(57)【要約】本発明は、新規のリファキシミンカッパ型、シータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、およびリファキシミン:ピペラジン共結晶2、これらを作製する方法、ならびに、医用調製物および治療方法におけるこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファキシミンのカッパ型、シータ型、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶。
【請求項２】
カッパ型が、1、2、3、10、および16に実質的に類似したXRPDを特徴とするか、または図6、図7、図11、図12、および図13に実質的に類似したDSCもしくはTGAのサーモグラムを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
リファキシミンのカッパ型が、表3または表4に列挙されたピークを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
リファキシミンのカッパ型が、度2θ(+/-0.10度θ)で表される(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(7.68-7.78)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(7.52-7.56)±0.20;(6.83-6.94)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20、(8.30-8.34)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;または(5.41-5.65)±0.20、(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20、(8.30-8.34)±0.20および(18.46-18.61)±0.20の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶が、図17および図18に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶が共結晶1を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が、図19、図23、図25、図30、および/または図48のうちの1つまたは複数に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が、図21および/もしくは図33に実質的に類似したIRスペクトル、または図22、図35に実質的に類似したラマンスペクトル、および/もしくは図30のうちの1つもしくは複数のピークを特徴とする、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが、図26または図27に列挙された1つまたは複数のピークを含む、請求項6記載の化合物。
【請求項１０】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10;または5.74±0.10;7.49±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10;または5.74±0.10;6.58±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10;または5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;および9.83±0.10;または5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;および8.21±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が、図28に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線、または図29に実質的に類似したDVS曲線、または図31に実質的に類似したNMRスペクトル、または図32に実質的に類似したSSNMRを特徴とする、請求項6記載の化合物。
【請求項１２】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶1が図34に示されるIRスペクトルピークを示す、請求項6記載の化合物。
【請求項１３】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶が共結晶2を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶2が、図19、図20、図37、および/もしくは図39のうちの1つもしくは複数に実質的に類似したXRPD、または図21および/もしくは図44に実質的に類似したIRスペクトル、または図22、図46に実質的に類似したラマンスペクトル、および/もしくは図47のうちの1つもしくは複数のピーク、または図42に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線、または図43に実質的に類似したNMRスペクトルを特徴とする、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶2が、図45に示されるIRスペクトルピークを示す、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶2が、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが、図40または図41に列挙された1つまたは複数のピークを含む、請求項13記載の化合物。
【請求項１７】
前記リファキシミン:ピペラジン共結晶2が、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10;または5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10;または3.64±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10;または3.64±0.10;5.58±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10;または3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10;または3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;および9.01±0.10;または3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;および8.27±0.10;または3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;および7.60±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項13記載の化合物。
【請求項１８】
リファキシミンのカッパ型、シータ型、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶が、5重量％未満の総不純物を含有する、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
リファキシミンのカッパ型、シータ型、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶の純度が、少なくとも50％であるか、または少なくとも75％であるか、または少なくとも80％であるか、または少なくとも90％であるか、または少なくとも95％であるか、または少なくとも98％である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
リファキシミンのカッパ型、シータ型、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
リファキシミンのカッパ型、シータ型、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶のうちの1つまたは複数が、コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化される、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
表1および表2に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミンのカッパ型を生成するための方法。
【請求項２３】
表10に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミン:ピペラジン共結晶を生成するための方法。
【請求項２４】
図60または図68に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項1記載のシータ型。
【請求項２５】
度2θ(+/-0.10度θ)で表される以下の特徴的なピークのうちの1つまたは複数を有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のシータ型:5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、9.09±0.10、または10.96±0.10または;5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、または5.48±0.10、7.75±0.10、および8.72±0.10;または5.48±0.10、7.00±0.10、および8.72±0.10;または5.48±0.10、8.72±0.10、および9.09±0.10;または5.48±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または7.75±0.10、8.72±0.10、および9.09±0.10;または7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10;または8.72±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10;または7.00±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10。
【請求項２６】
図70に実質的に類似したDSC、および/または図70に実質的に類似したTGA、および/または図71に実質的に類似した水分収着XRPD、および/または図72に実質的に類似した水分収着後XRPDを特徴とする、請求項1記載のシータ型。
【請求項２７】
表24または表25において特定されるピークのうちの1つまたは複数を含む、請求項1記載のシータ型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2010年11月23日に出願された米国特許出願第61/416,593号;2010年6月3日に出願された米国特許出願第61/351,281号;2010年6月22日に出願された米国特許出願第61/357,505号;2010年7月10日に出願された米国特許出願第61/363,241号;2010年7月12に出願された米国特許出願第61/363,511号;2010年7月23日に出願された米国特許出願第61/367,185号の恩典を主張する。上述の各出願の内容は全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
リファキシミン(INN;The Merck Index, XIII Ed., 8304(非特許文献1)を参照されたい)は、リファマイシン系抗生物質に属する抗生物質、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、広範囲の抗菌活性、例えば、胃腸管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および/または膵機能不全の原因となる局在性胃腸細菌に対して抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性よび物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994)(非特許文献2))。
【０００３】
リファキシミンは、伊国特許IT1154655(特許文献1)およびEP0161534(特許文献2)に記載されており、これらは両方ともその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。EP0161534(特許文献2)は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index, XIII Ed., 8301(非特許文献3))を用いてリファキシミンを生成する方法を開示している。米国特許第7,045,620B1号(特許文献3)およびPCT公報 国際公開公報第2006/094662A1号(特許文献4)は、リファキシミンの多形型を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】IT1154655
【特許文献２】EP0161534
【特許文献３】米国特許第7,045,620B1号
【特許文献４】国際公開公報第2006/094662A1号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】The Merck Index, XIII Ed., 8304
【非特許文献２】Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994)
【非特許文献３】The Merck Index, XIII Ed., 8301
【発明の概要】
【０００６】
概要
以前に述べられたことのないリファキシミンの多形カッパ(κ)、シータ(θ)、ならびにリファキシミン:ピペラジン共結晶(共結晶1および共結晶2)が本明細書において説明される。
【０００７】
1つの局面によれば、本明細書に記載の多形体および共結晶は、本明細書の図および表に記載の通り、度2θ(+/-0.20度θまたは+/-0.1度θで記載されている場合には、+/-0.20度θまたは+/-0.1度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。これらの多形体および共結晶はまた、本明細書に記載のように単位格子体積を特徴とすることもできる。当業者であれば、本明細書において述べられた情報ならびにピークリストおよびXPRDパターンおよびデータを用いて、リファキシミン:ピペラジン共結晶およびリファキシミン多形体の主要なピークおよび固有識別ピークを決定することができるだろう。
【０００８】
1つの局面において、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2が本明細書において提供される。
【０００９】
1つの態様において、カッパは、図1、図2、図3、図10、および図16に実質的に類似したXRPDを特徴とする。
【００１０】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型は、図6、図7、図11、図12、および図13に実質的に類似したDSCまたはTGAのサーモグラムを特徴とする。
【００１１】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型は、表3に列挙されたピークを特徴とする。
【００１２】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型は、表4に列挙されたピークを特徴とする。
【００１３】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(7.68-7.78)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20および(7.52-7.56)±0.20;(6.83-6.94)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20、(8.30-8.34)±0.20および(18.46-18.61)±0.20;または(5.41-5.65)±0.20、(6.45-6.67)±0.20、(6.83-6.94)±0.20、(7.52-7.56)±0.20、(7.68-7.78)±0.20、(8.30-8.34)±0.20および(18.46-18.61)±0.20の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００１４】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図17、図18、図19、図20、図23、図30、および/または図48のうちの1つまたは複数に実質的に類似したXRPDを特徴とする。
【００１５】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図21および/または図33に実質的に類似したIRスペクトルを特徴とする。
【００１６】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図22、図35に実質的に類似したラマンスペクトル、および/または図36のうちの1つもしくは複数のピークを特徴とする。
【００１７】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが図26に列挙された1つまたは複数のピークを含む。
【００１８】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが図27に列挙された1つまたは複数のピークを含む。
【００１９】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００２０】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;7.49±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００２１】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;6.58±0.10;8.21±0.10;および9.83±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００２２】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;および9.83±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００２３】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.74±0.10;6.58±0.10;7.49±0.10;および8.21±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００２４】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図28に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線を特徴とする。
【００２５】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図29に実質的に類似したDVS曲線を特徴とする。
【００２６】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図31に実質的に類似したNMRスペクトルを特徴とする。
【００２７】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図32に実質的に類似したSSNMRを特徴とする。
【００２８】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶1は、図34に示されるIRスペクトルピークを示す。
【００２９】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶は共結晶2を含む。
【００３０】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図19、図20、図37、および/または図39のうちの1つまたは複数に実質的に類似したXRPDを特徴とする。
【００３１】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図21および/または図44に実質的に類似したIRスペクトルを特徴とする。
【００３２】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図45に示されるIRスペクトルピークを示す。
【００３３】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図22、図46に実質的に類似したラマンスペクトル、および/または図47のうちの1つもしくは複数のピークを特徴とする。
【００３４】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが図40に列挙された1つまたは複数のピークを含む。
【００３５】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが図41に列挙された1つまたは複数のピークを含む。
【００３６】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００３７】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００３８】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００３９】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００４０】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.60±0.10;8.27±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００４１】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;および9.01±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００４２】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;7.60±0.10;および8.27±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００４３】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される3.64±0.10;5.58±0.10;6.45±0.10;7.29±0.10;および7.60±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００４４】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図42に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線を特徴とする。
【００４５】
1つの態様において、リファキシミン:ピペラジン共結晶2は、図43に実質的に類似したNMRスペクトルを特徴とする。
【００４６】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型、シータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2は、5重量％未満の総不純物を含有する。
【００４７】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2の純度は、少なくとも50％であるか、または少なくとも75％であるか、または少なくとも80％であるか、または少なくとも90％であるか、または少なくとも95％であるか、または少なくとも98％である。
【００４８】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【００４９】
1つの態様において、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2は、コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化される。
【００５０】
表1または表2に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミンのカッパ型を生成するための方法が、本明細書において提供される。
【００５１】
1つの態様において、沈殿物が生じるまでリファキシミンのα型を60℃未満でかき混ぜ、前記沈殿物を濾過する工程を含む、リファキシミンのカッパ型を生成するための方法が提供される。1つの態様において、かき混ぜは攪拌である。1つの態様において、かき混ぜは超音波処理である。1つの態様において、温度は室温である。1つの態様において、かき混ぜは攪拌であり、温度は室温より高いが、60℃未満である。1つの態様において、かき混ぜは超音波処理であり、温度は室温である。1つの態様において、濾過沈殿物はさらに乾燥される(例えば、P2O5上で乾燥される)。
【００５２】
表10に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミン:ピペラジン共結晶を生成するための方法が本明細書において提供される。
【００５３】
1つの態様において、組成物は、1種類または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数でもよい。
【００５４】
1つの態様によれば、薬学的組成物は、コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化されてもよい。関連する態様において、薬学的組成物はまた局所使用のために製剤化されてもよい。
【００５５】
別の局面によれば、腸関連障害を治療、予防または緩和する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のリファキシミンのカッパ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００５６】
別の局面によれば、腸関連障害を治療、予防または緩和する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のリファキシミンのカッパ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
【００５７】
1つの態様において、対象は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、肝性脳症、潜在性肝性脳症、憩室炎、腸炎、および大腸炎からなる群より選択される少なくとも1つの腸関連障害に罹患している。
【００５８】
1つの局面によれば、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、またはリファキシミン:ピペラジン共結晶1および/もしくは2を生成するための方法が、本明細書において提供される。方法を下記の実施例および表において概説した。
【００５９】
1つの局面によれば、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミンのリファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに使用説明書を含む、対象において腸障害を治療するためのキットが、本明細書において提供される。
【００６０】
1つの局面によれば、治療的有効量の、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミンのリファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、かつ、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装された、包装された組成物も本明細書において提供される。
【００６１】
1つの局面において、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミンのリファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が示される。
【００６２】
1つの態様において、薬学的組成物は賦形剤をさらに含む。
【００６３】
別の態様によれば、賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数である。
【００６４】
別の態様において、組成物は、選択されたコーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みに入っている散剤のために製剤化される。
【００６５】
1つの態様において、組成物はまた局所使用のために製剤化される。
【００６６】
1つの局面によれば、腸関連障害を治療、予防または緩和する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の1種類または複数種のリファキシミン型を含むウイルスに感染した細胞を投与する工程を含む方法が、本明細書において示される。
【００６７】
別の態様によれば、腸関連障害は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、肝性脳症、潜在性肝性脳症、憩室炎、腸炎、および大腸炎のうちの1つまたは複数である。
【００６８】
1つの局面によれば、治療的有効量のリファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、かつ、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装された、包装された組成物も本明細書において示される。
【００６９】
医薬としての、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミンのリファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数の使用も、本明細書において示される。
【００７０】
別の局面によれば、超音波処理しながらリファキシミンをアセトニトリルに溶解する工程;攪拌しながら、結果として生じた溶液をピペラジンに添加する工程を含む、リファキシミン:ピペラジン共結晶1を生成するための方法が本明細書において示される。
【００７１】
1つの態様において、前記方法は、さらなるアセトニトリルをピペラジン溶液に添加する工程をさらに含んでもよい。
【００７２】
1つの態様において、前記方法は、1時間〜3日間にわたってピペラジン溶液を撹拌し続ける工程をさらに含んでもよい。
【００７３】
1つの態様において、攪拌は周囲温度で行われる。
【００７４】
1つの態様において、前記方法は、濾過によって固体を収集する工程をさらに含んでもよい。
【００７５】
1つの態様において、前記方法は、収集された固体を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００７６】
別の局面によれば、リファキシミン:ピペラジン共結晶1をアセトニトリル蒸気に曝露する工程を含む、リファキシミン:ピペラジン共結晶2を生成するための方法が本明細書において示される。
【００７７】
1つの局面において、リファキシミンシータ型が本明細書において示される。1つの態様において、シータは、図60、図67、または図72に実質的に類似したXRPDを特徴とする。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、図68において特定されたピークのうちの1つまたは複数を含む。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、図70に実質的に類似したDSCを含む。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、図70に実質的に類似したTGAを含む。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、図71に実質的に類似した水分収着(moisture sorption)XRPDを含む。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、図72に実質的に類似した水分収着後(post-moisture sorption)XRPDを含む。
【００７８】
1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、表24において特定されたピークのうちの1つまたは複数を含む。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、表25において特定されたピークのうちの1つまたは複数を含む。
【００７９】
1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される以下の特徴的なピークの1つまたは複数を有する粉末X線回折パターンを示す:5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、9.09±0.10、または10.96±0.10。1つの態様において、リファキシミンのシータ型は、度2θ(+/-0.10度θ)で表される5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または5.48±0.10、7.00±0.10、7.75±0.10、または5.48±0.10、7.75±0.10、および8.72±0.10;または5.48±0.10、7.00±0.10、および8.72±0.10;または5.48±0.10、8.72±0.10、および9.09±0.10;または5.48±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または7.75±0.10、8.72±0.10、および9.09±0.10;または7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10;または8.72±0.10、9.09±0.10、および10.96±0.10;または7.00±0.10、7.75±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10;または7.00±0.10、8.72±0.10、および10.96±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【００８０】
1つの局面において、リファキシミンエータ型を作製する方法が本明細書において示される。
【００８１】
1つの局面において、リファキシミンイオータ型を作製する方法が本明細書において示される。
【００８２】
1つの局面において、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;および沈殿されたリファキシミンを高温で30分またはそれ以上、維持する工程を含む、リファキシミンエータ型を作製する方法が本明細書において提供される。
【００８３】
1つの態様において、沈殿された型はゼータ型を含む。
【００８４】
1つの態様において、維持する工程は、約40℃で約2時間またはそれ以上、維持する工程である。
【００８５】
1つの態様において、維持する工程は、減圧下、約60℃で2時間またはそれ以上、維持する工程である。
【００８６】
1つの態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【００８７】
1つの局面において、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;およびリファキシミンを周囲温度で維持する工程を含む、リファキシミンイオータ型を作製する方法が本明細書において提供される。
【００８８】
1つの態様において、沈殿された型はゼータ型を含む。
【００８９】
1つの態様において、維持する工程は、減圧下、6時間またはそれ以上、維持する工程をさらに含む。
【００９０】
1つの態様において、維持する工程は、約22％〜50％の湿度でリファキシミンを維持する工程をさらに含む。
【００９１】
1つの態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【００９２】
1つの局面において、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;および周囲温度、約10％RH〜約46％相対湿度(RH)で少なくとも1時間から約6時間またはそれ以上まで、リファキシミンを維持する工程を含む、イオータ型およびシータ型の混合物を作製する方法が本明細書において提供される。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【００９３】
エタノールからリファキシミンゼータ型を沈殿させる工程および窒素下で10秒間〜10分間、乾燥させる工程を含む、リファキシミンのシータ型を作製する方法も本明細書において示される。
【００９４】
他の態様および局面が下記で開示される。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】リファキシミンκ型のXRPDパターンを示す。上のXRPDパターンは、調製されたままの状態でのXRPDパターンである。下のXRPDパターンは、室温でP2O5上で乾燥させた後のXRPDパターンである。
【図２】調製されたままの状態のXRPDパターンに相当する、リファキシミンκ型の観察されたピークのリストである。本画像中のピークラベルは視覚的な面から理解を助けるものとして用いられていることに留意のこと。正確な2θ位置については表3および表4を参照のこと。
【図３】乾燥後のXRPDパターンに相当する、リファキシミンκ型の観察されたピークのリストである。本画像中のピークラベルは視覚的な面から理解を助けるものとして用いられていることに留意のこと。正確な2θ位置については表3および表4を参照のこと。
【図４】調製されたままの状態のリファキシミンκ型の仮の指数付け解を示す。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P21;#4)に基づく許容鏡映(allowed reflection)を示す。
【図５】乾燥後のリファキシミンκ型の仮の指数付け解を示す。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P21;#4)に基づく許容鏡映を示す。
【図６】調製されたままの状態のリファキシミンκ型のDSCサーモグラムである。
【図７】調製されたままの状態のリファキシミンκ型のTGAサーモグラムである。
【図８】リファキシミンκ型のホットステージ顕微鏡写真である。図8aは23.3℃で撮影し、図8bは80.1℃で撮影し、図8cは101.9℃で撮影し、図8dは109.2℃で撮影し、図8eは123.2℃で撮影し、図8fは150.1℃で撮影し、図8gは203.1℃で撮影し、図8hは213.1℃で撮影した。
【図９】リファキシミンκ型の水分収着を示す。
【図１０】リファキシミンκ型の水分収着後XRPDを示す。上のXRPDパターンは水分収着後のXRPDパターンである。下のXRPDは水分収着前のXRPDパターンである。
【図１１】乾燥後のリファキシミンκ型のDSCサーモグラムである。
【図１２】乾燥後のリファキシミンκ型のTGAサーモグラムである。
【図１３】P2O5保管後の乾燥後リファキシミンκ型のTGAサーモグラムである。
【図１４】84％RHストレス後の乾燥後κ型のXRPDパターンである。上のXRPDパターンはストレス後である。下のXRPDパターンは出発物質である。
【図１５】乾燥後リファキシミンκ型の水分収着を示す。
【図１６】乾燥後リファキシミンκ型の水分収着XRPDを示す。上のXRPDパターンは水分収着後のXRPDパターンである。下のXRPDパターンは水分収着前のXRPDパターンである。
【図１７】DVS後のリファキシミン:ピペラジン共結晶の例示的なXRPDオーバーレイを示す。上のXRPDパターンはDVS前の共結晶1である。下のXRPDパターンは、DVS後の、共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°θおよび17°θのピークである。
【図１８】RHストレスを加えた後のリファキシミン:ピペラジン共結晶のXRPDオーバーレイである。上から下:共結晶1、ストレスを加えていない;共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで3日間;共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで1週間;共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで2週間。
【図１９】リファキシミン:ピペラジン共結晶のXRPDオーバーレイを示す。上から下:共結晶1、共結晶2、リファキシミン、α乾燥型、ピペラジン。
【図２０】リファキシミン:ピペラジン共結晶2、真空乾燥前および真空乾燥後のXRPDオーバーレイを示す。上から下:共結晶2、真空乾燥前;共結晶1に類似+約17°θのピーク、真空乾燥後、共結晶1(比較のためのInelパターン)。
【図２１】リファキシミン、ピペラジン、および共結晶のIRスペクトルのオーバーレイを示す。上から下:受領したままの状態のリファキシミン、受領したままの状態のピペラジン、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、リファキシミン:ピペラジン共結晶2である可能性が高い。
【図２２】リファキシミン、ピペラジン、および共結晶のラマンスペクトルのオーバーレイを示す。上から下:受領したままの状態のリファキシミン、Sigma-Aldrichから受領したままの状態のピペラジン、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、リファキシミン:ピペラジン共結晶2である可能性が高い。
【図２３】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の例示的なXRPDを示す。
【図２４】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の指数付け解である。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P212121;#19)に基づく許容鏡映を示す。
【図２５】リファキシミン:ピペラジン共結晶1のXRPDピークのラベリングを示す。本画像中のピークラベルは視覚的な面から理解を助けるものとして用いられていることに留意のこと。正確な2θ位置については図26を参照されたい。
【図２６】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の観察されたXRPDピークのリストである。
【図２７】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の観察されたXRPDピークの代表的なリストである。
【図２８】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の例示的なDSCおよびTGAのオーバーレイを示す。
【図２９】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の例示的なDVS曲線を示す。
【図３０】DVS後のリファキシミン:ピペラジン共結晶1、XRPDオーバーレイを示す。上から下:DVS前の共結晶1;DVS後の試料、共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θおよび17°2θのピーク。
【図３１】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の例示的なプロトンNMRである。
【図３２】リファキシミン:ピペラジン共結晶1のSSNMRである。
【図３３】リファキシミン:ピペラジン共結晶1のIRスペクトルを示す。
【図３４】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の観察されたIRピークのリストである。
【図３５】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の例示的なラマンスペクトルである。
【図３６】リファキシミン:ピペラジン共結晶1の観察されたラマンピークのリストである。
【図３７】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の例示的なXRPDである。
【図３８】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の指数付け解である。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P212121;#19)に基づく許容鏡映を示す。
【図３９】リファキシミン:ピペラジン共結晶2のピークが表示されたXRPDを示す。
【図４０】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の観察されたXRPDピークのリストである。
【図４１】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の観察されたXRPDピークの代表的なリストである。
【図４２】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の例示的なDSCおよびTGAのオーバーレイである。
【図４３】リファキシミン:ピペラジン共結晶2のプロトンNMRを示す。
【図４４】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の例示的なIRスペクトルである。
【図４５】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の観察されたIRピークおよび特徴的なIRピークである。
【図４６】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の例示的なラマンスペクトルである。
【図４７】リファキシミン:ピペラジン共結晶2の観察されたラマンピークおよび特徴的なラマンピークのリストである。
【図４８】RHストレスを加えた後のリファキシミン:ピペラジン共結晶の例示的なXRPDオーバーレイである。上から下:共結晶1、ストレスを加えていない(Panalytical XRPD);共結晶1(Inel XRPD);共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで3日間;共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで1週間;共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θのピーク、約75％RHで2週間。
【図４９】リファキシミン:ピペラジン共結晶1および2の変換および相互変換スキームを示す模式図である。
【図５０】エタノール付加物/水和物系ならびにリファキシミンξ型からη型、θ型、およびι型への変換を図示するフローチャートを示す。
【図５１】リファキシミンζ型からリファキシミンη型への変換を示す。
【図５２】リファキシミンη型の生成を示す。
【図５３】リファキシミンη型に対するストレス作用を示す。
【図５４】湿度曝露前、湿度曝露後、および乾燥後のリファキシミンη型の例示的なXRPDパターンである。
【図５５】水素結合から生じたリファキシミン二量体を示す。
【図５６】a軸を見下ろした場合の溶媒分子を示す。
【図５８】アセトニトリルを含む酢酸ナトリウム緩衝液媒体中でのリファキシミン標準の直線性プロットである。
【図５９】0.45％ドデシル硫酸ナトリウム媒体とアセトニトリルを含むリン酸ナトリウム緩衝液中でのリファキシミン標準の直線性プロットである。
【図６０】θ型の変換を示す例示的なXRPDパターンである。上から下:θ型、θ+ι型、ι型。
【図６１】リファキシミンθ型の指数付け解を示す。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P212121;#19)に基づく許容鏡映を示す。
【図６２】シータ、エータ、およびイオータのプロセス流れ図を示す。
【図６３】イオータ単位格子分析およびイオータXRPDパターンを示す。
【図６４】イオータ指数付けを示す。
【図６５】エータ単位格子分析およびエータXRPDパターンを示す。
【図６６】エータ指数付けを示す。
【図６７】リファキシミンθ型のXRPDパターンを示す。上から下:調製されたままの状態のθ型;周囲温度で8日間、保管した後のθ型。
【図６８】リファキシミンθ型の観察されたピークのリストである。本画像中のピークラベルは視覚的な面から理解を助けるものとして用いられていることに留意のこと。正確な2θ位置については表24を参照されたい。
【図６９】リファキシミンθ型の指数付け解である。バーは、単位格子寸法および割り当てられた空間群(P212121,#19)に基づく許容鏡映を示す。
【図７０】図70Aは、リファキシミンθ型の例示的なDSCである。図70Bは、リファキシミンθ型の例示的なTGAサーモグラムである。
【図７１】リファキシミンθ型の例示的な水分収着である。
【図７２】リファキシミンθ型の例示的な水分収着後XRPDである。上から下:水分収着前(θ型);水分収着後(ι型)。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
詳細な説明
本明細書に記載の態様は、リファキシミンの新たな多形型および共結晶型の発見ならびに抗生物質としてのこれらの型の使用に関する。1つの態様において、経口経路用または局所経路用の医用調製物の製造における、リファキシミン(INN)として知られる抗生物質のリファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数(図1〜72)の使用が意図される。本発明に記載の態様はまた、このような医用調製物を、抗生物質による治療を必要とする対象に投与することに関する。
【００９７】
リファキシミンはリファマイシン系抗生物質の化合物である。リファキシミンは、式I:
2013527246.tif 000002
の構造を有する化合物である。
【００９８】
本明細書で使用する「リファキシミンカッパ型」、「カッパ型」、「リファキシミンのカッパ型」、「多形体カッパ」、および「リファキシミンカッパ」、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型を示すために同義に用いられる。カッパ型は、下記の表2および表3ならびに実施例および図面に列挙された粉末X線回折パターンピーク位置を含む。
【００９９】
本明細書で使用する「リファキシミンシータ型」、「シータ型」、「リファキシミンのシータ型」、「多形体シータ」、および「リファキシミンシータ」、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、下記の表、実施例、および図面に示されるX線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型を示すために同義に用いられる。
【０１００】
本明細書で使用する「リファキシミン:ピペラジン共結晶1」および「リファキシミン:ピペラジン共結晶2」、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、下記の表、実施例、および図面に示されるX線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの共結晶型を示すために用いられる。一緒にして、共結晶はリファキシミン:ピペラジン共結晶と本明細書において呼ばれることがある。
【０１０１】
本明細書で使用する、多形体という用語は、時として、リファキシミンの型に関する包括的な用語として用いられ、これに関連して、リファキシミンの塩型、水和物型、多形体共結晶型、および非晶質型を含む。この使用は状況によって左右され、当業者に明らかであろう。
【０１０２】
本明細書で使用する「約」という用語は、粉末X線回折パターンピーク位置に関して用いられている場合は、例えば、使用した機器により、使用した機器の較正、多形体を生成するために使用した方法、結晶化した材料の年齢(age)などに応じたピークの固有のばらつきを示す。この場合、機器の測定のばらつきは約±0.2°2-θであった。この開示の利益を有する当業者は、これに関連して、「約」の使用を理解するだろう。他の規定されたパラメータ、例えば、含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関して「約」という用語は、例えば、パラメータの測定またはパラメータの到達における固有のばらつきを示す。この開示の利益を有する当業者は、約という言葉の使用によって暗示されるパラメータのばらつきを理解するだろう。
【０１０３】
例えば、XRPD、IR、ラマンスペクトル、DSC、TGA、NMR、SSNMRなどに類似した特徴を示す型に関して本明細書で使用する「類似した」とは、例えば、使用機器、時刻、湿度、季節、圧力、室温などを含む実験の変化に応じて、当業者により予想される変化を伴って材料が前記方法によって特定される限り、多形体または共結晶は前記方法によって特定することができ、類似したから実質的に類似したまで及ぶ可能性があることを示している。
【０１０４】
本明細書で使用する多形は、別個の水和状態にある1種類の化合物の異なる結晶型、例えば、化合物および複合体の一特性が発生することを指す。従って、多形体は同じ分子式を共有する別個の固体であるが、それぞれの多形体は別個の物理的性質を有することがある。従って、1種類の化合物が様々な多形型を生じることがあり、それぞれの型は異なるかつ別個の物理的性質、例えば、溶解プロファイル、融点温度、水分収着性、粒子の形状、密度、流動性、成形性(compactibility)、および/またはX線回折ピークを有する。それぞれの多形体の溶解度は異なることがあり、従って、薬学的多形体の存在を特定することは、予測可能な溶解プロファイルを有する製剤を提供するのに必須である。全ての多形型を含む、薬物の全ての固体型を調べること、ならびにそれぞれの多形型の安定性、溶解性、および流動性を求めることが望ましい。化合物の多形型は、実験室において、X線回折分光法、および赤外分光法などの他の方法によって見分けることができる。多形体および多形体の薬学的用途の一般的な総説については、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci, 58, 911 (1969);およびJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci, 64, 1269(1975)を参照されたい。これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
本明細書で使用する「対象」は、リファキシミンによって治療可能な腸障害もしくは他の障害を罹患することができる生物、または本明細書に記載のようにリファキシミンの投与から別の方法で利益を得ることができる生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒト動物にはヒト対象が含まれる。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを含む。腸障害にかかりやすいとは、腸障害感染を発症するリスクのある対象、すなわち、免疫抑制の1つまたは複数にかかっている対象、細菌に感染した他の対象に曝露された対象、医師、看護師、旅行者下痢を引き起こす細菌がいることが知られている遠隔地に行っている対象、肝臓を損なう量のアルコールを飲む対象、肝機能不全の病歴を有する対象などを含むことを意味する。
【０１０６】
化合物の「予防的有効量」という言葉は、細菌感染の予防または治療において、対象に単回投与または複数回投与した場合に有効な、式(I)または本明細書の他の場所に記載の本発明の化合物の量を指す。
【０１０７】
本発明の化合物の「治療的有効量」という言葉は、対象に単回投与または複数回投与した場合に、対象に治療上の利益をもたらすのに有効な剤の量を指す。1つの態様において、治療上の利益は、ウイルスを阻害すること、またはこのようなウイルス感染を有する対象の生存を延ばすことである。別の態様において、治療上の利益は、細菌感染を阻害すること、またはこのような細菌感染を有する対象の生存を、治療しない場合に予想される生存より長く延ばすことである。
【０１０８】
リファキシミンは、胃腸管内で、嫌気株を含む感染性下痢の原因となる局在性胃腸細菌に対して広範囲の抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性よび物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2),51-56,(1994))。
【０１０９】
治療でのリファキシミンの使用に関連した、可能性のある有害事象について、細菌の抗生物質耐性の誘導が特に関係している。
【０１１０】
この観点から、本明細書において開示されるリファキシミン型の全身吸収に見られる違いが重要な意味を持つ場合がある。なぜなら、0.1〜1μg/mlなどのリファキシミンの阻害濃度以下の濃度では、耐性変異体が選択される可能性があることが証明されているからである(Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266,(2000))。
【０１１１】
リファキシミンの多形体は、異なるインビボバイオアベイラビリティ特性を有することが見出されている。従って、本明細書において開示される多形体は、感染症治療のための異なる特徴を有する製剤の調製において有用であろう。これにより、Cmax値が約0.0ng/ml〜5.0μg/mlと吸着レベルが大幅に異なるリファキシミン調製物を製造することができるだろう。これにより、治療を受けている対象によってほとんど吸収されないリファキシミン組成物から大量に吸収されるリファキシミン組成物まで調製される。本発明の1つの態様は、患者の治療のために、適切な多形型または型の混合物を選択することによってリファキシミンの治療作用を調整することである。例えば、侵入性細菌の場合、最も生物利用可能な多形型を、本明細書において開示される多形型より選択することができるが、非侵入性細菌の場合、あまり吸収されないリファキシミンの型が治療を受けている対象にとって安全であり得るので、これを選択することができる。リファキシミンの型によって溶解度が決まることがあり、また、溶解度によってバイオアベイラビリティが決まることがある。
【０１１２】
本明細書において開示される前述の型は、リファキシミンを含有する医用調製物の製造において純粋かつ均質な生成物として有利に使用することができる。
【０１１３】
XRPD分析については、異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定に関連した正確度および精度によって、±0.1°2Θを超えるばらつきが生じることがある。面間隔(d-space)のリストについては、面間隔を計算するのに使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åであった。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表およびピークリストに示した。
【０１１４】
治療方法
腸関連障害を治療、予防または緩和する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のリファキシミンのカッパ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。腸関連障害には、過敏性腸症候群、下痢、微生物に関連する下痢、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)に関連する下痢、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、憩室性疾患、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、潜在性肝性脳症、または回腸嚢炎のうちの1つまたは複数が含まれる。局所皮膚感染および腟感染も、本明細書に記載のリファキシミン型を用いて治療することができる。
【０１１５】
ある特定の腸障害の治療の長さは、一部には、その障害によって決まる。例えば、旅行者下痢は12〜約72時間の治療期間しか必要としない場合があるが、クローン病は約2日〜3ヶ月の治療期間を必要とする場合がある。リファキシミンの投与量も疾患状態に応じて変化する。適切な投与量範囲は本明細書において下記に提供される。本明細書に記載の多形体および共結晶を用いて、生物兵器剤に曝露された疑いのある対象における病状を治療または予防することもできる。
【０１１６】
腸障害の予防的処置を必要とする対象の特定は当業者の能力および知識の十分に範囲内にある。本方法によって治療することができる腸障害を発症するリスクのある対象を特定するための方法のいくつか、例えば、家族歴、渡航歴および旅行計画の予定、対象における疾患状態の発症に関連する危険因子の存在が医学分野においてよく認識されている。当業者であれば、例えば、臨床試験、理学的検査、および病歴/家族歴/渡航歴を用いることによって、このような候補対象を容易に特定することができる。
【０１１７】
さらに別の局面において、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶を投与して、それによって、該対象を治療する工程を含む。腸障害、例えば、IBSに罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象が特定されたら、1種類または複数種のリファキシミン多形体および/または共結晶が投与される。
【０１１８】
薬学的調製物
態様はまた、本明細書に記載の有効量の1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶(例えば、本明細書に記載のもの)ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。さらなる態様において、有効量は、細菌感染、例えば、小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質に関連する大腸炎、および/または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。態様はまた、有効量の本明細書に記載の1種類または複数種のリファキシミン多形体と、1種類または複数種の以前から知られているリファキシミン多形体(例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、イオータ、ゼータ、エータ、および非晶質)との組み合わせを含む薬学的組成物も提供する。
【０１１９】
旅行者下痢を治療するためにリファキシミンを使用する例については、Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138;およびSteffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらは全てその全体が参照により本明細書に組み入れられる。リファキシミンを用いて肝性脳症を治療する例については、例えば、 N. Engl J Med. 2010 362 1071-1081を参照されたい。
【０１２０】
態様はまた、リファキシミンのカッパ型、リファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。すなわち、製剤は、1種類の多形体または共結晶だけを含有してもよく、複数種の多形体または共結晶の混合物を含有してもよい。混合物は、例えば、望ましい量の全身吸着、溶解プロファイル、治療しようとする消化管内の望ましい位置などに基づいて選択されてもよい。薬学的組成物の態様は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある組成物が、選択されたコーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、ならびに密封された小さな包みに入っている散剤のために製剤化されてもよい。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤のために製剤化されてもよい。
【０１２１】
1つの態様において、リファキシミン多形体は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後に少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間、リファキシミン多形体を対象に徐放する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
【０１２２】
ある特定の態様において、これらの薬学的組成物は、対象への局所投与または経口投与に適している。以下に詳述したように、他の態様において、本発明の薬学的組成物は、特に、以下に合うようにされたものを含めて、固体または液体の形で投与するように製剤化されてもよい:(1)経口投与、例えば、水剤(水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液)、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、パスタ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射による投与、例えば、無菌溶液もしくは無菌懸濁液;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー;(4)腟内投与もしくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは発泡体;または(5)エアゾール剤、例えば、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、もしくは固体粒子。
【０１２３】
「薬学的に許容される」という句は、本発明のリファキシミン多形体および共結晶、このような化合物を含有する組成物、ならびに/あるいは適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィット/リスク比に見合った剤形を指す。
【０１２４】
「薬学的に許容される担体」という句は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に本化学物質を運ぶ、または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル材料を含む。それぞれの担体は、好ましくは、製剤の他の成分と適合し、対象を傷つけないという意味で「許容される」。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;(4)粉末トラガカントゴム;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張性食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が含まれる。
【０１２５】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤も組成物に存在してよい。
【０１２６】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、(1)水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１２７】
本明細書において開示されるリファキシミンの型を含有する組成物には、経口投与、鼻投与、局所投与(頬投与および舌下投与を含む)、直腸投与、腟投与、エアゾール投与、ならびに/または非経口投与に適した組成物が含まれる。組成物は、都合よく、単位剤形にされてもよく、薬学分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、特定の投与方法に応じて異なる。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果を生じる化合物の量である。一般的に、100％のうち、この量は、約1％〜約99％、好ましくは、約5％〜約80％、または、約10％〜約60％の活性成分である。
【０１２８】
これらの組成物を調製する方法には、リファキシミン多形体および共結晶と、担体、任意で、1種類または複数種の補助成分を結びつける工程が含まれる。一般的に、製剤は、均一かつ密接にリファキシミン多形体と液体担体もしくは超微粒子状の固体担体またはその両方を結びつけ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１２９】
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味をつけた基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントゴムを使用する)、散剤、顆粒剤、または水溶液もしくは非水溶液の溶液もしくは懸濁液、あるいは水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、あるいはエリキシル剤またはシロップ、あるいはトローチ(不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを使用する)、ならびに/あるいは口腔洗浄薬などの形をしてもよく、それぞれが、活性成分として所定量のリファキシミン多形体および共結晶を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
【０１３０】
本明細書において開示されるリファキシミンの型は、経口使用および局所使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医用調製物の生成において有利に使用することができる。経口使用のための医用調製物は、1種類または複数種のリファキシミン型と共に、通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、およびソルビトール;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴム(natural gums)、およびポリビニルピロリドン;潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、およびコロイド状二酸化ケイ素;崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、および網状ポリマー;着色剤、香味剤、および甘味剤を含有する。
【０１３１】
本発明の態様には、経口経路によって投与可能な固体調製物、例えば、コーティング錠および非コーティング錠、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みまたは他の容器に入っている散剤が含まれる。
【０１３２】
局所使用のための医用調製物は、1種類または複数種のリファキシミン型と共に、通常の賦形剤、例えば、白色ワセリン、白色ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール(stearylic alcohol)、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールのエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイドアルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムを含有してもよい。
【０１３３】
本発明の態様は、局所調製物、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤の全てに関する。
【０１３４】
経口投与用のリファキシミンの固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、活性成分は、典型的には、1種類または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または以下のいずれかと混合される:(1)増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/もしくはアラビアゴム;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物;ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。似たタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの中の増量剤として用いられてもよい。
【０１３５】
錠剤は、任意で、1種類または複数種の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製されてもよい。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、または分散剤を用いて調製されてもよい。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた活性成分粉末の混合物を適切な機械において成型することによって作製することができる。
【０１３６】
錠剤、ならびに本明細書に記載の薬学的組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤は、任意で、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティングを用いて刻み目(score)がつけられてもよく、調製されてもよい。これらはまた、活性成分を遅延放出または徐放するように、例えば、望ましい放出プロファイルをもたらす様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはマイクロスフェアを用いて製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意で、不透明化剤(opacifying agent)も含有してよく、任意で、遅延型の様式で、胃腸管のある特定の部位でしか活性成分を放出しない、または胃腸管のある特定の部位で優先的に活性成分を放出する組成物でもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。活性成分はまたマイクロカプセルの形をしてもよく、適宜、前記の賦形剤のうちの1つまたは複数を用いたマイクロカプセルの形をしてもよい。
【０１３７】
リファキシミン多形体および共結晶の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１３８】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含有してもよい。
【０１３９】
懸濁液は、活性リファキシミン多形体および共結晶に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウム金属水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１４０】
直腸投与または腟投与のための薬学的組成物は坐剤として提供されてもよい。坐剤は、1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶と、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ろうまたはサリチル酸塩を含む、1種類または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内または腟内で融解し、活性剤を放出する。
【０１４１】
腟投与に適した組成物はまた、当技術分野において適切であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、発泡体、またはスプレー製剤も含む。
【０１４２】
リファキシミン多形体および共結晶の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性リファキシミン多形体および共結晶は、薬学的に許容される担体と共に、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と共に無菌条件下で混合されてもよい。
【０１４３】
軟膏、パスタ剤、クリーム、およびゲルは、リファキシミン多形体および共結晶に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有してもよい。
【０１４４】
散剤およびスプレーは、リファキシミン多形体および共結晶に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。さらに、スプレーは、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含有してもよい。
【０１４５】
または、リファキシミン多形体および共結晶はエアゾール剤によって投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液を使用することができる。ソニックネブライザーは、化合物を分解し得る剪断力への剤の曝露を最小限にするので好ましい。
【０１４６】
水性エアゾール剤は、例えば、剤の水溶液または懸濁液と共に従来の薬学的に許容される担体および安定剤を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は特定の化合物の必要条件によって異なるが、典型的には、非イオン界面活性剤(Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。一般的に、エアゾール剤は等張液から調製される。
【０１４７】
経皮パッチは、リファキシミン多形体および共結晶を身体に制御送達するという、さらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に剤を溶解または分散することによって作製することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する活性成分の流れを増やすのに使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルの中に活性成分を分散させることによって制御することができる。
【０１４８】
眼製剤、眼軟膏、散剤、液剤なども本発明の範囲内と意図される。
【０１４９】
非経口投与に適した薬学的組成物は、1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶と、1種類または複数種の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射液もしくは注射分散液に再構築され得る無菌の散剤を含んでもよく、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１５０】
薬学的組成物において使用され得る適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適切なその混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを用いることによって、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
【０１５１】
これらの組成物はまた、佐剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有してよい。微生物が活動するのを防ぐには、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実なものとなり得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって、注射用薬学的形態の吸収を延ばすことができる。
【０１５２】
場合によっては、薬物の効果を延ばすために、薬物の吸収を変えることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶材料、塩材料、または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存することがあり、次に、溶解速度は結晶サイズおよび結晶型に依存することがある。または、薬物型の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１５３】
注射用デポー形態は、リファキシミン多形体および共結晶のマイクロカプセルマトリクスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸-ポリグリコリドの中で形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることでも調製される。
【０１５４】
リファキシミン多形体および共結晶が製剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で、または薬学的組成物、例えば、薬学的に許容される担体と共に0.1〜99.5％(より好ましくは、0.5〜90％)の活性成分を含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
【０１５５】
選択された投与経路に関係なく、リファキシミン多形体および共結晶は、適切な水和物型でおよび/または本発明の薬学的組成物の中に用いられてもよく、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１５６】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間経過は、対象への毒性無く、特定の対象、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な活性成分量を得るように変えられてもよい。例示的な用量範囲は1日に25〜3000mgである。他の用量には、例えば、600mg/日、1100mg/日、および1650mg/日が含まれる。他の例示的な用量には、例えば、1000mg/日、1500mg/日、500mg〜約1800mg/日、またはその間の任意の値が含まれる。
【０１５７】
本明細書において開示されるリファキシミン多形体または共結晶の好ましい用量は、重篤な副作用が起こらずに対象が耐えられる最大の量である。好ましくは、本発明のリファキシミン多形体は、約1mg〜約200mg/体重キログラム、約10〜約100mg/体重kg、または約40mg〜約80mg/体重kgの濃度で投与される。前述の値の中間の範囲も一部であることが意図される。例えば、用量は50mg〜約2000mg/日でもよい。
【０１５８】
併用療法において、本発明の化合物および他の薬物剤は両方とも、従来の方法によって哺乳動物(例えば、ヒトの男性または女性)に投与される。剤は、1種類の剤形または別々の剤形で投与することができる。他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を求めることは十分に当業者の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される1つの態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の態様において、従来の剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、高用量のいずれかの剤に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的な利点(投与計画の改善および/または薬物費の削減を含むが、それに限定されるわけではない)は当業者に明らかであろう。
【０１５９】
様々な態様において、療法(例えば、予防剤または治療剤)は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、約12時間〜18時間の間隔で、18時間〜24時間の間隔で、24時間〜36時間の間隔で、36時間〜48時間の間隔で、48時間〜52時間の間隔で、52時間〜60時間の間隔で、60時間〜72時間の間隔で、72時間〜84時間の間隔で、84時間〜96時間の間隔で、または96時間〜120時間の間隔で投与される。好ましい態様において、同じ対象の診察の中で、2種類またはそれ以上の療法が投与される。
【０１６０】
ある特定の態様において、1種類または複数種の化合物および1種類または複数種の他の療法(例えば、予防剤または治療剤)は周期的に投与される。サイクル療法は、ある期間にわたって第1の療法(例えば、第1の予防剤または治療剤)を投与した後に、ある期間にわたって第2の療法(例えば、第2の予防剤または治療剤)を投与し、任意で、その後に、ある期間にわたって第3の療法(例えば、予防剤または治療剤)などを投与し、該療法のうちの1つに対する耐性の発生を減らすために、該療法のうちの1つの副作用を避けるもしくは減らすために、および/または療法の効力を改善するために、この連続投与、すなわち、サイクルを繰り返すことを伴う。
【０１６１】
ある特定の態様において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。他の態様において、リファキシミン多形体以外の同じ療法(例えば、予防剤または治療剤)の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。
【０１６２】
ある特定の適応症はさらに長い治療期間を必要とする場合がある。例えば、旅行者下痢の治療は約12時間〜約72時間しか続かない場合があるが、クローン病の治療は約1日〜約3ヶ月の場合がある。肝性脳症の治療は、例えば、対象が死ぬまで続く場合がある。IBSの治療は、数週間もしくは数ヶ月に1度、または対象が死ぬまで断続的に行われる場合がある。
【０１６３】
製造物品
別の態様には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適した薬学的組成物を保持する容器と、ある特定の剤形を食品と共に投与すべき場合について、および空腹状態で服用すべき場合について説明した、印刷されたラベル表示を備える製造物品が含まれる。例示的な剤形および投与プロトコールを下記で説明する。組成物は、剤形を保持および分配することができ、組成物とあまり相互作用せず、さらに、適切なラベルと物理的に関連している任意の適切な容器に入れられる。ラベル表示は、前記で説明した治療方法と合致している。ラベルは、ラベルと容器を物理的に近接しているのを維持する任意の手段によって容器と関連してよい。非限定的な例として、ラベルと容器は両方とも包装材料、例えば、箱またはプラスチック収縮包装に入れられてもよく、例えば、ラベル表示を不明瞭にしない接着剤または他の接着手段もしくは保持手段を用いて、表示が容器に接着された状態で関連してよい。
【０１６４】
別の局面は、リファキシミンを含む薬学的組成物を含有する容器を備える製造物品である。容器は、好ましくは、単位剤形でリファキシミン組成物を保持し、かつ、薬学的組成物が食物と共に摂取された場合および薬学的組成物が食物と共に摂取されなかった場合には吸収が異なることを知らせる印刷されたラベル表示と関連する。
【０１６５】
包装された組成物も提供され、治療的有効量のリファキシミンおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。
【０１６６】
キット、例えば、対象における腸障害を治療するためのキットも本明細書において提供される。キットは、例えば、リファキシミンのκ型、リファキシミンのリファキシミン:ピペラジン共結晶1、および/またはリファキシミン:ピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報、投与情報、保管情報などを含んでもよい。
【０１６７】
包装された組成物も提供され、治療的有効量のリファキシミン多形体のうちの1つまたは複数および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。
【実施例】
【０１６８】
実施例1:κ型
κ型は、様々な量のIPAを収容するように拡大および/または縮小することができる単位格子構造を有する可変溶媒和化合物である。カッパ型(κ)は、57〜197mg/mLの添加量でアルファ(α)型をイソプロパノールに溶解し、その後に、機械的にかき混ぜることによって得られた。
【０１６９】
κ型は、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して単位格子パラメータが変化することができる可変系であると確かめられている。XRPDピーク位置は単位格子パラメータの直接の結果であり、従って、たった1つのXRPDパターンでは結晶型を表さない場合がある。様々な試料において得られた複数のXRPDパターンから、κ型において観察される反射ピークには範囲があることが示唆される。κ型の2つの代表的なXRPDパターンにおいて指数付け解が得られたが、必ずしも、この範囲の上限および下限を示しているとは限らない。むしろ、これらはκ型シリーズの2つ別個の例とみなすべきである。指数付け解からの理論計算から、κ型は、単位格子内の空隙に基づいてリファキシミン1モル当たり4モルのIPAまで収容することができる可能性があることが分かる。ある試料は、1H-NMRおよびカールフィッシャー滴定によって、リファキシミン1モル当たり2モルのIPAおよびごくわずかな量の水を含有する。単位格子体積が約75Å3小さい別の試料は、リファキシミン1モル当たり0.4モルのIPAおよび0.76wt％の水を含有する。
【０１７０】
調製および乾燥の研究
調製
κ型はイソプロパノール(IPA、表1を参照されたい)から調製することができる。
【０１７１】
（表１）リファキシミンκ型の調製
2013527246.tif 000003
aRT=室温;加熱=ホットプレートを60℃に設定したが、実際の試料温度はこれより低い場合がある。bB=複屈折;E=減光。
【０１７２】
57〜197mg/mLの添加量でIPAをリファキシミンα型に添加した。固体の溶解を促進するために、室温で超音波処理することによって、またはわずかに高い温度(例えば、60℃未満)で磁気攪拌することによって機械的にかき混ぜた。両条件下とも、κ型はイソプロパノール溶液から沈殿し、その後に、減圧濾過によって単離された。周囲温度で保管された材料は、偏光顕微鏡下では複屈折と減光を示すように見えた。
【０１７３】
各実験の詳細を表1に示す。例えば、ある試料は、0.55mLのIPAを、108.5mgのα型が入っている2ドラムバイアルに添加することによって調製された。赤色の溶液ならびにいくらかの溶解しなかった固体が観察された。次いで、バイアルをソニケーションバスに入れて室温で超音波処理した。超音波処理後に、さらに多くの固体が粉砕され、減圧濾過によって単離された。
【０１７４】
κ型の乾燥は、密閉容器の中に入れてP2O5上に置いて周囲温度で、または周囲温度もしくは高温で減圧下で保管することによって行うことができる。乾燥前および乾燥後のκ型試料の代表的なXRPDパターンを図1に示す。κ型の乾燥に使用した実験条件を表2に含めた。
【０１７５】
（表２）リファキシミンκ型の乾燥実験
2013527246.tif 000004
ad=日数、h=時間、RT=室温; bB=複屈折;E=減光; c非晶質;=X線非晶質; d厳密な試料重量は得られなかった。
【０１７６】
特徴決定
粉末X線回折(XRPD)によって材料を分析し、パターンを指数付けした。さらに、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気吸着(DVS)、カールフィッシャー滴定(KF)、溶液プロトン(1H-)および固体(SS-)核磁気共鳴(NMR)、ならびに減衰全反射赤外分光法 (ATR-IR)およびラマン分光法によって、材料を特徴決定した。
【０１７７】
XRPD指数付け(non-GMP)
2つのκ型試料のXRPDパターンを図1に示す。κ型は、様々な量の溶媒を収容するように容易に拡大または縮小することができる柔軟な単位格子構造を有する可変系であるので、図示されたパターンは、κ型によって示すことができる一連のピーク範囲のうちの2つ別個の例を示しているのにすぎないことに留意しなければならない。
【０１７８】
図1において比較した、リファキシミンκ型のそれぞれのXRPDパターンのピーク位置のリストを、それぞれ、図2および図3に示す。観察されたピークのリストおよび顕著なピークのリストを表3および表4に含めた。
【０１７９】
（表３）リファキシミンκ型の観察されたピーク(XRPDファイル図2および図3)
2013527246.tif 000005
【０１８０】
（表４）リファキシミンκ型の観察可能なピーク(XRPDファイル図2および図3)
2013527246.tif 000006
【０１８１】
知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンκ型のXRPDパターンを指数付けし、図4および図5に図示している。指数付けは、回折パターンにおいてピーク位置が得られた単位格子のサイズおよび形状を決定するプロセスである。この用語の名前は、個々のピークにミラー指数ラベルを割り当てることから付けられている。大部分のアプリケーションについて、指数ラベルは、単位格子の特性を回折パターンと結びつける単位格子の長さパラメータおよび角度パラメータほど重要でない。CheckCellバージョン11/01/04を用いて、指数付けされた解を検証および図示している。
【０１８２】
図4および図5においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、それぞれの試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボル(extinction symbol)と一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表_5にまとめている。指数付け解を確かめるためには、結晶単位格子内の分子充填モチーフ(molecular packing motif)を決定しなければならない。分子充填に対する試みは行われなかった。
【０１８３】
（表５）リファキシミンκ型の仮の指数付け解および導き出された量
2013527246.tif 000007
a密度および重量画分溶媒は推定組成に基づく。
【０１８４】
リファキシミンの体積(1027Å3/分子)は、以前のリファキシミン水和物構造から導き出された。2つの独立したリファキシミン分子が非対称単位にあると仮定すると、指数付け解から、リファキシミン1分子あたり4つまでのIPA分子に十分な体積が残っている。密度値および溶媒値を表5において計算した。表5には、リファキシミン1分子あたり0〜4つの範囲のIPA分子が列挙されている。もう1つのκ型XRPDパターンも指数付けした。式単位あたりの体積は1295Å3であり、利用可能な体積においてリファキシミン1分子あたり3モルまでのIPAが可能である。KFおよび1H-NMRによるκ型試料の分析から、XRPDパターンが類似した試料は、ごくわずかな量の水およびリファキシミン1モル当たり約2モルのIPAを含有するのに対して、これに類似した乾燥後試料はリファキシミン1モル当たり約0.4モルのIPAおよび0.75wt％の水を含有することが分かる(表6および表7)。
【０１８５】
（表６）調製されたままの状態のリファキシミンκ型の特徴決定
2013527246.tif 000008
aEndo=吸熱。
【０１８６】
（表７）乾燥後リファキシミンκ型の特徴決定
2013527246.tif 000009
【０１８７】
前記で議論した両XRPDパターンとも、κ型と指定されたリファキシミンの単一相を表している。κ型は可変溶媒和化合物であるので、単位格子パラメータは、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して変化することができる。XRPDピーク位置は単位格子パラメータの直接の結果であり、従って、たった1つのXRPDパターンでは結晶型を表さず、ある位置にあるその型の単なるスナップショットにすぎないが、それでもなお、その型の特定に使用することができる。従って、材料のXRPDパターンが同じだと判明したら、その材料をκ型と特定することができる。同様に、κ型の指数付けの中にある材料もκ型と特定することができる。前記の2つのパターンのピークリストを示し、ピーク位置範囲を示すために表3および表4おいて組み合わせた。これらの範囲は、κ型について観察された典型的なピーク位置を例示しているのにすぎず、必ずしも、κ型ピーク位置の上限および下限を定めているとは限らないことに留意のこと。
【０１８８】
さらなる特徴決定
調製されたままの状態のリファキシミンκ型のさらなる特徴決定データを図6〜図9に示し、表6にまとめた。
【０１８９】
κ型のDSCおよびTGのサーモグラムをそれぞれ図6および図7に示す。DSCサーモグラムには急激な融解吸熱が無いことから、κ型は不定比溶媒和化合物であり得ることがさらに示唆される。ホットステージ顕微鏡では複屈折の消失が約102℃から観察され、約213℃超では流動性が認められた(図8、表6)。
【０１９０】
リファキシミンκ型の水分収着データを図9に示す。5％RHで平衡に達すると7.5％の初期重量減少が観察された。この材料は5〜95％RHで4.6％の重量増加、95〜5％RHで12％の重量減少を示した。全体の重量減少は約14.9％であり、約2モルのIPAの消失と一致する。水分収着後の標本のXRPDパターン(図10)から、反射ピークの拡大およびベースラインの上昇により視覚的に判断されるように、この材料は無秩序であることが分かる。
【０１９１】
乾燥後κ型
リファキシミンκ型の乾燥後試料のさらなる特徴決定データを図11〜図14に示し、表7および表8にまとめた。
【０１９２】
（表８）乾燥後リファキシミンκ型のストレス研究
2013527246.tif 000010
【０１９３】
乾燥後κ型のDSCおよびTGのサーモグラムを図11および図12に示す。DSCサーモグラムには急激な融解吸熱が無いことから、κ型は不定比溶媒和化合物であり得ることがさらに示唆される。
【０１９４】
乾燥後リファキシミンκ型の水分収着データを図15に示し、表7にまとめた。5％RHで平衡に達すると0.1％の初期重量減少が観察された。この材料は5〜95％RHで7.7％の重量増加、95〜5％RHで11％の重量減少を示した。全体の重量減少は約3.3％である。水分収着後標本のXRPDパターン。図16から、反射ピークの拡大およびベースラインの上昇により視覚的に判断されるように、この材料は無秩序であることが分かる。
【０１９５】
カッパ型(κ)は、57〜197mg/mLの添加量でイソプロパノールにアルファ型(α)を溶解し、その後に、機械的にかき混ぜることによって得られた。
【０１９６】
κ型は、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して単位格子パラメータが変化することができる可変系であると特定された。様々な試料に対して得られた複数のXRPDパターンから、κ型において観察された反射ピークには範囲があることが示唆される。κ型の2つの代表的なXRPDパターンに対して指数付け解が得られたが、必ずしも、この範囲の上限および下限を示しているとは限らない。むしろ、これらはκ型シリーズの2つ別個の例とみなすべきである。指数付け解からの理論計算から、κ型は、単位格子内の空隙に基づいてリファキシミン1モル当たり4モルのIPAまで収容することができる可能性があることが分かる。ある試料は、1H-NMRおよびカールフィッシャー滴定によってリファキシミン1モル当たり2モルのIPAおよびごくわずかな量の水を含有する。単位格子体積が約75Å3小さい別の試料は、リファキシミン1モル当たり0.4モルのIPAおよび0.76wt％の水を含有する。
【０１９７】
指数付け解から、κ型は、実際には、異なる量のIPAを収容するように拡大および/または縮小することができる単位格子構造を有する可変溶媒和化合物であることが明らかになった。さらに、DSCに急激な融解吸熱が無いことはκ型の不定比性を裏付けている。
【０１９８】
B. 計算法
1. 粉末X線回折ピークの特定
本報告において提示されたデータは、ラベルされたピークが記載されたX線回折パターンおよびピークリストが記載された表を含む。収集データの範囲は、典型的には、データが最初に報告された科学報告書に示され、機器に左右される。ほとんどの状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークが選択された。ピークは回折パターン上にラベルされ、表に列挙されたが、技術的な理由により、異なる丸めアルゴリズムを用いて、それぞれのピークを、データおよび/または固有ピーク分解能を収集するのに使用した機器に応じて最も近い0.1°2θまたは0.01°2θに丸めた。表において特定されたピークは報告に使用しなければならない。図面および表の両方にあるx軸(°2θ)に沿ったピークの位置を、知的所有権下にあるソフトウェア(PatternMatch(商標) 3.0.4)を用いて自動的に求め、前記の基準に基づいて、小数点以下、有効数字1桁または2桁に丸めた。粉末X線回折のばらつきについてのUSP議論(米国薬局方, USP 32, NF 27, Vol.1, pg. 392, 2009)において概説された勧告に基づき、ピーク位置のばらつきを±0.2°2θ以内に示す。本明細書において報告された特定の測定値に関連した正確度および精度は求められていない。さらに、異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±0.1°2θを超えるばらつきにつながることがある。面間隔のリストについて、面間隔を計算するために使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åであった。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表に示した。
【０１９９】
XRPDパターンが1つだけしかなく、試料から粉末平均の正確な近似値が得られるかどうか評価するための他の手段が無い試料の場合、ピーク表は、「顕著なピーク」としか特定されていないデータを含む。これらのピークは観察されたピークリスト全体の一部である。顕著なピークは、好ましくは、重複せず、低角度の、強度が強いピークを特定することによって観察されたピークから選択される。
【０２００】
複数の回折パターンが利用可能であれば、粒子統計値(PS)および/または選択配向(PO)の評価が可能である。1つの回折計において分析された複数の試料からのXRPDパターン間で再現性があることは、粒子統計値が妥当なことを示している。複数の回折計からのXRPDパターン間の相対強度が均一なことは、配向統計値が良好なことを示している。または、もし利用可能であれば、単結晶構造に基づいて観察されたXRPDパターンをXRPDパターン計算値と比較することができる。面検出器を用いた二次元散乱パターンを用いて、PS/POを評価することもできる。PSおよびPOの両方の効果が無視できるほど小さいと確かめられたら、このXRPDパターンは試料の粉末平均強度を代表するものであり、顕著なピークは「代表的なピーク」として特定することができる。一般的に、代表的なピークを求めるために収集されたデータが多ければ多いほど、これらのピークの分類の確度は高くなり得る。
【０２０１】
「特徴的なピーク」は、これらが存在する程度まで、代表的なピークの一部であり、ある結晶多形体を別の結晶多形体と区別するために用いられる(多形体は同じ化学組成を有する結晶型である)。特徴的なピークは、化合物のある結晶多形体において代表的なピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体と比べて±0.2 2θ以内に、どの代表的なピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。
【０２０２】
C. 機器技法
以下の方法は、21 CFR211.165(e)に適合しているかどうか検証されていない。
【０２０３】
1. 示差走査熱量測定(DSC)
DSCは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を用いて行った。追跡可能なNISTインジウム金属を用いて温度較正を行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、パンを蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンがセルの参照側に入れられるように、秤量したアルミニウムパンを配置した。それぞれのサーモグラムのデータ取得パラメータおよびパン配置を、本報告のデータセクションにある画像の中に表示している。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、25-250-10は「25℃〜250℃、10℃/分」を意味する。以下の表は、パン配置のために、それぞれの画像において使用した略語をまとめたものである。
【０２０４】
略語(コメント)    意味
LP                蓋にレーザーピンホールを開けた
HS                蓋を密閉封止した
HSLP              蓋を密閉封止し、蓋にレーザーピンホールを開けた
C                 蓋を圧着した
NC                蓋を圧着しなかった
【０２０５】
2. 動的蒸気吸着(DVS)
自動蒸気吸着(VS)データは、VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。NaClおよびPVPを較正標準品として使用した。分析の前に試料を乾燥させなかった。吸着データおよび脱着データを、5〜95％RHの範囲にわたって10％RH間隔で窒素パージ下で収集した。分析に使用した平衡基準は5分で0.0100％未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期含水量のデータは補正しなかった。
【０２０６】
3. ホットステージ顕微鏡観察
ホットステージ顕微鏡観察は、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを搭載したLeica DM LP顕微鏡に取り付けた、TMS93コントローラ付Linkamホットステージ(FTIR 600)を用いて行った。USP融点標準品を用いて温度較正を行った。試料をカバーガラス上に置き、別のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、20×0.4 N.A.超長作動距離対物レンズと直交ポラライザおよび一次赤色補正板を使用して、各試料を視覚的に観察した。SPOTソフトウェア(v.4.5.9)を用いて画像を取り込んだ。
【０２０７】
4. 赤外線分光法(IR)
IRスペクトルは、Ever-Glo中赤外線/遠赤外線IR源、拡張臭化カリウム(KBr)ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)において取得した。波長検証はNIST SRM 1921b(ポリスチレン)を用いて行った。データ取得のために、減衰全反射法(ATR)アクセサリー(Thunderdome(商標), Thermo Spectra-Tech)とゲルマニウム(Ge)結晶を使用した。各スペクトルは、4cm-1のスペクトル分解能で集められた256回のコアド(co-add)スキャンを表している。バックグラウンドデータセットを、きれいなGe結晶を用いて取得した。Log1/R(R=リフレクタンス)スペクトルを、これらの2つのデータセットの互いの比をとることによって得た。
【０２０８】
5. カールフィッシャー滴定（KF）
水を測定するために、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いて電量カールフィッシャー(KF)分析を行った。分析前にブランク滴定を行った。乾燥窒素雰囲気下で試料を調製した。この場合、約1グラムの試料を、予め乾燥させたバイアルの中に入っている約1mLの乾燥したHydranal-Coulomat ADに溶解した。全溶液をKF電量計に隔壁を通して添加し、10秒間、混合した。次いで、試料を発生電極によって滴定した。発生電極は電気化学的酸化:2I-→I2+2e-によってヨウ素を発生させる。再現性を確実なものとするために、2回繰り返した。
【０２０９】
6. プロトンNMR分光法
a. 溶液1D1H NMR分光法(SSCI)
VarianUNITIYINOVA-400分光計を用いて溶液NMRスペクトルを取得した。約5〜10mgの試料をTMS含有CDCl3に溶解することによって試料を調製した。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示している。
【０２１０】
b. 溶液1D1H NMR分光法(SDS,Inc.)
ある溶液1H NMRスペクトル(LIMS 228228,ファイル名389420)が、Spectral Data Services of Champaign, ILによって、VarianUNITIYINOVA-400分光計を用いて1Hラーモア周波数399.796MHz、25℃で取得された。試料をCDCl3に溶解した。6.0μsの1Hパルス幅、スキャン間5秒遅れ、35Kデータポイントで10KHzのスペクトル幅、および40回のコアドスキャンでスペクトルを取得した。シグナル対ノイズ比を改善するために、自由誘導減衰(FID)を、64Kポイントおよび0.2Hzの指数関数的な線幅の広がり係数(exponential line broadening factor)で処理した。
【０２１１】
7. 固体NMR分光法(SSNMR)
VarianUNITYINOVA-400分光計(ラーモア周波数:13C=100.542MHz, 1H=399.787MHz)によって周囲温度で、固体13C交差分極マジックアングルスピニング(CP/MAS)NMRスペクトルを取得した。試料を4mm PENCIL型ジルコニアローターに詰め、12kHz、マジックアングルで回転させた。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示している。VNMR線形予測アルゴリズムを用いて、FIDの最初の3つのデータポイントを逆予測(back predict)して、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトの外部基準を176.5ppmにあるグリシンのカルボニル炭素共鳴とした。
【０２１２】
8. 熱重量分析(TGA)
TGA分析は、TA Instruments 2950またはQ5000 IR熱重量分析器を用いて行った。ニッケルおよびAlumel(商標)を用いて温度較正を行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開け(Q5000のみ)、次いで、TG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の中に表示している。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、25-350-10は「25℃〜350℃、10℃/分」を意味する。
【０２１３】
9. 粉末X線回折(XRPD)
a. Bruker D-8 Discover回折計
XRPDパターンは、Bruker D8 DISCOVER回折計 およびBrukerのGeneral Area-Detector Diffraction System(GADDS,v.4.1.20)を用いて収集した。ロングファインフォーカス管(long fine-focus tube)(40kV,40mA)、放物線型多層膜鏡(parabolically graded multilayer mirror)、および0.5mmダブルピンホールコリメータを用いて、Cu Kα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3κm厚フィルム間に詰めて、携帯可能な円盤状の標本を形成した。トランスレーションステージに固定されたホルダーに、調製された標本を装填した。ビデオカメラおよびレーザーを用いて、透過型配置で入射ビームを交差するように、対象となる面を位置決めした。サンプリングおよび配向統計値を最適化にするように、入射ビームをスキャンおよびラスタ化した。ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。試料から15cmの位置にあるHISTAR(商標)面検出器を用いて回折パターンを収集し、GADDSを用いて処理した。回折パターンのGADDS画像中の強度を積分し、2θの関数として表示した。
【０２１４】
b. Inel XRG-3000回折計
Inel XRG-3000回折計を用いてXRPDパターンを収集した。ファインフォーカス管および放物線型多層膜鏡を用いて、Cu Kα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料標本を薄壁ガラスキャピラリーに詰め、ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。Windif v.6.6ソフトウェアおよび湾曲型位置敏感Equinox検出器を用いて、透過型配置、120°の2θ範囲で回折パターンを収集した。
【０２１５】
c. PANalytical X'Pert Pro MPD回折計
PANalytical X'Pert PRO MPD回折計とOptixロングファインフォーカス線源を用いて発生させたCu放射線の入射ビームを用いて、XRPDパターンを収集した。楕円多層膜鏡を用いて、Cu Kα X線を標本に通して検出器上に集めた。分析の前に、ケイ素標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3κm厚フィルムではさみ、透過型配置で分析した。ビームストップを用いて、空気によって発生するバックグラウンドを最小限にした。軸発散からの広がりを最小限にするために、入射ビームおよび回折ビームについてソーラースリットを使用した。標本から240mmの位置にある走査型位置高感度検出器(X'Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを用いて、回折パターンを収集した。
【０２１６】
実施例2:リファキシミン:ピペラジン共結晶
どちらのリファキシミン:ピペラジン共結晶もアセトニトリル含有溶媒系のみから単離され、プロトンNMRによって2:1のリファキシミン:ピペラジン化学量論比で生じる(表9および表10)。
【０２１７】
（表９）ピペラジンを用いた共結晶スクリーニング
2013527246.tif 000011
【０２１８】
（表１０）リファキシミン:ピペラジン共結晶の特徴決定
2013527246.tif 000012
a. endo=吸熱、exo=発熱。報告した温度(℃)は遷移最大値である。温度を最も近い度数になるよう端数を丸めた。
b. ある特定の温度での重量減少(％);重量変化(％)を小数点第2位に丸めた。温度を最も近い度数になるよう端数を丸めた。
【０２１９】
共結晶1は、主に、固体を徹底的に(一般的に、減圧下で減圧濾過中に)乾燥させた実験から得られたのに対して、共結晶2は、一般的に、材料を徹底的に乾燥させなかった場合に見られた。さらに、アセトニトリル中で共結晶1に蒸気ストレスを加えると共結晶2への変換が起こり、共結晶2を真空乾燥すると、XRPDによって(さらなるピークを有する)共結晶1に類似した材料が得られた(表11)。従って、共結晶1は溶媒和していないのに対して、共結晶2はアセトニトリルを含有している可能性が高いと思われる。次いで、それぞれの共結晶のプロトンNMRデータをCDCl3中で取得した。両スペクトルとも溶媒の存在を示さないが、XRPDとNMR分析との間の時間経過(time lapse)が共結晶2の脱溶媒和を可能にした可能性が高い。
【０２２０】
（表１１）リファキシミン:ピペラジン共結晶1に関するストレス付加
2013527246.tif 000013
【０２２１】
共結晶1のDVSは、この材料の吸湿性が極めて高いことを示している。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似したブロードなピークを約5°2θおよび17°2θにおけるさらなるピークとともに示す(表10、図17)。
【０２２２】
約75％RHで共結晶1に相対湿度ストレスを加えた実験からも、共結晶1に類似したブロードなピークと約5°2θにおけるさらなるピークを有するXRPDパターンを示す材料が得られた(表11、図18)。約97％RHでの全てのプル(pull)から水和型リファキシミンへの変換が観察された。
【０２２３】
2:1リファキシミン:ピペラジン共結晶は、2つの型:非溶媒和/水和型である共結晶1およびアセトニトリル溶媒和化合物である共結晶2が発見された。2つの共結晶の調製および特徴決定に関連した情報を以下の表12にまとめた。以下のスキームは共結晶間の関連性を示す。
【０２２４】
（表１２）リファキシミン共結晶の調製
2013527246.tif 000014
【０２２５】
（表１３）略語
2013527246.tif 000015
【０２２６】
出発物質の特徴決定
リファキシミンを受領し、特徴決定を行った。この材料は結晶性であり、XRPDによって、以前から知られているα乾燥型を示した。この材料のプロトンNMRスペクトルは構造と一致した。比較のために固体NMR、IR、およびラマンスペクトルも収集した。
【０２２７】
スクリーニングの間に作製されたリファキシミンおよびピペラジンの共結晶からの対応データと比較するために、ピペラジンの固体NMR、IR、およびラマンスペクトルも収集した。
【０２２８】
リファキシミンとピペラジンを用いた手作業による共結晶スクリーニング実験を計画した(表14)。
【０２２９】
（表１４）リファキシミンの拡大共結晶スクリーニング
2013527246.tif 000016
a. 示された比はAPI:コフォーマーである。
【０２３０】
ピペラジンを用いて共結晶を作製した。スクリーニング全体を通して、XRPDによって確かめられた、この共結晶の2つの型が発見され、共結晶1および共結晶2と指定された(図19)。
【０２３１】
（表１５）リファキシミン:ピペラジン共結晶の特徴決定
2013527246.tif 000017
a. 共結晶2は周囲条件に曝露されると素早く脱溶媒和し、型変換を受ける性質があるために、XRPDと他の特徴決定法との間に遅延があると、実際に試験された型に不確実性が加わる。
b. 報告した温度(℃)は遷移最大値である。温度を最も近い度数に丸めた。
c. ある特定の温度での重量減少(％);重量変化(％)を小数点第2位に丸めた。温度を最も近い度数に丸めた。
d. 溶媒:重水素化DMSO。
e. 初回単結晶評価後に、試料の蓋を外し、バイアルの側面から可能性のある単結晶を緩めようとして、蒸気ストレスを加えるために試料をヘキサンバイアルに2日間、入れた。しかしながら、ストレスを加えた後に、適切な単結晶は観察されなかった。
f. 溶媒:重水素化クロロホルム。
h. 溶媒:重水素化クロロホルム。XRPDとプロトンNMR分析との間で6日が経過した。
i. 溶媒:重水素化クロロホルム。
j. 単離直後に試料を分析した。
【０２３２】
リファキシミン:ピペラジン共結晶
共結晶の調製および関連性
どちらのリファキシミン:ピペラジン共結晶もアセトニトリル含有溶媒系のみから単離され、プロトンNMRによって2:1のリファキシミン:ピペラジン化学量論比で生じる(表14、表15、図31、および図43)。両共結晶のXRPDオーバーレイを図19に示す。それぞれの共結晶の詳細な調製手順を下記に示す。
【０２３３】
アセトニトリルを用いた反応結晶化および蒸気拡散実験からどちらの共結晶も見られたが、共結晶1はアセトニトリル中での自然沈殿でも得られたのに対して、アセトニトリル中でのゆっくりとした蒸発実験ならびに貧溶媒としてアセトニトリルを用いたジクロロメタン中での蒸気拡散からは共結晶1および共結晶2の混合物が生じた。アセトニトリル中での反応結晶化実験のスケールアップからは全て共結晶1が得られた。次に、共結晶1は、主に、固体を徹底的に(一般的に、減圧下で減圧濾過中に)乾燥させた場合に得られたのに対して、共結晶2は、一般的に、材料を徹底的に乾燥させなかった場合に見られたことに注目した。このことは、共結晶2がアセトニトリル溶媒和化合物である可能性があることを示している。
【０２３４】
重水素化DMSO中で収集された、可能性のある共結晶2の初回プロトンNMRスペクトル(下記で議論されるように、共結晶2は周囲条件に曝露されると型変換を受ける傾向があるために、型は確定できない)は、関心対象の領域において大きなピーク重複、約2.07ppmがあるためにアセトニトリル含有量の測定において決め手に欠ける(表15)。
【０２３５】
共結晶2を周囲温度で1日、真空乾燥させた実験から、XRPDにより約17°2θにさらなるピークを有する、共結晶1に類似した材料が得られた(表16、図20)。
【０２３６】
（表１６）リファキシミン:ピペラジン共結晶2の真空乾燥
2013527246.tif 000018
a. 溶媒:重水素化DMSO。
【０２３７】
この試料のプロトンNMRも重水素化DMSO中で収集され、(初回NMRスペクトルの結果を受け取る前に提出され)、アセトニトリルが現れる領域においてピーク重複も示した。このことから、溶媒含有量の測定において決め手に欠けることが判明した。従って、ピークを分離してアセトニトリル含有量を評価するために、後のNMRスペクトルを重水素化クロロホルム中で収集した。
【０２３８】
重水素化クロロホルム中に収集された共結晶1のプロトンNMRは溶媒も水も存在しないことを示した。このことから、これは非溶媒和/水和材料であることが分かる(図31、表15)。この結果および以前の観察に基づいて、アセトニトリル中で蒸気ストレスを7日間、共結晶1に加えることによって、共結晶2への変換が起こった(表17)。
【０２３９】
（表１７）リファキシミン:ピペラジン共結晶1に関するストレス付加
2013527246.tif 000019
a.b. XRPD分析前に約5〜6時間、周囲条件において(蓋をかぶせて)試料を静置した。
c. 試料を単離した直後にXRPD分析を行った。
【０２４０】
この材料中にはプロトンNMRによって溶媒は存在しなかった。しかしながら、XRPDとNMR分析との間の時間経過が共結晶2の脱溶媒和を可能にした可能性が高い。共結晶1に24日間ストレスを加えた、この蒸気ストレス実験の反復実験から、XRPDにより共結晶1が得られた。これは、固体単離とXRPD分析との間に約5〜6時間の時間経過が再度あったためである可能性が高い。これらの実験から、共結晶2は周囲条件に曝露されると急速に脱溶媒和すると結論づけられた。共結晶2は脱溶媒和すると、比較的短い曝露時間(例えば、5〜6時間)の後では共結晶1に変換するように思われるのに対して、さらに長い曝露時間(例えば、12日)によって、共結晶1と類似するが、XRPDによってブロードなピークと約5°2θおよび17°2θのさらなるピークを示す材料への変換が起こった（表15）。
【０２４１】
再度、アセトニトリル蒸気ストレスを7日間、共結晶1に加え、固体単離後、非常に素早く(約1時間後に)XRPDおよびNMR分析を行った。XRPDによって共結晶2が示され、重水素化クロロホルム中で行われた試料のプロトンNMRは1モルのアセトニトリルが存在することを示した(図30)。共結晶2の後の特徴決定は、蒸気ストレスを加えた試料を単離した直後に行われた。
【０２４２】
共結晶の特徴決定
リファキシミン:ピペラジン共結晶の特徴決定データを表16にまとめた。以前に議論したように、共結晶2はアセトニトリル溶媒和化合物である可能性が高く、周囲条件に曝露されると脱溶媒和する傾向を示す。表15の最初の縦列にある「可能性のある共結晶2」として指定された共結晶は、XRPDとさらなる特徴決定技法との間に型変換を受けた可能性があることに留意してください。同様に、「可能性のある共結晶1」は、周囲条件で共結晶2から共結晶1に変換したと考えられている試料を指す。最後に、「共結晶2である可能性が高い」という名称は、単離直後に分析された材料を指すが、型を確認するためにXRPDデータは取得されなかった。
【０２４３】
共結晶1
共結晶1の高分解能XRPDパターンを図19に示す。パターンは指数付けに成功した。このことから、これは純粋な単結晶相からなることが分かる(図24)。XRPDパターンのピークピッキングを行った。この材料について1つのPanalyticalパターンおよび1つのInelパターンを分析し、従って、複数のパターンを比較することによって選択配向および粒子統計の効果を評価することができた。わずかな選択配向効果が観察されたが、このパターンは比較的よく一致しているように見えた。観察されたピークを図25および図26に示し、代表的なピークを図27に列挙している。
【０２４４】
DSCサーモグラムにおける広範囲の吸熱とTGAによる一定の重量減少は、共結晶が加熱されると分解することを示している可能性が高い(図28)。
【０２４５】
DVSによる分析は、この材料の吸湿性が極めて高いことを示している(図29)。5％〜95％RHで吸着すると約11％の重量増加が観察され、脱離すると、その重量の全てが失われた。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似したブロードなピーク+約5°2θおよび17°2θにおけるピークを示す(図18)。
【０２４６】
共結晶1のプロトンNMRスペクトルを図31に示す。このスペクトルは2:1のリファキシミン:ピペラジン化学量論を示し、溶媒は存在しない。スペクトル全体に小さなピークが存在することは、この溶媒中で分子が部分的に分解したことを示している。
【０２４７】
材料の固体NMRスペクトルは、出発物質の固体NMRスペクトルと比較することによって共結晶に特有のものである(図32)。IRおよびラマンスペクトルを収集し、ピークピッキングに供した(図33〜図36)。このIRおよびラマンスペクトルと出発物質および共結晶2のIRおよびラマンスペクトルとのオーバーレイを図21および図22に示す。
【０２４８】
共結晶2
共結晶2の高分解能XRPDパターンを図37に示す。共結晶1のパターンと同様に、このパターンも指数付けに成功した。このことから、これは溶媒和材料の純粋な単結晶相からなることが分かる(図38)。XRPDパターンのピークピッキングを行った。この材料について1つのPanalyticalパターンおよび1つのInelパターンを分析し、従って、複数のパターンを比較することによって選択配向および粒子統計の効果を評価することができた。パターン間でよく一致していることから、観察パターンには配向および粒子統計の効果が無いことが分かる。観察されたピークを図39および図40に示し、代表的なピークを図41に列挙している。
【０２４９】
おそらく共結晶2である材料について、TGAによって約25〜190℃で観察された約8.35％の一定の重量減少とDSCサーモグラムにある約116℃での非常に広範囲の吸熱は共結晶の分解を示している可能性が高い(図42)。
【０２５０】
共結晶2のプロトンNMRから、この材料は2:1リファキシミン:ピペラジン共結晶と約1モルのアセトニトリルからなることが分かる(図43)。共結晶1のスペクトルと同様にスペクトル全体に小さなピークが存在することは、この溶媒中で分子が部分的に分解したことを示している。
【０２５１】
共結晶2のIRスペクトルとラベルされたピークを図44に示す。観察されたピークおよび特徴的なピークを図45に列挙している。IRピークの大半はリファキシミンのものと同様であったが、共結晶2に特有の2つの特徴的なピークが観察された。同様に、ラマンスペクトルとラベルされたピークも図46に示し、観察されたピークおよび特徴的なピークのリストを図47に示す。共結晶2に特有のいくつかのピーク(例えば、特徴的なピーク)がラマンスペクトルにおいて観察された。このIRおよびラマンスペクトルと出発物質および共結晶1のIRおよびラマンスペクトルとのオーバーレイを図21および図22に示す。
【０２５２】
リファキシミン:ピペラジン共結晶1の指数付け
指数付けおよび構造精密化は計算論的研究である。リファキシミン:ピペラジン共結晶1の指数付けされたXRPDパターンを図24に図示する。図24においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表18にまとめている。
【０２５３】
（表１８）リファキシミン:ピペラジン共結晶1の指数付け解および導き出された量
2013527246.tif 000020
a. 密度および重量分率溶媒は推定組成に基づく。
【０２５４】
リファキシミン:ピペラジン共結晶2の指数付け
指数付けおよび構造精密化は計算論的研究である。リファキシミン:ピペラジン共結晶2(ACN溶媒和化合物)の指数付けされたXRPDパターンを図38に図示する。図38においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表19にまとめている。2:1のリファキシミン:ピペラジン化学量論と仮定すると、指数付けされた単位格子体積では式単位あたり6モルまでのACNが可能である。
【０２５５】
（表１９）リファキシミン:ピペラジン共結晶2の指数付け解および導き出された量
2013527246.tif 000021
a. 密度および重量分率溶媒は推定組成に基づく。
【０２５６】
共結晶1に関する相対湿度ストレス付加
共結晶1に約75％および97％相対湿度(RH)、周囲温度でストレスを加え、3日後、1週間後、および2週間後にプルを作製した(表18)。各条件で乾燥した橙色の固体が観察された。97％RH、3日間および1週間のプルにおいて、XRPDによるリファキシミン型β-1への変換が観察された。2週間後に単離された固体は分析されず、これも変換したと想定された。75％RHで3日間、1週間、および2週間のプルは全て、同じXRPDパターン:共結晶1に類似したブロードなピークと約5°2θのさらなるピークを示した(図48)。これらの実験から、共結晶は高RH条件で安定しないことが分かる。
【０２５７】
溶解度研究のための共結晶1の溶解度の測定
共結晶の水溶解度(平衡またはキネティック)を測定することができるようにするためには、共結晶は、ある期間にわたって水性条件に曝露されても変化してはならない。水と接触すると素早く解離するか、または型を変えるのであれば、溶解度に代わるものとして固有溶出(intrinsic dissolution)が導入されることがある。この場合、共結晶のペレットの溶出が測定される。しかしながら、共結晶は圧縮によって変化してはならない。
【０２５８】
リファキシミン:ピペラジン共結晶1の場合、水に溶解してスラリーにした5分後(ならびに3時間後および7時間後)に、リファキシミン型β-1への変換が観察された。従って、共結晶の水溶解度を測定することはできなかった(表20)。
【０２５９】
（表２０）リファキシミン:ピペラジン共結晶1の水性スラリー
2013527246.tif 000022
【０２６０】
共結晶1に圧力を加えてペレットにした場合に、XRPDによって約5°2θおよび17°2θのさらなるピークが観察され、材料は低結晶性であった(表21)。圧縮によって共結晶型が変化したので、固有溶出速度も測定することはできなかった。
【０２６１】
（表２１）リファキシミン:ピペラジン共結晶1の圧縮実験
2013527246.tif 000023
【０２６２】
単結晶の成長の試み
蒸気拡散、超音波処理、溶媒/貧溶媒、スラリー、および冷却法を用いてリファキシミン:ピペラジン共結晶の単結晶を成長させようという非常に多くの試みがなされたが、小さすぎる結晶および/または破損した結晶が形成したために実験は全て成功しなかった(表14および表22)。
【０２６３】
（表２２）リファキシミンピペラジン共結晶のための単結晶成長の試み
2013527246.tif 000024
a. 示された比はAPI:コフォーマーである。
b. 試料をインサイチューで観察した。針、ようじ、およびピペットを用いてアリコートをガラススライドに移して、Paratone-Nおよび鉱油の中にマウントした。「複屈折なし」という観察は、減光が観察されなかったことも示している。
【０２６４】
どちらのリファキシミン:ピペラジン共結晶型もアセトニトリル含有溶媒系のみから得られ、プロトンNMRによって2:1のリファキシミン:ピペラジン化学量論比で生じる。熱データから、いずれの共結晶も加熱されると分解することが分かる。
【０２６５】
共結晶1は非溶媒和/水和であり、DVSにより吸湿性が極めて高い。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似した、2つのさらなるピークを有する材料への変換を示した。約97％RHで共結晶にストレスを加えると、3日後にリファキシミン型β-1への変換が誘導された。約75％RHでストレスを加えると、固体はDVS後材料に類似した材料に変換したが、XRPDにより、さらなるピークは1つしかなかった。
【０２６６】
共結晶2は、プロトンNMRによって約1モルのアセトニトリルを含有する。この材料は周囲条件に曝露されると急速に脱溶媒和する(共結晶1または共結晶1に類似した材料になる可能性が高い)。逆に、共結晶1はアセトニトリル中で蒸気ストレスが加えられると共結晶2に変換する。
【０２６７】
両共結晶のXRPDパターンは指数付けに成功した。このことから、それぞれ主に単結晶相からなることが分かる。
【０２６８】
共結晶および出発物質のIRおよびラマンスペクトルならびに共結晶1および出発物質の固体NMRスペクトルを収集した。両共結晶のXRPDパターンならびにIRおよびラマンスペクトルをピークピッキングした。
【０２６９】
手順
リファキシミン:ピペラジン共結晶1
超音波処理しながらリファキシミン(2.0234g)をアセトニトリル(8mL)に溶解した。次いで、撹拌しながら、溶液を、ピペラジン(0.0467g)が入っているバイアルに添加し、すぐに、透明な赤色の溶液(5:1モル比リファキシミン:ピペラジン)が得られた。約1分間の攪拌の後に、多量の沈殿物が観察され、濃密な不透明の溶液が得られた。攪拌を容易にするために、さらなるアセトニトリル(8mL)を添加し、混合物を周囲条件で3日間、攪拌した。固体を減圧濾過によって収集し、減圧下で約8分間、風乾させ、分析した。この手順によって、小規模実験からも共結晶1が再現性よく得られた。
【０２７０】
リファキシミン:ピペラジン共結晶2
リファキシミン:ピペラジン共結晶1の一部を1ドラムバイアルに移した。1ドラムバイアルの蓋を外し、アセトニトリル(2mL)が入っている20mLバイアルの中に入れた。20mLバイアルに蓋をし、蒸気ストレスのために周囲条件で放置した。7日後に、固体の一部を取り出し、XRPDによって素早く分析し、共結晶2が得られた。この手順によって共結晶2が再現性よく得られた。おそらく、長期間のストレスの後にも共結晶2が再現性よく得られるだろう。だが、共結晶2は周囲条件に曝露されると、共結晶1または共結晶1に類似した材料に素早く変換することが見出されたことに留意しなければならない。
【０２７１】
実施例3:θ型の調製および特徴決定
窒素下で約10分間のζ型の乾燥からθ型を作製した。表23。窒素流速は、容器内で固体を「転がす」のに十分な流速であった。XRPDパターンを図67に示す。これは、指数付けに十分な量のXRPDパターンであった。表23を参照されたい。
【０２７２】
（表２３）乾燥および安定性評価のための、選択されたリファキシミン型の作製の試み
2013527246.tif 000025
【０２７３】
θ型の乾燥および物理的安定性評価は正式にはプロトコールに含まれていなかった。限られた分析に基づいて、安定性に対するいくらかの洞察が観察された。ζ型の窒素乾燥から初期試料を作製した。他のデータ習得と一致しないパラメータを用いて、初回XRPDパターンを取得した。分析者が数時間以内に試料を再分析し、ι型への変換が観察された。図60。
【０２７４】
指数付けおよび構造精密化は、cGMPガイドラインでは実施されない計算論的研究である。知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンθ型のXRPDパターンを指数付けした。CheckCellバージョン11/01/04を用いて、指数付け解を検証および図示した。
【０２７５】
リファキシミンθ型の指数付けされたXRPDパターンを図61に図示する。図61においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を図61にまとめている。仮の指数付け解を確かめるためには、結晶単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填に対する試みは行われなかった。
【０２７６】
図62は、エータ型およびイオータ型、ならびに他の型とエータおよびイオータとの混合物を生成するためのプロセス流れ図を示す。1つの局面において、リファキシミンエータ型を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;沈殿されたリファキシミンを高温で30分間またはそれ以上、維持する工程を含む。ある特定の態様において、維持する工程は、約40℃で約2時間またはそれ以上、維持する工程である。他の態様において、維持する工程は、減圧下、約60℃で2時間またはそれ以上、維持する工程である。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【０２７７】
リファキシミンイオータ型を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;およびリファキシミンを周囲温度で維持する工程を含む。ある特定の態様において、維持する工程は、減圧下、6時間またはそれ以上、リファキシミンを維持する工程をさらに含む。ある特定の態様において、維持する工程は、約22％〜50％の湿度でリファキシミンを維持する工程をさらに含む。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【０２７８】
リファキシミンイオータ型およびシータ型の混合物を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程;沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程;および周囲温度、約10％RH〜約46％相対湿度(RH)で少なくとも1時間〜約6時間またはそれ以上、リファキシミンを維持する工程を含む。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。
【０２７９】
図62は、イオータ型の例示的なXRPDおよびイオータ型単位格子の測定値を示す。1つの局面において、図62のイオータ型について示された測定値に実質的に類似した測定値を有するリファキシミンイオータ型が本明細書において提供される。図64はイオータ指数付けを図の形で示す。図中にはピーク位置を格子体積に対してプロットした。下記において指数付けを詳述する。
【０２８０】
図65は、エータ型の例示的なXRPDおよびエータ型単位格子の測定値を示す。1つの局面において、図65のイオータ型について示された測定値に実質的に類似した測定値を有するリファキシミンエータ型が本明細書において提供される。図65はエータ指数付けを図の形で示す。図中にはピーク位置を格子体積に対してプロットした。下記において指数付けを詳述する。
【０２８１】
実施例4:θ型
調製
大規模実験
一例では、ζ型を減圧下、周囲温度で約6時間、乾燥させることによってθ型を得た。θ型は、1H-NMR結果に基づくとエタノール付加物である可能性がある。ある試料は、1H-NMRによってリファキシミン1モル当たり2モルのエタノールを含有するが、仮のXRPD指数付け解から推定された体積から、単位格子はリファキシミン1モル当たり4モルのエタノールまで収容できることが分かる。θ型のXRPDパターンが指数付けに成功した。この型によって示された粉末回折パターンの指数付けが成功したことから、θ型は単結晶相であることが裏付けられた。
【０２８２】
ζ型を真空乾燥することによってリファキシミンθ型を大規模に得た。本実施例では、周囲条件で攪拌しながら、58.96gのリファキシミンを300mLのエタノールに添加した。リファキシミンは最初にほぼ全て溶解し、非常に濃い赤色の溶液を生じた。連続攪拌すると、溶液は色が薄くなり、橙/赤色のペーストが形成されるまで濁度が増加した。この時点で、さらに100mLのエタノールを添加した。エタノールの総量は400mLであった。次いで、スラリー試料を窒素環境(21％RH,22℃)下で濾紙に通して減圧濾過し、赤橙色のペーストを得た。漏斗の先端から濾液が落ちなくなったら、減圧および窒素が働いている状態で、濾紙上にある濾過ケークをスパチュラで壊してバラバラにした。濾紙上での試料の全乾燥時間は約30分であった。
【０２８３】
結果として生じた固体はXRPDによってζ型と特定された。後で、この固体試料を減圧下、周囲温度で約6時間、乾燥させた。後のXRPDパターンから、この固体は真空乾燥後にθ型に変換したことが確かめられた。
【０２８４】
小規模実験
本実施例では、1mLのエタノールを251.5mgのリファキシミンに添加した。超音波処理すると、リファキシミンは最初にほぼ全て溶解したが、さらに超音波処理すると赤/橙色の沈殿物が形成した。さらに1mLのエタノールを添加し(総エタノール=2mL)、超音波処理した。どろどろしたペーストを得た。濾紙で濾過することによって固体を単離し、2mLのエタノールでリンスした。その後に、材料を、濾紙で密封した20mlバイアルに移し、高速の窒素流下でバイアル内で約10分間、転がした。自由に流動することができる橙/赤色の不透明な微粒子が顕微鏡下で観察され、XRPD分析によってθ型と特定された。
【０２８５】
特徴決定
大規模実験からのθ型のXRPDパターンを図67に示す。周囲温度で8日間、保管した後に、試料をXRPDによって再分析した。試料はθ型のままであった。
【０２８６】
前記の小規模実験から得られたリファキシミンθ型のあるXRPDパターンのピーク位置リストを図68に示す。観察されたピークのリストおよび顕著なピークのリストを表24および表25に含めたのに対して、代表的なピークのリストおよび特徴的なピークのリストを含めなかった。
【０２８７】
（表２４）リファキシミンθ型の観察されたピーク
2013527246.tif 000026
【０２８８】
（表２５）リファキシミンθ型の顕著なピーク
2013527246.tif 000027
【０２８９】
XRPDパターンから指数付け解も得た。指数付けは、回折パターンにおいてピーク位置が得られた単位格子のサイズおよび形状を決定するプロセスである。この用語の名前は、個々のピークにミラー指数ラベルを割り当てることから付けられている。
【０２９０】
知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンθ型のXRPDパターンを指数付けし、図69に図示する。CheckCellバージョン11/01/04を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。
【０２９１】
図67においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表26にまとめている。
【０２９２】
（表２６）指数付け解および導き出された量
2013527246.tif 000028
【０２９３】
2つの独立したリファキシミン分子が非対称単位にあると仮定すると、リファキシミン1分子あたり4つまでのエタノール分子に十分な体積が残っている。密度値および溶媒値を表26において計算され、表26には、リファキシミン1分子あたり0〜4つの範囲のエタノール分子が列挙されている。1H-NMRの結果から、分析されたθ型試料はリファキシミン1モル当たり約2モルのエタノールを含有したことが分かった(表27)。
【０２９４】
（表２７）リファキシミンθ型の特徴決定
2013527246.tif 000029
【０２９５】
リファキシミンθ型のさらなる特徴決定データを図70〜図72に示し、表27にまとめた。
【０２９６】
リファキシミンθ型の水分収着データを図71に示す。5％RHで平衡に達すると7.3％の初期重量減少が観察された。この材料は5〜95％RHで5.7％の重量増加、95〜5％RHで5.8％の重量減少を示した。全体の重量減少は約7.4％である。水分収着後の標本のXRPDパターン(図72)はι型と割り当てられた。
【０２９７】
実施例5:粒径
リファキシミン型の粒径は異なる。以下は、カッパ型およびエータ型のリファキシミンそれぞれの粒径を列挙している表である。
【０２９８】
（表２８）リファキシミン型の粒径分布
2013527246.tif 000030
a. 粒子の総体積の10％が、示された粒径μmより小さい。
b. 粒子の総体積の50％が、示された粒径μmより小さい。
c. 粒子の総体積の90％が、示された粒径μmより小さい。
【０２９９】
実施例6:実験方法
圧縮
ある特定のリファキシミン:ピペラジン共結晶を秤量してウッズダイ(Wood's die)に移し、ある特定のパラメータでカーバープレスを用いて圧縮した。結果として生じたペレットを破壊し、分析した。
【０３００】
計算法
リファキシミン:ピペラジン共結晶1の指数付け
X'Pert High Score Plus (X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1).)を用いて、リファキシミン:ピペラジン共結晶1のXRPDパターンを指数付けした。
【０３０１】
CheckCellバージョン11/01/04(CheckCell 11/01/04;ワールドワイドウェブ上のwww.ccpl4.ac.uk/tutorial/lmgpに見られる)を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。
【０３０２】
リファキシミン:ピペラジン共結晶2の指数付け
知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミン:ピペラジン共結晶2(ACN溶媒和化合物)のXRPDパターンを指数付けした。
【０３０３】
CheckCellバージョン11/01/04を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。
【０３０４】
IRスペクトルおよびラマンスペクトルのピークピッキング
Omnicバージョン7.2を用いて、ピークピッキングを行った。出発物質および共結晶のそれぞれについて赤外線スペクトルおよびラマンスペクトルが提示され、全ての観察されたピークがラベルされた。観察されたピークには、非常に弱い強度ピークおよび最大値が十分に規定されなかったブロードなピークを除いて、ある特定の型の全てのIRピークおよびラマンピークが含まれる。
【０３０５】
特徴的なピークは、観察されたピークの一部であり、ある結晶型と別の結晶型を区別するのに用いられる。特徴的なピークは、化合物のある結晶型において観察されたピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶型と比べて±4cm-1以内に、どの観察されたピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。リファキシミン:ピペラジン共結晶2については特徴的なピークが特定された。
【０３０６】
ピッキングされたピークの鋭さが観察されたことと、2cm-1データポイント間隔(4cm-1分解能)を用いてデータが取得されたことに基づいて、ピーク位置のばらつきを±2cm-1以内に示す。異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±2cm-1を超えるばらつきにつながることがある。
【０３０７】
粉末X線回折ピークの特定方法
本報告において提示されたピークピッキングデータは、ラベルされたピークとピークリストを記載したX線回折パターンを含む。ほとんどの状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークが選択された。ピークは回折パターン上にラベルされ、表に列挙されたが、技術的な理由により、異なる丸めアルゴリズムを用いて、それぞれのピークを、データを収集するのに使用した機器および/または固有ピーク分解能に応じて最も近い0.1°2θまたは0.01°2θに丸めた。図面およびリストの両方にあるx軸(°2θ)に沿ったピークの位置を、知的所有権下にあるソフトウェア(PatternMatch（商標） 3.0.1)を用いて自動的に求め、前記の基準に基づいて、小数点以下、有効数字1桁または2桁に丸めた。粉末X線回折のばらつきについてのUSP議論(米国薬局方, USP 32, NF 27, Vol.1, pg.392, 2009)において概説された勧告に基づき、ピーク位置のばらつきを±0.1°2θ以内に示す。異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±0.1°2θを超えるばらつきにつながることがある。面間隔のリストについて、面間隔を計算するために使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åであった(Phys. Rev. A56(6)4554-4568(1997)。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表に示した。
【０３０８】
複数の回折パターンが利用可能であれば、粒子統計値(PS)および/または選択配向(PO)の評価が可能である。1つの回折計において分析された複数の試料からのXRPDパターン間で再現性があることから、粒子統計値は妥当なことが分かる。複数の回折計からのXRPDパターン間の相対強度が均一なことは、配向統計値が良好なことを示している。または、もし利用可能であれば、単結晶構造に基づいて、観察されたXRPDパターンをXRPDパターン計算値と比較することができる。面検出器を用いた二次元散乱パターンを用いて、PS/POを評価することもできる。PSおよびPOの両方の効果が無視できるほど小さいと確かめられたら、このXRPDパターンは試料の粉末平均強度を代表するものであり、顕著なピークは「代表的なピーク」として特定することができる。一般的に、代表的なピークを確かめるために収集されるデータが多ければ多いほど、これらのピークの分類の確度が高くなり得る。
【０３０９】
「特徴的なピーク」は、これらが存在する程度まで、代表的なピークの一部であり、ある結晶多形体を別の結晶多形体と区別するために用いられる(多形体は同じ化学組成を有する結晶型である)。特徴的なピークは、化合物のある結晶多形体において代表的なピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体と比べて±0.1°2θ以内に、どの代表的なピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。
【０３１０】
機器使用法
示差走査熱量測定(DSC)
DSCは、TA Instruments 2920またはQ2000示差走査熱量計を用いて行った。追跡可能なNISTインジウム金属を用いて温度較正を行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、パンを蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンがセルの参照側に入れられるように、秤量したアルミニウムパンを配置した。それぞれのサーモグラムのデータ取得パラメータおよびパン配置は、本報告のデータセクションにある画像の中に表示する。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、25-250-10は「25℃〜250℃、10℃/分」を意味する。以下の表は、パン配置のために、それぞれの画像において使用した略語をまとめたものである。
【０３１１】
略語(コメント)    意味
LP                蓋にレーザーピンホールを開けた
HS                蓋を密閉封止した
HSLP              蓋を密閉封止し、蓋にレーザーピンホールを開けた
C                 蓋を圧着した
NC                蓋を圧着しなかった
【０３１２】
動的蒸気吸着(DVS)
自動動的蒸気吸着(DVS)データは、VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzerにおいて収集した。NaClおよびPVPを較正標準品として使用した。分析の前に試料を乾燥させなかった。吸着データおよび脱着データを、5〜95％RHの範囲にわたって10％RH間隔で窒素パージ下において収集した。分析に使用した平衡基準は5分で0.0100％未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。
【０３１３】
赤外線分光法(IR)
IRスペクトルは、Ever-Glo中赤外線/遠赤外線IR源、拡張臭化カリウム(KBr)ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)において取得した。波長検証はNIST SRM 1921b(ポリスチレン)を用いて行った。データ取得のために、減衰全反射法(ATR)アクセサリー(Thunderdome(商標), Thermo Spectra-Tech)とゲルマニウム(Ge)結晶を使用した。各スペクトルは、4cm-1のスペクトル分解能で集められた256回のコアドスキャンを表している。バックグラウンドデータセットを、きれいなGe結晶を用いて取得した。Log1/R(R=リフレクタンス)スペクトルを、これらの2つのデータセットの互いの比をとることによって得た。
【０３１４】
光学顕微鏡観察
直交ポラライザ、2×もしくは4×対物レンズを備えたWolfe光学顕微鏡下、または一次赤色補正板と直交ポラライザ、0.8×〜10×対物レンズを備えた実体顕微鏡下で試料を観察した。
【０３１５】
プロトンNMR分光法/溶液1D1H NMR分光法
Varian UNITIYINOVA-400分光計を用いて溶液NMRスペクトルを取得した。約5〜10mgの試料を、TMSを含有するDMSO-d6またはCDCl3に溶解することによって、試料を調製した。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示する。
【０３１６】
溶液1D1H NMR分光法(SDS,Inc.)
2つの溶液1H NMRスペクトルが、Spectral Data Services of Champaign, ILによって、Varian UNTIYINOVA-400分光計を用いて1Hラーモア周波数399.798MHz、25℃で取得された。試料を、それぞれ、DMSO-d6またはCDCl3に溶解した。6.0μsの1Hパルス幅、スキャン間5秒遅れ、35Kデータポイントで7000Hzのスペクトル幅、および40回のコアドスキャンでスペクトルを取得した。シグナル対ノイズ比を改善するために、自由誘導減衰(FID)を、64Kポイントおよび0.2Hzの指数関数的な線幅の広がり係数で処理した。完全に重水素化されていないDMSOからの残りのピークは約2.50ppmである。完全に重水素化されていないクロロホルムは7.26ppmでシングレットとして現れる。約3.3ppmにある比較的ブロードなピークは水によるものである(DMSOのみの中で収集したスペクトルにある)。
【０３１７】
ラマン分光法
ヒ化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を搭載したMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続したFT-ラマンモジュールにおいて、ラマンスペクトルを取得した。硫黄およびシクロヘキサンを用いて波長を検証した。試料をガラス管に入れ、管を、金でコーティングされた管ホルダーに配置することによって、それぞれの試料を分析する準備をした。約0.300WのNd:YVO4レーザー出力(1064nm励起波長)を用いて、試料を照射した。それぞれのスペクトルは、4cm-1のスペクトル分解能で収集した256回のコアドスキャンに相当する。
【０３１８】
固体NMR分光法(SSNMR)
固体13C交差分極マジックアングルスピニング(CP/MAS)NMRスペクトルは、Varian UNITYINOVA-400分光計(ラーモア周波数:13C=100.542MHz, 1H=399.789MHz)によって周囲温度で取得した。試料を4mm PENCIL型ジルコニアローターに詰め、12kHz、マジックアングルで回転させた。
【０３１９】
VNMR線形予測アルゴリズムを用いて、FIDの最初の3つのデータポイントを逆予測して、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトの外部基準を、176.5ppmにあるグリシンのカルボニル炭素共鳴とした。
【０３２０】
熱重量分析(TGA)
TGA分析は、TA Instruments 2950またはQ5000 IR熱重量分析器を用いて行った。ニッケルおよびAlumelを用いて温度較正を行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開け(Q5000のみ)、次いで、TG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の中に表示する。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、25-350-10は「25℃〜350℃、10℃/分」を意味する。
【０３２１】
粉末X線回折(XRPD)
Inel XRG-3000回折計
Inel XRG-3000回折計を用いてXRPDパターンを収集した。ファインフォーカス管および放物線型多層膜鏡を用いて、Cu Kα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料標本を薄壁ガラスキャピラリーに詰め、ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。Windif v.6.6ソフトウェアおよび湾曲型位置敏感Equinox検出器を用いて、120°の2θ範囲、透過型配置で回折パターンを収集した。それぞれの回折パターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の上に表示する。
【０３２２】
PANalytical EXPERT Pro MPD回折計
PANalytical X'Pert PRO MPD回折計と、Optixロングファインフォーカス線源を用いて発生させたCu放射線の入射ビームを用いて、XRPDパターンを収集した。楕円多層膜鏡を用いて、Cu Kα X線を標本に通して検出器上に集めた。分析の前に、ケイ素標準品(NIST SRM 640c)を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3μm厚フィルムではさみ、透過型配置で分析した。ビームストップを用いて、空気によって発生するバックグラウンドを最小限にした。軸発散からの広がりを最小限にするために、入射ビームおよび回折ビームについてソーラースリットを使用した。標本から240mmの位置にある走査型位置敏感検出器(X'Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを用いて、回折パターンを収集した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、鏡の前の発散スリット(divergence slit)(DS)および入射ビームアンチスキャタースリット(antiscatter slit)(SS)を含めて本報告のデータセクションにある画像の上に表示する。
【０３２３】
ホットステージ顕微鏡観察
ホットステージ顕微鏡観察は、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを搭載したLeica DM LP顕微鏡に取り付けたTMS93コントローラ付Linkamホットステージ(FTIR 600)を用いて行った。USP融点標準品を用いて温度較正を行った。試料をカバーガラス上に置き、もう一枚のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、20×0.4 N.A.超長作動距離対物レンズと直交ポラライザおよび一次赤色補正板を使用して、各試料を視覚的に観察した。SPOTソフトウェア(v.4.5.9)を用いて画像を取り込んだ。
【０３２４】
カールフィッシャー滴定
水を測定するために、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いて電量カールフィッシャー(KF)分析を行った。分析前にブランク滴定を行った。乾燥窒素雰囲気下で試料を調製した。この場合、約1グラムの試料を、予め乾燥させたバイアルに入っている約1mLの乾燥したHydranal-Coulomat ADに溶解した。全溶液をKF電量計に隔壁を通して添加し、10秒間混合した。次いで、試料を発生電極によって滴定した。発生電極は電気化学的酸化:2I-→I2+2e-によってヨウ素を発生させる。再現性を確実なものとするために、2回繰り返した。
【０３２５】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識しているか、または日常的な実験以上のものを用いることなく突き止めることができるだろう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2013527246.tif 000031
【図２】
2013527246.tif 000032
【図３】
2013527246.tif 000033
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2013527246.tif 000037
【図８】
2013527246.tif 000038
【図９−１】
2013527246.tif 000039
【図９−２】
2013527246.tif 000040
【図１０】
2013527246.tif 000041
【図１１】
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【図１２】
2013527246.tif 000043
【図１３】
2013527246.tif 000044
【図１４】
2013527246.tif 000045
【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
2013527246.tif 000048
【図１７】
2013527246.tif 000049
【図１８】
2013527246.tif 000050
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2013527246.tif 000057
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【国際調査報告】
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