(57)【要約】本発明は、数ある態様の中でもとりわけ、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、変化しやすいタンパク質の、貯蔵安定性のある水性製剤を提供する。本発明は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質組成物を安定化させる方法も提供する。有利なことに、本明細書に提供される方法および製剤は、非経口投与に有用な弱酸性〜中性のｐＨにおいて、変化しやすいタンパク質の安定した水性組成物を可能にする。2013544762.tif 000016
2013544762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）変化しやすい治療用タンパク質と、
（ｂ）７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｃ）アミノ酸と、
（ｄ）５．５〜７．５のｐＨと
を備える、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物。
【請求項２】
１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩化アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩化アルカリ金属塩が塩化カリウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アミノ酸が、グリシン、プロリン、およびヒスチジンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸がグリシンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記アミノ酸がプロリンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アミノ酸がヒスチジンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アミノ酸の濃度が５０ｍＭ〜５００ｍＭである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アミノ酸の濃度が１００ｍＭ〜４００ｍＭである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アミノ酸の濃度が１５０ｍＭ〜３５０ｍＭである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アミノ酸の濃度が２００ｍＭ〜３００ｍＭである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノ酸の濃度が２２５ｍＭ〜２７５ｍＭである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アミノ酸の濃度が２５０±１０ｍＭである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物のｐＨが５．５〜７．０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物のｐＨが５．５〜６．５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物のｐＨが５．５〜６．０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物のｐＨが６．０〜７．５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物のｐＨが６．０〜７．０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物のｐＨが６．０〜６．５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物のｐＨが６．５〜７．５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物のｐＨが６．５〜７．０である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物のｐＨが７．０〜７．５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記変化しやすい治療用タンパク質が、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記変化しやすい治療用タンパク質が免疫グロブリンである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記免疫グロブリンがＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記免疫グロブリンがポリクローナル免疫グロブリンである、請求項２７または請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記免疫グロブリンがモノクローナル免疫グロブリンである、請求項２７または請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記免疫グロブリンが組換え免疫グロブリンである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記免疫グロブリンがプールされたヒト血漿から濃縮される、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記免疫グロブリンの濃度が５０±５ｇ／Ｌである、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記免疫グロブリンの濃度が５０ｇ／Ｌ未満である、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも５０ｇ／Ｌである、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記免疫グロブリンの濃度が５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記免疫グロブリンの濃度が１００±１０ｇ／Ｌである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも１００ｇ／Ｌである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記免疫グロブリンの濃度が１５０±１５ｇ／Ｌである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記免疫グロブリンの濃度が１５０ｇ／Ｌ〜２５０ｇ／Ｌである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記免疫グロブリンの濃度が２００±２０ｇ／Ｌである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも２００ｇ／Ｌである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物中のタンパク質の少なくとも９５％が免疫グロブリンである、請求項２７〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物中のタンパク質の少なくとも９５％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物中のタンパク質の少なくとも９８％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも２年間安定である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１ヶ月間安定である、請求項２７〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間安定である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である、請求項２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％の間である限り、前記組成物が安定であると見なされる、請求項２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％の間である限り、前記組成物が安定であると見なされる、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８０％〜１００％である限り、前記組成物が安定であると見なされる、請求項２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％であり、前記単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％〜１００％である限り、前記組成物が安定であると見なされる、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記変化しやすい治療用タンパク質が凝固因子である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）からなる群から選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記凝固因子が第ＶＩＩＩ因子である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物のｐＨが約６．０と約７．０との間である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物のｐＨが６．５±０．２である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも１ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも２ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
前記凝固因子が第ＶＩＩ因子である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６６】
前記凝固因子が第ＩＸ因子である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６７】
前記凝固因子がフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６８】
前記凝固因子がタンパク質Ｋ依存性凝固複合体である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記タンパク質Ｋ依存性凝固複合体が、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記タンパク質Ｋ依存性凝固複合体が、第ＶＩＩ因子をさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、２週間未満の間安定である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
皮下投与用および／または筋肉内投与用に製剤化される、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を安定化させる方法であって、５．５と７．０との間のｐＨで該組成物を製剤化する工程を含み、該製剤化された組成物が、
（ａ）変化しやすい治療用タンパク質と、
（ｂ）７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｃ）アミノ酸と
を備える、方法。
【請求項７７】
前記製剤化された組成物が、１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記製剤化された組成物が、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記製剤化された組成物が、１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記塩化アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項７６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記塩化アルカリ金属塩が塩化カリウムである、請求項７６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記アミノ酸が、グリシン、プロリン、およびヒスチジンからなる群から選択される、請求項７６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記アミノ酸がグリシンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記アミノ酸がプロリンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記アミノ酸がヒスチジンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記製剤化された組成物が、５０ｍＭ〜５００ｍＭのアミノ酸を含む、請求項７６〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記製剤化された組成物が、１００ｍＭ〜４００ｍＭのアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記製剤化された組成物が、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記製剤化された組成物が、２００ｍＭ〜３００ｍＭのアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記製剤化された組成物が、２２５ｍＭ〜２７５ｍＭのアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
前記製剤化された組成物が、２５０±１０ｍＭのアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
前記製剤化された組成物のｐＨが５．５〜７．０である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記製剤化された組成物のｐＨが５．５〜６．５である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記製剤化された組成物のｐＨが５．５〜６．０である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記製剤化された組成物のｐＨが６．０〜７．５である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記製剤化された組成物のｐＨが６．０〜７．０である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記製剤化された組成物のｐＨが６．０〜６．５である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記製剤化された組成物のｐＨが６．５〜７．５である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記製剤化された組成物のｐＨが６．５〜７．０である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記製剤化された組成物のｐＨが７．０〜７．５である、請求項７６〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記変化しやすい治療用タンパク質が、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である、請求項７６〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記変化しやすい治療用タンパク質が免疫グロブリンである、請求項７６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記免疫グロブリンがＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記免疫グロブリンがポリクローナル免疫グロブリンである、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記免疫グロブリンがモノクローナル免疫グロブリンである、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記免疫グロブリンが組換え免疫グロブリンである、請求項１０２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記免疫グロブリンがプールされたヒト血漿から濃縮される、請求項１０２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記免疫グロブリンの濃度が５０±５ｇ／Ｌである、請求項１０２〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記免疫グロブリンの濃度が５０ｇ／Ｌ未満である、請求項１０２〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも５０ｇ／Ｌである、請求項１０２〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記免疫グロブリンの濃度が５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記免疫グロブリンの濃度が１００±１０ｇ／Ｌである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１３】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも１００ｇ／Ｌである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記免疫グロブリンの濃度が１５０±１５ｇ／Ｌである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記免疫グロブリンの濃度が１５０ｇ／Ｌ〜２５０ｇ／Ｌである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記免疫グロブリンの濃度が２００±２０ｇ／Ｌである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記免疫グロブリンの濃度が少なくとも２００ｇ／Ｌである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９５％が免疫グロブリンである、請求項１０２〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９５％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９８％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記製剤化された組成物が、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１０２〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記製剤化された組成物が、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記製剤化された組成物が、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも２年間安定である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記製剤化された組成物が、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１ヶ月間安定である、請求項１０２〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記製剤化された組成物が、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間安定である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記製剤化された組成物が、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記製剤化された組成物が、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である、請求項１０２〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％の間である限り、前記製剤化された組成物が安定であると見なされる、請求項１０２〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％の間である限り、前記製剤化された組成物が安定であると見なされる、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８０％〜１００％である限り、前記製剤化された組成物が安定であると見なされる、請求項１０２〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％〜１００％である限り、前記製剤化された組成物が安定であると見なされる、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記変化しやすい治療用タンパク質が凝固因子である、請求項７６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記凝固因子が、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）からなる群から選択される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記凝固因子が第ＶＩＩＩ因子である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記組成物のｐＨが約６．０と約７．０との間である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記組成物のｐＨが６．５±０．２である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記製剤化された組成物が、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも１ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項１３２〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記製剤化された組成物が、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも２ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記製剤化された組成物が、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子活性の少なくとも８０％を保持する、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記凝固因子が第ＶＩＩ因子である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４１】
前記凝固因子が第ＩＸ因子である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４２】
前記凝固因子がフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４３】
前記凝固因子がタンパク質Ｋ依存性凝固複合体である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記タンパク質Ｋ依存性凝固複合体が、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記タンパク質Ｋ依存性凝固複合体が、第ＶＩＩ因子をさらに含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である、請求項７６〜１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記変化しやすいタンパク質が、
（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、
（ｂ）アミノ酸と、
（ｃ）５．５〜７のｐＨと
を備える水性製剤中で、２週間未満の間安定である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記組成物が、皮下投与用および／または筋肉内投与用に製剤化される、請求項７６〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年９月１７日に出願された米国仮出願第６１／３８４、２０９号の利益を主張するものであり、この内容は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生物製剤は、天然源（例えば、ヒト血漿）から単離された調製物および組換えＤＮＡ技術を含む生物学的プロセスによって作製された医薬品である。ヘルスケアおよび医薬品業界内では、生物製剤は、患者の治療および全体的な収益成長のためにますます重要になってきている（Ｇｏｏｄｍａｎ Ｍ.Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ.（２００９）Ｎｏｖ；８（１１）:８３７）。生物学的薬物の１つの重要なクラスは、天然源から単離され、組換えにより産生された治療用タンパク質である。例えば、血漿タンパク質はプールされたヒト血漿から単離することにより、治療的投与のために製造される（例えば、ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ  ＬＩＱＵＩＤ（登録商標）（ＩＶＩＧ、免疫グロブリン静脈用（ヒト）１０％）;Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、米国イリノイ州ディアフィールド）および組換え手段（例えば、ＡＤＶＡＴＥ（登録商標）（抗血友病因子（組換え体）、血漿／アルブミンを含まない方法）;Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、米国イリノイ州ディアフィールド）。
【０００３】
治療用タンパク質および治療されている病状に応じて、他の投与経路を使用してもよいが、治療用タンパク質の投与は、主に、静脈内（ＩＶ）投与、皮下（ＳＱ）投与、および筋肉内投与によって行われる。原発性免疫不全（ＰＩＤ）、免疫性（特発性）血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）および川崎症候群などの様々な疾患の効果的な治療に必要な生理的レベルのＩｇＧを提供するために、より多くの量を静脈内経路により急速に送達することができるので、免疫グロブリンのほとんどは静脈内投与される。ＩＶ投与の性質により、この経路を介した療法は、ゆっくりした、適時のプロセスであり、患者のコンプライアンスの問題につながる。
【０００４】
治療用タンパク質の皮下（ＳＱ）投与は、静脈内投与の便利な代替手段である。ＩＶ注射と比較して、ＳＱ投与にはいくつかの利点がある。例えば、ＳＱ投与は、全身反応の発生率を減らすことができ、時には困難なＩＶアクセスを必要とせず、患者をさらに自立させる。
【０００５】
患者のコンプライアンスを向上させるためには、すぐに使用できる液体製剤にこのタンパク質を供給することが都合がよい。しかし、中性ｐＨまたは中性付近のｐＨで製剤化される場合には、多くのヒトのまたはヒト化させた治療用タンパク質は非常に不安定である。特に、液体製剤中のタンパク質にとって、化学的不安定性および物理的不安定性の両方に関係する様々な分解経路が存在する。化学的不安定性には、脱アミノ化、凝集、ペプチド骨格のクリッピング、およびメチオニン残基の酸化が含まれる。物理的不安定性は、例えば、凝集を含む多くの現象を包含する。弱酸性〜中性のｐＨで不安定である変化しやすいタンパク質のタンパク質の不安定性が特に問題である。これらの問題に対処するために、静脈内投与が可能な免疫グロブリンを酸性ｐＨで製剤化すると、製剤中のそれらの安定性が効果的に増した（酸性ｐＨで製剤化される製品は、例えば、ガムネックス（Ｇａｍｕｎｅｘ）（Ｔａｌｅｃｒｉｓ社）およびＧａｍｍａｇａｒｄ Ｌｉｑｕｉｄ（Ｂａｘｔｅｒ社）またはＰｒｉｖｉｇｅｎ（ＣＳＬ社）である）。
【０００６】
これらの問題に対処するために、治療用タンパク質組成物はしばしば酸性ｐＨで製剤化され、製剤中のそれらの安定性を効果的に増加させる。残念なことに、例えば、酸性の水性調製物の筋肉内投与は疼痛を引き起こし得、潜在的に組織損傷をもたらす可能性があることを複数の科学出版物が報告している（Ｓｔｅｅｎ ｅｔ ａｌ.，２００１；Ｓｌｕｋａ ｅｔ ａｌ.，２０００、その開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。水性製剤が、これらの治療用タンパク質を適切に安定化させないことが明らかにされている他の場合では、投与前に再構成しなければならない凍結乾燥製剤が用いられる。両方の場合において、これらの要因は、患者にとって満足度の低い薬物投与経験および／または不自由さをもたらし、患者のコンプライアンスを低下させる可能性がある。
【０００７】
このように、当技術分野において、これらの変化しやすい治療用タンパク質を、弱酸性および中性のｐＨにおいて、組成物（例えば、水性組成物）中で安定化させる製剤および製剤化の方法に対するニーズがある。本発明は、数ある態様の中でもとりわけ、弱酸性〜中性のｐＨでヒスチジンを用いて製剤化し、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させる免疫グロブリン組成物を提供することによって、これらのおよび他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一つには、弱酸性〜中性のｐＨで、水性製剤にアルカリ金属塩を添加すると、血漿由来の変化しやすい治療用タンパク質および組換えによる変化しやすい治療用タンパク質の両方を安定化させるという驚くべき発見に基づく。本研究が示すとおり、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、７５ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化した免疫グロブリンおよび凝固因子は、非常に不安定である。しかし、７５ｍＭを超える塩化アルカリ金属塩（例えば、１００ｍＭまたは１５０ｍＭの塩化ナトリウム）を添加すると、これらの製剤を予想外に安定化させる。この研究結果は、これらの組成物を不安定にさせると本明細書に示される、酸性ｐＨ値における塩化アルカリ金属塩の製剤への添加の結果に反する。
【０００９】
有利なことに、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、変化しやすいタンパク質（例えば、免疫グロブリン、凝固因子など）を安定に製剤化する能力は、自己投与に対してより簡便な治療製剤の生成を可能にする。さらに、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質を安定に製剤化する能力は、酸性ｐＨで製剤化した組成物のＳＱ投与およびＩＭ投与と関連する疼痛および組織損傷の可能性を伴うことなく、皮下（ＳＱ）投与または筋肉内（ＩＭ）投与することができる医薬組成物の製造を可能にする。
【００１０】
一態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。
【００１１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００１２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００１３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００１４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。
【００１５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化カリウムである。
【００１６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリンおよびヒスチジンからなる群から選択される。
【００１７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。
【００１８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。
【００１９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。
【００２０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、５０ｍＭ〜５００ｍＭである。
【００２１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、１００ｍＭ〜４００ｍＭである。
【００２２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭである。
【００２３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、２００ｍＭ〜３００ｍＭである。
【００２４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、２２５ｍＭ〜２７５ｍＭである。
【００２５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、２５０±１０ｍＭである。
【００２６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは５．５〜７．０である。
【００２７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは５．５〜６．５である。
【００２８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは５．５〜６．０である。
【００２９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．０〜７．５である。
【００３０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．０〜７．０である。
【００３１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．０〜６．５である。
【００３２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．５〜７．５である。
【００３３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．５〜７．０である。
【００３４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは７．０〜７．５である。
【００３５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である。
【００３６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、免疫グロブリンである。
【００３７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ免疫グロブリンである。
【００３８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ポリクローナル免疫グロブリンである。
【００３９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、モノクローナル免疫グロブリンである。
【００４０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、組換え免疫グロブリンである。
【００４１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、プールされたヒト血漿から濃縮される。
【００４２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０±５ｇ／Ｌである。
【００４３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０ｇ／Ｌ未満である。
【００４４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも５０ｇ／Ｌである。
【００４５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌである。
【００４６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１００±１０ｇ／Ｌである。
【００４７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも１００ｇ／Ｌである。
【００４８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１５０±１５ｇ／Ｌである。
【００４９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１５０ｇ／Ｌ〜２５０ｇ／Ｌである。
【００５０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、２００±２０ｇ／Ｌである。
【００５１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも２００ｇ／Ｌである。
【００５２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物中のタンパク質の少なくとも９５％は免疫グロブリンである。
【００５３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物中のタンパク質の少なくとも９５％はＩｇＧ免疫グロブリンである。
【００５４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物中のタンパク質の少なくとも９８％はＩｇＧ免疫グロブリンである。
【００５５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である。
【００５６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である。
【００５７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも２年間安定である。
【００５８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１ヶ月間安定である。
【００５９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間安定である。
【００６０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である。
【００６１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である。
【００６２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％と５％との間である限り、この組成物は安定であると見なされる。
【００６３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％と２％との間である限り、この組成物は安定であると見なされる。
【００６４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８０％〜１００％である限り、この組成物は安定であると見なされる。
【００６５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％〜１００％である限り、この組成物は安定であると見なされる。
【００６６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は凝固因子である。
【００６７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）からなる群から選択される。
【００６８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＶＩＩＩ因子である。
【００６９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。
【００７０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．５±０．２である。
【００７１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも１ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【００７２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも２ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【００７３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【００７４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＶＩＩ因子である。
【００７５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＩＸ因子である。
【００７６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子はフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である。
【００７７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は、タンパク質Ｋ依存性凝固複合体である。
【００７８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む。
【００７９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、第ＶＩＩ因子をさらに含む。
【００８０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である。
【００８１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である。
【００８２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である。
【００８３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、（ａ）０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、（ｂ）アミノ酸と、（ｃ）５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、２週間未満の間安定である。
【００８４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、皮下投与用および／または筋肉内投与用に製剤化される。
【００８５】
別の態様おいて、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を安定化させる方法であって、５．５と７．０との間のｐＨで、この組成物を製剤化する工程を含む方法を提供し、この製剤化された組成物は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸を含む。
【００８６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００８７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００８８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。
【００８９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。
【００９０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化カリウムである。
【００９１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリンおよびヒスチジンからなる群から選択される。
【００９２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。
【００９３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。
【００９４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。
【００９５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、５０ｍＭ〜５００ｍＭのアミノ酸を含む。
【００９６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのアミノ酸を含む。
【００９７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのアミノ酸を含む。
【００９８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのアミノ酸を含む。
【００９９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、２２５ｍＭ〜２７５ｍＭのアミノ酸を含む。
【０１００】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、２５０±１０ｍＭのアミノ酸を含む。
【０１０１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは５．５〜７．０である。
【０１０２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは５．５〜６．５である。
【０１０３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは５．５〜６．０である。
【０１０４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは６．０〜７．５である。
【０１０５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは６．０〜７．０である。
【０１０６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは６．０〜６．５である。
【０１０７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは６．５〜７．５である。
【０１０８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは６．５〜７．０である。
【０１０９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物のｐＨは７．０〜７．５である。
【０１１０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である。
【０１１１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、免疫グロブリンである。
【０１１２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ免疫グロブリンである。
【０１１３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ポリクローナル免疫グロブリンである。
【０１１４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、モノクローナル免疫グロブリンである。
【０１１５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、組換え免疫グロブリンである。
【０１１６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、プールされたヒト血漿から濃縮される。
【０１１７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０±５ｇ／Ｌである。
【０１１８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０ｇ／Ｌ未満である。
【０１１９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも５０ｇ／Ｌである。
【０１２０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌである。
【０１２１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１００±１０ｇ／Ｌである。
【０１２２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも１００ｇ／Ｌである。
【０１２３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１５０±１５ｇ／Ｌである。
【０１２４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、１５０ｇ／Ｌ〜２５０ｇ／Ｌである。
【０１２５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、２００±２０ｇ／Ｌである。
【０１２６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンの濃度は、少なくとも２００ｇ／Ｌである。
【０１２７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９５％は免疫グロブリンである。
【０１２８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９５％はＩｇＧ免疫グロブリンである。
【０１２９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物中のタンパク質の少なくとも９８％はＩｇＧ免疫グロブリンである。
【０１３０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である。
【０１３１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である。
【０１３２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも２年間安定である。
【０１３３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１ヶ月間安定である。
【０１３４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間安定である。
【０１３５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である。
【０１３６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である。
【０１３７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％と５％との間である限り、この製剤化された組成物は安定であると見なされる。
【０１３８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％と２％との間である限り、この製剤化された組成物は安定であると見なされる。
【０１３９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜５％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８０％〜１００％である限り、この製剤化された組成物は安定であると見なされる。
【０１４０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、凝集状態の免疫グロブリンの割合が０％〜２％でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％〜１００％である限り、この製剤化された組成物は安定であると見なされる。
【０１４１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は凝固因子である。
【０１４２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）からなる群から選択される。
【０１４３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＶＩＩＩ因子である。
【０１４４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。
【０１４５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは６．５±０．２である。
【０１４６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも１ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【０１４７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも２ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【０１４８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この製剤化された組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【０１４９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＶＩＩ因子である。
【０１５０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＩＸ因子である。
【０１５１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子はフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である。
【０１５２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固因子は、タンパク質Ｋ依存性凝固複合体である。
【０１５３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む。
【０１５４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、第ＶＩＩ因子をさらに含む。
【０１５５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である。
【０１５６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である。
【０１５７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である。
【０１５８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、０ｍＭ〜５０ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７のｐＨと、を備える水性製剤中で、２週間未満の間安定である。
【０１５９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物は、皮下投与用および／または筋肉内投与用に製剤化される。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】３８℃〜４２℃で６ヶ月間貯蔵した後の、２０％ＩｇＧ製剤の凝集を示すグラフである。
【図２】２８℃〜３２℃での貯蔵中に、１５０ｍＭの塩化ナトリウムの存在下で、中性のｐＨにおいて製剤化したＴｅｔａｂｕｌｉｎ ＮＧ中の凝集体形成を示すグラフである。
【図３】２８℃〜３２℃での貯蔵中に、１５０ｍＭの塩化ナトリウムの存在下で、中性のｐＨにおいて製剤化したＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ ＮＧ中の凝集体形成を示すグラフである。
【図４】２８℃〜３２℃での貯蔵中の、５．５〜７．５のｐＨ範囲で、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを用いて製剤化したＴｅｔａｂｕｌｉｎ ＮＧの破傷風抗毒素力価の違いを示すグラフである。
【図５】２８℃〜３２℃での貯蔵中の、５．５〜７．５のｐＨ範囲で、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを用いて製剤化したＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ ＮＧの抗Ｄ力価の違いを示すグラフである。
【図６】３８℃〜４２℃における３ヶ月の貯蔵後の抗ＭＩＦ力価を示すグラフである。
【図７】塩化ナトリウムを含まない水性製剤の、２〜８℃における１２週間の貯蔵中の第ＶＩＩＩ因子活性を示すグラフである。
【図８】１５０ｍＭの塩化ナトリウムを有する水性製剤の、２〜８℃における１２週間の貯蔵中の第ＶＩＩＩ因子活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１６１】
Ｉ．序論
治療用タンパク質は、中性ｐＨまたは中性付近のｐＨの水溶液中におけるそれらの変化しやすいにより、酸性ｐＨで製剤化されるか、または凍結乾燥組成物として製剤化される場合が多い。上述したとおり、これらの製剤はあまり便利ではなく、投与の際に疼痛および／または組織損傷を引き起こし得、患者のコンプライアンスを低下させる可能性がある。有利なことに、本発明は、中性ｐＨまたは中性付近のｐＨの水溶液にこれらの変化しやすいタンパク質を安定に製剤化するための手段を提供する。一態様において、本発明は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩（例えば、７５ｍＭ〜２００ｍＭ、好ましくは、１００ｍＭ〜２００ｍＭ）を製剤に添加することによって安定化させた変化しやすい治療用タンパク質組成物を提供する。本発明は、一つには、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度で塩化アルカリ金属塩を添加することによって、変化しやすい治療用タンパク質が、弱酸性〜中性のｐＨにおいて著しく安定化されるという驚くべき発見に基づく。
【０１６２】
本明細書に提供する、出願者らの新しい研究は、０．２５Ｍのグリシンを用いて製剤化した、血漿由来の精製免疫グロブリン調製物を、塩化ナトリウムの添加によってｐＨ依存的に安定化させることができることを示す。実施例１および実施例２は、約９０ｇ／Ｌと約２２０ｇ／Ｌとの間の最終濃度を有するこれらの免疫グロブリン調製物が、２８℃〜３２℃の温度で貯蔵された場合に、少なくとも２４ヶ月間安定化されており、３８℃〜４２℃の温度で貯蔵された場合に、少なくとも６ヶ月間安定化されていたことを示す。１５０ｍＭの塩化ナトリウムを添加した場合に、最大の安定性が観察された。
【０１６３】
これらの条件下で、７．０以上のｐＨ値で塩化ナトリウムを製剤に添加すると、５．５と７．０との間のｐＨで製剤化した試料と比較して、非常により高い凝集率および断片化率がもたらされた（表５および表６）。同様に、塩化ナトリウムは、酸性ｐＨ値（５．０未満）と共に免疫グロブリン製剤を著しく不安定にさせることが以前に観察された。
【０１６４】
２種類の高度免疫グロブリン調製物であるＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧおよびＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧに、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを添加することにより、同様の安定化効果が示された。実施例３は、これらの血漿由来の免疫グロブリン調製物に１５０ｍＭの塩化ナトリウムを添加すると、５．５と６．５との間のｐＨ値においてタンパク質凝集は減少し、５．５と６．５との間のｐＨ値においてＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧの抗Ｄ力価の喪失は減少するが、調べたｐＨの全範囲にわたって破傷風抗毒素力価は安定化されることを示す。
【０１６５】
次に、塩化ナトリウムが、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化された組換え抗体調製物も安定化させることが示された。実施例４は、０．２５Ｍのグリシンおよび１５０ｍＭの塩化ナトリウムを用いて、ｐＨ５．６〜６．５で製剤化した組換え抗ＭＩＦ抗体が、昇温（３８℃〜４２℃）での貯蔵の際に、６ヶ月間安定化されたことを示す。以前の観察結果と一致して、この抗体を低いｐＨ（４．５）で製剤化した場合に、塩化ナトリウムは分解を高め、より高いｐＨ（ｐＨ７．３）で製剤化した場合に、凝集を増強させた。
【０１６６】
最後に、弱酸性〜中性のｐＨにおける塩化ナトリウムの安定化効果を、非免疫グロブリンの、変化しやすい治療用タンパク質に適用することができるか否かを調べるために、組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）の製剤を調製した。ｒＦＶＩＩＩ製剤の基盤として、このタンパク質を、再構成したＡＤＶＡＴＥ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、米国イリノイ州ディアフィールド）製品などで製剤化した。マンニトール、トレハロース、ヒスチジン、塩化カルシウム、ポリソルベート８０およびグルタチオンを含む、いくつかの従来の安定化剤の存在にも関わらず、ｒＦＶＩＩＩは、２℃〜８℃においてでさえ、水性製剤中で非常に不安定である。そのため、ＡＤＶＡＴＥ（登録商標）は、投与の直前に再構成される凍結乾燥製剤として市販されている。
【０１６７】
注目すべきことに、実施例５で示すとおり、１５０ｍＭの塩化ナトリウムの包含は、少なくとも１２週間、２℃〜８℃において水性製剤中で貯蔵される場合に、ｐＨ６．０〜７．０におけるｒＦＶＩＩＩ活性をほとんど完全に安定化させる。したがって、中間レベルの塩化アルカリ金属塩は、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に、広範囲の、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させることができることが現在示されている。
【０１６８】
ＩＩ．定義
本明細書で使用する場合、「変化しやすい治療用タンパク質」とは、塩化アルカリ金属塩の非存在下で、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に不安定である、治療に有用なタンパク質のクラスを表す。一般に、タンパク質の安定性は、凝集、酵素活性の損失、抗原力価の減少、または分解を含む、いくつかの異なる測定基準によって測定することができる。変化しやすい治療用タンパク質は、塩化アルカリ金属塩の非存在下で、弱酸性〜中性のｐＨで貯蔵される場合に、これらの望まれない特性のうちの１つ以上を示す。変化しやすいタンパク質が安定である間の絶対時間は、このタンパク質のそれぞれの特性に依存しており、当業者が容易に決定することができる。例えば、特定の血液凝固タンパク質（例えば、第ＶＩＩＩ因子）は、適切なレベルの塩化アルカリ金属塩の非存在下で、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に、冷蔵下で２ヶ月未満の間安定である。他の場合では、例えば、血漿由来の免疫グロブリン調製物である、変化しやすい治療用タンパク質は、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩の存在下で２年を超える場合と比較すると、適切なレベルの塩化アルカリ金属塩の非存在下で、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に、６ヶ月未満の間、室温で安定であり得る。
【０１６９】
本発明の状況において、変化しやすいタンパク質は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、塩化アルカリ金属塩を製剤に添加すると、安定性の顕著な増加を示す。塩化アルカリ金属塩の包含は、例えば、一定期間貯蔵される場合に、変化しやすいタンパク質の凝集を少なくとも約２０％減少させ、酵素活性を少なくとも約２０％超維持し、抗原力価を少なくとも約２０％超維持し、かつ／または分解を少なくとも約２０％減少させることができる。本発明の目的で、変化しやすい治療用タンパク質は、天然源から単離される（例えば、血漿由来）か、または組換えにより産生され得る。例えば、特定の実施形態において、免疫グロブリンなどの、変化しやすい、血漿由来の血液タンパク質、および血液凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）は、本明細書に記載の製剤に特に十分に適する。凝固タンパク質の非限定的な例として、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、フォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）が挙げられる。同様に、抗体および血液凝固因子などの変化しやすい組換えタンパク質は、本明細書に提供する製剤および方法に従って安定化され得る。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「貯蔵安定性のある」水性組成物とは、所定の貯蔵期間にわたり、溶液中のタンパク質の安定性を、例えば、少なくとも２０％増強するように製剤化されたタンパク質溶液を表す。本発明の状況において、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化した変化しやすいタンパク質溶液を、中程度のレベル（約７５ｍＭ〜約２００ｍＭ、好ましくは、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ）の塩化アルカリ金属塩の添加により、「貯蔵安定性のある」溶液にさせることができる。任意の規定の製剤中のタンパク質の安定性は、例えば、ある期間にわたり、凝集体の形成、大部分の酵素活性の損失、抗原力価の減少または分解産物の形成を監視することによって測定することができる。製剤の絶対安定性および塩化アルカリ金属塩の安定化効果は、安定化される変化しやすいタンパク質に依存して変動する。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、「安定期間」という用語は、組成物が安定であると見なされる期間の長さを表す。例えば、組成物の安定期間は、その組成物中のタンパク質凝集体および／またはタンパク質分解のレベルが、特定の閾値（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％など）を下回った状態である期間の長さ、組成物が特定の閾値（例えば、貯蔵期間の最初に、組成物中に存在している活性量の１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％など）を上回って酵素活性を維持する期間の長さ、または組成物が抗原力価（例えば、貯蔵期間の最初に、組成物中に存在している抗原力価の１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％など）を維持する期間の長さを表し得る。本発明の状況において、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化した、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物は、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩を含めないで、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化した同じ変化しやすい治療用タンパク質の組成物よりも長い安定期間を有する。本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物は、例えば、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩の非存在下で製剤化した同じ組成物の安定期間よりも少なくとも２０％上回る安定期間を有するか、または中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩の非存在下で製剤化した同じ組成物の安定期間を少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％上回る安定期間を有するか、または少なくとも２倍上回るか、もしくは少なくとも２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、４．５倍、５．０倍、５．５倍、６．０倍、６．５倍、７．０倍、７．５倍、８．０倍、８．５倍、９．０倍、９．５倍、１０倍上回るか、もしくはそれより多い倍数上回る安定期間を有する。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、「安定」という用語は、医薬投与に適したタンパク質組成物（例えば、免疫グロブリン溶液）の状態を表す。本発明の状況において、免疫グロブリン溶液は、一般に、この組成物中の免疫グロブリンの凝集および／もしくは分解のレベルが、特定の閾値を下回った（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％などを下回った）状態である場合に、または抗原力価が特定の閾値を上回った（例えば、貯蔵期間の最初に、組成物中に存在している抗原力価の１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％などを上回った）状態である場合に、安定であると見なされる。
【０１７３】
正常ヒト免疫グロブリンの欧州薬局方（Ｐｈ.Ｅｕｒ.）規格では、この組成物は、（ｉ）単量体および二量体の含有量が、標準的なクロマトグラムの総面積の８５％以上である；かつ（ｉｉ）ポリマーおよび凝集体の合計含有量がクロマトグラムの総面積の１０％以下である。ＩＧＩＶでは、単量体および二量体のピーク面積の合計は９５％以上を示し、ポリマーおよび凝集体の最高量は２％以下である。したがって、一実施形態において、免疫グロブリン含有量の少なくとも８５％は単量体であり、免疫グロブリン含有量の５％以下、好ましくは２％以下が凝集している場合に、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある免疫グロブリン組成物は、安定であると見なされる。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、「貯蔵」とは、製剤が、調製した時点で対象にすぐに投与されないが、使用前に、特定の条件下（例えば、特定の温度、特定の雰囲気下、光から保護される条件など）で一定期間保持されることを意味する。例えば、液体製剤は、対象に投与する前に、冷蔵保存（０℃〜１０℃）または室温（例えば、約２０℃と２５℃との間）などの様々な温度下で、数日、数週間、数ヶ月または数年間保存することができる。
【０１７５】
本発明の目的では、組成物の個々の成分の濃度を表す場合に「Ｘ以下」および「０〜Ｘ」という語句は、０とＸとの間、ならびに０およびＸを含む、任意の濃度と同意であり、その濃度を表す。例えば、「２％以下の濃度」および「０％〜２％の濃度」という語句は同意であり、０％、１％および２％を含む。
【０１７６】
本発明の目的では、組成物の個々の成分の濃度を表す場合に「Ｘ以上」という語句は、Ｘおよびそれより高い任意の濃度を表す。例えば、「９８％以上の濃度」という語句は、９８％、９９％、および１００％を含む。
【０１７７】
本発明の目的では、組成物の個々の成分の濃度を表す場合に「ＸとＹとの間」および「Ｘ〜Ｙ」という語句は、Ｘ、Ｙを含むこれらの間の任意の濃度と同意であり、その濃度を表す。例えば、「４９％と５１％との間の濃度」および「４９％〜５１％の濃度」という語句は同意であり、４９％、５０％および５１％を含む。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「塩化アルカリ金属塩」とは、アルカリ金属と塩素との無機塩を表す。本発明の目的では、この塩化アルカリ金属塩は、薬学的に許容される塩、最も一般的には、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。
【０１７９】
同様に、「アルカリ金属カチオン」は、最も一般的には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）またはカリウムカチオン（Ｋ＋）を表し、塩化アルカリ金属塩または他の供給源によって与えることができる。本発明の状況において、水素イオンは、アルカリ金属カチオンとは見なされず、したがって、塩酸の包含は、製剤のアルカリ金属カチオン含有量に寄与しない。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、「凝固因子」とは、凝固カスケードの固有の（接触活性化）経路または外因性（組織因子）経路に関与するタンパク質を表す。凝固タンパク質の非限定的な例として、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）などが挙げられる。本明細書に提供する製剤および方法によって安定化される凝固タンパク質は、血漿由来か、または組換えにより産生され得る。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、「コア凝固因子」という用語は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）、ならびに保存的変異体または自然変異体、それらの生理活性断片および天然アイソフォームのうちの任意の１つを表す。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「第ＶＩＩＩ因子」または「ＦＶＩＩＩ」という用語は、血漿に由来しようと、または組換えＤＮＡ技術の使用を介して産生されようと、第ＶＩＩＩ因子の全ての修飾形態を含む血液凝固第ＶＩＩＩ因子の代表的な特徴を有する第ＶＩＩＩ因子分子の任意の形態を表す。第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）は、天然に存在し、かつ単一遺伝子産物から生じるポリペプチドの不均一な分布として治療用調製物中に存在する（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ.，Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ、８３:２９７９−２９８３（１９８６）参照）。第ＶＩＩＩ因子を含む、市販の治療用調製物の例として、ＨＥＭＯＦＩＬ Ｍ、ＡＤＶＡＴＥ、およびＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥ（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，米国イリノイ州ディアフィールドから入手可能）の商標名で販売されているものが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、「抗体」は、検体（抗原）に特異的に結合し、認識する１つもしくは複数の免疫グロブリン遺伝子、またはその断片により実質的にコードされるポリペプチドを表す。認識される免疫グロブリン遺伝子には、κ、λ、α、γ、δ、εおよびμの定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、またはεとして分類され、次いで、免疫グロブリンクラスのＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥをそれぞれ規定する。
【０１８４】
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、２ペアのポリペプチド鎖で構成され、それぞれのペアは、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１つ「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。それぞれの鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する約１００〜１１０個以上のアミノ酸の可変領域を規定する。可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）という用語は、これらの軽鎖および重鎖をそれぞれ表す。特定の例示的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ免疫グロブリンを含む、プールされた血漿（好ましくは、ヒト血漿）から単離された免疫グロブリン調製物からなる。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、おおよそ、特定された値から±１０％の範囲を指す。例えば、「約２０％」という言葉は、１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書で使用する場合、約は、正確な量も含む。したがって、「約２０％」とは、「約２０％」および「２０％」も意味する。
【０１８６】
「治療有効量もしくは治療有効用量」または「十分な／効果的な量もしくは用量」とは、投与された対象に対して、効果を生み出す用量を意味する。正確な用量は、治療の目的に依存し、公知の技術を用いて当業者によって確かめられる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ.１−３、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ.，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、「安定化剤」は、弱酸性〜中性のｐＨ下で、水性製剤中において変化しやすい治療剤の安定化を助ける塩化アルカリ金属塩以外の化学物質を表す。本明細書に提供する製剤および方法に適する安定化剤の例として、緩衝剤（例えば、ＴＲＩＳ、ＨＥＰＥＳ、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム、アミノ酸など）、浸透圧調節物質（例えば、糖類、糖アルコール類など）、増量剤（例えば、アミノ酸など）、二価塩、および界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」は、任意の、天然のもしくは非天然の薬学的に許容されるアミノ酸を表す。アミノ酸の非限定的な例として、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、およびタウリンなどが挙げられる。
【０１８９】
例えば、果糖、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、乳糖、ショ糖、デキストラン、トレハロース、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、およびカルボキシメチルセルロースを含む単糖類、二糖類、もしくは多糖類、または水溶性グルカンなどの任意の糖が用いられ得る。
【０１９０】
本明細書で使用する場合、「糖アルコール」は、約４個と約８個との間の炭素原子、および少なくとも１つの水酸基を有する炭化水素を表す。本明細書に提供する製剤に用いられてもよい糖アルコール類の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、およびアラビトールが挙げられる。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「活性」という用語は、全長（完全）タンパク質と関連するポリペプチドもしくはその部分の、１つまたは複数の機能活性を表す。機能活性には、生物活性、触媒活性もしくは酵素活性、抗原性（すなわち、抗ポリペプチド抗体に結合するために、ポリペプチドに結合するか、または競合する能力）、免疫原性、多量体を形成する能力、およびポリペプチドの受容体もしくはリガンドに特異的に結合する能力が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ＩＩＩ．製剤
数ある態様の中でもとりわけ、本発明は、治療的投与のために安定化させた変化しやすいタンパク質製剤を提供する。以下の実施形態は、一つには、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、中程度のレベル（すなわち、約７５ｍＭ〜約２００ｍＭ、好ましくは、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ）の塩化アルカリ金属塩を製剤に添加すると、そうでなければ、これらのｐＨ値で変化しやすく、様々な血漿由来のタンパク質および組換えタンパク質を安定化させるという予想外の発見に基づいている。
【０１９３】
本発明が提供する変化しやすい治療用タンパク質組成物は、これらのタンパク質が弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に与えられる、増強された安定性をうまく利用する。一般に、これには、約５．５と約７．５との間のｐＨ値が含まれる。好ましい実施形態において、このｐＨ値は、約５．５と約７．０との間である。しかし、任意の個々の変化しやすい治療用タンパク質が、中程度のレベル（すなわち、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩の添加によって安定化されるｐＨ値の範囲は、個々のタンパク質の性質に依存してわずかに変動してもよい。例えば、一実施形態において、貯蔵安定性のある製剤は、約５．５と約７．０との間のｐＨを有する。別の実施形態において、貯蔵安定性のある製剤は、約５．５と約６．５との間のｐＨを有する。他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約５．５と約６．０との間である。一実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．０と約６．５との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．５と約７．０との間である。別の実施形態において、貯蔵安定性のある製剤は、約６．０と約７．５との間のｐＨを有する。別の実施形態において、貯蔵安定性のある製剤は、約６．５と約７．５との間のｐＨを有する。別の実施形態において、貯蔵安定性のある製剤は、約７．０と約７．５との間のｐＨを有する。他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、５．５±０．２、５．６±０．２、５．７±０．２、５．８±０．２、５．９±０．２、６．０±０.２、６．１±０．２、６．２±０．２、６．３±０．２、６．４±０．２、６．５±０．２、６.６±０．２、６．７±０．２、６．８±０．２、６．９±０．２、７．０±０．２、７．１±０．２、７．２±０．２、７．３±０．２、７．４±０．２、または７．５±０．２である。他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、５．５±０．１、５．６±０．１、５．７±０．１、５．８±０．１、５．９±０．１、６．０±０.１、６．１±０．１、６．２±０．１、６．３±０．１、６．４±０．１、６．５±０．１、６.６±０．１、６．７±０．１、６．８±０．１、６．９±０．１、７．０±０．１、７．１±０.１、７．２±０．１、７．３±０．１、７．４±０．１、または７．５±０．１である。さらに他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、または７．５である。
【０１９４】
この塩化アルカリ金属塩に加えて、本明細書に提供する医薬組成物は、１つ以上の安定化剤を含む。具体的な実施形態において、この安定化剤は、静脈内投与、硝子体内投与、皮下投与および／または筋肉内投与に適する緩衝剤である。本明細書に提供する、貯蔵安定性のある組成物を製剤化するのに適する緩衝剤の非限定的な例として、適切なｐＨに調整されたグリシン、ヒスチジン、プロリン、もしくは他のアミノ酸、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、炭酸塩のような塩類、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一般に、この緩衝剤は、長期間、この製剤において適切なｐＨを維持するのに十分である。
【０１９５】
Ａ．変化しやすいタンパク質
数ある態様の中でもとりわけ、本発明は、治療的投与用の変化しやすい治療用タンパク質の安定化製剤を提供する。以下の実施形態は、一つには、免疫グロブリンおよび凝固因子を含むがこれらに限定されない変化しやすい治療用タンパク質を、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、中程度の量の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化すると、そうでなければ、これらのｐＨ値で変化しやすいがあるタンパク質、かつ／または酸性ｐＨで塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化される場合に変化しやすいがあるタンパク質を安定化させるという予想外の発見に基づく。
【０１９６】
当業者によって認識されるように、特定のｐＨで製剤化した免疫グロブリン組成物は、１つ以上のｐＨ変性剤から与えられる残留対イオンを含んでもよい。例えば、本明細書に提供する貯蔵安定性のある組成物は、塩酸から与えられる塩化物アニオン、氷酢酸から与えられる酢酸アニオン、および水酸化ナトリウムから提供されるナトリウムカチオンなどを含んでもよい。本発明の状況において、免疫グロブリンおよびヒスチジンからなる、または基本的に免疫グロブリンおよびヒスチジンからなる、貯蔵安定性のある免疫グロブリン組成物は、さらに、特定のｐＨで、製剤化プロセスに必要とされる１つ以上の対イオンを含んでもよい。
【０１９７】
一実施形態において、本明細書に提供する製剤または方法から恩恵を受けることができる変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、５．５と７．０との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中に存在する場合に、２８℃と３２℃との間の温度で３ヶ月未満の間安定である。別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、５．５と７．０との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２８℃と３２℃との間の温度で２ヶ月未満の間安定である。別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、５．５と７．０との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２８℃と３２℃との間の温度で１ヶ月未満の間安定である。さらに別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、５．５と７．０との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２８℃と３２℃との間の温度で２週間未満の間安定である。好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、免疫グロブリンである。
【０１９８】
関連する実施形態において、本明細書に提供する製剤または方法から恩恵を受けることができる変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間とのｐＨ、好ましくは、６．０と７．５との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中に存在する場合に、２℃と８℃との間の温度で３ヶ月未満の間安定である。別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５の間とのｐＨ、好ましくは、６．０と７．５との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２℃と８℃との間の温度で２ヶ月未満の間安定である。別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、６．０と７．５との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２℃と８℃との間の温度で１ヶ月未満の間安定である。さらに別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、５．５と７．５との間のｐＨ、好ましくは、６．０と７．５との間のｐＨにおいて、５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２℃と８℃との間の温度で２週間未満の間安定である。具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、凝固因子である。好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、第ＶＩＩＩ因子である。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質、キメラタンパク質（例えば、マウス／ヒトキメラもしくはラット／ヒトキメラ）、またはヒト化タンパク質である。例えば、好ましい一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、組換えのキメラモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体である。他の好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、組換えもしくは血漿由来のいずれかの血漿タンパク質、例えば、プールされたヒト血漿から単離されたタンパク質組成物である。本発明に従って製剤化され得る血漿由来の変化しやすいタンパク質の非限定的な例として、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）が挙げられる。
【０２００】
本明細書に提供する製剤中の変化しやすい治療用タンパク質の最終濃度は、タンパク質の力価および比活性、治療されている疾患または病状、投与経路、および当業者が十分に理解する他の要因を含むがこれらに限定されない多くの要因に依存する。一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、低いタンパク質濃度、例えば、０．０５ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬとの間、０．１ｍｇ／ｍＬと２０ｍｇ／ｍＬとの間、０．５ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬとの間、または０．１ｍｇ／ｍＬと０．５ｍｇ／ｍＬとの間で製剤化される。他の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、中程度のタンパク質濃度、２０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／ｍＬとの間、例えば、２０ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／ｍＬとの間、４０ｍｇ／ｍＬと６０ｍｇ／ｍＬとの間、または６０ｍｇ／ｍＬと８０ｍｇ／ｍＬとの間で製剤化される。さらに他の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、高いタンパク質濃度、８０ｍｇ／ｍＬと２５０ｍｇ／ｍＬとの間で製剤化される。例えば、一実施形態において、このタンパク質濃度は、８０ｍｇ／ｍＬと１２０ｍｇ／ｍＬとの間である。別の実施形態において、このタンパク質濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬと１８０ｍｇ／ｍＬとの間である。さらに別の実施形態において、このタンパク質濃度は、１８０ｍｇ／ｍＬと２５０ｍｇ／ｍＬとの間である。
【０２０１】
特定の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、０．５％と２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、０．５％と２０％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、０．５％と１５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、０．５％と１０％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、０．５％と５％との間であってもよい。一実施形態において、上記に記載の最終タンパク質濃度を有する組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
【０２０２】
特定の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、５％と２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、１０％と２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は１５％と２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、２０％と２５％との間であってもよい。一実施形態において、上記に記載の最終タンパク質濃度を有する組成物は、皮下投与または筋肉内投与用に製剤化される。
【０２０３】
特定の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、０．０５ｇ／Ｌ〜２５０ｇ／Ｌの最終濃度で製剤化される。特定の実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、製剤化されているタンパク質の特性、このタンパク質の目的とする治療的使用、および好ましい投与法に応じて、０．０５±０．０１ｇ／Ｌ、０．０６±０．０１ｇ／Ｌ、０．０７±０．０１ｇ／Ｌ、０．０８±０．０１ｇ／Ｌ、０．０９±０．０１ｇ／Ｌ、０．１±０．０１ｇ／Ｌ、０．２±０．０２ｇ／Ｌ、０．３±０．０３ｇ／Ｌ、０．４±０．０４ｇ／Ｌ、０．５±０．０５ｇ／Ｌ、０．６±０．０６ｇ／Ｌ、０．７±０．０７ｇ／Ｌ、０．８±０．０８ｇ／Ｌ、０．９±０．０９ｇ／Ｌ、１±０．１ｇ／Ｌ、２±０．２ｇ／Ｌ、３±０．３ｇ／Ｌ、４±０．４ｇ／Ｌ、５±０.５ｇ／Ｌ、６±０．６ｇ／Ｌ、７±０．７ｇ／Ｌ、８±０．８ｇ／Ｌ、９±０．９ｇ／Ｌ、１０±１ｇ／Ｌ、１１±１．１ｇ／Ｌ、１２±１．２ｇ／Ｌ、１３±１．３ｇ／Ｌ、１４±１．４ｇ／Ｌ、１５±１．５ｇ／Ｌ、１６±１．６ｇ／Ｌ、１７±１．７ｇ／Ｌ、１８±１.８ｇ／Ｌ、１９±１．９ｇ／Ｌ、２０±２ｇ／Ｌ、２１±２．１ｇ／Ｌ、２２±２．２ｇ／Ｌ、２３±２．３ｇ／Ｌ、２４±２．４ｇ／Ｌ、２５±２．５ｇ／Ｌ、２６±２．６ｇ／Ｌ、２７±２．７ｇ／Ｌ、２８±２．８ｇ／Ｌ、２９±２．９ｇ／Ｌ、３０±３ｇ／Ｌ、３５±３．５ｇ／Ｌ、４０±４ｇ／Ｌ、４５±４．５ｇ／Ｌ、５０±５ｇ／Ｌ、５５±５．５ｇ／Ｌ、６０±６ｇ／Ｌ、６５±６．５ｇ／Ｌ、７０±７ｇ／Ｌ、７５±７．５ｇ／Ｌ、８０±８ｇ／Ｌ、８５±８．５ｇ／Ｌ、９０±９ｇ／Ｌ、９５±９．５ｇ／Ｌ、１００±１０ｇ／Ｌ、１１０±１１ ｇ／Ｌ、１２０±１２ｇ／Ｌ、１３０±１３ｇ／Ｌ、１４０±１４ｇ／Ｌ、１５０±１５ｇ／Ｌ、１６０±１６ｇ／Ｌ、１７０±１７ｇ／Ｌ、１８０±１８ｇ／Ｌ、１９０±１９ｇ／Ｌ、２００±２０ｇ／Ｌ、２１０±２１ｇ／Ｌ、２２０±２２ｇ／Ｌ、２３０±２３ｇ／Ｌ、２４０±２４ｇ／Ｌ、２５０±２５ｇ／Ｌの最終濃度、またはそれより高い濃度で製剤化される。さらに他の実施形態において、この製剤中の変化しやすいタンパク質の最終濃度は、０．０５ｇ／Ｌ、０．０６ｇ／Ｌ、０．０７ｇ／Ｌ、０．０８ｇ／Ｌ、０．０９ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ、２ｇ／Ｌ、３ｇ／Ｌ、４ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ、６ｇ／Ｌ、７ｇ／Ｌ、８ｇ／Ｌ、９ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、１１ｇ／Ｌ、１２ｇ／Ｌ、１３ｇ／Ｌ、１４ｇ／Ｌ、１５ｇ／Ｌ、１６ｇ／Ｌ、１７ｇ／Ｌ、１８ｇ／Ｌ、１９ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、２１ｇ／Ｌ、２２ｇ／Ｌ、２３ｇ／Ｌ、２４ｇ／Ｌ、２５ｇ／Ｌ、２６ｇ／Ｌ、２７ｇ／Ｌ、２８ｇ／Ｌ、２９ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、３５ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、４５ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、５５ｇ／Ｌ、６０ｇ／Ｌ、６５ｇ／Ｌ、７０ｇ／Ｌ、７５ｇ／Ｌ、８０ｇ／Ｌ、８５ｇ／Ｌ、９０ｇ／Ｌ、９５ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、１１０ｇ／Ｌ、１２０ｇ／Ｌ、１３０ｇ／Ｌ、１４０ｇ／Ｌ、１５０ｇ／Ｌ、１６０ｇ／Ｌ、１７０ｇ／Ｌ、１８０ｇ／Ｌ、１９０ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、２１０ｇ／Ｌ、２２０ｇ／Ｌ、２３０ｇ／Ｌ、２４０ｇ／Ｌ、���５０ｇ／Ｌであるか、またはそれより高い。
【０２０４】
特定の実施形態において、本明細書に提供する製剤は、２℃と４２℃との間の温度で貯蔵される場合に、変化しやすい治療用タンパク質組成物を安定化させる。一実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質は、冷蔵下で貯蔵される場合、すなわち、２℃と８℃との間の温度で貯蔵される場合に、本明細書に提供する製剤によって安定化される。別の実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質は、室温で貯蔵される場合、すなわち、２０℃と２５℃との間の温度で貯蔵される場合に、本明細書に提供する製剤によって安定化される。他の実施形態において、このタンパク質は、２８℃と３２℃との間の温度で貯蔵される場合に安定化され得る。さらに別の実施形態において、このタンパク質は、３８℃と４２℃との間の温度で貯蔵される場合に安定化され得る。変化しやすい治療用タンパク質が本明細書に提供する製剤によって安定化される温度は、個々のタンパク質の特性に依存し、当業者が容易に決定することができる。
【０２０５】
同様に、変化しやすいタンパク質が、本明細書に提供する製剤によって安定化される期間の範囲は、個々のタンパク質に依存する。例えば、一実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある水性組成物は、少なくとも２ヶ月間安定である。別の実施形態において、この組成物は、少なくとも３ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、この組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８ヶ月、またはそれより多い月数の間安定である。好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも６ヶ月間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも１年間安定である。別の好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも２年間安定である。
【０２０６】
変化しやすい治療用タンパク質が、本明細書に提供する製剤によって安定化される程度は、この組成物が標準的な貯蔵条件下で安定である時間の増加の割合としても表され得る。例えば、一実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質組成物は、塩化アルカリ金属塩の非存在下での、弱酸性〜中性のｐＨ下の同じタンパク質の安定性と比較して、本明細書に提供するような、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化される場合に、少なくとも２５％より長い間、貯蔵条件下で安定であり得る。他の実施形態において、この組成物は、本発明に従って製剤化される場合に少なくとも５０％より長い間、または本発明に従って製剤化される場合に少なくとも７５％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、もしくはそれより長い間安定であり得る。例えば、一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質組成物は、塩化アルカリ金属塩の非存在下での、弱酸性〜中性のｐＨ下の同じタンパク質の安定性と比較して、本明細書に提供するような、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化される場合に、２５％〜１０００％より長い間、貯蔵条件下で安定であり得る。他の実施形態において、この組成物は、本発明に従って製剤化される場合に、５０％と１０００％との間、１００％と１０００％との間、２００％と１０００％との間、３００％と１０００％との間、４００％と１０００％との間、５００％と１０００％との間、６００％と１０００％との間、または７００％と１０００％との間、安定であり得る。
【０２０７】
タンパク質の安定性は、タンパク質凝集の程度もしくは速度、酵素活性の損失、抗−抗原力価の減少、および／またはタンパク質分解の程度もしくは速度を含むが、これらに限定されない様々な測定基準を用いて測定することができる。当業者は、特定の測定基準が、多かれ少なかれ個々のタンパク質に関連することを認識するであろう。例えば、酵素の安定性は、時間とともに、酵素活性の損失を監視することによって決定することができるが、抗−抗原力価の減少を監視することによって決定することはできない。逆に、抗体の安定性は、抗−抗原力価の減少を監視することによって測定することができるが、酵素活性によって測定することはできない。
【０２０８】
したがって、一実施形態において、変化しやすい免疫グロブリン組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から６ヶ月間貯蔵される場合に、その抗−抗原力価の２０％〜１００％を失う免疫グロブリン組成物である。別の実施形態において、変化しやすい免疫グロブリン組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から６ヶ月間貯蔵される場合に、その抗−抗原力価の３０％〜１００％を失う免疫グロブリン組成物である。別の実施形態において、変化しやすい免疫グロブリン組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から６ヶ月間貯蔵される場合に、その抗−抗原力価の４０％〜１００％を失う免疫グロブリン組成物である。別の実施形態において、変化しやすい免疫グロブリン組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から６ヶ月間貯蔵される場合に、その抗−抗原力価の５０％〜１００％を失う免疫グロブリン組成物である。
【０２０９】
一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物の安定性は、この製剤中のタンパク質凝集の程度または速度を監視することによって決定することができる。タンパク質凝集は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）、動的光散乱、および非変性ゲル電気泳動法などによって調べることができる。変化しやすいタンパク質組成物が不安定であると見なされる凝集の絶対レベルは、タンパク質ごとに変動するが、この組成物の治療的価値の重大な喪失をもたらす凝集のレベルは、一般に、不安定と見なされる。
【０２１０】
この変化しやすい治療用タンパク質が酵素である別の実施形態において、この組成物の安定性は、この調製物中の大部分の酵素活性の損失を監視することによって決定することができる。例えば、一実施形態において、酵素活性の２０％の損失は、不安定組成物に相当する。他の実施形態において、酵素活性の１０％の損失、または酵素活性の１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、もしくはそれより高い割合の損失は、不安定組成物に相当する。
【０２１１】
一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．５のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から１ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の１０％〜１００％を失う酵素組成物である。別の実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から１ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の２０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から１ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の３０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から１ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の４０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から１ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の５０％〜１００％を失う酵素組成物である。
【０２１２】
一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．５のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から２ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の１０％〜１００％を失う酵素組成物である。別の実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から２ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の２０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から２ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の３０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から２ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の４０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から２ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の５０％〜１００％を失う酵素組成物である。
【０２１３】
一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．５のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から３ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の１０％〜１００％を失う酵素組成物である。別の実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から３ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の２０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から３ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の３０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から３ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の４０％〜１００％を失う酵素組成物である。一実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物は、５．５〜７．０のｐＨにおいて７５ｍＭ未満（すなわち、０ｍＭと７５ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩を用いて製剤化され、特定の温度（例えば、２℃〜８℃、２０℃〜２５℃、２８℃〜３２℃、または３８℃〜４２℃）で、１日から３ヶ月間貯蔵される場合に、酵素活性の５０％〜１００％を失う酵素組成物である。
【０２１４】
別の実施形態において、変化しやすいタンパク質組成物の安定性は、この製剤中のタンパク質分解の程度または速度を監視することによって決定することができる。タンパク質分解は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）、動的光散乱、および非変性ゲル電気泳動法などによって調べることができる。変化しやすいタンパク質組成物が不安定であると見なされる分解の絶対レベルは、タンパク質ごとに変動するが、この組成物の治療的価値の重大な喪失をもたらす分解のレベルは、一般に、不安定と見なされる。
【０２１５】
したがって、一態様において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、７５ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および５．５と７．５との間のｐＨを含む組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２１６】
より具体的な実施形態において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、基本的に、７５ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および５．５と７．５との間のｐＨからなる組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２１７】
より具体的な実施形態において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、７５ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および５．５と７．５との間のｐＨからなる組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２１８】
密接に関連する実施形態において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約７．５との間のｐＨを含む組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２１９】
具体的な実施形態において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、基本的に、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約７．５との間のｐＨからなる組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２０】
より具体的な実施形態において、本発明は、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約７．５との間のｐＨからなる組成物を提供する。具体的な実施形態において、この安定化剤は緩衝剤である。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、またはプロリンである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２１】
１．塩化アルカリ金属塩
驚くべきことに、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化した変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物に、中程度のレベルの塩化アルカリ金属塩を添加すると、このタンパク質のアイデンティティーに関わらず、この変化しやすいタンパク質が著しく安定化されることが見出された。一実施形態において、本明細書に提供する安定化製剤は、７５ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。好ましい実施形態において、この製剤は、１００ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１５０ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、７５ｍＭと１７５ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、７５ｍＭと１５０ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、７５ｍＭと１２５ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１００ｍＭと１７５ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１００ｍＭと１５０ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１００ｍＭと１２５ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１２５ｍＭと２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１２５ｍＭと１７５ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の実施形態において、この製剤は、１２５ｍＭと１５０ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。さらに他の実施形態において、この製剤は、７０±７ｍＭ、７５±７．５ｍＭ、８０±８ｍＭ、９０±９ｍＭ、１００ｍＭ±１０、１１０±１１ｍＭ、１２０ｍＭ±１２、１２５±１２．５ｍＭ、１３０±１３ｍＭ、１４０±１４ｍＭ、１５０±１５ｍＭ、１６０±１６ｍＭ、１７０±１７ｍＭ、１７５±１７．５ｍＭ、１８０±１８ｍＭ、１９０±１９ｍＭ、２００±２０ｍＭ、２１０±２１ｍＭ、または２２０±２２ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。さらに他のより具体的な実施形態において、この製剤は、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、１７０ｍＭ、１７５ｍＭ、１８０ｍＭ、１８５ｍＭ、１９０ｍＭ、１９５ｍＭ、２００ｍＭ、２０５ｍＭ、２１０ｍＭ、２１５ｍＭ、または２２０ｍＭの塩化アルカリ金属塩を含む。好ましい一実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化カリウムである。
【０２２２】
したがって、一態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２４】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２７】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、１５０±１５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２２８】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。
【０２２９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。
【０２３０】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。
【０２３１】
（表１）変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤に有用な塩化アルカリ金属塩の濃度およびｐＨの特定の組み合わせ
2013544762.tif 000003
2013544762.tif 000004
【０２３２】
（表２）免疫グロブリンの製剤に有用なヒスチジンの濃度およびｐＨの特定の組み合わせ
2013544762.tif 000005
2013544762.tif 000006
【０２３３】
（表３）免疫グロブリンの製剤に有用なヒスチジンの濃度およびｐＨの特定の組み合わせ
2013544762.tif 000007
2013544762.tif 000008
【０２３４】
（表４）免疫グロブリンの製剤に有用なヒスチジンの濃度およびｐＨの特定の組み合わせ
2013544762.tif 000009
2013544762.tif 000010
【０２３５】
２．安定化剤
本明細書に提供する医薬組成物は、一般的に、静脈内投与、硝子体内投与、皮下投与、および／もしくは筋肉内投与に適する１つ以上の緩衝剤またはｐＨ安定剤を含む。本明細書に提供する、貯蔵安定性のある組成物を製剤化するのに適する緩衝剤の非限定的な例として、適切なｐＨに調整されたグリシン、ヒスチジン、プロリン、もしくは他のアミノ酸、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、炭酸塩のような塩類、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一般に、この緩衝剤は、長期間、この製剤において適切なｐＨを維持するのに十分である。
【０２３６】
好ましい実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある、変化しやすい治療用タンパク質製剤に用いられる安定化剤は、アミノ酸である。アミノ酸の非限定的な例として、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、タウリン、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。一実施形態において、安定化させるアミノ酸には、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびそれらの組み合わせが含まれる。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。さらに別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。
【０２３７】
本明細書に提供する組成物をさらに安定化させる目的で、このアミノ酸は、一般的に、５ｍＭと０．７５Ｍとの間の濃度でこの製剤に添加される。一実施形態において、少なくとも１００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。別の実施形態において、少なくとも２００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに別の実施形態において、少なくとも２５０ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに他の実施形態において、本明細書に提供する製剤には、少なくとも２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭ、６００ｍＭ、６５０ｍＭ、７００ｍＭ、７５０ｍＭ、またはそれより多いアミノ酸が含まれる。
【０２３８】
一実施形態において、この製剤中の緩衝剤の濃度は、５ｍＭと５００ｍＭとの間、または約５ｍＭと約５００ｍＭとの間である。特定の実施形態において、この製剤中の緩衝剤の濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、２００ｍＭ、２２５ｍＭ、２５０ｍＭ、２７５ｍＭ、３００ｍＭ、３２５ｍＭ、３５０ｍＭ、３７５ｍＭ、４００ｍＭ、４２５ｍＭ、４５０ｍＭ、４７５ｍＭ、５００ｍＭ、または約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約３００ｍＭ、約３２５ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３７５ｍＭ、約４００ｍＭ、約４２５ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４７５ｍＭ、約５００ｍＭであるか、またはそれより高い。
【０２３９】
したがって、一態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４１】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４４】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４７】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２４９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５０】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５１】
別の態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５３】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５４】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５６】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５７】
別の態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．５のｐＨからなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンと、を含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２５９】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６０】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６２】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６３】
３．賦形剤
特定の実施形態において、本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物は、さらに１つ以上の賦形剤を含む。本明細書に提供する製剤に含まれ得る賦形剤の非限定的な例として、非イオン性界面活性剤、増量剤（例えば、糖類および糖アルコール類）、抗酸化剤、多糖類、および薬学的に許容される水溶性ポリマー類（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプン）が挙げられる。
【０２６４】
一実施形態において、この賦形剤は、この組成物のモル浸透圧濃度を調節するための薬剤である。モル浸透圧濃度剤（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ ａｇｅｎｔ）の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ショ糖、グルコース、デキストロース、レブロース、果糖、乳糖、トレハロース、ポリエチレングリコール、リン酸塩、塩化カルシウム、グルコノグルコヘプトン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｇｌｕｃｏｎｏｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、およびジメチルスルホンなどが挙げられる。
【０２６５】
したがって、一態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６７】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６８】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２６９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７０】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７１】
したがって、一態様において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、５．５〜７．５のｐＨと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７３】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、５．５〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７４】
別の実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を含む、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７６】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。一実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と７．０との間である。具体的な実施形態において、この製剤のｐＨは、５．５と６．５との間である。さらに別の実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。
【０２７７】
４．投与
本明細書に提供する、貯蔵安定性のある組成物の製剤は、任意の医薬的に適切な投与手段によって個人に送達される。様々な送達システムが知られており、これらを用いて、任意の都合のよい経路によってこの組成物を投与することができる。一実施形態において、本発明の組成物を全身投与する。全身使用では、この組成物は、従来の方法に従って、非経口（例えば、皮内、皮下、経皮移植、空洞内、硝子体内、経強膜、大脳内、髄腔内、硬膜外、静脈内、心臓内、筋肉内、骨内、腹腔内、およびナノセル注射）送達または経腸（例えば、経口、膣もしくは直腸）送達のために製剤化される。これらの製剤は、点滴によって、またはボーラス注入によって連続的に投与することができる。いくつかの製剤は、持続放出システムを包含する。好ましい投与経路は、治療されるか、管理されるか、または防止される徴候に依存する。
【０２７８】
これらの組成物の単回投与または複数回投与は、治療医が選択する用量のレベルおよびパターンで行われる。疾患の防止または治療に適切な投与量は、薬物が防止目的で投与されようと、または治療目的で投与されようと、治療される疾患の種類、その疾患の重症度および経過、以前の療法、患者の病歴および治療用タンパク質への応答、ならびに主治医の裁量に依存する。
【０２７９】
好ましい実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある組成物は、皮内投与、皮下投与、経皮移植、空洞内投与、硝子体内投与、経強膜投与、大脳内投与、髄腔内投与、硬膜外投与、静脈内投与、心臓内投与、筋肉内投与、骨内投与、腹腔内投与、およびナノセル注射投与を含むが、これらに限定されない非経口投与用に製剤化される。好ましい一実施形態において、本明細書に提供する組成物は、静脈内投与用に製剤化される。別の好ましい実施形態において、本明細書に提供する組成物は、皮下投与用に製剤化される。さらに別の好ましい実施形態において、本明細書に提供する組成物は、筋肉内投与用に製剤化される。
【０２８０】
Ｂ．免疫グロブリン
一態様において、本発明は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、中程度の濃度の金属塩化物塩および安定化剤を用いて製剤化された、貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物を提供する。
【０２８１】
任意の免疫グロブリンは、本明細書に提供する製剤によって安定化される場合がある。安定化される場合がある免疫グロブリン調製物の非限定的な例として、血漿由来の免疫グロブリン調製物、組換えポリクローナル調製物もしくは組換えモノクローナル調製物、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、Ｆｖ、ＦａｂおよびＦ（ａｂ）２などの抗体フラグメント、または一価もしくは多価の単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｓｃＦｖ二量体などのミニボディ、ダイアボディ、およびトリアボディ）などの断片抗体が挙げられ、その中の抗体の可変領域が、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して互いに結合している。組換え抗体には、マウス抗体、げっ歯類抗体、ヒト抗体、キメラヒト抗体（例えば、ヒト／マウスキメラ）、およびヒト化抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）などが含まれる。好ましい実施形態において、組換え抗体は、ヒトへの投与に適するヒト抗体、キメラヒト抗体またはヒト化抗体である。好ましい実施形態において、この免疫グロブリンは、全長の免疫グロブリンまたは全長に近い免疫グロブリンであり、一般的に、それらの組換え断片よりも変化しやすい。
【０２８２】
一般に、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある免疫グロブリン製剤は、長期間、室温（すなわち、２０℃と２５℃との間）で安定化される。例えば、一実施形態において、貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、少なくとも約２ヶ月間、室温で貯蔵される場合に、安定である。別の実施形態において、この組成物は、少なくとも約３ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、この組成物は、少なくとも約１ヶ月間、もしくは少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８ヶ月、またはそれより多い月数の間安定である。好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約６ヶ月間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約１年間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約２年間安定である。
【０２８３】
一実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約２８℃と約３２℃との間の温度で少なくとも６ヶ月間安定である。具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約２８℃と約３２℃との間の温度で少なくとも１年間安定である。より具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約２８℃と約３２℃との間の温度で少なくとも２年間安定である。別の実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約３８℃と約４２℃との間の温度で少なくとも１ヶ月間安定である。具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約３８℃と約４２℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間安定である。より具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、約３８℃と約４２℃との間の温度で少なくとも１年間安定である。
【０２８４】
一実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が１０％以下である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が９％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が８％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が７％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が６％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が５％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が４％以下である限り、安定であると見なされる。より好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が３％以下である限り、安定であると見なされる。最も好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が２％以下である限り、安定であると見なされる。
【０２８５】
一実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が１０％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が９％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が８％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が７％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が６％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が５％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が４％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が３％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。最も好ましい実施形態において、この組成物は、凝集状態の免疫グロブリンの割合が２％以下でありかつ単量体状態の免疫グロブリンの割合が８５％以上である限り、安定であると見なされる。
【０２８６】
一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、抗体またはその断片であり、この組成物の安定性は、抗−抗原力価の減少を監視することによって決定することができる。抗−抗原力価のレベルは、例えば、イムノアッセイによって測定することができる。様々なイムノアッセイの形式を、この目的のために用いることができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、抗原力価を測定するために日常的に用いられる（例えば、特異的免疫活性を測定するために用いることができるイムノアッセイの形式および条件についての説明に関しては、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９９８）を参照されたい）。一実施形態において、抗−抗原力価の２０％の減少は、不安定組成物に相当する。他の実施形態において、抗−抗原力価の１０％の減少、または抗−抗原力価の１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれより高い割合の減少は、不安定組成物に相当する。
【０２８７】
製剤化した後、本明細書に提供する貯蔵安定性のある免疫グロブリン水性組成物は、一般的に、無菌濾過され、例えば、ゴム栓を用いて、気密に密封された無菌の封じ込め容器に分注される。気密容器内の免疫グロブリン組成物は、好ましくは、暗い場所で、薄い色の付いた容器材料（一般的に、ガラスもしくはプラスチック）を用いて、かつ／または不透明な物質で容器の表面を覆って貯蔵することにより、周囲の光から保護される。
【０２８８】
特定の実施形態において、封じ込め容器内のヘッドスペースの空気は不活性ガスで置換される。この不活性ガスは、液体組成物の上に不活性雰囲気を維持するのに役立つ。一実施形態において、液体は不活性ガスで覆われる。別の実施形態において、この液体は、不活性ガスで覆われる前に脱気され、このことは、大気中の残留酸素が異なってもよいことを意味する。本発明の状況において、免疫グロブリン組成物が、ヘッドスペースの空気が不活性ガスで置換され、この組成物が不活性ガスで覆われている容器で貯蔵されるか、またはこの組成物が脱気された後に不活性ガスで覆われる場合に、この組成物は、「不活性ガス下で貯蔵される」と言われる。本発明と併せて使用されてもよい不活性ガスの非限定的な例として、窒素、アルゴン、二酸化炭素、ヘリウム、クリプトン、およびキセノンが挙げられる。特定の一実施形態において、この不活性ガスは窒素である。別の特定の実施形態において、この不活性ガスはアルゴンである。
【０２８９】
１．血漿由来の免疫グロブリン
プールされたヒト血漿から単離された濃縮免疫グロブリン（特に、ＩｇＧ）の調製物は、免疫不全症候群、炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに急性感染を含む様々な病状を治療するために用いられる。１つのＩｇＧ産物である静注用免疫グロブリン、すなわちＩＶＩＧは、例えば、１０％ＩｇＧの濃度または約１０％ＩｇＧの濃度で静脈内投与用に製剤化される。濃縮免疫グロブリンも、例えば、２０％ＩｇＧの濃度または約２０％ＩｇＧの濃度で、皮下投与用もしくは筋肉内投与用に製剤化することができる。
【０２９０】
一般に、本発明に従って製剤化された、血漿由来の免疫グロブリン調製物は、任意の適切な出発物質、例えば、回収された血漿または供給源の血漿から調製することができる。代表的な例において、血液または血漿を、健全なドナーから回収する。免疫グロブリンは、例えば、沈殿（アルコール分画またはポリエチレングリコール分画）、クロマトグラフィー法（イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、免疫アフィニティークロマトグラフィーなど）、超遠心分離法、および電気泳動調製などの適切な手順によって、血液または血漿から単離される（例えば、Ｃｏｈｎ ｅｔ ａｌ.，Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.６８:４５９−７５（１９４６）;Ｏｎｃｌｅｙ ｅｔ ａｌ.，Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.７１:５４１−５０（１９４９）；Ｂａｒａｎｄｕｎ ｅｔ ａｌ.，Ｖｏｘ Ｓａｎｇ.７:１５７−７４（１９６２）；Ｋｏｂｌｅｔ ｅｔ ａｌ.，Ｖｏｘ Ｓａｎｇ.１３：９３−１０２（１９６７）；米国特許第５，１２２，３７３号、および同第５，１７７，１９４号；ＰＣＴ／ＵＳ１０／３６４７０；およびＷＯ２０１０／１３８７３６を参照されたい。これらの開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０２９１】
多くの場合、免疫グロブリンは、当業者に周知のアルコール分画法ならびに／またはイオン交換クロマトグラフィー法およびアフィニティークロマトグラフィー法によって生成されるγグロブリン含有組成物から調製される。例えば、精製されたコーン画分ＩＩ（Ｃｏｈｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ＩＩ）が、一般に、免疫グロブリンのさらなる精製のための出発点として用いられる。この出発コーン画分ＩＩペーストは、一般的に、約９５％ＩｇＧであり、４種類のＩｇＧサブタイプで構成される。これらの異なるサブタイプは、それらが得られるプールされたヒト血漿に見られるのとほぼ同じ割合で分画ＩＩに存在する。この分画ＩＩは、さらに、投与可能な生成物に製剤化される前に精製される。例えば、この分画ＩＩペーストを、冷たい精製水性アルコール溶液中に溶解し、不純物を、沈殿および濾過により除去することができる。最終濾過の後に、免疫グロブリン懸濁液を、（例えば、公称１００、０００ダルトン以下の分子量限界を有する限外濾過膜を用いて）透析または透析濾過し、アルコールを除去することができる。この溶液を濃縮または希釈し、所望のタンパク質濃度を得ることができ、さらに、当業者に周知の技術により精製することができる。
【０２９２】
さらに、追加の調製ステップを用いて、免疫グロブリンの特定のアイソタイプまたはサブタイプを濃縮することができる。例えば、プロテインＡ、プロテインＧまたはプロテインＨのセファロースクロマトグラフィーを用いて、ＩｇＧサブタイプ、または特定のＩｇＧサブタイプの免疫グロブリン混合物を濃縮することができる。一般に、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）、および米国特許第５，１８０，８１０号を参照されたく、これらの開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
当業者が認識するとおり、プールされた血漿から単離された免疫グロブリン組成物は、出発血漿から持ち越される不純物を含む。一般的に、薬学的に許容される血漿由来の免疫グロブリン組成物は、総タンパク質含有量の関数として表して、少なくとも９０％の免疫グロブリン、好ましくは、少なくとも９５％の免疫グロブリン、より好ましくは、少なくとも９８％の免疫グロブリン、最も好ましくは、少なくとも９９％の免疫グロブリンを含む。例えば、ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標）ＬＩＱＵＩＤ（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、米国イリノイ州ディアフィールド）は、１００ｇ／Ｌのタンパク質で製剤化された血漿由来の免疫グロブリン組成物である。仕様書によると、このタンパク質の少なくとも９８％が免疫グロブリンであり、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の平均濃度は３７μｇ／ｍＬであり、免疫グロブリンＭが微量に存在する（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標）ＬＩＱＵＩＤ処方情報）。したがって、特に特定しない限り、「血漿由来の免疫グロブリン」を含むか、基本的に、「血漿由来の免疫グロブリン」からなるか、または「血漿由来の免疫グロブリン」からなる、本明細書に提供する免疫グロブリン組成物は、製造プロセス中に最後まで残る血漿タンパク質不純物を最高で１０％含む場合がある。
【０２９４】
特定の実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも９０％のＩｇＧ免疫グロブリンを含む。具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも９５％のＩｇＧ免疫グロブリンを含む。より具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも９８％のＩｇＧ免疫グロブリンを含む。さらにより具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも９９％のＩｇＧ免疫グロブリンを含む。特定の実施形態において、プールされた血漿から単離されるＩｇＧ免疫グロブリン組成物は、さらに、ＩｇＡ免疫グロブリンおよび／またはＩｇＭ免疫グロブリンを含む。
【０２９５】
別の実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも１０％のＩｇＡを含む。具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも２５％のＩｇＡを含む。より具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも５０％のＩｇＡを含む。さらに他の実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多いＩｇＡを含む。特定の実施形態において、プールされた血漿から単離されるＩｇＡ免疫グロブリン組成物は、さらに、ＩｇＧ免疫グロブリンおよび／またはＩｇＭ免疫グロブリンを含む。
【０２９６】
別の実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも１０％のＩｇＭを含む。具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも２５％のＩｇＭを含む。より具体的な実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも５０％のＩｇＭを含む。さらに他の実施形態において、プールされた血漿から単離される免疫グロブリン組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、またはそれより多いＩｇＭを含む。特定の実施形態において、プールされた血漿から単離されるＩｇＭ免疫グロブリン組成物は、さらに、ＩｇＧ免疫グロブリンおよび／またはＩｇＡ免疫グロブリンを含む。
【０２９７】
したがって、一態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０２９８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０２９９】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３００】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０２】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０３】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０５】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０６】
一実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０７】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０８】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３０９】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１１】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１２】
別の態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１４】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１５】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１７】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１８】
別の態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３１９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２０】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２１】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２３】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２４】
別の態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２６】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２７】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３２９】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３０】
一態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３２】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３３】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３５】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３６】
一態様において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３７】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびにおよび５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３８】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３３９】
別の実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３４０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３４１】
より具体的な実施形態において、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この血漿由来の免疫グロブリンは、ＩｇＧを含む。
【０３４２】
ａ．高度免疫グロブリン
具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある、血漿由来の免疫グロブリン組成物は、高度免疫グロブリン調製物である。例えば、特定の実施形態において、この高度免疫調製物は、抗破傷風、抗Ｄ、抗水痘、抗狂犬病、抗ＣＭＶ、抗Ａ型肝炎、または抗Ｂ型肝炎の免疫グロブリン調製物であってもよい。
【０３４３】
実施例３に示すとおり、血漿由来の抗破傷風調製物および抗−Ｄ調製物は、約５．５と約６．５との間のｐＨにおいて、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム）を添加することによって安定化される。図２および図３に示すとおり、高度免疫グロブリン製剤の最大の安定性が、５．５と６．０との間のｐＨで見られる。
【０３４４】
したがって、一実施形態において、本発明は、約７５ｍＭ〜約２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約６．５との間のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある、血漿由来の高度免疫グロブリン水性組成物を提供する。好ましい実施形態において、この組成物は、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約６．５との間のｐＨを含む。別の好ましい実施形態において、この組成物は、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩、安定化剤、および約５．５と約６．０との間のｐＨを含む。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩は塩化カリウムである。
【０３４５】
一実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある、血漿由来の高度免疫グロブリン水性組成物は、約３０ｇ／Ｌと約２５０ｇ／Ｌとの間のタンパク質濃度を有する。特定の実施形態において、高度免疫グロブリン組成物のタンパク質濃度は、約５０ｇ／Ｌと約２００ｇ／Ｌとの間、約７０ｇ／Ｌと約１５０ｇ／Ｌとの間、または約９０ｇ／Ｌと約１２０ｇ／Ｌとの間、またはこれらの範囲内の任意の適切な濃度、例えば、約３０ｇ／Ｌ、約３５ｇ／Ｌ、約４０ｇ／Ｌ、約４５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約５５ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ、約６５ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ、約８５ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ、約９５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１０５ｇ／Ｌ、約１１０ｇ／Ｌ、約１１５ｇ／Ｌ、約１２０ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１３０ｇ／Ｌ、約１３５ｇ／Ｌ、約１４０ｇ／Ｌ、約１４５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１５５ｇ／Ｌ、約１６０ｇ／Ｌ、約１６５ｇ／Ｌ、約１７０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、約１８０ｇ／Ｌ、約１８５ｇ／Ｌ、約１９０ｇ／Ｌ、約１９５ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２０５ｇ／Ｌ、約２１０ｇ／Ｌ、約２１５ｇ／Ｌ、約２２０ｇ／Ｌ、約２２５ｇ／Ｌ、約２３０ｇ／Ｌ、約２３５ｇ／Ｌ、約２４０ｇ／Ｌ、約２４５ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ、またはそれより高い濃度である。好ましい実施形態において、この高度免疫グロブリン水性組成物は、約１００ｇ／Ｌと約１７０ｇ／Ｌとの間の濃度を有する。
【０３４６】
本明細書に提供する、貯蔵安定性のある、血漿由来の高度免疫グロブリン水性組成物は、室温で長期間安定である。例えば、一実施形態において、この貯蔵安定性のある高度免疫グロブリン水性組成物は、少なくとも約２ヶ月間安定である。別の実施形態において、この組成物は、少なくとも約３ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、この組成物は、少なくとも約１ヶ月間、または約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８ヶ月、またはそれより多い月数の間安定である。好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約６ヶ月間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約１年間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約２年間安定である。
【０３４７】
２．組換え免疫グロブリン
一態様において、本発明は、貯蔵安定性のある、組換え免疫グロブリン調製物を提供する。組換えヒト抗体などの組換え抗体を取得するための方法は、当業で周知である。例えば、所望の抗原に対して結合活性を有する所望のヒト抗体は、ヒトリンパ球を、所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞を用いてインビトロで免疫化し、この免疫化リンパ球をヒト骨髄腫細胞と融合させることによって取得することができる。所望のヒト抗体は、全てのヒト抗体遺伝子レパートリーを有するトランスジェニック動物を抗原で免疫化することによって取得することもできる（国際公開ＷＯ９３／１２２２７、ＷＯ９２／０３９１８、ＷＯ９４／０２６０２、ＷＯ９４／２５５８５、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５参照）。ヒト抗体ライブラリーを用いてパニングすることによって、ヒト抗体を取得する方法も公知である。例えば、抗原に結合するファージは、ファージディスプレイ法によって、ファージ表面上に一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）としてヒト抗体の可変領域を発現させることによって選択することができる。この抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列は、選択されるファージの遺伝子を解析することによって決定することができる。全ヒト抗体は、抗原に結合するｓｃＦｖ断片の決定されたＤＮＡ配列を含む適切な発現ベクターを調製することによって取得することができる。これらの方法は、ＷＯ９２／０１０４７、ＷＯ９２／２０７９１、ＷＯ９３／０６２１３、ＷＯ９３／１１２３６、ＷＯ９３／１９１７２、ＷＯ９５／０１４３８、およびＷＯ９５／１５３８８からすでに公知である。
【０３４８】
組換え免疫グロブリンの発現法も、当技術において公知である。例えば、組換え抗体は、コンストラクトのために組換え遺伝子を適切な宿主に形質転換した後に、組織培養または細胞培養で発現させることができる。宿主として使用するのに適切な真核細胞には、動物細胞、植物細胞および真菌細胞が含まれる。公知の動物細胞には、（１）ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、骨髄腫細胞、ＢＨＫ（赤ちゃんハムスターの腎臓）細胞、ＨｅＬａ細胞およびＶｅｒｏ細胞などの哺乳類細胞、（２）アフリカツメガエル卵母細胞などの両生類細胞；または（３）ｓｆ９、ｓｆ２１およびＴｎ５などの昆虫細胞が含まれる。公知の植物細胞には、カルス培養として用いることができる、タバコなどのタバコ属の細胞が含まれる。既知の真菌類には、サッカロミセス種、例えば、出芽酵母などの酵母、およびアスペルギルス種、例えば、クロコウジカビなどの糸状菌が含まれる。原核細胞は、細菌細胞を用いる産生システムとして使用することができる。公知の細菌細胞には、大腸菌および枯草菌が含まれる。抗体は、これらの細胞を目的の抗体遺伝子で形質転換し、形質転換細胞をインビトロで培養することによって取得することができる。
【０３４９】
本発明の一実施形態において、組換えタンパク質を発現させるのに用いられる培地は、動物性タンパク質を含まず、化学的に定義することができる。動物性タンパク質を含まず、化学的に定義された培地を調製する方法は、当技術において公知であり、例えば、米国特許公開第２００８／０００９０４０号、および同第２００７／０２１２７７０号で公知であり、これらの両方は、全ての目的のために本明細書に組み込まれる。「タンパク質を含まない」という用語および関連する用語は、増殖中に、自然にタンパク質を脱落した、培養中の細胞にとって外来性である、すなわち培養中の細胞以外の供給源由来であるタンパク質を表す。別の実施形態において、この培地はポリペプチドを含まない。別の実施形態において、この培地は血清を含まない。別の実施形態において、この培地は動物性タンパク質を含まない。別の実施形態において、この培地は動物成分を含まない。別の実施形態において、この培地は、タンパク質、例えば、胎仔ウシ血清などの血清由来の動物性タンパク質を含む。別の実施形態において、この培地は、外から加えられた組換えタンパク質を有する。別の実施形態において、これらのタンパク質は、認定された病原を含まない動物に由来する。本明細書で使用する場合、「化学的に定義された」という用語は、培地が、例えば、動物成分、臓器、腺、植物、または酵母などの抽出物などの、いかなる定義もされていない栄養補助剤も含まないことを意味する。したがって、化学的に定義された培地の各成分は、正確に定義される。好ましい実施形態において、この培地は、動物成分も含まず、タンパク質も含まない。
【０３５０】
一般に、本明細書に提供する、製剤化された組換え抗体は、疾患または障害と関連するポリペプチドに特異的である。かかるポリペプチドの非限定的な例として、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、組織因子経路阻害因子（ＴＦＰＩ）；α−１−抗トリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子などの凝固因子；抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）、プロテインＣなどの抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；ウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化因子またはヒトの尿もしくは組織型のプラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）；ボンベシン；トロンビン；造血増殖因子；腫瘍壊死因子αおよび腫瘍壊死因子β；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（正常Ｔ細胞の発現および分泌の活性制御物質（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌｌｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ））；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１−α）；ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン；ミュラー管制御因子；レラキシンＡ鎖；レラキシンＢ鎖；プロレラキシン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；βラクタマーゼなどの微生物タンパク質；ＤＮａｓｅ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ−４などの細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは増殖因子の受容体；プロテインＡもしくはプロテインＤ；リウマチ因子；骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４、ニューロトロフィン−５もしくはニューロトロフィン−６（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＮＴ−５もしくはＮＴ−６）などの神経栄養因子またはＮＧＦ−ｂなどの神経成長因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦおよびｂＦＧＦなどの線維芽細胞増殖因子；上皮増殖因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ−α、およびＴＧＦ−ｂ１、ＴＧＦ−ｂ２、ＴＧＦ−ｂ３、ＴＧＦ−ｂ４もしくはＴＧＦ−ｂ５を含むＴＧＦ−βなどのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；ＴＮＦαもしくはＴＮＦβなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；インスリン様増殖因子−Ｉおよびインスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質；ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ４０などのＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；イムノトキシン；骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γなどのインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９およびＩＬ−１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容��；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原、例えば、ＡＩＤＳエンベロープの一部分など；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；調節タンパク質；ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ａｎ ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭなどのインテグリン；ＨＥＲ２受容体、ＨＥＲ３受容体またはＨＥＲ４受容体などの腫瘍関連抗原；ならびに上記のポリペプチドのいずれかの断片が挙げられる。
【０３５１】
したがって、一態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５３】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５４】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５６】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５７】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３５９】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６０】
一実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６２】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６３】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６５】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６６】
別の態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６７】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６８】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３６９】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７１】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７２】
別の態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７４】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７７】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７８】
別の態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、および５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３７９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８０】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８３】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８４】
一態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、および５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８６】
具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８７】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３８９】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９０】
一態様において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに５．５〜７．０のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９２】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに５．５〜７．０のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９３】
別の実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９５】
より具体的な実施形態において、本発明は、組換え免疫グロブリンと、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸は、グリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．０と７．０との間である。具体的な実施形態において、この組換え免疫グロブリンは、モノクローナル抗体である。より具体的な実施形態において、この組換え抗体は、抗ＭＩＦ抗体である。
【０３９６】
Ｃ．凝固タンパク質
驚くべきことに、塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）の安定化効果は、血漿由来の免疫グロブリン調製物から組換え凝固因子に及ぶ、広範囲の、変化しやすい治療用タンパク質に適用できる。したがって、一態様において、本発明は、中程度の濃度の金属塩化物塩および安定化剤を用いて弱酸性〜中性のｐＨにおいて製剤化した、変化しやすい凝固因子の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。
【０３９７】
特定の実施形態において、この変化しやすい凝固因子は、血漿由来のタンパク質または調製物である。他の実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、組換えにより発現させた凝固タンパク質である。組換え凝固因子および血漿由来の凝固因子を製造する方法が、当技術において公知である。本明細書に提供する方法に従って製剤化することができる変化しやすい凝固因子の非限定的な例として、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）などが挙げられる。好ましい実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）から選択される。別の好ましい実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、例えば、第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むビタミンＫ依存性タンパク質複合体であるか、または第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むビタミンＫ依存性タンパク質複合体である。
【０３９８】
一実施形態において、この変化しやすい治療用凝固タンパク質は、プールされた血漿、すなわち、血漿由来の凝固因子から単離される。多くの異なる凝固因子の単離法が、当技術において公知である。例えば、Ｆｕｒｕｙａら（「Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ２０−ｎｍ ｐｏｒｅ−ｓｉｚｅ ｆｉｌｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」 Ｖｏｘ Ｓａｎｇ.２００６ Ａｕｇ；９１（２）:１１９−２５）は、プールされたヒト血漿に由来する、ウイルスを減少させた血漿由来の第ＶＩＩＩ因子組成物の精製法について記載している。同様に、Ｋｉｓｉｅｌら（「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ（Ｐｒｏｃｏｎｖｅｒｔｉｎ） ｂｙ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｈａｇｅｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ）」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９７７）１６（９）：４１８９−４１９３）、ならびにＢｒｏｚｅおよびＭａｊｅｒｕｓ（「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ.１９８０ Ｆｅｂ ２５；２５５（４）:１２４２−７）は、血漿由来の第ＶＩＩ因子の精製法について記載している。血漿由来のタンパク質Ｋ依存性凝固複合体（例えば、Ｐｒｏｔｈｒｏｍｐｌｅｘ、ＦＥＩＢＡ）の精製法は、例えば、米国特許第５，４０９，９９０号および同第５，２８１，６６１号に記載されている。最後に、他の教示のうちで、米国特許第４，７８６，７２６号およびＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０４６６３１は、血漿由来の第ＦＩＸ因子の精製について記載している。
【０３９９】
他の実施形態において、この変化しやすい治療用凝固タンパク質を、組換えにより、すなわち組換え凝固因子を発現させる。多くの異なる凝固因子の発現法および精製法が、当技術において公知である。例えば、米国特許第５，４７０，９５４号、同第６，１００，０６１号、同第６，４７５，７２５号、同第６，５５５，３９１号、同第６，９３６，４４１号、同第７，０９４，５７４号、同第７，２５３，２６２号、同第６，９１９，３１１号、同第７，５４４，６６０号、および同第７，３８１，７９６号（これらの全ては、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、組換え第ＶＩＩＩ因子の発現および精製について記載している。組換え第ＩＸ因子の製造法も、当技術において公知であり、例えば、米国特許出願公開第２００８／２０７８７９号、米国特許第４，７７０，９９９号、および同第５，５２１，０７０号に記載されている。同様に、組換え第ＶＩＩ因子の製造法は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／１２００９３号および同第２００９／０４７７２３号に記載されている。
【０４００】
本発明の一実施形態において、組換え凝固因子を発現させるのに用いられる培地は、動物性タンパク質を含まず、化学的に定義することができる。動物性タンパク質を含まず、化学的に定義された培地の調製法は、当業で、例えば、米国特許公開第２００８／０００９０４０号および同第２００７／０２１２７７０号で公知であり、これらの両方は、全ての目的のために本明細書に組み込まれる。「タンパク質を含まない」という用語および関連する用語は、増殖中に、自然にタンパク質を脱落した、培養中の細胞にとって外来性である、すなわち培養中の細胞以外の供給源由来であるタンパク質を表す。別の実施形態において、この培地はポリペプチドを含まない。別の実施形態において、この培地は血清を含まない。別の実施形態において、この培地は動物性タンパク質を含まない。別の実施形態において、この培地は動物成分を含まない。別の実施形態において、この培地は、タンパク質、例えば、胎仔ウシ血清などの血清由来の動物性タンパク質を含む。別の実施形態において、この培地は、外から加えられた組換えタンパク質を有する。別の実施形態において、これらのタンパク質は、認定された病原を含まない動物に由来する。本明細書で使用する場合、「化学的に定義された」という用語は、培地が、例えば、動物成分、臓器、腺、植物、または酵母の抽出物などの、任意の定義されていない栄養補助剤を含まないことを意味する。したがって、化学的に定義された培地の各成分は、正確に定義される。好ましい実施形態において、この培地は、動物成分も含まず、タンパク質も含まない。
【０４０１】
したがって、一態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０３】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０４】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０６】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は、塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０７】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４０９】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１０】
一実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１２】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１３】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１５】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１６】
別の態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１７】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１８】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４１９】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２１】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２２】
別の態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２４】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２５】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２７】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２８】
別の態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４２９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３０】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３１】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３３】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３４】
一態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３６】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３７】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４３９】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４０】
一態様において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４２】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨからなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４３】
別の実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、凝固因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４５】
より具体的な実施形態において、本発明は、凝固因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この凝固因子は、コア凝固因子である。
【０４４６】
１．第ＶＩＩＩ因子
実施例５に示すとおり、組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）は、約６．０と約７．５との間のｐＨにおいて、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム）を添加することによって安定化される。具体的な一実施形態において、６．０と７．５との間のｐＨにおいて、好ましくは、６．５〜７．０のｐＨにおいて製剤化した第ＶＩＩＩ因子の安定性のための方法を提供する。
【０４４７】
一実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、０．０５ｇ／Ｌと１０ｇ／Ｌとの間のタンパク質濃度を有する。特定の実施形態において、このＦＶＩＩＩ組成物のタンパク質濃度は、０．０５ｇ／Ｌと２ｇ／Ｌとの間、０．１ｇ／Ｌと１ｇ／Ｌとの間、０．１ｇ／Ｌと０．５ｇ／Ｌとの間、またはこれらの範囲内の任意の適切な濃度、例えば、０．０５ｇ／Ｌ、０．０６ｇ／Ｌ、０．０７ｇ／Ｌ、０．０８ｇ／Ｌ、０．０９ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．１５ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．２５ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．３５ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．４５ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．５５ｇ／Ｌ、０.６ｇ／Ｌ、０．６５ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．７５ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．８５ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、０．９５ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ、１．２５ｇ／Ｌ、１．５ｇ／Ｌ、１．７５ｇ／Ｌ、２．０ｇ／Ｌ、２．２５ｇ／Ｌ、２．５ｇ／Ｌ、２．７５ｇ／Ｌ、３.０ｇ／Ｌ、３．２５ｇ／Ｌ、３．５ｇ／Ｌ、３．７５ｇ／Ｌ、４．０ｇ／Ｌ、４．２５ｇ／Ｌ、４．５ｇ／Ｌ、４．７５ｇ／Ｌ、５．０ｇ／Ｌ、５．５ｇ／Ｌ、６．０ｇ／Ｌ、６．５ｇ／Ｌ、７．０ｇ／Ｌ、７．５ｇ／Ｌ、８．０ｇ／Ｌ、８．５ｇ／Ｌ、９．０ｇ／Ｌ、９．５ｇ／Ｌ、１０．０ｇ／Ｌ、もしくはそれより高い濃度である。好ましい実施形態において、このＦＶＩＩＩ水性組成物は、０．１ｇ／Ｌと０．５ｇ／Ｌとの間の濃度を有する。さらに他の実施形態において、貯蔵安定性のある水性製剤中の第ＶＩＩＩ因子の濃度は、０．０５±０．０１ｇ／Ｌ、０．０６±０．０１ｇ／Ｌ、０．０７±０．０１ｇ／Ｌ、０.０８±０．０１ｇ／Ｌ、０．０９±０．０１ｇ／Ｌ、０．１±０．０１ｇ／Ｌ、０．１５±０．０１ｇ／Ｌ、０．２±０．０２ｇ／Ｌ、０．２５±０．０２ｇ／Ｌ、０．３±０．０３ｇ／Ｌ、０．３５±０．０３ｇ／Ｌ、０．４±０．０４ｇ／Ｌ、０．４５±０．０４ｇ／Ｌ、０．５±０.０５ｇ／Ｌ、０．５５±０．０５ｇ／Ｌ、０．６±０．０６ｇ／Ｌ、０．６５±０．０６ｇ／Ｌ、０．７±０．０７ｇ／Ｌ、０．７５±０．０７ｇ／Ｌ、０．８±０．０８ｇ／Ｌ、０．８５±０．０８ｇ／Ｌ、０．９±０．０９ｇ／Ｌ、０．９５±０．０９ｇ／Ｌ、１±０．１ｇ／Ｌ、１．２５±０．１２ｇ／Ｌ、１．５±０．１５ｇ／Ｌ、１．７５±０．１７ｇ／Ｌ、２．０±０．２ｇ／Ｌ、２．２５±０．２２ｇ／Ｌ、２．５±０．２５ｇ／Ｌ、２．７５±０．２７ｇ／Ｌ、３．０±０．３ｇ／Ｌ、３．２５±０．３２ｇ／Ｌ、３．５±０．３５ｇ／Ｌ、３．７５±０．３７ｇ／Ｌ、４．０±０．４ｇ／Ｌ、４．２５±０．４２ｇ／Ｌ、４．５±０．４５ｇ／Ｌ、４．７５±０．４７ｇ／Ｌ、５．０±０．５ｇ／Ｌ、５．５±０．５５ｇ／Ｌ、６．０±０.６ｇ／Ｌ、６．５±０．６５ｇ／Ｌ、７．０±０．７ｇ／Ｌ、７．５±０．７５ｇ／Ｌ、８.０±０．８ｇ／Ｌ、８．５±０．８５ｇ／Ｌ、９．０±０．９ｇ／Ｌ、９．５±０．９５ｇ／Ｌ、１０．０±１ｇ／Ｌ、またはそれより高い濃度である。
【０４４８】
一実施形態において、この貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、冷蔵下（すなわち、約２℃と約８℃との間）で、少なくとも約１ヶ月間安定である。他の実施形態において、この貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、冷蔵下で、少なくとも約２ヶ月間安定である。好ましい実施形態において、この貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、冷蔵下で、少なくとも約３ヶ月間安定である。さらに別の実施形態において、この貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、冷蔵下で、少なくとも約６ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、この貯蔵安定性のあるＦＶＩＩＩ水性組成物は、冷蔵下で、少なくとも約２週間、少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６週間、または少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４ヶ月間、もしくはそれより多い月数の間、冷蔵下で安定である。
【０４４９】
したがって、一態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５１】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５２】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５４】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、１２５ｍＭ〜１７５ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５５】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５７】
より具体的な実施形態において、本発明は、変化しやすい治療用タンパク質と、安定化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。より具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５８】
一実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４５９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６０】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６１】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６３】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６４】
別の態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６６】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６７】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４６９】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのグリシンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのグリシンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７０】
別の態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７１】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７２】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７３】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７４】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７５】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのプロリンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのプロリンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７６】
別の態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７７】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７８】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４７９】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８０】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８１】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、この組成物は、２５ｍＭ〜５００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１００ｍＭ〜４００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、１５０ｍＭ〜３５０ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２００ｍＭ〜３００ｍＭのヒスチジンを含む。より具体的な実施形態において、この組成物は、２５０±２５ｍＭのヒスチジンを含む。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８２】
一態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８３】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８４】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、抗酸化剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８５】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８６】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８７】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、抗酸化剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８８】
一態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４８９】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４９０】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、ならびに６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４９１】
別の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４９２】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４９３】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、糖および／または糖アルコールと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物はカルシウムも含む。
【０４９４】
一態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、６．０〜７．５のｐＨと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０４９５】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０４９６】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、７５ｍＭ〜２００ｍＭの塩化アルカリ金属塩と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、トリスと、グルタチオンと、６．０〜７．５のｐＨと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０４９７】
一態様において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、を備える、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０４９８】
具体的な実施形態において、本発明は、基本的に、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０４９９】
より具体的な実施形態において、本発明は、第ＶＩＩＩ因子と、アミノ酸と、マンニトールと、トレハロースと、カルシウムと、非イオン性界面活性剤と、トリスと、グルタチオンと、表１、表２、表３、および表４に示すとおりの、バリエーション１〜２０８８のうちの任意の１つから選択されるアルカリ金属塩／ｐＨの組み合わせと、からなる、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシン、プロリン、またはヒスチジンである。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はヒスチジンである。一実施形態において、この金属塩化物塩は塩化ナトリウムである。別の実施形態において、この金属塩化物塩は塩化カリウムである。好ましい実施形態において、この製剤のｐＨは、６．５と７．５との間である。具体的な実施形態において、この組成物は抗酸化剤も含む。具体的な実施形態において、マンニトールの濃度は、３８±７ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、トレハロースの濃度は、１０±２ｇ／Ｌである。別の具体的な実施形態において、ヒスチジンの濃度は、１２±２ｍＭである。別の具体的な実施形態において、カルシウムの濃度は、１．９±０．４ｍＭである。別の実施形態において、この非イオン性界面活性剤は、０．１５±０．０３ｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である。
【０５００】
Ｄ．変化しやすいタンパク質を安定化させる方法
本発明の状況において、変化しやすい治療用タンパク質は、塩化アルカリ金属塩の非存在下で、弱酸性〜中性のｐＨで製剤化される場合に不安定である。驚くべきことに、広範囲の変化しやすい治療用タンパク質は、中程度の濃度（すなわち、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩の添加により安定化されることが見出されている。この塩化アルカリ金属塩の効果は、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を安定化させる方法をもたらす。したがって、本発明の一態様において、変化しやすい治療用タンパク質の水性組成物を安定化させる方法を提供する。これらの方法は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、以前には、凍結乾燥、数種類の安定化剤の存在下での凍結、または極端なｐＨ値における製剤化を必要としていた、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を可能にする。
【０５０１】
一実施形態において、この方法は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤に、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度まで塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む。好ましい実施形態において、この方法は、アミノ酸などの安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。
【０５０２】
別の実施形態において、この方法は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤に、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度まで塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む。好ましい実施形態において、この方法は、アミノ酸などの安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。
【０５０３】
別の実施形態において、この方法は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤に、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度まで塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む。好ましい実施形態において、この方法は、アミノ酸などの安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。
【０５０４】
さらに別の実施形態において、この方法は、約５．５と約７．０の間とのｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤に、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度まで塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む。好ましい実施形態において、この方法は、アミノ酸などの安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。
【０５０５】
特定の実施形態において、本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させる方法は、安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。好ましい実施形態において、この安定化剤は、アミノ酸である。この目的のために用いることができる代表的なアミノ酸には、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。別の好ましい実施形態において、このアミノ酸はプロリンである。
【０５０６】
本明細書に提供する、これらの組成物をさらに安定化させる目的では、一般的に、このアミノ酸は、約２５ｍＭと約０．７５Ｍとの間の濃度で、この製剤に添加される。一実施形態において、少なくとも約１００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。別の実施形態において、少なくとも約２００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに別の実施形態において、少なくとも約２５０ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに他の実施形態において、本明細書に提供する製剤は、少なくとも約２５ｍＭのアミノ酸、少なくとも約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０ｍＭ、またはそれより多いアミノ酸を含む。
【０５０７】
好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質、ヒト化タンパク質、またはキメラヒトタンパク質である。このヒトタンパク質は、天然源（例えば、プールされたヒト血漿）から精製されてもよく、または例えば、哺乳類の細胞培養もしくは組織培養で、組換えにより発現させてもよい。好ましい実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、血漿由来のタンパク質、好ましくは、血漿由来の凝固因子、または免疫グロブリン調製物である。別の好ましい実施形態において、このヒトタンパク質、ヒト化タンパク質、またはキメラタンパク質は、組換え抗体またはその断片である。
【０５０８】
一実施形態において、本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質製剤を安定化させる方法は、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む。好ましい実施形態において、本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質製剤を安定化させる方法は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む。特定の実施形態において、これらの方法は、約１５０ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩の添加を含む。他の実施形態において、この方法は、約１５０ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩の添加を含む。さらに他の実施形態において、この方法は、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、１７０ｍＭ、１７５ｍＭ、１８０ｍＭ、１８５ｍＭ、１９０ｍＭ、１９５ｍＭ、２００ｍＭ、２０５ｍＭ、２１０ｍＭ、２１５ｍＭ、２２０ｍＭ、または、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２０５ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２１５ｍＭ、約２２０ｍＭの塩化アルカリ金属塩の添加を含む。好ましい一実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は、塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は、塩化カリウムである。
【０５０９】
本発明が提供する、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させる方法は、塩化アルカリ金属塩の存在下で、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、この変化しやすいタンパク質を製剤化する工程を含む。一般に、これには、約５．５と約７．５との間のｐＨ値が含まれる。しかし、任意の、個々の、変化しやすい治療用タンパク質が、中程度のレベル（すなわち、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間）の塩化アルカリ金属塩の添加によって安定化されるｐＨ値の範囲は、個々のタンパク質の性質に依存して、わずかに変動し得る。好ましい実施形態において、この方法は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある組成物を製剤化する工程を含む。別の実施形態において、この方法は、約５．５と約６．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある組成物を製剤化する工程を含む。他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約５．５と約６．０との間である。一実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．０と約６．５との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．５と約７．０との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．０と約７．５との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約６．５と約７．５との間である。別の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、約７．０と約７．５との間である。さらに他の実施形態において、この安定化製剤のｐＨは、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６.５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、または約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６.５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５であり得る。
【０５１０】
特定の実施形態において、この方法は、皮内投与、皮下投与、経皮移植、空洞内投与、硝子体内投与、経強膜投与、大脳内投与、髄腔内投与、硬膜外投与、静脈内投与、心臓内投与、筋肉内投与、骨内投与、腹腔内投与、およびナノセル注射投与を含むが、これらに限定されない非経口投与のための、貯蔵安定性のある、変化しやすい治療用タンパク質を製剤化する工程をさらに含む。好ましい一実施形態において、本明細書に提供する組成物は、静脈内投与用に製剤化される。別の好ましい実施形態において、本明細書に提供する組成物は、皮下投与用に製剤化される。さらに別の好ましい実施形態において、本明細書に提供する組成物は、筋肉内投与用に製剤化される。
【０５１１】
特定の実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させる方法は、約０．０５ｍｇ／ｍＬと約２５０ｍｇ／ｍＬとの間の最終濃度で、このタンパク質を製剤化する工程を含む。特定の実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、製剤化されているタンパク質の特性、このタンパク質の目的とする治療的使用、および好ましい投与法に依存して、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ、約０．０８ｍｇ／ｍＬ、約０．０９ｍｇ／ｍＬ、約０.１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬの最終濃度、またはそれより高い濃度で製剤化される。
【０５１２】
一実施形態において、この方法は、約０．０５ｍｇ／ｍＬと約２０ｍｇ／ｍＬとの間の低い最終タンパク質濃度で、この変化しやすい治療用タンパク質を製剤化する工程を含む。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬと約１５ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬと約１０ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。一実施形態において、上記の最終タンパク質濃度を有する組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
【０５１３】
他の実施形態において、この方法は、約５ｍｇ／ｍＬと約２５ｍｇ／ｍＬとの間の中程度の最終タンパク質濃度で、この変化しやすい治療用タンパク質を製剤化する工程を含む。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬと約２５ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬと約２５ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬと約２５ｍｇ／ｍＬとの間であってもよい。一実施形態において、上記の最終タンパク質濃度を有する組成物は、皮下投与用または筋肉内投与用に製剤化される。
【０５１４】
特定の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５％と約２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５％と約２０％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５％と約１５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５％と約１０％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約０．５％〜約５％の間であってもよい。一実施形態において、上記の最終タンパク質濃度を有する組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
【０５１５】
特定の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約５％と約２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約１０％と約２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約１５％と約２５％との間であってもよい。別の実施形態において、この最終タンパク質濃度は、約２０％と約２５％との間であってもよい。一実施形態において、上記の最終タンパク質濃度を有する組成物は、皮下投与用または筋肉内投与用に製剤化される。
【０５１６】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、血漿由来の変化しやすいタンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の最終濃度で塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの組成物は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の好ましい実施形態において、この弱酸性〜中性のｐＨは、約５．５と約７．０との間である。好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は、塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は、塩化カリウムである。
【０５１７】
本明細書に提供する方法は、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、長期間、変化しやすいタンパク質を安定化させることを可能にする。例えば、一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物は、少なくとも約２ヶ月間安定である。別の実施形態において、この組成物は、少なくとも約３ヶ月間安定である。さらに他の実施形態において、この組成物は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８ヶ月間、またはそれより多い月数の間安定である。好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約６ヶ月間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約１年間安定である。より好ましい実施形態において、この組成物は、少なくとも約２年間安定である。
【０５１８】
本明細書に提供する方法で安定化される変化しやすいタンパク質の個々の特性に依存して、この製剤は、約２℃と約４２℃との間の温度で、長期間安定である。一実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質は、冷蔵下で貯蔵される場合、すなわち、約２℃と約８℃との間の温度で貯蔵する場合に、本明細書に提供する方法によって安定化される。別の実施形態において、変化しやすい治療用タンパク質は、室温で貯蔵される場合、すなわち、約２０℃と約２５℃との間の温度で貯蔵される場合に、本明細書に提供する方法によって安定化される。他の実施形態において、このタンパク質は、約２８℃と約３２℃との間の温度で貯蔵される場合に安定化され得る。さらに別の実施形態において、このタンパク質は、約３８℃と約４２℃との間の温度で貯蔵される場合に安定化され得る。変化しやすい治療用タンパク質が、本明細書に提供する方法によって安定化される温度は、個々のタンパク質の特性に依存し、当業者が容易に決定することができる。
【０５１９】
特定の実施形態において、本明細書に提供する、変化しやすい治療用タンパク質を安定化させる方法は、安定化剤の添加を含む。一実施形態において、この安定化剤は、静脈内投与、硝子体内投与、皮下投与、および／または筋肉内投与に適する、１つ以上の緩衝剤もしくはｐＨ安定剤を含む。本明細書に提供する、貯蔵安定性のある組成物を製剤化するのに適する緩衝剤の非限定的な例として、適切なｐＨに調整されたグリシン、ヒスチジン、もしくは他のアミノ酸、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、炭酸塩のような塩類、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一般に、この緩衝剤は、長期間、この製剤において適切なｐＨを維持するのに十分である。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、この製剤中の緩衝剤の濃度は、５ｍＭと５００ｍＭとの間、または約５ｍＭと約５００ｍＭとの間である。特定の実施形態において、この製剤中の緩衝剤の濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、２００ｍＭ、２２５ｍＭ、２５０ｍＭ、２７５ｍＭ、３００ｍＭ、３２５ｍＭ、３５０ｍＭ、３７５ｍＭ、４００ｍＭ、４２５ｍＭ、４５０ｍＭ、４７５ｍＭ、５００ｍＭ、もしくは約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約３００ｍＭ、約３２５ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３７５ｍＭ、約４００ｍＭ、約４２５ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４７５ｍＭ、約５００ｍＭであるか、またはそれより高い。
【０５２１】
別の実施形態において、この安定化剤には、この組成物のモル浸透圧濃度を調節するための薬剤が含まれる。モル浸透圧濃度（調節）剤の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ショ糖、グルコース、デキストロース、レブロース、果糖、乳糖、トレハロース、ポリエチレングリコール、リン酸塩、塩化カルシウム、グルコノグルコヘプトン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｇｌｕｃｏｎｏｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、およびジメチルスルホンなどが挙げられる。
【０５２２】
好ましい実施形態において、本明細書に提供する、貯蔵安定性のある、変化しやすい免疫グロブリン製剤に用いられる安定化剤は、アミノ酸である。安定化させるアミノ酸には、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびそれらの組み合わせが含まれる。好ましい実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。本明細書に提供する組成物をさらに安定化させる目的では、一般的に、このアミノ酸は、約２５ｍＭと約０．７５Ｍとの間の濃度でこの製剤に添加される。一実施形態において、少なくとも約１００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。別の実施形態において、少なくとも約２００ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに別の実施形態において、少なくとも約２５０ｍＭのアミノ酸がこの製剤に添加される。さらに他の実施形態において、本明細書に提供する製剤は、少なくとも約２５ｍＭのアミノ酸、もしくは少なくとも約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０ｍＭ、またはそれより多いアミノ酸を含む。
【０５２３】
具体的な実施形態において、この血漿由来の変化しやすいタンパク質は、免疫グロブリン調製物である。実施例１および実施例２で証明するとおり、血漿由来のＩｇＧ調製物は、約６．０と約７．０との間のｐＨにおいて、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム）の添加によって安定化される。実施例１に示すとおり、このＩｇＧ製剤の最大安定性が、６．０と６．５との間のｐＨで見られる。
【０５２４】
したがって、一実施形態において、本発明は、約６．０と約７．０との間のｐＨで製剤化した、血漿由来のＩｇＧ水性組成物を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、この方法は、安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。別の好ましい実施形態において、この方法は、約６．０と約６．５との間のｐＨで製剤化した血漿由来の免疫グロブリン調製物に、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩は塩化カリウムである。
【０５２５】
一実施形態において、変化しやすい、血漿由来の免疫グロブリン組成物を安定化させる方法は、約３０ｇ／Ｌと約２５０ｇ／Ｌとの間の最終濃度でこのタンパク質を製剤化する工程を含む。特定の実施形態において、この方法は、約５０ｇ／Ｌと約２００ｇ／Ｌとの間、約７０ｇ／Ｌと約１５０ｇ／Ｌとの間、約９０ｇ／Ｌと約１２０ｇ／Ｌとの間、またはこれらの範囲内の任意の適切な濃度、例えば、約３０ｇ／Ｌ、約３５ｇ／Ｌ、約４０ｇ／Ｌ、約４５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約５５ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ、約６５ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ、約８５ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ、約９５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１０５ｇ／Ｌ、約１１０ｇ／Ｌ、約１１５ｇ／Ｌ、約１２０ｇ／Ｌ、１２５ｇ／Ｌ、約１３０ｇ／Ｌ、約１３５ｇ／Ｌ、約１４０ｇ／Ｌ、約１４５ｇ／Ｌ、１５０ｇ／Ｌ、約１５５ｇ／Ｌ、約１６０ｇ／Ｌ、約１６５ｇ／Ｌ、約１７０ｇ／Ｌ、１７５ｇ／Ｌ、約１８０ｇ／Ｌ、約１８５ｇ／Ｌ、約１９０ｇ／Ｌ、約１９５ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、約２０５ｇ／Ｌ、約２１０ｇ／Ｌ、約２１５ｇ／Ｌ、約２２０ｇ／Ｌ、２２５ｇ／Ｌ、約２３０ｇ／Ｌ、約２３５ｇ／Ｌ、約２４０ｇ／Ｌ、約２４５ｇ／Ｌ、２５０ｇ／Ｌ、またはそれより高い濃度の最終タンパク質濃度で、この免疫グロブリン組成物を製剤化する工程を含む。好ましい実施形態において、このＩｇＧ水性組成物は、１００ｇ／Ｌまたは約１００ｇ／Ｌの濃度を有する。関連する実施形態において、このＩｇＧ水性組成物は、約７０ｇ／Ｌと約１３０ｇ／Ｌとの間の濃度を有する。別の好ましい実施形態において、このＩｇＧ水性組成物は、２００ｇ／Ｌまたは約２００ｇ／Ｌの濃度を有する。関連する実施形態において、このＩｇＧ水性組成物は、約１７０ｇ／Ｌと約２３０ｇ／Ｌとの間の濃度を有する。
【０５２６】
一態様において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、組換え免疫グロブリン調製物を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの組成物は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の好ましい実施形態において、この弱酸性〜中性のｐＨは、約５．５と約７．０との間である。好ましい実施形態において、これらの方法は、安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。好ましい一実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩は塩化カリウムである。
【０５２７】
別の具体的な実施形態において、この貯蔵安定性のある免疫グロブリン組成物は、組換え抗体調製物である。実施例４で証明するとおり、組換え抗ＭＩＦモノクローナル抗体調製物は、約５．５と約６．５との間のｐＨにおいて、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム）を添加することによって安定化される。
【０５２８】
したがって、一実施形態において、本発明は、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩、および任意選択で、安定化剤をこの製剤に添加することによって、約５．５と約６．５との間のｐＨで製剤化した組換え免疫グロブリンの水性組成物を安定化させる方法を提供する。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩は塩化カリウムである。
【０５２９】
一実施形態において、本明細書に提供する、組換え免疫グロブリン水性組成物を安定化させる方法は、約１ｇ／Ｌと約２５０ｇ／Ｌとの間の最終タンパク質濃度の、組換え免疫グロブリン製剤を含む。特定の実施形態において、この組換え免疫グロブリン組成物のタンパク質濃度は、約５０ｇ／Ｌと約２００ｇ／Ｌとの間、約７０ｇ／Ｌと約１５０ｇ／Ｌとの間、または約９０ｇ／Ｌと約１２０ｇ／Ｌとの間、またはこれらの範囲内の任意の適切な濃度、例えば、約１ｇ／Ｌ、約２ｇ／Ｌ、約３ｇ／Ｌ、約４ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ、約６ｇ／Ｌ、約７ｇ／Ｌ、約８ｇ／Ｌ、約９ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ、約１１ｇ／Ｌ、約１２ｇ／Ｌ、約１３ｇ／Ｌ、約１４ｇ／Ｌ、約１５ｇ／Ｌ、約１６ｇ／Ｌ、約１７ｇ／Ｌ、約１８ｇ／Ｌ、約１９ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約３０ｇ／Ｌ、約３５ｇ／Ｌ、約４０ｇ／Ｌ、約４５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約５５ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ、約６５ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ、約８５ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ、約９５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１０５ｇ／Ｌ、約１１０ｇ／Ｌ、約１１５ｇ／Ｌ、約１２０ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１３０ｇ／Ｌ、約１３５ｇ／Ｌ、約１４０ｇ／Ｌ、約１４５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１５５ｇ／Ｌ、約１６０ｇ／Ｌ、約１６５ｇ／Ｌ、約１７０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、約１８０ｇ／Ｌ、約１８５ｇ／Ｌ、約１９０ｇ／Ｌ、約１９５ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２０５ｇ／Ｌ、約２１０ｇ／Ｌ、約２１５ｇ／Ｌ、約２２０ｇ／Ｌ、約２２５ｇ／Ｌ、約２３０ｇ／Ｌ、約２３５ｇ／Ｌ、約２４０ｇ／Ｌ、約２４５ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ、もしくはそれより高い濃度である。
【０５３０】
別の実施形態において、本発明は、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩をこの製剤に添加する工程を含む、約５．５と約７．５との間のｐＨで製剤化した移動性凝固因子を安定化させる方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの組成物は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の好ましい実施形態において、この弱酸性〜中性のｐＨは、約５．５と約７．０との間である。好ましい実施形態において、これらの方法は、安定化剤をこの製剤に添加する工程をさらに含む。好ましい一実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩は塩化カリウムである。
【０５３１】
特定の実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、血漿由来のタンパク質または調製物である。他の実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、組換えで発現させた凝固タンパク質である。組換え凝固因子および血漿由来の凝固因子の製造法は、当技術において公知である。本明細書に提供する方法に従って製剤化することができる凝固因子の非限定的な例として、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（血小板組織因子）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）などが挙げられる。好ましい実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）から選択される。別の好ましい実施形態において、この変化しやすい凝固タンパク質は、例えば、第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むビタミンＫ依存性タンパク質複合体であるか、または第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むビタミンＫ依存性タンパク質複合体である。
【０５３２】
具体的な一実施形態において、約６．５と約７．０との間のｐＨで製剤化される第ＶＩＩＩ因子を安定化させる方法を提供する。実施例５に示すとおり、組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）は、約６．５と約７．０との間のｐＨにおいて、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム）の添加によって安定化される。
【０５３３】
したがって、一実施形態において、本発明は、ＦＶＩＩＩの水性組成物を安定化させる方法であって、約６．５と約７．０との間のｐＨにおいて、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間、好ましくは、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を用いてＦＶＩＩＩ組成物を製剤化する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。別の好ましい実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化カリウムである。
【０５３４】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの組成物は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩を含む。別の好ましい実施形態において、この弱酸性〜中性のｐＨは、約５．５と約７．０との間である。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、この方法は、さらに安定化剤の添加を含む。一実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。好ましい実施形態において、このアミノ酸は、グリシンまたはプロリンである。
【０５３５】
別の実施形態において、本発明は、約５．５と約６．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供する。好ましい実施形態において、この塩は塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、この方法は、さらに安定化剤の添加を含む。一実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。好ましい実施形態において、このアミノ酸は、グリシンまたはプロリンである。
【０５３６】
本明細書に提供する方法の一実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である。本明細書に提供する方法の別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、組換えタンパク質である。本明細書に提供する方法のさらに別の実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、血漿由来のタンパク質である。
【０５３７】
本明細書に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、免疫グロブリンである。一実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ調製物である。別の実施形態において、この免疫グロブリンは組換え抗体である。
【０５３８】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい免疫グロブリン調製物の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、約４２℃以下の温度、例えば、約３８℃と約４２℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間この免疫グロブリン組成物を安定化させる。好ましい実施形態において、この免疫グロブリン製剤のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０５３９】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい免疫グロブリン調製物の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、約４２℃以下の温度、例えば、約３８℃と約４２℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間この免疫グロブリン組成物を安定化させる。好ましい実施形態において、この免疫グロブリン製剤のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０５４０】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい免疫グロブリン調製物の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、約３２℃以下の温度、例えば、約２８℃と約３２℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも約１年間この免疫グロブリン組成物を安定化させる。好ましい実施形態において、この免疫グロブリン製剤のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０５４１】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい免疫グロブリン調製物の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、約３２℃以下の温度、例えば、約２８℃と約３２℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも約１年間この免疫グロブリン組成物を安定化させる。好ましい実施形態において、この免疫グロブリン製剤のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０５４２】
本明細書に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、変化しやすい凝固タンパク質である。一実施形態において、この凝固タンパク質は、第ＶＩＩＩ因子である。別の実施形態において、この凝固タンパク質は、第ＶＩＩ因子である。さらに別の実施形態において、この凝固タンパク質は、第ＩＸ因子である。別の実施形態において、この凝固タンパク質は、例えば、第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むタンパク質Ｋ依存性凝固複合体であるか、または第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含むタンパク質Ｋ依存性凝固複合体である。
【０５４３】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４４】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも３ヶ月間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４５】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４６】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４７】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも約１年間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４８】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい凝固タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供し、この方法は、冷蔵温度、例えば、約２℃と約１０℃との間の温度で貯蔵される場合に、少なくとも約１年間この凝固タンパク質を安定化させる。
【０５４９】
Ｅ．具体的な実施形態
一実施形態において、本発明は、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、約５．５と約７．５との間のｐＨと、を備える、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。
【０５５０】
一実施形態において、本発明は、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の塩化アルカリ金属塩と、安定化剤と、約５．５と約７．０との間のｐＨと、を備える、変化しやすい治療用タンパク質の、貯蔵安定性のある水性組成物を提供する。
【０５５１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である。
【０５５２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質は、組換えタンパク質である。
【０５５３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質は、血漿由来のタンパク質である。
【０５５４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質は、免疫グロブリンである。
【０５５５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ調製物である。
【０５５６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このＩｇＧ調製物のタンパク質濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。
【０５５７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このＩｇＧ調製物のタンパク質濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。
【０５５８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、組換え抗体である。
【０５５９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間安定である。
【０５６０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間安定である。
【０５６１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０５６２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質は、凝固因子である。
【０５６３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は第ＶＩＩＩ因子である。
【０５６４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。
【０５６５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、６．５±０．２である。
【０５６６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵される場合に、その第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％を保持する。
【０５６７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は、第ＶＩＩ因子である。
【０５６８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は、第ＩＸ因子である。
【０５６９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子はフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である。
【０５７０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この凝固因子は、タンパク質Ｋ依存性凝固複合体である。
【０５７１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む。
【０５７２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、第ＶＩＩ因子をさらに含む。
【０５７３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である。
【０５７４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である。
【０５７５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である。
【０５７６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２週間未満の間安定である。
【０５７７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。
【０５７８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。
【０５７９】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。
【０５８０】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、皮下投与用または筋肉内投与用に製剤化される。
【０５８１】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。
【０５８２】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。
【０５８３】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。
【０５８４】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、少なくとも約１００ｍＭである。
【０５８５】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、少なくとも約３ヶ月間安定である。
【０５８６】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、少なくとも約６ヶ月間安定である。
【０５８７】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、少なくとも約１年間安定である。
【０５８８】
上記に提供する組成物の具体的な実施形態において、この組成物は、少なくとも約２年間安定である。
【０５８９】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約７５ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供する。
【０５９０】
一実施形態において、本発明は、約５．５と約７．０との間のｐＨにおいて、変化しやすい治療用タンパク質の水性製剤を安定化させる方法であって、約１００ｍＭと約２００ｍＭとの間の濃度で塩化アルカリ金属塩を添加する工程を含む方法を提供する。
【０５９１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この溶液は、さらに安定化剤を含む。
【０５９２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質は、ヒトタンパク質またはヒト化タンパク質である。
【０５９３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質は、組換えタンパク質である。
【０５９４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質は、血漿由来のタンパク質である。
【０５９５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質は、免疫グロブリンである。
【０５９６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、ＩｇＧ調製物である。
【０５９７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このＩｇＧ調製物のタンパク質濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｇである。
【０５９８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このＩｇＧ調製物のタンパク質濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｇである。
【０５９９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この免疫グロブリンは、組換え抗体である。
【０６００】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、約３８℃と約４２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも６ヶ月間、この免疫グロブリン組成物を安定化させる。
【０６０１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、約２８℃と約３２℃との間で貯蔵される場合に、少なくとも１年間、この免疫グロブリン組成物を安定化させる。
【０６０２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約５．５と約６．５との間である。
【０６０３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質は、凝固タンパク質である。
【０６０４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固タンパク質は第ＶＩＩＩ因子である。
【０６０５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、約６．０と約７．０との間である。
【０６０６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物のｐＨは、６．５±０．２である。
【０６０７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、約２℃と約８℃との間の温度で少なくとも３ヶ月間貯蔵された後に、第ＶＩＩＩ因子の活性の少なくとも８０％が保持されるようにこの組成物を安定化させる。
【０６０８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固タンパク質は、第ＶＩＩ因子である。
【０６０９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固タンパク質は、第ＩＸ因子である。
【０６１０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固タンパク質はフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）である。
【０６１１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この凝固タンパク質は、タンパク質Ｋ依存性凝固複合体である。
【０６１２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、凝固因子である第ＩＩ因子、第ＩＸ因子、および第Ｘ因子を含む。
【０６１３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このタンパク質Ｋ依存性凝固複合体は、第ＶＩＩ因子をさらに含む。
【０６１４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、３ヶ月未満の間安定である。
【０６１５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２ヶ月未満の間安定である。
【０６１６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、１ヶ月未満の間安定である。
【０６１７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすいタンパク質は、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて、約５０ｍＭ未満の塩化アルカリ金属塩を含む水性製剤中で、２週間未満の間安定である。
【０６１８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。
【０６１９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。
【０６２０】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この変化しやすい治療用タンパク質の濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。
【０６２１】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この組成物は、皮下投与用または筋肉内投与用に製剤化される。
【０６２２】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この塩化アルカリ金属塩は塩化ナトリウムである。
【０６２３】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この安定化剤はアミノ酸である。
【０６２４】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸はグリシンである。
【０６２５】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、このアミノ酸の濃度は、少なくとも約１００ｍＭである。
【０６２６】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、この組成物の安定化期間を少なくとも２５％増加させる。
【０６２７】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、この組成物の安定化期間を少なくとも５０％増加させる。
【０６２８】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、この組成物の安定化期間を少なくとも１００％増加させる。
【０６２９】
上記に提供する方法の具体的な実施形態において、この方法は、この組成物の安定化期間を少なくとも２００％増加させる。
【実施例】
【０６３０】
ＩＶ．実施例
実施例１
血漿由来の２０％ＩｇＧ組成物におけるｐＨおよび塩濃度の役割を決定するために、２年間の安定性試験を行った。この試験は、塩化ナトリウムを含めること、かつ／または弱酸性〜中性のｐＨで製剤化することが、２０％ＩｇＧ組成物に対して安定化効果を与えることを明らかにした。
【０６３１】
簡単に説明すると、Ｔｅｓｃｈｎｅｒら（Ｖｏｘ Ｓａｎｇ.２００７ Ｊａｎ；９２（１）:４２−５５）で概要が述べられているＧａｍｍａｇａｒｄ  ＳＤプロセスにしたがって、プールされた血漿から調製した２つのＩｇＧ組成物を、最終タンパク質濃度が２０％になるまで濃縮した。次いで、これらの調製物をいくつかの試料に分け、５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む場合と含まない場合とで、ｐＨ６．５、ｐＨ７．０、またはｐＨ７．５で差次的に製剤化した。次いで、これらの水性製剤を、２４ヶ月間、２８℃と３２℃との間で貯蔵した。２年のインキュベーション期間後、様々な製剤中のＩｇＧの分子サイズ分布を、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）によって調べた。これらの結果を表５に示す。
【０６３２】
（表５）２８℃〜３２℃での２年間の貯蔵後の、２０％ ＩｇＧ（ＩＧＳＣ６１およびＩＧＳＣ６３）製剤の分子サイズ分布
2013544762.tif 000011
【０６３３】
表５に示す結果は、ｐＨ６．５の製剤と比較して、ｐＨ７．０およびｐＨ７．５の製剤中のＩｇＧポリマーの割合が増加することによって示されるとおり、６．５〜７．５のｐＨ範囲内でｐＨが上昇すると、ＩｇＧ調製物の凝集の増加がもたらされることを示す。各製剤中に５０ｍＭの塩化ナトリウムを含めると、より低分子量のＩｇＧ種が安定化され、これらの試料中のＩｇＧポリマーのレベルがほぼ１４％減少する。これは、塩化ナトリウムの添加によって不安定化される、低いｐＨ（４．４〜４．９）で製剤化されたＩｇＧ組成物と対照をなす。
【０６３４】
実施例２
弱酸性〜中性のｐＨで製剤化されたＩｇＧ組成物に対して、塩化ナトリウムが与える安定化効果をさらに特徴づけるために、促進安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）を行った。この促進試験では、高められた温度（３８℃〜４２℃）を用いて、室温（２０℃〜２５℃）でのより長い期間を模擬実験した。簡単に説明すると、実施例１で調製した２０％ＩｇＧ組成物を、弱酸性〜中性のｐＨ（ｐＨ５．５、６．０、６．５、７．０、および７．５）で、塩濃度（０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、および１５０ｍＭ）を増加させて製剤化した試料に分けた。次いで、これらの水性製剤を、３８℃と４２℃との間で、６ヶ月間貯蔵した。この６ヶ月のインキュベーション期間後、様々な製剤中のＩｇＧの分子サイズ分布を、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）によって調べた。様々な製剤中に存在するＩｇＧ凝集体の割合を図１に示す。
【０６３５】
図１に見られるとおり、この免疫グロブリン調製物の安定性は、この製剤のｐＨおよび塩濃度の両方に依存する。実施例１の５０ｍＭの塩化ナトリウムについて見られる保護効果と比較して、６．０と７．５との間のｐＨで、１００ｍＭまたは１５０ｍＭの塩化ナトリウムをこの製剤に添加すると、さらなる安定性がもたらされた。重要なことに、ＩｇＧ組成物に１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含めて、６．０と７．５との間のｐＨで製剤化すると、ＩｇＧ凝集が平均５０％を超えて減少した。ｐＨ６．５で、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む製剤において最適な安定化が見られ、その際、凝集体形成は、５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む製剤と比較すると５０％を超えて減少し、塩化ナトリウムを含まない製剤と比較すると約６０％減少した。以前の観察結果と一致して、より低いｐＨ（５．５）で、ＩｇＧ製剤中に塩化ナトリウムを添加すると、不安定化効果がもたらされる。
【０６３６】
実施例３
弱酸性〜中性のｐＨで製剤化した他の免疫グロブリン調製物に対する塩化ナトリウムの安定化効果を評価するために、Ｐａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧ（Ｂａｘｔｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）およびＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧ（Ｂａｘｔｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）の調製物をしかるべく製剤化し、６ヶ月の時間枠にわたって、凝集形成を通して安定性について、かつ抗−抗原力価を通して活性について試験した。Ｐａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）は、Ｒｈ（Ｄ）陽性胎児を身ごもっているＲｈ（Ｄ）陰性妊娠女性において、出産前の抗Ｄ予防のために使用され、かつＲｈ（Ｄ）陽性血液または赤血球濃縮製剤の不適合輸血後のＲｈ（Ｄ）陰性のヒトの治療のために使用される、血漿由来のヒト抗Ｄ抗原免疫グロブリン調製物である。Ｔｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）は、破傷風後の感染予防および臨床的に明確な破傷風の治療のために使用される、血漿由来のヒト破傷風免疫グロブリンである。Ｐａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）およびＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）の両方は、一般的に、筋肉内投与用に、１００ｇ／Ｌ〜１７０ｇ／Ｌの間の濃度のヒトタンパク質（そのうちの少なくとも９０％は免疫グロブリンＧである）で製剤化される。
【０６３７】
簡単に説明すると、Ｐａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧおよびＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧの実行可能ロットを、低いｐＨにおいて、２℃〜８℃で１年間貯蔵し、その後、１５０ｍＭまで塩化ナトリウムを添加し、５．５と７．５との間のｐＨに調整した。この製剤に対して塩化ナトリウムの添加およびｐＨ調整をする前に、ＧＧＬ／ＫＩＯＶＩＧのように、２５０ｍＭのグリシンの存在下で、原末をｐＨ４．７で製剤化した。次いで、２８℃〜３２℃におけるこの製剤の安定性を、定期的に、破傷風抗毒素または抗Ｄの力価、およびこれらの製剤の分子サイズ分布を監視しながら６ヶ月間追跡した。
【０６３８】
６ヶ月間にわたる、Ｔｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧおよびＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧの凝集体形成を、それぞれ図２および図３に示す。特筆すべきは、１５０ｍＭのＮａＣｌを用いて、ｐＨ５．５またはｐＨ６．０で製剤化した調製物のいずれについても、全６ヶ月間にわたってさらなる免疫グロブリン凝集が生じなかった。同様に、ｐＨ６．５の両組成物については、６ヶ月目にごく僅かな凝集の開始しか認められなかった。これに対して、ｐＨ７．０およびｐＨ７．５で製剤化したＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧおよびＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧの両方を、２８℃〜３２℃にて３ヶ月の範囲内で貯蔵すると、著しい凝集が生じた。６ヶ月の貯蔵後、ｐＨ７．０のＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧ製剤およびＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧ製剤の両方は、出発量の２倍の凝集体を含んでおり、ｐＨ７．５の製剤の両方は、貯蔵期間の最初の時よりも約３倍多い免疫グロブリン凝集体を含んでいた。
【０６３９】
ｐＨ７．０およびｐＨ７．５のＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＧ製剤において、凝集の増加が観察されたにもかかわらず、６ヶ月の貯蔵期間にわたって、破傷風抗毒素力価の著しい減少は見られなかった（図４）。逆に、全ｐＨ範囲で、６ヶ月の貯蔵期間にわたって、抗Ｄ力価の２５％〜４０％の低下が観察された（図５）。しかし、抗Ｄ力価の減少は、ｐＨ５．５およびｐＨ６．０において縮小した。
【０６４０】
実施例４
弱酸性〜中性のｐＨにおける塩化ナトリウムの安定化効果が、血漿由来の免疫グロブリン調製物に特異的であるのか、または全ての免疫グロブリン生成物に広く適用できるのか否かを調べるために、促進安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ）にて、組換え抗ＭＩＦ抗体の安定性を調べた。簡単に説明すると、１２０ｇ／Ｌの原末の組換え抗ＭＩＦ抗体試料を、ｐＨ４．５、ｐＨ５．６、ｐＨ６．５、およびｐＨ７．３において、１５０ｍＭの塩化ナトリウムおよび０．２５Ｍのグリシンを用いて製剤化し、３８℃と４２℃との間で、３ヶ月間貯蔵した。
【０６４１】
様々な製剤におけるＩｇＧの分子サイズ分布を、貯蔵期間の最初、貯蔵の２週間後、１ヶ月後、および３ヶ月後に、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＳＥＣ）によって調べた。これらの性質決定の結果を、表６に示す。
【０６４２】
（表６）３８℃〜４２℃での貯蔵中の、抗ＭＩＦ製剤中の分子サイズ分布
2013544762.tif 000012
【０６４３】
表６に示すとおり、組換え抗ＭＩＦ抗体の断片化は、わずか２週間の貯蔵後でさえ、酸性ｐＨ（ｐＨ４．５）において最も多く生じた。同様に、実施例１の濃縮ＩｇＧ調製物、ならびに実施例３のＴｅｔａｂｕｌｉｎ（登録商標）製剤およびＰａｒｔｏｂｕｌｉｎ（登録商標）製剤について見られるとおり、塩化ナトリウムは、弱酸性条件（ｐＨ５．６およびｐＨ６．５）において組換え抗ＭＩＦ抗体の凝集を減少させるが、中性ｐＨ（ｐＨ７．５）において凝集はより早く生じた。
【０６４４】
これらの製剤における塩化ナトリウムの安定化効果をさらに特徴づけるために、それぞれの製剤の抗ＭＩＦ力価を、貯蔵期間の最初、貯蔵の２週間後、１ヶ月後、および３ヶ月後に、昇温（３８℃〜４２℃）にてＥＬＩＳＡによって調べた。図６に見られるとおり、酸性ｐＨ（ｐＨ４．５）で製剤化した組換え抗ＭＩＦ抗体の低い凝集率にも関わらず、この製剤の抗ＭＩＦ力価は、３ヶ月の貯蔵の間に４０％〜５０％低下した。同様に、中性ｐＨ（ｐＨ７．３）で製剤化した抗体調製物の抗ＭＩＦ力価は、３ヶ月にわたり少なくとも２０％減少した。しかし、弱酸性ｐＨ（ｐＨ５．６およびｐＨ６．５）で製剤化した抗体調製物は、昇温での３ヶ月の貯蔵の間に、それらの最初の抗ＭＩＦ力価を約１０％失っただけであった。
【０６４５】
実施例５
凝固因子である第ＶＩＩＩ因子は、一般に、投与前に再構成しなければならない凍結乾燥粉末として製剤化される、極めて変化しやすい治療用タンパク質である。塩化ナトリウムの添加が、弱酸性〜中性のｐＨにおいて、非免疫グロブリンの変化しやすいタンパク質製剤も安定化させることができるか否かを調べるために、組換え第ＶＩＩＩ因子製剤において安定性試験を行った。簡単に説明すると、凍結した組換え第ＶＩＩＩ因子をゆっくり解凍し、表７に示す、ＡＤＶＡＴＥ（組換え第ＶＩＩＩ因子；Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ,Ｗｅｓｔｌａｋｅ Ｖｉｌｌａｇｅ,ＣＡ）の再構成製剤にしたがって、緩衝液交換により製剤化した。次いで、ＦＶＩＩＩ調製物の試料を分注し、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを添加する場合と添加しない場合とで、そのｐＨをｐＨ５．５、ｐＨ６．０、ｐＨ６．５、ｐＨ７．０、ｐＨ７．５、またはｐＨ８．０に調整し、溶液中の最初の第ＶＩＩＩ因子活性が５００ＩＵ／ｍＬである製剤を得た。これらの試料を２℃〜８℃で１２週間貯蔵し、その期間、残留ＦＶＩＩＩ活性を定期的に監視した。
【０６４６】
この製剤中に塩化ナトリウムが存在しないと、全製剤について、ＦＶＩＩＩ活性の連続的な低下が観察され（図７）、調べたｐＨ範囲の両端で、最も顕著な活性低下が観察された。特筆すべきは、ｐＨ６．５の製剤を除くｒＦＶＩＩＩ試料は全て、４週間以内に、それらの最初の活性を少なくとも２０％失った。さらに、これらの試料のほとんどは、９週間以内に、それらの最初のＦＶＩＩＩ活性を少なくとも４０％失い、１２週間以内に、それらのＦＶＩＩＩ活性を少なくとも６０％失った。これに対する明らかな例外は、ｐＨ６．０で製剤化した試料であり、これは統計的異常値であるように思われる。塩化ナトリウムを欠く製剤の全てが、２℃〜８℃での貯蔵の２週間以内に不透明になったことにも留意すべきであった。
【０６４７】
逆に、これらのｒＦＶＩＩＩ製剤に塩化ナトリウムを添加すると、６．０を超えるｐＨにおいてＦＶＩＩＩ活性の安定性が顕著に増加した（図８）。驚くべきことに、ｐＨ６．５およびｐＨ７．０における１５０ｍＭの塩化ナトリウムの添加は、ＦＶＩＩＩ活性が２℃〜８℃において少なくとも１２週間安定である水性製剤をもたらす。調べたｐＨ範囲のより低い端（ｐＨ５．５）では、塩化ナトリウムを添加しても、第ＶＩＩＩ因子活性の安定化効果は示されなかった。特に、ｐＨ６．５およびｐＨ７．０のＦＶＩＩＩ製剤は、少なくとも３週間は透明の状態であったが、全ての他の製剤は、これと同じ期間中に不透明になった。特に、これらの試料は、貯蔵の全期間にわたってわずかな濁りを示しただけであった。
【０６４８】
（表７）ＡＤＶＡＴＥ（登録商標）の再構成製剤
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【０６４９】
実施例６
酸性ｐＨ（４．４〜４．９）で製剤化したＩｇＧ組成物の安定性に対する塩化ナトリウムの効果を調べた。簡単に説明すると、ＩｇＧ組成物を、１０％の最終タンパク質濃度で、ｐＨ４．４〜４．９にて、０．２５Ｍのグリシンを用いて製剤化した。次いで、塩化ナトリウムを、最終濃度が０ｍＭ、１０ｍＭ、５０ｍＭ、または１００ｍＭになるまで、この製剤のアリコートに添加した。次いで、冷蔵条件下（２℃と８℃との間）で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１９ヶ月、および２４ヶ月間貯蔵した後に、分子サイズ分布をＨＰＬＣ分析によって測定した。これらの試料中の補体の固化も測定し、この製剤の耐容性を調べた。この分析の結果を表８に示す。
【０６５０】
表８に示され得るとおり、異なる量の塩化ナトリウムを添加した１０％ＩｇＧ調製物を２℃と８℃との間で貯蔵すると、塩化ナトリウムの存在が、ＡＣＡ値、ひいては、この生成物の耐容性、ならびにこれらの試料のオリゴマー／二量体含有量に深刻な影響を与えることが明らかになった。全貯蔵期間にわたってこの生成物の必要な仕様を満たす、塩化ナトリウムを含まない最終容器と比較して、１０ｍＭの塩化ナトリウムの含有量は、貯蔵期間を１９ヶ月まで縮小させるのに十分であり、５０ｍＭの含有量では１２ヶ月まで、１００ｍＭの濃度では９ヶ月まで縮小させるのに十分である。
【０６５１】
（表８）冷蔵下で貯蔵される１０％ＩｇＧ調製物の安定性に対する塩化ナトリウム含有量の影響
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【０６５２】
酸性ｐＨで製剤化した免疫グロブリン組成物の安定性に対する塩化ナトリウムの負の効果を確かめるために、室温（２８℃〜３０℃）での貯蔵により実験を繰り返した。表９に示され得るとおり、第２の実験の結果は、２℃と８℃との間での貯蔵について得られるデータを裏付ける。ほとんどの場合、ＡＣＡ値はより低いが、断片化および凝集が促進される。酸性ｐＨにおける塩化ナトリウムの添加の負の効果が、この実験で裏付けられる。
【０６５３】
（表９）室温で貯蔵される１０％ＩｇＧ調製物の安定性に対する塩化ナトリウム含有量の影響
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【０６５４】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示的な目的のみのためのものであり、それに照らして、様々な変更または変化が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用する全ての公表文献、特許、および特許出願は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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