＰＣ１およびＮＰＣ１Ｌ１そのものの短い配列のＸ線構造が入手可能であるが、これらは十分に正確ではない。代わりに、リガンドに基づくアプローチを用い、エゼチミブの活性立体配座のテンプレートを生成した。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜８０％の類似性である。
【表１９】
2013542245.tif 000155
【実施例４５】
【０４７２】
さまざまな構造を、オタミキサバンおよびアピキサバンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２０参照）。オタミキサバンおよびアピキサバンは抗凝血剤として用いられる因子Ｘａ阻害剤である。
フィールド分析は、オタミキサバン構造について、それらを活性部位にオタミキサバンを有する因子ＸａのＰＤＢ構造（ＰＤＢコード：１ＫＳＮ）から抽出された活性立体配座にアラインすることにより行った。フィールド分析は、アピキサバン構造について、それらを活性部位にアピキサバンを有する因子ＸａのＰＤＢ構造（ＰＤＢコード：２Ｐ１６）から抽出された活性立体配座にアラインすることにより行った。結合エネルギーも計算された。
オタミキサバンフィールド類似性について：Ａは８０％超の類似性；Ｂは７０〜８０％の類似性である。
アピキサバンフィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の７５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表２０−１】
2013542245.tif 000156
【表２０−２】
2013542245.tif 000157
【実施例４６】
【０４７３】
さまざまな構造を、クロピドグレル、ＡＤＰ起因性血小板凝集阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２１参照）。クロピドグレルの作用のメカニズムは、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の可逆的アンタゴニストである、活性抗血栓症試薬を生成するためのチオフェン開環をもたらす酸化活性化を必要とする。相同体モデルは構成されたが、Ｐ２Ｙ１２受容体の結晶構造は知られていない。構造のクロピドグレルとのアラインメントが行われ、クロピドグレルの活性代謝物質および活性代謝物質のアニオンの両方とのアラインメントも同様に行われた。
【化９１】
2013542245.tif 000158
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
【表２１】
2013542245.tif 000159
【実施例４７】
【０４７４】
さまざまな構造を、ヒト標的タンパク質レニンの阻害剤である、レミキレンおよびアリスキレンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２２参照）。
レミキレンおよびアリスキレンの両方に結合したレニンのヒト形態のＸ線構造は、ＰＤＢから個別の複合体（ＰＤＢエントリー：２Ｖ０Ｚ、３Ｄ９１）として入手可能である。各タンパク質構造およびリガンドとの相互作用の分析は、ＰＤＢからの他の例となる複合体をオーバーレイすることにより達成された。この情報を用い、この試験に用いられるテンプレートを誘導した。
アリスキレン類似体フィールド類似性について：Ａは７０％超の類似性；Ｂは６６〜６９％の類似性；Ｃは６３〜６５％の類似性；Ｄは５５〜６２％の類似性である。
レミキレン類似体フィールド類似性について：Ａは７０％超の類似性；Ｂは６０〜７０％の類似性；Ｃは５５〜５９％の類似性；Ｄは５０〜５４％の類似性である。
【表２２−１】
2013542245.tif 000160
【表２２−２】
2013542245.tif 000161
【表２２−３】
2013542245.tif 000162
【実施例４８】
【０４７５】
さまざまな構造を、ペメトレキセド類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２３）。葉酸誘導体は、ＤＮＡ／ＲＮＡ生成および１つの炭素の移動をもたらす非生合成経路に用いられるそれらを処理および輸送する酵素のホストを有する。抗葉酸剤の作用の態様は、それらの葉酸との分子類似性により複雑であり、それらは結果として複数の葉酸関連酵素と同じ活性輸送メカニズムおよび結合部位に用いることができる。これらの薬物の作用において示される３つの主なタンパク質標的は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）である。提案されるＰＭＴの類似体の薬理活性は、これらの４つの標的との相互作用および各種輸送体の全体的なバランスによって決まるだろう。ＤＨＦＲ、ＴＳおよびＧＡＲＦＴのヒト形態のＸ線構造は、ＰＤＢからＰＭＴそのものまたは近い類似体の複合体として入手可能である。
【表２３】
2013542245.tif 000163
ＦＰＧＳはヒト形態としては得られないが、細菌の例は入手可能である。細菌の第１級アミノ酸配列のヒトの配列とのアラインメントによるＦＰＧＳの異なる形態の分析は、タンパク質構造およびＰＭＴに接触する可能性の高い重要な残基の両方が保存されることを示す。よって、ＦＰＧＳのタンパク質テンプレートとしての適切な細菌形態の使用は適正な推定であると考えられた。よって、フィールド類似性評価をすべての４つの標的について行った。類似体の立体配座柔軟性のため、それらはベンジルグルタミン酸塩コアとしてのみ評価された（表２４参照）。
フィールド類似性について：Ａは７０％超の類似性；Ｂは６５〜６９％の類似性；Ｃは６０〜６４％の類似性；Ｄは５０〜５９％の類似性である。
【表２４】
2013542245.tif 000164
【実施例４９】
【０４７６】
さまざまな構造を、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫およびいくつかの固形腫瘍を含む、さまざまな癌に対する臨床活性を有する窒素マスタード抗癌剤である、ベンダムスチンの類似体としてのそれらの可能性について試験した。窒素マスタードベンダムスチンはＤＮＡをアルキル化することにより作用すると推定される。関連する構造情報の非存在下で、ブタン酸側鎖の低エネルギー拡張立体配座を選択した。ベンズイミダゾール基のプロトン化および非プロトン化形態の両方について分析を行った。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
【表２５】
2013542245.tif 000165
【実施例５０】
【０４７７】
さまざまな構造を、フルオシノロンアセトニド、皮膚障害ならびに目、耳および鼻の炎症症状の局所治療に用いられる低〜中程度の有効性のコルチコステロイドの類似体としてのそれらの可能性について試験した。作用のメカニズムは複雑であり、サイトゾルグルココルチコイド受容体との初期結合を含む。
フルオシノロンアセトニドの縮合環系は、立体配座柔軟性の部位のみをもたらす側鎖を有するリジッドな骨格をもたらす。デキサメタゾン、関連コルチコステロイドの側鎖立体配座については多数の結晶構造（３ＭＮＥ、３ＭＮＯ、３ＭＮＰ、３ＧＮ８、１Ｍ２Ｚ、１Ｐ９３）が発表されている。この立体配座は、分子力学最適化により見出されるもっとも低エネルギーのフルオシノロンアセトニド側鎖立体配座に非常に類似している。この低エネルギー構造をフィールド類似性分析のテンプレートとして用いた。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８７〜８８％の類似性；Ｃは８０〜８６％の類似性である。
【表２６】
2013542245.tif 000166
【実施例５１】
【０４７８】
さまざまな構造を、ネラチニブ、乳癌および他の固形腫瘍の治療のための研究中のチロシンキナーゼ阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２７参照）。これはヒト上皮成長因子受容体２（ｈｅｒ２）および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの二重阻害剤である。ネラチニブの上皮成長因子変異体（Ｔ７９０Ｍ）のキナーゼドメインとの共有複合体の立体配座は結晶構造（２ＪＩＶ）で示され、この立体配座はこの分析のテンプレートの基本として用いられた。Ｗ部位で異なるネラチニブ類似体の場合、ネラチニブそのものではなく、２ＪＩＶ結合部位におけるネラチニブコアを用いた以外は、同じことを繰り返した。予測結合エネルギーを計算するため、ネラチニブテンプレートを用いた。
【化９２】
2013542245.tif 000167
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８５〜８９％の類似性；Ｄは７５〜８４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表２７−１】
2013542245.tif 000168
【表２７−２】
2013542245.tif 000169
【実施例５２】
【０４７９】
さまざまな構造を、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートおよびアレグリタザルの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２８参照）。ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートは、アテローム性動脈硬化症のような心血管障害における脂質異常症および高コレステロール血症の治療のため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤と組み合わせて用いられる。作用の態様は、トリグリセリドのレベルを低減すること、およびコレステロール排泄を増加させることであり、これはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される効果である。αサブタイプのリガンド結合ドメインはフィブラートの標的であり、フィブラートに関連した化合物に結合したＰＰＡＲのリガンド結合ドメインの多くのＸ線形態が入手可能である。フィールド類似性は、ＰＤＢ：３ＤＫＴからの構造である親の立体配座モデルに対して測定された。フェノフィブラートはエステルプロドラッグであり、活性フェノフィブリン酸形態に代謝するので、提案されるエステル類似体の酸変異体も評価した。
アレグリタザルも、αサブタイプのＰＰＡＲのリガンド結合ドメインのアゴニストであるフィブラートである。さらに、アレグリタザルはγ受容体のアゴニストであり、従ってＩＩ型糖尿病の二重活性薬物治療として用いられる。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインに結合したアレグリタザルのＸ線構造が入手可能である（３Ｇ８Ｉおよび３Ｇ９Ｅ）。アレグリタザル類似体のアレグリタザルとのフィールド類似性を、両受容体に基づくテンプレートを用いて評価した。
フィールド類似性について：Ａは８０％超の類似性；Ｂは７０〜７９％の類似性；Ｃは６０〜６９％の類似性；Ｄは４０〜５９％の類似性である。
【表２８】
2013542245.tif 000170
【実施例５３】
【０４８０】
さまざまな構造を、シタグリプチン、ＤＰＰ−４阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２９参照）。アポタンパク質としての、およびまた結合阻害剤を有する、ＤＰＰ−４酵素を示す、多数のＸ線構造が入手可能である。分析は、類似体の親構造とのアラインメントにより行われた。ＤＰＰ−４結晶構造における構造のそれぞれの結合エネルギー予測も行われた。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８５％の類似性；Ｃは７０〜８０％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の１００Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表２９】
2013542245.tif 000171
【実施例５４】
【０４８１】
さまざまな構造を、アダパレン、アリトレチノインおよびベキサロテンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３０参照）。アダパレンはざ瘡の局所治療に用いられるレチノイドである。その作用の態様は知られていない。アリトレチノインはカポジ肉腫における皮膚障害の抗増殖性局所治療および慢性手湿疹の経口治療に用いられる。アリトレチノインは、遺伝子複製に関与する核レチノイン酸受容体およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の両方を活性化することができる。ベキサロテンは皮膚Ｔ細胞リンパ腫の経口抗腫瘍剤として用いられ、ＲＸＲについて選択的である。アリトレチノインのＲＸＲ−α核受容体との複合体の多数の結晶構造が入手可能である。これらのうち、もっとも有望なものは３ＯＡＰである。アリトレチノインおよびアダパレンのテンプレートを生成するため、ＦｉｅｌｄＴｅｍｐｌａｔｅｒを用い、アリトレチノインとアダパレンとの間の可能なアラインメントを見出した。もっともスコアの高いアラインメント２つのうちの１つは、ＰＤＢエントリー３ＯＡＰからのものに類似する立体配座を有し、これをアリトレチノインおよびアダパレンのフィールド類似性分析に用いた。アダパレンではなくベキサロテンを用いて同じプロセスを行い、ベキサロテンのテンプレートを生成した。
アダパレン類似体フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
アリトレチノイン類似体フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
ベキサロテン類似体フィールド類似性について：Ａは８８％超の類似性；Ｂは８４〜８７％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
【表３０】
2013542245.tif 000172
【実施例５５】
【０４８２】
さまざまな構造を、エプロチロームの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３１参照）。エプロチロームは核甲状腺ホルモン受容体β１（ＴＲβ１）の肝臓選択的アゴニストであり、ヒトにおける血清総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールならびにアポリポタンパク質Ｂのレベルを低減することがに示されている。ＴＲβ１のリガンド結合ドメインのアゴニストおよびアンタゴニストとの複合体のいくつかの結晶構造（例えば３ＪＺＣ、３ＩＭＹ、３ＧＷＸ、２ＰＩＮ、ＳＪ４Ａ、１Ｒ６Ｇ、１Ｑ４Ｘ、１ＮＡＸ、１Ｎ４６）がある。
エプロチロームの参照立体配座を生成するため、結晶構造からの３つのリガンド（リジッドなアザウラシル１Ｎ４６、プロパン酸２Ｊ４Ａおよびオキシ酢酸１Ｑ４Ｘ）を互いにアラインした後、排除体積として１Ｎ４６の結合部位を用い、エプロチロームをこのアンサンブルにアラインした。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似体；およびＣは８０〜８５％の類似体である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；およびＤは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表３１】
2013542245.tif 000173
【実施例５６】
【０４８３】
さまざまな構造を、オマセタキシンメペスクシネート、タンパク質合成の阻害によるアポトーシスの誘導剤（とくにアポトーシスを阻害するＭｃｌ−１）の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３２参照）。作用のメカニズムは、ぺプチジルトランスフェラーゼ中心において切断されたリボソームのＡ部位との結合を含む。ハロアーキュラ・マリスモルツイ（高度好塩古細菌）のリボソームの大サブユニットに結合したオマセタキシンの結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｇ６Ｅ）が発表されている。この立体配座をフィールド類似性分析に用いられるテンプレート構造の基本として用いた。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７０〜７９％の類似性である。
【表３２】
2013542245.tif 000174
【実施例５７】
【０４８４】
さまざまな構造を、サフィナミド、同様にドーパミン摂取を阻害し、電圧依存Ｎａチャネルを遮断し、Ｃａチャネルを調節し、異常な神経細胞活性により誘発されるグルタミン放出を阻害する、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３３参照）。ヒトモノアミンオキシダーゼＢ（ＰＤＢエントリー２Ｖ５Ｚ）に結合したサフィナミドの結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｇ６Ｅ）が発表されている。この立体配座をフィールド類似性分析に用いられるテンプレート構造の基本として用いた。この結晶構造を親に対する結合エネルギーを予測するのにも用いた。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７０〜７９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親の１５Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の２５Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表３３】
2013542245.tif 000175
【実施例５８】
【０４８５】
さまざまな構造を、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、エトポシドおよびボレロキシンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３４参照）。エトポシド類似体のフィールド類似性分析は、エトポシドがＤＮＡライゲーションをいかに阻害するかについての特定の情報の非存在下で行われ；ボレロキシンについて、フィールド類似性分析はボレロキシンの作用のメカニズム、すなわち複製の阻害をもたらすＤＮＡインターカレーションの評価に基づいて行われた。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性；Ｄは７０〜７９％の類似性である。
【表３４】
2013542245.tif 000176
【実施例５９】
【０４８６】
さまざまな構造を、ドキソルビシン、さまざまな癌の化学療法に用いられる抗生物質の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３５参照）。その作用の第１態様は、ＤＮＡインターカレーションによる。ＤＮＡにインターカレートしたドキソルビシンまたはドキソルビシン類似体を含有するいくつかの結晶構造がある。この分析に用いられるドキソルビシンの参照立体配座は１Ｐ２０に基づいた。分析は２回、構造全体を分子全体のリジッドアラインメント、および対応するコア構造のフレキシブルアラインメントを、ドキソルビシンコアテンプレートと比較して行った。
【化９３】
2013542245.tif 000177
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８４〜８９％の類似性である。
【表３５】
2013542245.tif 000178
【実施例６０】
【０４８７】
さまざまな構造を、クラドリビン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３６参照）。クラドリビンは、有毛細胞白血病の治療に用いられる２−デオキシアデノシン類似体である。クラドリビンは、デオキシシチジンキナーゼ（基質／競合阻害剤）およびアデノシンデアミナーゼ（阻害剤）両方との潜在的に重要な相互作用を有する。これらの２つの構造におけるデオキシリボース環の立体配座には顕著な違いがある。類似体のアラインメントは、デオキシシチジンキナーゼテンプレートにおけるクラドリビン（２ＺＩＡ；Ｃ４ＳのＵＤＰとの複合体であるクラドリビンに基づく）に対して、およびアデノシンデアミナーゼテンプレートにおけるクラドリビン（３ＩＡＲ；ヒトアデノシンデアミナーゼにおける２−デオキシアデノシンに基づく）に対して決定した。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；およびＣは８０〜８４％の類似性である。
【表３６】
2013542245.tif 000179
【実施例６１】
【０４８８】
さまざまな構造を、エトドラクおよびインドメタシン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３７参照）。エトドラクは骨関節痛およびリウマチ性関節痛により引き起こされる炎症および痛みの治療において用いられる。インドメタシンは、熱、痛み、凝りおよび腫れの治療に用いられる。ＣＯＸに結合したエトドラクの結晶構造は発表されていない。テンプレート構造を生成するため、エトドラクの３つの既知のＣＯＸ−２阻害剤とのアラインメントを行った。選択されたテンプレートは、ＰＤＢエントリー３ＮＴＧとのアラインメントにより生成されたものだった。インドメタシンテンプレートは、インドメタシンがＣＯＸ−２イソ型に結合した、ＰＤＢエントリー４ＣＯＸから抽出されたインドメタシンの立体配座を用いて生成された。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；およびＣは８０〜８４％の類似性である。
【表３７】
2013542245.tif 000180
【実施例６２】
【０４８９】
さまざまな構造を、オロパタジン、ヒスタミンＨ１受容体の逆アゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３８参照）。Ｈ１受容体（ＰＤＢエントリー：３ＲＺＥ）と結合したオロパタジンのＸ線構造を用い、フィールド類似性評価のためのテンプレートを生成した。
フィールド類似性について：Ａは７５％超の類似性；Ｂは７０〜７４％の類似性；Ｃは６４〜６９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表３８】
2013542245.tif 000181
【実施例６３】
【０４９０】
さまざまな構造を、ダビガトランエテキシラート、ヒト標的トロンビンの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３９参照）。これは、生物学的利用能を確保するためにへキシルカルバメートおよびエチルエステルが存在する、プロドラッグである。ダビガトランの「自由アミジン」エチルエステル誘導体に結合したトロンビンのヒト形態のＸ線構造が入手可能であり（ＰＤＢ：１ＫＴＳ）、フィールドアラインメント分析のテンプレートはそれに基づいた。ダビガトランエステルは、ダビガトランの固有の柔軟性のため、および結合立体配座が異常であり、複製するのに問題となると考えられることから、メチルベンズイミダゾールフラグメントまでトランケートした。
予測結合エネルギーも、１ＫＴＳ  ＰＤＢ構造を用い、結晶構造立体配座の類似体を手作業で生成した後、タンパク質にドッキングし、リガンド構造を最適化することにより、計算した。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは７５〜８４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表３９】
2013542245.tif 000182
【実施例６４】
【０４９１】
さまざまな構造を、セマガセスタット、ヒト標的γセクレターゼの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４０参照）。γセクレターゼは、１：１：１：１比のニカストリン、ｐｅｎ−２、プレセニリンおよびａｐｈ１で構成される多タンパク質複合体であり、これらはすべて複数のαヘリカルドメインを含有する。プレセニリンはアスパルチルプロテアーゼである。例となるアスパルチルプロテアーゼを用い、γセクレターゼにより処理されるＡＰＰ（アミロイドβ前駆体ペプチド）により形成されると考えられるβ鎖立体配座をマッピングした。ＡＰＰ切断部位についてモデリングして得られた構造を用い、セマガセスタットのルートテンプレートを誘導した。この立体配座は文献からの多数の構造的に関連した阻害剤と一致した。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜７９％の類似性である。
【表４０】
2013542245.tif 000183
【実施例６５】
【０４９２】
さまざまな構造を、メゲストロールの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４１参照）。酢酸メゲストロールは薬物のステロイドファミリーの１メンバーであり、プロゲステロンおよびコルチゾールに構造的に関連する。
メゲストロールの生物学的標的は現在知られていないが、プロゲステロンおよびコルチゾール両方との高い構造的類似性は、コルチゾールおよびプロゲステロンの認識および代謝の両方に関与する受容体および酵素の多くで活性をおそらく共有するだろうことを示す。
ステロイドに結合した多数のヒト酵素および受容体のＸ線構造（ＰＤＢコード１ＧＷＲ、１Ａ２８、２Ｑ１Ｖ）が入手可能であり、これらはメゲストロールを類似体とアラインするためのテンプレートをもたらした。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜７９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の２０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表４１】
2013542245.tif 000184
【実施例６６】
【０４９３】
さまざまな構造を、とくに腫瘍脈管構造における上皮細胞を標的とし、腫瘍を弱体化させることにより、癌細胞に対して細胞毒性である、オンブラブリンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４２参照）。作用の態様は、コルチシン部位に結合することによりチューブリン重合を阻害することである。オンブラブリンは、セリン単位をインビボで加水分解し、活性剤を生成する、プロドラッグである。フィールド類似性評価を、３つの異なる酵素部位に関して行った。アスパルチルアミノぺプチダーゼ（ＡＰＰ；結晶構造３Ｌ６Ｓから誘導されるテンプレート）およびカスパーゼ１（ｃａｓｐ１；結晶構造１ＲＷＶから誘導されるテンプレート）を、セリン残基の除去のためのもっとも代表的なプロテアーゼ候補として選択した。チューブリン（１ＳＡ１から誘導されるテンプレート）のコルチシン結合部位も、セリン残基がオンブラブリン類似体からインビボで除去されない事象における評価に用いた。
フィールド類似性について：Ａは７０％超の類似性；Ｂは６０〜７０％の類似性；Ｃは５０〜６０％の類似性；Ｄは４０〜５０％の類似性である。
【表４２】
2013542245.tif 000185
【実施例６７】
【０４９４】
さまざまな構造を、クエチアピン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４３参照）。クエチアピンは、ドーパミン（Ｄ１およびＤ２）、アドレナリン（α１およびα２）、セロトニン（５−ＨＴ２）およびヒスタミン（Ｈ１）を含む、多数の受容体でアンタゴニストとして作用する、抗精神病薬である。ドーパミンＤ３およびヒスチジンＨ１受容体のＸ線構造が入手可能だった。これらは標的受容体でクエチアピン類似体の活性をプローブするための適切な代替物である。Ｄ２／Ｄ３アンタゴニストエチクロプリドおよび構造的に関連したＨ１アンタゴニストの結合に基づき、２つのテンプレート結合態様を誘導した。
フィールド類似性について：Ａは８６％超の類似性；Ｂは８２〜８６％の類似性；Ｃは７５〜８２％の類似性である。
【表４３】
2013542245.tif 000186
【実施例６８】
【０４９５】
さまざまな構造を、ムピロシン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４４参照）。ムピロシンは、タンパク質およびＲＮＡ合成の両方を強く阻害する抗生物質である。ムピロシン活性はイソロイシル転移ＲＮＡシンテターゼ（ＩＩｅＲＳ）の可逆阻害によると考えられる。酵素のアポ形態の、およびまた結合阻害剤を有する、ＩＩｅＲＳの結晶構造が入手可能である。ムピロシン類似体を、１ＪＺＳ  ＩＩｅＲＳ構造とのフィールド類似性および予測結合エネルギーの両方に基づいて評価した。フィールドアラインメントの場合、スコアは長く柔軟なアルキル鎖のため比較的低いことが予想される。
フィールド類似性について：Ａは５５％超の類似性；Ｂは５０〜５４％の類似性；Ｃは４５〜５０％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが２００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の３５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表４４−１】
2013542245.tif 000187
【表４４−２】
2013542245.tif 000188
【実施例６９】
【０４９６】
さまざまな構造を、クリンダマイシン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４５参照）。クリンダマイシンは細菌リボソームのサブユニットに結合し、リボソームからのペプチジル−ｔＲＮＡの早期分離を引き起こす。細菌リボソームに結合したクリンダマイシンの結晶構造が入手可能である。ムピロシン類似体を３０ＦＺ構造とのフィールド類似性および予測結合エネルギーの両方に基づいて評価した。
フィールド類似性について：Ａは８０％超の類似性；Ｂは７５〜７９％の類似性；Ｃは６５〜７４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが親の７５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表４５】
2013542245.tif 000189
【実施例７０】
【０４９７】
さまざまな構造を、カナグリフロジン類似体としてのそれらの可能性について試験した。カナグリフロジンは、肝臓におけるグルコース再吸収のほとんどを引き起こすサブタイプ２のナトリウム−グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。確信をもって結合態様を提案するのに十分な情報を有する結晶構造を見出すことはできなかった。フィールドアラインメントは、離れた芳香族環が除去され、極性基の配向をより効果的にサンプリングすることを可能にする、コア構造を用いて行った。
【化９４】
2013542245.tif 000190
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８０〜９０％の類似性である。
【表４６−１】
2013542245.tif 000191
【表４６−２】
2013542245.tif 000192
【実施例７１】
【０４９８】
さまざまな構造を、ビマトプロストおよびラタノプロスト類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４７参照）。ビマトプロストおよびラタノプロストは、緑内障の進行を制御するのにおよび高眼圧症の管理のために局所的に用いられるプロスタグランジン類似体である。それらはプロスタグランジンＦ２αの類似体であり、それらはおそらくＦ型プロスタグランジン（ＦＰ）受容体のアゴニストとして作用する。プロスタグランジンＦ受容体の構造はないが、プロスタグランジンＦシンテターゼに結合したビマトプロストの構造（ＰＤＢエントリー２Ｆ３８）はある。この構造を用い、ＸＥＤ力場を用いて構造を最小化し、フィールド類似性分析のためのビマトプロストおよびラタノプロストのテンプレートをもたらすことにより、参照立体配座をもたらした。
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９２〜９５％の類似性；Ｃは９０〜９１％の類似性；Ｄは８５〜８９％の類似性である。
【表４７−１】
2013542245.tif 000193
【表４７−２】
2013542245.tif 000194
【表４７−３】
2013542245.tif 000195
【実施例７２】
【０４９９】
さまざまな構造を、ゲムシタビン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４８参照）。ゲムシタビンは多数の癌に対する化学療法に用いられる。ゲムシタビンは、デオキシシチジンキナーゼによる活性化を必要とするプロドラッグである。変異体（Ｃ４Ｓ）ヒトデオキシシチジンキナーゼに結合したゲムシタビンの結晶構造（ＰＤＢエントリー２ＮＯ０）がある。複合体は結合ＡＤＰも含む。ゲムシタビンテンプレートとのアラインメントはこの結晶構造からのタンパク質の存在下で行った。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８４〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性；Ｄは７５〜７９％の類似性である。
【表４８】
2013542245.tif 000196
【実施例７３】
【０５００】
さまざまな構造を、ｍ３ムスカリン受容体の逆アゴニストである、ダリフェナシンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４９参照）。フィールド分析を、既知のｍ３活性物質、チオトロピウム、ダリフェナシンおよびチオトロピウムの２つの類似体をモデリングすることにより構成されたコンセンサステンプレートとのアラインメントにより行った。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７０〜７９％の類似性である。
【表４９】
2013542245.tif 000197
【実施例７４】
【０５０１】
さまざまな構造を、アシクロビル、単純疱疹、水痘および帯状疱疹感染症の治療に主に用いられる抗ウィルス剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５０参照）。アシクロビルはウィルス性チミジンキナーゼによる活性化を必要とするプロドラッグである。単純疱疹１型チミジンキナーゼに結合したアシクロビルの結晶構造がある。結晶構造は、Ａサブユニットにおける「アシクロシュガー」フラグメントの２つの異なる配向を示す。Ｂサブユニットは、Ａにおけるそれらのうちの１つと類似する、１つの配向のみを有する。これをこの分析におけるテンプレート構造の基本として用いた。
フィールド類似性について：Ａは８８％超の類似性；Ｂは８５〜８７％の類似性である。
【表５０】
2013542245.tif 000198
【実施例７５】
【０５０２】
さまざまな構造を、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤である、ＢＩＢＦ−１１２０の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５１参照）。ヒトＶＥＧＦＲ２のキナーゼドメインに結合したＢＩＢＦ−１１２０の結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｃ７Ｑ）がある。ＰＤＢエントリー３Ｃ７ＱであるＢＩＢＦ−１１２０の構造は、いくつかのやや歪んだ結合角を有する。テンプレート立体配座は従って、３Ｃ７Ｑタンパク質の存在下でのＢＩＢＦ−１１２０のＸ線構造とのフレキシブルアラインメントにより生成された。
フィールド類似性について：Ａは９３％超の類似性；Ｂは９０〜９２％の類似性；Ｃは８０〜８９％の類似性である。
【表５１】
2013542245.tif 000199
【実施例７６】
【０５０３】
さまざまな構造を、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬおよびＢｃｌ−ｗならびにＭｃｌ−１およびＢｃｌＡ１のようなＢｃｌ−２タンパク質の抗アポトーシスメンバーのアゴニストである、ＡＢＴ−２６３の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５２参照）。ＡＢＴ−２６３そのものを含有する結晶構造はないが、Ｂｃｌ−ｘＬに結合した類似体ＡＢＴ−７３７（２ＹＸＪ）およびＷ１１９５４２（３ＩＮＱ）を含有する構造は発表されている。タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤について予想できるように、ＡＢＴ−２６３は大きく柔軟な分子である。結果として、分子全体の立体配座空間を適切にサンプリングすることは不可能である。フィールド類似性分析は従ってコア構造の類似体について行われた。対応するテンプレートはＡＢＴ−２６３コアのＰＤＢエントリー２ＹＸＪからのＡＢＴ−７３７とのマニュアルアラインメントにより生成した。
【化９５】
2013542245.tif 000200
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８０〜８９％の類似性である。
【表５２】
2013542245.tif 000201
【実施例７７】
【０５０４】
さまざまな構造を、アカデシン、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ活性剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５３参照）。フィールド類似性分析および結合エネルギーの決定のためのテンプレートは、アカデシンのアデノシンモノリン酸活性化タンパク質キナーゼのアデニレートセンサーとの複合体の結晶構造（ＰＤＢエントリー２ＱＲＥ）から誘導した。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の１２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表５３−１】
2013542245.tif 000202
【表５３−２】
2013542245.tif 000203
【実施例７８】
【０５０５】
さまざまな構造を、アムルビシン、ＤＮＡ複合体の塩基対間へのインターカレーションにより作用するトポイソメラーゼＩＩの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５４参照）。アムルビシンを含有する結晶構造はないが、ＤＮＡにインターカレートした他のアントラサイクリン抗生物質（例えばダウノマイシン、ドキソルビシンおよび類似体）を含有するいくつか（ＰＤＢエントリー１Ｐ２０、１５１Ｄ、１ＤＡ９、１Ｄ１２）がある。構造１Ｐ２０を用い、この分析のためのアントラサイクリンの参照立体配座をもたらした。アラインメントはコア構造について行った。
【化９６】
2013542245.tif 000204
【表５４】
2013542245.tif 000205
【実施例７９】
【０５０６】
さまざまな構造を、いくつかのホスホキナーゼ、主にサイクリン依存性キナーゼｃｄｋ−１〜ｃｄｋ９の用量依存性阻害を示す、アルボシジブの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５５参照）。ヒトｃｄｋ−９におけるアルボシジブの結晶構造（ＰＤＢエントリー３ＢＬＲ）が発表されている。グリコゲンホスホリラーゼにおけるアルボシジブの３つの構造もある。フィールド類似性分析に用いられるテンプレートを、ピぺリジン窒素構造がプロトン化形態に修正された、アルボシジブの構造ＰＤＢエントリー３ＢＬＲから生成した。
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８５〜８９％の類似性；Ｄは８０〜８４％の類似性である。
【表５５】
2013542245.tif 000206
【実施例８０】
【０５０７】
さまざまな構造を、ＰＤ０３３２９９１の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５６参照）。ＰＤ０３３２９９１は、３６個の他のキナーゼのパネルに対して活性を示さない、サイクリン依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）およびｃｄｋ６の非常に特異的な阻害剤である。これは、網膜芽細胞腫陽性原発性骨髄腫およびエストロゲン受容体陽性乳癌細胞を含むさまざまな細胞株において抗増殖活性を示し、さまざまな癌に対するヒト試験において試験されている。
中程度の分解能でのヒトｃｄｋ６におけるＰＤ０３３２９９１の結晶構造（ＰＤＢエントリー２ＥＵＦ）が発表されている。親テンプレート構造を、ＰＤＢエントリー２ＥＵＦから排除されたリガンドの構造とのフレキシブルアラインメント後、アセチル基とピリドン環との間のねじれ角の調節により生成した。２ＥＵＦ結晶構造を有する類似体の結合エネルギーも計算した。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜７９％の類似性；Ｄは７０〜７４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが１００Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表５６】
2013542245.tif 000207
【実施例８１】
【０５０８】
さまざまな構造を、アパジコンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５７参照）。アパジコンは、表在（非浸潤）膀胱癌の治療の試験が行われている抗癌剤である。これは、マイトマイシンのような、同様の作用のメカニズムを有する他のキノン剤とは違い、顕著な骨髄毒性を示さない。
これはプロドラッグ、キノンをヒドロキノンに変換するＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ（多くの腫瘍細胞において過剰発現するＤＴ−ジアホラーゼ）による２−電子還元体である。
ヒドロキシメチルピロールはキノンにおいては不活性であるが、ヒドロキノンにおいては反応性アルキル化剤であり、水の除去によりＤＮＡをアルキル化する求電子性アザフルベン種をもたらす。
ＤＴ−ジアホラーゼに結合したアパジコンの結晶構造（ＰＤＢエントリー１ＧＧ５）があり、これを用いてフィールド類似性分析のテンプレートを形成した。
フィールド類似性について：Ａは９３％超の類似性；Ｂは９０〜９２％の類似性；Ｃは８５〜８９％の類似性；Ｄは７０〜７４％の類似性である。
【表５７】
2013542245.tif 000208
【実施例８２】
【０５０９】
さまざまな構造を、フォロデシン、再発Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の治療のために開発下のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰａｓｅ）の経口的に生物学的に利用可能な阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５８参照）。ＰＮＰａｓｅにおけるフォロデシンのいくつかの構造（２Ｑ７Ｏ；１ＰＦ７；ＩＢ８０）がある。ＩＢ８０構造を分析の基本として用いた。用いられるテンプレート構造は、ＸＥＤ力場を用いるＩＢ８０からのフォロデシンの構造の単純な最小化により生成された。
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは７５〜８９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが親の１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の２５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表５８】
2013542245.tif 000209
【実施例８３】
【０５１０】
さまざまな構造を、多発性硬化症（ＭＳ）の患者の治療として開発された、テリフルノミドの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５９参照）。作用のメカニズムは、主にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害することによる、ピリミジン合成の阻害である。多数の結合阻害剤を含む、ＤＨＯＤＨの多数の高分解能Ｘ線構造が知られる。この分析はテリフルノミドが結合したヒト酵素（ＰＤＢエントリー１Ｄ３Ｈ）に基づく。フィールド類似性分析は、Ｘ線構造からのリガンド立体配座とのアラインメントにより行った。結合エネルギー予測は、ＦｉｅｌｄＡｌｉｇｎから上位３つのスコアのアラインメントポーズをとり、フレキシブルリガンド最適化を行いながらＣＨＡＲＭｍを用いて１Ｄ３Ｈ結晶構造に対してスコアリングすることにより、行った。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは７５〜８４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表５９】
2013542245.tif 000210
【実施例８４】
【０５１１】
さまざまな構造を、ミラベグロン、経口活性β３アドレナリン受容体アゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６０参照）。β３アドレナリン受容体そのものの結晶構造はないが、いくつかは結合リガンドを有する、相同β２およびβ１受容体のいくつかの構造がある。もっとも適切なものは、ミラベグロンと同様のサイズである結合リガンドを有するβ２のＰＤＢエントリー３ＰＤＳである。これに基づくテンプレートをフィールド類似性分析に用いた。エタノールアミン窒素はすべての類似体についてプロトン化したものとみなした。
結合エネルギーも計算した。
フィールド類似性について：Ａは８５％超の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜７９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表６０】
2013542245.tif 000211
【実施例８５】
【０５１２】
さまざまな構造を、サパシタビンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６１参照）。サパシタビンはヌクレオシド類似体プロドラッグである。これは経口生物学的利用能を示すパルミトイル側鎖を有する活性主体で構成される。パルミトイル基は各種アミダーゼにより除去され、活性分子ＣＮＤＡＣ（２’−Ｃ−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシルシトシン）を示すが、いくつかの分析はサパシタビンそのものが特定の腫瘍に対する抗増殖活性も有することを示した。ＣＮＤＡＣの作用のメカニズムは多段階である：１）ヌクレオシド類似体として、（デオキシシチジンキナーゼ−ｄＣｋにより）リン酸化した後、合成されるＤＮＡ鎖中に組み入れるが、組み入れ後、分子にβ脱離を行い、一本鎖ＤＮＡ切断をもたらし、２）主にＧ２／Ｍ期における細胞のアポトーシスおよび蓄積をもたらす細胞シグナル伝達作用のカスケードをもたらす。これらの結果の両方は、細胞死または細胞分裂の停止のいずれかによる抗増殖活性をもたらす。
この一連の類似体のサパシタビン活性をモデリングするため、主にＣＮＤＡＣ相当物に注目した、すなわち構造からパルミトイル基を除去した。
フィールド分析を、１Ｐ６２結晶立体配座の親構造とのアラインメントにより得られた種について行った。結合エネルギー予測も行った。
フィールド類似性について：Ａは９０％超の類似性；Ｂは８５〜８９％の類似性；Ｃは８０〜８４％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｃは結合エネルギーが親の１００Ｋｃａｌ以内であることを意味し；Ｄは結合エネルギーが親の３００Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表６１】
2013542245.tif 000212
【実施例８６】
【０５１３】
さまざまな構造を、トラベクテジンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６２参照）。トラベクテジンは癌を治療するのに用いられ、その作用の態様は二本鎖ＤＮＡにおける特定のヌクレオチド配列の認識およびアルキル化によるものと考えられる。これは特定の腫瘍遺伝子の転写を遮断し、最終的にはこれにおいてＤＮＡ損傷を引き起こす。作用の部位は、化合物が中間イミニウム種によってグアニンＮ２原子をアルキル化する、二本鎖ＤＮＡの副溝であると考えられる。同様のグアニンアルキル化剤（アントラマイシン）のＸ線構造とともに、標的の相互作用の文献モデルの複製を用い、類似体のフィールド類似性分析のテンプレートをもたらした。
フィールド類似性について：Ａは８５〜９０％の類似性；Ｂは８０〜８４％の類似性；Ｃは７５〜７９％の類似性；Ｄは７０〜７４％の類似性である。
【表６２】
2013542245.tif 000213
【実施例８７】
【０５１４】
さまざまな構造を、モテサニブ、経口的に生物学的に利用可能な抗癌剤候補の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６３参照）。これは血管内皮成長因子受容体１、２および３（ＶＥＧＦＲ１〜３）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および幹細胞増殖因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）を阻害する。モテサニブのヒトＶＥＧＦＲ２のキナーゼドメインとの複合体の結晶構造（ＰＤＢエントリー３ＥＦＬ）が発表され、これからのモテサニブの構造を分析のテンプレート構造としてそのまま用いた。
フィールド類似性について：Ａは９５％超の類似性；Ｂは９０〜９４％の類似性；Ｃは８５〜８９％の類似性である。
相対結合エネルギーについて：Ａは結合エネルギーが親より大きいことを意味し；Ｂは結合エネルギーが親の５０Ｋｃａｌ以内であることを意味する。
【表６３】
2013542245.tif 000214
【実施例８８】
【０５１５】
さまざまな構造を、サレデュタント、抗うつ剤および抗不安剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６４参照）。サレデュタントは、その通常の基質が物質Ｋ（タキキニンＡ）である、ＮＫ２受容体の阻害剤である。入手可能なＮＫ２受容体のＸ線構造はなく、よって類似体はフィールド分析のみにより評価した。
フィールド類似性について：Ａは８０〜８５％の類似性；Ｂは７５〜７９％の類似性である。
【表６４】
2013542245.tif 000215
【実施例８９】
【０５１６】
さまざまな構造を、不眠症、とくに入眠遅延の治療に用いられる、ラメルテオンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６５参照）。これはメラトニンＭＴ１およびＭＴ２受容体の選択的アゴニストである。ラメルテオンの参照形立体配座を５つのメラトニンＭＴ１／ＭＴ２アゴニスト（アゴメラチン、ＬＹ−１５６７３５、メラトニン、ラメルテオンおよびタシメルテオン）から生成し、これを用いて類似体のフィールド類似性スコアを決定した。
フィールド類似性について：Ａは８５〜９０％の類似性である。
【表６５】
2013542245.tif 000216
【実施例９０】
【０５１７】
さまざまな構造を、リキシバプタン、心不全における一般的な低ナトリウム血症（低血中ナトリウムレベル）の治療として用いられているＶ２サブタイプのバソプレシン受容体の非ペプチドアンタゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６６参照）。とくにバソプレシンの入手可能なＸ線構造はない。フィールド類似性分析のテンプレートは、文献からのいくつかのより大きな誘導体およびアンタゴニストの分析に基づいた。
フィールド類似性について：Ａは９０〜９５％の類似性；Ｂは８０〜８９％の類似性である。
【表６６】
2013542245.tif 000217
【０５１８】
［実施例９０〜９２の方法論］
［細胞の取り扱い］
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＮＨＲＰｒｏ細胞株を、標準的な手順に従ってＴ２５フラスコ中の冷凍庫ストックから伸長させ、アッセイ前に選択的な増殖培地において保持した。
【０５１９】
細胞が健康かつ正常に増殖していることが確認されると、細胞をフラスコから細胞分離試薬を用いて移し、化合物のプロファイリングのため壁が白く底が透明な３８４ウェルマイクロプレートに播種した。
【０５２０】
プロファイリングのため、細胞を１ウェル当たり細胞１００００個の密度、２０μＬの総体積で播種し、化合物添加前に一晩付着および回収した。培地はチャコール−デキストランでろ過した血清を含有し、存在するホルモンのレベルを低減した。
【０５２１】
［アゴニストフォーマット］
５μＬの５Ｘ化合物を総体積の１％の最終ＤＭＳＯ濃度で各ウェルに添加することができるように、化合物ストックの中間希釈物を生成した。
【０５２２】
アゴニストモードで化合物をプロファイリングするため、細胞を化合物の存在下３７℃で５時間インキュベートした。
【０５２３】
［アンタゴニストフォーマット］
プロファイリングの初期に、化合物での以下のアンタゴニスト試験のため、アゴニスト用量曲線を行い、ＥＣ８０値を決定した。５μＬの５Ｘアゴニストを等濃度の担体が存在する各ウェルに添加した。
【０５２４】
ＥＣ８０アゴニスト濃度をアゴニスト用量曲線から直接決定した。
【０５２５】
アンタゴニスト決定のため、細胞をアンタゴニストでプレインキュベートした後、ＥＣ８０濃度でアゴニストチャレンジを行った。
【０５２６】
５μＬの５Ｘ化合物を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
【０５２７】
５μＬの６ＸＥＣ８０アゴニストを細胞に添加し、３７℃で９０分（ＥＤＧ２およびＥＤＧ８については１８０分）間インキュベートした。
【０５２８】
［シグナル検出］
適切な化合物インキュベーション後、アッセイシグナルは、１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルを、アゴニストおよびアンタゴニストアッセイのそれぞれについて単独で添加し、その後室温で１時間インキュベートすることによって生成された。
【０５２９】
シグナル生成後、化学発光シグナル検出のためのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置でマイクロプレートを読み取った。
【０５３０】
［データ分析］
化合物の存在および非存在下での用量曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いてプロットした。
【０５３１】
アゴニストモードについて、活性割合を以下の式を用いて計算した：
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−担体対照の平均ＲＬＵ）／（対照リガンドの平均ＭＡＸ  ＲＬＵ−担体対照の平均ＲＬＵ）。
【実施例９１】
【０５３２】
【表６７】
2013542245.tif 000218
【実施例９２】
【０５３３】
【表６８】
2013542245.tif 000219
リキシバプタンの両方の類似体が活性を示したが、２つの類似体化合物の関連活性は、インシリコ分析により予測したとおりだった（実施例８９参照）。
【実施例９３】
【０５３４】
【表６９】
2013542245.tif 000220
【０５３５】
［実施例９３〜９５の方法論］
多数の類似体を、癌細胞を死滅させるそれらの能力について試験した。
【０５３６】
［プロトコル要約］
ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェル組織培養処理ポリスチレンプレート上に、１ウェル当たり１００μＬ中細胞０．５×１０４個で播種した。２４時間後、細胞に試験化合物をさまざまな濃度で投与し、７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了の１時間前、細胞にＭＴＴ［黄色；臭化３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム］を添加し、プレートを乾燥させ、ＤＭＳＯを用いて再溶解する。プレートを次に、ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒＰｌｕｓ（ＴＥＣＡＮ）を用いて走査する。
【０５３７】
［アッセイ感度］
細胞毒性を、ＭＴＴを用いて評価した。アッセイはミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性および細胞消失の測定をもたらす。
【０５３８】
［細胞消失］
減少は、毒性を示す細胞の、ネクローシス、アポトーシスまたは細胞増殖の低減による消失を示し得る。
【０５３９】
［ミトコンドリア活性］
減少はまた、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼはＭＴＴ［黄色；臭化３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム］をホルマザンに還元するので、ミトコンドリア機能に対する効果を示し得る。このアッセイではホルマザンが検出される。
【実施例９４】
【０５４０】
細胞に０．０４、０．１、０．４、１、４、１０、４０および１００μＭの濃度で投与した。アッセイを各濃度で３回繰り返した。
【０５４１】
結果は以下のとおりだった：
【表７０】
2013542245.tif 000221
ＭＥＣ＝担体閾値を顕著に超える最小有効濃度
ＡＣ５０＝各細胞健康パラメータの最大効果の５０％がみられる濃度
【０５４２】
両方の化合物が活性を示した。化合物６ａは化合物６ｂより高い活性を示した。これは実施例４８におけるインシリコ分析の予測に対応する。
【実施例９５】
【０５４３】
細胞に０．０２、０．０５、０．２、０．５、２、５、２０および５０μＭの濃度で投与した。アッセイを各濃度で３回繰り返した。
【０５４４】
結果は以下のとおりだった：
【表７１】
2013542245.tif 000222
ＭＥＣ＝担体閾値を顕著に超える最小有効濃度
ＡＣ５０＝各細胞健康パラメータの最大効果の５０％がみられる濃度
【実施例９６】
【０５４５】
細胞にベキサロテンおよびＺがＣＨ＝ＮＯＨである式１０２の化合物（化合物１３ａ）を０．０４、０．１、０．４、１、４、１０、４０および１００μＭの濃度で投与した。細胞にＺがＣＨ＝ＮＯＭｅである式１０２の化合物（化合物１３ｂ）を０．０２、０．０５、０．２、０．５、２、５、２０および５０μＭの濃度で投与した。アッセイを各濃度で３回繰り返した。
【０５４６】
結果は以下のとおりだった：
【表７２】
2013542245.tif 000223
ＭＥＣ＝担体閾値を顕著に超える最小有効濃度
ＡＣ５０＝各細胞健康パラメータの最大効果の５０％がみられる濃度
【実施例９７】
【０５４７】
一連の化合物のインビトロ有効性をさまざまな菌株に対する活性について評価した。すべての試験品を、輸送後、暗所に４℃で保存した。使用の直前、約１ｍｇの各化合物を正確に計量し、適切な体積のＤＭＳＯに溶解し、１．２８ｇ／Ｌのストック濃度にした。
【０５４８】
［株］
感受性試験をさまざまな嫌気性菌株に対して行った（表７３参照）：用いられる株の詳細は以下のとおりである。
【表７３】
2013542245.tif 000224
【０５４９】
［株の再生および増殖］
すべての株を、新鮮な血液寒天プレート上に継代培養し、３７℃で最長４日間嫌気的にインキュベートすることにより、−８０℃での長期保存から回収した。純度および適切なコロニー性状を確保する目視チェック後、分離株は使用に適しているとみなされた。
【０５５０】
［接種源の調製］
各菌株の接種源を、培養プレートから（プレートを３０分より長く嫌気雰囲気下に置かないようにしながら）５〜１０個の異なるコロニーを取り、それらを３ｍｌの還元したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロス中に懸濁させることにより、調製した。接種源をボルテックスミキサー上で１５秒間激しく振盪することにより再懸濁させた。濁度をその後マクファーランド標準０．５（１〜５×１０６ＣＦＵ／ｍｌ）に調節した。接種源をＭＩＣ試験のため５％溶解血液を有する還元したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロスにさらに希釈し、各ウェルにおいて２〜８×１０５ＣＦＵ／ｍｌの最終接種源を得た。
【０５５１】
［ＭＩＣアッセイ条件］
ＭＩＣを、適切なＣＬＳＩガイドライン（Ｍ１１−Ａ７）に従って、オートクレーブ後の急速冷却により還元し、５％溶解ウマ血液を補充したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロスにおいて試験した。
【０５５２】
［ステップ１：試験品の添加］
ａ．ストック溶液をＤＭＳＯにおいて１．２８ｇ／Ｌの濃度で調製した。ストックを、５％溶解血液を有する還元したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロスにさらに希釈し、アッセイにおける１２８ｍｇ／Ｌの最大開始濃度を得た。１００μＬの５％溶解血液を有する還元したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロスをカラム２〜１２における各ウェルに分注した。２００μＬの適切な試験化合物溶液（２５６ｍｇ／Ｌ）をカラム１における各ウェルに分注した。
ｂ．マルチチャンネルピペット（±２％変動係数）を用い、１００μＬアリコートをカラム１ウェルから吸い取ってカラム２に分注し、２倍に希釈した。１００μＬの試料をその後カラム２ウェルから吸い取ってカラム３に分注した。プロセスをカラム１０まで繰り返した。カラム１０からの希釈薬物の最後の１００μＬをその後廃棄した。１１列目は陽性対照（薬物または試験品は添加されず、有機体は添加される）として機能し、１２列目は陰性対照（薬物または試験品、有機体は添加されない）として機能した。
【０５５３】
［ステップ２：菌株の添加］
５％溶解血液を有する還元したＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎブロス中の適切な接種源懸濁液１００μＬを、適切なウェルに添加した。これは、２００μＬの（１００μＬの希釈化合物または希釈物および１００μＬの接種源またはブロスのみで構成される）最終体積を含有するウェルをもたらした。
【０５５４】
［ステップ３：アッセイプレートのインキュベーション］
すべてのプレートを暗所において嫌気条件下３７℃で４８時間インキュベートした。
【０５５５】
［ステップ４：プレートの読み取り］
プレートをインキュベーションの４８時間後に目視により読み取った。＞９０％阻害の終点を決定した（目視検査後のＣＬＳＩ解釈終点）。
［結果］
【表７４】
2013542245.tif 000225
【０５５６】
［実施例９７および比較例９８の方法論］
試験する化合物の溶液を、ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭの濃度で調製し、アリコートに分割し、−２０℃で保存した。ストック溶液をアッセイバッファでさらに希釈し、最終試験溶液を生成した。すべての最終試験溶液は２．０％以下のＤＭＳＯを含有した。
【０５５７】
［方法］
・試験品をアッセイバッファで所望の濃度まで希釈する
・プロテアーゼをアッセイバッファで希釈する
・希釈した試験溶液をプレートに添加する
・希釈したＤＰＰＩＶプロテアーゼ成分をプレートに添加する
・１０分間３０℃でプレインキュベートし、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ３８４、Ｃｌｅａｒ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ＰＥ）でシールする
・基質（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ）を添加し、反応を開始する
・ＰＨＥＲＡｓｔａｒＰＬＵＳ（ＢＭＧ）で動力学モデルを用いることにより吸光度を読み取る
【０５５８】
データをＰＨＥＡＲｓｔａｒＰＬＵＳにより記録した。データ取得および分析をＥｘｃｅｌ  ２００３およびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を用いて行った。
【０５５９】
各アッセイを各化合物について１０回繰り返した。
【実施例９８】
【０５６０】
シタグリプチン類似体をＤＰＰＩＶの阻害剤としてのそれらの能力について試験した。
【０５６１】
既知の阻害剤ＫＲ−６２４３６も陽性対照として試験した。
【０５６２】
試験した化合物のＩＣ５０値は以下のとおりだった。
【表７５】
2013542245.tif 000226
【０５６３】
化合物２４ａはこのアッセイにおいて活性を示した。化合物２４ｂはこのアッセイでは顕著な活性を示さなかった。これは上記実施例５２において記載されるインシリコ分析における予測に対応する。
【０５６４】
［比較例］
化合物３５ａをレニン阻害剤としてのその能力について試験した。化合物３５ａはインシリコ分析において不十分なレニン阻害剤であると予測された（実施例４６参照）。
【０５６５】
既知のレニン阻害剤Ａｃ−ＨＰＦＶ−（Ｓｔａ）−ＬＦ−ＮＨ２を陽性対照として用いた。
【０５６６】
試験した化合物のＩＣ５０値は以下のとおりだった：
【表７６】
2013542245.tif 000227
【実施例９９】
【０５６７】
８つの試験化合物濃度（０．００１〜１０μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）を組み換えヒトＭＡＯ−Ｂ（２μｇ／ｍＬ）でプローブ基質キヌラミン（２５μＭ）の存在下２５分間３７℃でインキュベートした。各試験化合物濃度を繰り返して評価した。非選択的ＭＡＯ阻害剤、トラニルシプロミンを陽性対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。分析の定量化のための内部標準を含有するメタノールの添加により、反応を停止した。クエンチした試料を４℃で１０分間インキュベートし、４℃で１０分間遠心分離した。浮遊物を除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりプローブ代謝物質４−ヒドロキシキノリンについて分析した。一般的なＣｙｐｒｏｔｅｘ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件を用いた。
担体対照と比較した代謝物質の形成の減少を用い、ＩＣ５０値を計算した。
【０５６８】
［試験化合物および陽性対照によるＭＡＯ−Ｂ活性の阻害（ＩＣ５０、基質＝キヌラミン２５μＭ）］
【表７７】
2013542245.tif 000228
【表７８】
2013542245.tif 000229
【実施例１００】
【０５６９】
６つの化合物を抗インフルエンザノイラミニダーゼ活性について評価した。オセルタミビル感受性インフルエンザウィルスを、ノイラミニダーゼの化学発光基質（ＮＡ−ＸＴＤ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下、化合物（８つの濃度、繰り返し）とインキュベートした。反応を照度計で測定した。対照として、ウィルスを化合物の非存在下、およびまた異なる濃度のオセルタミビル（オセルタミビルカルボン酸形態）の存在下でインキュベートした。すべての試験化合物およびオセルタミビルを平行してアッセイした。
ＥＣ５０およびＥＣ９０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで決定した。
【０５７０】
ＥＣ５０およびＥＣ９０値は以下のとおりだった：
【表７９】
2013542245.tif 000230
【０５７１】
比較例について活性はみられなかった。この化合物はインシリコ分析により不十分な活性を有すると予測された（実施例３７参照）。
【図１】
2013542245.tif 000279
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月12日(2013.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式３：
【化１】
2013542245.tif 000280
による化合物であり、
式中：
【化２】
2013542245.tif 000281
は独立して：
【化３】
2013542245.tif 000282
を含む群から選択され；
【化４】
2013542245.tif 000283
は独立して：
【化５】
2013542245.tif 000284
を含む群から選択され；
Ｒ１は独立して各出現でＨまたはＡｃであり；
Ｒ２は独立して各出現でＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルであり；
Ｒ５は独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
ただし、シタグリプチンではない、
化合物。
【請求項２】
【化６】
2013542245.tif 000285
が
【化７】
2013542245.tif 000286
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化８】
2013542245.tif 000287
が
【化９】
2013542245.tif 000288
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１０】
2013542245.tif 000289
が
【化１１】
2013542245.tif 000290
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化１２】
2013542245.tif 000291
が
【化１３】
2013542245.tif 000292
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項９】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む経口投与剤。
【請求項１１】
１種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む静脈内投与剤。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む糖尿病治療薬。
【国際調査報告】
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2013542245.tif 000298
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2013542245.tif 000301
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