(57)【要約】  ジアゾ化合物の反応生成物の製造方法であって、ａ．第１の反応器に、ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水を連続的に供給する工程と、ｂ．ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水を混合してジアゾ化合物を生成する工程と、ｃ．その形成されたジアゾ化合物を、第１の反応器から疎水性膜を通して第２の反応器中に連続的に取り出す工程と、ｄ．第１の反応器から、第２の反応器中に透過しなかったあらゆる反応生成物を連続的に取り出す工程と、ｅ．第２の反応器に、非水混和性溶媒中の基質を連続的に供給する工程と、ｆ．上記の成分を混合してジアゾ化合物の反応生成物を生成する工程と、ｇ．第２の反応器から、非水混和性溶媒とジアゾ化合物の反応生成物とを連続的に取り出す工程とを含む方法、ならびにそのような方法を実施するのに好適な装置。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアゾ化合物の反応生成物の製造方法であって、
ａ．第１の反応器に、ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水を連続的に供給する工程と、
ｂ．ジアゾ化合物の前記前駆体；前記水混和性溶媒；前記塩基および水を混合してジアゾ化合物を生成する工程と、
ｃ．前記形成されたジアゾ化合物を、前記第１の反応器から疎水性膜を通して第２の反応器中に連続的に取り出す工程と、
ｄ．前記第１の反応器から、前記第２の反応器中に透過しなかったあらゆる反応生成物を連続的に取り出す工程と、
ｅ．前記第２の反応器に、非水混和性溶媒中の基質を連続的に供給する工程と、
ｆ．上記の成分を混合してジアゾ化合物の反応生成物を生成する工程と、
ｇ．前記第２の反応器から、前記非水混和性溶媒と前記ジアゾ化合物の前記反応生成物とを連続的に取り出す工程と
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ａ）において、まず、ジアゾ化合物の前記前駆体；前記水混和性溶媒；前記塩基および水が混合されて単一の供給材料流れを形成し、次いで、前記供給材料流れが前記第１の反応器に供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ジアゾ化合物が、ジアゾメタンまたはジアゾエタンである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性溶媒が、ブタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの混合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ジアゾ化合物の前記前駆体が、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素、Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソ−尿素、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−トルエン−スルホンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記膜が、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはポリエチレンを含む微孔性膜である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記基質が、オレフィン、ケトン、アルデヒド、カルボン酸またはカルボン酸塩化物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ｈ．第３の反応器に、Ｎ−アルキル化合物、酸および亜硝酸塩水溶液を連続的に供給する工程と、
ｉ．前記Ｎ−アルキル化合物、酸および亜硝酸塩水溶液を混合してジアゾ化合物の前駆体を生成する工程と、
ｊ．前記第３の反応器からジアゾ化合物の前記前駆体を連続的に取り出し、それを工程（ａ）に連続的に供給する工程と
をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｈ）において、非水混和性溶媒を前記第３の反応器に連続的に供給することを含み、かつ工程（ｊ）において、前記ジアゾ化合物の前記前駆体を工程（ａ）に供給する前に前記ジアゾ化合物の前記前駆体および非水混和性溶媒から水相を分離することを任意選択で含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施するのに好適な装置であって、前記装置は、疎水性膜によって第２の反応器と隔てられた第１の反応器を含む、装置。
【請求項１２】
前記第１の反応器の上流に接続されている第３の反応器をさらに含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記第３の反応器と前記第１の反応器との間に、疎水性膜を含む分離器をさらに含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記第１の反応器と、第２の反応器と、存在する場合は第３の反応器とのそれぞれが、ミニリアクターまたはマイクロリアクターである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジアゾ化合物の連続的な反応および製造、ならびに上記の用途のための装置に関する。
【０００２】
ジアゾ化合物（例えば、ジアゾメタン）は、炭素−炭素結合および炭素−ヘテロ原子結合の両方の調製のための汎用性の高い試薬である。ジアゾメタンは、例えば対応するカルボン酸からのメチルエステルの調製において、メチル基を導入するための最も一般的な試薬の１つである。これはさらに、フェノール、エノール、およびヘテロ原子（例えば、窒素および硫黄）のアルキル化においても使用される。ジアゾメタンはまた、シクロアルカノン環拡大；α−ジアゾケトンの調製；ピラゾリン形成；およびＰｄ触媒シクロプロパン化においても使用されてきた。
【０００３】
ジアゾメタンは、その合成汎用性にも関わらず、非常に大きな安全上の危険が伴うために工業生産においてはほとんど見られない。この危険には、ジアゾメタンの毒性、その発癌特性およびその爆発可能性が含まれる。
【０００４】
ジアゾメタンおよびジアゾエタンは、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−アルキル−尿素誘導体から製造され得る。さらに、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）およびＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））からのジアゾメタンの合成が知られている。
【０００５】
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＮＭＵ）は、発癌物質、変異誘発物質、および催奇形物質である。ＮＭＵは、アルキル化剤であり、そのメチル基を核酸中の核酸塩基に移すことによってその毒性を発揮する。ＮＭＵは、ジアゾメタンの合成における従来の前駆体である。しかしながら、ＮＭＵは、２０℃を超える温度において不安定であり、かつ幾分衝撃感受性があるので、この目的のためには、それはもう使用されなくなっており、他の（Ｎ−メチル）ニトロソアミドに取って代わられるようになっている。
【０００６】
ＭＮＮＧは、毒性があり、重度の刺激物（ｓｅｖｅｒｅ  ｉｒｒｉｔａｎｔ）、発癌物質、および強力な変異誘発物質である。Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）もまた重度の刺激物と考えられているが、これは、ＭＮＮＧのような激しい毒性を示したことはない。
【０００７】
ジアゾ化合物およびその前駆体は両方とも有害な不安定な化合物であるので、それらの取扱いに関わる問題を回避するために数多くの方法が提案されてきた。
【０００８】
米国特許第６，９６２，９８３Ｂ２号明細書は、ジアゾメタンの製造方法であって、ａ）塩基およびジアゾメタン前駆体を反応器容器中に供給する工程と、ｂ）その塩基とジアゾメタン前駆体とを反応させることによって気体ジアゾメタンを生成する工程と、ｃ）希釈ガスを用いてそのジアゾメタンを取り出す工程とを含む方法を開示している。独国特許出願公開第１０２００４０３０３７１号明細書は、気体ジアゾアルカンの製造方法であって、第１の溶媒中のジアゾアルカン前駆体および第２の溶媒中の塩基が反応器中で混合されてジアゾアルカンを形成し、これが減圧下において気体として取り出される、方法を開示している。Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｇｅｎｉｅｕｒ  Ｔｅｃｈｎｉｋ，２００４，７６（９），１３２６において、Ｌｏｅｂｂｅｃｋｅ  ｅｔ．ａｌ．は、ジアゾメタン前駆体と塩基との混合用のマイクロリアクターについて記載している。ジアゾメタンを含有するその形成された反応混合物は、ジアゾメタンの反応相手を含有する溶液中に直接クエンチされる。これらの方法は、多量または高濃度のジアゾメタンを取り扱うという危険を低減するが、それは、有害なジアゾメタン前駆体を取り扱うという危険を依然として有している。
【０００９】
米国特許第５，８５４，４０５号明細書は、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミンを溶解する水混和性有機溶媒とジアゾメタンを溶解する水不混和性有機溶媒との混合物中にＮ−メチル−Ｎ−ニトロソアミンを溶解させ、そしてこの溶液の流れと水性無機塩基の流れとを組み合わせ、好適な滞留時間後に水相および有機相を沈降させ、それらの相を分離するということを、全て連続的に行うことによる、ジアゾメタンの製造方法を開示している。さらに、当該アミンとしてＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素が使用される場合は、このジアゾメタンプロセスに先立って、メチル尿素水溶液および亜硝酸塩水溶液と、鉱酸または有機酸の有機溶液であってその有機溶液中の溶媒は上で言及した２種の有機溶媒の混合物である有機溶液とを組み合わせ、好適な滞留時間後に水相および有機相を沈降させ、それらの相を分離するということを、全て連続的に行うことを含む、連続的ニトロソ化が行われる。結果として生じる有機相が、ジアゾメタン段階に連続的に供給される。この手順は、ジアゾメタンの前駆体およびジアゾメタン自体の両方の連続的な製造について記述したものである。しかしながら、それは、種々の単位操作（沈降および相分離）を前駆体溶液およびジアゾメタン溶液に対して行うという危険を依然として有している。
【００１０】
Ｓｔｒｅｕｍｐｅｌらは、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，１０１４−１０２１において、マイクロリアクターシステムでのＤｉａｚａｌｄ（登録商標）の製造方法について記載している。この方法は、２つの連続反応工程（ｐ−トルエンスルホニルクロリドのアミド化および結果として生じるＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエン−スルホンアミドのニトロソ化を含み、その各々は、その後の分液漏斗での相分離の工程を実施する前により多くの量を回収するためにバッチ容器において終了する。したがって、前駆体溶液およびジアゾメタン溶液に対してこうした分離を実施することにおける危険が依然として存在する。
【００１１】
Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，２００８，１０，４１−４３において、Ｓｔｒｅｕｍｐｅｌらは、マイクロリアクター技術の使用による、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）からのジアゾメタンの形成およびその後のジアゾメタンと安息香酸との反応について記載している。結果として生じる生成物流れは、所望の安息香酸メチルエステル生成物を、溶媒と廃棄物との混合物と共に含有している。したがって、この方法は、ジアゾメタンの前駆体の取扱いを回避するものではない。この方法はまた、廃棄物を除去するためにかなりの後処理を必要とする生成物流れを生じるという欠点を有している。
【００１２】
したがって、ジアゾ化合物の連続形成と、それに続く、ジアゾ化合物の有害な特性が全くない反応生成物を形成するためのジアゾ化合物の連続反応とにより、ジアゾ化合物の反応生成物を直接それぞれの前駆体から良好な収率で効率的に製造する方法に対する必要性がある。そのような方法において、有害な前駆体および有害なジアゾ化合物の量は、最小限に抑えられるべきである。
【００１３】
この度、上記の目的は、膜選択性がジアゾメタンを透過させるものである連続的に操作される膜反応器において、ジアゾ化合物の連続生成およびジアゾ化合物と基質との連続反応が実施される方法によって達成され得ることが見出された。
【００１４】
したがって、本発明は、ジアゾ化合物の反応生成物の製造方法であって、
ａ）第１の反応器に、ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水を連続的に供給する工程と、
ｂ）ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水を混合してジアゾ化合物を生成する工程と、
ｃ）その形成されたジアゾ化合物を、第１の反応器から疎水性膜を通して第２の反応器中に連続的に取り出す工程と、
ｄ）第１の反応器から、第２の反応器中に透過しなかったあらゆる反応生成物を連続的に取り出す工程と、
ｅ）第２の反応器に、非水混和性溶媒中の基質を連続的に供給する工程と、
ｆ）上記の成分を混合してジアゾ化合物の反応生成物を生成する工程と、
ｇ）第２の反応器から、非水混和性溶媒とジアゾ化合物の反応生成物とを連続的に取り出す工程と
を含む方法を提供する。
【００１５】
工程ｆ）における上記の成分は、第２の反応器に入れられた成分である。すなわち、形成されたジアゾ化合物および非水混和性溶媒中の基質である。
【００１６】
さらに、本発明は、上記の方法を実施するのに好適な装置を提供し、前記装置は、疎水性膜によって第２の反応器と隔てられた第１の反応器を含むものである。
【００１７】
膜を含む連続的に操作される反応器は、例えばＦｏｇｌｅｒ，Ｈ．Ｓｃｏｔｔ，Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，４ｒｄ  Ｅｄ．  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ：Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，２００５で知られている。
【００１８】
ジアゾ化合物の連続形成と、それに続く、ジアゾ化合物の生成物を形成するためのジアゾ化合物の連続反応とを実施することの利点は、どの時点においても著しい量のジアゾ化合物は存在しないことから、このプロセスの改善された安全性である。さらに、このようなプロセスは、ジアゾ化合物の高希釈を必要とせず、したがって比較的小規模であり、したがってより低コストである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、前駆体からジアゾ化合物を生成し、そのジアゾ化合物を反応させてジアゾ化合物の反応生成物を製造するのに好適な本発明の装置を示している。
【図２】図２は、図１の装置に加えて、ジアゾ化合物の前駆体を形成するのに好適な本発明の装置を示している。
【図３】図３は、ジアゾ化合物の前駆体の一定の流れを提供するための装置を示している。
【００２０】
本明細書において使用される場合、ジアゾ化合物とは、末端基Ｃ＝Ｎ−＝Ｎ＋を含む任意の化合物を意味する。したがって、ジアゾ化合物の反応生成物とは、ジアゾ化合物と基質との間の反応の生成物を意味する。典型的に、ジアゾ化合物は、ジアゾメタンまたはジアゾエタンである。
【００２１】
好適な基質は、第２の反応器中のジアゾ化合物の濃度が低いままであることを可能にし、第２の反応器を出る高い（したがって有害な）濃度のジアゾ化合物の漏れを妨げるのに十分な速度でジアゾ化合物と反応して所望の生成物を形成する基質である。そのような基質の例は、例えばＢｌａｃｋ，Ｔ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９８３，１６（１），３に記載されている。好適な基質としては、オレフィン（例えば、スチレンおよびアクリル酸エチル）；ケトン（例えば、シクロヘキサノン）；アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド）；カルボン酸（例えば、酢酸および安息香酸）；およびカルボン酸塩化物（例えば、ブチリルクロリドまたはフェニルアセチルクロリド）が挙げられる。典型的に、当該基質は、オレフィン、ケトン、アルデヒド、カルボン酸またはカルボン酸塩化物である。
【００２２】
ジアゾ化合物の前駆体は、反応させられてジアゾ化合物を形成し得る化合物である。典型的に、ジアゾ化合物の前駆体は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ−トルエン−スルホンアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ−尿素、またはＮ−アルキル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンである。好ましくは、当該前駆体は、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素、Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソ−尿素、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−トルエン−スルホンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジンである。ジアゾ化合物の前駆体は公知であり、市販されているかまたは公知の手順によってバッチ式で製造され得る。
【００２３】
ジアゾ化合物の前駆体は、水混和性溶媒に溶解して、第１の供給材料流れを形成し得る。塩基は、水または水混和性溶媒のいずれか、またはその両方に溶解して、第２の供給材料流れを形成し得る。
【００２４】
好適な水混和性溶媒は、ジアゾ化合物を形成するための前駆体と塩基との迅速な反応を可能にするのに十分な量の前駆体および塩基を溶解するものである。好適な水混和性溶媒は、ジアゾ化合物とも基質とも反応しないものである。典型的な水混和性溶媒は、疎水性膜を通って拡散することができる。好適な溶媒の例は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ブタノールまたはカルビトール）；およびポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロール）またはそれらの混合物である。典型的に、当該水混和性溶媒は、ブタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である。
【００２５】
好適な塩基は、水性塩基（例えば、水酸化アルカリ水溶液）である。典型的に、当該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの混合物である。塩基の典型的な濃度は、２〜５０重量％である。
【００２６】
本明細書において使用される場合、反応器とは、典型的にはマイクロまたはミニリアクターである。これらはそれぞれ、反応チャネル構造の寸法および構成の点においてのみ従来の大きさの反応器と異なるにすぎない。マイクロまたはミニリアクターは、マイクロメートル（マイクロリアクター）〜ミリメートル（ミニリアクター）単位の特徴寸法（チャネル幅および深さ、またはプレート幅）を有する小型化された反応器である。特徴寸法は、マイクロリアクターを通る反応混合物の流れに対して垂直な寸法である。当該特徴寸法は、例えば０．１ｍｍ〜２０ｍｍ；典型的には１〜１０ｍｍ（例えば、２〜５ｍｍ）である。
【００２７】
好ましくは、マイクロまたはミニリアクターは、水力学的直径が２０ｍｍ以下のチャネルを有する反応器として定義される。水力学的直径Ｄｈは、４Ａ／Ｕとして定義され、ここで、Ａは反応器チャネルの横断面の面積であり、Ｕは前記横断面の周囲である。
【００２８】
そのような反応器は、当該技術分野において記載されており、例えば：Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ  ａｎｄ  Ｈ．Ｌｏｅｗｅ，“Ｍｉｋｒｏｖｅｒｆａｈｒｅｎｓｔｅｃｈｎｉｋ：Ｋｏｍｐｏｎｅｎｔｅｎ，Ａｎｌａｇｅｎ−ｋｏｎｚｅｐｔｉｏｎ，Ａｎｗｅｎｄｅｒａｋｚｅｐｔａｎｚ”，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｇ．Ｔｅｃｈｎ．７４，２００２，ｐａｇｅｓ  １７−３０，１８５−２０７  ａｎｄ  ３８１−４００．Ｓ．Ｌｏｅｂｂｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，３１ｓｔ  Ｉｎｔ．Ａｎｎｕ．Ｃｏｎｆ．ＩＣＴ；Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ−Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，３３，２７−３０  Ｊｕｎｅ  ２０００，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙに記載されている。マイクロリアクター、マイクロミキサー、マイクロ熱交換器は、例えばドイツ（すなわち：ＩＭＭ，ＭａｉｎｚおよびＦｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）および米国（すなわち：ＭＩＴおよびＤｕＰｏｎｔ）において開発されている。
【００２９】
マイクロまたはミニリアクターを使用することの利点は、反応器へのおよび反応器からの非常に効果的な熱伝達をそれらが有しており、これにより高発熱反応の良好な制御が可能になることである。また、試薬および生成物の量は少なく、このことは、いかなる爆発も小規模でしか起こらないので、安全性が改善されるということを意味している。
【００３０】
試薬の流れの混合は、典型的に、当該技術分野において知られているＴミキサーにより行われる。典型的に、上記の方法の工程ａ）において、まず、ジアゾ化合物の前駆体；水混和性溶媒；塩基および水が混合されて単一の供給材料流れを形成し、次いで、前記供給材料流れが第１の反応器に供給される。
【００３１】
第１の反応器と第２の反応器とは、疎水性膜によって隔てられている。疎水性膜自体が、第１の反応器と第２の反応器との間の隔壁を形成し得る。その場合、これは、疎水性膜によって二分されている単一の容器を含み得る。
【００３２】
好適な膜は、反応混合物の他の成分の第１の反応器から第２の反応器への透過を妨げる一方で、第１の反応器から第２の反応器中への形成されたジアゾ化合物の拡散を可能にするものである。したがって、当該膜は、実質的に、ジアゾ化合物に対して選択性のあるものである。
【００３３】
当該膜は、反応に影響を及ぼすことも、それ自体が影響を受けることもなしに、第１の反応器および第２の反応器のそれぞれにおける反応混合物の条件に耐えるものでなければならない。好適な膜は、ジアゾ化合物の崩壊を開始も促進もしないものである。好適な膜の例は、ポリプロピレンベース、ＰＴＦＥベースまたはポリエチレンベースの膜などのポリマー膜である。水相と有機相とを分離することが可能な膜が記載されている。例えば、Ｊ．Ａ．Ａｐｆｆｅｌ，Ｕ．Ａ．Ｔｈ  Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗ．Ｆｒｅｉ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  １８（１），１９８４，５−１０；およびＳｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７（１），１９９９，７７−８２を参照されたい。典型的に、当該膜は、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはポリエチレンを含む微孔性膜である。
【００３４】
膜表面積は、膜を通してのジアゾ化合物の迅速な除去を可能にするのに十分に、第１の反応器の容積に対して大きいものであるべきである。また、１つ以上の膜が存在し得る。それぞれの膜は、異なる形態を有し得、それは、例えば形が平らまたは管状のものであり得る。
【００３５】
混合は、当該技術分野において知られている任意の好適な手段によるものであり得る。これは、能動的で、例えば機械撹拌によるものであり得、または、受動的で、例えば単に反応器に入る供給材料流れの乱流によるものであり得る。
【００３６】
上記のような方法は、典型的に、
ｈ）第３の反応器に、Ｎ−アルキル化合物、酸および亜硝酸塩水溶液を連続的に供給する工程と、
ｉ）Ｎ−アルキル化合物、酸および亜硝酸塩水溶液を混合してジアゾ化合物の前駆体を生成する工程と、
ｊ）第３の反応器からジアゾ化合物の前駆体を連続的に取り出し、それを工程（ａ）に連続的に供給する工程と
をさらに含む。
【００３７】
ジアゾ化合物の前駆体の生成とジアゾ化合物への直接転化そして次にジアゾ化合物の反応生成物へのさらなる反応とを組み合わせることの特定の利点は、どの時点においても著しい量の有害なジアゾ化合物前駆体は存在しないことから、このプロセスのさらに改善された安全性である。換言すれば、反応器内には、無害の出発物質および無害の最終生成物のみが大量に存在し、一方、有害なジアゾ化合物前駆体およびジアゾ化合物自体は少量でしか存在しない。したがって、人員および環境に対する製造安全性における特に大きな改善が、本発明のこの実施形態で実現される。
【００３８】
好ましくは、当該方法は、工程（ｈ）において、非水混和性溶媒を第３の反応器に連続的に供給することを含み、かつ工程（ｊ）において、ジアゾ化合物の前駆体を工程（ａ）に供給する前にジアゾ化合物の前駆体および非水混和性溶媒から水相を分離することを任意選択で含む。非水混和性溶媒の使用は、この段階における水性副生物からのジアゾ化合物前駆体の分離を促進する。
【００３９】
Ｎ−アルキル化合物は、典型的に、水に溶解する。Ｎ−アルキル化合物および水性亜硝酸塩は、第３の反応器に入る前に混合されて、単一の供給材料流れを形成し得る。酸は、典型的に、有機溶媒に溶解する。
【００４０】
典型的に、当該装置は、第１の反応器の上流に接続されている第３の反応器を含む。好ましくは、当該装置は、第３の反応器と第１の反応器との間に、疎水性膜を含む分離器をさらに含む。より好ましくは、第１の反応器と、第２の反応器と、存在する場合は第３の反応器とのそれぞれが、ミニリアクターまたはマイクロリアクターである。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、エタノールまたはエチレングリコールおよび水性水酸化ナトリウムに懸濁された、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソトルエン−スルホンアミドの溶液が、ＰＴＦＥ膜によって第２の反応器と隔てられた第１の反応器に連続的に加えられ、混合される。オレフィンおよび炭化水素溶媒を含む流れが、第２の反応器に連続的に加えられる。第１の反応器からの流出液は廃棄され、第２の反応器からの流出液はジアゾアルカンの反応生成物を含有しており、ジアゾアルカンの生成物を単離するために処理される。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソトルエン−スルホンアミドの連続流れおよび上記のような好適な塩基の連続流れが第１の反応器において反応させられて、ジアゾ化合物を形成する。次いで、この流れに、好適な有機溶媒の連続流れおよび水または塩水溶液の連続流れが加えられて、迅速で連続的な相分離および有機相へのジアゾ化合物の溶解がもたらされる。次いで、有機相は、膜を透過して第２の反応器に入り、有機溶媒中の基質の溶液と反応する。この場合もまた、第１の反応器からの流出液は廃棄され、第２の反応器からの流出液はジアゾアルカンの生成物を含有しており、ジアゾアルカンの生成物を単離するために処理される。
【００４３】
当該方法のさらなる実施形態は、ジアゾ化合物の反応生成物を生成するための上述の連続膜プロセスのうちの１つと、対応するＮ−アルキル化合物からのＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物（ジアゾ化合物の前駆体）の連続生成との組み合わせを含む。
【００４４】
この実施形態において、好適な溶媒中の各Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物の連続流れは、Ｎ−アルキル化合物を含有する流れおよび好適な酸と亜硝酸塩水溶液を含有する流れとの、反応器中での連続混合により生成される。流れ比は、Ｎ−アルキル化合物からＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物への高度の転化を達成するように選択される。溶媒は、酸および副生物（例えば、未反応のＮ−アルキル化合物および亜硝酸塩）は水相に留まる一方でＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物はその溶媒に溶解することを可能にするように選択される。水相と有機相との分離は、比重差により、または好ましくは、水相を保持する一方でＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を含有する有機溶媒を透過させる膜により、もたらされ得る。さらに、当該溶媒は、ジアゾアルカンの生成物を生成するプロセスにおけるＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物の溶液の直接の使用を可能にするように選択される。
【００４５】
図１は、本発明の装置を示している。特に、これは、実施例１に従う方法を実施するのに好適である。（１）および（２）は、第１の反応器（３）への入口である。ジアゾ化合物の前駆体および水混和性溶媒を含む第１の供給材料流れが入口（１）を通過する。塩基および水を含む第２の供給材料流れは、入口（２）を通って入る。形成されたジアゾ化合物と水混和性溶媒の一部とは、疎水性膜（８）を通って第２の反応器（１０）に進む。廃棄物は、出口（４）を通過する。加熱／冷却ジャケット（６）は、入口（５）および出口（７）を有しており、それらを恒温流体が通過する。非水混和性溶媒中の基質は、入口（９）を通して第２の反応器に送られ、ジアゾ化合物の生成物は、出口（１１）を通って出て行く。加熱／冷却ジャケット（１３）は、入口（１２）および出口（１４）を有しており、それらを恒温流体が通過する。加熱／冷却ジャケット（６）および（１３）は共に、１つの加熱／冷却ジャケットを構成し得る。
【００４６】
図２は、本発明に従うさらなる装置を示している。特に、これは、実施例２に従う方法を実施するのに好適である。構成要素３〜１４は、図１に関して説明されたように動作する。そして、Ｎ−アルキル化合物を含む流れおよび亜硝酸塩水溶液を含む流れが入口（１５）に入り、酸が入口（１６）に入る。これらは、混合ゾーン（１７）で混合される。ジアゾ化合物の生成物前駆体は、連結部（１８）を通ってミキサー（１９）内に出て行く。入口（２０）には非水混和性溶媒が入り、同じくミキサー（１９）内への入口（２１）には塩基が入る。流体は連結部（２２）を通過し、反応器（３）に対する供給材料となる。恒温流体は、入口（２３）を通して冷却チャンバー（２４）内に送られ、出口（２５）を通って出て行く。
【００４７】
図３は、ジアゾ化合物の前駆体の一定の流れを提供するための装置を示している。Ｎ−アルキル化合物および亜硝酸塩水溶液を含む流れが入口（２６）を通り、酸を含む流れが入口（２７）を通って反応器（２８）内に進む。ジアゾ化合物の生成物前駆体は、連結部（２９）を通って分離器（３０）内に進む。水相は出口（３３）を通って出て行くが、ジアゾ化合物の前駆体を含む有機相は、膜（３１）を透過し、出口（３２）を通って出て行く。恒温流体が入口（３４）を通して加熱／冷却ジャケット（３５）に送られ、出口（３６）を通って出て行く。出口（３２）の流れから、ジアゾ化合物についての前駆体が単離され得る、または、出口３２からの流れが、図１における第１の反応器への入口（１）内への供給材料流れとして使用され得る。
【００４８】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるわけではない。
【００４９】
［実施例１］
図１に従って、温度制御される第１の反応器および第２の反応器ならびに前記反応器を隔てる疎水性（ポリプロピレン）膜を含む装置を組み立てた。この装置を、表１に記載された流量で連続的に操作した。恒温流体の入口に、表１に記載された温度Ｔ２の水の１００ｇ／分の流れを投入する。
【００５０】
第１の反応器の２つの入口のうちの一方に、示された流量の示された溶媒中のＤｉａｚａｌｄ（登録商標）を投入した。第１の反応器のもう一方の入口には、示された流量の水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液を投入した。
【００５１】
第２の反応器の入口に、示された流量の示された溶媒中の安息香酸（ＢｚＣＯＯＨ）を投入した。（ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。）
【００５２】
膜ユニットの寸法を、形成されたジアゾメタンを第１の反応器から第２の反応器に拡散させるのに十分な第１の反応器と第２の反応器とを隔てる膜の面積を提供し、かつ第１の反応器中の反応混合物の１分間の滞留時間および第２の反応器中の反応混合物の３分間の滞留時間をもたらすように選択した。この反応器は、３．２ｍｍの内径および１ｍの長さを有する管を備えていた。この管内に、１．５ｍｍの内径および１ｍの長さを有する疎水性膜の管を定置した。第１の反応器は外管と内管との間の容積であり、第２の反応器は疎水性膜の内管内の容積である。疎水性膜の面積は４７ｃｍ２である。
【００５３】
連続操作の際に、第１の反応器を出た可能性のあるどんな微量のジアゾ化合物をも完全に破壊するために、第１の反応器の出口における流れを、１０倍体積過剰の１０ｗ／ｗ％酢酸水溶液と連続的に混合した。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
これらの結果は、ジアゾメタンが生成され、安息香酸と反応させられて安息香酸メチルを形成し得ると共に、第２の反応器中の安息香酸は、第１の反応器中の水酸化カリウム溶液により中和されないということを示している。
【００５６】
［実施例２］
抽出効率を改善するために、僅かに改変したプラントにおいてさらなる実験を行った。
【００５７】
図２に従い、
・ジアゾ化合物の前駆体および塩基のための混合ゾーンと、
・次いで温度制御された第１の反応器に入るこの流れに、有機溶媒および水または水溶液を加えるための混合ゾーンと、
・第２の反応器と、
・前記反応器を隔てる疎水性膜と
を含む装置を組み立てた。
【００５８】
この装置を、表２に記載された流量で連続的に操作した。
【００５９】
【表２】
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【００６０】
この実施例は、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）およびＫＯＨの混合後の水溶液および有機溶媒の添加が、有機溶媒へのジアゾメタンの抽出および安息香酸との反応のためのそれの膜透過を改善するということを示している。小過剰の安息香酸が、膜なしではるかにより大過剰の安息香酸を用いて達成される文献（Ａ．Ｓｔａｒｋ  ｅｔ．ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，２００８，１０，ｐａｇｅｓ  ４１−４３）値に匹敵する収率に達するために必要とされる。
【００６１】
［実施例３］
実施例１に記載されるような装置を、図３に示されるような装置と組み合わせ、テトラヒドロフラン（有機溶媒）中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−トルエンスルホンアミドの１０ｗ／ｗ溶液の連続流れを提供する。この流れは、以下のように連続的に調製される。
【００６２】
第３の反応器において、１０ｗ／ｗ％のＮ−メチル−トルエンスルホンアミドおよび５ｗ／ｗ％の亜硝酸ナトリウムを含有するテトラヒドロフランの１０ｇ／分の連続流れを、２分の滞留時間の間、３Ｍ  ＨＣｌの５ｇ／分の連続流れと混合する。第３の反応器の流出液を、重力によるかまたは膜を使って、有機相と水相とに連続的に分離する。水相は廃棄し、実施例１で説明したような第１の反応器の一方の入口に、有機相を連続的に投入した。
【００６３】
合わせたプロセスの連続操作は、ジアゾ化合物を含んでいない、さらなる下流の処理にすぐに使える流れを提供する。
【００６４】
［実施例４］
実施例２で説明したような連続的な反応器の構成において、ジアゾメタンのアクリル酸メチルへの環化付加を行った。
【００６５】
１．２Ｍ  ＫＯＨ／２−プロパノール（０．５ｍｌ／分）と０．４Ｍ  Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）／カルビトール溶液（１．０ｍｌ／分）とを混合し、それらを６０℃で反応させることによって、ジアゾメタンを調製する。反応時間は８５秒であった。ジアゾメタンを有機層に抽出するために、この均一溶液にＮａＣｌ−水の連続流れ（２．０ｍｌ／分）およびＭＴＢＥ／ヘプタン（５０／５０）の連続流れ（３．０ｍｌ／分）を添加した。ジアゾメタンを含む有機層は膜を透過し、そこで、それは、反応温度Ｔ２（滞留時間４９〜７４秒）で、０．４Ｍ  アクリル酸メチル／ＭＴＢＥ−ヘプタン溶液と反応した。有機溶液をＧＣ−ＭＳで分析し、それにより、生成物の分子質量を確認した（質量１２８）。結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
2013544238.tif 000004
【００６７】
結果：アクリル酸メチルは安息香酸よりも緩慢に反応したが、かなりの収率を、膜を超えるジアゾメタン溶液との反応によって生じた。アクリル酸メチルの加水分解物は検出されなかった。
【００６８】
［実施例５］
実施例２で説明したような連続的な反応器の構成において、ジアゾメタンのスチレンへの環化付加を行った。
【００６９】
１．２Ｍ  ＫＯＨ／２−プロパノール（０．５ｍｌ／分）と０．４Ｍ  Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）／カルビトール溶液（１．０ｍｌ／分）とを混合し、それらを６０℃で反応させることによって、ジアゾメタンを調製した。反応時間は８５秒であった。ジアゾメタンを有機層に抽出するために、この均一溶液にＮａＣｌ−水の連続流れ（２．０ｍｌ／分）およびＭＴＢＥ／ヘプタン（５０／５０）の連続流れ（３．０ｍｌ／分）を添加した。ジアゾメタンを含む有機層は膜を透過し、そこで、それは、反応温度Ｔ２（滞留時間４９〜７４秒）で、０．５Ｍ  スチレン／ＭＴＢＥ−ヘプタン溶液と反応した。有機溶液を１Ｈ−ＮＭＲで分析する。結果を表４に示す。
【００７０】
【表４】
2013544238.tif 000005
【００７１】
合成の間に、より高い膜反応器内温度において、重合を示す固体が形成された。反応温度が高いほど、より多くの固体が形成された。したがって、より高い温度において、収率は低下する。生成物中の二重結合の異性化は検出されなかった。反応は、アクリル酸メチルとの反応よりもさらに緩慢である。スチレンとの反応によるジアゾメタンの完全な消費は、２４℃で数時間かかる。環化付加生成物は、約７０％の収率で検出された。
【００７２】
［実施例６］
実施例２で説明したような連続的な反応器の構成において、ジアゾメタンのβ−ニトロ−スチレンへの環化付加を行った。１．２Ｍ  ＫＯＨ／２−プロパノール（０．５ｍｌ／分）と０．４Ｍ  Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）／カルビトール溶液（１．０ｍｌ／分）とを混合し、それらを６０℃で反応させることによって、ジアゾメタンを調製した。反応時間は８５秒であった。ジアゾメタンを有機層に抽出するために、この均一溶液にＮａＣｌ−水の連続流れ（２．０ｍｌ／分）およびＭＴＢＥ／ヘプタン（５０／５０）の連続流れ（３．０ｍｌ／分）を添加した。ジアゾメタンを含む有機層は膜を透過し、そこで、それは、反応温度Ｔ２（滞留時間４９〜７４秒）で、０．５Ｍ  β−ニトロ−スチレン／ＭＴＢＥ−ヘプタン溶液と反応した。有機溶液を１Ｈ−ＮＭＲで分析した。結果を表５に示す。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
二重結合の部分的な異性化を検出した。形成された２つの生成物は、５％未満の３−ニトロ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾールおよび約３６％の３−ニトロ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールである。
【００７５】
［実施例７］
実施例２で説明したような連続的な反応器の構成において、ジアゾメタンの桂皮酸メチルへの環化付加を行った。１．２Ｍ  ＫＯＨ／２−プロパノール（０．５ｍｌ／分）と０．４Ｍ  Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）／カルビトール溶液（１．０ｍｌ／分）とを混合し、それらを６０℃で反応させることによって、ジアゾメタンを調製した。反応時間は８５秒であった。ジアゾメタンを有機層に抽出するために、この均一溶液にＮａＣｌ−水の連続流れ（２．０ｍｌ／分）およびＭＴＢＥ／ヘプタン（５０／５０）の連続流れ（３．０ｍｌ／分）を添加した。ジアゾメタンを含む有機層は膜を透過し、そこで、それは、反応温度Ｔ２（滞留時間４９〜７４秒）で、０．５Ｍ  桂皮酸メチル／ＭＴＢＥ−ヘプタン溶液と反応する。有機溶液を１Ｈ−ＮＭＲで分析した。結果を表６に示す。
【００７６】
【表６】
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【００７７】
二重結合の部分的な異性化が検出される。形成された２つの異性体は、１０％の４−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルおよび５２％の４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルである。
【００７８】
［実施例８］
水中の１．０Ｍ  Ｎ−メチル−尿素および１．１Ｍ  亜硝酸ナトリウムの溶液の連続流れ（０．５０ｍｌ／分）をフローリアクター中に供給し、ＭＴＢＥ／ＴＨＦ／水（９６／４／１．５体積）中の０．５Ｍ  硝酸の連続流れ（１．３ｍｌ／分）と連続的に混合した。６０℃での３分の反応時間後に、反応混合物はフローリアクターに入り、そこで、それを、水中の４．０Ｍ  水酸化カリウムの溶液の連続流れ（０．６ｍｌ／分）と混合した。次いで、０℃での３０秒の反応時間後に、有機溶媒および形成されたジアゾメタンが膜を透過し、これをＭＴＢＥ／ヘプタン（５０／５０体積）中の１．０Ｍ  安息香酸の流れ（１ｍｌ／分）と接触させた。２０℃での２分の反応時間後に、ＧＣで測定したところ、有機相は、Ｎ−メチル−尿素に基づき４８％の収率を示す、安息香酸メチルを含有していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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