(57)【要約】式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。本発明の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物もまた提供される。ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法もまた提供される。2013503193.tif 000052
2013503193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉより選択される化合物、
【化４１】
2013503193.tif 000048
、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ８、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンで必要に応じて置換され、
Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ７は、水素、またはハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、もしくはフェニルで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成する、化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルもしくはハロゲンによって必要に応じて置換される、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの残基
【化４２】
2013503193.tif 000049
は、以下より選択され、
【化４３】
2013503193.tif 000050
式中、波線は、式Ｉにおける残基の結合点を表す、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２はＦであり、Ｒ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＦである、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はＦであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はＦであり、Ｒ１およびＲ３は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３はＦであり、Ｒ１は水素である、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである、請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、プロピルである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は、水素またはメチルである、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は水素である、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、水素；Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンによって必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素；Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンによって必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、水素、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨ（４−クロロフェニル）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＮＨ（テトラヒドロフラン−３−イル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−モルホリノ）である、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７は水素である、請求項１または３〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
以下より選択される、式Ｉの化合物
【化４４】
2013503193.tif 000051
。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記癌は、肉腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌は、癌腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞性肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
療法に使用するための、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
過剰増殖性疾病の治療に使用するための、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖性疾病の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
【０００２】
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下、２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８，１０７号からの優先権を主張するものであり、この内容は、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規な化合物と、本化合物を含む薬学的組成物と、本化合物を作製するためのプロセスと、療法における本化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある置換化合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆという３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
【０００５】
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝臓癌を有する患者の治療に対して承認されている。また、他のＲａｆ阻害剤、例えば、ＲＡＦ−２６５、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＰＬＸ−４０３２、ＰＬＸ−３６０３、およびＸＬ−２８１も開示されているか、または臨床試験中である。また、他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も既知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０を参照されたい。
【０００６】
特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３も、キナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である、化合物に関する。ある過増殖性障害は、例えば、タンパク質の突然変異または過剰発現といった、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の治療に有用である。
【００１０】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【化１】
2013503193.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾病および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾病および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、哺乳類において過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態において、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００１９】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、過剰増殖性疾病は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２２】
本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を調製するための中間体を提供する。ある式Ｉ〜ＩＶの化合物は、他の式Ｉ〜ＩＶの化合物のための中間体として使用され得る。
【００３０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、ある実施形態について詳細に述べ、その例を添付の構造および式で示す。本発明は、列挙された実施形態とともに説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書において説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００３２】
定義
【００３３】
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例において、アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３である。Ｃ０は、結合を指す。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）、およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といった、さらなる略語が使用される。アルキル基の他の例には、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）等の、元素の略語および化学構造とともに使用される。
【００３４】
本出願の全体を通して使用される付加的な略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００３５】
以下の用語は省略される：ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素二重結合を指し、アルケニルラジカルは、本明細書に説明される１個以上の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例において、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカル、即ち、炭素−炭素二重結合を指し、アルキニルラジカルは、本明細書において説明される１個以上の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例において、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、およびブト−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲによって表される、直鎖または分岐鎖の一価ラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであり、これらは、本明細書において定義されるように、さらに随意に置換することができる。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、およびトリ−フルオロメトキシ、ならびにシクロプロポキシが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を指し、シクロアルキルキは、本明細書において説明される１個以上の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例において、シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）である。他の例において、シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４またはＣ３−Ｃ５である。他の例において、単環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の例において、二環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘク−１−エニル、１−シクロヘク−２−エニル、１−シクロヘク−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７個から１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］の環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「複素環」、または「ヘテロ環」、もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄より選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、飽和または部分的に不飽和の環状基（即ち、環内に１つ以上の二重および／または三重結合を有する）を指す。一実施形態において、ヘテロシクリルには、飽和もしくは部分的に不飽和の４〜６員のヘテロシクリル基が含まれ、別の実施形態は、５〜６員のヘテロシクリル基が含まれる。ヘテロシクリル基は、本明細書において説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、および１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アゼチジニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ならびにアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、酸素、窒素、および硫黄より選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員の環を含む。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄より選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書において説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。一例において、ヘテロアリールは、５〜６員のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄より選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香環を含む。
【００４２】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４３】
「ＴＬＣ」という略称は、薄層クロマトグラフィを表す。
【００４４】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。一例において、治療は、療法的および緩和的治療を含む。本発明の目的上、有益な、または所望の臨床的結果には、症状の緩和、疾病の程度の減少、疾病の安定した（即ち、悪化しない）状態、疾病進行の遅延または鈍化、疾病状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予期される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を有している者、ならびにその状態もしくは障害を有し易い者、またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
【００４５】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳類に投与した時に、（ｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害を、治療または防止するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾病、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書において説明される特定の疾病、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾病、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳類の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでも、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４６】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、総称的または具体的に（上に列記したような）様々な種類の癌を含むように使用され得る。
【００４７】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書において使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。
【００４９】
本発明の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、かつ本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００５０】
「哺乳類」という用語は、本明細書において説明される疾病を有する、または疾病を発現する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「本発明の化合物（「ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、ならびに「式Ｉ〜ＩＶの化合物」という用語は、別途指示が無い限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩）、およびプロドラッグを含む。別途記載が無い限り、本明細書において描写される構造もまた、１つ以上の同位体が富化された原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことを意味する。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ、１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、２−１、２−２、３−１、４−１、５−１、５−２、５−３、６−１、７−１、７−２、８−１、８−２、９−１、および９−２の化合物（１つ以上の水素原子が、置き換えられた重水素もしくは三重水素であるか、または１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素によって置き換えられる）は、本発明の範囲内である。
【００５２】
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤化合物
【００５３】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病、状態、および／または障害の治療に潜在的に有用である、化合物およびその薬学的製剤を提供する。
【００５４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【化２】
2013503193.tif 000004
ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、
【００５５】
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
【００５６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
【００５７】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
【００５８】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンで随意に置換され、
【００５９】
Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
【００６０】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、もしくはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルによって随意に置換され、
【００６１】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
【００６２】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
【００６３】
Ｒ１０は、水素であり、
【００６４】
Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４，（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換され、
【００６５】
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、もしくはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
【００６６】
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
【００６７】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、もしくはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
【００６８】
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００６９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を含み、式中、
【００７０】
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
【００７１】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
【００７２】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
【００７３】
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ８、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
【００７４】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は、ハロゲンで随意に置換され、
【００７５】
Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
【００７６】
Ｒ７は、水素、またはハロゲン、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、もしくはフェニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
【００７７】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
【００７８】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
【００７９】
Ｒ１０は、水素であり、
【００８０】
Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換され、
【００８１】
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、もしくはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
【００８２】
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
【００８３】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
【００８４】
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００８５】
ある実施形態において、ＸはＮである。
【００８６】
ある実施形態において、ＸはＣＲ７である。ある実施形態において、ＸはＣＨである。
【００８７】
ある実施形態において、ＸはＮである。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ７は、水素およびフェニルより選択され、フェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ７は、水素およびフェニルより選択され、フェニルは、ハロゲンによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ７は、水素および４−クロロフェニルより選択される。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルもしくはハロゲンによって随意に置換される。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシより選択される。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルより選択される。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより選択され、Ｒ２はＣｌである。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｆである。
【０１２２】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、−ＣＮである。
【０１２３】
ある実施形態において、式Ｉの残基
【化３】
2013503193.tif 000005
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される
【化４】
2013503193.tif 000006
【０１２４】
ある実施形態において、式Ｉの残基
【化５】
2013503193.tif 000007
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される
【化６】
2013503193.tif 000008
。
【０１２５】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ８、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、ハロゲンもしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９である。ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルより選択される。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ８、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換される。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３１】
ある実施形態において、Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルメチルである。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ４は、プロピルである。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルメチルである。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ８、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンおよびハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ８、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群より選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、イミダゾール、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９である。ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。ある実施形態において、Ｒ８は、水素である。ある実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、またはプロピルである。ある実施形態において、Ｒ９は、水素またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群より選択される。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素とともに、４から６員の複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素とともに、４から６員の複素環を形成し、該複素環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、Ｒ４は、ピロリジンである。
【０１４２】
ある実施形態において、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびフェニルより選択される。さらなる実施形態において、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆより選択される。
【０１４３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、本化合物は、式ＩＩの構造を有する。
【化７】
2013503193.tif 000009
【０１４４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、本化合物は、式ＩＩＩの構造を有する。
【化８】
2013503193.tif 000010
【０１４５】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、本化合物は、式ＩＶの構造を有する。
【化９】
2013503193.tif 000011
【０１４６】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ５は、水素またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ５は、水素である。ある実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
【０１４７】
ある実施形態において、Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１である。ある実施形態において、Ｒ６は、水素、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨ（４−クロロフェニル）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＮＨ（テトラヒドロフラン−３−イル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−モルホリノ）である。ある実施形態において、Ｒ６は、水素、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＮＨ（テトラヒドロフラン−３−イル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−モルホリノ）である。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−１−イル）である。
【０１４８】
ある実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０１４９】
ある実施形態において、Ｒ６は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ６は、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＮＨ（テトラヒドロフラン−３−イル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−モルホリノ）である。
【０１５０】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素である。ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。ある実施形態において、Ｒ６は、ＮＨ２である。
【０１５１】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。ある実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（シクロプロピル）、または−ＮＨ（シクロブチル）である。
【０１５２】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、前記アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、フェニル、−ＣＨ２フェニル、４−フルオロフェニル、または４−クロロフェニルである。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨ（４−フルオロフェニル）、または−ＮＨ（４−クロロフェニル）である。
【０１５３】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アルキルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＮＨ２である。
【０１５４】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルまたは（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、Ｎ−メチルピラゾリル、テトラヒドロフラニル、または−ＣＨ２ＣＨ２モルホリニルである。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＮＨ（テトラヒドロフラン−３−イル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（６−モルホリノ）である。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３であり、前記アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１５６】
ある実施形態において、Ｒ６は、水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルもしくはハロゲンによって随意に置換される。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルもしくはハロゲンによって随意に置換される。
【０１５８】
ある実施形態において、Ｒ７は、水素、またはハロゲン、オキソ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、もしくはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルによって随意に置換される、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ７は、４−クロロフェニルである。
【０１５９】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
【０１６０】
本発明のある化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図している。
【０１６１】
本明細書において示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
式Ｉ〜ＩＶの化合物が、互変異性形態を含むこともまた理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。例えば、１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−イミニルは、１，３，５−トリアジン−２−アミニルの互変異性形態である（式Ｉ中、Ｒ６はＮＨ２であり、ＸはＮである）。式Ｉ〜ＩＶの他の互変異性体は、置換に依存して、スルホンアミドまたはＲ５／Ｒ６の位置が挙げられるが、これらに限定されない、他の位置でも形成し得る。式Ｉ〜ＩＶの化合物は、全ての互変異性形態を含むことを意図する。
【０１６２】
式Ｉ〜ＩＶのある化合物は、式Ｉ〜ＩＶのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１６３】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本発明が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることを理解されるであろう。
【０１６４】
「プロドラッグ」という用語は、本出願において使用される時、親化合物もしくは薬物と比較してより活性が低いか、または不活性であり、かつ生体内でより活性な親形態に代謝されることが可能である、本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、およびＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグは、Ｎ−メチルプロドラッグ（Ｎ−メチルスルホンアミドプロドラッグを含む）、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、随意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、随意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン、および他の５−フルオロウリジンプロドラッグ（より活性な無細胞毒性薬に変換することができる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物のプロドラッグは、実施例Ａにおいて説明されるアッセイにおいて、式Ｉ〜ＩＶの化合物ほど活性でなくてもよい。しかしながら、プロドラッグは、生体内で式Ｉ〜ＩＶの化合物のより活性な代謝産物に変換されることが可能である。
【０１６６】
化合物の合成
【０１６７】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学的な技術において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．，ｅｄ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）で概説されている方法によって調製される）。
【０１６８】
例解目的で、スキーム１〜１０は、本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、発明的化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示に照らしてさらに修正することができる。
【化１０】
2013503193.tif 000012
【０１６９】
スキーム１は、化合物１〜５を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。安息香酸１．１は、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンでの処理によって、またはＭｅＯＨ中の塩化トリメチルシリル（「ＴＭＳＣｌ」）での処理といった、Ｆｉｓｃｈｅｒエステル化条件を介して、メチルベンゾエート１．２にエステル化される。ニトロ中間体１．２のそのアミノ類似体１．３への還元は、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理といった標準条件を使用して実行される。ビス−スルホンアミド１．４は、ＤＣＭといった有機溶媒中で、ＮＥｔ３といった塩基の存在下で、アニリン１．３をスルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理することによって得られる。化合物１．４の加水分解は、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨといった適切な溶媒系における、ＮａＯＨ水溶液といった塩基性条件下で達成され、化合物１．５が得られる。
【化１１】
2013503193.tif 000013
【０１７０】
スキーム２は、化合物２．２を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。アニリン２．１は、ＮＥｔ３といった塩基の存在下で、ＤＣＭといった有機溶媒においてスルホニル化され、化合物２．２が得られる。
【化１２】
2013503193.tif 000014
【０１７１】
スキーム３は、化合物３．１を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。ＴＨＦといった好適な溶媒中のカルボン酸１．５は、ジフェニルホスホン酸アジド（「ＤＰＰＡ」）およびトリエチルアミンといった塩基で処理され、その後、加水分解され、アミン３．１を形成する。
【化１３】
2013503193.tif 000015
【０１７２】
スキーム４は、化合物４．１を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。ＴＨＦといった好適な溶媒中のカルボン酸１．５は、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンといった塩基で処理され、その後、フェノールといったアルコールで処理され、カルバメート４．１を形成する。
【化１４】
2013503193.tif 000016
【０１７３】
スキーム５は、化合物５．３を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。ＴＨＦといった適切な溶媒中のカルボン酸１．５は、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンといった塩基で処理され、イソシアナート中間体５．１を形成する。この中間体は単離されるだけでなく、６員の複素環アミン５．２を含む同じポットでさらに反応させ、化合物５．３を形成する。
【化１５】
2013503193.tif 000017
【０１７４】
スキーム６は、化合物５．３を調製するための別の方法を示す。ＴＨＦといった適切な溶媒中のカルボン酸１．５は、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンといった塩基で処理され、その後、ピラゾールと反応させ、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド６．１を形成する。この中間体を、６員の複素環アミン５．２とさらに反応させ、化合物５．３を形成する。
【化１６】
2013503193.tif 000018
【０１７５】
スキーム７は、化合物５．３を調製するための別の一般方法を例解し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。カルバメート４．１を、ＤＭＳＯといった適切な溶媒中で、６員の複素環アミン５．２と反応させ、化合物５．３を形成する。
【化１７】
2013503193.tif 000019
【０１７６】
スキーム８は、化合物５．３を調製するためのさらに別の一般方法を例解し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。ＴＨＦといった適切な溶媒中の６員の複素環アミン５．２は、炭酸セシウムといった塩基、および塩化カルバモイルで処理され、Ｒは、フェニル−またはベンジルであり、カルバメート８．１を形成する。アニリン３．１とのさらなる反応により、化合物５．３が得られる。
【化１８】
2013503193.tif 000020
スキーム９は、化合物９．２を調製するための方法を例解し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。ＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨといった好適な溶媒中の化合物９．１を、アミンＲ１０ＮＨまたはＲ１１ＮＨと反応させ、化合物９．２を形成する。
【化１９】
2013503193.tif 000021
【０１７７】
スキーム１０は、化合物１０．１を調製するための方法を例解し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは、本明細書において定義されるとおりである。化合物９．１は、ＥｔＯＨといった溶媒中で、Ｐｄ／Ｃといった適切な触媒を使用して、触媒的に水素化され、化合物１０．１を形成する。
【０１７８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１７９】
分離方法
【０１８０】
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを伴う。クロマトグラフィは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィ法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１８１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１８２】
実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマーといった、単一の立体異性体は、光学活性分解剤を使用する、ジアステレオマーの形成等の方法を使用した、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１８３】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を持つ不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１８４】
代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生する。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．“
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ（±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（国際公開第ＷＯ  ９６／１５１１１号）。
【０１８５】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｅｄ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ，ｅｔ  ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ”，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０１８６】
生物学的評価
【０１８７】
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と錯化させた（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７”、Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ，ｅｔ  ａｌ．“Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０１８８】
試料中のＲａｆの活性の判定は、多数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の組み込みのアッセイによって、生体外で評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への組み込みを測定することによって測定した（実施例Ａを参照のこと）。
【０１８９】
投与および薬学的製剤
【０１９０】
本発明の化合物は、治療される状態に適切な、任意の好都合な経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。
【０１９１】
化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等といった、任意の好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤といった、薬学的製剤で常用される成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０１９２】
典型的な製剤は、本発明の化合物、および担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ａｎｄ  Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。製剤には、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（即ち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の上品な体裁を提供する、または薬学的製品（即ち、薬剤）の製造に役立つ、公知の添加剤も挙げられる。
【０１９３】
本発明の一実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む薬学的組成物提供する。
【０１９７】
本発明の化合物による治療方法
【０１９８】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾病を治療または防止する方法を含む。一実施形態において、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルによって治療される。
【０１９９】
別の実施形態において、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルによって治療される。
【０２００】
本発明の別の実施形態において、哺乳類において過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０１】
本発明の別の実施形態において、哺乳類において過剰増殖性疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態において、哺乳類において腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の実施形態において、哺乳類において腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２０３】
別の実施形態において、かかる治療を必要とする哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病より選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２０４】
別の実施形態において、かかる治療を必要とする哺乳類において癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。
【０２０５】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２０７】
別の実施形態において、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
別の実施形態において、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２０９】
さらなる一実施形態において、癌は、肉腫である。
【０２１０】
別のさらなる実施形態において、癌は、癌腫である。さらなる一実施形態において、癌腫は、偏平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態において、癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾病および障害の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病より選択される。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１３】
本発明の別の実施形態において、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法を提供する。本発明の別の実施形態において、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法を提供する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病より選択される。さらなる実施形態において、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物の使用が提供される。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２１６】
本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２１７】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を提供する。
【０２１８】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を提供する。さらなる実施形態において、過剰増殖性疾病は、癌（詳細に定義され、上述のものから個々に選択され得る）である。
【０２１９】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物を提供する。さらなる実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２２０】
組み合わせ療法
【０２２１】
本発明の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と組み合わせて採用され得る。本発明の化合物は、例えば抗過剰増殖剤、抗癌剤、または化学療法剤といった、１つ以上の付加的な薬物と組み合わせて使用することができる。薬学的併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的活性を有する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、ともに単一の薬学的組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０２２２】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０２２３】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシ��、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）多糖類；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２´，２´´−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕ��ｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０２２４】
また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤；（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、およびテムシロリムスを含む、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤；（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤；ならびに（ｘｉｉ）上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０２２５】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。
【０２２６】
本発明のＲａｆ阻害剤と組み合わせて、化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが挙げられる。アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【実施例】
【０２２７】
本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することを意図しているに過ぎない。当業者は、説明される化学反応が、他の複数の本発明の化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本発明の化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、説明されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書において開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０２２８】
以下に説明する実施例において、別途指示が無い限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、別途指示が無い限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２２９】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（別途指示が無い限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
【０２３０】
カラムクロマトグラフィ精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、もしくはパック詰めのシリカゲルカートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で記録した。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｄ６−アセトン、またはＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０ｐｐｍ、ｄ６−アセトン：２．０５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２３２】
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の組み込みのアッセイによって、生体外で評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０２３３】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への組み込みを測定することによって測定した。３０μＬのアッセイ混合物には、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含めた。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で行った。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍のアッセイ緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、アッセイは、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡ添加によって反応停止させ、このプレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。このプレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、このプレートを、頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０２３４】
実施例１〜２4の化合物は、上のアッセイで試験を行い、１．５μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２３５】
実施例Ａ１
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ
基礎ＥＲＫ１／２リン酸化の阻害は、細胞を式ＩＩの化合物で１時間インキュベートすることと、固定された細胞上で蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量化することと、総ＥＲＫシグナルに正規化することと、を含む、以下の生体外細胞増殖アッセイによって判定した。
【０２３６】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞を、ＡＴＣＣから取得し、１０％  ウシ胎仔血清で補完したＲＰＭＩ−１６４０で成長させた。細胞を、９６ウェルプレートに２４，０００細胞／ウェルでプレートし、１６〜２０時間、３７℃、５％  ＣＯ２で付着させた。培地を除去し、ＤＭＳＯで希釈した化合物を、１％  ＤＭＳＯの最終濃度でＲＰＭＩ−１６４０に添加した。細胞を化合物とともに、１時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％  ホルムアルデヒドに１５分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０中で洗浄し、−２０℃の１００％  ＭｅＯＨで１５分間透過化した。細胞をＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０中で洗浄し、次いで、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間ブロックした。リン酸化ＥＲＫ（１：４００、細胞シグナリング＃９１０６、モノクローナル）および総ＥＲＫ（１：４００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃ｓｃ−９４、ポリクローナル）に対する抗体を、細胞に添加し、１６〜２０時間、４℃でインキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識した二次抗体（１：１０００  ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、Ｒｏｃｋｌａｎｄおよび１：５００  ヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともにさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両波長で蛍光に関して分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを、総ＥＲＫシグナルに正規化した。
一例として、実施例２および８は、上記のアッセイにおいて、それぞれ約０．４３８３および０．１５２７μＭのＩＣ５０を有した。
【０２３７】
実施例Ｂ
【化２０】
2013503193.tif 000022
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌのフラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した添加漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、ゆっくりと反応フラスコに添加した。試薬のさらなる添加と同時に、Ｎ２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空下で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ）を得た。この物質を、直接、ステップＢに取り入れた。
【０２３８】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、活性炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０重量％のＰｄを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのフラスコに添加した。フラスコにＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、Ｈ２ガスを１５分間混合物に通過させた。反応混合物を、２つのＨ２バルーンの下で終夜撹拌した。バルーンをＨ２ガスで再充填し、混合物をさらに４時間撹拌した。ＴＬＣによって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費後、反応混合物をＮ２ガスでフラッシュした。次いで、この混合物を、ガラス超極細繊維フィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油（１５．６６ｇ）として、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。
【０２３９】
ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に保持したＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）および鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフィによって精製した。単離した画分を、ヘキサンで粉砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（２４．４ｇ、３つのステップで収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２．
【０２４０】
実施例Ｃ
【化２１】
2013503193.tif 000023
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、大部分の有機溶媒を真空下で除去した（水浴温度３５℃）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。この物質を、Ｅｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２７８．０．
【０２４１】
実施例Ｄ
【化２２】
2013503193.tif 000024
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として生じた残渣を、ヘキサンで粉砕し、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１．
【０２４２】
実施例Ｅ
【化２３】
2013503193.tif 000025
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２０Ｌ  ４口丸底フラスコに、トルエン（１０Ｌ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（１３００ｇ、８．８２ｍｏｌ、１．００当量、９９％）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３．１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、９９％）、およびヘキサン−２，５−ジオン（１２２２．５ｇ、１０．６２ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）の溶液を入れた。結果として生じた溶液を加熱し、油欲で１時間還流させ、冷却した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で８に調節した。結果として生じた混合物を、１×５０００ｍＬの水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、蒸留によって精製し、画分を１４０℃で回収し、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１７００ｇ、収率：８５％）を得た。
【０２４３】
ステップＢ：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持された５０００ｍＬ  ４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３９０ｇ、１．６５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。反応容器を−７８℃まで冷却した。上記の反応容器に、ｎ−ＢｕＬｉ（８００ｍＬ、１．１０当量、２．５％）を８０分にわたって、撹拌しながら滴下添加し、クロロ炭酸メチル（２１５．５ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）を９０分にわたって、撹拌しながら滴下添加した。反応溶液をさらに６０分間−７８℃で撹拌し、１０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ／水の添加によって反応停止させた。結果として生じた溶液を、１５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×１５００ｍＬの水および１×１５００ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、メチル２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール」−１−イル）−６−フルオロベンゾエート（粗製、５６６．７ｇ）を得た。
【０２４４】
ステップＣ：５つの５０００ｍＬ  ４口丸底フラスコに、エタノール／Ｈ２Ｏ（７５００／２５００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾエート（１５００ｇ、５．０５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（５５２０ｇ、７９．２０ｍｏｌ、１５．００当量、９９％）、およびトリエチルアミン（２１４０ｇ、２０．９８ｍｏｌ、４．００当量、９９％）の溶液を入れた。結果として生じた溶液を油浴で１８時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮し、３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、ＰＥ：ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出する、シリカゲルカラムを使用して精製し、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（９８０ｇ、収率：９５％）を得た。
【０２４５】
ステップＤ：４つの５０００ｍＬ  ４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（９８０ｇ、４．７６ｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液を入れた。トリエチルアミン（１４５４ｇ、１４．２５ｍｏｌ、３．００当量、９９％）を０℃で８０分にわたり撹拌しながら滴下添加し、続いて、プロパン−１−スルホニルクロリド（１７２５ｇ、１１．９４ｍｏｌ、２．５０当量、９９％）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、１０００ｍＬの水で希釈した。有機層を１×１０００ｍＬの塩化水素、および１×１０００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、メチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを茶色固体（１５００ｇ、９７％）として得た。
【０２４６】
ステップＥ：１００００ｍＬ  ４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（３０００／３０００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１５００ｇ、４．６１ｍｏｌ、１．００当量、９５％）、および水酸化カリウム（１０００ｇ、１７．６８ｍｏｌ、４．５０当量、９９％）の溶液を入れた。結果として生じた溶液を２時間還流して、室温まで冷却し、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。水層を合わせて、ｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。結果として生じた溶液を、２×３０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（５１７．５ｇ、収率：３７％）を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５８−１．０９６（ｍ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８５６−１．９３３（ｍ，２Ｈ），３．０７３−３．１１２（ｍ，２Ｈ）；６．８１１（１Ｈ，ｓ），７．１５６−７．１９９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２７−７．８６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例Ｆ
【化２４】
2013503193.tif 000026
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：撹拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコを、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）で充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中の、２．５Ｍの溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物にゆっくりと添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで１時間加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）の第３の配分をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で７５分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。３０分間にわたって混合物を加温し、次いで、混合物を、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応停止させた。混合物を、継続的に室温まで加温した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュし、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０２４８】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、沈殿物を得た。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、ゆっくりと固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４９】
ステップＣ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液で２のｐＨに酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン／エーテルで粉末にした固体に濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ，），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５０】
実施例Ｇ
【化２５】
2013503193.tif 000027
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４．０７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（３．７３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、８０℃まで２時間加温した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィを介して精製し、２．０３ｇ（５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５１．１［Ｍ＋１］．
【０２５１】
実施例Ｈ
【化２６】
2013503193.tif 000028
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．７０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（１．４３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃まで加温し、１時間撹拌した。水（６ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃で３時間、再度撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．０１ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｓｘ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋１］．
【０２５２】
実施例Ｉ
【化２７】
2013503193.tif 000029
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
出発材料として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を使用して、実施例Ｇに説明される手順を使用して、化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋１］．
【０２５３】
実施例Ｊ
【化２８】
2013503193.tif 000030
６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
４，６−ジクロロピリミジン（９７８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）に入れ、０〜５℃まで冷却した。エタノール（１．７６８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の３３％  メチルアミンの溶液を添加し、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁した。濾過および真空での乾燥後、表題化合物を得た（７７２ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４４．１［Ｍ＋１］．
【０２５４】
実施例Ｋ
【化２９】
2013503193.tif 000031
Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６．８６ｍＬ、０．０４００ｍｏｌ）を、エタノール（１３ｍＬ、０．０４００ｍｏｌ）のナトリウムエトキシドの２１％  ｗ／ｗ溶液中のＮ−メチルグアニジン塩酸塩（３．５０ｇ、０．０３２０ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。加熱して、４時間還流させる前に、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。冷却した後、沈殿したＮ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを濾過によって回収し、真空で乾燥させた。（２．８ｇ、７１％）２つの異なる回転異性体が、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０２（ｓ）＋７．８８（ｓ）［１Ｈ］，７．０９（ｓ）＋６．９２（ｓ）［１Ｈ］，６．７４（ｓ）＋６．５９（ｓ）［２Ｈ］，２．７１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）によって観察された。
【０２５５】
実施例１
【化３０】
2013503193.tif 000032
プロパン−１−スルホン酸｛３−［３−（６−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド
ステップＡ：５ｍＬ  円錐反応バイアルを、ＴＨＦ中の６−クロロピリミジン−４−アミン（１０４３ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２．０２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５２４６ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で充填した。反応容器を密封し、混合物を６０℃まで２０時間加熱した。揮発物を除去し、フェニル６−クロロピリミジン−４−イルカルバメートを黄色固体（７３８ｍｇ、３７％）として得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０２５６】
ステップＢ：フェニル  ６−クロロピリミジン−４−イルカルバメート（２０４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２２５ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）に入れた。反応混合物を９０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１：１）による精製により、Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０２５７】
ステップＣ：Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのエタノール中の２Ｍ  エチルアミン溶液に入れた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、５〜５０％  アセトニトリル／水を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．３４分。
【０２５８】
表１に列記される実施例２〜６は、実施例１に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表１】
2013503193.tif 000033
【０２５９】
実施例７
【化３１】
2013503193.tif 000034
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ウレイド）−フェニル］−アミド
Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に入れた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気に４時間曝露した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１：１）でさらに精製して、表題化合物（４１ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ），７．５３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．１９分。
【０２６０】
実施例８
【化３２】
2013503193.tif 000035
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アミド
表題化合物は、ステップＢではＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりに、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを、およびステップＣではエチルアミンの代わりに、メチルアミンを使用して、実施例１と同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝３４．９，１７．５，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．５，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．０［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．１９分。
【０２６１】
実施例９
【化３３】
2013503193.tif 000036
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２０．１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸フェニル（７．８ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で加熱し、２４時間撹拌し、その後、過剰な炭酸セシウムを濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機相を水、次いで、鹹水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を酢酸エチルで粉砕し、フェニル  ６−クロロピリミジン−４−イルカルバメート（２．２８ｇ、３０％）を淡橙色固体として得た。
【０２６２】
ステップＢ：１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中のフェニル  ６−クロロピリミジン−４−イルカルバメート（０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で７２時間加熱し、その後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．４１ｇ、７４％）を得た。
【０２６３】
ステップＣ：Ｎ−（４−クロロ−３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、マイクロ波容器内で１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ）と合わせ、マイクロ波で９０℃まで２５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１２ｍｇ、１６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｍ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．３２分。
【０２６４】
実施例１０
【化３４】
2013503193.tif 000037
Ｎ−（３−（３−（６−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）ウレイド）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１８時間加熱し、次いで、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ−（３−（３−（６−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）ウレイド）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３０ｍｇ、２６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓｘ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝４．１９分。
【０２６５】
実施例１１
【化３５】
2013503193.tif 000038
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチル−３−ピリミジン−４−イル−ウレイド）−フェニル］−アミド
ステップＡ：５ｍＬ  円錐反応バイアルをＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピル−スルホンアミド）安息香酸（１０４９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホン酸アジド（０．９３１ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）で充填した。反応容器を密封し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、８０℃で２時間加熱した。６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（６７４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下ので濃縮、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）によるその後の精製によって、Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色固体（３６４ｍｇ、２３％）として得た。
【０２６６】
ステップＢ：Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に入れた。Ｐｄ／Ｃ  １０％（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気に４時間曝露した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、残基をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１：１）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．５６分。
【０２６７】
実施例１２
【化３６】
2013503193.tif 000039
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛３−メチル−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−アミド
Ｎ−（３−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）（実施例１１、ステップＡ）、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に入れた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、５〜６０％  アセトニトリル／水の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝４．０３分。
【０２６８】
表２に列記される実施例１３〜２２は、実施例１２に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表２−１】
2013503193.tif 000040
【表２−２】
2013503193.tif 000041
【表２−３】
2013503193.tif 000042
【０２６９】
実施例２３
【化３７】
2013503193.tif 000043
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中に溶解した。ジフェニルホスホン酸アジド（３．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、１００℃の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のフェノール（１５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。シリカを添加し、混合物を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離、溶媒：ヘプタン中０〜３０％  酢酸エチル）を使用して精製して、フェニル２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルカルバメート（２．９ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．
【０２７０】
ステップＢ：フェニル  ２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルカルバメート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中に懸濁した。混合物を、８０℃で１時間、および１３０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（４−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色粉末（６５ｍｇ、収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８１−１０．４１（ｍ，Ｊ＝８８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．３６−１０．０３（ｍ，Ｊ＝６２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝４．４０分。
【０２７１】
実施例２４
【化３８】
2013503193.tif 000044
Ｎ−（３−（３−１，３，５−トリアジン−２−イルウレイド）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２３に説明される手順を使用して作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．８，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋１］．
【０２７２】
実施例２５
【化３９】
2013503193.tif 000045
プロパン−１−スルホン酸（３−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２３に説明される手順を使用して作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ＋１］；ＲＴ＝６．００分。
【０２７３】
実施例２６
【化４０】
2013503193.tif 000046
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：ジフェニルホスホン酸アジド（９．０８２ｍＬ、０．０４２１４ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．２３４ｇ、０．０３６６４７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７５ｍＬ、０．０８４２９ｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、さらに１時間加熱して還流させた。１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、さらに１時間加熱して還流させた。室温への冷却および減圧下での溶媒の除去後、橙色油を得た。この粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィ；溶離液：０〜５０％  酢酸エチル：ヘプタンによって精製した。得られた材料を、１５０ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）の溶液から再結晶化させて、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドを９０％の純度で得た（４．４ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．８，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．６，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．２［Ｍ＋１］．
【０２７４】
ステップＢ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（０．２０１ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．６２２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、６０℃まで終夜加熱し、その後、１１５℃までさらに２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色固体（１８．９ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光法は、回転異性体を合着するように３６０Ｋで実行されたが、少量の分解が昇温で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．９，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．７，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．７，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．０［Ｍ＋１］．
【０２７５】
表３は、上のＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ阻害アッセイ（実施例Ａ）において試験された、本発明のある化合物の活性を示す。
【表３】
2013503193.tif 000047
【０２７６】
本発明を、列挙された実施形態とともに説明してきたが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０２７７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、完全体、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つ以上の他の特徴、完全体、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
2013503193.tif 000053
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