(57)【要約】
2013534221.tif 000159  本発明は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物：及びその塩、医薬組成物、使用方法、並びにそれらの調製のための方法に関する。これらの化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害し、従って、癌の治療のために使用することができる。
2013534221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013534221.tif 000152
［式中：
Ｘ１は、
【化２】
2013534221.tif 000153
から選択され；
Ｘ２は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４ないし７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
又はＲ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記４ないし７員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキル、３ないし６員のカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択され；そして
Ｒ２０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル及び３ないし６員のカルボシクリルから独立に選択される；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、
【化３】
2013534221.tif 000154
であり；
Ｘ２は、−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、Ｒ２０＊で所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ハロ及びメチルから選択され；そして
Ｒ５は、Ｈである；
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
前記化合物が、トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミンである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
前記化合物が、５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
温血動物における増殖性及び過剰増殖性疾病又は症状の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項８】
細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫の治療における使用のための、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮細胞腫、及び炎症性筋線維芽細胞腫の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１０】
温血動物における増殖性及び過剰増殖性疾病又は症状を治療するための方法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
温血動物における細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍；骨髄系の造血器腫瘍；間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を治療するための請求項１０に記載の方法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
温血動物における非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮細胞腫、及び炎症性筋線維芽細胞腫を治療するための方法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
温血動物における増殖性及び過剰増殖性疾病又は症状の治療における使用のための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
温血動物における細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫の治療における使用のための、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
温血動物における非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮細胞腫、及び炎症性筋線維芽細胞腫の治療における使用のための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって：
（ｉ）式（ａ）：
【化４】
2013534221.tif 000155
の２−クロロピリミジン化合物を提供すること；
（ｉｉ）式（ｂ）：
【化５】
2013534221.tif 000156
のアニリン化合物を提供すること；及び
（ｉｉｉ）式（ａ）の２−クロロピリミジンを、式（ｂ）のアニリン化合物とカップリングすること
を含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
Ｘ２が−ＮＨ−である式（ａ）の化合物を調製するための方法であって、
【化６】
2013534221.tif 000157
（ｉ）１Ｈ−インドールを脱プロトンすること；そしてその後
（ｉｉ）式（ａ’）のジクロロピリミジン化合物を添加することによって置換反応を行うこと
を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が、本明細書中で定義したとおりである式（ｂ）の化合物を調製するための方法であって、
【化７】
2013534221.tif 000158
（ｉ）式（ｂ３）のニトロベンゼン化合物を提供すること；そしてその後
（ｉｉ）前記ニトロベンゼン化合物を還元すること；
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、２０１０年８月２日に出願された米国仮特許出願第６１／３６９，９１７号；２０１０年８月９日に出願された米国仮特許出願第６１／３７２，０５５号；及び２０１０年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６１／３９０，９４４号に対する優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの全ての開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
[0002]  本発明は、新規な化合物、及びその医薬組成物に関する。更に、本発明は、癌の治療及び予防のための治療方法、並びに癌の治療及び予防のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、２ｐ２３染色体上のＡＬＫ遺伝子によってコードされる２００ｋｄの受容体型チロシンキナーゼである。ＡＬＫは、インスリン受容体スーパーファミリーに属する。ＡＬＫの正常な発現は、厳密に制御され、そして精巣、腸及び神経組織の神経節細胞に限定される。機能は、ＡＬＫヌルマウスが正常な表現型を示すため、十分には理解されていないが、しかしながら最近のデータは、ＡＬＫが神経細胞の分化及び再生、シナプス形成並びに筋肉細胞遊走に関係することを示唆している。
【０００４】
[0004]ＡＬＫは、最初、幾つかの未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連する染色体転座中で確認された。事例のおよそ５０−６０％は、ｔ（２；２）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座と関連し、これは、リボヌクレオタンパク質のシャトリングに関係する核小体タンパク質のヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）と並置された、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体の細胞内ドメインからなるハイブリッド遺伝子を生じる。結果として生じる融合タンパク質、ＮＰＭ−ＡＬＫは、恒常的キナーゼ活性を有し、そして各種の不死化細胞系をｉｎ  ｖｉｔｒｏで形質転換し、そして細胞周期の進行、生存、細胞の遊走及び細胞形態決定のような重要な細胞過程を制御することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍の形成を支持する（Ｃｈｉａｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，８：１１−２３，２００８）。同様に、トランスジェニックマウスにおけるＣＤ４プロモーターによって駆動されるＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、多数の起源の侵攻性リンパ腫の発生をもたらした。幾つかのシグナル伝達経路が、ＮＰＭ−ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬの病変形成に関係している。ＮＰＭ−ＡＬＫが、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５を含むシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーの幾つかのメンバー、並びにホスホリパーゼＣ−γ、並びにＰＩ３−キナーゼ／ＡＫＴ経路を活性化することが示されている。他のＡＬＫ融合のパートナーが、ＣＤ３０陰性の瀰漫性大細胞リンパ腫に加えて、より低い頻度ではあるが、ＡＬＣＬにおいて報告されている。
【０００５】
[0005]ＡＬＫを多数の融合パートナーと連結させる転座は、その後、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、食道扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫において、そして更に最近、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６，２００７）において確認された。ＮＳＣＬＣにおいて、新規な転座が最初に確認され、該転座においては２ｐ染色体内の小さい逆位が、棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）及びＡＬＫ遺伝子の一部を含んでなる融合遺伝子の形成をもたらす。マウスの３Ｔ３線維芽細胞中のこの融合タンパク質の発現は、培養物及びマウスの腫瘍において、形質転換された病巣の発生をもたらす。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合の頻度は、日本人の患者のＮＳＣＬＣにおいて６．７％であることが最初に報告された。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合の存在は、多くのその後の研究において確認され、そして他の融合パートナーも、ＮＳＣＬＣにおいて報告、又は提案されている（Ｒｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １３１：１１９０−１２０３，２００７；Ｐｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １０：２９８−３０２，２００８）。ごく最近、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合は、乳房及び結腸直腸の患者の腫瘍試料で報告されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４６６−１４７６，２００９）。生殖系列及び体細胞の変異は、神経芽細胞腫においても観察され、そしてＡＬＫの増加／増幅は、高悪性度の臨床表現型及び死亡と関連する（Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０，２００８，Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５，２００８）。
【０００６】
[0006]選択的ＡＬＫ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＬＫ再編成、変異又は増幅を内部に持つＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ及び神経芽細胞腫の細胞系のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導し、そしてＡＬＫ陽性腫瘍の異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害又は退縮を引き起こすことが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３３１４−３３２２，２００７；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３３８９−３３９５，２００８；Ｋｏｉｖｕｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：４２７５−４２８３，２００８）。有意な増殖阻害又は細胞死は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を含有する幾つかの癌細胞系においても、低分子干渉ＲＮＡによるＥＭＬ４及びＡＬＫのサイレンシング後に観察されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４６６−１４７６，２００９）。従って、ＡＬＫ阻害剤は、その腫瘍がＡＬＫ異常を含有する患者に対する潜在的治療剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｉａｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，８：１１−２３，２００８；
【非特許文献２】Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６，２００７；
【非特許文献３】Ｒｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １３１：１１９０−１２０３，２００７；
【非特許文献４】Ｐｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １０：２９８−３０２，２００８；
【非特許文献５】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４６６−１４７６，２００９；
【非特許文献６】Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０，２００８；
【非特許文献７】Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５，２００８；
【非特許文献８】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３３１４−３３２２，２００７；
【非特許文献９】ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３３８９−３３９５，２００８；
【非特許文献１０】Ｋｏｉｖｕｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：４２７５−４２８３，２００８。
【発明の概要】
【０００８】
[0007]本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2013534221.tif 000003
【００１０】
の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００１１】
[0008]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、有益な、効果的、代謝的、薬物動態学的、及び／又は薬力学的特性を保有する。式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用であり、そしてＡＬＫチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾病又は医学的症状の治療においても有用である。式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫによって駆動される増殖性及び過剰増殖性の疾病／症状の治療において使用することができる。ＡＬＫによって駆動されうる増殖性及び過剰増殖性の疾病／症状の例としては、細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、並びに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を含むような他の腫瘍のような癌が挙げられる。
【００１２】
[0009]特に、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮細胞腫及び炎症性筋線維芽細胞腫の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、非小細胞肺癌の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、乳癌の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、神経芽細胞腫の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、非分化大細胞リンパ腫の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、食道扁平上皮細胞腫の治療のために使用することができる。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、炎症性筋線維芽細胞腫の治療のために使用することができる。
【００１３】
[0010]本発明はまた、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗癌効果の提供において使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。また本発明によれば、癌の治療のために前記化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を使用する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．  定義
[0011]“アルキル”：本明細書中で使用する場合、用語“アルキル”は、規定された数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和の炭化水素ラジカルを指す。“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖型のみに対して特有であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖型のみに対して特有である。一つの側面において、“アルキル”は、“Ｃ１−６アルキル”でありうる。別の側面において、“アルキル”及び“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ１−４アルキル”でありうる。別の側面において、“アルキル”、“Ｃ１−６アルキル”、及び “Ｃ１−４アルキル”は、“Ｃ１−３アルキル”でありうる。別の側面において、“アルキル”、“Ｃ１−６アルキル”、及び“Ｃ１−４アルキル”並びに“Ｃ１−３アルキル”は、メチルでありうる。別の側面において、“アルキル”、“Ｃ１−６アルキル”、及び“Ｃ１−４アルキル”並びに“Ｃ１−３アルキル”は、ｇｅｍ−ジメチルでありうる。
【００１５】
[0012]“Ｃ１−４アルキル”：本明細書中で使用する場合、用語“Ｃ１−４アルキル”は、一つ、二つ、三つ又は四つの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和の炭化水素ラジカルを指す。幾つかの態様において、“Ｃ１−４アルキル”は、“Ｃ１アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−４アルキル”は、“Ｃ２アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−４アルキル”は、“Ｃ３アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−４アルキル”は、“Ｃ４アルキル”である。
【００１６】
[0013]“Ｃ１−６アルキル”：本明細書中で使用する場合、用語“Ｃ１−６アルキル”は、一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和の炭化水素ラジカルを指す。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ１アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ２アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ３アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ４アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ５アルキル”である。幾つかの態様において、“Ｃ１−６アルキル”は、“Ｃ６アルキル”である。
【００１７】
[0014]“３ないし６員のカルボシクリル”：本明細書中で使用する場合、用語“３ないし６員のカルボシクリル”は、３ないし６個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式炭素環を指し、その一つ以上の−ＣＨ２−基は、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基で所望により置換されてもよい。“３ないし６員のカルボシクリル”の例示的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びフェニルが挙げられる。
【００１８】
[0015]“３ないし５員のカルボシクリル”：一つの側面において、“カルボシクリル”及び“３ないし６員のカルボシクリル”は、“３ないし５員のカルボシクリル”でありうる。用語“３ないし５
[0016]“Ｃ３−６シクロアルキル”：一つの側面において、“３ないし６員のカルボシクリル”は、“Ｃ３−６シクロアルキル”でありうる。用語“Ｃ３−６シクロアルキル”は、飽和の３ないし６員の単環式炭素環を意味することが意図される。“Ｃ３−６シクロアルキル”としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
[0017]“有効量”：本明細書中で使用する場合、語句“有効量”は、治療される徴候及び／又は症状を有意に、そして正に改変する（例えば、正の臨床反応を提供する）ために十分満足である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物中で使用するための活性成分の有効量は、治療される特定の症状、症状の重篤度、治療の期間、同時治療の特質、使用される特定の活性成分（複数可）、使用される特定の医薬的に受容可能な賦形剤（複数可）／担体（複数可）、及び担当医師の知識及び見解の範囲内の同様の因子により変動するものである。
【００２０】
[0018]特に、癌の治療において使用するための式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の有効量は、ヒトのような温血動物において、癌及び骨髄増殖性疾患の徴候を、徴候的に軽減し、癌及び骨髄増殖性疾患の進行を遅らせ、或いは癌及び骨髄増殖性疾患の徴候を持つ患者において悪化の危険度を減少させるために十分な量である。
【００２１】
[0019]“ハロ”：本明細書中で使用する場合、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。一つの側面において、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、及びブロモを指してもよい。別の側面において、用語“ハロ”は、フルオロ及びクロロを指してもよい。なお別の側面において、用語“ハロ”は、フルオロを指してもよい。なお別の側面において、用語“ハロ”は、クロロを指してもよい。なお別の側面において、用語“ハロ”は、ブロモを指してもよい。
【００２２】
“４ないし７員の複素環”：
[0020]用語“４ないし７員の複素環”は、語句“Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成する”中で使用される場合、４ないし７個の環原子を含有する飽和又は部分的に飽和の単環式環を指し、その一つの環原子は、以下の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）：
【００２３】
【化２】
2013534221.tif 000004
【００２４】
において矢印によって示される窒素である。
【００２５】
[0021]この環は、示された窒素に加えて、窒素、硫黄、及び酸素から選択される一つ以上の異種原子を含んでもよい。一つ以上の−ＣＨ２−基は、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基によって所望により置換されてもよい。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４ないし７員の複素環”の例示的例としては、アゼチジニル、１，４−ジアゼパン−１−  イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリノ、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【００２６】
[0022]“４ないし６員の複素環”：一つの側面において、“４ないし７員の複素環”は、“４ないし６員の複素環”でありうる。用語“４ないし６員の複素環”は、４ないし６個の環原子を含有する飽和又は部分的に飽和の単環式環を指し、その一つの環原子は、以下の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）：
【００２７】
【化３】
2013534221.tif 000005
【００２８】
において矢印によって示される窒素である。
【００２９】
[0023]この環は、示された窒素に加えて、窒素、硫黄、及び酸素から選択される一つ以上の異種原子を含んでもよい。一つ以上の−ＣＨ２−基は、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基によって所望により置換されてもよい。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４ないし６員の複素環”の例示的例としては、アゼチジニル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【００３０】
[0024]特定のＲ基（例えば、Ｒ１、Ｒ２０、等）が、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物中に一つより多く存在する場合、そのＲ基についての各選択は、各々、いずれの他の個所におけるいずれの選択からも独立であることが意図される。例えば、“−Ｎ（Ｒ）２”と命名された基は、１）両方のＲ置換基が、例えば、Ｃ１−６アルキルであるもののように、両方のＲ置換基が同一である−Ｎ（Ｒ）２基；及び２）一方のＲ置換基が、例えば、Ｈであり、そして他方のＲ置換基が、例えば、カルボシクリルであるもののように、各Ｒ置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ）２基を包含することが意図されるものである。
【００３１】
[0025]具体的に記述しない限り、一つの基の結合原子は、その基の任意の適切な原子でありうる；例えば、プロピルは、プロパ−１−イル及びプロパ−２−イルを含む。
【００３２】
[0026]“４ないし７員のヘテロシクリル”：用語“４ないし７員のヘテロシクリル”は、４ないし７個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式環を指し、その少なくとも一つの環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択され、そしてその−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって所望により置換されてもよい。他に規定しない限り、“４ないし７員のヘテロシクリル”基は、炭素又は窒素連結でありうる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４ないし７員のヘテロシクリル”の例示的例としては、アゼチジン−１−イル、１，４−ジアゼパニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、ホモピペラジン−１−イル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、及びピリジン−Ｎ−オキシジルが挙げられる。
【００３３】
[0027]“４ないし６員のヘテロシクリル”：一つの側面において、“４ないし７員のヘテロシクリル”は、“４ないし６員のヘテロシクリル”でありうる。用語“４ないし６員のヘテロシクリル”は、４ないし６個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式環を指し、その少なくとも一つの環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択され、そしてその−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって所望により置換されてもよい。他に規定しない限り、“４ないし６員のヘテロシクリル”基は、炭素又は窒素連結でありうる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４ないし６員のヘテロシクリル”の例示的例としては、アゼチジン−１−イル、ジオキシドテトラヒドルチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、及びピリジン−Ｎ−オキシジルが挙げられる。
【００３４】
[0028]“４又は５員のヘテロシクリル”：一つの側面において、“４ないし７員のヘテロシクリル”及び“４ないし６員のヘテロシクリル”は、“４又は５員のヘテロシクリル”でありうる。用語“４又は５員のヘテロシクリル”は、４又は５個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式環を指すことが意図され、その少なくとも一つの環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される。他に規定しない限り、“４又は５員のヘテロシクリル”基は、炭素又は窒素連結でありうる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４又は５員のヘテロシクリル”の例示的例としては、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、オキセタニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チオフェニル、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルが挙げられる。
【００３５】
[0029]“４員のヘテロシクリル”：一つの側面において、“４ないし７員のヘテロシクリル”及び“４ないし６員のヘテロシクリル”は、“４員のヘテロシクリル”でありうる。用語“４員のヘテロシクリル”は、４個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式環を指すことが意図され、その少なくとも一つの環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される。他に規定しない限り、“４員のヘテロシクリル”基は、炭素又は窒素連結でありうる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“４員のヘテロシクリル”の例示的例としては、アゼチジニル及びオキセタニルが挙げられる。
【００３６】
[0030]“脱離基”：本明細書中で使用する場合、語句“脱離基”は、アミン求核試薬、及びアルコール求核試薬、又はチオール求核試薬のような求核試薬によって容易に置換可能な基を指すことが意図される。適切な脱離基の例としては、クロロ及びブロモのようなハロ、メタンスルホニルオキシ及びトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
[0031]“所望により置換された”：本明細書中で使用する場合、語句“所望により置換された”は、置換が任意であり、従って指定された基が置換されているか、又は置換されていないかのいずれかであることが可能であることを示す。置換が所望される場合、指名された基の任意の数の水素は、特定の置換基上の原子の正常な結合価を超えず、そしてその置換が安定な化合物をもたらす限り、示された置換基から選択されるもので置換されてもよい。
【００３８】
[0032]一つの側面において、特定の基が“一つ以上の”置換基で所望により置換されていてもよいと指定された場合、この特定の基は、非置換でありうる。別の側面において、この特定の基は、一つの置換基を保有することができる。別の側面において、この特定の置換基は、二つの置換基を保有することができる。なお別の側面において、この特定の基は、三つの置換基を保有することができる。なお別の側面において、この特定の基は、四つの置換基を保有することができる。更なる側面において、この特定の基は、一つ又は二つの置換基を保有することができる。なお更なる側面において、この特定の基は、非置換でありうるか、或いは一つ又は二つの置換基を保有することができる。
【００３９】
[0033]“医薬的に受容可能な”：本明細書中で使用する場合、用語“医薬的に受容可能な”は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における、過剰な／過度の毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わない、妥当な利益／危険度比に見合った使用のために適した化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
【００４０】
[0034]“医薬的に受容可能な塩（複数可）”：本明細書中で使用する場合、用語“医薬的に受容可能な塩”は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における、過剰な／過度の毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わない、妥当な利益／危険度比に見合った使用のために適した塩を指す。医薬的に受容可能な塩は、当技術分野において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９に、医薬的に受容可能な塩を詳細に記載しており、これは、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００４１】
[0035]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、安定な医薬的に受容可能な酸又は塩基塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうる。
【００４２】
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、メシル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。幾つかの態様において、酸付加塩は、酢酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、ベシル酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、クエン酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、フマル酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、塩酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、メシル酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、リン酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、マロン酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、コハク酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、硫酸塩である。幾つかの態様において、酸付加塩は、酒石酸塩である。塩基塩の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩；並びにアルギニン、リシン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。また、塩基性含窒素基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアリールアルキルハロゲン化物等のような薬剤により四級化されてもよい。非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、他の塩も、生成物の単離又は精製などにおいて有用でありうる。
【００４３】
[0036]塩は、遊離塩基の形態の生成物を、１以上の当量の適当な酸と、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で又は凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で反応させることによるか、或いは既存の塩のアニオンを、適切なイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することによるような、慣用的な手段によって形成することができる。
【００４４】
[0037]“保護基”：本明細書中で使用する場合、用語“保護基”は、選択された反応性の基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような）を、進行中の所望しない反応から保護するために使用される基を指すことが意図される。
【００４５】
[0038]ヒドロキシ基のための適した保護基の例示的例としては、制約されるものではないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；ベンゾイルのようなアロイル基；トリメチルシリルのようなシリル基；及びベンジルのようなアリールメチル基が挙げられる。上記のヒドロキシ保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴い必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができる；或いはベンジルのようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下での水素化によって除去することができる。
【００４６】
[0039]アミノ基のための適切な保護基の例示的例としては、制約されるものではないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基；並びにベンゾイルのようなアロイル基が挙げられる。上記のアミノ保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物のような適切な塩基、例えば水酸化リチウム又はナトリウムによる加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えば、三塩化ホウ素）による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンによる処理によって、或いはヒドラジンで除去することができる。アミンのための別の適切な保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環式エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去することができる。
【００４７】
[0040]保護基は、化学技術分野において周知の慣用的な技術を使用する合成における任意の好都合な段階で除去することができるか、或いはそれらは、その後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【００４８】
[0041]例示の目的のために、置換基Ｒ１に関して、以下の置換基の定義は、以下に示す構造を有する：
【００４９】
【化４】
2013534221.tif 000006
【００５０】
【化５】
2013534221.tif 000007
【００５１】
[0042]本明細書中に記載される化合物は、多くの場合ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅにより命名され及び／又は照合された。
【００５２】
[0043]“治療する”、“治療すること”又は“治療”：用語“治療する”、“治療すること”又は“治療”は、状態、疾病又は疾患、例えばＡＬＫ関連の症状及び疾病、例えば癌の少なくとも一つの徴候を軽減又は排除するために十分な、治療上有効量の化合物を投与することを含む。
【００５３】
ＩＩ．本発明の化合物
[0044]本発明によって提供される化合物は、一般的に先に記載されたものを含み、そして本明細書中に開示されるこれらの化合物の全てのクラス、サブクラス及びそれぞれの化学種によって更に例示される。
【００５４】
[0045]本発明は、式（Ｉ）：
【００５５】
【化６】
2013534221.tif 000008
【００５６】
の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩に関し、式中：
Ｘ１は、
【００５７】
【化７】
2013534221.tif 000009
【００５８】
から選択され；
Ｘ２は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４ないし７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
又はＲ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記４ないし７員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキル、３ないし６員のカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択され；そして
Ｒ２０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル及び３ないし６員のカルボシクリルから独立に選択される。
【００５９】
[0046]ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００６０】
【化８】
2013534221.tif 000010
【００６１】
の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１は、
【００６２】
【化９】
2013534221.tif 000011
【００６３】
から選択され；
Ｘ２は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−２アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３シクロアルキル、及び４員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−２アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
又はＲ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、５ないし６員の複素環を形成し、ここで、前記５ないし６員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記５ないし６員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びメチルから選択され；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択され；そして
Ｒ２０ｂは、メチルである。
【００６４】
[0047]ある態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００６５】
【化１０】
2013534221.tif 000012
【００６６】
の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４ないし７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
又はＲ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換されていてもよく、ここで、前記４ないし７員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキル、３ないし６員のカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択され；そして
Ｒ２０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル及び３ないし６員のカルボシクリルから独立に選択される。
【００６７】
[0048]本発明の更なる態様は、以下のとおりである。これらの更なる態様は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩に関する。これらの具体的な置換基は、本明細書中で先に又は後で定義されるいずれもの定義、請求項又は態様と共に、適宜、使用することができる。
【００６８】
[0049]Ｘ１の態様
[0050]上記で一般的に定義したように、Ｘ１は、
【００６９】
【化１１】
2013534221.tif 000013
【００７０】
から選択される。
【００７１】
幾つかの態様においてＸ１は、
【００７２】
【化１２】
2013534221.tif 000014
【００７３】
である。幾つかの態様において、Ｘ１は、以下の式：
【００７４】
【化１３】
2013534221.tif 000015
【００７５】
である。
【００７６】
[0051]Ｘ２の態様
上記で一般的に定義したように、Ｘ２は、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−から選択される。幾つかの態様において、Ｘ２は、−ＮＨ−である。幾つかの態様において、Ｘ２は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−である。
【００７７】
[0053]Ｒ１の態様
[0054]上記で一般的に定義したように、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換される。
【００７８】
[0055]一つの側面において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００７９】
[0056]別の側面において、Ｒ１は、Ｈ及びメチルから選択される。
【００８０】
[0057]幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｈである。幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ１は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｃ２アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｃ３アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ１は、Ｃ４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換されたＣ２アルキルである。
【００８１】
[0058]Ｒ２の態様
[0059]上記で一般的に定義したように、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４ないし７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換される。
【００８２】
[0060]一つの側面において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル、及び４又は５員のヘテロシクリルから選択される。
【００８３】
[0061]別の側面において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択される。
【００８４】
[0062]幾つかの態様において、Ｒ２は、Ｈである。幾つかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、ヒドロキシで置換されたＣ２アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、４ないし７員のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、４員のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
【００８５】
[0063]Ｒ１及びＲ２の態様
[0064]上記で一般的に定義したように、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成してもよく、ここで、前記４ないし７員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記４ないし７員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換される。
【００８６】
[0065]一つの側面において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４又は５員のヘテロシクリルから選択される。
【００８７】
[0066]別の側面において、Ｒ１は、Ｈ及びメチルから選択され、そして
Ｒ２は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択される。
【００８８】
[0067]別の側面において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、ここで、前記５又は６員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記５又は６員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ２０＊は、Ｃ１−３アルキルである。
【００８９】
[0068]別の側面において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、モルホリノ環、ピペラジニル環又はピロリジニル環を形成し、ここで、前記モルホリノ環、ピペラジニル環又はピロリジニル環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記ピペラジニル環はＲ２０＊で窒素において所望により置換され；
Ｒ２０は、各々、フルオロ及びメチルから独立に選択され；そして
Ｒ２０＊は、メチル及びイソプロピルから選択される。
【００９０】
[0069]幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、１−メチルピペラジニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４−メチルピペラジニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、１−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、フルオロシクロペンタニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、１−イソプロピルピペラジニルを形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、２，６−ジメチルモルホリニルを形成する。
【００９１】
[0070]Ｒ２０の態様
[0071]上記で一般的に定義したように、Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００９２】
[0072]幾つかの態様において、Ｒ２０は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ２０は、フルオロである。
【００９３】
[0073]Ｒ２０＊
[0074]上記で一般的に定義したように、Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキル、３ないし６員のカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択される。
【００９４】
[0075]幾つかの態様において、Ｒ２０＊は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ２０＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂである。幾つかの態様において、Ｒ２０＊は、Ｃ３アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ２０＊は、イソプロピルである。
【００９５】
[0076]Ｒ２０ｂの態様
[0077]上記で一般的に定義したように、Ｒ２０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル及び３ないし６員のカルボシクリルから独立に選択される。
【００９６】
[0078]幾つかの態様において、Ｒ２０ｂは、メチルである。
【００９７】
[0079]Ｒ３の態様
[0080]上記で一般的に定義したように、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択される。
【００９８】
[0081]一つの側面において、Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択される。
【００９９】
[0082]幾つかの態様において、Ｒ３は、Ｈである。幾つかの態様において、Ｒ３は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ３は、ハロである。幾つかの態様において、Ｒ３は、フルオロである。幾つかの態様において、Ｒ３は、クロロである。
【０１００】
[0083]Ｒ４の態様
[0084]上記で一般的に定義したように、Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１０１】
[0085]一つの側面において、Ｒ４は、ハロ及びメチルから選択される。
【０１０２】
[0086]別の側面において、Ｒ４は、クロロ及びメチルから選択される。
【０１０３】
[0087]幾つかの態様において、Ｒ４は、ハロである。幾つかの態様において、Ｒ４は、ブロモである。幾つかの態様において、Ｒ４は、クロロである。幾つかの態様において、Ｒ４は、フルオロである。幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＣＮである。幾つかの態様において、Ｒ４は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
【０１０４】
[0088]Ｒ５の態様
[0089]上記で一般的に定義したように、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０１０５】
[0090]一つの側面において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択される。別の側面において、Ｒ５は、Ｈから選択される。別の側面において、Ｒ５は、ハロから選択される。別の側面において、Ｒ５は、フルオロから選択される。別の側面において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルから選択される。別の側面において、Ｒ５は、Ｃ１−２アルキルから選択される。別の側面において、Ｒ５は、Ｃ２アルキルから選択される。別の側面において、Ｒ５は、ｇｅｍジメチルから選択される。
【０１０６】
[0091]幾つかの態様において、Ｒ５は、Ｈである。幾つかの態様において、Ｒ５は、Ｃ２アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ５は、ジメチルである。幾つかの態様において、Ｒ５は、Ｃ２アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ５は、ジメチルである。幾つかの態様において、Ｒ５は、ｇｅｍジメチルである。幾つかの態様において、Ｒ５は、ハロである。幾つかの態様において、Ｒ５は、フルオロである。
【０１０７】
[0092]Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の態様
[0093]一つの側面において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記４ないし７員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ２０＊は、Ｃ１−４アルキル、３ないし６員のカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂから選択され；そして
Ｒ２０ｂは、各々、Ｃ１−６アルキル及び３ないし６員のカルボシクリルから独立に選択される。
【０１０８】
[0094]一つの側面において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、ここで、前記５又は６員の複素環は、一つ以上のＲ２０で炭素において所望により置換され、ここで、前記５又は６員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２０は、各々、ハロ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ２０＊は、Ｃ１−３アルキルである。
【０１０９】
[0095]一つの側面において、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、ここで、前記５又は６員の複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０＊で所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；そして
Ｒ２０＊は、Ｃ１−３アルキルである。
【０１１０】
[0096]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の別の側面において、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４ないし７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、一つ以上のヒドロキシで所望により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；そして
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１１１】
[0097]一つの側面において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０１１２】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル、及び４又は５員のヘテロシクリルから選択される。
【０１１３】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びメチルから選択され；そして
Ｒ４は、ハロ、−ＣＮ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１１４】
[0098]Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の態様
[0099]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１１５】
【化１４】
2013534221.tif 000016
【０１１６】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；又はＲ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、Ｒ２０＊で所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ２０＊は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ハロ及びメチルから選択され；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１１７】
[00100]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１１８】
【化１５】
2013534221.tif 000017
【０１１９】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ハロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１２０】
[00101]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１２１】
【化１６】
2013534221.tif 000018
【０１２２】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１は、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、クロロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１２３】
[00102]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１２４】
【化１７】
2013534221.tif 000019
【０１２５】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよい−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ２０＊は、Ｃ１アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１２６】
[00103]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１２７】
【化１８】
2013534221.tif 000020
【０１２８】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、６員の複素環を形成し、ここで、前記６員の複素環は、Ｃ１アルキルで所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１２９】
[00104]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１３０】
【化１９】
2013534221.tif 000021
【０１３１】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、ピペラジニル環を形成し、ここで、前記ピペラジニル環は、Ｃ１アルキルで所望により置換され；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１３２】
[00105]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１３３】
【化２０】
2013534221.tif 000022
【０１３４】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４−メチルピペラジニルを形成し；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１３５】
[00106]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１３６】
【化２１】
2013534221.tif 000023
【０１３７】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、Ｒ２０＊で所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ２０＊は、Ｃ１アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ハロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１３８】
[00107]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１３９】
【化２２】
2013534221.tif 000024
【０１４０】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４ないし７員の複素環を形成し、ここで、前記４ないし７員の複素環は、Ｒ２０＊で所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ２０＊は、Ｃ１アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、クロロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１４１】
[00108]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１４２】
【化２３】
2013534221.tif 000025
【０１４３】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、６員の複素環を形成し、ここで、前記６員の複素環は、Ｃ１アルキルで所望により置換される−ＮＨ−部分を含有し；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、クロロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１４４】
[00109]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１４５】
【化２４】
2013534221.tif 000026
【０１４６】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、ピペラジニル環を形成し、ここで、前記ピペラジニル環は、Ｃ１アルキルで所望により置換され；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、クロロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１４７】
[00110]一つの側面において、Ｘ１は、
【０１４８】
【化２５】
2013534221.tif 000027
【０１４９】
であり；Ｘ２は、−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、それらが接続している窒素と一緒に、４−メチルピペラジニルを形成し；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、クロロであり；そしてＲ５は、Ｈである。
【０１５０】
[00111]本明細書中には、以下のものも提供される：
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（１−（４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＨＣｌ塩；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン。
【０１５１】
[00112]ある態様において、本発明は、本明細書中に記載されるいずれもの化合物を、そして遊離塩基である場合、医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０１５２】
[00113]本明細書中には、以下のものも提供される：
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（１−（４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；及び
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン。
【０１５３】
[00114]本明細書中には、以下のものも提供される： 
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（１−（４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＨＣｌ塩；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン。
【０１５４】
[00115]一つの側面において、提供されるものは：
[00116]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00117]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00118]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00119]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00120]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00121]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00122]５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00123]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
[00124]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00125]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00126]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00127]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00128]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00129]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00130]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00131]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00132]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00133]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00134]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00135]２−（１−（４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール；
[00136]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00137]５−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00138]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00139]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00140]（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロロジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00141]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00142]（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
[00143]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
[00144]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
[00145]Ｎ−（４−（４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00146]５−クロロ−Ｎ−（４−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00147]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00148]Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00149]Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00150]５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00151]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00152]５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00153]５−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00154]Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−アミン；
[00155]５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00156]５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00157]Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00158]（ｃｉｓ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00159]（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00160]（ｃｉｓ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00161]（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
[00162]Ｎ−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00163]Ｎ−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジル］−２−メトキシ−フェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00164]Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
[00165]Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
から選択される化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０１５５】
[00166]一つの側面において、提供されるものは： 
[00167]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
[00168]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；及び
[00169]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
から選択される化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０１５６】
[00170]本明細書中で、Ｃｘ−ｙアルキル等のような用語において使用されるような接頭辞Ｃｘ−ｙ（ここで、ｘ及びｙは整数である）は、その基中に存在する炭素原子の数の範囲を示す；例えば、Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピル及びイソプロピル）及びＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及びｔ−ブチル）を含む。
【０１５７】
[00171]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、一つ以上のキラル中心を有してもよく、本発明が、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む全てのこのような立体異性体を包含することは理解されることである。従って、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の特定の化合物が、一つ以上の不斉炭素原子によって光学活性又はラセミ体で存在することができる限り、本発明が、その定義内に、上述の活性を有する任意のそのような光学活性又はラセミ体を含むことは理解されることである。本発明は、本明細書中で定義された活性を有する全てのそのような立体異性体を包含する。
【０１５８】
[00172]光学活性体の合成は、当技術分野において周知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学活性な出発物質からの合成によって、又はラセミ体の分割によって行うことができる。ラセミ化合物は、既知の方法を使用して個々の鏡像異性体に分離することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ａｕｔｈｏｒ  Ｊ  Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７を参照されたい）。適切な方法は、キラル助剤とのラセミ物質の反応によるジアステレオマーの誘導体の形成、それに続くジアステレオ異性体の例えばクロマトグラフィーによる分離、及びその後の助剤化学種の開裂を含む。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験技術を使用して評価することができる。
【０１５９】
[00173]従って、本明細書を通して、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物に対する言及が行われた場合、用語化合物が、ヒト又は動物のＡＬＫチロシンキナーゼ活性を阻害する異性体、異性体の混合物、溶媒和物、立体異性体、及び多形を含むことは理解されることである。
【０１６０】
[00174]立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性による分離によって、例えば、分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、特定の立体異性体は、キラル出発物質からの、ラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬との誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、それは、他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば他の立体異性体の２０重量％未満、特に１０重量％未満、そして更に特に５重量％未満含有して単離されることが適切である。
【０１６１】
[00175]先に定義した式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の特定のの化合物が、互変異性型で存在することができる限り、本発明が、その定義内に、上述の活性を有する任意ののそのような互変異性型を含むことは理解されることである。従って、本発明は、ヒト又は動物のＡＬＫチロシンキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の全ての互変異性型に関する。
【０１６２】
[00176]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の特定の化合物が、溶媒和されていない形態に加えて、例えば、水和された形態のような溶媒和された形態で存在することができることも理解されることである。本発明が、全てのそのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【０１６３】
ＩＩＩ．調製の一般的方法
[00177]本発明は、式（ａ）の２−クロロピリミジン化合物を、式（ｂ）のアニリン化合物と、適切な触媒酸又は塩基の存在下で、或いはブッフバルトカップリングを使用することによってカップリングすることを含んでなる、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物を調製するための合成方法を提供する。ある態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、更に精製される。
【０１６４】
[00178]ある態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、一般的に以下に明記するスキーム１に示される工程によって調製される。
【０１６５】
【化２６】
2013534221.tif 000028
【０１６６】
[00179]上記スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＸ２は、本明細書中に記載されたクラス及びサブクラス中で定義されている。
【０１６７】
[00180]ある態様において、本発明は、式（ａ）の２−クロロピリミジン化合物、式（ｂ）のアニリン化合物を提供すること、及び式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物とカップリングさせることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１６８】
[00181]スキーム１に示すように、式（ａ）の２−クロロピリミジン化合物を、式（ｂ）のアニリン化合物と、酸又は塩基触媒の直接のカップリング反応により、適切な溶媒の存在下で約１００℃から約１７０℃までの温度でカップリングさせる。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１００℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１１０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１２０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１３０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１４０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１５０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１６０℃である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、１７０℃である。幾つかの態様において、適切な酸触媒は、塩酸水溶液である。幾つかの態様において、適切な酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。幾つかの態様において、適切な塩基触媒は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。幾つかの態様において、適切な溶媒は、アルコール系溶媒を含む。例示的なアルコール系溶媒としては、制約されるものではないが、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、トリフルオロエタノール、及び／又はアルコールの混合物、並びにＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。
【０１６９】
[00182]別の態様によれば、式（ａ）の２−クロロピリミジン化合物を、式（ｂ）のアニリン化合物と、当業者にとって既知のカップリング条件下（例えば、ブッフバルトカップリング反応条件）で、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩基、及び適切な溶媒の存在下で、約６０℃から約１７０℃の温度でカップリングさせる。幾つかの態様において、適切な温度は、約８０℃から約１５０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約９０℃から約１４０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約９０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１００℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１１０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１２０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１３０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１４０℃である。幾つかの態様において、適切なパラジウム触媒としては、制約されるものではないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。幾つかの態様において、適切なリガンドとしては、制約されるものではないが、ＢＩＮＡＰが挙げられる。幾つかの態様において、適切な塩基としては、制約されるものではないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。幾つかの態様において、適切な溶媒としては、制約されるものではないが、トルエンが挙げられる。
【０１７０】
[00183]ある態様において、式（ａ）の化合物は、Ｘ２が−ＮＨ−である場合、及び／又はＸ２が−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）である場合、一般的に以下に明記されるスキーム２に示される工程によって調製される。
【０１７１】
【化２７】
2013534221.tif 000029
【０１７２】
[00184]上記スキーム２において、Ｘ２及びＲ４は、本明細書中に記載されたとおりのクラス及びサブクラス中で定義されている。
【０１７３】
[00185]スキーム２に示すように、ワンポット反応が行われ、適切なグリニャール試薬を使用して１Ｈ−インドールを脱プロトンすることによって式（ａ）の化合物を形成させ、そしてその後、式（ａ’）のジクロロピリミジン化合物を加えることによる置換反応を行って、適切な溶媒を使用してＸ２が−ＮＨ−である式（ａ）の化合物を形成する。幾つかの態様において、適切な溶媒としては、制約されるものではないが、ジクロロメタン及び／又はジクロロエタンが挙げられる。幾つかの態様において、適切な溶媒は、ジクロロメタンである。幾つかの態様において、適切な溶媒は、ジクロロエタンである。幾つかの態様において、適切な溶媒は、ジクロロメタン及びジクロロエタンの混合物である。
【０１７４】
[00186]スキーム２の脱プロトン工程は、適切な溶媒の存在下で適切なグリニャール試薬を使用して行われる。幾つかの態様において、適切なグリニャール試薬としては、制約されるものではないが、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、及び臭化イソプロピルマグネシウムが挙げられる。幾つかの態様において、適切なグリニャールは、ヨウ化メチルマグネシウムである。幾つかの態様において、適切なグリニャールは、臭化エチルマグネシウムである。幾つかの態様において、適切なグリニャールは、臭化イソプロピルマグネシウムである。幾つかの態様において、適切な温度は、約−２０℃から概略室温（即ち〜２５℃）までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約−１０℃から約２０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃から約１０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃である。
【０１７５】
[00187]スキーム２の置換工程は、適切な温度範囲で行われる。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃から約２５℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃から約２０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃から約１０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃から約５℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約０℃である。
【０１７６】
[00188]更なる態様によれば、Ｘ２が−ＮＨ−である式（ａ）の化合物は、適切な塩基及びアルキル化剤で処理されて、Ｘ２が−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−である式（ａ）の化合物を形成する。幾つかの態様において、適切な塩基としては、制約されるものではないが、ＮａＨ及び／又はＫＯｔ−Ｂｕが挙げられる。幾つかの態様において、適切なアルキル化剤としては、制約されるものではないが、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル及び／又はヨウ化ｎ−ブチルが挙げられる。
【０１７７】
[00189]ある態様において、Ｘ２が−ＮＨ−である式（ａ）の出発物質化合物は、一般的に以下に明記するスキーム３に示す工程によって調製される。
【０１７８】
【化２８】
2013534221.tif 000030
【０１７９】
[00190]上記スキーム３において、Ｒ４及びＸ２は、本明細書中に記載されたクラス及びサブクラス中で定義されている。
【０１８０】
[00191]スキーム３に示すように、式（ｃ）のボロン酸塩は、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドールを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）で、当業者にとって既知のカップリング条件下（例えば、鈴木）で処理することによって調製される。式（ｃ）のボロン酸塩を、更に式（ａ’）のジクロロピリミジン化合物と、当業者にとって既知のカップリング条件下（例えば、鈴木）でカップリングし、続いてその後、約５０ないし１５０℃の温度で溶媒の存在下で適切な塩基を使用して脱保護して、Ｘ２が−ＮＨ−である式（ａ）の化合物を形成する。幾つかの態様において、適切な温度は、約７０℃から１３０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約７０℃から１１０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約７０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、８０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、９０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、１００℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、１１０℃である。
【０１８１】
[00192]幾つかの態様において、鈴木カップリング反応のために使用される適切なパラジウム触媒としては、制約されるものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及び／又はＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。幾つかの態様において、鈴木カップリング反応のために使用される適切なリガンドは、制約されるものではないが、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、及び／又はＰＣｙ３を含む。幾つかの態様において、鈴木カップリング反応のために使用される適切な無機塩基としては、制約されるものではないが、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び／又はナトリウムエトキシドが挙げられる。幾つかの態様において、鈴木カップリング反応のために使用される適切な溶媒としては、制約されるものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、エタノール、トルエン、並びに／又は水とジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、エタノール及び／又はトルエンとの混合物が挙げられる。
【０１８２】
[00193]幾つかの態様において、スキーム３の後段の脱保護のために使用される適切な塩基としては、制約されるものではないが、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸セシウム及び／又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。幾つかの態様において、スキーム３の後段の脱保護のために使用される適切な溶媒としては、制約されるものではないが、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、及び／又はテトラヒドロフランとメタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノールとの混合物が挙げられる。
【０１８３】
[00194]ある態様において、式（ｂ）の出発物質化合物は、一般的に以下に明記するスキーム４に示される工程によって調製される。
【０１８４】
【化２９】
2013534221.tif 000031
【０１８５】
[00195]上記スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中に記載されたクラス及びサブクラス中で定義されている。Ｘは、ハロ又は適切な脱離基である。例示的なハロ基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。例示的な脱離基としては、制約されるものではないが、トシレート、メシレート、ニトロ、及びトリフレートが挙げられる。
【０１８６】
[00196]スキーム４に示すように、式（ｂ３）のニトロベンゼン化合物は、式（ｂ１）のニトロベンゼン化合物を、式（ｂ２）のピペリジニル化合物で、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下の置換反応で、概略室温から還流までの温度で処理することによって調製される。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、概略室温から概略還流までである。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、概略室温である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、概略還流である。幾つかの態様において、カップリング反応の温度は、約６０℃である。幾つかの態様において、適切な塩基としては、制約されるものではないが、炭酸カリウムが挙げられる。幾つかの態様において、適切な溶媒としては、制約されるものではないが、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ及び／又はＤＭＳＯが挙げられる。
【０１８７】
[00197]別の態様によれば、式（ｂ３）のニトロベンゼン化合物は、式（ｂ１）のニトロベンゼン化合物を、式（ｂ２）のピペリジニル化合物で、当業者にとって既知のカップリング条件下（例えば、ブッフバルトカップリング反応条件）で、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩基、及び適切な溶媒の存在下で、約６０℃から約１７０℃までの温度で処理することによって調製される。幾つかの態様において、適切な温度は、約８０℃から約１５０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約９０℃から約１４０℃までである。幾つかの態様において、適切な温度は、約９０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１００℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１１０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１２０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１３０℃である。幾つかの態様において、適切な温度は、約１４０℃である。幾つかの態様において、適切なパラジウム触媒としては、制約されるものではないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。幾つかの態様において、適切なリガンドとしては、制約されるものではないが、ＢＩＮＡＰが挙げられる。幾つかの態様において、適切な塩基としては、制約されるものではないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。幾つかの態様において、適切な溶媒としては、制約されるものではないが、トルエンが挙げられる。
【０１８８】
[00198]スキーム４に示すように、式（ｂ）のアニリン化合物は、式（ｂ３）のニトロベンゼン化合物を、当業者にとって既知のニトロ還元条件を使用して、更に還元することによって調製される。このようなニトロ還元を達成するための条件及び／又は試薬としては、制約されるものではないが、鉄、亜鉛、及び／又は三塩化チタンのような還元試薬を使用する接触水素化、二塩化スズ還元、三価鉄（Ｆｅ３＋）触媒のヒドラジン還元、次亜硫酸ナトリウム還元、及び／又は硫化ナトリウム還元が挙げられる。
【０１８９】
[00199]あるいは、ある態様において、式（ｂ）の出発物質化合物は、一般的に以下に明記されるスキーム５に示す工程によって調製される。
【０１９０】
【化３０】
2013534221.tif 000032
【０１９１】
[00200]上記スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中に記載されたクラス及びサブクラス中で定義されている。Ｘは、ハロ基である。例示的なハロ基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
【０１９２】
[00201]スキーム５に示すように、式（ｂ５）のニトロベンゼン化合物は、式（ｂ１）のニトロベンゼン化合物を、式（ｂ４）のピペリジニル化合物で、本明細書中でスキーム４のために記載したものと類似の方法及び条件を使用して処理することによって調製される。
【０１９３】
[00202]スキーム５に示すように、式（ｂ）のアニリン化合物は、式（ｂ５）のニトロベンゼン化合物を、当業者にとって既知の酸化条件を使用して更に酸化し、続いて還元的アミノ化及びニトロ還元をすることによって調製される。使用される酸化法としては、制約されるものではないが、アルコール基をケトン又はアルデヒド基に酸化するために使用される方法が挙げられる。酸化を達成するための例示的条件及び／又は試薬としては、制約されるものではないが、スワーン酸化、デス−マーチン酸化、ジョーンズ試薬、及び／又は二酸化マンガンが挙げられる。還元的アミノ化を達成するための条件及び／又は試薬としては、制約されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。ニトロ還元を達成するための条件及び／又は試薬としては、制約されるものではないが、鉄、亜鉛、及び／又は三塩化チタンのような還元試薬を使用する接触水素化、二塩化スズ還元、三価鉄（Ｆｅ３＋）触媒のヒドラジン還元、次亜硫酸ナトリウム還元及び／又は硫化ナトリウム還元が挙げられる。
【０１９４】
[00203]別の態様によれば、式（ｂ）のアニリン化合物は、式（ｂ５）のニトロベンゼン化合物のヒドロキシル基をアルキル化剤に転換し、それに続きアミノ基で求核置換し、そしてニトロ還元することによって調製される。式（ｂ５）のニトロベンゼン化合物のヒドロキシル基が転換される例示的なアルキル化剤としては、制約されるものではないが、スルホン酸エステル及び／又はハロゲン化物が挙げられる。ニトロ還元を達成するための条件及び／又は試薬としては、制約されるものではないが、鉄、亜鉛、及び／又は三塩化チタンのような還元剤を使用する接触水素化、二塩化スズ還元、三価鉄（Ｆｅ３＋）触媒のヒドラジン還元、次亜硫酸ナトリウム還元及び／又は硫化ナトリウム還元が挙げられる。
【０１９５】
[00204]ある態様において、式（ｂ）の出発物質化合物は、一般的に以下に明記されるスキーム６に示される工程によって調製される。
【０１９６】
【化３１】
2013534221.tif 000033
【０１９７】
[00205]上記スキーム６において、Ｒ３は、本明細書中に記載されたクラス及びサブクラス中で定義されている。
【０１９８】
[00206]スキーム６に示すように、式（ｂ）のアニリン化合物は、本明細書中に記載されたような例示的方法を経由することによって調製される。更に具体的には、実施例４２を参照されたい。
【０１９９】
有用性
[00207]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用である。従って、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾病又は医学的症状の治療においても有用である。ＡＬＫによって駆動されうる増殖性及び／又は過剰増殖性疾病／症状の例としては：細胞腫（膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚部、大腸、甲状腺、及び皮膚の細胞腫のような）；リンパ系の造血器腫瘍（急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔｓ）リンパ腫のような）；骨髄系の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病のような）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫のような）；及び黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍のような癌が挙げられる。
【０２００】
[00208]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＡＬＫファミリーを、以下に記載されるＡＬＫアッセイによって示されるように阻害することが示されている。
【０２０１】
[00209]幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼを阻害することが示されている。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＩＧＦ１Ｒキナーゼを阻害することが示されている。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼを阻害することが示されている。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼを阻害することが示されている。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＩＮＳＲキナーゼを阻害することが示されている。
【０２０２】
[00210]幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫチロシンキナーゼ、並びにＩＧＦ１Ｒキナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、及び／又はＩＮＳＲキナーゼから選択される一つ以上のキナーゼを阻害することが示されている。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害し、且つＩＧＦ１Ｒキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用である。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害し、且つＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用である。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害し、且つＦＧＦＲキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用である。幾つかの態様において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害し、且つＩＮＳＲキナーゼ活性を阻害するその能力のために有用である。
【０２０３】
[00211]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＡＬＫファミリーを阻害する潜在的医薬の能力を決定することにおける標準及び試薬としても有用である筈である。これらは、本発明の化合物を含んでなる商業的キットにおいて提供されるものである。
【０２０４】
[00212]式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の薬理学的特性は、構造的な変化により変動しうるが、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の典型的な化合物は、３０μＭより低いレベルのＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は投与量におけるＡＬＫ阻害活性を有する。
【０２０５】
[00213]ＡＬＫキナーゼ活性は、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダー（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）の移動度シフトアッセイ（これは、リン酸化された及びリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、レシオメトリック値を計算して代謝回転のパーセントを決定する）を使用して、ペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって決定した。
【０２０６】
[00214]ＡＬＫキナーゼ活性を測定するために使用されたＡＬＫ酵素は、昆虫細胞中で発現させ、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏで自己リン酸化により活性化させた、Ｎ末端をＧＳＴで標識した組換えヒトＡＬＫのアミノ酸１０５８−１６２０（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４２９５）であった。これは、商業的に入手可能な供給源（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入するか、又はＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって調製されたかのいずれかであった。このキナーゼを、ＦＡＭで標識したＳＲＣｔｉｄｅ基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２，ＡｎａＳｐｅｃ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）、３０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、Ｋｍ濃度において）又は５ｍＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０、５０μｇ／ｍｌのＢＳＡ及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２と共に、９０分間室温でインキュベートした。この時間後、キナーゼ反応を、最終濃度の３６ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、６５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、０．２％のＣｏａｔｉｎ試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）、及び０．００３％のＴｗｅｅｎ２０を含有するクエンチ緩衝液を加えることによって停止した。反応を、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで行い、そして反応産物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダーを使用して、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１５．８ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣｏａｔｉｎ試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ，ＭＡ）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、５％のＤＭＳＯ、及び５．６ｍＭのＭｇＣｌ２からなる分離緩衝液の存在下で検出した。Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００の分離条件の設定は、−１．７ＰＳＩ、−４００Ｖの上流電圧、−２０００Ｖの下流電圧、０．２秒の試料吸入、４５秒の吸入後時間、及び１５０秒の最終遅延時間であった。化合物によるＡＬＫ酵素活性の阻害のパーセントを、プレート中の最大シグナル（ＤＭＳＯ）及び最小シグナル（ＥＤＴＡ対照）に基づいて測定した。データをグラフ化し、そしてＩＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラムによってＩＣ５０を計算した。
【０２０７】
[00215]先に記載したアッセイで試験した場合、以下の表１に記載した実施例は、示したＩＣ５０（μＭ）で測定されたＡＬＫ阻害活性を有していた。
【０２０８】
[00216]
【０２０９】
【表１−１】
2013534221.tif 000034
【０２１０】
【表１−２】
2013534221.tif 000035
【０２１１】
[00217]実施例１、９及び１０を、次のような別のＡＬＫプロトコルを使用して更に試験した：ＡＬＫ（ｈ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要な濃度で）と共にインキュベートした。反応をＭｇＡＴＰ混合物の添加によって開始した。４０分間の室温でのインキュベーション後、反応を３％のリン酸溶液の添加によって停止した。１０μＬの反応物でＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして７５ｍＭのリン酸中で５分間３回、そしてメタノールで一回洗浄してから、乾燥し、そしてシンチレーション計数した。先に記載したアッセイで試験した場合、それぞれの実施例１、９及び１０は、それぞれ０．００４、０．０１９、及び０．００６のＡＬＫ阻害活性（ＩＣ５０（μＭ））を有していた。
【０２１２】
[00218]一つの側面において、医薬としての使用のための式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２１３】
[00219]別の側面において、細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経細胞腫、及び神経膠腫の少なくとも一つの治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１４】
[00220]別の側面において：非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮癌、及び炎症性筋線維芽細胞腫の一つの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１５】
[00221]別の側面において、癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１６】
[00222]別の側面において、ヒトのような温血動物における抗増殖性又はアポトーシス促進性効果の提供のための医薬の製造における、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１７】
[00223]別の側面において、ヒトのような温血動物におけるＡＬＫ阻害効果の提供のための医薬の製造における、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１８】
[00224]別の側面において、細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経細胞腫、及び神経膠腫の少なくとも一つの治療又は予防のための方法が提供され、前記方法は、有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２１９】
[00225]別の側面において、ヒトのような温血動物における、非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮癌、及び炎症性筋線維芽細胞腫の少なくとも一つの治療方法が提供され、前記方法は、有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２２０】
[00226]別の側面において、ヒトのような温血動物において抗増殖性又はアポトーシス促進性効果を提供するための方法が提供され、前記方法は、有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２２１】
[00227]別の側面において、ヒトのような温血動物におけるＡＬＫ阻害効果を提供するための方法が提供され、前記方法は、有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２２２】
[00228]別の側面において、ヒトのような温血動物における癌の治療方法が提供され、前記方法は、有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２２３】
[00229]別の側面において、細胞腫、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系起源の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経細胞腫、及び神経膠腫の少なくとも一つの治療における使用のための、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２２４】
[00230]別の側面において、非小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、非分化大細胞リンパ腫、食道扁平上皮癌、及び炎症性筋線維芽細胞腫の少なくとも一つの治療における使用のための、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２２５】
[00231]さらに別の側面において、ヒトのような温血動物における抗増殖性又はアポトーシス促進性効果の提供における使用のための、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２２６】
[00232]別の側面において、ヒトのような温血動物におけるＡＬＫ阻害効果の提供における使用のための、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２２７】
[00233]別の側面において、ヒトのような温血動物における癌の治療における使用のための、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２２８】
[00234]別の側面において、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、及び／又は医薬的に受容可能なその塩並びに少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２２９】
[00235]本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、軟質又は硬質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、吹送法による投与（例えば、微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態でありうる。幾つかの態様において、本発明による化合物及び／又は組成物は、経口投与（即ちＩ．Ｐ．Ｏ、またｐｅｒ  ｏｓとしても知られる）することができる。
【０２３０】
[00236]本発明の組成物は、当技術分野において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２３１】
[00237]錠剤の製剤のための適切な医薬的に受容可能な賦形剤としては、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤が挙げられる。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及びその後の活性成分の消化管内の吸収を改変するか、又はその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も当技術分野において周知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して、被覆されうる。
【０２３２】
[00238]経口使用のための組成物は、その中の活性成分が、不活性の固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルの形態、或いはその中の活性成分が、水又はピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルのような形態でありうる。
【０２３３】
[00239]水性懸濁液は、一般的に、活性成分を、微細な粉末の形態或いはナノ又はミクロンの粒子の形態で、一つ以上の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような一つ以上の保存剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤）；着色剤；芳香剤；及び／又はスクロース、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤も含有することができる。
【０２３４】
[00240]油性懸濁液は、活性成分を、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油、或いは液体パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有することができる。上記に明示したもののような甘味剤、及び芳香剤を、口当たりの良い経口製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２３５】
[00241]水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と一緒に含有する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、存在することができる。
【０２３６】
[00242]本発明の医薬組成物は、水中油乳液の形態であってもよい。油相は、オリーブ油若しくはピーナツ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらのいずれかの混合物でありうる。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でありうる。乳液は、甘味剤、芳香剤及び保存剤も含有することもできる。
【０２３７】
[00243]シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に製剤化することができ、そして粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有することができる。
【０２３８】
[00244]医薬組成物はまた、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよく、これは、先に記述した一つ以上の適当な分散或いは湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でありうる。
【０２３９】
[00245]吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体を含有するエアゾール又は液体の液滴のいずれかとしての活性成分を分注するように準備された慣用的な加圧式エアゾールの形態でありうる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、エアゾールデバイスは、計量された量の活性成分を分注するために都合よく準備される。
【０２４０】
[00246]製剤に対する更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
【０２４１】
[00247]単一の剤形を製造するために一つ以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定に経路によって必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇから４ｇまでの活性剤を、全組成物の約５から約９８重量パーセントまでで変動してもよい、適当且つ好都合な量の賦形剤と配合されて含有するものである。単位剤形は、一般的に、約１ｍｇないし約２ｇの活性成分を含有するものである。幾つかの態様において、単位剤形は、約１ｍｇないし約１ｇの活性成分を含有する。幾つかの態様において、単位剤形は、約１ｍｇないし約８００ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの態様において、単位剤形は、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの態様において、単位剤形は、約１５０ｍｇないし約１ｇの活性成分を含有する。幾つかの態様において、単位剤形は、約１５０ｍｇないし約７５０ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの態様において、単位剤形は、約１５０ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与の経路及び投与計画に関する更なる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【０２４２】
[00248]先に記述したように、特定の疾病状態の治療又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変動するものである。０．１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が、使用されうる。従って、最適な投与量は、任意の特定の患者を治療している医師によって決定されうる。
【０２４３】
組合せ
[00249]本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術又は放射線療法又は化学療法を含んでもよい。このような化学療法は、一つ以上の以下の分類の抗腫瘍剤を含みうる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールを含むフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；及びプロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤（例えば、ボルテゾミブ［ベルケイド（登録商標）］）；及び薬剤アナグリリド（ａｎｅｇｒｉｌｉｄｅ）［アグリリン（登録商標）］；並びに薬剤アルファ−インターフェロンのような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗癌性薬物及びその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；エストロゲン受容体下方制御剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、阻害剤又はホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤及び例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）、例えば、ＡＺＤ０５３０及びダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）並びにメシル酸イマチニブ（グリベックＴＭ）のようなＳｒｃチロシンキナーゼファミリー及び／又はエーベルソン（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；並びにＳＴＡＴシグナル伝達を改変する任意の薬剤が挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）及び他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような先に記載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置換する方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増加させるための方法を含む遺伝子療法； 
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによるトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少させるための方法、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法、並びに免疫調節薬物サリドマイド及びレナリドマイド［レブリミド（登録商標）］を使用する方法含む免疫療法；並びに
（ｘ）デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）、サリドマイド、レブミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、セファロンのキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１及びＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋ又は抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉメタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）による指向性放射線療法、化学療法後の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴う又は伴わない抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法を含む、他の治療計画。
【０２４４】
[00250]このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩、並びにその認可された投与量の範囲の内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２４５】
[00251]治療的医薬におけるその使用に加えて、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物及び／又は医薬的に受容可能なその塩は、新しい治療剤の探索の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における、ＡＬＫの阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０２４６】
[00252]いずれもの上述の本発明の医薬組成物、過程、方法、使用、医薬、及び製造の特徴において、本明細書中に記載されるいずれもの本発明の化合物の別の態様も、適用される。
【０２４７】
[00253]以下の実施例に示されるように、特定の例示的態様において、化合物は、以下の一般的方法によって調製される。一般的方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すが、本明細書中に記載されるように、以下の一般的方法、及び当業者にとって既知の他の方法は、全ての化合物並びにこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び化学種に適用されうることが認識されよう。
【実施例】
【０２４８】
[00254]本発明は、ここに以下の例示的実施例を参照して更に記載されるものであり、その中で、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲で行われる；
（ｉｉ）有機溶液は、他に記述しない限り無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分光法によって追跡し、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有している；
（ｖｉ）収率は例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない；調製は、更なる物質が必要な場合には繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に記述しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中で３００ＭＨｚにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示した；
（ｘ）“ＩＳＣＯ”は、ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ，４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡから得た、製造業者の説明書によって使用した、充填済みシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ等）を使用する、正常相フラッシュカラムクロマトグラフィーを指す；
（ｘｉ）“Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー”は、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｉｎｃ．３０００  Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ  ５３５６２−００２７，Ｕ．Ｓ．Ａから得た、製造業者の説明書によって使用した、２０ｍｍ／１００及び５０ｍｍ／２５０の寸法を持つＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（他に示さない限り）を、移動相としての０．１％のＴＦＡを伴うＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（他に記述しない限り）で使用するクロマトグラフィーを指す；
（ｘｉｉ）“Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）”は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｃ，１７２５  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２２９１１，ＵＳＡから得た、製造業者の説明書によって使用した、充填済みシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ、８０ｇ等）を使用する、正常相フラッシュカラムクロマトグラフィーを指す；
（ｘｉｉｉ）“ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）”は、ＳＦＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．７０７５  Ｓａｍｕｅｌ  Ｍｏｒｓｅ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＭＤ  ２１０４６，ＵＳＡ．から得た、製造業者の説明書によって使用した、分析用ＳＦＣ（ダイオードアレイ検出器を備えたＡＳＣ−１０００分析用ＳＦＣシステム）及び／又は分離用ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００自動調製分離用ＳＦＣ）を指す；
（ｘｉｖ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｓ（登録商標）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）は、製造業者の説明書によって使用し、そしてＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．８００  Ｎｏｒｔｈ  Ｆｉｖｅ  Ｐｏｉｎｔｓ  Ｒｏａｄ  Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ１９３８０，ＵＳＡから得た；
（ｘｖ）Ｐａｒｒ水素化装置又はＰａｒｒシェーカー型水素化装置は、５気圧（６０ｐｓｉ）までの圧力で、そして８０℃までの温度で、触媒の存在下で化学薬品を水素で処理するためのシステムである；そして
（ｘｖｉ）以下の略語：
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
ＤＡＳＴ      三フッ化ジメチルアミノ硫黄
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ．      鏡像体過剰
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＧＣ          ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ    時間
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ｍｉｎｓ      分
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリドン
ｏ／ｎ        一晩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｉＰｒＯＨ    ｉ−プロパノール
ｒａｃ．      ラセミ
ＲＴ          室温
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳ        トリメチルシリル
トシル、Ｔｓ  パラ−トルエンスルホニル
を使用することができる。
【０２４９】
中間体１
[00255]３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２５０】
【化３２】
2013534221.tif 000036
【０２５１】
[00256]ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ、３０．７ｍＬ、９２．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（７．１９ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分かけて加えた。次いでＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１０ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて反応混合物にゆっくりと加え、そして反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温まらせ、そして３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そして水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた黄色の固体を真空濾過によって収集した。次いで固体を１０％のクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして１０分間撹拌し、濾過し、次いで水及びジエチルエーテルで洗浄して、表題生成物（８．１０ｇ、５４．２％）を、黄色の固体として得た。
【０２５２】
[00257]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２４４。
【０２５３】
[00258]中間体２ないし５は、示された出発物質から、中間体１の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
中間体２
[00259]３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２５４】
【化３３】
2013534221.tif 000037
【０２５５】
[00260]出発物質：２，４，５−トリクロロピリミジン及び１Ｈ−インドール。ｍ／ｚ  ２６５。
【０２５６】
中間体３
[00261]３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２５７】
【化３４】
2013534221.tif 000038
【０２５８】
[00262]出発物質：２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン及び１Ｈ−インドール。ｍ／ｚ  ２４８。
【０２５９】
中間体４
[00263]３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２６０】
【化３５】
2013534221.tif 000039
【０２６１】
[00264]出発物質：２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及び１Ｈ−インドール。ｍ／ｚ  ２９８。
【０２６２】
中間体５
[00265]３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【０２６３】
【化３６】
2013534221.tif 000040
【０２６４】
[00266]出発物質：５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び１Ｈ−インドール。ｍ／ｚ  ３０９。
【０２６５】
中間体６
[00267]３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０２６６】
【化３７】
2013534221.tif 000041
【０２６７】
[00268]ＴＨＦ（４０．０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中の、３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール （中間体５、１．２３ｇ、４ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。次いで塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（０．８４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた固体を真空濾過によって収集して、表題生成物（１．３６ｇ、７３．５％）を得た。
【０２６８】
[00269]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０９−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６３。
【０２６９】
中間体７
[00270]１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【０２７０】
【化３８】
2013534221.tif 000042
【０２７１】
[00271]プラスチックの分液漏斗中の、ピリジン中のフッ化水素（７０％）（４７．４ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）を、窒素下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、プラスチックビン中のピリジン（１６ｍＬ）に、２０分かけて滴下により加えた。注意：反応は発熱であった。添加が完了した後、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリン（９．１１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で更に１０分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム（５．８ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で更に１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温まらせ、そして次いで６０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却させ、そして氷／水混合物（３００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固体の生成物をメチルシクロヘキサンから再結晶して、黄色の結晶を、表題生成物（５．８ｇ、６３％）として得た。
【０２７２】
[00272]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０２７３】
中間体８
[00273]４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７４】
【化３９】
2013534221.tif 000043
【０２７５】
[00274]４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．１７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（２．５ｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ  ４２１。
【０２７６】
[00275]中間体９ないし１１は、示した出発物質から、中間体８の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
中間体９
[00276]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７７】
【化４０】
2013534221.tif 000044
【０２７８】
[00277]出発物質：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン及びピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ｍ／ｚ  ３５２。
【０２７９】
中間体１０
[00278]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８０】
【化４１】
2013534221.tif 000045
【０２８１】
[00279]出発物質：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン及びメチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ｍ／ｚ  ３６６。
【０２８２】
中間体１１
[00280]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０２８３】
【化４２】
2013534221.tif 000046
【０２８４】
[00281]出発物質：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン。ｍ／ｚ  ２８０。
【０２８５】
中間体１２
[00282]１−（１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
【０２８６】
【化４３】
2013534221.tif 000047
【０２８７】
[00283]ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の、１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（中間体７、０．３７０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．３６７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、８０℃で１５時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題生成物を得た。（０．６４０ｇ、９２％）。
【０２８８】
[00284]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ３４９。
【０２８９】
[00285]中間体１３ないし１５は、示した出発物質から、中間体１２の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
中間体１３
[00286]１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
【０２９０】
【化４４】
2013534221.tif 000048
【０２９１】
[00287]出発物質：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン及び１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン。
【０２９２】
[00288]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６４−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６１−．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ３３５。
【０２９３】
中間体１４
[00289]１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９４】
【化４５】
2013534221.tif 000049
【０２９５】
[00290]出発物質：１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（中間体７）及びピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２９６】
[00291]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０５−３  ．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ  ３６６。
【０２９７】
中間体１５
[00292]１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０２９８】
【化４６】
2013534221.tif 000050
【０２９９】
[00293]出発物質：１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（中間体７）及びＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン。ｍ／ｚ  ２９４。
【０３００】
中間体１６
[00294]８−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【０３０１】
【化４７】
2013534221.tif 000051
【０３０２】
[00295]出発物質：１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（中間体７）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン。ｍ／ｚ  ３０９。
【０３０３】
中間体１７
[00296]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール
【０３０４】
【化４８】
2013534221.tif 000052
【０３０５】
[00297]炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−オール（２．９６ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして水（２００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、そして水及びＥｔ２Ｏで洗浄して、表題生成物を黄色の固体（７．０ｇ、９５％）として得た。
【０３０６】
[00298]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
中間体１８
[00299]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン
【０３０８】
【化４９】
2013534221.tif 000053
【０３０９】
[00300]デス−マーチンペルヨージナン（１３．６２ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（中間体１７、５．４ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温まらせ、そして更に４時間撹拌した。反応溶液を２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、そして二相性の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分配し、そして有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題生成物（４．２８ｇ、８０％）を得た。ｍ／ｚ  ２５１。
【０３１０】
中間体１９
[00301]Ｎ−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン
【０３１１】
【化５０】
2013534221.tif 000054
【０３１２】
[00302]ＤＣＥ（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８、０．７０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．１６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８８９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ中に取込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（０．７６ｇ、９３％）を得た。ｍ／ｚ  ２９２。
【０３１３】
[00303]中間体２０ないし２４は、示した出発物質から、中間体１９の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
中間体２０
[00304]２−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール
【０３１４】
【化５１】
2013534221.tif 000055
【０３１５】
[00305]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８）及び２−アミノエタノール。ｍ／ｚ  ２９６。
【０３１６】
中間体２１
[00306]１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【０３１７】
【化５２】
2013534221.tif 000056
【０３１８】
[00307]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８）及び１−（メチルスルホニル）ピペラジン。
【０３１９】
[00308]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
中間体２２
[00309]（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
【０３２１】
【化５３】
2013534221.tif 000057
【０３２２】
[00310]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８）及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジン。ｍ／ｚ  ３２４。
【０３２３】
中間体２３
[00311]１−イソプロピル−４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン
【０３２４】
【化５４】
2013534221.tif 000058
【０３２５】
[00312]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８）及び１−イソプロピルピペラジン。ｍ／ｚ  ３６３。
【０３２６】
中間体２４
[00313]（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
【０３２７】
【化５５】
2013534221.tif 000059
【０３２８】
[00314]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（中間体１８）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン。ｍ／ｚ  ３５０。
【０３２９】
中間体２５
[00315]（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン
【０３３０】
【化５６】
2013534221.tif 000060
【０３３１】
[00316]水（２５ｍＬ）中の、８−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体１６、０．３５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸水和物（０．２１７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、還流下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして炭酸カリウムでｐＨ７に調節した  混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ中に取込み、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、得られた粗製の１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１０２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をＥｔＯＡｃ中に取込み、そして１０％炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題生成物を得て、これを次の工程で更に精製することなく使用した（０．１９ｇ、５０％）。ｍ／ｚ  ３３８。
【０３３２】
中間体２６
[00317]２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
【０３３３】
【化５７】
2013534221.tif 000061
【０３３４】
[00318]炭素上のパラジウム（１０％デグサ型）（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、１−（１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（中間体１２、６９７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。次いで反応混合物を水素（１気圧）下の室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、表題生成物を得て、これを次の工程で更なる精製無しに使用した（５６６ｍｇ、６６．１％）。ｍ／ｚ  ３１９。
【０３３５】
[00319]中間体２７ないし３６は、示した出発物質から、中間体２６の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
中間体２７
[00320]２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
【０３３６】
【化５８】
2013534221.tif 000062
【０３３７】
[00321]出発物質：１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（中間体１３）。ｍ／ｚ  ３０５。
【０３３８】
中間体２８
[00322]１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３３９】
【化５９】
2013534221.tif 000063
【０３４０】
[00323]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体１１）。ｍ／ｚ  ２５０。
【０３４１】
中間体２９
[00324]１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４２】
【化６０】
2013534221.tif 000064
【０３４３】
[00325]出発物質：１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４）。ｍ／ｚ  ３３６。
【０３４４】
中間体３０
[00326]１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３４５】
【化６１】
2013534221.tif 000065
【０３４６】
[00327]出発物質：１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体１５）。ｍ／ｚ  ２６４。
【０３４７】
中間体３１
[00328]２−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール
【０３４８】
【化６２】
2013534221.tif 000066
【０３４９】
[00329]出発物質：２−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール（中間体２０）。
【０３５０】
[00330]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．５２−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
中間体３２
[00331]２−メトキシ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
【０３５２】
【化６３】
2013534221.tif 000067
【０３５３】
[00332]出発物質：１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体２１）。ｍ／ｚ  ３６９。
【０３５４】
中間体３３
[00333]（Ｒ）−４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン
【０３５５】
【化６４】
2013534221.tif 000068
【０３５６】
[00334]出発物質：（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（中間体２２）。ｍ／ｚ  ２９４。
【０３５７】
中間体３４
[00335]４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン
【０３５８】
【化６５】
2013534221.tif 000069
【０３５９】
[00336]出発物質：１−イソプロピル−４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン（中間体２３）。ｍ／ｚ  ３３３。
【０３６０】
中間体３５
[00337]４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン
【０３６１】
【化６６】
2013534221.tif 000070
【０３６２】
[00338]出発物質：（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（中間体２４）。ｍ／ｚ  ３２０。
【０３６３】
中間体３６
[00339]（Ｒ）−４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン
【０３６４】
【化６７】
2013534221.tif 000071
【０３６５】
[00340]出発物質：（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン（中間体２５）。ｍ／ｚ  ３０８。
【０３６６】
中間体３７
[00341]５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３６７】
【化６８】
2013534221.tif 000072
【０３６８】
[00342]ｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）中の、３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（中間体６、３７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７、３４３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、１７０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（３２０ｍｇ、５３．９％）を得た。ｍ／ｚ  ７１８。
【０３６９】
中間体３８
[00343]３，３−ジメチルピペリジン−４−オン
【０３７０】
【化６９】
2013534221.tif 000073
【０３７１】
[00344]トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５８８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、そして溶液を濃縮して、溶媒を除去した。生成物としての残渣を、次の工程で更なる精製無しに直接使用した。ｍ／ｚ  １２８。
【０３７２】
中間体３９
[00345]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン
【０３７３】
【化７０】
2013534221.tif 000074
【０３７４】
[00346]ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．５５０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（中間体３８）（２．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、及び炭酸カリウム（２．５０４ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム（５０％−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）を使用して精製して、表題生成物（１．１００ｇ、４３．６％）を得た。
【０３７５】
[00347]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ２）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ  ２７９。
【０３７６】
中間体４０
[00348]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３７７】
【化７１】
2013534221.tif 000075
【０３７８】
[00349]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（中間体３９）（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７７１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びシリカゲル（５ｇ）を加えた。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ及び１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（０．２ｇ、７２．０％）を得た。
【０３７９】
[00350]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ２）δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２８０。
【０３８０】
中間体４１
[00351]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン
【０３８１】
【化７２】
2013534221.tif 000076
【０３８２】
[00352]中間体４１は、示された出発物質から、中間体４０の合成のために記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
【０３８３】
[00353]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（中間体３９）。ｍ／ｚ  ２９４。
【０３８４】
中間体４２
[00354]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン
【０３８５】
【化７３】
2013534221.tif 000077
【０３８６】
[00355]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン（中間体４１）（２６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％Ｈ２Ｏ溶液、１４６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。真空中の濃縮により、溶媒を除去して、残渣を得た。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ及び０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（２３０ｍｇ、８３％収率）を得た。ｍ／ｚ  ３０８。
【０３８７】
中間体４３
[00356]１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン
【０３８８】
【化７４】
2013534221.tif 000078
【０３８９】
[00357]Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェットベース、２０ｍｇ）を、１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体４０）（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、そして水素バルーン下、室温で４時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過することによって触媒を除去した。濾液を濃縮して、表題生成物を得て、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ  ２５０。
【０３９０】
[00358]中間体４４及び４５は、示された出発物質から、中間体４３の合成のために記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
【０３９１】
中間体４４
[00359]１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン
【０３９２】
【化７５】
2013534221.tif 000079
【０３９３】
[00360]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン（中間体４１）。ｍ／ｚ  ２６４。
【０３９４】
中間体４５
[00361]１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，３，３−テトラメチルピペリジン−４−アミン
【０３９５】
【化７６】
2013534221.tif 000080
【０３９６】
[00362]出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ，３，３−テトラメチルピペリジン−４−アミン（中間体４２）。ｍ／ｚ  ２７８。
【０３９７】
中間体４６
[00363]（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロピペリジン−４−アミンＨＣｌ塩
【０３９８】
【化７７】
2013534221.tif 000081
【０３９９】
[00364]ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）（１６ｍｌ、６４．００ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／０７１９６５及びその中に記載された参考文献に従って調製）を入れたフラスコに加え、そして懸濁液を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた白色の固体をエーテル（５０ｍｌ）中に懸濁し、そして濾過し、高真空下で乾燥して、表題生成物（２．９０ｇ、９１％）（白色の固体）を得た。
【０４００】
[00365]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４０１】
中間体４７
[00366]（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン
【０４０２】
【化７８】
2013534221.tif 000082
【０４０３】
[00367]ＤＭＡ（６０ｍｌ）及び炭酸カリウム（５．６５ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．７４８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロピペリジン−４−アミンＨＣｌ塩（中間体４６、２．５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。反応物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして溶液を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の黄色の液体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（８０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、表題生成物（２．２００ｇ、５９．９％）を得た。ｍ／ｚ  ３６１。
【０４０４】
中間体４８
[00368]（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【０４０５】
【化７９】
2013534221.tif 000083
【０４０６】
[00369]エタノール（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（３．００ｍｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（中間体４７）（１．４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．４１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。フラスコを脱気し、そしてＨ２で満たした。反応物を室温で２時間水素バルーン下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（０．８４０ｇ、９０％）を得た。
【０４０７】
[00370]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．５３−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
中間体４９
[00371]３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０４０９】
【化８０】
2013534221.tif 000084
【０４１０】
[00372]水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５３３ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）を、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）（０．７５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８．４０ｍｌ）を入れたフラスコに加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製の固体を水及び３ｍＬのＴＨＦで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、表題生成物（０．５６４ｇ、７１．４％）を得た。ｍ／ｚ  ２７８。
【０４１１】
中間体５０
[00373]３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０４１２】
【化８１】
2013534221.tif 000085
【０４１３】
[00374]中間体５０は、示された出発物質から、中間体４９の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
【０４１４】
[00375]出発物質：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３）。ｍ／ｚ  ２６２。
【０４１５】
中間体５１
[00376]４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール
【０４１６】
【化８２】
2013534221.tif 000086
【０４１７】
[00377]３，４−ジフルオロフェノール（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．２３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液を、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を４５分間撹拌してから、硝酸（８６ｇ、９６．０９ｍｍｏｌ）（７％）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。更に１０分間撹拌した後、混合物を分配し、そして水層をＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−５０％、３０分）を使用して精製した。収集した画分を濃縮して、表題生成物（２．０ｇ、３０％収率）を得た。
【０４１８】
[00378]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１９】
中間体５２
[00379]１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【０４２０】
【化８３】
2013534221.tif 000087
【０４２１】
[00380]４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール（中間体５１）（２．０２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。ヨードメタン（１．０８ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、そして１０分間撹拌した。濾過により、表題生成物を沈殿物（１．９ｇ、８７％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
中間体５３
[00381]１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
【０４２３】
【化８４】
2013534221.tif 000088
【０４２４】
[00383]１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（中間体５２）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１．０６６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で１時間撹拌した。これを室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過により表題生成物をオレンジ色の固体（１．７ｇ、９０％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
中間体５４
[00383]５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
【０４２６】
【化８５】
2013534221.tif 000089
【０４２７】
[00384]１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの丸底フラスコに入れた。メタノール（３０ｍＬ）を溶媒として加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット）（０．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素バルーン下で５時間撹拌した。濾過後、濾液を収集し、そしてこれを真空中で濃縮して、表題生成物（１．４ｇ、９３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
中間体５５
[00385]５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
【０４２９】
【化８６】
2013534221.tif 000090
【０４３０】
[00386]中間体５５は、示された出発物質から、中間体５４の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
出発物質：４−クロロ−３−フルオロフェノール。
【０４３１】
[00387]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
中間体５６
[00388]［１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３３】
【化８７】
2013534221.tif 000091
【０４３４】
[00389]中間体５６は、示された出発物質から、中間体２６の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
出発物質：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９）。ｍ／ｚ  ３２２。
【０４３５】
中間体５７
[00390]３−メトキシ−４−ニトロフェニルホスホン酸水素エチル
【０４３６】
【化８８】
2013534221.tif 000092
【０４３７】
[00391]４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４．８４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びホスホン酸ジエチル（３．９２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えて、黄色の溶液を得た。リン酸カリウム（６．０２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、２０分間溶液を通して泡立ててから、キサントフォス（１．０４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１３０℃に加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌した。これを室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮して、溶媒を除去し、そして残渣に水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。分配後、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して酸性化し、そしてＤＣＭを加えた（５０ｍＬ）。分配及びＤＣＭ（２×３０ｍＬ）による抽出後、ＤＣＭ溶液を混合し、そして濃縮して、生成物を更なる精製無しに得た（２．４ｇ、３６％収率）。
【０４３８】
[00392]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０４３９】
中間体５８
[00393] ジエテニル（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスファンオキシド
【０４４０】
【化８９】
2013534221.tif 000093
【０４４１】
[00394]３−メトキシ−４−ニトロフェニルホスホン酸水素エチル（中間体５７）（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えて、褐色の溶液を得た。塩化チオニル（５．５９ｍＬ、７６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃で２時間撹拌した。これを室温に冷却した後、これを濃縮して、真空中で塩化チオニルを除去した。残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間静置させてから、溶媒をデカントして、残渣を粗製の二塩化３−メトキシ−４−ニトロフェニルホスホン酸として得た。粗製の中間体を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、褐色の溶液を得た。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム（１５．９６ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）を溶液に０．５時間かけてゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で更に１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）を−７８℃で反応溶液に加え、そして混合物を室温まで温まらせた。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。分配及びＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）による抽出後、混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルのカラムに加え、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−８０％）で溶出した。収集した画分を濃縮して、生成物（０．５ｇ、２６％収率）を得た。ｍ／ｚ  ２５４。
【０４４２】
中間体５９
[00395]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィナン−４，４−ジカルボン酸ジエチル１−オキシド
【０４４３】
【化９０】
2013534221.tif 000094
【０４４４】
[00396] ジエテニル（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスファンオキシド（中間体５８）（０．４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（０．２８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えて、褐色の溶液を得た。炭酸カリウム（０．３６８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に加熱し、そしてこの温度で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、そして溶液をＨＣｌ溶液（１Ｎ、４０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルのカラム（４０ｇ）に加え、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−５％）で溶出した。収集した画分を濃縮して、生成物（０．３ｇ、４１％）を得た。
【０４４５】
[00397]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０４４６】
中間体６０
[00398]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィナン−４−カルボン酸１−オキシド
【０４４７】
【化９１】
2013534221.tif 000095
【０４４８】
[00399]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィナン−４，４−ジカルボン酸ジエチル１−オキシド（中間体５９）（４．５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．０４３ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの丸底フラスコに入れた。水（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、褐色の懸濁液を得た。混合物を７５℃に加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、固体の残渣を得た。混合物にＨＣｌ（水溶液、４Ｎ、６０ｍＬ）を加えて、懸濁液を得て、そしてＴＨＦ（３０．０ｍＬ）で更に希釈した。混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。室温に冷却した後、水（６０ｍＬ）を反応溶液に加えた。溶液をクロロホルム中の３０％ｉＰｒＯＨ（５×４０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を濃縮して、表題化合物（０．４ｇ、１２％収率）を得た。ｍ／ｚ  ３１４。
【０４４９】
中間体６１
[00400]［１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−オキシドホスフィナン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５０】
【化９２】
2013534221.tif 000096
【０４５１】
[00401]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホスフィナン−４−カルボン酸１−オキシド（中間体６０）（０．４２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４０℃の溶液に、ＤＰＰＡ（０．３４７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下により加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（飽和、１５ｍＬ）間に分配した。分配後、有機層を収集し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ｍ／ｚ  ３８５。
【０４５２】
中間体６２
[00402]［１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−オキシドホスフィナン−４−イル］カルバミン酸プロパン−２−イル
【０４５３】
【化９３】
2013534221.tif 000097
【０４５４】
[00403]中間体６２は、示された出発物質から、中間体２６の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
出発物質：［１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−オキシドホスフィナン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１）。ｍ／ｚ  ３５５。
【０４５５】
中間体６３Ａ及び中間体６３Ｂ
[00404]（ｔｒａｎｓ）−（±）−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン
【０４５６】
【化９４】
2013534221.tif 000098
【０４５７】
[00405]ＤＭＦ（２５．００ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．８５６ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（２．３２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩加熱した。真空中の濃縮によって溶媒を除去した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。濃縮した有機相をシリカゲルのカラムに付加し、そして精製した。二つの位置異性体を得た。
【０４５８】
[00406]溶出（ｅｌｕｄｅ）した最初の位置異性体は、表題化合物ｔｒａｎｓ−（±）−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（６２１ｍｇ、４６％収率、中間体６３Ａ）であった。
【０４５９】
[00407]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．９５−８．１８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ）  ３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ２７０。
【０４６０】
[00408]溶出した二番目の位置異性体は、ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（３４６ｍｇ、２６％収率、中間体６３Ｂ）であった。
【０４６１】
[00409]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１７（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ２７０。
【０４６２】
中間体６４
[00410]（ｔｒａｎｓ）−（±）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【０４６３】
【化９５】
2013534221.tif 000099
【０４６４】
[00411]中間体６４は、示された出発物質から、中間体２６の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
出発物質：（ｔｒａｎｓ）−（±）−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（中間体６３Ａ）。ｍ／ｚ  ２４０。
【０４６５】
中間体６５
[00412]（ｃｉｓ）−（±）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【０４６６】
【化９６】
2013534221.tif 000100
【０４６７】
[00413]中間体６５は、示された出発物質から、中間体２６の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。
出発物質：（ｃｉｓ）−（±）−３−フルオロ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（中間体６３Ｂ）。ｍ／ｚ  ２４０。
【０４６８】
実施例１
[00414]トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４６９】
【化９７】
2013534221.tif 000101
【０４７０】
[00415]Ｐｄ／Ｃ（１０％、デグサ型）（０．０８３ｇ）を、（１０ｍＬのＭｅＯＨ／５ｍＬのＥｔＯＡｃ）中の、１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、０．８３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に加え、そして反応混合物を室温で１時間、１気圧のＨ２下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｎ−ペンタノール（４．０ｍＬ）中に取込み、次いで３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２、０．６２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ一水和物（０．９０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波中で１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（０．４０ｇ、３０％）を得た。
【０４７１】
[00416]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．９６（３Ｈ，ｍ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４４９。
【０４７２】
[00417]実施例２ないし６は、示した出発物質から、実施例１の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
実施例２
[00418]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４７３】
【化９８】
2013534221.tif 000102
【０４７４】
[00419]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０）。
【０４７５】
[00420]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６３。
【０４７６】
実施例３
[00421]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４７７】
【化９９】
2013534221.tif 000103
【０４７８】
[00422]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８）。
【０４７９】
[00423]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｄ，４Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１９。
【０４８０】
実施例４
[00424]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０４８１】
【化１００】
2013534221.tif 000104
【０４８２】
[00425]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０）。
【０４８３】
[00426]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９８−９．５５（１Ｈ，ｍ），８．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ．），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，３Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４４３。
【０４８４】
実施例５
[00427]トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０４８５】
【化１０１】
2013534221.tif 000105
【０４８６】
[00428]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９）。
【０４８７】
[00429]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４２９。
【０４８８】
実施例６
[00430]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４８９】
【化１０２】
2013534221.tif 000106
【０４９０】
[00431]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及びＮ−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（中間体１９）。
【０４９１】
[00432]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３６−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６４−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），１．８３−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．６７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ  ４９０。
【０４９２】
実施例７
[00433]トリフルオロ酢酸塩としての５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４９３】
【化１０３】
2013534221.tif 000107
【０４９４】
[00434]ｎ−ペンタノール（４ｍＬ）中の、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３、０．１６４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７、０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ一水和物（０．２５２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中で１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（３１ｍｇ、９．１％）を得た。
【０４９５】
[00435]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３５−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１６。
【０４９６】
[00436]実施例８ないし３２は、示した出発物質から、実施例７の合成のために記載したものと類似の方法を使用して調製した：
実施例８
[00437]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０４９７】
【化１０４】
2013534221.tif 000108
【０４９８】
[00438]出発物質：３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体４）及び２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７）。
【０４９９】
[00439]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，９Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５６６。
【０５００】
実施例９
[00440]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０５０１】
【化１０５】
2013534221.tif 000109
【０５０２】
[00441]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７）。
【０５０３】
[00442]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１２。
【０５０４】
実施例１０
[00443]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５０５】
【化１０６】
2013534221.tif 000110
【０５０６】
[00444]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７）。
【０５０７】
[00445]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ−ｄ２）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５１−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５３３。
【０５０８】
実施例１１
[00446]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０５０９】
【化１０７】
2013534221.tif 000111
【０５１０】
[00447]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体２８）。
【０５１１】
[00448]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４５７。
【０５１２】
実施例１２
[00449]５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５１３】
【化１０８】
2013534221.tif 000112
【０５１４】
[00450]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体２８）。
【０５１５】
[00451]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，８Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４７７。
【０５１６】
実施例１３
[00452]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５１７】
【化１０９】
2013534221.tif 000113
【０５１８】
[00453]出発物質：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体２８）。
【０５１９】
[00454]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６１。
【０５２０】
実施例１４
[00455]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５２１】
【化１１０】
2013534221.tif 000114
【０５２２】
[00456]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２６）。
【０５２３】
[00457]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，５Ｈ），）２．３５（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５４７。
【０５２４】
実施例１５
[00458]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０５２５】
【化１１１】
2013534221.tif 000115
【０５２６】
[00459]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び２−メトキシ−５−メチル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２６）。
【０５２７】
[00460]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｄ，６Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），１．７０−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５２６。
【０５２８】
実施例１６
[00461] ５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５２９】
【化１１２】
2013534221.tif 000116
【０５３０】
[00462]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体３０）。
【０５３１】
[00463]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４９１。
【０５３２】
実施例１７
[00464]Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０５３３】
【化１１３】
2013534221.tif 000117
【０５３４】
[00465]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体３０）。
【０５３５】
[00466]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．ｍ／ｚ  ４７１。
【０５３６】
実施例１８
[00467]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５３７】
【化１１４】
2013534221.tif 000118
【０５３８】
[00468]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９）。
【０５３９】
[00469]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６３。
【０５４０】
実施例１９
[00470]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０５４１】
【化１１５】
2013534221.tif 000119
【０５４２】
[00471]出発物質：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）１−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９）。
【０５４３】
[00472]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４４３。
【０５４４】
実施例２０
[00473]２−（１−（４−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール
【０５４５】
【化１１６】
2013534221.tif 000120
【０５４６】
[00474]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び２−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール（中間体３１）。
【０５４７】
[00475]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４９３。
【０５４８】
実施例２１
[00476]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５４９】
【化１１７】
2013534221.tif 000121
【０５５０】
[00477]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び２−メトキシ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体３２）。
【０５５１】
[00478]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３９−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．３４−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５９６。
【０５５２】
実施例２２
[00479]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５５３】
【化１１８】
2013534221.tif 000122
【０５５４】
[00480]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び（Ｒ）−４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン（中間体３３）。
【０５５５】
[00481]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４３−８．２３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．５１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５２１。
【０５５６】
実施例２３
[00482]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５５７】
【化１１９】
2013534221.tif 000123
【０５５８】
[00483]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び４−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン（中間体３４）。
【０５５９】
[00484]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４４−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４１−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）．ｍ／ｚ  ５６０。
【０５６０】
実施例２４
[00485]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５６１】
【化１２０】
2013534221.tif 000124
【０５６２】
[00486]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシアニリン（中間体３５）。
【０５６３】
[00487]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５４７。
【０５６４】
実施例２５
[00488]（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５６５】
【化１２１】
2013534221.tif 000125
【０５６６】
[00489]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び（Ｒ）−４−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−メチルアニリン（中間体３６）。
【０５６７】
[00490]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，５Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），２．９８−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５３５。
【０５６８】
実施例２６
[00491]トリフルオロ酢酸塩としての５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５６９】
【化１２２】
2013534221.tif 000126
【０５７０】
[00492]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１、０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０４２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（２６ｍｇ、１７．８％）を得た。
【０５７１】
[00493]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５０６。
【０５７２】
実施例２７
[00494]（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５７３】
【化１２３】
2013534221.tif 000127
【０５７４】
[00495]１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体３７、１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、還流で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（１３１ｍｇ、６９．５％）を得た。
【０５７５】
[00496]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，３Ｈ），３．５６（ｄ，３Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５７８。
【０５７６】
実施例２８
[00497]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５７７】
【化１２４】
2013534221.tif 000128
【０５７８】
[00498]ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２７、１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．１７６ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４７．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びキサントフォス（１５．５６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（７３．０ｍｇ、５２．０％）を得た。
【０５７９】
[00499]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．６３（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．１５（ｓ，４Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ），１．５４（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５２３。
【０５８０】
実施例２９
[00500]トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０５８１】
【化１２５】
2013534221.tif 000129
【０５８２】
[00501]出発物質：３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体４）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体２８）。
【０５８３】
[00502]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ    １１．７７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１１．０。
【０５８４】
実施例３０
[00503]Ｎ−（４−（４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５８５】
【化１２６】
2013534221.tif 000130
【０５８６】
[00504]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（中間体４３）。
【０５８７】
[00505]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．４０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．０２（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ  ４７８。
【０５８８】
実施例３１
５−クロロ−Ｎ−（４−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５８９】
【化１２７】
2013534221.tif 000131
【０５９０】
[00506]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び）、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，３，３−トリメチルピペリジン−４−アミン（中間体４４）。
【０５９１】
[00507]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．３９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９１−１．０７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ  ４９２。
【０５９２】
実施例３２
５−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５９３】
【化１２８】
2013534221.tif 000132
【０５９４】
出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，３，３−テトラメチルピペリジン−４−アミン（中間体４５）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｄ，１Ｈ）８．１０−８．３８（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｔ，１Ｈ）６．９７（ｔ，１Ｈ）６．６２（ｄ，１Ｈ）６．４９（ｄｄ，１Ｈ）３．８２（ｄ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｄ，２Ｈ）２．２８（ｓ，６Ｈ）２．１５（ｄｄ，１Ｈ）１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ）０．９９（ｓ，３Ｈ）１．０３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ５０６。
【０５９５】
実施例３３
[00508]Ｎ−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５９６】
【化１２９】
2013534221.tif 000133
【０５９７】
[00509]１−ペンタノール（２ｍＬ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１８０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン（中間体４８）（０．０９１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の入ったマイクロ波バイアルに注入した。反応物を１４０℃で１時間マイクロ波加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の液体を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２−１０％ＭｅＯＨ及び１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製して、表題生成物（０．０６２ｇ、３５．１％）を得た。
【０５９８】
[00510]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．５９（ｍ，５Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６７。
【０５９９】
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＨＣｌ塩
【０６００】
【化１３０】
2013534221.tif 000134
【０６０１】
[00511]２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．１３５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．０８２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体４９、０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた１０ｍＬのバイアルに加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、そして次いで１５０℃で５０分間マイクロ波加熱した。真空中の濃縮により粗製の残渣を得て、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％メタノール及び１％水酸化アンモニウム）によって精製して、生成物（０．１０５ｇ、６６．８％）を得た。この生成物をメタノール中２０ｍＬの０．５ＮのＨＣｌ中で１分間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮して、表題生成物（黄色の固体）を得た。
【０６０２】
[00512]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，１４Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５４６。
【０６０３】
実施例３５
[00513]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩
【０６０４】
【化１３１】
2013534221.tif 000135
【０６０５】
[00514]実施例３５は、示された出発物質から、実施例３４の調製のために記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
【０６０６】
出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体４９）及び１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６）。
【０６０７】
[00515]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，５Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６３。
【０６０８】
実施例３６
[00516]５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６０９】
【化１３２】
2013534221.tif 000136
【０６１０】
[00517]実施例３６は、示された出発物質から、実施例３４の調製のために記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
【０６１１】
出発物質：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体５０）及び２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７）。
【０６１２】
[00518]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５３０。
【０６１３】
実施例３７
[00519]５−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【０６１４】
【化１３３】
2013534221.tif 000137
【０６１５】
[00520]５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体５４）（０．２３４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体３）（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのバイアルに入れた。１−ペンタノール（５ｍＬ）を混合物に加えて、褐色の懸濁液を得た。トシル（ｔｏｓｉｃ）酸（０．２７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６０℃で１時間マイクロ波加熱した。これを室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮して、シロップを得た。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を残渣のシロップに加えた。懸濁液を濾過し、そして濾液をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣカラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３，１９×１００ｍｍ、５ｕｍ）に付加し、そしてアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）（５−５５％、１０分）で溶出した。収集した画分を濃縮して、表題生成物を得た。
【０６１６】
[00521］１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５３４。
【０６１７】
[00522]実施例３８−４０は、示された出発物質から、実施例３７の調製において記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
【０６１８】
実施例３８
[00523]Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−アミン
【０６１９】
【化１３４】
2013534221.tif 000138
【０６２０】
[00524]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体５４）。
【０６２１】
[00525]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），６．９９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５２８。
【０６２２】
実施例３９
[00526]５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６２３】
【化１３５】
2013534221.tif 000139
【０６２４】
[00527]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体５４）。
【０６２５】
[00528]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，６Ｈ），２．８７−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５５０。
【０６２６】
実施例４０
[00529]５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６２７】
【化１３６】
2013534221.tif 000140
【０６２８】
[00530]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体５５）。
【０６２９】
[00531]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８８（ｍ，７Ｈ），１．９４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５６６。
【０６３０】
実施例４１
[00532]Ｎ−［４−（４−アミノ−１−ピペリジル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【０６３１】
【化１３７】
2013534221.tif 000141
【０６３２】
[00533]１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６）（０．２８６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのバイアルに入れた。１−ペンタノール（５ｍＬ）を加えて、褐色の懸濁液を得た。トシル酸（０．３０７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０℃で２時間マイクロ波加熱した。これを室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を残渣に加えた。懸濁液を濾過し、そして濾液をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣカラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３，１９×１００ｍｍ、５ｕｍ）に付加し、そしてアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）中の０．１％ＴＦＡ（５−５５％、７分）で溶出した。収集した画分を濃縮して、表題生成物を得た。
【０６３３】
[00534]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４３３。
【０６３４】
実施例４２
[00535]Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、異性体１
【０６３５】
【化１３８】
2013534221.tif 000142
【０６３６】
[00536]表題化合物を、実施例３７の調製のために記載したものと類似の方法を使用して合成した。
【０６３７】
[00537]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）及び［１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−オキシドホスフィナン−４−イル］カルバミン酸プロパン−２−イル（中間体６２）。
【０６３８】
[00538]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９−２．７０（ｍ，８Ｈ）．ｍ／ｚ  ４８２。
【０６３９】
実施例４３
[00539]Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミンギ酸塩、異性体１
【０６４０】
【化１３９】
2013534221.tif 000143
【０６４１】
[00540]表題化合物を、実施例３７の調製のために記載したものと類似の方法を使用して合成した。
【０６４２】
[00541]出発物質：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１）及び［１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−オキシドホスフィナン−４−イル］カルバミン酸プロパン−２−イル（中間体６２）。得られた混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣカラム（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨフルオロフェニル４．６ｍｍ×５０ｍｍ  ５μｍ）に付加し、そしてアセトニトリル／水（０．１％ギ酸）（５−２０％、５分）で溶出した。溶出した第１のピークの収集した画分を濃縮して、表題化合物を得た。
【０６４３】
[00542]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．４６（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．５８−２．４６（ｍ，１１Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６２。
【０６４４】
実施例４４  Ｎ−［４−（４−アミノ−１−オキシドホスフィナン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミンギ酸塩、異性体２
【０６４５】
【化１４０】
2013534221.tif 000144
【０６４６】
[00543]実施例４３の調製において、溶出した第２のピークの収集した画分を濃縮して、表題化合物を得た。
【０６４７】
[00544]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．４８（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４６２。
【０６４８】
実施例４５
[00545]（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、異性体１
【０６４９】
【化１４１】
2013534221.tif 000145
【０６５０】
[00546]３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）（６１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−（±）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン（中間体６４）（５５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（６５９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のブタノール（１２ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中の濃縮によって除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＮａＨＣＯ３溶液間に分配した。有機相を濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、ラセミ混合物（３００ｍｇ）を得た。ラセミ混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、３μ）を使用して、移動相：７０％ヘキサン、３０％イソプロパノール、及び０．１％ジエチルアミンで分離した。溶出した第１のピークを収集し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、８．３４％収率）を得た。
【０６５１】
[00547]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１４−８．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６８。
【０６５２】
実施例４６
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、異性体２
【０６５３】
【化１４２】
2013534221.tif 000146
【０６５４】
[00548]実施例４５の調製において、溶出した第２のピークを収集し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、８．０７％収率）を得た。
【０６５５】
[00549]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｄ，１Ｈ）８．１４−８．４１（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．００（ｔ，１Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）６．５５（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｍ，１Ｈ）３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄ，１Ｈ）３．３２（ｓ，２Ｈ）２．７２−２．９８（ｍ，４Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．６０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ  ４６８。
【０６５６】
実施例４７
[00550]Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６５７】
【化１４３】
2013534221.tif 000147
【０６５８】
[00551]３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン（４．４３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、及びトシル酸（５．７１ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）のｎ−ペンタノール（４０．０ｍｌ）中の溶液を、丸底フラスコに入れた。溶液を１４０℃で加熱し、そしてこの温度で３日間撹拌した。溶媒を真空中の濃縮によって除去し、そして残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンを加えた。混合物を濾過し、そして得られた固体をＴＨＦ及びメタノールの混合物中に溶解し、そしてシリカゲル（１２０ｇ）上に事前吸着した。混合物をシリカゲルカラムに付加し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨで溶出した。収集した画分を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。濾過後に収集した固体をエタノールで摩砕した。濾過により表題化合物（３．２５ｇ、３６．２％収率）を得た。
【０６５９】
[00552]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４４９。
【０６６０】
実施例４８
[00553]４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
【０６６１】
【化１４４】
2013534221.tif 000148
【０６６２】
[00554]実施例９に記載した化合物に対する別の方法として、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１、３．３９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７、４．２３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ一水和物（６．６１ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）のｎ−ペンタノール（５６ｍＬ）中の溶液を、１４０℃で一晩油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を真空中で除去し、そして残渣にメタノール（５００ｍＬ）を加えた。シリカゲル（１２０ｇ）を混合物に加えた。真空中の濃縮により溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラムに付加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨで溶出した。収集した画分を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。濾過により固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の混合物中に溶解した。真空中の濃縮により溶媒体積を７０ｍＬに減少し、そして濾過により固体を、表題化合物（３．８ｇ、５４％収率）として得た。
【０６６３】
[00555]１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１２。
【０６６４】
実施例４９
[00556]５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６６５】
【化１４５】
2013534221.tif 000149
【０６６６】
[00557]実施例１０において記載した化合物に対する別の方法として、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）（３．６７ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（中間体２７）（４．２３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ一水和物（６．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のｎ−ペンタノール（５６ｍＬ）中の溶液を、１４０℃で一晩油浴中で加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ）を加えた。真空中の濃縮により溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルのカラムに付加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨで溶出した。収集した画分を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。濾過により固体を得て、そしてこれをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の混合物中に溶解した。真空中の濃縮により溶媒体積を７０ｍＬに減少し、そして濾過により固体を、表題化合物（３．９ｇ、５３％収率）として得た。
【０６６７】
[00558]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，５Ｈ），２．６５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），２．１８−２．４１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５５（ｄ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５３３。
【０６６８】
実施例５０
[00559]（ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、異性体１
【０６６９】
【化１４６】
2013534221.tif 000150
【０６７０】
[00560]表題化合物を、示された出発物質から、実施例４５の調製のために記載したものと類似の方法を使用して調製した。実施例４５と同様に、ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＨＰＬＣカラムを使用して分離し、そして溶出した第１のピークは、表題化合物の異性体１（０．０４２ｇ、７．０％収率）を与えた。
【０６７１】
出発物質：（ｃｉｓ）−（±）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン（中間体６５）及び３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２）。
【０６７２】
表題化合物のＮＭＲスペクトルは、実施例３３と同一であった。
【０６７３】
実施例５１
[00561] （ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、異性体２
【０６７４】
【化１４７】
2013534221.tif 000151
【０６７５】
[00562]実施例５０の調製において、溶出した第２のピークを収集し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（０．０３８ｇ、６．４％収率）を得た。表題化合物のＮＭＲスペクトルは、実施例３３と同一であった。
【０６７６】
[00563]本明細書中で本発明を特定の態様を参照して記載してきたが、これらの態様が、本発明の原理及び適用の単に例示であり、そして他の態様が、同じ結果を達成することができることは理解されることであることを、当業者は、日常的実験程度を使用して、認識するか、或いは確認することが可能であるものである。従って、例示的態様に対して、多くの改変を行うことができ、そして添付の特許請求の範囲によって規定されるとおりの本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、他の手配を考案することができることは理解されることである。前述の実施例は、一般的に又は具体的に記載された反応物及び／又は使用される操作条件を置き換えることによって、同様の成功を伴って繰返すことができる。
【国際調査報告】
2013534221.tif 000160
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