(57)【要約】本発明は、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の新規製造方法に関する。当該方法は、ジクロロマレイン酸アミドと、ジクロロマレイン酸アミド１モルあたり１．１から１．８モルのチオ硫酸塩と反応させることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類
【化１】
2013527149.tif 000007
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なり、そして水素であり、ハロゲン、−ＯＲ３及び／もしくは−ＣＯＲ４により１回以上置換されても良いＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１-Ｃ４-ハロアルキルにより１回以上置換されても良いＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はそれぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、  Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−ＣＯＲ４若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されても良いアリール若しくはアリール−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルにより１回以上置換されても良いアリールであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）
を製造する方法であって、
式（ＶＩ）のジクロロマレイミド
【化２】
2013527149.tif 000008
（ここで、Ｒは、Ｒ１又はＲ２である。）
を無機チオ硫酸塩と、式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当たりチオ硫酸塩のモル比が１．１から１．８モルの間で溶媒中又は混合溶媒中で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
使用されるチオ硫酸塩が、チオ硫酸リチウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸セシウム、チオ硫酸マグネシウム若しくはチオ硫酸アンモニウム又はそれらの混合物から選択される可溶性無機チオ硫酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当たり１．２から１．７モルのチオ硫酸塩が使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当たり１．３から１．６モルのチオ硫酸塩が使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類それ自体は既に知られている。それらジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が動物の内部寄生虫、より特定的には線虫類に対する駆虫剤として使用されうること、及び殺虫活性を有していることも知られている（米国特許第３、３６４、２２９号を参照）。さらに、ある種のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が抗菌活性及び人の真菌症に対するある種の活性を有することが知られている（Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ２００５、６０、９４４−９４７を参照）。さらに、ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類が電子写真感光体における色素又は塗料及びポリマーの染料として使用されうることが知られている（特許公開平１０−２５１２６５号、ポーランド特許第１４３８０４号参照）。
【０００３】
式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類は、さまざまな既知の方法で製造することができる。
【化１】
2013527149.tif 000002
【０００４】
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なっており、そして水素であり、ハロゲン、−ＯＲ３及び／若しくは−ＣＯＲ４により１回以上置換されても良いＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１-Ｃ４-ハロアルキルにより１回以上置換されても良いＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、又はそれぞれがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１-Ｃ４−ハロアルキル、−ＣＯＲ４若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されても良いアリール若しくはアリール−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであり、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルにより１回以上置換されても良いアリールであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。）
例えば、一つの既知の製法において（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００６、３６、３５９１−３５９７を参照）、第１段階において、無水コハク酸を、必要であれば希釈剤存在下、式（ＩＩ）のアミンと反応させる。続いて、生成した式（ＩＩＩ）のコハク酸モノアミドを大過剰の塩化チオニルと希釈剤としてのジオキサン存在下、室温において反応させ、連続する多段階の反応を経て、最終的に式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類を与える。そのジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類は、場合により反応混合物から直接単離され、又は水の添加に続いてろ過される。反応条件（希釈剤）及びＲラジカルの性質次第で、特定の状況下、式（ＩＶ）のヂチイン−ジイソイミド類をそれらが式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類に変換される前に単離することが可能である：
【化２】
2013527149.tif 000003
【０００５】
この方法の不利な点は、長い反応時間や収率が一般に理論値のおよそ３０−４０％を超えない又は単離された生成物の純度が不十分である等の結果にもある。さらに不利な点は、反応混合物の水性の後処理の場合において、後処理に大量の塩化チオニルを分解することを含むことである；発生する気体（ＳＯ２及びＨＣｌ）が廃棄されなければならない。同様な不利な点は、経験から、生成物が一度に得られない事実である。それどころか、最初のろ過による生成物の単離に続いて、長期の静止後（例えば、終夜間）、ろ液からさらなる生成物が沈殿し、ろ過により再度単離されなければならない。場合によってはこの操作はもう一度繰り返して行われなければならない。この方法は非常に面倒で時間がかかる。
【０００６】
別の既知の方法において（米国特許第３、３６４、２２９号；  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７、１００、１５５９−７０を参照）、第一段階において、式（Ｖ）のジクロロ無水マレイン酸を必要であれば希釈剤存在下、式（ＩＩ）のアミンと反応させる。続いて、生成した式（ＶＩ）のジクロロマレイミドは、硫黄供与化合物（例えば、硫化水素、チオ尿素又はチオ硫酸ナトリウムなど）と反応させる：
【化３】
2013527149.tif 000004
【０００７】
この方法は、例えば、高い毒性の気体状の硫化水素を操作することが技術的観点から非常に困難であること、コストがかかること及び不便であることなどの不利な点がある。チオ尿素が使用されるとき、望まない副生成物が、目的化合物と共に得られ、除去することが難しく、達成できる収率を損なうこととなる。チオ硫酸ナトリウムが使用される場合、記載されている収率は、生産工程にとって不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第３、３６４、２２９号
【特許文献２】特許公開平１０−２５１２６５
【特許文献３】ポーランド特許第１４３８０４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ２００５、６０、９４４−９４７
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００６、３６、３５９１−３５９７
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７、１００、１５５９−７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の技術的に単純で経済的な製造方法の必要性が継続的に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここに一般式（Ｉ）のジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類
【化４】
2013527149.tif 000005
【００１２】
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記の定義を有している。）を製造するための新規な方法であって、
式（Ｖ）のジクロロマレイミド
【化５】
2013527149.tif 000006
【００１３】
（ここで、ＲはＲ１又はＲ２である。）
を無機チオ硫酸ナトリウムと、式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モル当たりチオ硫酸塩のモル比が１．１から１．８モルの間で溶媒中又は混合溶媒中で反応させることを特徴とする方法が見出された。
【００１４】
本発明の製造方法が実施されるとき、出発物質として使用されるジクロロマレイミドの一般的な定義は、式（ＶＩ）により与えられる。Ｒは、Ｒ１又はＲ２の定義を意味する。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは同一若しくは異なっており、そして好ましくは水素であり、フッ素、塩素、臭素、-ＯＲ３及び／若しくは-ＣＯＲ４により１回以上置換されても良いＣ１-Ｃ６−アルキルであり、塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルで１回以上置換されても良いＣ３-Ｃ７−シクロアルキルであり、又はそれぞれフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＯＲ４及び／若しくはスルホニルアミノにより１回以上置換されても良いフェニル若しくはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、
Ｒ１及びＲ２は、より好ましくは同一若しくは異なっており、そしてより好ましくは水素であり、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルオキシ及び／若しくはカルボキシルにより１回以上置換されても良いＣ１-Ｃ４−アルキルであり、塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルにより１回以上置換されても良いＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、又はそれぞれフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、-ＣＯＲ４及び／若しくはスルホニルアミノにより１から３回置換されても良いフェニル、ベンジル、１-フェネチル、２-フェネチル若しくは２-メチル−２−フェネチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、非常に好ましくは同一若しくは異なっており、そして非常に好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル若しくは２，２，２−トリフルオロメチルであり、又はそれぞれ塩素、メチル若しくはトリフルオロメチルにより置換されても良いシクロプロピル若しくはシクロヘキシルであり、
Ｒ１及びＲ２は、より特定的に好ましいのはいずれもメチルであり、
Ｒ３は、好ましくは水素、メチル、エチル、メチルカルボニル若しくはエチルカルボニルであり、又はフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル若しくはトリフルオロメチルにより１回以上置換されても良いフェニルであり、
Ｒ３は、より好ましくは水素、メチル、メチルカルボニル又はフェニルであり、
Ｒ４は、好ましくはヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ４は、より好ましくはヒドロキシル又はメトキシである。
【００１６】
最終生成物として化合物  （Ｉ−１）  ２、６−ジメチル−１Ｈ、５Ｈ−［１、４］ジチイノ［２、３−ｃ：５、６−ｃ’］ジピロール−１、３、５、７（２Ｈ、６Ｈ）−テトロンを与えるＮ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ-１）、Ｒ＝Ｍｅ、を出発物質として使用することが特に好ましい。
【００１７】
ジクロロマレイミド（ＶＩ−２）、Ｒ＝Ｈが出発物質として使用される場合、化合物（Ｉ−２）１Ｈ、５Ｈ−［１、４］ジチイノ［２、３−ｃ：５、６−ｃ’］ジピロール−１、３、５、７（２Ｈ、６Ｈ）テトロンが最終生成物として得られる。
【００１８】
チオ硫酸塩として、原則的に全ての可溶性無機チオ硫酸塩、例えば、チオ硫酸リチウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸セシウム、チオ硫酸マグネシウム又はチオ硫酸アンモニウムなどを使用することができる。チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム又はチオ硫酸アンモニウムを使用することが好ましく、チオ硫酸ナトリウムを使用することがより好ましい。当然、これら塩の混合物も使用することができる。
【００１９】
用語“チオ硫酸”及び“チオ硫酸塩”は、存在する場合、これら塩の水和物も包含する。
【００２０】
当該チオ硫酸塩は、式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モルあたり１．１から１．８モルの間の量で使用される。式（ＶＩ）のジクロロマレイミド１モルあたり、好ましい量は１．２から１．７モルの間の、より好ましいのは１．３から１．６モルの間の量のチオ硫酸塩である。
【００２１】
当該チオ硫酸塩は、反応混合物に固体形態又は溶液として、例えば水溶液として、加えることができる。適切な場合には、当該チオ硫酸塩は、融液のような液体形態として加えることもできる。例えば、チオ硫酸ナトリウム五水和物は、４５℃から５０℃の間で融解する。水溶液としてチオ硫酸塩を添加したほうが好ましい。
【００２２】
本発明の方法における反応温度は、広い限界値内において変化させることができ、０°Ｃから２００°Ｃの間に存在する。満足な時空収率（ｓｐａｃｅ−ｔｉｍｅ  ｙｉｅｌｄｓ）を得るために、２０℃から１８０℃の間で操作するのが好ましく、３０℃から１５０℃の間で操作するのがより好ましい。
【００２３】
本発明の方法における反応時間は、１０分から２４時間である。３０分から１２時間の間で操作するのが好ましく、１から６時間の間で操作するのがより好ましい。
【００２４】
本発明の方法のための適切な溶媒には、水、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール及びエチレングリコール  モノメチルエーテルのようなアルコール類、酢酸メチル及び酢酸エチルのようなエステル類、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのようなアミド類、テトラヒドロフラン及び１、４−ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びベンゾニトリルのようなニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びピナコロンなどのケトン類、又はこれら希釈剤の混合物が含まれる。  
水、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、酢酸メチル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はこれら希釈剤の混合物を使用することが好ましい。
【００２５】
水とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、アセトニトリル又はアセトンの混合物の使用が非常に好ましい。
【００２６】
本発明の方法は、これらに限定されるわけではないが、以下の実施例によって説示される。
【実施例】
【００２７】
実施例１
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（９０ｇ［０．５  ｍｏｌ］）のメタノール（８７５ｍｌ）溶液に、チオ硫酸ナトリウム（１１０．７  ｇ［０．７ｍｏｌ］）の水（１８８ｍｌ）溶液を室温にて、約１０分間にわたり滴下し、内部温度が４２℃まで上昇した。滴下終了後、温度は６０℃まで上昇し、混合物をその温度で４時間攪拌した。その後、反応混合物を１０℃まで冷却し、固形物を吸引ろ過により単離して、水（１５０ｍｌ）で３回、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより５３．７ｇの緑色固体が得られ、ＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９８．４面積％を構成し、理論上７４．９％の収率に相当する。
【００２８】
実施例２
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を６５°Ｃにしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５°Ｃに加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（２９．７７  ｇ  ［０．１２  ｍｏｌ］）の水（１００  ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、６５℃にて攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、１７ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１０．１ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９７．７６重量％を構成し、理論上７０％の収率に相当する。
【００２９】
実施例３
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ  ［０．１  ｍｏｌ］）のメタノール（１００  ｍｌ）溶液を６５°Ｃにしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５°Ｃに加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（３４．７３  ｇ  ［０．１４  ｍｏｌ］）の水（１００  ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、６５°Ｃにて攪拌した。反応混合物を１５°Ｃまで冷却した後、１７ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１１．３ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９５．９重量％を構成し、理論上７６．８％の収率に相当する。
【００３０】
実施例４
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を６５℃にしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５℃に加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（３７．２２ｇ  ［０．１５ｍｏｌ］）の水（１００  ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、６５°Ｃにて攪拌した。反応混合物を１５°Ｃまで冷却した後、１７ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１０．６５ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９８重量％を構成し、理論上７３．９％の収率に相当する。
【００３１】
実施例５
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を６５°Ｃにしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５℃に加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（３９．７ｇ  ［０．１６ｍｏｌ］）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、６５°Ｃにて攪拌した。反応混合物を１５°Ｃまで冷却した後、１７ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてメタノール（３０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１０．４ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９７．３重量％を構成し、理論上７１．７％の収率に相当する。
【００３２】
実施例６
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（３６０ｇ［２ｍｏｌ］）のメタノール（３５００  ｍｌ）溶液を室温にしたところに、約２０分間にわたり、チオ硫酸ナトリウム（４４２．８ｇ［２．８ｍｏｌ］）の水（７５０ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、温度は６０℃まで上昇し、反応混合物を４時間この温度にて攪拌した。反応混合物を１５°Ｃまで冷却した後、２５０ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（１２００ｍｌ）、そしてメタノール（６００  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより２１０．２ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９７．９重量％を構成し、理論上７２．９％の収率に相当する。
【００３３】
実施例７
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（７．２ｇ［０．０４ｍｏｌ］）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を室温にしたところに、約１０分間にわたり、チオ硫酸ナトリウム（１０．７４ｇ［０．０６８ｍｏｌ］）の水（２３ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、温度は６０℃まで上昇し、反応混合物を４時間この温度にて攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、１０ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（３５ｍｌ）、そしてメタノール（１０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより３．８３ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９４．７重量％を構成し、理論上６４．２％の収率に相当する。
【００３４】
実施例８
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（７．２ｇ［０．０４ｍｏｌ］）のメタノール（７０  ｍｌ）溶液を室温にしたところに、約１０分間にわたり、チオ硫酸ナトリウム（１２．６４ｇ［０．０８ｍｏｌ］）の水（２７ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、温度は６０℃まで上昇し、反応混合物を４時間この温度にて攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、１０ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（３５ｍｌ）、そしてメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより２．５ｇの暗緑色固体が得られ、ＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の８３．７面積％を構成し、理論上３７％の収率に相当する。
【００３５】
実施例９
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のエタノール（１００  ｍｌ）溶液を７５°Ｃにしたところに、約１０分間にわたり、同様に７５°Ｃに加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（３４．７３ｇ［０．１４ｍｏｌ］）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、７５℃にて攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、１７ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてエタノール（３０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１１．０ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９７重量％を構成し、理論上７５．５％の収率に相当する。
【００３６】
実施例１０
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（７．２ｇ［０．０４ｍｏｌ］）のメタノール（７０  ｍｌ）溶液を室温にしたところに、約１０分間にわたり、チオ硫酸アンモニウム（６．５２ｇ［０．０４４ｍｏｌ］）の水（１５  ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、温度は４５℃まで上昇し、そして反応混合物を４５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を１０°Ｃまで冷却した後、さらに１０分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（３５ｍｌ）、そしてメタノール（１０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより３．５０ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９７．１重量％を構成し、理論上６０．２％の収率に相当する。
【００３７】
実施例１１
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（７．２ｇ［０．０４ｍｏｌ］）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を室温にしたところに、約１０分間にわたり、チオ硫酸アンモニウム（８．３ｇ［０．０５６  ｍｏｌ］）の水（１５ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、温度は４５℃まで上昇し、そして反応混合物を４５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を１０℃まで冷却した後、さらに１０分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（３５ｍｌ）、そしてメタノール（１０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより３．８５ｇの暗緑色固体が得られ、標準品に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９８．３重量％を構成し、理論上６７％の収率に相当する。
【００３８】
実施例１２
ジクロロマレイミド（ＶＩ−２）（６．６４ｇ［０．０４ｍｏｌ］）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を６５°Ｃにしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５℃に加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（１３．８９ｇ［０．０５６ｍｏｌ］）の水（４０ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物をさらに１時間、６５℃にて攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、１０ｍｌの水を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（３０ｍｌ）、そしてメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより３．６ｇの暗緑色固体が得られ、ＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９９．６面積％を構成し、理論上７１％の収率に相当する。
【００３９】
比較例１  （米国特許第３，３６４，２２９号、例えばＩＸ；Ｒ＝Ｈに対応する）
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を７５℃にしたところに、約１０分間にわたり、同様に７５℃まで加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（２４．８ｇ  ［０．１０ｍｏｌ］）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物を７５℃にて、さらに１時間攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、水（１７ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてエタノール（３０  ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより９．１ｇの暗緑色固体が得られ、ＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の９４．３面積％を構成し、理論上６０．８％の収率に相当する。
【００４０】
比較例２
Ｎ−メチルジクロロマレイミド（ＶＩ−１）（１８ｇ［０．１ｍｏｌ］）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を６５℃にしたところに、約１０分間にわたり、同様に６５℃まで加温したチオ硫酸ナトリウム五水和物（２４．８ｇ  ［０．１０ｍｏｌ］）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。  滴下終了後、反応混合物を６５℃にて、さらに１時間攪拌した。反応混合物を１５℃まで冷却した後、水（１７ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。固形物を吸引ろ過により単離して、水（７０ｍｌ）、そしてメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。これにより１０．４ｇの暗緑色固体が得られ、標準物質に対するＨＰＬＣ分析によれば化合物（Ｉ−１）の８９．１５重量％を構成し、理論上６５．７％の収率に相当する。
【００４１】
一般情報：
ＨＰＬＣ条件：  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ  １．８μｍ，  溶離液Ａ：０．１％Ｈ３ＰＯ４、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：９０／１０、２０％／分、５／９５（１．７５）、流量：２ｍｌ／分、５５°Ｃ。
【国際調査報告】
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