(57)【要約】  本発明は、活性成分が薬学的に許容可能なポリマーに埋め込まれて存在する、ナノ多孔性の活性成分含有発泡調製物の製造方法において、ステージａ）において、発泡剤が超臨界状態にある圧力及び温度で、ポリマー性成形化合物又はポリマー溶融物に発泡剤を添加し、ステージｂ）において、添加済みのポリマー性成形化合物又は溶融物の温度を、無添加のポリマー性成形化合物のガラス転移温度に近い−４０〜＋６０℃の範囲、好ましくは−２０〜＋５５℃の範囲、さらになお好ましくは０〜＋５０℃の範囲の温度に制御し、ステージｃ）において、ステージａ）で添加され、ステージｂ）において加圧下で温度が制御されたポリマー性成形化合物又は溶融物を、１５，０００〜２００，０００ＭＰａ／秒の範囲の減圧速度で減圧することを特徴とする方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ多孔性の活性物質含有発泡調製物の製造方法であって、前記活性物質が、薬学的に許容可能なポリマー中に存在し、
ステージａ）において、ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物への噴射剤の添加が、前記噴射剤が超臨界状態にある圧力及び温度で遂行され、
ステージｂ）において、添加済みのポリマー性成形材料又は溶融物の加熱が、加圧下、無添加のポリマー性成形材料のガラス転移温度に近い−４０〜＋５０℃の範囲の温度で行われ、
ステージｃ）において、ステージａ）で添加され、ステージｂ）において加圧下で加熱されたポリマー性成形材料又は溶融物の減圧が、１５，０００〜２，０００，０００ＭＰａ／秒の範囲の減圧速度で遂行される、
前記方法。
【請求項２】
ポリマー性成形材料又は溶融物の添加及び加熱が、耐圧装置中において加圧下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
減圧が、バルブを通じて、圧力制限装置を通じて、又は耐圧装置のキャビティの拡張によって遂行される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
添加及び加熱が、押出機中で連続的に行われ、減圧が、ノズルを通じて遂行される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
非晶質熱可塑性物質が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｎ−ビニルラクタムの単独重合体及び共重合体からなる群より選択されるポリマーが前記ポリマーとして用いられる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
圧力が、ステージａ）において２０〜２００ＭＰａの範囲にあり、減圧後には０．０１〜１ＭＰａ（絶対圧）の範囲にある、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
二酸化炭素（ＣＯ２）又は酸化二窒素（Ｎ２Ｏ）が噴射剤として用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ステージｂ）において、ガラス転移温度に近い−２０〜＋５０℃の温度への加熱が行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステージｂ）において、ガラス転移温度に近い０〜＋４０℃の温度への加熱が行われる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ポリエーテル含有グラフト共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ｉ）３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル及びｉｉ）１０〜３５重量％のポリエーテルのラジカル重合によって得られるポリエーテル含有グラフト共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５０重量％のメタクリル酸と５０重量％のアクリル酸エチルの共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法によって得られるナノ多孔性の活性物質含有調製物。
【請求項１５】
発泡体密度が１０〜５００ｋｇ／ｍ３の範囲である、請求項１４に記載の調製物。
【請求項１６】
薬学的又は農薬的活性物質又は食品添加剤又は栄養活性物質が、活性物質として含まれる、請求項１４又は１５に記載の調製物。
【請求項１７】
増量剤、滑剤、離型剤、流動調整剤、可塑剤、着色剤、及び安定剤を含む、請求項１４〜１６のいずれかに記載の調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容可能かつ熱可塑的に加工可能なポリマーに基づいた、固体のナノ多孔性の活性化合物含有発泡調製物に関する。さらには、本発明は、このような調製物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発泡プラスチックは、揮発性の噴射剤を含む溶融物の押出によって製造することができることが一般に知られている。
【０００３】
よって、（非特許文献１）には、超臨界二酸化炭素を用いた発泡ポリエチレン／ポリスチレン混合物の押出が記載されている。
【０００４】
特に断熱の分野では、発泡体は断熱材として用いられる。空気の平均自由工程は約６０〜１００ナノメートル（圧力及び温度に応じて）であることから、このことより、６０〜１００ナノメートル以下の平均気泡寸法の気泡ガスとしての空気を有するポリマー発泡体において、発泡体の全熱伝導に対する気泡ガスの寄与は、著しく低下するか、又は完全に排除されると結論付けることができる。よって、可能な限り気泡構造を小さくした発泡体が特に望ましい。
【０００５】
しかしながら、このような小さい気泡寸法の獲得が重要であるのみならず、全熱伝導に対するポリマーマトリクスの寄与の増大を通じて気泡ガスを介して得られた利点を失わないように、発泡体密度を可能な限り低下させなければならないことに留意しなければならない。これは、標準的なポリマー発泡体と比較して改善された断熱作用を有するために、ナノ多孔性の発泡体ができるだけ低い密度を有する必要があることを意味する。
【０００６】
加えて、非常に小さい気泡寸法は、実際、多くの場合、発泡後に直接的に存在しうるが、その後、より大きい気泡の形成とともに成熟が生じるという問題がある。
【０００７】
例えば、（特許文献１）及び（特許文献２）には、マイクロ多孔性及びナノ多孔性のポリマー発泡体の製造方法が記載されており、第一の工程において、ポリマーは、加圧下、ポリマーのガラス転移温度未満の低温において噴射剤を添加される。発泡せずに減圧後、この添加済みポリマーを、次に別の工程において温度の上昇によって発泡させる。
【０００８】
（特許文献３）では、ナノ多孔性のポリマー発泡体を製造するための連続的な押出法が記載されており、ここで、ポリマーは、加圧下、さまざまな温度で噴射剤に明確に曝露されるが、減圧によるその後の発泡工程は、純粋なポリマーのガラス転移温度よりはるかに低い非常に低温であるが、ガスが添加された系のガラス転移温度よりは高い温度で行われる。
【０００９】
（特許文献４）では、ナノ多孔性のポリマー発泡体の製造のための連続的な押出法が記載されており、ここで、ポリマー溶融物は、加圧下で噴射剤を添加され、同様に、ガス添加された溶融物のガラス転移温度近くでのその後の減圧によって発泡される。確かに、ここでは添加のために最大で１０００ＭＰａの高い処理圧力が記載されているが、低い温度と組み合わせた１０〜１０００ＭＰａ／ｓの減圧速度の記載は、前と同じように、比較的高い発泡体密度につながる。
【００１０】
しかしながら、発泡体は、薬学的用途にとっても興味深い。
【００１１】
（特許文献５）から、押出による固体の発泡剤形の製造、及び、例えばＮ−ビニルピロリドンの単独重合体及び共重合体等、活性化合物及び熱可塑性ポリマーを含む活性化合物含有ポリマー溶融物の発泡が知られている。これらの発泡剤形は、非発泡の押出物と比較して、活性化合物の著しく改善された放出を示すといわれている。
【００１２】
（特許文献６）から、医薬、化粧品、食品産業、農産品加工業、又は他の産業用途のための、Ｎ−ビニルラクタム、酢酸ビニル及びポリエーテルの水溶性又は水分散性の共重合体の可溶化剤としての使用が知られている。そこには、対応するグラフトポリマーは溶融物中で活性化合物とともに処理することもできることが極めて一般的に記載されている。
【００１３】
（特許文献７）から、Ｎ−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルの、このようなグラフトポリマーは、押出機内で溶融し、粉末又は液体の活性化合物と混合できることが知られており、活性化合物の融点より著しく低い温度での押出が記載されている。
【００１４】
（特許文献８）から、活性化合物含有ポリマー溶融物への超臨界噴射剤の添加、及びその混合物の膨張によって製造される、フレーク状の発泡粒子が知られている。ポリマーとして、Ｎ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル及びアクリレートポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ＰＯ）の共重合体が記載されている。発泡したフレーク状の粒子は、水媒体における活性化合物のより迅速な放出を可能にするといわれている。
【００１５】
しかしながら、記載される方法を用いた製造技術に不利な点が存在するだけでなく、製品の特性がさらなる最適化の必要性も示している。
【００１６】
製造される系は、多くの場合、マイクロ多孔性又はマクロ多孔性であり、また、不均一である。ここでは「マイクロ多孔性」とは、孔径が１〜１０００マイクロメートルの範囲にあることを意味する。「マクロ多孔性」という用語は、１０００マイクロメートルを超える寸法のことを指す。
【００１７】
投与剤形へのさらなる加工にとって些細なことではない、発泡体の力学的性質も、さらなる最適化が必要であることを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５，９５５，５１１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１４２４１２４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／０８７５５９号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１３０４２０号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０９３２３９３号明細書
【特許文献６】国際公開第２００７／０５１７４３号
【特許文献７】国際公開第２００９／０１３２０２号
【特許文献８】国際公開第２００５／０２３２１５号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, M. Lee et al.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、本発明の目的は、改善された適用技術特性を有するナノ多孔性の発泡ポリマーの製造方法を見出すことであり、それにより本発明に従った方法を用いて、ナノメートル領域の気泡寸法を有する開放気泡及び独立気泡の両発泡形態、好ましくは開放気泡系を創出すべきである。さらには、気泡寸法及び発泡体密度の意図的な調整は、高い、指定された正確さで可能になるはずであり、その方法は、既知の方法と比較して実施し易いはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
低い発泡体密度を有するナノ多孔性の発泡調製物の製造方法は少なくとも三つのステップに分かれるが、減圧ステップに至るまで、ポリマー性成形材料の除去なしにすべてが直接的に次々に遂行されるという点から、本課題は本発明によって解決される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】両連続的な開放気泡型構造を表す、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真である。
【図２】両連続的な開放気泡型構造を表す、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真である。
【図３】両連続的な開放気泡型構造を表す、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
これによれば、活性化合物が少なくとも一つの熱可塑的に機能する薬学的に許容可能なポリマーに埋め込まれて存在する、ナノ多孔性の発泡活性化合物含有調製物が見出された。
【００２４】
さらには、その調製物の製造方法であって、
ステージａ）において、加圧下、及び噴射剤が超臨界状態にある温度で、少なくとも一つの薬学的に許容可能なポリマーを含むポリマー性成形材料又はポリマー溶融物に噴射剤を添加し、
ステージｂ）において、ステージａ）で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、加圧下、ポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度未満又はガラス転移温度より高い、−４０〜＋６０℃の範囲の温度で加熱し、
ステージｃ）において、少なくとも一つの活性化合物を含む、ステージａ）で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、１５，０００〜２，０００，０００ＭＰａ／ｓの範囲の減圧速度で減圧する、
ことを遂行する方法が見出された。
【００２５】
場合により、得られたナノ多孔性の発泡調製物が粉末化されるステージｄ）が続いてもよい。
【００２６】
好ましくは、添加済みのポリマー成形材料又はポリマー溶融物は、発泡時点における温度がガス無添加ポリマー化合物のガラス転移温度に近い−４０〜＋５５℃の範囲になるように加熱される。特に好ましいのは、ポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度から約０〜＋４０℃だけずれた温度範囲である。
【００２７】
特定可能なガラス転移温度は、ガラス転移温度と称される。該ガラス転移温度は、２０Ｋ／分の加熱速度でＤＩＮ−ＩＳＯ  １１３５７−２に従ったＤＳＣを用いて決定することができる。
【００２８】
一つ以上の活性化合物の添加は、さまざまな時点において遂行することができる。一つの実施形態によれば、活性化合物及びポリマー成分は溶融前に混合することができる。活性化合物の添加は、ステージｂ）において遂行することもできる。特に温度感受性の活性化合物を用いる場合には、噴射剤の混合及び加熱の後、すなわち、ステージｂ）とステージｃ）の間に、溶融物に添加することが望ましい。
【００２９】
本発明に従った方法を用いて、１，０００〜１００，０００気泡／ｍｍ、好ましくは２，０００〜５０，０００気泡／ｍｍ、特に好ましくは５，０００〜５０，０００気泡／ｍｍの範囲の平均気泡数、及び１０〜７００ｋｇ／ｍ３、好ましくは１０〜３００ｋｇ／ｍ３、特に好ましくは１０〜５００ｋｇ／ｍ３の範囲の発泡体密度を有するナノ多孔性の活性化合物含有ポリマー発泡体が製造される。
【００３０】
本発明によれば、「ナノ多孔性の」という用語は、１０〜１０００ナノメートル、好ましくは２０〜５００ｎｍ、特に好ましくは２０〜２００ｎｍの範囲の平均気泡寸法を含む。
【００３１】
本発明によれば、「平均気泡寸法」という用語は、代表的な電子顕微鏡写真から得られる少なくとも１０の実際の気泡面積の評価から決定可能なもの等、典型的な頻度／寸法曲線における実際の気泡と等しい断面積を有する球状の発泡気泡の平均直径を表す。
【００３２】
本発明によれば、「発泡体密度」又は「密度」という用語は、浮力法によって決定することができる、又は、成型品の質量対体積比から計算することによって得られる、発泡ナノ多孔性成形材料の質量対体積比を表す。
【００３３】
本発明によれば、「成形材料」又は「溶融物」という用語も、純粋な単独重合体及びまた共重合体の両方、並びにポリマーの混合物を含む。さらには、この用語は、ポリマー及び非常に多種多様の添加剤に基づいた配合物も含む。例えば、ここでは、安定剤、流動助剤、着色添加剤、酸化防止剤、及び当業者に周知の同様の添加剤等の加工用添加剤だけを挙げうる。
【００３４】
発泡体は独立気泡であってもよいが、開放気泡が好ましい。「独立気泡」とは、非連続的な気相及び連続的なポリマー相が存在することを意味する。
【００３５】
「開放気泡」とは、両連続的な系が存在し、ここで、気相及びポリマー相はそれぞれ連続的な相であり、その二相が相互貫入相であることを意味する。
【００３６】
ナノ多孔性の系は、４０％を超える、好ましくは５０％を超える、特に好ましくは７５％を超える開放気泡含量を有する。理想的な事例では、少なくとも９０％の気泡、最大で１００％の気泡が開放気泡である、すなわち、発泡体はウェブのみからなる。開放気泡含量はＤＩＮ−ＩＳＯ  ４５９０に従って決定することができる。
【００３７】
最初のステージでは、ポリマー性成形材料又は溶融物は、加圧下、及び噴射剤が超臨界状態にある温度で、噴射剤としてガス又は流体を添加される。
【００３８】
揮発性物質としては、生理学的に許容される噴射剤、二酸化炭素、窒素、空気、例えばヘリウム又はアルゴン等の希ガス、及び、エタン、プロパン、ブタン、ｎ−ペンタン、エタノール又はイソプロパノール等の揮発性の脂肪族アルコール、クロロフルオロ炭化水素、ジフルオロエタン、トリフルオロメタン、ジメチルエーテル又は酸化二窒素（笑気ガス）等のガス状噴射剤が適しており、二酸化炭素、笑気ガス及び／又は窒素が好ましい。特に非常に好ましいのは二酸化炭素である。これらの噴射剤が超臨界状態にある条件は、当業者によく知られている。
【００３９】
本発明によれば、これは、噴射剤を超臨界的に直接分注及び／又は注入することができる、あるいは、注入時に、注入されるポリマーのプロセスパラメーターが、これらの条件下で噴射剤が超臨界になる範囲にあることを意味する。ＣＯ２では、例えば、臨界点はおよそ３１℃及び７．３７５ＭＰａであり、Ｎ２Ｏでは、例えば、臨界点はおよそ３６．４℃及び７．２４５ＭＰａである。
【００４０】
ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物への噴射剤添加は、本発明によれば、圧力チャンバ、例えばオートクレーブ内で、あるいは、成形型キャビティ内又は押出機内で遂行することができる。本発明によれば、このステージにおけるポリマー成形材料の正確な温度は重要ではないが、拡散過程を介した噴射剤の取り込みはポリマー性成形材料のガラス転移温度より高い温度で加速され、したがって添加時間の短縮が可能であることから、最初の添加ステップには、噴射剤の臨界温度より高く、ポリマー性成形材料のガラス転移温度より高い温度が有利である。
【００４１】
本発明によれば、添加のため、噴射剤の臨界圧力を超える圧力、好ましくは１０ＭＰａを超える圧力、特に好ましくは２０ＭＰａを超える圧力が設定される。この添加圧力は、ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物中でのできるだけ高いガス濃度の発生にとって重要であり、また、現代の圧力容器の技術的可能性との関連で、最大で２００ＭＰａに設定することができる。
【００４２】
本発明に従った一つの実施形態によれば、添加は押出機で遂行される。有利に構成された変形形態では、ポリマー溶融物中に噴射剤が分散し、非常に良好に急速に溶解するように、噴射剤注入領域におけるポリマー性成形材料の温度は、成形材料のガラス転移温度を超える。この間の添加圧力は、一般に、この領域における溶融物の圧力より高く設定される。特に有利な実施では、添加圧力は、圧力維持バルブを介して、一定の高い値に設定される。その結果、本発明によれば、ポリマー性成形材料の質量流量に対して、１〜５０重量％に達することができる噴射剤の質量流量が設定される。ここでの上限は、ノズル前の添加済み溶融物のパラメーターすなわち圧力及び温度を用いて遂行可能な飽和濃度であり、これは、本方法における実験、又は重量法によって決定することができる。
【００４３】
本発明に従った方法の第二のステージでは、１０ＭＰａを超える添加圧力、好ましくは２０ＭＰａを超える添加圧力を維持しつつ、添加済みのポリマー性成形材料又はポリマー性溶融物は、２０Ｋ／分の加熱速度で、ＤＩＮ−ＩＳＯ  １１３５７−２に従ったＤＳＣによって特定可能なポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）より４０℃〜５５℃未満だけ高い温度、好ましくはＴｇより２０℃〜＋５０℃未満だけ高い温度、特に好ましくはＴｇより０℃〜４０℃未満だけ高い温度まで冷却される。
【００４４】
オートクレーブ内で添加を行う本発明に従った方法の一つの実施形態によれば、このポリマー性成形材料の温度調整は、添加圧力の印加後に遂行することができる。あるいは、この温度は添加圧力の印加前に既に設定することもできる。両方の変形工程では、特に冷たい噴射剤をキャビティ内に注入した後には、温度の均一化のために十分な時間をかけるように注意しなければならない。さらには、これらの変形工程では、特にポリマー性成形材料が大量の場合、拡散による飽和濃度の遂行のために十分な時間をかけるように注意しなければならない。
【００４５】
本発明に従ったさらなる実施形態によれば、添加は、添加された成形材料又はポリマー溶融物が連続的に冷却される間に、押出機内で遂行される。この目的で、冷却押出機からミキサー及び冷却器に至る当業者に知られているすべての設備を任意の数及び組合せで使用することができる。添加された成形材料の圧力を維持する目的で、圧力を上昇させる溶融ポンプの使用は適切であり、この工程において任意の数及び位置で使用することができる。本発明に従った実施形態の利点は、工程ラインのセグメントの構築が局所パラメーターである圧力及び温度の十分な制御を提供し、加圧下における添加された成形材料の迅速及び均一な冷却が遂行されうるという事実にも基づいている。しかしながら、前提条件は、十分な滞留時間、及び噴射剤分子の一様な分布の混合を通じて遂行され、噴射剤はポリマー性成形材料に完全に溶解されうる。
【００４６】
驚くべきことに、実験的研究は、一般的な専門家の見解に反して、本発明に従って添加され、加熱されたポリマー性成形材料又はポリマー溶融物の急速な減圧は、第三のステージ（ステージｃ））において、低密度の安定なナノ多孔性のポリマー発泡体を生じることを示した。
【００４７】
減圧速度を１５，０００〜２，０００，０００ＭＰａ／ｓの範囲に設定することにより、ガス無添加成形材料のガラス転移温度より高い均一な発泡体温度の場合でも、非常に高い噴射剤濃度及びそれに応じた低い粘度を有するポリマー性成形材料を製造することができ、それによって、著しく低い発泡体密度も同時に有するナノ多孔性発泡体の形態が得られる。本発明の一つの好ましい実施形態によれば、減圧速度は、３０，０００〜１，０００，０００ＭＰａ／ｓ、さらに好ましくは４０，０００〜５００，０００ＭＰａ／ｓに設定される。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態によれば、１５，０００〜２００，０００ＭＰａ／ｓの減圧速度もまた十分となりうる。
【００４９】
第三のステージ（ステージｃ））では、上記のように、ステージａ）において噴射剤を添加され、ステージｂ）において加熱されたポリマー溶融物の減圧が、１５，０００〜２，０００，０００ＭＰａ／秒の範囲の減圧速度で行われる。
【００５０】
減圧速度は、発泡の前に１秒以内の間に生じる圧力ジャンプに関連する。これに関連した圧力低下は少なくとも１０ＭＰａである。
【００５１】
減圧前の圧力は、圧力センサによって決定して差し支えない。減圧は、典型的には大気圧に至るまで生じる。しかしながら、わずかに過度の圧力又は少ない圧力を印加することも可能である。一般的に言えば、圧力低下は、ジャンプにおいて、０．１〜１０ｍｓ以内で生じる。減圧速度は、例えば、圧力／伝達図における最大圧力低下の領域に接線を配することによって決定されうる。
【００５２】
押出機を用いた連続的な実施形態では、減圧速度は、典型的にはダイの形状を通じて設定される。一般的には、この目的で、１〜５ｍｍの長さ及び０．１〜２５ｍｍ２の断面を有する少なくとも一つのダイ部分を備えたダイが用いられることが好ましい。
【００５３】
本発明によれば、この第三のステージは、さまざまな方法で、さまざまな変形工程で遂行することができる。オートクレーブを用いる変法では、本発明に従った減圧速度は、必要に応じて、高速切換弁を介して、又は例えばバーストディスク等の減圧装置の制御された動作を介して確保することができる。工程が成形型キャビティ内で行われる本発明に従った変法では、減圧速度はキャビティの急速拡大によって設定することができる。
【００５４】
押出機における本発明に従った好ましい実施では、減圧速度は、押出機の射出能力及びノズルの幾何学的形状によって確保される。
【００５５】
本発明は、さらに、本発明に従って加熱したポリマー性成形材料の本発明に従った前述の急速な減圧によって、これらのナノ多孔性のポリマー発泡体の製造に技術的に利用可能な、当業者に知られた他の設備及び方法に関する。
【００５６】
特に押出法においては、用いられるノズルの幾何学的形状に応じて、さまざまな形状の発泡構造及び最終的なポリマー発泡体を製造することができる。本発明に従った方法の好ましい実施では、中実プロファイル又は中空プロファイルが製造される。本発明に従った方法の好ましい構成では、さらなる工程段階において、ポリマー発泡体は、例えば、カッティングディスク、グラニュレーター、ブレード、フライカッター、又はミルによって、発泡ポリマーの粒子、顆粒、又は粉末の形態の成形体へと粉砕される。ここでは粉砕のステップは、前記減圧直後に含まれることが好ましいが、後から行うこともできる。この間に、例えば、氷水、ドライアイス又は液体窒素を用いてポリマー発泡体を冷却することも有利となりうる。
【００５７】
本発明に従ったポリマーマトリクスのための熱可塑的に機能するポリマーとしては、非晶質の熱可塑性ポリマーが可能である。薬学的に許容可能なポリマーはすべて適している。水溶性又は水分散性ポリマーが用いられることが好ましい。しかしながら、水溶性又は水分散性ポリマーを難水溶性のポリマーと混合することも望ましい場合がある。
【００５８】
本発明の一つの実施形態によれば、両親媒性共重合体は、発泡成形材料のマトリクス材料として特に適している。両親媒性共重合体としては、とりわけ、ポリエーテル含有グラフトポリマーが適している。これらは、グラフトベースとしての役割をするポリエーテル成分の存在下で、ビニルモノマーのラジカル重合によって得られる。
【００５９】
発泡調製物の製造に特に適しているのは、ｉ）、ｉｉ）及びｉｉｉ）の合計が１００重量％に等しいという条件で、ｉ）３０〜８０重量％のＮ−ビニルラクタム、ｉｉ）１０〜５０重量％の酢酸ビニル、及びｉｉｉ）１０〜５０重量％のポリエーテルの混合物のラジカル重合によって得られる、ポリエーテルグラフトポリマーである。
【００６０】
ポリエーテル共重合体は水に容易に溶け、これは、２０℃において１部の共重合体が１〜１０部の水に溶解することを意味する。
【００６１】
本発明の一つの実施形態によれば、
ｉ）３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜３５重量％のポリエーテル
から得られた好ましいポリエーテル共重合体が用いられる。
【００６２】
特に好ましく用いられるポリエーテル共重合体は、
ｉ）４０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル
ｉｉｉ）１０〜３０重量％のポリエーテル
から入手することができる。
【００６３】
特に非常に好ましく用いられるポリエーテル共重合体は、
ｉ）５０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）２５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜２０重量％のポリエーテル
から入手することができる。
【００６４】
成分ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の合計が１００重量％と等しくなるという条件も、好ましい組成物及び特に好ましい組成物に適用される。
【００６５】
Ｎ−ビニルラクタムとしては、Ｎ−ビニルカプロラクタム又はＮ−ビニルピロリドン又はそれらの混合物が可能である。Ｎ−ビニルカプロラクタムが用いられることが好ましい。
【００６６】
ポリエーテルは、グラフトベースとして用いられる。可能なポリエーテルとしては、ポリアルキレングリコールが好ましい。ポリアルキレングリコールは、１０００〜１０００００Ｄ［ダルトン］、好ましくは１５００〜３５０００Ｄ、特に好ましくは１５００〜１００００Ｄの分子量を有しうる。分子量は、ＤＩＮ  ５３２４０に従って測定したＯＨの数から決定される。
【００６７】
可能なポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコールが特に好ましい。さらには、２−エチルオキシラン又は２，３−ジメチルオキシランから得られる、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン、又はポリブチレングリコールもまた適している。
【００６８】
例えばポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体等、酸化エチレン、酸化プロピレン及びブチレンオキシドから得られるポリアルキレングリコールのランダム又はブロック共重合体もまた、適切なポリエーテルである。ブロック共重合体は、ＡＢ型又はＡＢＡ型でもよい。
【００６９】
好ましいポリアルキレングリコールは、一つ又は両方のＯＨ末端基がアルキル化されたものも含む。可能なアルキル残基は、分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ２２アルキル残基、好ましくはＣ１〜Ｃ１８アルキル残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル又はオクタデシル残基である。
【００７０】
本発明に従ったポリエーテル共重合体を製造する一般的な方法は、それ自体既知である。それらは、好ましくは溶液中、非水性の有機溶媒中、又は非水性／水性の混合溶媒中で、ラジカル重合によって製造される。適切な製造方法は、製造方法に関する開示が明白に言及されている、例えば国際公開第２００７／０５１７４３号及び国際公開第２００９／０１３２０２号に記載されている。
【００７１】
好ましくは、両親媒性共重合体として適切なものは、ＢＡＳＦ  ＳＥ社からＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の商品名で市販される共重合体である。
【００７２】
さらには、グラフトベースとしてのポリエーテル、及びその上にグラフトされるポリビニルアルコール単位からなるグラフトポリマーもまた適している。
【００７３】
ポリマーとして、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンの水溶性の熱可塑的に加工可能な単独重合体若しくはランダム共重合体、又はこのようなポリマーの混合物も適している。ポリマーは、通常、８０〜１９０℃、好ましくは９０〜１７５℃の範囲のガラス転移温度を有する。適切な単独重合体は、例えば、１０〜３０の範囲のフィケンチャー（Fikentscher）のＫ値を有するポリマーである。適切な共重合体は、コモノマーとして不飽和カルボン酸を含むことが可能であり、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、及び１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルコールとのそれらのエステル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルアクリレート及びメタクリレート、（メタ）アクリルアミド、マレイン酸及びイタコン酸の無水物及び半エステル（半エステルは重合後にのみ形成されることが好ましい）、又は、Ｎ−ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、酪酸ビニル及びプロピオン酸ビニル等のビニルモノマー、又は前記コモノマーの混合物が挙げられる。よって、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及びプロピオン酸ビニルのターポリマーは適している。
【００７４】
好ましいコモノマーはアクリル酸であり、特に好ましくは酢酸ビニルである。コモノマーは、２０〜７０重量％までの比率で含まれうる。特に非常に好ましいものは、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルから得られる本発明に従った共重合体である。
【００７５】
例えば、塩化ビニルの単独重合体又は共重合体、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリヒドロキシ酪酸、又はエチレンと酢酸ビニルの共重合体も、適切なポリマーである。
【００７６】
さらには、水溶性又は水分散性のブロック共重合体、例えばビニルラクタムブロックを有するものも適している。
【００７７】
上述のように、ポリマーマトリクスは難水溶性のポリマーも含みうる。本発明の意味では、難水溶性のポリマーは、中性難溶性ポリマー（遅延ポリマー）、アニオン性難溶性ポリマー（胃液耐性ポリマー）、又は塩基性難溶性ポリマーのいずれかを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
難溶性のポリマーは、１〜１４の全ｐＨ範囲にわたり、水難溶性又は水に膨潤性するだけのポリマーを意味すると理解される。概して、水に不溶性のポリマーは、医薬組成物に一種類しか含まれない。しかしながら、二種類以上の水に不溶性のポリマーが、場合により一緒に存在するか、又は混合されていてもよい。
【００７９】
適切な難溶性のポリマーは、例えば、以下のものである：
中性難溶性ポリマー
中性又は本質的に中性のメタクリレート共重合体。これらは、特に、少なくとも９５重量％、特に少なくとも９８重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９重量％、特に好ましくは１００重量％のラジカル重合した（メタ）アクリレートモノマーであって、中性残基、特にＣ１〜Ｃ４アルキル残基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなりうる。
【００８０】
中性残基を有する適切な（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ブチルである。メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、及びアクリル酸メチルが好ましい。
【００８１】
５重量％未満、好ましくは最大でも２重量％、特に好ましくは最大でも１重量％、又は０．０５〜１重量％の少ない比率で、アニオン性残基を有するメタクリレートモノマー、例えばアクリル酸及び／又はメタクリル酸が含まれうる。
【００８２】
例えば、２０〜４０重量％のアクリル酸エチル、６０〜８０重量％のメタクリル酸メチル、及び０〜５重量％未満、好ましくは０〜２重量％又は０．０５〜１重量％の（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ型）の中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレート共重合体が適している。
【００８３】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥは、３０重量％のアクリル酸エチルと７０重量％のメタクリル酸メチルの共重合体である。
【００８４】
さらに適切な難溶性の（メタ）アクリレート共重合体は、例えば、薬剤コーティングに適した、ｐＨとは無関係に可溶性又は膨潤性のポリマーである。
【００８５】
難溶性のポリマーは、９８〜８５重量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、２〜１５重量％の第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーのポリマー、又はこの物質クラスの幾つかのポリマーの混合物でもよい。
【００８６】
難溶性のポリマーは、９７〜９３重量％を超えるアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、３〜７重量％未満の第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ型）のポリマーであってもよい。
【００８７】
アクリル酸又はメタクリル酸の好ましいＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルである。
【００８８】
第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、塩化２−トリメチルアンモニウムメタクリル酸エチルが特に好ましい。
【００８９】
適切な共重合体は、例えば、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチル及び５重量％の塩化２−トリメチルアンモニウムメタクリル酸エチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）を含む。
【００９０】
難溶性のポリマーは、９３〜８８重量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、７〜１２重量％の第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ型）のポリマーでもよい。
【００９１】
特定の適切な共重合体は、例えば、６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチル、及び１０重量％の塩化２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）を含む。
【００９２】
水不溶性ポリマーは、２０：１〜１：２０の比のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ型及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ型のポリマーの混合物でもよい。
【００９３】
特に適切なものは、例えば２０：１〜１：２０重量部の比のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬの混合物である。
【００９４】
医薬組成物は、難溶性のポリマーとしてポリ酢酸ビニルも含みうる。ポリ酢酸ビニルとしては、例えば酢酸ビニルの単独重合体が適している。さらには、難溶性のポリ酢酸ビニル共重合体、例えば、酢酸ビニルとＮ−ビニルピロリドンの水に不溶性の共重合体が適している。適切な市販のポリ酢酸ビニルは、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。
【００９５】
難溶性のポリマーとしては、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース等もまた適している。さらには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが適している。
【００９６】
難溶性アニオン性ポリマー
さらには、難溶性のアニオン性ポリマーもまた使用することができる。アニオン性ポリマーは、少なくとも５％、特に好ましくは５〜７５％の、アニオン性基を有するモノマー残基を有するポリマーが好ましいことが理解される。アニオン性（メタ）アクリレート共重合体が好ましい。
【００９７】
アニオン性基を有する適切な市販の（メタ）アクリレート共重合体は、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のＬ、Ｌ１００−５５、Ｓ及びＦＳ型である。
【００９８】
適切なアニオン性（メタ）アクリレート共重合体は、例えば、２５〜９５重量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、５〜７５重量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのポリマーである。アニオン性基の含量及び他のモノマーの性質に応じて、対応するポリマーは、ｐＨ５．０より高いｐＨ値において水溶性であり、よって、胃液に可溶性である。一般に、上記比率は合計１００重量％になる。
【００９９】
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸でもよいが、好ましくはメタクリル酸である。
【０１００】
４０〜６０重量％のメタクリル酸、及び６０〜４０重量％のメタクリル酸メチル又は６０〜４０重量％のアクリル酸エチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１  ００−５５型）のアニオン性（メタ）アクリレート共重合体もまた適している。
【０１０１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌは、５０重量％のメタクリル酸メチルと５０重量％のメタクリル酸の共重合体である。
【０１０２】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１  ００−５５は、５０重量％のアクリル酸エチルと５０重量％のメタクリル酸の共重合体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０Ｄ−５５は、３０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５を含む分散液である。
【０１０３】
２０〜４０重量％のメタクリル酸と８０〜６０重量％のメタクリル酸メチル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ型）のアニオン性（メタ）アクリレート共重合体も適している。
【０１０４】
例えば、１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチル、及び５〜１５重量％のメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ型）からなるアニオン性（メタ）アクリレート共重合体もまた適している。
【０１０５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳは、２５重量％のメタクリル酸メチル、６５重量％のアクリル酸メチル、及び１０重量％のメタクリル酸の共重合体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０  Ｄは、３０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【０１０６】
共重合体は、好ましくは、前述の重量比率の各モノマー、すなわち、メタクリル酸、アクリル酸メチル及びアクリル酸エチルだけから本質的になることが好ましい。
【０１０７】
しかしながら、加えて、本質的性質に障害を引き起こすことなく、０〜１０重量％、例えば１〜５重量％の範囲の少量の、例えばメタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ブチル又はヒドロキシメタクリル酸エチル等の他のビニル性の共重合可能なモノマーも含めることができる。
【０１０８】
共重合体は、ラジカル形成反応開始剤の存在下、及び、場合により、物質中、溶液中、ビーズ重合によって、又はエマルション中における分子量の調節のためのレギュレータの存在下で、連続的又は非連続的なラジカル重合の通常の方法（バッチ法）によって製造することができる。平均分子量Ｍｗ（例えば溶液粘度の測定によって決定される、重量平均）は、例えば、８０，０００〜１，０００，０００（ｇ／モル）の範囲でもよい。水溶性開始剤及び（好ましくはアニオン性の）乳化剤の存在下での水相におけるエマルション重合が好ましい。物質重合の事例では、共重合体は、破砕、押出、粒状化又は熱せん断によって固体形態に加工することができる。
【０１０９】
基本的な難溶性のポリマー
塩基性（メタ）アクリレート又はキトサン等の塩基性ポリマーも使用することができる。適切な市販のポリマーの例は、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、及びジメチルアミノメタクリル酸エチルの共重合体である、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ又はＥＰＯである。
【０１１０】
本発明に従ったナノ多孔性の発泡活性化合物調製物は、加工条件下で分解されていないポリマー溶融物に取り込むことができるすべての生物学的に活性な化合物を、活性化合物として含むことができる。
【０１１１】
適切な活性化合物は、例えば、次のものである：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、アセメタシン、ベクロメタゾン、ベンセラジド、水酸化ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンファー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキソサイクリン、エナラプリル、エンロフロキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグロブルス、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、甘草、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシテトラサイクリン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミン剤及びミネラル、ナイスタチン、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロパフェノン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、リトナビル、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スフェンタニル、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、チアミン、チアプロフェン酸、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン及びゾテピン。
【０１１２】
ビタミンもまた、本発明に従って配合することができる。これらの中でも、Ａ群のビタミン、Ｂ群のビタミン、すなわち、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２及びニコチン酸及びニコチンアミドの他に、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール及びα−リポ酸等のビタミンＢの特性を有する化合物も認識されており、Ｃ群、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、I及びＪ群、Ｋ群及びＰ群のビタミンも知られている。
【０１１３】
植物防疫剤、他の殺生物剤、又は獣医学的物質もまた、活性化合物として可能である。
【０１１４】
本発明による調製物は、水に難溶性の活性化合物の取り込みに適していることが好ましい。「水に難溶性」という用語は、本発明に従って次のように理解されるべきである：本発明によれば「水に難溶性」という用語は、難溶性〜実質的に不溶性の物質を含み、溶解する物質の２０℃における水溶液では、物質１ｇあたり少なくとも１００ｇの水が必要とされることを意味する。実質的に不溶性の物質を用いる場合、物質１ｇあたり少なくとも１０，０００ｇの水が必要とされる。
【０１１５】
さらには、活性化合物調製物は、通常の可塑剤を添加した溶融物において処理することができるマトリクス成分として、デンプン、分解性デンプン、カゼイン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン又はセラックも含む。
【０１１６】
さらには、本発明による調製物は、増量剤、滑剤、離型剤、流動調整剤、可塑剤、着色剤、及び安定剤等の通常の医薬品添加剤を、最大で５０重量％の比率で含みうる。これら及び下記に記載される比率はそれぞれ、調製物の全重量（＝１００％）に対してのものである。
【０１１７】
増量剤としては、例えば、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素及びチタニウムの酸化物、及びラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリスリトール及びその誘導体が挙げられ、その増量剤含量は、０．０２〜５０重量％の範囲であり、好ましくは０．２〜２０重量％の範囲である。
【０１１８】
流動調整剤としては、例えば、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、及びＣ１８−脂肪酸等の長鎖脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、カルナバワックス等のワックス、及びレシチンが挙げられ、その含量は、０．１〜３０重量％の範囲であり、好ましくは０．１〜５重量％の範囲である。
【０１１９】
可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリエチレンプロピレングリコール等の低分子量ポリアルキレンオキシドの他に、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール及びソルビトール等の多価アルコール、及びジエチルスルホコハク酸ナトリウム、グリセリンモノ、ジ、及びトリアセテート及びポリエチレングリコールステアリン酸エステルが挙げられる。ここでは、可塑剤の含量は、約０．５〜１５重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。
【０１２０】
滑剤としては、例えばステアリン酸のアルミニウム又はカルシウム塩、並びにタルク及びケイ素が挙げられ、それらの含量は、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％の範囲である。
【０１２１】
安定剤としては、例えば、光安定剤、酸化防止剤、ラジカル吸収剤、及び微生物の攻撃に対する安定剤が挙げられ、それらの含量は、好ましくは、０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０１２２】
本発明による調製物の製造の目的で、活性化合物成分は、事前にポリマーと混合することができ、その後、押出してもよく、あるいは、噴射剤含有ポリマー溶融物の押出の間に計量されうる。
【０１２３】
調製物中の個別の成分の重量比は、広い制限内で可変である。活性化合物の有効用量及び放出速度に応じて、その含量は活性化合物調製物の０．１〜９０重量％となりうる。ポリマーの含量は１０〜９９．９重量％となりうる。加えて、０〜５０重量％の一つ以上の添加剤も含まれうる。
【０１２４】
発泡剤形は、浮動浮揚性剤形が簡単に得られるように、活性物質透過性の通常コーティングも備えることができる。このような浮揚剤形は、製薬目的、又は獣医学的若しくは農産加工製品、例えば低速沈降性の魚用飼料の製造に使用することができる。
【０１２５】
ポリマーマトリクス中に均一に分散された活性化合物を含む、本発明に従って得られた固体の発泡活性化合物調製物は、非常に急速に溶解し、したがって、活性化合物の急速な放出を可能にする。本発明に従った方法を通じて、簡単にかつ経済的に発泡活性化合物調製物を得ることができる。噴射剤の粘度低下作用に起因して、活性化合物の熱応力への曝露が少なくなるように、噴射剤を使用しない場合よりも著しく低い温度で押出することが可能であることも有利である。
【０１２６】
本発明による調製物では、活性化合物は非晶質の形態で埋め込まれる。非晶質とは、ＤＳＣで測定して、結晶形態で存在する活性化合物が３重量％以下であることを意味する。ＤＳＣの測定は、２０Ｋ／分の加熱速度で遂行される。
【０１２７】
次に、発泡活性化合物調製物は、例えば、ペレット化、粒状化、又は錠剤化等の既知の方法によって、活性化合物の特定の所望形態に成形される。発泡調製物は、例えばミル粉砕によって粉砕され、カプセルに充填されうる。
【実施例】
【０１２８】
冷却後、分析用ミル（ＩＫＡ  Ａ１０）を使用して、３０秒間、発泡サンプルをミル粉砕した。さらなる実験のため、ミル粉砕後、２５０μｍより小さい、ふるいにかけた画分を使用した。
【０１２９】
次の機器及び条件を用いて、ＸＲＤ（Ｘ線回折法）及びＤＳＣ（示差走査熱量測定法）によって、製造したポリマー発泡体の結晶化度又は非晶質性について調査した：
ＸＲＤ
測定器：９点サンプルチェンジャーを備えた回折計Ｄ  ８  Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ／ＡＸＳ社製）
測定タイプ：反射におけるθ−θ配置
角度範囲２θ：２〜８０°
ステップ幅：０．０２°
角度ステップあたりの測定時間：４．８秒
発散スリット：０．４ｍｍオリフィス板を備えたＧｏｅｂｅｌミラー
散乱防止スリット：コリメータ
検出器：Ｓｏｌ−Ｘ検出器
温度：室温
Ｘ線発生部の設定：４０ｋＶ／５０ｍＡ
ＤＳＣ
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＤＳＣ  Ｑ  ２０００
パラメーター：
サンプル重量：約８．５ｍｇ
加熱速度：２０Ｋ／分
【０１３０】
ミル粉砕した発泡体を硬ゼラチンカプセル内に充填した。０．１モルの塩酸中で２時間、ＵＳＰ装置（パドル法）２、３７℃、５０ｒｐｍ（ＢＴＷＳ６００、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ社製）によって活性化合物の放出を遂行した。放出された活性化合物の検出は、紫外分光法（Ｌａｍｄａ−２、パーキンエルマー社製）によって遂行した。難溶性の活性化合物が晶出するのを防ぐために、採取したサンプルをろ過直後にメタノールで希釈した。
【０１３１】
ポリマー１
ポリマー１として、重量比１３／５７／３０のポリエチレングリコール６０００／Ｎ−ビニルカプロラクタム及び酢酸ビニルのグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、ＢＡＳＦ社製）を使用した。Ｋ値は、エタノール中１重量％で測定して、３１〜４１であった。ポリマーのガラス転移温度は、ＤＳＣで決定して７５℃であった。ポリマーは粒状の形態をしていた。
【０１３２】
ポリマー２
ポリマー２として、２５０，０００Ｄの領域の平均分子量Ｍｗを有する、重量比１：１のメタクリル酸／アクリル酸エチルのランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  １００Ｐとして市販されている）を使用した。ポリマーは粒状の形態をしていた。
【０１３３】
（実施例１、本発明による）
本発明に従った次の実施例１では、ポリマー１を使用した。１８０℃で加圧成形したサンプル形態の２００ｍｇのポリマー（直径４．５ｍｍの真ちゅう製プレス金型中、１８０℃及び５０ｋＮの加圧で５分間）を、２．５ｍｌの内部体積を有する加熱可能な縦型スチールオートクレーブ内で、後述する発泡温度に供した。このオートクレーブは、上端に、１／ｍｓの割合で内部圧力を測定する圧力センサを備えていた。圧力及び温度は、コンピューターによって連続的に記録された。
【０１３４】
ここで、発泡温度は、バーストディスク上にポリマーが存在する、オートクレーブの底面に装着したバーストディスクの直接測定した温度として決定されたことに留意されたい。自動式の電動機駆動ポンプ（ジーテック社モデルＣ）を用いて、次に、超臨界状態にある上述の噴射剤を注入し、関連する添加圧力を印加した。温度変動を相殺するため、バーストディスクの安定な平衡状態及び安定な温度が確立されるまで、最初の一時間以内に圧力を再調整した。
【０１３５】
拡散過程を介した噴射剤の取り込みに十分な時間を確保するため、平衡状態が短時間のうちに確立された場合でも、一定条件下で２２時間、サンプルを飽和させた。
【０１３６】
本発明に従って添加され、加熱されたポリマー性成形材料を発泡させるため、次に、バーストディスクの破損圧力が遂行されるまで、数秒にわたり、電動機駆動ポンプを用いて、チャンバ内の超臨界噴射剤の圧力を上昇させた。次いで、センサの圧力データの評価によって、本発明に従った減圧速度を決定した。ここでは、線形の圧力低下と仮定した。発泡実験は、気泡の核生成にとって決定的な飽和圧力を下回ることがさらに急速に生じたと同時に、約２ｍｓのほぼ完全な圧力低下を示した。
【０１３７】
バーストディスク内に形成される穴を通じて圧力チャンバから発生した後、発泡サンプルをスポンジに捕捉し、安定に取り扱うことができ、発泡工程の直後に試験した。
【０１３８】
質量の体積に対する比から計算することによって発泡成形体の密度を決定し、発泡体の少なくとも二箇所における走査電子顕微鏡写真の評価によって平均気泡直径等の気泡のパラメーターを決定した。統計的な評価のため、写真の細部に気泡全体が少なくとも１０個含まれる写真を用いた。
【表１】
2013527291.tif 000002
【０１３９】
２００ｋｇ／ｍ３の平均密度及び１５０ｎｍの平均気泡直径を有する光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性発泡体が得られた。
【０１４０】
（実施例２、本発明による）
本発明に従った次の実施例２でも、ポリマー１を使用した。３０ｇのポリマーを４．５ｇのイトラコナゾール（融点１６６℃）（ポリマー質量に対して１５重量％の添加に対応する）と予め混合し、高圧毛管レオメータ（Ｒｈｅｏｇｒａｐｈ２００３）内で溶融し、プランジャを用いて、１５０℃の温度で静的ミキサー（長さ１８ｍｍのＳｕｌｚｅｒ  ＳＭＸＳ）及び円形のノズルを通じて押出した。
【０１４１】
１８０℃で加圧成形し（直径４．５ｍｍの真ちゅう製プレス金型中、１８０℃及び５０ｋＮの加圧で５分間）、続いて５０℃で２０時間、真空乾燥炉内で乾燥させたサンプル形態をした１５重量％のイトラコナゾールを含む２００ｍｇのポリマー性成形材料を、２．５ｍｌの内部体積を有する特別に調製した加熱可能な縦型スチールオートクレーブ内で、後述する発泡温度に供した。このオートクレーブは、上端に、１／ｍｓの割合で内部圧力を測定する圧力センサを備えている。圧力及び温度をコンピューターで連続的に記録し、次いで評価した。
【０１４２】
ここでは、発泡温度は、その上にポリマーが存在する、下方に位置するバーストディスクの直接測定した温度として決定されたことに留意されたい。自動式の電動機駆動ポンプ（ＳＩＴＥＣ社モデルＣ）を用いて、超臨界状態にある上述の噴射剤を注入し、関連する添加圧力を印加した。温度変動を相殺するため、バーストディスクの安定な平衡状態及び安定な温度が確立されるまで、最初の一時間以内に圧力を再調整した。
【０１４３】
拡散過程を介した噴射剤の取り込みに十分な時間を確保するため、平衡状態が短時間のうちに確立された場合でも、サンプルを一定条件下で２２時間飽和させた。
【０１４４】
本発明に従って添加され、加熱された、１５重量％のイトラコナゾールを含むポリマー性成形材料の発泡のため、次に、バーストディスクの破損圧力が遂行されるまで、数秒間にわたり、電動機駆動ポンプを介して、チャンバ内の超臨界噴射剤の圧力を上昇させた。次いで、センサの圧力データの評価によって、本発明に従った減圧速度を決定した。ここでは、線形の圧力低下と仮定した。発泡実験は、気泡の核生成のための飽和圧力装置を下回ることがさらに急速に生じたと同時に、約２ｍｓのほぼ完全な圧力低下を示した。
【０１４５】
バーストディスク内に形成される穴を通じて圧力チャンバから発生した後、発泡サンプルを元の位置の約５０ｃｍ下のスポンジに捕捉し、安定に取り扱うことができ、発泡工程の直後に試験した。
【０１４６】
質量の体積に対する比から計算することによって発泡成形体の密度を決定し、発泡体の少なくとも二箇所におけるラスター電子顕微鏡写真の評価によって平均気泡直径等の気泡のパラメーターを決定した。統計的な評価のため、写真の細部に気泡全体が少なくとも１０個含まれる写真を用いた。
【表２】
2013527291.tif 000003
【０１４７】
本発明に従ったこの実験では、２２０ｋｇ／ｍ３の平均密度及び１４０ｎｍの平均気泡直径を有する、光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性の発泡体が得られた。
【０１４８】
図１には、両連続的な開放気泡型構造を表した、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真が示されている。
【０１４９】
発泡サンプルをＸＲＤ及びＤＳＣで検査し、非晶質であることが判明した。
【０１５０】
（実施例３、本発明による）
３０ｇのポリマー１を、６ｇのイトラコナゾール（融点１６６℃）（ポリマーの質量に対して、２０重量％の添加）と予め混合し、高圧毛管レオメータ（レオグラフ２００３）中で溶融させ、実施例２と同じように押出した。
【０１５１】
実施例２と同じように、２００ｍｇのポリマー性成形材料を処理し及び発泡した。実施例２に記載されるように特性評価を行った。
【表３】
2013527291.tif 000004
【０１５２】
３２０ｋｇ／ｍ３の平均密度及び１２０ｎｍの平均気泡直径を有する、光学的に均一な、開放気泡の、ナノ多孔性の発泡体が得られた。
【０１５３】
発泡サンプルをＸＲＤ及びＤＳＣで検査し、非晶質であることが判明した。
【０１５４】
（実施例４、本発明による）
３０ｇのポリマー１を６ｇのフェノフィブラート（ポリマーの質量に対して、２０重量％の添加に対応する）と予め混合し、実施例２と同じように押出した。
【０１５５】
実施例２と同じように、２００ｍｇのフェノフィブラート含有ポリマー性成形材料を処理し、発泡させた。実施例２に記載されるように特性評価を行った。
【表４】
2013527291.tif 000005
【０１５６】
本発明に従ったこの実験では、３２０ｋｇ／ｍ３の平均密度及び１３０ｎｍの平均気泡直径を有する、光学的に均一な、開放気泡のナノ多孔性発泡体が得られた。
【０１５７】
発泡サンプルをＸＲＤ及びＤＳＣで検査し、非晶質であることが判明した。
【０１５８】
（実施例５、本発明による）
本発明に従った次の実施例５では、ポリマー２を使用した。３０ｇのポリマーを６ｇのイトラコナゾール（ポリマーの質量に対して、２０重量％の添加に対応）と予め混合し、実施例２と同じように１８０℃の温度で押出した。
【０１５９】
実施例２と同様に、１８０℃で加圧し、続いて真空乾燥炉内で、５０℃で２０時間乾燥させたサンプル形態の、２０重量％のイトラコナゾールを含む２００ｍｇのポリマー性成形材料を発泡させ、特性評価した。
【表５】
2013527291.tif 000006
【０１６０】
本発明に従ったこの実験では、２８０ｋｇ／ｍ３の平均密度及び１００ｎｍの平均気泡直径を有する、光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性の発泡体が得られた。
【０１６１】
発泡サンプルをＸＲＤ及びＤＳＣで検査し、非晶質であることが判明した。
【０１６２】
図２は、両連続的な開放気泡型構造を表す、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真を示している。
【０１６３】
（実施例６、本発明による）
この実施例では、ポリマー性マトリクス中に均一に分散された活性成分を含む固体の発泡活性成分調製物が、連続的な押出法で製造された。
【０１６４】
ポリマー性成形材料の調製物では、２００ｋｇのポリマー１を、標準的な二軸押出機内、１８０℃で、２０重量％のイトラコナゾール（ポリマーの質量に対して）と予め化合させた。活性成分が添加された調製物を、続いて、真空乾燥炉内で２０時間、５０℃で乾燥し、続く発泡工程に使用した。
【０１６５】
発泡工程のステージ１では、活性成分を付加したポリマー性成形材料を溶融し、押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ社製、１８ｍｍ）内で２．５ｋｇ／時間のスループットで均質化した。ポリマー性成形材料の可塑化の直後に、４２ＭＰａ程度の圧力を有する超臨界ＣＯ２を１６０℃の融解温度で成形材料に注入した。この目的で、０．８００ｋｇ／時間程度のＣＯ２の質量流量を設定し、ポリマー及び活性成分の質量に対して、３２重量％程度の添加を与えた（８００ｇ／時間のＣＯ２／２５００ｇ／時間のポリマー＋活性成分）。
【０１６６】
次に、混合及び冷却素子を用いて、添加された成形材料を、ダイより先に約５０℃の温度まで低下させた。溶融ポンプを使用して、噴射剤の注入後に工程部分に沿って、圧力を最低水準の３５．０ＭＰａより上に維持した。
【０１６７】
この圧力下、及びこの全質量流量で、０．３ｍｍの直径及び１．５ｍｍの長さを有する円形のダイを通じて、添加された成形材料を押出することによって、本発明に従って加熱したポリマー性成形材料のための３２０，０００ＭＰａ／秒程度の減圧速度を設定することが可能であった。
【０１６８】
本発明に従った方法による製造物は、３８０ｋｇ／ｍ３の平均密度及び２７０ｎｍの平均気泡直径を有する、連続的に押出された、光学的に均一な、ナノ多孔性の発泡体であった。
【０１６９】
発泡サンプルをＸＲＤ及びＤＳＣで検査し、非晶質であることが判明した。
【０１７０】
図３は、両連続的な開放気泡型構造を表している、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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