(57)【要約】  本発明は、有効医薬成分であるジピリダモールに関する。特に、大規模な商業生産に適しており、改善された収率および純度を有する所望の生成物を提供するジピリダモールの調製のための効率的なプロセスに関する。本発明はまた、ジピリダモールの精製のための新規な結晶化方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンをジエタノールアミンと１３０℃未満の温度で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。
【請求項２】
反応温度は、
（ｉ）約１００℃〜１３０℃未満の間である、および／または、
（ｉｉ）約１００℃〜約１２５℃の間である、および／または、
（ｉｉｉ）約１１０℃〜約１２５℃の間である、および／または、
（ｉｖ）約１１０℃〜約１２０℃の間である、および／または、
（ｖ）約１１０℃〜約１１５℃の間である、および／または、
（ｖｉ）約１１３℃〜約１１５℃の間である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
反応混合物は、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの２つの反応物のそのままの混合物であり、追加的な反応溶媒は含まない、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンはジエタノールアミンに溶解される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
追加的な反応溶媒が用いられる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記追加的な反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
中間化合物である２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離し、その後これをジエタノールアミンと反応させて、ジピリダモールを形成する、請求項５〜７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  前記ステップ（ａ）の前記混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  前記ステップ（ｂ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｄ）  前記ステップ（ｃ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｅ）  前記ステップ（ｄ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｆ）  前記ステップ（ｅ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｇ）  得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。
【請求項１０】
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン、ジエタノールアミンおよび、極性非プロトン性溶媒または炭化水素溶媒のいずれかの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  前記ステップ（ａ）の前記混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  前記ステップ（ｂ）で得られる溶液にＣ3−Ｃ8アルキルケトンまたはＣ3−Ｃ8アルキルニトリル溶媒を加えるステップと、
（ｄ）  前記ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  前記ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離するステップと、
（ｇ）  好ましくは、固体を乾燥するステップと、
（ｈ）  ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｉ）  前記ステップ（ｈ）の前記混合物を加熱するステップと、
（ｊ）  前記ステップ（ｉ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｋ）  前記ステップ（ｊ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｌ）  前記ステップ（ｋ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｍ）  前記ステップ（ｌ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｎ）  得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。
【請求項１１】
（ａ）  粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
（ｂ）  前記ステップ（ａ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｃ）  前記ステップ（ｂ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｄ）  前記ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  前記ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの精製のためのプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかのプロセスにより調製されるジピリダモール。
【請求項１３】
（ｉ）９９％超の化学純度を有する、および／または、
（ｉｉ）９９．５％超の化学純度を有する、および／または、
（ｉｉｉ）９９．８％超の化学純度を有する、および／または、
（ｉｖ）９９．９％超の化学純度を有する、および／または、
（ｖ）０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む、および／または、
（ｖｉ）０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む、請求項１２に記載のジピリダモール。
【請求項１４】
９９％より大きい化学純度を有するジピリダモール。
【請求項１５】
（ｉ）９９．５％より大きい化学純度を有する、および／または、
（ｉｉ）９９．８％より大きい化学純度を有する、および／または、
（ｉｉｉ）９９．９％より大きい化学純度を有する、および／または、
（ｉｖ）０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む、および／または
（ｖ）０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む、請求項１４に記載のジピリダモール。
【請求項１６】
０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含むジピリダモール。
【請求項１７】
（ｉ）０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む、および／または、
（ｉｉ）９９％超の化学純度を有する、および／または、
（ｉｉｉ）９９．５％超の化学純度を有する、および／または、
（ｉｖ）９９．８％超の化学純度を有する、および／または、
（ｖ）９９．９％超の化学純度を有する、請求項１６に記載のジピリダモール。
【請求項１８】
（ｉ）医薬における使用のため、および／または、
（ｉｉ）血小板凝集を治療もしくは予防するため、および／または、
（ｉｉｉ）血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための、請求項１２〜１７のいずれかに記載のジピリダモール。
【請求項１９】
請求項１２〜１８のいずれかに記載のジピリダモールを含む医薬組成物。
【請求項２０】
血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための医薬の調製における、請求項１２〜１８のいずれかに記載のジピリダモールの使用。
【請求項２１】
血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための方法であって、治療上もしくは予防上有効な量の請求項１２〜１８のいずれかに記載のジピリダモール、または、治療上もしくは予防上有効な量の請求項１９に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有効医薬成分ジピリダモールに関する。特に、大規模な商業生産に適しており、改善された収率および純度を有する所望の生成物を提供する、ジピリダモールの調製のための効率的なプロセスに関する。本発明はまた、ジピリダモールの精製のための新規な結晶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジピリダモールは、構造式（Ｉ）により示され、血小板凝集抑制性、抗血栓性および血管拡張性を有し、血栓塞栓症などの疾患の治療および予防のための抗血小板療法として市販されている。
【０００３】
【化１】
2013527221.tif 000002
【０００４】
米国特許第３０３１４５０号に開示されているジピリダモールの調製のためのプロセスは、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとジエタノールアミンとの反応を伴う（スキーム１を参照）。２，６−ジクロロ−４，８−ジピベリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンの調製は、米国特許第３０３１４５０号でも報告されており、ここに引用により援用される。このジピリダモールを調製するための反応は、追加的な反応溶媒を使用せず、１９０〜１９５℃の非常に高い温度で行なわれる、２つの反応物のそのままの混合物である。このプロセスはまた、得られる粗生成物が母液のデカンテーションおよび、さらなる精製を必要とするペースト状の塊であるため、ジピリダモールを単離するための煩雑な後処理が必要である。このデカンテーションプロセスは商業規模では実用的でない。
【０００５】
【化２】
2013527221.tif 000003
【０００６】
ジピリダモールの生産のための同様のプロセスは、東独国特許第１１７４５６号に記載され、例示されている反応条件は、減圧下で２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとジエタノールアミンとを１５５〜１６０℃で加熱することである。しかし、このプロセスもまた、不純物の形成をもたらす高温が必要とされる。
【０００７】
ジピリダモールの調製および精製のためのプロセスは、独国特許第１８１２９１８号に開示されており、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとジエタノールアミンとを１５０〜２００℃に加熱する。反応の終了後、反応混合物はクロロホルムに溶解され、さらに、ジエタノールアミンおよびその塩酸塩の上層と、クロロホルム溶液とに分離される。得られたクロロホルム溶液は分離され、水と撹拌した後に乾固される。このプロセスもまた、不純物の形成をもたらし得る高温が必要とされる。さらに、ジピリダモールの単離のために用いられる溶媒であるクロロホルムは、制限のある溶媒であり、最終的に市販されるジピリダモール中で許容される限度が非常に低いため、不都合である。
【０００８】
ジエタノールアミンと２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとの反応によってジピリダモールを製造する同様のプロセスが、ルーマニア特許第１０４７１８号に開示されている。しかし、このプロセスもまた、不純物の形成をもたらす１８０〜２００℃の高温が必要とされ、その結果、最終生成物の収率が非常に低く（５８％）、純度は９８％未満である。
【０００９】
同量のシリカゲルの存在下、酢酸ブチルＡｃＯＢｕ中で２時間環流することにより、または、６０〜１００℃でシリカゲルカラムクロマトグラフィを実施することによりジピリダモールを精製するプロセスが、東独国特許第１１５６７０号に開示されている。しかし、カラムクロマトグラフィによる精製は経済的でなく、産業規模で実施可能ではない。さらに、この精製プロセスは、１つの特定の不純物である２，４，６−トリス−（ジエタノールアミノ）−８−ピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを除去するのみである。
【００１０】
ジピリダモールを調製するための上述のプロセスは、追加的な反応溶媒を使用しないが、非常に高温で加熱される、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとジエタノールアミンとの２つの反応物のそのままの混合物を要する。そのままの反応混合物および／または高温を用いることは、形成される不純物のレベルを制御することが非常に難しいことを意味する。
【００１１】
特許出願ＷＯ２００７／０８０４６３号に開示されるジピリダモールの調製のための別のプロセスは、１−メチル−２−ピロリジノン、スルホランおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される溶媒中で、ジエタノールアミンを２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンと反応させることを要する。しかし、例示された反応温度は１９０〜２００℃と非常に高く、粗ジピリダモールのＨＰＬＣ純度はたったの９０〜９４％と報告されている。まずケトン系溶媒を用い、次にアルコールおよび水を用いる精製方法が開示されている。この特許出願に開示されるプロセスは反応において溶媒を用いるが、反応の温度はそれでも非常に高く、ケトン系溶媒中での精製は高温（１００〜１２０℃）であると報告されている。精製後のＨＰＬＣ純度はたったの９９．０〜９９．５％であるとして報告されている。
【００１２】
上述のように、先行技術に開示されるジピリダモールの調製のためのプロセスはすべて、商業生産について深刻な欠点がある。先行技術の合成および精製プロセスは、ジピリダモールの調製中に高温を使用するため、非効率性および高い処理コストをもたらす。また、高温により製造中により高いレベルの不純物が形成されてしまい、その結果、さらに煩雑で高額な精製手順が必要となる。
【００１３】
市販薬としてのジピリダモールにより得られる重要性を考慮すると、高品質のジピリダモールの製造のための、簡単で、安価で、収率がよく、また商業的に実施可能なプロセスを開発する必要性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の目的
したがって、商業的な量のジピリダモールを簡便に、経済的に、高収率および高純度で提供するジピリダモールの合成および精製のための改善されたプロセスが必要とされる。さらなる目的は、あらゆる不純物を実質的に含まない、極めて純度の高いジピリダモールを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
明細書および請求項全体を通してここで用いられる「ジピリダモール」という用語は、特に明記しない限り、ジピリダモールおよび／またはその任意の塩、溶媒和物もしくは異性体を意味する。
【００１６】
本発明の第１の局面は、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンをジエタノールアミンと１３０℃未満、好ましくは１２５℃未満の温度で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセスを提供する。好ましくは、反応温度は約１００℃〜１３０℃未満の間であり、好ましくは、約１００℃〜約１２５℃の間であり、好ましくは、約１１０℃〜約１２５℃の間であり、好ましくは、約１１０℃〜約１２０℃の間であり、好ましくは、約１１０℃〜約１１５℃の間であり、最も好ましくは、約１１３℃〜約１１５℃の間である。
【００１７】
好ましくは、本発明の第１の局面に従うプロセスにおいて、反応混合物は、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの２つの反応物のそのままの混合物であり、追加的な反応溶媒は含まない。好ましくは、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンはジエタノールアミンに溶解される。
【００１８】
代替的には、本発明の第１の局面に従うプロセスにおいて、追加的な反応溶媒を用いてもよい。好ましくは、追加的な反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。代替的には、他の溶媒を用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）など、他の極性非プロトン性溶媒である。代替的には、炭化水素溶媒を用いることができる。好ましい炭化水素溶媒は、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００１９】
随意に、中間化合物である２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離し、その後これをジエタノールアミンと反応させて、ジピリダモールを形成する。
【００２０】
反応混合物が２つの反応物のそのままの混合物であるか、または追加的な反応溶媒を用いるかに関わらず、溶媒は反応の後処理中に用いられることが好ましい。後処理のために用いられる好ましい溶媒は、エタノール、トルエンおよび水である。代替的には、他の溶媒を用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のＣ1−Ｃ6アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに、他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００２１】
本発明に従うジピリダモールの調製のための特に好ましいプロセスは、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｆ）  ステップ（ｅ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｇ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００２２】
好ましくは、この好ましいプロセスは、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｆ）  ステップ（ｅ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｇ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００２３】
好ましくは、これらの好ましいプロセスは１３０℃未満、好ましくは１２５℃未満の温度で行なわれる。
【００２４】
本発明に従うジピリダモールの調製のための別の特に好ましいプロセスは、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン、ジエタノールアミンおよび、極性非プロトン性溶媒または炭化水素溶媒のいずれかの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にＣ3−Ｃ8アルキルケトンまたはＣ3−Ｃ8アルキルニトリル溶媒を加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離するステップと、
（ｇ）  好ましくは、固体を乾燥するステップと、
（ｈ）  ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｉ）  ステップ（ｈ）の混合物を加熱するステップと、
（ｊ）  ステップ（ｉ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｋ）  ステップ（ｊ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｌ）  ステップ（ｋ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｍ）  ステップ（ｌ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｎ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００２５】
好ましくは、この好ましいプロセスは、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離するステップと、
（ｇ）  固体を乾燥するステップと、
（ｈ）  ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｉ）  ステップ（ｈ）の混合物を加熱するステップと、
（ｊ）  ステップ（ｉ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｋ）  ステップ（ｊ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｌ）  ステップ（ｋ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｍ）  ステップ（ｌ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｎ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００２６】
好ましくは、これらの好ましいプロセスは、１３０℃未満、好ましくは１２５℃未満の温度で行なわれる。
【００２７】
好ましくは、本発明の第１の局面に従う如何なるプロセスも、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンからのモル収率６０％超、好ましくは６５％超、好ましくは７０％超、好ましくは７５％超、好ましくは８０％超、好ましくは８５％超で、ジピリダモールを与える。
【００２８】
好ましくは、本発明の第１の局面に従う如何なるプロセスも、好ましくは１００ｇ以上、２５０ｇ以上、５００ｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上のバッチで、産業規模でジピリダモールを与える。
【００２９】
好ましくは、本発明の第１の局面に従う如何なるプロセスも、クロマトグラフィ精製技術を一切用いずに行なわれる。
【００３０】
本発明に従う第２の局面は、
（ａ）  粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られる溶液にＣ1−Ｃ6アルキルアルコールを加えるステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの精製のためのプロセスを提供する。
【００３１】
好ましくは、本発明の第２の局面に従うプロセスは、
（ａ）  粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００３２】
好ましくは、本発明の第２の局面に従うプロセスは、９０℃未満の温度で行なわれる。
好ましくは、本発明の第２の局面に従う如何なるプロセスも、粗ジピリダモールからのモル収率７０％超、好ましくは８０％超、好ましくは８５％超、好ましくは９０％超、好ましくは９５％超で、精製されたジピリダモールを与える。
【００３３】
好ましくは、本発明の第２の局面に従う如何なるプロセスも、好ましくは１００ｇ以上、２５０ｇ以上、５００ｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上のバッチで、精製されたジピリダモールを産業規模で与える。
【００３４】
好ましくは、本発明の第２の局面に従う如何なるプロセスも、クロマトグラフィ精製技術を一切用いずに行なわれる。
【００３５】
本発明に従う第３の局面は、本発明の第１または第２の局面に従うプロセスにより調製されるジピリダモールを提供する。好ましくは、第３の局面に従うジピリダモールは、９９％超、好ましくは９９．５％超、より好ましくは９９．８％超、最も好ましくは９９．９％超の化学純度を有する（ＨＰＬＣ測定）。好ましくは、第３の局面に従うジピリダモールは、０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含み、好ましくは０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｆの構造については図１を参照）。好ましくは、第３の局面に従うジピリダモールは、０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含み、好ましくは０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｇの構造については図１を参照）。
【００３６】
本発明に従う第４の局面は、９９％より大きく、好ましくは９９．５％より大きく、より好ましくは９９．８％より大きく、最も好ましくは９９．９％より大きい化学純度を有するジピリダモールを提供する（ＨＰＬＣ測定）。好ましくは、第４の局面に従うジピリダモールは、０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含み、好ましくは０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｆの構造については図１を参照）。好ましくは、第４の局面に従うジピリダモールは、０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含み、好ましくは０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｇの構造については図１を参照）。
【００３７】
本発明に従う第５の局面は、約０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含み、好ましくは約０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｆを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｆの構造については図１を参照）ジピリダモールを提供する。本発明に従う第５の局面はまた、約０．１％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含み、好ましくは約０．０５％未満の１以上の不純物Ａ〜Ｇを含む（ＨＰＬＣ測定）（不純物Ａ〜Ｇの構造については図１を参照）ジピリダモールを提供する。好ましくは、第５の局面に従うジピリダモールは、９９％超、好ましくは９９．５％超、より好ましくは９９．８％超、最も好ましくは９９．９％超の化学純度を有する（ＨＰＬＣ測定）。
【００３８】
好ましくは、本発明の第３、第４および第５の局面に従うジピリダモールは、医薬における使用のために好適であり、好ましくは、血小板凝集を治療または予防するため、さらに、血栓症、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作を予防するために好適である。
【００３９】
本発明に従う第６の局面は、本発明の第３、第４または第５の局面に従うジピリダモールを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第６の局面に従う医薬組成物は、１以上の医薬上許容される賦形剤を含む。随意に、第６の局面に従う医薬組成物は、さらにアスピリンを含む。
【００４０】
本発明に従う第７の局面は、血小板凝集を治療もしくは予防するための医薬、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための医薬の調製における、本発明の第３、第４または第５の局面に従うジピリダモールの使用を提供する。随意に、医薬はジピリダモールおよびアスピリンを含む。
【００４１】
本発明に従う第８の局面は、血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための方法であって、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の第３、第４もしくは第５の局面に従うジピリダモール、または、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の第６の局面に従う医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。随意に、第８の局面に従う方法は、治療上または予防上有効な量のジピリダモールに加えて、治療上または予防上有効な量のアスピリンを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】不純物Ａ〜Ｇの構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明は、ジピリダモールの調製のため、特に、純度の高いジピリダモールの調製のための改善されたプロセスを提供する。改善されたプロセスは、簡単で、安価で、収率がよく、高度な一貫性および再現性で商業生産用に容易に採用することができる。
【００４４】
本発明者らは、驚くべきことに、ジピリダモールを形成するため、ジエタノールアミンと２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンとの反応に、より低い反応温度を用いても、都合のよい時間スケールで完全な反応が得られるが、反応中に形成される不純物のレベルは著しく低下することを発見した。本発明に従うプロセスにおけるより低い反応温度の使用により、不純物の形成を大幅に制御することができる。このプロセスにより、９８％より大きい純度を有する粗ジピリダモールが得られた。
【００４５】
本発明者らはまた、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンをジエタノールアミンにより溶媒中で処理することにより、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンをモノ置換生成物である２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンに変換する低温プロセスも開発した。モノ置換中間体は次に、低温でジエタノールアミンと反応させることにより、ジピリダモールに変換される。本発明に従うプロセスにおける、より低温での２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンの単離および、ジピリダモールへのさらなる変換により、高いレベルの不純物の形成が制御される。このプロセスにより、９８％より大きい純度を有する粗ジピリダモールが得られた。
【００４６】
本発明のプロセスで得られる粗生成物中の不純物のレベルは、先行技術のプロセスよりも大幅に低い。結果として、後処理および精製手順が先行技術に開示されるものよりもはるかに簡便になり、非常に高い純度を有するジピリダモールが、容易に簡便に得られる。
【００４７】
９９．８％超の純度を有するジピリダモールを得るための低温精製方法も開発された。精製は、好ましくは、ジエタノールアミン、エタノール、トルエンおよび水を含む、新規の溶媒系を用いることにより達成される。反応条件およびさらなる精製方法は、あらゆる既知および未知の不純物の形成を許容可能なレベルよりもかなり低く制御するが、先行技術の結晶化手順よりもずっと低い温度を使用する。
【００４８】
本発明に従うプロセスでは、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンがジエタノールアミンに加えられる。好ましい実施形態では、混合物を加熱して、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンが実質的に溶解される。好ましくは、この温度は約１１０〜１２５℃であり、最も好ましくは約１１３〜１１５℃である。
【００４９】
したがって、本発明のプロセスは、不純物の形成が正確に制御され最小化される、ジピリダモールの製造のための改善され、かつ規定されたプロセスパラメータを含む。さらに、本発明のプロセスは、改善された収率および品質のための最適な条件および、プロセス不純物による最小限の汚染を有する、より簡単な後処理および／または精製手順を提示する。改善されたプロセスは、効率的かつ簡便なプロセスとして商業規模で容易に適用することができる。
【００５０】
有利には、本発明のプロセスは、カラムクロマトグラフィ精製技術を回避することにより、プロセスがより簡便になり、大規模商業生産により適用可能となる。
【００５１】
本発明のさらなる局面は、９９％より大きい純度（ＨＰＬＣ測定）のジピリダモールを提供する。好ましくは、本発明のジピリダモールは、９９．５％よりも大きく、より好ましくは９９．８％よりも大きく、最も好ましくは９９．９％よりも大きい純度を有する。
【００５２】
本発明に従うプロセスにより調製される高品質ジピリダモールは、抗血小板療法のための医薬の製造において用いるための医薬組成物の調製のために用いることができる。
【００５３】
スキーム２に図示される本発明の好ましい実施形態は、２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンをジエタノールアミンと１１３〜１１５℃で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセスを提供する。この反応温度は、ジピリダモールを調製するための先行技術のプロセスで用いられるものよりも大幅に低い。
【００５４】
【化３】
2013527221.tif 000004
【００５５】
スキーム３に図示される本発明の別の好ましい実施形態はまた、１２０〜１２５℃でのジメチルスルホキシド中での２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンのジエタノールアミンとの反応により、モノ置換中間体である２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを得、これを単離し、次に、さらに１１３〜１１５℃でジエタノールアミン中で加熱することによりジピリダモールに変換させることによる、ジピリダモールの調製のためのプロセスも提供する。
【００５６】
本発明のこの好ましい実施形態に用いられる溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であるが、他の溶媒も代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの、他の極性非プロトン性溶媒である。代替的には、炭化水素溶媒を用いることができる。好ましい炭化水素溶媒は、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００５７】
【化４】
2013527221.tif 000005
【００５８】
本発明の好ましい実施形態で、または、任意の他のプロセスによって得られる粗ジピリダモールは、好ましくは、純度の高いジピリダモールを得るために、ジエタノールアミン、エタノール、トルエンおよび水からなる新規な溶媒系を用いることにより、単一のステップで精製される。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、１つ以上の不純物Ａ〜Ｇを実質的に含まない純粋なジピリダモールが得られる。不純物Ａ〜Ｇの構造は図１に図示される。
【００６０】
本発明の第１の局面の特に好ましい実施形態は、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｆ）  ステップ（ｅ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｇ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００６１】
好ましくは、ステップ（ａ）で得られる混合物は、約１１０〜１２５℃の間に加熱され、好ましくは、混合物は約１１３〜１１５℃の間に加熱される。好ましくは、エタノールは約６０〜８０℃で、より好ましくは約７５〜８０℃でステップ（ｂ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約６０〜８０℃で、より好ましくは約７０〜７５℃でステップ（ｃ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約５０〜７０℃で、より好ましくは約６０〜６５℃でステップ（ｄ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ（ｅ）で得られる混合物は、約２０〜４０℃で、より好ましくは約２５℃で冷却される。好ましくは、ステップ（ｆ）で得られる固体は、ろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる２つの有機溶媒は、好ましくはエタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒も代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のＣ1−Ｃ6アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００６２】
本発明の第１の局面の別の好ましい実施形態は、
（ａ）  ２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）の混合物を加熱するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた固体である２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを単離するステップと、
（ｇ）  固体を乾燥するステップと、
（ｈ）  ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
（ｉ）  ステップ（ｈ）の混合物を加熱するステップと、
（ｊ）  ステップ（ｉ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｋ）  ステップ（ｊ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｌ）  ステップ（ｋ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｍ）  ステップ（ｌ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｎ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００６３】
好ましくは、ステップ（ａ）で得られる混合物は、約１１０〜１３０℃の間で加熱され、より好ましくは、混合物は約１２０〜１２５℃に加熱される。好ましくは、アセトンは約４５〜６０℃で、より好ましくは約５５〜６０℃でステップ（ｂ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約５０〜７０℃で、より好ましくは約５５〜６０℃でステップ（ｃ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ（ｄ）で得られる混合物は、約２０〜４０℃で、より好ましくは約２５℃で冷却される。好ましくは、ステップ（ｅ）で得られた固体は、ろ過によりステップ（ｆ）で単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。好ましくは、ステップ（ｈ）の混合物は、約１１０〜１２５℃の間に加熱され、より好ましくは、混合物は約１１３〜１１５℃に加熱される。好ましくは、エタノールは、約６０〜８０℃で、より好ましくは約７５〜８０℃でステップ（ｉ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約６０〜８０℃で、より好ましくは約７０〜７５℃でステップ（ｊ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約５０〜７０℃、より好ましくは約６０〜６５℃でステップ（ｋ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ（ｌ）で得られる混合物は約２０〜４０℃で、より好ましくは約２５℃で冷却される。好ましくは、ステップ（ｍ）で得られた固体はろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水により洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる４つの有機溶媒は、好ましくはＤＭＳＯ、アセトン、エタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒を代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、ＤＭＳＯの代わりに、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）もしくはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の極性非プロトン性溶媒、または、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒などの炭化水素溶媒；アセトンの代わりに、他のＣ3−Ｃ8アルキルケトンまたはアセトニトリルなどのアルキルニトリル；エタノールの代わりに、他のＣ1−Ｃ6アルキルアルコール；トルエンの代わりに、他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００６４】
本発明の第２の局面の好ましい実施形態は、
（ａ）  粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られる溶液に水を加えるステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で得られる混合物を冷却するステップと、
（ｆ）  得られた固体を単離するステップとを含む。
【００６５】
好ましくは、ステップ（ａ）で得られる混合物は、約６０〜９０℃の間に加熱され、より好ましくは、混合物は約７５〜８０℃の間に加熱される。好ましくは、エタノールは約６０〜８０℃で、より好ましくは約７５〜８０℃でステップ（ａ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約６０〜８０℃で、より好ましくは約７０〜７５℃でステップ（ｂ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約５０〜７５℃で、より好ましくは約７０〜７５℃でステップ（ｃ）で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ（ｄ）で得られる混合物は、約２０〜４０℃で、より好ましくは約２５℃で冷却される。好ましくは、ステップ（ｅ）で得られた固体は、ろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる２つの有機溶媒は、好ましくはエタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒を代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のＣ１−Ｃ６アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【００６６】
本発明のさらなる局面は、約０．１％未満、好ましくは約０．０５％未満の不純物Ａ〜Ｇおよび／または任意の他の未知の不純物を含むジピリダモールを提供する。
【００６７】
本発明に従う改善されたプロセスにより調製されるジピリダモールは、ＨＰＬＣ分析において９９．８％超の純度であり、より好ましくは、ＨＰＬＣ分析において９９．９％超の純度である。
【００６８】
本発明に従う改善されたプロセスにより調製されるジピリダモールは、必要に応じて、任意の好適な塩に容易に変換することができる。純度の高いジピリダモールは、必要に応じて、９９．９％超の化学純度を有する（ＨＰＬＣ測定）塩に変換することができる。典型的な塩は、好ましくは、好適な酸を有する医薬上許容される付加塩であり、酸としては、特に限定されないが、ハロゲン化水素酸（たとえば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸）または他の無機酸(たとえば、硝酸、過塩素酸、硫酸もしくはリン酸など）などの無機酸；有機カルボン酸（たとえば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸もしくはパモ酸など）、有機スルホン酸（たとえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはカンファースルホン酸など）、またはアミノ酸（たとえば、オルニチン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸など）などの有機酸が挙げられる。酸付加塩は、モノ、ジまたはトリ酸付加塩であってよい。
【００６９】
以下に、本発明のさらなる詳細を次の非限定的な実施例で説明する。
実施例
以下、実施例で用いられる「１ｖｏｌ」という用語は、１グラムの出発材料に対して１ｍｌの溶媒が用いられることを意味する。「２ｖｏｌ」、「３ｖｏｌ」などの用語も同様に用いられる。
【００７０】
実施例１
粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン（１０ｖｏｌ）および２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン（１ｅｑ）を２５〜３０℃で混合し、１０分間撹拌し、次に、１１３〜１１５℃で４５〜４８時間加熱した。反応の終了後、混合物を７５〜８０℃に冷却した。エタノール（５ｖｏｌ）を７５〜８０℃で加え、混合物を７５〜８０℃で１０分間撹拌した。トルエン（１０ｖｏｌ）を７０〜７５℃で加え、混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌した。精製水（１５ｖｏｌ）を７０〜７５℃で加え、混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を冷却し２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し精製水（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、その後、減圧下７５〜８０℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
【００７１】
収率（ｗ／ｗ）＝８０〜８５％
収率（モル）＝５８〜６２％
ＨＰＬＣ純度≧９８％
実施例２
段階１：  ２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンの調製
ジエタノールアミン（３ｅｑ）および２，６−ジクロロ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン（１ｅｑ）を２５〜３０℃でジメチルスルホキシド（１０ｖｏｌ）に加え、１０分間撹拌し、次に１２０〜１２５℃で４〜５時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を５５〜６０℃に冷却した。アセトン（５ｖｏｌ）を５５〜６０℃で加え、混合物を５５〜６０℃で１０分間撹拌した。精製水（１５ｖｏｌ）を５５〜６０℃で加え、混合物を５０〜５５℃で１５分間撹拌した。混合物を２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下７５〜８０℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジンを得た。
【００７２】
収率（ｗ／ｗ）＝１１０〜１２０％
収率（モル）＝９３〜１００％
ＨＰＬＣ純度≧９６％
段階２：  粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン（１０ｖｏｌ）および２−クロロ−６−ジエタノールアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン（１ｅｑ）を２５〜３０℃で混合し、１０分間撹拌し、次に、１１３〜１１５℃で４５〜４８時間加熱した。反応の終了後、混合物を７５〜８０℃に冷却した。エタノール（５ｖｏｌ）を加え、混合物を７５〜８０℃で１０分間撹拌した。トルエン（１０ｖｏｌ）を加え、混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌した。精製水（１５ｖｏｌ）を加え、混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を２５〜３０℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下７５〜８０℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
【００７３】
収率（ｗ／ｗ）＝９５〜９７％
収率（モル）＝８２〜８４％
ＨＰＬＣ純度≧９８％
実施例３
粗ジピリダモールの結晶化
粗ジピリダモール（１ｅｑ）およびジエタノールアミン（８ｖｏｌ）をともに２５〜３０℃で１０分間撹拌し、次に、約８０℃に１０分間加熱した。その透明溶液を７５〜８０℃に冷却し、エタノール（５ｖｏｌ）を加え、混合物を７５〜８０℃で１０分間撹拌した。トルエン（１０ｖｏｌ）を加え、混合物を７０〜７５℃で１５分間撹拌した。混合物を２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を７０〜７５℃に１０分間加熱し、精製水（１５ｖｏｌ）を加え、混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌し、その後、３０分間撹拌しつつ２５〜３０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、精製水（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下７５〜８０℃で乾燥し、黄色い結晶性固体としてジピリダモールを得た。
【００７４】
収率（ｗ／ｗおよびモル）＝９０〜９５％
ＨＰＬＣ純度≧９９．９％
本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さまざまな変形例および実施形態が、以下の請求項によってのみ定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなしに為される。
【図１】
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【国際調査報告】
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