(57)【要約】  本発明は、フルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いるＮ−モノフルオロアルキルトロパンの改良合成法に関する。本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体ＦＰ−ＣＩＴを製造し、続いてそれを123Ｉ標識放射性医薬品ＤａＴＳＣＡＮ（商標）（123Ｉ−イオフルパン）に転化させることも提供する。また、本発明のアルキル化方法におけるフルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルの使用も提供される。【選択図】式（ＩＩＩＡ）
2013514314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルトロパンの製造方法であって、
（ｉ）下記の式（ＩＩＩ）のアミンからなる前駆体を用意する段階、及び
（ｉｉ）適当な溶媒中で、塩基の存在下及び任意にはヨウ化物塩の存在下で前記前駆体を式Ｆ−（ＣＨ2）mＸのアルキル化剤でアルキル化して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルトロパンを得る段階
を含む方法。
【化１】
2013514314.tif 000013
【化２】
2013514314.tif 000014
式中、
ｍは２、３又は４であり、
ＸはＩ又は−ＯＳＯ2Ｒaであり、ＲaはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル又はＣ5-8アリールである。
【請求項２】
Ｘが−ＯＳＯ2Ｒaであり、Ｒaが−ＣＨ3、−ＣＦ3及び−Ｃ6Ｈ4ＣＨ3から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＸがＩである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ｍが３であり、前記アルキル化剤がＦ−（ＣＨ2）3−Ｉである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
下記の式（ＩＶ）のトリアルキルスズ放射性ヨウ素化前駆体の製造方法であって、
（ｉ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法を実施して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、及び
（ｉｉ）適当な触媒の存在下で段階（ｉ）で得られた式（ＩＩＩＡ）の化合物をＳｎ2Ｒb6と反応させて式（ＩＶ）の所望放射性ヨウ素化前駆体を得る段階
を含む方法。
【化３】
2013514314.tif 000015
式中、
ｍは請求項１で定義した通りであり、
各Ｒbは独立にＣ1-4アルキルである。
【請求項６】
下記の式（ＩＩＩＢ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、
（ａ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法を実施して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、
（ｂ）請求項５記載の方法を実施して式（ＩＶ）の放射性ヨウ素化前駆体を得る段階、及び
（ｃ）適当な酸化剤の存在下で段階（ｂ）で得られた式（ＩＶ）のトリアルキルスズ前駆体を放射性ヨウ化物イオン（［xＩ］−ヨウ化物イオン）の供給源と反応させて式（ＩＩＩＢ）の所望生成物を得る段階
を含む方法。
【化４】
2013514314.tif 000016
式中、xＩは124Ｉ又は123Ｉである。
【請求項７】
xＩが123Ｉである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩＢ）の放射性ヨウ素化トロパンが生体適合性キャリヤー媒質と共に医薬組成物として提供される、請求項７又は請求項８記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩＡ）の化合物、
（ｉｉ）請求項５で定義した式（ＩＶ）の化合物、或いは
（ｉｉｉ）請求項６又は請求項７で定義した式（ＩＩＩＢ）の化合物
の製造における、式Ｆ−（ＣＨ2）mＸ（式中、ｍ及びＸは請求項１で定義した通りである。）の化合物のアルキル化剤としての使用。
【請求項１０】
前記アルキル化剤が請求項２乃至請求項４のいずれか１項で定義した通りである、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
製造方法が請求項１乃至請求項８のいずれか１項で定義した通りである、請求項９又は請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の製造方法における、請求項１に定義した式（ＩＩＩ）のアミンの前駆体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いるＮ−モノフルオロアルキルトロパンの改良合成法に関する。本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体ＦＰ−ＣＩＴを製造し、続いてそれを123Ｉ標識放射性医薬品ＤａＴＳＣＡＮ（商標）（123Ｉ−イオフルパン）に転化させることも提供する。また、本発明のアルキル化方法におけるフルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルの使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ＤａＴＳＣＡＮ（商標）（123Ｉ−イオフルパン又は123Ｉ ＦＰ−ＣＩＴ）は、下記のようにして製造されている［Ｎｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１５５８−１５６１（１９９４）］。
【０００３】
【化１】
2013514314.tif 000003
トリアルキルスズ非放射性前駆体ＳｎＦＰ−ＣＴは、下記のようにしてノル−β−ＣＩＴから製造されている［Ｎｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１５５８−１５６１（１９９４）］。
【０００４】
【化２】
2013514314.tif 000004
Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，６５８−６６４（１９８７）］は、アミド及びアミンのＮ−フルオロアルキル化のための方法を記載している。記載されている化学は非放射性のものであるが、対応する18Ｆ標識類似体の合成への応用に適するように設計されている。アミドのＮ−アルキル化のためのモデルアミドとしてスピペロンが使用され、アミンのＮ−アルキル化のためのモデルアミンとしてフェニルピペラジンが使用された。この経路では、
（ｉ）ハロアルキルトリフレート（即ち、トリフルオロメタンスルホネート）をフッ化物イオンで置換してフルオロアルキルハライドを得る段階、及び
（ｉｉ）段階（ｉ）からのフルオロアルキルハライドによってアミド／アミンのＮ−アルキル化を行う段階
が使用される。Ｃｈｉ ｅｔ ａｌは、アミンのＮ−アルキル化のためにフルオロアルキルブロミドのみを使用している。
【０００５】
Ｓｈｉｕｅ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２４，５５−６４（１９８７）］は、下記のような［18Ｆ］−フルオロアルキルハライドの合成法を記載している。
【０００６】
【化３】
2013514314.tif 000005
製造された［18Ｆ］−フルオロアルキルハライドは、スピロペリドール、ノルメタゾシン及びロラゼパムをＮ−アルキル化するために使用された。
【０００７】
Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１７（８），８１１−８１７（１９９０）］は、下記に示すＳＣＨ類似体の合成法を記載している。
【０００８】
【化４】
2013514314.tif 000006
Ｔｅｎｇの化合物２ａは非放射性（19Ｆ）誘導体であり、Ｒ＝Ｈの化合物を１−ブロモ−３−フルオロプロパンでＮ−アルキル化することで製造される。Ｔｅｎｇの化合物２ｂは放射性（18Ｆ）誘導体であり、Ｒ＝Ｈの化合物を３−［18Ｆ］フルオロ−１−ヨードプロパンでＮ−アルキル化することで製造される。
【０００９】
Ｌａｎｎｏｙｅ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２４３０−２４３７（１９９０）］は、ドーパミンＤ−２レセプターアンタゴニストであるラクロプリドのＮ−フルオロアルキル類似体を製造している。使用したアルキル化剤は、１−ブロモ−３−フルオロプロパン及び１−ブロモ−２−フルオロエタンであった。Ｈａｌｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１８（８），８７１−８８１（１９９１）］は、Ｎ−（ＣＨ2）nyＦ置換基（式中、ｎは２又は３であり、ｙは１８又は１９である。）を有するＮ−フルオロアルキルサリチルアミド（例えば、ラクロプリド及びエチクロプリド）の製法を開示している。この合成法では、ブロモ−フルオロアルカンＢｒ−（ＣＨ2）nyＦによる第二アミン置換基のＮ−アルキル化が使用されている。
【００１０】
Ｓｗａｈｎ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，３８，６７５−６８５（１９９６）］は、それぞれ１−ブロモ−３−フルオロプロパン及び１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたノル−β−ＣＩＴのＮ−アルキル化によるＦＰ−ＣＩＴ及び対応するＮ−（２−フルオロエチル）類似体（ＣＩＴ−ＦＥ）の合成法を記載している。
【００１１】
Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２４，６２１−６２７（１９９７）］は、18Ｆ放射性標識がＮ−フルオロプロピル基中に位置している123Ｉ−イオフルパンの18Ｆ標識類似体を、18Ｆ−（ＣＨ2）3−Ｂｒを用いたノル−β−ＣＩＴのＮ−アルキル化によって製造している。
【００１２】
Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８，７０８０−７０８３（２００５）］は、下記のようにしてＮ−フルオロアルキルフラン置換トロパンを製造している。
【００１３】
【化５】
2013514314.tif 000007
Ｙｕ ｅｔ ａｌ［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，６１４５−６１５５（２００８）］は、水素化ナトリウム及び１−ブロモ−３−フルオロプロパン又は１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いた第二アミドのＮ−アルキル化によってＮ−フルオロアルキルイソキノリンカルボキサミド誘導体を製造している。
【００１４】
しかし、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（ＢＦＰ）及び関連する化学物質の輸出又は輸入は、そのオゾン破壊性のために現在では世界的に禁止されている。したがって、Ｎ−フルオロアルキル置換基を含む薬物及びイメージング剤の実行可能な代替合成法に対するニーズが存在している。
【発明の概要】
【００１５】
Ｎ−モノフルオロアルキルトロパンへの通常の合成経路では、式Ｂｒ−（ＣＨ2）nyＦ（式中、ｎは２又は３であり、ｙは１８又は１９である。）のブロモ−フルオロアルカンが使用されている。当技術分野では、ヨード類似体よりもむしろかかるブロモ化合物を使用する傾向が存在するように思われる。論理的には、（例えば、立体障害されていない第一アミンの）単純なアルキル化のためには、ヨードアルカンのような反応性アルキル化剤を使用すると過剰アルキル化生成物を生じる傾向があると考えられている。このように、ブロモアルカンの低い反応性はアルキル化の程度に対する制御の向上をもたらすので、単純なアルキル化ではブロモアルカンを使用する傾向が存在している。
【００１６】
かかるブロモ−フルオロアルカンに関する問題は、これらがオゾンを破壊すると認められていることである。したがって、これらは関連する取締り当局によって使用がますます容認されなくなっており、当然のこととして環境を意識する薬物又は化学薬品製造業者は使用しないであろう。その結果、これらの商業的入手可能性は中断され、これらの継続的使用はもはや適切でない。しかし、かかるＮ−モノフルオロアルキルトロパンを含む薬物及び／又はイメージング剤生成物は存在している。
【００１７】
本発明は、かかるオゾン破壊性化学物質の使用を回避しながら、かかる望ましい薬物及び／又はイメージング剤生成物を継続的に製造するための解決策を提供する。即ち、ＢＦＰは（１の基準値を有するＣＦＣ−１１に比べて）０．０２〜０．７のＯＤＰを有するクラス１のオゾン破壊剤である。３−フルオロ−１−ヨードプロパン（ＦＩＰ）は１２７℃の沸点を有し［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１２１，７４８−７４９（１９５６）］、したがってＢＦＰ（沸点９８〜１０１℃）より揮発性が低い。（オゾン破壊剤の使用削減を扱っている）モントリオール議定書中のオゾン破壊剤のリストには、フッ素、塩素又は臭素を含む有機分子（通常はアルキルハライド）が包含されている。（オゾン破壊に関する）最も重要な過程は、原子状の塩素及び臭素によるオゾンの触媒的破壊である。これらの元素の主な供給源はＣＦＣ化合物（フロン類）及びハロン類（ブロモフルオロ化合物）である。しかし、ヨウ素含有化合物はリスト中に含まれておらず、これは本発明のヨウ素含有アルキル化剤にとって利点である。
【００１８】
本発明のアルキル化剤及び方法は、先行技術のブロモアルカンを使用した場合より速いＮ−アルキル化を可能にすると期待される。加えて、アミンがアルキル化を受けにくいほど、本発明の方法は改良をもたらす可能性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第１の態様では、本発明は、下記の式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルトロパンの製造方法であって、
（ｉ）下記の式（ＩＩＩ）のアミンからなる前駆体を用意する段階、及び
（ｉｉ）適当な溶媒中で、塩基の存在下及び任意にはヨウ化物塩の存在下で前記前駆体を式Ｆ−（ＣＨ2）mＸのアルキル化剤でアルキル化して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルトロパンを得る段階
を含む方法を提供する。
【００２０】
【化６】
2013514314.tif 000008
【００２１】
【化７】
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式中、ｍは２、３又は４であり、ＸはＩ又は−ＯＳＯ2Ｒaであり、ＲaはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル又はＣ5-8アリールである。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の前駆体は、当技術分野ではＮ−ノル−β−ＣＩＴとして知られている。
【００２３】
「塩基」という用語は、その通常の化学的意味を有する。好ましいかかる塩基は有機塩基である。好ましい有機塩基はトリエチルアミンである。
【００２４】
「ヨウ化物塩」という用語は、ヨウ化物イオンとアルカリ金属とのイオン性塩、好ましくはヨウ化ナトリウム又はカリウム或いは第四級アンモニウムヨウ化物（例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）を意味する。好ましいかかる塩はヨウ化ナトリウム又はカリウムであり、最も好ましくはヨウ化カリウムである。
【００２５】
段階（ｉｉ）のアルキル化反応用の好適な溶媒は、前駆体及びアルキル化剤が共に選択された溶媒中に可溶であり、かつ溶媒が塩基の存在下で安定であるように選択される。好ましいかかる溶媒には、トルエン及びＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）並びに関連する溶媒又はその混合物がある。ケトン又はエステル官能基を含む溶媒は最も好ましくない。
【００２６】
Ｘが−ＯＳＯ2Ｒaであり、ＲaがＣ5-8アリールである場合、好適なかかるアリール基には、メチル（トシレート又は−ＯＴｓ）、臭素（ブロシレート又は−ＯＢｓ）及びニトロ（ノシレート又は−ＯＮｓ）から選択された置換基を４位に有するフェニル基がある。
【００２７】
式（ＩＩＩＡ）のトロパン及び式（ＩＩＩ）の前駆体は、立体化学なしで描記されている。本発明の式は、示された化学構造のすべての異性体、ジアステレオマー及び鏡像異性体を包含することが意図されている。
【００２８】
好ましい特徴
第１の態様の前駆体は、好ましくは合成品である。「合成品」という用語は該用語の通常の意味を有し、即ち、天然の供給源（例えば、哺乳動物体）から単離されるものではなく人造のものをいう。かかる化合物は、それの製造及び不純物プロファイルを完全に制御できるという利点を有している。
【００２９】
第１の態様のアルキル化剤に関しては、ｍは好ましくは２又は３であり、最も好ましくは３である。Ｘが−ＯＳＯ2Ｒaである場合、Ｒaは好ましくは−ＣＨ3（メシレート、−ＯＭｓ）、−ＣＦ3（トリフレート、−ＯＴｆ）及びＣ6Ｈ4ＣＨ3（トシレート又は−ＯＴｓ）から選択される。その場合、アルキル化剤はそれぞれメシレート、トリフレート又はトシレートスルホン酸エステルである。
【００３０】
アルキル化剤は好ましくはＦ−（ＣＨ2）mＩであり、ｍの好ましい値は上記に明記した通りである。したがって、最も好ましいかかるアルキル化剤はＦ−（ＣＨ2）3Ｉである。
【００３１】
先行技術によるＮ−ノル−β−ＣＩＴのアルキル化では、１−ブロモ−３−フルオロプロパンを用いたアルキル化を触媒するため、ヨウ化カリウムをトルエン中での加熱と共に使用することが必要である。３−フルオロ−１−フルオロプロパンを使用すれば、一層温和な反応条件の使用が可能であるが、やはり過剰アルキル化は起こらない。ＸがＩである場合、第１の態様の方法をヨウ化物塩の不存在下で実施することが好ましく、これは手順を簡略化する。
【００３２】
式（ＩＩＩＡ）中、好ましいｍ値は上記に明記した通りであり、したがってｍは最も好ましくは３である。ｍ＝３である場合、式（ＩＩＩＡ）の生成物はＦＰ−ＣＩＴ又はイオフルパンである。式（ＩＩＩＡ）の化合物を製造するための好ましいアルキル化剤は上記に定義した通りであり、したがって最も好ましいアルキル化剤はＦ−（ＣＨ2）3Ｉである。
【００３３】
ノル−β−ＣＩＴは、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１５５８−１５６１（１９９４）］の方法によって製造できる。それはまた、ＡＢＸ ＧｍｂＨ（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ−Ｇｌａｅｓｅｒ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０−１４ Ｄ−０１４５４，Ｒａｄｅｂｅｒｇ，ドイツ）から商業的に入手することもできる。
【００３４】
Ｘ＝Ｉの場合におけるＦ−（ＣＨ2）mＸのアルキル化剤は、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ，Ｂｒｅｄｂｕｒｙ，Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ ＳＫ６ ２ＱＲ，米国）及びＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＰＯ Ｂｏｘ ３０９，Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ ３２６１６−０３０９，米国）から商業的に入手できる。これらはまた、Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，６５８−６６４（１９８７）］の方法により、対応するトリフレートＦ−（ＣＨ2）mＯＴｆ（式中、Ｔｆ＝トリフレートである。）から製造することもできる。フッ素化アルコールＦ−（ＣＨ2）mＯＨはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から商業的に入手でき、標準的な技法によって対応するスルホン酸エステルに容易に転化させることができる。
【００３５】
式Ｆ−（ＣＨ2）mＯＳＯ2Ｒaの若干のスルホン酸エステルアルキル化剤は、商業的に入手することもできる。かかるスルホン酸エステルはまた、標準的な方法によって製造することもできる。例えば、“Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１），ｐａｇｅ １６８７を参照されたいが、この教科書中にはかかるスルホン酸エステルの製造方法が要約されている。
【００３６】
第２の態様では、本発明は、下記の式（ＩＶ）のトリアルキルスズ放射性ヨウ素化前駆体の製造方法であって、
（ｉ）第１の態様の方法を実施して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、及び
（ｉｉ）適当な触媒の存在下で段階（ｉ）で得られた式（ＩＩＩＡ）の化合物をＳｎ2Ｒb6と反応させて式（ＩＶ）の所望放射性ヨウ素化前駆体を得る段階
を含む方法を提供する。
【００３７】
【化８】
2013514314.tif 000010
式中、ｍは第１の態様で定義した通りであり、各Ｒbは独立にＣ1-4アルキルである。
【００３８】
第２の態様の方法に関しては、ｍ及びその好ましい態様は第１の態様で定義した通りである。
【００３９】
式（ＩＶ）の有機金属前駆体は、第３の態様（下記）に記載されるような放射性医薬品の製造において有用である。
【００４０】
好ましいＲb基はメチル及びブチルであり、さらに好ましくはメチルである。ヘキサメチル二スズは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から商業的に入手できる。ヘキブメチル二スズは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｕｃｈａｒｄ ＆ Ｃｈｅｍｏｓ社から商業的に入手できる。放射性ヨウ素化用の有機スズ前駆体の製法及び使用法は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］ａｎｄＡｌｉｅｔａｌ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３−４４５（１９９６）］によって記載されている。
【００４１】
式（ＩＶ）中、ｍは好ましくは３であり、Ｒbは好ましくはメチルである結果、式（ＩＶ）の化合物は下記のＳｎＦＰＣＴである。
【００４２】
【化９】
2013514314.tif 000011
第３の態様では、本発明は、第１の態様の製造方法において、第１の態様で定義した式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を前駆体として使用することを提供する。
【００４３】
第３の態様の使用に関しては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の使用及びその好ましい態様は第１の態様で定義した通りである。
【００４４】
第３の態様では、下記の式（ＩＩＩＢ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、
（ａ）第１の態様の方法を実施して式（ＩＩＩＡ）のＮ−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、
（ｂ）第２の態様の方法を実施して式（ＩＶ）の放射性ヨウ素化前駆体を得る段階、及び
（ｃ）適当な酸化剤の存在下で段階（ｂ）で得られた式（ＩＶ）のトリアルキルスズ前駆体を放射性ヨウ化物イオン（［xＩ］−ヨウ化物イオン）の供給源と反応させて式（ＩＩＩＢ）の所望生成物を得る段階
を含む方法を提供する。
【００４５】
【化１０】
2013514314.tif 000012
式中、xＩは124Ｉ又は123Ｉである。
【００４６】
第３の態様におけるｍの好ましい値は、第１の態様で定義した通りである。式（ＩＩＩＢ）中、xＩは好ましくは123Ｉである。さらに好ましくは、xＩが123Ｉでありかつｍが３である結果、式（ＩＩＩＢ）の放射性ヨウ素化化合物は123Ｉ−イオフルパンである。
【００４７】
式（ＩＩＩＢ）の放射性ヨウ素化トロパンは、好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質と共に医薬組成物として提供される。「生体適合性キャリヤー媒質」という用語は、組成物が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）標識化合物を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）を意味する。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。かかるエタノール水溶液は一定範囲の組成を有し得るが、最終組成物に関して５〜１０％のエタノールが好ましい。上述の通り、静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。本発明の123Ｉ標識放射性医薬品に関しては、生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは好適には４．５〜８．５、好ましくは４．６〜８．０、最も好ましくは５．０〜７．５の範囲内にある。
【００４８】
本発明の放射性医薬組成物は、好適には、臨床グレードの注射器、或いは無菌保全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したシール（例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー）を備えた容器に入れた状態で供給される。かかる容器は１回分（「単位用量」）又は複数回分の患者用量を含み得る。好ましい容器は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合にクロージャーが真空に耐え得るという追加の利点を有している。
【００４９】
放射性医薬品が複数用量容器に入れて供給される場合、好ましいかかる容器は、複数の患者用量のために十分な放射性医薬品を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなる。したがって、臨床的状況に合わせてバルクバイアル製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で単位患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。
【００５０】
１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計された放射性医薬品注射器は、好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。かかる注射器には、施術者を放射性用量から保護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、各種のデザインのものが商業的に入手可能であり、好ましくは鉛又はタングステンからなっている。
【００５１】
かかる放射性医薬組成物はさらに、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。「抗菌防腐剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、用量に応じ、多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、放射性医薬組成物中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。
【００５２】
「ｐＨ調整剤」という用語は、放射性医薬組成物のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜８．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩緩衝剤又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。123Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴに関しては、好ましい緩衝剤はリン酸塩緩衝剤である。
【００５３】
「フィラー」という用語は、製品の製造中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【００５４】
本発明の放射性医薬品は、無菌製造条件下で製造して所望の無菌で非発熱性の生成物を得ることができる。また、かかる放射性医薬品を非無菌条件下で製造し、次いで例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱、（時には滅菌濾過と呼ばれる）膜濾過又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いて終末滅菌を施すこともできる。
【００５５】
第４の態様では、本発明は、
（ｉ）第１の態様で定義した式（ＩＩＩＡ）の化合物、
（ｉｉ）第２の態様で定義した式（ＩＶ）の化合物、又は
（ｉｉｉ）第３の態様で定義した式（ＩＩＩＢ）の化合物
の製造における、式Ｆ−（ＣＨ2）mＸ（式中、ｍ及びＸは第１の態様で定義した通りである。）の化合物のアルキル化剤としての使用を提供する。
【００５６】
第４の態様の使用に関しては、ｍ及びＸ並びにその好ましい態様は第１の態様で定義した通りであり、式（ＩＶ）の化合物の好ましい態様は第２の態様で定義した通りであり、式（ＩＩＩＢ）の化合物の好ましい態様は第３の態様で定義した通りである。
【００５７】
第４の態様では、式Ｆ−（ＣＨ2）mＸの化合物は、好ましくは第１、第２及び第３の態様で記載した製造方法においてアルキル化剤として使用される。
【００５８】
第５の態様では、本発明は、第１の態様の製造方法における、第１の態様で定義した式（ＩＩＩ）のアミンの前駆体としての使用を提供する。
【００５９】
以下に詳述する非限定的な実施例によって本発明を例示する。実施例１は、Ｎ−ノル−β−ＣＩＴのＮ−アルキル化において、３−フルオロ−１−ヨードプロパンが少なくとも１−ブロモ−３−フルオロプロパンと同等の収率を与えることを示している。
【実施例】
【００６０】
実施例１：３−フルオロ−１−ヨードプロパンを用いたＦＰ−ＣＩＴの代替合成法
Ｎ−ノル−β−ＣＩＴ（０．３３ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）をトルエン（２０ｍｌ／グラム、約２ｍｌ）に溶解した。この溶液に３−フルオロ−１−ヨードプロパン（０．４３ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気（アルゴン／窒素）下で加熱還流した。（薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣプレートをヘキサン−ジエチルエーテル−トリエチルアミンで溶離した）によって検証したところ）反応は６時間後に本質的に完了した。真空中での蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物ジエチルエーテル（６ｍｌ）で処理し、エーテル相をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、勾配アセトニトリル−水−リン酸塩緩衝液、２３０ｎｍでのＵＶ検出）によって分析した。粗生成物は８７％面積の所望ＦＰ−ＣＩＴを含んでいた。
【国際調査報告】
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