(57)【要約】化合物は、図１に示されている構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される。薬学的組成物は、図１に示されている構造式から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法は、被験体に、治療的有効量の図１に示されている構造式から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。被験体において、または生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法は、被験体に、または試料に、治療的有効量の図１に示されている構造式から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化７１】
2013534249.tif 000080
【化７２】
2013534249.tif 000081
【化７３】
2013534249.tif 000082
【化７４】
2013534249.tif 000083
【化７５】
2013534249.tif 000084
。
【請求項２】
以下の構造式から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化７６】
2013534249.tif 000085
【化７７】
2013534249.tif 000086
。
【請求項３】
以下の構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化７８】
2013534249.tif 000087
。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項６】
生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記試料に有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法であって、前記被験体に治療的有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記被験体に治療的有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
１種または複数の追加の治療薬を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記追加の治療薬が抗ＨＣＶ薬を包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＨＣＶ薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害薬である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬がＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬がＶＸ−９５０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＨＣＶ薬がＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
インターフェロンおよび／またはリバビリンが同時投与される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記インターフェロンがペグ化インターフェロンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ペグ化インターフェロンがペグ化インターフェロン−アルファである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ペグ化インターフェロンがペグ化インターフェロン−アルファ２ａまたはペグ化インターフェロン−アルファ２ｂである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＣＶが遺伝子型１である、請求項６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＨＣＶが遺伝子型１ａまたは遺伝子型１ｂである、請求項６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年８月１７日に出願された米国仮特許出願第61/374,396号の利益を主張する。この出願の全教示は本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、ブタコレラウイルスおよびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）を包含するペスチウイルスと最も近い関係を有する。ＨＣＶは、相補的マイナス鎖ＲＮＡテンプレートの産生を介して複製されると考えられている。そのウイルスについて効率的な培養複製システムが存在しないことから、ＨＣＶ粒子は、貯留されたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡によって、約５０〜６０ｎｍの直径を有することが示されている。ＨＣＶゲノムは、約９，６００ｂｐからなる一本鎖のポジティブセンスＲＮＡであり、同時翻訳で、翻訳後に切断されて成熟ウイルスタンパク質になる３００９〜３０３０アミノ酸からなるポリタンパク質をコードする（ｃｏｒｅ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）。構造糖タンパク質であるＥ１およびＥ２は、ウイルス脂質エンベロープに埋め込まれていて、安定なヘテロ二量体を形成していると考えられている。また、構造コアタンパク質は、ウイルスＲＮＡゲノムと相互作用して、ヌクレオカプシドを形成するとも考えられている。ＮＳ２からＮＳ５と名付けられている非構造タンパク質には、ウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関係している酵素機能を有するタンパク質が包含され、それには、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼが包含される。
【０００３】
ＨＣＶ汚染の主な原因は血液である。健康問題としてのＨＣＶ感染の重大性は、高リスク群における有病率によって説明される。例えば欧米諸国における血友病者のうちの６０％から９０％および静脈内薬物濫用者のうちの８０％超が、ＨＣＶに慢性感染している。静脈内薬物濫用者では、研究個体群に応じて有病率は、約２８％から７０％まで変動する。献血者をスクリーニングするために使用される診断ツールの進化によって、輸血後に付随する新たなＨＣＶ感染の割合は、最近では著しく低下している。
【０００４】
ペグ化インターフェロンとリバビリンとの組合せが、慢性ＨＣＶ感染のために選択される処置である。この処置は、最も優勢な遺伝子型（１ａおよび１ｂ）に感染している大部分の患者において、持続性ウイルス陰性化（ＳＶＲ）をもたらさない。さらに、重大な副作用によって、現行のレジメンへの遵守が妨げられ、一部の患者においては、用量の低減または中断が必要となり得る。
【０００５】
したがって、フラビウイルス科感染を処置または予防する際に使用するための抗ウイルス薬を開発することが多大に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は一般に、ＨＣＶ感染などのフラビウイルス科感染を処置または予防するために有用な化合物に関する。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、以下または図１に示される構造式から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００８】
【化１】
2013534249.tif 000002
【０００９】
【化２】
2013534249.tif 000003
【００１０】
【化３】
2013534249.tif 000004
【００１１】
【化４】
2013534249.tif 000005
【００１２】
【化５】
2013534249.tif 000006
【００１３】
【化６】
2013534249.tif 000007
【００１４】
【化７】
2013534249.tif 000008
【００１５】
【化８】
2013534249.tif 000009
他の実施形態では、本発明は、以下に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００１６】
【化９】
2013534249.tif 000010
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象とする。
【００１７】
さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。
【００１９】
さらに他の実施形態では、本発明は、生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、その試料に、有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。
【００２０】
本発明はまた、被験体においてＨＣＶ感染を処置するか、または被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減するための医薬品を製造するための、本明細書に記載されている本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
また、本明細書では、被験体においてＨＣＶ感染を処置するか、または被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減するための、本明細書に記載されている本発明の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ある種の本発明の化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
一態様では、本発明は、図１および下記の例示において示されている構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００２４】
具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される：
【００２５】
【化１０】
2013534249.tif 000011
【００２６】
【化１１】
2013534249.tif 000012
【００２７】
【化１２】
2013534249.tif 000013
【００２８】
【化１３】
2013534249.tif 000014
【００２９】
【化１４】
2013534249.tif 000015
他の具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される：
【００３０】
【化１５】
2013534249.tif 000016
【００３１】
【化１６】
2013534249.tif 000017
他の具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される：
【００３２】
【化１７】
2013534249.tif 000018
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などのある種の官能基は、保護基によって保護されることを必要とすることがあることを、当業者であれば認めるであろう。したがって、化合物の調製は、様々な段階で、１個または複数の保護基の付加および除去を伴い得る。官能基の保護および脱保護は、「Protective  Groups  in  Organic  Chemistry」、J.  W.  F.  McOmie編、Plenum  Press（１９７３年）および「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Wiley  Interscienceおよび「Protecting  Groups」、第３版、P.  J.  Kocienski、Thieme（２００５年）に記載されている。
【００３３】
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、CAS  version、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版に従って同定されている。加えて、有機化学の一般的な原理は、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausolito:１９９９年および「March’s  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、Smith,  M.B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York:  2001年に記載されており、それらの内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物は、下記で一般的に説明されているか、または上記の化合物の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているような１個または複数の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用されていることは理解されるであろう。一般に、「置換」という用語は、その前に「場合によって」という用語があってもなくても（その後に「されていてもよい」という用語があってもなくても）、所定の構造中の１個または複数の水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。別段に示されていない限り、置換されていてもよい基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有し得る。所定の構造中の１つより多い位置が、指定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なってよい。「置換されていてもよい」という用語がリストに先立つ場合、前記用語は、後に続くそのリスト中の置換可能な基の全てを指す。置換基ラジカルまたは構造が「置換されていてもよい」と同定されていないか、または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。例えばＸが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいフェニルのいずれかであってよい。同様に、「置換されていてもよい」という用語がリストの後にある場合、前記用語はまた、別段に示されていない限り、先行するリスト中の置換可能な基の全てを指す。例えば：ＸがＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、ここで、ＸはＪＸによって独立に置換されていてもよい場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルは両方とも、ＪＸによって置換されていてもよい。当業者には明らかであるとおり、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないであろう。
【００３５】
「まで」という語句は、本明細書で使用される場合、０またはその語句の前の数以下の任意の整数を指す。例えば「３まで」は、０、１、２および３のいずれか一つを意味する。本明細書に記載されているとおり、原子の指定の数値範囲には、その中の任意の整数が包含される。例えば１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有し得るであろう。
【００３６】
本発明で想像されている置換基の選択および置換基の組合せは、安定しているか、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定している」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されている目的のうちの１つまたは複数のためのその製造、検出および特に、その回収、精製および使用を可能にする条件に掛けても、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定している化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性条件の欠如下で少なくとも１週間維持した場合にも実質的に変化しない化合物である。安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せのみを企図している。そのような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験をしなくても決定することができる。
【００３７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または不飽和の１個または複数の単位を含有するが非芳香族である、直鎖（即ち、非分枝）または分枝の炭化水素鎖を意味する。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分枝の、置換または非置換の、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチレンが包含される。
【００３８】
「アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルケニル」という用語は本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルキニル」という用語は本明細書で使用される場合、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」はそれぞれ本明細書で使用される場合、下記のとおり置換されていてもよい。一部の実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。一部の実施形態では、「アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【００３９】
「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」）という用語は、飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、３から
１４個の環炭素原子を有する環系のみを含有する非芳香族炭素を指す。一部の実施形態では、炭素原子の個数は、３から１０個である。他の実施形態では、炭素原子の個数は、４から７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の個数は、５または６個である。用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ炭素環式環系が包含される。その用語にはまた、炭素環式環が、１個もしくは複数の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環または１個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに「縮合」していてよく、その際、結合のラジカルまたは点は炭素環式環上にある、多環式環系が包含される。「縮合」二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有している２個の環を含む。橋かけ二環式基は、３から４個の隣接する環原子を共有している２個の環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有している。脂環式基の例には、これらに限られないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が包含される。具体的な例には、これらに限られないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが包含される。
【００４０】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「非芳香族複素環」）という用語は本明細書で使用される場合、飽和であってよいか、または不飽和の１個または複数の単位を含有してよく、３から１４個の環原子を有し、その中の１個または複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子に置き換えられている、非芳香環系を指す。一部の実施形態では、非芳香族複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、ＮおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、ＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。その用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ複素環式環系が包含される。その用語にはまた、複素環式環が、１個もしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または１個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点が複素環式環上にある、多環式環系が包含される。複素環の例には、これらに限られないが、ピペリジニル、ピペラジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、チアアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒド
ロチオフェニル、モルホリノが包含され、例えば３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オンイルおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンイルが包含される。
【００４１】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」もしくは「ヘテロアリール」中などのより大きな部分の一部として使用される「アリール」（または「アリール環」または「アリール基」）という用語は、炭素環式芳香環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」または「アリール基」という用語と互換的に使用され得る。「炭素環式芳香環」基は、炭素環原子（典型的には６から１４個）のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および２個以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を包含する。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが包含される。また、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中においてなど、芳香環が１個または複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）に「縮合」している基は、本明細書において使用される場合、「炭素環式芳香環」または「炭素環式芳香族」という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。
【００４２】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中においてなどのより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、１個または複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子によって置き換えられている５員から１４員を有するヘテロ芳香環基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、ＮおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、ＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。ヘテロアリール環には、単環式ヘテロ芳香環、および単環式芳香環が１個または複数の他の芳香環に縮合している多環式芳香環が包含される。また、芳香環が１個または複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）に「縮合」している基は、本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。二環式６，５ヘテロ芳香環は本明細書で使用される場合、例えば第２の５員環に縮合している６員のヘテロ芳香環であり、その際、その結合のラジカルまたは点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが包含され、例えば２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が包含される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「シクロ」、「環式」、「環式基」または「環式部分」には、それぞれ既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを包含する単環式、二環式および三環式環系が包含される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成している８員〜１２員（例えば９員、１０員または１１員）構造が包含され、その際、その２個の環は、少なくとも１個の原子を共有している（例えば２個の原子を共有）。二環式環系には、二脂環式（例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが包含される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「橋かけ二環式環系」は、環が橋かけ構造を有する二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋かけ二環式環系の例には、これらに限られないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが包含される。橋かけ二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを包含）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「橋かけ」は、分子の２つの異なる部分を接続する結合または原子または原子の非分枝鎖を指す。橋を介して接続される２個の原子（必ずではないが通常は２個の第三級炭素原子）は、「橋頭」と示される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、２個の環の間に唯一の共通原子として１個の原子（通常は第四級炭素）を有する環系を指す。
【００４８】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環式環の環中に存在するＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
【００４９】
芳香族基中の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で置き換えられていてもよい。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、２個の環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を包含しない。加えて、「置換可能な環原子」は、その構造が、水素以外の部分に既に結合していることを示している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。
【００５０】
「ヘテロ原子」という用語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の第四級化された形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）を包含する）を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてよい。別段に示されていない限り、本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アリール部分で置換されていてもよい。
【００５２】
一部の実施形態では、脂肪族基および複素環式環は独立に、１個または複数の置換基を含有してよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上記のものから選択される。他の適切な置換基には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のために適しているとして列挙されたものが包含され、加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が包含され、ここで、Ｒ＊はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、その際、Ｒ＊の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００５３】
一部の実施形態では、複素環式環の窒素上の場合による置換基には、上記のものが包含される。そのような適切な置換基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４脂肪族が包含される。他の適切な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が包含され；ここで、Ｒ＋は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、置換されていてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されていてもよい−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環であるか、または同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する２個のＲ＋は、それぞれのＲ＋基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘ
テロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。
【００５４】
一部の実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含）基は、１個または複数の置換基を含有してよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、上記のものから選択される。具体的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４脂肪族が包含される。他の適切な置換基には：ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ○で置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ○；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○が包含され；ここで、それぞれ独立に存在するＲ○は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立に存在する２個のＲ○は、それぞれのＲ○基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ○の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ○の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００５５】
環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に環炭素原子で結合している非芳香族の窒素含有複素環式環は、Ｎ置換されていると称される。例えばＮアルキルピペリジニル基は、分子の残りの部分にピペリジニル環の２位、３位または４位で結合していて、環窒素のところでアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分
に第２の環窒素原子のところで結合しているピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環式環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えばＮ’アシルＮ−ピラジニル基は、分子の残りの部分に１個の環窒素原子で結合していて、第２の環窒素原子のところでアシル基で置換されている。
【００５６】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００５７】
上記で詳述したとおり、一部の実施形態では、独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）は、それぞれの変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成していてよい。独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）が、それぞれの変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的な環には、これらに限られないが：ａ）同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって、環を形成している独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）、例えば存在する両方のＲ○が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成しているＮ（Ｒ○）２；およびｂ）異なる原子に結合していて、それらの原子両方と一緒になって環を形成している独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）、例えば、フェニル基が存在する２個のＯＲ○で置換されている
【００５８】
【化１８】
2013534249.tif 000019
であって、存在するこれら２個のＲ○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合している６員の酸素含有環
【００５９】
【化１９】
2013534249.tif 000020
を形成している場合が包含される。独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）が、各変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になった場合、様々な他の環が形成され得ること、および上記で詳述された例は、限定を意図したものではないことは理解されるであろう。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は−ＮＨ２を指す。
【００６１】
「ヒドロキシル」もしくは「ヒドロキシ」または「アルコール部分」という用語は、−ＯＨを指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）または硫黄（
「アルキルチオ」、例えば−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合している上記で定義されたとおりのアルキル基を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「シアノ」または「ニトリル」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００６６】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【００６７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、「ハロアルコキシ」および「シクロ（ハロアルキル）」という用語は、場合に応じて１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、アルコキシまたはシクロアルキルを意味する。この用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ素化された（perfluorinated）アルキル基が包含される。
【００６８】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。一部の実施形態では、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【００６９】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」および「アミノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、ここで、アミノ基は、上記で定義されたとおりである。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数の−ＯＨ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【００７１】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば「アルコキシアルキル」は、（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
【００７２】
「保護基」および「保護性基」という用語は本明細書で使用される場合、互換的であり、複数の反応性部位を有する化合物において１個または複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される因子を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特徴のうちの１つもしくは複数または特には全てを有する：ａ）良好な収率で官能基に選択的に加えられて、保護された基質をもたらす、即ち、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で
生じる反応に対して安定である；およびｃ）再生され、脱保護される官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去される。当業者には理解されるであろうとおり、場合によって、試薬は、化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬は、化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、Greene  T.  W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York:１９９９年（およびこの本の他の版)に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示された特徴を有し、ある種の例示的な窒素保護基はまた、Greene  T.  W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York:１９９９年の第７章に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「置換可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義されるとおりの脂肪族または芳香族基に関連していて、求核試薬による求核性攻撃によって置換される基を指す。
【００７４】
別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性（例えば鏡像異性、ジアステレオ異性、シス−トランス、配座異性および回転）形態を包含することとする。例えば異性体の一方のみが具体的に示されていない限り、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が本発明に包含される。当業者には理解されるであろうとおり、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転し得る。例えば、
【００７５】
【化２０】
2013534249.tif 000021
として示されている置換基はまた、
【００７６】
【化２１】
2013534249.tif 000022
も表す。
【００７７】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、シス／トランス、配座異性および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【００７８】
別段に示されていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００７９】
加えて、別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することとする。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプロ
ーブとして有用である。そのような化合物、特にジュウテリウム（Ｄ）類似体もまた、治療上有用であり得る。
【００８０】
「結合」および「不在」という用語は、ある基が存在しないことを示すために互換的に使用される。
【００８１】
本発明の化合物は、その化学構造および／または化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及されていて、化学構造と化学名とが矛盾している場合、その化学構造が、化合物の正体を決定する。
【００８２】
本明細書に記載されている化合物は、遊離の形態で、または適切な場合には、塩として存在し得る。医学的目的のために上記の化合物を投与する際に有用であるので、薬学的に許容されるそれらの塩は特に重要である。薬学的に許容されない塩は、製造目的において、単離および精製目的のために、場合によっては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性形態の分離で使用する際に有用である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適正な医学的判断の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー性応答などの過度の副作用を伴わずにヒトおよび下等動物において使用するために適しており、そして合理的なベネフィット／リスク比で妥当な化合物の塩を指す。
【００８４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えばS.  M.  Bergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳述している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製する間に系中で調製することができる。
【００８５】
本明細書に記載されている化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、例えば１）精製された化合物をその遊離塩基形態で適切な有機または無機酸と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって、酸付加塩を調製することができる。実際に、酸付加塩は、使用するのにより簡便な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。
【００８６】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いてか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。
【００８７】
本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、例えば１）精製された化合物をその酸形態で、適切な有機または無機塩基と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって、塩基付加塩を調製することができる。実際に、塩基付加塩の使用は、より簡便であり得、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を包含する。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
【００８８】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が包含される。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムを包含する。ナトリウムおよびカリウム塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩は適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級化アンモニウムおよびアミンカチオンを包含する。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが包含される。適切なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは多くの場合に、その低い毒性および医学的使用に対する許容性によって、医薬品化学において使用されている。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【００８９】
他の酸および塩基も、それ自体は薬学的に許容されなくても、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に使用することはできる。
【００９０】
本発明には、種々の薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、さらにまた遊離の形態および薬学的に許容される塩である化合物の混合物／組合せも包含されることは理解されるべきである。
【００９１】
本明細書に記載されている化合物に加えて、薬学的に許容される溶媒和物（例えば水和物）およびこれらの化合物のクラスレートを調製するために、本発明の方法を使用することができる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個または複数の薬学的に許容される溶媒分子と１個の本明細書に記載されている化合物との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が包含される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合し
ている化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに包含する本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「クラスレート」という用語は、その中にゲスト分子（例えば溶媒または水）が捕捉されている空間（例えばチャネル）を含有する結晶格子の形態の本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【００９５】
本明細書に記載されている化合物に加えて、本発明の方法を使用して、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを調製することができる。
【００９６】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、受容者に投与されると直接的に、または間接的に、本明細書に記載されている化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣をもたらし得る本明細書に記載されている化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体もしくは塩が包含される。詳細には、好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されると、化合物の生物学的利用能を増大させるか（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）、または親種と比較して、親化合物の生物学的コンパートメント（例えば脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
【００９７】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）下で加水分解するか、酸化するか、または別段に反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのように反応すると活性になり得るか、またはその未反応の形態で活性を有し得る。本発明で企図されるプロドラッグの例には、これらに限られないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が包含される。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体が包含される。プロドラッグは典型的には、BURGER'S  MEDICINAL  CHEMISTRY  AND  DRUG  DISCOVERY  (１９９５年)、１７２〜１７８巻、９４９〜９８２頁(Manfred  E.  Wolff  ed.、第５版)によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【００９８】
「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要とする患者に投与すると直接的に、または間接的に、別段に本明細書に記載されている化合物またはその代謝産物もしくは残渣をもたらし得る付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限られないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が包含される。
【００９９】
上記の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、限定ではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが包含される。
【０１００】
本発明による化合物が立体異性体（例えば光学（＋および−）、幾何異性体（シスおよびトランス）および配座異性体（アキシャルおよびエカトリアル）として存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。そのような立体異性体は全て、本発明の範囲に包含される。
【０１０１】
本発明による化合物がキラル中心を含有し得ることは、当業者であれば認めるであろう。式の化合物はしたがって、２種の異なる光学異性体（即ち（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのような鏡像異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。単一の光学または鏡像異性体は、キラルＨＰＬ
Ｃ、酵素による分割およびキラル補助剤などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０１０２】
一実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％含まない単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【０１０３】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０１０４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０１０５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０１０６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０１０７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩として提供する（例えばHandbook  of  Pharmaceutical  Salts  Properties,  Selection,  and  Use、Wiley、２００２年(P.  Heinrich  Stahl、Camille  G.  Wermuth編））。上記で検討されたとおり、そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来し得る。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。それ自体は薬学的に許容されなくても、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
【０１１０】
アミノ酸に由来する塩もまた包含される（例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リジン）。
【０１１１】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＲ４＋（ここで、ＲはＣ１〜４アルキルである）塩、コリンおよびトロメタミンが包含される。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、リチウム塩である。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩である。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、Ｌ−アルギニン塩である。
【０１１７】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。
【０１１８】
本明細書に記載されている本発明の化合物が種々の多形形態で存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。当技術分野で公知のとおり、多形性は、１種を超える別個の結晶質または「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形体は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体結晶相または固体状態の化合物分子の多形形態である。任意の所定の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義され、２種の異なる化学化合物の結晶質構造として化学構造において、別個であると定義される。
【０１１９】
さらに、本明細書に記載されている本発明の化合物は、種々の溶媒和物形態、例えば水和物で存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。また、結晶化プロセスの間に溶媒分子が化合物分子の結晶質格子構造に組み込まれる場合にも、本発明の化合物の溶媒和物は形成し得る。
【０１２０】
「被験体」、「ホスト」または「患者」という用語には、動物およびヒト（例えば男性または女性、例えば子供、青年または成人）が包含される。好ましくは、「被験体」、「ホスト」または「患者」はヒトである。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防する方法を提供し、その方法は、ホストに、治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含む。
【０１２２】
一実施形態では、ウイルス感染は、フラビウイルス科感染から選択される。一実施形態では、フラビウイルス科感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルスまたは黄熱病ウイルスである。
【０１２３】
一実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ）である。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の方法は、ＨＣＶ遺伝子型１感染の処置を対象としている。他の実施形態では、ＨＣＶは、遺伝子型１ａまたは遺伝子型１ｂである。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防する方法を提供し、その方法は、そのホストに、治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含み、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される少なくとも１種の追加の薬剤を投与することをさらに含む。
【０１２６】
一実施形態では、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含む。
【０１２７】
一実施形態では、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含み、１種または複数のウイルスポリメラーゼ阻害薬を投与することをさらに含む。
【０１２８】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼである。
【０１２９】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０１３０】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、ＨＣＶポリメラーゼである。
【０１３１】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、ＨＣＶ  ５Ｂポリメラーゼである。
【０１３２】
上記の１種または複数の状態／疾患を処置または予防する際に、上記の化合物を製剤化して、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によってさらに含む薬学的に許容される製剤にすることができる。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、所望の特定の剤形に適している任意のおよび全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを包含する少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物を提供する。Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１６版、E.  W.  Martin  (Mack  Publishing  Co.、Easton,  Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体およびそれを調製するための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、または別段に薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害に相互作用することなどによって、任意の慣用の担体媒体が本発明の化合物と非相容性ではない限り、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、療法（例えば予防薬または治療薬）の望ましくなく、有害な作用を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない作用は、必ずしも有害ではない。療法（例えば予防薬または治療薬）からの有害作用は、害が有るか、または不快か、または危険であり得る。
【０１３４】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含有してよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば非毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した場合に、他の望ましくない反応または副作用が存在すべきではない。標準的な医薬製剤技術を使用することができる。
【０１３５】
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含の水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグ
ネシウムなどの他の非毒性で相容性の滑沢剤が包含され、さらに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤が、処方者の判断に応じて組成物中に存在してもよい。
【０１３６】
上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて経口で、直腸で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所で（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によって）、口腔内頬側で、経口または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。「非経口」という用語には本明細書で使用される場合、これらに限られないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術が包含される。特には組成物を経口で、腹腔内で、または静脈内で投与する。
【０１３７】
これらに限られないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を包含する任意の経口で許容される剤形を経口投与のために使用することができる。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体には、これらに限られないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが包含される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが包含される。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることもできる。
【０１３８】
経口投与のための液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性化合物に加えて（上記の化合物）、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤ならびにそれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを包含してもよい。
【０１３９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１４０】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤
として使用することができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは不透明化剤を含有してもよく、腸管の一定の部分でのみ、またはそこで優先的に活性成分（複数可）を場合によって遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。同様の種類の固体組成物をまた、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０１４１】
活性化合物はまた、上記の１種または複数の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入された形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは不透明化剤を含有してもよく、腸管の一定の部分でのみ、またはそこで優先的に活性成分（複数可）を場合によって遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。
【０１４２】
注射可能な製剤、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、米国薬局方のリンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用の製剤で使用する。
【０１４３】
注射用製剤は、例えば細菌保留フィルターで濾過することによって、または無菌水または他の無菌の注射用媒体に使用前に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１４４】
無菌の注射用形態は、水性または油性懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オリーブ油またはヒマシ油（特にそのポリオキシエチル化形態）などの天然の薬学的に許容される油など、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射用の製剤中で有用である。これらの油液剤または懸濁剤はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤または、乳剤および懸濁剤を包含する薬学的に許容される剤形の製剤化で一般に使用される同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に一般に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの他の
一般に使用される界面活性剤または生物学的利用能促進剤もまた、製剤の目的で使用することもできる。
【０１４５】
投与される活性化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性の低い結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって、達成することができる。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は今度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口で投与される化合物形態の遅延吸収を、化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造する。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が包含される。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロ乳剤に閉じこめることによって調製する。
【０１４６】
所望の場合には、活性成分の持続放出を得るために適した上記の製剤を使用することができる。
【０１４７】
直腸または膣投与のための組成物は特に、活性化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸腔または膣腔で溶けて活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１４８】
局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が包含される。活性成分を無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であると企図されている。加えて、化合物の身体への送達を制御する追加の利点を有する経皮パッチ剤も使用することができる。そのような剤形は、適正な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を介しての化合物の流量を増大させるために使用することができる。速度制御膜を与えることによってか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、その速度を制御することができる。
【０１４９】
別法では、上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物を医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１５０】
上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受けている被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、所望の治療効果を生じるために算出された予め決定された量の活性物質を、場合によって適切な医薬担体と共に含有する。単位剤形は、単回の一日用量または複数回の一日用量（例えば１日当たり約１から４回以上）のうちの１つであってよい。複数回の一日用量を使用する場合、その単位剤形は各用量について同じか、または異なってよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例えば処置されるホストおよび特定の投与方法に応じて変化し、例えば０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１５１】
処置において使用するために必要な本明細書に記載されている本発明による化合物の量は、選択された特定の化合物によってのみではなく、投与経路、処置を必要とする状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、担当の医師または獣医師の裁量によることは理解されるであろう。しかしながら一般には、適切な用量は、１日当たり約０．１から約７５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば０．５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または例えば１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１５２】
所望の用量は便利に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割された用量として、例えば１日当たり２回、３回、４回以上の用量として提供することができる。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を含み、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルス  ＮＳ５Ａ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される１種または複数の追加の薬剤をさらに含む薬学的組成物を提供する。
【０１５４】
他の実施形態では、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される１種または複数の追加の薬剤と組み合わせる併用療法を提供する。
【０１５５】
組成物および組合せのための追加の薬剤には例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポジブ、レボビリン、ビラミジンおよびマキサミンが包含される。
【０１５６】
一組合せ実施形態では、化合物および追加薬剤を順次投与する。
【０１５７】
他の組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を同時に投与する。上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１５８】
「ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物においてＨＣＶセリンプロテアーゼを包含するウイルスセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶセリンプロテアーゼの阻害薬には、例えばＷＯ９９／０７７３３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ９９／０７７３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／０９５５８号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／０９５４３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／５９９２９号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０２／０６０９２６号（ＢＭＳ）、ＷＯ２００６０３９４８８号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０７７９６９号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０３５５２５号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０２８５０２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５００７６８１号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００４０９２１６２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００４０９２１６１号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００３０３５０６０号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ０３／０８７０９２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ０２／１８３６９号（Ｖｅｒｔｅｘ）またはＷＯ９８／１７６７９号（Ｖｅｒｔｅｘ）に記載されている化合物が包含される。
【０１５９】
「ウイルスポリメラーゼ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてＨＣＶポリメラーゼを包含するウイルスポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶポリメラーゼの阻害薬には、非ヌクレオシド、例えばＷＯ０３／０１０１４０号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０３／０２６５８７号（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＯ０２／１００８４６Ａ１、ＷＯ０２／１００８５１Ａ２、ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号（ＧＳＫ）、ＷＯ０２／０９８４２４Ａ１号（ＧＳＫ）、ＷＯ００／０６５２９号（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０２／０６２４６Ａ１号（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０１／４７８８３号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０００２５４号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）および欧州特許第１２５６６２８Ａ２号（Ａｇｏｕｒｏｎ）に記載されている化合物が包含される。
【０１６０】
さらに、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害薬にはまた、ヌクレオシド類似体、例えばＷＯ０１／９０１２１Ａ２号（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＷＯ０２／０６９９０３Ａ２号（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）およびＷＯ０２／０５７２８７Ａ２号（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）およびＷＯ０２／０５７４２５Ａ２号（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）に記載されている化合物も包含される。
【０１６１】
ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害薬の具体的な例には、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ１６５６（Ｒｏｃｈｅ−Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）およびバロピシタビン（Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｉｄｅｎｉｘ）が包含される。ＨＣＶポリメラーゼの阻害薬の具体的な例には、ＪＴＫ−００２／００３およびＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）ならびにＰＦ−８６８，５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が包含される。
【０１６２】
「ウイルスＮＳ５Ａ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてウイルスＮＳ５Ａプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬には、例えばＷＯ２０１０／１１７６３５号、ＷＯ２０１０／１１７９７７号、ＷＯ２０１０／１１７７０４号、ＷＯ２０１０／１２００６２１号、ＷＯ２０１０／０９６３０２号、ＷＯ２０１０／０１７４０１号、ＷＯ２００９／１０２６３３号、ＷＯ２００９／１０２５６８号、ＷＯ２００９／１０２３２５号、ＷＯ２００９／１０２３１８号、ＷＯ２００９０２０８２８号、ＷＯ２００９０２０８２５号、ＷＯ２００８１４４３８０号、ＷＯ２００８／０２１９３６号、ＷＯ２００８／０２１９２８号、ＷＯ２００８／０２１９２７号、ＷＯ２００６／１３３３２６号、ＷＯ２００４／０１４８５２号、ＷＯ２００４／０１４３１３号、ＷＯ２０１０／０９６７７７号、ＷＯ２０１０／０６５６８１号、ＷＯ２０１０／０６５６６８号、ＷＯ２０１０／０６５６７４号、ＷＯ２０１０／０６２８２１号、ＷＯ２０１０／０９９５２７号、ＷＯ２０１０／０９６４６２号、ＷＯ２０１０／０９１４１３号、ＷＯ２０１０／０９４０７７号、ＷＯ２０１０／１１１４８３号、ＷＯ２０１０／１２０９３５号、ＷＯ２０１０／１２６９６７号、ＷＯ２０１０／１３２５３８号およびＷＯ２０１０／１２２１６２号に記載されている化合物が包含される。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬の具体的な例には：ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａが開発）；ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎが開発）；ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）；ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）；ＡＺＤ−７２９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発）；ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄが開発）；ＢＭＳ−８２４３９３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発）；ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発）
【０１６３】
【化２２】
2013534249.tif 000023
（Gao  M.ら、Nature、４６５巻、９６〜１００頁（２０１０年）；ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬、例えばＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘが開発）、ＪＴＫ−８５３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏが開発）、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＯ−５３０３２５３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅが開発）およびＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）などが包含される。
【０１６４】
「ウイルスヘリカーゼ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてフラビウイルス科ヘリカーゼを包含するウイルスヘリカーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。
【０１６５】
「免疫調節薬」は本明細書で使用される場合、哺乳動物において免疫系の応答を増強または強化するのに有効な薬剤を意味する。免疫調節薬には例えば、クラスＩインターフェロン（アルファ−ンターフェロン、ベータ−ンターフェロン、デルタ−ンターフェロンおよびオメガ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロインターフェロンなど）、クラスＩＩインターフェロン（γ−インターフェロンなど）ならびにペグ化インターフェロンが包含される。
【０１６６】
例示的な免疫調節薬には、これらに限られないが：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン、ＩＭＰＤＨ阻害薬、例えばメリメポジブ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、天然インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（Ｖｉｒａｇｅｎ）およびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、天然のインターフェロンのブレンド）、天然のインターフェロンアルファ（ＡＬＦＥＲＯＮ（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．））、リンパ芽球腫細胞由来のインターフェロンアルファｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））、経口アルファインターフェロン、ペグ−インターフェロン、ペグ−インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｒｏｃｈｅ））、組み換えインターフェロンアルファ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（Ｒｏｃｈｅ））、吸入インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＥＲＸ（Ａｒａｄｉｇｍ））、ペグ−インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、組み換えインターフェロンアルファ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、インターフェロンベータ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ））、コンセンサスインターフェロンアルファ（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））、インターフェロンガンマ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．））、非ペグ化インターフェロンアルファ、アルファインターフェロンおよびその類似体を包含するインターフェロンならびに合成チモシンアルファ１（ＺＡＤＡＸＩＮ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））が包含される。
【０１６７】
「クラスＩインターフェロン」という用語は本明細書で使用される場合、１型受容体に
全て結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然および合成で生成されるクラスＩインターフェロンが包含される。クラスＩインターフェロンの例には、アルファ−、ベータ−、デルタ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンならびにアシアロインターフェロンが包含される。「クラスＩＩインターフェロン」という用語は本明細書で使用される場合、ＩＩ型受容体に全て結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスＩＩインターフェロンの例には、ガンマ−インターフェロンが包含される。
【０１６８】
アンチセンス薬には、例えばＩＳＩＳ−１４８０３が包含される。
【０１６９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬の具体的な例には、ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＣＨ−６およびＳＣＨ−５０３０３４／ボセプレビル（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０／テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＩＴＭＮ−Ｂ（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＧＳ９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）が包含される。
【０１７０】
配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬には、ＩＳＩＳ−１４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＷＯ２００６０１９８３１号（ＰＴＣ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に記載されている化合物が包含される。
【０１７１】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンアルファ、リバビリン、シリバム・マリアナム（ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンである。
【０１７２】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンアルファ１Ａ、インターフェロンアルファ１Ｂ、インターフェロンアルファ２Ａまたはインターフェロンアルファ２Ｂである。インターフェロンは、ペグ化および非ペグ化形態で入手可能である。ペグ化インターフェロンには、ＰＥＧＡＳＹＳ（商標）およびＰｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ（商標）が包含される。
【０１７３】
慢性Ｃ型肝炎のためのＰＥＧＡＳＹＳ（商標）単剤治療の推奨用量は、腹部または大腿部への皮下投与で４８週にわたる週１回の１８０ｍｇ（バイアル１．０ｍＬまたは予備充填シリンジ０．５ｍＬ）である。
【０１７４】
慢性Ｃ型肝炎のための、リバビリンと組み合わせて使用する場合のＰＥＧＡＳＹＳ（商標）の推奨用量は、週１回の１８０ｍｇ（バイアル１．０ｍＬまたは予備充填シリンジ０．５ｍＬ）である。
【０１７５】
リバビリンを典型的には、経口で投与し、リバビリンの錠剤形態は現在、市販されている。リバビリン錠剤（例えば約２００ｍｇ錠剤）の一般的な標準一日用量は約８００ｍｇから約１２００ｍｇである。例えばリバビリン錠剤を、７５ｋｇ未満の体重の被験体には約１０００ｍｇで、または７５ｋｇ以上の体重の被験体には約１２００ｍｇで投与する。しかしながら、本明細書において、本発明の方法または組合せを何らかの具体的な剤形またはレジームに限定することはない。典型的には、リバビリンは、その商品ラベルに記載されている投与レジメンに従って投与することができる。
【０１７６】
ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）レジメンの推奨用量は、皮下で１年にわたる１．０ｍｇ
／ｋｇ／週である。その用量を、同じ曜日に投与すべきである。
【０１７７】
リバビリンと併用投与する場合、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎの推奨用量は、１．５マイクログラム／ｋｇ／週である。
【０１７８】
一実施形態では、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬である。
【０１７９】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼ阻害薬である。
【０１８０】
一実施形態では、ウイルスヘリカーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスヘリカーゼ阻害薬である。
【０１８１】
さらなる実施形態では：ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬はＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害薬であり；ウイルスポリメラーゼ阻害薬はＨＣＶポリメラーゼ阻害薬であり；ウイルスヘリカーゼ阻害薬はＨＣＶヘリカーゼ阻害薬である。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１８３】
上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。本発明の方法または本発明の組合せで使用するための個々の成分を、順次、または同時に、別々か、または合わせた医薬製剤で投与することができる。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０１８５】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防するための医薬品を製造するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０１８７】
さらなる実施形態では、本発明による組成物または組合せは、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物；非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）から選択される１種または複数の追加の薬剤；ならびにインターフェロンおよび／またはリバビリンをさらに含む。
【０１８８】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、
インターフェロンα２Ａまたはインターフェロンα２Ｂおよび場合によってリバビリンである。
【０１８９】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてＨＣＶウイルス感染を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、ホストに、合わせて治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤とを投与することを含む。
【０１９０】
一組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を順次投与する。
【０１９１】
他の組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を同時に投与する。
【０１９２】
一実施形態では、ホストにおいてＨＣＶウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、ホストに、合わせて治療的有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）およびヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤とを投与することを含む。
【０１９３】
上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤または組成物は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１９４】
発明の方法または本発明の組合せで使用するための個々の成分を、順次、または同時に、別々か、または合わせた医薬製剤で投与することができる。
【０１９５】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてＨＣＶ感染を処置または予防するための医薬品を製造するために、少なくとも１種の本発明の化合物を、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤の使用と組み合わせて使用することを提供する。
【０１９６】
本明細書に記載されている本発明の化合物を、同じウイルスに対して活性な少なくとも１種の第２の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量と同じか、または異なってよい。適切な用量は、当業者に容易に認められるであろう。
【０１９７】
投与される本明細書に記載されている本発明による化合物の量と、追加の薬剤（非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンまたはリバビリン）の量との比は、化合物および追加の薬剤の選択に応じて変動する。
【０１９８】
別段に定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語および科学
用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において述べられている公報、特許公開、特許および他の参照文献は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書を優先する。さらに、材料、方法および例は単なる例示であり、制限を意図したものではない。
【０１９９】
本明細書に記載されている本発明による化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えばそれらの化合物は、米国特許第６，８８１，７４１号、米国特許出願公開第２００５／０００９８０４号、米国特許出願公開第２００６／０２７６５３３号、ＷＯ２００２／１００８５１およびＷＯ０８／５８３９３において記載されている手順に従って調製することができ、それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。具体的な例示的な調製の詳細を下記の例示部分において記載する。
【実施例】
【０２００】
例示
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本明細書に記載されている本発明による化合物は、当分野で公知の任意の適切な方法、例えば米国特許第６，８８１，７４１号、米国特許出願公開第２００５／０００９８０４号、米国特許出願公開第２００６／０２７６５３３号、ＷＯ２００２／１００８５１およびＷＯ０８／５８３９３によって調製することができる。一部の例示的な化合物の調製の詳細を下記に記載する。ある種の例示的な本発明の化合物の合成を下記に記載する。一般に、本発明の化合物は、任意の望ましい適切な変更形態を場合によって伴って、その合成において示されているとおりに調製することができる。
【０２０１】
Ａ．一般的な分析方法
本明細書で使用される場合、ＲＴ（分）という用語は、化合物に関連してＬＣＭＳ保持時間を分で指している。別段に示されていない限り、報告されている保持時間を得るために使用された方法は次のとおりである：
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ
勾配：１０〜９５％メタノール／Ｈ２Ｏ。流速：１．５ｍｌ／分。ＵＶ−ｖｉｓ検出。
【０２０２】
Ｂ．一般的な分析方法ならびに化合物を合成および特性決定するための方法論
本明細書で使用される場合、ＲＴ（分）という用語は、化合物に関連してＬＣＭＳ保持時間を分で指している。ある種の具体的な化合物のＮＭＲおよび質量分析データを、表１にまとめる。
【０２０３】
逆相ＨＰＬＣによる精製を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、内径２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、１１０Åを使用する標準的な条件下で実施した。２０から９０％（水中のＣＨ３ＣＮまたは０．０２％ＨＣｌを含む水中のＣＨ３ＣＮ）の直線的勾配を５．０ｍＬ／分の流速で使用して、溶離を行う。
【０２０４】
次の略語は下記のとおり使用され得る：
ａｑ                      水性
ｃｏｎｃ                  濃縮物
ＤＣＭ                    塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｍｏｌ                    モル、モル濃度
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＴＢＥ                  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎ−ＢｕＬｉ              ｎ−ブチルリチウム
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ        （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２    トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＲＴ                      室温
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン。
【０２０５】
Ｃ．化合物の合成
化合物８３：３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２０６】
【化２３】
2013534249.tif 000024
ステップＩ
３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中の溶液に、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（４．０９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、酢酸（７５０μＬ、０．０１３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、８３％）を得た。
【０２０７】
ステップＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、３．６Ｎ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。追加のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（５ｍＬ、１２Ｎ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１×２０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発させて、沈殿物をＨ２Ｏ中で形成した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、トルエンと同時蒸発させて、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７５ｇ、７３％）を得た。
【０２０８】
ステップＩＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（８５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチルベンゾイルクロリド（１８２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を１１０℃で一晩、密閉管中で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、８０％）を得た。
【０２０９】
ステップＩＶ
水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０μＬ）に−２０℃で加えた。この混合物に、３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２３ｍｇ、６１％）を得た。
【０２１０】
ステップＶ
３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（lithium  hydroxide  monohydride）（２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３〜４に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％のメタノール）によって精製して、３−［（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３５ｇ、４５％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.15  -  7.01  (m,  2H),  6.86  (s,  1H),  6.72  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.61  -  4.33  (m,  2H),  3.44  -  3.21  (m,  2H),  2.18  (d,  J  =  17.2  Hz,  6H),  2.03  -  1.96  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  1.90  -  1.75  (m,  3H),  1.45  -  1.28  (m,  3H),  1.25  (s,  9H),  0.99  -  0.85  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
化合物９０、９１、９２および８２の調製
化合物８３のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した：
化合物９０：３−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.71  (s,  1H),  7.54  (d,  1H),  7.35  (dd,  1H),  7.25  (d,  1H),  7.21  (s,  1H),  4.58  (s,  1H),  4.44  -  4.34  (m,  1H),  3.30  -  3.23  (m,  1H),  2.05  -  1.99  (m,  1H),  1.93  -  1.69  (m,  4H),  1.53  -  1.41  (m,  2H),  1.27  (s,  9H),  1.02  -  0.90  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物９１：３−［（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.51  (m,  1H),  7.26  (m,  1H),  7.08  (m,  1H),  6.84  (s,  1H),  4.53  (bs,  1H),  4.34  (m,  1H),  3.25  (m,  1H),  1.95  -  1.84  (m,  3H),  1.82  -  1.73  (m,  1H),  1.44  -  1.12  (m,  12H),  0.99  -  0.84  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．０４（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物９２：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．０９（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物８２：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．０８（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物８４：３−［（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２１２】
【化２４】
2013534249.tif 000025
ステップＩ
水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）の混合物に−１５℃で加えた。この混合物に、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−１５℃で４５分間撹拌し、室温に加温し、ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、１Ｎ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３２ｇ、８８％）を得た。
【０２１３】
ステップＩＩ
２−クロロ−４−メチルベンゾイルクロリド（２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４０μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−｛（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−［トランス−４−（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｍｇ、７４％）を得た。
【０２１４】
ステップＩＩＩ
３−｛（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−［トランス−４−（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイルオキシ）−シクロヘキシル］−アミノ｝−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３〜４に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％のメタノール）によって精製して、３−［（２−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３５ｇ、４５％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.14  (d,  3H),  7.00  (d,  1H),  4.56  (bs,  1H),  4.45  -  4.33  (m,  1H),  3.30  (m,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.06  -  1.98  (m,  1H),  1.93  -  1.70  (m,  4H),  1.52  -  1.39  (m,  2H),  1.34  -  1.28  (m,  2H),  1.26  (s,  9H),  1.24  -  1.12  (m,  2H),  1.01  -  0.88  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
化合物８５、８６、８７、８８、８９、８１、９３および９４の調製
化合物８４のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した：
化合物８５：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.48  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.10  (t,  1H),  6.86  (d,  2H),  4.55  (d,  1H),  4.45  -  4.32  (m,  1H),  3.31  -  3.20  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.00  -  1.69  (m,  5H),  1.55  -  1.39  (m,  2H),  1.28  (s,  9H),  1.07  -  0.89  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８６：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８７：３−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.66  (s,  1H),  7.36  -  7.12  (m,  5H),  4.57  (s,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.30  -  3.22  (m,  1H),  2.09  -  1.70  (m,  5H),  1.54  -  1.39  (m,  2H),  1.35  -  1.18  (m,  9H),  1.03  -  0.89  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８８：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.49  (s,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.13  -  6.92  (m,  4H),  4.56  (d,  1H),  4.48  -  4.36  (m,  1H),  3.31  -  3.22  (m,  1H),  2.23  (s,  3H),  2.06  -  1.72  (m,  5H),  1.54  -  1.39  (m,  2H),  1.33  -  1.31  (m,  1H),  1.26  (s,  9H),  1.04  -  0.90  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８９：３−［（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.56  (s,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.03  -  6.83  (m,  2H),  4.56  (d,  1H),  4.45  -  4.30  (m,  1H),  3.30  -  3.17  (m,  1H),  2.19  (s,  3H),  2.05  -  1.65  (m,  5H),  1.58  -  1.38  (m,  1H),  1.37  -  1.15  (m,  10H),  1.07  -  0.90  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８１：３−［（４−クロロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.29  (d,  2H),  7.20  (d,  2H),  6.99  (s,  1H),  4.60  (d,  1H),  4.39  -  4.28  (m,  1H),  4.28  -  4.19  (m,  1H),  3.29  -  3.17  (m,  1H),  3.15  (d,  2H),  1.97  -  1.82  (m,  3H),  1.82  -  1.71  (m,  1H),  1.29  -  1.20  (m,  9H),  1.01  -  0.86  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物９３：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物９４：３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.59  -  13.40  (m,  1H),  7.48  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  7.03  (d,  1H),  4.55  (d,  1H),  4.43  -  4.32  (m,  1H),  3.31  -  3.21  (m,  1H),  2.02  -  1.71  (m,  5H),  1.51  -  1.39  (m,  2H),  1.29  (s,  9H),  1.27  -  1.17  (m,  1H),  1.08  -  0.94  (m,  1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
化合物１：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２１７】
【化２５】
2013534249.tif 000026
ステップＩ
３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロ−エタン（２ｍＬ）中の溶液に、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（２５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３６０ｍｇ、９５％）を得た。
【０２１８】
ステップＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３．８ｍｇ、０．９６９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、室温にした。３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１０５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）によって抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ）を得、これを次のステップで使用した。
【０２１９】
ステップＩＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（０．６ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３〜４に酸性化し、乾燥するまで濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに入れ、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％のメタノール）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．００（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物２：３−［カルボキシメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２２０】
【化２６】
2013534249.tif 000027
ステップＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２７．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、室温にした。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．３ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）によって抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、９７％）を得た。
【０２２１】
ステップＩＩ
３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で撹拌し、１時間かけて室温にした。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて中和した。反応混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）によって抽出し、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して、３−［カルボキシメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０．３ｍｇ、１００％）を得た。
【０２２２】
ステップＩＩＩ
３−［カルボキシメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（０．１３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１３．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［カルボキシメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（１１．３９ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
化合物２４：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２２４】
【化２７】
2013534249.tif 000028
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８８．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）中の溶液に、２−クロロメチル−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール（９７ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、再結晶化させて、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、２９％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  10.02  (s,  1H),  8.13  (d,  1H),  5.45  (s,  2H),  2.58  (s,3H),  2.30  -  2.19  (m,  1H),  2.05  -  1.98  (m,  2H),  1.84  -  1.77  (m,  2H),  1.60  -  1.47  (m,  2H),  1.29  (s,  9H),  1.06  -0,94  (m,  3H),  0.91  (d,  3H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
化合物１３：（３−［シクロヘキサ−３−エニル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸）の調製
【０２２６】
【化２８】
2013534249.tif 000029
ステップＩ
５−ブロモ−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサン−カルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを１０分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（１．３７ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１２４ｇ、８８％）を得た。
【０２２７】
ステップＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオリド（１０９μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−フルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３６ｍｇ、７２％）を得た。
【０２２８】
ステップＩＩＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−フルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、その体積の１／３まで濃縮した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。反応混合物をＤＣＭによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％のメタノール）によって精製して、３−［シクロヘキサ−３−エニル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８２ｍｇ、６６％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.55  (s,  1H),  7.27  -  7.17  (m,  1H),  5.66  -  5.47  (m,  2H),  4.66  -  4.28  (m,  2H),  3.95  -  3.83  (m,  1H),  2.16  -  1.42  (m,  12H),  1.26  (s,  9H),  0.82  -  0.70  (m,  3H),  0.67  -  0.54  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
化合物１２：３−［（トランス−４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２３０】
【化２９】
2013534249.tif 000030
ステップＩ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の脱ガス溶液に、炭酸アリルメチル（１０４２μＬ、９．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を脱ガスし、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（トランス−４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４７０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２３１】
ステップＩＩ
３−［（トランス−４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：メタノールの１：１：４混合物（１２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。水溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）によって抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［（トランス−４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物１６：３−［シクロプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２３２】
【化３０】
2013534249.tif 000031
ステップＩ
０℃に冷却された臭化銅のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｍＬ、１．０７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２７２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２５分かけて加えた。反応混合物を光から遮断し、室温に加温し、一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（５０ｍＬ、１％水溶液）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、３−ブロモ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９０５ｇ）を得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０２３３】
ステップＩＩ
３−ブロモ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６６５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを１０分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、シクロプロピルアミン（３１５μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、追加当量のシクロプロピルアミン（２６５μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を１８時間後に加えた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−シクロプロピルアミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７４２ｍｇ、６７％）を出発物質：生成物の３：２混合物として得た。
【０２３４】
ステップＩＩＩ
３−シクロプロピルアミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（２４５μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１５ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、ピリジンおよびメタノールを加えた。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［シクロプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４４８ｍｇ、４２％）を得た。
【０２３５】
ステップＩＶ
３−［シクロプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの４：１混合物（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化した。反応混合物をＤＣＭによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％のメタノール）によって精製して、３−［シクロプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３２６ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
化合物１７：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２３７】
【化３１】
2013534249.tif 000032
ステップＩ
３−アミノ−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシプロペン（６．５ｍＬ、６７．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（３．８ｍＬ、６７．７９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、クロロホルムで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル（４．０ｇ、８５％）を得た。
【０２３８】
ステップＩＩ
５−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、１４．３８８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（４．６ｇ、２８．７７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ブロモ−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、４４％）を得た。
【０２３９】
ステップＩＩＩ
５−ブロモ−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、７ｍｏｌ％）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、２ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを１０分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（１３６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（３８１μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、乾燥するまで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｇ、８０％）を得た。
【０２４０】
ステップＩＶ
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏの３：２：１混合物（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９３０μＬ、１Ｎ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いて、水溶液をｐＨ２〜３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、７５％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  6.8  (s,  1  H),  4.9  (bs,  1  H),  1.9  (m,  1H),  1.7-0.6  (m,  27H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
化合物１８、１９、２０、２１および２２の調製
化合物１７のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した：
化合物１８：５−シクロヘキシルエチニル−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  6.84  (s,  1H),  5.00  -  4.84  (m,  1H),  2.68  -  2.58  (m,  1H),  2.04  -  1.85  (m,  3H),  1.81  -  1.70  (m,  2H),  1.70  -  1.48  (m,  8H),  1.48  -  1.23  (m,  5H),  1.15  (d,  3H),  0.92  (d,  3H),  0.79  (d,  3H),  0.76  -  0.58  (d,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１９：５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２０：５−シクロプロピルエチニル−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  6.83  (s,  1H),  4.96  -  4.85  (m,  1H),  1.95  (bs,  1H),  1.70  -  1.55  (m,  4H),  1.56  -  1.46  (m,  1H),  1.45  -  1.22  (m,  2H),  1.13  (d,  3H),  1.03  -  0.85  (m,  7H),  0.78  (d,  3H),  0.75  -  0.56  (s,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２１：３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−フェニルエチニル−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  9.91  (bs,  1H),  7.60  -  7.51  (m,  2H),  7.44  -  7.35  (m,  3H),  7.03  (s,  1H),  5.04  -  4.89  (m,  1H),  2.08  -  1.91  (m,  1H),  1.76  -  1.24  (m,  5H),  1.19  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.97  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.80  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.77  -  0.59  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２２：３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３−メトキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.00  (bs,  1H),  6.93  (s,  1H),  4.93  (s,  1H),  3.43  (s,  3H),  1.96  (bs,  1H),  1.74  -1.58  (m,  4H),  1.56  (s,  6H),  1.52  -  1.20  (m,  3H),  1.16  (d,  3H),  0.93  (d,  3H),  0.79  (d,  3H),  0.73  -  0.58  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
化合物１４：３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２４３】
【化３２】
2013534249.tif 000033
ステップＩ
５−ブロモ−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオリド（３６２μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ブロモ−３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１９６ｍｇ、４４．５％）および５−ブロモ−３−［（４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エニル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１４８ｍｇ、３５％）を得た。
【０２４４】
ステップＩＩ
５−ブロモ−３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを１０分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（１９９μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を順次加える。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１８３ｍｇ、９５％）を得た。
【０２４５】
ステップＩＩＩ
３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの４：１混合物（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化した。反応混合物をＤＣＭによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
化合物１５：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エニル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸の調製：
化合物１４のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、化合物１５を調製した：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
化合物２３：３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロプロパ−１−イニル−チオフェン−２−カルボン酸の調製
【０２４８】
【化３３】
2013534249.tif 000034
ステップＩ
過剰のトリフルオロアセチレンをＴＨＦ（３ｍＬ）に−７８℃で気泡導入し、この溶液に、ブチルリチウム（１．５ｍＬ、ヘキサン中１．５Ｍ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、塩化亜鉛（１３．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。生じた溶液を１．５時間かけて室温に加温し、３０分間撹拌し、０℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および（５−ヨード−３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で３０分間、５０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応混合物をエーテル（１×５０ｍＬ）によって抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロプロパ−１−イニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５１．２ｍｇ、１１％）を得た。
【０２４９】
ステップＩＩ
３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロプロパ−１−イニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混合物（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によって抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［イソプロピル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロプロパ−１−イニル−チオフェン−２−カルボン酸（１０．５ｍｇ、１１．６％）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.88  (s,  1H),  4.79  -  4.66  (m,  1H),  1.82  (t,  1H),  1.62  -  1.13  (m,  8H),  1.05  (d,  3H),  0.83  (d,  3H),  0.76  (d,  3H),  0.68  -  0.53  (m,  2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
（実施例１Ｂ）
化合物３の調製
一般的なスキームにおいて下記に記載されている一般的な方法によって、化合物３を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝６．０５分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.99  (s,  1H),  4.39  (dd,  J  =  15.9,  7.6  Hz,  1H),  2.75  (dd,  J  =  13.4,  6.7  Hz,  1H),  2.05  -  1.84  (m,  4H),  1.56  (ddd,  J  =  18.4,  12.9,  10.4  Hz,  10H),  1.32  (ddd,  J  =  14.5,  11.3,  4.8  Hz,  8H),  1.13  -  0.85  (m,  5H),  0.76  (t,  J  =  21.8  Hz,  5H).
【０２５１】
【化３４】
2013534249.tif 000035
ステップ１
５−ヨード−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０〜２０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１〜０．２５ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０１〜０．０５ｍｏｌ％）および２−置換ブタ−１−イン（１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２５２】
ステップ２
５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、３．６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、一晩撹拌する。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（４−オキソシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２５３】
ステップ３
５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（４−オキソシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２滴）に入れ、反応混合物を−２５℃に冷却した。次いでＮａＢＨ４（１当量）を加え、２時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを加えることによって反応物をクエンチし、次いで酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物である５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２５４】
ステップ４
５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、ＬｉＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで洗浄する。１ＮのＨＣｌを用いて水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣ（３０分かけてＨ２Ｏ中６０〜９５％のメタノール（０．１％ＴＦＡ））による精製によって単離して、５−（２−置換−エチン−１−イル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を得る。
【０２５５】
化合物４の調製
【０２５６】
【化３５】
2013534249.tif 000036
ステップ１
５−ヨード−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、Ｅｔ３Ｎ（１２７μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３．３ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）および３−メチルブタ−１−イン（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２５７】
ステップ２
５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、３．６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、薄黄色のオイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、５−（３−メチルブタ−１−イニル）−３−［（４−オキソシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．６２分
ステップ３
５−（３−メチルブタ−１−イニル）−３−［（４−オキソシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水２滴に入れ、反応混合物を−２５℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを加えることによって、反応物をクエンチし、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物である５−（３−メチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．６４分
ステップ４
５−（３−メチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を、続いてＬｉＯＨ（１．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、次いで、１ＮのＨＣｌを用いて水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色のオイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣ（３０分かけてＨ２Ｏ中６０〜９５％のメタノール（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、５−（３−メチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．２７分
1H  NMR  (300  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.44  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  4.46  (s,  1H),  4.27  (t,  J  =  9.8  Hz,  1H),  3.19  (s,  1H),  2.89  (dt,  J  =  13.7,  6.9  Hz,  1H),  1.78  (dd,  J  =  19.7,  8.6  Hz,  4H),  1.67  -  1.34  (m,  6H),  1.31  -  1.00  (m,  11H),  0.97  -  0.68  (m,  4H),  0.59  (dd,  J  =  22.2,  10.2  Hz,  2H).
化合物５、６、７、８、９および２５の調製
化合物４のために上記された一般的な方法によって、次の化合物を調製した。
化合物５
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．９７分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.99  (s,  1H),  4.39  (dd,  J  =  15.9,  7.6  Hz,  1H),  2.75  (dd,  J  =  13.4,  6.7  Hz,  1H),  2.09  -  1.43  (m,  10H),  1.32  (ddd,  J  =  14.5,  11.3,  4.8  Hz,  8H),  1.15  -  0.85  (m,  5H),  0.76  (t,  J  =  21.8  Hz,  5H).
化合物６
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．８０分
1H  NMR  (300  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.18  (s,  1H),  4.32  (dd,  J  =  42.1,  30.5  Hz,  2H),  3.24  (d,  J  =  35.7  Hz,  8H),  2.68  -  2.30  (m,  7H),  2.12  (s,  2H),  1.90  -  1.67  (m,  3H),  1.63  -  1.35  (m,  4H),  1.18  (d,  J  =  8.7  Hz,  3H),  0.91  -  0.39  (m,  4H).
化合物７
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．２６分
1H  NMR  (300  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.40  (s,  2H),  7.18  (s,  1H),  4.26  (dd,  J  =  15.1,  7.3  Hz,  2H),  3.64  -  3.03  (m,  8H),  2.19  -  1.67  (m,  6H),  1.77  -  1.38  (m,  10H),  1.38  -  1.04  (m,  10H),  2.05  -  0.24  (m,  32H),  0.96  -  0.35  (m,  9H).
化合物８
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．６９分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.00  (s,  1H),  4.38  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.41  -  3.30  (m,  1H  溶媒ピークにより不明確),  2.38  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.86  (dddd,  J  =  21.4,  18.0,  9.9,  7.3  Hz,  6H),  1.59  (dd,  J  =  29.1,  16.6  Hz,  4H),  1.32  (ddd,  J  =  12.5,  10.6,  3.2  Hz,  6H),  1.03  (t,  J  =  6.6  Hz,  6H),  1.00  -  0.49  (m,  7H).
化合物９
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．８６分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.98  (s,  1H),  4.54  -  4.27  (m,  1H),  3.31  (tt,  J  =  6.1,  3.2  Hz,  1Hおよび溶媒),  2.93  (dd,  J  =  14.8,  7.5  Hz,  1H),  2.25  -  1.83  (m,  8H),  1.83  -  1.47  (m,  8H),  1.46  -  1.15  (m,  8H),  1.12  -  0.51  (m,  5H).
化合物２５
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．７２分
化合物２６の調製
【０２５８】
【化３６】
2013534249.tif 000037
上記の化合物２６を調製するための一般的なスキームに示されているとおり、化合物４を調製するために上記されたのと同様の方法で、３−メチルブタ−１−インの代わりに３−エチニル−３−メチルオキセタンを利用することによって、化合物２６を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．２４分
３−エチニル−３−メチルオキセタン
【０２５９】
【化３７】
2013534249.tif 000038
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＩＢＸ−ポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に入れた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物を次のステップでそのまま使用した。
【０２６０】
３−メチルオキセタン−３−カルボキサルデヒド（推定１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れ、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、続いてジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬、３８４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのショートプラグに、ジエチルエーテルで溶離して通過させた。溶媒を蒸発させ、生成物のアルキンを次のステップでそのまま使用した。
【０２６１】
化合物２７の調製
化合物２６に記載されている方法によって、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールから、３−エチニルテトラヒドロフランを調製し、上記の一般的な方法によって化合物２７を調製するために使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．０８分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.08  (s,  1H),  4.98  (s,  4H),  4.59  -  4.27  (m,  1H),  4.16  -  3.70  (m,  5H),  3.57  -  3.23  (m,  3H),  2.44  -  2.25  (m,  1H),  2.18  -  1.30  (m,  20H),  1.26  (dd,  J  =  9.5,  4.8  Hz,  2H),  1.19  -  0.83  (m,  3H),  0.83  -  0.12  (m,  5H).
化合物２８の調製
【０２６２】
【化３８】
2013534249.tif 000039
上記の化合物２８を調製するための一般的なスキームに示されているとおり、化合物４を調製するために上記されたのと同様の方法で、３−メチルブタ−１−インの代わりに１−エチニル−１−メチルシクロプロパンを利用することによって、化合物２８を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．３４分
1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.95  (s,  1H),  4.81  (s,  5H),  4.49  -  4.20  (m,  1H),  3.51  -  3.22  (m,  4H),  2.01  -  1.14  (m,  23H),  1.08  -  0.83  (m,  4H),  0.83  -  0.10  (m,  7H).
１−エチニル−１−メチルシクロプロパン
【０２６３】
【化３９】
2013534249.tif 000040
２−シクロプロピルエチニル−トリメチルシラン（３ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１３．６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（６．６２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加し、反応物を２０℃で３０分間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２５％アンモニア水溶液（１：３、１００ｍＬ）を加えることによって、反応物をクエンチし、周囲温度で１時間撹拌した。水性相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、窒素ガス流下、周囲圧力で慎重に濃縮した。生成物を特性決定することなく、先に持ち越した。
【０２６４】
（２−（１−メチルシクロプロピル）−エチニル）−トリメチルシラン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れ、ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで反応混合物を水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、部分的に蒸発させた（加熱しない）。生成物である１−エチニル−１−メチルシクロプロパンを、ＴＨＦ中の濃溶液として得られたまま、次のステップで使用した。
【０２６５】
化合物３０の調製
化合物２８のために上記されたのと同様の方法で、化合物３０を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．６７分
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  13.50  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  5.63  (s,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.28  (s,  1H),  3.18  (s,  1H),  1.92  -  1.70  (m,  4H),  1.71  -  1.36  (m,  11H),  1.33  -  1.03  (m,  6H),  0.97  -  0.82  (m,  1H),  0.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.68  -  0.40  (m,  2H).
化合物３２の調製
【０２６６】
【化４０】
2013534249.tif 000041
ステップ１Ａ
５−ヨード−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れ、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２７μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。
【０２６７】
溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、５−（トリメチルシリルエチン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを得られたままで、後続のステップで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝６．２分
ステップ１Ｂ
５−（トリメチルシリルエチン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かし、硝酸銀（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１２０．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、茶色のオイルを得た。これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．４９分
ステップ１Ｃ
５−（ブロモエチン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７４．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、５−（５，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２６８】
上記のとおりの一般的な方法のステップ２〜４を使用して、５−（５，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから、化合物３２を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝６．０分
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  7.45  (s,  1H),  4.48  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.27  (s,  1H),  3.18  (s,  1H),  1.80  (d,  J  =  10.1  Hz,  4H),  1.56  (d,  J  =  11.8  Hz,  6H),  1.25  (d,  J  =  10.0  Hz,  9H),  1.23  -  1.02  (m,  4H),  0.92  -  0.79  (m,  1H),  0.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.59  (dd,  J  =  24.9,  12.5  Hz,  2H).
化合物３４、５５および５６の調製
化合物３２を調製するために上記されたのと同様の方法で、下記の化合物を調製した。
化合物３４
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．６７分
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  13.54  (s,  1H),  7.30  (s,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.28  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.20  (s,  1H),  1.79  (dd,  J  =  18.5,  8.2  Hz,  4H),  1.67  -  1.31  (m,  12H),  1.21  (dd,  J  =  21.6,  11.9  Hz,  5H),  0.92  -  0.44  (m,  6H).
化合物５５
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝０．８３分
化合物５６
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．２１分
化合物２９の調製
【０２６９】
【化４１】
2013534249.tif 000042
メチル３−（２−メトキシエチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
室温で、メチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（２６．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ、１０当量）、ヨウ化カリウム（３１ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１０当量）を、続いてＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、６当量）を加え、混合物を１２０℃に約２０時間、スチールボンベ中で加熱し、反応進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒｆ＝０．６６）によって分析した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを５０℃で蒸発させ、水（１５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、１５０ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４５℃で蒸発させて、粗製の化合物（５ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって中性アルミナで精製した。０〜３％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの勾配溶離によって、メチル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、３６．５％）を茶色の液体として未反応の出発物質（１ｇ）と共に得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  7.33  (d,  J=5.6Hz,  1H),  6.92  (br.s、D2Oと交換、1H),  6.65  (d,  J=5.6Hz,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.57  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.43-3.47  (q,  2H),  3.39  (s,  3H).
メチル３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液に、触媒量のＤＭＦ（１滴）を加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．１ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、室温で３０分間撹拌した。別のフラスコ中で、メチル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、０℃に冷却し、この溶液に、上記の酸塩化物溶液を滴加し、室温まで撹拌し、反応の進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３、Ｒｆ：０．５、１６ｈ、室温）によって分析した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４５℃で蒸発させて、粗製の化合物（２６１ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって（１００〜２００メッシュシリカゲル、０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、メチル３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
メチル５−ヨード−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液）（０．６ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）を−７８℃で加え（薄緑色の透明な溶液が観察された）、−２０℃まで４５分間ゆっくりと撹拌し（濃厚な茶色の溶液が観察された）、再び−７８℃に冷却し、次いでＩ２（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を−７８℃で加え、室温に撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４０℃で蒸発させて、粗製の化合物（１５０ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって（１００〜２００メッシュシリカゲル、０〜１５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）を使用して精製して、メチル５−ヨード−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、１６％、Ｒｆ：０．５５（３０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:    7.17  (s,1H),  4.10-4.04  (m,1H),  3.83  (s,3H),  3.58-3.54  (m,1H),  3.47-3.41  (m,2H),  3.25  (s,1H),  2.04-2.02  (m,1H),  1.66-1.60  (m,  4H),  1.51-1.44  (m,2H),  1.35-1.27  (m,1H),  0.81  (d,  J=6.4Hz,  3H),  0.72-0.68  (m,2H)
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−ヨード−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−１０℃に冷却し、アルゴン流を１０分間気泡導入することによって脱酸素し、ＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化銅（１．２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、アルゴンを用いて−１０℃で３０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を−１０℃で加え、再びアルゴンを用いて１０分間パージし、最終的に３，３−ジメチルブチン（０．１ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を−１０℃で５時間加えた。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、４０℃で蒸発させて、粗製の化合物（１００ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、５５．５％、ＴＬＣ（Ｒｆ：０．５４（４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル））を茶色の液体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:    6.94  (s,1H),  4.09-4.06  (m,1H),  3.83  (s  3H),  3.55-3.43  (m,3H),  3.25  (s,3H),  2.04-2.02  (m,1H),  1.65-1.59  (m,5H),  1.33  (s,9H),  1.30-1.25  (m,  2H),  0.80  (d,  J=6.8Hz,  3H),  0.72-0.69  (m,2H).
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ：１０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、Ｒｆ：０．４）によって分析した。溶媒を３５℃で完全に蒸発させて、粗製の化合物（４００ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離）およびＨＰＬＣによって精製して、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:    6.92  (s,  1H),  3.90-3.75  (m,  2H),  3.8-3.40  (m,  2H),  3.30  (s,  3H),  2.20-2.05  (m,  1H),  1.65-1.58  (m,  7H),  1.33  (s,  9H),  0.80  (d,  J=6.8Hz,  3H),  0.72  (m,  2H)
化合物３９の調製
【０２７０】
【化４２】
2013534249.tif 000043
ステップ１：メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
アルゴンを用いて室温で３０分間パージすることによって、ＣｕＩ（０．９５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（３００ｍＬ）中の懸濁液を脱酸素し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、パージを継続した。１５分後に、ジイソプロピルアミン（３５．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、続いてメチル３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシレート（５０ｇ、１６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後に、反応混合物を冷却し、ジオキサン（３６０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１−ブチン（２２．１ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた−（初めは１０ｍＬ）。反応物を１５分間撹拌し、次いで残りの量のジオキサン中の３−メチル−１−ブチンを加えた（内部温度を２０℃未満に維持した）。添加の後に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＧＣによって監視した（ＧＣは出発物質の完全な消費を示す）。反応混合物をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ケーキをエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）によって、ヘキサン中４％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製して、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（４８．０ｇｍ、９５．８％）を白色の固体として得た。（ＴＬＣ系：石油エーテル中３％のＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ：０．３５）
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３０１、３０３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  7.04  (s,  1H),  3.87  (s,  3H),  1.30  (s,  9H).
ステップ２：メチル３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イルアミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート
撹拌されているメチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）およびＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１７当量）を室温で加えた。アルゴンを１５分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、さらに室温で１０分間継続した。２−アミノ−１，３−ジメトキシプロパン（５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）によって監視した。反応混合物を濃縮して、粗製の化合物を得；これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中８％のＥｔＯＡｃを使用して精製して、メチル３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イルアミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、３６．３％）を淡黄色の液体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  7.01  (br  d、交換可能なD2O、1H),  6.64  (s,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.63-3.60  (m,  1H),  3.50-3.49  (m,  4H),  3.38  (s,  6H),  1.30  (s,  9H).
ステップ３：メチル３−（−Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、続いて塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。添加の後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、メチル３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イルアミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（２．３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．３当量）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、１１当量）を室温で加えた。この溶液に、上記で調製された酸塩化物溶液を室温で滴加した。添加の後に、反応混合物を８５℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中２０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３）によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を２ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物（６０ｍｇ）を得；これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中５〜８％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用することによって精製して、メチル３−（−Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．４％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  7.01  (s,  1H),  4.70-4.64  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.60-3.43  (m,  3H),  3.38-3.34  (m,  1H),  3.31(s,  3H),  3.16(s,  3H),  2.27-2.20(m,  1H),  2.04-1.97  (m,  3H),  1.78-1.74  (m,  2H),1.67-1.60  (m,  5H),  1.49-1.39(m,  3H),  1.33(s,9H),  0.96
ステップ４：３−（−Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物３９）
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル３−（−Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量３１ｍｇ、４０％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO,  400MHz  (80℃):  6.86  (s,  1H),  4.54-4.48  (m,  1H),3.60-3.39(m,  4H),  3.20  (s,  3H),  3.12(s,  3H),2.04(m,  1H),  1.76-1.73  (m,  1H),  1.58-1.35(m,  5H),  1.29(s,  9H),  0.76  (d,  J=6.8Hz,  3H),  0.64-0.61(m,  2H)
化合物３３の調製
化合物３９のために記載された方法で、Ｓ−１−メトキシプロピル−２−アミンから、化合物３３を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO,  400MHz  (80℃):  6.94  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  3.45  (s,  1H),  3.24  (s,  3H),  3.12  (s,  2H),  1.93-1.84  (m,  2H),  1.65-1.56  (m,  4H),  1.30  (s,  9H),  0.96-0.93  (m,  3H),  0.77  (d,  J=6.4Hz,  3H),  0.63  (s,  2H)
化合物３６の調製
化合物３９のために記載された方法で、Ｒ−１−メトキシプロピル−２−アミンから、化合物３６を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４１８．０［Ｍ−Ｈ］−；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.89  (s,1H),  6.83  (s,  1H),4.99  (s,1H),4.80  (br.  s,  1H),  3.80-3.70  (m,1H),  3.52-3.40  (m,2H),  3.36  (s,3H),  1.98-1.84  (m,  2H),  1.71-1.49  (m,4H),  1.33  (s,9H),  0.98-0.86  (m,2H),  0.77  (s,3H),  0.67  (s,2H)
化合物３７の調製
化合物３９のために記載された方法で、Ｓ−１−メトキシブチル−２−アミンから、化合物３７を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.81  (s,  1H),  4.9  (brs,1H),  4.2  (br  s,1H),  3.48  (m,  1H),  3.27  (s,  3H),  2.07-1.97  (m,  2H),1.79-1.48  (m,  9H),1.32  (s,9H),1.0-0.65  (一連のm、7H)
化合物１０の調製
化合物３９のために記載された方法で、Ｒ−１−メトキシブチル−２−アミンから、化合物１０を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.92  (s,  1H),  4.9  (Bs,  1H),3.74  (m,  1H),  3.48  (m,1H),  3.35  (s,  3H),  2.07-1.97  (m,  2H),  1.79-1.48  (m,5H),  1.32  (s,  9H),0.88  (d,  j=6.4Hz,  3H),    0.78  (d,j=5.2Hz,  3H),  0.73  (bs,  2H)
化合物３８の調製
【０２７１】
【化４３】
2013534249.tif 000044
ステップ１
撹拌されている化合物メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）の臭化シクロプロピル（５ｍＬ）中の溶液に、酸化銀（８０６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２０当量）、分子ふるい４Å（２００ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（５２１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で加え、７５℃に２４時間加温したが、その間、反応の進行をＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ、ＲＦ：０．６５）によって監視した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を４５℃、減圧下で濃縮して、残渣（６５ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、１％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−シクロプロポキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、１１．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.78  (  s,  1H),  5.90-5.82  (  s,  1H,  不純物),  5.2-5.1  (  m,  2H,  不純物)4.57-4.49  (  m,  1H),  4.30-4.24  (  m,  2H),  4.24-4.18  (  m,  2H),  3.95  (  d,  J  =  8.0Hz,  不純物),  3.45  *(  s,  3H),  2.06-0.61  (一連のm、24H)
ステップ２：５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−シクロプロポキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
撹拌されているメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−シクロプロポキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の１：１のＴＨＦ／ＭＥＯＨ混合物（２ｍＬ）中の溶液に室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えたが、その間、反応の進行をＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、Ｒｆ：０．３２）によって監視した。反応混合物を減圧下、３５℃で濃縮して、残渣（２０ｍｇ）を得、これを分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、化合物３８（１．９ｍｇ、１９．５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.78  (br.s,  1H),  5.95-5.83  (m,  1H  不純物),  5.22  (d,  J  =  17Hz,  不純物,1H),  5.13  (  d,  J  =  10.0Hz,  不純物,  1H),  4.49  (s,  1H),  3.93  (s,  1H),  3.07  (s,  1H),  2.03-0.68  (一連のm、26H)
化合物３５の調製
【０２７２】
【化４４】
2013534249.tif 000045
化合物３８のために記載されたとおりの２ステップで、化合物３５を調製した。
【０２７３】
ステップ１：メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−エトキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
収率５７％（６０ｍｇ）で単離：
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.78  (s,  1H),  4.57-4.51  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.45-3.41  (m,  2H),  3.06-3.00  (m,  1H),    2.06-1.91  (m,  4H),  1.77-1.74(m,  1H),  1.66-1.59  (m,4H),  1.34  (s,  9H),  1.29-1.22  (m,  2H),  1.15  (t,  J=6.8,6.8Hz,  3H),  0.95-0.86  (m,  2H),  0.79  (d,  J=6.4Hz,  3H),  0.70-0.60  (m,  2H)
ステップ２：５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−エトキシシクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
収量１３ｍｇ、オフホワイト色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.89  (s,  1H),  4.50  (m,  1H),  3.50-3.42  (m,  2H),  3.02  (m,  1H),  2.01-1.84  (m,  6H),  1.59-1.40  (m,  4H)  1.32  (s,  9H),  1.25  (m,  2H),  1.15  (t,  J=6.8,7.2  Hz,  3H),  0.89-0.65  (m,  6H).
化合物４３の調製
【０２７４】
【化４５】
2013534249.tif 000046
ステップ１：メチル３−ブロモ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート
０℃に冷却されていて撹拌されているジイソプロピルアミン（２９．７６ｇ、４１．２２ｍＬ、２９４．１ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを１０８．６ｍＬ、２７１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（５０ｇ、２２６．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、添加の後に、反応混合物を３０分間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ−分析によって、５〜１０％の出発物質が判明した。内部温度−６０℃を維持しながら、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ素（６３．１５ｇ、１２．８１ｍＬ、２４８．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、この温度で４５分間撹拌し、０℃にし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグによって、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用することによって、粗製の生成物を精製して、純度約８５％の生成物を得、これをメタノールと共に摩砕して、メチル３−ブロモ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（３５．４ｇ、収率４５％）を薄黄色の固体として得た。
1H  NMR  CDCl3,  300MHz:  7.26  (s,  1H),  3.90  (s,  3H)
ステップ２：メチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
撹拌されているメチル３−ブロモ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中の溶液に０℃から−５℃で、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン流を用いて−５℃で３０分間パージすることによって、反応混合物を脱酸素した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、パージを継続した。１０分後に、３−メチル１−ブチエン（butyene）（０．８１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を−５℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。（茶色溶液から濃い黒色への反応物の色の変化が反応の完了を示す）。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）によって、ヘキサン中３％のＥｔＯＡｃを使用して精製することによって、メチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３５％）を黄色の液体として得た。
【０２７５】
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  7.04  (s,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.83-2.76  (m,  1H),  1.25  (d,  J  =6.8Hz;  6H).
ステップ３：メチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
アルゴン流を室温で３０分間気泡導入することによって、メチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５〜１０体積）中の懸濁液を脱酸素した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、パージを１０分間継続し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）によって、６％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶離剤として使用することによって精製して、メチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.75(br  d、交換可能なD2O、1H),  6.62  (s,  1H),  3.99-3.96  (m,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.51-3.46  (m,  3H),  2.82-2.75  (m,  1H),  1.97(br  d,  J=13.2Hz;  2H),  1.62-1.53  (m,  2H),  1.25  (d,  J=6.8Hz;  6H).
ステップ４：メチル３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
上記の方法によって、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて、メチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレートをアシル化して所望の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）の後に単離した。１００ｍｇ（４８％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.81(s,  1H),  4.80-4.79  (m,  1H),  3.97-3.86  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.51-3.41(m,  2H),    2.84-2.81  (m,  1H),  2.04-1.91  (m,  2H),  1.80-1.75  (m,  2H),  1.66-1.50  (m,  7H),  1.46-1.39  (m,  2H),  1.29  (d,  J=6.8Hz,  6H),  1.24-1.18  (m,  1H)
ステップ５：３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
上記の方法によって、ＬｉＯＨを使用して、メチル３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを加水分解して、所望の生成物である化合物４３を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１１％のＭｅＯＨ）の後に単離した。２９０ｍｇ（６１％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.82  (s,  1H),  4.49-4.43  (m,  1H),  3.82-3.73  (m,  2H),  3.31-3.23  (m,2H),  2.86-2.79  (m,  1H),  2.03-1.97  (m,  1H),  1.79-1.48  (m,  6H),  1.37-1.28  (m,  2H),  1.2  (d,  J=7.2Hz;  6H),  1.18-1.01  (m,  3H),  0.75  (d,  J=6.0Hz;  3H),  0.63-0.50  (m,  2H).
化合物５２の調製
化合物４３のために記載されたスキームに従って、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンおよびメチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、化合物５２を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.82  (s,  1H),  4.50  (m,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.95-2.94  (m,  1H),  2.85-2.82  (m,  1H),  2.09-2.06  (m,  1H),  2.01-1.93  (m,  2H),  1.84-1.81  (m,  1H),  1.65-1.55  (m,  5H),  1.42-1.33  (m,  4H),  1.29  (d,  J=6.4Hz;  6H),  0.94-0.88  (m,  1H),  0.79  (d,  3H),  0.75-0.60  (m,  2H).
化合物６１および化合物６２の調製
【０２７６】
【化４６】
2013534249.tif 000047
ステップ１：５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａｒを２０分間気泡導入することによって、化合物５−ヨード−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６６．４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の懸濁液を０〜１０℃で脱酸素し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、パージを１０分間継続し、続いて３−メチル−１−ブチン（０．１６ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後に、茶色に着色した反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌すると、暗色になった。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過し、過剰のジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し；得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）によって、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として使用して精製して、５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、５６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  6.81  (s,  1H),  4.68-4.56  (m,  1H),  3.89-3.86  (m,  4H),  3.81  (s,  3H),  2.83-2.76  (m,  1H),  1.87-1.80  (m,  2H),  1.75-1.55  (m,  7H),  1.52-1.36  (m,  3H),  1.36-1.22  (m,  7H),  0.79  (d,  J=6.6Hz;  3H),  0.72-0.58  (m,  2H).
ステップ２：
メチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−シス−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
および
メチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
ＮａＣＮＢＨ３（１．５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（１．４ｍｌ、１２．３１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１時間撹拌した。得られた混合物に、５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、未反応の出発物質を観察した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）によって、５０％ＥｔｏＡｃ／石油エーテルを溶離剤として使用して精製して、シス異性体のメチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−シス−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ）を得、７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離剤として使用して、トランス異性体のメチル５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロヘキシル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（２７５ｍｇ）を得た。（ＴＬＣ系：８０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル、ＲｆスポットＡ（シス）：０．４、スポットＢ（トランス）：０．２）。
シス生成物：
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  7.25  (s,  1H),  4.45-4.35  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.42-  3.36  (m,  4H),  3.32-3.25  (m,  2H),  2.90  (m,  1H),  1.86-1.77  (m,  2H),  1.57-1.50  (m,  5H),  1.47-1.33  (m,  4H),  1.23-1.18  (m,  6H),  1.08-1.04  (m,  2H),  0.88-0.84  (m,  1H),  0.76
トランス生成物：
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:    7.25  (s,  1H),  4.45-4.35  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.42-  3.36  (m,  4H),  3.32-3.25  (m,  2H),  2.90  (m,  1H),  1.86-1.77  (m,  2H),  1.57-1.50  (m,  5H),  1.47-1.33  (m,  4H),  1.23-1.18  (m,  6H),  1.08-1.04  (m,  2H),  0.88-0.84  (m,  1H),  0.76
ステップ３Ａ：５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−シス−（２−ヒドロキシ）−エトキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサン）カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物６１）
上記のとおり、エステルの加水分解を行った。６０ｍｇ、５７％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  6.90  (s,  1H),  4.49  (m,  1H),  4.29  (m,  1H),  3.39-3.16(m,  5H),  2.88-2.81  (m,  1H),  1.99-1.71  (m,  4H),  1.6-1.40  (m,  2H),  1.37-1.30  (m,  2H),  1.21-1.16  (m,  8H),  1.12-1.00  (m,  1H),  0.75  (d,  J  =6.6Hz;  3H),  0.62-0.49  (m,  2H).
ステップ３Ｂ：５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｎ−４−トランス−（２−ヒドロキシ）−エトキシシクロヘキシル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサン）カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物６２）
上記のとおり、エステルの加水分解を行った。６０ｍｇ、５７％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  6.98  (s,  1H),  4.51(brs,  1H),  4.28-4.25  (m,  1H),  3.41-3.34(m,  4H),  3.02-2.99  (m,  1H),  2.87-2.84  (m,  1H),  1.95-1.88  (m,  2H),  1.77-1.65  (m,  2H),  1.56-1.35  (m,  4H),  1.23-1.05  (m,  8H),  0.85-0.78  (m,  1H),  0.75  (d,  J  =6.6Hz;  3H),  0.63-0.52  (m,  2H).
化合物４５の調製
化合物３６のために記載されているとおり、化合物４５を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  CDCl3,  400MHz:  13.6  (br),  7.02  (s,  1H),  4.81-4.78  (m,  1H),  3.23  (s,  3H),  3.22-3.20  (m,  2H),  3.09  (s,  2H),  2.91-2.84  (m,  2H),  1.92-1.84  (m,  2H),  1.70-1.4  (m,  6H),  1.21  (d,  J=7.2Hz,  9H),  0.76  (d,  J=7.2Hz,  3H).
化合物４０の調製
化合物３３のために記載されているとおり、化合物４０を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:    6.93-6.88  (m,  1H),  4.74-4.72  (m,  1H),  4.38  (b  s,  1H),  3.54  (b  s,  1H),  3.26-3.07(m,  6H),  2.89-2.81  (m,  1H),  2.08-1.98  (b  s,  1H),  1.70-1.32  (m,  4H),  1.29-1.17(m,  6H),  1.05  (2H,  m),  0.96-0.50  (m,  10H).
化合物４４の調製
化合物９２７２５１のために記載されているとおり、化合物４４を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  6.85  (s,  1H),  4.4  (br  s,  1H),  3.2  (s,  3H),  3.05  (s,  2H),  2.9-2.8  (m,  1H),  2.08-1.98  (br  s,  1H),  1.70-1.4  (m,  7H),  1.21  (d,  J6.8Hz,  6H),  1.2-1.14  (m,  2H),  0.9-0.5  (m,  9H).
化合物４７の調製
化合物３７のために記載されているとおり、Ｓ−１−メトキシブチル−２−アミンから、化合物４７を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  6.85  (s,  1H),  4.4  (br  s,  1H),  3.2  (s,  3H),  3.05  (s,  2H),  2.9-2.8  (m,  1H),  2.08-1.98  (br  s,  1H),  1.70-1.4  (m,  7H),  1.21  (d,  J6.8Hz,  6H),  1.2-1.14  (m,  2H),  0.9-0.5  (m,  9H)
化合物５３の調製
化合物３５のために記載されているとおり、化合物５３を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  400MHz:  6.89  (s,  1H),  4.23  (m,  1H),  3.37  (q,  J=7.2Hz;  2H),  2.99  (m,  1H),  2.87-2.80  (m,  1H),  1.95-1.72  (m,  6H),  1.55-1.48  (m,  3H),  1.40-1.31  (m,  1H),  1.20  (d,  J=6.8Hz;  6H),  1.16-1.08  (m,  3H),  1.04  (t,  J=6.8Hz;  3H),  0.86-0.74  (m,  4H)
化合物５０の調製
【０２７７】
【化４７】
2013534249.tif 000048
ステップ１
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．３２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７９７．９ｍｇ、３．９８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２４５ｇ、９．９６０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（１３６．３ｍｇ、０．３３２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５ｍＬに入れた。１００℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２カラム）によって、ヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物８７０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−３−チエニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）およびピリジン（８４０μＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に入れた。トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１１０℃に４８時間加熱した。
混合物を室温に冷却し、ピリジン１ｍＬを混合物に加え、続いてメタノール１ｍＬを加えた。反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、黄色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンからヘキサン中７０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、生じた結晶質固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物８７０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−３−チエニル］−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ１ｍＬを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、所望の生成物６７９ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４（Ｒ＝ＣＨ３ＯＣＨ２−）
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（４−ピペリジル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．７８７２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１４３μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた。氷浴を用いて、混合物を０℃に冷却し、塩化２−メトキシアセチル（８５．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、一晩撹拌して、温度を室温に加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、ゴムを得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物３７０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５（Ｒ＝ＣＨ３ＯＣＨ２−）５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物５０）
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよび水の１：１混合物（５ｍｌ）に溶かした。溶液に、水酸化リチウム（３３．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳの検査によって、生成物と、他にもアミドの多少の加水分解が示された。
【０２７８】
化合物をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンからジクロロメタン中１０％のメタノールおよび０．５％のギ酸への勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:  6.78  (d,  J=8.9  Hz,  1H),  4.85  (d,  J=19.3  Hz,  1H),  4.71  (m,  2H),  4.43  (br  s,  1H),  4.11-4.02  (m,  2H),  3.87  (dd,  J=25.7,  14.0  Hz,  1H,  3.39  (d,  J=6.2  Hz,  3H),  3.11  (dd,  J=26.7,  12.9  Hz,  1H),  2.66  (dd,  J=24.0,  11.5  Hz,  1H),  2.05-1.78  (m,  3H),  1.65-1.5  (m,  5H),  1.49-1.39  (m,  2H),  1.36  (s,  9H),  1.110  (m,  1H),  0.82  (d,  J=6.5  Hz,  3H),  0.76  (m,  2H).
化合物５１（Ｒ＝ＣＨ３−）の調製
化合物５０のために記載された方法によって、化合物５１を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    13.64  (br  s,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.64  -  4.26  (m,  2H),  3.79  (m,  1H),  3.04  (m,  1H),  1.93  (d,  J  =  9.4  Hz,  3H),  1.84  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.70  -  1.35  (m,  5H),  1.30  (s,  9H),  1.25  -  1.04  (m,  4H),  1.04  -  0.81  (m,  1H),  0.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.59  (dd,  J  =  26.9,  14.8  Hz,  3H).
化合物５４の調製
【０２７９】
【化４８】
2013534249.tif 000049
ステップ１．  メチル５−ヨード−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｇ、１７４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、次いでトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（６０．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を滴加し（希釈せず）、少量のＤＣＭですすいだ。５分後に、浴を外し、反応物が室温になるまで撹拌した。１．２５時間後に、反応物からアリコットを採取し、ＤＣＭで希釈し、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって出発物質の消失；反応の完了についてチェックした。１．）ブラインを加え、次いでＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせ、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、１：１の１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し；１回逆抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いでヘキサンと共に生成物を摩砕することによって後処理した。６７．３ｇ、（９３％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド）−チオフェン−２−カルボキシレート
乾燥フラスコ中、窒素雰囲気下で、メチル５−ヨード−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（５２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（１２．５８ｇ、１８．３ｍＬ、１５３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．４ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を混合し、次いで氷浴で０℃まで冷却し、その後、ヨウ化銅（２．９５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え；浴を外し、反応物が室温になるまで数時間にわたって撹拌した。ブライン（８００ｍＬ）および脱イオン水（２００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）を加え、撹拌し、セライトで濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで、シリカゲル上、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。４６ｇ（９７％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（Ｎ−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド）−チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ）をＮａＨ（１当量）および４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１当量）で処理した。室温で１時間撹拌し、次いでＬｉＯＨおよびＨ２Ｏを加え、２４時間撹拌した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣによって単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
化合物４１の調製
【０２８１】
【化４９】
2013534249.tif 000050
ステップ１．  （Ｓ）−メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
反応で使用される１，４−ジオキサン溶媒は無水であり、これを、窒素ガスを用いて３０分間パージすることによって脱酸素した。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに入れ、アルゴンを混合物に５分間気泡導入した。触媒Ｐｄ２ｄｂａ３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を密閉し、９０℃で一晩１８時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜３５％のＥｔＯＡｃで３５分にわたって溶離して精製して、所望の生成物をオイル（６７％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.01  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.47  (s,  1H),  3.82  (dt,  J  =  8.4,  6.1  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  1.89  -  1.65  (m,  3H),  1.38  (s,  9H),  1.23  (s,  9H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ステップ２．（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−［［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル］アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ中６Ｍの塩化水素（８８０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の生成物がメチルエステルであることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサン）−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
粗製の（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（５７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルシクロヘキサン−カルボニルクロリド（１４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え；混合物を９０℃で一晩加熱した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中５〜３５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製して、透明なオイル（５５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４．  ３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサン）−カルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−（４−トランス−メチルシクロヘキサン）−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、窒素を使用してＴＨＦを吹き飛ばし、濾過して、ゴム状の固体を得、濾過用漏斗中で真空を用いて乾燥するまで放置すると、ゴム状の固体はオフホワイト色の粉末になり、これを水で洗浄し、次いで真空で再び乾燥させた（９５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.21  (s,  0.6H),  7.18  (s,  0.4H),  4.  71  (t,  0.6H),  4.20  (t,  0.4H),  2.20  -  1.15  (m,  11H),  1.28  (s,  9H),  0.91  -  0.50  (m,  7H).
化合物７２の調製
【０２８２】
【化５０】
2013534249.tif 000051
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物５４のために記載された方法で、表題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物５４のために記載された方法で、表題化合物を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物５４のために記載された手順を使用して、表題化合物７２を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.75  (s,  1H),  5.65  (br,  1H),  4.25  -  3.80  (m,  4H),  3.15  -  2.65  (m,  6H),  2.20  -  1.48  (m,  7H),  1.40  -  1.28  (m,  14H),  0.85  -  0.60  (m,  4H).
化合物６４の調製
【０２８３】
【化５１】
2013534249.tif 000052
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、１−メチルイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、進行を監視するためにＬＣ／ＭＳを使用して、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。所望の生成物１６８ｍｇを得た。収率９６％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（４１０μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（４０７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、ＬＣ／ＭＳで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として使用して精製した。１５０ｍｇが得られた。収率６５％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−チオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（１．６５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、出発物質は消費された。１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ約６に酸性化し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１２ｇシリカゲルで、０から１５％へのＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。６０ｍｇが得られた。収率３８％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  7.03  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  5.53  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.47  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.42  (t,  J  =  11.8  Hz,  1H),  1.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  1.71  -  1.13  (m,  15H),  0.96  -  0.68  (m,  5H).
化合物６６の調製
【０２８４】
【化５２】
2013534249.tif 000053
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２６ｍｇ、１２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に、３−メチルイミダゾール−４−カルバルデヒド（１７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、進行を監視するためにＬＣ／ＭＳを使用しながら一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。所望の生成物１７５ｍｇが得られた、収率１００％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ））のジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（４３０μＬ、５．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（４２７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、ＬＣ／ＭＳで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。２３０ｍｇが得られた。収率９２％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、出発物質は消費された。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物をｐＨ約６に酸性化し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１２ｇシリカゲルで、０から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。５１ｍｇが得られた。収率２０％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  11.84  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.58  (s,  1H),  5.56  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  4.16  -  3.93  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  2.20  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.91  -  1.14  (m,  15H),  0.98  -  0.52  (m,  5H).
化合物６７の調製
【０２８５】
【化５３】
2013534249.tif 000054
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２５μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチルピラゾール−４−カルバルデヒド（１８１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、進行を監視するためにＬＣ／ＭＳを使用しながら一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることで、反応物を塩基性にし、２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１２ｇシリカゲルで、０から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。１４２ｍｇが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.87  (s,  1H),  6.63  (s,  1H),  4.28  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.86  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H),  3.78  (s,  3H),  1.35  -  1.24  (m,  9H).
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３５０μＬ、４．２８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（３４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、ＬＣ／ＭＳで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、１２ｇシリカゲルで０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。所望の生成物１５２ｍｇを回収した。収率７８％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３ｍＬ）中の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、出発物質は消費された。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物をｐＨ約６に酸性化し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１２ｇシリカゲルで、０から１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.97  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.75  (s,  1H),  4.61  (dd,  J  =  32.1,  14.7  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  2.10  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.81  -  1.36  (m,  6H),  1.40  -  1.20  (m,  10H),  0.89  -  0.58  (m,  5H).
化合物７１の調製
【０２８６】
【化５４】
2013534249.tif 000055
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチルピラゾール−３−カルバルデヒド（１７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１２ｇシリカゲルで０から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。１６４ｍｇが得られた。収率９３％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３９０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（３８８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、ＬＣ／ＭＳで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、１２ｇシリカゲルで０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。１２７ｍｇが得られた。収率５８％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.18  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.13  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  3.78  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H),  2.05  (s,  1H),  1.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  6H),  1.38  -  1.18  (m,  10H),  0.80  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.70  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H).
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．４ｍＬ）を加え、６０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、出発物質は消費された。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃ（約１ｍＬ）で希釈し、生成物が沈澱するまで、ヘキサンを滴加した。白色の固体を濾過して、生成物８７ｍｇを得た。収率７０％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  7.29  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.38  (d,  J  =  16.3  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  2.35  (t,  J  =  11.3  Hz,  1H),  1.88  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.75  -  1.46  (m,  4H),  1.45  -  1.14  (m,  10H),  0.91  -  0.58  (m,  5H).
化合物７７の調製
【０２８７】
【化５５】
2013534249.tif 000056
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２５μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に加え、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１２ｇシリカゲルで、０から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。１３９ｍｇが得られた。収率７６％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.19  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  1.30  (s,  9H).
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３３０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（３３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させ、かつＬＣ／ＭＳで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、１２ｇシリカゲルで０から４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。１７４ｍｇが得られた。収率９３％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.29  (t,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.60  (s,  1H),  5.81  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  5.02  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.73  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  2.03  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  1.71  -  1.52  (m,  6H),  1.58  -  1.38  (m,  1H),  1.34  -  1.21  (m,  10H),  0.87  -  0.60  (m,  4H).
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．９ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、出発物質は消費された。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物をｐＨ約６に酸性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃ（約１ｍＬ）で希釈し、生成物が沈殿するまで、ヘキサンを滴加した。白色の固体を濾過して、１２３ｍｇを得た。収率６８％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  11.02  (s,  1H),  7.27  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.87  (s,  1H),  5.81  -  5.57  (m,  J  =  9.2  Hz,  2H),  4.04  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  2.30  -  2.00  (m,  1H),  1.81  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.76  -  1.43  (m,  5H),  1.43  -  1.16  (m,  10H),  0.93  -  0.54  (m,  5H).
化合物８０の調製
【０２８８】
【化５６】
2013534249.tif 000057
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および１−ピラゾール−１−イルプロパン−２−アミン（２１５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン２ｍＬに入れ、これをアルゴンを用いて脱ガスした。１５分後に、Ｓ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ））およびＰｄ２ｄｂａ３（１３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分以上脱ガスし、次いで密閉し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物のＬＣ／ＭＳによって、生成物の形成が確認された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンからヘキサン中７０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを蒸発させて、表題化合物２９１ｍｇを得た。収量２９１ｍｇ、５９％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３４６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.57  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.49  (s,  1H),  6.23  -  6.20  (m,  1H),  4.19  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.05  -  3.91  (m,  2H),  3.82  (s,  3H),  1.31  (d,  J  =  4.1  Hz,  9H),  1.23  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H).  
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびピリジン（１７０μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）に入れた。４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（３３１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を溶液に室温で加えた。添加の後に、反応物を密閉管中、１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。トリエチルアミン（２ｍＬ）を混合物に加え、続いてメタノール１ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空蒸発させた。粗製のゴムをジクロロメタンに溶かし、ＳｉＯ２に吸収させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物を透明なオイルとして得、これを室温に置いて結晶化させた。収量１５０ｍｇ、３８．７％。
【０２８９】
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３６２０ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量１５７ｍｇ、９０％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  -  7.48  (m,  2H),  6.90  &  6.40  (2  x  s,  1H),  6.29  (dd,  J  =  5.3,  2.2  Hz,  1H),  4.98  -  4.76  (m,  1H),  4.59  -  4.40  (m,  1.5H),  4.10  (dd,  J  =  13.5,  7.6  Hz,  0.5H),  1.96  (q,  J  =  11.6  Hz,  1H),  1.76  -  1.39  (m,  6H),  1.34  (2  x  s,  9H),  1.24  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.15  &  1.05  (2  x  d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  0.84  -  0.73  (m,  3H),  0.73  -  0.51  (m,  2H).
化合物７９の調製
【０２９０】
【化５７】
2013534249.tif 000058
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（３７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１２ｍＬに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。３０分後に、Ｓ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ））およびＰｄ２ｄｂａ３（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間脱ガスし、次いで密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、茶色残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、所望の生成物２７８ｍｇを得た。ＮＭＲによって構造を確認する。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  4.85  (dq,  J  =  14.1,  7.0  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.09  (dq,  J  =  13.9,  7.0  Hz,  1H),  1.73  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.35  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H),  1.31  (s,  9H).  
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７０５８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびピリジン（１５０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）に入れた。４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（２８３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、密閉管中、１００℃で一晩加熱した。
【０２９１】
反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、透明な粘稠性のゴムを得た。重量１９１ｍｇ、５４％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量１７１ｍｇ、８７．５％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.03  &  6.89  (2  x  s,  1H),  6.07  (q,  J  =  7.3  Hz)  &  5.75  (q,  J  =  7.0  Hz)(2  x  q,  1H),  3.21  -  2.97  (m,  1H),  2.08  (dd,  J  =  14.8,  7.7  Hz,  1H),  1.79  -  1.52  (m,  8H),  1.45  -  1.24  (m,  18H),  0.82  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.71  (m,  1H).  
化合物７８の調製
【０２９３】
【化５８】
2013534249.tif 000059
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン（２６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１２ｍｌに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。３０分後に、Ｓ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（１０９．０ｍｇ、０．２６５６ｍｍｏｌ））およびＰｄ２ｄｂａ３（１２１．６ｍｇ、０．１３２８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１０分間脱ガスした。反応物を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、所望の生成物８９ｍｇを得た。収率８９ｍｇ、１９．３％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３４８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.57  (s,  1H),  4.55  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.75  (s,  3H),  2.70  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.26  (t,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.23  (s,  9H).
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル−（４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）に入れた。４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、密閉管中、１００℃で加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、金色のオイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、表題化合物４０ｍｇを得た。収量４０ｍｇ、３４％。生成物をさらに特性決定することなく使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１９０８ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量７７ｍｇ、８４％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.09  (s,  1H),  5.44  (d,  J  =  17.0  Hz,  1H),  4.66  (d,  J  =  17.0  Hz,  1H),  2.77  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.19  (dd,  J  =  15.7,  7.4  Hz,  1H),  1.84  -  1.43  (m,  8H),  1.35  (s,  9H),  1.33  -  1.27  (t,  3H),  0.84  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.75  (m,  1H).  
化合物７５の調製
【０２９４】
【化５９】
2013534249.tif 000060
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（３９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１０ｍＬに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。３０分後に、Ｓ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ））およびＰｄ２ｄｂａ３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに５分間脱ガスした。反応物を密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の茶色の半固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、表題化合物を結晶質固体として得た。収量２１１ｍｇ、４４．７％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.08  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.53  (s,  1H),  4.82  -  4.66  (m,  1H),  3.78  -  3.69  (m,  3H),  2.69  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.64  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.26  (t,  J  =  6.3  Hz,  3H),  1.22  (s,  9H).  
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびピリジン（１１５μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）に入れた。４−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（２３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、密閉管中、１００℃で一晩加熱した。反応物を真空蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、表題化合物を得た。収量１２５ｍｇ、４５％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４７１ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量１１１ｍｇ、９０．５％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  7.05  (s,  0.33H),  6.94  (s,  0.67H),  6.05  (q,  J  =  7.3  Hz,  0.67H),  5.73  -  5.58  (q,  0.33H),  2.87  -  2.65  (2  x  q,  2H),  2.07  (m,  1H),  1.80  -  1.56  (m,  6H),  1.48  -  1.18  (m  &  2  x  s,  16H),  0.82  (2  x  d,  3H).  0.74  (m,  2H)  
化合物７３の調製
【０２９６】
【化６０】
2013534249.tif 000061
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−ピラゾール−１−イルプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−ピラゾール−１−イルプロパン−１−アミン（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。３０分後に、Ｓ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン）（１０９．０ｍｇ、０．２６５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱ガスし、次いで密閉し、１００℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、金色に着色されたゴムを得た。これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、表題化合物を得た。収量３０１ｍｇ、６５．６％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３４６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.59  (d,  J  =  1.7  Hz,  0H),  7.39  (d,  J  =  2.1  Hz,  0H),  6.49  (s,  0H),  6.24  (t,  J  =  2.1  Hz,  0H),  4.57  -  4.42  (m,  0H),  3.78  (s,  0H),  3.73  -  3.46  (m,  0H),  1.61  (d,  J  =  6.9  Hz,  0H),  1.32  (s,  1H).  
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−ピラゾール−１−イルプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をピリジン（１１０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に入れた。４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（２７９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９０℃で一晩、密閉管中で加熱した。反応物を室温に冷却した。メタノールを反応物に加え、反応物を真空蒸発させた。生じた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから７０％酢酸エチルへの勾配で溶離して精製し、所望のフラクションを蒸発させて、表題生成物を得た。収量３１０ｍｇ、９５％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−ピラゾール−１−イルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量３３５ｍｇ、９４％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  7.48  (d,  J  =  3.8  Hz,  0.7H),  7.40  (d,  J  =  1.4  Hz,  0.3H),  7.35  (s,  0.3H),  6.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  0.7H),  6.24  &  6.15  (d,  J  =  2.0  &  J=  1.9  Hz,  1H),  5.64  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.89  (s,  1H),  4.70  -  4.46  (m,  1H),  4.38  (m,  1H),  3.55  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.26  (dd,  J  =  13.8,  9.8  Hz,  1H),  2.58  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  1.93  (d,  J  =  45.9  Hz,  1H),  1.50  (m,  7H),  1.32  (2  x  s,  &  m,  10H),  1.28  -  1.05  (m,  3H),  0.84  -  0.46  (m,  2H).
化合物７４の調製
【０２９８】
【化６１】
2013534249.tif 000062
ステップ１．  メチル５−ヨード−３−［（４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（６．２４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、メチル３−アミノ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）中の冷却された溶液（０℃）に滴加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量１４．４５ｇ、９９％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−ヨード−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１４．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍＬに入れ、窒素を混合物に１０分間気泡導入することによって脱ガスした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９９５．３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２６９．３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて、３，３−ジメチルブタ−１−イン（３．１９５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４０ｍＬ中の溶液を室温で滴加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水および１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。収量９ｇ、７０％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ３．  メチル３−［ベンジル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、アルゴン下で０℃に冷却し、続いて、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、続いて、塩化ベンジル（３５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから５０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを蒸発させて、表題化合物４９ｍｇを泡として得た。収量４９．６ｍｇ、３９．７％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.28-7.24  (m,  3H),  7.19-7.16  (m,  2H),  6.64  (s,  1H),  5.12  (d,  1H),  4.47  (d,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.10-2.02  (m,  1H),  1.69-1.48  (m,  6H),  1.32  (s,  9H),    1.31-1.28  (m,  1H),  0.83  (d,  3H),  0.74-0.61  (m,  2H).
ステップ４．  ３−［ベンジル−（４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９を調製するために記載されたとおり、メチル３−［ベンジル−（４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量４１ｍｇ、８３％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.29  -  7.24  (m,  3H),  7.19  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  6.60  (s,  1H),  5.37  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  2.11  (s,  1H),  1.78  -  1.46  (m,  7H),  1.32  (s,  9H),  0.83  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.75  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H).  
化合物４８の調製
【０３０１】
【化６２】
2013534249.tif 000063
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
マイクロ波管中のメチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（３９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、脱ガスされた１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）を加えた。アルゴンを溶液に５分間気泡導入した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン）（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを介して、２０分かけてヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製して、所望の生成物２２０ｍｇを黄色のオイルとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物７３のために記載されたとおりに調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物２９のために記載されているとおり、加水分解によって調製した。収率９７％。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  7.22  (s,  1H),  4.60  (s,  1H),  3.87  -  2.80  (m,  12H),  2.14  (t,  J  =  11.6  Hz,  1H),  1.73  -  1.00  (m,  16H),  0.77  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H).  
化合物５７の調製
【０３０２】
【化６３】
2013534249.tif 000064
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物４８のために記載されたとおり、３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とのブッフヴァルトカップリングを行った。収量１．１１ｇ。
【０３０３】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ジクロロエタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉管中、９０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによって、生成物ならびにＮ−Ｂｏｃの喪失およびピロリジン窒素のアシル化から生じた多少の副産物が確認される。反応混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して、２０分かけてヘキサン中１５〜７０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製した。（１：１のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ中にＲｆ生成物０．５５および副産物０．１５）。合わせて、純粋なフラクションを濃縮して、所望の生成物９００ｍｇを白色の泡として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ３．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステップ２の生成物（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、溶媒を除去した。ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物７２３ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
３：１のテトラヒドロフランおよび水中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ約４に酸性化し、次いで有機溶媒を除去した。白色の沈澱物を濾過し、ＭｅＯＨに溶かし、撹拌されているエーテルに滴加した。白色の固体を再び濾過し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:  δ  7.35  (d,  J  =  29.1  Hz,  1H),  4.79  -  4.50  (m,  1H),  3.53  -  2.86  (m,  7H),  2.20  -  1.96  (m,  1H),  1.94  -  1.03  (m,  16H),  0.75  -  0.52  (m,  4H).  
化合物５８の調製
化合物５７のために記載されたとおり、化合物５８（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸）を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.35  (d,  J  =  29.1  Hz,  1H),  4.79  -  4.50  (m,  1H),  3.53  -  2.86  (m,  7H),  2.20  -  1.96  (m,  1H),  1.94  -  1.03  (m,  16H),  0.75  -  0.52  (m,  4H).  
化合物５９の調製
【０３０４】
【化６４】
2013534249.tif 000065
ステップ１．  メチル３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（５０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（８５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ  ＩＳＣＯカラム）を介して、１５分かけてＤＣＭ中１〜１０％のＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物１４０ｍｇを淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２．  ３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
テトラヒドロフランおよび水中のメチル３−（Ｎ−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌを使用して酸性化した。溶媒を除去し、生じた白色の沈澱物を濾過し、水で２回洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.31  (dd,  J  =  9.9,  6.6  Hz,  1H),  4.95  -  4.72  (m,  1H),  3.30  (s,  7H),  2.22  -  1.10  (m,  19H),  0.70  -  0.52  (m,  4H).  
化合物６０の調製
化合物５９のために記載されたとおり、化合物６０（３−（Ｎ−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−トランス−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸）を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:  δ  7.31  (dd,  J  =  9.9,  6.6  Hz,  1H),  4.95  -  4.72  (m,  1H),  3.30  (s,  7H),  2.22  -  1.10  (m,  19H),  0.70  -  0.52  (m,  4H).  
化合物６３の調製
【０３０５】
【化６５】
2013534249.tif 000066
ステップ１．  トランス−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
トランス−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（５６０μＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を加えた。反応物をＤＣＭ１０ｍＬで希釈し、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ１０ｍＬで希釈し、次いで、水、１ＭのＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物３６０ｍｇを白色の固体として得た。
【０３０６】
ステップ２．  トランス−３−アミノシクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
トランス−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド（３６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた物質を最小量のＭｅＯＨに溶かし、次いで、撹拌されているエーテルに徐々に滴加した。白色の沈澱物が形成し、これを濾過し、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３０７】
【化６６】
2013534249.tif 000067
ステップ３．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（トランス−３−（ジメチルカルバモイル）−シクロブチル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物４８の調製において記載されているとおり、トランス−３−アミノシクロブタンカルボン酸ジメチルアミド２３５ｍｇから、カップリングを行って、所望の生成物２８５ｍｇをオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（Ｎ−（３−トランス−（ジメチルカルバモイル）−シクロブチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
化合物４８の調製において記載されているとおり、アシル化を行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを介して、ＤＣＭ中０〜３％のＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物３１４ｍｇを薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（Ｎ−（３−トランス−（ジメチルカルバモイル）−シクロブチル）−４−トランス−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
化合物４８の調製において記載されているとおり、エステル加水分解を行った。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.28  (s,  1H),  4.92  -  4.70  (m,  1H),  3.30  (s,  2H),  2.80  (d,  J  =  8.3  Hz,  7H),  2.35  -  1.75  (m,  5H),  1.64  -  1.14  (m,  15H),  0.76  (d,  J  =  6.5  Hz,  4H).  
化合物１１の調製
化合物６３のために記載されているとおり、化合物１１（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（シス−３−（ジメチルカルバモイル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸）を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.21  (s,  1H),  4.73  (s,  1H),  3.60  (s,  0.66H),  3.30  (s,  1.33H),  2.83  (t,  J  =  29.7  Hz,  7H),  2.36  -  2.21  (m,  1H),  2.16  -  2.00  (m,  1H),  1.92  -  1.11  (m,  18H),  0.72  -  0.51  (m,  4H).
化合物６８の調製
【０３０８】
【化６７】
2013534249.tif 000068
ステップ１．  メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中２５〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物５４ｍｇを無色のフィルムとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．  ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦおよび水の３：１混合物中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物２０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.36  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.96  -  4.67  (m,  1H),  3.59  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.22  -  2.98  (m,  2H),  2.87  (d,  J  =  18.7,  12.4  Hz,  3H),  2.18  -  1.08  (m,  19H),  0.88  -  0.50  (m,  5H).
化合物６９の調製
化合物６８のために記載されているとおり、化合物（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸）を調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.36  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.96  -  4.67  (m,  1H),  3.59  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.22  -  2.98  (m,  2H),  2.87  (d,  J  =  18.7,  12.4  Hz,  3H),  2.18  -  1.08  (m,  19H),  0.88  -  0.50  (m,  5H).
化合物７０の調製
【０３０９】
【化６８】
2013534249.tif 000069
ステップ１：メチル−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（トランス−３−（ジメチルカルバモイル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２カルボキシレートに室温で、トリフリン酸無水物（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（２２５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、１５分かけてＤＣＭ中１〜２０％のアンモニア／ＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物７３ｍｇを薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ（（トランス−３−（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２カルボン酸
ＴＨＦおよび水の３：１混合物（１ｍＬ）中のメチル−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、所望の生成物４４ｍｇを塩酸塩として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.25  (d,  J  =  25.5  Hz,  1H),  5.04  -  4.87  (m,  0.65H),  4.68  -  4.52  (m,  0.35H),  3.22  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  2.93  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  2.63  (d,  J  =  11.1  Hz,  6H),  1.97  (dd,  J  =  64.8,  9.0  Hz,  6H),  1.67  -  1.11  (m,  16H),  0.69  (dd,  J  =  43.4,  9.1  Hz,  5H).
化合物６５の調製
化合物７０のために記載されているとおり、化合物６５（メチル−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（シス−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２カルボキシレートを調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  7.21  (s,  1H),  4.71  -  4.51  (m,  1H),  3.34  (s,  2H),  2.93  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.62  (s,  6H),  2.31  (s,  3H),  1.85  (dd,  J  =  22.9,  11.0  Hz,  1H),  1.67  -  1.08  (m,  16H),  0.69  -  0.51  (m,  5H).
化合物７６の調製
【０３１０】
【化６９】
2013534249.tif 000070
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（４４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に室温で、１０ＭのＢＨ３−ＤＭＳ（４１０μＬ）を滴加した。反応物を一晩撹拌し、１ＭのＨＣｌを滴加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物２７０ｍｇ（６５％）を白色の固体として得た。
【０３１１】
ステップ２：（シス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）メチルエタノエート
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバメート（２７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６０μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）に室温で、無水酢酸（１３５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応体積が約１／３になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物２５０ｍｇ（７７％）を無色のオイルとして得た。
【０３１２】
ステップ３：（シス−３−アミノシクロブチル）メチルエタノエート
（シス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）メチルエタノエート（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物１８４ｍｇを得、これをさらに精製することなく、塩酸塩として使用した。
【０３１３】
ステップ４：メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（シス−３−エタノイルオキシメチル）シクロブチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（３０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（シス−３−アミノシクロブチル）メチルエタノエート（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（４２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液を含有する高圧管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を加えた。アルゴン流を用いて懸濁液を５分間脱ガスし、次いで管を密閉し、９０℃で一晩加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物２００ｍｇ（５４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（シス−３−エタノイルオキシメチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート
ジクロロエタン中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（シス−３−エタノイルオキシメチル）−シクロブチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２５μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）に室温で、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（２６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物５２ｍｇ（１９％）を無色のフィルムとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦおよび水の３：１混合物（１ｍＬ）中のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（シス−３−エタノイルオキシメチル）シクロブチル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、次いで濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物３８ｍｇ（８３％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  DMSO-d6,  300MHz:    δ  13.41  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  4.63  (ddd,  J  =  17.3,  9.7,  7.5  Hz,  1H),  4.34  (s,  1H),  3.14  (s,  2H),  2.10  (dt,  J  =  17.2,  7.0  Hz,  1H),  2.02  -  1.13  (m,  21H),  0.72  (t,  J  =  20.6  Hz,  5H).
化合物９５の調製
【０３１４】
【化７０】
2013534249.tif 000071
ステップ１．  メチル３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４１８．４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱ガス１，４−ジオキサン１５ｍＬに入れた。反応物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２カラム）によって、ヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物３６０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝５．８２分
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  6.76  (d,  1H),  6.63  (s,  1H),  3.98  (d,  2H),  3.82  (d,  3H),  3.44  (dt,  1H),  2.98  (dd,  2H),  2.80  (dq,  1H),  2.02  -  1.89  (m,  2H),  1.48  (s,  10H),  1.27  (d,  7H).  
ステップ２．  メチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−ブロモ−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に入れ；４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（２８５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９０℃に２４時間加熱した。僅かな生成物形成がＨＰＬＣを介して観察された。反応物を１１０℃に２４時間加熱して、出発物質の大部分を消費した。反応物を室温に冷却し、ピリジン０．５ｍＬを反応物に加え、続いてメタノール１ｍｌを加えた。
【０３１５】
反応物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗製の黄色のゴムを得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物２３８ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．２０分
ステップ３．  メチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）に入れた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で、ブラインで１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物１９０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．２０分
ステップ４．  メチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−（６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）に入れた。溶液に、ＨＢＴＵ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ））を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色がかったオレンジ色のゴムを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物２５９ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．５３分
ステップ５．  ３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−（６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
メチル３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−（６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール：水の１：１混合物４ｍＬに入れた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。完了したら、反応物を真空蒸発させ、残渣を水に溶かし、１０％重硫酸ナトリウムを用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物（２３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：６３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．６４分
ステップ６．  ３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−（６−アミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物９６）の調製
３−（（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（１−（６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに入れ、冷却（０℃）した。無水ＨＣｌガスを溶液に１分間気泡導入した。反応物を１時間撹拌し、生成物を室温で蒸発させた。物質をジエチルエーテルに溶かし、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を真空炉中で乾燥させて、生成物３６ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）：５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．１０分
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  7.94  (br  s,  3H),  7.21  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.65  -  4.27  (m,  2H),  3.81  (d,  1H),  3.38  (m,    3H),  2.98  (m,    1H),  2.88  (dd,  1H),  2.72  (s,  2H),  2.24  (m,  2H),  1.83  (m,  2H),  1.76-1.40  (m,  9H),  1.3-1.15  (m,  4H),  1.20  (t,  6H),  0.89  (m,  1H),  0.75  (d,  3H),  0.61  (m,  2H).
（実施例２）
ＨＣＶレプリコンアッセイ
Ａ．原理
この下記の手順では、高度な細胞培養適応性レプリコン（遺伝子型１ｂ）（後記では細胞系ＥＴと称される）を内包するＨｕｈ７肝細胞癌細胞系を使用するＨＣＶレプリコンアッセイを記載する。ＥＴ細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えて、ホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する組込みコピーを有する高度な細胞培養適応性のレプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／５．１構成体を含有した（Krieger,  N;  Lohmann,  V;
Bartenschlager,  R、Enhancement  of  hepatitis  C  virus  RNA  replication  by
cell  culture-adaptive  mutations.  J.  Virol.、２００１年、第７５巻、４６１４〜４６２４頁）。ＨＣＶの１ａ遺伝子型を含有するレプリコン細胞系Ｗ１１．８もまた使用した。これら２種の細胞系（遺伝子型１ｂおよび１ａ）が、ルシフェラーゼ活性を測定することによって（遺伝子型１ｂに対して）、またはＥＬＩＳＡアッセイを使用してＮＳ５Ａレベルを測定することによって（遺伝子型１ａに対して）、ＲＮＡ複製および翻訳の測定を可能にした。ルシフェラーゼ活性は、ＥＴ細胞におけるレプリコンＲＮＡのレベルと密接に関連することが示された。ＥＴ細胞系を培養中で、サブコンフルエントレベル（＜８５％）で維持した。細胞継代のために使用された培地は、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸および１８０μｇ／ｍｌのＧ４１８最終濃度を有する１０％ウシ胎児血清を加えられたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）からなった。
【０３１６】
Ｂ．ルシフェラーゼ活性の測定（Ｌｕｃｉ−ＥＴ−１ｂ）
細胞を試験薬物で処理するために、培地を１７５ｃｍ２Ｔ−フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をＰＢＳ１０ｍＬで１回室温ですすいだ。ＰＢＳを吸引によって除去した。トリプシン／ＥＤＴＡ１ｍＬを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを
３７℃で（インキュベーター）７分間インキュベートした。次いで、Ｇ４１８およびフェノールレッドを含有しない完全培地（９ｍＬ）を加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。次いで、細胞懸濁液を５０ｍＬＦａｌｃｏｎポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を複数回カウントした。Ｇ４１８およびフェノールレッドを含有しない完全ＤＭＥＭを用いて、細胞を３００００細胞／ｍＬで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、１ウェル当たり約３０００の生存細胞（１００μＬ）を白色不透明９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中での２〜４時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。
【０３１７】
試験する化合物を、１００ｍＭのストック濃度でＤＭＳＯに再懸濁させた。次いで、それらを、前に記載したのと同じ培地（Ｇ４１８不含）中で最終濃度の２倍に、無菌９６深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した。次いで、各化合物希釈の１体積（１００μＬ）を、細胞を含有する各ウェルに、または細胞を含有しない対照ウェルに加えた。最終薬物濃度は通常、２００μＭから０．０００１μＭの間であった。１０のウェルを、薬物を含有しない陽性対照として使用した。細胞を４日間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中でさらにインキュベートした。対照化合物を上記と同じ濃度で内部標準として使用した。
【０３１８】
４日間のインキュベーション期間の後に、培地を除去し、無菌の吸収紙の束の上で逆さにして迅速に乾燥させた。次いで、マルチチャンネルピペットを使用して、ルシフェラーゼ緩衝液Ａ９５μＬを加えることによって、細胞を溶解させ、ＴｏｐＳｅａｌ（商標）粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、反応混合物を少なくとも１０分間、室温でインキュベートし、直射日光から保護した。ルミノメーター（Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標）、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、プレートをルシフェラーゼカウントについて読み取った。
【０３１９】
試験（二連で）された各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析（例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、ｖｅｒｓｉｏｎ２．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ））を使用して、ウイルス複製を５０％低減するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を用量応答曲線から決定した。ＩＣ５０値を表１〜３にまとめる：
Ａ：ＩＣ５０値（平均）≦０．１μＭ；
Ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０値（平均）≦１μＭ；
Ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０値（平均）≦１０μＭ；
Ｄ：ＩＣ５０値（平均）＞１０μＭ。
【０３２０】
Ｃ．Ｅｌｉｓａアッセイ（ＥＬＩＳＡ  Ｗ  １１．８−１ａ）
ＥＬＩＳＡを使用するＨＣＶレプリコン細胞をベースとする検出のために、遺伝子型１ａのサブゲノムのレプリコンを含有するレプリコン細胞系Ｗ１１．８を使用した。これらの細胞系では、４日間薬物処理した際のＮＳ５Ａタンパク質含有率のレベルによって、種々の薬物濃度の存在下でのＲＮＡ複製を間接的に測定した。ＮＳ５Ａは、ＨＣＶの非構造タンパク質であり、このアッセイにおいてＨＣＶ複製のマーカーとして使用される。
【０３２１】
細胞を試験薬物で処理するために、培地を１７５ｃｍ２Ｔ−フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をＰＢＳ１０〜２０ｍＬで１回室温ですすいだ。ＰＢＳを吸引によって除去した。トリプシン（０．２５％）／ＥＤＴＡ（０．１％）溶液３ｍＬを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを３７℃で（インキュベーター）７分間インキュベートした。次いで、Ｇ４１８を含有しない完全培地（９ｍＬ）を加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。
【０３２２】
次いで、細胞懸濁液を５０ｍＬＦａｌｃｏｎポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を数回カウントした。Ｇ４１８を含有しない完全ＤＭＥＭを用いて、細胞を５０，０００細胞／ｍＬで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、１ウェル当たり約５，０００の生存細胞（１００μＬ）を白色不透明９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中での２〜４時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。
【０３２３】
薬物を、１００ｍＭまたは１０ｍＭのストック濃度のＤＭＳＯに再懸濁させた。場合によって（ｎモル濃度値未満の効力を有する薬物の場合）、化合物をＤＭＳＯ中で、出発溶液として１ｍＭまたは１００μＭに希釈することが必要であった。次いで、薬物を、前に記載したのと同じ培地（Ｇ４１８不含）中で最終濃度の２倍に、無菌９６深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した（付表を参照されたい）。次いで、各薬物希釈の１体積（１００μＬ）を、細胞を含有する各ウェルに加えた。
【０３２４】
１６のウェルを、薬物を含まない対照（０％阻害）として使用した。８つのウェルを、２μＭ（最終濃度）の参照化合物を含有する背景対照（１００％阻害）として使用した。２μＭの参照化合物は、ＮＳ５Ａ発現を約１００％阻害することが示されたが、細胞に対して非毒性である。１００％阻害されたウェルからの値を平均し、背景値として使用した。細胞を４日間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中でさらにインキュベートする。
【０３２５】
ＮＳ５Ａタンパク質含有率を測定するために、４日間のインキュベーション時間の後に、プレートを逆さにすることによって、培地を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、そのプレートを１ウェル当たりＰＢＳ１５０μＬで１回洗浄し、次いで５分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。冷（−２０℃）固定液（５０％メタノール／５０％アセトンミックス）を１ウェル当たり１５０μＬでプレートに加え、プレートを５分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを逆さにし、吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを１ウェル当たりＰＢＳ１５０μＬで２回洗浄し、洗浄のたびに５分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。１ウェル当たりブロッキング液１５０μＬをプレートに加えた。次いで、ＴｏｐＳｅａｌ（商標）粘着性シーリングフィルムを使用して、プレートを密閉し、１時間３７℃で、または４℃で一晩インキュベートして、非特異的部位をブロックした。
【０３２６】
プレートを逆さにし、ブロッキング液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを１ウェル当たりＰＢＳ１５０μＬで２回、１ウェル当たりＰＢＳＴＳ液１５０μＬで１回洗浄し、次いで洗浄のたびに５分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で１／１，０００希釈された抗ヒトＮＳ５Ａ抗体（Ａｂ１）を１ウェル当たり５０μＬで加えた。次いで、プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、４℃で一晩インキュベートした。
【０３２７】
翌日、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。プレートを吸収紙上で数回、静かにタッピングし、残りの液体を除去した。プレートを１ウェル当たりＰＢＳ１５０μＬで５回洗浄し、洗浄のたびに５分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で１／１０，０００希釈さ
れたペルオキシダーゼ−コンジュゲートしたロバ抗−マウス抗体（Ａｂ２）を１ウェル当たり５０μＬで加えた。次いで、プレートを、ＴｏｐＳｅａｌ（商標）粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、室温で３時間、振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。３時間のインキュベーションの終了に向けて、市販の化学発光基質液を調製した。ルミノール／促進剤および安定なペルオキシド試薬の等体積の混合物を調製し、光から保護した。次いで、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。プレートを１ウェル当たりＰＢＳＴＳ液１５０μＬで４回、ＰＢＳ１５０μＬで１回洗浄し、次いで洗浄のたびに５分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートした。次いで、基質溶液を１ウェル当たり１００μＬでプレートに加えた。次いで、プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、１分間、室温で振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートし、次いで３０から６０分の間、室温でインキュベートし（光から保護）、その後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー（ＬＪＬデフォルトルミネセンス法）でルミネセンス（相対光単位）を読み取った。
【０３２８】
試験（二連で）された各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析（例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、ｖｅｒｓｉｏｎ２．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ））を使用して、ウイルス複製を５０％低減するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を用量応答曲線から決定した。ＩＣ５０値を表１にまとめる：
Ａ：ＩＣ５０値（平均）≦０．１μＭ；
Ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０値（平均）≦１μＭ；
Ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０値（平均）≦１０μＭ；
Ｄ：ＩＣ５０値（平均）＞１０μＭ。
【０３２９】
（実施例３）
［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ
合計２，０００の細胞／ウェルを、１０％のＦＢＳ（Ｗｉｓｅｎｔ．、Ｓｔ  Ｂｒｕｎｏ、ＱＣ）および２ｍＭのグルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を加えられたＤＭＥＭ１００μｌ体積（Ｗｉｓｅｎｔ．、Ｓｔ  Ｂｒｕｎｏ、ＱＣ）中で、９６ウェルクラスタ皿に蒔いた。ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を、それぞれ５００Ｕ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬの最終濃度まで加える。５％ＣＯ２の雰囲気中３７℃で少なくとも３時間インキュベートした後に、最終濃度の２倍に調製された化合物を細胞に加える。１１連の２から４倍希釈の薬物を二連プレートで試験する。７２時間のインキュベーションの後に、培地中１０μＣｉ／ｍＬの［３Ｈ］メチルチミジン溶液（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、Ｉｌｌ；２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を体積２０μＬで加え、プレートをさらに２４時間３７℃でインキュベートする。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、２分間トリプシン処理し、Ｔｏｍｔｅｃ細胞収集器（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｏｒａｎｇｅ、Ｃｏｎｎ．）を用いてファイバーガラスフィルター上に収集する。フィルターを３７℃で１時間乾燥させ、液体シンチレーションカクテル４．５ｍＬ（ＷａｌｌａｃＯｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を有するバッグに入れる。生存複製細胞を示す［３Ｈ］メチルチミジンの蓄積を、液体シンチレーションカウンター（１４５０−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；ＷａｌｌａｃＯｙ）を使用して測定する。ＳＯＰ：２６５−１６２−０３を参照されたい。この実験のために、使用される細胞系は、Ｈｕｈ−７ＥＴ（Ｈｕｈ−７細胞系（肝細胞癌、ヒト）由来で、ＨＣＶサブゲノムレプリコンを含有する細胞）、Ｍｏｌｔ−４（末梢血、急性リンパ芽球性白血病、ヒト）、ＤＵ−１４５（前立腺癌、脳への転移、ヒト）、Ｈｅｐ−Ｇ２（肝細胞癌、ヒト）およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ（神経芽細胞腫、ヒト）細胞である。
【０３３０】
細胞毒性に関する５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を、化合物当たり６から８種の濃度を三重に使用して用量応答曲線から決定した。非線形回帰分析を使用して曲線をデータポイントにフィットさせ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、ｖｅｒｓｉｏｎ２．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して得られる曲線からＩＣ５０値を内挿した。
【０３３１】
本発明の化合物のＣＣ５０値を表１にまとめる：
Ａ：ＣＣ５０値（平均）≧１００μＭ；
Ｂ：１０μＭ≦ＣＣ５０値（平均）＜１００μＭ；
Ｃ：ＣＣ５０値（平均）≦１０μＭ。
【０３３２】
【表１−１】
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【０３３３】
【表１−２】
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【０３３４】
【表１−３】
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【０３３５】
【表１−４】
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【０３３６】
【表１−５】
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【０３３７】
【表１−６】
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【０３３８】
【表１−７】
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【０３３９】
【表１−８】
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本明細書中に示されている全ての参照文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、全ての略語、記号および規約は、現在の科学文献において使用されているものと一致する。例えばJanet  S.  Dodd編、The  ACS  Style  Guide:  A  Manual  for  Authors  and  Editors、第２版、Washington,  D.C.:  American  Chemical  Society、１９９７年を参照されたい。
【０３４０】
本発明を、その詳細な記載に関連して記載したが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明を説明するものであって、その範囲を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点および変更形態は、下記の請求項の範囲内である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【国際調査報告】
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