(57)【要約】【課題】優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩。 2013505202.tif 000042 ただし、式中；Ｒは、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示し；Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は下記式Ｉa、Ｉbの構造で表されるものを示し； 2013505202.tif 000043 Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基を示し；Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基を示し；Ｒ2は、水素原子又は下記式Ｉc、Ｉdの構造で表されるものを示す。 2013505202.tif 000044 【選択図】なし
2013505202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2013505202.tif 000032
ただし、式中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示す。
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は下記式Ｉa、Ｉbの構造で表されるものを示す。
【化２】
2013505202.tif 000033
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基を示す。
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基を示す。
Ｒ2は、水素原子又は下記式Ｉc、Ｉdの構造で表されるものを示す。
【化３】
2013505202.tif 000034
【請求項２】
下記式（II）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2013505202.tif 000035
ただし、式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は、請求項１に定義したとおりである。
【請求項３】
下記式（III）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【化５】
2013505202.tif 000036
ただし、式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は、請求項２に定義したとおりである。
【請求項４】
下記式（IV）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
【化６】
2013505202.tif 000037
ただし、式中、
Ｒ、Ｒ1は、請求項３に定義したとおりである。
【請求項５】
下記式（Ｖ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
【化７】
2013505202.tif 000038
ただし、式中、
Ｒ、Ｒ2は、請求項３に定義したとおりである。
【請求項６】
下記式（VI）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2013505202.tif 000039
ただし、式中、
Ｒは、請求項１に定義したとおりである。
【請求項７】
下記式（VII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の化合物。
【化９】
2013505202.tif 000040
ただし、式中、
Ｒは、請求項６に定義したとおりである。
【請求項８】
下記式（VIII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
【化１０】
2013505202.tif 000041
ただし、式中、
Ｒは、請求項７に定義したとおりである。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血栓に由来する疾病の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＡＦＩａ（トロンビンにより活性化されたThrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor）阻害活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor （ＴＡＦＩ）はトロンビン及びトロンボモジュリンにより活性化され（ＴＡＦＩａ）、フィブリンα鎖Ｃ末端のリジン残基を切断するカルボキシペプチダーゼである。フィブリン血栓上においては，組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）及びプラスミノーゲンがフィブリンα鎖Ｃ末端のリジン残基に結合することにより効率的にプラスミンが生成し，その結果血栓溶解が促進される。一方，ＴＡＦＩａがフィブリン血栓Ｃ末端のリシン残基を切断するとｔ−ＰＡ及びプラスミノーゲンのフィブリン血栓に対する親和性が低下し、フィブリン血栓の溶解を阻害してしまう。従って、ＴＡＦＩａ阻害剤は、効率的にフィブリン血栓溶解を亢進させ、かつ凝固因子を直接阻害しないことから、従来の抗凝固剤・血栓溶解剤に比して高い血栓特異性を有する抗血栓剤あるいは線溶促進剤、即ち出血リスクが低く安全性の高い抗血栓症薬の創製が期待される。
【０００３】
ＴＡＦＩａ阻害剤としては、これまでチオール誘導体、リン酸誘導体、イミダゾール誘導体、ウレア誘導体など、酵素の活性中心にある亜鉛とキレーションするいくつかの化合物の報告がある（特許文献１〜１４及び非特許文献１〜８参照）。しかし、本発明化合物に関連するジヒドロイミダゾキノリン誘導体を代表とする３環性化合物に関しては知られていない。また、これら公知のＴＡＦＩａ阻害剤の活性は十分とは言えず、ＴＡＦＩａ阻害作用による治療効果を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第WO2000/066557号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO2000/066550号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO2001/019836号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO2002/014285号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO2003/106420号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO2003/027128号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO2003/013526号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO2003/061652号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO2003/061653号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO2003/080631号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO2005/105781号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO2007/045339号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第WO2008/067909号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第WO2009/146802号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 46巻，25項，5294-5297頁，2003年
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 第12巻，5項，1151-1175頁，2004年
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第14巻，９項，2141-2145頁，2004年
【非特許文献４】J. Pharmacol., Exp., Ther., 第309巻，2項，607-615頁，2004年
【非特許文献５】J. Med. Chem., 50巻，24項，6095-6103頁，2007年
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第17巻，5項，1349-1354頁，2007年
【非特許文献７】Current Opinion in Drug & Development，第11巻，4項，480-486頁，2008年
【非特許文献８】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第20巻，1項，92-96頁，2010年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有することを見出した。式（Ｉ）で表される化合物の一部は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグである。実施例においては、そのようなプロドラッグの例としての２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド誘導体のプロドラッグについて動物実験を行い、この種のプロドラッグが親化合物の生体内暴露量を高めることを見出した。これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【０００９】
【化１】
2013505202.tif 000003
ただし、前記式（Ｉ）中、
Ｒは、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は下記式Ｉa、Ｉbの構造で表されるもの（式中、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基を示す。）を示し、
【００１０】
【化２】
2013505202.tif 000004
Ｒ2は、水素原子又は下記式Ｉc、Ｉdの構造で表されるものを示す。
【００１１】
【化３】
2013505202.tif 000005
本発明の他の態様では、式（Ｉ）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（II）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１２】
【化４】
2013505202.tif 000006
ただし、前記式（II）中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（II）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明の他の態様では、式（II）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（III）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１３】
【化５】
2013505202.tif 000007
ただし、前記式（III）中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は、式（II）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（III）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
さらに、式（III）中、ジヒドロイミダゾキノリン環上のＲの置換位置は、７位である。
本発明の他の態様では、式（III）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（IV）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１４】
【化６】
2013505202.tif 000008
ただし、前記式（IV）中、  
Ｒ、Ｒ1は、式（III）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（IV）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
さらに、式（IV）中、ジヒドロイミダゾキノリン環上のＲの置換位置は、７位である。
本発明の他の態様では、式（III）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（Ｖ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１５】
【化７】
2013505202.tif 000009
ただし、前記式（Ｖ）中、
Ｒ、Ｒ2は、式（III）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（Ｖ）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
さらに、式（Ｖ）中、ジヒドロイミダゾキノリン環上のＲの置換位置は、７位である。
本発明の他の態様では、式（Ｉ）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（VI）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１６】
【化８】
2013505202.tif 000010
ただし、前記式（VI）中、
Ｒは、式（Ｉ）に関して上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様では、式（VI）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（VII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１７】
【化９】
2013505202.tif 000011
ただし、前記式（VII）中、
Ｒは、式（VI）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（VII）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明の他の態様では、式（VII）のジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその塩は、下記式（VIII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１８】
【化１０】
2013505202.tif 000012
ただし、前記式（VIII）中、
Ｒは、式（VII）に関して上記に定義したとおりである。
また、式（VIII）中、３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの２位の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
さらに、式（VIII）中、ジヒドロイミダゾキノリン環上のＲの置換位置は、７位である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する式（Ｉ）〜（VIII）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）、（II）、（VI）、（VII）において、Ｒの置換位置は限定されないが、好ましくは、Ｒはジヒドロイミダゾキノリン環の７位に存在する。
式（IV）において、Ｒは水素原子、メチル基である化合物が好ましい。またＲ1は、水素原子又は下記式Ｉbの構造で表される化合物が好ましく（ここで、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基を示す）、より好ましくは、水素原子又は下記式Ｉbの構造で表される化合物である（ここで、Ｒ4は、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロへキシル基、ベンジル基である）。
【００２１】
【化１１】
2013505202.tif 000013
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
【００２２】
Ｃ1-6アルキル基とは、炭素原子数１から６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が挙げられる。
【００２３】
Ｃ1-10アルキル基とは、炭素原子数１から１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基が挙げられる。
【００２４】
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、炭素原子数３から８個の環状アルキル基を示す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物は、ジヒドロイミダゾキノリン環を有する３環性化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
【００２６】
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、または、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
【００２７】
本発明化合物の一部はプロドラッグである。具体的には、式（Ｉ）又は（II）の化合物であって、Ｒ1及びＲ2の少なくともどちらか一方が水素原子以外である化合物は、生体内で酵素的にまたは化学的に加水分解を受け、アミノ基及びカルボキシ基上の保護基が除去され、Ｒ１及びＲ2が水素原子である、ＴＡＦＩａに対して強い阻害活性を有する化合物となる。
例えば、式（Ｉ）又は式（II）
【００２８】
【化１２】
2013505202.tif 000014
においてＲ1及びＲ2の少なくともどちらか一方が水素原子以外を示す化合物は、下記の式（VI）又は（VII）の構造を有する（式中、Ｒは、式（Ｉ）及び（II）に関して上記に定義したとおりである）、ＴＡＦＩａに対して強い阻害活性を有する２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド誘導体に変わる。
【００２９】
【化１３】
2013505202.tif 000015
従って、上記のようなエステル誘導体およびカーバメート誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
【００３１】
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ阻害活性を有し、ＴＡＦＩａの関与する疾患、例えば、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、肺塞栓症、心原性脳梗塞、虚血性心疾患、敗血症、肺線維症、呼吸促迫症候群、脳卒中、閉塞性腎障害、ベーチェット病、口腔癌、肥満症、組織変性、子癇前症、網膜静脈閉塞症、炎症性腸疾患、関節炎、髄膜炎菌血症、腎移植合併症などの治療薬或いは予防薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明の化合物をＴＡＦＩａ阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
【００３２】
また、本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ阻害活性を有するため、人工関節置換術等の外科手術をはじめとするリスク要因に起因する深部静脈血栓症、肺塞栓症、あるいは心原性脳梗塞、虚血性心疾患などの血栓性疾患の発症が疑われる患者、またはその発症が確認された患者に対し、抗血栓剤あるいは線溶促進剤として投与して、それらの疾患の予防又は治療にも用いることができる。
【００３３】
さらに、本発明の化合物は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）の作用を増強する性質を有しており、ｔ−ＰＡ製剤と併用したり、あるいは合剤にすることにより、ｔ−ＰＡの補助剤として用いることができる。
【００３４】
本発明の化合物の投与量は、例えば１回につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇが挙げられ、例えば１日当り１回〜３回投与することができる。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
【００３５】
本発明の化合物のＴＡＦＩａ阻害活性を評価するには、例えば、試験方法に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
【００３６】
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
【００３７】
製造法１
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム１）。
【００３８】
【化１４】
2013505202.tif 000016
【００３９】
（１）工程１（環化反応）
化合物（１）とクロロリン酸ジエチルなどの適当なアミド活性化剤、適当な塩基存在下、反応することで中間体を反応系中に得ることができる。適当な塩基存在下、この中間体とイソシアノ酢酸エチルを反応させることにより化合物（２）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
【００４０】
（２）工程２（還元）
化合物（２）を水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤にて還元することで、化合物（３）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。または、化合物（２）を水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤にて還元することで、化合物（４）を直接合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
【００４１】
（３）工程３（酸化）
化合物（３）と適当な酸化剤、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基を用いて反応することで、化合物（４）を合成することができる。ここで使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルスルホキシド−１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ）、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）などが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
【００４２】
（４）工程４（アルドール反応）
化合物（４）を適当な塩基存在下、エチル  ｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝アセテートと反応することで、化合物（５）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
【００４３】
（５）工程５（アセチル化）
化合物（５）を適当なアセチル化剤と適当な塩基を用いて反応することで、化合物（６）を合成することができる。ここで用いるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルクロリドなどが挙げられる。この反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
【００４４】
（６）工程６（還元）
化合物（６）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（７）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
【００４５】
（７）工程７（加水分解）
化合物（７）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（８）を合成することができる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
【００４６】
（８）工程８（脱保護）
化合物（８）を適当な酸を用いて脱保護することで、本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。このとき用いられる適当な酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、水等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
【００４７】
製造法２
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子である化合物は以下の方法でも合成することができる（スキーム２）。
【００４８】
【化１５】
2013505202.tif 000017
【００４９】
（９）工程９（ホーナー・エモンズ反応）
化合物（４）とエチル  （ジエトキシホスフォリル）（メチルスルホニルオキシ）アセテートまたはエチル  （アセトキシ）（ジエトキシホスフォリル）アセテートなどの適当なホーナー・エモンズ試薬、適当な塩基存在下、リチウムクロリドのような金属ハライド存在下または非存在下、反応することで化合物（９）または（１０）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
【００５０】
（１０）工程１０（還元）
化合物（９）または（１０）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（１１）または（１２）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
【００５１】
（１１）工程１１（脱アセチル化）
化合物（１２）を炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド等の適当な塩基を用いて反応することで、化合物（１３）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
【００５２】
（１２）工程１２（メシル化）
化合物（１３）を適当な塩基存在下、メタンスルホニルクロリドと反応することで、化合物（１１）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
【００５３】
（１３）工程１３（アミノ化）
化合物（１１）を適当な塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカーバメートと反応することで、化合物（７）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
化合物（７）から本発明の化合物（Ｉ）は、製造法１に示した工程７および工程８と同様の方法により合成することができる。
【００５４】
製造法３
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子である化合物は以下の方法でも合成することができる（スキーム３）。
【００５５】
【化１６】
2013505202.tif 000018
【００５６】
（１４）工程１４（エポキシ化）
化合物（４）を適当な塩基存在下、クロロ酢酸エチルと反応することで、化合物（１４）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、などが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から還流温度で行うことができる。
【００５７】
（１５）工程１５（還元）
化合物（１４）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（１３）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
化合物（１３）から本発明の化合物（Ｉ）は、製造法２に示した工程１２、工程１３、工程７、工程８と４工程を経て同様の方法により合成することができる。
【００５８】
製造法４
本発明の化合物（II）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム４）。
【００５９】
【化１７】
2013505202.tif 000019
【００６０】
（１６）工程１６（エステル化）
化合物（８）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサノール、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンなどのキラルなアルコール（ＲｂＯＨ）を、適当な塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いて反応することで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離可能なジアステレオマーである化合物（１５）と化合物（１６）を合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。このとき用いる縮合剤としては、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
【００６１】
（１７）工程１７（水素化分解または加水分解）
化合物（１５）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（１７）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。または、化合物（１５）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（１７）を合成することもできる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
化合物（１７）から本発明の化合物（II）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
【００６２】
製造法５
本発明の化合物（II）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1がＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は下記式Ｉa、Ｉbの構造で表されるものであり、
【００６３】
【化１８】
2013505202.tif 000020
Ｒ3がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム５）。
【００６４】
【化１９】
2013505202.tif 000021
【００６５】
（１８）工程１８（エステル化）
化合物（１７）とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールを、適当な塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いて反応することで、化合物（１８）を合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。このとき用いる縮合剤としては、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。または、化合物（１７）を適当な塩基存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルなどのハロゲン化アルキルと反応することで、化合物（１８）を合成することもできる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。さらに、化合物（１７）とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールを、適当なホスフィン試薬存在下、適当なアゾ試薬を用いて反応することで、化合物（１８）を合成することができる。適当なホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。適当なアゾ試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
化合物（１８）から本発明の化合物（II）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
【００６６】
製造法６
本発明の化合物（II）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が下記式Ｉc、Ｉdの構造である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム６）。
【００６７】
【化２０】
2013505202.tif 000022
【００６８】
【化２１】
2013505202.tif 000023
【００６９】
（１９）工程１９（カーバメート化）
化合物（１９）を活性カーボネート（２０）と反応することで、本発明の化合物（II）を合成することができる。この反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、水などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
【００７０】
製造法７
本発明の化合物（II）において、Ｒが水素原子又はＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1がＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は下記式Ｉa、Ｉbの構造で表されるものであり、
【００７１】
【化２２】
2013505202.tif 000024
Ｒ3がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、又はベンジル基であり、Ｒ2が下記式Ｉc、Ｉdの構造である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム７）。
【００７２】
【化２３】
2013505202.tif 000025
【００７３】
【化２４】
2013505202.tif 000026
化合物（１８）から本発明の化合物（II）は、製造法１に示した工程８、製造法６に示した工程１９を経て同様の方法により合成することができる。
以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。またジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ジオールタイプシリカゲル（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＤＩＯＬ６０μｍ、昭光サイエンティフィック）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。さらに、本発明の化合物の光学純度は以下に示す条件により測定し、算出した。
カラム：CHIRALPAK AD-3, 4Φ×250mm，3μm (ダイセル化学工業)       
カラム温度：１０℃
流量：1.0mL/min
検出：UV、240nm
サンプル濃度：1mg/mL
注入量：2μL
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=85:15:0.5:0.5
【００７５】
参考例１
４−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソル−２−オンの合成
（１）ベンジル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの合成
メチル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（８．０１ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）に、ベンジルアルコール（１２．１４ｇ）、過塩素酸リチウム（１．０９ｇ）を加え５時間還流加熱した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９．６４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 235 [M+H]+
【００７６】
（２）［１−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキソペンタン−２−イル］ジアゼン−２−イウム−１−イドの合成
ベンジル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（９．６３ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１７．３ｍｌ）、４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルアジド（９．８８ｇ）を少しずつ加え、同温にて１時間、室温にて３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）にて精製し、表題化合物（８．３７ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 261 [M+H]+
【００７７】
（３）ベンジル  ２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの合成
［１−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキソペンタン−２−イル］ジアゼン−２−イウム−１−イド（８．３６ｇ）のテトラヒドロフラン−水溶液（２：１、１５０ｍｌ）に、ロジウム（II）アセテート（ダイマー）（７５ｍｇ）を加え、９０℃にて３時間撹拌した。ロジウム（II）アセテート（ダイマー）（７９ｍｇ）を加え、９０℃にて４時間、さらにロジウム（II）アセテート（ダイマー）（２８１ｍｇ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（３．４５ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 273 [M+Na]+
【００７８】
（４）ベンジル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−カルボキシレートの合成
ベンジル  ２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（３．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１７９ｍｇ）、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（４．４４ｇ）を加え、同温にて１時間、室温にて５．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．２８ｇ）を無色粉末として得た。
MS(EI)： m/z 276 [M]+
【００７９】
（５）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−カルボキシリックアシッドの合成
ベンジル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−カルボキシレート（２．５２ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（５０％水含有、１２９ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、未精製の表題化合物（１．７１ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 185 [M-H]-
【００８０】
（６）４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソル−２オンの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−カルボキシリックアシッド（１．７０ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（70μｌ）、オキザリルクロリド（０．８８ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホルム（４５ｍｌ）を加え、−６０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウム  ボロヒドリド（２．６０ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、室温まで放置後、飽和食塩水、クロロホルムを加え分液した。水層をクロロホルムで抽出後、一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（８５４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(EI)： m/z 172 [M]+
【００８１】
（７）４−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソル−２オンの合成
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソル−２オン（４０６ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、四臭化炭素（９４３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製し、表題化合物（４９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(EI)： m/z 234 [M]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 4.29 (s, 2 H)
【００８２】
参考例２
４−（ブロモメチル）−５−（２−メチルプロピル）−１，３−ジオキソル−２−オンの合成
メチル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの代わりに、エチル  ５−メチル−３−オキソヘキサノエートを用い、参考例１（１）〜（７）と同様の方法にて、表題化合物を得た。
MS(EI)： m/z 234 [M]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 2.31 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H)
【００８３】
参考例３
４−（ブロモメチル）−５−シクロへキシル−１，３−ジオキソル−２−オンの合成
メチル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの代わりに、エチル  ３−シクロへキシル−３−オキソプロパノエートを用い、参考例１（１）〜（７）と同様の方法にて、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.57 (m, 5 H), 1.65 - 1.79 (m, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 4 H), 2.40 - 2.57 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H)
【００８４】
参考例４
４−ベンジル−５−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソル−２−オンの合成
メチル  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートの代わりに、エチル  ３−オキソ−４−フェニルブタノエートを用い、参考例１（１）〜（７）と同様の方法にて、表題化合物を得た。
MS(EI)： m/z 268 [M]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.78 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 5 H)
【００８５】
実施例１
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド  ３塩酸塩の合成
（１）エチル  ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｌ）に氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。クロロリン酸ジエチル（７０ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌後、−３０℃にてイソシアノ酢酸エチル（３１ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、表題化合物（６４．４ｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 243 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H)
【００８６】
（２）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメタノールの合成
エチル  ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（５６．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５８３ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１０．６ｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル、水を加え、濾過し、濾液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（５０．１ｇ）を茶色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.84 - 3.07 (m, 4 H), 4.64 (s, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H)
【００８７】
（３）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメタノール（５０．１ｇ）のクロロホルム溶液（７７７ｍｌ）に二酸化マンガン（１０１ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粉末をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒にて洗浄し、表題化合物（２０ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 199 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.54 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H)
【００８８】
（４）エチル  （２Ｚ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエート、エチル  （２Ｅ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエートの合成
エチル  （アセトキシ）（ジエトキシホスフォリル）アセテート（２６．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）にリチウムクロリド（３．９９ｇ）を加え、−７８℃にて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１１．０ｇ）を滴下し、同温にて２５分間撹拌した。４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（１４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。室温にて１．５時間撹拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えてクエンチした。水（５００ｍｌ）を加え有機層を分離後、これを濃縮した。残渣をクロロホルム（１０００ｍｌ）に溶解し、先の水層を抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、未精製の表題化合物（３４．０ｇ、Ｅ体とＺ体の混合物）を橙色油状物質として得た。このうち３．３８ｇ（約１０％）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜２０：８０）にて精製し、得られた粉末をｎ−ヘキサンで洗浄し、低極性化合物として表題化合物、エチル  （２Ｚ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエート（５８８ｍｇ）を無色粉末として得た。また、高極性化合物として表題化合物、エチル  （２Ｅ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエート（１．２２ｇ）を無色粉末として得た。
エチル  （２Ｚ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエート
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 327 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 2 H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 3 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H)
エチル  （２Ｅ）−２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロぺノエート
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 327 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m, 4 H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H)
【００８９】
（５）エチル  ２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
前の反応で得られた未精製のエチル  ２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロペノエート（３０．６ｇ、Ｅ体とＺ体の混合物）のエタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１、２００ｍｌ）に５％パラジウム−活性炭素（５２％水含有、８．１ｇ）を加え、水素置換下、室温にて６７時間攪拌した。５％パラジウム−活性炭素（５２％水含有、４．０ｇ）を追加し、水素置換下、室温にて２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、表題化合物（１６．５ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 329 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.90 (s, 4 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.25 - 5.30 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【００９０】
（６）エチル  ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル  ２−（アセトキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１６．５ｇ）のエタノール溶液（１５０ｍｌ）にナトリウムエトキシド（１５．３ｇ、２０％エタノール溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を約４分の１程度まで減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、未精製の表題化合物（１２．０ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 287 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.82 - 2.93 (m, 4 H), 2.94 - 3.14 (m, 2 H), 4.14 - 4.27 (m, 2 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【００９１】
（７）エチル  ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル  ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．２５ｇ）のクロロホルム溶液（２５ｍｌ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．５１ｍｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカーバメート（２．４５ｇ）、トリエチルアミン（２．４５ｍｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３〜０：１）、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（１．１４ｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 455 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.13 - 1.21 (m, 3 H), 1.41 ，1.43 (ｓ, 9 H), 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 2.08 - 2.26 (m, 1 H), 2.58 - 2.79 (m, 2 H), 2.82 - 3.11 (m, 8 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.00 - 4.20 (m, 3 H), 4.95 - 5.23 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.94，7.95 (ｓ, 1 H)
【００９２】
（８）（１Ｒ）−１−フェニルエチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル  ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（９６ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、食塩を加えた後、クロロホルム、続いてクロロホルム−メタノールの混合溶媒（５：１）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（２ｍｌ）に溶解し、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール（３４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：２−プロパノール＝９５：５）にて精製し、低極性化合物として表題化合物（２１ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 531 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.51 - 1.75 (m, 1 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 2.53 - 2.72 (m, 2 H), 2.74 - 3.06 (m, 8 H), 3.80 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 7 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【００９３】
（９）（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの合成
（１Ｒ）−１−フェニルエチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２３１ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（１００ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて９時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９：１〜７：３）にて精製した。回収した原料（１０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（２０ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９：１〜７：３）にて精製した。先に得られたものと一緒にし、表題化合物（１９５ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 427 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.42 (s, 9 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 4 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.28 - 3.62 (m, 4 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H)
【００９４】
（１０）（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド  ３塩酸塩の合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１９５ｍｇ）の６Ｍ塩酸水溶液（４ｍｌ）を室温にて２時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１、１８０ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 327 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ  ppm 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 4 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.51 - 3.58 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)
[α]D25 = +28.1 (c = 0.25, H2O)
光学純度：>99％ee
r.t.：15.30min
【００９５】
実施例２
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド  ３塩酸塩の合成
（１）エチル  ７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．３３ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．１４ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 279 [M+Na]+ 
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H) , 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
【００９６】
（２）７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
エチル  ７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（２．９８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（５９．０ｍｌ、１．０１Ｍトルエン溶液）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加えクエンチ後、１５％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：酢酸エチル＝７：３〜１：１）にて精製し、表題化合物（２．０３ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 213 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 2.38 (s, 3 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H), 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H) ,10.00（s, 1 H)
【００９７】
（３）エチル  ２−（アセトキシ）−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロペノエートの合成
エチル  （アセトキシ）（ジエトキシホスフォリル）アセテート（３．９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９５ｍｌ）にリチウムクロリド（５２２ｍｇ）を加え、−７８℃にて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．４２ｇ）を滴下し、同温にて１５分間撹拌した。７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（２．０１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、−７８℃から室温に昇温しながら３時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。溶媒を濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で原点成分を除去し、表題化合物（４．４７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.20 - 1.43 (m, 3 H), 2.22, 2.25 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.78 - 3.06 (m, 4 H), 4.15 - 4.37 (m, 2 H), 6.68, 7.35 (s, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H)
【００９８】
（４）エチル  ２−（アセトキシ）−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル  ２−（アセトキシ）−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロペノエート（４．４７ｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン溶液（２：１、７１ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（８９４ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、未精製の表題化合物（４．４２ｇ）を黒黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.17 - 1.43 (m, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.88 (s, 4 H), 3.04 - 3.26 (m, 2 H), 4.18 - 4.41 (m, 2 H), 5.21 - 5.33 (m, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H)
【００９９】
（５）エチル  ２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル  ２−（アセトキシ）−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（４．４２ｇ）のエタノール溶液（４７ｍｌ）にナトリウムエトキシド（３．２２ｇ、２０％エタノール溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、表題化合物（１．８０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：m/z 301 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.85 (s, 4 H), 2.92 - 3.15 (m, 2 H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 4.46 - 4.62 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
【０１００】
（６）エチル  ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル  ２−ヒドロキシ−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１．８０ｇ）を用いて、実施例１（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．８０ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 469 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.09 - 1.21 (m, 3 H), 1.42, 1.43 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 1 H), 2.07 - 2.27 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.52 - 3.10 (m, 10 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.98 - 4.24 (m, 3 H), 4.92 - 5.28 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.911, 7.905 (s, 1 H)
【０１０１】
（７）２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの合成
エチル  ２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２．８０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．９ｍｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１５％クエン酸水溶液で中和し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒（５：１）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１０：１〜４：１）にて精製し、表題化合物（２．６３ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 441 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.41 (s, 9 H), 1.94 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 - 2.33 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.76 - 2.98 (m, 4 H), 2.98 - 3.84 (m, 6 H), 3.89 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 4.33 - 4.53 (m, 1 H), 6.81 - 6.98 (m, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 1 H), 7.96, 7.97 (s, 1 H)
【０１０２】
（８）（１Ｒ）−１−フェニルエチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（２．２３ｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール（９２７ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４６ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、表題化合物（６６０ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 545 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.32 - 1.49 (m, 12 H), 1.51 - 1.72 (m, 1 H), 1.98 - 2.16 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.50 - 3.07 (m, 10 H), 3.79 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 5.07 - 5.20 (m, 1 H), 5.84 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 6 H), 7.92 (s, 1 H)
【０１０３】
（９）（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの合成
（１Ｒ）−１−フェニルエチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（６６０ｍｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（１３２ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（２８０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 441 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.08 (br. s, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.75 - 2.99 (m, 4 H), 3.01 - 3.19 (m, 1 H), 3.21 - 3.59 (m, 3 H), 3.69 - 3.85 (m, 1 H), 3.89 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 4.30 - 4.54 (m, 1 H), 6.77 - 6.93 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H)
【０１０４】
（１０）（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド  ３塩酸塩の合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１４０ｍｇ）の酢酸エチル（１．５９ｍｌ）懸濁液に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１．５９ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物２、１１０ｍｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 341 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ  ppm 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 2.96 (s, 4 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H)
【０１０５】
実施例３
（２Ｓ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパノイックアシッドの合成
（１）（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（４００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−６７（３．０ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応系を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（２８８ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI)： m/z 327 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ  ppm 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.82 - 3.04 (m, 8 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H)
【０１０６】
（２）（２Ｓ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  ２−メチルプロパノエート（１５５ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、ジエチルエーテルを加え粉末化し、デカンテーションを行い、表題化合物（化合物３、７７ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 485 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.04 - 1.09 (m, 6 H), 1.35 - 1.41 (m, 3 H), 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.71 - 2.92 (m, 9 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
【０１０７】
実施例４
（２Ｓ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−［（３Ｓ）−３−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、（５−メチル−２−オキソ−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル  ４−ニトロフェニル  カーボネート（１５９ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、ジエチルエーテルを加え粉末化し、デカンテーションを行った。水を加え、２回共沸し、表題化合物（化合物４、５５ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 483 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.72 - 2.93 (m, 8 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
【０１０８】
実施例５
エチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）エチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（１７８ｍｇ）、ヨウ化エチル（４５μｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。水層に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜０：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが残っていたため、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜０：１〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、表題化合物（６１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 455 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 1 H), 2.82 - 3.06 (m, 8 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 5.15 - 5.26 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【０１０９】
（２）エチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
エチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（５９ｍｇ）の４Ｍ塩酸水溶液（３ｍｌ）を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物５、５８ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 355 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 4 H), 3.32 - 3.45 (m, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.24 - 4.30 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H)
【０１１０】
実施例６
ブチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（１７３ｍｇ）、１−ヨードブタン（１２９ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製後、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 483 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 3 H), 1.16 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 2.09 - 2.26 (m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 2.81 - 3.07 (m, 9 H), 3.68 - 3.81 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 5.15 - 5.29 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【０１１１】
（２）ブチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（４ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物６、１１２ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 383 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.01 - 1.12 (m, 2 H), 1.33 - 1.49 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.44 - 2.52 (m, 1 H), 2.91 - 3.15 (m, 6 H), 3.25 - 3.44 (m, 4 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 3 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H)
【０１１２】
実施例７
ヘプチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）ヘプチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（２０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（２４１ｍｇ）、１−ヨードへプタン（１６７ｍｇ）を加え、同温にて１．５時間、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製後、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（２３３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 525 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 3 H), 1.10 - 1.28 (m, 8 H), 1.41 (s, 9 H), 1.36 - 1.70 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 2.81 - 3.07 (m, 7 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 5.15 - 5.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
【０１１３】
（２）ヘプチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
ヘプチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２３３ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物７、１９５ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 425 [M+H]+ 
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.90 - 1.08 (m, 8 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.79 - 3.31 (m, 10 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H)
【０１１４】
実施例８
プロパン−２−イル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）プロパン−２−イル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（３４２ｍｇ）、２−ヨードプロパン（１７８ｍｇ）を加え、同温にて１時間、室温にて６時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（２９０ｍｇ）を薄茶色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 469 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 3.05 (m, 8 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.90 - 5.03 (m, 1 H), 5.16 - 5.30 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【０１１５】
（２）プロパン−２−イル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
プロパン−２−イル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物８、２６１ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 369 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 2.45 - 2.52 (m, 1 H), 2.93 - 3.08 (m, 5 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 4.00 - 4.06 (m, 1 H), 4.92 - 4.99 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H)
【０１１６】
実施例９
２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（１７３ｍｇ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（１２９ｍｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製後、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 483 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 (d, J=3.6 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=3.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.73 - 1.92 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 2.81 - 3.08 (m, 9 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 3.81 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 5.16 - 5.28 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
【０１１７】
（２）２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１２２ｍｇ）の酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物９、１２１ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 383 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.70 (d, J=2.8 Hz, 3 H), 0.71 (d, J=2.8 Hz, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H), 2.90 - 3.10 (m, 5 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H)
【０１１８】
実施例１０
シクロヘキシル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）シクロヘキシル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（１７３ｍｇ）、ヨードシクロへキサン（１４７ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。さらにヨードシクロへキサン（２９４ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 509 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.53 (m, 7 H), 1.41 (s, 9 H), 1.53 - 1.86 (m, 4 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.72 - 3.07 (m, 9 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 5.17 - 5.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
【０１１９】
（２）シクロヘキシル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
シクロヘキシル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（４３ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物１０、３９ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 409 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.05 - 1.61 (m, 10 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 2.89 - 3.08 (m, 4 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.29 - 3.38 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 2 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H)
【０１２０】
実施例１１
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（２３１ｍｇ）、シクロへキシル  １−ヨードエチル  カーボネート（２２２ｍｇ）を加え、同温にて１時間、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製後、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（８１ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 597 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.95 (m, 24 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.60 - 3.08 (m, 10 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 4.39 - 4.66 (m, 1 H), 5.20 - 5.34 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.93, 7.94 (s, 1 H)
【０１２１】
（２）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（８０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物１１、７７ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 497 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.01 - 1.25 (m, 5 H), 1.37 - 1.72 (m, 8 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 2.76 - 3.30 (m, 10 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 0.5 H), 4.38 - 4.47 (m, 0.5 H), 6.56 - 6.61 (m, 0.5 H), 6.64 - 6.69 (m, 0.5 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 9.12, 9.15 (s, 1 H)
【０１２２】
実施例１２
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．５ｍｌ）に、氷冷下、シクロへキシル  １−ヨード−２−メチルプロピル  カーボネート（１７２ｍｇ）、炭酸セシウム（１７２ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、表題化合物（１２７ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 625 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.95 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 3 H), 1.15 - 2.18 (m, 13 H), 1.40, 1.41 (s, 9 H), 2.61 - 3.10 (m, 10 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 4.40 - 4.67 (m, 1 H), 5.18 - 5.38 (m, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
【０１２３】
（２）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メチルプロピル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１２７ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物１２、１１０ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 525 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.80 - 0.89 (m, 6 H), 1.03 - 1.31 (m, 5 H), 1.37 - 1.75 (m, 5 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 2.42 - 2.59 (m, 1 H), 2.83 - 3.14 (m, 5 H), 3.20 - 3.51 (m, 4 H), 3.99 - 4.09 (m, 1.5 H), 4.13 - 4.19 (m, 0.5 H), 4.22 - 4.30 (m, 0.5 H), 4.45 - 4.53 (m, 0.5 H), 6.39 - 6.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 9.37, 9.39 (s, 1 H)
【０１２４】
実施例１３
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）に、氷冷下、炭酸セシウム（３４２ｍｇ）、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン（１５６ｍｇ）を加え、同温にて１時間、室温にて６時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（２８５ｍｇ）を薄茶色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 539 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.80 - 3.07 (m, 8 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 4.07 - 4.21 (m, 1 H), 4.73 - 4.88 (m, 2 H), 5.11 - 5.21 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H)
【０１２５】
（２）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２８５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、共沸後、表題化合物（化合物１３、２４７ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 439 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.86 - 3.04 (m, 6 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.88 - 4.02 (m, 2 H), 4.89 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H)
【０１２６】
実施例１４
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
参考例１で合成した４−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソル−２−オン（１３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、氷冷下、（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５２ｍｇ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（９９ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 581 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 5 H), 2.93 - 3.06 (m, 3 H), 3.79 - 3.84 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
【０１２７】
（２）（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（９６ｍｇ）の４Ｍ塩酸水溶液（３ｍｌ）を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１４、９０ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 481 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.14 (s, 9 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 3 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.21 - 4.26 (m, 1 H), 5.03 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H)
光学純度：>99％ee
r.t.： 34.37min
【０１２８】
実施例１５
［５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル］メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）［５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル］メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
参考例２で合成した４−（ブロモメチル）−５−（２−メチルプロピル）−１，３−ジオキソル−２−オン（１２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１７６ｍｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１３９ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 581 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.59 - 1.74 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 2.31 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.80 - 3.06 (m, 8 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H)
【０１２９】
（２）［５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル］メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
［５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル］メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１３７ｍｇ）の４Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１５、１３１ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 481 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.79 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 0.80 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 2.47 - 2.56 (m, 1 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.29 - 3.53 (m, 4 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.95 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 9.34 (s, 1 H)
【０１３０】
実施例１６
（５−シクロへキシル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）（５−シクロへキシル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
参考例３で合成した４−（ブロモメチル）−５−シクロへキシル−１，３−ジオキソル−２−オン（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１５５ｍｇ）、炭酸セシウム（１３２ｍｇ）を加え、同温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、表題化合物（１４４ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 607 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.25 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 1.62 - 1.83 (m, 7 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.82 - 3.05 (m, 8 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.12 - 5.20 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H)
【０１３１】
（２）（５−シクロへキシル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
５−シクロへキシル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１４１ｍｇ）の４Ｍ塩酸水溶液（３ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１６、１２９ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 507 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.05 - 1.15 (m, 1 H), 1.15 - 1.33 (m, 4 H), 1.54 - 1.64 (m, 3 H), 1.64 - 1.70 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 3 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 1 H), 4.96 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H)
【０１３２】
実施例１７
（５−ベンジル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（１）（５−ベンジル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
参考例４で合成した４−ベンジル−５−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソル−２−オン（９２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（１４６ｍｇ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 615 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 3.05 (m, 8 H), 3.74 - 3.82 (m, 3 H), 4.10 - 4.18 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 5.10 - 5.20 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H)
【０１３３】
（２）（５−ベンジル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩の合成
（５−ベンジル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１２４ｍｇ）の４Ｍ塩酸水溶液（３ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１７、１１４ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 515 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 2.67 - 2.79 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 2 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 2 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 4.14 - 4.18 (m, 1 H), 4.93 (d, J=14.2  Hz, 1 H), 5.11 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H)
【０１３４】
実施例１８
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−｛（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパノエートの合成
実施例１４で合成した（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル  （２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート  ３塩酸塩（１５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、氷冷下、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  ２−メチルプロパノエート（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（１１０μｌ）を滴下し、室温にて１１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製し、表題化合物（化合物１８、１１２ｍｇ）を無色固体として得た。
MS(ESI/APCI Dual)： m/z 639 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.18 (m, 6 H), 1.25 (s, 9 H), 1.38 - 1.52 (m, 3 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.79 - 3.06 (m, 10 H), 3.78 - 3.86 (m, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 5.63 - 5.77 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
【０１３５】
参考例化合物１〜４の構造式を下表１−１に示す。また実施例化合物１〜１８の構造式を下表１−２に示す。
【０１３６】
【表１−１】
2013505202.tif 000027
【０１３７】
【表１−２】
2013505202.tif 000028
【０１３８】
試験例１［ＴＡＦＩａ阻害試験］
本発明による化合物についてＴＡＦＩａ阻害活性の測定をThromb. Haemost. 79, 371-377 (1998)に記載の方法に準じて下記のように行った。
【０１３９】
（ａ）ＴＡＦＩａ溶液の調製
ＴＡＦＩ (Enzyme  Research  Laboratories社製を緩衝液Ａ：１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１８μｇ／ｍｌの濃度に調整したもの)４５０μｌに対し、トロンボモジュリン液（トロンボモジュリン：ウサギ肺由来American  Diagnostica社製を緩衝液Ｂ：０．１５Ｍ塩化ナトリウム含有５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で１μｇ／ｍｌの濃度に調整したもの）４５μｌ及びトロンビン液（トロンビン：ヒト血漿由来Sigma社製、凍結乾燥品を水で溶解し３０μＵ／ｍｌとしたもの）４５μｌを加え、室温で２５分間静置することにより、ＴＡＦＩａ溶液を調製した。
【０１４０】
（ｂ）ＴＡＦＩａ阻害活性測定法
９６穴マイクロプレートのウェルに、上記ＴＡＦＩａ溶液２０μｌ／well、被検化合物1０μｌ/well、基質溶液（Hip-Arg:Sigma社製を緩衝液Ｃ：１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）で３．６ｍＭの濃度になるように溶解したもの）７０μｌ／wellを加えて良く混ぜ室温で４０分間反応させた。
次に、各ウェルに発色液（１％塩化シアヌル含有１，４−ジオキサン）５０μｌを加え室温に３分間放置した後４０５ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Molecular  devices社製Spectramax  M2）で測定した。被検化合物無添加時の吸光度から酵素無添加時の吸光度を差し引いた値を１００％として、被検化合物存在下の吸光度から酵素無添加時の吸光度を差し引いた値より、反応が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をもとに算出したＴＡＦＩａ阻害活性の結果を表２に示す。
【０１４１】
【表２】
2013505202.tif 000029
【０１４２】
試験例２［ラットの血漿中濃度による生体内暴露量の測定］
生体内暴露量は、本発明のプロドラッグ化合物の例としての化合物１４と、その親化合物である本発明の化合物１のラットにおける経口投与後に、本発明の化合物１の血漿中濃度を下記の通り測定・比較し、検討した。
日本チャ−ルス・リバー社より入手した７週齢のラット（２２０−２８０ｇ、オス、系統Crl：CD（SD））を２日以上馴化し使用した。本発明の化合物１４を、親化合物である本発明の化合物１として２ｍｇ／ｍＬの濃度に相当する濃度で投与基剤に溶解し、当該親化合物１０ｍｇ／ｋｇに相当する量を経口投与した。０．５時間および４時間後、各ラットの尾静脈から採血管（EDTA処理（化合物１）、EDTA処理及びジクロルボス添加（化合物１４））を用いて採血後、直ちに遠心分離（１２０００×ｇ、４℃、２分間（化合物１)、３分間(化合物１４)）し血漿を採取し、血漿サンプルとした。血漿サンプルは、−３０℃で冷凍保存した。氷冷の条件で融解した血漿サンプルに各内標準物質溶液を添加し、除タンパク後、遠心分離（３６３９×ｇ、４℃、１０分間）し、上清中の親化合物である本発明の化合物１の濃度をLC/MS/MSによって測定した。
下表３に示す通り、本発明のプロドラッグ化合物の投与によって、親化合物である本発明の化合物１を投与した場合よりも、当該親化合物の血漿中濃度は高く上昇し、生体内暴露量が増加した。したがって、本発明のプロドラッグ化合物を投与することによって親化合物の生理学的作用をより有効に発揮できると考えられる。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
【化２５】
2013505202.tif 000031
【０１４５】
内標準物質として使用した化合物Ａおよび化合物ＢはＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６８５２６に記載された方法にて合成した（それぞれ実施例２４および実施例３２）。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、血栓に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することによって、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。
【国際調査報告】
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