(57)【要約】  本発明は、一般に、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体、特にドロネダロンおよび薬学的に許容されるこの塩、ならびに少なくとも１種の脂質担体を含有している、経口投与向け医薬組成物であって、カプセル剤タイプ、特にハードシェルを有する剤形で使用するようになされている前記医薬組成物に関する。こうした組成物を含む本医薬組成物および剤形は、ヒトへの経口投与後の食事効果を限定することをねらいとしている。脂質担体は本発明の活性成分の可溶化、および腸管内ｐＨの悪影響からの活性成分の保護を可能にし、これにより活性成分は、食事効果からかなりの程度免れることが可能となる。
2013542244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）塩基形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、（ｉｉ）薬学的に許容される塩の形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランから選択される少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物において、ＨＬＢ値が２から２０の間にある少なくとも１種の両親媒性脂質添加剤をさらに含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される塩の形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランが、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランフマル酸塩および２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランシュウ酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性成分が、塩基形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランおよび２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の界面活性剤および／または少なくとも１種の共溶媒をさらに含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＬＢ値が２から２０の間にある両親媒性脂質添加剤が、５０℃未満の融点を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
脂質添加剤が、半固体の置換グリセリド、液体の置換グリセリド、半固体の置換ポリオキシルグリセリド、液体の置換ポリオキシルグリセリドおよびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
脂質添加剤が、商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌで市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ、名称Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ（登録商標）ＷＬ１３４９で市販されているグリセリド、商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３で市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ、商標名Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳおよびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）で市販されているポリオキシルグリセリド、名称Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）で市販されている中鎖モノおよびジグリセリド、名称Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０およびＣａｐｍｕｌ  ＰＧ１２（登録商標）で市販されているプロピレングリコールモノラウレート、名称Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、名称Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８で市販されているプロピレングリコールカプリル酸モノエステル、ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
脂質添加剤が、ＨＬＢ値が５から１８の間にある脂質添加剤から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
脂質添加剤が、商標名Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ１２（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３およびＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８で市販されている脂質添加剤から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
活性成分として２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩、および／または、脂質添加剤として少なくとも１種の半固体の置換ポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
・少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、
・少なくとも１種の脂質添加剤を４０−９９重量％、
・界面活性剤、共溶媒、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、有機塩基または無機塩基および可塑剤から選択される少なくとも１種の化合物を０−３０％
含み、
百分率が、前記組成物の総重量に対する重量によって表される
ことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
・少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、
・少なくとも１種の脂質添加剤を４０−９９重量％、
・少なくとも１種の界面活性剤を０−３０重量％、および
・少なくとも１種の共溶媒を０−２９重量％、
含み、
百分率が、前記組成物の総重量に対する重量によって表される
ことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
・少なくとも１種の活性成分を１−５０重量％、有利には１０％から４５％の間、さらに一層良好には２０から４０％の間、
および／または
・少なくとも１種の脂質添加剤を４５−８０重量％、有利には５０％から６０％の間、
および／または
・少なくとも１種の界面活性剤を１−２０重量％、有利には５％から１５％の間、
および／または
・少なくとも２種の共溶媒を１−２０重量％、有利には２から１５％の間
で含むことを特徴とする、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
界面活性剤が親水性および非イオン性であることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
界面活性剤が
・エチレンオキシド／プロピレンオキシドのコポリマー、
・ポリエトキシ化ヒマシ油、
・エトキシ化ポリソルベート、および
・ポリエチレンヒドロキシステアレート
から選択されることを特徴とする、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がポロキサマー４０７であることを特徴とする、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
共溶媒が、アルコール性有機溶媒またはグリコール誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物を含む剤形。
【請求項１９】
ハードカプセル剤、ソフトシェルカプセル剤、腸溶カプセル剤および放出制御カプセル剤から選択されるカプセル剤であることを特徴とする、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
ハードカプセル剤であることを特徴とする、請求項１８から１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
活性成分を５０から５００ｍｇの間、有利には活性成分を２００から４００ｍｇの間で含有していることを特徴とする、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に抗不整脈活性を有する活性成分を含有する経口投与向け医薬組成物に関する。より正確には、本発明は、カプセル剤タイプの剤形で有利に使用されることを意図する半固体または液体の医薬組成物であって、活性成分として抗不整脈活性を有する少なくとも１種のベンゾフラン誘導体、および少なくとも１つの脂質添加剤を含む、前記組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記医薬組成物に基づくこの種の剤形を調製する方法にも関し、さらにまた前記組成物または前記剤形の治療用途にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の文脈において、「抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体」とは、特許のＵＳ  ３２４８４０１、ＵＳ  ５２２３５１０およびＥＰ  ３３８７４６、ならびに特許出願のＷＯ  ８８／０７９９６、ＷＯ  ８９／０２８９２、ＷＯ  ９０／０２７４３およびＷＯ  ９４／２９２８９に記載されているものから選択されるベンゾフラン化合物を意味する。
【０００４】
本発明者らは、これらの化合物の中で、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランすなわちドロネダロン、および特許のＥＰ１３１５７０９に記載されている薬学的に許容されるこの塩、ならびに２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフランすなわちアミオダロン、ならびに特許のＵＳ  ３２４８４０１に記載されている薬学的に許容されるこの塩を挙げることができる。
【０００５】
有利には、抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体は、以下に示された遊離塩基の形態の式（Ｄ）のドロネダロンすなわち２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、および以下に記載された薬学的に許容される塩などの誘導体から選択される。
【０００６】
【化１】
2013542244.tif 000003
【０００７】
「薬学的に許容される塩」とは、これが標準用量で投与される場合、投与される個体に対して有毒でない塩を意味する。したがって、ドロネダロンの薬学的に許容される塩として、本発明者らは、例えば２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランフマル酸塩および２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランシュウ酸塩を挙げることができる。
【０００８】
本発明の文脈において使用される抗不整脈性化合物、とりわけ塩基またはこの塩の形態のドロネダロンおよびアミオダロン、特にこれらの塩酸塩は、水性媒体中における低溶解度を特徴としており、この低溶解度は、本活性成分を経口経路によって利用可能にする際の主な欠点を構成している。したがって、これらの抗不整脈性化合物は、胃の擬似媒体中で低い溶解度（ｐＨ＝１．５において３ｍｇ／ｍｌ）を、また腸の擬似媒体中で非常に低い溶解度（ｐＨ＝６．５において１μｇ／ｍｌ）を有する。
【０００９】
例として、室温においてｐＨの関数としてのドロネダロン塩酸塩の溶解度曲線は、約ｐＨ３から５では約１から２ｍｇ／ｍｌという最大溶解度を示すが、ｐＨ＝７では１０μｇ／ｍｌ以下であるので、ｐＨ６から７程度では非常に低い溶解度を示す。アミオダロン塩酸塩に関しては、室温におけるこの溶解度はｐＨ３から４の範囲で０．３から０．９ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨ＝７で数μｇ／ｍｌである。したがって、ｐＨ＝４で緩衝している水性媒体（０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液）２００ｍｌ中に、４００ｍｇのドロネダロン塩酸塩を溶解することは可能である。対照的に、ｐＨ＝７で緩衝している水溶液（０．１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液）によって１／１０に希釈したこの媒体では、ドロネダロン塩酸塩は析出する（媒体の最終ｐＨは６．７）。こうした溶解度条件は胃腸管で示される条件に類似しているので、胃では、ドロネダロン塩酸塩はこの溶解に都合のよい酸性条件にさらされることになるが、一旦腸に入ると、ｐＨ６から７の間にある媒体すなわち非溶解性媒体に遭遇することになり、腸内で析出する危険性があるのは当然と考えることができる。
【００１０】
次に、活性成分の吸収は腸において主に起こり、有意な治療効果を得るために、経口経路による投与は、胃腸管に沿って十分な浸透、したがって許容可能な暴露を得ることを期待して、溶液中における活性成分の最適な維持を必要とすることは今やよく知られている。
【００１１】
溶解度と生体利用率の問題を考慮して、剤形が開発され、４２６ｍｇのドロネダロン塩酸塩のフィルムコート錠剤（４００ｍｇのドロネダロンに相当し、商標名Ｍｕｌｔａｑ（登録商標）で販売）の形態で現在上市されており、この錠剤について、成人向けの推奨投与量は一錠を毎日２回であり、さらにこれは、前記活性成分の最適な作用を確実とするために、食事と一緒に服用されなければならない。
【００１２】
実際、薬物動態学の観点から、ドロネダロンは、食事と一緒に経口投与した後よく吸収される（少なくとも７０％）。しかし、全身前の初回通過代謝のため、この医薬製品の絶対生体利用率（食物と一緒に服用）は１５％以下である。食物との同時摂取なしで本医薬を服用する場合に比べて、食物と一緒に消費すると製品の生体利用率は２倍から４倍高くなる。食事と一緒の経口投与後、ドロネダロンおよびこの主な循環活性代謝物（Ｎ−脱ブチル化代謝物）の最大血漿中濃度には、３から６時間後に到達する。ドロネダロンおよびこのＮ−脱ブチル化代謝物の薬物動態は、用量に対する比例関係の規則からやや逸脱する。用量を倍にすると、約２．５倍から３倍のＣｍａｘおよびＡＵＣの増加をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第３２４８４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５２２３５１０号明細書
【特許文献３】欧州特許第３３８７４６号明細書
【特許文献４】国際公開第８８／０７９９６号
【特許文献５】国際公開第８９／０２８９２号
【特許文献６】国際公開第９０／０２７４３号
【特許文献７】国際公開第９４／２９２８９号
【特許文献８】欧州特許第１３１５７０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
さて、患者にとって、とりわけ特に心拍リズムの障害、特に不整脈を処置する領域において、食事と一緒に、または食事と一緒では無しに、医薬を服用するという限定なく治療的処置を受けることができれば好ましいのは当然である。
【００１５】
したがって、食物が同時に摂取されるまたは否かにかかわらず、許容可能な生体利用率を生み出すことが可能な、抗不整脈活性を有する活性成分の経口投与向け医薬組成物、すなわち食事効果の有効性が限定的な組成物の開発は依然として相当に関心が高い。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
非常に驚くべきことに、および予期せぬことに、少なくとも１種の抗不整脈活性成分、有利には２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランまたはこの誘導体（例えばこの塩）の経口投与を、上記の欠点なく可能にする新規医薬組成物が、今や見出された。この組成物の他の成分、特に他の添加剤からなるマトリックス中に取り込まれた少なくとも１種の活性成分を含む前記組成物は、十分安定であることが分かり、吸収部位に到達するまで、胃腸管内で生存するのに適した溶解度を有する。さらに、本組成物は、１回または複数回の投与で、空腹時に服用することができ、またはスナックさらには低脂肪の食事とでさえ一緒に服用することができる。
【００１７】
したがって、本発明は、例えば（ｉ）塩基の形態、（ｉｉ）薬学的に許容される塩の形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランなどの抗不整脈活性を有する活性成分の経口投与向け医薬組成物であって、前記活性成分の他に、ＨＬＢ値が２から２０の間にある少なくとも１種の両親媒性脂質添加剤を含むことを特徴とする、組成物に関する。
【００１８】
したがって、本発明は、例えば（ｉ）塩基の形態、（ｉｉ）薬学的に許容される塩の形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランなどの抗不整脈活性を有する活性成分の経口投与向け医薬組成物であって、前記活性成分の他に、ＨＬＢ値が１から２０の間にある少なくとも１種の両親媒性脂質添加剤を含むことを特徴とする、組成物に関する。
【００１９】
本発明による前記組成物は、カプセル剤タイプまたは半固体もしくは液体のカプセル剤の剤形とすることができる。実際、本組成物は、有利にはカプセルタイプの剤形、より有利にはハードカプセル剤タイプの剤形でパッケージされ得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明によるハードカプセル剤（ハードカプセル剤Ｇ１からハードカプセル剤Ｇ６）、比較参照ハードカプセル剤、および１０％のポロキサマーを含む比較錠剤の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図２】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ４からカプセル剤Ｇ８）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図３】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ３、Ｇ９）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図４】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ５、Ｇ１０、Ｇ１３）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図５】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図６】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ２２、Ｇ２４、Ｇ２６、Ｇ２８）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【図７】本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ５、Ｇ２３、Ｇ２５、Ｇ２７、Ｇ２９）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の用語が、本発明の文脈において使用される。
【００２２】
カプセル剤とは、ハードシェルまたはソフトシェルによる剤形である。
【００２３】
ハードカプセル剤とは、２つの部分（ボディと呼ばれる部分とキャップと呼ばれる部分）を有するハードシェルによるカプセル剤である。
【００２４】
生体利用率とは、医薬製品の薬物動態特性、すなわち血流に到達する投与量の割合を説明するために使用される用語である。生体利用率は、吸収され血流に到達した医薬製品の量、および前記医薬製品の吸収速度を評価するものである。
【００２５】
活性成分とは、治療効果、例えば抗不整脈効果を有する任意の物質である。本発明の文脈では、特に以下で定義した抗不整脈活性を有する任意のベンゾフラン誘導体、とりわけ塩基形態、有機酸または無機酸への薬学的に許容される付加塩の形態のドロネダロンである。前記塩は薬学的に許容される酸によって調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために使用することができる他の酸の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００２６】
添加剤とは、活性成分とは対照的に、生きている微生物に対して不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）または非活性（ｉｎｅｒｔ）であり、さらに医薬製品の調製および投与を促進する任意の物質である。
【００２７】
脂質添加剤とは、本発明によれば２０未満で１より大きいＨＬＢ値（用語は以下に定義）を有する、有利には両親媒性の、脂質溶媒として当業者に公知の任意の添加剤である。
【００２８】
マトリックスとは、本発明による組成物の活性成分（単数または複数）以外のすべての成分、特に添加剤である。
【００２９】
ＨＬＢ値とは、Ｇｒｉｆｆｉｎによって展開された分類による、親水性−親油性のバランス値であり、この値は当業者に周知である。
【００３０】
界面活性剤とは、粉末の湿潤を促進する両親媒特性によって、溶解度／溶解を改善する、および／または再析出を遅延させる添加剤である。
【００３１】
共溶媒とは、前記組成物のマトリックスの粘度および融点、ならびに前記マトリックス中の活性成分の溶解または分散という重要なパラメータに基づいて、本発明による組成物の製造方法の実現可能性を改善する任意の溶媒である。
【００３２】
賦形剤とは、所望のサイズの剤形、例えばハードカプセル剤を製造するのに十分な体積の組成物を得るため、およびハードカプセル剤に選択される製造方法にとって適切な物理特性をもたせるために使用される添加剤である。
【００３３】
崩壊剤とは、剤形の満足な崩壊、したがって砕け易さの向上、および剤形の硬度の低下により、胃内での活性成分の崩壊をもたらす添加剤である。
【００３４】
付着防止剤とは、剤形の製造中、例えばカプセル剤の充填時に、粒子がお互いに付着する、および製造設備に付着するのを防止することが意図される添加剤である。
【００３５】
滑沢剤とは、滑る際の役割、すなわち機器の配管中での粒子の流動性の向上からなる役割のために、剤形の製造時における工程を促進することが意図される添加剤である。
【００３６】
可塑剤とは、ポリマー鎖間に介在させることにより、およびポリマー鎖をもう１つの他の鎖に対して滑ることを可能にすることにより、剤形からの活性成分の放出を一定にすることが可能となるように意図される添加剤である。可塑剤は、この溶解度に関連して選択される。
【００３７】
本発明による組成物の中で、本発明者らは、以下を含む第１の群の医薬組成物を挙げることができる。
・本発明による少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、有利には１から５０％の間、さらにより有利には１０から４５％の間、なお一層良好には２０％から４０％の間、
・本発明による少なくとも１種の脂質添加剤を４０−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には５０％から６０％の間、
・界面活性剤、共溶媒、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、有機塩基または無機塩基および可塑剤から選択される少なくとも１種の化合物を０−３０重量％、有利には１から２０％、さらに一層良好には１から１０％、
であり、百分率は、前記組成物の総重量に対する重量によって表される。
【００３８】
本発明による組成物の中で、本発明者らは、以下を含む第２の群の医薬組成物を挙げることができる。
・本発明による少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、有利には１から５０％の間、さらにより有利には１０から４５％の間、さらに一層良好には２０％から４０％の間、
・本発明による少なくとも１種の脂質添加剤を３７−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には４５％から５５％の間、
・界面活性剤、共溶媒、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、有機塩基または無機塩基および可塑剤から選択される少なくとも１種の化合物を０−３０重量％、有利には１から２０％、一層良好には１から１０％、
であり、百分率は、前記組成物の総重量に対する重量によって表される。
【００３９】
本発明による組成物の中で、本発明者らは、以下を含む第３の群の医薬組成物を挙げることができる。
・本発明による少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、有利には１から５０％の間、さらにより有利には１０から４５％の間、さらに一層良好には２０％から４０％の間、
・本発明による少なくとも１種の脂質添加剤を４０−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には５０％から６０％の間、
・少なくとも１種の界面活性剤を０−３０重量％、有利には１％から２０％の間、さらにより有利には５％から１５％の間、および
・少なくとも１種の共溶媒を０−２９重量％、有利には１％から２０％の間、さらにより有利には２から１５％の間、
であり、百分率は、前記組成物の総重量に対する重量によって表される。組成物の合計は１００重量％になる。
【００４０】
本発明による組成物の中で、本発明者らは、以下を含む第４の群の医薬組成物を挙げることができる。
・本発明による少なくとも１種の活性成分を１−６０重量％、有利には１から５０％の間、さらにより有利には１０から４５％の間、さらに一層良好には２０％から４０％の間、
・本発明による少なくとも１種の脂質添加剤を３７−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には５０％から６０％の間、
・少なくとも１種の界面活性剤を０−３０重量％、有利には１％から２０％の間、さらにより有利には５％から１０％の間、および
・少なくとも１種の共溶媒を０−２９重量％、有利には１から２０％の間、さらにより有利には２から１５％の間、
であり、百分率は、前記組成物の総重量に対する重量によって表される。組成物の合計は１００重量％になる。
【００４１】
本発明による組成物の中で、本発明者らは、以下を含む第５の群の医薬組成物を挙げることができる。
・本発明による少なくとも１種の脂質添加剤を６０−２００重量％、有利には１２０から１８０％の間、さらにより有利には１８０％、
・少なくとも１種の界面活性剤を０−３０重量％、有利には５％から３０％の間、さらにより有利には１０％から３０％の間、
・少なくとも１種の共溶媒を０−３０重量％、有利には１から２０％の間、
であり、百分率は、前記活性成分の総重量に対する重量によって表される。
【００４２】
本発明による医薬組成物は、抗不整脈活性を有する少なくとも１種の活性成分および少なくとも１種の脂質添加剤を含む。
【００４３】
本発明による抗不整脈活性を有する活性成分の中で、本発明者らは、塩基形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランすなわちドロネダロン、および特許のＥＰ１３１５７０９に記載されている薬学的に許容されるこの塩を挙げることができる。
【００４４】
薬学的に許容される塩として、本発明者らは、例えば２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランフマル酸塩および２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランシュウ酸塩を挙げることができる。
【００４５】
有利には、本発明による組成物は、活性成分として２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランまたは２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩を含む。
【００４６】
一変形によれば、この塩基形態の活性成分の溶解は、上述の通り、ドロネダロンの薬学的に許容される塩から始めて、有機塩基または無機塩基によるｐＨ変化により、インシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でその塩基形態の活性成分を再形成させることによって得ることができる。
【００４７】
ドロネダロンの少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含み、また少なくとも１種の有機塩基または無機塩基を、有利には塩基形態の活性成分に対して化学量論のモル量でさらに含む、本発明による組成物は、本発明の部分を形成する。
【００４８】
指針として、組成物中に使用することができる塩基の性質は、有機性（例えばエタノールアミン）とすることができ、または無機物（例えば水酸化ナトリウム（ｓｏｄａ）または水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｈ）など）とすることができる。有利には、水酸化ナトリウムである。
【００４９】
本発明による活性成分（単数または複数）は、本発明による組成物中、該組成物の総重量に対して、１−６０重量％、有利には１から５０％の間、さらにより有利には１０から４５％の間、さらに一層良好には２０％から４０重量％の間の範囲の比で存在している。
【００５０】
脂質添加剤は、ＨＬＢ値が１から２０の間の両親媒性脂質添加剤であり、この融点は５０℃未満である。
【００５１】
脂質添加剤は、ＨＬＢ値が２から２０の間の両親媒性脂質添加剤であり、この融点は５０℃未満である。
【００５２】
室温で半固体である両親媒性添加剤と室温で液体の両親媒性添加剤の区別がなされる。
【００５３】
本発明による脂質添加剤は、以下から選択することができる。
・半固体の置換グリセリド、
・液体の置換グリセリド、
・半固体の置換ポリオキシルグリセリド、
・液体の置換ポリオキシルグリセリド、
・およびこれらの混合物。
【００５４】
本発明者らは、例えば、脂質添加剤は以下から選択される群を挙げることができる。
・本発明による半固体の置換グリセリドとして、例えば、商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１およびＧｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）で市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ。
・本発明による液体の置換グリセリドとして、例えば、名称Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ（登録商標）ＷＬ１３４９で市販されているもの。
・本発明による半固体の置換ポリオキシルグリセリドとして、例えば商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３で市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ。
・本発明による液体の置換ポリオキシルグリセリドとして、例えば、商標名Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳおよびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）で市販されているもの。
【００５５】
本発明者らは、例えば、脂質添加剤が本発明による半固体の置換ポリオキシルグリセリドである市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ、より詳細には商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４で市販されているラウロイルマクログリセリドから選択される別の群を挙げることができる。
【００５６】
活性成分が塩の形態の場合、組成物は、半固体の脂質添加剤が十分な量で使用される場合において、室温で、固体のマトリックス中に前記固体の活性成分が分散している形態とすることができ、または液体の脂質添加剤が十分な量で使用される場合において、室温で、オイル中に固体が分散している形態とすることができ、該組成物中の前記活性成分の溶解度は、さらにこの組成物を含有している媒体のｐＨの関数となる。
【００５７】
本発明による組成物の、室温において半固体の両親媒性脂質添加剤は、前記組成物中のマトリックス中に活性成分が固体分散する、または高温溶解（ｈｏｔ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）することを可能にするという利点、および胃および／または腸の水性環境中でマトリックスの溶解時に、活性成分の溶解を促進するという利点を有する。
【００５８】
本発明による組成物の、室温において液体の両親媒性脂質添加剤は、胃および／または腸の水性環境中で、活性成分の溶解を促進するという利点を有する。
【００５９】
有利には、本発明による組成物は、ＨＬＢ値が５から１８の間にある、少なくとも１種の両親媒性脂質添加剤を含む。
【００６０】
本発明による、ＨＬＢ値が５から１８の間にある両親媒性脂質添加剤は、以下の群から選択することができる。
・中鎖モノ−およびジグリセリド、例えば、Ａｂｉｔｅｃ社により市販されているＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）（ＨＬＢ値は５．５から６の間）、
・プロピレングリコールモノラウレート、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社およびＡｂｉｔｅｃ社によりそれぞれ市販されているＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０（ＨＬＢ値は５に等しい。）およびＣａｐｍｕｌ  ＰＧ１２（登録商標）、
・カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により市販されているＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（ＨＬＢ値は１４に等しい。）、
・ラウロイルマクロゴールグリセリド、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されているＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ＨＬＢ値は１４に等しい。）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ＨＬＢ値は１３に等しい。）、
・プロピレングリコールカプリル酸モノエステル、例えばＡｂｉｔｅｃ社により市販されているＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８（ＨＬＢ値は６に等しい。）、
・およびこれらの混合物。
【００６１】
より詳細には、ＨＬＢ値が５から１８の間にある両親媒性脂質添加剤は、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ１２（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８およびこれらの混合物を含む群から選択される。
【００６２】
一実施形態によれば、本発明による脂質添加剤は、ＨＬＢ値が１２から１８の間にある両親媒性脂質添加剤から選択される。
【００６３】
本発明による脂質添加剤（単数または複数）は、本発明による組成物中、該組成物の総重量に対して、４０−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には５０から６０重量％の間の範囲の比で存在している。
【００６４】
本発明による脂質添加剤（単数または複数）は、本発明による組成物中、該組成物の総重量に対して、３７−９９重量％、有利には４５から８０％の間、さらにより有利には５０から６０重量％の間の範囲の比で存在している。
【００６５】
本発明による脂質添加剤（単数または複数）は、本発明による組成物中、該活性成分の総重量に対して、１００−２００重量％、有利には１１０から１８０％の間、さらにより有利には５０から６０重量％の間の範囲の比で存在している。
【００６６】
本発明による医薬組成物は、少なくとも１種の界面活性剤および／または少なくとも１種の共溶媒をさらに含むことができる。
【００６７】
界面活性剤は、親水性および／または非イオン性が有利である。これは、以下から選択することができる。
・商標名ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｌ４４で市販されているポロキサマー１２４、商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８またはＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ６８で市販されているポロキサマー１８８、商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ８７またはＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ８７で市販されているポロキサマー２３７、商標名ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ１０８で市販されているポロキサマー３３８、または商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ１２７もしくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７で市販されているポロキサマー４０７などのエチレンオキシド／プロピレンオキシドのコポリマー（これ以降、ポロキサマーと呼ぶ）、
・商標名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０で市販されているものなどのポリエトキシ化ヒマシ油、
・商標名ＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ４０、ＴＷＥＥＮ  ６０およびＴＷＥＥＮ  ８０でそれぞれ販売されている、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０などのエトキシ化ポリソルベート、および
・商標名ＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５で販売されているポリエチレンヒドロキシステアレート６６０などのポリエチレンヒドロキシステアレート。
【００６８】
より詳細には、界面活性剤は以下から選択することができる。
・商標名ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｌ４４で販売されているポロキサマー１２４、商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８またはＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ６８で販売されているポロキサマー１８８、または商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ  ＰＥ／Ｆ１２７もしくはＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７で販売されているポロキサマー４０７などのエチレンオキシド／プロピレンオキシドのコポリマー（これ以降、ポロキサマーと呼ぶ）、
・商標名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０で市販されているものなどのポリエトキシ化ヒマシ油、
・商標名ＴＷＥＥＮ  ６０で市販されているポリソルベート６０などのエトキシ化ポリソルベート、および
・商標名ＳＯＬＵＴＯＬ  ＨＳ１５で販売されているポリエチレンヒドロキシステアレート６６０などのポリエチレンヒドロキシステアレート。
【００６９】
有利には、本発明による界面活性剤（単数または複数）は、ポロキサマーと呼ばれるエチレンオキシド／プロピレンオキシドのコポリマーから選択され、さらにより有利には、ポロキサマー４０７である。
【００７０】
前記界面活性剤は、本発明による組成物中に、前記組成物の総重量に対して、界面活性剤を０％から３０重量％、有利には１％から２０重量％の間、さらにより有利には５％から１５重量％の比で存在することができる。
【００７１】
前記界面活性剤は、本発明による組成物中に、活性成分の総重量に対して、少なくとも１種の界面活性剤を０−３０重量％、有利には５重量％から２０重量％の間、さらにより有利には１０重量％から２０重量％の間の比で存在することができる。
【００７２】
本発明による共溶媒は、アルコール性有機溶媒またはグリコール誘導体から選択することができる。
【００７３】
本発明者らは、共溶媒として以下を挙げることができる。
・例えば、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、
・商標名Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣ、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣで市販されているものなどのプロピレングリコールおよびこの誘導体（場合によって置換されている）。
【００７４】
前記共溶媒は、本発明による医薬組成物中に、前記組成物の総重量に対して、共溶媒を０％から２９重量％、有利には１％から２０重量％の間、さらにより有利には２％から１５重量％の比で存在することができる。
【００７５】
前記共溶媒は、本発明による医薬組成物中に、活性成分の総重量に対して、少なくとも１種の共溶媒を０−３０重量％、有利には１重量％から２０重量％の間の比で存在することができる。
【００７６】
一実施形態によれば、共溶媒は、置換されているグリコール誘導体であり、および／または前記組成物の総重量に対して２９重量％未満の含有量であり、有利には共溶媒はプロピレングリコール、および／または約２０重量％の含有量である。
【００７７】
一実施形態によれば、共溶媒は置換されているグリコール誘導体であり、および／または活性成分の総重量に対して３０重量％未満の含有量であり、有利には共溶媒はプロピレングリコール、および／または活性成分の総重量に対して約２０重量％の含有量である。
【００７８】
一実施形態によれば、本発明による組成物は以下を含む。
・活性成分として、塩基形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランまたは２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン塩酸塩、
および／または
・ＨＬＢが１から２０の間、有利には５から１８の間、さらにより有利には１２から１８の間にあり、有利には半固体の置換グリセリドおよび半固体の置換ポリオキシルグリセリドから選択される、少なくとも１種の半固体の脂質添加剤であり、有利にはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、
および／または
・有利には、ポロキサマーと呼ばれるエチレンオキシド／プロピレンオキシドのコポリマーから選択される少なくとも１種の界面活性剤であり、さらにより有利には、ポロキサマー４０７、
および、場合によって上記で定義した通りの少なくとも１種の共溶媒。
【００７９】
この医薬組成物は、室温において使用される添加剤（単数または複数）、とりわけ脂質添加剤の粘性および性質に応じて、液体または半固体の形態、すなわちペースト状の粘ちょう物（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の形態をしている。室温で脂質または半固体の添加剤は、半固体のマトリックスの形成、したがって本発明による、ペースト状の粘ちょう物の組成物を生じることになる一方、室温で液体の脂質添加剤は、液体マトリックスの形成、したがって、本発明による、液状の粘ちょう物の組成物を生じることになる。
【００８０】
したがって、本発明による脂質添加剤が、脂質または半固体の添加剤から選択される場合、本発明による組成物は、脂質マトリックスを形成する脂質添加剤中において、可溶化または低温もしくは高温固体分散のための公知の方法を用いることにより調製し得る。本組成物の製造は、例えば本発明による活性成分および場合によって本発明による他の添加剤を、前記脂質添加剤中、約３０℃から６０℃の温度、例えば約４４℃の温度で溶解または分散することからなり、前記温度は、使用される前記脂質添加剤の融点の関数として選択される。
【００８１】
特に有利な実施形態によれば、本発明による組成物を製造する方法は、活性成分、有利には塩基形態の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランを、約４４℃で、脂質添加剤、有利にはラウリルマクログリセリド（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）中に溶解することからなる。
【００８２】
本発明による脂質添加剤が液体の脂質添加剤から選択される場合、本発明による組成物は、室温で液体である脂質マトリックスを形成する脂質添加剤中において、活性成分を溶解または分散する公知の方法を用いることにより調製し得る。
【００８３】
本発明による医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている従来技法によって実施される。
【００８４】
こうして得られた本発明による液体または半固体の医薬組成物は、ハードカプセルにこのまま取り入れることができる。カプセル充填（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）は、前記組成物および前記方法の物理化学的な制約条件を考慮に入れて、カプセル充填の従来法に準拠して実施される。
【００８５】
前記組成物は、場合によって散剤に変えることができ、この散剤は顆粒剤にすることもでき、もしくは場合によってカプセルに取り込むことができ、またはこのまま使用することができる。
【００８６】
このように、本発明はまた、本発明による医薬組成物を含む剤形にも関する。
【００８７】
この剤形は、本発明による組成物を含有しているカプセル剤の形態とすることができ、または場合によって多回用量用容器で供することができる散剤もしくは顆粒剤の形態とすることができ、または小袋（ｐａｃｋｅｔ）もしくはサシェ（ｓａｃｈｅｔ）などの単位用量の形態とすることができる。
【００８８】
カプセル剤は、一般に単位用量の活性成分を含有する、多様な形状および容量のハードシェルまたはソフトシェルからなる固形製剤である。シェルは、この粘性が例えばグリセロールもしくはソルビトールを添加することによって調節し得る、ゼラチンまたは他の天然物質もしくは合成物質からできている。界面活性剤、乳白剤、抗微生物性保存剤、甘味剤、着色剤および／または着香剤などの他の添加剤もまた、カプセルシェルの組成物に添加することもできる。
【００８９】
本発明者らは、カプセル剤として、ハードカプセル剤、ソフトシェルカプセル剤、腸溶カプセル剤および放出制御カプセル剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）を挙げることができる。
【００９０】
有利には、本発明による剤形はハードカプセル剤である。
【００９１】
ボディおよびキャップを含むハードカプセル剤の製造方法は、（ｉ）上記で定義した通りの成分を混合することによって、本発明による組成物を調製するステップ、次に（ｉｉ）散剤（圧縮／計量装置、レベリング法、代替レベリング法およびパッキングもしくは詰込みによる方法、ウォームネジ法（ｅｎｄｌｅｓｓ−ｓｃｒｅｗ）またはセル計量法（ｃｅｌｌ  ｍｅｔｅｒｉｎｇ））、または半固体（溶融製品または液体製品のキャスト）に適した方法による容量分配によって、カプセルのキャップ部および／またはボディ部に充填するステップ、最後に前記カプセルのキャップおよびボディを形成している部分を一緒につなぎ合わせることによってカプセルを閉じるステップからなる。
【００９２】
ソフトカプセル剤の場合、カプセルが従来の製造方法に準拠してダイ中で形成されると同時に、液体製剤が注入される。
【００９３】
非限定的な指針として、活性成分の量は、例えば（ｉ）カプセル剤、有利にはハードカプセル剤、または（ｉｉ）散剤もしくは顆粒剤のサシェなどの用量単位あたり、５０から５００ｍｇで変動することができ、脂質添加剤の量は０．５から１００ｍｇの間で変化することができる。好ましくは、本発明による剤形、例えばハードカプセル剤は、２００から４００ｍｇの活性成分を含むことができる。
【００９４】
前記組成物を含む、本発明による医薬組成物および剤形は、ヒトへの経口投与後の食事効果を限定することをねらいとしている。脂質添加剤は、一方で本発明による活性成分を可溶化することを可能にし、さらに他方で、腸管中のｐＨの悪影響から活性成分を保護することを可能にし、こうして食事効果の回避をかなり可能にする。前記組成物中における、界面活性剤、例えばポロキサマーの存在は、胃腸管に存在している間、活性成分の再析出および凝集を制限することを可能にする。
【００９５】
図１は本発明によるハードカプセル剤（ハードカプセル剤Ｇ１からハードカプセル剤Ｇ６）、比較参照ハードカプセル剤、および１０％のポロキサマーを含む比較錠剤の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【００９６】
図２は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ４からカプセル剤Ｇ８）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【００９７】
図３は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ３、Ｇ９）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【００９８】
図４は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ５、Ｇ１０、Ｇ１３）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【００９９】
図５は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ９、Ｇ１１、Ｇ１２）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【０１００】
図６は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ１、Ｇ２２、Ｇ２４、Ｇ２６、Ｇ２８）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【０１０１】
図７は本発明によるハードカプセル剤（カプセル剤Ｇ５、Ｇ２３、Ｇ２５、Ｇ２７、Ｇ２９）の溶出曲線を示す図であり、これらの製剤はすべて、本発明による活性成分を含有している。
【０１０２】
これらの曲線は、分で表される時間の関数として、放出された活性成分の重量百分率を表している。６０分において示される太字の縦線は、腸管の媒体を擬似するために、ＮａＯＨのアルカリ溶液を胃の擬似媒体に添加した瞬間を印したものである。
【実施例】
【０１０３】
以下の表Ａは、本発明による脂質添加剤中における、ドロネダロン塩酸塩および塩基形態のドロネダロンの溶解度を示している。
【０１０４】
【表１】
2013542244.tif 000004
【０１０５】
本発明による組成物は、以下の表１、表３および表４に詳細に示されている組成物を用いて製造した。
【０１０６】
本発明によらない比較組成物は、以下の表２に詳述された組成物を用いて製造した。前記組成物を製作するために使用した化合物の量は、前記表１および表２に、ｍｇで表されている。
「−」は、この組成物が存在しないことを示す。
「ＱＳ」は、十分量であることを示す。
「ＨＣｌ塩」は、ドロネダロン塩酸塩を示す。
「塩基」は、塩基形態のドロネダロンを示す。
「Ｐｏｌ．」は、「ポロキサマー」を示す。
「Ｇｅｌｕｃ．」は、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」を示す。
「Ｃｒｅｍ．ＲＨ４０」は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）」を示す。
【０１０７】
【表２】
2013542244.tif 000005
【０１０８】
これらの製剤Ｇ１からＧ６、および本発明による他の製剤の１００分の１に希釈した組成物を、以下の表３および表４に示す。
【０１０９】
【表３】
2013542244.tif 000006
2013542244.tif 000007
2013542244.tif 000008
【０１１０】
【表４】
2013542244.tif 000009
2013542244.tif 000010
【０１１１】
次に、本発明によるハードカプセル剤Ｇ１−Ｇ２９、および本発明によらないハードカプセル剤すなわち参照ハードカプセル剤を得るために、以下に示す実施例からの組成物ならびに比較組成物２を用いて、サイズ０の不透明な白色カプセル剤を製造した。本発明によらない錠剤を作製するために、本発明によらない比較組成物１を使用した。
【０１１２】
【表５】
2013542244.tif 000011
【０１１３】
組成物およびハードカプセル剤を作製するために必要とする装置（ハードカプセル剤製造の手順は、以下に記載している。）は、以下の通りである。磁気撹拌器、ビーカー、秤量に調節した精密天秤、ふるい０．３１５ｍｍ、水浴、１０００μＬのピストン型ギルソンピペット（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｉｐｅｔｔｅ）、カプセル充填器。
【０１１４】
さらに、組成物を作製するために使用するＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４は、製造前日の夕方に５５℃に温める。均質化は、ポットを逆さにすることにより手動で行う。
【０１１５】
ハードカプセル剤Ｇ１の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に０．３１５ｍｍメッシュで、塩酸塩形態のドロネダロンをふるいにかける。
−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびポロキサマー４０７を溶融して混合し、５５−６０℃の水浴温度において、２００ｒｐｍの撹拌速度で約１０分間ゆっくりと撹拌する。
−２００ｒｐｍの撹拌速度および５５−６０℃の水浴温度において、プロピレングリコールを添加する。
−事前にふるいにかけたドロネダロン塩酸塩を、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にしてゆっくり加えて、激しい撹拌をしながら分散させる。添加後、５００ｒｐｍの混合速度および５５−６０℃の水浴温度において、３０分間混合する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、また、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１１６】
ハードカプセル剤Ｇ２の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に０．３１５ｍｍメッシュで、塩酸塩形態のドロネダロンをふるいにかける。
−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびポロキサマー４０７を溶融して混合し、５５−６０℃の水浴温度において、２００ｒｐｍの撹拌速度で約１０分間ゆっくりと撹拌する。
−事前にふるいにかけたドロネダロン塩酸塩を、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にしてゆっくり加えて、激しい撹拌をしながら分散させる。添加後、５００ｒｐｍの混合速度で、５５−６０℃の水浴温度において、１０分間混合する。
−撹拌速度５００ｒｐｍで、２７％水酸化ナトリウム溶液を加える。添加後、５５−６０℃の水浴温度で、３０分間混合する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１１７】
ハードカプセル剤Ｇ３の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に０．３１５ｍｍメッシュで、塩酸塩形態のドロネダロンをふるいにかける。
−事前にふるいにかけたドロネダロン塩酸塩を、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にしてゆっくり加えて、激しい撹拌をしながら分散させる。添加後、３５０ｒｐｍの混合速度および５５−６０℃の水浴温度において、３０分間混合する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１１８】
ハードカプセル剤Ｇ４の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に、０．３１５ｍｍメッシュで、ドロネダロンをふるいにかける。
−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびポロキサマー４０７を溶融して混合し、５５−６０℃の水浴温度において、２００ｒｐｍの撹拌速度で約１０分間ゆっくりと撹拌する。
−事前にふるいにかけた塩基形態のドロネダロンを徐々に加えて溶解し、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にして激しく撹拌する。添加後、５００ｒｐｍの混合速度および５５−６０℃の水浴温度において、３０分間混合する。
−水を徐々に加えて、５００ｒｐｍの撹拌速度、および５５−６０℃の水浴温度において、約１０分間撹拌する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１１９】
ハードカプセル剤Ｇ５の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に、０．３１５ｍｍメッシュで、ドロネダロンをふるいにかける。
−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４およびポロキサマー４０７を溶融して混合し、５５−６０℃の水浴温度において、２００ｒｐｍの撹拌速度で１０分間ゆっくりと撹拌する。
−２００ｒｐｍの撹拌速度および５５−６０℃の水浴温度において、プロピレングリコールを添加する。
−事前にふるいにかけた塩基形態のドロネダロンを徐々に加えて溶解し、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にして激しく撹拌する。添加後、５００ｒｐｍの混合速度および５５−６０℃の水浴温度において、３０分間混合する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１２０】
ハードカプセル剤Ｇ６の製造：手順：−製造に使用するため、ビーカー中で、事前に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を秤量する。
−秤量前に、０．３１５ｍｍメッシュで、ドロネダロンをふるいにかける。
−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を溶融して混合し、５５−６０℃の水浴温度において、２００ｒｐｍの撹拌速度で約１０分間ゆっくりと撹拌する。
−事前にふるいにかけた塩基形態のドロネダロンを徐々に加えて溶解し、添加中３００−６５０ｒｐｍの速度にして激しく撹拌する。添加後、５００ｒｐｍの混合速度および５５−６０℃の水浴温度において、３０分間混合する。
−自動ピペットにより、サイズ０の不透明な白色ハードカプセル剤に充填する。カプセル剤を単位重量に充填する。分配中の撹拌速度は５００ｒｐｍであり、水浴温度は５５−６０℃である。
−閉じた後、室温で凝固させるために、カプセル充填器上に垂直位でカプセル剤を並べる。
【０１２１】
参照ハードカプセル剤は、上記表１および表２に示した通りの比率および成分を含むカプセル剤Ｇ６と同一のプロトコルに準拠して製造する。表２に示した比較組成物１からなる錠剤は、この種の剤形を製造するための通常の技法に準拠して製造する。
【０１２２】
ハードカプセル剤Ｇ７からＧ２９は、上記表３および表４に示した通りの比率および成分を含むカプセル剤Ｇ６と同一のプロトコルに準拠して製造する。
【０１２３】
胃腸管を通り抜ける間の水性媒体中における本医薬組成物の活性成分の溶解評価
胃腸管内を通過する間における、活性成分とりわけこの溶解に対するｐＨの影響を再現するために、胃のｐＨ、次にｐＨを急激に高める（ｊｕｍｐ）ことによる腸のｐＨを再現することによって、胃腸の環境を擬似した。溶解速度は、ｐＨを急激に高めることによる単純なインビトロ溶解試験を用いて検討した。
【０１２４】
０００原理：
原理は、胃腸管と一致する時間間隔で、３７℃における、第１にｐＨ４の胃の擬似媒体中、次にｐＨ６．５の腸の擬似媒体中の溶解速度を検討することによって、製剤化した活性成分の溶解度を決定することからなる。
【０１２５】
・０００装置および方法０００装置：精密天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＡＥ２００またはＡＴ２６１）、ｐＨ計（ＫｎｉｃｋもしくはＳｃｈｏｔｔ  ＧｅｒａｔｅまたはＩｎｏｌａｂ）、サーモスタット付き溶解試験器（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔ）６または７ボウル（Ｓｏｔａｘ  ＡＴ６またはＡＴ７）、シリンジ（Ｔｅｒｕｍｏ）付き５μｍフィルター（ＰＡＬＬ  Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ  ２５ｍｍ）、ＵＶ分光光度計（Ｇｉｌｆｏｒｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ＩＩまたはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）またはＨＰＬＣ（ＭｅｒｃｋまたはＡｇｉｌｅｎｔ）。
【０１２６】
溶解用媒体：胃腸管に代表的な生理擬似媒体は、米国薬局方によって推奨されている擬似胃液および擬似腸液から得られるが、ペプシンまたはパンクレアチンなしで使用する。
・擬似胃液−米国薬局方（ペプシンなし）：
−蒸留水９００ｍｌあたり塩化ナトリウム２ｇ、
−濃塩酸（３７％）によりｐＨを１．２に調節、
−蒸留水でＱ．Ｓ．１０００ｍｌとする。
・擬似腸液−米国薬局方（パンクレアチンなし）：
−蒸留水９００ｍｌあたりリン酸二水素カリウム６．８ｇ、
−濃水酸化ナトリウム（１０Ｍ）によりｐＨを７．５に調節、
−蒸留水でＱ．Ｓ．１０００ｍｌとする。
【０１２７】
こうして、ｐＨ４の胃の擬似媒体は、上記２つの擬似液を様々な比で混合し、ｐＨ電極によりモニタリングすることにより得られる。
【０１２８】
腸のタイプの溶解用媒体は、希釈にいたることなく、腸の入口（ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ）を活性成分が通過することを擬似するために、数滴の濃水酸化ナトリウム（１０Ｍ）によりｐＨ６．５に調節する。
【０１２９】
方法：
・較正：活性成分の標準溶液は、溶媒媒体中、好ましくは移動相中またはエタノールもしくはメタノール中で調製し、次に、活性成分の特有の波長で分析する。次に、光学密度（ＵＶ分光測定法による分析）またはピーク下の面積（ＨＰＬＣ分析）の関数としての濃度を示す較正直線を決定する。得られた直線式は、光学密度またはピーク下の面積の測定から、溶解している活性成分の濃度を決定するために使用することができる。
【０１３０】
・０００溶解速度：使用する濃度は、２５０ｍｌ中の用量に相当する（すなわち、５００ｍｌのボウル中に４個のカプセル剤）。溶解速度は、サーモスタットで３７℃に調温したボウル中の溶解試験において、初めにｐＨ４の胃の擬似媒体中、翼（ｐａｄｄｌｅ）によって７５ｒｐｍで１時間撹拌しながら、５分、１５分、３０分、４５分および６０分の時間でサンプリングすることにより検討し、次いでｐＨ電極によりモニタリングしながら、少量の濃水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨ６．５に上昇（例、ｐＨ４では媒体５００ｍｌに対し０．４００ｍｌ）させた腸媒体中で検討する。速度は、７５分、９０分、１２０分および１８０分の時間でサンプリングしながら３時間モニタリングし、各サンプルは５μｍのフィルターでろ過をして、次に分析する。
【０１３１】
・分析：検討中、要求される感度および剤形に応じて、２種の分析法を使用することができる：ＵＶ分光測定法（活性成分のみ）またはＨＰＬＣ（活性成分のみ。または製剤化したもの）。
【０１３２】
時間ｔにおける濃度は、事前に確立済みの較正に基づいて決定する。ＵＶ分光測定法による分析中、吸収スペクトル全体を、少なくとも速度検討の終わりにモニタリングする。さらに、媒体のｐＨも速度検討の終わりにモニタリングする。
【０１３３】
０００結果：
最初にｐＨ４（胃媒体の擬似）で、次にｐＨ６．５（腸媒体の擬似）における、時間の関数としての活性成分の溶解速度（放出された製品の百分率として表される）を、図１に示した全く同じ曲線上に連続的にプロットする。溶解速度は、上に定義した組成物を含むハードカプセル剤Ｇ１−Ｇ７および参照ハードカプセル剤について、同一の条件で測定した。
【０１３４】
錠剤は、腸の擬似媒体中のｐＨ条件下のみであるが、参照ハードカプセル剤に比べて、放出された活性成分の百分率に注目に値する顕著な改善を示している。
【０１３５】
界面活性剤を含まない脂質添加剤マトリックス中にドロネダロン塩酸塩を含有しているハードカプセル剤Ｇ３は、参照ハードカプセル剤または錠剤に比べて、放出された活性成分の百分率に顕著な改善を示しており、さらに胃の擬似ｐＨ条件において一層良好な放出がある。
【０１３６】
界面活性剤の存在下における脂質添加剤マトリックス中にドロネダロン塩酸塩を含有しているハードカプセル剤Ｇ１は、ハードカプセル剤Ｇ３ならびに参照ハードカプセル剤および錠剤に比べて、放出された活性成分の百分率に非常に顕著な改善を示している。
【０１３７】
脂質添加剤マトリックス中に、ドロネダロン塩酸塩からインシチュで形成させたドロネダロン塩基を含有しているハードカプセル剤Ｇ２は、参照ハードカプセル剤、錠剤およびハードカプセル剤Ｇ３に比べて、放出された活性成分の百分率に非常に顕著な改善を示している。
【０１３８】
脂質添加剤マトリックス中に、遊離塩基の形態のドロネダロンを含有しているハードカプセル剤Ｇ４およびＧ５も、参照ハードカプセル剤、錠剤およびハードカプセル剤Ｇ３に比べて、放出された活性成分の百分率に非常に顕著な改善を示しており、さらに、溶解時の挙動がハードカプセル剤Ｇ２の挙動に等しい。
【０１３９】
参照ハードカプセル剤および錠剤に比べて、塩基形態または塩酸塩としてのドロネダロンを含有している製剤中において、脂質添加剤（参照ハードカプセル剤および錠剤中には存在していない）の有益な存在効果は、図１に示される曲線から分かる。
【０１４０】
さらに、界面活性剤を含まないハードカプセル剤と比べて、組成物中に界面活性剤をさらに含むハードカプセル剤について、放出された活性成分の百分率に非常な顕著な改善があることが分かる（Ｇ１の曲線対Ｇ３の曲線、およびＧ５の曲線対Ｇ６の曲線）。
【０１４１】
さらに、マトリックス中に塩基形態のドロネダロンを含有している製剤の場合、放出された活性成分の百分率のプロファイルは、腸のｐＨにおいて最良の場合にドロネダロン塩酸塩の放出が観察されるドロネダロン塩酸塩含有製剤とは対照的に、擬似の胃のｐＨ条件で、まさに最初の瞬間から迅速である。
【０１４２】
ドロネダロンの塩基形態に対するＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４の比率の影響
Ｇｅｌｕｃｉｒｅの比率の増加の正の効果は、図２に示された曲線から分かる。
【０１４３】
ドロネダロン塩酸塩に対するＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４の比の影響
Ｇｅｌｕｃｉｒｅの比率の増加の正の効果は、図３に示された曲線から分かる。
【０１４４】
ドロネダロンの塩基形態に対する界面活性剤の比率の影響
本発明による組成物中の界面活性剤の比は、活性成分の放出に対して影響を及ぼさないことが、図４に示された曲線から分かる。
【０１４５】
ドロネダロンの塩酸塩に対する界面活性剤の比率の影響
本発明による組成物中の界面活性剤の比率は、１０から３０％の間で最適な比率を伴って、活性成分の放出に有益な効果を有することが、図５に示された曲線から分かる。
【０１４６】
ドロネダロンの塩基形態およびドロネダロン塩酸塩に対する界面活性剤の性質の影響
【０１４７】
【表６】
2013542244.tif 000012
【０１４８】
塩基形態の放出速度は、どの非イオン性界面活性剤を使用するかにかかわらず等しいことが、図６に示された曲線から分かる。
【０１４９】
ドロネダロン塩酸塩の放出速度は、ＨＬＢが１５から２５の間、より詳細には２２付近のものについて、一層優れたプロファイルを有することが、図７に示された曲線から分かる。
【０１５０】
生体利用率の評価
生体利用率とは、医薬製品の吸収の定量を指す。これは、投与されて全身的な循環に到達した医薬製品の用量の比、およびこれに到達する速度に関係する。経口投与についての生体利用率は、消化的吸収、および腸と肝臓中の初回通過代謝にとりわけ依存する。
【０１５１】
プロトコル：上記で定義した組成物を含むハードカプセル剤Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の吸収に関して、１２人の健康な若い対象に、空腹時または高脂肪の食事中のどちらかに、１回用量４００ｍｇのドロネダロンを１日２回与える。血液サンプルは、４８ｈ間定期的に採取し、採取した血漿は、時間の関数としてのドロネダロンの血漿中濃度を決定するために、ＬＣ−ＵＶ法によって検査する。
【０１５２】
Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣは、このように得られた曲線上で測定する。得られた結果を以下の表４および表５に示す。
Ｃｍａｘは、ドロネダロンのピーク血漿中濃度に相当する。
ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに到達した時間に相当する。
ＡＵＣは、時間ｔの関数として、血漿中濃度の曲線下面積または積分値に相当する。
【０１５３】
【表７】
2013542244.tif 000013
【０１５４】
＊Ｃｍａｘ（絶食）は、絶食患者によって吸収された、本発明によるハードカプセル剤について測定したＣｍａｘと、この同一絶食患者によって吸収された、参照ハードカプセル剤について測定したＣｍａｘの比に相当する。
＊＊ＡＵＣ（絶食）は、絶食患者によって吸収された、本発明によるハードカプセル剤について測定したＡＵＣと、この同一絶食患者によって吸収された、参照ハードカプセル剤について測定したＡＵＣの比に相当する。
＊＊＊Ｃｍａｘ（食事と一緒）は、食事中の患者によって吸収された、本発明によるハードカプセル剤について測定したＣｍａｘと、この同一患者によって食事中に吸収された、参照ハードカプセル剤について測定したＣｍａｘの比に相当する。
＊＊＊＊ＡＵＣ（食事と一緒）は、食事中の患者によって吸収された、本発明によるハードカプセル剤について測定したＡＵＣと、この同一患者によって食事中に吸収された、参照ハードカプセル剤について測定したＡＵＣの比に相当する。
【０１５５】
【表８】
2013542244.tif 000014
□  Ｃｍａｘは、食事中の患者によって吸収された所与のハードカプセル剤について測定したＣｍａｘと、絶食患者によって吸収された全く同じ所与のハードカプセル剤について測定したＣｍａｘの比に相当する。
□□  食事効果は、食事中の患者によって吸収された所与のハードカプセル剤について測定したＡＵＣと、絶食患者によって吸収された全く同じ所与のハードカプセル剤について測定したＡＵＣの比に相当する。
【０１５６】
結果：
結果は、絶食状態における、本発明によるハードカプセル剤Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３の生体利用率は、参照ハードカプセル剤と比較すると、有意に増加しており、カプセル剤Ｇ２が最も有効であることを示している。
【０１５７】
さらに、食事効果は、参照ハードカプセル剤に比べて、本発明によるハードカプセル剤について有意に低下しており、カプセル剤Ｇ２が１．４６倍という最も低い食事効果を有するものであることが分かる。
【０１５８】
生体利用率の評価
プロトコル
処置および投与
使用用量は、期間／条件にかかわらず、６ｍｇ／ｋｇ（イヌについて、１０ｋｇの体重と仮定）、およびヒトで使用される４００ｍｇ用量（すなわち、７０ｋｇの体重のヒトについて約６ｍｇ／ｋｇ）に相当する６０ｍｇ／動物である。
【０１５９】
投与条件は以下の通りである。
・絶食期間：投与前の夕方、動物に食事を与えない。水および決まった餌（ＳＳＮＩＦＦｈｄＨ）を、それぞれ投与の１時間後および４時間後に与える。
・給餌期間：投与１０分前に、高脂肪食（ＳＳＮＩＦＦ  ＥＦ  Ｄｏｇ  ＦＤＡ  Ｍｏｄｅｌ  ｈｉｇｈ  ｆａｔ）５０ｇを動物に与える（この食事は１００ｋｃａｌのエネルギー価を有し、蛋白質１５％、炭水化物２５％および脂肪５０−６０％からなる。）。水およびイヌ用の決まった餌（ＳＳＮＩＦＦｈｄＨ）を、それぞれ投与の１時間後および４時間後に与える。
【０１６０】
ペンタガストリンによる前処理を、投与０．５時間前に実施する。ペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ、０．２５ｍＬ／ｋｇ）は筋肉内投与され、動物の胃内ｐＨを２−３の間に維持することを可能にし、こうしてヒトの状態を擬似する。
【０１６１】
カプセル剤、続いて、胃管栄養法によって臨床試験中のヒト対象に与えられる２４０ｍＬの量におおよそ相当する３０ｍＬの水を投与する。
【０１６２】
この処置は次の通りである。
処置１：絶食状態において、カプセル剤中のドロネダロン塩酸塩６０ｍｇ、経口経路（参照ハードカプセル剤）（参照２）。
処置２：絶食状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよびポロキサマー４０７を含むカプセル剤中のドロネダロン塩酸塩６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ１）。
処置３：絶食状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよびポロキサマー４０７を含むカプセル剤中のドロネダロン塩酸塩からインシチュで復元した塩基形態のドロネダロン６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ２）。
処置４：絶食状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよびポロキサマー４０７を含むカプセル剤中の塩基形態のドロネダロン６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ５）。
処置５：給餌状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよびポロキサマー４０７を含むカプセル剤中の塩基形態のドロネダロン６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ５）。
処置６：給餌状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅを含み、ポロキサマー４０７を含まないカプセル剤中の塩基形態のドロネダロン６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ８）。
処置７：給餌状態において、Ｇｅｌｕｃｉｒｅを含み、ポロキサマー４０７を含まないカプセル剤中の塩基形態のドロネダロン６０ｍｇ、経口経路（＝Ｇ８）。
【０１６３】
サンプルおよび分析
血液サンプルを、以下のサンプル採取時間で、抗血液凝固剤としてリチウムヘパリンを含有するプラスチック製チューブに採取する。処置前および各処置の投与の０．５、１、２、３、４、６、８および２４時間後。
【０１６４】
ドロネダロンの血漿中濃度は、質量分析計に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）による探検的分析方法を使用して決定する。試験化合物について、本方法による検出の下限値は、０．５ｎｇ／ｍＬである。
【０１６５】
結果の表現
薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２．１ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）および理論的なサンプリング時間（但し、実際のサンプル時間は、理論的な時間から１５％以下しか異ならないとする。）を用いた非区画解析によって、個々の濃度から算出する。
【０１６６】
各処置について、以下の薬物動態パラメータを測定した：
−Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：観測される最大血漿中濃度に相当する。
−ｔｍａｘ（ｈ）：最大濃度を得るために観測される時間に相当する。
−ＡＵＣｌａｓｔ：台形法によってｔ０から最後の定量可能な濃度に相当する時間まで算出した時間ｔの関数として、血漿中濃度の曲線下面積または積分値に一致する。
−ＡＵＣ：無限大まで外挿された時間の関数としての血漿中濃度の曲線下面積または積分値に相当する。
−Ｔ１／２ｚ：終末消失半減期である。
【０１６７】
以下のパラメータも評価した。
−ＣｍａｘおよびＡＵＣに対する相対的生体内利用率
−ＣｍａｘおよびＡＵＣに対する食事効果の比
【０１６８】
結果
【０１６９】
【表９】
2013542244.tif 000015
【０１７０】
【表１０】
2013542244.tif 000016
【０１７１】
【表１１】
2013542244.tif 000017
【０１７２】
【表１２】
2013542244.tif 000018
【０１７３】
試験した製剤はすべて、参照カプセル剤よりも高い生体利用率を示しており、相対的生体内利用率は、絶食条件において２７１％から５００％の範囲である。
【０１７４】
ドロネダロン塩酸塩と共にＧｅｌｕｃｉｒｅを含み、インシチュで塩基を復元した（Ｆｒｅｌ＝３０１％）製剤は、上記の臨床試験にある通り、参照カプセル剤よりも高い生体利用率を示した。
【０１７５】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅと共に元（ｎａｔｉｖｅ）の塩基を使用した製剤は、信頼区間の及ぶ範囲によって示される通り、絶食状態において参照と比較すると、ドロネダロン塩酸塩を使用し、インシチュで塩基を復元したＧｅｌｕｃｉｒｅ製剤と同様の相対的生体利用率を示している。
【０１７６】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅを含み、ポロキサマーを含むまたは含まない製剤は、同様の相対的生体内利用率を示しており、参照カプセル剤と比較すると、生体利用率は３倍から５倍高い。
【０１７７】
【表１３】
2013542244.tif 000019
【０１７８】
ポロキサマーを含むＧｅｌｕｃｉｒｅのカプセル剤を高脂肪食と一緒に投与すると、Ｃｍａｘは、１．４分の１とわずかに低下する傾向がある。９０％ＣＩが単一なので、この低下は有意ではない。
【０１７９】
【表１４】
2013542244.tif 000020
【０１８０】
ポロキサマーを含まないＧｅｌｕｃｉｒｅのカプセル剤を高脂肪食と一緒に投与すると、正の食事効果を示す傾向がある。実際、Ｃｍａｘは１．９倍、ＡＵＣｌａｓｔは１．４倍、およびＡＵＣは１．３倍増加している。しかし、９０％ＣＩが単一なので、ＡＵＣに関して、この増加は有意ではない。
【図１】
2013542244.tif 000021
【図２】
2013542244.tif 000022
【図３】
2013542244.tif 000023
【図４】
2013542244.tif 000024
【図５】
2013542244.tif 000025
【図６】
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【図７】
2013542244.tif 000027
【国際調査報告】
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