(57)【要約】  本発明は新規ホスホン酸誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬品として、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のモジュレーターとしての使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその個々の立体異性体、または個々の幾何異性体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、個々の互変異性体、個々の双性イオンあるいはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2013544821.tif 000014
式中：
Ｒ1はＮまたはＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ4は独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10アルキル、ニトリル、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシルまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ7はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1-10アルキルであり；かつ
ａは１、２、３、４または５であり；ただし、化合物は下記式ではない。
【化２】
2013544821.tif 000015
【請求項２】
Ｒ1はＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-10アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-10アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1-10アルキルであり； 
Ｒ3は
【化３】
2013544821.tif 000016
であり；
Ｒ4は同じかまたは独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10アルキルであり；かつ
ａは１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ9はＨであり； 
Ｒ3は
【化４】
2013544821.tif 000017
であり；
Ｒ4は同じかまたは独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキルまたはＣ1-10アルキルであり；かつ
ａは１または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記から選択される請求項１に記載の化合物：
｛３−［（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−（メトキシメチル）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（２−メチル−６−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（４−イソブチル−３，５−ジメチル−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；および
［３−（｛４−［５−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸。
【請求項５】
下記から選択される請求項３に記載の化合物：
｛３−［（４−｛５−［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；および
（３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸。
【請求項６】
活性成分として治療的有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物は下記から選択される、請求項６に記載の医薬組成物：
｛３−［（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−（メトキシメチル）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（２−メチル−６−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（４−イソブチル−３，５−ジメチル−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸。
【請求項８】
前記化合物は下記から選択される、請求項６に記載の医薬組成物：
｛３−［（４−｛５−［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；および
（３−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピル）−ホスホン酸。
【請求項９】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、治療の必要な哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法：
【化５】
2013544821.tif 000018
式中：
Ｒ1はＮまたはＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ4は独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10アルキル、ニトリル、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシルまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ7はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1-10アルキルであり；かつ
ａは１、２、３、４または５であり；ただし、化合物は下記式ではない。
【化６】
2013544821.tif 000019
【請求項１０】
前記医薬組成物は、哺乳類に、下記を治療するために投与される、請求項９に記載の方法：眼疾患、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；または全身性血管障壁関連疾患：様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；または骨形成、骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛。
【請求項１１】
前記哺乳類はヒトである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者：Ｊａｎｅｔ  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｌｉｎｇ  Ｌｉ，Ｋｅｎ  ＣｈｏｗおよびＷｈａ−Ｂｉｎ  Ｉｍ
関連出願の相互参照
この出願は２０１０年１１月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／４１６，６３６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は新規ホスホン酸誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬品として、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のモジュレーターとしての使用に関する。本発明は特定的には、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節と関連する障害を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸は、比較的高濃度でヒト血小板中に貯蔵され、これはその異化に関与する酵素を欠き、生理的刺激、例えば増殖因子、サイトカイン、および受容体アゴニストならびに抗原の活性化で血流中に放出される。血小板凝集および血栓形成において重要な役割を果たす可能性もあり、心血管疾患を悪化させる場合がある。他方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）における比較的高い濃度の代謝産物は、アテローム発生のために有利な意味を有する可能性がある。例として、スフィンゴシン−１−リン酸は、他のリゾ脂質、例えばスフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチドと共に、血管内皮による強力なアテローム産生抑制性シグナル分子一酸化窒素の産生を刺激することにより、ＨＤＬの有利な臨床効果に関与することが最近示唆されている。さらに、リゾホスファチジン酸のように、それはある型の癌に対するマーカーであり、細胞分裂または増殖におけるその役割は、癌の発現に影響を有し得るという証拠がある。これらは現在、医学研究者の中で大きな関心を集めているトピックであり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝における治療的介入の可能性は活発に研究されている。
公開国際特許出願第ＷＯ２００３／０６２２４８号は、ＥＤＧ受容体アゴニストとしてＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボキシレート、ホスフィネート、ホスホネートおよびテトラゾールを記載する。化合物［３−［［［４−［５−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］メチル］アミノ］プロピル］ホスホン酸（ＣＡＳ５６９６８４−７８−２）がＷＯ２００３／０６２２４８において教示される。
公開国際特許出願第ＷＯ２００８／０２３７８３号は自己免疫疾患の治療のためのＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニストとしての複素環部分を含むアミノアルカン酸の調製を記載する。
【発明の概要】
【０００４】
新規ホスホン酸誘導体の一群は強力であり、選択的スフィンゴシン−１−リン酸モジュレーターが今や発見されている。そのようなものとして、本明細書で記載される化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する様々な障害の治療において有用である。「モジュレーター」という用語は本明細書では、下記を含むがそれらに限定されない：受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト。
【０００５】
この発明は式Ｉの化合物を記載し、これはスフィンゴシン−１−リン酸受容体生物活性を有する。よって、本発明による化合物は、例えばＳ１Ｐ調節により軽減される疾患および病状を有するヒトの治療における医薬において使用される。
【０００６】
１つの態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその個々の立体異性体、または個々の幾何異性体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、個々の互変異性体、個々の双性イオンあるいはその薬学的に許容される塩を提供する：
【０００７】
【化１】
2013544821.tif 000002
【０００８】
式中：
Ｒ1はＮまたはＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は芳香族複素環、非芳香族複素環、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ6-10アリールであり；
Ｒ4は同じかまたは独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10アルキル、ニトリル、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、芳香族複素環、非芳香族複素環、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニルまたはＣ6-10アリールであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシルまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＯＣ1-10アルキルであり；
Ｒ7はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ8はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1-10アルキルであり；かつ
ａは１、２、３、４または５であり；ただし、化合物は下記式ではない。
【０００９】
【化２】
2013544821.tif 000003
【００１０】
別の態様では本発明は式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ1はＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-10アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-10アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ9はＨまたはＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は
【００１１】
【化３】
2013544821.tif 000004
【００１２】
であり；
Ｒ4は同じかまたは独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10アルキルであり；かつ
ａは１、２または３である。
【００１３】
別の態様では本発明は式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ｒ1はＣ−Ｒ9であり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ5はＨであり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ9はＨであり； 
Ｒ3は
【００１４】
【化４】
2013544821.tif 000005
【００１５】
であり；
Ｒ4は同じかまたは独立してＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-10アルキルまたはＣ1-10アルキルであり；かつ
ａは１または２である。
【００１６】
「アルキル」という用語は本明細書では、直鎖または分枝部分もしくはそれらの組み合わせを有し、１〜１０の炭素原子を含む飽和、一価または二価炭化水素部分を示す。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、アミド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルにより、または二価Ｃ3-6シクロアルキルにより置換させることができる。アルキル基はハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸により置換させることができる。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は本明細書では、飽和環状炭化水素から誘導される３〜８の炭素原子、好ましくは３〜５の炭素原子の一価または二価基を示す。シクロアルキル基は、単環または多環とすることができる。シクロアルキルは、Ｃ1-3アルキル基またはハロゲンにより置換させることができる。
【００１８】
「シクロアルケニル」という用語は本明細書では、１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される３〜８の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子の一価または二価基を示す。シクロアルケニル基は単環または多環とすることができる。シクロアルケニル基はＣ1-3アルキル基またはハロゲンにより置換させることができる。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は本明細書では、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を示す。
【００２０】
「アルケニル」という用語は本明細書では、２〜６の炭素原子を有し、飽和アルキルから誘導され、少なくとも１つの二重結合を有する一価または二価炭化水素ラジカルを示す。Ｃ2-6アルケニルはＥまたはＺ配置とすることができる。アルケニル基は、Ｃ1-3アルキルにより置換させることができる。
【００２１】
「アルキニル」という用語は本明細書では、２〜６の炭素原子を有し、飽和アルキルから誘導され、少なくとも１つの三重結合を有する一価または二価炭化水素ラジカルを示す。アルキニル基はＣ1-3アルキルにより置換させることができる。
【００２２】
「複素環」という用語は本明細書では、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和とすることができ、炭素環構造を中断するＯまたはＮまたはＳまたはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３〜１０員環を示す。複素環はＣ＝Ｏにより中断させることができ；Ｓヘテロ原子は酸化させることができる。複素環は単環または多環とすることができる。複素環部分は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンにより置換させることができる。通常、この場合、複素環基は５または６員環である。通常、この場合、複素環基はピリジン、フラン、アゼチジン、チアゾール、チオフェン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェンである。
【００２３】
「アリール」という用語は本明細書では、１つの水素を除去することにより、６〜１０の炭素原子を含む環から構成される芳香族炭化水素から誘導される有機部分を示し、これはハロゲン原子またはＣ1-3アルキル基、または−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）基、または複素環、またはアリール基により置換させることができる。アリールは単環または多環とすることができる。通常アリールはフェニルである。
【００２４】
「ヒドロキシル」という用語は本明細書では、式「−ＯＨ」の基を表す。
【００２５】
「カルボニル」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）」の基を表す。
【００２６】
「カルボキシル」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
【００２７】
「スルホニル」という用語は本明細書では、式「−ＳＯ2」の基を表す。
【００２８】
「スルフェート」という用語は本明細書では、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」の基を表す。
【００２９】
「カルボン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００３０】
「スルホキシド」という用語は本明細書では、式「−Ｓ＝Ｏ」の基を表す。
【００３１】
「ホスホン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００３２】
「リン酸」という用語は本明細書では、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００３３】
「スルホン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
【００３４】
式「Ｈ」は本明細書では、水素原子を表す。
【００３５】
式「Ｏ」は本明細書では、酸素原子を表す。
【００３６】
式「Ｎ」は本明細書では、窒素原子を表す。
【００３７】
式「Ｓ」は本明細書では、硫黄原子を表す。
【００３８】
本発明の化合物は下記である：
｛３−［（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−（メトキシメチル）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
｛３−［（４−｛５−［４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（２−メチル−６−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（４−イソブチル−３，５−ジメチル−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸；
［３−（｛４−［５−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸。
【００３９】
式Ｉのいくつかの化合物およびそれらの中間体のいくつかは、それらの構造内に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心はＲまたはＳ配置で存在することができ、前記ＲおよびＳ表記法は、Pure Appli. Chem. (1976)、45、11-13において記載される規則と一致して使用される。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記同定された化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性効果を最小にしか、または全く示さない塩または複合体を示す。本発明による「薬学的に許容される塩」は式Ｉの化合物が形成することができる、治療的に活性な、無毒塩基または酸性塩形態を含む。
【００４１】
塩基としてその遊離形態で起こる式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、適当な酸、例えば無機酸、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または有機酸、例えば例として酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などを用いて遊離塩基を処理することにより得ることができる（Handbook of Pharmaceutical Salts、P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds)、Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich、2002、329-345）。
【００４２】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態をとることができ、これは本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコラートなどを含む。
【００４３】
本発明に関しては、１つまたは複数の化合物への言及は、特定の異性体が具体的に言及されない限り、その可能な異性体の各々およびその混合物の形態のその化合物を含むことを意図する。
【００４４】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上記式において明確に示されていないが、そのような形態は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４５】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体が関与する要素がある可能性のある病状を治療または防止するのに使用される。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つ化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物が提供される。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することにより実施することができる。
【００４８】
これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節により軽減される様々病状および疾患を有する哺乳類、例えばヒトの治療のために有用である：限定はされないが、糖尿病性網膜症、他の網膜変性状態、ドライアイ、血管新生および創傷の治療。
【００４９】
Ｓ１Ｐモジュレーターの治療的有用性は眼疾患、例えば限定はされないが下記である：眼疾患：ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；
全身性血管障壁関連疾患：様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブズ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；
心機能：徐脈、うっ血心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化の防止および治療、および虚血／再灌流傷害；
創傷治癒：美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；
骨形成：骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；
抗侵害受容作用：内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛；
線維化抑制：眼、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢における外科的処置によって誘起された線維症；
疼痛および消炎：急性疼痛、慢性疼痛の再燃、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、神経障害性疼痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢関連ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の、本発明の少なくとも１つの化合物、またはそれらの任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを投与することにより実施することができる。
【００５１】
本発明は、下記の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する：
眼疾患：ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；
全身性血管障壁関連疾患：様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブズ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；
心機能：徐脈、うっ血心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化の防止および治療、および虚血／再灌流傷害；
創傷治癒：美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；
骨形成：骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；
抗侵害受容作用：内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛；
線維化抑制：眼、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢における外科的処置によって誘起された線維症；
疼痛および消炎：急性疼痛、慢性疼痛の再燃、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、神経障害性疼痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢関連ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植。
【００５２】
いかなる場合においても投与される化合物の実際の量は、医師により、関連する事情、例えば病状の重篤度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、病状の原因、投与経路を考慮して決定されるであろう。
【００５３】
患者には、化合物が経口で 任意の許容される形態、例えば錠剤、液体、カプセル、粉末 などで投与され、あるいは、特に患者が悪心に苦しんでいる場合、他の経路が望ましいまたは必要である可能性がある。そのような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻内、インプラントステントを介して、くも膜下腔内、硝子体内、眼に局所的、眼底、筋内、静脈内、および直腸内様式の送達が含まれ得る。さらに、製剤は、一定の期間にわたり活性化合物の放出を遅延させるように、または治療過程中所定の時間に放出される薬物の量を注意深く制御するように設計され得る。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物をその薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物が提供される。「薬学的に許容される」という句は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散物、パッチ、ミセル、リポソーム、などの形態で使用することができ、この場合、得られた組成物は本発明の１つ以上の化合物を活性成分として、腸内または非経口用途に好適な有機または無機担体もしくは賦形剤と共に含む。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に好適な任意の他の形態のための通常の無毒の、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。使用することができる担体としては、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および固体、半固体、または液体形態の、調製物の製造において使用するのに好適な他の担体が挙げられる。さらに、補助的な、安定化、増粘および着色剤および芳香剤が使用され得る。発明化合物は、医薬組成物中に、過程または疾患状態に所望の効果を生成させるのに十分な量で含まれる。
【００５６】
発明化合物を含む医薬組成物は経口用途に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして存在することができる。経口用途を対象とした組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において知られている任意の方法に従い調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、またはサッカリン、香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーンまたはサクランボの油、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含み得る。発明化合物を無毒の薬学的に許容される賦形剤と共に含む錠剤もまた、公知の方法により製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、下記とすることができる：（１）不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；（２）造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸；（３）結合剤、例えばトラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および（４）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク。錠剤は、未コートとすることができ、あるいは公知の技術によりコートすることができ、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることができ、よって、より長い期間にわたって持続的作用が提供される。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。
【００５７】
場合によっては、経口用途のための製剤は、ハードゼラチンカプセルの形態とすることができ、この場合、本発明化合物は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。これらはまた、ソフトゼラチンカプセルの形態をとることもでき、この場合、本発明化合物は水または油媒質、例えば、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【００５８】
医薬組成物は、無菌注射用懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、公知の方法に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として存在し得る。無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来使用されている。この目的のために、任意の無菌性固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油、などのような天然由来の植物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルが使用され得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、などが必要に応じて組み込まれ得る。
【００５９】
発明化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明化合物を好適な非刺激性賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合することにより調製することができ、それらは常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解し、薬物が放出される。
【００６０】
個々の被験体は症状の重篤度が多様である可能性があり、各薬物はその独特の治療特徴を有するので、各被験体に対して使用される正確な投与方法および用量は、施術者の裁量に委ねられる。
【００６１】
本明細書で記載される化合物および医薬組成物は、哺乳類、例えばヒトにおいて、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療および／または病状の軽減のための薬剤として有用である。よって、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の少なくとも１つの発明化合物を含む医薬組成物を投与することにより実施することができる。本明細書では、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、治療の必要な被験体の生物学的または医学的応答を誘発する医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療の必要な被験体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００６２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。式Ｉの化合物は合成有機化学の当業者により理解される従来の方法と同様に調製することができる。下記で説明される合成スキームは、本発明による化合物がどのように製造され得るかを示す。当業者は、式Ｉにより含められる本発明の任意の化合物を合成するために下記スキームをごく普通に修飾し、および／または適合させることができる。
【００６３】
【化５】
2013544821.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００６４】
前記概要および下記詳細な説明はどちらも例示であり、説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別記されない限り複数を含む。
【００６５】
本発明の化合物のいくつかは１つ以上の不斉中心を含むことができ、よって化合物は、鏡像異性体ならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることは当業者には容易に理解できるであろう。別記されない限り、本発明の範囲はすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、本明細書で記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内にある。
【００６６】
本発明は全ての薬学的に許容される同位体が濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された、または天然比とは異なる１つ以上の同位体原子を含むことができ、例えばプロチウム1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）あるいは12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮材料の使用、などである。同様の置換が、Ｎ、ＯおよびＳに対して使用され得る。同位体の使用は本発明の分析ならびに治療的態様を支援し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによりインビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は同位体が濃縮された試薬の使用により、記載される調製物に合わせて調製することができる。
【００６７】
下記実施例は例示目的のものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、下記実施例の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱せずに可能であることを認識するであろう。
【００６８】
当業者には明らかなように、個々の異性体は、従来通りにその混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用され得る。
【００６９】
化合物名は、ＡＣＤバージョン８を用いて生成させ；実施例で使用されるいくつかの中間体および試薬の名称は、ソフトウェア、例えばＣｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０またはＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００を用いてＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１から生成させた。
【００７０】
一般に、化合物の特性解析は、ＮＭＲスペクトルを用いて実施し、これらは、３００および／または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ上で記録され、室温で獲得された。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照し、ｐｐｍで提供される。
【００７１】
合成が記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は化学薬品販売会社、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｔｄから購入した；が、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従い調製した。
【００７２】
通常、本発明の化合物は、別記されない限り、カラムクロマトグラフィー（オートカラム）によりＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上で、シリカカラムを用いて精製させた。
【００７３】
下記略称が、一般スキームおよび実施例において使用される：
ＣＤＣｌ3      重水素化クロロホルム
ＭｅＯＨ      メタノール
ＣＤ3ＯＤ      重水素化メタノール
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＭＰＬＣ      中圧カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＰＡＰ      過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＮＭＯ      Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ｒｔ      室温
ｈ      時間
Ｋ2ＣＯ3      炭酸カリウム
Ｂｕ4ＮＯＨ      水酸化テトラブチルアンモニウム
Ｂｕ4Ｎ      テトラブチルアンモニウム
ＭＷＩ      マイクロ波
ＴＦＡ−ｄ      重水素化トリフルオロ酢酸
【００７４】
実施例１
中間体１
（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
【００７５】
【化６】
2013544821.tif 000007
【００７６】
４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ２１３５９８−１６−４）（１．０４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（７４８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミダミド（ＣＡＳ１２３３２４３−４９−６）（７６６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をマイクロ波に１５０℃で２０分間供した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｋ2ＣＯ3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をＭＰＬＣ（１：１酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、８７４ｍｇの標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.43-1.44 (m、6H)、4.77-4.79(m、3H)、7.13-7.15(m、1H)、7.50-7.51 (m、2H)、8.14-8.16(m、2H)、8.29-8.31(m、1H)、8.42-8.43(m、1H)。
【００７７】
中間体２
｛４−［５−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール
【００７８】
【化７】
2013544821.tif 000008
【００７９】
中間体２を対応する開始材料から、実施例１において記載される手順に従い調製した。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.43-1.45 (m、6H)、4.66-4.77(m、3H)、6.98-7.02(m、1H)、7.47-7.50 (m、2H)、8.01-8.14(m、3H)、8.39-8.40(m、1H)
【００８０】
実施例２
中間体３
４−｛５−［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンズアルデヒド
【００８１】
【化８】
2013544821.tif 000009
【００８２】
中間体１（８７４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（６７６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（０．４ｇ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液にＴＰＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗材料をＭＰＬＣ（３５％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、５３１ｍｇの標題化合物無色固体として得た。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.44-1.45 (m、6H)、4.78-4.82(m、1H)、7.16-7.17(m、1H)、8.03-8.05 (m、2H)、8.32-8.36(m、3H)、8.45-8.46(m、1H)、10.12(s、1H)
【００８３】
中間体４
４−［５−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド
【００８４】
【化９】
2013544821.tif 000010
【００８５】
中間体４を中間体２から、実施例２において記載される手順に従い調製した。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 1.45-1.47 (m、6H)、4.68-4.77(m、1H)、7.02-7.05(m、1H)、8.01-8.04 (m、2H)、8.09-8.13(m、1H)、8.33-8.36(m、2H)、8.42-8.43(m、1H)、10.11(s、1H)
【００８６】
実施例３
化合物１
｛３−［（４−｛５−［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸
【００８７】
【化１０】
2013544821.tif 000011
【００８８】
中間体３（２１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に５０℃で、３−アミノプロピル−ホスホン酸（ＣＡＳ１３１３８−３３−５）（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＢｕ4ＮＯＨ（０．８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃さらに３時間撹拌した。ＭＰＬＣ（１００％ＭｅＯＨ）による濃縮および精製により、１０８ｍｇの化合物１  １：１Ｂｕ4Ｎ塩を無色固体として得た。
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ 1.41-1.43 (m、6H)、1.61-1.71(m、2H)、1.87-1.95(m、2H)、2.88-2.92(m、2H)、4.02(s、2H)、4.82-4.94(m、1H)、7.42-7.45(m、1H)、7.62-7.65 (m、2H)、8.11-8.17(m、2H)、8.38-8.41(m、2H)
【００８９】
化合物２および３を対応する開始材料から、化合物１のための実施例３において記載される手順と同様に調製した。結果を以下表１において示す。
【００９０】
【表１】
2013544821.tif 000012
【００９１】
生物学的データ
化合物を合成し、Ｓ１Ｐ１活性に対し、ＧＴＰ  γ35Ｓ結合アッセイを用いて試験した。これらの化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体を安定に発現する細胞におけるヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化する、またはその活性化を阻止する能力に対し評価され得る。
【００９２】
ＧＴＰ  γ35Ｓ結合を、（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０、ＮａＣｌ  １００、ジチオスレイトール０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭ  ＧＴＰ  γ35Ｓ、および５μｇ膜タンパク質を１５０μｌの体積に含む媒質中で測定した。別記しない限り、試験化合物を０．０８〜５，０００ｎＭの濃度範囲で含有させた。膜を１００μＭの５’−アデニリルイミド二リン酸と３０分間インキュベートし、その後１０μＭ  ＧＤＰと１０分間氷上でインキュベートした。薬物溶液と膜を混合し、その後、ＧＴＰ  γ35Ｓを添加することにより反応を開始させ、３０分間２５℃で続けさせた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルタ上で真空下にて濾過し、３回３ｍＬの氷冷緩衝剤（ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０およびＮａＣｌ  １００）で洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合し、35Ｓ活性について、β−カウンタを用いてカウントした。アゴニストによって誘起されたＧＴＰ  γ35Ｓ結合を、アゴニストが存在しない場合のそれを減算することにより得た。結合データを、非線形回帰法を用いて分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は０．０８〜５０００ｎＭの範囲の濃度で試験アンタゴニストが存在する場合、１０ｎＭのＳ１Ｐを含んだ。
【００９３】
表２は活性効力：ＧＴＰ  γ35ＳからのＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）を示す。
活性効力：ＧＴＰ  γ35ＳからのＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）
【００９４】
【表２】
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【国際調査報告】
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