(57)【要約】  重合体または乳酸および乳酸＋グリコール酸（乳酸に対するグリコール酸の単量体比率48：52から100：0の範囲である）もしくはそのいずれかを基剤とした共重合体である生体適合する重合体、双極子モーメント約3.7〜4.5Dおよび誘電率30〜50である水混和性溶媒および薬剤で構成される注射用デポ型組成物は、投与初日から最低14日間、治療域である血漿中薬物濃度を引き起こすことが可能な生体分解性インプラントのその場形成に適していることが認められた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)  重合体または乳酸および乳酸＋グリコール酸（グリコール酸に対する乳酸の単量体比率48：52から100：0の範囲）もしくはそのいずれかを基剤とした共重合体で、固有粘度が0.20〜0.48dＬ/gの範囲である生体適合する重合体を、水溶性2mg/ml未満の薬剤および代謝産物もしくはそのいずれか、またはプロドラッグと組合せて混合し、また、かかる薬剤は、フェンタニルやオランザピン、リスペリドン、レトロゾールで構成される薬剤群から選択される、
b)  a)の手順で得られた混合物を、双極子モーメント約3.7〜4.5D、誘電率30〜50の間を示す、水混和性溶媒と混合する、
また、重合体と溶媒を含む高分子溶液の粘度が、0.50〜3.0 Pa.sの範囲に調整されていることを特徴とする工程から成る、注射用デポ型組成物の調合方法。
【請求項２】
溶媒がDMSOである、請求項１に従う方法。
【請求項３】
薬剤がリスペリドンである、請求項1または2に従う方法。
【請求項４】
さらに、低水溶性のpH調整剤を組成物に添加する手順を含む、前請求項のいずれかに従う方法。
【請求項５】
低水溶性のpH調整剤がMg(OH)2で、薬剤Mg(OH)2のモル相関2：3〜2：5の範囲である、請求項4に従う方法。
【請求項６】
組成物が殺菌される、前請求項1〜5のいずれかに従う方法。
【請求項７】
薬剤および生体適合性のある重合体の少なくとも一つを、5〜25KGy範囲の照射殺菌処理で殺菌し、殺菌が実行される、請求項6に従う方法。
【請求項８】
薬剤および生体適合性のある重合体が、最初の容器に入れられ、水混和性溶媒が二つ目の別の容器に入れられ、両容器の内容物が、必要なときにかかる容器内で混合される、前請求項のいずれかに従う方法。
【請求項９】
最初と二番目の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジで、使い捨てもしくはそうでない、請求項8に従う方法。
【請求項１０】
容器が、連結デバイスまたは直接スレッドを通じて連結可能な注射器である、請求項9に従う方法。
【請求項１１】
最初と二番目の注射器の内容物の混合が、注射器の押子を前後に動かして作用する、請求項10に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、特定の薬剤を含む拡張薬物送達デバイス用植込み型組成物に関連する発明である。特に、本発明は、生体分解性インプラントをその場で形成する注射用組成物に関連する発明である。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
徐放型送達デバイスは、特に（但しこれに限らない）統合失調症などの疾患の治療を必要とする患者を対象とした特定の薬剤に対し、通常、満足できる投与方法である。各種障害の治療の一部には、普通、毎日の錠剤または内用液の服用も含まれるだが、これらの治療が直面する内因性の問題の一つに、一部の統合失調症患者に見うけられる治療の中断があるが、さらに毎日の投薬となる場合、不規則または持続的でない治療につながったり、精神病発作発症を促すこともある。加えて、この種の療法は、患者の血漿中濃度の大きな差異（最高血中濃度と最低血中濃度の差を測定）を引き起こすため、通常、患者の心的状態に影響を及ぼす。逆に、徐放型送達デバイスは、患者は1回分の投与量で長期間にわたり作用し、介護人が毎日の投薬に気を遣う必要がなく、また患者体内のさらに均一な血漿中濃度が期待できる、薬剤投与法を提供する。
【０００３】
現在、特定の薬剤の最も一般的な投与方法として、蓄積注射を利用する方法が挙げられる。蓄積注射は、薬剤使用の十分な管理が可能（経口投与薬剤とは逆である）であり、介護チームと患者同士の定期的な接触が確実となり、総合的な治療効果および副作用、またはそのいずれかが確認できる。さらに、投与を受けない患者の特定や、治療介入の用意もしやすい。しかし、現在、最先端技術で述べられるその場成形型インプラントは、インプラントからの薬剤放出を適切に制御することができず、隔週の投与プロトコルでは、血漿中濃度の最高値と最低値が妥当な差異で、治療域の血漿中濃度を得ることができない。
【０００４】
例えば、長時間作用型注射用リスペリドン製剤であるRisperdal Consta （登録商標）は、市場初のデポー非定型抗精神病薬である。これは、PLGA微粒子を含有する筋肉内投与製剤で、隔週の投与でリスペリドンの治療域濃度を送達するのが狙いである。しかし、微粒子製品のほとんどには特有の誘導期があるため、患者は、初回投与後、第１週目は経口リスペリドンを毎日服用して補給しなければならない。Risperdal Consta（登録商標）の単回筋肉内注射および毎日の経口リスペリドン服用から約3週間後、マイクロスフェアは、患者が毎日経口投薬による補給を中断するに足りるリスペリドンを体循環で放出する。だが、この経口サプリメント期間は、服薬不履行の危険因子となる可能性もある。また、同時に服用量2回分が身体に存在するため、不規則な製剤作用や毒性など、有害事象が発生する潜在的危険もありうる。
【０００５】
本発明の組成物およびデバイスは、これに反し、投与の初日から最低14日間まで、治療域である薬剤血漿中濃度を引き起こし、投与した時点から毎日の経口サプリメント服用を避けることができる。この組成物は、口径錠剤を毎日投与する場合に認められる最高血中濃度と最低血中濃度間の差異を減少させることもでき、その結果、患者の心的状態の変動も軽減できる。加えて、現在市販される拡張放出型リスペリドン製剤が作用する最低期間である、投与期間内の作用も可能である。
【０００６】
本発明の組成物は、生体分解性共重合体（DLラクチド・グリコリド共重合体）マトリックスをベースとする。この重合体は、シュナイダーによる米国特許第3,636,956号で述べられる縫合糸、カプラン他による米国特許第4,523,591号にて説明の外科用クリップおよびステープル、またボスウェル他による米国特許第3,773,919号にて説明の薬物送達システムのような医学的応用で、長年にわたり利用されてきた。しかし、この生体分解性重合体を使った既存の製剤のほとんどは、身体に投与する前に固形状植め込み型デバイスの製造が求められ、かかるデバイスは切開により挿入されるか、または媒体に懸濁させ注入される。このような場合、薬剤が重合体に取り込まれ、この混合物は植え込み用に円柱や円盤状、または繊維などの形態に成形される。このような固形状インプラントでは、薬物送達システムは切開により身体に挿入される必要がある。かかる切開は、時には切開部が医療専門家の希望より大きくなり、場合によってはインプラントまたは薬物送達システムなどの受入れに対する患者の消極的な姿勢につながる。
【０００７】
徐放用乳酸／グリコール酸やその共重合体、またはそのいずれをベースとした注射剤用生体分解性共重合体マトリックスについては、すでに最先端技術で述べられている。例えば、ベルグレンに発表された米国特許第5,620,700号は、歯周ポケットのような病変組織ポケットへの局所適用向け薬剤を含有する生体分解性オリゴマーまたは重合体物質について述べている。しかし、この物質は、十分な流動性を得て注入ができ、その後体温まで冷却した後、物質が硬化してインプラントを形成するよう高温に暖める必要がある。
【０００８】
ブロードベックに発表された米国特許第6,673,767号では、生体適合性のある重合体および生体適合性のある低水混和性溶媒を使用した、その場成形型生体分解性インプラントを得る工程について述べている。この論文によれば、薬剤を含む粘性高分子溶液は、注射をすると制御された方法で薬剤を放出するが、かかる溶液は、低水溶性溶媒の利用により得ることができる。同書の中で、低水溶性溶媒（水混和性7%未満）は、水性溶媒中の薬剤放出を抑制する方法として用いられ、当初24時間の初期薬剤放出を10%またはそれ以下にすることができる。だが、経験から、非水混和性溶媒および低水混和性溶媒、またはそのいずれかは、当初24時間のリスペリドン初期体内放出を十分に制御することができない。例えば、米国特許第6,673,767号に具体的に記載される溶媒、ベンジルアルコールの使用により、最初の3日間、リスペリドンの血漿中濃度が非常に高くなるが、その後7日間で血漿中濃度は非常に低水準に減少する。一方、はるかに水溶性の高い溶媒であるN-メチルピロリドンは、初期のリスペリドン血漿中濃度がずっと低くなり、従って注入後当初5日間、薬剤の放出をより効果的に制御できる。このリスペリドン放出に関する効果は、米国特許第6,673,767号からは全く期待できない。
【０００９】
米国特許第6,331,311号（再度ブロードベックへの発表）も、PLGAのような生体適合性のある重合体、N-メチル-2-ピロリドンといった溶媒および薬剤などの有益物質を包含し、さらにポリオールなどの乳化剤も含有する注射用デポ型組成物について発表している。しかし、公開された組成物は、有益物質がリスペリドンである場合、十分に作用しない。これは、乳化剤と共に二相組成物を使用することで、インプラントの水和反応を促進し、表層部へ効果的な放出を増大させ、初期バースト放出の制御が弱まり、最初の数日から後日までの薬剤放出の急速な減少を招くためである。
【００１０】
ダン他へ発表の米国特許第4,938,763号は、注射用その場成形インプラント方式を発表している。生体活性薬剤入り水混和性溶媒に溶解された生体分解性重合体または共重合体は、高分子溶液内で溶解または分散される。高分子溶液が体液にさらされると溶媒が拡散し、重合体は、重合体マトリックス内で薬剤を取込み、凝固する。特許第4,938,763号では、その場成形高分子インプラントを得るための水混和性溶媒の利用について発表しているものの、同文書は、特にインプラントが活性成分としてリスペリドンを含有する場合、適切な放出特性をもつ満足のいくインプラントを作り出せない重合体や溶媒、また様々な材料同士の割合すら数多く公開している。
【００１１】
外科手術を避けるためにこれらの薬剤を投与する別の方法は、各薬剤を含む小さなサイズの重合体粒子、マイクロスフェアまたは微粒子の注入である。例えば、米国特許第4,389,330号および米国特許第4,530,840号では、生体分解性微粒子の製法について発表している。米国特許第5,688,801号および米国特許第6,803,055号は、精神障害の治療において長期間にわたる薬剤放出を達成するため、1,2-ベンゾアゾールを重合体粒子に封入するマイクロカプセル化に関するものである。この微粒子は、注入前に水性溶媒への再懸濁が必要である。これに反し、発明の組成物は、液体または半固体製剤として注入され、かかる製剤は注射後、溶媒拡散によって沈殿し単一（多粒子ではない）固体インプラントを形成する。
【００１２】
先の特許に基づき、米国特許第5,770,231号では、有機相内での薬剤の溶解により徐放用リスペリドンおよび9‐ヒドロキシリスペリドン生体分解性微粒子の生成法を発表している。しかし、リスペリドンを溶解できる有機溶剤の使用は、多くの場合または全ての場合、溶媒の拡散と共に薬剤が拡散するため、リスペリドンの初期血漿中濃度が非常に高くなる。
【００１３】
米国特許第7,118,763号は、様々な放出特性を示し、異なる粒子サイズや微粒子の組合せに基づく徐放性多相微粒子製剤の製法を２通り発表している。２通りの放出特性を組み合わせることで、2週間以上にわたる薬剤放出が可能となる。だが、実際、この組合せは、少なくとも２つの異なるバッチから粒子を混合する必要があるため、最終製品の仕様が倍増し、バッチ間変動が増大することになる。逆に、本発明の組成物は、インプラントまたは単体植え込み型デバイス製造用に、より簡易な方式を提供し、初日から最低14日間までの期間、安定した効果的な血漿中濃度をもたらし、薬剤の不定期な初期バーストを回避する。
【００１４】
加えて、微粒子製剤は、注射により投与できるが、大量生産で時々問題が生じるため、常に生体分解性インプラントの要求を満足させることができない。しかも、注射後にいかなる内科的合併症が生じた場合、本発明の植え込み型組成物に比べ、この製剤は体内から除去するためにより多くの問題をはらむ。
【００１５】
薬剤PLGAを重合体とし、N-メチルピロリドン（NMP）またはジメチル・スルホキシド（DMSO）などの水混和性溶媒を含む、徐放型送達デバイスについて公開した先行技術に関する文書も多数ある。しかし、実際には、ほぼ全ての事例で公開された実験は、溶媒にNMPを使用するか（国際公開番号WO 2004081196号、WO 2001035929号、WO 2008153611号）、もしくは初期バーストを制御する各種添加剤を必要とするが（WO 2000024374号、WO 2002038185号、WO2008100576号）、一方、発明の組成物は、DMSOを溶媒として使用し、組成物の初期バーストを制御する添加剤を必要とせず、満足できる放出特性を示す。
【００１６】
まとめると、投与当初から制御され安定した薬剤放出を提供し、かつ長期間にわたり抑制された放出特性を示す、徐放型薬剤送達システム用組成物およびデバイスの必要性がまだ存在する。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概要
従って、最先端技術にて既に説明されている組成物は、慢性疾患治療用の組成物やキット、デバイスとして長期治療の既存のニーズを満足していない。
【００１８】
解決手段は、薬剤放出の初期バーストが、以下に述べる3つの要因の組合せのうち少なくとも１項目を制御することにより、最低14週間、活性成分を放出する製剤の制御を十分に行うことが可能であることを本発明者らが確認したという事実に基づいている。
【００１９】
・  高分子溶液の粘性。本詳細の中では、「高分子溶液」とは、重合体と溶媒の組合せであり、この混合物が溶解しているものと理解される。特に明記されない場合、高分子溶液の粘度値は、温度25℃で測定されたPa.s単位で表記され、
・  重合体の本来または固有粘度(ηinh)とする。本明細を通じ、固有粘度(ηinh) とは、重合体質量濃度cに対する相対粘度ηr,の自然対数の割合として定義される。すなわち、
ηinh= (ln ηr)/c
相対粘度(ηr)は、溶媒ηsの粘度に対する溶液の粘度ηの割合であり、すなわち、
ηr= η/ ηs
特に明記されない場合、本明細を通じて固有粘度の値とは、温度25℃、濃度0.1%のクロロホルムで測定されたと理解されるものとする。本明細では、固有粘度の値は、この技術で一般に認められる値として、ポリマー分子量の間接指標とみなされる。このように、特定の溶媒内で既定濃度で測定された、重合体の固有粘度の減少は、ポリマー分子量の減少の現れである（IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl.Chem.40, 477-491 (1974))、また、
・  活性成分の水溶性は、組成物に含まれるものとする。
【００２０】
これらの要因の特定の組合せを適切に制御することにより、少なくとも最初の14日間はインプラントからの放出が正確に制御され、初日から最低14日間、放出特性を満足させることができ、ほとんどの事例で1回の投与後、21日以上6ヶ月まで効果を得ることができる。
【００２１】
発明の植え込み型組成物では、組成物およびキットは固体重合体または共重合体が溶媒に溶解され、供給される。これは、無害かつ水混和性で、溶液を形成し、薬剤はこれに供給される。この組成物が体液または水にさらされると、溶媒は重合体と薬剤の混合物を拡散し、水が混合物へと拡散し重合体を凝固させるため、インプラントが固形化するにつれ、重合体マトリックス内に薬剤を閉じ込めたり封入する。その後、引き続き重合体マトリックス内から薬剤を拡散または溶解するための薬剤放出が原則として行われ、薬剤が高分子腐食または分解により放出される。
【００２２】
従って、発明の注射用組成物は、生体分解され生体適合する高分子溶液内に懸濁、溶解または分散するが、かかる溶液は、例えば注射器または針を使い、非経口投与が可能で、かつ溶媒拡散により体内で固形化、その結果、インプラントを形成する。
【００２３】
本発明の組成物は、重合体、溶媒および薬剤を少なくとも各一つ含有し、以下のパラメータのうち最低一つを組み合わせた特定の選択範囲および割合となっている：
・  薬剤の水溶性
・  重合体の固有粘度、かつ/または
・  高分子溶液の粘性
【００２４】
本発明の製剤が先端技術を上回る改善を示す、主な点をいくつか挙げると以下の通りである。
-  注射前に再構成用固形製剤を使用することによる安定性
-  薬物動態特性：
・  薬効果の発現：発明の組成物は、投与初日から血漿が治療域濃度を示し、現在市販されている長期作用型製品の一部が示す、効果が現れるまでの2、3週間の誘導期を避けることができる。
・  作用期間：発明の組成物は、現在市販されている長期作用型製品に比べ、投与の間隔の増大が可能である。
-  濃度：発明の組成物は、さらに優れた持続的血漿中濃度を誘導し、現在市販されている長期作用型製品に比べ、最高血中濃度と最低血中濃度間の差異がより小さい。
【００２５】
従って、発明の最初の形態は、以下の段階から成る、注射用デポ型組成物の調合法を対象としている。
a)  重合体または乳酸および乳酸＋グリコール酸（グリコール酸に対する乳酸の単量体比率48：52から100：0の範囲）もしくはそのいずれかを基剤とした共重合体で、固有粘度が0.20〜0.48dＬ/gの範囲である生体適合する重合体を、水溶性2mg/ml未満の薬剤および代謝産物もしくはそのいずれか、またはプロドラッグと組合せて混合する。ここでは、薬剤は、フェンタニルやオランザピン、リスペリドン、レトロゾールで構成される薬剤群から選択される。
b)  a)の手順で得られた混合物を、双極子モーメント約3.7〜4.5D、誘電率30〜50の間を示す、水混和性溶媒と混合する。
また、重合体と溶媒を含む高分子溶液の粘度が、0.50〜3.0 Pa.sの範囲に調整されていることが特徴である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】比較例1で得られたインプラントからのリバスティグミンおよびベミパリンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記される。
【図２】比較例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリバスティグミン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリバスティグミンの濃度で表記される。
【図３】実施例1で得られたインプラントからのフェンタニルおよびオランザピンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記される。
【図４】実施例1で得られたインプラントからのレスペリドンおよびレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記される。
【図５】実施例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図６】実施例1で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのレトロゾール血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図７】実施例2で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのフェンタニル血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図８】実施例2で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのオランザピン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるオランザピンの濃度で表記される。
【図９】実施例3で得られたインプラントからのフェンタニルの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの割合を百分率で表記される。
【図１０】実施例3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのフェンタニル血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図１１】実施例3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのフェンタニル血漿中濃度の分析。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図１２】実施例4で得られたインプラントからのオランザピンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるオランザピンの割合を百分率で表記される。
【図１３】実施例4で得られたインプラントからのオランザピンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるオランザピンの割合を百分率で表記される。
【図１４】実施例4で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのオランザピン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるオランザピンの濃度で表記される。
【図１５】実施例5で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図１６】実施例5で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図１７】実施例5で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図１８】実施例6で得られたインプラントからのレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの割合を百分率で表記される。
【図１９】実施例6で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのレトロゾール血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図２０】実施例6で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのレトロゾール血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図２１】実施例7で得られたインプラントからのフェンタニルの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの割合を百分率で表記される。
【図２２】実施例7で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのフェンタニル血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図２３】実施例8で得られたインプラントからのオランザピンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるオランザピンの割合を百分率で表記される。
【図２４】実施例9で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図２５】実施例9で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結。果結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図２６】実施例9で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結。果結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図２７】実施例10で得られたインプラントからのレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの割合を百分率で表記される。
【図２８】実施例10で得られたインプラントからのレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの割合を百分率で表記される。
【図２９】実施例10で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのレトロゾール血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図３０】実施例10で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのレトロゾール血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの濃度で表記される。
【図３１】比較例2〜3で得られたインプラントからのフェンタニルおよびリスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記される。
【図３２】比較例2〜3で得られたインプラントからのオランザピン、リスペリドンおよびレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記される。
【図３３】比較例2〜3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのフェンタニル血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの濃度で表記される。
【図３４】比較例2〜3で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図３５】実施例14で得られたインプラントからのフェンタニルの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるフェンタニルの割合を百分率で表記される。
【図３６】実施例15で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図３７】実施例15で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図３８】実施例16で得られたインプラントからのレトロゾールの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレトロゾールの割合を百分率で表記される。
【図３９】実施例17で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記。
【図４０】実施例18で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図４１】実施例18で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図４２】実施例18で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４３】実施例18で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４４】実施例19で得られたインプラントからのレスペリドンの放出特性。結果は、時間に応じてインプラントから放出されるレスペリドンの割合を百分率で表記される。
【図４５】実施例19で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４６】実施例19で得られたインプラントにより誘発された、ニュージーランドホワイト種ウサギのリスペリドン血漿中濃度の分析結果。結果は、時間に応じたリスペリドンとその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合計濃度で表記される。
【図４７】本発明で使用可能な注射器の具体的な実施形態。
【図４８】本発明で使用可能な注射器の具体的な実施形態。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、重合体もしくは重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも各１つ含有する。
【００２８】
重合体もしくは重合体マトリックスは、好ましくは生体分解性があり生体適合する重合体マトリックスがよい。投与後、身体に深刻な損害を引き起こさないように、好ましい重合体は、生体適合し、人体無害、発がん性がなく、重大な組織の炎症を誘発しないものである。重合体は、直ちに処分され身体に蓄積しないために、生体プロセスで自然分解されるよう好ましくは生体分解性のあるものがよい。本発明の実施において好ましい重合体マトリックスは、48：52〜100：0の割合で混合されたポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体から選別され、好ましいものは固有粘度が、0.16〜0.60dl/gの範囲内、より好ましくは温度25℃かつ濃度0.1%のクロロフォルムにて測定し、0.25〜0.48dl/gの範囲内であるものである。発明の組成物の高分子成分の濃度は、好ましくは20〜50%（高分子溶液の全成分に基づく高分子量のパーセント）の範囲、より好ましいのは30〜40%の範囲である。
【００２９】
好ましい溶媒は、無害で生体適合し、注射剤用に適した溶媒である。毒性をもたらしやすい溶媒は、いかなる物質もいかなる生体への注射用に利用してはならない。より好ましいものは、選択された溶媒が注射部位の深刻な組織炎症や壊死を起こす原因とならないよう、生体適合性のある溶媒である。従って、この溶媒は、好ましいものはICHガイドラインに基づきクラス３に分類されるものである。その場インプラント形成用として、溶媒は、好ましいものは生理液にさらされると高分子溶液から周辺組織に向かい急速に拡散するものである。溶媒の拡散は、活性成分を保持する重合体沈殿の形成にもつながり、活性成分の放出を効果的に制御し、現在まで、ある事例では最低14日間それが達成されている。従って、溶媒は、好ましくは水混和性があるものだが、より好ましいのは特定の双極性を示す溶媒である。ここで用いられる双極性とは、水混和性、双極子モーメントおよび誘電率という3つのパラメータの作用とみなされる。溶媒は、水での溶解度が高い極性非プロトン性溶媒で、双極子モーメントが温度25℃で3.7〜4.5Dの範囲、かつ温度25℃で誘電率が30〜50の範囲であるものが好ましい。特に好ましい溶媒は、DMSO、NMPおよびPEGである。
【００３０】
薬剤は、水の溶解度が温度20℃で2mg/mlより低い、水溶性に乏しい薬剤が好ましい。薬剤が、即注射可能な流体組成物中に固体状で溶解または懸濁している場合、説明にある組成物は、薬剤拡散を効果的に制御できるため、DMSOへの薬剤の溶解度は重要なパラメータではない。生物活性成分には、局部的または全身に生物学的効果をもたらすことが可能な物質、例えば、抗精神病、ホルモン、ワクチン、抗炎症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス物質、鎮痛薬、駆虫剤、細胞または組織生存や機能増加の調整可能な物質、抗腫瘍薬、麻薬拮抗薬、および前駆体もしくはプロドラッグなどが含まれる。発明の好ましい実施形態では、薬剤はリスペリドン、オランザピン、レトロゾールまたはフェンタニルで構成される薬剤群から選択されている。
【００３１】
発明の組成物の初期放出を制御する主な要因の一つは、高分子溶液の粘度である。「高分子溶液」は、重合体マトリックスとこれが溶解している溶媒の組合せと定義されるが、好ましい粘度は0.20〜7.0 Pa.sの範囲、より好ましいのは0.7〜3.3 Pa.sの範囲であるが、0.7〜2.0 Pa.sが特に好ましい。
【００３２】
任意で、水溶性が0.02mg/mlより低いような低水溶性アルカリ性剤を重合体マトリックスに含めることも可能である。好ましいアルカリ性剤は、水酸化マグネシウムといったアルカリまたはアルカリ土類水酸化物である。アルカリ成分が、Mg(OH)2に対する薬剤のモル相関で表されたモル相関2/3〜2/5の範囲であるMg(OH)2が好ましい。より好ましくは、水酸化マグネシウムの粒子サイズが10ミクロン以下のものである。
【００３３】
好ましい別の実施形態では、注射用デポ型組成物は、最終製品で無菌となっている。より好ましくは、生体適合する重合体が、無菌充填工程の前に、5〜25KGyの範囲で照射殺菌法を利用し、殺菌されていることである。別の実施形態では、生体適合する重合体は、孔サイズが0.22μｍのフィルターによるろ過法で溶媒に予め溶解され、殺菌されている。代案として、組成物の薬剤および生体適合性のある重合体、またはそのいずれかは、好ましくは5〜25KGy範囲での照射殺菌により、最終滅菌工程にかけることができる。
【００３４】
また、これは、最初の容器（好ましいものは注射）に、フリーズドライにしたPLGAなどの重合体と少なくとも薬剤1種類（任意で、低水溶性のpH調整剤、例えばMg(OH)2を追加で包含）を適量入れ、二番目の容器（同様に注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジで、いずれも使い捨てか否かを問わない）には水混和性溶媒を入れた、2つの容器から成るキットも公開する。必要な場合、いずれの容器の内容物は、例えば、コネクタを通じたりオス・メスルアー式注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジ（いずれも使い捨てか否かを問わない）を利用して混合し、発明に従い組成物が再構成されるよう、例えば注射器の押子を前後に動かし相互を混ぜ合わせる。好ましい実施形態では、これらの容器は連結デバイスを介した接続が可能である。好ましい具体例は、図53（連結デバイスを通じて連結された注射器）および図54（直接スレッドで連結された注射器）にて示される。
【実施例】
【００３５】
実施例
以下の実施例は、発明を具体的に説明するが、それについて制限的な意味で考察されるべきではない。
【００３６】
本発明の詳細では、制限なく体内実施例に関連して、「初期バースト」もしくは初期放出とは、注射をした時点から投与後3日目までの薬剤の血漿中濃度の合計を意味する。薬剤としてリスペリドンを使用する場合、血漿中濃度は、リスペリドンおよび9-OH-リスペリドンの両方で構成され、かかる合計は、本発明の詳細では「活性部分」とも呼ばれる。
【００３７】
比較例１：水溶性＞0.02mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物(発明によらない例)
【００３８】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００３９】
【表１】
2013527213.tif 000002
【００４０】
植え込み型製剤は、異なる割合の溶媒に重合体を完全に溶解し、これによりいわゆる「高分子溶液」が生成され、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させて調合される。
【００４１】
インビトロ放出特性：
本実例の各組成物からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。薬剤25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後14日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、リバスティグミン基剤およびリバスティグミン酒石酸塩については紫外分光光度法、ベミパリンの場合は比濁法を用いて、サンプルに含まれる薬剤量を測定。本例のインプラントから放出された薬剤の特性は、図1に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００４２】
この図1でわかる通り、リバスティグミン酒石酸塩およびベミパリンの放出は、最初の24時間、完全に制御不可能となり、注射量の70％より高い数値となっている。リバスティグミン基剤の場合、その放出は大幅に少ないが、当初24時間は注射量のほぼ15%、また当初48時間では35%近くなり、5日後には80%という、かなり高い数値となり、従って、拡散プロセスおよびその後の薬剤放出を制御する製剤設計の不能を引き起こしている。
【００４３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本比較例のリバスティグミン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リバスティグミン30mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各製剤につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日および7日に血漿中濃度を測定。
【００４４】
リバスティグミンに相当する血漿中濃度の動態が評価される。リバスティグミンの血漿中濃度の特性は、図2に表示される。この図でわかる通り、リバスティグミン30mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、2日後以降は有意な血漿中濃度は認められない結果となった。
【００４５】
これらの結果は、体外検査結果と一致し、これは、溶解度＞2mg/mlの薬剤が発明の製剤で使われる場合に得られる初期薬剤放出に対する、かなり乏しい制御を示している。
【００４６】
実施例１：水溶性＞0.02mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物
【００４７】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００４８】
【表２】
2013527213.tif 000003
【００４９】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００５０】
体外放出特性：
本実例の各組成物からの薬剤放出は、処方された薬剤により、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液（フェンタニルには100ml、残りの薬剤には250ml）である。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日、42日または58日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法（フェンタニル、オランザピン、リスペリドン）もしくはHPCL-FLD（レトルゾール）によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図3（フェンタニル、オランザピン）および図4（リスペリドン、レトロゾール）に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００５１】
図3および図4でわかる通り、４種類の薬剤の放出は、薬剤により異なる度合いに制御されるものの、いずれの場合も最低21日間、ある特定の制御が得られた。どの薬剤も、高い初期バースト放出値を示さず、かかる放出はいずれの場合も当初24時間は10%未満、最初の3日間には15%となっている。
【００５２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン製剤およびレトロゾ−ル製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgもしくはレトロゾール5.4mlの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、14日、その後定期的に35日および56日まで血漿中濃度を測定。
【００５３】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。リスペリドン（活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合算）およびレトロゾールの血漿中濃度の特性は、それぞれ図5および図6に表示される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgまたはレトロゾール5.4mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤が完全に放出されるまで、最低21日および49日の期間、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となっている。
【００５４】
実施例2：水溶性＞0.02mg/mlである薬剤を含む植え込み型組成物（続き）
【００５５】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００５６】
【表３】
2013527213.tif 000004
【００５７】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例の製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル4.2 mgもしくはオランザピン46.2mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各製剤につきウサギの数は合計3匹である。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的に14日および36日まで血漿中濃度を測定。
【００５８】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニルおよびオランザピンの血漿中濃度の特性は、それぞれ図7および図8に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル4.2mgまたはオランザピン46.2mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤がほぼ完全に放出されるまで、最低14日および28日の期間、特にオランザピンの場合で、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となっている。
【００５９】
実施例1と並び、この実施例の結果は、水溶性が2mg/mLより低い薬剤は、発明の植え込み型製剤で満足いく利用が可能であることを示している。
【００６０】
実施例3：薬剤フェンタニル向け重合体の固有粘度が異なる例
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００６１】
【表４】
2013527213.tif 000005
【００６２】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００６３】
体外放出特性：
本実施例の製剤ＡおよびＣからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液100 mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図9に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００６４】
この図9にてわかる通り、フェンタニルの放出は、固有粘度が0.20dL/gの重合体（組成物Ｃ）の代わりに、固有粘度0.40dL/gのもの（組成物Ａ）が使用される場合、さらに制御される。固有粘度がより高い重合体は、当初24時間に初期バーストを抑制することができ、かかるバーストは、0.40dL/gの場合10%以下となるが、一方、0.20dL/gの重合体の場合には10%以上となっている。3日後、固有粘度が0.20dL/gの場合、放出はほぼ30%、10日後には60%近くなるが、一方、固有粘度が0.40dL/gの場合には、それぞれ、15%および30%以下となっている。
【００６５】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のフェンタニル製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル4.2 mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日に血漿中濃度を測定。
【００６６】
各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニルの血漿中濃度の特性は、図10および図11に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル4.2mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.20 dL/g（組成物ＣおよびＤ）の代わりに、固有粘度0.40 dL/g（組成物ＡおよびＢ）の重合体が使用された場合、さらに制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。
【００６７】
実施例4：薬剤オランザピン向け重合体の固有粘度が異なる例
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００６８】
【表５】
2013527213.tif 000006
【００６９】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００７０】
体外放出特性：
本実施例の組成物Ａ、Ｃ、ＤおよびＥからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。オランザピン10mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたオランザピンの特性は、図12および図13に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００７１】
図12でわかる通り、固有粘度0.20dL/gの製剤（製剤Ｃ）が、固有粘度0.43dL/gのもの（製剤Ａ）の代わりに使用される場合、オランザピンの放出は満足に制御されず、前者は、乳酸／グリコール酸比率50：50の重合体に比べも分解時間が遅い、かかる比率が75：25の重合体で構成されている事実にもかかわらず、後者は総合的により速い薬剤放出を示している。これは、おそらく高度な拡散プロセスに因るものであり、薬剤保持の不能を示す結果となっている。一方、固有粘度が0.43dL/gの製剤は、重合体が分解し始めるまで（10日前後）、薬剤放出が制御されることを示している。図13は、固有粘度0.30dL/gおよび0.38dL/gの重合体が、重合体が分解し始める時点まで、少なくともオランザピンの初期放出を如何に満足に制御できる能力があるかを示している。すなわち、乳酸／グリコール酸比率75：25の重合体（製剤Ｄ）では21日前後、また乳酸／グリコール酸比率100：0の重合体（製剤Ｅ）では49日以上となっている。
【００７２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のオランザピン製剤ＢおよびＤが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、オランザピン46.3mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。
【００７３】
各組成物に相当するオランザピン血漿中濃度の動態が評価される。オランザピン血漿中濃度の特性は、図14に表示される。これらの図でわかる通り、オランザピン46.2mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.38dL/gおよび0.43dL/gの重合体が、それぞれ49日および28日間使用された場合、安定し、さらに制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。
【００７４】
実施例5：薬剤リスペリドン向け重合体の固有粘度が異なる例
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００７５】
【表６】
2013527213.tif 000007
【００７６】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００７７】
体外放出特性：
本実施例の製剤Ａ、ＣおよびＤからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後49日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図15に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００７８】
図15でわかる通り、0.20dL/gおよび0.22dL/gの重合体（それぞれ製剤ＤおよびＡ）が、固有粘度値が0.40dL/gの重合体（製剤Ｃ）の代わりに使用される場合、リスペリドンの放出は満足に制御されず、乳酸／グリコール酸比率75：25の重合体（製剤Ｄ）が、かかる比率が50：50の重合体に比べ分解時間が遅いという事実にもかかわらず、後者の製剤は、より速い薬剤放出を示している。これらの固有粘度が低い重合体は、薬剤放出の適切な制御が不能なことを示しているが、おそらく、これらの重合体が高い薬剤拡散プロセスを引き起こしているためである。再び、固有粘度が0.40dL/gの重合体は、重合体が分解し始めるまで（14日前後）、薬剤放出が十分に制御されることを示している。
【００７９】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン構成物Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。
【００８０】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図16および図17に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図でわかる通り、レスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、0.20dL/gおよび0.22dL/gという固有粘度の低い重合体が使用された場合（それぞれ製剤ＤおよびＢ）、乏しい制御の初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。組成物Ｄは、初期薬剤放出を満足に制御することができず、高い初期血漿中濃度、そして引き続き急速な減少を誘発しているが、一方、組成物Ｂは、制御されない放出を避け、血漿濃度のピーク値が2回発生する放出特性を示している。逆に、固有粘度が高い（0.30〜0.40dL/g）重合体は、最初の24時間は穏やかな初期血漿中濃度を誘発し、その後、28日間、持続した濃度が続いている。
【００８１】
実施例6：薬剤レトロゾール向け重合体の固有粘度が異なる例
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００８２】
【表７】
2013527213.tif 000008
【００８３】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００８４】
体外放出特性：
本実施例の組成物Ａ、ＢおよびCからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後最高94日まで特性に従い定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾールの特性は、図18に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００８５】
図18でわかる通り、固有粘度0.20dL/gの重合体（製剤Ｂ）が、固有粘度0.38dL/gまたは0.43dL/gの重合体（それぞれ製剤ＣおよびＡ）の代わりに使用された場合、レトロゾールの放出は制御されず、また、前者は、おそらく高度な薬剤拡散プロセスのため、より急速な薬剤放出を示している。一方、固有粘度0.38dL/gおよび0.43dL/gの重合体は、最低63日以上の間、制御された薬剤放出を示す（製剤Ａ）。
【００８６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のレトロゾール組成物Ａ、ＣおよびＤが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、レトロゾール5.4mg（組成物ＡおよびＣ）もしくは16.2ml（組成物Ｄ）の服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。
【００８７】
各組成物に相当するレトロゾ−ル血漿中濃度の動態が評価される。レトロゾール血漿中濃度の特性は、図19および図20に表示される。図19でわかる通り、レトロゾール5.4mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度0.38〜0.43dL/gの重合体が使用された場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、最低56日間継続する結果となった。従って、固有粘度0.30dL/g（図20）は、初期血漿中濃度の適切な制御、そして引き続き最低35日間、安定した血漿中濃度が続く結果となっている。
【００８８】
実施例7：薬剤フェンタニル向け高分子溶液の異なる粘度
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００８９】
【表８】
2013527213.tif 000009
【００９０】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００９１】
体外放出特性：
本実施例の製剤ＡおよびＢからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液100mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図21に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００９２】
この図21にてわかる通り、フェンタニルの放出は、固有粘度1.12 Pa.sの重合体が、固有粘度0.18 Pa.sの重合体の代わりに使用される場合、さらに制御される。低粘度の高分子溶液（製剤Ａ）は、フェンネル放出の制御ができず、当初24時間に薬剤の30%を拡散させるが、一方、高粘度の高分子溶液（組成物Ｂ）は、21日間制御された放出が可能である。
【００９３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のフェンタニル製剤ＢおよびＣが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル4.2mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日に血漿中濃度を測定。
【００９４】
各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニル血漿中濃度の特性は、図22に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル4.2mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、組成物の高分子溶液の粘度が1.12〜6.77 Pa.sである場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、14日前後それが継続する結果となった。
【００９５】
実施例8：薬剤オランザピン向け高分子溶液の異なる粘度
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【００９６】
【表９】
2013527213.tif 000010
【００９７】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【００９８】
体外放出特性：
本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。オランザピン10mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたオランザピンの特性は、図23に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【００９９】
図23でわかる通り、乳酸／グリコール酸比率の範囲が異なる（50：50〜100：0）重合体が、高分子溶液の粘度範囲0.46〜3.16Ps・sである製剤の処方で使用される場合、オランザピンの放出は、投与当初およびその後も満足に制御される。
【０１００】
実施例9：薬剤リスペリドン向け高分子溶液の異なる粘度
【０１０１】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１０２】
【表１０】
2013527213.tif 000011
【０１０３】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【０１０４】
体外放出特性：
本実施例の製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後49日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図24に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１０５】
図24でわかる通り、高分子溶液の粘度が0.04 Pa.sでは、リスペリドン放出が全く制御されない。また、0.18 Pa.sの場合には満足に制御されず、当初24時間に初期薬剤放出量が15%以上、また最初の3日間には25%近い量が認められた。一方、高分子溶液の粘度が高い（この実施例では1.12 Pa.sおよび6.77 Pa.s）場合は、薬剤放出の適切な制御を示し、最低35日間の放出時間延長が可能という結果となっている。
【０１０６】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例の製剤Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を測定。
【０１０７】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図25および図26に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、粘度が0.26〜6.77 Pa.sの範囲である高分子溶液が使用される場合、全ての事例で血漿中濃度が満足に制御され、4時間後に治療域の血漿中濃度となり、3日目から最低21日まで血漿中濃度が維持される結果を示している。
【０１０８】
実施例10：薬剤リレトロゾール向け高分子溶液の異なる粘度
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１０９】
【表１１】
2013527213.tif 000012
【０１１０】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【０１１１】
体外放出特性：
本実施例の製剤Ａ、Ｂ、ＤおよびＥからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後、特性に従い定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾ-ルの特性は、図27および図28に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１１２】
これらの図でわかる通り、レトロゾールの放出は、粘度の範囲が0.26〜1.62 Pa.sである高分子溶液が使用される場合、満足に制御される。いずれの製剤も、初日の初期放出は10%以下を示した。図27でわかる通り、乳酸／グリコール酸重合体比率が50：50（組成物Ａ）および75：25（組成物Ｂ）の重合体は、いずれもレトロゾール放出を満足に制御するが、かかる比率が75：25の重合体では、放出率は必然的に低い。乳酸／グリコール酸重合体比率が100：0の重合体（図28、組成物ＤおよびＥ）も、満足のいく初期の継続的制御を示す結果となっている。
【０１１３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のレトロゾール組成物Ａ、ＣおよびＥが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、レトロゾール5.4mg（製剤Ａ）もしくは16.2ml（製剤ＣおよびＥ）の服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。
【０１１４】
各組成物に相当するレトロゾ−ル血漿中濃度の動態が評価される。レトロゾール血漿中濃度の特性は、図29および図30に表示される。図29でわかる通り、レトロゾール16.2mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、高分子溶液の粘度が1.20〜1.45 Pa.sで、乳酸／グリコール酸重合体比率が75：25もしくは100：0である重合体を使用する場合、制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）となり、最低21日間継続する結果となった。また、高分子溶液の粘度1.62 Pa.sを含む組成物で調合されたレトロゾール5.4mgに相当する相当する量を注射すると(図30)、乳酸／グリコール酸比率が50：50である重合体を使用することで、初期血漿中濃度が満足に制御され、引き続き安定した血漿中濃度が最低42日間継続する結果となった。
【０１１５】
比較例2〜3：低水混和性溶媒を含む植え込み型製剤（発明によらない例）
【０１１６】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１１７】
【表１２】
2013527213.tif 000013
【０１１８】
体外放出特性：
本例の組成物Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧからの薬剤放出は、処方された薬剤により様々で、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液（フェンタニルには100ml、残りの薬剤には250ml）である。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後、各組成物に従って定期的に28日まで実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法（フェンタニル、オランザピン、リスペリドン）もしくはHPCL-FLD（レトロゾール）によって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾ-ルの特性は、図37および図38に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１１９】
これらの図でわかる通り、安息香酸ベンジルやベンジルアルコールなどの低水混和性溶媒は、この発明に従った注射用長期持続植え込み型方式での使用に不適という結果となった。これは、当初数日間の高い初期薬剤放出に基づき認められる通り、その薬剤放出が目的とする標的には速すぎる特性となっており、結果的には制御不可能なためである。
【０１２０】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本例のフェンタニル製剤およびリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル4.2mgもしくはリスペリドン15mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的にそれぞれ14日および28日まで血漿中濃度を測定。
【０１２１】
各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。リスペリドン（活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9-OH-リスペリドンの合算）の血漿中濃度の特性は、それぞれ図39および図40に表示される。図39でわかる通り、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールおよび酢酸など水混和性が低い溶媒を基剤とするフェンタニル植え込み型組成物は、初日に非常に大量の初期血漿中濃度を誘発し、その後急速な放出が続き、2日目以降ほとんど濃度が認められない。リスペリドンの場合（図40）、同じ水混和性が低い溶媒を使用すると、フェンタニルの場合と同様、初期血漿中濃度（当初4時間）が非常に高くなり、引き続き急速に低血漿中濃度に減少するため、血漿中濃度を最低14日間持続させるという目標を達成できない結果となっている。
【０１２２】
実施例11：薬剤フェンタニル向け双極性が異なる各種水混和性・水溶性溶媒の使用
【０１２３】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１２４】
【表１３】
2013527213.tif 000014
【０１２５】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【０１２６】
体外放出特性：
本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液100mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後20日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図41に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１２７】
図35にてわかる通り、溶媒が使われる場合、フェンタニルの放出は十分に制御され、最低21日間維持されるが、おそらくその水混和性が高いために、この例で使用されるように高い双極子モーメント値（3.7〜4.5D）、高い誘電率（30〜50）といった特定の双極的特徴を示している。
【０１２８】
実施例12：薬剤リスペリドン向け双極性が異なる各種水混和性・水溶性溶媒の使用
【０１２９】
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１３０】
【表１４】
2013527213.tif 000015
【０１３１】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【０１３２】
体外放出特性：
本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後42日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図36に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１３３】
図36でわかる通り、リスペリドンの放出は、溶媒としてジオキサンより、むしろDMSOを使用した方が十分に制御される。初期放出は、DMSOの場合より低量で、最初の7日間、検査した溶媒間に非常に著しい差異が認められる。DMSOが使用される場合、製剤は最低14日間持続的な薬剤拡散を保持できる。一方、ジオキサンが使用される場合、絶え間ない薬剤拡散が認められ、従って、より急速な放出や治療効果が見込まれる期間がより短くなる結果となっている。この事実は、水混和性が、注射用その場植え込み型製剤の設計および開発をするために考慮すべき溶媒の唯一の特質ではないことを明らかにしている。極性が低い溶媒（ジオキサン）の代わりに高い溶媒（DMSO）を使用すると、より急速なインプラント硬化、ひいてはインプラント形成の間のより少ない薬剤拡散の発生を誘発する。
【０１３４】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物ＢおよびＣが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を測定。
【０１３５】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図37に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、双極子モーメント3.7〜4.5Dかつ誘電率30〜50である、双極子モーメントが高い水混和性溶媒が使用される場合、十分に制御された初期血漿中濃度（最初の3日間）を示す結果となった。これは、予想通り、フェンタニルとリスペリドン双方の体外放出に関する先述の結果と一致し、制御および持続された体外放出を示す溶媒には、体内投与後に同じ作用を再生する能力があり、初期に制御され、最低21日間持続された血漿中濃度を誘発し、ひいては最高血中濃度と最低血中濃度間の差異を最小限に抑える。
【０１３６】
実施例13：薬剤レトロゾ-ル向け双極性が異なる各種水混和性・水溶性溶媒の使用
この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。
【０１３７】
【表１５】
2013527213.tif 000016
【０１３８】
植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。
【０１３９】
体外放出特性：
本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点 (2時間、1日、その後31日まで定期的に実施)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLC-FLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾールの特性は、図38に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１４０】
図38でわかる通り、実施例14および15に一致し、NMPやDMSOなどの高い双極子モーメント値（3.7〜4.5D）かつ高い誘電率（30〜50）である水混和性溶媒が、極性が低い溶媒（ジオキサン）の代わりに使用される場合、レトロゾールの放出は十分に制御される。また、後者は、体液への急速な拡散により、特に初期放出の間インプラントのより急速な硬化を示し、従って薬剤拡散現象を減少させる。
【０１４１】
実施例14：pH調整剤の添加に関する研究
同じリスペリドン植え込み型製剤が、溶媒（DMSO）に完全に溶解し、その後、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加した、かかる高分子溶液に薬剤を拡散させ調合される。
【０１４２】
【表１６】
2013527213.tif 000017
重合体は、乳酸／グリコール酸対比50：50、固有粘度0.40dL/gの重合体に相当。
【０１４３】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１４４】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図39に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与4時間後から開始し最低23日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。だが、重合体マトリックス内にアルカリ性剤を使用することにより、さらに長期にわたって維持された血漿中濃度が投与4時間後に始まり、リスペリドンの治療域血漿中濃度が達成される期間の延長が、最低32日間まで続く。
【０１４５】
実施例15：照射殺菌処理による滅菌効果に関する研究
本実施例では、リスペリドン植え込み型製剤の組成物は以下の通りで、常に同量の薬剤、重合体および溶媒を保持している：
【０１４６】
【表１７】
2013527213.tif 000018
【０１４７】
植え込み型製剤は、予め充填された注射器2本の内容物を直接再構成して調合されるが、最初の注射器には重合体とリスペリドンの混合物、2本目には溶媒が充填されている。注射器は連結されている。
【０１４８】
重合体にリスペリドンを加えた混合物の入った注射器は、5〜25KGy範囲のβ-照射殺菌で殺菌される。表に示すように、2種類の重合体を検査したが、ひとつは、平均分子量27,020 g/mol、非照射殺菌または10、15もしくは25KGyで照射殺菌済、比率50：50の重合体（製剤Ａ〜Ｄ）、もう一方は、平均分子量39,708 g/mol、非照射殺菌または15もしくは25KGyで照射殺菌済の重合体（製剤Ｅ〜Ｇ）である。
【０１４９】
製剤ＡおよびＥは照射殺菌を受け、この処理中に重合体分子量が損失したため、異なる組成物を引き出している。だが、結果として生じる固有粘度は、いずれの事例でも決して0.25 dL/g以下を示さず、高分子溶液の粘度は、0.26〜6.77 Pa.sの範囲に維持されている。かかる範囲は、これに先立ち研究され、このタイプの長期持続植え込み型製剤に適することが分かっている（実施例9）。
【０１５０】
体外放出特性：
本実例の組成物からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、その後28日まで定期的に実施）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図40および図41に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。
【０１５１】
図46にてわかる通り、非照射殺菌でも（組成物Ａ）5〜25KGy範囲の各種レベルで照射殺菌をしても（組成物Ｂ、ＣおよびＤ）、同じ製剤からのリスペリドン放射は、非常に類似した特性を示す結果となった。これは、充当体の固有粘度と高分子溶液の粘度が、依然、好ましい範囲である0.25〜0.48 dL/gおよび0.20〜7 Pa.sにそれぞれ維持されていることがその理由に挙げられる。図41は、より高い分子量（39,708g/mol）で、わずかに遅い放出特性を示す別の重合体（組成物Ｅ）が、照射殺菌された後（組成物ＦおよびＧ）、照射殺菌をせず分子量が、如何により低い重合体（組成物Ａ）とさらに類似した放出特性を示すかを表している。これは、殺菌処理中の分子量損失によるもので、これが、重合体の固有粘度および高分子溶液の粘度が好ましい範囲内である組成物の生成につながっている。
【０１５２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度：
本実施例のリスペリドン組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。
【０１５３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図42および図43に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表される。これら図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後の体外反応が非常に似ていることから、予想通り、類似した血漿中濃度を示す結果となった。図42および図43は、平均分子量27,020g/molの重合体を包含する製剤が、10、15および25KGyで照射殺菌される場合、リスペリドン活性部分の血漿中濃度に著しい変化が見られないことが明らかになった。これは、重合体の固有粘度および高分子溶液の粘度など重要なパラメータが、それぞれ、先に定義された好ましい範囲0.25〜0.48dL/gおよび0.20〜7 Pa.s以内に依然とどまっていることがその理由に挙げられる。
【０１５４】
分子量がさらに大きく(39,708g/mol)、固有粘度が好ましい範囲を超える（0.58dL/g）重合体は、25KGyで照射殺菌処理されると（分子量がより大きい重合体は、照射殺菌中により多くの分子量損失を被るため）、固有粘度が好ましい範囲、かつ高分子溶液の粘度1.78dL/gという適正粘度を示す重合体の生成につながった。24KGyで照射殺菌後、分子量がさらに大きい重合体は、非照射殺菌のさらに分子量が低い重合体（27,020g/mol）と極めて近い結果となり、従って、長期持続植え込み型システムに適合し、図43でわかる通り、非常に類似した体内作用（血漿中濃度特性）であるという実験結果を示している。
【０１５５】
実施例16：製剤の再構成に関する研究
【０１５６】
リスペリドン植え込み型組成物を、以下の構成で調合する。
【０１５７】
【表１８】
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重合体は、乳酸／グリコール酸対比50：50、固有粘度0.40dL/gの重合体に相当。
【０１５８】
この実施例用に選択された組成物は、通常の粒子サイズである25〜225ミクロン（粒子サイズが15ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、225ミクロンより大きい粒子10%以下）という配分を示している。組成物の再構成に3通りの方法を適用：
A)  バイアル  この高分子溶液は、適量の高分子と溶媒の重量を加え、高分子が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスして混合させ、調合される。その後、適量のリスペリドンを高分子溶液に添加し、ボルテックスにより均一な懸濁が得られている。
B)  注射器  リスペリドン、重合体および溶媒が、個別にガラス製注射器に加えられる。高分子溶液は、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒が移動するよう、流体コネクタで各注射器を連結してから、それぞれの押子（プランジャー）を押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させて調合される。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させ均一な懸濁を得ている。
C)  フリーズドライ  重合体とリスペリドンは、ガラス製注射器に予め充填されてフリーズドライにし、溶媒は別の注射器にセットされる。これらの注射器は、流体コネクタにより連結され、溶媒はフリーズドライにした重合体・リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に前後方向に数回循環させ、均一な懸濁を得ている。
【０１５９】
調合法ＢおよびＣは、また、オスルアー・メスルアー注射器を直接連結しても実施可能である。
【０１６０】
体外放出特性：
この3通りの製法に該当する製剤から放出されたリスペリドンは、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点（2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日）で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
【０１６１】
インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図44に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図44でわかる通り、この3通りの製法で調合した植え込み型製剤の放出特性は、最初の2週間は同一である。しかし、14日以降、調合法Ａ（バイアル）は若干遅い放出比率を示す結果となったが、その理由は、再構成工程の間、製剤に空気が入り込んだためで、おそらく他の2通りの調合法により形成されたインプラントは、多孔性がより高いためと考えられる。
【０１６２】
ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１６３】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図45に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表記される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間後から開始し最低28日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。異なる容器に予め充填され、その混合による再構成から成る製法（調合法ＢおよびＣ）では、わずかだがより高い初期血漿中濃度が生じている。これは、調合法Ａ（バイアル内で調合）に比べ、この2通りの調合法で用意した植え込み型製剤の多孔性がより高く、そのためより大量の初期拡散が生じるためである可能性がある。この事実は、投与後第1週目の間、血漿中濃度がより高い理由でもあるといえるだろう。
【０１６４】
ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度
本実施例の組成物Ｂのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
【０１６５】
リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9-OH-リスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図46に表示される。9-OH-リスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9-OH-リスペリドン濃度（ng/ml）の合計で表記される。言及の図で見られるように、リスペリドン25mgに相当する製剤の量をビーグル犬に注射する場合、予め高分子溶液を用意した後に薬剤添加がされる調合法（バイアル、調合法Ａ）、または固形組成物から直接再構成（注射器、調合法Ｂ）される調合法を用いることにより、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された同様の濃度が最低35日まで続く結果となっている。
【０１６６】
結論
上記の実験は、含有される薬剤を放出しようとする注射用デポ型組成物では、以下に挙げる要因のうち最低１項目を制御することで、薬物の初期バースト放出が満足に制御できることを明らかに立証している：
・  高分子溶液の粘性
・  重合体の本来または固有粘度(ηinh)、および
・  薬剤の水溶性
【０１６７】
これらの要因のうち最低１項目を適切に制御すると、インプラントからの薬剤放出は、1回の投与後、最低14日間、最高6か月まで正確に制御される。従って、発明の注射用組成物は、生体分解され生体適合する高分子溶液内に懸濁、溶解または分散するが、かかる溶液は、例えば注射器または針を使って非経口投与が可能で、かつ溶媒拡散により体内で固形化、その結果、インプラントを形成する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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