(57)【要約】  薬理活性を有する式（Ｉ）の４−アミノ−２−ブテンアミド、それらを含む医薬組成物、及び慢性閉塞性肺疾患などのカテプシンＣ酵素が関与する疾患を治療するための方法が開示される。2013501800.tif 000198
2013501800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2013501800.tif 000193
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され
｛ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはいずれも、１〜３回独立して、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〔このアリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリール(このアリール又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい〕｝；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員飽和又は不飽和環｛この環は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい｝を表し；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、６〜１０員架橋二環式環系を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｛このアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル｛このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香環である｝であり；そして
Ｒ５は水素又はメチルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環｛この環は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル環と縮合していてもよい｝を形成する］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基がいずれも、１〜２回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく、フェニル又はヘテロアリール基がいずれも、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよいフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員飽和又は不飽和環を表し、この環が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのフェニル部分が、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分が、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、又はチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、又は２−チエニルメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−で置換されていてもよい４〜６員飽和環（この環は（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル環と縮合していてもよい）を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、メチル、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環（この環はシクロプロピル環と縮合していてもよい）を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆにより置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され
｛ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル〔このフェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのフェニル部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのフェニル又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい〕｝；
或いは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表し；
或いは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい７〜９員架橋二環式環系を表し；
Ｒ３がフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｛そのフェニル部分は、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択され｛ここで、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜２回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく、フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい｝；
Ｒ２が水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３がフェネチルであり；
Ｒ４がメチル、エチル、イソプロピル、又は２−チエニルメチルであり；そして
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表し；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよいチアジアゾリルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素又はメチルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、テトラヒドロ−３−フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−チアゾ−ル−２−イル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、又は５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
或いは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、又は１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イルを表し；
Ｒ３が、エチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピルメチル、又はフェネチルであり；
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、又は２−チエニルメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
或いは、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
３−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１，３−チアゾ−ル−２−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
４−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−３−ピリジニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−エチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−３−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヘプテンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−（Ｌ−バリルアミノ）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アロイソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−２−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロプロピル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘキシ−２−エンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル）ヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；若しくは
Ｎ−［（４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
である化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドである化合物又はその医薬的に許容される塩  。
【請求項２９】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
（４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、医薬的に許容される賦形剤と混合することを含んでなる、請求項３５に記載の組成物を製造する方法。
【請求項３７】
慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物又は塩を製造するための方法であって、
１）次式：
【化２】
2013501800.tif 000194
（式中、Ｒ３は請求項１に記載されるとおりである）のＮ−Ｂｏｃ保護α−アミノアルデヒドを、式Ｐｈ３ＰＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載されるとおりである）のアミド安定化ウィッティッヒ試薬と反応させて、次式：
【化３】
2013501800.tif 000195
を有するＮ−Ｂｏｃ保護アミノエナミドを形成し；
２）Ｂｏｃ保護基を除去することにより前記Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノエナミドを脱保護して、次式：
【化４】
2013501800.tif 000196
を有するアミノエナミドを形成し；
３）前記アミノエナミドを、式ＢｏｃＮＲ５ＣＨＲ４ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載されるとおりである）のＮ−Ｂｏｃ保護α−アミノ酸とカップリングさせて、次式：
【化５】
2013501800.tif 000197
を有するＮ−Ｂｏｃ保護アシルアミノエナミドを形成し；
４）Ｂｏｃ保護基を除去することにより前記Ｎ−Ｂｏｃ保護アシルアミノエナミドを脱保護すること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテプシンＣ阻害剤である４−アミノ−２−ブテンアミド、これらの化合物を含む医薬組成物、及び慢性閉塞性肺疾患などのカテプシンＣ酵素が関与する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに含まれる酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、及びＸは化学文献で記載されている。カテプシンＣは、文献ではジペプチジルペプチダーゼＩ又は「ＤＰＰＩ」としても知られている。
【０００３】
多くの最近公開された研究が、ある炎症過程においてカテプシンＣが果たす役割を記載し始めている。例えば、Ａｄｋｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １０９：３６３−３７１（２００２）；Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ４０３：１６０−１７０（２００２）；Ｔｈｉｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５８：５２００−５２１０（１９９７）；Ｂｉｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７７：３２３３９−３２３４７（２００２）；Ｍａｂｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６０：５８８０−５８８５；ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２６８：２４５８−２４６７；及びＰａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６９：３２６−３３０（１９９５）を参照。これらの研究から、カテプシンＣは顆粒において、あるセリンプロテアーゼとともに同時発現され、これらのプロテアーゼの活性形態に対するプロフォーム（ｐｒｏ−ｆｏｒｍ）を処理する働きをするようであり、これらは、次いで炎症の部位へ動員された炎症細胞の顆粒から放出される。一旦活性化されると、これらのプロテアーゼは、一緒になって、組織損傷及び慢性炎症を伝播し得る、種々の細胞外マトリックス成分の分解をはじめとする多くの機能を有する。
【０００４】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）は、カテプシンＣが関与するようである慢性炎症性疾患である。慢性気管支炎及び肺気腫は、通常、ＣＯＰＤ患者において一緒に起こる。慢性気管支炎は、一般に、慢性湿咳により特徴付けられ、一方、肺気腫は、一般に、終末細気管支から遠位の気腔の永続的腫脹及び気道壁破壊により特徴付けられる。
【０００５】
喫煙は、ＣＯＰＤ発症の重大な危険因子である。タバコの煙や他の有害な粒子及びガスにさらされると、肺の慢性炎症が起こる可能性がある。そのような暴露に反応して、炎症細胞、例えばＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、及び好中球はその領域に動員される。これらの動員された炎症細胞はプロテアーゼを放出し、これらは多くの機構によってこの疾患の病因において重要な役割を担うと考えられる。この過程に関与すると考えられるプロテアーゼとしては、セリンプロテアーゼ好中球エラスターゼ（「ＮＥ」）、カテプシンＧ、及びプロテイナーゼ３（全て好中球から放出される）；グランザイムＡ及びＢ（細胞障害性Ｔ細胞又はナチュラルキラー細胞から放出される）；及びキマーゼ（肥満細胞から放出される）が挙げられる。カテプシンＣは、これらの酵素全ての活性化に関与するようである。
【０００６】
関節リウマチ（「ＲＡ」）は、カテプシンＣが関与し得る別の慢性炎症性疾患である。好中球は関節の炎症部位に動員され、ＲＡに関連する軟骨破壊に一部関与すると考えられるカテプシンＧ、ＮＥ、及びプロテイナーゼ３を放出する（Ｈｕ，  Ｙ．  ａｎｄ  Ｐｈａｍ，  Ｃ．  Ｔ．（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５２：２５５３−２５５８）。
【０００７】
カテプシンＣが関与し得る他の状態としては、骨関節炎、喘息、及び多発性硬化症が挙げられる。例えば、Ｍａｔｓｕｉ，  Ｋ．；Ｙｕｙａｍａ，  Ｎ．；Ａｋａｉｗａ，  Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，  Ｎ．  Ｌ．；Ｍａｅｄａ，  Ｍ．；Ｓｕｇｉｔａ，  Ｙ．；Ｉｚｕｈａｒａ，  Ｋ．，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｃ／ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉ，  Ｇｅｎｅ．  ２９３（１−２）：１−７，  ２００２  Ｊｕｎ  ２６；Ｗｏｌｔｅｒｓ，  Ｐ．  Ｊ．；Ｌａｉｇ−Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｍ．；Ｃａｕｇｈｅｙ，  Ｇ．  Ｈ．，  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉ  ｃｌｅａｖｅｓ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｍａｉｎｌｙ  ｂｙ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｏｇ  ａｉｒｗａｙｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  ２２（２）：１８３−９０，  ２０００を参照。
【０００８】
これらの状態を治療する１つの方法は、炎症過程に関与するセリンプロテアーゼの活性、特にＮＥ活性を阻害することである。例えば、Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，  “Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＣＯＰＤ”，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  １１（７）：９６５−９８０（２００２）；Ｓｈａｐｉｒｏ，  “Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｅｌａｓｔｔａｓｅ：Ｐａｔｈ  Ｃｌｅａｒｅｒ，  Ｐａｔｈｏｇｅｎ  Ｋｉｌｌｅｒ，  ｏｒ  Ｊｕｓｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ？”，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２６：２６６−２６８（２００２）を参照。あるセリンプロテアーゼ、特にＮＥの活性化においてカテプシンＣが果たす役割を考慮して、その活性を阻害し、これによりセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。したがって、カテプシンＣが関与する種々の状態の治療で用いることができる、カテプシンＣを阻害する化合物を特定する必要がある。
【０００９】
カテプシンＣのさらなる活性があり、これも疾患の病因に関連する。カテプシンＣは、まだ解明されていない機序による大動脈瘤の発生における好中球遊走に関与することが証明されている（Ｐａｇａｎｏ，  Ｍ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＰＮＡＳ  １０４：２８５５−２８６０）。したがって、好中球遊走、並びにタンパク質分解酵素放出を含む疾病経過を、カテプシンＣ阻害により調節することができる。また、カテプシンＣは、肺上皮で高度に発現され、この場合、カテプシンＣはまだ特定されていない他の酵素の処理に関与する可能性がある。カテプシンＣは、エナメル質成熟に関与すると考えられる、カリクレイン−４を切断することも報告されている（Ｔｙｅ，  Ｃ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓ．  ８８：３２３−３２７）。最後に、カテプシンＣは、それ自体が細胞から放出され、マトリックスタンパク質の分解において直接的役割を果たす可能性がある。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013501800.tif 000003
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され
{ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはいずれも、１〜３回独立して、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〔このアリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリール(このアリール又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい〕}；
或いは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員飽和又は不飽和環{この環は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していていてもよい}を表し；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、６〜１０員架橋二環式環系を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル{このアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい}であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル{このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香環である}であり；そして
Ｒ５は水素又はメチルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環{この環は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル環と縮合していていてもよい}を形成する］の新規化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、呼吸器系若しくは炎症性疾患、たとえば慢性閉塞性肺疾患若しくは鼻炎の予防、管理又は治療における使用に関する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬的に許容される処方に関する。
【発明の具体的説明】
【００１３】
用語及び定義
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」及び「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」という用語は、少なくとも１個で、それぞれ４又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明で有用なそのような分枝又は直鎖アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及び最後の３つのノルマルアルカンの分枝類似体が挙げられる。
【００１４】
「（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル」又は「アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」など、「アルキル」という用語を他の置換基と組み合わせて用いる場合、「アルキル」という用語は、二価直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することが意図され、この場合、結合点はアルキル部分を介する。本発明において有用な「（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル」基の例としては、これらに限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」基の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、１，１−ジメチルベンジル（１−フェニルイソプロピル）、及びフェネチル（２−フェニルエチル）が挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１個で最高３個までの炭素−炭素二重結合を含む直線状又は分枝状炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１個で最高３個までの炭素−炭素三重結合を含む直線状又は分枝状炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む、非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指す。「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」という用語は、５〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ビシクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む飽和架橋二環式炭化水素環系を指す。「（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル」という用語は、６〜１０個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル」基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、及びビシクロ［４．３．１］デシルが挙げられる。
【００２０】
「アルコキシ」とは、酸素結合原子を介して結合した、指定された数の炭素原子を含むアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」という用語は、酸素結合原子を介して結合した、少なくとも１個で最高４個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２１】
「アルキルチオ−」とは、硫黄結合原子を介して結合した、指定された数の炭素原子を含むアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−」という用語は、硫黄結合原子を介して結合した、少なくとも１個で最高４個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−」基としては、これらに限定されるものではないが、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ−プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ−ブチルチオ−、ｓ−ブチルチオ−、及びｔ−ブチルチオ−が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜８個又は５〜６個の環原子を含み、飽和であるか又は１以上の不飽和度を有し、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族ヘテロ環を意味する。そのような環は、１以上の他のヘテロシクロアルキル環又はシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」部分の例としては、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，４−ピペラジンジオニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられる。
【００２３】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１個の芳香環を有する、置換されていてもよい単環式又は縮合二環式基を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、アントラセニル、フェナントレニル等である。好ましくは、アリールは、置換されていてもよいフェニルを指す。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環がヒュッケル則に従い、指定された数の環原子を有する、置換されていてもよい芳香族単環式環又は縮合二環式環系を意味し、この環は、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。５員「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。６員「ヘテロアリール」基の例としては、オキソ−ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジニルが挙げられる。６，６−縮合「ヘテロアリール」基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。６，５−縮合「ヘテロアリール」基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、及びインダゾリルが挙げられる。
【００２５】
誤解を避けるために、全ての二環式環系は、いずれかの環上の任意の位置で結合することができる。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００２７】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールなどの基が置換されていなくてもよく、又は当該基が１個以上の定義されるような置換基で置換されていてもよいことを示す。基が、複数の別の基から選択され得る場合、選択された基は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよい。
【００２８】
「独立して」という用語は、２個以上の置換基が複数の可能な置換基から選択される場合、これらの置換基は同一であってもよいし、又は異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、記載された可能な置換基の群全体から別々に選択される（たとえば、本明細書中で種々のアリール又はヘテロアリールについて記載される置換基の群は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである）。
【００２９】
明細書全体にわたって提供される式（Ｉ）の種々の基及び置換基についての別の定義は、本明細書中で開示される各化合物種を個別に、また１以上の化合物種の群を特に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組み合わせを包含する。本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」と考えられるものだけである。
【００３０】
好適には、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される
{ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはいずれも、１〜３回独立して、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〔このアリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリール(このアリール又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい〕}。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される
{ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって置換されていてもよく；
シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル〔このフェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのフェニル部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい
〔ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのフェニル又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい）によって置換されていてもよい〕}。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択される{ここで、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜２回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって置換されていてもよく、フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−によって置換されていてもよい}。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−によって置換されていてもよいフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−で置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−によって置換されていてもよいチアジアゾリルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって置換されていてもよいチアジアゾリルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい。選択された実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、テトラヒドロ−３−フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、フェニル、３−トリ���ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−チアゾ−ル−２−イル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、又は５−（メチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イルである。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ２は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。選択された実施形態では、Ｒ２は水素又はメチルである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員飽和又は不飽和環を表し、この環は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表す。選択された実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、又は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルを表す。別の選択された実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表す。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す。さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合していてもよい７〜９員架橋二環式環系を表す。選択された実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル環系を表す。
【００３６】
好適には、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。選択された実施形態では、Ｒ３は、エチル、イソブチル、又はｓｅｃ−ブチルである。選択された実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ３はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、フェニル部分は、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい。選択された実施形態では、Ｒ３はフェネチルである。
【００３８】
好適には、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香環である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香環である。さらなる実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、又はチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。選択された実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、又は２−チエニルメチルである。選択された実施形態では、Ｒ４はメチルである。別の選択された実施形態において、Ｒ４は２−チエニルメチルである。
【００４０】
好適には、Ｒ５は水素又はメチルである。選択された実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−によって置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成し、この環は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル環と縮合していてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、メチル、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルチオ−によって置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成し、この環は、シクロプロピル環に縮合していてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−によって置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆにより置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する。選択された実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。別の選択された実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。別の選択された実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２−を表す。別の選択された実施形態において、Ｒ４及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表す。別の選択された実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環系を形成する。
【００４２】
本発明の特定の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され
{ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはいずれも、１〜３回独立して、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〔このアリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリール（このアリール又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい〕}；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員飽和又は不飽和環（この環は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と縮合していてもよい）を表すか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と縮合していてもよい、６〜１０員架橋二環式環系を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、若しくはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、若しくは−ＣＦ３により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、前記ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環芳香環であり、前記ヘテロ原子のうちの１個は酸素若しくは硫黄であり；そして
Ｒ５は水素又はメチルか；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００４３】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され
{ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル〔このフェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのフェニル部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのフェニル又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい〕}；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表すか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい７〜９員架橋二環式環系を表し；
Ｒ３はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、フェニル部分は、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ５は水素である。
【００４４】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択され{ここで、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜２回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく、フェニル又はヘテロアリール基はいずれも、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい}；
Ｒ２は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３はフェネチルであり；
Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、又は２−チエニルメチルであり；そして
Ｒ５は水素である。
【００４５】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表し；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００４６】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表し；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する。
【００４７】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよいチアジアゾリルであり、該（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する。
【００４９】
本明細書中で例示される具体的な化合物は次のとおりである：
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
３−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１，３−チアゾ−ル−２−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
４−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−３−ピリジニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−エチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−３−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］ブテンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヘプテンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−（Ｌ−バリルアミノ）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アロイソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−２−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロプロピル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘキシ−２−エンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル）ヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［（４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体及びそれらの混合物も包含する。「異性体」とは、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造差は、構造において（幾何異性体）であるか、又は偏光面を回転させる能力において（立体異性体）であり得る。式（Ｉ）の化合物は、２以上の不斉中心（キラル中心とも称する）を含み、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性形態、又はそれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性形態（それらの混合物を含む）が本発明に含まれる。
【００５１】
キラル中心は、アルキル基などの置換基中にも存在し得る。式（Ｉ）、又は本明細書中で示される任意の化学的構造において存在するキラル中心の立体化学が指定されない場合、構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を含むことが意図される。したがって、２以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富化された混合物、又はエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
【００５２】
２以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体を、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体又は他の誘導体の形成；（２）例えば酵素的酸化若しくは還元による立体異性体特異的試薬との選択的反応；又は（３）結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上若しくはキラル溶媒の存在下などのキラル環境における気体−液体若しくは液体クロマトグラフィーにより実施することができる。当業者は、所望の立体異性体が前述の分離手順のうちの１つにより別の化学成分に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要であることを理解するであろう。別法として、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によるか、又は不斉転換により他のエナンチオマーに変換することによって、合成することができる。
【００５３】
「エナンチオマー的に富化された」とは、そのエナンチオマー過剰率が０を超える生成物を指す。例えば、エナンチオマー的に富化されたとは、そのエナンチオマー過剰率が５０％ｅｅ超、７５％ｅｅ超、及び９０％ｅｅ超である生成物を指す。
【００５４】
「エナンチオマー過剰率」又は「ｅｅ」は、百分率で表した、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーに対する超過分である。その結果、両エナンチオマーはラセミ混合物中等しい量で存在するので、エナンチオマー過剰率は０である（０％ｅｅ）。しかし、１つのエナンチオマーが富化されて、生成物の９５％を構成するならば、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（富化されたエナンチオマーの量（９５％）−他のエナンチオマーの量（５％））である。
【００５５】
「エナンチオマー的に純粋」とは、そのエナンチオマー過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を意味する。
【００５６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態も包含する。炭素原子に結合したそれぞれの利用可能な水素原子は、独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているであろう。例えば、α−重水素化α−アミノ酸は市販されているか、又は通常の技術によって製造することができる（たとえば：Ｅｌｅｍｅｓ，  Ｙ．  ａｎｄ  Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ，  Ｕ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９９６，  ６，    ５３７−４０を参照）。そのような化合物を下記スキーム１又は２にしたがって用いることにより、キラル中心の水素原子のいずれか又は両方が重水素原子で置換されている式（Ｉ）の化合物の製造が可能になる。同様に、重水素原子が側鎖中に組み入れられたα−アミノ酸は、市販されているか、又は通常の技術によって製造することができる。そのような化合物を下記スキーム１又は２にしたがって用いることにより、Ｒ３及び／又はＲ４中に重水素原子が組み入れられた式（Ｉ）の化合物の製造が可能になる。さらに、下記スキーム１にしたがって水素化リチウムアルミニウム試薬を重水素化リチウムアルミニウムで置換することにより、式（Ｉ）の化合物のブテンアミドのβ位での重水素置換が可能になるであろう。
【００５７】
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒により形成される種々の化学量論の複合体である。本発明に関してそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害し得ない。好適な溶媒の例としては、これらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬的に許容される溶媒である。好適な医薬的に許容される溶媒の例としては、限定されることなく、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称する。水和物には、化学量論量の水を含む組成物、並びに種々の量の水を含む組成物が含まれる。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の溶媒和物、特に水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
開示された化合物又はその塩が構造によって命名されるか又は図示される場合、その溶媒和物（特に水和物）を包含する化合物は、結晶形態、非結晶形態又はその混合物で存在し得ると理解される。化合物若しくは塩、又はその溶媒和物（とくに水和物）は多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在し得る能力）も示す可能性がある。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。構造により命名又は図示される場合、開示された化合物、又はその溶媒和物（特に水和物）は、それらの全ての多形体も包含すると理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、及び他の記述的特性が異なる。多形体は、したがって、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解特性などの種々の物理的特性を有し得る。多形体は、典型的には異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線回折パターンを示し、これらを同定に用いることができる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶化で用いられる条件を変更又は調節することによって、種々の多形体が産生される可能性があることを理解するであろう。
【００５９】
それらを医学分野で使用できる可能性があるため、式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容される。好適な医薬的に許容される塩は、酸又は塩基付加塩を含み得る。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される」という用語は、医薬用途に適した化合物を意味する。医学分野での使用に適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物（たとえば、水和物及び塩の水和物）は、カウンターイオン又は関連する溶媒が医薬的に許容されるものである。しかし、医薬的に許容されないカウンターイオン又は関連する溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物及びそれらの塩並びに溶媒和物の製造で中間体としての使用に関して、本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、好適な酸での処理により医薬的に許容される酸付加塩を形成するために十分塩基性な、１以上の窒素を有する。好適な酸には、医薬的に許容される無機酸及び医薬的に許容される有機酸が含まれる。代表的な医薬的に許容される酸付加塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクツロン酸塩、グルセプチン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、及びトシル酸塩が挙げられる。
【００６２】
他の本発明の化合物は、塩を形成するために十分酸性である酸性官能基を有する。代表的な塩としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩などの医薬的に許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛などの医薬的に許容される金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン、及びヒスチジンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬的に許容される有機第１、第２、及び第３アミンが挙げられる。
【００６３】
他の医薬的に許容されない塩、たとえばトリフルオロ酢酸塩は、たとえば本発明の化合物の単離で用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的形態及び非化学量論的形態を含む。
【００６５】
最終脱保護段階前に作製することができる式（Ｉ）の化合物のある保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有していない可能性があるが、経口投与又は非経口投与された後、体内で代謝されて、薬理活性な本発明の化合物を形成する可能性があることは、当業者には理解されるであろう。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載することができる。さらに、本発明のある化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １９，  Ｎｕｍｂｅｒ  ９，  １９８３，  ｐｐ  ４９−  ５３８及びＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，  ｐｐ  ３０６  −  ３１６及び“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １（この文書中の開示は、参照することによって文書が本明細書中に組み込まれる）に記載されている。たとえばＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（この文書中の開示は、参照することによって文書が本明細書中に組み込まれる）に記載されているような当業者には「プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」として知られるある部分が、適切な官能基が本発明の化合物内に存在する場合に、そのような官能基上に位置してもよいことは、当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物の好ましい「プロ部分」としては：式（Ｉ）の化合物のエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ−、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、及びケタール誘導体が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物は、カテプシンＣ酵素を阻害し、基礎病理が（少なくとも一部で）カテプシンＣの関与に起因する状態の治療において、又は基礎病理が（一部でも）カテプシンＣの関与に起因しない場合であっても、カテプシンＣ阻害が臨床的利点をもたらす状態において、有用であり得る。そのような状態の例としては、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、及び多発性硬化症が挙げられる。したがって、別の態様において、本発明は、そのような状態を治療する方法に関する。
【００６７】
本発明の治療法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、状態に関する「治療」とは：（１）治療される状態若しくは治療される状態の１以上の生物学的徴候の改善又は予防、（２）（ａ）治療される状態に至るか、若しくは治療される状態の原因である生物学的カスケードの１点以上、又は（ｂ）治療される状態の１以上の生物学的徴候の妨害、或いは（３）治療される状態に関連する１以上の症状若しくは影響の軽減を意味する。
【００６９】
前述のとおり、状態の「治療」には、状態の予防が含まれる。当業者は、「予防」が絶対項でないことを理解するであろう。医学の分野で、「予防」とは、ある状態若しくはその生物学的徴候の尤度又は重症度を実質的に減ずるため、或いはそのような状態若しくはその生物学的徴候の開始を遅らせるための、薬物の予防的投与を指すと理解される。
【００７０】
「有効量」とは、研究者又は臨床医によって探求される、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的反応を誘発する薬物又は医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防、又は改善、或いは疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、「患者」は、ヒト又は動物を指す。
【００７２】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮、又は吸入によるもの以外の投与経路を指し、典型的には注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、及び皮下注射又は注入が含まれる。吸入とは、口から吸い込むか、又は鼻腔を通して吸い込むかのいずれかに関わらず、患者の肺中に投与することを指す。局所投与には、皮膚への塗布並びに眼内、耳、膣内、及び鼻内投与が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物を１回又は、所定の期間にわたって様々な時間間隔で複数の用量を投与する投与計画にしたがって投与することができる。例えば、用量は、１日あたり１回、２回、３回、又は４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで投与することができるか、又は所望の治療効果を維持するために無期限で投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、その化合物の薬物動態学的特性、たとえば吸収、分布、及び半減期に依存し、これらは当業者が決定することができる。加えて、本発明の化合物について、投与される量及びそのような投与計画が行われる期間を包含する好適な投与計画は、治療される状態、治療される状態の重症度、治療される患者の年齢及び健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、及び当業者の知識及び専門技術の範囲内の同様の因子に依存する。好適な投与計画が、投与計画に対する個々の患者の反応に対して、又は時間とともに個々の患者の要求が変化する際に、調節をする必要があり得ることも、そのような当業者らにはさらに理解されるであろう。典型的な毎日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【００７４】
本発明には、それを必要とする対象において、カテプシンＣ酵素が関与する疾患を治療又は改善するための組成物を製造するための本発明の化合物の使用を包含し、この場合、当該組成物は、１以上の本発明の化合物及び任意の医薬的に許容される賦形剤の混合物を含んでなる。
【００７５】
本発明は、活性な治療物質としての本発明の化合物の使用、特に、カテプシンＣ酵素が関与する疾患の治療における使用をさらに包含する。具体的には、本発明は、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、骨関節炎、喘息及び多発性硬化症の治療における本発明の化合物の使用を包含する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、前記障害の治療において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
【００７７】
組成物
本発明の化合物は、通常、患者への投与前に医薬組成物中に配合されるが、必ずしもその必要はない。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明の医薬組成物をバルク形態で製造し、包装することができ、この場合、有効量の本発明の化合物を抽出することができ、その後、粉末、シロップ、及び注射用溶液などで患者に投与することができる。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与形態で製造し、包装することができ、この場合、それぞれの物理的に独立した単位は、有効量の本発明の化合物を含む。単位投与形態で製造される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、典型的には１つの本発明の化合物を含む。しかし、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、複数の本発明の化合物を含む。例えば、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は２つの本発明の化合物を含む。加えて、本発明の医薬組成物は、１以上のさらなる医薬活性化合物をさらに含んでなり得る。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。しかし、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、組成物に形又は硬さを与えるのに関与する物質、組成物又はビヒクルを意味し、これは、患者に投与される場合に安全である。各賦形剤は、患者に投与された場合に本発明の化合物の効力を実質的に低減させるような相互作用及び医薬的に許容されない医薬組成物をもたらすような相互作用が回避されるように、混合された場合に、医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬的に許容されるようにするために十分高い純度でなければならない。
【００８１】
本発明の化合物及び医薬的に許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適応される投与形態に処方される。例えば、投与形態としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、及びカシェなどの経口投与に適応されるもの；（２）滅菌溶液、懸濁液、及び再構成のための粉末などの非経口投与に適応されるもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適応されるもの；（４）坐薬などの直腸投与に適応されるもの；（５）エアゾル及び溶液などの吸入に適応されるもの；並びに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、及びゲルなどの局所投与に適応されるものが挙げられる。
【００８２】
好適な医薬的に許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態によって変わるであろう。加えて、好適な医薬的に許容される賦形剤は、それらが組成物において作用し得る特定の機能について選択することができる。例えば、ある医薬的に許容される賦形剤は、均一な投与形態の製造を促進するそれらの能力について選択することができる。ある医薬的に許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を促進するそれらの能力について選択することができる。ある医薬的に許容される賦形剤は、一旦患者に投与された後、１つの器官、又は身体部分から、別の器官、又は身体部分への、本発明の化合物（複数可）の運搬又は輸送を促進するそれらの能力について選択することができる。ある医薬的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力について選択することができる。
【００８３】
好適な医薬的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤。ある医薬的に許容される賦形剤は複数の機能を果たす可能性があり、どれだけ多くの賦形剤が処方中に存在し、どのような他の成分が処方中に存在するかに応じて、別の機能を果たし得ることを、当業者は理解するであろう。
【００８４】
当業者らは、好適な医薬的に許容される賦形剤を本発明における使用に適切な量で選択することを可能にする当該技術分野における知識及び技術を有している。加えて、医薬的に許容される賦形剤を記載し、そして好適な医薬的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能な多くのリソースがある。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），  Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００８６】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物及び希釈剤又は充填剤を含んでなる錠剤又はカプセルなどの固体経口投与形態に関する。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（たとえば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（たとえば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、並びに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形態は、バインダーを更に含んでなってもよい。好適なバインダーとしては、デンプン（たとえば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（たとえば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体投与形態は崩壊剤を更に含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形態は潤滑剤を更に含んでなってもよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
【００８７】
別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適応される投与形態に関する。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアゾル、懸濁液、又は溶液として肺中に吸入することができる。
【００８８】
吸入により肺へ送達するための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉末の本発明の化合物を微粉末の１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末での使用に特に適した医薬的に許容される賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖類、二糖類、及び多糖類が挙げられる。
【００８９】
乾燥粉末は、複数（定量されていない用量）の医薬を乾燥粉末形態で貯蔵するために好適なレザーバーを有するレザーバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）により患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、レザーバーから送達位置まで各医薬用量を計量するための手段を含む。例えば、計量手段は計量カップを含んでなってもよく、このカップは、レザーバーからの医薬でカップが満たされる第１の位置から、計量された医薬用量が吸入のために患者が利用可能になる第２の位置まで移動可能である。
【００９０】
別法として、乾燥粉末は、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのカプセル（たとえば、ゼラチン若しくはプラスチック）、カートリッジ、又はブリスターパックで提供することができる。ＭＤＰＩは、医薬の規定の用量（又はその一部）を含む（又は他の方法で有する）、複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、これは、医薬を乾燥粉末形態で含むための複数のブリスターを含んでなる。ブリスターは、典型的には、医薬をそこから放出するのを容易にするための通常の方法で配置される。例えば、ブリスターは、ディスク形態のブリスターパック上に一般的には円形で配置することができるか、又はブリスターは、例えばストリップ又はテープを含んでなる細長い形態であってもよい。各カプセル、カートリッジ、又はブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含み得る。
【００９１】
エアゾルは、本発明の化合物を液化プロペラント中に懸濁又は溶解させることによって形成することができる。好適なプロペラントとしては、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスが挙げられる。代表的なプロペラントとしては：トリクロロフルオロメタン（プロペラント１１）、ジクロロフルオロメタン（プロペラント１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンが挙げられる。本発明の化合物を含んでなるエアゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与することができる。そのような装置は、当業者に公知である。
【００９２】
エアゾルは、複数回投与用吸入器とともに典型的に用いられるさらなる医薬的に許容される賦形剤、例えば界面活性剤、潤滑剤、共溶媒及び、処方の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解性を改善するため、又は味を改善するための他の賦形剤を含んでもよい。
【００９３】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液及び溶液は、ネブライザーにより患者に投与することもできる。噴霧化のために利用される溶媒又は懸濁剤は、任意の医薬的に許容される液体、例えば水、食塩水、アルコール若しくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等又はそれらの混合物であってもよい。食塩水溶液は、投与後に薬理活性をほとんど示さないか又は示さない塩を利用する。有機塩、例えばアルカリ金属若しくはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム又は有機塩、例えばカリウム、ナトリウム及びアンモニウム塩又は有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等はどちらもこの目的に使用できる。
【００９４】
他の医薬的に許容される賦形剤を、懸濁液又は溶液に添加することができる。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、及び酒石酸等、錯化剤、例えばＥＤＴＡ若しくはクエン酸及びその塩；又は抗酸化剤、例えばビタミンＥ又はアスコルビン酸を添加することによって安定化させることができる。これらを単独又は一緒に用いて、本発明の化合物を安定化させることができる。防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩を添加することができる。特に、懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を添加することができる。これらとしては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸及びソルビタンエステルが挙げられる。
【００９５】
製造法
式（Ｉ）の化合物は、下記スキームで例示される合成手順を用いることによるか、又は熟練した有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成法は、適切な前駆体を用いて種々の異なるＲ１〜Ｒ４を有する本発明の化合物の製造に適用可能であり、これらの前駆体を、必要があれば適切に保護して、本明細書中に概要を記載されている反応との適合性を達成する。その後、必要があれば脱保護し、次いで一般的に開示されている性質の化合物を得る。スキームを式（Ｉ）のみの化合物で示すが、これらは本発明の化合物を作製するために用いることができる方法を例示するものである。
【００９６】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  １１０  Ｙｏｎｇｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，  １４ｔｈ  Ｆｌｏｏｒ，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ，  Ｍ５Ｃ  １Ｔ４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ／）から入手可能なソフトウェア命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖ６．０２を用いて作成した。
【００９７】
スキーム１で示されるように、式（Ｉ）の化合物は、Ｂｏｃ保護α−アミノ酸、例えば市販の（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブタン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−ホモフェニルアラニンとしても知られる）、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、３−シクロプロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、３−シクロブチル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１：１）、３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−Ｌ−ロイシン、（２Ｓ）−シクロプロピル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸、又はＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ノルバリンから出発する多段シーケンスで製造することができる。適切なアミン又はアミン塩、例えばＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を適切なカップリング試薬、例えばＢＯＰ試薬、並びに適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡとともに用いて、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で適切なアミド誘導体、例えばワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドを形成し、続いて適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で還元して、必要なアルデヒドを得る。（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルなどの適切なオレフィン化試薬でＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、エノエート形成を行い、続いて、ＴＦＡなどの適切な試薬でＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中、Ｂｏｃ脱保護をおこなう。遊離アミンを適切なＢｏｃ保護α−アミノ酸、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸、（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジンカルボン酸、（２Ｓ）−シクロペンチル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）エタン酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アロイソロイシン、（２Ｓ）−シクロプロピル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸、１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン、（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリン、（２Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ��−２−カルボン酸、又は（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸と、適切なカップリング試薬（複数可）、たとえばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、並びに適切な塩基、例えばＮＭＭを用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でカップリングさせ、続いて適切な試薬、例えばＬｉＯＨを用いて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ及び／又は水中でエステル加水分解を行う。種々の非環状又は環状アミンを、結果として得られたエン酸と、適切なカップリング試薬（複数可）、例えばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ又はＡＴＵ、及び適切な塩基、例えばＮＭＭ又はＤＩＰＥＡを用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でカップリングさせる。適切な試薬、例えばＨＣｌ又はＴＦＡを用いたＢｏｃ脱保護の結果、所望の式（Ｉ）の化合物が形成され、この化合物は、対応する塩形態として単離することができるか、又は遊離塩基に変換することができる。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態は、無機又は有機塩基、好適には化合物の遊離塩基よりも高いｐＫａを有する無機又は有機塩基での処理をはじめとする、当該技術分野で公知の任意の好適な方法により製造することができる。
【００９８】
スキーム１
【化２】
2013501800.tif 000004
【００９９】
試薬及び条件：ａ）ＨＣｌ・ＨＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＤＩＰＥＡ、ＢＯＰ試薬、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ）Ｐｈ３ＰＣＨＣＯ２ＣＨ３、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）ＢｏｃＮＲ５ＣＨＲ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水；ｇ）Ｈ２ＮＲ１Ｒ２、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ又はＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｈ）ＨＣｌ又はＴＦＡ。
【０１００】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２で示すように前記のステップの順序を変更することによって製造することができる。したがって、中間体エノエートをＴＨＦ及び水などの適切な溶媒系中、ＬｉＯＨなどの適切な試薬でエステル加水分解し、続いて適切な非環状又は環状アミン及び適切なカップリング試薬（複数可）、例えばＨＡＴＵ、及び適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを用い、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でアミド結合を形成させる。ＨＣｌなどの適切な試薬でのＢｏｃ脱保護に続いて、遊離アミンを適切なＢｏｃ保護α−アミノ酸、例えばＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸、又は（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸と、適切なカップリング試薬（複数可）、例えばＨＡＴＵ又はＢＯＰ試薬、及び適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でカップリングする。ＨＣｌなどの適切な試薬でのＢｏｃ脱保護の結果、所望の式（Ｉ）の化合物が形成され、これを対応する塩形態として単離することができるか、又は通常の技術を用いて遊離塩基に変換することができる。
【０１０１】
スキーム２
【化３】
2013501800.tif 000005
【０１０２】
試薬及び条件：ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、水；ｂ）Ｈ２ＮＲ１Ｒ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｃ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｄ）ＢｏｃＮＲ５ＣＨＲ４ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン。
【０１０３】
別法として、式（Ｉ）の化合物を、スキーム３で示されるようにして製造することができる。したがって、中間体であるＮ保護α−アミノアルデヒドを適切なアミドで安定化されたウィッティッヒ試薬、例えば１−［（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールで、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、及び／又はＥｔ２Ｏ中で処理して、必要なエンアミドを得る。適切な試薬、例えばＨＣｌでＢｏｃ脱保護し、続いて遊離アミンを適切なＢｏｃ保護α−アミノ酸、例えばＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸、又は（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸と、適切なカップリング試薬（複数可）、例えばＨＡＴＵ又はＢＯＰ試薬、及び適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でカップリングさせる。適切な試薬、例えばＨＣｌでＢｏｃ脱保護すると、所望の式（Ｉ）の化合物が形成され、これは、対応する塩形態として単離することができるか、又は通常の技術を用いて遊離塩基に変換することができる。
【０１０４】
スキーム３
【化４】
2013501800.tif 000006
【０１０５】
試薬及び条件：ａ）Ｐｈ３ＰＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｅｔ２Ｏ；ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｃ）ＢｏｃＮＲ５ＣＨＲ４ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン。
【実施例】
【０１０６】
合成例
単に例示的であって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない以下の実施例を参照して、本発明を記載する。全ての温度は摂氏度で記載し、全ての溶媒は利用可能な最高の純度であり、全ての反応は、必要ならば、アルゴン（Ａｒ）又は窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で実施する。
【０１０７】
Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ及びＥ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのために使用した。フラッシュ及び重力クロマトグラフィーはどちらもＥ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。本出願で精製のために用いられるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）システムは、Ｉｓｃｏ，  Ｉｎｃから購入した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製は、充填済みのシリカゲルカラム、２５４ｎｍでのＵＶ波長の検出器及び種々の溶媒又は溶媒の組み合わせを用いて実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（可変波長ＵＶ検出）又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システム（質量及び可変波長ＵＶ検出）を用いて実施した。種々の逆相カラム、例えばＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を、精製で使用する条件に応じてカラム支持体を選択して、精製において使用した。ＣＨ３ＣＮ及び水の勾配を用いて化合物を溶出した。中性条件はＣＨ３ＣＮ及び水勾配（さらなる修飾剤を含まない）を使用し、酸性条件は酸修飾剤、通常０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮ及び水の両方に添加）を使用し、塩基性条件は塩基性修飾剤、通常０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）を使用した。分析ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔシステム（可変波長ＵＶ検出）を用い、ＣＨ３ＣＮ及び水勾配（０．０５又は０．１％ＴＦＡ修飾剤（各溶媒に添加）を含む）で逆相クロマトグラフィーを用いて実施した。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０ａ、又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ器具のいずれかを用いて測定した。化合物は、逆相カラム、例えば０．０２％ＴＦＡ又は０．１％ギ酸などの少量の酸修飾剤を含むＣＨ３ＣＮ及び水勾配を用いて溶出したＴｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを用いて分析する。
【０１０８】
４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００又はＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計を用いて核磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、６重水素化ジメチルスルホキシドであり、そしてＭｅＯＤは４重水素化メタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の１００万分の１部（δ）で報告するか、又はＮＭＲ溶媒（例えばＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残留プロトンシグナルに対して調整される。ＮＭＲデータについての略語は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ９１００装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌｔｄ．）を用いて測定した。
【０１０９】
反応混合物のマイクロ波照射での加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｏｘｂｏｒｏ，  ＭＡ（現在はＢｉｏｔａｇｅの所有）から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）又はＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ，  Ｍａｔｔｈｅｗｓ，  ＮＣから購入）マイクロ波で実施した。
【０１１０】
ポリマー系官能基（酸、塩基，金属キレート化剤など）を含むカートリッジ又はカラムを、化合物仕上げ処理の一部として使用することができる。「アミン」カラム又はカートリッジを使用して、酸性反応混合物又は生成物を中和又は塩基性化する。これらとしては、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２  アミノプロピル  ＳＰＥ−ｅｄ  ＳＰＥカートリッジ及びＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃから入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが挙げられる。
【０１１１】
略語を以下の表で列挙する。他の全ての略語は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ，  １９８６）で記載されているとおりである。
【０１１２】
略語表
【表１】
2013501800.tif 000007
2013501800.tif 000008
【０１１３】
中間体化合物
中間体１
（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化５】
2013501800.tif 000009
【０１１４】
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブタン酸（８６．０ｇ、０．３０７モル）、ＢＯＰ試薬（１６３．０ｇ、０．３６９モル）及びＤＩＰＥＡ（４７．６ｇ、０．３６９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０５Ｌ）中０℃の混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６．０ｇ、０．３６９モル）、及びＤＩＰＥＡ（４７．６ｇ、０．３６９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（３×３００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、標記化合物（８６．０ｇ、８７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０１１５】
中間体２
［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−フェニルプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化６】
2013501800.tif 000010
【０１１６】
０℃の（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８６．０ｇ、０．２６６モル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３．１７ｇ、０．３４７モル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（６００ｍＬの水中４０．０ｇ）でクエンチし、そしてさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水性層をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（６０ｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．１８（ｍ，  ５Ｈ），  ５．０８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４（ｍ，  １Ｈ），  １．８４（ｍ，  １Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１１７】
中間体３
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル
【化７】
2013501800.tif 000011
【０１１８】
室温で、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（４０．１１ｇ、０．１２モル）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−フェニルプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２６．０ｇ、０．１０モル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、標記化合物を油状物（１２．０ｇ、３８％）として、さらなる純度が低いバッチ（１１．０ｇ、４９％）とともに得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）。
【０１１９】
中間体４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化８】
2013501800.tif 000012
【０１２０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル（１２．０ｇ、３７．６ミリモル）及びＴＦＡ（４２．８９ｇ、３７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、標記化合物（１０．２ｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）。
【０１２１】
中間体５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル
【化９】
2013501800.tif 000013
【０１２２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１０．２ｇ、３２．２ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（６．４１ｇ、３３．９ミリモル）、ＥＤＣＩ（１２．３１ｇ、６４．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（８．７０ｇ、６４．４ミリモル）、及びＮＭＭ（９．７７ｇ、９６．６ミリモル）のＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標記化合物（１１．０ｇ、８８％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。
【０１２３】
中間体６
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸
【化１０】
2013501800.tif 000014
【０１２４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル（１１．０ｇ、２８．０ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５．９ｇ、１４０ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約２〜３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（８．９ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ−５５＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【０１２５】
中間体７
［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ブテン−１−イル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１】
2013501800.tif 000015
【０１２６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（２．００ｇ、５．３１ミリモル）、（フェニルメチル）アミン（０．６２５ｇ、５．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６２ミリモル）、及びＮＭＭ（１．６１ｇ、１５．９３ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、標記化合物（２．００ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６４分（保持時間）。
【０１２７】
中間体８
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１２】
2013501800.tif 000016
【０１２８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（２．００ｇ、５．３１ミリモル）、メチルアミン塩酸塩（０．３９１ｇ、５．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６２ミリモル）、及びＮＭＭ（１．６１ｇ、１５．９３ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、標記化合物（１．７ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０１２９】
中間体９
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１３】
2013501800.tif 000017
【０１３０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（２．００ｇ、５．３８ミリモル）、塩酸ジメチルアミン（０．４７３ｇ、５．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６２ミリモル）、及びＮＭＭ（１．６１ｇ、１５．９３ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して標記化合物（２．００ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【０１３１】
中間体１０
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１４】
2013501800.tif 000018
【０１３２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（２．００ｇ、５．３１ミリモル）、ピペリジン（０．４９６ｇ、５．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６２ミリモル）、及びＮＭＭ（１．６１ｇ、１５．９３ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物（１．００ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。
【０１３３】
中間体１１
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１５】
2013501800.tif 000019
【０１３４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（２．００ｇ、５．３１ミリモル）、４−（メチルオキシ）アニリン（０．７２ｇ、５．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６２ミリモル）、及びＮＭＭ（１．６１ｇ、１５．９３ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、標記化合物（１．２０ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）。
【０１３５】
中間体１２
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６】
2013501800.tif 000020
【０１３６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（０．９７ｇ、２．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．０６１ｇ、２．７１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４２ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を、バイアル中、室温で４５分間撹拌した。別のバイアル中で、１Ｈ−インドール（０．３５７ｇ、３．０５ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１１７ｇ、２．９３ミリモル）を添加し、そして反応混合物を室温で４０分間撹拌した。２つの反応容器の内容物をさらなるＤＭＦ（５０．０ｍＬ）と合し、そして反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×４０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１９ｇ、１５％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０１３７】
中間体１３
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2013501800.tif 000021
【０１３８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（１００ｍｇ、０．２６６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２６７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエンを添加し、撹拌を１０分間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、有機層を水（１０ｍＬ）で３回そして食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで真空中で濃縮して、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
【０１３９】
中間体１４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル
【化１８】
2013501800.tif 000022
【０１４０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（２．９０ｇ、８．７０ミリモル）、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（１．８６ｇ、９．１４ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．３４ｇ、１７．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．６６ｇ、１７．４ミリモル）、及びＮＭＭ（２．８７ｍＬ、２６．１ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをさらに１０〜１５分間撹拌した。灰白色固体を濾過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．２９ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０１４１】
中間体１５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸
【化１９】
2013501800.tif 000023
【０１４２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）ブタノイル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル（３．２９ｇ、８．１３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．９７４ｇ、４０．７ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、続いてヘキサンで希釈した。真空中で濃縮して白色泡状物を得、これをスクレーピングにより集めて、標記化合物（２．８４ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ−５５＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０１４３】
中間体１６
（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０】
2013501800.tif 000024
【０１４４】
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（２．５０ｇ、１２．３ミリモル）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３９ｇ、１４．８ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。３０分間室温で攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１３．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．３６ｍＬ、１３．５ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（２．６０ｇ、８８％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０１４５】
中間体１７
［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２１】
2013501800.tif 000025
【０１４６】
０℃でＬｉＡｌＨ４（０．４５３ｇ、１１．９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．６７ｇ、１０．８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）、続いて５％の重硫酸カリウム（６．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。
【０１４７】
中間体１８
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヘキセン酸メチル
【化２２】
2013501800.tif 000026
【０１４８】
室温で（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（４．３５ｇ、１３．０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体１７のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．４４ｇ、２ステップ全体で５５％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０１４９】
中間体１９
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2013501800.tif 000027
【０１５０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヘキセン酸メチル（１．４４ｇ、５．９２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．５６ｍＬ、５９．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物が濁るまで、撹拌しながらヘキサンを添加し、そして混合物を真空中で濃縮して、灰白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、洗浄して、標記化合物（１．１９ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４６分（保持時間）。
【０１５１】
中間体２０
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−２−ヘキセン酸メチル
【化２４】
2013501800.tif 000028
【０１５２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１．１９ｇ、４．６３ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（０．９１９ｇ、４．８６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．７７ｇ、９．２５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４２ｇ、９．２５ミリモル）、及びＮＭＭ（１．５３ｍＬ、１３．９ミリモル）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．４２ｇ、９８％）を無色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。
【０１５３】
中間体２１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−２−ヘキセン酸
【化２５】
2013501800.tif 000029
【０１５４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−２−ヘキセン酸メチル（１．４２ｇ、４．５２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５４１ｇ、２２．６ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏ及びヘキサンで希釈し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．１ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
【０１５５】
中間体２２
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2013501800.tif 000030
【０１５６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−２−ヘキセン酸（１００ｍｇ、０．３３３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２２３ｍＬ、１．３３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．０３８ｍＬ、０．３３３ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０１５７】
中間体２３
Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−イソロイシンアミド
【化２７】
2013501800.tif 000031
【０１５８】
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン（３．００ｇ、１３．０ミリモル）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．５２ｇ、１５．６ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。３０分間室温で攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３９ｇ、１４．３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．３ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．６２ｇ、７４％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０１５９】
中間体２４
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2013501800.tif 000032
【０１６０】
０℃でＬｉＡｌＨ４（０．３９９ｇ、１０．５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−イソロイシンアミド（２．６２ｇ、９．５５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）と続いて５％の重硫酸カリウム（６．５ｍＬ）とでクエンチした。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。
【０１６１】
中間体２５
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−２−ヘプテン酸メチル
【化２９】
2013501800.tif 000033
【０１６２】
室温で（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３．８３ｇ、１１．５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体２４のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．９０ｇ、２ステップ全体で７３％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。
【０１６３】
中間体２６
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2013501800.tif 000034
【０１６４】
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−２−ヘプテン酸メチル（１．９０ｇ、７．００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．３９ｍＬ、７０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物が濁るまで、撹拌しながらヘキサンを添加し、そして混合物を真空中で濃縮して、灰白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、洗浄して、標記化合物（１．７７ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分（保持時間）。
【０１６５】
中間体２７
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−５−メチル−２−ヘプテン酸メチル
【化３１】
2013501800.tif 000035
【０１６６】
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１．７７ｇ、６．２０ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．２３ｇ、６．５２ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．３８ｇ、１２．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．９０ｇ、１２．４ミリモル）、及びＮＭＭ（２．０５ｍＬ、１８．６ミリモル）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．７９ｇ、８４％）を無色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０１６７】
中間体２８
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−５−メチル−２−ヘプテン酸
【化３２】
2013501800.tif 000036
【０１６８】
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−５−メチル−２−ヘプテン酸メチル（１．７９ｇ、５．２３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（０．６２６ｇ、２６．１ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏ及びヘキサンで希釈し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．４２ｇ、８３％）を綿毛状白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。
【０１６９】
中間体２９
［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2013501800.tif 000037
【０１７０】
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−５−メチル−２−ヘプテン酸（１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．２１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（４４．２ｍｇ、０．３０５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１４０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０１７１】
中間体３０
［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化３４】
2013501800.tif 000038
【０１７２】
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−５−メチル−２−ヘプテン酸（１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．２１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．０３５ｍＬ、０．３０５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６３分（保持時間）。
【０１７３】
中間体３１
Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−ロイシンアミド
【化３５】
2013501800.tif 000039
【０１７４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．００ｇ、１３．０ミリモル）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．５２ｇ、１５．６ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。室温で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３９ｇ、１４．３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．３ミリモル）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（２．３４ｇ、６６％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０１７５】
中間体３２
［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化３６】
2013501800.tif 000040
【０１７６】
０℃でＬｉＡｌＨ４（０．３５６ｇ、９．３８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−ロイシンアミド（２．３４ｇ、８．５３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と続いて５％の重硫酸カリウム（６ｍＬ）とでクエンチした。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに移した。
【０１７７】
中間体３３
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸メチル
【化３７】
2013501800.tif 000041
【０１７８】
室温で（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３．４２ｇ、１０．２ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に中間体３２のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．７４ｇ、２ステップ全体で７５％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０１７９】
中間体３４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2013501800.tif 000042
【０１８０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸メチル（１．７４ｇ、６．４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．９４ｍＬ、６４．１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。結果として得られた黄色油状物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物が濁るまで、撹拌しながらヘキサンを添加し、そして混合物を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、洗浄して、標記化合物（１．３５ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
【０１８１】
中間体３５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−メチル−２−ヘプテン酸メチル
【化３９】
2013501800.tif 000043
【０１８２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（１．３５ｇ、４．７３ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（０．９４ｇ、４．９７ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．８１ｇ、９．４７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．４５ｇ、９．４７ミリモル）、及びＮＭＭ（１．５６ｍＬ、１４．２ミリモル）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．６７ｇ、＞１００％、若干の残留溶媒を含んでいた）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
【０１８３】
中間体３６
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−メチル−２−ヘプテン酸
【化４０】
2013501800.tif 000044
【０１８４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−メチル−２−ヘプテン酸メチル（１．６２ｇ、４．７３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５６６ｇ、２３．７ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた油状物をＥｔ２Ｏ及びヘキサンで希釈し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．１７ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０１８５】
中間体３７
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化４１】
2013501800.tif 000045
【０１８６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−メチル−２−ヘプテン酸（１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．２１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。４−（メチルオキシ）−アニリン（３７．５ｍｇ、０．３０５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１３０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０１８７】
中間体３８
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化４２】
2013501800.tif 000046
【０１８８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−メチル−２−ヘプテン酸（１００ｍｇ、０．３０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．２１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．０３５ｍＬ、０．３０５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６２分（保持時間）。
【０１８９】
中間体３９
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸
【化４３】
2013501800.tif 000047
【０１９０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル（１．００ｇ、３．１３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍの水性ＬｉＯＨ（２．３５ｍＬ、９．３９ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、さらなる水（１．０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．１ミリモル）を添加した。さらに１５時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約５〜６に酸性化し、次いで水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１．２３ｇ、＞１００％、若干の残存溶媒を含む）を黄色油状物として得、これは静置すると部分的に凝固した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０１９１】
中間体４０
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化４４】
2013501800.tif 000048
【０１９２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フェニル−２−ヘキセン酸（０．９５６ｇ、３．１３ミリモル）、４−（メチルオキシ）アニリン（０．３８６ｇ、３．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ、９．３９ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液から沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた淡黄褐色固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、標記化合物（０．８７７ｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
【０１９３】
中間体４１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化４５】
2013501800.tif 000049
【０１９４】
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．８７７ｇ、２．１４ミリモル）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３．０ｍＬ、１２．０ミリモル）中溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた紫色ガム状物をヘキサン（約５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（約１〜２ｍＬ）で摩砕し、結果として得られた灰白色固体をヘキサンでさらに洗浄して、標記化合物（０．６１８ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。
【０１９５】
中間体４２
［（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化４６】
2013501800.tif 000050
【０１９６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩（０．３０９ｇ、０．８９１ミリモル）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（０．２４２ｇ、０．８９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．３３９ｇ、０．８９１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７０ミリモル）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液から沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（０．４１１ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０１９７】
中間体４３
［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2013501800.tif 000051
【０１９８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩（０．３０９ｇ、０．８９１ミリモル）、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸（０．１８１ｇ、０．８９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．３３９ｇ、０．８９１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７０ミリモル）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液から沈殿した固体を濾過により集め、水、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（０．４２６ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０１９９】
中間体４４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル
【化４８】
2013501800.tif 000052
【０２００】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（２．９０ｇ、８．７０ミリモル）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（２．４８ｇ、９．１４ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．３４ｇ、１７．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．６６ｇ、１７．４ミリモル）、及びＮＭＭ（２．９０ｍＬ、２６ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（約３０ｍＬ）で希釈し、そして室温で約５分間撹拌した。溶液から沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ピペットで水を除去し、そして残存する有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（３．８１ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
【０２０１】
中間体４５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸
【化４９】
2013501800.tif 000053
【０２０２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸メチル（３．８１ｇ、８．０６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．９６５ｇ、４０．３ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．４１ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
【０２０３】
中間体４６
５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン
【化５０】
2013501800.tif 000054
【０２０４】
１−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｃｏｗｌｉｎｇ，  Ｓ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｇｏｏｄｂｙ，  Ｊ．  Ｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２００６，  ４１０７−４１０９の方法により製造）（６．８７ｇ、６０．２ミリモル）のオキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．５ミリモル）の溶液に、チオセミカルバジド（５．４９ｇ、６０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（９．４ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６１分（保持時間）。
【０２０５】
中間体４７
［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化５１】
2013501800.tif 000055
【０２０６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸（１００ｍｇ、０．２５６ミリモル）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．０２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン（４３．３ｍｇ、０．２５６ミリモル）を添加し、撹拌を１０分間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１４０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）。
【０２０７】
中間体４８
（（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化５２】
2013501800.tif 000056
【０２０８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３０６ミリモル）、（２Ｓ）−シクロペンチル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）エタン酸（１３０ｍｇ、０．３０６ミリモル）、ＢＯＰ試薬（１３５ｍｇ、０．３０６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１９ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（７０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
【０２０９】
中間体４９
［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化５３】
2013501800.tif 000057
【０２１０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩（１４８ｍｇ、０．３４９ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（７６ｍｇ、０．３４９ミリモル）、ＢＯＰ試薬（１５４ｍｇ、０．３４９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０４６ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。溶液から沈殿した固体をろ過により集め、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、標記化合物（８５ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０２１１】
中間体５０
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５４】
2013501800.tif 000058
【０２１２】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジンカルボン酸（３．００ｇ、１４．９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１４．９１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（７．８１ｍＬ、４４．７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（３．８４ｇ、１４．９１ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（４．８３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
【０２１３】
中間体５１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセン酸
【化５５】
2013501800.tif 000059
【０２１４】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．８３ｇ、１４．８０ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４．８３ｇ、１４．８０ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（４．５０ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。
【０２１５】
中間体５２
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2013501800.tif 000060
【０２１６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセン酸（１．４７ｇ、４．７１ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．７８９ｇ、４．７１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．４６６ｍＬ、１４．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５２９ｍＬ、４．７１ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．９００ｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０２１７】
中間体５３
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５７】
2013501800.tif 000061
【０２１８】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジンカルボン酸（４０３ｍｇ、２．００５ミリモル）、ＨＡＴＵ（７６２ｍｇ、２．００５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．２２６ｍＬ、７．０２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（５７２ｍｇ、２．００５ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（６０９ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０２１９】
中間体５４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸
【化５８】
2013501800.tif 000062
【０２２０】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６０９ｍｇ、１．７１８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２０６ｍｇ、８．５９ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。結果として得られた黄色油状物をＥｔ２Ｏ及びヘキサンで希釈し、真空中で濃縮して、標記化合物（４８５ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）。
【０２２１】
中間体５５
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2013501800.tif 000063
【０２２２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸（１００ｍｇ、０．２９４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０３３ｍＬ、０．２９４ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１７４ｍｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０２２３】
中間体５６
３−シクロプロピル−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−アラニンアミド
【化６０】
2013501800.tif 000064
【０２２４】
３−シクロプロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（５．００ｇ、１２．１８ミリモル）のＴＨＦ（１７．０ｍＬ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３６９ｇ、１４．６１ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。３０分間室温で攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３０７ｇ、１３．４０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．３４０ｍＬ、１３．４０ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｍの水性ＨＣｌで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（２．６５ｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０２２５】
中間体５７
［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−ホルミルエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化６１】
2013501800.tif 000065
【０２２６】
０℃のＬｉＡｌＨ４（０．４０６ｇ、１０．７０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、３−シクロプロピル−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−アラニンアミド（２．６５ｇ、９．７３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いて５％の重硫酸カリウム（６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。
【０２２７】
中間体５８
（２Ｅ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ペンテン酸メチル
【化６２】
2013501800.tif 000066
【０２２８】
室温の（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３．９０ｇ、１１．６８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、中間体５７のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．５９ｇ、２ステップ全体で６１％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０２２９】
中間体５９
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロプロピル−２−ペンテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2013501800.tif 000067
【０２３０】
（２Ｅ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−２−ペンテン酸メチル（０．９０ｇ、３．３４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４．１２ｍＬ、５３．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。結果として得られた黄色油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そしてろ過して、標記化合物（６３５ｍｇ、６７％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５０分（保持時間）。
【０２３１】
中間体６０
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６４】
2013501800.tif 000068
【０２３２】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジンカルボン酸（４９６ｍｇ、２．４６６ミリモル）、ＨＡＴＵ（８５２ｍｇ、２．２４２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．３７０ｍＬ、７．８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロプロピル−２−ペンテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（６３５ｍｇ、２．２４２ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（４５０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）。
【０２３３】
中間体６１
（２Ｅ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ペンテン酸
【化６５】
2013501800.tif 000069
【０２３４】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ、１．２７７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１５３ｍｇ、６．３８ミリモル）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３４１ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
【０２３５】
中間体６２
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６６】
2013501800.tif 000070
【０２３６】
（２Ｅ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ペンテン酸（１１０ｍｇ、０．３２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０３７ｍＬ、０．３２５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（１８１ｍｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０２３７】
中間体６３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６７】
2013501800.tif 000071
【０２３８】
（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４９９ｍｇ、２．１４０ミリモル）、ＨＡＴＵ（８１４ｍｇ、２．１４０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．１２１ｍＬ、６．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（５５０ｍｇ、２．１４ミリモル）を添加し、撹拌を２時間続けた。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（７５０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
【０２３９】
中間体６４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリル）アミノ］−２−ヘキセン酸
【化６８】
2013501800.tif 000072
【０２４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５０ｍｇ、２．０９３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２５１ｍｇ、１０．４６ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（７１０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７０分（保持時間）。
【０２４１】
中間体６５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６９】
2013501800.tif 000073
【０２４２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリル）アミノ］−２−ヘキセン酸（２００ｍｇ、０．５８１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０６５ｍＬ、０．５８１ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）までで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出させて、標記化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。
【０２４３】
中間体６６
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７０】
2013501800.tif 000074
【０２４４】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（１．８４５ｇ、８．０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．０６ｇ、８．０５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（４．２２ｍＬ、２４．１４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヘキセン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（２．０７ｇ、８．０５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回、そして食塩水で１回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、そして食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．０５ｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０２４５】
中間体６７
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセン酸
【化７１】
2013501800.tif 000075
【０２４６】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．０５ｇ、８．６１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及び水（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１．０３１ｇ、４３．１ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．００ｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９０分（保持時間）。
【０２４７】
中間体６８
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７２】
2013501800.tif 000076
【０２４８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセン酸（３００ｍｇ、０．８８１ミリモル）、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．４６２ｍＬ、２．６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０９９ｍＬ、０．８８１ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で２回、食塩水で１回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で１５分にわたって流す直線状勾配で溶出させて、標記化合物（２００ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
【０２４９】
中間体６９
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７３】
2013501800.tif 000077
【０２５０】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（１．２６８ｇ、５．５３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．１０３ｇ、５．５３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．９０ｍＬ、１６．５９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−２−ヘプテン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０．９４７ｇ、５．５３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中溶液を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、そして食塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（２．１１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０２５１】
中間体７０
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸
【化７４】
2013501800.tif 000078
【０２５２】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．１１ｇ、５．５２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及び水（２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．６６１ｇ、２７．６ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（２．０１ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
【０２５３】
中間体７１
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７５】
2013501800.tif 000079
【０２５４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸（２００ｍｇ、０．５４３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２８４ｍＬ、１．６２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０６１ｍＬ、０．５４３ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、そして食塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す線形勾配で溶出して、標記化合物（１４３ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
【０２５５】
中間体７２
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸
【化７６】
2013501800.tif 000080
【０２５６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸メチル（５．００ｇ、１８．４３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２．２０６ｇ、９２．００ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を６Ｍの水性ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝５にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（４．７ｇ、９９％）を白色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０２５７】
中間体７３
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2013501800.tif 000081
【０２５８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸（４．７０ｇ、１８．２６ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ試薬（８．０８ｇ、１８．２６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６．３８ｍＬ、３６．５ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０５３ｍＬ、１８．２６ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４．８３ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０２５９】
中間体７４
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミン
【化７８】
2013501800.tif 000082
【０２６０】
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４．８２ｇ、１３．４５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０．３６ｍＬ、１３４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍの水性ＮａＯＨで塩基性化した。層を分離した後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．３０ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）。
【０２６１】
中間体７５
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７９】
2013501800.tif 000083
【０２６２】
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（１．７７５ｇ、７．７４ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ試薬（３．４２ｇ、７．７４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ、１５．４８ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌した後、［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミン（２．００ｇ、７．７４ミリモル）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（３．０８ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
【０２６３】
別法として、標記化合物を以下の手順により製造することができる：
（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（３．２８ｇ、１４．３２ミリモル）及びＨＡＴＵ（５．４５ｇ、１４．３２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＭＭ（３．１５ｍＬ、２８．６ミリモル）を添加した。室温、窒素下で３０分間撹拌した後、［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミン（３．７０ｇ、１４．３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温、窒素下で１８時間静置した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして真空中で約３０ｍＬに濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（５．６８ｇ、８４％）を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．８７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５（ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７（ｄ，  Ｊ＝１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７２  −  １．５３（ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  −  １．１３（ｍ，  １３Ｈ），  ０．９３  −  ０．８７（ｍ，  ６Ｈ）。
【０２６４】
中間体７６
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８０】
2013501800.tif 000084
【０２６５】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸（４００ｍｇ、１．１７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（４４７ｍｇ、１．１７５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．６１６ｍＬ、３．５３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン（２１９ｍｇ、１．２９３ミリモル）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（６５６ｍｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０２６６】
中間体７７
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８１】
2013501800.tif 000085
【０２６７】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸（６００ｍｇ、１．７６３ミリモル）、ＨＡＴＵ（７３７ｍｇ、１．９３９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．５３９ｍＬ、８．８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン（３２３ｍｇ、１．７６３ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（５１６ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０２６８】
中間体７８
（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８２】
2013501800.tif 000086
【０２６９】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリル）アミノ］−２−ヘキセン酸（５１３ｍｇ、１．４９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（５６６ｍｇ、１．４９０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．７８１ｍＬ、４．４７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン（２５２ｍｇ、１．４９０ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（４６０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
【０２７０】
中間体７９
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８３】
2013501800.tif 000087
【０２７１】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−２−ヘプテン酸（２００ｍｇ、０．５４３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２８４ｍＬ、１．６２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−アミン（９２ｍｇ、０．５４３ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（６０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）。
【０２７２】
中間体８０
１−（クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化８４】
2013501800.tif 000088
【０２７３】
０℃で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３７．６ｍＬ、３３６ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化クロロアセチル（４０．３ｍＬ、５０４ミリモル）を３０分にわたって滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで再冷却した。水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（５０．１２ｇ、７６％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６／１９８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８４分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７４】
中間体８１
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド
【化８５】
2013501800.tif 000089
【０２７５】
１−（クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５０．１２ｇ、２５６ミリモル）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６７．２ｇ、２５６ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で素早く撹拌しながら２４時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。固体を濾過により集め、トルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、標記化合物（１１０ｇ、９４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ）＋、０．９２分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０３  −  ７．９５（ｍ，  ６Ｈ），  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  −  ７．６２（ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７６】
中間体８２
１−［（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化８６】
2013501800.tif 000090
【０２７７】
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１１０ｇ、２４０ミリモル）のトルエン（５００ｍＬ）中懸濁液を２．０Ｍの水性ＮａＯＨ（５００ｍＬ、１０００ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。二相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を真空中で濃縮して、黄褐色泡状物を得、これをＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で処理した。結果として得られた固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、標記化合物（１０２．７ｇ、１０１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０（ｍ，  ６Ｈ），  ７．５７  −  ７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  −  ７．４３（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２７８】
中間体８３
１，１−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］カルバミン酸ジメチルエチル
【化８７】
2013501800.tif 000091
【０２７９】
０℃でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（２５ｇ、１０８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１０．３６ｍＬ、１１９ミリモル）及びＮＭＭ（１３．０７ｍＬ、１１９ミリモル）を添加した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２．７９ｇ、１１９ミリモル）を反応混合物に数回に分けて１５分にわたり添加した。２０時間室温で撹拌した後、反応混合物を連続して１Ｍの水性ＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（２３．３９ｇ、７２％）を淡黄色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．２４（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．４５（ｍ，  ８Ｈ），  １．８０  −  １．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．３５（ｍ，  １１Ｈ），  ０．９８（ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８０】
中間体８４
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化８８】
2013501800.tif 000092
【０２８１】
０℃で１，１−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル］カルバミン酸ジメチルエチル（９．３６ｇ、３１．２ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、温度を５℃より低く維持しながらＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液、３７．４ｍＬ、３７．４ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。温度を１０℃より低く維持しながら、反応を５％の水性硫酸水素カリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水性相を２−メチルテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過した。この溶液に１−［（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３．１３ｇ、３１．２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（５．１６ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄｄ，  Ｊ＝６．３，１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９（ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５（ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．２７（ｍ，  １１Ｈ），  ０．９０（ｄ，  Ｊ＝３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８２】
中間体８５
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化８９】
2013501800.tif 000093
【０２８３】
−５℃でＮ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−ロイシンアミド（７．９２ｇ、２８．９ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、温度を０℃より低く維持しながら、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液、３６．１ｍＬ、３６．１ミリモル）を滴加した。反応混合物を−５℃で２０分間撹拌した。温度を１０℃より低く維持しながら、反応を硫酸水素カリウム（６．８８ｇ、５０．５ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中溶液でクエンチした。相を分離し、水性相を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を連続して２Ｍの水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過した。この溶液に１−［（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１２．１７ｇ、２８．９ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（８．４５ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄｄ，  Ｊ＝６．３，１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９（ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５（ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．２７（ｍ，  １１Ｈ），  ０．９０（ｄ，  Ｊ＝３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８４】
中間体８６
｛（１Ｓ）−１−（シクロブチルメチル）−２−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化９０】
2013501800.tif 000094
【０２８５】
３−シクロブチル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１：１）（５．００ｇ、１２．１８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．８２ｇ、１７．４ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。３０分間室温で攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１６．０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．０ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでさらなるＤＭＦ（６．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）を添加した。室温でさらに７時間撹拌した後、さらなるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、５．１ミリモル）を添加し、混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）と続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（３．５１ｇ、８４％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
【０２８６】
中間体８７
［（１Ｓ）−２−シクロブチル−１−ホルミルエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化９１】
2013501800.tif 000095
【０２８７】
０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．５１２ｇ、１３．４８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、内部温度が５℃を超えないように、｛（１Ｓ）−１−（シクロブチルメチル）−２−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．５１ｇ、１２．２６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そして内部温度を５℃以下に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を滴加し、続いて５％の水性重硫酸カリウム（１０ｍＬ）を滴加することによってクエンチした。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０２８８】
中間体８８
（２Ｅ，４Ｓ）−５−シクロブチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ペンテン酸メチル
【化９２】
2013501800.tif 000096
【０２８９】
室温で（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（４．９２ｇ、１４．７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、中間体８７のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．５ｇ、２ステップ全体で７２％）を無色透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
【０２９０】
中間体８９
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
【化９３】
2013501800.tif 000097
【０２９１】
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（３．０ｇ、１９．１ミリモル）の１Ｍの水性ＮａＯＨ（２８．６ｍＬ、２８．６ミリモル）、ｔ−ブタノール（３５ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．６５ｍＬ、２８．６ミリモル）を一度に添加した。室温で１５時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）及びヘキサン（１２０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら１Ｍの水性重硫酸カリウムでｐＨ２〜３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（５．９２ｇ、１２１％、残存する溶媒で湿っている）を黄色油状物として得、これは静置すると部分的に凝固して、灰白色固体を形成した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０２９２】
中間体９０
（３，３，３−トリフルオロ−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化９４】
2013501800.tif 000098
【０２９３】
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（５．９２ｇ、２３．０ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．６７ｇ、２２．７ミリモル）を数回に分けて約１０分間にわたって添加した。室温で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０３ｇ、２０．８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．６３ｍＬ、２０．８ミリモル）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物（５．３３ｇ、２ステップ全体で９３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０２９４】
中間体９１
（３，３，３−トリフルオロ−１−ホルミルプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化９５】
2013501800.tif 000099
【０２９５】
０℃でＬｉＡｌＨ４（０．７４１ｇ、１９．５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、（３，３，３−トリフルオロ−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．３３ｇ、１７．８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を内部温度が５℃を超えないように滴加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、内部温度を５℃以下に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と続いて５％の重硫酸カリウム（１０ｍＬ）を滴加することによってクエンチした。反応混合物を次いで１Ｍの水性ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を無色透明油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップへと移した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。
【０２９６】
中間体９２
（２Ｅ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６，６，６−トリフルオロ−２−ヘキセン酸メチル
【化９６】
2013501800.tif 000100
【０２９７】
室温で（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（７．１２ｇ、２１．３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体９１のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。固体をろ過により除去し、そして溶液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４．１４ｇ、２ステップ全体で７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０２９８】
中間体９３〜９６
中間体９３〜９６（表Ｉ）を市販のＢｏｃ保護α−アミノ酸から中間体３１〜３３の手順に従って製造した。
表Ｉ
【化９７】
2013501800.tif 000101
【表２】
2013501800.tif 000102
【０２９９】
中間体９７
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９８】
2013501800.tif 000103
【０３００】
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミン（１５０ｍｇ、０．５８１ミリモル）、（４Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（１３５ｍｇ、０．５８１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１６１ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）まで流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（５２ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物
実施例１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化９９】
2013501800.tif 000104
【０３０２】
［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ブテン−１−イル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．００ｇ、４．３ミリモル）の濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８又は９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物の遊離塩基（０．６０ｇ）を得た。遊離塩基を１ＭのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集め、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（０．３０ｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９分（保持時間）。
【０３０３】
実施例２
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化１００】
2013501800.tif 000105
【０３０４】
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．７ｇ、４．３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）次いで水（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（４００ｍｇ）の遊離塩基を得た。遊離塩基を、１ＭのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集め、そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（０．２８ｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【０３０５】
実施例３
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化１０１】
2013501800.tif 000106
【０３０６】
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．００ｇ、４．９６ミリモル）の濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８又は９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を１ＭのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集め、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（０．３０ｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０３０７】
実施例４
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩
【化１０２】
2013501800.tif 000107
【０３０８】
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．００ｇ、２．２５ミリモル）の濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８又は９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を１ＭのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集め、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（０．３０ｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（保持時間）。
【０３０９】
実施例５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化１０３】
2013501800.tif 000108
【０３１０】
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ、２．４９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８又は９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を１ＭのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集め、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（０．６０ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０２（１  Ｈ，  ｓ），  ８．６７（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ８．０３（３  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ７．５５（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ），  ７．３２  −  ７．１８（５  Ｈ，  ｍ），    ６．９０（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ），  ６．６９（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ６．７  Ｈｚ），  ６．１８（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ），  ４．４８  −４．３９（１  Ｈ，  ｍ），  ３．９１（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ３．７１（３  Ｈ，  ｓ），  ２．７１  −  ２．５８（２  Ｈ，  ｍ），  １．９７  −  １．７９（２  Ｈ，  ｍ），  １．４４（３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０３１１】
実施例６
３−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩  
【化１０４】
2013501800.tif 000109
【０３１２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで３−アミノ安息香酸メチル（１５．０ｍｇ、０．０９９ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で１８時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で、もとの体積の１／３まで溶媒を除去した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。粗生成物を、ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（２１．５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７分（保持時間）。
【０３１３】
実施例７
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩  
【化１０５】
2013501800.tif 000110
【０３１４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで２−（メチルオキシ）アニリン（９．６ｍｇ、０．０７８ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で１８時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で、もとの体積の１／３まで溶媒を除去した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いて逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（１８ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６７分（保持時間）。
【０３１５】
実施例８
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１，３−チアゾ−ル−２−イル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩  
【化１０６】
2013501800.tif 000111
【０３１６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで１，３−チアゾ−ル−２−アミン（９．１ｍｇ、０．０９１ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で１８時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（１５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
【０３１７】
実施例９
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩  
【化１０７】
2013501800.tif 000112
【０３１８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで３−（トリフルオロメチル）アニリン（１６．１ｍｇ、０．１００ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で１８時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（３．１ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０３１９】
実施例１０
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩  
【化１０８】
2013501800.tif 000113
【０３２０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いでＮ−メチルアニリン（１０．７ｍｇ、０．１００ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で１８時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（１８ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７５分（保持時間）。
【０３２１】
実施例１１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミドギ酸塩
【化１０９】
2013501800.tif 000114
【０３２２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで４−（トリフルオロメチル）アニリン（１６．１ｍｇ、０．１００ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で７２時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１８時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配で、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いた逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物のＴＦＡ塩の純粋でないフラクションを得た。ＴＦＡ塩を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中に溶解させ、ギ酸修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＡｔｌａｎｔｉｓカラムを備えたＭＤＡＰを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で溶媒を除去して、標記化合物（４．０ｍｇ、８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９６分（保持時間）。
【０３２３】
実施例１２
４−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチルギ酸塩
【化１１０】
2013501800.tif 000115
【０３２４】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いで４−アミノ安息香酸メチル（１５．１ｍｇ、０．１００ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で７２時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１８時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物のＴＦＡ塩の純粋でないフラクションを得た。ＴＦＡ塩を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中に溶解させ、ギ酸修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＡｔｌａｎｔｉｓカラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で溶媒を除去して、標記化合物（３．２ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）。
【０３２５】
実施例１３
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2013501800.tif 000116
【０３２６】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いでシクロヘキシル（メチル）アミン（１１．３ｍｇ、０．１００ミリモル）に分注した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で７２時間静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１８時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（２５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）。
【０３２７】
実施例１４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミドギ酸塩
【化１１２】
2013501800.tif 000117
【０３２８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いでＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（１０．１ｍｇ、０．１００ミリモル）を添加した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で一晩静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、反応を濾過し、ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で溶媒を除去して、標記化合物のＴＦＡ塩の純粋でないフラクションを得た。ＴＦＡ塩をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ギ酸修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＡｔｌａｎｔｉｓカラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で溶媒を除去して、標記化合物（４．０ｍｇ、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０３２９】
実施例１５
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2013501800.tif 000118
【０３３０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）を添加した。反応混合物を２分間振とうし、次いでＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン（１１．１ｍｇ、０．１００ミリモル）を添加した。反応バイアルにキャップをし、振とうして、分散を助けた。反応混合物を次いで室温で一晩静置した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、もとの体積の１／３まで窒素流下で溶媒を除去した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてバイアルにキャップをし、２分間振とうした。反応混合物を室温で２時間静置した。１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加し、反応を濾過し、ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配で、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰカラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で溶媒を除去して、標記化合物（７．０ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）。
【０３３１】
実施例１６
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１４】
2013501800.tif 000119
【０３３２】
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１９０ｍｇ、０．４０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中に溶解させ、０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターを通してろ過し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ５０×２０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で２０ｍＬ／分にて溶出した。所望のフラクションを窒素流下、５０℃で濃縮し、水（２．０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４Ｘで凍結乾燥して、標記化合物（１１０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２６（ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４（ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３３】
実施例１７〜２０
アレイ表１の一般的実験
【化１１５】
2013501800.tif 000120
【０３３４】
アレイ化学を用いて、本明細書中で実施例１７〜２０の製造で記載した手順にしたがって、（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（３７．６ｍｇ、０．１ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中混合物を空の微小バイアル（ｍｉｃｒｏｎｉｃ  ｖｉａｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ミリモル）をそれぞれに添加した。各バイアルにキャップをし、１分間振とうして分散を助けた。あらかじめ秤量した適切なアミン（０．１ミリモル）を添加し、バイアルを室温で１８時間振とうした。窒素流下、Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中でもとの体積の１／３まで溶媒を除去した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を各反応に添加し、バイアルにキャップをし、２分間振とうし、そして室温で１時間静置した。ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを使用する逆相ＨＰＬＣにより、各粗生成物を精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で溶媒を除去して、対応する生成物をＴＦＡ塩として得た。実施例１７〜２０を表１に記載する。
【０３３５】
表１  実施例１７〜２０
【表３】
2013501800.tif 000121
【０３３６】
実施例２１〜３７
アレイ表２の一般的実験
【化１１６】
2013501800.tif 000122
【０３３７】
アレイ化学を使用し、実施例２１〜３７の製造で本明細書中に記載した手順に従う。（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］−６−フェニル−２−ヘキセン酸（７１５ｍｇ、１．９０ミリモル）をＨＡＴＵ（７２２ｍｇ、１．９０ミリモル）に添加し、次いでＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を微小バイアル（バイアルごとに０．２ｍＬ、０．１００ミリモル）中に分注した。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ミリモル）をそれぞれに添加した。各バイアルにキャップをし、そして振とうして、分散を助けた。それぞれのあらかじめ秤量した適切なアミン（０．１００ミリモル）のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中溶液を添加し、バイアルを５分間振とうし、次いで室温で一晩静置した。窒素流下、Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中でもとの体積の１／３まで溶媒を除去した。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を各反応に添加し、バイアルにキャップをし、２分間振とうし、そして室温で２時間静置した。１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を各反応に添加し、これを次いでろ過し、ＴＦＡ修飾剤を含む水中ＣＨ３ＣＮの勾配で、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰカラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で溶媒を除去して、対応する生成物をＴＦＡ塩として得た。実施例２１〜３７を表２に記載する。
【０３３８】
表２  実施例２１〜３７
【表４】
2013501800.tif 000123
2013501800.tif 000124
2013501800.tif 000125
2013501800.tif 000126
【０３３９】
実施例３８
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
2013501800.tif 000127
【０３４０】
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１４０ｍｇ、０．２７８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０４３ｍＬ、０．５５６ミリモル）を添加した。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で３５ｍＬ／分にて溶出した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（５６ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２９  −  １．４９（ｍ，  ２Ｈ）１．５５（ｍ，  ３Ｈ）１．８３  −  ２．０４（ｍ，  ２Ｈ）２．０４  −  ２．２８（ｍ，  ２Ｈ）２．５８  −  ２．７９（ｍ，  ２Ｈ）３．９７（ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）４．４９  −  ４．６０（ｍ，  １Ｈ）５．４９（ｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）５．５６（ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）６．４０（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）６．６７（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）７．１３  −  ７．４３（ｍ，  ９Ｈ）。
【０３４１】
実施例３９
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2013501800.tif 000128
【０３４２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブタノイル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸（１２０ｍｇ、０．３０８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６０３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４２８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液をバイアル中で２７分間撹拌した。（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（５２ｍｇ、０．３５５ミリモル）を添加し、撹拌を２０分間続けた。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１時間５０分間撹拌した。反応混合物を次いで  窒素流下、５０℃で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に溶解させ、０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターを通してろ過し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ５０×２０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で２０ｍＬ／分にて溶出した。所望のフラクションを窒素流下、５０℃で濃縮し、水（２．０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４Ｘで凍結乾燥して、標記化合物（４７ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１１  −  ７．００（ｍ，  ９Ｈ），  ６．５０（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４（ｄ，  Ｊ＝１５．３，  １Ｈ），  ５．３６（ｓ，  １Ｈ），  ５．２９（ｓ，  １Ｈ），  ４．３９（ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０（ｍ，  １Ｈ），  １．９２（ｍ，  １Ｈ），  １．７６（ｍ，  ４Ｈ），  １．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７（ｍ，  ３Ｈ）。
【０３４３】
実施例４０
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１９】
2013501800.tif 000129
【０３４４】
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０．２９９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．１８４ｍＬ、２．３９１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で３５ｍＬ／分にて溶出して、標記化合物（１００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７５分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．０３（３  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ）１．５８（３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）１．６５  −  １．７９（２  Ｈ，  ｍ）４．００（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）４．５２（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）４．８２（２  Ｈ，  ｓ）４．９９（２  Ｈ，  ｓ）６．４７（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １．２  Ｈｚ）６．８０（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．４  Ｈｚ）７．３１  −  ７．３８（４  Ｈ，  ｍ）。
【０３４５】
実施例４１
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
2013501800.tif 000130
【０３４６】
［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１４０ｍｇ、０．３０７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０９５ｍＬ、１．２２９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（５５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（１  Ｈ，  ｓ）０．９７（１  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．）０．９４（４  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ４．１  Ｈｚ）１．２０（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  ５．３  Ｈｚ）１．３７（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ）１．４３（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ）１．５２（４  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ７．３  Ｈｚ）１．６６（１  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．）１．６８（１  Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ２．１，  ２．０  Ｈｚ）２．１３（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ）３．９７（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ７．０  Ｈｚ）４．４４（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）５．５０（１  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．）５．５６（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ）６．４２（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ）６．６６（１  Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ７．６，  ２．３  Ｈｚ）７．２０（２  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  ３．０  Ｈｚ）７．３２（２  Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８．３，  ３．３  Ｈｚ）。
【０３４７】
実施例４２
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2013501800.tif 000131
【０３４８】
［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０．２７９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１７２ｍＬ、２．２３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で３５ｍＬ／分にて溶出して、標記化合物（９０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９６  −  １．０４（６  Ｈ，  ｍ）１．２５（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ５．８  Ｈｚ）１．５５  −  １．６２（１  Ｈ，  ｍ）１．５７（３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）１．７０  −  １．７７（１  Ｈ，  ｍ）４．０２（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）４．５２（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）４．８３（２  Ｈ，  ｓ）４．９８（２  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ）６．４８（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  １．１  Ｈｚ）６．８２（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ７．１  Ｈｚ）７．３１  −  ７．３８（４  Ｈ，  ｍ）。
【０３４９】
実施例４３
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヘプテンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2013501800.tif 000132
【０３５０】
（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ、０．３００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．０９２ｍＬ、１．１９９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で３５ｍＬ／分にて溶出して、標記化合物（９０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９２分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９９（６  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ）１．５２（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ）１．５７（３  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）１．５３  −  １．５９（１  Ｈ，  ｍ）１．７２（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ６．６  Ｈｚ）３．７９（３  Ｈ，  ｓ）３．９６（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）４．６８（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ）６．１９（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １．２  Ｈｚ）６．７６（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ６．３  Ｈｚ）６．９０（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ）６．９０（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ）７．５２（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ）７．５２（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ）。
【０３５１】
実施例４４
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
2013501800.tif 000133
【０３５２】
（（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０．２７９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１７２ｍＬ、２．２３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で３５ｍＬ／分にて溶出して、標記化合物（１００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．００（６  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ）１．５０  −  １．６０（５  Ｈ，  ｍ）１．６５  −  １．８０（１  Ｈ，  ｍ）３．９７（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）４．６６  −  ４．７３（１  Ｈ，  ｍ）４．７５（１  Ｈ，  ｓ）４．８３（２  Ｈ，  ｓ）４．９９（２  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ）６．４６（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  １．１  Ｈｚ）６．７９（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．５  Ｈｚ）７．３１  −  ７．３８（５  Ｈ，  ｍ）。
【０３５３】
実施例４５
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化１２４】
2013501800.tif 000134
【０３５４】
［（１Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４１１ｍｇ、０．７３ミリモル）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３．０ｍＬ、１２．０ミリモル）中溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで流す直線的勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標記化合物（５６ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０２（１  Ｈ，  ｓ），  ８．８８（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ），  ８．３２（２  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ７．５８（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ），  ７．４３（１  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝３．２６  Ｈｚ），  ７．３０（２  Ｈ，  ｍ），  ７．２０  −  ７．２７（３  Ｈ，  ｍ），  ６．９９（２  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．２６  Ｈｚ），  ６．９０（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．２９  Ｈｚ），  ６．６４（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．３１，  ６．２７  Ｈｚ），  ６．１８（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．３１  Ｈｚ），  ４．４２（１  Ｈ，  ｍ），  ４．０５（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ），  ３．７３（３  Ｈ，  ｓ），  ３．４３（１  Ｈ，  ｍ），  ３．３１（１  Ｈ，  ｍ），  ２．６５（２  Ｈ，  ｍ），  １．８７（２  Ｈ，  ｍ）。
【０３５５】
実施例４６
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩
【化１２５】
2013501800.tif 000135
【０３５６】
［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４２６ｍｇ、０．８７ミリモル）のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、３．０ｍＬ、１２．０ミリモル）中溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで流す直線的勾配でＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラムを備えたＭＤＡＰを用いる逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、標記化合物（９５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９７（１  Ｈ，  ｓ），  ８．７１（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ），  ８．１４（２  Ｈ，  ｂｒ．  ｓ．），  ７．４９（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ），  ７．２１  −  ７．１３（５  Ｈ，  ｍ），  ６．８１（２  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ），  ６．６０（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．３１，  ６．２７  Ｈｚ），  ６．１１（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．３１  Ｈｚ），  ４．３７（１  Ｈ，  ｍ），  ３．７１（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．１５  Ｈｚ），  ３．６４（３  Ｈ，  ｓ），  ２．５８（２  Ｈ，  ｍ），  １．７８（４  Ｈ，  ｍ），  ０．８５（３  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４０  Ｈｚ）。
【０３５７】
実施例４７
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2013501800.tif 000136
【０３５８】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フェニル−２−ヘキセン酸（７８．６ｍｇ、０．１７１ミリモル）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５７ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液をバイアル中で２５分間撹拌した。プロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２４２ミリモル）を添加し、撹拌を４５分間続けた。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターを通してろ過し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ５０×２０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で、２０ｍＬ／分で溶出して、標記化合物（６２．４ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）１．５４  −  １．６１（ｍ，  ２Ｈ）１．９２（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）２．６５  −  ２．７５（ｍ，  ２Ｈ）３．２３（ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）３．３２  −  ３．３９（ｍ，  １Ｈ）３．４７（ｑ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）４．１２（ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）４．５２（ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）５．９８（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）６．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）６．９８  −  ７．０６（ｍ，  ２Ｈ）７．１５  −  ７．２３（ｍ，  ３Ｈ）７．２８（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）７．３５（ｄｄ，  Ｊ＝４．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３５９】
実施例４８
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2013501800.tif 000137
【０３６０】
［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１４０ｍｇ、０．２５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．０８０ｍＬ、１．０３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で、３５ｍＬ／分で溶出して、標記化合物（７０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．０９（３  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）１．６６（３  Ｈ，  ｓ）１．９０  −  ２．１０（５  Ｈ，  ｍ）２．１５  −  ２．２５（３  Ｈ，  ｍ）２．５７  −  ２．６５（２  Ｈ，  ｍ）２．７０  −  ２．７７（２  Ｈ，  ｍ）３．８７（１  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）４．６４（１  Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ）６．３１（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  １．１  Ｈｚ）７．０２（１  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ６．４  Ｈｚ）７．１９  −  ７．３４（５  Ｈ，  ｍ）。
【０３６１】
実施例４９
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2013501800.tif 000138
【０３６２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８３ミリモル）、（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−アゼチジンカルボン酸（５６．９ｍｇ、０．２８３ミリモル）、ＢＯＰ試薬（１２５ｍｇ、０．２８３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８４８ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、そして逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８の分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（９３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４７  −  ７．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  −  ６．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  −  ６．２８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０２（ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０（ｑ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｑ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００（ｔｄ，  Ｊ＝９．９，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  −  ２．９８（ｍ，  Ｊ＝１２．２，  ９．５，  ９．５，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３（ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．６９（ｍ，  Ｊ＝１２．１，  ９．７，  ７．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  −  ２．０９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６３】
実施例５０
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2013501800.tif 000139
【０３６４】
（（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７０ｍｇ、０．１３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８の分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（４８ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８４分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４８  −  ７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．３７（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  −  ６．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３（ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．３６（ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  ２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．７１  −  １．８３（ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  −  １．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．５３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６５】
実施例５１
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−（Ｌ−バリルアミノ）−２−ヘキセンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2013501800.tif 000140
【０３６６】
［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８５ｍｇ、０．１６７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、そして逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８の分取カラム）により精製して、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（６１ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８０分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４８  −  ７．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  −  ６．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  −  ６．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１（ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３（ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  −  ２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．１１（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３６７】
実施例５２
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2013501800.tif 000141
【０３６８】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９００ｍｇ、２．１７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．３４ｍＬ、１７．４１ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出させて、標記化合物（４７０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７（ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．６０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３（ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｑ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９（ｔｄ，  Ｊ＝１０．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．９７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．６３（ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３６９】
実施例５３
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2013501800.tif 000142
【０３７０】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７４ｍｇ、０．３９４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．４８６ｍＬ、６．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（５７ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０２（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７（ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．１７（ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５（ｓ，  １Ｈ），  ４．００（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．９９（ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８（ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．５３（ｍ，  １Ｈ），  １．７４（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．７２（ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３７１】
実施例５４
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３３】
2013501800.tif 000143
【０３７２】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１８１ｍｇ、０．４１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０８ｍＬ、６．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（９７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５（ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０（ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７（ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ４．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２（ｔｄ，  Ｊ＝１０．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５（ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．４５（ｍ，  １Ｈ），  １．４３（ｔｄ，  Ｊ＝７．０，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５７  −  ０．７１（ｍ，  １Ｈ），  ０．３１  −  ０．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．００（ｄｔ，  Ｊ＝８．７，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３７３】
実施例５５
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
2013501800.tif 000144
【０３７４】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６０ｍｇ、０．１３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０８３ｍＬ、１．０７７ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（３０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７０分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔｄ，  Ｊ＝７．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７（ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９（ｂｒ．  ｄ．，  Ｊ＝５１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  −  ４．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｄｄｄ，  Ｊ＝１９．３，  １３．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７（ｄｄｄ，  Ｊ＝３５．６，  １３．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２（ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  −  ２．８９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  −  ２．６７（ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．０５（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７５】
実施例５６
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
2013501800.tif 000145
【０３７６】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．４５３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２７９ｍＬ、３．６２ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７０分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４（ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｄｄ，  Ｊ＝１１．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  −  ３．１０（ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．３１（ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  ２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．８２（ｍ，  ５Ｈ），  １．０３（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７７】
実施例５７
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド硫酸塩
【化１３６】
2013501800.tif 000146
【０３７８】
室温で、（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３３０ｍｇ、０．７４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中溶液に、１０％の水性Ｈ２ＳＯ４（３．９８ｍＬ、７．４７ミリモル）を添加した。反応混合物を次いで一晩５０℃まで加熱した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（２１２ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６５分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．５５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．１９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．８２（ｍ，  ５Ｈ），  １．０４（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７９】
実施例５８
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
2013501800.tif 000147
【０３８０】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４３ｍｇ、０．３０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１８８ｍＬ、２．４３６ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（１００ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７（ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −４．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ３．１０（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．３１（ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  ２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．８０（ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  −  １．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８１】
実施例５９
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド硫酸塩
【化１３８】
2013501800.tif 000148
【０３８２】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．０７ｇ、６．５４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．４８ｍＬ、６５．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（０．６００ｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１（ｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３（ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  −  ３．１７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．２９（ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．９５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．６９（ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  −  １．６４（ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．５７（ｍ，  １Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８３】
実施例６０
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【化１３９】
2013501800.tif 000149
【０３８４】
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５０ｍｇ、１．３８４ミリモル）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、１２Ｍの水性ＨＣｌ（０．４６１ｍＬ、５．５４ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で４時間５０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。結果として得られた固体を濾過により集め、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空中で４０℃にて乾燥して、標記化合物（４８３ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  −  ９．００（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１２（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｄ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８７  −  ２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．２４（ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．７３（ｍ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１（ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８５】
実施例６１
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
2013501800.tif 000150
【０３８６】
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５６ｍｇ、１．３３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．６４５ｍＬ、２１．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（３０９ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．１９（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｔｄ，  Ｊ＝１０．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．６６（ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  １．０６（ｍ，  １Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８７】
実施例６２
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2013501800.tif 000151
【０３８８】
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５１６ｍｇ、１．０２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．２５８ｍＬ、１６．３３ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（２６７ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．８１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  −  ２．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３８９】
実施例６３
（４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2013501800.tif 000152
【０３９０】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４６０ｍｇ、０．９２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．１４４ｍＬ、１４．８５ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（１３６ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８（ｄｔ，  Ｊ＝５０．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄｔ，  Ｊ＝６．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｄｄｄ，  Ｊ＝１８．９，  １３．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５（ｄｄｄ，  Ｊ＝３５．２，  １３．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．０４（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３９１】
実施例６４
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
2013501800.tif 000153
【０３９２】
（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６０ｍｇ、０．１１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０７１ｍＬ、０．９２４ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５×３０ｍｍの分取カラム）により精製し、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）まで１５分にわたって流す直線的勾配で溶出して、標記化合物（４８ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ３．１０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３４（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  ２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．８９  −  １．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  −  １．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０３９３】
実施例６５
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド硫酸塩
【化１４４】
2013501800.tif 000154
【０３９４】
室温で、（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２０ｇ、２．３１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中溶液に、１０％の水性Ｈ２ＳＯ４（１２．３１ｍＬ、２３．１０ミリモル）を添加した。反応混合物を次いで一晩５０℃まで加熱した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（２９４ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５（ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４（ｔｄ，  Ｊ＝１２．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５（ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６（ｄ，  Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．７５（ｍ，  ５Ｈ），  １．４５（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１（ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３９５】
実施例６６〜１８７
表３の一般的実験
表３の化合物を、表示されたエノエート中間体（前記）、市販のＢｏｃ保護α−アミノ酸、及びアミン（市販であるか、又は前述のようにして製造）から表示されるようにスキームＰ１又はスキームＰ２のいずれかにしたがって製造した：
スキームＰ１
【化１４５】
2013501800.tif 000155
【０３９６】
スキームＰ２
【化１４６】
2013501800.tif 000156
【０３９７】
反応条件Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｘ、Ｙ、及びＺの代表例を以下の実験手順で記載する（上記参照）：
Ａ：中間体３４；Ｂ：中間体３７；Ｃ：中間体５３；Ｄ：中間体５０；
Ｅ：中間体２７；Ｆ：中間体４８；Ｇ；中間体４５；Ｈ：中間体６１；
Ｉ：中間体７２；Ｚ：中間体４３；Ａ’：実施例５３。
【０３９８】
反応条件Ｘ：カルボン酸（１．８３３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．８３３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（６．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。アミン（１．８３３ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を次いで添加し、撹拌を約１時間続けた。水（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望のアミド生成物を得た。
【０３９９】
反応条件Ｙ：エステル（１１．２７ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中で希釈した。４Ｍの水性ＬｉＯＨ（４５．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。さらに１当量のＬｉＯＨを水（５ｍＬ）中溶液として添加し、撹拌を室温でさらに５．５時間続けた。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約３（ｐＨ試験紙）に酸性化し、次いで水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。合した有機層をろ過し、真空中で濃縮して、所望の酸生成物を得た。
【０４００】
表３
【表５】
2013501800.tif 000157
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2013501800.tif 000189
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2013501800.tif 000191
【０４０１】
ａ実施例８１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１３  −  ７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  −  ２．３８（ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  ２．０９（ｍ，  ５Ｈ），  １．６０  −  １．７８（ｍ，  ４Ｈ）。
【０４０２】
ｂ実施例８２  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．１２  −  ７．３３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  −  ３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ３．０７（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．４１（ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  ２．０９（ｍ，  ５Ｈ），  １．６３  −  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．４１（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４０３】
ｃ実施例１１７  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４（ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４（ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ３．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６（ｑ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７（ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  −  ２．１９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  ２．０５（ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  −  １．８１（ｍ，  ７Ｈ）。
【０４０４】
ｄ実施例１１８  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  −  ３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６（ｑ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３（ｄ，  Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  −  ２．１９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  ２．０４（ｍ，  ５Ｈ），  １．５９  −  １．８１（ｍ，  ７Ｈ）。
【０４０５】
ｅ実施例１４１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ４．０３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  −  ３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ３．０６（ｔｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０（ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  ２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７９（ｍ，  ３Ｈ），  １．５３  −  １．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．０１（ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４０６】
ｆ実施例１７７  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７（ｄｄ，  Ｊ＝１１．７，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ３．１３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．４０（ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  ２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．８７（ｍ，  ５Ｈ），  １．０３（ｔ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４０７】
ｇ実施例１７９  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．２，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．３８（ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  ２．１１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．８６（ｍ，  ５Ｈ），  １．０４（ｔ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４０８】
実施例１８１
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド硫酸塩
【化１４７】
2013501800.tif 000192
【０４０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５２ｍｇ、０．１１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．０１８ｍＬ、０．３２９ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ７．０９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６（ｄ，  Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６（ｄ，  Ｊ＝５２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．９１（ｍ，  １Ｈ），    ３．５２  −  ３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．９０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．８６（ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０１（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１０】
生物学的背景：
バイオアッセイ
式（Ｉ）の化合物は、ＮＥなどの、カテプシンＣにより活性化されるセリンプロテアーゼの活性を間接的に阻害するカテプシンＣ阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、したがって、ＣＯＰＤ並びにカテプシンＣ及び／又はそのようなセリンプロテアーゼが関与する他の状態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の生物活性は、カテプシンＣ阻害剤としての候補化合物の活性を測定するため、又はカテプシンが関与するあるセリンプロテアーゼの活性化を防止する候補化合物の能力を測定するために好適な任意のアッセイ、並びに好適な組織及びインビボモデルを用いて測定することができる。全ての実施例は、カテプシンＣ阻害剤であることが判明した。
【０４１１】
Ａ．ロイシン−ロイシン−Ｏ−メチル（ＬＬＯＭ）細胞ベースの発光生存率アッセイのペプチド転移
原理：
カテプシンＣは、ＨＬ６０、Ｕ９３７又はＴＨＰ１などの単球系由来の細胞のリソソーム内のジペプチジルメチル−Ｏ−エステルペプチド転移を触媒することが証明されており、これは膜溶解効果を引き起こし、この結果、細胞が死滅する（ＤＬ．  Ｔｈｉｅｌｅ，  Ｐ．  Ｌｉｐｓｋｙ  ＰＮＡＳ  １９９０  Ｖｏｌ．  ８７，  ｐｐ．  ８３−８７）。この機構を用いて、本発明の化合物の存在下での細胞活性におけるカテプシンＣを評価した。
【０４１２】
凍結ＨＬ−６０細胞を、１．２５×１０５細胞／ｍＬで、２０％のＦＢＳを含む新鮮な予熱されたＩｓｃｏｖｅの変法ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、２５ｍｍのグルタミンを含有）中に再懸濁させた。この懸濁液を白色低容量３８４ウェルプレート中に分注した（８  μＬ）。プレートに１００ｎＬの化合物を２．５ｍＭのトップ濃度でスタンプし、１：３で連続希釈した。対照及びブランクウェルは１００ｎＬのＤＭＳＯを含んでいた。各ウェルに次いで２μＬの新鮮なロイシン−ロイシン−Ｏメチル（ＬＬＯＭ，  Ｂａｃｈｅｍ）のＩＭＤＭ中１．２５ｍＭ溶液＋２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（最終ＬＬＯＭ濃度  ２５０μｍ）を添加した。プレートを覆い、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートし、次いで取り出し、１０分間室温に平衡化した。細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で製造業者の指示に従って測定した。細胞生存率を、ＬＬＯＭを含まない対照（１００％）と比較した。
【０４１３】
Ｂ  ヒト好中球カテプシンＣアッセイ
好中球（ＰＭＮ）を、標準的方法を用いてヒト末梢血から単離した。手短に言えば、２５ｍＬの血液を１５ｍＬのＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に積層し、そして４００ｇ、室温で３０分間遠心分離した。赤血球ペレットを３５ｍＬのＣａ２＋又はＭｇ２＋を含まないリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ）中に再懸濁させた。Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｔ−５００（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＰＢＳ中６％溶液）を各試験管（１２ｍＬ）に添加し、試験管を反転させることによって混合し、そして室温で４０分間静置した。赤血球上の層を集め、８００ｇで遠心分離し、そして約３ｍＬ中に穏やかに再懸濁した。１８ｍＬの滅菌水を３０秒間添加することによって赤血球を溶解させ、その後直ちに２ｍＬの１０×ＰＢＳを添加した。細胞を再度集め、０．１％ゼラチンを含むＰＢＳ中２×１０５細胞／ｍＬになるように再懸濁させた。
【０４１４】
１０ｍＭのＤＭＳＯ中溶液のトップ濃度から始めて連続３倍希釈で化合物を製造した。ＰＭＮを次いで１００μＬ中２０，０００細胞で９６ウェル平底組織培養プレート中に蒔いた。化合物を三連でプレートに添加し（それぞれの濃度１μＬ）、プレートをプレートシェーカー上で５分間混合し、次いで３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）２Ｒ１１０を添加し（５μＬの０．５ｍＭＰＢＳ中溶液）、そしてプレートをさらに３時間インキュベートした。基質の切断を４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光波長を用いて測定した。化合物を、ＤＭＳＯのみを含む対照と比較し、そして非線形回帰曲線適合分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いてＩＣ５０を測定した。
【０４１５】
Ｃ  組換えカテプシンＣインビトロアッセイ：
組換えヒトカテプシンＣの活性を蛍光発生基質Ｈ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＡＭＣの切断により測定した。手短に言うと、２４ｐＭのカテプシンＣを試験化合物（例えば阻害剤）とともに、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのジチオトレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ５．５からなる緩衝液中、室温で１時間インキュベートした。試験化合物をカテプシンＣとともに１時間インキュベートした後、同じ緩衝液において等体積の０．０１０ｍＭのＨ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＡＭＣを添加することによって活性アッセイを開始した。１時間後、１／５体積の１００μＭのＥ−６４を添加することにより、活性アッセイを停止した。反応生成物を、３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長に設定され、４００ｎｍのダイクロイックミラーを備えた蛍光リーダーで測定した。
【０４１６】
以下の実施例番号は、好ましい本発明の化合物を表す：１、７、１０、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３３、４３、４４、５０、５２、５３、５７、５９、６２、６５、６８、７６、７８、７９、９６、９７、９９、１０７、１１２、１１４、１２４、１２５、１２６、１２８、１３８、１３９、１４６、１５７、１６１、１６２、１６４、１６７、１７４、１７５、及び１７９。以下の実施例番号は、更に好ましい本発明の化合物を表す：５、６、８、９、１１、１２、１６、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、５１、５４、５５、５６、５８、６０、６３、６４、６６、６７、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７７、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９８、１００、１０３、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１５５、１５８、１６０、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７７、１７８、１８０、及び１８１。
【０４１７】
本発明の化合物（実施例１〜１８１）は、約５，０００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの濃度で５０％カテプシンＣ阻害（前記方法を用いて測定）を示す。例えば、実施例３の化合物は、約１，０００ｎＭの濃度で５０％カテプシンＣ阻害を示した。好ましい本発明の化合物は、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの濃度で５０％阻害を示す。例えば、実施例１の化合物は、約１００ｎＭの濃度で５０％カテプシンＣ阻害を示した。更に好ましい本発明の化合物は、約１０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの濃度で５０％阻害を示す。
【０４１８】
本発明の化合物は、前記定義の治療において有用であり、そして認可された治療法に従って使用される場合、許容できないか若しくは不適切な効果がないと考えられる。
【０４１９】
前記実施例及びアッセイは本発明を説明するために記載したものであって、本発明を制限するものではない。本発明に留保されるものは、請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月11日(2012.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2013501800.tif 000199
［式中：
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され
｛ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはいずれも、１〜３回独立して、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基はいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〔このアリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい〕により置換されていてもよく；
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい
〔ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく；
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルはいずれも、１〜３回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリール（このアリール又はヘテロアリールは、１〜３回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい〕｝；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄である他のヘテロ原子を１個含んでいてもよい５〜７員飽和若しくは不飽和環｛この環は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい｝を表し；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、６〜１０員架橋環系を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛このアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのアリール部分は、１〜３回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により置換されていてもよい｝であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル｛このヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルのヘテロアリール部分は、酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を含んでおり、さらに１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５員芳香族環である｝であり；そして
Ｒ５は水素又はメチルであり；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２回独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよい４〜６員不飽和環｛この環は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル環と縮合していてもよい｝を形成する］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７〜Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基がいずれも、１〜２回独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよく、フェニル又はヘテロアリール基がいずれも、１〜２回独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ−により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分に縮合していてもよい５〜６員飽和又は不飽和環を表す、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、又はチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−により置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−で置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシにより置換されていてもよいチアジアゾリルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素又はメチルであり；
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；そして
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、メトキシ、又はメチルチオ−で置換されていてもよい４〜６員飽和環を形成する、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（１−ピペリジニル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
３−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１，３−チアゾ−ル−２−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ，６−ジフェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヘキセンアミド；
４−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−２−ヘキセノイル］アミノ｝安息香酸メチル；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−３−ピリジニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−シクロヘプチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−エチル−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−３−ピペリジニル）−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］ブタンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソ−２−ブテン−１−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヘプテンアミド；
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−プロピル−４−｛［３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−［５−（１−メチルシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−２−ヘキセンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−４−（Ｌ−バリルアミノ）−２−ヘキセンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−アゼチジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−２−ブテン−１−イル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−エチル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−２−ブテン−１−イル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−｛［５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−４−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−ブテン−１−イル］−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アロイソロイシンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−２−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル｝ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］エタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−メチル−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−６−フェニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−４−（Ｌ−バリルアミノ）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−１−フェニル−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソ−１−フェニルヘキシ−４−エン−３−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロヘキシル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロブチル−５−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ペント−３−エン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，６−ジメチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチルヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘプト−２−エン−４−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−６−メチル−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチル−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−６−メチル−１−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｅ）−５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−５−オキソペント−３−エン−２−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｅ）−１−シクロプロピル−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペント−３−エン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘプト−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−オキソヘプト−２−エン−４−イル］ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（Ｌ−アラニルアミノ）−４−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−１−シクロプロピル−４−オキソ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ブト−２−エン−１−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル）アミノ］−１−シクロプロピル−４−オキソブト−２−エン−１−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキシ−２−エンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル］ヘキシ−４−エン−３−イル｝ブタンアミド；
（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−｛［３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝ヘキシ−２−エンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル）ヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ブタンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−オキソ−６−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝ヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］アミノ｝−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；若しくは
Ｎ−［（４Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−６−オキソヘキシ−４−エン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
である化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
（４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドである化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の治療において用いられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【国際調査報告】
2013501800.tif 000200
2013501800.tif 000201