(57)【要約】  代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のネガティブアロステリックモジュレータ；化合物を形成するための合成方法；化合物を含む薬学的組成物；および、化合物および組成物を用いて、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害を処置する方法が開示されている。この要約は、特定の技術分野における調査目的のためのスキャンツールとして意図されており、本発明を限定することは意図していない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013505263.tif 000125
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；
式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、
式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；
式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；
ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；
式中、Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであって；ここで、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに
式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であって；
前記化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減として、前記化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する前記応答に比して、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の部分的または完全な阻害を示す、上記化合物。
【請求項２】
ＬがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または、ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、および、ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１個のＲ９が存在しており、ならびに、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、および、ＣＮから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
2013505263.tif 000126
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；
式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに
式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）
によって表される構造を有する化合物を、式：
【化３】
2013505263.tif 000127
（式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基から独立して選択され；
式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；
式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；
ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；
式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；ならびに
式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と反応させ、
これにより、式：
【化４】
2013505263.tif 000128
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物の形成方法。
【請求項１３】
Ｘ１がフルオロであり、および、Ｘ２がブロモまたはヨードである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
シアノ化反応を実施して、式：
【化５】
2013505263.tif 000129
によって表される構造を有する化合物を提供するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置方法であって、式：
【化６】
2013505263.tif 000130
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；
式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、
式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；
式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；
式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；
式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；
ただし、Ｑ、Ｖ、ＷおよびＺの１個または２個は同時にＮであり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；
式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；
式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに
式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；
または、その薬学的に許容可能な塩を、
前記哺乳動物における前記障害を処置するための有効量で、前記哺乳動物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１６】
ＬがＯである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、式：
【化７】
2013505263.tif 000131
（式中、ＷおよびＺの一方のみがＮである）
によって表される構造を有している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害が、嗜癖、不安、自閉症圏障害、脆弱ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、および、疼痛から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書において参照によりその全体が援用される、２００９年９月１７日に出願の米国仮特許出願第６１／２４３，３７８号明細書の利益を主張する。
【０００２】
承認
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ（ＮＩＤＡ）による認可番号第１Ｒ０１−ＤＡ０２３９４７−０１号の認可、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（ＮＩＮＤＳ）による認可番号第５Ｒ０１−ＮＳ０３１３７３−１５号の認可、および、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  （ＮＩＭＨ）による認可番号第５Ｒ０１−ＭＨ０７３６７６−０４号の認可の下で、政府の支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸（Ｌ−グルタミン酸）は、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体の両方を介して効果を発現する哺乳類の中枢神経系における主たる興奮性伝達物質である。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＣ（ファミリー３としても知られている）に属している。これらは、高システイン領域を介して大きな二葉性細胞外アミノ−末端ドメインに結合している７回膜貫通型（７ＴＭ）α−ヘリックスドメインによって特徴付けられている（図１）。オルソステリック結合部位がアミノ−末端ドメインに含まれている一方で、現在公知であるアロステリック結合部位は７ＴＭドメインに存在している。ｍＧｌｕＲファミリーは、８種の公知のｍＧｌｕＲ受容体タイプ（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と命名されている）から構成されている。受容体タイプのいくつかは、例えばｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂ、または、ｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂおよびｍＧｌｕＲ８ｃといった、特定のスプライス変異体として表記される。このファミリーは、構造、好ましいシグナル形質導入メカニズム、および、薬理学に基づいて３つのグループに分類されている。グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）はＧαｑと結合し、ホスホリパーゼＣの刺激および細胞内カルシウムおよびイノシトールリン酸レベルの増加をもたらすプロセスである。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ４、  ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）はＧαｉと結合して、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの低減をもたらす。グループＩ受容体は主にシナプス後に位置され、典型的には、シナプス後シグナル伝達を増進させるが、グループＩＩおよびＩＩＩ受容体はシナプス前に位置され、典型的には神経伝達物質の放出に対する阻害効果を有する。理論に束縛されることは望まないが、ｍＧｌｕＲがシナプス伝達における持続的な変化において重要な役割を果たしていることをますます多くの証拠が示しており、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究では脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達との間の結合が確認されている。
【０００４】
オルソステリック部位で結合する小分子ｍＧｌｕＲアンタゴニストの同定によって、これらの受容体が果たす役割およびこれらの疾病に対する対応する関係の理解が大きく進んできている。これらのアンタゴニストのほとんどはグルタミン酸の類似体として設計されているため、これらは、典型的には、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布などのｍＧｌｕＲを標的とする薬に所望される特徴に欠いている。しかも、グルタミン酸結合部位の高い保存性により、オルソステリックアンタゴニストのほとんどが種々のｍＧｌｕＲ間での選択性を欠いている。
【０００５】
前述の問題に首尾よく対応することが可能であるより最近のストラテジーは、オルソステリック結合部位とは組織分布的に異なる部位、または、アロステリック結合部位でｍＧｌｕＲに結合する化合物の設計である。選択的なネガティブアロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）は、自身によって受容体を直接的に不活性化することはないが、その細胞外Ｎ−末端結合部位でのグルタミン酸−部位アゴニストの親和性を低減させる化合物である。ネガティブアロステリックモジュレーションは、それ故、適切な生理学的受容体化を阻害する魅力的なメカニズムである。もっとも研究され、および、特徴付けられている小分子は、ｍＧｌｕＲ５ＮＡＭ、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、および、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）である。ＭＰＥＰおよびＭＴＥＰの両方が、数多くの薬物依存症および疼痛、ならびに、不安に対するものを含む疾病の齧歯動物モデルの多くにおいて有効であることが証明されている。これらの化合物はまた、イヌおよびフェレットにおける、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＤ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の主な原因を阻害することが可能であった。加えて、ＭＰＥＰは、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）およびパーキンソン病（ＰＤ）のマウスモデル、ならびに、気晴らし食い症候群のヒヒモデルにおいて有効であった。
【０００６】
ツール化合物としてのＭＰＥＰおよびＭＴＥＰの実用性が明確に実証されているが、両方の分子が、治療用分子としてのさらなる開発を複雑化させるか妨げてしまう問題を有している。ＭＰＥＰは、より高い濃度でＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体活性を直接的に阻害することが示されており、ｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリックモジュレータである。これらの選択性の問題はＭＴＥＰで軽減されてはいるが、チトクロムＰ４５０  １Ａ２の効果的な阻害因子であり、アカゲザルへの静脈投与の後に効率的に清掃される。
【０００７】
しかしながら、公知のｍＧｌｕＲ５ＮＡＭの可能性のある有害作用が、その最終的な治療実用性を低減させてしまう可能性があった。さらに、オルソステリック結合部位を標的とする従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレータは、水溶性が不十分であり、劣った経口バイオアベイラビリティを示し、および／または、有害作用を示す可能性がある。従って、これらの欠点を克服すると共に、ｍＧｌｕＲ５受容体に対して選択的なネガティブアロステリックモジュレータを効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的によれば、本明細書において具体化されていると共に広範に記載されているとおり、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のネガティブアロステリックモジュレータとして有用な化合物、その形成方法、これを含む薬学的組成物、および、これを用いるグルタミン酸機能不全に関連する障害の処置方法に関する。
【０００９】
式：
【化１】
2013505263.tif 000002
【００１０】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており；ここで、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比して、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の部分的または完全な阻害を示す。
【００１１】
治療的有効量の開示の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物もまた開示されている。
【化２】
2013505263.tif 000003
【００１２】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）によって表される構造を有する化合物を；式：
【化３】
2013505263.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘは脱離基であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；ならびに、式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択さる）によって表される構造を有する第２の化合物と反応させ、これにより、式：
【化４】
2013505263.tif 000005
【００１４】
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物を形成する方法もまた開示されている。
【００１５】
式：
【化５】
2013505263.tif 000006
【００１６】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）によって表される構造を有する化合物を、式：
【化６】
2013505263.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基から独立して選択され；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；ならびに、式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と反応させ、これにより、式：
【化７】
2013505263.tif 000008
【００１８】
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物を形成する方法もまた開示されている。
【００１９】
本開示の方法の生成物もまた開示されている。
【００２０】
治療的有効量の開示の生成物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物もまた開示されている。
【００２１】
少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物と薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを組み合わせるステップを含む薬剤を形成する方法もまた開示されている。
【化８】
2013505263.tif 000009
【００２２】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物における障害を処置するための有効量で哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置方法もまた開示されている。
【００２３】
式：
【化９】
2013505263.tif 000010
【００２４】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、ＷおよびＺの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる有効量で、哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる方法もまた開示されている。
【００２５】
式：
【化１０】
2013505263.tif 000011
【００２６】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、ＷおよびＺの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する有効量で、少なくとも１つの細胞に接触させるステップを含む少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する方法もまた開示されている。
【００２７】
式：
【化１１】
2013505263.tif 000012
【００２８】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する開示の化合物または開示の生成物；または、その薬学的に許容可能な塩の、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための薬剤の生産における使用もまた開示されている。
【００２９】
式：
【化１２】
2013505263.tif 000013
【００３０】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物；または、その薬学的に許容可能な塩、ならびに：ｍＧｌｕＲ５活性を増大させると知られている少なくとも１種の薬剤；ｍＧｌｕＲ５活性を低減させると知られている少なくとも１種の薬剤；神経学的および／または精神医学的障害を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤；未制御の細胞増殖の疾病を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤の１つ以上；または、グルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための説明書を含むキットもまた開示されている。
【００３１】
本発明の態様は、システム法定分類などの特定の法定の分類において記載および特許請求されていることが可能であるが、これは、単に便宜上のためであって、当業者は、本発明の態様の各々は、任意の法定分類において記載および特許請求されることが可能であることを理解するであろう。別段の記載がない限りにおいて、本明細書に記載のいずれかの方法または態様は、これらのステップが特定の順番で実施される必要性があると解釈されることは如何様にも意図されていない。従って、特許請求の範囲または明細書において、ステップは特定の順番に限定されていると方法の請求項が特定的に規定していない場合、どのような観点においても、順番が推定されていることは如何様にも意図されていない。これは、ステップまたは作業フローの並びに関する論理性、文法上の構成もしくは句読法から導かれる平易な意味、または、明細書中に記載されている態様の数またはタイプを含む解釈のための可能性のある明示的ではないいずれかの根拠に適用される。
【００３２】
この明細書に組み込まれると共にその一部を構成する添付の図面は、数々の態様を例示すると共に、明細書と一緒になって本発明の原理を説明するために役立っている。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、ｍＧｌｕＲの概略図である。
【図２】図２は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーションを例示している。
【図３】図３は、抗不安薬行動のマウスモデルにおける例示化合物の効果の代表的なデータを示す。
【図４】図４は、抗不安薬行動のマウスモデルにおける例示化合物の効果の代表的なデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の追加の利点は、部分的には以下の明細書中に記載されており、および、部分的には明細書から明らかであり、または、本発明の実施により学習可能である。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特定的に指摘されている要素および組み合わせにより、実現および達成される。前述の概要および以下の発明を実施するための形態は共に単に例示的および説明的であり、特許請求されている本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００３５】
本発明は、以下の本発明の発明を実施するための形態、ならびに、本明細書に含まれる実施例および図面を参照することにより、より容易に理解が可能である。
【００３６】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または、方法を開示および記載する前に、これらは、当然様々であり得るが、他に規定されていない限りにおいて特定の合成方法に限定されず、または、他に規定されていない限りにおいて特定の試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書において用いられている用語法は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定的であることは意図されていないこともまた理解されるべきである。本明細書に記載のものに類似するまたは同等のいずれかの方法および材料を本発明の実施またはテストに用いることが可能であるが、例示的な方法および材料をここに記載する。
【００３７】
本発明の態様は、システム法定分類などの特定の法定の分類において記載および特許請求されていることが可能であるが、これは、単に便宜上のためであって、当業者は、本発明の態様の各々は、任意の法定分類において記載および特許請求されることが可能であることを理解するであろう。別段の記載がない限りにおいて、本明細書に記載のいずれかの方法または態様は、これらのステップが特定の順番で実施される必要性があると解釈されることは如何様にも意図されていない。従って、特許請求の範囲または明細書において、ステップは特定の順番に限定されていると方法の請求項が特定的に規定していない場合、どのような観点においても、順番が推定されていることは如何様にも意図されていない。これは、ステップまたは作業フローの並びに関する論理性、文法上の構成もしくは句読法から導かれる平易な意味、または、明細書中に記載されている態様の数またはタイプを含む解釈のための可能性のある明示的ではないいずれかの根拠に適用される。
【００３８】
本出願を通じて、種々の刊行物が参照されている。本出願が属する技術分野の状況をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示は、参照により本出願にそのすべてが援用される。開示されている文献はまた、これらの文献が基づいている文章において議論されている、その中に包含されている題材について本明細書において参照されることにより個別におよび特定的に援用されている。本明細書中のすべてが、先行発明によりこのような刊行物に先立つものではないと本発明を認定する承認として解釈されるべきではない。さらに、本明細書において提供されている公開日は、実際の公開日とは異なっている可能性があり、個別の確認が必要とされ得る。
【００３９】
Ａ．定義
本明細書において用いられるところ、有機化合物を含む化合物の命名は、命名のための慣用名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、または、ＣＡＳの推奨を用いて付与することが可能である。１種以上の立体化学的機構が存在している場合、立体化学に関するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則を採用して、立体化学的な優先順位、Ｅ／Ｚの規定等を指定することが可能である。当業者は、命名規則を用いた化合物構造のシステム的な縮約により、または、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアにより、名前から化合物の構造を容易に確かめることが可能である。
【００４０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられているところ、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈中において明らかに相反して記載されていない限り、複数の参照対象を含む。それ故、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」、または「残渣（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」への参照は、２種以上のこのような官能基、アルキルまたは残渣等の混合物を含む。
【００４１】
範囲は、本明細書において、１つの特定の値（「約」）から、および／または、他の特定の値（「約」）までとして表記されることが可能である。このような範囲が表記されている場合、さらなる態様は、１つの特定の値から、および／または、他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表記されている場合、先行詞「約」を用いることにより、特定の値がさらなる態様を形成することが理解されるであろう。範囲の各々の端点は、他の端点との関係において、および、他の端点とは独立して、共に重要であることもまた理解されるであろう。多数の値が本明細書に開示されており、値の各々はまた、本明細書において、その値自体に追加して特定の値の「約」として開示されていることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示されている。２つの特定の単位間の各単位もまた開示されていることもまた理解される。例えば、１０〜１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および、１４もまた開示されている。
【００４２】
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成要素の重量部に対する参照は、重量部が表記されている組成物または物品における要素または構成要素といずれかの他の要素または構成要素との間の重量関係を示す。それ故、２重量部の構成要素Ｘおよび５重量部の構成要素Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは２：５の重量比で存在し、および、これらは、さらなる構成要素が化合物中に含有されているかどうかに関わらず、このような比で存在する。
【００４３】
特定的にそうではないと記載されていない限りにおいて、構成要素の重量パーセント（重量％）は、構成要素が包含されている配合物または組成物の総重量に基づいている。
【００４４】
本明細書において用いられるところ、「任意の」または「任意により」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じることが可能であるかまたは不可能であることを意味しており、この記載は前記事象または状況が生じている事例およびこれが生じていない事例を含む。
【００４５】
本明細書において用いられるところ、「ｍＧｌｕＲ５受容体ネガティブアロステリックモジュレータ」という用語は、特に哺乳動物、例えばヒトといった動物において、内在性リガンド（グルタミン酸など）の存在下にｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接的にまたは間接的に阻害する外因的に投与された化合物または薬剤のいずれかを指す。この用語は、用語「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック阻害剤」、「ｍＧｌｕＲ５受容体非競合的阻害剤」、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアンタゴニスト」、および、「ｍＧｌｕＲ５受容体非競合的アンタゴニスト」と同義である。
【００４６】
本明細書において用いられるところ、「被験者」という用語は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または、両生類などの脊椎動物であることが可能である。それ故、本明細書において開示されている方法の被験者は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類であることが可能である。用語は、特定の年齢または性別を表していない。それ故、成体および新生被験者、ならびに、胎児が、雌雄いずれかに関わらず、包含されていることが意図されている。一態様において、被験者は、哺乳動物である。被験者とは、疾病または障害を患っている被験者を指す。「被験者」という用語は、ヒトおよび獣医学的被験者を含む。本開示の方法のいくつかの態様において、被験者は、投与ステップの前に、グルタミン酸機能不全に関連する１種以上の神経学的および／または精神医学的障害の処置の必要があると診断されている。本開示の方法のいくつかの態様において、被験者は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションの必要があると診断されている。本開示の方法のいくつかの態様において、被験者は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的拮抗作用の必要があると診断されている。
【００４７】
本明細書において用いられるところ、「処置」という用語は、疾病、病理学的状態、または、障害を治癒させ、回復させ、安定化させ、または、予防が意図された被験者の医学的管理を指す。この用語は、特に疾病、病理学的状態、または、障害の改善に向けられた処置である能動的処置を含み、ならびに、関連する疾病、病理学的状態、または、障害の原因の排除に向けられた処置である原因療法をも含む。加えて、この用語は、疾病、病理学的状態、または、障害の治癒よりも症状の軽減のために計画された処置である対症療法；関連する疾病、病理学的状態、または、障害の発生を最低限とするか、あるいは、部分的にもしくは完全に阻害するための処置である予防的処置；ならびに、関連する疾病、病理学的状態、または、障害の改善に向けられた他の特定の治療を補助するよう採用された処置である支持的処置を含む。種々の態様において、この用語は、哺乳動物（例えばヒト）を含む被験者の任意の処置を包含し、および：（ｉ）疾病に罹患し易くなっている可能性があるが、まだ罹患しているとは診断されていない被験者における疾病の発症の予防；（ｉｉ）疾病の阻害（すなわち、その発症の阻止）；または、（ｉｉｉ）疾病の軽減（すなわち、疾病を退縮させる）を含む。一態様において、被験者は霊長類などの哺乳動物であり、および、さらなる態様において、被験者はヒトである。「被験者」という用語はまた、家畜動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および、実験用動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエ等）を含む。
【００４８】
本明細書において用いられるところ、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、特に事前の作用によりなにかが生じることを妨げ（ｐｒｅｃｌｕｄｉｎｇ）、回避（ａｖｅｒｔｉｎｇ）、未然の除去（ｏｂｖｉａｔｉｎｇ）、未然の防止（ｆｏｒｅｓｔａｌｌｉｎｇ）、停止（ｓｔｏｐｐｉｎｇ）、または、干渉（ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ）することを指す。本明細書において軽減、阻害または予防が用いられている場合、別段の記載がない限りにおいて、他の２つの語の使用もまた特に開示されていることが理解される。
【００４９】
本明細書において用いられるところ、「診断された」という用語は、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、本明細書に開示の化合物、組成物、または、方法によって診断されるかまたは処置されることが可能である状態を有していることが見いだされたことを意味する。例えば、「ｍＧｌｕＲ５のモジュレーションにより処置可能な障害と診断された」とは、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、ｍＧｌｕＲ５をモジュレーションすることが可能である化合物または組成物によって診断されるかまたは処置されることが可能である状態を有していることが見いだされたことを意味する。さらなる例として、「ｍＧｌｕＲ５のモジュレーションの必要があると診断されている」とは、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、ｍＧｌｕＲ５活性によって特徴付けられる状態を有していることが見いだされたことを指す。本明細書において検討されているとおり、このような診断は、神経変性疾患等などの障害に関連していることが可能である。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションの必要があると診断されている」という用語は、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションによって診断されるかまたは処置されることが可能である状態を有していることが見いだされたことを指す。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的拮抗作用の必要があると診断されている」とは、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的拮抗作用によって診断されるかまたは処置されることが可能である状態を有していることが見いだされたことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全に関連する１種以上の神経学的および／または精神医学的障害の処置の必要があると診断されている」とは、例えば医師といった当業者による物理的試験に供されて、グルタミン酸機能不全に関連する１種以上の神経学的および／または精神医学的障害を有していると見いだされたことを意味する。
【００５０】
本明細書において用いられるところ、「障害に対する処置を必要としていると識別される」等という句は、障害の処置に対する必要性に基づく一連の被験者を指す。例えば、被験者は、当業者によるより早期の診断に基づいて障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の処置の必要性を有していると識別され、その後、障害の処置に供されることが可能である。この識別は、一態様において、診断を行う人物とは異なる人物により実施されることが可能であることが予期される。さらなる態様において、投与は、引き続いて投与を行う者によって行われることが可能であることもまた予期されている。
【００５１】
本明細書において用いられるところ、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ」）および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、薬学的調製物を被験者に与えるいずれかの方法を指す。このような方法は当業者に周知であり、これらに限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻噴投与、局部投与、膣内投与、点眼投与、経耳投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔内投与、ならびに、静脈投与、動脈投与、筋肉内投与および皮下投与などの注射剤を含む非経口的投与が挙げられる。投与は連続的または間欠的であることが可能である。種々の態様において、調製物は、治療的に投与されることが可能であり；すなわち、既存の疾病または状態を治療するために投与される。さらなる種々の態様において、調製物は、予防的に投与されることが可能であり；すなわち、疾病または状態の予防のために投与される。
【００５２】
「接触させる」という用語は、本明細書において用いられるところ、化合物が、直接的に（すなわち、標的自体と相互作用することにより）、または、間接的に（すなわち、標的の活性が依存している他の分子、補助因子、因子、または、タンパク質と相互作用することにより）標的（例えば、スプライセオソーム、細胞等）の活性に影響を及ぼすことが可能であるような方策で、開示の化合物および細胞、標的代謝型グルタミン酸受容体、または、他の生物学的エンティティを一緒にすることを指す。
【００５３】
本明細書において用いられるところ、「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、または、望ましくない状態に対して効果を有するために十分な量を指す。例えば、「治療的有効量」とは、所望の治療的結果を達成するために、または、望ましくない症状に対して効果を有するために十分であるが、一般に、悪影響を及ぼす副作用を生じさせるには満たない量を指す。いずれかの特定の被験者に対する特定の治療的に有効な投与量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の組成物；被験者の年齢、身体重量、全身の健康、性別、および、食生活；投与の時間；投与経路；採用された特定の化合物の排出速度；処置期間；採用された特定の化合物との組み合わせで、または、同時に用いられる薬、ならびに、医学的技術分野において周知である同様の要因を含む多様な要因に応じることとなる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルの化合物の投与量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を徐々に増加させることは、十分に技術分野における技術の範囲内である。所望の場合には、効果的な日用量は、投与目的のために複数回の投与量に分割されることが可能である。従って、単回投与量組成物は、合わせて日用量となるその量または分量を含有していることが可能である。投与量は、何らかの禁忌が生じた場合には個々の医師によって調節可能である。投与量は様々であることが可能であり、１日間または数日間にわたって、毎日、複数回投与で投与されることが可能である。所与のクラスの薬学生成物に対する適切な投与量についてのガイダンスを文献において見いだすことが可能である。さらなる種々の態様において、調製物は、「予防的有効量」（すなわち、疾病または状態の予防に有効な量）で投与されることが可能である。
【００５４】
本明細書において用いられるところ、「ＥＣ５０」は、タンパク質、サブユニット、小器官、リボ核タンパク質等を含む、生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素の５０％アゴニズムに必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指していることが意図される。一態様において、ＥＣ５０は、本明細書の他の箇所においてさらに定義されているとおり、インビボでの５０％アゴニズムに必要とされる物質の濃度を指していることが可能である。さらなる態様において、ＥＣ５０は、基線と最大応答との間の中間の応答を生起させるアゴニストの濃度を指す。
【００５５】
本明細書において用いられるところ、「ＩＣ５０」は、タンパク質、サブユニット、小器官、リボ核タンパク質等を含む、生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指していることが意図される。一態様において、ＩＣ５０は、本明細書の他の箇所においてさらに定義されているとおり、インビボで５０％阻害に必要とされる物質の濃度を指していることが可能である。さらなる態様において、ＩＣ５０は、物質の最大（５０％）阻害濃度（ＩＣ）の半分を指す。
【００５６】
「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的に、その他の点で望ましくないものではない、すなわち、許容不可能なレベルの望ましくない生物学的効果を生じさせず、または、有害な様式で相互作用しない材料を表す。
【００５７】
本明細書において用いられるところ、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示の化合物）の構造に由来する構造を有しており、その構造が本明細書に開示のものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者により予想されるであろうとおり、特許請求されている化合物と同一のもしくは類似した活性および有用性を示すか、または、前駆体として、特許請求されている化合物と同一のもしくは類似した活性および有用性を誘起する化合物を指す。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および、Ｎ−オキシドが挙げられる。
【００５８】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、無菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョン、ならびに、使用の直前に無菌注射用溶液または分散体に戻される無菌粉末を指す。好適な水性キャリアおよび非水性キャリア、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、および、これらの好適な混合物、植物性油脂（オリーブ油など）、および、エチルオレアートなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いることにより、分散体の場合に必要とされる粒径の維持管理により、および、界面活性剤の使用により維持することが可能である。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有していることが可能である。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等などの種々の抗細菌性および抗真菌剤を包含させることにより確実とすることが可能である。糖質、塩化ナトリウム等などの等張剤を包含させることもまた望ましい可能性がある。注射用薬学的形態の遷延性の吸収は、吸収を遅延させるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を包含させることによりもたらすことが可能である。注射用持効性製剤形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより形成される。薬物対ポリマーの比および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することが可能である。蓄積注射用配合物はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬物を捕捉することにより調製される。注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過により、または、使用の直前に滅菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解もしくは分散されることが可能である無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌されることが可能である。好適な不活性キャリアとしては、ラクトースなどの糖質を挙げることが可能である。有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０マイクロメートルの範囲内の有効粒径を有していることが望ましい。
【００５９】
本明細書および結びの特許請求の範囲において用いられている化学種の残渣は、その一部分が実際に化学種から得られたかにかかわらず、特定の反応スキームまたはその後の配合物または化学的生成物中の化学種の得られた生成物である一部分を指す。それ故、ポリエステル中のエチレングリコール残渣は、エチレングリコールがポリエステルの調製に用いられたどうかにはかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残渣は、ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることにより残渣が得られているかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００６０】
本明細書において用いられるところ、「置換されている」という用語は、有機化合物の許容される置換基のすべてを含むと予期される。広範な態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載のものが挙げられる。許容される置換基は、１種以上であり、および、適切な有機化合物について同一または異なっていることが可能である。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有していることが可能である。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって限定されることは如何様にも意図されていない。また、「置換」または「で置換されている」という用語は、このような置換は置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびに、置換が安定な化合物をもたらす（例えば、転移、環化、脱離等によるものなどの自発的な変換を生じない化合物をもたらさない）ことといった暗黙的な条件を含む。一定の態様において、そうではないと明示されていない限りにおいて、個々の置換基は、任意によりさらに置換されていることが可能である（すなわち、さらに置換されているかまたは非置換である）こともまた予期される。
【００６１】
種々の用語の定義において、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、および、「Ａ４」は、種々の特定の置換基を表す総称的な符号として本明細書において用いられている。これらの符号は、任意の置換基であることが可能であり、本明細書に開示のものに限定されず、一事例において一定の置換基であると定義された場合でも、これらは、他の事例においては、いくつかの他の置換基として定義されることが可能である。
【００６２】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等などの１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は環式または非環式であることが可能である。アルキル基は、分岐または非分岐であることが可能である。アルキル基はまた、置換もしくは非置換であることが可能である。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００６３】
本明細書を通じて、「アルキル」は、一般に、未置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために用いられているが；しかしながら、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基の識別により、本明細書において特定的に言及されている。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、例えば、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素といった１個以上のハライドで置換されているアルキル基を特定的に指す。「アルコキシアルキル」という用語は、以下に記載のとおり、１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を特定的に指す。「アルキルアミノ」という用語は、以下に記載のとおり１個以上のアミノ基等で置換されているアルキル基を特定的に指す。一事例において「アルキル」が用いられ、他の事例において「アルキルアルコール」などの特定の用語が用いられている場合でも、用語「アルキル」が「アルキルアルコール」等などの特定の用語は指さないことの示唆を意味するものではない。
【００６４】
この習慣は本明細書に記載の他の基についても用いられる。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、追加的に加えて、本明細書において特定的に識別されることが可能であり；例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」としても称されることが可能である。同様に、置換アルコキシは、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と特定的に称されることが可能であり、特定の置換アルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」等であることが可能である。また、「シクロアルキル」などの一般的な用語、および、「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する習慣は、一般的な用語が特定の用語は包含しないことの示唆を意味するものではない。
【００６５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも３個の炭素原子から組成される非芳香族炭素環である。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記に定義されているシクロアルキル基の１種であり、環の炭素原子の少なくとも１つが特にこれらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、用語「シクロアルキル」の意味に包含される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換もしくは非置換であることが可能である。本明細書に記載されているとおり、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。
【００６６】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書において用いられるところ、互いに連結された２個以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−（式中、「ａ」は２〜５００の整数である）により表されることが可能である。
【００６７】
本明細書において用いられるところ、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を介して結合されているアルキルまたはシクロアルキル基を指し；すなわち、上記に定義されているとおり、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１（式中、Ａ１は、アルキルまたはシクロアルキルである）と定義されることが可能である。「アルコキシ」は既述のとおりアルコキシ基のポリマーをも含み；すなわち、アルコキシは、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３（式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、ならびに、Ａ１、Ａ２およびＡ３はアルキルおよび／またはシクロアルキル基である）などのポリエーテルであることが可能である。
【００６８】
「アルケニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称的な構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を包含していることが意図されている。これは、非対称的なアルケンが存在する本明細書における構造式において推定が可能であり、または、結合符号Ｃ＝Ｃによって明確に示されていることが可能である。アルケニル基は、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。
【００６９】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも３個の炭素原子から組成され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含有する非芳香族炭素環である。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記に定義されているとおり、シクロアルケニル基の１種であり、環の炭素原子の少なくとも１つが特にこれらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている用語「シクロアルケニル」の意味に包含される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換もしくは非置換であることが可能である。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。
【００７０】
「アルキニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、未置換であるか、または、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。
【００７１】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも７個の炭素原子から組成されており、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している非芳香族炭素環である。シクロアルキニル基の例としては、これらに限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記に定義されているとおりシクロアルケニル基の１種であり、および、環の炭素原子の少なくとも１つが特にこれらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている用語「シクロアルキニル」の意味に包含される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換もしくは非置換であることが可能である。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。
【００７２】
「アリール」という用語は、本明細書において用いられるところ、特にこれらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含む任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語はまた、芳香族基環に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基と定義される「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例としては、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、および、リンが挙げられる。同様に、用語「アリール」にも包含される「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義している。アリール基は、置換もしくは非置換であることが可能である。アリール基は、本明細書に記載されているとおり、特にこれらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソ、または、チオールを含む１個以上の基で置換されていることが可能である。「ビアリール」という用語は特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に包含される。ビアリールは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合しているか、または、ビフェニルのように１個以上の炭素−炭素結合を介して結合している２個のアリール基を指す。
【００７３】
「アルデヒド」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。この明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）に対する略記である。
【００７４】
本明細書において用いられるところ、「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ１Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載されているとおり、独立して、水素、または、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、あるいは、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。
【００７５】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において用いられるところ、アルキルが本明細書に記載されている、式−ＮＨ（−アルキル）によって表される。代表例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００７６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−Ｎ（−アルキル）２によって表され、ここで、アルキルは本明細書に記載されている。代表例としては、これらに限定されないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００７７】
「カルボン酸」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００７８】
「エステル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書に記載されているとおり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。「ポリエステル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載のとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能であり、および、「ａ」は１〜５００の整数である）によって表される。「ポリエステル」は、用語として、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により生成される基を記載するために用いられる。
【００７９】
「エーテル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載のとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。「ポリエーテル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載のとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能であり、および、「ａ」は、１〜５００の整数である）によって表される。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、および、ポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８０】
「ハライド」という用語は、本明細書において用いられるところ、ハロゲンフッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素を指す。
【００８１】
「複素環」という用語は、本明細書において用いられるところ、環員の少なくとも１つが炭素以外である単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。複素環は、ピリジンド（ｐｙｒｉｄｉｎｄｅ）、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
【００８２】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＯＨによって表される。
【００８３】
「ケトン」という用語は、本明細書において用いられるところ、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載されているとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。
【００８４】
「アジド」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−Ｎ３によって表される。
【００８５】
「ニトロ」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＮＯ２によって表される。
【００８６】
「ニトリル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＣＮによって表される。
【００８７】
「シリル」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、本明細書に記載されているとおり、独立して、水素、または、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、あるいは、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。
【００８８】
「スルホオキソ」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書に記載されているとおり、水素、または、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、あるいは、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。この明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの略記である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は、本明細書に記載されているとおり、水素、または、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、あるいは、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表されるスルホオキソ基を指すよう本明細書において用いられている。「スルホン」という用語は、本明細書において用いられるところ、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載されているとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。「スルホキシド」という用語は、本明細書において用いられるところ、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載されているとおり、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、または、ヘテロアリール基であることが可能である）によって表される。
【００８９】
「チオール」という用語は、本明細書において用いられるところ、式−ＳＨによって表される。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（式中、ｎは整数である）は、独立して、上記に列挙した基の１つ以上を有していることが可能である。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１つは、任意により、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライド等で置換されていることが可能である。選択された基に応じて、第１の基が第２の基に組み込まれていることが可能であり、または、代わりに、第１の基は、第２の基の側基である（すなわち、結合している）ことが可能である。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖中に組み込まれていることが可能である。あるいは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合していることが可能である。選択された基の性質は、第１の基が第２の基に埋め込まれているか、または、結合しているかに応じることとなる。
【００９１】
本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、「任意により置換されている」部分を含有していてもよい。普通、「置換されている」という用語は、用語「任意により」の後にあるかどうかに関わらず、指摘されている部分の１個以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。他に示されていない限りにおいて、「任意により置換されている」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、すべての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定であるか、または、化学的に可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。一定の態様において、そうでないと明確に記載されていない限り、個々の置換基は、任意によりさらに置換されていることが可能である（すなわち、さらに置換されているか、または、非置換である）こともまた予期される。「安定」という用語は、本明細書において用いられるところ、その生成、検出、および、一定の態様において、その回収、精製、ならびに、本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を可能とする条件に供された場合に、実質的に変性されない化合物を指す。
【００９２】
「任意により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、式中、各Ｒ○は、以下に定義されているとおり置換されていてもよく、および、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族
、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分飽和、または、アリール環であるか、または、上記定義に関わらず、２つの独立して存在するＲ○が、介在する原子と一緒になって、以下に定義されているとおり置換されていてもよい、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分飽和あるいはアリール単環または二環を形成している。
【００９３】
2013505263.tif 000014
「任意により置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または、−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、独立して存在するＲ＊の各々は、水素、以下に定義されているとおり置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する未置換５〜６員飽和、部分飽和、または、アリール環から選択される）。「任意により置換されている」基の近接している置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、式中、独立して存在するＲ＊の各々は、水素、以下に定義されているとおり置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する未置換５〜６員飽和、部分飽和、または、アリール環から選択される。
【００９４】
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「任意により置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または、−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されているとおり置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、未置換−ＯＰｈ、または、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する未置換５〜６員飽和、部分飽和、または、アリール環であり、または、上記定義に関わらず、２つの独立して存在するＲ†は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素あるいは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する未置換３〜１２員飽和、部分飽和あるいはアリール単環または二環を形成している。
【００９５】
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「脱離基」という用語は、安定な種として、結合電子を一緒に伴って置換されることが可能である電子吸引能を有する原子（または、原子の基）を指す。好適な脱離基の例としては、特にこれらに限定されないが、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレート、および、ハライドを含むハライドおよびスルホネートエステルが挙げられる。
【００９６】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることが可能である官能基を指す。加水分解性残渣の例としては、特に限定されないが、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および、技術分野において公知である種々の保護基が挙げられる（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年を参照のこと）。
【００９７】
「有機残渣」という用語は、残渣を含有する炭素、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残渣を定義しており、および、特に限定されないが、本明細書中上記に定義されている炭素含有基、残渣、または、ラジカルが挙げられる。有機残渣は、種々のヘテロ原子を含有していることが可能であり、または、酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して他の分子に結合していることが可能である。有機残渣の例としては、これらに限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノまたはジ置換アミノ、アミド基等が挙げられる。有機残渣は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または、１〜４個の炭素原子を含んでいることが好ましい可能性がある。さらなる態様において、有機残渣は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または、２〜４個の炭素原子を含んでいることが可能である。
【００９８】
用語「残渣」のきわめて近い同義語は用語「ラジカル」であり、これは、本明細書および結びの特許請求の範囲において用いられるところ、分子がどのように調製されたかに関わらず、本明細書に記載の分子のフラグメント、基、または、下位構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物の調製に用いられているかに関わらず、構造
【化１３】
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【００９９】
を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えばアルキル）は、これに結合する１個以上の「置換基ラジカル」を有していることにより、さらに変性されている（すなわち、置換アルキル）ことが可能である。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書において別段の記載がない限りにおいて、本発明には重要ではない。
【０１００】
「有機ラジカル」は、用語が本明細書において定義され、用いられているところ、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または、１〜４個の炭素原子を有していることが可能である。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または、２〜４個の炭素原子を有していることが可能である。有機ラジカルは、度々、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合している水素を有している。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、これに、または、この中に結合している１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有していることが可能である。有機ラジカルの例としては、これらに限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または、置換複素環式ラジカルが挙げられ、ここで、これらの用語は、本明細書において別途定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの小数の非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１０１】
「無機ラジカル」は、用語が本明細書において定義され、用いられているところ、炭素原子を含有しておらず、従って、炭素以外の原子のみを含んでいる。無機ラジカルは、個別に、または、化学的に安定した組み合わせで一緒に結合して存在していることが可能である、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、ならびに、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合した組み合わせを含む。無機ラジカルは、上記に列挙されている一緒に結合している１０個以下、または、好ましくは１〜６個、または、１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、特にこれらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸、および、同様の通例公知である無機ラジカルが挙げられる。無機ラジカルは、中で結合している周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタノイド金属、または、アクチニド金属など）を有していないが、このような金属イオンは、時々、硫酸塩、リン酸、または、同様のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルの薬学的に許容可能なカチオンとして役に立つ可能性がある。本明細書において他に別段の特定の記載がない限りにおいて、無機ラジカルは、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、砒素、錫、鉛、あるいは、テルルなどのメタロイド元素、または、希ガス元素を含んでいない。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含有していることが可能であり、それ故、潜在的に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに、他の配座異性体を生じさせる。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある異性体、ならびに、このような異性体の混合物を含む。
【０１０３】
そうでないと明確に記載されていない限り、くさびもしくは破線ではなく、中実線でのみ示されている化学結合が伴う式は、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに、ラセミもしくは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの異性体の混合物といった可能な異性体の各々を意図している。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してることが可能であり、それ故、潜在的に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびに、それらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能性のある幾何異性体、および、これらの薬学的に許容可能な塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに、単離された特定の立体異性体もまた含まれる。このような化合物の調製に用いられる合成手法の過程において、または、当業者に公知であるラセミ化またはエピマー化手法の使用において、このような手法の生成物は立体異性体の混合物である可能性がある。
【０１０４】
多くの有機化合物が、平面偏光の偏光面の回転能を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に有効な化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬ、または、ＲおよびＳが、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を示すために用いられている。接頭辞ｄおよびｌ、または、（＋）および（−）は、化合物の平面偏光の回転兆候を示すために採用されており、（−）またはは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除き同等である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることが可能であり、このような異性体の混合物は、度々、鏡像異性体混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と称される。本明細書に記載の化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有していることが可能であり、従って、異なるエナンチオマー型で存在していることが可能である。所望の場合には、キラル炭素はアスタリスク（＊）で示すことが可能である。開示の式においてキラル炭素への結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、従って、エナンチオマーの両方およびその混合物が式に包含されていることが理解される。技術分野において用いられているとおり、キラル炭素に対する絶対配置の特定が所望される場合、キラル炭素への結合の１つをくさび形に示し、（面の上への原子に対する結合）、および、他のものを一連の短い平行な線または短い平行な線のくさびとして（面の下への原子に対する結合）示すことが可能である。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを用いて、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を定めることが可能である。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物は、自然の同位体存在度で、および、非自然的な存在度で原子を含んでいる。開示の化合物は、実際には１個以上の原子が自然に典型的に見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されている事実について記載のものと同等である、同位体的に標識化されたもしくは同位体的に置換された化合物であることが可能である。本発明の化合物に組み込まれることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。化合物はそのプロドラッグをさらに含むと共に、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内に含まれる。例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものといった、本発明の一定の同位体的に標識化された化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識化同位体（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、調製の容易性および検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より優れた代謝安定性、例えば長いインビボ半減期または低い投与要求量からもたらされる一定の治療的利点を得ることが可能であり、従って、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体的に標識化された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体的に標識化された試薬と同位体的に標識化されていない試薬とを置き換えて、以下の手法を実施することにより調製されることが可能である。
【０１０６】
本発明に記載の化合物は溶媒和物として存在していることが可能である。いくつかの場合において、溶媒和物の調製に用いられる溶剤は水溶液であり、その場合、溶媒和物は、度々、水和物と称される。化合物は水和物として存在していることが可能であり、これは、例えば溶剤または水溶液からの結晶化により入手可能である。これに関連して、１、２、３個もしくはいずれかの任意の数の溶媒和物もしくは水分子が本発明の化合物と組み合わされて、溶媒和物および水和物を形成していることが可能である。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある溶媒和物を含む。
【０１０７】
「共結晶」という用語は、非共有相互作用を介した安定性の基となっている、２つ以上の分子の物理的な会合を意味する。この分子複合物の１つ以上の構成要素は、結晶格子における安定なフレームワークを提供する。一定の事例において、ゲスト分子は無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれており、例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」，Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ら，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９〜１８９６ページ，２００４年を参照のこと。共結晶の例は、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０１０８】
本明細書に記載の一定の化合物は、互変異性体の平衡として存在していることが可能であることもまた認識されるべきである。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在していることが可能である。
【化１４】
2013505263.tif 000018
【０１０９】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型の平衡で存在していることが可能である。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、このような可能性のある互変異性体のすべてを含む。
【０１１０】
化学物質は、多形形態または同質異像と称される異なる状態で存在する固体を形成することが知られている。多形性物質の異なる同質異像は、物理特性が大きく異なっていることが可能である。本発明の化合物は、特定の同質異像が準安定性であることが可能であるような異なる多形形態で存在していることが可能である。そうでないと明確に記載されていない限り、本発明は、このような可能性のある多形形態のすべてを含む。
【０１１１】
いくつかの態様において、化合物の構造は、式：
【化１５】
2013505263.tif 000019
【０１１２】
によって表されることが可能であり、これは、式：
【化１６】
2013505263.tif 000020
【０１１３】
と同等であると理解され、式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒｎは、５個の独立した置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基は、独立して定義されることが可能であることを意味する。例えば、一事例において、Ｒｎ（ａ）がハロゲンである場合、その事例においてＲｎ（ｂ）はハロゲンである必要性はない。
【０１１４】
本明細書に開示の一定の材料、化合物、組成物、および、構成要素は、商業的に入手するか、または、当業者に一般に公知である技術を用いて容易に合成することが可能である。例えば、開示の化合物および組成物の調製に用いた出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、あるいは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であり、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜５巻および追補（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９年）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１年）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）；ならびに、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年）などの文献に記載されている手法に従って当業者に公知である方法により調製される。
【０１１５】
別段の記載がない限りにおいて、本明細書に記載のいずれかの方法が、これらのステップが特定の順番で実施される必要性があると解釈されることは如何様にも意図されていない。従って、方法の請求項がそのステップの実施順について実際に言及していないか、または、そうでなければ、特許請求の範囲または明細書において、ステップは特定の順番に限定されていると特定的に規定されていない場合、どのような観点においても、順番が推定されていることは如何様にも意図されていない。これは：ステップまたは作業フローの並びに関する論理性；文法上の構成もしくは句読法から導かれる平易な意味；および、明細書中に記載されている実施形態の数またはタイプを含む解釈のための可能性のある明示的ではないいずれかの根拠に適用される。
【０１１６】
本発明の組成物の調製に用いられる構成要素が開示されており、ならびに、この組成物自体が本明細書に開示の方法において用いられることとなる。これらのおよび他の材料は、本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示されている場合、各種々の個別のおよび集合的な組み合わせの特定的な言及、ならびに、これらの化合物の入れ替えは明確に開示することはできないが、各々は、特定的に予期されており、本明細書において記載されていることが理解される。例えば、特定の化合物が開示されており、検討されており、および、化合物を含む多数の分子になされることが可能である多数の変更が検討されている場合、そうでないと特定的に記載されていない限り、組み合わせの各々およびすべて、ならびに、化合物の入れ替え、および、可能である変更が特定的に予期されている。それ故、分子の分類Ａ、ＢおよびＣ、ならびに、分子の分類Ｄ、ＥおよびＦならびに分子の組み合わせＡ−Ｄの例が開示されている場合、各々が個別に言及されていなくても、各々は個別におよび集合的に予期されており、これは、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、および、Ｃ−Ｆが考慮されており開示されていることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示されている。それ故、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが開示されているとみなされるであろう。このコンセプトは、特にこれらに限定されないが、本発明の組成物を形成し、使用する方法におけるステップを含む本出願のすべての態様に適用される。それ故、実施されることが可能である多様な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップの各々は、本発明の方法の任意の特定の実施形態またはその実施形態の組み合わせで実施されることが可能であることが理解される。
【０１１７】
本明細書に開示の組成物は、一定の機能を有していることが理解される。開示されている機能を実施するための一定の構造的要求が本明細書に開示されており、本開示の構造に関連している同一の機能を実施することが可能である多様な構造が存在し、これらの構造は典型的には同一の結果を達成するであろうことが理解される。
【０１１８】
Ｂ．ｍＧｌｕＲ５ネガティブアロステリックモジュレータ
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のネガティブアロステリックモジュレータとして有用である化合物に関する。ネガティブアロステリックモジュレータは非競合的アンタゴニストであり、部分アンタゴニストからインバースアゴニストの一連の最大アンタゴニスト活性を含んでいることが可能である。一態様において、本発明は、それら自体はオルソステリックアゴニストとして作用することなく、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリック調節して、ｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニストに対する感受性に作用する化合物に関する。化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示すことが可能である。本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されているとおり、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害、ならびに、代謝型グルタミン酸受容体が関与している他の疾病の処置において有用であることが可能である。一般に、開示の化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入される。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は哺乳動物のｍＧｌｕＲ５が形質移入される。
【０１１９】
開示されている誘導体の各々は、任意によりさらに置換されていることが可能であることが予期される。任意の１種以上の誘導体が任意により、本発明から省略されることが可能であることもまた予期される。開示の化合物は本開示の方法により提供されることが可能であることが理解される。開示の化合物は、本開示の使用方法において採用されることが可能であることもまた理解される。
【０１２０】
１．構造
一態様において、本発明は、式：
【化１７】
2013505263.tif 000021
【０１２１】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し；ここで、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比して、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の部分的または完全な阻害を示す。
【０１２２】
さらなる態様において、化合物は：
【化１８】
2013505263.tif 000022
【化１９】
2013505263.tif 000023
【化２０】
2013505263.tif 000024
【化２１】
2013505263.tif 000025
【０１２３】
から選択される構造を有する。
【０１２４】
ａ．Ａ基
一態様において、ＡはＣＲ２またはＮである。さらなる態様において、ＡはＣＨである。さらなる態様において、ＡはＣＨであり、および、Ｒ４およびＲ５は水素である。さらなる態様において、ＡはＣＨであり、および、Ｒ３、Ｒ４、および、Ｒ５はすべてＨである。さらなる態様において、ＡはＮである。さらなる態様において、ＡはＮであり、および、Ｒ４およびＲ５は水素である。さらなる態様において、ＡはＮであり、および、Ｒ３、Ｒ４、および、Ｒ５はすべてＨである。
【０１２５】
ｂ．Ｌ基
一態様において、ＬはＯまたはＮＲ７である。さらなる態様において、ＬはＯである。さらなる態様において、ＬはＮＨである。さらなる態様において、ＬはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。さらなる態様において、ＬはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７はメチルまたはエチルである。さらなる態様において、ＬはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７はメチルである。さらなる態様において、ＬはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７はエチルである。さらなる態様において、ＬはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素である。
【０１２６】
ｃ．Ｗ基
一態様において、ＷはＣＲ６またはＮであるが、ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮである。さらなる態様において、ＷはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、ＷはＮである。
【０１２７】
ｄ．Ｚ基
一態様において、ＺはＣＲ６ａまたはＮであるが、ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮである。さらなる態様において、ＺはＣＲ６ａであり、ここで、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、ＺはＮである。
【０１２８】
ｇ．Ｒ１基
一態様において、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されている。さらなる態様において、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ２はハロゲン、ＣＮ、アルキル、メチルである。さらなる態様において、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は１〜３個のＲ９で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は１〜２個のＲ９で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は１個のＲ９で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は２個のＲ９で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は複素環式である。さらなる態様において、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ８シクロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ６〜Ｃ８ヘテロシクロアルキニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１２９】
さらなる態様において、Ｒ１は、アクリジン、フェニル、ベンジル、ベンズイソキサゾール、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、チノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、イソベンゾフラン、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、ナフタレン、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、チアゾール、および、チオフェンから選択される。さらなる態様において、Ｒ１は、さらに、１〜３個のＲ９で置換されている。
【０１３０】
ｆ．Ｒ２基
一態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である。さらなる態様においてＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は水素である。さらなる態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【０１３１】
ｇ．Ｒ３基
一態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は水素である。さらなる態様において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択される。
【０１３２】
さらなる態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、および、シクロヘキシルから選択される。
【０１３３】
ｈ．Ｒ４基
一態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は水素である。さらなる態様において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される。
【０１３４】
さらなる態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、および、シクロヘキシルから選択される。
【０１３５】
ｉ．Ｒ５基
一態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ５は水素である。さらなる態様において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である。さらなる態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＮである。
【０１３６】
ｊ．Ｒ６基
一態様において、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および、Ｃ３〜Ｃ４シクロハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ６は水素である。さらなる態様において、Ｒ６は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、および、ＣＮから選択される。さらなる態様において、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１３７】
ｋ．Ｒ６ａおよびＲ６ｂ基
一態様において、各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ６ａは水素である。さらなる態様において、Ｒ６ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ６ｂは水素である。さらなる態様において、Ｒ６ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１３８】
ｌ．Ｒ６ｃ基
一態様において、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ６ｃは水素である。さらなる態様において、Ｒ６ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される。さらなる態様において、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１３９】
ｍ．Ｒ７基
一態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである。さらなる態様において、Ｒ７は水素である。さらなる態様において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。さらなる態様において、Ｒ７はメチルまたはエチルである。さらなる態様において、Ｒ７はメチルである。さらなる態様において、Ｒ７はエチルである。
【０１４０】
さらなる態様において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、および、シクロヘキシルから選択される。
【０１４１】
ｎ．Ｒ８基
一態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６シクロアルキルから選択される。例えば、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、または、シクロヘキシルであることが可能である。
【０１４２】
ｏ．Ｒ９基
一態様において、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である。さらなる態様においては、Ｒ９が存在しており、および、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から独立して選択される。さらなる態様においては、Ｒ９が存在しており、および、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる態様においては、Ｒ９が存在しており、および、各Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、および、ＣＮから独立して選択される。
【０１４３】
開示の化合物は、本開示の方法、組成物、生成物、使用、および、キットに関連して用いられることが可能であることが予期される。
【０１４４】
２．例示的構造
一態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化２２】
2013505263.tif 000026
【化２３】
2013505263.tif 000027
【化２４】
2013505263.tif 000028
【化２５】
2013505263.tif 000029
【０１４５】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化２６】
2013505263.tif 000030
【化２７】
2013505263.tif 000031
【０１４６】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化２８】
2013505263.tif 000032
【０１４７】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化２９】
2013505263.tif 000033
【０１４８】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化３０】
2013505263.tif 000034
【０１４９】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化３１】
2013505263.tif 000035
【化３２】
2013505263.tif 000036
【化３３】
2013505263.tif 000037
【化３４】
2013505263.tif 000038
【０１５０】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化３５】
2013505263.tif 000039
【０１５１】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化３６】
2013505263.tif 000040
【化３７】
2013505263.tif 000041
【０１５２】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化３８】
2013505263.tif 000042
【化３９】
2013505263.tif 000043
【０１５３】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化４０】
2013505263.tif 000044
【０１５４】
さらなる態様において、化合物は以下として存在していることが可能である。
【化４１】
2013505263.tif 000045
【０１５５】
さらなる態様において、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ヒト、ラットまたは哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後に、ｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後にｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。
【０１５６】
例示構造の１つ以上を任意により、本開示の発明から省略することが可能であることが予期される。
【０１５７】
３．アトロプ異性形態
アトロプ異性体は、回転に対する立体障害的なひずみバリアが十分に高く配座が単離されてしまう単結合についての妨げられた回転によりもたらされる立体異性体である。アトロプ異性体は軸不斉を示すが、熱的に平衡化されている点で他のキラル化合物とは異なっており、一方で、他の形態のキラリティーにおいては、通常、異性は化学的にのみ可能である。一定の態様において、開示の化合物は、アトロプ異性化合物として提供されることが可能である。例えば、開示の化合物は、単一のアトロプ異性体もしくはアトロプ異性体の混合物として提供されることが可能である。
【０１５８】
１つのアトロプ異性体は、他の（そうでなければ構造的に同等の）アトロプ異性体よりも優れたグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示すことが可能であることが予期される。それ故、開示の化合物の個別のアトロプ異性体は単離されて、開示の方法において用いられることが可能である。アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割方法により達成されることが可能である。
【０１５９】
アトロプ−エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、１つのアトロプ異性体は、他の異性体を低減させて形成される。それ故、特定のアトロプ異性体が優先的に調製されることが可能であることもまた予期され：アトロプ選択的合成は、不斉補助基の使用により、または、異性化反応が他方を越えて一方のアトロプ異性体に有利である場合、熱力学的平衡に基づいてアプローチにより実施されることが可能である。
【０１６０】
４．ｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーション
一態様において、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、ｍＧｌｕＲ５応答の部分阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、ｍＧｌｕＲ５応答の完全阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、約１０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、化合物は、約１．０×１０−６未満、約１．０×１０−７未満、約１．０×１０−８未満、または、約１．０×１０−９未満のＩＣ５０で部分阻害または完全阻害を示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入される。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は哺乳動物のｍＧｌｕＲ５が形質移入される。
【０１６１】
Ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性のネガティブアロステリックモジュレータとしての本発明による化合物の実用性は、技術分野において公知である方法論によって実証されることが可能である。ラットまたはヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）中でのアッセイのために、底が透明なアッセイプレート中に平板培養した。細胞にＣａ２＋−感受性蛍光染料（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を添加し、および、プレートを洗浄し、および、ＦＤＳＳ機器中に入れた。基線読取値を読み取った後に、テスト化合物を細胞に３秒間適用した。細胞をテスト化合物と共に１４０秒間インキュベートし、次いで、ＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、または、キスカル酸）で刺激し；６０〜８０秒間後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを添加し、および、追加の４０秒間読み取りを行った。データを１Ｈｚで回収した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト応答のネガティブアロステリックモジュレーションを、化合物の不在下でのアゴニストに対する応答に比した、化合物の存在下でのアゴニスト（ここでは、グルタミン酸）の非最大濃度に対する応答の低減として観察した。パラメータを４種有する論理計算式を用いて濃度応答曲線を生成した。
【０１６２】
上記に記載のアッセイを２つのモードで操作した。第１のモード（３回添加プロトコルを使用）においては、一連の濃度の本化合物を細胞に添加し、続いて、２分量の単一固定濃度のアゴニスト（ＥＣ２０、続いて、ＥＣ８０）を添加した。化合物が増強剤として作用した場合、この濃度のアゴニストでの化合物によるＥＣ２０応答の強化作用および強化作用の最大限度に対するＥＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。化合物がアンタゴニストとして作用した場合、この濃度のアゴニストでの化合物によるＥＣ８０応答の拮抗作用および拮抗作用の最大限度に対するＩＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。第２のモード（２回添加プロトコルを使用）においては、数種の固定濃度の本化合物をプレート上の数個のウェルに添加し、続いて、一連の濃度のアゴニストを各濃度の本化合物に添加し；各濃度の化合物でのアゴニストに対するＥＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の低減（アゴニスト濃度−応答曲線の左側へのシフト）により、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーションの程度が示されている。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の増加（アゴニスト濃度応答曲線の右側へのシフト）により、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５拮抗作用の程度が示されている。第２のモードは、本化合物が、ｍＧｌｕＲ５対アゴニストに対する最大応答にも作用するかどうかも示している。例示的なデータが以下の表１および２に提供されている。
【０１６３】
特に、開示の化合物は、一般に、約３０μＭ未満のモジュレーションに対するＩＣ５０で、前述のアッセイにおけるｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーション活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、約５００ｎＭ未満のネガティブアロステリックモジュレーションに対するＩＣ５０で、ｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーション活性を有していた。好ましい化合物は、応答をグルタミン酸のＥＣ８０濃度を最大応答の５０％未満に低減させ、および、グルタミン酸濃度応答曲線の右下方向へのシフトをも誘起させた。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレータであり、代謝型グルタミン酸受容体の他の６種のサブタイプと比して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であった。
【０１６４】
Ｄ．化合物の形成方法
一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害、ならびに、代謝型グルタミン酸受容体が関与している他の疾病の処置に有用であることが可能である、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のネガティブアロステリックモジュレータとして有用な化合物を形成する方法に関する。
【０１６５】
本発明の化合物は、文献に公知であるか、実験の項目に例示してあるか、または、当業者に明らかである他の標準的な操作に追加して、以下のスキームに示されている反応を採用することにより調製することが可能である。明確性のために、本明細書に開示の定義下では複数の置換基が許容される場合でも単一の置換基を有する例が示されている。
【０１６６】
開示の化合物は、種々の経路によって調製されることが可能である。一定の特定の例において、開示の化合物は、以下に記載され、例示されているとおり、経路Ｉ〜ＶＩにより調製されることが可能である。
【０１６７】
さらなる態様において、化合物は、本開示の方法の生成物を含む。さらなる態様において、本発明は、本開示の方法の治療的有効量の生成物、および、薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含む。さらなる態様において、本発明は、開示の化合物のいずれかの少なくとも１種の化合物、または、本開示の方法の少なくとも１種の生成物を、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせるステップを含む薬剤を生産する方法を含む。
【０１６８】
例えば、一態様において、式：
【化４２】
2013505263.tif 000046
【０１６９】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）によって表される構造を有する化合物を；式：
【化４３】
2013505263.tif 000047
【０１７０】
（式中、Ｘは脱離基であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；ならびに、式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と反応させ、これにより、式：
【化４４】
2013505263.tif 000048
【０１７１】
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物の形成方法。
【０１７２】
さらなる態様において、Ｘはハロゲンである。さらなる態様において、式中、ＸはＦである。さらなる態様において、ＬはＯである。
【０１７３】
さらなる態様において、化合物を提供するステップは、生成物を加水分解して、式：
【化４５】
2013505263.tif 000049
【０１７４】
によって表される構造を有するカルボキシレートを形成するステップを含む。
【０１７５】
さらなる態様において、化合物の形成方法は、カルボキシレートをアルコールと反応させてエステルを形成するステップをさらに含む。
【０１７６】
さらなる態様において、化合物の形成方法は、エステルをＲ１ＮＨ２と反応させて、式：
【化４６】
2013505263.tif 000050
【０１７７】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに、式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されている）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０１７８】
さらなる態様において、化合物の形成方法は、カルボキシレートをＲ１ＮＨ２と反応させて、式：
【化４７】
2013505263.tif 000051
【０１７９】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに、式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されている）によって表される構造を有するアミドを形成するステップを含む。
【０１８０】
さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。さらなる態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、および、Ｒ６ｃは水素である。さらなる態様において、Ｒ３、Ｒ４、および、Ｒ５はすべて水素である。
【０１８１】
一態様において、式：
【化４８】
2013505263.tif 000052
【０１８２】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ならびに、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）によって表される構造を有する化合物を、式：
【化４９】
2013505263.tif 000053
【０１８３】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基から独立して選択され；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；ならびに、式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と反応させ、これにより、式：
【化５０】
2013505263.tif 000054
【０１８４】
によって表される構造を有する生成物を形成するステップを含む化合物の形成方法。
【０１８５】
さらなる態様において、Ｘ１はハロゲンである。さらなる態様において、Ｘ１はフルオロである。さらなる態様において、Ｘ２はハロゲンである。さらなる態様において、Ｘ２はブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ１はフルオロであり、ここで、Ｘ２はブロモである。
【０１８６】
さらなる態様において、化合物の形成方法は、シアノ化反応を実施して、式：
【化５１】
2013505263.tif 000055
【０１８７】
によって表される構造を有する化合物を提供するステップをさらに含む。
【０１８８】
さらなる態様において、形成する方法は、ニトリルを加水分解して、式：
【化５２】
2013505263.tif 000056
【０１８９】
によって表される構造を有するカルボキシレートを形成するステップをさらに含む。
【０１９０】
さらなる態様において、形成する方法は、カルボキシレートをアルコールを反応させて、エステルを形成するステップをさらに含む。さらなる態様において、エステルは、式：
【化５３】
2013505263.tif 000057
【０１９１】
によって表される構造を有する。
【０１９２】
さらなる態様において、形成する方法は、エステルをＲ１ＮＨ２と反応させて、式：
【化５４】
2013505263.tif 000058
【０１９３】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに、式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されている）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０１９４】
さらなる態様において、形成する方法は、カルボキシレートをＲ１ＮＨ２と反応させて、式：
【化５５】
2013505263.tif 000059
【０１９５】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに、式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されている）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０１９６】
さらなる態様において、化合物の形成方法は、形成されたアミドを含み、ここで、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１９７】
さらなる態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、および、Ｒ６ｃの各々は水素である。さらなる態様において、Ｒ３、Ｒ４、および、Ｒ５はすべて水素である。
【０１９８】
さらなる態様において、化合物は、本開示の方法の生成物を含む。さらなる態様において、本発明は、本開示の方法の治療的有効量の生成物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含む。さらなる態様において、本発明は、開示の化合物のいずれかの少なくとも１種の化合物、または、本開示の方法の少なくとも１種の生成物を薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせるステップを含む、薬剤を生産する方法を含む。
【０１９９】
１．経路Ｉ
一態様において、置換ヘテロアリールアミド類似体は、以下に示すとおり調製されることが可能である。
【化５６】
2013505263.tif 000060
【０２００】
化合物は一般的な形態で表されており、置換基は本明細書に別記されている化合物の説明のとおりである。より具体的な例が以下に記載されている。
【化５７】
2013505263.tif 000061
【０２０１】
一態様において、経路Ｉは、置換もしくは非置換の市販されている２−シアノ−４−ハロピリジン、または、置換もしくは非置換の市販されている３−シアノ−５−ハロピリジンから開始される。塩基性条件下でのヘテロアリールアルコールとの反応は、ハロゲン化アリールのＳＮＡｒ置換をもたらし、ビアリールエーテルが得られる。得られる中間体ニトリルは、水性水酸化物で処置されて、ヘテロアリールカルボン酸をもたらすことが可能である。カルボン酸の第一級アミンでのカップリングは、アミド生成物をもたらすことが可能である。このようなカップリング反応は、一般に周知である。例えば、カルボン酸は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム塩ヘキサ−フルオロリン酸（ＢＯＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および、Ｎ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）（これらの混合物を含む）などの活性化試薬で処理され、次いで、アミンと反応されることが可能である。残りの置換基の官能基変換でさらなる類似体を得ることが可能である。
【０２０２】
従って、一態様において、本発明は、式：
【化５８】
2013505263.tif 000062
【０２０３】
（式中、Ｘは脱離基であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される）によって表される構造を有する化合物を；式：
【化５９】
2013505263.tif 000063
【０２０４】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；および、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と；塩基性条件下で反応させ、これにより、エーテルを形成するステップを含む化合物を形成する方法に関する。
【０２０５】
さらなる態様において、生成される化合物は、式：
【化６０】
2013505263.tif 000064
【０２０６】
によって表される構造を有する。
【０２０７】
さらなる態様において、方法は、ニトリル中間体を水性水酸化物と反応させて、これにより、式：
【化６１】
2013505263.tif 000065
【０２０８】
によって表される構造を有するカルボン酸を形成するステップをさらに含む。
【０２０９】
さらなる態様において、方法は、第一級アミンとカップリングされ、これにより、式：
【化６２】
2013505263.tif 000066
【０２１０】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；および、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０２１１】
さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ヒト、ラットまたは哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後に、ｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後にｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。
【０２１２】
２．経路ＩＩ
一態様において、置換ヘテロアリールアミド類似体は、以下に示すとおり調製されることが可能である。
【化６３】
2013505263.tif 000067
【０２１３】
化合物は一般的な形態で表されており、置換基は本明細書に別記されている化合物の説明のとおりである。より具体的な例が以下に記載されている。
【化６４】
2013505263.tif 000068
【０２１４】
一態様において、経路ＩＩは、置換もしくは非置換の市販されている２，４−ジハロピリジン、または、置換もしくは非置換の市販されている３，５−ジハロピリジンから開始される。ヘテロアリールアルコールとの塩基性条件下での反応はハロゲン化アリールの一つのＳＮＡｒ置換をもたらし、ビアリールエーテルが得られる。パラジウム触媒シアノ化反応は、アリールニトリル化合物をヘテロハロゲン化アリール中間体から生成するために用いられることが可能である。多様なパラジウム触媒、リガンド、および、シアン化物源は、このカップリング反応に好適であり得ることが認識されるであろう（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．，２００７年，３７，４３１〜４３８ページ、および、この中の引用文献を参照のこと）。このカップリングに潜在的に有用なパラジウム触媒の例としては、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムが挙げられる。このカップリングに潜在的に有用なホスフィンリガンドの例としては、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、および、１，４−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）ブタンが挙げられる。このカップリングのための潜在的に有用なシアン化物源としては、これらに限定されないが、亜鉛シアン化物、カリウムフェリシアニド、トリメチルシリルシアン化物、および、シアン化カリウムが挙げられる。得られる中間体ニトリルは、水性水酸化物で処置されて、アリールカルボン酸を提供することが可能である。経路１に記載されているカルボン酸の第一級アミンでのカップリングはアミド生成物をもたらすことが可能である。
【０２１５】
それ故、一態様において、本発明は、式：
【化６５】
2013505263.tif 000069
【０２１６】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、脱離基から選択され；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される）によって表される構造を有する化合物を；式：
【化６６】
2013505263.tif 000070
【０２１７】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；および、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択される）によって表される構造を有する第２の化合物と；塩基性条件下で反応させ、これにより、エーテルを形成するステップを含む化合物の形成方法に関する。
【０２１８】
さらなる態様において、生成される化合物は、式：
【化６７】
2013505263.tif 000071
【０２１９】
によって表される構造を有する。
【０２２０】
さらなる態様において、方法は、式：
【化６８】
2013505263.tif 000072
【０２２１】
によって表される構造を有するアリールニトリル化合物を生成するために、ヘテロハロゲン化アリール中間体をパラジウム触媒シアノ化反応中で反応させるステップをさらに含む。
【０２２２】
さらなる態様において、方法は、ニトリル中間体を水性水酸化物と反応させて、これにより、式：
【化６９】
2013505263.tif 000073
【０２２３】
によって表される構造を有するカルボン酸を形成するステップをさらに含む。
【０２２４】
さらなる態様において、方法は、第一級アミンをカップリングして、これにより、式：
【化７０】
2013505263.tif 000074
【０２２５】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；および、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０２２６】
さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ヒト、ラットまたは哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害をしめす。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後に、ｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後にｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。
【０２２７】
３．経路ＩＩＩ
一態様において、置換ヘテロアリールアミド類似体は、以下に示すとおり調製されることが可能である。
【化７１】
2013505263.tif 000075
【０２２８】
化合物は一般的な形態で表されており、置換基は本明細書に別記されている化合物の説明のとおりである。より具体的な例が以下に記載されている。
【化７２】
2013505263.tif 000076
【０２２９】
一態様において、経路ＩＩＩは、本明細書において概説されている方法に従って調製されることが可能である置換もしくは非置換のピリジルカルボン酸から開始される。アルキル化剤との塩基性条件下での反応、または、第一級アルコールとの光延反応を用いて、エステルをもたらすことが可能である。エステルを調製するための他の周知方法を採用し得ることが認識されるであろう。エステルは、第一級アミンおよび好適な塩基で処理されて、アミド生成物をもたらすことが可能である。多数の塩基がこのタイプの変換に好適であり得ることが認識されるであろう。潜在的に好適な塩基の例としては、これらに限定されないが、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化カリウム、および、水素化ナトリウムが挙げられる。残りの置換基の官能基変換でさらなる類似体を得ることが可能である。
【０２３０】
従って、一態様において、本発明は
【化７３】
2013505263.tif 000077
【０２３１】
（式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される）によって表される構造を有する化合物を；式：（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノである）によって表される構造を有する第２の化合物；Ｒ１０Ｘ（式中、Ｒ１０は、任意により置換されているアルキルであり；ならびに、式中、Ｘは脱離基またはヒドロキシルである）と反応させるステップを含む、化合物を形成する方法に関する。
【０２３２】
さらなる態様において、生成される化合物は、式：
【化７４】
2013505263.tif 000078
【０２３３】
によって表される構造を有する。
【０２３４】
さらなる態様において、方法は、エステル中間体を第一級アミンおよび好適な塩基と反応させ、これにより、式：
【化７５】
2013505263.tif 000079
【０２３５】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０２３６】
さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ヒト、ラットまたは哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後に、ｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後にｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。
【０２３７】
４．経路ＩＶ
一態様において、置換ヘテロアリールアミド類似体は、以下に示すとおり調製されることが可能である。
【化７６】
2013505263.tif 000080
【０２３８】
化合物は一般的な形態で表されており、置換基は本明細書に別記されている化合物の説明のとおりである。より具体的な例が以下に記載されている。
【化７７】
2013505263.tif 000081
【０２３９】
一態様において、経路ＩＶは、置換もしくは非置換の市販されている２−シアノ−４−ハロピリジン、または、置換もしくは非置換の市販されている３−シアノ−５−ハロピリジンから開始される。あるいは、経路ＩＶは、置換もしくは非置換の２−シアノピリジン−４−イルスルホネート、または、置換もしくは非置換の市販されている５−シアノピリジン−３−イルスルホネートから開始される。このようなスルホネート化合物は、市販されているか、または、当業者により容易に調製される。反応は、置換もしくは非置換の３−アミノピリジンまたは置換もしくは非置換の５−アミノピリミジンと共に、これら２個の基を第二級アミンを介して結合させるために、パラジウム触媒カップリングを用いて進行される。多様なパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および、塩基が、パラジウム触媒カップリング反応のために好適であり得ることが認識されるであろう（Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００７年，２，２８８１および引用されている文献を参照のこと）。このカップリングに潜在的に有用なパラジウム触媒の例としては、これらに限定されないが、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムが挙げられる。このカップリングに潜在的に有用なホスフィンリガンドの例としては、これらに限定されないが、ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、キサントホス、および、ＢＩＮＡＰが挙げられる。このカップリングに潜在的に有用な塩基としては、これらに限定されないが、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、および、リン酸カリウムが挙げられる。パラジウムカップリングに続いて、第二級アミンは、他の好適な脱離基を有するハロゲン化アルキルまたはアルキル基と、塩基性条件下で反応されて第三級アミンを生成することが可能である。第三級アミン目的ではなくて第二級アミンに関心がある場合、前述のステップは省略されるであろうことが認識されるであろう。得られる中間体ニトリルは、水性水酸化物で処理されて、アリールカルボン酸をもたらすことが可能である。経路１に記載されているカルボン酸のヘテロアリール第一級アミンでのカップリングは、アミド生成物をもたらすことが可能である。残りの置換基の官能基変換でさらなる類似体を得ることが可能である。
【０２４０】
従って、一態様において、本発明は、
【化７８】
2013505263.tif 000082
【０２４１】
（式中、Ｘは脱離基であり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される）によって表される構造を有する化合物を；式：
【化７９】
2013505263.tif 000083
【０２４２】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択されるが、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；および、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノである）によって表される構造を有する第２の化合物と；塩基性条件下で反応させ、これにより、エーテルを形成するステップを含む化合物の形成方法に関する。塩基性条件下では、これにより、ビアリールアミンが形成される。さらなる態様において、脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、ＯＳＯ２Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、アルキル、ハロアルキル、または、アリールである。
【０２４３】
さらなる態様において、生成される化合物は、式：
【化８０】
2013505263.tif 000084
【０２４４】
によって表される構造を有する。
【０２４５】
さらなる態様において、方法は、Ｒ７Ｘとの反応をさらに含み、ここで、特定の態様において、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルで任意により置換されており；ならびに、式中、Ｘは脱離基である。
【０２４６】
さらなる態様において、生成される化合物は、式：
【化８１】
2013505263.tif 000085
【０２４７】
によって表される構造を有する。
【０２４８】
さらなる態様において、方法は、ニトリル中間体を水性水酸化物と反応させて、これにより、式：
【化８２】
2013505263.tif 000086
【０２４９】
によって表される構造を有するカルボン酸を形成するステップをさらに含む。
【０２５０】
さらなる態様において、方法は、第一級アミンとカップリングし、これにより、式：
【化８３】
2013505263.tif 000087
【０２５１】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；および、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有するアミドを形成するステップをさらに含む。
【０２５２】
さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞はヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、ヒト胎児腎細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されている。さらなる態様において、生成された化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比した、化合物の存在下における、ヒト、ラットまたは哺乳類ｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてのグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後に、ｍＧｌｕＲ５のネガティブアロステリックモジュレーションを示す。さらなる態様において、生成された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触した後にｍＧｌｕＲ５の部分的または完全な阻害を示す。
【０２５３】
開示した方法の各々は、追加のステップ、操作、および／または、構成要素をさらに含んでいることが可能であることが予期される。１種以上のステップ、操作、および／または、構成要素のいずれかが、本発明から任意により省略されることが可能であることもまた予期される。開示の方法は、開示の化合物をもたらすために用いられることが可能である。本開示の方法の生成物は、本開示の使用方法において採用されることが可能であることもまた理解される。
【０２５４】
以下の表１には、特定の化合物、ならびに、その合成のための好ましい経路、実験的に測定した分子量、および、細胞系アッセイで測定したｍＧｌｕＲ５活性が列挙されている。ｍＧｌｕＲ５活性は、本明細書に記載されているとおり、ヒト胎児腎細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイを用いて判定し、ここで、ヒト胎児腎細胞にはラットｍＧｌｕＲ５を形質移入していた。いくつかの化合物に関するｍＧｌｕＲ５活性データは、これらの事例においては、標準誤差を伴う少なくとも３回の実験の平均として示されている。ｍＧｌｕＲ５活性について誤差が示されていない場合、その値は、１回の実験または２回の実験の平均による結果を表している。表１中の化合物は、本明細書に示されているものと同等または類似の方法で合成した。必須の出発材料は、市販されているか、文献中に記載されているか、または、有機合成の当業者により容易に合成された。
【表１】
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【０２５５】
2013505263.tif 000089
【０２５６】
2013505263.tif 000090
【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
2013505263.tif 000096
【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
以下の表２には、示されているとおり、ヒトｍＧｌｕＲ５またはラットｍＧｌｕＲ５を発現するヒト胎児腎細胞における計測の各々の活性、および、代表的な化合物が列挙されている。ｍＧｌｕＲ５活性は、本明細書に記載されているとおり、ヒト胎児腎細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイを用いて判定した。いくつかの化合物に関するｍＧｌｕＲ５活性データは、これらの事例においては、標準誤差を伴う少なくとも３回の実験の平均として示されている。ｍＧｌｕＲ５活性について誤差が示されていない場合、その値は、１回の実験または２回の実験の平均による結果を表している。表２中の化合物は、本明細書に示されているものと同等または類似の方法で合成した。必須の出発材料は、市販されているか、文献中に記載されているか、または、有機合成の当業者により容易に合成された。
【表２】
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【０２６７】
2013505263.tif 000101
【０２６８】
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【０２６９】
Ｅ．薬学的組成物
一態様において、本発明は、開示の化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、薬学的組成物は、治療的有効量の少なくとも１種の開示の化合物、または、開示の方法の少なくとも１種の生成物、および、薬学的に許容可能なキャリアを含んで提供されることが可能である。
【０２７０】
一定の態様において、本開示の薬学的組成物は、有効成分として開示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、薬学的に許容可能なキャリア、および、任意により、他の治療的処方成分または補助剤を含む。本組成物は、経口、直腸、局部、および、非経口（皮下、筋肉内、および、静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、如何なる場合でも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに、有効成分が投与される状態の性質および重症度に応じることとなる。薬学的組成物は、簡便には単位剤形で示されることが可能であり、および、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製されることが可能である。
【０２７１】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な無毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な無毒性塩基から簡便に調製されることが可能である。このような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および、同様の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および、第三級アミン、ならびに、環式アミン、および、自然のおよび合成された置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩が形成可能である他の薬学的に許容可能な有機無毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等などのイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２７２】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な無毒性酸」という用語は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等といった無機酸、有機酸、および、これらから調製された塩を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および、酒石酸が好ましい。
【０２７３】
実際には、本発明の化合物、または本発明のその薬学的に許容可能な塩は、従来の薬学的配合技術に従う薬学的キャリアとの密接混和物中に有効成分として組み合わされることが可能である。キャリアは、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与といった投与のために所望される調製形態に応じて広く多様な形態が可能である。それ故、本発明の薬学的組成物は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤などの経口投与に好適な個別のユニットとして調製されることが可能である。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、または、油中水型液体エマルジョンとして調製されることが可能である。上記に記載の一般的な剤形に追加して、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩はまた、徐放性手段および／または送達デバイスにより投与されることが可能である。組成物は、薬学的方法のいずれかにより調製されることが可能である。普通、このような方法は、有効成分を必須処方成分の１種以上を構成するキャリアと関連させるステップを含む。普通、組成物は、有効成分を、液体キャリアもしくは微細固体キャリア、または、両方と均一におよび密接に混合させることにより調製される。次いで、生成物は、簡便に所望の提示に成形されることが可能である。
【０２７４】
それ故、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、および、本発明の化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩を含んでいることが可能である。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩はまた、１種以上の他の治療的に有効な化合物と組み合わせて薬学的組成物中に含まれていることが可能である。
【０２７５】
採用される薬学的キャリアは、例えば、固体、液体、または、気体であることが可能である。固体キャリアの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、および、ステアリン酸が挙げられる。液体キャリアの例は、液糖、落花生油、オリーブ油、および、水である。気体キャリアの例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０２７６】
経口剤形用の組成物の調製においては、任意の簡便な薬学的媒体を採用することが可能である。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を用いて、懸濁液、エリキシル剤、および、溶液などの経口液体調製物を形成することが可能であり；一方で、デンプン、糖質、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ、崩壊剤等などのキャリアを用いて、粉末、カプセル、および、錠剤などの経口固体調製物を形成することが可能である。投与の容易性により、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位用量であり、そして、固体薬学的キャリアが採用される。任意により、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコートされることが可能である。
【０２７７】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意により１種以上の補助処方成分または補助剤を伴って、圧縮または成形により調製されることが可能である。圧縮錠剤は、任意によりバインダ、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または、分散剤と混合された、粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより調製されることが可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成形することにより形成されることが可能である。
【０２７８】
本発明の薬学的組成物は、有効成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能なキャリア、および、任意により１種以上の追加の治療薬または補助剤を含む。本組成物は、経口、直腸、局部、および、非経口（皮下、筋肉内、および、静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、如何なる場合でも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに、有効成分が投与される状態の性質および重症度に応じることとなる。薬学的組成物は、簡便には単位剤形で示されることが可能であり、および、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製されることが可能である。
【０２７９】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、有効な化合物の水中への溶液または懸濁液として調製されることが可能である。好適な界面活性剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることが可能である。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および、油中のこれらの混合物中で調製されることが可能である。さらに、防腐剤が、微生物の有害な繁殖を防止するために含まれることが可能である。
【０２８０】
注射剤としての使用に好適な本発明の薬学的組成物は、無菌水溶液または分散体を含む。さらに、組成物は、このような無菌注射用溶液または分散体の即時調製物用の無菌粉末の形態であることが可能である。すべての場合において、最終注射剤形態は無菌でなければならず、かつ、注射針の通過が容易である流体で実際になければならない。薬学的組成物は、生産条件および保管条件下で安定でなければならず；それ故、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物性油、および、これらの好適な混合物を含有する溶剤または分散体媒体であることが可能である。
【０２８１】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤、うがい薬口、含嗽剤等などの局部的使用に好適な形態であることが可能である。さらに、組成物は、経皮的デバイスにおける使用に好適な形態であることが可能である。これらの配合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を利用し、従来の処理方法を介して調製されることが可能である。例として、クリームまたは軟膏剤は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望される軟度を有するクリームまたは軟膏剤を生成することにより調製される。
【０２８２】
本発明の薬学的組成物は、キャリアが固体である直腸投与に好適な形態であることが可能である。この混合物は単位投与量座薬を形成していることが好ましい。好適なキャリアは、技術分野において通例用いられるカカオバターおよび他の材料を含む。座薬は、先ず、組成物を軟化または溶融されたキャリアと混合し、続いて、冷却すると共に型の中で整形することにより簡便に形成されることが可能である。
【０２８３】
前述のキャリア処方成分に追加して、上述の薬学的配合物は、適切な場合には、希釈剤、緩衝剤、香味剤、バインダ、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等などの１種以上の追加のキャリア処方成分を含んでいることが可能である。さらに、意図されるレシピエントの血液と等張性の配合物をもたらすために他の補助剤が含まれていることが可能である。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物はまた、粉末もしくは液体濃縮物形態で調製されることが可能である。
【０２８４】
代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションを必要とする処置状態においては、適切な投与量レベルは、一般に約０．０１〜５００ｍｇ／１ｋｇの被験者の体重／日となり、単一用量または複数回投与で投与されることが可能である。好ましくは、投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。好適な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることが可能である。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５．０または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることが可能である。経口投与について、組成物は、処置されるべき被験者の投与量の症候性調節のために、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は、１〜４回／日、好ましくは、１回または２回／日の投与計画で投与されることが可能である。この投与計画は、最適な治療的応答がもたらされるよう調節されることが可能である。
【０２８５】
しかしながら、いずれかの特定の被験者に対する特定の投与量レベルは多様な要因に依存することとなることが理解される。このような要因は、被験者の年齢、体重、全身の健康、性別、および、食生活を含む。他の要因は、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに、治療を行っている特定の疾病のタイプおよび重症度を含む。
【０２８６】
本発明は、さらに、１種以上の開示の化合物、生成物、または、組成物を薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせるステップを含む、哺乳動物（例えばヒト）におけるグルタミン酸受容体活性（例えば、グルタミン酸機能不全に関連する１種以上の神経学的および／または精神医学的障害の処置）をモジュレーションするための薬剤を生産する方法に関する。それ故、一態様において、本発明は、少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物を、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせるステップを含む薬剤を生産する方法に関する。
【０２８７】
本開示の薬学的組成物は、通常は上述の理学的状態の処置に適用される他の治療的に有効な化合物をさらに含んでいることが可能である。
【０２８８】
本開示の組成物は、開示の化合物から調製されることが可能であることが理解される。また、本開示の組成物は、本開示の使用方法において採用されることが可能であることもまた理解される。
【０２８９】
Ｆ．化合物および組成物の使用方法
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（本明細書においては、単にグルタミン酸と称する）は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主たる興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳにおいて、グルタミン酸は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基礎））、運動制御および感覚認知において重要な役割を果たす。多様な神経学的および精神医学的障害がグルタミン作動系における機能不全に関連していることが現在では十分に理解されている。それ故、グルタミン作動系のモジュレーションは重要な治療的目標である。グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体の２種の異なる受容体を介して作用する。第１の分類であるイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を仲介するマルチサブユニットリガンド依存性イオンチャネルから構成されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３種のサブタイプが同定されており、すべての３種の受容体サブタイプについてのアゴニストとして作用するグルタミン酸もあるが、サブタイプの各々を活性化させる選択的リガンドが発見されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それぞれの選択的リガンドにちなんで命名されている：カイニン酸受容体、ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体。
【０２９０】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称されるグルタミン酸受容体の第２の分類は、位置（シナプス前またはシナプス後）に応じて神経伝達物質の放出またはシナプス伝達の強度をモジュレーションするＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、受容体のアミノ−末端ドメインにおける大きな（約５６０個のアミノ酸）「ビーナスフライトラップ」アゴニスト結合ドメインによって特徴付けられるファミリーＣ  ＧＰＣＲである。この固有のアゴニスト結合ドメインは、アゴニスト結合ドメインが７回膜貫通型（７ＴＭ）ストランド領域内またはストランドをこの領域に結合する細胞外ループ内に位置されている点で、ファミリーＡおよびＢ  ＧＰＣＲとファミリーＣ  ＧＰＣＲとを区別している。現在に至るまで、８種の異なるｍＧｌｕＲが同定されており、クローン化されており、および、配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル経路への主な結合および薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは３つのグループに割り当てられている：グループＩ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）。グループＩ  ｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を介して結合してリン酸イノシトールおよび新陳代謝を増加させ、その結果、細胞内カルシウムを増加させる。グループＩ  ｍＧｌｕＲは主にシナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性に対するモジュレーション効果を有する。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）ｍＧｌｕＲは主にシナプス前に位置して、グルタミン酸などの神経伝達物質の放出を調節する。グループＩＩおよびグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲは、Ｇαｉおよびアデニル酸シクラーゼなどのこれに関連するエフェクターと結合する。
【０２９１】
シナプス後ｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体などのシナプス後イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することで知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後ＮＭＤＡ電流を増大させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５〜５９３４ページ（２００１年））。従って、ｍＧｌｕＲのモジュレーションはグルタミン酸伝達をモジュレーションするアプローチである。数多くの報告で、ｍＧｌｕＲ５は、不安（Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７〜１２７５ページ（２０００年），Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．，１３２：１４２３〜１４３０ページ（２００１年））、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４：８７３〜８７４ページ（２００１年）、パーキンソン病（Ａｗａｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：７８７１〜７８７９ページ（２０００年）、Ｏｓｓｏｗｓｋａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１：４１３〜４２０ページ（２００１年）、疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１００：３７５〜３８０ページ（２００１年））、および、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）（例えば、ｄｅ  Ｖｒｉｊ  ＦＭＳ，Ｌｅｖｅｎｇａ  Ｊ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅ  ＨＣ，Ｋｏｅｋｋｏｅｋ  ＳＫ，Ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ  ＣＩ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＤＬ，Ｏｏｓｔｒａ  ＢＡ，Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ  Ｒ：Ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｆｍｒ１  ＫＯ  ｍｉｃｅ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００８年）３１（１）：１２７〜１３２ページ；Ｙａｎ  ＱＪ，Ｒａｍｍａｌ  Ｍ，Ｔｒａｎｆａｇｌｉａ  Ｍ，Ｂａｕｃｈｗｉｔｚ  ＲＰ：Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｍａｊｏｒ  Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕＲ５  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＭＰＥＰ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００５年）４９（７）：１０５３〜１０６６ページを参照のこと。）を含む多数の疾病状態に関与することが示されている。
【０２９２】
本開示の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬が実用性を有する処置、予防、防除、回復、または、前述の疾病、障害および容態のリスクの低減において、単一の薬剤として、または、１種以上の他の薬と組み合わせて用いられることが可能であり、ここで、薬の併用は、いずれかの薬物単独よりも安全であるか、または、より効果的である。他の薬物は、通例用いられる経路および量で、従って、開示の化合物と同時にまたは順番に投与されることが可能である。開示の化合物が１種以上の他の薬と同時に用いられる場合、このような薬および開示の化合物を含有する単位剤形での薬学的組成物が好ましい。しかしながら、複合療法は、重複する計画での投与もまた可能である。１種以上の有効成分と開示の化合物との組み合わせは、いずれかの薬剤単独の場合よりも効果的であろうこともまた想定される。
【０２９３】
一態様において、主題の化合物は、アルツハイマー病治療薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、ムスカリン性増強剤ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤおよび抗アミロイド抗体と同時投与されることが可能である。
【０２９４】
さらなる態様において、主題の化合物は、鎮痛薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、トリシクロ抗うつ剤薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等であって、特にこれらに限定されないが：リスペリドン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、および、これらの塩、ならびに、これらの組み合わせなどと組み合わせて投与されることが可能である。
【０２９５】
さらなる態様において、主題の化合物は、レボドパ（選択的脳外デルカルボキシラーゼ阻害剤を伴って、または、これを伴わずに）、ビペリデンなどの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、および、ドーパミンアゴニストと組み合わせで用いられることが可能である。
【０２９６】
さらなる態様において、主題の化合物は、オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＮＫ１アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレータ、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ノルエピネフリンモジュレータ、ニコチンを含むニコチンアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびに、ムスカリン性アゴニストまたはアンタゴニストと組み合わせて投与されることが可能である。さらなる態様において、主題の化合物は、メサドン、レボ−α−アセチルメサドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソン、ならびに、ジスルフィラムおよびアカンプロサートなどのヘロイン置換剤と組み合わせて投与されることが可能である。さらなる態様において、主題の化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ、ブスピロン、バルプロ酸、および、ガバペンチンと組み合わせて投与されることが可能である。
【０２９７】
本発明の薬学的組成物および方法は、本明細書に記載されているとおり、上述の病理学的状態の処置に通常適用される他の治療的に有効な化合物をさらに含んでいることが可能である。
【０２９８】
１．処置方法
本明細書に開示の化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する多様な神経学的および精神医学的障害の処置、予防、回復、防除、または、そのリスクの軽減のために有用である。それ故、被験者に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の薬学的組成物；および／または、少なくとも１種の開示の生成物を被験者における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む被験者における障害の処置または予防方法が提供されている。
【０２９９】
また、被験者に、少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の薬学的組成物；および／または、少なくとも１種の開示の生成物を被験者における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む被験者におけるグルタミン酸機能不全に関連する１種以上の神経学的および／または精神医学的障害の処置方法が提供されている。
【０３００】
グルタミン酸機能不全に関連している障害の例としては：心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周期性低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣および震えを含む筋痙縮に関連する障害、癲癇、痙攣、偏頭痛（偏頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、睡眠薬等を含む）に対する嗜癖を含む嗜癖行動、このような依存性物質からの離脱（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、睡眠薬等などの物質を含む）、肥満症、精神病、総合失調症、不安（全般性不安障害、恐慌性障害、および、強迫性障害を含む）、感情障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴覚障害、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔、脳水腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、ならびに、外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（過眠症を含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに、行為障害などの急性および慢性の神経学的ならびに精神医学的障害が挙げられる。
【０３０１】
本明細書に開示の組成物によって処置または予防可能である不安障害としては、全般性不安障害、恐慌性障害、および、強迫性障害が挙げられる。嗜癖行動としては、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、睡眠薬等を含む）に対する嗜癖、このような依存性物質からの離脱（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、睡眠薬等などの物質を含む）、および、物質耐性が挙げられる。
【０３０２】
被験者に少なくとも１種の開示の化合物；少なくとも１種の開示の薬学的組成物；および／または、少なくとも１種の開示の生成物を、被験者における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む、不安を処置または予防する方法もまた提供されている。現在では、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により、不安および関連する障害を含む診断ツールが提供されている。これらは：広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴が伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘発性不安障害、および、特定されていない不安障害を含む。
【０３０３】
本明細書に開示の組成物によって処置または予防可能なさらなる障害としては、広範にわたる社会的相互作用および意思伝達異常、ならびに、ひどく制限された興味および高度に反復的な行動により特徴付けられる神経精神医学的状態である自閉症圏障害が挙げられる。自閉症圏障害としては、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、時々非定型自閉症、および、レット症候群と呼ばれる特に特定されない広範性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）が挙げられる。脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、ほぼ例外なく、最も一般的な形態の遺伝性精神遅滞である自閉症圏障害の症状に関連する単一遺伝子障害であり、および、最も一般的に知られている自閉症の原因（先天的に６，０００人に１人が患う）である。ＦＸＳを患う被験者の処置のための治療薬は、未だ対処されていない医学的要請の最も重要なものであり、この被験者固体群に対する、効果が立証された処置ストラテジーはほとんど存在していない。また、理論に束縛されることは望まないが、ますます多くのエビデンスが、脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達と間の関連性を特定してきている。
【０３０４】
本発明の化合物は、例えば、症状を改善させることが可能であるような脆弱Ｘ症候群および自閉症圏障害の処置（例えば、不安および易刺激性の軽減；認知機能、コミュニケーションおよび／または社会的相互作用の増加）に用いられることが可能である。それ故、本発明の方法は、脆弱Ｘ症候群または自閉症圏障害を有する被験者を処置する有効な方策を提供することが可能である。
【０３０５】
ａ．障害の処置
一態様において、本発明は、哺乳動物に、少なくとも１種の開示の化合物あるいは少なくとも１種の開示の生成物を哺乳動物における障害の処置に有効な投与量および量で投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置方法に関連する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップ前に障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる態様において、この方法は、障害の処置を必要としている哺乳動物の識別するステップをさらに含む。
【０３０６】
一態様において、本発明は、哺乳動物に、式：
【化８４】
2013505263.tif 000103
【０３０７】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である；）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を哺乳動物における障害を処置するための有効量で投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置方法に関する。
【０３０８】
さらなる態様において、ＬはＯである。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３０９】
さらなる態様において、化合物が、式：
【化８５】
2013505263.tif 000104
【０３１０】
（式中、ＷおよびＺの一方のみがＮである）によって表される構造を有する処置方法。さらなる態様において、Ｒ１が、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、化合物。
【０３１１】
さらなる態様において、投与された化合物は、開示の化合物または開示の方法の生成物のいずれかである。
【０３１２】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップ前に障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる態様において、障害の処置は、障害の処置を必要としている哺乳動物の識別するステップをさらに含んでいる。さらなる態様において、障害は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、自閉症、嗜癖、不安、脆弱ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、および、疼痛から選択される。
【０３１３】
さらなる態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。さらなる態様において、未制御の細胞増殖は癌である。さらなる態様において、癌は、乳癌、腎性癌、胃癌、および、結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、癌は、リンパ腫、脳の癌、尿路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌、および、悪性のメラノーマから選択される。
【０３１４】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は部分的に阻害されている。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は完全に阻害されている。さらなる態様において、化合物または生成物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。
【０３１５】
一態様において、障害は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、嗜癖、情動障害、加齢性認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋萎縮性側索硬化症、不安障害、アンゲルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、自閉症圏障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、せん妄、認知症、抑うつ、糖尿病、ダウン症候群、ジストニー、摂食障害、癲癇、線維筋痛症、脆弱−Ｘ症候群、ハンチントン関連舞踏病、レバドパ（ｌｅｖａｄｏｐａ）誘発性ジスキネジア、躁うつ病性障害、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、過眠症、神経線維種症タイプ１、神経因性疼痛、肥満症、疼痛、妄想症、パーキンソン病、肝後性神経因性疼痛、精神病障害、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、レット症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または、単極性うつ病から選択される。
【０３１６】
一態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。さらなる態様において、障害は癌である。さらなる態様において、障害は、グリア芽腫、他の星状細胞種、または、異なる癌の他の形態である。さらなる態様において、障害は、乳癌、腎性癌、胃癌、および、結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌、および、悪性のメラノーマから選択される。
【０３１７】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は部分的に阻害されている。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は完全に阻害されている。さらなる態様において、化合物または生成物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。
【０３１８】
ｂ．ｍＧｌｕＲ５活性の低減
一態様において、本発明は、哺乳動物に、哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５活性を低減させるに有効な投与量および量で少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物を投与するステップを含む哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる方法に関する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性の低減の必要性が診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置の必要性について診断されている。さらなる態様において、方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の低減を必要とする哺乳動物を識別するステップをさらに含む。
【０３１９】
一態様において、本発明は、式：
【化８６】
2013505263.tif 000105
【０３２０】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる有効量で、哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる方法に関する。
【０３２１】
さらなる態様において、ＬはＯである。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３２２】
さらなる態様において、化合物は、式：
【化８７】
2013505263.tif 000106
【０３２３】
（式中、ＷおよびＺの一方のみがＮである）によって表される構造を有する。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３２４】
さらなる態様において、投与された化合物は、開示の化合物または開示の方法の生成物のいずれかである。
【０３２５】
さらなる態様において、化合物は、哺乳動物に投与され、ここで、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性の低減の必要性が診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の処置の必要性について診断されている。さらなる態様において、処置は、ｍＧｌｕＲ５活性の低減を必要とする哺乳動物を識別するステップをさらに含む。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性の低減は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害を処置する。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップ前に障害の処置の必要性があると診断されている。さらなる態様において、処置は、障害の処置を必要としている哺乳動物を識別するステップをさらに含む。
【０３２６】
さらなる態様において、障害は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、自閉症、嗜癖、不安、脆弱ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、および、疼痛から選択される。
【０３２７】
さらなる態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。さらなる態様において、未制御の細胞増殖は癌である。さらなる態様において、癌は、乳癌、腎性癌、胃癌、および、結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、癌は、リンパ腫、脳の癌、尿路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌、および、悪性のメラノーマから選択される。
【０３２８】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は部分的に阻害されている。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は完全に阻害されている。さらなる態様において、化合物または生成物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。
【０３２９】
ｃ．細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の阻害
一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物に、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する有効量で接触させるステップを含む少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する方法に関する。
【０３３０】
一態様において、本発明は、式：
【化８８】
2013505263.tif 000107
【０３３１】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＱはＣＲ６ｃまたはＮであり；式中、ＶはＣＲ６ｂまたはＮであり；式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｚの１個または２個は同時にＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、存在する場合、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する有効量で、少なくとも１つの細胞に接触させるステップを含む少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害する方法に関する。
【０３３２】
さらなる態様において、ＬはＯである。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３３３】
さらなる態様において、化合物は、式：
【化８９】
2013505263.tif 000108
【０３３４】
（式中、ＷおよびＺの一方のみがＮである）によって表される構造を有する。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３３５】
さらなる態様において、投与された化合物は、化合物を形成する開示の方法の開示の化合物または生成物である。
【０３３６】
さらなる態様において、細胞は哺乳類である。さらなる態様において、細胞はヒトである。さらなる態様において、細胞は、接触させるステップに先立って哺乳動物から単離されている。さらなる態様において、細胞を接触させるステップは、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様において、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の阻害は哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を低減させる。さらなる態様において、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の低減は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害を処置する。
【０３３７】
さらなる態様において、障害は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、自閉症、嗜癖、不安、脆弱ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、および、疼痛から選択される。
【０３３８】
さらなる態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。さらなる態様において、未制御の細胞増殖は癌である。さらなる態様において、癌は、乳癌、腎性癌、胃癌、および、結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、癌は、リンパ腫、脳の癌、尿路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌、および、悪性のメラノーマから選択される。
【０３３９】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は部分的に阻害されている。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は完全に阻害されている。さらなる態様において、化合物または生成物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。
【０３４０】
さらなる態様において、細胞は、例えばヒトといった哺乳類である。さらなる態様において、細胞は、接触させるステップに先行して哺乳動物から単離されている。さらなる態様において、接触させるステップは哺乳動物への投与を介する。
【０３４１】
２．化合物の使用
開示の化合物および生成物の使用もまた提供されている。一態様において、この使用は、哺乳動物における障害の処置に関する。一態様において、この使用は、哺乳動物がヒトであることで特徴付けられる。一態様において、この使用は、障害が、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的および／または精神医学的障害であることで特徴付けられる。一態様において、この使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性のネガティブアロステリックモジュレーションに関する。
【０３４２】
一態様においては、本発明は、式：
【化９０】
2013505263.tif 000109
【０３４３】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する化合物；または、その薬学的に許容可能な塩の、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための薬剤の生産における使用に関する。
【０３４４】
さらなる態様において、ＬはＯである。さらなる態様において、Ｒ１は、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０３４５】
さらなる態様において、化合物は、式：
【化９１】
2013505263.tif 000110
【０３４６】
（式中、ＷおよびＺの一方のみがＮである）によって表される構造を有する。さらなる態様において、Ｒ１が、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、構造。
【０３４７】
さらなる態様において、化合物は、化合物の不在下におけるグルタミン酸に対する応答に比して、化合物の存在下における、ラットｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎細胞におけるグルタミン酸の非最大濃度に対する応答の低減としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５応答の部分的または完全な阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、開示の方法の任意の開示の化合物または生成物である。
【０３４８】
さらなる態様において、障害は、神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、自閉症、嗜癖、不安、脆弱ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、および、疼痛から選択される。
【０３４９】
さらなる態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。さらなる態様において、未制御の細胞増殖は癌である。さらなる態様において、癌は、乳癌、腎性癌、胃癌、および、結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、癌は、リンパ腫、脳の癌、尿路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌、および、悪性のメラノーマから選択される。
【０３５０】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は部分的に阻害されている。さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は完全に阻害されている。さらなる態様において、化合物または生成物は、約３０×１０−６未満のＩＣ５０でネガティブアロステリックモジュレーションを示す。
【０３５１】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための薬剤の生産における開示の化合物または開示の生成物の使用に関する。さらなる態様において、障害は、神経学的および／または精神医学的障害である。さらなる態様において、障害は、未制御の細胞増殖の疾病である。
【０３５２】
３．キット
一態様において、本発明は、少なくとも１種の開示の化合物または少なくとも１種の開示の生成物および１種以上のｍＧｌｕＲ５活性を増大させると知られている少なくとも１種の薬剤；ｍＧｌｕＲ５活性を低減させると知られている少なくとも１種の薬剤；神経学的および／または精神医学的障害を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤；未制御の細胞増殖の疾病を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤；または、グルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための説明書を含むキットに関する。さらなる態様において、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の生成物および少なくとも１種の薬剤は同時に配合される。さらなる態様において、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の生成物および少なくとも１種の薬剤は一緒に梱包される。
【０３５３】
一態様において、本発明は、式：
【化９２】
2013505263.tif 000111
【０３５４】
（式中、ＡはＣＲ２またはＮであり；式中、ＬはＯまたはＮＲ７であり、式中、ＷはＣＲ６またはＮであり；式中、ＺはＣＲ６ａまたはＮであり；ただし、ＷおよびＺの一方のみがＮであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；式中、Ｒ１は０〜３個のＲ９で置換されており；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および、ＣＮから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ならびに、ＣＯＲ８から選択され、ただし、ＡがＮである場合、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、および、ＣＯＲ８から選択され；式中、存在する場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択され；式中、Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり；ならびに、式中、存在する場合、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、または、ＣＯＲ８である）によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物；または、その薬学的に許容可能な塩、ならびに、以下の１種以上：ｍＧｌｕＲ５活性を増大させると知られている少なくとも１種の薬剤；ｍＧｌｕＲ５活性を低減させると知られている少なくとも１種の薬剤；神経学的および／または精神医学的障害を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤；未制御の細胞増殖の疾病を治療すると知られている少なくとも１種の薬剤；または、グルタミン酸機能不全に関連する障害の処置のための説明書を含むキットに関する。
【０３５５】
さらなる態様において、ＬがＯであるキット。さらなる態様において、Ｒ１が、各々が独立して０〜３個のＲ９で置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される、キットの化合物。
【０３５６】
さらなる態様において、存在する化合物が、開示の形成方法の任意の開示の化合物または少なくとも１種の生成物である、キット。
【０３５７】
さらなる態様において、キットは、開示の方法の開示の化合物または生成物を含む。
【０３５８】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬剤は同時配合される。さらなる態様において、少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬剤は一緒に梱包される。
【０３５９】
キットはまた、一緒に梱包され、同時配合され、および／または、他の構成要素と一緒に配達される化合物および／または生成物を含んでいることが可能である。例えば、薬物製造業者、薬物販売代理店、医師、調剤薬局、または、調剤師は、被験者への配達のために開示の化合物および／または生成物および他の構成要素を含むキットを提供することが可能である。
【０３６０】
本開示のキットは、本開示の形成方法、本開示の使用方法、および／または、本開示の組成物と関連して用いられることが可能であることが予期される。
【０３６１】
４．非医学的使用
また、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験用動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボテストシステムの開発および標準化における、ｍＧｌｕＲの新規治療薬の探求の一部としての開示の化合物および生成物の薬理学的ツールとしての使用が提供されている。さらなる態様において、本発明は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験用動物におけるｍＧｌｕＲ５関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボテストシステムの開発および標準化における、ｍＧｌｕＲ５の新規治療薬の探求の一部としての薬理学的ツールとしての開示の化合物または開示の生成物の使用に関する。
【０３６２】
Ｇ．実験
以下の実施例は、本明細書において特許請求されている化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法がどのようにして形成されており、および、評価されているかの完全な開示および説明を当業者に提供するよう記載されており、ならびに、純粋に本発明の例示的であることが意図されていると共に本発明者らが発明であるとみなすものの範囲を限定することは意図されていない。数値（例えば、量、温度等）に対する正確さを保証するために努力をしたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の記載のない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、もしくは、周囲温度であり、および、圧力は大気圧であるか大気圧付近である。
【０３６３】
本発明の化合物を調製するための数々の方法が以下の実施例に例示されている。出発材料および必要とされる中間体は、いくつかの場合において、市販されているか、または、文献中の手法に従って、または、本明細書において例示されているとおり調製されることが可能である。すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００〜５００ＭＨｚの磁場強度での計装で得た。
【０３６４】
１．経路Ｉ
【化９３】
2013505263.tif 000112
【０３６５】
ａ．４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１）。
【０３６６】
４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ヒドロキシピリジン（６８６ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、および、マイクロ波中に１５０℃で１５分間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、および、Ｈ２Ｏで洗浄した（３回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、１．３２ｇ（９３％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９８．０。
【化９４】
2013505263.tif 000113
【０３６７】
ｂ．４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリン酸（２）。
【０３６８】
化合物１（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、および、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間環流し、冷却した後に、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和し、および、反応を減圧中で濃縮した。粗反応を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、および、未溶解の塩をろ出し、および、溶剤を減圧中で除去して、表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９〜８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１７．１。
【化９５】
2013505263.tif 000114
【０３６９】
ｃ．ｎ−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（３）。
【０３７０】
化合物２（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルチアゾル−２−アミン（１．６６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および、ＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（６９ｍＬ）中に溶解させ、および、一晩、室温で撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、および、Ｈ２Ｏで洗浄した（２回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製で、１．５ｇ（３５％）の表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９〜８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．１。
【０３７１】
２．経路ＩＩ
【化９６】
2013505263.tif 000115
【０３７２】
ａ．３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（４）。
【０３７３】
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ヒドロキシピリジン（９７０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を２００℃で、３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を３Ｍ  ＬｉＣｌで希釈し、および、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（３回）した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、真空中で濃縮して、２．０ｇ（９４％）の表題の化合物を茶色の液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６〜８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２５１．０。
【化９７】
2013505263.tif 000116
【０３７４】
ｂ．５−（ピリジン−３−イルオキシ）ニコチノニトリル（５）。
【０３７５】
ポリマー−結合トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、０．１５０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０７０当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下に室温で２時間撹拌した。上澄ＤＭＦを除去し、および、新たなＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。化合物４（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および亜鉛シアン化物（４７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、および、バイアルを、１５０℃で２５分間、マイクロ波照射に供した。樹脂をエーテルで洗浄し、および、回収した濾液を、水で（３回）および塩水で（１回）洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、７８０ｍｇ（１００％）の表題の化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９８．１。
【化９８】
2013505263.tif 000117
【０３７６】
ｃ．５−（ピリジン−３−イルオキシ）ニコチン酸（６）。
【０３７７】
化合物５（４５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、および、１Ｎ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を添加した。反応を１００℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）で中和し、および、真空中で濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ中に溶解させ、および、ろ過した。濾液を回収し、および、真空中で濃縮して、４７０ｍｇ（９４％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１７．１。
【化９９】
2013505263.tif 000118
【０３７８】
ｄ．Ｎ−（４−メチルチアゾル−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ニコチンアミド（７）。
【０３７９】
化合物６（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルチアゾル−２−アミン（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、２．１０当量）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中に溶解させ、および、室温で７２時間撹拌した。反応を水で失活させ、および、層を相分離を介して分離した。有機層を空気濃縮器で乾燥させ、および、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇ（３８％）の表題の化合物をモノ−ＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．１。
【０３８０】
３．経路ＩＩＩ
【化１００】
2013505263.tif 000119
【０３８１】
ａ．ベンジル４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピコリネート（８）。
【０３８２】
４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピコリン酸（１．４３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルアルコール（１．０２ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＳ−ＰＰｈ３（５．５１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２．２０当量）およびＴＨＦ（６６ｍＬ）を火炎乾燥した丸底フラスコに加えた。混合物を０℃に冷却し、および、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．０７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を滴下した。反応を室温に温め、および、１時間撹拌した。反応をろ過し、および、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機物を減圧中で濃縮し、および、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、７５０ｍｇ（３７％）の表題の化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋１］＋：３０８．１。
【化１０１】
2013505263.tif 000120
【０３８３】
ｂ．Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）ピコリンアミド（９）。
【０３８４】
２−アミノ−６−ピコリン（４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコ中のＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中に溶解させた。トルエン（９４３μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ、２．００当量）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶液を滴下し、および、反応を５分間撹拌した。化合物８（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の溶液として添加し、および、反応を３０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、および、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、４５ｍｇ（６５％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２，４３（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋：３０８．２。
【０３８５】
４．経路ＩＶ
【化１０２】
2013505263.tif 000121
【０３８６】
ａ．４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピコリノニトリル（１０）。
【０３８７】
４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（１ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノピリジン（０．８１５ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、０．０８００当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、０．１２０当量）およびジオキサン（１８ｍＬ）をマイクロ波バイアルに追加した。バイアルをアルゴンでパージし、キャップをし、および、１００℃で１８時間加熱した。冷却させた後、反応をセライトの栓上でろ過し、および、栓を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶剤を減圧中で除去し、および、粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、１．３７４ｇ（９７％）の表題の化合物をオレンジ色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４〜８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｑ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９７．１。
【化１０３】
2013505263.tif 000122
【０３８８】
ｂ．４−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル（１１）。
【０３８９】
ＮａＨ（１８５ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を火炎乾燥した丸底フラスコに添加し、および、無水ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）を添加した。スラリーを０℃に冷却し、および、化合物１０（１．３７４ｇ、７．００３ｍｍｏｌ、１．０００当量）をＴＨＦ（１７．５ｍＬ）中の溶液として添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（４８１μＬ、７．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、および、攪拌しながら、反応を一晩かけて室温に温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、および、水で洗浄した（１回）。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出（１回）し、および、組み合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、４７３ｍｇ（３２％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｑ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１１．１。
【化１０４】
2013505263.tif 000123
【０３９０】
ｃ．４−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）ピコリン酸（１２）。
【０３９１】
化合物１１（０．４７３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、および、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間環流し、冷却した後に、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で中和し、および、反応を減圧中で濃縮した。粗反応を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、および、未溶解の塩をろ出し、および、溶剤を減圧中で除去して、０．４６１ｇ（８９％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５〜８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ  １Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋：２３０．２。
【化１０５】
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【０３９２】
ｄ．４−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）−ｎ−（４−メチルチアゾル−２−イル）ピコリンアミド（１３）。
【０３９３】
化合物１２（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、４−メチルチアゾル−２−アミン（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３４８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、２．１０当量）、および、ＤＩＥＡ（１６０μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ、２．１０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ならびに、室温で４８時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、および、水で洗浄した（１回）。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、３５ｍｇ（２５％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝  ４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝  ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９４〜６．８９（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋：３２６．２。
【０３９４】
５．代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイ
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性のネガティブアロステリックモジュレータとしての本発明による化合物の実用性は、技術分野において公知である方法論によって実証されることが可能である。ラットまたはヒトｍＧｌｕＲ５が形質移入されたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）中でのアッセイのために、底が透明なアッセイプレート中に平板培養した。細胞にＣａ２＋−感受性蛍光染料（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を添加し、および、プレートを洗浄し、および、ＦＤＳＳ機器中に入れた。基線読取値を読み取った後に、テスト化合物を細胞に３秒間適用した。細胞をテスト化合物と共に１４０秒間インキュベートし、次いで、ＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、または、キスカル酸）で刺激し；６０〜８０秒間後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを添加し、および、追加の４０秒間読み取りを行った。データを１Ｈｚで回収した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト応答のネガティブアロステリックモジュレーションを、化合物の不在下でのアゴニストに対する応答に比した、化合物の存在下でのアゴニスト（ここでは、グルタミン酸）の非最大濃度に対する応答の低減として観察した。パラメータを４種有する論理計算式を用いて濃度応答曲線を生成した。
【０３９５】
上記に記載のアッセイを２つのモードで操作した。第１のモード（３回添加プロトコルを使用）においては、一連の濃度の本化合物を細胞に添加し、続いて、２分量の単一固定濃度のアゴニスト（ＥＣ２０、続いて、ＥＣ８０）を添加した。化合物が増強剤として作用した場合、この濃度のアゴニストでの化合物によるＥＣ２０応答の強化作用および強化作用の最大限度に対するＥＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。化合物がアンタゴニストとして作用した場合、この濃度のアゴニストでの化合物によるＥＣ８０応答の拮抗作用および拮抗作用の最大限度に対するＩＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。第２のモード（２回添加プロトコルを使用）においては、数種の固定濃度の本化合物をプレート上の数個のウェルに添加し、続いて、一連の濃度のアゴニストを各濃度の本化合物に添加し；各濃度の化合物でのアゴニストに対するＥＣ５０値を非線形曲線のあてはめにより判定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の低減（アゴニスト濃度−応答曲線の左側へのシフト）により、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーションの程度が示されている。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の増加（アゴニスト濃度応答曲線の右側へのシフト）により、所与の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５拮抗作用の程度が示されている。第２のモードは、本化合物が、ｍＧｌｕＲ５対アゴニストに対する最大応答にも作用するかどうかも示している。例示的なデータが上記の表１および２に提供されている。
【０３９６】
６．マウスアッセイにおけるガラス玉覆い隠しの阻害
マウスはガラス玉などの外来物を床敷中深くに覆い隠してしまうことは周知である（Ｄｅａｃｏｎ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２００６年，１，１２２〜１２４ページ）。低投与量の抗不安薬ベンゾジアゼピンがこの行動を阻害することが実証されている（Ｎｊｕｎｇ’ｅ，Ｋ．；Ｈａｎｄｌｅｙ，Ｓ．Ｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１年，１０４，１０５〜１１２ページ；Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ，Ｃ．Ｌ．；Ｒｉｊｋ，Ｈ．Ｗ．；Ｊｏｌｙ−Ｇｅｌｏｕｉｎ，Ｄ．；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６年，１２６，２２３〜２２９ページ）。しかも、公知のｍＧｌｕ５ＮＡＭ  ＭＰＥＰ（３−（（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル）−ピリジン）およびフェノバム（１−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素）がこのモデルにおいて有効である（Ｓｐｏｏｒｅｎ  Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ．；Ｖａｓｓｏｕｔ  Ａ．；Ｎｅｉｊｔ  Ｈ．Ｃ．；Ｋｕｈｎ  Ｒ．；Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  Ｆ．；Ｒｏｕｘ  Ｓ．；Ｐｏｒｓｏｌｔ  Ｒ．Ｄ．；Ｇｅｎｔｓｃｈ  Ｃ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００年，２９５，１２６７〜１２７５ページ；Ｎｉｃｏｌａｓ，Ｌ．Ｂ．；Ｋｏｌｂ，Ｙ．；Ｐｒｉｎｓｓｅｎ，Ｅ．Ｐ．Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年，５４７，１０６〜１１５ページ）。これらの事実により、比較的容易であることもあり、このアッセイは有用なインビボスクリーニングツールとなっている。
【０３９７】
投与量の化合物をビヒクル（腹腔内投与については１０％Ｔｗｅｅｎ８０、および、経口投与については０．５％メチルセルロース）中に懸濁させ、激しいボルテックスに供し、Ｍａｓｔｅｒ  Ｈｅａｔ  Ｇｕｎ（Ｍａｓｔｅｒ  Ａｐｐｌｉａｎｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒａｃｉｎｅ，ＷＩ）で穏やかに加熱し、および、３７℃で３０分間超音波処理した。０−１４  ＥＭＤ片を用いてｐＨを確認し、およそ７に調節した。すべての投与量をおよそ１０ｍＬ／ｋｇで投与した。
【０３９８】
研究は３０〜３５グラムの体重の雄のＨａｒｌａｎ  ＣＤ−１マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて実施した。対象を、１２時間昼間／夜サイクル（午前６：００に点灯）下で、食品および水を無制限に与えて、大型のコロニー室に入れた。テストセッションは午前１０：００〜午後４：００の間に実施した。すべての投与量群は≧７匹のマウスから構成した。すべての実験は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，８５〜２３ページ，１９８５年改訂）にカバーされている動物取り扱いのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ規則に準拠して実施し、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されている。
【０３９９】
プレキシガラスケージ（３２×１７×１４ｃｍ）を大きな丸いテーブルの上に置いた。マウスをコロニー室からテスト室に移し、３０分間慣らさせた。マウスを投与量の標準化合物（ＭＴＥＰまたはフェノバム）、または、新規化合物で１５分間または３０分間前処置し、個別に、２．５ｃｍのＤｉａｍｏｎｄ  Ｓｏｆｔ  Ｂｅｄｄｉｎｇ（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の上に、１２個の黒いガラス玉（１４ｍｍ径）を均等に散らしておいた（相互におよびケージの壁から、垂直に６．４ｃｍおよび水平に４．２５ｃｍ離間させた）ケージに入れた。新規な化合物およびコンパラトールを、すべての投与量の化合物を各セッションでテストしたカウンターバランスデザインで評価した。同一の投与量のマウスはテーブルの反対側のケージに入れて、照明およびコンテクストの影響を制御した。透明で有孔のプラスチック製の蓋を各ケージの上にセットし、および、ガラス玉覆い隠しの量を３０分間隔で記録した。次いで、マウスをケージから出し、２／３を超えて床敷によって覆われたものという判断基準を用いて、覆い隠されたガラス玉を計数した。各セッションを、１．５ｍの三脚に備え付けた、Ｓｏｎｙ製の広角レンズを備えるＳｏｎｙ  ＭｉｎｉＤＶビデオカメラでビデオテープに記録した。
【０４００】
投与量−応答研究に対するデータを群間分散分析により分析した。投与量の主効果が存在している場合、投与量群の各々を、Ｄｕｎｎｅｔｔの比較法を用いてビヒクル対照群と比較した。ＪＭＰ  ＩＮ  ８（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）統計ソフトウェアを用いて計算を実施し、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｓｇｕａ，ＭＡ）を用いてグラフ化した。
【０４０１】
７．Ｎ−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドによるマウスにおけるガラス玉覆い隠しの阻害
ガラス玉覆い隠しアッセイにおけるＮ−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドの用量反応活性（抗不安薬行動のマウスモデル）が図３および４に示されており、これを上述のとおり実施した。図３においては、アッセイは、示された投与量（ｍｇ／ｋｇ）での腹腔内（「ＩＰ」）注射を介して動物に投与することにより実施した。化合物の活性が、示された投与量で、ポジティブ対照化合物ＭＴＥＰと比較されている。図４において、アッセイは、示された投与量（ｍｇ／ｋｇ）での動物の経口（「ＰＯ」）投与により実施した。化合物の活性は、示された投与量で、ポジティブ対照化合物であるフェノバムと比較した。統計的に顕著な結果（ｐ＜０．０５）は、バーの上のアスタリスクにより示されている。
【０４０２】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の変更および変形をなすことが可能であることは、当業者には明らかであろう。当業者には本発明の他の実施形態が明細書の考察から明らかであり、および、本明細書に開示の本発明の実施も明らかであろう。明細書および実施例は単に例示的であるとみなされ、本発明の正確な範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲により示されていることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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