(57)【要約】  抗増殖剤として有用な式Ｉに記載の化合物及びこれらの塩；抗体複合体、医薬組成物、治療方法、並びに合成方法を提供する：2013514983.tif 000088（ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＡｒ1は、本明細書で定義した通りである）
2013514983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はこれらの塩：
【化１】
2013514983.tif 000078
｛
ただし、
Ａは、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲAであり；
Ｒ1は、以下の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
Ｒ2は、以下の群から選ばれ：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル,非置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル基は、以下の群から独立して選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イル；）
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ＲAは、以下の群から選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（ここで、ＲA及びＲ2が同一の窒素原子に結合しているときには、ＲA及びＲ2は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成するように結合してもよく、前記置換ヘテロ環は、以下の群から選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；ピリジル；３−トリフルオロメチルピリジル；及び４−トリフルオロメチルピリジル；）
Ａｒ1は、以下の群から選ばれる：非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、以下の群から選ばれる１〜５つの置換基で独立して置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
（各Ｒ3は、以下の群から独立して選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ4は、以下の群から独立して選ばれる：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル））
｝
【請求項２】
ＡがＳ（Ｏ）mである、請求項１に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項２に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項４】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項５】
ｍが０又は１である、請求項４に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項６】
以下の群から選ばれる請求項５に記載の化合物：
２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン  ８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
【請求項７】
以下の群から選ばれる請求項５に記載の化合物：
６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
及び６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【請求項８】
Ｒ2が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項２に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項９】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１０】
ｍが０又は１である、請求項９に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１１】
６−（フェニルスルホニル）−２−（フェニルスルファニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＮＲAである、請求項１に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１３】
Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１４】
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１３に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１５】
以下の群から選ばれる、請求項１４に記載の化合物：
２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
８−シクロペンチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び
これらの塩。
【請求項１６】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１２に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１７】
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである、請求項１６に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項１８】
以下の群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物：
２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
８−メチル−２−（キノリン−８−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
８−メチル−２−（キノリン−５−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
８−メチル−６−（フェニルスルホニル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び
これらの塩。
【請求項１９】
以下式ＩＩの構造を有する請求項１の化合物又はこれらの塩；
【化２】
2013514983.tif 000079
｛ここで、
Ｘ1は、以下の群から選ばれ：窒素、ＣＲ5、及びＣ（＝Ｏ）；
Ｘ2は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ3は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ4は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲAは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選ばれ；
ＲBは、下記の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（ここで、前記置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ62；−ＯＲ6；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ62；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6；−ＳＲ6；−Ｓ（Ｏ）Ｒ6；−ＳＯ2Ｒ6；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ62；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ6，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；
ｑは、１、２、３又は４である；）；
各Ｒ5は、独立して、下記の群から選ばれる：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
各Ｒ6は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ7は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
｝。
【請求項２０】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである請求項１９に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２１】
ＲAが水素である請求項２０に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２２】
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである請求項２１に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２３】
ｎが２である請求項２１に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２４】
下記式ＩＩＩの構造である請求項１９の化合物又はこれらの塩。
【化３】
2013514983.tif 000080
【請求項２５】
Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである請求項２４に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２６】
ＲAが水素である請求項２５に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２７】
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである請求項２６に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２８】
ｎが２である請求項２７に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項２９】
下記の群から選ばれる請求項２８に記載の化合物：
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【請求項３０】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである請求項２４に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３１】
ＲAが水素である請求項３０に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３２】
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである請求項３１に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３３】
ｎが２である請求項３２に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３４】
Ｘ1が窒素及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれる請求項３３に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３５】
下記の群から選ばれる請求項３４に記載の化合物：
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び
６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；並びに
これらの塩。
【請求項３６】
Ｘ1がＣＨであり、Ｚ2がＣＨであり、及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す請求項３３に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項３７】
下記の群から選ばれる請求項３６に記載の化合物：
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
メチル  ４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエート；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−エチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；
４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）安息香酸；及び
これらの塩．
【請求項３８】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン又はこれらの塩である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1が水素である請求項２４に記載の化合物又はこれらの塩。
【請求項４０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン又はこれらの塩である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉ−Ｌ−Ａｂの抗体複合体又はこれらの塩であって、
Ｉは請求項１に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり；及び
−Ｌ−は、単結合であるか、又は式Ｉの前記化合物を前記抗体へ共有結合的に結合させる結合基である
該複合体又はこれらの塩。
【請求項４２】
前記抗体がモノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体である請求項４１に記載の抗体複合体又はこれらの塩。
【請求項４３】
前記抗体が腫瘍特異的抗体である請求項４２に記載の抗体複合体又はこれらの塩。
【請求項４４】
医薬的に適用可能なキャリア及び請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項４５】
医薬的に適用可能なキャリア及び請求項２４に記載の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項４６】
医薬的に適用可能なキャリア及び請求項４１に記載の抗体複合体又はこれらの医薬的に適用可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項４７】
細胞増殖性異常に係る個体を治療する方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を有効量で個体に投与することを含む該方法。
【請求項４８】
前記細胞増殖性異常が下記の群から選ばれる請求項４７に記載の方法：
新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド生成、骨ページェット病、乳腺線維嚢胞症、子宮筋腫、ペーロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、Ｘ連鎖性（Ｘ  ｌｉｎｋｅｄ）リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患、移植後リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患、黄斑改質、網膜症、増殖性硝子体網膜症及び非癌性リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患。
【請求項４９】
前記細胞増殖性異常が癌である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が下記の群から選ばれる請求項４９に記載の方法：卵巣癌；子宮頚癌；乳癌；前立腺癌；精巣癌；肺癌；腎臓癌；大腸癌；皮膚癌；脳癌；白血病（急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、及び慢性リンパ球白血病を含む）。
【請求項５１】
癌を患っている個体で癌細胞のアポトーシスを誘導させる方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を有効量で個体に投与することを含む該方法。
【請求項５２】
前記癌細胞が腫瘍細胞である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記腫瘍細胞が下記の群から選ばれる請求項５２に記載の方法：卵巣、子宮頚部、子宮、膣性、乳房、前立腺、精巣、肺、腎臓、大腸、胃、副腎、口、食道、肝臓性、胆嚢、骨、リンパ、眼、皮膚及び脳の腫瘍細胞。
【請求項５４】
細胞増殖性異常を患っている個体を治療する方法であって、請求項４１に記載の少なくとも１種の抗体複合体、又はこれらの医薬的に適用可能な塩を有効量で前記個体に投与することを含む該方法。
【請求項５５】
下記式Ｉ−ａの構造を有する請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって：
【化４】
2013514983.tif 000081
以下のステップを含む該方法：
（１）式Ａｒ1−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ（ここでＲは水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）のアリールスルホニル酢酸又はエステルで、下記式のアルデヒドを処理するステップ：
【化５】
2013514983.tif 000082
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【請求項５６】
ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
下記式Ｉ−ｂの構造を有する請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって以下のステップを含む方法：
【化６】
2013514983.tif 000083
（１）スルフィドをスルホオキシドに酸化することができる酸化剤で、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの塩を処理するステップ
【化７】
2013514983.tif 000084
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ｂの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【請求項５８】
ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
以下式ＩＩＩの構造を有する請求項２４に記載の化合物を製造するための方法であって以下のステップを含む該方法：
【化８】
2013514983.tif 000085
（１）式Ｉ−ｂの化合物又はこれらの塩を、式Ａのアミンで処理するステップ
【化９】
2013514983.tif 000086
【化１０】
2013514983.tif 000087
｛ここで
Ｘ1は、窒素、ＣＲ5、及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれ；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲBは、以下の群から選ばれ：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ1〜Ｃ6）アシル，非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，非置換−（ＣＨ2）q（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，及びＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（ここで、前記置換−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；−（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2）；及び
ｑは、１、２、３、又は４；
｝；並びに
（２）前記反応生成物から、式ＩＩＩの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【請求項６０】
ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｚ1が炭素であり、Ｚ2が炭素であり、ＲAが水素であり、ＲBが水素であり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記式Ａのアミンが５−アミノインドールである請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国仮特許出願番号６１／２８７，７８４（出願日２００９年１２月１８日）の利益を主張するものであり、全体の開示内容を参照により組み込む。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む組成物、及び細胞増殖性異常（癌を含むがこれらに限定されない）の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
癌などの細胞増殖性異常（疾患）は、先進国において最もありふれた死亡原因となっている。治療法が存在する癌などの病気に関して、継続的な進歩が見られるにも関わらず、既存の治療法では、望ましくない副作用があり、効果も限られている。癌を含めた細胞増殖性異常に対して効果のある新たな薬剤を特定することは医療研究における継続的な注目の的となっている。
【０００４】
哺乳動物Ｐｏｌｏキナーゼ：
哺乳動物Ｐｏｌｏキナーゼには５種類あり、Ｐｏｌｏ様 キナーゼ（Ｐｌｋ）１、２、３、４及び５と呼ばれている。これらの中で、Ｐｌｋ１は、最も広範にその特性分析が行われているメンバーであり、Ｇ２／Ｍ周期における細胞周期コントロールに関連している。前記蛋白質は、癌生物学者と関わりを持っており、その原因としては、種々のヒト腫瘍タイプで過剰発現をしており、該過剰発現が予後不良に関連していることがあげられる。
【０００５】
Ｐｌｋ２又はＳｎｋは、最初期遺伝子産物として特定された。幾つかの研究によれば、ｓｉＲＮＡによってこの遺伝子の発現を阻害すると、パクリタキセル処理した細胞において分裂死（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）を引き起こすことが示された。更に、Ｐｌｋ２欠損した突然変異体胚及び胚繊維芽細胞では、抑制された増殖に関して細胞周期の進行が欠損しており、Ｓ期への移行が遅延していることが示され、それぞれ、細胞周期制御においてこの蛋白質に関する役割を示している。Ｐｌｋ−２は、中心体関連基質の特異的リン酸化を介して、細胞周期制御において重要な役割を果たしている。具体的には、Ｐｌｋ−２は、中心体の複製を制御し、該複製は、Ｇ１／Ｓ期の境目で発生し、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ複合体、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ａ複合体、及びＰＬＫ４によって総合的に制御される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤は、Ｐｌｋ１及びＰｌｋ２の両方に影響を与える傾向があり、Ｐｌｋ１阻害剤は、ヒト患者において、深刻な骨髄抑制を誘発することが示された。従って、Ｐｌｋ１に影響を与えることなく、Ｐｌｋ２の阻害を選択的に行う抗増殖剤が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の概要
特定の化合物及び組成物が癌及び他の細胞増殖性異常の治療に有用であることが見出された。本発明の生物学的活性のある化合物は、スルフィド、スルホオキシド、及びスルホン置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンである。一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はこれらの塩に関するものである：
【化１】
2013514983.tif 000003
｛
ただし、
Ａは、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲAであり；
Ｒ1は、以下の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
Ｒ2は、以下の群から選ばれ：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル,非置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル基は、以下の群から独立して選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イル；）
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ＲAは、以下の群から選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（ここで、ＲA及びＲ2が同一の窒素原子に結合しているときには、ＲA及びＲ2は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成するように結合してもよく、前記置換ヘテロ環は、以下の群から選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；（Ｃ1〜Ｃ6）アシル；ピリジル；３−トリフルオロメチルピリジル；及び４−トリフルオロメチルピリジル；）
Ａｒ1は、以下の群から選ばれる：非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、以下の群から選ばれる１〜５つの置換基で独立して置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
（各Ｒ3は、以下の群から独立して選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ4は、以下の群から独立して選ばれる：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル））
｝
【０００８】
一実施形態において, 式Ｉの範囲内の化合物は、式IIIの化合物又はこれらの塩を含む：
【化２】
2013514983.tif 000004
｛ただし、
Ｘ1は、窒素、ＣＲ5及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれ；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲAは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選ばれ；
ＲBは、以下の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
｛ここで、
前記置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換され：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ62；−ＯＲ6；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ62；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6；−ＳＲ6；−Ｓ（Ｏ）Ｒ6；−ＳＯ2Ｒ6；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ62；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンＯＲ6，−Ｏ（（Ｃ2〜Ｃ6））アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；｝
ｑは、１、２、３、又は４であり； 
各Ｒ5は、以下の群から独立して選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンＯＲ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
各Ｒ6は、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれ；及び
各Ｒ7は、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ここで、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4については、前記式Ｉの化合物で上述のように定義した通りである｝
【０００９】
本発明の別態様において、式Ｉ−ａに記載の化合物を製造（調製）するための方法を提供する：
【化３】
2013514983.tif 000005
該方法は以下のステップを含む：
（１）式Ａｒ1−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ（ここでＲは水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）のアリールスルホニル酢酸又はエステルで、下記式のアルデヒドを処理するステップ：
【化４】
2013514983.tif 000006
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【００１０】
本発明の別態様において、式Ｉ−ｂに記載の化合物を製造するための方法を提供する：    
【化５】
2013514983.tif 000007
該方法は以下のステップを含む：
（１）スルフィドをスルホオキシドに酸化することができる酸化剤で、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの塩を処理するステップ
【化６】
2013514983.tif 000008
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ｂの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【００１１】
別態様において、式Ｉ−ｃに記載の化合物を製造するための方法を提供する：
【化７】
2013514983.tif 000009
該方法は以下のステップを含む：
式Ｉｂの化合物又はこれらの塩を、アミンＲ2−Ｎ（ＲA）Ｈで処理するステップ；及び
式Ｉ−ｃの化合物又はこれらの塩を単離するステップ。
【００１２】
本発明の別態様は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂの式Ｉの化合物の抗体複合体又はこれらの塩に関するものである。ここで、Ｉは、式Ｉの化合物であり；Ａｂは抗体であり；、及び−Ｌ−は、単結合、又は前記式Ｉの化合物と前記抗体とを共有結合させる連結基である。
【００１３】
本発明の別態様において、医薬的に適用（許容）可能なキャリア（担体）及び式Ｉに記載の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を含む医薬組成物を提供する。更に言えば、医薬的に適用可能なキャリア及び式Ｉ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１種の複合体又はこれらの医薬的に適用可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の実施形態によれば、細胞増殖性異常（特に癌）を患う個体（個人）を治療する方法を提供し、以下のステップを含む：式Ｉに記載の少なくとも１種の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を、単独又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで、有効量、前記個体（個人）に投与するステップ。
【００１５】
また、癌を患っている個体（癌患者）において癌細胞（好ましくは腫瘍細胞）のアポトーシスを誘導する方法を提供し、以下のステップを含む：式Ｉに記載の少なくとも１種の化合物又はこれらの医薬的に適用可能な塩を、単独又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで、有効量、前記個体（該患者）に投与するステップ。
【００１６】
本発明の別の実施形態によれば、細胞増殖性異常（特に癌）を患う個体（細胞増殖性異常の患者）を治療する方法を提供し、以下のステップを含む：式Ｉ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１種の複合体を、単独又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで、有効量、前記個体に投与するステップ。
【００１７】
また、本発明は、式Ｉに記載の化合物若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩の医薬の使用に関する。
【００１８】
また、本発明は、細胞増殖性異常（特に癌）を治療する目的で又は癌を患っている個体（癌患者）において腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する目的で、式Ｉに記載の化合物若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩を医薬品の調製において使用することに関する。
【００１９】
前記化合物、複合体、医薬組成物、方法及び使用に係る好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩに記載の化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｂは、以下のキナーゼ・プロファイリング・アッセイの結果を表す： 実施例化合物３９、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（図１Ａ）；、及び既知のキナーゼ阻害剤ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ） (図１Ｂ)。１０ｎｇの組み換え型Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３又はＰｌｋ４キナーゼを、表記した濃度の化合物と共に３０分間室温でインキュベートした。キナーゼ反応は、基質混合物（５μＭ  ＡＴＰ、１０μＣｉ  γ32Ｐ−ＡＴＰ、１μｇ  α−カゼイン、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）を添加して、１５分間３０℃で開始した。反応を３％リン酸で停止させ、ＰＥ３０フィルターマット上にスポットし、洗浄し、乾燥させ、そして、シンチレーション・カウンティングを行った。ＩＣ50値を得るための様々な傾きの非直線状の降下プロットとして、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いてデータをプロットした（バックグランドを差し引いた後で）。
【図１Ｂ】上述の通りである。
【図２】図２は、実施例化合物３９のＰｌｋ２に関する親和性のアッセイ結果を示す。濃度を上昇させたビオチニル化形態の化合物をＵ２ＯＳ溶解産物と共にインキュベートした。ストレプトアビジン結合アガロース・ビーズを用いて、これと相互作用する蛋白質との複合体を形成させて前記ビオチニル化した化合物を沈降させた。前記ビーズは、変性ゲル上を移動し、その後、抗Ｐｌｋ２抗体(「実施例化合物３９-ビオチン」)を用いてウェスタン・ブロットが行われた。競合アッセイ目的で、ビオチニル化した実施例化合物３９は、上昇した濃度のフリーな実施例化合物３９（“実施例化合物３９−フリー”）と組み合せた。図２に示されるように、検証の結果、Ｐｌｋ２は、実施例化合物３９−ビオチン複合体と用量依存的に複合体を形成することができることが示された。こうした相互作用については、フリーな（非ビオチニル化）実施例化合物３９が、これもまた用量依存的に容易に競合して勝ることができる。
【図３】図３は、実施例化合物３９  ２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンによる用量依存的なＵ２ＯＳ骨肉腫細胞のアポトーシス誘導を示す。濃度を上昇させた化合物でＵ２ＯＳ細胞を２４時間処理した。細胞生存率については、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ試薬を用いて、３７℃で３時間、５％ＣＯ2の下で細胞をインキュベートすることによって測定した。その後、カスパーゼ３／７活性の誘導に関するアッセイを行うために、カスパーゼＧｌｏ試薬で１時間室温で細胞をインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物及び組成物は、癌細胞の増殖を選択的に阻害し、正常細胞を殺すことなく（又は殺す量を減らして）、様々な腫瘍細胞種を殺すと考えられている。
【００２２】
一の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（実施例３９）は、高い抗癌作用があり、約１００ｎＭの濃度で腫瘍細胞でのアポトーシスを誘導する。前記化合物は、Ｐｌｋ２に対する特異性が高く、且つ効能も高い阻害剤である。これは非常に意義深いことであり、なぜならば、ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤は、Ｐｌｋ１及びＰｌｋ２の両方に影響を与える傾向があり、Ｐｌｋ１阻害剤は、ヒト患者において深刻な骨髄抑制を誘発することが示されているからである。予備的な結果によれば、Ｐｌｋ２の選択的阻害は、マウスにおいて骨髄抑制を誘導しないことが示され、このような選択性の高いＰｌｋ２阻害剤（例えば、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン）は、非毒性治療用薬剤として有用であることを示す。
【００２３】
本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、幾つかの化合物に関しては細胞死を誘導すると考えられている。細胞死は、アポトーシスの誘導から生じる。化合物は、幅広い腫瘍種に対して効果的であると考えられ、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、大腸癌、脳癌及び白血病。
【００２４】
また、前記化合物は、非癌細胞増殖性異常の治療においても有用であると考えられ、 以下のものが含まれるがこれらに限定されない：新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド生成、骨ページェット病、乳腺線維症、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄及び硬変。
【００２５】
Ｉ．定義
Ａ．  全般
本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明示的に記載しない限りは、複数のものも包含する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「治療する」及び「治療」は、相互変換可能に使用され、症状の進行を遅らせたり、及び／又は進行する、若しくは進行すると予想される症状の度合いを減少させたりすることを意味する。更に、前記用語は、既存の症状の改善すること、更なる症状の予防すること、及び内在する症状の代謝的な原因を改善又は予防することを包含する。
【００２７】
本明細書で使用される「個体」（治療の対象における）は、ほ乳類及び非ほ乳類の両方を意味する。ほ乳類には、例えば以下のものが含まれる：ヒト；ヒト以外の霊長類（例えば、類人猿及びサル）；ウシ；ウマ；ヒツジ；及びヤギ。非ほ乳類には、例えば、魚や鳥が含まれる。
【００２８】
「有効量」という表現については、癌又は他の細胞増殖性異常を患っている個体に対する治療法を記載するために使用する場合、異常な成長若しくは増殖を阻害し、又は癌細胞（好ましくは腫瘍細胞）のアポトーシスを誘導し、結果として、治療的に有用で選択的な細胞毒性効果を増殖性細胞にもたらす式Ｉに記載の化合物の量を意味する。
【００２９】
用語「細胞増殖性異常」とは、多細胞有機体において、１種以上の細胞のサブセットの望ましくない細胞増殖が起こる異常を意味する。こうした幾つかの異常において、異常に速い速度で、細胞が、前記有機体によって作られる。
【００３０】
Ｂ．化学物質
以下の段落において、幾つかの定義は、例を幾つか含む。こうした例は、例示的なものであり、これらに限定されることを意図するものではない。２つの炭素原子間のハッシュ結合マーク（−−−−）（破線で示された結合のきごう）は、炭素-炭素の単結合又は炭素-炭素の二重結合のいずれかを適宜表すことを理解されたい。
【００３１】
用語「アルキル」は、それ自身、又は別の置換基の一部として、特記しない限りは、直線状、分岐状、又は環状（シクロアルキル）の鎖の炭化水素を意味し、これらは、所定の数の炭素原子（すなわち（Ｃ1〜Ｃ6）は、１から６つの炭素を意味する）を有し、そして、直線状、分岐状の鎖、又は環状基を含むことを意味する。例としては、以下のものが挙げられる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチル。最も好ましくは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、特にエチル、メチル及びイソプロピルである。また、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルが好ましい。
【００３２】
用語「アルケニル」は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられるが、特記しない限り、安定したモノ不飽和またはジ不飽和の直鎖を意味し、不飽和とは、炭素−炭素の二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味し、分岐状鎖又は環状炭化水素基は、所定の数の炭素原子を有していることを意味する。例としては、以下のものが挙げられる：ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３ペンタジエニル、１，４ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及び更に高度なホモログ及び異性体。アルケンを表す官能基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−及びＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等が例として挙げられる。
【００３３】
「置換アルキル」又は「置換アルケニル」は、上記定義したように、１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたアルキル又はアルケニルを意味する。前記置換基は、例えば、以下の群から選ばれるものであってもよい：ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ≡Ｎ及び−ＮＯ2であり、好ましくは、以下から選択される１つ又は２つの置換基を含有する：ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、トリフルオロメチル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。更に好ましくは、ハロゲン及び−ＯＨから選択される。置換アルキルの例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチル及び３−クロロプロピル。
【００３４】
用語「アルキレン」は、それ自身、又は別の置換基の一部として、特記しない限り、二価の、直線状、分岐状、又は環状の鎖の炭化水素を意味する。
【００３５】
用語「アルキニル」は、単独又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、安定した炭素−炭素三重結合を含有する基（−Ｃ≡Ｃ−）、分岐状鎖、又は環状炭化水素基を意味し、これらは、所定の数の炭素原子を有することを意味する。例としては、エチニル及びプロパルギルが挙げられる。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、単独又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、上記定義したように、所定の数の炭素原子を有するアルキル基が、酸素原子を介して、分子の残り部分に結合しているものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、及び更に高度なホモログ及び異性体が挙げられる。好ましいのは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシであり、特には、エトキシ及びメトキシである。
【００３７】
用語「アルカノイル」は、単独又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、カルボニルを介して、分子の残り部分に結合したアルキル基（すなわち（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣ（＝Ｏ））を意味する。こうした基については、ホルミル、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
【００３８】
用語「アシル」は、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味し、ここで、Ｒは水素、ヒドロカルビル、アリール、アミノ、又はアルコキシである。例えば、アシルは、置換アルカノイルを含めた（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルを含み、ここで、アルキル部分は、−ＮＲ’Ｒ’’で置換してもよい。典型的なアシル基としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：アセチル、ベンゾイル、フェナセチル（ｐｈｅｎａｃｅｔｙｌ）、カルボエトキシ、ジメチルカルバモイル等。
【００３９】
用語「カルバミル」又は「カルバモイル」は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’という基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は水素若しくはヒドロカルビル官能基から独立して選択され、又は、Ｒ及びＲ’は、結合してヘテロ環を形成する。カルバミル基の例として以下のものが含まれる：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2。
【００４０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００４１】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自身又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、所定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子とから構成される安定した直線状の、又は分岐状の鎖のアルキル基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、随意的に酸化されても良く、前記窒素ヘテロ原子は、随意的に四級化されてもよい。前記ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の位置で配置することができ、ヘテロアルキル基の残りの部分と、ヘテロアルキル基の最も遠位な炭素原子に結合する等のヘテロアルキル基と結合するフラグメントとの間を含む。例としては、以下のものが含まれる：−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3。最大２つまで、ヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3又はＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3であってもよい。
【００４２】
用語「ヘテロアルケニル」は、それ自身又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、安定した直線状の又は分岐状の鎖のモノ不飽和又はジ不飽和の炭化水素基であって、前記基は、所定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子とから成り、ここで、前記窒素及び硫黄原子は、随意的に酸化されてもよく、前記窒素ヘテロ原子は、随意的に四級化されてもよい。最大２つまで、ヘテロ原子が連続してもよい。例としては以下のものが含まれる：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ，  −ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3，  −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、及びＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳＨ。
【００４３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、これら自身又は他の置換基の一部として、特記しない限り、一価のフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素であり、更に好ましくは、フッ素又は塩素である。
【００４４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【００４５】
用語「（Ｃx〜Ｃy）ペルフルオロアルキル」（ここで、ｘ＜ｙである）は、最小でｘ個の炭素原子及び最大でｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、全ての水素原子は、フッ素原子で置換されている。好ましいのは、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルキルであり、更に好ましいのは、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいのは、−ＣＦ3である。
【００４６】
用語「（Ｃx〜Ｃy）ペルフルオロアルキレン」（ここで、ｘ＜ｙである）は、最小でｘ個の炭素原子及び最大でのｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、全ての水素原子は、フッ素原子で置換されている。好ましいのは、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオロアルキレンであり、更に好ましいのは、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましいのは、−ＣＦ2−である。
【００４７】
用語「ホスホナート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2という基を意味する。
【００４８】
用語「リン酸」（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2という基を意味し、ここでＲは、水素、アルキル、又はアリールであってもよい。例えば、リン酸塩エステル等を意図する。
【００４９】
用語「スルファミル」は、−ＳＯ2ＮＲＲ’という基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素若しくはヒドロカルビル基から独立して選択され、又はＲ及びＲ’は、結合されてヘテロ環を形成する。スルファミル基の例としては、以下のものが含まれる：−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2及び−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ6Ｈ5）。好ましいのは、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＳＯ2ＮＨＣＨ3である。
【００５０】
用語「芳香族」は、一般的には、炭素環又はヘテロ環を意味し、該環は、１以上の多不飽和環を有し、芳香族特性を有する（すなわち、（４ｎ＋２）の非局在化したπ（ｐｉ）電子を有し、ここでｎは整数である）。
【００５１】
用語「アリール」は、単独又は他の用語組み合わせて用いられるが、特記しない限り、炭素環芳香族系を意味し、１以上の環（典型的には、１つ、２つ、又は３つの環）を含有し、ここで前記環は、共にペンダント態様（ｐｅｎｄｅｎｔ  ｍａｎｎｅｒ）で結合されても良く（例えば、ビフェニル）、又は縮合してよい（例えば、ナフタレン）。例としては、フェニル；アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）；及びナフチルが挙げられる。好ましいのは、フェニル及びナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
【００５２】
用語「アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」は、官能基を意味し、ここで、１から３個の炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル）。例としては、アリール（ＣＨ2）−及びアリール（ＣＨ（ＣＨ3））−が挙げられる。用語「置換アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」は、アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル官能基を意味し、ここで、アリール基は置換されている。好ましいのは、置換アリール（ＣＨ2）−である。同様に、用語「ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」は、官能基を意味し、ここで、１から３個の炭素アルキレン鎖が複素環基に結合している（例えば、モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2−）。用語「置換 ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」は、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル官能基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は置換されている。
【００５３】
用語「アリーレン」は、それ自身、又は別の置換基の一部として、特記しない限り、アレーン中２つの炭素から水素原子を除去することによって形成される構造を意味する。好ましいのは、フェニルアリーレンであり、特には、１，４−フェニル・アリーレンである。
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、それ自身、又は別の置換基の一部として、特記しない限り、非置換若しくは置換の、安定した、モノ若しくは複数の環状の複素環系を意味し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子とから構成され、そして、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は、随意的に酸化されても良く、そして、前記窒素原子は、随意的に四級化されても良い。複素環系は、特記しない限り、安定構造を許容できる任意のヘテロ原子又は炭素原子のところで結合されてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族特性を有するヘテロ環を意味する。同様に、用語「ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」は、１から３個の炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基を意味する（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−ピリジル）。用語「置換ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル」は、前記ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル官能基を意味する。多環ヘテロアリールには、縮合環を含めることができる。例としては、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン等が挙げられる。多環ヘテロアリールには、部分的に飽和した１種以上の環を含めることができる。例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン及び２，３−ジヒドロベンゾフリル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌ）が挙げられる。
【００５５】
非芳香族ヘテロ環の例としては、単環基が含まれ、例えば以下のものが挙げられる：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、硫化トリメチレン（ｔｈｉｅｔａｎｅ）、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（ｔｈｉｏｐｈａｎｅ）、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシド。
【００５６】
ヘテロアリール基の例としては以下のものが含まれる：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル並びに１，３，４−オキサジアゾリル。
【００５７】
多環ヘテロ環は、芳香族の、及び非芳香族の多環ヘテロ環両方を含む。多環ヘテロ環の例としては以下のものが挙げられる：インドリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル、インドリニル、インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−５−イル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル、１，２，３，４−テトダヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリル、ジヒドロクマリル、ベンゾフリル、特に３−、４−、１，５−ナフチリジニル、５−、６−、及び７−ベンゾフリル、２，３−ヒドロベンゾフリル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌ）、１，２−ベンジソキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−、及び７−ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、並びにキノリジジニル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｄｉｎｙｌ）。特に好ましいのは、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【００５８】
前述したヘテロシクリル及びヘテロアリール成分のリストは、代表的なものであり、限定的なものではない。
【００５９】
用語「ヘテロアリーレン」は、それ自身、又は別の置換基の一部として、特記しない限り、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリーレンを意味する。好ましいのは５又は６員単環のヘテロアリーレンである。更に好ましいは、以下から選択されるヘテロアリール環を有するヘテロアリーレン成分である：ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール及びオキサゾール。
【００６０】
用語「ヒドロカルビル」は、水素と炭素原子のみを含む任意の成分を意味する。好ましいヒドロカルビル基は、（Ｃ1〜Ｃ12）ヒドロカルビルである。更に好ましいのは、（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル。そして、最も好ましいは、ベンジル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００６１】
用語「置換」は、別の基に結合した置換基として、１つの原子又は原子群が水素を置き換えることを意味する。アリール及びヘテロアリール基に関しては、用語「置換」は、任意のレベルでの置換を意味し、即ち、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタ−置換等を意味し、こうした置換が許容される。前記置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置であっても良い。
【００６２】
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合には、炭素鎖は、分岐状、直線状又は環状であっても良く、直線状が好ましい。
【００６３】
用語「抗体」は、生来（インタクト、ｉｎｔａｃｔ）な抗原結合免疫グロブリン分子だけを包含するのではなく、これらの抗原結合フラグメントも含むことを意図しており、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′及びＦ（ａｂ′）2フラグメント、又は生来の抗体の抗原結合能力を保持する任意の他のフラグメントが挙げられる。
【００６４】
用語「単一特異性ポリクローナル抗体」は、単一の抗原に対して特異性を有する複数の抗体種を含む抗体調製物を意味する。
【００６５】
用語「ペプチジル基」は、ペプチド官能基を意味する。ペプチドの構造的な構成要素（即ち、アルファ・アミノ基、側鎖アミノ基、アルファ・カルボキシル基、又は側鎖カルボキシル基）は、置換基となるべき分子に結合したときに異なる機能性を形成するであろうという意味において、こうした官能基は、対応するペプチドの構造から変化した化学構造を有する。例えば、ペプチドに関しては以下に示す通りである：
H2N-Val-Pro-Ala-C(=O)OH
｛
ここで、該化合物は式Ｉの化合物での置換基である。前記ペプチドのカルボキシ成分が式Ｉ化合物上のフリーなアミン成分と結合するように、前記ペプチドは、式Ｉの化合物と結合する。水を除去すると、アミド結合が結果的に形成される。実際の結果については、式Ｉの化合物に結合した前述のペプチドに関する下記の描写において、ドット線の左側において、対応する一価のペプチジル置換基が示されている：
【化８】
2013514983.tif 000010
【００６６】
前記一価のペプチド基は、アルファ若しくは側鎖アミノ基、又はアルファ若しくは側鎖カルボキシル基のいずれかを介して結合される。ペプチド基の結合ポイントは、ペプチド基が式Ｉの化合物又は抗体に結合される際の基の末端における機能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）に依存するであろう。
【００６７】
具体的には、連結基の末端が例えば以下のもの：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はＳＯ2
で終了しているとき、
ペプチジル基は、アルファ・アミノ又は側鎖アミノ基を介して連結基に連結することができる。同様に、連結基が以下のもの：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｓ−又は−Ｏ−
で終了しているときには、
ぺプチジル基は、アルファ・カルボキシ又は側鎖カルボキシ基を介して連結基に結合することができる。
【００６８】
ＩＩ．本発明の化合物
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はこれらの塩に関する：
【化９】
2013514983.tif 000011
｛
ただし、
Ａは、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲAであり；
Ｒ1は、以下の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
Ｒ2は、以下の群から選ばれ：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル,非置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）r−（Ｃ2〜Ｃ7）ヘテロ環、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル基は、以下の群から独立して選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イル；）
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ＲAは、以下の群から選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（ここで、ＲA及びＲ2が同一の窒素原子に結合しているときには、ＲA及びＲ2は、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成するように結合してもよく、前記置換ヘテロ環は、以下の群から選ばれる１以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル, （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；（Ｃ1〜Ｃ6）アシル；ピリジル；３−トリフルオロメチルピリジル；及び４−トリフルオロメチルピリジル；）
Ａｒ1は、以下の群から選ばれる：非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（ここで、前記置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、以下の群から選ばれる１〜５つの置換基で独立して置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
（各Ｒ3は、以下の群から独立して選ばれ：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ4は、以下の群から独立して選ばれる：水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル））
｝。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉに記載の化合物であり、ここで、
Ａは、Ｓ（Ｏ）mであり；ｍは、０又は１であり；及び
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００７０】
本発明の実施形態に係る特定の化合物（ここで、Ａは、Ｓ（Ｏ）mであり；ｍは、０又は１であり；及びＲ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）は、以下の物が含まれる：
２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；並びに６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【００７１】
本発明の実施形態は、式Ｉに記載の化合物（ここで、Ａは、Ｓ（Ｏ）mであり；ｍは、０又は１であり；及びＲ2は、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである）である。
【００７２】
該実施形態に従った特定の化合物は、６−（フェニルスルホニル）−２−（フェニルスルファニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンである。
【００７３】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉに記載の化合物であり、ここで：
ＡがＮＲAであり；
Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；及び、
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである。
【００７４】
本発明の実施形態に係る特定の化合物（ここで、ＡがＮＲAであり；Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；及び、Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである）は、以下の物が含まれる：
２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−シクロペンチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及びこれらのこれらの塩。
【００７５】
直前に述べた実施形態において、一の好ましい形態として、Ａは、−ＮＨ−である。
【００７６】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉに記載の化合物であり、ここで
ＡがＮＲAであり；
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；及び
Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである。
【００７７】
本発明の実施形態に係る特定の化合物（ここで、ＡがＮＲAであり；Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；及びＡｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである）は、以下の物が含まれる：
２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−メチル−２−（キノリン−８−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−メチル−２−（キノリン−５−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；８−メチル−６−（フェニルスルホニル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及びこれらの塩．
【００７８】
直前に述べた実施形態において、一の好ましい形態として、Ａは、ＮＨである。
【００７９】
本発明に係る好ましいサブの実施形態として、式ＩＩに記載の化合物又はこれらの塩がある：
【化１０】
2013514983.tif 000012
｛ここで、
Ｘ1は、以下の群から選ばれ：窒素、ＣＲ5、及びＣ（＝Ｏ）；
Ｘ2は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ3は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ4は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲAは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選ばれ；
ＲBは、下記の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（ここで、前記置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ62；−ＯＲ6；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ62；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6；−ＳＲ6；−Ｓ（Ｏ）Ｒ6；−ＳＯ2Ｒ6；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ62；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ6，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；
ｑは、１、２、３又は４である；）；
各Ｒ5は、独立して、下記の群から選ばれる：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
各Ｒ6は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ7は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
｝。
【００８０】
Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4を含めた他の置換基は、式Ｉに関して上記で定義した通りである。
【００８１】
式ＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである。
【００８２】
式ＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである。
【００８３】
式ＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、ＲAが水素である。
【００８４】
式ＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、ｎは１又は２である。
【００８５】
本発明に係る好ましいサブの実施形態として、式ＩＩＩに記載の化合物又はこれらの塩がある：
【化１１】
2013514983.tif 000013
｛ここで、
Ｘ1は、以下の群から選ばれ：窒素、ＣＲ5、及びＣ（＝Ｏ）；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲAは、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選ばれ；
ＲBは、下記の群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、非置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（ここで、前記置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ62；−ＯＲ6；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ62；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6；−ＳＲ6；−Ｓ（Ｏ）Ｒ6；−ＳＯ2Ｒ6；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ62；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ6，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；
ｑは、１、２、３又は４である；）；
各Ｒ5は、独立して、下記の群から選ばれる：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
各Ｒ6は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；並びに
各Ｒ7は、独立して、下記の群から選ばれる；水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル。
【００８６】
Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4を含めた他の置換基は、式Ｉ及び式ＩＩに関して上記で定義した通りである。.
【００８７】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、ＲAが水素である。
【００８８】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである。
【００８９】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである。
【００９０】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、ｎは１又は２である。
【００９１】
本発明の実施形態に係る式IIIに記載された特定の化合物（ここで、ＲAが水素であり；Ｒ1が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり；ｎが２であり；及びＡｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである）は、以下の物が含まれる：
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；  及び２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【００９２】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００９３】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｘ1が窒素及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれる。
【００９４】
本発明の実施形態に係る式IIIに記載された特定の化合物（ここで、ＲAが水素であり；Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；ｎが２であり；Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり；及びＸ1が窒素及びＣ（＝Ｏ）の群から選ばれる）は、以下の物が含まれる：
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；及び６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【００９５】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｘ1がＣＨであり、及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す。
【００９６】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｚ2がＣＨであり、及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す。
【００９７】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｘ1がＣＨであり、Ｚ2がＣＨであり、及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す。
【００９８】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、Ｘ1がＣＨであり、Ｚ1がＣＨであり、Ｚ2がＣＨであり、及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す。
【００９９】
本発明の実施形態に係る式IIIに記載された特定の化合物（ここで、ＲAが水素であり；Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；ｎが２であり；Ａｒ1が非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール又は置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールであり；Ｘ1がＣＨであり；Ｚ2がＣＨであり；及びハッシュ結合（−−−−）が炭素−炭素の二重結合を表す）は、以下の物が含まれる：
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；メチル４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエート；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−エチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン；４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）安息香酸；及びこれらの塩。
【０１００】
式ＩＩＩに記載の該サブ実施形態に係る他の具体的な実施形態において、  Ｒ1が水素である。該実施形態に係る特定の化合物は、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンである。
【０１０１】
他の本発明の特定の実施形態において、Ａｒ1は、非置換及び置換フェニルの群から独立して選ばれ、好ましくは置換フェニルである。
【０１０２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ2は、非置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール又は置換（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである。特に好ましいのは、４ーインドリル、５ーインドリル、６ーインドリル、１Ｈーインダゾールー５ーイル、１Ｈーピロロ［２，３−ｂ］ピリジンー５ーイル等であり、ここで、以下の群から独立して選ばれる１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で更に置換することができる：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3、−Ｏ（（Ｃ2〜Ｃ6））アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イル。
【０１０３】
本発明の化合物にかかる他の具体的な且つ好ましい実施形態では、上記明記した本発明の具体的な且つ好ましい実施形態の特徴を組み合せられる点を理解されたい。こうした組合せで定義される実施形態も、本発明の特定の実施形態として企図されるものである。
【０１０４】
他の好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物又はこれらの任意の実施形態は、単離された化合物である。他の好ましい実施形態において、前記式Ｉの化合物及び該化合物を含有する組成物（医薬組成物も含む）は、医薬的に許容できない不純物を実質的に含まない。医薬的に許容できない不純物とは、非実質的な量を超えて存在する場合に、前記化合物又は組成物について、治療投与用医薬としての使用を不適切なものにさせる物質である。例としては、以下の物が挙げられる：毒性物質（例えば、ハロゲン化された溶媒及び重金属）；及び潜在的に感染性を持つ物質（細菌、菌類、ウィルス、並びに細菌及び菌の胞子）。
【０１０５】
ＩＩＩ．本発明の化合物の製造方法及び本発明の化合物の合成において有用な中間体
式Ｉに記載の化合物を製造する方法、前記化合物の製造において有用な中間体、及び該中間体を製造するための方法を説明する。
【０１０６】
下記式Ｉ−ａの化合物を製造するための方法を説明する：
【化１２】
2013514983.tif 000014
前記式Ｉ−ａの化合物は、以下のステップを含む方法によって調製することができる：
（１）式Ａｒ1−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ（ここでＲは水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）のアリールスルホニル酢酸又はエステルで、下記式のアルデヒドを処理するステップ：
【化１３】
2013514983.tif 000015
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【０１０７】
式Ｉ−ａの化合物を製造する前記方法の一実施形態において、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルである。特に好ましい方法によれば、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである
【０１０８】
下記式Ｉ−ｂの化合物を製造する方法について説明する：
【化１４】
2013514983.tif 000016
前記式Ｉ−ｂの化合物は、以下のステップを含む方法によって調製することができる：
（１）スルフィドをスルホオキシドに酸化することができる酸化剤で、式Ｉ−ａの化合物又はこれらの塩を処理するステップ
【化１５】
2013514983.tif 000017
；及び
（２）前記反応生成物から、式Ｉ−ｂの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【０１０９】
式Ｉ−ｂの化合物を製造する前記方法の一実施形態において、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルである。特に好ましい方法によれば、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１１０】
別態様において、式Ｉ−ｃの化合物を製造するための方法であって、以下のステップを含むを提供する：
【化１６】
2013514983.tif 000018
式Ｉーｂの化合物又はこれらの塩を、アミン  Ｒ2−Ｎ（ＲA）Ｈで処理するステップ；及び
式Ｉ−ｃの化合物又はこれらの塩を単離するステップ。
【０１１１】
更に、式ＩＩＩに記載の化合物を製造するための方法を説明する。一実施形態において、式ＩＩＩに記載の化合物を製造するための方法では以下のステップを含む：
【化１７】
2013514983.tif 000019
（１）式Ｉ−ｂの化合物又はこれらの塩を、式Ａのアミンで処理するステップ
【化１８】
2013514983.tif 000020
【化１９】
2013514983.tif 000021
｛ここで
Ｘ1は、窒素、ＣＲ5、及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれ；
Ｚ1は、窒素又はＣＲ5であり；
Ｚ2は、窒素又はＣＲ5であり；
ＲBは、以下の群から選ばれ：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ1〜Ｃ6）アシル，非置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，非置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール，及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（ここで、前記置換−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール及び置換−（ＣＨ2）q−（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基は、以下の群から独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換される：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ62；−ＯＲ6；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ62；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ62；−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6；−ＳＲ6；−Ｓ（Ｏ）Ｒ6；−ＳＯ2Ｒ6；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ62；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクリル；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ6，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ7）2）；及び
ｑは、１、２、３、又は４；
各Ｒ5は、以下の群から独立して選ばれ：水素，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ32；−ＯＲ3；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ32；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ32；−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ3；−ＳＲ3；−Ｓ（Ｏ）Ｒ3；−ＳＯ2Ｒ3；−ＯＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2ＮＲ32；（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオロアルキル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ3，−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2；
各Ｒ6は、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれ；及び
各Ｒ7は、水素及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれる｝；並びに
（２）前記反応生成物から、式ＩＩＩの化合物又はこれらの化合物の塩を単離するステップ。
【０１１２】
式ＩＩＩの化合物を製造する前記方法の一実施形態において、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｚ1が炭素であり、Ｚ2が炭素であり、ＲAが水素であり、ＲBが水素である。特に好ましい実施形態によれば、ｎが２であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｚ1が炭素であり、Ｚ2が炭素であり、ＲAが水素であり、ＲBが水素であり、及びＡｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである。該実施形態の１つにおいて、式Ａのアミンは、５−アミノインドールである。
【０１１３】
前記化合物は、種々の合成経路によって製造することができる。代表的な手順を、スキーム１〜６において示す。下記に示す合成において、適切な出発材料、反応物、及び試薬に置き換えることによって化合物を合成できることは極めて明らかであろう。また、反応の性質に応じて、ステップそのものの順番だけでなく、選択的な保護ステップ及び脱保護ステップを順番を変えて行うことができることも明らかであろう。前駆体化合物、中間体、及び試薬は、市場で入手可能であるか、市場で入手可能である出発材料から合成できる。以下のスキームは代表的なものであり、決して、本発明の実施形態における化合物の範囲を制限することを企図するものではない。
【０１１４】
以降の文章、式及びスキーム中において、特記しない限り、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、ＲB、ｍ、及びｎは、式Ｉ及びＩＩＩに関して上記定義した通りである。
【０１１５】
【化２０】
2013514983.tif 000022
【０１１６】
式（２）の化合物の合成をスキーム１に示す。アルキル（ａｌｋｙｌ）  ４−置換−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシレート（２）は、４−ハロピリミジン・カルボキシレート（例えば、アルキル（ａｌｋｙｌ）  ４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１））を、塩基（ｂａｓｅ）の存在下で、極性の、又は非プロトン性の溶媒中で加熱しながらアミンＲ1−ＮＨ2と反応させることによって合成できる。有用な塩基には、有機的塩基が含まれ、例えば、三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ））が挙げられる。有用な溶媒としては、アセトニトリル、ｐ−ジオキサン又はＮ，Ｎ，-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が含まれる。約１００℃で加熱してもよい。
【０１１７】
【化２１】
2013514983.tif 000023
【０１１８】
式（３）の化合物の合成をスキーム２に示す。還元剤（［Ｒｅｄ．］、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ））を極性溶媒で用いてエステル（２）を還元し、アルコール中間体（−ＣＨ2ＯＨ）を提供することができる。他の有用な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ボラン−ＴＨＦ複合体等が含まれる。有用な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等が含まれる。中間体アルコールは、酸化剤（［Ｏｘｉｄ．］、例えば二酸化マンガン）をハロゲン化された溶媒中で用いて、アルデヒド（３）へと酸化される。他の有用な酸化剤としては、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等が含まれる。有用なハロゲン化された溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が含まれる。或いは、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はトルエン）中でＤＩＢＡＬ−Ｈで処理することにより、エステル（２）は、アルデヒド（３）に直接変換することができる。
【０１１９】
【化２２】
2013514983.tif 000024
【０１２０】
式（Ｉ−ａ’）の化合物の合成については、スキーム３に示す。４−置換−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（３）は、式（４）のアリールスルホニル酢酸又はエステル化合物（Ｒ＝水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）を用いて、酢酸中で加熱しながら縮合することができ、式（Ｉ−ａ’）の６，８−置換−２−メチルスルファニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物を調製する。ある触媒量のベンジルアミンを縮合反応で用いることができる。縮合反応用の温度としては、約１００℃〜約１２０℃の範囲であってよい（還流）。
【０１２１】
【化２３】
2013514983.tif 000025
【０１２２】
式（Ｉ−ｂ’）の化合物の合成をスキーム４に示す。酸化剤で（Ｉ−ａ’）を処理することにより、式（Ｉ−ａ’）の２−メチルスルファニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物は、スルホオキシド、即ち（式（Ｉ−ｂ’）の２−メチルスルフィニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物）へと酸化することができる。有用な酸化剤は、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：メタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル及び過酸（例えば過酢酸）。硫黄の酸化状態をコントロールするために、必要であれば、化学量論な酸化剤の使用を行うことができる。有用な溶媒としては、酢酸及びハロゲン化した溶媒（例えば、クロロホルム又はジクロロメタン等）が含まれる。好ましい酸化試薬は、クロロホルム中のｍ−ＣＰＢＡである。
【０１２３】
【化２４】
2013514983.tif 000026
【０１２４】
式（Ｉ−ｃ’）の化合物の合成をスキーム５に示す。式（Ｉ−ｂ’）の２−メチルスルフィニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物を、式Ｒ2−ＮＨ2（５）のアミン化合物で処理して、式（Ｉ−ｃ’） の化合物、２−アミノ−置換−６−アリールスルホニルピリド（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｙｒｉｄｏ）［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを調製することができる。化合物（Ｉ−ｂ’）のスルフィニル基は、多様なアミン化合物（５）を用いた求核性置換を受ける。例示的な溶媒としては、ベンゼノイド溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、キシレン混合物、アニソール及びそれらの混合物）が含まれる。他の有用な溶媒としては、ｐ−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ等が含まれる。置換反応に作用するための有用な温度は、約１００℃〜約１５０℃（還流）の範囲であってよい。あるモル的に過剰なアミン（５）を用いることができ、例えば、最大で１．５〜２．０当量である。
【０１２５】
好ましいアミン化合物（５）として、アニリン、置換アニリン及び他の縮合環アニリンが含まれる。特に好ましいアミン化合物（５）として、ヘテロアリールアミン、置換ヘテロアリールアミン、複素環アミン、及び置換複素環アミンが含まれる。例示的なヘテロアリールアミンとしては、４−アミノインドール、５−アミノインドール、６−アミノインドール、５−アミノインダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン等が含まれる。
【０１２６】
上記求核性置換を更に説明するために、式ＩＩＩの化合物の合成を下記スキーム６に示す。
【０１２７】
【化２５】
2013514983.tif 000027
【０１２８】
スキーム６中に示した式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の調製において、式（Ａ−１）のヘテロアリールアミン化合物を、式（Ｉ−ｂ’）の化合物の置換反応における求核試薬として、使用することができる。有用な溶媒は、トルエンである（還流）。
【０１２９】
前述した酸化方法は、適切な溶媒中で、適切な温度で、適切な酸化剤と出発材料を反応させることによって実行される。前記酸化方法用の適切な溶媒としては、典型的には以下の物が含まれる：アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）、カルボン酸（例えば、酢酸）、又は塩素化した溶媒（例えば、ジクロロメタン 又はクロロホルム）。適切な酸化剤としては、典型的には以下の物が含まれる：過酸化水素、カルボキシ過酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｐｅｒａｃｉｄ）（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）、又は過硫酸塩（例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム）。無機的酸化剤（例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム）の場合、ヒドロキシル溶媒（例えば、アルコール）が好ましく、典型的には、前記溶媒は、 溶液に酸化剤が残るのに充分な量で水を含む。前記反応は、典型的には、０℃から、溶媒の還流温度（典型的には約１００℃）の間の温度で行われる。適切な酸化剤及び反応条件の選択方法については、当業者の知るところであろう。例えば、低温度で限られた量の酸化剤を用いるという穏やかな条件の下では、チオエーテルをスルホオキシドに選択的に酸化することが、頻繁に行われうる。一方で、より強制的な条件（過剰の酸化剤使用、更なる高温、又は延長された反応時間等）の下では、チオエーテル又はスルホキシドをスルホンへ酸化することを行うことができる。特定の試薬（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）は、チオエーテルを選択的にスルホキシドへ酸化することが知られている。
【０１３０】
通常、上述した反応は、特記しない限り、約１〜約３気圧の圧力、好ましくは雰囲気圧（約１気圧）で行われる。
【０１３１】
更に、本発明は、単離された式Ｉに記載の化合物を包含する。「単離された化合物」という表現は、式Ｉの化合物の調製物、又は式Ｉに記載の化合物の混合物を意味し、前記単離された化合物は、単一の又は複数の化合物の合成において、使用された試薬及び／又は形成された副産物から分離される。「単離された」とは、調製物が技術的に純粋（同質の）であることを意味するのではなく、該調製物が治療として使用することができる形態において化合物が純粋であれば充分である。好ましくは、「単離された化合物」とは、式Ｉの化合物の調製物又は式Ｉに記載の化合物の混合物を意味し、該「単離された化合物」は、指定された名前の式Ｉに記載の化合物、又は指定された名前の式Ｉに記載の化合物の混合物を、全重量に対して少なくとも１０重量パーセントの量で含む。好ましくは、前記調製物は、指定された名前の化合物、又は指定された名前の化合物の混合物を、調製物の全重量に対して少なくとも５０重量％の量で含み；更に好ましくは、調製物の全重量に対して少なくとも８０重量％であり；、最も好ましくは、調製物の全重量に対して少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９８重量％である。
【０１３２】
本発明の化合物及び中間体は、上記反応混合物から単離することができ、標準的な技術で精製することができる（例えば、ろ過、液体−液体抽出、固相抽出、蒸留、再結晶又はクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣ）。式Ｉに記載の化合物又はこれらの塩の精製の好ましい方法として、溶媒から前記化合物又は塩を結晶化させて、好ましくは化合物又はこれらの塩の結晶形態を形成することが含まれる。結晶化の後、結晶化溶媒を蒸発以外の方法（例えば、ろ過又はデカンテーション）によって除去し、その後、純粋な溶媒（又は純粋な溶媒の混合物）を用いて、結晶を洗浄するのが好ましい。結晶化のための好ましい溶媒としては、以下の物が含まれる：水、アルコール（特に、最大４つまでの炭素原子を含有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタン−１−オール、ブタン−２−オール、並びに２−メチル−２−プロパノール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル）、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサン、カルボン酸（例えばギ酸及び酢酸）、並びに炭化水素溶媒（例えばペンタン，  ヘキサン，  トルエン）並びにそれらの混合物（特に水性混合物（例えば水性  エタノール））。純粋な溶媒、好ましくは少なくとも分析グレード、更に好ましくは医薬的グレードの物を用いるのが好ましい。本発明の方法に係る好ましい実施形態において、生成物はこのように単離される。式Ｉ又はこれらの塩に従った本発明の化合物及びこれらの医薬組成物において、前記式Ｉに記載の化合物又はこれらの塩は、好ましくは、結晶形態であり、又は該結晶形態から調製され、好ましくは、前記方法に従って調製される。
【０１３３】
上述した合成方法は、収斂した合成戦略（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）を反映している。従って、２つの成分を縮合又はカップリングして標的化合物を形成する前に、該２つの成分を合成し、別々に評価することができる。これらの収斂した合成スキームにより、標的化合物の骨格を組み立てるステップのアレンジ、及び官能基の感受性を調節するために誘導体化可能な機能を誘導することが可能となり、並びに／又は所望の縮合若しくはカップリング反応を介して標的化合物の骨格を組み立てる前若しくは後のいずれかにおいて、官能基や元素を導入することが可能となる。
【０１３４】
本発明の化合物、上述した方法で用いられる中間体、又はこれらに対する前駆体において、芳香族置換反応を用いて置換基を導入又は置き換えること、又は、官能基変換を用いて、既存の置換基又はそれらの組み合わせを改変することによって、特定の芳香族置換基を導入することができることを当業者は理解するであろう。こうした反応は、上述した方法の前、又は直後のいずれかで実行することができ、本発明の方法の態様の一部として包含される。こうした手順のための試薬及び反応条件は公知である。用いることができる手順の特定の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：芳香族環の親電子的官能化、例えば、ニトロ化、ハロゲン化又はアシル化を介して；ニトロ基をアミノ基に変換すること、例えば、還元（例えば、触媒的水素化によるなど）；アミノ基又はヒドロキシル基をアシル化、アルキル化、又はスルホニル化すること；中間体ジアゾニウム塩に転換し、その後、該ジアゾニウム塩を求核性又はフリーラジカル置換することを介して、アミノ基を別の官能基で置換すること；又は、ハロゲンを別の基で置換すること（例えば、求核性又は有機金属的な触媒置換反応を介して）。
【０１３５】
更に言えば, 前記方法において、反応条件に感受性のある特定の官能基については、保護基で保護することができる。保護基は、特定の反応を行うのに必要な条件に適合できない化学的官能基の誘導体であり、前記反応が行われた後で、除去して元々の官能基を再度生成することができ、これによって「保護」されているという事ができる。本発明の化合物の合成において、こうした保護基が有用である場合には、本発明の化合物を合成するために使用される任意の試薬の構造的成分である任意の化学的官能基は、任意で化学的な保護基で保護することができる。保護基を指定すれば、基の選定の方法、並びに選択的にこれらの基を導入及び除去するために使用する方法については、当業者の知る所である。なぜならば、保護基を選択及び使用する方法については化学の文献に広範に記載されているからである。化学保護基の選択、組み込み及び除去を行うための技術については、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９）に見出される。該文献の開示内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１３６】
保護基の使用の他に、中間体又は最終生成物において望まれる官能基に、合成前駆体としての感受性官能基を導入することができる。こうした例として、芳香族ニトロ（−ＮＯ2）基が挙げれらる。芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の任意の求核反応を受けない。しかし、ニトロ基は、保護されたアミノ基と等価物として寄与することができる。なぜならば、他の大半の官能基よりも、ニトロ基に対して選択的な穏やかな条件の下でアミノ基に容易に還元されるからである。
【０１３７】
記載した方法は、本発明の化合物を合成できる専用の手段ではないこと、そして、合成有機的反応に関する極度に広範なレパートリーが利用可能であり、本発明の化合物の合成において潜在的に利用できることを、当業者は理解するであろう。適切な合成ルートを選択及び実施する方法についても当業者が知るところである。適切な合成方法は、文献を参照することにより特定することができ、こうした参照元として例えば以下の物が含まれる：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅｄ．  Ｂ．  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９１），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｏ．  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｊ．  Ｋ．  Ｔａｙｌｏｒ  （Ｅｄｉｔｏｒ）  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００４），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８４），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  ａｎｄ  Ｅ．  Ｆ．  Ｖ．  Ｓｃｒｉｖｅｎ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６），  及び  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９２）．
【０１３８】
ＩＶ．抗体複合体
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はこれらの塩に係る、式Ｉの化合物の抗体複合体に関する。ここで、Ｉは、式Ｉの化合物であり；Ａｂは抗体であり；そして、−Ｌ−は、単結合又は前記式Ｉの化合物と前記抗体とを共有結合的に結合させる連結基である。一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｌ−Ａｂ又はこれらの塩に係る、式ＩＩＩの化合物の抗体複合体に関する。ここで、ＩＩＩは、式ＩＩＩの化合物であり；Ａｂは抗体であり；そして、−Ｌ−は、単結合又は前記式ＩＩＩの化合物と前記抗体とを共有結合的に結合させる連結基である。
【０１３９】
前述した式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの複合体に係る好ましいサブの実施形態において、前記抗体（Ａｂ）は、モノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体である。
【０１４０】
前述した式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの複合体に係る更に好ましいサブの実施形態において、前記抗体（Ａｂ）は、腫瘍特異的な抗体である。
【０１４１】
抗体、好ましくはモノクローナル抗体及び単一特異性ポリクローナル抗体、そして、最も好ましくは腫瘍特異的な抗体は、本発明の化合物と共有結合することができる。「腫瘍特異的な抗体」とは、腫瘍抗原（例えば、腫瘍細胞上の抗原）に特異的に結合する抗体である。
【０１４２】
式Ｉの化合物と抗体との間の共有結合連結基は、その最も簡潔な形態において、式Ｉの化合物を抗体に結合させる共有単結合を含むことができる。更にありふれたものとしては、適切な二官能性の連結試薬を用いて、式Ｉの化合物を、抗体に結合させる。用語「二官能性の連結試薬」は、概して、スペーサー・エレメントによって連結される２つの反応性成分を含む分子を意味する。用語「反応性成分」とは、該文脈上、抗体及び式Ｉの化合物上の官能基と反応することによって抗体又は式Ｉの化合物と連結（カップリング）することができる化学的官能基を意味する。
【０１４３】
式Ｉの化合物と抗体との間の連結基として形成される共有結合例としては、抗体及び式Ｉの化合物の酸化によって形成されるジスルフィド結合が挙げられ、ここで、１以上のシステインアミノ酸を含む連結基が使用される。１ｍｇの適切な式Ｉの化合物及び０．５等量の所望の抗体を１．５ｍｌの０．１％（ｖ／ｖ）１７．５ｍＭ酢酸（ｐＨ８．４）に溶解させ、続いて、窒素で、その後０．０１ＭのＫ2Ｆｅ（ＣＮ）6でフラッシュすることによって、前記システイン残基を酸化してジスルフィド結合を形成することができる。１時間室温でインキュベーションした後、付加ペプチドを、ＨＰＬＣで精製することができる。
【０１４４】
式Ｉの化合物と抗体との間の連結基として形成される適切な共有結合の別例としては、本発明の化合物上のアミノ基を、抗体（Ａｂ）の一次構造の一部を形成するカルボン酸基（例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸のアミノ酸残基等)と、反応させることによって形成されるアミド結合が挙げられる。或いは、反応成分を逆にすることができるのであれば、即ち、式Ｉの化合物がカルボン酸基を含み、Ａｂ構造内のアミノ基と反応することができるのであれば、アミド結合を形成することができる。
【０１４５】
或いは、式Ｉの化合物及び抗体Ａｂは、二官能性の連結試薬を用いて共有結合させることができる。
【０１４６】
例えば、付加物は、Ｃｈｅｒｏｎｉｓらの方法（Ｃｈｅｒｏｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７：  ３４８  （１９９４）、開示内容全体を参照により本明細書に組み込む）に従って、抗体と式Ｉの化合物とのＳ−（−Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）改変誘導体を最初に調製することによって調製することができる。Ｎ−ヘキシルマレイミド、改変した抗体及び式Ｉの化合物のための前駆体は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの手順に従って（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  ２９  ３１  （１９８４））（開示内容全体を参照により本明細書に組み込む）、Ｎ−（メトキシカルボニル）マレイミド及びＮ−ヘキシルアミンから、該２つの化合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に０℃ で混合することにより調製される。反応混合物の結果生成物は、抽出により酢酸エチル中へ単離され、その後、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、真空中で濃縮させて、淡黄色油としてＮ−ヘキシルマレイミドを生成する。その後、Ｓ−（Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）改変抗体及び式Ｉの化合物は、システイン含有ペプチド及びＮ−ヘキシルマレイミドから調製される。該調製方法は、１部のペプチドに１．５部のＮ−ヘキシルマレイミドをＮ，Ｎージメチルホルムアミド中に混合し（３．３  ｍＬ／ｍＭ  ペプチド）、その後、３０容量の０．１Ｍの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ  ７．５）を添加することによる。 この方法で行われるＳ−アルキル化反応は、３０分で完了する。結果物であるＳ−（Ｎ−ヘキシルスクシンイミド）改変ペプチドモノマーは、分取逆相ＨＰＬＣで精製し、その後、綿毛状の白色粉末として、凍結乾燥される。
【０１４７】
ビス−スクシンイミドヘキサンペプチドヘテロダイマー（ここで、一方のペプチドは抗体であり、他方のペプチドは、式Ｉの化合物に結合している）は、システイン置換ペプチドから上記Ｃｈｅｒｏｎｉｓらの方法に従って調製することができる。１部のビスマレイミドヘキサンの混合物は、２部のペプチドモノマーを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で製造され（３．３ｍＬ／ｍＭ  ペプチド）、その後、０．１の炭酸水素アンモニウム（ｐＨ７．５）を添加する。反応混合物は室温で攪拌され、通常３０分以内に完了する。結果物であるビス−スクシンイミドヘキサンペプチド二量体は、分取逆相ＨＰＬＣで精製される。凍結乾燥後の物質は、綿毛状の白色粉末である。
【０１４８】
本発明に係る一般式Ｉ−Ｌ−Ａｂの共有結合付加物は、ホモ二官能性連結試薬（ここで、２つの反応性成分は同一である）を用いることによって調製することができる。例えば、酒石酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ジスクシンイミジル、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（「ＤＦＮＢ」）、４，４’−ジイソチオシアノ−２，２’−ジスルホン酸スチルベン（「ＤＩＤＳ」）、及びビス−マレイミドヘキサン（「ＢＭＨ」）等が挙げられる。
【０１４９】
或いは、ヘテロ二官能性連結試薬を用いることができる。こうした試薬としては、以下の物等が含まれる：例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸（「ＳＰＤＰ」）、スルホスクシンイミジル−２−（ｐ−アジドサリチルアミド）エチル−１−３’−ジチオプロピオン酸（「ＳＡＳＤ」，  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）、Ｎ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジル  エステル（「ＭＢＳ」）、ｍ−マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミド  エステル（「ｓｕｌｆｏ−ＭＢＳ」）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（「ＳＩＡＢ」）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（「ＳＭＣＣ」）、スクシンイミジル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（「ＳＭＰＢ」）、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノ−ベンゾエート（「ｓｕｌｆｏ−ＳＩＡＢ」）、スルホスクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（「ｓｕｌｆｏ−ＳＭＣＣ」）、スルホスクシンイミジル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）−ブチレート（「ｓｕｌｆｏ−ＳＭＰＢ」）、ブロモアセチル−ｐ−アミノベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジル−エステル、ヨードアセチル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル  エステル等。
【０１５０】
ヘテロ二官能性の結合に関して、式Ｉの化合物は、例えば、二官能性の試薬のＮ−ヒドロキシスクシンイミジル部分を用いて誘導体化され、そして、結果として生じる誘導体化化合物は、クロマトグラフィーで精製される。次に、適切な腫瘍特異的Ｍａｂを、二官能性の連結試薬の第二の官能基と反応させ、所望の付加物の成分間で、直接連続的な結合を保証する。
【０１５１】
蛋白質−蛋白質複合体を形成するための典型的なヘテロ二官能性の連結薬剤は、アミノ反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳエステル）を一方の官能基として有し、そして、スルフヒドリル反応基を他方の官能基として有する。まず、Ｍａｂ又は式Ｉ化合物のいずれかの表面リシン残基のエプシロンアミノ基は、架橋剤ＮＨＳ−エステル基を用いてアセチル化される。残りの成分は、フリーなスルフヒドリル基を有するが、架橋剤のスルフヒドリル反応基と反応して、共有結合的に架橋した二量体を形成する。ありふれたチオール反応基として、例えば、マレイミド、ピリジルジスルフィド、及び活性ハロゲンが含まれる。例えば、ＭＢＳは、ＮＨＳ−エステルをアミノ反応基として有しており、マレイミド成分をスルフヒドリル反応基として有している。
【０１５２】
また、光活性のあるヘテロ二官能性の連結試薬、例えば、光反応性フェニルアジドも用いることができる。こうした試薬の１つであるＳＡＳＤは、Ｍａｂ又は式Ｉ化合物のいずれかと結合し、ここで、結合したペプチジル基とは、該化合物のＮＨＳ−エステル基を介している。複合体化反応は、ｐＨ  ７、室温で、約１０分間行われる。結合される化合物に対する架橋剤のモル比としては、約１〜約２０で利用することができる。
【０１５３】
連結基（−Ｌ−）として有用な、数多くの二官能性の連結剤が存在し、これらは小分子をモノクローナル抗体に連結するために特化して使用される。そして、これらの多くは、市販されている。例としては、以下の物が挙げられる：Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオン酸（ＳＰＤＰ）、２−イミノチオラン（２−ＩＴ）、３−（４−カルボキシアミドフェニルジチオ）プロピオンチオイミデート（ＣＤＰＴ）、Ｎ−スクシンイミジル−アセチルチオ酢酸（ＳＡＴＡ）、エチル−Ｓ−アセチル−プロピオンチオイミデート（ＡＭＰＴ）及びＮ−スクシンイミジル−３−（４−カルボキシアミドフェニルジチオ）プロピオン酸（ＳＣＤＰ）。こうした連結基を用いて免疫複合体を調製する手順についての詳細は、Ｃａｔｔｅｌらの文献を参照されたい（Ｃａｔｔｅｌ，  ｅｔ  ａｌ，“Ｔｏｘｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ＩＩ：  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｇｅｌｏｎｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９９３，  ８２，  ６９９  ７０４）（開示内容全体を参照により本明細書に組み込む）。
【０１５４】
Ｖ．本発明の化合物を用いた細胞増殖性異常の治療
本発明の別の実施形態によれば、細胞増殖性異常（特に癌）を患った個体を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉに記載の化合物、又はこれらの医薬的に適用可能な塩を、単独で、又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで前記個体に投与することを含む。
【０１５５】
本発明の別の実施形態によれば、癌を患っている個体（癌患者）において癌細胞（好ましくは腫瘍細胞）のアポトーシスを誘導する方法を提供する。該方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉに記載の化合物、又はこれらの医薬的に適用可能な塩を、単独で、又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで前記個体に投与することを含む。
【０１５６】
本発明の別の実施形態によれば、細胞増殖性異常（特に癌）を患った個体を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体を、単独又は医薬的に適用可能なキャリアとの組み合せのいずれかで前記個体に投与することを含む。
【０１５７】
また、本発明は、式Ｉに記載の化合物若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩に係る医薬の使用に関する。
【０１５８】
また、本発明は、細胞増殖性異常 （特に癌）を治療するため、又は癌の影響を受けた個体において腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための薬品の調製において、式Ｉに記載の化合物若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩、又は式Ｉ−Ｌ−Ａｂの複合体若しくはこれらの医薬的に適用可能な塩の使用に関する。
【０１５９】
本発明の該態様の具体的且つ好ましい実施形態として、治療方法において、単独、組成物の一部、又は抗体複合体の成分のいずれかとして使用される式Ｉの化合物は、本明細書で記載した本発明の化合物及び組成物の記載の中で、式Ｉの化合物に係る特定の又は好ましい実施形態である。一の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩの化合物である。
【０１６０】
本発明の化合物は、細胞増殖性異常（細胞増殖性疾患）（例えば、癌、悪性及び良性の腫瘍、血管増殖性異常、自己免疫異常、並びに線維性異常）を患った個体（ほ乳類、動物及びヒトを含む）に投与することができる。本発明の特定の実施形態において、治療される個体はヒトである。
【０１６１】
前記化合物は、幅広い種類の腫瘍に効果があると考えられ、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：卵巣癌；子宮頚癌；乳癌；前立腺癌；精巣癌、肺癌、腎臓癌；大腸癌；皮膚癌；脳癌；白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、及び慢性リンパ球性白血病を含む）。
【０１６２】
より具体的には、本発明に係る化合物、組成物及び方法によって治療することができる癌には以下のものが含まれるがこれらに限定されない：
心臓癌（ｃａｒｄｉａｃ  ｃａｎｃｅｒｓ）、例えば、以下を含む：肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；
肺癌、例えば、以下を含む：気管支原性癌、例えば、扁平上皮細胞、未分化の小細胞、未分化の巨大細胞、及び腺癌；細気管支肺胞癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；及び中皮腫；
胃腸の癌、例えば、以下を含む：食道の癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫；胃の癌、例えば、癌、リンパ腫、及び平滑筋肉腫；すい臓の癌、例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ；小腸の癌、例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫；大腸の癌、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫；
尿生殖路の癌、例えば、以下を含む：腎臓の癌、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、及び白血病；膀胱の癌及び尿道の癌、例えば、扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、及び腺癌；前立腺の癌、例えば、腺癌、及び肉腫；精巣の癌、例えば、セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様の腫瘍、及び脂肪腫；
肝臓癌、例えば、以下を含む：ヘパトーマ、例えば、肝細胞癌；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫；
骨癌、例えば、以下を含む：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫及び巨細胞腫；
神経系癌、例えば、以下を含む：頭蓋骨の癌、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽（細胞）腫、（神経）膠腫、上衣（細胞）腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、及び先天性の腫瘍；及び脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、（神経）膠腫、及び肉腫；
婦人科癌、例えば、以下を含む：子宮の癌、例えば、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；頸部の癌、例えば、子宮頚癌、及び前腫瘍子宮頚部異形成症；卵巣の癌、例えば、卵巣癌であって以下を含む：漿液性嚢胞腺癌（ｓｅｒｏｕｓｃｙｓｔａｄｅｎｏ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒膜／莢膜（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ）細胞腫、セルトリ・ライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫；外陰の癌、例えば、扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及び黒色腫；膣の癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫、及び胎児性横紋筋肉腫；及び卵管の癌、例えば、癌；
血液の癌、例えば、以下を含む：血液の癌、例えば、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症；
皮膚癌、例えば、以下を含む：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに
副腎癌、例えば、以下を含む：神経芽（細胞）腫。
【０１６３】
癌は、充実性腫瘍（固形腫瘍）であってもよく、転移性であっても、転移性でなくともよい。また、癌は、白血病のように分散体組織として発生してもよい。従って、本明細書で使用する用語「腫瘍細胞」は、上位特定された疾患のいずれか１つを患う細胞を含む。
【０１６４】
また、化合物は、非癌細胞増殖性異常、即ち特徴として良性を示す細胞増殖性異常の治療においても有用であると考えられる。また、こうした疾患は、細胞が、体内で異常な上昇速度で作られるという点で、「細胞増殖性（ｃｙｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）」又は、「高増殖性」として知られている。非癌細胞増殖性異常は、本発明の化合物で治療可能であると考えられ、該異常としては、例えば、以下のものが含まれる：新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド生成、骨ページェット病、乳腺線維症、子宮筋腫、ペーロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、Ｘ連鎖（Ｘ  ｌｉｎｋｅｄ）リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患（ダンカン病）、移植後リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、黄斑改質、及び網膜症、例えば、糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）。
【０１６５】
本発明の化合物で治療可能であると考えられている他の非癌細胞増殖性異常としては、癌性疾患へ進行するという高まったリスクと関連する前癌性リンパ増殖性細胞（ｐｒｅ−ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃｅｌｌｓ）の存在を含む。多くの非癌性リンパ細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｅｌｌｕｌａｒ）増殖性疾患は、潜在的なウィルス性感染（例えば、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）及びＣ型肝炎など）と関連している。こうした異常は、良性の病状として開始し、時間の関数として、リンパ球の新生物へ進行することがよくある。
【０１６６】
理論によって拘束されることを企図するものではないが、少なくとも１種の本発明の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン及びこれらの塩は、キナーゼ Ｐｌｋ２活性を阻害するのに効果的であり、そして、Ｐｌｋ２の阻害によって、抗増殖作用及びアポトーシス作用を腫瘍細胞にもたらす可能性がある。
【０１６７】
ＶＩ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、塩の形態であってもよい。用語「塩」とは、本発明の化合物のフリーな酸又は塩基の付加塩を含む。用語「医薬的に適用可能な塩」は、医薬的応用において使用を許容できる範囲内での毒性プロファイルを有する塩を意味する。とはいえ、医薬的に適用可能できない塩は、高い結晶性等の性質を有する可能性があり、本発明を実施するに当たって利用することができる（例えば、本発明の化合物の合成、精製、又は配合の過程において使用する等）。
【０１６８】
適切な医薬的に適用可能な酸の付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、以下から選択することができる：脂肪族の, 脂環式の, 芳香族の, 芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）の, 複素環の、カルボン酸の、及びスルホン酸のクラスの有機酸。これらの例として、以下の物が含まれる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸  、４ーヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐートルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギニン酸、β−ヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ピバル酸及びガラクツロン酸。医薬的に適用可能でない酸の付加塩の例として、例えば、過塩素酸塩及びテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。式Ｉの化合物に係る本発明の例として、化合物は、アザインドール（ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ）等のピリジン基又は縮合環ピリジンを含有するが、無機酸又は強有機酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の塩として単離することができる。
【０１６９】
本発明の化合物の適切な医薬的に適用可能な塩基の付加塩としては、以下のものが含まれる：例えば、金属塩（アルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩など））。また、医薬的に適用可能な塩基の付加塩として、塩基アミン（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及びプロカインなど）から作られた有機塩が含まれる。医薬的に適用可能ではない塩基の付加塩の例としては、リチウム塩やシアン化物塩が含まれる。医薬的に適用可能できない塩は、一般的に医薬品としては有用ではないが、こうした塩は、例えば式Ｉの化合物の合成の中間体として、例えば再結晶による精製において、有用である可能性がある。
【０１７０】
こうした塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を、式Ｉに記載の化合物と反応させることにより、対応する式Ｉに記載の化合物から従来の手段により調製することができる。好ましくは、塩は結晶形態であり、好ましくは、適切な溶媒から塩を結晶化させることによって調製される。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｂｙ  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２））に記載されているように、適切な塩形態をどのように調製及び選択を行うかについては、当業者が知るところであろう。
【０１７１】
ＶＩＩ． 医薬組成物
本発明の化合物が医薬組成物の形態で、医薬的に適用可能なキャリアを組み合せて投与することができる。こうした配合物における有効成分（活性成分）は、０．１〜９９．９９重量％の範囲で含むことができる。「医薬的に適用可能なキャリア」とは、配合物の他の成分と適合可能であり、レシピエントに対して有害ではない任意のキャリア、希釈剤、又は賦形剤を意味する。
【０１７２】
前記活性剤（有効成分）は、選択された投与経路及び標準的な医薬実務に基づいて選択された医薬的に適用可能なキャリアを用いて投与することが好ましい。前記活性剤は、医薬製剤の分野において標準的な実務に従って、剤形へ配合することができる。Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡを参照されたい。適切な剤形としては、以下の物が含まれる：例えば、タブレット、カプセル、溶液、非経口（腸管外）溶液、トローチ、座薬又は懸濁液。
【０１７３】
非経口投与に関して、前記活性剤は、適切なキャリア又は希釈剤（例えば、水、油（特に植物性油）、エタノール、生理食塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連する糖溶液、グリセロール、又はグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール））と混合することができる。非経口投与のための溶液として、好ましくは、水可溶性の前記活性剤の塩が含まれる。また、安定剤、抗酸化剤及び保存薬（防腐剤）を添加してもよい。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムが含まれる。適切な保存薬（防腐剤）としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン、及びクロロブタノール（ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ）が含まれる。非経口投与のための組成物としては、水性溶液、非水性溶液、分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、懸濁液又はエマルジョンの形態をとることができる。
【０１７４】
経口投与に関して、前記活性剤は、タブレット、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、又は他の適切な経口用剤形の調製のために、１種以上の固体非活性成分と組み合せることができる。例えば、前記活性剤は、以下の少なくとも１種の賦形剤と組み合せることができる：例えば、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶液化遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）、吸収促進剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｓ）、湿潤吸収剤又は潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）。一のタブレット実施形態によれば、前記活性剤は、カルボキシメチルセルロールカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びデンプンと組み合せることができ、従来のタブレット化の方法によりタブレットへ成形することができる。
【０１７５】
細胞増殖性異常の治療に際して治療上の利点を得るための本発明の化合物の具体的な用量については、特定の個々の患者の具体的状況によって決定されることは当然であろう。例えば、以下の要素が含まれる：患者の大きさ、体重、年齢、及び性別、細胞増殖性異常の性質及び段階、細胞増殖性異常の攻撃性、並びに化合物の投与経路。
【０１７６】
例えば、一日あたりの用量については、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよいし、更に好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であっても良い。また、あるケースでは、これらの範囲外の用量を用いることが必要になる可能性があることから、これらよりも更に高い、又は更に低い範囲も企図するところである。日々の用量は、分割してもよく、例えば、一日の用量に対して、均等に２回〜４回に分けても良い。組成物は、ユニット剤形で配合されることが好ましい。各用量においては、ユニット用量あたり約１〜約５００ｍｇ、更に典型的には約１０〜約１００ｍｇの活性剤を含む。用語「ユニット剤形」とは、ヒト患者及び他のほ乳類において単位用量として適切である物理的に分離したユニットを意味する。各ユニットは、適切な医薬的賦形剤と関連付けて所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１７７】
また、本発明の医薬組成物は、該組成物内の有効成分の徐放又は制御放出を行うために配合することができ、例えば、以下の物を用いることができる：所望の放出プロファイルをもたらすために割合を変化させたヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透システム（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム及び／又はマイクロスフィア。
【０１７８】
一般的に、制御放出調製物は、所望の期間、一定の薬理学的な活性を維持するために、必要とされる速度で活性成分を放出することができる医薬組成物である。こうした剤形は、所定の期間、体に対して薬剤の供給をもたらす。従って、従来の非制御配合物と比べると更に長い期間、治療用の範囲における薬剤レベルを維持する。
【０１７９】
米国特許番号５，６７４，５３３号では、潜在的な末梢性鎮咳薬であるモグイステインの投与のための液体剤形における制御放出医薬組成物について記載している。米国特許番号５，０５９，５９５号では、器質性精神障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の治療するために胃液抵抗性のタブレットを用いることによる活性剤の制御放出について記載している。米国特許番号５，５９１，７６７号では、潜在的な鎮痛特性を有する非ステロイド抗炎症性薬である、ケトロラックの制御した投与を行うために液体リザーバーの経皮的パッチについて記載している。米国特許番号５，１２０，５４８では、膨張可能なポリマーを含む制御放出薬剤送達について開示している。米国特許番号５，０７３，５４３では、ガングリオシド−リポソームビヒクルによってトラップされている栄養因子を含む制御放出配合物について記載している。米国特許番号５，６３９，４７６号では、疎水性アクリル系ポリマーの水性分散液から生じたコーティングを有する安定した固体制御放出配合物について開示している。生分解性マイクロ粒子は、制御放出配合物での使用において公知である。米国特許番号５，３５４，５６６号では、活性成分を含む制御放出粉末について開示している。米国特許番号５，７３３，５６６では、駆虫性の組成物を放出するポリマー性マイクロ粒子の使用について記載している。
【０１８０】
活性成分の制御放出は、様々な誘導因子によって刺激することができ、例えばｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件、又は化合物が挙げられる。薬剤放出の様々な機構が存在する。例えば、一実施形態において、患者に投与した後で、制御放出成分は、膨張して、活性成分を放出するのに充分な大きさの多孔質孔を形成することができる。本発明に係る文脈上、用語「制御放出成分」は、本明細書においては、医薬組成物中の活性成分の制御放出を促進する１種又は複数種の化合物（例えば、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム及び／又はマイクロスフィア）と定義する。別の実施形態では、制御放出成分は生分解性であり、体内の水性環境、ｐＨ、温度又は酵素に曝すことにより誘導される。別の実施形態では、ゾル−ゲルを使用することができ、ここで活性成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリックス中に組み込まれる。該マトリックスは、患者（好ましくは、ほ乳類）に移植される。該患者は、充分な体温を有して折り、該体温は、ゾルーゲルマトリックスのゲル形成を誘導し、それによって、患者内に活性成分を放出するのに充分なものである。
【０１８１】
医薬組成物を配合するために使用される成分は、純度が高い。そして潜在的に有害な不純物を実質的に含まない（例えば、少なくとも米国食品グレード（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ  ｇｒａｄｅ）、一般的には、少なくとも分析グレード、及びより典型的には少なくとも医薬的グレード）。特に、ヒトが消費する場合には、組成物は、アメリカ食品医薬品局の適用可能な規制において規定されるＧＭＰ（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）基準の下で、製造又は配合することが好ましい。例えば、適切な配合物は、滅菌されており、及び／又は、実質的に等張性であり、及び／又はアメリカ食品医薬品局の全てのＧＭＰ規制に完全に適合してもよい。
【０１８２】
ＶＩＩＩ．本発明の組成物及び化合物の投与経路
化合物は、任意の経路で投与することができ、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：口、直腸、舌下腺、頬、眼、肺、及び非経口投与、又は口の若しくは鼻のスプレー（例えば、霧状にした蒸気、液滴又は固体粒子の吸入）。非経口投与として、例えば、以下のものが含まれる：静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、膀胱内（例えば、膀胱へ）、皮内、経皮的、局所的、又は皮下の投与。また、本発明の範囲内として企図するものについて、全身又は局所的な薬剤の放出が後の時間に発生するように制御された配合物において薬剤を患者の体内に点滴注入することが挙げられる。例えば、薬剤は、循環器系（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）への制御放出のため、又は腫瘍成長の局所的部分に対して放出させるためにデポ剤で局所化することができる。
【０１８３】
本発明の実施において有用な１種以上の化合物を、同時に、同一若しくは異なる経路で投与してもよく、又は治療中異なる時間に投与してもよい。化合物は、他の抗増殖性化合物を含めた他の医薬の前、同時、又は後に投与することができる。
【０１８４】
治療は、必要な長さの期間で、単独、連続したセッション、又は別々のセッションのいずれかで行うことができる。患者の反応に基づいて、どのように治療を増やしたり、減少させたり、中断させたりするかについては、治療医の知るところである。一の実施形態によれば、治療は、約４週間〜約１６週間の間行われる。治療のスケジュールは、必要に応じて繰り返すことができる。
【０１８５】
ＩＸ．本発明の化合物における異性
Ａ．幾何異性
本発明の化合物は、オレフィン性二重結合を有している。オレフィン性二重結合を有する化合物の立体化学では、Ｅ型及びＺ型という名称の用語を用いて、命名される。化合物については、カーン・インゴルド・プレローグ系従って命名され以下の文献に記載されている：ｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ：    Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｉｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ４th  ｅｄ．，  １９９２，  ｐｐ．  １２７〜３８，全体の開示内容を参照により組み込む。この命名体系を用いて、様々な官能基がランク付けされている一連のルールに従って、二重結合に関する４つのグループを順位付けしていく。２つのより高いランクのグループ（基）が二重結合の同一側にある異性体はＺと命名する。そして、他の異性体、即ち、２つのより高いランクのグループ（基）が二重結合の反対側にある異性体はＥと命名する。これについては、概念的にスキーム７に示す。ここで、カーン・インゴルド・プレローグ系の順位では、二重結合の置換基Ａの順位は、Ｂの順位よりも上であり、Ａ’の順位は、Ｂ’の順位よりも上である。
【０１８６】
【化２６】
2013514983.tif 000028
【０１８７】
Ｂ．光学的異性
本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合には、前記化合物は、純粋な鏡像的形態、若しくはジアステレオマーの形態、又はラセミ性混合物として存在してもよいし、及び単離してもよい点を理解されたい。従って、本発明は、本発明の化合物に係る任意の、可能な、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含み、これらは、癌又は他の増殖性の病状の治療において、生物学的に有効である。
【０１８８】
キラル中心の存在から生じる前記異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ねることができない異性体を含む。純粋な化合物の単独のエナンチオマーは、光学活性がある。即ち、偏光面を回転させる能力がある。単独のエナンチオマーは、前記カーン・インゴルド・プレローグシステムに従って命名される。一旦、４つのグループのランキング順位が決定すると、分子の向きが決まり、最もランクが低いグループが、見る側から最も遠い方向に向くように配置される。そして、他のグループの降順のランクが時計回りとなる場合には、分子は、（Ｒ）と命名される。また、他のグループの降順のランクが反時計回りとなる場合には、分子は、（Ｓ）と命名される。スキーム８における例では、カーン・インゴルド・プレローグ順位は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も低いランクの原子であるＤは、見る側とは逆向きに配置されている。
【０１８９】
【化２７】
2013514983.tif 000029
【０１９０】
本発明の化合物のキラル中心は、例えば、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基Ａｒ1及び／又はＲ2に結合している置換基内で生じる可能性がある。さらに、ｎが１（スルホキシド）である化合物は、キラルとなり、スキーム９の例に示すように硫黄原子において、２つの可能な立体配置を有する。
【０１９１】
【化２８】
2013514983.tif 000030
【０１９２】
本発明は、ジアステレオマー、並びにこれらのラセミ性、並びに、ジアステレオマー及びエナンチオマーの観点から分離された純粋な形態及びこれらの塩も含むことを意図する。ジアステレオマーの対は、既知の分離技術で分離することができ、該技術としては、通常の、及び逆相のクロマトグラフィー並びに結晶化が含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、２つの特有のスルホオキシド基を有することができ、理論上は、２2＝４のジアステレオマー、即ちＳ，Ｓ−、Ｓ，Ｒ−、Ｒ，Ｓ−、及びＲ，Ｒ−の形態をとることができる。
【０１９３】
「分離された光学異性体」とは、同一式に係る対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、前記分離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の純度であり、更に好ましくは少なくとも９８重量％の純度であり、最も好ましくは少なくとも約９９重量％の純度である。
【０１９４】
分離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ性混合物から精製することができる。前記方法の１つによれば、式Ｉの構造を有する化合物のラセミ性混合物又は該化合物のキラル中間体は、適切なキラルカラムを用いたＨＰＬＣを行うことにより９９重量％純粋な光学異性体に分離することができる（例えば、ＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）のシリーズのメンバーなど）。前記カラムについては、製造元の指示に従って操作する。
【０１９５】
Ｃ．回転異性
アミド結合（下図参照）に関する回転の制限という化学的な性質が原因で（即ち、Ｃ−Ｎ結合にある程度の二重結合特性を付与する共鳴）、別々の回転異性体種を観察し、さらに、ある状況下では、こうした種を単離することが可能となる点を理解されたい（スキーム１０）。更には、アミド窒素上の立体的かさ高さ（ｓｔｅｒｉｃ  ｂｕｌｋ）又は置換基を含めた特定の構造の要素によって、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され、無期限に存在することができる程度にまで、回転異性体の安定性を強化することができる点を理解されたい。従って、本発明は、任意の可能で安定した式Ｉの回転異性体を含み、これらは、癌又は他の増殖性の病状の治療において生物学的に有効である。
【０１９６】
【化２９】
2013514983.tif 000031
【０１９７】
Ｄ．位置異性
好ましい本発明の化合物は、特定の空間配置の置換基を芳香族環上に有しており、化合物分類ごとに示される構造活性相関に関連する。しばしば、こうした置換配置は番号体系を用いて表される；しかし、前記番号体系は、異なった環系同士で一致しないことがしばしばある。６員環芳香族系では、以下に示すように（スキーム１１）、前記空間配置は、慣用の用語として、１，４置換については「パラ」（ｐａｒａ）、１，３置換については「メタ」（ｍｅｔｈａ）、そして、１，２置換については「オルト」（ｏｒｔｈｏ）という用語で特定される。
【０１９８】
【化３０】
2013514983.tif 000032
【０１９９】
式ＩＩの化合物に従った位置異性の別の例は、式Ｉの化合物のサブ実施形態である。下記スキーム１２で議論するように、ベンゾイミダゾールは、２つの異性形態（即ち、互変異性体）として存在することができる。更に、こうしたベンゾイミダゾールを誘導体化することにより、位置異性体を生じさせることができる。例えば、アルキル化によってベンゾイミダゾールを置換すると、２つのＮ−アルキル化位置異性体を生じさせることができ、式Ｉの化合物を提供するために分離することができる。
【０２００】
Ｅ．互変異性 
本発明の範囲内で、式Ｉの化合物、若しくは式ＩＩのサブの実施形態の化合物、若しくは式ＩＩＩのサブの実施形態の化合物、又はこれらの塩は、互変異性の現象を示すことができ、これによって、２つの化学化合物が、２つの原子間で、共有結合を形成しているいずれかに対して水素原子を交換することによって容易に相互変換することができる。互変異性化合物は、お互いに対する可動平衡において存在するため、これらは、同一化合物の異なる異性形態としてみなすことができる。本明細書内に記載した式図は、可能な互変異性形態の１つのみを表すことしかできない点を理解されたい。しかし、本発明は、細胞増殖性異常を患う個体を治療するのに使用することができる任意の互変異性形態を包含し、式図内で用いられる任意の１つの互変異性形態にのみ限定されるべきではないという点も理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性形態の１つのみしか表現できない。本明細書は、描写した化合物に係る全ての可能な互変異性形態を包含するものであり、本明細書等内で図視的に示すことが便宜上良いとされる形態のみを包含するものではない点を理解されたい。
【０２０１】
例示的な意味で、式ＩＩの化合物（ここで、ＲBが水素（すなわちＩＩ−ａ））は、上述した一般式ＩＩ内のＸ2で表される位置でＲB水素が窒素と交換された化合物の形態との互変異性平衡において、存在することができる点を特に理解されたい。平衡については、以下スキーム１２に図示する。ＲBが水素であるとき、本明細書及び特許請求の範囲は、式ＩＩ−ａ（ＲB＝Ｈ）の化合物のみに関するものと読むことができるものの、全ての他の結合位置が固定されている限りは、式ＩＩ−ａ’の化合物もまた、本発明の範囲内に含まれるという点を特に理解されたい。
【０２０２】
【化３１】
2013514983.tif 000033
【実施例】
【０２０３】
本発明の例示をするために、非限定的な実施例を以下記載する。例示的な合成経路は、本発明の他の実施形態に適用できる。「一般的な方法」として記載された以下の合成手順では、記載された合成を行うのに通常効果的なものと考えられるものを記載している。しかし、本発明にかかる任意の所与の実施形態のための手順を変更する必要が生じる可能性があることを当業者は理解するであろう。例えば、反応の監視（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＨＰＬＣを用いる等により監視）については、最適の反応時間を決定するために行うことができる。生成物は、従来の技術によって精製でき、該技術については、例えば、生成された副生成物の量及び化合物の物理的性質に従って変化するであろう。研究室スケールでは、適切な溶媒からの再結晶、カラムクロマトグラフィー、通常の若しくは逆相のＨＰＬＣ、又は蒸留が、いずれも有用となり得る技術である。過度の実験を行うことなく、本発明の範囲に属する任意の所与化合物を合成するために、反応条件をどのように変えるべきかについて、当業者は理解するであろう。例えば、以下の文献を参照されたい：Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｙ  Ａ．  Ｉ．  Ｖｏｇｅｌら，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ，  ｂｙ  Ｌ．  Ｍ．  Ｈａｒｗｏｏｄら．  （２nd  Ｅｄ．，  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９８），及びＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｙ  Ｊ．  Ｌｅｏｎａｒｄら  （２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９４）。
【０２０４】
合成実施例
合成的実施例１−３の前駆体化合物を調製した。
【０２０５】
合成実施例１．エチル  ４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチル  エステル（１０ｇ，４２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、該アセトニトリルには、ＤＩＰＥＡ（４．３４ｇ，６４２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸（１１．１０ｇ，８５８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。その後、室温に冷却した。そして、氷水中に注いだ。オフホワイトの結晶固体が沈殿した。前記固体をブフナー漏斗上でろ過して集め、真空下で乾燥させて、所望の生成物を調製した（１１ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ３Ｈ），  δ  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  ３Ｈ），  δ  ４．２９  （ｑ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．０９  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０６】
合成実施例２．（４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（３．８６ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に窒素雰囲気下で懸濁させ、ドライアイスで冷却した。合成実施例１（９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）の化合物をＴＨＦ中に溶解させ、−２０℃未満に反応温度を維持しながら、前記冷却させたＬＡＨ溶液に滴下した。前記反応は、室温でも行われ、一晩撹拌させた。反応（ＴＬＣで監視）が完了した後、水（５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、その後再度水（１５ｍｌ）を添加することにより、前記混合物の反応を終了させた。沈殿白色固体をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させ、淡黄色固体（６ｇ）として、所望の生成物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．００  （ｄ，  ３Ｈ），  δ  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  δ  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  δ  ６．９５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０７】
合成実施例３．４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
前記合成実施例２（６ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の化合物を、クロロホルム中に溶解させ、該クロロホルムには、ＭｎＯ2（１４．４６ｇ，１６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を一晩撹拌し、更なる量のＭｎＯ2（６．１９ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、攪拌を６時間続けた。固体は、セライトパッドを通してろ過することによって除去し、クロロホルムを用いて完全に洗浄した。クロロホルムを真空下で蒸発させ、所望の生成物を白色の結晶固体（４．８ｇ）として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．１２  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ８．６０  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０８】
実施例（Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ）
実施例１ａ−１ｈ．６−アリールスルホニル−８−メチル−２−メチルスルファニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物の製造
【化３２】
2013514983.tif 000034
合成実施例３（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の化合物、１．２当量の置換又は非置換アリールスルホニル酢酸（Ａｒ1−ＳＯ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、及び触媒量のベンジルアミンの混合物を、酢酸（１０ｍｌ）に採取し、一晩還流した。反応（ＴＬＣで監視）が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。沈殿生成物をろ過した乾燥させた。適宜、前記反応混合物をヘキサンで希釈して、固体生成物を沈殿させた。前記固体は、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物（ｃｒｕｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を２−プロパノール中に再結晶させ、以下のリストに示すように、純粋な生成物としての、実施例１ａ−１ｉの化合物を調製した。
【０２０９】
実施例  １ａ：  Ａｒ1  ＝  フェニル：  ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  δ  ８．００−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  δ  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例  １ｂ：  Ａｒ1  ＝  ４−クロロフェニル：  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  δ  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例  １ｃ：  Ａｒ1  ＝  ４−フルオロフェニル：  ６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  δ  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例  １ｄ：  Ａｒ1  ＝  ４−メチルフェニル：  ８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．１０  （ｓ，１Ｈ）．
実施例  １ｅ：  Ａｒ1  ＝  ４−ブロモフェニル：  ６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例  １ｆ：  Ａｒ1  ＝  ４−カルボメトキシフェニル：  メチル  ４−（７，８−ジヒドロ−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエート．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例  １ｇ：  Ａｒ1  ＝  ４−メトキシフェニル：  ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例  １ｈ：  Ａｒ1  ＝  ３−クロロ−４−フルオロフェニル：  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．    1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５４−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  δ  ７．９０−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  δ  ８．０３−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２１０】
実施例２ａ−２ｈ  ６−アリールスルホニル−８−メチル−２−メチルスルフィニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン化合物の製造
【化３３】
2013514983.tif 000035
ｍ−クロロ過安息香酸（５．２５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中の実施例１ａ−１ｈ（３．５ｍｍｏｌ）の各化合物の氷冷溶液に添加した。そして、前記反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応（ＴＬＣで監視）が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させた。有機層を濃縮して、実施例２ａ−２ｈの化合物を調製し、それぞれ以下にリストアップした。そして、更に精製することなく次のステップで使用した。
実施例  ２ａ：  Ａｒ1  ＝  フェニル：  ８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．  
実施例  ２ｂ：  Ａｒ1  ＝  ４−クロロフェニル：  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．
実施例  ２ｃ：  Ａｒ1  ＝  ４−フルオロフェニル：  ６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．
実施例  ２ｄ：  Ａｒ1  ＝  ４−メチルフェニル：  ８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．
実施例  ２ｅ：  Ａｒ1  ＝  ４−ブロモフェニル：  ６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．
実施例  ２ｆ：  Ａｒ1  ＝  ４−カルボメトキシフェニル：  メチル  ４−（７，８−ジヒドロ−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエート．
実施例  ２ｇ：  Ａｒ1  ＝  ４−メトキシフェニル：  ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン．
実施例  ２ｈ：  Ａｒ1  ＝  ３−クロロ−４−フルオロフェニル：  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン。
【０２１１】
実施例３−６８化合物を製造するために以下の手順を用いた。
【０２１２】
実施例３．２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
トルエン中、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（１当量）及び４−クロロアニリン（１．５当量）の混合物を一晩還流した。反応（ＴＬＣで監視）が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。分離された固体は、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を与えた。
【０２１３】
実施例４．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを４−メトキシアニリンに置き換えた。
【０２１４】
実施例５．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを３−アミノキノリンに置き換えた。
【０２１５】
実施例６．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２１６】
実施例７．２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを３−モルホリノプロパン−１−アミンに置き換えた。
【０２１７】
実施例８．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを４−アセチルピペラジンに置き換えた。
【０２１８】
実施例９．２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンに置き換えた。
【０２１９】
実施例１０．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２２０】
実施例１１．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２２１】
実施例１２．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
【０２２２】
実施例１３．２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
【０２２３】
実施例１４．８−メチル−２−（キノリン−８−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを８−アミノキノリンに置き換えた。
【０２２４】
実施例１５．８−メチル−２−（キノリン−６−イルアミノ）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノキノリンに置き換えた。
【０２２５】
実施例１６．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２２６】
実施例１７．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２２７】
実施例１８．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２２８】
実施例１９．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
【０２２９】
実施例２０．２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−メトキシアニリンに置き換えた。
【０２３０】
実施例２１．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２３１】
実施例２２．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
【０２３２】
実施例２３．８−メチル−６−（フェニルスルホニル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノキノリンに置き換えた。
【０２３３】
実施例２４．２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノインドールに置き換えた。
【０２３４】
実施例２５．２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノインドールに置き換えた。
【０２３５】
実施例２６．メチル  ４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエート
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、メチル  ４−（７，８−ジヒドロ−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）ベンゾエートに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２３６】
実施例２７．２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドリン−２−オンに置き換えた。
【０２３７】
実施例２８．２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−８−メチル−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−メチル−２−（メチルスルフィニル）−６−トシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノインドールに置き換えた。
【０２３８】
実施例２９．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２３９】
実施例３０．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２４０】
実施例３１．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２４１】
実施例３２．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、４−クロロアニリンを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
【０２４２】
実施例３３．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２４３】
実施例３４．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２４４】
実施例３５．２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
【０２４５】
実施例３６．２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドリン−２−オンに置き換えた。
【０２４６】
実施例３７．４−（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−８−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルスルホニル）安息香酸
メタノール（２０ｍｌ）中の実施例４０（０．３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５％水性水酸化ナトリウム（１０  ｍｌ）を攪拌しながら添加した。前記添加の後で、反応混合物を徐々に６０℃で１時間加熱した。反応（ＴＬＣで監視）が完了した後、反応混合物を０℃に冷却した。そして、希塩酸で中和した。沈殿した茶色の固体をろ過し、真空で乾燥させ、標記の化合物（０．１２ｇ）を得た。
【０２４７】
実施例３８．２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
【０２４８】
実施例３９．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ３９ａ．６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例１ａの手順に従って調製した。ただし、フェニルスルホニル酢酸を、２，４−ジフルオロフェニルスルホニル酢酸に置き換えた。
ステップ３９ｂ．６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを実施例２ａの手順に従って調製した。ただし、８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ３９ｃ．実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２４９】
実施例４０．２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
【０２５０】
実施例４１．６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドリン−２−オンに置き換えた。
【０２５１】
実施例４２．６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを２−モルホリノエチルアミンに置き換えた.
【０２５２】
実施例４３．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ  ４３ａ．  ６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例１ａの手順に従って調製した。ただし、フェニルスルホニル酢酸を４−ヒドロキシフェニルスルホニル酢酸に置き換えた。
ステップ  ４３ｂ．  ６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例２ａの手順に従って調製した。ただし、８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ  ４３ｃ．  実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２５３】
実施例  ４４．２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ  ４４ａ．  ２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを実施例２ａの手順に従って調製した。ただし、８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ  ４４ｂ．  実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを６−アミノインドールに置き換えた。
【０２５４】
実施例  ４５．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（実施例  ４４ａ）に置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２５５】
実施例  ４６．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ  ４６ａ．  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、合成実施例１−３の手順に従って製造した。ただし、メチルアミンをアンモニアに置き換えた。そして、実施例１ｈで得られた生成物を置き換えた。
ステップ  ４６ｂ．  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例２ｈの手順に従って製造した。ただし、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ  ４６ｃ．  実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２５６】
実施例  ４７．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン  （実施例  ４４ａ）に置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２５７】
実施例  ４８．２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）−８−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
標記の化合物を、合成実施例１−３の手順に従って調製した。ただし、メチルアミンをｎ−プロピルアミンに置き換えた。そして、実施例１ａで得られた生成物を置き換えた。
【０２５８】
実施例  ５０．２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ  ５０ａ．  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを合成実施例１−３の手順に従って製造した。ただし、メチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えた。そして、実施例１ｂで得られた生成物を置き換えた。
ステップ  ５０ｂ．  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例２ｂの手順に従って調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ  ５０ｃ．  実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えた。
【０２５９】
実施例  ５１．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（実施例５０ｂ）に置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２６０】
実施例  ５２．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（実施例５０ｂ）に置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−モルホリノアニリンに置き換えた。
【０２６１】
実施例  ５３．２−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン（実施例５０ｂ）に置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−アミノインドールに置き換えた。
【０２６２】
実施例  ５４．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−エチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
ステップ  ５４ａ．  ８−エチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、合成実施例１−３の手順に従って調製した。ただし、メチルアミンをエチルアミンに置き換えた。そして、実施例１ａで得られた生成物を置き換えた。
ステップ  ５４ｂ．  ８−エチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、実施例２ａの手順に従って調製した。ただし、８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−エチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
ステップ  ５４ｃ．  実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−エチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２６３】
実施例  ５５．２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−アミノインドールに置き換えた。
【０２６４】
実施例  ５６．２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−メトキシアニリンに置き換えた。
【０２６５】
実施例  ５７．８−シクロペンチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジンに置き換えた。
【０２６６】
実施例  ５８．２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えた。
【０２６７】
実施例  ５９．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例２ｂの手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
【０２６８】
実施例  ６０．６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
標記の化合物を合成実施例１−３の手順に従って調製した。ただし、メチルアミンをシクロペンチルアミンに置き換えた。そして、実施例１ｂで得られた生成物を置き換えた。
【０２６９】
実施例  ６１．８−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンをシクロペンチルアミンに置き換えた。
【０２７０】
実施例  ６２．２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを３，４，５−トリメトキシアニリンに置き換えた。
【０２７１】
実施例  ６３．２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−モルホリノアニリンに置き換えた。
【０２７２】
実施例  ６４．２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えた。
【０２７３】
実施例  ６５．２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−８−シクロペンチル−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した。ただし、６−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。そして、４−クロロアニリンを５−（４−（ｔ−ＢＯＣ）−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに置き換えた。
【０２７４】
実施例  ６６．８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
標記の化合物を、実施例２ａの手順に従って調製した。ただし、８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンに置き換えた。
【０２７５】
実施例  ６７．８−シクロペンチル−２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
標記の化合物を合成実施例１−３の手順に従って調製した。ただし、メチルアミンをシクロペンチルアミンに置き換えた。そして、実施例１ａで得られた生成物を置き換えた。
【０２７６】
実施例  ６８．２−（メチルスルファニル）−６−（フェニルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン
標記の化合物を合成実施例１−３の手順に従って調製した。ただし、メチルアミンをアンモニアに置き換えた。そして、実施例１ａで得られた生成物を置き換えた。
【０２７７】
実施例３−６８の化合物を、これらの構造式及び代表的な特性データをとともに下記表１に一覧表示した。
【０２７８】
【表１−１】
2013514983.tif 000036
【０２７９】
【表１−２】
2013514983.tif 000037
【０２８０】
【表１−３】
2013514983.tif 000038
【０２８１】
【表１−４】
2013514983.tif 000039
【０２８２】
【表１−５】
2013514983.tif 000040
【０２８３】
【表１−６】
2013514983.tif 000041
【０２８４】
【表１−７】
2013514983.tif 000042
【０２８５】
【表１−８】
2013514983.tif 000043
【０２８６】
【表１−９】
2013514983.tif 000044
【０２８７】
【表１−１０】
2013514983.tif 000045
【０２８８】
【表１−１１】
2013514983.tif 000046
【０２８９】
【表１−１２】
2013514983.tif 000047
【表１−１３】
2013514983.tif 000048
【０２９０】
【表１−１４】
2013514983.tif 000049
【０２９１】
【表１−１５】
2013514983.tif 000050
【０２９２】
【表１−１６】
2013514983.tif 000051
【０２９３】
【表１−１７】
2013514983.tif 000052
【０２９４】
【表１−１８】
2013514983.tif 000053
【０２９５】
【表１−１９】
2013514983.tif 000054
【０２９６】
【表１−２０】
2013514983.tif 000055
【０２９７】
【表１−２１】
2013514983.tif 000056
【０２９８】
【表１−２２】
2013514983.tif 000057
【０２９９】
【表１−２３】
2013514983.tif 000058
【０３００】
【表１−２４】
2013514983.tif 000059
【０３０１】
【表１−２５】
2013514983.tif 000060
【０３０２】
【表１−２６】
2013514983.tif 000061
【０３０３】
【表１−２７】
2013514983.tif 000062
【０３０４】
【表１−２８】
2013514983.tif 000063
【０３０５】
【表１−２９】
2013514983.tif 000064
【０３０６】
【表１−３０】
2013514983.tif 000065
【０３０７】
【表１−３１】
2013514983.tif 000066
【０３０８】
【表１−３２】
2013514983.tif 000067
【０３０９】
【表１−３３】
2013514983.tif 000068
【０３１０】
【表１−３４】
2013514983.tif 000069
【０３１１】
生物学的実施例１
腫瘍細胞株に対する本発明の化合物の効果の決定
Ｌａｔｈａｍら（Ｌａｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １２：８２７  ８３７  （１９９６））が記述したアッセイによって、腫瘍細胞に対する本発明の化合物の効果の決定を決定した。２．５×１０4細胞ウェルの細胞密度で、１２ウェルディッシュに腫瘍細胞Ｋ５６２(慢性骨髄性の白血病；白血病細胞株  Ｂｃｒ−Ａｂｌに関して＋ｖｅ)又はＤＵ１４５（前立腺癌）をまいた。前記まいた細胞については、ＤＭＳＯに溶解させた本発明の化合物を、０．０１μＭ〜１００μＭまでの範囲の様々な濃度で、２４時間後に処理した。前記プレートは、倒立顕微鏡（オリンパスＣＫ−２、１０ｘの対物レンズを用いた）のもとで、９６時間後に検証された。化合物の活性を、物理的な観察によって記録した。必要な場合には、ウェルをトリプシン処理し、トリパンブルー排出によって血球計算板を用いながら生存細胞の数を数え、生存細胞の全体数を決定した。
【０３１２】
表２に示した代表的な化合物を上記方法によってテストした。結果については、表２に記載されている。
【０３１３】
実施例１２及び実施例４０の化合物については、同様の手順を用いて、２つの正常な細胞株でテストを行った：ＨＦＬ（ヒト繊維芽細胞）及びｈＭＳＣ（ヒト間葉系幹細胞）。前記化合物は、腫瘍細胞を殺した濃度よりも５倍高い濃度であっても、通常の細胞を殺すことはなかった。
【０３１４】
【表２−１】
2013514983.tif 000070
【０３１５】
【表２−２】
2013514983.tif 000071
【０３１６】
【表２−３】
2013514983.tif 000072
【０３１７】
【表２−４】
2013514983.tif 000073
【０３１８】
生物学的実施例２
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンの腫瘍細胞株に対する効果
実施例３９の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、様々な腫瘍細胞株に対する効果を検証するために、下記の通りテストを更に行った。アッセイについては、Ｌａｔｈａｍら（Ｌａｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １２：８２７  ８３７  （１９９６））が記載している通りである。腫瘍細胞を、２．５×１０4細胞ウェルの細胞密度で、９６ウェルディッシュ中にまいた。前記まいた細胞については、ＤＭＳＯに溶解させた実施例化合物３９を、０．０１μＭ〜１００μＭまでの範囲の様々な濃度で、２４時間後に処理した。前記プレートは、倒立顕微鏡（オリンパスＣＫ−２、１０ｘの対物レンズを用いた）のもとで、９６時間後（ＭＯＬＴ  ４及びＵ２６６Ｂ１を除く）に検証された。化合物の活性を、物理的な観察によって記録した。ＭＯＬＴ  ４及びＵ２６６Ｂ１については、１２０時間後に検証した。必要な場合には、ウェルをトリプシン処理し、トリパンブルー排出によって血球計算板を用いながら生存細胞の数を数え、生存細胞の全体数を決定した。結果を表３に示す。ＩＣ50値は、３回の別々の実験の平均を表している。
【０３１９】
【表３】
2013514983.tif 000074
【０３２０】
生物学的実施例３
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンの腫瘍細胞株に対する効果
実施例３９の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンを、様々な腫瘍細胞株に対する効果を検証するために、下記の通りテストを行った。細胞（１ｘ１０5）を６ウェルディッシュにまいた。そして、２４時間後に、試験化合物を、２Ｌｏｇ希釈（１−１００μＭ）の範囲にわたる５つの異なる濃度で添加した。生存細胞の全体数は、９６時間後に、トリパンブルー染色を用いた連続処理を行い、血球計算板を用いて、各ウェル中の染色されていない状態を維持した細胞（生存）の数を数えて決定した。生存状態を維持した細胞の計算については下記の通り行った：＃生存細胞（化合物処理）／＃生存細胞（ＤＭＳＯ処理）*１００。ＧＩ50（５０％のネットロス（ｎｅｔ  ｌｏｓｓ）の増殖阻害が起こる薬剤濃度）を決定した。結果については、表４に記載した。
【０３２１】
【表４】
2013514983.tif 000075
【０３２２】
生物学的実施例４
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンのキナーゼプロファイリング
実施例３９の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンについて、キナーゼに関して、以下表５に示すようにキナーゼ阻害アッセイを行った。化合物は、１０μＭから出発して１０倍連続希釈により、５用量（ｄｏｓｅ）ＩＣ50モードでテストを行った。スタウロスポリン、既知の蛋白質キナーゼ 阻害剤を、２０μＭから出発して３倍連続希釈により、５用量（ｄｏｓｅ）ＩＣ50モードでテストを行った。１０μＭのＡＴＰ中で反応を実行した。結果を表５に示す。該結果によれば、前記実施例３９の化合物は、キナーゼＰｌｋ２に関して高い選択性を有するキナーゼ阻害剤であった。
【０３２３】
【表５−１】
2013514983.tif 000076
【０３２４】
【表５−２】
2013514983.tif 000077
【０３２５】
生物学的実施例５
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンによるＰｌｋキナーゼ阻害
実施例３９の化合物、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンについて、以下のＰｌｋキナーゼ（Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３又はＰｌｋ４）阻害アッセイを行い、Ｐｌｋ２に関する化合物の選択性を示した。１０ｎｇの組み換え型Ｐｌｋキナーゼを、記載した濃度の実施例化合物３９又はウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）（Ｐｌｋキナーゼ阻害剤）で３０分間室温でインキュベートした。キナーゼ反応は、基質混合物（５μＭ  ＡＴＰ、１０μＣｉ  γ32Ｐ−ＡＴＰ、１μｇ  α−カゼイン、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）を１５分間３０℃で添加することにより開始した。反応は、３％リン酸によって停止し、ＰＥ３０フィルターマット上に滴下し、洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウンターでカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用い、ＩＣ50値を得るための傾きが変化した非直線状の降下プロットとして、データをプロットした（バックグランドを差し引いた後で）。結果は図１Ａ（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オン）及び図１Ｂ（ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ））に示す。
【０３２６】
結果が示すところによれば、前記実施例化合物３９は、効能があるＰＬＫ−２の阻害剤であり、ＰＬＫ−１、ＰＬＫ−３及びＰＬＫ−４に対してて殆ど又は全く阻害作用がない。ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）、ポジティブコントロールでは、ナノモルでの阻害活性がＰｌｋ−１、２及び３に対して見られた。
【０３２７】
生物学的実施例６
Ｐｌｋ２と、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンとの間の直接的な相互作用の確立
実施例化合物３９のＰｌｋ２との直接的な相互作用を、ビオチン化形態の化合物を用いた親和性分析によって確認した。濃度を上昇させたビオチン化形態の前記化合物を、Ｕ２ＯＳ細胞株から得たＵ２ＯＳ溶解産物（０．６ｍｇ／ｍｌ）を用いて２時間インキュベートした。ビオチン化した実施例化合物３９のインキュベーション濃度は、図２の通りである。ストレプトアビジン結合アガロース・ビーズを用いて、相互作用する蛋白質とともにビオチニル化した化合物を沈降させた。前清浄化（ｐｒｅ−ｃｌｅａｒｅｄ）ストレプトアビジンビーズを、各反応混合物に添加し、一晩４℃でインキュベートした。ビーズを洗浄して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファでブロットし、１０％アクリルアミド変性ゲル上に流した。競合アッセイに関して、ビオチン化実施例化合物３９は、上昇した濃度のフリーな実施例化合物３９と結合した。抗Ｐｌｋ２抗体を用いて、ウェスタンブロットを行った。
【０３２８】
検証の結果については、図２に示すが、Ｐｌｋ２は、実施例化合物３９−ビオチン複合体と、用量依存的な態様で、複合体を形成することができることが示された。こうした相互作用は、フリーな（ビオチン化されていない）実施例化合物３９とも、用量依存的な態様で、明らかに競合することができた。
【０３２９】
生物学的実施例７
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンによる、腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導
Ａ．実施例化合物３９による、Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞の用量依存的なアポトーシスの誘導を下記の通り示す。Ｕ２ＯＳ細胞を、上昇した濃度の実施例化合物３９で２４時間処理した。細胞生存率は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、３７℃で３時間５％ＣＯ2の下で細胞をインキュベートすることによって測定した。その後、カスパーゼ３／７活性の誘導をアッセイするために、１時間室温でカスパーゼＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い細胞をインキュベートした。
【０３３０】
図３における実験結果では、実施例３９の化合物は、Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞のアポトーシスを用量依存的な態様で誘導し、そして、結果的にはカスパーゼ３／７活性の誘導を用量依存的な態様で引きこすことを示した。同時に用量依存的な細胞生存率の低下が、蛍光性の基質（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ）の還元によって測定されるが、該生存率が同じ細胞群で低下することが観察された。
【０３３１】
Ｂ．更なる実験において、Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞を、カバースリップ上にまき、２４時間ＤＭＳＯ又は１μＭの実施例化合物３９で処理した。細胞は、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＦＩＴＣ結合抗アルファチューブリン抗体で染色し、その後、５μｇ／ｍｌのＤＡＰＩ染色を行った。カバースリップは、Ｉｎｓｉｇｈｔデジタルカメラシステムを備えたオリンパス顕微鏡（倍率１００ｘ）を用いた蛍光顕微鏡で視覚化した。実施例化合物３９で処理したＵ２ＯＳ細胞においては、複数の紡錘体形成が観察され、しかし、ＤＭＳＯ−で処理された細胞では観察されなかった。１ｕＭの濃度では、処理した細胞の９５％超は、有糸分裂としては、複数極の紡錘体で停止しており、分裂死を示唆している。
【０３３２】
生物学的実施例８
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）‐オンの安全性プロファイル
Ａ．実施例化合物３９の哺乳類での毒性をＢＩ−２５３６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（現在臨床試験中のＰｌｋ１阻害剤）と比較して、以下の毒性試験を行った。ＤＭＳＯは、プラシーボとして用いた。３匹のＣＤ−１メスマウスをグループごとに用いた。薬剤は、腹腔内に１００ｍｇ／ｋｇで投与した。生存率、毒性の兆候、及び体重を、以降７日間にわたって観察した。実施例化合物３９を注入したマウスにおいては、プラシーボと同様、毒性の兆候は見られず、１００％の生存率であることが観察された。実施例化合物３９を注入したマウス及びプラシーボについては、体重の減少は観察されなかった。ＢＩ−２５３６を注入した群に関しては、２匹のマウスが２４時間以内に死亡し、一方で３番目のマウスは７２時間以内に死亡し、注入してから１日後に毒性の兆候をしめした。動物が初期に死亡してしまったため、該化合物に関して、体重の比較検証は、行う事が出来なかった。こうした知見は、ＢＩ−２５３６の既知の毒性と一致する。別の実験では、ＣＤ−１メスマウスについて、２００ｍｇ／ｋｇの実施例化合物３９を注入し、毒性の兆候及び生存率について検証が行われた。こうした処理の後、注入から１０日を超える期間で、１００％の生存率が観察された。こうした検証によれば、ＢＩ−２５３６は、潜在的なＰｌｋ１阻害剤ではあるが、１００ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに毒性をもたらすものの、実施例化合物３９については、Ｐｌｋ２特異的に阻害するが、ほ乳類では、寛容性が非常に高いことを示唆している。
【０３３３】
本明細書等で引用された全ての文献の内容全体を本明細書に組み込む。本発明は、該発明に帰属する思想又は本質から離れることなく、他の特定の形態で実施することができる。従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記明細書等の記述よりは、むしろ、添付した特許請求の範囲を参照すべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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