(57)【要約】  本発明は、新規なヘテロアリール化合物、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）酵素、特にＤＧＡＴ−１により仲介される疾患または障害の治療における当該化合物の使用に関する。【選択図】なし
2013510136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013510136.tif 000048
式中、
Ｚは、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換ヘテロ環から選ばれ、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
存在するＲaは、それぞれ、ハロゲン、オキソ、チオ、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲx、−Ｓ（＝Ｏ）mＲx、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲx、−ＳＣＯＲx、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＣＯＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−ＮＲxＣＯＮＲxＲy、−ＣＯＲx、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、−（ＣＲxＲy）n−ＯＲx、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選ばれ；ＲxおよびＲyは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選ばれ；当該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、場合によっては、Ｒbと置換されていてもよく；
存在するＲbは、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、およびアルキルから選ばれ；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＳＮ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）（Ｃ＝ＮＲ4）Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、−ＮＲ4ＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＲ4−から選ばれ；
Ｕは、
【化２】
2013510136.tif 000049
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−ＣＯＮＲ4−、−ＣＳＮＲ4−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯＣ（Ｒ4）（Ｒ5）、および−ＳＯ2ＮＲ4から選ばれ；
Ｒ3は、−ＣＯＯＲp、−ＣＯＮＲpＲq、−ＣＯＮＲpＳＯ2Ｒq、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選ばれるカルボン酸同配体から選ばれ；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換または置換アルキルから選ばれ、ここで置換アルキルは、Ｒaから選ばれる置換基で置換されており；
ＲpおよびＲqは、独立して、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、ここで、置換アルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、ここで、環は、場合によっては、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基と置換されていてもよく；
ｍは、０から２までの整数であり；
ｎは、１から２までの整数であり；
＊は、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【化３】
2013510136.tif 000050
これはフェニル環に対する結合点を表す、式（Ｉ）の化合物、
あるいは、その立体異性体またはその互変異性体またはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2013510136.tif 000051
式中、
Ｚは、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換ヘテロ環から選ばれ、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
存在するＲaは、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲx、−Ｓ（＝Ｏ）mＲx、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ1Ｒ2、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−ＮＲxＣＯＮＲxＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、−（ＣＲxＲy）n−ＯＲx、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選ばれ；
ここで、ＲxおよびＲyは、独立して、Ｈおよびアルキルから選ばれ、ここで、アルキルは、場合によっては、１種以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよく；
Ｙは、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、−ＮＲ4ＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＲ4−から選ばれ；
Ｕは、
【化５】
2013510136.tif 000052
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−ＣＯＮＲ4−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選ばれるカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、置換アルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
ｍは、０から２までの整数であり；
ｎは、１から２までの整数であり；
＊は、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【化６】
2013510136.tif 000053
これはフェニル環に対する結合点を表す、式（Ｉ）の化合物、
あるいは、その立体異性体またはその互変異性体またはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、エチルシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、非置換または置換シクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、１種以上のハロゲンで置換されたシクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、非置換または置換アリールである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、非置換または置換フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、−ＯＲx、およびアルキルから選ばれる１種以上の基で置換されたフェニルであり、ここで、アルキルは、場合によっては、１種以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよく、Ｒxは、アリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、非置換または置換ヘテロアリールである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、アルキルまたはハロゲンで置換されたヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、非置換または置換ベンゾチアゾリルおよび非置換または置換ピリジルから選ばれ、ここで、置換基は、フルオロまたはアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、および−ＳＯ2ＮＲ4−から選ばれ、ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれる、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、および−ＳＯ2ＮＨ−から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕが、
【化７】
2013510136.tif 000054
から選ばれ、式中、Ｔが、−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｖが、−ＣＯＮＲ4−であり、ここで、Ｒ4は、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれる、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが、−ＣＯＮＨ−および−ＣＯＮ（ＣＨ3）−から選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈおよび置換または非置換アルキルから選ばれる、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈおよびイソプロピルから選ばれる、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が、−ＣＯＯＲpであり、ここで、Ｒpは、Ｈまたはアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣＨ3から選ばれる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル、
２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（ベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
ならびにこれらの立体異性体またはこれらの互変異性体またはこれらのプロドラッグまたはこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選ばれる、先行する請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
治療上有効な量の先行する請求項１〜２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
治療上有効な量の先行する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物と、シブトラミンなどの食欲減退剤、メトホルミンなどの肝臓のグルコースバランス修飾剤、ピオグリタゾンなどのインスリン感作剤、シタグリプチンなどのＤＰＰＩＶ阻害剤、エクセナチドなどのインクレチン模倣剤、アカルボースやＳＧＬＴ阻害剤などの腸および腎臓からのグルコース吸収を減少させる薬剤、リモナバン、スタチン、フィブラート系薬剤、アテノロールなどのβ−ブロッカー、カンデサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗剤、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害剤、およびフロセミドなどの利尿剤から選ばれる少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物とを、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳類に、治療上有効な量の先行する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療方法。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳類に、治療上有効な量の請求項２３の医薬組成物を投与することを含む、ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療方法。
【請求項２７】
ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患が、肥満または肥満関連障害である、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
肥満関連障害が、末梢血管疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、心不全、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞、動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症などの心疾患、脳虚血および再潅流、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、筋衰弱、にきびなどの皮膚の疾患、乾癬などの様々な免疫調節性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸症候群ならびに炎症性腸疾患から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療のための、先行する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項３０】
ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療のための、請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患が、肥満または肥満関連障害である、請求項２９または請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療用薬剤の製造のための、先行する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項３３】
式（１０）の化合物
【化８】
2013510136.tif 000055
の調製方法であって、
式（９）の化合物を
【化９】
2013510136.tif 000056
テトラヒドロフランなどの溶媒中で式Ｚ−ＮＣＯのイソシアネートと（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【請求項３４】
式（１２）の化合物
【化１０】
2013510136.tif 000057
の調製方法であって、
式（９）の化合物を
【化１１】
2013510136.tif 000058
ＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物と、あるいはトリメチルアルミニウムとトルエンなどの溶媒との存在下で、式Ｚ−ＣＯＯＭｅの化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）と反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【請求項３５】
式（１４）の化合物
【化１２】
2013510136.tif 000059
の調製方法であって、
式（９）の化合物を
【化１３】
2013510136.tif 000060
ｎ−ブタノールなどの溶媒中、塩酸のジオキサン溶液の存在下で、式Ｚ−Ｃｌの化合物と、あるいはＤＣＭなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−Ｂｒの化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）と反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【請求項３６】
式（１４ａ）の化合物
【化１４】
2013510136.tif 000061
の調製方法であって、
式（９）の化合物を
【化１５】
2013510136.tif 000062
アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＣＨ2ＣｌまたはＺ−ＣＨ2Ｂｒの化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）と反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【請求項３７】
式（１８）の化合物
【化１６】
2013510136.tif 000063
の調製方法であって、
式（１７）の化合物を
【化１７】
2013510136.tif 000064
式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）と反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【請求項３８】
式（２０）の化合物
【化１８】
2013510136.tif 000065
の調製方法であって、
式（９）の化合物を
【化１９】
2013510136.tif 000066
ＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＳＯ2Ｃｌの化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１または請求項２に定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）と反応させることと；
場合によっては、得られたエステルをアルカリ加水分解によって対応する酸に変換することと；
場合によっては、得られた酸を薬学的に許容される塩に変換することとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なヘテロアリール化合物、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物、薬剤としての当該化合物の使用、特に、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）、特にＤＧＡＴ−１に仲介される疾患または障害の治療のための当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
一般に１平方メートル当たり３０キログラム（ｋｇ／ｍ2）を超えるボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）として規定される肥満は、世界中で重大な健康問題である。肥満は、高血圧、糖尿病、および心疾患の危険因子である。肥満は、エネルギー入力がエネルギー出力を上回ると生じるエネルギー貯蔵疾患であると考えられている。過剰なカロリーの大部分は、肥満をもたらす脂肪組織中に脂肪（脂肪の９５％以上はトリグリセリドである）として蓄えられ、非脂肪組織に蓄えられると、インスリン抵抗性をもたらす。したがって、トリグリセリド合成の阻害は、ヒトの肥満および２型糖尿病に対する治療方法となり得ることを示している。
【０００３】
Ｘ症候群としても知られるメタボリック症候群は、体重の増加、インスリン抵抗性を伴うグルコース恒常性の変化、血漿トリグリセリド値および低密度リポタンパクコレステロールの上昇、高血圧、ならびに心血管疾患の罹患および死亡のリスクの増加を特徴とする。メタボリック症候群の有病率は、米国や世界中の他の国々で劇的に上昇している。米国では、２０歳以上の成人の約２５％および５０歳以上の人々の４５％までがメタボリック症候群による影響を受けている（「ＪＡＭＡ」、２８７、３５６〜３５９（２００２））。メタボリック症候群に関連する疾患に対する現在利用可能な治療法は、満足なものからは程遠い。
【０００４】
トリグリセリドの合成における重要な酵素は、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）である。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２という２種類のＤＧＡＴ酵素の遺伝子が同定されている。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２はいずれも、白色脂肪組織（ＷＡＴ）、腸、肝臓、骨格筋、および乳腺などのトリグリセリドの合成に活性のある組織で多く発現される（「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、米国、９５，１３０１８〜１３０２３（１９９８））；「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，」２７６、３８８７０〜３８８７６（２００１））。
【０００５】
実験動物における研究では、ＤＧＡＴ−１酵素の活性を阻害するまたは減少させることが、肥満、糖尿病、および関連する合併症に対する抵抗性をもたらすことが示唆されている。マウスにおけるＤＧＡＴ−１ノックアウト研究は、当該マウスが生存可能であり肥満に抵抗性があることを示している（「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」、２５、８７〜９０（２０００））が、その一方で、脂肪組織の欠如のために貯蔵形態のエネルギー源がないのでＤＧＡＴ−２ノックアウトマウスは、誕生してすぐに死んでしまう（「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２７９、１１７６７〜１１７７６（２００４））。ＤＧＡＴ−２ノックアウトマウスとは対照的に、ＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスは、生存可能であり、食餌誘導性の肥満および脂肪症に抵抗性がある。さらに、当該マウスは、インスリンおよびレプチンに対してより感受性がある（「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、１０９、１０４９〜１０５５（２００２））。ヘテロ接合ＤＧＡＴ−１ノックアウトマウスも肥満に対して抵抗性がある（「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．」、２５、４８２〜４８６（２００５））；「Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ（Ｌｏｎｄ．）」３、１０（２００６））。これらの研究は共に、ＤＧＡＴ−２が、トリグリセリドの合成に基本的な役割を果たし、かつ生存にとって不可欠であり、一方で、ＤＧＡＴ−１が、トリグリセリド合成に寄与し、エネルギー代謝を調節する際に重要な役割を果たすことを示唆している。
【０００６】
ＤＧＡＴ−１アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた追加の研究では、ＤＧＡＴ−１の阻害がｏｂ／ｏｂマウスにおける血中グルコースの減少をもたらすことが示されている。したがって、ＤＧＡＴ−１の欠如に関連したインスリン感受性の明らかな向上に加え、エネルギー消費の増加、およびエネルギー吸収の低下による肥満に対する抵抗性は、ＤＧＡＴ−１の阻害が、メタボリック症候群に対する治療方法となり得ることを示唆している。
【０００７】
メタボリック症候群の治療のために非常に注目をされている標的は、ＤＧＡＴ−１酵素である（「Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、１０、１８８〜１９２（２０００））；「Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、３、２６３〜２７０（２００３））。
【０００８】
ＤＧＡＴ−１阻害剤はまた、Ｃ型肝炎感染の治療に使用され得る「Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」１０月１０日（２０１０）。
【０００９】
次の特許公報が、ＤＧＡＴ−１活性を阻害する化合物を記載している。
【００１０】
ＷＯ２００４／１００８８１およびＷＯ２００６／０４４７７５は、ビフェニル−４−イル−カルボニルアミノ酸誘導体を記載し、ＷＯ２００６／０１９０２０は、置換尿素を記載し、ＷＯ２００６／１３４３１７は、オキサジアゾール誘導体を記載し、ＷＯ２００６／０１９０２０は、置換尿素を記載し、ＷＯ２００９／０７１４８３は、インダゾール−５−イル−尿素を記載し、ＷＯ２００６／１１３９１９およびＵＳ２００４／０２２４９９７は、アリールアルキル酸を記載し、ＪＰ２００４−６７６３５は、チアゾールアミド置換フェニル化合物を記載している。
【００１１】
ＷＯ２００７／０８７４２９は、炎症および免疫に関連した使用のためのフェニルおよびピリジル化合物を記載している。
【００１２】
ＷＯ２００８／１５４６０１は、フラビウイルス科のウイルスにより仲介されるウイルス感染の治療のための化合物、組成物、および方法を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物（本明細書において下に記載）が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、被験体におけるＤＧＡＴ−１の阻害方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、肥満および肥満関連疾患の治療方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、または耐糖能障害の治療方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、肥満および肥満関連障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、または耐糖能障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、ベヒクル、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２３】
【化１】
2013510136.tif 000003
【００２４】
ならびにその立体異性体、その互変異性体、そのプロドラッグ、およびその薬学的に許容される塩と溶媒和物を提供し、式中、
Ｚは、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換ヘテロ環から選ばれ、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
存在するＲaは、それぞれ、ハロゲン、オキソ、チオ、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲx、−Ｓ（＝Ｏ）mＲx、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲx、−ＳＣＯＲx、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＣＯＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−ＮＲxＣＯＮＲxＲy、−ＣＯＲx、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、−（ＣＲxＲy）n−ＯＲx、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選ばれ；ＲxおよびＲyは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選ばれ；当該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、場合によっては、Ｒbと置換されていてもよく；
存在するＲbは、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、およびアルキルから選ばれ；
Ｙは、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＳＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）（Ｃ＝ＮＲ4）Ｎ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ4−、−ＮＲ4ＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＲ4−から選ばれ；
Ｕは、
【００２５】
【化２】
2013510136.tif 000004
【００２６】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−ＣＯＮＲ4−、−ＣＳＮＲ4−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯＣ（Ｒ4）（Ｒ5）、および−ＳＯ2ＮＲ4から選ばれ；
Ｒ3は、−ＣＯＯＲp、−ＣＯＮＲpＲq、−ＣＯＮＲpＳＯ2Ｒq、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどのカルボン酸同配体から選ばれ；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換または置換アルキルから選ばれ、ここで置換アルキルは、Ｒaから選ばれる置換基で置換されており；
ＲpおよびＲqは、独立して、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、置換アルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリールは、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、ここで、環は、場合によっては、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基と置換されていてもよく；
ｍは、０から２までの整数であり；
ｎは、１から２までの整数であり；
＊は、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【００２７】
【化３】
2013510136.tif 000005
【００２８】
これは、フェニル環に対する結合点を表す。
【００２９】
定義
下記は、明細書全体にわたって用いる用語に適用する定義である（特定の場合において限定されない限り）。
【００３０】
「置換」または「〜で置換された」なる語は、かかる置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであるという条件を暗に含んでおり、かつ、転位、環化、脱離などの変換を容易に受けない安定した化合物を表すと理解される。
【００３１】
「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選ばれる原子を意味する。
【００３２】
本明細書では、「アルキル」なる語は、１〜１０個の炭素原子、好適には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む飽和脂肪族基を表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アルケニル」なる語は、２〜１０個の炭素原子、好適には２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（２個の隣接するｓｐ2炭素原子）とを有する不飽和の分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。二重結合および存在する場合は置換基の配置に応じて、二重結合の幾何配置は、反対側に（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）または同じ側に（ｚｕｓａｍｍｍｅｎ）（Ｚ）、シスまたはトランスであってもよい。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ペント−２−エニル、２−イソペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アルキニル」なる語は、２〜１０個の炭素原子、好適には２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（２個の隣接するｓｐ炭素原子）を有する不飽和の分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書では、「ハロアルキル」なる語は、１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。「ハロ−Ｃ1−Ｃ8アルキル」基は、１〜８個の炭素原子を有し、「ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する。ハロアルキルの例としては、モノ−、ジ−、またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−、またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタフルオロエチル；ヘプタフルオロプロピル；ジフルオロクロロメチルおよびジクロロフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、上に定義の通りである。
【００３７】
「シクロアルキル」なる語は、単、二、もしくは多環式環系を含み、全部で３〜２０個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、［３，３，０］ビシクロオクタニル−、［４，４，０］ビシクロデカニル、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキル環系は、インダニル、テトラヒドロナフチルなどの、アリール基に縮合した環状炭化水素基を含んでもよい。シクロアルキル環系は、任意の所望の位置を介して結合していてもよい。多環式シクロアルキル環系は、ｓｐ3炭素またはｓｐ2炭素を介して結合していてもよい。
【００３８】
「アリール」なる語は、共役π電子系を有する炭素環が少なくとも１つ存在する、２０個までの炭素原子、好ましくは１０個までの環炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素基を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「アルキルアリール」なる語は、アルキルを介して結合したアリール基を意味し、ここで「アルキル」および「アリール」なる語は、上に定義のとおりである。アルキルアリールの例としては、ベンジル、１−ナフチルエチル、１−フェニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アルキルシクロアルキル」なる語は、アルキル基を介して結合したシクロアルキル基を意味し、ここで「アルキル」および「シクロアルキル」なる語は、上に定義のとおりである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」なる語は、１、２、３、または４個が同一または異なったＮ、Ｏ、およびＳから選ばれるヘテロ原子である５〜２０個の環原子を含む飽和または部分不飽和炭素環式あるいは多環式環系を意味する。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、例えば、１もしくは２個の酸素原子および／または１もしくは２個の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を環に有してもよい。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、好ましくは、５または６員環である。環ヘテロ原子は、互いに対して任意の位置に存在し得るが、但し、得られる「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は安定している。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」の例としては、アゾシニル、クロマニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソオキサゾリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ベンゾピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「アルキルヘテロ環」なる語は、アルキルを介して結合したヘテロ環基を意味し、ここで「アルキル」および「ヘテロ環」なる語は、上に定義のとおりである。
【００４３】
本明細書では「ヘテロアリール」なる語は、５〜２０個の環原子、好適には５〜１０個の環原子を含む芳香族ヘテロ環系を意味し、これは、単一の環（単環式）または、互いに縮合したかもしくは共有結合した複数の環（二環、三環、もしくは多環式）であってもよい。環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ＮまたはＳ原子は、場合によっては酸化しており、あるいはＮ原子は、場合によっては四級化している。ヘテロアリール部分の任意の好適な環位置は、定義した化学構造に対して共有結合していてもよい。ヘテロアリールの例としては、フラン、チオフェン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「アルキルヘテロアリール」なる語は、アルキルを介して結合したヘテロアリール基を意味し、ここで「アルキル」および「ヘテロアリール」なる語は、上に定義のとおりである。
【００４５】
本明細書では、「溶媒和物」なる語は、好ましくは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒との相互作用により形成される化合物を意味する。本発明の目的のためには、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉してはいけない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。好適な溶媒和物の例としては、本発明の化合物の一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００４６】
本明細書では、「立体異性体」なる語は、空間における原子の配向においてのみ異なる個々の化合物の異性体すべてに対して使用される一般的な用語である。立体異性体なる語としては、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ）異性体、ならびに１個を超えるキラル中心を有し、互いに鏡像でない化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在する場合があるか、あるいは幾何異性体として存在する場合があり、当該化合物の異性体型はすべて本発明に包含される。
【００４７】
本明細書では、「互変異性体」なる語は、１個（またはそれ以上）の可動原子の位置および電子分布においてのみ互いと異なる２個（またはそれ以上）の化合物が共存していること、例えば、ケト・エノール互変異性体を意味する。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」なる語は、本発明の化合物の、非毒性である無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を意味する。
【００４９】
本明細書では、「治療」および「治療法」などの語は、存在する疾患（例えば、糖尿病または肥満）の緩和、進行の遅延、予防、弱毒化、または治癒を意味する。
【００５０】
本明細書では、「プロドラッグ」なる語は、身体に投与された後、化学的または生理的過程を経てインビボで薬剤を放出する、薬剤の前駆体である化合物を意味し、例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨに曝露されるかまたは酵素活性を介して、所望の薬剤形態に変換される。様々な形態のプロドラッグが当分野で公知であり、さらに詳しい情報は「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ならびに「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９８５（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）に記載されている。プロドラッグの例としては、カルボン酸のエステル、例えば、メチルおよびエチルエステルなどが挙げられる。薬学的に許容されるエステルは、生理的条件下で式（Ｉ）のカルボン酸に変換できる。
【００５１】
本明細書では、「薬学的に許容される」なる語は、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の原料と適合性があり、服用者にとって有害ではあってはならないということを意味する。
【００５２】
実施形態
本発明の１つの実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００５３】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５４】
別の実施形態は、Ｚが、エチルシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換シクロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５６】
別の実施形態は、Ｚが、１個以上のハロゲンで置換されたシクロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５７】
別の実施形態は、Ｚが、インダニルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００５８】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アリールである、式Ｉの化合物である。
【００５９】
さらに別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換フェニルである、式Ｉの化合物である。
【００６０】
さらに別の実施形態は、Ｚが、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、−ＯＲx、およびアルキルから選ばれる１種以上の基で置換されたフェニルであり、ここで、アルキルは、場合によっては、１種以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよく、Ｒxは、アリールである、式Ｉの化合物である。
【００６１】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換ヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。
【００６２】
さらに別の実施形態は、Ｚが、アルキルまたはハロゲンで置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。
【００６３】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換ベンゾチアゾリルおよび非置換または置換ピリジルから選ばれ、ここで、置換基は、フルオロまたはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６４】
別の実施形態は、Ｚが、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルおよび５−ブチル−ピリジン−２−イルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００６５】
さらに別の実施形態は、Ｚが、エチルシクロヘキシル、インダニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、４−（３−シアノペンタン−３−イル）フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フェノキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フェノキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、ビフェニル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、および５−ブチル−ピリジン−２−イルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００６６】
別の実施形態は、Ｙが、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−から選ばれ、ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００６７】
別の実施形態は、Ｙが、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、および−ＳＯ2ＮＨ−から選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００６８】
別の実施形態は、Ｕが、
【００６９】
【化４】
2013510136.tif 000006
【００７０】
であり、式中Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００７１】
さらに別の実施形態は、Ｕが、
【００７２】
【化５】
2013510136.tif 000007
【００７３】
であり、式中Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００７４】
別の実施形態は、Ｖが、−ＣＯＮ（Ｒ4）−である、式Ｉの化合物である。
【００７５】
別の実施形態は、Ｒ4が、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００７６】
別の実施形態は、Ｖが、−ＣＯＮＨ−および−ＣＯＮ（ＣＨ3）−から選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００７７】
別の実施形態は、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈおよび非置換または置換アルキルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００７８】
別の実施形態は、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈおよびイソプロピルから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００７９】
別の実施形態は、Ｒ3が、−ＣＯＯＲpである、式Ｉの化合物である。
【００８０】
別の実施形態は、Ｒpが、Ｈまたはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００８１】
別の実施形態は、Ｒ3が、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣＨ3から選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００８２】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換ヘテロ環から選ばれ、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、それぞれ、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
存在するＲaが、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲx、−Ｓ（＝Ｏ）mＲx、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ1Ｒ2、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−ＮＲxＣＯＮＲxＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、−（ＣＲxＲy）n−ＯＲx、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルから選ばれ；ここで、アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよく、ＲxおよびＲyは、独立して、Ｈ、アルキル、およびアリールから選ばれ；
Ｙが、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−、および−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−から選ばれ；
Ｕが、
【００８３】
【化６】
2013510136.tif 000008
【００８４】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＣＯＮＲ4−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
Ｒ3が、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどのカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈおよび非置換または置換アルキルから選ばれ；
ｍが、０から２までの整数であり；ｎが、１から２までの整数であり；
＊が、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【００８５】
【化７】
2013510136.tif 000009
【００８６】
これが、フェニル環に対する結合点を表す、式Ｉの化合物である。
【００８７】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、ここで、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＲx、ハロアルキル、アリール、および非置換アルキルもしくはハロゲンおよびシアノから選ばれる１種以上の置換基で置換されたアルキルから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
Ｒxが、Ｈ、アルキル、およびアリールから選ばれ；
Ｙが、−（ＣＨ2）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ5）−、−ＮＲ4Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＲ4−から選ばれ；
Ｕが、
【００８８】
【化８】
2013510136.tif 000010
【００８９】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＣＯＮ（Ｒ4）−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；Ｒ3が、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどのカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
＊が、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【００９０】
【化９】
2013510136.tif 000011
【００９１】
これが、フェニル環に対する結合点を表す、式Ｉの化合物である。
【００９２】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、ここで、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環のそれぞれは、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＲx、アリール、および非置換アルキルもしくはハロゲンおよびシアノから選ばれる１種以上の置換基で置換されたアルキルから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；Ｒxは、Ｈ、アルキル、及びアリールから選ばれ、
Ｙが、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＨから選ばれ；
Ｕが、
【００９３】
【化１０】
2013510136.tif 000012
【００９４】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＣＯＮＲ4−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；Ｒ3が、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどのカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
＊が、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【００９５】
【化１１】
2013510136.tif 000013
【００９６】
これが、フェニル環に対する結合点を表す、式Ｉの化合物である。
【００９７】
別の実施形態は、Ｚが、非置換または置換アルキルシクロアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選ばれ、ここで、置換アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環のそれぞれは、Ｒaから選ばれる１種以上の置換基で置換されており；
存在するＲaは、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲx、−Ｓ（＝Ｏ）mＲx、−Ｓ（＝Ｏ）nＮＲ1Ｒ2、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−ＮＲxＣＯＮＲxＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、−（ＣＲxＲy）n−ＯＲx、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルから選ばれ；ここで、アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンまたはシアノ基で置換されていてもよく、ＲxおよびＲyは、独立して、Ｈ、アルキル、およびアリールから選ばれ；
Ｙが、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ2−、および−ＳＯ2ＮＨから選ばれ；
Ｕが、
【００９８】
【化１２】
2013510136.tif 000014
【００９９】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＣＯＮＲ4−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；Ｒ3が、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどのカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
ｍが、０から２までの整数であり；ｎが、１から２までの整数であり；
＊が、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【０１００】
【化１３】
2013510136.tif 000015
【０１０１】
これが、フェニル環に対する結合点を表す、式Ｉの化合物である。
【０１０２】
別の実施形態は、Ｚが、エチルシクロヘキシル、インダニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、４−（３−シアノペンタン−３−イル）フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フェノキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フェノキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、ビフェニル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、および５−ブチル−ピリジン−２−イルから選ばれ；
Ｙが、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、および−ＳＯ2ＮＨから選ばれ；
Ｕが、
【０１０３】
【化１４】
2013510136.tif 000016
【０１０４】
から選ばれ、式中、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｖが、−ＣＯＮＲ4−であり；
存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がそれぞれ、独立して、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；Ｒ3が、−ＣＯＯＲp、ならびにテトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなどの基から選ばれるカルボン酸同配体から選ばれ；ここで、Ｒpは、Ｈおよび非置換アルキルから選ばれ；
＊が、−Ｖ−に対する結合点を表し、
【０１０５】
【化１５】
2013510136.tif 000017
【０１０６】
これが、フェニル環に対する結合点を表す、式Ｉの化合物である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物である、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル、
２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル、
３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（ベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル、
２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸、
ならびにこれらの立体異性体およびこれらの互変異性体およびこれらのプロドラッグおよびこれらの薬学的に許容される塩と溶媒和物。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる態様によれば、式（１０）の化合物の調製方法が提供され、
【０１１０】
【化１６】
2013510136.tif 000018
【０１１１】
当該方法は、式（９）の化合物を
【０１１２】
【化１７】
2013510136.tif 000019
【０１１３】
テトラヒドロフランなどの溶媒中で式Ｚ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させることを含み、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１１４】
本発明のさらなる態様によれば、式（１２）の化合物の調製方法が提供され、
【０１１５】
【化１８】
2013510136.tif 000020
【０１１６】
当該方法は、式（９）の化合物を
【０１１７】
【化１９】
2013510136.tif 000021
【０１１８】
ＤＣＭなどの溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物と、あるいはトリメチルアルミニウムの存在下で、トルエンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣＯＯＭｅの化合物と反応させることを含み、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１１９】
本発明のさらなる態様によれば、式（１４）の化合物の調製方法が提供され、
【０１２０】
【化２０】
2013510136.tif 000022
【０１２１】
当該方法は、式（９）の化合物を
【０１２２】
【化２１】
2013510136.tif 000023
【０１２３】
ｎ−ブタノールなどの溶媒中で、塩酸のジオキサン溶液の存在下で、式Ｚ−Ｃｌの化合物、あるいはＤＣＭなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−Ｂｒの化合物、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１２４】
本発明のさらなる態様によれば、式（１４ａ）の化合物の調製方法が提供され,
【０１２５】
【化２２】
2013510136.tif 000024
【０１２６】
当該方法は、式（９）の化合物を
【０１２７】
【化２３】
2013510136.tif 000025
【０１２８】
アセトンなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＣＨ2ＣｌまたはＺ−ＣＨ2Ｂｒの化合物と反応させることを含み、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１２９】
本発明のさらなる態様によれば、式（１８）の化合物の調製方法が提供され、
【０１３０】
【化２４】
2013510136.tif 000026
【０１３１】
当該方法は、式（１７）の化合物を
【０１３２】
【化２５】
2013510136.tif 000027
【０１３３】
ＤＣＭなどの溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物と反応させることを含み、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１３４】
本発明のさらなる態様によれば、式（２０）の化合物の調製方法が提供され、
【０１３５】
【化２６】
2013510136.tif 000028
【０１３６】
当該方法は、式（９）の化合物を
【０１３７】
【化２７】
2013510136.tif 000029
【０１３８】
ＤＣＭなどの溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｚ−ＳＯ2Ｃｌの化合物と反応させることを含み、ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１３９】
式（１０）、（１２）、（１４）、（１８）、および（２０）の化合物は、アルカリ加水分解によって対応する酸に変換することができ；場合によっては、得られた酸を塩、溶媒和物、またはプロドラッグに変換する。
【０１４０】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、様々な手法を用いて調製することができ、そのいくつかを下記スキームに示す。当業者であれば、本発明に包含される化合物を調製するため、スキームにおいて明記した酸、塩基、溶媒、還元剤などの特定の出発化合物や試薬、温度条件などは変更可能であることを理解しているであろう。
【０１４１】
スキーム１
【０１４２】
【化２８】
2013510136.tif 000030
【０１４３】
ここで、Ｕは、
【０１４４】
【化２９】
2013510136.tif 000031
【０１４５】
であり、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１４６】
スキーム１に示すように、式（１）の化合物を、塩化アルミニウムなどの触媒の存在下、エーテルなどの溶媒中で、臭素で処理して、式（２）の化合物が得られる。式（２）の２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノンを、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ヘキサメチレンテトラミンなどのアミンで処理して、式（３）の化合物が得られる。式（３）の化合物を、酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、エチルクロロオキソ酢酸と共に還流させて、式（４）の化合物が得られる。式（４）の化合物を、ｉ）オキシ塩化リンの存在下で還流させて、式（５ａ）の環状化合物が得られる（式中、Ｕは、
【０１４７】
【化３０】
2013510136.tif 000032
【０１４８】
であり、Ｔは、−Ｏ−である）、あるいはｉｉ）式（４）の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でローソン試薬と共に還流させて、式（５ａ）の環状化合物が得られる（式中、
Ｕは、
【０１４９】
【化３１】
2013510136.tif 000033
【０１５０】
であり、Ｔは、−Ｓ−である）。
【０１５１】
スキーム２
【０１５２】
【化３２】
2013510136.tif 000034
【０１５３】
ここで、Ｕは、
【０１５４】
【化３３】
2013510136.tif 000035
【０１５５】
であり、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１５６】
スキーム２に示すように、式（２）の化合物を、メタノールなどの溶媒中で式（６）の化合物と共に還流させて、式（５ｂ）の環状化合物が得られる（式中、Ｕは、
【０１５７】
【化３４】
2013510136.tif 000036
【０１５８】
であり、Ｔは、−Ｏ−または−Ｓ−である）。
【０１５９】
スキーム３
【０１６０】
【化３５】
2013510136.tif 000037
【０１６１】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１６２】
スキーム３に示すように、式（５ａ）または（５ｂ）の化合物（式中、Ｕは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）を、
ｉ）トリエチルアミンなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中で、
【０１６３】
【化３６】
2013510136.tif 000038
【０１６４】
で処理して、式（８）の化合物が得られるか、あるいは、上記式（５ａ）または（５ｂ）の化合物を、
ｉｉ）水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解させて、式（７）の化合物が得られる。式（７）の化合物は、クロロギ酸イソブチルなどのカップリング剤の存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルモルホリンなどの溶媒中で、式
【０１６５】
【化３７】
2013510136.tif 000039
【０１６６】
の化合物で処理して、式（８）の化合物が得られる。
【０１６７】
式（８）の化合物のニトロ基を、鉄／塩化アンモニウムなどの還元剤の存在下で還元させて、式（９）の化合物が得られる。式（９）の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中で式Ｚ−ＮＣＯのイソシアネートで処理して、式（１０）の化合物を形成することができる。式（１０）のエステルを、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、加水分解させて、式（１１）の酸を形成することができる（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）。
【０１６８】
スキーム４
【０１６９】
【化３８】
2013510136.tif 000040
【０１７０】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１７１】
スキーム４に示すように、式（９）の化合物（式中、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）を、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物で処理して、あるいは、上記式（９）の化合物を、トリメチルアルミニウムなどの試薬の存在下、トルエンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣＯＯＭｅの化合物で処理して（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）、式（１２）の化合物が得られる。式（１２）のエステルを、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、加水分解させて、式（１３）の化合物が得られる（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）。
【０１７２】
スキーム５
【０１７３】
【化３９】
2013510136.tif 000041
【０１７４】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１７５】
スキーム５に示すように、式（９）の化合物（式中、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）を、塩酸などの酸の存在下、１，４−ジオキサン、エタノールなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣｌまたはＺ−Ｂｒ（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）の化合物と共に還流させて、式（１４）の化合物が得られる。式（１４）の化合物を、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解させて、式（１５）の化合物が得られる（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）。
【０１７６】
スキーム５ａ
【０１７７】
【化４０】
2013510136.tif 000042
【０１７８】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１７９】
スキーム５ａに示すように、式（９）の化合物（式中、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣＨ2ＣｌまたはＺ−ＣＨ2Ｂｒ（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）の化合物と共に還流させて、式（１４ａ）の化合物が得られる。式（１４ａ）の化合物を、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解させて、式（１５ａ）の化合物が得られる（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）。
【０１８０】
スキーム６
【０１８１】
【化４１】
2013510136.tif 000043
【０１８２】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１８３】
スキーム６に示すように、式（８）の化合物（式中、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）を、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどのメチル化剤で処理して、式（１６）の化合物が得られる。式（１６）の化合物のニトロ基を、鉄／塩化アンモニウムなどの還元剤の存在下で還元させて、式（１７）の化合物が得られる。式（１７）の化合物を、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＣＯＣｌの化合物（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義した通りである）で処理して、式（１８）の化合物が得られる。式（１８）のエステルを、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解させて、式（１９）の化合物（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）が得られる。
【０１８４】
スキーム７
【０１８５】
【化４２】
2013510136.tif 000044
【０１８６】
ここで、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである。
【０１８７】
スキーム７に示すように、式（９）の化合物（式中、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｒpは、アルキルである）を、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式Ｚ−ＳＯ2Ｃｌの化合物（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）で処理して、式（２０）の化合物が得られる。式（２０）のエステルを、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解させて、式（２１）の化合物が得られる（式中、Ｚ、Ｕ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に関して定義の通りである）。
【０１８８】
本発明はまた、本発明の範囲内に、同位体で標識された形態の式（Ｉ）の化合物をすべて包含し、ここで式（Ｉ）の化合物の１個以上の原子は、それぞれの同位体で置換されている。本明細書で開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、2Ｈおよび3Ｈなどの水素、11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃなどの炭素、13Ｎおよび15Ｎなどの窒素、15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏなどの酸素、36Ｃｌなどの塩素、18Ｆなどのフッ素、ならびに35Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
より重い同位体と置換すること、例えば、１個以上の重要な炭素−水素結合を炭素−重水素結合で置換することは、治療上の利点、例えば、より長い代謝サイクル、向上した安全性、またはより大きな効果などを示す場合がある。
【０１９０】
同位体で標識された形態の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の従来技術により、あるいは上に記載のものと同様の方法により調製することができ、下記の実験例の項では、非標識試薬の代わりに好適な同位体標識試薬を使用することによるものである。
【０１９１】
酸性基を含む一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換されもよい。このような塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩や、例えば、［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、トリメチルアミン塩、およびジエルチアミン塩などのアンモニウム塩；リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【０１９２】
１個以上の塩基性基（つまりプロトン化し得る基）を含む式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、無機または有機酸と付加塩を形成することができる。好適な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ケトグルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoates）、過塩素酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。
【０１９３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により、塩基性または酸性部分を含む対象化合物から合成することができる。一般に、前記塩は、好適な溶媒か分散剤中で、遊離塩基または酸と化学量論量もしくは過剰の所望の塩形成性無機または有機の酸または塩基とを接触させることにより、あるいは陽イオンまたは陰イオン交換により他の塩から調製される。好適な溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。これらの塩はまた、得られた化合物の精製に使用することもできる。
【０１９４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば、水和物、ならびにアルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトンなどの低級アルキルケトンなどの他の結晶化溶媒と形成される溶媒和物、あるいはこれらの混合物などをすべて包含する。
【０１９５】
本発明はまた、プロドラッグおよび式（Ｉ）の化合物の他の生理学的に許容される誘導体を包含する。
【０１９６】
したがって、本明細書に記載の本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグを形成する任意の工程を含む。
【０１９７】
光学的に活性な形態の本発明の化合物は、光学的に活性な出発物質を用いることにより、あるいは標準的な手順を用いて化合物のラセミ体を分解することにより得てもよい。
【０１９８】
治療方法
本化合物は、ＤＧＡＴ−１阻害剤であり、温血動物における肥満および肥満関連障害に伴う臨床症状の治療に使用される。本発明の化合物は、肥満に関連する様々な病態の遅延または治療に特に有用であり、これには、糖尿病、より具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、ならびにそれから起こる合併症（例えば、網膜症、神経症、および腎症）、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血中ブドウ糖不良の症状、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、および他の肥満関連障害（これには、末梢血管疾患（間欠性跛行を含む）、心不全および特定の心筋症、高血圧、心筋虚血、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、脳虚血および再潅流、不妊および多嚢胞性卵巣症候群、筋衰弱、にきびなどの皮膚の疾患、乾癬などの様々な免疫調節性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸症候群や炎症性腸疾患が含まれる）が含まれる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎感染の治療に有用である場合がある。
【０１９９】
本発明の別の態様によれば、ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療方法が提供され、当該方法は、治療を必要とする哺乳類に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む。
【０２００】
本発明の別の態様によれば、肥満および肥満関連障害から選ばれるＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療方法が提供され、当該方法は、治療を必要とする哺乳類に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む。
【０２０１】
本発明の別の態様によれば、肥満の治療方法が提供され、当該方法は、治療を必要とする哺乳類に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む。
【０２０２】
本発明の別の態様によれば、ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０２０３】
本発明の別の態様によれば、肥満および肥満関連障害から選ばれるＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０２０４】
本発明の別の態様によれば、ＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用が提供される。
【０２０５】
本発明の別の態様によれば、肥満および肥満関連障害から選ばれるＤＧＡＴ−１により仲介される疾患の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用が提供される。
【０２０６】
本発明の別の態様によれば、肥満関連障害は、末梢血管疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、心不全、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞、動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症などの心疾患、脳虚血および再潅流、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、筋衰弱、にきびなどの皮膚の疾患、乾癬などの様々な免疫調節性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸症候群や炎症性腸疾患から選ばれる。
【０２０７】
本発明の別の態様によれば、肥満関連障害は、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、または脂肪症から選ばれる。
【０２０８】
本発明の別の態様によれば、肥満関連障害は、末梢血管疾患、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、代謝異常症候群、高血圧、心不全、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症などの心疾患から選ばれる。
【０２０９】
本発明の別の態様によれば、肥満関連障害は、関節炎、骨粗鬆症、脳虚血および再潅流、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、筋衰弱、にきびなどの皮膚の疾患、乾癬などの様々な免疫調節性疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸症候群や炎症性腸疾患から選ばれる。
【０２１０】
特に、本発明の化合物は、糖尿病および／または肥満および／または肥満関連障害の遅延あるいは治療を対象とする。ＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独治療として、あるいは１種以上の他の物質および／または治療と組み合わせて、治療している適応症に対して適用される。併用治療は、メタボリック症候群（国際糖尿病連合の定義による）の治療において有益である場合がある。かかる併用治療は、次の主なカテゴリーを含む。
【０２１１】
１）抗肥満治療剤、例えば、オルリスタット、シブトラミンなどの、食物摂取、栄養吸収、またはエネルギー消費に対する効果により体重減少をもたらすものなど；
２）リモナバンなどのＣＢ１受容体遮断薬；
３）スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を含む、インスリン分泌促進物質；
４）インクレチン作用を向上させる薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、およびＧＬＰ−Ｉ作用薬）またはエクセナチドなどのインクレチン模倣剤；
５）ＰＰＡＲガンマ作用薬（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）ならびにＰＰＡＲアルファおよびガンマ活性を組み合わせた薬剤、を含むインスリン感作物質；
６）肝臓のグルコースバランスを調節する薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース−１，６−ビスリン酸阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
７）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
８）腎臓によるグルコースの再吸収を防ぐ薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
９）持続性高血糖の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドース還元酵素阻害剤）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン）、ＰＰＡＲα−作用薬（フィブラート系薬剤、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、ならびにニコチン酸およびアナログ（ナイアシンおよび徐放性製剤）などの、抗脂質異常症治療剤；
１１）降圧剤、例えば、β−ブロッカー（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウム拮抗剤（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体拮抗剤（例えば、カンデサルタン）、α拮抗剤、および利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）；
１２）止血修飾薬、例えば、抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤、および抗血小板剤；トロンビン拮抗剤；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩｌａ因子阻害剤；抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンおよび低分子量アナログ、ヒルジン）、およびワルファリン；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；
１４）抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、アスピリン）およびステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチゾン）。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は、他の有効成分と同時にまたは前後して、同一または異なる投与経路で別々にあるいは同一の医薬製剤中で一緒に投与されてもよい。
【０２１３】
治療薬における使用に加えて、上記化合物はまた、新規の治療剤を探求する一環として、猫、犬、ウサギ、サル、ラット、およびマウスなどの実験動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【０２１４】
医薬組成物および方法
本発明の別の態様によれば、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、有効成分として上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬用の塩を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、およびこれらに関連する症状の治療に使用される。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、ｉ）経口用、例えば、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エリキシル、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、ロゼンジ、シロップ、錠剤、またはトローチ；あるいはｉｉ）局所用、例えば、クリーム、軟膏、経皮パッチ、ゲル、水性もしくは油性溶液または懸濁液；あるいはｉｉｉ）非経口投与用、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内用の無菌の水性もしくは油性溶液、または直腸投与用の坐剤として、あるいはｉｖ）吸入用、例えば、エアロゾルに好適な形態であってもよい。
【０２１６】
本発明による医薬製剤は、自体公知および当業者に馴染みのある様式で調製され、甘味料、香料、着色料、および保存料からなる群から選ばれる１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤およびカプセルは、薬学的に許容される賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、またはデキストロースなどの希釈剤；微結晶性セルロース、デンプン、寒天、もしくはアルギン酸などの崩壊剤および／または造粒剤；ゼラチン、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、アカシア、デンプン、マグネシウム、またはケイ酸アルミニウムなどの結合剤、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはステアリン酸などの滑沢剤と混合した有効成分を含む。錠剤は、コーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。コーティングは、不快な味を覆うため（例えば、糖衣）または崩壊を遅らせるため（例えば、腸溶コーティング）に行われてもよい。
【０２１７】
水性または油性懸濁液は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、またはトラガカントなどの懸濁化剤；レシチンもしくはステアリン酸ポリオキシエチレンなどの分散または湿潤剤；蜜ろうまたは固形パラフィンなどの増粘剤；メチルもしくはエチルパラベンなどの防腐剤、およびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤と混合した有効成分を含む。
【０２１８】
注射製剤は、無菌の水溶液または懸濁液または乳液であってもよい。このような製剤は、保存料、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、浸透圧の調節用の塩および／または緩衝剤などの、アジュバントを含んでもよい。
【０２１９】
上記医薬製剤は、通常、約１〜９９重量％、例えば、約５〜７０重量％、もしくは約５〜約３０重量％の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含む。医薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効成分の量は、通常、約５〜５００ｍｇである。
【０２２０】
投与すべき本発明の化合物の量は、広い範囲にわたり得る。一日当たりの投与量は、所望の効果に適合するように選ばれる。約５０〜７０ｋｇの被験体に好適な投与量は、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩約１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩約１〜５００ｍｇ／日であってもよい。必要であれば、より高いまたはより低い一日量で投与することもできる。患者に対して過度の副作用または毒性を持つことなく、特定の患者、組成物、および投与形態に関して所望の治療効果を達成するために効果的な有効成分の量を得るべく、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを変更してもよい。
【０２２１】
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて用いる他の薬剤、化合物および／または物質、治療を受けている患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態および既往歴、ならびに医術において周知であるそれらの要因を含む、様々な要因によって決まることとなる。
【０２２２】
一般式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効成分ならびに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば、充填剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、着香料、防腐剤、溶解剤、または着色剤などの添加剤を含んでもよい。医薬製剤はまた、２種以上の一般式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含んでもよい。さらに、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩に加え、医薬製剤はまた、１種以上の他の治療的または予防的に活性のある成分を含んでもよい。
【０２２３】
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に悪影響を与えない変更が、本明細書に開示の発明の範囲内に包含されると理解される。したがって、次の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定するものではない。
【０２２４】
実験
本発明の例示のみを意図した次の実施例を参照することによりさらに本発明が理解される。本発明の範囲は、例示の実施形態により限定されるものではなく、例示の実施形態は、本発明の個々の態様を説明することを意図する。実施例に記載のものと機能的に均等な方法はいずれも、本発明の範囲内である。本明細書に記載のものの他、本発明の様々な変更は、上の記載から当業者に対して明らかとなる。そのような変更は、添付の請求項の範囲に含まれる。
【０２２５】
特に記載した場合を除いて、温度はすべて摂氏温度である。また、これら実施例などにおいて、略語は次の意味を有する。
【０２２６】
【表１】
2013510136.tif 000045
【０２２７】
中間体
次の中間体を実施例の調製に使用した。
【０２２８】
中間体１：２−（５−（４−アミノフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
Ａ．２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン
４−ニトロアセトフェノン（２５ｇ）のエーテル（２５０ｍｌ）溶液を、１０分間、塩化アルミニウム（触媒量）続いて臭素（７．７７ｍｌ）で処理し、反応物を３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、エーテル層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を２５．５ｇｍ（６９％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２２９】
Ｂ．２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン塩酸塩
ヘキサメチレンテトラミン（２０．１ｇ）を２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（工程Ａの生成物、２５ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ろ過し、残渣をＨＣｌエタノール（１６２ｍｌのＥｔＯＨ中にＨＣｌが４０ｍＬ）に溶解した。エタノール溶液を３時間撹拌し、２日間静置した。溶液をろ過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を１１．８ｇ（７２％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．３（ｂｓ，３Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０２３０】
Ｃ．２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル
Ｅｔ3Ｎ（８．８８ｍｌ）を２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン塩酸塩（工程Ｂの生成物、１１．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１１５ｍｌ）溶液に加えた。これに続いて、エチルクロロオキソ酢酸（７．１１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２時間還流させた。次に、水で冷却しクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を濃縮して、暗褐色の油状物質を得、これを３：７の酢酸エチル：石油エーテル中でカラムクロマトグラフィーにより精製し：黄色の固形物を得た。固形物を酢酸エチル／石油エーテル中で結晶化させ、表題化合物を８．９ｇ（５９％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．２１（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
Ｄ．５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−２−カルボン酸エチル
２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（工程Ｃの生成物、８．５ｇ）のＰＯＣｌ3（５５ｍｌ）溶液を６時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷でクエンチし、炭酸ナトリウムで中和した。これにＤＣＭを加え、有機層および水層を分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の残渣を得た。残渣を、２：８の酢酸エチル：石油エーテルにおけるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、薄茶色の固形物を得、これをクロロホルム／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を４．８２ｇ（６０％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０２３２】
Ｅ．３−メチル−２−（５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−２−カルボン酸エチル（工程Ｄの生成物、３．４ｇ）とＥｔ3Ｎ（４．５２ｍｌ）で前もって中和したＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（５．４３ｇ）とのエタノール溶液をシールドチューブ中で１１０℃で２日間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、粗製物質を、１：９のＥｔＯＡｃ：石油エーテルにおけるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、クリーム色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を７００ｍｇ（３１％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
Ｆ．２−（５−（４−（アミノフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
３−メチル−２−（５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（工程Ｅの生成物、７００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）とＴＨＦ（２．８ｍｌ）と水（２．８ｍｌ）の溶媒混合物に溶解した。次に、塩化アンモニウム（３２３ｍｇ）および鉄（２６４ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間還流させた。次に、これを冷却し、セライトろ過し、溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の残渣を得た。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の残渣を得、これを２．５：７．５のＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物を得、これをＤＣＭ／石油エーテル中で結晶化させて、黄色の固形物を５５０ｍｇ（８６％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），５．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）。
【０２３４】
中間体２：２−（５−（４−（アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
Ａ．５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル
２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（中間体１、工程Ｃ、５ｇ）とローソン試薬（７．２２ｇ）との１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液を２時間還流させた。反応混合物を冷却し、水を加え、混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で中和した。これに続いて、ＥｔＯＡｃを加え、次いで層が分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の残渣を得た。残渣を、０．５：９．５のＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3におけるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、濃い黄色の固形物を得、これをＣＨＣｌ3／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を３．６５ｇ（７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋１）。
【０２３５】
Ｂ．５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（中間体２、工程Ａ、３．６ｇ）をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解した。１モルのＮａＯＨ水溶液（５２ｍｌ）を加え、室温で１５〜２０分間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化させ、表題化合物を２．４８ｇ（７６％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１４．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋１）。
【０２３６】
Ｃ．３−メチル−２−（５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
Ｎ−メチルモルホリン（１．０１ｍｌ）を、５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（中間体２、工程Ｂ、２．３ｇ）のＴＨＦ（７２ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、−２０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（１．１９ｍｌ）を加え、混合物を１５〜２０分間−２０〜−３０℃で撹拌した。これに続いて、前もってＥｔ3Ｎ（１．８ｍｌ）で中和したＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（２．１５ｇ）を加えた。反応混合物を−２０〜−３０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで徐々に温めた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を１５：８５のＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3におけるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化し、表題化合物を２．２５ｇ（６７％）得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋１）。
【０２３７】
Ｄ．２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
塩化アンモニウム（１．０４ｇ）および鉄（７７７ｍｇ）を、３−メチル−２−（５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（中間体２、工程Ｃ、２．１５ｇ）のＥｔＯＨ（２１．５ｍｌ）とＴＨＦ（８．６ｍｌ）と水（８．６ｍｌ）との溶液に加えた。反応混合物を８０℃で３時間還流させた。次に、これを冷却し、セライトろ過し、溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の残渣を得た。残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、暗褐色の残渣を得、これを２．５：７．５のＥｔＯＡｃ：クロロホルム中でシリカゲルカラムにより精製し、黄色の粘性の固形物を得、これをＤＣＭ／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を１．８２ｇ（９１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｂｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋１）。
【０２３８】
中間体３：２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
Ａ．４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（中間体１、工程Ａ、９．２ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液にチオオキサム酸エチル（５．０ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固形物をろ過し乾燥させて表題化合物を得た。収率：７．１ｇｍ（６７％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
【０２３９】
Ｂ．４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（中間体３、工程Ａ、７．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム一水和物溶液（１ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、水を加え、反応混合物をＨＣｌの希釈溶液で酸性化した。これにより白色の固形物が析出し、これをろ過し、水で洗浄した。固形物を乾燥させて、表題化合物を得た。収率：６．２ｇｍ（９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，４Ｈ）。
【０２４０】
Ｃ．３−メチル−２−（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
Ｎ−メチルモルホリン（１．８ｇｍ）を４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（中間体３、工程Ｂ、４．５ｇｍ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、その後−２０℃まで冷却した。これにクロロギ酸イソブチル（２．４５ｇｍ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。これに、前もってトリエチルアミン（４．６３ｇｍ）で中和したＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（７．２ｇｍ）を加え、反応塊状物を３時間撹拌し、温度が室温まで上昇した。有機溶媒を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、表題化合物として黄色の固形物を得た。収率：４．４ｇｍ（６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．０７１（ｓ，６Ｈ）。
【０２４１】
Ｄ．２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
３−メチル−２−（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（中間体３、工程Ｃ、４．２７７ｇｍ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との溶液に、塩化アンモニウム（６３０ｍｇ）と鉄（１．９７ｇｍ）とを加え、反応混合物を８０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、蒸発させて、茶色の残渣を得、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を採取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、黄色の固形物として表題化合物を得た。収率：２．７ｇｍ（６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）。
【０２４２】
中間体４：２−（５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
Ａ．３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
３−メチル−２−（５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（中間体２、工程Ｃ、１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１．３４６ｇｍ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。これに、ヨウ化メチル（０．２５８ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水を用いて反応混合物をクエンチした。得られた残渣をろ過し乾燥させて表題化合物を得た。収率：０．８７０ｇｍ（８３％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：ｄ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），６．１８−４．７５（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６−２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］+，４００［Ｍ＋Ｎａ］+
Ｂ．２−（５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（中間体４、工程Ａ、０．８ｇｍ）のエタノール（８ｍｌ）と水（４ｍｌ）との溶液に、塩化アンモニウム（０．１１３ｇｍ）および鉄（０．３５５ｇｍ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過した。有機溶媒を濃縮し、茶色の残渣を得、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を採取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、黄色の固形物として表題化合物を得た。収率：０．７ｇｍ（９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．４５−５．０２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］+，３７０．１［Ｍ＋Ｎａ］+
中間体５：４−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸メチル
ヨウ化メチル（５．３５ｍｌ）と４−（シアノメチル）安息香酸メチル（５ｇ）とのＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、−３０℃で不活性雰囲気中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。次いで、これを水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層と水層とを分離した。有機層を、水、塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を濃縮し、バイオレット色の残渣を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固形物を得た。オフホワイト色の固形物をクロロホルム−石油エーテル中で結晶化させ、白色の固形物として表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
中間体６：４−（３−シアノペンタン−３−イル）安息香酸メチル
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチル（４．１１ｍｌ）を用いて、中間体５と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．０８−８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５−７．４７（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
実施例
実施例１：３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
２−（５−（４−アミノフェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル （中間体１、１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３２ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２：８）で精製し、ＣＨＣｌ3／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を得た。収率：２１０ｍｇ（８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例２：３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（実施例１、１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物の１Ｍ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中で結晶化させて、表題化合物を得た。収率：１２５ｍｇ（８５％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９３（ｂｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８，（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例３：２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−２−イソシアナトベンゼンと中間体１とを用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した。収率：７９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例４：２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて表題化合物を実施例２と同様に合成した。収率：７９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９３（ｂｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２８，（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ−１）。
【０２４８】
実施例５：２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−イソシアナト−１，２−ジメチルベンゼンと中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。収率：８２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例６：２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。収率：７９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．２８，（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例７：２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロ−１−イソシアナト−２−フェノキシベンゼンと中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。収率７９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．３，（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例８：２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。収率：８０％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例９：３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、１２０ｍｇ）のＴＨＦ（２．４ｍｌ）溶液に１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０１ｍｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２：８）で精製し、ＣＨＣｌ3／石油エーテル中で結晶化させて、表題化合物を得た。収率：１５６ｍｇ（８３％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例１０：３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
３−メチル−２−（５−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル（実施例９、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物の１Ｍ水溶液（０．３８ｍｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中で結晶化させて、表題化合物を得た。収率：６０ｍｇ（６２％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．３１，（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例１１：２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−２−イソシアナトベンゼンと中間体２とを用いて実施例９と同様に表題化合物を合成した。収率：８７％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例１２：２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。収率：７２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３１，（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例１３：２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−イソシアナト−１，２−ジメチルベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。収率：８２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．３３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例１４：２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。収率：６８％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．３１，（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例１５：３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
１−イソシアナト−２−フェノキシベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。収率：８４％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例１６：３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
３−メチル−２−（５−（４−（３−（２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。収率：５１％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例１７：２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロ−１−イソシアナト−２−フェノキシベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。収率：６０％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３３，（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例１８：２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。収率：６９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３（Ｍ−１）。
【０２６２】
実施例１９：２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル
２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、１５０ｍｇ）と２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（１０１ｍｇ）とのＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を、５５〜６０℃で加熱して、透明な溶液を得た。これに１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ水溶液（０．１１ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２：８）で精製した。この固形物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で結晶化させ、表題化合物を得た。収率：１２０ｍｇ（５３％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例２０：２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸エチル（実施例１９、８０ｍｇ）のＴＨＦ（１．６ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物の１Ｍ水溶液（０．３２ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得、これを酢酸エチル中で結晶化し、表題化合物を得た。収率：５８ｍｇ（７７％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），４．３２，（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例２１：２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、１５０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液にピリジン（０．１１ｍｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．１２５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応塊状物を水でクエンチした。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗褐色の固形物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3、２：８）で精製して、オフホワイト色の固形物を得た。この固形物をＣＨＣｌ3／石油エーテル中で結晶化させ、表題化合物を得た。収率：１６０ｍｇ（７２％）白色の固形物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例２２：２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物の１Ｍ水溶液（０．４４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ中で結晶化させ、表題化合物を得た。収率：８７ｍｇ（８１％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０２（ｂｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例２３：２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体３、１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、２−クロロフェニルイソシアネート（９４ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。有機溶媒を濃縮し、粘性の固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、固形物として表題化合物を得た。収率：１９０ｍｇ（７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）。
【０２６７】
実施例２４：２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（４−（４−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（実施例２３、１２０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム一水和物（１．２ｍｌ）を加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、水を加え、撹拌しながら酸性のｐＨまで希ＨＣｌを加えた。反応混合物をろ過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させた。残渣をアセトンに溶解し、石油エーテルを加え、固形物をろ過し、乾燥させて、固形物として表題化合物を得た。収率：７０ｍｇ（６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）。
【０２６８】
実施例２５：２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体３、３００ｍｇ）のｎ−ブタノール（５ｍｌ）溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（２０２ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で加熱し、１０分間撹拌した。４ＭのＨＣｌのジオキサン（０．１３１ｇｍ）溶液を加え、反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、粘性の固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、固形物として表題化合物を得た。収率：１３０ｍｇ（２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，１Ｈ），４．７７（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２６９】
実施例２６：２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、６８％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）。
【０２７０】
実施例２７：２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体３、３００ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液にピリジン（０．２２ｍｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２３０ｍｇ）加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、粘性の固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、固形物として表題化合物を得た。収率：２３５ｍｇ（５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）。
【０２７１】
実施例２８：２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８５％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）。
【０２７２】
実施例２９：３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。収率：７９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｂｓ，４Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０２７３】
実施例３０：３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
表題化合物を、３−メチル−２−（４−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、７２％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｂｓ，４Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）。
【０２７４】
実施例３１：２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−イソシアナト１，２−ジメチルベンゼンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。収率：７５％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）。
【０２７５】
実施例３２：２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８８％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【０２７６】
実施例３３：２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロ−１−イソシアナト−２−フェノキシベンゼンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。収率：６１％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）。
【０２７７】
実施例３４：２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、９３％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例３５：２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
ビフェニル−４−カルボニルクロリドと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：６１％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ）。
【０２７９】
実施例３６：２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８０％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【０２８０】
実施例３７：３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
４−ペンチルベンゾイルクロリドと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：５６％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｂｓ，４Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例３８：３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
表題化合物を、３−メチル−２−（４−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、９８％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｂｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｂｓ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例３９：３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチル
４−ペンチルベンゾイルクロリドと中間体４とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：５９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．２７−４．７６（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４７−２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
実施例４０：３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
表題化合物を、３−メチル−２−（Ｎ−メチル−５−（４−（４−ペンチルベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、７２％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．０６−４．６８（ｄ，１Ｈ），３．４５−２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｂｓ，４Ｈ），１．０３（ｂｓ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
実施例４１：２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
ビフェニル−４−カルボニルクロリドと中間体４とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：２０％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，４Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４６（１Ｈ），６．２８−４．７６（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７−２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
実施例４２：２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、６６％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｂｓ，４Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６（１Ｈ），６．０２−４．６８（ｄ，１Ｈ），３．４５−２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+，５３６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２８６】
実施例４３：２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドと中間体４とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：５６％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．２７−４．７６（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７−２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｂｓ，３Ｈ），０．９０（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例４４：２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）フェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８５％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｂｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．１０−４．６８（ｄ，１Ｈ），３．４５−２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｂｓ，３Ｈ），０．８９（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
実施例４５：２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体３、１６０ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液にピリジン（１．５ｍｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ）加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、粘性の固形物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で精製して、固形物として表題化合物を得た。収率：２１５ｍｇ（８２％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
実施例４６：２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、６６％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，３Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例４７：２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
ビフェニル−４−カルボニルクロリドと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：５４％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
実施例４８：２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−ビフェニル−４−イルカルボキサミドフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８２％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｂｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
実施例４９：２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
３−シクロヘキシルプロパノイルクロリドと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：４９％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例５０：２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−（３−シクロへキシルプロパンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、７６％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
実施例５１：２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニルクロリドと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：１８％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，４Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
実施例５２：２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、７４％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｂｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，４Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例５３：２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリドと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２７と同様に合成した。収率：６２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例５４：２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
表題化合物を、２−（５−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルから、実施例２４に記載のように調製して、８８％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
実施例５５：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
５−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（８４．８７ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）と中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。収率：９２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．００５−８．９７８（ｄ，１Ｈ），８．９１２（ｓ，１Ｈ），８．６２４（ｓ，１Ｈ），７．８０４（ｓ，１Ｈ），７．７８１−７．７５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１７−７．５８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９５（ｓ，１Ｈ），７．１７２−７．１０６（ｍ，２Ｈ），４．３２８−４．２７７（ｍ，１Ｈ），３．６８１（ｓ，３Ｈ），２．８６０−２．７７２（ｍ，４Ｈ），２．２８６−２．２１７（ｍ，１Ｈ），２．０５２−２．１５４（ｍ，２Ｈ），０．９８０−０．９２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ−Ｈ］，４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例５６：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。収率：８７％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９４２（ｓ，１Ｈ），８．９２４（ｓ，１Ｈ），８．６５５−８．６３４（ｄ，２Ｈ），７．７９７（ｓ，１Ｈ），７．７８１−７．７５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１６−７．５８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９６（ｓ，１Ｈ），７．１７２−７．１０５（ｍ，２Ｈ），４．３０６−４．２５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５９−２．７７１（ｍ，４Ｈ），２．２７９−２．２１２（ｍ，１Ｈ），２．０５１−１．９５３（ｍ，２Ｈ），０．９７５−０．９５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ−Ｈ），４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例５７：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．５３３ｍｍｏｌ）と中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．０１１−８．９８３（ｄ，２Ｈ），８．９１９（ｓ，１Ｈ），７．８１３（ｓ，１Ｈ），７．７９２−７．７６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２４−７．５９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１８−７．４８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５７−７．３２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３２７−４．２７６（ｍ，１Ｈ），３．６８０（ｓ，３Ｈ），２．２８５−２．２１６（ｍ，１Ｈ），０．９７９−０．９５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０１】
実施例５８：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９４０（ｓ，１Ｈ），９．０５６（ｓ，１Ｈ），８．９６５（ｓ，１Ｈ），８．６５９−８．６３１（ｄ，１Ｈ），７．８０７（ｓ，１Ｈ），７．７９２−７．７６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２４−７．５９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１９−７．４８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５６−７．３２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０４−４．２５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７８−２．２１１（ｍ，１Ｈ），０．９７４−０．９５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５［Ｍ−Ｈ］，４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
実施例５９：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（０．５３３ｍｍｏｌ）と中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．０５６（ｓ，１Ｈ），９．０１３−８.９８６（ｄ，２Ｈ），７．８２０（ｓ，１Ｈ），７．７９９−７．７７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２８−７．７０４（ｍ，１Ｈ），７．６３１−７．６０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４７−７．２６８（ｍ，２Ｈ），７．０５９−７．０２４（ｍ，１Ｈ），４．３２８−４．２７７（ｍ，１Ｈ），３．６８０（ｓ，３Ｈ），２．２８６−２．２１８（ｍ，１Ｈ），０．９８０−０．９５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ−Ｈ），４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０３】
実施例６０：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９３２（ｓ，１Ｈ），９．０６６（ｓ，１Ｈ），８．９９７（ｓ，１Ｈ），８．６６７−８．６３９（ｄ，１Ｈ），７．８１４（ｓ，１Ｈ），７．７９９−７．７７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２７−７．７０３（ｍ，１Ｈ），７．６３０−７．６０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４７−７．２６８（ｍ，２Ｈ），７．０５２−７．０２９（ｍ，１Ｈ），４．３０６−４．２５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７９−２．２１２（ｍ，１Ｈ），０．９７５−０．９５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ−Ｈ），４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例６１：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（０．５３３ｍｍｏｌ）と中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．８８３（ｓ，１Ｈ），９．０２５−８．９９８（ｄ，１Ｈ），８．７０７（ｓ，１Ｈ），８．４９８−８．４６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０４−７．８９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４２（ｓ，１Ｈ），７．８３７−７．８０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２３−７．６８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５３−７．６２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３２−４．２８２７（ｍ，１Ｈ），３．６８２（ｓ，３Ｈ），２．２２８−２．２１９（ｍ，１Ｈ），０．９８２−０．９６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ），５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例６２：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９４４（ｓ，１Ｈ），９．８８８（ｓ，１Ｈ），８．７０９（ｓ，１Ｈ），８．６８１−８．６５３（ｄ，１Ｈ），８．４９９−８．４６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０３−７．８９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３６（ｓ，１Ｈ），７．８３６−７．８０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２３−７．６９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５３−７．６２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０８−４．２５９（ｍ，１Ｈ），２．２５８−２．２３６（ｍ，１Ｈ），０．９７６−０．９５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ−Ｈ），５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例６３：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．５３３ｍｍｏｌ）と中間体１とを用いて、表題化合物を実施例１と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．３５６（ｓ，１Ｈ），９．０１７−８．９９０（ｄ，１Ｈ），８．７３３（ｓ，１Ｈ），８．２０８−８．１４９（ｍ，１Ｈ），７．８２６（ｓ，１Ｈ），７．８０９−７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２３−７．５９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１４−７．４７０（ｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７０−７．２４１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２８−４．２７７（ｍ，１Ｈ），３．６８０（ｓ，３Ｈ），２．２８６−２．２１７（ｍ，１Ｈ），０．９７９−０．９５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ−Ｈ），４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例６４：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９３９（ｓ，１Ｈ），９．４１３（ｓ，１Ｈ），８．７６３（ｓ，１Ｈ），８．６７１−８．６４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０８−８．１４９（ｔ，Ｊ＝８．７，９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１９（ｓ，１Ｈ），７．８０９−７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２４−７．５９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１３−７．４６８（ｄｄ，Ｊ＝３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６７−７．２３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０６−４．２５７（ｍ，１Ｈ），２．２７８−２．２１１（ｍ，１Ｈ），０．９７４−０．９５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ−Ｈ），４７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０８】
実施例６５：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
５−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（０．５９９ｍｍｏｌ）と中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．８９１（ｓ，１Ｈ），８．７３２−８．７０４（ｄ，１Ｈ），８．６０２（ｓ，１Ｈ），８．３４７（ｓ，１Ｈ），７．７１７−７．６８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７５−７．５４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８９（ｓ，１Ｈ），７．１７２−７．１０１（ｍ，２Ｈ），４．３４９−４．２９９（ｔ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８１（ｓ，３Ｈ），２．８５９−２．７７０（ｍ，４Ｈ），２．３２８−２．２０４（ｍ，１Ｈ），２．０５４−１．９５２（ｍ，２Ｈ），０．９６５−０．９２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ−Ｈ），４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０９】
実施例６６：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９４０（ｓ，１Ｈ），８．８９７（ｓ，１Ｈ），８．６０８（ｓ，１Ｈ），８．３６２−８．３３９（ｄ，２Ｈ），７．７１８−７．６８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７７−７．５４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９０（ｓ，１Ｈ），７．１３２（ｍ，２Ｈ），４．３３４−４．３０６（ｍ，１Ｈ），２．８６０−２．７７１（ｍ，４Ｈ），２．３１２−２．２５４（ｍ，１Ｈ），２．０２７−１．９７９（ｍ，２Ｈ），０．９６７−０．９４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ−Ｈ），４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例６７：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．９９１（ｓ，１Ｈ），８．８９７（ｓ，１Ｈ），８．７３７−８．７１０（ｄ，１Ｈ），８．３５３（ｓ，１Ｈ），７．７３０−７．７０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８３−７．５５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１３−７．４８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５５−７．３２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３２４−４．２８７（ｔ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８１（ｓ，３Ｈ），２．３４２−２．２４２（ｍ，１Ｈ），０．９６５−０．９２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１１】
実施例６８：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９４０（ｓ，１Ｈ），９．０２１（ｓ，１Ｈ），８．９２８（ｓ，１Ｈ），８．３６７−８．３４６（ｄ，１Ｈ），７．７３０−７．７０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８５−７．５５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１４−７．４８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５５−７．３２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３４−４．２８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７４−２．２５２（ｍ，１Ｈ），０．９６４−０．９４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ−Ｈ），４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例６９：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
１−クロロ−３−イソシアナトベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．３３７（ｓ，１Ｈ），８．７４１−８．７１３（ｄ，２Ｈ），８．３６２（ｓ，１Ｈ），８．２０３−８．１４４（ｔ，Ｊ＝８．７，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４４−７．７１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８１−７．５５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０７−７．４６３（ｄ，Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６６−７．２３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５０−４．２９９（ｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８１（ｓ，３Ｈ），２．３０６−２．２３８（ｍ，１Ｈ），０．９６５−０．９２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ−Ｈ），４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１３】
実施例７０：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５９（ｓ，１Ｈ），９．３５４（ｓ，１Ｈ），８．７２２−８．７１５（ｄ，１Ｈ），８．３６９−８．３４１（ｍ，３Ｈ），８．２０３−８．１４４（ｄ，Ｊ＝８．７，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４５−７．７１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８２−７．５５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０６−７．４６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６６−７．２３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３３−４．２８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１７−２．２０８（ｍ，１Ｈ），０．９６７−０．９４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ−Ｈ），４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１４】
実施例７１：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．８６０（ｓ，１Ｈ），８．７４７−８．７２０（ｄ，２Ｈ），８．６８７（ｓ，１Ｈ），８．４９５−８．４６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７６（ｓ，１Ｈ），７．８９２（ｓ，１Ｈ），７．７６９−７．７４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１８−７．６８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１１−７．５８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５１−４．３０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８２（ｓ，３Ｈ），２．２８５−２．２６２（ｍ，１Ｈ），０．９６７−０．９２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例７２：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０２２（ｓ，１Ｈ），９．８７１（ｓ，１Ｈ），８．６９５（ｓ，１Ｈ），８．４９５−８．４６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７０−８．３５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９５（ｓ，１Ｈ），７．７７２−７．７４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２１−７．６８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１３−７．５８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３２−４．２８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１９−２．２０９（ｍ，１Ｈ），０．９６４−０．９４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ−Ｈ），５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１６】
実施例７３：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼンと中間体２とを用いて、表題化合物を実施例９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．０３７（ｓ，１Ｈ），８．９６６（ｓ，１Ｈ），８．７４１−８．７１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５９（ｓ，１Ｈ），７．７３６−７．７０８（ｍ３Ｈ），７．５９０−７．５６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１７−７．２９４（ｍ，１Ｈ），７．０５６−７．０３４（ｍ，１Ｈ），４．３５０−４．３００（ｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８１（ｓ，３Ｈ），２．２８４−２．２６１（ｍ，１Ｈ），０．９６６−０．９２３（ｔ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ−Ｈ），５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例７４：（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例１０と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．００２（ｓ，１Ｈ），９．０４５（ｓ，１Ｈ），８．９７６（ｓ，１Ｈ），８．３６９−８．３４２（ｍ，２Ｈ），７．７３８（ｍ，３Ｈ），７．５９１−７．５６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４７−７．２９６（ｍ，１Ｈ），７．０５０−７．０２８（ｍ，１Ｈ），４．３３５−４．２８７（ｔ，Ｊ＝２．１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２０−２．２３１（ｍ，１Ｈ），０．９６６−０．９４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ−Ｈ），４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１８】
実施例７５：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロフェニルイソシアネートと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．９１２（ｓ，１Ｈ），８．８７０（ｓ，１Ｈ），８．８２０−８．７９２（ｄ，１Ｈ），８．３１８（ｓ，１Ｈ），８．０５２−８．０２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９０−７．５６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２１−７．４９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５６−７．３２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９５−４．３４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，３Ｈ），２．３１９−２．２７３（ｍ，１Ｈ），１．０００−０．９５３（ｔ，Ｊ＝６．９，７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ−Ｈ），４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１９】
実施例７６：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２４と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１２．９９０（ｓ，１Ｈ），９．０３９（ｓ，１Ｈ），９．００８（ｓ，１Ｈ），８．５１２−８．４８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１３（ｓ，１Ｈ），８．０３１−８．００２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８８−７．５５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１９−７．４８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５１−７．３２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７３−４．３２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２５−２．２５８（ｍ，１Ｈ），０．９９４−０．９７１（ｄ，Ｊ＝６．９，７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７１（Ｍ−Ｈ），４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２０】
実施例７７：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２，３−ジヒドロ−５−イソシアナト−１Ｈ−インデンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．８１７−８．７９５（ｄ，２Ｈ），８．５７８（ｓ，１Ｈ），８．３０６（ｓ，１Ｈ），８．０４０−８．０１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８２−７．５５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０１（ｓ，１Ｈ），７．１７０−７．１０４（ｍ，２Ｈ），４．３９４−４．３４２（ｔ，Ｊ＝７．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，３Ｈ），２．８６３−２．７７３（ｍ，４Ｈ），２．３４３−２．２７４（ｍ，１Ｈ），２．０８７−１．９８１（ｍ，２Ｈ），１．００１−０．９５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ−Ｈ），４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２１】
実施例７８：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２４と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０２９（ｓ，１Ｈ），８．８３４（ｓ，１Ｈ），８．５９２（ｓ，１Ｈ），８．５０８−４８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０４（ｓ，１Ｈ），８．０２１−７．９９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８１−７．５５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９７（ｓ，１Ｈ），７．１４２−７．１０２（ｍ，２Ｈ），４．３７４−４．３２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６２−２．７７１（ｍ，４Ｈ），２．３２６−２．２５９（ｍ，１Ｈ），２．０５３−１．９７９（ｍ，２Ｈ），０．９９５−０．９７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ−Ｈ），４７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２２】
実施例７９：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
３−クロロフェニルイソシアネートと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ８．９５９（ｓ，１Ｈ），８．９４０（ｓ，１Ｈ），８．８２６−８．７９８（ｄ，＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２５（ｓ，１Ｈ），８．０５８−８．０３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３４（ｓ，１Ｈ），７．５９６−７．５６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１８−７．２９４（ｍ，２Ｈ），７．０４６−７．０２３（ｍ，１Ｈ），４．３９５−４．３４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，３Ｈ），２．３２０−２．２７４（ｍ，１Ｈ），１．００１−０．９５３（ｔ，Ｊ＝６．９，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ−Ｈ），４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２３】
実施例８０：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２４と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１１．１７７（ｓ，２Ｈ），８．３０３（ｓ，２Ｈ），７．９９０−７．９６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８６（ｓ，１Ｈ），７．７４７−７．７１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４３−７．４１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１０−７．２５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８７−７．６９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０９−４．２６４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０５−２．２４２（ｍ，１Ｈ），０．９９９−０．９７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ−Ｈ），４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２４】
実施例８１：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．８０１（ｓ，１Ｈ），８．８３２−８．８０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８０（ｓ，１Ｈ），８．５１５−８．４８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４８（ｓ，１Ｈ），８．０９５−８．０６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９７−７．８９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２１−７．６８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２１−７．５９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０１−４．３４４（ｔ，Ｊ＝８．１，９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０２（ｓ，３Ｈ），２．３５１−２．２８０（ｍ，１Ｈ），１．００３−０．９５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ−Ｈ），５５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２５】
実施例８２：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２４と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０４９（ｓ，１Ｈ），９．９１６（ｓ，１Ｈ），８．７２９（ｓ，１Ｈ），８．５８２−８．４８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３４４（ｓ，１Ｈ），８．０７４−８．０４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９０−７．８８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１５−７．６８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２６−７．５９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７８−４．３２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２６−２．２６０（ｍ，１Ｈ），０．９９６−０．９７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ−Ｈ），５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２６】
実施例８３：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンと中間体３とを用いて、表題化合物を実施例２３と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ９．２８１（ｓ，１Ｈ），８．８２４−８．７９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０３（ｓ，１Ｈ），８．３３０（ｓ，１Ｈ），８．２２７−８．１６８（ｔ，Ｊ＝８．７，９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６９−８．０４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８９−７．５６０（ｓ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０８−７．４６３（ｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６８−７．２３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９５−４．３４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７００（ｓ，３Ｈ），２．３４１−２．２７３（ｍ，１Ｈ），１．０００−０．９５３（ｔ，Ｊ＝６．９，７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ−Ｈ），５０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２７】
実施例８４：（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−（４−（４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例２４と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．００９（ｓ，１Ｈ），９．３５１（ｓ，１Ｈ），８．７３３（ｓ，１Ｈ），８．５１１−８．４８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２５（ｓ，１Ｈ），８．２２２−８．１６３（ｔ，Ｊ＝８．７，９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４８−８．０１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８９−７．５６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０１−７．４５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６３−７．２３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７４−４．３２５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２４−２．２５８（ｍ，１Ｈ），０．９９４−０．９７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ−Ｈ），４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２８】
実施例８５：２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
トリメチルアルミニウム（０．３６ｍｌ、２Ｍトルエン溶液）を、４−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸メチル（中間体５、１００ｍｇ）と２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、１５０ｍｇ）とのトルエン（１２ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、シールドチューブ中で８０℃で４時間加熱した。反応塊状物を室温まで冷却し、水を加え、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて中和した。これに塩化メチレンを加えた。有機層および水層を分離した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、および塩水の溶液で順次洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ−石油エーテル中でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄褐色の固形物を得た。この固形物をＣＨＣｌ3−石油エーテル中で結晶化させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。収率：７５ｍｇ（３３％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例８６：２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（実施例８５、６５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、メタノール（１ｍｌ）と１Ｍ水酸化リチウム一水和物（０．５１ｍｌ）とを加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。有機溶媒を濃縮し、水を加え、撹拌しながら酸性のｐＨまで希ＨＣｌを加えた。反応混合物をろ過し、表題化合物を得た。収率：２２ｍｇ（３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｂｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０３３０】
実施例８７：２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
４−（３−シアノペンタン−３−イル）安息香酸メチル（中間体６）と中間体２とを用いて、表題化合物を実施例８５と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０２（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ），０．８１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．２（Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例８８：２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（４−（３−シアノペンタン−３−イル）ベンズアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例８６と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ），０．８１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋１）。
【０３３２】
実施例８９：２−（５−（４−（ベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、２００ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４１７ｍｌ、５．０当量）と臭化ベンジル（３０８ｍｇ、３．０当量）とを加えこの反応混合物を２日間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１％酢酸エチルのクロロホルム溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。収率：５０ｍｇ（２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+，４４６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３３】
実施例９０：２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
２−（５−（４−（アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、２５０ｍｇ）のアセトン（８ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．５当量）と１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．１１２ｍｌ、１．２当量）とを加えた。反応混合物を、８時間６０〜６５℃で撹拌した。反応終了後に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。この化合物を１０〜１５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。収率：１３０ｍｇ（３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+，４６４．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３４】
実施例９１：２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例８６と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４５０．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３５】
実施例９２：２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
使用した塩基は、トリエチルアミンの代わりに炭酸カリウムであり、使用した溶媒は、ＤＣＭの代わりにアセトンであり、使用した臭化ベンジルは、１．２当量であることを除いて、表題化合物を実施例８９と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｂ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｓ，４Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］+，５３６．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３３６】
実施例９３：２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（ジベンジルアミノ）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例８６と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，４Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
実施例９４：２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル
５−ブチルピコリン酸（１ｍＬ）の塩化チオニル（２４当量）溶液を６０〜７０℃で１時間加熱し、５−ブチルピコリノイルクロリドを形成した。過剰の塩化チオニルは除去した。２−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体２、２００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液とピリジン（５ｍＬ）とを５−ブチルピコリノイルクロリドに加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、それにエーテルを加えた。この溶液を撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）：δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
実施例９５：２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
２−（５−（４−（５−ブチルピコリンアミド）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸メチルを用いて、表題化合物を実施例８６と同様に合成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
薬理データ
本発明の化合物の有効性は、下に記載のものなどの当技術分野で周知の多くの薬理検定により測定することができる。下に例示する薬理検定を、本発明の化合物を用いて行った。
【０３４０】
材料：
組織培養材料（Ｎｕｎｃ）、
組織培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）、
ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国）、
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ、米国）、
ｓｎ−１，２−ジオレオイルグリセロール（Ｓｉｇｍａ、米国）
スクロース（Ｓｉｇｍａ、米国）
２−プロパノール（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ、インド）
ヘプタン（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ、インド）
14ＣオレオイルＣｏＡ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
Ｓｆ９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手した。
【０３４１】
ブラッドフォード試薬（Ｓｉｇｍａ、米国）
セルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）
増殖培地：１０％ＦＢＳを含むグレース昆虫培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国）
略語：
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＯＲＦ  オープンリーディングフレーム
ＤＡＢ  ＤＧＡＴアッセイ緩衝液
ＡＥＳＳＭ  アルカリ性エタノール停止液ミックス
ＫＨ2ＰＯ4  リン酸二水素カリウム
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＬＢ  ルリア・ベルターニ
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＰＰＯ  ２、５−ジフェニルオキサゾール
ＰＯＰＯＰ  １，４−ビス（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
実施例９６：ＤＧＡＴ−１アッセイ用インビトロプロトコル
Ｓｆ９の培養および処理
Ｓｆ９細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、米国）と抗生物質（ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン硫酸塩１００μｇ／ｍＬ、ファンギゾンとしてのアンフォテリシンＢ０．２５μｇ／ｍＬ）とを有するグレース昆虫培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）を含むＴ２５フラスコ中で、２７℃のインキュベーター中で増殖させた。
【０３４２】
ウイルスストックの調製
ｈＤＧＡＴ−１ＯＲＦ発現クローン（ｐＤＥＳＴベクター中のＲＺＰＤｏ８３９Ｃ０９１４６）を、ＲＺＰＤ（ドイツ）から入手した。ＤＨ１０Ｂａｃ大腸菌コンピテント細胞へのｈＤＧＡＴ発現クローンの形質転換により、ｈＤＧＡＴ−１バクミドＤＮＡを得た。ｈＤＧＡＴ−１バクミドＤＮＡを約１μｇ、セルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）試薬を用いてＳｆ９細胞に感染させた。感染に続いて、Ｓｆ９細胞を２７℃で３０分間培養した。感染の５時間後に、培地を、抗生物質（ペニシリンを１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン硫酸塩を１００μｇ／ｍＬ、ファンギゾンとしてのアンフォテリシンＢを０．２５μｇ／ｍＬ）を含む増殖培地と交換し、２７℃で７２時間培養した。ウィルスを含む上清を、１５００ｇで５分間遠心分離し、０．２２μｍのフィルターに通し、その後、４℃で保存した。ウィルスを、Ｓｆ９細胞の再感染により３回さらに増幅させ、ウイルス価をプラークアッセイにより測定した。
【０３４３】
Ｓｆ９細胞からのＤＧＡＴ−１ミクロソームの調製
Ｓｆ９細胞を細胞密度１×１０6で０日目にスピナーフラスコに播種し、１日目に感染多重度（ＭＯＩ）が５で細胞密度が２×１０6でｈＤＧＡＴ−１バキュロウィルスと感染させた。３日目（または６６〜７２時間）に、細胞を収集し、２５００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、溶解緩衝剤（スクロースを１００ｍＭ、ＫＣｌを５０ｍＭ、ＫＨ2ＰＯ4を４０ｍＭ、ＥＤＴＡを３０ｍＭ、ｐＨ７．２）中に再懸濁させ、２１ゲージの針に約１０回通過させた。この混合物を、１２，０００ｒｐｍでＳｉｇｍａ１２１５８−Ｈローター中で４℃にて３０分間遠心分離した。上清を、３５，０００ｒｐｍでＢｅｃｋｍａｎ Ｔｉ−４５ローター中で４℃にて１時間遠心分離した。得られたミクロソーム含有ペレットを溶解緩衝液１ｍＬ中で一晩再懸濁させ、総タンパク質濃度を、ブラッドフォード試薬（Ｓｉｇｍａ、米国）を用いて推定した。ミクロソームを小分けし（aliquoted）、−８０℃で保存した。
【０３４４】
ＤＧＡＴ−１活性の測定
ミクロソーム含有ｈＤＧＡＴ−１の凍結アリコートを、氷上で解凍させ（総タンパク質５〜１０ｍｇ／ｍＬ）、ＤＧＡＴアッセイ緩衝液（ＤＡＢ）で１ｍｇ／ｍＬの作業ストック液にまで希釈した。ＤＧＡＴ反応アッセイを、米国特許番号第６，６０７，８９３号に記載の手順に下記のようにいくつかの変更加えて行った。
【０３４５】
ＤＧＡＴ−１基質混合物の調製：ＤＧＡＴ−１基質混合物のストック溶液１ｍＬは、14ＣオレオイルＣｏＡ（１６．８ｎＣｉ）を５．６μＬおよび１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールを１０５−μＬ（１２２８．５μＭ）含む。
【０３４６】
ストック溶液の調製：１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールストック（１９．５ｍＭ）は、アセトン２０６０μＬに１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（Ｓｉｇｍａ、米国）を２５ｍｇ溶解することにより調製した。
【０３４７】
アッセイは、反応体積１００μＬでデュプリケートで行った。この反応体積は、次のものから成っていた：
（ｉ）ＤＧＡＴアッセイ緩衝液２７．５μＬ（スクロースを０．２５Ｍ、ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を１ｍＭ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌを１５０ｍＭ、ｐＨ７．４、脂肪酸を含まないＢＳＡを１．２５ｍｇ／ｍＬ）、
（ｉｉ）本発明または標準の化合物１０μＬ（ＤＭＳＯに溶解し、ＤＡＢで１０倍に希釈し、１０μＭ、５μＭ、１μＭでスクリーニングした）、
（ｉｉｉ）ストック溶液１ｍＬから取ったＤＧＡＴ−１基質混合物６０μＬ（14ＣオレオイルＣｏＡを１６．８ｎＣｉと１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロールを１２２８．５μＭ）、
（ｉｖ）１ｍｇ／ｍＬミクロソームを２．５（アッセイ緩衝液の量を、ミクロソームの濃度に応じて変更して、体積を１００μＬにした）。
【０３４８】
手順：
２．５の１ｍｇ／ｍＬミクロソーム（ｉｖ）を混合物に加えることによって反応を開始し、３７℃で１０分間培養した。反応を、アルカリ性エタノール停止液ミックス（ＡＥＳＳＭ；１００％非変性エタノールを１２．５％、脱イオン水を１０％、１Ｎ ＮａＯＨを２．５％、停止液（イソプロパノールを７８．４％、ｎ−ヘプタンを１９．６％、脱イオン水を２％）を７５％）を３００μＬ加え、続いてｎ−ヘプタンを６００μＬ加えて停止させた。この混合物をボルテックスし、形成したトリグリセリドを、有機ヘプタン相へ抽出した。ヘプタン相２５０μＬをシンチレーションカクテル（トルエンを６６．７２％、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を３３．３％、ＰＰＯを０．５％、ＰＯＰＯＰを０．０２％）４ｍＬに加え、１分間液体シンチレーションカウンタ上でカウントした。
【０３４９】
１μＭでのｈＤＧＡＴ−１の％阻害を、本発明の代表的な実施例について下記の表に示す。
【０３５０】
【表２】
2013510136.tif 000046
【０３５１】
μＭでの％阻害範囲
＋  ＞０％阻害≦５０
＋＋  ＞５０％阻害≦１００
【０３５２】
インビボプロトコル
動物達は、インドのタミル・ナードゥにあるＣＰＣＳＥＡ（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓ）により発行されている、施行中のガイドラインにしたがって収容し、飼育した。実験動物の使用手順は、インドのムンバイにあるＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｏｆ  Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＬｉｍｉｔｅｄのＩＡＥＣ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認された。
【０３５３】
実施例９７：マウスにおける脂肪負荷テスト（ｆｔｔ）用化合物のスクリーニングのための研究プロトコル
４〜５週齢であり体重２５〜３０ｇのスイスマウスを研究に選んだ。一晩絶食させた後、動物を、血漿トリグリセリド量に基づいて同じ平均および変動を有する３群に分けた。ベヒクル（１％ツイーン８０の０．５％カルボキシメチルセルロース溶液）または本発明の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）のいずれかを動物に投与した。本発明の化合物は、１％ツイーン８０を含む０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中の懸濁液として調製した。処理の３０分後、オリーブオイルによる負荷（１０ｍｌ／ｋｇ、経口投与）を与えた。血液試料を、脂肪（オリーブオイル）負荷の１、２、３、および４時間後に採取した。血漿を分離し、市販のキット（Ｄｉａｓｙｓ、ドイツ）を用いてトリグルセリド量を測定した。ベヒクル群の曲線下面積（ＡＵＣ０〜４時間）を１００％として、試験化合物のＡＵＣ０〜４時間の減少率を計算した。
【０３５４】
【表３】
2013510136.tif 000047
【０３５５】
％減少（血漿トリグリセリド）の採点の詳細
＋  ＞０％減少≦５０
＋＋  ＞５０％減少≦１００
【０３５６】
インビボプロトコルの参考文献
１．Ｋｏｊｉ Ｕｅｓｈｉｍａ，Ｈｉｔｏｍｉ Ａｋｉｈｉｓａ−Ｕｍｅｎｏ，Ａｋｉｒａ Ｎａｇａｙｏｓｈｉ，Ｓｈｏｊｉ Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｍａｓａｈｉｋｏ Ｍａｔｓｕｏ，Ｓｅｉｔａｒｏ Ｍｕｔｏｈ．Ａ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｉｐａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｆｅｄ ａ ｗｅｓｔｅｒｎ−ｔｙｐｅ ｄｉｅｔ．「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，５０１，１３７〜１４２（２００４）。
【０３５７】
２．Ｌ−Ｋ Ｈａｎら“Ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ iｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ，ａ ｌｉｐａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ」,２５，１４５９〜１４６４（２００１）。
【０３５８】
３．Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ Ｊ．Ｄ．Ａｓｈｂｏｕｒｎｅ Ｅｘｃｏｆｆｏｎら“Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ ａｎｄ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｔ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｐａｓｅ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ ｂｙ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｐａｓｅ”「Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，１７，２５３２〜２５３９，（１９９７）。
【０３５９】
なお、本明細書および添付の請求項において用いられる、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、記載内容からそうでないことが明確な場合を除いて、指示対象の複数形も包含する。したがって、例えば、「化合物（a compound）」を含む組成物に対する言及には、２つ以上の化合物の混合物が包含される。また、「または」なる語は、記載内容からそうでないことが明確な場合を除いて、「および／または」を包含する意味で一般に用いられる。
【０３６０】
本明細書における刊行物および特許出願はいずれも、本発明が属する分野における通常の技術水準を示すものである。
【０３６１】
本発明を種々の具体的かつ好ましい実施形態および手法を参照して説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲内で、多くの変更および改変がなされてもよいことが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2013510136.tif 000067
2013510136.tif 000068
2013510136.tif 000069