(57)【要約】本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害薬として有用な新規ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらを製造および使用する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】
2013505949.tif 000178
［式中：
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され、それぞれ環中に６個以下の員子を有し；
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ３とＲ４は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ４とＲ５は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシからなる群より選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｎ−プロポキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、フェニル、置換フェニル、チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、チアゾール−イル、置換チアゾール−イル、ピラジン−イル、置換ピラジン−イル、ピリジン−イル、および置換ピリジン−イル、シクロヘキシル、および置換シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、２−フルオロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ビフェニル−４−イル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、ｏ−トリル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−カルバモイルフェニル、ピラジン−２−イル、ビフェニル−３−イル、２−シアノフェニル、ピリジン−４−イル、およびピリジン−３−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−フルオロフェニル、３−エチルフェニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、フェニル、置換フェニル、チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、チアゾール−イル、置換チアゾール−イル、ピラジン−イル、置換ピラジン−イル、ピリジン−イル、置換ピリジン−イル、フラン−イル、置換フラン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、置換ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、イミダゾール−イル、置換イミダゾール−イル、ナフタレン−イル、置換ナフタレン−イル、ピロール−イル、置換ピロール−イル、ピラゾール−イル、置換ピラゾール−イル、テトラヒドロフラン−イル、置換テトラヒドロフラン−イル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、および置換シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、フェニル、３−メトキシフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、フラン−３−イル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−フルオロフェニル、４−モルホリノフェニル、４−アミノフェニル、ナフタル−２−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、４−シアノフェニル、ナフタル−３−イル、ナフタル−４−イル、４−アセトアミドフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、メチルフェニルカルバメート、およびナフタレン−２−イル、４−（メタンスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、ピラジン−２−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン；
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３−ジメチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−３−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
３−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−モルホリノフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（ビフェニル−３−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−エトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
１，１’−（２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−フェニレン）ジエタノン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−エトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−エトキシ−４−（２−イミノ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｚ）−２−エトキシ−４−（２−（メチルイミノ）−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホン酸；
（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピラジン−２−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（イソキノリン−６−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（５−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−エチルフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−６−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−フルオロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−エトキシ−６−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピルフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−エトキシ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−シクロペンチル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；および
５−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項８】
ＧＳＮＯＲ阻害薬としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
ＧＳＮＯＲ阻害薬としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩のＳ鏡像異性体の使用。
【請求項１０】
ＧＳＮＯＲ阻害薬としての、請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
療法有効量の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または状態の処置方法であって、療法有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物をその必要がある患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、新規ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらを製造および使用する方法に関する。これらの化合物はＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  化合物、一酸化窒素は、化学式ＮＯをもつガスである。ＮＯは、生体系において知られている幾つかのガス状シグナル伝達分子のひとつであり、種々の生物学的事象の制御に際して重要な役割を果たす。たとえば、内皮はＮＯを使って細動脈壁の周囲平滑筋に弛緩するシグナルを伝達し、その結果として血管を拡張させ、低酸素組織への血流を増加させる。ＮＯは平滑筋増殖、血小板機能、神経伝達を調節するのにも関与し、また宿主防御において役割を果たす。一酸化窒素は反応性が高く、寿命は数秒であるが、膜を通して自由に拡散し、かつ多くの分子標的に結合することができる。これらの属性により、ＮＯは隣接細胞間および細胞内の生物学的事象を制御できる理想的なシグナル伝達分子となる。
【０００３】
[0003]  ＮＯはフリーラジカルガスであり、このため反応性で不安定であり、したがってＮＯはインビボでの寿命が短く、生理的条件下での半減期は３〜５秒である。酸素の存在下で、ＮＯはチオール類と結合してＳ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類と呼ばれる生物学的に重要なクラスの安定なＮＯ付加物を生成することができる。この安定なＮＯプールは生物活性ＮＯの供給源として作用すると仮定されており、したがって、細胞恒常性におけるＮＯの中心的役割を考慮すると健康および疾患においてきわめて重要であると思われる(Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 7674-7677 (1992))。タンパク質ＳＮＯは、心血管系、呼吸系、代謝系、胃腸系、免疫系および中枢神経系において幅広い役割を果たす(Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine Volume 9, Issue 4, April 2003, pages 160-168)。生体系において最も多く研究されているＳＮＯのひとつは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）(Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10957-10961 (1993))、すなわちＮＯシグナル伝達の鍵となる新たな調節因子である；それは有効なニトロソ転移作用物質であり、細胞内で他のＳ−ニトロソ化タンパク質との平衡を維持すると思われるからである(Liu et al., Nature, 410: 490-494 (2001))。ＮＯ−ＳＮＯ連続系列（continuum）におけるこの中心的立場を考慮すると、ＧＳＮＯはＮＯ調節が薬理学的に保証される場合に考慮すべき、療法上有望な標的となる。
【０００４】
[0004]  ＮＯ恒常性および細胞ＳＮＯレベルの鍵となる調節物質としてのＧＳＮＯのこの理解を考慮に入れて、ＧＳＮＯおよびＳＮＯタンパク質の内在産生を調べることに研究が向けられた；これは、一酸化窒素シンセターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生から下流で起きる。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯの濃度の支配、したがって利用可能なＮＯおよびＳＮＯの支配において重要な役割をもつＧＳＮＯの酵素異化作用が次第に理解されるようになった。
【０００５】
[0005]  このＧＳＮＯ異化作用の理解にとって重要なものとして、研究者らは高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）を最近同定した(Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998); Liu et al., (2001))。ＧＳＮＯＲはグルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）(Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551 (New York, John Wiley & Sons, 1989))、およびアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤＨ−５）としても知られる。重要なことに、ＧＳＮＯＲはＧＳＮＯに対して他の基質に対するより大きな活性を示し(Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001)、細菌、植物および動物において重要なタンパク質およびペプチド脱ニトロソ活性を仲介すると思われる。ＧＳＮＯＲは真核細胞において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であると思われる(Liu et al., 2001)。したがって、ＧＳＮＯはＧＳＮＯＲ活性が低いかまたは存在しない生体区画（たとえば、気道ライニング液）に蓄積する可能性がある(Gaston et al., 1993)。
【０００６】
[0006]  ＧＳＮＯＲを欠如する酵母は、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質を蓄積する；これは、ＧＳＮＯがＳＮＯタンパク質と平衡状態で存在することを強く示唆する(Liu et al., 2001)。ＧＳＮＯの、したがってＳＮＯタンパク質の環境レベルに対する厳密な酵素制御は、生理的要求を超えたＮＯが産生されるニトロソ化ストレスに対する防御を含めた多数の生理的および病理的機能にわたってＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが役割を果たしているという可能性を高める。実際にＧＳＮＯは、具体的に、呼吸の駆動(Lipton et al., Nature, 413: 171-174 (2001))から、嚢胞性線維症貫膜調節因子の調節(Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284: 65-70 (2001)、血管緊張、血栓症および血小板機能の調節(de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5): 691-4. (1994); Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106(24): 3057-3062, 2002)、ならびに宿主防御(de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13: 1963-1968 (2003))にまで及ぶ生理的プロセスに関与することが示唆されている。他の研究により、ＧＳＮＯＲは酵母細胞をニトロソ化ストレスに対してインビトロ(Liu et al., 2001)およびインビボ(de Jesus-Berrios et al., 2003)の両方で保護することが見出された。
【０００７】
[0007]  まとめると、データは、生体系においてＧＳＮＯを異化し、結果的に利用可能なＳＮＯおよびＮＯを減少させる酵素Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）について、ＧＳＮＯＲが主要な生理的リガンドであることを示唆する(Liu et al., 2001)、(Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628)、および(Que et al., Science, 2005, 308, (5728): 1618-1621)。したがって、この酵素は局所および全身の生物活性ＮＯの調節において中枢的役割を果たす。ＮＯの生物学的利用能の撹乱は、高血圧症、アテローム性硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症および癌を含めた多数の疾患状態の発病と関連づけられているので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤は一酸化窒素平衡異常と関連する疾患を処置するための候補療法薬である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 7674-7677 (1992)
【非特許文献２】Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine Volume 9, Issue 4, April 2003, pages 160-168
【非特許文献３】Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10957-10961 (1993)
【非特許文献４】Liu et al., Nature, 410: 490-494 (2001)
【非特許文献５】Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998)
【非特許文献６】Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551 (New York, John Wiley & Sons, 1989)
【非特許文献７】Lipton et al., Nature, 413: 171-174 (2001)
【非特許文献８】Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284: 65-70 (2001)
【非特許文献９】de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5): 691-4. (1994)
【非特許文献１０】Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106(24): 3057-3062, 2002
【非特許文献１１】de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13: 1963-1968 (2003)
【非特許文献１２】Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628
【非特許文献１３】Que et al., Science, 2005, 308, (5728): 1618-1621
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
[0008]  現在、当技術分野には、ＮＯ合成の亢進および／またはＮＯ生物活性の亢進に関連する病的状態のための診断薬、予防薬、改善薬および治療薬に対する大きな要望がある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防、改善または反転させるための新規な化合物、組成物および方法に対する著しい要望がある。本発明はこれらの要望を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0009]  本発明は、新規ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン化合物を提供する。これらの化合物はＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（“ＧＳＮＯＲ”）阻害薬として有用である。本発明は、本発明化合物の医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。本発明には、少なくとも１種類の本発明化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物も包含される。
【００１１】
[0010]  本発明の組成物は、いずれか適切な医薬的に許容できる剤形で調製できる。
[0011]  本発明は、その必要がある対象においてＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼを阻害する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグもしくは代謝産物を少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと共に含む、療法有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、あるいはＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
【００１２】
[0012]  本発明は、その必要がある対象においてＮＯドナー療法により改善される障害を処置する方法をも提供する。そのような方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグもしくは代謝産物を少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと共に含む、療法有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、あるいはＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
【００１３】
[0013]  本発明は、その必要がある対象において細胞増殖性障害を処置する方法をも提供する。そのような方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグもしくは代謝産物を少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーと共に含む、療法有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、あるいはＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
【００１４】
[0014]  本発明の方法は、１種類以上の第２の有効薬剤と共に投与することを包含する。そのような投与は逐次であってもよく、または組合わせ組成物においてであってもよい。
【００１５】
[0015]  本明細書に記載するものと類似または均等な方法および材料を本発明の実施または試験に際して使用できるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に述べる公に入手できるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献の全体を援用する。定義を含めて、矛盾する場合は本明細書が支配するであろう。
【００１６】
[0016]  以上の概要および以下の詳細な記載は共に例示および説明であって、特許請求の範囲に記載した組成物および方法の詳細をさらに提供するためのものである。他の目的、利点および新規特徴は以下の詳細な記載から当業者に容易に認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
[0017]  Ａ．発明の大要
[0018]  最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）がホルムアルデヒドグルタチオン付加物であるＳ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することは知られていた。その後、ＧＳＮＯＲは多様な細菌、酵母、植物および動物において同定され、良好に保存されていることが同定された。大腸菌（E. coli）、サッカロミセス-セレビシエ（S. cerevisiae）およびマウスマクロファージに由来するタンパク質は、６０％を超えるアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲ活性（すなわち、要求補因子としてＮＡＤＨが存在する場合にＳ−ニトロソグルタチオンを分解）が、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、ならびにヒトのＨｅＬａ細胞、上皮細胞および単核細胞において検出された。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、National Center for Biotechnology Information (ＮＣＢＩ)データベースから寄託番号Ｍ２９８７２、ＮＭ＿０００６７１で得ることができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、ＮＣＢＩデータベースから寄託番号ＮＭ＿００７４１０で得ることができる。ヌクレオチド配列には開始部位と終止部位に下線が施されている。ＣＤＳはコード配列を表わす。ＳＮＰは一塩基多型を表わす。他の種のものを含めて他の関連ＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、U.S. Patent Application 2005/0014697中にある。
【００１８】
[0019]  本発明によれば、ＧＳＮＯＲはインビボおよびインビトロでＳ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類を代謝し、低質量ＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質ニトロシル化が有毒レベルに達するのを阻止することにより、ＮＯの生物活性を調節する機能をもつことが示された。
【００１９】
[0020]  これに基づけば、この酵素の阻害はＮＯドナー療法が適応されるすべての疾患において生物活性を増強し、病的に増殖する細胞の増殖を阻害し、かつＮＯの生物活性の増強が有益である場合にそれを増強することになる。
【００２０】
[0021]  本発明は、有効なＧＳＮＯＲ阻害薬である医薬を提供する。特に、下記に示す構造（式Ｉ）をもつ置換ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体、またはその医薬的に許容できる塩、立体異性体もしくはプロドラッグが提供される：
【００２１】
【化１】
2013505949.tif 000002
【００２２】
式中：
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され、それぞれ環中に６個以下の員子を有し；
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ３とＲ４は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ４とＲ５は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシからなる群より選択される。
【００２３】
[0022]  これに関して用いる用語“類似体”は、ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン環を保有する式Ｉの化合物と類似の化学構造および機能をもつ化合物を表わす。
[0023]  本発明のあるジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体は、立体配置異性体、幾何異性体および立体配座異性体を含めた多様な異性体の形態で存在する可能性もあり、また多様な互変異性体の形態、特に水素原子の結合点が異なる形態で存在する可能性もある。本明細書中で用いる用語“異性体”は、化合物の互変異性体形態を含めて、化合物のすべての異性体形態を包含するものとする。
【００２４】
[0024]  不斉中心をもつ例示化合物は、種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。ある化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。したがって、本発明はそれらの光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めたその混合物の形態を包含する。
【００２５】
[0025]  示した構造とその構造に与えた名称の間に相異がある場合は示した構造が支配することを留意すべきである。さらに、ある構造または構造の一部の立体化学性をたとえば太線、くさび形の線または破線で指示していない場合、その構造または構造の一部は記述した化合物のすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００２６】
[0026]  Ｂ．Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬
[0027]  １．本発明化合物
[0028]  本発明は、その１観点において式Ｉに示す構造をもつ化合物、またはその医薬的に許容できる塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する：
【００２７】
【化２】
2013505949.tif 000003
【００２８】
式中：
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され、それぞれ環中に６個以下の員子を有し；
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ３とＲ４は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択され；
あるいは、場合によりＲ４とＲ５は一緒になってヘテロサイクルを形成していてもよく；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシからなる群より選択される。
【００２９】
[0029]  本発明のさらに他の観点において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して水素およびメチルからなる群より選択され；Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｎ−プロポキシからなる群より選択され；Ｒ６は、水素である。
【００３０】
[0030]  本発明のさらに他の観点において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して水素およびメチルからなる群より選択され；Ｒ３は、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルスルホンアミド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、およびメチルスルフィニル、イソオキサゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、スルホン酸、およびアセチルからなる群より選択され；Ｒ４は、ヒドロキシ、カルボキシ、およびテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、アセチル、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｎ−プロポキシからなる群より選択され；Ｒ６は、水素である。
【００３１】
[0031]  本発明のさらに他の観点において、Ｘに適切なものには下記が含まれるが、それらに限定されない：フェニル、置換フェニル、チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、チアゾール−イル、置換チアゾール−イル、ピラジン−イル、置換ピラジン−イル、ピリジン−イル、および置換ピリジン−イル、シクロヘキシル、および置換シクロヘキシル。
【００３２】
[0032]  本発明のさらに他の観点において、Ｘに適切なものには下記が含まれるが、それらに限定されない：フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、２−フルオロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ビフェニル−４−イル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、ｏ−トリル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−カルバモイルフェニル、ピラジン−２−イル、ビフェニル−３−イル、２−シアノフェニル、ピリジン−４−イル、およびピリジン−３−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−フルオロフェニル、３−エチルフェニル、およびシクロヘキシル。
【００３３】
[0033]  本発明のさらに他の観点において、Ｙに適切なものには下記が含まれるが、それらに限定されない：フェニル、置換フェニル、チオフェン−イル、置換チオフェン−イル、チアゾール−イル、置換チアゾール−イル、ピラジン−イル、置換ピラジン−イル、ピリジン−イル、置換ピリジン−イル、フラン−イル、置換フラン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、置換ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、イミダゾール−イル、置換イミダゾール−イル、ナフタレン−イル、置換ナフタレン−イル、ピロール−イル、置換ピロール−イル、ピラゾール−イル、置換ピラゾール−イル、テトラヒドロフラン−イル、置換テトラヒドロフラン−イル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、および置換シクロヘキシル。
【００３４】
[0034]  本発明のさらに他の観点において、Ｙに適切なものには下記が含まれるが、それらに限定されない：フェニル、３−メトキシフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、フラン−３−イル、２−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−フルオロフェニル、４−モルホリノフェニル、４−アミノフェニル、ナフタル−２−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、４−シアノフェニル、ナフタル−３−イル、ナフタル−４−イル、４−アセトアミドフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、メチルフェニルカルバメート、およびナフタレン−２−イル、４−（メタンスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−トリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、ピラジン−２−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、およびシクロヘキシル。
【００３５】
[0035]  本発明のさらに他の観点において、式Ｉの適切な化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン；
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３−ジメチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−３−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
３−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−モルホリノフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（ビフェニル−３−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−エトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
１，１’−（２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−フェニレン）ジエタノン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−エトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−エトキシ−４−（２−イミノ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｚ）−２−エトキシ−４−（２−（メチルイミノ）−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホン酸；
（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピラジン−２−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（イソキノリン−６−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（５−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−エチルフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エトキシ−６−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−フルオロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−エトキシ−６−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピルフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−エトキシ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−シクロペンチル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；および
５−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【００３６】
[0036]  式ＩＩに示す構造をもつ化合物、またはその医薬的に許容できる塩、立体異性体もしくはプロドラッグも提供される：
【００３７】
【化３】
2013505949.tif 000004
【００３８】
式中：
Ｘは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され、それぞれ環中に６個以下の員子を有し；
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、および置換ヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮＲ７からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、イソオキサゾール−４−イル、および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシからなる群より選択される。
【００３９】
[0037]  本発明のさらに他の観点において、式Ｉについて節[0029]〜[0034]に記載した本発明のさらに他の観点が式ＩＩにも適用される。
[0038]  本発明のさらに他の観点において、式ＩＩの適切な化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：
４−（３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸；
２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド；および
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズイミドアミド。
【００４０】
[0039]  置換基への結合が環中の２原子を連結する結合を交差するように示された場合、そのような置換基はその環中のいずれの原子に結合していてもよい。置換基を、示した式の化合物の残部にその置換基が結合している原子を指示せずに挙げた場合、そのような置換基はそのような置換基中のいずれの原子により結合していてもよい。置換基および／または可変基の組合わせは許容できるが、ただしそのような組合わせによって安定な化合物が生成する場合のみである。
【００４１】
[0040]  本明細書に記載する化合物は不斉中心をもつ可能性がある。不斉置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離できる。光学活性形態を調製する方法は、ラセミ形態の分割によるか、または光学活性出発物質からの合成によるものなど、当技術分野で周知である。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が本明細書に記載する化合物中に存在する可能性もあり、そのような安定な異性体はすべて本発明に含まれるものとする。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体形態として単離できる。特定の立体化学性または異性体形態を具体的に指示しない限り、ある構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形態がすべて考慮される。提示または記載した化合物の互変異性体もすべて本発明の一部であるとみなされる。
【００４２】
[0041]  別途指示しない限り、そのような不斉性から生じる異性体（たとえば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれると理解すべきである。そのような異性体は、古典的な分離法によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本発明において考察する構造ならびに他の化合物および部分には、そのすべての互変異性体も含まれる。アルケン類は、適切な場合はＥ−またはＺ−幾何異性体のいずれかを含むことができる。
【００４３】
[0042]  ２．代表的化合物
[0043]  実施例１〜１７７には、式Ｉの代表的な新規ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体を挙げる。各化合物を製造するために使用できる合成法は、実施例１７８に記載する中間体を参照して実施例１〜１７７に詳述される。各化合物について支持する質量分析データおよびプロトンＮＭＲデータも実施例１〜１７７に含める。鏡像異性体対について旋光データを入手できる場合はそれを含める。
【００４４】
[0044]  ＧＳＮＯＲ阻害活性を実施例１７９に記載するアッセイ法により測定し、ＩＣ５０値を求めた。実施例１〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１０３、１０５〜１７０、１７２〜１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約＜１００μＭのＩＣ５０をもっていた。実施例１、２、４〜１３、１５〜１７、２０〜２３、２６、２８〜３９、４３〜６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７７〜８１、８３〜８６、９５、１０１〜１０２、１０５〜１１６、１１８〜１２１、１２５〜１３９、１４１〜１４３、１４６〜１４８、１５０〜１５２、１５４〜１５６、１５８〜１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７０、１７２〜１７５、および１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約＜１．０μＭのＩＣ５０をもっていた。実施例１、２、４〜６、９、１３、１５〜１７、２０〜２１、２３、２９、３１〜３９、４３〜５１、５３、５５〜５７、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７８〜７９、８１、８３、１０１〜１０２、１０７〜１０９、１１１、１１３、１１５〜１１６、１１８〜１２１、１２５、１２９〜１３９、１４１〜１４３、１４６、１４８、１５５〜１５６、１５８〜１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７２、１７４、および１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０をもっていた。
【００４５】
[0045]  本発明の特定の態様において、ラセミ混合物がＧＳＮＯＲ阻害活性をもつこと、また分離した鏡像異性体が調製された若干例では、それらの鏡像異性体のうち一方が大部分のＧＳＮＯＲ阻害活性をもち、他方の鏡像異性体はＧＳＮＯＲ阻害薬としての活性が有意に低いことが立証された。たとえば、下記の表１にラセミ体および分離した鏡像異性体ならびにそれらのＩＣ５０データを示す。理論により束縛されるわけではないが、ＧＳＮＯＲ阻害薬の鏡像異性体が分離された場合、有意に良好なＧＳＮＯＲ阻害活性を示すのはＳ立体配置のものであると考えられる。たとえば、実施例２（実施例１の分離した鏡像異性体であって、ＧＳＮＯＲ阻害薬として有意に良好な活性をもつもの）は、ＧＳＮＯＲと共に結晶化した場合にＳ立体配置をもつことがＸ線結晶解析により示された。ＧＳＮＯＲ  ＩＣ５０データについては下記の表１を参照（ＧＳＮＯＲ  ＩＣ５０を求める方法は実施例１７９に詳述される）。
【００４６】
【表１】
2013505949.tif 000005
【００４７】
[0046]  Ｃ．定義
[0047]  本明細書中で用いる用語“約”は当業者に理解されており、それを用いる状況においてある程度異なるであろう。それが用いられる状況を考慮してもこの用語の使用が当業者に明瞭でない場合、“約”はその用語の±１０％までを意味するであろう。
【００４８】
[0048]  用語“アシル”には、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）、またはカルボニル基に直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基が結合したものを含む、化合物および部分が含まれる。
[0049]  本明細書中で用いる用語“アルキル”は、指示した数の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を表わす。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むものとするが、これらに限定されない。アルキル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
[0050]  本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、指示した数の炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を表わす。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例にはエチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、およびイソオクテンが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
[0051]  本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、指示した数の炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を表わす。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例にはアセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチンおよび４−オクチンが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
[0052]  本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、指示した数の炭素原子をもつ−Ｏ−アルキル基を表わす。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基には−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルが含まれる。
【００５２】
[0053]  本明細書中で用いる用語“アミノアルキル”は、アルキル基（一般に１〜６個の炭素原子）においてそのＣ１−Ｃ６アルキル基の１個以上の水素原子が式−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンで置き換えられたものを表わす；ここで、Ｒｃはそれぞれの場合、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。アミノアルキル基の例には−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
[0054]  本明細書中で用いる用語“アリール”は、５〜１４員の単環式、二環式または三環式芳香族環系を表わす。アリール基の例にはフェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、またはアリールヘテロサイクル、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。
【００５４】
[0055]  本明細書中で用いる用語“生物活性”は、１以上の細胞プロセスまたは細胞外プロセスに対する作用（たとえば、結合、シグナル伝達などによるもの）であって、生理学的または病態生理学的プロセスに影響を与える可能性があるものを示す。
【００５５】
[0056]  用語“カルボニル”には、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例にはアルデヒド類、ケトン類、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
[0057]  用語“カルボキシ”または“カルボキシル”は、−ＣＯＯＨ基またはカルボン酸を意味する。
[0058]  用語“Ｃｍ−Ｃｎ”は、“ｍ”個の炭素原子〜“ｎ”個の炭素原子を意味する。たとえば、用語“Ｃ１−Ｃ６”は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６”は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。用語“Ｃ３−Ｃ６”は、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）”を含む。
【００５７】
[0059]  本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”は、３〜１４員、飽和または不飽和、非芳香族の、単環式、二環式または三環式炭化水素環系を表わす。このクラスには、ベンゼン環に縮合したシクロアルキル基が含まれる。代表的シクロアルキル基には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロｐヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、ビシクロ［４．３．１］デカン。シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
[0060]  用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。
[0061]  本明細書中で用いる用語“ハロアルキル”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基においてそのＣ１−Ｃ６アルキル基の１個以上の水素原子が、同一でも異なってもよいハロゲン原子で置き換えられたものを表わす。ハロアルキル基の例にはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
[0062]  用語“ヘテロアルキル”は、それ自体または他の用語との組合わせにおいて、別途記載しない限り、安定な直鎖または分枝鎖アルキルまたはその組合わせであって、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなるものを意味し、その際、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。例には−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。最高２個のヘテロ原子が連続していてもよい；たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３。ヘテロアルキル基を表わすために（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭辞を用いる場合、その炭素数（この例では２〜８）はヘテロ原子も含むものとする。たとえばＣ２−ヘテロアルキル基は、たとえば−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
【００６０】
[0063]  ヘテロアルキル基の定義をさらに説明するために、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であってもよい。たとえば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる１個の酸素をもつＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨなどを含むものとする。
【００６１】
[0064]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”は、５〜１４員の芳香族複素環であって、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子をもち、かつ少なくとも１個の炭素原子を含むものを表わし、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。代表的ヘテロアリールは下記のものである：トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリル。ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
[0065]  本明細書中で用いる用語“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むものとする。
[0066]  本明細書中で用いる用語“ヘテロサイクル（複素環）”は、３〜１４員の環系であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子をもつものを表わし、その際、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよく、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。二環式および三環式環系は、ベンゼン環に縮合したヘテロサイクルまたはヘテロアリールを包含することができる。ヘテロサイクルは、化学的に許容できる場合、ヘテロ原子または炭素原子のいずれによっても結合できる。ヘテロサイクルには前記に定義したヘテロアリールが含まれる。ヘテロサイクルの代表例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニル。ヘテロサイクル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
[0067]  用語“ヘテロシクロアルキル”は、それ自体または他の用語との組合わせにおいて、別途記載しない限り、環状の“ヘテロアルキル”を表わす。さらに、ヘテロ原子はヘテロサイクルが分子の残部に結合している位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
【００６４】
[0068]  本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、指示した数の炭素原子をもつアルキル基においてそのアルキル基の１個以上の水素原子が−ＯＨ基で置き換えられたものを表わす。ヒドロキシアルキル基の例には−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびその分枝形が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
[0069]  用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”には、−ＯＨまたは−Ｏ−をもつ基が含まれる。
[0070]  本明細書中で用いる用語“立体異性体”は、別途指示しない限り、ある化合物の１立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。たとえば、１つのキラル中心をもつ立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まないであろう。２つのキラル中心をもつ立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他の立体異性体類を実質的に含まないであろう。ある態様において、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１立体異性体を約８０重量％より多量およびその化合物の他の立体異性体類を約２０重量％未満、たとえばその化合物の１立体異性体を約９０重量％より多量およびその化合物の他の立体異性体類を約１０重量％未満、またはその化合物の１立体異性体を約９５重量％より多量およびその化合物の他の立体異性体類を約５重量％未満、またはその化合物の１立体異性体を約９７重量％より多量およびその化合物の他の立体異性体類を約３重量％未満含む。
【００６６】
[0071]  本明細書中で用いる“タンパク質”は、“ペプチド”、“ポリペプチド”、または“ペプチドフラグメント”と同義に用いられる。“精製した”タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチドフラグメントは、それからアミノ酸配列が得られる細胞、組織または無細胞源に由来する細胞性物質または他の混入タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学合成する場合は前駆化学物質または他の化学物質を実質的に含まない。
【００６７】
[0072]  本明細書中で用いる“調節する”は、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを上昇または低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を上昇または低下させることを表わすものとする。用語“阻害する”は、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を低下させることを表わすものとする。好ましい態様において、調節または阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類である。
【００６８】
[0073]  本明細書中で用いる用語“一酸化窒素”および“ＮＯ”は、荷電していない一酸化窒素種および荷電した一酸化窒素種を包含し、特にニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）を含む。反応性形態の一酸化窒素は、ガス状一酸化窒素により供給することができる。構造Ｘ−ＮＯｙ；ここで、Ｘは一酸化窒素を放出、送達または伝達する部分であり、一酸化窒素をそれの目標とする作用部位へそれらの目標とする目的について活性な形態で供給するありとあらゆる化合物が含まれ、Ｙは１または２である。
【００６９】
[0074]  本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、動物およびより特別にはヒトに使用するものとして、連邦または州の政府の規制当局により承認されていること、あるいは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に収録されていることを意味する。用語“キャリヤー”は、それと共に療法薬を投与する希釈剤、佐剤、賦形剤、またはビヒクルを表わし、水および油などの無菌液体を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
[0075]  本発明化合物の“医薬的に許容できる塩”または“塩”は、開示した化合物のイオン結合を含む生成物であり、一般に、開示した化合物を酸または塩基と反応させることにより調製され、対象に投与するのに適切なものである。医薬的に許容できる塩には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：下記を含む酸付加塩：塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩；アルカリ金属カチオン、たとえばＬｉ、Ｎａ、Ｋの塩、アルカリ土類金属、たとえばＭｇもしくはＣａの塩、または有機アミン塩。
【００７１】
[0076]  “医薬組成物”は、開示した化合物を対象への投与に適切な形態で含む配合物である。本発明の医薬組成物は、好ましくはそれの目標とする投与経路と適合するように配合される。投与経路の例には、経口、ならびに非経口、たとえば静脈内、皮内、皮下、吸入、経皮、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
[0077]  本明細書中で用いる用語“置換された”は、表示した原子上のいずれか１個以上の水素が、指示した群から選択したもので置き換えられたことを意味する；ただし、その表示した原子の普通の原子価を超えることはなく、その置換によって安定な化合物が生成する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。本明細書中で用いる環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００７３】
[0078]  アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基の置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ”Ｒｄ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２を含む多様な基から、０〜３の範囲の数の選択でき、０、１または２個の置換基をもつ基がその例である。
【００７４】
[0079]  Ｒｄ’、Ｒｄ”およびＲｄ”’は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換アリール、ならびに−ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールを表わす。Ｒｄ’およびＲｄ”が同一窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わせて５−、６−または７−員環を形成していてもよい。たとえば、−ＮＲｄ’Ｒｄ”は１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表わすことができる。
【００７５】
[0080]  一般に、アルキル基またはヘテロアルキル基は０から３個までの置換基をもち、２個以下の置換基をもつ基が本発明の例である。アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていなくてもよく、あるいはモノ置換されていてもよい。ある態様において、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていないであろう。
【００７６】
[0081]  アルキル基またはヘテロアルキル基に対する置換基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ”Ｒｄ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２；ここで、Ｒｄ’、Ｒｄ”およびＲｄ”’は前記に定めたものである。一般的な置換基は下記のものから選択できる：−ＯＲｄ’、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。
【００７７】
[0082]  同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は多様であり、下記のものから選択される：ゼロからその芳香族環系上の開放原子価の総数までの範囲の数の−ハロ、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＳＲｅ’、−Ｒｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ”ＣＯ２Ｒｅ’、−ＮＲｅ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”’ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＳＯ２Ｒｅ’、−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”ＳＯ２Ｒｅ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル。
【００７８】
[0083]  Ｒｅ’、Ｒｅ”およびＲｅ”’は、独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび非置換アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。一般に、アリール基またはヘテロアリール基は０から３個までの置換基をもち、２個以下の置換基をもつ基が本発明の例である。本発明の１態様において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはモノ置換されているであろう。他の態様において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないであろう。
【００７９】
[0084]  本明細書に記載するアリール基またはヘテロアリール基中のアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここで、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０から２までの整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここで、ＪおよびＫは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−または単結合であり、ｒは１から３までの整数である。こうして形成された新たな環の単結合のひとつは、場合により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここで、ｓおよびｔは独立して０から３までの整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’−である。−ＮＲｆ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−中の置換基Ｒｆ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００８０】
[0085]  “安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、そして配合して有効な療法薬にするのに耐えるほど、十分に強靭な化合物を示すものとする。
【００８１】
[0086]  本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、一般に本明細書の記載に従って予防、軽減または治療すべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬に関して“療法有効量”という句は、その処置を必要とする有意数の対象において、そのためにＧＳＮＯＲ阻害薬を投与する特異的な薬理学的応答をもたらす、ＧＳＮＯＲ阻害薬量を意味するものとする。特定の対象に特定の場合に投与するＧＳＮＯＲ阻害薬の療法有効量は、そのような用量が療法有効量であると当業者が考えたとしても、本明細書に記載する状態／疾患の処置に際して必ずしも常に有効ではないことを強調する。
【００８２】
[0087]  用語“生体試料”には血液（たとえば、血清、血漿、または全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛嚢、皮膚、歯、骨、爪、または他の分泌物、体液、組織、もしくは細胞の試料が含まれるが、これらに限定されない。本発明によれば、生体試料中のＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼのレベルは、U.S. Patent Application Publication No. 2005/0014697に記載された方法により測定できる。
【００８３】
[0088]  Ｄ．医薬組成物
[0089]  本発明は、本明細書に記載する少なくとも１種類の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を包含する。適切なキャリヤーは、“Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition,” published by Lippincott Williams & Wilkinsに記載されており、これを本明細書に援用する。本発明による医薬組成物は、本発明化合物ではない有効薬剤を１種類以上含むこともできる。
【００８４】
[0090]  本発明の医薬組成物は本明細書に記載する新規化合物を含むことができ、医薬組成物はＧＳＮＯＲ阻害活性をもつことがこれまで知られていなかった既知化合物を含むことができ、あるいはその組合わせであってもよい。
【００８５】
[0091]  本発明の化合物は、いずれかの医薬的に許容できる剤形で使用でき、それには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：注射用剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥配合物、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、制御放出配合物、即時融解性配合物、遅延放出配合物、持続放出配合物、パルス放出配合物、即時放出と制御放出の混合型配合物など。具体的には、本明細書に記載する化合物は、下記のように配合することができる：（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、くも膜下、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、槽内（intracisternal）、膣内、腹腔内、局所（local）、口内、鼻、および表面（topical）投与からなる群より選択される投与のために；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サッシェ剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に；（ｃ）凍結乾燥配合物、乾燥粉末、即時融解性配合物、制御放出配合物、遅延放出配合物、持続放出配合物、パルス放出配合物、即時放出と制御放出の混合型配合物からなる群から選択される剤形に；または（ｄ）そのいずれかの組合わせ。
【００８６】
[0092]  呼吸器感染症には、高い局所濃度を達成するために吸入用配合物を使用できる。吸入に適切な配合物には、罹病患者に上下気道細菌感染症を処置するためにインヘラーまたはネブライザーにより気管支内腔または鼻腔内へ分配できる乾燥粉末、またはエアゾール化もしくは気化した溶液、分散液もしくは懸濁液が含まれる。
【００８７】
[0093]  非経口、皮内または皮下投与に使用する液剤または懸濁液剤は、下記成分のうち１種類以上を含むことができる：（１）無菌希釈剤、たとえば注射用水、塩類溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；（２）抗細菌剤、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；（３）抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；（４）キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸；（５）緩衝剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および（５）張性を調整するための作用剤、たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整できる。非経口製剤はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多数回用バイアルに収容することができる。
【００８８】
[0094]  注射に適切な医薬組成物は、無菌の液剤（水溶性である場合）または分散液剤、および無菌の液剤または分散液剤を即時調合するための無菌散剤を含むことができる。静脈内投与について、適切なキャリヤーには生理食塩水、殺菌水、Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.)、またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合、組成物は無菌でなければならず、かつ易注射性があるほど流体であるべきである。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。
【００８９】
[0095]  キャリヤーは溶剤または分散媒であってもよく、これにはたとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒度の維持により、また界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の阻止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合、等張化剤、たとえば糖類、ポリアルコール類、たとえばマニトールまたはソルビトール、および無機塩類、たとえば塩化ナトリウムを組成物に含有させることが好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含有させることによってもたらすことができる。
【００９０】
[0096]  無菌注射液剤は、必要量の有効薬剤を、必要に応じて前記に挙げた成分のうち１種類または組合わせと共に、適切な溶剤中に含有させ、続いて濾過殺菌することにより調製できる。一般に、分散液剤は少なくとも１種類の本発明化合物を、基本的分散媒および他のいずれかの必要成分を含有する無菌ビヒクルに含有させることにより調製できる。無菌注射液剤を調製するための無菌散剤の場合、調製法の例には真空乾燥および凍結乾燥が含まれ、これらは両方とも、本発明化合物と希望するいずれかの追加成分を合わせた粉末を、予め無菌濾過したその溶液から生成する。
【００９１】
[0097]  経口組成物は一般に不活性希釈剤または食用キャリヤーを含有する。それらはたとえばゼラチンカプセルに収容されていてもよく、あるいは圧縮して錠剤になっていてもよい。経口による療法投与の目的で、本発明の化合物に賦形剤を含有させ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物はマウスウォッシュとして用いるために流体キャリヤーを用いて調製することもでき、その場合、流体キャリヤー中の化合物を口内適用し、すばやく動かし、吐き出すかまたは飲み込む。医薬的に適合性の結合剤、および／または佐剤を組成物の一部として含有させることができる。
【００９２】
[0098]  吸入による投与のためには、化合物は、適切な噴射剤、たとえば二酸化炭素などのガスを収容した加圧容器もしくはディスペンサーからのエアゾールスプレー、噴霧化流体、または適切な器具からの乾燥粉末の形態で送達される。経粘膜または経皮投与のためには、透過すべきバリヤーに適した浸透剤を配合物中に用いる。そのような浸透剤は当技術分野で一般に知られており、たとえば経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは坐剤の使用により達成できる。経皮投与のためには、当技術分野で一般に知られるように、有効薬剤を軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤中に配合する。薬剤を直腸送達のための坐剤（たとえば、一般的な坐剤基剤、たとえばカカオ脂および他のグリセリドを含む）または停留浣腸剤の形態で調製することもできる。
【００９３】
[0099]  １態様において、本発明の組成物は身体からの急速排除に対して保護するキャリヤーを用いて調製される。たとえば、制御放出配合物を使用でき、これには埋込み剤およびマイクロカプセル封入した送達システムが含まれる。生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばエチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用できる。そのような配合物を調製するための方法は当業者に自明であろう。
【００９４】
[00100]  リポソーム懸濁液（罹患細胞をターゲティングするリポソームをウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に含有）も医薬的に許容できるキャリヤーとして使用できる。これらは、たとえばU.S. Pat. No. 4,522,811に記載される当業者に既知の方法に従って調製できる。
【００９５】
[00101]  さらに、本発明化合物の懸濁液剤は、適宜な油性の注射用懸濁液剤として調製できる。適切な親油性の溶剤またはビヒクルには、脂肪油、たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームが含まれる。脂質ではないポリカチオン性アミノポリマーも送達に使用できる。場合により懸濁液剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度液剤の調製を可能にする作用剤を含有してもよい。
【００９６】
[00102]  投与しやすさおよび用量の均一性のために、単位剤形の経口または非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書中で用いる単位剤形とは、処置される対象に対する単位量として適した物理的に別個の単位を表わす；各単位は、希望する療法効果を生じるように計算された前決定量の本発明化合物を、必要な医薬用キャリヤーと共に含有する。本発明の単位剤形についての詳細は、本発明化合物の独自の特徴、および達成すべき特定の療法効果、および個体の処置のためにその有効薬剤を配合する技術に固有の制限により支配され、それらに直接依存する。
【００９７】
[00103]  少なくとも１種類の本発明化合物を含む本発明による医薬組成物は、１種類以上の医薬賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例には結合剤、増量剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような賦形剤は当技術分野で既知である。賦形剤の例には下記のものが含まれる：（１）結合剤：これには各種セルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、たとえば Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102、ケイ化微結晶性セルロース(ProSolv SMCC(商標))、トラガントゴムおよびゼラチンが含まれる；（２）増量剤、たとえば各種デンプン、乳糖、乳糖・１水和物、および乳糖無水物；（３）崩壊剤、たとえばアルギン酸、Primogel、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、および化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロス−ポビドン（cross-povidone）、グリコール酸デンプンナトリウム、およびその混合物；（４）滑沢剤：これには、圧縮される粉末の流動性に作用する下記を含めた物質が含まれる：ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、たとえばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲル；（５）流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；（６）保存剤、たとえばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびそれの塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、たとえばブチルパラベン、アルコール類、たとえばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール系化合物、たとえばフェノール、または第四級化合物、たとえば塩化ベンザルコニウム；（７）希釈剤、たとえば医薬的に許容できる不活性増量剤、たとえば微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または以上のいずれかの混合物；希釈剤の例には下記のものが含まれる：微結晶性セルロース、たとえばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102；乳糖、たとえば乳糖・１水和物、乳糖無水物、およびPharmatose(登録商標)DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、たとえばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；およびブドウ糖；（８）甘味剤：これには天然または人工の甘味剤、たとえばショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸塩、アスパルテーム、およびアセスルフェーム（acesulfame）が含まれる；（９）着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、バブルガムフレーバー、果実フレーバーなど；ならびに（１０）発泡剤：これには発泡剤対、たとえば有機酸とカーボネートまたはビカーボネート。適切な有機酸には、たとえばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸塩が含まれる。適切なカーボネートおよびビカーボネートには、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。���るいは、発泡剤対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。
【００９８】
[00104]  Ｅ．本発明の組成物を含むキット
[00105]  本発明は、本発明の組成物を含むキットをも包含する。そのようなキットは、たとえば（１）少なくとも１種類の本発明化合物；および（２）少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、たとえば溶剤または溶液を含むことができる。追加のキット構成要素を場合により含むことができる：たとえば（１）本明細書中に定めるいずれかの医薬的に許容できる賦形剤、たとえば安定剤、緩衝剤など；（２）キット構成要素を保持および／または混合するための少なくとも１つの容器、バイアルまたはこれらに類する器具；ならびに（３）送達器具、たとえばインヘラー、ネブライザー、注射器など。
【００９９】
[00106]  Ｆ．本発明の化合物を製造するための方法
[00107]  本発明の化合物は、既知の合成法を用いて、または既知の合成法の改変によって、容易に合成できる。当業者に容易に認識されるように、以下に記載する方法によって多様な置換基をもつジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを合成できる。合成法の例を後記の実施例に記載する。
【０１００】
[00108]  必要であれば、当技術分野で既知のルーティンな方法によってそれ以上の精製ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの分離を達成できる。たとえば、ある化合物の鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣおよび関連のクロマトグラフィー法の使用によって達成できる。ジアステレオマーも同様に分離できる。しかし、ある例では、ジアステレオマーを物理的に、たとえば制御された沈殿法または結晶化法によって簡単に分離できる。
【０１０１】
[00109]  本発明の方法は、本明細書に記載するように実施する場合、当技術分野でルーティンに得られる温度で好都合に実施できる。１態様において、本方法は約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施される。他の態様において、温度は約４０℃〜約１００℃の範囲である。さらに他の態様において、温度は約５０℃〜約９５℃の範囲である。
【０１０２】
[00110]  塩基を必要とする合成工程は、いずれか好都合な有機塩基または無機塩基を用いて実施される。一般に、塩基は求核性ではない。たとえば１態様において、塩基はカーボネート、ホスフェート、水酸化物、アルコキシド、ジシラザン類の塩、および第三級アミンから選択される。
【０１０３】
[00111]  本発明の方法は、本明細書に記載するように実施する場合、反応体の性質および量ならびに反応温度に応じて数分後ないし数時間後に実質的に完了させることができる。反応が実質的に完了した時点の判定は、当技術分野で既知の常法、たとえばＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、および１Ｈ  ＮＭＲによって好都合に評価できる。
【０１０４】
[00112]  Ｇ．処置方法
[00113]  本発明は、１種類以上の開示化合物の使用により病的状態を阻止または治療する（たとえば、その１以上の症状を軽減する）方法を包含する。本方法は、療法有効量の本発明化合物を必要な患者に投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法にも使用できる。
【０１０５】
[00114]  本発明による処置方法に使用する本発明化合物は、下記のものであってよい：（１）本明細書に記載する新規化合物、またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグ、もしくはその代謝産物；（２）本発明以前に知られていたが、その化合物がＧＳＮＯＲ阻害薬であることは知られていなかった化合物、またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグ、もしくはその代謝産物；（３）本発明以前に知られており、かつその化合物がＧＳＮＯＲ阻害薬であることが知られていたが、その化合物が本明細書に記載する方法に有用なことは知られていなかった化合物、またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグ、もしくはその代謝産物。
【０１０６】
[00115]  患者は、ネコ、イヌ、ウマ、ブタおよびウシを含めたいずれかの飼育動物、家畜または野生動物（これらに限定されない）、ならびに好ましくはヒト患者であってもよい。本明細書中で用いる用語、患者と対象は、互換性をもって使用できる。
【０１０７】
[00116]  本明細書中で用いる“処置する”は、疾患、状態または障害に対処する目的で患者を管理およびケアすることを表わし、症状もしくは合併症の発生を阻止するために、症状もしくは合併症を軽減するために、または疾患、状態もしくは障害を排除するために、本発明の化合物を投与することを含む。より具体的には、“処置する”は、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症状もしくは影響、疾患の進行、疾患の原因因子（たとえば、細菌またはウイルス）、または他の異常な状態を、反転、減弱、軽減、最小化、抑制または停止することを含む。症状および／または病理が改善される限り、処置を継続する。
【０１０８】
[00117]  一般に、投与量、すなわち療法有効量は、１日当たり、１μｇから１０ｇ／ｋｇまでの範囲、しばしば１０μｇから１ｇ／ｋｇまで、または１０μｇから１００ｍｇ／ｋｇ（処置される対象の体重）までの範囲である。
【０１０９】
[00118]  Ｈ．ＧＳＮＯＲ用途
[00119]  有害なほど高いレベルのＧＳＮＯＲまたはＧＳＮＯＲ活性をもつ対象において、たとえばＧＳＮＯＲ機能を撹乱もしくはダウンレギュレートするか、またはＧＳＮＯＲレベルを低下させる、１種類以上の開示化合物を投与することにより、調節を達成できる。これらの化合物を、他のＧＳＮＯＲ阻害薬、たとえば抗ＧＳＮＯＲ抗体もしくは抗体フラグメント、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、または小分子、または他の阻害薬（単独、または本明細書に詳述する他の薬剤と組み合わせたもの）と共に投与してもよい。
【０１１０】
[00120]  本発明は、ＮＯドナー療法により改善される障害に罹患している対象を処置する方法を提供する。そのような方法は、対象に療法有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を投与することを含む。
【０１１１】
[00121]  障害には下記のものを含めることができる：低酸素症に関連する肺障害、および／または肺や気道の平滑筋収縮、および／または肺の感染症、および／または肺の炎症、および／または肺の傷害（たとえば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）；心血管疾患および心疾患（たとえば、高血圧症、虚血性冠動脈症候群、アテローム性硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（たとえば、冠動脈疾患）；血栓症が起きるリスクのある障害；再狭窄が起きるリスクのある障害；炎症性疾患（たとえば、エイズ関連認知症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および乾癬）；機能性腸障害（たとえば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシスが起きるリスクのある疾患（たとえば、心不全、アテローム性硬化症、変性性神経障害、関節炎および肝傷害（虚血性またはアルコール性））；インポテンス；睡眠無呼吸；糖尿病性創傷の治癒；皮膚感染症；乾癬の処置；異常な食欲に応答した摂食により起きる肥満症；発作；再潅流傷害（たとえば、心臓もしくは肺の外傷性筋傷害、または圧挫損傷）；ならびに心臓または脳を後続の虚血事象に対してＮＯ保護のために前調整することが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば、不安、うつ病、精神病、および統合失調症）；ならびに細菌により起きる感染症（特に、たとえば結核、クロストリジウム−ディフィシレ（c. difficile）感染症）。
【０１１２】
[00122]  １態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。ＮＯドナーは一酸化窒素または関連の酸化還元種を供与し、より一般的には一酸化窒素の生物活性、すなわち一酸化窒素について同定されている活性、たとえば血管弛緩、または受容体タンパク質、たとえばｒａｓタンパク質、アドレナリン受容体、ＮＦκＢの刺激もしくは阻害をもたらす。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソおよびＮ−ニトロソ化合物ならびにそのニトロ誘導体および金属ＮＯ錯体を含めた本発明に有用なＮＯドナー（他のＮＯ生物活性産生化合物も除外されない）は、“Methods in Nitric Oxide Research”, Feelisch et al. eds., pages 71-115 (J. S., John Wiley & Sons, New York, 1996)に記載されており、これを本明細書に援用する。本発明に有用なＮＯドナーであってニトロソが第三級炭素に結合したＣ−ニトロソ化合物には、U.S. Pat. No. 6,359,182およびWO 02/34705に記載されたものが含まれる。Ｓ−ニトロソチオール類を含めて本発明に有用なＳ−ニトロソ化合物の例には、たとえばＳ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインおよびそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−デルタ−チオ−Ｌ−ロイシン、およびＳ−ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のＮＯドナーの例は、ニトロプルシドナトリウム（ニプリド（nipride））、亜硝酸エチル、イソソルビド（isosorbide）、ニトログリセリン、SIN 1、すなわちモルシドミン（molsidomine）、フロキサミン（furoxamine）類、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロサミン）、およびＮＯで飽和したペルフルオロカーボン類、または疎水性ＮＯドナーである。
【０１１３】
[00123]  ＧＳＮＯＲ阻害薬とアモルジピン（amlodipine）のＲ（＋）鏡像異性体、すなわち既知のＮＯ放出剤(Zhang X.P at al. 2002 J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214)との組合わせも、本発明の態様である。
【０１１４】
[00124]  本発明は、病的に増殖する細胞に罹患している対象を処置する方法であって、その対象に療法有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を投与することを含む方法をも提供する。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、前記に定めた化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせたものである。症状および／または病理が改善される限り、処置を継続する。
【０１１５】
[00125]  他の態様において、病的に増殖する細胞は病的に増殖する微生物であってもよい。関与する微生物は、微生物をニトロソ化ストレスから保護するＧＳＮＯＲを発現するもの、または微生物に感染した宿主細胞がこの酵素を発現し、これにより微生物をニトロソ化ストレスから保護するものであってもよい。用語“病的に増殖する微生物”は、本明細書中で病的微生物を意味するために用いられ、これには病的細菌、病的ウイルス、病的クラミジア（Chlamydia）、病的原虫、病的リケッチア（Rickettsia）、病的真菌、および病的マイコプラズマ（mycoplasmata）が含まれるが、これらに限定されない。適用できる微生物に関するこれ以上の詳細は、U.S. Pat. No. 6,057,367, column 11および12に述べられている。用語“病的微生物に感染した宿主細胞”には、病的ウイルスに感染した哺乳動物細胞だけでなく、細胞内に細菌または原虫を含む哺乳動物細胞、たとえば結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、らい菌（Mycobacterium leper）(らい病）、またはチフス菌（Salmonella typhi）（腸チフス熱）を含むマクロファージも含まれる。
【０１１６】
[00126]  他の態様において、病的に増殖する細胞は病的寄生虫であってもよい。用語“病的寄生虫”は、本明細書中で病的線虫、病的吸虫および病的条虫を表わすために用いられる。適用できる寄生虫に関するこれ以上の詳細は、U.S. Pat. No. 6,057,367, column 12に述べられている。
【０１１７】
[00127]  他の態様において、病的に増殖する細胞は病的に増殖する哺乳動物細胞であってもよい。本明細書中で用いる用語“病的に増殖する哺乳動物細胞”は、その哺乳動物においてサイズまたは数が増大し、このため哺乳動物またはそれの臓器に有害な影響を引き起こす哺乳動物細胞を意味する。その用語には、たとえば病的に増殖または拡大する細胞であって再狭窄を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって良性前立腺肥大を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって心筋肥厚を引き起こすもの、および炎症部位で増殖する細胞、たとえば関節炎における滑膜細胞、または細胞増殖性障害に関連する細胞が含まれる。
【０１１８】
[00128]  本明細書中で用いる用語“細胞増殖性障害”は、細胞の無調節な増殖および／または異常な増殖が望ましくない状態または疾患の発症をもたらす可能性のある状態を表わす；それは癌性、または非癌性、たとえば乾癬性の状態であってもよい。本明細書中で用いる用語“乾癬性状態”は、ケラチノサイト過増殖、炎症細胞浸潤、およびサイトカイン変化を伴う障害を表わす。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であってもよい。癌は原発癌もしくは転移癌、または両方であってもよい。
【０１１９】
[00129]  本明細書中で用いる用語“癌”には、充実性腫瘍、たとえば肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに血液学的腫瘍および／または悪性疾患、たとえば白血病、小児の白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚に由来するリンパ腫、急性および慢性白血病、たとえば急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ性新生物、ならびにエイズ関連の癌が含まれる。
【０１２０】
[00130]  乾癬状態のほかに、本発明の組成物を用いて処置できる増殖性疾患のタイプは、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑（nevi）病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の異形成塊などである。１態様において、増殖性疾患には異形成およびこれに類する障害が含まれる。
【０１２１】
[00131]  １態様において、癌の処置は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織もしくは臓器における転移病変の減少、患者の生存率の改善、または患者の生活の質の改善、あるいは以上のうち少なくとも２つを含む。
【０１２２】
[00132]  他の態様において、細胞増殖性障害の処置は、細胞増殖速度の低下、増殖性細胞の割合の低下、細胞増殖の領域もしくは区域のサイズの縮小、または異常な外観もしくは形態をもつ細胞の数もしくは割合の低下、あるいは以上のうち少なくとも２つを含む。
【０１２３】
[00133]  さらに他の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグ、もしくはその代謝産物を、第２の化学療法薬と組み合わせて投与することができる。さらに他の態様において、第２の化学療法薬は下記のものからなる群より選択される：タモキシフェン（tamoxifen）、ラロキシフェン（raloxifene）、アナストロゾール（anastrozole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、パクリタキセル（paclitaxel）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ロバスタチン（lovastatin）、ミノシン（minosine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、araC、５−フルオロウラシル、メトトレキセート（methotrexate）、ドセタキセル（docetaxel）、ゴセレリン（goserelin）、ビンクリスチン（vincristin）、ビンブラスチン（vinblastin）、ノコダゾール（nocodazole）、テニポシド（teniposide）、エトポシド（etoposide）、エポチロン（epothilone）、ナベルビン（navelbine）、カムプトテシン（camptothecin）、ダウノニビシン（daunonibicin）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、アムサクリン（amsacrine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、イマチニブ（imatanib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、エルロチニブ（erlotinib）、ソラフェニブ（sorafenib）、リンゴ酸スニチニブ（sunitinib malate）、トラスツヅマブ（trastuzumab）、リツキシマブ（rituximab）、セツキシマブ（cetuximab）、およびベバシズマブ（bevacizumab）。
【０１２４】
[00134]  １態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、そのプロドラッグ、もしくはその代謝産物は、ニトロソ化ストレスまたは酸化的ストレスを付与する薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬との併用療法において、選択的に酸化的ストレスを付与して病的に増殖する細胞の増殖を阻害するための薬剤、ならびにその投与量および投与経路には、U.S. Pat. No. 6,057,367に開示されるものが含まれ、これを本明細書に援用する。本発明のＧＳ−ＦＤＨ阻害薬との併用療法において、酸化的ストレスを付与するための補助薬（すなわち、ＧＳＳＧ（酸化型グルタチオン）対ＧＳＨ（グルタチオン）比、またはＮＡＤ（Ｐ）対ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ比を高めるか、あるいはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）には、たとえば標準的投与経路による標準的投与量の、Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシイミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害薬（たとえば、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害薬または脱共役剤、ならびに反応性酸素種（reactive oxygen species、ＲＯＳ）を増加させる薬剤、たとえばアドリアマイシン（adriamycin）が含まれる。
【０１２５】
[00135]  ＧＳＮＯＲ阻害薬は、ホスホジエステラーゼ阻害薬（たとえば、ロリプラム（rolipram）、シロミラスト（cilomilast）、ロフルミラスト（roflumilast）、Viagra(登録商標)（クエン酸シルデナフィル(sildenifil citrate)）、Cialis(登録商標)（タダラフィル(tadalafil)）、Levitra(登録商標)（バルデニフィル(vardenifil)）など)、β-アゴニスト、ステロイド、またはロイコトリエンアンタゴニスト(LTD-4)とも共投与できる。当業者は、改善すべき障害に応じて適切な療法有効量を容易に決定できる。
【０１２６】
[00136]  ＧＳＮＯＲ阻害薬は、β-アドレナリンシグナル伝達を改善するための手段として使用できる。特に、ＧＳＮＯＲ阻害薬を単独でまたはβ-アゴニストと組み合わせて用いて、心不全、または他の血管障害、たとえば高血圧症、および喘息に対して処置または保護することができる。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、Ｇｓ  Ｇ−タンパク質を増強して平滑筋弛緩をもたらすことによって（たとえば、気道および血管）、またＧｑ  Ｇ−タンパク質を減弱させることにより平滑筋収縮を阻止することによって（たとえば、気道および血管において）、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を調節するためにも使用できる。
【０１２７】
[00137]  ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患している対象を処置するための療法有効量は、インビボでＧＳＮＯＲを阻害し、これによりその障害に関連するリスクに対して処置または保護する障害を改善させる量である。たとえば、喘息については、療法有効量は気管支の拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症については、療法有効量は気道閉塞の改善に有効な量であり；ＡＲＤＳについては、療法有効量は低酸素症の改善に有効な量であり；心疾患については、療法有効量はアンギナの緩和または血管新生の誘発に有効な量であり；高血圧症については、療法有効量は血圧の降下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害については、療法量は血流の増加に有効な量であり；アテローム性硬化症については、療法有効量は内皮機能障害の反転に有効な量であり；緑内障については、療法量は眼内圧の降下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患については、療法有効量は血管新生の阻害に有効な量であり；血栓症発生のリスクがある障害については、療法有効量は血栓形成の阻止に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害については、療法有効量は再狭窄の阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患については、療法有効量は炎症の軽減に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害については、療法有効量はアポトーシスの阻止に有効な量であり；インポテンスについては、療法有効量は勃起の達成または持続に有効な量であり；肥満症については、療法有効量は満腹感を生じるのに有効な量であり；発作については、療法有効量は血流の増加またはＴＩＡの保護に有効な量であり；再潅流傷害については、療法有効量は機能の増強に有効な量であり；心臓および脳の前調整については、療法有効量は、たとえばトリポニンまたはＣＰＫにより測定した細胞保護に有効な量である。
【０１２８】
[00138]  病的に増殖する細胞に罹患している対象を処置するための療法有効量とは、インビボでＧＳＮＯＲを阻害する量を意味し、これは抗増殖有効量である。本明細書中で用いる抗増殖有効量とは、増殖速度を少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、または少なくとも約１％、低下させる量を意味する。
【０１２９】
[00139]  Ｉ．器具における使用
[00140]  本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、そのような化合物の存在が有益である状況において種々の器具に適用することができる。そのような器具は、いずれかのデバイスまたは容器、たとえば埋め込み可能なデバイスであり、その際、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントを患者に埋め込む前にコートすることができる。本発明の化合物をインビトロアッセイの目的で、または細胞培養のために、種々の器具に適用することもできる。
【０１３０】
[00141]  本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、本発明の化合物に対する結合パートナー、たとえば抗体、天然リガンドなどの開発、単離または精製のための作用剤として用いることもできる。当業者は、本発明の化合物に関連する用途を容易に判断できる。
【実施例】
【０１３１】
[00142]  以下の実施例は本発明を説明するために示される。ただし、本発明はこれらの実施例に記載した特定の条件または詳細事項に限定されるべきではないことを理解すべきである。明細書全体を通して、米国特許を含めて公に入手できるあらゆる文書を具体的に援用する。
【０１３２】
[00143]  実施例１〜１７７に、ＧＳＮＯＲ阻害薬として有用な本発明の式Ｉの代表的な新規ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体を挙げる。各化合物を製造するために使用できる合成法を実施例１〜１７７に詳述する。対応する中間体を実施例１７８に詳述する。
【０１３３】
[00144]  ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン類似体を製造するための一般的スキームをここに示す。
【０１３４】
【化４】
2013505949.tif 000006
【０１３５】
[00145]  二環式エタノン（Ａ）とアルデヒド（Ｂ）および尿素（またはチオ尿素もしくはグアニジン）（Ｃ）を、濃ＨＣｌを含むＥｔＯＨ中で混和する。反応物を１〜５日間還流させる。一般に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）または逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、目的とするジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン化合物（Ｄ）が得られる。場合によっては上記の二環式エタノンまたはアルデヒドは市販されていない。これらの場合、中間体の合成法を実施例１７８に記載する。各化合物について支持する質量分析データおよびプロトンＮＭＲデータも実施例１〜１７７に含める。鏡像異性体対について旋光度データが得られる場合にはそれを含める。
【０１３６】
実施例１：化合物１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化５】
2013505949.tif 000007
【０１３８】
[00146]  化合物１，２−ジフェニルエタノン（５５７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、および尿素（４２７ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．２４ｍＬ）を添加し、その反応混合物を還流状態で３日間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が使い切られたことを示した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、化合物１が黄色固体として得られた（５００ｍｇ，収率：４９．０％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 6H), 6.95-7.05 (m, 3H), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 432.2 [M+1]+。
【０１３９】
実施例２：化合物２、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１の単一の鏡像異性体）：
[00147]  １．６ｇの化合物１（ラセミ）を、キラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＯＤ−１０ＵＭ、２５０＊２０ｍｍ、１０ＵＭ、移動相：超臨界流体ＣＯ２＝５０：５０、７０ｍＬ／分、検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物２として得られた（５００ｍｇ、分離収率６２．５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 6H), 7.02-7.06 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 3H); MS (ESI): m/z 432.1 [M+1]+; [α]20D = -0.128 (c = 0.0103 g/mL, MeOH)。
【０１４０】
実施例３：化合物３、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１の単一の鏡像異性体）
[00148]  １．６ｇの化合物１（ラセミ）をキラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＯＤ−１０ＵＭ、２５０＊２０ｍｍ、１０ＵＭ、移動相：超臨界流体ＣＯ２＝５０：５０、７０ｍＬ／分、検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その二番目のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物３（５００ｍｇ、分離収率６２．５％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 6H), 7.02-7.06 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 3H); MS (ESI): m/z 432.1 [M+1]+; [α]20D = +0.134 (c = 0.01047 g /mL, MeOH)。
【０１４１】
実施例４：化合物４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４２】
【化６】
2013505949.tif 000008
【０１４３】
[00149]  １−フェニル−２−（チオフェン−２−イル）エタノン（中間体１、全ての中間体の合成に関して実施例１７８を参照）（２００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、および尿素（１７５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約５０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４が黄色固体として得られた（２７ｍｇ，収率６．２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.2 [M+1]+。
【０１４４】
実施例５：化合物５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化７】
2013505949.tif 000009
【０１４６】
[00150]  １−フェニル−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体２）（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および尿素（９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約５０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５が黄色固体として得られた（５１ｍｇ，収率２４．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.16 (s,1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.1 [M+1]+。
【０１４７】
実施例６：化合物６、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５の単一の鏡像異性体）
[00151]  化合物５（ラセミ）の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＤ−５ＵＭ、１５０＊３００ｍｍ、５ＵＭ、移動相：超臨界流体ＣＯ２：ＩＰＡ（０．２５％ＤＥＡ）＝７０：３０、６０ｍＬ／分、検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物６として得られた（２３５ｍｇ，収率１０．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.16 (s,1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.1 [M+1]+; [α]20D = -0.606 (c = 0.0095 g/mL , MeOH)。
【０１４８】
実施例７：化合物７、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５の単一の鏡像異性体）
[00152]  化合物５（ラセミ）の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＤ−５ＵＭ、１５０＊３００ｍｍ、５ＵＭ、移動相：超臨界流体ＣＯ２：ＩＰＡ（０．２５％ＤＥＡ）＝７０：３０、６０ｍＬ／分、検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その二番目のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物７として得られた（２６５ｍｇ，収率１２．１７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.16 (s,1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.1 [M+1]+; [α]20D = +0.346 (c = 0.0098 g/mL, MeOH)。
【０１４９】
実施例８：化合物８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン
【０１５０】
【化８】
2013505949.tif 000010
【０１５１】
[00153]  ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３２３ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（３００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、チオ尿素（３４９．１６ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ溶液（０．８ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中における混合物を、７８℃で７６時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８が得られた（２０ｍｇ，収率２．９％）。1H NMR (CD3CN) : δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43- 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 447.9 [M+1]+。
【０１５２】
実施例９：化合物９、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化９】
2013505949.tif 000011
【０１５４】
[00154]  １，２−ジフェニルエタノン（３００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３０１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、尿素（２７５ｍｇ，４．５８７ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中における混合物を、８０時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物９が得られた（２６２ｍｇ，収率４１．１％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27- 7.25 (m, 3H), 7.23- 7.21 (m, 3H), 7.06- 7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.2 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI): m/z 417.9 [M+1]+。
【０１５５】
実施例１０：化合物１０、４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５６】
【化１０】
2013505949.tif 000012
【０１５７】
[00155]  ３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および尿素（１８０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、その反応溶液を３日間加熱して還流させた。その反応溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝２０：１）により精製すると、化合物１０が黄色固体として得られた（４９．７ｍｇ，１２．３％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.23 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 7H), 6.81-7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H); MS (ESI): m/z 404 [M+1]+。
【０１５８】
実施例１１：化合物１１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５９】
【化１１】
2013505949.tif 000013
【０１６０】
[00156]  １，２−ジフェニルエタノン（４００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４３０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、および１−メチル尿素（４５４ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ中における混合物に濃ＨＣｌ（２０４ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１が黄色固体として得られた（１３８ｍｇ，収率：１５．２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 3H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.2 [M+1]+。
【０１６１】
実施例１２：化合物１２、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６２】
【化１２】
2013505949.tif 000014
【０１６３】
[00157]  １−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体３）（１７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および尿素（１５１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約３０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２が黄色固体として得られた（１２．５ｍｇ，収率：３．４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.25 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10(q, J = 6.0Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 439.1 [M+1]+。
【０１６４】
実施例１３：化合物１３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６５】
【化１３】
2013505949.tif 000015
【０１６６】
[00158]  ２−（２−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１９６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および尿素（８４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備（preparatory）ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１３が得られた（１００ｍｇ，収率２３．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22-6.87 (m, 7H), 5.22 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 450.2 [M+1]+。
【０１６７】
実施例１４：化合物１４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６８】
【化１４】
2013505949.tif 000016
【０１６９】
[00159]  １−フェニル−２−ｐ−トリルエタノン（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および尿素（６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１４が得られた（２１ｍｇ，収率１４．９％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.30 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 6H), 6.85-6.70 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.0 [M+1]+。
【０１７０】
実施例１５：化合物１５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７１】
【化１５】
2013505949.tif 000017
【０１７２】
[00160]  １−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、尿素（８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１５が得られた（４２．５７ｍｇ，収率２１％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 3H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 462.1 [M+1]+。
【０１７３】
実施例１６：化合物１６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７４】
【化１６】
2013505949.tif 000018
【０１７５】
[00161]  ２−フェニル−１−ｐ−トリルエタノン（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、尿素（５６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１６が得られた（４５５．１９ｍｇ，収率４０％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-6.96 (m, 7H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.2 [M+1]+。
【０１７６】
実施例１７：化合物１７、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７７】
【化１７】
2013505949.tif 000019
【０１７８】
[00162]  １−フェニル−２−ｍ−トリルエタノン（中間体４）（４６０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４６０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）および尿素（３００ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＨＰＬＣ（３８〜６８％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）および薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物１７が得られた（２５ｍｇ，収率２．６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.2 [M+1]+。
【０１７９】
実施例１８：化合物１８、５−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化１８】
2013505949.tif 000020
【０１８１】
[00163]  ２−（ビフェニル−４−イル）−１−フェニルエタノン（中間体５）（４３０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３３３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、および尿素（２１７ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜０：１）および薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物１８が得られた（２３ｍｇ，収率２．９％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz TMS): δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.27 (m, 10H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 508.2 [M+1]+。
【０１８２】
実施例１９：化合物１９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化１９】
2013505949.tif 000021
【０１８４】
[00164]  ２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および尿素（６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物１９が得られた（２２ｍｇ，収率１０．８％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.55 (s, 1H), 7.20 (s, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 462.2 [M+1]+。
【０１８５】
実施例２０：化合物２０、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８６】
【化２０】
2013505949.tif 000022
【０１８７】
[00165]  １−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１８７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、および尿素（１５９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約３０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２０が黄色固体として得られた（３０ｍｇ，収率：７．５％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.96-7.08 (m, 3H), 6.75-6.82 (m, 4H), 5.12(s, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.34(t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 462.0 [M+1]+。
【０１８８】
実施例２１：化合物２１、５−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化２１】
2013505949.tif 000023
【０１９０】
[00166]  ２−（３−クロロフェニル）−１−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、および尿素（１５９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約５０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２１が黄色固体として得られた（９０ｍｇ，収率２２．３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.0 [M+1]+。
【０１９１】
実施例２２：化合物２２、５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９２】
【化２２】
2013505949.tif 000024
【０１９３】
[00167]  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体６）（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３１７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および尿素（２０７ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＨＰＬＣ（４８〜７８％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）および薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物２２が得られた（１７．８ｍｇ，収率２．４％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 500.2 [M+1]+。
【０１９４】
実施例２３：化合物２３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９５】
【化２３】
2013505949.tif 000025
【０１９６】
[00168]  ２−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノン（４００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３７４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）および尿素（２４４ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、次いでその混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製し、次いで薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によりさらに精製すると、化合物２３が得られた（２０ｍｇ，収率２．５％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.43 (s, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 462.3 [M+1]+。
【０１９７】
実施例２４：化合物２４、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化２４】
2013505949.tif 000026
【０１９９】
[00169]  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体７）（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および尿素（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、次いでその混合物を還流状態で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物２４が得られた（２４．３ｍｇ，収率９．８％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 492.3 [M+1]+。
【０２００】
実施例２５：化合物２５、５−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０１】
【化２５】
2013505949.tif 000027
【０２０２】
[00170]  ２−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体８）（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および尿素（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＨＰＬＣ（４６〜７６％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製すると、化合物２５が得られた（４３ｍｇ，収率１６．５％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 5H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.40-3.95 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 510.2 [M+1]+。
【０２０３】
実施例２６：化合物２６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０４】
【化２６】
2013505949.tif 000028
【０２０５】
[00171]  １−フェニル−２−ｏ−トリルエタノン（中間体９）（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９３．８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および尿素（８４．７ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を添加した。その混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物２６が得られた（２２ｍｇ，収率１０．４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.60 (m, 1H), 7.47-6.36 (m, 11H), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 1.41-1.20 (m, 3H); MS (ESI): m/z 446.0 [M+1]+。
【０２０６】
実施例２７：化合物２７、５−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０７】
【化２７】
2013505949.tif 000029
【０２０８】
[00172]  ２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、および尿素（１５６ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約５０％が消費されたことを示した時に、その反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２７が黄色固体として得られた（２５ｍｇ，収率：６．２５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.0 [M+1]+。
【０２０９】
実施例２８：化合物２８、５−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１０】
【化２８】
2013505949.tif 000030
【０２１１】
[00173]  ２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体１０）（８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、および尿素（６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３日間還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発物質の約５０％が消費されたことを示し、その反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２８が黄色固体として得られた（１２ｍｇ，収率：７．０％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.47 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 5H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 1.37-1.42 (m, 3H); MS (ESI): m/z 466.2 [M+1]+。
【０２１２】
実施例２９：化合物２９、３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０２１３】
【化２９】
2013505949.tif 000031
【０２１４】
[00174]  ３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリル（中間体１１）（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および尿素（５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物２９が得られた（２２ｍｇ，収率２．５％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 457.2 [M+1]+。
【０２１５】
実施例３０：化合物３０、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１６】
【化３０】
2013505949.tif 000032
【０２１７】
[00175]  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体１２）（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１２８．１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、および尿素（１１７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物３０が得られた（１３２ｍｇ，収率４３．３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 468.0 [M+1]+。
【０２１８】
実施例３１：化合物３１、６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２１９】
【化３１】
2013505949.tif 000033
【０２２０】
[00176]  １−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体１３）（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７４．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および尿素（６８．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物３１が得られた（５３ｍｇ，収率２６．４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.31 (t, J =7.2 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 499.9 [M+1]+。
【０２２１】
実施例３２：化合物３２、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２２】
【化３２】
2013505949.tif 000034
【０２２３】
[00177]  １−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、尿素（７０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３２（２２．３５ｍｇ，収率１３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12-6.99 (m, 6H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 450.0 [M+1]+。
【０２２４】
実施例３３：化合物３３、６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２５】
【化３３】
2013505949.tif 000035
【０２２６】
[00178]  １−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、尿素（５５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３３が得られた（５２．１２ｍｇ，収率３４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 511.9 [M+1]+。
【０２２７】
実施例３４：化合物３４、６−（ビフェニル−４−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化３４】
2013505949.tif 000036
【０２２９】
[00179]  １−（ビフェニル−４−イル）−２−フェニルエタノン（中間体１４）（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、尿素（６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３４が得られた（２２．５２ｍｇ，収率１４％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 508.1 [M+1]+。
【０２３０】
実施例３５：化合物３５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３１】
【化３５】
2013505949.tif 000037
【０２３２】
[00180]  １−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１６４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、尿素（１４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０８ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３５が得られた（１２０ｍｇ，収率２９％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 5H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 450.0 [M+1]+。
【０２３３】
実施例３６：化合物３６、６−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３４】
【化３６】
2013505949.tif 000038
【０２３５】
[00181]  １−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエタノン（３５０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３２０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、および尿素（２７２ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を一夜還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の約３０％が消費されたことを示し、その反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物である化合物３６が黄色固体として得られた（５５．１ｍｇ，収率：７．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.0 [M+1]+。
【０２３６】
実施例３７：化合物３７、６−（３−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２３７】
【化３７】
2013505949.tif 000039
【０２３８】
[00182]  １−（３−クロロフェニル）−２−フェニルエタノン（４５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４１１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、および尿素（３５０ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を一夜還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の約３０％が消費されたことを示し、その反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３７が黄色固体として得られた（７８．１ｍｇ，収率：８．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.02-7.7.13 (m, 5H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.0 [M+1]+。
【０２３９】
実施例３８：化合物３８、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４０】
【化３８】
2013505949.tif 000040
【０２４１】
[00183]  １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、尿素（１０５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０５ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３８（１００ｍｇ，収率３５％）が黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 492.0 [M+1]+。
【０２４２】
実施例３９：化合物３９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４３】
【化３９】
2013505949.tif 000041
【０２４４】
[00184]  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、尿素（６１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３９が得られた（７８ｍｇ，収率４８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 5H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 480.0 [M+1]+。
【０２４５】
実施例４０：化合物４０、４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化４０】
2013505949.tif 000042
【０２４７】
[00185]  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１２７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタオン（1,2-diphenylethaone）（１７６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および尿素（１３５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加し、その反応溶液を３日間加熱して還流させた。その反応溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、化合物４０が白色固体として得られた（２１ｍｇ，７％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 7.28 (br, 3H), 7.22 (br, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, 2H, J = 5 Hz), 6.79-6.83 (m, 3H), 5.10 (s, 1H) ; MS (ESI): m/z 391.1 [M+1]+。
【０２４８】
実施例４１：化合物４１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３−ジメチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２４９】
【化４１】
2013505949.tif 000043
【０２５０】
[00186]  １，２−ジフェニルエタノン（３００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３２４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、および１，３−ジメチル尿素（１７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物に、ＴＭＳＣｌ（１．０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で窒素下に一夜攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の約３０％が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４１が黄色固体として得られた（８２ｍｇ，収率：１１．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ10.40 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 460.1 [M+1]+。
【０２５１】
実施例４２：化合物４２、４−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０２５２】
【化４２】
2013505949.tif 000044
【０２５３】
[00187]  ４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリル（中間体１５）（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および尿素（４４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を１３０℃で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（３５〜７５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製すると、化合物４２が得られた（１６ｍｇ，収率１１％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 457.2 [M+1]+。
【０２５４】
実施例４３：化合物４３、６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化４３】
2013505949.tif 000045
【０２５６】
[00188]  １−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体１６）（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７９．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および尿素（７３．２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物４３が得られた（１８ｍｇ，収率９．３％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 10.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.13-6.86 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 483.9 [M+1]+。
【０２５７】
実施例４４：化合物４４、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２５８】
【化４４】
2013505949.tif 000046
【０２５９】
[00189]  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体１７）（６５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５１．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および尿素（４７．６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物４４が得られた（２２ｍｇ，収率１７．４％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 5H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 483.9[M+1]+。
【０２６０】
実施例４５：化合物４５、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６１】
【化４５】
2013505949.tif 000047
【０２６２】
[00190]  １−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０１．８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、および尿素（９５．１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物４５が得られた（３５ｍｇ，収率１４．５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 468.0[M+1]+。
【０２６３】
実施例４６：化合物４６、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６４】
【化４６】
2013505949.tif 000048
【０２６５】
[00191]  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体１８）（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８４．９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および尿素（７８．６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物４６が得られた（４０ｍｇ，収率１９．９％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 ( s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 468.0 [M+1]+。
【０２６６】
実施例４７：化合物４７、６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６７】
【化４７】
2013505949.tif 000049
【０２６８】
[00192]  １−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体１９）（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７４．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および尿素（６８．５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物４７（３２ｍｇ，収率１７．０％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 10.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 5H), 6.88 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 499.9 [M+1]+。
【０２６９】
実施例４８：化合物４８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７０】
【化４８】
2013505949.tif 000050
【０２７１】
[00193]  １−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタノン（中間体２０）（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、尿素（５９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４８が得られた（６５．１２ｍｇ，収率４５％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 5H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 448.0[M+1]+。
【０２７２】
実施例４９：化合物４９、６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７３】
【化４９】
2013505949.tif 000051
【０２７４】
[00194]  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体２１）（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１８９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、尿素（１６２ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０７５ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４９が得られた（３０．０３ｍｇ，収率７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11-6.89 (m, 5H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 468.1 [M+1]+。
【０２７５】
実施例５０：化合物５０、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−３−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７６】
【化５０】
2013505949.tif 000052
【０２７７】
[00195]  １−（フラン−３−イル）−２−フェニルエタノン（中間体２２）（６９２ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９４２ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、および尿素（６６９．６ｍｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１３時間還流した（１１０℃）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで溶離）は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５０が黄色固体として得られた（１７３ｍｇ，収率：１１．０％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ10.26 (s, 1H), 8.478 (s, 1H), 6.981-7.708 (m, 10H), 5.766 (s, 1H), 5.141 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.918-4.061 (m, 2H), 1.304 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 422.1[M+1]+。
【０２７８】
実施例５１：化合物５１、６−（２−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７９】
【化５１】
2013505949.tif 000053
【０２８０】
[00196]  １−（２−クロロフェニル）−２−フェニルエタノン（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および尿素（６０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加した。その混合物を１３０℃で２日間攪拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製すると、化合物５１が得られた（２８．７ｍｇ，収率１４．２％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.43 (s, 1H), 7.19-7.04 (m, 5H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.72 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 1.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.2 [M+1]+。
【０２８１】
実施例５２：化合物５２、３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【０２８２】
【化５２】
2013505949.tif 000054
【０２８３】
[00197]  ３−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（化合物２９）（４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。その混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で停止し、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、その混合物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、化合物５２が得られた（２０ｍｇ，収率４７．６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.28 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 475.3 [M+1]+。
【０２８４】
実施例５３：化合物５３、３−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２８５】
【化５３】
2013505949.tif 000055
【０２８６】
[00198]  ３−（２−フェニルアセチル）ベンゾニトリル（中間体２３）（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８９．１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および尿素（８２．３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物５３が得られた（１８．２ｍｇ，収率８．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.71 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 7.57 (s,1H), 7.44 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 456.9 [M+1]+。
【０２８７】
実施例５４：化合物５４、６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８８】
【化５４】
2013505949.tif 000056
【０２８９】
[00199]  １−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−フェニルエタノン（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および尿素（６０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物５４が得られた（２７ｍｇ，収率１６．３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.29 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07-6.97 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 475.0 [M+1]+。
【０２９０】
実施例５５：化合物５５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９１】
【化５５】
2013505949.tif 000057
【０２９２】
[00200]  １−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体２４）（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９２．０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および尿素（８５．４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物５５が得られた（８３ｍｇ，収率３９．７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21-7.6.80 (m, 7H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 450.0 [M+1]+。
【０２９３】
実施例５６：化合物５６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−モルホリノフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９４】
【化５６】
2013505949.tif 000058
【０２９５】
[00201]  １−（４−モルホリノフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体２５）（２８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１７５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、尿素（１７９ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０７ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、４８時間還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５６（５５．２９ｍｇ，収率１３％）が固体として得られた。1H NMR (CD3OD 300 MHz): δ 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 517.0 [M+1]+。
【０２９６】
実施例５７：化合物５７、６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９７】
【化５７】
2013505949.tif 000059
【０２９８】
[00202]  工程１：６−（４−ブロモフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３３）（５５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（２３６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中における混合物を脱気し、窒素下で一夜還流した。ＬＣＭＳが出発物質が使い切られたことを示した時に、その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムにより精製すると、６−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，収率３５％）が黄色固体として得られた。
【０２９９】
[00203]  工程２：６−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、カラムにより精製すると、化合物５７が得られた（１７０ｍｇ，収率１００％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 447.0 [M+1]+。
【０３００】
実施例５８：化合物５８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０１】
【化５８】
2013505949.tif 000060
【０３０２】
[00204]  １−フェニル−２−（ピラジン−２−イル）エタノン（中間体２６）（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１４９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、および尿素（１３７ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その反応混合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物５８が得られた（７２ｍｇ，収率２１．９％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ10.27 (S, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.44(m, 4H), 7.32(d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 434.0 [M+1]+。
【０３０３】
実施例５９：化合物５９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０４】
【化５９】
2013505949.tif 000061
【０３０５】
[00205]  ２−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタノン（中間体２７）（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２１４．１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、尿素（１８２．５ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、および濃塩酸溶液（０．３ｍＬ）のエタノール（１ｍＬ）中における混合物を、６０時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５９が得られた（１３２．５ｍｇ，収率３０．２％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ10.26 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 6.93-6.90 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+H]+。
【０３０６】
実施例６０：化合物６０、５−（ビフェニル−３−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３０７】
【化６０】
2013505949.tif 000062
【０３０８】
[00206]  ２−（ビフェニル−３−イル）−１−フェニルエタノン（中間体２８）（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８６．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および尿素（７９．３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加した。その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物６０が得られた（２５ｍｇ，収率１１．２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s,1H), 7.32-7.12 (m, 12H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 508.1 [M+1]+。
【０３０９】
実施例６１：化合物６１、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３１０】
【化６１】
2013505949.tif 000063
【０３１１】
[00207]  １−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−フェニルエタノン（中間体２９）（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３５２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、および尿素（２３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を１３０℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（３５〜６５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製すると、化合物６１が得られた（９２．５ｍｇ，収率１１．７％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 476.3 [M+1]+。
【０３１２】
実施例６２：化合物６２、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３１３】
【化６２】
2013505949.tif 000064
【０３１４】
[00208]  工程１：１，２−ジフェニルエタノン（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中における溶液に、ピペリジン（触媒）を添加し、その反応混合物を一夜還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発物質が使い切られたことを示した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、その中間体が赤色固体として得られた（４２０ｍｇ，収率：７０．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.25-7.7.50 (m, 21H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 3.6 Hz, 7H), 1.12 (t, J = 3.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 390.1 [M+1]+。
【０３１５】
[00209]  工程２：工程１で調製された中間体（４８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１−メチル尿素（２７４ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（９９ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで数滴のＭｅＯＨを添加して反応を開始させ、その混合物を６０℃で一夜攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：２）は、出発物質が使い切られたことを示した。その反応混合物を氷水中に注ぎ、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６２が黄色固体として得られた（５５．２ｍｇ，収率：１０．１％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),7.12-7.21 (m, 6H), 6.95-7.05 (m, 3H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 466.1 [M+1]+。
【０３１６】
実施例６３：化合物６３、４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０３１７】
【化６３】
2013505949.tif 000065
【０３１８】
[00210]  ４−（２−フェニルアセチル）ベンゾニトリル（中間体３０）（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、尿素（４１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、還流状態で４８時間加熱した。その混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６３が得られた（２２．２７ｍｇ，収率４０％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.62-7.59 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 457.0 [M+1]+。
【０３１９】
実施例６４：化合物６４、４−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２０】
【化６４】
2013505949.tif 000066
【０３２１】
[00211]  ３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体３２）（１６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニル−エタノン（１７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、尿素（１５７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）中における混合物を脱気し、Ｎ２保護下で３日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６４が得られた（３０ｍｇ，１０．６％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9.08 (s, br, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.01-7.03 (m, 3H), 6.72-6.81 (m, 4H), 5.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J1 = 6.9 Hz, J2 = 9.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 405.1 [M+1]+。
【０３２２】
実施例６５：化合物６５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２３】
【化６５】
2013505949.tif 000067
【０３２４】
[00212]  ２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体３１）（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、尿素（９１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０４ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６５が得られた（４６．２１ｍｇ，収率２１％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz ): δ 10.28 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+1]+。
【０３２５】
実施例６６：化合物６６、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６５の単一の鏡像異性体）
[00213]  化合物６５の２種類の鏡像異性体を、キラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−２０ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：超臨界流体ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６５：３５、８０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ)により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物６６として得られた（３７ｍｇ，収率６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 4H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+1]+。
【０３２６】
実施例６７：化合物６７、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物６５の単一の鏡像異性体）
[00214]  化合物６５の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−２０ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：超臨界流体ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６５：３５、８０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ)により分離し、その二番目のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物６７として得られた（３５ｍｇ，収率６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 4H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+1]+。
【０３２７】
実施例６８：化合物６８、４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２８】
【化６６】
2013505949.tif 000068
【０３２９】
[00215]  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（５７．７ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、尿素（５２．９ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、８０℃で５２時間還流した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６８が得られた（３２．１ｍｇ，収率２８％）。1HNMR (DMSO-d6 400MHZ): δ 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI): m/z 391.0 [M+H]+。
【０３３０】
実施例６９：化合物６９、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０３３１】
【化６７】
2013505949.tif 000069
【０３３２】
[00216]  ３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２８５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（３２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および尿素（２７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、一夜還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質の４０％が消費されたことを示した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物６９が黄色固体として得られた（２８０ｍｇ，収率：４５．７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz TMS): δ 10.30 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 4H), 6.80-6.82 (m, 2H), 5.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 412.1 [M+1]+。
【０３３３】
実施例７０：化合物７０、２−（４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３３４】
【化６８】
2013505949.tif 000070
【０３３５】
[00217]  ２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリル（中間体３３）（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、尿素（８１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０３ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７０（５４．２６ｍｇ，収率２９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ10.24 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 456.8 [M+1]+。
【０３３６】
実施例７１：化合物７１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３７】
【化６９】
2013505949.tif 000071
【０３３８】
[00218]  ２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（中間体３５）（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、尿素（５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０２ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７１が得られた（５５．１７ｍｇ，収率４６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.29 (br, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+1]+。
【０３３９】
実施例７２：化合物７２、７−エトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０３４０】
【化７０】
2013505949.tif 000072
【０３４１】
[00219]  工程１：４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）（４３１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２６８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１：１（８ｍＬ）中における混合物に、鉄粉（２８０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１．０時間加熱して還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過塊をメタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、４−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体（３８６ｍｇ，９６．３％）として得られ、それを直接次の工程で用いた。
【０３４２】
[00220]  工程２：ＣＤＩ（２４３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、４−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３８６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１．０時間加熱して還流させた。その反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾過塊をメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、化合物７２が黄色固体として得られた（１１０ｍｇ，３０％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 11.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 3H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 428.1 [M+1]+。
【０３４３】
実施例７３：化合物７３、Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド
【０３４４】
【化７１】
2013505949.tif 000073
【０３４５】
[00221]  化合物６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８４）（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中における溶液に、室温でＡｃ２Ｏ（２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、カラムにより精製すると、化合物７３が得られた（３２．０７ｍｇ，収率３４％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.28 (brs, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 5H), 6.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 489.1 [M+1]+。
【０３４６】
実施例７４：化合物７４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４７】
【化７２】
2013505949.tif 000074
【０３４８】
[00222]  １−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノン（中間体３６）（１００ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０７ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、尿素（９１．３ｍｇ，４．５８７ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（０．３ｍＬ）のエタノール（１ｍＬ）中における混合物を、７９℃で８０時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７４が得られた（８０．１ｍｇ，収率３８．３％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+H]+。
【０３４９】
実施例７５：化合物７５、Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３５０】
【化７３】
2013505949.tif 000075
【０３５１】
[00223]  ４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（８ｍＬ，２：１：１）混合物に溶解させた。これに亜鉛末（１２４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０４ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物の１ｍＬ部分量を分離した後、残った溶液をセライトのパッドを通して濾過し、続いてＤＣＭ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶媒交換した。Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１５分間攪拌した。塩化メシル（４０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで追加のＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６時間攪拌した。その粗製の混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製すると、２５ｍｇの化合物７５が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD 300 MHz): δ 7.25 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS (ESI): m/z 480.23 [M+1]+。
【０３５２】
実施例７６：化合物７６、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３５３】
【化７４】
2013505949.tif 000076
【０３５４】
[00224]  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（４ｍＬ，２：１：１）混合物に溶解した。これに亜鉛末（２６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日攪拌し、続いて５０℃で１日攪拌した。その溶液をセライトのパッドを通して濾過し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）に溶媒交換した。過剰なＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌し、続いて塩化メシル（５０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を過剰に添加し、一夜攪拌した。その粗製の混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製すると、１０ｍｇの化合物７６が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD 300 MHz): δ 7.27 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.77 (s, 3H) ); MS (ESI): m/z 466.17 [M+1]+。
【０３５５】
実施例７７：化合物７７、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０３５６】
【化７５】
2013505949.tif 000077
【０３５７】
[00225]  ３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体３７）（１３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１５０ｍｇ，０．７６）、および尿素（８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を一夜還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の約５０％が消費されたことを示した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７７が黄色固体として得られた（１５ｍｇ，収率：５．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H),7.21-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 2H), 5.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 1.31(t, J=6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 431.1 [M+1]+。
【０３５８】
実施例７８：化合物７８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５９】
【化７６】
2013505949.tif 000078
【０３６０】
[00226]  ２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（中間体３８）（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、尿素（８１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７８が得られた（４５ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.0[M+1]+。
【０３６１】
実施例７９：化合物７９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６２】
【化７７】
2013505949.tif 000079
【０３６３】
[00227]  ２−フェニル−１−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体３９）（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、尿素（８１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（０．０４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７９が得られた（４５ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.52 (s, J = 5.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.0 [M+1]+。
【０３６４】
実施例８０：化合物８０、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６５】
【化７８】
2013505949.tif 000080
【０３６６】
[00228]  １−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニルエタノン（中間体４０）（１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、化合物３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１６５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、および尿素（１１７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１６時間還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８０が黄色固体として得られた（８７ｍｇ，収率：３０．８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 5.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.29-1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 436.1 [M+1]+。
【０３６７】
実施例８１：化合物８１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６８】
【化７９】
2013505949.tif 000081
【０３６９】
[00229]  １−（ナフタレン−１−イル）−２−フェニルエタノン（中間体４１）（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２５７．３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、および尿素（１８２．９ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１４時間還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８１が黄色固体として得られた（８９ｍｇ，収率：１８．１％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.49-7.89 (m, 8H), 6.87-7.23 (m, 7H), 5.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 2H), 1.32-1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 482.1 [M+1]+。
【０３７０】
実施例８２：化合物８２、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０３７１】
【化８０】
2013505949.tif 000082
【０３７２】
[00230]  化合物７７（前に記述した）（２８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２９ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物を、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１）を添加してその混合物を希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８２が黄色固体として得られた（４６ｍｇ，収率：１６．４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 12.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 6.80 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 430.1 [M+1]+。
【０３７３】
実施例８３：化合物８３、４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチル
【０３７４】
【化８１】
2013505949.tif 000083
【０３７５】
[00231]  工程１：６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５７）（１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９．５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中における溶液に、クロロギ酸メチル（２３．２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で５時間攪拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−（６−（３−エトキシ−４−（メトキシカルボニルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニルカルバミン酸メチルが得られた（６０ｍｇ，収率４７．６％）。
【０３７６】
[00232]  工程２：工程１からの中間体（６０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，１．２５ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加し、その混合物を２８℃で４時間攪拌した。その反応混合物を、希塩酸を用いてｐＨ＝５に調節した。その混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８３が得られた（２４．１ｍｇ，収率４４．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H); MS (ESI): m/z 505.0 [M+H]+。
【０３７７】
実施例８４：化合物８４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７８】
【化８２】
2013505949.tif 000084
【０３７９】
[00233]  １−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体４２）（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２１３．３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、尿素（１８１．８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、および濃塩酸溶液（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、７８℃で７０時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８４が得られた（１９１．１ｍｇ，収率４３．７％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.34 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 6H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+H]+。
【０３８０】
実施例８５：化合物８５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ナフタレン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化８３】
2013505949.tif 000085
【０３８２】
[00234]  １−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルエタノン（中間体４３）（２６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２６７．６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、および尿素（１９０．２ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１４時間還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８５が黄色固体として得られた（６４ｍｇ，収率：１２．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67-7.81 (m, 3H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.99-7.18 (m, 2H), 6.58-6.73 (m, 5H), 5.14-5.35 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 3H); MS (ESI): m/z 482.1 [M+1]+。
【０３８３】
実施例８６：化合物８６、２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０３８４】
【化８４】
2013505949.tif 000086
【０３８５】
[00235]  １，２−ジフェニルエタノン（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（２０３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、および尿素（１８４ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（１０５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を３日間還流した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８６が灰白色固体として得られた（４０ｍｇ，収率１０．２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 5H), 6.90-7.00 (m, 4H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 387.1 [M+1]+。
【０３８６】
実施例８７：化合物８７、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８７】
【化８５】
2013505949.tif 000087
【０３８８】
[00236]  １，２−ジフェニルエタノン（３９２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２７４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および尿素（３２４ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ）を添加した。その混合物を８５℃で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し（標準的な水性／ＥｔＯＡｃでの仕上げ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物８７が灰白色粉末として得られた（１００ｍｇ，１５％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 5H), 6.99 (t, J = 18 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 373.0 [M+1]+。
【０３８９】
実施例８８：化合物８８、５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９０】
【化８６】
2013505949.tif 000088
【０３９１】
[00237]  ２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−フェニルエタノン（中間体４４）（２３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、および尿素（１３８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、その混合物を１３０℃で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（４０〜８０％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製すると、化合物８８が得られた（６５ｍｇ，収率１３．９％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.43 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 475.3 [M+1]+。
【０３９２】
実施例８９：化合物８９、４−（８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９３】
【化８７】
2013505949.tif 000089
【０３９４】
[00238]  ８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（中間体４５）（１１０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１０３．８ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、尿素（９５．２ｍｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（０．１ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中における混合物を、７７℃で６３時間還流した。揮発性物質を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８９が得られた（１２．１ｍｇ，収率５．５％）。1H NMR (CD3OD 400MHZ)：δ 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.95- 6.94 (m, 3H), 6.78- 6.76 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 430.0 [M+H]+。
【０３９５】
実施例９０：化合物９０、４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０３９６】
【化８８】
2013505949.tif 000090
【０３９７】
[00239]  １，２−ジフェニルエタノン（３９２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸（２７４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および尿素（３２４ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ）を添加した。その混合物を８５℃で３日間攪拌した。その揮発性物質を減圧下で除去し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行った。逆相カラムによる精製により、化合物９０が黄褐色の粉末として得られた（１１ｍｇ，２％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 5H), 7.03 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 5.40 (s, 1H); MS (ESI): m/z 371.0 [M+1]+。
【０３９８】
実施例９１：化合物９１、４−（３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９９】
【化８９】
2013505949.tif 000091
【０４００】
[00240]  １，２−ジフェニルエタノン（４６ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、３−（イソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体４６）（３６ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および尿素（４８ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。その混合物を８５℃で１４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物９１が灰白色粉末として得られた（１８ｍｇ，２２．２％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 5H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 5.35 (s, 1H); MS (ESI): m/z 394.1 [M+1]+。
【０４０１】
実施例９２：化合物９２、１，１’−（２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−フェニレン）ジエタノン
【０４０２】
【化９０】
2013505949.tif 000092
【０４０３】
[00241]  工程１：４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：１，２−ジフェニルエタノン（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、尿素（１．２２ｇ，２０．３８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．７６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中における混合物を、８５℃で１０８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが黄色固体として得られた（４００ｍｇ，２２％）。
【０４０４】
[00242]  工程２：１，１’−（２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，３−フェニレン）ジエタノンの合成：塩化アセチル（７６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、４−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中における溶液に０℃で滴加した。次いで三塩化アルミニウム（３９３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ（氷浴を使用）、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により２回精製すると、化合物９２が得られた（２１ｍｇ，５．８％）。MS (ESI): m/z 427.1 [M+1]+。
【０４０５】
実施例９３：化合物９３、３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０４０６】
【化９１】
2013505949.tif 000093
【０４０７】
[00243]  １，２−ジフェニルエタノン（７８４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）および尿素（６００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を添加した。その混合物を８５℃で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行った。カラムクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）により精製すると、化合物９３が灰白色粉末として得られた（１８６ｍｇ，１５％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 5H), 6.79-7.02 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 371.1 [M+1]+。
【０４０８】
実施例９４：化合物９４、２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４０９】
【化９２】
2013505949.tif 000094
【０４１０】
[00244]  １，２−ジフェニルエタノン（１．６ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）、および３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ｂ）（１．０ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、尿素（１．２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２０℃においてマイクロ波の下で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて標準的な水性仕上げ手順を行った。その粗製物質をＥＡ（１０ｍＬ）により再結晶すると、化合物９４が白色粉末として得られた（４３６ｍｇ，２６％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H); MS (ESI): m/z 368.1 [M+1]+。
【０４１１】
実施例９５：化合物９５、４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１２】
【化９３】
2013505949.tif 000095
【０４１３】
[00245]  １，２−ジフェニルエタノン（７０４ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）および尿素（５３８ｍｇ，８．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を添加した。その混合物を８５℃で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて標準的な水性仕上げ手順を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製すると、化合物９５が灰白色粉末として得られた（１０２ｍｇ，９％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 10.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 5H), 7.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 27.5 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 388.1 [M+1]+。
【０４１４】
実施例９６：化合物９６、２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４１５】
【化９４】
2013505949.tif 000096
【０４１６】
[00246]  １，２−ジフェニルエタノン（７２０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ａ）（４５０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および尿素（５５１ｍｇ，９．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を添加した。その混合物を９０℃で４０時間攪拌した。続いて標準的な水性仕上げ手順を行い、ＥＡ（６ｍＬ）から再結晶し、次いでさらに分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物９６が白色粉末として得られた（３６ｍｇ，３％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz): δ 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 5H), 7.05 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H); MS (ESI): m/z 368.1 [M+1]+。
【０４１７】
実施例９７：化合物９７、２−エトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０４１８】
【化９５】
2013505949.tif 000097
【０４１９】
[00247]  １，２−ジフェニルエタノン（５３ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチル（中間体４８）（５０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）および尿素（４１ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。その混合物を９０℃で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去すると、粗製の２−エトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸エチルが得られ、それをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１，０．６ｍＬ）に溶解させ、続いて水酸化リチウム・１水和物（１４ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で一夜攪拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨのほとんどを減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を１０％塩酸でｐＨ＝６．０に酸性化した。生じた沈殿を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物９７が白色粉末として得られた（１１ｍｇ，１２％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 5H), 6.94-6.98 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 415.1 [M+1]+。
【０４２０】
実施例９８：化合物９８、３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０４２１】
【化９６】
2013505949.tif 000098
【０４２２】
[00248]  化合物９９の調製に際して副産物として調製された。化合物９９の合成に関して記述したのと同じ条件下で白色固体が単離された（６．７％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 5H), 7.01 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 5.41 (s, 1H) ; MS (ESI): m/z 370.1 [M+1]+。
【０４２３】
実施例９９：化合物９９、Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズイミドアミド
【０４２４】
【化９７】
2013505949.tif 000099
【０４２５】
[00249]  工程１：３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成：３−ホルミルベンゾニトリル（１．３１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、１，２−ジフェニルエタオン（1,2-diphenylethaone）（２．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）および尿素（１．８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，３．１０当量）のエタノール（１００ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、その反応溶液を３日間加熱して還流させた。その反応溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製すると、３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが白色固体として得られた（７００ｍｇ，２１％）。
【０４２６】
[00250]  工程２：Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンズイミドアミドの合成。３−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（７００ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１当量）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１４４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（４１４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，２．０当量）のメタノール（５．０ｍＬ）中における混合物を、加熱して一夜還流させた。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過塊をメタノール（５．０ｍＬ）で洗浄し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物９９が黄色固体（１５０ｍｇ，１９．５％）として、および化合物９８が白色固体（６．７％）として得られた。化合物９９に関するデータ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 7.69-7.72 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.26 (br, 5H), 7.04 (br, 2H), 6.88 (br, 2H), 5.51 (s 1H) ; MS (ESI): m/z 385.1.1 [M+1]+。
【０４２７】
実施例１００：化合物１００、４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２８】
【化９８】
2013505949.tif 000100
【０４２９】
[00251]  １，２−ジフェニルエタノン（４．８０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）および尿素（３．６８ｇ，６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を還流状態で１１２時間加熱した。続いて標準的な水性仕上げ手順を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製すると、化合物１００が白色固体として得られた（１．０６ｇ，１１％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 7.24 (s, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 3H), 6.85 (s, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 465.0 [M+1]+。
【０４３０】
実施例１０１：化合物１０１、Ｎ−（４−（６−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４３１】
【化９９】
2013505949.tif 000101
【０４３２】
[00252]  工程１：２−エトキシ−４−（６−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェニル  メタンスルホネートの合成：６−（４−アミノフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５７）（１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中における溶液に、ＭｓＣｌ（２８ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−エトキシ−４−（６−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェニル  メタンスルホネートが得られた（６０ｍｇ，収率４４．３％）。
【０４３３】
[00253]  工程２：化合物１０１の合成：２−エトキシ−４−（６−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェニル  メタンスルホネート（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，１．２５ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。その混合物を８０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、希塩酸でｐＨ＝５に調節し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１０１が得られた（３６．０ｍｇ，収率６８．９％）。HNMR (DMSO-d6 300MHz): δ 10.34 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.12-7.06 (m, 5H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 3H); MS (ESI): m/z 525.0 [M+H]+。
【０４３４】
実施例１０２：化合物１０２、４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３５】
【化１００】
2013505949.tif 000102
【０４３６】
[00254]  ４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体４９）（１１６ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１２１ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、尿素（９３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．１ｍＬ）の無水エタノール（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２保護下で還流（１１０℃）しながら一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１０２（３６．３ｍｇ，収率１５．８％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 6.82-7.55 (m, 13H), 5.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.1 [M+1]+。
【０４３７】
実施例１０３：化合物１０３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３８】
【化１０１】
2013505949.tif 000103
【０４３９】
[00255]  工程１：４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（中間体５０）（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（３３０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および尿素（１７０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で一夜還流した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルカラムにより精製すると、目的生成物が得られた（２００ｍｇ，収率３３％）。
【０４４０】
[00256]  工程２：化合物１０３の合成：４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を０℃で２時間にわたって攪拌した。反応溶液をＮａ２ＳＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１０３（２４．５ｍｇ，収率１１％）および化合物１０４（４０ｍｇ，収率１９％）が得られた。化合物１０３に関するデータ:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 6H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H) MS (ESI): m/z 465.3 [M+1]+。
【０４４１】
実施例１０４：化合物１０４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４２】
【化１０２】
2013505949.tif 000104
【０４４３】
[00257]  実施例１０３における化合物１０３に関する手順を参照。化合物１０４に関するデータ：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.450-7.40 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 6H), 7.10-6.99 (m, 4H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) MS (ESI): m/z 449.2 [M+1]+。
【０４４４】
実施例１０５：化合物１０５、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４４５】
【化１０３】
2013505949.tif 000105
【０４４６】
[00258]  ３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体５１）（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−フェニル−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体２）（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および尿素（７１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。２日間還流した。溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１０５が得られた（１８ｍｇ，収率１２％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 6.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 418.0 [M+1]+。
【０４４７】
実施例１０６：化合物１０６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４８】
【化１０４】
2013505949.tif 000106
【０４４９】
[00259]  化合物１０７（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，４Ｍ）のメタノール（５ｍＬ）中における混合物を、室温で１時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製すると、化合物１０６が得られた（５０ｍｇ，収率６６．７％）。1H NMR (CD3OD 300 MHz): δ 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.49-6.46 (m, 2H), 5.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 421.2 [M+1]+。
【０４５０】
実施例１０７：化合物１０７、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５１】
【化１０５】
2013505949.tif 000107
【０４５２】
[00260]  ２−フェニル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノン（中間体５２）（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、および尿素（１０８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加した。その混合物を一夜還流し、真空中で濃縮し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製すると、化合物１０７が得られた（９５ｍｇ，収率２７．６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ10.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.12 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 561.3 [M+1]+。
【０４５３】
実施例１０８：化合物１０８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５４】
【化１０６】
2013505949.tif 000108
【０４５５】
[00261]  １−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（中間体５３）（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１５７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、尿素（１３４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０６ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１０８が得られた（７０ｍｇ，収率２０％）。1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 479.9 [M+1]+。
【０４５６】
実施例１０９：化合物１０９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５７】
【化１０７】
2013505949.tif 000109
【０４５８】
[00262]  １−（４−フルオロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５４）（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、尿素（７４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０４ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１０９が得られた（５０ｍｇ，収率２７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 456.0 [M+1]+。
【０４５９】
実施例１１０：化合物１１０、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０４６０】
【化１０８】
2013505949.tif 000110
【０４６１】
[00263]  ５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（中間体５５）（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１８５．８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、尿素（１７０．５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、濃塩酸溶液（０．３ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、７８℃で３３時間還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１０が得られた（７５．７ｍｇ，収率１８．５％）。1H NMR (DMSO-D6, 400MHZ) : δ 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 432.1 [M+H]+。
【０４６２】
実施例１１１：化合物１１１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（フラン−２−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１０９】
2013505949.tif 000111
【０４６４】
[00264]  １−（フラン−２−イル）−２−フェニルエタノン（市販されている）（４２０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４３３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、尿素（３６９ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１１が得られた（８３ｍｇ，収率９％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 422.0 [M+1]+。
【０４６５】
実施例１１２：化合物１１２、２−エトキシ−４−（２−イミノ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール
【０４６６】
【化１１０】
2013505949.tif 000112
【０４６７】
[00265]  １，２−ジフェニルエタノン（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５３８．５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（７３１ｍｇ，７．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）中における混合物を、８０℃で６０時間還流した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合物（３：１，５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ，２Ｎ）で処理し、真空中で濃縮すると、化合物１１２がＨＣｌ塩として得られた（２８０ｍｇ，収率２５．４５％）。1H NMR (DMSO-d6 400MHZ): δ 10.48 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.1-4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 431.0 [M + H]+。
【０４６８】
実施例１１３：化合物１１３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６９】
【化１１１】
2013505949.tif 000113
【０４７０】
[00266]  ２−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（市販されている）（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１４５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、尿素（１２４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃでの仕上げを行い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１３が得られた（１３５．３４ｍｇ，収率３９％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 500.0 [M+1]+。
【０４７１】
実施例１１４：化合物１１４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７２】
【化１１２】
2013505949.tif 000114
【０４７３】
[00267]  ２−フェニル−１−ｏ−トリルエタノン（市販されている）（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１８３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、尿素（１５６ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０７ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃでの仕上げを行い、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１４が得られた（３１．７５ｍｇ，収率８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.33 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 4H), 6.96-6.89 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.36-5.21 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 2.36 (s, 1.6H), 2.13 (s, 1.3 H), 1.34-1.28 (m, 3H); MS (ESI): m/z 446.0 [M+1]+。
【０４７４】
実施例１１５：化合物１１５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７５】
【化１１３】
2013505949.tif 000115
【０４７６】
[00268]  ２−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノン（市販されている）（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１９７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、尿素（１６８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物を、６１時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製すると、化合物１１５が得られた（８５．８ｍｇ，収率２０％）。HNMR (DMSO-d6 400MHZ) : δ 10.31 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 2H), 5.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 450.0 [M+H]+。
【０４７７】
実施例１１６：化合物１１６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７８】
【化１１４】
2013505949.tif 000116
【０４７９】
[00269]  １−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５６）（１００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、尿素（８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。次いでその混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１６が得られた（６５ｍｇ，収率３３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): 438.9 m/z [M+1]+。
【０４８０】
実施例１１７：化合物１１７、（Ｚ）−２−エトキシ−４−（２−（メチルイミノ）−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−６−ニトロフェノール
【０４８１】
【化１１５】
2013505949.tif 000117
【０４８２】
[00270]  粗製の４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（化合物８）（３９２ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（純度８５％のもの８８７ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン水溶液（３ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）中における混合物を、０℃で２時間、次いで室温で一夜、攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３（２ｇ）を添加し、次いで希塩酸を滴加してｐＨを約６に調節した。上記の混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣで２回、精製すると、化合物１１７が得られた（２６ｍｇ，収率：６．７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.33 (s, 4H), 7.10-7.11 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 3H), 5.22 (s, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.24-1.27 (t, J = 4.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 445.2 [M+1]+。
【０４８３】
実施例１１８：化合物１１８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４８４】
【化１１６】
2013505949.tif 000118
【０４８５】
[00271]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５７）（１６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１６４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および尿素（１１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で一夜攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。その固体をエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物１１８がＨＣｌ塩として得られた（４９ｍｇ，収率１４．３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.62 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.05-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z 442.2 [M+1]+。
【０４８６】
実施例１１９：化合物１１９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４８７】
【化１１７】
2013505949.tif 000119
【０４８８】
[00272]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５８）（７５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７８２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、尿素（６６６ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮して乾固させ、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１１９が得られた（１．３ｇ，収率８１％）。個々の鏡像異性体に関して含まれる１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）による特性付けは、化合物１４９および化合物１５０を参照。
【０４８９】
実施例１２０：化合物１２０、４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４９０】
【化１１８】
2013505949.tif 000120
【０４９１】
[00273]  ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体５９）（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１４６．０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、尿素（１３３．９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物を、７８℃で４５時間還流した。冷却した後、その混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２０が得られた（１２９．１ｍｇ，収率４１．４％）。HNMR (DMSO-d6 400 MHz) : δ 11.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 5H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 422.0 [M + H]+。
【０４９２】
実施例１２１：化合物１２１、６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４９３】
【化１１９】
2013505949.tif 000121
【０４９４】
[00274]  １−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体６０）（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１１６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、尿素（９９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃでの仕上げを行い、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２１が得られた（１５５ｍｇ，収率５８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.27 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 484.1 [M+1]+。
【０４９５】
実施例１２２：化合物１２２、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４９６】
【化１２０】
2013505949.tif 000122
【０４９７】
[00275]  ５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（中間体６１）（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１５３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、尿素（１４１ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物を、３７時間還流した。その混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１２２が得られた（５１ｍｇ，収率１６％）。HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 5H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), MS (ESI): m/z 413.0 [M + H]+。
【０４９８】
実施例１２３：化合物１２３、２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホン酸
【０４９９】
【化１２１】
2013505949.tif 000123
【０５００】
[00276]  工程１：４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：実施例８６において記述した手順に従い、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１，２−ジフェニルエタノンおよび尿素から出発し、ＨＣｌの代わりに酢酸を用いた。
【０５０１】
[00277]  工程２：２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホン酸の合成：４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中における溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃に一夜加熱した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２３が白色粉末としてが得られた（６ｍｇ，７％）。1H NMR (MeOH-d4 500 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J = 1, 5 Hz, 3H), 7.01 (t, J =3.5, 5 Hz, 3H), 6.87 (m, 3H), 5.23 ( s, 1H)；MS (ESI): m/z 423.0 [M+1]+。
【０５０２】
実施例１２４：化合物１２４、（Ｒ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５０３】
【化１２２】
2013505949.tif 000124
【０５０４】
[00278]  化合物１２６の単一の鏡像異性体（合成に関して実施例１２６を参照）。その２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−２０ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：超臨界流体ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７０：３０，８０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物１２４として得られた（２９．２９ｍｇ，収率４％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.38 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 0.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.0 [M+1]+; [α]20D = 0.403 (c = 8.9 mg/mL , MeOH)。
【０５０５】
実施例１２５：化合物１２５、（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５０６】
【化１２３】
2013505949.tif 000125
【０５０７】
[00279]  化合物１２６の単一の鏡像異性体（合成に関して実施例１２６を参照）。その２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（条件に関して実施例１２４を参照）により分離した。その二番目のピークに関する溶離液を集め、蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物１２５として得られた（１３．０９ｍｇ，収率２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.35 (br, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz,1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); m/z 438.0 [M+1]+; [α]20D = -0.398 (c = 11.3 mg/mL , MeOH)。
【０５０８】
実施例１２６：化合物１２６、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５０９】
【化１２４】
2013505949.tif 000126
【０５１０】
[00280]  １−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５６）（３７２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６２）（３５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、尿素（３００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｍ，０．１４ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２６（２４０ｍｇ，収率３３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.35 (br, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.4 Hz,1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.0 [M+1]+。
【０５１１】
実施例１２７：化合物１２７、４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５１２】
【化１２５】
2013505949.tif 000127
【０５１３】
[00281]  ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体６３）（１５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１５９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、尿素（１４５ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、８６℃で４６時間還流した。冷却した後、その混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２７が得られた（１３６．１ｍｇ，収率４１．４％）。HNMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 5H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 406.0 [M + H]+。
【０５１４】
実施例１２８：化合物１２８、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５１５】
【化１２６】
2013505949.tif 000128
【０５１６】
[00282]  １−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５６）（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（中間体５１）（９５．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および尿素（１５０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１２８が得られた（１１０ｍｇ，収率５３．５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m,1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H); 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 419.2 [M+1]+。
【０５１７】
実施例１２９：化合物１２９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５１８】
【化１２７】
2013505949.tif 000129
【０５１９】
[00283]  １−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン（中間体６４）（１５４ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１５３．３ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）、尿素（１３０．７ｍｇ，２．１７８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、７９℃で５０時間還流した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２９が得られた（１１０ｍｇ，収率３３．９％）。HNMR (DMSO-d6 400MHz): δ 10.29 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 3H), 5.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 3H); MS (ESI): m/z 448.0 [M + H]+。
【０５２０】
実施例１３０：化合物１３０、４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５２１】
【化１２８】
2013505949.tif 000130
【０５２２】
[00284]  ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシベンズアルデヒド（中間体６５）（１２６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１３１ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）、尿素（１００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．１ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下に還流状態（１１０℃）で一夜攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１３０（２７ｍｇ，収率１０．８％）が固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.00-7.06 (m, 3H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.197 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 0.970 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446.3 [M+1]+。
【０５２３】
実施例１３１：化合物１３１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピラジン−２−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５２４】
【化１２９】
2013505949.tif 000131
【０５２５】
[00285]  １−（ピラジン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体６６）（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および尿素（２７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、還流状態で一夜攪拌した。その混合物を冷却し、次いで分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル＋０．１５％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）により精製し、目的とする溶離液をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ，２Ｍ）で処理し、真空中で濃縮すると、化合物１３１がＨＣｌ塩として得られた（８．３ｍｇ，収率１２．３％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.69 (dd, J=1.6Hz, 2.4Hz, 1H), 8.48 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.37 (dd, J=3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.02 (dd, J=1.2Hz, 2.8Hz, 1H), 6.66 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H); MS (ESI): m/z 440.2 [M+1]+。
【０５２６】
実施例１３２：化合物１３２、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５２７】
【化１３０】
2013505949.tif 000132
【０５２８】
[00286]  ２−フェニル−１−（キノリン−６−イル）エタノン（中間体６７）（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および尿素（７２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのエタノール中における溶液に、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、還流状態で一夜攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル＋０．１５％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）、続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、化合物１３２が得られた（１８ｍｇ，収率１１．８％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.84 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.95-6.94 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z 483.3 [M+1]+。
【０５２９】
実施例１３３：化合物１３３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（イソキノリン−６−イル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５３０】
【化１３１】
2013505949.tif 000133
【０５３１】
[00287]  １−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルエタノン（中間体６８）（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および尿素（７２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのエタノール中における溶液に、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を一夜還流した。その反応物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル＋０．１５％トリフルオロ酢酸（水中），１５分間にわたる）、続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、化合物１３３が得られた（６７ｍｇ，収率３４．３％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.0 Hz, 8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 1.41 (t, J=6.8Hz, 3H); MS (ESI): m/z 483.3 [M+1]+。
【０５３２】
実施例１３４：化合物１３４、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５３３】
【化１３２】
2013505949.tif 000134
【０５３４】
[00288]  ２−（３−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体６９）（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（５５．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および尿素（４６．８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。その混合物を２日間還流した。溶媒を除去した後、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１３４が得られた（３０ｍｇ，収率２４．６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8..0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J = 2.0 Hz,,1H), 7.08 (m, 2H), 6.75 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.64 (s, 3H); 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 463.1 [M+1]+。
【０５３５】
実施例１３５：化合物１３５、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（５−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５３６】
【化１３３】
2013505949.tif 000135
【０５３７】
[00289]  ２−（３−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体６９）（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸（中間体６２）（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および尿素（６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、次いでその混合物を２日間還流した。溶媒を除去し、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１３５が得られた（２５ｍｇ，収率１６．９％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.0 Hz,,1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 12.0 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H); 4.00 (m, 2H). 3.63 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 462.1 [M+1]+。
【０５３８】
実施例１３６：化合物１３６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５３９】
【化１３４】
2013505949.tif 000136
【０５４０】
[00290]  １−（ピリジン−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体７０）（１８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１８８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、尿素（１６０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物を、４５時間還流した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した。残留物にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ，２Ｎ）を添加し、濃縮すると、化合物１３６がＨＣｌ塩として得られた（２４．３ｍｇ，収率６％）。HNMR (DMSO-d6 400MHZ): δ 10.31 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 438.9 [M+H]+。
【０５４１】
実施例１３７：化合物１３７、４−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５４２】
【化１３５】
2013505949.tif 000137
【０５４３】
[00291]  ４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体７１）（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニル−エタノン（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および尿素（４８．６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の４ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を還流状態で２日間攪拌した。その混合物を濃縮し、逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１３７が得られた（２８ｍｇ，収率２３．７％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.02 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 448.1 [M+1]+。
【０５４４】
実施例１３８：化合物１３８、２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５４５】
【化１３６】
2013505949.tif 000138
【０５４６】
[00292]  ４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８４）（１２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１３６．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、尿素（１２４．８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．０ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）中における混合物を、９０℃で４０時間加熱した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行うと、粗製の２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（２００ｍｇ，収率６９．５％）が得られた。この粗製物質（２００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、水酸化ナトリウム（３８．６４ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０℃で４時間攪拌した。次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を廃棄し、水層を塩酸（２Ｍ）によりｐＨ＝３に調節した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１３８が得られた（３１．３ｍｇ，収率１６．８％）。HNMR (DMSO-d6 400MHz): δ 11.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 387.0 [M+H]+。
【０５４７】
実施例１３９：化合物１３９、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５４８】
【化１３７】
2013505949.tif 000139
【０５４９】
[00293]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体７２）（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および尿素（５２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。その反応物を一夜還流した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１３９が黄色固体として得られた（３２ｍｇ，収率：１６．７％）。1HNMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.06-7.07 (m, 1H), 6.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J=2.4 Hz, 3H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 442.0 [M+1]+。
【０５５０】
実施例１４０：化合物１４０、２−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５５１】
【化１３８】
2013505949.tif 000140
【０５５２】
[00294]  ４−ホルミル−２−ニトロ安息香酸（中間体７３）（１２０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１２０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、尿素（１１０ｍｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）、塩酸（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、９２℃で４１時間加熱した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行うと、粗製の２−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（１７０ｍｇ，収率６２．３％）が得られた。これを水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３０．６ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を２８℃で５時間攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）の間で分配した。有機層を廃棄し、水層を塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨ＝３に調節した。次いでその得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１４０が得られた（３７．１ｍｇ，収率２３．３％）。HNMR (DMSO-d6 300MHz): δ 11.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.24 (m, 5H), 7.04-7.01 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 416.0 [M+H]+。
【０５５３】
実施例１４１：化合物１４１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（３−エチルフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５５４】
【化１３９】
2013505949.tif 000141
【０５５５】
[00295]  ２−（３−エチルフェニル）−１−フェニルエタノン（中間体７４）（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（８４．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、尿素（７２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のエタノール（１ｍＬ）中における混合物を、１１５℃で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１４１が得られた（４６．３ｍｇ，収率２５％）。1H NMR (DMSO 400MHz) : δ 10.29 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.61 (m, 2H), 5.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H) 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), MS (ESI): m/z 460.3 [M + H]+。
【０５５６】
実施例１４２：化合物１４２、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５５７】
【化１４０】
2013505949.tif 000142
【０５５８】
[00296]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５７）（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６２）（２３７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、尿素（２１７．８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮して乾固させ、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１４２（１２０ｍｇ，収率２３％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 0.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 441.0 [M+1]+。
【０５５９】
実施例１４３：化合物１４３、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５６０】
【化１４１】
2013505949.tif 000143
【０５６１】
[00297]  化合物１１６（実施例１１６参照）の２種類の鏡像異性体を、超臨界ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６０：４０で溶離するキラルＳＦＣ分離（ＯＤ  ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ，１０ｕｍ）により分離すると、その前部の画分が化合物１４３として得られた（１８８．５ｍｇ，収率２１％）。1H NMR (DMSO 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.9 [M++H]。
【０５６２】
実施例１４４：化合物１４４、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５６３】
【化１４２】
2013505949.tif 000144
【０５６４】
[00298]  化合物１１６（実施例１１６参照）の２種類の鏡像異性体を、超臨界ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６０：４０で溶離するキラルＳＦＣ分離（ＯＤ  ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ，１０ｕｍ）により分離すると、その後部の画分が化合物１４４として得られた（１９７．６ｍｇ，収率２２％）。1H NMR (MeOD 400 MHz): δ 8.40-8.36 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 438.9 [M++H]。
【０５６５】
実施例１４５：化合物１４５、２−クロロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５６６】
【化１４３】
2013505949.tif 000145
【０５６７】
[00299]  ２−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチル（中間体７５）（２１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（２０８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、尿素（１９１ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物を、９５℃で３０時間還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行うと、粗製の２−クロロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸エチル（３６０ｍｇ）が得られた。これを水（２．５ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。得られた混合物を４０℃で６時間攪拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ＝３まで添加した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１４５が得られた（５７．３ｍｇ，収率１７％）。1H NMR (DMSO 400MHz) : δ 13.37 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 5H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), MS (ESI): m/z 404.9 [M + H]+。
【０５６８】
実施例１４６：化合物１４６、（Ｓ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５６９】
【化１４４】
2013505949.tif 000146
【０５７０】
[00300]  化合物１４２（実施例１４２参照）の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−５ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：３５％ＭｅＯＨ＋ＤＩＥＡ，４０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、減圧下で蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物１４６として得られた（３０ｍｇ，収率２５％）。1H NMR (MeOHd4 300 MHz): δ 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 440.9 [M+1]+; [α]20D= 0.118 (c = 2.79 mg/mL , MeOH)。
【０５７１】
実施例１４７：化合物１４７、（Ｒ）−３−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５７２】
【化１４５】
2013505949.tif 000147
【０５７３】
[00301]  化合物１４２（実施例１４２参照）の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（条件に関して実施例１４６参照）により分離し、その二番目のピークに関する溶離液を集め、減圧下で蒸発させると、化合物１４７が得られた（２７ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (MeOD, 300 MHz TMS): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.00 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 441.0 [M+1]+; [α]20D = -0.094 (c = 3.65 mg/mL , MeOH)。
【０５７４】
実施例１４８：化合物１４８、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７５】
【化１４６】
2013505949.tif 000148
【０５７６】
[00302]  化合物１１９（実施例１１９参照）の２種類の鏡像異性体をキラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−５ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：３５％ＭｅＯＨ＋ＤＩＥＡ，４０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ）により分離した；その最初のピークに関する溶離液を集め、減圧下で蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物１４８として得られた（６３０ｍｇ，収率４８％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz,, 1H), 5.14 (d, J = 2.4 Hz,, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H); 3.84 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 442.1 [M+1]+; [α]20D = 0.160 (c = 5.12 mg/mL , MeOH)。
【０５７７】
実施例１４９：化合物１４９、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７８】
【化１４７】
2013505949.tif 000149
【０５７９】
[00303]  化合物１１９（実施例１１９参照）の２種類の鏡像異性体を、キラル超臨界クロマトグラフィー（条件に関して実施例１４８参照）により分離した；その二番目のピークに関する溶離液を集め、減圧下で蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物１４９として得られた（６４０ｍｇ，収率４９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 1.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz,, 1H), 5.13 (d, J = 2.8 Hz,, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H); 3.83 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), MS (ESI): m/z 442.0 [M+1]+; [α]20D = -0.159 (c =52.75 mg/mL , MeOH)。
【０５８０】
実施例１５０：化合物１５０、４−エトキシ−６−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５８１】
【化１４８】
2013505949.tif 000150
【０５８２】
[00304]  ４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒド（中間体７６）（７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および尿素（８２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍｌの濃ＨＣｌをＮ２下で添加した。その反応混合物を一夜還流した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製し、溶媒を除去すると、化合物１５０が白色固体として得られた（３２ｍｇ，収率２２％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.27 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 428.2 [M+1]+。
【０５８３】
実施例１５１：化合物１５１、３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５８４】
【化１４９】
2013505949.tif 000151
【０５８５】
[00305]  工程１：４−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体７７）（６００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（５３８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、尿素（４９３ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のエタノール（４ｍＬ）中における混合物を、９５℃で５０時間加熱した。その混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製すると、生成物（４００ｍｇ，収率３３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO 300MHz) : δ10.41 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24-6.95 (m, 10H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H)。
【０５８６】
[00306]  工程２：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸メチルの合成：工程１からの上記物質（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）を２７℃で一酸化炭素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に添加した（２５時間）。冷却した後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、生成物が得られた（２００ｍｇ，収率１００％）。
【０５８７】
[00307]  工程３：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸の合成：工程２からの上記物質（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）およびエタノール（３．０ｍＬ）中における混合物に、水酸化リチウム（３４．５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。得られた混合物を４０℃で１４時間攪拌した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５１が得られた（３７．１ｍｇ，収率１９％）。1H NMR (DMSO 300MHz) : δ8.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 5H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.12 (s 1H), MS (ESI): m/z 405.0 [M + H]+。
【０５８８】
実施例１５２：化合物１５２、２−フルオロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５８９】
【化１５０】
2013505949.tif 000152
【０５９０】
[00308]  工程１：４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成：４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１１８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および尿素（９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で６時間還流した。溶媒を除去した；シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、生成物が得られた（１３０ｍｇ，収率６２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.15(m, 7H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.81-6.79 (m, 2H), 5.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０５９１】
[00309]  工程２：２−フルオロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸メチルの合成：工程１からの上記の化合物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）中における溶液に、ｄｐｐｆ（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＣＯ雰囲気（３５ｐｓｉ）下に７５℃で一夜攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、生成物が得られた（９０ｍｇ，９５％）。
【０５９２】
[00310]  工程３：２−フルオロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸の合成：実施例１５１の工程３で記述した手順に従った；ここでは反応を１０〜１５℃で１時間行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）および分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５２が得られた（２０ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 13.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 7H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.73-6.71 (m, 2H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 431.9[M+1]+。
【０５９３】
実施例１５３：化合物１５３、２−エトキシ−６−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０５９４】
【化１５１】
2013505949.tif 000153
【０５９５】
[00311]  ２−エトキシ−４−ホルミル−６−ニトロ安息香酸メチル（中間体７８）（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および尿素（７２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で一夜還流した。減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、２−エトキシ−６−ニトロ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸メチルが得られた（１１０ｍｇ，収率５８％）。これをエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ，２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下に６０℃で５時間攪拌した。その反応混合物を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、次いで溶液（ＤＣＭ：ｉ−プロパノール＝１０：１，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５３が得られた（５８ｍｇ，収率５５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 13.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 460.1[M+1]+。
【０５９６】
実施例１５４：化合物１５４、４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５９７】
【化１５２】
2013505949.tif 000154
【０５９８】
[00312]  ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（中間体７９）（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（８３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、尿素（７７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）のエタノール（１ｍＬ）中における混合物を、９０℃で３７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５４（３１．２ｍｇ，収率３０％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO 300MHz) : δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 7.03-6.96 (m, 3H),6.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), MS (ESI): m/z 456.0 [M + H]+。
【０５９９】
実施例１５５：化合物１５５、４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６００】
【化１５３】
2013505949.tif 000155
【０６０１】
[00313]  ４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体８０）（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および尿素（１５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物を２日間還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５５（１６２ｍｇ，収率４２％）が黄色固体として得られた。1H NMR (MeOD 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (ESI): m/z 462.1 [M+1]+。
【０６０２】
実施例１５６：化合物１５６、４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピルフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６０３】
【化１５４】
2013505949.tif 000156
【０６０４】
[00314]  ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ニトロ−５−プロピルベンズアルデヒド（中間体８１）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（７８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および尿素（６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２雰囲気下で一夜還流した。反応物を冷却し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した。その溶液を減圧下で濃縮すると、化合物１５６が黄色固体として得られた（２１ｍｇ，収率１６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 430.2 [M+1]+。
【０６０５】
実施例１５７：化合物１５７、４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０６０６】
【化１５５】
2013505949.tif 000157
【０６０７】
[00315]  ４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（中間体８２）（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニル−エタノン（２２２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および尿素（１４５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物を２日間還流した。その混合物を真空中で濃縮すると４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルが得られ、それを粗製のまま用いた。これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した；次いで得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した。その混合物を水性ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化し、次いでその後に標準的な水性／ＥｔＯＡ仕上げを行った。分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５７（３４ｍｇ，２工程の収率は１０％）が白色固体として得られた。1H NMR (MeOD 400 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.36-7.20 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.30 (s, 1H). MS (ESI): m/z 439.2 [M+1]+。
【０６０８】
実施例１５８：化合物１５８、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６０９】
【化１５６】
2013505949.tif 000158
【０６１０】
[00316]  ２−フルオロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８３）（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および尿素（１４４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２下で一夜還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物（３２０ｍｇ）をそれ以上精製せずに用いた。この中間化合物（３２０ｍｇ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を、４０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）で酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）による精製により、化合物１５８が黄色固体として得られた（４１ｍｇ，２工程の収率は１３％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.30-7.20 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H). MS (ESI): m/z 405.0 [M+1]+。
【０６１１】
実施例１５９：化合物１５９、２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６１２】
【化１５７】
2013505949.tif 000159
【０６１３】
[00317]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５７）（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８４）（１７５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、尿素（１８０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、４０℃でＮ２雰囲気下に５時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）でｐＨ＝５に酸性化した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１５９が得られた（１４０ｍｇ，２工程の収率は３６％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.09 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.66 (s, 1H); 6.43 (d, J = 4.8 Hz,, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.59 (s, 3H); MS (ESI): m/z 397.3 [M+1]+。
【０６１４】
実施例１６０：化合物１６０、２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６１５】
【化１５８】
2013505949.tif 000160
【０６１６】
[00318]  ２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体３１）（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８４）（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、尿素（１９８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、４０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）でｐＨ＝５に酸性化した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６０が得られた（５０ｍｇ，２工程の収率は１２％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 5.25 (s, 1H). MS (ESI): m/z 388.2 [M+1]+。
【０６１７】
実施例１６１：化合物１６１、２−エトキシ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６１８】
【化１５９】
2013505949.tif 000161
【０６１９】
[00319]  ２−エトキシ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８５）（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１３７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、尿素（１２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）に溶解させ、４０℃でＮ２下に５時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）で酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６１が得られた（３８ｍｇ，２工程の収率１３％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.25-7.20 (m, 5H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 431.5 [M+1]+。
【０６２０】
実施例１６２：化合物１６２、４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６２１】
【化１６０】
2013505949.tif 000162
【０６２２】
[00320]  ４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１０６ｍｇ）、２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（中間体３１）（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、尿素（１２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６２が得られた（５０ｍｇ，２工程の収率２５％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.38 (s, 1H). MS (ESI): m/z 396.4 [M+1]+。
【０６２３】
実施例１６３：化合物１６３、２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６２４】
【化１６１】
2013505949.tif 000163
【０６２５】
[00321]  ２−クロロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８６）（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１６５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および尿素（１２６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下で一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水性ＮａＯＨ（２Ｍ，５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、５０℃でＮ２雰囲気下に６時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（２Ｍ，６ｍＬ）で酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６３が得られた（７５ｍｇ，２工程の収率２６％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.30-7.25 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 4H), 5.26 (s, 1H). MS (ESI): m/z 421.4 [M+1]+。
【０６２６】
実施例１６４：化合物１６４、４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６２７】
【化１６２】
2013505949.tif 000164
【０６２８】
[00322]  １，２−ジフェニルエタノン（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ）、尿素（２３０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。溶媒を真空中で除去し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６４（４５ｍｇ，収率１５％）が灰白色固体として得られた。1H NMR DMSO-d6 400 MHz): δ 8.75-8.68 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.16 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.84-6.78 (m, 2H), 5.28 (s, 1H). MS (ESI): m/z 395.5 [M+1]+。
【０６２９】
実施例１６５：化合物１６５、２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−オキソ−５，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６３０】
【化１６３】
2013505949.tif 000165
【０６３１】
[00323]  ４−ホルミル−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（中間体８７）（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノン（１６０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、尿素（１５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。その混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）に溶解させ、５０℃でＮ２下に５時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、次いで水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）でｐＨ＝３に酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６５（３１ｍｇ，２工程の収率１０％）が得られた。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12-7.06 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI): m/z 417.4 [M+1]+。
【０６３２】
実施例１６６：化合物１６６、４−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６３３】
【化１６４】
2013505949.tif 000166
【０６３４】
[00324]  １−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体５６）（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ）、尿素（１２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６６（５６ｍｇ，収率３５％）が黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.71-8.61 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 2.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H). MS (ESI): m/z 402.3 [M+1]+。
【０６３５】
実施例１６７：化合物１６７、２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６３６】
【化１６５】
2013505949.tif 000167
【０６３７】
[00325]  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルエタノン（中間体８８）（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体８４）（１３５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、尿素（１３８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２雰囲気下で一夜還流した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ，１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃でＮ２下に一夜攪拌した。その混合物を冷却し、次いで水性ＨＣｌ（２Ｍ，１２ｍＬ）でｐＨ＝３に酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１６７（５８ｍｇ，２工程の収率２０％）が灰白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI): m/z 390.7 [M+1]+。
【０６３８】
実施例１６８：化合物１６８、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６３９】
【化１６６】
2013505949.tif 000168
【０６４０】
[00326]  化合物１５９（実施例１５９参照）の２種類の鏡像異性体を、キラル超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：カラム：ＡＳ−５ＵＭ、３００＊３００ｍｍ、２０ＵＭ；移動相：３５％ＭｅＯＨ＋ＤＩＥＡ，４０ＭＬ／分；検出器波長：２２０ｎｍ）により分離し、その最初のピークに関する溶離液を集め、真空中で蒸発させると、一方の鏡像異性体が化合物１６８（４０ｍｇ，収率４０％）として、黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 5.09-5.00 (m, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI): m/z 396.9 [M+1]+。
【０６４１】
実施例１６９：化合物１６９、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
【０６４２】
【化１６７】
2013505949.tif 000169
【０６４３】
[00327]  化合物１５９（実施例１５９参照）の２種類の鏡像異性体を、キラル超臨界クロマトグラフィー（カラムの条件に関して実施例１６８を参照）により分離した。その二番目のピークに関する溶離液を集め、減圧下で蒸発させると、別の鏡像異性体が化合物１６９（４３ｍｇ，収率４３％）として、黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.50 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.08-5.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).MS (ESI): m/z 396.9 [M+1]+。
【０６４４】
実施例１７０：化合物１７０、４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジフェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６４５】
【化１６８】
2013505949.tif 000170
【０６４６】
[00328]  ３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（中間体８９）（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニル−エタノン（７７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および尿素（７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中における溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した；得られた混合物を一夜還流した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１７０（４５ｍｇ，収率２２％）が黄色固体として得られた。1H NMR (MeOD 400 MHz) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz,, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.08 (s, 6H). MS (ESI): m/z 475.1 [M+1]+。
【０６４７】
実施例１７１：化合物１７１、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６４８】
【化１６９】
2013505949.tif 000171
【０６４９】
[00329]  ２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン（中間体９０）（５２２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６９５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、および尿素（４９５ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１４時間還流した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、不純物が混入した生成物が得られた（２１ｍｇ）。これをさらに分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１７１（１４ｍｇ）が得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.170 (s, 1H), 8.318 (s, 1H), 7.629 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.276-7.344 (m, 5H), 7.066-7.163 (m, 2H), 5.384 (s, 1H), 4.245 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.844-4.025 (m, 4H), 1.964-2.220 (m, 4H), 1.227-1.262 (t, J = 3.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 426.1 [M+1]+。
【０６５０】
実施例１７２：化合物１７２、６−シクロペンチル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６５１】
【化１７０】
2013505949.tif 000172
【０６５２】
[00330]  １−シクロペンチル−２−フェニルエタノン（中間体９１）（１．６ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．９１ｍｍｏｌ，４０４ｍｇ）、および尿素（４．８ｍｍｏｌ，２８８ｍｇ）の無水エタノール（５ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、上記の混合物を１３時間還流した。その反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物である化合物１７２が黄色固体として得られた（２０ｍｇ，収率：２．９６％）。1H NMR (DMSO 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.98-7.33 (m, 8H), 5.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 2.65-2.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.24-1.79 (m, 11H); MS (ESI): m/z 424.1 [M+1]+。
【０６５３】
実施例１７３：化合物１７３、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６５４】
【化１７１】
2013505949.tif 000173
【０６５５】
[00331]  ２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノン（中間体９２）（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６７．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および尿素（５７．４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのエタノール中における溶液に、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、その混合物を２日間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相予備ＨＰＬＣ（２６〜５３％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（水中）＋０．１％トリフルオロ酢酸，１５分間にわたる）により精製すると、化合物１７３が得られた（２６ｍｇ，収率２０．０％）。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 18.8, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.31 (m, 3H); MS (ESI): m/z 426.2 [M+1]+。
【０６５６】
実施例１７４：化合物１７４、６−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６５７】
【化１７２】
2013505949.tif 000174
【０６５８】
[00332]  １−シクロヘキシル−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体９５）（１７６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、尿素（１００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）の無水エタノール（５ｍＬ）中における混合物を、Ｎ２下で一夜還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１７４（２３ｍｇ，収率：９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.25 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (dd, J =4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 7H), 1.35 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.20-1.00 (m, 3H). MS (ESI): m/z 444.2 [M+1]+。
【０６５９】
実施例１７５：化合物１７５、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６０】
【化１７３】
2013505949.tif 000175
【０６６１】
[00333]  （Ｓ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン（中間体９３）（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、および尿素（１４２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。その混合物をＮ２下で３時間還流した。その反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）および分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１７５が得られた（３０ｍｇ，収率９％）。1H NMR (DMSO 400 MHz): δ 10.28-10.16 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 0.5H), 7.40-7.17 (m, 4.5H), 7.10-7.03 (m, 1.5H), 6.98-6.95 (m, 0.5H), 5.38-5.36 (s, 0.5H), 5.16-5.08 (m, 0.5H), 4.30-4.20 (m, 0.5H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 0.5H), 2.21-1.65 (m, 3.5H), 1.31-1.19 (m, 3H); MS (ESI): m/z 426.1 [M+1]+。
【０６６２】
実施例１７６：化合物１７６、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６３】
【化１７４】
2013505949.tif 000176
【０６６４】
[00334]  （Ｒ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン（中間体９４）（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２６６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、および尿素（１８９ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）中における混合物に、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。その混合物をＮ２下で３．５時間還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）および分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１７６が得られた（２１ｍｇ，収率５％）。1H NMR (DMSO 400 MHz): δ 10.18 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 3H); MS (ESI): m/z 426.0[M+1]+。
【０６６５】
実施例１７７：化合物１７７、５−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０６６６】
【化１７５】
2013505949.tif 000177
【０６６７】
[00335]  尿素（１５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（９９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における混合物を、還流下で、Ｎ２雰囲気下において０．５時間攪拌した。次いで無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−１−フェニルエタノン（中間体９６）（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一夜還流した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製すると、化合物１７７が得られた（２０ｍｇ，収率９％）。1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 7H), 1.05-0.92 (m, 3H), 0.85-0.79 (m, 1H). MS (ESI): m/z 438.3 [M+1]+。
【０６６８】
実施例１７８：中間体の合成
[00336]  中間体１：１−フェニル−２−（チオフェン−２−イル）エタノンの合成
[00337]  工程１：２−（チオフェン−２−イル）アセチルクロリドの合成：２−（チオフェン−２−イル）酢酸（２ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を滴加し、その混合物を５０℃で一夜加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物２−（チオフェン−２−イル）アセチルクロリドが得られ、それをそれ以上精製せずに直接次の工程で用いた。
【０６６９】
[00338]  工程２：１−フェニル−２−（チオフェン−２−イル）エタノン（中間体１）の合成：２−（チオフェン−２−イル）アセチルクロリド（上記の工程から）のベンゼン（１００ｍＬ）中における溶液に、ＡｌＣｌ３（３．８８ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加し、添加が完了した後、その混合物を１時間加熱して還流させた。その反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物にし、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油＝２０：１）により精製すると、中間体１が得られた（６００ｍｇ，収率２１．２％）。
【０６７０】
[00339]  中間体２：１−フェニル−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成
[00340]  工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドの合成：
[00341]  ２−（チオフェン−３−イル）酢酸（２．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１．６８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．９５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．７ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における混合物を、室温で窒素下に２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨＣｌ水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ１，３０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドが得られた（２．０ｇ，収率７６．６％）。
【０６７１】
[00342]  工程２：１−フェニル−２−（チオフェン−３−イル）エタノン（中間体２）の合成：ブロモ−ベンゼン（１．０ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃で窒素下にｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ）を添加し、その混合物を−７８℃でさらに２０分間攪拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で窒素下に約３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体２が無色の油として得られた（６００ｍｇ，収率５５．０％）。
【０６７２】
[00343]  中間体３：１−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）エタノンの合成
[00344]  ２−メチルチアゾール（５００ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃で窒素下にｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ，２．０ｍＬ）を滴加し、この温度で１時間攪拌した後、安息香酸エチル（１．１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）が出発物質が使い切られたことを示した時に、水を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製すると、中間体３が黄色の油として得られた（１７０ｍｇ，収率：１７．０％）。
【０６７３】
[00345]  中間体４：１−フェニル−２−ｍ−トリルエタノンの合成
[00346]  工程１：２−ｍ−トリル酢酸（１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６５４ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。ＴＬＣが２−ｍ−トリル酢酸が使い切られたことを示した時に、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｍ−トリルアセトアミド（９００ｍｇ，収率７０％）が得られた。
【０６７４】
[00347]  工程２：Ｎ２下で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｍ−トリルアセトアミド（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中における混合物にフェニルマグネシウムブロミド（６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製すると、中間体４が得られた（４６０ｍｇ，収率８４．６％）。
【０６７５】
[00348]  中間体５：２−（ビフェニル−４−イル）−１−フェニルエタノンの合成
[00349]  工程１：２−（ビフェニル−４−イル）酢酸（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５８ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９００ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３５ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。ＴＬＣが２−（ビフェニル−４−イル）酢酸が使い切られたことを示した時に、その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製すると、２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（１．０ｇ，収率８３％）。
【０６７６】
[00350]  工程２：Ｎ２下で、２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中における混合物にフェニルマグネシウムブロミド（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体５が得られた（４３０ｍｇ，収率８０．７％）。
【０６７７】
[00351]  中間体６：２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00352]  工程１：２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（８８０ｍｇ，収率７２．７％）。
【０６７８】
[00353]  工程２：Ｎ２下で、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中における混合物にフェニルマグネシウムブロミド（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体６が得られた（４００ｍｇ，収率８５％）。
【０６７９】
[00354]  中間体７：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00355]  工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９７８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製すると、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３７０ｍｇ，収率３０．３％）が得られた。
【０６８０】
[00356]  工程２：Ｎ２下で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中における混合物にフェニルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体７が得られた（１３０ｍｇ，収率６１％）。
【０６８１】
[00357]  中間体８：２−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00358]  中間体７の合成において記述したものと同じ２工程合成により、２−（４−ブロモフェニル）酢酸から出発して調製した。
【０６８２】
[00359]  中間体９：１−フェニル−２−ｏ−トリルエタノンの合成
[00360]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−ｏ−トリル酢酸から出発し、ここでは粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｏ−トリルアセトアミド（８１０ｍｇ，収率６７．５％）が油として得られた。
【０６８３】
[00361]  工程２：中間体７の工程２において記述した手順に従い、ここではその粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製すると、中間体９（２００ｍｇ，収率４５．９％）が油として得られた。
【０６８４】
[00362]  中間体１０：２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00363]  工程１：２−（２−クロロフェニル）酢酸（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（０．６３１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８７４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２．６ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中における混合物を、室温で窒素下に２時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１，１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水性ＨＣｌ（０．５ｍｏｌ／Ｌ，３０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（０．７ｇ，収率：５６．０％）。
【０６８５】
[00364]  工程２：−７８℃に冷却した２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／Ｌ，３．５ｍＬ）のＴＨＦ中における溶液を添加した。その反応混合物をこの温度で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は出発物質の５０％が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、中間体１０が無色の油として得られた（８０ｍｇ，収率：１４．８％）。
【０６８６】
[00365]  中間体１１：３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリルの合成
[00366]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−（３−シアノフェニル）酢酸から出発して、２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（３４０ｍｇ，収率５３．６％）。
【０６８７】
[00367]  工程２：中間体７の工程２において記述した手順に従い、ここではその混合物を−７８℃で１時間、および室温で１時間、攪拌した。中間体７の工程２に従って仕上げおよび精製を行い、中間体１１が得られた（８０ｍｇ，収率２１．７％）。
【０６８８】
[00368]  中間体１２：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00369]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸から出発し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８４０ｍｇ，収率７０．１％）が油として得られた。
【０６８９】
[00370]  工程２：中間体７の工程２において記述した手順に従い、ここではその混合物を３時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製が行われ、中間体１２（２５０ｍｇ，収率２８．９％）が油として得られた。
【０６９０】
[00371]  中間体１３：１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00372]  １−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３３９ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（中間体４の工程１に従って調製した）（７９０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を添加し、その混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノンが得られた（２１３ｍｇ，収率１９．４％）。
【０６９１】
[00373]  中間体１４：１−（ビフェニル−４−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00374]  ４−ブロモビフェニル（６８３ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。その温度で０．５時間攪拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（中間体４の工程１に従って調製した）（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を注射器により添加し、その混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、１−（ビフェニル−４−イル）−２−フェニルエタノン（１８０ｍｇ，収率２４％）が得られた。
【０６９２】
[00375]  中間体１５：４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリルの合成
[00376]  工程１：中間体５の工程１において記述した手順に従い、２−（４−シアノフェニル）酢酸から出発して、目的とする２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（０．４ｇ，収率６３％）。
【０６９３】
[00377]  工程２：中間体５の工程２において記述した手順に従い、ここではその混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１時間、攪拌した。中間体５の工程２に従って仕上げおよび精製を行うと、目的化合物である中間体１５が得られた（７０ｍｇ，収率１６％）。
【０６９４】
[00378]  中間体１６：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00379]  中間体１３において記述した手順に従い、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体１６が得られた（２００ｍｇ，収率１８．２％）。
【０６９５】
[00380]  中間体１７：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00381]  中間体１３において記述した手順に従い、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体１７が得られた（１１０ｍｇ，収率２０．０％）。
【０６９６】
[00382]  中間体１８：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00383]  中間体１３において記述した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体１８が得られた（１００ｍｇ，収率１０．３％）。
【０６９７】
[00384]  中間体１９：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00385]  中間体１３において記述した手順に従い、４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体１９が得られた（２３０ｍｇ，収率４２．４％）。
【０６９８】
[00386]  中間体２０：１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00387]  工程１：４−ブロモフェノール（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（６０％，２５４ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その温度で０．５時間攪拌した後、ＭＯＭ−Ｃｌ（６９８ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。その混合物を０℃で０．５時間攪拌し、室温まで温め（２時間）、水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１ｇ，収率８０％）が得られた。
【０６９９】
[00388]  工程２：中間体１３において記述した手順に従い、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体２０が得られた（２８０ｍｇ，収率３９％）。
【０７００】
[00389]  中間体２１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00390]  中間体１４において記述した手順に従い、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、中間体２１が得られた（２５０ｍｇ，収率１９％）。
【０７０１】
[00391]  中間体２２：１−（フラン−３−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00392]  工程１：中間体１０の工程１に従い、フラン−３−カルボン酸から出発して、目的とするＮ−メトキシ−Ｎ−メチルフラン−３−カルボキサミドを調製した（９１３ｍｇ，収率：６５．９％）。
【０７０２】
[00393]  工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルフラン−３−カルボキサミド（９１３ｍｇ，５．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、ベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中における溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３．５３ｍＬ）を注射器により添加した。その反応混合物をこの温度で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は反応がほとんど完了していることを示し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−（フラン−３−イル）−２−フェニルエタノンが黄色の油として得られた（６９６ｍｇ，収率：６３．２％）。
【０７０３】
[00394]  中間体２３：３−（２−フェニルアセチル）ベンゾニトリルの合成
[00395]  工程１：中間体１２において記述した手順に従い、１，３−ジブロモベンゼンから出発し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、目的とする１−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノンが得られた（５２０ｍｇ，収率４７．７％）。
【０７０４】
[00396]  工程２：１−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４．３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルオルムアミド（N,N-dimethylrormamide）（４ｍＬ）中における混合物を脱気し、８０℃でＮ２下に２０時間加熱した。その混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、３−（２−フェニルアセチル）ベンゾニトリルが得られた（１３０ｍｇ，収率８０．７％）。
【０７０５】
[00397]  中間体２４：１−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00398]  中間体１３において記述した手順に従い、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから調製し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製すると、中間体２４が得られた（３００ｍｇ，収率３３．５％）。
【０７０６】
[00399]  中間体２５：１−（４−モルホリノフェニル）−２−フェニルエタノンの合成
[00400]  中間体１４において記述した手順に従い、４−（４−ブロモフェニル）モルホリンから調製し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製すると、中間体２５が得られた（２８０ｍｇ，収率３６％）。
【０７０７】
[00401]  中間体２６：１−フェニル−２−（ピラジン−２−イル）エタノンの合成
[00402]  ジイソプロピルアミン（１．２９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ／Ｌ，４．７ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３０分間攪拌した後、２−メチルピラジン（１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、安息香酸メチル（１．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液を添加し、その混合物をこの温度で３時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質が使い切られたことを示した時に、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その混合物を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製すると、中間体２６が得られた（７００ｍｇ，収率３３．３％）。
【０７０８】
[00403]  中間体２７：２−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタノンの合成
[00404]  ピコリン酸エチル（１．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中における溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド（３．６４ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その混合物を−７８℃で５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、中間体２７が得られた（７００ｍｇ，収率５３．６％）。
【０７０９】
[00405]  中間体２８：２−（ビフェニル−３−イル）−１−フェニルエタノンの合成
[00406]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−（３−ブロモフェニル）酢酸から出発し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製すると、２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（２．１ｇ，収率５８．３％）。
【０７１０】
[00407]  工程２：２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．４２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）デロセン（1-1’-bis（diphenylphosphino）derrocene）パラジウム  ジクロリド（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中における混合物を、８０℃でＮ２下に一夜加熱した。その混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）により精製すると、２−（ビフェニル−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．８ｇ，収率９４．７％）が得られた。
【０７１１】
[00408]  工程３：中間体７の工程２において記述した手順に従い、ここでは混合物を−７８℃で３時間攪拌した。仕上げの後、その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製すると、２−（ビフェニル−３−イル）−１−フェニルエタノンが得られた（１２０ｍｇ，収率１８．８％）。
【０７１２】
[00409]  中間体２９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00410]  中間体１３において記述した手順に従い、４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールから調製し、ここではその粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体２９が得られた（４００ｍｇ，収率５０．４％）。
【０７１３】
[00411]  中間体３０：４−（２−フェニルアセチル）ベンゾニトリルの合成
[00412]  中間体１４において記述した手順に従い、４−ブロモベンゾニトリルから調製した（７０ｍｇ，収率１１％）。
【０７１４】
[00413]  中間体３１：２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）エタノンの合成
[00414]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、ニコチン酸から出発し、ここでは反応物を室温で４時間攪拌した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドが得られた（１．４ｇ，収率５２％）。
【０７１５】
[00415]  工程２：中間体７の工程２において記述した手順に従い、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドおよびベンジルマグネシウムクロリドを用い、ここではその混合物を３時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製が行われ、中間体３１が得られた（１１０ｍｇ，収率１９％）。
【０７１６】
[00416]  中間体３２：３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
[00417]  工程１：３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液にＡｌＣｌ３（６８０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、０℃でピリジン（９５０ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流した。その反応混合物をＨＣｌ氷水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドが淡色固体（６００ｍｇ，収率８１％）として得られ、それをそれ以上精製せずに直接次の工程で用いた。
【０７１７】
[00418]  工程２：３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ヨード−エタン（２４０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を氷水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３，４−ジエトキシ−５−フルオロベンズアルデヒドが得られた（１００ｍｇ，収率３６．８％）。
【０７１８】
[00419]  工程３：３，４−ジエトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液にＡｌＣｌ３（２０７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でピリジン（２３０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、氷水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−エトキシ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６０ｍｇ）が得られた。
【０７１９】
[00420]  中間体３３：２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンゾニトリルの合成
[00421]  ＮａＨ（１．４ｇ，６０％油分散物，３４ｍｍｏｌ）の乾燥ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中における懸濁液を還流状態で加熱し、２−メチルベンゾニトリル（１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジメトキシアタン（dimethoxyathane）中における溶液、および安息香酸エチル（１．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジメトキシアタン中における溶液を添加した。得られた懸濁液を還流状態で２０時間加熱した。その反応混合物を冷却し、慎重に水を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体３３（３８０ｍｇ，収率２０％）が黄色固体として得られた。
【０７２０】
[00422]  中間体３４：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
[00423]  工程１：３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を０℃で冷却し、ＮａＨ（１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間攪拌した。ＭＯＭ−Ｃｌ（３６０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間で室温まで温めた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は出発物質が使い切られたことを示した。氷水を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフにより精製すると、３−ブロモ−５−エトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが得られた（０．７ｇ，収率：５９．３％）。
【０７２１】
[00424]  工程２：３−ブロモ−５−エトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２８０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフにより精製すると、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリルが得られた（２００ｍｇ，収率：５０．０％）。
【０７２２】
[00425]  工程３：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物中における溶液を２日間還流した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１，３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体３４（１３０ｍｇ，収率：５１．６％）が得られた。
【０７２３】
[00426]  中間体３５：２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）エタノンの合成
[00427]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、イソニコチン酸から出発し、ここではその反応物を室温で４時間攪拌した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドが得られた（１．５ｇ，収率５６％）。
【０７２４】
[00428]  工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ，１．８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。その温度で２時間攪拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製すると、中間体３５が得られた（６０ｍｇ，収率１０％）。
【０７２５】
[00429]  中間体３６：１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノンの合成
[00430]  中間体２６の合成において記述した手順に従い、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）により精製すると、中間体３６が得られた（４２０ｍｇ，収率４２．６％）。
【０７２６】
[00431]  中間体３７：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
[00432]  工程１：３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を０℃で冷却し、ＮａＨ（１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間攪拌した。ＭＯＭ−Ｃｌ（３６０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間で室温に温めた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が使い切られたことを示した。氷水を添加して反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−ブロモ−５−エトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが得られた（０．７ｇ，収率：５９．３％）。
【０７２７】
[00433]  工程２：３−ブロモ−５−エトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２８０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を、１８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリルが得られた（２００ｍｇ，収率：５０．０％）。
【０７２８】
[00434]  工程３：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および２Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物中における溶液を２日間還流し、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１，３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフにより精製すると、中間体３７が得られた（１３０ｍｇ，収率：５１．６％）。
【０７２９】
[00435]  中間体３８：２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）エタノンの合成
[00436]  工程１：チオフェン−２−カルボン酸（２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中における混合物を、室温で４時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、カラムにより精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１．８ｇ，収率６７％）が油として得られた。
【０７３０】
[00437]  工程２：そのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ，３．５ｍｏｌ）を中間体３５の工程２において記述した手順に従って中間体３８に変換し、中間体３８（３５０ｍｇ，４９％）が白色固体として得られた。
【０７３１】
[00438]  中間体３９：２−フェニル−１−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成
[00439]  工程１：中間体３８の工程１において記述した手順に従い、チオフェン−３−カルボン酸から出発して、目的とするＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１．７ｇ，収率６４％）が油として得られた。
【０７３２】
[00440]  工程２：そのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ，３．５ｍｏｌ）を中間体３５の工程２において記述した手順に従って中間体３９に変換して、目的物質（１．７ｇ，収率６４％）が油として得られた。
【０７３３】
[00441]  中間体４０：１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00442]  工程１：中間体１０の工程１に従い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から出発して、目的とするＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドが調製された（０．５２ｇ，収率３８．０％）。
【０７３４】
[00443]  工程２：中間体３５の工程２に従い、中間体４０が褐色の油として得られた（１３０ｍｇ，収率：２１．７％）。
[00444]  中間体４１：１−（ナフタレン−１−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00445]  工程１：中間体１０の工程１に従い、１−ナフトエ酸から出発して、目的とするＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドが調製された（１．０８ｇ，収率：８６．２％）。
【０７３５】
[00446]  工程２：中間体３５の工程２に従い、中間体４１（３５４ｍｇ，収率：２８．９％）が固体として得られた。
[00447]  中間体４２：１−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エタノンの合成
[00448]  中間体２６の合成において記述した手順に従い、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製すると、中間体４２が得られた（４７０ｍｇ，収率１５．９％）。
【０７３６】
[00449]  中間体４３：１−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルエタノンの合成
[00450]  工程１：中間体１０の工程１に従い、２−ナフトエ酸から出発して、目的とするＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミドが調製された（１．０４ｇ，収率：８３％）。
【０７３７】
[00451]  工程２：中間体３５の工程２に従い、中間体４３（２７０ｍｇ，収率：２２．９％）が固体として得られた。
[00452]  中間体４４：２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−フェニルエタノンの合成
[00453]  工程１：２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸から出発して、目的とする２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた（収率７２．６％）。
【０７３８】
[00454]  工程２：２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−フェニルエタノンの合成：中間体７の工程２において記述した手順に従い、ここではその混合物を−７８℃で１時間、および室温で１時間、攪拌した。中間体７の工程２に従って仕上げを、続いて分取ＨＰＬＣを行って、中間体４４が得られた（収率７２．５％）。
【０７３９】
[00455]  中間体４５：８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの合成：
[00456]  工程１：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３．１ｍＬ）中における溶液に、４０％臭化水素酸（９．２４ｍＬ）を添加した。その混合物を９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製すると、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドが得られた（１．１ｇ，収率３９．５％）。
【０７４０】
[00457]  工程２：８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒドの合成：フッ化カリウム・２水和物（２．５７３ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中における混合物に１，２−ジブロモエタン（３．８ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１３０℃で１７時間加熱した。その反応混合物を水で停止し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製すると、中間体４５が得られた（３５０ｍｇ，収率６２．１％）。
【０７４１】
[00458]  中間体４６：３−（イソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの合成：
[00459]  工程１：４−ヨードイソオキサゾールの合成：ＮＩＳ（２３．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２００ｍＬ）中における溶液にイソオキサゾール（６．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。その混合物をＰＥ（２００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、飽和硫酸水素ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色固体が得られた（１．２ｇ，７％）。
【０７４２】
[00460]  工程２：３−（イソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの合成：４−ヨードイソオキサゾール（１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルホウ酸（９２３ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／トルエン／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ，３／１／１０／６，Ｖ／Ｖ）中における混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ）を添加した。その混合物をＮ２で３０分間パージし、８０℃に３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）により精製すると、中間体４６が得られた（１２ｍｇ，１．５％）。
【０７４３】
[00461]  中間体４７ａおよび４７ｂ：５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ａ）および３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ｂ）の合成
[00462]  ２−ヒドロキシベンゾニトリル（４．７０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中における溶液にヘキサメチレンテトラアミン（８．７ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１２０℃に２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製すると、５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ａ）が白色粉末として（５４０ｍｇ，９％）、および３−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体４７ｂ）が白色粉末として（１．１７ｇ，１９％）得られた。
【０７４４】
[00463]  中間体４８：２−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルの合成
[00464]  工程１：２−エトキシ−４−メチル安息香酸エチルの合成：２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．９ｇ，１３６．６ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）の混合物に、ヨウ化エチル（４１．０ｇ，２６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３日間攪拌した。濾過した後、有機層を濃縮すると、２−エトキシ−４−メチル安息香酸エチルが無色の油（５．７ｇ，８５％）として得られ、それを直接次の工程に用いた。
【０７４５】
[00465]  工程２：４−（ブロモメチル）−２−エトキシ安息香酸エチルの合成：２−エトキシ−４−メチル安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのトリフルオロメチルトルエン中における溶液に、ＮＢＳ（９４ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を一部ずつ添加した。その混合物を２４時間、加熱還流および攪拌した。その反応混合物を濃縮し、１０ｍＬのＥＡで希釈し、５ｍＬの４Ｎ  ＮａＯＨ、５ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−（ブロモメチル）−２−エトキシ安息香酸エチルが褐色の油（４２ｍｇ，３０％）として得られ、それを直接次の工程に用いた。
【０７４６】
[00466]  工程２：２−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルの合成：４−（ブロモメチル）−２−エトキシ安息香酸エチル（４２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＣＨＣｌ３中における溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（２１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で１６時間加熱した。濾過すると、７２ｍｇの淡黄色固体が得られた。その固体を２ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）に添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。その反応混合物を冷却し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行うと、２−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチル（中間体４８）が褐色の油として得られた（３２ｍｇ，８６％）；MS (ESI): m/z 223.1 [M+1]+。
【０７４７】
[00467]  中間体４９：４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
[00468]  ３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５６３ｍｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８１９ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（１００９ｍｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で一夜攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで添加し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝２０：１）により精製すると、中間体４９が黄色固体として得られた（２３０ｍｇ，１８．７％）。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 9.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０７４８】
[00469]  中間体５０：３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
[00470]  ３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｃｕ粉末（０．５２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および二硫化メチル（０．７７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を９０℃で一夜加熱した。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、次いでその混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製すると、中間体５０が得られた（６００ｍｇ，収率６９％）。
【０７４９】
[00471]  中間体５１：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル
[00472]  ３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体５１が得られた（７０ｍｇ，収率４５％）。
【０７５０】
[00473]  中間体５２：２−フェニル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノン
[00474]  工程１：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロールの合成：１Ｈ−ピロール（５ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における溶液にＮａＨ（４．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、その混合物をこの温度で１時間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（１９．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製した。
【０７５１】
[00475]  工程２：２−フェニル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノンの合成：
[00476]  Ｎ２下で、フェニル−アセチルクロリド（１．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロ−エタン（２０ｍＬ）中における混合物にＡｌＣｌ３（２．２４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１５分間攪拌した。１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール（１．７４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体５２が得られた（１．４ｇ，収率５１．８％）。
【０７５２】
[00477]  中間体５３：１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
[00478]  工程１：中間体７の工程１において記述した手順に従い、２−（３−メトキシフェニル）酢酸から出発し、反応物を室温で４時間攪拌した点でわずかに相異した。Ｎ−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの単離された収量は１．５ｇ、収率は６０％であり、油として単離された。
【０７５３】
[00479]  工程２：中間体１４の合成において記述した手順に従い、Ｎ−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよび１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて、目的とする中間体５３が得られた（２６０ｍｇ，収率３７％）。
【０７５４】
[00480]  中間体５４：１−（４−フルオロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00481]  中間体１４の合成において記述した手順に従い、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（中間体２の工程１で調製された）および１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いて、中間体５４が得られた（２６０ｍｇ，４５％）。
【０７５５】
[00482]  中間体５５：５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸
[00483]  ５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）中における溶液に、濃硝酸（１ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で３時間攪拌し、氷水（３０ｍＬ）中に注いだ。その固体を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、中間体５５が得られた（２．２ｇ，収率８６．６％）。
【０７５６】
[00484]  中間体５６：１−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00485]  工程１：塩化ニコチノイルの合成：ニコチン酸（２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、ＳＯＣｌ２（２．４ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮した。
【０７５７】
[00486]  工程２：３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチル（２．３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１９．４ｍＬ，１９．４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その温度で０．５時間攪拌した後、塩化ニコチノイル（２．８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液をその反応混合物中に添加し、−７８℃で４時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、カラムによりシリカゲル上で精製した（１．７ｇ，収率３８％）。
【０７５８】
[00487]  工程３：１−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル（２ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中における溶液に、触媒量のブライン（０．２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１６０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体５６が得られた（１ｇ，収率６８％）。
【０７５９】
[00488]  中間体５７：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00489]  中間体５６において記述したものと同じ３工程の手順に従った。
【０７６０】
[00490]  工程１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの合成：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて出発し、ＴＨＦの代わりにトルエンを用いた。
【０７６１】
[00491]  工程２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：工程１からの粗製物質および２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いた。−７８℃で攪拌した後、その反応物を室温に温め、一夜攪拌した。
【０７６２】
[00492]  工程３：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：反応混合物を１８０℃で２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、中間体５７が得られた（１６０ｍｇ，収率６１．８％）。
【０７６３】
[00493]  中間体５８：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00494]  中間体５６において記述したものと同じ３工程の手順に従った。
【０７６４】
[00495]  工程１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドの合成：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて出発し、トルエンの代わりにＴＨＦを用いた。
【０７６５】
[00496]  工程２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：工程１からの粗製物質および２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製した（１．８ｇ，２工程の収率８２％）。
【０７６６】
[00497]  工程３：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、中間体５８が得られた（９６０ｍｇ，収率７４％）。
【０７６７】
[00498]  中間体５９：３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
[00499]  ３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中における溶液に濃硝酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加し、得られた懸濁液を２５℃で６時間攪拌した。その混合物を氷水中に注いだ；固体を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、中間体５９が得られた（３００ｍｇ，５８．４％）。
【０７６８】
[00500]  中間体６０：１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン
[00501]  工程１：３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成：中間体７の工程１において記述した手順に従い、３−クロロ−５−フルオロ安息香酸から出発した。
【０７６９】
[00502]  工程２：１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成：中間体２２の工程２において記述した手順に従い、３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドおよびベンジルマグネシウムクロリドを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的とする中間体６０が得られた（８５０ｍｇ，７５％）。
【０７７０】
[00503]  中間体６１：５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル
[00504]  工程１：５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリルの合成：３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物に、シアン化銅（Ｉ）（６６０ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１８０℃で８時間加熱した。溶液を濾過して分離し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製した（２１０ｍｇ，２９％）。
【０７７１】
[00505]  工程２：５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルの合成：５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中における溶液に、０℃で濃硝酸（０．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５時間攪拌した。次いでその混合物を氷水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、続いてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）を行うと、中間体６１が得られた（２５０ｍｇ，収率９６％）。
【０７７２】
[00506]  中間体６２：３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸
[00507]  ３−エトキシ−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体５１）（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（８Ｍ，１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を２日間還流した。その混合物をＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、中間体６２が得られた（４５０ｍｇ，収率８２％）。
【０７７３】
[00508]  中間体６３：３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
[00509]  中間体５９に関して記述した手順に従い、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて出発した。目的生成物が５３％の収率で単離された。
【０７７４】
[00510]  中間体６４：１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン
[00511]  工程１：３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成：中間体７の工程１において記述した手順に従い、３−ヒドロキシ安息香酸から出発し、ここでは反応を室温で一夜ではなく３０℃で６時間行った。
【０７７５】
[00512]  工程２：１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノンの合成：中間体２２の工程２において記述した手順に従い、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、中間体６４が得られた（２６０ｍｇ，収率５５．４％）。
【０７７６】
[00513]  中間体６５：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシベンズアルデヒド
[00514]  工程１：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における溶液に、三臭化ホウ素（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温に温め、Ｎ２下で２時間攪拌した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．２ｍｇ，収率：６４．６％）により精製した。
【０７７７】
[00515]  工程２：３−ニトロ−４，５−ジプロポキシベンズアルデヒドの合成：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４００ｍｇ，２．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０３ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（０．５ｍＬ，過剰量）を添加し、その反応物を８０℃で一夜攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ×１）、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（１９２ｍｇ，収率：３２．９１％）。
【０７７８】
[00516]  工程３：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロポキシベンズアルデヒドの合成：３−ニトロ−４，５−ジプロポキシベンズアルデヒド（１５３ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における溶液に無水ＡｌＣｌ３（１５１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、添加の後、その反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）により停止し、その混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体６５が得られた（１２６ｍｇ，収率：９７．７％）。
【０７７９】
[00517]  中間体６６：１−（ピラジン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00518]  中間体５６において記述したものと同じ３工程の手順に従った。
【０７８０】
[00519]  工程１：ピラジン−２−カルボニルクロリドの合成：１  ピラジン−２−カルボン酸を用いて出発し、トルエンの代わりにＴＨＦを用いた。
[00520]  工程２：３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：工程１からの粗製物質および２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いた。
【０７８１】
[00521]  工程３：１−（ピラジン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：反応を１８０℃で６時間行った。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製すると、中間体６６が得られた（３０ｍｇ，収率６．１％）。
【０７８２】
[00522]  中間体６７：２−フェニル−１−（キノリン−６−イル）エタノン
[00523]  中間体５６において記述したものと同じ３工程の手順に従った。
[00524]  工程１：キノリン−６−カルボニルクロリドの合成：キノリン−６−カルボン酸を用いて出発し、トルエンの代わりにＴＨＦを用いた。
【０７８３】
[00525]  工程２：３−オキソ−２−フェニル−３−（キノリン−６−イル）プロパン酸エチルの合成：工程１からの粗製物質および２−フェニル酢酸エチルを用いた。
[00526]  工程３：２−フェニル−１−（キノリン−６−イル）エタノンの合成：反応を１８０℃で６時間行った。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製すると、中間体６７が得られた（１００ｍｇ，３５．２％）。
【０７８４】
[00527]  中間体６８：１−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルエタノン
[00528]  工程１：イソキノリン−６−カルボニトリルの合成：Ｎ２下で、６−ブロモイソキノリン（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を１００℃で１時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水に溶解させた。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製した。
【０７８５】
[00529]  工程２：イソキノリン−６−カルボン酸の合成：イソキノリン−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および水性ＫＯＨ（５ｍＬ，２Ｍ）の混合物を、１５０℃で４時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、次の工程において直接用いた。
【０７８６】
[00530]  工程３、４、および５：中間体６７において記述したものと同じ３工程の手順に従い、中間体６８、１−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルエタノンが得られた。
【０７８７】
[00531]  中間体６９：２−（３−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノン
[00532]  中間体５６において記述した３工程の手順に従った。
【０７８８】
[00533]  工程１：塩化ニコチノイルの合成：中間体５６の工程１参照。
[00534]  工程２：２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルの合成：工程１からの粗製物質および２−（３−メトキシフェニル）酢酸メチルを用いた。
【０７８９】
[00535]  工程３：２−（３−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノンの合成：１８０℃で１時間反応を行った。仕上げ後の粗製物質を用いた。
[00536]  中間体７０：１−（ピリジン−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00537]  中間体５６において記述した３工程の手順に従った。
【０７９０】
[00538]  工程１：塩化イソニコチノイルの合成：イソニコチン酸を用いて出発し、ＴＨＦの代わりにトルエンを用いた。
[00539]  工程２：３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：工程１からの粗製物質および２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いた。
【０７９１】
[00540]  工程３：１−（ピリジン−４−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：１５０℃で３時間反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製すると、中間体７０（９００ｍｇ，収率１００％）が得られた。
【０７９２】
[00541]  中間体７１：４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド
[00542]  工程１：３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドの合成：中間体６５、工程２において記述した手順に従い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび２−ブロモエタノールから出発し、粗製物質を次の工程に用いた。
【０７９３】
[00543]  工程２：４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドの合成：中間体６５、工程３において記述した手順に従い、ここでは反応物を２日間還流した。
【０７９４】
[00544]  工程３：４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：中間体６１に関して記述した手順に従い、４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドから出発して、目的生成物である中間体７１が得られた。
【０７９５】
[00545]  中間体７２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00546]  工程１：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中における溶液にＣＤＩ（３７２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次いでその混合物を−５℃に冷却し、２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチル（４４４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中における溶液をその混合物に添加し、ＮａＨ（３３０ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。その混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温め、１時間攪拌した。氷水を添加し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製した（１５０ｍｇ，収率：２２．７％）。
【０７９６】
[00547]  工程２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：中間体５６の工程３に従い、工程１からの上記物質を用いて出発し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、中間体７２（９０ｍｇ，収率：８１．１％）が得られた。
【０７９７】
[00548]  中間体７３：４−ホルミル−２−ニトロ安息香酸
[00549]  工程１：４−ホルミル−２−ニトロベンゾニトリルの合成：４−ブロモ−３−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における混合物に、シアン化銅（Ｉ）（５８４．８ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６０℃で５時間攪拌した。冷却した後、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを続いて行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られた（４３０ｍｇ，収率５６．１％）。
【０７９８】
[00550]  工程２：４−ホルミル−２−ニトロ安息香酸の合成：４−ホルミル−２−ニトロベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中における混合物を、１００℃で１３時間加熱した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行って、中間体７３が得られた。
【０７９９】
[00551]  中間体７４：２−（３−エチルフェニル）−１−フェニルエタノン
[00552]  工程１：２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチルの合成：２−（３−ブロモフェニル）酢酸エチル（１．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における混合物に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２．１ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１１０℃で８時間攪拌した。続いて、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製した（６４０ｍｇ，収率５４％）。
【０８００】
[00553]  工程２：２−（３−エチルフェニル）酢酸エチルの合成：２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル（６４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中における溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、３０℃で水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下に７時間攪拌した。次いでその溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した（５００ｍｇ，収率７７％）。
【０８０１】
[00554]  工程３：２−（３−エチルフェニル）酢酸の合成：前記の化合物（４００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中における混合物に、水酸化ナトリウム（１６６ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２６℃で６時間攪拌した。その反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。続いて、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行って、粗生成物が得られた（４００．０ｍｇ）。
【０８０２】
[00555]  工程４：２−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成：中間体７の工程１に従い、ここでは反応を３０℃で７時間行った。
[00556]  工程５：２−（３−エチルフェニル）−１−フェニルエタノンの合成：中間体１０の工程２に従って、中間体７４が得られた（８０ｍｇ，収率：１４．８％）。
【０８０３】
[00557]  中間体７５：２−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチル
[00558]  工程１：３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の合成：酢酸（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁した３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（７８１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水性ＮａＮＯ２（２７６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間攪拌した。１０ｍＬの濃ＨＣｌ中のＣｕＣｌ（４００ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、その混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０℃で６時間攪拌した。続いて、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行った（８００ｍｇ，収率９３％）。
【０８０４】
[00559]  工程２：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの合成：３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、ボラン硫化メチル錯体（１０Ｍ，０．５６ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７６℃で６時間加熱した。冷却した後、その混合物を−１０℃でゆっくりと水（４０ｍＬ）中に注ぎ、次いでその後に標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行うと、粗生成物が得られた（３５０ｍｇ，収率９４％）。
【０８０５】
[00560]  工程３：２−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチルの合成：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（３５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（７５６ｍｇ，３０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中における混合物を、２７℃で６時間攪拌した。その混合物を濾過し、真空中で蒸発させると、中間体７５（２１０ｍｇ，６１％）が得られた。
【０８０６】
[00561]  中間体７６：４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒド
[00562]  工程１：４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸エチルの合成：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（６．７ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を、５０℃で一夜攪拌した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った（２．５ｇ，収率９３％）。
【０８０７】
[00563]  工程２：４−シアノ−３，５−ジエトキシ安息香酸エチルの合成：中間体６８の工程１に従い、ここでは反応物を１時間ではなく一夜攪拌し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製した（１．０ｇ，収率６０％）。
【０８０８】
[00564]  工程３：２，６−ジエトキシテレフタル酸の合成：４−シアノ−３，５−ジエトキシ安息香酸エチル（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．０ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中における混合物を、１３０℃で一夜攪拌した。その混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空中で除去し、それ以上精製せずに直接次の工程に用いた。
【０８０９】
[00565]  工程４：２，６−ジエトキシテレフタル酸ジエチルの合成：中間体７６の工程１に従い、ここでは粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、６００ｍｇが得られ、収率は５０％であった。
【０８１０】
[00566]  工程５：４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸エチルの合成：２，６−ジエトキシテレフタル酸ジエチル（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ塩（４７ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（１ｍＬ）中における混合物を、７０℃、Ｎ２雰囲気下で一夜攪拌した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行った。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、８０ｍｇの生成物が得られ、収率は３３％であった。
【０８１１】
[00567]  工程６：４−エトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの合成：工程５からの上記物質（１４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ，２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃においてＮ２雰囲気下で添加し、その反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げ手順を行い、物質を粗製の状態で用いた。
【０８１２】
[00568]  工程７：４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒドの合成：工程６からの上記物質（１３７ｍｇ）およびＭｎＯ２（５００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における混合物を、５０℃で一夜攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製すると８０ｍｇが得られ、収率は５９％であった。
【０８１３】
[00569]  中間体７７：３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
[00570]  ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中における混合物に、臭素（０．５ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で７時間攪拌し、次いでそれを水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、その濾過ケーキを乾燥させると、中間体７７が得られた（７００ｍｇ，収率６４％）。
【０８１４】
[00571]  中間体７８：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ニトロ安息香酸メチルの合成：
[00572]  工程１：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネートの合成：３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．９ｇ，１１８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その混合物をＮ２雰囲気下で１時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）で停止し、続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行った。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製した（６．２ｇ，収率７６％）。
【０８１５】
[00573]  工程２：３−エトキシ−４−ヨード−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネート（４．７ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における溶液に、ヨウ化ナトリウム（６．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下に３〜１０℃で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ／水性仕上げを行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０  １）により精製した（４．０ｇ，収率９１％）。
【０８１６】
[00574]  工程３：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ニトロ安息香酸メチルの合成：上記物質（４．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ，過剰量）を添加した。その混合物をＣＯ雰囲気（３０ｐｓｉ）下に７５℃で一夜攪拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製すると、中間体７８が得られた（１．５ｇ，収率４８％）。
【０８１７】
[00575]  中間体７９：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成：
[00576]  濃硫酸（２ｍＬ）に懸濁した４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硝酸（０．１ｍＬ）を０℃において５分間でゆっくりと添加した。その混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、濾過により分離し、乾燥させると、中間体７８（２１０ｍｇ，収率８５％）が黄色固体として得られた。
【０８１８】
[00577]  中間体８０：４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒド
[00578]  工程１：４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの合成：中間体６５の工程２において記述した手順に従い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発して、２．４ｇが単離され、収率は８９％であった。
【０８１９】
[00579]  工程２：４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの合成：中間体６５の工程３において記述した手順に従い、ここではその反応物を２日間還流した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）の後、９００ｍｇが単離され、収率は９７％であった。
【０８２０】
[00580]  工程３：４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：中間体６１の工程２において記述した手順に従い、ここでは粗製物質を精製せずに得た。生成物（４５０ｍｇ，９２％）が黄色固体として単離された。
【０８２１】
[00581]  中間体８１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ニトロ−５−プロピルベンズアルデヒド
[00582]  工程１：４−（アリルオキシ）安息香酸エチルの合成：４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１０．０ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中における混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３３．０ｇ，２３９．１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した；０．５時間攪拌した。次いで３−ブロモ−プロペン（８．０ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を１０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、生成物が得られた（１２．０ｇ，９６％）。
【０８２２】
[00583]  工程２：３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸エチルの合成：上記の粗製物質（１０．０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中における混合物を、２００℃で５時間攪拌した。反応物を冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製すると、生成物が得られた（６．７ｇ，収率６７％）。
【０８２３】
[00584]  工程３：４−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸エチルの合成：中間体７４の工程２に従い、５．５ｇ、収率８１％の生成物が得られた。
[00585]  工程４：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピル安息香酸エチルの合成：中間体６１の工程２において記述した手順に従い、ここでは反応は１０分で完了し、粗製物質を精製せずに得た。生成物（１．３ｇ，収率９７％）が黄色の油として単離された。
【０８２４】
[00586]  工程５：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ニトロ−５−プロピル安息香酸エチルの合成：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−プロピル安息香酸エチル（１．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．３ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８００ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を、３０℃で一夜攪拌した。続いて標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製すると、生成物が黄色の油として得られた（１．９ｇ，収率８６％）。
【０８２５】
[00587]  工程６：（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ニトロ−５−プロピルフェニル）メタノールの合成：中間体７６の工程６に従い、粗生成物が黄色の油として得られた（２００ｍｇ，収率７５％）。
【０８２６】
[00588]  工程７：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ニトロ−５−プロピルベンズアルデヒドの合成：中間体７６の工程７に従い、ここでは反応物を３０℃で一夜攪拌した。生成物を仕上げ後に単離し、それを粗製の状態で黄色の油として得た（１００ｍｇ，収率５０％）。
【０８２７】
[00589]  中間体８２：４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
[00590]  工程１：４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートの合成：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８０５ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物に、Ｔｆ２Ｏ（８２０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間攪拌した。続いて、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、生成物が得られた（５６０ｍｇ，収率６６％）。
【０８２８】
[00591]  工程２：４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成：工程１からの化合物（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２滴）をアルゴン雰囲気下で添加した。その懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。次いでその混合物を７０℃で一酸化炭素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に１２時間攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製すると、中間体８２が得られた（１８０ｍｇ，収率３８％）。
【０８２９】
[00592]  中間体８３：２−フルオロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
[00593]  工程１：２−フルオロ−４−ホルミル−６−メトキシフェニル  トリフルオロメタンスルホネートの合成：中間体８２、工程１において記述した手順に従って生成物が得られ、収率は６１％であった。
【０８３０】
[00594]  工程２：２−フルオロ−４−ホルミル−６−メトキシ安息香酸メチルの合成：上記（工程１）からの化合物（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下に８０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を冷却し、濾過した。標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製すると、生成物が灰白色固体として得られた（２８０ｍｇ，収率３６％）。
【０８３１】
[00595]  工程３：２−フルオロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成：中間体６５、工程３において記述した手順に従い、ここでは反応は５分間還流した後に完了していた。生成物を精製せずに粗製の状態で得た（２５０ｍｇ，収率９６％）。
【０８３２】
[00596]  中間体８４：４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
[00597]  工程１：４−ホルミル−２−メトキシフェニル  トリフルオロメタンスルホネートの合成：中間体８２、工程１において記述した手順に従い、ここでは添加を室温で行い、反応を同じ温度で１時間行った。生成物が油として単離された（１７．０ｇ，収率９１％）。
【０８３３】
[00598]  工程２：４−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチルの合成：中間体８３、工程２において記述した手順に従い、生成物が無色の固体として得られた（２．６ｇ，収率７６％）。
【０８３４】
[00599]  工程３：４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成：中間体６５、工程３において記述した手順に従い、ここでは反応は５分間還流した後に完了していた。生成物を精製せずに粗製の状態で得た（２．２ｇ，収率９２％）。
【０８３５】
[00600]  中間体８５：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
[00601]  工程１：４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸エチルの合成：中間体７６の工程１で記述した。
【０８３６】
[00602]  工程２：（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）メタノールの合成：中間体７６の工程６において記述した手順に従い、白色固体が得られた（４．２ｇ，収率９８％）。
【０８３７】
[00603]  工程３：２，６−ジエトキシ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの合成：反応物をＣＯ雰囲気（５ＭＰａ）下に１２０℃で３日間攪拌したこと以外は、中間体８３、工程２において記述した手順に従った。カラム処理の後、生成物が灰白色固体として単離された（１．０ｇ，３６％）。
【０８３８】
[00604]  工程４：２，６−ジエトキシ−４−ホルミル安息香酸メチルの合成：中間体７６の工程７に従い、ここでは反応物を１時間還流した。仕上げの後、生成物（９５０ｍｇ，収率９６％）が単離された。
【０８３９】
[00605]  工程５：２−エトキシ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成：中間体６５、工程３において記述した手順に従い、ここでは反応は１０℃で５分間攪拌した後に完了していた。カラムクロマトグラフィーの後、生成物が灰白色固体として単離された（５００ｍｇ，収率５９％）。
【０８４０】
[00606]  中間体８６：２−クロロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
[00607]  中間体８４の調製に関して記述した３工程の手順に従い、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドから出発した。
【０８４１】
[00608]  工程１：２−クロロ−４−ホルミル−６−メトキシフェニル  トリフルオロメタンスルホネート：１．９ｇ，収率５６％。
[00609]  工程２：２−クロロ−４−ホルミル−６−メトキシ安息香酸メチル：３７０ｍｇ，収率５２％。
【０８４２】
[00610]  工程３：２−クロロ−４−ホルミル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル：２９０ｍｇ，収率８４％。
[00611]  中間体８７：４−ホルミル−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル
[00612]  中間体８５、工程３、４、および５に関して記述した手順に従った。
【０８４３】
[00613]  工程１：４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル：７５０ｍｇが単離され、収率は２０％であった。
[00614]  工程２：４−ホルミル−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル：７００ｍｇが単離され、収率は９４％であった。
【０８４４】
[00615]  工程３：４−ホルミル−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル：５００ｍｇが単離され、収率は８２％であった。
[00616]  中間体８８：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルエタノン
[00617]  工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成：中間体７の工程１において記述した手順に従い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発し、以下の相異があった：その反応を９〜１７℃で一夜行った。４．６ｇが単離され、収率は６９％であった。
【０８４５】
[00618]  工程２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルエタノンの合成：中間体２２の工程２において記述した手順に従い、以下の相異があった：粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製した（４．０ｇ，収率７４％）。
【０８４６】
[00619]  中間体８９：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
[00620]  工程１：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドの合成：２−（ジメチルアミノ）エタノール（５．０ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ２下で０℃において塩化メタンスルホニル（７．１ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し（６．０ｇ，収率６５％）、その粗製物質をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．５ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．８ｇ，１００．０ｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下で一夜還流した。続いて水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、生成物（２．５ｇ，収率３１％）が黄色固体として得られた。
【０８４７】
[00621]  工程２：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成：中間体６５、工程３において記述した手順に従い、ここではその反応物を２日間還流した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により生成物が得られた（６２０ｍｇ，収率６６％）。
【０８４８】
[00622]  工程３：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：中間体５９に関する手順に従い、中間体８９（２５０ｍｇ，３４％）が黄色固体として得られた。
【０８４９】
[00623]  中間体９０：２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン
[00624]  工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの合成：中間体１０、工程１において記述した手順に従い、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いて出発して、生成物が得られた（６８０ｍｇ，収率：４９．７％）。
【０８５０】
[00625]  工程２：２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノンの合成：中間体２２、工程２において記述した手順に従い、中間体９０が５２０ｍｇ得られ、収率は６３．９％であった。
【０８５１】
[00626]  中間体９１：１−シクロペンチル−２−フェニルエタノン
[00627]  チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．１３ｍｍｏｌ，１．４６ｇ）の無水テトラヒドロ−フラン（１０ｍＬ）中における溶液に、シクロペンチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中における溶液（７．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を５分間で−５０℃に温め、次いでその温度に８分間維持すると、反応物が暗褐色〜黒色になった。冷却して−７８℃に戻した後、２−フェニルアセトニトリル（６００ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を注射器により添加し、その混合物を−７８℃で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して反応を停止した。その混合物を酢酸エチルエステル（４０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体９１（３２０ｍｇ，収率：６６．５％）が薄緑色の油として得られた。
【０８５２】
[00628]  中間体９２：２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノン
[00629]  工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成：中間体１０、工程１において記述した手順に従い、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用いて出発して、生成物（０．８ｇ，収率２９．６％）が油として得られた。
【０８５３】
[00630]  工程２：２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタノンの合成：中間体２２、工程２において記述した手順に従い、ここでは粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、中間体９２（１３０ｍｇ，収率５４．６％）が油として得られた。
【０８５４】
[00631]  中間体９３：（Ｓ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン
[00632]  工程１：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの合成：中間体１０、工程１において記述した手順に従い、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いて出発して、生成物が得られた（１．２ｇ，収率４２％）。
【０８５５】
[00633]  工程２：（Ｓ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノンの合成：中間体２２、工程２において記述した手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１までで溶離）により精製すると、中間体９３が得られた（４６０ｍｇ，収率６７％）。
【０８５６】
[00634]  中間体９４：（Ｒ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン
[00635]  工程１：（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの合成：中間体１０、工程１において記述した手順に従い、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いて出発して、生成物（１．２ｇ，収率４４％）が得られた。
【０８５７】
[00636]  工程２：（Ｒ）−２−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノンの合成：中間体２２、工程２において記述した手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１までで溶離）により精製して、中間体９４が得られた（４００ｍｇ，収率５６％）。
【０８５８】
[00637]  中間体９５：１−シクロヘキシル−２−（チオフェン−３−イル）エタノン
[00638]  工程１：シクロヘキサンカルボニルクロリドの合成：中間体５６の工程１において記述した手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を用いて出発した。
【０８５９】
[00639]  工程２：３−シクロヘキシル−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチルの合成：中間体５６の工程２において記述した手順に従った。工程１からの粗製物質および２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いた。粗生成物をそれ以上精製せずに先に進めた。
【０８６０】
[00640]  工程３：１−シクロヘキシル−２−（チオフェン−３−イル）エタノンの合成：中間体５６の工程３において記述した手順に従った。
[00641]  中間体９６：２−シクロヘキシル−１−フェニルエタノン
[00642]  Ｍｇ（７３５ｍｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（５．４ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を１０℃においてＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を還流状態ですべてのＭｇが消費されるまで攪拌した。次いで得られた混合物を周囲温度まで冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１０℃で２時間攪拌した。その混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いて停止した。続いて、標準的な水性／ＥｔＯＡｃ仕上げを行い、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製すると、中間体９６が無色の油として得られた（８００ｍｇ，収率６７％）。
【０８６１】
実施例１７９：ＧＳＮＯＲアッセイ
[00643]  種々の化合物をそれらがＧＳＮＯＲ活性を阻害する能力についてインビトロで試験した。実施例１〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１０３、１０５〜１７０、１７２〜１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約＜１００μＭのＩＣ５０をもっていた。実施例１、２、４〜１３、１５〜１７、２０〜２３、２６、２８〜３９、４３〜６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７７〜８１、８３〜８６、９５、１０１〜１０２、１０５〜１１６、１１８〜１２１、１２５〜１３９、１４１〜１４３、１４６〜１４８、１５０〜１５２、１５４〜１５６、１５８〜１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７０、１７２〜１７５、および１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約＜１．０μＭのＩＣ５０をもっていた。実施例１、２、４〜６、９、１３、１５〜１７、２０〜２１、２３、２９、３１〜３９、４３〜５１、５３、５５〜５７、６１、６３、６５、６７、７１、７３、７８〜７９、８１、８３、１０１〜１０２、１０７〜１０９、１１１、１１３、１１５〜１１６、１１８〜１２１、１２５、１２９〜１３９、１４１〜１４３、１４６、１４８、１５５〜１５６、１５８〜１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７２、１７４、および１７７のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０をもっていた。ＧＳＮＯＲの発現および精製はBiochemistry 2000, 39, 10720-10729に記載されている。
【０８６２】
[00644]  ＧＳＮＯＲ発酵：ＧＳＮＯＲグリセロール原液の穿刺培養物からの前培養物を、１００ｕｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中において、３７℃で一夜のインキュベーション後に増殖させた。次いで細胞を新鮮なアンピシリン含有２ＸＹＴ（４Ｌ）に添加し、誘導前に３７℃でＯＤ（Ａ６００）０．６〜０．９まで増殖させた。ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースにより２０℃で一夜誘導した。
【０８６３】
[00645]  ＧＳＮＯＲの精製：大腸菌（E. coli）細胞ペーストを窒素キャビテーション（nitrogen cavitation）により溶解し、澄明化した溶解物をAKTA FPLC (Amersham Pharmacia)上でのＮｉアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムを２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０／２５０ｍＭ  ＮａＣｌ中、０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶離した。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合体を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をUlp-1により４℃で一夜消化してアフィニティータグを除去し、次いで同じ条件下でＮｉカラムに再び通した。ＧＳＮＯＲをフロースルー画分中に回収し、結晶解析のためにQ-Sepharoseおよびヘパリン  フロースルークロマトグラフィーにより２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｕＭ  ＺｎＳＯ４でさらに精製した。
【０８６４】
[00646]  ＧＳＮＯＲのアッセイ：ＧＳＮＯおよび酵素／ＮＡＤＨ溶液を各日に新たに調製する。これらの溶液を濾過し、室温まで上昇させる。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭのＮａＰＯ4（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭのＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液をキュベットに添加し、続いてＤＭＳＯ中の被験化合物（または、完全反応対照についてはＤＭＳＯのみ）８μＬを添加し、ピペットティップで混合する。被験化合物を１００％  ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの原液濃度で調製する。１００％  ＤＭＳＯ中に２倍系列希釈を実施する。８μＬの各希釈液をアッセイに添加して、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度が１％となるようにする。被験化合物の濃度は１００〜０．００３μＭの範囲である。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭのＮａＰＯ4（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭのＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬのＧＳＮＯレダクターゼ。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液をキュベットに添加して反応を開始する。キュベットをCary 3E UV/Visible分光光度計に装入し、２５℃で３４０ｎｍ吸光度／分の変化を３分間記録する。各化合物濃度について三重にアッセイを実施する。SigmaPlotのEnzyme Kinetics Moduleで標準曲線分析を用いて各化合物のＩＣ５０を計算する。
【０８６５】
[00647]  最終アッセイ条件：１００ｍＭのＮａＰＯ4、ｐＨ７．４、０．２４０ｍＭのＧＳＮＯ、０．３００ｍＭのＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬのＧＳＮＯレダクターゼ、および１％のＤＭＳＯ。最終容量：８００μＬ／キュベット。
【０８６６】
実施例１８０：実験的喘息におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
[00648]  実験的喘息モデル：
[00649]  オボアルブミン（ＯＶＡ）誘発喘息のマウスモデルを用いて、ＧＳＮＯＲ阻害薬をメタコリン（ＭＣｈ）誘発気管支収縮／気道反応性亢進に対する有効性についてスクリーニングする。これは、ヒトの喘息との類似性をもつ急性アレルギー性喘息表現型を呈する、広く用いられている十分に特性解明されたモデルである。ＭＣｈ攻撃前にＧＳＮＯＲ阻害薬を投与する予防プロトコルを用いて、ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を評価する。漸増量のＭＣｈによる攻撃に応答した気管支収縮を、全身プレチスモグラフィー(Ｐｅｎｈ；Buxco)により評価する。肺の炎症の尺度として、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への好酸球の浸潤量も測定する。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を、ビヒクル、および陽性対照としてのCombivent（吸入；ＩＨ）と比較する。
【０８６７】
[00650]  材料および方法
[00651]  アレルゲン感作および攻撃プロトコル
[00652]  ＰＢＳ中のＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を、等容量の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）硫酸アルミニウムカリウムと混合し、１０Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した後、室温で６０分間インキュベートする。７５０×ｇで５分間遠心した後、ＯＶＡ／硫酸アルミニウムカリウムペレットを元の容量にまで蒸留水に再懸濁する。マウスに、硫酸アルミニウムカリウムと複合体形成した１００μｇのＯＶＡ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬのもの０．２ｍＬ）を０日目に腹腔内（ＩＰ）注射する。マウスを、生理食塩水中のケタミン（ketamine）とキシラジン（xylazine）（それぞれ、０．４４および６．３ｍｇ／ｍＬ）の混合物０．２−ｍＬの腹腔内注射により麻酔し、ボード上に仰臥位で置く。２５０μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌのもの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）および１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌのもの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８および２１日目）を各動物の舌の裏側に置く。
【０８６８】
[00653]  肺機能試験（Ｐｅｎｈ）
[00654]  メタコリンに対するインビボ気道応答性を、最終ＯＶＡ攻撃の２４時間後に、意識のある自由運動状態の自発呼吸マウスにおいて、Buxcoチャンバー(Wilmington, NC)を用いる全身プレチスモグラフィーにより測定する。マウスを、超音波ネブライザーにより発生させたエアゾール化した生理食塩水または漸増量のメタコリン（５、２０および５０ｍｇ／ｍＬ）で２分間攻撃する。気管支収縮の程度を休止の増強（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）（無次元計算値）として表わす；これは、同じマウスの気道抵抗、インピーダンス、および胸腔内圧の測定値と相関する。Ｐｅｎｈの読みを求め、各噴霧化攻撃後の４分間について平均する。Ｐｅｎｈは下記に従って計算される：Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）×（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］；ここで、Ｔｅは呼息時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼息流（peak expiratory flow）であり、ＰＩＦはピーク吸息流（peak inspiratory flow）×０．６７係数である。ボックス圧（box pressure）が最大から最大に対するユーザー規定パーセントまで変化する時間が弛緩時間である。Ｔｒの測定は最大ボックス圧で開始し、４０％で終了する。
【０８６９】
[00655]  ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤物
[00656]  気道反応性亢進を測定した後、マウスを心臓穿刺により全採血し、次いで両肺から、または左肺を主幹気管支で縛った後に右肺から、ＢＡＬＦを採集する。総ＢＡＬＦ細胞を０．０５ｍＬアリコートから計数し、残りの液を２００×ｇ、４℃で１０分間遠心する。１０％  ＢＳＡを含有する生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁し、スライドガラスに塗抹する。好酸球を蒸留水中の０．０５％水性エオシンおよび５％アセトンで５分間染色し、蒸留水ですすぎ、０．０７％メチレンブルーで対比染色する。
【０８７０】
[00657]  ＧＳＮＯＲ阻害薬および対照
[00658]  ＧＳＮＯＲ阻害薬を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中に、０．００００５から３ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で再構成する。ＧＳＮＯＲ阻害薬をマウスに静脈内に（ＩＶ）または胃管により経口的に単回投与する（１０ｍＬ／ｋｇ）。投与はＭＣｈ攻撃の前３０分から２４時間までに実施される。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を同じ方法で投与したＰＢＳビヒクルと比較する。
【０８７１】
[00659]  Combiventをすべての試験において陽性対照として用いる。Combivent (Boehringer Ingelheim)は製品と共に供給されるインヘラー器具（ただしピペットティップを用いてマウスへの投与に適合させたもの）を用いて肺に投与される。CombiventをＭＣｈ攻撃の４８時間前、２４時間前、および１時間前に投与する。各ひと吹き（または用量）のCombiventが、１８μｇの臭化イパトロピウム（ipatropium bromide）（ＩｐＢｒ）および１０３μｇの硫酸アルブテロール（albuterol sulfate）、すなわちほぼ０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒおよび５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を供給する。
【０８７２】
[00660]  統計分析
[00661]  ベースライン、生理食塩水、および漸増量のＭＣｈ攻撃にわたるＰｅｎｈについての曲線下面積値をGraphPad Prism 5.0 (San Diego, CA)により計算し、それぞれの（ＩＶまたは経口投与した）ビヒクル対照に対するパーセントとして表わす。各試験内における処置グループと各ビヒクル対照グループの間の統計差を、一元ＡＮＯＶＡ、Dunnetts (JMP 8.0, SAS Institute, Cary, NC)により計算する。処置グループと各ビヒクル対照グループの間のｐ値＜０．０５を有意差とみなす。
【０８７３】
実施例１８１：マウス薬物動態（ＰＫ）試験
[00662]  実験モデル
[00663]  マウスを用いて本発明化合物の薬物動態を調べることができる。この種は、被験品を経口（ＰＯ）および静脈内（ＩＶ）の両方で投与することにより化合物の生物学的利用能を評価するために広く用いられている。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＩＶまたはＰＯ投与のいずれかによる血漿曝露をピーク活性時点で評価することにより、本発明化合物の有効性を比較できる。
【０８７４】
[00664]  材料および方法
[00665]  本発明化合物のＩＶ投与
[00666]  本発明の化合物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／１０％  Solutol (HS 15)透明溶液中に再構成して０．２ｍｇ／ｍＬの濃度にし、マウスに単回ＩＶ投与として投与することができる（２ｍｇ／ｋｇ）。動物に尾側方静脈から投与した。イソフルラン（isoflurane）麻酔下に、指定した時点で（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、２４時間目）心臓穿刺により血液試料を採集する（動物当たり最高１ｍＬの血液）。Ｌｉ−ヘパリンを入れたチューブ内へ血液を採集する。血液試料を採集して約３０分以内に遠心するまで氷上に保持する。血漿をラベル付きポリプロピレンチューブ内へ移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析するまで−７０℃で凍結する。
【０８７５】
[00667]  本発明化合物のＰＯ投与
[00668]  本発明の化合物を４０％プロピレングリコール／４０％炭酸プロピレン／２０％  ５％ショ糖の透明溶液中に再構成して２ｍｇ／ｍＬの濃度にし、マウスに胃管により単回経口投与として投与することができる（１０ｍｇ／ｋｇ）。イソフルラン麻酔下で、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６、２０および２４時間目に心臓穿刺により血液試料を採集する。Ｌｉ−ヘパリンを入れたチューブ内へ血液を採集する。血液試料を採集して約３０分以内に遠心するまで氷上に保持する。血漿をラベル付きポリプロピレンチューブ内へ移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃で凍結する。
【０８７６】
[00669]  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
[00670]  各時点の血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより１ｎｇ／ｍＬの定量下限（lower limit of quantification）（ＬＬＯＱ）で分析できる。血漿を分析して各試料中の本発明化合物の量を測定し、本発明化合物それぞれについて関係マトリックスでの回帰曲線を作成する。
【０８７７】
[00671]  ＩＶおよびＰＯ投与の両方についてＰＫパラメーターを計算するために、WinNonlin分析を用いる：
ＩＶ部分についてのＰＫパラメーター  −  ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ1/2；Ｃｌ；Ｖｓｓ；Ｃｍａｘ；ＭＲＴ
ＰＯ部分についてのＰＫパラメーター  −  ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ1/2；Ｃｍａｘ；Ｃｌ；ＭＲＴ。
【０８７８】
[00672]  上記のＰＫパラメーターのほかに、生物学的利用能（％Ｆ）を計算することができる。
実施例１８２：実験的炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
[00673]  実験モデル
[00674]  マウスにおける硫酸デキストランナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤの急性モデルを用いて、この疾患に対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を探査する。急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤは、結腸にヒトの疾患にみられるものと類似する病的変化を誘発する、広く用いられている十分に特性解明されたモデルである。このモデルおよびヒトの疾患では、結腸の陰窩内の上皮細胞が破壊されて、上皮バリヤーの機能障害、それに続いて組織の炎症、浮腫および潰瘍形成を生じる。ＧＳＮＯＲ阻害薬療法は、ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）レベルを回復させ、したがって上皮バリヤー機能障害を阻止または反転させることにより、ＩＢＤに有益となることができる。
【０８７９】
[00675]  実験的ＩＢＤは、ＤＳＳを飲料水中で数日にわたって投与することにより誘発される。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１日１回、静脈内（ＩＶ）投与により投与する。処理の効果を、内視鏡検査および組織病理学的検査によりスコア＝０（正常組織）からスコア＝４（潰瘍性の組織変化および顕著な病的変化）までの範囲の５点スケールを用いて評価する。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較する。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、１日１回、経口投与により投与する。正常組織対照としてナイーブマウスも評価する。
【０８８０】
[00676]  材料および方法
[00677]  飲料水中の３％  ＤＳＳを試験０〜５日目に投与することにより、実験的ＩＢＤを誘発する。ＧＳＮＯＲ阻害薬をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ），ｐＨ７．４中に０．２および２ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成する。用量１および１０ｍｇ／ｋｇ／日について、１日１回、マウス当たり０．１ｍｌのＧＳＮＯＲ阻害薬溶液をＩＶ投与することによりマウスを処理する。ＧＳＮＯＲ阻害薬の投与をＤＳＳ投与の２日前に開始し、試験最終日まで継続する（−２〜７日目）。ＰＢＳをビヒクル対照として用い、ＧＳＮＯＲ阻害薬と同じ方法で投与する。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で各日に経口投与する（試験の−２〜７日目）。
【０８８１】
[00678]  薬物処理の効果を７日目に内視鏡検査および組織病理学的検査により評価する。マウスをまず吸入イソフルランで麻酔し、動物用内視鏡(Karl Storz Veterinary Endoscopy America, Inc., Goleta, CA)を用いて内視鏡検査を実施する。内視鏡採点基準を用いて各マウスを粘膜傷害について採点する。内視鏡検査スコア０は正常、１は血管分布の損失、２は血管分布の損失および脆さ、３は脆さおよびびらん、４は潰瘍形成および出血である。内視鏡検査に続いて、マウスを二酸化炭素吸入による窒息で安楽死させる。次いで結腸断片をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、薄切し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。結腸切片を光学顕微鏡法で検査し、委員会が承認したＧＩ病理に特に精通した動物病理学者により盲検法で採点する。上皮、結合組織および粘膜下組織の病的変化を炎症、浮腫および壊死に基づいて採点し、スコア０は正常、１は徴少、２は軽度、３は中等度、４は顕著である。
【０８８２】
実施例１８３：実験的慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
[00679]  実験的ＣＯＰＤモデル
[00680]  マウスにおけるエラスターゼ誘発ＣＯＰＤの急性モデルを用いて、この疾患に対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を探査する。エラスターゼ誘発ＣＯＰＤは、肺にヒトの疾患にみられるものと類似する病的変化を誘発する、広く用いられている十分に特性解明されたモデルである。このモデルおよびヒトの疾患では、気道閉塞、肺の炎症、および気室拡大が顕著である。ＧＳＮＯＲ阻害薬療法は、これらの化合物の気管支拡張作用および抗炎症作用によりＣＯＰＤに有益となることができる。
【０８８３】
[00681]  実験的ＣＯＰＤは、エラスターゼ類であるパパインおよびブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）を数日にわたって肺に投与することにより誘発される。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１日１回、経口投与により投与する。ＧＳＮＯＲ阻害薬がメタコリン（ＭＣｈ）エアゾール攻撃に応答した気管支収縮を減弱し、肺の炎症を軽減し、気胞の気室拡大を縮小する能力を評価することにより有効性を判定する。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較する。１日１回の経口によるＳＰ  ＣＸＣ受容体２／受容体１（ＳＰ  ＣＸＣＲ２／１）アンタゴニスト（好中球および単球の動員を遮断する）と吸入Flovent（フルチカゾン(fluticasone）；コルチコステロイド）の組合わせをこの試験における陽性対照として用いる。
【０８８４】
[00682]  材料および方法
[00683]  マウス当たり１日８０μｇのパパインおよび２０Ｕ／ｍｇのＰＰＥを気管内（ＩＴ）点滴注入により試験０〜７日目に投与することによって、実験的ＣＯＰＤを誘発する。ＧＳＮＯＲ阻害薬をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ），ｐＨ７．４中に０．０１、０．１および１ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成する。用量０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ／日について、１日１回、０．１ｍｌのＧＳＮＯＲ阻害薬溶液を経口投与（胃管）することによりマウスを処理する。ＰＢＳをビヒクル対照として用い、１日１回の経口投与により投与する。小分子アンタゴニストSP CXCR2/R1 (Schering-Plough/Merck)（好中球および単球の動員のためのサイトカイン化学誘因物質に対する受容体を遮断する）をコルチコステロイドであるFlovent (Glaxo)と組み合わせて、この試験の陽性対照として用いる。SP CXCR2/R1を５０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与する。Floventを吸入により２２０μｇ／マウス／日で投与する。１グループのマウスをＧＳＮＯＲ阻害薬、ビヒクル対照、または陽性対照で７日間処理し（試験の８〜１４日目）、一方、第２グループのマウスをＧＳＮＯＲ阻害薬、ビヒクル対照、または陽性対照で１４日間処理する（試験の８〜２１日目）。
【０８８５】
[00684]  薬物処理の効果を、処理後７および１４日目に、メタコリン誘発性気管支収縮の減弱（気管支拡張効果）、肺の炎症の軽減、および気胞の気室拡大の縮小（処理後１４日目のみ）を測定することにより評価する。
【０８８６】
[00685]  気管支拡張効果
[00686]  メタコリンに対するインビボ気道応答性を、意識のある自由運動状態の自発呼吸マウスにおいて、Buxcoチャンバー(Wilmington, NC)を用いる全身プレチスモグラフィーにより測定する。マウスを、超音波ネブライザーにより発生させたエアゾール化した生理食塩水または漸増量のメタコリン（５、２０および５０ｍｇ／ｍＬ）で２分間攻撃する。気管支収縮の程度を休止の増強（Ｐｅｎｈ）（無次元計算値）として表わす；これは、同じマウスの気道抵抗、インピーダンス、および胸腔内圧の測定値と相関する。Ｐｅｎｈの読みを求め、各噴霧化攻撃後の４分間について平均する。Ｐｅｎｈは下記に従って計算される：Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）×（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］；ここで、Ｔｅは呼息時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼息流であり、ＰＩＦはピーク吸息流×０．６７係数である。ボックス圧が最大から最大に対するユーザー規定パーセントまで変化する時間が弛緩時間である。Ｔｒの測定は最大ボックス圧で開始し、４０％で終了した。
【０８８７】
[00687]  抗炎症効果
[00688]  気道反応性亢進を測定した後、マウスを心臓穿刺により全採血し、次いで左肺を主幹気管支で縛った後に右肺から気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採集する。総ＢＡＬＦ細胞を計数し、残りの液を２００×ｇ、４℃で１０分間遠心する。１０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁し、サイトスピン（cytospin）を用いてスライドガラスに塗抹する。光学顕微鏡検査により白血球（ＷＢＣ）百分率を得るために細胞をDiff-Quikで染色する。上皮細胞を計数し、総細胞数から差し引く。好酸球、マクロファージ、好中球およびリンパ球の割合を標準形態基準により計数し、白血球（ＷＢＣ）の総数に対するパーセントとして表わす。
【０８８８】
[00689]  処理がＢＡＬＦ中の好中球および単球の化学誘因物質のレベルを低下させる能力も、抗炎症効果の追加パラメーターとして評価する。ＧＲＯα（growth-related oncogene alpha、増殖関連癌遺伝子アルファ）としても知られるＫＣ（keratinocyte chemoattractant、ケラチノサイト化学誘因物質)、およびＪＥ（ＭＣＰ−１、単球化学誘因タンパク質（monocyte chemoattractant protein)）（それぞれ、好中球および単球の動員のためのケモカインである）を、イムノアッセイにより測定する。
【０８８９】
[00690]  気室拡大の縮小
[00691]  両肺を２５ｃｍ水圧の一定の陽圧下に１０％緩衝化ホルムアルデヒドで膨張させ、次いで潅流固定する。固定した肺をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンとエオシンで染色し、光学顕微鏡法で検査する。平均直線阻止（linear intercept）（Ｌｍ）および気胞の平均等価径（Ｄ２）を計算することにより、気室拡大を形態的に定量する。
【０８９０】
[00692]  本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物において種々の改変および変更をなしうることは当業者に自明であろう。
【国際調査報告】
2013505949.tif 000179