(57)【要約】本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の吸収を増強するための組成物および方法ならびに吸収が増強され生物学的利用能が改善された非経口でないＳＡＭｃ製剤を用いた種々の疾患または疾病の治療方法に関する。生物学的利用能が増強された製剤は、例えば全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、抑うつ障害（例えば、主要臨床的鬱病）および気分変調を含む精神疾患、ならびに肝臓疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、関節疾患、胃腸疾患および心血管疾患の治療などの様々な疾病または疾患を治療するために使用されうる。
2013505896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの吸収増強技術と組み合わせて少なくとも１つの生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む非経口でない組成物。
【請求項２】
吸収増強技術が胃保持性用量アジュバント、胃腸部に特異的な送達系、化学的に誘導される吸収増強剤、密着結合浸透剤、密着結合開口剤、ナノ担体、食事療法、および投薬計画の１つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
非経口でない組成物が経口投薬組成物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
非経口でない組成物が栄養補助食品または医療食に組み込まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの密着結合浸透剤および密着結合開口剤と組み合わせて少なくとも１つの生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項６】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが、洗剤、界面活性剤、両性イオン界面活性剤、不飽和環状尿素、脂肪酸、脂肪アミン、アルカンスルホネート、胆汁酸、有機酸、シクロデキストリン、キレート剤、その塩、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項７】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが両性イオン界面活性剤を含む、請求項６に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項８】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが脂肪酸またはその塩を含む、請求項６に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項９】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが脂肪アミンまたはその塩を含む、請求項６に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１０】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが胆汁酸またはその塩を含む、請求項６に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１１】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが、洗剤、界面活性剤、不飽和環状尿素、および有機酸、シクロデキストリン、キレート剤、これらのいずれかの塩、またはこれらの２以上の組み合わせを含む、請求項６に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも一部の組成物が、胃、十二指腸、空腸および回腸の少なくとも１つで溶解するように設定される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも一部の組成物が、大腸または結腸で溶解するように設定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１４】
組成物がｐＨ感受性被覆剤を組み込む、請求項１２または１３に記載の非経口でない投薬組成物。
【請求項１５】
被験者に投与される外因性ＳＡＭｅの生物学的利用能を増強する方法であって、少なくとも１つの吸収増強技術と組み合わせて少なくとも１つの生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む非経口でない組成物を前記被験者に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
吸収増大技術が、胃保持性用量アジュバント、胃腸部に特異的な送達系、化学的に誘導された吸収増強剤、密着結合浸透剤、密着結合開口剤、ナノ担体、食事療法、および投薬計画の１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が経口投薬組成物である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が食事栄養補助食品または医療食に組み込まれる、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つと組み合わせて生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が少なくとも１つの密着結合浸透剤を含み、密着結合開口剤が、洗剤、界面活性剤、両性イオン界面活性剤、不飽和環状尿素、脂肪酸、脂肪アミン、アルカンスルホネート、胆汁酸、有機酸、シクロデキストリン、キレート剤、上記のいずれかの塩、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が少なくとも１つの密着結合浸透剤を含み、密着結合開口剤が両性イオン界面活性剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
組成物が少なくとも１つの密着結合浸透剤を含み、密着結合開口剤が脂肪酸またはその塩を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが脂肪アミンまたはその塩を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが胆汁酸またはその塩を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
密着結合浸透剤および密着結合開口剤の少なくとも１つが、洗剤、界面活性剤、不飽和環状尿素、および有機酸、シクロデキストリン、キレート剤、これらのいずれかの塩、またはこれらの２以上の組み合わせを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
組成物の少なくとも一部が、胃、十二指腸、空腸および回腸の少なくとも１つで溶解するように設定される、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
組成物の少なくとも一部が大腸または結腸で溶解するように設定される、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
組成物がｐＨ感受性被覆剤を組み込む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
吸収増強技術が少なくとも１つの生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む組成物の投与前または投与後のいずれかに投与される、請求項１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
精神もしくは精神医学の疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病／気分または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択される疾患の患者を治療する方法であって、治療の必要性がある該患者に請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照および優先権の主張
本出願は、２００９年７月２８日に出願され、参照により全体として本明細書に組み入れられる米国暫定特許出願第６１／２２９，１９４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、生物学的利用能が改善されたＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭ−ｅ」または「ＳＡＭｅ」）の組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、胃腸管における外因性ＳＡＭｅの吸収を調節し、且つ経口投与もしくは同様の方法により、十分な生理的効果が期待できるＳＡＭｅ血漿濃度を提供する製剤に関する。本発明は、ＳＡＭｅの胃腸吸収を改善できる製剤を投与することにより、被験者の疾病もしくは疾患を治療する方法および／または被験者の栄養状態を改善する方法を対象にし、胃腸吸収の増加は１以上の吸収増強技術を用いて達成される。
【背景技術】
【０００３】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭ−ｅ」または「ＳＡＭｅ」）は、全身の組織に存在する天然化合物である。分子レベルでは、ＳＡＭｅは、メチル基転移、トランススルフレーションおよびアミノプロピレーション（例えば、プトレシンからスペルミジンおよびスペルミンなどのポリアミンの産生）を含む種々の代謝経路に関与する。
【化１】
2013505896.tif 000003
【０００４】
体内において、ＳＡＭｅはアミノ酸のメチオニンおよびヌクレオチド三リン酸のＡＴＰから合成される。ＳＡＭｅは、関節炎、肝疾患および鬱病を含む様々な病気を治療するため、多数の臨床試験で試験されてきた。
【０００５】
製造、輸送および保管中、ＳＡＭｅイオンが不安定性なため、ＳＡＭｅの補給は当初は実行不可能と考えられた。最終的に、安定なＳＡＭｅ塩が開発された（ＳＡＭｅトシラートジサルフェート、ＳＡＭｅのブタンジスルホネート塩、ＳＡＭｅのジ−パラ−トルエンスルホネートジサルフェート塩、ＳＡＭｅのトリ−パラ−トルエンスルホン酸塩など）。これらの塩は、錠剤、カプセルおよびペレットを含むがこれらに限定されない非経口でない投与に使用する標準的な既知の技術を用いて製剤できる。これらのような製剤は、味覚および嚥下の容易性の改善ならびに胃痛の軽減など、多目的に役立てる被覆剤(コーティング)も含みうる。安定なＳＡＭｅ塩は、例えば米国特許第３，９５４，７２６号および第４，０５７，６８６号に記載されており、両方とも参照により全体として本明細書に組み入れられる。従来型のＳＡＭｅ  ＡＰＩは、幾つかの対イオンとともにイオンを含む分子的実体として供給される。例えば、ＳＡＭｅイオンとトシラートおよび２スルホン酸の対イオンは、市販のアデノシルメチオニンジサルフェート−ｐ−トルエンスルホナート（即ち、ＳＡＭｅトシラート・ジサルフェート）を構成する。ＳＡＭｅ投薬に言及すると、現在、数的用量（通常ミリグラム）は投与されるＳＡＭｅイオンの量を指すことが当分野で容認されている。例えば、ＳＡＭｅトシラート・ジサルフェートを用いた「４００  ｍｇのＳＡＭｅ錠剤」についての言及は、４００  ｍｇのＳＡＭｅイオン、別の３７０  ｍｇの対イオン、および２００−３００  ｍｇの追加賦形剤を含み、１．０−１．１グラムの最終錠剤重量を構成する。従って、例えば、当分野で一般に報告されるＳＡＭｅの１６００  ｍｇ経口用量は、通常、一度に服用する４錠の当該１．０−１．１グラム錠剤で１用量であろう。あるいは、同じ１６００  ｍｇ用量のＳＡＭｅイオンは、所定の時間に服用される１６錠の１００  ｍｇまたは８錠の２００  ｍｇのＳＡＭｅイオン錠剤など、複数錠の他の併用投与によっても達成されうる。ＳＡＭｅの従来型経口剤形は、約４００  ｍｇのＳＡＭｅイオンで最も一般に生産され、それを上回って、より多量の剤形は、４００  ｍｇのＳＡＭｅイオンでさえ錠剤が１．０−１．１グラムと非常に大きいことを考慮すると、嚥下が困難になる。
【０００６】
当分野における一般の社会通念は、胃の胃液がＳＡＭｅの構造および／または機能を変えることにより、その吸収を減少させ、ひいては胃でのＳＡＭｅ放出を迂回するｐＨ特異的被覆剤が経口投与に必要であると考えられるという見解である。これらの「腸溶」被覆は周知であり当業者により日常的に使用される。腸溶被覆は、胃の極めて低いｐＨ環境からカプセル化剤を保護する障壁を提供する。「ｐＨ感受性」とはいえ、これらの被覆は、胃からカプセル化剤を保護するためだけに設計される。これらは一般に約５．５より上のｐＨで（胃直後の環境のｐＨに匹敵するように設計される）溶解し始め、下層の剤形を放出させる。腸溶被覆されるＳＡＭｅの安定性および送達を改善する様々な試みが報告されている。Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．は、ｐＨ５．５で溶解し始める腸溶被覆の親油性軟ゼラチンカプセルの使用を記載している（米国特許第６，７５９，３９５号）。彼等は、カプセル化薬物を保護する手段としてＳＡＭｅ塩を隔離するための親油性物質の使用を推奨している。さらに、彼等は胃でのＳＡＭｅ放出を迂回するために標準的な腸溶被覆を利用している。ＳＡＭｅはそもそも胃液で分解されるため、胃で吸収され得ないという先行技術の報告を鑑みると、腸溶被覆の使用は意外ではない。
【０００７】
ＳＡＭｅは胃内で不活性化されるという当分野で報告された主張に加えて、この化合物の吸収機構および代謝をめぐって広く容認される意見も存在する。過去の臨床実験に基づき、ＳＡＭｅは、高溶解性および高透過性であるが低い生物学的利用能を示すものとして挙げられる。放射性標識ＳＡＭｅを用いた研究は、ＳＡＭｅがＧＩ管で速やかに吸収されることを示したが、血漿分析は低い生物学的利用能を示した（Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ，Ｇ．，（１９８７）Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ８３（Ｓ  ５Ａ）：３５−４２）。従って、当業者は、ＳＡＭｅの低生物学的利用能は肝臓の「初回通過代謝」などの他因子によって惹起されると推測した。過去２０年間にわたって、様々なＳＡＭｅ製剤の薬物動態、薬物消失および腎排泄プロファイルを調査することにより、多数のグループがＳＡＭｅの生物学的利用能を理解しようと試みてきたが、吸収機構は調査されていなかった。経口投与される場合のＳＡＭｅの生物学的利用能は、血液中に入る前の「有意な肝臓代謝」のため、＜５％に制限されることが当分野の最有識者により日常的に報告される（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８８）Ａｌａｂａｍａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２５（３）：２９６−３０１；  Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ６（４）：  ４１７−４２６；  Ｋａｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９０）  Ｄｒｕｇｓ  ４０：  １２４−１２８）。さらなる薬物消失および腎排泄の研究により、無傷ＳＡＭｅの体内蓄積が低生物学的利用能の原因としてあり得そうにないことが報告され、その代わりに「活性な前全身代謝」が原因であるとも示唆される（Ｇｉｕｌｉｄｏｒｉ  ａｎｄ  Ｃｏｒｔｅｌｌａｒｏ（１９８４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２７：１１９−１２１；Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ，Ｇ．，（１９８６）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｒ．Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ．  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ：３１５−３２６）。他の意見は、ＳＡＭｅの代謝が非経口でない投与後にトランスメチレーション（より少ない程度で、トランススルフレーションおよびアミノプロピレーション）経路を経て急速に生じるということである。より具体的には、当業者は、ＳＡＭｅのメチル基が除去され、タンパク質およびリン脂質など、低い代謝回転率の安定プールに取り込まれることを提唱し（Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ（１９９７）前出；Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ（１９８７）前出）、ひいてはＳＡＭｅ自体の生物学的利用能は非常に限られる結果となる。
【０００８】
多数の薬物で活性な肝臓代謝が生じ、ＳＡＭｅで見られるように通常生物学的利用能の上限が低下する。また、ＳＡＭｅの即時吸収を支持する大量の臨床データが当分野で報告されている。従って、ＳＡＭｅの低い生物学的利用能は主として肝臓における多量の初回通過代謝によるものであるというのが当分野の一般定説であった。
【０００９】
培養細胞へのＳＡＭｅの取り込みを調査する最近の報告によると、ＳＡＭｅはＣａｃｏ−２細胞の単層を通して輸送されにくく、培養ラット肝細胞により吸収されにくいことが見出されている（ＭｃＭｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５７：５９９）。外因性ＳＡＭｅの生物学的利用能が低い理由および増加させる方法の両方を同定する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【００１０】
本研究者達は、ＳＡＭｅの低い透過性が１）ＳＡＭｅの生体内生物学的利用能が制限されること、２）ＳＡＭｅがＧＩ管の異なる領域で異なる吸収パターンを示すこと、ならびに３）ＳＡＭｅ代謝産物のレベルが経口投与後に有意に上昇しないことの主な理由であることを発見した。肝臓代謝の克服と違って、薬物の胃腸吸収を改変し増強し得る幾つかの技術が利用できるため、この研究結果は特に重要である。
【００１１】
本発明は、ＳＡＭｅの透過性が低いこと、ならびにこの化合物の吸収率を高める因子の利用によるＳＡＭｅの生物学的利用能を増大させることが可能であることを認識している。
【００１２】
本発明の例示実施形態は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭｅ」）の生物学的利用能を増大させる手段として、ＳＡＭｅまたはその安定な塩の吸収を増強する方法および組成物に関する。生体内で本発明方法を用いると、ＳＡＭｅの従来の非経口でない剤形と比較して改善された生物学的利用能が提供される。
【００１３】
本発明は、具体的には、少なくとも１つの吸収増強技術と組み合わせたＳＡＭｅの非経口でない組成物に関する。ＳＡＭｅの生理的に許容できる用量の吸収を増加させるように作用する吸収増強技術は、例えば、ＧＩ管におけるＳＡＭｅの滞留時間の延長（従ってより多くの摂取の機会を可能にする）、薬物吸収の増大を示すＧＩ管領域へのＳＡＭｅの送達；薬物の経細胞輸送または傍細胞輸送のいずれかを増大させる「吸収増強剤」の添加（密着結合の開口または浸透に直接影響を及ぼす剤を含む）、ＳＡＭｅを直接細胞に送達するナノ担体へのＳＡＭｅの封入；または吸収を調節するこのような技術の任意の組み合わせを含む幾つかの方法で役立ちうる。「吸収増強技術」は、従って、ＳＡＭｅの吸収または取り込みに直接的または間接的に影響を及ぼす任意の賦形剤、装置、機構、技法、方法、治療のパラメーター等である。これらの技術の多くは、特定のｐＨレベルでＳＡＭｅの固有の陽イオン特質を活用または最適化するよう設計され、例えば、より容易に吸収される陽イオン形態で（例えば、緩衝剤または緩衝系の存在下で）ＳＡＭｅを維持するよう作用しうる技術もある。従って、ＳＡＭｅの吸収を改変する適切な手段として、食事（食物の量および／または種類および／または飲料）、投薬計画、被覆剤の存在または不在（即ち、非被覆ＳＡＭｅはより効率的に吸収されうる）など、今までにない因子と本発明の組成物が組み合わされることは、本発明の範囲内である。時には、ＳＡＭｅの取り込みを最適化するために、ＳＡＭｅ投与前の吸収増強技術の投与が必要でありうる。
【００１４】
吸収の増加を示すＧＩ管の部分（「吸収窓」としても知られる）へのＳＡＭｅの部位特異的な送達は、ＧＩ管のｐＨ特異的領域でのＳＡＭｅ放出を標的にするｐＨ依存性被覆剤の使用で達成されうる。
【００１５】
従って、幾つかの例示実施形態はｐＨ依存性被覆剤を含む組成物に関し、ｐＨ依存性被覆剤の組成物は、胃腸（ＧＩ）管の部分特異的領域において生理学的に許容できるＳＡＭｅの用量を放出するよう作用する。ｐＨ依存性被覆剤は、ＳＡＭｅの取り込みおよび生物学的利用能の部位特異的効力に影響を及ぼすため、ＧＩ管全体に沿った幾つかの領域にＳＡＭｅを放出させる。ＳＡＭｅの吸収は、胃を含むＧＩ管の全長を通して起こりうる。ＳＡＭｅの吸収が増加した領域を同定することにより、ＳＡＭｅの吸収および生物学的利用能のより良い制御を確実にするために、これらの領域を標的にする製剤が投与できる。ｐＨ依存性被覆剤は、胃での分解を回避するために適用される簡易な腸溶被覆剤として本発明で使用されるのではない。ｐＨ依存性被覆剤はＧＩ管の標的送達を可能にする。
【００１６】
従って、本発明は、生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅを放出するよう作用するＳＡＭｅのｐＨ依存性被覆製剤をＧＩ管の部位特異的またはｐＨ特異的な領域に送達することにより、ＳＡＭｅの生物学的利用能を増大させる方法にも関する。
【００１７】
「吸収増強剤」とは、「浸透増強剤」、「透過増強剤」および「促進剤」として知られる剤を含むことも意味し、傍細胞輸送など、ＧＩ管の特定面に通常直接作用し、多数の薬物の吸収率に影響を及ぼす。
【００１８】
本発明はさらに、ＳＡＭｅの生物学的利用能を増大する機構として、生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅの吸収を増加または促進する吸収増強剤を利用する組成物に関する。
【００１９】
本発明のある例示実施形態は、密着密着結合の活性を直接調節する吸収増強剤に関する。これらは密着結合浸透剤または密着結合の調節剤もしくは開口剤として知られる。密着結合は細胞間の透過性を制御する細胞間の細胞間結合である。かくして、物質（例えばＡＰＩ）は細胞間を通過できないが、むしろ細胞に取り込まれなければならないため、通過できるものを細胞が調節できるようにする。密着結合は、口、小腸、大腸および結腸を含む全身の多数の領域で生じ、異なる領域内で密度／密着性が変化する。ＧＩ管内で、密着結合は隣接する内皮細胞間の区域を指し、消化物の取り込みを調節するよう作用する。密着結合は、高度に調節されており、口および／またはＧＩ管および体の他の部位の内腔環境間の障壁を形成する重要な要素の１つである。
【００２０】
本発明は、生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅの吸収を増加または促進するために密着結合調節物質を組み込む組成物にも関する。
【００２１】
生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅを投与するために使用する調剤、医薬、獣医用または栄養の調製物は、従来の固体もしくは半固体の錠剤、ピル、顆粒およびカプセルならびにｐＨ感受性薬物標的などの放出制御技術、持続放出技術、浸透圧ポンプ、層状錠剤、多粒子錠剤、ナノ担体またはこれらの組み合わせを含む。「医薬」の調製物、目的または治療に言及する場合、これらは「医療食」を含むことを意味する。医療食とは、医師の監督下で摂取または経腸投与されるよう製剤される食物、且つ認識される科学原理に基づいて、独特の栄養所要量が医学的評価により確立されている疾病または状態の特定の食事管理を意図する食物として、米国食品医薬品局により定義される。
【００２２】
本発明のある例示実施形態はさらにＳＡＭｅの非経口でない投与用組成物に関し、ＳＡＭｅは１以上の吸収増大技術を含む固体または半固体の組成物に製剤される。本発明はさらに治療方法を提供し、調剤、医薬、獣医用、または栄養のＳＡＭｅ調製物が１以上の吸収増強技術と併せて投与される。好ましくは、該吸収増強技術は、調剤、医薬、獣医用、または栄養の該ＳＡＭｅ調製物と共投与され、さらにより好ましくは、該吸収増強技術は調剤、医薬、獣医用、または栄養の該ＳＡＭｅ調製物に含まれる。
【００２３】
吸収増強技術は投与されるＳＡＭｅ調製物の一部を形成する必要はなく、個別に投与されてもよい。具体的な作用機構に応じて選択される吸収増強技術は、ＳＡＭｅ製剤の直前、直後、または同時に利用されうる。従って、本発明は、疾病または疾患の治療を要する被験者の新規な治療方法にも関し、該方法は１以上の吸収増強技術と組み合わせて生理学的に有効な用量のＳＡＭｅを投与する工程を含む。
【００２４】
ある例示実施形態は、ＳＡＭｅおよび少なくとも１つの吸収増強技術を含む非経口でない投与用組成物を送達することにより、被験者のＳＡＭｅの生物学的利用能を増大させる方法に関し、該吸収増強技術は生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅの吸収を直接的または間接的に増加させるように作用する。
【００２５】
本発明のＳＡＭｅ製剤で治療可能な疾病および／または疾患は、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病／気分または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。本発明のさらなる実施形態は、被験者の様々な疾病または疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】試験的研究におけるＳＡＭｅの平均血漿濃度対被験者の時間についての実規模グラフであり、該被験者は、近位ＧＩ管（十二指腸／空腸；正方形）、遠位ＧＩ管（回腸／上行結腸；三角形）および測定されたＧＩ管全体（円形）においてＳＡＭｅを放出するよう設計された被覆剤を含む３部位に特異的なＳＡＭｅ製剤の１つを８００  ｍｇを投与する。
【図１Ｂ】低い平均血漿濃度の曲線間での分離をより一層強調する図１Ａのグラフの拡大図である。
【図２】プロプラノロールは高い透過性の対照として含まれる、Ｃａｃｏ−２ヒト結腸腺癌細胞単独の単層およびＥＤＴＡの存在下またはカルシウムの不在下でのＳＡＭｅの透過性を示すグラフである。
【図３】Ｃａｃｏ−２ヒト結腸腺癌細胞単独の単層および種々の密着結合調節物質の存在下でのＳＡＭｅの透過性を示すグラフである。
【図４】１６００  ｍｇ用量の市販ＳＡＭｅトシラート・ジサルフェートを投与された７被験者から得られる、ＳＡＭｅおよびＳＡＭｅ代謝産物のＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）の平均血漿濃度対時間のグラフである。
【図５】４００  ｍｇ用量のＳＡＭｅの非被覆経口製剤をそれぞれ投与された７被験者から得られたＳＡＭｅ平均血漿濃度対時間のグラフである。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本研究者達は、当分野の一般情勢に反して、ＳＡＭｅの透過性が低いこと、ＳＡＭｅがヒトのＧＩ管の異なる領域内で別個の吸収パターンを明示することも発見した。さらに、本研究者達は、ＳＡＭｅ代謝産物の血中濃度が外因性ＳＡＭｅ投与で最小限しか影響を受けないことを見出し、これは、外因性ＳＡＭｅの低い生物学的利用能が主として肝臓での多量の初回通過代謝によるものでないことも明瞭に示唆している。最終的に、既知の密着結合調節物質は細胞のモデル単層へのＳＡＭｅの透過性を有意に増大させる。これらの発見は、ＳＡＭｅの胃腸吸収を改変および増大させ得る幾つかの技術が利用可能であるため、かなり重要である。
【００２８】
本発明は、ＳＡＭｅの透過性が低いため、この化合物の吸収率を高める因子を利用することにより、ＳＡＭｅの生物学的利用能の増大が可能であることが認められる。
【００２９】
本発明のいくつかの例示実施形態は、非経口でない投与されたＳＡＭｅの吸収および生物学的利用能を調節および改善する化合物に関する。関連する例示実施形態は、ある疾病および／もしくは疾患の治療用ならびに／または栄養補助食品および／もしくは医療食としての組成物を用いる方法を提供する。本発明のさらなる実施形態は、被験者の様々な疾病または疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関する。
【００３０】
本明細書で用いられるように、「ＳＡＭｅ」という用語は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンおよびその変異体であるＳ−アデノシルメチオニンを指す。先に提示した構造式に示されるように、ＳＡＭｅは荷電種として現れ、その電離状態はｐＨで変化する。前述したように、固形では、ＳＡＭｅはＳＡＭｅイオンおよび１以上の対イオンから成る塩として存在する。安定な（例えば、陰性対イオンとしてのｐ−トルエンスルホン酸との）塩形態単独、または、例えば鉱酸または有機酸および／またはアミノ酸などの１以上の追加の塩形成物質と併用したＳＡＭｅを見出すことが一般的である（米国第３，８９３，９９９号参照、参照により全体として本明細書に組み入れられる。）。他の安定なＳＡＭｅ塩は米国第５，１２８，２４９号に記載されており、これは特定の安定なＳＡＭｅ塩を開示する。ＳＡＭｅの様々な形態は本発明の使用に適する。従って、本明細書で用いられるように、「ＳＡＭｅ」は、ＳＡＭｅの安定な塩および非晶形態および半結晶形態および結晶形態、ならびに生体内で存在する場合にはＳＡＭｅのイオン形態を指す。ＳＡＭｅの不定形態は任意の粒径および粒径分布で使用できる。
【００３１】
ＳＡＭｅの非経口でない投与用製剤は、通常、錠剤、カプセルまたはペレットなどの固体または半固体の製品または剤形として提供され、一般に薬物を「封入する」核「基質物質」および１以上の保護被覆剤から成る。本明細書で用いられる「製品」または「剤形」とは、ＳＡＭｅの非経口でない投与用に使用される任意の固体または半固体の製剤または調製物を指す。本明細書に記載する非経口でない製剤または調製物は、錠剤、ペースト、カプセル、顆粒、カプレット、トローチ等などの経口送達系、ならびにエアロゾル、洗浄薬、局所クリーム、ペースト、パッチ、トローチ等などの経皮、経粘膜または吸入の送達系を含み、これらの全ては当分野で周知であり十分に裏付けされている。これらの製剤は、臨床、調剤および獣医用の投与計画を用いて投与されうる。非経口用でないＳＡＭｅ剤形は医療食または食事または栄養補助食品としても提供されうる。
【００３２】
非経口でなく投与されるＳＡＭｅ製剤はカプセル化ＳＡＭｅの持続放出を可能にするよう設定されうる。共有の米国特許出願第２００９／００８８４０４号は、参照により本明細書に組み入れられ、持続放出性ＳＡＭｅ製剤の新規な製剤を提供する。米国第２００９／００８８４０４号に開示されるように、様々な種類の薬物の持続放出性組成物を調製するために使用できる種々の方法が存在し、これらの方法の少なくとも１つは生物学的利用能特性が増強された持続放出性ＳＡＭｅ組成物を調製するために使用できることが意図される。本発明の範囲内に意図される持続放出性ＳＡＭｅ組成物の種類は、１以上の腸溶被覆剤で被覆された浸透性剤形、持続放出性基質、パルス放出製剤および持続放出性製剤を含み、これらの全ては米国第２００９／００８８４０４号に詳細に記載されている。
【００３３】
本明細書で用いられる「生理学的に有効な用量」のＳＡＭｅとは、臨床、調剤、医薬、獣医、食事または栄養上のいずれかの目的で、規定の投与計画の下投与されるＳＡＭｅ量を含むことを意味する。従って、「生理学的に有効な用量」のＳＡＭｅは、治療上有効な用量、薬学的に許容できる用量、獣医学的に許容できる用量、機能性食品上許容できる用量、食事上許容できる用量、および栄養上許容できる用量のＳＡＭｅ、ならびに医療食としての用途に許容できる用量を含み、これらは全て本発明の用途に含まれる。
【００３４】
ＳＡＭｅ製剤の相対生物学的利用能は、濃度曲線下面積（ＡＵＣ；投薬後の血漿ＳＡＭｅに対する被験者の全身暴露の測定である）、Ｃｍａｘ（即ち、投薬後に測定されるＳＡＭｅの最高血漿濃度）およびＴｍａｘ（ＳＡＭｅの最大血漿濃度に到達する薬物投与後の時間）などの周知の技法を用いてＳＡＭｅの薬物動態プロファイルを評価することにより、決定する。これらの測定は全て当分野で詳しく記載されている。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明は、被験者の疾患を治療および／または予防する方法に関し、該疾患は、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病／気分または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。該方法は、生理学的に有効な用量のＳＡＭｅの吸収を増強させる本発明の例示組成物を被験者に投与する工程を含み、これによる吸収増強はＳＡＭｅ生物学的利用能の増強をもたらす。
【００３６】
本発明のいくつかの例示実施形態は、被験者に食事または栄養補助食品として利用される生理学的に有効な用量のＳＡＭｅの有効性を高めるために使用する組成物および方法に関する。食事または栄養の補助食品としての有効性は、集中、記憶、気分、栄養状態または肝臓の状態などの１以上の栄養性能変数を用いて測定されうる。
ＳＡＭｅの吸収および生物学的利用能を改善する手段としての吸収増強技術
【００３７】
ＳＡＭｅ吸収がＳＡＭｅの全身生物学的利用能における制限因子であることが一度認識されると、その吸収を増大または調節する手段を調べることが適切である。全身のＳＡＭｅ吸収を直接的または間接的に増強する任意の方法が本発明の範囲内であることが意図され、例えば、ＧＩ管におけるＳＡＭｅの滞留時間を増やすことにより取り込みの機会を多くする方法、増大した薬物吸収特性を示すＧＩ管の標的領域にＳＡＭｅを送達する方法、薬物（密着結合に直接影響を及ぼす剤を含む）の経細胞および／または傍細胞輸送を増加させる「吸収増強剤」（「浸透増強剤」および「促進剤」を含む）を組み込む方法、細胞にＳＡＭｅを直接送達するナノ担体にＳＡＭｅを封入する方法、ＳＡＭｅを陽イオン形態に維持する方法、食事および／または投薬計画を調節する方法、非被覆ＳＡＭｅを送達する方法、または吸収を調節する当該「技術」の任意の組み合わせを含む。「胃腸管」、即ち「ＧＩ管」に言及する場合、口／頬で始まり、食道、胃、小腸、大腸および結腸直腸の領域までの全領域が含まれることを意図する。
【００３８】
胃の滞留時間を延長する機構
ＳＡＭｅの胃滞留時間の延長は、例えば、胃の蠕動および機械的収縮に耐えるよう設計された、浮遊、幾何、生体接着、および膨潤剤形を含む薬物の胃保持性剤形（ＧＲＤＦ）を用いて達成されうる。
【００３９】
ＧＩ部位に特異的な標的製剤
ＧＩ管に沿った複数の部位へのＳＡＭｅの部位特異的送達は、腸管全体の様々な部位の固有環境が種々の薬物吸収に影響を及ぼし得るため、ＳＡＭｅ吸収の理解および調節に役立つ。特に、ＧＩ管で低い透過性を示す薬物は、該管に沿った特定区域で吸収される傾向がある。従って、吸収を制御するために、送達部位は制御されなければならない。
【００４０】
ＧＩ管の標的送達部位は、１以上の口、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸および直腸を含む。ＧＩ管に沿ってｐＨは、胃での１から腸のある部分では８に変化する。ＧＩ管は、食事を含む幾つかの因子に応じて位置が変化する個別のｐＨ域を備える極めて複雑な環境である。通常、ｐＨは、胃の最低値から小腸および大腸でより高いｐＨ域まで変動する。
【００４１】
大腸は、ＧＩ管を含む最終器官であり、結腸および直腸を含む。大腸は水吸収および糞便形成の部位である。口腔部分と同様に、直腸に排出する血液はそもそも肝臓に輸送されない。そのため、直腸で起こる（例えば、直腸座剤および浣腸からの）吸収は、肝臓で別途生じうる生体内変化もなく、体循環系に入る。
【００４２】
ｐＨに加えて、表面積、酵素および輸送体の活性、密着結合の間隙率および結腸微生物叢などの他の生理的因子は薬物吸収に影響し、ＳＡＭｅの生物学的利用能に作用する手段として任意のＧＩ管領域における１以上のこれらの因子を調節することは本発明の範囲内である。
【００４３】
密着結合に媒介される傍細胞輸送は、十二指腸、空腸および回腸などのＧＩ管の近位部においてより多いことが当業者に知られている。傍細胞輸送は結腸などの遠位部で非常に少ない。
【００４４】
本発明のいくつかの例示実施形態は、ｐＨ依存性被覆ＳＡＭｅを含む新規な組成物に関し、ｐＨ依存性被覆の組成物は、胃腸（ＧＩ）管の部位特異的区域で生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅを放出するよう作用する。ｐＨ依存性被覆剤は、ＳＡＭｅの部位特異的吸収および生物学的利用能に作用するため、ＧＩ管全体に沿った幾つかの領域でＳＡＭｅを放出できるよう設定されうる。
【００４５】
本発明のいくつかの例示実施形態は、非腸溶被覆（または「非被覆」）製剤にＳＡＭｅを含む組成物に関する。当分野の一般的現状と対照的に、本研究者達は、ＳＡＭｅが効果的に胃内に放出され、ＳＡＭｅ血漿濃度の上昇を生じ得るため、腸溶被覆が吸収の達成に重要でないことを見出した。
【００４６】
吸収増強剤
人体の上皮および内皮の障壁は、体循環系およびまた中枢神経系などの独自の環境をもつ器官への薬物送達に大きな支障を来す。幾つかの輸送経路はこれらの障壁に存在し、該障壁は薬物の透過性および吸収を高めるために活用できる。経細胞経路（輸送体を介した吸着性および受容体媒介性のトランスサイトーシス）と比較して、細胞および分子の傍細胞流動は非常に限定される。過去４０年にわたって、多数のグループが吸収または透過性の増強剤を開発してきた。これらの「促進剤」は、細胞間結合および傍細胞透過性を改変する手段として生成される。
【００４７】
従って、本発明の幾つかの例示実施形態は、１以上の「吸収増強剤」と併用した生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅを含む組成物に関する。傍細胞透過性増強剤（ＰＰＥ）または「促進剤」などの「吸収増強剤」は通常、洗剤または界面活性剤、非界面活性剤（不飽和環状尿素など）、脂肪酸、胆汁酸およびキレート剤の広範な化学カテゴリーに分類される。各剤は、とりわけ、覆う粘液の流動性を改変し、細胞膜脂質二重層を流体化し、密着結合複合体に作用し、酵素または輸送体の活性を阻害し、何らかの方法で薬物自体に影響を及ぼすことなどの１以上の機構により、経口送達された活性成分の吸収を改善しうる。本明細書で用いる吸収増強剤は、（１）ＳＡＭｅの溶解度の調節；（２）ＳＡＭｅ粘液拡散性の改善；（３）ｐＨ、内腔および／または刷子縁酵素からのＳＡＭｅの保護；（４）非特異的結合部位からのＳＡＭｅの保護；ならびに（５）口および／または胃腸上皮へのＳＡＭｅの透過性の改善を含む幾つかの化学的または物理的な相互作用を通じて、機能しうる。
【００４８】
本発明での使用に適する吸収増強剤の例は、一般にＣＰＥｓと呼ばれる小分子増強剤（化学浸透増強剤；下記の表１に列挙する）、胆汁塩、界面活性剤、リン脂質、グリセリドおよび脂肪酸、ならびにペプチドホルモン、細胞骨格攪乱剤、酸化剤、カルシウムイオン（Ｃａ＋＋）キレート剤およびイオノフォアを含むがこれらに限定されない。
表１．ＣＰＥｓの一覧表
【表１−１】
2013505896.tif 000004
【表１−２】
2013505896.tif 000005
AS：陰イオン界面活性剤、CS：陽イオン界面活性剤、ZS：両性イオン界面活性剤、NS：非イオン界面活性剤、BS：胆汁酸、FA：脂肪酸、FE：脂肪酸エステル、FM：脂肪酸アミン、SS：脂肪酸ナトリウム塩、NR：窒素含有環、OT：その他。
【００４９】
最近の薬物吸収の進歩により、密着結合および接着結合において、ますます多くの内在性膜タンパク質、アダプタータンパク質、調節タンパク質、およびシグナル伝達タンパク質の発見に至った。密着結合は、細胞間の障壁を形成する細胞間の細胞内結合である。かくして、物質（例えば、小分子、タンパク質および薬物）は細胞間を通過できないが、むしろ細胞に取り込まれなければならないため、通過できるものを細胞が調節できるようにする。密着結合は、口、小腸、大腸および結腸を含む全身の多数の領域で生じ、異なる領域内で密度／密着性が変化する。ＧＩ管内で、密着結合は隣接する内皮細胞間の区域を指し、消化物の取り込みを調節するよう作用する。密着結合は、高度に調節されており、口および／またはＧＩ管および体の他の部位の内腔環境間の障壁を形成する重要な要素の１つである。
【００５０】
密着結合は３つの主要な機能を有する：（１）細胞を結び付けること、（２）細胞の頂端面と側底面間で内在性膜タンパク質の移動を遮断し、各面の特殊機能（例えば、頂端面での受容体媒介性エンドサイトーシスおよび側底面でのエキソサイトーシス）を保存させること（これは経細胞輸送の保存が狙いである）、ならびに（３）分子およびイオンが細胞間の空間を通過するのを妨げ、ひいては物質が組織を通過するために実際に（拡散または能動輸送により）細胞に入らざるを得ないこと。この経路は、どんな物質が通過できるかの制御をもたらす。
【００５１】
密着結合もしくは接着結合のタンパク質、結合機能を調節するシグナル伝達経路、または密着結合に関連する脂質ラフト・マイクロドメインを直接標的にし得る新規な密着結合調節物質または開口剤は、現在開発中である。密着結合に直接作用する調節物質は、閉鎖帯毒素、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）腸毒素に由来するペプチド、ファージ・ディスプレイ法により選択される内在性膜密着結合タンパク質に結合するペプチド、および脂質調節物質を含む。これらは、傍細胞輸送および薬物送達を可逆的に増大でき、上皮バリアおよび血液脳関門を通る薬物送達を改善するための医薬賦形剤として使用される潜在力を有する。本発明での使用に適する例示「密着結合調節物質」は、キトサン、ポリ（アクリル酸）、サイトカラシンＤ、カプリン酸塩、スペルミン、タウロコール酸塩（ナトリウムおよび他の塩形態を含む）および他の胆汁酸、および／またはこれらの塩（コール酸、コール酸ナトリウムもしくはコール酸カリウム）、ならびに閉鎖帯毒素またはウェルシュ菌腸毒素に由来するペプチドを含む最近同定された剤を含むが、これらに限定されない。本明細書に含まれる密着結合調節物質の類は、従って、飽和および／もしくは不飽和脂肪酸またはそれらの対応するカルボン酸塩（例えば、Ｃ６−Ｃ２４脂肪酸もしくはそれらのカルボン酸塩、とりわけＣ８−Ｃ２２脂肪酸もしくはそれらのカルボン酸塩、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸もしくはそれらのカルボン酸塩、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−、Ｃ１８−、Ｃ１９−、Ｃ２０−、Ｃ２１−、Ｃ２２−脂肪酸もしくはそれらのカルボン酸塩）、飽和および不飽和スルホン酸およびそれらのスルホン酸塩（例えば、Ｃ６−Ｃ２４スルホン酸もしくはスルホン酸塩、とりわけＣ８−Ｃ２２スルホン酸もしくはスルホン酸塩、Ｃ１０−Ｃ２０スルホン酸もしくはスルホン酸塩、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−、Ｃ１８−、Ｃ１９−、Ｃ２０−、Ｃ２１−、Ｃ２２−スルホン酸もしくはスルホン酸塩）、両性イオン界面活性剤（例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルパルミチルアンモニオ）プロパンスルホネート、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン（ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ（登録商標）ＣＡＳ）、オレイルベタイン（ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ（登録商標）オレイル）、もしくはパルミトイルカルニチンクロリド）、脂肪アミン（例えば、Ｃ６−Ｃ２４脂肪アミン、とりわけＣ８−Ｃ２２脂肪アミン、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪アミン、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−、Ｃ１８−、Ｃ１９−、Ｃ２０−、Ｃ２１−、Ｃ２２−脂肪アミン）、ならびに他の有機酸（例えば、酒石酸）およびシクロデキストリン（例えば、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、もしくはガンマ−シクロデキストリン）を含む。使用されうる例示脂肪酸は、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプ���ン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルシン酸、ドコサヘキサエン酸を含む。使用されうる例示カルボン酸塩は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルシン酸、ドコサヘキサエン酸のナトリウムまたはカリウム塩を含む。特定のカルボン酸塩は、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、およびラウリル酸ナトリウムを含む。使用されうる特定の脂肪アミンは、ラウリルアミン（Ｎ−ドデシルアミン）、デシルアミン、ノニルアミン、オクチルアミン、ヘプチルアミンまたはヘキシルアミンを含む。使用されうる例示スルホン酸は、オクタンスルホン酸、デカンスルホン酸（例えば１−デカンスルホン酸ナトリウム）、ドデカンスルホン酸、テトラデカンスルホン酸、ヘキサデカンスルホン酸、オクタデカンスルホン酸、エイコサンスルホン酸、ドコサンスルホン酸またはテトラコサンスルホン酸を含む。言及されうる特定のスルホン酸は、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを含む。
【００５２】
従って、本発明は、具体的には、生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅおよび少なくとも１つの密着結合調節物質を含む組成物にも関する。好ましい実施形態において、該密着結合調節物質は生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅと共製剤される。
【００５３】
密着結合調節物質は、ＧＩ管のより遠位な部分を標的にする改変放出剤形の改良に特に有効でありうる。密着結合の孔は、例えば十二指腸と比べて、回腸および結腸などの遠位部でより緊密である（即ち、十二指腸の密着結合は、ＧＩ下部の密着結合より多孔性である）。その上、ＧＩ管上部の通過時間はＧＩ管下部よりも速い。下部における遅い通過時間に加えて多孔性でない密着結合の組み合わせは、ＧＩ管下部での密着結合調節物質の使用が相対的基礎に基づいて影響力の強いことを示唆する。この結果は、結腸、および座剤製剤の場合は直腸へのＳＡＭｅ送達を延ばすことが予期される。
【００５４】
改善されたＳＡＭｅの口腔送達も、口内の密着結合の存在を考慮すると、１以上の密着結合調節物質を含む本発明の製剤を用いて実用になると考えられる。従って、本発明の非経口でない製剤とは、口腔、結腸および直腸を含む上部および下部の腸領域を標的にする製剤を含むことを意味する。
【００５５】
長時間にわたって吸収を増加させる改変放出剤形を創出するために、ＧＩ上部を標的にする従来成分または調節物質増強成分と併用して、ＧＩ下部を標的にする調節物質増強成分を使用することも可能であろう。
【００５６】
従って、本発明は、具体的には、生理学的に許容できる用量のＳＡＭｅおよび少なくとも１つの密着結合調節物質を含む口腔送達用組成物に関する。
【００５７】
幾つかの実施形態において、該組成物は口腔剤形として投与される。他の実施形態において、該組成物は座剤として投与される。
【００５８】
好ましくは、「密着結合調節物質」を含む特定の「吸収増強剤」の適合性は、ＳＡＭｅの細胞透過性研究を用いてインビトロで同定される。最も関連する細胞株は、インビトロ実験に十分であり、Ｃａｃｏ−２細胞（実施例３に記載）を含むがこれらに限定されない。さらに、当分野の参照文献の利用によっても、本発明で使用する潜在的に適切な「吸収増強剤」または「密着結合調節物質」に対する洞察がもたらされうる。
【００５９】
ＳＡＭｅ送達を増加させるナノ担体
非経口でないＳＡＭｅ投与での使用に適したナノサイズの担体にＳＡＭｅを封入することにより（例えば、ナノ粒子およびコロイド系）、細胞への送達が増加する結果となりうる。上皮を傷つけることなく経細胞腸管吸収を増加させるように思われる幾つかのアプローチが記載されている。これらのアプローチは、薬物を安定化し、薬物溶解度を増し、または経細胞透過性を改善するためにその特性を改変する方法に分類できる。ＳＡＭｅ吸収の増強に適しうる種々のコロイド系は、サブミクロン乳濁液、ポリマーナノ粒子、微粒子などが例示される。サイズ、サイズ分布、濃度、疎水性、およびＳＡＭｅの細胞取り込みを増強するために調節されうる表面特性を含む該系の胃腸取り込みを支配する種々の物理化学的要因が存在する。
【００６０】
ＳＡＭｅの吸収増強および生物学的利用能を阻害する製剤の投与
幾つかの実施形態において、本発明の吸収増強ＳＡＭｅ製剤は、気分の改善、関節の健康および肝臓機能を含むがこれらに限定されない、栄養補給の増強または栄養補助食品の健康改善に関する。幾つかの例示実施形態において、疾患は、食事を通して達し得ないＳＡＭｅの追加補給（例えば「医療食」）による疾病の食事管理に関する。
【００６１】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の疾病または疾患を治療および／または予防する方法に関し、該疾病または疾患は、精神疾患もしくは精神医学的疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病／気分または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。該方法は、生理学的に有効な量の外因性ＳＡＭｅの吸収および生物学的利用能を増強する本発明の例示組成物を該被験者に投与する工程を含む。
【００６２】
本発明の幾つかの実施形態は、不安障害、抑鬱障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存性障害、ＩＩ軸障害、および精神病よりなる群から選択される精神疾患または精神医学的疾患を治療するため、本明細書で開示する例示組成物の治療的使用に関する。幾つかの例示実施形態において、精神疾患または精神医学的疾患は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、パニック障害、統合失調症、および強迫障害よりなる群から選択される不安障害である。幾つかの例示実施形態において、精神疾患または精神医学的疾患は、大鬱病性障害、多発梗塞性認知症、小鬱、産後鬱または高齢期鬱（など）、パーキンソン鬱、ＨＩＶ関連鬱、短時間再発性（ｂｒｉｅｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）鬱病、気分変調またはＮＯＳ（特定不能の）鬱病よりなる群から選択される抑鬱障害である。幾つかの例示実施形態において、精神疾患または精神医学的疾患は、多食症、神経性無食欲症、気晴らし食い（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ）障害、肥満、またはＮＯＳ摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。幾つかの例示実施形態において、精神疾患または精神医学的疾患は、アルコール、ニコチン、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用または依存を含む、双極性障害、乱用障害または依存性障害である。幾つかの例示実施形態において、精神疾患または精神医学的疾患は、境界性人格障害から選択されるＩＩ軸障害である。
【００６３】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アンジェルマン症候群（遺伝疾患）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびに認知症前および／または認知機能障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を含む神経系疾患である。
【００６４】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、癌、パーキンソンおよびＨＩＶなどだが、これらに限定されない１以上の疾病または疾患の治療を受けている被験者に生じる併存鬱病などの合併疾患である。ある実施形態において、合併疾患は、１以上の疾病または疾患を治療するために利用される１以上の治療により惹起される。
【００６５】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、ＣＮＳ損傷の結果であり、脊髄損傷または脳傷害、記憶喪失、認知障害および／または学習障害などである。
【００６６】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、アルコール性肝臓疾患、脂肪肝疾病（非アルコール性）肝炎（ウイルス性および非ウイルス性の両方）、肝臓癌、酸化的肝疾患、ＨＩＳＳ依存性インスリン耐性、胆汁鬱滞および肝硬変よりなる群から選択される肝臓疾患である。
【００６７】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、肝臓、結腸、直腸、卵巣、尿道、睾丸、膀胱、乳房、胃、食道、膵臓、頭頸部、肺、血液、皮膚（光線角化症、基底細胞癌、表在性基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および黒色腫など）の１以上で生じる癌および腺癌よりなる群から選択される癌である。
【００６８】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、例えば関節炎および変形性関節炎などの関節疾患である。
【００６９】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、全身性エリテマトーデス、ライ症候群、リウマチ熱、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、側頭動脈炎、血管炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、酒さ、湿疹、全身性脱毛症、強皮症、天疱瘡、接触皮膚炎、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、多発筋炎、セリアック病、ギラン−バレー症候群、多発梗塞性認知症、後脳血管障害再かん流損傷（ｐｏｓｔ−ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、アジソン病、橋本甲状腺炎、喘息、上気道炎症候群、慢性気管支炎、アテローム性動脈硬化、悪性貧血、自己免疫性肝炎、前立腺炎、骨盤炎症性疾患、グッドパスチャー症候群、ウェグナー肉芽腫、慢性腎炎、シェーグレン症候群、またはアレルギー性結膜炎よりなる群から選択される炎症性疾患である。
【００７０】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの胃腸疾患である。
【００７１】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、線維筋痛などの軟組織疾患である。
【００７２】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、線維筋痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィーおよび多発性ニューロパシーなどの疼痛疾患である。
【００７３】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患およびアテローム性動脈硬化疾患などの高−または低−メチル化に関する心血管疾患である。
【００７４】
幾つかの例示実施形態において、該疾患は、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠損症などのメチル化経路の欠損に関する遺伝状況または病状に関する。
【００７５】
幾つかの例示実施形態において、疾患の病因は、酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷を含み、慢性疲労症候群、側頭動脈炎、血管炎、多発梗塞性認知症、慢性肺気腫、または慢性腎炎よりなる群から選択される。
【００７６】
本発明の吸収増強ＳＡＭｅ製剤により供される利点の中に、連日投与の減少、副作用プロファイルの改善（胃炎が減少し、躁鬱病患者または躁病エピソードの危険性のある患者に躁病を誘発する傾向が潜在的に減少するなど）、および所望の効果を達成するために必要な比較的高用量（典型的には約４００から約３２００  ｍｇのＳＡＭｅイオン／日、より典型的には約８００から約１６００  ｍｇのＳＡＭｅイオン／日）のＳＡＭｅに関連するまたは惹起される他の副作用の改善により、利便性および随伴する患者コンプライアンスの改善が含まれる。
【００７７】
本明細書で用いられるように、「所望の効果」という用語は、「治療効果」、「医薬効果」、「食事効果」（例えば、医療食としての使用）、「栄養補給効果」および「栄養効果」を含む。従って、「所望の効果」とは、被験者の生理的疾患または病態の少なくとも１つの症状を改善すること、または被験者に栄養補助食品として使用される場合に少なくとも１つの性能変数（集中、記憶、気分、栄養状態または肝臓状態の改善など）を改善することを含む。「所望の効果」は、本発明のＳＡＭｅ製剤を用いた栄養補助食品により、または本発明のＳＡＭｅ製剤の臨床、調剤または獣医用の投薬計画を用いた投与により、達成されうる。
【００７８】
本発明の方法および組成物に従った投与に適する被験体は、ヒト、家畜または外来動物または家畜類などの温血哺乳動物；鶏およびアヒルなどの家畜鳥類の被験体；ならびに研究用途に適した実験動物を含む。被験体の疾病または疾患の治療に用いる場合、特定の生理的疾患および病態の様々な症状が本発明の文脈内で治療可能であると意図され、その詳細は下記に記載する。しかしながら、当業者による種々の病態の理解は停滞していないと認識されるべきであり、これは栄養補充に関する性能変数と同じである。従って、上記の記載は、本発明の吸収増強ＳＡＭｅ製剤を用いて治療されうる種々の疾患、病態、症状または性能変数の説明であることが意図されるが、当業者はこのような知識を応用することが見込まれる。
【００７９】
複数回投与単位を用いた投薬
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の１以上の疾病の治療および／または予防に関し、１以上の疾病および／または疾患の治療および／または予防は、生理的に許容できる用量のＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）またはその専売塩を含む吸収増強製剤を被験者に投与する工程を含む。
【００８０】
本発明の幾つかの他の例示実施形態は、被験者の１以上の栄養性能変数を改善するためのＳＡＭｅ栄養補助食品および／または食事補助食品に関し、栄養性能変数は、１以上の集中、記憶、気分、栄養状態および肝臓状態であり、生理的に許容できる用量のＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）またはその他の専売ＳＡＭｅ塩を含む吸収増強製剤が被験者に投与される。
【００８１】
幾つかの例示実施形態において、吸収増強ＳＡＭｅは複数の日用量に分割されうる。複数回日用量は同一である必要はなく、１以上の剤形を組み合わせて含みうる。幾つかの例示実施形態において、吸収増強ＳＡＭｅは２以上の日用量に分割されうる。各用量は、単一の錠剤、カプセル、カプレットなどの単回投与単位として投与してもよく、或いは複数回投与単位に分割してもよい。幾つかの実施形態において、１用量当たり約１００から約１６００  ｍｇのＳＡＭｅイオンの１日２回用量は、１単位当たり約１００から約８００  ｍｇのＳＡＭｅイオンの１から４回の投与単位に分割されうる。いずれの場合にも、投薬単位の形態は、カプセル、錠剤、カプレット（単回または複数回の区分）、または持続放出投薬単位などでありうる。幾つかの実施形態において、吸収増強剤およびＳＡＭｅは経口剤形で提供され、経口剤形の個別区分は吸収増強剤またはＳＡＭｅのいずれかを含む。他の実施形態において、吸収増強技術はＳＡＭｅ剤形から個別に投与される。好ましくは、経口剤形は、錠剤、カプセル、またはゲルカプセルである。
【００８２】
従来のＳＡＭｅ投薬は一般に、薬物の最大活性を達成するために、１日２回（ＢＩＤ）１日当たり１６００  ｍｇまでのＳＡＭｅイオンを投与する。錠剤は、被験者が１日当たり４−８錠剤を摂取することが必要な２００  ｍｇおよび４００  ｍｇ用量のＳＡＭｅイオンで市販されることが多い。これは、一貫投薬の所要時間および潜在的誤り（例えば、用量を飲み忘れる場合）に関して不都合である。本発明は、ＳＡＭｅの有効用量を減らし（即ち、従来の投薬計画と比べて、同一以上の効能に達するための１日に必要な錠剤数を減らし）、ならびに／または１日２回の服用を不要にする新規な組成物および方法を同定した。ＳＡＭｅ吸収の改善によって、１以上の吸収増強技術を含む組成物を提供することにより、有効な応答を引き出すのに必要なＳＡＭｅ用量を減らす新規なＳＡＭｅ治療方法が利用できる。これらの例示「低用量」製剤は、毎日の錠剤数をより少なくし、これは、時間、経費および自己投与の大量服用の不都合を減らすため、ＳＡＭｅの服用者に有益である。
【００８３】
幾つかの例示実施形態は、１日１回単位での生理的に許容できる選択用量の投与に関する。幾つかの実施形態において、１日１回用量は、単一の錠剤、カプセル、またはカプレットなどの単回投薬単位で投与されうる。他の例示実施形態において、単回用量は、１度に服用される複数の錠剤、カプセルまたはカプレットとして投与されうる。幾つかの実施形態において、例えば、１日当たり約４００から３２００  ｍｇのＳＡＭｅ用量は、１単位当たり約５０から２０００、好ましくは約１００から１６００  ｍｇのＳＡＭｅの２、３、４以上の錠剤、カプセルまたはカプレットに分割されうる。幾つかの好ましい実施形態において、日用量は１単位当たり約１００から８００  ｍｇのＳＡＭｅイオンの２、３または４単位（例えば、錠剤、カプセルまたはカプレット）を含みうる。包含される適切な投薬計画は、１単位当たり約５０−４００  ｍｇのＳＡＭｅイオンを４単位、例えば１単位当たり５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０または４００  ｍｇのＳＡＭｅイオン；１単位当たり約５０−１０００  ｍｇのＳＡＭｅイオンを３単位、例えば１単位当たり５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１，０００  ｍｇのＳＡＭｅイオン；１単位当たり約５０−１６００  ｍｇのＳＡＭｅイオンを２単位、例えば１単位当たり５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０または１６００  ｍｇのＳＡＭｅイオンである。
【００８４】
本発明の幾つかの例示実施形態は、「低用量」ＳＡＭｅ組成物に関する。外因性ＳＡＭｅの生物学的利用能を増大することにより、連日投与されるＳＡＭｅの用量は、ＳＡＭｅ吸収が改善した組成物の投与により実質的に減少しうる。これらの例示「低用量」治療は、毎日の錠剤数を減少しうる。
【００８５】
満腹時対空腹時の投与
本発明の幾つかの実施形態において、被験者が確実に満腹または空腹（例えば、少なくとも約６、とりわけ約８時間の一晩）のいずれかであると好都合である。本発明の吸収増強ＳＡＭｅ製剤が被験者に投与されると同時、直前（即ち、約３０分未満、とりわけ約１５分未満）または直後（例えば、約１０分未満）に投与される食物は、胃内容物排出速度を増減しうるため、製剤からのＳＡＭｅの取り込み速度に影響を及ぼす。従って、幾つかの実施形態において、本発明は、食物とともに本発明の吸収増強ＳＡＭｅ製剤を投与することを意図し、食物はＳＡＭｅ治療前または治療中のいずれかに摂取される。
【００８６】
他の活性成分とＳＡＭｅの併用
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の疾病または疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、該疾病または疾患は、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。該方法は、生理学的に有効な量の外因性ＳＡＭｅの吸収および生物学的利用能を増大させる本発明の例示組成物を被験者に投与する工程を含む。
【００８７】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の精神疾患または精神医学疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、３環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、４環系抗鬱薬、アミノケトン、フェニルピペラジン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン・オキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、ドパーミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドパーミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み増強剤、ノルアドレナリン作動性セロトニン特異的抗鬱剤、Ｐ物質受容体アンタゴニスト、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）などのニューロキニン受容体アンタゴニスト、ミフェプリストンなどのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、アリピパラゾールなどの非定型抗精神病薬、リチウムもしくはトリプル再取り込み阻害剤などの通常使用される抗鬱剤増強剤を含むがこれらに限定されない。
【００８８】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の精神疾患または精神医学疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の装置治療とＳＡＭｅの組み合わせに関し、ＥＣＴ（電気痙攣治療）および電気ショック治療を含むがこれらに限定されない。
【００８９】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の神経系疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、プレガバリンなどの抗痙攣薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、メチルホスホネート（ＮＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、一酸化窒素（ＮＯ）調節物質、グルタメート受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドパーミンアゴニスト、メマンチンなどのＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害剤、神経保護物質、向知性剤、ＣＮＳ調節物質、抗アミロイド生成剤を含むがこれらに限定されない。
【００９０】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の肝臓疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、インターフェロン、リバビリン、ステロイド、抗生物質、および酢酸亜鉛などの抗ウイルス薬を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の癌の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、化学療法剤、薬物耐性調節物質、モノクローナル抗体、サイトカイン（例えば、インターフェロンおよびインターロイキン）、免疫サイトカイン、増殖因子、癌防御物質、ワクチンおよび他の生体応答改変物質を含むがこれらに限定されない。
【００９２】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の関節性または炎症性疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬化合物（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、コルチコステロイド、アナキンラ（インターロイキン−１受容体アンタゴニスト）、ＣＯＸ−２阻害、バクロフェンなどのガンマ−アミノ酪酸−Ｂ（ＧＡＢＡＢ）受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピンなどのＧＡＢＡＡ増強薬、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害薬、および免疫応答を改変する他の薬物（免疫抑制薬）を含むがこれらに限定されない。
【００９３】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の自己免疫疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、ＤＭＡＲＤ、コルチコステロイド、アナキンラ（インターロイキン−1受容体アンタゴニスト）、ＴＮＦ阻害薬、および免疫応答を改変する他の薬物（免疫抑制薬）を含むがこれらに限定されない。
【００９４】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の変性疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害、バクロフェンなどのＧＡＢＡB受容体アゴニスト、およびベンゾジアゼピンなどのＧＡＢＡＡ増強薬を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の軟組織の疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、ミルナシプラン、プレガバリン、ＳＮＲＩ、ＮＳＲＩ、筋弛緩剤、鎮静剤、鎮痛剤、およびＮＳＡＩＤを含むがこれらに限定されない。
【００９６】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の高および低メチル化に関連する遺伝疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、メチオニン、ＭＴＡ（５’−デオキシ−５’−（メチルチオ）アデノシン）および他のＳＡＭｅ代謝産物を含むがこれらに限定されない。
【００９７】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の胃腸疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）薬、コルチコステロイド（プレドニゾン）、アザチオプリン（イムラン）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メトトレキサートおよびシクロスポリン（サンディミュン）などの免疫調節薬、メトロニダゾール（フラジール）およびシプロフロキサシン（シプロ）などの一般に使用される抗生物質、ならびにインフリキシマブ（レミケード）などの生物剤を含むがこれらに限定されない。
【００９８】
本発明の幾つかの例示実施形態は、被験者の心血管疾病／疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、スタチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＳＡ、メチオニンなどのＳＡＭｅ分解産物、ＭＡＴおよび葉酸塩、心臓保護剤、血管保護剤、凝固阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明の幾つかの例示実施形態は、酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノール、フラボノイド、セレン、カロテノイドなどの抗酸化剤を含むがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の幾つかの例示実施形態は、脳損傷または脊髄損傷などの中枢神経系への傷害により全身または部分的に誘導される疾患の治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の活性成分とＳＡＭｅの併用に関し、神経保護剤、向地性剤、ＣＮＳ調節物質、鎮痛薬、筋弛緩剤、アポトーシス阻害剤、骨調節物質、抗酸化剤を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
メチオニン、ＭＴＡ、葉酸塩、ビタミンＢ６および／またはＢ１２はそれぞれホモシステイン産生の減少に相関するため、本発明の幾つかの例示実施形態は、これらとＳＡＭｅとの併用に関する。従って、メチオニン、ＭＴＡ、葉酸塩、ビタミンＢ６および／またはＢ１２とＳＡＭｅの併用は、身体本来のＳＡＭｅ産生能を強化することにより、ＳＡＭｅ補給の増大をもたらしうると同時に、ＳＡＭｅを外因性ＳＡＭｅで補給することにより、吸収の増大および生物学的利用能の改善を示すと考えられる。本明細書で用いられるように、「葉酸塩」という用語は、天然および合成の全形態のビタミンＢ９を指し、葉酸、テトラヒドロ葉酸塩およびＬ−メチル葉酸塩を含むがこれらに限定されない。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本発明の例示的な吸収増強ＳＡＭｅ剤形は、被験者の疾病または疾患の治療に適切なまたは治療および／または予防に一般に処方または使用される１以上の化合物などの少なくとも１つの他の活性成分を含む個別剤形とともにキットに含まれうる。該疾病または疾患は、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、それぞれ鬱病および物質関連疾患などの精神病／気分または非精神病の精神疾患）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾病）、他の神経学的疾病／疾患（例えば頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、癌（例えば、固形癌および血液感染性癌）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛疾患）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択されるが、これらに限定されない。該方法は、生理学的に有効な量の外因性ＳＡＭｅの吸収を改善する本発明の例示組成物を被験者に投与する工程を含む。
【０１０３】
上記に例示する１以上の追加成分またはメチオニン、ＭＴＡ、葉酸塩、ビタミンＢ６および／またはＢ１２とＳＡＭｅの併用に加えて、本発明の例示的な吸収増強ＳＡＭｅ製剤の投与により、被験者により摂取される他の薬物または栄養補助食品の効果も増大しうる。従って、本発明の幾つかの例示実施形態は、薬物または栄養化合物の活性を増大させるために、他の疾病治療用に既に使用される薬物または栄養化合物とＳＡＭｅとの併用に関する。
【実施例】
【０１０４】
本発明は下記の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は、本発明のある特定の側面を説明するが、開示発明の範囲を限定または制限するものとみなすべきでない。
実施例１
改変されたＳＡＭｅ被覆組成物はＧＩ部分に特異的なＳＡＭｅ吸収をもたらす
【０１０５】
生体内のＳＡＭｅの吸収特性をより理解するために、まずＳＡＭｅを含む標準非被覆錠剤を生成した後、ＧＩ管の異なる３領域の１つを標的にする部分特異的被覆剤で被覆した。
【０１０６】
微結晶性セルロース、クロスカルメロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む非被覆ＳＡＭｅ錠剤は、当業者に知られる標準的手法を用いて作製した。組成物の圧縮性を改善するために、ＳＡＭｅ粉末は乾式圧縮法を用いて造粒した。各賦形剤は顆粒内および顆粒外の相間で分裂した。最終の錠剤化混合物は、一局に細長い長円形の工具を装着した回転式錠剤プレスを用いて圧縮し、残りの局は塞いだ。相対的周囲湿度は約３０％未満に維持し、周囲温度は工程を通して２０℃から３０℃に制御した。この製剤で使用する顆粒は、良好な流動性を有し、圧縮中粘着または摘出を明示しなかった。
【０１０７】
近位ＧＩ管（十二指腸および空腸）でのＳＡＭｅ放出を標的にするため、一般に使用され、約５．５より上のｐＨで溶解することが知られるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）をＳＡＭｅ錠剤に適用した（ＥＵＤＲＡＧＩＴはＲｏｈｍ  ＧｍｂＨ社の登録商標である；ドイツ・ダルムシュタット）。ｐＨ依存性被覆剤を適用する前にこれらの錠剤の表面特性を改善するため、まず市販の密封被覆剤を適用した。
【０１０８】
第二の市販Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）被覆剤を含む第二製剤は約７．０より上のｐＨで溶解するため、遠位ＧＩ管（回腸／上行結腸）にＳＡＭｅを送達するために使用した。上記の通り、この製剤はまず市販の密封被覆剤を用いて調製した。
【０１０９】
最後に、委託研究機関により、ＧＩ管全体にＳＡＭｅを定量放出するために使用する律速被覆剤を非被覆ＳＡＭｅ核錠剤に適用した。
【０１１０】
図１Ａに見られるように、ＳＡＭｅの送達はＧＩ管の３領域全てに到達し、各部位でＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値の異なる独自のＳＡＭｅ薬物動態プロファイルが得られる（図１Ｂ）。ｐＨ５．５およびｐＨ７．０の被覆錠剤の場合、非被覆の予測時間は、標的部の予測通過時間または到着時間とともに、被覆剤のｐＨ感受性の関数である。観察されたＴｍａｘは該予想時間に実験的に対応した。非溶解被覆である律速被覆の場合、密封被覆はなく、Ｔｍａｘは結腸の最大薬物送達に対応する。
【０１１１】
従って、３つの製剤は、それらのＴｍａｘにより判定されるように、近位、遠位および伸展ＧＩ部に対応するＧＩ管内の異なる３部位での標的送達を示すことが確認された。３製品の核および投与量は同一であるが、Ｃｍａｘにより示される送達量およびＡＵＣは有意に相違した。相対生物学的利用能は標的部の密着結合の孔隙率と相関する。
【０１１２】
実施例２
吸収増強剤の生体内分析
ＳＡＭｅの新規調製物の吸収ひいては生物学的利用能を増大する手段としての吸収増強剤の使用は、１以上の吸収増強剤とＳＡＭｅの共製剤または１以上の吸収増強剤とＳＡＭｅの共投与のいずれかにより、達成できる。ＳＡＭｅの専売調製物を投与する前または後の妥当な時間内で吸収増強剤を投与する方が有効でありうるため、共投与は必ずしも同時でなくてもよい。
【０１１３】
適切な吸収増強剤の同定は当分野で見出され、または生体内で達成されうる。ＳＡＭｅおよび１以上の吸収増強剤を含む組成物の生体内活性は、動物モデルへの投与後に測定されうる。好ましくは、動物モデルは薬物動態（ＰＫ）モデルを含み、候補製剤は生理学的に有効な用量を用いて非齧歯動物（例えば、犬、豚、ミニブタ、または霊長類）および血液、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）に投与され、または他の適切な生体液が定期的な間隔で採取される。生体液は濃度対時間プロファイルを構築するために活性化合物について試験される。これらのデータは分析し、薬物動態パラメータは生体内の薬物動態活性を評価するために算出される。このようなモデルで分析される最も一般的な薬物動態パラメータはＣｍａｘ、Ｔｍａｘおよび濃度曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【０１１４】
代わりに、またはＰＫモデルに加えて、一例として肝臓疾病または変形性関節症の非齧歯類モデルの使用により、測定効力を用いて適切な吸収増強剤を同定できる。
【０１１５】
血漿および尿のマーカーは各疾病／疾患に適切な測定マーカーを含む。
【０１１６】
遺伝子発現の変化は、遺伝子発現の連続分析（ゲノミクス）およびタンパク質発現の変化（プロテオミクス）または代謝産物濃度の変化（メタボロミクス）を含む。
【０１１７】
実施例３
吸収増強剤のインビトロ・スクリーニング
上記に加えて、適切な吸収増強剤の同定は、簡易で標準的なインビトロ・スクリーニング検定を用いても達成しうる。本発明において、吸収増強剤で処理したＣａｃｏ−２細胞単層へのＳＡＭｅの透過性は、未処理Ｃａｃｏ−２細胞単層と比べて処理Ｃａｃｏ−２細胞により吸収されるＳＡＭｅ量を増大させる剤を同定するために使用される。Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒト結腸直腸癌に由来し、胃腸薬物吸収研究用のインビトロ細胞培養モデルに広く使用される（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｂ．，（１９９５）Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：６９３）。これらのモデルにおいて、純細胞株は半透膜上で増殖する。薬物製剤は細胞単層の頂端側または側底側に留置され、膜の反対側の薬物濃度の測定により輸送が決定される。
【０１１８】
本発明で利用するＣａｃｏ−２細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得た。Ｃａｃｏ−２細胞は、２０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ）、１００  μＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ）および２  ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）で増殖する。Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＢＩＯＣＯＡＴ（登録商標）ＨＴＳ  Ｃａｃｏ−２検定システムキットを使用し、６．６×１０５細胞／ｃｍ２の播種密度にした（ＢＩＯＣＯＡＴはＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社の登録商標である、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ベッドフォード）。輸送研究で使用する細胞は、実験前の３日間増殖させる。培養条件は３７℃で５％ＣＯ２および１００％湿度の大気中である。
【０１１９】
Ｃａｃｏ−２細胞単層への透過性について、使用する輸送媒体は、Ｄ−グルコース、およびｐＨ７．４に調整したＨＥＰＥＳを含むハンク緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ社から購入）であった。ＳＡＭｅトシラート・ジサルフェートまたはＳＡＭｅ１，４ブタンジスルホネートのいずれかの２  ｍＭ水溶液をＣａｃｏ−２キットの製造業者の手順に従って頂端側または側底側上に添加した。試料は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により１２０分のインキュベーション後に測定した。単層の完全性は、ルシファー・イエロー検定を用いて観察した。一例として、吸収増強剤（具体的には密着結合開口剤）、ＥＤＴＡ（ウェルに２  ｍＭ）、および無カルシウム媒体がＳＡＭｅのＣａｃｏ−２透過性に及ぼす影響を、ＳＡＭｅの自然吸収と比較する。プロプラノロールは高透過性マーカーであり、容易に吸収される分子の陽性対照として使用した。
【０１２０】
下記の表２の結果および図２に示される結果は、低い見かけ透過係数（ＳＡＭｅジサルフェート・トシラートでは頂端から側底側の方向および側底側から頂端の方向でそれぞれＰａｐｐ＝０．４１×１０−６および０．５０×１０−６ｃｍｓ−１；ならびにＳＡＭｅ１，４ブタンジスルホネートでは頂端から側底側の方向および側底側から頂端の方向でそれぞれＰａｐｐ＝０．５０×１０−６および０．６０×１０−６ｃｍｓ−１）により証明されるように、ＳＡＭｅの自然吸収が両塩で低いことを示している。興味深いことに、２つの安定なＳＡＭｅ塩である、ジサルフェート−トシラートおよび１，４ブタンジスルホネートは、実験誤差内で同一の透過性プロファイルを有し、生物学的同等性の証拠をもたらす。残りの透過性研究はＳＡＭｅジサルフェート・トシラートを用いて実施した。
【０１２１】
ＳＡＭｅ塩の透過性の測定値は、高透過性マーカーであるプロプラノロールの測定値よりはるかに低かった（それぞれ２２．４×１０−６および１８．４×１０−６ｃｍｓ−１）。濃度依存性であり、ならびに／または頂端から側底側の方向でも側底側から頂端の方向でも同様な透過係数は、傍細胞輸送に特徴的と考えられる。ここで、ＳＡＭｅの傍細胞輸送機構は、無カルシウム緩衝剤中のＳＡＭｅ透過性の１３−２４倍の増加、および既知の密着結合開口剤であるＥＤＴＡの存在下で１．３−５．０倍の増加により支持された（表２および図２に示す）。
表２：Ｃａｃｏ−２細胞の単層へのＳＡＭｅの透過性
【表２】
2013505896.tif 000006
密着結合
【０１２２】
実施例３ａ
ＳＡＭｅ透過性は密着結合調節物質の存在下で増加する
委託研究機関でいくつかの密着結合開口剤について追加のＣａｃｏ−２試験を実施した。上記の記載と同様に、Ｃａｃｏ−２細胞株は、ＡＴＣＣから得られ、２０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１００  μＭ非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）および２  ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を補足したＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）で増殖させた。組織培養フラスコで増殖したＣａｃｏ−２細胞は、トリプシン処理し、培地に懸濁し、該懸濁液は、１ウェル当たり２４，５００細胞の２４ウェル形式で、コラーゲン被覆バイオコート細胞環境のウェルに加えた。細胞は２日間隔の給餌で３週間増殖および分化させた。
【０１２３】
頂端から側底側への透過性では、２  ｍＭのＳＡＭｅトシラート・ジサルフェート水溶液を頂端側に添加し、側底側の透過量を測定した。頂端側および側底側の緩衝剤は、ｐＨ７．４の改変輸送緩衝剤（２５  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×ハンク平衡塩溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社））を含んだ。Ｃａｃｏ−２細胞はこれらの緩衝剤と２時間インキュベーションし、受容側緩衝剤はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析用に除去した。受容、供与、および投与の溶液は、ＳＡＭｅ安定性を増すために、検定直後に同量の０．２  Ｎ  ＨＣｌで希釈した。受容および供与の溶液は、濃度が検定の線形範囲内に収まることを確実にするために１００倍に希釈した。
【０１２４】
Ｃａｃｏ−２細胞単層の完全性を確認するため、実験の終わりに各ウェルでＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）測定を実施した。
ＳＡＭｅの透過性（ＰａＰＰ）は下記の式を用いて計算される：
【数１】
2013505896.tif 000007
式中、ｄＱ／ｄｔは透過率であり、Ｃ０は試験剤の初期濃度であり、ならびにＡは単層の面積である。
【０１２５】
下記の表３に示されるように、Ｃ１０脂肪酸またはスルホン酸のいずれかの２つの異なる脂肪酸の存在は、ＳＡＭｅの透過性を劇的に増加させる結果となった。
【０１２６】
両性イオン界面活性剤である３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルパルミチルアンモニオ）プロパンスルホネートおよびパルミトイルカルニチンクロリドも、ＳＡＭｅ取り込みに及ぼす影響についてそれぞれ試験し、両剤とも表３に見られるようにＳＡＭｅ透過性の著しい増加を示した。その上、アルファ−シクロデキストリンおよびジカルボン酸はそれぞれＳＡＭｅ透過性が５−６倍増加する結果となった。Ｃａｃｏ−２単層へのＳＡＭｅの透過性に及ぼす該剤の効果を測定するため、それぞれ低および高透過性の対照であるラニチジンおよびワルファリンにより、インビトロ・スクリーニング法としての該吸収増強剤の使用を検証する。さらに、ＳＡＭｅ単独、対してカルシウム不在下または密着結合調節物質であるパルミトイルカルニチンクロリドまたはカプリン酸塩の存在下のＳＡＭｅの透過性は、図３のグラフに示す。
表３：様々な密着結合調節物質の存在下におけるＳＡＭｅの透過性
【表３−１】
2013505896.tif 000008
【表３−２】
2013505896.tif 000009
【０１２７】
実施例４
ＳＡＭｅ代謝産物の血漿濃度はＳＡＭｅの血漿濃度と比べて上昇しない
投与するとＳＡＭｅが肝臓によって活発に代謝される場合、１以上のＳＡＭｅ代謝産物の血漿濃度が投与後に有意に上昇すると考えるのが妥当であろう。この理論を試験するために、本研究者達は、１６００  ｍｇ用量の市販ＳＡＭｅ製剤を投与した後の種々の時点で、ＳＡＭｅの一次代謝産物であるＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）濃度を測定した。
【０１２８】
図４に見られるように、全ての測定時点で、ＳＡＨの血漿濃度（ＳＡＭｅ濃度より１０倍小さい目盛りで表示する）は、ＳＡＭｅ自体の濃度より有意に低い。さらなるＳＡＭｅ代謝産物も測定し、ＳＡＨと同様に、基線レベルで差異はなかった（結果は示していない）。
【０１２９】
これらの結果は、ＳＡＭｅ代謝産物が、投与ＳＡＭｅの低い生物学的利用能に関与しないことを実証する。
【０１３０】
実施例５
胃に送達されたＳＡＭｅは効果的に血漿中に吸収され得る
当業者は、分解を引き起こすと教えられる過酷な低ｐＨ環境を回避するため、ＳＡＭｅ送達が胃を迂回しなければならないと考える。ＳＡＭｅの吸収機構をよりよく理解するために、ならびにその生物学的利用能をよりよく制御するために、胃環境へのＳＡＭｅの放出および該環境での吸収を評価した。
【０１３１】
非被覆ＳＡＭｅは、実施例１に記載したように、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤に製剤した。
【０１３２】
この製剤の腸溶被覆剤の欠如は、胃内でＳＡＭｅの放出を惹起するよう意図した。得られる薬物動態プロファイルは、投与後の様々な時点で血漿中の薬物の存在を測定することにより研究した。４００  ｍｇのＳＡＭｅを７人の健常な空腹男性ボランティアに単回投与した。
【０１３３】
図５に見られるように、非被覆ＳＡＭｅ製剤を投与された７被験者の平均Ｃｍａｘは、４００  ｍｇ用量では約１４５  ｎｇ／ｍＬであった。これらの結果は、当分野での再三の報告に反して、ＳＡＭｅが腸溶被覆製剤を用いずに胃に送達でき、且つ本明細書で報告する血漿ＳＡＭｅ濃度に見られるように有意な吸収を依然生じ得ることを示している。
【図１Ａ】
2013505896.tif 000010
【図１Ｂ】
2013505896.tif 000011
【図２】
2013505896.tif 000012
【図３】
2013505896.tif 000013
【図４】
2013505896.tif 000014
【図５】
2013505896.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの吸収増強技術と組み合わせて少なくとも１つの生理学的に有効な用量のＳ−アデノシルメチオニンを含む非経口でない組成物。
【請求項２】
吸収増強技術が胃保持性用量アジュバント、胃腸部に特異的な送達系、化学的に誘導される吸収増強剤、密着結合浸透剤、密着結合開口剤、ナノ担体、食事療法、および投薬計画の１つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が所望により錠剤、ペースト、カプセル、顆粒、カプレット、またはトローチ剤として製剤化された経口投薬組成物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
該組成物が栄養補助食品または医療食に組み込まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
該吸収増強技術が密着結合浸透剤または密着結合開口剤である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
密着結合浸透剤または密着結合開口剤が、洗剤、界面活性剤、両性イオン界面活性剤、不飽和環状尿素、脂肪酸、脂肪アミン、アルカンスルホネート、胆汁酸、有機酸、シクロデキストリン、キレート剤、その塩、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
密着結合浸透剤または密着結合開口剤が両性イオン界面活性剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
該両性イオン界面活性剤が長鎖アルキルＮ−置換ジメチルアンモニウムプロパンスルホネートである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
長鎖アルキルＮ−置換ジメチルアンモニウムプロパンスルホネートがパルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネートまたはミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネートである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該両性イオン界面活性剤がパルミトイルカルニチンクロリドである請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも一部の組成物が、胃、十二指腸、空腸および回腸の少なくとも１つで溶解するように設定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも一部の組成物が、大腸または結腸で溶解するように設定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
該組成物がｐＨ感受性被覆剤を含む、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が約５０〜１６００  ｍｇのＳ−アデノシルメチオニンを含む請求項1〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
吸収増大技術が、吸収増大技術を含まないコントロール組成物に比べてＣｍａｘおよび/またはＡＵＧの増加により測定されるＳ−アデノシルメチオニンの生物学的利用能を改善する請求項１〜１４のいずれかに一項に記載の組成物。
【請求項１６】
精神もしくは精神医学の疾患、神経系の疾病／疾患、神経学的疾病／疾患、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患、癌、関節疾病／疾患、炎症性疾病／疾患、自己免疫疾病／疾患、変性疾病／疾患、軟組織疾病／疾患、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択される疾病／疾患の治療または予防に用いるための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
精神もしくは精神医学の疾患(所望により精神もしくは精神医学の疾患は鬱病である)の治療または予防に用いるための1またはそれ以上の活性成分をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
該活性成分が、３環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、４環系抗鬱薬、アミノケトン、フェニルピペラジン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン・オキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、ドパーミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドパーミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み増強剤、ノルアドレナリン作動性セロトニン特異的抗鬱剤、Ｐ物質受容体アンタゴニスト、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）などのニューロキニン受容体アンタゴニスト、ミフェプリストンなどのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、アリピパラゾールなどの非定型抗精神病薬、リチウムもしくはトリプル再取り込み阻害剤などの通常使用される抗鬱剤増強剤からなる群から選ばれる請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
(i)精神もしくは精神医学の疾患が、不安障害、統合失調症、大鬱病性障害、多発梗塞性認知症、小鬱、産後鬱、炎症性鬱、高齢期鬱、パーキンソン鬱、ＨＩＶ関連鬱、および双極性障害からなる群から選ばれ、
(ii)炎症性疾病／疾患が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、喘息、自己免疫性肝炎、および骨盤炎症性疾患からなる群から選ばれ、
(iii)心血管疾病／疾患が、高または低ホモシステイン血症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、およびアテローム性動脈硬化疾患からなる群から選ばれ、
(iv)鬱性疾患が、癌、パーキンソンおよびＨＩＶからなる群から選ばれる１またはそれ以上の疾病または疾患の治療を受けている被験者に生じる併存鬱病であり、
(v)神経系の疾病／疾患／損傷が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および認知機能障害からなる群から選ばれ、
(vi)肝臓疾病／疾患が、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾病、ウイルス性および非ウイルス性肝炎、肝臓癌、酸化的肝疾患、薬物性肝損傷、胆汁鬱滞および肝硬変からなる群から選ばれ、
(vii)癌が、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、食道癌および腺癌からなる群から選ばれ、
(viii)関節疾病／疾患が、関節炎または変形性関節炎であり、
(ix)軟組織疾病／疾患が、線維筋痛疾患であり、
(x)疼痛疾病／疾患が、線維筋痛疾患および腹痛からなる群から選ばれ、または
(xi)高−または低−メチル化に関する遺伝疾患が、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠損症である請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
吸収増大技術が、吸収増大技術を含まないコントロール組成物に比べてＣｍａｘおよび/またはＡＵＧの増加により測定されるＳ−アデノシルメチオニンの生物学的利用能を改善するものである、対象に投与した外因性ＳＡＭｅの生物学的利用能を増加させるために用いる請求項１〜１９のいずれかに一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013505896.tif 000016
2013505896.tif 000017
2013505896.tif 000018
2013505896.tif 000019
2013505896.tif 000020
2013505896.tif 000021