(57)【要約】薬物特性および生物学的作用特性を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法について記載する。とりわけ、特有の抗ウイルス活性を有する修飾C-3 ベツリン酸および他の構造上関連する天然物誘導体をHIV成熟阻害剤として提供する。これらの化合物は、HIVおよびAIDSの処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
2013527242.tif 000142
、式IIの化合物:
【化２】
2013527242.tif 000143
、式IIIの化合物:
【化３】
2013527242.tif 000144
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであり、R3はC1-6アルキルであり、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OHの群から選択され、ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである］
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式Iを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が式IIを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Xがフェニル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Xが5または6-員ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Yが-COOHである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ia:
【化４】
2013527242.tif 000145
で示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Aが、-H、-フルオロ、-クロロ、-OH、-メチルおよび-メトキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式:
【化５】
2013527242.tif 000146
【化６】
2013527242.tif 000147
【化７】
2013527242.tif 000148
【化８】
2013527242.tif 000149
【化９】
2013527242.tif 000150
【化１０】
2013527242.tif 000151
【化１１】
2013527242.tif 000152
【化１２】
2013527242.tif 000153
【化１３】
2013527242.tif 000154
【化１４】
2013527242.tif 000155
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式:
【化１５】
2013527242.tif 000156
【化１６】
2013527242.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式:
【化１７】
2013527242.tif 000158
【化１８】
2013527242.tif 000159
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
構造式:
【化１９】
2013527242.tif 000160
（式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外である）を有する、Xが5-員ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾール基の群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Xがチオフェン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6-員ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
式IIa:
【化２０】
2013527242.tif 000161
で示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
式:
【化２１】
2013527242.tif 000162
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
抗ウイルス有効量の請求項１に記載の化合物のうちの1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および、
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を含有する、HIVによる感染症を処置するために有用な、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１に記載の化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む、該方法。
【請求項２３】
式:
【化２２】
2013527242.tif 000163
（Pはカルボン酸保護基である）
を有する化合物。
【請求項２４】
式:
【化２３】
2013527242.tif 000164
（Pは保護基である）
を有する化合物。
【請求項２５】
式:
【化２４】
2013527242.tif 000165
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より具体的には、HIV成熟（maturation）阻害剤として有用なベツリン酸（betulinic acid）由来の化合物および他の構造上関連した化合物、そして、それを含む医薬組成物、ならびに、それらの製造および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-１）感染は、2007年末には世界中で推定４５００万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染症が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤または認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル（登録商標）)、ジダノシン(またはヴァイデックス（登録商標）)、スタブジン(またはゼリット（登録商標）)、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル（登録商標）)、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド（登録商標）)、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン（登録商標）)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード（登録商標）)、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ（登録商標）)、コンビビル（登録商標）(3TCとAZTを含有する)、トリジビル（登録商標）(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含有する)、エプジコム（登録商標）(アバカビルおよびラミブジンを含有する)、ツルバダ（登録商標）(ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含有する);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン（登録商標）)、デラビルジン(またはレスクリプター（登録商標）)およびエファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、アトリプラ（登録商標）(ツルバダ（登録商標）+サスティバ（登録商標）)、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)およびチプラナビル(アプティバス（登録商標）)、およびインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル(アイセントレス（登録商標）)、ならびにエントリー阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)(フゼオン（登録商標）)およびマラビロク(シーエルセントリ（登録商標）)が挙げられる。
【０００３】
これらの薬物の各々は、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際に、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびいくつかの細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。
【０００４】
HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。とりわけ、特許文献１および特許文献２が、HIV結合阻害剤の例である。
【０００５】
別の新しい類のHIV治療用化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれている。成熟は、HIV複製もしくはHIVライフサイクルにおける10以上の段階の最後であり、その中で、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ-仲介切断イベント（最終的にカプシド(CA)タンパク質が放出される）の結果としてHIVは感染性となる。成熟阻害剤は適切に、HIVカプシドの、会合および成熟か、保護外膜の形成か、またはヒト細胞からの出現を阻止する。その代わりに、非感染性ウイルスが産生され、続くHIV感染のサイクルを阻止する。
【０００６】
ベツリン酸のいくらかの誘導体が、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を表すことが示されている。例えば、特許文献３は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、ならびにそれらの抗HIV薬としての使用を開示している。‘221 文献に考察されているとおり、いくらかの置換アシル基（例えば、3',3'-ジメチルグルタリルおよび3',3'-ジメチルスクシニル基）を用いたベツリン酸(1)のエステル化により、活性が増強された誘導体が得られた(非特許文献１)。また、強力な抗HIV薬であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体が、特許文献４に記載されている。また、ベツリンの3位の炭素をコハク酸でエステル化することによっても、HIV-1活性を阻害することができる化合物が得られた(非特許文献２)。
【０００７】
HIV感染の処置にベツリン酸由来の化合物を用いることに関する他の文献としては、特許文献５および特許文献６が挙げられる。
【０００８】
開発中である1つのHIV成熟阻害剤（compound）が、ベビリマットもしくはPA-457（化学式 C36H56O6、およびIUPAC名 3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸）として同定されている。
【０００９】
Bristol-Myers Squibbによる仮特許出願、表題「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2010年6月4日出願、米国特許出願61/351,332号に帰属）もまた本明細書において言及される。
【００１０】
現在当分野で必要とされているものは、HIV成熟阻害剤として有用な新しい化合物、およびこれらの化合物を含む新しい医薬組成物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第7,354,924号
【特許文献２】米国特許出願公開第2005/0209246号
【特許文献３】米国特許第7,365,221号
【特許文献４】米国特許第5,679,828号
【特許文献５】米国特許出願公開第2005/0239748号
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0207573号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)
【非特許文献２】Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. ”Vector” 9:485-491 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、以下の式I、IIおよびIIIの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、それらの医薬製剤、ならびにウイルス（例えばHIV）に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤（とりわけ、HIVの阻害剤として）である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一実施態様は、
式Iの化合物:
【化１】
2013527242.tif 000002
、式IIの化合物:
【化２】
2013527242.tif 000003
、式IIIの化合物:
【化３】
2013527242.tif 000004
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであって、R3はC1-6アルキルであって、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OHの群から選択され、ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである］
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１５】
さらなる実施態様において、ウイルス（とりわけ該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、および/またはIIIの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。
【００１８】
本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
【００２０】
該用語「C-3」および「C-28」は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う(例示的トリテルペン:ベツリンに関しては、以下に示す位置)。
【化４】
2013527242.tif 000005
【００２１】
スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。
【化５】
2013527242.tif 000006
【００２２】
（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。
【００２３】
「H」は、水素（その同位体（例えばジュウテリウム）を含む）を言う。
【００２４】
本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００２５】
「C1-C4フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C1-C4アルキルを言う。
【００２６】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。
【００２７】
「アリール」もしくは「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NRxRy、から選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００２８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル,およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、または-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００２９】
本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニル およびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００３０】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1-20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００３１】
「シクロアルキル」基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ- メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRy（RxおよびRyは上記の通りである）から個々に選択される1つ以上である。
【００３２】
「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３３】
「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３４】
「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。
【００３５】
「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。
【００３６】
「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００３７】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。
【００３８】
「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。
【００３９】
「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。
【００４０】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。
【００４１】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００４２】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。
【００４３】
「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。
【００４４】
「カルボニル」基とは、-C(=O)-R"基を言い、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。
【００４５】
「アルデヒド」基とは、R"が水素であるカルボニル基を言う。
【００４６】
「チオカルボニル」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=S)-R"基を言う。
【００４７】
「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００４８】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ3CC(=O)-基を言う。
【００４９】
「C-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=O)O-R"基を言う。
【００５０】
「O-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りであるR"C(-O)O-基を言う。
【００５１】
「カルボン酸」基とは、R"が水素であるC-カルボキシ基を言う。
【００５２】
「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ3基を言う。
【００５３】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上記の通りであるZ3CS(=O)2-基を言う。
【００５４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Zが上記の通りであり、RxがHまたは(C1-6)アルキルである、Z3CS(=O)2NRx-基を言う。
【００５５】
「スルフィニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)-R"基を言う。
【００５６】
「スルホニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)2R"基を言う。
【００５７】
「S-スルホンアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-S(=O)2NRXRYを言う。
【００５８】
「N-スルホンアミド」基とは、RxがHまたは(C1-6)アルキルであるR"S(=O)2NRX-基を言う。
【００５９】
「O-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=O)NRxRy基を言う。
【００６０】
「N-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=O)NRy基を言う。
【００６１】
「O-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=S)NRxRy基を言う。
【００６２】
「N-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=S)NRy-基を言う。
【００６３】
「アミノ」基とは、-NH2基を言う。
【００６４】
「C-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=O)NRxRy基を言う。
【００６５】
「C-チオアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=S)NRxRy基を言う。
【００６６】
「N-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxC(=O)NRy-基を言う。
【００６７】
「ウレイド」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxC(=O)NRyRy2基を言う。
【００６８】
「グアニジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-RxNC(=N)NRyRy2基を言う。
【００６９】
「アミジノ」基とは、RxおよびRyが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxRyNC(=N)-基を言う。
【００７０】
「シアノ」基とは、-CN基を言う。
【００７１】
「シリル」基とは、R"が(C1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R")3を言う。
【００７２】
「ホスホニル」基とは、Rxが(C1-6)アルキルであるP(=O)(ORx)2を言う。
【００７３】
「ヒドラジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxNRyRy2基を言う。
【００７４】
「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、
【化６】
2013527242.tif 000007
を言う。
【００７５】
いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。
【００７６】
ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは５-員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないことが理解される。
【００７７】
本明細書に開示の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。
【００７８】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）、ならびに、適切な有機塩基（例えば低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)）との塩か、置換低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル-置換アルキルアミン（例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン)）との塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図する。
【００７９】
上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル（例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート）などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。
【００８０】
そのようなプロドラッグエステルの例としては、
【化７】
2013527242.tif 000008
が挙げられる。
【００８１】
該用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタール（phosphate acetal）およびO-グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、
【化８】
2013527242.tif 000009
が挙げられる。
【００８２】
上記のとおり、本発明は、
式Iの化合物:
【化９】
2013527242.tif 000010
、式IIの化合物:
【化１０】
2013527242.tif 000011
、式IIIの化合物:
【化１１】
2013527242.tif 000012
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであって、R3はC1-6アルキルであって、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OH（ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである）の群から選択される］
の群から選択される化合物または医薬的に許容される塩に関する。
【００８３】
より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。また、Aが-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素（ここで-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択される）である、式Iの化合物が好ましい。また、Yが-COOHである式Iの化合物が好ましい。
【００８４】
別の好ましい実施態様において、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、下記の式Iaの化合物:
【化１２】
2013527242.tif 000013
を提供する。
【００８５】
この実施態様において、Aが-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることもまた好ましい。Aが-H、-フルオロ（flouro）、-クロロ、-OH、メチルおよびメトキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることが、特に好ましい。
【００８６】
本発明の一部として好ましい、式Iに由来する他の化合物としては、
【化１３】
2013527242.tif 000014
【化１４】
2013527242.tif 000015
【化１５】
2013527242.tif 000016
【化１６】
2013527242.tif 000017
【化１７】
2013527242.tif 000018
【化１８】
2013527242.tif 000019
【化１９】
2013527242.tif 000020
【化２０】
2013527242.tif 000021
【化２１】
2013527242.tif 000022
【化２２】
2013527242.tif 000023
が挙げられる。
【００８７】
前記のうち、以下の化合物が特に好ましい。
【化２３】
2013527242.tif 000024
【化２４】
2013527242.tif 000025
【００８８】
また、Xが5もしくは6-員ヘテロアリール環である式Iの化合物が、本発明の一部として好ましい。具体的には、Xが以下の構造:
【化２５】
2013527242.tif 000026
（式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外である）
を有する5-員ヘテロアリール環である、式Iの化合物が特に好ましい。これらのうち、Xがチオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール（isoxaxole）、およびオキサジアゾール基の群から選択される化合物が特に好ましい。また、Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6-員ヘテロアリール環である式Iの化合物が好ましい。
【００８９】
本発明の一部として好ましい式Iに由来する他の化合物(ここで、Xは5もしくは6-員ヘテロアリール環である)としては、以下:
【化２６】
2013527242.tif 000027
【化２７】
2013527242.tif 000028
が挙げられる。
【００９０】
他の好ましい本発明の化合物としては、上記の式IIにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル基であって、Yがパラ位において-COOHである(そして、Aは前述の通りである)、下記式IIa:
【化２８】
2013527242.tif 000029
で示される化合物が特に好ましい。
【００９１】
他の好ましい式IIの化合物としては、以下:
【化２９】
2013527242.tif 000030
が挙げられる。
【００９２】
上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。
【００９３】
従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、および/もしくはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「処置する、処置すること、処置」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。
【００９５】
懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。
【００９６】
注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。
【００９７】
本発明の化合物は、約1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、約1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。
【００９８】
本明細書において、本明細書に記載の式I、II、および/もしくはIIIの化合物とAIDSの処置に有用な１つ以上の他の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の限定的でない表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
【００９９】
抗ウイルス薬
【表１】
2013527242.tif 000031
【表２】
2013527242.tif 000032
【表３】
2013527242.tif 000033
【表４】
2013527242.tif 000034
【表５】
2013527242.tif 000035
【表６】
2013527242.tif 000036
【０１００】
免疫調節薬
【表７】
2013527242.tif 000037
【表８】
2013527242.tif 000038
【０１０１】
抗感染薬
【表９】
2013527242.tif 000039
【０１０２】
さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999;および、DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194、および、“Inhibitors of the entry of HIV into host cells” Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.  Current Opinion in Drug Discovery & Development  (2003),  6(4),  451-461で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤はまた、US 7,354,924およびUS 2005/0209246にも記載されている。
【０１０３】
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【０１０４】
好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。通常、300〜600mgの用量を１日１回投与する。これは、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で１日３回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で１日３回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、(1)インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルならびにAZTおよび3TC;(3)スタブジンならびに3TCおよび/またはジドブジン;(4)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。
【０１０５】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは併せて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１０６】
一般化学(合成方法)
本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する(略語以降)。
【０１０７】
略語
以下の略語のうちの１つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
h                    =  時間
min                =  分
rt                  =  室温
mol                =  モル
mmol              =  ミリモル
g                    =  グラム
mg                  =  ミリグラム
mL                  =  ミリリットル
TFA                =  トリフルオロ酢酸
DCE                =  1,2-ジクロロエタン    
DMAP              =  4-ジメチルアミノピリジン
DMF                =  N,N-ジメチルホルムアミド
KHMDS            =  カリウムヘキサメチルジシラジド
TMS                =  トリメチルシリル
DCM                =  ジクロロメタン
MeOH              =  メタノール
THF                =  テトラヒドロフラン
EtOAc            =  酢酸エチル
DME                =  ジメトキシエタン
TLC                =  薄層クロマトグラフィー
DMSO              =  ジメチルスルホキシド
PCC                =  クロロクロム酸ピリジニウム
ATM                =  気圧
HOAc              =  酢酸
TBAF              =  テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl            =              tert-ブチルジフェニルクロロシラン
Hex                =  ヘキサン
【０１０８】
式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム:
式IおよびIIの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸および/またはベツリンから製造することができる。
【０１０９】
一般的な反応スキームを以下の通り記載する。
スキーム1
【化３０】
2013527242.tif 000040
C-28位のカルボン酸を適切な保護基で保護することができる。標準的な酸化(すなわち、PCC、デス-マーチン、スワーン)によってC-3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング(標準的なスズキもしくはスティルカップリング)、その後のカルボン酸の脱保護によって、C-3修飾ベツリン酸誘導体が得られる。スキーム2に示すとおり、C-28 酸を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン酸由来の式IIの化合物を製造することができる。
スキーム2
【化３１】
2013527242.tif 000041
【０１１０】
スキーム3
【化３２】
2013527242.tif 000042
以下のとおり、ベツリン酸の代わりにベツリンから出発する同様の方法において、式Iの化合物（Z=-CH2OHである）を製造することができる:ベツリンのC-28位のヒドロキシル基を、適切なヒドロキシル-保護基で保護することができる。標準的な酸化(すなわち、PCC、デス-マーチン)によってC-3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング(標準的なスズキもしくはスティルカップリング)、その後のカルボン酸の脱保護によって、C-3修飾ベツリン誘導体が得られる。スキーム4に示すとおり、C-28 ヒドロキシル基を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン由来の式IIの化合物を製造することができる。
スキーム4
【化３３】
2013527242.tif 000043
【０１１１】
スキーム5
【化３４】
2013527242.tif 000044
コアのC-3位において置換基中にカルボン酸を有するいくつかの式Iの化合物は、酸塩化物中のカルボン酸を変換した後、アミンを付加することによって、さらに誘導体化され得る。C-28の酸もしくはカルボン酸を脱保護して最終化合物を得る。
【０１１２】
例えば、以下のスキームに示すとおり、同一の合成方法を適用して、ベツリン酸もしくはベツリンの代わりに出発物質としてウルソール酸か、オレアノール酸かもしくはモロン酸を用いて(この場合、C-3ケトンがすでに存在するので、酸化は必要ない)、式IIIの化合物を製造することができる。
スキーム6
【化３５】
2013527242.tif 000045
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。
【０１１４】
化学
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (δH 11.6, 2.07), DMSOmix もしくは DMSO-D6_CDCl3 ((H 2.50 および 8.25) (比 75％:25％), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASS Platformを用いて決定した。
【０１１５】
LC/MSメソッド
メソッド1
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95％水/5％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド2
5分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド3
6分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 1.5 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド4
6分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド5
4分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95％水/5％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド6
7分にわたって開始％B = 10, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％アセトニトリル
カラム = Ascentis C-18, 4.6 x 50 mm 2.7 um
メソッド7
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド8
12分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 1 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 4.6 x 150 mm 5um C5
メソッド9
5分にわたって開始％B = 70, 最終％B = 95のグラジエント
流速 = 1.2 mL/分
溶媒A = 100％水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters Xbridge 4.6 x 50 mm 5 um C18
【０１１６】
化合物の製造
【化３６】
2013527242.tif 000046
【０１１７】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-メチル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化３７】
2013527242.tif 000047
MeOH(5 mL)およびトルエン(5.00 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(1 g, 2.190 mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(1.642 mL, 3.28 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-メチル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(1 g, 97％)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.87 (d, J=12.67 Hz, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.96 - 1.63 (m, 18 H), 1.65 (s, 3 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.85 - 3.09 (m, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 4.26 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０１１８】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化３８】
2013527242.tif 000048
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-メチル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4 g, 8.50 mmol)／CH2Cl2(100 mL)溶液に、PCC(5.50 g, 25.5 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮し、残渣を、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-20％)を用いて精製し、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(4 g, 100％)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.64 (m, 17 H), 1.65 (s, 3 H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 3.56 - 3.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０１１９】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化３９】
2013527242.tif 000049
-78℃にて、THF(30 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(2 g, 4.27 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(3.05 g, 8.53 mmol)の溶液に、KHMDS(0.5 M／トルエン)(17.07 mL, 8.53 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で1時間撹拌した。出発物質が消費され、1つの新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、トルエン中に溶解させ、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-5％)を用いて精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(1.8 g, 70％)。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 0.97 (d, J=7.78 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 1.13 (s, 3 H), 1.15 - 1.67 (m, 15 H), 1.68 - 1.82 (m, 5 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 2.88 - 3.12 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.62 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.57 (dd, J=6.78, 1.76 Hz, 1 H).
【０１２０】
実施例1a-bの一般的な製造方法
実施例1a: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化４０】
2013527242.tif 000050
DME(2.000 ml)および水(2 ml)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(240 mg, 0.399 mmol)、3-ボロノ安息香酸(133 mg, 0.799 mmol)、炭酸ナトリウム(212 mg, 1.997 mmol)およびPd(Ph3P)4(46.2 mg, 0.040 mmol)の混合液を、100℃まで3時間加熱した。出発物質が消費され、該目的の生成物が形成されたことが、TLCおよびLCMSによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1N HClを用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-100％)酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、目的の生成物 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(120 mg, 50％)。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.91分(メソッド5).  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 (d, J=5.19 Hz, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.56 (m, 15 H), 1.57 - 1.73 (m, 5 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
【０１２１】
実施例1b: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化４１】
2013527242.tif 000051
表題の化合物を、化合物 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(実施例1a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(60 mg, 26％)。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 8.27分(メソッド6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.72 (m, 17 H), 1.67 (s, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０１２２】
実施例2a-bの一般的な製造方法
実施例2a: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化４２】
2013527242.tif 000052
DMF(2 mL)中の3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(140 mg, 0.244 mmol)および臭化リチウム(425 mg, 4.89 mmol)の混合液を、100℃まで2日間加熱した。出発物質が消費され、目的の生成物が認められたことが、TLCによって示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をHPLCによって精製して、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を白色の固形物として得た(25 mg, 17％)。 LCMS: m/e 557.48 (M-H)-, 5.67分(メソッド6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H),  0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 - 1.76 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.53 Hz, 1 H).
【０１２３】
実施例2b: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化４３】
2013527242.tif 000053
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸 (実施例2a)についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(40 mg, 19％)。 LCMS: m/e 557.46 (M-H)-, 5.44分(メソッド6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.89 (s., 3 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 0.99 - 1.72 (m, 17 H), 1.66 (s, 3 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１２４】
実施例3a-bの一般的な製造方法
実施例3a: (3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化４４】
2013527242.tif 000054
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(20 mg, 0.036 mmol)／EtOAc(3 mL)溶液に、10％ Pd/C(4 mg, 0.0036 mmol)を加えた。該反応混合液を、36時間、1気圧のH2下において室温で、撹拌した。該反応が完了し、該目的の生成物が形成されたことが、LCMSによって示された。該反応混合液を、セライトパッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、(3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を白色の固形物として得た(8 mg, 38％)。 LCMS: m/e 561.45 (M-H)-, 3.53分(メソッド5). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 (s, 3 H), 0.71 (s, 3 H), 0.74 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.80 - 0.86 (m, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 - 0.98 (m, 3 H), 0.98 - 1.66 (m, 18 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 3 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=13.12, 2.75 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H).
【０１２５】
実施例3b: (1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化４５】
2013527242.tif 000055
表題の化合物を、化合物 (3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例3a)についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.2 mg, 9％)。 LCMS: m/e 561.59 (M-H)-, 5.60分(メソッド2).  1H NMR (599 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.71 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H), 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 0.97 (s., 3 H), 0.98 (s., 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.02 - 1.87 (m, 21 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 7.31 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
【０１２６】
中間体1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４６】
2013527242.tif 000056
DMF(150 mL)中のベツリン酸(12 g, 26.3 mmol)および炭酸カリウム(7.26 g, 52.6 mmol)の懸濁液に、ベンジルブロミド(3.28 mL, 27.6 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで3.5時間加熱し、室温まで冷却した。冷却すると固形物が沈殿し始めた。該混合液を200 mLの水で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR, 13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(13.92 g, 25.5 mmol, 97％ 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.82 - 1.71 (m, 20 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 7.28- 7.39 (m, 5 H).
【０１２７】
中間体2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４７】
2013527242.tif 000057
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(7.1 g, 12.98 mmol)／DCM(100 mL)溶液に、PCC(4.20 g, 19.48 mmol)を加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変化した。該混合液を5.5時間さらに撹拌した。該混合液を、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、ジクロロメタン、次いで酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合液を用いて洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.92 g, 12.7 mmol, 98％ 収率)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.95 - 1.73 (m, 17 H), 1.01 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 3 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.06 - 5.17 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H).
【０１２８】
中間体3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４８】
2013527242.tif 000058
-78℃にて、THF(200 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.9 g, 12.67 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(9.05 g, 25.3 mmol)の溶液に、KHMDS(50.7 mL, 25.3 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で1時間撹拌した。出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、biotage（2-10％トルエン/ヘキサンおよび5-10％酢酸エチル/ヘキサン）によって精製して、目的の生成物を得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.91 - 1.77 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.05 - 5.12 (m, 1 H), 5.13 - 5.18 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
【０１２９】
実施例4a-oの製造についての一般的な方法
【化４９】
2013527242.tif 000059
【０１３０】
実施例4a:
工程1: スズキカップリング:
3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸の製造
【化５０】
2013527242.tif 000060
DME(1 mL)および水(1 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(100 mg, 0.148 mmol)、3-(4-ボロノフェニル)プロパン酸(43.0 mg, 0.222 mmol)、Pd(Ph3P)4(17.07 mg, 0.015 mmol)および炭酸ナトリウム(78 mg, 0.739 mmol)の混合液を、100℃まで1.5時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物が形成されたことが示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1N HClを用いてpH=4〜5まで中和した。該反応混合液を酢酸エチルで抽出した。該抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトパッドによって濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、80-100％酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、目的の生成物, 3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸を、無色の油状物として得た(60 mg, 55％)。 LCMS: m/e 675.63 (M-H)-, 4.78分(メソッド5). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.82 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.99 - 1.73 (m, 17 H), 1.69 (s, 3H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 2.19 - 2.37 (m, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.93 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 2 H), 5.21 - 5.29 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 5 H).
【０１３１】
工程2: ベンジルエステルの脱保護(メソッドA):
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５１】
2013527242.tif 000061
酢酸エチル(2 mL)中の3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸(60 mg, 0.089 mmol)および10％Pd/C(28.3 mg, 0.027 mmol)の混合液を、1気圧のH2下において24時間撹拌した。LCMSによって、該反応の完了が示された。該反応混合液を濾過し、白色の固形物を集めた。該固形物を、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を、白色の固形物として得た(10.32 mg, 30％)。 LCMS: m/e 585.59 (M-H)-, 4.38分(メソッド2).  1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.05 - 1.72 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.58, 6.44 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.60 (s, 2 H), 2.85 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 3.02 (td, J=10.25, 5.27 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
【０１３２】
実施例4b: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(3-カルボキシプロパンアミド)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５２】
2013527242.tif 000062
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(4-ボロノフェニルアミノ)-4-オキソブタン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.98 mg, 9％)。 LCMS: m/e 628.63 (M-H)-, 3.71分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.71 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.87, 5.57 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.59 - 2.62 (m, 2 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.24 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【０１３３】
実施例4c: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(1-カルボキシシクロプロピル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造の製造
【化５３】
2013527242.tif 000063
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として1-(4-ボロノフェニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.76 mg, 5％)。 LCMS: m/e 597.64 (M-H)-, 4.43分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (d, J=3.52 Hz, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.71 (m, 21 H), 1.71 (s, 3 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.25 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
【０１３４】
実施例4d: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシ-3-フルオロフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５４】
2013527242.tif 000064
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸 (実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6.46 mg, 19％)。 LCMS: m/e 575.54 (M-H)-, 3.88分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.04 - 1.76 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.13 (dd, J=17.58, 6.44 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
【０１３５】
実施例4e: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５５】
2013527242.tif 000065
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(N-メチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(32.47 mg, 62％)。 LCMS: m/e 606.58 (M-H)-, 4.47分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (s., 3H), 0.95 (s., 3H), 1.00 (br. s., 6 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 - 1.78 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.14 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 2.46 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.34 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (q, J=5.27 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1 H).
【０１３６】
実施例4f: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５６】
2013527242.tif 000066
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.25 mg, 4％)。 LCMS: m/e 529.55 (M-H)-, 4.34分(メソッド2).
【０１３７】
実施例4g: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５７】
2013527242.tif 000067
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(46.41 mg, 90％)。 LCMS: m/e 606.58 (M-H)-, 4.37分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.74 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=16.99, 5.86 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
【０１３８】
実施例4h: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-((E)-2-カルボキシビニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５８】
2013527242.tif 000068
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(4-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.65 mg, 11％)。 LCMS: m/e 583.60 (M-H)-, 5.03分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=3.52 Hz, 6 H), 1.00 (s, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.76 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 3.02 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.54 - 7.71 (m, 3 H).
【０１３９】
実施例4i: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５９】
2013527242.tif 000069
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.56 mg, 26％)。 LCMS: m/e 581.53 (M-H)-, 4.12分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.95 (d, J=4.10 Hz, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.03 - 1.76 (m, 17 H), 1.69 (s, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.34 (dd, J=13.47, 2.34 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.32 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
【０１４０】
実施例4j: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化６０】
2013527242.tif 000070
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.5 mg, 20％)。 LCMS: m/e 591.61 (M-H)-, 6.74分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.92 (s, 6 H), 0.98 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 - 1.77 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 (t, J=13.47 Hz, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.29 (d, J=5.57 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【０１４１】
実施例4k: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化６１】
2013527242.tif 000071
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(3-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34.4 mg, 80％)。 LCMS: m/e 585.63 (M-H)-, 6.47分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.89 (d, 6 H), 0.97 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 - 1.66 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.83 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.20 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 7.08 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H).
【０１４２】
化合物4l: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(2-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化６２】
2013527242.tif 000072
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(2-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(37.4 mg, 86％)。 LCMS: m/e 585.58 (M-H)-, 6.84分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.80 (d, 3 H), 0.98 (s, 6 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04 - 1.73 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 2.00 - 2.23 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.24 (d, J=4.98 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H).
【０１４３】
化合物4m: 3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-カルボキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸の製造
【化６３】
2013527242.tif 000073
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-(4-ボロノフェニル)キノリン-4-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.7 mg, 27％)。 LCMS: m/e 684.65 (M-H)-, 5.11分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 9 H), 1.01 (s, 6 H), 1.05 - 1.77 (m, 17 H), 1.69 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.33 (d, J=6.15 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.32 - 8.42 (m, 1 H), 8.72 (d, J=6.15 Hz, 1 H).
【０１４４】
実施例4n: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-カルボキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
【化６４】
2013527242.tif 000074
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-ボロノチオフェン-2-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.15 mg, 23％)。 LCMS: m/e 563.53 (M-H)-, 2.94分(メソッド4). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.90 (br. s., 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 - 1.76 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 5.75 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=3.22 Hz, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H).
【０１４５】
化合物4o: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-カルボキシ-3-クロロフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化６５】
2013527242.tif 000075
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-クロロ安息香酸を用いて、製造した。まず第一に、0-50％酢酸エチル／ヘキサングラジエント（0.1％酢酸を該混合液に添加）でのBiotage フラッシュクロマトグラフィーを用いて、該生成物の精製を達成した。該化合物は十分に純粋でなかったため、以下のプレパラティブHPLC(C18逆相カラムにおいて、TFAバッファー含有アセトニトリル/水 移動相)によりさらに精製した。目的の画分を濃縮した後、表題の化合物を白色の膜状物として単離した(6.1 mg, 2工程で6.8％の収率)。  LCMS: m/e 591.60 (M-H)-, 1.54分(メソッド1).  1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.18 - 1.84 (m, 15 H), 1.83 (s, 3 H), 1.89 (t, J=13.28 Hz, 1 H), 1.99 (br. s., 1 H), 2.09 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.66 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=11.75 Hz, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.37 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H).
【０１４６】
中間体4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化６６】
2013527242.tif 000076
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.21 g, 9.18 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液を含む丸底フラスコに、2-プロパノール(25 mL)および水(15mL)、その後、炭酸ナトリウム一水和物(3.42 g, 27.5 mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.478 g, 13.77 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318 g, 0.275 mmol)を加えた。フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。該混合液を14.5時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水(75 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって0-20％ EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。期待される生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR 13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4.16 g, 6.28 mmol, 68.4％ 収率)を、白色の泡状物質として単離した。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (s, 3 H), 0.87 - 1.75 (m, 17 H), 0.91 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.60 (s, 1 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.07 - 5.19 (m, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 5 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１４７】
ベンジル基の脱保護(メソッドB)
【化６７】
2013527242.tif 000077
中間体5: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化６８】
2013527242.tif 000078
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.82 g, 5.76 mmol)／ジクロロエタン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.285 mL, 9.22 mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(1.912 mL, 11.52 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.647 g, 2.88 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュした後、60℃まで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、セライトのパッドおよびシリカゲルにより濾過し、固形物を取り除き、25％ EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮し、20 mLの酢酸、10 mLのTHFおよび3 mLの水で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.62 g, 5.27 mmol, 91％ 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 - 0.32 (m, 6 H), 0.90 - 1.78 (m, 16 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 0.99 (br. s., 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 2.02 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 2 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 4.62 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０１４８】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエートの製造
【化６９】
2013527242.tif 000079
ベツリン(2.5 g, 5.65 mmol)、安息香酸無水物(2.147 mL, 11.29 mmol)およびDMAP(0.690 g, 5.65 mmol)を、ピリジン(50 mL)中で3時間加熱した。出発物質が存在しないことがTLCによって示された。該反応液を水でクエンチし、該混合液を減圧濃縮し、ほとんどのピリジンを除去した。塩化メチレンを加え、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエートを含む粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１４９】
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエートの製造
【化７０】
2013527242.tif 000080
上記からの((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.98 g, 5.45 mmol)を含む粗物質を、CH2Cl2(50ml)中に溶解させ、PCC(1.762 g, 8.18 mmol)で処理した。該混合液を、室温で2時間撹拌した。出発物質が存在しないこと、および1つの極性の低い生成物が、TLCによって示された。該混合液をセライトおよびシリカゲルにより精製し、濾液を減圧濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０１５０】
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエートの製造
【化７１】
2013527242.tif 000081
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.97 g, 5.45 mmol)、およびN-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(3.89 g, 10.90 mmol)の混合物を、THF(30 mL)中において-78℃で撹拌した。KHMDS(0.5／トルエン)(21.80 mL, 10.90 mmol)をゆっくりと加え、該反応混合液を-78℃で1時間維持した。TLCによって、出発物質および極性の低いスポットが示された。KHMDS(1当量, 5 ml)を加え、該混合液を-78℃で1時間長く撹拌した。反応液を食塩水でクエンチし、室温にて加温した。有機層をエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(0-10％ トルエン/ヘキサン)を用いて精製して、該生成物, ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.22 g, 3.28 mmol, 3工程で60.2％の収率)（白色の固形物として単離された）から過剰量のトリフレート試薬を分離した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.10 - 1.86 (m, 18 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 3 H), 2.18 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.55 (td, J=11.11, 5.90 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.04, 1.25 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.65, 1.88 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 2 H).
【０１５１】
化合物5a-uの製造についての一般的な方法
【化７２】
2013527242.tif 000082
工程1: スズキカップリング
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.074 -0.322 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、対応するボロン酸(1.05-1.5当量)、塩基(K3PO4(4当量)または炭酸ナトリウム一水和物(3当量)のいずれか)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03-0.1当量)を加えた。該混合液を、1,4-ジオキサンか、1,4-ジオキサン:水(4:1)混合液か、2-プロパノール:水(4:1)混合液か、または1,4-ジオキサン:2-プロパノール:水(2:2:1)混合液で、0.059-0.074 Mの濃度まで希釈した。該バイアルを、N2でフラッシュし、密閉し、85℃-100℃まで加熱した。3-24時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を、飽和NH4Clか、1N HClか、または水のいずれかで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、次の工程にそのまま用いるか、あるいはBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待されるC-3結合生成物を得てそれを次の工程で用いた。
【０１５２】
工程2: アルコールの脱保護
前工程からのC-3結合生成物(0.058 - 0.295 mmol)／ジオキサン:水(3:1もしくは4:1)溶液に、水酸化リチウム一水和物(19-43 当量)を加えた。該混合液を75℃まで3-15時間加熱し、室温まで冷却し、1N HClでクエンチした。該混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーか、ジオキサンおよび水からの結晶化か、またはプレパラティブHPLCのいずれかにより精製して、期待される脱保護生成物を得た。
【０１５３】
実施例5a: 2-クロロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７３】
2013527242.tif 000083
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として4-カルボキシ-3-クロロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、25-50％ EtOAc／ヘキサン グラジエント（0.1％HOAc添加）を用いて、精製した。生成物を含む画分を濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た(20.1 mg, 0.034 mmol, 2工程で11.5％の収率)。  LCMS: m/e 577.6 (M-H)-, 1.60分(メソッド1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 - 2.12 (m, 22 H), 1.01 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.40 (td, J=10.99, 5.80 Hz, 1 H), 3.36 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
【０１５４】
実施例5b: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７４】
2013527242.tif 000084
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより、0-5％ MeOH／ジクロロメタングラジエントを用いて精製し、次いで、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 0.022 mmol, 2工程で29.5％の収率)。  LCMS: m/e 543.6 (M-H)-, 1.82分(メソッド1).  1H NMR (400 MHz, Pyr) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.03 (s, 6 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 - 2.02 (m, 18 H), 1.82 (s, 3 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 2.68 (td, J=10.92, 5.77 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.94 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=8.03 Hz, 2 H).
【０１５５】
実施例5c: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
【化７５】
2013527242.tif 000085
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として2-カルボキシチオフェン-5-ボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。表題の化合物を、オフホワイト色の固形物として単離した(15 mg, 0.027 mmol, 2工程で36％の収率)。  LCMS: m/e 549.5 (M-H)-, 1.63分(メソッド1).  1H NMR (400 MHz, Pyr) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 1.00 - 2.00 (m, 18 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 2.67 (td, J=10.92, 5.77 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.94 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J=6.27, 2.01 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3.76 Hz, 1 H).  
【０１５６】
実施例5d: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
【化７６】
2013527242.tif 000086
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4-ボロノチオフェン-2-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化によって精製し、次いで、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-10％ MeOH／ジクロロメタン（0.1％ HOAc添加）を用いて、精製した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した(10 mg, 0.017 mmol, 2工程で23％の収率)。  LCMS: m/e 549.3 (M-H)-, 1.55分(メソッド1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 1.79 (m, 24 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 2.15 (m, 4 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 3.38 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 7.65 (br. s., 1 H).
【０１５７】
実施例5e: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ピリジン-2-オールの製造
【化７７】
2013527242.tif 000087
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5.46 mg, 33％)。  LCMS: m/e 518.38 (M+H)+, 5.38分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.91 (s, 3H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H) 1.00 - 1.78 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 1.99 (m, 3 H), 2.05 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 5.32 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 11.46 (br. s., 1 H).
【０１５８】
実施例5f: 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェノールの製造
【化７８】
2013527242.tif 000088
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12.9 mg, 77％)。 LCMS: m/e 535.46 (M+H)+, 6.27分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 - 1.78 (m, 17 H), 1.67 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.05 (dd, J=16.99, 6.44 Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=9.96, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=9.67, 5.57 Hz, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.24 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 9.54 (br. s., 1 H).
【０１５９】
化合物5g: 2-クロロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェノールの製造
【化７９】
2013527242.tif 000089
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.56 mg, 45％)。 LCMS: m/e 551.47 (M-H)-, 6.53分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 - 1.78 (m, 17 H), 1.08 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.06 (dd, J=16.99, 5.86 Hz, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H).
【０１６０】
化合物5h: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-3-メチルフェノールの製造
【化８０】
2013527242.tif 000090
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.42 mg, 62％)。 LCMS: m/e 531.46 (M+H)+, 6.37分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.08 (s, 6 H), 1.04 - 1.81 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.42 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=10.55, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.15 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.57 (br. s., 1 H), 6.79 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.98 (br. s., 1 H).
【０１６１】
実施例5i: N-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの製造
【化８１】
2013527242.tif 000091
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.97 mg, 23％)。 LCMS: m/e 592.78 (M-H)-, 5.76分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.90 ( s., 3 H), 0.91 ( s., 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.97 - 1.78 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.00 (m, 3 H), 2.07 (dd, J=16.70, 6.15 Hz, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=10.55, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.23 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 9.61 (br. s., 1 H).
【０１６２】
化合物5j: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化８２】
2013527242.tif 000092
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。白色の固形物(1.87 mg, 12％). LCMS: m/e 578.75 (M-H)-, 5.19分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H),  1.01 - 1.77 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 3 H), 2.10 (dd, J=16.70, 6.15 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.27 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 4 H), 7.77 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
【０１６３】
実施例5k: 3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８３】
2013527242.tif 000093
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(エトキシカルボニル)-2-フルオロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.57 mg, 25％)。 LCMS: m/e 563.45 (M+H)+, 14.26分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 - 1.79 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.84 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.28, 6.74 Hz, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 3.59 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1 H).
【０１６４】
実施例5l: ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メタノールの製造
【化８４】
2013527242.tif 000094
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.66 mg, 1.6％)。 LCMS: m/e 569.51 (M+H)+, 14.28分(メソッド8).
【０１６５】
実施例5m: 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８５】
2013527242.tif 000095
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.9 mg, 2％)。 LCMS: m/e 563.35 (M+H)+, 14.19分(メソッド8).
【０１６６】
実施例5n: 3-クロロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８６】
2013527242.tif 000096
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-3-クロロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.37 mg, 24％)。 LCMS: m/e 579.67 (M+H)+, 14.44分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 3 H), 0.99 - 1.04 (m, 6 H), 1.03 - 1.08 (m, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.81 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=16.70, 5.57 Hz, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.59 (d, J=9.96 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (s., 1 H), 4.69 (s., 1 H), 5.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=6.45 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
【０１６７】
実施例5o: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-メトキシ安息香酸の製造
【化８７】
2013527242.tif 000097
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-メトキシ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.9 mg, 2％)。 LCMS: m/e 575.50 (M+H)+, 14.29分(メソッド8).
【０１６８】
実施例5p: 2-ヒドロキシ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８８】
2013527242.tif 000098
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(17.6 mg, 42％)。 LCMS: m/e 561.39 (M+H)+, 14.15分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 - 1.79 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.09 (dd, J=15.82, 4.69 Hz, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.22 (m, 1 H), 3.59 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.27 (br. s., 1 H), 6.63 (br. s., 2 H), 7.68 (d, J=7.03 Hz, 1 H).
【０１６９】
実施例5q: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ピリミジン-2-カルボン酸の製造
【化８９】
2013527242.tif 000099
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-シアノピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.13 mg, 3％)。 LCMS: m/e 547.38 (M+H)+, 13.57分(メソッド8).
【０１７０】
実施例5r: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-3-メチル安息香酸の製造
【化９０】
2013527242.tif 000100
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(13 mg, 20％)。 LCMS: m/e 557.64 (M-H)-, 2.22分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 1.06 (d, J=5.49 Hz, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.78 (m, 15 H), 1.69 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.24, 5.65 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 3.35 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.66 - 3.68 (m, 1 H), 3.83 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.59 (s., 1 H), 4.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.91 (s., 1 H).
【０１７１】
実施例5s: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸の製造
【化９１】
2013527242.tif 000101
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(28 mg, 89％)。 LCMS: m/e 611.39 (M-H)-, 2.2分(メソッド7). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.55 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.06 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.95-1.01 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
【０１７２】
実施例5t: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フタル酸の製造
【化９２】
2013527242.tif 000102
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノフタル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 42％)。 LCMS: m/e 587.4 (M-H)-, 2.25分(メソッド7). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.56 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 0.92 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 6H).
【０１７３】
実施例5u: 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ニコチン酸の製造
【化９３】
2013527242.tif 000103
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.1 mg, 59％)。 LCMS: m/e 544.32 (M-H)-, 2.11分(メソッド7).  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.4, 6.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.07 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, J=2.1 Hz, 6H), 0.90 (s., 3H).
【０１７４】
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化９４】
2013527242.tif 000104
水(1 mL)およびDME(1 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(300 mg, 0.443 mmol)、4-ボロノ安息香酸(88 mg, 0.532 mmol)、Pd(Ph3P)4(15.36 mg, 0.013 mmol)およびNa2CO3(141 mg, 1.330 mmol)の混合液を、100℃にて2時間加熱した。目的の生成物の前駆体の形成が、LCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。該抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物のクルードな前駆体を得た。 LCMS: m/e 647.59 (M-H)-, 2.44分(メソッド7).  残渣を、CH2Cl2(1.000 mL)に溶解させ、次いで、SOCl2(0.647 mL, 8.86 mmol)を加えた。該反応混合液を、17時間還流し、減圧下において濃縮した。残渣を、3時間、減圧下で乾燥させ、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを黄色の油状物として得た(120 mg, 41％)。該化合物を、メタノールでクエンチして、メチルエステルを形成させた。  LCMS: m/e 663.57 (M+H)+, 2.92分(メソッド7).
【０１７５】
実施例6a: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(イソプロピルスルホニルカルバモイル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化９５】
2013527242.tif 000105
DME(2 mL)中のプロパン-2-スルホンアミド(18.46 mg, 0.150 mmol)、DMAP(0.915 mg, 7.49 μmol)およびヒューニッヒ塩基(0.065 mL, 0.375 mmol)の混合液に、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(50 mg, 0.075 mmol)を加えた。該反応混合液を16時間撹拌した。目的の生成物の形成がLCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下において濃縮して、クルードな中間体(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(イソプロピルスルホニルカルバモイル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを黄色の固形物として得た。 LCMS: m/e 754.60 (M+H)+, 2.36分(メソッド7).  EtOAc(2 mL)およびMeOH(2.00 mL)中のこの中間体(50 mg, 0.066 mmol)に、10％Pd/C(21.17 mg, 0.020 mmol)を加えた。該反応混合液を、パールシェイカーを用いて、40 Psiで17時間、水素化した。該反応が完了したことがLCMSによって示された。該反応混合液を、セライトのパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(イソプロピルスルホニルカルバモイル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を、白色の固形物として得た(12 mg, 26％)。 LCMS: m/e 664.48 (M+H)+, 2.18分(メソッド7).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (d, J=4.27 Hz, 6 H), 1.18 - 1.27 (m, 8 H), 1.35 - 1.55 (m, 13 H), 1.60 - 1.75 (m, 5 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１７６】
実施例6b: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-(4-(メチルスルホニルカルバモイル)フェニル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化９６】
2013527242.tif 000106
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートについての上記の方法から、反応スルホンアミドとしてメタンスルホンアミドを用いて製造した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した(3.2 mg, 7％)。 LCMS: m/e 636.51 (M+H)+, 2.13分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 (d, J=3.05 Hz, 6 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.11 - 1.62 (m, 15 H), 1.63 - 1.72 (m, 5 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.97 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 12.03 (s, 1 H), 12.10 (br. s., 1 H).
【０１７７】
実施例7: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化９７】
2013527242.tif 000107
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.12g, 4.54 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液に、TBAF(75重量％／水)(2.375 g, 6.81 mmol)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、1N HCl(25 mL)および水(5 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、10 mLの量まで、減圧下においてある程度濃縮した。ある程度濃縮した混合物に、1N HCl(50 mL)を加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(2.58 g, 4.50 mmol, 99％ 収率), を、白色の固形物として単離した。  LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60分(メソッド7).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 - 1.79 (m, 17 H), 0.91 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 2 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.26 - 5.32 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 9.80 (br. s., 1 H).
【０１７８】
エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートの製造
【化９８】
2013527242.tif 000108
エチル 3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.052 g, 0.122 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.075 g, 0.111 mmol)、塩化リチウム(0.014 g, 0.332 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.40 mg, 5.54 μmol)を加えた。該混合物を、1,4-ジオキサン(2 mL)で希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85℃まで15.5時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水(4 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-25％ EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.070 g, 0.105 mmol, 95％ 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 665.66 (M-H)-, 2.74分(メソッド1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 - 1.84 (m, 21 H), 0.91 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.89 - 2.07 (m, 3 H), 2.15 (dd, J=17.70, 6.41 Hz, 1 H), 2.53 (td, J=11.06, 5.95 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.38 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.75 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.02 Hz, 2 H).
【０１７９】
実施例8: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【化９９】
2013527242.tif 000109
エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.07 g, 0.105 mmol)／1,4-ジオキサン(4 mL)溶液に、水(1 mL)および水酸化リチウム一水和物(0.085 g, 2.026 mmol)を加えた。該混合液を、75℃まで18.25時間加熱し、室温まで冷却し、1N HCl(7 mL)でクエンチした。該混合液をジクロロメタン(4 x 7 mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。ジオキサンおよび水からの結晶化により精製を達成して、3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.03 g, 0.052 mmol, 49.2％ 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 533.60 (M-H)-, 1.24分(メソッド1).  1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.86 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.06 - 1.99 (m, 22 H), 1.80 (s, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.65 (dt, J=10.99, 5.49 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.13 (br. s., 1 H), 7.33 (s, 1 H).
【０１８０】
エチル 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートの製造
【化１００】
2013527242.tif 000110
エチル 5-(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.052 g, 0.122 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.075 g, 0.111 mmol)、塩化リチウム(0.014 g, 0.332 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.40 mg, 5.54 μmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(2 mL)で希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85℃まで加熱した。15.5時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、水(4 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-10％ EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。エチル 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートを、オフホワイト色の泡状物質として単離した(0.015 g 全質量, 0.022 mmol, 20.3％ 収率)。  LCMS: m/e 668.53 (M+H)+, 3.11分(メソッド1). 
【０１８１】
実施例9: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボン酸の製造
【化１０１】
2013527242.tif 000111
エチル 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.015 g, 0.022 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、水(0.5 mL)および水酸化リチウム一水和物(0.17 g, 4.05 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで加熱した。3.5時間後、該混合液を室温まで冷却し、1N HCl(7 mL)で希釈した後、ジクロロメタン(4 x 7 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、ジオキサン、水、およびメタノールを用いた、結晶化により精製した。期待される生成物, 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボン酸(4 mg, 7.17 μmol, 31.9％ 収率)を白色の固形物として単離した。  LCMS: m/e 536.35 (M+H)+, 2.03分(メソッド7).  1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.96 - 1.88 (m, 20 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 2.39 - 2.53 (m, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 3.70 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.40 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H).
【０１８２】
実施例10: 4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０２】
2013527242.tif 000112
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(50 mg, 0.092 mmol)および触媒量のPd/C(9.77 mg, 0.092 mmol)の混合物を、メタノール(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)の混合液に溶解させ、1気圧のH2下において24時間撹拌した。該反応の完了がLCMSによって示された。該反応混合液を濾過して触媒を除去した。該溶液を減圧濃縮し、残渣を、逆相プレパラティブHPLCを用いて精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 529.29 (M+H - H2O)+, 0.15分(メソッド1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80 (d, 3 H), 0.88 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.97 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H), 1.12 (s, 3 H), 1.18 - 2.23 (m, 24 H), 3.36 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 5.27 - 5.42 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８３】
実施例11: メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
工程1: ベツリン(2 g, 4.52 mmol)をDMF(13ml)に溶解させ、イミダゾール(0.923 g, 13.55 mmol)およびTBDPS-Cl(2.437 ml, 9.49 mmol)で、50℃にて18時間処理した。該反応が完了したことがTLCによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20％ EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(2.75 g, 89％ 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.09 (s, 9 H), 0.98 - 1.66 (m, 19 H), 1.67 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 (td, J=11.06, 5.65 Hz, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.35 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.62 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 6 H), 7.66 - 7.75 (m, 4 H). 
【０１８４】
工程2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(2.75g, 4.04 mmol)をジクロロメタン(50 mL)中に溶解させ、室温で18時間、PCC(1.480 g, 6.86 mmol)で処理した。該反応混合液を500 mLの50％EtOAc/ヘキサンで希釈し、室温で10分間撹拌した後、シリカゲルおよびセライトパッドによって濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲル(0-20％ EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オンを白色の固形物として得た(2.5 g, 91％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77 (S, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 12 H), 1.13 - 1.52 (m, 18 H), 1.67 (s, 3 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 (td, J=11.04, 5.77 Hz, 1 H), 2.35 - 2.59 (m, 2 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.71 (d, J=9.79 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.35 - 7.52 (m, 6 H), 7.65 - 7.78 (m, 4 H).
【０１８５】
工程3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン(2.5g, 3.68 mmol)をTHF(20 mL)に溶解させ、-78℃まで冷却した。KHMDS(14.73 mL, 7.36 mmol)／トルエン溶液を加え、該混合液をこの温度で30分間撹拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(1.447 g, 4.05 mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。該反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(0-20％ EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネート(3.0 g, 3.70 mmol, 100％ 収率)を白色の固形物として得た。この化合物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 HPLC: 保持時間 = 17.6分(95％水, 5％MeOH, 10 mm 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex Luna C5 4x6 x 150 mm 5 u; 流速: 1 mL/分)
【０１８６】
工程4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネート(3g, 3.70 mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.998 g, 5.55 mmol)、Na2CO3(1.176 g, 11.10 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.128 g, 0.111 mmol)の混合物を、ジオキサン(8 mL)、2-プロパノール(8.00 mL)および水(5.00 mL)の混合液中で、18時間還流した。該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1.5g, 1.882 mmol, 50.9％ 収率)を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 0.95 (d, J=3.36 Hz, 9 H), 1.00 (s, 3 H), 1.09 (s, 9 H), 1.12 - 1.66 (m, 18 H), 1.69 (s, 3 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.08 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 (td, J=10.99, 5.80 Hz, 1 H), 3.37 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.56 (s, 1 H), 4.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.27 - 5.31 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 7.66 - 7.78 (m, 4 H), 7.95 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８７】
工程5: THF(15 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1.5 g, 1.882 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.492 g, 1.882 mmol)の混合液を、50℃で18時間加熱した。該反応液を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにおいて、0-50％-EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(838 mg, 1.500 mmol, 80％ 収率)を白色の固形物として得た。キャラクタライズのために、20 mgの分量を、逆相プレパラティブHPLCを用いてさらに精製した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 0.95 - 2.63 (m, 26 H), 3.38 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 5.25 - 5.43 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０１８８】
実施例14: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-ボロノフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化１０３】
2013527242.tif 000113
工程1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.0 g, 4.43 mmol)／THF(100 mL)溶液に、1,4-ベンゼンジボロン酸(1.469 g, 8.86 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.259 g, 0.222 mmol)を加えた。得られた黄色の混合液をN2でパージした。次いで、炭酸ナトリウム(2.82 g, 26.6 mmol)／H2O(25.00 mL)溶液を加え、該反応混合液を90℃にて還流加熱した。6時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(50 mL)で希釈し、H2O(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、セライトパッドにより濾過し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の固形物を得た。該粗物質をシリカゲル(20 g)に吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、3:1 ヘキサン:EtOAcで溶出して、(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)ボロン酸(983 mg, 34.2％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 5.17 (t, J=1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.08 (td, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 10H), 1.37 - 1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.96 - 0.93 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).   13C NMR (126MHz, クロロホルム-d) δ  175.8, 150.6, 148.41 - 148.39 (m, 1C), 148.3, 146.8, 136.5, 134.6, 129.7, 128.5, 128.2, 128.1, 123.7, 109.6, 65.7, 56.6, 52.9, 49.6, 49.4, 46.9, 42.4, 41.8, 40.5, 38.4, 37.5, 37.0, 36.3, 33.6, 32.1, 30.6, 29.6, 29.5, 25.7, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.6, 14.7.
【０１８９】
工程2: DCM(3 mL)中の(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)ボロン酸(0.200 g, 0.308 mmol)の-78℃溶液を、N2(g)でパージした。三臭化ホウ素(DCM中の1M溶液)(1.079 mL, 1.079 mmol)を滴下した。得られた黄色の反応混合液を-78℃で1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、H2O(5 mL)を加えて該反応液をクエンチした。得られた白色のペースト状物を濾過し、H2Oで洗浄した。該粗物質をTHFおよびDCMに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、1:1 ヘキサン:EtOAcで溶出した。目的の生成物を含む画分を再び合わせ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCによりさらに精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-ボロノフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(45.2 mg, 24.15％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  12.09 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.45 - 1.36 (m, 8H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 0.98 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
【０１９０】
式IIIの化合物の製造
前述の通り、式IおよびIIの化合物について上記されたとおり、対応するE-環修飾最終生成物を得るために出発物質としてベツリン酸もしくはベツリンの代わりにウルソール酸、オレアノール酸およびモロン酸を用いて、式IIIの化合物を製造することができる。以下は、上記のスキーム6のより具体的なバージョンである。
【化１０４】
2013527242.tif 000114
【０１９１】
中間体A1、およびB1の製造
中間体A1: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 10-ヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１０５】
2013527242.tif 000115
出発物質としてウルソール酸を用いて、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体1)の製造について記載された方法に従って、表題の化合物を製造した(白色の固形物, 98％)。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 0.86 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93 - 0.96 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 7 H), 1.42 - 1.53 (m, 4 H), 1.59 - 1.92 (m, 10 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 3.22 (dt, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H), 4.96 - 5.14 (m, 2 H), 5.25 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H). 
【０１９２】
中間体B1: (4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 10-ヒドロキシ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１０６】
2013527242.tif 000116
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体1)についての上記の方法に従って、出発物質としてオレアノール酸を用いて、得た(白色の固形物, 94％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (s, 3 H), 0.70 - 0.74 (m, 1 H), 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 - 1.08 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.16 - 1.30 (m, 4 H), 1.30 - 1.37 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.86 (dd, J=8.78, 3.51 Hz, 2 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 5.01 - 5.16 (m, 2 H), 5.30 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H).
【０１９３】
中間体A2、およびB2の製造. スワーン酸化.
中間体A2: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１０７】
2013527242.tif 000117
窒素下において、-78℃にて、塩化オキサリル(2.57 mL, 5.14 mmol)／塩化メチレン(5 mL)溶液に、DMSO(0.46 mL 6.4 mmol)／塩化メチレン(5 mL)を滴下した。該混合液を-50℃まで昇温させた。これに、(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 10-ヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート(中間体A1)(2.34 gm, 4.28 mmol)／塩化メチレン(15 mL)溶液を加えると、白色の乳濁した懸濁液が生じた。添加後、該混合液を-50℃でさらに15分間撹拌し、次いで、それをトリエチルアミン(1.79 mL, 12.84 mmol)で処理し、該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させた。それを塩化メチレン(100 mL)で希釈し、水(2 x 100 mL)、次いで食塩水(50 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップ状物まで減圧濃縮した。この粗物質を、シリカゲルカラム（9:1, ヘキサン:酢酸エチル溶媒で溶出）で分配して、表題の化合物を蒼白色の固形物として得た(2.22 g, 95％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.69 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.26 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.54 (m, 5 H), 1.59 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.93 (dd, J=9.54, 3.26 Hz, 4 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J=15.94, 6.90, 3.76 Hz, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 1 H), 4.97 - 5.03 (m, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H).
【０１９４】
中間体B2: (4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１０８】
2013527242.tif 000118
表題の化合物を、上記のスワーン酸化によって、出発物質として中間体B1を用いて、得た(蒼白色の固形物, 94％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.66 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 
1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 - 1.24 (m, 2 H), 1.25 - 1.50 (m, 8 H), 1.57 - 1.78 (m, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.37 (ddd, J=15.81, 6.78, 3.76 Hz, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 3.89 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 5.32 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35 - 7.37 (m, 5 H).
【０１９５】
中間体A3およびB3の製造
中間体A3: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１０９】
2013527242.tif 000119
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体3)の製造についての上記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体A2を用いて、製造した(45％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.67 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 - 1.21 (m, 1 H), 1.21 - 1.47 (m, 5 H), 1.50 (dd, J=13.05, 3.26 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.58 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.15 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.97 - 5.02 (m, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H); 19F NMR (376.46 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -74.83. 
【０１９６】
中間体B3: (4aS,6aS, 6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１１０】
2013527242.tif 000120
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体3)の製造についての前記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体B2を用いて、製造した(29％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 1 H), 1.14 (s, 6 H), 1.16 - 1.28 (m, 3 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (d, J=14.56 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 (dd, J=5.90, 4.14 Hz, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 4.14 Hz, 1 H), 5.03 - 5.14 (m, 3 H), 5.33 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 5 H); 19F NMR (376.46 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -74.84.
【０１９７】
中間体A4: 中間体A4およびB4の製造
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-ベンジル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１１１】
2013527242.tif 000121
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体4)の製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体A3から、製造した(68％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.88 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 9 H), 1.06 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 1.31 - 1.45 (m, 4 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=12.92, 4.64 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.31 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.29 - 5.34 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 
【０１９８】
中間体B4: (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-ベンジル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１１２】
2013527242.tif 000122
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体4)の製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体B3から、製造した(65％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.70 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 - 1.15 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 1.19 - 1.25 (m, 2 H), 1.27 (br. s., 2 H), 1.30 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (dd, J=8.03, 3.51 Hz, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.90 (dd, J=6.15, 3.89 Hz, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.80, 4.02 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.04 - 5.15 (m, 2 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.88 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０１９９】
中間体A5およびB5の製造
中間体A5: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-tert-ブチルジメチルシリル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１１３】
2013527242.tif 000123
1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体5)の製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体A4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た(57％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.24 (s, 3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.87 - 0.90 (m, 6 H), 0.93 - 0.98 (m, 18 H), 1.09 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.16 - 1.51 (m, 6 H), 1.52 - 1.59 (m, 7 H), 1.59 - 1.88 (m, 4 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.22 (d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30 - 5.34 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H); 
【０２００】
中間体B5: (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-tert-ブチルジメチルシリル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
【化１１４】
2013527242.tif 000124
1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体5)の製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体B4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た(54％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 18 H), 1.07 (s, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 2 H), 1.18 (s, 4 H), 1.21 - 1.30 (m, 3 H), 1.30 - 1.53 (m, 5 H), 1.62 - 1.80 (m, 5 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.93, 4.64 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 5.35 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２０１】
中間体A6およびB6の製造
中間体A6: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
【化１１５】
2013527242.tif 000125
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例7)の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体A5を用いて、製造した(98％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.89 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08 - 1.11 (m, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.19 (s, 2 H), 1.22 - 1.82 (m, 10 H), 1.84 - 2.06 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.32 - 3.51 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.32 (dd, J=5.90, 1.63 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 
【０２０２】
中間体B6: (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
【化１１６】
2013527242.tif 000126
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例7)の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体B5を用いて、製造した(95％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.91 - 0.97 (m, 12 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.12 - 1.16 (m, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 1.26 (br. s., 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H),  1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 1.71 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 2.01 (dd, J=7.91, 3.64 Hz, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=13.68, 3.89 Hz, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２０３】
実施例12および13の製造
実施例12: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-カルボキシフェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
【化１１７】
2013527242.tif 000127
以下のとおり、中間体A6の鹸化を行った:ジオキサン(1 mL)およびメタノール(0.5 mL)の混合液中の(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸(中間体A6)(20 mg, 0.035 mmol)の溶液に、NaOH(0.5 mL, 0.5 mmol)の1N溶液を加えた。該混合液を、2時間、65℃まで昇温させた。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30X50 mm S5 column)（MeOH/水/TFAのグラジエント混合液で溶出）によりさらに精製した。目的の画分を合わせて、エバポレートし、表題の化合物を得た(12 mg, 61％)。
【０２０４】
実施例13: (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-カルボキシフェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
【化１１８】
2013527242.tif 000128
表題の化合物を、上記の鹸化メソッドに従って、出発物質として(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸(中間体B6)を用いて、製造した(76％)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91 (d, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 - 1.00 (m, 10 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.27 - 1.57 (m, 7 H), 1.57 - 1.73 (m, 6 H), 1.79 (d, J=16.31 Hz, 2 H), 1.88 - 2.11 (m, 5 H), 2.15 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.24 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 5.30 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 中間体21について - 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (d, J=2.01 Hz, 6 H), 1.12 (s, 3 H), 1.16 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.31 (d, J=10.79 Hz, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.49 - 1.67 (m, 5 H), 1.67 - 1.82 (m, 5 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.89 (dd, J=13.68, 3.64 Hz, 1 H), 5.25 - 5.38 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２０５】
実施例に対する生物学的データ
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
・「μg」はマイクログラムを意味する。
【０２０６】
表1〜2で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。
HIV 細胞培養アッセイ - MT-2細胞および293T細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清、100 μg/mlのペニシリンGおよび最大 100ユニット/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中に播種した。該293T細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)、100ユニット/mlのペニシリンGおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL4-3のプロウイルスDNAクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。リコンビナントNL4-3ウイルス（その中のNL4-3からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されている）を対照ウイルスとして用いた。さらに、残基（residue）Gag P373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL4-3の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェン(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT-2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガ(Madison, WI)からのDual Luciferase キットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassive Lysis 溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStop ＆ Glo 基質(2:1:1 比)と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル（吸引済み）に50 μLの該混合液を加え、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)にてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに4-5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。
【０２０７】
結果
表1.  EC50についての生物学的データのキー
【表１０】
2013527242.tif 000129
表2
【表１１】
2013527242.tif 000130
【表１２】
2013527242.tif 000131
【表１３】
2013527242.tif 000132
【表１４】
2013527242.tif 000133
【表１５】
2013527242.tif 000134
【表１６】
2013527242.tif 000135
【表１７】
2013527242.tif 000136
【表１８】
2013527242.tif 000137
【表１９】
2013527242.tif 000138
【表２０】
2013527242.tif 000139
【表２１】
2013527242.tif 000140
【表２２】
2013527242.tif 000141
【０２０８】
前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月5日(2013.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
2013527242.tif 000166
、式IIの化合物:
【化２】
2013527242.tif 000167
、式IIIの化合物:
【化３】
2013527242.tif 000168
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであり、R3はC1-6アルキルであり、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OHの群から選択され、ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである］
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式Iを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が式IIを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Xがフェニル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Xが5または6-員ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Yが-COOHである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ia:
【化４】
2013527242.tif 000169
で示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Aが、-H、-フルオロ、-クロロ、-OH、-メチルおよび-メトキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式:
【化５】
2013527242.tif 000170
【化６】
2013527242.tif 000171
【化７】
2013527242.tif 000172
【化８】
2013527242.tif 000173
【化９】
2013527242.tif 000174
【化１０】
2013527242.tif 000175
【化１１】
2013527242.tif 000176
【化１２】
2013527242.tif 000177
【化１３】
2013527242.tif 000178
【化１４】
2013527242.tif 000179
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式:
【化１５】
2013527242.tif 000180
【化１６】
2013527242.tif 000181
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式:
【化１７】
2013527242.tif 000182
【化１８】
2013527242.tif 000183
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
構造式:
【化１９】
2013527242.tif 000184
（式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外である）を有する、Xが5-員ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾール基の群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Xがチオフェン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6-員ヘテロアリール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
式IIa:
【化２０】
2013527242.tif 000185
で示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
式:
【化２１】
2013527242.tif 000186
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
抗ウイルス有効量の請求項１に記載の化合物のうちの1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および、
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を含有する、HIVによる感染症を処置するために有用な、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１に記載の化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む、該方法。
【国際調査報告】
2013527242.tif 000187
2013527242.tif 000188
2013527242.tif 000189