(57)【要約】モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む、安定な液体経口医薬組成物が提供される。本発明は、モンテルカストの経口医薬組成物を投薬するためのキットにも関する。該キットは、モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む。該キットは、モンテルカストの医薬組成物と任意に乾燥剤を含む第１の容器、鉱油を含む媒体、任意に乾燥剤および医薬的に許容な添加剤を含む第２の容器、ならびに使用のための指示書を含み、モンテルカストおよび鉱油が、キットのそれぞれの構成部分にあらかじめ計量された容積を占めている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む安定な液体経口医薬組成物。
【請求項２】
液体経口医薬組成物が懸濁液である請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
液体経口医薬組成物が溶液である請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
乾燥剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、マルチトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、陶土、乳糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、澱粉、デキストロース、デキストレート、ショ糖、無水二酸化ケイ素、無水エタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
乾燥剤が、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウムおよびそれらの混合物である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
医薬的に許容な添加剤が、甘味料、香味料、保存剤およびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、約40℃、約75％相対湿度で3か月保存後、約1.0重量％より多くないスルホキシド分解生成物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、約40℃、約75％相対湿度で3か月保存後、約1.0重量％より多くないモンテルカストの対応するCis異性体を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、約40℃、約75％相対湿度で3か月保存後、約0.5重量％より多くないS-鏡像異性体を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む医薬組成物を投薬するためのキット。
【請求項１１】
モンテルカストの医薬組成物と任意に乾燥剤を含む第１の容器、鉱油を含む媒体、任意に乾燥剤および医薬的に許容な添加剤を含む第２の容器、ならびに使用のための指示書を含み、モンテルカストおよび鉱油が、キットのそれぞれの構成部分にあらかじめ計量された容積を占める、医薬組成物を投薬するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンテルカストの安定な経口医薬組成物に関する。
本発明は、モンテルカストの経口医薬組成物の投薬のためのキットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、枯草熱、アレルギー性鼻炎等のようなアレルギー性呼吸器疾患と密接な関係を有する。アレルギー反応の過程で生じる臨床症状は、初期の特異的免疫応答および後期の炎症反応の結果である。吸入アレルゲンは、高親和性免疫グロブリン(IgE)受容体を刺激することによって、初期段階、例えば、次々にヒスタミンおよびサイトカインを放出する肥満細胞および好塩基球に関与する。次いで、肥満細胞および好塩基球から放出されるサイトカインは、鼻道および上気道中に炎症細胞を増やすことによって、後期段階に関与する。好酸球、マクロファージ、リンパ球、好中球、血小板の流入が、炎症の悪循環を起こす。この後期段階が初期の免疫応答を増幅し、次々に、より多くの炎症細胞の放出を誘発する。
【０００３】
季節性アレルギー性鼻炎（枯草熱）は、即時型過敏性反応をもたらすアレルゲンの鼻粘膜上への沈着によって引き起こされる。もし、アレルゲン（例えばイエダニ）が、感受性患者の下気道（即ち細気管支）まで輸送されれば、その結果、気道の気管支収縮（即ち喘息）になる。アレルゲン誘発性のロイコトリエンの放出が、喘息の病態生理において重大である。ロイコトリエンは、肥満細胞、好酸球、好中球および肺胞マクロファージによって産生される。ロイコトリエンは気道細胞上の受容体と結合し、気道収縮、浮腫のような喘息のいくつかの症状および唾液分泌の増加をもたらす。
【０００４】
抗炎症医薬品または気管支拡張剤のような種々の薬物が、アレルギー関連疾患および喘息の治療のために用いられる。しかしながら、気管支拡張剤は、炎症反応を治療しないし、気道の感受性を低下しない。抗炎症薬は、通常、予防薬として用いられており、現在使用されている主な抗炎症薬はステロイドであるが、特異的ロイコトリエン受容体アンタゴニストまたは5-リポキシナーゼ経路阻害剤の使用は好ましく、それは喘息患者の空気の流れの増加および症状の軽減をもたらす。
【０００５】
米国特許第5,565,473号は、モンテルカストを含む広範囲の化合物を開示している。
モンテルカストは、経口錠、顆粒およびチュアブル錠として、米国でシングレア（Singulair）(登録商標)という商品名で販売されている。経口錠は、一部の喘息患者、特に6歳以下の小児および高齢患者にとって好都合な剤形ではない。高齢患者は、錠剤を飲み込むことに困難性を有しうるのに対して、錠剤は、小児に投与される前に、通常、粉末にすりつぶされる。錠剤が粉末にすりつぶされるとき、粉砕工程の間に不純物が取り込まれ、その薬物用量は制御するのが難しい。
【０００６】
顆粒剤形としてのモンテルカストは、口腔内に直接入れられ、そのことが、口腔内での不快な味および砂っぽさ(grittiness)をもたらしうる。
【０００７】
もう一つの投与方法において、メンテルカスト顆粒は、茶さじ１杯分(5 ml）の低温もしくは室温の粉ミルクまたは母乳に溶解されるか、または低温もしくは室温でスプーン１杯の次の軟らかい食物：アップルソース、すりつぶした人参、米またはアイスクリームの一つと混合され、それは不便で、不正確な用量投与をもたらしうる。
【０００８】
チュアブル錠は、かみ砕かれ、１杯の水で直ぐに飲み込まれる。これらの錠剤は、より長時間ゆっくりと吸われるか、あるいはその反対で通常の錠剤のように飲み込まれる。この間違った使用は、治療効果の減少に導くか、あるいはぎっしり詰まったチュアブル錠からの回腸の力学的閉塞を引き起こしうるかのいずれかである。チュアブル錠のもう一つの大きな欠点は、不快な味と砂っぽさの口当たり(mouth feel)で、それは患者の悪い服薬順守を引き起こす。
【０００９】
米国特許出願US 2006/0147482は、ロイコトリエンアンタゴニスト、緩衝剤、水、エタノールまたはプロピレングリコールであってもよい医薬的なアルコールおよびその他の添加剤を含む、経口液体医薬組成物を開示している。
US 2009/0247575は、非常に不安定な活性剤、液体トリグリセリドを含む安定化媒体および乾燥剤を含む経口投与用医薬組成物を開示している。
【００１０】
モンテルカスト組成物は、製造および保存の間に分解を起こしやすい。この分解は、UV光、熱、酸化剤および／または水もしくは湿気のような作用因子の存在下で顕著である。モンテルカストのこの分解は、対応するスルホキシドの形成をもたらす。該スルホキシドは、不活性な不純物であり、モンテルカストが患者に投与されるとき、その有効用量を減少させる。モンテルカストは、UV光に曝されると、光異性化を受け、不活性なCIS異性体を形成する。該CIS異性体は、不活性な不純物であり、モンテルカストが患者に投与されるとき、その有効用量を減少させる。それは、光への曝露および／または水で、生物学的に不活性で、非吸収性のS-鏡像異性体も形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ、モンテルカストの安定な経口医薬組成物を開発するための必要性が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む、安定な経口医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらにもう一つの態様は、モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む、安定な経口液体組成物を提供する。
さらにもう一つの態様は、モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的に許容な添加剤を含む、医薬組成物を投薬するためのキットを提供する。
【００１４】
さらにもう一つの態様は、モンテルカストの医薬組成物と任意に乾燥剤を含む第１の容器、鉱油を含む媒体、任意に乾燥剤および医薬的に許容な添加剤を含む第２の容器、ならびに指示書を含む、医薬組成物を投薬するためのキットを提供する。モンテルカストおよび鉱油は、キットのそれぞれの構成部分にあらかじめ計量された容積を占める。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、モンテルカストの安定な経口医薬組成物およびモンテルカストの医薬組成物を含むキットを提供する。
本明細書で用いられる「モンテルカスト」の用語は、医薬的に許容な複合体、塩、多形体、水和物または溶媒和物のようなモンテルカストを意味する。モンテルカストのナトリウム塩が好ましい。
【００１６】
別の定義がされていなければ、医薬組成物に関して本明細書で用いられる「安定な」の用語は、詰められた医薬組成物中のモンテルカスト内の対応するスルホキシドの量が、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量から1.0重量％より多くまで増加しないことを意味する。好ましい態様において、対応するスルホキシド含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.5重量％より多くまで増加しない。最も好ましい態様において、対応するスルホキシド含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.3重量％より多くまで増加しない。
【００１７】
別の定義がされていなければ、医薬組成物に関して本明細書で用いられる「安定な」の用語は、詰められた医薬組成物中のモンテルカスト内の対応するCIS異性体の量が、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量から1.0重量％より多くまで増加しないことを意味する。好ましい態様において、対応するCIS異性体含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.5重量％より多くまで増加しない。最も好ましい態様において、対応するCIS異性体含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.3重量％より多くまで増加しない。
【００１８】
別の定義がされていなければ、医薬組成物に関して本明細書で用いられる「安定な」の用語は、詰められた医薬組成物中のモンテルカスト内の対応するS-鏡像異性体の量が、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量から0.5重量％より多くまで増加しないことを意味する。好ましい態様において、対応するS-鏡像異性体含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.3重量％より多くまで増加しない。最も好ましい態様において、対応するS-鏡像異性体含量は、40℃、75％相対湿度で3か月保存後、モンテルカスト中の初期量の0.2重量％より多くまで増加しない。
【００１９】
医薬組成物は、液体の形態でありうる。あるいは、医薬組成物は、液体の形態に再調製（即時調製）されうる粉末または顆粒の形態である。本発明の一つの態様において、医薬組成物は懸濁液または溶液でありうる。好ましい態様において、医薬組成物は懸濁液である。
【００２０】
本明細書で用いられる「懸濁液」および「溶液」の用語は、お互いに交換可能である。「懸濁液」は、固体が液体中に分散している系、例えば、コロイドサイズより大きな粒子の系を包含する。「溶液」は、一つの物質が、もう一つ物質中に溶解しているあらゆる系を包含する。
【００２１】
医薬組成物の即時調製は、患者に薬物を投与する前の使用時に行われるものである。「即時調製」の用語は、薬剤師またはその他の医療関係者によって行われる調製も含み、調製後、比較的短時間に患者に投与される。さらに好ましくは、即時調製製剤は、医薬産業で直接製造されず、医薬組成物のままで用いられるために市場で販売されているが、通常、患者への投与の寸前の時間に一度に調製される医薬組成物である。
【００２２】
本発明の「安定な経口医薬組成物」は、モンテルカスト、鉱油を含む媒体、乾燥剤および任意に医薬的な添加剤を含む。
【００２３】
鉱油は、非植物（鉱物）源からのC15〜C40の範囲のアルカンの混合物である。鉱油は、組成物の全容積に基づいて、約1.0 % w/v〜約99.0 % w/v、好ましくは約25.0 % w/v〜約99.0 % w/v、最も好ましくは約92.0 % w/v〜約99.0 % w/vの範囲の量で用いられる。
【００２４】
乾燥剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトおよびマルチトールのような多価アルコール、ならびに三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、陶土、乳糖、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、澱粉、デキストロース、デキストレート、ショ糖、無水二酸化ケイ素、無水エタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよびそれらの混合物から選択される。好ましい乾燥剤は、コロイド状二酸化ケイ素および酸化マグネシウムならびにそれらの混合物である。
【００２５】
これらの剤は、組成物の全容積に基づいて、約0.1 % w/v〜約30.0 % w/v、好ましくは約0.1 % w/v〜約10.0 % w/v、最も好ましくは約0.1 % w/v〜約5.0 % w/vの範囲の量で用いられうる。
【００２６】
医薬的に許容な添加剤は、甘味料、香味料および保存剤を含みうる。
甘味料は、ショ糖、果糖、グリチルリチン酸二ナトリウム(dipotassium glycirhizinate)から選択される。
【００２７】
サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテームのような人工甘味料；マンニトール、キシリトールまたはアセサルフェームカリウムおよびそれらの混合物が小児への投与に適している。甘味料は、組成物の全容積に基づいて、約0.1%〜約10% w/v、好ましくは約0.1%〜約7% w/v、最も好ましくは約0.1% w/v〜約2% w/vの範囲の量で用いられうる。
【００２８】
保存剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムならびにそれらの混合物から選択される。
用いられる保存剤の量は、約0.1 % w/v未満である。用いられる保存剤の好ましい量は、約0.02 %w/v未満である。
【００２９】
香味剤は、サクランボ、バニラ、イチゴ、レモン、ヨーグルト、カルダモン、ウイキョウ、ペパーミントまたはアニス等から選択されうる。
【００３０】
「医薬的に許容な」の用語は、医薬組成物を製造するときに役立ち、一般的に、安全で、非毒性でかつ生物学的およびその他の点でも好ましくなくはないことを意味し、ヒト医薬品の使用で許容可能なことを含む。
【００３１】
本発明は、本発明の１以上の医薬組成物を含むキットも指向する。いくつかの態様において、本発明のキットは、本発明の組成物が入るための容器またはその他の手段を含む。
【００３２】
いくつかの態様において、キットは、(a) 粉末または顆粒の形態のモンテルカストの治療的有効量を収容するための第１の容器またはその他の手段、および(b) 鉱油を含む媒体を収容するための第２の容器またはその他の手段を含む。任意に、キットは、追加の作用剤の治療的有効量を含むことを収容するための追加の容器またはその他の手段を有することができる。
【００３３】
モンテルカストおよびその塩の粉末または顆粒は、当業者に公知の方法で製造することができる。
【００３４】
キットは、少なくとも１つの活性な薬剤と少なくとも１つの媒体とを含むので、所定のキット中の容器の最小数は２となる。好ましい態様において、キット中の容器の最大数は５以下である。最も好ましい態様において、キット中の容器の数は２である。容器は、成分を混合するか、または一つの容器からもう一つの容器に移すのに役立つ任意の大きさまたは形に作られる。第１の容器および第２の容器のどちらかまたは両方は、光保護容器であることができる。
【００３５】
いくつかの態様において、キットは、別々の組成物を収容するための容器またはその他の手段、例えば、分けられた瓶または分けられたホイル小包(foil packet)を含む。しかしながら、別々の組成物は、ただ一つの、非分離の容器内に収容することもできる。
【００３６】
本明細書に記載のキットは、混合要素、例えば、モンテルカストと媒体とを物理的に混合するためのスターラーを含みうる。
一般的に、キットは、印刷されたラベル表示の指示書(printed labeling instructions)を含む。該印刷されたラベルは、本明細書に記載の、あらゆる組成物の投与のための、あらゆるキットの使用のための、またはあらゆるその他の方法を行うための指示を提供しうる。
【００３７】
医薬組成物および医薬的に許容な担体を収容するのに適した容器またはその他の手段は、限定されないが、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン(PP)、ガラスおよび金属から作られた瓶を含む。好ましくは、容器は、チャイルドレジスタントキャップを有する褐色ガラス瓶である。
【００３８】
もう一つの好ましい態様において、キットは、単位用量小包（時には、当該技術で「サシェ」と称される）であり、それは、一般的に、経口懸濁液を製造する際に鉱油に注がれる。
【００３９】
もう一つの観点において、本発明は、医薬組成物を製造するための、単純な１段階移動法(one-step transfer method)を提供する。１回量のサシェが、鉱油に注がれることを目的とするものであるか、あるいは、鉱油が１回量の医薬組成物を含む瓶に加えられ、続いて、約1〜2分間穏やかに混合することにより、薬物の均質で均一な分散液または溶液が生じる。
【実施例】
【００４０】
以下は、本発明の非限定の例である：
実施例I
【表１】
2013545743.tif 000002
【００４１】
簡単な製造手順
1. 撹拌下、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを1/2量の軽質 鉱油中に溶解し、澄んだ溶液を得る。
2. 工程1の溶液中に二酸化ケイ素を溶解し、澄んだ溶液を得る。
3. 撹拌下、工程2の溶液にスクラロースおよび酸化マグネシウムを分散し、均一な懸濁液を得る。
4. 撹拌下、工程3の懸濁液にモンテルカストナトリウムを分散する。
5. 撹拌下、工程3の懸濁液にペパーミント油を加え、10分間撹拌する。
6. 軽質 鉱油を用いて所望のバッチサイズまでの容積にし、撹拌して均一な懸濁液を得る。
【００４２】
実施例II
【表２】
2013545743.tif 000003
【００４３】
簡単な製造手順
1. 撹拌下、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを1/2量の軽質 鉱油中に溶解し、澄んだ溶液を得る。
2. 工程1の溶液中に二酸化ケイ素を溶解し、澄んだ溶液を得る。
3. 撹拌下、工程2の溶液にサッカリンおよび酸化マグネシウムを分散し、均一な懸濁液を得る。
4. 撹拌下、工程3の懸濁液にモンテルカストナトリウムを分散する。
5. 撹拌下、工程3の懸濁液にペパーミント油を加え、10分間撹拌する。
6. 軽質 鉱油を用いて所望のバッチサイズまでの容積にし、撹拌して均一な懸濁液を得る。
【００４４】
実施例III
【表３】
2013545743.tif 000004
【００４５】
簡単な製造手順
1. 二酸化ケイ素と1/2量の鉱油とを溶解し、澄んだ溶液を得る。
2. 撹拌下、工程1の溶液に酸化マグネシウムを分散し、均一な懸濁液を得る。
3. 撹拌下、工程2の懸濁液にモンテルカストナトリウムを分散する。
4. 撹拌下、工程2の懸濁液にペパーミント油を加え、10分間撹拌する。
5. 軽質 鉱油を用いて所望のバッチサイズまでの容積にし、撹拌して均一な懸濁液を得る。
【００４６】
実施例IV
【表４】
2013545743.tif 000005
【００４７】
簡単な製造手順
1. 二酸化ケイ素と1/2量の鉱油とを溶解し、澄んだ溶液を得る。
2. 撹拌下、工程1の溶液に酸化マグネシウムを分散し、均一な懸濁液を得る。
3. 撹拌下、工程2の懸濁液にモンテルカストナトリウムを分散する。
4. 撹拌下、工程2の懸濁液にペパーミント油を加え、10分間撹拌する。
5. 鉱油 軽質を用いて所望のバッチサイズまでの容積にし、撹拌して均一な懸濁液を得る。
【００４８】
実施例4に従って製造したモンテルカスト懸濁液の安定性研究
実施例4の組成物を、40℃、75% RHで3か月間の安定性研究に付した。1か月、2か月および3か月後、試料を取り出し、種々のパラメータをチェックした。1、2および3か月の安定性研究のデータを表1に示す。
【００４９】
【表５】
2013545743.tif 000006
【国際調査報告】
2013545743.tif 000007
2013545743.tif 000008