(57)【要約】式（Ｉ）［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。本明細書に開示される化合物及び組成物は、ＪＮＫの活性を調整して、ＪＮＫ活性と関連する疾患を治療するのに有用である。
2013527214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３６】
2013527214.tif 000048
［式中、
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｐは、０〜３であり、
ｑは、０〜２であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＲａ又はＮであり、ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｚは、ＣＲｂ又はＮであり、ここでＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ１は、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａは、ＣＲｂ又はＮであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、又は、場合により、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されるピペリジニルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり、
各Ｒ５は、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｑが０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣＲａである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＲｂである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＮである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、又は、場合によりＣ１−６アルキルスルホニルで置換されるピペリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、イソプロペニル、３−メタンスルホニル−プロポキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ、又は４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
（２−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−イソプロペニル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
４−フルオロ−１−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（４−イソプロペニル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−イソプロペニル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−メチル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（４−メチル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−メチル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−メチル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−イソプロペニル−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−｛４−［４−（８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタノン；
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；及び
｛４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項１６】
関節炎が、関節リウマチである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＪＮＫ介在障害が、喘息である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
ＪＮＫ介在障害が、糖尿病である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈液と混合した、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
炎症性障害の処置に用いるための請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
本明細書において記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に医薬品化学の分野及び炎症性障害の処置に関する。より詳しくは、本発明は、ＪＮＫ阻害剤のプロドラッグ、該阻害剤の製造方法、並びに、ＪＮＫを阻害し、ＪＮＫ介在障害を処置するための、対応する方法、製剤及び組成物等に関する。
【０００２】
ＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）とともにマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライスバリアントをコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、多種多様な組織中で発現されるが、ＪＮＫ３は主として、ニューロン中で発現され、心臓や精巣ではそれほどではない。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を通して、その上流のキナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼによって活性化されうることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の選択性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる足場タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの複数の成分を含むＪＮＫに特異的なシグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫは、転写因子（例えば、ｃ−Ｊｕｎ（アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分）及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃ１−２）を含む特定の基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示されている。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病原における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆される。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症誘発性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なこととして、アジュバント関節炎のラット又はコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
【０００４】
喘息は、細胞炎症過程の存在及び気道の構造変化に関連する気管支の過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む気道中の多くの細胞型によって推進されていることが示された。ＪＮＫは、近年の概念実証試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した（ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された）。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症（過敏性に関連する気道再構築過程）におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。
【０００５】
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果のインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症誘発性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を通して、インスリンシグナル伝達を負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能の一因となる。遺伝的（ｏｂ／ｏｂ）肥満マウス又は摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、説得力のある遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能の喪失（ＪＮＫ１−／−）は、ＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２−／−）の喪失とは異なり、肥満マウスの体重増加、血糖値の定常レベルの増加、そして血漿インスリンレベルの低下を防いだ。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証した。
【０００６】
例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中等の神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。ｃ−Ｊｕｎ活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入時に単離された初代胚ニューロン及び複数のニューロン細胞系のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、又は神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、多量のホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、多量のホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫが、ニューロン細胞死と同時に観察された。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）をマウスの線条体にアデノウイルス遺伝子導入すると、ＭＰＴＰが介在するＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ及びカスパーゼ活性化が阻害されることにより行動障害が減少し、それにより黒質のニューロン細胞死が遮断された。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３が欠損し、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）が介在する発作又はニューロン死に抵抗性があった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血病状の重要な要素であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する複数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが現れた。
【０００７】
調節異常な（de-regulated）血管新生を伴う、非制御的細胞成長、増殖及び移動により、悪性腫瘍が形成する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特異的癌種（例えば、グリア系腫瘍及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球）の細胞生存の一因となることが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、ＪＮＫ／ＡＰ１活性の増加が認められた。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子発現がアップレギュレートされた。興味深いこととして、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ□及び□−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスへ応答する延命効果のある遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。
【０００８】
腎疾患は、進行性の糸球体硬化及び尿細管間質性線維化によって生じるネフロン機能の喪失によって特徴づけられる。腎疾患は、抗生物質、造影剤又は他の腎毒性物質によって生じる炎症、高血圧症、糖尿病又は急性の組織損傷を含む多くの病状の結果として、発症しうる。ＪＮＫシグナル伝達は、免疫及び非免疫介在性糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、高血圧症、急性損傷を含むヒトの多くの腎疾患からの病理標本においてアップレギュレートされることが示されており（１）、腎多嚢胞性疾患においてシグナル伝達の役割を果たすように見える（２）。ＪＮＫの中心的役割及びＪＮＫ阻害剤の治療的可能性に関する説得力のある証拠が、腎損傷の動物モデルの研究によって裏づけらている。ＪＮＫは、ラット抗糸球体基底膜誘発糸球体腎炎モデルにおいて増加し、そして、腎機能は、急性及び慢性の疾病パラダイムの両方における特異的な阻害剤によって改善された（３）。また、ＪＮＫは、ダール塩感受性高血圧性ラット（高血圧性腎疾患のモデル）（４）及び腎虚血−再灌流損傷のモデルにおいても増加した（５、６）。ＪＮＫが腎損傷の一因となる可能性がある細胞機構は、一部には、マクロファージの炎症誘発性媒介物質のアップレギュレーションによってであり、並びに腎糸球体の細胞及び管状上皮の細胞における直接的な線維形成促進及びアポトーシス促進性経路の活性化によってである（７）。複数の疾病モデルにおけるＪＮＫの阻害によって腎機能を改善する能力は、さまざまな病因の腎疾患の治療に関してＪＮＫを興味ある対象として提案している。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013527214.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
Ｘは、ＣＨ；又はＮであり；
Ｙは、ＣＲａ又はＮであり、ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｚは、ＣＲｂ又はＮであり、ここで、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａは、ＣＲｂ；又はＮであり；
各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオフェニル１,１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロチオピラン１,１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ、又は、場合によりＣ１−６アルキルスルホニルで置換されているピペリジニルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
各Ｒ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；そして、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
また、本発明は、対象化合物の製造方法と、ＪＮＫ介在疾患及び症状の処置のための、主題化合物の使用方法も提供する。
【００１１】
本開示において引用するすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用される句「一つ（"ａ"又は"ａｎ"）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（"ａ"）」（又は「一つ（"ａｎ"）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
【００１３】
本明細書において使用される用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least)」又は「少なくとも〜を含む（including at least)」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む(comprising)」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む(comprising)」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される用語「又は」は、特に記載のない限り、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「閉鎖的」意味では使用されない。
【００１５】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【００１６】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「-----」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
【化２】
2013527214.tif 000004
【００１７】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照的に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００１８】
本明細書において使用される用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。
【００１９】
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。概して、用語「約」は本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で修飾することに使用される。
【００２０】
本発明の特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン移動性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。
【００２１】
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New   York (2001)を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【００２２】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために付加される。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を指す。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用される用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、低級アルキル基を含むが、それに限定されるものではなく、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。
【００２５】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される）を表す。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又はＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルケニル」は、例えばエテニル、プロペニルなど、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００２９】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである。
【００３０】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ’ＳＯ２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンである（本明細書で定義されるとおり）。アルキルスルホニルアルキルの例は、３−メタンスルホニル−プロピル、２−メタンスルホニル−エチルなどを含む。
【００３１】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニルアルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンである（本明細書で定義されるとおり）。アルキルスルホニルアルコキシの例は、３−メタンスルホニル−プロポキシ、２−メタンスルホニル−エトキシなどを含む。
【００３２】
本明細書において使用される用語「テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル」は、基−ＲＲ’を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシドである。テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルの例は、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル及び２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−エチルを含む。
【００３３】
本明細書において使用される用語「テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル」は、基−ＲＲ’を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシドである。テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルの例は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル及び２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イル）−エチルを含む。
【００３４】
本明細書において使用される用語「テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ」は、基−ＲＲ’を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシドである。テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシの例は、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ及び２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−エトキシを含む。
【００３５】
本明細書において使用される用語「テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ」は、基−ＲＲ’を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシドである。テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシの例は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イルメトキシ及び２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イル）−エトキシを含む。
【００３６】
本明細書において使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される用語「カルボキシアルキルエステル」は、式−ＣＯＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである。
【００３８】
本明細書において使用される用語「カルボキシ−アルキル」は、式−Ｒ’−ＣＯＯＨの基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書で記載されたアルキレンである。
【００３９】
本明細書で使用される用語「カルボキシ−アルキルアルキルエステル」は、式−Ｒ’−ＣＯＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、アルキレンである（本明細書で記載されるとおり）。
【００４０】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように、場合により置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（部分的に水素化したそれらの誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「塩基」は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得、ここで、各置換基は、特に示されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和であるそれらの誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂの部分を意味し、ここで、Ｒａは、低級アルキレンであり、そしてＲｂは、ヘテロシクロアルキルである（本明細書で記載されるとおり）。
【００４４】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含み、Ｎ、Ｏ又はＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合位置が芳香環上にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の相対物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子と１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含むが、これらに限定されず、これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールを含むが、これらに限定されない。二環部分は、いずれか一つの環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００４５】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、特記のない限り、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）１個以上の環ヘテロ原子を含む、環１個当たり原子３〜８個をもつ、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる一価の飽和環基を意味し、これは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されることができる。ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が水酸基により置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を表す。
【００４７】
共通して使用される略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，���−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を含む。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む慣習的な命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には通例の意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残る環原子がＣである少なくとも一つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式部分を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それらの部分的に水素化した誘導体を含む）を含むが、それに限定されない。
【００４９】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００５０】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３等を含む。
【００５１】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１〜２個の環からなり、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
定義が上記で示されている化学基の好ましいラジカルは、実施例において具体的に例示されたものである。
【００５３】
「場合により置換されている」は、独立して、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ又はハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、置換基を意味する。
【００５４】
好ましい「酸化剤」は、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及び過酢酸のような過酸を含むが、過酸化水素、過マンガン酸塩又は過硫酸塩のような他の酸化剤が、チオエーテルをスルホンに酸化させるために用いられうる。
【００５５】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００５７】
「アゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００５８】
「アンタゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の作用を減少又は阻害する化合物を指す。
【００５９】
用語「薬剤候補」は、それがいずれか公知の生物活性を有するかどうかにかかわらず、動物の疾患状態の処置における可能性のある効果に関して試験される化合物又は製剤を指す。
【００６０】
本明細書において使用される用語「相同体」は、発見される生物種が主に異なるが、同一タンパク質の異なる変種であると当該技術分野で認められる程度まで、別の対象種において実質的に同じ機能を果たし、そして実質的な配列同一性を共有するタンパク質を指す。よって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ及びラットＥＲＧは全て、互いに相同体であるとみなされる。
【００６１】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等を含むが、それに限定されない。
【００６２】
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。
【００６３】
用語「細胞系」は、不死化哺乳動物細胞のクローンを指す。「安定な」細胞系は、時間が経過しても実質的に一貫した特性を呈する（例えば、各々倍加する）細胞系である。本発明の範囲内の安定な細胞系は、約５０ＭＯｈｍを超えるシール抵抗、約２００ｐＡを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では、１時間にわたり約２０％を超えて変化しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。
【００６４】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されるように、薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンで置き換えられる；又は有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００６５】
薬学的に許容される塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。
【００６６】
好適な薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成された塩である。
【００６７】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質１分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、一以上の水和物を形成することができる。
【００６８】
「被験体」は、哺乳類及び鳥類を含む。「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含むが、それに限定されない哺乳類のあらゆる構成員を意味する。用語「被験体」は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００６９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００７０】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被験体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体において、尿失禁の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらす。
【００７１】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００７２】
疾患状態を「処置すること（Treating）」又は「処置」は、（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されうる、もしくはかかりやすくなりうるが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；（ii）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発症を阻止すること；又は（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患症状もしくはその臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させることを含む。
【００７３】
本明細書において特定した全ての特許及び刊行物は、その全体が本願明細書に参照として組込まれる。
【００７４】
命名法及び構造
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）  ｖ．４．０に基づく。本明細書中に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子でのあらゆる空原子価（open valency）は、特に明記しない限り水素原子の存在を示す。ここで、窒素含有ヘテロアリール環は、窒素原子上の空原子価（open valency）で示され、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃのような変数は、ヘテロアリール環上に示され、このような変数は、空原子価（open valency）窒素に結合又は接合しうる。構造中にキラル中心が存在するが、キラル中心に関して特定の立体化学が示されない場合、キラル中心に関連する両方の鏡像異性体がその構造により包含される。本明細書において示される構造が複数の互変異性形態で存在しうる場合、そのようなすべての互変異性体がその構造によって包含される。本明細書において構造中に表される原子は、この種の原子の天然に存在する同位体全てを包含することを目的とする。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子はジウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、そして炭素原子はＣ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
【００７５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【００７６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００７７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１である。
【００７８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【００７９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００８０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００８１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
【００８２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０又は１である。
【００８３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０である。
【００８４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、１である。
【００８５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｑは、０又は１である。
【００８６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｑは、０である。
【００８７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｑは、１である。
【００８８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨである。
【００８９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
【００９０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、ＣＲａである。
【００９１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、Ｎである。
【００９２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、水素又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００９３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【００９４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００９５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｚは、ＣＲｂである。
【００９６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｚは、Ｎである。
【００９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、ＣＲｂである。
【００９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、Ｎである。
【００９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０１００】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１０２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【０１０３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロである。
【０１０５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル又はハロである。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は下記である：ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ；テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルによって場合により置換されるピペリジニル。
【０１０８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は下記である：ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルによって場合により置換されるピペリジニル。
【０１０９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は以下である：ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルによって場合により置換されるピペリジニル。
【０１１０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は以下である：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ；又はテトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ。
【０１１１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は以下である：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；又はテトラヒドロチオフェニル１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシ。
【０１１２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１１３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１１４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１１７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルケニルである。
【０１１８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１２０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１２１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１２２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルスルホニルによって場合により置換されるピペリジニルである。
【０１２３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は下記である：フルオロ、メチル、トリフロロメチル、ジフルオロメトキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソプロペニル、３−メタンスルホニル−プロポキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ、又は４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル。
【０１２４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、フルオロである。
【０１２５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１２６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１２７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、ジフルオロメトキシである。
【０１２８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。
【０１２９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、イソプロペニルである。
【０１３０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、３−メタンスルホニル−プロポキシである。
【０１３１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシである。
【０１３２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルである。
【０１３３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ４は、独立してＣ１−６アルキル又はハロである。
【０１３４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１３５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１３７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０１３９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
本発明及び本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物を、選択化合物に関する融点及びＩＣ５０親和性値と共に以下の表１に示す。
【０１４２】
【表１】
2013527214.tif 000005
2013527214.tif 000006
2013527214.tif 000007
2013527214.tif 000008
2013527214.tif 000009
2013527214.tif 000010
2013527214.tif 000011
2013527214.tif 000012
2013527214.tif 000013
2013527214.tif 000014
【０１４３】
方法
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。
【０１４５】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
【０１４６】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
【０１４７】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
【０１４８】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
【０１４９】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
【０１５０】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
【０１５１】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。
【０１５２】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
【０１５３】
ＪＮＫ介在障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は脳癌である。
【０１５４】
ＪＮＫ介在障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。
【０１５５】
一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
更なる態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害の治療的及び／又は予防的処置用の薬剤の調製のための、上記化合物のいずれかの使用を提供する。
【０１５７】
薬剤の調製のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、又は癌である。
【０１５８】
薬剤の調製のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節リウマチ、喘息、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中である。
【０１５９】
更なる態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害の処置において使用するための上記実施態様のいずれかの化合物を提供する。
【０１６０】
本発明の化合物は、ＪＮＫ調節薬であり、そのような化合物は広範囲のＪＮＫ介在性障害の処置に有効であることが期待されている。典型的なＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を含むが、それに限定されない。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中を処置するために使用することができる。
【０１６１】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【０１６２】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０１６３】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１６４】
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、又は溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。
【０１６５】
したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０１６６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を含むが、それに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０１６７】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られた懸濁剤のような粘性物質と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製できる。固体形態の製剤は、溶液、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１６８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１６９】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１７０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１７１】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０１７２】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１７３】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１７４】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。
【０１７５】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０１７６】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
【０１７７】
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（限定することを意図しない）を検討する際に当業者に自明となるであろう。
【０１７８】
合成
本発明の化合物は、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０１７９】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０１８０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離精製することができる。このような材料は、慣用的な手段（物理定数及びスペクトルデータなどが挙げられる）を使用して特徴付けることができる。
【０１８１】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１８２】
下記のスキームＡは、式（Ｉ）の特定の化合物の調製に使用することができる１つの合成手順を説明し、ここで、Ｒは低級アルキルであり、各出現ごとに同一又は異なっていてよく、そして、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義されている。
【化３】
2013527214.tif 000015
【０１８３】
スキームＡの工程１において、インドールａをジクロロピリミジンｂと反応させ、インドールピリミジン化合物ｃを得る。工程１の反応は、極性溶媒条件下、ＨＯＢｔ及び炭酸カリウムの存在下で実施することができる。
【０１８４】
工程２において、化合物ｃをシクロヘキシルアミンｄと反応させ、インドールピリミジンアミン化合物ｅを得る。工程３の反応は、極性溶媒条件下、炭酸カリウムの存在下で実施することができる。
【０１８５】
化合物ｅのカルボキシレート基は、工程３において加水分解を受け、対応するカルボン酸化合物ｆを得る。この工程における加水分解は、例えば、極性プロトン溶媒条件下、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で達成されることができる。
【０１８６】
本発明に従って、化合物ｆをアミンｇと反応させ、式Ｉの化合物であるアミド化合物ｈを得て、工程４においてアミド形成が起こる。アミド形成は、酸クロリド中間体（図示せず）を介して、又は、例えばＥＣＤＩ又は他のカルボジイミドのような様々なアミドカップリング試薬を用いて実施されることができる。
【０１８７】
スキームＡの手順における多くの変形が可能であり、当業者に示唆されることになる。本発明の化合物を生成する更に詳細な記述が、以下の実施例に記載されている。
【０１８８】
以下の略語は、下記の調製及び実施例において使用することができる。
略語：
Ａｃ２Ｏ           無水酢酸
ＡｃＯＨ          酢酸
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＣＰＢＡ        ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール／メチルアルコール
ＭＷ              マイクロ波
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ            ４−メトキシベンジル
ＲＴ              室温
ＴＢＭＥ          tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ           トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
【０１８９】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１９０】
実施例１：  ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化４】
2013527214.tif 000016
ＥｔＯＨ中の１−ブロモ−プロパン−２−オン（１．４８ｇ）及びピラジン−２−イルアミン（０．９３ｇ）を７５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン１．８ｇを得た。
【０１９１】
同様にして、１−ブロモ−プロパン−２−オンの代わりに３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンを使用して、２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを調製した。
【０１９２】
実施例２：  ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化５】
2013527214.tif 000017
ＭｅＯＨ ５０mL中の２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．２ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ ０．０８ｇで、Ｈ２で処理した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン０．２ｇを得て、これを更に精製しないで使用した。同様にして、２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを調製した。
【０１９３】
実施例３：  ベンジル−（２−クロロ−エチル）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン
【化６】
2013527214.tif 000018
塩化チオニル（１１mL）を、塩化メチレン（２００mL）中の２−［ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−エタノール（８．６ｇ）の溶液に滴下した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌し、冷却し、濃縮して、アセトニトリルで共沸した。得られた固体を乾燥させて、ベンジル−（２−クロロ−エチル）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン１０．２ｇを得た。
【０１９４】
実施例４：  ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化７】
2013527214.tif 000019
ベンジル−（２−クロロ−エチル）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１０．２ｇ）及びトリエチルアミン（１９mL）を、アセトニトリル（１５０mL）に加え、混合物を６０時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン類／メタノール）を介して精製して、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン３．７ｇを得た。
【０１９５】
実施例５：  ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化８】
2013527214.tif 000020
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．４ｇ）を、メタノール４０mLに溶解し、パラジウム担持活性炭（４００mg、Pd １０重量％）のを加え、ギ酸（１mL）を加えた。混合物を５時間加熱還流し、次に冷却して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留油状物を１Ｎ ＨＣｌに溶解して、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、残留物をメタノールから再結晶化して、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン０．２ｇを得た。
【０１９６】
実施例６：  （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール
【化９】
2013527214.tif 000021
ＴＨＦ（１００mL）中の１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ ＴＨＦ溶液３５mL）を滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に氷浴中で冷却した。水（３mL）及びＮａＯＨ（１５％水溶液６mL）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール３．５９ｇを得た。
【０１９７】
実施例７：  トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル
【化１０】
2013527214.tif 000022
クロロホルム（５０mL）中の（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール（３．５９ｇ）、４−トルエンスルホニルクロリド（９．１１ｇ）とピリジン（５．８mL）の混合物を６０℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ １００mLで希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル４．０１２ｇを得た。
【０１９８】
実施例８：  ４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１１】
2013527214.tif 000023
Ｅｔ３Ｎ １．０mL及びジ−メタンスルホニルエーテル（０．６６７ｇ）を、Ｎ２下、ＤＣＭ １５mL中の４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ）の懸濁液に加えた。懸濁液を氷浴で４℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ ０．５３mLをゆっくり加えて、反応物を室温にした。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出して、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（０．９５０ｇ、９５％）を得た。
【０１９９】
実施例９：  ４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化１２】
2013527214.tif 000024
ＴＨＦ ２５０mL中の４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（４００．８８ｇ）、１Ｎ ＫｔＢｕＯ ２Ｌ、及びＴＨＦ ３５０mL中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン３８１ｇを、４０℃以下に維持して冷却して合わせて、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨで懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨ及び水で洗浄し、乾燥させて、４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール８７．５６％を得た。
【０２００】
実施例１０：  １−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
【化１３】
2013527214.tif 000025
ＤＣＭ（３１０mL）及びＭｅＯＨ（１５５mL）中のＭＣＰＢＡ（２０４．３ｇ、７７％）を、ＤＣＭ（５９０mL）及びメタノール（１４５ml）中の４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール１００．０ｇに−５℃で１．５時間かけて滴下した。更にＭＣＰＢＡ（１２．０ｇ）を２℃で加え、２０分間後、反応混合物をＭＴＢＥ９００mLで希釈し、１２℃で２０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を２０〜２２℃で１．５時間かけて撹拌した。次にＭＴＢＥ（３００mL）を加え、２０分間後混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２×２００mL）ですすぎ、溶媒を減圧下で除去して、１−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（９０．２％）を得た。
【０２０１】
実施例１１：  ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１４】
2013527214.tif 000026
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５５０ｇ）及びＤＩＰＥＡ ８１５mLを、ＤＭＡ ２．５Ｌ中の１−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（７４６．７ｇ）に加え、混合物を１２０℃に４時間加熱して、次に室温に放冷した。水（３Ｌ）を滴下し、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、減圧下、４８℃で一晩乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９０％）を得た。
【０２０２】
実施例１２：  ４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
【化１５】
2013527214.tif 000027
１−クロロ−３−（メタンスルホニル）−プロパン（１６０ｇ）を、ＭｅＣＮ１Ｌ中の１Ｈ−インドール−４−オル（１０８．７７ｇ）に加え、Ｋ２ＣＯ３３３８ｇ及びＫＩ １３．３６ｇを加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空蒸留して、溶媒をＤＣＭ（７００mL）で置き換えた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ＭｅＯＨ（６００mL）で置き換えた。溶媒を、減圧下、４０℃で部分的に除去して、結晶化が生じた。冷却後、更にＭｅＯＨを加えて、スラリーを濾過した。回収した固体を冷たいＭｅＯＨですすぎ、Ｎ２下、減圧で３５℃にて一晩乾燥させて、４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（８２％）を得た。
【０２０３】
実施例１３：  １−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
【化１６】
2013527214.tif 000028
４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（１８８．１ｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（２２１．２５ｇ）、ＨＯＢＴ（２０．０８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１４３．６８ｇ）及びＤＭＡ（１．６Ｌ）を、８５℃に２０時間加熱した。次にＩＰＡ（５Ｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、次に０℃に３時間冷却して、濾過した。回収した固体をＩＰＡ及び水ですすぎ、固体を、減圧下、５５℃で４日間乾燥させて、１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（９４％）を得た。
【０２０４】
実施例１４：  （２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
【化１７】
2013527214.tif 000029
４−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン（１５．０３ｇ）、ヒドラジン（１０．６９ｇ）及び炭酸カリウム（１５．３７ｇ）を、エタノール（１５０mL）に加えて、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカを通して、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類）に付して、（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン７．０３６ｇを得た。
【０２０５】
実施例１５：  ４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１８】
2013527214.tif 000030
（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（７．０３６ｇ）、２−フルオロ−６−メトキシ−４−プロピルスルファニル−ベンズアルデヒド（５．５２４ｇ）及びＤＢ（１６．３７３ｇ）を、ＤＭＳＯ（７０mL）に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次に８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈して、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０２０６】
実施例１６：  １−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
【化１９】
2013527214.tif 000031
４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを塩化メチレン（１００mL）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却して、撹拌した。ＢＢＲ３（１５２．６２μL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水と塩化メチレンに分配し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オールを得た。
【０２０７】
実施例１７：  ４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２０】
2013527214.tif 000032
１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（６００mg）、炭酸カリウム（１．１０４ｇ）及び１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（４０１．９mg）をＮＭＰ（６mL）に加え、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈して、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール７０５mgを得た。
【０２０８】
実施例１８：  メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化２１】
2013527214.tif 000033
４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０５mg）及びメタ−ペルクロロ安息香酸（７７％ 固体 ２．１０９ｇ）を、塩化メチレン（１０mL）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、更なる１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０２０９】
実施例１９：  ４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
2013527214.tif 000034
４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、一般的に実施例９の手順に従って、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾールと反応させることにより調製した。
【０２１０】
実施例２０：  ３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化２３】
2013527214.tif 000035
ＥｔＯＨ（１００mL）中の３−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．６１ｇ）の混合物を脱ガスして、アルゴンでパージした。パラジウム担持活性炭（０．６ｇ、Ｐｄ １０重量％）を加え、混合物を脱気して、アルゴンで再びパージした。水素を１気圧で導入し、混合物を一晩撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを得て、これを減圧下で乾燥させて更に使用した。
【０２１１】
実施例２１：４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化２４】
2013527214.tif 000036
水（３mL）中の３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．１ｇ）とＮａＮＯ２（１．２４ｇ）の混合物を、５０℃に加熱し、撹拌した。この混合物にＡｃＯＨ（１．２mL）と水（３mL）の混合物を滴下した。次に水（４mL）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に混合物を冷却し、固体を濾過により回収した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。次に固体をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン類／ＥｔＯＡｃで粉砕し、沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１．４７ｇを得た。
【０２１２】
実施例２２：  ４−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化２５】
2013527214.tif 000037
水素化ナトリウム（油状物中６０％重量の０．１４７ｇ）をＤＭＦ（１０mL）に加え、混合物を０℃に冷却して、撹拌した。４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５ｇ）を加え、混合物を加えて、混合物を０℃で１５分間撹拌した。４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．５３５ｇ）を滴下して、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌し、次に冷却して、水の添加によりクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、４−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．６３ｇを得た。
【０２１３】
実施例２３：  １−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−オール
【化２６】
2013527214.tif 000038
４−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．０ｇ）を、塩化メチレン（６０mL）に加え、混合物を０℃に冷却して、撹拌した。ＢＢｒ３（９mL）を滴下し、混合物を４時間撹拌しながら室温に温まるにまかせた。更にＢＢｒ３９mLを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃のメタノールに滴下して移し、得られた沈殿物を濾過により回収し、冷たいメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−オール １．０ｇを得た。
【０２１４】
実施例２４：  ４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化２７】
2013527214.tif 000039
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−オール（０．７ｇ）、１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（０．６６７ｇ）、炭酸カリウム（１．１１５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１５mg）を、ＮＭＰ（８mL）に加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水の添加によりクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．３６８ｇを得た。
【０２１５】
実施例２５：  ４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化２８】
2013527214.tif 000040
４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．３６８ｇ）を、クロロホルム（２５mL）に加え、続いてメタ−クロロ過安息香酸（１．１３６ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に１０％チオ亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．３５ｇを得た。
【０２１６】
実施例２６：  ４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２９】
2013527214.tif 000041
４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、上記実施例９の手順を用いて、４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール及び４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製した。
【０２１７】
実施例２７：  ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３０】
2013527214.tif 000042
ＮＭＰ（２．３５Ｌ）中の１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（３００ｇ）、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（１５５ｇ）、及びＫ２ＣＯ３（１７０ｇ）を８０℃で５時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷浴で撹拌し、水２．５Ｌを撹拌しながらゆっくりと加えて、発熱反応の完了まで冷却し続けた。冷却すると、混合物を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏですすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９７％）を得た。
【０２１８】
実施例２８：  ４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化３１】
2013527214.tif 000043
１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（１．５６ｇ）及びトルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル（２．３７ｇ）を、ＮＭＰ（２０mL）に加え、次に炭酸セシウム（５．０８ｇ）に加えた。混合物を７０℃で６０時間撹拌し、その後この溶媒を蒸留により除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール２．９６ｇを得た。
【０２１９】
実施例２９：  ４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
【化３２】
2013527214.tif 000044
塩化メチレン（４０mL）中の４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１．１６ｇ）の溶液を、０℃に冷却して、メタ−ペルクロロ安息香酸（３．５８ｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール１．２ｇを得た。
【０２２０】
実施例３０：  ４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化３３】
2013527214.tif 000045
ＮＭＰ（５mL）中の４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（１．２ｇ）の溶液及び４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（１．１２ｇ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL）を加えた。混合物を８０℃に１８時間加熱し、次に冷却して、水７５mLに注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１．０６９ｇを得た。
【０２２１】
実施例３１：  ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
【化３４】
2013527214.tif 000046
Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ水溶液５０％（ｗ／ｗ）（１９８．９５ｇ）を、ＩＰＡ（７．５Ｌ）中の４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８３０．０ｇ）に加え、混合物を８２℃に１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、固体をＩＰＡですすぎ、減圧下、６０℃で３日間乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（９６．９％）を得た。
【０２２２】
実施例３２：  （５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン
【化３５】
2013527214.tif 000047
４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（０．３ｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．２４ｇ）、ＨＢＴｕ（０．４ｇ）、ＤＩＥＡ（１mL）、ＴＨＦ（３mL）及びＤＭＡ（３mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製して、（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン ５６mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７８。
【０２２３】
上記の手順を用いて調製された追加の化合物を、表１に示す。
【０２２４】
生物学的アッセイ
実施例３３：  インビトロでのＪＮＫアッセイ
ＪＮＫ活性を、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）のリン酸化により測定した。酵素反応は、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２mMジチオトレイトール、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ２、０．００１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．１％ ＢＳＡ及び１０％ ＤＭＳＯを含有する緩衝液中で、Ｋｍ濃度のＡＴＰ及び最終容量４０μlの基質で実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、８μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、６μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech ＃１４−５０１Ｍ）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、４μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。酵素アッセイは、複数の化合物濃度の存在下又は非存在下で実施した。ＪＮＫ及び化合物を１０分間プレインキュベートし、続いてＡＴＰ及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物２５μlを１３５mM ＥＤＴＡを含有する１０％グルタチオンSepharose（セファロース）（登録商標）スラリー（Amersham # 27-4574-01）１５０μlに移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、濾過プレート（Millipore, MABVNOB50）上でリン酸緩衝生理食塩水を用いて６回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ＡＴＦ２への３３Ｐの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）で定量した。ＪＮＫへの化合物阻害能力を、３−パラメーターモデル：％阻害＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］）傾き）に適合させた、１０個の濃度の阻害曲線から得られたＩＣ５０値により決定した。パラメーター評価について、データをMicrosoft Excelで解析した。代表的な結果を、以下の表１に示す。
【０２２５】
実施例３４：  ラット・インビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎラットを、使用前に１週間馴化させて、体重を約１０１〜１３０ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに試験化合物（化合物ごとにＮ＝８）を経口強制投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により採取した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で冷凍保存した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
【０２２６】
実施例３５：  ラット・インビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１１４〜１３２ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに化合物１８（用量ごとにＮ＝８）を皮下で投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により採取した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で冷凍保存した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
【０２２７】
実施例３６：  げっ歯類コラーゲン誘導性関節炎：
Harlan Laboratoriesから入手した、７〜８週齢の雌Lewisラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１２０〜１４０ｇにした。試験０日目に、ラットの背中の複数の部位に、不完全フロイント（Freund）アジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲン（Chondrex）１００μgのエマルションで皮内刺激した（ＩＦＡ：２〜３部位に合計０．１ml）。関節炎の誘導は、一般に、刺激から１２〜１４日を経て観察されるが、およそ７〜１０日目に尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲン／ＩＦＡ １００μgをブースター注射して（皮内、合計０．１mlまで）、疾患の誘導を同期させた。化合物の投与は、予防的（ブースター時又は１〜２日前に開始）又は治療的（ブースター後に開始する及び初期疾患スコア１〜２と同時に起こる−下記の臨床スコアを参照）に行うことができる。動物を、次の２１日間の疾患の発症及び進行について評価した。
【０２２８】
ラットを、スコアシステム（下記）、各足でのプレスチモメーター（plethysmometer）を用いた足容積の測定、又はキャリパを用いた足もしくは関節の厚みの測定を利用して評価した。ベースライン測定を０日目に実施し、そして試験終了まで、１週間に３回まで腫脹の初期兆候があれば再度開始した。スコアを各足ごとに、以下のとおりに評価した：
１＝足又は一つの指の腫脹及び／又は赤み
２＝関節２箇所以上の腫脹
３＝関節３箇所以上を含む、足の著しい腫脹
４＝足及び指全体の重度の関節炎
【０２２９】
各々のラットの関節炎指数を、各足の四つのスコアを加えて、最大スコア１６を得ることにより評価した。疾患の発症及び進行を連続的に測定するために、プレスチモメーターを使用して、後足の足容積も測定した。
【０２３０】
試験終了時に、後足（及び他の組織）を、重量測定、組織学、細胞学的及び／又は分子学的分析のために採取した。加えて、血液を心臓穿刺により採取し、血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−７０℃で冷凍保存した。血漿又はホモジナイズした関節組織からの炎症性サイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を、ラット特異性ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ）を用いて測定した。疾患防御又は抑制のレベルを、対照動物と比較して、臨床スコア、足容積及び組織病理学における変化の複合的要素として、測定した。
【０２３１】
実施例３７：  ラット薬物動態試験：
体重１８０〜２２０ｇの雌Ｗｉｓｔａｒ／Ｈａｎ（ＣＲＬ：ＷＩ）ラット（Charles River, Hollister, CA）を使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度／湿度環境で飼育された。投与レジメンごとに、ラット３匹に、単回１０mg／kgのＩＶボーラス用量（５０％シクロデキストラン／水）又は単回１０mg／ｋｇ経口懸濁液用量（０．９％ ＮａＣｌ、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルバート８０及び０．９％ベンジルアルコールを含有する水性溶剤中で調製した）のいずれか一方を投与した。投与から１、３、６、８及び２４時間後に、ＣＯ２：Ｏ２（６０：４０）で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞又は心臓への穿刺により、血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、ＬＣ／ＭＳ法によりアッセイした。この方法においては、血漿のアリコートはアセトニトリルと混合することにより処理され、タンパク質を沈殿し、遠心分離して上澄みを透明化させ、その後、ギ酸緩衝液（５０mM）で更に希釈し、そしてＨＰＬＣに注入した。試験化合物は、内生的妨害物質から分離し、そして続いて質量分析定量のためにＨＰＬＣカラムから溶離した。
【０２３２】
本発明を本発明の特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程又は工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような修飾のすべては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2013527214.tif 000049
2013527214.tif 000050
2013527214.tif 000051