(57)【要約】  一般的炎症、関節炎、リウマチ疾患、変形性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血等の自己免疫疾患を含むがそれらに限定されない慢性炎症性病態、過敏症の全ての形態を含むアレルギー性病態の治療のための、置換された二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。また、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫等の白血病、および乳癌等の固形腫瘍を含むが、それらに限定されない、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療するための方法も可能にする。2013527123.tif 000213
2013527123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2013527123.tif 000212
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであって、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であって、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される、０、１、２、または３個の置換基によって置換された不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、各例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、あるいはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは双方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ２−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつ前記Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ２−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９  は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、かつ
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、化合物またはその薬学的に許容される任意の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症を治療する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／２２０，４８８号の利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりこれによって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素、ならびにより詳細にはＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびかかる物質を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３′−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与している（概説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）を参照されたい）。これらのリン酸化シグナル伝達生成物を生み出すことに関与する酵素である、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）は、元々、ウイルス発癌タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３′−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体に関連する活性として特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２：３５８−６０（１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、多様な刺激で細胞を処理すると増加する。これは、成長因子の大部分、ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質、および抗原に対する受容体を通じるシグナル伝達を含み、したがってＰＩ３Ｋの活性化は、最も優勢でなくとも、哺乳類細胞表面受容体活性に関連する１つのシグナル伝達事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：１６５５−１６５７（２００２）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞増殖、遊走、分化、およびアポトーシスを含む広範な細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性に続いて生み出されるリン酸化脂質の下流標的は、十分に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質は、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが知られる（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）、Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。免疫細胞シグナル伝達の文脈で、ＰＨドメイン含有ＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、およびＥｔｋが含まれる。ファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性には、ＰＨのＰＩＰ３への結合が必須である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって制御されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）、ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある種のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴのアイソフォームは３つあり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連する。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、ＰＤＫ１もまた、それがＡＫＴと相互作用する膜にそれを集めるための３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインを有する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４））。体外では、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の幾つかのアイソフォームは、ＰＩＰ３によって直接に活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づき３つのクラスに分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を産生することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する一方で、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローン化により、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかとなった（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２））。それ以降、４つの特有のクラスＩ  ＰＩ３Ｋが特定されており、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと指定され、各々が特有の１１０ｋＤａ触媒サブユニッおよび制御サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δは、各々、同一の制御サブユニットｐ８５と相互作用する一方で、ｐ１１０γは、特有の制御サブユニットｐ１０１と相互作用する。後述の通り、ヒト細胞および組織中のこれらのＰＩ３Ｋの各々の発現パターンもまた特有である。ＰＩ３キナーゼ全般の細胞機能について、近年、豊富な情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームが果たす役割は完全には理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローン化が記載されている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与するタンパク質である、出芽酵母タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関連するとして特定された。また、組み換えｐ１１０α産物は、ｐ８５αに関連して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞中でＰＩ３Ｋ活性を生み出すことが示された。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０，４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと指定される、第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローン化は、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）に記載される。ｐ１１０βｍＲＮＡが、多数のヒトおよびマウス組織に、ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児由来腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞中に見出されており、このアイソフォームは、細胞中のｐ８５に関連し、遍在的に発現されるとされる。かかる広範な発現は、このアイソフォームが、シグナル伝達経路に幅広く重要であることを示唆する。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの特定は、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載される。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織制限様式で発現されることが観察された。それは、リンパ球およびリンパ系組織中で高レベルで発現され、免疫系のＰＩ３キナーゼ媒介型シグナル伝達において主要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ１７８：２３２８−２３３５（２００７）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６））。また、Ｐ１１０δは、乳房細胞、メラニン形成細胞、および内皮細胞中でより低いレベルで発現されることが示されており（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）、それ以降、乳癌細胞に選択的遊走特性を与えることに関与するとされている（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。また、Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、第５，８２２，９１０等、および第５，９８５，５８９号にも見出すことができる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）、および国際公開第９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプの各々において、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインの、標的タンパク質中のリン酸化チロシン残基（適切な配列前後関係で存在する）との相互作用によって、ＰＩ３キナーゼを形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５））。３つの遺伝子によってコードされる、ｐ８５の５つのアイソフォームが特定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、およびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替的な転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α、およびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））。ｐ８５αは、遍在的に発現される一方で、ｐ８５βは、主に脳およびリンパ系組織に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットとＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットとの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要とされると思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合もまた、ＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローン化は、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性を明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関連するが（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）、指摘の通り、標的サブユニットとしてｐ８５を活用しない。代わりに、ｐ１１０γは、それもまたヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットに結合するｐ１０１制御サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγに対するｐ１０１制御サブユニッは、元々はブタにおいてクローン化され、ヒト相同分子種は後に特定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域と、ｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用は、Ｇβγを通じてＰＩ３Ｋγを活性化することが知られる。近年、ｐ１０１−相同体である、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が特定されている（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６），Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同であり、またＧタンパク質結合受容体のｐ１１０γ下流の活性を媒介する。ｐ１０１と異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓において高度に発現され、ＰＩ３Ｋγ心機能に必須であり得る。
【００１２】
構造的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開第９６／２５４８８号に記載される。この刊行物は、その中でインターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２残基フラグメントがマウスｐ１１０のＮ末端に対するリンカー領域を通じて融合される、キメラ融合タンパク質の調製を開示する。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、外見上、無傷ｐ８５に匹敵する様態でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼは、それらのアミノ酸同一性によって、またはそれらの活性によって特定することができる。この増大する遺伝子ファミリーの追加的なメンバーは、出芽酵母のＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２を含む、より遠縁の脂質およびタンパク質キナーゼ（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等のそれらの哺乳類相同体）、血管拡張性失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）、ならびにＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む。一般的には、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照されたい。
【００１４】
また、ＰＩ３キナーゼは、白血球活性の幾つかの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原に応答したＴ細胞の活性に重要な同時刺激分子である、ＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）、Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８を通じるＴ細胞の活性は、抗原による活性に対する閾値を低下させ、増殖反応の大きさおよび期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む幾つかの遺伝子の転写の増加に関連する（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１））。それがＰＩ３キナーゼともはや相互作用できないようなＣＤ２８の突然変異は、ＩＬ２産生を開始する機能の不全をもたらし、Ｔ細胞活性におけるＰＩ３キナーゼの必須の役割を示唆する。
【００１５】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広範に使用されている。しかしながら、これらの化合物は、それらがクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４つのメンバー間を識別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの各々に対するウォルトマンニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲にある。同様に、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８））。したがって、個々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの役割を研究する際の、これらの化合物の実用性が限定される。
【００１６】
ウォルトマンニンを用いる研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能がまた、Ｇタンパク質結合受容体を通じる白血球シグナル伝達の幾つかの態様に必要とされるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のアイソフォーム間を識別しないために、これらの研究からは、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームまたはアイソフォームがこれらの現象に関与し、概して正常組織および病変組織の両方において、どの機能を異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が果たすのかは依然として不明確である。ほとんどの組織中の複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの同時発現は、近年まで、各酵素の活性を分離する取り組みを混乱させてきた。
【００１７】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、近年、アイソフォーム特異的ノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発、ならびに異なるアイソフォームの一部に対するより選択的な阻害剤の開発により進歩している。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作出されており、双方とも胚性致死であり、これらのマウスからｐ１１０αおよびβの発現および機能についての情報はほとんど得ることができない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。より近年では、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を維持する、ＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフ中に単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが作出された。ノックアウトマウスと対照的に、ノックインアプローチは、シグナル複合体化学量論、足場機能を保存し、ノックアウトマウスよりも現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスに類似して、ｐ１１０αＤ９３３Ａ同型接合マウスは胚性致死である。しかしながら、異型接合マウスは、生存可能および繁殖可能であるが、インスリンの主要な調節因子であるインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリン様成長因子−１、およびレプチン作用を介して著しく鈍化したシグナル伝達を示す。これらのホルモンに対する欠陥応答性は、異型接合体における、高インスリン血症、耐糖能障害、過食症、脂肪症の増加、および全体的成長の低下につながる（Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究は、他のアイソフォームによって代替されない、ＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としての、ｐ１１０αの明確な非重複の役割を明らかにした。このアイソフォームの機能をさらに理解するためには、ｐ１１０βキナーゼ−デッドノックインマウスの説明を待つ必要があるだろう（マウスは作製されているが、未だに公開されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１８】
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼ−デッドノックインマウスは、双方とも作出されており、自然の免疫系の細胞の遊走における主要な欠陥およびＴ細胞の胸腺発達における欠陥を有する、同様のおよび軽度の表現型を全体的に示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４））。
【００１９】
ｐ１１０γに類似して、ＰＩ３Ｋδノックアウトおよびキナーゼ−デッドノックインマウスが作製され、それらは生存可能であり、軽度で同様の表現型を有する。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスは、その辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不可能であり、Ｂ細胞発達および機能、ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるδの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広範に研究されており、δが免疫系において果たす多様な役割を解明している。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞独立性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて著しく減衰され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。また、近年はｐ１１０δにおいて突然変異を有するヒト患者も記載されている。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全およびγ−低グロブリン血症を有する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１において、ｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１においてミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の特定された突然変異は有さず、彼の表現型は、研究されている範囲ではマウスにおけるｐ１１０δ欠損と一致している（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
【００２０】
アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発されており、全てのクラスＩ  ＰＩ３キナーゼアイソフォームに対するその効果は様々である（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。ｐ１１０αにおける突然変異が複数の固形腫瘍において特定されたため、αに対する阻害剤は望ましく、例えば、αの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、および乳癌の５０％に伴い、活性化突然変異が腸癌の５０％超および乳癌の２５％において説明されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬株式会社は、αおよびδを等効力で阻害し、βおよびγに対するのと比較してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２１】
Ｐ１１０βは、血栓形成に関与し（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、凝固障害を含む適応症用に考慮される（ＴＧＸ−２２１：β上で０．００７μＭ、δに対して１４倍選択的であり、γおよびαに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２２】
ｐ１１０γに対する選択的な化合物が、複数のグループによって、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０は、リウマチ性関節炎のマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５））、および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５））が示されている。
【００２３】
また、δ選択的な阻害剤も近年記載されている。最も選択的な化合物には、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）が含まれる。ＩＣ８７１１４は高ナノモル範囲（３桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性を欠く（約８倍）。この化合物は、試験されたいかなるタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６））。δ選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用して、ＢおよびＴ細胞活性化において主要な役割を果たすことに加えて、δは好中球遊走および感作された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥ媒介型のマスト細胞脱顆粒の部分的ブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むが、それらに限定されない異常な炎症病態に関与することも知られている多くの主要な炎症反応の重要な調節因子として出現している。この概念を支持するために、遺伝子ツールおよび薬理作用のある薬剤の両方を使用した研究からもたらされた、増大しつつある一連のｐ１１０δ標的検証データがある。したがって、δ選択的な化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））は、δがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて必須の役割を果たすことを実証した。機能するδの非存在下で、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が有意に減少し、これはアレルゲンＩｇＥ誘発性のマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるδの阻害は、オボアルブミン誘発性気道炎症を使用した喘息のマウスモデルにおける炎症および疾患を有意に寛解させることが示された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同一のモデルを使用したｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
【００２４】
炎症性および自己免疫性状況におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特性評価の必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδに関する我々の理解は、その制御サブユニットおよび細胞中の他のタンパク質の両方によるｐ１１０δの構造的相互作用のさらに詳細な説明を必要とする。また、アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナリング）およびβ（血小板活性化）に対する活性に関連する潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋδのより強力なおよび選択的または特異的な阻害剤の必要性も依然として存在する。特に、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的な阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求するために、およびアイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品の開発のために望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２：３５８−６０（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：１６５５−１６５７（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００）
【非特許文献１０】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ１７８：２３２８−２３３５（２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５）
【非特許文献２３】Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２）
【非特許文献２４】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５）
【非特許文献２５】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９）
【非特許文献２６】Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）
【非特許文献２７】Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５）
【非特許文献２８】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４）
【非特許文献２９】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）
【非特許文献３０】Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）
【非特許文献３１】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６）
【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１）
【非特許文献３３】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４）
【非特許文献４１】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）
【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７）
【非特許文献４５】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２）
【非特許文献５３】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）
【非特許文献５４】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するために有用な、一般式
【００２８】
【化１】
2013527123.tif 000003
を有する新規クラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有しながら、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによってＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介された疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一態様は、構造
【００３０】
【化２】
2013527123.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｘ６は、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、ここでＸ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの２つより多くがＮであることはなく、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合、またはＯ結合された、飽和、部分飽和、または不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、1個より多いＯもしくはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の飽和または部分飽和複素環式環から選択され、この環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、1個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニ��ロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３１】
本発明の別の態様は、構造
【００３２】
【化３】
2013527123.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｘ６は、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、ここでＸ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの２つより多くがＮであることはなく、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の飽和または部分飽和複素環式環から選択され、この環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様は、構造
【００３４】
【化４】
2013527123.tif 000006
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨ、シアノ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３５】
本発明の別の態様は、構造
【００３６】
【化５】
2013527123.tif 000007
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３７】
本発明の別の態様は、構造
【００３８】
【化６】
2013527123.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３９】
本発明の別の態様は、構造
【００４０】
【化７】
2013527123.tif 000009
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、各例において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、かつ
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００４１】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【００４２】
【化８】
2013527123.tif 000010
を有し、式中、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００４３】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【００４４】
【化９】
2013527123.tif 000011
を有する。
【００４５】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【００４６】
【化１０】
2013527123.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される。
【００４７】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【００４８】
【化１１】
2013527123.tif 000013
を有し、式中、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される。
【００４９】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｎである。
【００５０】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）である。
【００５１】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、各々Ｃである。
【００５２】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ２は、Ｎである。
【００５３】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ３は、Ｎである。
【００５４】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ４は、Ｎである。
【００５５】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ５は、Ｎである。
【００５６】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｙは、Ｎ（Ｒ８）である。
【００５７】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
【００５８】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、炭素結合、もしくは酸素結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、この環は、０または１個のＲ２置換基によって追加的に置換され、かつこの環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって追加的に置換される。
【００５９】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、０、１、または２個のＮ原子を含有し、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の、６員の単環式環である。
【００６０】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、これらの両方は、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００６１】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、フェニルであるか、または独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００６２】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、フェニルである。
【００６３】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ２は、Ｈである。
【００６４】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ６は、ＮＨＲ９である。
【００６５】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ６は、ＮＨ２である。
【００６６】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択される。
【００６７】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから選択される。
【００６８】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介型病態または障害を治療する方法に関する。
【００６９】
ある種の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞、および冠動脈疾患から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、２型糖尿病から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある種の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００７０】
本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症の治療に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。
【００７３】
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍、および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従った化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、薬剤として上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明の化合物は、概して複数の不斉中心を有してもよく、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００７８】
特に指示がない限り、次の定義が、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に適用される。
「Ｃα−βアルキル」は、分枝、環状、もしくは直線関係における最小のαおよび最大のβ炭素原子、または３つの任意の組み合わせを含むアルキル基を意味し、ここでαおよびβは、整数を表す。また、本項に記載されるアルキル基は、１個または２個の二重結合または三重結合を含有してもよい。Ｃ１−６アルキルの例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【００７９】
【化１２】
2013527123.tif 000014
【００８０】
「ベンゾ基」とは、単独で、または組み合わせて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、それは隣接して別の環に結合されるとき、ベンゼン様の環−−例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
【００８１】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるものなど）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるものなど）を表す。
【００８２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００８３】
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」は、上述の通りの、アルキル基を意味し、ここでアルキル鎖に結合される任意の数（少なくとも１つ）の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換される。
【００８４】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００８５】
【化１３】
2013527123.tif 000015
【００８６】
「Ｃα−βスピロアルキル」は、鎖または別の環、例えば、
【００８７】
【化１４】
2013527123.tif 000016
に結合された最小のαおよび最大のβ炭素原子を含む、ジェミナル結合されたアルキル環を意味する。
【００８８】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の単結合（例えば、ピペリジン）によって結合されて、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換のために外部結合を利用可能にする窒素原子である。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基塩が含まれる。本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適切な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン等を含む。「薬学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００９０】
「飽和、部分飽和、または不飽和の」は、水素で飽和されている置換基、水素でまったく飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。
【００９１】
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は、当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。
【００９２】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を経ることを防止するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル、および置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例としては、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と置換され得る、ベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩類が挙げられるが、それらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。適切なアシル基、アルコキシカルボニル基、およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用でき、例えば、第一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。また、アミノ保護基は、それらが結合された窒素と共に、複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジル等のように、一置換、二置換、または三置換され得る。また、アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通じて保護されてもよい。また、アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、ａｒアルキル基である。また、アルキル基も、ｔｅｒｔ−ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【００９３】
シリル保護基は、任意に、１個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基により置換される、ケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、それらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、個別の反応ステップとしてまたはアルコール基との反応中にインサイツでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはＤＭＦとそれらの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野に精通する者に周知である。
【００９４】
保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の適切な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解による、ベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解下で除去することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは次の例
【００９６】
【化１５】
2013527123.tif 000017
に例証され、本明細書においては１つの形態が命名され、記載され、表示され、および／または特許請求されているが、全ての互変異性形態は、かかる命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。
【００９７】
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等の体内の生理作用を通して本発明の化合物に化学的に変化する、活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の、多様なエステルが挙げられる。アミンは、体内でエステラーゼによって切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示している。
【００９８】
本明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」および「は、．．．または．．．である」という表現を使用する種の列挙（時にマーカッシュグループと称される）を含有する。本表現が、本出願に使用される場合、特に記載のない限り、グループ全体、またはその任意の単一メンバー、またはその任意のサブグループを含むことが意図される。本表現の使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除去を限定することを決して意図されていない。
【００９９】
また、本発明は、自然界で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実を除いて、本明細書に列挙される化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等である、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【０１００】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物が、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布検定に有用である。トリチウム同位体、すなわち３Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃが、それらの調製および検出の容易性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の延長または必要投与量の低減を提供することができ、故に状況によっては好ましい可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は、概して、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。
実験
【０１０１】
次の略号が使用される：
ａｑ．−          水溶液
ＢＩＮＡＰ−      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ−      濃縮
ＤＣＭ−          ジクロロメタン
ＤＭＦ−          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−      酢酸エチル
ＥｔＯＨ−        エチルアルコール
ｈ−              時間（複数可）
ｍｉｎ−          分
ＭｅＯＨ−        メチルアルコール
ＭｓＣｌ−        メタンスルホニルクロリド
ｒｔ−            室温
ｓａｔｄ−        飽和
ＴＨＦ−          テトラヒドロフラン
概要
【０１０２】
下で使用される試薬および溶媒は、商業的供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは、次の順で一覧にされる：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、広域一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）単位でのカップリング定数（複数可）およびプロトン数。質量分析結果は、質量電荷比、続いて、各イオンの相対存在量として報告する（括弧内）。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。全ての化合物は、アセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水を送達溶媒として使用する陽ＥＳＩモードで分析され得る。逆相分析用ＨＰＬＣは、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを用いて、アセトニトリル：０．１％ＴＰＡを含む水で溶出して行った。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用いて、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏで溶出して行った。
【０１０３】
４−アミノ−６−（３−アリール−キノリン−２−イル）メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０１０４】
【化１６】
2013527123.tif 000018
一般的方法Ａ：
【０１０５】
【化１７】
2013527123.tif 000019
【０１０６】
一般的手順：無水ＴＨＦ中のＡ１の溶液（１当量）を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４、２当量）を無水Ｅｔ２Ｏ中の溶液として添加した。反応物を室温まで温めさせ、３時間撹拌し、その時間の後、１Ｘの水、１Ｘの１５％ＮａＯＨ、および３Ｘの水の後続添加によって反応停止させた（Ｘ＝使用されたＬｉＡｌＨ４のグラム）。ろ過および濃縮により、化合物Ａ２を得た。化合物Ａ２（１当量）をＤＣＭ中に溶解させ、ＭｎＯ２（８当量）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。ろ過および濃縮により、Ａ３を得た。化合物Ａ３（１当量）をアセチルアセトン（１．２当量）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１当量）に添加した。反応物を６０℃で最初に加熱し、次いで温度を９０℃まで上昇させた。反応が完了に到達したことが決定されると、それを室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨを約９に調節した。固体をろ過し、水で洗浄してＡ４を得た。化合物Ａ４（１当量）を、ＥｔＯＨ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）およびピリジン（１．１当量）と組み合わせた。反応物を加熱還流させ、反応が完了に到達したことが決定されると、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離した。有機層を飽和ＣｕＳＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ５を得た。化合物Ａ５をアセトン中に溶解させ、０℃まで冷却した。これにｐ−ＴｓＣｌ（１当量）およびＮａＯＨ水溶液（１当量）を添加した。反応物を７０℃まで加熱した。反応が完了に到達した後、それを室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解させた。層を分離し、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮してＡ６を得た。化合物Ａ６（１当量）を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０当量）中に溶解させ、反応が完了に到達したことが決定されるまで、９５℃まで加熱した。反応物を再び０℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを約１０に調節した。固体をろ過し、水で洗浄してＡ７を得た。化合物Ａ７を室温の４８％ＨＢｒ中に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。この溶液に水中の亜硝酸ナトリウム（１．５当量）を添加した。１０分後、溶液を０℃のＨＢｒ中の臭化銅（Ｉ）（１．１当量）のスラリーにピペットを介して移した。混合物を室温まで温めさせ、ＬＣ／ＭＳによって反応完了についてモニターした。反応が完了した後、それを再び０℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨを約９に調節した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。乾燥後、固体をＤＣＭ中でスラリー化し、０．４５μＭろ過器を通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中５％ＥＡ）により、Ａ８を得た。化合物Ａ８（１当量）をＡｃＯＨ中に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）を単回分量で添加した。反応物を８０℃まで１時間加熱した後、室温まで冷却し、１０ｍＬの水および５０ｍＬのヘキサンで希釈した。全ての固体が溶解するまで、混合物を激しく振とうした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物Ａ９を得た。化合物Ａ９をＤＭＦ中、フタルイミド（１当量）および炭酸カリウム（１当量）と組み合わせた。ＬＣ／ＭＳによってそれが完了に到達したことが決定されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を沸騰したＥｔＯＡｃ中でスラリー化することによって精製し、０℃まで再び冷却した。固体生成物のろ過および１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃでの洗浄により、Ａ１０を得た。
【０１０７】
一般的方法Ｂ
【０１０８】
【化１８】
2013527123.tif 000020
化合物Ａ１０（１当量）、アリール−スタンナンＢ１（１．５当量）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１当量）を組み合わせ、無水１，４−ジオキサンで希釈した。ＬＣ／ＭＳによって完了が判定されるまで、混合物を１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｂ２を得た。
【０１０９】
一般的方法Ｃ：
【０１１０】
【化１９】
2013527123.tif 000021
ＤＭＦ中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．１当量）、炭酸カリウム（３当量）、ボロン酸Ｃ１（１．５当量）、Ａ１０の混合物を、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと決定されるまで窒素雰囲気で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物Ｂ２を得た。
【０１１１】
一般的方法Ｄ：
【０１１２】
【化２０】
2013527123.tif 000022
化合物Ｂ２をＥｔＯＨ中でスラリー化し、ヒドラジン水和物（１０当量）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって完了に到達したことが決定されるまで、反応物を７５℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／水中に溶解させた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してＤ１を得た。化合物Ｄ１をｎ−ブタノール中、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）と組み合わせた。混合物を１１５℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過した。固体生成物を冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて最終化合物Ｄ２を得た。追加的に、Ｄ２を高温のＥｔＯＡｃ中でスラリー化することによる精製が行われてもよい。
【０１１３】
一般的方法Ｅ：
【０１１４】
【化２１】
2013527123.tif 000023
化合物Ｅ１をＤＣＭ中に溶解させ、湿潤モンモリロナイト粘土およびオキソン（２．５当量）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと決定されるまで、混合物を室温で撹拌し、次いでろ過し、濃縮して化合物Ｅ２を得た。
【０１１５】
具体的実施例：方法Ａ
（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノールの合成
【０１１６】
【化２２】
2013527123.tif 000024
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１５．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、１００ｍＬの無水ＴＨＦを添加した。反応物を０℃まで冷却し、２００ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中溶液として水素化リチウムアルミニウム（７．６８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めさせ、３時間撹拌し、その時間の後、７．７ｍＬ水、７．７ｍＬの１５％ＮａＯＨ、および３０ｍＬの水でそれを反応停止させた。反応物を３００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１１７】
２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒド
【０１１８】
【化２３】
2013527123.tif 000025
（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１３．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を３１９ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。二酸化マンガン（６６．５ｇ、７６５ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト（商標）を通してろ過し、ＤＣＭですすいだ。ろ液を真空で濃縮して２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０１１９】
１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【０１２０】
【化２４】
2013527123.tif 000026
アセチルアセトン（４．００ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒド（４．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を室温で組み合わせ、撹拌して溶解させた。この溶液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２０分間、次いで９０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、３４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで若干塩基性（ｐＨ約８）になるまで反応停止させた。大量の固体が沈殿、それをろ過し、水で洗浄した。固体を一晩風乾させて１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０４．１（Ｍ＋１）。
【０１２１】
（Ｅ）−１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシム
【０１２２】
【化２５】
2013527123.tif 000027
１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３８ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）およびピリジン（０．６６２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流させた。３時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、水、飽和ＣｕＳＯ４、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｅ）−１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。（注：ＮＭＲは最大９．２５ｐｐｍまでしか記録されない）。
【０１２３】
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミド
【０１２４】
【化２６】
2013527123.tif 000028
（Ｅ）−１−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシム（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液にｐ−ＴｓＣｌ（６１２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、続いて３．２ｍＬの水中ＮａＯＨ（１２８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、次いで７０℃まで２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解させた。層を分離し、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃによる水相の抽出によって追加的な物質を回収した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１９．１（Ｍ＋１）。
【０１２５】
８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミン
【０１２６】
【化２７】
2013527123.tif 000029
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミド（５８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩化水素水溶液（２６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、１０当量）中に溶解させた。反応物を９５℃まで１．５時間加熱し、次いで０℃まで冷却した。酸性反応物を、約３０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０になるまで注意深く反応停止させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７ｄｄ（Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
３−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン
【０１２８】
【化２８】
2013527123.tif 000030
８−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの４８％ＨＢｒ中に室温で溶解させ、次いで０℃まで冷却した。この溶液に０．５ｍＬ水中の亜硝酸ナトリウム（０．０２７ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、溶液を０℃の０．２ｍＬ  ＨＢｒ中の臭化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のスラリーにピペットを介して移した。混合物を室温まで温めさせ、ＬＣ／ＭＳによって反応完了についてモニターした。反応が完了した後、それを再び０℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）によりｐＨを約９に調節した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。乾燥後、固体をＤＣＭ中でスラリー化し、０．４５μｍろ過器を通してろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、３−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９．９、２４１．９（Ｍ＋１）。
【０１２９】
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン
【０１３０】
【化２９】
2013527123.tif 000031
３−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（９０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（７５０μＬ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（６６．７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで１時間加熱した後、室温まで冷却し、１０ｍＬ水および５０ｍＬのヘキサンで希釈した。全ての固体が溶解するまで、混合物を激しく振とうした。有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ヘキサン中、３％ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、８％３−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン出発物質で汚染された、所望の生成物３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。ｓ  質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１９．９（Ｍ＋１）。
【０１３１】
２−（（３−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３２】
【化３０】
2013527123.tif 000032
炉乾燥させたフラスコ中に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１０８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン（２３５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を組み合わせた。フラスコを高真空下で３０分間さらに乾燥させ、次いでＮ２でパージした後、３ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬ水（２回）、１０ｍＬ  ＮａＨＣＯ３（１回）、および１０ｍＬブライン（１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を精製し、５ｍＬの沸騰したＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、０℃まで再び冷却した。固体生成物のろ過、および６ｍＬの１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃでの洗浄により、２−（（３−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．９、３８７．０（Ｍ＋１）。
【０１３３】
方法Ｂの具体的実施例：
２−（（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３４】
【化３１】
2013527123.tif 000033
２−（（３−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１０４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を組み合わせ、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）で希釈した。混合物を１００℃まで２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
方法Ｃの具体的実施例。
２−（（８−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３６】
【化３２】
2013527123.tif 000034
３ｍＬのＤＭＦ中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２１．２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、３当量）、フェニルボロン酸（４７．５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−（（３−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した。３時間後、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと決定された。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥＡ）による精製により、２−（（８−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４３（一連のｍ、５Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８３．０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
方法Ｄの具体的実施例：
（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メタンアミン
【０１３８】
【化３３】
2013527123.tif 000035
２−（（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２１６ｍｍｏｌ）の８３ｍｇ分量に、７５℃の４ｍＬ  ＥｔＯＨを添加した。このスラリーにヒドラジン、一水和物（１０５μＬ、２．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時簡後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、真空で濃縮した。加熱および超音波処理により、残留物をＥｔＯＡｃ／水中に溶解させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。このようにして、（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メタンアミンを得、さらなる精製を行わずにそれを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．００Ｈｚ、ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：Ｎ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０１４０】
２，５−ジクロロキノリン−３−イルボロン酸
【０１４１】
【化３４】
2013527123.tif 000036
冷ＴＨＦ（３３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、１．１当量）の溶液に、−２０℃のヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量、２．５Ｍ、６．２ｍＬ）の溶液を滴加した。得られたＬＤＡ溶液を０℃で３０分間保持し、−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２，５−ジクロロキノリン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１２６５７）（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加速度を調節することによって（１５分間）、温度を−７２℃未満に制御した。さらに５分後、ホウ酸トリメチル（２．４ｍＬ、１．５当量）を滴加した。３０分後、反応物を水で反応停止させ、ｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、淡黄色の固体を得、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）、続いてヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ、１Ｈ），７．９８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
２，５−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン
【０１４３】
【化３５】
2013527123.tif 000037
２，５−ジクロロキノリン−３−イルボロン酸（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（０．８９ｍＬ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、３％）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）の混合物をＮ２下で８５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ヘキサン、１／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３〜８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルバルデヒド
【０１４５】
【化３６】
2013527123.tif 000038
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２，５−ジクロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．２ｍＬ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ、０．０５当量）の混合物をＮ２下で４時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／８）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色の固体を得た。アセトン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のこの固体（２３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および触媒量のＯｓＯ４の混合物を、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（３５１ｍｇ、３．７当量）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の上の残留物の溶液を、ＮａＩＯ４（５２０ｍｇ、３当量）、続いて触媒量のＯｓＯ４で処理した。後処理後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０１４６】
Ｎ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１４７】
【化３７】
2013527123.tif 000039
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、１．５当量）を１分量で添加した。次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出し、組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去、続いてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）により、白色の固体を得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の上の物質の溶液を室温のＳＯＣｌ２（０．１３ｍＬ、５当量）で処理した。溶媒の除去およびＮａＨＣＯ３水溶液での処理により、淡黄色の固体（８０ｍｇ）を得た。上の固体を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のフタルイミド（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のカリウム塩で室温で２時間処理した。水を添加し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して白色の固体を得た。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のこの白色の固体（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０７９ｍＬ、１０当量）の混合物を２時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、後処理した。溶媒の除去により黄色の油を得、それをＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、６−クロロプリン（４７ｍｇ、１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（０．０８８ｍＬ、２当量）で、還流状態で処理した。室温まで冷却した後、固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、それによりＮ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋１）。
実施例２：Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、および実施例３：Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６アミンの調製
【０１４８】
【化３８】
2013527123.tif 000040
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２当量、０．１１ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水で粉砕し、７０ｍｇの粗生成物を得た。  ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）エタノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（７３ｍｇ、１．２当量）、フタルイミド（４１ｍｇ、１．２当量）、およびＤＩＡＤ（５６ｍｇ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより明確な生成物ピークを検出した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィーに供し、２−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンとして、８１ｍｇの所望の生成物を得た。２ｍＬ  ＥｔＯＨ中のこの物質（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（６０ｍｇ、１０当量）の溶液を９０℃まで３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより明確な生成物ピークを検出した。通常の水による反応停止後、５０ｍｇの所望の生成物を得た。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノリン−２−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（３１ｍｇ、１．２当量）、およびヒューニッヒ塩基（０．０３８ｍＬ、１．３当量）の溶液を９０℃まで一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳにより明確な生成物ピークを検出した。通常の水による反応停止後、粗残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１５％）によって精製し、ラセミ体として５０ｍｇの固体を得た。キラルＨＰＬＣ（ＩＡカラム、１０％ＩＰＡ／９０％ヘキサン、４５分間）によるさらなる分離により、白色の固体としてＮ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、およびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６アミンを得た。Ｓ鏡像異性体について：１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ、Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）。１．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）；Ｒ鏡像異性体については：１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）。１．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ���ｅ＝４１９（Ｍ＋１）。
実施例４：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１４９】
１−（６−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）エタノン
【０１５０】
【化３９】
2013527123.tif 000041
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、余剰のＳＯＣｌ２を蒸発させた。得られた酸塩化物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させた。マグネシウムメトキシド（４７ｍＬ、１０重量％、５４ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のペンタン−２，４−ジオン（６ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。４０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、０℃で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の酸塩化物溶液を混合物中に滴加した。次いで得られた反応混合物を３０分間加熱還流させた。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する氷水（１０ｍＬ）中に混合物を注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、それにより粗中間体３−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）ペンタン−２，４−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．９（Ｍ＋１）。水酸化カリウム（１００ｍＬ、２０％、５４ｍｍｏｌ）および３−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）ペンタン−２，４−ジオン（１３．７５ｇ、粗）の混合物を１時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、それを中和し、濃縮ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、それにより粗１−（６−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）エタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）。Ｓ  質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０５．９（Ｍ＋１）。
【０１５１】
２−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１５２】
【化４０】
2013527123.tif 000042
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）エタノン（１．０６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＭＣで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製、２−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノン
【０１５４】
【化４１】
2013527123.tif 000043
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中、２−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（５６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２５８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８５ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、フッ化セシウム（７５８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（６３ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製、１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノール
【０１５６】
【化４２】
2013527123.tif 000044
１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノン（３００．０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、および水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌した。次いでセライト（商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、溶媒の蒸発、およびヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６．９（Ｍ＋１）。
【０１５７】
２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン
【０１５８】
【化４３】
2013527123.tif 000045
塩化チオニル（０．４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタノール（３２５．０ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）に添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。Ｅｔ２Ｏ溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０４．９（Ｍ＋１）。
【０１５９】
１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１６０】
【化４４】
2013527123.tif 000046
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２９ｍｇ、４９６μｍｏｌ）の溶液に、０℃の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、２０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン（１５１．０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。ろ過後、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、それにより１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３０．０（Ｍ＋１）。
実施例５：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および実施例６：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６１】
【化４５】
2013527123.tif 000047
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．９ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液を、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２２ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、１０μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．３ｍＬ、５７７μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。追加的な分量のピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２２ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、１０μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．３ｍＬ、５７７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液と共にＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ、２Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９．９（Ｍ＋１）；また１−（１−（６−フオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．６ｍｇ、１７％）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．９（Ｍ＋１）。
実施例７：３−エチニル−１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６２】
【化４６】
2013527123.tif 000048
トリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７．６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、８２μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１９ｍｇ、２７μｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１０８８μｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いで水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１５ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液と共にＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、３−エチニル−１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２７．９（Ｍ＋１）。
実施例８：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６３】
【化４７】
2013527123.tif 000049
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９２．４ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の溶液を、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、３５μｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５４ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。Ｅｔ２Ｏ溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液と共にＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８３．９（Ｍ＋１）。
実施例９：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６４】
【化４８】
2013527123.tif 000050
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６８．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液を、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、２６μｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（４１．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．４ｍＬ、８００μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。Ｅｔ２Ｏ溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：３：６）を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ｓ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８６．９（Ｍ＋１）。
実施例１０：１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６５】
【化４９】
2013527123.tif 000051
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、９４μｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．８ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、および５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（４２ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１１０℃まで１６時間加熱した。得られた混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１０：１）で希釈し、溶液を水、およびブラインで洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（０．５：５：５）を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８７．１（Ｍ＋１）。
実施例１１：４−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および実施例１２：４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製
【０１６６】
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０１６７】
【化５０】
2013527123.tif 000052
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５１５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（２９２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１２０℃で３．５時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１６１．１（Ｍ＋１）。
【０１６８】
４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０１６９】
【化５１】
2013527123.tif 000053
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の溶液に、０℃の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、（１６ｍｇ、４１２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン（１１４．１ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、ろ過後に、４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。
【０１７０】
４−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０１７１】
【化５２】
2013527123.tif 000054
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ１０：１（１．５ｍＬ）中の４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６６．６ｍｇ）を、溶出液としてヘキサン中１５％イソプロパノールを用いるキラルＨＰＬＣ分割（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、３０×２５０ｍｍ、５ｍｍ）に供し、それにより２５４ｎｍの９９％の鏡像体過剰率で収集した第１の画分、４−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および２５４ｎｍの９９％の鏡像体過剰率で収集した第２の画分、４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２４〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）であった。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９．１（Ｍ＋１）。
実施例１３：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０１７２】
２−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０１７３】
【化５３】
2013527123.tif 000055
１−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（５．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびメチルメルカプタンナトリウム（１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２４時間加熱した。次いで混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、それにより２−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．６９〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４３〜１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１６．０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
２−（メチルスルホニル）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０１７５】
【化５４】
2013527123.tif 000056
過マンガン酸カリウム（９．１１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を、酢酸（１０ｍＬ）、およびベンゼン（８０ｍＬ）の混合物中の２−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．９９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（０．０１８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液を、紫色が消失するまで混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、２−（メチルスルホニル）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジンを得た。ｓ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４８．１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノン
【０１７７】
【化５５】
2013527123.tif 000057
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（７７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、および２−（メチルスルホニル）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（８５８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１１０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒の除去、続いてヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４５．０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１７９】
【化５６】
2013527123.tif 000058
モレキュラーシーブ４Ａ（１．０ｇ）を含む、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノン（２２０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、（ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（０．０７７ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、およびチタンテトラエトキシド（０．２６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、４日間加熱還流させた。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。次いでセライト（商標）のパッドを通して混合物をろ過し、ＤＣＭですすいだ。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１：１：０．１）Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１：１：０．１）の勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｓ、０．４Ｈ）、８．６２（ｓ、０．６Ｈ）、８．３６〜８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．８０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１．８Ｈ）、３．２７（ｓ、１．２Ｈ）、３．０３（ｓ、１．８Ｈ）、２．８８（ｓ、１．２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４８．０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１８１】
【化５７】
2013527123.tif 000059
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトライド（１．５１ｍＬ、１．０Ｍ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５：５：０．５）の勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５０．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン
【０１８３】
【化５８】
2013527123.tif 000060
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（８７３μＬ、４．０Ｍ、３．４９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０：０．０５）の勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４６．０（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１８５】
【化５９】
2013527123.tif 000061
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（８５．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３８．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７．２μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６〜８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ、２Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６４．０（Ｍ＋１）。
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、および実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０１８６】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート
【０１８７】
【化６０】
2013527123.tif 000062
ヘキサン（１２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ピリジル酢酸塩酸塩（５．０７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下、−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ−アラニンメチルエステル（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し、冷浴を室温まで徐々に加温した。反応混合物を水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６５．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール
【０１８９】
【化６１】
2013527123.tif 000063
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（０．７３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を分量に分けて０℃で添加した。得られた混合物を１．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、１ｍＬの水、１ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）、および２ｍＬの水を添加した。得られた混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、濃縮した。残留物、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノールを次の反応のために直接使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４２．０（Ｍ＋１）。
【０１９０】
２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒド
【０１９１】
【化６２】
2013527123.tif 000064
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（４．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）（炎熱および５分間のオイルポンプ真空下で新たに活性化した）を共に添加し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。セライト（商標）のパッド上のろ過およびＤＣＭでのすすぎ、続いて溶媒の除去、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒドを得た。ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４０．１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０１９３】
【化６３】
2013527123.tif 000065
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒド（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流させた。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、５．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン
【０１９５】
【化６４】
2013527123.tif 000066
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（６００ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６０分間撹拌した。この時、追加量のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９７】
【化６５】
2013527123.tif 000067
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の、１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（４４１ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（２５５ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４５μＬ、１．９８０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１４〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝９．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９〜５．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、および（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９９】
【化６６】
2013527123.tif 000068
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをキラル分離（ＩＣ２５０ｘ３０ｍｍカラム）に供して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ、２Ｈ）、８．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ、１Ｈ）、１．４７（ｂｒ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）；また（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
【０２００】
同一のまたは類似した合成手順を用いて、適切な試薬で置換しながら、次の化合物を調製した。
実施例１６：Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−アミンの調製
【０２０１】
【化６７】
2013527123.tif 000069
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４６．０（Ｍ＋１）。
実施例１７：Ｎ４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【０２０２】
【化６８】
2013527123.tif 000070
Ｎ４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ、２Ｈ）、５．５２（ｂｒ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６１．１（Ｍ＋１）。
実施例１８：Ｎ４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【０２０３】
【化６９】
2013527123.tif 000071
Ｎ４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｂｒ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６１．１（Ｍ＋１）。
実施例１９：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、および４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０２０４】
【化７０】
2013527123.tif 000072
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。４−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８７．１（Ｍ＋１）。
実施例２０：１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノン
【０２０５】
【化７１】
2013527123.tif 000073
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、２−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（２−ピリジル）スズ（２．６２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１１０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒の除去、およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：３）による残留物の精製により、１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２，９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．０（Ｍ＋１）。
【０２０６】
１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノール
【０２０７】
【化７２】
2013527123.tif 000074
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノン（３２８．２ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４６．６ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。セライト（商標）のパッド上での混合物のろ過およびＥｔＯＡｃでのすすぎ、溶媒の蒸発、およびヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６９．０（Ｍ＋１）。
【０２０８】
２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン
【０２０９】
【化７３】
2013527123.tif 000075
二塩化硫黄（０．０５８ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）ＥｔＯＨ（２１３ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）に添加した。添加後、混合物を室温で２分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を１５ｍＬのＮａＨＣＯ３（２５％、ｖ／ｖ）の希釈した飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中２０％ヘキサンを用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０〜８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（Ｓ）−４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０２１１】
【化７４】
2013527123.tif 000076
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの溶液に、鉱物油中（２７．８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）６０％分散の水素化ナトリウムを室温で１０分間撹拌しながら添加した。混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン（１８１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２日間撹拌を継続した。次いで炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃でさらに７時間撹拌を継続した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を濃縮し、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を、溶出液としてヘキサン中１５％イソプロパノールを用いるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＩＡカラム、３０×２５０ｍｍ、５ｍｍ）に供し、それにより（Ｓ）−４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１．１（Ｍ＋１）；また（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１．１（Ｍ＋１）。
実施例２１：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および実施例２２：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
【０２１２】
２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド
【０２１３】
【化７５】
2013527123.tif 000077
１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、鉄粉（６．０２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５６．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０２１５】
【化７６】
2013527123.tif 000078
ＥｔＯＨ（２６．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）中のＴｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．６００ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド（０．５３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（０．３８２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を還流状態で１時間加熱した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳにより所望の生成物が示される。次いで反応物を室温まで冷却し、真空で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。
【０２１６】
１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン
【０２１７】
【化７７】
2013527123.tif 000079
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（６０２μＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。この時間の後、反応物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。次いでＨＣｌ（１．０Ｍ）を添加し、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相をｐＨ１４まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。
【０２１８】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０２１９】
【化７８】
2013527123.tif 000080
ブタノール（４．０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（９５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒューニッヒ塩基（１１６μＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５６．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、沈殿物を収集し、ヘキサンで洗浄して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を得た。ラセミ混合物をキラルＳＦＣによって分離して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．７６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．１１〜８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．８３（３Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．９、１．１Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．０（Ｍ＋１）；および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２１ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．７６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．１１〜８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．８３（３Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．９、１．１Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．０（Ｍ＋１）。（分離した鏡像異性体の各々のＰＩ３Ｋδ効力に基づいて絶対配置を割り当てた）。
実施例２３：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリル、および実施例２４：２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリルの調製ｓ
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０２２１】
【化７９】
2013527123.tif 000081
ＮＭＰ／Ｃｙ２ＮＭｅ（３．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、パラジウムビス（トリフルオロ酢酸塩）（３１．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（８９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、およびシアノトリブチルスズ（９９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、分離した有機層を乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５．０
【０２２２】
２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボニトリル
【０２２３】
【化８０】
2013527123.tif 000082
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（３０９μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間撹拌した。この時間の後、反応物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。次いでＨＣｌ（１．０Ｍ）を添加し、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相をｐＨ１４まで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７５．２
【０２２４】
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリル、および２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリル
【０２２５】
【化８１】
2013527123.tif 000083
ブタノール（１．５ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボニトリル（４３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒューニッヒ塩基（５４．５μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２６．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで一晩冷却させた。得られた白色の固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、２−（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリルのラセミ混合物を得た。キラルＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリルとなった：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ）、７．６５〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８、１．２Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、６．７Ｈｚ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．０；また２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリルとなった：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ）、７．６５〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８、１．２Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、６．７Ｈｚ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．０（分離した鏡像異性体の各々のＰＩ３Ｋδ効力に基づいて絶対配置を割り当てた）。
実施例２５：４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【０２２７】
【化８２】
2013527123.tif 000084
ＥｔＯＨ（２６．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．６ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（０．３８２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ホルミルピリジン（０．２７７ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いでそれを９０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。
【０２２８】
１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン
【０２２９】
【化８３】
2013527123.tif 000085
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（９９μＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この時間の後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０。
【０２３０】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０２３１】
【化８４】
2013527123.tif 000086
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）中の、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１８．５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒューニッヒ塩基（４１．７μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で４時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、１０％〜６０％の勾配）によって精製して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．０Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０、１．０Ｈｚ）、８．２３〜８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ）、７．１５〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．２５〜５．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２。
実施例２６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【０２３３】
【化８５】
2013527123.tif 000087
ＥｔＯＨ（８．８４ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアルデヒド（０．０９２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化カリウム（０．１２７ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で２時間加熱した。この時間の後、反応物を真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。
【０２３４】
１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン
【０２３５】
【化８６】
2013527123.tif 000088
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（６６．０μＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この時間の後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０。
【０２３６】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０２３７】
【化８７】
2013527123.tif 000089
ブタノール（１．５ｍＬ）中の、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（９．２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．９３μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却した。得られた沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、ラセミ４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ、ｓ）、８．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．０Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ、ｂｓ）、１．３８〜１．４３（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２。
実施例２７：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０２３８】
２，４−ジクロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０２３９】
【化８８】
2013527123.tif 000090
ピリジン（１４．５６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中のジエチル２−フェニルマロン酸（３１．９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、４−フルオロアニリン（１０．００ｇ、９０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１３０℃まで加熱した。撹拌を１６時間継続し、その後、ＬＣＭＳにより出発物質がほとんど示されない。さらなるジエチル２−フェニルマロン酸（３１．９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り込み、ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、赤色の油として、粗エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパン酸を得た。ＴＨＦ−水（４０ｍＬ−１０ｍＬ）中の、エチル３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパン酸（１２ｇ、粗）の混合物を水酸化リチウム（１．０当量）で処理し、室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮しＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパン酸を得、次のステップでそのまま使用した。ポリリン酸（０．６Ｍ）中の、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパン酸の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、沈殿物が形成されるまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物をろ過し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２，４−ジオールを得た。６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２，４−ジオール（１当量）およびオキシ塩化リン（１０当量）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた茶色の残留物をＤＣＭ中に取り込み、水で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃの９：１混合物を用いる）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０２４１】
【化８９】
2013527123.tif 000091
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、３．０当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＤＣＭ錯体（３６６ｍｇ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２で５分間パージした後、加熱還流させた。６時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）上でのコンビフラッシュによって精製して、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリンとして、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１９〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン
【０２４３】
【化９０】
2013527123.tif 000092
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（０．４９１ｇ、２．０当量）の混合物をＮ２下で６０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／８）上でのコンビフラッシュにより精製し、２−エチル−６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリンとして、白色の固体を得た。２−エチル−６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３３６．５ｍｇ、０．７当量）を四塩化炭素（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に過酸化ベンゾイル（４１ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を還流状態で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬｓ）を添加した。層を分離し、水相をＣＨ２ＣＨ２（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。さらなる精製を行わずにこの物質をそのまま使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６、３７８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
２−（１−（６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２４５】
【化９１】
2013527123.tif 000093
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物をフタルイミドカリウム塩（８９ｍｇ、１．５当量）で一晩処理した。この時、５０％の出発物質が残っていた。反応混合物を６０℃まで２時間加熱し、この時、ＬＣＭＳによって完了が示された。反応を５００ｍｇ規模で反復した。２つの反応混合物を組み合わせ、Ｅｔ２Ｏと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１〜１／３）によって精製して、２−（１−（６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンとして、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミン
【０２４７】
【化９２】
2013527123.tif 000094
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、２−（１−（６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のオキソン（５５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応は不完全であった。．オキソン（５５６ｍｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を再び室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ）で、６０℃で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミンとして、淡黄色の油を得た。物質を次のステップでそのまま使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０２４８】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２４９】
【化９３】
2013527123.tif 000095
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミン（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（６８．２ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（０．０９４ｍＬ、１．２当量）の混合物を１３０℃まで一晩熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、逆ＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせ、濃縮し、ろ過して、４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルとして、白色の結晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．０９〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例２８：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０２５０】
【化９４】
2013527123.tif 000096
２−（１−（６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（０．２ｍＬ）で、６０℃で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油を得た。物質を次のステップでそのまま使用した。ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、この物質、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２８ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（３７．９μＬ、１．２当量）の混合物を１３０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、コンビフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製して、淡黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６〜８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋１）。
実施例２９：４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０２５１】
２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）アセトニトリル
【０２５２】
【化９５】
2013527123.tif 000097
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の、オキソン、一過硫酸化合物（１４．１２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）、２−（２−（メチルチオ）フェニル）アセトニトリル（１．６５ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、および５ｇ湿潤モンモリロナイト粘土（約  ２０重量％水）の混合物を室温で４時間激しく撹拌し、その時間の後、出発物質は残っておらず、ＬＣ−ＭＳによって主にスルホキシドが検出された。反応物をろ過して固体を除去し、ＤＣＭですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の固体を得、さらなる精製を行わずにそれを使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８０．１（Ｍ＋１）（スルホキシド）。
【０２５３】
８−フルオロ−３−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン−２−アミン
【０２５４】
【化９６】
2013527123.tif 000098
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、ナトリウムエトキシド（６．８７ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）、２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）アセトニトリル（１．６５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．２８１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃まで１時間加熱し、次いで室温に平衡化し、室温で一晩放置した。反応物を１００ｍＬ水と５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃとに分配し、一晩分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得た。さらなる精製を行わずに物質を使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０１．１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−アミン
【０２５６】
【化９７】
2013527123.tif 000099
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）キノリン−２−アミン（２．２６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．１１８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．８８１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、その時間の後、ＬＣ−ＭＳによって出発物質が残っていないことが示された。反応物を減圧下で濃縮し、濃縮物をＤＣＭと１０％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。さらなる精製を行わずに粗生成物を使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．０（Ｍ＋１）。
【０２５７】
８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５８】
【化９８】
2013527123.tif 000100
室温の塩酸（２．００ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−アミン（２０５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４４７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）をピペットによって２分間の期間にわたり滴加した。数時間以内に沈殿物が形成された。沈殿物をろ過によって収集し、水ですすぎ、Ｐ２Ｏ５上で真空下で乾燥させて、無色の固体として生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
２−クロロ−８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【０２６０】
【化９９】
2013527123.tif 000101
オキシ塩化リン（３ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中の、８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を各々２５ｍＬのＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の固体として生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ビニルキノリン
【０２６２】
【化１００】
2013527123.tif 000102
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の、炭酸セシウム（２５６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドＤＣＭ錯体（３２．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（１３２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、およびカリウムビニルトリフルオロボラート（２６３ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、次いでマイクロ波内で、１２０℃で１時間加熱し、その時間の後、ＬＣ−ＭＳによって所望の生成物のみが存在することが示された。反応物を２５ｍＬ  ＥｔＯＡｃと２５ｍＬ水とに分配した。有機層を２５ｍＬブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、鮮やかなオレンジがかった赤色の薄膜を得た。ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物を無色の薄膜として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２８．１（Ｍ＋１）。
【０２６３】
８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−カルバルデヒド
【０２６４】
【化１０１】
2013527123.tif 000103
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ビニルキノリン（８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１７２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（４．２２μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌し、その時間の後、白色の沈殿物が形成された。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を各々２５ｍＬのＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を２５ｍＬブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、生成物を無色の固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３０．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メタノール
【０２６６】
【化１０２】
2013527123.tif 000104
室温のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−カルバルデヒド（５７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．８２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その時間の後、ＬＣ−ＭＳによって所望の生成物のみが存在することが示された。水を反応物に添加し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の固体を得、さらなる精製を行わずにそれを使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３２．０（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルメタンスルホネート
【０２６８】
【化１０３】
2013527123.tif 000105
氷浴によって冷却したＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させたＭｓＣｌ（０．０１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬ  ＤＣＭ中の（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０分後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、一部の出発物質が残っていることが示され、各々追加的な０．２当量のＭｓＣｌおよびトリエチルアミンを添加した。１時間後、反応物を２０ｍＬ  ＤＣＭで希釈し、２０ｍＬ水を添加した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の薄膜を得た。さらなる精製を行わずに生成物を使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋１）。
【０２６９】
２−（アジドメチル）−８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【０２７０】
【化１０４】
2013527123.tif 000106
アセトニトリル（２ｍＬ）中の、アジ化ナトリウム（２２．２３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２．２５９ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した後、１ｍＬアセトニトリル中の（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した．反応混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、出発物質が残っておらず、所望の生成物が優位を占めることが示された。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を各々２５ｍＬのＤＣＭと水とに分配した。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の薄膜を得た。さらなる精製を行わずに生成物を使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５７．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メタンアミン
【０２７２】
【化１０５】
2013527123.tif 000107
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５６．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−（アジドメチル）−８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。２２時間後、ＬＣ−ＭＳによって出発アジドが残っていないことが示され、２００μＬ水を反応物に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮物を各々２５ｍＬのＥｔ２Ｏと１Ｎ塩酸水溶液とに分配した。水酸化ナトリウムにより水性酸性層をアルカリ性にし、２５ｍＬ  ＤＣＭ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色の薄膜を得た。さらなる精製を行わずに生成物を使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３１．１（Ｍ＋１）。
【０２７３】
４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２７４】
【化１０６】
2013527123.tif 000108
ブタン−１−オール（２ｍＬ）中の、（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１３．７５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃の油浴中で加熱した。６０分以内で沈殿物が形成された。２時間後、ＬＣ−ＭＳによって出発アミンが残っていないことが示され、反応混合物を高温の油浴から除去し、９０分間で室温に平衡化し、その時間の後、沈殿物をろ過によって収集し、室温の５ｍＬの１：１  Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＨですすいだ。単離した固体を真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９．０（Ｍ＋１）。
実施例３０：４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２７５】
【化１０７】
2013527123.tif 000109
反応槽に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２４．３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１．４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、および１．５ｍＬのｎ−ブタノールを添加した。反応物を１１５℃まで１時間加熱し、次いで再び室温まで冷却し、ろ過した。固体生成物を冷２：１  Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．１（Ｍ＋１）。
【０２７６】
方法の具体的実施例Ｅ：
２−（（５−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２７７】
【化１０８】
2013527123.tif 000110
基質２−（（５−フルオロ−３−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を２．４ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。この溶液に、２８８ｍｇの湿潤モンモリロナイト粘土（０．２ｇ水／１ｇ粘土、１．２ｇ湿潤粘土／１ミリモル基質）およびオキソン（３６６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、ろ過し、濃縮して、２−（（５−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ＡＢｑ  ＪＡＢ＝１６．９Ｈｚ、Δｖ＝１２２Ｈｚ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６１．０（Ｍ＋１）。
【０２７８】
上述の一般的方法と同一の方法を介して、下の化合物を作製した。
実施例３１：４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２７９】
【化１０９】
2013527123.tif 000111
方法Ｄによって、４−アミノ−６−（（８−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、２−（（８−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．４７（一連のｍ、５Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７１．０（Ｍ＋１）。
【０２８０】
２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８１】
【化１１０】
2013527123.tif 000112
方法Ａを介して、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｔ  Ｊ＝８．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ  Ｊ＝１０．０、７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．０、３８７．０（Ｍ＋１）。
実施例３２：４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８２】
【化１１１】
2013527123.tif 000113
方法ＣおよびＤを介して、４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよびフェニルボロン酸から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７１．０（Ｍ＋１）。
実施例３３：４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８３】
【化１１２】
2013527123.tif 000114
方法ＣおよびＤを介して、４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび３−フルオロフェニルボロン酸から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．０（Ｍ＋１）。
実施例３４：４−アミノ−６−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８４】
【化１１３】
2013527123.tif 000115
方法ＣおよびＤを介して、４−アミノ−６−（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２５（一連のｍ、５）、４．７９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７．０（Ｍ＋１）。
実施例３５：４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８５】
【化１１４】
2013527123.tif 000116
方法Ｃ、Ｅ、Ｄを介して、４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（メチルチオ）フェニルボロン酸から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．７８（一連のｍ、４Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ＡＢＸ、ＪＡＢ＝１７．４Ｈｚ、ＪＡＸ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ＡＢＸ、ＪＡＢ＝１７．１Ｈｚ、ＪＢＸ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９．０（Ｍ＋１）。
実施例３６：４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８６】
【化１１５】
2013527123.tif 000117
方法ＢおよびＤを介して、４−アミノ−６−（（５−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル  カルボニトリルを、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（トリブチルスタンニル）ピリジンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．７９（一連のｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．１（Ｍ＋１）。
実施例３７：２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン
【０２８７】
【化１１６】
2013527123.tif 000118
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中、１２５ｍｇ、５００ｍｇ２５％、１．１当量）の混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。生成物はＬＣＭＳによって観察されなかった。反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳによって微量の生成物を検出した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、８０℃のＭｅＯＨ中の０．５ｍＬ２５％ＮａＯＭｅで５時間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を酸で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮し、次いで８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大２０％）上でのコンビフラッシュによって精製して、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋１）。２−エチル−６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２０２ｍｇ、０．７当量）を四塩化炭素（１５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に過酸化ベンゾイル（２４．５ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を還流状態で３時間加熱した。混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６０、３６２（Ｍ＋１）。
【０２８８】
２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８９】
【化１１７】
2013527123.tif 000119
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をフタルイミドカリウム塩（２７８ｍｇ、１．５当量）で一晩処理した。反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳによって完了が示された。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。この物質をコンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）によって精製して、白色の固体を得た。Ｍ．Ｓ．（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２７（Ｍ＋１）。
【０２９０】
２−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２９１】
【化１１８】
2013527123.tif 000120
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＢＢｒ３（１Ｍ、０．７ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を室温まで一晩温めさせた。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得、それを次のステップでそのまま使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２９３】
【化１１９】
2013527123.tif 000121
２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、６０℃のＮＨ２ＮＨ２（０．２ｍＬ）で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の発泡体を得、それをｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０６２ｍＬ、１．２当量）で、１２０℃で一晩処理した。反応混合物を室温まで冷却し、逆相ＨＬＰＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％〜５０％、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製して、ＴＦＡ塩として白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、５．２８〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
−イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラムを用いてキラル化合物を精製する。
−キラリティーの指定は、生化学的データに基づく。
−アミドの回転異性体は、任意に指定する。
実施例３８：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、および（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２９４】
【化１２０】
2013527123.tif 000122
ラセミ４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ）を、ＡＤカラム（イソプロパノール／ヘキサン、最大１５％、０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有）によって精製した。第１の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、得られた固体を水で洗浄して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（前述の化合物と比較した生物学的活性に基づき立体中心を割り当てた）として、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．４０〜５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１６．８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．４０〜５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
実施例３９：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２９５】
【化１２１】
2013527123.tif 000123
２−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（粗、６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、６０℃のヒドラジン（０．２ｍＬ）で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋１）を得た。この固体を、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２２．５ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０３１ｍＬ、１．２当量）で、１２０℃で一晩処理した。反応混合物を室温まで冷却し、逆相ＨＬＰＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％〜５０％、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製して、ＴＦＡ塩として白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５４（３Ｈ、ｄ）５．２４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ）７．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）７．４２（１Ｈ、ｍ）７．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）７．５６（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．１９、８．０２、２．９３Ｈｚ）７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、４．５０Ｈｚ）７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．７４Ｈｚ）８．０９（１Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。
実施例４０：２−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０２９６】
【化１２２】
2013527123.tif 000124
ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（７ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４．９０ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸過酸化無水物（０．５９３ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流させた。ＬＣＭＳを用いて反応物をモニターした。反応混合物を室温まで加温した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリンを得た。
【０２９７】
２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２９８】
【化１２３】
2013527123.tif 000125
ＤＭＦ中の２−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（９．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（７．２４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜２０％、Ｒｆ＝０．４）を用いるコンビフラッシュに供して、黄色がかった固体として、２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０２９９】
２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボニトリル
【０３００】
【化１２４】
2013527123.tif 000126
ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＣｙ２ＮＭｅ（０．６６ｍＬ）中の、２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、トリブチルスタンナンカルボニトリル（３６．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３３．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．５７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、得られた混合物を、マイクロ波を用いて１５０℃まで２時間加熱した。反応物は、出発物質を示すのみであった。さらなるＰｄ（ＴＦＡ）２（最大１当量）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを添加し、マイクロ波内で１５０℃まで１時間加熱した。この時、ＥｔＯＡｃを添加した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をろ過し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるコンビフラッシュを介して粗残留物を精製して、明るい黄色がかった固体として、２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボニトリルを得た。
【０３０１】
【化１２５】
2013527123.tif 000127
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボニトリル（７３．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．０５５ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで温めさせ、固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、未処理で使用した。
【０３０２】
【化１２６】
2013527123.tif 000128
ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の粗２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボニトリル（５１．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで温めさせ、固体をろ過し、キラル分離に供した。ろ液をＨＰＬＣ精製に供した。
【０３０３】
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４８（３Ｈ、ｄ）５．６７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ）７．５６（１Ｈ、ｍ）７．６１（４Ｈ、ｍ）７．８０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８０、２．４５Ｈｚ）７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．６９Ｈｚ）８．０６（１Ｈ、ｓ）８．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１７、５．２６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０３０４】
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（３Ｈ、ｄ）５．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）７．５３（１Ｈ、ｍ）７．６１（４Ｈ、ｍ）７．８０（２Ｈ、ｍ）７．９３（１Ｈ、ｓ）８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０３０５】
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（３Ｈ、ｄ）５．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）７．５３（１Ｈ、ｍ）７．６１（４Ｈ、ｍ）７．８０（２Ｈ、ｍ）７．９３（１Ｈ、ｓ）８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．１８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
実施例４１
【０３０６】
【化１２７】
2013527123.tif 000129
トルエン（１ｍＬ）中の、２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（８．７２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１１．０６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０．６３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温めさせ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いるコンビフラッシュを介して粗残留物を精製して、黄色の油として、２−（１−（６−フルオロ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３０７】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３０８】
【化１２８】
2013527123.tif 000130
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（１−（６−フルオロ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７３．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．０４９ｍＬ、１．５７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで温めさせ、固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、未処理で使用した。ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−フェニルキノリン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の粗溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２４．３３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣを介して精製した。
【０３０９】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ）３．２３（２Ｈ、ｓ）３．３３（２Ｈ、ｍ）３．４１（２Ｈ、ｍ）４．９９（１Ｈ、ｍ）７．４８（１Ｈ、ｍ）７．６４（３Ｈ、ｍ）７．８０（２Ｈ、ｍ）８．０３（１Ｈ、ｓ）８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、４．８９Ｈｚ）８．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４７、２．６４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０３１０】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．１８（ｓ、３Ｈ）３．１９〜３．２２（ｍ、２Ｈ）３．２８〜３．３１（ｍ、２Ｈ）５．２５（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）７．４３〜７．４７（ｍ、１Ｈ）７．４８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）７．５５〜７．６１（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７６、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．５８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０３１１】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．１８（ｓ、３Ｈ）３．１９（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、０Ｈ）３．２１（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．２９〜３．３１（ｍ、２Ｈ）５．２６（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）７．４３〜７．４７（ｍ、１Ｈ）７．４８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）７．５５〜７．６１（ｍ、２Ｈ）７．９１〜７．９９（ｍ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋１）。
実施例４２：
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３１２】
【化１２９】
2013527123.tif 000131
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．２１９ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで温めさせ、固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、未処理で使用した。ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミンの溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。トルエン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（１５．３６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１０．２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１７．９８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるコンビフラッシュを介して精製した。粗残留物ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターした。溶媒を除去し、次のステップで、未処理で使用した。ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−フェニルキノリン−４−アミンの粗溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１９ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（６．８５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃まで３時間加熱した。溶媒を除去し、ＨＰＬＣを介して精製した。ｓ
【０３１３】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）２．９１（３Ｈ、ｓ）３．３０（３Ｈ、ｓ）３．４９（２Ｈ、ｍ）４．９７（１Ｈ、ｍ）７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４０、２．２５Ｈｚ）７．６３（２Ｈ、ｍ）７．８１（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．２９、７．６３、２．６４Ｈｚ）７．８８（１Ｈ、ｍ）８．０２（１Ｈ、ｓ）８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、４．８９Ｈｚ）８．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１７、２．５４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋１）。
【０３１４】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５５（ｄ、３Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）３．２８〜３．３２（ｍ、２Ｈ）３．４４〜３．５５（ｍ、２Ｈ）５．００（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｔ、Ｊ＝４．５０、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．６２〜７．７０（ｍ、３Ｈ）７．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３９、７．６３、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．９４、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１７、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋１）。
実施例４３：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３１５】
【化１３０】
2013527123.tif 000132
トルエン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１５．２４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（２０．４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３６．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．８４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて粗残留物を精製した。ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の粗残留物に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターした。溶媒を除去し、次のステップで、未処理で使用した。ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エタノールの粗溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７．４１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃まで３時間加熱した。溶媒を除去し、飽和アンモニアと共にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるコンビフラスコを介して精製した。
【０３１６】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）３．０８（２Ｈ、ｍ）３．４９（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝５．４８、２．１５Ｈｚ）５．２６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）７．４１（１Ｈ、ｍ）７．５３（５Ｈ、ｍ）７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７６、２．７４Ｈｚ）７．９５（１Ｈ、ｍ）８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．５８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋１）。
【０３１７】
４−アミノ−６−（（１−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
この合成を上述の通り行う。
【０３１８】
【化１３１】
2013527123.tif 000133
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．２４（３Ｈ、ｄ）６．０２（６Ｈ、ｓ）６．２７（２Ｈ、ｍ）７．０１（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．４６、１．１７Ｈｚ）９．２０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ）１１．３５（１Ｈ、ｍ）１１．４６（５Ｈ、ｍ）１１．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７６、２．５４Ｈｚ）１１．８８（１Ｈ、ｓ）１１．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．５８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋１）。
実施例４４：Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３１９】
【化１３２】
2013527123.tif 000134
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（４０．４ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（５５μＬ、１．２当量）の混合物を１３０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、逆相ＨＬＰＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％〜５０％、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製して、Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのＴＦＡ塩として、白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
【０３２０】
Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、キラルＯＤカラム（イソプロパノール／ヘキサン、最大１５％）によって精製した。第１の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｍｇ、前述の化合物と比較した生物学的活性に基づき立体中心を割り当てた）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）として、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例４５：
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリン
【０３２１】
【化１３３】
2013527123.tif 000135
３−フルオロアニリン（３．３３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−フェニルマロン酸（７．８９ｇ、１．４６当量）の混合物をＰＯＣｌ３で注意深く処理した。得られた懸濁液を９５℃まで加熱し、一晩撹拌した後、温度を１４５℃まで１時間上昇させた。室温まで冷却した後、反応混合物を氷中に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出し、洗浄し、乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ／ヘキサン、０／１〜２／３）によって精製して、黄色の固体として、第１の構成成分である所望でない領域−異性体、および白色の固体として第２の画分２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０３２２】
Ｎ−（１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３２３】
【化１３４】
2013527123.tif 000136
１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミンのための手順に従って、１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミンを、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−フェニルキノリンから合成した。ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（２７ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（５５μＬ、１．２当量）の混合物を１３０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、コンビフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製して、淡黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．７５〜８５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例４６：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３２４】
【化１３５】
2013527123.tif 000137
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３１．４ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（４２．６μＬ、１．２当量）の混合物を１３０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルとして、白色の固体を得た。この物質をキラルＯＤカラム（イソプロパノール／ヘキサン、最大１５％）によって精製した。第１の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（前述の化合物と比較した生物学的活性に基づき立体中心を割り当てた）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）として、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例４７：
２−（１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３２５】
【化１３６】
2013527123.tif 000138
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２９３μＬ、１．２当量）、およびＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１０８μＬ、１．１当量）の混合物をＮ２下で６５℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳにより生成物の形成は示されなかった。次いで反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳにより６０％の生成物および４０％の出発物質が示された。反応混合物に５０μＬチオールを添加し、１００℃まで加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／８）上でのコンビフラッシュによって精製して、２−（２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イルチオ）エタノールとして、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、２−（２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イルチオ）エタノール（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４５．７ｍｇ、１．１当量）、およびＴＢＳ−Ｃｌ（１１０ｍｇ、１．２当量）を室温で一晩撹拌し、５０％の出発物質が残った。次いで反応混合物をイミダゾール（４５．７ｍｇ、１．１当量）およびＴＢＳ−Ｃｌ（１１０ｍｇ、１．２当量）で処理した。２時簡後、反応が完了した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。コンビフラッシュ上での精製により、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリンとして、無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）。４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（２６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１１９ｍｇ、０．７当量）を四塩化炭素（１０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に過酸化ベンゾイル（１４．４ｍｇ、０．１当量）を添加し、還流状態で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（１−ブロモエチル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−６−フルオロ−３−フェニルキノリンとして、オレンジ色のシロップを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２０、５２２（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、２−（１−ブロモエチル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃のフタルイミドカリウム塩（２１３ｍｇ、２．０当量）で２時間処理した。ＬＣＭＳによって完了が示された。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ヘキサン、０／１〜１／１）上でのコンビフラッシュによって精製して、２−（１−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンとして、白色の発泡体を得た。ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、２−（１−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（３３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。さらなるオキソン（３３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応混合物を再び室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンとして、黄色の発泡体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋１）。
【０３２７】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、および４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３２８】
【化１３７】
2013527123.tif 000139
２−（１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、６０℃のヒドラジン（０．５ｍＬ）で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ、２回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イルスルフィニル）エタノールとして、淡黄色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋１）。この油に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１５．８ｍｇ、１．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１．２当量）ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１２５℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を逆ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０〜５０％、１％ＴＦＡ含有）によって精製して、４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルとして、白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．１０〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
実施例４８：
【０３２９】
２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３３０】
【化１３８】
2013527123.tif 000140
シクロヘキサン（３５ｍＬ）中の、４−フルオロアニリン（１１．１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、プロピオニル酢酸メチル（１３．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２５ｇ、０．０１３当量）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分散機と接続して、９５℃で一晩加熱した。ろ過、続いて溶媒の除去により、赤色の油を得た。蒸留ヘッドおよび滴下漏斗を装着したフラスコに、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａ（３５ｍＬ）を添加し、２４０℃、内部温度２２０℃まで加熱した。内部温度を２１０℃超に維持しながら、赤色の油を１０分間で滴加した。添加後、混合物を２４０℃で１５分間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた固体をろ過し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（９／１）の混合物で洗浄した。ろ液中に形成された固体を再びろ過し、混合溶媒で洗浄した。２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オンとして、黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＡｃＯＨ（６８ｍＬ）中の２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（２．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、室温のピリジウムトリブロミド（８．７ｇ、２．０当量）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止させた。得られた固体を水、冷ＥｔＯＨで洗浄し、空気中で乾燥させて、３−ブロモ−２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オンとして、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．５４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷中に注ぎ、得られた半固体をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９）によって精製して、３−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−６−フルオロキノリンとして、白色の固体を得た。２−（１−（６−フルオロ−４−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製について前述した様態と類似した様態で、２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを３ステップによって作製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１）。
【０３３１】
２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３３２】
【化１３９】
2013527123.tif 000141
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の、２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（７１ｍｇ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、３．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０５当量）の混合物をＮ２でパージし、加熱還流させた。一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）上でのコンビフラッシュによって精製して、白色の固体として、２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋１）。ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のオキソン（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応は不完全であった。オキソン（１０８ｍｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を再び室温で一晩撹拌した。この手順を２回反復し、ＬＣＭＳによって完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブライン（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３３４】
【化１４０】
2013527123.tif 000142
２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させ、０．１ｍＬヒドラジンで７０℃で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブライン（３ｍＬ、２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）キノリン−２−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１２．２ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（１６．５μＬ、１．２当量）を１３０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、逆ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩（２５ｍｇ、６３％）として白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９９（Ｍ＋１）。
実施例４９：
【０３３５】
（Ｓ）−２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３３６】
【化１４１】
2013527123.tif 000143
対応する硫黄類似体である２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製において記載される様態と類似した様態で、２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、３−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−６−フルオロキノリンから合成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。  ＯＤカラム（ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、最大１５％）上でのキラル分離によって、（Ｓ）−２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３３７】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３３８】
【化１４２】
2013527123.tif 000144
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃のヒドラジン（０．１ｍＬ）で３０分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得、それをｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（０．０２１ｍＬ、１．２当量）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、１．１当量）で処理した。反応混合物を１２０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を逆ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１０〜６０％）によって精製して白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ），７．６５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．２９〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。
実施例５０：
【０３３９】
【化１４３】
2013527123.tif 000145
２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンについて記載されるものと類似の様式で得た、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびピリジン−３−イルボロン酸（５．７３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．６６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．６９ｍｇ、２．３３０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。類似した類似物、２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンについて前述した通りに生成物を単離した。
【０３４０】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（３−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３４１】
【化１４４】
2013527123.tif 000146
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１．４４７μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで３０分間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さて、透明の油として、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。ＢｕＯＨ（１．０００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（１３．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７．１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．０５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱した。溶媒を除去し、粗残留物を、３％ＭｅＯＨ（７Ｎアンモニアと共に）／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣに供して、明るい黄色がかった固体として、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
実施例５１：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（３−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３４２】
【化１４５】
2013527123.tif 000147
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（５７．３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃まで一晩加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗残留物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュ精製に供して、透明の油として、（Ｓ）−２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１．７４０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで３０分間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さて、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンの溶液に４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８．５７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．６８μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで１時間加熱した。粗溶液を室温まで冷却させ、沈殿物を観察した。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＴＬＣ精製に供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）３．６６（３Ｈ、ｓ）５．４２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）７．６６（２Ｈ、ｍ）７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．９３Ｈｚ）７．９６（１Ｈ、ｓ）８．１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．０９Ｈｚ）８．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８９、１．５７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
実施例５２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−（３−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４１（３Ｈ、ｄ）３．６５（３Ｈ、ｓ）５．４１（２Ｈ、ｍ）７．６６（２Ｈ、ｍ）７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４１、２．３２Ｈｚ）７．９６（１Ｈ、ｓ）８．１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．１４Ｈｚ）８．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
実施例５３：
【０３４４】
メチル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート。
【０３４５】
【化１４６】
2013527123.tif 000148
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−フルオロイサチン（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、１−フェニルブタン−２−オン（４．９４ｇ、１．１当量）およびＫＯＨ（５．１ｇ、３．０当量）の混合物を３時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで２回抽出し、ｐＨ５まで中和した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、異性体の混合物を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、室温のＳＯＣｌ２（１８ｇ、５．０当量）で一晩処理した。溶媒を除去し、室温のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で２時間処理した。溶媒の除去、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、茶色の油を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出し、組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／９）による精製により、灰白色の固体として、メチル２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋１）。メチル２−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６４７ｍｇ、０．７当量）を四塩化炭素（３０ｍＬ）中に懸濁させ、過酸化ベンゾイル（７８ｍｇ、０．１当量）で処理し、混合物を還流状態で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体（粗、１．４ｇ）として、メチル２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（１．１７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＮａＮ３（０．２９３ｇ、１．５当量）を添加した。２時簡後、ＬＣＭＳによって完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色の油として、メチル２−（１−アジドエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋１）。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（１−アジドエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２バルーン下の１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）で一晩処理した。セライト（商標）パッドを通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として、���チル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）。
【０３４６】
メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート
【０３４７】
【化１４７】
2013527123.tif 000149
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、メチル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（９５ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（１２９μＬ、１．２当量）の混合物を、１３０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、２０／１／０．１）によって精製して、白色の固体として、メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
実施例５４：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸、および２−（１−（６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸
【０３４８】
【化１４８】
2013527123.tif 000150
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および１Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ）の混合物中の、メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒の除去、続いて水性残留物の中和により、白色の固体を得、それをＤＭＦ中に溶解させ、逆ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１０〜５０％）によって精製して、白色の粉末として、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．５２（ｍ、８Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋１）。白色の固体としての、２−（１−（６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４７（Ｍ＋１）。
実施例５５：
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０３５０】
【化１４９】
2013527123.tif 000151
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．３ｇ、１．５当量）の混合物をＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、１．５当量）で処理した。２時間還流させた後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）によって精製して、白色の固体として、メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートを得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）の混合物を６０℃まで４時間加熱した後、溶媒を除去した。残留物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、白色の固体として、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を−１０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、１．５当量）、続いてＣｌＣＯ２Ｐｒｉ（ｔｏｌ中１Ｍ、０．７１ｍＬ、１．５当量）で処理した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した後、氷水（２ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（１０当量、１７８ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０３５１】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３５２】
【化１５０】
2013527123.tif 000152
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物をベンゼンで処理し、減圧下で濃縮し、高真空下で２時間保管して、ＴＦＡ塩として、（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イル）メタノールを得た。ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イル）メタノールＴＦＡ塩（０．３３ｍｍｏｌ、粗）、４−アミノ−６−クロロピラミジン−５−カルボニトリル（５０．７ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（２２９μＬ、４．０当量）の混合物を１２０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１０〜５０％）によって精製して、白色の粉末として、４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルＴＦＡ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
実施例５６：
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０３５４】
【化１５１】
2013527123.tif 000153
−１０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、１．４当量）、続いてＭｓＣｌ（０．０５３ｍＬ、１．２当量）で処理した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体として、（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イル）メチルメタン−スルホネートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のＮａＳＭｅ（１７．７ｍｇ、１．２当量）で処理した。２時簡後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濃縮して油を得、それをコンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルチオメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。アセトン（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルチオメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチル−カルバメート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＮＭＯ（８８ｍｇ、５．０当量）、続いてＯｓＯ４（１収量）で処理した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａＳ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋１）。
【０３５５】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３５６】
【化１５２】
2013527123.tif 000154
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製と類似した様態で作製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（２Ｈ、溶媒ピークと重複）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
実施例５７：
【０３５７】
２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸、および２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【０３５８】
【化１５３】
2013527123.tif 000155
既知の１−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−オン（１９．９ｇ、８０％純度）、５−フルオロイサチン（２２．０ｇ、１．０当量）、ＫＯＨ（２２．３ｇ、３．０当量）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合物を９０℃まで一晩加熱した。溶媒を１００ｍＬまで濃縮し、エーテルで２回抽出した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（不純物を介して形成されたと推定される）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ＋１）。ろ液を濃縮ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた茶色の固体をろ過し、空気中で乾燥させた。ろ液を再び濃縮して追加的な物質を得た。ろ液を濃縮し、凍結乾燥させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨで抽出した。溶媒の除去により、赤色の油性物質を得、次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０３５９】
メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
【０３６０】
【化１５４】
2013527123.tif 000156
７５ｍＬ  ＭｅＯＨ中の２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１５ｇ、粗、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、４６．５ｍＬ、１．８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／３）により、ピンク色の固体として、メチル２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。メチル２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレートから出発して、対応するフェニル類似体であるメチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキシレートの調製について前述した様態と類似した様態で、メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレートを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、５．６５〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋１）。
実施例５８：
【０３６１】
２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【０３６２】
【化１５５】
2013527123.tif 000157
０℃のジオキサン（３ｍＬ）中の２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（２．１当量、０．１１５ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１．２当量、０．１１５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温まで一晩加温した。得られた黒色の反応混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２／３）によって精製して、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０３６３】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボニトリル
【０３６４】
【化１５６】
2013527123.tif 000158
２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボニトリルから出発して、メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレートの調製について前述した様態と類似した様態で、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボニトリルを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。
実施例５９：
【０３６５】
２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【０３６６】
【化１５７】
2013527123.tif 000159
ジオキサン（６００ｍＬ）中の、２−エチル−６−フルオロ−３−ヨードキノリン−４（１Ｈ）−オン（１８．３４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２５．６ｇ、１．２当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３４ｇ、０．０５当量）の混合物をＮ２でパージし、一晩加熱還流させた。室温まで冷却した後、溶媒の除去、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜２０／１、ＮＨ３含有）による精製により、白色の固体として、２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋１）。
【０３６７】
２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３６８】
【化１５８】
2013527123.tif 000160
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷および水の混合物中に注ぎ、室温まで徐々に加温した。溶液がｐＨ８に到達するまで、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。得られた固体をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、固体として、４−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリンを得た。２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製について前述した様態と類似した様態で、２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。Ｓ  質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋１）。
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０３７０】
【化１５９】
2013527123.tif 000161
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２−（１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃のヒドラジン（０．４ｍＬ）で５分間処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体として、１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、１．３当量）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１４６ｍｇ、１．２当量）で処理した。溶液を２時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒の除去、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）により、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋１）。
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【０３７２】
【化１６０】
2013527123.tif 000162
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉管中、ＴＨＦ（２．０Ｍ、２ｍＬ）中のＭｅ２ＮＨで、８０℃で５時間、さらに５０℃で一晩処理した。溶媒の除去により、黄色の薄膜として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得、それを次のステップで直接使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。
【０３７３】
４−アミノ−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３７４】
【化１６１】
2013527123.tif 000163
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で室温で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で１時間保管して、ＴＦＡ塩として、２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。これをｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０３８ｍＬ、２．０当量）で、１２０℃で一晩処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を１ｍＬ  ＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、１５〜６０％、０．１％ＴＦＡ）に供して、ＴＦＡ塩として、４−アミノ−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋１）。
実施例６０：
【０３７５】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−モルホリノ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３７６】
【化１６２】
2013527123.tif 000164
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−モルホリノ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−アミノ−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製のための手順と類似した様態で合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜８．２４（ｍ、７Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．９２〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋１）。
実施例６１：
【０３７７】
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３７８】
【化１６３】
2013527123.tif 000165
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−アミノ−６−（１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製のための手順と類似した様態で合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．７８〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋１）。
実施例６２：
【０３７９】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０３８０】
【化１６４】
2013527123.tif 000166
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）を−１５℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、２．３７ｍＬ、０．９５当量）を徐々に充填した。透明な溶液を得た後、ベンジルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ、４．９９ｍＬ、１．０当量）を室温で４時間撹拌しながら滴加した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大１／３）によって精製して、無色の油である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ＋１）。ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメート（２４．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）および５−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１５．４１ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１５．７１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで一晩加熱したが、Ｃ１０Ａ３０分法によりキラルＨＰＬＣを介してラセミ化を観察した。水を添加し、ＥｔＯＨを除去した。水層をＥｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体をろ過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。両方の固体を組み合わせて、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。５ｇの２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を、キラルＨＰＬＣ（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）によって精製して、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。ＤＭＦ中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸（４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．５６ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４０ｍＬ、１９．４９ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン（９．７５ｍＬ、１９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の粗固体をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカル���メート（２０．４１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７．４５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、灰白色の粉末として、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得、キラルカラム（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）上で精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３４（ｄ、３Ｈ）２．６３（ｓ、３Ｈ）５．５１（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２〜７．５４（ｍ、６Ｈ）７．５７〜７．７１（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）。
実施例６３：
【０３８１】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０３８２】
【化１６５】
2013527123.tif 000167
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸の溶液に、シクロプロピルメチルアミン（３４．７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。粗残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュ精製に供して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋１）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（９８．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗２−（１−アミノエチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋１）。ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３７．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣを用いて粗反応混合物を精製して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．０５（ｄ、２Ｈ）０．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、１．４７Ｈｚ、２Ｈ）０．５８〜０．７４（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．９６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）５．６１（ｑ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．４２〜７．５９（ｍ、６Ｈ）７．６３〜７．７８（ｍ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．５７〜８．７３（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）。
実施例６４：
【０３８３】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０３８４】
【化１６６】
2013527123.tif 000168
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸の溶液に、イソプロピルアミン（２８．８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水、ブラインで洗浄した混合物にＥｔＯＡｃを添加し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。粗残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュ精製に供して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（９５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の純物質に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋１）。ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３７．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却すると、固体が沈殿し、それをろ過した。ろ液を除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣを介して精製して、白色の固体として、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．３４（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．９３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）５．５２（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．３４〜７．５８（ｍ、６Ｈ）７．５８〜７．７３（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１０〜ｓ８．２４（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１）。
実施例６５：
【０３８５】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０３８６】
【化１６７】
2013527123.tif 000169
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（０．３０４ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュを介して粗残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（エチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１）。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（エチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の純粋な残留物に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで一晩加熱した。溶媒を除去し、粗残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣ精製に供して、白色の固体として、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７８（２Ｈ、ｔ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）、７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８０、２．９３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
【０３８７】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの調製のための代替的な一般的手順Ｆ
【０３８８】
【化１６８】
2013527123.tif 000170
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）、およびＰｙＢｏｐ（２．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物をＨＰＬＣ精製または精製用の分取ＴＬＣに供した。
一般的手順Ｆまたは実施例６２、６３、６４、もしくは６５によって例示される手順に従って、次の化合物を合成した。
実施例６６：
【０３８９】
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０３９０】
【化１６９】
2013527123.tif 000171
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３６（ｄ、３Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）５．４７〜５．５９（ｍ、１Ｈ）７．３５〜７．５７（ｍ、６Ｈ）７．６１〜７．７２（ｍ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）。
実施例６７：
【０３９１】
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０３９２】
【化１７０】
2013527123.tif 000172
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４２（３Ｈ、ｄ）２．６７（３Ｈ、ｓ）２．７８（３Ｈ、ｓ）５．３５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ）７．３５（５Ｈ、ｍ）７．５７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８０、２．５４Ｈｚ）７．７６（１Ｈ、ｓ）８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１０、５．３８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
実施例６８：
【０３９３】
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０３９４】
【化１７１】
2013527123.tif 000173
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（３Ｈ、ｄ）２．５０（３Ｈ、ｓ）２．７４（３Ｈ、ｓ）５．５１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．６４Ｈｚ）７．３４（１Ｈ、ｍ）７．４３（３Ｈ、ｍ）７．５０（１Ｈ、ｍ）７．５８（１Ｈ、ｍ）７．８８（１Ｈ、ｓ）８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
実施例６９：
【０３９５】
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０３９６】
【化１７２】
2013527123.tif 000174
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２９（３Ｈ、ｄ）２．６３（３Ｈ、ｓ）２．８６（３Ｈ、ｓ）５．６４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．６４Ｈｚ）７．４６（１Ｈ、ｍ）７．５５（３Ｈ、ｍ）７．６２（１Ｈ、ｍ）７．７０（１Ｈ、ｍ）８．０２（１Ｈ、ｍ）８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
実施例７０：
【０３９７】
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０３９８】
【化１７３】
2013527123.tif 000175
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５０（３Ｈ、ｄ）２．６５（３Ｈ、ｓ）２．７８（３Ｈ、ｓ）５．４６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．７４Ｈｚ）７．３５（５Ｈ、ｍ）７．５８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８０、２．７４Ｈｚ）７．９１（１Ｈ、ｓ）８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
実施例７１：
【０３９９】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４００】
【化１７４】
2013527123.tif 000176
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９２（４Ｈ、ｍ）１．２６（２Ｈ、ｍ）１．５７（３Ｈ、ｍ）１．６９（２Ｈ、ｍ）３．０２（１Ｈ、ｍ）３．５８（１Ｈ、ｄ）５．４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）５．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）７．４６（９Ｈ、ｍ）７．６７（２Ｈ、ｍ）７．８７（１Ｈ、ｍ）８．０３（１Ｈ、ｓ）８．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）。
実施例７２：
【０４０１】
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４０２】
【化１７５】
2013527123.tif 000177
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２８（３Ｈ、ｄ）２．５０（１Ｈ、ｓ）２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２４Ｈｚ）２．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）３．１５（１Ｈ、ｍ）３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ）３．８５（１Ｈ、ｓ）５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．５１（２Ｈ、ｍ）７．６１（３Ｈ、ｍ）７．７１（２Ｈ、ｍ）８．１５（１Ｈ、ｓ）８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１）。
実施例７３：
【０４０３】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４０４】
【化１７６】
2013527123.tif 000178
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ、ｄ）２．５２（１Ｈ、ｍ）２．７２（１Ｈ、ｍ）２．９７（１Ｈ、ｍ）３．１７（１Ｈ、ｍ）３．２８（１Ｈ、ｍ）３．７１（１Ｈ、ｍ）３．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４８、７．５３、３．４２Ｈｚ）５．８２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）７．５２（３Ｈ、ｍ）７．６２（２Ｈ、ｍ）７．７１（２Ｈ、ｍ）８．２６（２Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１）。
実施例７４：
【０４０５】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４０６】
【化１７７】
2013527123.tif 000179
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）２．７６〜２．９０（４Ｈ、ｍ）４．８７〜４．９２（４Ｈ、ｍ）５．７１〜５．８１（１Ｈ、ｍ）７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．６０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）７．６５〜７．７６（３Ｈ、ｍ）８．１３（１Ｈ、ｓ）８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
実施例７５：
【０４０７】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４０８】
【化１７８】
2013527123.tif 000180
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６６（４Ｈ、ｄ）３．０３〜３．２９（４Ｈ、ｍ）３．４２〜３．５４（２Ｈ、ｍ）３．５８〜３．７５（２Ｈ、ｍ）５．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ）７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．６４Ｈｚ）７．４４〜７．６２（４Ｈ、ｍ）７．６８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．２９、８．３１、２．７４Ｈｚ）７．８１（１Ｈ、ｓ）７．９７（１Ｈ、ｓ）８．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例７６：
【０４０９】
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４１０】
【化１７９】
2013527123.tif 000181
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２８（２Ｈ、ｄ）２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ）２．９５〜３．１１（２Ｈ、ｍ）３．１４〜３．２７（１Ｈ、ｍ）３．３５〜３．４２（１Ｈ、ｍ）３．４６〜３．５６（１Ｈ、ｍ）３．５６〜３．７６（２Ｈ、ｍ）５．７６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．７４Ｈｚ）７．５０〜７．６４（４Ｈ、ｍ）７．６８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．１９、８．２２、２．７４Ｈｚ）７．７８（１Ｈ、ｓ）８．１４（１Ｈ、ｓ）８．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋１）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例７７：
【０４１１】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４１２】
【化１８０】
2013527123.tif 000182
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５４（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．８４〜２．９７（ｍ、１Ｈ）２．９８〜３．１６（ｍ、１Ｈ）３．１６〜３．２８（ｍ、３Ｈ）３．５９〜３．８２（ｍ、１Ｈ）５．５１〜５．６４（ｍ、１Ｈ）７．３３〜７．５１（ｍ、４Ｈ）７．６４〜７．７８（ｍ、２Ｈ）８．００〜８．０５（ｍ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１０、５．４８、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例７８：
【０４１３】
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４１４】
【化１８１】
2013527123.tif 000183
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２７（ｄ、２Ｈ）１．６５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．９６〜３．１３（ｍ、１Ｈ）３．１３〜３．３２（ｍ、２Ｈ）３．４３〜３．５６（ｍ、１Ｈ）３．５６〜３．７７（ｍ、１Ｈ）５．４８〜５．６０（ｍ、０Ｈ）５．７６（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、０Ｈ）７．３８〜７．６２（ｍ、４Ｈ）７．６２〜７．７２（ｍ、Ｊ＝９．１９、８．２７、２．９１、２．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．１９〜８．２９（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例７９：
【０４１５】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（実施例７７の回転異性体）
【０４１６】
【化１８２】
2013527123.tif 000184
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３０（ｄ、３Ｈ）２．８８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）３．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．４８、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）３．５８〜３．７３（ｍ、２Ｈ）５．７７（ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９〜７．６５（ｍ、５Ｈ）７．７０（ｔｄ、Ｊ＝８．７１、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例８０：
【０４１７】
４−アミノ−６−（（１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４１８】
【化１８３】
2013527123.tif 000185
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）１．６６（０Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ）１．８７（１Ｈ、ｍ）２．００（４Ｈ、ｍ）３．１７（１Ｈ、ｍ）３．５０（１Ｈ、ｍ）４．９１（１Ｈ、ｍ）７．３９（１Ｈ、ｓ）７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２４、１．１７Ｈｚ）７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）７．７５（１Ｈ、ｍ）７．８４（１Ｈ、ｓ）７．９１（１Ｈ、ｓ）８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）８．２４（１Ｈ、ｓ）８．３２（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋１）。
実施例８１：
【０４１９】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４２０】
【化１８４】
2013527123.tif 000186
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）２．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ）２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）３．４４（１Ｈ、ｓ）３．６１（３Ｈ、ｓ）５．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）７．３６（１Ｈ、ｍ）７．４９（３Ｈ、ｍ）７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．７４Ｈｚ）７．８２（１Ｈ、ｍ）７．９３（１Ｈ、ｓ）８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．４８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋１）。
実施例８２：
【０４２１】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（実施例８１の回転異性体）
【０４２２】
【化１８５】
2013527123.tif 000187
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）３．３８（４Ｈ、ｍ）４．８９（４Ｈ、ｍ）５．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）６．４８（１Ｈ、ｍ）７．５２（２Ｈ、ｍ）７．７１（７Ｈ、ｍ）７．８４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．２９、８．３１、２．７４Ｈｚ）８．０５（１Ｈ、ｍ）８．１２（１Ｈ、ｓ）８．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋１）。
実施例８３：
【０４２３】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４２４】
【化１８６】
2013527123.tif 000188
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６５、１．１７Ｈｚ）１．６３（２Ｈ、ｍ）３．５０（２Ｈ、ｍ）３．９２（２Ｈ、ｍ）４．１１（１Ｈ、ｍ）４．３９（１Ｈ、ｍ）４．５９（１Ｈ、ｍ）５．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．７５、３．０３Ｈｚ）５．７５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．５４（９Ｈ、ｍ）７．７２（２Ｈ、ｍ）８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）８．２１（１Ｈ、ｍ）８．２５（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
実施例８４：
【０４２５】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４２６】
【化１８７】
2013527123.tif 000189
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）１．５４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６３、６．６５Ｈｚ）３．５２（３Ｈ、ｍ）３．７２（１Ｈ、ｍ）３．９１（３Ｈ、ｍ）４．０７（０Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０３、６．７０、１．０８Ｈｚ）４．１９（１Ｈ、ｍ）４．３９（１Ｈ、ｍ）４．５７（１Ｈ、ｍ）５．４９（１Ｈ、ｍ）５．６７（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．６５、２．５４Ｈｚ）７．５３（１１Ｈ、ｍ）７．６９（３Ｈ、ｍ）７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ）８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）８．２３（２Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
実施例８５：
【０４２７】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４２８】
【化１８８】
2013527123.tif 000190
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）１．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）３．１５（３Ｈ、ｓ）３．５０（１Ｈ、ｍ）３．８７（０Ｈ、ｍ）４．０４（０Ｈ、ｍ）４．３５（０Ｈ、ｍ）５．６１（０Ｈ、ｓ）５．７５（０Ｈ、ｓ）７．５３（５Ｈ、ｍ）７．７４（１Ｈ、ｍ）８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ）８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ）８．２４（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例８６：
【０４２９】
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
【０４３０】
【化１８９】
2013527123.tif 000191
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）２．８０（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．８５、３．１３Ｈｚ）３．３８（２Ｈ、ｍ）３．５６（２Ｈ、ｍ）４．８３（３Ｈ、ｍ）５．５８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．４８（１Ｈ、ｍ）７．５７（５Ｈ、ｍ）７．７１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．８０、２．７４Ｈｚ）８．０５（１Ｈ、ｓ）８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４１（Ｍ＋１）。
実施例８７Ａ：
【０４３１】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【０４３２】
【化１９０】
2013527123.tif 000192
２０ｍＬピリジン中のメチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート（２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＩ（１．８１ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで一晩加熱した。溶媒を除去し、粗残留物を、最大２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるコンビフラッシュに供して、茶色の固体として、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た。純粋な物質をキラルＨＰＬＣ（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）によって精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋１）。（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（１４．４７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｏｐ（２６７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。それを水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相の真空での除去後、粗残留物を、飽和アンモニアと共に２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＨＰＬＣ精製および分取ＴＬＣ精製に供して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（３Ｈ、ｄ）２．７０（３Ｈ、ｓ）５．６０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．５２（２Ｈ、ｍ）７．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８２、１．１７Ｈｚ）７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８４、１．０８Ｈｚ）７．９６（２Ｈ、ｍ）８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ）８．７３（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
実施例８７Ｂ：
【０４３３】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【０４３４】
【化１９１】
2013527123.tif 000193
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し（ドライアイス／アセトニトリル）、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、１０２．２ｍＬ、０．９５当量）を徐々に充填した。透明な溶液を得た後（−２０℃で透明になり、−４０℃で再び乳白色となった）、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウム溶液（調製については下を参照）を、カニューレを用いて滴加した後、室温まで一晩加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、高真空下で濃縮して、褐色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得た。（小規模な反応物をコンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大１／３）によって精製して、赤色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０４３５】
ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウム
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のピコリン（３１．９ｍＬ、１．５当量）の溶液に、−４０℃のＭｅＬｉ（２０２ｍＬ、１．６Ｍ、１．５当量）を窒素下で滴加した。反応混合物を−２０℃まで温めさせ、１０分間撹拌し、次いで−４０℃まで冷却し、臭化マグネシウム（５９．４ｇ、１．５当量）を３分量で添加した。反応混合物を室温まで温めさせ、３０分間撹拌して、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムを得た。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中の、ＫＯＨ（２５．０５ｇ、２．０当量）、５−フルオロイサチン（３６．９ｇ、１．０当量）を室温で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメート（５９．００ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃まで一晩加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、エーテル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。ろ液を０℃で冷却し、濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化した。ｐＨ４まで調節した後、暗色の均一な溶液は、明るい黄色の懸濁液となった。得られた黄色の固体をろ過し、空気中で乾燥させた。淡黄色の固体を得た。ろ液に硫酸ナトリウム（３００ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて２０ｍＬ濃縮ＨＣｌを添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷水で洗浄し、空気中で乾燥させて、淡黄色の固体として、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た。全体的に、淡黄色の固体として、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た。ラセミ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸をキラルＨＰＬＣ分離に供して、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１．３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（３．１６ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．１１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回、１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗残留物を、２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュ精製に供して、白色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の純粋な残留物に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．３６４ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２３１ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで２時間加熱した。溶媒を部分的に除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水（３回、１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、３０％（１０：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭを用いるコンビフラッシュによって精製して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。キラルＨＰＬＣ分離（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）後、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。
実施例８８：
【０４３６】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシミドアミド
【０４３７】
【化１９２】
2013527123.tif 000194
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（３９０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）、およびエタンアミン（０．３４０ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュを介して粗残留物を精製して、明るい黄色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（エチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋１）。明るい黄色の油（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（エチルカルバモイル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（１２５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋１）。
【０４３８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドに、ＤＩＥＡ（０．１９９ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（４４．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで一晩加熱した。溶媒を真空で除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣを介して粗残留物を精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８７（ｔ、３Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．１６〜３．２７（ｍ、２Ｈ）５．５９（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．４８〜７．５９（ｍ、２Ｈ）７．６３〜７．７７（ｍ、２Ｈ）７．９２〜８．０３（ｍ、２Ｈ）８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０４、１．８１、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋１）。
実施例８９：
【０４３９】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【０４４０】
【化１９３】
2013527123.tif 000195
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２７８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（２９．７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるコンビフラッシュを介して精製して、暗黄色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋１）。暗黄色の油（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドの溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１７．００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで加熱した。溶媒を除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣを介して精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７（ｄ、３Ｈ）３．２０〜３．２６（ｍ、２Ｈ）３．３２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）５．５２（ｑ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６８、４．９４、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４〜７．６９（ｍ、３Ｈ）７．８２〜７．９７（ｍ、２Ｈ）８．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋１）。
実施例９０：
【０４４１】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
【０４４２】
【化１９４】
2013527123.tif 000196
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２７８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、およびシクロプロパンアミン（０．０３４ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるコンビフラッシュを介して粗残留物を精製して、黄色がかった発泡体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。黄色の発泡体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（８５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドの溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２９．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで加熱した。溶媒を除去した後、分取ＴＬＣによる５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて粗残留物を精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）０．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．２４、１．３７Ｈｚ、２Ｈ）１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．３４、３．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．５５（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６〜７．６６（ｍ、３Ｈ）７．６６〜７．７８（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．７３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｔｄ、Ｊ＝２．５４、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例８７Ａおよび／または８７Ｂによって例示される次の手順によって、次の実施例を合成した。。
実施例９１：
【０４４４】
２−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボン酸
【０４４５】
【化１９５】
2013527123.tif 000197
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４９（３Ｈ、ｄ）５．６５（１Ｈ、ｍ）７．６２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．７８、５．１４、０．９８Ｈｚ）７．７６（３Ｈ、ｍ）８．１０（２Ｈ、ｍ）８．２７（１Ｈ、ｍ）８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋１）。
実施例９２：
【０４４６】
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド
【０４４７】
【化１９６】
2013527123.tif 000198
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（３Ｈ、ｄ）２．７０（３Ｈ、ｓ）５．６０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．５２（２Ｈ、ｍ）７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．７１（１Ｈ、ｍ）７．９７（２Ｈ、ｍ）８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、５．３８Ｈｚ）８．７３（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
実施例９３：
【０４４８】
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド
【０４４９】
【化１９７】
2013527123.tif 000199
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（３Ｈ、ｄ）２．７０（３Ｈ、ｓ）５．６０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）７．５２（２Ｈ、ｍ）７．６５（１Ｈ、ｍ）７．７２（１Ｈ、ｍ）７．９８（２Ｈ、ｍ）８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３９、５．２８Ｈｚ）８．７４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．８９、１．７６、０．９８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋１）。
実施例９４：
【０４５０】
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド
【０４５１】
【化１９８】
2013527123.tif 000200
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ、ｄ）１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）２．６３（３Ｈ、ｓ）２．７３（３Ｈ、ｓ）５．５８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）５．７２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）７．４４（３Ｈ、ｍ）７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０９、５．１４Ｈｚ）７．６２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０６、７．７０Ｈｚ）７．７３（２Ｈ、ｍ）７．８８（１Ｈ、ｓ）７．９３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１．７１Ｈｚ）８．０１（２Ｈ、ｍ）８．２７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５５、９．２３、５．３８Ｈｚ）８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋１）。
実施例９５：
【０４５２】
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４５３】
【化１９９】
2013527123.tif 000201
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）５．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）６．７６（２Ｈ、ｍ）７．３３（４Ｈ、ｍ）７．７７（２Ｈ、ｍ）９．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）９．７４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）１１．５０（２Ｈ、ｍ）１１．７０（２Ｈ、ｍ）１１．９６（２Ｈ、ｍ）１２．２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６７、９．２４、５．２８Ｈｚ）１２．７３（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
実施例９６：
【０４５４】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０４５５】
【化２００】
2013527123.tif 000202
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ）１．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、６．６５Ｈｚ）３．６６（０Ｈ、ｓ）３．８２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）４．０４（１Ｈ、ｓ）４．１０（０Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ）４．２５（０Ｈ、ｍ）４．４３（０Ｈ、ｂｒ．ｓ．）５．５０（０Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ）５．７８（０Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５５、２．０５Ｈｚ）７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）７．５４（３Ｈ、ｍ）７．８８（１Ｈ、ｍ）７．９７（１Ｈ、ｍ）８．１８（１Ｈ、ｍ）８．７３（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋１）。
実施例９７：
【０４５６】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０４５７】
【化２０１】
2013527123.tif 000203
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１０．００ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮおよびドライアイスで−４０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、２０．４５ｍＬ、０．９５当量）を徐々に充填した。全ての試薬の添加後、透明な溶液を得たが、それは迅速に乳白色となった。ベンジルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、２１．５３ｍＬ、１．０当量）を室温で４時間撹拌しながら滴加した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大１／３）によって精製して、淡黄色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得、それは高真空下で乾燥させると白色の固体となった。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ＋１）。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．４２６ｇ、２．０当量）、およびイサチン（０．５５９ｇ、１．０当量）を、８５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応容積は４ｍＬまで減少し、それをエーテルで２回抽出した。固体がそれ以上形成されなくなるまで、ろ液を濃縮ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、黄色の固体、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．８７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン（０．５７３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで置換した。得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗残留物を、コンビフラッシュ精製に供して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（８７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗２−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗２−（１−アミノエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カル���キサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３３．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗残留物をキラルＨＰＬＣ（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）により精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｍ）、７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。
実施例９８：
【０４５８】
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
【０４５９】
【化２０２】
2013527123.tif 000204
上述の経路について、Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．４２６ｇ、２．０当量）、および７−フルオロイサチン（０．６２７ｇ、１．０当量）の溶液を８５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応容積は４ｍＬまで減少し、それをＥｔ２Ｏで２回抽出した。固体がそれ以上形成されなくなるまで、ろ液を濃縮ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、黄色の固体２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロ−３−フェニルキノリン−４−カルボン酸（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．８３７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン（０．５４８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗残留物をコンビフラッシュ精製に供して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）−３−フェニルキノリン−２−イル）エチルカルバメート（２８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを、さらなる精製を行わずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４６ｍＬ、１．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で撹拌した。次いでＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗残留物をキラルＨＰＬＣ（イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラム）によって精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．５４（５Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）。（ＥＳ��）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）。
生物学的検定
【０４６０】
ＰＩ３Ｋの組み換え発現
ポリＨｉｓタグによりＮ末端で標識化された、ＰＩ３ｋα、β、およびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中のバキュロウイルス発現ベクターと共に、ｐ８５と共発現さ背た。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製したα、β、およびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  Ｎａコール酸塩中で、−２０℃で保管した。ポリＨｉｓタグによりＮ末端で標識化された、切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中のバキュロウイルスと共に発現させた。γアイソザイムを、連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール中で、−８０℃で凍結保管した。
【０４６１】
【表１】
2013527123.tif 000205
【０４６２】
体外ＰＩ３Ｋ酵素検定
ＰＩ３ＫＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、４つのホスホイノシチド３キナーゼ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδのパネルの活性を測定した。滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）、ならびに５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７、１４ｍＭｍｇＣｌ２、２ｍＭナトリウムコール酸塩、および１００ｍＭ  ＮａＣｌを用いて、酵素反応緩衝剤を調製した。実験の当日に２ｍＭ  ＤＴＴを新たに添加した。滅菌水、ならびに１０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１０％Ｔｗｅｅｎ２０、および３０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ緩衝剤を作製した。実験の当日に１ｍＭ  ＤＴＴを新たに添加した。この検定に使用した化合物ソースプレートは、５ｍＭの試験化合物を含有し、２２の濃縮物にわたって１：２に希釈した３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレートであった。カラム２３および２４は、これらのウェルがそれぞれ陽性および陰性対照を含んだため、ＤＭＳＯのみを含有した。０．５μＬ／ウェルを３８４ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ中に移すことによってソースプレートを複製した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）。
【０４６３】
各ＰＩ３Ｋアイソフォームを酵素反応緩衝剤中で２倍作業用ストックに希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭまで希釈した。ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を１０μＭまで希釈し、ＡＴＰを２０μＭまで希釈した。この２倍ストックをＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβについての検定で使用した。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの検定については、ＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＭまで希釈し、ＡＴＰを８μＭまで希釈して、類似した２倍作業用ストックを調整した。抗ＧＳＴ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのビーズを用いて、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応溶液を作製した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ試薬の２つの４倍作業用ストックをＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝剤中で作製した。１つのストックでは、ビオチン化−ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭまで希釈し、ストレプトアビジンドナービーズを８０μｇ／ｍＬまで希釈した。第２のストックでは、ＰＩＰ３−結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭまで希釈し、抗ＧＳＴアクセプタービーズを８０μｇ／ｍＬまで希釈した。陰性対照として、＞＞Ｋｉ（４０μＭ）濃度の参照阻害剤を、陰性（１００％阻害）対照としてカラム２４に含めた。
【０４６４】
３８４ウェルのＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて、１０μＬ／ウェルの２倍酵素ストックを、各アイソフォーム用の検定プレートのカラム１−２４に添加した。次いで１０μＬ／ウェルの適切な基質２倍ストック（ＰＩ３Ｋαおよびβ検定について２０μＭ  ＡＴＰならびにＰＩ３Ｋγおよびδ検定について８μＭを含有）を全てのプレートのカラム１−２４に添加した。次いでプレートを室温で２０分間インキュベートした。暗所で、１０μＬ／ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１−２４に添加して、酵素反応を反応停止させた。プレートを室温で３０分間インキュベートした。引き続き暗所で、１０μＬ／ウェルのアクセプタービーズ溶液をプレートのカラム１−２４に添加した。次いでプレートを暗所で１．５時間インキュベートした。６８０ｎｍ励起フィルタおよび５２０〜６２０ｎｍ発光フィルタを用いて、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で読み取った。
【０４６５】
代替的な体外酵素検定。
白色のポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中に上記の最終濃度を有する２５μＬの構成成分中で検定を行った。ホスパチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってあまり刺激されなかったため、これらのアイソザイムの検定から省略した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物に対する阻害を酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温での検定インキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の指示に従って等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加によって決定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
【０４６６】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血液からＰＢＭＣを単離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いることによってヒトＢ細胞を単離する。−ヒトＢ細胞は、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いることによって精製した。
【０４６７】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール）中にプレートする；１５０μＬの培地に２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬ抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．番号１０９−００６−１２９）を含有させ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を採取する。
【０４６８】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血液からヒトＰＢＭＣを単離する。ｓ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコール−Ｂ細胞単離キットを用いてヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞は、ＡｕｔｏＭａｃｓ．カラムによって精製した。
【０４６９】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中にプレートする。培地（１５０μＬ）に２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ番号２０４−ＩＬ−０２５）を含有させ、化合物を含有する５０  １５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を採取する。
【０４７０】
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖検定
ヒトＰＢＭＣは冷凍ストックから調製するか、またはそれらはフィコール勾配を用いて新鮮ヒト血液から精製する。９６ウェル丸底プレートを用いて、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）により２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルをプレートする。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０μＭから０．００１μＭまで、半対数増加でおよび３通りに試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。上清をＩＬ２  ＥＬＩＳＡ検定のために６日後に収集し、次いで細胞に３Ｈ−チミジンを約１８時間パルスして増殖を測定した。
【０４７１】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰ検定
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａ  ＰＩ３Ｋによって制御する。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１はサイトゾルから形質膜に転座する。
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）はＡＫＴ１のための基質である。それは、ＡＫＴによってリン酸化（生存／増殖）されると細胞質になる。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座
ＦＹＶＥドメインはＰＩ（３）Ｐに結合する。大部分はＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構造的作用によって生成される。
【０４７２】
ＡＫＴ膜ラッフリング検定（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞を検定緩衝剤で洗浄する。検定緩衝剤中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、撮像する。
【０４７３】
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０４７４】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐ検定（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞を検定緩衝剤で洗浄する。検定緩衝剤中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０４７５】
３つ全ての検定用の対照は１０μＭワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質である。
フォークヘッドは核である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。
【０４７６】
バイオマーカー検定：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号９０３０−０１）により刺激した。次いで９０μＬの刺激された血液を、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの種々の濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。試料を３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）〜６時間（Ｂ７．２発現の場合）共にインキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、各１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルのディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、各１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルのディープウェルプレートに移した。全ての染色は、室温の暗所で１５〜３０分間行った。次いで血液を溶解させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４９２０２）を用いて室温で１５分間固定させた。次いで試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析を行った。試料は、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞に、またはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞上のいずれかにゲートをかけた。
【０４７７】
γカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の１日前に、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞をカウントし、１×１０６細胞／ｍＬ培地の濃度で懸濁させた。次いで１００μＬの細胞および培地（１×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。事前に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いでプレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかによりインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振とうしながら室温で３０分間で添加した。次いで細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝剤中に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散される必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０４７８】
γカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開切除し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断することによって、および２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシュすることによって除去した。次いで２１ゲージ針を用いて骨髄を培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞を計数した。次いで細胞懸濁液を７．５×１０６細胞／ｍＬ培地まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号４７９−ＪＥ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。３７℃の事前に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。次いでプレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかによりインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。次いでＦｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、番号５５３１４０）を室温で１０分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝剤中で希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。洗浄緩衝剤を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振とうしながら室温で３０分間、添加した。次いで細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝剤中に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０４７９】
ｐＡＫＴ体内検定
ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系３７５１、メス、１０〜１２週齢、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）に、抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔｇｒｏｖｅ，ＰＡ）の静脈注射（０．２ｍｌｓ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を介して採り、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ，Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）を用いて破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。一旦、組織を収集すると、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に配置する。破砕した脾臓を７０μｍ細胞ろ過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に通して別の１５ｍＬ円錐バイアル中にろ過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝剤を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）中に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、メタノールを徐々に添加する。次いで組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞が染色可能になるまで、−２０℃で保管する。
【０４８０】
複数回投与ＴＮＰ免疫付与
免疫付与前０日目、眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃメスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から血液を収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中にアリコートし、ＥＬＩＳＡが行われるまで−７０℃で保管した。マウスに、免疫付与前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６０）のいずれか、加えてＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、番号３５０１）により免疫付与した。免疫付与の１時間前に、１０分ごとに３〜５回、混合物を穏やかに反転させることによって、ＴＮＰ−ＫＬＨおよびミョウバン溶液を調製した。最後の処置後５日目に、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで−７０℃で保管した。次いで血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルを、ＥＬＩＳＡを介して測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したＩｇに応じて約５〜２０分、ＴＭＢ溶液中で発現させた。反応を２Ｍ硫酸により停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０４８１】
次の化合物は、上のＰＩ３ＫδＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）検定において関連するデータを示した。
【０４８２】
【表２】
2013527123.tif 000206
2013527123.tif 000207
2013527123.tif 000208
2013527123.tif 000209
2013527123.tif 000210
2013527123.tif 000211
【０４８３】
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδ媒介型疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的に、または局所的に投与することができる。本明細書に使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。
【０４８４】
本明細書の疾病および疾患の治療は、例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等、予防的治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図される。
【０４８５】
ＰＩ３Ｋδ媒介型疾患、癌、および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、病状、病態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む種々の要因に基づく。したがって、投薬レジメンは幅広く変動し得るが、標準的方法を用いて慣例的に決定することができる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇの慣例の投薬レベルが、本明細書に開示される全ての使用方法に有用である。
【０４８６】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。
【０４８７】
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に適切な１日の用量は、患者の病態および他の要因に応じて広範に変動し得るが、再び、慣例法を用いて決定することができる。
【０４８８】
また、活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。１日の非経口投薬レジメンは、約０．１〜約３０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０４８９】
減菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の方法に従って製剤化することができる。減菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、減菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０４９０】
薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０４９１】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１回〜４回、好ましくは１回〜２回投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与について、活性成分は、製剤の約０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の約１重量％〜２重量％を含んでもよいが、活性成分は、製剤の最大１０％ｗ／ｗ、ただし好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を含んでもよい。
【０４９２】
局所投与に好適な製剤には、皮膚を通じた浸透に好適な液体または半液体調整物（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳、または鼻への投与に好適な液滴を含む。
【０４９３】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混和されてもよく、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤中に溶解されてもよい。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独でもしくはワックス、または当該技術分野で周知の他の物質と共に含んでもよい。
【０４９４】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、または坐薬を含む）でまたは液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルション）で構成されてもよい。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてもよくおよび／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。
【０４９５】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含んでもよい。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてもよい。また、かかる剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０４９６】
経口投与用の液体剤形は、水等の当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。また、かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０４９７】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の行程に従ったラセミ混合物の分解によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられ、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なる行程は、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【０４９８】
同様に、本発明の化合物は、異性体として存在してもよく、つまり、同一の分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている化合物として存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示される通りに、分子中に配置および挿入される。しかしながら、当業者であれば、ある種の場合において、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であると理解するであろう。つまり、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同一であってよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきであることを理解するであろう。
【０４９９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。この塩は、以下のものを含むが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化、およびヨウ化エチル、塩化、臭化、およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、塩化、臭化、およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化、およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアラルキルハロゲン化物、およびその他等の薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。
【０５００】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【０５０１】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される時には活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の、何らかの体内活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の多様なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含んでもよい。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルが含まれてもよい。
【０５０２】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／または水和物として存在してもよい。かかる形態の全ては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。
【０５０３】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与できるが、これらの化合物はまた、１つ以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として製剤化できるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０５０４】
前述は、本発明の例証にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。
【０５０５】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月1日(2011.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2013527123.tif 000214
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであって、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｘ６は、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合、またはＯ結合された、飽和、部分飽和、または不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であって、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつ前記環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であって、前記環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、あるいはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、５または６員の飽和または部分飽和複素環式環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつ前記Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯもしくはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、ならびに
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分飽和の４，５、または６員環であって、前記環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、化合物またはその薬学的に許容される任意の塩。
【請求項２】
化合物が、
４−アミノ−１−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
４−アミノ−１−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（６−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−４−ピリミジンアミン、
Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−４，６−ピリミジンジアミン；
Ｎ〜４〜−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−（（１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−６−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボニトリル；
４−アミノ−１−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
４−アミノ−１−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリル、
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−５−キノリンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルファニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（８−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（８−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（８−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（５−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（５−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（５−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル、
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボニトリル、
メチル  ２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボキシレート、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−カルバモイル−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸、
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジン−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジン−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニル−４−（１−ピペラジニルカルボン−イル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−カルボニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジン−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（４−モルホリニルメチル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−メトキシ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（−１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（−１−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−フルオロ−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（−１−（６−フルオロ−４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（−１−（６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（−１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−キノリニル）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
４−アミノ−６−（（−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−（メチル−スルホニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル）−３−フェニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシイミドアミド、
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド、
２−１−（（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボン酸、
２−（−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド、
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド、
２−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ピリジニル）−４−キノリンカルボキサミド、
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、または
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される任意の塩。
【請求項３】
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー病態または過敏症を治療するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
【国際調査報告】
2013527123.tif 000215
2013527123.tif 000216