(57)【要約】【課題】ヒト又は動物の被検体への式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、ＩＰＩ−９２６）の経口投与に有用である医薬製剤を提供する。【解決手段】ＩＰＩ−９２６の粒子径を増加させることによって、ＩＰＩ−９２６の溶解の度合い及び溶解率の両方を増加させる。また、医薬製剤は、１つ以上の他の薬学的に許容可能な充填剤、結合剤、界面活性剤、及び、崩壊剤及び１つ以上の他の治療剤などを含むことができる。また、本発明は、前記医薬製剤を調製し、及び、使用する方法も提供する。【選択図】なし
2013510180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000028
又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤であって、
前記製剤の８０％以下が２５０マイクロメートル未満の粒子径を有すること、及び、
前記製剤が経口投与に適する形態であること、
を特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記製剤の１０パーセントから６０パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記製剤の１０パーセントから３０パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記製剤の２０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記製剤の３０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記製剤の４０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記製剤の１０パーセントから６０パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有し、かつ、前記製剤の４０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートル以上の粒子径を有することを特徴とする請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、最大で約１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記製剤の２０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤の３０パーセントから７０パーセントが、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤の４０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記製剤の１０パーセントから６０パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有し、かつ、前記製剤の４０パーセントから９０パーセントが、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記製剤の４０パーセントから８０パーセントが、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径を有することを特徴とする請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000029
又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与型の医薬投与形態製剤であって、
前記化合物が８０％より大きい結晶度であること、
前記製剤の粒子の少なくとも５０％が５００マイクロメートルより大きい粒子径を有すること、及び、
前記製剤が経口投与に適する形態であること、
を特徴とする医薬製剤。
【請求項２０】
前記製剤の粒子の少なくとも６０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記製剤の粒子の少なくとも８０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000030
又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与型の医薬投与形態製剤であって、
前記化合物が８０％未満の結晶度であること、
前記製剤の粒子の少なくとも２０％が２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有すること、及び、
前記製剤が経口投与に適する形態であること、
を特徴とする医薬製剤。
【請求項２３】
前記製剤の粒子の少なくとも４０％が、２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記製剤の粒子の少なくとも５０％が、２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記製剤の粒子の少なくとも２０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記製剤の粒子の少なくとも５０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有することを特徴とする請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体中で、
０．０１１ｍｇ／ｍＬ、０．０３３ｍｇ／ｍＬ、及び、０．１３３ｍｇ／ｍＬから選択される溶解媒体中の前記式（Ｉ）の化合物の最大濃度で、
３７℃で前記製剤を撹拌する場合に、
前記式（Ｉ）の化合物の溶解率が、ＨＰＬＣによって測定した時には、９０分後に少なくとも７５％完了であること、
を特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記製剤が、少なくとも６ヶ月間、５℃での実際の又は模式的な保存において安定であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記製剤が、少なくとも３ヶ月間、２５℃／６０％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記製剤が、１ヶ月間、４０℃／７５％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
ビーグル犬に前記製剤を１回の処置で投与した際の式（Ｉ）の化合物の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、式（Ｉ）の化合物を３０ｍｇ含む製剤については、約１９０ｎｇ／ｍＬと２２０ｎｇ／ｍＬの間であり、そして、
式（Ｉ）の化合物を１０ｍｇ含む製剤については、約６０ｎｇ／ｍＬと８０ｎｇ／ｍＬの間であること、
を特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記製剤のヒトへの一日１回の投与によって、５０００ｎｇｈｒ／ｍＬと１５０００ｎｇｈｒ／ｍＬの間の式（Ｉ）の化合物の定常状態における平均の薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が得られることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記製剤が、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間で式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記製剤が、５％と１５％（ｗ／ｗ）の間で式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記製剤が、５ミリグラムから５００ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記製剤が、１０ミリグラム又は３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記製剤が、２０％と３０％（ｗ／ｗ）の間で式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記製剤が、１１０ミリグラムから１３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項１又は３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記製剤が、１２０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことを特徴とする請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物が、塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記製剤が、固体状の投与形態であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記固体状の投与形態が、カプセル又は錠剤であることを特徴とする請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記固体状の投与形態が、カプセルであることを特徴とする請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記カプセルが、ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルであることを特徴とする請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記製剤が、充填剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記充填剤が、微結晶セルロース、ラクトース、圧縮可能な糖、アルファ化澱粉、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、及び硫酸カルシウムから選択されることを特徴とする請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記充填剤が微結晶セルロースであることを特徴とする請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記製剤が、結合剤をさらに含むことを特徴とする請求項１又は４５に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化澱粉、スクロース及びアカシアガムから選択されることを特徴とする請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記製剤が、界面活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項１、４５又は４８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項５１に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ８０であることを特徴とする請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記製剤が、崩壊剤をさらに含むことを特徴とする請求項１、４５、４８又は５１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及び澱粉から選択されることを特徴とする請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記製剤が、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン及びＴｗｅｅｎ８０をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記製剤が、クロスカルメロースナトリウムをさらに含むことを特徴とする請求項５６に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記製剤が以下の表に示す成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
2013510180.tif 000031
【請求項５９】
前記製剤が以下の表に示す成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤
2013510180.tif 000032
【請求項６０】
前記製剤が以下の表に示す成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤
2013510180.tif 000033
【請求項６１】
前記製剤が、顆粒化処理によって調製されることを特徴とする請求項１から６０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000034
又はその薬学的に許容可能な塩と、液体との混合物を顆粒化することを含む医薬製剤を製造する方法。
【請求項６３】
前記液体が水を含むことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記液体が界面活性剤の水溶液であることを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
顆粒化物の重量に対する前記液体の重量の比率が、０．２５より大きいことを特徴とする請求項６２、６３又は６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記混合物中において充填剤を顆粒化することを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記混合物中において結合剤を顆粒化することを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記顆粒化物を乾燥させるステップをさらに含む請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１から６０のいずれか１項に記載の医薬製剤を、該医薬製剤を必要とする患者に経口的に投与することを特徴とする癌を治療する方法。
【請求項７０】
１つ以上の他の癌の治療剤を投与するステップをさらに含む請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互引用】
【０００１】
この出願は、２００９年１１月６日に出願された米国仮出願６１／２８０，６２８号に基づく優先権の利益を主張する。この米国仮出願の全体が、本出願に引用によって組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
［背景技術］
ヘッジホッグ（Hh）経路を介する悪性活性化（ないしは、癌化  Malignant activation）は、癌において、極めて重要な役割を果たす(Jiang and Hui, "Hedgehog Signaling in Development and Cancer" Developmental Cell Review (2008) 15:801-812)。このＨｈ経路には、２つの細胞膜タンパク質（パッチド（Patched：PTC）及びスムーズンド（Smoothend：SMO））が関与しており、Ｈｈ経路はＨｈリガンドの有無によって制御される。ほとんどの成熟した細胞においては、Ｈｈ経路は、活性状態ではない。リガンドの不在下では、Ｓｍｏは、Ｐｔｃによって、不活性の状態に保たれ、Ｇｌｉ転写因子は、核に転写の促進をさせない。Ｈｈリガンドが存在する場合には、このリガンドがＰｔｃに結合することによって、Ｓｍｏによるシグナルカスケード（Ｇｌｉ転写因子を修飾してＧｌｉを核に移行させるカスケード）の開始を許容する。このシグナルカスケードは、腫瘍の生存及び成長を促進する遺伝子の転写を引き起こす。Ｓｍｏが、Ｈｈ経路を介する悪性活性化において重要な役割を果たすことから、Ｓｍｏは、広範囲の癌の制御（ないし管理  management）のための標的となる。ＩＰＩ−９２６は、Ｓｍｏの活性を直接的にブロックする、新規の半合成の（semisynthetic）Ｈｈ経路阻害剤である(Tremblay et al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" Journal of Medicinal Chemistry (2009) 52: 14 4400-4418)。
2013510180.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Jiang and Hui  "Hedgehog Signaling in Development and Cancer" Developmental Cell Review (2008) 15:801-812)
【非特許文献２】Tremblay et al.,  "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" Journal of Medicinal Chemistry (2009) 52: 14 4400-4418
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経口投与は、一般的には、簡便で患者にとって許容可能な投与経路であるので、好ましい医薬品の投与形態の１つである。このタイプの投与形態において、薬剤物質（drug substance）は、典型的には、少なくとも１つの膜を介して吸収される必要がある。薬剤物質が、固体状の経口投与製剤の成分である場合には、薬剤物質の吸収は、典型的には、固体状の経口投与剤が溶解する時点で生じる。上記の事象は、時には、薬剤の薬物動態に対する大きな影響を有し、吸収される薬剤物質の実際量の減少をもたらし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、ヒト又は動物の被検体への式（Ｉ）の化合物（下記）又はその薬学的に許容可能な塩（例えばＩＰＩ−９２６）の経口投与に有用であること（例えば、固体状の投与形態であること）を特徴とする医薬製剤に関する。
2013510180.tif 000004
本発明に係る製剤（formulation）は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、ＩＰＩ−２９６）を活性成分として含む。本発明に係る製剤は、例えば、１つ以上の他の薬学的に許容可能な充填剤（単数又は複数）（ないしはフィラー  filler）、結合剤（単数又は複数）、界面活性剤（単数又は複数）、崩壊剤（単数又は複数）、及び、１つ以上の他の治療剤をさらに含むことができるが、これらに限定されない。また、本出願は、前記製剤を調製し、及び使用することを特徴とする方法に関する。
【０００６】
一般的には、治療上の効果をもたらすためには、経口投与剤が少なくとも可溶化し、腸壁を経て身体に拡散する必要がある。しかしながら、薬剤が、例えば、（崩壊性を低下させる）低溶解性を有する場合、及び／又は、崩壊性を低下させる他の特徴を有する場合には、このプロセスは妨げられる。薬剤又は製剤が固体である場合には、この問題は、典型的には、薬剤の粒子径を減少させることによって対処される。固体の粒子径の減少によって、グラムあたりの固体の表面積は増加する。言い換えれば、固体の粒子径の減少によって、溶解に利用できる表面積は増加する。一般的に、グラムあたりの固体の表面積が増加すると、溶解率（dissolution rate）もまた増加する。このため、固体の粒子径の減少によって、ある特定の固体の溶解率を増加することが期待される。
【０００７】
様々な水性の媒体に溶解させようとすると、ＩＰＩ−９２６は、溶解するよりもむしろゲルを形成する。ゲルの形成は、例えば、インビボにおけるＩＰＩ−９２６のイレギュラーな放出の原因となり得るため、製剤としての観点から問題である。小さい粒子径（例えば、１５０マイクロメートル未満の粒子径）のＩＰＩ−９２６が採用される場合でさえ、溶解率は低く、溶解率の低さに起因してゲル形成も生じる。
【０００８】
しかしながら、驚くべきことに、製剤化されたＩＰＩ−９２６の粒子径を増加させることによって、ＩＰＩ−９２６の溶解の度合い及び溶解率の両方が増加し得ることが分かった（例えば、０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体において３７℃で９０分後に７５％が溶解する）。大きな粒子の溶解率は小さい粒子の溶解率よりも低くなる傾向があることが予測されたため、この結果は驚くべき結果であり、予想外の結果でもあった。繰り返すが、大きな粒子ほど、グラムあたりの表面積がより小さく（ないしは、低く）なる傾向があるため、したがって、溶解に利用できる表面積が減少することとなる。本出願に記載の１つの実施例において、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する、製剤化されたＩＰＩ−９２６が、実用的な速度（practical rate）で溶解し、（例えば、０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体において３７℃で９０分後に７５％が溶解する）、そして、実質的なゲル形成も無く溶解することが分かった。
【０００９】
さらに、製剤中の大きな粒子径［を有する粒子］及び小さな粒子径［を有する粒子］の配合のバランスをとることによって、より小さな粒子径の粒子（この粒子径は、例えば、溶解が試みられた際にゲル化することが知られている製剤化されたＩＰＩ−９２６の粒子径である（例えば、２５０マイクロメートル未満であり、１５０マイクロメートル未満であり、１２５マイクロメートル未満の［粒子径］である））の僅かとは言えないかなりの量（non-trivial amounts、例えば２０−５０％）を使用することができる。したがって、上記で論じた所望の結果を達成するために、より大きな寸法の粒子のみを使用する必要はなく、スケールアップの目的にとって有利であり得る。それ故、本出願に記載のいくつかの実施例において、製剤中に、様々な粒子径の粒子を配合することができ、これは例えば、相対的に大きな粒子（例えば、５００マイクロメートル以上の粒子径）、及び相対的に小さな粒子（例えば、２５０マイクロメートル未満であり、１５０マイクロメートル未満であり、１２５マイクロメートル未満の粒子径）の両方を、［製剤中に］含むことができる。また、様々な結晶度（crystallinity）（例えば、８０％を上回る結晶度（crystalline）、又は８０％未満の結晶度）の化合物も使用できることがさらに分かっており、上記の溶解特性を達成できることも分かっている。例えば８０％を上回る結晶度を有する化合物であっても、製剤化されたＩＰＩ−９２６の粒子径を大きくすることによって（例えば、製剤中に、５００マイクロメートルより大きい粒子径の粒子を少なくとも５０％含むようにする）、使用可能であることが分かっている。
【００１０】
本出願に使用される場合、用語「粒子」（particle）は、固形混合物（ないし混成物(solid composite)）を意味し、該固形混合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、必要であるならば、１つ以上の追加の薬学的に許容可能な固体と、を含む。ここで、追加の薬学的に許容可能な固体とは、例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な充填剤（単数又は複数）、結合剤（単数又は複数）、界面活性剤（単数又は複数）、崩壊剤（単数又は複数）及び１つ以上の他の治療剤（単数又は複数）を示す。同様に、用語「粒子径」は、固形混合物の粒子の大きさを意味し、該固形混合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、必要であるならば、１つ以上の追加の薬学的に許容可能な固体と、を含む。ここで、追加の薬学的に許容可能な固体とは、例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な充填剤（単数又は複数）、結合剤（単数又は複数）、界面活性剤（単数又は複数）、崩壊剤（単数又は複数）及び１つ以上の他の治療剤（単数又は複数）を示す。
【００１１】
説明の便宜上、本出願に記載される２５０マイクロメート未満の粒子径を有する固体物質（該粒子径は、１５０マイクロメートル未満の粒子径又は１２５マイクロメートル未満の粒子径を含むが、これらに限定されない）は、本出願において時には、「微粒子（fines）」又は「微粒子の形態」と称される。
【００１２】
本出願に記載される製剤は、好ましくは、経口的に投与される式（Ｉ）の化合物（例えば、ＩＰＩ−９２６）の投与後（post-delivery）の溶解率を増加させるために使用される。いくつかの実施形態において、製剤は、胃及び消化管における、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＩＰＩ−９２６）の溶解の度合い及び／又は溶解率の増加を達成するために使用され得、式（Ｉ）の化合物が排出及び／又は分解（degradation）される前に、これらの組織で吸収される可能性を増加させる。このため、本出願に記載されるように製剤化される場合には、化合物の経口の生物学的利用性（bioavailability）が増加し得る。式（Ｉ）の化合物（例えば、ＩＰＩ−９２６）が、湿式顆粒化製剤として製剤化されるとき、溶解性及び／又は崩壊率のさらなる増加が、達成され得る。湿式顆粒化処理によって得られる化合物の大半は、例えば、より大きな粒子径、及び／又は、より低いパーセントの結晶度を示す傾向があり、この化合物においては、実質的に検出可能なゲル形成は生じず、実用的な速度で溶解することがさらに観察される。
【００１３】
１つの視点において、式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000005
又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、製剤中に存在する微粒子の量が製剤のゲル形成を生じない範囲内であること、及び、製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。本出願に使用される場合、「製剤中に存在する微粒子の量が製剤のゲル形成を生じない範囲内である」という表現は、微粒子を含まない製剤をも包含することが意図される。
【００１４】
他の視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、製剤の８０％以下が２５０マイクロメートル未満の粒子径を有すること、及び、製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。本出願に使用される場合、「製剤の８０％以下が２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する」という表現は、２５０マイクロメートル未満の大きさの粒子を含まない製剤（即ち、製剤における２５０マイクロメートル未満の粒子径の粒子は０％である）をも包含することが意図される。
【００１５】
さらなる視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、製剤の８０％以下が１５０マイクロメートル未満の粒子径を有すること、及び、製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。本出願で使用される場合、「製剤の８０％以下が１５０マイクロメートル未満の粒子径を有する」という表現は、１５０マイクロメートル未満の大きさの粒子を含まない製剤（即ち、製剤における１５０マイクロメートル未満の粒子径の粒子は０％である）をも包含することが意図される。
【００１６】
他の視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、製剤の６０％以下が１２５マイクロメートル未満の粒子径を有すること、及び製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。本出願で使用される場合、「製剤の６０％以下が１２５マイクロメートル未満の粒子径を有する」という表現は、１２５マイクロメートル未満の大きさの粒子を含まない製剤（即ち、製剤における１２５マイクロメートル未満の粒子径の粒子は０％である）をも包含することが意図される。
【００１７】
粒子径ごとに粒子を区分けること（particle sizing）及び粒子径の決定は、次のように行なった。約５０−１００ｇの乾燥した顆粒化物をブレンドした後に採取する（remove）。次の米国で標準的な篩（篩目及び孔径について以下に記載される）を最大の［篩目及び孔径を有する］篩から最小の［篩目及び孔径を有する］篩まで重ねた、即ち、［上から順に、］＃２０（８５０μｍ）、＃４０（４２５μｍ）、＃６０（２５０μｍ）、＃８０（１８０μｍ）、＃１２０（１２５μｍ）、＃２００（７５μｍ）、そして［最後に］受け皿を重ねた。次に、計量した顆粒化物を、重ねられた篩の頂点に位置する＃２０の篩に移した。次に、篩をゆっくり撹拌するための振動の力又は鈍力を使用して、順にメカニカル的に篩をゆっくり撹拌した。篩を通過する粒子がなくなるまで、［即ち、篩によって粒子径ごとに分離が完了するまで］篩をゆっくり振動した。次に、各篩に残る顆粒化物の重さを測定する。次に、各篩に残る（顆粒化物の）重量パーセント（％  ｗ／ｗ）を以下の式を使用して算出する。
（篩上にある顆粒化物の重量／顆粒化物の総重量）×１００
【００１８】
また、粒子径は、本発明の技術分野で知られる他の従来の方法（レーザー回折のような方法）を使用して測定することができ、光散乱は、粒子径を測定するのに使用することができる。
【００１９】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、２０％未満の結晶度（又は、１０％未満の結晶度、又は、例えば、１，２，３又は４％の結晶度のような５％未満の結晶度）であることを特徴とする。
【００２０】
％結晶度を次のように測定した。ＩＰＩ−９２６薬剤物質（”ＤＳ”）とは、イソプロパノール（”ＩＰＡ”）溶媒和化合物（solvate）と結晶固体の両方を示す。溶媒和化合物におけるＩＰＡは、活性成分と１対１の割合で存在するので、本出願に記載される製剤の結晶度（％）を、製剤中の残余のＩＰＡの量（これは、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）によって測定する）を基にして決定した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、（ｉ）顆粒化前のＩＰＩ−９２６薬剤物質の結晶格子が顆粒化処理の間に破壊される時に、ＩＰＡが放出される、（ｉｉ）製剤を乾燥させる際に続いてＩＰＡが取り除かれると考えられる。それ故、このように、製剤に残っている全てのＩＰＡは、薬剤物質における結晶固体の存在に起因していると考えられる。５０ミリグラム（「ｍｇ」）の顆粒化前のサンプル（結晶性のＩＰＩ−９２６薬剤物質）、及び５０ｍｇの製剤のサンプルを、個別のバイアルにそれぞれ置き、５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＧＣによって分析した。製剤中の残余のＩＰＡを測定し、１００万分の１の単位（「ｐｐｍ」）によって表した。顆粒化前の薬剤物質中のＩＰＡの量も測定し、製剤全体におけるＩＰＩ−９２６のパーセンテージで規格化した（adjusted）。例えば、薬剤物質中のＩＰＡの量を１０００００ｐｐｍと測定し、製剤が１０％の薬剤物質を含んでいるとした場合、製剤の理論上のＩＰＡ濃度は、（１０００００）×（０．１）＝１００００ｐｐｍとなる。結晶度（％）は、次の方程式を使用して決定した。
2013510180.tif 000006
【００２１】
また、結晶度の度合いは、本発明の技術分野で知られる従来の方法、例えば走査式示差熱測定（differential scanning calorimetry）、ＦＴＮＩＲ、又は顕微鏡を使用して測定され得る。
【００２２】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体中で、０．０１１ｍｇ／ｍＬと、０．０３３ｍｇ／ｍＬと、０．１３３ｍｇ／ｍＬとから選択される溶解媒体中の式（Ｉ）の化合物の理論上の（最大）濃度で、３７℃で製剤を撹拌する場合に、式（Ｉ）の化合物の溶解率が、ＨＰＬＣによって測定した時には、９０分後に少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％；例えば、少なくとも７５％完了）であることを特徴とする。
【００２３】
溶解の度合いを、１０ｍｇ又は３０ｍｇの活性成分を含む製剤に対して、次の溶解／サンプル収集（sampling）条件を使用して決定した。
2013510180.tif 000007
【００２４】
溶解の度合いは、続いてＨＰＬＣによって決定された。
2013510180.tif 000008
【００２５】
使用する［移動相の濃度］勾配のプログラムは次のとおりである。０分時点（７０％［濃度の移動相］Ａ／３０％［濃度の移動相］Ｂ）；６分（３５％Ａ／６５％Ｂ）；６．５分（５％Ａ／９５％Ｂ）；７分（７０％Ａ／３０％Ｂ）；１０分（７０％Ａ／３０％Ｂ）
【００２６】
溶解媒体が０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎを含み、ＨＰＬＣ容積が２０μＬであったことを除いては、本質的に上記の条件と同一である条件を使用して、１２０ｍｇの活性成分を含む製剤の溶解の度合いを決定した。
【００２７】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、長期間の安定性を示すことを特徴とする。
【００２８】
例えば、本発明に係る製剤は、少なくとも６ヶ月間（例えば、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間）、５℃での実際の又は模式的な（simulated）保存において安定である。
【００２９】
他の実施例として、本発明に係る製剤は、少なくとも３ヶ月間（例えば、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間）、２５℃／６０％の相対湿度（relative humidity）での実際の又は模式的な保存において安定である。
【００３０】
さらなる実施例として、本発明に係る製剤は、少なくとも１ヶ月間（例えば、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間）、４０℃／７５％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定である。
【００３１】
安定性試験を次のとおり行った。３０ｍＬ容量の、広い口を持ち、ＩＩＩ型のアンバーガラス製であり、レーヨンコイル（rayon coil）（28846）で洗浄された（Ｗ０１５１２２）瓶に、７つのカプセル化された製剤を置き、０．００５厚のテフロン（登録商標）を表面処理した（Ｗ０１５１２２）を有する、０．０４０厚のＦ２１７発泡ポリエチレン付き白色ポリプロピレン密封材（closure）を取り付けた（fit）。サンプルを、温度／相対湿度で示された［条件で］調節された環境で保存し、以下の、外観、ＨＰＬＣ相対保持時間、純度、不純物／分解物（Degradants）、検定（Assay）、湿度、溶解度、及び微生物限度試験についてテストした。純度が≧９５％であること、外観が白からオフホワイトの固体を含む無傷の大きさ「ｘ」のカプセルであること、ＨＰＬＣの相対保持時間が０．９８−１．０２であること、検定［の値］が、表示値（label claim）の９０．０−１１０．０％［の範囲］であること、９０分間でのＱ値（ＵＳＰ＜711＞基準におけるＱ値）が≧７５％という判断基準を溶解度が満足すること、細菌試験期間中、酵母及びカビ（mold）の総計が≦１０２cfu／gであり、好気性細菌数の総計が≦１０３cfu／gであること、に適合する場合には、本発明に係る医薬製剤は安定であると決定した。０．１％ｗ／ｗ以上である全ての不純物が、報告される。湿度は、情報を知る目的で用いられる。
【００３２】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、ビーグル犬に製剤を１回の処置で投与した際の式（Ｉ）の化合物の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、３０ｍｇの（式（Ｉ）の化合物の）活性成分を含む製剤については、１８０と２２５ｎｇ／ｍＬの間であること、及び／又は、ビーグル犬に製剤を一日１回、３０ｍｇ投与した際の式（Ｉ）の化合物の定常状態の平均の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が、７０００と１００００ｎｇｈｒ／ｍＬの間、又は、８０００と９５００ｎｇｈｒ／ｍＬの間であることを特徴とする。他の視点において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、ビーグル犬に製剤を１回の処置で投与した際の式（Ｉ）の化合物の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、１０ｍｇの活性成分を含む製剤については、６０と８０ｎｇ／ｍＬの間であること、及び／又は、ビーグル犬に製剤を一日１回、１０ｍｇ投与した際の式（Ｉ）の化合物の定常状態の平均の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が、２０００と３０００ｎｇｈｒ／ｍＬの間であることを特徴とする。
【００３３】
いくつかの実施形態において、活性化合物（active compound）を１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、活性化合物のＡＵＣが少なくとも１０００ｎｇ・ｍｌ／時、少なくとも５０００ｎｇ・ｍｌ／時、又は少なくとも１００００ｎｇ・ｍｌ／時の値に達するのに十分な化合物の量を送達することが可能である。いくつかの実施形態において、活性化合物を２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤は、活性化合物のＡＵＣが少なくとも５０００ｎｇ・ｍｌ／時、少なくとも１００００ｎｇ・ｍｌ／時、又は少なくとも１５０００ｎｇ・ｍｌ／時の値に達するのに十分な化合物の量を送達することが可能である。ＡＵＣの値は、本発明の技術分野で知られる従来の方法を使用して測定され得る（例えば、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.；Hardman, J. G., Limbird, L. E., Eds.; McGraw-Hill: New York, 2001を参照）。
【００３４】
１つの視点において、本発明に係る、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤（pharmaceutical formulation）は、該製剤が、経口投与に適する形態であること、次の何れかの特徴（feature）を２つ以上有すること、又は、次の何れかの特徴を３つ以上有することを特徴とする。
・微粒子の形態で存在する式（Ｉ）の化合物又はその塩の量が、製剤のゲル形成を生じない範囲内であること
・式（Ｉ）の化合物又はその塩の８０％以下が、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有すること
・式（Ｉ）の化合物又はその塩の８０％以下が、１５０マイクロメートル未満の粒子径を有すること
・式（Ｉ）の化合物又はその塩の６０％以下が、１２５マイクロメートル未満の粒子径を有すること
・式（Ｉ）の化合物又はその塩は、２０％未満の結晶度（又は１０％未満の結晶度、又は５％未満の結晶度）であること
・本発明に係る製剤が、０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体中で、０．０１１ｍｇ／ｍＬ、０．０３３ｍｇ／ｍＬ、０．１３３ｍｇ／ｍＬから選択される、溶解媒体中の式（Ｉ）の化合物の最大濃度で、製剤を３７℃で撹拌する場合、式（Ｉ）の化合物の溶解率が、ＨＰＬＣによって測定した時には、９０分後に少なくとも７５％完了であること
・本発明に係る製剤が、少なくとも６ヶ月（例えば、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月）の間、５℃での実際の又は模式的な保存において安定であること
・本発明に係る製剤が、少なくとも３ヶ月（例えば、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月）の間、２５℃／６０％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定であること
・本発明に係る製剤が、少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月）の間、４０℃／７５％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定であること
・ビーグル犬に製剤を１回の処置で投与した際の式（Ｉ）の化合物の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、３０ｍｇの活性成分を含む製剤については、１８０と２２５ｎｇ／ｍＬの間であること、及び／又は、１０ｍｇの活性成分を含む製剤については、６０と８０ｎｇ／ｍＬの間であること、及び／又は、ビーグル犬に前記製剤を一日１回、３０ｍｇ投与した際の式（Ｉ）の化合物の定常状態の平均の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が、７０００と１００００ｎｇｈｒ／ｍＬの間であること
・式（Ｉ）の活性化合物を１ｍｇ／ｋｇ［の濃度で］含む製剤をヒトへ投与することによって、活性化合物が少なくとも１０００ｎｇ・ｍｌ／時のＡＵＣに達するのに十分な化合物の量を送達することが可能であること
【００３５】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000009
又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与型の医薬投与形態製剤（dosage formulation）は、前記化合物が８０％より大きい結晶度（例えば、８５％より大きい結晶度、９０％より大きい結晶度、９５％より大きい結晶度、９８％より大きい結晶度）であること、
前記製剤の粒子の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）が５００マイクロメートルより大きい粒子径を有すること、及び、製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。ある実施形態において、前記製剤の粒子の少なくとも６０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有する。前記製剤の粒子の少なくとも８０％が、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有する。
【００３６】
一つの視点において、式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000010
又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与型の医薬投与形態製剤は、前記化合物が８０％未満の結晶度（例えば、７０％未満の結晶度、６０％未満の結晶度、５０％未満の結晶度、４０％未満の結晶度、３０％未満の結晶度、２０％未満の結晶度）であること、及び、前記製剤の粒子の少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）が２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有すること、及び、製剤が経口投与に適する形態であることを特徴とする。ある実施形態において、前記製剤の粒子の少なくとも４０％は、２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有する。［また、ある実施形態のおいては、］前記製剤の粒子の少なくとも５０％は、２５０マイクロメートルより大きい粒子径を有する。ある実施形態において、前記製剤の粒子の少なくとも２０％は、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有する。［また、ある実施形態のおいては、］前記製剤の粒子の少なくとも５０％は、５００マイクロメートルより大きい粒子径を有する。
【００３７】
実施形態（複数）は、次の特徴の１つ以上を含むことができる。
【００３８】
本発明に係る製剤の１０パーセントから６０パーセントは、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。本発明に係る製剤の１０パーセントから３０パーセントは、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。
【００３９】
本発明に係る製剤の２０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。本発明に係る製剤の３０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００４０】
本発明に係る製剤の４０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００４１】
本発明に係る製剤の１０パーセントから６０パーセントは、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有し、かつ、該製剤の４０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００４２】
本発明に係る製剤は、最大で約１０００マイクロメートルの粒子径を有することができる。
【００４３】
本発明に係る製剤の２０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。本発明に係る製剤の３０パーセントから７０パーセントは、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。
【００４４】
本発明に係る製剤の４０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径を有する。
【００４５】
本発明に係る製剤の１０パーセントから６０パーセントは、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有することができ、かつ、該製剤の４０パーセントから９０パーセントは、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有することができる。
本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。本発明に係る製剤の４０パーセントから８０パーセントは、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径を有する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物（又はその塩）は、２０％未満の結晶度である。式（Ｉ）の化合物（又はその塩）は、１０％未満の結晶度である。式（Ｉ）の化合物（又はその塩）は、５％未満の結晶度である。
【００４７】
本発明に係る製剤が、０．１ＮのＨＣｌ水溶液と、０．１ＮのＨＣｌ水溶液／０．５％Ｔｗｅｅｎとから選択される溶解媒体中で、０．０１１ｍｇ／ｍＬ、０．０３３ｍｇ／ｍＬ、０．１３３ｍｇ／ｍＬから選択される溶解媒体中の式（Ｉ）の化合物の最大濃度で、
３７℃で製剤を撹拌する場合、式（Ｉ）の化合物の溶解率は、ＨＰＬＣによって測定した時には、９０分後に少なくとも７５％が完了する。
【００４８】
本発明に係る製剤は、少なくとも６ヶ月間、５℃での実際の又は模式的な保存において安定である。
【００４９】
本発明に係る製剤は、少なくとも３ヶ月間、２５℃／６０％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定である。
【００５０】
本発明に係る製剤は、１ヶ月間、４０℃／７５％の相対湿度での実際の又は模式的な保存において安定である。
【００５１】
ビーグル犬に製剤を１回の処置で投与した際の式（Ｉ）の化合物の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む製剤については、１８０と２２０ｎｇ／ｍＬの間であり、そして、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む製剤については、６０と８０ｎｇ／ｍＬの間である。
【００５２】
ビーグル犬に、３０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物を含む製剤を一日１回投与した際の式（Ｉ）の化合物の定常状態の平均の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４時間）)が、７０００と１００００ｎｇｈｒ／ｍＬの間である。
【００５３】
本出願で記載される製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、ＩＰＩ−９２６）を、活性成分として含む。本出願に記載のいくつかの実施例において、製剤は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩（例えば、ＩＰＩ−９２６）を含む。したがって、そのような塩は、式（Ｉ）の化合物自体（これは、生物学的に活性のある部分（モイエティ  moiety）である）と、付随する塩形成要素（例えば、塩酸塩の場合、ＨとＣｌである）との両方を含む。このように、当業者は、所与の塩の量（例えば、質量又は重量パーセントで示す）が、生物学的に活性な部分（即ち、式（Ｉ）の化合物自体）の量と一致しない［即ち、同量でない］ことを理解するだろう。例えば、塩のサンプルの重量、１０ｍｇは、式（Ｉ）の化合物自体の重量、１０ｍｇと一致しない。繰り返すが、この量の不一致は、式（Ｉ）の化合物自体が塩形成要素の存在によって「希釈（diluted）」されることから生じ、したがって、塩全体に存在する式（Ｉ）の化合物自体は、塩全体に占めるパーセンテージを構成しているに過ぎない。さらに例示すれば、本出願に記載のいくつかの実施例において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩／ＩＰＡ溶媒和化合物の形態で提供される。この場合、活性のある部分（ないしはモイエティ  moiety）のパーセントは、次の方程式によって計算され得る。
（１００％−ＨＰＬＣによって［算出された］不純物のパーセント−カールフィッシャー［法］によって［算出された］含水量パーセント−ＧＣによって［算出された］残余の溶媒和化合物パーセント）×（塩酸塩補正値（correction））。
ここで、塩酸塩補正値＝１−（（５４１．２３−５０４．７７）／５４１．２３）である。
【００５４】
したがって、誤解を避けるために、本願で使用される「式（Ｉ）の活性化合物」という表現は、式（Ｉ）の化合物自体のみを示すものと意図される（時には、式（Ｉ）の化合物の構成原子全体、及び、遊離塩基の形態としての結合性（connectivity）を示す式（Ｉ）の化合物の形態を意味することもある）、即ち：
2013510180.tif 000011
例えば、本出願に記載される製剤における式（Ｉ）の活性化合物の特定の量とは、式（Ｉ）の化合物自体（即ち、活性のある部分）に起因する量のみを意味する。
【００５５】
実施形態（複数）において、本発明に係る製剤は、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と４０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。本発明に係る製剤は、２０％と３０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と１５％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤は、５ミリグラムから５００ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含む。本発明に係る製剤は、１０ミリグラム又は３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【００５６】
本発明に係る製剤は、１１０ミリグラムから１３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含む。本発明に係る製剤は、１２０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【００５７】
ある実施形態において、化合物は、塩酸塩である（即ち、ＩＰＩ−９２６）。
【００５８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、固体状の投与形態で経口的に投与される。ある実施形態において、固体状の投与形態とは、カプセル［の形態］又は錠剤［の形態］である（例えば、カプセル）。ある実施形態において、カプセルは、ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである。
【００５９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は充填剤（フィラー）をさらに含む。ある実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、圧縮可能な糖（compressible sugar）、アルファ化澱粉（pregelatinized starch）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、及び硫酸カルシウムから選択される。ある実施形態において、充填剤は、微結晶セルロースである。
【００６０】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は結合剤をさらに含む。ある実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化澱粉、スクロース及びアカシアガムから選択される。ある実施形態において、結合剤はポリビニルピロリドン由来である。
【００６１】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は界面活性剤をさらに含む。ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium laurel sulfate  ［sic. sodium lauryl sulfate］）及びドデシル硫酸ナトリウムから選択される。ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０である。
【００６２】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、崩壊剤をさらに含む。ある実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、クロスポビドン及び澱粉から選択される。
【００６３】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は顆粒化処理によって調製される。
【００６４】
上記の製剤を製造する方法、及び、上記製剤を単体で、又は１つ以上の追加の癌治療剤と組み合わせて投与することを含む癌を治療する方法もまた提供される。
【００６５】
１つの視点において、医薬製剤を製造する方法は、
式（Ｉ）の化合物：
2013510180.tif 000012
又はその薬学的に許容可能な塩と、液体との混合物を顆粒化することを含むことを特徴とする。
【００６６】
本発明に係る実施形態は、次の特徴を１つ以上含むことができる。
【００６７】
液体は水を含む。例えば、液体は、界面活性剤の水溶液であり得る。
【００６８】
固体全体（即ち、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、もし必要であるならば、１つ以上の追加の薬学的に許容可能な固体（例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な充填剤（単数又は複数）、結合剤（単数又は複数）、界面活性剤（単数又は複数）、崩壊剤（単数又は複数）及び、１つ以上の他の治療剤））の重量（即ち、総重量）に対する液体の重量の比率は、０．２５より大きい（例えば、０．２５から１．５；０．２５から１；０．２５から０．８、０．２５から０．６；０．４から０．６；０．５から０．６；１未満）。ある実施形態において、２５重量パーセントから８０重量パーセント、又は、５０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、５０重量パーセントから７０重量パーセント、５５重量パーセントから７０重量パーセント、又は６０重量パーセントから７０重量パーセント）の水が使用される。例えば、５０、５５、５７、６０、６２、６４、６５、６７、６８、７０、７２、７４、７５、７６、７８、８０重量パーセントの水が使用され得る。本出願に記載のいくつかの実施例において、５７．３重量パーセントの水が使用される。本出願に記載の他の実施例において、６４．５重量パーセントの水が使用される。
【００６９】
本発明に係る方法は、混合物中において充填剤を（充填剤が入った混合物を）顆粒化することをさらに含むことができる。該方法は、混合物中において結合剤を（結合剤が入った混合物を）顆粒化することをさらに含むことができる。該方法は、顆粒化物を乾燥させるステップをさらに含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との直接混合物（４０／６０）からの、及び、以下の３つの顆粒化製剤からの、ｐＨ１．２で、酵素を含まない模式胃腸液（simulated gastrointestinal fluid：ＳＧＦ）の中での経時的な、放出したＩＰＩ−９２６のパーセントを示すグラフである。（ｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６と、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（水性顆粒化製剤）；（ｉｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋メチルセルロースと、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（ＭＣ顆粒化製剤）；そして、（ｉｉｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋Ｔｗｅｅｎ−８０＋メチルセルロースと、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００の混合物の顆粒化製剤（Ｔｗｅｅｎ／ＭＣ顆粒化製剤）。
【００７１】
【図２】図２は、ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との直接混合物（４０／６０）の投与後のビーグル犬におけるＩＰＩ−９２６の暴露を示すグラフである。
【００７２】
【図３】図３は、ＩＰＩ−９２６の懸濁液（メチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ８０、水）、及び以下の３つのカプセル化製剤を投与した際の、ビーグル犬におけるＩＰＩ−９２６の暴露を示すグラフである。（ｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００（４０／６０）との直接混合物（直接混合製剤）；（ｉｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（ＰＶＰ顆粒化製剤）；そして、（ｉｉｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋メチルセルロースとＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（ＭＣ顆粒化製剤）。
【００７３】
【図４】図４は、以下の２つの顆粒化製剤からの、ｐＨ１．２で、酵素を含まない模式胃腸液（ＳＧＦ）の中での経時的な、放出したＩＰＩ−９２６のパーセントを示すグラフである。（ｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋ＰＶＰとＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（ＰＶＰ顆粒化製剤）、（ｉｉ）ゼラチンカプセルに入った、ＩＰＩ−９２６＋メチルセルロースとＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合物の顆粒化製剤（ＭＣ顆粒化製剤）。
【００７４】
【図５】図５は、図４のＰＶＰ顆粒化製剤を４ｍｇ／ｋｇで投与したビーグル犬と、８ｍｇ／ｋｇで投与したビーグル犬とにおけるＩＰＩ−９２６の暴露を示すグラフである。
【００７５】
【図６】図６は、表２に示した調節ＰＶＰ顆粒化製剤（１０ｍｇカプセル、３０ｍｇカプセル及び１２０ｍｇカプセル）からの、ｐＨ１．２で酵素を含まない模式胃腸液（ＳＧＦ）の中での経時的に、放出したＩＰＩ−９２６のパーセントを示す。
【００７６】
【図７】図７は、３０ｍｇのＩＰＩ−９２６の懸濁液（メチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ８０及び水）を以下の２つのカプセル化した製剤を投与した際の、ビーグル犬におけるＩＰＩ−９２６の暴露を示すグラフである。（ｉ）ＨＰＭＣカプセルに入った、１０ｍｇのＩＰＩ−９２６＋ＰＶＰ＋Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００＋Ｔｗｅｅｎ８０の顆粒化製剤（１０ｍｇカプセル）、及び、（ｉｉ）ＨＰＭＣカプセルに入った、３０ｍｇＩＰＩ−９２６＋ＰＶＰ＋Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００＋Ｔｗｅｅｎ８０の顆粒化製剤（３０ｍｇカプセル）。
【００７７】
【図８】図８は、単一の６０ｍｇカプセル（表３の高薬効の製剤）を投与したビーグル犬と、２個の３０ｍｇカプセル（表２の低薬効の製剤）を投与したビーグル犬とにおけるＩＰＩ−９２６の暴露を示すグラフである。
【００７８】
【図９】図９は、追加の微粒子でスパイクした（spiked）低薬効の製剤からの経時的なＩＰＩ−９２６の放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
この出願は、式（Ｉ）の化合物（下記）又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、ＩＰＩ−９２６）の、ヒト又は動物の被検体への経口投与に有用である医薬製剤（例えば、固体状の投与形態）であることを特徴とする。
2013510180.tif 000013
【００８０】
本出願で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」は、健全な医薬的判断（sound medical judgment）の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしで、ヒト及びより下等な動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率が得られる塩を意味する。薬学的に許容可能な塩が本発明の技術分野で良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載する。この発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機酸及び有機酸由来の塩を含む。薬学的に許容可能であり、非毒性の酸の添加によって形成された塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸［の添加］によって、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸［の添加］によって形成され、もしくはイオン交換などの本発明の技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydroiodide）、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【００８１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩である。
【００８２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤は、微粒子（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル、又はそれらの任意の組み合わせ；例えば２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）を含む。
【００８４】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の８０重量パーセント以下（例えば、７５重量パーセント以下、７０重量パーセント以下、６５重量パーセント以下、６０重量パーセント以下、５５重量パーセント以下、５０重量パーセント以下、４０重量パーセント以下、３０重量パーセント以下、２０重量パーセント以下、１０重量パーセント以下）が微粒子である（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル又は、それらの任意の組み合わせ；例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）。ある実施形態において、本発明に係る製剤の８０重量パーセント以下が、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の８０重量パーセント以下が、１５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の６０重量パーセント以下が、１２５マイクロメートル未満の粒子径を有する。
【００８５】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の１重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、１重量パーセントから７５重量パーセント、１重量パーセントから７０重量パーセント、１重量パーセントから６５重量パーセント、１重量パーセントから６０重量パーセント、１重量パーセントから５５重量パーセント、１重量パーセントから５０重量パーセント、１重量パーセントから４５重量パーセント、１重量パーセントから４０重量パーセント、１重量パーセントから３５重量パーセント、１重量パーセントから３０重量パーセント、１重量パーセントから２０重量パーセント、１重量パーセントから１０重量パーセント、１重量パーセントから５重量パーセント）が微粒子である（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル又は、それらの任意の組み合わせ；例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）。
【００８６】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の５重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、５重量パーセントから７５重量パーセント、５重量パーセントから７０重量パーセント、５重量パーセントから６５重量パーセント、５重量パーセントから６０重量パーセント、５重量パーセントから５５重量パーセント、５重量パーセントから５０重量パーセント、５重量パーセントから４５重量パーセント、５重量パーセントから４０重量パーセント、５重量パーセントから３５重量パーセント、５重量パーセントから３０重量パーセント、５重量パーセントから２０重量パーセント、５重量パーセントから１０重量パーセント）が微粒子である（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル、又はそれらの任意の組み合わせ；例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）。
【００８７】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の１０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、１０重量パーセントから７５重量パーセント、１０重量パーセントから７０重量パーセント、１０重量パーセントから６５重量パーセント、１０重量パーセントから６０重量パーセント、１０重量パーセントから５５重量パーセント、１０重量パーセントから５０重量パーセント、１０重量パーセントから４５重量パーセント、１０重量パーセントから４０重量パーセント、１０重量パーセントから３５重量パーセント、１０重量パーセントから３０重量パーセント、１０重量パーセントから２０重量パーセント）が微粒子である（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル、又はそれらの任意の組み合わせ；例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）。
【００８８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の１０重量パーセントから６０重量パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の１０重量パーセントから３０重量パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、２０重量パーセントから９５重量パーセント、２０重量パーセントから９０重量パーセント、２０重量パーセントから８５重量パーセント、２０重量パーセントから８０重量パーセント、２０重量パーセントから７５重量パーセント、２０重量パーセントから７０重量パーセント、２０重量パーセントから６５重量パーセント、２０重量パーセントから６０重量パーセント、２０重量パーセントから５５重量パーセント、２０重量パーセントから５０重量パーセント、２０重量パーセントから４５重量パーセント、２０重量パーセントから４０重量パーセント、２０重量パーセントから３５重量パーセント、２０重量パーセントから３０重量パーセント）が、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９０重量パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも２０重量パーセントもしくは２０重量パーセント超（例えば、少なくとも３０重量パーセントもしくは３０重量パーセント超、少なくとも４０重量パーセントもしくは４０重量パーセント超、少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が２５０マイクロメートル以上の粒子径（例えば、２５０マイクロメートルよりも大きい粒子径）を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも２０重量パーセントもしくは２０重量パーセント超（例えば、少なくとも３０重量パーセントもしくは３０重量パーセント超、少なくとも４０重量パーセントもしくは４０重量パーセント超、少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が５００マイクロメートル以上の粒子径（例えば、５００マイクロメートルよりも大きい粒子径）を有する。
【００９０】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の３０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、３０重量パーセントから７５重量パーセント、３０重量パーセントから７０重量パーセント、３０重量パーセントから６５重量パーセント、３０重量パーセントから６０重量パーセント、３０重量パーセントから５５重量パーセント、３０重量パーセントから５０重量パーセント、３０重量パーセントから４５重量パーセント、３０重量パーセントから４０重量パーセント）が、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから９５重量パーセント、４０重量パーセントから９０重量パーセント、４０重量パーセントから８５重量パーセント、４０重量パーセントから８０重量パーセント、４０重量パーセントから７５重量パーセント、４０重量パーセントから７０重量パーセント、４０重量パーセントから６５重量パーセント、４０重量パーセントから６０重量パーセント、４０重量パーセントから５５重量パーセント、４０重量パーセントから５０重量パーセント）が、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから９０重量パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超（例えば、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が、２５０マイクロメートル以上の粒子径（例えば、２５０マイクロメートルより大きい粒子径）を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超（例えば、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が５００マイクロメートル以上の粒子径（例えば、５００マイクロメートルよりも大きい粒子径）を有する。
【００９２】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから７５重量パーセント、４０重量パーセントから７０重量パーセント、４０重量パーセントから６５重量パーセント、４０重量パーセントから６０重量パーセント、４０重量パーセントから５５重量パーセント、４０重量パーセントから５０重量パーセント）が、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超（例えば、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超）が５００マイクロメートル以上の粒子径（例えば、５００マイクロメートルよりも大きい粒子径）を有する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、（ｉ）本発明に係る製剤の１重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、５重量パーセントから８０重量パーセント、１０重量パーセントから８０重量パーセント、及び、本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲（sub-ranges）を含む）は微粒子である（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル、又はそれらの任意の組み合わせ;例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有する［微粒子］）、及び、（ｉｉ）本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、２０重量パーセントから９０重量パーセント、４０重量パーセントから９０重量パーセント、及び本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲を含む）が、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。実施形態において、本発明に係る製剤の３０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから８０重量パーセント及び本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲を含む）が、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００９４】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の１０重量パーセントから６０重量パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有し、かつ、該製剤の４０重量パーセントから９０重量パーセントが、２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから８０重量パーセントが、５００マイクロメートル以上の粒子径を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤は、最大で約１０００マイクロメートルの粒子径を有する。
【００９６】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、２０重量パーセントから９５重量パーセント、２０重量パーセントから９０重量パーセント、２０重量パーセントから８５重量パーセント、２０重量パーセントから８０重量パーセント、２０重量パーセントから７５重量パーセント、２０重量パーセントから７０重量パーセント、２０重量パーセントから６５重量パーセント、２０重量パーセントから６０重量パーセント、２０重量パーセントから５５重量パーセント、２０重量パーセントから５０重量パーセント、２０重量パーセントから４５重量パーセント、２０重量パーセントから４０重量パーセント、２０重量パーセントから３５重量パーセント、２０重量パーセントから３０重量パーセント）が、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９０重量パーセントが、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも２０重量パーセントもしくは２０重量パーセント超（例えば、少なくとも３０重量パーセントもしくは３０重量パーセント超、少なくとも４０重量パーセントもしくは４０重量パーセント超、少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が２５０マイクロメートル以上から１０００マイクロメートル（例えば、２５０マイクロメートルよりも大きく、１０００マイクロメートルまで）の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも２０重量パーセントもしくは２０重量パーセント超（例えば、少なくとも３０重量パーセントもしくは３０重量パーセント超、少なくとも４０重量パーセントもしくは４０重量パーセント超、少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が５００マイクロメートル以上から１０００マイクロメートル（例えば、５００マイクロメートルよりも大きく、１０００マイクロメートルまで）の粒子径を有する。
【００９７】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の３０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、３０重量パーセントから７５重量パーセント、３０重量パーセントから７０重量パーセント、３０重量パーセントから６５重量パーセント、３０重量パーセントから６０重量パーセント、３０重量パーセントから５５重量パーセント、３０重量パーセントから５０重量パーセント、３０重量パーセントから４５重量パーセント、３０重量パーセントから４０重量パーセント）が５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから９５重量パーセント、４０重量パーセントから９０重量パーセント、４０重量パーセントから８５重量パーセント、４０重量パーセントから８０重量パーセント、４０重量パーセントから７５重量パーセント、４０重量パーセントから７０重量パーセント、４０重量パーセントから６５重量パーセント、４０重量パーセントから６０重量パーセント、４０重量パーセントから５５重量パーセント、４０重量パーセントから５０重量パーセント）が２５０マイクロメートル以上の粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから９０重量パーセントが２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の５０重量パーセント超が２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の少なくとも５０重量パーセントもしくは５０重量パーセント超（例えば、少なくとも６０重量パーセントもしくは６０重量パーセント超、少なくとも７０重量パーセントもしくは７０重量パーセント超、少なくとも８０重量パーセントもしくは８０重量パーセント超、少なくとも９０重量パーセントもしくは９０重量パーセント超）が５００マイクロメートルから１０００マイクロメートル（例えば、＞５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルまで）の粒子径を有する。
【００９９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから７５重量パーセント、４０重量パーセントから７０重量パーセント、４０重量パーセントから６５重量パーセント、４０重量パーセントから６０重量パーセント、４０重量パーセントから５５重量パーセント、４０重量パーセントから５０重量パーセント）が５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径（例えば、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径）を有する。ある実施形態において、本発明に係る製剤の５０重量パーセント超（例えば、６０重量パーセント超、７０重量パーセント超）が５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径（例えば、＞５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルまでの粒子径）を有する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、（ｉ）本発明に係る製剤の１重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、５重量パーセントから８０重量パーセント、１０重量パーセントから８０重量パーセント及び、本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲を含む）が微粒子であり（例えば、２５０マイクロメートル未満、１５０マイクロメートル未満、１２５マイクロメートル未満、２５０マイクロメートルから１５０マイクロメートル、１５０マイクロメートルから１２５マイクロメートル、又はそれらの任意の組み合わせの粒子径を有する；例えば、２５０マイクロメートル未満の粒子径）、及び、（ｉｉ）本発明に係る製剤の２０重量パーセントから９９重量パーセント（例えば、２０重量パーセントから９０重量パーセント、４０重量パーセントから９０重量パーセント及び、本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲を含む）が２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。実施形態（複数）において、本発明に係る製剤の３０重量パーセントから８０重量パーセント（例えば、４０重量パーセントから８０重量パーセント及び、本出願に記載される任意の、より小さい部分範囲を含む）が５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径（例えば、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径）を有する。
【０１０１】
ある実施形態において、本発明に係る製剤の化合物の１０重量パーセントから６０重量パーセントが、２５０マイクロメートル未満の粒子径を有し、かつ、該製剤の４０重量パーセントから９０重量パーセントが、２５０マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径を有する。実施形態（複数）において、本発明に係る製剤の４０重量パーセントから８０重量パーセントが５００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの粒子径（例えば、５００マイクロメートルから８５０マイクロメートルの粒子径）を有する。
【０１０２】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤（本出願に記載される固形状の投与形態に利用可能な、本出願に記載される薬学的に許容可能な固体を含む）をさらに含む。
【０１０３】
薬学的に許容可能な賦形剤は、配合者の判断により、所望の特定の投与形態に適合するような、任意の及び全ての充填剤（複数）、結合剤（複数）、界面活性剤（複数）、崩壊剤（複数）、糖（複数）、ポリマー（複数）、抗酸化剤（複数）、溶解用又は懸濁用薬剤（複数）、キレート用薬剤（複数）、保存剤（複数）、緩衝用薬剤（複数）及び／又は潤滑剤（複数）又はそれらの組み合わせを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬的に許容可能な製剤の調製に使用されるさまざまな薬学的に許容可能な賦形剤及び、それらの製剤を調製するための公知の技術を開示する。従来の担体媒体の何れかが本出願に開示される製剤に不適合な場合（望ましくない生物学的影響をもたらす場合や、製剤の何れかの成分と有害な様式で相互作用する場合など）を除いて、担体媒体の使用は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１０４】
例えば、ある実施形態において、本発明に係る製剤は充填剤をさらに含む。
【０１０５】
充填剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、圧縮可能な糖（例えば、砂糖粉末）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０３、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０５及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−２００）、ラクトースとの微粉末セルロースの共処理混合物（coprocessed mixuture）（Cellactose(登録商標)）、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム及びアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
ある実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、圧縮可能な糖、アルファ化澱粉、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、及び硫酸カルシウムから選択される。
【０１０７】
ある実施形態において、充填剤は微結晶セルロースである。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤が塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、塩形成要素を受容する（に適合する）ように、その塩形成要素の量に関連させて充填剤（例えば、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−２００）の量を減らす。例えば、ＩＰＩ−９２６薬剤産物を製造する場合、ＩＰＩ−９２６の重量及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００（粒子内）の重量が、次の計算値を使用して調節される。
調節後のＩＰＩ−９２６の重量＝（理論上のＩＰＩ−９２６の重量／（［塩全体に占める］ＩＰＩ−９２６の活性部分のパーセンテージ／１００））
調節後のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００（粒子内）の重量＝（理論上のＩＰＩ−９２６の量＋理論上のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００（粒子内）の量）−調節後のＩＰＩ−９２６の重量
【０１０９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は結合剤を含む。
【０１１０】
結合剤は、澱粉（例えば、コーンスターチ及びスターチペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）；天然及び合成ガム（例えば、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケ（Irish moss）の抽出物、パンワールガム（panwar gum）、ガッチガム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husks）の粘液（mucilage）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、及びカラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan））；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリル酸塩及びワックスを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
ある実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化澱粉、スクロース及びアカシアガムから選択される。
【０１１２】
ある実施形態において、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ポリビニルピロリドンは、非イオン性水溶性ポリマーであり、ビニルピロリドンホモポリマー及び分子量が異なる（分子との）コポリマーを含む。分子量が異なるＰＶＰ（複数）の区別（等級分け）は、典型的には、ＰＶＰの分子量と関連する粘度指数（viscosity index）を表すＰＶＰのＫ値を基になされる。Ｋ値は、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式、及び、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対的な粘度を使用して計算が可能であり、後者は、25℃での細管粘度計（capillary viscometer）によって測定される。Ｋ値(次に、括弧で示される)を基にしたＰＶＰの等級（grade）の例には、１２（１１−１４）；１７（１６−１８）；２５（２４−２７）；３０（２８−３２）；及び９０（８５−９５）が含まれる（例えば、www.springerlink.comを参照する）。本出願に記載のいくつかの実施例において、結合剤は、ＰＶＰ−３０である。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、界面活性剤をさらに含む。
【０１１４】
界面活性剤は、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ４０］、モノステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ６５］、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ８０］のようなソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、ポリエトキシル化ひまし油、ポリオキシメチレンステアラート、及びソルトール（Solutol））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及びドクサートナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムから選択される。ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤である。ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０である。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、崩壊剤をさらに含む。
【０１１７】
崩壊剤は、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ（citrus pulp）、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材産物、天然海綿（natural sponge）、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム；ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル澱粉（澱粉グリコール酸ナトリウム  sodium starch glycolate）、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、アルファ化澱粉（starch 1500）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
ある実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及び澱粉から選択される。ある実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））である。
【０１１９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００から選択される充填剤と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＰＶＰ−３０）から選択される結合剤、及びＴｗｅｅｎ８０から選択される界面活性剤とを含む。ある実施形態において、本発明に係る製剤は、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））から選択される崩壊剤をさらに含む。
【０１２０】
医薬組成物の構成要素としてさらに提供され得る他の賦形剤は、様々な糖、ポリマー、抗酸化剤、溶解用薬剤又は懸濁用薬剤、キレート用薬剤、保存剤、緩衝剤及び／又は潤滑剤を含む。
【０１２１】
糖は、グリセロール、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、マンニトール、グロース、デキストロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース、フルクトース、デキストラート（dextrates）、ラクトース、スクロース、澱粉（即ち、アミラーゼ及びアミロペクチン）、澱粉グリコール酸ナトリウム、セルロース及びセルロース誘導体（即ち、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロール、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロース、ヒポメロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カラギーナン、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−ガンマ−ＣＤ）、デキストリン、ポリデキストロース及びトレハロースを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルブミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、アカシアガム、セルロース誘導体、ポリペクチン酸カルシウム、無水マレイン酸誘導体、ポリアクリル酸及びメタクリル酸、リン脂質、グリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）、ポリグリコリド及びラクチド誘導体（lactide derivatives）、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、澱粉、ワックス、オイル、アルギン酸塩及びアルギン酸、カルシウムカゼイン（calcium caseinate）、カラギーナン、ペクチン、ポリヘキサメタリン酸塩、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミタート（acorbyl palmitate  ［sic. ascorbyl palmitate］）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、チオグリセロール、メルカプト酢酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒトスルホキシラート（ＳＦＳ）、レシチン及び有機亜リン酸エステル（例えば、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリス（２−クロロエチル）、及び亜リン酸トリス（２−４−ｔ−ブチル−フェニル）など）を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
溶解用薬剤又は懸濁用薬剤は、水、有機溶剤、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラント種油、ボリジ油（borage）、カデ油、カモミール油、カノーラ油、カラウェー油、カルナウバ油、ひまし油、シナモン油、ココアバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿種油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、瓢箪油（gourd）、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油（litsea cubeba）、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種油、メドウフォーム種油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種油、カボチャ種油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、紅花油、ビャクダン油、サスクアナ（sasquana）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティートリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、及びシリコーン油を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
キレート用薬剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及びエデト酸三ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサールを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
抗真菌保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
アルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキ安息香酸及びフェニルエチルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
酸性保存剤（酸化防止剤）は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシムメシラート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluened  ［sic. butylated hydroxytoluen］）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム（sodium metabisulfite）、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム（potassium metabisulfite）、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
緩衝用薬剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水（pyrogen-free water）、等張食塩水、リンガー溶液、及びエチルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
潤滑剤（lubricating agents）は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハナート（glyceryl behanate）、水素添加植物油（hydrogenated vegetable oils）、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物に加えられる１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の純度である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒト及び動物に対する使用が認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、医薬品の等級のものである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／又は国際薬局方の基準に適合する。
【０１３４】
投与量及び投与（Dosage and Administration）
本出願により提供される製剤（formulations）の記載は、主にヒトへの投与に適合するが、このような組成物は、一般的に、あらゆる種類の動物（例えば、霊長類、ウシ類、ブタ類、ウマ類、ヒツジ類、ネコ類、イヌ類及び鳥類）への投与に適合可能であることが、当業者に理解されよう。様々な動物への投与に適合可能な製剤とすることを目的として、ヒトへの投与に適合した製剤を改変することは良く理解されるだろう。そして、動物薬理学における通常の知識を有する者が、必要であれば、単なる通常の試験を用いて、「改変を目的として製剤を」デザインし、及び／又はその様な改変を行なうことが可能である。
【０１３５】
本出願に記載される医薬的に許容可能な製剤中の、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤の相対的な量は、処置される被検体の個性（アイデンティティ）、大きさ、及び／又は、状態に依存し、そしてさらには、該製剤が投与される経路に依存して変化するだろう。式（Ｉ）の活性化合物の有効量は、被検体の種類、年齢、及び一般的な状態、副作用又は疾患の重症度、特殊な化合物（単数又は複数）の特性（アイデンティティ）、投与の方式（mode）などに依存して、被検体ごとに変化するだろう。本出願で使用される場合、「有効量」（effective amount）とは、治療上の効果（例えば、進行をコントロールする、軽減させる、回復させる、緩和する又は、進行を遅延させる）をもたらす、又は、病気、疾患又は状態、あるいは処置された被験者のそれらの症状を予防（阻止）する（例えば、発症が遅延する、又は、発症のリスクが減少する）式（Ｉ）の活性化合物の量を意味する。治療上の効果は客観的であり得（即ち、いくつかのテスト又はマーカーによって測定可能である）又は、主観的であり得る（即ち、被検体が効果の兆候（indication）を与え又は、効果を感じる）。
【０１３６】
所望の投与量は、一日に３回、一日に２回、一日に１回、一日おきに、三日おきに、一週間おきに、二週間おきに、三週間おきに、又は四週間おきに、送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回の投与によって送達され得る（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回又はそれ以上の投与回数）。
当業者には理解されるであろうが、所望の投与量はまた、２つ以上の同一の又は異なった投与形態による投与により達成され得る。この出願は、異なる量（differing amounts）の式（Ｉ）の活性化合物を含む様々な投与形態（例えば、カプセル［の形態］）を記載する。しかしながら、前記投与形態中に存在する式（Ｉ）の活性化合物の量は、一回以上の投与回数で投与可能な式（Ｉ）の活性化合物の量に関する如何なる制限をも明示し又は暗示することを意図するものではない（例えば、本出願に記載される何れかの投与形態において表された量が、例えば、その量が最大耐用量を示すことを明示し又は暗示することを意図するものではない）。それどころか、式（Ｉ）の活性化合物の所望の投与量が、本出願に記載されるいずれかの投与形態に存在する量よりも多い場合、当該所望の投与量は、２つ以上の同一又は異なる投与形態での投与によって達成できることを当業者は認識するだろう（例えば、１５０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物の所望の投与量は、１２０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物を含むカプセルと、３０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物を含む他のカプセルの投与によって達成できる）。
【０１３７】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１重量パーセントから１００重量パーセントの式（Ｉ）の化合物又はその塩（一日１回送達）を含み得る。説明の便宜上、「０．１％重量パーセントから１００重量パーセントの式（Ｉ）の化合物」というような表現は、時には、本出願において、「０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩」と表現される。ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１％と８０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩（一日１回送達）を含み得る。
【０１３８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物（一日１回送達）を含み得る。ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１％と８０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物（一日１回送達）を含み得る。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１％と８０％（ｗ／ｗ）の間、１％と７０％（ｗ／ｗ）の間、１％と６０％（ｗ／ｗ）の間、１％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１％と１５％の間、１％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１％と８０％（ｗ／ｗ）の間、１％と７０％（ｗ／ｗ）の間、１％と６０％（ｗ／ｗ）の間、１％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１％と１５％の間、１％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１４０】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と８０％（ｗ／ｗ）の間、５％と７０％（ｗ／ｗ）の間、５％と６０％（ｗ／ｗ）の間、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間、５％と４０％（ｗ／ｗ）の間、５％と３０％（ｗ／ｗ）の間、５％と２０％（ｗ／ｗ）の間、５％と１５％の間、５％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と８０％（ｗ／ｗ）の間、５％と７０％（ｗ／ｗ）の間、５％と６０％（ｗ／ｗ）の間、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間、５％と４０％（ｗ／ｗ）の間、５％と３０％（ｗ／ｗ）の間、５％と２０％（ｗ／ｗ）の間、５％と１５％の間、５％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１４２】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間、５％と４５％（ｗ／ｗ）の間、５％と４０％（ｗ／ｗ）の間、５％と３５％（ｗ／ｗ）の間、５％と３０％（ｗ／ｗ）の間、５％と２５％（ｗ／ｗ）の間、５％と２０％（ｗ／ｗ）の間、５％と１５％の間、５％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と５０％（ｗ／ｗ）の間、５％と４５％（ｗ／ｗ）の間、５％と４０％（ｗ／ｗ）の間、５％と３５％（ｗ／ｗ）の間、５％と３０％（ｗ／ｗ）の間、５％と２５％（ｗ／ｗ）の間、５％と２０％（ｗ／ｗ）の間、５％と１５％の間、５％と１０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１４４】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と７０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と６０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と１５％の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と７０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と６０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と１５％の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１４６】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と１５％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と５０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と３０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と２０％（ｗ／ｗ）の間、１０％と１５％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１４８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、２０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、２０％と６０％（ｗ／ｗ）の間、２０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、３０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、４０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、５０％と８０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。
【０１４９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、２０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、２０％と６０％（ｗ／ｗ）の間、２０％と４０％（ｗ／ｗ）の間、３０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、４０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、５０％と８０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１５０】
ある実施形態において、７０ｋｇの成人へ一日１回以上投与するための、式（Ｉ）の活性化合物の有効量は、投与形態における１ユニットあたり、０．１ｍｇから５００ｍｇの量であり得る。例えば、ある実施形態において、効果的な一日あたりの投与量は、一日あたり、３０ｍｇと５００ｍｇの間、５０ｍｇと３５０ｍｇの間、７５ｍｇと３００ｍｇの間、約１００ｍｇと２５０ｍｇの間、約１００ｍｇと２１０ｍｇの間、又は、約１１０ｍｇと１７０ｍｇの間の式（Ｉ）の活性化合物を含み得る。本出願に記載されるような投与量の範囲は、成人に供される医薬的に許容可能な製剤の投与用のガイダンスを提供することが理解されよう。例えば、子供又は若者に投与される量は、医師又は当業者によって決定され得、成人に投与される量よりも少ないか又は同量であり得る。
【０１５１】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１ｍｇと５００ｍｇの間；０．５ｍｇと２５０ｍｇの間、１ｍｇと２００ｍｇの間；５ｍｇと５００ｍｇの間、約５ｍｇと１５０ｍｇの間；又は１０ｍｇと１２０ｍｇの間の式（Ｉ）の活性化合物を含む（例えば、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物）。
【０１５２】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、又は、少なくとも２２０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１５３】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１２０ｍｇの式（Ｉ）の活性化合物を含む。
【０１５４】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５重量パーセントから５０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む。ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５重量パーセントから１５重量パーセントの式（Ｉ）の活性化合物を含む。また、そのような製剤は、５ミリグラムから４０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことができる（例えば、１０ミリグラム又は３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物）。他の実施形態において、本発明に係る製剤は、２０重量パーセントから３０重量パーセントの式（Ｉ）の活性化合物を含む。また、そのような製剤は、１１０ミリグラムから１３０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物を含むことができる（例えば、１２０ミリグラムの式（Ｉ）の活性化合物）。
【０１５５】
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、２０％と９５％（ｗ／ｗ）の間、３０％と９５％（ｗ／ｗ）の間、４０％と９５％（ｗ／ｗ）の間、４０％と９０％（ｗ／ｗ）の間、４０％と８５％（ｗ／ｗ）の間、４０％と８０％（ｗ／ｗ）の間、４０％と７０％（ｗ／ｗ）の間、５０％と８５％の間又は、６０％と８５％（ｗ／ｗ）の間の充填剤を含む。
【０１５６】
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、約０．１％と５０％（ｗ／ｗ）の間、０．１％と４０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と３０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と２０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と１０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と５％（ｗ／ｗ）の間；１％と５％（ｗ／ｗ）の間；又は２％と５％（ｗ／ｗ）の間の結合剤を含む。
【０１５７】
ある実施形態において、組成物は、０．１％と５０％（ｗ／ｗ）の間、０．１％と４０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と３０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と２０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と１０％（ｗ／ｗ）の間；１％と１０％（ｗ／ｗ）の間；又は２％と１０％（ｗ／ｗ）の間の界面活性剤を含む。
【０１５８】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、０．１％と５０％（ｗ／ｗ）の間、０．１％と４０％（ｗ／ｗ）の間；０．１％と３０％（ｗ／ｗ）の間；１％と３０％（ｗ／ｗ）の間；１％と１０％の間；１％と５％の間、５％と３０％（ｗ／ｗ）の間；１０％と２５％（ｗ／ｗ）の間の崩壊剤を含む。
【０１５９】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、５％と４０％（ｗ／ｗ）の間の式（Ｉ）の化合物又はその塩と、４０％と８５％（ｗ／ｗ）の間の充填剤と、２％と５％（ｗ／ｗ）の間の結合剤と、２％と１０％（ｗ／ｗ）の間の界面活性剤とを含む。ある実施形態において、本発明に係る製剤は、１０％と２５％（ｗ／ｗ）の間の崩壊剤をさらに含む。
【０１６０】
調製
本出願によれば、経口投与のための医薬製剤が提供される。そのような経口の医薬製剤は、公知の方法、又は、本願の出願後に薬学の分野において開発された何れかの方法によって調製することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980を参照）。一般的には、これらの方法は、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は、１つ以上の他の追加の賦形剤とを関連（混合）させるステップを含む。そして、次に、必要に応じて、及び／又は、望ましくは、製造物を所望の１回分の投与形態（single dosage form）に成形及び／又はパッケージするステップを含む。
【０１６１】
例えば、１つの視点において、本出願によれば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を顆粒化することを含む医薬製剤を製造する方法が提供される。
【０１６２】
ある実施形態において、顆粒化は、乾式顆粒化又は湿式顆粒化である。
【０１６３】
顆粒化は、粉末混合物の流動性（フロー）及び錠剤の力学的な特徴を改善することが分かっている。湿式顆粒化は、液体と、薬剤製造物（drug product）と、任意的に（optionally）追加される１つ以上の賦形剤とを混合することを含む。顆粒化に用いる液体の量が多ければ、より狭い粒子径の範囲で、より粗く（coarser）、かつ、より硬い顆粒が生成される（すなわち、細かい（fine）顆粒化粒子の割合が減少する）。湿式顆粒化は、フロー、圧縮率、生物学的利用性、均質性、帯電性、及び、固体状の投与形態の安定性を改善することに使用される。一方では、乾式顆粒化は、薬剤製造物と１つ以上の賦形剤との混合物を圧縮し、粉砕する（milling）ことを含む。粉砕の後には、湿式顆粒化と同様に、薬剤製造物と賦形剤との両方を含む、より大きい粒子が残る。
【０１６４】
例えば、１つの視点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と液体との混合物を顆粒化することを含む、医薬組成物を製造するプロセスを提供する。
【０１６５】
液体の例は、水、又は、薬学的に許容可能な賦形剤の水溶液を含む。ある実施形態において、液体は、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤の水溶液である。
【０１６６】
ある実施形態において、本発明の方法は、混合物中において充填剤を（充填剤が入った混合物を）顆粒化することをさらに含む。ある実施形態において、本発明の方法は、混合物中において結合剤を（結合剤が入った混合物を）顆粒化することをさらに含む。
【０１６７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、充填剤と、結合剤との混合物を、界面活性剤の水溶液を用いて顆粒化することを含む、医薬組成物を製造する方法が提供される。
【０１６８】
ある実施形態において、本発明の方法は、顆粒化物を乾燥させるステップをさらに含む。
【０１６９】
ある実施形態において、本発明の方法は、賦形剤（例えば、充填剤又は崩壊剤）と、乾燥した顆粒化物とを混合するステップをさらに含む。
【０１７０】
ある実施形態において、本発明の方法は、乾燥した顆粒化物をスクリーニングする（篩にかける）ステップをさらに含む。
【０１７１】
ある実施形態において、さらに、顆粒化製剤は単一（ないし１回分）の投与形態（single dosage form）に成形及び／又はパッケージされる。ある実施形態において、投与形態は液体状の投与形態である。ある実施形態において、投与形態は固体状の投与形態である。
【０１７２】
経口投与のための液体状の投与形態は薬学的に許容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクサーを含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
経口投与のための固体状の投与形態は錠剤、ドラジェ（糖衣錠）、カプセル、丸薬及び顆粒を含むが、これらに限定されない。本出願に記載のいくつかの実施例において、経口投与のための固体状の投与形態はカプセルである。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明に係る製剤は、固体状の投与形態で経口的に投与される。
【０１７５】
ある実施形態において、固体状の投与形態は、カプセル又は錠剤である。ある実施形態において、固体状の投与形態はカプセルである。ある実施形態において、カプセルはゼラチンカプセル、又は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose：HPMC）カプセルである。
【０１７６】
処置の方法
本出願によれば、処置が必要な患者に、上述及び本出願に記載の製剤を経口的に投与することを含む、進行しつつある疾患（癌など）を処置する方法が提供される。
【０１７７】
投与されるべき患者は、ヒト（例えば、男性、女性、幼児、子供、青年、大人、高齢者など）、及び／又は、他の霊長類；哺乳類（商業的に入手可能で適切な哺乳類：ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、及び／又は、イヌなどを含む）、及び／又は、鳥類（商業的に入手可能で適切な鳥類：鶏、アヒル、ガチョウ、及び／又は、シチメンチョウなどを含む）を含むものとするが、これらに限定されない。
【０１７８】
本出願において、「処置する」とは、最少量の又は最小濃度の式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与することを意味し、投与された場合には、治療上の効果（例えば、コントロールする、軽減させる、回復させる、緩和する、進行を遅延させる）がもたらされる、又は、病気、疾患又は状態、あるいは処置された被験者のそれらの症状が予防（阻止）される（例えば、発症が遅延する、又は、発症のリスクが減少する）。本出願におけるいくつかの実施例において、病気、疾患、又は、状態、あるいは、処置された被験者のそれらの症状に対する治療上の効果（例えば、コントロールする、軽減させる、回復させる、緩和する、進行を遅延させる）、が処置によってもたらされる。本出願に記載の他の実施例においては、処置によって予防（阻止）される（例えば、発症が遅延する、又は、発症のリスクが減少する）。
【０１７９】
ＩＰＩ−９２６（ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８０８３２５２号及びＷＯ２００８０８３２４８号に記載されており、該出願公開の両方は、本出願に引用によって組み込まれる）は、インビトロにおいて、膵臓癌、髄芽腫、肺癌、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンタイプのリンパ腫、ホジキン病及びリンパ性白血病を患う患者に由来するヒト細胞株の成長を阻害することが示されている。
【０１８０】
ＩＰＩ−９２６は、いくつかの前臨床のインビボモデルにおいて、腫瘍の成長を阻害することも実証されている。即ち、髄芽腫（Pink et al., "Activity of IPI-926, a potent HH pathway inhibitor, in a novel model of medulloblastoma derived from Ptch/HIC +/- mice" American Association for Cancer Research, 1588, 2008; Villavicencia et al., "Activity of the Hh pathway inhibitor IPI-926 in a mouse model of medulloblastoma" American Association for Cancer Research, 2009）、小細胞肺癌（Travaglione et al., "A novel Hh pathway inhibitor, IPI-926, delays recurrence post-chemotherapy in a primary human SCLC xenograft model", American Association for Cancer Research, 4611, 2008; Peacock et al., "Visualization of SMOOTHENED activation supports an essential role for Hedgehog signaling in the regulation of self-renewal in small cell lung cancer" American Association for Cancer Research, 2009）、非小細胞肺癌（Mandley, E., et al. The Hh inhibitor IPI-926 delays tumor re-growth of a non-small cell lung cancer xenograft model following treatment with an EGFR targeted tyrosine kinase inhibitor. American Association for Cancer Research, 2010）、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、そして、卵巣癌（Growdon et al, "Hedgehog pathway inhibitor cyclopamine suppresses Gli1 expression and inhibits serous ovarian cancer xenograft growth." Society of Gynecologic Oncologists Annual Meeting on Women's Cancer, 2009)などのいくつかの前臨床のインビボモデルにおいて、腫瘍の成長を阻害することが示されている。
【０１８１】
さらに、ＩＰＩ−９２６は、ヒト膵臓癌のモデルにおいて単回投与の後に、急速かつ持続的にストロマ細胞のヘッジホッグ経路（ヘッジホッグシグナリングの下流の媒介物）を阻害することが実証されている（Traviglione et al., "Activity of IPI-926, a novel inhibitor of the Hh pathway, in subcutaneous and orthotopically implanted xenograft tumors that express SHh ligand." EORTC-NCI-AACR Symposium on "Molecular Targets and Cancer Therapeutics" 2008）。
【０１８２】
ＩＰＩ−９２６は、臨床治験においても研究されている。
【０１８３】
ヘッジホッグ経路の阻害は、種々の癌を減少させるか、又は成長を阻害することも示されている（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ji et al, Journal of Biological Chemistry (2007) 282:37370-37377）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、基底細胞癌（Xie et al., Nature (1998) 391 :90-92; Williams et al., PNAS (2003) 100:4616-4621; Bale and Yu (2001) Human Molecular Genetics (2001) 10:757-762）；胆管癌（Berman et al., Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800）；脳の癌及びグリオーマ（Clement et al., Current Biology (2007) 17: 1-8; Ehtesham et al., Ongogene (2007) 1-10）；膀胱癌；胸部の癌（Kubo et al., Cancer Research (2004) 64:6071-6074; Lewis et al., J. Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2: 165-181）；軟骨肉腫（Wunder et al., Lancet Oncology (2007) 513-524）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（Hedge et al., Mol. Cancer Res. (2008) 6: 1928-1936）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Dierks et al., Cancer Cell (2008) 14:238-249）；大腸（結腸）癌（Yang and Hinds, BMC Developmental Biology (2007) 7:6）；食道癌（Berman et al., Nature (2003) 425:846-851; WO2005/013800）；胃癌（Berman et al., Nature (2003) 425:846-851; Ma et al., Carcinogenesis (2005) 26: 1698-1705; WO2005/013800; Shiotani et al., J. Gastroenterol. Hepatol. (2008) S161-S166; Ohta et al., Cancer Research (2005) 65: 10822-10829; Ma et al., World J. Gastroenterol (2006) 12:3965-3969）；胃腸間質性腫瘍（gastrointestinal stromal tumor:GIST）（Yoshizaki et al., World J. Gastroenterol (2006) 12:5687-5691）；肝細胞癌（Sicklick et al, Carcinogenesis (2006) 27:748-757; Patil et al, Cancer Biology & Therapy (2006) 5: 111-117）；腎臓癌（Cutcliffe et al, Human Cancer Biology (2005) 11 :7986-7994）；肺癌（Watkins et al, Nature (2003) 422:313-317）；髄芽腫（Berman et al, Science (2002) 297: 1559-1561; Pietsch et al. Cancer Research (1997) 57:2085-2088）；メラノーマ（Stecca et al, PNAS (2007) 104:5895-5900; Geng et al, Angiogenesis (2007) 10:259-267）；多発性骨髄腫（Peacock et al, PNAS USA (2007) 104:4048-4053; Dierks et al., Nature Medicine (2007) 13:944-951）；神経外胚葉性腫瘍（Reifenberger et al., Cancer Research (1998) 58: 1798-1803）；非ホジキンタイプのリンパ腫（ＮＨＬ）（Dierks et al., Nature Medicine (2007) 13:944-951; Lindemann, Cancer Research (2008) 68:961-964）；骨肉種（Warzecha et al, J. Chemother. (2007) 19:554-561）；卵巣癌（Steg et al, J. Molecular Diagnostics (2006) 8:76-83）；膵臓癌（Thayer et al., Nature (2003) 425:851-856; Berman et al., Nature (2003) 425:846-851; WO2005/013800）；前立腺癌（Karhadkar et al., Nature (2004) 431 :707-712; Sheng et al., Molecular Cancer (2004) 3:29-42; Fan et al., Endocrinology (2004) 145:3961-3970）；及び、精巣癌（Dormeyer et al., J. Proteome Res. (2008) 7:2936-2951）など）。
【０１８４】
組み合わせ療法
本出願に記載の癌を処置するために、上記の及び本出願に記載の医薬組成物を、照射（radiation）治療、外科処置などの１つ以上の追加的な治療法と組み合わせて、及び／又は、１つ以上の治療剤と組み合わせて投与することが望ましい。
【０１８５】
「〜と組み合わせて」の語は、治療又は治療剤を同時に投与しなければならないこと、及び／又は、一緒に送達されるように製剤化しなければならないことを示唆するものではないが、これらの送達の方法は、本発明の範囲内である。医薬組成物は、１つ以上の他の追加的な治療法又は治療剤と、同時に、前に、又は、後に投与することができる。一般的には、各薬剤は、それらの薬剤について決定された投与量、及び／又は、タイムスケジュールで投与されるだろう。この組み合わせにおいて利用される追加的な治療剤を、単一の組成物において一緒に投与することができること、又は、異なる組成物において個別に投与することができることは、さらに望ましい。あるレジメン（処置法）に特定の組み合わせ療法を採用する際には、本発明に係る医薬組成物と追加的な治療的に活性な薬剤との両立、及び／又は、達成されるべき所望の治療上の効果が考慮されるだろう。
【０１８６】
一般的には、組み合わせにおいて利用される追加的な治療剤は、個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予測される。いくつかの実施形態において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものを下回るだろう。
【０１８７】
ある実施形態において、本出願に記載の方法によって処置される癌は、例えば、髄芽腫、軟骨肉腫、骨肉種、膵臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌（small cell lung cancer:SCLC）又は非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer:NSCLC））、卵巣癌、頭部及び頸部の扁平上皮細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma:HNSCC）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia:CML）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia:CLL）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia:ALL）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia:AML）、多発性骨髄腫、そして、前立腺癌から選択され得る。
【０１８８】
髄芽腫の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は、化学療法的な薬剤（例えば、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及び、シクロフォスファミド）、照射（radiation）治療、外科処置、及び、それらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
軟骨肉腫の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は、化学療法的な薬剤（例えば、トラベクテジン）、照射治療（例えば、陽子線治療）、外科処置、及び、それらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
骨肉種の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は、化学療法的な薬剤（例えば、メトトレキサート（例えば、単独で又はロイコボリンでの補助（レスキュー）と組み合わせて）、シスプラチン、アドリアマイシン、イホスファミド （例えば、単独で又はメスナと組み合わせて）、ＢＣＧ（Ｂacillus Ｃalmette-Ｇuerin）、エトポシド、ムラミルトリペプチド（muramyl tri-peptite [sic,muramyl tri-peptide]:MTP））、照射治療、外科処置、及び、それらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
膵臓癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤、例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤（例えば、ＴＡＸＯＬなどのパクリタキセル製剤、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤（albumin-stabilized nanoparticle paclitaxel formulation、例えば、ABRAXANE）又はリポソーム性パクリタキセル製剤）；ゲムシタビン（例えば、ゲムシタビン単独で、又は、ゲムシタビンとＡＸＰ１０７−１１とを組み合わせて）；他の化学療法的な薬剤（オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン（rubitecan）、エピルビシン塩酸（塩）、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、マイトマイシンＣ、イホスファミドなど）；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ））；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）；二重特異性（dual）キナーゼ阻害剤（例えば、ボスチニブ、サラカチニブ（saracatinib）、ラパチニブ、バンデタニブ）；マルチキナーゼ（multikinase）阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ）；放射免疫療法（例えば、ＸＲ３０３）；癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＩＬ−６阻害剤（例えば、ＣＮＴＯ３２８）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１）；ＡＥＭＤ（Altered Energy Metabolism-Directed）化合物（例えば、ＣＰＩ−６１３）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、コナツムマブ（conatumumab））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ（selumetinib）、ＧＳＫ１１２０２１２）；Ｒａｆ／ＭＥＫ二重特異性（dual）キナーゼ阻害剤（例えば、ＲＯ５１２６７６６）；Ｎｏｔｃｈシグナリング阻害剤（例えば、ＭＫ０７５２）；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質（例えば、Ｌ１９ＩＬ２）；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｒＩＬ−２；デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２）；スタチン（例えば、シンバスタチン）；ファクタＶＩＩａ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−２７４８３）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；低酸素−活性化（hypoxia-activated）プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）；メトホルミン塩酸（塩）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、３−ＡＰ）；イムノトキシン（例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ（veliparib））；ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブ）；ＡｄＶ−ｔｋ療法；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ （Velcade）、ＮＰＩ−００５２）；チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９）；ＣＴＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧ−３０１９）；ｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲ；放射線照射療法（例えば、トモセラピー、定位的放射線照射、陽子線治療）、外科処置、及び、それらの組み合わせ。ある実施形態において、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤と、ゲムシタビンとの組み合わせを、本発明の医薬組成物と一緒に使用することができる。
【０１９２】
小細胞肺癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ）；癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）；Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Velcade）、ＮＰＩ−００５２）；パクリタキセル又はパクリタキセル製剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ４７９）；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２、ＭＫ−０６４６）；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）；放射免疫療法（例えば、ＴＦ２）；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性（bispecific）抗体（例えば、ＭＴ１１０）；ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット）；ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）；ペプチド癌ワクチン；放射線照射療法（例えば、強度変調放射線療法（intensity-modulated radiation therapy:IMRT）、低酸素誘導性放射線療法（hypoxia-guided radiotherapy））、外科処置、及び、それらの組み合わせ。
【０１９３】
非小細胞肺癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療剤の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、サパシタビン）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、ＲＯ５０８３９４５）、ＭＥＴ阻害剤（例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ１９７）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１）、Ｒａｆ／ＭＥＫ二重（特異性）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ０５１２６７６６）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重（特異性）キナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ７６５）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、二重（dual）阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、エンドスター（endostar）、エンドスタチン、ベバシズマブ、セディラニブ、ＢＩＢＦ１１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１）、癌ワクチン（例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、組み換えＤＮＡ及びアデノウィルス発現性Ｌ５２３Ｓタンパク質（recombinant DNA and adenovirus expressing L523S protein））、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、オブリメルセンナトリウム）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、ＭＬＮ９７０８）、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクスツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ９０６、ＣＰ−７５１，８７１、ＢＩＩＢ０２２）、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス（ridaforolimus））、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＭＳ２７５、ＬＢＨ５８９、ボリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、トレチノイン）、抗体−薬剤コンジュゲート（例えば、ＳＧＮ−１５）、ビスホスホナート（例えば、ゾレドロン酸）、癌ワクチン（例えば、ベラゲンプマツセル−Ｌ）、低分子量ヘパリン（low molecular weight heparin: LMWH）（例えば、チンザパリン、エノキサパリン）、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン）、ネルフィナビル、シレンジタイド、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７）、サバイビン阻害剤（例えば、ＹＭ１５５、ＬＹ２１８１３０８）、エリブリンメシレート、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ペグフィルグラスチム、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＣＮＧＲＣペプチド−ＴＮＦαコンジュゲート、ジクロロ酢酸塩（ＤＣＡ）、ＨＧＦ阻害剤（例えば、ＳＣＨ９００１０５）、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、ＣＳ−７０１７）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）、エピジェネティック療法（例えば、５−アザシチジン）、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン製剤（例えば、Ｅ７３８９）、ファルネシル−ＯＨ−トランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファーニブ）、イムノトキシン（例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１（ｄｓＦｖ）ＰＥ３８）、フォンダパリヌクス、血管破壊剤（例えば、ＡＶＥ８０６２）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６）、β−グルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、テロメアターゲッティング剤（例えば、ＫＭＬ−００１）、Ｐ７０経路阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、Ｎｏｔｃｈシグナリング阻害剤（例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８）、（放射線）照射療法、外科処置、及びそれらの組み合わせ。
【０１９４】
卵巣癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ（olaparib）、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロフォスファミド、エトポシド、デシタビン）；グレリンアンタゴニスト（例えば、ＡＥＺＳ−１３０）、免疫療法（例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、二重（dual）阻害剤（例えば、Ｅ７０８０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ１１２０、セディラニブ、ＡＺＤ２１７１）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＭＣ−３Ｇ３）、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カレニテシン、イリノテカン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ボリノスタット）、葉酸受容体阻害剤（例えば、ファーレツズマブ）、アンジオポエチン阻害剤（例えば、ＡＭＧ３８６）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カーフィルゾミブ）、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＯＳＩ９０６、ＡＭＧ４７９）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ（veliparib）、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドマイド）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、放射免疫療法に用いる製剤（例えば、Ｈｕ３Ｓ１９３）、スタチン（例えば、ロバスタチン）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＮＫＴＲ−１０２）、癌ワクチン（例えば、ｐ５３合成長鎖ペプチドワクチン（p53 synthetic long peptides vaccine）、自己ＯＣ−ＤＣワクチン（autologous OC-DC vaccine））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ１０２）、ＥＧＥＮ−００１、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）、Ｗｅｅ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−１７７５）、抗チューブリン製剤（例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９）、イムノトキシン（例えば、デニロイキンジフチトクス）、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤（例えば、ＡＶＥ８０６２）、インテグリン阻害剤（例えば、ＥＭＤ５２５７９７）、キネシン−スピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、レブリミド、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ＭＧＡＨ２２）、ＥｒｒＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１）、（放射線）照射療法；及びそれらの組み合わせ。
【０１９５】
慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia: AML[sic, CML]）の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的製剤（例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロフォスファミド、クラドリビン、トポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ、二重（dual）阻害剤（例えば、ダサチニブ、ボスチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８））、インターフェロンα、ステロイド、アポトーシス誘導剤（例えば、オマセタキシンメペスクシナート（omacetaxine mepesuccinate））、免疫療法剤（例えば、同種間（アロジェニック）ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合性抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己の（autologous） サイトカイン誘導性キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ＣＤ５２ターゲッティング製剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、３−ＡＰ）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢＯ１８４２４）、ヒドロキシクロロキン、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ（veliparib））、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、オーロラＢキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＫ−９０１）、放射線免疫療法（例えば、アクチニウム−２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５）、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４９９１３）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＫＢ００４、癌ワクチン（例えば、ＡＧ８５８）、骨髄移植、幹細胞移植、（放射線）照射療法、及びそれらの組み合せ。
【０１９６】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、フルダラビン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセドジソディウム（二ナトリウム））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−３２７６５）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８）、ＣＤ−２０ターゲッティング製剤（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、ＲＯ５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３）、ＣＤ５２ターゲッティング製剤（例えば、アレムツズマブ）、プレドニゾロン、ダルベポエチンα、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）、免疫療法（例えば、同種間（アロジェニック）ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合性抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己の（autologous）サイトカイン誘導性キラー細胞（ＣＩＫ））、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２）、ＸＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＥＧ３５１５６）、ＣＤ−７４ターゲッティング製剤（例えば、ミラツズマブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＡＴ−１０１、イムノトキシン（例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８（ＬＭＢ−２））、ＣＤ３７ターゲッティング製剤（例えば、ＴＲＵ−０１６）、放射線免疫療法（例えば、１３１−トシツモマブ）、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１）、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、プレリキサフォル、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＤ−１９ターゲッティング製剤（例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−３４８）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢＯ１８４２４）、低酸素−活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ２２０６）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン）、ＧＮＫＧ１８６、（放射線）照射療法、骨髄移植、幹細胞移植、及びそれらの組み合わせ。
【０１９７】
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム性アンナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ））、ＣＤ−２０ターゲッティング製剤（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ５２ターゲッティング製剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２ターゲッティング製剤（例えば、エピラツズマブ、イノツズマブ）、免疫療法（例えば、自己の（オートロガス）サイトカイン誘導性キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ブリナツモマブ（blinatumomab）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＣＤ４５ターゲッティング製剤（例えば、ＢＣ８）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、イムノトキシン（例えば、ＣＡＴ−８０１５、ＤＴ２２１９ＡＲＬ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ（veliparib））、ＥＺＮ−２２８５、（放射線）照射療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植、又はそれらの組み合せ。
【０１９８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ＳＵ１１２４８、キザルチニブ、ソラフェニブ））、イムノトキシン（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９）、プレリキサフォル、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ８１１２８３）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ６７２７）、セネルセン（cenersen）、ＣＤ４５ターゲッティング製剤（例えば、ＢＣ８）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドマイド、免疫療法（例えば、ＡＨＮ−１２）、ヒスタミンジヒドロクロリド（二塩酸）、（放射線）照射療法、骨髄移植、幹細胞移植、及びそれらの組み合わせ。
【０１９９】
多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢ  Ｌ−０５０１）、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８）、癌ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、ＣＤ−４０ターゲッティング薬剤（例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２）、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２）、アプリジン、サイクリン−依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ）、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＫＷ−２４７８）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＴ９２８３））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、プレリキサフォル、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、イムノトキシン（例えば、ＢＢ−１０９０１）、ＮＰＩ−００５２、放射免疫療法剤（例えば、イットリウム９０イブリツモマブ・チウキセタン）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＮＭＤ−２０７６）、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、（放射線）照射療法、骨髄移植、幹細胞移植、及び、それらの組み合わせ。
【０２００】
頭部及び頸部の癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤、カルボプラチン、ドセタキセル、アミホスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ドセタキセル）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、セツキシマブ）、二重（dual）阻害剤（例えば、ラパチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、ＢＩＢＷ２９９２、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ−６４７））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、レオウイルス、（放射線）照射療法、外科処置、及び、それらの組み合せ。
【０２０１】
前立腺癌の処置のための本発明の医薬組成物との組み合わせにおける使用のための適切な治療（剤）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。化学療法的な薬剤（例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン）、アビラテロン、ホルモン療法（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリックス、デガレリクス、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、二重（特異性）キナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＴＡＫ−７００、癌ワクチン（例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３）、レナリドマイド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シクスツムマブ）、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＯＧＸ−０１１、放射線免疫療法（例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９）、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ドビチニブ（dovitinib） ラクタート（乳酸塩）、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３Ｇ３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５，２０６、（放射線）照射療法、外科処置、又は、それらの組み合わせ。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、以下から選択された１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤）と組み合わせて使用される。ラパマイシン、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、リダフォロリムス（ridaforolimus）、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ１０５９６１５、ＫＵ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＩＮＫ１２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、パロミド（Palomid）５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、又は、ＰＫＩ−５８７。ある実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２を阻害する。ＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２二重（dual）阻害剤の例は、例えば、ＯＳＩ−０２７、ＸＬ７６５、パロミド（Palomid）５２９、及びＩＮＫ１２８を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤（例えば、ＢＭＳ−５３６９２４、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、シクスツムマブ、ＯＳＩ９０６、フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１）、又は、ＢＩＩＢ０２２）と組み合わせて使用される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と組み合わせて使用される。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤））、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤））、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤及びＲＥＴ阻害剤。いくつかの実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される抗癌剤は、以下のものから成る群から選択される。アキシチニブ（ＡＧＯ１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セディラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマクサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（toceranib）（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブラクタート（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（ＴＯＶＯＫ（登録商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＳＴ−６、ＢＭＳ−５９９６２６、ＣＵＤＣ−１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、バンデタニブ（zactima）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ−８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、セディラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＣＰ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシル酸塩（ＢＡＹ４３−９００６）、ＳＵ５４０２、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ−２８８０）。選択したチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、又は、ソラフェニブから選択される。ある実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はスニチニブである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、以下のものと組み合わせて使用される。即ち、フォルフィリノックス（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２と、イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ２と、＋ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２を含む）の投与に続き、ボーラスとしてのフルオロウラシル（５−ＦＵ）４００ｍｇ／ｍ２を投与すること（以上第１日目）と、次に５−ＦＵ  ２，４００ｍｇ／ｍ２を４６時間の連続的な点滴で投与することとを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１０／０３６３８０号、ＷＯ２０１０／００６０８６号、ＷＯ０９／１１４８７０号、ＷＯ０５／１１３５５６号に記載された組み合わせで使用することができる。本発明の医薬組成物と組み合わせて使用することができる追加のＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下のものを含むが、これらに限定されない。ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ  ＸＬ１４７、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ１２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６、及び、二重（dual）ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＢＥＺ２３５）。一つの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イソキノリノンである。一つの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＩＮＫ１１９７又はその誘導体である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＩＮＫ１１１７又はその誘導体である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、ＢＲＡＦ阻害剤、（例えば、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＧ７２０４、ＰＬＸ４０３２、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４７２０、及び、ソラフェニブトシラート（ＢＡＹ４３−９００６））と組み合わせて投与される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＧＳＫ１１２０２１２、ＲＤＥＡ４３６、ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、及び、Ｕ０１２６）と組み合わせて投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、ＣＥＰ−７０１、ＩＮＣＢ１８４２４、ＣＰ−６９０５５０（タソシチニブ））と組み合わせて投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、パクリタキセル又はパクリタキセル製剤（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タンパク質結合性パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と組み合わせて投与される。本出願において使用される「パクリタキセル製剤」とは、パクリタキセルの製剤（例えば、ＴＡＸＯＬ）、又は、パクリタキセルの均等物（例えば、パクリタキセルのプロドラッグ）を意味する。パクリタキセルの均等物の例は以下のものを含むが、これらに限定されない。ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、Abraxis Bioscience社製）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、タクサオプレキシン、Protarga社製）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Cell Therapeutic社製）、腫瘍において活性化されるプロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（３つのパクリタキセルの分子に結合したAngiopep-2、ImmunoGen社製）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２−認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル；Li et ah, Biopolymers (2007) 87:225-230参照）、グルコース−コンジュゲート型のパクリタキセル（例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシナート、Liu et ah, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620参照）。ある実施形態において、パクリタキセル製剤は、パクリタキセルの均等物である。ある実施形態において、パクリタキセルの均等物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本出願に記載の医薬組成物は、パクリタキセル製剤及びゲムシタビンと組み合わせて投与される。
【実施例】
【０２１２】
以下の実施例は単に説明の目的で含まれ、本出願の開示を限定するものではない。
【０２１３】
直接混合製剤（Direct Blend Formulations）
ゼラチンカプセルにカプセル化したＩＰＩ−９２６についての早期溶出に関する実験は、不溶性の固体状の凝集体（agglomerate）をもたらした。ＩＰＩ−９２６の暴露は、この製剤のビーグル犬への投与の際には、ほとんどないし全く観察されなかった。何れかの特定の理論に結び付けられることなく、水和（hydration）の際にＩＰＩ−９２６が固体状の凝集体を形成するとの仮定が立てられた。従って、直接混合製剤について研究した。
【０２１４】
充填剤（微結晶性のセルロース（microcrystalline cellulose）など）は、ＩＰＩ−９２６の表面の特徴、付着（ないし凝集）の特徴、そして、水への不溶性に起因して、ＩＰＩ−９２６との直接的な混合物として良好に適する。微結晶セルロースの充填剤であるＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００（ＦＭＣ社から入手可能）は、粗い（rough）多孔性の表面を有し、非球状の形状である。そして、充填剤は、規格公称（nominal）では約１８０ミクロンの粒子径となっており、微粒子（fines）を低い含有率で含む（１２５ミクロンより小さい粒子は２５％未満（重量）である）。
【０２１５】
ある実験において、４０％ｗ／ｗのＩＰＩ−９２６と、６０％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００とをＴｕｒｂｕｌａブレンダにおいて混合し、ゼラチンカプセルの中に手動で充填した。この直接混合製剤は、他のＩＰＩ−９２６製剤（上述）と比較して、改善された溶出プロファイルを示し、１時間後もなお３０％未満の放出を示した（図１）。図２は、この直接混合製剤（４ｍｇ／ｋｇ／日）の投与後における、オス及びメスのビーグル犬へのＩＰＩ−９２６の暴露態様を示す。
【０２１６】
ＩＩ．懸濁製剤（Suspension Formulations）
経口による強制投与を容易にするために、ＩＰＩ−９２６の懸濁製剤を調製した。これらの懸濁物（suspensions）は、典型的には、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）などの湿式顆粒化処理（levigating）に用いる薬剤でＩＰＩ−９２６を湿潤させ、メチルセルロースなどの懸濁処理に用いる水溶性の薬剤の存在下で該湿潤混合物をゆっくり攪拌することによって調製される。結果として生じた懸濁物は、粘着性の泡か、又は、固体状の凝集体（agglomerate）のいずれかを形成した。次に、異なる湿式顆粒化用薬剤（グリセロールなど）、異なる懸濁用薬剤（水溶性のカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、又はそれらの混合物を使用して、泡又は固体状の凝集体の製剤を調製した。均質化処理（ホモゲナイゼーション）の際に、これらの懸濁物は大きい結晶の凝集体（aggregates）を過剰に含み、さらにゲル化したように見えた。追加の混合処理、ボルテックス処理、及び／又は、超音波処理によっては、この問題を解決できなかった。
【０２１７】
後になってから、湿式顆粒化処理の前にＴｗｅｅｎ界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ−８０）を懸濁用薬剤に添加することによって、泡の形成、固体化（settling）、凝集体の形成及び／又は沈殿体の形成が減少して自由流動性で良好に分散した懸濁液（サスペンション）がもたらされることが分かった。
【０２１８】
ある実験において、１％メチルセルロースとＩＰＩ−９２６との懸濁物への約５％から約１０％の間のＴｗｅｅｎ−８０の添加によって、泡の形成が減少し、均一な粘性の懸濁物がもたらされることが分かった。一連の製剤は、賦形剤のレベルが最小で、所望の懸濁物の特徴を維持するように調製した。
【０２１９】
オスのビーグル犬への、ＩＰＩ−９２６の懸濁物（０．２５％のメチルセルロース、２．５％のＴｗｅｅｎ−８０、９７．２５％の水）の投与（４ｍｇ／ｋｇ）は、良好な暴露態様を示した（図３）。
【０２２０】
ＩＩＩ．顆粒化製剤（Granulated Formulations）
顆粒化プロセスは典型的には混合均一性（blend uniformity）及び流動性を増加させて、薬剤製造プロセス（例えば、カプセルへの充填）の助けになるので、顆粒化製剤についても研究した。
【０２２１】
ある実験において、ＩＰＩ−９２６のメチルセルロース顆粒化製剤について研究した。
【０２２２】
ＩＰＩ−９２６を測量して、＃２０の篩にかけた（screened）。水、メチルセルロースの水溶液、又は、Ｔｗｅｅｎ−８０：メチルセルロースが１０：１の混合物を、視覚的な終点（ＩＰＩ−９２６の顆粒化が観察される時点）までスポイト（transfer pipette）で添加した。次に、湿式顆粒化物をオーバーナイトで対流オーブンにおいて５０℃で乾燥させた。乾燥処理の後に、顆粒化物を＃２０の篩目（メッシュ）の篩にかけた。次に、４０％ｗ／ｗの顆粒化物と、６０％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００とを、５分間Ｔｕｒｂｕｌａブレンダで混合した。３０ｍｇのＩＰＩ−９２６となるように、最終混合物をゼラチンカプセルに手動で充填した。
【０２２３】
この手法によれば、次の顆粒化製剤がもたらされる。水を用いて顆粒化処理したＩＰＩ−９２６とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合製剤（水性顆粒化製剤）、９７％ｗ／ｗのＩＰＩ−９２６＋３％ｗ／ｗのメチルセルロースの顆粒化物とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合製剤（ＭＣ顆粒化製剤）、及び、９６．７％ｗ／ｗのＩＰＩ−９２６＋３．０％のＴｗｅｅｎ−８０＋０．３％ｗ／ｗのメチルセルロースの顆粒化物とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との混合製剤（Ｔｗｅｅｎ／ＭＣ顆粒化製剤）。この手法によってもたらされたこれらの製剤は、各々、類似の放出プロファイルを示した（図１）。一般的には、４０％ｗ／ｗのＩＰＩ−９２６と６０％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００との直接混合製剤に比べて、顆粒化処理によって溶出プロファイルが改善されることが分かった。メチルセルロース顆粒化製剤及びＴｗｅｅｎ／メチルセルロース顆粒化製剤は、両方とも水性顆粒化製剤よりも良好な顆粒強度（結合剤の含有に起因すると思われる）をもたらした。
【０２２４】
他の実験において、ＩＰＩ−９２６のＰＶＰ顆粒化製剤について研究した。ＰＶＰ顆粒化製剤については、９７％ｗ／ｗのＩＰＩ−９２６と、３％ｗ／ｗのＰＶＰ−Ｋ３０とを計量し、＃２０の篩にかけた。次に、視覚的な終点（混合物の顆粒化が観察される時点）まで、水をスポイトで添加した。次に、顆粒化物をオーバーナイトで対流オーブンにおいて５０℃で乾燥させた。乾燥処理の後に、顆粒化物を＃２０の篩目の篩にかけた。次に、４０％ｗ／ｗの顆粒化物と、６０％ｗ／ｗのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００とを、５分間、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダで混合した。３０ｍｇのＩＰＩ−９２６となるように、最終混合物をゼラチンカプセルに手動で充填した。
【０２２５】
溶出に関する研究において、この手法によってもたらされたＰＶＰ顆粒化製剤は、上述のメチルセルロース顆粒化製剤と類似の放出プロファイルを示した（図４）。ＰＶＰ顆粒化製剤と、メチルセルロース顆粒化製剤と、直接混合製剤（ＩＰＩ−９２６とＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００）とを、オスのビーグル犬に投与すると（４ｍｇ／ｋｇ）、類似の暴露態様が示された（図３）。
【０２２６】
ＰＶＰ顆粒化製剤は処理し易いので、さらなるインビボの実験をＰＶＰ顆粒化製剤を用いて実行した。ＰＶＰ顆粒化製剤を、４ｍｇ／ｋｇで空腹状態の時に、そして、８ｍｇ／ｋｇで空腹状態の時にビーグル犬に投与して、該製剤が投与量に比例する暴露態様を示すか否かを観察した。食事摂取状態の時と空腹状態の時との相関関係を確立するために、ＰＶＰ顆粒化製剤を４ｍｇ／ｋｇで食事摂取状態の時に投与した。全てのセッションは、各セッションの間に少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間を含んだ。各セッションにおいて、平均体重が７ｋｇの同一の犬を使用した。カプセルは、犬の体重に適合するように個々に充填した。この実験の結果は表１及び図５に概説される。
［表１］
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【０２２７】
暴露態様は、４ｍｇ／ｋｇで食事摂取状態の時に投与したビーグル犬と、４ｍｇ／ｋｇで空腹状態の時に投与したビーグル犬との間で類似していた。しかしながら、４ｍｇ／ｋｇで投与した犬と８ｍｇ／ｋｇで投与した犬とにおいては、投与量に比例する暴露態様は示されなかった（図５）。
【０２２８】
他の実験において、製剤の溶解度とカプセルの崩壊の特徴とを増強するために、ＰＶＰ製剤を改変した。Ｔｗｅｅｎ８０を顆粒化処理に用いる溶液に添加して、インビボにおける溶解度及び浸透性を増加させた。顆粒化プロセスを助けるためと顆粒化した混合物の乾燥を容易にするために、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００を顆粒化ステップに加えた。顆粒外（extragranular）のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００をより少なくすることは、粒子の偏析（segregation）を減少させることに必要であった。そして、添加するＩＰＩ−９２６をより少なくすることは、より良好な内容物の均一性を得るためと、崩壊時間を減少させることによって放出速度を増加させるために必要であった。
【０２２９】
代表的な例において、視覚的な終点（混合物が顆粒化した時点）まで、Ｔｗｅｅｎ−８０水溶液をＩＰＩ−９２６、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００が入った遊星型ミキサに加えた。次に、強制的に対流を生じさせるオーブン（forced convection oven）の中で、４０℃で、水が＜５％になるまで顆粒化物をトレー上で乾燥させ、＃２０の篩目の篩に手動でかけるか、Ｃｏｍｉｌ整粒機において粉砕処理した（milled）。乾燥した顆粒化物についてＨＰＬＣ分析を実行し、結果として生じる薬効（potency）に基づいてカプセルに充填する重量を決定した。顆粒外のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−２００は、顆粒化物と任意的に（optionally）混合した。Ｍｉｎｉｃａｐ１００（カプセル充填装置）を使用して、ＨＰＭＣカプセルに乾燥した顆粒化物を充填し、カプセルを５℃で保存した。このプロセスは、製剤を改良（refine）すること、及び、臨床治験に用いる材料を製造する前の開発版のバッチを製造することに使用された。
【０２３０】
試験的バッチ（パイロット）のカプセルを３段階の強度：１０ｍｇ、３０ｍｇ及び１２０ｍｇで作製した（表２）。薬効が低い顆粒化物（低薬効）として１０ｍｇカプセルと３０ｍｇカプセルとを製造し、薬効が高い顆粒化物（高薬効）として１２０ｍｇカプセルを製造した。
［表２］
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【０２３１】
１０ｍｇカプセル及び３０ｍｇカプセルからの溶出テストによれば、良好な放出プロファイルが示された（図６）。驚くべきことに、１２０ｍｇカプセルは９０分間でＱ＝７５％の溶出基準（dissolution specification）を満足しなかった。１２０ｍｇカプセルにおいては局部的な凝集が生じることによって、該凝集物の表面領域が減少して溶出が阻害されたと仮定された。崩壊の欠如を克服するために、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））を使用して、製剤を研究した。１２０ｍｇカプセルの最終の臨床製剤（clinical formulation）には、顆粒内的（intagranularly）及び顆粒外的（extragranularly）の両方でＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）を添加した（表３）。
［表３］
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【０２３２】
１０ｍｇカプセル及び３０ｍｇカプセルの各強化バージョン（capsule strengths）については１２個のカプセルをテストし、１２０ｍｇカプセルの強化バージョンについては６個のカプセルをテストした。１０ｍｇカプセル及び３０ｍｇカプセルの各強化バージョンは、許容可能な放出プロファイルを示した。表３の製剤を含む１２０ｍｇカプセル（強化バージョン）は、カプセルの内容物の崩壊性（disintegration）を改善することによって、カプセル毎のばらつきが少なくなり、かつ、表２の１２０ｍｇカプセル（パイロットバージョン）よりもより完全な放出を示した。両方の製剤が、許容可能な溶出プロファイルを示した。３種類全てのカプセル（強化バージョン）が類似の放出プロファイルを示す（図６）。
【０２３３】
許容可能な溶出プロファイルを有するさらなるＩＰＩ−９２６の製剤を表４及び表５に示す。
［表４］
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［表５］
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【０２３４】
粒子の分布に関する実験
表４に示した製剤を、本出願に記載の方法を使用して粒子径について解析した。結果を以下の表６に概説する。
［表６］
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【０２３５】
表６に示すように、顕著な量の製剤が＞５００マイクロメートルの粒子径を有した。
【０２３６】
粒子径ごとの溶出
上述のように取得された製剤の粒子径（表６参照）に関して、本出願に記載の方法を使用して溶出の度合いについて解析した。以下の表７に結果を概説する。表７では、溶出の度合いがＩＰＩ−９２６の放出％として表現される。
［表７］
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【０２３７】
表７に示すように、最も小さいサイズの粒子は、一般的には、約５０％のフラットなラインでの放出を示す。最も大きいサイズの粒子は、よりスローな放出を示すが、ゲル化について顕著に減少したポテンシャル（傾向）を示した。
【０２３８】
微粒子（fines）の許容性
表４に示した低薬効の臨床製剤（これらの製剤の顕著な量が＞５００マイクロメートルの粒子径を有することが分かった）について、本出願に記載の溶出プロトコルを使用して、微粒子の量の増加に関する許容性を解析した。表４の製剤を、＜１５０マイクロメートルの粒子径（即ち、一般的に約５０％のフラットなラインでの放出を示した粒子径）を２０％、３０％及び５０％（ｗ／ｗ）で有する製剤へと再度混合して配合した。その結果は図９にまとめられるとおり、図示の微粒子の添加レベルは、溶出パフォーマンスに基づいて許容されることを示す。
【０２３９】
安定性についての実験
表３に示した臨床製剤の２つのロットを、５７．３重量パーセントの水及び６４．５重量パーセントの水を使用して湿式顆粒化によって調製した。両方のロットは、本出願に記載の方法を使用して保存安定性について研究した。両方のロットは、−２０℃での保存（３日間）及び５℃（６ヶ月）の保存の際に、同程度の安定性を示した。６４．５重量パーセントの水を使用して取得したロットは、２５℃／６０％の相対湿度（３ヶ月の代わりに６ヶ月）及び４０℃／７５％の相対湿度（３日間の代わりに１ヶ月）の両方において、より少ない水を使用して調製したロットと比較して、増強された安定性を示すことが分かった。
【０２４０】
結晶化の度合いの決定
本出願に記載の方法（残留ＩＰＡ（isopropanol）法）を使用して、安定性についての実験において記載した２つのロットの結晶化の度合いを測定した。５７．３重量パーセントの水及び６４．５重量パーセントの水を使用して調製したロットの結晶化の度合いは、それぞれ、６．０％と１．４％とであることが分かった。ＧＣ（gas chromatography）の条件は以下のとおりである。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｊ＆Ｗ  ｃｏｌｕｍｎ（ＤＢ−６２４、３０ｍ  ｘ  ０．３２ｍｍ  ＩＤ、１．８μｍフィルム厚）、０．９ｍＬ／分でのヘリウムキャリアガス、２１分間のランタイム、インジェクタ温度＝１５０℃で１０：１のスプリット比、検出ＦＩＤ（Flame Ionization Detector）＝３００℃（３０ｍＬ／分の水素、３００ｍＬ／分の空気、１０ｍＬ／分のヘリウムでメイクアップ）。初期のカラム温度は４０℃であり１２０℃まで上昇させて（１分あたり２０℃ずつ）５分間保持し、そして、２４０℃まで上昇させる（１分あたり３０℃ずつ）。オーブン温度は１２０℃である。ループ及びトランスファラインの温度はそれぞれ１３５℃と１４５℃とである。
【０２４１】
溶出に対する粒子径及び結晶化の度合いの影響
表８は、低い含有率で（＜１％）結晶性の顆粒化物を含む３０ｍｇＩＰＩ−９２６カプセルからの溶出についての研究の結果を示す。表８に示すように、少なくとも７５％の放出が、９０分後に、テストした異なる粒子径の分布の各々において達成された。表９は、高い含有率で（＜９５％）結晶性の顆粒化物を含む３０ｍｇＩＰＩ−９２６カプセルからの溶出についての研究の結果を示す。表９に示すように、７５％の放出が、９０分後に、より大きい粒子径（＞５００マイクロメートル）のサンプルにおいてのみ達成された。
【０２４２】
表１０は、低い含有率で（＜１％）結晶性の顆粒化物を含む１０ｍｇＩＰＩ−９２６カプセルからの溶出についての研究の結果を示す。表１０に示すように、９０分後に少なくとも７５％の放出がより大きい粒子径（＞５００マイクロメートル）のサンプル及び混合サンプルにおいて達成されたが、より小さい粒子径のサンプル（＜１５０マイクロメートル）では達成されなかった。表１１は、高い含有率で（＜９５％）結晶性の顆粒化物を含む１０ｍｇＩＰＩ−９２６カプセルからの溶出についての研究の結果を示す。表１１に示すように、９０分後に７５％の放出がより大きい粒子径（＞５００マイクロメートル）のサンプルにおいてのみ達成された。
［表８］
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［表９］
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［表１０］
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［表１１］
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【０２４３】
この実験例は、結晶度が低い材料は対応する含有率が高い材料よりも良好な溶出プロファイルを示す傾向があることを示す。この実験例は、さらに、大きいサイズの粒子が小さいサイズの粒子よりも良好な溶出プロファイルを示す傾向があることを示す。要するに、この実験例は、より大きい粒子径を採用した時に結晶度が高い材料の溶出プロファイルが増強されることを示す。
【０２４４】
錠剤型（タブレット型）の製剤
許容可能な溶出プロファイルを有する錠剤も調製した（例えば、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び４００ｍｇの錠剤）。代表的な例を以下に示す。
［表１２Ａ］
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【０２４５】
１０ｍｇカプセル及び３０ｍｇカプセルの強化バージョンについての薬物動態（ＰＫ）に関する実験を４匹の空腹状態のオス及びメスのビーグル犬に対して実行した。各犬に、単一の３０ｍｇカプセルを投与した。８日間のウォッシュアウト期間の後に、各犬に単一の１０ｍｇカプセルを投与した。１２日間のウォッシュアウト期間の後に、各犬に、１５ｍｌのＩＰＩ−９２６の懸濁液（２ｍｇ／ｍｌのＩＰＩ−９２６、０．２５％のメチルセルロース、２．５％のＴｗｅｅｎ−８０及び９７．２５％の水）を経口の強制投与によって与えた。血液サンプルを、投与前、投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１４４時間後及び１６８時間後に採取した。これらの結果を図７及び表１２Ｂに概説する。
［表１２Ｂ］
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【０２４６】
ビーグル犬において薬効が低い製剤と、薬効が高い製剤とを比較するために、一日に６０ｍｇの投与を選択した。該投与量は、４週間前に行ったマウスを用いた非臨床的な毒性の研究における最も高い投与量に対応する。
【０２４７】
４匹のオスのビーグル犬（オーバーナイトで空腹状態にした）に、１回の処置で６０ｍｇ（臨床に用いた１２０ｍｇの顆粒化製剤（高薬効）の半分の投与量を含む）を投与した。２週間のウォッシュアウト期間が経過した後に、４匹の同じ犬を、オーバーナイトで空腹状態にして、２つの３０ｍｇカプセル（臨床に用いた３０ｍｇの顆粒化製剤（低薬効））を投与した。血漿解析のために、血液を、投与前、投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１４４時間後及び１６８時間後に取得した。各製剤は、インビボにおいて類似の暴露を示した（表１３及び図８参照）。
［表１３］
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【０２４８】
均等物
本発明の分野における通常の知識を有する者は、本出願に記載の発明の特定の実施形態として多くの均等物を認識するだろうし、あるいは、該均等物についてルーチン的な実験方法のみを用いて確認することができる。そのような均等物は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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