(57)【要約】  本開示には一つの方法が記載されており、当該方法は、治療ガス、治療液、又はそれらの組み合わせと、液体キャリアとを高せん断装置で混合することで分散体を生成すること、及び生成された分散体を静脈から患者に投与することを有し、生成された分散体は約１．５μｍ未満の平均直径である治療ガスのナノバブル又は治療液の液滴を含有している。本開示には一つのシステムが記載されており、当該システムは、治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はそれらの組み合わせと、液体キャリアの供給源と、入口、出口、少なくとも一つのロータ、及びせん断隙間によって分離された少なくとも一つの固定子を有する高せん断装置（ＨＳＤ）と、高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するように構成されたポンプとを有する。
2013524937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療ガス、治療液、又はそれらの混合物、及び液体キャリアを高せん断装置で混合することによって、分散体を生成すること、及び
生成された分散体を静脈から患者に投与すること、
を有する方法であって、生成された分散体は、約１．５μｍ未満の平均直径を有する治療ガスのナノバブル又は治療液の液滴を含む方法。
【請求項２】
治療ガスが、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス、及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療液が、硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗酸化剤がクルクミン（ターメリック）を含み、キレート剤がジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）を含み、ビニルジチインが２−ビニル−［４Ｈ］−１，３−ジチイン又は３−ビニル−［４Ｈ］−１，２−ジチインを含み、有機硫黄化合物がアリシンを含み、スルホニル化合物がアホエンを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
治療ガスは、水素、硫化水素又は酸素を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療ガスは酸素であり、生成された分散体は代用血液と併用される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
治療ガスの組み合わせ、治療液の組み合わせ、又は治療ガス及び治療液の組み合わせが使用される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
液体キャリアは完全非経口栄養（ＴＰＮ）溶液を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
液体キャリアは、治療ガス又は治療液を輸送するためのエンハンサを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者に分散体を投与する前に、生成された分散体に薬剤を導入することをさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法を使用すること、及び現存する治療法を利用することを含む疾患の治療法。
【請求項１２】
治療薬、ナノダイヤモンド、及び液体キャリアを高せん断装置で混合することによって分散体を生成すること、及び
生成された分散体を静脈から患者に投与すること
を含む方法。
【請求項１３】
治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はそれらの組み合わせ、
液体キャリアの供給源、
入口と、出口と、少なくとも一つのロータと、せん断隙間によって分離された少なくとも一つの固定子とを有する高せん断装置（ＨＳＤ）、及び
高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するよう構成されたポンプ
を有するシステムであって、
せん断隙間は少なくとも一つのロータと少なくとも一つの固定子との間の最小の隙間であり、ＨＳＤの入口は治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はその両方、及び液体キャリアの供給源と流体連通しているシステム。
【請求項１４】
入口を有し、流体を患者へと静脈投与するように構成された装置を更に有する請求項１３に記載のシステムであって、
装置の入口はＨＳＤの出口と流体連通しているシステム。
【請求項１５】
ＨＳＤと流体連通している貯蔵容器を更に有する請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
貯蔵容器の温度を制御するように構成された温度制御ユニットを更に有する請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
貯蔵容器は、患者に静脈投与するように構成された装置と流体連通している請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
ＨＳＤの温度を制御するように構成された温度制御ユニットを更に有する請求項１３に記載のシステム。
【請求項１９】
治療ガスの供給源が、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるガスを供給するように構成されている請求項１３に記載のシステム。
【請求項２０】
治療液の供給源が、硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される治療液を供給するように構成されている請求項１３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に様々な疾患の治療に関連する。より具体的には、本発明は様々な疾患の治療にせん断装置を利用することに関連する。
【背景技術】
【０００２】
心臓疾患又は心臓血管の疾患は、アメリカで１番の死亡原因である心臓又は血管（動脈及び静脈）に関与する疾患の区分である。世界中の多くの国において、人々は心臓血管の疾患の高い割合又は割合の増加に面している。アメリカで２番の死亡原因である癌（すなわち、悪性腫瘍）は、制御不能な成長（通常の限度を超える分裂）、浸潤（隣接組織への侵入及び破壊）及び将来的な転移（リンパ又は血液を介した体内の他の場所への拡散）を示す細胞群の疾患の区分である。癌は全ての年齢の人間に影響を及ぼし、大半のタイプは年齢と共に危険性が高まる。癌は、２００７年における人間の死全体のうち約１３％の原因となっている（７６０万）。大半の癌は、手術、放射線照射、化学療法、ホルモン又は免疫療法で治療されている。血液酸素化の分野において、二つの主なタイプの代用血液、ヘモグロビンベースの酸素キャリア（ＨＢＯＣｓ）及びパーフルオロカーボンエマルジョン（ＰＦＣｓ）が開発されている。
【０００３】
酸化ストレスは、反応性酸素種（ＲＯＳ）と、反応性中間物を容易に無毒化する又は結果的なダメージを容易に修復する生物システムの機能との不均衡によって生じる。反応性酸素種（ＲＯＳ）は、酸素原子を含む反応性を有する分子である。それらは非常に小さな分子であり、酸素イオンや過酸化物を含み、無機物であっても有機物であっても良い。それらは、不対原子殻電子の存在により非常に高い反応性を有している。反応性酸素種は、病原体を攻撃及び殺傷するように免疫システムに利用されるため有益である。また、ＲＯＳは酸素の通常の代謝の一般的な副産物として形成され、細胞のシグナル伝達において重要な役割を担う。しかし、環境ストレス（例えば紫外線又は熱を浴びる）を受ける間は、ＲＯＳのレベルは劇的に上昇し、細胞の構造に著しいダメージを引き起こす。これが積み重なることにより、酸化ストレス状態になる。ＲＯＳは電離放射線などの外因性要因によっても生じる。
【０００４】
反応性酸素種は、細胞の活動において、心臓血管疾患を含む様々な炎症反応に関係している。それらは、大音量によって起こる蝸牛の損傷による難聴、シスプラチンなどの薬物による中毒性難聴、並びに動物及び人間における先天性難聴に関与しているかもしれない。レドックスシグナリングは、アポトーシス又はプログラム細胞死及び虚血性傷害の仲介に関与している。特殊な例としては脳卒中及び心臓発作が含まれる。一般に、反応性酸素種の細胞に対する悪影響には、ＤＮＡ及びＲＮＡの損傷、脂質中のポリ不飽和脂肪酸の酸化（すなわち、脂質の過酸化）、タンパク質中のアミノ酸の酸化、及び補因子の酸化による特定の酵素の酸化による不活性化が含まれる。
【０００５】
全ての形態の生物は、それらの細胞内において還元環境を維持している。この還元環境は、代謝エネルギーの継続的な投入により還元状態を維持する酵素によって維持されている。この通常のレドックス（還元−酸化反応）状態の乱れは、タンパク質、脂質及びＤＮＡを含む全ての細胞構成物に損傷を与える過酸化物及びフリーラジカルの産生による有毒作用を生じ得る。人間の場合、酸化ストレスはアテローム性動脈硬化、パーキンソン病、心不全、心筋梗塞、アルツハイマー病、脆弱性Ｘ症候群、及び慢性疲労症候群などの多数の疾患に関与するが、短時間の酸化ストレスはミトホルミシス（mitohormesis）と名付けられたプロセスを引き起こすことによる加齢の抑制に重要であろう。フリーラジカルの理論によると、反応性酸素種によって始まる酸化傷害は、加齢の特徴である機能低下の主要因である。
【０００６】
様々な疾患の治療（すなわち薬物療法）は、産業、医薬、研究、科学、及び技術において最も複雑で、魅力的で、やりがいのある分野の一つである。したがって、様々な面において疾患の治療／管理を改善する新たな方法及びシステムを開発することには以前からの必要性と関心とがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／００５５９２号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本開示には一つの方法が記載されており、当該方法は、治療ガス、治療液、又はそれらの混合物と液体キャリアとを高せん断装置内で混合することによって分散体を生成すること、及び生成された分散体を患者へと静脈投与することを有し、生成された分散体は、平均直径が約１．５μｍ未満の治療ガスのナノバブル又は治療液の液滴を含む。
【０００９】
ある実施形態では、治療ガスはオゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある実施形態においては、治療液は硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある場合、抗酸化剤はクルクミン（ターメリック）を含み、キレート剤はジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）を含み、ビニルジチインは２−ビニル−［４Ｈ］−１，３−ジチイン又は３−ビニル−［４Ｈ］−１，２−ジチインを含み、有機硫黄化合物はアリシンを含み、スルホニル化合物はアホエンを含む。
【００１０】
ある実施形態においては、方法は高せん断装置のせん断速度を制御することをさらに含む。ある実施形態においては、方法は、治療ガス及び液体キャリアの高せん断装置における滞留時間を制御することをさらに含む。ある実施形態においては、治療ガスは水素であり、生成された分散体は患者の患者の酸化ストレスを低減する。ある実施形態においては、治療ガスは硫化水素であり、生成された分散体は血管活性（vasoactivity）を調整する。ある実施形態においては、治療ガスは酸素であり、生成された分散体は患者の血液の酸素化を改善する。ある実施形態においては、治療ガスは酸素であり、生成された分散体は代用血液と共に利用される。ある実施形態において生成された分散体は癌患者へと投与され、そこに含有される治療ガスのナノバブル又はナノサイズに分散された非混和性治療液は患者の内部で癌細胞を破壊する。ある実施形態においては、生成した分散体は患者に投与され、そこに含有される治療ガスのナノバブル又はナノサイズに分散された非混和性治療液は患者の体内において麻酔効果を引き起こす。
【００１１】
ある実施形態において、治療ガスは組み合わせて使用される。ある別の実施形態では、液体キャリアは完全非経口栄養（ＴＰＮ）溶液を含む。更に別の実施形態では、液体キャリアは治療ガス又は治療液を輸送するためのエンハンサを含む。
【００１２】
ある実施形態においては、非混和性の治療液は、硫黄又は有機硫黄化合物であり、有機硫黄化合物には、アリシン、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、二硫化アリルプロピル、三硫化ジアリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン（２−ビニル−［４Ｈ］−１，３−ジチイン及び３−ビニル−［４Ｈ］−１，２−ジチイン）、及びアホエンなどの様々なスルホニル化合物が含まれる。
【００１３】
ある実施形態では、治療ガス及び非混和性の液体を組み合わせて使用する。
【００１４】
ある実施形態では、方法は、患者に分散体を投与する前に、生成された分散体に薬剤を導入することを更に含む。ある実施形態では、本明細書で開示される方法は疾患を治療するための現存する治療法と組み合わせられる。
【００１５】
同様に本明細書で開示されるものは、高せん断装置内で治療薬、ナノダイヤモンド、及び液体キャリアを混合して分散体を生成すること、及び生成された分散体を静脈から患者に投与することを含む方法である。
【００１６】
本開示において一つのシステムが記載されており、当該システムは、治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はそれらの組み合わせと、液体キャリアの供給源と、入口、出口、少なくとも一つのロータ、及びせん断隙間によって分離された少なくとも一つの固定子を備える高せん断装置（ＨＳＤ）と、高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するように構成されたポンプとを有し、せん断隙間は少なくとも一つのロータと少なくとも一つの固定子との間の最小の隙間であり、ＨＳＤの入口は、治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はその両方、及び液体キャリアの供給源と流体連通している。
【００１７】
ある実施形態では、システムは、患者に流体を静脈投与するように構成されており入口を備える装置を更に有しており、装置の入口はＨＳＤの出口と流体連通している。ある実施形態においては、システムはＨＳＤと流体連通している貯蔵容器を更に有する。ある実施形態では、システムは貯蔵容器の温度を制御するように構成された温度制御ユニットを更に有する。ある実施形態では、貯蔵容器は患者へ静脈投与するように構成された装置と流体連通している。ある実施形態では、システムはＨＳＤの温度を制御するように構成された温度制御ユニットを更に有する。様々な実施形態において、流体の流路は滅菌されている。ある実施形態においては、ＨＳＤは平均直径が約１．５μｍ未満の治療ガスのナノバブルを含有する分散体を生成するよう構成されている。ある実施形態においては、ＨＳＤは２２．９ｍ／ｓ（４，５００フィート／分）を超える少なくとも一つのロータの先端速度を生じることができる。
【００１８】
ある実施形態において、治療ガスの供給源は、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるガスを供給するように構成されている。ある実施形態においては、治療液の供給源は、硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療液を供給するように構成されている。
【００１９】
上述の説明は発明の特徴及び技術的利点をより広く概説するものであり、以下の発明の詳細な説明によってより良く理解される。発明の更なる特徴及び利点はこれ以降に説明されており、発明の特許請求の範囲の対象を形成する。開示される概念及び特殊な実施形態は発明の同じ目的を実施するための別の構造を改良又は設計するための基礎として容易に利用可能であることが当業者に認識されなければならない。また、そのような同等の構造は添付の特許請求の範囲に規定されている発明の精神及び範囲から逸脱するものでは無いことが当業者に理解されなければならない。
本発明の好適な実施形態のより詳細な説明のために、添付図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａは１ステージせん断装置の長手方向の断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは３ステージせん断装置の長手方向の断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは薬物療法のためのせん断装置の使用方法を示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは薬物療法のためのせん断応力の利用を示すプロセスフロー図である。
【図３】図３は液体培地中にガスを輸送するためのエンハンサ分子を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で用いられる場合、“分散体”の語は、容易に混合及び共に溶解する又はしない少なくとも二つの区別可能な物質（又は“相”）を含む液状混合物を指す。本明細書で用いられる場合、“分散体”は、他の相又は物質の不連続な液滴、気泡、及び／又は粒子を中に含有する“連続”相（又は“マトリックス”）を有する。したがって、分散体の語は、液体の連続相に懸濁された気泡を含有する泡、第１の液体と混和性又は非混和性である第２の液体を含む連続相中に第１の液体の液滴が分散されているエマルジョン、及び固形粒子が分散している連続液体相を指しても良い。本明細書で用いられる場合、“分散体”の語は、気泡が分散した連続液体相、固形粒子が分散した連続液体相、連続相中に可溶性又は不溶性の第２の液体の液滴が分散している第１の液体の連続相、及び固形粒子、混和性／非混和性の液滴、及び気泡の一つ又は組み合わせが分散している液体相を含有する。したがって、分散体は組み合わせに選択された物質の性質に応じて、ある場合には均質な混合物（例えば、液体／液体相）として、又は不均質な混合物（例えば、気体／液体、固体／液体、又は気体／固体／液体）として存在する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、“治療ガス”の語は、特定の疾患に対する治療効果を有する一種類のガス又は複数のガスの組み合わせを指す。治療ガスのいくつかの例は、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素である。他の治療ガスとしては、アルゴン、キセノンを含む希ガスなどの不活性ガスが含まれる。これらのガスの治療特性は、血塊、集積したコレステロール、及び他の化合物などの体内で好ましくない化合物を溶解させるそれらの機能、循環系における障害物に対して圧力すなわち流動性を加えるそれらの機能、及び酸化及び／又は還元ガスからの治療効果を届けるそれらの機能とに由来する。溶解ガスの治療効果は、癌又は他の変異性細胞が存在する体の孤立した部位に輸送される有毒ガスの使用に由来する。循環系を介する孤立した領域への有毒な治療ガスの輸送は望まれない細胞を破壊する。治療ガスは、分散した流体として溶解しておりより安全及び容易に輸送される室温で気体の麻酔ガス又は薬剤を含んでもよい。複数の治療法を利用するために組み合わせた又は連続した複数のガスの使用も想定される。一つのそのような手法は、治療ガスを組み合わせることによって、血塊又は障害物を部分的に溶解して動かすことが挙げられる。これらの治療ガスは、効果的であり且つ最小の副作用となる濃度／レベルで用いられる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、非混和性の治療液は、特定の疾患に対する治療効果を有する液体又は液体の混合物を指す。非混和性の治療液の幾つかの例には、様々な硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、及びある種のビタミンが含まれる。非混和性の性質は、血漿と溶液を形成する性質を指す。ある場合、非混和性の溶液は、金属を有機化合物と組み合わせることによる有機金属化合物の形成のように、固体を液体と組み合わせる又は反応させることによって形成されてもよい。参照しやすいように、本開示において治療ガスはしばしば治療ガス、治療液、又はそれらの組み合わせを指すために用いられる。本開示内において、治療ガス、治療液又はそれらの組み合わせは、治療ガスと明確に記載されている場合に使用可能である。
【００２４】
本明細書において使用される場合、“疾患”の語は人体に影響を与える異常な状態を指す。
【００２５】
特定の用語は、以下の説明及び特許請求の範囲全体において特定のシステム構成物を指すために用いられる。この書類は、名称は異なるが機能は異ならない構成物を区別することを意図しない。
【００２６】
以下の説明及び特許請求の範囲において、用語“含む（including）”及び“有する（comprising）”はオープンエンド式に用いられるため、“〜を含むが〜に限定されない（including,  but  not  limited  to）”の意味として解釈されなければならない。
【００２７】
せん断装置
せん断装置は、ロータ／固定子の組み合わせを有する一つ以上のジェネレータを利用する機械装置であり、それぞれの組み合わせはロータ及び固定子の間に隙間を有する。各ジェネレータセットにおけるロータ及び固定子間の隙間は固定されていても良いし、調節可能であってもよい。せん断装置は、高せん断装置を通って流れる混合物中にサブミクロン及びミクロンサイズの気泡又はナノサイズの粒子を形成することが出来るように構成されている。高せん断装置はエンクロージャ又はハウジングを有しており、混合物の圧力及び温度が制御可能である。
【００２８】
高せん断混合装置は、混合／分散の性能に応じて一般に三つのクラスに分けられる。混合は、流体内の粒子又は不均一な種のサイズを低下させる処理である。混合の程度又は完璧さの一つの尺度は、流体粒子を破断させるために混合装置が生じる単位体積あたりのエネルギー密度である。クラスは加えられるエネルギー密度に応じて分類される。サブミクロンから５０ミクロンの範囲の粒子サイズである混合物又はエマルジョンを一貫して生成するのに十分なエネルギー密度を有する三つのクラスの産業用混合装置には、均質化バルブシステム、コロイドミル、及び高速混合装置が含まれる。均質化バルブシステムと呼ばれる第１のクラスの高エネルギー装置では、処理される流体が非常に高い圧力下で狭い隙間のバルブを通されて低圧環境へと送られる。バルブを介する圧力勾配及び結果的に生じる乱流及びキャビテーションが流体中の粒子を破砕するように作用する。これらのバルブシステムは、ミルクの均質化において最も一般的に使用されており、サブミクロンから約１ミクロンの範囲の平均粒子サイズを得ることができる。
【００２９】
エネルギー密度スペクトルで逆側に位置するのは、低エネルギー装置と呼ばれる第三のクラスの装置である。これらのシステムは、処理される流体の容器内において高速で回転するパドル又は流体ロータを一般に有しており、そのより一般的な用途の多くは食品である。これらの低エネルギーシステムは、２０ミクロン以上の平均粒子サイズが処理された流体中での条件を満たす場合に習慣的に用いられる。
【００３０】
流体に加えられる混合エネルギー密度の観点において、低エネルギー装置と均質化バルブシステムとの間が、コロイドミル及び他の高速ロータ／固定子装置であり、それらは中間のエネルギー装置に分類される。一般的なコロイドミルの構成は、円錐形又は円盤型のロータを有しており、それは相補的な液冷固定子から一般的に約０．０２５４ｍｍから１０．１６ｍｍ（０．００１〜０．４０インチ）の厳密に調整されたロータ−固定子の隙間だけ分離している。ロータは、直接駆動又はベルト機構を介して電気モータによって通常は駆動されている。ロータが高速で回転すると、それはロータの外面と固定子の内面との間に流体を送り出し、隙間に生じたせん断力が流体を処理する。適切な調節機構を備えた多くのコロイドミルは処理された流体中に０．１〜２５ミクロンの平均粒子サイズを実現できる。これらの機能は、例えば化粧品、マヨネーズ、又はシリコン／銀アマルガム形成、ルーフタールの混合に必要とされるようなコロイド及び油／水ベースのエマルジョン処理を含む様々な用途にコロイドミルを適合させる。
【００３１】
先端速度は、単位時間当たりにロータの先端が移動する周方向の距離である。したがって、先端速度はロータの直径と回転数との関数である。先端速度（例えば、ｍ／分）は、ロータの先端によって描かれる周方向の距離、２πＲ、Ｒはロータの半径である（例えば、メートル）、に回転数（例えば分あたりの回転数、rpm）を掛けることによって算出される。例えば、コロイドミルは２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）を超える先端速度を有しても良いし、４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）を超えても良い。本開示の目的において、用語“高せん断”は、５．１ｍ／ｓ（１０００フィート／分）を超える先端速度を実現でき、処理される供給ストリーム中にエネルギーを加えるための外部の機械駆動電源装置を必要とする機械式のロータ固定子装置（例えば、コロイドミル又はロータ−固定子分散装置）を指す。例えば、あるせん断装置においては、２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）を超える先端速度が実現可能であり、４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）を超えても良い。ある実施形態においては、せん断装置は少なくとも２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）の先端速度で少なくとも３００Ｌ／ｈを処理することが出来る。消費電力は稼動時の粘度、温度及び圧力に応じて変化する。せん断装置は高い先端速度と非常に小さなせん断隙間を組み合わせることによって、処理される物質に対して非常に大きなせん断を生じる。せん断の量は流体の粘度に依存する。したがって、圧力及び温度の上昇した局所領域が高せん断装置の稼動中にロータの先端に生じる。ある場合、局所的に上昇した圧力は約１０３４．２ＭＰａ（１５０，０００ｐｓｉ）である。ある場合には、局所的に上昇した温度は約５００℃である。ある場合、これらの局所的な圧力及び温度の上昇はナノ又はピコ秒の間持続する。
【００３２】
特定の理論に限定することは望まないが、高せん断混合のレベル又は程度は局所的な非理想状態を生じるために重要である。局所的な非理想状態は高せん断装置内で生じ、局所的な圧力の上昇が最も重要であると考えられる温度及び圧力の上昇を引き起こすと考えられている。高せん断装置内における圧力及び温度の上昇は瞬間的及び局所的であり、高せん断装置から出るとすぐに大部分又は平均的なシステムの状態に戻る。ある場合において、高せん断混合装置は、一つ以上の供給ストリーム成分をフリーラジカルに解離させるのに十分な強度のキャビテーションを引き起こし、前記フリーラジカルは相互作用（例えば化学反応）を増大させたり、必要とされるよりもより穏やかな条件での相互作用を可能にする。キャビテーションは、局所的な乱流及び液体のミクロな循環（音響流）を生じることによって輸送処理の速度を上昇させることが出来る。化学／物理的処理の利用におけるキャビテーション現象の利用の概要は、ゴゲート（Gogate）らによる「キャビテーション：近い将来の技術（Cavitation:  A  technology  on  the  horizon）」Current  Science  91  (No.  1):  33-46  (2006)に記載されている。
【００３３】
流体に加わるエネルギーの概算値（ｋＷ／Ｌ／分）は、モータのエネルギー（ｋＷ）及び流体の流出量（Ｌ／分）を測定することによって算出できる。上述したように、先端速度は、供給ストリーム成分に加えられる機械力を生じる一つ以上の回転要素の末端に関連する速度（フィート／分又はｍ／ｓ）である。ある実施形態においては、せん断装置のエネルギー消費は１０００Ｗ／ｍ３を超える。ある実施形態においては、せん断装置のエネルギー消費は約３０００Ｗ／ｍ３から約７５００Ｗ／ｍ３の範囲である。
【００３４】
せん断速度は、せん断隙間の幅（ロータと固定子との間の最小の隙間）によって先端速度を割ったものである。せん断装置内で生じたせん断速度は、２０，０００ｓ−１より大きくても良い。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも４０，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも５００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，０００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，６００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断装置によって生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１から１００，０００ｓ−１の範囲である。例えば、ある態様においては、ロータの先端速度が約４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）であるため、１，６００，０００ｓ−１のせん断速度を生じる。別の態様においては、ロータの先端速度が約２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）であるため、約９０１，６００ｓ−１のせん断速度を生じる。ある実施形態においては、せん断装置はコロイドミルを含む。好適なコロイドミルは、例えばノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）  ワークス  インコーポレーテッド（IKA(R)  Works,  Inc.）及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッド（APV  North  America,  Inc.）で製造されている。ある場合、せん断装置は、ＩＫＡ（登録商標）  ワークス  インコーポレーテッドのディスパックス  リアクタ（登録商標）（Dispax  Reactor(R)）を有する。
【００３５】
高せん断装置は、そこを通るストリームに加えられる機械力を生じる少なくとも一つの回転要素を有している。高せん断装置は隙間によって分離された少なくとも一つの固定子と少なくとも一つのロータとを有する。例えば、ロータは円錐形であっても円盤状であってもよく、相補的な形状の固定子から離間している。ある実施形態においては、ロータと固定子との両方が周方向に離間した複数の歯を有している。ある実施形態においては、各ジェネレータ（ロータ／固定子のセット）のロータと固定子の間に所望のせん断隙間を得られるように固定子が調節可能である。ロータ及び／又は固定子の歯の間の溝は、乱流を増加させるために交互に並ぶステージにおいて互い違いの向きであっても良い。各ジェネレータは、必要な回転を与えるように形成されたいかなる好適な駆動システムによって駆動されても良い。
【００３６】
ある実施形態においては、固定子とロータとの間の最小の隙間（せん断隙間の幅）が約０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）から約３．１７５ｍｍ（０．１２５インチ）の範囲である。ある実施形態においては、固定子とロータとの間の最小の隙間（せん断隙間の幅）は約１．５２ｍｍ（０．０６０インチ）である。ある形態においては、ロータと固定子との間の最小の隙間（せん断隙間）は少なくとも１．７８ｍｍ（０．０７インチ）である。高せん断装置によって生じるせん断速度は、流路に沿った長手方向の位置によって変わっても良い。ある実施形態においては、ロータは、ロータの直径及び所望される先端速度に応じた速度で回転するように設定されている。ある実施形態においては、高せん断装置は固定子とロータとの間に固定された隙間（せん断隙間の幅）を有する。または、高せん断装置は調節可能な隙間（せん断隙間の幅）を有する。
【００３７】
ある実施形態においては、せん断装置は単一のステージの分散チャンバ（すなわち、単一のロータ／固定子の組み合わせ、単一のジェネレータ）を有する。ある実施形態においては、せん断装置は、複数のステージが直列に並んだ分散装置であり、複数のジェネレータを有する。ある実施形態においては、せん断装置は少なくとも二つのジェネレータを有する。別の実施形態においては、せん断装置は少なくとも３つの高せん断ジェネレータを有する。ある実施形態においては、せん断装置は複数ステージの混合装置であり、以下において更に説明されるように、（上述したように、先端速度に比例し、ロータ／固定子の隙間の幅に反比例して変化する）せん断速度が流路に沿った長手方向の位置によって変化する。
【００３８】
ある実施形態においては、せん断装置の各ステージは交換可能な混合装置を有するため、柔軟性をもたらす。例えば、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）  ワークス  インコーポレーテッド及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッドのＤＲ２０００／４ディスパックス  リアクタ（登録商標）は三ステージの分散モジュールを有する。このモジュールは、各ステージに細かい、中間、荒い、又は非常に細かいの選択が出来る最大で三個のロータ／固定子の組み合わせ（ジェネレータ）を有する。このことは、所望される気泡サイズ及び粒子サイズが狭い範囲に分布する分散体の生成を可能にする。ある実施形態においては、各ステージは非常に細かいジェネレータを用いて作動される。ある実施形態においては、ジェネレータセットの少なくとも一つが約５．０ｍｍ（０．２０インチ）より大きなロータ／固定子の最小隙間（せん断隙間の幅）を有する。別の実施形態においては、ジェネレータセットの少なくとも一つが約１．７８ｍｍ（０．０７インチ）より大きな最小のロータ／固定子の隙間を有する。
【００３９】
図１Ａは好適なせん断装置２００の長手方向の断面を表す。図１Ａのせん断装置２００は、ロータ２２２と固定子２２７との組み合わせ２２０を有する分散装置である。ロータ−固定子の組み合わせは、限定することなく、ジェネレータ２２０又はステージとして認識されている。ロータ２２２及び固定子２２７は駆動シャフト２５０に沿って取り付けられている。
【００４０】
ジェネレータ２２０において、ロータ２２２は動力２５０によって回転駆動され、矢印２６５で示されるように軸２６０を中心に回転する。回転方向は矢印２６５で示される方向の逆でも良い（例えば、回転軸２６０を中心に時計回り又は反時計回り）。固定子２２７はせん断装置２００の壁２５５に固定するように連結されている。ジェネレータ２２０はロータと固定子との間の最小の隙間であるせん断隙間の幅を有する。図１Ａの実施形態においては、ジェネレータ２２０はせん断隙間２２５を有する。
【００４１】
ジェネレータ２２０は、荒い、中間、細かい、又は非常に細かい性質を有することができる。ロータ２２２及び固定子２２７は歯付き設計であっても良い。ジェネレータ２２０は２セット以上のロータ−固定子の歯を有してもよい。ある実施形態においては、ロータ２２２は、ロータの周囲に周方向に離間したロータの歯を有する。ある実施形態においては、固定子２２７は、固定子の周囲に周方向に離間した固定子の歯を有する。
【００４２】
せん断装置２００は入口２０５において流体混合物を受け入れるように形成されている。入口２０５に入った流体混合物は、続いてジェネレータ２２０を通され、生成物分散体が形成される。生成物分散体は出口２１０を介してせん断装置２００から出る。ジェネレータ２２０のロータ２２２は固定された固定子２２７に対してある速度で回転することによって、調節可能なせん断速度をもたらす。回転するロータは入口２０５に入った流体混合物などの流体をせん断隙間（及び存在する場合は、ロータの歯の間の空間と固定子の歯の間の空間と）を介して外に送り出し、局所的なせん断状態を作り出す。流体が流れるせん断隙間２２５（及び、存在する場合は、ロータの歯及び固定子の歯の間の隙間）において流体にかかるせん断力が流体を処理し、生成物分散体を作り出す。生成物分散体はせん断出口２１０を介してせん断装置２００から出る。
【００４３】
ある場合には、せん断装置２００は、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）ワークス  インコーポレーテッドのＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）を有する。サイズ、容量、流速、先端速度、入口／出口の接続、馬力、出力ｒｐｍ、及び可動温度範囲を変更可能な様々なモデルが利用可能である。例えば、Ｔ１０ベーシックＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）ホモジナイザーは８０００〜３００００ｍｉｎ−１の速度範囲における無段階速度制御と調節可能な分散要素を提供する。
【００４４】
ある実施形態において、一つより多くのステージ又はロータ及び固定子の組み合わせが使用可能である。例えば、ロータ−固定子の組み合わせである二つ又は三つのステージが同じ駆動シャフトに沿って連続して接続されていることによって、柔軟性をもたらすことができ、変更可能なせん断応力をもたらすことができる。流体混合物は、所望される分散体生成物が形成されるまでロータ−固定子の組み合わせの異なるステージを通過することで連続的に処理される。変更可能な稼動パラメータの例は、ロータのサイズ、固定子のサイズ、せん断隙間、ロータの速度、先端速度、せん断速度、流速、滞留時間である。
【００４５】
図１Ｂは、分散装置として三つのステージ又は回転子−固定子の組み合わせ２２０、２３０、２４０を有する三ステージせん断装置２００の長手方向の断面を表している。ロータ−固定子の組み合わせは、限定することなく、ジェネレータ２２０、２３０、２４０又はステージとして知られている。三つのロータ／固定子のセット又はジェネレータ２２０、２３０、２４０は駆動シャフト２５０に沿って一列に並んでいる。
【００４６】
第１のジェネレータ２２０はロータ２２２と固定子２２７とを有する。第２のジェネレータ２３０はロータ２２３と固定子２２８とを有する。第３のジェネレータ２４０はロータ２２４と固定子２２９とを有する。各ジェネレータにおいて、ロータは動力２５０によって回転駆動され、矢印２６５で示されるように軸２６０を中心に回転する。回転方向は矢印２６５によって示される方向とは反対であっても良い（例えば、回転軸２６０を中心に時計回り又は反時計回り）。固定子２２７、２２８及び２２９は高せん断装置２００の壁２５５に固定するよう連結されている。
【００４７】
上述したように、各ジェネレータはロータと固定子との間の最小隙間であるせん断隙間の幅を有する。図１Ｂの実施形態では、第１のジェネレータ２２０が第１のせん断隙間２２５を有し、第２のジェネレータ２３０が第２のせん断隙間２３５を有し、第３のジェネレータが第３のせん断隙間２４５を有する。ある実施形態においては、せん断隙間２２５、２３５、２４５が約０．０２５ｍｍから約１０．０ｍｍの範囲の幅を有する。あるいは、処理は隙間２２５、２３５、２４５が約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの範囲の幅を有する高せん断装置２００の利用を含む。ある場合には、せん断隙間の幅は約１．５ｍｍに維持される。または、せん断隙間２２５、２３５、２４５の幅はジェネレータ２２０、２３３０、２４０ごとに異なっている。ある場合には、第１のジェネレータ２２０のせん断隙間２２５の幅は、第２のジェネレータ２３０のせん断隙間２３５の幅よりも大きく、せん断隙間２３５の幅は順に第３のジェネレータ２４０のせん断隙間２４５の幅よりも大きい。上述したように、各ステージのジェネレータは交換可能であることにより、柔軟性をもたらすことが出来る。高せん断装置２００は、流れ２６０の方向に沿って長手方向に段階的にせん断速度が上昇するように構成されてもよい。
【００４８】
ジェネレータ２２０、２３０、２４０は、荒い、中間、細かい、又は非常に細かい性質を有しても良い。ロータ２２２、２２３及び２２４並びに固定子２２７、２２８及び２２９は歯付き設計であっても良い。各ジェネレータは２セット以上のロータ−固定子の歯を有しても良い。ある実施形態において、ロータ２２２、２２３及び２２４は各ロータの周囲に周方向に離間した１０を超えるロータの歯を有する。ある実施形態では、固定子２２７、２２８及び２２９が、各固定子の周囲に周方向に離間した１０を超える固定子の歯を有する。ある実施形態においては、ロータの内径は約１２ｃｍである。ある実施形態においては、ロータの直径は約６ｃｍである。ある実施形態では、固定子の外径は約１５ｃｍである。ある実施形態では、固定子の直径が約６．４ｃｍである。ある実施形態では、直径はロータが６０ｍｍであり固定子が６４ｍｍであるため、約４ｍｍの隙間をもたらす。ある実施形態においては、三つの各ステージが約０．０２５ｍｍから約４ｍｍのせん断隙間を有する非常に細かいジェネレータを用いて作動する。固形粒子が高せん断装置４０に送られる態様において、適切なせん段隙間の幅（ロータ及び固定子の最小の隙間）は、粒子サイズの適切な減少及び粒子の表面積の増加にあわせて選択されても良い。ある実施形態では、このことは粒子をせん断及び分散することによって固形薬剤の表面積を増加させるために有益である。
【００４９】
高せん断装置２００は供給ストリームを入口２０５で受けるように構成されている。入口２０５に入った供給ストリームがジェネレータ２２０、２３０そして２４０に順に送られることによって分散体が形成される。分散体は出口２１０を介して高せん断装置２００から出る。各ジェネレータのロータ２２２、２２３、２２４は固定された固定子２２７、２２８、２２９に対して高速で回転することで、高いせん断速度を生じる。ロータの回転は入口２０５から入った供給ストリームなどの流体をせん断隙間を介して（そして存在する場合は、ロータの歯の間の空間と固定子の歯の間の空間とを通して）外へと送り、局所的な高せん断状態を作り出す。流体が通って流れるせん断隙間２２５、２３５及び２４５（及び、存在する場合はロータの歯と固定子の歯の間の隙間）において流体に掛かる高せん断力が流体を処理し、分散体を作り出す。生成物分散体は高せん断出口２１０を介して高せん断装置２００から出る。
【００５０】
生成された分散体は約５μｍ未満の平均気泡サイズを有する。ある実施形態においては、せん断装置２００は約１．５μｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態においては、せん断装置２００は１μｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成し、好ましくは気泡は直径がサブミクロンである。ある場合、平均気泡サイズが約０．１μｍから約１．０μｍである。ある実施形態においては、せん断装置２００は４００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態においては、せん断装置２００は１００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。せん断装置２００は、大気圧で少なくとも約１５分間にわたって分散状態を維持できる分散された気泡を含有する分散体を生成する。
【００５１】
ある場合、高せん断装置２００は、ノースカロライナ州、ウィルミントンのＩＫＡ（登録商標）ワークス  インコーポレーテッド及びマサチューセッツ州、ウィルミントンのＡＰＶ  ノース  アメリカ  インコーポレーテッドのディスパックス  リアクタ（登録商標）を備える。様々な入口／出口の接続、馬力、先端速度、出力ｒｐｍ、及び流速を有するいくつかのモデルが利用可能である。高せん断装置の選択は、処理要求量、及び高せん断装置２００の出口２１０から出る分散体において所望される粒子又は気泡のサイズに依存する。ＩＫＡ（登録商標）モデルＤＲ２０００／４は、例えば、ベルト駆動、４Ｍジェネレータ、ＰＴＦＥシーリングリング、入口フランジ用の２５．４ｍｍ（１インチ）の衛生クランプ、出口フランジ用の１９ｍｍ（３／４インチ）の衛生クランプ、２馬力の出力、７９００ｒｐｍの出力スピード、（ジェネレータによって）（水の場合）約３００−７００Ｌ／ｈの流量、９．４−４１ｍ／ｓ（１８５０フィート／分から８０７０フィート／分）の先端速度を有する。
【００５２】
薬物療法へのせん断の利用
図２Ａに示されるある実施形態において、せん断の利用は、本明細書に記載されるように治療ガス、非混和性の治療液、又はそれらの組み合わせと液体キャリアとをせん断装置に通して分散体を生成することを含み、分散体は、前記ガスのナノバブル又は前記治療液のナノ粒子／ナノ小球を含む。本明細書で用いられる場合、“ナノバブル”、“ナノ粒子”又は“ナノ小球”の語は、直径がサブナノメートルから１０００ナノメートルの範囲のサイズである気泡又は液滴を指す。ある実施形態においては、せん断装置は直径が約５μｍ未満の平均気泡又は液滴を含む分散体を生成する。ある実施形態においては、生成物分散体中の泡又は液滴は直径がサブミクロンである。ある実施形態においては、気泡又は液滴の平均サイズが直径で約０．１μｍから約５μｍである。ある実施形態においては、せん断装置は直径が４００ｎｍ未満の平均気泡又は液滴サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態においては、せん断装置は直径が１００ｎｍ未満の平均サイズの気泡又は液滴を含有する分散体を生成する。ある実施形態では、せん断の利用は、ガスのナノバブル又はナノサイズに分散した非混和性の液体を含有する分散体を静脈から患者に投与（例えば、静脈点滴、静脈注射）することを更に含む。液体キャリアは、例えば食塩水、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液などの当業者に周知のいかなる好適な液体であっても良い。
【００５３】
ある実施形態において、液体キャリアは完全非経口栄養（ＴＰＮ）を含む。ＴＰＮは全ての日常的に必要な栄養素を患者に供給することができる。ある場合、それは病院で用いられる。別の場合にはそれは家で用いられる。ＴＰＮ溶液は濃縮されており、末梢静脈の血栓症を引き起こす可能性があるため、そのような実施形態では中心静脈カテーテルが投与に用いられる。ＴＰＮの使用は患者の状態に依存しており、例えばＴＰＮは、クローン病のいくつかのステージ、又は潰瘍性大腸炎、腸閉塞症、ある種の小児性消化器疾患（例えば、先天性の胃腸の異常、その原因に関わらず長期間続く下痢）、手術による短腸症候群などの機能する消化管を有していない又は完全な腸管安静が必要とされる患者に対して唯一適した選択肢である。ＴＰＮを含む液体キャリアの調製及び投与は、滅菌技術を用いて行われる。他の種類の液体エマルジョンが液体キャリアに導入されていても良い。
【００５４】
治療ガス又は非混和性の治療液が一定期間にわたって好適なせん断速度に供されることによって、せん断装置から出た生成された分散体はガスのナノバブル又は治療液のナノ液滴を含有する。
【００５５】
高せん断装置（ＨＳＤ）内で生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１を超えても良い。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも４０，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも５００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，０００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、せん断速度は少なくとも１，６００，０００ｓ−１である。ある実施形態においては、ＨＳＤによって生じるせん断速度は２０，０００ｓ−１から１００，０００ｓ−１の範囲である。例えばある態様では、ロータの先端速度が約４０ｍ／ｓ（７９００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）であるため、１，６００，０００ｓ−１のせん断速度を生じる。別の態様では、ロータの先端速度が約２２．９ｍ／ｓ（４５００フィート／分）であり、せん断隙間の幅が０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）であるため、９０１，６００ｓ−１のせん断速度を生じる。ある実施形態においては、生成された分散体（又は治療液）はすぐに静脈から患者に投与される。分散体は、大気圧で少なくとも約１５分にわたって安定である。
【００５６】
せん断装置、せん断速度、せん断応力、及びせん断装置における滞留時間の選択は、必要な治療液の量、そこに含まれるガス又は治療液の濃度、ガスのナノバブル又はナノサイズに分散された非混和性の治療液に望まれるサイズに依存する。例えば、高いガス濃度及び小さな気泡はより長い滞留時間を要するであろう。
【００５７】
図２Ｂを参照すると、液体キャリア５と治療ガス、非混和性の液体、又はそれらの組み合わせ（８）とが、（図１Ａ及び１Ｂの入口２０５において）せん断装置４０へと導入される。治療ガス又は非混和性の治療液は、液体キャリア中においてナノバブル又はナノ液滴として分散される。ある実施形態では、ポンプ１０がせん断装置４０に至る液体キャリアの流速を制御するために含まれる。ポンプ１０は連続又は半連続作動するように構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。ある実施形態においては、ポンプはせん断装置４０に至る治療ガスの流速を制御するために用いられる（図２Ｂにおいて示されていない）。
【００５８】
ある実施形態において、せん断装置４０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は当業者に周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する機能を有する。せん断装置４０は（図１Ａ及び１Ｂの出口２１０において）容器５０と流体接続されるように構成されており、前記流体接続は当業者に周知のいかなる態様であっても良い。容器５０の温度は温度制御ユニット３０によって維持されており、前記温度制御ユニット３０は当業者にとって周知のいかなる装置であっても良く、±２℃以内の変動で０〜１００℃の温度に維持する機能を有する。ある実施形態においては、ポンプ４５は容器５０に入る生成された分散体（すなわち、治療液）の流速を制御するために含まれる。ポンプ４５は連続又は半連続作動用に構成されており、いかなる好適なポンプ装置であっても良い。ある場合、ガスのナノバブル又はナノサイズに分散された非混和性の治療液を含む生成された分散体又は治療液６０は、静脈から患者に投与される。
【００５９】
ある実施形態において、せん断の利用は治療液を製造する際に特に有用である。例えば、治療ガスとしてのオゾンはナノ又はサブナノスケールの気泡として食塩水中に分散される。そのような分散体が患者に注射又は点滴されると、オゾンガスは血流中を循環し、様々な器官及び組織に輸送される。生成された気泡のサイズが小さい（ナノ、サブナノサイズである）ため、オゾンガスは血液脳関門（ＢＢＢ）を突破して脳へと到達し、治療効果を発揮できる可能性がある。
【００６０】
ある実施形態において、液体キャリアは治療ガス又は非混和性の治療液を輸送するためのエンハンサを含んでいる。例えば、図３に示される分子３００が使用される。分子３００はトリステアリン（又は、１，３−ジ（オクタデカノイルオキシ）プロパン−２−イルオクタデカノエート、トリステアリン、トリオクタデカノイン、グリセロールトリステアレート、グリセリルトリステアレート）であり、それは脂肪由来のトリグリセリド、ステアリン酸のグリセリルエステルである。分子３００は、骨格３０１、分枝３０２、及び空きポート３０３を有する。更に、分子３００は軸Ｙ又は軸Ｚを中心に自由に回転することができる。ガス分子は、特に高せん断の作用下において空きポート３０３によりエンハンサ（分子３００）に捕捉される。そのようなエンハンサの使用は治療ガス又は非混和性の治療液の標的領域への輸送を促進し、それによって治療効果を向上させる。
【００６１】
高せん断の作用下において対応するフリーラジカルを生じることによって、本明細書に開示される方法はフリーラジカルによって生じる損傷を無効にすることができる。本明細書で用いられる場合、“対応するフリーラジカル（counterpart  free  radicals）”の語は、損傷を与えるフリーラジカルの中和又は治療効果を引き起こすフリーラジカルを指す。例えば、酸素はある種の処理において損傷を与えるフリーラジカルであり、この場合、水素が対応するフリーラジカルであり、それは（例えば酸化ストレス、遺伝子変異、癌などの）酸素ラジカルによって引き起こされる損傷効果を無効にすることができる。別の場合、フリーラジカルは治療ガス又は液体化合物にイオン電荷を生じる。そして荷電された治療化合物はある種の癌細胞の表面に選択的に引き付けられ、悪性細胞を標的とした治療をもたらす。
【実施例】
【００６２】
酸化ストレスの低減
ある実施形態においては、患者の酸化ストレスのレベルを低下させるために、治療ガスとしての水素（Ｈ２）が本明細書に記載されるように処理される。理論により限定されることは望まないが、生成された分散体（又は治療液）が患者に導入されると、そこに含有される水素のナノバブルがＲＯＳの量を低減し、患者に必要なレドックスバランスを取り戻す。したがって、酸化ストレスによる細胞の損傷は低減し、（例えば、老化、脳卒中などの）酸化ストレスに関する様々な状態が緩和される。分散体（又は液体キャリア）中の治療ガスのレベルは、体への注入速度と、それを超えるガス濃度ではもはや治療効果がなく且つ有毒になりかねない閾値とに依存している。そのため、ガス濃度は所望の治療効果が観察されるレベルによって決定される。
【００６３】
血液酸素化
ある実施形態では、患者の血液酸素化を促進するために、治療ガスとしての酸素（Ｏ２）が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。理論によって限定されることは望まないが、生成された分散体（又は治療液）が患者に導入されると、そこに含有される酸素のナノバブルが患者の血液酸素化のレベルを改善する。分散体（又は液体キャリア）中の治療ガスのレベルは、体への注入速度と、それを超えるガス濃度ではもはや治療効果がなく且つ有毒になりかねない閾値とに依存している。そのため、ガス濃度は所望の治療効果が観察されるレベルによって決定される。ある場合には、生成された分散体は代用血液、ヘモグロビンベースの酸素キャリア（ＨＢＯＣｓ）、又はパーフルオロカーボンエマルジョン（ＰＦＣｓ）と組み合わせて用いられる。
【００６４】
血管活性の調節
ある実施形態では、治療ガスとしての硫化水素（Ｈ２Ｓ）が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理されることで、患者の血管活性を調節できる。硫化水素（Ｈ２Ｓ）は内在性の心臓保護血管細胞のシグナル伝達分子であることが見出されている（例えば、Benavides  et.  al.,  Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences,  Vol.  104,  No.  46,  17977-17982を参照）。インビボ及びインビトロにおいて、Ｈ２Ｓの心臓血管への影響には、血圧の低下、虚血再かん流による損傷に対する心臓の保護、及び酸素依存性の血管弛緩が含まれる。理論によって限定されることは望まないが、生成された分散体（又は治療液）を患者に導入すると、そこに含まれる硫化水素のナノバブルが患者の血管活性の調節を促進する。ある場合には、患者に導入される硫化水素のナノバブルは、反応性酸素種の増加、高血圧、高コレステロール、血小板の凝集、及び血液凝固などの心臓血管の疾患に関連する多数の危険因子を減少させる。分散体（又は液体キャリア）中の治療ガスのレベルは、体への注入速度と、それを超えるガス濃度ではもはや治療効果はなく且つ有毒になり得る閾値とに依存する。硫化水素などのガスにおいては、体内の有毒レベルが平均で３００〜３５０ｐｐｍであると考えられている。そのため、ガス濃度は副作用が最小であり且つ治療効果が観察されるレベルによって決定される。
【００６５】
癌治療
ある実施形態においては、患者の癌を治療するために、治療ガス又は非混和性の治療液が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。理論によって限定されることは望まないが、生成された分散体（又は治療液）を患者に導入すると、癌細胞は正常な細胞よりも弱いため、そこに含まれるガスのナノバブル又はナノサイズに分散された非混和性の治療液は、患者の健康／正常な細胞を傷つけない一方で、癌細胞を破壊することができる。そのような治療は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などの悪性血液疾患の治療に特に有用である。好適な治療ガスには、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス（例えば、亜酸化窒素）、希ガス、室温で気体である薬剤、及びそれらの混合物が含まれる。癌細胞を治療するために用いられる非混和性の治療液には、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）などの新たな癌治療の技術と同様に、クルクミン（ターメリック）などの抗酸化化合物、又は水溶液系に不溶性である他の脂質ベースの治療薬が含まれる。ある実施形態では、せん断装置は直径が約５μｍ未満の平均気泡サイズである分散体を生成する。ある実施形態では、生成された分散体中の気泡は直径がサブミクロンである。ある実施形態では、平均気泡サイズが直径で約０．１μｍから約５μｍである。ある実施形態では、せん断装置は直径が４００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。ある実施形態では、せん断装置は直径が１００ｎｍ未満の平均気泡サイズを有する分散体を生成する。
【００６６】
別の実施形態では、酸素と液体キャリアとが高せん断装置で処理され、現存する化学療法又は放射線治療と併用されて癌患者へと投与される。酸素供給のわずかな上昇は癌細胞の血管を強化し、化学療法又は放射線治療をより効果的にする（損傷している又は弱っている細胞は酸素供給を抑制しており現存する治療法に対して感受性が低い）ため、酸素を癌細胞に送ることは患者の回復のチャンスを大きく向上させる。ある実施形態においては、本明細書において開示される方法が後期ステージの癌又は転移した癌を治療するために用いられる。
【００６７】
ある実施形態においては、方法は、治療ガス及び／又は非混和性の治療液を輸送可能であり癌細胞と反応して破壊する形状に変換することによって、癌治療を促進する。有機物含有化合物を高せん断装置に通すことで、癌治療薬が癌腫瘍及び細胞を選択的に攻撃できるようにするフリーラジカル電荷を生じる。いかなるガス又は液体の癌治療薬もせん断装置を通されることでフリーラジカルの形成を引き起こし、癌細胞を選択的に攻撃する荷電された治療薬を生じることができる。
【００６８】
ナノダイヤモンドの導入
別の実施形態においては、治療薬、ナノダイヤモンド、及び液体キャリアが本明細書に記載されるように高せん断装置で処理されることによって分散体を生成し、当該分散体は静脈から患者へと投与される。ある場合には、ナノダイヤモンドは治療薬（例えばドキソルビシン）が正常な化学抵抗性癌細胞の内部に入り、そのような癌細胞を破壊することを補助する。
【００６９】
麻酔
ある実施形態においては、患者に麻酔をかけるために、気体状の麻酔化合物（麻酔ガス）が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。理論によって限定されることは望まないが、生成された分散体（又は治療液）を患者に導入すると、そこに含まれる麻酔化合物のガスナノバブルまたはナノサイズに分散された非混和性の治療液は、患者に所望される麻酔効果を引き起こすことができる。そのような方法は、不溶性又は低い溶解度を有する気体状の麻酔薬を液相に導入することによって、分散体を形成して患者へと導入可能にするために特に有用である。好適な麻酔ガスには、エチレン（２０℃における水に対する溶解度０．０１５ｇ／１００ｍｌ）、シクロプロパン（２１℃における水に対する溶解度５３７ｐｐｍ）、ジビニルエーテル（３７℃における水に対して０．０７４９モル／Ｌ）、エチルクロライド（２１℃における水に対する溶解度０．６７８重量％）、トリクロロエチレン（２０℃の水に対する溶解度０．１ｇ／１００ｍｌ）、及びクロロエタン（２０℃における水に対する溶解度０．００７８モル／Ｌ）が含まれる。
【００７０】
遺伝子変異の治療
ある実施形態においては、遺伝子変異を有する細胞と反応して活性のある変異領域をブロックすることで変異を不活性化するために、治療ガス又は非混和性の液体が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。ある場合には、遺伝子変異は酸化が原因であり、そのような効果を逆転させるために水素が利用される。別の場合には、治療ガスが組み合わせて用いられる。ある場合には、効果は実際の逆転又は抑制に由来する復帰突然変異として説明される。細胞レベルにおける逆転又は抑制の機構により、本明細書に開示される方法は癌などの様々な疾患を治療することができる。さらに、そのような方法は老化の進行を停止又は減速することができる。
【００７１】
核放射線治療
ある実施形態においては、患者の核放射線治療のために、治療ガス又は非混和性の液体が本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。ある場合、使用される治療ガスは水素である。例えば、宇宙線は酸化ストレスの増加に伴うＤＮＡ及び脂質の損傷を引き起こすことが知られている。強力な抗酸化作用及び抗炎症活性を有する水素は、放射線によって引き起こされる有害事象に対する予防及び／又は治療効果をもたらすことができる。別の場合には、使用される治療ガスは硫化水素である。水素ガス（Ｈ２）は、ヒドロキシル及びペルオキシ亜硝酸ラジカルを選択的に低減することによって虚血再かん流傷害及び脳卒中から脳を保護する抗酸化及び抗アポトーシス活性を有する。電離放射による細胞の損傷の半分以上がヒドロキシラジカルによるものであることは良く知られている。ヒドロキシルラジカルを低減することにより、放射線による損傷からの細胞の保護を顕著に改善できる。同様に、水素による治療は、急性放射線症候群に対する特異的で唯一有効な治療法である。
【００７２】
ある実施形態においては、最初に酸素を高せん断装置で処理して酸素のナノバブルを含有する分散体を患者に投与し、その後に水素を処理して投与することによって、酸素と水素とが組み合わせて使用される。ある実施形態においては、液体キャリアは、高せん断作用によって生じる大量のフリーラジカルを輸送できるＴＰＮを含む。
【００７３】
ある実施形態においては、非混和性の液体は、腎臓で又は他の手段によって排出され得る放射性元素をキレートするキレート剤である。周知のキレート剤には、ジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）が含まれる。
【００７４】
認知症
ある実施形態においては、患者の認知症を治療するために、治療ガスが本明細書に記載されるようにせん断装置で処理される。ある実施形態においては、硫化水素がアルツハイマー病（ＡＤ）を治療するために用いられる。（不溶性及び可溶性両方の）アミロイドは様々な神経変性疾患を引き起こすと考えられている。理論によって限定されることは望まないが、高せん断作用下において生じる分散体中のＨ２Ｓのフリーラジカルは、アミロイド、特に脳脊髄液（ＣＳＦ）中の小さな浮遊性のタンパク質（可溶性のアミロイド）を破壊することができる。上述したように、本明細書で開示される方法はＢＢＢを超えて治療ガスを輸送できる。別の実施形態においては、開示される方法はＡＤに関与する脳のプラークを後に形成し得る肝臓中のアミロイドを破壊できる。
【００７５】
他の疾患
ある実施形態においては、本明細書で開示される方法は直腸の機能を回復させることができる。ある実施形態においては、本明細書において開示される方法は心臓疾患を治療することができる。ある実施形態においては、本明細書において開示される方法は脳卒中を治療することができる。ある実施形態においては、本明細書中に開示される方法は昏睡を治療できる。ある実施形態においては、本明細書に開示される方法は糖尿病を治療できる。ある実施形態においては、本明細書に開示される方法はパーキンソン病を治療できる。本明細書に記載される方法は多様な疾患を治療できると考えられている。
【００７６】
併用療法
本明細書に記載されているように、高せん断装置で気体及び／又は液体（例えば、水素と硫化水素）の組み合わせを同時に処理して、その後に生成された分散体を患者に投与することによって、治療ガス及び／又は治療液の組み合わせが利用される。本明細書に記載されているように、組み合わせのうちの一つの気体又は液体を高せん断装置で一度に処理し、前記気体の分散体を患者に投与し、好適な別の時点で第２の気体又は液体を用いてこの処理を繰り返すことによって、治療ガス及び／又は治療液の組み合わせが利用されても良い。様々な実施形態において、液体キャリアは完全非経口栄養（ＴＰＮ）溶液を含む。別の実施形態においては、液体キャリアは前記治療ガス又は治療液を輸送するためのエンハンサを含む。ＴＰＮ及び／又はエンハンサは併用療法の治療効果を高めることができる。
【００７７】
発明の好適な実施形態が示されて説明されたが、本発明の精神及び教唆から逸脱しない限り当業者によってそれらの改良が行われてもよい。本明細書に記載される実施形態は幾つかのみであるが、限定することを意図してはいない。本明細書中に開示される発明の多くの変形及び改良が可能であり、それらは本発明の範囲に属する。多数の範囲又は限定が明確に記載されているが、そのような明確な範囲又は限定は、明記されている範囲又は限定内に入る同じ桁の反復する範囲又は限定を含むと理解されなければならない（例えば、約１から約１０は、２、３、４などを含み、０．１０より大きいは０．１１、０．１２、０．１３などを含む）。特許請求の範囲のいかなる要素に関しても“任意に（optionally）”の語の使用は、対象の要素が必要である、又は必要でないことを意味する。両方の選択肢が特許請求の範囲に入ることを意図している。有する（comprising）、含む（including）、有する（having）などの広い語の使用は、〜からなる（consisting  of）、基本的に〜からなる（consisting  essentially  of）、ほぼ〜からなる（comprised  substantially  of）などの狭い語を補完することを理解しなければならない。
【００７８】
したがって、保護の範囲は上述の説明によっては限定されず、以下の特許請求の範囲のみによって限定され、その範囲は特許請求の範囲の対象の全ての等価物を含む。それぞれ及び全ての請求項は本発明の実施形態として明細書に導入される。したがって、請求項は更なる説明であり、本発明の好適な実施形態の追加である。本明細書中で引用された全ての特許、特許出願、及び公報は、本明細書の記載を補完する手続的又は他の細部を提示する範囲において参照によって援用されている。
【図１Ａ】
2013524937.tif 000003
【図１Ｂ】
2013524937.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年10月23日(2012.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療ガス、治療液、若しくはそれらの組み合わせ、又は（ｂ）治療薬及びナノダイヤモンド、を高せん断装置で液体キャリアと混合することによって分散体を生成することを有する方法であって、
（ａ）の混合物の場合、生成された分散体は平均直径が１．５μｍ未満である治療ガスのナノバブル又は治療液の液滴を含む方法。
【請求項２】
前記治療ガスは、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療液は、硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗酸化剤がクルクミン（ターメリック）を含み、キレート剤がジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）を含み、ビニルジチインが２−ビニル−［４Ｈ］−１，３−ジチイン又は３−ビニル−［４Ｈ］−１，２−ジチインを含み、有機硫黄化合物がアリシンを含み、スルホニル化合物がアホエンを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
治療ガスが水素、硫化水素、又は酸素を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療ガスは酸素であり、生成された分散体は代用血液とともに使用される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
複数の治療ガスの組み合わせ、複数の治療液の組み合わせ、又は治療ガス及び治療液の組み合わせが使用される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記液体キャリアは、完全非経口栄養（ＴＰＮ）溶液及び／又は、前記治療ガス又は治療液を輸送するためのエンハンサを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
生成された分散体に薬剤を混入することをさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はそれらの組み合わせ、
液体キャリアの供給源、
入口と、出口と、少なくとも一つのロータと、せん断隙間によって分離された少なくとも一つの固定子とを有する高せん断装置、及び
高せん断装置を通る流体の流速及び滞留時間を制御するように形成されたポンプ
を有するシステムであって、
せん断隙間は少なくとも一つのロータと少なくとも一つの固定子との間の最小の隙間であり、高せん断装置の入口は治療ガスの供給源、治療液の供給源、又はその両方と、液体キャリアの供給源とに流体連通しているシステム。
【請求項１１】
入口を有し、流体を患者へと静脈投与するように形成された装置、
を更に有する請求項１０に記載のシステムであって、前記装置の入口は高せん断装置の出口と流体連通しているシステム。
【請求項１２】
高せん断装置と流体連通する貯蔵容器、及び／又は
高せん断装置及び／又は貯蔵容器の温度を制御するように形成された温度制御ユニット
を更に有する請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記貯蔵容器は、患者に静脈投与するように形成された装置と流体連通している請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記治療ガスの供給源は、オゾン、硫黄ベースのガス、一酸化炭素、酸素、水素、窒素、麻酔ガス、希ガス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるガスを供給するように形成されている請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
前記治療液の供給源は、硫黄、硫酸塩、有機金属、抗生物質、ステロイド、ビタミン、有機硫黄化合物、二硫化アリルプロピル、二硫化ジアリル（ＤＡＤＳ又は４，５−ジチア−１，７−オクタジエン）、三硫化アリル（ＤＡＴＳ）、Ｓ−アリルシステイン（ＳＡＣ）、ビニルジチイン、スルホニル化合物、抗酸化剤、脂質、キレート剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される治療液を供給するように形成されている請求項１０に記載のシステム。
【国際調査報告】
2013524937.tif 000008
2013524937.tif 000009