(57)【要約】  本発明は、液体反応媒体中で銅触媒および銅配位子（好ましくは、第三級アミン）の存在下で有機アジドを２−置換−１−ハロアルキンに接触させ、それによって、トリアゾールの５位にあるハロ置換基、トリアゾールの１位にある有機アジドの有機部分、およびトリアゾールの４位にある１−ヨードアルキンの置換基を有する１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾールを形成するステップを含む、１，２，３−トリアゾール化合物を調製する方法を提供する。１−ヨードアルキンを調製する方法もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体反応媒体中で銅触媒および銅配位子の存在下で有機アジドを２−置換−１−ハロアルキンに接触させ、それによって、トリアゾールの５位にあるハロ置換基、トリアゾールの１位にある有機アジドの有機部分、およびトリアゾールの４位にある１−ヨードアルキンの置換基を有する１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾールを形成するステップを含む、１，２，３−トリアゾール化合物を調製する方法。
【請求項２】
１−ハロアルキンが１−ヨードアルキンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
銅触媒がＣｕ（Ｉ）塩を含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
銅触媒がヨウ化第一銅を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
銅触媒またはその一部分が、Ｃｕ（ＩＩ）塩を還元することによってｉｎ  ｓｉｔｕで生成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
銅触媒またはその一部分が、Ｃｕ（０）を酸化することによってｉｎ  ｓｉｔｕで生成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
銅配位子が、アミン、チオールまたはその塩、スルフィド、ジスルフィド、チオフェン、チアゾールおよびホスフィンからなる群から選択される１つまたは複数の材料を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
銅配位子が第三級アミン配位子を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
銅配位子が１，２，３−トリアゾール置換第三級アミンを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
銅配位子がトリエチルアミンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
銅配位子が、トリス（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＴＴＡ）またはトリス（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＢＴＡ）を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
液体反応媒体が非プロトン性有機溶媒を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
非プロトン性有機溶媒が、エーテル、アミド、ニトリル、炭化水素および塩素化炭化水素からなる群から選択される少なくとも１種の液体を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
液体反応媒体がアルコールを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
液体反応媒体が水を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
有機アジドが、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して少なくとも化学量論量の１−ハロアルキンと接触する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
有機アジドが、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して化学量論量未満の１−ハロアルキンと接触する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
有機アジドが、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して化学量論量超の１−ハロアルキンと接触する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を銅配位子および存在する任意の銅含有材料から分離する追加のステップを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を液体反応媒体から単離する追加のステップを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｐｄ（０）触媒の存在下で１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物をアリールボロン酸と接触させ、それによって、トリアゾールの５−ハロ置換基をアリールボロン酸のアリール部分と置き換える追加のステップを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を還元剤と接触させることによって５−ハロ置換基を水素と置き換える追加のステップを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
有機アジドが、ポリエチレングリコール置換基を含み、２−置換−１−ハロアルキンが、２−置換−１−ヨードアルキンを含み、アルキンの置換基がタンパク質を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
有機アジドがタンパク質置換基を含み、２−置換−１−ハロアルキンが２−置換−１−ヨードアルキンを含み、アルキンの置換基がポリエチレングリコール基を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
液体反応媒体が還元剤を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
還元剤がチオール化合物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
チオール化合物がジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
液体反応媒体が界面活性剤を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第一銅触媒の存在下において、非プロトン性溶媒中で末端アルキンを親電子ヨウ化剤と接触させることによって１−ヨードアルキンを形成するステップを含む、２−置換−１−ヨードアルキンを調製する方法。
【請求項３１】
第一銅触媒がＣｕ（Ｉ）塩を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第一銅触媒がＣｕ（ＩＩ）塩からｉｎ  ｓｉｔｕで生成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
親電子ヨウ化剤が、Ｎ−ヨードアミン、Ｎ−ヨードイミドまたはＮ−ヨードアミドを含む、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
親電子ヨウ化剤が、Ｎ−ヨードモルホリンを含む、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
非プロトン性溶媒がエーテルを含む、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
第一銅触媒が、末端アルキンに対する化学量論量未満で存在する、請求項３０から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
一般式ＩＶの蛍光性アルキン置換クマリン化合物
【化１】
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［式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールであり、またはアルコール、酸、チオ酸、ヒドロキサム酸、尿素、アミン、チオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホン酸、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、スルフェート、エステル、カルボネート、エーテル、ハロゲン化物、ホスフェート、ホスフィド、ホスホネートおよびホスホンアミドから選択される１つまたは複数の置換基を場合によって含むヘテロ環式部分であり、
Ｒ２は、ＩまたはＲ１である。］。
【請求項３９】
【化２】
2013501799.tif 000045
からなる群から選択される、請求項３８に記載の蛍光性アルキン置換クマリン化合物。
【請求項４０】
一般式Ｖの蛍光性トリアゾール置換クマリン化合物
【化３】
2013501799.tif 000046
［式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールであり、またはアルコール、酸、チオ酸、ヒドロキサム酸、尿素、アミン、チオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホン酸、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、スルフェート、エステル、カルボネート、エーテル、ハロゲン化物、ホスフェート、ホスフィド、ホスホネートおよびホスホンアミドから選択される１つまたは複数の置換基を場合によって含むヘテロ環式部分であり、
Ｒ４は、生体分子またはＲ３であり、Ｒ５は、ＩまたはＲ３である。］。
【請求項４１】
Ｒ５が、タンパク質、炭水化物、アミノ酸、脂質、ならびにヌクレオチド、ヌクレオシドおよび核酸から選択される生体分子である、請求項４０に記載の蛍光性トリアゾール置換クマリン化合物。
【請求項４２】
【化４】
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からなる群から選択される、請求項４０に記載の蛍光性トリアゾール置換クマリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００９年８月１１日出願の米国特許仮出願第６１／２７３，９３９号の利益を請求する。
【０００２】
本発明の契約上の起源
本明細書に記載の研究の一部は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）からの助成金番号ＧＭ２８３８４、ＧＭ８３６５８およびＧＭ８７６２０による支援を受けた。米国政府は、本発明について一定の権利を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、１，２，３−トリアゾール化合物を調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、１，２，３−トリアゾール化合物を位置選択的に調製するための、有機アジドおよび１−ハロアルキンの銅触媒による付加環化反応の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、１，２，３−トリアゾール化合物を位置選択的に調製する方法を提供する。本方法は、液体反応媒体中で銅触媒（例えば、Ｃｕ（Ｉ）イオンを含む）およびアミン（好ましくは、第三級アミン配位子）、チオールまたはその塩、スルフィド、ジスルフィド、チオフェン、チアゾールおよびホスフィンなどの銅配位子の存在下で有機アジドを２−置換−１−ハロアルキン（例えば、１−ヨードアルキン）に接触させるステップを含む。アジドおよびハロアルキンは、［３＋２］付加環化反応と類似の様式で縮合することによってトリアゾールの５位にあるハロ置換基、トリアゾールの１位にある有機アジドの有機部分、およびトリアゾールの４位にある１−ヨードアルキンの置換基を有する１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を得る。
【０００５】
別の態様では、本発明は、１−ヨードアルキンを調製する方法を提供する。その方法は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で第一銅イオン（例えば、第一銅イオンの触媒量）の存在下で末端アルキンを親電子性ヨウ化剤（例えば、Ｎ−ヨードモルホリンなどのＮ−ヨードアミン、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨードアミドなど）と接触させることによって１−ヨードアルキンを与えるステップを含む。親電子性ヨウ化剤と末端アルキンの反応は、有利にはおよび驚くべきことに、周囲の室温で高収率で行われる。第一銅イオンは、Ｃｕ（Ｉ）塩から提供することもでき、Ｃｕ（ＩＩ）をｉｎ  ｓｉｔｕで還元して生成させることもできる。
【０００６】
本発明の付加環化法は、１−ハロアルキン（詳細には、１−ヨードアルキン）との反応が、対応する末端アルキン（すなわち、ヨード置換基の代わりに水素を有する）との反応より顕著に速やかであるという点で、有機アジドと末端アルキンとの既存の付加環化反応をしのぐ予想外に優れた利点を提供する。加えて、付加環化反応のトリアゾール最終生成物は、トリアゾールの５位にハロ置換基を備えており、他の官能基（例えば、アリール基、ポリエチレングリコール基など）を導入するための５位における次の反応用の「ハンドル」を提供する。
【０００７】
本発明は、以下の明細書で十分に説明され、添付の図面で例示されるある種の新規な特徴を含むものであり、本発明の趣旨を逸脱し、本発明のいかなる利点をも犠牲にすることなく、細部の多様な変更が可能であることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】有機アジドを銅アセチリドと縮合させるための一般化された反応スキームを例示する図である。
【図２】多様なアミノ配位子および他の銅含有塩基がアジド−ハロアルキン付加環化に及ぼす効果を例示する表である。
【図３】多様な溶媒がアジド−ハロアルキン付加環化反応に及ぼす効果を例示する表である。
【図４】本発明に従って調製される多様な５−ヨード置換１，２，３−トリアゾールの例を示す図である。
【図５】本発明に従って調製される多様な１−ヨードアルキンを例示する図である。
【図６】本発明の方法に従って、１−ヨードアルキンをｉｎ  ｓｉｔｕで調製し、続いてそのヨードアルキンをアジドと縮合させるステップを例示する図である。
【図７】本発明に従って、５−アリール−１，２，３−トリアゾールを形成するための反応手順を例示する図である。
【図８】１−ハロアルキンと有機アジドを本発明によってＣｕ（Ｉ）触媒縮合させるための可能な機構を例示する略図である。
【図９】バイオコンジュゲーションにおける本方法の例示的な応用を示す略図である。
【図１０】生体分子などの標的骨格化合物上にホウ素−１０含有材料を付加する一つの手法を例示する略図である。
【図１１】グリオーマの中性子治療に有用なボラン化合物のｐｅｇ化の例を示す図である。
【図１２】本発明の方法に従って蛍光染料部分を導入するためのバイオコンジュゲーションの例、およびバイオコンジュゲーション反応に有用なアセチレンおよびトリアゾール置換クマリン化合物の例を示す図である。
【図１３】本発明の方法に従ってビス−トリアゾールを段階的に合成する例を示す略図である。
【図１４】本発明の方法に従ってビス−トリアゾールを段階的に合成する具体的な例を示す図である。
【図１５】ビス−１−ヨードアルキン（Ａ）をビス−アジドと一緒に利用することによってＡ＋Ｂ型ポリトリアゾールを与えるポリマー合成の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、１，２，３−トリアゾール化合物を調製する方法を提供するものであり、その方法は、液体反応媒体中で銅触媒および銅配位子（好ましくは、第三級アミン配位子）の存在下で有機アジドを２−置換−１−ハロアルキン（例えば、１−ヨードアルキン）に接触させるステップ、を含み、から基本的になり、またはからなる。アジドおよびハロアルキンは、高度に位置選択的な方式で縮合することによってトリアゾールの５位にハロ置換基、トリアゾールの１位に有機アジドの有機部分、トリアゾールの４位に１−ヨードアルキンの置換基を有する１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を得る。
【００１０】
本明細書では、および当技術分野で従来から公知であるように、「アルキン」および「アセチレン」という用語、ならびにその文法的な変形形態は、炭素−炭素三重結合を含む化合物を指すのに同義語として使用される。修飾語「末端の」は、「アルキン」または「アセチレン」という用語と一緒に使用される場合、炭素−炭素三重結合の一方の末端における水素および他方の末端における有機置換基を含む化合物を指す。
【００１１】
一部の好ましい実施形態では、銅触媒は、Ｃｕ（Ｉ）塩（例えば、硫酸第一銅、または臭化第一銅やヨウ化第一銅などのハロゲン化第一銅塩）、を含み、から基本的になり、からなる。所望であれば、触媒またはその一部分は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、例えば、Ｃｕ（ＩＩ）を還元することによってまたはＣｕ（０）を酸化することによって生成して、触媒活性部分を産生することができる。Ｃｕ（ＩＩ）を還元するための適切な還元剤およびＣｕ（０）を酸化するための適切な酸化剤は、当技術分野で周知である。適切な還元剤の一部の非限定的な例として、アスコルベート（例えば、アスコルビン酸および／またはアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩など）、チオール（例えば、グルタチオン、システイン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）など）、金属（例えば、Ｃｕ（０）など）、スルフィット塩、チオスルフェート塩およびヒドロキノンが挙げられる。好ましいＣｕ（０）酸化剤は、酸素（例えば、空気から）である。例えば、アジドとハロアルキンの間の反応は、酸素含有雰囲気（例えば、空気）下で金属銅の存在下で実施することによって触媒活性銅種をｉｎ  ｓｉｔｕで生成させることができる。あるいは、還元剤、例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）などのチオールまたはアスコルビン酸塩の存在下でＣｕ（ＩＩ）塩を用いて実施することもできる。ＤＴＴなどのチオールもまた、例えば第三級アミンの代わりに銅配位子として作用することができる。
【００１２】
銅配位子は、銅と配位可能な自由電子対を含む任意の配位子であってよい。銅用の配位子は、当技術分野で周知である。好ましくは、銅配位子として、窒素、イオウ、リンまたは酸素原子、または前記のうちの任意のものの組合せが挙げられ、これらは銅に対して親和性を有する。イオウ含有銅配位子の例として、チオフェノールやチオフェノール塩などのチオールおよびチオール塩；ジチオスレイトール（ＤＴＴ）など；ジメチルスルフィドやジフェニルスルフィドなどのスルフィド；ジメチルジスルフィドやジフェニルジスルフィドなどのジスルフィド；チオフェン（例えば、チオフェン２−カルボン酸）などのイオウ複素環；チアゾール（例えば、チアゾール−２−カルボン酸）などが挙げられる。リン含有配位子の例として、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、アミノホスフィン）などが挙げられる。窒素含有銅配位子の例として、窒素複素環（例えば、トリアゾール、テトラゾール、オザゾール、ピリジンなど）、およびアミン（例えば、第三級アミン）が挙げられる。銅配位子として、所望であれば、硫黄、窒素、リンと酸素含有配位子基の任意の組合せ、例えば、トリアゾール置換、チオフェン置換、スルフィド置換、オキサゾール置換、ジスルフィド置換第三級アミンなどを挙げることができる。
【００１３】
好ましくは、銅配位子はアミン配位子である。アミン配位子は、任意のアミンを含むことができるが、好ましくは、第三級アミンを含む。トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのＣ１−Ｃ２２トリアルキルアミン）、および窒素複素環置換第三級アミン、例えば、トリス（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＴＴＡ）やトリス（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＢＴＡ）などのトリアゾール置換第三級アミンが、一部の実施形態で好ましい。他の適切なトリアゾール置換第三級アミンは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９／０３８６８５として公開されている共有のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０７３９号において開示されている。
【００１４】
液体反応媒体は、非プロトン性溶媒および／またはアルコールおよび／または水、を含む、から基本的になる、またはからなることができる。一般に、適切な溶媒は、多様な反応物質、触媒、配位子、および／または生成物の溶解度を基準に選択されるが、これは、当技術分野で周知である。非プロトン性溶媒の適切な型の非限定的な例として、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）など）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンなど、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素などのアルキル置換尿素）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、石油エーテルなど）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）など）およびハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素）、ならびに前記の任意のものの組合せが挙げられる。適切なアルコールの非限定例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど、および前記の任意のものの組合せが挙げられる。所望であれば、液体媒体は、媒体の化学的および物理的特性を調整するために、例えば、反応物質の可溶化を助けるためなどに、他の材料、およびｐＨ緩衝剤、界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などのアニオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール、エトキシル化アルコールなどの非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、または両性界面活性剤）、還元剤、酸化剤、消泡剤、分散剤など周知の機能性添加剤を含むことができる。
【００１５】
一部の実施形態では、有機アジドは、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して少なくとも化学量論量の１−ハロアルキンと接触する。他の実施形態では、有機アジドは、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して化学量論量未満の１−ハロアルキンと接触する。さらなる他の実施形態では、有機アジドは、有機アジド中のアジドのモル量および１−ハロアルキン中のアルキンのモル量に対して化学量論量超の１−ハロアルキンと接触する
所望であれば、本発明の方法は、１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を銅配位子および存在してもよい任意の銅含有材料または添加剤から分離する追加のステップを含むことができる。かかる分離は、限定されないが、抽出、向流抽出、沈殿、クロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィーなど）、粉砕、ろ過、結晶化、またはかかる技法の任意の組合せを含めての任意の適切な技法によって実施することができる。当然ながら、化学的分離技術分野の当業者であれば、分離される材料の物理的および化学的特性と適合できる分離技法を選択することができるが、これは当技術分野で周知である。加えて、一部の好ましい実施形態は、１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を液体反応媒体から単離する追加のステップを含む。かかる単離は、例えば、上記の分離技法によって実施することができる。
【００１６】
本発明のさらに他の好ましい実施形態は、Ｐｄ（０）触媒の存在下で１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物をアリールボロン酸と接触させ、それによって、トリアゾールの５−ハロ置換基をアリールボロン酸のアリール部分と置き換える追加のステップを含む。あるいは、この方法は、１，４，５−置換−１，２，３−トリアゾール化合物を還元剤と接触させることによって５−ハロ置換基を水素と置き換える追加のステップを含むこともできる。
【００１７】
本発明の方法の有機アジド成分は、限定されないが、末端アセチレンと有機アジドの間の周知の銅触媒によるアジド−アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ）反応で利用されてきた任意のかかる有機アジドを含めて、任意のアジド置換有機材料であってよい。同様に、本発明の方法では、１−ハロアルキン（例えば、１−ヨードアルキン）に転換された後の任意の末端アルキン、特に、ＣｕＡＡＣ反応に参加することが実際に示されてきたような任意のアルキンを利用することができる。末端アルキンは、好都合には、本明細書に記載の方法によって１−ヨードアルキンに転換することができる。ＣｕＡＡＣ反応で環化することができる広範囲の有機アジドおよび末端アルキンを例示するＣｕＡＡＣ反応についての総説として、例えば、Ｐｅｎｇ  ＷｕおよびＶａｌｅｒｙ  Ｖ．Ｆｏｋｉｎ、Ａｌｄｒｉｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００７、４０（１）：７−１７；Ｊｏｈｎ  Ｅ．ＭｏｓｅｓおよびＡｄａｍ  Ｄ．Ｍｏｏｒｈｏｕｓｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００７、３６  １２４９−１２６２；およびＲｏｌｆ  Ｂｒｅｉｎｂａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊａ  Ｋｏｈｎ、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ、２００３、４  １１４７−１１４９、ならびに上記の中に引用された参考文献が挙げられる。
【００１８】
本発明の方法における有機アジドおよび２−置換−１−ハロアルキンが含むことができる有機部分の範囲は、事実上限界がなく、その範囲には、例えば、すべての型の生体分子を含む、簡単なおよび複雑なアルキル基（直鎖および分枝アルキル、テルペン、ステロイド、フラーレンなどを含む）、芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリルなど）、複素環基（窒素、酸素および／または硫黄系複素環を含む）、複素芳香族基（窒素、酸素および／または硫黄系複素芳香族基を含む）、炭水化物（例えば、糖類、オリゴサッカライド、ポリサッカライドなど）、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸、ポリマー材料（例えば、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリレートなど）、およびアルコール、酸、チオ酸、ヒドロキサム酸、アミン、チオール、スルフィド、ジスルフィド、アミド、尿素、エステル、エーテル、カルボネート、ハロゲン化物、スルホン酸、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、スルフェート、ホスフェート、ホスフィド、ホスホネート、ホスホンアミドなど、ならびに前記の２つ以上の組合せなどの機能性置換基を有する材料が挙げられる。
【００１９】
加えて、１−ハロアルキンの２−置換基は、水素であってよく、また、例えば、炭素−炭素結合、窒素−炭素結合、カルコゲン−炭素結合（例えば、酸素、硫黄、セレン、テルル）、ケイ素−炭素結合、スズ−炭素結合、またはリン−炭素結合を介して１−ハロアルキンの２位に結合した基を含むことができる。この方式では、非常に広範囲の置換基の型（例えば、プロト、オキソ、アミノ、シリル、スタニル、チオ、セレノ、テルロおよびホスホ基）が、本発明の方法によって１，２，３−トリアゾールの４位に直接結合することができる。
【００２０】
所望であれば、有機アジドおよび２−置換−１−ハロアルキンは、単一化合物中で実現することができ、この場合、ポリマー性のトリアゾールを得ることができる。ポリトリアゾール材料は、先端複合材料用の耐熱性ポリマーマトリックスとして有用であると報告されている（例えば、ＷａｎらＪ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．ＳｃＬ、２００７；１０４：１０３８−１０４２を参照されたい。）。ポリトリアゾールが、Ｔａｎｇらの米国特許出願公開第２００８／０１０３２７３号によってビス−アジドを用いるビス−アルキンの［３＋２］付加環化を介して調製されたことが報告されている。トリアゾール環上の５−ハロ置換基を有する類似のポリトリアゾールは、ビス−１−ハロアルキンを利用することによって本発明の方法を介して得ることができる。
【００２１】
加えて、１−ハロアルキンは、別のアルキン部分（例えば、１−ハロアルキン、末端アルキン、または内部アルキン）と置換することができ、この反応は、末端アルキンのＣｕＡＡＣ反応と場合によって組み合わせた本発明の銅触媒によるアジド１−ハロアルキンカップリング反応、または内部アルキンのルテニウム触媒によるアジドアルキンカップリング（例えば、ＷＯ２００７／０４１４５１に記載されているように）を利用して、ビス−トリアゾールの段階的合成で利用することによってカップリング生成物の２つのトリアゾール環上に多様な異なる置換基を有するビス−トリアゾールを生成することができる。
【００２２】
本明細書に記載されたように、有機アジドと１−ハロアルキンの銅触媒による付加環化は、有利には、例えば、アジドまたは１−ハロアルキンを含むように改変された生体分子を１−ハロアルキンまたは有機アジドそれぞれと反応させることによって生体分子を別の有機材料（例えば、ＰＥＧ基または蛍光染料）に結合させるバイオコンジュゲーション（上記のＭｏｓｅｓおよびＭｏｏｒｈｏｕｓｅを参照されたい）を含めて、有機化学および生体有機化学の多数の領域で利用することができる。所望であれば、他の有機材料自体が、生体分子であってよい。生体分子の例として、限定されないが、タンパク質、酵素、アミノ酸、サイトカイン（例えば、インターフェロン−β−「ＩＦＮβ」、ケモカイン、核酸、炭水化物、脂質およびその複合体が挙げられる。
【００２３】
例えば、タンパク質は、１−ヨードアルキンを含むように改変することができ、次いで、それは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換アジドと反応することによってトリアゾール結合を介してタンパク質上にＰＥＧ基を導入することができる。逆に、タンパク質は、アジド基を含むように改変することができ、ＰＥＧ化合物は、１−ヨードアルキン基を含むことができる。こうした反応はまた、例えば、グリコシル化合物を１−ハロアルキンまたはアジドいずれかで改変し、適切に置換されたタンパク質またはペプチドと反応させることによってタンパク質をグリコシル化するために利用することもできる。本方法はまた、タンパク質などの生体分子上に多様な標識およびマーカー化合物（例えば、蛍光化合物）を結合させるのにも有用であり得る。例えば、ハロ置換基は、トリアゾール生成物上に残留するので、本方法は、反応物質として放射性ヨウ素で標識された１−ヨードアルキン（すなわち、少なくとも一部のヨウ素が１３１Ｉであるもの）を使用することによって放射性ヨウ素を生体分子中に導入するのに使用することができる。別の例では、ホウ素−１０含有基は、癌を治療するための中性子療法で使用するための生体分子またはＰＥＧ化合物上に導入することができる。
【００２４】
ｐｅｇ化は、血液−脳障壁を越えての材料の送達の促進を含めて、医薬分野で多数の利点を提供することが実際に示されてきた。例えば、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０、神経栄養痛用の強力なグリア調節剤および鎮痛剤）および脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のｐｅｇ化は、また薬物の生物学的な半減期を増加させつつ、脊髄組織内へのタンパク質の浸透距離を顕著に改良することが報告されている（オンラインで発表されているＳｏｄｅｒｑｕｉｓｔら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ａ、２００８  Ｄｅｃ  １を参照されたい）。本発明の方法は、タンパク質をｐｅｇ化するための代替法を提供する。例えば、アジドＰＥＧ化合物は、１−ハロアルキン置換タンパク質と縮合することができ、またｐｅｇ化１−ハロアルキンは、本明細書で記載のようにアジド置換タンパク質と縮合することができる。
【００２５】
ＰＥＧ化合物またはタンパク質上にアジド基またはアセチレン基を導入する方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第４０４１０４１号には、末端アセチレン置換アミノ酸を調製する方法が記載されており、このアミノ酸は、本発明の方法によって１−ヨードアルキンに転換することができる。かかるアミノ酸をタンパク質上に（例えば、Ｃ末端で、Ｎ末端で、または側鎖で）導入すると、次いで、アジド−ＰＥＧ化合物と反応するための１−ヨードアルキン置換タンパク質が提供される。本発明の追加の利点は、ＰＥＧが、トリアゾール部分と一緒に導入され、ｐｅｇ化タンパク質中に追加の官能基がもたらされることである。
【００２６】
かかるバイオコンジュゲーション反応は、ＣｕＡＡＣ反応の場合に広範に調査されている。本方法の特別な利点は、１−ハロアルキンのハロ置換基がトリアゾール上の５位に残留することである。このハロ置換基は、トリアゾールを５位でさらに官能化するのに使用することができる。例えば、トリアゾールの５位にあるヨード置換基は、アリール基（例えば、アリールボロン酸とのＰｄ（０）触媒によるカップリングによって）、カルボキシル基（例えば、金属触媒によるカルボニル化反応によって）、スルフィド基（例えば、チオールによるヨウ化物の銅触媒による親核置換によって）などの別の基で置き換えることができる。他の官能基を含むことが所望であれば、かかる新規な官能基それ自体もさらに改変することができる。したがって、５−ハロ置換基は、本方法によって形成される１，２，３−トリアゾール化合物をさらに改変するための万能ハンドルを提供する。
【００２７】
その他の応用では、本発明の方法は、トリアゾール官能化デンドロンおよびデンドリマー、ならびに官能化接着コーティングなどのポリマー材料を形成するのに利用することができ、それについてはＣｕＡＡＣ反応として公知である（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００６／９９５０４６；ＷＯ２００６／０１２５６９；ＷＯ２００７／０１１９６７；ＷＯ２００７／０１２００１を参照されたい）が、トリアゾール環上に有用なヨードまたはハロ置換基が含まれるという利点が追加されている。
【００２８】
別の態様では、本発明は、１−ヨードアルキンを調製する方法を提供する。その方法は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、または液体反応媒体に関して上述されたような任意の他の非プロトン性溶媒）中で、ヨウ化第一銅などの第一銅触媒の存在下で末端アルキンを親電子ヨウ化剤（例えば、Ｎ−ヨードモルホリンなどのＮ−ヨードアミン、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨードアミドなど）と接触させることによって１−ヨードアルキンを得るステップを含む。Ｃｕ（ＩＩ）は、第一銅の形に容易に還元することができるので、Ｃｕ（ＩＩ）塩もまた、第一銅触媒供給源として働くことができる。親電子性ヨウ化剤と末端アルキン部分の間の反応は、有利にはおよび驚くべきことには、周囲の室温で高収率で行われるが、これは本明細書に記載の実施例で実際に示される。触媒は、好ましくは、触媒量で（例えば、アルキン部分に対する化学量論量未満で）存在する。好ましくは、第一銅触媒は、存在するアルキン部分のモルに対して約０．０１−約モル％の範囲の量（例えば、約１−約１０モル％または約５モル％の範囲の量）で存在する。
【００２９】
本発明のある種の態様および特徴は、添付の図面中の図、スキームおよび表を参照しながら、本明細書中の以下の例示的実施例および議論で提供される。
【００３０】
本発明者らは、１−ハロアルキン、特に１−ヨードアルキンが、安定で容易に入手できる（以下を参照されたい）内部アセチレンであり、有機アジドとの銅触媒による環付加反応において例外的に大きな反応性を示すことを発見した。実際、銅触媒による付加環化反応におけるアジドに対する１−ヨードアルキンの反応性は、末端アルキンを凌駕するように思われる。追加の利点として、反応生成物、５−ヨード−１，２，３−トリアゾールは、さらなる官能化に対して使用可能な万能合成中間体である。ヨードトリアゾールの数種の合成が公知であるが、この反応は、化学量論量の銅触媒を必要とし、反応性の親電子性ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素塩化物、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いる。例えば、（ａ）Ｙ．Ｍ．Ｗｕ、Ｊ．Ｄｅｎｇ、Ｙ．Ｌｉ、Ｑ．Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、１３１４；（ｂ）Ｌ．Ｌｉ、Ｇ．Ｚｈａｎｇ、Ａ．Ｚｈｕ、Ｌ．Ｚｈａｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、３６３０を参照されたい。加えて、一部の手順は、長い反応時間を必要とし、５−Ｈ−トリアゾールおよび５−ヨード−トリアゾールの混合物を生成する。例えば、（ａ）Ｉ．Ｐｅｒｅｚ−Ｃａｓｔｒｏ、Ｏ．Ｃａａｍａｎｏ、Ｆ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｍ．Ｄ．Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．Ｌｏｐｅｚ、Ｅ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７、５、３８０５；（ｂ）Ｋｕｉｊｐｅｒｓら（彼らは、最近、１−ブロモアルキンからの５−ブロモ−１，２，３−トリアゾールの優れた合成を報告したが、その反応は、完結するのに４０モル％のＣｕ（Ｉ）／Ｃｕ（ＩＩ）、１６−５０時間の高温を必要とした。）；Ｂ．Ｈ．Ｍ．Ｋｕｉｊｐｅｒｓ、Ｇ．Ｃ．Ｔ．Ｄｉｊｋｍａｎｓ、Ｓ．Ｇｒｏｏｔｈｕｙｓ、Ｐ．Ｊ．Ｌ．Ｍ．Ｑｕａｅｄｆｌｉｅｇ、Ｒ．Ｈ．Ｂｌａａｕｗ、Ｆ．Ｌ．ｖａｎ  Ｄｅｌｆｔ、Ｆ．Ｐ．Ｊ．Ｔ．Ｒｕｔｊｅｓ、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５、３０５９を参照されたい。
【００３１】
有機アジドおよびヨードアルキンから５−ヨード−１，４，５−三置換−１，２，３−トリアゾールを化学選択的および位置選択的に合成するための一般的で迅速で操作が簡単な方法が本明細書で開示されている。触媒反応は、好ましくは、アミン（好ましくは、第三級アミン）などの銅配位子の存在下でヨウ化Ｃｕ（Ｉ）によって実施される。ジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィン、チオフェン−２−カルボン酸、チオフェノールおよびジフェニルスルフィドなど他の配位子もまた、調査され、本発明による銅触媒によるアジド／１−ヨードアルキン付加環化反応を促進することが分かった。
【００３２】
広い範囲のＣｕ（Ｉ）およびＣｕ（ＩＩ）塩、溶媒および配位子を含む実験条件の最初の調査は、ヨードアルキン１とアジド２の反応が、ＴＨＦ中のヨウ化Ｃｕ（Ｉ）／トリエチルアミン（ＴＥＡ）によって触媒され、それぞれの量が変動する５−プロト−および５−アルキニルトリアゾール４および５と一緒に、主生成物として５−ヨード−１，２，３−トリアゾール３を与えたことを示した（表１、エントリー２；図２を参照されたい）。３の位置化学は、５−ヨード中心を５−Ｈ−トリアゾール、４に還元することによって割り当てられた。
【００３３】
アミン配位子などの銅配位子を含むことは重要である。その理由は、ＴＥＡが除外されると全く反応が観察されなかったからである（図２の表１、エントリー１を参照されたい）。さらに、反応は、ＴＥＡの量に強く依存することを示した（表１、エントリー１、３および４；図２）。したがって、５−ヨード−トリアゾール３は、単に過剰（２当量）のＴＥＡを使用することによって優れた収率で単一生成物として生成した。所望の５−ヨードトリアゾールはより低い収率で得られたが、こうした傾向は他の第三級アミン配位子まで見られた（表１、エントリー４、参照６、８；図２）。
【００３４】
反応の観測された速度および化学選択性は、アミン配位子の性質で決まった。例えば、ＴＥＡが１，２−ジアミンで代替されると、反応の効率は、顕著に低減し、５−アルキニル−トリアゾール５が主生成物として形成された（表１、エントリー８および９；図２）。２，６−ルチジンなどのピリジンは、効果がより低く、１，１０−フェナントロリンは、用いた条件下で効果が見られなかった（表１、エントリー７および１０；図２）。対照的に、トリス（（１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン配位子（Ｂ．Ｇｅｒａｒｄ、Ｊ．Ｒｙａｎ、Ａ．Ｂ．Ｂｅｅｌｅｒ、Ｊ．Ａ．Ｐｏｒｃｏ、Ｊｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６、６２、６４０５を参照されたい）は、この付加環化で効率が高いことが分かった。トリス（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＢＴＡ）とそのｔｅｒｔ−ブチル同族体、トリス（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＴＴＡ）（表１、エントリー１１および１２）はいずれも、優れた収率で唯一の生成物として５−ヨードトリアゾール３を提供した。加えて、こうした配位子は、顕著に反応を加速し、完了までの時間を約６時間から約４５分に低減した。
【００３５】
こうした観察結果に基づいて、ＴＴＴＡは、５−ヨード−１，２，３−トリアゾールを速やかに化学選択的に構築するための好ましい配位子として浮上した。ＣｕＩ−ＴＴＴＡ系とＣｕＩ−ＴＥＡ系いずれもが広範囲の溶媒と適合性であることが分かったことは注目に値する（表２；図３）。一部の溶媒は反応速度に対して顕著な効果を実際に発揮したが、反応がプロトン性溶媒（例えば、アルコールおよび水）中で実施された場合でも、選択性は大きな影響を受けなかった。
【００３６】
ＣｕＩ−ＴＴＴＡ触媒系が、一連の構造的および機能的に広い範囲のアジドおよび１−ヨードアルキンに応用された（図４）。全ての場合に、５−ヨード−１，２，３−トリアゾールが、唯一の生成物として得られた。反応条件が穏やかであり、化学選択性が大きく、銅触媒の使用量が小さいので、反応操作が粉砕して次いでろ過する操作と同様に簡単である。その結果として、本方法は、スケールアップするのが極めて容易であり、代表的な５−ヨードトリアゾール６および１５が複数のグラム量で調製された。加えて、この環化によって可能な官能基の範囲が広いことは、特に例外的な特徴として目立っている。立体的に必要で（例えば、１０、１２）機能的に密な（例えば、７、１７）基質を利用することができた。したがって、アジド−ヨードアルキン付加環化は、化学連結反応の非常に直交的な手段を提供する。
【００３７】
この付加環化の有用性は、末端アルキンからの１−ヨードアルキンの簡単で効率の高い合成の開発によって強化された（図５）。末端アルキンは、ＣｕＩの存在下で、Ｎ−ヨードモルホリン２３（Ｒｉｃｅの米国特許第２２９０７１０号の手順によって調製された）で処理されて３０−６０分以内で対応する１−ヨードアルキンをもたらした。得られた生成物は、反応混合物をシリカゲルまたはアルミナのパッド中を単に通過させることによって単離することができ、良好から優秀までの収率で所望の１−ヨードアルキンが得られた。
【００３８】
かくして、１−ヨードアルキンを合成できる速度および忠実性について見通しが得られたので、５−ヨード−１，２，３−トリアゾールを調製するための１ポット、２段階プロトコル（図６）が開発された。１−ヨードアルキンは、アジド成分を導入する前に、中性アルミナによるろ過を介して部分的に精製された。ＣｕＩ−ＴＴＴＡを含む溶液に親電子性ヨウ化剤（Ｎ−ヨードモルホリン、ＩＣｌ、ＮＩＳなど）を添加すると、標的アジドおよび末端アルキンは、対応する１−ヨードアルキンを与えたが、次の付加環化を促進できなかった。この失敗は、金属の酸化または配位子の移動／破壊いずれかを介して触媒活性錯体が分裂したためであると思われる。この方法は、単離１−ヨードアルキンについて観察されたのに匹敵する効率で５−ヨードトリアゾール２８−３０を与えた。
【００３９】
このシーケンスは、５−ヨードトリアゾールをアセンブリングし、続いて適切なアリールボロン酸と一緒にＰｄ（０）触媒によるクロスカプリングを用いることによって１，４，５−トリアリール−１，２，３−トリアゾール３１−３３（図７）の合成までさらに拡張することができた。例えば、Ｊ．Ｄｅｎｇ、Ｙ．−Ｍ．Ｗｕ、Ｑ．−Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，２７３０を参照されたい。この簡単で段階的な構築は、任意の中間体の精製を不要にし、同時に１，２，３−トリアゾールのコアの周りの置換基の配置を完全に制御し、トリアリールトリアゾール３１−３３のすべての位置同位体の置換を容易に可能にする。こうしたことの実現は注目すべきである。その理由は、アリール基（フェニル、トリルおよびｐ−メトキシフェニル）間の高度の類似性のために熱によるまたはルテニウム触媒による１，３−双極性付加環化を介しては類似の位置制御合成は不可能であると思われるからである。
【００４０】
この新規に発見されたＣｕ（Ｉ）触媒による付加環化は、従来から公知のＣｕＡＡＣ法（これは末端アセチレンを利用する）といくつかの類似点を共有する；しかし、銅によるヨードおよび末端アルキンの活性化モードは明確に異なる。機構的な提案が図８に要約されている。一つの可能な経路は、ＣｕＡＡＣに対して提案されたものと類似しており（Ｆ．Ｈｉｍｏ、Ｔ．Ｌｏｖｅｌｌ、Ｒ．Ｈｉｌｇｒａｆ、Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ、Ｌ．Ｎｏｏｄｌｅｍａｎ、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、２１０）、最初の重要な中間体としてσ−アセチリド錯体３５の形成が必要である（図８、ａ）。例えば、Ｐ．Ｓｉｅｍｓｅｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００、３９、２６３２を参照されたい。近接窒素を介してのアジドの配位の後に環化が起こり、第一銅に配位したトリアゾール３８がもたらされる。ヨードアルキン３４とのσ−結合メタセシスを介してのＣｕ（Ｉ）交換は、環を完成させ、ヨードトリアゾール３９を遊離させ、アセチリド３５を再生する。
【００４１】
あるいは、銅は、π−錯体中間体（図８、ｂ）の形成を介してヨードアルキンを活性化することができ、この中間体が、次いで、アジドと契合し、錯体４１を生成する。次いで、環化は、ビニリデン様遷移状態、４２を介して進行し、ヨードトリアゾール３９を与える。類似の遷移状態は、ＣｕＡＡＣ反応中の２−銅中間体の関与を説明するために提案された（ａ）Ｍ．Ａｈｌｑｕｉｓｔ、Ｖ．Ｖ．Ｆｏｋｉｎ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００７、２６、４３８９；ｂ）Ｂ．Ｆ．Ｓｔｒａｕｂ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２００７、３８６８）。この経路の明確な特徴は、触媒反応中にＣ−Ｉ結合が決して切断されず、したがって再形成されないことである。
【００４２】
機構の詳細な検証は完了していないが、経路「ｂ」が、予備調査および反応最適化実験からの結果に基づいて、現在好ましい。この仮説を支持する上の主たる根拠は、反応がプロトン性溶媒（表２；図３）で、または酸性プロトンを含む基質と一緒に（図４、化合物１１、１５、２２）実施された場合でも、５−ヨードトリアゾールのみが形成されることである。仮に経路「ａ」が使用可能とすると、第一銅に配位したトリアゾール中間体３８は、プロトンを含む他の親電子体によって捕捉され、それによって５−ヨードトリアゾールと５−プロトトリアゾールの混合物が生成する可能性があると思われる。後者の生成物が存在しないことは、経路「ａ」は支配的ではないという仮説を支持するものである。
【００４３】
新規な接触付加環化反応によって、１，４，５−三置換−１，２，３−トリアゾールの速やかで制御された実用的な合成が可能になる。この反応は、広範囲の基質との適合性、官能基との優れた適合性、および溶媒との優れた適応性を備えており、末端アルキンが関与するより汎用のＣｕＡＡＣ反応としてふさわしい性質を有する。こうした直接的な実用上の利点に加えて、本明細書で開示された１−ヨードアセチレンの前例のない優れた反応性は、ＣｕＡＡＣ反応を含めてアルキンの銅触媒による変換機構を精査するための強力な道具として働く。
【００４４】
図９は、本発明の方法を利用するバイオコンジュゲーション反応を例示する略図である。図９では、ＰＥＧ置換１−ヨードアルキン４８ａが、水性媒体中で、ＣｕＢｒまたはＣｕＳＯ４、ジチオスレイトール（ＤＴＴ、還元剤）、銅用の配位子としてのトリス（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）メチル）アミン（ＴＢＴＡ）、および場合によってはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下でアジド置換ＩＦＮβ４９と反応してトリアゾール環の５位にヨード置換基を有するｐｅｇ化ＩＦＮβ誘導体５０ａを与え、この誘導体は、ヨード置換基を別の官能基に転換する（例えば、別のＰＥＧ基、芳香族基、炭水化物、カルボン酸などを導入するために）ことによってさらに官能化してトリアゾール５１にすることができる。放射性ヨード基がＰＥＧ置換１−ヨードアルキンに導入される場合（例えば、４８ｂにおけるように１３１Ｉ）、次いで、生成トリアゾール５０ｂも１３１Ｉで標識されている。ヨードトリアゾール結合を利用するｐｅｇ化は、所望であれば、ヨード置換基を置き換えることによって追加のｐｅｇ化に対する機会を提供することができる。
【００４５】
加えて、本方法は、治療または診断に使うための多数の有用な異なる材料を調製するのに利用することができる。例えば、ホウ素化合物は、脳腫瘍（グリオーマ）の治療における第２次放射線源として使用されてきた。例えば、Ｂａｒｔｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９７；３３：３−７を参照されたい。ホウ素化合物（例えば、スルフヒドリルボランＮａ２Ｂ１２Ｈ１１ＳＨ（ＢＳＨ）、ｐ−ジヒドロキシボリルフェニルアラニン（ＢＰＡ）、ホウ素置換ポリマー、標的ホウ素置換抗体など）は、腫瘍（例えば、グリオーマ）に投与され、次いで、ｉｎ  ｓｉｔｕで中性子で照射される。ホウ素化合物中のホウ素−１０原子は、中性子を吸収すると、核分裂してリチウム−７およびエネルギーの高いアルファ粒子を形成する。核分裂反応から形成される高エネルギーアルファ粒子は、腫瘍細胞を殺すのに非常に有効である。
【００４６】
組織を標的とするホウ素−１０材料は、かかる癌治療で有用であり得る。本発明の方法は、標的ホウ素化合物を調製するための一般的手順を提供する。図１０は、生体分子（例えば、タンパク質、抗体など）やポリマー（例えば、ポリエチレングリコール基）などの標的骨格化合物上にホウ素−１０含有材料を付加する一つの手法を例示する略図である。図１０では、骨格分子（Ｉ）は、銅触媒およびアミン配位子（例えば、ＴＴＴＡ）の存在下でホウ素置換１−ヨードアルキン（ＩＩ）とカップリングして５−ヨード−１，２，３−トリアゾール部分の５位のホウ素含有置換基およびトリアゾールの１位の骨格基を含むトリアゾール（ＩＩＩ）を形成する。次いで、標的分子（ＩＩＩ）は、腫瘍に投与され、中性子を照射されて高エネルギーアルファ粒子を放出して腫瘍細胞に付着することができる。あるいは、当然のことながら、骨格分子は、１−ヨードアルキンと置換され、ホウ素化合物は、生成ホウ素置換プラットホーム分子がその骨格をトリアゾールの４位に結合させ、およびホウ素含有置換基をトリアゾールの１位に結合させるように、アジドに付加することができる。
【００４７】
ＰＥＧ置換基は、血液−脳障壁を越えてホウ素化合物を輸送するのを促進するのに使用することができるが、これは、他のｐｅｇ化治療剤でも観察されている。グリオーマに対する中性子治療に有用な例示的なｐｅｇ化ボラン化合物は、図１１に示すのと同様に調製することができる。一実施形態では、アジド置換マレイミド５２は、Ｎａ２Ｂ１２Ｈ１１ＳＨと反応してボラン置換スクシンイミド５４を形成し、これは、次いで、本発明の方法に従ってｐｅｇ化１−ヨードアルキンと縮合してボラン置換ｐｅｇ化トリアゾール化合物５５を与えることができる。あるいは、１−ヨードアルキン置換マレイミド化合物５６は、Ｎａ２Ｂ１２Ｈ１１ＳＨと反応してボラン置換１−ヨードアルキン５７を形成することができ、これは、次いで、ｐｅｇ化アジドと縮合してボラン置換ｐｅｇ化トリアゾール化合物５８を与えることができる。
【００４８】
さらなる別の代替例では、ボラン部分は、ヨード基を置き換えることによって、本方法によって形成されたｐｅｇ化ヨードトリアゾール中に組込むことができる。例えば、やはり図１１に示されるように、エポキシ置換フェニルボロン酸５９は、Ｎａ２Ｂ１２Ｈ１１ＳＨと反応してボラン置換フェニルボロン酸６０ａを形成することができる。場合によっては、６０ａのヒドロキシル基は、ｐｅｇ化して化合物６０ｂを形成することもできる。ボロン酸６０ａと、本発明の方法によって形成されたｐｅｇ化５−ヨードトリアゾール（６１）のＰｄ（０）触媒によるカップリングは、次いで、ｐｅｇ化ボラン化合物６２ａを与える。あるいは、ｐｅｇ化ボロン酸６０ｂは、ヨードトリアゾール６１（所望であれば、これもｐｅｇ化することができる。）とカップリングして別の有用な型のｐｅｇ化ボラン、すなわち、６２ｂを形成することもできる。
【００４９】
蛍光染料部分を導入するためのバイオコンジュゲーションの例は、図１２に示される。生体分子骨格６３（例えば、抗体などのタンパク質またはＦ（ａｂ）２フラグメントなど抗体の抗原結合フラグメント）は、アジド置換マレイミド５２と縮合してアジド置換骨格６４を提供することができる。アジド６４と１−ヨードアルキン置換クマリン染料６５の縮合は、ヨード−トリアゾール置換クマリン染料にカップリングした生体分子を与える。こうした方式では、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、生体分子骨格化合物）はクマリン６５とカップリングして蛍光標識ＢＳＡ６６ｂを形成した。興味のあることに、クマリン６５およびその末端アルキン前駆体６７は、蛍光を発しないが、本発明に従ってアジドと反応すると、蛍光性である。トリアゾール化合物６８および６９は、それぞれ、青色または黄色の蛍光を発する。
【００５０】
図１２に示された新規な化合物６５、６７、６８および６９はそれぞれ、タンパク質などの生体分子を蛍光標識するための有用な材料である。したがって、本発明の別の態様は、以下の一般式ＩＶの蛍光性アルキン置換クマリン化合物を提供する
【００５１】
【化１】
2013501799.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ２Ｏアルキル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチルメチルなどのＣ６−Ｃ１４−アリール置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−Ｃ１４−アリール）、アルキルアリール（例えば、トリル、キシリル、ノニルフェニル、２−メチルナフチルなどのＣ１−Ｃ２０アルキル置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、フェナントリル、オキサゾリル、チアゾリル、アゾリル、フラニル、チオフェンイル、トリアゾリルなどのＮ、Ｏ、および／またはＳ複素環式芳香族基）であってよく、アルコール、酸、チオ酸、ヒドロキサム酸、尿素、アミン、チオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホン酸、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、スルフェート、エステル、カルボネート、エーテル、ハロゲン化物、ホスフェート、ホスフィド、ホスホネート、ホスホンアミドなどの１つまたは複数の置換基を場合によって含む複素環部分（例えば、環式アミン、アミド、尿素、イミド、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、エーテル、エステル、カルボネートなどのＮ、Ｏおよび／またはＳ複素環式基）であってよく、Ｒ２は、ＩまたはＲ１であってよい。］。
【００５２】
Ｒ２がＨである場合、末端アセチレン基は、ＣｕＡＡＣカップリング反応を介してアジド置換生体分子骨格にカップリングすることができる。Ｒ２がＩである場合、１−ヨードアルキン基は、本発明の方法を介してアジド置換生体分子骨格にカップリングすることができる。Ｒ２がＨまたＩ以外である場合、内部アルキン基は、ルテニウム触媒によるアジド−アルキンカップリング（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００７／０４１４５１を参照されたい。）を介してアジド置換生体分子骨格にカップリングすることができる。
【００５３】
さらなる別の態様では、本発明は、以下の一般式Ｖの蛍光性トリアゾール置換クマリン化合物を提供する
【００５４】
【化２】
2013501799.tif 000004
［式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ２Ｏアルキル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチルメチルなどのＣ６−Ｃ１４−アリール置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−Ｃ１４−アリール）、アルキルアリール（例えば、トリル、キシリル、ノニルフェニル、２−メチルナフチルなどのＣ１−Ｃ２０アルキル置換Ｃ６−Ｃ１４アリール）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、フェナントリル、オキサゾリル、チアゾリル、アゾリル、フラニル、チオフェンイル、トリアゾリルなどのＮ、Ｏ、および／またはＳ複素環式芳香族基）であってよく、アルコール、酸、チオ酸、ヒドロキサム酸、尿素、アミン、チオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホン酸、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、スルフェート、エステル、カルボネート、エーテル、ハロゲン化物、ホスフェート、ホスフィド、ホスホネート、ホスホンアミドなどの１つまたは複数の置換基を場合によって含む複素環部分（例えば、環式アミン、アミド、尿素、イミド、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、エーテル、エステル、カルボネートなどのＮ、Ｏおよび／またはＳ複素環式基）であってよく、Ｒ４は、生体分子（例えば、タンパク質、炭水化物、脂質など）またはＲ３であってよく、Ｒ５は、ＩまたはＲ３であってよい。］。生体分子は、例えば、タンパク質、炭水化物、アミノ酸、脂質、ならびにヌクレオチド、ヌクレオシドおよび核酸から選択することができる。
【００５５】
場合によっては、本発明の方法で利用される２−置換１−ハロアルキンは、別の１−ハロ、末端または内部アルキン置換基を含むことができる。かかる場合、ハロアルキン部分は、本発明の方法に従ってアジドと反応し、末端アルキン置換基は、ＣｕＡＡＣ反応を介してアジドと反応し、内部アルキンは、ルテニウム触媒によるアジド−アルキンカップリング反応に従ってアジドと反応して段階的にビス−トリアゾールを合成することができる。アルキンとアジドの反応の順序は、一部の場合、用いる特定の反応条件によって制御することができる。図１３は、かかる段階的合成の例の略図を提供し、図１４は、特定の例を提供する。図１３では、末端エチン置換基および１−ヨードエチン置換基を有する化合物（頂部）は、ＣｕＡＡＣ反応、次いで、本発明の銅触媒によるカップリングを介して（左のブランチ）、または本発明の銅触媒によるカップリング、次いで、ＣｕＡＡＣ反応を介して（右のブランチ）、順次反応してビス−トリアゾール化合物（底部）を与える。
【００５６】
図１４では、ビス−アルキン７０は、図１３のように順次反応して中間体７１または７２を形成し、究極的にビス−トリアゾール７３を提供するが、これは、２つの異なる置換を受けたトリアゾール部分を含む。
【００５７】
図１５は、ビス−アジド（７５、Ｂ）とともにビス−１−ヨードアルキン（７４、Ａ）を利用してＡ＋Ｂ型のポリトリアゾール７６を与えるポリマー合成の追加の例を提供する。ポリトリアゾール７６は、フェニルボロン酸とＰｄ（０）カップリングすることによってさらに官能化してフェニルトリアゾール誘導体７７を形成することができ、また１，４−ビス−エチニルベンゼンとＰｄアセテート媒介によるカップリングをすることによってさらに官能化してポリエチニル化誘導体７８を形成することができる。
【００５８】
本方法の追加の詳細は、以下に例示されるが、本発明の方法において使用される、または本発明の方法によって調製される、試薬、出発物質および／または生成物の詳細な合成手順およびキャラクタリゼーションを参照するものとする。
【実施例】
【００５９】
一般方法。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００装置で記録し、化学シフト（δ）を内部標準としての残留ＣＨＣｌ３、アセトンまたはＤＭＳＯに対してｐｐｍで表す。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを６００または５００ＭＨｚで記録した。炭素磁気共鳴（１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを１５０または１２５ＭＨｚで記録した。別段の指示がない限り、ＮＭＲの取得は２９５Ｋで実施した。略語は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｐ、五重項；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重項である。希釈しない純粋試料としての赤外スペクトルをＳｍａｒｔ  ＭＩＲａｃｌｅ（商標）ＨＡＴＲ付属装置を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０フーリエ変換赤外分光光度計を使用することによって記録した。融点（ｍｐ）をＢａｒｎｓｔｅａｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌデジタル融点装置（モデルＩＡ９３００）を使用することによって決定し、補正を行わなかった。ＧＣＭＳデータを電子衝撃（ＥＩ＋）モードで操作されるＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７５  Ｃ  Ｉｎｅｒｔ  ＭＳＤシステムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ  ＧＣシステムで記録した。ＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＳＬ質量分光光度計（エレクトロスプレー式イオン化、ＥＳ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １  ｌＯＯＬＣ／ＭＳＤで実施し、Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸およびＣＨ３ＣＮ中０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離した。高分解能質量分光光度法をＡｇｉｌｅｎｔ  ＥＳ−ＴＯＦ装置で実施した。すべてのクロマトグラフィーを、指示された溶媒混合物を用いてＭｅｒｃｋシリカゲル（４０−６３μＭ）を使用することによって実施した。すべての出発材料を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＴＣＩ化学会社から購入し、そのまま使用した。溶媒をＦｉｓｈｅｒまたはＡｃｒｏｓ化学会社から購入し、そのまま使用した（さらなる乾燥操作、蒸留操作または特殊ハンドリング操作をまったく実施しなかった。）。
【００６０】
Ｎ−ヨードモルホリン−ヨウ化水素の合成：Ｋｏｙａｍａ，Ｍ．；Ｏｈｔａｎｉ，Ｎ．；Ｋａｉ，Ｆ．；Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｉ．；Ｉｎｏｕｙｅ，Ｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、５５２−５６２を応用した手順。ヨウ素（２５．４０ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に溶かした溶液をモルホリン（８．７１ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を滴下して処理した。添加すると、溶液は、暗紫色−茶色から明橙色に速やかに変化し、橙色微細沈殿が生成した。溶液を約４５分間攪拌し、次いで、固体をろ過によって単離した。固体を丸底フラスコに移し、真空下で乾燥した。この材料がいったん自由流動コンシステンシー状態に到達したら、プラスチック瓶に入れ、冷蔵庫中に保存した。この手順は、結晶性の橙色粉末としてＮ−ヨードモルホリン−ヨウ化水素（３０．３４ｇ、０．０９ｍｏｌ、８９％）を与え、これをさらなる精製またはキャラクタリゼーションなしで使用した。
【００６１】
１−ヨードアルキン−１−ヨード−フェニルアセチレン（１）を合成するための一般手順：フェニルアセチレン（８．１７ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＣｕＩ（０．７６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードモルホリン（３０．００ｇ、８８．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間攪拌すると、白色微細沈殿が生成した。懸濁液を中性アルミナパッド（４００ｍＬ）上に注ぎ、ろ液を真空下で集めた。固相をＤＣＭ（４×１０ＯｍＬ）で洗浄し、合わせた有機画分をプールしておき、蒸発で濃縮し、黄色油として１（１６．６１ｇ、７２．８２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。この材料をさらなる精製なしで使用した。
【００６２】
【化３】
2013501799.tif 000005
【００６３】
１−ヨード−フェニルアセチレン（１）。黄色油；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０５４、２１７１、１５９６、１４８７、１４４２、１０６９、１０２５、９１５、７５１、６８７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４５−７．４０（ｍ，Ｊ＝９．１，３．９，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３２．５、１２９．０、１２８．４、１２３．６、９４．４、６．４。
【００６４】
【化４】
2013501799.tif 000006
【００６５】
４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２４）。一般手順を使用することによって２−メチルブタ−３−イン−２−オールから合成された。４．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、８７％；清澄油；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３３５９、２９８１、２９３３、２１７９、１６９７、１３６３、１２１９、１１６１、９５６、９０３、７７０；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９９．３、６７．０、３１．５、−０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ５Ｈ７ＩＮａＯに対する計算値、２３２．９４３４；測定値２３２．９４４３。
【００６６】
【化５】
2013501799.tif 000007
【００６７】
１−（ヨードエチニル）−４−メチルベンゼン（２５）。一般手順を使用することによって１−エチニル−４−メチルベンゼンから合成された。１９．７ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、８９％；低融点固体；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０２７、２１６４、１９０４、１５０５、１４４６、１１７８、１１１６、１０１９、７０６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３９．２、１３２．４、１２９．２、１２０．５、９４．４、２１．７、５．２。
【００６８】
【化６】
2013501799.tif 000008
【００６９】
（Ｓ）−エチル−２−（３−ヒドロキシ−１，５−ジヨードペンタ−１，４−ジイン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６）。一般手順を使用することによって（Ｓ）−エチル−２−（３−ヒドロキシペンタ−１，４−ジイン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成された。１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、８４％；白色粉末；ｍｐ＝１２４−１２９℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９７５、２８８４、２１８２、１６４３、１４２２、１３８２、１３４８、１２０２、１１２７、１０２８、７８６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１，１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５９．２、９３．０、９２．５、７２．０、６８．１、６２．９、４８．７、３０．１、２４．０、１４．８、３．６、２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１２Ｈ１３Ｉ２ＮＮａＯ３に対する計算値、４９５．８８７７；実測値４９５．８８７０。
【００７０】
【化７】
2013501799.tif 000009
【００７１】
トリス（３−ヨードプロプ−２−イニル）アミン（２７）。一般手順を使用することによってトリプロパルギルアミンから合成された。１２．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、７９％；白色粉末；警告：１７０℃を超えて加熱すると、試料は爆発する、この化合物を取り扱う時は注意すること；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２８２３、２１９４、１４３４、１３４０、１３２６、１１２１、１０９２、１０００、９７０、９４３；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝３．４６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８８．１、４３．２、１０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ７Ｉ３Ｎに対する計算値、５０９．７７０７；実測値５０９．７７０８。
【００７２】
【化８】
2013501799.tif 000010
【００７３】
２−フルオロ−４−（３−ヨードプロプ−２−イニルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，５−トリアジン。２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，５−トリアジン（０．７５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、３−ヨードプロプ−２−イン−１−オール３（０．６２６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６６ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）で順次処理した。試料を室温で２５分間攪拌すると、沈殿が生成し、それをろ過によって単離した。固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として２６を得た、１．３１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、９６％；ｍｐ＝１５５−１５８℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１１９、２９８３、２１９１、１５９３、１５２５、１４３３、１０９６、９８６、８５７、７５５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．５，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７１．３（ｄｄ，Ｊ＝３２８．６，１５．５）、１７１．３、１６９．８、１３３．１、１２７．９、１２１．６、１０９．９、８７．６、５７．５、３８．９、６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ９ＦＩＮ４に対する計算値、３５８．９８００；実測値３５８．９７９６。
【００７４】
【化９】
2013501799.tif 000011
【００７５】
４−（３−ヨードプロプ−２−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド。一般手順を使用することによって、３−メトキシ−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドから合成された、１．４３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８６％；黄色固体；ｍｐ＝１２１−１２７℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３００３、２８４９、２２０６、１６８６、１５８４、１５０６、１２８０、１１５７、１０２７、９８２、８０３、７３３、６６３；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．３，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１９１．１、１５２．３、１５０．１、１３１．１、１２６．６、１１２．６、１０９．６、８８．１、５８．２、５６．２、６．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１０ＩＯ３に対する計算値、３１６．９６６９；実測値３１６．９６７７。
【００７６】
【化１０】
2013501799.tif 000012
【００７７】
５−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（３−ヨードプロプ−２−イニル）ピロリジン−２−オン。一般的手順を使用することによって、５−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン−２−オン５から合成された、１．２１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、８９％；ろう状固体；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９８０、２１９１、１７２９、１３７５、１２４１、１０４８、８２４、６８５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．８，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．８，１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７４．２９、１２６．４、８６．７、７３．１、３２．４、２８．６、２５．５、１．０。；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ８Ｂｒ２ＩＮ４Ｏに対する計算値、４７２．８１０４；実測値４７２．８０９５。
【００７８】
【化１１】
2013501799.tif 000013
【００７９】
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン。一般的手順を使用することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンから合成された、３．７７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、７５％；白色固体；ｍｐ＝１３５℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９７５、２９４４、２８７６、２７８７、２１６２、１４７１、１３２６、１０４０、９５８、８０９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８９．０、４９．９、４４．３、０．０１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ９ＩＮに対する計算値、２０９．９７７４；実測値２０９．９７８１。
【００８０】
【化１２】
2013501799.tif 000014
【００８１】
３−（ヨードエチニル）チオフェン。一般的手順を使用することによって、３−エチリルチオフェンから合成された、０．９８５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、９１％；茶色油；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１００、２１７４、１５７０、１３５５、１２２２、１１６０、１０７８、９４５、７６７、６８８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９，１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３０．５、１３０．２、１２５．４、１２２．７、８９．４、６．２。
【００８２】
【化１３】
2013501799.tif 000015
【００８３】
（ヨードエチニル）シクロプロパン。一般的手順を使用することによって、エチニルシクロプロパンから合成された、２．３９ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、８２％；黄色油；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０９１、３００９、２９７４、２１８６、１６８１、１６１５、１４４８、１３７７、１２２０、１０５３、１０２６、９６２、７７３；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．６８（ｍ，４Ｈ）。；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９７．４、８．４、１．８、−１１．５。
【００８４】
ＣｕＩ−ＴＥＡ−５−ヨード−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３）を使用することによって５−ヨードトリアゾールを合成するための一般的手順：化合物１（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。その溶液をＣｕＩ（９．５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）で順次処理し、次いで、室温で６時間攪拌放置した。次いで１０％ＮＨ４ＯＨ溶液１ｍＬを添加することによって、反応を停止させた。蒸発によって揮発性成分を除去し、生成残渣を水およびジエチルエーテル中に懸濁させた。激しく攪拌すると沈殿が生成し、これをろ過によって単離し、白色微細粉末として３（０．３９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【００８５】
【化１４】
2013501799.tif 000016
【００８６】
５−ヨード−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３）．ｍｐ＝１９３−１９５℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１３２、１３２９、１１６５、１１１８、１０７６、７６７、６９７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５０．６、１３５．５、１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．７）、１３１．４、１３０．２、１２９．８、１２９．０、１２８．８、１２７．６、１２５．７（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２５．０（ｑ，Ｊ＝３．８）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．４）、７６．６、５４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＩＮ３に対する計算値、４３０．００２３；実測値４３０．００２６。
【００８７】
【化１５】
2013501799.tif 000017
【００８８】
４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４）。当初の触媒スクリーニングからの副生物として単離された；ｍｐ＝１２６−１２７℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０７３、１３２３、１１５３、１０７５、７７３、６９９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４８．８、１３５．９、１３１．８（ｑ，Ｊ＝３２．５）、１３１．５、１３０．４、１３０．０、１２９．１、１２８．６、１２６．０、１２５．９（ｑ，Ｊ＝３．８）、１２４．９（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．８）、１１９．７、５３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３に対する計算値、３０４．１０５６；実測値３０４．１０５９。
【００８９】
【化１６】
2013501799.tif 000018
【００９０】
４−フェニル−５−（フェニルエチニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５）。当初の触媒スクリーニングからの副生物として単離された；ｍｐ＝１１５−１１８℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９６３、２２１９、１５０４、１４５３、１３２８、１１６１、１０７１、７７３、６９０；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，９Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４８．５、１３５．８、１３１．８、１３１．７、１３１．５（ｑ，Ｊ＝３２．５）、１３０．３、１３０．１、１２９．８、１２９．０、１２８．９、１２８．７（ｑ，Ｊ＝１６５．０）、１２６．４、１２５．７（ｑ，Ｊ＝３．６）、１２５．２（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２４．９、１２３．１、１２１．３、１１７．４、１０３．０、７５．４、５２．６、１．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ３に対する計算値、４０４．１３６９；実測値４０４．１３７２。
【００９１】
【化１７】
2013501799.tif 000019
【００９２】
５−ヨード−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３）に対する化学位置の割り当て：ヨードトリアゾール３を還元して対応する５−プロト−トリアゾール４（経路Ａ）を得た。平行して、確立されているＣｕＡＡＣプロトコル（経路Ｂ）を使用することによって５−プロト−トリアゾール４の正確な試料を合成した。両方の経路を介して得られた試料の物理的および分光学的な特徴を比較し、同一であることを知った。
【００９３】
経路Ａ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４９ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に３（０．８５８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８１ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に添加した。試料を５５℃まで４時間加温し、ＬＣ−ＭＳによって追跡した。出発材料を消費してしまったら、試料を冷却し、真空下で揮発性成分を除去した。次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固体として４（０．５９ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【００９４】
経路Ｂ：フェニルアセチレン（０．４０９ｇ、４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアジド（０．８０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を４：１  ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中に溶かし、次いで、ＣｕＳＯ４（０．２００ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液および固体アスコルビン酸ナトリウム（０．０７９ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）で順次処理した。試料を室温で４時間攪拌し、その間に沈殿が生成した。試料を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液１０ｍＬで急冷し、固体をろ過によって単離した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として４（１．１１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
【００９５】
【化１８】
2013501799.tif 000020
【００９６】
１−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび２−（２−アジドエチル）−１，３−ジオキソランから合成された、３．６４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、９８％；白色粉末；ｍｐ＝１１８−１２１℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０５２、２８８５、１４４６、１４００、１２２２、１１３３、１０４８、９００、７６９、７１４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、４．６１−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５０．０、１３０．５、１２８．８、１２８．７、１２７．７、１０１．７、７６．６、６５．４、４６．３、３３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１５ＩＮ３Ｏに対する計算値、３７２．０２０３；実測値３７２．０２０３。
【００９７】
【化１９】
2013501799.tif 000021
【００９８】
１−（４−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−チアビシクロ［２．２．２］オクタン−７−イル）−５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび７−アジド−４−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−チアビシクロ［２．２．２］オクタンから合成された、０．１５３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、７３％；ｍｐ＝１５７−１５９℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９７９、２１０３、１４４７、１３８７、１３２６、１２４０、１１６０、９８５、７７２、７１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，）δ  ７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８，２．１，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．２，３．２，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３，１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４９．６、１３０．４、１２８．９、１２８．８、１２７．９、７９．４、７６．９、７２．４、７２．４、６８．８、６５．７、４２．５、３７．１、３６．４、３０．９、３０．５、１９．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＩＮ３Ｓに対する計算値、４７４．０２６２；実測値４７４．０２６６。
【００９９】
【化２０】
2013501799.tif 000022
【０１００】
３−（５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジオン（８）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび３−アジド−１−フェニルピロリジン−２，５−ジオンから合成された、０．４４３ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、７６％；ｍｐ＝１６４−１６９℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９３３、１７９２、１７１９、１４９７、１３７９、１１４９、７８６、６９４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，）δ  ７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．８，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．８，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ  １７２．４、１７０．８、１５１．６、１３１．９、１３０．４、１３０．２５、１３０．１、１２９．９、１２９．５、１２８．５、１２７．２、７８．７、５８．４、３６．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ４Ｏ２に対する計算値、４４５．０１５６；実測値４４５．０１５９。
【０１０１】
【化２１】
2013501799.tif 000023
【０１０２】
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（９）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび２−アジド−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから合成された、０．３６４ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、９０％；ｍｐ＝１９７−１９８℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３２８７、３０７１、２９７１、１６６１、１５５７、１４０７、１２６９、１１２９、９８５、９５２、７６９、６８６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ，）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、７．８８−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，５．０，２Ｈ）、０．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．３，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ  １６７．１、１４９．７、１３１．９、１３０．０、１２９．６、１２８．１、８４．１、５３．８、２３．７、６．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１４ＩＮ４Ｏに対する計算値、３６９．０２０７；実測値３６９．０２０９。
【０１０３】
【化２２】
2013501799.tif 000024
【０１０４】
１−アダマンチル−５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび１−アジド−アダマンタンから合成された；０．２７８ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、４６％、ｍｐ＝２２４−２２５℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９１２、２８４９、１４６６、１４４４、１３１７、１２４７、１１５３、１０１８、９８３、７６７、６９２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５２．０、１３０．９、１２９．０、１２８．６、１２８．５、６９．８、６４．４、４１．６、３６．０、３０．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ３に対する計算値、４０６．０７７５；実測値４０６．０７７１。
【０１０５】
【化２３】
2013501799.tif 000025
【０１０６】
ｔｒａｎｓ−２−（５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジフェニルエタノール（１１）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよびｔｒａｎｓ−２−アジド−１，２−ジフェニルエタノールから合成された；０．１９６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、９６％；ｍｐ＝１５２−１５４℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３２９６、２９７１、１４９３、１３８０、１３２５、１１５９、１１０５、９５０、７７０、７４４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、５．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４９．４、１３９．３、１３４．１、１３０．１、１２９．２、１２９．０、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．５、１２７．７、１２６．９、７８．５、７５．６、７１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＩＮ３Ｏに対する計算値、４６８．０５６７；実測値４６８．０５７１。
【０１０７】
【化２４】
2013501799.tif 000026
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−カルボキシレート（１２）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよびｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアジドから合成された、試料をカラムクロマトグラフィーによって精製した（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；０．２０８ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、７７％；ｍｐ＝８７−９０℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９８４、１７７４、１４６８、１３９４、１３４２、１２８７、１１４２、９５９、８４７、７５２、６９３；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５３．０、１４５．０、１３０．１、１２８．８、１２８．５、１２８．５、９６．３、８８．０、２８。；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１３Ｈ１４ＩＮ３ＮａＯ２に対する計算値、３９４．００２３；実測値３９４．００２４。
【０１０９】
【化２５】
2013501799.tif 000027
【０１１０】
２−（ビス（５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン（１３）。一般的手順を使用することによって、１−ヨード−フェニルアセチレンおよび２−（ジアジドメチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジンから合成された；０．６１８ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、８４％；ｍｐ＝１８３−１８５℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０８０、１５００、１４７４、１４４４、１３３０、１１２８、９８２、８０９、７５４、７３９、６９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ，）δ  ８．６０−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ  １５０．４、１３１．２、１３０．１、１３０．０５、１２８．９、１２８．４、１２７．４、１１８．４、１１４．３、８４．０、７３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１７Ｉ２Ｎ８に対する計算値、６７０．９６６０；実測値６７０．９６５７。
【０１１１】
【化２６】
2013501799.tif 000028
【０１１２】
２−フルオロ−４−（（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，５−トリアジン（１４）。一般的手順を使用することによって、２−フルオロ−４−（３−ヨードプロプ−２−イニルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，５−トリアジンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された；０．３１１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、８０％；ｍｐ＝１８５−１８７℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１３０、３０５９、１５９５、１５５５、１４１８、１３５７、１１７３、１１０４、１０５６、９１１、８０３、７５６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．５，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７１．５（ｄｄ，Ｊ＝３６１．１，１５．４）、１７１．３、１６９．８、１３５．０、１３３．０、１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．８）、１３１．５、１２９．９、１２５．９（ｑ，Ｊ＝３．６）、１２５．１（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．４）、１２１．５、８１．６、６１．７、５４．０、３９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｆ４ＩＮ７Ｏに対する計算値、５６０．０３１３；実測値５６０．０３１１。
【０１１３】
【化２７】
2013501799.tif 000029
【０１１４】
２−（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−オール（１５）。一般的手順を使用することによって、４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オールおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された；３．８２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、９３％；ｍｐ＝７７−８０℃；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３３８５、２９８１、２９３８、１３２６、１１７０、１１２０、１０７４、７６３、６９９；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５６．４、１３５．４、１３１．５（ｑ，Ｊ＝３３．２）、１３１．４、１２９．８、１２５．７（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２５．１（ｑ，Ｊ＝３．８）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．４）、７４．２、６９．７、５３．８、３０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＩＮ３Ｏに対する計算値、４１２．０１２８；実測値４１２．０１２６。
【０１１５】
【化２８】
2013501799.tif 000030
【０１１６】
５−ヨード−４−（チオフェン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６）。一般的手順を使用することによって、３−（ヨードエチニル）チオフェンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された；０．９９４ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ、９９％；ｍｐ＝１５３−１５８℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１２１、１３２６、１１９４、１１６３、１０９６、１０７５、８５３、７９２、７０２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４７．５、１３５．４、１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．７）、１３１．３、１３１．０、１２９．８、１２６．７、１２６．２、１２５．７（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２４．９（ｑ，Ｊ＝３．８）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．４）、１２３．５、７６．０、５３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３ＩＮ３Ｓに対する計算値、４３５．９５８７；実測値４３５．９５８６。
【０１１７】
【化２９】
2013501799.tif 000031
【０１１８】
４−（（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１７）。一般的手順を使用することによって、４−（３−ヨードプロプ−２−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された；０．３９８ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、９７％；ｍｐ＝１３０−１３４℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３１２３、１７０２、１６８９、１５８８、１５０６、１３２９、１２６２、１１３３、１１２３、９９４、７９２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１９１．２、１５３．１、１５０．５、１４７．５、１３５．０、１３１．６、１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．７）、１３１．１、１２９．９、１２６．７、１２５．９（ｑ，Ｊ＝３．６）、１２５．１（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．４）、１１３．５、１０９．７、８１．２、６２．９、５６．３、５４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＩＮ３Ｏ３に対する計算値、５１８．０１８３；実測値５１８．０１８６。
【０１１９】
【化３０】
2013501799.tif 000032
【０１２０】
１−（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１８）。一般的手順を使用することによって、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された、試料をカラムクロマトグラフィーによって精製した（３０：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；０．３９１ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、８０％；ｍｐ＝１１７−１１９℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９７３、２８２７、１４５５、１３２６、１１６４、１１１８、１０２０、７５７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４９．１、１３５．５、１３１．５（ｑ，Ｊ＝３２．６）、１３１．３、１２９．９、１２５．７（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２４．９（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．５）、８１．０、５３．９（ｄ，Ｊ＝３７．０）、４５．３、３０．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＩＮ４に対する計算値、４１１．０２８８；実測値４１１．０２８７。
【０１２１】
【化３１】
2013501799.tif 000033
【０１２２】
４−シクロプロピル−５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９）。一般的手順を使用することによって、（ヨードエチニル）シクロプロパンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された；０．５８９ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、９６％；ｍｐ＝１２９−１３４℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０８７、３０１１、１４５３、１３２５、１１６５、１１２２、１０７４、７７７、７０１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５３．８、１３５．６、１３１．７（ｑ，Ｊ＝３２．６）、１３１．４、１２９．７、１２５．６（ｑ，Ｊ＝３．７）、１２５．０（ｑ，Ｊ＝３．９）、１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７２．３）、７７．９、５３．７、７．８、７．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３ＩＮ３Ｎａに対する計算値、４１５．９８４７；実測値４１５．９８４７。
【０１２３】
【化３２】
2013501799.tif 000034
【０１２４】
５−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（２０）。一般的手順を使用することによって、５−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１−（３−ヨードプロプ−２−イニル）ピロリジン−２−オンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された、０．６６３ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、９３％；ｍｐ＝１０５−１１０℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３００２、２１０４、１６９６、１４１５、１３２７、１１６６、１１２３、１０７４、９２１、８２９、７５３、７０２；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝３．３，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９，１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７５．０、１４７．０、１３５．１、１３１．６（ｍ）、１３１．５、１２９．９、１２６．１、１２５．８（ｍ）、１２５．１（ｍ）、１２３．９（ｍ）、７９．６、７８．３、５３．９、３６．４、２８．６、２５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｂｒ２Ｆ３ＩＮ７Ｏに対する計算値、６７３．８６１８；実測値６７３．８６１３。
【０１２５】
【化３３】
2013501799.tif 000035
【０１２６】
トリス（（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミン（２１）。一般的手順を使用することによって、トリス（３−ヨードプロプ−２−イニル）アミンおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された、試料をＭｅＣＮと一緒に粉砕した；０．３９１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、８１％；ｍｐ＝１７１−１７３℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０７２、１４４５、１３２８、１１６２、１１２３、１０９５、７５６；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２（ｓ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７，３Ｈ）、５．４８（ｓ，６Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４９．４、１３５．４、１３２．３、１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．７）、１２９．８、１２５．９（ｑ，Ｊ＝３．６）、１２５．８（ｑ，Ｊ＝３．５）、１２３．８（ｑ，Ｊ＝２７２．５）、８１．２、５３．６、４８．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２５Ｆ９Ｉ３Ｎ１０に対する計算値、１１１２．９２４９；実測値１１１２．９２４９。
【０１２７】
【化３４】
2013501799.tif 000036
【０１２８】
（Ｓ）−エチル−２−（ヒドロキシビス（５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２）。一般的手順を使用することによって、（Ｓ）−エチル  ２−（３−ヒドロキシ−１，５−ジヨードペンタ−１，４−ジイン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび３−トリフルオロメチル−ベンジルアジドから合成された、試料をカラムクロマトグラフィーによって精製した（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；０．４０８ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、７３％；ｍｐ＝１８５−１８９℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３５３７、３０７５、２９７８、１６７５、１４５３、１３２８、１１５９、１１１１、１０７７、７０１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４，３Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、５．７４−５．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、１．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５９．１、１５３．２、１５０．４、１３３．１（ｍ）、１３１．５（ｍ）、１２９．７、１２９．６、１２５．６（ｍ）、１２５．９（ｍ）、１２４．６（ｍ，Ｊ＝３．７）、１２４．２（ｍ）、７９．８、７９．７、７５．６、６５．２、６２．２、５３．８、５３．７、４８．２、２９．０、２３．９、１５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｉ２Ｎ７Ｏ３に対する計算値、８７６．００８５；実測値８７６．００８３。
【０１２９】
【化３５】
2013501799.tif 000037
【０１３０】
１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（３−（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−３−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｔ．Ｏ．Ｃ．グラフィック）
一般的手順を使用することによって、５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（ヨードエチニル）フェニル）オキサゾリジン（０．９０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびアジドチミジン（０．４９、１．８３ｍｍｏｌ）から合成された、試料をＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ官能化シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ−１０：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、ジアステレオマーの１：１混合物として単離した；１．１８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８５％；ｍｐ＝２０１−２１０℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３３００、３０６１、３０１１、２９３０、２８５９、１６８６、１６０８、１５００、１４７３、１２７２、１１０２、９６４、８５２、６９２；Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、５．５５−５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７６．３，１４．６，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７１．４、１６４．２、１６４．０（ｄ，Ｊ＝１２．１）、１６２．３（ｄ，Ｊ＝１２．１）、１６０．０（ｄ，Ｊ＝１１．８）、１５８．４（ｄ，Ｊ＝１１．９）、１５１．４、１５０．８、１５０．１、１４５．１、１４４．６、１３８．４、１３１．０、１２９．８、１２８．７−１２８．２（ｍ）、１２３．７−１２３．４（ｍ）、１１８．０、１１３．９、１１２．６、１１１．９（ｄ，Ｊ＝２１．１）、１１１．４、１０４．８（ｔ，Ｊ＝２５．９）、８９．６、８５．７、８３．２（ｄ，Ｊ＝３．６）、８１．４、７８．２（ｄ，Ｊ＝２．６）、６２．３、６０．８、５５．４、５４．７（ｄ，Ｊ＝５．３）、３７．５、１４．４、１２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２ＩＮ９Ｏ５に対する計算値、７６０．１２９９；実測値７６０．１２９３。
【０１３１】
Ｎ−ヨードモルホリンおよびＣｕＩ−ＴＴＴＡ−１−ベンジル−５−ヨード−４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２８）を使用して５−ヨードトリアゾールを合成するためのワンポット／二段手順：４−メチル−フェニルアセチレン（０．５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ヨードモルホリン（２．２０１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．０４１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）で処理した。試料をＧＣ−ＭＳで追跡した。４５分後、反応は完結し、白色微細沈殿が生成した。懸濁液を中性アルミナのパッド（約２５ｍＬ）上に流し込み、溶液を真空下で集めた。次いで、パッドをＴＨＦ（４．５０ｍｌ）で３回洗浄した（元の反応液を含めて、最終容積約３０ｍＬ）。この溶液にベンジルアジド（０．５７３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、次いでＴＴＴＡ（０．０９２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、最後にＣｕＩ（０．０４１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を装入した。この反応液を３時間攪拌し、次いで、溶媒を圧縮空気流下で除去し、残渣をＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏと一緒に粉砕した。生成物をろ過によって単離し、白色固体（１．２６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、７８％）として２８を得た。
【０１３２】
【化３６】
2013501799.tif 000038
【０１３３】
１−ベンジル−５−ヨード−４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２８）。ｍｐ＝１１９−１２０℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０３３、１５４１、１４９７、１３５７、１２２９、１０７９、９８４、８１９、６９５；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５０．５、１３８．７、１３４．６、１２９．４、１２９．１、１２８．７、１２８．０、１２７．５、７６．３、５４．５、２１．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＩＮ３に対する計算値、３７６．０３０５；実測値３７６．０３０７。
【０１３４】
【化３７】
2013501799.tif 000039
【０１３５】
５−ヨード−４−（チオフェン−３−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２９）。ワンポット／２段の一般的手順を使用することによって、３−（ヨードエチニル）チオフェンおよびベンジルアジドから合成された、１．２４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８１％；ｍｐ＝１２５−１２７℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０２５、１４９６、１４５５、１３５４、１３１８、１２３０、１２１１、１０７２、１００８、７８３、７１７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝Ｉ．６，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．０，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４７．３、１３４．５、１３１．２、１２９．１、１２８．７、１２７．９、１２６．８、１２６．１、１２２．９、７６．０、５４．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１１ＩＮ３Ｓに対する計算値、３６７．９７１３；実測値３６７．９７１３。
【０１３６】
【化３８】
2013501799.tif 000040
【０１３７】
４−シクロプロピル−５−ヨード−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０）。ワンポット／２段の一般的手順を使用することによって、（ヨードエチニル）シクロプロパンおよびベンジルアジドから合成された、０．８４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、６９％；ｍｐ＝１１４−１１６℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０２８、１５４４、１４９５、１４５１、１４２１、１３５９、１３３３、１２９０、１２１７、１１４５、１０７４、１０３３、７２４；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．０，１Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５，４．１，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５３．４、１３４．７、１２９．０、１２８．５、１２７．９、７７．９、５４．２、７．７、７．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１３ＩＮ３に対する計算値、３２６．０１４９；実測値３２６．０１５１。
【０１３８】
１，４，５−トリアリールトリアゾール−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１）を合成するためのワンポット、３段手順：フェニルアセチレン（０．５１１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ヨードモルホリン（２．５６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．０４８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）で処理した。試料を４５分間攪拌し、ＧＣ−ＭＳで追跡した。次いで、懸濁液を中性アルミナのパッド（約３０ｍＬ）上に流し込み、溶液を真空下で集めた。次いで、パッドをＴＨＦ（７．５ｍｌ）で３回洗浄した（元の反応液を含めて、最終容積約４２ｍＬ）。この溶液に４−メトキシフェニルアジド（０．７４６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、次いでＴＴＴＡ（０．１０７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、最後にＣｕＩ（０．０４８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を装入した。この反応液を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。ここで、出発材料を消費し尽くした。次いで、この反応にｐ−トリルボロン酸（１．３６０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１０８ｍｌ、１５．００ｍｍｏｌ）を装入し、次いで、６５℃まで加温した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４時間攪拌した。ここで、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。これによって白色固体（１．２５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、７３％）として３１を得た。
【０１３９】
【化３９】
2013501799.tif 000041
【０１４０】
１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１）。ｍｐ＝１６２−１６６℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）２９６７、１５１２、１４８４、１２５３、１１８２、９９４、８３２、７８０、６９７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，７．６，４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６０．０、１４４．６、１３９．５、１３４．１、１３１．３、１３０．２、１２９．９、１２９．９、１２８．７、１２８．０、１２７．５、１２６．８、１２４．９、１１４．４、５５．７、２１．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏに対する計算値、３４２．１６０１；実測値３４２．１６０１。
【０１４１】
【化４０】
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【０１４２】
５−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３２）。ワンポット／３段の一般的手順を使用することによって、４−メチル−フェニルアセチレン、フェニルアジド、Ｎ−ヨードモルホリンおよび４−メトキシ−フェニルボロン酸から合成された、１．２２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、７１％；ｍｐ＝１７２−１７４℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０６４、２９２２、１６１１、１５２３、１４９９、１２５０、１１７７、９９５、８４７、８２０、７６０、６８７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２，４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６０．４、１４４．９、１３７．８、１３６．９、１３３．４、１３１．７、１２９．４、１２９．３、１２９．０、１２８．３、１２７．４、１２５．４、１１９．９、１１４．７、５５．５、２１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏに対する計算値、３４２．１６０１；実測値３４２．１６００。
【０１４３】
【化４１】
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【０１４４】
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３３）。ワンポット／３段の一般的手順を使用することによって、４−メトキシ−フェニルアセチレン、４−メチル−フェニルアジド、Ｎ−ヨードモルホリンおよびフェニルボロン酸から合成された、１．１９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、７０％；ｍｐ＝１９２−１９５℃（分解）；ＩＲ（υ［ｃｍ−１］）３０１９、２９３７、１６１９、１５１７、１４８１、１３７０、１２４７、１１７７、１０２７、９９７、８４２、８２０、７４７；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５９．５、１４４．８、１３９．２、１３４．３、１３３．１、１３０．４、１２９．９、１２９．４、１２９．２、１２８．８、１２８．２、１２５．２、１２３．６、１１４．１、５５．４、２１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏに対する計算値、３４２．１６０１；実測値３４２．１６０５。
【０１４５】
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示語の使用は、別段の指示のない限り、また文脈上明らかに矛盾しない限り、単数、複数いずれをも含む。用語「含む」、「有する」、「含む」および「含有する」は、別段の指示のない限り、制約がない用語（すなわち、「含む」が、それに限定されないことを意味する）と見なされるべきである。本明細書において数値範囲を記載する場合、別段の指示のない限り、その範囲内にあるそれぞれ独立の値を個別に記載する代わりの簡便な方法として機能することが意図されており、それぞれ独立の値は、個別に記載されたように、本明細書中に組込まれている。本明細書に記載の方法はすべて、別段の指示のない限り、また文脈上明確な矛盾のない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載の任意の例およびすべての例または例示的な用語（例えば、「などの」）の使用は、別段の記載のない限り、本発明をより明確にするためのものであり、本発明の範囲に制限を加えるものではない。本明細書中のいかなる用語も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須なものであると主張するために用いるべきでない。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するための本発明者にとって公知のベストモードを含めて、本明細書に記載されている。前述の説明を読んだ当業者にとっては、こうした好ましい実施形態の変形形態は、明白である。当業者なら、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に具体的に記載された以外の、本発明を実施するのに適切である変形形態を用いることができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載の主題の全ての改変形態および等価物を含むものであり、これは当該法に許可されている。さらに、すべての可能な変形形態中の上記の要素の任意の組合せは、別段の指示のない限り、また文脈上明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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