(57)【要約】  新規な式（Ｉ）の化合物2013510124.tif 000183およびその塩、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに療法におけるそれらの使用。【選択図】なし
2013510124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2013510124.tif 000177
（式中、
Ａは、以下の
【化２】
2013510124.tif 000178
から選択される基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表すが、ただしＸがＮであるとき、ＹはＣＨであり、
Ｒｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、芳香族基または複素芳香族基を表し、ここで前記芳香族基または前記複素芳香族基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルスルホンアミドから選択される１−３つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａは、
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｍシアノ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルキル  （ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂおよび（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ  ハロＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい（ＣＨＲ６）ｐフェニル、
（ＣＨＲ６）ｐヘテロ芳香族または（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリル、
を表し、ここで
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）２シアノまたは（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）２ヘテロシクリルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１−６アルキルを表し、
ＺはＯを表すか、またはＲ４が水素を表し、Ａが（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘがＯを表す場合、ＺはさらにＮＨを表してもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表す）。
【請求項２】
式（１Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化３】
2013510124.tif 000179
（式中、ＡおよびＲ４は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）。
【請求項３】
Ｒ４は水素であり、Ａは、ｎが１である式（ｉ）または（ｉｉ）の基である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａは、Ｒ２ｂが（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシを表す式（ｉｉ）の基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（１Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化４】
2013510124.tif 000180
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）。
【請求項６】
Ｒ５は−ＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（１Ｃ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化５】
2013510124.tif 000181
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）。
【請求項８】
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリルを表し、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−３アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２を表す、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａはテトラヒドロピラニルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎは１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよい複素芳香族基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記複素芳香族基はピリジルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記複素芳香族基は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
実施例１−２２６のうちのいずれか１つである化合物、またはその塩。
【請求項１６】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物
【化６】
2013510124.tif 000182
またはその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬品。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２１】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２２】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患または病態は癌である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
それを必要としている被験体における、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、治療方法。
【請求項２６】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２７】
前記疾患または病態は癌である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２８】
ブロモドメインを阻害するための方法であって、前記ブロモドメインを請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖ＤＮＡの長い鎖は、ヒストンタンパク質のオクタマー（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ  Ｈ３およびＨ４の２つのコピーを含むことが最も普通である）の周りに包まれ、ヌクレオソームを形成する。このあとこの基本単位は、ヌクレオソームの凝集および折りたたみによってさらに圧縮され、高度に凝縮したクロマチン構造を形成する。一定範囲の異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期の間に変化し、細胞分裂のプロセスの間が最もコンパクトである。クロマチン構造は、遺伝子転写の調節において非常に重要な役割を果たし、遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンからは効率よく起こることができない。このクロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４への、最も一般的には、コアのヌクレオソーム構造を越えて広がるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化が挙げられる。これらのエピジェネティックなマークは、ヒストン尾部内の特定の残基の上にタグを置く特異的酵素によって書き込まれそして消去され、これによりエピジェネティックコードが形成され、次に、これが細胞によって解釈され、クロマチン構造の遺伝子特異的調節、およびこれにより転写が可能になる。
【０００３】
ヒストンアセチル化は、静電気を変化させることによりＤＮＡとヒストンオクタマーとの相互作用を緩めるので、上記修飾は、最も通常では、遺伝子転写の活性化と関連する。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化されたリジン残基に結合し、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、もっぱらヒストンに関連してというわけではなく一般的にアセチル化されたリジン残基に結合する、タンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）独特のドメインである。ブロモドメインを含有することが知られている約５０のタンパク質のファミリーがあり、それらは、細胞内で一定範囲の機能を有する。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、ごく近傍の２つのアセチル化されたリジン残基に結合して、相互作用の特異性を高めることができるタンデム型のブロモドメインを含有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含む。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと結合することが報告されており、そして転写伸長を容易にすることに関与し得るが（Ｌｅｒｏｙら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  ２００８  ３０（１）：５１−６０）、他方で、ＢＲＤ４は、誘導遺伝子へのｐＴＥＦ−β複合体の動員に関与し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写のアウトプットの増大を生じるようである（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｃｅｌｌ，  ２００９  １３８（１）：  １２９−１４５）。ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（精巣の中の核タンパク質）と融合し、上皮新生物（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍａ）の非常に悪性型である新規な融合腫瘍遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得るということも報告されている（Ｆｒｅｎｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３，  ６３，  ３０４−３０７およびＦｒｅｎｃｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００４，  ２２  （２０），  ４１３５−４１３９）。データから、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は発癌に寄与するということが示唆される（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００８，  ２７，  ２２３７−２２４２）。ＢＲＤ−ｔは、精巣および卵巣で特有に発現される。すべてのファミリーのメンバーは、細胞周期の諸相を制御または実行する上で何らかの機能を有すると報告されており、細胞分裂のあいだ染色体と複合して留まることが示されている  −  これは、エピジェネティックな記憶の維持におけるある役割を示唆する。加えて、いくつかのウイルスは、して、ウイルス複製のプロセスの一部としてそれらのゲノムを宿主細胞のクロマチンにつなぐためにこれらのタンパク質を利用する（Ｙｏｕら、Ｃｅｌｌ，  ２００４  １１７（３）：３４９−６０）。
【０００５】
特開２００８−１５６３１１号公報は、ウイルス感染／増殖に関して有用性を有するＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われるベンゾイミダゾール誘導体を開示する。
【０００６】
国際公開第２００９０８４６９３（Ａ１）号パンフレットは、抗癌剤として有用であると言われる、アセチル化されたヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害すると言われる一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体を開示する。
【０００７】
ブロモドメインとヒストンの同族のアセチル化されたタンパク質との結合を阻害する新規なクラスの化合物、より具体的には、アセチル化されたリジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害する１つのクラスの化合物が見出された。このような化合物は、本願明細書中で以降、「ブロモドメイン阻害剤」と呼ばれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より具体的には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【化１】
2013510124.tif 000003
【０００９】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様では、療法に使用するための、特にブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要としている被験体において、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態を治療する方法が提供される。
【００１２】
本発明の第５の態様では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化２】
2013510124.tif 000004
【００１４】
に関し、式中、
Ａは、以下の
【化３】
2013510124.tif 000005
【００１５】
から選択される基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表すが、ただしＸがＮであるとき、ＹはＣＨであり、
Ｒｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、芳香族基または複素芳香族基を表し、ここでこの芳香族基または複素芳香族基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルスルホンアミドから選択される１−３つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａは、
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｍシアノ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルキル  （ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ  ハロＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい（ＣＨＲ６）ｐフェニル、
（ＣＨＲ６）ｐヘテロ芳香族または（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリル、
を表し、ここで
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）２シアノまたは（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）２ヘテロシクリルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１−６アルキルを表し、
ＺはＯを表すか、またはＲ４が水素を表し、Ａが（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘがＯを表す場合、ＺはさらにＮＨを表してもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表す。
【００１６】
本発明で使用する用語「芳香族基」は、フェニルなどの５−７員の単環式芳香族基、またはナフチル、インデニルもしくはアズレニルなどの８−１１員の二環式芳香族基を指す。
【００１７】
本発明で使用するヘテロシクリルは、１個、２個、もしくは３個の、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５員もしくは６員の非芳香族の飽和または不飽和の環を指す。ヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペラジニルが挙げられる。
【００１８】
本発明で使用する用語「複素芳香族基」は、炭素原子のうちの１個、２個、３個、４個が、独立にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている５員もしくは６員の単環式芳香族基、または炭素原子のうちの１個、２個、３個、４個または５個が、独立にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている８−１１員の二環式芳香族基を指す。
【００１９】
５員もしくは６員の単環式複素芳香族基の例としては、ピロリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられる。８−１１員の二環式複素芳香族基の例としては、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル  例えばベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルが挙げられる。
【００２０】
本発明で使用する用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を含有する線状もしくは分岐状の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐状のアルキルを意味する。本発明で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
本発明で使用する用語「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を含有する線状もしくは分岐状のアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および多くとも６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐状のアルコキシ基を意味する。本発明で使用する「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明で使用する用語「ハロゲン」は、元素のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、フッ素、塩素および臭素を指す。
【００２４】
本発明で使用する用語「置換された」は、挙げられた置換基（１つまたは複数）による置換を意味し、特段の記載がない限り多重度の置換が許容される。置換基がヘテロ原子を含む環の上にあるとき、その置換基は、炭素の上に存在し得、またはヘテロ原子の上に存在することが適切な場合、ヘテロ原子の上に存在し得る。
【００２５】
１つの実施形態では、ＸはＣＨである。
【００２６】
１つの実施形態では、ＹはＣＨである。
【００２７】
１つの実施形態では、ＺはＯである。
【００２８】
別の実施形態ではＺは、ＮＨである（その結果、Ｒ４は水素を表し、Ａは上で定義された（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘはＯを表す）。
【００２９】
１つの実施形態では、ＲＸはＯである。
【００３０】
１つの実施形態では、ｎは０または１、例えば１である。
【００３１】
１つの実施形態では、Ａは上記の式（ｉ）または（ｉｉ）の基である。
【００３２】
Ｒ１の代表例としては、ピリジン−２−イルなどのピリジニル、１つまたは２つの基、例えば１つの置換基により置換されていてもよいフェニルが挙げられ、この置換基は、独立にメチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、および−ＯＣＦ３から選択される。このフェニル上の存在してもよい置換基は、例えばオルト位またはパラ位にあり得る。
【００３３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される基により置換されていてもよい複素芳香族基である。１つの実施形態では、この複素芳香族基はピリジルである。さらなる実施形態では、この複素芳香族基は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される。
【００３４】
１つの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルによって置換されたフェニル（ｔ−ブチルによって置換されたフェニルなど）、またはハロＣ１−６アルコキシ（ＯＣＦ３など）によって置換されたフェニルである。
【００３５】
１つの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１は非置換フェニルである。
【００３６】
１つの実施形態では、ｎは１または２、例えば１であり、Ｒ１は、例えば１つまたは２つのハロゲン（塩素、および／またはフルオロなど）により置換されていてもよいフェニルである。
【００３７】
１つの実施形態では、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−３アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２を表す。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、メチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３などのＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｒ２ａはテトラヒドロピラニルである。
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ２ｂは水素である。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ２ｂは、（ＣＨ２）２ＯＭｅなどの（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシである。
【００４３】
１つの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジンなどの５員または６員のヘテロシクリルを形成する。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ５は水素、または−ＯＣＨ３などの−ＯＣＨ３である。
【００４６】
１つの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、Ｒ５は、例えば８位にある−ＯＣＨ３である。
【００４７】
１つの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ５は、例えば８位にある−ＯＣＨ３である。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＡ）を有する。
【化４】
2013510124.tif 000006
【００４９】
式中、ＡおよびＲ４は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＢ）を有する。
【化５】
2013510124.tif 000007
【００５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。
【００５２】
本発明のこの態様では、ｎは、例えば１を表し得る。
【００５３】
本発明のこの態様では、Ｒ１は、例えばピリジン−２−イルなどのピリジニルまたはフェニルを表し得る。
【００５４】
本発明のこの態様では、Ｒ５は、例えば−ＯＣＨ３を表し得る。
【００５５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＣ）を有する。
【化６】
2013510124.tif 000008
【００５６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されるとおりである。
【００５７】
本発明は、本明細書中にこれまで記載された好適な、好都合のおよび好ましい基のすべての組み合わせを包含することは理解されるべきである。従って、式（Ｉ）のすべての特徴および実施形態は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）に適用され得る。
【００５８】
具体的な式（Ｉ）の化合物としては、本明細書に記載される実施例１−２２６またはその塩、特にその薬学上許容可能な塩が挙げられる。
【００５９】
１つの実施形態では、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物またはその塩が提供される。別の実施形態では、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。別の実施形態では、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物が提供される。
【００６０】
本発明が、遊離塩基としての、およびその塩としての、例えばその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することは理解されるであろう。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００６１】
医薬における式（Ｉ）の化合物の塩の使用可能性のため、式（Ｉ）の化合物の塩は、望ましくは薬学上許容可能なものである。好適な薬学上許容可能な塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。本発明で使用する用語「薬学上許容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に（直接的にまたは間接的に）与えることができる式（Ｉ）の化合物のいずれかの薬学上許容可能な塩または溶媒和物を意味する。１つの実施形態では、用語「薬学上許容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に（直接的にまたは間接的に）与えることができる式（Ｉ）の化合物のいずれかの薬学上許容可能な塩を意味する。好適な塩に関する総説として、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，  （１９７７）を参照のこと。典型的には、薬学上許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適宜使用することにより、容易に調製され得る。得られる塩は、溶液から沈殿され、ろ過によって集められてもよく、または溶媒のエバポレートによって回収されてもよい。
【００６２】
薬学上許容可能な塩基付加塩は、好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の塩基、（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）との反応で塩基付加塩を得て、この塩基付加塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成されてもよい。薬学上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含めた有機塩基との塩が挙げられる。
【００６３】
薬学上許容可能な酸付加塩は、有機溶媒などの好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）との反応で塩を得て、この塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成されてもよい。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得、またはこれらであり得る。
【００６４】
他の薬学上許容可能でない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において使用され得るので、本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００６６】
多くの有機化合物が、その多くの有機化合物の反応が行われるかまたは多くの有機化合物が沈殿もしくは結晶化する際に使用される溶媒と複合体を形成し得ることは理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒、例えば水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールは、溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和物の同定のための方法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００６７】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００６８】
本発明は、レシピエントへの投与の際に（直接的にまたは間接的に）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、またはその活性な代謝産物もしくはまたは残基を与えることができる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩のすべてのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、当業者にとって、過度の実験をすることなく認識できる。しかし、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示が参照される。この文献は、このような誘導体を教示する範囲まで、参照により本明細書に援用したものとする。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性形態または非晶性形態にあり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物のこの結晶性形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、この多形は本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されないがＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体状態核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）などのいくつかの従来の分析技法を使用して特徴づけおよび区別され得る。
【００７０】
本明細書に記載される一部の化合物は１以上のキラル原子を含有し得、そのため、光学異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体が形成され得る。従って、本発明は、実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋である）ものとして単離された個々の異性体としてであろうと、または混合物（すなわちラセミ化合物およびラセミ混合物）としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋である）ものとして単離された個々の異性体は、他の異性体が１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満しか存在しないように単離され得る。
【００７１】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技法によって、例えば分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって成し遂げられ得る。
【００７２】
一部の式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性体のうちの１つとして存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであろうと、またはこれらの混合物としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形形態が本発明の範囲内に包含されることは、上記の記載から理解されるであろう。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、標準的な化学を含めた様々な方法によって作製され得る。特段の記載がない限り、これまでに定義された可変要素のいずれも、これまでに定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的な合成方法が以下に示され、次いで、具体的な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩が、作業実施例で調製される。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００７５】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって指定される。
【００７６】
別の態様では、本発明は、ＺがＯを表す式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2013510124.tif 000009
【００７７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）を、
ａ）Ｒ２ａＣＯＯＨ、Ｒ２ａＣＨＯもしくはＲ２ａＣＯＣｌ（式中、Ｒ２ａは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）、または
ｂ）（ｔ−ブチルＯＣＯ）２Ｏ、または
ｃ）ＣＳ２、または
ｄ）ＮａＮＯ２
と適切な条件下で反応させる工程を含む。
【００７８】
工程ａ）は、酢酸などの好適な溶媒の中で還流することによって行われ得る。
【００７９】
Ｒ２ａＣＯＯＨが試薬である場合、酢酸中での還流に先立って、ＨＯＢＴなどの試薬を用いたこの出発物質の活性化が必要とされ得る。このカップリング反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの極性の非プロトン性溶媒の中で、ＥＤＣＩなどのカップリング剤およびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、実施され得る。
【００８０】
酸塩化物Ｒ２ａＣＯＣｌが用いられる場合、酢酸中での還流に先立って、この酸塩化物は、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの極性の非プロトン性溶媒の中で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と反応させられる。
【００８１】
工程ｂ）は、８０℃で約２時間の間実施され、次にジフェニルエーテルなどの溶媒中、高められた温度、例えば、１８０℃で約３時間の間、処理され得る。
【００８２】
工程ｃ）は、好適な溶媒、例えばエタノールなどのアルコールの中で、塩基性条件下、例えばトリエチルアミンの存在下で、高められた温度で、例えば５０℃を超えて、例えば８０℃で行われ得る。
【００８３】
工程ｄ）は低温で行われ得、例えば亜硝酸ナトリウムが０℃で添加され、その後、反応混合物は室温まで加温され、約１８時間反応が継続される。
【００８４】
下記のスキームでは、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎなどは、式（Ｉ）の化合物について上で与えられた定義を有する。
【００８５】
Ｒ４がＨまたはアルキルを表し、Ａがイミダゾール誘導体である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に示されるようにして調製され得る。
【００８６】
スキーム１
【化８】
2013510124.tif 000010
【００８７】
一般式（ＩＥ）のイミダゾール誘導体は、酢酸中、還流状態でアミノ誘導体（ＩＩＡ）をアルデヒド（Ｒ２ＣＨＯ）と反応させるか、またはジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下でＨＯＢＴ、ＥＤＣＩを用いて誘導体（ＩＩＡ）を一般式Ｒ２ＣＯＯＨのカルボン酸とカップリングし、次に酢酸中、還流状態で環化させるか、またはトリエチルアミンの存在下で一般式Ｒ２ＣＯＣｌの酸塩化物とカップリングし、次に酢酸中、還流状態で環化させることにより調製され得る（スキーム１）。
【００８８】
Ｒ４がＨまたはアルキルを表し、Ａがイミダゾロンを表す式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２に示されるようにして調製され得る。
【００８９】
スキーム２
【化９】
2013510124.tif 000011
【００９０】
一般式（ＩＦ）のイミダゾロン化合物は、化合物（ＩＩＡ）をＢｏｃ無水物と反応させ、次にジフェニルエーテル中、１８０℃で環化させることにより、スキーム２に従って調製され得る。
【００９１】
イミダゾロン化合物（ＩＦ）は、Ｈｏｆｆｍａｎ型の転位条件（スキーム３）を使用して調製され得る。この場合、化合物（ＩＩＢ）はビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンとの反応に供され、内部環化後にイミダゾロン化合物（ＩＦ）を与える。
【００９２】
スキーム３
【化１０】
2013510124.tif 000012
【００９３】
イミダゾロン化合物（ＩＦ）はまた、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件を使用して調製され得る（スキーム４）。この場合、酸化合物（ＩＩＣ）は、トリエチルアミンの存在下で、およそ２−１８時間の間、ジフェニルホスホリルアジドとの反応に供され、イミダゾロン化合物（ＩＦ）を与える。
【００９４】
スキーム４
【化１１】
2013510124.tif 000013
【００９５】
Ｒ４がＨであり、Ａがイミダゾール−２−チオン誘導体である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム５に示されるようにして調製され得る。
【００９６】
スキーム５
【化１２】
2013510124.tif 000014
【００９７】
一般式（ＩＧ）のイミダゾール−２−チオン誘導体は、エタノールなどの溶媒中、トリエチルアミンの存在下で、６０℃−８０℃でおよそ１８時間、一般式（ＩＩＡ）の化合物を二硫化炭素と反応させることにより調製され得る。
【００９８】
Ｒ４がＨまたはアルキルであり、Ａがトリアゾール誘導体である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム６に示されるようにして調製され得る。アミノ誘導体（ＩＩＡ）は、０℃で、水の中で亜硝酸ナトリウムと、およびＤＭＦなどの溶媒の中で酢酸との反応に供される。反応混合物は、次に、室温でおよそ１８時間撹拌される。
【００９９】
スキーム６
【化１３】
2013510124.tif 000015
【０１００】
Ｒ４がシアノでありＡがイミダゾール誘導体である式（Ｉ）の化合物は、改変したＲｅｉｓｓｅｒｔ−Ｈｅｎｚｅ反応（Ｈａｒｕｓａｗａ，  Ｓら，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９８１，  １５，  ９８１−９８４）を使用する、下記のスキーム７に示されるようにして調製され得る。化合物（ＩＥ）は、ジクロロメタン中、室温でおよそ２時間、ｍ−クロロ過安息香酸との反応に供される。得られたＮ−オキシド中間体は、次に、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒の中、トリエチルアミンの存在下でシアノホスホン酸ジエチルとの反応に供され、反応混合物は、次に、還流下で４時間加熱される。
【０１０１】
スキーム７
【化１４】
2013510124.tif 000016
【０１０２】
スキーム７の中の出発物質（ＩＥ）は、スキーム１に上記された方法と同様の方法によって調製され得る。
【０１０３】
Ｒ４が水素およびアルキルである一般式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム８に従って調製され得る。化合物（ＩＩＩＡ）は、エタノール中、還流下で５時間、水酸化ナトリウムとの反応に供される。ＨＣｌ  Ｎを用いた処理の後、得られた一般式（ＶＡ）の化合物は、ジフェニルエーテル中、還流下で２時間脱カルボキシル化される。化合物（ＶＡ）のニトロ化は、プロパン酸中、室温で硝酸を用いて実施され、次に、反応混合物は１００−１２５℃の範囲の温度に、１−２時間加熱される。化合物（ＶＩＡ）は、トルエン中、還流下でおよそ１８時間、ＰＯＣｌ３との反応に供される。クロロ化合物（ＶＩＩＡ）は、次に、アセトニトリルなどの溶媒中、６０℃で２時間、一般式Ｒ１（Ｒ２Ｒ３Ｃ）ｎＮＨ２のアミンとの反応に供される。得られた化合物は、次に、エタノール／ＨＣｌまたはエタノール／ＴＨＦ中、４０℃から還流の範囲の温度で、およそ１−３時間、ＳｎＣｌ２，２Ｈ２Ｏを用いて還元されて、一般式（ＩＩＡ）の化合物を与え得る。
【０１０４】
スキーム８
【化１５】
2013510124.tif 000017
【０１０５】
ＸおよびＹがＣＨであり、Ｒ４が水素である一般式（ＶＡ）の化合物はまた、スキーム９に従って調製され得る。
【０１０６】
スキーム９
【化１６】
2013510124.tif 000018
【０１０７】
この３−ヨードアニリン誘導体は、オルトギ酸メチルの存在下、還流下でおよそ１時間、メルドラム酸との反応に供され、次に、沸騰ジフェニルエーテル中でおよそ１０分間環化される。Ｒ４がアルキル、例えばメチルである一般式（ＶＡ）の化合物は、メルドラム酸をアセト酢酸エチルによって置き換えて、同じ合成経路に従って調製され得る。
【０１０８】
Ｒ５が環上の異なる位置に存在する式ＶＡの化合物は、適切な出発物質から出発して、スキーム８に示される方法と同様の方法によって調製され得る。
【０１０９】
Ｒ４が水素またはアルキルである一般式（ＩＩＢ）の化合物は、スキーム１０に従って調製され得る。化合物（ＩＶＡ）は、ＤＭＦを用いて還流下で、ＰＯＣｌ３で処理される。対応する４−クロロ−３−クロロアシル誘導体は、次に、ジオキサンなどの溶媒中で、０℃−５℃で、アンモニア（ｇ）との反応に供され、カルボキシアミド化合物（ＶＩＩＩＡ）を与える。このアミンとのカップリングは、スキーム８についてこれまでに記載されたとおりに実施された。
【０１１０】
スキーム１０
【化１７】
2013510124.tif 000019
【０１１１】
Ｒ４が水素である一般式（ＩＩＩＡ）の化合物は、スキーム１１に従って調製され得る。
【０１１２】
スキーム１１
【化１８】
2013510124.tif 000020
【０１１３】
この３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を使用する３−ヨード誘導体または３−ブロモ誘導体との反応に供され、対応するアミノ化合物を与え得る。ＸおよびＹがＣＨである場合、３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）アニリンは、１３０℃で、２０分間〜１時間の範囲の間、エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応に供され得る。得られる（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−プロパン二酸ジエチルは、およそ３０分間〜１時間（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９８０，  ２３，  １３５８に記載される標準的な手順による）還流することにより、ジフェニルエーテル中で、環化され得る。１，５−または１，６−ナフチリジン化合物を調製するために、同じ手順が、アミノピリジン化合物に適用され得る。
【０１１４】
Ｒ４がアルキル、例えばメチルである式（Ｉ）の化合物は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルをアセチルマロン酸ジエチルによって置き換えることにより、スキーム１１に記載される方法と同様の方法によって調製され得る。
【０１１５】
Ｒ４が水素またはアルキルである一般式（ＩＩＣ）の化合物は、スキーム１２に従って調製され得る。
【０１１６】
スキーム１２
【化１９】
2013510124.tif 000021
【０１１７】
化合物（ＩＩＩＡ）はＰＯＣｌ３中でおよそ１８時間還流され、次に化合物（ＸＡ）は、アセトニトリルまたはジオキサンなどの溶媒中、６０℃〜１１０℃の範囲の温度でおよそ１〜４時間、一般式Ｒ１（Ｒ２Ｒ３Ｃ）ｎＮＨ２のアミンとカップリングされる。化合物（ＩＩＤ）の鹸化は、エタノール中でＮａＯＨ（Ｎ）を用いておよそ６〜２４時間加熱して還流され、式（ＩＩＣ）の化合物を与える。
【０１１８】
ＺがＮＨを表す（その結果、Ｒ４は水素を表し、Ａは上で定義された（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘはＯを表す）式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１３〜１５に示されるプロセスに従って調製され得る。
【０１１９】
スキーム１３
【化２０】
2013510124.tif 000022
【０１２０】
スキーム１４
【化２１】
2013510124.tif 000023
【０１２１】
スキーム１５
【化２２】
2013510124.tif 000024
【０１２２】
上記の化合物の１以上の官能基を保護することが好都合であり得ることは、当業者によって理解されるであろう。保護基およびそれら保護基の除去のための手段の例は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  （４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６）に見出され得る。好適なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバメート（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらの基は、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩化水素酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）によって、または還元的に（例えばベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去され得る。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去され得るトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【０１２３】
上記の経路のいずれにおいても、種々の基および部分が分子へと導入される合成工程の正確な順序は変わり得ることは理解されるであろう。当該プロセスの１つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは、当業者の技能の範囲内であろう。
【０１２４】
上記の一部の中間体化合物は、新規であると考えられ、それゆえ本発明のなおさらなる態様を形成する。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はブロモドメイン阻害剤であり、従ってブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療における潜在的な利用可能性を有すると考えられる。
【０１２６】
従って、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。１つの実施形態では、療法に使用するための、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたはその薬学上許容可能な塩が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上の塩は、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療において使用され得る。
【０１２７】
従って、本発明は、ブロモドメイン阻害剤の適応症であるいずれかの疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態では、癌の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１２８】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療に使用するための７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１２９】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１３０】
それを必要としている被験体において、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法も提供される。１つの実施形態では、それを必要としている被験体において、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３１】
好適には、この必要としている被験体は、哺乳動物、特にヒトである。
【０１３２】
本発明で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出すであろう、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を投与されたことがない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の前進の速度の低下を生じるいずれかの量を意味する。また、この用語は、その範囲の内に、正常な生理学的機能を亢進するために有効な量を包含する。
【０１３３】
ブロモドメイン阻害剤は、全身性炎症または組織の炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染症の予防および治療において有用であると考えられる。
【０１３４】
ブロモドメイン阻害剤は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された器官の急性拒絶反応などの実に様々な慢性の自己免疫性のおよび炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【０１３５】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器障害を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器障害を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶反応などの実に様々な急性の炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【０１３６】
ブロモドメイン阻害剤は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う疾患または病態、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症と関連するＳＩＲＳの予防または治療において有用であり得る。
【０１３７】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（発作）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸内または肢末梢部の塞栓症などの虚血再灌流傷害と関連する病態の予防または治療において有用であり得る。
【０１３８】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の調節を介する脂質代謝の障害の治療において有用であり得る。
【０１３９】
ブロモドメイン阻害剤は、特発性肺線維症、腎臓の線維化、術後狭窄、ケロイド生成、強皮症および心臓繊維化などの繊維性の病態の治療において有用であり得る。
【０１４０】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染症の予防および治療において有用であり得る。
【０１４１】
ブロモドメイン阻害剤は、血液癌、上皮癌（肺癌を含む）、乳癌および結腸癌、上皮性悪性腫瘍（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、間葉系の腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍および神経腫瘍などの癌の治療において有用であり得る。
【０１４２】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態は、全身性炎症反応症候群に関連する疾患、例えば敗血症、熱傷、膵炎、重症外傷、出血および虚血から選択される。この実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳ、ショック発症、多臓器不全症候群（これは、急性肺傷害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸内の傷害の発症を含む）の発生率ならびに死亡率を低下させるために、診断の時点で投与されるであろう。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、高いリスクの敗血症、出血、広範囲の組織の損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）に関連する手術または他の術式に先だって投与され得る。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または慢性膵炎の治療に適応がある。別の実施形態では、ブロモドメインは熱傷の治療に適応がある。
【０１４３】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態は、単純ヘルペスの感染および再賦活、口唇ヘルペス、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）の感染および再賦活、水痘、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、ヒトパピローマウイルス、頸部新生物、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、牛痘および天然痘およびアフリカブタ熱ウイルスなどのポックスウイルス感染から選択される。１つの特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応がある。
【０１４４】
用語「ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態」は、上記の病状の各々またはすべてを包含することが意図されている。
【０１４５】
療法に使用するため、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩はそのままの化学物質として投与され得ることが可能であるが、一方で、活性成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【０１４６】
それゆえ、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物および薬学上許容可能な塩は上記のとおりである。担体（１つまたは複数）、希釈剤（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）は、その組成物の他の成分と適合性でありかつ組成物のレシピエントにとって有害ではないという意味で許容できるものである必要がある。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法も提供される。この医薬組成物は、本明細書に記載される病態のうちのいずれかの治療において使用され得る。
【０１４７】
１つの実施形態では、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンまたは薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物に使用するために意図されるため、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、とりわけ少なくとも９８％純粋（重量基準に対する重量％）で与えられることが好ましいことはすぐに理解されるであろう。
【０１４９】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。好ましい単位投薬量組成物は、１日用量もしくは分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含有する組成物である。それゆえこのような単位用量は、１日１回よりも多く投与され得る。好ましい単位投薬量組成物は、本明細書中ですでに記載したように、１日用量または（１日１回よりも多い投与のための）分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含有する組成物である。
【０１５０】
医薬組成物は、いずれかの適切な経路による、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、経直腸、吸入、鼻腔内、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与のために適合し得る。このような組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法によって、例えば当該活性成分を担体（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）と合わせることによって調製され得る。
【０１５１】
１つの実施形態では、この医薬組成物は、非経口投与、特に静脈内投与に適合している。
【０１５２】
１つの実施形態では、この医薬組成物は経口投与に適応している。
【０１５３】
非経口投与に適合させた医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および組成物を意図されたレシピエントの血液と等張性であるようにする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルの中で提示され得、使用直前に、注入のために、滅菌した液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存され得る。すぐに使用できる注射液および懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１５４】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、食用フォームまたはホイップ、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別単位として提示され得る。
【０１５５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の、無毒な薬学上許容可能な不活性な担体と組み合わされ得る。錠剤またはカプセルの中へと組み込むのに好適な粉末は、当該化合物を（例えば微粉化によって）好適な微細サイズへと小さくし、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの、同様に調製した医薬担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
【０１５６】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチンシースに充填することにより作製され得る。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤が、充填操作の前に、この粉末混合物に添加され得る。カプセル剤が服用されるときの薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解補助剤も、加えられ得る。
【０１５７】
さらに、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味剤、香料、崩壊剤および着色剤も当該混合物の中へと組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形の中で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粉末にするかまたは小塊にし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤へと押し固めることにより製剤化される。粉末混合物は、当該化合物、好適には細かく砕いた当該化合物を上記のとおりの希釈剤またはベースと、そして必要に応じてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩もしくはアルギン酸エステル、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。この粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロース誘導体もしくは高分子物質の溶液などの結合剤を用いて湿らせ、ふるいに押し通すことにより顆粒化され得る。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は錠剤機に通され得、その結果物は不完全に形成された小塊であり、これが顆粒へと破壊される。この顆粒は、錠剤形成押型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑され得る。この潤滑された混合物は、次いで、錠剤へと圧縮される。また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、自由流動性の不活性な担体と組み合わされて、顆粒化または小塊化の工程を経ることなく直接錠剤へと圧縮され得る。セラックの封止被膜、糖または高分子物質のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが設けられ得る。異なる単位投薬量を区別するために、色素がこれらのコーティングに添加され得る。
【０１５８】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口用液体は、与えられた量が所定の量の当該化合物を含有するように、投薬量単位形態の中に調製され得る。シロップは、当該化合物を好適に風味付けされた水性溶液に溶解させることにより調製され得るのに対し、エリキシル剤は、無毒なアルコール性のビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、当該化合物を無毒なビヒクルに分散させることにより製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香料添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、添加され得る。
【０１５９】
適宜、経口投与のための投薬量単位組成物はマイクロカプセル化され得る。この製剤は、例えば、微粒子物質をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたは微粒子物質をポリマー、ワックスなどの中に埋め込むことにより、放出を長期化または持続させるためにも調製され得る。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、小型単層小胞体（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、大型単層小胞体（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）および多層小胞体（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）などのリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１６１】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁剤、ローション剤、粉末、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。
【０１６２】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、当該組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤の中で製剤化されるとき、当該活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームの中で製剤化され得る。
【０１６３】
目への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分が好適な担体、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。
【０１６４】
鼻内または吸入投与のための剤形は、エアロゾル、液剤、懸濁剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化されることが便利であり得る。
【０１６５】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた組成物について、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、例えば微粉化によって得られる粒子サイズを小さくした形態にあることが好ましい。サイズを小さくした（例えば、微粉化した）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５−約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）のＤ５０値によって規定される。
【０１６６】
例えば吸入投与のためのエアロゾル製剤は、薬学上許容可能な水性または非水性の溶媒の中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み得る。エアロゾル製剤は、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとり得る密閉容器中の滅菌された形態で単回用量または複数用量の量で提示され得る。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物を使い尽くすと処分することが意図されている、計量弁（定量吸入器）が内蔵された単回投与の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一の分注デバイスであり得る。
【０１６７】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、その剤形は、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機噴霧剤などの加圧下の好適な噴霧剤を含有する。好適なＨＦＣ噴霧剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。このエアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態をとり得る。加圧されたエアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは、懸濁液製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば共溶媒および／または界面活性剤の組み込みを必要とし得る。液剤製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加も必要とし得る。
【０１６８】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた医薬組成物について、医薬組成物は、乾燥粉末吸入用組成物であり得る。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩（好ましくは、粒子サイズを小さくした形態、例えば微粉化した形態にある）と、必要に応じて性能調整剤、例えばＬ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩とを含み得る。好ましくは、この乾燥粉末吸入用組成物は、ラクトース、例えばラクトース一水和物と、式（Ｉ）の化合物またはその塩との乾燥粉末混合物を含む。このような組成物は、例えば英国特許出願公開第２２４２１３４（Ａ）号明細書に記載されている、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスなどの好適なデバイスを使用することによって、患者に投与され得る。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、液体ディスペンサー、例えば、使用者が加えた力を液体ディスペンサーのポンプ機構に加えられた際に定量の液体製剤が分注されるときに通る分注用ノズルまたは分注用オリフィスを有する液体ディスペンサーからの送達のための液体製剤として製剤化され得る。このような液体ディスペンサーは、一般に、液体製剤の複数定量のタンクを具え、用量は連続的なポンプ操作によって分注することができる。分注用のノズルまたはオリフィスは、鼻腔の中への液体製剤のスプレー分注のために、使用者の鼻孔の中へと挿入するように構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号パンフレットに記載、説明されている。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療有効量は、例えば当該動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態および病態の重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含めたいくつかの要因に依存するであろう。最終的には、この治療有効量は、主治医または主治獣医の判断によることになろう。当該医薬組成物では、経口投与または非経口投与のための各投薬量単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する。鼻内投与または吸入投与のための各投薬単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．００１−５０ｍｇ、より好ましくは０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する。
【０１７１】
薬学上許容可能な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、遊離塩基として算出して、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ−３０００ｍｇもしくは１日あたり０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の経口用量もしくは非経口用量、または１日あたり０．００１−５０ｍｇもしくは１日あたり０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の鼻内用量もしくは吸入用量の（成人の患者についての）１日用量で投与され得る。この量は、１日あたり単回投与で、またはより通常は、合計の１日用量が同じであるように１日あたりある数（２、３、４、５または６など）の分割日量で与えられ得る。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比例として決定され得る。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）は、単一の医薬組成物の中で一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与されるとき、これは、同時にまたは任意の順序で連続的に行われ得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の複合的な治療効果を成し遂げるように選択されるであろう。従って、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤とを含む組み合わせが提供される。
【０１７３】
従って、１つの態様では、本発明に係る、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリンアンタゴニストおよびβ−２アゴニストから選択される１以上の他の治療薬と組み合わせて使用され得、またはこのような１以上の他の治療薬を含み得る。
【０１７４】
吸入経路、静脈内経路、経口経路または鼻腔内経路によって通常投与される他の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が投与されるとき、得られる医薬組成物は同じ経路によって投与され得ることは理解されるであろう。あるいは、その組成物の個々の構成成分は、異なる経路によって投与され得る。
【０１７５】
本発明の１つの実施形態は、１つまたは２つの他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１７６】
適宜、上記他の治療成分（１つまたは複数）の活性および／または安定性および／または物理的特徴（溶解性など）を最適化するために、その治療成分は、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩としての塩の形態で、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用され得ることは、当業者には明らかであろう。適宜、この治療成分は純粋であってもよい形態で使用され得ることも明らかであろう。
【０１７７】
上記の組み合わせは、医薬組成物の形態で使用のために提供されることが便利であり得、従って、薬学上許容可能な希釈剤または担体と一緒に、上で定義された組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、以下に記載される方法によって、または類似の方法によって調製され得る。従って、以下の中間体および実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩の調製を例証する働きをするが、決して、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【０１７９】
中間体および実施例
以下の非限定的な実施例は本発明を例証する。
【０１８０】
略語
【表１】
2013510124.tif 000025
2013510124.tif 000026
【０１８１】
分析用ＨＰＬＣを２種類の装置で行った。
【０１８２】
ａ）水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水の中の９５％  アセトニトリルおよび０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍｌ／分の流量で、０−０．７分  ０％Ｂ、０．７−４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２−５．３分  １００％Ｂ、５．３−５．５分  １００→０％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［（ＥＳ＋ｖｅ、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［（ＥＳ−ｖｅ、［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを与える］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８３】
ｂ）水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、５ｍｌ／分の流量で、０−４分  ０→１００％  Ｂ、４−５分  １００％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ  １８カラム（１００×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学正イオン化［ＡＰ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］または大気圧化学負イオン化［ＡＰ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：両方の質量分析源を特定するために、頭文字ＡＰＣＩを前に付けた［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：  水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍｌ／分の流量で、０−０．５分  ５％  Ｂ、０．５−３．７５分  ５→１００％  Ｂ、３．７５−４．５  １００％  Ｂ、４．５−５  １００→５％  Ｂ、５−５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ内径）で分析用ＨＰＬＣを行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０１８５】
質量分析を指標とするａｕｔｏ−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣは、物質が、水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび９５％  ＭｅＣＮ、５％  水（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、８ｍｌ／分の流量で、０−１．０分  ５％Ｂ、１．０−８．０分  ５→３０％Ｂ、８．０−８．９分  ３０％Ｂ、８．９−９．０分  ３０→９５％Ｂ、９．０−９．９分  ９５％Ｂ、９．９−１０分  ９５→０％Ｂのグラジエント溶出条件を利用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋  ５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ内径）で、高性能液体クロマトグラフィーによって精製される方法を指す。Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクターは、注目する質量を検出した際に、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置によって起動された。
【０１８６】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０１８７】
ＬＣ／ＭＳ方法
分析用ＨＰＬＣは、水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．１ｍｌ／分の流量で、０−４分  ０−１００％  Ｂ、４−５分  １００％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．５μｍ  ３０×３ｍｍ内径）で行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学正イオン化［ＡＰ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］または大気圧化学負イオン化［ＡＰ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析装置で記録した。
【０１８８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ
分析用ＨＰＬＣは、水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍｌ／分の流量で、０−０．５分  ５％  Ｂ、０．５−３．７５分  ５−１００％  Ｂ、３．７５−４．５  １００％  Ｂ、４．５−５  １００−５％  Ｂ、５−５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ内径）で行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０１８９】
ＬＣＭＳ
ａ）方法  ギ酸塩
ＬＣ条件
ＵＰＬＣ分析は、４０℃で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、内径  １．７μｍ  充填直径）で行った。
【０１９０】
用いた溶媒は以下のとおりであった。
【０１９１】
Ａ＝水の中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
Ｂ＝アセトニトリル中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
用いたグラジエントは以下のとおりである。
【表２】
2013510124.tif 000027
【０１９２】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表３】
2013510124.tif 000028
【０１９３】
ｂ）方法  ＨｐＨ
ＬＣ条件
ＵＰＬＣ分析は、４０℃で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、内径１．７μｍ  充填直径）で行った。
【０１９４】
用いた溶媒は以下のとおりであった。
【０１９５】
Ａ＝アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調整した水の中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル
用いたグラジエントは以下のとおりである。
【表４】
2013510124.tif 000029
【０１９６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表５】
2013510124.tif 000030
【０１９７】
ＭＤＡＰ方法論
方法  ギ酸塩
ＬＣ条件
ＨＰＬＣ分析は、周囲温度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）またはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）のいずれかで行った。
【０１９８】
用いた溶媒は以下のとおりであった。
【０１９９】
Ａ＝水の中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
Ｂ＝アセトニトリル中のギ酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液
２０ｍｌ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）または４０ｍｌ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径  ５μｍ  充填直径）の流量で、１５または２５分（延長したラン）のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
【０２００】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの総和シグナルであった。
【表６】
2013510124.tif 000031
【０２０１】
以下に示す手順では、各出発物質のあと、典型的には、数字による中間体への言及が行われる。これは、化学の当業者への助けだけのために与えられる。出発物質は、必ずしも、言及されたバッチから調製されていなくてもよい。
【０２０２】
当業者に理解されるであろうように、「類似の」手順の使用に言及される場合、このような手順は、小さな変更、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、ワークアップ条件またはクロマトグラフィーによる精製条件が伴い得る。
【０２０３】
中間体１：４−ヨード−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化２３】
2013510124.tif 000032
【０２０４】
硝酸（１３ｍｌ）を３，５−ジメチルイソオキサゾール（３１．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３７．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下し（発熱反応）、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷および水の混合物で加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、標記の化合物を黄色固体（６０ｇ、８３％）として得た。［ＡＰＣＩ  ＭＳ］  ｍ／ｚ：２２４  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．１７分。
【０２０５】
中間体２：３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）アニリン
【化２４】
2013510124.tif 000033
【０２０６】
ＤＭＥ（６００ｍｌ）中の４−ヨード−３，５−ジメチルイソオキサゾール（調製については中間体１を参照のこと。１４２ｇ、６４０ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（１００ｇ、６４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｇ、１６ｍｏｌ）および水（７５０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（２０３．５ｇ，１９２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を加えた。この混合物を、還流下で２４時間加熱した。この反応を完結させるために中間体１（０．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｇ）を加え、この混合物を一晩還流させた。冷却した混合物を水の中へと注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。真空中で溶媒をエバポレートして粗製油状物を得て、これを、ｉＰｒ２Ｏを用いて沈殿させ、標記の化合物をベージュ色の固体（１０２ｇ、８５％）として得た。［ＥＳ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：１８９  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．２０分。
【０２０７】
中間体３：３，５−ジメチル−４−［２−（メトキシ）−５−ニトロフェニル］イソオキサゾール
【化２５】
2013510124.tif 000034
【０２０８】
ＤＭＥ（４４ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の２−ヨード−１−（メトキシ）−４−ニトロベンゼン（２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）および（３，５−ジメチルイソオキサゾール）ボロン酸（３．０３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１５ｇ、０．０５当量）およびＢａ（ＯＨ）２．８Ｈ２Ｏ（４．５２ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応を完結させるために（３，５−ジメチルイソオキサゾール）ボロン酸（１当量）を加え、この混合物を４時間加熱した。冷却した混合物をろ過し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。真空中で溶媒をエバポレートして粗製油状物を得て、これを、ｉＰｒ２Ｏを用いて沈殿させ、標記の化合物を赤褐色固体（１．７３５ｇ、９７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８。
【０２０９】
中間体４：３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メトキシ）アニリン
【化２６】
2013510124.tif 000035
【０２１０】
エタノール中（１７０ｍｌ）中の３，５−ジメチル−４−［２−（メトキシ）−５−ニトロフェニル］イソオキサゾール（調製については中間体３を参照のこと。１．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％、８５ｍｇ）を加え、この反応液を水素下で４時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．７ｍｌ）を加え、この反応液を２０時間水素化した。ろ過後、溶媒を真空中でエバポレートした。粗製化合物をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。標記の化合物を赤色油状物（１．３８ｇ、８８％）として得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８。
【０２１１】
中間体５：（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−プロパン二酸ジエチル
【化２７】
2013510124.tif 000036
【０２１２】
３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）アニリン（調製については中間体２を参照のこと。８０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（９２ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、１３０℃に２０分間加熱し、エタノールを遊離させ、これを減圧下でエバポレートした。この反応混合物をｉＰｒ２Ｏ（１Ｌ）の中へと注ぎ込み、生成した沈殿物をろ過して分け、ｉＰｒ２Ｏで洗浄した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、標記の化合物を褐色の固体（７８ｇ、５２％）として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）  δ  ：  １０．８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
中間体５と同様にして以下の中間体を調製した。
【化２８】
2013510124.tif 000037
【表７】
2013510124.tif 000038
【０２１５】
中間体７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化２９】
2013510124.tif 000039
【０２１６】
（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−プロパン二酸ジエチル（調製については中間体５を参照のこと。７５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を沸騰ジフェニルエーテル（１Ｌ）に懸濁させ、３０分間加熱して還流させた。この反応混合物を冷却し、ｉＰｒ２Ｏを用いて沈殿させ、標記の化合物を茶色粉末（５０ｇ、７６％）として得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ：  １２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１８】
中間体７と同様にして以下の中間体を調製した。
【化３０】
2013510124.tif 000040
【表８】
2013510124.tif 000041
【０２１９】
中間体９：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート
【化３１】
2013510124.tif 000042
【０２２０】
水酸化ナトリウム  １Ｎ（８０ｍｌ）の水溶液中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（調製については中間体７を参照のこと。５．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を５時間加熱して還流させた。この反応混合物をＨＣｌ  １Ｎで処理し、得られた白色沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨを用いて取り込み、乾固するまで濃縮し、標記の化合物を黄色粉末（４．２７ｇ、８５．３％）として得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）  δ  ：  ８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
中間体９と同様にして以下の中間体を調製した。
【化３２】
2013510124.tif 000043
【表９】
2013510124.tif 000044
【０２２３】
中間体１１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−キノリノール
【化３３】
2013510124.tif 000045
【０２２４】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート（調製については中間体９を参照のこと。１０ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁させ、２時間還流させた。この反応混合物を、０℃でヘキサン（５００ｍｌ）の中へと注ぎ込み、沈殿物をろ過し、ヘキサンで数回洗浄し、標記の化合物を白色固体（６．８ｇ、８６％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：２４０  ＭＨ＋、Ｒｔ  １．８９分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ：  １２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
中間体１２：５−（｛［３−ヨード−４−（メトキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化３４】
2013510124.tif 000046
【０２２６】
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０３ｇ、１．４ｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（１．５ｌ）の混合物を１時間加熱して還流させ、次に３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（３４９．２ｇ、１．４０２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を還流状態で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた沈殿物をろ過して分け、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、標記の化合物をベージュ色粉末（４８５ｇ、８５．９％）として得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  １１．２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０２２８】
中間体１３：６−ヨード−７−（メトキシ）−１−キノリノール
【化３５】
2013510124.tif 000047
【０２２９】
５−（｛［３−ヨード−４−（メトキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（調製については中間体１２を参照のこと。２００ｇ、０．４９６ｍｏｌ）を、２６０℃でジフェニルエーテル（２ｌ）に加えた。この反応混合物を２６０℃で１０分間撹拌した。次いでこの黒色溶液を１００℃で冷却し、予め０℃に冷却したジイソプロピルエーテル（８ｌ）の中へと注ぎ込んだ。沈殿物をろ過して分け、シクロヘキサン（１ｌ）の中へと注ぎ込み、次いで１時間加熱して還流させた。固体をろ過して分け、メタノール（２５０ｍｌ）の中へと注ぎ込み、４５℃で１５分間加熱した。次にこの固体をろ過して分け、パレットポンプ（ｐａｌｌｅｔｓ  ｐｕｍｐ）で乾燥し、標記の化合物（１０５ｇ、７０％）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）  δ：  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
中間体１４：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−キノリノール
【化３６】
2013510124.tif 000048
【０２３２】
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（４９．２ｇ、０．３４９ｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）２．８Ｈ２Ｏ（９１．８ｇ、０．２９１ｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を、水（１８０ｍｌ））および１，２−ジメトキシエタン（６００ｍｌ）の混合物中の中間体１３（３５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応液を窒素下に１５分間置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた（４．１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）。この反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温で冷却後、この混合物を水の中へと注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。水層を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ  ７まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この水層を、水酸化ナトリウム  ５Ｎを用いてｐＨ  １０まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥した。次にこの粗製の褐色の油状物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を褐色の固体（３１．４ｇ、４３．９％）として得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ：  １１．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
中間体１５：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロ−４−キノリノール
【化３７】
2013510124.tif 000049
【０２３５】
プロパン酸（４４２ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−キノリノール（調製については中間体１１を参照のこと。８．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で硝酸（７ｍｌ）を加え、次にこの反応混合物を１２５℃に２時間加熱した。冷却後、この混合物をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、標記の化合物を黄色固体（７．５ｇ、７５％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：２８３  ［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ  ２．４１分。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  １３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ  １Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
中間体１６：４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロキノリン
【化３８】
2013510124.tif 000050
【０２３８】
ＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロ−４−キノリノール（調製については中間体１５を参照のこと。５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩還流させた。冷却後、溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、標記の化合物を薄褐色の固体（４ｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ：  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
中間体１７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロ−４−キノリノール
【化３９】
2013510124.tif 000051
【０２４０】
硝酸（１０ｍｌ）を、室温で、プロパン酸（４５０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−キノリノール（調製については中間体１４を参照のこと。（２８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。次にこの反応混合物を１００℃に１時間加熱した。氷浴を用いて冷却した後、沈殿物をろ過して分け、ペンタンで洗浄し、標記の化合物を黄色粉末（２７ｇ、８２％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：３１４  ［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ  ２．１２分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  １３．０６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
中間体１８：４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン
【化４０】
2013510124.tif 000052
【０２４２】
ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロ−４−キノリノール（調製については中間体１７を参照のこと。５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩還流させた。冷却後、この混合物を乾固するまでエバポレートした。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、標記の化合物を薄茶色の粉末（５ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ：  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
中間体１９：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロ−４−キノリンアミン
【化４１】
2013510124.tif 000053
【０２４４】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の、４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１６を参照のこと。）（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。溶媒を真空中でエバポレートし、残渣を水酸化ナトリウム  Ｎの水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を黄色固体（２．４ｇ、８０％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：４１７  ＭＨ＋、Ｒｔ  ３．７３分。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．９１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
中間体１９と同様にして以下の中間体を調製した。
【化４２】
2013510124.tif 000054
【表１０】
2013510124.tif 000055
【０２４６】
中間体２８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−（フェニルメチル）−３，４−キノリンジアミン
【化４３】
2013510124.tif 000056
【０２４７】
エタノール（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物中のＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−３−ニトロ−４−キノリンアミン（中間体１９を参照、２．４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２，２Ｈ２Ｏ（７．８１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間還流させ、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液の中へと注ぎ込んだ。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記の化合物を黄色固体（２ｇ、７１％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：３８７  ＭＨ＋、Ｒｔ  ３．３７分。
【０２４８】
以下の中間体を、対応するニトロ誘導体から中間体２８と同様にして調製した。
【化４４】
2013510124.tif 000057
【表１１】
2013510124.tif 000058
【０２４９】
中間体３７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン
【化４５】
2013510124.tif 000059
【０２５０】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エタンアミン（２当量、０．２９３ｇ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルの中に取り込んだ。沈殿物をろ過して分け、真空中で乾燥して７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−４−キノリンアミン（０．４ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２５１】
エタノール（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（３．８ｍｌ）の混合物中のこの中間体（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃に１時間加熱し、次に水酸化ナトリウム  Ｎで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、得られた化合物をジイソプロピルエーテルの中で粉末にし、標記の化合物を茶色粉末（０．２５ｇ、５３．５％）として得た。［ＡＰＣＩ−ＭＳ］  ｍ／ｚ：３９０  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．６２分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
中間体３８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−Ｎ４−（２−ピリジニルメチル）−３，４−キノリンジアミン
【化４６】
2013510124.tif 000060
【０２５３】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（２当量、１．４１ｇ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルの中に取り込んだ。沈殿物をろ過して分け、真空中で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−キノリンアミン（２．５ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２５４】
エタノール（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（３．８ｍｌ）の混合物中のこのニトロ中間体（２．５ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．６ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を４０℃に１時間加熱し、次に水酸化ナトリウム  Ｎで加水分解し、およびＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記の化合物を茶色粉末（０．５ｇ、１７．８％）として得た。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ：３７６  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ：  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
中間体３９：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３，４−キノリンジアミン
【化４７】
2013510124.tif 000061
【０２５６】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２当量、１．８２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルの中に取り込んだ。沈殿物をろ過して分け、真空下で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンアミン（２．５ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２５７】
エタノール（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（３．８ｍｌ）の混合物中のこのニトロ中間体（２．５ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．６ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を４０℃に１時間加熱し、次に水酸化ナトリウム  Ｎで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標記の化合物を茶色粉末（０．５ｇ、１７％）として得た。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ：３８９  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．９５分。
【０２５８】
中間体４０：４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボキシアミド
【化４８】
2013510124.tif 000062
【０２５９】
ＰＯＣｌ３（２５０ｍｌ）中の中間体１０（２７．７ｇ、０．０７９ｍｏｌ）および１０滴の無水ＤＭＦの混合物を５時間還流させた。次に、この混合物を真空下で乾固するまで濃縮した。残渣を１００ｍｌのトルエンで２回処理し、乾固するまでエバポレートし、ＰＯＣｌ３を最後まで除去した。得られた乾燥したフォーム状物を、氷浴を用いて０／５℃に冷却したアンモニアの水溶液（２５％、３００ｍｌ）に、少しずつ加えた。添加終了後、激しい撹拌をこの温度で１時間維持した。次に、茶色固体物質をろ過して分け、水（３×２００ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍｌ）およびペンタン（１００ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、乾燥後に粗生成物を得た。この物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）によって精製し、標記の化合物（１６．８ｇ、６４．７％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ：  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
中間体４１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−クロロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化４９】
2013510124.tif 000063
【０２６２】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（調製については中間体７を参照のこと。２０ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３２６ｍｌ）と反応させ、一晩加熱して還流させた。過剰の塩化チオニルをトルエンと共エバポレートした。粗生成物をｉＰｒ２Ｏで粉末にし、ろ過し、標記の化合物を茶色粉末（２０．１５ｇ、９５％）として得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）  δ：  ９（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【０２６４】
中間体４２：４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
【化５０】
2013510124.tif 000064
【０２６５】
中間体８（５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）と反応させ、一晩加熱して還流させた。過剰のオキシ塩化リンをトルエンとともにエバポレートした。粗生成物を１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートし、標記の化合物を褐色の固体（５．１ｇ、９６．９％）として得た。
【０２６６】
ＡＰＣＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６１  ＭＨ＋、Ｒｔ＝３．３１分。
【０２６７】
中間体４３：４−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
【化５１】
2013510124.tif 000065
【０２６８】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製については中間体４２を参照のこと。（３．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．７ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を２日間還流させた。冷却後、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、沈殿物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を固体（１．２ｇ、２７．７％）として得た。
【０２６９】
ＨＲＭＳターゲット質量：４７４．２３９３  ＭＨ＋。実測値：４７４．２３７９；Ｒｔ  ３．８２分。
【０２７０】
以下の中間体を、中間体４３と同様にして中間体４２から調製した。
【化５２】
2013510124.tif 000066
【表１２】
2013510124.tif 000067
【０２７１】
中間体４９：４−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
【化５３】
2013510124.tif 000068
【０２７２】
エタノール中の４−｛［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製については中間体４３を参照のこと。１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の混合物を、１日加熱して還流させた。この反応混合物を濃縮し、水の中に取り込み、１Ｎ  ＨＣｌを用いて中和した。沈殿物をろ過し、乾燥し、標記の化合物を黄色粉末（０．９６ｇ、８５％）として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４について算出したＬＣ／ＨＲＭＳターゲット質量：４４６．２０８０  ＭＨ＋。実測値：４４６．２０３８；Ｒｔ  ２．３９分。
【０２７３】
以下の中間体を、対応するエステル誘導体から中間体４９と同様にして調製した。
【化５４】
2013510124.tif 000069
【表１３】
2013510124.tif 000070
【０２７４】
中間体５５：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド
【化５５】
2013510124.tif 000071
【０２７５】
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。５０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］アミン（３５．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＮｅｔＣｈｅｍ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、２５０ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７９ｍｌ、４５２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１２０℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル（１ｌ）で希釈した。この溶液を水（２×１ｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒をエバポレートし、暗茶色のガム状物を得た。水性洗液をＤＣＭ（２×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ブライン（３００ｍｌ）および水（１ｌ）の混合物で洗浄すると、濃厚なエマルジョンが得られ、このエマルジョンは分離するのに約２時間かかった。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートすると、茶色の液体が残った。この液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、茶色のガム状物を得た。この物質をこれまでの茶色のガム状物と合わせ、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させ、シリカカラム（７５０ｇ）にロードし、これを、メタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭグラジエント（０−１２％）を用いて溶出して、真空中で溶媒をエバポレートした後に、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミドをベージュ色フォーム状物（４５．１ｇ）として得た。さらに精製することなくあとの工程（実施例３６）で使用した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ９．４４（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｂ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｄ，一部は水に隠れている）。
【０２７７】
カラムからの混合分画を集め、エバポレートし、茶色のガム状物を得た。これをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、シリカカラム（３３０ｇ）にロードし、メタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭグラジエント（０−１０％）を用いて溶出して、溶媒のエバポレート後に７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミドをベージュ色のガム状物（３．４ｇ）として得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ９．４４（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｂ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｄ，一部は水に隠れている）。
【０２７９】
ＬＣＭＳ（方法ＨｐＨ）：ＭＨ＋  ４１８、Ｒｔ  ０．８７分。
【０２８０】
中間体５６：４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド
【化５６】
2013510124.tif 000072
【０２８１】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（調製については中間体５７を参照のこと。５４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８０ｍｌ、８５９ｍｍｏｌ）の中で４時間加熱し、次に室温まで冷却し、一晩放置した。この混合物を乾固するまで真空中で濃縮し、茶色残渣をトルエン（２×３００ｍｌ）と共沸させた。得られた暗茶色のガム状物を、加熱および超音波処理を施しながらＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、氷浴で冷却しながら、水酸化アンモニウム（３３％  ｗ／ｗ、５００ｍｌ）に滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、次に半分の体積まで濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、得られた暗褐色の固体をろ過によって集めた。この固体を水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で３日間乾燥し、４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミドを褐色の固体（５０．８ｇ）として得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ６−ＤＭＳＯ：  δＨ  ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ３３２／３３４、Ｒｔ  ０．７６分。
【０２８４】
中間体５７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化５７】
2013510124.tif 000073
【０２８５】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル（調製については中間体５８を参照のこと。７０．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、３０８ｍｌ、６１５ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、この混合物を還流状態で一晩加熱した。この反応液を真空中で約２００ｍｌまで濃縮し、水（５００ｍｌ）で希釈した、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を、塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁液を１０分間激しく撹拌した。固体をろ過によって集め、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中、４０℃で一晩乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸をベージュ色の固体（５４．７ｇ）として得た。さらに精製することなく使用した。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ６−ＤＭＳＯ：  δＨ  １５．５１（１Ｈ，ｓ），１３．３６（１Ｈ，ｂ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ３１５、Ｒｔ  ０．８０分。
【０２８８】
中間体５８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
【化５８】
2013510124.tif 000074
【０２８９】
（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル（調製については中間体５９を参照のこと。５０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって、沸騰ジフェニルエーテル（３００ｍｌ）（温度約２５５℃）に少量ずつ加えた。この混合物をさらに３０分加熱し、この混合物を５０℃まで冷却した。この反応液をシクロヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、さらに冷却し、濃厚なタール状の残渣を得た。上澄み溶媒をデカンテーションし、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）中で２０分間、還流状態で加熱し、次にシクロヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、室温まで冷却した。固体残渣をろ過によって集め、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中、４０℃で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸エチルを茶色粉末（２８．１ｇ）として得た。あとの反応（中間体５７）では、さらに精製することなく使用した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  Ｄ６−ＤＭＳＯ：  δＨ  １２．２８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ）。
【０２９１】
中間体５９：（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル
【化５９】
2013510124.tif 000075
【０２９２】
［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミン（調製については中間体６０を参照のこと。２７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸ジエチル（２７．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）に溶解させ、１３０℃に加熱した。この溶液を１時間加熱し、次に室温まで冷却し、真空中で乾固するまで濃縮し、（｛［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル（５０．１ｇ）を得た。この化合物は、一晩放置した後には茶色の結晶性の固体となった。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  １１．０２（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），４．３４−４．２２（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．３１（６Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ３８９、Ｒｔ  １．１７分。
【０２９５】
中間体６０：［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミン
【化６０】
2013510124.tif 000076
【０２９６】
３，５−ジメチル−４−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］イソオキサゾール（調製については中間体６１を参照のこと。６８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｌ）に溶解させ、この溶液を亜硫酸ナトリウム溶液（５％、５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、３ｃｍのシリカゲルのパッドに通してろ過した。ろ液をエタノール（１ｌ）で希釈し、５ｌの窒素／真空パージした水素化フラスコの中のＰｄ／Ｃ（Ｅ１０１  タイプ  ＮＯ／Ｗ、１０ｇ）に、真空下で加えた。この混合物を２４時間撹拌した。この混合物を真空／窒素サイクル（×３）でパージし、窒素下でセライトに通してろ過し、ろ液を真空中でエバポレートし、［３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミン  ３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−（メチルオキシ）アニリン（６２．３ｇ）を得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ６．８２（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｂ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ２１９、Ｒｔ  ０．４８分。
【０２９９】
中間体６１：３，５−ジメチル−４−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］イソオキサゾール
【化６１】
2013510124.tif 000077
【０３００】
３−ヨード−４−（メトキシ）ニトロベンゼン（６５ｇ、２３３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）ボロン酸（３６．１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５２ｇ、４６６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）と合わせ、この混合物を、窒素を用いて１０分脱気し、次にＰＥＰＰＳＩ（商標）触媒（３．９６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で４時間加熱し、次に冷却し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈した。得られた懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、エバポレートし、褐色の固体を得、これをエーテル（３０ｍｌ）を用いて粉末にした。この固体生成物をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、３，５−ジメチル−４−［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］イソオキサゾールをベージュ色の固体（４８．２ｇ）として得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ８．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ２４９、Ｒｔ  １．０１分。
【０３０２】
中間体６２：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド
【化６２】
2013510124.tif 000078
【０３０３】
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミン（１１３ｍｇ）を、ＤＩＰＥＡ（０．３２６ｍｌ、１．８６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１５ｍｌ）の混合物の中、１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートした。得られたガム状物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させ、シリカカートリッジ（１００ｇ）にロードし、次にこれを、２Ｍ  メタノール性アンモニア／ＤＣＭグラジエント（０−１２％）を用いて溶出して、生成物を含有する画分を真空中でエバポレートした後、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド（１１０ｍｇ）を得た。
【０３０４】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ４２１、Ｒｔ  ０．６２分。
【０３０５】
中間体６３：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン
【化６３】
2013510124.tif 000079
【０３０６】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。２．５ｇ）および（２−ピリジニルメチル）アミン（１．４１ｇ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。残渣をジエチルエーテルの中に取り込み、ろ過し、真空下で乾燥した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（３．８ｍｌ、濃酸）に溶解させた。次に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．６ｇ）を４回に分けて加え、この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この混合物を、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して加水分解し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物をセライトに通してろ過し、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール（５６．５／３．５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５００ｍｇ）を透明な茶色のフォーム状物として得た。
【０３０７】
中間体６４：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン
【化６４】
2013510124.tif 000080
【０３０８】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。４００ｍｇ）および（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（２９３ｍｇ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた化合物をエーテルの中に取り込み、ろ過し、真空中で乾燥した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（３．８ｍｌ）に溶解させた。次に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８９ｇ）を４回に分けて加え、この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、水酸化ナトリウム（１Ｎ）の溶液を使用して加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトでろ過し、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、得られた生成物をジイソプロピルエーテルの中に取り込み、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン（２５０ｍｇ）を茶色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ  ２．６２分。
【０３０９】
中間体６５：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド
【化６５】
2013510124.tif 000081
【０３１０】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。０．５ｇ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミン（０．６４ｇ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手できる二塩酸塩）の溶液を加えた。この反応混合物を還流状態で３時間加熱し、その後もう１回分のアミン（０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させ、次に水の中へと注ぎ込んだ。この混合物相をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、黄色の粘着性のある固体を得た。これを、アセトニトリル中で再結晶し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（０．３３ｇ）を白色結晶として得た。
【０３１１】
ＬＣ／ＭＳ：  ＭＨ＋  ４３８．０６、［Ｍ−Ｈ］−  ４３６．１３。
【０３１２】
中間体６６：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン
【化６６】
2013510124.tif 000082
【０３１３】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。１ｇ）および（２−ピリジニルメチル）アミン（８１０ｍｇ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。この混合物をＤＣＭで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテルの中に取り込み、ろ過し、ろ液を真空下で乾燥した。
【０３１４】
この固体をエタノール（２０ｍｌ）および塩酸（３．８ｍｌ、濃酸）に溶解させた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．６ｇ）を４回に分けて加え、この反応液を４０℃で１時間加熱した。この反応液を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトに通してろ過し、乾固するまでエバポレートした。残渣をＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン（６００ｍｇ）を橙色油状物として得た。
【０３１５】
中間体６７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド
【化６７】
2013510124.tif 000083
【０３１６】
ブタノール（２０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。３３１ｍｇ）および［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］アミン（２．５当量）の溶液を１１０℃に４時間加熱した。この反応混合物を乾固するまでエバポレートし、水で加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した（２８０ｍｇ）。精製せずにあとの反応（実施例５２）で使用した。
【０３１７】
中間体６８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−（２−チエニルメチル）−３，４−キノリンジアミン
【化６８】
2013510124.tif 000084
【０３１８】
シュレンク管中のアセトニトリル（１０ｍｌ）の中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。１．５ｇ）の磁気的に撹拌した溶液に、（２−チエニルメチル）アミン（１．５３ｇ）を加えた。このシュレンク管を密閉し、この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。水を、この反応液に加え、次に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲル（２５ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−（２−チエニルメチル）−３，４−キノリンジアミン（１．４９３ｇ）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：  ＭＨ＋  ４０９．１２、［Ｍ−Ｈ］−  ４０７．１７、Ｒｔ  ２．７０分。
【０３１９】
中間体６９：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−４−キノリンアミン
【化６９】
2013510124.tif 000085
【０３２０】
アセトニトリル中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。１．５ｇ）の溶液に、［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミン（１．６ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。もう１回分のアミン（０．６４ｇ）を加え、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、暗赤色油状物を得た。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９９：１、次に９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−４−キノリンアミン（１．１３ｇ）を橙色油状物として得た。
【０３２１】
ＬＣ／ＭＳ：  ＭＨ＋  ４４０．０５、［Ｍ−Ｈ］−  ４３８．１１。
【０３２２】
中間体７０：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３，４−キノリンジアミン
【化７０】
2013510124.tif 000086
【０３２３】
エタノール中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−４−キノリンアミン（調製については中間体６９を参照のこと。１．１３ｇ）の溶液に、塩酸（２ｍｌ、濃酸）を加えた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．３２ｇ）を加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を使用して塩基性にした。生成した沈殿物をセライトに通してろ過し、ＤＣＭで洗った。ろ液を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９８：２、次に９３：７）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３，４−キノリンジアミン（０．６ｇ）をベージュ色のフォーム状物として得た。
【０３２４】
ＬＣ／ＭＳ：  ＭＨ＋  ４１０．１０、［Ｍ−Ｈ］−  ４０８．１８。
【０３２５】
中間体７１：Ｎ−［７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド
【化７１】
2013510124.tif 000087
【０３２６】
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．３８１ｇ、中間体６９）の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ）、次にＨＡＴＵ（１．１１５ｇ）を連続的に加え、得られた混合物を室温で２０分撹拌した。７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−（メチルオキシ）−３，４−キノリンジアミン（０．６ｇ、中間体６９）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を水の中へと注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を希水酸化ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。粗製残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９９：１、次に９５：５）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物をベージュ色の粘着性のある固体（０．７１ｇ）として得た。この固体を、熱ジイソプロピルエーテルを用いて粉末にし、Ｎ−［７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド（０．６ｇ）をクリーム色の結晶として得た。
【０３２７】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ１についての計算精密質量  ５２２．２１７５  ＭＨ＋、実測値：  ５２２．２２２５。
【０３２８】
中間体７２：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド
【化７２】
2013510124.tif 000088
【０３２９】
１，４−ジオキサン中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。２００ｍｇ）および［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミン（２００ｍｇ）の混合物を一晩加熱して還流させた。この反応混合物を、乾固するまでエバポレートし、残渣をＤＣＭの中に取り込み、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（１７７ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ  ２．７５、ＭＨ＋  ４０６．９９、［Ｍ−Ｈ］−  ４０５．０５。
【０３３１】
実施例１：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化７３】
2013510124.tif 000089
【０３３２】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−（フェニルメチル）−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体２８を参照のこと。０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｇ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。次にジフェニルエーテル（３ｇ）を加え、この反応混合物を１８０℃に３時間加熱した。冷却後、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで洗浄した。水相を、酢酸を用いて酸性にし、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ヘキサンの混合物を用いて沈殿させ、標記の化合物（０．０４４ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ：  １０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ  ４１３  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．９２分。ＬＣ−ＨＲＭＳ  ＥＳ＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算精密質量  ４１３．１９７８  ＭＨ＋、実測値：４１３．２０１８、Ｒｔ  ２．６７分。
【０３３３】
実施例１と同様にして以下の実施例を調製した。
【化７４】
2013510124.tif 000090
【表１４】
2013510124.tif 000091
2013510124.tif 000092
2013510124.tif 000093
【０３３４】
実施例１０：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ  イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化７５】
2013510124.tif 000094
【０３３５】
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体４０を参照のこと。６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中で２−アミノメチルピリジン（２．５当量、４．２３ｇ、４５ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−４−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−キノリンカルボキシアミド（５．８４ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３３６】
過剰の［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１９．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、上記のカルボキシアミド中間体（５．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、次にジエチルエーテルで粉末にし、標記の化合物をベージュ色粉末（３．９ｇ、５３．７％）として得た。
【０３３７】
ＬＣ−ＨＲＭＳ  ＥＳ＋  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量：  ４０２．１５６６  ＭＨ＋。実測値  ４０２．１５７４、Ｒｔ＝２．１４分。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ  ４０２．１０  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．３９分。
【０３３８】
実施例１１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化７６】
2013510124.tif 000095
【０３３９】
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体４０を参照のこと。６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中で（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エタンアミン（２当量、４．４３ｇ、３６ｍｍｏｌ）と反応させ、１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３４０】
このカルボキシアミド中間体（６ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中で過剰の［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１９．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、得られた化合物をＤＣＭに溶解させ、ジエチルエーテルから沈殿させ、標記の化合物をオフホワイトの粉末（２．５ｇ、３３％）として得た。
【０３４１】
ＬＣ−ＨＲＭＳ  ＥＳ＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量：４１６．１７２２  ＭＨ＋。実測値  ４１６．１７３６、Ｒｔ＝２．２２分。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ  ４１５．９７ＭＨ  ＋、Ｒｔ  ２．５分。
【０３４２】
この化合物の別の調製例については、実施例３６を参照のこと。
【０３４３】
実施例１２：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化７７】
2013510124.tif 000096
【０３４４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体５０（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、得られた化合物をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記の化合物を黄色固体（０．０２、％）として得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ：  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
ＬＣ−ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算ターゲット質量：  ４７１．１２８０  ＭＨ＋、実測値：  ４７１．１２５０；  Ｒｔ  ２．４７分。
【０３４７】
実施例１２と同様にして以下の実施例を調製した。
【化７８】
2013510124.tif 000097
【表１５】
2013510124.tif 000098
【０３４８】
実施例１８：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化７９】
2013510124.tif 000099
【０３４９】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−Ｎ４−（フェニルメチル）−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体２８を参照のこと。０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．０８１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水の中へと注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製固体をＥｔＯＡｃから再結晶し、標記の化合物をオフホワイトの結晶（０．１ｇ、４８％）として得た。融点：２１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ：  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏについての計算精密質量：３９７．２０２８  ＭＨ＋，実測値：  ３９７．２０２１、Ｒｔ  ３．０３分。
【０３５０】
以下の実施例を、実施例１８と同様にして、対応する中間体から調製した。
【化８０】
2013510124.tif 000100
【表１６】
2013510124.tif 000101
2013510124.tif 000102
2013510124.tif 000103
【０３５１】
実施例２７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−（２−ピリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化８１】
2013510124.tif 000104
【０３５２】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−Ｎ４−（２−ピリジニルメチル）−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体３８を参照のこと。０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１．１当量、１．４６ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＡｃＯＨ（５ｍｌ）をこの粗生成物に加え、この混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム  １Ｎで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、当該化合物をアセトニトリルから再結晶し、標記の化合物をオフホワイトの粉末（０．１３ｇ、２１％）として得た。
【０３５３】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量：  ４７０．２１９２（ＭＨ＋）。実測値：４７０．２１５３、Ｒｔ＝２．１８分。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ：  ４７１．０１  ＭＨ＋、Ｒｔ＝２．５１分。
【０３５４】
実施例２７と同様にして以下の実施例を調製した。
【化８２】
2013510124.tif 000105
【表１７】
2013510124.tif 000106
【０３５５】
実施例３１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化８３】
2013510124.tif 000107
【０３５６】
０℃のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体３９（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１．０５当量、１．４ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、次にこの混合物を０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＡｃＯＨをこの粗生成物に加え、この混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム  １Ｎで加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、標記の化合物を白色粉末（０．１６ｇ、２６％）として得た。
【０３５７】
（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ  ４８３  ＭＨ＋、Ｒｔ  ２．９３分。  ［α］Ｄ２０＝−３８．７°（ｃ＝０．８００５ｇ／１００ｍｌ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
実施例３２：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メトキシ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化８４】
2013510124.tif 000108
【０３６０】
０℃で冷却したＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体３９を参照のこと。０．２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製した。固体をジイソプロピルエーテルの中で粉末にし、標記の化合物を緑色粉末（０．１８ｇ、８７．５％）として得た。
【０３６１】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算精密質量：  ４００．１７７３  ＭＨ＋。実測値：４００．１７８５、Ｒｔ＝３．０４分。（ＡＰＣＩ−ＭＳ）  ｍ／ｚ：  ４００  ＭＨ＋、Ｒｔ  ３．１５分。
【０３６２】
実施例３２と同様にして以下の実施例を調製した。
【化８５】
2013510124.tif 000109
【表１８】
2013510124.tif 000110
【０３６３】
実施例３４：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオン
【化８６】
2013510124.tif 000111
【０３６４】
エタノール（１０ｍｌ）中の中間体３０（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２（１．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を茶色粉末（０．１ｇ、１７．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ：  １３．９３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳについての計算精密質量：  ３８７．１２８０  ＭＨ＋、実測値：３８７．１３０８；Ｒｔ  ２．５９分
実施例３４と同様にして以下の実施例を調製した。
【化８７】
2013510124.tif 000112
【表１９】
2013510124.tif 000113
【０３６６】
以下の実施例を、上記の方法と同様の方法によって、適切な中間体化合物から調製した。
【０３６７】
実施例３６：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化８８】
2013510124.tif 000114
【０３６８】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５５を参照のこと。４５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（７．４７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴中で撹拌し、次にヨードベンゼンジアセタート（３９．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ加え、この混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、残渣を水（１ｌ）で希釈し、得られたガム状の懸濁液をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。溶媒を乾燥し（硫酸ナトリウム）、シリカカラム（７５０ｇ）の上へと直接ロードし、次にこれを、メタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭグラジエント（０−１０％）を用いて溶出した。真空中で溶媒をエバポレートした後、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（３２．７ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  １１．０２（１Ｈ，ｂｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ，一部はクロロホルムに隠れている），６．８４（１Ｈ，ｂ），６．５２（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｂｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ）。
【０３７０】
ＬＣＭＳ（方法  ＨｐＨ）：ＭＨ＋  ４１６、Ｒｔ  ０．８５分。
【０３７１】
実施例３７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化８９】
2013510124.tif 000115
【０３７２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（調製については実施例３６を参照のこと。１００ｍｇ）をポリマーに結合された２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３００ｍｇ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（４０ｍｇ）の溶液で処理した。この反応液を周囲温度で、大気圧中で約３時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩放置した。この反応液をろ過し、樹脂をメタノールで洗浄した。溶媒を窒素の流れのもとでエバポレートすると、黄色のガム状物が残り、これをＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法  ギ酸塩）によって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で乾固するまで濃縮し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡黄色のガム状物（５６ｍｇ）として得た。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ４７４、Ｒｔ  ０．８０分。
【０３７４】
実施例３８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９０】
2013510124.tif 000116
【０３７５】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［１−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド（０．３９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（０．０８９ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を氷浴中で撹拌し、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−Ｉ３−ヨーダン（０．３０７ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ加え、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を、酢酸（０．２ｍｌ）を用いて酸性にし、真空中でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。溶媒を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、シリカカートリッジ（５０ｇ）に加え、これを、メタノール／酢酸エチルグラジエント（０−２０％）を用いて溶出した。適切な画分を真空中で乾固するまで濃縮し、ベージュ色の固体を得た。この固体を熱酢酸エチル（５ｍｌ）で粉末にし、冷却し、この固体をろ過によって集め、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを淡クリーム色粉末（０．２０ｇ）として得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ８．８２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ，一部はクロロホルムに隠れている），６．８７（１Ｈ，ｂ），６．５１（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ）。
【０３７７】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ４１６、Ｒｔ  ０．６９分。
【０３７８】
実施例３９：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９１】
2013510124.tif 000117
【０３７９】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（調製については実施例３８を参照のこと。約５０ｍｇ）を、加温しながら３ｍｌのエタノール（３ｍｌ）およびヘプタン（３ｍｌ）に溶解させた（３回）。これらの溶液をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（２０μｍ、５ｃｍ×２５ｃｍ）に６回注入し（３ｍｌ）、エタノール／ヘプタン（３０％、流量５０ｍｌ／分、波長２１５ｎｍ）を用いて溶出することにより、上記の溶液をキラルＨＰＬＣによって精製した。混合した分画を真空中で乾固するまで濃縮し、上記の方法記載したとおりに再処理した。最初に溶出する鏡像異性体のまとめた画分を真空中で乾固するまで濃縮し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６１ｍｇ）を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：  δＨ  ８．８６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ，一部はクロロホルムに隠れている），６．９０（１Ｈ，ｂ），６．４９（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ）。
【０３８１】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ４１６、Ｒｔ  ０．７１分。
【０３８２】
実施例４０：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（
【化９２】
2013510124.tif 000118
【０３８３】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−キノリンカルボキシアミド（１１０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、中間体６１）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却し、水酸化カリウム（１９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセタート（１１０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートした。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、シリカカートリッジ（２５ｇ）に加え、このカートリッジをメタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭグラジエント（０−１０％）用いて溶出して、生成物を含有する画分を真空中でエバポレートした後に、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンをベージュ色の固体（４６ｍｇ）として得た。
【０３８４】
ＬＣＭＳ（方法  ギ酸塩）：ＭＨ＋  ４１９、Ｒｔ  ０．６２分。
【０３８５】
実施例４１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化９３】
2013510124.tif 000119
【０３８６】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メトキシ）−３−ニトロキノリン（調製については中間体１８を参照のこと。７ｇ）の溶液に、（２−ピリジニルメチル）アミン（６．８ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。次にこの反応混合物を加水分解し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、乾固するまでエバポレートした。この物質の一部分（２ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）およびＨＣｌ（１ｍｌ、濃酸）に溶解させた。次に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１ｇ）を２回に分けて加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して加水分解した。ｍをＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をセライトでろ過した。ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、乾固するまで濃縮し、クロマトグラフィー後、３ｇの物質を得た。この物質をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、この混合物に、ＨＡＴＵ（３．６５ｇ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．２５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、炭酸水素ナトリウムの溶液を加えることによって加水分解した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、乾固するまで濃縮し、粗製中間体（２．９ｇ）を得た。これを酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を９０℃に６時間加熱した。この反応混合物を乾固するまで濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、乾固するまで濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次にエタノールから再結晶し、真空下で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピリジニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをベージュ色粉末（１．８８ｇ）として得た。
【０３８７】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４７０．２１９２  ＭＨ＋、実測値：４７０．２１１５、Ｒｔ  ２．２５分。
【０３８８】
実施例４３：４−（８−メトキシ−２−（メトキシメチル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化９４】
2013510124.tif 000120
【０３８９】
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（調製については中間体６３を参照のこと。５００ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、この反応混合物を０℃に冷却した。２−メトキシアセチルクロリド（１．１当量）を滴下し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの溶液を使用して加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、この反応混合物を１３０℃に１６時間加熱した。この反応混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をアセトニトリルから再結晶し、真空下で乾燥し、４−（８−メトキシ−２−（メトキシメチル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０ｍｇ）をクリーム色の粉末として得た。
【０３９０】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４３０．１８７９  ＭＨ＋、実測値：４３０．１８３３、Ｒｔ  ２．２３分。
【０３９１】
実施例４４：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化９５】
2013510124.tif 000121
【０３９２】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体６４を参照のこと。３８０ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２４０ｍｇ）、次にＨＡＴＵ（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた粗生成物を酢酸（５ｍｌ）で希釈し、１００℃で一晩加熱した。次にこの反応混合物を、水酸化ナトリウム（１Ｎ）および水の１：１混合物（合計１００ｍｌ）の中に取り込み、ＤＣＭで抽出し、得られた粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をジエチルエーテルの中に取り込み、真空下で乾燥し、ラセミの７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４００ｍｇ）を灰色の粉末として得た。
【０３９３】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４８４．２３４９  ＭＨ＋、実測値：４８４．２３８２、Ｒｔ  ２．３０分。
【０３９４】
実施例４５：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
および
実施例４６：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化９６】
2013510124.tif 000122
【０３９５】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４００ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン／エタノール（８５：１５）を用いて溶出する［流量：１８ｍｌ／分；室温；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；注入量  ９００μＬ］セミ分取カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、２５０×２０ｎｍ、１０μｍを使用して分離し、下記のものを得た。
【０３９６】
−異性体１：白色粉末としての７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ＊）−１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５５ｍｇ）。ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４８４．２３４９  ＭＨ＋、実測値：４８４．２３９３、Ｒｔ  ２．４６分。分析用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム、２５０×４．６ｎｍ、１０μｍ、ヘキサン／エタノール（６０／４０）を用いて溶出：Ｒｔ  ７．８６８。
【０３９７】
−異性体２：白色粉末としての７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｓ＊）−１−（２−ピリジニル）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５５ｍｇ）。ＬＣ−ＨＲＭＳ  ＥＳ＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４８４．２３４９  ＭＨ＋、実測値：４８４．２３９４、Ｒｔ  ２．４３分。分析用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム、２５０×４．６ｎｍ、１０μｍ、ヘキサン／エタノール（６０：４０）を用いて溶出：Ｒｔ  ９．３７７。
【０３９８】
実施例４７：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピリミジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９７】
2013510124.tif 000123
【０３９９】
１００ｍｌのフラスコの中で、アセトニトリル中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。３３１ｍｇ）および（２−ピリミジニルメチル）アミン（２７３ｍｇ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮し、３５０ｍｇの粗製中間体を得た。残渣をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（０．５ｇ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し、真空中で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピリミジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（７０ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
【０４００】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ３についての計算精密質量  ４０３．１５１９  ＭＨ＋、実測値：４０３．１５１６、Ｒｔ  ２．０４分。
【０４０１】
実施例４８：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピラジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９８】
2013510124.tif 000124
【０４０２】
１００ｍｌのフラスコの中で、アセトニトリル中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。３３１ｍｇ）および（２−ピラジニルメチル）アミン（２．５当量）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮し、粗製中間体を得た。この残渣をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（０．５ｇ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた粗製化合物を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し、真空中で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−ピリミジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１００ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
【０４０３】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ３についての計算精密質量  ４０３．１５１９  ＭＨ＋、実測値：４０３．１５５０、Ｒｔ  ２．０６分。
【０４０４】
実施例４９：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９９】
2013510124.tif 000125
【０４０５】
アセトニトリル中の４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体５６を参照のこと。３３２ｍｇ）および（３−ピリジニルメチル）アミン（２．５当量）の溶液を４時間加熱した。次にこの反応混合物を乾固するまで濃縮し、水で加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮し、粗製中間体を得た。この残渣を、アセトニトリル（３０ｍｌ）にある程度溶解させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次にこの反応混合物を乾固するまで濃縮し、水で加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９５／５）を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。精製した残渣をジエチルエーテルの中に取り込み、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（７０ｍｇ）を茶色粉末として得た。
【０４０６】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４０２．１５６６  ＭＨ＋、実測値：４０２．１５７６、Ｒｔ  １．９６分。
【０４０７】
実施例５０：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１００】
2013510124.tif 000126
【０４０８】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体６５を参照のこと。０．３ｇ）の溶液にビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（０．４４３ｇ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの反応混合物を水の中へと注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、橙色油状物を得た。この残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９８：２、次に９７：３）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、粘着性のある淡黄色固体を得て、これを熱ジイソプロピルエーテルの中で粉末にし、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．２１ｇ）をクリーム色の固体として得た。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ：  ＭＨ＋  ４３６．０６、［Ｍ−Ｈ］−  ４３４．１２。
【０４１０】
実施例５１：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化１０１】
2013510124.tif 000127
【０４１１】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−［１−（２−ピリジニル）エチル］−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体６５を参照のこと。２５０ｍｇ）の溶液に、（メチルオキシ）酢酸（１１６ｍｇ）、次にＨＡＴＵ（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して加水分解した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。得られた生成物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ、１５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃に１６時間加熱し、次に室温まで冷却した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。相を分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた残渣をアセトニトリルの中に取り込み、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−［１−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９０ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
【０４１２】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ３についての計算精密質量  ４４４．２０３６  ＭＨ＋、実測値：４４４．２０７２、Ｒｔ  ２．３９分。
【０４１３】
実施例５２：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０２】
2013510124.tif 000128
【０４１４】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体６７を参照のこと。２８０ｍｇ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）にある程度溶解させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次に乾固するまで濃縮した。粗生成物を水の中に取り込み、ＤＣＭで抽出した、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後、得られた生成物をジエチルエーテルの中へと取り込み、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２００ｍｇ）を得た。
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳ：  Ｒｔ  ２．５２分。
【０４１６】
実施例５３：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−チエニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０３】
2013510124.tif 000129
【０４１７】
還流冷却器を具えた２５０ｍｌのフラスコの中で、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−Ｎ４−（２−チエニルメチル）−３，４−キノリンジアミン（調製については中間体６８を参照のこと。１．５ｇ）の磁気的に撹拌した溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．３７ｇ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。水をこの反応液に加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出するシリカゲル（２５ｇ、ＢＰ−ＳＵＰ  シリカ）でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残渣を熱イソプロピルエーテルの中で粉末にし、ろ過し、乾燥し、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−（２−チエニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンを、２バッチ（合計１．１１４ｇ）で、茶色粉末として得た。
【０４１８】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算精密質量  ４０７．１１７８  ＭＨ＋、実測値：４０７．１２１５；Ｒｔ  ２．３８分。
【０４１９】
実施例５４：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−８−（メチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化１０４】
2013510124.tif 000130
【０４２０】
酢酸中のＮ−［７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド（調製については中間体７１を参照のこと。０．３７ｇ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次にこの反応混合物を、乾固するまでエバポレートし、次に残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の中へと取り込んだ。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（（８：２、次いで９４：６）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、粘着性のあるベージュ色の固体（０．３ｇ）を得た。この固体を熱ジイソプロピルエーテルを用いて粉末にし、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−８−（メチルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．２２ｇ）を白色固体として得た。
【０４２１】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ１についての計算精密質量  ５０４．２０６９  ＭＨ＋、実測値：５０４．２０２１。
【０４２２】
実施例５５：７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０５】
2013510124.tif 000131
【０４２３】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４−｛［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシアミド（調製については中間体７２を参照のこと。１７７ｍｇ）およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３７５ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、乾固するまでエバポレートし、残渣を水の中に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−８−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１０ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
【０４２４】
ＬＣ−ＨＲＭＳ：  ＥＳ＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４についての計算精密質量  ４０５．１５６３  ＭＨ＋、実測値：４０５．１６２６；Ｒｔ  ２．３９。
【表２０】
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【０４２５】
リファレンス化合物
下記のリファレンス化合物を参照する際のＬＣ−ＭＳ方法ＤおよびＦの実験の詳細は、以下のとおりである。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）は、水中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、ならびに水中の９５％  アセトニトリルおよび０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍＬ／分の流量で、０−０．７分  ０％Ｂ、０．７−４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２−５．３分  １００％Ｂ、５．３−５．５分  １００→０％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径）で行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［（ＥＳ＋ｖｅ、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［（ＥＳ−ｖｅ、［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを与える］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置で記録した。この装置からの分析データは、以下の形式で与えられる：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）は、水中のトリフルオロ酢酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の０．１％  ｖ／ｖ  溶液（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍｌ／分の流量で、０−０．１分  ３％Ｂ、０．１−４．２分  ３−１００％  Ｂ、４．２−４．８分  １００％  Ｂ、４．８−４．９分  １００−３％Ｂ、４．９−５．０分  ３％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ  内径  ３．５μｍ  充填直径）で、３０℃で行った。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ−３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、正のエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析装置で記録した。イオン化データは、最も近い整数に四捨五入した。
【０４２８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：分析用ＨＰＬＣは、水中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍＬ／分の流量で、０−０．５分  ５％  Ｂ、０．５−３．７５分  ５→１００％  Ｂ、３．７５−４．５  １００％  Ｂ、４．５−５  １００→５％  Ｂ、５−５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ３３×３ｍｍ内径）で行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０４２９】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０４３０】
リファレンス化合物Ａ：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化１０６】
2013510124.tif 000166
【０４３１】
５−メトキシアントラニル酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（２３０ｍｌ）中で３．５時間還流させ、その後、減圧下で濃縮した。次に粗製化合物をトルエンの存在下で２回濃縮し、その後、ろ過し、エーテルで２回洗浄し、標記の化合物（３３．７ｇ、７１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ  １．６９分。
【０４３２】
リファレンス化合物Ｂ：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化１０７】
2013510124.tif 000167
【０４３３】
０℃のトルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍｌ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（調製についてはリファレンス化合物Ａを参照のこと）（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（１７０ｍｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次にこの粗製化合物をエタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させ、その後、３分の１の体積まで濃縮した。得られた固体をろ過し、エーテルで２回洗浄し、その後、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、１Ｎ  水酸化ナトリウムを用いて中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を、黄色固体（３９ｇ、８８％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ  ２．５７分。
【０４３４】
リファレンス化合物Ｃ：Ｎ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−□−アスパラギン酸メチル
【化１０８】
2013510124.tif 000168
【０４３５】
メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９２，  ４０，  １３−１８）（９３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２７０ｍｌ）に溶解させ、［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン（調製についてはリファレンス化合物Ｂを参照のこと）（５３ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、冷却し、６０％の体積に濃縮した。０℃でエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過して捨てた。ろ液を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０４３６】
リファレンス化合物Ｄ：［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル
【化１０９】
2013510124.tif 000169
【０４３７】
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギン酸メチル（調製についてはリファレンス化合物Ｃを参照のこと）（０．２ｍｏｌと想定）の溶液にＥｔ３Ｎ（５００ｍｌ、３．６５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２４時間還流させ、その後、濃縮した。得られた粗製アミンを１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１０４ｍｌ、１．８ｍｏｌ）を慎重に加えた。次にこの反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をＭｅＣＮ中で再結晶し、標記の化合物（５１ｇ）を淡黄色固体として得た。ろ液を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶し、さらに１０ｇの所望の生成物を得ることができた。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９５／５）。
【０４３８】
ＨＲＭＳ  ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値  ３７３．０９５５；実測値  ３７３．０９５７。
【０４３９】
リファレンス化合物Ｅ：［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル
【化１１０】
2013510124.tif 000170
【０４４０】
室温の１，２−ＤＣＥ（７００ｍｌ）中のＰ４Ｓ１０（３６．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間撹拌し、その後、［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル（調製についてはリファレンス化合物Ｄを参照のこと）（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後、冷却し、ろ過した。固体をＤＣＭで２回洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９９／１）によって精製し、標記の化合物（１７．２ｇ、９８％収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３８９  ［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、Ｒｔ  ２．６４分。
【０４４１】
ＨＲＭＳ  ＭＨ＋  Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値  ３８９．０７２７；実測値  ３８９．０７１４。
【０４４２】
リファレンス化合物Ｆ：［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル
【化１１１】
2013510124.tif 000171
【０４４３】
０℃のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル（調製についてはリファレンス化合物Ｅを参照のこと）（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．４ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃〜１５℃で５時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。次にＥｔ３Ｎ（９．７ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、塩化アセチル（７．９５ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次にこの混合物を１６時間にわたって室温まで加温し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の標記の化合物（９．７ｇ、９８％収率）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９０／１０）。
【０４４４】
リファレンス化合物Ｇ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸メチル
【化１１２】
2013510124.tif 000172
【０４４５】
粗製の［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸メチル（調製についてはリファレンス化合物Ｆを参照のこと）（９．７ｇと想定）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁させ、ＡｃＯＨ（６０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物をこの温度で２日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗製固体をｉ−Ｐｒ２Ｏの中で粉末にし、ろ過し、標記の化合物（８．７ｇ、３工程にわたって９１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４６】
ＨＲＭＳ  ＭＨ＋  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値  ４１１．１２２９；実測値  ４１１．１２４５。
【０４４７】
リファレンス化合物Ｈ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化１１３】
2013510124.tif 000173
【０４４８】
室温のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸メチル（調製についてはリファレンス化合物Ｇを参照のこと）（７．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  水酸化ナトリウム（３６．２ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で５時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（３６．２ｍｌ）でクエンチし、真空中で濃縮した。次に水を加え、水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標記の化合物（７ｇ、９８％収率）を淡黄色固体として得た。
【０４４９】
リファレンス化合物Ｈ：［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１４】
2013510124.tif 000174
【０４５０】
［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸（調製についてはリファレンス化合物Ｇを参照のこと）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８０分間撹拌し、これに、（４−アミノブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り込み、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回で抽出した。有機層を１Ｎ  水酸化ナトリウムで洗浄し、次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール  ９５／５を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物を黄色固体（１．２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝３．０４分。
【０４５１】
リファレンス化合物Ｊ：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2013510124.tif 000175
【０４５２】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（調製についてはリファレンス化合物Ｈを参照のこと）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。この反応混合物を乾固するまで濃縮し、標記の化合物を吸湿性の黄色油状物（２００ｍｇ）として得た。
【０４５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝２．３３分。
【０４５４】
ＨＲＭＳ  ＭＨ＋  Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値  ４８１．２１１９；実測値  ４８１．２１６２。
【０４５５】
リファレンス化合物Ｋ：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドの５−異性体および６−異性体の混合物
【化１１６】
2013510124.tif 000176
【０４５６】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（調製についてはリファレンス化合物Ｊを参照のこと）（７．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００μｌ）に溶解させ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心管中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８カルボン酸スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、５異性体および６異性体の混合物、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手できる、製品番号Ａ−２０１００）に加えた。Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基（７．０μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩ボルテックスにかけて混合した。１８時間後、この反応混合物を乾固するまでエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ／水（５０％、合計１ｍｌ未満）に再溶解させ、分取用Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８カラムに加えて、１５０分間にわたって１０ｍｌ／分の流量で９５％  Ａ：５％  Ｂから１００％  Ｂ（Ａ＝水の中の０．１％  トリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／９０％  アセトニトリル／１０％  水）のグラジエントを用いて溶出した。純粋でない画分を合わせ、同じ系を使用して再精製した。画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物（２．８ｍｇ）を、示した２つの位置異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：ＭＨ＋＝９９９、ｒｔ＝１．８８分。
【０４５７】
生物学的試験方法
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメインＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４への式（Ｉ）の化合物の結合を、蛍光異方性結合アッセイを使用して評価した。
【０４５８】
ブロモドメインタンパク質、蛍光リガンド（リファレンス化合物Ｋ、上記を参照のこと）および様々な濃度の試験化合物を一緒にインキュベーションし、試験化合物の不存在下では蛍光リガンドが顕著に（＞５０％）結合し、十分な濃度の強力な阻害剤の存在下では、結合していない蛍光リガンドの異方性は結合した値とは測定可能に異なるような条件下で、熱力学的な平衡に到達させる。
【０４５９】
すべてのデータを、各プレート上の１６個の高い対照ウェルおよび１６個の低い対照ウェルの平均に対して正規化する。次に以下の式の４パラメータ曲線フィッティングを適用した：
ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小値であり、「ｂ」はＨｉｌｌ勾配であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」は最大値である。
【０４６０】
組み換えヒトブロモドメイン（ブロモドメインＢＲＤ２（１−４７３）、ブロモドメインＢＲＤ３（１−４３５）およびブロモドメインＢＲＤ４（１−４７７））を、Ｎ末端に６Ｈｉｓタグを有するＥ．ｃｏｌｉ細胞（ｐＥＴ１５ｂベクター内）において発現した。０．１ｍｇ／ｍｌ  リゾチームおよび超音波処理を使用して、Ｈｉｓタグ化ブロモドメインをＥ．ｃｏｌｉ細胞から抽出した。次に、このブロモドメインを、２０Ｃｖにわたる線形の１０−５００ｍＭ  イミダゾールグラジエントを用いて溶出するＨｉｓＴＲＡＰ  ＨＰカラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００分取等級サイズ排除カラムによってさらなる精製を完了した。精製したタンパク質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５および１００ｍＭ  ＮａＣｌの中で、−８０℃で保存した。
【０４６１】
ブロモドメインＢＲＤ２についてのプロトコル：すべての成分を、ブロモドメイン２、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍ  ＮａＣｌおよび０．５ｍＭ  ＣＨＡＰＳのバッファー組成物に溶解させた。この反応混合物の１０  μｌを、ミクロマルチドロップ（ｍｉｃｒｏ  ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）を使用して１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を含有するＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４穴ブラック低容量マイクロタイタープレートのウェルに加え、暗所で、室温で６０分間平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  −５０５ｎＭ）で読み取った。
【０４６２】
ブロモドメインＢＲＤ３についてのプロトコル：すべての成分を、ブロモドメイン３  ７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍ  ＮａＣｌおよび０．５ｍＭ  ＣＨＡＰＳのバッファー組成物に溶解させた。この反応混合物の１０μｌを、ミクロマルチドロップを使用して１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を含有するＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４穴ブラック低容量マイクロタイタープレートのウェルに加え、暗所で、室温で６０分間平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  −５０５ｎＭ）で読み取った。
【０４６３】
ブロモドメインＢＲＤ４についてのプロトコル：すべての成分を、ブロモドメイン４  ７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍ  ＮａＣｌおよび０．５ｍＭ  ＣＨＡＰＳのバッファー組成物に溶解させた。この反応混合物の１０μｌを、ミクロマルチドロップを使用して１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を含有するＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４穴ブラック低容量マイクロタイタープレートのウェルに加え、暗所で、室温で６０分間平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  −５０５ｎＭ）で読み取った。
【０４６４】
すべての実施例（実施例２２、３８および２１０−２２５を除く）を上記のアッセイで試験した。すべての試験した化合物は、上記のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイのうちの１以上においてｐＩＣ５０≧５．０を有していた。実施例１、３−８、１０−２１、２３−３１、３３−３７、３９−４３、４５−６１、６３−１５８、１６０、１６２−１７０、１７２、１７３、１７６−１８１、１８３−１８５および１８７は、上記のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイのうちの１以上においてｐＩＣ５０≧６．０を有していた。
【０４６５】
ＬＰＳ刺激性全血測定ＴＮＦαレベルアッセイ
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、ＴＮＦαを含む重要な炎症メディエーターの生成が生じる。このような経路は、様々な自己免疫性および炎症性の障害の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０４６６】
試験する化合物を希釈して、様々な適切な濃度を得て、１μｌの希釈ストックを９６プレートのウェルに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％ＣＯ２）にて３０分間インキュベーションし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０に希釈し（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）、１ウェルあたり１４０μｌの全体積を得る。さらに３７℃にて２４時間のインキュベーション後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離（２５００ｒｐｍ×１０分）する。１００μｌの上清を除去し、ＴＮＦαレベルを、直後にまたは−２０℃での保存後のいずれかで免疫学的検定により（典型的にメソスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術により）アッセイする。各化合物についての用量反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０４６７】
実施例１１、１２、１５、２７、３１、３３、３６、１０８および１２６を上記のアッセイで試験し、ｐＩＣ５０≧５．５を有することを見出した。
【０４６８】
全血におけるＬＰＳによって誘導されるＩＬ−６分泌の測定
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、ＩＬ−６を含む重要な炎症メディエーターの生成が生じる。このような経路は、様々な自己免疫性および炎症性の障害の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０４６９】
試験する化合物を希釈して、様々な適切な濃度を得て、１μｌの希釈ストックを９６プレートのウェルに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％ＣＯ２）にて３０分間インキュベーションし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０に希釈し（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）、１ウェルあたり１４０μｌの全体積を得る。さらに３７℃にて２４時間のインキュベーション後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離（２５００ｒｐｍ×１０分）する。１００μｌの上清を除去し、ＩＬ−６レベルを、直後にまたは−２０℃での保存後のいずれかで免疫学的検定により（典型的にメソスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術により）アッセイした。各化合物についての濃度反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０４７０】
実施例１１、３６−３７、３９−４０、４５および５１を上記のアッセイで試験し、ｐＩＣ５０≧５．５を有することを見出した。
【０４７１】
これらのデータは、上記の２つの全血アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症メディエーターＴＮＦαおよび／またはＩＬ−６の産生を阻害したことを実証する。
【０４７２】
インビボでのマウス内毒素血モデル
動物に投与した高用量のエンドトキシン（細菌性リポ多糖）は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
【０４７３】
本発明での使用のための化合物を試験するために、８匹のＢａｌｂ／ｃオスのマウスの群に、腹腔内注射により致死量の１５ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳを与えた。９０分後、動物にビヒクル（非発熱性水中の２０％シクロデキストリン  １％エタノール）または化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。動物の生存を４日目にモニターした。
【０４７４】
４日目に生存している動物の数（多重反復実験にわたって合計した）
ビヒクル            ４／６６    （６％）
実施例１１の化合物  ５５／６６  （８３％）
実施例３１の化合物  ９／２４    （３８％）
これらのデータは、上記のモデルで試験したブロモドメイン阻害剤が、静脈内投与後に、有意な動物生存効果を生じたことを実証する。
【０４７５】
腫瘍学細胞成長アッセイ
ヒト細胞株（１５種のヘム細胞株、１４種の乳房細胞株および４種の他の細胞株を含むｎ＝３３）を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養し、１ウェルあたり１０００生細胞を、３８４穴ブラック平底ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  番号７８１０８６）で、４８μｌの培地中でプレーティングした。すべてのプレートを５％  ＣＯ２、３７℃に一晩置いた。翌日、１つのプレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ  番号Ｇ７５７３）を用いて、０に等しい時間での（Ｔ０）測定のために回収し、化合物（１４．７ｕＭ−７ｐＭの２０点滴定）を残りのプレートに加えた。すべてのウェルの中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１５％であった。細胞を７２時間または示した時間インキュベーションし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、ウェル中の細胞培養液に等しい体積だけ使用して、各プレートを発色させた。プレートをおよそ２分間振盪し、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０４７６】
結果はＴ０に対する百分率として表され、化合物濃度に対してプロットされた。Ｔ０値は１００％に正規化され、これは化合物添加の時の細胞数を表し、この濃度反応データは、ＸＬｆｉｔソフトウェア（モデル２０５）を使用して４パラメータ曲線フィッティングを用いてフィッティングした。細胞成長を５０％阻害する濃度（ｇＩＣ５０）は、「成長範囲」（Ｔ０とＤＭＳＯ対照との間）の中間点である。Ｙｍｉｎ−Ｔ０値は、濃度反応曲線のフィッティングから決定したＹｍｉｎ値（％）からＴ０値（１００％）を差し引くことによって決定する。バックグラウンド補正のために、細胞を有しないウェルからの値をすべての試料から差し引いた。
【０４７７】
実施例１１および３６の化合物を上記のアッセイに従って試験し、すべての細胞株にわたって１１８−１１１００ｎＭの範囲の、より具体的にはヘム細胞株について１１８−１０３６ｎＭおよび乳房細胞株について４３２−１１１００ｎＭの範囲のｇＩＣ５０を有することを見出した。
【０４７８】
これらのデータは、上記のアッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、腫瘍学細胞株のパネルにおいて細胞成長を阻害したことを実証する。
【０４７９】
本明細書で引用した、特許および特許出願（具体的にこれらに限定されるわけではない）を含むすべての刊行物は、各々の個々の刊行物が具体的かつ個々に、完全に記載されているように本明細書に参照により援用されることを示すように、参照により本明細書に援用したものとする。
【国際調査報告】
2013510124.tif 000184
2013510124.tif 000185