(57)【要約】式（Ｉ）：2013542202.tif 000074                （Ｉ）［式中、Ｚは、ＣＨまたはＮであり；Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される］のヘテロアリール化合物またはその医薬的に許容される塩が開示される。少なくとも１つのＣＹＰ１７関連疾患（例えば、癌など）の治療におけるこのような化合物の使用方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物もまた開示される。
2013542202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013542202.tif 000073
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１は、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
であるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、
（ｉ）０〜２個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基；または
（ｉｉ）１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール縮合基（前記ヘテロアリール縮合基は、０〜２個のＲａで置換されている）；
を形成することができ、
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、０〜５個のＲｂで置換されたフェニル、０〜４個のＲｂで置換されたフェノキシ、０〜４個のＲｃで置換されたヘテロサイクリルおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆおよび／または０〜４個のＲｃで置換されたヘテロサイクリルであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、アゼチジンおよび／またはピロリジンであるか、あるいは同一の原子に結合した２つのＲｃは＝Ｏを形成することができ；
各Ｒｄは、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｉｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；および／または
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
各Ｒｅは、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；および／または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、同一の窒素原子に結合した２つのＲｅは、１つのさらなるヘテロ原子を有し、−ＣＮ、−ＯＨおよび／またはＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された５または６員ヘテロ環を形成することができ：
ならびに各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルおよび／またはアリールである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜２個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニルまたはナフタレニル；あるいは
（ｖ）０〜４個のＲｃで置換された少なくとも窒素ヘテロ原子を含む一または二環ヘテロアリール；
であり、
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
であり、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；または
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
であるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、
（ｉ）０または１個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基；あるいは
（ｉｉ）１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール縮合基（ここで、前記ヘテロアリール縮合基は０または１個のＲａで置換されている）；
を形成することができ、
各Ｒａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルコキシおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたフェニルであり；
各Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および／または−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒｄが、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルであり；ならびに
各Ｒｅが、独立して、Ｈおよび／または０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ｉ）０〜３個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニル；あるいは
（ｖ）０〜３個のＲｃで置換されたチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニル；
であり、
Ｒ２が、
（ｉ）Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；または
（ｉｉ）−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＨ２ＣＮ；
であり
Ｒ３が、Ｈであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、６員アリール縮合基を形成することができ；
各Ｒａが、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３および／または０〜２個のＲｂで置換されたフェニルであり；
各Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３および／またはＣ１−２アルコキシであり；ならびに
Ｒｅが、ＨまたはＣ１−２フルオロアルキルである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２；あるいは
（ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換された、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；あるいは
（ｖ）ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニル；
であり、
Ｒ２が、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、結合して、６員アリール縮合基を形成することができる、
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、ＣＨである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが、Ｎである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２）；４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（３）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（５）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１）；１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２）；１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３）；１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１４）；１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７）；１−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ニコチノニトリル（１９）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）キノリン（２０）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２１）；１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２）；１−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３）；１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４）；１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５）；４−メチル−２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（２６）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７）；５−メチル−２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（２８）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１）；１−ベンジル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３２）；１−（エチルスルホニル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３３）；２−メチル−１−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（３４）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（３５）；１−（２−フルオロエチル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３６）；１−シクロプロピル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７）；（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（３８）；４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９）；４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０）；４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１）；１−（エチルスルホニル）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４２）；４−（４−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３）；５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４４）；４−（４−エトキシピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５）；５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４６）；５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４７）；４−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン（４８）；４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン（４９）；および７−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０）から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
医薬的に許容される担体および請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療剤の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
癌を治療時の療法で使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＹＰ１７阻害剤として有用な置換ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン化合物に関する。置換ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン化合物、かかる化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書で提供される。本発明は、ＣＹＰ１７酵素に関連する疾患（例えば、癌および他の増殖性疾患）の治療に有用である少なくとも１つの本化合物を含む医薬組成物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、アメリカ人男性の２番目に多い癌に関連する死因である。２００７年には、２１８，８９０人が新たに診断され、２７，０００人が前立腺癌を伴って死亡した。アンドロゲン（例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなど）がアンドロゲン受容体レベルで前立腺ならびに前立腺癌の増殖を活発にすることが周知である。進行したホルモン感受性前立腺癌の標準治療は、血液循環から性腺で産生されるアンドロゲンを除去するために、黄体化放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニストによる外科的または化学的な去勢に関連するものである。しかしながら、約９０％のアンドロゲンが睾丸で産生され、残りの１０％は副腎の作用により産生される。よって、去勢は、全てのアンドロゲンの作用を軽減するわけではない。さらに患者が去勢耐性の前立腺癌に進行する場合、アンドロゲンはまた、腫瘍レベルで産生され、抗アンドロゲンによる治療を一層困難にする。
【０００３】
シトクロームＰ４５０  ＣＹＰ１７は、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンジオン（dihydroepiandrostenedione）およびアンドロステロンジオン（androstenedione）の両方の生合成に関連する。よって、ヒトの体内で産生される全てのアンドロゲンおよびエストロゲンの産物は、ＣＹＰ１７によって介在される。この酵素の遮断は、性腺、副腎および腫瘤のアンドロゲンの産生を阻害し、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳房癌患者のための新たな治療の選択肢を提供できるであろう。
【０００４】
前立腺癌に対する標的としてのＣＹＰ１７の臨床的実証実験は、抗真菌薬のケトコナゾールおよびステロイドＣＹＰ１７阻害剤のアビラテロンを用いて行われ、前立腺癌についての第ＩＩＩ相臨床試験に進んでいる。
【０００５】
依然としてＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用である化合物に対して必要性が存在する。
【０００６】
出願人は、ＣＹＰ１７阻害剤として活性を有する強力な化合物を見出した。これらの化合物は、それらの薬としての性質（drugability）に重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品としての有用性を供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用である、式（Ｉ）の置換ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン化合物（その塩およびプロドラッグを含む）を提供することによって前記必要性を充足する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＣＹＰ１７酵素の活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、哺乳類患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグの製造方法および製造中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
本発明はまた、癌の治療剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物および前記化合物を含む組成物は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤であり、様々なＣＹＰ１７酵素関連疾患の治療、予防または治癒に用いられ得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療領域における疾患または障害（例えば、癌）の治療、予防または進行の遅延に有用である。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の特徴は、下記に開示されるように拡大された形で説明される。
【００１５】
図面の簡単な説明
本発明は、下記に記載の添付した図面を参照して示される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】カニクイザルにおける実施例３１化合物の血漿薬物動態およびテストステロンの血漿レベルを示す。実施例化合物３１は、８０％  ＰＥＧ−４００／水中にサルの１ｍＬ／ｋｇの体積で製剤化し、２ｍｇ／ｋｇにて経口で投与した。次いで、前記製剤を時間＝０時間で経口にて投与し、血液試料を薬の暴露およびテストステロンレベルについてモニターするために２４時間にわたり採取した。（◆）実施例化合物３１（ｎＭ）；（▲）テストステロン（ｎｇ／ｄＬ）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2013542202.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１は、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
であるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、
（ｉ）０〜２個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基；または
（ｉｉ）１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール縮合基（ここで、前記ヘテロアリール縮合基は、０〜２個のＲａで置換されている）；
を形成することができ、
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、０〜５個のＲｂで置換されたフェニル、０〜４個のＲｂで置換されたフェノキシ、０〜４個のＲｃで置換されたヘテロサイクリルおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆおよび／または０〜４個のＲｃで置換されたヘテロサイクリルであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、アゼチジンおよび／またはピロリジンであるか、あるいは同一の原子に結合した２つのＲｃは＝Ｏを形成することができ；
各Ｒｄは、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｉｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロサイクリル；および／または
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
各Ｒｅは、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；および／または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
であるか、
あるいは、同一の窒素原子に結合した２つのＲｅは、１つのさらなるヘテロ原子を有し、−ＣＮ、−ＯＨおよび／またはＣ１−４アルキルから独立して選択された０〜２個の置換基で置換された５または６員ヘテロ環を形成することができ；
ならびに、各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルおよび／またはアリールである］
の置換ベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００１８】
ある態様において、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2013542202.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００１９】
ある実施態様において、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013542202.tif 000005
（ＩＩＩ）
［式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２０】
ある実施態様において、ＷがＣＲ３である、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2013542202.tif 000006
（ＩＶ）
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２１】
ある実施態様において、ＷがＮである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｖ）：
【化５】
2013542202.tif 000007
（Ｖ）
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２２】
ある実施態様において、ＷがＮであり、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩ）：
【化６】
2013542202.tif 000008
（ＶＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２３】
ある実施態様において、ＷがＮであり、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2013542202.tif 000009
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２４】
ある実施態様において、ＷがＣＲ３であり、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2013542202.tif 000010
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２５】
ある実施態様において、ＷがＣＲ３であり、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＸ）：
【化９】
2013542202.tif 000011
（ＩＸ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載の本発明の第１の態様で定義される］
の構造を有する。
【００２６】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｒ１は、（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；（ｉｉ）０〜２個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニルまたはナフタレニル；あるいは（ｖ）０〜４個のＲｃで置換された、少なくとも窒素ヘテロ原子を含む一または二環ヘテロアリールである。Ｒ１が、（ｉ）０〜３個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニル；あるいは（ｖ）０〜３個のＲｃで置換されたチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニルである化合物がこの態様に含まれる。Ｒ１が、（ｉ）−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＦ３もしくは−ＣＨ２（フェニル）；（ｉｉ）シクロプロピル；（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２；あるいは（ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および／または−ＯＣＨ３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；あるいは（ｉｖ）ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニルである化合物もまた、この態様に含まれる。
【００２７】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｒ２は：（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；あるいは（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルである。Ｒ２が、（ｉ）Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；あるいは（ｉｉ）−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＨ２ＣＮである化合物がこの態様に含まれる。Ｒ２が、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシまたは−ＮＨ２である化合物もまた、この態様に含まれる。
【００２８】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｒ３は、（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；または（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである。Ｒ３がＨである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２９】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、結合して、（ｉ）０または１個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基；あるいは（ｉｉ）１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール縮合基（ここで、前記ヘテロアリール縮合基は、０または１個のＲａで置換されている）を形成する。Ｒ２およびＲ３が、結合して、構造：
【化１０】
2013542202.tif 000012
を有する０または１個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基を形成する化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３０】
Ｒ２およびＲ３が、結合して、０または１個のＲａで置換された５または６員ヘテロアリール縮合基を形成する化合物もまた、この実施態様に含まれる。かかる化合物の例としては、
【化１１】
2013542202.tif 000013
が挙げられる。
【００３１】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルコキシおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたフェニルである。各Ｒａが、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３および／または０〜２個のＲｂで置換されたフェニルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３２】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆである。各Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３３】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒｃは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および／または−Ｎ（ＣＨ３）２である。各Ｒｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３および／またはＣ１−２アルコキシである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３４】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｒｄは、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである。
【００３５】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒｅは、独立して、Ｈおよび／または０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである。Ｒｅが、ＨまたはＣ１−２フルオロアルキルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３６】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中：
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１は、
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜２個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニルまたはナフタレニル；あるいは
（ｖ）０〜４個のＲｃで置換された、少なくとも窒素ヘテロ原子を含む一または二環ヘテロアリール；
であり、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
であり、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）；または
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
であるか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、
（ｉ）０または１個のＲａで置換された５または６員アリール縮合基；あるいは
（ｉｉ）１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール縮合基（ここで、前記ヘテロアリール縮合基は、０または１個のＲａで置換されている）；
を形成することができ、
各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルコキシおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたフェニルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および／または−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒｄは、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルであり；ならびに
各Ｒｅは、独立して、Ｈおよび／または０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである。
【００３７】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１は、
（ｉ）０〜３個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）；
（ｉｖ）０〜４個のＲｂで置換されたフェニル；あるいは
（ｖ）０〜３個のＲｃで置換されたチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニル；
であり、
Ｒ２は、
（ｉ）Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＨＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；あるいは
（ｉｉ）−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＨ２ＣＮ；
であり、
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、６員アリール縮合基を形成することができ；
各Ｒａは、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３および／または０〜２個のＲｂで置換されたフェニルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３および／またはＣ１−２アルコキシであり；ならびに
Ｒｅは、ＨまたはＣ１−２フルオロアルキルである。
【００３８】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１は、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２；あるいは
（ｉｖ）Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および／または−ＯＣＨ３から独立して選択された０〜２個の置換基で置換された、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；あるいは
（ｖ）ベンゾチアゾリルまたはイソキノリニル；
であり；ならびに
Ｒ２は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、結合して、６員アリール縮合基を形成することができる。
【００３９】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、前記化合物は、４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２）；４−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（３）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（５）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１）；１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２）；１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３）； １−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１４）；１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７）；１−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ニコチノニトリル（nicotinonitrile）（１９）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）キノリン（２０）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２１）；１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２）；１−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール （２３）���１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール （２４）；１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５）；４−メチル−２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（２６）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７）；５−メチル−２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）チアゾール（２８）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０）；４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１）；１−ベンジル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール （３２）；１−（エチルスルホニル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３３）；２−メチル−１−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（３４）；２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（３５）；１−（２−フルオロエチル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３６）；１−シクロプロピル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７）；（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（３８）；４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９）；４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０）；４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１）；１−（エチルスルホニル）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４２）；４−（４−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３）；５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４４）；４−（４−エトキシピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５）；５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４６）；５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４７）；��−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン（４８）；４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン（４９）；および７−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０）から選択されるものである。
【００４０】
定義
本発明の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明を読んだ当業者によってより容易に理解されうる。別個の実施態様として、明確にするために上記および下記に記載される本発明の一定の特徴は、組み合わされて単一の実施態様を形成してもよいことが評価されるべきである。逆に、単一の実施態様として、簡潔にするために記載されている本発明の様々な特徴は、組み合わされてその部分的な組み合わせを形成してもよい。例示または好ましいとして本明細書で同定される実施態様は、例示であって、限定することを意図するものではない。
【００４１】
本明細書で特に示されていない限り、単数形の対象は、複数のものも含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つあるいは１つまたはそれ以上を意味しうる。
【００４２】
特に示されていない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００４３】
本明細書で説明される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許文献、特許出願文献および／または特許出願公報に対して優先する。
【００４４】
本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、大きな基のそれぞれまたは一部として明細書を通して用いられるように（それらは、具体的な例で特に限定されていない限り）用語に適用する。
【００４５】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者によって選択されうる。
【００４６】
当該技術分野で用いられる従来方法に従って、
【化１２】
2013542202.tif 000014
は、コア構造または骨格構造に対する部分または置換基の結合点である結合を表すために本明細書の構造式で用いられる。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、（例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する）分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定の基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、その数は、親アルキル基に存在しうる水素原子の１つから合計数までの範囲でありうる。ハロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３−）および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定のハロアルキル基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖ハロアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むものとされる。フルオロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００５１】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１つの水素原子を取り除くことによって非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から派生した基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基（例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３））を意味する。
【００５４】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素（−Ｏ−）により結合した上記に定義されるフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むものとされる。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、芳香族環に結合する１つの水素を取り除くことによって芳香族環を含有する分子から派生した原子の基を意味する。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イルが挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味する。
【００５７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）を意味する。
【００５８】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」は、相互に交換可能に用いられ得、非芳香族３〜７員単環式基および６〜１１員二環式基を意味し、該環のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有する基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和され、部分的に飽和され、あるいは飽和されていなくてもよい。ヘテロ環基は、利用可能な窒素または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容すれば、１つまたはそれ以上の置換基を含有してもよい。
【００５９】
例示的な単環ヘテロサイクリル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロ環基としては、キヌクリジニルが挙げられる。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換および無置換の芳香族５または６員単環式基および９または１０員二環式基を意味し、該ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を有するものとする。二環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和され、部分的に飽和され、または飽和されていなくてもよい。窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、環の利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロアリール環基は、無置換であってもよく、あるいは、１個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【００６１】
例示的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００６２】
例示的な二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００６３】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、炎症、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織に接触して使用することに適切である化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するように本明細書で用いられる。
【００６４】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性塩基または塩基性塩を作り出すことによって改変される開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；および酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩として、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的な方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２種類の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい）中で、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p.1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)中で見出される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、新たに生成された塩を、例えば、凝結させるか、または凍結乾燥によって単離させることが可能である媒体中で、例えば、同等量の酸または塩基とを反応させることによって調製することができる。無機酸および／または有機酸と共に形成することができる代表的な酸性塩として、以下に限定されないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酸性クエン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩（isonicotinate）、マレイン酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って生成することができる。
【００６６】
無機塩基および／または有機塩基と共に形成することができる例示的な塩基性塩としては、以下に限定されないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウムおよびカリウム塩など：アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミドおよびｔ−ブチルアミン）と形成された塩；アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）と形成された塩；ならびに、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど）およびハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など）を用いて、塩基性窒素含有基を四級化することによって形成された塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って生成することができる。
【００６７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され、精製されて、式（Ｉ）の化合物の９９％と同等またはそれ以上の重量（「実質的に純粋な」）を含有する組成物が得られて、続いて本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６８】
インビボで変換されて生物活性剤を提供することができる化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）は、本発明の範囲および精神の範囲内であるプロドラッグである。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、アミド、尿素およびカルバメートなどを調製するための当業者に公知の手順を用いて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれ以上のアミノ基を、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させることによって形成されたアミドおよびカルバメートが含まれる。
【００７０】
プロドラッグの様々な形態は、当業者に周知であり：
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Bundgaard, H., ed., Design of prodrug's, Elsevier (1985)；
ｃ）Krogsgaard-Larson, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, Ch. 5, pp.113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
【００７１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され、精製されて、式（Ｉ）の化合物の９９％と同等またはそれ以上の重量（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物が得られて、続いて本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【００７２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離させ、有益な治療剤に製剤化させるために十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化するものとされる。
【００７３】
「治療上の有効量」は、本発明の化合物のみの量、または本化合物の組み合わせの量、または本発明の化合物と、ＣＹＰ１７酵素のアンタゴニストとして作用するのに有効であるか、癌を治療するのに有効である他の活性成分との組み合わせの量を含むものとされる。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類（特に、ヒト）における病状の治療を包含し、（ａ）哺乳類において生じる病状を予防し、特に、かかる哺乳類は、病状にかかりやすいが、まだそれと診断されていない場合であり；（ｂ）病状を抑制し（すなわち、それが発症することを停止し）；および／または（ｃ）病状を軽減する（すなわち、病状の退縮を生じさせる）ことが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のさらなる不斉炭素原子を含有していてもよく、それゆえ、２つまたはそれ以上の立体異性体形態で存在しうる。本発明には、全ての可能性のある各立体異性体、その各互変異性体形態およびそれらの混合物が含まれる。ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、本発明の化合物の立体異性体混合物またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどによって行われうる。化合物の各エナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製されてもよく、あるいは、必要に応じて、適当なキラル支持体を用いて対応するラセミ体のＨＰＬＣなどによる、または対応するラセミ体を適当な光学的に活性な酸または塩基を反応させることによって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶による分解によって調製されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋または実質的に純粋な形態とされる。
【００７６】
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、用いられる非標識の試薬の代わりに、適当な同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（以下、本明細書では、「担体」物質と総称する）とを含み、所望であれば、他の活性成分を含んでいてもよい医薬組成物の一クラスもまた、本発明内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、適当な経路に用いられる医薬組成物の形態で、目的とする治療に有効な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位製剤で、例えば、経口で、粘膜に、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および吸入技術を含む）で投与されうる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有しうる。前記混合物は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）などのさらなる構成成分を含有しる。担体混合物は、ゼラチンカプセル中に充填されうるか、錠剤として圧縮されうる。
【００７８】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者（ヒトおよび他の哺乳類を含む）に投与するための薬剤を調製するために、製薬の従来方法に従って処理することができる。
【００７９】
経口投与においては、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態でありうる。前記医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。かかる用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは、約０．５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有しうる。ヒトまたは他の哺乳類に適当な１日用量は、患者の状態および他の因子によって広く変動しうるが、前述のように、通常の方法を用いて決定することができる。
【００８０】
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投与される化合物量および投薬計画は、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、ならびに用いられる具体的な化合物を含む様々な因子に依存する。よって、投薬計画は、変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、適当でありうる。１日用量は、１日あたり１〜４回で投与することができる。
【００８１】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常、望ましい投与経路に適当な１つまたはそれ以上の補助剤と組み合わされる。経口で投与される場合、前記化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよび／またはポリビニルピロリドンと混合され、続いて、便利な投与用に錠剤化され、またはカプセル化されうる。かかるカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性な化合物の噴霧剤中で提供されうるように、放出制御製剤を含有しうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物を含む乳濁液の油性相は、公知の手法で公知の成分から構成されうる。前記相は、乳濁液のみを含んでいてもよいが、少なくとも１つの乳濁液と、脂肪または油と、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳濁液には、安定剤として作用する親油性乳濁液が一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤を含むか、または含まない乳濁液は、いわゆる、乳化ろうを構成し、油および脂肪の両方を含むろうは、いわゆる、クリーム剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤の使用に適当な乳濁液および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが単独で、またはろうもしくは当該技術分野で周知な他の物質と共に含まれる。
【００８３】
製剤に適切な油または脂肪の選択は、医薬乳化製剤中で用いられやすいほとんどの油中においてその活性な化合物の溶解性が非常に低いことから、所望される表面的な特性の達成に基づくものである。よって、前記クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れることを回避するような適切な稠度を有し、非脂肪性、非染色性、水洗性の製剤であるべきである。直鎖または分子鎖の一塩基または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて用いられうる。あるいは、高い融点の脂質、例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油が用いられうる。
【００８４】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの溶剤および懸濁剤は、経口投与用製剤における使用に記載される１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、滅菌散剤または顆粒剤から調製されうる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または様々な緩衝液中に溶解されてもよい。他の補助剤および投与様式は、医薬分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、適当な担体（生理食塩水、デキストロースまたは水を含む）と共に、あるいはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と共に、組成物として注射によって投与されてもよい。
【００８５】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶剤または懸濁剤（例えば、プロピレングリコール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る許容可能なベヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定の油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられるものである。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む滅菌した固定の油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤中に利用される。
【００８６】
医薬組成物は、従来の医薬上の操作（例えば、滅菌など）にかけられていてもよく、および／または従来の補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳濁液および緩衝液など）を含有していてもよい。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーディング剤を用いて調製することができる。かかる組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、甘味料、香味剤および芳香剤など）を含んでいてもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、適宜、医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルから選択されるさらなる薬剤を含む。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルが含まれる。
【００８８】
本発明の医薬組成物に用いられ得る医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）、医薬製剤で用いられる界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎなど）または他の同様のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基剤とした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン（例えば、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリン）または化学的に改変された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含む）または他の可溶化誘導体はまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるのに有益に用いられ得る。
【００８９】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、癌、例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌の治療に有用である。これらの化合物は、アンドロゲンおよびエストロゲンの生合成に関連するＣＹＰ１７酵素の活性を阻害する。この酵素の阻害は、性腺、副腎および腫瘍のアンドロゲンの酸性を阻害し、アンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌（例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳房癌の患者）に対して新しい治療の選択肢を供する。よって、前記治療は、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするものである。
【００９０】
ある実施態様において、治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。この実施態様の方法は、様々な癌（以下に限定されないが、乳房癌、卵巣癌および前立腺癌を含む）を治療するために用いることができる。好ましくは、この実施態様の方法は、前立腺癌または乳房癌を治療するために用いられる。この実施態様のある方法において、式（Ｉ）の化合物は、治療上の有効量で投与される。
【００９１】
ある実施態様において、癌（ＣＹＰ１７の活性化に依存する癌）の患者の治療方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法が提供される。この実施態様のある方法において、式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌を治療するために投与される。この実施態様の別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、乳房癌を治療するために投与される。好ましくは、治療上の有効量の化合物（Ｉ）が投与される。
【００９２】
ある実施態様において、良性前立腺肥大症の治療方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法が提供される。この実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、単一薬剤として、または良性前立腺肥大症の治療のための１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。この実施態様のある方法において、式（Ｉ）の化合物は、治療上の有効量で投与される。
【００９３】
特定の癌を治療するための投与される式（Ｉ）の化合物量および投薬計画は、患者の年齢、体重、性別および病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、および用いられる具体的な化合物を含む様々な因子に依存する。よって、投薬計画は大きく変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適当であってもよい。１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。
【００９４】
癌を治療する際、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線治療）の組み合わせはしばしば有効である。２番目（または３番目）の薬剤は、最初の治療剤と比較して同一のまたは異なる作用メカニズムを有しうる。細胞毒性薬物の組み合わせを用いるのに特に有用であり、投与される１つまたはそれ以上の薬物が、異なる様式で、または細胞周期の異なる時期に作用し、および／または２つまたはそれ以上の薬物が、重複した細胞毒性または副作用を有し、および／または組み合わされる薬物が各々、患者に現れている特定の病状を治療するのに有効性を示すものでありうる。
【００９５】
よって、式（Ｉ）の化合物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用である他の抗癌治療と組み合わせて投与されうる。本発明は、癌の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用をさらに含み、および／または式（Ｉ）の化合物を、前記化合物が他の抗癌剤または細胞毒性剤および癌の治療方法と組み合わせて用いられる説明書とを一緒にパッケージすることを特徴とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる薬剤の組み合わせをキットの形態でさらに含み、例えば、それらは一緒にパッケージされ、または別々のパッケージに入れてキットとして一緒に販売されるか、あるいはそれらは一緒に製剤化されるようにパッケージされる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、前記疾患に付随する副作用を対処する際に、それらの特定の有用性について選択される他の治療剤で製剤化されるか、または共投与されることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、嘔気、過敏症および胃の炎症（例えば、制吐薬およびＨ１およびＨ２抗ヒスタミン）を抑制するための薬剤と共に製剤化されてもよい。
【００９７】
用語「抗癌治療」には、以下に限定されないが、例えば、照射治療および外科的手術が含まれる。
【００９８】
他の抗癌剤は、下記：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード類、アルキルスルホン酸系、ニトロソ尿素系、エチレンイミン誘導体およびトリアゼン類を含む）；血管新生抑制剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリン系を含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期反応修飾物質；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド系（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよびアンタゴニストを含む）；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）／インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）系修飾因子（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ（multi-kinase）阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼまたはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤を含む）、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体）、ＥＧＦＲ阻害剤、分裂促進因子活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤および他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；微小管崩壊剤（microtubule-disruptor agents）（例えば、エクテナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体；微小管安定化剤（例えば、タキサン類）および天然に存在するエポシロン類およびそれらの合成および半合成類似体；微小管に結合する脱安定化剤（ビンカアルカロイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；ならびに抗癌および細胞毒性剤（例えば、生物学的応答調節物質、成長因子および免疫修飾因子など）として用いられる他の薬剤のうちの１つまたはそれ以上から選択されうる。
【００９９】
上記の他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）で指示される量で、あるいは、当業者によって決定されるように用いることができる。
【０１００】
ある実施態様において、癌の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与し；グルココルチコイドを投与し；適宜、１つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与することを特徴とする方法が提供される。適当なグルココルチコイドの例としては、以下に限定されないが、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが含まれる。
【０１０１】
ある実施態様において、治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与し；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与し；適宜、１つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与してもよいことを特徴とする、癌の療方法が提供される。適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例として、以下に限定されないが、エプレレノンが含まれる。
【０１０２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、前立腺癌を治療するために用いられる。
【０１０３】
ある実施態様において、患者は、動物である。
【０１０４】
別の実施態様において、前記患者は、以下に限定されないが、例えば、ヒトおよび飼育動物（例えば、イヌ、ネコおよび馬）を含む哺乳類である。
【０１０５】
ある実施態様において、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
ある実施態様において、癌（前立腺癌を含む）の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０７】
ある実施態様において、癌（乳房癌を含む）の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０８】
製造方法
本発明の化合物は、特に、本明細書で提供される説明を考慮して、化学合成分野で周知の方法に類似する方法を含む合成経路によって調製されうる。例示のために、下記の一般的なスキーム１〜１３は、本発明の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。各反応ステップをより詳細に説明するために、下記の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路が本化合物を合成するために用いられうることを十分に理解する。具体的な出発物質および試薬は、スキームに示され、下記に記載されているが、他の出発物質および試薬が容易に置き換えられて、様々な本発明の化合物を供することができる。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知である従来の化学方法を用いて本開示を考慮して、さらに改変することができる。
【０１０９】
スキーム１に示されるように、例えば、タイプＩのＮ１−アリール置換ベンゾイミダゾール化合物は、一般構造ＩＩのアリールボロン酸またはエステル化合物およびタイプＩＩＩのベンゾイミダゾールハライド化合物から調製することができる。標準的なスズキカップリング条件下において、一般構造ＩＶの生成物が形成される。続いて、この中間体化合物は、パラジウム触媒下でアリールまたはヘテロアリールハライド化合物と反応して、タイプＩのＮ１−アリール置換ベンゾイミダゾール化合物を供する。
スキーム１
【化１３】
2013542202.tif 000015
【０１１０】
スキーム１に示されるタイプＩＩのアリールボロン酸またはエステル化合物の一般構造は、ホウ素供給源を用いてパラジウムを介して反応させることによって、あるいはハロゲン金属交換を介し、次いでホウ酸トリイソプロピルと反応させることによって対応するハライド化合物Ｖから合成することができる（スキーム２）。
スキーム２
【化１４】
2013542202.tif 000016
【０１１１】
アリールボロン酸またはエステル化合物ＩＩの合成に用いられるタイプＶの一般的なハライド化合物は、ピリミジルエーテル化合物ＶＩＩ（スキーム３）、ピリミジルアミン化合物ＶＩＩＩ（スキーム４）、４−アルキルまたは４−アリールピリミジン化合物Ｘ（スキーム５）、４−アリールピリジン化合物ＸＩＩ（スキーム６）、および４−シクロアルキル化合物ＸＩＶまたは４−アルキルピリジン化合物ＸＩＶ、ＸＶ（スキーム７および８）から生成することができる。これらのハライド化合物の各々は、下記の方法で合成することができる。ピリミジルエーテル化合物ＶＩＩは、対応するピリミジルクロリド化合物ＶＩを、アルコールおよび塩基と置換することによって調製することができる。ピリミジルアミン化合物ＶＩＩＩは、同一の反応条件下で、ピリミジルクロリド化合物ＶＩおよびアンモニアまたは第一級アミンもしくは第二級アミンから合成することができる。４−アルキルおよび４−アリール置換ピリミジン化合物は、当業者に周知である多くの方法によって調製することができる。スキーム５は、５−ブロモピリミジンがアルキルもしくはアリールリチウムまたはグリニャール試薬で処理されて、４−置換ジヒドロピリミジン化合物を得ることができる方法を表す。続いて、例えば、ＤＤＱによって酸化して、所望の４−置換ピリミジン化合物Ｘを得る。対照的に、一般構造ＸＩＩの４−アリールピリジン化合物は、ボロン酸エステル化合物ＸＩを、パラジウム触媒下でヨウ化アリール化合物とスズキカップリングさせることによって調製することができる。そして、タイプＸＩＶおよびＸＶの置換ピリミジン化合物は、３−ブロモピリジンを強塩基（例えば、ＬＤＡ）で脱プロトン化してアニオンを生成し、続いて、アルキルまたはシクロアルキルケトン化合物と反応させて、タイプＸＩＶの置換ピリジン化合物を得るか、あるいはヨウ化アルキル化合物で処理して、タイプＸＶの４−アルキルピリジン化合物を得ることによって合成することができる。
スキーム３
【化１５】
2013542202.tif 000017
スキーム４
【化１６】
2013542202.tif 000018
スキーム５
【化１７】
2013542202.tif 000019
スキーム６
【化１８】
2013542202.tif 000020
スキーム７
【化１９】
2013542202.tif 000021
スキーム８
【化２０】
2013542202.tif 000022
【０１１２】
あるいは、タイプＩのＮ１−アリール置換ベンゾイミダゾール化合物は、ベンゾイミダゾール中間体化合物ＩＩＩを、アリールまたはヘテロアリールボロン酸化合物と銅を基質としたカップリングを行って、Ｎ１−アリールベンゾイミダゾール化合物ＸＶＩを生成することによって調製することができる（スキーム９）。標準的なスズキカップリング条件下において、この中間体は、一般構造ＩＩのアリールボロン酸またはエステル化合物と反応させることによっても、タイプＩのＮ１−アリール置換ベンゾイミダゾール化合物を供する。
スキーム９
【化２１】
2013542202.tif 000023
【０１１３】
一般構造ＩＶの中間体化合物はまた、Ｎ１−アルキル、アシルおよびスルホニルベンゾイミダゾール化合物の合成に利用することができる（スキーム１０）。ベンゾイミダゾール化合物ＩＶを、塩基および溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在中においてアルキルハライド化合物で処理して、Ｎ１がアルキルで置換されたタイプＩの化合物を生成する。あるいは、アルキルハライド化合物は、同一反応条件下でアシルクロリドまたはスルホニルハライドと置換して、一般構造ＩのＮ１−アシルベンゾイミダゾール化合物またはＮ１−スルホニルベンゾイミダゾール化合物を生じる。
スキーム１０
【化２２】
2013542202.tif 000024
【０１１４】
タイプＸＸのヒドロキシルメチルピリジン化合物に結合した置換ベンゾイミダゾール化合物の製造方法は、スキーム１１に示される。一般構造ＸＶＩＩの４−メチルピリジルに結合したベンゾイミダゾール化合物は、出発物質として、酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）と反応してＮ−オキシド化合物ＸＶＩＩＩを供した。Ｎ−オキシド部分を無水酢酸でアセチル化して、Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ再構成（Boekelheide rearrangement）生成物ＸＩＸを生成する。該酢酸化合物を塩基（例えば、炭酸カリウムおよびメタノールなど）でけん化して、一般構造ＸＸの対応するヒドロキシルメチルピリジン化合物を得る。
スキーム１１
【化２３】
2013542202.tif 000025
【０１１５】
スキーム１２に示されるように、一般構造ＸＸＶの置換ピリミジン化合物に結合したベンゾイミダゾール化合物は、下記の手順によって中間体化合物ＸＸＩから合成することができる。ベンゾイミダゾール化合物ＸＸＩは、塩基および溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在中で、アルキルハライド、スルホニルハライドまたはアシルクロリドと反応して、対応するＮ１−置換生成物ＸＸＩＩを生じる。この化合物は、アセトン中で過酢酸および硫酸で処理されて、４−ヒドロキシルピリミジン化合物ＸＸＩＩＩを供する。続いて、該ヒドロキシル基がオキシ塩化リンと反応して、４−クロロピリミジン化合物ＸＸＩＶを供することができる。そして、該塩素は、塩基の存在中にてアミンまたはアルコール供給源で処理することによって置換されて、一般構造ＸＸＶのピリミジン化合物の４位でアミンまたはエーテルを生じることができる。
スキーム１２
【化２４】
2013542202.tif 000026
【０１１６】
スキーム１３は、タイプＸＸＶＩのＮ１−アルキル、アシルおよびスルホニルイミダゾピリジン化合物の合成を表す。市販品として入手可能なイミダゾピリジン化合物ＸＸＶＩＩを出発物質として、前記塩化物をヨウ化物の求核供給源（例えば、ＨＩなど）で置換して、一般構造ＸＸＶＩＩＩのヨウ化イミダゾピリジン化合物を生じる。イミダゾピリジン化合物ＸＸＶＩＩＩは、塩基および溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）の存在中にてアルキルハライド、スルホニルハライドまたは塩化アシルと反応して、一般構造ＸＸＶＩの対応するＮ１置換生成物を生じる。
スキーム１３
【化２５】
2013542202.tif 000027
【実施例】
【０１１７】
本発明は、下記の実施例でさらに定義される。実施例は例示のみのために付与されるものであることが理解されるべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の必須の特性を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に用いるために様々な変形および改変をすることができる。結果として、本発明は、下記の明細書で説明される例示的な実施例によって限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲によって定義されるものである。
【０１１８】
全ての温度は、本明細書で他で示されていない限り、摂氏温度（℃）である。
【０１１９】
全ての反応は、乾燥窒素の雰囲気下にて磁気で攪拌し続けながら行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。市販の試薬は、さらに精製することなく受け取った状態で使用した。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．０４０〜０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
略語
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ａｑ．                    水溶液
ＣＨ２Ｃｌ２               ジクロロメタン
ＤＣＥ                   １，２−ジクロロエタン
ＤＤＱ                   ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−p−ベンゾキノン
ＤＭＥ                   ジメチルエーテル
ＤＭＦ                   ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                 ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                     エチル
ＥｔＯＡｃ               酢酸エチル
ＥｔＯＨ                 エタノール
ｇ                       グラム
ｈ                       時間
ＨＣｌ                   塩酸
ＨＰＬＣ                 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４                硫酸
ＫＯＡｃ                酢酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｇ                    ミリグラム
ｍｉｎ                  分
ｍＬ                    ミリリットル
ｍｍｏｌ                ミリモル
μｍｏｌ                マイクロモル
ＭＳ                    質量分析
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ３                   アンモニア
ＮＨ４ＯＡｃ             酢酸アンモニウム
ｒｅｔ．Ｔまたはｔｒ     ＨＰＬＣ保持時間（分）
ＲＴまたはｒｔ          室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ  飽和
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
【０１２０】
実施例１
４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２６】
2013542202.tif 000028
（１）
製造化合物１Ａ：４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２７】
2013542202.tif 000029
（１Ａ）
バイアルをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２９ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２００ｇ，１．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．１４６ｇ，１．０６６ｍｍｏｌ）で満たした。該混合物を、Ｎ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いて、水（１．８９４ｍＬ）、ＤＭＥ（３．７９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．８９４ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物をＮ２下で１５分間攪拌し、次いで９０℃で終夜加熱した。２１．５時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，４０ｍＬ／分，３０分にわたるＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝２０分）、表題化合物（１３２ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ，収率６２．１％）を白色の泡状物として得た。 ESI MS (M+H)+ = 210.0. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１４．２０分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム，４．６ｘ１５０  ｍｍ。３０分グラジエント（１０〜１００％  Ｂ），２ｍＬ／分、２２０ｎｍで２３℃，溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中で１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９．５：ＭｅＯＨ（９５：５），溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ中で１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９．５：ＭｅＯＨ（５：９５）。
【０１２１】
実施例１：
バイアルを、製造化合物１Ａ（２５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１３８ｍｇ，５．９７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８２ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）で満たした。該反応管をゴム隔膜で固定し、排出し、Ｎ２で充填した。この排出／充填工程をさらに１回繰り返した。この混合物に、ヨードベンゼン（１６．０４μＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．７７μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１９μＬ）をＮ２下で加えた。反応バイアルを素早く密封し、該内容物を、金属パイブロック（metal pie block）中にて１１０℃で加熱しながら攪拌した。２４時間後、該反応混合物を室温に冷ました。室温に冷ましたら、不均一混合物を使い捨てのフリット漏斗（fritted funnel）に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィーにかけて（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，３５分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ）、表題化合物（１７．５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率５０．３％）（ｔｒ＝１４分）を無色の固形物として、出発物質のピリジルベンゾイミダゾール（８．０ｍｇ，３２％）（ｔｒ＝２４分）を無色のフィルム状物として得た。ESI MS (M+H)+ ＝ 286.1.ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８８２分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ．４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中の０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中の０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
表１
【化２８】
2013542202.tif 000030
【表１】
2013542202.tif 000031
2013542202.tif 000032
条件Ａ：ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ．４分グラジエント（０〜１００％Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中の０．２％  Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中の０．２％  Ｈ３ＰＯ４．
条件Ｂ：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分．
【０１２２】
下記の化合物は、下記の方法を用いて、製造化合物１Ａおよび各ハライド化合物から合成した：１６ｘ１００ｍｍ  Ｗｈｅａｔｏｎチューブに、製造化合物１Ａ（１．０当量，０．１ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（５００μＬ）を加えた。次いで、この溶液に、アリールハライド化合物（２．０当量，０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１当量，０．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．６当量，０．０６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．１当量，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該チューブに蓋をし、空気を排出し、バイアルをＮ２でパージした。反応混合液を、ＩＮＮＯＶＡ（登録商標）プラットフォームシェーカーを用いて４００ｒｐｍで１２０℃にて終夜攪拌した。続いて、該試料をＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）中に入れ、４５℃で２時間乾燥させた。該固形物質を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、精製を行った。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％  ＴＦＡを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含有する９５：５  アセトニトリル：水；単離生成物に応じて調整したグラジエント；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。全ての化合物を、下記のＨＰＬＣ条件を用いて分析した：カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する１０：９０  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：２３℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分．
表２
【化２９】
2013542202.tif 000033
【表２】
2013542202.tif 000034
2013542202.tif 000035
【０１２３】
実施例３１
４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３０】
2013542202.tif 000036
（３１）
ＤＭＳＯ（７．６９ｍＬ）中の製造化合物１Ａ（０．２３０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．７１６ｇ，２．１９８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２６８ｇ，１．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。該粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，４０ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で１〜１０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝２３分）、表題化合物（２１６ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ，収率６７．５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.48-7.54 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.22-7.28 (1 H, m), 5.24 (2 H, q, J=8.9 Hz), 2.22 (3 H, s); 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 150.50, 148.99, 148.97, 146.07, 142.32, 136.51, 135.56, 130.49, 126.84, 125.27, 125.25, 125.36 (q, J = 277.9 Hz, 1C), 111.82, 46.63 (q, J = 35.4 Hz, 1C), 20.14; ESI MS (M+H)+ = 292.2. 
ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．４３８分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ．４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４．
【０１２４】
実施例３２
１−ベンジル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３１】
2013542202.tif 000037
（３２）
ＤＭＳＯ（８３５μＬ）中の製造化合物１Ａ（２５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１４．９２μＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝１５分）、表題化合物（２１．７ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，収率５８．８％）を無色のフィルム状物として得た。ESI MS (M+H)+ = 300.2.ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．５３７分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏで０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１２５】
実施例３３
１−（エチルスルホニル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３２】
2013542202.tif 000038
（３３）
ＤＭＳＯ（８３５μＬ）中の製造化合物１Ａ（２５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（１１．８９μＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝９分）、表題化合物（１０．８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，収率３０．０％）を無色のフィルム状物として得た。ESI MS (M+H)+ = 302.0. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．３８５分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：０．１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１２６】
実施例３４
２−メチル−１−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オン
【化３３】
2013542202.tif 000039
（３４）
ＤＭＦ（８３５μＬ）中の製造化合物１Ａ（２５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（１３．７７μＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝９分）、表題化合物（１８．４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率５４．０％）を無色のフィルム状物として得た。ESI MS (M+H)+ = 280.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８９２分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１２７】
実施例３５
２−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
【化３４】
2013542202.tif 000040
（３５）
ＤＭＳＯ（０．６８５ｍＬ）中の製造化合物１Ａ（０．０２０５ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０６４ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（６．８２μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２０時間攪拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％  ＴＦＡを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させた。該物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳでさらに精製した。：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり０〜４５％  Ｂ、続いて４５％  Ｂで１５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（７．２ｍｇ，３０％）。ESI MS (M+H)+ = 249.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．５２７分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持：流速：４ｍＬ／分。
【０１２８】
実施例３６
１−（２−フルオロエチル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３５】
2013542202.tif 000041
（３６）
ＤＭＳＯ（０．７０２ｍＬ）中の製造化合物１Ａ（０．０２１ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０６５ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（９．１６μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間攪拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり１５〜８５％  Ｂ、続いて８５％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（１８ｍｇ，６８％）。ESI MS (M+H)+ = 256.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．５１２分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１２９】
実施例３７
１−シクロプロピル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３６】
2013542202.tif 000042
（３７）
ＤＣＥ（１２１９μＬ）中のシクロプロピルボロン酸（２０．９４ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、製造化合物１Ａ（２５．５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．８ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２２．１３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１９．０３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で１７時間加熱した。生じた混合物を室温に冷まし、使い捨てのフリット漏斗に通して濾過し、続いてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり２５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（２．１ｍｇ，６．９％）。ESI MS (M+H)+ = 250.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７５０分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１３０】
実施例３８
（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メタノール
【化３７】
2013542202.tif 000043
（３８）
製造化合物３８Ａ：４−メチル−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド
【化３８】
2013542202.tif 000044
（３８Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４４９ｍＬ）中の実施例化合物３１（０．０６５ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０４６ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間後、該反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｘ）および食塩水（１ｘ）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、製造化合物３８Ａ（５７ｍｇ，８２％）をオフホワイト色の泡状物として得た。 ESI MS (M+H)+ = 308.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．９２２分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１３１】
製造３８Ｂ：（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）酢酸メチル
【化３９】
2013542202.tif 000045
（３８Ｂ）
無水酢酸（１００μｌ，１．０５８ｍｍｏｌ）中の製造化合物３８Ａ（７．４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜攪拌した。混濁した黄色の懸濁液が形成した。該反応物は、一晩で均一になり、橙色に変化した。１０時間後、一部のみが所望化合物に変換した。反応混合液を１１０℃で４．５時間加熱し、続いて室温に冷ました。反応混合液を濃縮して、無水酢酸を除去し、高真空下でさらに乾燥させた。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４ｇのカラム，１８ｍＬ／分，１５分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で１〜１０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝８分にて最初の２スポットで共溶出し、ｔｒ＝１１．５分にて３番目のスポットで溶出した）、製造化合物３８Ｂ（３．１ｍｇ，８．８７μｍｏｌ，収率３６．９％）を橙色の残渣として得た。 MS (ESI): m/z = 350.2 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．１４分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％  Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１３２】
実施例３８：
ＭｅＯＨ（１００μＬ）中の製造化合物３８Ｂ（３．１ｍｇ，８．８７μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．９６２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で攪拌した。４時間後、該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。乳濁液が形成し、食塩水を加えた。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ピペットカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中で１−３−５−６−１０％  ＭｅＯＨ）、表題化合物（０．８ｍｇ，２．４４７μｍｏｌ，収率２７．６％）を黄色のフィルム状物として得た。ESI MS (M+H)+ = 308.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．０９８分。純度＝９４％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃、溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１３３】
実施例３９
４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４０】
2013542202.tif 000046
（３９）
製造化合物３９Ａ：４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４１】
2013542202.tif 000047
（３９Ａ）
反応フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０７５ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１６１ｇ，１．５２３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１３７ｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いて、ＤＭＥ（１．４２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７１０ｍＬ）および水（０．７１０ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物をＮ２下で１５分間攪拌し、続いて９０℃で終夜加熱した。２１時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗製物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，４０ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で１〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝１８分）、製造化合物３９Ａ（５．５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，６．２９％の収率）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) : m/z = 230.0 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９４分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡＣ；２分で０％〜９５％  Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１３４】
実施例３９：
ＤＭＳＯ（１８０μＬ）中の製造化合物３９Ａ（５．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．７４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．９６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、無色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり２５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（４．８ｍｇ，６０％）。ESI MS (M+H)+ = 312.0. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８７２分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１３５】
実施例４０
４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４２】
2013542202.tif 000048
（４０）
ＤＭＦ（２６５μＬ）中の製造化合物３９Ａ（８．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（４．３１μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．０３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。１４時間後、該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、無色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子； ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり２５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（１．９ｍｇ，１５％）。 ESI MS (M+H)+ = 322.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８８５分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１３６】
実施例４１
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４３】
2013542202.tif 000049
（４１）
製造化合物４１Ａ：４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４４】
2013542202.tif 000050
（４１Ａ）
反応フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール，ギ酸塩（０．１００ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３０５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）および４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸，ＨＣｌ（０．２３４ｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＥ（１．５３５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７６８ｍＬ）および水（０．７６８ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を１００℃で終夜加熱した。２３時間後、該反応混合物を室温に冷まし、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，３０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で１〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝２６分）、製造化合物４１Ａ（１６．２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，１７．４８％収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) : m/z = 226.1 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．８９分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分  流速。
【０１３７】
実施例４１：
ＤＭＳＯ（２５８μＬ）中の製造化合物４１Ａ（８．３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２４．０１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８．９８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１４時間後、該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、無色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり２５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させた。該物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり１５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（５．７ｍｇ，５０％）。 ESI MS (M+H)+ = 308.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６４５分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１３８】
実施例４２
１−（エチルスルホニル）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４５】
2013542202.tif 000051
（４２）
ＤＭＦ（２４５μＬ）中の製造化合物４１Ａ（７．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（３．９９μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．８１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。１４時間後、該反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、無色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり１５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物を得た（２．８ｍｇ，２４％）。 ESI MS (M+H)+ = 318.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．６２５分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１３９】
実施例４３
４−（４−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４６】
2013542202.tif 000052
（４３）
製造化合物４３Ａ：４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４７】
2013542202.tif 000053
（４３Ａ）
窒素を、ＤＭＳＯ（２．８９ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチルピリミジン（０．１００ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１９１ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２９ｇ，１．３１６ｍｍｏｌ）の混合物中で１０分間泡立てた。続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０１９ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜加熱した。２４時間後、該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、製造化合物４３Ａを暗褐色の残渣として得た。粗製物質をさらに精製することなく使用した。 MS (ESI) : m/z = 221.2 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．１１分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分  流速。
【０１４０】
製造化合物４３Ｂ：４−（４−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４８】
2013542202.tif 000054
（４３Ｂ）
反応フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ，１０．２９μｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール，ギ酸塩（０．０５０ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０９ｇ，１．０２９ｍｍｏｌ）および製造化合物４３Ａ（０．０６３ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＥ（０．７６８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．３８４ｍＬ）および水（０．３８４ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。１９時間後、該反応混合物を室温に冷まし、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、暗褐色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，３０分でＣＨ２Ｃｌ２中にて１〜２２％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝２４分）、製造化合物４３Ｂ（１２．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，収率２７．７％）を赤色の残渣として得た。 MS (ESI) : m/z = 211.2 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７３分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％  Ｂ；４ｍＬ／分  流速。
【０１４１】
実施例４３：
バイアルに、４−（４−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８９ｍｇ，２．５７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５．１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を入れた。該反応管にゴム隔膜をはめ、排出し、Ｎ２で充填した。この排出／充填工程をさらに１回繰り返した。この混合物に、２−ヨードピリジン（１０．９２μＬ，０．１０３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．６２０μＬ，１０．２７μｍｏｌ）およびＤＭＦ（５１．４μＬ）をＮ２下で加えた。該反応バイアルを素早く密封し、内容物を金属パイブロックで１１０℃に加熱しながら攪拌した。２２時間後、該反応混合物を室温に冷ました。不均一混合物を使い捨てのフリット漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子； ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり４０〜８５％  Ｂ、続いて８５％  Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物（８．３ｍｇ，５６％）を得た。ESI MS (M+H)+ = 288.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．２９２分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１４２】
実施例４４
５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４９】
2013542202.tif 000055
（４４）
製造化合物４４Ａ：４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５０】
2013542202.tif 000056
（４４Ａ）
反応バイアルに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１４８ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１７４ｇ，１．６４６ｍｍｏｌ）および３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（０．０３７ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いて、ＤＭＥ（比率：２．０，体積：１．５３５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（比率：１．０００，体積：０．７６８ｍｌ）および水（比率：１．０００，体積：０．７６８ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。１４時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，２０分にわたりヘキサン中で０〜２０％  ＥｔＯＡｃ，ｔｒ＝１６分）、製造化合物４４Ａ（２２．４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，収率２７．５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) : m/z = 197.1 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．３１分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１４３】
製造化合物４４Ｂ：４−（ピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５１】
2013542202.tif 000057
（４４Ｂ）
ＤＭＳＯ（体積：１．７３２ｍｌ）中の４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール，ギ酸塩（０．０６０ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１６１ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６０ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の液体を得て、高真空下でさらに乾燥させて、黄色の固形物を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，２３分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝１２分）、製造化合物４４Ｂ（７０．７ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，１０２％収率）を無色の固形物として得た。MS (ESI) : m/z = 279.1 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．３５分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ  Ａｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％  Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１４４】
製造化合物４４Ｃ：５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール
【化５２】
2013542202.tif 000058
（４４Ｃ）
アセトン（体積：１．３４８ｍｌ）中の製造化合物４４Ｂ（０．０６３ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、過酢酸（０．０９５ｍＬ，０．４５３ｍｍｏｌ）および硫酸（０．０２５ｍＬ，０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液 を１時間還流させ、室温に冷ました。反応混合液を４Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（８ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，２０分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜３０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝１５分）、製造化合物４４Ｃ（２９ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，収率４３．１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) : m/z = 295.2 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．１２分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１４５】
製造化合物４４Ｄ：４−（４−クロロピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５３】
2013542202.tif 000059
（４４Ｄ）
オキシ塩化リン（１０１μｌ，１．０８１ｍｍｏｌ）中の製造化合物４４Ｃ（６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷ました。該溶媒を蒸発させ、粗物質をさらに精製することなく次の工程に進めた。MS (ESI) : m/z = 313.1 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．４６分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分  流速。
【０１４６】
実施例４４：
バイアルに、製造化合物４４Ｄ（６．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および新たに調製した飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００μＬ，０．０２０ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中でアンモニアガスを泡立たせた）を入れた。反応混合液を、テフロンを施したスクリューキャップで密封し、１３０℃で加熱した。５分後、ＬＣ／ＭＳにより、ＳＭ：生成物の〜１．３：１混合物であることが示された。反応混合液を９０℃でさらに２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質が残っていないことが示された。該溶媒を留去した。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  メタノール：水； 移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  メタノール：水；グラジエント：２５分にわたり５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物（３．０ｍｇ，５２％）を得た。ESI MS (M+H)+ = 294.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．０３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：５０℃；グラジエント：３分で０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
【０１４７】
実施例４５
４−（４−エトキシピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５４】
2013542202.tif 000060
（４５）
ＥｔＯＨ（体積：１２２μｌ）中の製造化合物４４Ｄ（１９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６．３２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２３．３５μｌ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１時間還流させ、続いて室温に冷ました。ＬＣ／ＭＳにより、エトキシドを含む生成物のみが示された。該溶媒を留去した。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（９．６ｍｇ，４９％）を得た。 ESI MS (M+H)+ = 323.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．５７分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
【０１４８】
実施例４６
５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【化５５】
2013542202.tif 000061
（４６）
製造化合物４６Ａ：４−アミノピリミジン−５−イルボロン酸
【化５６】
2013542202.tif 000062
（４６Ａ）
バイアルに、５−ブロモピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ，１．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４３８ｇ，１．７２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３３８ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをゴム隔膜で蓋をし、続いて排出し、Ｎ２を充填した。ジオキサン（体積：０．１２０ｍｌ）を隔膜によりシリンジで加えた。反応混合液をＮ２でスパージし、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４２ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該隔膜をテフロンスクリューバルブに代え、該バイアルを密封した。反応混合液を金属パイブロックで１０５℃に加熱した。１８時間後、該反応混合物を室温に冷ました。反応混合液を使い捨てのフリット漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、褐色の固形物を得た。粗製物質をさらに精製することなく使用した。MS (ESI) : m/z = 140.0 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．２４分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１４９】
製造化合物４６Ｂ：４−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５７】
2013542202.tif 000063
（４６Ｂ）
モレキュラ・シーブス、化合物４Ａ（２００ｍｇ，２．０３０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、火炎乾燥させ、続いて室温に冷ました。このバイアルに、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４００ｇ，２．０３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５５３ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．９６２ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（体積：１０．１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７３６ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。不均一の緑色の反応物を室温で攪拌した。１９時間後、該反応物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮して、緑色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，１５分にわたりヘキサン中で０〜４５％  ＥｔＯＡｃ，ｔｒ＝１０．５分）、製造化合物４６Ｂ（７．５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，１．１９５％  収率）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) : m/z = 311.0 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７３分。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１５０】
実施例４６：
バイアルに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３８３ｍｇ，１．１９７μｍｏｌ）、製造化合物４６Ｂ（７．４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．１５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および製造化合物４６Ａ（５．３２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＥ（比率：２．０，体積：１７９μｌ）、ＥｔＯＨ（比率：１．０００，体積：８９μｌ）および水（比率：１．０００，体積：８９μｌ）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。１７時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物（２．１ｍｇ，２７％）を得た。ESI MS (M+H)+ = 324.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．９８０分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：ＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：３５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１５１】
実施例４７
５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【化５８】
2013542202.tif 000064
（４７）
製造４７Ａ：４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５９】
2013542202.tif 000065
（４７Ａ）
モレキュラ・シーブス、化合物４Ａ（１８９ｍｇ，１．９１８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコを火炎乾燥させ、続いて室温に冷ました。このバイアルに、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３７８ｇ，１．９１８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５２３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（０．８０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（体積：９．５９ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６９５ｍＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な緑色の反応物を室温で攪拌した。１９時間後、該反応混合物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮して、緑色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，２５分にわたりヘキサン中で０〜１００％  ＥｔＯＡｃ，ｔｒ＝１３分）、４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５８ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，１５．５６％収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳにより、副産物の存在が示された。該物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に再度溶解させた（数滴のＭｅＯＨを必要とした）。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，３０ｍＬ／分，１３分にわたりヘキサン中で０〜２５％  ＥｔＯＡｃ，ｔｒ＝１０分）、製造化合物４７Ａ（１５８ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，１５．５６％収率）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳにより、該生成物が５５％の純度であることが示された。該混合物をＭＰＬＣ（４０ｇのカラム，３６ｍＬ／分，ヘキサン中で３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、製造化合物４７Ａを白色の固形物（５１ｍｇ，９．１％）として得た。MS (ESI) : m/z = 291.0 [M+H]+. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７０分。ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分で０％〜９５％Ｂ；４ｍＬ／分の流速。
【０１５２】
実施例４７：
バイアルに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３６ｍｇ，４．６４μｍｏｌ）、製造化合物４７Ａ（２７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９．３ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）および製造化合物４６Ａ（３８．７ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＥ（比率：２．０，体積：３４６μｌ）、ＥｔＯＨ（比率：１．０００，体積：１７３μｌ）および水（比率：１．０００，体積：１７３μｌ）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で終夜攪拌した。１６時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（２．２ｍｇ，７．７％）を得た。ESI MS (M+H)+ = 306.1. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．２５分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
【０１５３】
実施例４８
４−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン
【化６０】
2013542202.tif 000066
（４８）
製造化合物４８Ａ：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン
【化６１】
2013542202.tif 000067
（４８Ａ）
反応フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール，ギ酸塩（０．１５０ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３２７ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．１６５ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物をＮ２下にて室温で１０分間攪拌し、続いてＤＭＥ（２．３０３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．１５１ｍＬ）および水（１．１５１ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。２４時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，３５ｍＬ／分，２５分にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で０〜２０％  ＭｅＯＨ，ｔｒ＝１８分）、製造化合物４８Ａ（０．１３３ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色の泡状物として得た。 ESI MS (M+H)+ = 246.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．８３２分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム，４．６ｘ５０ｍｍ，４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），４ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃，溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４，溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．２％  Ｈ３ＰＯ４。
【０１５４】
実施例４８：
バイアルに、製造化合物４８Ａ（２６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２．５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ＤＭＦ（２１２μＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（２４．４０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該反応バイアルを素早く密閉し、該内容物を、金属パイブロックで１１０℃に加熱しながら攪拌した。１４時間後、該反応混合物を室温に冷ました。不均一な混合物を使い捨てのフリット漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：３０分にわたり１５〜５０％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ，３４％）を得た。 ESI MS (M+H)+ = 341.2.ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．３１０分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１５５】
実施例４９
４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン
【化６２】
2013542202.tif 000068
（４９）
バイアルに、製造化合物４８Ａ（２６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２．５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ＤＭＦ（２１２μＬ）中の２−フルオロピリジン（１８．２５μＬ，０．２１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該反応バイアルに素早く蓋をし、該内容物を、金属パイブロックで１１０℃に加熱しながら攪拌した。１４時間後、該反応混合物を室温に冷ました。不均一な混合物を使い捨てのフリット漏斗に通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残渣を得た。粗製物質を、下記の条件を用いてプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたり１５〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物（２０ｍｇ，６０％）を得た。ESI MS (M+H)+ = 323.2. ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．１７２分。純度＞９９％。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：４５℃；グラジエント：４分にわたり０〜１００％  Ｂ、続いて１００％  Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
【０１５６】
実施例５０
７−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６３】
2013542202.tif 000069
（５０）
製造化合物５０Ａ：７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６４】
2013542202.tif 000070
（５０Ａ）
ヨウ化水素酸（３３．３ｍＬ，２０８．４ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．６ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）およびリン酸（０．４２７ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃で１８時間加熱し、続いて７０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷まし、濾過した。収集した黄色の固形物を大量の氷冷水で洗浄し、続いて高真空下で乾燥させて、製造化合物５０Ａ（１．９６ｇ，８ｍｍｏｌ，収率７７％）を淡黄色の固形物として得た。ESI MS (M+H)+ = 246.06. ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．９１２分。ＨＰＬＣ条件：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）カラム，２．０ｘ５０ｍｍ。４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），０．８ｍＬ／分，２５４ｎｍで４０℃；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ。
【０１５７】
製造化合物５０Ｂ：７−ヨード−３（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６５】
2013542202.tif 000071
（５０Ｂ）
ＤＭＳＯ（２１．８６ｍＬ）中の製造化合物５０Ａ（０．７５ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．４９３ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４６３ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、淡黄色の油状物を得た。粗製物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。粗物質を、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離液  ヘキサン中で３０％  ＥｔＯＡｃ）、製造化合物５０Ｂを白色の固形物（０．６２１ｇ，１．８９９ｍｍｏｌ，収率６２％）として得た。 ESI MS (M+H)+ = 327.97. ＨＰＬＣピークｔｒ＝３．０７１分。ＨＰＬＣ条件：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）カラム，２．０ｘ５０ｍｍ，４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），０．８ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ。
【０１５８】
実施例５０：
圧力管に、ジクロロ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、製造化合物５０Ｂ（０．４ｇ，１．２２３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．７７９ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．２５１ｇ，１．８３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で入れた。この混合物に、１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）および水（１．８３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を２分間脱気し、続いて油浴中にて８５℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾過ケーキを大量のＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ中に入れ、０．１％  ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ溶液中で、グラジエント  ２５〜９５％，グラジエント時間１４分で溶出するＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）−Ｌｕｎａ  カラムを用いて、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。適当なフラクションを濃縮して、ＴＦＡとして実施例化合物５０を供した。前記塩を１ｇのＭＣＸカートリッジ上で吸着させ、続いてメタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（３０ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１３３ｇ，収率３６．８％）を遊離塩基として供した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.95 (1 H, s), 8.85 (1 H, d, J=6.02 Hz), 8.68 (1 H, d, J=5.02 Hz), 8.64 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=6.27 Hz), 7.54 (1 H, d, J=5.02 Hz), 5.29 (2 H, q, J=9.03 Hz), 2.60 (3 H, s). ESI MS (M+H)+ = 293.13. ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．０１５分。 純度＝９９％；ＨＰＬＣ条件：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）カラム，２．０ｘ５０ｍｍ，４分グラジエント（０〜１００％  Ｂ），０．８ｍＬ／分，２２０ｎｍで４０℃；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ〜９０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ〜１０％  Ｈ２Ｏ中で０．１％  ＴＦＡ。
【０１５９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。下記に記載の例示される生物学的アッセイは、本発明の化合物および／またはその塩を用いて行った。
【０１６０】
ＣＹＰ１７合計ＳＰＡアッセイ
このアッセイは、Ｕ底３８４ウェルオプティプレート（optiplate）で行った。最終的なアッセイ体積は、７．５μｌのミクロソーム添加物（ＣＹＰ１７で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２細胞のホモジェナイズ処理物からの高速沈殿物（high-speed pelet）として調製）、基質（３Ｈ−プレグネノロンおよびＮＡＤＰＨ）およびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  リン酸カリウム  ｐＨ７．２，１０％  グリセロール）中の試験化合物から調製した１５μｌであった。前記ミクロソーム添加物および基質を、化合物を含むウェル中で合わせることによって反応を開始した。前記反応物を室温で４５分間インキュベートし、７．５μｌの０．２Ｎ  ＨＣｌを各ウェルに加えることによって停止させた。１０分間のインキュベート後、抗ＤＨＥＡでコートしたＳＰＡビーズを、停止させた反応物に加えた。該プレートを密封し、４℃で振盪させながら終夜インキュベートした。該ビーズをプレート内で１時間静置させ、該プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで読み取った。
【０１６１】
阻害データは、１００％の阻害については、酵素を含まないコントロール反応と、０％の阻害についてはビヒクルのみの反応とを比較して算出した。このアッセイにおける試薬の最終濃度は、ＮＡＤＰＨ，２ｍＭ；３Ｈ−プレグネノロン，１μＭ；ミクロソーム，１．２５μｇ／ｍｌ；０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびＤＭＳＯ，０．０５％中の抗ＤＨＥＡ−ＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）である。用量応答曲線は、酵素活性を５０％阻害するのに必要とされる濃度を決定するために作成した（ＩＣ５０）。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、１１個の濃度で各２回ずつ調べた。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１６２】
下記の表３は、上記に記載の合計ＣＹＰ１７  ＳＰＡアッセイで測定した本発明の下記実施例についてのＩＣ５０値を記載する。本発明の化合物は、下記の実施例に示されるように、１μＭ以下のヒトＣＹＰ１７  ＳＰＡ  ＩＣ５０値を示した。
表３
ヒトＣＹＰ１７阻害
【表３】
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【０１６３】
ＣＹＰ１７リアーゼアッセイ
ヒトＣＹＰ１７をＨＥＫ２９３細胞で発現させ、ミクロソーム調製物を作成し、後にリアーゼアッセイにおいて酵素の供給源として使用した。反応液は、２００ｎＭ［３Ｈ］−ヒドロキシプレグネノロン（ＡＲＣ）、２００ｎＭ  １７−ヒドロキシプレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）およびＣＹＰ１７−ＨＥＫ２９３ミクロソーム（ＤＭＳＯまたは試験化合物の存在中にて室温で２０分間インキュベートした）からなる。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、段階的に希釈した。該反応は、０．２Ｎ  ＨＣｌを加えることによって停止させ、生成物は、抗ＤＨＥＡモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ）に抱合させた抗マウスＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ）を用いて捕捉した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔによって調べたシグナル強度を用いて、阻害パーセントおよびＩＣ５０値を算出した。
【０１６４】
ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼアッセイ
Ｅ．ｃｏｌｉを活性なヒトＣＹＰ１７を発現するように形質転換させ、この形質転換させたＥ．ｃｏｌｉから調製した膜を酵素の供給源として用いた。反応は、２００ｎＭのｈＣＹＰ１７膜、２５μＭ  プレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、７ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）、１μＭ  シトクロームＰ４５０還元酵素（インビトロジェン）および５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液を、ｐＨ７．３で含有する５０μＬの最終容積中で行った。１００％  ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物のＩＣ５０は、アッセイ緩衝液を０．２％  ＤＭＳＯの最終濃度へと段階的に希釈することによって決定した。該反応物を３７℃で１２０分間インキュベートし、アセトニトリル中の０．０２Ｎ  ＨＣｌの２００μｌを加えることによって停止した。続いて、試料を７５００００ｇで回転させ、２００μＬの上澄み液を解析用の無菌のチューブに移した。反応生成物（１７個およびプレグネノロン）は、ＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０１６５】
ＣＹＰ１７  ＨＥＫ２９３細胞に基づくアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞をヒトＣＹＰ１７で安定的にトランスフェクトし、各クローンは、ＬＣ／ＭＳによりＣＹＰ１７の酵素活性について解析した。強力な活性を示す単一クローンを選択し、それを増殖させた。細胞を９６ウェルプレートに撒種し、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物の連続希釈液を前記細胞に加えた。インキュベーション４時間後、反応物を、トレーサーとして０．５μＭ  プレグネノロンを含有する２００μｌのアセトニトリルを加えることによって中和した。プレートを２Ｋにて１５分間で沈降させ、上澄み液をシリコン処理した９６ウェルプレートに移した。反応最終生成物ＤＨＥＡは、ＬＣ／ＭＳにより解析した。
【０１６６】
１日Ｃｙｎｏ  ＰＫ／ＰＤ実験プロトコール
動物：動物およびそれらの飼育に関する全ての手順は、ブリストルマイヤーズスクイブ施設内動物管理使用委員会で遵守するガイドラインに従って実施した。十分に成熟した雄のカニクイザル（年齢＞４年；５〜６ｋｇ）は、社内施設に由来するものである。使用した全てのサルは、長期間埋め込まれた大腿静脈アクセスポートを有する。経口実験においては、全ての動物を投与前に一晩絶食させ、投与４時間後に摂食させた。全ての動物は、自由に水を飲むことができ、実験期間中継続した。
【０１６７】
薬物：カニクイザルにおける全ての経口薬理試験においては、試験化合物は、１〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）：水（８０：２０，ｖ：ｖ）中に製剤化した。
【０１６８】
薬物治療：試験化合物は、カニクイザルに対して経管栄養によって投与した。
【０１６９】
試料採取：血液試料は、経口投与１５、３０および４５分、ならびに１、２、４、６、８、１２、２４、３０および４８時間後に、大腿ポートから採取した。全ての血液試料は、ヘパリンナトリウムを含有するシリンジ中に収集した。血漿フラクションは、遠心分離（１４，０００ｒｐｍ，１０分，４℃）によって迅速に分離させ、ドライアイス上で凍結し、試料を解析するまで−２０℃で保存した。
【０１７０】
試験化合物の分析：血漿試料を解凍し、内部標準物質を含有する２容積倍のアセトニトリルで処理した。遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した後、一定分量の上澄み液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１７１】
ステロイドの分析：血漿試料を解凍し、下記のキットの添付説明書に従ってアッセイした：Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ  総テストステロン固相ＲＩＡキット、Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ  総プロゲステロン固相ＲＩＡキットおよびＣｏａｔ−A−Ｃｏｕｎｔ  総コルチゾール固相ＲＩＡキット（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｒｐ，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）。
【０１７２】
図１は、実施例化合物３１を用いたＮＨＰカニクイザルにおける１日  ＰＫ／ＰＤ実験の結果を示す。実施例化合物３１は、サルの１ｍＬ／ｋｇの容積で８０％  ＰＥＧ−４００／水中に製剤化し、２ｍｇ／ｋｇで経口投与した。続いて、前記製剤を時間＝０時間で経口投与し、血液試料を２４時間にわたり採取して、薬物暴露およびテストステロンレベルについてモニターした。図１に示されるように、テストステロンレベルは、ＣＹＰ１７リアーゼの阻害剤と一致して、実施例化合物３１の単独経口投与後に〜１５ｎｇ／ｄＬまで減少した。
【図１】
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【国際調査報告】
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