(57)【要約】【課題】本発明は、使用者における麻薬依存症を治療するための製品および方法を提供する。【解決手段】詳しくは、本発明は、自立型投薬剤形に係り、これは、麻薬依存症を治療するための活性薬剤を提供すると共に、該投与剤形の十分な口腔内での接着性をも与える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム型投薬組成物であって、以下の成分：
a. ポリマー担体マトリックス；
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および
d. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、
を含むことを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
前記局所的pHが、約2〜約4なる範囲にある、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の前記局所的pHが、約3〜約4なる範囲にある、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
前記フィルム型投薬組成物が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤の値に対して、生体内利用率等価的な、ブプレノルフィンの吸収性を与える、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマー担体マトリックスが、前記組成物の少なくとも25質量％なる量で、少なくとも1種のポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤が、緩衝剤対ブプレノルフィンの質量比で表して、約2：1〜約1：5なる範囲の量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリマー担体マトリックスが、少なくとも1種の自立型フィルム形成ポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
前記ブプレノルフィンが、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲の量で存在する、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
【請求項９】
前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの組合せを含む、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、酢酸、酢酸ナトリウム、およびこれらの組合せを含む、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
【請求項１１】
フィルム型投薬組成物であって、以下の成分：
a. ポリマー担体マトリックス；
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および
d. 経口投与した場合に、該ナロキソンの吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤、
を含むことを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的pHを持つ、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
前記緩衝剤が、ブプレノルフィンの治療的に適切な吸収をもたらすに十分な量で存在する、請求項11記載の組成物。
【請求項１４】
ブプレノルフィンの治療的に適切な吸収が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤と同等な、生体内利用率等価的レベルの、ブプレノルフィンの吸収性を構成する、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
フィルム型投薬組成物であって、以下の成分：
a. ポリマー担体マトリックス；
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および
d.緩衝剤系、
を含み、該緩衝剤系が、該組成物が使用者の口腔内に存在する期間中に、該ナロキソンのイオン化を維持するのに十分な緩衝能を構成することを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
使用者の麻薬依存症を治療する方法であって、以下の諸工程：
a. 以下の成分を含む組成物を準備する工程：
i. ポリマー担体マトリックス；
ii. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；
iii. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および
iv. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、および
b. 使用者の口腔内に該組成物を投与する工程、
を含むことを特徴とする、前記治療方法。
【請求項１８】
前記方法が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤の値に対して、生体内利用率等価的なブプレノルフィンの吸収性を与える、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
前記フィルム型投薬組成物が、口腔投与、舌下投与、およびこれらの組合せを通して、前記使用者に投与される、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
前記フィルム型投薬組成物が、少なくとも1分間なる期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
【請求項２２】
前記フィルム型投薬組成物が、約1〜1.5分間なる期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
【請求項２３】
前記フィルム型投薬組成物が、3分間までの期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
【請求項２４】
フィルム型投薬組成物の製造方法であって、以下の諸工程：
a. フィルム−形成組成物を流込み成形する工程、ここで該フィルム−形成組成物は、以下に列挙する諸成分を含み：
i. ポリマー担体マトリックス；
ii. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；
iii. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および
iv. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、および
b. 該フィルム−形成組成物を乾燥して、自立型のフィルム型投薬組成物を製造する工程、
を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２５】
前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
フィルム型投薬組成物であって、治療上十分な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩および治療上十分な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩を含み、該フィルム型投薬組成物が、約2倍量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤と同様な、生体内利用率等価的放出プロフィールを持つことを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。
【請求項２７】
ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する経口的に溶解するフィルム処方物であって、該処方物が、ブプレノルフィンに関する、約0.624ng／mL〜約5.638ng／mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールおよびナロキソンに関する、約41.04pg／mL〜約323.75pg／mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールを与えることを特徴とする、前記経口的に溶解するフィルム処方物。
【請求項２８】
前記処方物が、ブプレノルフィンに関して、約5.431時・ng／mL〜約56.238時・ng／mLなる範囲の平均AUCを与える、請求項27記載の処方物。
【請求項２９】
前記処方物が、ナロキソンに関して、約102.88時・pg／mL〜約812.00時・pg／mLなる範囲の平均AUCを与える、請求項27記載の処方物。
【請求項３０】
前記処方物が、約2〜約16mgなる範囲のブプレノルフィンまたはその塩を含む、請求項27記載の処方物。
【請求項３１】
前記処方物が、約0.5〜約4mgなる範囲のナロキソンまたはその塩を含む、請求項27記載の処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療上活性な薬剤を含むフィルムに関連する組成物、その製造方法、該方法により得られる製品およびその使用方法に関するものである。より詳しくは、本発明は、治療上有効な用量、特に同一の活性薬剤を含有する一般に市場に供されている錠剤のそれに匹敵する用量を与える、自立型のフィルム型投薬剤形に関するものである。このような組成物は、該投与剤形の口腔内での十分な接着性を与えると共に、麻薬依存症を治療するのに特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
単一の投与剤形における2種の治療上活性な薬剤の経口投与は、身体内に一方の活性薬剤を吸収させ、かつ他方の活性薬剤を実質上未吸収状態に維持することを意図する場合には、複雑である。例えば、一活性薬剤は、あるpH値において、口中で何れかといえば可溶性であり、かつ他方の活性薬剤は、該同一のpHにおいてどちらかといえば不溶性であり得る。更に、各治療薬の吸収速度は、帯電したおよび帯電していない種の、異なる吸収性のために、実質的に異なる可能性がある。これらファクタは、適切に同時投与される治療薬剤における課題の幾つかに該当する。
【０００３】
治療薬剤の同時投与は、多くの用途を持つ。このような治療の領域の一つは、麻薬依存症を患う人々の治療を含む。このような人々は、該麻薬に対する重度の生理的な依存性を患っている傾向にあり、該個体に該麻薬が投与されていない場合には、潜在的に危険な退薬症状誘発作用を結果する。麻薬依存症の人々を助けるために、麻薬に対する身体的衝動を満足させる効果を与える、低濃度の該薬物を与えることは公知であるが、該麻薬の誤使用によってもたらされる「恍惚感」を与えることはない。投与された該薬物は、アゴニストまたは部分的なアゴニストであり得、該薬物は、感情の低下をもたらし、また該薬物に対する依存性の低下を補助することができる。しかし、たとえこれらの薬物が、低レベルの陶酔感誘発作用を与えるに過ぎないものであっても、該麻薬依存症を患う人々により、非−経口的に乱用される可能性がある。このような場合には、該薬物と第二の薬物との組合せを与えることが望ましく、該第二の薬物は、該第一の薬物の乱用および流用の可能性を下げることができる。例えば、上記アゴニストまたは部分的アゴニストとの組合せで、ある用量のアンタゴニストを投与することは公知である。該麻薬アンタゴニストは、脳におけるレセプタと結合して、該レセプタを抑制、途絶し、結果として該アゴニストの作用を減じる。
【０００４】
このような薬物の組合せの一つは、経口的に摂取し得る錠剤として、サブオキソン（Suboxone（登録商標））なる商品名の下に市販されている。しかし、このような錠剤形状での組合せは、乱用される恐れを持つ。幾つかの例において、該薬物が与えられている患者は、該錠剤を嚥下せずにその口内にこれを維持し、次いで後で該錠剤から該アゴニストを抽出し、該薬物を個々の身体に注射する恐れがある。幾つかのアンタゴニスト（例えば、高度に水溶性のアンタゴニスト）を、該アゴニストの分離能の低減を補助するために使用できるが、乱用の恐れは、依然として存在する。一旦投与された口内から、容易に取出すことのできない調剤を提供することが望ましい。
従来から、上記アゴニストおよびアンタゴニストの所望のレベルを与え、他方において該口内で接着効果を与え、かつ一旦口内に配置した後には、その除去を困難にし、これにより該アゴニストの乱用を困難なものとする、経口的に溶解し得るフィルム型調剤に対する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス；治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物のpHを与える量の緩衝剤を含む。
本発明のもう一つの態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス；治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および経口投与した場合に、前記ナロキソンの吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤を含む。
【０００６】
更なる態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス；治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および緩衝剤系を含有し、ここで該緩衝剤系は、該組成物が使用者の口腔内に存在する期間中に、該ナロキソンのイオン化状態を維持するのに十分な緩衝能を持つ。
本発明の他の態様においては、使用者の麻薬依存症の治療方法を提供するものであり、該方法は、以下の成分を含む組成物を準備する工程：ポリマー担体マトリックス；治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩；治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩；および該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値としての、該組成物のpHを与える量の緩衝剤、および使用者の口腔内に該組成物を投与する工程を含む。
【０００７】
本発明の更に別の態様においては、フィルム型投薬組成物の製造方法が提供され、該方法は、以下の諸工程：フィルム−形成組成物を流込み成形する工程、ここで該フィルム−形成組成物は、以下に列挙する諸成分：ポリマー担体マトリックス、治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩、治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩、および該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値としての、該組成物のpHを与える量の緩衝剤を含み；および該フィルム−形成組成物を乾燥して、自立型のフィルム型投薬組成物を製造する工程を含む。
もう一つの態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、治療上十分な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩および治療上十分な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩を含み、該フィルム型投薬組成物は、約2倍量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む、サブオキソン（Suboxone（登録商標））錠剤と同様な、生体内利用率等価的放出プロフィールを持つ。
本発明の更なる態様においては、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する経口的に溶解するフィルム処方物が提供され、ここで該処方物は、ブプレノルフィンに関する、約0.624ng／mL〜約5.638ng／mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィール、およびナロキソンに関する、約41.04pg／mL〜約323.75pg／mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールを与える。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義：
本明細書において使用する用語「Cmax」とは、ヒト対象に本発明の組成物を投与した後の、平均最大血漿内濃度を意味する。同様に、本明細書において使用する用語「AUC」とは、本発明において製造した該組成物の投与後の、その血漿内濃度−時間曲線の下方における平均面積を意味する。以下においてより詳細に記載されるように、前記用語「吸収を最適化（する）」とは、該組成物の最大級収率に達すること、また寧ろ約2〜約4なる範囲のpHにおいて、最適吸収レベルに達することを意味する。該「最適」吸収とは、例えば従来入手可能であったサブオキソン錠剤を投与した際と同様な、生体内利用率等価的吸収率を与えるレベルであり得る。ブプレノルフィンに関する「最適」Cmaxは、与えられたpH値における、2−16mgなる範囲のブプレノルフィン用量において、約0.67〜約5.36mg／mLなる範囲にある。同様に、ブプレノルフィンの「最適」AUCは、与えられたpH値における、2−16mgなる範囲のブプレノルフィン用量において、約7.43〜約59.46時・ng／mLなる範囲の値であり得る。以下においてより詳しく説明されるように、驚いたことに、1種の特定のアゴニスト、即ちブプレノルフィンの吸収率が、約2−4なる範囲並びに約5.5−6.5なる範囲のpHにおいて、最適値を与え得ることを見出した。従って、pHを約2−4なる範囲または約5.5−6.5なる範囲とすることにより、ブプレノルフィンの吸収を「最適化する」ことができる。
【０００９】
「吸収率を最大にする」とは、約4〜約9なる範囲のpHにおいて達成される、最大のインビボ吸収率値を意味する。
上記用語「局所的pH」とは、前記担体マトリックスが、例えば使用者の口内において水和および／または溶解した際の、該活性薬剤周辺の極近傍における該マトリックス領域のpH値を意味する。活性薬剤の吸収を「阻害（する）」なる記載によって、如何なる該活性薬剤も、全く測定不能な程度の吸収性となるように、でき得る限り完全な、該活性薬剤のイオン化状態を達成することを意味する。例えば、3−3.5なる範囲のpHにおいて、0.5〜4.0mgなる投薬量に対して、例えばナロキソン等の活性薬剤のCmaxは、32.5〜260pg／mLなる範囲にあり、また0.5〜4.0mgなる投薬量に対するナロキソンのAUCは、90.55〜724.4時・pg／mLなる範囲にある。3.0未満のpHにおいて、更なるイオン化の発生が予想され、その結果より低い吸収率をもたらすものと理解される。
【００１０】
上記「生体内利用率等価性」なる用語は、異なる製品中の与えられた活性薬剤に関する該CmaxおよびAUC値の、80％〜125％なる範囲の値を得ることを意味する。例えば、市販品として入手できるサブオキソン錠剤（2mgのブプレノルフィンおよび0.5mgのナロキソンを含む）に対する、ブプレノルフィンのCmaxおよびAUC値の値を、夫々0.780ng／mLおよび6.789時・ng／mLであるものと推定すると、生体内利用率等価性製品は、0.624−0.975ng／mLなる範囲のブプレノルフィンに関するCmaxおよび5.431−8.486時・ng／mLなる範囲のブプレノルフィンに関するAUC値を持つ。
前記用語「フィルム」とは、矩形、正方形、または他の所望の形状を含む任意の形状にある、薄いフィルムおよびシートを含むものと理解されよう。本明細書に記載するこれらフィルムは、使用者の口腔内に配置できるように、任意の所望の厚みおよび寸法を持つものであり得る。例えば、該フィルムは、約0.00254mm〜約0.254mm（約0.1〜約10ミル）なる範囲の比較的薄い厚みを持つことができ、またこれらは約0.254mm〜約0.762mm（約10〜約30ミル）なる範囲の幾分より厚い厚みを持つことができる。幾つかのフィルムについては、その厚みはより大きく、即ち約0.762mm（約30ミル）よりも大きくてもよい。フィルムは、単層フィルムであってもよく、またこれらは積層フィルムを包含する多層フィルムであってもよい。
【００１１】
経口的に溶解するフィルムは、一般的に3つの主な群に分類される。即ち、迅速溶解性のフィルム、中程度に溶解性のフィルムおよび低速溶解性のフィルムに分類される。迅速溶解性のフィルムは、一般に口内で、約1秒〜約30秒なる範囲の期間内に溶解する。中程度に溶解性のフィルムは、一般に口内で、約1〜約30分なる範囲の期間内に溶解し、また低速溶解性のフィルムは、一般に口内で、30分を越える期間内に溶解する。迅速溶解性のフィルムは、低分子量の親水性ポリマー（即ち、約1,000〜9,000なる範囲の分子量を持つポリマー、または200,000までの分子量を持つポリマー）からなるものであり得る。これとは対照的に、低速溶解性のフィルムは、一般的に高分子量ポリマー（即ち、数百万の分子量を持つ）を含む。
中程度に溶解性のフィルムは、該迅速溶解性フィルムと低速溶解性フィルムとの間にある。中程度に溶解性のフィルムは、寧ろ迅速に溶解するが、良好なレベルの粘膜接着性をも備えている。中程度に溶解性のフィルムは、また可撓性かつ迅速湿潤性であり、また典型的には使用者に対して非−刺激性である。本発明に関連して、迅速溶解性フィルムと中程度に溶解性のフィルムとの間のカテゴリーに含まれるフィルムを使用することが好ましい。このような中程度に溶解性のフィルムは、十分に迅速な溶解速度、最も望ましくは約1分〜約20分なる範囲の溶解速度を与え、同時に該フィルムは、一旦使用者の口腔内に配置された後には、容易に除去し得ないような、許容粘膜接着性レベルを与える。
【００１２】
本明細書に記載する本発明のフィルムは、麻薬常用癖の治療に対して使用される、1種またはそれ以上のアゴニストまたは部分的アゴニストを含むことができる。ここで使用する用語「アゴニスト」とは、使用者の身体内で、生理的な応答または活性をもたらすことのできる化学物質を意味する。本明細書に記載するフィルムは、更に1種またはそれ以上のアンタゴニストをも含むことができる。ここにおいて使用する用語「アンタゴニスト」とは、使用者の身体内において、もう一つの化学物質の生理的活性を減じるように作用する、任意の化学物質を意味する。幾つかの態様において、本発明において使用されるアンタゴニストは、前記アゴニストの生理的活性を減じおよび／または抑制するように作用し得る。これらの活性薬剤は、水溶性のものであり得、あるいはこれらは水−不溶性のものであってもよい。ここで使用する用語「水溶性」とは、水を含むがこれに限定されない溶媒中に、少なくとも部分的に溶解する物質を意味する。該用語「水溶性」とは、該物質が該溶媒に対して必ずしも100％溶解性であることを意味しない。上記用語「水−不溶性」とは、水を含むがこれに限定されない溶媒に対して不溶な物質を意味する。溶媒は、水を含むことができ、あるいはまた他の極性溶媒自体またはこれと水との組合せを含むことができる。
【００１３】
本発明のフィルム：
個体中の麻薬依存症の治療方法に係る。より望ましくは、本発明は、個体におけるオピオイド依存症の治療に関し、そこでは該麻薬の誤使用を抑制する、処方物および放出手段を利用する。従来、オピオイド依存症の治療は、サブオキソン（登録商標）の投与により促進されており、該サブオキソンは、経口的に溶解する錠剤である。この錠剤は、ブプレノルフィン（オピオイドアゴニスト）およびナロキソン（オピオイドアンタゴニスト）を供給する。従って、本発明は、サブオキソンに匹敵する生体内利用率等価的作用を与える、経口的に溶解し得るフィルム型の調剤を提供することによる、麻薬依存症を治療する方法を提供するものである。本発明のフィルム型調剤は、好ましくは口内接着性を与え、しかもこの接着性は、使用者の口内における、該フィルム調剤の配置後に、これを除去することを困難にしている。
このフィルム型投薬組成物は、好ましくはポリマー担体マトリックスを含む。あらゆる望ましいポリマー担体マトリックスを使用できるが、経口的に溶解性であることを条件とする。望ましくは、該調剤は、容易に除去されないものとするのに十分な、生体接着性を持つべきであり、また投与された際にゲル状の構造物を生成すべきである。この経口消費可能なフィルムは、好ましくは口腔内で穏やかに溶解し、また活性薬剤を放出するのに特に適したものであるが、迅速および持続的放出性組成物両者も、意図する様々な態様に含まれる。
【００１４】
該薬剤製品において使用されるこれらのフィルムは、少なくとも1種のポリマーおよび溶媒の組合せによって製造することができ、場合により当分野において公知の他のフィラーを含むことができる。該溶媒は、水、およびエタノール、イソプロパノール、アセトンを包含するがこれらに限定されない極性有機溶媒、またはこれらの任意の組合せであり得る。幾つかの態様において、該溶媒は、非−極性有機溶媒、例えばメチレンクロリド等であってもよい。該フィルムは、選択された流込み成形または堆積法および制御された乾燥方法を利用して製造することができる。例えば、該フィルムは、制御された乾燥方法によって製造することができ、該方法は、湿潤状態にあるフィルムマトリックスに熱および／または輻射エネルギーを適用して、粘−弾性構造体を生成し、これにより該フィルムの含有率における均一性を調節する工程を含む。このような方法は、共に譲渡された、2002年2月14日付で出願され、米国特許公開第2003／0107149 A1号として公開された、米国特許出願第10／074,272号においてより詳しく説明されている。これら刊行物の内容全体を、参考としてここに組入れる。あるいはまた、該フィルムは、共に譲渡された、2004年5月28日付で出願され、米国特許公開第2005／0037055 A1号として公開された、米国特許出願第10／856,176号において記載されているように、押出すことも可能である。これら刊行物の内容全体を、参考としてここに組入れる。
【００１５】
該フィルムに含まれる該ポリマーは、水溶性、水−膨潤性、水−不溶性ポリマー、または1またはそれ以上の水溶性、水−膨潤性または水−不溶性ポリマーの組合せであり得る。該ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含むことができる。有用な水溶性ポリマーの特定の例は、ポリエチレンオキサイド、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ザンタンガム、トラガカンスゴム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。有用な水−不溶性ポリマーの特定の例は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。より高い投薬量に対しては、低投薬量の場合と比較して、高レベルの粘度を与えるようなポリマーを配合することが有利であり得る。
【００１６】
本明細書において使用する熟語「水溶性ポリマー」およびその変形は、少なくとも部分的に水に対して溶解性の、および望ましくは完全にまたは支配的に水に対して溶解性の、または水を吸収するポリマーを意味する。水を吸収するポリマーは、しばしば水−膨潤性ポリマーであるといわれる。本発明において有用な該材料は、室温および他の温度、例えば室温を越える温度において水溶性または水−膨潤性であり得る。更に、該材料は、大気圧未満の圧力において水溶性または水−膨潤性であり得る。有利には、該水溶性ポリマーは、水溶性または水−膨潤性であり、少なくとも20質量％の水取込み率を持つ。25質量％またはそれ以上の水取込み率を持つ水−膨潤性ポリマーも、有用である。幾つかの態様において、このような水溶性ポリマーから製造したフィルムは、体液と接触した際に溶解し得るに十分に水溶性であり得る。
【００１７】
前記フィルムに配合するのに有用なその他のポリマーは、生分解性ポリマー、コポリマー、ブロックポリマーおよびこれらの組合せを含む。該用語「生分解性」とは、自然科学的に破壊される（即ち、生体浸蝕性の物質）に対立するものとしての、化学的に分解される物質を含むものとする。上記基準を満足する、公知の有用なポリマーまたはポリマー群は、ポリ（グリコール酸）（PGA）、ポリ（乳酸）（PLA）、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ（α−エステル）、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、およびこれらの混合物およびコポリマーである。付随的に有用なポリマーは、L−およびD−乳酸のステレオポリマー、ビス（p−カルボキシフェノキシ）プロパン酸とセバシン酸とのコポリマー、セバシン酸のコポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンとポリ（乳酸）とのコポリマー、ポリウレタンとポリ（乳酸）とのコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、α−アミノ酸とカプロン酸とのコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールとのコポリマー、サクシネートとポリ（グリコール）とのコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ−アルカノエートおよびこれらの混合物を包含する。二成分系および三成分系の使用も意図されている。
【００１８】
有用な他の特定のポリマーは、メディソーブ（Medisorb）およびバイオデル（Biodel）なる商標の下で市販されているものを含む。該メディソーブ材料は、デラウエア、ウイルミントンのデュポン社（Dupont Company）により市販されており、一般には、「プロパン酸、ヒドロキシポリマーとヒドロキシ酢酸とを含む2−ヒドロキシポリマー」を含むラクチド／グリコライドコポリマーとして認識されている。このような4種のポリマーは、170°−175°C （338°−347°F）なる範囲の融点を持つ100％ラクチドであると考えられるラクチド／グリコライド100L；225°−235°C（437°−455°F）なる範囲の融点を持つ100％グリコライドであると考えられるラクチド／グリコライド100L；170°−175°C（338°−347°F）なる範囲の融点を持つ85％ラクチドおよび15％グリコライドからなるものと考えられる、ラクチド／グリコライド85／15；および170°−175°C（338°−347°F）なる範囲の融点を持つ50％ラクチドと50％グリコライドとのコポリマーであると考えられる、ラクチド／グリコライド50／50を含む。
前記バイオデル材料は、化学的に異なる一群の様々なポリ無水物に該当する。
【００１９】
様々な異なるポリマーを使用できるが、本発明のフィルムに対して粘膜接着性、並びに望ましい溶解性および／または崩壊速度を与えるポリマーを選択することが望ましい。特に、該フィルムと該粘膜組織とを接触状態に維持することが望ましい期間は、本発明の組成物に含まれる活性薬剤の型に依存する。幾つかの活性薬剤は、該粘膜組織を通して放出するのに僅かに数分を要するに過ぎず、これに反して他の活性薬剤の放出には、数時間まであるいはそれ以上もの長期間を要する可能性がある。従って、幾つかの態様において、上記の如き1またはそれ以上の水溶性ポリマーを使用して、本発明のフィルムを製造することができる。しかし、他の態様においては、上記のような、水溶性ポリマーと、水−膨潤性、水−不溶性および／または生分解性のポリマーとの組合せを使用することが望ましいことであり得る。1またはそれ以上の水−膨潤性、水−不溶性および／または生分解性ポリマーの配合は、水溶性ポリマーのみから製造したフィルムよりも低い溶解速度または崩壊速度を持つフィルムを与える可能性がある。そこで、該フィルムは、より長い期間、例えば数時間に渡り粘膜組織との接着状態を維持することができ、このことは、幾つかの活性薬剤の放出にとって望ましいことであり得る。
【００２０】
望ましくは、個々の該フィルム調剤は、小さなサイズを持ち、該サイズは、約1.27〜約2.54cm（約0.5〜1インチ）×約1.27〜約2.54cm（約0.5〜1in）なる範囲にある。最も好ましくは、該フィルム調剤は、約1.91cm×約1.27cm（約0.75in×0.5in）である。該フィルム調剤は、使用者の口腔内または舌下領域に配置された際に、良好な接着性を持つべきである。更に、該フィルム調剤は、穏やかな速度にて分散並びに溶解すべきであり、最も望ましくは約1分以内に分散し、かつ約3分以内に溶解すべきである。幾つかの態様において、該フィルム調剤は、約1〜約1.5分なる範囲の速度にて分散および溶解し得るものであり得る。
【００２１】
例えば、幾つかの態様において、該フィルムは、ポリエチレンオキサイド単独またはこれと第二のポリマー成分との組合せを含むことができる。該第二のポリマーは、他の水溶性ポリマー、水−膨潤性ポリマー、水−不溶性ポリマー、生分解性ポリマーまたはこれらの任意の組合せであり得る。適当な水溶性ポリマーは、制限なしに、上に与えられたあらゆる水溶性ポリマーを含む。幾つかの態様において、該水溶性ポリマーは、親水性セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことができる。幾つかの態様によれば、ポリエチレンオキサイドは、該ポリマー成分において、約20〜100質量％なる範囲、より特定的には約30〜約70質量％なる範囲、およびより一層特定的には約40〜約60質量％なる範囲内であり得る。幾つかの態様において、1種またはそれ以上の水−膨潤性ポリマー、水−不溶性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーを、上記ポリエチレンオキサイドを主成分とするフィルム中に含めることができる。上に与えられた全ての水−膨潤性ポリマー、水−不溶性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーを使用することができる。上記第二のポリマー成分は、上記ポリマー成分において約0〜約80質量％なる範囲、より特定的には約30〜約70質量％なる範囲、およびより一層特定的には約40〜約60質量％なる範囲の量で使用できる。
【００２２】
また、該ポリエチレンオキサイドの分子量は、変えることができる。幾つかの態様において、高分子量、例えば約4百万の分子量を持つポリエチレンオキサイドが、該フィルムの粘膜接着性を高める上で望ましいものであり得る。他の幾つかの態様において、該分子量は、約100,000〜900,000なる範囲、より特定的には約100,000〜600,000なる範囲、およびより一層特定的には約100,000〜300,000なる範囲内であり得る。幾つかの態様においては、該ポリマー成分において、高分子量（600,000〜900,000）のポリエチレンオキサイドと低分子量（100,000〜300,000）のポリエチレンオキサイドとを組合せることが望ましいことであり得る。
また。様々な随意の成分およびフィラーを、該フィルムに添加することができる。これらは、制限なしに、界面活性剤；可塑剤；ポリアルコール；該フィルムから酸素を追い出すことによってより平滑なフィルム表面の生成を促す、消泡剤、例えばシリコーン−含有化合物；成分の分散状態の維持を助ける、熱硬化性ゲル、例えばペクチン、カラギーナン、およびゼラチン；包接化合物、例えばシクロデキストリンおよびカゴ型分子；着色剤；および香料を含むことができる。幾つかの態様において、2種以上の活性成分を該フィルムに含めることができる。
【００２３】
添加物を該フィルムに含めることができる。添加物群の例は、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、安定剤、発泡剤、顔料、着色剤、フィラー、増量剤、甘味料、香味料、香料、離型性改善剤、佐剤、可塑剤、流動促進剤、離型剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、バインダ、緩衝剤、吸収剤、グリダント、接着剤、付着防止剤、酸味付与剤、柔軟剤、樹脂、粘滑薬、溶剤、界面活性剤、乳化剤、エラストマー、およびこれらの混合物を包含する。これらの添加剤は、上記活性成分と共に添加することができる。
【００２４】
有用な添加剤は、例えばゼラチン、植物タンパク質、例えばヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ブドウ種子タンパク質、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離体、血液タンパク質、エッグタンパク質、アクリル化タンパク質、水溶性多糖類、例えばアルギン酸塩、カラギーナン、グアーガム、寒天、ザンタンガム、ゲランガム、アラビアゴムおよびその関連ガム（ガッチガム、カラヤガム、トラガカンスゴム）、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体：アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースエステルおよびヒドロキシアルキルセルロースエステル、例えばセルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）；カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ金属塩；水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸およびポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、ポリビニルピロリドン（PVP）、PVY／ビニルアセテートコポリマー、およびポリクロトン酸を含み；同様に適当なものは、フタレート化ゼラチン、ゼラチンサクシネート、架橋ゼラチン、セラック、デンプンの水溶性化学的誘導体、三級または四級アミノ基、例えば所望により四級化することのできるジエチルアミノエチル基を持つ、カチオンにより変性されたアクリレートおよびメタクリレート；および他の同様なポリマーである。
【００２５】
このようなエキステンダーは、場合により、任意の所望の量、望ましくは全フィルム成分の質量を基準として、約80質量％までの量、望ましくは約3〜50質量％なる範囲、およびより望ましくは3〜20質量％なる範囲の量で添加することができる。
更なる添加剤は流動化剤および乳白剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、およびチタン等の酸化物であり得、これらは、望ましくは全フィルム成分の質量を基準として、約0.02〜約3質量％なる範囲および望ましくは約0.02〜約1質量％なる範囲の量で、配合することができる。
添加剤の更なる例は、可塑剤であり、これらは、ポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコール、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテートまたはトリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート等であり、これらは、該ポリマーの質量を基準として、約0.5〜約30質量％なる範囲、および望ましくは約0.5〜約20質量％なる範囲の濃度にて添加される。
【００２６】
更に、上記デンプン材料の組織特性を改善するために、化合物、例えば動物または植物脂肪、望ましくはその水添された状態にあるもの、特に室温にて固体状態にあるものを添加することができる。これらの脂肪は、望ましくは50℃またはそれ以上の融点を持つ。その好ましい例は、C12−、C14−、C16−、C18−、C20−およびC22−脂肪酸とのトリグリでライドである。これらの脂肪は、エキステンダーまたは可塑剤を添加することなしに、単独で添加することができ、また有利には単独でまたはモノ−および／またはジ−グリセライドまたはポリホスファチド、特にレシチンと共に添加することができる。該モノ−およびジ−グリセライドは、有利には、上記の如き型の脂肪から、即ちC12−、C14−、C16−、C18−、C20−およびC22−脂肪酸を用いて誘導される。
該脂肪、モノ−、ジ−グリセライドおよび／またはレシチンの全体としての使用量は、全フィルム組成物の質量基準で、約5質量％まで、および好ましくは約0.5〜約2質量％なる範囲にある。
更に、全組成物の質量を基準として、約0.02〜約1質量％なる範囲の濃度にて、二酸化ケイ素、珪酸カルシウム、または二酸化チタンを添加することが有利であり得る。これらの化合物は、流動化剤および乳白剤として機能する。
【００２７】
レシチンは、本明細書において記載される、該フィルムで使用するための界面活性剤の一種である。レシチンは、約0.25〜約2.00質量％なる範囲の量で、該フィルムの供給原料中に含めることができる。他の表面活性薬剤、即ち界面活性剤は、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、スパン（Spans（登録商標））およびツイーン（Tweens（登録商標））（これらは、ICIアメリカ社（ICI Americas, Inc.）から市販品といて入手できる）を含むが、これらに限定されない。エトキシル化ヒマシ油を包含するエトキシル化オイル、例えばバスフ（BASF,）社から市販品といて入手できるクレモフォア（Cremophor（登録商標）） ELも有用である。カーボワックス（Carbowax（登録商標））は、本発明において極めて有用なもう一つの改質剤である。ツイーン（Tweens（登録商標））または界面活性剤の組合せは、所定の親水−親油バランス（HLB）を達成するために使用できる。しかし、本発明は、界面活性剤の使用を必要とせず、また本発明のフィルムまたはフィルム−形成組成物は、本質的に界面活性剤を含まず、しかも本発明の所定の均一性という特性を与える。
【００２８】
他の成分は、該フィルムの製造容易性および一般的な性能に寄与するバインダを含む。バインダの非−限定的な例は、デンプン、α−化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、およびポリビニルアルコールを含む。
更なる有力な添加剤は、溶解度増強剤、例えば活性成分と共に包接化合物を生成する物質を包含する。このような薬剤は、極めて不溶性の高いおよび／または不安定な活性薬剤の諸特性を改善する上で有用なものであり得る。一般に、これらの物質は、疎水性の内部キャビティおよび親水性の外部を持つ、ドーナツ型の分子である。不溶性および／または不安定な活性薬剤は、該疎水性のキャビティに適合でき、それにより包接化合物を与え、該包接化合物は水に対して可溶性である。従って、包接化合物の生成は、著しく不溶性のおよび／または不安定な活性薬剤が水に溶解することを可能とする。このような薬剤の特に望ましい例はシクロデキストリンであり、これはデンプンから誘導される環状の炭水化物である。しかし、他の同様な物質も、十分に本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００２９】
適当な着色剤は、食品、薬物および化粧料用着色剤（FD&C）、薬物および化粧料用着色剤（D&C）、または外用薬剤および化粧料用着色剤（Ext.D&C）を含む。これらの着色剤は、染料、その対応するレーキ、および幾つかの天然および合成着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウム上に吸収された染料である。
着色剤のその他の例は、公知のアゾ染料、有機または無機顔料、または天然起源の着色剤を含む。無機顔料、例えば鉄またはチタンの酸化物が好ましく、これらの酸化物は、上記全成分の質量を基準として、約0.001〜約10質量％なる範囲、および好ましくは約0.5〜約3質量％なる範囲の濃度で添加される。
香味料は、天然および合成香味液から選択することができる。このような薬剤の例示的なリストは、揮発性オイル、合成香味油、香味付与性芳香剤、植物、葉、花、果実、茎およびこれらの組合せを由来とするオイル、液体、オレオレジンまたは抽出物を含む。これらの例の非−限定的代表的リストは、ミント油、ココア、および柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツ等由来のオイル、およびリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、杏またはその他の果実香味料を含む果実エッセンスを包含する。
【００３０】
他の有用な香味料は、アルデヒドおよびエステル、例えばベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラール、即ちα−シトラール（レモン、ライム）、ネラール、即ちβ−シトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドC−8（柑橘類果実）、アルデヒドC−9（柑橘類果実）、アルデヒドC−12（柑橘類果実）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、2,6−ジメチルオクタノール（未熟な果実）、および2−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）、これらの組合せ等を包含する。
甘味料は、以下の非−限定的なリストから選択することができる：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびこれらの組合せ；サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩；ジペプチド甘味料、例えばアスパルテーム；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビアレボジアナ（Stevia Rebaudiana）［ステビオシド（Stevioside）］；スクロースのクロロ−誘導体、例えばスクラロース；糖アルコール、例えばソルビトール、マニトール、キシリトール等。同様に本発明において意図されているものは、水添デンプン水解物および合成甘味料：3,6−ジヒドロ−6−メチル1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキサイド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−K）、およびこれらのナトリウムおよびカルシウム塩、並びに天然の強力な甘味料、例えばローハンクオ（Lo Han Kuo）である。その他の甘味料を使用することも可能である。
【００３１】
消泡および／または脱泡成分を、本発明のフィルムと共に使用することができる。これらの成分は、空気、例えば取込み空気を、該フィルム−形成組成物から除去するのに役立つ。このような取込み空気は、不均一なフィルムの生成へと導く恐れがある。シメチコンは、一つの特に有用な消泡および／または脱泡剤である。しかし、本発明は、これに限定されず、他の消泡および／または脱泡剤を適宜使用することができる。
これに関連して、シメチコンおよび関連する薬剤は、高密度化の目的で使用することができる。より詳しくは、このような薬剤は、空隙、空気、水分、および同様な望ましからぬ成分の除去を容易にし、これによってより高密度な、即ちより均一なフィルムの提供を可能とする。この機能を果たす薬剤または成分は、緻密化または高密度化剤と呼ぶことができる。上記の如く、取込まれた空気または望ましからぬ成分は、不均一なフィルムの生成へと導く恐れがある。
【００３２】
シメチコンは、幼児におけるガスまたは疝痛用の治療薬として、医療分野において一般的に使用されている。シメチコンは、トリメチルシロキシ末端遮断単位で安定化された、ポリジメチルシロキサンの繰返し単位を含む、完全にメチル化された線状シロキサンポリマーと、二酸化ケイ素との混合物である。これは、通常90−5−99％のポリメチルシロキサンおよび4−7％の二酸化ケイ素を含む。この混合物は、水に対して不溶性の、灰色で、半透明な粘稠性流体である。
【００３３】
水に対して分散させた場合、シメチコンは、その表面を横切って広がり、低い表面張力を持つ薄膜を形成する。このようにして、シメチコンは、該溶液中に局在する気泡、例えば泡沫状気泡の表面張力を減じ、結果としてその破壊をもたらす。シメチコンの機能は、水中でのオイルおよびアルコール両者の機能を模倣している。例えば、油性溶液中の、あらゆる取込まれた気泡は、表面に向かって上昇し、より迅速かつ容易に消失する。というのは、油性液体は、水性溶液に比して低い密度を持つからである。他方、アルコール／水混合物は、水の密度を低下し、しかも水の表面張力をも低下することが知られている。従って、この混合物溶液内に取込まれたあらゆる気泡は、同様に容易に消失するであろう。シメチコン溶液は、これらの利点両者を与える。これは、該水性溶液内部に取込まれたあらゆる気泡の表面エネルギーを低下し、しかも該水性溶液の表面張力をも低下する。この固有の機能の結果として、シメチコンは、生理的な過程（胃における脱ガス）並びに製品からの気泡の除去を要するあらゆる外的な過程に対して使用することができる、優れた消泡特性を持つ。
【００３４】
該フィルム内での気泡の生成を防止するために、混合段階を源あるかで行うことができる。しかし、該混合段階が完了するやいなや、また該フィルム形成溶液が正常な大気圧条件に戻されるやいなや、空気は、該混合物内に導入されるか、あるいはこれと接触するであろう。多くの場合において、小さな気泡が、再度このポリマー含有粘稠溶液内に取込まれてしまうであろう。該フィルム−形成組成物へのこのシメチコンの配合は、気泡の生成を実質的に減じるか、あるいは排除する。
シメチコンは、消泡剤として、約0.01〜約5.0質量％なる範囲、より望ましくは約0.05〜約2.5質量％なる範囲、最も望ましくは約0.1〜約1.0質量％なる範囲の量で、上記フィルム−形成混合物に添加することができる。
共に譲渡された米国特許第7,425,292号および上で述べた米国特許出願第10／856,176号に記載されているあらゆる他の随意成分も、本明細書に記載のフィルムに含めることができる。
【００３５】
上記投与剤形が、少なくとも1種のアンタゴニストを含む場合、該アンタゴニストの放出を、経口投与した場合に、該調剤からの該アンタゴニストの放出を遅延もしくは完全に防止するように制御することが望ましいことである可能性がある。望ましくは、該投与剤形は、自立型フィルム組成物であり、これは使用者の口腔内に配置される。該口腔内に配置するための投与剤形において、使用者の身体内での該アゴニストの迅速な吸収をもたらすように、口内で該アゴニストを吸収することが望ましい。同時に、口内での如何なるアンタゴニストの吸収をも防止または減じ、それによって該アンタゴニストが嚥下され、かつ胃の中で崩壊されることが望ましいことであり得る。アンタゴニスト吸収の低減は、物理的な手段、例えば吸収を阻害する物質中に、該アンタゴニストを封入することにより達成し得る。しかし、化学的な手段、例えば該調剤の局所的なpHを調節することによって、該アンタゴニストの吸収を減じることが望ましい。
【００３６】
該投与剤形の局所的なpHを調節することにより、該薬剤中の活性薬剤の放出および／または吸収を調節し得ることを見出した。例えば。所定量のアゴニストを含有する調剤において、該局所的なpHは、使用者の口腔内での放出および／または吸収を最小化するレベルに調節することができる。所定量のアゴニストおよび所定量のアンタゴニストを配合した調剤において、該局所的なpHは、該アゴニストの放出および／または吸収を最大にし、かつ同時に該アンタゴニストの放出および／または吸収を最小化するレベルに調節することができる。
該投与剤形は、好ましくは部分的アゴニストとアンタゴニストとの組合せを含み、しかも該調剤は制御されたpHを持つ。一態様において、該部分的アゴニストは、ブプレノルフィンまたは製薬上許容されるその塩を含み、一方該アンタゴニストは、ナロキソンまたは治療上許容されるその塩を含むことができる。本発明は、ブプレノルフィンおよびナロキソンの使用に限定されるものと理解すべきではなく、任意のアゴニスト（または部分的アゴニスト）および任意のアンタゴニストを、薬物常用癖の治療において使用するために、本発明において配合することができる。該アゴニストおよび随意のアンタゴニストは、治療すべき特定の麻薬依存症の治療において有用な、アゴニストおよびアンタゴニストから選択すべきである。
【００３７】
上で論じたように、該調剤の局所的なpHは、好ましくは該アゴニストおよびアンタゴニストの上記所望の放出および／または吸収を与えるように調節される。ブプレノルフィンは、約8.42なるpKa値を持ち、一方ナロキソンは、約7.94なるpKa値を持つことが知られている。pH分配理論によれば、唾液（これは約6.5なるpHを持つ）が、これら両活性薬剤の吸収を最小化するであろうことが予想される。しかし、驚いたことに、本出願人によれば、該調剤を特定のpHレベルに緩衝することによって、該アゴニストおよびアンタゴニストの最適の吸収レベルが達成し得ることが見出された。望ましくは、アゴニストおよびアンタゴニストを含有する組成物の局所的なpHは、約2〜約4なる範囲、および最も望ましくは3〜4なる範囲にある。この局所的なpHにおいて、該アゴニストおよび該アンタゴニストの最適な吸収が達成される。以下の実施例においてより詳しく説明するように、本発明のフィルム組成物の該局所的pHの調節は、これら成分の該所望の放出および／または吸収が、同様なサブオキソン錠剤の吸収に対して生体内利用率等価性であるような系を与える。
【００３８】
一態様において、該投与剤形は、自立型フィルムである。この態様において、該フィルム型調剤は、ポリマー担体マトリックス、治療上有効な量のアゴニストであるブプレノルフィンを含む。上記緩衝剤は、好ましくは該ブプレノルフィンの所望レベルの吸収を与える範囲内の、局所的なpHを与えることのできるものである。この得られる調剤は、使用者の口腔内での、迅速かつ効果的なブプレノルフィンの放出を可能とするフィルム組成物である。同時に、該フィルム組成物は、好ましくは、該フィルムが、一旦使用者の口腔内に配置された後には、該口腔から容易に除去することができないような、十分な接着プロフィールを持つ。該ブプレノルフィンの完全な放出は、好ましくは、約30分未満の期間以内に起り、また好ましくは少なくとも1分間に渡り該口腔内に留まる。
【００３９】
上で説明した如く、製薬上許容されるレベルのアゴニストの投与は、麻薬常用癖に罹っている人々を治療する上で役立つが、該ブプレノルフィンをナロキソン（アンタゴニスト）と組合せて投与して、該アゴニストの作用を減じ、結果的に該麻薬に対する依存性の低減を助けることが望ましいことであり得る。従って、該フィルム組成物において、オピオイドアゴニスト（または部分的アゴニスト）を、オピオイドアンタゴニストまたは製薬上許容されるその塩と組合せることが望ましいことであり得る。これら活性薬剤は、該調剤全体に渡り、別々に分散することができ、あるいはこれらを一緒に結合し、該調剤に分散することも可能である。最も望ましくは、該アンタゴニストはナロキソンを含むが、任意の適当な基本的アンタゴニストは、所望により選択することができる。該アンタゴニストは、場合により該アンタゴニストとアゴニストとの分離を困難にし、それによって該アゴニスト乱用の可能性を低下するように、水溶性であり得る。
【００４０】
アゴニストを含むフィルムに関連して、該アゴニストおよびアンタゴニストを含むフィルムは、緩衝剤を含めることにより、pH−制御されていることが望ましい。このような組合せフィルムにおいては、該フィルム組成物の該局所的なpHを、好ましくは約2〜約4なる範囲、およびより好ましくは約3〜約4なる範囲として、市販品として入手できるサブオキソン錠剤と同様な生体内利用率等価性を与えるべきであることを見出した。最も好ましくは、該フィルム組成物の該局所的なpHは、約3.5である。この局所的なpHレベルにおいて、該ブプレノルフィンの吸収は最適化され、しかも該ナロキソンの吸収は阻害される。
該フィルムは、任意の望ましいレベルにて自立型フィルム形成ポリマーを含むことができ、従って自立型フィルム組成物が提供される。一態様において、該フィルム組成物は、該組成物の少なくとも25質量％なる量で、フィルム形成ポリマーを含む。あるいはまた、該フィルム形成ポリマーは、該組成物の少なくとも50質量％なる量で存在してもよい。上で説明したように、所望の粘膜接着性およびフィルム溶解速度を付与する、任意のフィルム形成ポリマーを、所望により使用することができる。
【００４１】
任意の所望レベルのアゴニストおよびアンタゴニストを、該調剤中に含めて、上記所望の効果を得ることができる。一特定の態様において、該フィルム組成物は、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲の量のアゴニストを含む。より望ましくは、該フィルム組成物は、単位投薬量当たり約4mg〜約12mgなる範囲の量のアゴニストを含む。所望により、該フィルム組成物は、単位投薬量当たり約0.5mg〜約5mgなる範囲の量のアンタゴニストを含むことができる。より望ましくは、該フィルム組成物は、単位投薬量当たり約1mg〜約3mgなる範囲の量のアンタゴニストを含む。アンタゴニストを該フィルムに配合する場合、該フィルム組成物は、約6：1−2：1なるアゴニスト対アンタゴニストなる比にて、該アンタゴニストを含むことができる。最も望ましくは、該フィルム組成物は、単位投薬量当たり約4：1なるアゴニスト対アンタゴニストなる比にてこれら成分を含む。例えば、一態様において、該調剤は、約12mgなる量のアゴニストを含み、また約3mgなる量のアンタゴニストを含む。
【００４２】
該フィルム組成物は、更に該フィルム組成物の局所的なpHを調節するために、緩衝剤を含むことが望ましい。任意の所望レベルの緩衝剤を、該フィルム組成物に配合して、これに該所望の局所的なpHを与えることができる。該緩衝剤は、好ましくは該アゴニストおよび該随意のアンタゴニストの、該フィルムからの放出および／または身体における吸収を調節するのに十分な量で配合される。望ましい一態様において、該フィルム組成物は、約2：1〜約1：5（緩衝剤：アゴニスト）なる範囲の、緩衝剤対アゴニストの比に相当する量で緩衝剤を含む。あるいはまた、該緩衝剤は、1：1なる緩衝剤対アゴニストの比にて添加することができる。上で述べたように、該フィルム組成物は、好ましくは約2〜約4なる範囲の局所的なpHを有し、また最も好ましくは、約3.5なる局所的なpHを持つ。任意の緩衝剤系を、所望により使用することができる。幾つかの態様において、該緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの組合せを含むことができる。
【００４３】
この態様において、得られるフィルム組成物は、ポリマーマトリックス、アゴニスト、および随意のアンタゴニストを含み、しかも該フィルム組成物は、所望レベルに制御された局所的なpHを持つ。該緩衝剤は、好ましくは治療的に十分な該アゴニストの吸収をもたらし、かつ同時に該アンタゴニストの吸収を制限する量で存在する。該局所的なpHの調節は、これら2つの成分の所望の放出および／または吸収を可能とし、しかも結果的により有用かつ効果的な調剤を与える。
該フィルム型投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療的に有効な量のアゴニスト、治療的に有効な量のアンタゴニスト、および緩衝剤系を含むことができる。該緩衝剤系は、溶媒に加えて、緩衝剤を含むことができる。該緩衝剤系は、望ましくは十分なレベルの緩衝剤を含んでいて、該フィルム型投薬組成物の所望の局所的なpHレベルを与える。
【００４４】
所望の局所的なpHレベルに加えて、該緩衝剤は、好ましくは該組成物が、使用者の口腔内に存在する期間中、該随意のアンタゴニストのイオン化状態を維持するのに十分な緩衝能を持つ。該アンタゴニストのイオン化状態の維持は、該アンタゴニストの吸収を制限するのに役立ち、またこのようにして、該アンタゴニストの望ましい調節をもたらす。該アンタゴニストのイオン化を制限する一方で、該アゴニストのイオン化は、さほど制限しなくてもよい。故に、この得られる投与剤形は、使用者によるアゴニストの吸収を結果し、一方で該アンタゴニストの吸収を十分に低減し、および／または阻害する。該アンタゴニストをイオン化状態に維持し、かつ該局所的なpHを最適pHに維持することによって、該アンタゴニストは、存在する場合には、制限された吸収性を持つが、依然として存在する場合には、該製品は、異なる投与経路を通して、乱用または摂取されるはずである。しかし、所望の投与により摂取された場合には、該アンタゴニストは、該アゴニストを阻害する上で、殆どまたは全く効果を示さない。
【００４５】
アゴニストを含有する該フィルム型投薬組成物は、所定の範囲内に平均最大血漿濃度Cmaxを持つ、インビボ血漿プロフィールを与えるように設計することができる。該フィルム組成物のCmaxを調節することにより、使用者における該活性薬剤（例えば、アゴニスト）吸収の調節が可能となることが、本出願人により見出された。この得られるフィルム組成物は、使用者への放出を一層効果的かつ適したものとする。
既に説明したように、該フィルム型投薬組成物は、市販品として入手できるサブオキソン錠剤に匹敵する、生体内利用率等価的な結果をもたらす。以下の実施例においてより詳しく説明するように、市販品として入手できるサブオキソンは、投与されたブプレノルフィンおよびナロキソンの量に依存して、様々なレベルの吸収性を与える。本発明は、望ましくは該サブオキソン製品と同様な生体内利用率等価的放出性をもたらす、フィルム製品を提供するものである。該サブオキソン製品と同様に、該ブプレノルフィンは、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲、あるいは望ましくは単位投薬量当たり約4mg〜約12mgなる範囲の量で存在し得る。更に、該ナロキソンは、任意の所望の量、好ましくは該ブプレノルフィンの量の約25％なるレベルの量で存在し得る。例えば、本発明のフィルム製品は、2mgのブプレノルフィンおよび0.5mgのナロキソン；4mgのブプレノルフィンおよび1mgのナロキソン；8mgのブプレノルフィンおよび2mgのナロキソン；12mgのブプレノルフィンおよび3mgのナロキソン；16mgのブプレノルフィンおよび4mgのナロキソン；あるいは任意の同様な量でこれら活性薬剤を含むことができる。
【００４６】
更に、該フィルム組成物の曲線（AUC）値の下方部分の平均面積を調節することにより、より効果的な投与剤形を得ることができることをも見出した。以下の実施例においてより詳しく説明するように、本発明のフィルム組成物は、好ましくは、市販品として入手できるサブオキソン錠剤によってもたらされる値に匹敵する、生体内利用率等価的結果を与えるようなAUC値を与える。一態様において、該フィルム組成物は、約6.8時・ng／mLまたはそれ以上の平均AUCinf値を持つことができる。あるいはまた、該フィルム組成物は、約6.8時・ng／mL〜約66時・ng／mLなる範囲の、平均AUCinf値を持つことができる。
上で説明した如く、該フィルム組成物は、アンタゴニストとしてのナロキソンを含むことができる。該フィルム組成物が、アゴニストとアンタゴニストとの組合せを含む場合、該フィルム組成物は、該アンタゴニストに対して特定のCmaxおよび／またはAUCinfを与えるように設計することができる。例えば、ブプレノルフィンアゴニストおよびナロキソンアンタゴニストが、該フィルム組成物に配合されている場合、該ナロキソンは、約400pg／mL未満、約318pg／mL未満、約235pg／mL未満、約92pg／mL未満または約65pg／mL未満のCmaxを与えるように設計することができる。このようなフィルムにおいて、該ナロキソンは、約1030時・ng／mL未満の平均AUCinfを与えることができる。
【００４７】
アンタゴニストとの組合せでアゴニストを含有する処方物において、該フィルム組成物は、該アゴニストおよびアンタゴニスト各々に対して、所望のCmaxおよび／またはAUCinfを与えるように製造することができる。一態様において、該フィルム組成物は、該アゴニストに対して約6.4ng／mL未満のCmaxを持つインビボ血漿プロフィールを与え、かつ該アンタゴニストに対して約400pg／mL未満のCmaxを持つインビボ血漿プロフィールを与える。このような態様において、該処方物は、該アゴニストに対して約6.8時・ng／mLを越えるAUCinf値を与えることができる。所望ならば、該処方物は、該アンタゴニストに対して約1030時・pg／mL未満のAUCinfを与えることができる。このような組成物は、任意の所望の量で該アゴニストおよび該アンタゴニストを含むことができ、また好ましい一態様において、該組成物は、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲の該アゴニストおよび単位投薬量当たり約0.5mg〜約4mgなる範囲の該アンタゴニストを含む。
本発明は、患者における麻薬依存症の治療法を提供するものである。一態様において、該患者は、オピオイド系麻薬依存症であるが、該患者は、非−オピオイド系麻薬依存症に罹っている可能性もある。望ましくは、該患者に調剤を投与することにより、これを治療するが、該調剤は、活性薬剤の効果的な放出をもたらすが、同時に適当な接着性が与えられて、該調剤が容易には除去し得ないようになっている。一治療法においては、経口的に溶解し得るフィルム組成物が、患者に投与される。
【００４８】
該患者が経験している依存症の原因となっている特定の麻薬に応じて、該フィルム組成物は、1種またはそれ以上の特定の活性成分を含むことができる。一態様において、該フィルム組成物は、ポリマー担体マトリックスおよび治療上有効な量のアゴニストを含む。望ましくは、該アゴニストは部分的なアゴニストである。オピオイド依存性に関して、該アゴニストは、オピオイドアゴニスト、例えばブプレノルフィンまたは製薬上許容されるその塩であり得る。該フィルム組成物は、好ましくは該組成物の局所的なpHを調節するのに十分な量で緩衝剤を含む。任意の緩衝剤系を使用することができ、これはクエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの組合せを含む。単にアゴニストのみを含有する組成物において、該組成物の局所的なpHは、約5〜約6.5なる範囲にあることが望ましく、また最も望ましくは該局所的なpHは約5.5である。このpHレベルにおいて、該アゴニストの吸収は最も効果的となる。該依存症を治療するために、該フィルム組成物は、該患者に、最も望ましくは該患者の口腔内に投与される。
【００４９】
望ましい場合には、該組成物は、該アゴニストの悪用を防止するために、治療上有効な量でアンタゴニストを含むことができる。ここで、アンタゴニストの「治療上有効な量」とは、使用者による該アゴニストの悪用を回避するのに有用であり得る、該アンタゴニストの量を意味するものとする。該アンタゴニストは、任意の所望のアンタゴニストであり得、また一態様においては、ナロキソンまたは製薬上許容されるその塩を含む。該フィルム組成物は、好ましくは患者に対して、その口腔を介して投与されるが、任意の所望の手段で投与することができる。従って、該経口的に溶解し得るフィルム組成物は、該患者の口腔内に該活性薬剤を放出するのに十分な期間に渡り、該口腔内で溶解することを可能とする。幾つかの態様において、該フィルム組成物は、少なくとも30秒間なる期間に渡り該口腔内に維持でき、また幾つかの態様においては、少なくとも1分間なる期間に渡り該口腔内に維持できる。該フィルム組成物が該患者の口腔内に配置された後、該フィルムは、好ましくはその除去を困難にするのに十分な接着状態とされる。該フィルム組成物が該患者に投与された後には、該活性薬剤が、該組成物から十分に放出され、かつ該患者に対して効果を及ぼすことが可能となる。
【００５０】
本発明の該フィルム組成物は、任意の望ましい方法で製造することができる。適当な方法は、米国特許第7,425,292号および同第7,357,891号に記載されており、これら特許の内容全体を、参考としてここに組入れる。一態様において、該フィルム型投薬組成物は、先ず湿潤組成物を調製することにより製造され、ここで該湿潤組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療上有効な量のアゴニスト、および該組成物の局所的なpHを所定のレベルに調整するのに十分な量の緩衝剤を含む。該湿潤組成物を、フィルム形状に流込み成形し、次いで十分に乾燥して、自立型のフィルム組成物を形成する。該湿潤組成物は、個々の投与剤形に流込み成形することができ、あるいはこれをシート状に流込み成形することができ、ここで該シートは、次に個々の単位投与剤形に裁断される。該アゴニストは、部分的アゴニストであり得る。所望により、該湿潤組成物は、治療上有効な量のアンタゴニストを含むことができる。
該アゴニストおよび該随意のアンタゴニストは、好ましくは特定の麻薬依存症を治療するように選択される。例えば、オピオイド依存症に対しては、該アゴニストは、ブプレノルフィンまたは製薬上許容されるその塩を含むことができ、一方該アンタゴニストは、ナロキソンまたは製薬上許容されるその塩を含むことができる。該フィルム組成物の局所的なpHは、望ましくは約2〜約4なる範囲内に維持される。
【実施例】
【００５１】
実施例1：様々な濃度でブプレノルフィン／ナロキソンを含むフィルム
ブプレノルフィンとナロキソンとの組合せを含むフィルムストリップを製造した。4種の異なる濃度を持つフィルム組成物を製造したが、これらは、16／4、12／3、8／2、および2／0.5なるブプレノルフィン対ナロキソンなる比にてこれらを含む。これらの組成物を以下の表1にまとめた。
【００５２】
【表１】
2013501717.tif 000002
【００５３】
実施例2：サブオキソン製品に関する吸収性の研究
様々なフィルムおよび錠剤製品を製造し、CmaxおよびAUC吸収レベルを含む吸収データにつきテストした。これらのテストした製品は、2mgまたは16mgのブプレノルフィン並びに0.5mgまたは4.0mgのナロキソンを用いて作成した、サブオキソン錠剤を含んでいた。16mgブプレノルフィン含有錠剤については、16mgブプレノルフィン含有錠剤の成分レベルとするために、2つの8mgブプレノルフィン含有錠剤を一緒に併用した。12mgブプレノルフィン含有錠剤を評価した例において、このよう量は、一つの8mgブプレノルフィン含有錠剤と2つの2mgブプレノルフィン含有錠剤を併用することにより得た。これらの製品を、以下の表2に列挙した量を用いて、吸収レベルに関してテストした。
【００５４】
【表２】
2013501717.tif 000003
【００５５】
上記表2のデータを用いて、ブプレノルフィンおよびナロキソンの他のレベルを持つ該サブオキソン錠剤に関する吸収データを、以下の表2Aに示す。
【００５６】
【表３】
2013501717.tif 000004
【００５７】
実施例3：サブオキソン錠剤の生体内利用率等価性の評価
上記表2における、サブオキソン錠剤について得られたデータを用いて、該サブオキソン錠剤と等価な治療レベルを得るために、生体内利用率等価性の許容範囲を決定する。一般的に理解されているように、ある製品が該サブオキソン錠剤の約80％〜約125％なる範囲の吸収レベルを示す場合には、該製品は生体内利用率等価的効果を与える。この範囲内の吸収は、生体内利用率等価的であると考えられる。
【００５８】
【表４】
2013501717.tif 000005
【００５９】
即ち、該サブオキソン錠剤に対して生体内利用率等価的であると考えるためには、ブプレノルフィンのCmaxは、約0.624〜5.638ng／mlなる範囲にあり、かつブプレノルフィンのAUCは、約5.431〜約56.238時・ng／mlなる範囲になければならない。同様に、該サブオキソン錠剤に対して生体内利用率等価的であると考えるためには、ナロキソンのCmaxは、約41.04〜約323.75pg／mlなる範囲にあり、かつナロキソンのAUCは、約102.88〜約812.00時・pg／mlなる範囲になければならない。
実施例4：pH3.5におけるフィルム製品に関する吸収の研究
様々なフィルム製品を製造し、これらを、CmaxおよびAUC吸収レベルを含む吸収データにつきテストした。テストした該製品は、本発明のフィルムストリップを含み、該フィルムストリップは、2mgまたは16mgのブプレノルフィン並びに0.5mgまたは4.0mgのナロキソンを含んでいた。これらの製品を、以下の表4に列挙された量で使用して、吸収レベルにつきテストした。
【００６０】
【表５】
2013501717.tif 000006
【００６１】
理解し得る如く、本実験では、ブプレノルフィンの吸収に関する値は、明確に、上で評価された生体内利用率等価性範囲に入るものであった。本発明のフィルムは、従って該市販品として入手できるサブオキソン錠剤と同様の、局所的pH3.5におけるブプレノルフィンの生体内利用率等価的吸収性を与えるものと判断された。ナロキソンの吸収に関する値は、サブオキソンの生体内利用率等価性範囲に極めて近いものであった。ナロキソンの僅かに高い吸収性は、その局所的なpHによるものではなく、寧ろ緩衝剤の量（本出願において論じられたような緩衝能）によるものであった。このことは、より低い2／0.5mgなる用量が、ナロキソンに関する範囲内にあるという事実によって認められ、またこれは、該緩衝能チャートにおいて指摘されているように、2／0.5mgなる用量に対するより高い緩衝能によるものである。
【００６２】
実施例5：インビボ研究用フィルムの製造
インビボ研究において使用し、ブプレノルフィン／ナロキソン錠剤およびフィルム処方物の生物学的利用性を測定するために、フィルム型調剤を製造した。具体的には、これらフィルムが、錠剤処方物の値に対する生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定するためにテストした。
8mgのブプレノルフィンおよび2mgのナロキソンを含有する、夫々異なるpH値となる様に緩衝された、3種のフィルム処方物を製造した。その第一のフィルムは如何なる緩衝剤をも含まず、約6.5なる局所的なpHを与えた。該第二のフィルム処方物は、約3−3.5なる範囲の局所的pHレベルに緩衝させた。該第三のフィルム処方物は、約5−5.5なる範囲の局所的pHレベルに緩衝させた。これらの処方物を、以下の表5に示す。
【００６３】
【表６】
2013501717.tif 000007
【００６４】
実施例6：6.5なるpHを有するフィルムのインビボ吸収率の分析
6.5なる局所的pHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。具体的には、実施例5において製造した如きテスト処方物1を、インビボにおいて分析して、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を決定した。比較例のフィルムを、単位用量の錠剤（サブオキソン）によって与えられる、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率と比較した。該テストフィルムを比較して、該錠剤製品と同様の生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定した。
該単位用量の錠剤との比較として、約6.5なる局所的なpHを有する該テスト処方物1に関する結果を、以下の表6および7に示す。
【００６５】
【表７】
2013501717.tif 000008
【００６６】
【表８】
2013501717.tif 000009
【００６７】
理解し得る如く、該インビボデータは、ブプレノルフィンが、6.5なる局所的なpHにおいて該フィルム処方物から極めて良好に吸収され、またその吸収性が、上記サブオキソンの単位用量錠剤において観測された吸収性と厳密に一致することを示している。しかし、該吸収性は、また該ナロキソンについては極大化されたが、これは望ましからぬことであった。ブプレノルフィンとナロキソンとの組合せを含み、6.5なる局所的なpH条件下にあるフィルムが、ブプレノルフィンおよびナロキソン両者に関して、該サブオキソン錠剤と同様な生体内利用率等価的効果を与えないことも明らかとなった。
【００６８】
実施例7：5−5.5なる範囲のpHを持つフィルムのインビボ吸収率に関する分析
6.5なる局所的なpHを持つフィルムにおけるブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を、上で既に測定したので、5−5.5なる範囲のpHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。具体的に述べると、実施例5におけるようにして製造したテスト処方物3をインビボにて分析し、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を決定した。比較例のフィルムを、その吸収率につき、上記サブオキソンの単位用量錠剤によって与えられるブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率と比較した。該テストフィルムが、該サブオキソン錠剤と同様な生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定すべく、該テストフィルムを比較した。該サブオキソン錠剤との比較として、約5−5.5なる局所的なpHを有する該テスト処方物3に関する結果を、以下の表8および9に示す。
【００６９】
【表９】
2013501717.tif 000010
【００７０】
【表１０】
2013501717.tif 000011
【００７１】
理解し得る如く、該インビボデータは、ブプレノルフィンの吸収率が、局所的pHレベルの低下に伴って増大することを示した。該局所的pHを6.5から5.5に減じることにより、ブプレノルフィンの吸収率が、上記単位用量錠剤のレベルから、一層かけ離れたレベルまで移動することが明らかとなった。更に、ナロキソンの値は、該単位用量錠剤と同様な生体内利用率等価的結果を与えなかった。従って、5.5なる局所的なpHを持つフィルムは、ブプレノルフィンおよびナロキソン両者に関して、該サブオキソン錠剤のものと同等な生体内利用率等価的結果を与えないことが明らかとなった。
該フィルムの局所的なpHを、5.5なるレベルまで減じることにより、高いレベルのブプレノルフィンの吸収率が与えられるであろうことが認められた。従って、高い吸収率を得るためには、ブプレノルフィン自体を配合したフィルム組成物を、約5.5なるレベルまで緩衝することが望ましいことであり得る。
【００７２】
実施例8：3−3.5なる範囲のpHを持つフィルムのインビボ吸収率に関する分析
6.5および5.5なる局所的なpHを持つフィルム内のブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を、上で既に測定したので、約3−3.5なる範囲のpHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。ブプレノルフィンの吸収率は、5.5なる局所的なpHにおいて明らかとなったように、増大し続けるであろうものと推定した。即ち、3.5なる局所的なpHにおいて、該フィルムは、上記錠剤と同様な、生体内利用率等価性を示さないであろうものと推定した。
【００７３】
具体的に述べると、実施例5において製造したようなテスト処方物2をインビボにて分析して、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を決定した。該比較例のフィルムを、その吸収率に関して、該サブオキソン含有単位用量錠剤によって与えられる、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率と比較した。該テストフィルムを比較して、これが、該錠剤製品と同様な生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定した。
該サブオキソン錠剤との比較として、約3−3.5なる範囲の局所的なpHを有する該テスト処方物2に関する結果を、以下の表10および11に示す。
【００７４】
【表１１】
2013501717.tif 000012
【００７５】
【表１２】
2013501717.tif 000013
【００７６】
理解し得る如く、該インビボデータは、該フィルム組成物の局所的pHが、約3−3.5なる範囲の値まで低下した際に、ブプレノルフィンの吸収性は、上記単位用量錠剤のものと実質的に同等な生体内利用率等価性であることを示した。この結果は、pH分配理論に従わないものと思われることから、驚くべきものである。更に、約3−3.5なる範囲の局所的pHにおいて、ナロキソンの吸収性は、該単位用量錠剤のものと実質的に同等な生体内利用率等価性であることが分かった。
従って、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する該フィルム製品の吸収性が、3−3.5なる範囲の局所的pHにおいて、上記サブオキソン含有単位用量錠剤のものと実質的に同等な生体内利用率等価性であることが明らかとなった。
【００７７】
実施例9：フィルムおよび錠剤中のナロキソンに関する規格化された値
8／2mgおよび2／0.5mgなる用量で、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有し、また6.5〜3.5なる範囲内の異なるpH値を持つ、様々なフィルム組成物を製造し、かつ分析した。これらのデータを規格化し、また上記単位用量錠剤と比較した。得られた結果を、以下の表12に示す。
【００７８】
【表１３】
2013501717.tif 000014
【００７９】
これらのデータは、局所的pHが極めて重要であるばかりでなく、該処方において存在する緩衝剤の量も重要であることを示している。8／2用量から2／0.5用量までの改善（局所的pH3.5における）は、この重要性を明らかにしている。該8／2用量の組成物は、0.67なる緩衝剤／ナロキソン比を有し、またこのよう量は、境界となる許容生体内利用率等価的結果を与えた。これとは対照的に、上記2／0.5用量の組成物は、2.68なる緩衝剤／ナロキソン比を有し、また該8／2用量の組成物よりも一層良好な生体内利用率等価的吸収性を与える。
事実、上記データは、該2／0.5用量の組成物は、3.5なる局所的pHにおいて、AUCおよびCmaxの規格化された値から理解されるように、上記単位用量錠剤よりも一層低い口腔内吸収性を有していた。このことは、該錠剤処方よりも一層低い該ナロキソンの吸収率が、3.5なる局所的pHにおいて、該フィルム処方物について起ることを明らかにしている。ナロキソンの吸収率を減じるという目標を設定した場合、2.68なる緩衝剤／ナロキソン比の緩衝剤を用いて、3.5なる局所的pHに緩衝された、該フィルム製品は、上記サブオキソン錠剤処方物よりも一層良好な結果を与えるものと考えられる。
【国際調査報告】
2013501717.tif 000015
2013501717.tif 000016
2013501717.tif 000017