(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物、およびｂ３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患の処置または予防におけるその使用方法を提供する。【化１】2013527847.tif 000081
2013527847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013527847.tif 000075
（式中、
ダッシュ記号の結合
【化２】
2013527847.tif 000076
は環内原子の結合価の規則に適合している単結合または二重結合を意味し；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｕは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｖは、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−ＮＲ３−
からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｎ＝または−ＮＲ３−であり；
Ｘは、
（１）結合、ならびに
（２）独立して、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−ＣＯＮＲ３Ｒ３、および
（ｅ）−ＮＲ３Ｒ３
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルカンジイル
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環、
（３）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ８の炭素環式の環、ならびに
（４）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環
からなる群から選択され：
存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）独立して、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、および
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３）オキソ、および
（４）ハロゲン
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｒ３、
（５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ４アルキル、
（７）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および
（ｆ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに
（８）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、ならびに
（２）フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｖが−ＮＨ−であり、Ｗが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０であり、ｎが０、１、２または３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、
（１）結合、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２（ＣＨ３）−
（５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および
（６）−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（５）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（６）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、
（７）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、ならびに
（８）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環に縮合している１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（５）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、ならびに
（６）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【化３】
2013527847.tif 000077
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【化４】
2013527847.tif 000078
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
存在するＲ２が、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）フルオロ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）メチル、エチルまたはプロピル（これらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（６）−ＳＯ２−ＣＨ３、および
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
存在するＲ３が、各々、独立して、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）エチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｃ：
【化５】
2013527847.tif 000079
（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｕは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｘは、
（１）結合、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２（ＣＨ３）−
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（５）−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−、および
（６）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（５）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環、ならびに
（６）１個の環内Ｎ原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子と独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子を有する５員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｒ３、
（５）−ＳＯ２Ｒ３、
（６）独立して、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ３、および
（ｅ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ０２Ｒ３、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、および
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｚが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
【化６】
2013527847.tif 000080
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
存在するＲ２が、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）−ＣＯ２ＣＨ３、
（６）メチル、エチルまたはプロピル（これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン；ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ＣＨ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ、から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（７）−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびに
（８）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
存在するＲ２が、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）フルオロ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）メチルまたはエチル（これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン；ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＺ、から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（６）−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびに
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書の表１、２および３に記載のものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
該疾患または障害が、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫尿失禁、および（４）尿意逼迫からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造におけるにおける請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および第２活性薬剤を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
下部尿路の機能は尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これには貯蔵と排尿反射の組織化が必要とされ、排尿反射には、さまざまな求心性神経経路および遠心性神経経路が関与しており、中枢および末梢の神経効果器の機構のモジュレーションがもたらされ、その結果、自律神経系の交感神経成分および副交感神経成分ならびに体性運動経路の協調調節がもたらされる。これらにより、膀胱（排尿筋）および尿道平滑筋ならびに尿道横紋筋性括約筋の収縮状態が近接的に調節される。
【０００２】
βアドレナリン作動性受容体（βＡＲ）は、種々の種、例えば、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類の排尿平滑筋内に存在している。しかしながら、薬理学的試験により、単離した排尿筋の弛緩を媒介する受容体サブタイプは、種間で著しい差がみられることが示されている；β１ＡＲは、主にネコおよびモルモットにみられ、β２ＡＲは、主にウサギにみられ、β３ＡＲは、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、カニクイザルおよびヒトの排尿筋に寄与しているか、または主にみられる。ヒトおよびラットの排尿筋におけるβＡＲサブタイプの発現がさまざまな手法によって調べられており、β３ＡＲの存在は、インサイチュハイブリダイゼーションおよび／または逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて確認された。根治的膀胱切除術を受けた患者由来の膀胱組織におけるβ１ＡＲ、β２ＡＲおよびβ３ＡＲ  ｍＲＮＡのリアルタイム定量的ＰＣＲ解析により、β３ＡＲ  ｍＲＮＡが多いことが明らかになった（９７％，参考までに、β１ＡＲ  ｍＲＮＡは１．５％、β２ＡＲ  ｍＲＮＡは１．４％）。さらに、β３ＡＲ  ｍＲＮＡの発現は、ヒトの対照膀胱と閉塞膀胱において同等であった。このデータは、膀胱の排尿口の閉塞によってβ３ＡＲの下方調節あるいはβ３ＡＲ媒介性排尿筋弛緩の改変がもたらされるのではないことを示唆する。また、膀胱切除術または腸管膀胱形成術（ｅｎｔｅｒｏｃｙｓｔｏｐｌａｓｔｙ）の際に、正常な膀胱機能を有すると判断された患者、および排尿筋の反射低下または反射亢進を有する患者から採取された膀胱細片において、β３ＡＲの応答性が比較された。β３ＡＲアゴニスト媒介性弛緩の程度または効力に差は観察されず、β３ＡＲの活性化が正常状態および病的状態の排尿筋を弛緩させる有効な方法であるという考えと整合していた。
【０００３】
尿の貯蔵におけるβ３ＡＲの重要な役割を裏付ける機能に関する証拠が、インビボ試験により数多く得られている。ラットに静脈内投与すると、齧歯類選択的β３ＡＲアゴニストＣＬ３１６２４３は膀胱圧を低下させ、膀胱内圧測定（ｃｙｓｔｏｍｅｒｉｃ）試験において膀胱容積が増大し、尿の残留容量が増加することなく排尿間隔が長くなる。
【０００４】
過活動膀胱は、尿意逼迫の症状を特徴とし、切迫尿失禁を伴う場合と伴わない場合があり、通常、尿意頻数（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）および夜間多尿症が随伴する。米国および欧州におけるＯＡＢの有病率は、１８歳より上の女性および男性において、ともに１６〜１７％と推定されている。過活動膀胱は、ほとんどの場合、特発性と分類されるが、神経系の病状、膀胱の排尿口の閉塞および他の原因に続発性である場合もあり得る。病態生理学的観点から、過活動膀胱の複合症状は、特に切迫失禁を伴う場合、排尿筋の活動亢進が示唆される。尿意促迫（失禁を伴う、または伴わない）は、社会的および医学的の両方において良好な状態にマイナスの影響を及ぼすことが示されており、健康管理の直接的および間接的な歳費に関して相当な負担を提示する重要なことに、多くの患者が、現在使用されている処置剤に充分な応答を示さない、および／または現在使用されている処置剤に耐容できない（例えば、抗コリン作動性治療薬に伴う口渇）、のいずれかであるため、尿意促迫（失禁を伴う、または伴わない）に対する現在使用されている医学的治療は最適下限である。したがって、単独療法薬または利用可能な治療薬との併用のいずれかで頻尿、尿意促迫および失禁が有効に処置される新規で耐容性が良好な治療薬の必要性が存在している。β３ＡＲアゴニストなどの膀胱平滑筋を弛緩させる薬剤は、かかる泌尿器系の障害の処置に有効であることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2013527847.tif 000003
の新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物、ならびにβ３ＡＲによって媒介される障害の処置または予防のための方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書において、式Ｉ：
【０００８】
【化２】
2013527847.tif 000004
（式中、ダッシュ記号の結合
【０００９】
【化３】
2013527847.tif 000005
は環内原子の結合価の規則に適合している単結合または二重結合を意味し；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｕは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｖは、
（１）−Ｏ−
（２）−Ｎ＝および
（３）−ＮＲ３−；
Ｗは−Ｎ＝または−ＮＲ３−
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）結合、
（２）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−ＣＯＮＲ３Ｒ３、
（ｅ）−ＮＲ３Ｒ３
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ３
（ｇ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｈ）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、ならびに
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルカンジイル；
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６（ＣＨ２）ｎ−（式中、各ＣＨ２は、１〜２個のＲ６基で置換されていてもよい）；ならびに
（４）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−（式中、各ＣＨ２は、１〜２個のＲ６基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環、
（３）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ８の炭素環式の環、および
（４）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ３、
（ｆ）−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、および
（ｇ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜５個までの基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ３、
（９）−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、および
（１１）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）水素、
（２）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｆ）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、および
（ｇ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、
（３）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ならびに
（４）（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＮＲ３Ｒ３
（ｅ）５個までのハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３、および
（ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル；
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３Ｒ３、および
（ｉ）−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３
から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、ならびに
（２）フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲ６は、各々、独立して、
（１）水素、
（２）フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
（４）−ＣＯ２Ｒ３、
（５）−ＣＯＮＲ３Ｒ３、ならびに
（６）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を記載する。
【００１０】
別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、
式中、
ｍが、０、１、２または３であり；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｕが、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｖが、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−ＮＲ３−
からなる群から選択され；
Ｗが、−Ｎ＝または−ＮＲ３−であり；
Ｘが、
（１）結合、ならびに
（２）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−ＣＯＮＲ３Ｒ３、および
（ｅ）−ＮＲ３Ｒ３
から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルカンジイル
からなる群から選択され；
Ｚが、
（１）フェニル、
（２）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環、
（３）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ８の炭素環式の環、ならびに
（４）酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ１が、各々、独立して、
（１）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、および
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３）オキソ、ならびに
（４）ハロゲン
からなる群から選択され；
存在するＲ２が、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｒ３、
（５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（７）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および
（ｆ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに
（８）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、ならびに
（２）フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択される
式Ｉを有する。
【００１１】
式Ｉの一実施形態において、ｍは０、１または２である。別の実施形態では、ｍは０である。
【００１２】
式Ｉの一実施形態において、ｎは０、１、２または３である。別の実施形態では、ｎは０、１または２である。
【００１３】
式Ｉの一実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、２または３である。
【００１４】
式Ｉの一実施形態において、ｐは０または１である。別の実施形態では、ｐは１である。
【００１５】
式Ｉの一実施形態において、Ｕは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。別の実施形態では、Ｕは−Ｃ＝である。また別の実施形態では、Ｕは−Ｎ＝である。
【００１６】
式Ｉの一実施形態において、Ｖは、（１）−Ｏ−；（２）−ＮＮ＝；および（３）−ＮＲ２−からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｖは−Ｎ＝または−ＮＨ−である。また別の実施形態では、Ｖは−ＮＨ−である。
【００１７】
式Ｉの一実施形態において、Ｗは−Ｎ＝または−ＮＲ２−である。別の実施形態では、Ｗは−ＮＨ−である。
【００１８】
式Ｉの一実施形態において、Ｖは−ＮＨ−であり、Ｗは−Ｎ＝である。
【００１９】
式Ｉの一実施形態において、Ｘは、
（１）結合、ならびに
（２）ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルカンジイル
からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態では、Ｘは、（１）結合、（２）−ＣＨ２−、（３）−ＣＨ２ＣＨ２−、（４）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および（６）−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００２１】
式Ｉの一実施形態において、Ｚは、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（５）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（６）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、
（７）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、ならびに
（８）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環に縮合している１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環
からなる群から選択される。
【００２２】
別の実施形態では、Ｚは、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環、
（５）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、ならびに
（６）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環
からなる群から選択される。
【００２３】
また別の実施形態では、Ｚは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【００２４】
【化４】
2013527847.tif 000006
2013527847.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２５】
さらに別の実施形態では、Ｚは、フェニル、
チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【００２６】
【化５】
2013527847.tif 000008
からなる群から選択される。
【００２７】
式Ｉの一実施形態において、存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、
（６）−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびに
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される。
【００２８】
式Ｉの一実施形態において、存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）エチル
からなる群から選択される。
【００２９】
一実施形態において、本明細書に開示した化合物は、式（Ｉａ）：
【００３０】
【化６】
2013527847.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において上記に規定したとおりである）
を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３１】
別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化７】
2013527847.tif 000010
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｕ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において上記に規定したとおりである）
を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、式（Ｉｃ）：
【００３４】
【化８】
2013527847.tif 000011
（式中、ｎ、Ｕ、Ｘ、ＺおよびＲ２は、式（Ｉ）において上記に規定したとおりである）
を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３５】
式Ｉｃの一実施形態において、
ｎはｍ０、１、２、３または４であり；
Ｕは、−ＣＨ−または−Ｎ＝であり；
Ｘは、
（１）結合、
（２）−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２（ＣＨ３）−
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（５）−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−、および
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、
（３）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環、
（４）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環
（５）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環、ならびに
（６）１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する６員の複素環式の環に縮合している、１個の環内Ｎ原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなる環内へテロ原子とを有する５員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｒ３、
（５）−ＳＯ２Ｒ３、
（６）（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ３、ならびに
（ｅ）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯ２Ｒ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）水素、および
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択される。
【００３６】
式Ｉｃの別の実施形態では、Ｚは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【００３７】
【化９】
2013527847.tif 000012
からなる群から選択される。
【００３８】
式Ｉｃのまた別の実施形態では、存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）−ＣＯ２ＣＨ３、
（６）メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン、ならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、
（７）−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびに
（８）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される。
【００３９】
式Ｉｃのさらに別の実施形態では、存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ヒドロキシ、
（２）フルオロ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＯ２Ｈ、
（５）メチルまたはエチル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲンならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＺから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい、
（６）−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびに
（７）ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、明示した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびその異性体（例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル）などが挙げられる。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、明示した数の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、単環式の炭素環式の飽和環を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
用語「アルカンジイル」は、明示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素原子団を意味する。Ｃ１〜Ｃ４「アルカンジイル」の非限定的な例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、２−メチル−１，１−プロパンジイル（−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２］−）、１，４−ブタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，３−ブタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。ハロゲン置換アルカンジイルの例は−Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）−である。
【００４３】
用語「置換されていてもよい」は「非置換または置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般構造式は、存在していてもよい明示した置換基を含む化合物、ならびに存在していてもよい置換基を含まない化合物を包含する。各可変部は、一般構造式の規定の範囲内で、存在する場合ごとに独立して規定される。
【００４４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含することを意図する。
【００４５】
用語「炭素環」または「炭素環式」は、環内炭素原子のみを有する飽和環、部分不飽和環および芳香族環をいう。例えば、Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。
【００４６】
用語「アリール」は芳香族炭素環をいう。
【００４７】
用語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１個の環内へテロ原子と、少なくとも１個の環内炭素原子を有する飽和環、部分不飽和環および芳香族環をいう；複素環は、その分子の残部に、環内炭素原子を介して結合されていてもよく、環内ヘテロ原子（例えば、環内窒素原子）を介して結合されていてもよい。用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は芳香族の複素環をいう。例えば、Ｚの規定の範囲内において、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環」としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００４８】
Ｚの規定の範囲内において、用語「Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合しているベンゼン環」としては、限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロ（ｃｙｌｏ）ヘプテンなどが挙げられる。一実施形態において、ベンゼン環はＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環に縮合している。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子を介して結合されたものであり得る。
【００４９】
Ｚの規定の範囲内において、用語「酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環」としては、限定されないが、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、およびテトラヒドロインドリジニルが挙げられる。一実施形態において、Ｚは、
【００５０】
【化１０】
2013527847.tif 000013
（式中、ｒは１または２である）
からなる群から選択される。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を介して結合されたものであり得る。
【００５１】
疑義（ある場合）を回避するため、用語「酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環」は、本明細書で用いる場合、橋頭に窒素が存在しているとき唯一のヘテロ原子として窒素を１つだけ有する化合物を包含する。
【００５２】
Ｚの規定の範囲内において、用語「酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合しているＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環」としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロメニル、クロマニルベンゾトリアゾリル、
【００５３】
【化１１】
2013527847.tif 000014
2013527847.tif 000015
（式中、ダッシュ記号の結合
【００５４】
【化１２】
2013527847.tif 000016
は単結合または二重結合を意味するが、環内原子の結合価の規則に適合している）
が挙げられる。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子または複素環式の環の窒素原子を介して結合されたものであり得る。
【００５５】
用語（Ｒ１）ｍおよび（Ｒ２）ｎならびに他の同様の表記について、ｍまたはｎが０のとき、Ｒ１またはＲ２は水素であり；ｍまたはｎが１より大きいとき、存在するＲ１またはＲ２は各々、存在する他のＲ１またはＲ２と、それぞれ独立して選択される。例えば、ｎが２のとき、２つのＲ２置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５６】
一実施形態において、Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環である。サブセットの一例では、Ｚは、１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環である。サブセットの別の例では、Ｚは、１、２もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子と、酸素または硫黄原子とを有する６員の複素環である。サブセットの別の例では、Ｚは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，５−オキサジアゾリル）からなる群から選択される。
【００５７】
別の実施形態では、Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、Ｃ５〜Ｃ８の炭素環式の環である。サブセットの一例では、炭素環式の環はＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環である。サブセットの別の例では、複素環は、１個の窒素原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、あるいは１、２もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子と、酸素または硫黄原子とを有する６員の複素環のいずれかであり、炭素環は５個または６個の炭素原子を有する。サブセットのまた別の例では、Ｚは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、ベンゾトリアゾリル、
【００５８】
【化１３】
2013527847.tif 000017
からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式の環である。サブセットの一例では、縮合環は２〜５個のヘテロ原子を有し、そのうち少なくとも１個は窒素である。サブセットの別の例では、縮合環は２〜４個の窒素原子を有し、他のヘテロ原子はない。サブセットのまた別の例では、縮合環は１個の酸素または硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを有する。サブセットのまた別の例では、Ｚは、
【００６０】
【化１４】
2013527847.tif 000018
（式中、ｒは１または２である）
からなる群から選択される。
【００６１】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の実施例に示したものである。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマーとして存在するものであり得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、ジアステレオマーとして存在するものであり得る。本発明の式において、キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、したがって、両方のエナンチオマーとその混合物が式に包含されると理解されたい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物などの存在し得るすべての立体異性体を含む。上記の式ＩおよびＩａは、特定の位置における立体化学を明確にせずに示している。本発明は、式ＩおよびＩａならびにその薬学的に許容され得る塩のすべての立体異性体を含む。
【００６２】
エナンチオマーのジアステレオマーのペアは、例えば、適当な溶媒による分別結晶によって分離され得、このようにして得られるエナンチオマーのペアは個々の立体異性体に、慣用的な手段によって（例えば、光学活性な酸もしくは塩基を分割薬剤として使用することによって）、またはキラルＨＰＬＣカラムで分離され得る。さらに、本明細書に記載の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー（あれば）は、立体配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成によって得られ得る。
【００６３】
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合を含むものである場合、特に指定のない限り、かかる二重結合は、Ｅ形とＺ形の両方の幾何異性体を含むものとする。
【００６４】
本明細書に記載の一部の化合物は、互変異性体と称される水素結合点が異なるもので存在し得る。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を受け、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）が形成され得る。ケト形態とエノール形態（個々に、ならびにその混合物）はどちらも、本発明の範囲に含まれる。
同位体
本明細書に記載の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主としてみられる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主としてみられる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体標識された本明細書に記載の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
塩
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本明細書に記載の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基（無機塩基および有機塩基を包含する）から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から調製される塩は、天然に存在する供給源および合成供給源のどちらの供給源から誘導される第１級、第２級および第３級アミンの塩も包含する。塩が形成され得る薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
溶媒和物
本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られている；水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が挙げられる。
プロドラッグ
本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得る本明細書に記載の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、記載の種々の病状を、本明細書に記載の化合物で処置すること、または本明細書に記載の化合物でないかもしれないが、患者への投与後にインビボで本明細書に記載の化合物に変換される化合物で処置することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
有用性
本明細書に記載の化合物は、β３−アドレナリン作動性受容体の強力なアゴニストであり、それ自体で、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または病状の処置または予防に有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物のかかる疾患、障害または病状の処置、コントロールまたは予防のための方法であって、かかる哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。用語「哺乳動物」としては、ヒトならびに非ヒト動物（イヌおよびネコなど）が挙げられる。処置および予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、限定されないが、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫尿失禁、（４）尿意逼迫、（５）真性糖尿病、（６）高血糖症、（７）肥満、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化、（１２）胃腸障害、例えば、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎（例えば、Ｈ．ピロリによって誘導されるもの）、腸の潰瘍形成（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸の潰瘍形成、（１３）気道の神経原性の炎症、例えば、咳、喘息、（１４）鬱、（１５）前立腺の疾患（良性前立腺肥大など）、（１６）過敏性腸症候群および腸の運動の低減が必要な他の障害、（１７）糖尿病性網膜症、（１８）早期陣痛、ならびに（１９）眼内圧の上昇および緑内障が挙げられる。
【００６６】
哺乳動物、特にヒトに有効投薬量の本発明の化合物を提供するためには、任意の適当な投与経路が使用され得る。例えば、経口、経直腸、経表面、非経口、経眼、肺内、経鼻などが使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本明細書に記載の化合物は経口投与される。
【００６７】
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与様式、処置対象の病状、および処置対象の病状の重症度に応じて異なり得る。当業者は、かかる投薬量を容易に確認することができる。
【００６８】
過活動膀胱（ＯＡＢ）を他の抗ＯＡＢ剤と併用して、または単独で処置する場合、本発明の化合物を、０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の日投薬量で投与すると（好ましくは単回用量で、または１日２〜６回の分割用量で、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇ、またはより特別には約０．７ｍｇ〜約２０００ｍｇである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００６９】
肥満を、糖尿病および／または高血糖症とともに、または単独で処置する場合、本発明の化合物を、０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の日投薬量で投与すると（好ましくは、単回用量で、または１日２〜６回の分割用量で、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００７０】
真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに本明細書に記載の化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、本発明の化合物を、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の日投薬量で投与すると（好ましくは、単回用量で、または１日２〜６回の分割用量で、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００７１】
一実施形態において、本発明の化合物は、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造において使用される。
【００７２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を活性成分またはその薬学的に許容され得る塩としてを含むものであり、また、薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよく、他の治療用成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸（無機系の塩基または酸および有機系の塩基または酸を包含する）から調製される塩をいう。
【００７３】
組成物としては、経口、膀胱内、経直腸、経表面、非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内）、経眼（眼科用）、肺内（鼻孔吸入もしくは口腔内吸入）、または経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合において最も適した経路は、処置対象の病状の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。組成物は、単位投薬形態にて簡便に提示され得、製薬分野でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。
【００７４】
実際の使用において、本明細書に記載の化合物を活性成分として、慣用的な医薬配合手法に従って医薬用担体と充分に混合した状態で合わせてもよい。担体には、投与（例えば、経口または非経口（静脈内など））に所望される調製物の形態に応じた多種多様な形態が採用され得る。経口投薬形態のための組成物の調製では、通常の任意の医薬用媒体が使用され得、経口液状調製物（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤など）の場合では、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤など；または経口固形調製物（例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤など）の場合では、例えば、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用され得、固形の経口調製物は液状調製物よりも好ましい。
【００７５】
投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位投薬形態であり、この場合、当然、固形の医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によってコーティングしてもよい。かかる組成物および調製物には、少なくとも０．１パーセントの活性化合物が含まれているのがよい。このような組成物中の活性化合物の割合は、もちろん異なり得、好都合には、単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。また、活性化合物は、例えば、滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与してもよい。
【００７６】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤などには、結合剤（トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなど）；賦形剤（リン酸二カルシウムなど）；崩壊剤（コーンスターチ、イモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および甘味剤（スクロース、ラクトースまたはサッカリンなど）も含有され得る。単位投薬形態がカプセル剤である場合、上記の型の物質に加えて液状担体（脂肪油など）が含有されることがあり得る。
【００７７】
他の種々の物質を、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を改良するために存在させてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびフレーバー剤（チェリーまたはオレンジフレーバーなど）が含有され得る。
【００７８】
また、本明細書に記載の化合物は非経口でも投与され得る。活性化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤（ヒドロキシプロピルセルロースなど）と適当に混合された水中にて調製され得る。また、分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物を含む油類中にて調製され得る。通常の保存および使用の条件下では、このような調製物には、微生物の増殖を抑制するために保存料を含める。
【００７９】
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌された水性の液剤または分散剤および滅菌された注射用の液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤が挙げられる。すべての場合において、形態は滅菌されたものでなければならず、易注射針通過性が存在する程度に流体でなければならない。形態は製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物（細菌および真菌など）の汚染作用に抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００８０】
本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載の化合物が有用である疾患または病状の処置／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と併用して使用してもよい。かかる他の薬物は、薬物に対して一般的に使用される経路および量で、本明細書に記載の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。本明細書に記載の化合物が１種類以上の他の薬物と並存的に使用される場合、本明細書に記載の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬単位投薬形態が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含むものである。本明細書に記載の化合物と併用され得、別々に、または同じ医薬組成物でのいずれかで投与され得る他の活性成分の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：
（ａ）過活動膀胱薬、例えば、（ｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、オキシブチニン、例えば、Ｓ−オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン；プロピベリン、トロスピウム（例えば、塩化トロスピウム）、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、ＳＶＴ−４０７７６、２０２４０５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、ＰＬＤ１７９、および他の抗コリン作動薬。例えば、米国特許第５，３８２，６００号；同第３，１７６，０１９号；同第３，４８０，６２６号；同第４，５６４，６２１号；同第５，０９６，８９０号；同第６，０１７，９２７号；同第６，１７４，８９６号；同第５，０３６，０９８号；同第５，９３２，６０７号；同第６，７１３，４６４号；同第６，８５８，６５０号；および旧東ドイツ国特許（ＤＤ）第１０６６４３号参照。また、米国特許第６，１０３，７４７号；同第６，６３０，１６２号；同第６，７７０，２９５号；同第６，９１１，２１７号；同第５，１６４，１９０号；同第５，６０１，８３９号；同第５，８３４，０１０号；同第６，７４３，４４１号；国際公開第２００２０００６５２号；同第２００４００４１４８５３号参照。当業者には認識されようが、このような薬物は、標準的な形態または長期放出形態（長期放出トルテロジン、長期放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンなど）にて経口または経表面投与され得る、（ｉｉ）ＮＫ−１またはＮＫ−２アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチン、国際公開第２００５／０７３１９１号、同第２００５／０３２４６４号に記載された化合物、ならびに他の既報のＮＫ−１アンタゴニスト）、（ｉｉｉ）αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンテラゾシン他）、（ｉｖ）カリウムチャネル開口薬（例えば、クロマカリム、ピナシジル他）、（ｖ）バニロイドおよび他の求心性神経モジュレータのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン他）、（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体アゴニスト（例えば、ペルゴリド）、（ｖｉｉ）セロトニン作動薬および／またはノルエピネフリン取込み阻害薬（例えば、デュロキセチン）、（ｖｉｉｉ）アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害（例えば、ボツリヌス毒素）、（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル他）、（ｘ）プロスタグランジン合成の阻害薬（例えば、フルルビプロフェン）、（ｘｉ）γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、バクロフェン）、（ｘｉｉ）膣エストロゲン調製物（ｘｉｉｉ）選択的ノルエピネフリン取込み阻害薬、（ｘｉｖ）５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、（ｘｖ）電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬、（ｘｖｉ）Ｐ２Ｘプリン作動性受容体アンタゴニスト（例えば、Ｐ２Ｘ１またはＰ２Ｘ３アンタゴニスト）、（ｘｖｉｉ）ＰＡＲ２阻害薬、（ｘｖｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害薬）；ならびに（ｘｉｘ）ＡＴＰ感受性カリウムチャネル開口薬、
（ｂ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト（グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）など）、ならびに国際公開第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号および同第９７／２７８４７号に記載された化合物；（ｉｉ）ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど）；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素（トルブタミドおよびグリピジドなど）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）、
（ｆ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シミバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類）、（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール  ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害薬、例えば、β−シトステロールおよびエゼチミブ、ならびに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬（例えば、メリナミド）、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、ならびに（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト（国際公開第９７／２８１４９号に開示されたものなど）；
（ｈ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、および他のβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；
（ｉ）摂食行動改良剤、例えば、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば、神経ペプチドＹ５）、例えば、国際公開第９７／１９６８２号、同第９７／２０８２０号、同第９７／２０８２１号、同第９７／２０８２２号および同第９７／２０８２３号に開示されたもの；
（ｊ）ＰＰＡＲαアゴニスト（Ｇｌａｘｏによる国際公開第９７／３６５７９号に記載のものなど）；
（ｋ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト（国際公開第９７／１０８１３号に記載のものなど）；ならびに
（ｌ）セロトニン取込み阻害薬（フルオキセチンおよびセルトラリンなど）。
【００８１】
一実施形態では、本発明の化合物と上記に記載の第２の活性薬剤が、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造において使用される。
【００８２】
本明細書に開示した化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な物質を用いて調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に記載の本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示す化合物だけが、本発明とみなされる属を構成していると解釈されるべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細を示す。当業者には、化合物が、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形型を用いて調製され得ることが容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩（本明細書において先に上述したものなど）の形態で単離されたものである。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基（炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど）での中和、遊離された遊離アミン塩基の有機溶媒中への抽出、続いてエバポレーションによって生成され得る。このようにして単離された遊離アミン塩基を、さらに、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶析によって別の薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。
【００８３】
さまざまなクロマトグラフィー手法が、化合物の調製において使用され得る。このような手法としては、限定されないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（順相、逆相およびキラル相ＨＰＬＣなど）；中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー；分取用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）；シリカゲルまたは逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；ならびにラジアルクロマトグラフィーが挙げられる。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。
【００８４】
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、酸活性化剤（ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなど）を使用し、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（ＨＯＢＴおよびＨＯＡＴなど）の存在下で、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を助長させ、かつ望ましくない反応を最小限にするためのアミン官能基およびカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、文献に充分示されている。保護基を除去するために必要な条件は、標準的な教科書、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１において知得される。ＭＯＺおよびＢＯＣは、有機合成で一般的に使用される保護基であり、その除去条件は当業者にわかる。例えば、ＭＯＺは、貴金属またはその酸化物（パラジウム担持活性炭など）の存在下、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中での接触水素化によって除去され得る。また、潜在的に反応性の他の官能基の存在のため接触水素化が使用禁止である場合、ＭＯＺ基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスと溶媒（ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなど）との溶液での処理によって行われ得る。ＢＯＣ保護基の除去は、強酸（トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなど）を用いて、溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチル）中で行われる。
【００８５】
本出願書類全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、表示した意味を有する。
用語                            意味
Ａｃ                            アシル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）
Ａｑ．                          水性
Ｂｎ                            ベンジル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）                ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ                          ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
℃                              セ氏温度
Ｃａｌｃ．またはｃａｌｃ’ｄ    計算値
セライト                        セライト（商標）ケイソウ土
ＤＣＣ                          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ                        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＡＰ                        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ                          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．        当量
ＥＳ−ＭＳおよびＥＳＩ−ＭＳ    電子スプレーイオン化質量分析
Ｅｔ                            エチル
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ｇ                              グラム
ｈまたはｈｒ                    時間
ＨＡＴＵ                        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                          塩化水素
ＨＯＡｃ                        酢酸
ＨＯＡＴ                        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                          イソプロピルアルコール
ｋｇ                            キログラム
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＡＳＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｌ                              リットル
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ                        水酸化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ                    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ                              モル
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＭＦ                            分子式
ｍｉｎ                          分
ｍｇ                            ミリグラム
ｍＬ                            ミリリットル
ｍｍｏｌ                        ミリモル
ＭＯＺ（Ｍｏｚ）                ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
ＭＰ                            融点
ＭＳ                            質量スペクトル
ＮａＨ                          水素化ナトリウム
ｎＭ                            ナノモル
ＯＴｆ                          トリフルオロメタンスルホニル
１０％Ｐｄ／Ｃ                  １０重量パーセントのパラジウム担持活性炭
Ｐｈ                            フェニル
Ｐｒｅｐ．                      分取用
Ｒｅｆ．                        参照
ｒ．ｔ．またはｒｔまたはＲＴ    ＲＴ
Ｓａｔ．                        飽和
ＳＣＦ  ＣＯ２Ｓ                超臨界流体二酸化炭素
ＴＢＡＦ                        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ                        テトラブチルアンモニウムイオダイド
ＴＢＤＰＳ                      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ，ＴＢＤＭＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ            トリエチルアミン
Ｔｆ                            トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                          トリメチルシリル
ＴＭＳＯＫ                      カリウムトリメチルシラノレート
以下の反応スキームは、本明細書に記載の化合物の合成に使用される方法の実例を示す。置換基はすべて、特に記載のない限り、上記に定義したとおりである。本明細書に記載の新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの１つ以上によって行われ得る。実施例に、さらに、本明細書に記載の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、これらの化合物が、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形型を用いて調製され得ることは容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩（本明細書において先に上記したものなど）の形態で単離されたものである。単離される塩に対応するアミン遊離塩基は、適当な塩基（水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど）を用いて中和し、遊離されたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出させ、続いてエバポレーションすることによって生成され得る。このようにして単離されたアミン遊離塩基を、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶析によって別の薬学的に許容され得る塩にさらに変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。
【００８６】
スキームＩ
【００８７】
【化１５】
2013527847.tif 000019
スキームＩは、当業者に知られた方法による、ピロリジン中間体Ｉ−１からの構造式Ｉ−６のベンゾイミダゾール類似体の調製を示す。例えば、Ｉ−１を２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オンで、０℃にて酢酸の存在下で処理すると、硝酸化生成物Ｉ−２が得られる。Ｉ−２のニトロ基還元を、加熱酢酸溶液中、金属亜鉛の存在下で行うとビス−アニリンＩ−３が得られる。使用するカルボン酸の選択肢に応じて（これは、市販のもの、文献において既知のもの、または当業者に一般的に知られた方法によって容易に調製されるもののいずれかである）、Ｉ−３は、当業者に知られた適切な方法を使用することにより、対応するアミドに変換され得る。例えば、化合物Ｉ−３と所望のカルボン酸は、適当な有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）で処理され得る。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、室温で２〜２４時間行われ、生成物は構造式Ｉ−４のアミドである。一般構造式Ｉ−５のベンゾイミダゾールの調製は、Ｉ−４の酢酸溶液を１００℃まで２〜２４時間加熱することにより行った。Ｉ−５のＢｏｃ保護基とシリル保護基を、アセトニトリル：ＴＦＡ：水の３：３：１の混合物で５０℃の温度にて１〜６時間処理することによって同時に除去すると、式Ｉ−６のベンゾイミダゾールが得られる。
【００８８】
あるいはまた、Ｉ−５を、逐次、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（５％の水含有）で処置した後、ＴＦＡのジクロロメタン溶液で処理することによっても、構造式Ｉ−６の所望の生成物が得られる。化学反応を容易な様式で進行させるのに必要な当業者に知られた有用な保護基がＲ部分に存在する場合、さらなる脱保護工程を含めてもよい。このような保護基としては、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、または複素環式化合物またはＲ基に結合している官能基の保護に適した他の基（アミン、ヒドロキシル、カルボン酸など、もしくは当業者に知られた他の基）が挙げられ得る。
【００８９】
スキームＩＩ
【００９０】
【化１６】
2013527847.tif 000020
スキームＩＩは、当業者に知られた方法による、中間体Ｉ−５からの構造式Ｉ−９およびＩ−１０のアルキル化ベンゾイミダゾール類似体の調製を示す。例えば、Ｉ−５を水素化ナトリウムと適切なハロゲン化アルキルで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０〜５０℃にて不活性雰囲気下、２〜２４時間処理すると、生成物Ｉ−７とＩ−８が得られる。Ｉ−７およびＩ−８のＢｏｃ保護基とシリル保護基を、アセトニトリル：ＴＦＡ：水の３：３：１の混合物で５０℃の温度にて１〜６時間処理することによって同時に除去すると、構造式Ｉ−９およびＩ−１０のベンゾイミダゾールが得られる。あるいはまた、Ｉ−７およびＩ−８を、逐次、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（５％の水含有）で処置した後、ＴＦＡのジクロロメタン溶液で処理することによっても、構造式Ｉ−９およびＩ−１０の所望の生成物が得られる。化学反応を容易な様式で進行させるのに必要な当業者に知られた有用な保護基がＲ部分に存在する場合、さらなる脱保護工程を含めてもよい。このような保護基としては、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、または複素環式化合物またはＲ基に結合している官能基の保護に適した他の基（アミン、ヒドロキシル、カルボン酸など、もしくは当業者に知られた他の基）が挙げられ得る。
【００９１】
一部の場合では、反応を助長するため、または不要な反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを行う順序が変更されることがあり得る。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示したものである。これらの実施例は実例にすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
中間体１
［３−（２−オキソブト−３−エン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−１）：
【００９２】
【化１７】
2013527847.tif 000021
工程Ａ：（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル）
【００９３】
【化１８】
2013527847.tif 000022
（３−アミノフェニル）酢酸メチル（２５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬの無水ＤＣＭの溶液に、ＤＩＥＡ（２８．５ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、この冷却溶液に、クロロギ酸ベンジル（２１．１ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温させた。反応液を１Ｍ  ＨＣｌ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。さらなる精製は必要でなく、この物質（４４ｇ，９９％）を、そのままで次の工程反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３１４（ＭＨ）＋，３３６（ＭＮａ）＋。
工程Ｂ：（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
【００９４】
【化１９】
2013527847.tif 000023
４４．０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル）（工程Ａのもの）を含むＴＨＦ、エタノールおよび水（１：１：１，１５００ｍＬ）の溶液に、固体のＬｉＯＨ（１６．８ｇ，７００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃まで油浴によって３時間加熱した。混合物を室温まで一晩冷却し、次いで、温度を２５℃より下に維持しながら、溶液の約ｐＨが２〜３になるまで４０ｍＬの濃ＨＣｌをゆっくり添加した。酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせ、有機液を水で、次いでブラインで洗浄した。有機液硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。標題化合物（２４．７ｇ，８７％）を、さらに精製せずに次の工程反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２８６（ＭＨ）＋，３０８（ＭＮａ）＋。
工程Ｃ：（３−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル
【００９５】
【化２０】
2013527847.tif 000024
２４．７ｇ（８７ｍｍｏｌ）の（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（工程Ｂのもの）を含む２００ｍＬのジクロロメタンの懸濁液にトリエチルアミン（３０．２ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）を添加すると、いくらかの発熱（＋５℃）がみられ、懸濁液は溶液になった。１０分間の冷却後、この溶液にＨＯＢｔ（１３．２ｇ，８７ｍｍｏｌ）、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（８．５ｇ，８７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＥＤＣ（１６．６ｇ，８７ｍｍｏｌ）添加し、得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄すると乳液がもたらされた。メタノールを添加してこの乳液を分解させ、水性液を分配除去した。有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を１０００ｍＬの７０％ヘキサン含有酢酸エチルから再結晶させ（還流加熱し、次いで、室温まで一晩冷却）、標題化合物（２１ｇ，７４％）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３２９（ＭＨ）＋。
工程Ｄ：［３−（２−オキソブト−３−エン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−１）
１５ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）の（３−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル（工程Ｃのもの）を含む１０００ｍＬの無水ＴＨＦの溶液（窒素雰囲気下で、氷／水浴によって０℃まで冷却）に、カニューレから、１．０Ｍのビニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。温度を５℃より下に維持しながら、５００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌをゆっくり添加することによって反応液をクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。次いで、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ７５Ｍフラッシュによって精製し（３０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物（１１ｇ，７８％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３１０（ＭＨ）＋，３３２（ＭＮａ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４４−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）。
中間体２
（（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（３−クロロフェニル）メチル］プロプ−２−エン−１−イル｝カルバメート（ｉ−２）
【００９６】
【化２１】
2013527847.tif 000025
工程Ａ：１−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
【００９７】
【化２２】
2013527847.tif 000026
３−クロロベンズアルデヒド（２２．５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの無水ＴＨＦの冷却溶液に、不活性窒素雰囲気下でシリンジから、１．６ＭのビニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この溶液を３時間撹拌し、室温まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応液をクエンチし、有機層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣによって４０Ｍ＋シリカゲルカラムで精製し（０から４０％までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配を使用）、標題化合物を得た（２２．４ｇ，４４％）．ｍ／ｚ（ＥＳ）１６８，１７０（Ｍ，Ｍ＋２）＋，１９０，１９２（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１８（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン
【００９８】
【化２３】
2013527847.tif 000027
２２．４ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（工程Ａのもの）を含む９０ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１８．１ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムによって精製し（０から１５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配で溶出）、標題化合物を得た（１６．６ｇ，４６％）．ｍ／ｚ（ＥＳ）２８２，２８４（Ｍ，Ｍ＋２）＋；１５１，１５３（Ｍ−ＯＴＢＳ，Ｍ−ＯＴＢＳ＋２）＋。
工程Ｃ：｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）アセトアルデヒド
【００９９】
【化２４】
2013527847.tif 000028
４．０ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン（工程Ｂのもの）を含むジクロロメタンの溶液（ドライアイス／アセトン浴によって−７８℃まで冷却）中で、溶液がわずかに青色に維持されるまでオゾン起泡させた。次いで、この溶液中で、溶液が透明に変わるまで窒素ガスを起泡させた。この溶液に硫化メチルを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この物質を真空濃縮し、残渣をＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣによって４０Ｍ＋シリカゲルカラムで精製し（０から５０％までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配で溶出）、生成物を得た（３．５７ｇ，８９％）。
工程Ｄ：Ｎ−［（１Ｅ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１００】
【化２５】
2013527847.tif 000029
３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）アセトアルデヒド（工程Ｃのもの）と１．３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の（ＲまたはＳ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを含む５０ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（３．４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣによって４０Ｍ＋シリカゲルカラムで精製し（０から２５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤系の勾配で溶出）、標題化合物を得た（３．２６ｇ，８０％）．％）．ｍ／ｚ（ＥＳ）３８７，３９０（Ｍ，Ｍ＋２）＋。
工程Ｅ：
Ｎ−｛１−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−プロプ−２−エン−１−イル｝２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１０１】
【化２６】
2013527847.tif 000030
２．４ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）のＮ−［（１Ｅ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（工程Ｄのもの）を含む２０ｍＬの無水ＴＨＦの溶液（窒素雰囲気下で０℃まで冷却）に、１．６ＭのビニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（３．９０ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）をシリンジから添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｅ）まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣによって４０Ｍ＋シリカゲルカラムで精製すると（０から３５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤系の勾配で溶出）、４種類のすべてのジアステレオマーが単独の異性体として得られた。
【０１０２】
ＮＭＲによると、得られた４種類の生成物は互いにジアステレオマーであった。異性体をシリカゲルカラムからの溶出時にラベル表示した。最初に溶出された異性体を異性体１と命名し、次いで、異性体２、３、最後を異性体４と命名した。
【０１０３】
【化２７】
2013527847.tif 000031
異性体１：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
異性体２：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．０，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（重複ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（重複ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）？−０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
異性体３：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．ＪＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
異性体４：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６，４１８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４３８，４４０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｆ：（（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ（３−クロロフェニル）メチル］プロプ−２−エン−１−イルカルバメート（ｉ−２）
Ｎ−｛１−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−プロプ−２−エン−１−イル｝２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（工程Ｅのもの）の異性体１（５１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）に、５ｍＬの無水４ＭのＨＣｌ含有ジオキサンを添加し、この溶液を室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、トルエン（２×５ｍＬ）とともに共沸し、過剰のＨＣｌを除去した。次いで、残渣を無水ジクロロメタン中に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、氷／水浴で０℃まで冷却し、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．３２ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくり添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を分取用プレート（４×１０００μＭ）によって精製し（２０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物を得た（７０３ｍｇ，７１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４６，４４８（Ｍ，Ｍ＋２）＋，４６８，４７０（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
種々の立体化学の上記のものに関連している中間体は、適切な出発物質から上記に記載の手順を用いて調製され得る。
【０１０８】
【化２８】
2013527847.tif 000032
中間体３
（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−３）
【０１０９】
【化２９】
2013527847.tif 000033
工程Ａ：｛４−［（３Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソヘキス−３−エン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸ベンジル
【０１１０】
【化３０】
2013527847.tif 000034
［３−（２−オキソブト−３−エン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−１）（８２０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）および（（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（３−クロロフェニル）メチル］プロプ−２−エン−１−イル｝カルバメート（ｉ−２）（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を含む７ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液に、Ｚｈａｎ  Ｉ触媒（７４０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた緑色溶液を窒素雰囲気下で、４０℃まで一晩加熱した。反応液を濃縮乾固し、残渣を分取用プレート（４×１０００μＭ）によって精製し（４０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物を得た（３４８ｍｇ，５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１３，７１５（Ｍ，Ｍ＋２）＋，７３５，７３７（ＭＮａ，ＭＮａ＋２）＋。
工程Ｂ：４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン
【０１１１】
【化３１】
2013527847.tif 000035
３２８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の｛４−［（３Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（３−クロロフェニル）−２−オキソヘキス−３−エン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸ベンジル（工程Ａのもの）を含む２５ｍＬのエタノールの溶液に、１０％パラジウム担持炭素を添加し、この懸濁液を水素ガスバルーンによる水素雰囲気下に置いた。反応液を水素下、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。Ｇｉｌｍｅｎ  ０．４５μＭ  ＰＴＦＥシリンジを用いて触媒を濾別し、濾過し、エタノール（４×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣を分取用プレート（３×１０００μＭ）によって精製し（５％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、標題化合物を得た（１２１ｍｇ，６６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９７（ＭＨ）＋。
工程Ｃ：（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３）
１２１ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）の４−（｛（５Ｒ）−５−［（Ｒ）−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アニリン（工程Ｂのもの）を含む５ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（４４μＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取用プレート（１５００μＭ）上に直接負荷し、３０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、標題化合物を得た（１００ｍｇ，６４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，ｌＨ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）。
中間体４ａと中間体４ｂの分離
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ａ）；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ｂ）
【０１１２】
【化３２】
2013527847.tif 000036
工程Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ａ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ｂ）
中間体ｉ−３（（５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｒ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（シスとトランスの４：１の混合物）をメタノールに溶解させ、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＳＦＣ（超臨界）によって精製し（３０％メタノール：６０％二酸化炭素の溶離剤を使用）、２種類のジアステレオマーを分離した。カラムからの最初の異性体を副異性体１とラベル表示し、２番目の異性体を主異性体２とラベル表示した。
【０１１３】
ｉ−４ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，ｌＨ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）、−０．０４（ｓ，３Ｈ）．ＳＦＣで８．７０分に溶出，異性体２
ｉ−４ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，ｌＨ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）．ＳＦＣで７．７８分に溶出，異性体１。
中間体４ａおよび中間体４ｂの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ａ）；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ｂ）
【０１１４】
【化３３】
2013527847.tif 000037
工程Ａ：（４Ｓ）−３−ヘキス−５−イノイル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１１５】
【化３４】
2013527847.tif 000038
６９．０ｇ（６１５ｍｍｏｌ）の５−ヘキシン酸と２１４ｍＬ（１５４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む１．０Ｌの無水テトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下、−２５℃で、８３．０ｍＬ（６７７ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドを２０分間かけて添加した。添加すると白色の析出物が形成され、得られた懸濁液を２時間撹拌した。次に、２８．７ｇ（６７７ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウムと１００．０ｇ（６１５．０ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを逐次添加し、混合物を周囲温度まで１２時間かけて徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た（１３５ｇ，８５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（五重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２５８．２（ＭＨ）＋。
工程Ｂ：（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１１６】
【化３５】
2013527847.tif 000039
５６．８ｇ（２２１ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの（４Ｓ）−３−ヘキス−５−イノイル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを含む２６５ｍＬの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、６．３１ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）の無水塩化マグネシウム、６１．５ｍＬ（４４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２６．９ｍＬ（２６５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドおよび４２．３ｍＬ（３３１ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を７２時間撹拌した。この不均一な反応混合物を３００ｍＬのシリカゲルプラグに通して濾過した（さらに１Ｌの酢酸エチルで溶出）。濾液を真空にてエバポレートして乾固させ、残渣を２６５ｍＬのメタノールと１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下で周囲温度にて５時間撹拌し、この間に反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から１５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（６５．０ｇ，８１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３０−７．２８（ｍ，８Ｈ）．７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４６．１（ＭＨ−Ｈ２０）＋、３８６．０（ＭＮａ）＋。
工程Ｃ：（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキス−５−イン酸
【０１１７】
【化３６】
2013527847.tif 000040
６５．０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−２−［（５）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを含む１０５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン：水が２０：１の混合物の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、７７．０ｍＬ（８９４ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を、内部温度が３℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、３９５ｍＬ（３９５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液を、反応液の内部温度が５℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。７５５ｍＬ（９８４ｍｍｏｌ）の１．３Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液で、混合物の内部温度が５℃より下に維持されるのに充分遅い速度で反応液をクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、水相を０℃まで冷却し、６Ｍの塩化水素水溶液でｐＨが３になるまで酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から１０％の酢酸エチルおよび３％酢酸を含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色のゴム状物質として得た（３２．０ｇ，８２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２０１．０（ＭＨ−Ｈ２０）＋。
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ヘキス−５−イン酸
【０１１８】
【化３７】
2013527847.tif 000041
３２．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｃの（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヘキス−５−イン酸を含む５００ｍＬの無水アセトニトリルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、７７．０ｍＬ（５１３ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを添加した後、２２ｍＬの６６．３ｇ（４４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを３回に分けて１０分間かけて添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を３００ｍＬのジクロロメタンと１００ｍＬの水で希釈した。この混合物に、１．０Ｍの塩化水素水溶液を水層のｐＨが３になるまで添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣を３５０ｍＬのメタノールに溶解させ、３５０ｍＬ（２８０ｍｍｏｌ）の０．８Ｍの炭酸カリウム水溶液を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水相を５．０Ｍの塩化水素水溶液で、ｐＨが３になるまで酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３から１５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た（４２．３ｇ，８６．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３３．２（ＭＨ）＋。
工程Ｅ：｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル
【０１１９】
【化３８】
2013527847.tif 000042
４０．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｄの（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ヘキス−５−イン酸と３３．５ｍＬ（２４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む４００ｍＬの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、３７．５ｍＬ（１３２ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を５時間撹拌し、次いで、３７．５ｍＬ（３０１ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を１０５℃まで１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで、２５０ｍＬの飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３から１０％までの酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物を無色の油状物として得た（５０．９ｇ，９０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．２８−７．２１（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８．１（ＭＨ）＋，４９０．０（ＭＮａ）＋。
工程Ｆ：［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］カルバミン酸４−メトキシベンジル
【０１２０】
【化３９】
2013527847.tif 000043
アセチレン（工程Ｅのもの，４０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と４−ヨードニトロベンゼン（２１．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１１ｍＬ，７９７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）とヨウ化（Ｉ）銅（９１０ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で脱気し（起泡，１５分間）、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を水（１２００ｍ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機液を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をＭＰＬＣによって精製し（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ２ｘ  Ｆｌａｓｈ  ６５  ｉ）（０−３０％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、４１ｇ（８４％）を暗赤色油状物として得た。％）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，ｌＨ）、７．３８−７．２１（ｍ，８Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ＝２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、−０．１０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５８９．３（ＭＨ）＋，６１１．２（ＭＮａ）＋。
工程Ｇ：（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル−４−オキソペンチル］カルバミン酸４−メトキシベンジル
【０１２１】
【化４０】
2013527847.tif 000044
ニトロフェニルアセチレン（工程Ｆのもの，４１ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍｌ）の溶液に、ピロリジン（１４ｍＬ，１９６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１０％酢酸水溶液（１１０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を水（３００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をＨｏｒｉｚｏｎ  Ｆｌａｓｈ  ７５によって精製し（１００％ヘキサンから５０％までの漸増ＥｔＯＡｃを含むヘキサンの勾配で溶出）、３４ｇ（８１％）を暗橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，９Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ，ｌＨ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）、−０．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｈ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン（２Ｒ、５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン
【０１２２】
【化４１】
2013527847.tif 000045
ＭＯＺ保護ケトンアミン（工程Ｇのもの，３４ｇ，５６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３５０ｍｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５６ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を真空下でエバポレートし、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレート（ｅｖａｐｏｒｔ）した。残渣をＭｅＯＨ（７５０ｍｌ）に溶解させ、氷／水浴によって０℃まで冷却した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｇ，３３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温させた。水の添加によって混合物をクエンチし、有機液を真空除去した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：１００％ヘキサンから３５％までの漸増ＥｔＯＡｃを含むヘキサンの勾配）、１６．４ｇ（６３．４％）の第１異性体（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジンおよび３．１ｇ（１２％）の第２異性体（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン。
【０１２３】
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７．３（ＭＨ）＋
異性体２：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７．３（ＭＨ）＋
工程Ｉ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２４】
【化４２】
2013527847.tif 000046
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦの溶液に、Ｂｏｃ無水物（９．３ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（１７．７６ｍＬ，１２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨｏｒｉｚｏｎ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣによって精製し（６５ｉシリカゲルカラム）（２０から７５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋，５４９．２（ＭＮａ）＋。
工程Ｊ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２５】
【化４３】
2013527847.tif 000047
シスピロリジン異性体をトランス異性体（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（ニトロベンジル）ピロリジンに置き換えたこと以外は工程Ｉと同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋，５４９．２（ＭＮａ）＋。
工程Ｋ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ａ）：
【０１２６】
【化４４】
2013527847.tif 000048
５００ｍＬ容ｐａｒｒ社製振盪器のフラスコに１０％Ｐｄ／ｃ（４．７５ｇ）を仕込み、これに１００ｍＬのメタノールを触媒が覆われるまで添加した。次いで、この懸濁液に、工程Ｉのニトロ中間体（８．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（８０ｍＬ）の溶液を添加した後、１５．４ｍＬの１．０Ｍの塩化水素のメタノール溶液を添加した。反応槽を５０ＰＳＩの水素ガス下に置き、混合物を一晩撹拌した。アリコートを採取し、ＬＣ−ＭＳによって解析し、これにより反応が完了したことが示された。
【０１２７】
触媒をセライトを用いて濾別し、メタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、生成物をＨｏｒｉｚｏｎ  ＭＰＬＣ（６５ｉシリカカラム）によって精製し（０％から３０％までの漸増酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を得た（６．２ｇ，７２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，ｌＨ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）、−０．０５（ｓ，３Ｈ）
工程Ｌ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−４ｂ）
【０１２８】
【化４５】
2013527847.tif 000049
シスピロリジン異性体をトランス異性体を（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えたこと以外は工程Ｋと同様にして調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋，３９７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，ｌＨ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）。
中間体５
｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル（ｉ−５）
【０１２９】
【化４６】
2013527847.tif 000050
工程Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘキス−５−イノイル−Ｌ３−オキサゾリジン−２−オン
１０ｇ（８９ｍｍｏｌ）の５−ヘキシン酸と３１．０ｍＬ（２２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む４５０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液に、−２５℃で窒素雰囲気下、１２ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドを２０分間かけて添加した。添加すると白色の析出物が形成され、得られた懸濁液を２時間撹拌した。次に、４．２ｇ（９８ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウムと１７ｇ（９４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを逐次添加し、混合物を周囲温度まで１２時間かけて徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から２５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た（２２ｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２７２．２（ＭＨ）＋，２９４．３（ＭＮａ）＋。
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（６−クロロピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
２３．０ｇ（８３７ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘキス−５−イノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを含む２００ｍＬの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、１．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）の無水塩化マグネシウム、２３．０ｍＬ（１６６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよび１６．０ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を７２時間撹拌した。この不均一な反応混合物を３００ｍＬのシリカゲルプラグに通して濾過した（さらに１Ｌの酢酸エチルで溶出）。濾液を真空にてエバポレートして乾固させ、残渣を２００ｍＬのメタノールと５．０ｍＬのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下で周囲温度にて５時間撹拌し、この間に反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から１５％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（３０ｇ，８８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３．２（ＭＨ）＋。
工程Ｃ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イルメチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
２９．７ｇ（７１．９ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（６−クロロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オンと１５．０ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを含む３００ｍＬの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、２２ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを、内部温度が３℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を４００ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を、逐次、０．５Ｍの塩酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から８％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の泡状物として得た（３７ｇ，９７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋。
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ヘキス−５−イン酸
３７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｃの（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（５）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オンを含む５２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン：水が３：１の混合物の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、３０ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を、内部温度が３℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、１４０ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を、反応液の内部温度が５℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。添加後、得られた混合物を０℃で１８時間撹拌し、次いで、３５０ｍＬ（４２０ｍｍｏｌ）の１．２Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液の溶液で、混合物の内部温度が１５℃より下に維持されるのに充分遅い速度でクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を０℃まで冷却し、２．５Ｍの塩化水素水溶液でｐＨが３になるまで酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５％酢酸エチルと３％酢酸を含むヘキサン、標題化合物を白色固形物として得た（１６ｇ，６２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８．２（ＭＨ）＋。
工程Ｅ：｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）６−クロロピリジン−３−イル｝メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル
１６ｇ（４４ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｄの（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ヘキス−５−イン酸と１２ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む１５０ｍＬの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、１０ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、１４．０ｍＬ（１０９ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を１００℃まで１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物（ｉ−５）を黄色泡状物として得た（１７ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３．３（ＭＨ）＋。
中間体６および中間体７
５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジンおよび５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジン
【０１３０】
【化４７】
2013527847.tif 000051
工程Ａ：［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］カルバミン酸４−メトキシベンジル
９．２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の４−ヨードニトロベンゼンおよび１．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と３００ｍＬの無水アセトニトリルの混合物に、窒素雰囲気下で、ヨウ化（Ｉ）銅０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、１６．８ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の中間体５を添加した後、４７．０ｍＬ（３３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応液を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、エバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性懸濁液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物を黄色固形物として得た（１８ｇ，８４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６２４．４（ＭＨ）＋。
工程Ｂ：［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）−４−オキソペンチル］カルバミン酸４−メトキシベンジル
ｌ７．５ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの［（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）ペント−４−イン−１−イル］カルバミン酸４−メトキシベンジルを含む１００ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、窒素雰囲気下で、７．０ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）のピロリジンを添加した。得られた混合物を８０℃まで５時間加熱した。周囲温度まで冷却後、５ｍＬの１０％酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートし、標題化合物を黄色ゴム状物質として得（１８ｇ，＞９９％）、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６４２．３（ＭＨ）＋。
工程Ｃ：５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ）［（２Ｒ）−５−（４−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジン
１８ｇ（２８ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）−４−オキソペンチル］−カルバミン酸４−メトキシベンジルを含む７５ｍＬの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、７５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この間に反応液は暗赤色になった。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質をすべて真空にてエバポレートし、標題化合物を暗赤色ゴム状物質として得（１３ｇ，＞９９％）、これを、さらに精製せずにそのままで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６０．４（ＭＨ）＋。
工程Ｄ：５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジンおよび５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジン
１３ｇ（２８ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｃの５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ）［（２Ｒ）−５−（４−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジンを含む２００ｍＬの無水メタノールの撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、１２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を６時間撹拌した。１５０ｍＬの水をゆっくり添加することによって反応混合物を０℃でクエンチした後、揮発性の有機液をすべて真空にてエバポレーションさせた。次いで、残りの水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から１０％までのアセトンを含むヘキサンの勾配で溶出）、２つの標題化合物を得た。
【０１３１】
溶出された第１のスポット（中間体６−シス異性体）：
５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジンは黄色ゴム状物質である（６．５ｇ，５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２．５（ＭＨ）＋。
【０１３２】
溶出された第２のスポット（中間体７−トランス異性体）：５−｛（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−クロロピリジンは黄色ゴム状物質である（０．６５ｇ，５．０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ）、−０．１２（ｓ，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２．５（ＭＨ）＋。
中間体８
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−８）
【０１３３】
【化４８】
2013527847.tif 000052
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の中間体６を含む１００ｍＬの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、４．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した後、３．６ｇ（２８ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。反応混合物を真空にてエバポレートして乾固させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から１０％までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色のゴム状物質として得た（６．４ｇ，８１％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６２．３（ＭＨ）＋。
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．７０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持炭素に、６．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む７５ｍＬの無水エタノールの溶液を添加した後、１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの溶液を添加した。得られた懸濁液を５０ｐｓｉの水素雰囲気で８時間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）プラグに通して濾過した。このプラグをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、標題化合物（ｉ−８）を無色の固形物として得た（０．３１ｇ，７６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９８．４（ＭＨ）＋。
中間体９
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（３，４−ジアミノベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−９）
【０１３４】
【化４９】
2013527847.tif 000053
工程Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３５】
【化５０】
2013527847.tif 000054
２．６７ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の中間体４ａ（ｉ−４ａ）を含む８ｍＬの氷酢酸の撹拌溶液（窒素雰囲気下で０℃まで冷却）に、２．６５ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オンを一気に添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで、２００ｍＬの１０％重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり注入することによってクエンチした。次いで、水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、１００ｍＬの水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０％の酢酸エチルを含むヘキサンの混合物で溶出）、標題化合物を黄色ゴム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６４．４（ＭＮａ）＋。
工程Ｂ：
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（３，４−ジアミノベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３６】
【化５１】
2013527847.tif 000055
０．５８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の工程Ａの（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む５ｍＬの酢酸の溶液に、０．３５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を添加し、得られた混合物を窒素下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。このパッドをジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０から１００％までの０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の勾配）、標題化合物を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２．３（ＭＨ）＋。
中間体１０
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−５−（３，４−ジアミノベンジル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−１０）
【０１３７】
【化５２】
2013527847.tif 000056
中間体１０（ｉ−１０）は、中間体８（ｉ−８）から、中間体９の合成について概要を示したものと同じ手順に従って調製した。
【０１３８】
生物学的アッセイ：以下のインビトロアッセイは、選択的β３アゴニスト活性を有する化合物のスクリーニングに適している。
【０１３９】
機能アッセイ：リガンドに応答したｃＡＭＰ生成を、以下のとおりの改良を行ったＢａｒｔｏｎら（１９９１，Ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｙ−７９  ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖ３２２９：６５０−６５８）に従って測定する。ｃＡＭＰ生成は、均一系の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移イムノアッセイ（ＬＡＮＣＥ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を製造業者の使用説明書に従って用いて測定される。クローン化β−アドレナリン作動性受容体（β１、β２またはβ３）で安定的にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３日間の継代培養した後、収集する。細胞の収集は、酵素無添加分離培地（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ）（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて行う。次いで細胞を計数し、ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＩＢＭＸ，０．６ｍＭ）を含有するアッセイバッファー（５ｍＭのＨＥＰＥＳを補給したハンクスの平衡塩類溶液，０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁させる。この反応は、６，０００個の細胞を、６μＬのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ標識ｃＡＭＰ抗体（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）を含む６μＬ中で混合することによって開始させ、次いで、これを、１２μＬの化合物（アッセイバッファー中で終濃度の２倍に希釈）を入れたアッセイウェルに添加する。反応を室温で３０分間進行させ、２４μｌの検出バッファー（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）の添加によって終了させる。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、時間分解蛍光をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーまたは同等の装置にて測定する。蛍光レベルをｃＡＭＰの標準曲線と比較することにより、未知のｃＡＭＰレベルを求める。
【０１４０】
非選択的な完全アゴニストβ−アドレナリン作動性リガンドであるイソプロテレノールを３種類のすべての受容体において使用し、最大刺激を調べる。ヒトβ３アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）の選択的リガンドである（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル）アミノ］エチル］−フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを、すべてのアッセイにおいて対照として使用する。イソプロテレノールを１０−１０Ｍ〜１０−５のアッセイ終濃度で滴定し、選択的リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドは、β３受容体において１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの濃度で滴定する。未知のリガンドは、３種類すべてのβ−アドレナリン作動性受容体サブタイプにおいて１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍのアッセイ終濃度で滴定し、ＥＣ５０を求める。ＥＣ５０は、最大の５０％の活性化をもたらす化合物の濃度と定義する。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍまたは自社開発データ解析ソフトウェアパッケージを用いて解析する。
【０１４１】
結合アッセイ：また、化合物をβ１およびβ２受容体においてもアッセイし、選択性を調べる。結合アッセイはすべて、β１またはβ２受容体を組換えにより発現するようにしたＣＨＯ細胞から調製した膜を用いて実行する。分割後、細胞を３〜４日間培養する；付着した細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、１ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）中で１０分間、氷上で溶解させる。フラスコから細胞を剥がし取り、次いで、この細胞を、テフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズする。３８，０００×ｇで４℃にて１５分間の遠心分離によって膜を収集する。ペレット化された膜を、ＴＭＥバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に１ｍｇタンパク質／ｍＬの濃度で再懸濁させる。大量のバッチの膜が調製され得、アリコートに分けられ、１年間まで効力が低下することなく−７０℃で保存され得る。結合アッセイは、膜（２〜５μｇのタンパク質）、放射標識トレーサー１２５Ｉ−シアノピンドロール（１２５Ｉ−ＣＹＰ，４５ｐＭ）、２００ｕｇのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の終濃度の試験化合物を、最終容量２００μＬのＴＭＥバッファー（０．１％ＢＳＡ含有）中で、一緒にインキュベートすることにより行う。アッセイプレートは、振盪しながら室温で１時間インキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター内に入れる。プレートをＴｒｉｌｕｘカウンター内におよそ１０時間、暗所にて静置後、計数を行う。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアまたは自社開発データ解析パッケージのいずれかを使用し、標準的な４パラメータ非線形回帰解析を用いて解析する。ＥＣ５０は、放射標識トレーサー（１２５Ｉ−ＣＹＰ）の結合の５０％を阻害することができる化合物の濃度と定義する。β３受容体に対する化合物の選択性は、（β１  ＡＲ，β２  ＡＲのＥＣ５０）／（β３ＡＲのＥＣ５０）比を計算することにより求められ得る。
【０１４２】
以下の実施例は本発明の実例を示すものであり、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１４３】
実施例１
１−｛（１Ｓ）−１−［６−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］エチル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４４】
【化５３】
2013527847.tif 000057
工程Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−４−｛［（２Ｓ）−２−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４５】
【化５４】
2013527847.tif 000058
０．０３８ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の中間体９を含む５ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液に、０．０１３ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、０．１５ｍＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｔを添加した後、０．０１７ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。この水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。この粗製物質を逆相クロマトグラフィーによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０から１００％までの０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の勾配）、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣ  ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４８．５（ＭＨ）＋。
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（｛２−［（１Ｓ）−１−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４６】
【化５５】
2013527847.tif 000059
０．０２０ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−４−｛［（２Ｓ）−２−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む１ｍＬの氷酢酸の溶液を、窒素雰囲気下で１００℃まで１時間加熱した。得られた溶液を周囲温度まで放冷し、次いで真空濃縮し、標題化合物を淡褐色ゴム状物質として得、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６４４．５（ＭＨ）＋。
工程Ｃ：１−｛（１Ｓ）−１−［６−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］エチル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４７】
【化５６】
2013527847.tif 000060
０．０１７ｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（｛２−［（１Ｓ）−１−（２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む２ｍＬの３：３：１のトリフルオロ酢酸：アセトニトリル：水の混合物の溶液を７０℃で３時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空除去し、淡褐色の粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０から１００％までの０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の勾配）、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．５７−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．２４（ｍ，９Ｈ）、６．８６−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．１９−５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０．２（ＭＨ）＋。
【０１４８】
実施例１に概要を示したものと同様の手順を使用し、表１に示す実施例を中間体９および１０から調製した。
【０１４９】
上記の生物学的アッセイを用いて各化合物のヒトβ３機能活性を測定し、表１に以下の範囲として示す。
【０１５０】
１１〜１００ｎＭ（＋＋＋）；
１０１〜１０００ｎＭ（＋＋＋＋）；および
１０００ｎＭより大きいが３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）
表１
【０１５１】
【化５７】
2013527847.tif 000061
【０１５２】
【表１】
2013527847.tif 000062
2013527847.tif 000063
2013527847.tif 000064
2013527847.tif 000065
実施例４３〜４６
実施例４３および４４：（Ｒ）−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル｝メチル）ピロリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
ならびに
実施例４５および４６：（Ｒ）−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
【０１５３】
【化５８】
2013527847.tif 000066
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−｛［２−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５４】
【化５９】
2013527847.tif 000067
標題化合物（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−｛［２−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、中間体３と２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−４−カルボン酸から、実施例１の調製について工程ＡとＢに概要を示した手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６５９．２（ＭＨ）＋。
工程Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−
（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５５】
【化６０】
2013527847.tif 000068
０．００３ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの鉱油中６０％の懸濁液を含む５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの懸濁液（窒素雰囲気下で０℃まで冷却）に、０．０３６ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−｛［２−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、０．００９ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を３時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。得られた４種類の化合物の混合物をキラルＨＰＬＣによって分離した（ＰＲＥＰ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ（登録商標）カラムを使用，５％のＩＰＡを含むヘプタンの混合物で溶出）、標題化合物を得た。溶出された最初の異性体を異性体１を命名し、２番目の異性体を異性体２、３番目を異性体３、４番目を異性体４と命名した。
【０１５６】
異性体１  ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６７３．４（ＭＨ）＋。
【０１５７】
異性体２  ＬＣ  ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６７３．４（ＭＨ）＋。
【０１５８】
異性体３  ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６７３．４（ＭＨ）＋。
【０１５９】
異性体４  ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）６７３．４（ＭＨ）＋。
工程Ｃ：異性体１および２：（Ｒ）−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル｝メチル）ピロリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
【０１６０】
【化６１】
2013527847.tif 000069
０．００５ｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの異性体１を含む２ｍＬの３：３：１のトリフルオロ酢酸：アセトニトリル：水の混合物の撹拌溶液を７０℃で３時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空除去し、淡褐色の粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０から１００％までの０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の勾配）、標題化合物を白色固形物として得た。
【０１６１】
工程Ｃにおいて異性体１について概要を示したものと同じ手順を工程Ｂの異性体２に適用し、標題化合物を白色固形物として得た。
工程Ｄ：異性体３および４：（Ｒ）−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛１−メチル−２−［（４Ｒおよび４Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
【０１６２】
【化６２】
2013527847.tif 000070
工程Ｃにおいて異性体１について概要を示したものと同じ手順を工程Ｂの異性体３と異性体４に適用し、標題化合物を白色固形物として得た。
【０１６３】
上記の生物学的アッセイを用いて各化合物のヒトβ３機能活性を測定し、表２と３に以下の範囲として示す。
【０１６４】
１０１〜１０００ｎＭ（＋＋＋＋）；および
１０００ｎＭより大きいが３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）
表２
【０１６５】
【化６３】
2013527847.tif 000071
【０１６６】
【表２】
2013527847.tif 000072
表３
【０１６７】
【化６４】
2013527847.tif 000073
【０１６８】
【表３】
2013527847.tif 000074
本発明を、その特定の具体的な実施形態に関して説明し、実例を示したが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、実施形態において種々の変更、修正および置き換えが行われ得ることが認識されよう。例えば、上記に示した本発明で使用した活性薬剤のいずれかの適応症に対する処置対象哺乳動物の応答性のばらつきの結果、本明細書に示した上記の具体的な投薬量以外の有効投薬量が適用可能な場合があり得る。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択される具体的な活性化合物、もしくは医薬用担体を存在させているかどうか、ならびに使用される製剤の型に従って、またはこれらに応じて異なり得、予測されるかかる結果のばらつきまたは違いは、本発明の目的および実施に従って想定されることである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
2013527847.tif 000082