(57)【要約】  白血病を治療するためのＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤およびヘッジホッグ経路阻害剤の組合せ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤である第１の薬剤およびＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤である第２の薬剤を含む組合せであって、
第１の薬剤が、
式Ｉの化合物
【化１２】
2013501798.tif 000013
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチル−アミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルファニル、および最大２個までのＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ５は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；またはＲ１およびＲ２もしくはＲ１およびＲ５は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂおよび−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されている］；またはその薬学的に許容される塩
あるいは
式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
2013501798.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、またはＲ２およびＲ３は、縮合Ｃ３〜１４シクロアルキル基を形成し；
Ｌは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ＸおよびＷは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり、ＸまたはＷのうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ７は、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基または３〜１４員のシクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはハロゲンであり；
ｍおよびｐは、独立に、０〜３であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＨであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、または１つの原子上の２つのＲ６は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、置換されていなくても、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキスＣ１〜８アルキルまたはＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよい］またはその塩
である、組合せ。
【請求項２】
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記第２の薬剤が、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤またはＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合阻害剤である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
前記第２の薬剤が、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、２，６，９−三置換プリン類似体（例えば、ＡＰ２３４６４）、ＡＺＤ−０５３０、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＣＰＧ０７０６０３、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（例えば、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））、ＰＤ１６６３２６、ＰＤ１７３９５５、ＰＤ１８０９７０）、ＯＮ０１２３８０、３−置換ベンズアミド誘導体（例えば、ＩＮＮＯ−４０６）、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＰＨＡ−７３９３５８、レタスピマイシン塩酸塩（ＩＰＩ−５０４）およびＧＮＦ−２からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項６】
前記第２の薬剤が、ニロチニブである、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組合せ。
【請求項９】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤である第１の薬剤およびＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤である第２の薬剤を含む医薬組成物であって、
第１の薬剤が、
式Ｉの化合物
【化１４】
2013501798.tif 000015
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチル−アミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルファニル、および最大２個までのＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ５は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；またはＲ１およびＲ２もしくはＲ１およびＲ５は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂおよび−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されている］；またはその薬学的に許容される塩
あるいは
式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2013501798.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、またはＲ２およびＲ３は、縮合Ｃ３〜１４シクロアルキル基を形成し；
Ｌは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ＸおよびＷは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり、ＸまたはＷのうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ７は、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基または３〜１４員のシクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはハロゲンであり；
ｍおよびｐは、独立に、０〜３であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＨであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、または１つの原子上の２つのＲ６は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、置換されていなくても、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキスＣ１〜８アルキルまたはＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよい］またはその塩
である医薬組成物。
【請求項１０】
ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項１１】
ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病が、慢性骨髄性白血病である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
白血病を治療するためのＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤およびヘッジホッグ経路阻害剤の組合せ。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル伝達経路は、当技術分野において報告されている（例えば、NybakkenらCurr. Opin. Genet. Dev. 2002, 12:503-511；およびLumらScience 2003, 299: 2039-2045を参照のこと）。簡単に述べると、ヘッジホッグリガンドが存在しない場合は、膜貫通型受容体であるＰａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）に結合し、Ｓｍｏの機能を遮断する。リガンドが存在する場合は、この阻害は解除され、Ｓｍｏによるシグナル伝達カスケードの開始が可能となり、その結果、細胞質タンパク質ｆｕｓｅｄ（Ｆｕ）およびＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｆｕｓｅｄ（ＳｕＦｕ）から転写因子Ｇｌｉが遊離する。不活性な状況では、ＳｕＦｕは、Ｇｌｉが核に移行するのを妨げる。活性な状況では、ＦｕはＳｕＦｕを阻害し、Ｇｌｉが遊離する。Ｇｌｉタンパク質は、核に移行し、標的遺伝子の転写を制御する。
【０００３】
ＢＣＲ−ＡＢＬ腫瘍遺伝子は、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ）２２ｑの産物であり、構成的に活性化されているＡＢＬチロシンキナーゼ活性を有するキメラＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質をコードする（LugoらScience 1990, 247:1079-1082）。ＢＣＲ−ＡＢＬは、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（別名ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａまたはＣＭＬ））の根本的な原因である。２１０ｋＤａのＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質が、ＣＭＬ患者において発現されるのに対して、ＢＣＲ遺伝子の別の切断点に由来する１９０ｋＤａのＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質は、Ｐｈ陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）患者において発現される。（BartramらNature 1983, 306:277-280；ChanらNature 1987, 325:635-637）。
【０００４】
ＢＣＲ−ＡＢＬは、運命付けられた骨髄系もしくはリンパ系始原細胞または３Ｔ３線維芽細胞における種々の機構によって、増殖および抗アポトーシスを誘導することが示されている。（PendergastらCell 1993, 75:175-85；IlariaらJ. Biol. Chem. 1996, 271:31704-10；ChaiらJ. Immunol. 1997, 159:4720-8；およびSkorskiらEMBO J. 1997, 16:6151-61）。しかし、ＢＣＲ−ＡＢＬが造血幹細胞（ＨＳＣ）集団に及ぼす影響についてはほとんど知られていない。最近の刊行物は、Ｗｎｔシグナル伝達経路のような発生経路またはＰｏｌｙｃｏｍｂ遺伝子ＢＭＩ１が、白血病幹細胞の調節および増殖に関与している可能性があることを示唆している（MohtyらBlood, 2007；HosenらStem Cells, 2007）。ＢＭＩ１およびβ−カテニンは両方とも、ＣＭＬ急性転化において上方制御され、それらの発現は、疾患の進行と相関する。β−カテニン発現を獲得したＢＣＲ−ＡＢＬ陽性顆粒球−マクロファージ始原細胞は、急性転化ＣＭＬにおける白血病幹細胞の候補である。自己再生経路は、悪性クローンの初期の増殖を引き起こす慢性期の間の、ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病幹細胞の増殖に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、腫瘍細胞成長を阻害し、種々のがんを治療するのに有用であり得る治療の組合せおよび治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤およびＢＣＲ−ＡＢＬを阻害する第２の薬剤を含む組合せを提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤、ＢＣＲ−ＡＢＬを阻害する第２の薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、がん、特にＣＭＬなどのＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病を治療するための方法であって、系または対象に、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤およびＢＣＲ−ＡＢＬを阻害する第２の薬剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を含む、治療有効量の組成物を投与し、それによって、前記ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病を治療することを含む方法を提供する。例えば、本発明の組成物は、慢性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病を治療するために使用され得る。
【０００８】
さらに、本発明は、細胞増殖性障害、特にＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病を治療するための医薬品の製造における、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤およびＢＣＲ−ＡＢＬを阻害する第２の薬剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を含む、治療有効量の組合せの使用を提供する。
【０００９】
上記の組成物および本発明の組成物を使用するための方法において、本発明の組成物中の第１の薬剤は、Ｓｍｏに結合し得る。他の実施形態では、本発明の組成物中の第２の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ／Ｓｃｒ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤またはＢＣＲ−ＡＢＬの非ＡＴＰ競合阻害剤である。
【００１０】
上記の組合せ、組成物および本発明の組成物を使用するための方法において、本発明の組成物は、細胞または組織を含む系に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ヒト患者または動物対象に投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】第２代コロニーの総数が、増加した濃度の化合物Ａで３日間処理した後に形成された初代ＣＭＬ細胞の単個コロニーから生じた「最初の再プレーティング」実験を示すグラフである。結果を、未処理対照（ＮＤＣ）の百分率として表す。
【図２】図１の「２回目の再プレーティング」後に形成された初代ＣＭＬ細胞の総コロニー数を示すグラフである。結果を、未処理対照（ＮＤＣ）の百分率として表す。    ２回目の再プレーティング後に形成された総コロニー数を示す。
【図３】得られた第２代コロニーの総数を、未処理対照の百分率として、３重複製で記載するグラフである。
【図４】化合物Ａまたはニロチニブまたはこの２種の薬物を組み合わせて、３日間処理した初代ＣＭＬ細胞の実験における、第２代コロニーの総数の説明に役立つ例である。結果を、未処理対照の百分率として表す。
【図５】化合物Ａ、ニロチニブまたはこの２種の組合せに７日間曝した後の「最初の再プレーティング」実験において、生成された第２代コロニーの総数を示すグラフである。結果を、未処理対照（ＮＤＣ）の百分率として表す。
【図６】化合物Ａ、ニロチニブまたはこの２種の組合せに３日間曝した後の「最初の再プレーティング」実験において、生成された第２代コロニーの総数を示すグラフである。結果を、未処理対照（ＮＤＣ）の百分率として表す。
【図７】化合物Ａ、ニロチニブまたは両方の薬物で処理した後の、初代ＣＭＬ細胞の増殖指数（ＰＩ）を、アッセイに関する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによって実証するグラフである。ＰＩは、生成されたコロニーおよびそれらの絶滅率の両方を反映している。
【図８】Ｂｃｒ−ａｂｌレトロウイルスに感染させた２．５×１０５マウス骨髄細胞を、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、０．１％２−メルカプトエタノール、５０ｎｇ／ｍｌ  ＳＣＦ、２５ｎｇ／ｍｌ  ｍＩＬ−３および２５ｎｇ／ｍｌ  ｍＩＬ−６）中、示された濃度のＡＭＮ１０７および化合物Ａの存在下、４００μｌ／ウェル（４８−ウェルプレート）でプレーティングした。培養３日後、細胞をメチルセルロース中に、３５ｍｍプレート当たり１５００細胞の濃度でプレーティングした。プレーティング後１０日目に、コロニー形成に評点をつけたグラフである。
【図９】図８の１回目プレーティング実験において得られたコロニーを、再浮遊させ、１０％ＦＣＳを含有するＰＢＳで洗浄した。細胞をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地中に再浮遊させ、メチルセルロース中に、３５ｍｍプレート当たり５０００細胞の濃度でプレーティングした。プレーティング後１０日目に、コロニー形成に評点をつけたグラフである。
【図１０】対照ビヒクル、化合物Ａ、ＡＭＮ１０７ならびに化合物ＡおよびＡＮＭ１０７の組合せを用いて、マウスＣＭＬモデルを対象に生存率を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下の代表例によって、さらに例示されるが限定されない。これらの代表例は、本発明を例示するためのものであり、それらに限定するものと解釈されるべきではない。
【００１３】
式Ｉの化合物  −  Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１４】
【化１】
2013501798.tif 000002
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチル−アミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルファニル、および最大２個までのＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ５は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；またはＲ１およびＲ２もしくはＲ１およびＲ５は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂおよび−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される１から３個までの基で場合によって置換されている］；ならびにＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；ならびに前記化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供する。
【００１５】
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の適した添加剤と混合して含有する医薬組成物を提供する。
【００１６】
式Ｉの化合物は、ヘッジホッグ経路阻害剤である。
式Ｉの好ましい化合物は、
式
【００１７】
【化２】
2013501798.tif 000003
を有する（本文献では、化合物Ａとしても識別される）４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−エトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’，４’−ジクロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’，４’−ジクロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，４’−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−エチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−プロピル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソブチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，２’，３’−トリメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’，５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−イソプロポキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−エトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’，６’−ジメトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−キノキサリン−６−イル−ベンズアミド、６−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−フルオロ−４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソプロポキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ブトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６，３’−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、６−ブロモ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ベンジル−
［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−チオフェン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−４−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−エトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−２−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、２−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−エチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−イソブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−キノリン−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−イソキノリン−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−スルホニルモルホリノピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、（Ｓ）−４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−スルフィニルモルホリノピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−Ｎ−（６−（ジイソブチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミドおよびＮ−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミドおよび２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドから選択される。上記の式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７／１３１２０１にさらに記載されている。
【００１８】
式ＩＩの化合物  −  Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害剤
本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００１９】
【化３】
2013501798.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、またはＲ２およびＲ３は、縮合Ｃ３〜１４シクロアルキル基を形成し；
Ｌは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ＸおよびＷは、独立に、ＮまたはＣＲ５であり、ＸまたはＷのうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ７は、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基または３〜１４員のシクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨまたはハロゲンであり；
ｍおよびｐは、独立に、０〜３であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＨであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、または１つの原子上の２つのＲ６は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ；
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、置換されていなくても、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキスＣ１〜８アルキルまたはＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよい］
に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【００２１】
【化４】
2013501798.tif 000005
である、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が
【００２３】
【化５】
2013501798.tif 000006
である、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【００２５】
【化６】
2013501798.tif 000007
であり、そして、Ｒ１が、
【００２６】
【化７】
2013501798.tif 000008
である、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜８アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）ＯＨであり；
Ｒ６およびＲ８が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基または３〜１４員のシクロヘテロアルキル基である、
式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
置換されていなくても置換されていてもよい
【００２９】
【化８】
2013501798.tif 000009
である、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜８アルキルである、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３１】
その上さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３がＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＨ−または結合である、式（ＩＩ）の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、Ｌが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、両方のＸがＮであり、ＺがＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物
【００３４】
【化９】
2013501798.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、または１つの原子上のＲ１３およびＲ１４は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ；
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、置換されていなくても、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキスＣ１〜８アルキルまたはＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つまたは複数によって置換されていてもよい］
を含む。
【００３５】
式ＩＩおよびＩＩａの化合物は、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０９／０５９１３８に対応する米国特許出願第１２／５０３，５６５号の内容にさらに記載されている。
【００３６】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、下記の式
【００３７】
【化１０】
2013501798.tif 000011
の２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール（本文献では、化合物Ｂとしても識別される）である。２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オールは、スキーム１
【００３８】
【化１１】
2013501798.tif 000012
に従って作製することができる。
【００３９】
第１ステップ：
４，５−ジメチル−１，４−ジクロロ−ピリダジン（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物を脱気し、次いで、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中１４７ｍＬ、０．５Ｍ、７３．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を６５℃に一晩加熱する。溶媒を除去する。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％〜５０％）によって精製し、３−ベンジル−６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン（９．５ｇ、６７％）を得る。
【００４０】
第２ステップ：
３−クロロ−４，５−ジメチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、マイクロ波用バイアル中のベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中１２．３ｍＬ  ０．５Ｍ、６．６４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の溶液に加える。バイアルを密封し、マイクロ波に１００℃で（高吸収設定）４０分間曝す。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−ベンジル−４，５−ジメチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン（３２４ｍｇ、６６％）を得る。
【００４１】
第３ステップ：
上記の化合物（６．０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．３ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｇ、６０．６０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流する。溶媒を除去する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５０％〜１００％）によって精製し、（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（６．６ｇ、７６％）を黄色固体として得る。
【００４２】
最終ステップ：
（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（８４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３Ｍ）を、−７８℃で加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄する。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し切る。粗生成物を、ＨＰＬＣによって水中アセトントリル（１−プロパノール３％を含有し、１０％から９５％まで）を用いて精製し、２２０ｎｍの波長で検出することにより、対応する少量のメチルケトンと隣接して、所望の化合物Ｂ（４００ｍｇ、５０％）が得られる。凍結乾燥機を用いて溶媒を除去し、生成物を白色粉末として得る。
【００４３】
ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤
本発明を実施するために使用され得る例示的なＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、２，６，９−三置換プリン類似体（例えば、ＡＰ２３４６４）、ＡＺＤ−０５３０、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＣＰＧ０７０６０３、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（例えば、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））、ＰＤ１６６３２６、ＰＤ１７３９５５、ＰＤ１８０９７０）、ＯＮ０１２３８０、３−置換ベンズアミド誘導体（例えば、ＩＮＮＯ−４０６）、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＰＨＡ−７３９３５８、レタスピマイシン塩酸塩（ＩＰＩ−５０４）およびＧＮＦ−２を含む。（例えば、WeisbergらNat. Rev. Cancer 2007, supra；TauchiらInt. J. Hematology 2006, 83:294-300；ManleyらBiochim. Biophys. Acta 2005, supra；GeらJ. Med. Chem. 2006, 49:4606-4615；AdrianらNat. Chem. Biol. 2006, 2:95-102；AsakiらBioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16:1421-1425を参照のこと）。
【００４４】
定義
基としての、さらには他の基の構成要素としての「アルキル」、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖状または分枝状のいずれかであってよい。Ｃ１〜４アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００４５】
「アリール」は、６から１０個までの環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式の芳香族環集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。「アリーレン」は、アリール基から誘導される２価の基を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、上記のアリールに関して定義されている通りであり、その環員の１つまたは複数が、ヘテロ原子である場合である。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子によって示されるように最小５員であるが、これらの炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられていてよい。したがって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００４７】
「シクロアルキル」は、示されている環原子の数を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環集合を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願において定義される場合、シクロアルキルを意味し、ただし、示されている環炭素のうちの１個または複数は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは窒素保護基である］から選択される部分で置き換えられている。例えば、本発明の化合物を記載するために本出願において使用されるＣ３〜８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどを含む。
【００４９】
「ハロゲン」（またはハロ）は、クロロまたはフルオロを表すことが好ましいが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００５０】
用語「薬剤」または「試験薬剤」は、任意の物質、分子、要素、化合物、実体またはその組合せを含む。それは、例えば、タンパク質、ポリペプチド、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを含むが、これらに限定されない。それは、天然物、合成化合物、化学化合物または２種以上の物質の組合せであり得る。他に特に規定がなければ、用語「薬剤」、「物質」および「化合物」は、相互に交換可能に使用され得る。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「接触すること」は、その通常の意味を有し、２種以上の分子（例えば、小分子有機化合物およびポリペプチド）を組み合わせることまたは分子および細胞（例えば、化合物および細胞）を組み合わせることを指す。接触することは、インビトロで、例えば、試験管中または他の容器中で、２種以上の薬剤を組み合わせてまたは化合物と細胞もしくは細胞溶解物とを組み合わせて起こり得る。接触することは、細胞内でまたは本来の場所でも、例えば、２種のポリペプチドを、細胞内で、その２種のポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを有する細胞内で共発現させることによって接触させてまたは細胞溶解物内で接触させても起こり得る。
【００５２】
用語「ヘッジホッグ」は、一般に、ソニック、インディアン、デザートおよびティギーウィンクルを含む、ヘッジホッグファミリーの任意のメンバーに言及するために使用される。この用語は、タンパク質または遺伝子を示すために使用され得る。この用語はまた、異なる動物種におけるホモログ／オルソログ配列を記載するために使用される。
【００５３】
用語「ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路」および「ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達」は、相互に交換可能に使用され、通常、ヘッジホッグ、Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）およびＧｌｉなどのシグナル伝達カスケードの種々のメンバーによって媒介される一連の事象を指す。ヘッジホッグ経路は、下流成分を活性化することによって、ヘッジホッグタンパク質の非存在化でさえも活性化され得る。例えば、Ｓｍｏの過剰発現は、ヘッジホッグの非存在下でこの経路を活性化する。
【００５４】
Ｈｈシグナル伝達成分またはＨｈシグナル伝達経路のメンバーは、Ｈｈシグナル伝達経路に関与する遺伝子産物を指す。Ｈｈシグナル伝達成分は、細胞／組織におけるＨｈシグナルの伝達に影響を及ぼすことが多く、その結果、典型的に、下流の遺伝子発現レベルの程度の変化および／または表現型の変化をもたらす。Ｈｈシグナル伝達成分は、それらの生物学的機能および下流の遺伝子活性化／発現の最終結果に及ぼす影響によって、正および負のレギュレーターに分類され得る。正のレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に正に影響を及ぼす、すなわち、Ｈｈが存在する場合に下流の生物学的事象を刺激する、Ｈｈシグナル伝達成分である。例には、ヘッジホッグ、ＳｍｏおよびＧｌｉが含まれる。負のレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に負に影響を及ぼす、すなわち、Ｈｈが存在する場合に下流の生物学的事象を阻害する、Ｈｈシグナル伝達成分である。例には、ＰｔｃｈおよびＳｕＦｕが含まれる（ただし、これらに限定されない）。Ｓｍｏは、Ｈｈシグナル伝達経路の必須成分である。
【００５５】
ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニスト、Ｈｈシグナル伝達のアンタゴニストまたはＨｈシグナル伝達経路の阻害剤は、正のＨｈシグナル伝達成分（ヘッジホッグ、ＰｔｃｈまたはＧｌｉなど）の生物活性を阻害するかまたはＨｈシグナル伝達成分の発現を下方制御する薬剤を指す。それらは、Ｈｈシグナル伝達成分の負のレギュレーターを上方制御する薬剤も含む。ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニストは、ソニック、インディアンまたはデザートヘッジホッグ、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ、ｐｔｃｈ−１、ｐｔｃｈ−２、ｇｌｉ−１、ｇｌｉ−２、ｇｌｉ−３などを含む（ただし、これらに限定されない）、ヘッジホッグ経路における任意の遺伝子によってコードされるタンパク質に向けられ得る。
【００５６】
酵素活性の調節という状況において、用語「阻害する」、「阻害すること」または「阻害」は、阻害は、競合的、不競合的および非競合的な阻害を含む、酵素活性の可逆的抑制または低下に関連している。これは、基本的なミカエリス−メンテン速度式の点から分析され得る、阻害剤が酵素の反応速度論に及ぼす影響によって、実験的に区別することができる。競合的阻害は、酵素が活性部位で通常の基質と結合しようと競合するようなやり方で、阻害剤が遊離の酵素と結合することができる場合に起こる。競合阻害剤は、酵素と可逆的に反応して、酵素−基質複合体に類似した、酵素−阻害剤複合体［ＥＩ］を形成する。
【００５７】
用語「対象」は、哺乳動物、特にヒトを含む。それは、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどの、他の非ヒト動物も包含する。用語「患者」は、ヒト患者を指す。
【００５８】
用語「治療すること」は、症状、合併症もしくは疾患（例えば、白血病）の生化学的徴候の発症を予防するためにもしくは遅延させるために化合物もしくは薬剤を投与すること、症状を緩和することまたは疾患、状態もしくは障害のさらなる進展を停止もしくは阻止することを含む。治療は、（疾患の発症を予防するためのもしくは遅延させるためのまたはその臨床的もしくは亜臨床的な症状の発現を予防するための）予防的なものまたは疾患の発現後の症状の治療的抑制もしくは緩和であり得る。
【００５９】
薬理学および有用性
本発明の組合せは、種々のがんを治療するために使用され得る。一実施形態では、本発明は、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血性腫瘍；ならびに急性および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血性腫瘍の成長および増殖を阻害するための、ＢＣＲ−ＡＢＬを阻害する薬剤と組み合わせた、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤を提供する。
【００６０】
本発明の組合せはまた、例えば、Ｓｒｃ、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ｋｉｔなどのタンパク質チロシンキナーゼとの関連が知られているがんを治療するのに有用である。特定の実施形態では、本発明の組合せは、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ｋｉｔを標的とする化学療法剤に感受性および耐性を示すがんを治療するのに有用である。特定の実施形態では、本発明の組合せは、ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性ＣＭＬおよびＡＬＬを治療するために使用され得る。
【００６１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、骨髄における主に骨髄性細胞の、増加したおよび制御されていないクローン増殖を特徴とする骨髄のがんである。その年間発生率は、１００,０００人当たり１〜２人であり、女性よりもわずかに多くの男性を侵す。ＣＭＬは、西洋の個体群において、成人白血病の全症例のうちの約１５〜２０％に相当し、米国または欧州では、１年当たり約４，５００例の新規症例がある。（FaderlらN. Engl. J. Med. 1999, 341: 164-72）。
【００６２】
ＣＭＬは、フィラデルフィア転座ｔ（９／２２）を保有する単一形質転換造血幹細胞（ＨＳＣ）または多能性始原細胞（ＭＰＰ）から生じるクローン性疾患である。この転座の遺伝子産物である融合癌遺伝子ＢＣＲ−ＡＢＬの発現が、分子の変化を誘導し、その結果、白血病幹細胞（ＬＳＣ）プールおよび増殖物を含む悪性造血の増殖ならびに非悪性造血の抑制をもたらす（StamらMol Cell Biol. 1987, 7:1955-60）。骨髄性細胞（顆粒球、単球、巨核球、赤血球）のみならず、Ｂ細胞およびＴ細胞もＢＣＲ−ＡＢＬを発現しており、このことは、ＭＰＰまたはＨＳＣが、疾患の開始点であることを示している。（FialkowらJ. Clin. Invest. 1978, 62:815-23；TakahashiらBlood 1998, 92:4758-63）。ＭＯＺ−ＴＩＦ２またはＭＬＬ−ＥＮＬのような、ＡＭＬを引き起こす癌遺伝子とは対照的に、ＢＣＲ−ＡＢＬは、運命付けられた始原細胞に自己再生性を付与しないが、むしろＨＳＣまたはＭＰＰのような、存在する自己再生細胞の自己再生性を利用および強化する。疾患の経過中、白血病幹細胞プールは増殖し、最終段階、急性転化期において、ほぼすべてのＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞がフィラデルフィア転座を担持する。
【００６３】
メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））は、ＣＭＬの治療の標準であり、９６％を超える応答率を有し、ＢＣＲ−ＡＢＬの活性を阻害することによって作用する。しかし、初期には成功したにもかかわらず、ＢＣＲ−ＡＢＬにおける点突然変異の獲得によって、患者は最終的に、メシル酸イマチニブへの耐性を発現する。メシル酸イマチニブの限界を考慮して、ＣＭＬを治療するための改善された方法が必要とされている。
【００６４】
加えて、本発明の組合せは、膀胱（急速進行性（accelerated）および転移性膀胱がんを含む）、乳房、結腸（結腸直腸がんを含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺がんならびに肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖器管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌系および内分泌系の膵癌を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄芽細胞腫および神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；ならびに黒色腫、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞がんおよび奇形癌を含む他の腫瘍を治療するために使用され得ることが企図される。本発明の組合せは、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、小児肉腫および他のがんを治療するために使用され得ることも企図される。
【００６５】
本明細書に記載されている治療方法は、他のがん治療と組み合わせて使用され得る。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤と組み合わせたＨｈアンタゴニストは、化学療法、放射線療法および／または外科手術などの任意の治療モダリティーに補助的に投与され得る。例えば、それらは、１種または複数種の化学療法剤または免疫療法剤と組み合わせて使用することができ；治療の他のレジメン（１種または複数種）が終了した後に使用され得る。本発明の組成物および方法において使用され得る化学療法剤の例は、アントラサイクリン、アルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）、アルキルスルホネート、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、窒素マスタード、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸類似体（例えば、メトトレキサートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤）、プリン類似体、ピリミジン類似体、酵素、ポドフィロトキシン、白金含有薬剤、インターフェロンおよびインターロイキンを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の組成物および方法において使用され得る、知られている化学療法剤の具体的な例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチローロメラミン（trimethylolomelamine）、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド（defofamide）、デメコルシン、ジアジコン、エルホルニチン、エリプチニウム酢酸塩、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ロイコボリン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本方法は、ＢＣＲ−ＡＢＬにおける突然変異によって耐性に至るなどの、耐性の発現を含む、がんの原発形態、再発形態、形質転換形態または難治性形態を治療するために使用され得る。多くの場合、再発がんを有する患者は、化学療法、放射線療法、骨髄移植、ホルモン療法、外科手術などを含む、１種または複数種の治療を受けている。そのような治療に応答する患者の中には、安定した疾患、部分応答（すなわち、腫瘍またはがんマーカーレベルが、少なくとも５０％減少する）または完全応答（すなわち、腫瘍ならびにマーカーが検出不可能になる）を示し得る者がいる。これらのシナリオのいずれにおいても、その後、がんは再出現する恐れがあり、このことは、がんの再発を意味する。
【００６８】
前述の事項に従って、本発明はさらに、そのような治療を必要としている対象において、以上に記載されている任意の疾患または障害を予防または治療するための方法であって、治療有効量（下記の「投与および医薬組成物」を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。上記の使用のいずれについても、所要の投与量は、投与様式、治療されるべき特定の症状および所望の効果に応じて変化する。
【００６９】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野において知られている常用の許容される様式のいずれかによって、単独でまたは１種もしくは複数種の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の組合せは、同時投与および逐次投与を含む。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価および他の因子に応じて、幅広く変化し得る。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて示される１日投与量は、約１０ｍｇから約２，５００ｍｇまで、より好ましくは約１００ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲であり、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇおよび１０００ｍｇなどの投与量である。これらの投与量は、例えば１日４回までの分割された用量でまたは遅延型で、都合良く投与することができる。経口投与のための適した単位剤形は、活性成分を約１から５０ｍｇまで含む。
【００７０】
本発明の化合物は、医薬組成物として、従来の任意の経路によって、特に経腸で、例えば、経口で、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形で、または非経口で、例えば、注射可能な液剤もしくは懸濁剤の形で、局所に、例えば、ローション剤、ジェル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形で、または経鼻もしくは坐剤の形で投与することができる。本発明の化合物を、遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形で、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と併せて含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による従来のやり方で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；さらには錠剤についてはｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望ならばｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射可能な組成物は、水性の等張性液剤または懸濁剤であり得、坐剤は、脂肪乳剤または懸濁剤から調製することができる。組成物は、滅菌され得および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤などのアジュバントを含有し得る。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含有し得る。経皮適用に適した製剤は、有効量の本発明の化合物を、担体とともに含む。担体は、宿主の皮膚の通過を援助するための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、裏打部材（backing member）を含む包帯の形、化合物を場合によって担体とともに含有するレザバー、場合によって、制御された速度および所定の速度で、長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアの形およびデバイスを皮膚に固定する手段の形である。マトリックス経皮製剤も使用され得る。局所適用、例えば、皮膚および眼への適用に適した製剤は、好ましくは、当技術分野においてよく知られている水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはジェル剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含有し得る。
【００７１】
本発明の化合物は、治療有効量で、１種または複数種の治療薬と組み合わせて投与することができる（医薬組合せ）。例えば、相乗効果は、免疫調節物質もしくは抗炎症性物質または他の抗腫瘍治療薬とともに起こり得る。本発明の化合物が、他の治療と併用して投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、言うまでもなく、用いられるコドラッグの種類、用いられる具体的な薬物、治療される状態などに応じて変化する。
【００７２】
本発明はまた、医薬組合せ、例えば、ａ）本明細書に開示されている本発明の化合物である第１の薬剤を、遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形で含み、ｂ）少なくとも１種の共薬剤（co-agent）を含むキットを提供する。キットは、その投与のための説明書を含むことができる。
【００７３】
本明細書において利用される「同時投与」または「併用投与」などの用語は、ただ１人の患者のために選択される治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。
【００７４】
本明細書において使用される用語「医薬組合せ」は、１種を超える活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、単一の実体または単回投与量の形で、同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、別個の実体として、同時に、一緒にまたは具体的な時間制限なしに連続して患者に投与され、そのような投与が、患者の体内で、２種の化合物の治療的有効レベルを供与することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７５】
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物を、薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の化合物を、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
【００７６】
あるいは、本発明の化合物の塩の形は、出発物質または中間体の塩を使用して調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物の遊離酸形または遊離塩基形は、それぞれ、対応する塩基付加塩からまたは酸付加塩から調製することができる。例えば、酸付加塩の形の本発明の化合物は、適した塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形の本発明の化合物は、適した酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【００７８】
酸化されていない形の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適した不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することによって、調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当技術分野における通常の技術者に知られている方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Saulnierら(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、適したカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることによって調製することができる。
【００８０】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当技術分野における通常の技術者に知られている手段によって作製することができる。保護基の創出およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry"、第３版、John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出すことができる。
【００８１】
本発明の化合物は、都合良く調製することができ、または本発明のプロセス中に、溶媒和物（例えば、水和物）として形成され得る。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、再結晶によって都合良く調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの違いを利用することによって、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによってまたは好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、分割剤と一緒に、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって回収される。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
【００８３】
当業者であれば、上記の変換が、本発明の化合物の調製方法の単なる代表例であり、他のよく知られている方法が、同様に使用され得ることを認識している。
［実施例］
【実施例１】
【００８４】
新たに診断された未治療の慢性期ＣＭＬ患者から初代細胞を得た。これらの細胞を、磁気活性化細胞選別を使用して、ＣＤ３４＋について濃縮した後、液体窒素中、１０％ＤＭＳＯおよび４％ヒトアルブミン溶液中で低温保存した。サンプルを解凍し、ＤＮＡｓｅ、ヒトアルブミン溶液、塩化マグネシウムおよびリン酸緩衝生理食塩水の溶液中で洗浄した。解凍されると、初代細胞を、ウシ血清アルブミンを補充したイスコブ（Iscove）変法ダルベッコ培地、インスリン、トランスファー因子、β２メルカプトエタノールおよび成長因子（１００ｎｇ／ｍＬ  Ｆｌｔ３−リガンド、１００ｎｇ／ｍＬ幹細胞因子、２０ｎｇ／ｍＬインターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−６および５０ｎｇ／ｍＬ顆粒球−コロニー刺激因子）からなる無血清培地中で、２４時間培養した。
【００８５】
トリパンブルー色素排除法を使用して、生存細胞を計数し、規定濃度の化合物Ａおよび／またはニロチニブを含有する無血清培地（ＳＦＭ）中で培養を開始した。７２時間（ｈ）の培養後、細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、再びトリパンブルー排除法によって、生存細胞を数えた。次いで、これらの細胞を、一連のコロニー形成アッセイおよび再プレーティングアッセイに使用した。
【００８６】
コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）において、単個細胞浮遊液を、適切なサイトカインを含有する半固形培地中に作製する。これによって、それぞれの個々の細胞からのコロニー形成の評価が可能になる。化合物Ａおよび／またはニロチニブが、ＣＤ３４＋  ＣＰ  ＣＭＬ始原細胞の相対存在量に及ぼす影響を測定するために、４０００細胞／ｍＬの初期濃度で、２重複製でプレーティングした細胞を含有するＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中で、ＣＦＡを開始した。プレーティング後１４〜１６日（ｄ）に、コロニーを同定し、計数した。
【００８７】
おおよその自己再生活性に関して認められているインビトロ技術は、一連の再プレーティングである。ＣＦＡから生じたコロニーを、さらなるＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中で、個々に採取し、再分散させる。再分散後にコロニーを再形成する能力は、それぞれの個々のコロニー内に残存している始原細胞の数に関連しており、それ故に自己再生の間接測定法である。ＣＦＡ後、次いで、それぞれの実験群からの２０〜３０個体の非赤血球コロニーを、ｐ１０ピペッターで採取し（倒立顕微鏡を使用して、１コロニー当たり１チップ）、９６ウェルプレート中で、さらなる１０μＬ  ＳＦＭを含有する１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に注意深く分散させた後、さらに７日間インキュベートした。得られた第２代コロニーを、それぞれのウェル中で計数し；第２代コロニーを含有するウェルの場合には；内容物の全体を、さらなる１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に再分散し、第３代のコロニー形成を評価した。
【００８８】
４０００細胞／ｍＬの初期濃度で、２重複製でプレーティングした細胞を含有するＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中で、コロニーアッセイを行った。プレーティング後１４〜１６日（ｄ）に、コロニーを同定し、計数した。次いで、それぞれの実験群からの２０〜３０個体の非赤血球コロニーを、ｐ１０ピペッターで採取し（倒立顕微鏡を使用して、１コロニー当たり１チップ）、９６ウェルプレート中で、さらなる１０μＬ  ＳＦＭを含有する１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に注意深く分散させた後、さらに７日間インキュベートした。得られた第２代コロニーを、それぞれのウェル中で計数し；第２代コロニーを含有するウェルの場合には；内容物の全体を、さらなる１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に再分散し、第３代のコロニー形成を評価した。
【００８９】
図１は、最初の再プレーティング後に得られたすべての第２代コロニーを、未処理対照の百分率として、３重複製で示す（誤差バーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す）。図２は、２回目の再プレーティング後に形成された第３代コロニーの総数を説明している。これらの図は、化合物Ａを単独でおよびニロチニブと組み合わせて用いることで、再プレーティング能が減少することを示しており、このことは、処理された細胞における自己再生挙動の阻害と一致している。
【実施例２】
【００９０】
コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）を、以上に記載されているように行った。プレーティング後１４〜１６日に、コロニーを同定し、計数した。次いで、それぞれの実験群からの２０〜３０個体の非赤血球コロニーを、上記のように採取し、９６ウェルプレート中で、さらなる１０μＬ  ＳＦＭを含有する１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に注意深く分散させた後、さらに７日間インキュベートした。得られた第２代コロニーを、それぞれのウェル中で計数した。図３は、得られた第２代コロニーの総数を、未処理対照の百分率として、３重複製で記載しており（有意性は、対応のない両側ｔ検定によって評価した）、処理された細胞における自己再生挙動の阻害と一致して、再プレーティング能が減少することを示している。
【実施例３】
【００９１】
初代ＣＤ３４＋選択慢性期（ＣＰ）ＣＭＬ細胞を対象にして、組合せ実験を行った。解凍して一晩培養した後、初代細胞をＳＦＭ中で７２時間、ニロチニブと共曝露させるかまたは共曝露させずに、さまざまな濃度の化合物Ａに曝した。ＣＦＡおよびその後の再プレーティング実験を、前に詳述されているように実施した。図４は、説明に役立つ一例において、第２代コロニーの総数を、未処理対照の百分率として詳述している。
【実施例４】
【００９２】
初代ＣＤ３４＋選択ＣＰ  ＣＭＬ細胞を対象にして、組合せ実験を行った。解凍して一晩培養した後、これらの初代細胞を、最終濃度１０ｎＭの化合物Ａ中および／または最終濃度５μＭのニロチニブ中で７日間培養し、ＣＦＡおよびその後の再プレーティング実験を、前に示されているように行った。図５は、３つの実験において、再プレーティングした後に生成された第２代コロニーの総数を示す（誤差バーは、ＳＥＭを示し、有意性は、対応のない両側ｔ検定によって決定した）。図５は、ニロチニブおよび化合物Ａを組み合わせて７日間曝した後に、これらの細胞において再プレーティング能が減少することを実証している。
【実施例５】
【００９３】
初代ＣＤ３４＋選択ＣＰ  ＣＭＬ細胞を対象にして、組合せ実験を行った。解凍して一晩培養した後、これらの初代細胞を、最終濃度１０ｎＭの化合物Ａ中および／または最終濃度５μＭのニロチニブ中で３日間培養し、ＣＦＡおよびその後の再プレーティングを、前に示されているように行った。図６は、４つの実験において、再プレーティングした後に生成された第２代コロニーの総数を示す（誤差バーは、ＳＥＭを示し、有意性は、対応のない両側ｔ検定によって決定した）。図６は、ニロチニブで３日間処理した後の、これらの細胞における再プレーティング能の有意性のない増加を示し、ニロチニブおよび化合物Ａに３日間曝した後の、再プレーティング能の減少を示している。
【実施例６】
【００９４】
発生の程度の別の尺度は、再プレーティングしたコロニーの増殖指数（ＰＩ）を評価することである。それぞれの再プレーティングしたコロニーの運命は、絶滅するようになることまたは多数の（ｎ）第２代コロニーを生成することである。次いで、それぞれの実験群からの２０〜３０個体の非赤血球コロニーを、ｐ１０ピペッターで採取し（倒立顕微鏡を使用して、１コロニー当たり１チップ）、９６ウェルプレート中で、さらなる１０μＬ  ＳＦＭを含有する１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に注意深く分散させた後、さらに７日間インキュベートした。得られた第２代コロニーを、それぞれのウェル中で計数し；第２代コロニーを含有するウェルの場合には；内容物の全体を、さらなる１００μＬ  ＭＥＴＨＯＣＵＬＴ中に再分散し、第３代のコロニー形成を評価した。ＰＩは、生成されたコロニーの数および全絶滅率の両方を反映する自己再生の尺度である。第２代コロニーの逆累積分布を、ｎコロニーを超えるウェルの割合をグラフで表し、得られた曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによって評価する。図７において、ＰＩは、総計１３２コロニー／群を有する４つの別個の実験（３日間のニロチニブおよび／または化合物Ａへの曝露）におけるそれぞれの実験群で、再プレーティングしたすべてのコロニーの得られた総数から評価されている。この図は、未処理細胞と比較したニロチニブ治療後のＰＩの相対的な増加ならびに化合物Ａを単独でおよびニロチニブと組み合わせて処理した後のＰＩの減少を実証している。
【実施例７】
【００９５】
マウス骨髄細胞を、バイシストロン性レトロウイルスＢｃｒ−Ａｂｌベクター（Ｂｃｒ−Ａｂｌ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ）に感染させた。感染した骨髄細胞を、サイトカインおよび異なる濃度の化合物ＡまたはＡＭＮ１０７の存在下で、７２時間培養し、次いで、メチルセルロース中にプレーティングした。最初のメチルセルロースプレーティングでは、対照ＤＭＳＯ群と比較すると、ＡＭＮ１０７または化合物Ａで前処理した群に関して、コロニー形成の減少は全く見られなかった（図８）。しかし、コロニーの２回目の再プレーティング時に、化合物Ａで前処理した群において、コロニー数の顕著な減少が検出された（図９）。クローン原性コロニー形成アッセイは、初期始原細胞／幹細胞の自己再生能を評価する。データは、化合物Ａが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ形質転換マウスＣＭＬ骨髄細胞のクローン形成能を阻害することを示している。
【実施例８】
【００９６】
Ｂｃｒ−Ａｂｌの骨髄移植モデルを使用して、マウスにＣＭＬを誘導した。簡単に述べると、５−ＦＵで予め処理したマウスから収集された骨髄（ＢＭ）始原細胞を感染させるためのウイルスを、バイシストロン性レトロウイルスＢｃｒ−Ａｂｌベクター（Ｂｃｒ−Ａｂｌ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ）を使用して生成した。３感染周期後に、２００，０００個のＧＦＰ陽性ＢＭ始原細胞を、致死的な放射線照射を受けた宿主中に移植した。ＢＭＴ後２週間に、末梢血サンプルをＦＡＣＳ分析によって分析し、レシピエントマウス中に存在するＧＦＰ陽性細胞の百分率を確認した。この研究に含まれたマウス３２匹は、１０〜２０％のＧＦＰ陽性細胞を有していた。ＢＭＴ後１４日に、マウスをそれぞれ動物８匹ずつの４群に層別化し、ビヒクル、化合物Ａを経口投与にて８０ｍｇ／ｋｇ／日、ＡＭＮ１０７を経口投与にて７５ｍｇ／ｋｇ／日または化合物ＡとＡＭＮ１０７との間の組合せで、２週間の処理を施した。全研究期間中、円背、体重の減少または身づくろいする能力の喪失などの、白血病の発症のいずれの徴候についても、マウスを追跡した。動物が前に記載されている徴候のいずれかに至った場合には、それらを屠殺した。
【００９７】
図１０に示されているように、ビヒクルおよび化合物Ａで処理した動物はすべて、ＢＭＴ後１８から５６日までの間に屠殺し、ＡＭＮ１０７処理群では、動物５匹を今日までに屠殺し、組合せ群では、マウス３匹のみを屠殺した。このことは、ＣＭＬの治療に関して、これらの化合物の組合せに利点があることを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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