(57)【要約】  本発明は、ＶＭＡＴ２の新規ベンゾキノロン阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法に関する。式（Ｉ）【化１】2013527237.tif 000103
2013527237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2013527237.tif 000071
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含み；そして、
Ｒ２３〜Ｒ２９が重水素である場合、Ｒ１〜Ｒ２２の少なくとも１つは重水素である）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物がα立体異性体である、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記化合物がβ立体異性体である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つが、独立して、約１０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つが、独立して、約５０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つが、独立して、約９０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つが、独立して、約９８％以上の重水素濃縮度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２−１】
2013527237.tif 000072
【化２−２】
2013527237.tif 000073
【化２−３】
2013527237.tif 000074
【化２−４】
2013527237.tif 000075
【化２−５】
2013527237.tif 000076
【化２−６】
2013527237.tif 000077
【化２−７】
2013527237.tif 000078
【化２−８】
2013527237.tif 000079
【化２−９】
2013527237.tif 000080
【化２−１０】
2013527237.tif 000081
【化２−１１】
2013527237.tif 000082
【化２−１２】
2013527237.tif 000083
【化２−１３】
2013527237.tif 000084
【化２−１４】
2013527237.tif 000085
【化２−１５】
2013527237.tif 000086
【化２−１６】
2013527237.tif 000087
【化２−１７】
2013527237.tif 000088
【化２−１８】
2013527237.tif 000089
【化２−１９】
2013527237.tif 000090
【請求項９】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2013527237.tif 000091
【請求項１０】
前記化合物がα立体異性体である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
前記化合物がβ立体異性体である、請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される各部位が、約１０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される各部位が、約５０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される各部位が、約９０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される各部位が、約９８％以上の重水素濃縮度を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項９に記載の化合物：
【化４】
2013527237.tif 000092
【請求項１７】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項９に記載の化合物：
【化５】
2013527237.tif 000093
【請求項１８】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項９に記載の化合物：
【化６】
2013527237.tif 000094
【請求項１９】
前記化合物がα立体異性体である、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
前記化合物がβ立体異性体である、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
構造式Ｉ
【化７】
2013527237.tif 000095
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含む）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
構造式Ｉ
【化８】
2013527237.tif 000096
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含む）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体を、それを必要とする患者に、治療上有効な量投与することを含む、ＶＭＡＴ２−媒介疾患の治療方法。
【請求項２３】
前記疾患が、慢性運動過剰疾患、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、及び喘息からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
さらに別の治療薬の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記別の治療薬が、オランザピン及びピモジドからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記別の治療薬が、ベンゾジアゼピン系化合物及び抗精神病薬からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベンゾジアゼピン系化合物が、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム（dazolam）、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びクロルジアゼポキシドからなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗精神病薬が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール（pripiprazole）、及びパリペリドンからなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、以下からなる群より選択される少なくとも１つの効果をもたらす、請求項２２に記載の方法：
ａ．非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少；
ｂ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加；
ｃ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少；
ｄ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加；及び
ｅ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果が向上する。
【請求項３０】
さらに、以下からなる群より選択される少なくとも２つの効果をもたらす、請求項２２に記載の方法：
ａ．非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少；
ｂ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加；
ｃ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少；
ｄ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加；及び
ｅ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果の向上。
【請求項３１】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも１つの多形的に発現されるシトクロムＰ４５０イソ型による投与単位当たりの前記化合物の代謝を減少させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
シトクロムＰ４５０イソ型が、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０又はモノアミンオキシダーゼのイソ型の、投与単位当たりの阻害が減少することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記シトクロムＰ４５０又はモノアミンオキシダーゼのイソ型が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、及びＭＡＯＢからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける悪化を低減する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
診断上の肝胆機能のエンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波診断、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤として用いるための化合物であって、前記化合物が構造式Ｉ
【化９】
2013527237.tif 000097
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含む）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。
【請求項３８】
ＶＭＡＴ２の阻害によって改善される疾患の予防又は治療のための薬剤の製造に用いるための化合物であって、前記化合物が構造式Ｉ
【化１０】
2013527237.tif 000098
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含む）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。
【請求項３９】
構造式：
【化１１】
2013527237.tif 000099
で表される化合物。
【請求項４０】
構造式：
【化１２】
2013527237.tif 000100
で表される化合物又はその塩。
【請求項４１】
構造式：
【化１３】
2013527237.tif 000101
で表される化合物。
【請求項４２】
構造式：
【化１４】
2013527237.tif 000102
で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年６月１日に出願した米国仮出願番号６１／３５０，０９０号に基づく優先権を主張し、当該出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
【０００２】
本発明は、新規なベンゾキノロン化合物および組成物、ならびにそれらの疾患治療への適用に関する。また、例えば、慢性の運動過剰症疾患、ハンチントン病、片側バリスム、老年舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息のような疾患の治療のために提供される、患者のＶＭＡＴ２活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ジヒドロテトラベナジン（ＣＡＳ番号３４６６−７５−９）、１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オルは、ＶＭＡＴ２阻害剤である。ジヒドロテトラベナジンは、現在、ハンチントン病、片側バリスム、老年舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、そして喘息の治療のため、研究中である。国際公開第２００５０７７９４６号、国際公開第２００７０１７６４３号、国際公開第２００７０１７６５４号、国際公開第２００９０５６８８５号、国際公開第２０１００２６４３４号、および Zheng et al., The AAPS Journal, 2006, (8)4, E682-692. ジヒドロテトラベナジンは、テトラベナジンの活性代謝物であり、現在、ハンチントン病の治療に使用されている。Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics2006, 6(1), 7-17.
【０００４】
【化１】
2013527237.tif 000003
【０００５】
ジヒドロテトラベナジンは、イソブチル基のヒドロキシル化と同様、メトキシ基のＯ−脱メチル化を含む広範囲な酸化的代謝を受けやすい。 (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655).  テトラベナジンの投与と関連した副作用には、向精神薬悪性症候群、傾眠、疲労、神経過敏、不安、不眠、興奮、混乱、起立性低血圧、吐き気、眩暈、うつ状態、パーキンソン症候群がある。
【０００６】
重水素の反応速度同位体効果
動物の体は、例えば治療薬のような異物を排除するために、例えば、チトクロームＰ４５０酵素系（ＣＹＰｓ）、エステル分解酵素、タンパク質分解酵素、還元酵素、脱水素酵素、モノアミン酸化酵素など、各種の酵素を発現し、異物と反応させ、異物をより極性の強い中間体または代謝産物に変換し、腎排泄する。そのような代謝反応では、しばしば炭素・水素結合（Ｃ−Ｈ）は酸化されて、炭素・酸素結合（Ｃ−Ｏ）または炭素・炭素π結合（Ｃ−Ｃ）のどちらかに変化する。それで生じた代謝産物は、生理的条件下では安定または不安定であり、親化合物に比べて、実質的に異なる、薬物動態学的、薬力学的、急性および長期毒性のプロファイルを有することがある。大部分の薬剤にとって、そのような酸化は、通常、急激に起こり、究極的に複数回投与したり、１日の服用量が多くなることにつながる。
【０００７】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウス式（ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴ）によって定量化されることがある。アレニウス式によれば、ある温度では、化学反応速度は、活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）の指数関数に依存する。
【０００８】
反応における遷移状態は、反応経路上の短命な状態で、その間、元の結合は、限界まで伸張した状態である。定義に従えば、反応の活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）は、その反応が遷移状態に到達するのに必要なエネルギーである。一度、遷移状態に到達したら、その分子は、元の反応物に戻るか、あるいは反応生成物を生じさせる新しい結合を形成するかどちらかになる。触媒は、遷移状態に至る活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを促進させる。酵素は、生物学的な触媒の実例である。
【０００９】
炭素・水素結合の結合力は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、結合を形成している原子の質量に依存し、結合を形成している原子の１つまたは双方の質量が増加するにつれて、その振動エネルギーも増加する。重水素（Ｄ）は、プロチウム（１Ｈ）の２倍の質量があるので、炭素・重水素結合は、対応する炭素・プロチウム  結合より、強力である。仮に、炭素・プロチウム結合が、化学反応の律速段階（即ち、遷移状態エネルギーが最高に高い段階）で壊れると、重水素とプロチウムの置換が起きて、反応速度の低下を引き起こすことになる。この現象は、重水素の反応速度同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られている。ＤＫＩＥの大きさは、炭素・プロチウム結合が壊れたときの反応速度と重水素とプロチウムの置換が起きたときの反応速度の比で表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果ゼロ）から、例えば５０以上といった非常に大きな数値まで変化しうる。水素の代わりにトリチウムが置換すると重水素よりさらに強力な結合になり、数値としてはより大きな同位体効果が得られる。
【００１０】
重水素（２ＨまたはＤ）は、安定で水素の非放射性同位体であり、水素の最も一般的な同位体であるプロチウム(1H)のほぼ２倍の質量を有する。酸化ジューテリウム（Ｄ２Ｏまたは「重水」）は、Ｈ２Ｏと外観、味ともに似ているが、物理的性質は異なる。
【００１１】
純粋なＤ２Ｏを齧歯動物に与えると、すぐに吸収される。毒性を引き起こすのに必要なジューテリウムの量は、極めて高い。体の水分の約０−１５％がＤ２Ｏで置換されると、動物は、健康であるものの、未置換の対照グループほど早くは体重を増やすことができない。約１５−２０％の水がＤ２Ｏで置換されると、動物は、興奮しやすくなる。約２０−２５％の水分がＤ２Ｏで置換されると、動物は、非常に興奮しやすくなるため、刺激されると、頻繁に痙攣するようになる。皮膚の病変、脚や鼻口部の潰瘍、尻尾の壊死が現れる。動物も非常に攻撃的になる。体の水分の約３０％がＤ２Ｏで置換されると、動物は食べることを拒否し、昏睡状態になる。体重が急激に落ち、代謝速度が通常値よりはるかに低下し、約３０−３５％のＤ２Ｏ置換になると死に至る。Ｄ２Ｏが原因で前体重の３０％超が失われていない限り、それらの効果は可逆的である。研究の結果、Ｄ２Ｏの使用で癌細胞の成長を遅らせ、ある抗悪性腫瘍薬の細胞毒性を高めることができる。
【００１２】
薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および毒性プロファイルを改善するため、あるクラスの薬剤について、医薬の重水素化が以前に実施された。おそらく、トリフルオロアセチルクロライドのような反応種の生産制限を行うことにより、例えば、ＤＫＩＥを使用して、ハロタンの肝毒性を減少させた。しかし、この方法は、全ての薬剤クラスに適用できないかも知れない。例えば、重水の取り込みは、代謝の転換につながりうる。代謝スイッチングは、フェース１酵素によって隔絶された異種物質が例えば酸化などの化学反応に先駆けて一過性に結合し、そして各種の高次構造で再結合するとき、発生する。代謝スイッチングは、多くのフェース１酵素中の相対的に大きな結合ポケットと多くの代謝反応の乱雑性によって可能になる。代謝スイッチングは、全部の新しい代謝産物と同様に、公知の代謝産物についても異なる比率をもたらすことがある。この新しい代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を付与する。そのような落とし穴は、非自明で予測不可能で全てのクラスの薬剤にとって先天的なものである。
【００１３】
デヒドロテトラベナジンは、ＶＭＡＴ２阻害剤である。デヒドロテトラベナジンの炭素−水素結合は、自然発生的な水素の同位体分布、即ち１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたはデュートリウム（重水）（約０．０１５６％）、３Ｈまたはトリチウム（約０．５から６７トリチウム原子／１０１８プロチウム原子の範囲）を有している。重水の導入濃度を上げると、重水素の自然発生濃度を持つ化合物と比較して、デヒドロテトラベナジンの薬物動態学的、薬理的、および／または毒物学的プロファイルに影響を与える、検出可能なレベルの重水素の反応速度同位体効果（ＤＫＩＥ）を生み出す。
【００１４】
文献の検討や我々の実験室でなされた発見に基づくと、デヒドロテトラベナジンは、イソブチル基とメトキシ基の部分がヒト中で代謝される。現在行っているアプローチには、これらのサイトでの代謝を防ぐ可能性がある。その分子の他のサイトは、代謝に先立ち、現時点では不明の薬理学／毒性学に関する形質転換も受けてしまう。これらの代謝産物の生産を制限することにより、薬剤投与の危険性を減少させる可能性があり、服用量の増大および／または有効性の上昇を可能にする。これら全ての形質転換が、多形性発現の酵素を通じて発生して、患者間の変動を激化させる。さらに、患者が休みなく、あるいは長期間投薬を受けると、ある疾患が首尾良く治療される。前記の理由全てから、半減期の長い薬は有効性が大きくなり、費用節約につながる。各種の重水素化パターンは、（ａ）望ましくない代謝産物を減少させたり、除去したりするため、（ｂ）親薬剤の半減期を増大させるため、（ｃ）望ましい効果を得るための服用回数を減らすため、（ｄ）望ましい効果を得るための服用量を減らすため、（ｅ）活性な代謝産物が発生する場合はそれを増やすため、（ｆ）特定の組織に有害な代謝産物が発生するのを減少させるため、および／または（ｇ）さらに有効な薬剤、および／または多剤投与を意識するしないに関わらず、多剤投与しても安全な薬剤を創成するために使用される。
【００１５】
ＶＭＡＴ２を阻害する新規化合物と医薬組成物が発見され、該化合物を患者に投与してＶＭＡＴ２媒介の疾患を治療する方法も含め、それらの化合物の合成方法と使用方法が見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０７７９４６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１７６４３号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１７６５４号
【特許文献４】国際公開第２００９／０５６８８５号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０２６４３４号
【特許文献６】国際公開第２００８／０５８２６１号
【特許文献７】欧州特許番号１７１６１４５号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Zheng et al., The AAPS Journal, 2006, (8)4, E682-692.Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17.
【非特許文献２】Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655).
【非特許文献３】Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1995, (278), 249-252; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36; Kilbourn et al., Synapse 2002, 43(3), 188-194; Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68; and Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87.
【非特許文献４】Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton,  FL, 2004).
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【非特許文献８】Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82
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【非特許文献１０】”Diagnostic and Laboratory Test Reference”, 4th edition, Mosby, 1999”
【発明の概要】
【００１８】
本発明のある実施態様では、化合物は構造式Ｉまたはそれらの塩の構造を有する。
【化２】
2013527237.tif 000004
（式中、Ｒ１−Ｒ１９とＲ２１−Ｒ２９は、水素と重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または生理学的条件下で切断可能なグループからなる群から選択され、該アルキルまたはＣ１−６アルキルは、場合により１以上の、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾイル、およびインドリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、場合により重水素で置換されていてもよく、Ｒ１−Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、重水素を含む。）
【００１９】
ここで開示した化合物は、有益なＶＭＡＴ２阻害活性を有し、ＶＭＡＴ２が積極的な役割を演じている疾患の治療や予防に用いられる。こうして、ある実施態様は、ここで開示された、薬剤的に許容しうる担体と結合している１以上の化合物からなる医薬組成物、ならびに該化合物と組成物の製造法および使用方法を提供する。ある実施態様は、ＶＭＡＴ２を阻害する方法を提供する。その他の実施態様は、本発明の治療上有効な量の化合物若しくは組成物を該患者に投与することを包含する、そのような治療を必要としている患者に対して、ＶＭＡＴ２媒介の疾患の治療方法を提供する。さらに、ＶＭＡＴ２を阻害することにより回復した疾患の治療や予防のため、ここで開示したある化合物を医薬の製造に用いることを提供する。
【００２０】
ここで開示した化合物は、特に限定されないが、炭素として１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄として３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素として１５Ｎ、そして酸素として１７Ｏまたは１８Ｏを含有する、他の元素と比べ存在比の小さな同位体を含む。
【００２１】
ある実施態様では、ここで開示した化合物中の全てのＣ−Ｄ結合が代謝され、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして排出されるとすれば、ここで開示した化合物は、患者を、最大約０．０００００５％のＤ２Ｏ（重水）または、約０．００００１％のＤＨＯに晒している。ある実施態様では、動物に毒性を引き起こすＤ２Ｏ濃度は、重水濃縮された該化合物を投与することによる最大暴露限界よりはるかに高い。従って、ある実施態様では、重水濃縮された該化合物は、薬剤代謝時にＤ２ＯまたはＤＨＯの生成による毒性の上昇を引き起こすことはない。
【００２２】
ある実施態様では、ここで開示した重水素化された化合物は、同位体濃縮されていない対応分子の良い面を残しながら、一方で最大許容服用量を増加させ、毒性は低下させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効服用量（ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効服用量を低下させ、そして機序に関連しない毒性を減少させ、および／または薬剤間で相互作用が起きる確率を低下させている。
【００２３】
ある実施態様では、式Ｉの化合物は、α配位の立体化学構造を有する。
【００２４】
さらにある実施態様では、式Ｉの化合物は、β配位の立体化学構造を有する。
【００２５】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、α位とβ位の立体異性体の混合物である。さらに別の実施態様では、α位とβ位の立体異性体の比率は、少なくとも１００：１、少なくとも５０：１、少なくとも２０：１、少なくとも１０：１、少なくとも５：１、少なくとも４：１、少なくとも３：１、少なくとも２：１である。さらに別の実施態様では、β位とα位の立体異性体の比率は、少なくとも１００：１、少なくとも５０：１、少なくとも２０：１、少なくとも１０：１、少なくとも５：１、少なくとも４：１、少なくとも３：１、少なくとも２：１である。
【００２６】
ある実施態様では、Ｒ２３−Ｒ２９が重水素ならば、Ｒ１−Ｒ２２の少なくとも１つは重水素である。
【００２７】
ある実施態様では、以下の構造式を有する化合物が開示されている。
【化３】
2013527237.tif 000005
【００２８】
ある実施態様では、以下の構造式を有する化合物またはそれらの塩が開示されている。
【化４】
2013527237.tif 000006
【００２９】
ある実施態様では、以下の構造式を有する化合物が開示されている。
【化５】
2013527237.tif 000007
【００３０】
ある実施態様では、以下の構造式を有する化合物またはそれらの塩が開示されている。
【化６】
2013527237.tif 000008
【００３１】
ここで引用した全ての刊行物や参考文献は、特別にその全ての内容を引用して援用する。しかし、援用した刊行物や参考文献と本明細書で明確に記載もしくは定義されたものとの間で見出された、類似の、または同一の用語については、あらゆる点で本明細書で明確にされた用語の定義や意味が優先するものとする。
【００３２】
ここで使用している、以下の用語は、指定された意味を有する。
【００３３】
単数形の”ａ”、”ａｎ”、”ｔｈｅ”は、特別に別途指示されない限り、複数の物品についても言及している。
【００３４】
ここで使用している”ａｂｏｕｔ”の用語は、それが修飾している数値を限定する意図を持ち、その数値は誤差限界内で変動する値を示している。例えば、図表データ中に平均値に対する標準偏差が記載されている場合のように、特別の誤差限界が無いときは、”ａｂｏｕｔ”の用語は、有効数字を考慮すると、記載した数値自体や丸めにより含まれるようになる範囲も同様に包含する範囲を意味しているものと理解するべきである。
【００３５】
数値の範囲が開示され、”ｆｒｏｍ  ｎ１  …  ｔｏ  ｎ２”または”ｎ１−ｎ２”と表記され、ｎ１とｎ２が数値の場合、特に別途指示されない限り、この表記は、数値自体と数値間の範囲を含む。その範囲は、整数または連続値であり両端の数値を含む。
【００３６】
”ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ”（重水素濃縮）という用語は、分子中のある位置で水素の代わりに重水素が取り込まれている割合（％）を示している。例えば、ある位置での重水素濃縮が１％であることは、ある試料中の分子の１％が特定の位置で重水素を含有していることを意味する。重水素の自然発生的な分布は、約０．０１５６％であるので、非濃縮の出発物質を用いた、合成化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析や核磁気共鳴分析といった、当業者には公知の通常の分析法を使用して測定することができる。
【００３７】
”ｉｓ／ａｒｅ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ”（重水素である）という用語を、例えば、Ｒ１−Ｒ２９または記号”Ｄ”と分子中のある位置を記述した場合、また、分子構造図にある位置を表す場合に使用したときは、特定の位置が、自然発生的な分布以上に重水素で濃縮されていることを意味する。１つの実施態様において、特定の位置における重水素濃縮は、約１％以上、別の実施態様では、約５％以上、他の実施態様では、約１０％以上、さらに別の実施態様では、約２０％以上、さらに他の実施態様では、約５０％以上、さらに別の実施態様では、約７０％以上、さらに他の実施態様では、約８０％以上、さらに別の実施態様では、約９０％以上、さらに他の実施態様では、約９８％以上である。
【００３８】
”ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ”（同位体濃縮）という用語は、元素中で存在比の小さい同位体が、分子中のある位置で存在比の大きい同位体の代わりに取り込まれている割合（％）のことを言う。
【００３９】
”ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ”（非同位体濃縮）という用語は、各種同位体の割合（％）が実質的に自然発生的な割合と同じである分子のことを言う。
【００４０】
ここで開示した化合物には、非対称の中心が存在する。これらは、記号”Ｒ”または”Ｓ”で示され、キラル炭素原子の周りの置換基の構成に依存する。本発明は、Ｄ−体、Ｌ−体と同様に、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、エピ異性体、およびそれらの混合物を含み、全ての立体化学異性体を包含する。化合物の個々の立体化学異性体は、市販のキラル中心を持つ出発物質から合成できるし、また、鏡像異性体の混合物の調製、ジアステレオ異性体の混合物への転換、分離、再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像異性体の直接分離、または、他の適当な従来技術によって合成できる。特殊な立体化学の出発化合物は、市販品が入手できるし、合成することも可能で、公知の技術で解決できる。さらに、ここで開示した化合物は、幾何異性体として存在することもある。本発明は、全てのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体、ｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、およびそれらの混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することもあり、全ての互変異性体は、本発明により提供される。さらに、ここで開示した化合物は、薬剤的に許容できる水、エタノールなどの溶剤と溶媒和型をなして存在するのと同様に、非溶媒和型でも存在しうる。一般的に、溶媒和型は、非溶媒和型と同等と考えられている。
【００４１】
”ａｌｐｈａ−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ”（αジヒドロテトラベナジン）、”α−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ”（αジヒドロテトラベナジン）という用語、”ａｌｐｈａ”（α）または”ａｌｐｈａ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ”（α立体異性体）という用語、またはジヒドロテトラベナジンに適用されている”α”という記号は、下記に示す構造式を有するジヒドロテトラベナジンの立体異性体またはそれらの混合物のいずれかを示す。
【００４２】
【化７】
2013527237.tif 000009
【００４３】
【化８】
2013527237.tif 000010
【００４４】
”ａｌｐｈａ”（α）または”ａｌｐｈａ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ”（α立体異性体）という用語、または式Ｉの化合物に適用されている”α”という記号は、下記の式Ｉの化合物の立体異性体またはそれらの混合物のいずれかを示す。
【００４５】
【化９】
2013527237.tif 000011
、及び
【００４６】
【化１０】
2013527237.tif 000012
【００４７】
”ｂｅｔａ−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ”（βジヒドロテトラベナジン）、”β−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ”（βジヒドロテトラベナジン）という用語、”ｂｅｔａ”（β）または”ｂｅｔａ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ”  （β立体異性体）という用語、またはジヒドロテトラベナジンに適用されている”β”という記号は、下記に示す構造式を有するジヒドロテトラベナジンの立体異性体またはそれらの混合物のいずれかを示す。
【００４８】
【化１１】
2013527237.tif 000013
【００４９】
【化１２】
2013527237.tif 000014
【００５０】
”ｂｅｔａ”（β）または”ｂｅｔａ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ”（β立体異性体）という用語、または式Ｉの化合物に適用されている”β”という記号は、下記の式Ｉの化合物の立体異性体またはそれらの混合物のいずれかを示す。
【００５１】
【化１３】
2013527237.tif 000015
、及び
【００５２】
【化１４】
2013527237.tif 000016
【００５３】
”ｂｏｎｄ”（結合）という用語は、２つの原子、または、結合に参加している原子がより大きな下部構造の一部となっていると考えられるときの２つの部分、の間の共有結合を言う。結合は、特に断らない限り、単結合、二重結合、または三重結合である。分子図の中の２つの原子間に引かれた破線は、付加的な結合が存在するか、もしくはその位置で結合は存在しないことを示す。
【００５４】
ここで使われる”ｄｉｓｏｒｄｅｒ”（疾患）という用語は、”ｄｉｓｅａｓｅ”（疾病）、”ｓｙｎｄｒｏｍｅ”（症候群）、”ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”（医学的状態）と一般的に同義であり、それらと互換的に使用され、それら全てが、ヒトまたは動物の体、または、体の一部が正常に機能することを妨げている異常な状態を反映しており、徴候と症状を識別することで典型的に明らかにされる。
【００５５】
”ｔｒｅａｔ”、  ”ｔｒｅａｔｉｎｇ”、”ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”（治療）という用語は、疾患または疾患に関連した１つ以上の症状を緩和または抑止すること、疾患自体の原因を緩和または根絶することを含む意味がある。ここで使われる、疾患に対する治療は、予防を含むと解される。”ｐｒｅｖｅｎｔ”、”ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ”、”ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ”（予防）という用語は、疾患および／またはその疾患に付随する症状の開始を遅らせたり、妨げたりし、患者が疾患に罹るのを防止し、疾患に罹る患者のリスクを低減させる方法を含む。
【００５６】
”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ”（治療的に有効な量）という用語は、化合物の投与後、治療対象の疾患の内、１つ以上の症状の進行を防止し、ある程度緩和するのに充分な化合物の量を言う。また、”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ”（治療的に有効な量）という用語は、研究者、獣医、医者、臨床医が求めている、細胞、組織、身体、動物、またはヒトに対する生物学的または医学的応答を誘発するのに充分な化合物の量を言う。
【００５７】
”ｓｕｂｊｅｃｔ”（患者）という用語は、特に限定されないが、霊長類（例えばヒト、猿、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯動物（例えばラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ、ブタ（例えば豚、ミニチュアピッグ）、ウマ、イヌ、ネコを含む動物、のことを言う。”ｓｕｂｊｅｃｔ”と”ｐａｔｉｅｎｔ”（患者）という用語は、例えば、ヒトの患者のように哺乳類の患者に関して、ここでは互換的に使用される。
【００５８】
”ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”（併用療法）という用語は、本明細書に記載された治療上の疾患を治療するため、２つ以上の治療薬を投与することを意味する。そのような投与には、これらの治療薬を同時投与すること、例えば、一定比率の複数の活性成分を有するカプセルを一回投与、または、各活性成分を複数回、別々のカプセルで投与、といった実質的に同時に投与することが含まれる。さらに、そのような投与は、各タイプの治療薬を連続的に投与することも含む。いずれの場合も、治療療法は、ここに記載した疾患を治療する際、複合製剤の薬効を提供するものである。
【００５９】
”ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ”（常同的）という用語は、わずかに変化しているが繰り返し現れる、または、複雑な一連の動きとして、まれに現れる、繰り返しの行為を言う。
【００６０】
”ＶＭＡＴ２”という用語は、モノアミン、特に、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミンのような神経伝達物質を細胞基質からシナプス小胞へ輸送する内在性膜タンパク質である小胞モノアミン輸送体２のことを言う。
【００６１】
”ＶＭＡＴ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ”  （ＶＭＡＴ２媒介疾患）という用語は、異常なＶＭＡＴ２活性により特徴付けられる疾患、または、ＶＭＡＴ２活性が調節されたとき、他の異常な生物学的プロセスの回復につながるようなＶＭＡＴ２活性によって特徴付けられる疾患のことを言う。ＶＭＡＴ２媒介疾患は、ＶＭＡＴ２を調節することにより、完全に、または部分的に媒介される。特に、ＶＭＡＴ２媒介疾患は、ＶＭＡＴ２を抑制することにより、例えば、ＶＭＡＴ２抑制剤の投与が治療対象患者の少なくとも幾人かにある改善をもたらすというような、根底にある疾患にある効果をもたらすものの１つである。
【００６２】
”ＶＭＡＴ２  阻害剤”、”ｉｎｈｉｂｉｔ  ＶＭＡＴ２”、または”ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＭＡＴ２”  （ＶＭＡＴ２の抑制）という用語は、ＶＭＡＴ２の機能を変えられる、ここで開示された化合物の能力のことを言う。ＶＭＡＴ２抑制剤は、抑制剤とＶＭＡＴ２の間に可逆的または非可逆的な共有結合を形成することにより、または、非共有結合錯体を形成することにより、ＶＭＡＴ２の活性をブロックまたは減少させる。そのような抑制は、特殊な細胞タイプにおいてのみ顕性であり、特殊な生物学的現象において付随的である。”ＶＭＡＴ２  阻害剤”、”ｉｎｈｉｂｉｔ  ＶＭＡＴ２”、または”ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＭＡＴ２”（ＶＭＡＴ２の抑制）という用語は、また、ＶＭＡＴ２と天然の基質との間で錯体が形成される確率を低下させることにより、ＶＭＡＴ２の機能を変えることも意味する。ある実施態様では、ＶＭＡＴ２の調節は、国際公開第２００５０７７９４６号、国際公開第２００８／０５８２６１号、欧州特許番号１７１６１４５号、Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1995, (278), 249-252; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36; Kilbourn et al., Synapse2002, 43(3), 188-194; Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68; and Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87.  に記載された方法を使用して評価される。
【００６３】
”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”（治療上、許容される）という用語は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性を与えることなく、患者の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比で釣り合っており、使用目的上、有効な化合物（または、塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン型等）のことを言う。
【００６４】
”ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ”（薬剤的に許容される担体）、”ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ”（薬剤的に許容される賦形剤）、”ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ”（生理的に許容される担体）、または”ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ”（生理的に許容される賦形剤）という用語は、例えば、液体または固体の注入剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料といった、薬剤的に許容される物質、組成物、または、媒体のことを言う。各構成要素は、薬剤処方の他の成分と適合するという意味で、薬剤的に許容されるものである必要がある。さらに、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題や合併症を与えることなく、ヒトの組織や器官に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比で釣り合っている必要がある。  Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).を参照のこと。
【００６５】
”ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”（活性成分）、”ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ”（活性化合物）、”ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ”（活性物質）という用語は、治療、予防、または疾患の１種類以上の症状の回復のために、１種類以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を単独または組み合わせて、患者に投与した場合の、化合物のことを言う。
【００６６】
”ｄｒｕｇ”（薬剤）、”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”（治療剤）、”ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”（化学療法剤）という用語は、治療、予防、または疾患の１種類以上の症状の回復のために、患者に投与した場合の化合物、または、それらの医薬組成物のことを言う。
【００６７】
”ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ”（放出制御用賦形剤）という用語は、従来の即時放出の剤形と比べて、剤形から活性物質を放出する期間と場所を修正することを主要機能としている賦形剤のことを言う。
【００６８】
”ｎｏｎｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ”（非放出制御賦形剤）という用語は、従来の即時放出の剤形と比べて、剤形から活性物質を放出する期間と場所を修正することを主要機能として持ち合わせていない賦形剤のことを言う。
【００６９】
”ｐｒｏｄｒｕｇ”（プロドラッグ）という用語は、ここで開示された化合物の機能性誘導体であり、すぐに生体内で親化合物に転換しうる化合物のことを言う。プロドラッグは、ある状況下では、親化合物よりも投与しやすいという理由から、しばしば有用である。例えば、親化合物では無理でも、プロドラッグならば、経口投与により生物が利用可能になることがある。プロドラッグは、医薬組成物の溶解度を親化合物より上昇させてもいる。プロドラッグは、酵素的プロセスや代謝性の加水分解を含む各種の機構によって、親化合物に転換していく。  Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in ”Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; ”Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; ”Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in ”Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci.1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci.1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507. を参照のこと。
【００７０】
ここで開示した化合物は、治療上、許容される塩として存在しうる。ここで使用する”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ”（治療上、許容される塩）という用語は、ここで開示した化合物の塩または双性イオン型であり、ここで定義しているように、治療上、許容されるものを表す。その塩は、該化合物の最終的な単離、精製の段階で調製しうるし、あるいは、適切な該化合物を適した酸または塩基と別々に反応させることにより、調製しうる。治療上、許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。塩の調製と選択に関し、さらに徹底的に議論するには、”Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stah and Wermuth, Ed.;( Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) and Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. を参照のこと。
【００７１】
薬剤的に許容される塩を調製する際の使用に適した酸は、特に限定されるわけではないが、酢酸、２，２−ジクロロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられる。
【００７２】
薬剤的に許容される塩を調製する際の使用に適した塩基は、特に限定されるわけではないが、無機塩基として、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、および水酸化ナトリウムがあり、有機塩基として、例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミン、四級アミン、脂肪族アミン、および芳香族アミンがあり、個々の有機塩基としては、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物を未加工の化学薬品として投与することができるが、一方でそれらを医薬組成物として提供することもできる。従って、ここで提供される医薬組成物は、本開示の１種類以上の化合物、または、１種類以上の薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはそれらの溶媒和型からなり、１種類以上の薬剤的に許容されるそれらの担体、および場合によっては１種類以上の他の治療薬成分とともに供される。正しい処方は、選択した投与経路に依存する。公知の技術、担体、および賦形剤の中から、適切なものが使用されるが、それらは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  に記載されている従来技術によって理解できるものである。ここで開示した医薬組成物は、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、湿式粉砕、乳化、封入、固定化、または圧縮といった工程により、従来技術の公知の方法で製造できる。該医薬組成物は、遅延型、延長型、持続型、徐放型、拍動型、調節型、促進型、高速型、標的型、プログラム放出型を含む放出調節製剤、および胃内停滞製剤として調剤される。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術によって調製できる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126を参照のこと。
【００７４】
該組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、局所的（皮膚、頬、舌下、および眼内を含む）といった投与形態に適したものを含むが、とはいうものの、最適経路は、例えば、受け手の疾患の症状に依存する。該組成物は、簡便には単位剤形で提供されるが、調剤技術における公知の方法で調製することもできる。通常、これらの方法は、本発明の化合物または薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはそれらの溶媒和型（活性成分）と１種類以上の付加的成分からなる担体とを結合させる行程を含む。一般に、該組成物は、活性成分と液体担体、細粒の固体担体またはその両方の担体を均一かつ本質的に結合させ、必要とあれば、その結合物を望ましい剤形に仕上げることにより調製される。
【００７５】
ここで開示した経口投与に適した該組成物の処方は、例えば、カプセル、カシェ剤、錠剤といった、所定量の活性成分を含む別個の単位、粉体もしくは果粒、溶液または水性もしくは非水性の懸濁液、または、水中油型もしくは油中水型エマルションとして提供される。活性成分は、ボーラス（塊）、舐剤、ペーストとしても提供される。
【００７６】
経口的に使用される薬剤には、錠剤、ゼラチン製押込嵌めカプセル、ゼラチン製封入ソフトカプセル、例えば、グリセリンやソルビトールのような可塑剤がある。錠剤は、場合により１種類以上の付加的成分を加えて、圧縮または成形によって作られる。圧縮錠剤は、粉または顆粒といった流体状の活性成分を、場合により結合材、不活性な希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、分散剤と混合してから、適当な装置内で圧縮して調製される。成形錠剤は、湿った粉状化合物と不活性な液体希釈剤と混合してから、適当な装置内で成形して調製される。錠剤は、活性成分がゆっくり制御された形で放出されるようにするため、場合により、被覆したり、刻み目を入れたりして、成形される。経口投与する全ての処方は、そのような投与に適した服用量にすべきである。押込嵌めカプセルは、例えば、乳糖のような注入剤、デンプンのような結合材、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により、安定化剤を予め混合した活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性な化合物が、例えば、脂肪酸、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁している。さらに、安定化剤が添加されることもある。糖衣錠の核心は、適切な被覆が供される。このため、濃縮砂糖溶液が使用され、該溶液は、場合により、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポール・ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、適切な有機溶媒、または溶媒混合物を含む。識別するため、または活性化合物の服用量の異なる組合せを特徴付けるために、色素または顔料が、錠剤や糖衣錠の被覆に添加されることもある。
【００７７】
該化合物は、非経口的投与のため、注射、即ち、ボーラス注射または点滴によって処方される。注射処方は、保存料を添加した単位製剤、即ちアンプルまたは複数回服用容器で与えられる。該組成物は、油または水の媒体中に懸濁液、溶液、または乳化液の形態で存在し、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含む。該処方は、例えば、封入アンプルやバイアルのような一回服用または複数回服用の容器で与えられ、粉の状態または、例えば、生理食塩水または無菌の発熱性物質なしの水のような、無菌の液体媒体だけを使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵される。即時調合用注射液や懸濁液は、前記で述べた種類の無菌の粉、顆粒、および錠剤から調製される。
【００７８】
非経口的投与の処方には、注射液中に、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および想定患者の血液と等張の処方を与える溶質を含有する活性化合物からなる、水性または非水性（油性）の無菌の注射液があり、さらに、懸濁化剤と粘稠化剤を含む、水性または非水性（油性）の無菌の懸濁液がある。適切な親油性の溶剤または媒体には、例えば、ゴマ油のような脂肪油、または、例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド（中性脂肪）、またはリポソームのような合成脂肪酸エステルがある。注射用の水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含む。場合により、懸濁液は、適切な安定化剤、または、高濃度の溶液を調製できるように、該化合物の溶解度を上昇させる剤も含む。
【００７９】
前記の処方に加えて、該化合物は、デポ製剤としても処方される。そのような長時間作用性処方は、例えば、皮下または筋肉内への注入、または筋肉内注射によって投与される。このようにして、例えば、該化合物は、適切な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容できる油中に乳化液として）、または、イオン交換樹脂と一緒に、わずかに可溶性を示す誘導体として、例えばわずかに可溶性を示す塩として処方される。
【００８０】
頬または舌下への投与については、該組成物は、従来処方の錠剤、トローチ剤、パステル剤、または、ゲルの形態を取る。そのような組成物は、例えば、ショ糖、アカシア、またはトラガカントゴムで風味をつけた活性化成分からなる。
【００８１】
該化合物は、例えば、坐剤、または、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する浣腸液のような、直腸用組成物としても処方される。
【００８２】
ここで開示したある化合物は、局所的に、即ち非全身的に投与される。これは、ここで開示した化合物を表皮または口腔へ外部から適用するものであり、その化合物が血流中に有意に入り込まないように、耳、目、鼻へ滴下注入するものである。反対に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与を参照する。
【００８３】
局所的投与に適した処方は、例えば、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストのような、皮膚を通して炎症箇所へ浸透するのに適した、液体または半液体の製剤、または耳、目、鼻へ投与するのに適した液滴を含む。
【００８４】
吸入による投与を行う場合は、化合物は注入器、ネブライザーの加圧パック、またはエアゾール吹き付けを届ける他の便利な手段から搬送される。加圧パックは、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスのような適切な噴霧剤からなる。加圧エアロゾルの場合、服用単位量は、一定量を搬送する弁を提供することで決定される。代わりに、吸入または注入による投与の場合、本発明の該化合物は、例えば、ショ糖またはデンプンのような適当な粉状基材と該化合物とを混合した粉のように、乾いた粉状組成物の形態を取る。粉状組成物は、単位製剤、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、または吸入器または注入器の助けを借りて粉状物質が投与されるブリスターパックで与えられる。
【００８５】
望ましい単位製剤処方は、以下に詳述するように、有効服用量の活性成分を、またはそれらの適切な画分を含むものである。
【００８６】
化合物は、経口もしくは注射にて、一日当たり０．１から５００ｍｇ／ｋｇの服用量で投与される。成人のヒト向けの服用範囲は、一般に、５ｍｇから５００ｍｇであり、通常１０ｍｇから２００ｍｇである。
【００８７】
担体物質と結合して一回の製剤を作る活性成分の量は、治療される受容者と特殊な投与方式に依存して変化する。
【００８８】
該化合物は、各種の方式で、例えば、経口的に、局所的に、または注射で、投与されうる。患者に投与される化合物の正確な量は、治療する医者の責任である。特別な患者に対する特殊な服用レベルは、使用した特殊な化合物の活性や、年齢、体重、健康状況、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬剤の併用、治療されている正確な疾患名、および治療されている疾患の重症度を含む、各種の要因に依存する。また、投与経路は、疾患とその重症度に依存して変化する。
【００８９】
患者の症状が改善しない場合、該化合物は、患者の人生の全期間を含む連続した期間に患者の疾患の症状を回復させ、さもなくば制御または、制限するために、医者の裁量で慢性的に投与される。
【００９０】
患者の状態が改善しない場合、該化合物の投与は、医者の裁量で連続して行われたり、または一時的にある期間内（即ち、薬の休日）停止される。
【００９１】
患者の状況が一度改善すると、必要に応じて維持量の投与が行われる。引き続き、服用量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、改善した疾患が維持されるレベルまで減らされる。しかし、患者は、症状が再発した場合、長期基準による断続的な治療を要求することができる。
【００９２】
ここで開示したＶＭＡＴ２媒介の疾患を治療する方法は、該疾患を持っているか、あるいはその疑いのある患者に、ここで開示した治療上有効な量の化合物、もしくは薬剤的に許容しうる塩、溶媒和型、またはそれらのプロドラッグを投与することからなる。
【００９３】
ＶＭＡＴ２媒介の疾患は、特に限定されないが、慢性の運動過剰症疾患、ハンチントン病、片側バリスム、老年舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、および／またはＶＭＡＴ２阻害剤を投与することにより、減少し、緩和され、または防止された疾患を含む。
【００９４】
ある実施態様では、ＶＭＡＴ２媒介の疾患を治療する方法は、治療上有効な量の本開示の化合物または、薬剤的に許容しうる塩、溶媒和型、もしくはそれらのプロドラッグを患者に投与することからなり、それは、同位体的に濃縮されていない、該化合物相当品と比較して、（１）該化合物またはその代謝産物の血漿中濃度における個体相互間変動の減少、（２）該化合物の平均血漿中濃度の上昇または該化合物の少なくとも一種類の代謝産物の服用単位当たりの平均血漿中濃度の減少、（３）患者の少なくとも１つのチトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームによる代謝の抑制の減少、（４）少なくとも１つの多形性に発現した患者のチトクロムＰ４５０アイソフォームを通じた代謝の減少、（５）少なくとも１つの統計上有意に改善された疾患管理および／または疾患根絶の終点、（６）疾患治療における臨床効果の改善、（７）再発防止または、主要な臨床的有用性として異常な食餌や肝臓のパラメーターの減少や出現の遅延、（８）肝胆道機能の診断上の終点における有害な変化の減少または消失、に対して影響を及ぼす。
【００９５】
ある実施態様では、ここで開示した該化合物またはそれらの代謝産物の血漿中濃度における個体相互間変動は減少し、ここで開示した該化合物の平均血漿中濃度は増加し、ここで開示した該化合物の代謝産物の平均血漿中濃度は減少し、チトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの本開示の化合物による抑制は減少し、または、少なくとも１つの多形性に発現したチトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝は減少し、それらの変動幅は、同位体的に濃縮されていない、該化合物相当品と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、約５０％超である。
【００９６】
ここで開示した該化合物またはそれらの代謝産物の血漿中濃度は、Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82  およびここで引用された文献資料またはそれらを修正した内容に記載された方法によって測定される。
【００９７】
哺乳類患者のチトクロムＰ４５０アイソフォームの例は、特に限定されないが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１である。
【００９８】
哺乳類患者のモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例は、特に限定されないが、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢである。
【００９９】
チトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制は、Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)の方法で測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの抑制は、Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207)の方法で測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの抑制は、Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)の方法で測定される。
【０１００】
哺乳類患者の多形性に発現したチトクロムＰ４５０アイソフォームの例は、特に限定されないが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６である。
【０１０１】
肝ミクロソーム、チトクロムＰ４５０アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、ここに記載した方法により測定される。
【０１０２】
改善した疾患管理および／または疾患根絶の終点、または改善した臨床効果の例には、特に限定されないが、ハンチントン病統一評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  （ＵＨＤＲＳ）の舞踏病のスコアにおけるベースライン変化がある。
【０１０３】
肝胆道機能の診断上の終点の例には、特に限定されないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（”ＡＬＴ”）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（”ＳＧＰＴ”）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（”ＡＳＴ”または”ＳＧＯＴ”）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリ性ホスファターゼ（”ＡＬＰ”）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（”ＧＧＴＰ”、”g−ＧＴＰ”、または”ＧＧＴ”）、ロイシンアミノペプチダーゼ（”ＬＡＰ”）、肝生検，超音波検査、肝臓の核磁気スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質がある。肝胆道の終点は、”Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｏｓｂｙ，  １９９９”に記載されている、定められた正常レベルと比較される。これらの検定は、公認の分析機関で標準プロトコルに従って実施される。
【０１０４】
ここで開示したある化合物や処方は、ヒトの治療に役立つほか、哺乳類や齧歯類等を含む、ペット、外来動物、および家畜に対する獣医学的治療にも役立つ。さらに好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコである。
【０１０５】
併用療法
ここで開示した化合物は、ＶＭＡＴ２媒介の疾患の治療に有効な他の薬剤と結合または併用して使用できる。または、例示するのみであるが、ここで開示した化合物の１つは、アジュバントの投与によって治療上の有用性を高めることができる。（即ち、アジュバント自体は最小の治療効果しかなくとも、他の治療剤と併用すると、患者への総合治療効果が増強される。）
【０１０６】
そのような他の薬剤、アジュバントまたは医薬品は、ここで開示した化合物と同時に、または経時的に、そのための一般的な使用量、経路で投与される。ここで開示した化合物が、１つ以上の他の薬剤と同時に使用されるときは、本開示の化合物に加えて、他の薬剤を含有する医薬組成物を利用してもよいが、必須ではない。
【０１０７】
ある実施態様では、ここで開示した化合物は、特に限定されないが、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、およびパリペリドンを含む１種類以上の抗精神病薬と併用される。
【０１０８】
ある実施態様では、ここで開示した化合物は、特に限定されないが、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼブ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含む１種類以上のベンゾジアゼピン（マイナーな精神安定剤）と併用される。
【０１０９】
ある実施態様では、ここで開示した化合物は、オランザピンまたはピモジドと併用される。
【０１１０】
ここで開示した化合物は、特に限定されないが、例えばアトモキセチンのようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、例えばメチルフェニデートのようなドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＡＲＩ）、例えばミルナシプランのようなセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばジアゼパムのような鎮静剤、例えばブプロピオンのようなノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、例えばベンラファキシンのようなセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン−再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）、例えばセレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤、視床下部のリン脂質、例えばホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、例えばトラマドールのようなオピオイド、例えばイフェトロバンのようなトロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、例えばヒルジンのようなトロンビン抑制物質、例えばＰＤＧＦ活性の修飾薬のような増殖因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）のような抗血小板薬、例えばクロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７のようなＰ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬、アスピリン、例えばワルファリンのような抗凝固剤、例えばエノキサパリンのような低分子量のヘパリン、凝固第ＶＩＩ因子阻害剤、凝固第Ｘ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばオマパトリラトやジモパトリオラトのようなバソペプチダーゼ阻害剤（中性エンドペプチダーゼ−アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤））、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビザスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ））のようなヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害剤（ＨＭＧＣｏＡ阻害剤）、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、例えばコレスチラミンのような胆汁酸シクエストラント、ナイアシン、例えばアシルＣｏＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）のような抗アテローム硬化性薬物、ＭＴＰミクロソーム（または顆粒体）トリグリセリド転移蛋白阻害剤、例えばベシル酸アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、アルファ−ムスカリン性薬物、例えばカルベジロールやメトプロロールのようなベータ−ムスカリン性薬物、抗不整脈薬、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンのような利尿薬、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換え型ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ（ｐｒｏｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、およびアニストレプラーゼ（ＡＰＳＡＣ）のような血栓溶解剤、ビグアナイド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えばグリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（刺激薬）のような抗糖尿病薬、例えばスピロノラクトンやエプレレノンのようなミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進因子、ａＰ２阻害剤、例えばＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えばシロスタゾール）、およびＰＤＥＶ阻害剤（例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）のようなホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、例えばメトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチルのような抗増殖性薬物、化学療法薬、免疫抑制薬、例えばナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンのような抗がん剤および細胞傷害性薬物（例えばアルキル化剤）、例えば葉酸拮抗物質、プリン類似体、およびピリジン類似体のような代謝拮抗薬、例えばアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンのような抗菌薬、例えばＬ−アスパラギナーゼのような酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば糖質コルチコイド（例えばコルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、黄体形成ホルモン−放出性ホルモン拮抗薬、および酢酸オクトレオチドのようなホルモン薬、例えばエクテイナシジンのような微小管破壊剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、およびエポシロンＡ−Ｆのような微小管安定化剤、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシングルコシド、およびタキサンのような植物由来の物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、例えばプレドニゾンやデキサメタゾンのようなステロイド、例えばアザチオプリンやシクロフォスファミドのような細胞傷害性薬物、例えばテニダップのようなＴＮＦ−アルファ阻害剤、例えばエタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミドのような抗ＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体、例えばセレコキシブやロフェコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、および例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金錯体（例えばシスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン）のような種々の薬剤を含む他のクラスの化合物と併用して投与することもできる。
【０１１１】
従って、もう１つ別の側面では、ある実施態様は、従来公知の該疾患の治療に使用される少なくとも１つの付加的な薬剤を併用して、患者の該疾患を軽減したり、予防したりするために有効な量の本開示の化合物を該患者に投与することを包含する、そのような治療を必要としているヒトまたは動物の患者に対して、ＶＭＡＴ２媒介の疾患を治療する方法を提供する。関連した側面では、ある実施態様は、少なくとも１つの本開示の化合物とＶＭＡＴ２媒介の疾患を治療するための１種類以上の付加的な薬剤との併用からなる治療用組成物を提供する。
【０１１２】
化合物を作製する一般的合成方法
化合物への水素同位体の導入は、本明細書に記載するように、重水素化試薬を用いた合成技術により行うことができ、この場合、導入率は予め決まっており；及び／又は、交換技術により行うことができ、この場合、導入率は平衡条件によって決まり、反応条件によって大きく変化しうる。既知の同位体含有量を有するトリチウム化試薬又は重水素化試薬によりトリチウム又は重水素を直接かつ特異的に挿入する合成技術では、高いトリチウム又は重水素の存在量を得ることができるが、必要とする化学的性質によって限定される。一方、交換技術では、トリチウム又は重水素の取り込みが低くなる場合があり、同位体が分子上の多くの部位にわたって広がる場合が多い。
【０１１３】
本明細書に記載する化合物は、当業者に周知の方法及びその定常的な変更によるもの、及び／又は、実施例の項に記載する手法に類似する手法及びその定常的な変更によるもの、及び／又は、国際公開第２００５０７７９４６号；国際公開第２００８／０５８２６１号；欧州特許第１７１６１４５号；Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196；Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585；Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004；DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676；Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873；Ivanov et al., Heterocycles2001, 55(8), 1569-1572；米国特許第２，８３０，９９３号；米国特許第３，０４５，０２１号；国際公開第２００７１３０３６５号；国際公開第２００８０５８２６１号（それらの全体が本明細書に取り込まれる）、及びそれらにおいて引用される文献に記載される手法並びにその定常的な変更によるものによって、作製することができる。また、本明細書に記載する化合物は、以下のスキームのいずれか及びその定常的な変更によるものに従って作製することができる。
【０１１４】
以下のスキームは、本発明を実施するために用いることができる。水素として示されている位置は、いずれも重水素で置換されていてもよい。
【０１１５】
スキームＩ
【化１５】
2013527237.tif 000017
【０１１６】
化合物１を、ニトロメタンなどの適切な溶媒中で、酢酸アンモニウムなどの適切な酸の存在下で、高温で化合物２と反応させ、化合物３を得る。化合物３を、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、高温で化合物４と反応させ、化合物５を得る。化合物５を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、高温で水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応させ、化合物６を得る。化合物６を、トリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、酢酸などの適切な溶媒中で、高温で化合物７と反応させ、化合物８を得る。化合物９を、メタノールなどの適切な溶媒中で、高温で化合物１０及び化合物１１と反応させ、化合物１２を得る。化合物１２を、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応させ、化合物１３を得る。化合物８を、エタノールなどの適切な溶媒中で、高温で化合物１３と反応させ、化合物１４を得る。化合物１４を、メタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応させ、式Ｉの化合物１５を得る。
【０１１７】
重水素は、スキームＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ６の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物４を用いることができる。重水素をＲ７〜Ｒ９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１を用いることができる。重水素をＲ１０及びＲ１２の１つ以上の位置に導入するためには、重水素化リチウムアルミニウムを用いることができる。重水素をＲ１１に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物２を用いることができる。重水素をＲ１３〜Ｒ１４の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１０を用いることができる。重水素をＲ１５に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物７を用いることができる。重水素をＲ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物９を用いることができる。重水素をＲ１８に導入するためには、重水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる。
【０１１８】
重水素は、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換性プロトンを有する様々な位置に、プロトン−重水素平衡交換により取り込むことができる。例えば、重水素をＲ２０に導入するためには、当技術分野で周知のプロトン−重水素交換法により、このプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置換することができる。
【０１１９】
スキームＩＩ
【化１６】
2013527237.tif 000018
【０１２０】
化合物１４を、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムなどの適切な還元剤と反応させ、式Ｉの化合物１６及び１７の混合物を得る。化合物１６及び１７を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、五塩化リンなどの適切な脱水試薬と反応させ、化合物１８及び１９の混合物を得る。化合物１８及び１９を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切なヒドロホウ素化試薬と反応させ、その後、水酸化ナトリウムと過酸化水素の混合物を用いて酸化し、式Ｉの化合物２０及び２１の混合物を得る。化合物１６と１７、又は２０と２１の混合物は、キラル分取クロマトグラフィーにより、モッシャーエステルの作製（混合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、及び４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩で処理し、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を得る）によって分離することができ、モッシャーエステルは、クロマトグラフィーで単離し、加水分解により所望のアルコールに変換することができる（モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩で処理し、式Ｉの所望の化合物を得る）。
【０１２１】
重水素は、スキームＩＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ１７及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１４を用いることができる。重水素をＲ１８に導入するためには、重水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムを用いることができる。重水素をＲ１９に導入するためには、トリ重水素ボランを用いることができる。
【０１２２】
重水素は、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換性プロトンを有する様々な位置に、プロトン−重水素平衡交換により取り込むことができる。例えば、重水素をＲ２０に導入するためには、当技術分野で周知のプロトン−重水素交換法により、このプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置換することができる。
【０１２３】
スキームＩＩＩ
【化１７】
2013527237.tif 000019
【０１２４】
化合物１８及び１９（スキームＩＩに示すようにして作製）を、過塩素酸などの適切な酸の存在下で、メタノールなどの適切な溶媒中で、ｍ−クロロ過安息香酸などの適切な過酸化剤と反応させ、化合物２２及び２３を得る。化合物２２及び２３を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切な還元剤と反応させ、その後、水酸化ナトリウムと過酸化水素の混合物を用いて酸化し、式Ｉの化合物２４及び２５の混合物を得る。化合物２４と２５の混合物は、キラル分取クロマトグラフィーにより、モッシャーエステルの作製（混合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、及び４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩で処理し、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を得る）によって分離することができ、モッシャーエステルは、クロマトグラフィーで単離し、その後加水分解により所望のアルコールに変換することができる（モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩で処理し、式Ｉの所望の化合物を得る）。
【０１２５】
重水素は、スキームＩＩＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ１８及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１８及び１９を用いることができる。重水素をＲ１９に導入するためには、トリ重水素ボランを用いることができる。
【０１２６】
重水素は、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換性プロトンを有する様々な位置に、プロトン−重水素平衡交換により取り込むことができる。例えば、重水素をＲ２０に導入するためには、当技術分野で周知のプロトン−重水素交換法により、このプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置換することができる。
【０１２７】
スキームＩＶ
【化１８】
2013527237.tif 000020
【０１２８】
化合物１５を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリホスゲンなどの適切なホスゲン等価体と反応させ、化合物２６を得る。化合物２６を、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩の存在下で、化合物２７などの適切なアルコールと反応させ、式Ｉの化合物２８を得る（Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）である）。
【０１２９】
重水素は、スキームＩＶに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１６を用いることができる。重水素をＲ２０に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物２７を用いることができる。
【０１３０】
スキームＶ
【化１９】
2013527237.tif 000021
【０１３１】
化合物２９を、テトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなどの適切な保護化剤と反応させ、化合物３０を得る。化合物３０を、炭酸カリウムなどの適切な塩の存在下で、１８−クラウン−６などの適切な触媒の存在下で、アセトンなどの適切な溶媒中で、化合物４と反応させ、化合物３１を得る。化合物３１を、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、塩化水素などの適切な脱保護化剤と反応させ、化合物６を得る。化合物６を高温で化合物３２と反応させ、化合物３３を得る。化合物３３を高温でオキシ塩化リンなどの適切な脱水剤と反応させ、化合物８を得る。化合物８を、メタノールなどの適切な溶媒中で、高温で化合物１３と反応させ、化合物１４を得る。
【０１３２】
重水素は、スキームＶに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ６の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物４を用いることができる。重水素をＲ７〜Ｒ１２の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物２９を用いることができる。重水素をＲ１５に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物３２を用いることができる。重水素をＲ１３〜Ｒ１４、Ｒ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１３を用いることができる。
【０１３３】
スキームＶＩ
【化２０】
2013527237.tif 000022
【０１３４】
化合物９を、エタノールなどの適切な溶媒中で、塩酸などの適切な酸の存在下で、高温で化合物１１及び化合物３４（パラホルムアルデヒド及び／又はホルムアルデヒド）と反応させ、化合物１２を得る。化合物１２を、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応させ、化合物１３を得る。化合物８を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で化合物１３と反応させ、化合物１３を得る。
【０１３５】
重水素は、スキームＶＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１３〜Ｒ１４の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物１０を用いることができる。重水素をＲ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物９を用いることができる。
【０１３６】
スキームＶＩＩ
【化２１】
2013527237.tif 000023
【０１３７】
化合物３５を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ヨウ化第一銅などの適切な触媒及びヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの適切な共溶媒の存在下で、化合物３６と反応させ、その後、トリメチルシリルクロリドなどの適切な保護化剤、及びトリエチルアミンなどの適切な塩と反応させ、化合物３７を得る。化合物３７を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドなどの適切なマンニッヒ塩基と反応させ、化合物１２を得る。化合物１２を、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応させ、化合物１３を得る。
【０１３８】
重水素は、スキームＶＩＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２１〜Ｒ２２の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物３５を用いることができる。重水素をＲ２３〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物３６を用いることができる。
【０１３９】
スキームＶＩＩＩ
【化２２】
2013527237.tif 000024
【０１４０】
化合物３８を、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応させ、主として（〜４：１）α立体配置である式Ｉの化合物３９を得る。α立体異性体は、エタノールなどの適切な溶媒から再結晶化によりさらに濃縮することができる。
【０１４１】
重水素は、スキームＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ１７、Ｒ９９、及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物３８を用いることができる。重水素をＲ１８に導入するためには、重水素化ホウ素ナトリウム を用いることができる。
【０１４２】
重水素は、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換性プロトンを有する様々な位置に、プロトン−重水素平衡交換により取り込むことができる。例えば、重水素をＲ２０に導入するためには、当技術分野で周知のプロトン−重水素交換法により、このプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置換することができる。
【０１４３】
スキームＩＸ
【化２３】
2013527237.tif 000025
【０１４４】
化合物３８を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）などの適切な還元剤と反応させ、β立体配置である式Ｉの化合物４０を得る。
【０１４５】
重水素は、スキームＩに示す合成手法に従って、適切な重水素化中間体を用いることで、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、重水素をＲ１〜Ｒ１７、Ｒ９９、及びＲ２１〜Ｒ２９の１つ以上の位置に導入するためには、対応する重水素の置換を有する化合物３８を用いることができる。重水素をＲ１８に導入するためには、重水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウムを用いることができる。
【０１４６】
重水素は、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換性プロトンを有する様々な位置に、プロトン−重水素平衡交換により取り込むことができる。例えば、重水素をＲ２０に導入するためには、当技術分野で周知のプロトン−重水素交換法により、このプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置換することができる。
【０１４７】
本発明はさらに以下の実施例により説明される。ＩＵＰＡＣ名は、すべてＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ１０．０によって作成した。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
Ｄ６−（±）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オン（（±）−テトラベナジン−ｄ６）
【化２４】
2013527237.tif 000026
【０１４９】
工程１
【化２５】
2013527237.tif 000027
【０１５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシフェネチルカルバメート：
塩酸ドーパミン（２０９ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）、炭酸ナトリウム（２３１ｇ、２．７５ｍｏｌ、２．５０当量）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６３ｇ、１．２１ｍｏｌ、１．１０）を２．４Ｌのテトラヒドロフラン／水（５：１）に溶かした溶液を、２０℃で２．５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応液を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水で洗った（２ｘ６００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２分量の溶媒が残るまで、減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥し、２５４ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（ＭＨ）＋。
【０１５１】
工程２
【化２６】
2013527237.tif 000028
【０１５２】
Ｄ６−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジメトキシフェネチルカルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシフェネチルカルバメート（１２７ｇ、３９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３５９．３ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）（６８．６４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０３当量）のアセトン溶液（８００ｍＬ）を、３８℃で撹拌した。３０分後、ＣＤ３Ｉ（３６２ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を反応液に加え、混合物を３８℃で１２時間撹拌した。その後、さらにＣＤ３Ｉ（１２０ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を溶液に加え、５時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめて真空下で濃縮し、１１４ｇ（７９％）のｄ６−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジメトキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（ＭＨ）＋。
【０１５３】
工程３
【化２７】
2013527237.tif 000029
【０１５４】
Ｄ６−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン：
ｄ６−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジメトキシフェネチルカルバメート（１２８ｇ、４５５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル溶液（１．５Ｌ）を、室温で撹拌した。その後、ＨＣｌガスを反応混合物に２時間導入した。沈殿した固体を濾過により分離した。固体を３００ｍＬの水に溶かした。水酸化ナトリウム（固体）により、溶液のｐＨを１２に調整した。得られた溶液を５〜１０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、６ｘ８００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層をあわせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、６４ｇ（７８％）のｄ６−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミンを黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２（ＭＨ）＋。
【０１５５】
工程４
【化２８】
2013527237.tif 000030
【０１５６】
Ｄ６−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］ホルムアミド：
ｄ６−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン（６９ｇ、３６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のギ酸エチル（２５０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し、７１ｇ（９１％）のｄ６−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］ホルムアミドを黄色固体として得た。粗生成固体は、精製を行わずに次の工程に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、３Ｈ）、５．５３（ｂｒ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（ＭＨ）＋。
【０１５７】
工程５
【化２９】
2013527237.tif 000031
【０１５８】
Ｄ６−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン：
ｄ６−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］ホルムアミド（７１ｇ、３２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）溶液を、１０５℃で１時間撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮してオキシ塩化リンを除去した。残った油を氷／水に溶かした。溶液を冷却しながら炭酸カリウムで塩基性にした。塩基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。真空下で濃縮してジクロロメタンを除去し、橙色の油を得た。シリカゲルで精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１〜酢酸エチル）、４３ｇ（６６％）のｄ６−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを橙色固体として得た（収率６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（ＭＨ）＋。
【０１５９】
工程６
【化３０】
2013527237.tif 000032
【０１６０】
トリメチル（５−メチルヘキセ−２−エン−２−イルオキシ）シラン：
ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液５００ｍＬ、１ｍｏｌ、１．００当量）を無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解した、低温（−７８℃）の撹拌した溶液に、ＣｕＩ（１９．０２ｇ、０．１ｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。無水ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（３５８．４ｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、２０分後、メチルビニルケトン（７０ｇ、０．１ｍｏｌ、１．００当量）、トリメチルシリルクロリド（２１７ｇ、０．２ｍｏｌ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）を加え、５％アンモニア水（６ｘ３００ｍＬ）で洗った。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下２５℃で濃縮し、１５５ｇの粗生成物を黄色の液体として得た。液体を蒸留して精製し（６４〜６８℃／４０ｍｍＨｇ）、１１８ｇ（６３．３％）のトリメチル（５−メチルヘキセ−２−エン−２−イルオキシ）シラン（Ｅ：Ｚ＝５６：４４）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．５８（ｍ、０．５６Ｈ）、４．４３（ｍ、０．４４Ｈ）、１．７３（ｓ、１．６９Ｈ）、１．６６（ｓ、１．３２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）、０．１５（ｍ、９Ｈ）。
【０１６１】
工程７
【化３１】
2013527237.tif 000033
【０１６２】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン：
撹拌したトリメチル（５−メチルヘキセ−２−エン−２−イルオキシ）シラン（１１８ｇ、６３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水アセトニトリル（８００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（１２８．８ｇ、６９６．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を数回に分けて加え、得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を４００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。その後、水相を２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を真空下で乾燥、濃縮した。液体を蒸留して精製し（８０℃／０．５ｍｍＨｇ）、５０ｇ（４６％）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オンを無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９２（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、１．１１−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、９Ｈ）、３．１０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０１６３】
工程８
【化３２】
2013527237.tif 000034
【０１６４】
２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージド：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン（５０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）とヨウ化メチル（４．２６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の５０ｍＬジエチルエーテル溶液を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、７９ｇ（８６％）の２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８９−０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．１１−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、９Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０１６５】
工程９
【化３３】
2013527237.tif 000035
【０１６６】
Ｄ６−（±）−テトラベナジン：
ｄ６−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（３３．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）と２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージド（４８ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を３００ｍｌのメタノールに溶かした溶液を、４８時間加熱還流した。その後、１５０ｍＬの水を加えた。溶液を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、３８ｇの粗生成ｄ６−テトラベナジンを黄色固体として得た。粗生成テトラベナジンをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５分量）に溶かし、固体がほぼ溶解するまで混合物を加熱した。溶解しなかった黄色固体を濾過した。濾液を、２分量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが残るまで、真空下で濃縮した。固体を濾過し、回収した。上記固体をエタノール（４分量）に溶かし、その後、混合物を固体が溶解するまで加熱した。溶液を撹拌し、２０℃／ｈの速度で室温まで冷却した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、２５ｇ（５０．４％）のテトラベナジン−ｄ６を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（ＭＨ）＋。
【０１６７】
実施例２
Ｄ６−（±）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（±）−α−ジヒドロテトラベナジン−ｄ６）
【化３４】
2013527237.tif 000036
【０１６８】
工程１
【化３５】
2013527237.tif 000037
【０１６９】
Ｄ６−（±）−α−ジヒドロテトラベナジン：
ｄ６−（±）−テトラベナジン（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃、２０ｍＬのエタノールに溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（４７０ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を数回に分けて０℃で加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。余剰の溶媒を真空下で慎重に除去し、残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で３回洗った。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をエタノールから再結晶化してさらに精製し、６１０ｍｇのｄ６−（±）−α−ジヒドロテトラベナジン（３０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３
Ｄ６−（±）−β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（±）−β−ジヒドロテトラベナジン−ｄ６）
【化３６】
2013527237.tif 000038
【０１７１】
工程１
【化３７】
2013527237.tif 000039
【０１７２】
Ｄ６−（±）−β−ジヒドロテトラベナジン：
ｄ６−（±）−テトラベナジン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（テトラヒドロフラン中、１Ｍ）（６．２ｍＬ、１．００当量）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の完了を確認した。その後、混合物を氷／水（３０ｍＬ）に注いだ。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、６４０ｍｇのｄ６−（±）−β−ジヒドロテトラベナジン（６３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例４
２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージド
【化３８】
2013527237.tif 000040
【０１７４】
工程１
【化３９】
2013527237.tif 000041
【０１７５】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン：
ジメチルアミン塩酸塩（３．７８ｋｇ、４６．２２ｍｏｌ、１．３０当量）、パラホルムアルデヒド（１．４５ｋｇ、４８．３５ｍｏｌ、１．３６当量）、５−メチル−２−ヘキサノン（４．０６ｋｇ、３５．５５ｍｏｌ、１．００当量）、及び濃塩酸（２８４ｍＬ）を９５％エタノール（１４．６Ｌ）に加えた混合物を、Ｎ２下で２４時間還流した。その後、エタノールを減圧下で除去した。橙−黄色の残渣を５Ｌの水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ５．２Ｌ）で抽出した。２０％ＮａＯＨを用いて、水層のｐＨを９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ４Ｌ）で抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、１１５０ｇの粗生成物を黄色の液体として得た（ＧＣでは、７％の不要な異性体が含まれていた）。これを生成物Ａとした。上記の水層のｐＨを、２０％ＮａＯＨを用いて、再度９に調整した。得られた水溶液を酢酸エチル（２ｘ４Ｌ）で抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、１３５０ｇの粗生成物を黄色の液体として得た（ＧＣでは、１５％の不要な異性体が含まれていた）。これを生成物Ｂとした。生成物Ａを３Ｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｇのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去した。濾液を、水（２ｘ４００ｍＬ）と５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗った。生成物Ｂを３．５Ｌの酢酸エチルで希釈し、２００ｇのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去し、濾液を水（２ｘ４００ｍＬ）と５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗った。上記の有機相の２つを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２．２ｋｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン（３６％）を黄色の液体として得た（ＧＣでは、２％の不要な異性体が検出された）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．９２（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、１．１１−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、９Ｈ）、３．１０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程２
【化４０】
2013527237.tif 000042
【０１７７】
２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージド：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン（２．２ｋｇ、１２．８４ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０Ｌ）溶液に、ヨウ化メチル（２ｋｇ、１４．１２ｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２Ｌ）溶液を、５〜１０℃で滴下した。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによって、反応完了（３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン−２−オン＜５．０％）まで観察した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、３．５ｋｇ（８７％）の２−アセチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，４−テトラメチルペンタン−１−アミニウムヨージドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８９−０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．１１−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、９Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
以下の化合物は、一般的に、上記の方法を用いて作製することができる。作製されたこれらの化合物は、上記実施例に記載するものと同様の活性を有することが期待される。
【０１７９】
【化４１−１】
2013527237.tif 000043
【化４１−２】
2013527237.tif 000044
【化４１−３】
2013527237.tif 000045
【化４１−４】
2013527237.tif 000046
【化４１−５】
2013527237.tif 000047
【化４１−６】
2013527237.tif 000048
【化４１−７】
2013527237.tif 000049
【化４１−８】
2013527237.tif 000050
【化４１−９】
2013527237.tif 000051
【化４１−１０】
2013527237.tif 000052
【化４１−１１】
2013527237.tif 000053
【化４１−１２】
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【化４１−１３】
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【化４１−１４】
2013527237.tif 000056
【化４１−１５】
2013527237.tif 000057
【化４１−１６】
2013527237.tif 000058
【０１８０】
本明細書に開示する化合物が有する、それらの非同位体濃縮類似体と比較した際の代謝特性の変化は、以下の試験法により示すことができる。上記の化合物で、まだ作製されていないもの及び／又は試験されていないものについても、これらの分析の１つ以上で示される代謝特性の変化を有すると予測することができる。
【０１８１】
生物活性試験
インビトロヒト肝ミクロソーム安定性試験
試験での希釈のため、試験化合物を５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏに溶解した。試験化合物を、二つ組で、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下で、指標生物の肝臓から得たミクロソームと３７℃でインキュベートして結合させた。非重水素化試験化合物については、重水素化類似体を内部標準とした。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料は、次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、−７０℃で保管した。
【０１８２】
試験化合物であるα−ジヒドロテトラベナジン、ｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン、β−ジヒドロテトラベナジン、及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジンを、濃度０．２５μＭで、４ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームと６０分間インキュベートし、０、１５、３０、４５、及び６０分の時点で試料を採取した。各時点では、内部標準を含む１００μＬのアセトニトリルを加えて、反応を停止した。試料をボルテックスした後、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し（室温）、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためのＨＰＬＣバイアルに移した。
【０１８３】
被検体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣで分離した。ＬＣの移動相は０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール（Ｂ）を用いた。流量は１ｍＬ／分、注入量は１０μＬとした。
【０１８４】
【表１】
2013527237.tif 000059
【０１８５】
被検体をクロマトグラフィーで分離した後、４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のＭＲＭ遷移パラメータを以下にまとめる。
【０１８６】
【表２】
2013527237.tif 000060
【０１８７】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて、非コンパートメント薬物動態解析を行い、消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
【０１８８】
これにより、本試験法においてヒト肝ミクロソームで試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。ヒト肝ミクロソームに対するｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジン（実施例２〜３）の分解半減期を表１に示す。
【０１８９】
【表３】
2013527237.tif 000061
インビトロヒト肝Ｓ９フラクション試験
【０１９０】
試験での希釈のため、試験化合物を５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏに溶解した。試験化合物を、上記のように、二つ組で、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下で、肝Ｓ９フラクション又は肝サイトゾルと３７℃で６０分間インキュベートして結合させた（下記参照）。非重水素化試験化合物については、重水素化類似体を内部標準とした。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料は、次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、−７０℃で保管した。
【０１９１】
試験化合物であるα−ジヒドロテトラベナジン、ｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン、β−ジヒドロテトラベナジン、及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジンを、濃度０．２５μＭで、４ｍｇ／ｍＬのヒト肝Ｓ９フラクションと６０分間インキュベートし、０、１５、３０、４５、及び６０分の時点で試料を採取した。各時点では、内部標準を含む１００μＬのアセトニトリルを加えて、反応を停止した。試料をボルテックスした後、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し（室温）、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためのＨＰＬＣバイアルに移した。
【０１９２】
分析方法１−被検体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣで分離した。ＬＣの移動相は０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール（Ｂ）を用いた。流量は１ｍＬ／分、注入量は１０μＬとした。
【０１９３】
【表４】
2013527237.tif 000062
【０１９４】
被検体をクロマトグラフィーで分離した後、４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のＭＲＭ遷移パラメータを以下にまとめる。
【０１９５】
【表５】
2013527237.tif 000063
【０１９６】
分析方法２−被検体を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ  Ｃ１９＊１５０カラムを用いた逆相ＨＰＬＣで分離した。ＬＣの移動相は０．１％ギ酸の水溶液（Ａ）及び０．１％ギ酸のＡＣＮ溶液（Ｂ）を用いた。流量は１ｍＬ／分、注入量は１０μＬとした。
【０１９７】
【表６】
2013527237.tif 000064
【０１９８】
被検体をクロマトグラフィーで分離した後、４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のＭＲＭ遷移パラメータを以下にまとめる。
【０１９９】
【表７】
2013527237.tif 000065
【０２００】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて、非コンパートメント薬物動態解析を行い、消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
【０２０１】
これにより、本試験法においてヒト肝Ｓ９フラクションで試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。
ヒト肝Ｓ９フラクションに対するｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジン（実施例２〜３）の分解半減期を表２に示す。
【０２０２】
【表８】
2013527237.tif 000066
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を用いたインビトロ代謝
【０２０３】
試験での希釈のため、試験化合物を５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏに溶解した。最終濃度０．２５μＭの試験化合物を、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下で、バキュロウイルスに感染させた昆虫細胞から得たミクロソーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）、Ｇｅｎｔｅｓｔ、マサチューセッツ州ウォバーン）中の組換え型ヒトＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、又はＣＹＰ２Ｄ６と、３７℃で０、１５、３０、４５、又は６０分間インキュベートして結合させた。ＣＹＰイソ酵素の濃度は、２5〜2００ｐｍｏｌ／ｍＬの範囲とした。各時点では、内部標準を含む１００μＬのＡＣＮを加えて、反応を停止した。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料をボルテックスした後、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し（室温）、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためのＨＰＬＣバイアルに移した。試料は、次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、−７０℃で保管した。
【０２０４】
被検体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣで分離した。ＬＣの移動相は０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール（Ｂ）を用いた。流量は１ｍＬ／分、注入量は１０μＬとした。
【０２０５】
【表９】
2013527237.tif 000067
【０２０６】
被検体をクロマトグラフィーで分離した後、４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のＭＲＭ遷移パラメータを以下にまとめる。
【０２０７】
【表１０】
2013527237.tif 000068
【０２０８】
これにより、本試験法においてＣＹＰ１Ａ２イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が変化しないことが見出された。
【０２０９】
これにより、本試験法においてＣＹＰ３Ａ４イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。ＣＹＰ３Ａ４イソ酵素によるｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジン（実施例２〜３）の分解半減期を表３に示す。
【０２１０】
【表１１】
2013527237.tif 000069
【０２１１】
これにより、本試験法においてＣＹＰ２Ｄ６イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。ＣＹＰ２Ｄ６イソ酵素によるｄ６−α−ジヒドロテトラベナジン及びｄ６−β−ジヒドロテトラベナジン（実施例２〜３）の分解半減期を表４に示す。
【０２１２】
【表１２】
2013527237.tif 000070
モノアミンオキシダーゼＡの阻害及び酸化的代謝回転
【０２１３】
処理手順は、Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207に記載される方法を用いて実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。モノアミンオキシダーゼＡの活性は、キヌラミンの酸化と４−ヒドロキシキノリンの形成による３１４ｎｍの吸光度の増加を観察する分光測定により測定する。測定は、３０℃で、５０ｍＭのＮａＰｉバッファー（ｐＨ７．２、全量１ｍＬ中に０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ用バッファー）、１ｍＭキヌラミン、及び所望量の酵素を含む）中で行う。
【０２１４】
モノアミンオキシダーゼＢの阻害及び酸化的代謝回転
試験手順は、Uebelhack, Pharmacopsychiatry1998, 31(5), 187-192の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２１５】
ＨＰＬＣによるテトラベナジン及び活性代謝産物の測定
試験手順は、Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２１６】
テトラベナジン並びにそのヒト及びラットにおける主要代謝産物の薬物動態試験
試験手順は、Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２１７】
動物及びヒトにおけるテトラベナジン代謝産物の検出
試験手順は、Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２１８】
テトラベナジンの質量分析測定
試験手順は、Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２１９】
インビトロ放射性リガンド結合試験
試験手順は、Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２２０】
インビトロ放射性リガンド結合試験
試験手順は、Kilbourn et al., Synapse 2002, 43(3), 188-194の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２２１】
インビトロ放射性リガンド結合試験
試験手順は、Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２２２】
３Ｈ−ヒスタミン輸送試験
試験手順は、Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87の記載に従って実施する（参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２２３】
上記の記載から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、また、その要旨及び範囲を逸脱することなく本発明に様々な変更や修正を行い、様々な用途や条件に適合させることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月29日(2013.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2013527237.tif 000104
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含み；そして、
Ｒ２３〜Ｒ２９が重水素である場合、Ｒ１〜Ｒ２２の少なくとも１つは重水素である）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物がα立体異性体である、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記化合物がβ立体異性体である、請求項１の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
【化２−１】
2013527237.tif 000105
【化２−２】
2013527237.tif 000106
【化２−３】
2013527237.tif 000107
【化２−４】
2013527237.tif 000108
【化２−５】
2013527237.tif 000109
【化２−６】
2013527237.tif 000110
【化２−７】
2013527237.tif 000111
【化２−８】
2013527237.tif 000112
【化２−９】
2013527237.tif 000113
【化２−１０】
2013527237.tif 000114
【化２−１１】
2013527237.tif 000115
【化２−１２】
2013527237.tif 000116
【化２−１３】
2013527237.tif 000117
【化２−１４】
2013527237.tif 000118
【化２−１５】
2013527237.tif 000119
【化２−１６】
2013527237.tif 000120
【化２−１７】
2013527237.tif 000121
【化２−１８】
2013527237.tif 000122
【化２−１９】
2013527237.tif 000123
【請求項５】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
【化３】
2013527237.tif 000124
【請求項６】
Ｄで表される各部位が、約５０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄで表される各部位が、約９０％以上の重水素濃縮度を有する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄで表される各部位が、約９８％以上の重水素濃縮度を有する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
2013527237.tif 000125
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
2013527237.tif 000126
【請求項１１】
前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
【化６】
2013527237.tif 000127
【請求項１２】
構造式Ｉ
【化７】
2013527237.tif 000128
（式中：Ｒ１〜Ｒ１９及びＲ２１〜２９は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はＣ１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２０の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく；そして、
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、又は重水素を含む）で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＶＭＡＴ２−媒介疾患の治療における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、慢性運動過剰疾患、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、及び喘息からなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらに、以下からなる群より選択される少なくとも１つの効果をもたらす、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物：
ａ．非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少；
ｂ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加；
ｃ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少；
ｄ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加；及び
ｅ．非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果が向上する。
【請求項１６】
前記組成物が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも１つの多形的に発現される、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択されるシトクロムＰ４５０イソ型による投与単位当たりの前記化合物の代謝を減少させる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも１つの、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、及びＭＡＯＢからなる群より選択されるシトクロムＰ４５０又はモノアミンオキシダーゼのイソ型の、投与単位当たりの阻害が減少することを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波診断、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群より選択される診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける悪化を低減する、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013527237.tif 000129
2013527237.tif 000130
2013527237.tif 000131
2013527237.tif 000132