(57)【要約】本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規の結晶形態に関する。この形態の調製プロセス、この形態を含む組成物およびその使用方法も同様に記載されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含んでいる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、６．０±０．２度２θに特徴的ピークを含んでいる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
６．０、１２．０および２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含んでいる、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項６】
示差走査熱量測定法により決定した場合に約２００℃で溶融吸熱を有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項７】
約６９５、約７３５および約１４３５ｃｍ−１に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、４．０および４．４±０．２Åに面間隔ｄピークを含んでいる、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項１に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項４に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項１３】
実質的に図５に示されている通りのＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項１４】
６．０、１３．３および２３．６±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、１２．０±０．２度２θに特徴的ピークを含んでいる、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
請求項１４に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項１４に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項１８】
１４．２、２１．６および２４．６±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項１９】
請求項１６に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項１６に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項２１】
５．９、１８．３および３６．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項２２】
請求項１９に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項１９に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項２４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを溶解させるステップと結晶形態を沈殿させるステップとを含む、請求項１に記載の結晶形態を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書にその内容全体が援用されている２００９年１１月６日出願の米国仮特許出願第６１／２５８，６５２号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物、およびこれらの形態の使用方法も同様に記述されている。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第７，００５，４５２号は、例えば不安障害およびうつ病（例えば大うつ病性障害）などの、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再摂取の阻害により管理可能である障害の治療において有用である新規の療法を開示している。’４５２特許に開示され、このタイプの障害を治療するために特に有効と考えられている１つの化合物が（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの構造式は、
【化１】
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である。
【０００４】
’４５２特許の全内容は、全体が参照により本明細書に援用されている。
【０００５】
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの固体物理学特性に関する。これらの特性は、この化合物を固体形態で得る時の条件を制御することによって影響されるかもしれない。固体物理学特性には、例えば粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品への加工中の材料の取扱い易さに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が互いにすれ違って容易に流動しない場合、調合専門家は、錠剤またはカプセル調合物を開発するにあたりその事実を考慮に入れなければならず、これには、コロイド二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用が必要となるかもしれない。
【０００６】
医薬化合物の別の重要な固体物理学特性として、溶液中のその溶解速度があり、これは、経口投与された活性成分が患者の血流に到達し得る速度に上限を課すことから、治療上の重要性を有するかもしれない。化合物の固体形態は同様に、その圧密挙動およびその貯蔵安定性に影響を与えるかもしれない。
【０００７】
これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の結晶形態または多形形態を定義づける単位格子内の分子の立体構造および配向により影響される。結晶形態または多形形態は、非晶質材料または別の結晶形態または多形形態のものとは異なる熱挙動を発生させるかもしれない。熱挙動は、毛管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）などの技術により実験室内で測定され、一部の結晶形態または多形形態を他の形態と区別するために使用されてよい。特定の結晶形態または多形形態は同様に、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、ラマン分光法および赤外線（ＩＲ）分光分析によって検出可能であってよい全く異なる分光学的特性をも発生させるかもしれない。
【０００８】
どの多形体または結晶形態が好ましいかを決定するにあたっては、多形体または結晶形態の数多くの特性を比較しなくてはならず、好ましい多形体または結晶形態を、多数の物理的特性変数に基づいて選択しなければならない。調製の容易さ、安定性などの一部の側面が非常に重大とみなされる一部の状況においては、１つの多形体または結晶形態が好適であり得ることは全面的に可能である。他の状況下では、より高い溶解度および／またはより優れた薬物動態を得るために異なる結晶形態または多形体が好まれるかもしれない。
【０００９】
医薬的に有用な化合物の新しい結晶形態または多形形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する新たな機会を提供する。それは、例えば標的放出プロファイルまたは他の所望の特性を有する薬剤の薬学的剤形などを考案するために製剤科学者が利用できる材料のレパートリーを広げる。今、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新しい結晶形態が発見されたのである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規の結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物およびその使用方法も同様に記載されている。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物に関する。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の再摂取の阻害によって管理可能である障害（例えば大うつ病性障害）を治療および／または予防するための方法において、治療を要する患者に対し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む有効量の薬学組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】形態Ａの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての示差走査熱量測定法のトレースを示す。
【図１５】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての熱重量分析を示す。
【図１６】本発明の一実施形態に係る（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のラマンスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書においては、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態、ならびにこれらの形態を含む組成物、これらの結晶形態を使用する治療方法およびこれらの形態を調製する方法が提供されている。
【００１６】
米国特許第７，００５，４５２号は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを用いた治療方法を開示している。さらに、’４５２特許は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドが米国特許第４，４７８，８３６号に開示されているプロセスを用いて調製されることを教示している。このプロセスは、エタノールおよびエチルエーテル中で発生する最終沈殿ステップを含んでいる。先行技術においてエタノールとエチルエーテルの混合物を形成している（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、本出願の実施例１の中で提供されている。この結晶形態は「形態Ａ」として以下に言及される。
【００１７】
形態ＡについてのＸ線粉末回折パターンは、図１に提供される。形態Ａは５．９、１１．９、２４．０、３０．１および３６．３度２θに特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００１８】
発明力のある結晶形態
一部の実施形態において、本発明は、表２に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を提供する。本明細書中で使用される「１つ以上のピーク」という語句は、別段の指示のないかぎり、（ｉ）この語句の後に記されている全てのピーク値にＸＲＤピークを有する結晶形態、（ｉｉ）この語句の後に記されているピーク値の１つのみにＸＰＤピークを有する結晶形態、ならびに（ｉｉｉ）この語句の後に記されているピーク値の２つ以上（例えば３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上さらには７つ以上）にＸＲＤピークを有する結晶形態を包含するものとして理解すべきものである。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
一部の実施形態では、約６．０、約１２．０および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２１】
一部の実施形態では、約１２．０、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２２】
一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１７．４および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２３】
一部の実施形態では、約６．０、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．０、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２４】
一部の実施形態では、約６．０、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２５】
一部の実施形態では、約６．０、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．０、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２６】
一部の実施形態では、約６．０、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２７】
一部の実施形態では、約６．０、約１８．２および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．０、約１８．２および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１８．２および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．０、約１８．２および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２８】
一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１８．２および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１８．２および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約６．０、約１２．０、約１７．４、約１８．２、約２０．１および約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００２９】
一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１、約２２．５、約２４．６、約２９．２、約３０．７、約３２．７および約３５．３±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１、約２２．５、約２４．６、約３０．７および約３２．７±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００３０】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図２に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。「実質的に」という用語に関しては、当業者であれば、ピークの相対的ＸＲＤ強度が、試料の調製技術、試料取付け手順および用いられる特定の計器に応じて変動しうることを理解するものと考えられる。その上、計器の変動および他の因子は、２θの値に影響を及ぼしうる。したがって、ＸＲＤピークの割当ては、±約０．２度２θだけ変動し得る。
【００３１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表２に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピーク、例えば約２．７、約３．１、約３．６、約４．０、約４．４、および／または約５．１Å±０．２オングストロームに１つ以上のピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約４．０、約４．４および約５．１Å±０．２オングストロームに１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００３２】
一部の実施形態では、結晶形態は同様に、例えば実質的に図１４に示されている通りのＤＳＣトレースなどの特徴的な示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）トレースによっても識別可能である。一部の実施形態では、結晶形態は、約２００℃で開始する第１の吸熱遷移を示すＤＳＣを特徴とする。
【００３３】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態についての熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、図１５に示されている。
【００３４】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１５に示されている通りのＴＧＡトレースを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００３５】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１６に示されている通りのラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に表１４に示されている通りのピークの１つ以上を有するラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００３６】
【表２】
2013510176.tif 000005
【００３７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約６９５、約７３５および約１４３５ｃｍ−１に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００３８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表３に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００３９】
【表３】
2013510176.tif 000006
【００４０】
一部の実施形態では、約１６．９、約１７．４、約２０．１、約２２．５、約２４．６、約３０．８、約３２．９および約３５．３±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１６．９、約２０．１、約２２．５、約２４．６および約３５．３±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．１、約２２．５および約２４．６±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００４１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図３に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００４２】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表３に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約３．９および約４．４Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００４３】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表４に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００４４】
【表４】
2013510176.tif 000007
【００４５】
一部の実施形態では、約１７．４、約２０．２および約２４．６±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００４６】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図４に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００４７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表４に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約３．６、約４．４および約５．１Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００４８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表５に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００４９】
【表５】
2013510176.tif 000008
【００５０】
一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１、約２２．５、約２４．６および約３２．７±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００５１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００５２】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表５に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約３．９、約４．４および約５．１Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００５３】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表６に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００５４】
【表６】
2013510176.tif 000009
【００５５】
一部の実施形態では、約１７．４、約２４．０、約２４．６および約３７．９±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４および約２４．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００５６】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００５７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表６に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約５．１、約３．７、約３．６および約２．４Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００５８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表７に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００５９】
【表７】
2013510176.tif 000010
【００６０】
一部の実施形態では、約１７．４、約２４．６および約２８．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００６１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００６２】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表７に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約５．１、約３．６および約３．１Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００６３】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表８に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００６４】
【表８】
2013510176.tif 000011
【００６５】
一部の実施形態では、約１２．３、約１６．８、約１７．５、約２０．１、約２２．５、約２４．６、約２９．２、約３０．８、約３２．６および約３５．０±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約１６．８、約１７．５、約２０．１、約２２．５および約２４．６±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約１７．５、約２０．１および約２２．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約２０．１および約２２．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００６６】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００６７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表８に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約７．２、約４．４および約４．０Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００６８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表９に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００６９】
【表９】
2013510176.tif 000012
【００７０】
一部の実施形態では、約１２．４、約１６．８、約１７．５、約２０．１、約２２．４、約２４．６、約３０．８、約３２．６、約３５．３および約３７．３±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約２０．１、約２２．４および約２４．６±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約２０．１および約２２．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００７１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００７２】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表９に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約７．２、約４．４および約４．０Å±０．２オングストロームに面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００７３】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１０に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００７４】
【表１０】
2013510176.tif 000013
【００７５】
一部の実施形態では、約１２．４、約１７．５、約２０．１、約２２．５、約２４．７、約３０．８および約３５．３±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．５、約２２．５および約２４．７±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．５および約２４．７±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００７６】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００７７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１０に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００７８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１１に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００７９】
【表１１】
2013510176.tif 000014
【００８０】
一部の実施形態では、約１２．３、約１７．４、約２０．１、約２２．５、約２４．６、約２９．２、約３０．８および約３３．６±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約１７．４、約２０．１および約２２．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約１７．４および約２０．１±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００８１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００８２】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１１に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００８３】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１２に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。
【００８４】
【表１２】
2013510176.tif 000015
【００８５】
一部の実施形態では、約１２．３、約１７．４、約２０．０、約２２．４、約２４．８、約２６．６、約３０．７、約３２．７および約３５．１±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約１７．４、約２０．０、約２２．４および約２４．８±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３、約２０．０、約２２．４および約２４．８±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００８６】
一部の実施形態では、約１２．３、約２２．４および約２４．８±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．８、約３０．７、約３２．７および約３５．１±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００８７】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００８８】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１２に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００８９】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１３に提供されている通りの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図１３に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００９０】
【表１３】
2013510176.tif 000016
【００９１】
一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表１３に提供されている通りの１つ以上の面間隔ｄピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【００９２】
一部の実施形態では、約１０．４、約１０．６、約１２．２、約１２．３、約１２．４、約１２．５、約１６．８、約１７．３、約１７．４、約１７．５、約１７．９、約１８．０、約１８．１、約２０．０、約２０．１、約２０．２、約２０．８、約２０．９、約２２．４、約２２．５、約２４．０、約２４．６、約２４．８、約２６．６、約２７．７、約２８．５、約２９．０、約２９．１、約２９．２、約３０．７、約３０．８、約３２．６、約３２．７、約３２．９、約３３．１、約３３．６、約３５．０、約３５．１、約３５．２、約３５．３、約３７．３、約３７．９、約３８．０、約３９．０、約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９３】
一部の実施形態では、約１０．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１０．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．２±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．３±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９４】
一部の実施形態では、約１２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１６．８±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．３±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９５】
一部の実施形態では、約１７．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．９±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１８．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１８．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９６】
一部の実施形態では、約２０．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．２±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．８±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．９±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９７】
一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９８】
一部の実施形態では、約２４．８±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．７±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２６．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２７．７±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２８．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【００９９】
一部の実施形態では、約２９．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２９．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２９．２±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３０．７±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３０．８±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１００】
一部の実施形態では、約３２．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３２．７±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３２．９±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３３．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３３．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３５．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３５．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０１】
一部の実施形態では、約３５．２±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３５．３±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３７．３±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３７．９±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３８．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０２】
一部の実施形態では、約３９．０±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約４１．５±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０３】
一部の実施形態では、約１２．４±０．２度２θに１つのピークそして任意には約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されているが提供されている。一部の実施形態では、約１２．４および約１７．４±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．４および約２０．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．４、約２０．１および約２４．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２４．６および約２９．１±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２４．６および約３０．８±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１２．４および約１７．４±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０４】
一部の実施形態では、約１７．４±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４±０．２度２θ、約２０．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４±０．２度２θ、約２４．６±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４、約２０．１および約２４．６±０．２度２θに１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０５】
一部の実施形態では、約２０．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．１±０．２度２θ、約２４．６±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．１±０．２度２θ、約２９．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．１±０．２度２θ、約３２．７±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０６】
一部の実施形態では、約２０．８±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約１７．４、約２０．８±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約２０．１、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．８±０．２度２θ、約２４．６±０．２度２θにピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２０．８、約２２．４および約２４．６±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０７】
一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θ、約２４．６±０．２度２θにピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θ、約２９．１±０．２度２θにピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２４．６、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θ、約３０．８±０．２度２θにピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２４．６、約２９．１、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θ、約３２．７±０．２度２θにピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２２．４±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θにピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３２．７、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０８】
一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１０９】
一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約２９．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３０．８±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３２．７±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３３．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１０】
一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３３．６±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３８．０±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１１】
一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約３９．０±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２４．６±０．２度２θ、約４１．５±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０および約３９．０±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１２】
一部の実施形態では、約２９．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２９．１±０．２度２θ、約３０．８±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２９．１±０．２度２θ、約３２．７±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約２９．１±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１３】
一部の実施形態では、約３０．８±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３０．８±０．２度２θ、約３２．７±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３０．８±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１４】
一部の実施形態では、約３２．７±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３２．７±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３３．１、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１５】
一部の実施形態では、約３３．１±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．６、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３３．１±０．２度２θ、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３３．１±０．２度２θ、約３８．０±０．２度２θに１つのピークをそして任意には約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．６、約３７．３、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３３．１±０．２度２θ、約４１．５±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．６、約３７．３、約３８．０および約３９．０±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１６】
一部の実施形態では、約３３．６±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３７．３、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１７】
一部の実施形態では、約３７．３±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３８．０、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１８】
一部の実施形態では、約３８．０±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３９．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約３８．０±０．２度２θ、約４１．５±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３および約３９．０±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１１９】
一部の実施形態では、約３９．０±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０および約４１．５±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１２０】
一部の実施形態では、約４１．５±０．２度２θに１つのピークをそして任意には、約１２．４、約１７．４、約２０．１、約２０．８、約２２．４、約２４．６、約２９．１、約３０．８、約３２．７、約３３．１、約３３．６、約３７．３、約３８．０および約３９．０±０．２度２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【０１２１】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は構造式（Ｉ）を有する。
【０１２２】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態である。
【０１２３】
当業者であれば、２θ値が、面間隔ｄが恒常にとどまる場合でさえ、Ｘ線の波長λに応じて変化するかもしれないということを理解するものである。
【０１２４】
一部の実施形態において、特定の実施形態について本明細書中に記載されているＸＲＰＤピークは、±０．０５度２θ、±０．１度２θ、±０．３度２θ、±０．４度２θ、さらには±０．５度２θだけ変動し得る。
【０１２５】
本発明は同様に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するためのプロセスも提供する。
【０１２６】
一部の実施形態においては、適切な溶媒と（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を混合するステップと；任意にはこの混合物を音波処理および／または加熱するステップと；結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製してよい。
【０１２７】
再結晶化は、溶媒を冷却または蒸発させて沈殿を誘発することなどの当該技術分野における数多くの日常的方法によって発生させてよい。一部の実施形態においては、結晶化は、溶解後の混合物の冷却によって誘発される。例えば、冷却は、約−１０℃〜約１０℃の温度で実施される。別の実施形態においては、結晶は、室温で飽和溶液から得られる。
【０１２８】
結晶形態を乾燥させてよい。例えば、大気圧で（例えば溶媒を蒸発させることによって）または減圧下（１ａｔｍ未満）で、例えば約１００ｍｍＨｇ未満で、乾燥が行なわれる。例えば、乾燥は、大気圧、室温で実施される。
【０１２９】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と脱イオン水の混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。
【０１３０】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とメタノールの混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３１】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とエタノールの混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３２】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロパノールの混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３３】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と１−ブタノールの混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３４】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩二水和物とメタノールおよび脱イオン水を含む溶媒との混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、水：メタノール比は約９０：１０〜約７０：３０ｖ／ｖ；約８５：１５〜約７５：２５；約８０：２０〜約７５：２５であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、水：メタノールの比は約１０：９０〜約３０：７０ｖ／ｖ；約１５：８５〜約２５：７５；約２０：８０〜約２５：７５であり、この中のすべての範囲および下位範囲が包含される。
【０１３５】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と酢酸エチルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸エチル：エタノール比は約９９：１〜約７０：３０ｖ／ｖ；約９５：１５〜約２５：７５；約９０：１０〜約８０：２０であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３６】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロピルアルコールおよび／または酢酸イソプロピルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと；（ｉｉ）この混合物を一定の時間維持するステップと；（ｉｉｉ）結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および／または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸イソプロピル：エタノール比は約９９：１〜約７０：３０ｖ／ｖ；約９５：１５〜約２５：７５；約９０：１０〜約８０：２０であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ（ｉｉ）で室温に維持される。
【０１３７】
一部の実施形態において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に純粋な形で単離される。
【０１３８】
一部の実施形態において、結晶形態は無水である。
【０１３９】
当業者であれば、ＸＲＰＤにより得られるピークと赤外線またはラマン分光法によって得られるバンドの相対的強度および位置が、なかでも試料調製技術、試料取付け手順および使用された特定の計器に応じて変動するかもしれないということを理解するものである。
【０１４０】
組成物
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独でまたは一調合物の一活性成分として投与可能である。したがって、例えば（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの１つ以上の結晶形態および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む薬学組成物が提供される。さらに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の１つ以上の結晶形態と１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物が提供される。
【０１４１】
本発明に係る化合物を投与するのに適したさまざまな調合物を調製するための手順を説明する数多くの標準的参考文献が入手可能である。可能性ある調合物および調製物の例は、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）；「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ、編集者）現行版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．発行、ならびに「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ、編集者）、１５５３−１５９３（現行版）中に含まれている。
【０１４２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の投与は、患者のニーズに応じて、例えば経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋内、胸骨内および輸液）、吸入、直腸内、膣内、局所および眼内投与により行ってよい。
【０１４３】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、口中錠および原薬粉末などの固体形態を含めたさまざまな固体経口剤形を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用することができる。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独で、またはさまざまな薬学的に許容される担体、希釈剤（例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）および懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、着香剤、潤滑剤などを含む（ただしこれらに限定されない）当該技術分野において公知の賦形剤と組合せた形で投与可能である。本発明の化合物を投与するにあたっては、徐放性カプセル、錠剤およびジェルも同様に有利である。
【０１４４】
水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含めたさまざまな液体経口剤形も、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用可能である。このような剤形は同様に当該技術分野において公知の水などの適切な不活性希釈剤、および当該技術分野において公知の適切な賦形剤、例えば防腐剤、湿潤剤、甘味料、着香剤ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁させるための作用物質も含むことができる。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、例えば等張滅菌溶液の形で静脈内に注射されてよい。他の調製物も同様に可能である。
【０１４５】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の直腸内投与のための坐薬は、ココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と化合物を混合することにより調製できる。膣内投与向けの調合物は、活性成分に加えて当該技術分野において公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペーストフォーム、またはスプレー処方の形をとることができる。
【０１４６】
局所性投与向けには、薬学組成物は、皮膚、眼、耳または鼻に投与するのに適したクリーム、軟こう、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ジェル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよび滴剤の形をとることができる。局所性投与には同様に、経皮パッチなどの手段を介した経皮的投与も含み得る。
【０１４７】
吸入を介した投与に適したエアロゾル調合物も製造可能である。例えば、気道の障害を治療するためには、本発明に係る化合物を粉末（例えば微粉化されたもの）の形でまたは霧化された溶液または懸濁液の形で、吸入により投与可能である。エアロゾル調合物は、加圧された許容可能な高圧ガス内に入れることができる。
【０１４８】
一部の実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む組成物を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、非晶質形態の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび／または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約０．０００１ｗｔ．％超、約０．００１ｗｔ．％超、約０．０１ｗｔ．％超、約０．１ｗｔ．％超、約０．５ｗｔ．％超、約１ｗｔ．％超、約５ｗｔ．％超、約１０ｗｔ．％超、約２０ｗｔ．％超、約４０ｗｔ．％超、約６０ｗｔ．％超、約８０ｗｔ．％超、約９０ｗｔ．％超、約９５ｗｔ．％超、さらには約９９ｗｔ．％超）の本発明の１つ以上の結晶形態を有する組成物が提供されている。
【０１５０】
一部の実施形態では、非晶質形態の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび／または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約０．００００１〜２．０ｗｔ％、例えば０．０００１〜１．５ｗｔ％さらには０．００１〜１．０ｗｔ％の本発明の１つ以上の結晶形態を有する医薬組成物（例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤）が提供されている。
【０１５１】
本発明は同様に、５−ＨＴおよびＮＥの再摂取を阻害することによって管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病（例えば大うつ病性障害）の治療向けの薬品の製造における本発明の化合物の使用も提供している。
【０１５２】
本発明はさらに、哺乳動物（例えばヒト）における５−ＨＴおよびＮＥの再摂取の阻害（例えば２重阻害および／または選択的阻害）により管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病（例えば大うつ病性障害）を、この哺乳動物に対し本発明の結晶形態を１つ以上含む有効量の薬学組成物を投与することによって治療する方法を提供する。一部の実施形態において、薬学組成物の投与は、少なくとも約２：１というＮＥ再摂取阻害対５−ＨＴ再摂取阻害の比を達成する。
【０１５３】
５−ＨＴおよびＮＥの再摂取の阻害により管理可能である障害としては、うつ病（例えば大うつ病性障害、深い抑うつ状態、難治性うつ病、高齢者のうつ病、心因性うつ病、インターフェロン治療により誘発されたうつ病、抑うつ状態、躁うつ病症候群、季節性抑うつ障害、全身的健康状態に関係するうつ病症状発現、向精神物質に関係するうつ病症状発現）、不安神経症（例えば全般性不安）、双極性疾患、統合失調症、不気嫌および消耗症状態、ストレス関連疾患、パニック発作、恐怖症、特に広場恐怖症、強迫神経症、行動障害、反抗性障害、外傷後ストレス障害、免疫系うつ病、疲労および随伴疼痛症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、および他の機能性身体疾患、自閉症、全身的健康状態に起因する注意欠陥を特徴とする障害、多動に起因する注意障害、摂食障害、神経性過食症、神経性拒食症、肥満、精神障害、無気力症、偏頭痛、疼痛、特に慢性疼痛、過敏性腸症候群、心臓血管疾患、特に心筋梗塞症または高血圧症における不安神経症−うつ病症候群、神経変性疾患および関連する不安神経症−うつ病症候群（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病）、尿失禁、特にストレスおよび遺尿症に関係する尿失禁、薬物依存症特に不安によるタバコ特にニコチン、アルコール、麻薬、薬物依存症およびこれらの依存状態からの離脱において用いられる鎮痛剤に対する依存症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１５４】
一部の実施形態においては、本発明の１つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が単剤療法として投与される。他の実施形態においては、本発明の１つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物が有用である疾病または身体条件の治療、予防、抑制または改善のために用いられる他の薬剤または療法と組合せて、本発明の結晶形態を１つ以上含む薬学組成物を使用してもよい。
【０１５５】
このような他の１つまたは複数の薬剤は、本発明の１つ以上の結晶形態を含む薬学組成物と同時または逐次的に、そのために一般的に用いられる量および経路で投与されてよい。本発明の１つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が、１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、薬学組成物は本発明の１つまたは複数の結晶形態と他の薬剤または活性成分の両方を含んでいてよい。したがって、本発明の薬学組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含む薬学組成物を含んでいる。
【０１５６】
本発明の化合物は、通常０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５０ｍｇの経口用量などの一日投与量計画（成人患者用）で投与可能である。一部の実施形態において、活性成分は、約０．１ｍｇ、約０．１、約１ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇさらには約４８０ｍｇの量で投与される。
【０１５７】
本発明の化合物は一日１〜４回、例えば一日一回、一日二回投与可能である。本発明の化合物は、例えば一週間以上という連続的療法期間中投与するのが適切であり得る。
【０１５８】
例えばうつ病または上記の他の身体条件のいずれかを患い治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの１つ以上の結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【０１５９】
例えば統合失調症、急性躁病および上述の他の身体条件を患い、治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【０１６０】
治療用化合物の投与が疾病または障害に対する有効な治療計画である対象つまり患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況下での実験動物を含めた任意の動物であり得る。したがって、当業者であれば容易に認識できるように、本発明の方法、化合物および組成物は、あらゆる動物特にヒト、愛玩動物例えば猫科動物、犬科動物の対象、家畜類例えばウシ亜科動物、ウマ科動物、ヤギ、ヒツジおよびブタ科動物の対象（ただし決してこれらに限定されない）、野生動物（野生でいるかまたは動物園にいるかに関わらず）を非限定的に含む研究動物すなわち獣医学的用途向けの例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど鳥類例えばニワトリ、七面鳥、鳴き鳥に対する投与に特に適している。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、別段の指示のないかぎり、「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、一部にはその値の測定または決定方法により左右される当業者が決定する特定値についての許容可能な誤差の範囲内、すなわち測定システムの限界内を意味するものと理解すべきものである。例えば、「約」とは、当該技術分野における実践方法によって、１または１を超える標準偏差内を意味することができる。代替的には、「約」は、所与の値の最高２０％、好ましくは最高１０％、より好ましくは最高５％そしてさらに好ましくは最高１％の範囲を意味することができる。
【０１６２】
本明細書中で使用するように、別段の指示のないかぎり、「実質的に純粋な」という用語は、例えば約９０重量％超、例えば約９１重量％超、約９２重量％超、約９３重量％超、約９４重量％超、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９７．５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、または約９９．９重量％超の純度を有する組成物を意味する。
【０１６３】
「治療する」という用語は本明細書中では、別段の指示のないかぎり、対象の１つの身体条件の少なくとも１つの症候を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善または予防することを意味するように使用されている。「治療する」という用語は、１つの身体条件の発生または悪化の危険性を止める、その発現（すなわち疾病の臨床的徴候に先立つ期間）を遅延させるおよび／またはこの危険性を低減させることをも意味してよい。
【０１６４】
「有効量」とは、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の再摂取の阻害により治療されてよい身体条件または障害（例えば大うつ病性障害または不安神経症）を治療するために患者（例えばヒトまたは他の動物）に投与された場合に、身体条件または障害のこのような治療をもたらすのに充分である（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の量、または患者の体内のセロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の再摂取の阻害にとって充分である化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾病およびその重症度ならびに治療すべき患者の年令、体重などに応じて変動するものである。
【０１６５】
以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、本開示を読むことで当業者には本発明により包含される数多くの変形形態および等価物が明らかとなるものである。
【実施例】
【０１６６】
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＤ）
ゼロ−バックグラウンド試料ホルダー上に少量の試料を装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）内でＣｕＫα放射線（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は１．０〜３．５°２θ／分の範囲内であった。データ収集と分析を市販のソフトウェア（ＪＡＤＥ、ｖｅｒｓｉｏｎ７．１、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を用いて実施した。
【０１６７】
フーリエ変換ラマンおよびＩＲ分光法（ＦＴ−ＲａｍａｎおよびＦＴ−ＩＲ）
ＦＴ−Ｒａｍａｎのためには、スライドガラス上に少量の試料（ＬＴ  １ｍｇ）を装填し、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＥＺ  Ｏｍｎｉｃ  ５．１ソフトウェアを用いるラマン分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ＩＲ／ＦＴ−Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ、Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）内でラマンレーザーに曝露した。全てのスペクトルを、０．８〜０．９ワットのレーザー出力で２ｃｍ−１の分解能、３６００−１００ｃｍ−１のストークスシフト、走査回数３００で実行した。ＦＴ−ＩＲについては、ＤｕｒａｓｃｏｐｅＴＭのダイアモンドのステージ上に少量の試料（ＬＴ  １ｍｇ）を装填し、減衰全拡散反射（ＡＴＲ）モードを用いてＦＴ−ＩＲ分光計内でＩＲビームに曝露した。全てのスペクトルを、４０００−５２５ｃｍ−１の波数、走査回数１６、２ｃｍ−１の分解能で実行した。
【０１６８】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
低音冷却用付属部品を備えた示差走査熱量計（ＭＤＳＣ  Ｑ１０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用した。インジウムの純粋試料を用いて計器を較正した。約２〜５ｍｇの試料をフタ付きの開放した非密閉型アルミニウムパンの中で秤量し、１０℃／分で乾燥窒素パージ（流速５０ｍＬ／分）下で加熱した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いてデータを分析した。
【０１６９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
空冷付き熱重量分析器（Ｑ５０００ＩＲ  ＴＧＡ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用した。白金ＴＧＡパン内で約２〜１０ｍｇの試料を秤量し、１０℃／分で乾燥窒素パージ（流速２５ｍＬ／分）下で加熱した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いてデータを分析した。
【０１７０】
実施例１：形態Ａの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
１０×７５ｍｍ入り培養管内におよそ１００ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を投入し、約３５０ｍＬのエタノールと約２００ｍＬのエチルエーテル中にそれを溶解させることにより、形態Ａの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を形成した。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒混合物中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．４５μｍのナイロン膜フィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、空気流で乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図１に示したＸＲＰＤパターンを有する形態Ａの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドであった。図１中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表１に示す。
【０１７１】
【表１４】
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【０１７２】
実施例２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の分析
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の第１の結晶形態を、ゼロバックグラウンドホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）内でＣｕＫα放射線（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は１．０〜３．５°２θ／分の範囲内であった。結晶形態のＸＲＰＤパターンは図２に提供され、ＸＲＰＤについてのピーク位置は、本明細書中の表２に提供されている。
【０１７３】
実施例３：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ１ｍＬの脱イオン水をバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図３に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図３中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表３に示す。
【０１７４】
実施例４：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
約２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ１ｍＬのメタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図４に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図４中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表４に示す。
【０１７５】
実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をおよそ２０ｍｇの数量でガラスバイアル内に秤量した。およそ１ｍＬのエタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図５に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図５中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表５に示す。
【０１７６】
実施例６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ２ｍＬのイソプロパノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図６に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図６中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表６に示す。
【０１７７】
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ３ｍＬの１−ブタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図７に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図７中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表７に示す。
【０１７８】
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ１ｍＬのＮ，Ｎジメチルアセトアミドをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図８に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図８中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表８に示す。
【０１７９】
実施例９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約８０：２０の水：アセトニトリル比を含む溶媒およそ１ｍＬをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図９に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図９中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表９に示す。
【０１８０】
実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約８０：２０の水：メタノール比を含む溶媒およそ１ｍＬをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図１０に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図１０中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表１０に示す。
【０１８１】
実施例１１：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約２０：８０の水：メタノール比を含む溶媒およそ１ｍＬをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図１１に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図１１中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表１１に示す。
【０１８２】
実施例１２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ３ｍＬのジクロロメタンをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図１２に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図１２中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表１２に示す。
【０１８３】
実施例１３：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ２０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約９０：１０の酢酸イソプロピル：エタノール比を含む溶媒およそ１ｍＬをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を（０．２μｍのフィルターを用いて）別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器（およそ３０℃）上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図１３に示したＸＲＰＤパターンを有する（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図１３中のＸＲＰＤパターンについてのピーク位置を表１３に示す。
【０１８４】
実施例で実証されている通り、かつ本出願において論述している通り、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は、非晶質（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび／または他の結晶形態の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドに比べて、意外かつ予想外の物理的特性（例えば固体物理学特性）を有することができる。（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は同様に、他の活性または不活性成分との相乗作用も有し、結果として本発明の１つ以上の結晶形態を含む薬学組成物に増強された性能特性または物性をもたらすことができる。
【０１８５】
本発明について、その例示的実施形態を参照することにより描写し記述してきたが、このような参照が、本発明に対する限定を意味するわけではなく、このような限定は一切推測されるべきではない。本発明は、本開示の利益を享受する関連技術の当業者が思い付くような形態および機能的な多大な修正、変更および等価物の対象となることができるものである。
【０１８６】
描写され記述された本発明の実施形態は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を網羅するわけではない。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定され、あらゆる点における等価性を完全に認知するように意図されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１８７】
【特許文献１】米国特許第７００５４５２号明細書
【特許文献２】米国特許第４４７８８３６号明細書
【図１】
2013510176.tif 000018
【図２】
2013510176.tif 000019
【図３】
2013510176.tif 000020
【図４】
2013510176.tif 000021
【図５】
2013510176.tif 000022
【図６】
2013510176.tif 000023
【図７】
2013510176.tif 000024
【図８】
2013510176.tif 000025
【図９】
2013510176.tif 000026
【図１０】
2013510176.tif 000027
【図１１】
2013510176.tif 000028
【図１２】
2013510176.tif 000029
【図１３】
2013510176.tif 000030
【図１４】
2013510176.tif 000031
【図１５】
2013510176.tif 000032
【図１６】
2013510176.tif 000033
【国際調査報告】
2013510176.tif 000034