(57)【要約】式（Ｉ）で表され、式中Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は請求項１に示される意味を有する化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、とりわけ自己免疫疾患、炎症、心血管疾患、神経変性疾患および腫瘍の処置のために使用することができる。2013505900.tif 000295
2013505900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013505900.tif 000294
式中、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを示し、
Ｘ２は、ＣＲ１またはＮを示し、
ここでＸ１またはＸ２は、Ｎを示し、
およびそれぞれ他方は、ＣＲ１を示し、
Ｙは、ＨｅｔまたはＡｒを示し、
Ｌは、［Ｃ（Ｒａ）２］ｍを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ’、ＯＨまたはＯＡ’を示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１、ＮＡ’Ｈｅｔ１、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、−Ｃ≡Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
Ａ’’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ｒａは、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／もしくはＳＯ２ＮＨ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２および／もしくはＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、Ｈを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が、Ｈを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ７が、ＨまたはＡ’’’を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ８が、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１またはＮＡ’Ｈｅｔ１を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／もしくはＣＯＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の、または二環式の不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ａｒが、非置換であるかまたは（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルを示し、
ここで当該ラジカルがまた、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルがまた、＝Ｏ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮを示し、
Ｘ２が、ＣＲ１またはＮを示し、
ここでＸ１またはＸ２が、Ｎを示し、
およびそれぞれ他方が、ＣＲ１を示し、
Ｙが、ＨｅｔまたはＡｒを示し、
Ｌが、［Ｃ（Ｒａ）２］ｍを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、Ｈを示し、
Ｒ５が、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０が、Ｈを示し、
Ｒ７が、ＨまたはＡ’’’を示し、
Ｒ８が、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１またはＮＡ’Ｈｅｔ１を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’が、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、−Ｃ≡Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
Ａ’’’が、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ｒａが、ＨまたはＡ’を示し、
Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルを示し、
ここで、当該ラジカルがまた、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで、当該ラジカルがまた、＝Ｏ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０または１を示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
以下の群
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ１」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（５−キノリン−３−イルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ２」）
２−（４−｛５−［４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３」）
５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４」）
１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５」）
２−｛４−［５−（２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ６」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ７」）
２−｛４−［５−（６−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ８」）
２−｛４−［５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９」）
２−［４−（５−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０」）
２−［４−（５−［４，４’］ビピリジニル−２−イル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１１」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１２」）
２−（４−｛５−［４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１３」）
２−（４−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１４」）
２−｛４−［５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１５」）
１−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１６」）
２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ１７」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１８」）
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１９」）
４−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ２０」）
２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝イソブチルアミド（「Ａ２１」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオン酸（「Ａ２２」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２３」）
２−（４−｛３−エチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ２４」）
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ２５」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−チオフェン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ２６」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２７」）
２−メチル−２−（４−｛２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２８」）
５−（２−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（「Ａ２９」）
３−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−４−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ３０」）
（４−｛２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ３１」）
（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ３２」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオン酸（「Ａ３３」）
２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）イソブチルアミド（「Ａ３４」）
３−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ３５」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオン酸エチル（「Ａ３６」）
６−アミノ−２’−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ａ３７」）
２−（４−｛５−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３８」）
２−｛４−［５−（６−ヒドロキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３９」）
２−｛４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ４０」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４１」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−５−（６−メチルアミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ４２」）
２−（４−｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ４３」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４４」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４５」）
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４６」）
１−メチル−３−フェニル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４７」）
４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ４８」）
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４９」）
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５０」）
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５１」）
２−（４−｛５−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ５２」）
２−（４−｛５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ５３」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ５４」）
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ５５」）
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５６」）
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５７」）
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５８」）
４−（６−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５９」）
４−［４−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６０」）
Ｎ−｛２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝メタンスルホンアミド（「Ａ６１」）
Ｎ−（４−｛２−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（「Ａ６２」）
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ６３」）
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］ベンゾニトリル（「Ａ６４」）
６−アミノ−２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ａ６５」）
３−（３−エチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６６」）
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６７」）
Ｎ−｛２’−［３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝アセトアミド（「Ａ６８」）
２−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ６９」）
３−アミノ−６−（２−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（「Ａ７０」）
１−メチル−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７１」）
３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７２」）
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７３」）
３−［４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７４」）
３−｛３−ジフルオロメチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ７５」）
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７６」）
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７７」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ７８」）
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７９」）
３−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８０」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ８１」）
５−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ８２」）
５−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ８３」）
２−｛４−［５−（６−アミノ−５−フェニル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ８４」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ８５」）
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８６」）
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８７」）
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８８」）
３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８９」）
１−メチル−３−（３−フェノキシフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ９０」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キナゾリン−６−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ９１」）
２−（４−｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９２」）
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９３」）
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９４」）
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−５−（６−メチルアミノメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ９５」）
３−フルオロ−５−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ９６」）
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ９７」）
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ９８」）
２−［４−（５−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９９」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１００」）
２−（４−｛５−［４−（１−アミノイソキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０１」）
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０２」）
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０３」）
１−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（３−フェノキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０４」）
４−［４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０５」）
１−メチル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０６」）
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０７」）
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０８」）
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０９」）
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１０」）
Ｎ−｛２’−［３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝アセトアミド（「Ａ１１１」）
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１２」）
Ｎ−（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピル）アセトアミド（「Ａ１１３」）
２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ１１４」）
Ｎ−（２’−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニル−６−イル）アセトアミド（「Ａ１１５」）
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１１６」）
２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１１７」）
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１８」）
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１９」）
１−メチル−３−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２０」）
３−ベンジル−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２１」）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２２」）
１−メチル−３−｛４−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２３」）
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２４」）
３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２５」）
１−メチル−３−［４−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２６」）
１−メチル−３−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２７」）
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
式Ｉで表され、
式中、ＹはＨａｌを示す
化合物を、式Ｉで表され、
式中、ＹはＨｅｔまたはＡｒを示す
化合物へと、
スズキ反応で変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶または肺損傷の処置において使用するための、式Ｉで表される化合物。
【請求項１５】
（ａ）有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に医薬の製造のために用いることができるものを見出す目的に基づいた。
【０００２】
本発明は、ホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、有利にはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の調節、特に阻害のための化合物およびその使用に関する。本発明は、有利には、以下のもの：自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷から選択された１または２以上の疾患状態の処置におけるピリジニルイミダゾロン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞膜は、様々なシグナル伝達経路において得られることができる二次的メッセンジャーの大きい貯蔵を提供する。リン脂質シグナリング経路におけるエフェクター酵素の機能および制御に関して、これらの酵素は、膜リン脂質プールからの二次的メッセンジャーを生成する。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋα）は、二重特異性キナーゼ酵素であり、すなわちそれらは、分子内調節機構としての自己リン酸化を含む、基質としてのタンパク質のリン酸化が可能であると示されている、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）およびプロテインキナーゼ活性の両方を呈する。
【０００４】
リン脂質シグナリングのこれらの酵素は、以下のスキームＩに記載される様々な細胞外シグナル、例えば成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルス、および神経伝達物質によって、同様に他のシグナリング分子、例えば小ＧＴＰアーゼ、キナーゼ、またはホスファターゼによる細胞内制御（最初のシグナルが、第２のステップにおいて細胞内シグナリング事象によってＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化することができるクロストーク）、によって活性化される。細胞内制御はまた、細胞性癌遺伝子または腫瘍抑制因子の異常な発現または発現の欠如の結果起こり得る。細胞内イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）シグナリング経路は、シグナリング分子（細胞外リガンドの活性化、刺激、受容体二量体化、異種受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化とともに、ならびに原形質膜中に包含されたＧタンパク質結合膜貫通受容体の関与を含むＰＩ３Ｋの動員（recruitment）および活性化とともに開始する。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２を、二次的メッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは同様にＰＩ３Ｋの基質であり、それぞれＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２にリン酸化および変換されることができる。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’−特異性および３’−特異性ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換され得、それは、ＰＩ３Ｋ酵素活性によって、細胞内シグナル伝達経路において二次的メッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成が、直接的にまたは間接的にもたらされることを意味する（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et alによる；Chem. Rev. 101(8) pp. 2365-80 (2001)、Leslie et alによる(2001)；Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001)、Katso et al.による、およびCell. MoI. Life Sci. 59(5) pp. 761-79 (2002)、Toker et al.による）。それらの触媒サブユニット、対応する制御サブユニット、発現パターンおよびシグナル特異性機能によるそれらの制御によって分類された多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）は、この酵素反応を遂行する（Exp. Cell. Res. 25 (1) pp. 239-54 (1999)、VanhaesebroeckおよびKatso et al.による、2001、上記を参照）。
【０００６】
密接に関連するアイソフォームｐ１１０αおよびβは遍在的に発現され、一方δおよびγは、造血細胞系において、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現される（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et al.による）。それらの発現はまた、細胞組織タイプおよび刺激に依存して、ならびに特定の疾患に従って、誘発可能な方式で制御されることができる。タンパク質発現の誘導能は、タンパク質合成およびタンパク質安定化を含み、それは、制御サブユニットとの関連によって部分的に制御される。
【０００７】
現在まで、８つの哺乳動物ＰＩ３Ｋが識別され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質優先度に基づいて３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類されている。インビトロにおいて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスリン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をそれぞれ生成することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール４リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Vanhaesebroeck et al., 1997、上記を参照；Vanhaesebroeck et al., 1999、上記を参照、およびLeslie et al, 2001、上記を参照）。
【０００８】
【化１】
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【０００９】
上記のスキームＩにおいて説明したように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環上の第３の炭素原子のヒドロキシルをリン酸化する。Ｐｔｄｌｎｓを３，４，５−三リン酸塩（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに変換するホスホイノシチドのリン酸化によって、とりわけ細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞可動性、細胞遊走、走化性、浸潤、細胞骨格の再編成、細胞形状の変化、小胞輸送および代謝経路のために不可欠である、様々なシグナル伝達経路のための二次的メッセンジャーを生成する（Katso et al, 2001、上記を参照、およびMol. Med. Today 6(9) pp. 347-57 (2000)、Steinによる）。Ｇタンパク質結合受容体は、小ＧＴＰアーゼ、例えばＧβγおよびＲａｓを介してホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼ活性化を媒介し、その結果ＰＩ３Ｋシグナリングは、細胞極性の発生および協調、ならびに細胞骨格の動的組織化において中心的な役割を果たし−それはともに、細胞運動のための原動力を提供する。
【００１０】
走行性（Chemotaxis）−化学的誘引物質の濃度勾配方向への有向性運動の細胞であり、ケモカインとも呼ばれる、はまた、多くの重要な疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移および創傷治癒に関与する（Immunol. Today 21(6) pp. 260-4 (2000)、Wyman et al.による；Science 287(5455) pp. 1049-53 (2000)、Hirsch et al.による；FASEB J. 15(11) pp. 2019-21 (2001)、Hirsch et al.による、およびNat. Immunol. 2(2) pp. 108-15 (2001)、Gerard et alによる）。
【００１１】
遺伝的アプローチおよび薬理学的ツールを使用した進化により、化学的誘引物質で活性化されたＧタンパク質結合センサーに応答して走化性を促進するシグナリングおよび分子経路への見識が提供された。これらのリン酸化されたシグナリング生成物の生成の原因であるＰＩ３キナーゼは、当初はウイルス性腫瘍性タンパク質と関連する活性ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体であると確認された(Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 pp. 358-60 (1992))。しかし、より最近の生化学的研究によって、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であり、それが、それらが脂質キナーゼ活性およびプロテインキナーゼ活性の両方を示し、基質としての他のタンパク質のリン酸化、同様に分子内制御機構としての自己リン酸化が可能であると示されることを意味することが示された。
【００１２】
したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、恐らく細胞成長、分化およびアポトーシスを含む様々な細胞応答に関与する(Parker et al., Current Biology, 5 pp. 577-99 (1995)；Yao et al., Science, 267 pp. 2003-05 (1995))。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多くの観点に関与すると見られる。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原によるＴ細胞の活性化のための重要な同時刺激性分子(co-stimulatory molecule)であるＣＤ２８の細胞質領域と物理的に関連することが示された(Pages et al., Nature, 369 pp. 327-29 (1994)；Rudd, Immunity 4 pp. 527-34 (1996))。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化によって、抗原による活性化についてのしきい値が低下し、増殖性応答の規模および継続期間が増大する。これらの効果には、多くの遺伝子、例えばとりわけインターロイキン２（ＩＬ２）、すなわち重要なＴ細胞成長因子の転写の増大が伴う(Fraser et al., Science 251 pp. 313-16 (1991))。
【００１３】
ＣＤ２８が、それがもはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないように変異する場合には、ＩＬ−２産生は開始せず、それは、Ｔ細胞活性化においてＰＩ３キナーゼが重大な役割を果たすことを示唆する。ＰＩ３ＫγはＪＮＫ活性のＧ−β−γ依存性制御のプロモーターであると識別され、Ｇ−β−γはヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasaca et al, J. Biol. Chem. 273(5) pp. 2505-8 (1998))。ＰＩ３Ｋが本質的な役割を果たす細胞のプロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦαで促進された好中球プライミングおよびスーパーオキシド生成、ならびに白血球遊走および内皮細胞への付着を含む。
【００１４】
Laffargue et al., Immunity 16(3) pp. 441-51 (2002)には、ＰＩ３Ｋγが様々なＧ（ｉ）結合受容体を介して炎症性シグナルを中継すること、ならびにそれが、マスト細胞機能、白血球と関連する刺激およびサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを含む免疫学のために重大であることが記載されている（J. Cell. Sci. 114(Pt 16) pp. 2903-10 (2001)、Lawlor et al.による；Laffargue et al., 2002、上記を参照、およびCurr. Opinion Cell Biol. 14(2) pp. 203-13 (2002)、Stephens et al.による）。
【００１５】
酵素のファミリーの個別の要素に対する特定の阻害剤は、各酵素の機能を解釈するための貴重な手段を提供する。２種の化合物であるＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下を参照）は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。それらがクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４種の要素を識別しないため、これらの化合物は、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。相応して、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり(Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, pp. 481-507 (1998))、さらにそれは、ＣＫ２プロテインキナーゼに対する５〜１０μＭのＩＣ５０値およびホスホリパーゼに対するわずかな阻害活性を有する。
【００１６】
ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する真菌性代謝物質である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害によって、細胞外因子に対するその後の細胞応答が解消する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激およびＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ３の合成によってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、浸潤する微生物の好中球の破壊に関与する呼吸性バーストの活性化と相関する。好中球のワートマニンでの処理によって、ｆＭＬＰによって誘発された呼吸性バースト応答が防止される(Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 4960-64 (1994))。実際に、ワートマニンでのこれらの実験、同様に他の実験的証拠によって、造血性分化系列、特に好中球、単球および他のタイプの白血球の細胞におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性の、および慢性の炎症と関連する非記憶(non-memory)免疫応答の多くに関与することが示される。
【化２】
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【００１７】
ワートマニンでの研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能がまた、Ｇタンパク質結合受容体による白血球シグナリングのいくつかの側面に対し必要であるという証言がある（Thelen et al., 1994、上記を参照）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。カルボキシゲナーゼ阻害ベンゾフラン誘導体は、John M. Janusz et al.によってJ. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18において開示されている。
【００１８】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の制御解除（deregulation）が、例えば細胞成長および増殖を増大させることまたは増大した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に寄与することが、現在よく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーによって促進されたシグナリング経路が多くの細胞プロセス、例えばとりわけ増殖および生存において中心的な役割を果たし、これらの経路の制御解除が広範囲のヒト癌疾患および他の疾患における原因要素であることもまた知られている(Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol, 2001, 17: 615-617およびFoster et al, J. Cell Science. 2003, U6: 3037-3040)。
【００１９】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、触媒ｐ１１０サブユニットおよび制御サブユニットからなるヘテロ二量体であり、当該ファミリーは、制御パートナーおよび制御機構に基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂ酵素へとさらに分割される。クラスＩａ酵素は、３種の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、それは、５種の異なる制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化し、ここですべての触媒サブユニットは、すべての制御サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは一般的に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質、例えばＩＲＳ−１の特異的なホスホチロシン残留物との制御ＳＨ２領域サブユニットの相互作用を介して受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。
【００２０】
小ＧＴＰアーゼ（例えばｒａｓ）は、同様に受容体チロシンキナーゼ活性化と一緒にＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βの両方は、すべての細胞タイプに構造的に関係し、一方ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に一層制限される。対照的に、唯一のクラスＩｂ酵素は、制御ｐ１０１サブユニットと相互作用する触媒ｐ１１０γサブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系によって活性化され、その発現は、白血球に限定されると見られる。
【００２１】
ここで、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が多くのヒト癌疾患において腫瘍形成に、直接的または間接的のいずれかで、寄与することを示す明確な証拠がある(VivancoおよびSawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、数種の腫瘍、例えば卵巣腫瘍(Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99 102)および頸部(Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)において増幅される。最近、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）中の活性化変異は、様々な他の腫瘍、例えば結腸および胸および肺の腫瘍と関連している(Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554)。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、同様に癌疾患、例えば卵巣癌および結腸癌において識別された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。
【００２２】
直接的な効果に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの活性化は、恐らく、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンの配位子依存性または配位子非依存性活性化によって、シグナル経路の上流で起こる腫瘍形成事象に関与する(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。かかる上流シグナリング経路の例は、ＰＩ３Ｋ促進経路の活性化(Harari et al., Oncogene, 2000, Jj), 6102-6114)および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)をもたらす多くの腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現を含む。
【００２３】
さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナリング事象によって引き起こされた腫瘍形成に間接的に寄与してもよい。例えば、ＰＩ（３，４，５，）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２へと戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の損失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ促進産生の制御解除によって極めて広い範囲の腫瘍と関連する(SimpsonおよびParsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のＰＩ３Ｋ促進シグナリング事象の影響の増大は、恐らく例えばＡＫＴの活性化によって多くの癌疾患に寄与する(NicholsonおよびAndeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395)。
【００２４】
腫瘍細胞における増殖的および生存的シグナリングの促進における役割に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素がまた腫瘍関連間質細胞におけるそれらの機能によって腫瘍形成に寄与するという良好な証拠がある。ＰＩ３Ｋシグナリングは、プロ血管新生因子(pro-angiogenic factor)、例えばＶＥＧＦに応答して内皮細胞中の血管新生事象の促進において重要な役割を果たすことが知られている(abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素がまた可動性および遊走に関与するため(Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1 19)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害によって治療的利点を提供すると考えられている。
【００２５】
それゆえ、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成が所望され、本発明の目的である。
【００２６】
本発明の化合物およびその塩が、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
本発明の化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることが見出された。
【００２７】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＤＮＡ−ＰＫを阻害する。さらに、それらはＦｏｘｏ３Ａ転座を活性化する。
文献によれば、ＤＮＡ−ＰＫおよびｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋと同様に、生化学的制御機構ならびにそれゆえ、例えば、癌疾患の発生および伝播において重要な役割を果たす。
したがって、他の複素環式ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、WO 2009/130469に記載されている。
癌に対抗するためのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、WO 2010/062571 A1に記載されている。
【００２８】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合には、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することが不可能である。したがって、本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置に適合する。
【００２９】
式Ｉで表される化合物は、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置のための医薬として適合する。
式Ｉで表される化合物はまた、特に放射線療法との癌の処置に対し適合する。
【００３０】
本発明の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、１種または２種以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害剤である。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節に、特に阻害に適合する。本発明の化合物は、したがってまたＰＩ３Ｋによって促進される障害の処置に適合する。当該処置は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害または下方制御を含む。
【００３２】
本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の製造のために使用する。
【００３３】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎の処置に適合する。
【００３４】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態の処置に適合する。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置に適合する。
【００３５】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、発作、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ（Karposi's）肉腫、急性の、および慢性の細菌性およびウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺中の内皮および上皮損傷ならびに肺気道炎症の処置に適合する。
【００３６】
本発明の薬学的に活性な化合物がＰＩ３キナーゼ阻害剤、特にｐＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／もしくはＰＩ３Ｋγの１種もしくは２種以上と共に阻害する化合物として活性であるので、それらは癌の処置における治療的有用性を有する。
【００３７】
本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍および甲状腺癌。
【００３８】
本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病。
【００３９】
本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【００４０】
本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣癌。
【００４１】
式Ｉで表される化合物を、さらにＰＩ３キナーゼの単離および活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、未制御の、または妨げられたＰＩ３キナーゼ活性と関連する疾患のための診断方法において使用するのに特に適合する。
【００４２】
本発明の化合物が異種移植(xenotransplant)腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を抑制し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を抑制するなどする。本化合物は、予防または治療目的に適合する。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「処置」を、疾患の防止および既往歴の処置の両方を指すために使用する。増殖の予防を、顕性の疾患の発症に先立って本発明の化合物の投与によって達成して、例えば腫瘍の成長を防止し、転移的成長を防止し、心臓血管手術と関連する再狭窄を軽減するなどする。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床的症状を安定化させるかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置のために使用する。
【００４４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査について興味深い。
【００４５】
本発明の化合物での処置に対する特別な細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、様々な濃度で、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間にわたり、通常約１時間〜１週間本発明の化合物と混ぜ合わせる。インビトロ試験を、生検試料からの培養した細胞を使用して行うことができる。処置の後に残留する生細胞を、次に計数する。
【００４６】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団を低減させ、一方で患者の生存可能性を維持するのに顕著に十分である。処置を、一般的に顕著な低減、例えば細胞負担における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に所望されない細胞がもはや身体中で検出されなくなるまで継続してもよい。
【００４７】
シグナル伝達経路の識別のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）および遺伝子導入動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
【００４８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用したキナーゼ活性の決定のための総括的な試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267、１４５３５頁）に記載されている。
【００４９】
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が入手可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【００５０】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を使用する。ホスホＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００５１】
従来技術
他の複素環式ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、WO 2009/130469に記載されている。
癌に対抗するためのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、WO 2010/062571 A1に記載されている。
ピリドピリミジン誘導体は、極めて広範囲の疾患の処置のためのＰＩ３Ｋ阻害剤としてWO 2009/039140に記載されている。
他のイミダゾール（イミダゾロン）誘導体は、以下に開示されている：
WO 2008/094556、WO 2005/105790、WO 2004/026859、WO 2003/035638およびWO 9638421。
【発明の概要】
【００５２】
本発明は、式Ｉ
【化３】
2013505900.tif 000005
式中、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを示し、
Ｘ２は、ＣＲ１またはＮを示し、
ここでＸ１またはＸ２は、Ｎを示し、
およびそれぞれ他方は、ＣＲ１を示し、
Ｙは、ＨｅｔまたはＡｒを示し、
Ｌは、［Ｃ（Ｒａ）２］ｍを示し、
【００５３】
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ’、ＯＨまたはＯＡ’を示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ７は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１、ＮＡ’Ｈｅｔ１、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ａ’’、ＣＮ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１またはＡｒを示し、
【００５４】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
【００５５】
Ａ’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、−Ｃ≡Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
【００５６】
Ａ’’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ｒａは、ＨまたはＡ’を示し、
【００５７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／もしくはＳＯ２ＮＨ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００５８】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２および／もしくはＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５９】
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００６０】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解される。
【００６１】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物に対する不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００６２】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００６３】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはならびに疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００６４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００６５】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式Ｉで表され、
式中、ＹはＨａｌを示す
化合物を、式Ｉで表され、
式中、ＹはＨｅｔまたはＡｒを示す
化合物へと、
スズキ反応で変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００６６】
本明細書中で、ラジカルＸ１、Ｘ２、Ｌ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、他に明確に述べない限り、式Ｉに対して示した意味を有する。
【００６７】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００６８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００６９】
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａ’は、好ましくはアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。
【００７０】
Ａ’’は、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、−Ｃ≡Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよい。
【００７１】
Ａ’’’は、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよい。
【００７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、好ましくはＨを示す。
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０は、好ましくはＨを示す。
Ｒ７は、好ましくはＨまたはＡ’’’を示す。
Ｒ８は、好ましくはＨ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１またはＮＡ’Ｈｅｔ１を示す。
【００７３】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００７４】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００７５】
Ａｒは、特に好ましくは、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００７６】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００７７】
複素環式ラジカルはまた、部分的に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、特に好ましくはピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルを示し、
ここで、当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００７８】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルはまた、＝Ｏ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／またはＡ’によって単置換または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００７９】
本発明にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカル、例えばＲは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在できる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００８０】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００８１】
Ｉａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＡ’’’を示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ８は、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１またはＮＡ’Ｈｅｔ１を示し；
【００８２】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／もしくはＣＯＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の、または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し；
【００８３】
Ｉｆにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたは（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００８４】
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルを示し、
ここで当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００８５】
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで当該ラジカルはまた、＝Ｏ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよく；
【００８６】
Ｉｉにおいて、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮを示し、
Ｘ２は、ＣＲ１またはＮを示し、
ここでＸ１またはＸ２は、Ｎを示し、
およびそれぞれ他方は、ＣＲ１を示し、
Ｙは、ＨｅｔまたはＡｒを示し、
Ｌは、［Ｃ（Ｒａ）２］ｍを示し、
【００８７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈを示し、
Ｒ７は、ＨまたはＡ’’’を示し、
Ｒ８は、Ｈ、Ａ’’、Ｈｅｔ１、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＨｅｔ１またはＮＡ’Ｈｅｔ１を示し、
【００８８】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
【００８９】
Ａ’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、−Ｃ≡Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
【００９０】
Ａ’’’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／あるいはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ｒａは、ＨまたはＡ’を示し、
【００９１】
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニルまたはテトラヒドロナフチリジニルを示し、
ここで、当該ラジカルはまた、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＮ、＝Ｏ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【００９２】
Ａｒは、非置換であるか、または（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを示し、ここで、当該ラジカルはまた、＝Ｏ、ＮＨ２、ピリジルメチルおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００９３】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、本明細書ではより詳細には述べない、自体公知の変法を用いることができる。
【００９４】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式Ｉで表され、
式中、Ｙは、Ｈａｌを示す
化合物を、式Ｉで表され、
式中、Ｙは、ＨｅｔまたはＡｒを示す
化合物に、
スズキ反応で変換することにより得ることができる。
【００９５】
このために、式Ｉで表され、
式中、Ｙは、Ｈａｌを示す
化合物を、
好ましくは、式ＩＩ
Ｘ−Ｙ      ＩＩ
式中、
Ｘは、好ましくは
【化４】
2013505900.tif 000006
を示し、
Ｙは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させる。
【００９６】
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件の下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【００９７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。
【００９８】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容できる塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００９９】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【０１００】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１０２】
薬学的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０３】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【０１０４】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０５】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【０１０６】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１０７】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０８】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１０９】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容できる塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１１０】
上で述べたことに関し、本文脈における表現「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものと解されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１１１】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１１２】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、一日量もしくは部分用量を含むもの、または活性成分のこの対応する画分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を使用して製造することができる。
【０１１３】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【０１１４】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１１５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容できる不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１１６】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１１７】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１１８】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１１９】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素をこれらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１２０】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１２１】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０１２２】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１２３】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２４】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１２５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１２６】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２７】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１２８】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１２９】
非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１３０】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３１】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１３２】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１３３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１３４】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１３５】
使用
本化合物は、疾患の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止において使用するための式Ｉで表される化合物を包含する。
【０１３６】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１３７】
本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の製造のために使用する。
【０１３８】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１３９】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、発作または虚血状態の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１４０】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１４１】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、発作、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ（Karposi's）肉腫、急性の、および慢性の細菌性およびウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺中の内皮および上皮損傷ならびに肺気道炎症の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１４２】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍および甲状腺癌。
【０１４３】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病。
【０１４４】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含し、ここで癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【０１４５】
本発明は、好ましくはヒトを含む哺乳動物における癌の処置方法に関し、ここで癌は、以下から選択される：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬側癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣癌。
【０１４６】
式Ｉで表される化合物を、さらにある既存の癌化学療法における相加効果または相乗効果を提供するために使用することができ、かつ／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を回復するために使用することができる。
【０１４７】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、哺乳動物における医薬の製造のための使用であり、ここで治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する。治療的量は特定の疾患によって変化し、過度の労苦なく当業者によって決定することができる。
【０１４８】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために癌を有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１４９】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単独の療法として適用してもよいか、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：
【０１５０】
（ｉ）医学的腫瘍学において使用される抗増殖／抗悪性腫瘍薬／ＤＮＡ損傷剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１５１】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方制御剤(downregulators)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン）ならびに５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１５２】
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
【０１５３】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］ならびに抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む、
【０１５４】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）ならびに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１５５】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１５６】
（ｖｉｉｉ）例えば異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに
【０１５７】
（ｉｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入した免疫細胞、例えばサイトカインで形質移入した樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を使用したアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０１５８】
以下の表１からの医薬を、好ましく、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１５９】
【表１】
2013505900.tif 000007
【０１６０】
【表２】
2013505900.tif 000008
【０１６１】
【表３】
2013505900.tif 000009
【０１６２】
【表４】
2013505900.tif 000010
【０１６３】
【表５】
2013505900.tif 000011
【０１６４】
この種の併用処置を、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または個別の分配で達成することができる。この種の組み合わせ物は、本発明の化合物を使用する。
【０１６５】
アッセイ
例に記載される式Ｉで表される化合物を、以下に記載されるアッセイにおいて試験し、それらがキナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に遂行することができる（例えばDhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197；Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248；Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427；Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１６６】
本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、必要ならば最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１６７】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
略語：
Ｍ−ｍｏｌ／ｌ
ｍｉｎ．−分（単数または複数）
ｈ−時間（単数または複数）
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
Ｍｅ−メチル
ＭＴＢＥ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＨＯＡｃ−酢酸
ＰＥ−石油エーテル
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＨ−エタノール
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｔｆ−トリフレート（−ＳＯ２−ＣＦ３）
ＴＭ−トリメチルシリル
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ−濃塩酸
Ｃｙ−シクロヘキシル
Ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
【０１６９】
一般的実験条件：空気または湿気に敏感な物質を使用したすべての作業を、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行う。すべての商業的に入手できる試薬および溶媒を、他に示さない限りさらに精製せずに使用する。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Merckシリカゲル６０Ｆ−２５４  ＴＬＣプレート（ガラスまたはアルミニウム）。検出を、Ｉ２を使用し、かつ／または５％エタノール性ホスホモリブデン酸塩(phosphomolybdate)溶液を使用して、高温空気ファンによるその後の加熱とともに、ＵＶ中で行う。
【０１７０】
カラムクロマトグラフィー：固定相Merckシリカゲル６０、６３−２００μｍまたはMerckシリカゲル６０、４０−６３μｍ。
マイクロ波（ＭＷ）：Personal ChemistryからのEmrys（登録商標）Optimiser EXP
【０１７１】
融点（ｍ．ｐ．）：融点の決定を、Buechi B-5459融点装置によって行う。すべての示した融点は、未補正である。
核共鳴分光学（ＮＭＲ）：１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Brukerからの３００、４００および５００ＭＨｚのＮＭＲ機器において記録する。化学シフトδをｐｐｍで示し、結合定数をＨｚで示す。
【０１７２】
ＵＶおよびＭＳ検出を伴うＲＰ−ＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）：
ｔＲ−保持時間；ＴＩＣ−合計イオン計数、［ＭＨ］＋  ｍ／ｅ値として；機器−ERCからのSedex 75 ELS検出器を備えたAglient 1100シリーズ（ＤＡＤおよびＭＳ検出器）；イオン源−エレクトロスプレー（正のモード）；走査−１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧−６０Ｖ；ガス温度−３００℃；ＤＡＤ−２２０ｎｍ；流量−２．４ｍｌ／ｍｉｎ、スプリッターは、ＭＳ検出についてのＤＡＤの後の流量を０．７５ｍｌ／ｍｉｎ．に減少させる；カラム−Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒−LiChrosolv (Merck KGaA)；可動相Ａ−Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）；可動相Ｂ−アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）；勾配−２．６ｍｉｎにおいて９６％のＡから１００％のＢまで；次に０．７ｍｉｎにわたり１００％のＢ。
【０１７３】
本発明の化合物の製造のための一般的な経路を、以下のスキームに示す：
【化５】
2013505900.tif 000012
【０１７４】
出発物質として使用されるヘテロ芳香族ニトリルを、文献で知られている手順によってそれ自体製造するか、または商業的供給者から購入することができる。
ステップＤおよびＦにおける反応を、当業者に知られている様々な合成経路または反応変法を介して行うことができる。
【０１７５】
置換基Ｒａをまた、代替の合成ストラテジーによって導入することができる：
【化６】
2013505900.tif 000013
【０１７６】
ステップＦにおけるＣ−Ｃ結合をまた、スズキ反応の逆の実行によって達成することができる：
【化７】
2013505900.tif 000014
【０１７７】
記載した反応経路で、すべての可能な置換基および／または置換基の組み合わせを基本構造中に導入することが可能である。しかし、構造的な変化または拡張を、さらなる合成操作によって行うこともまた可能である。記載され得る非限定的な例は、以下の例（ステップＩ）である：
【化８】
2013505900.tif 000015
【０１７８】
例
ステップＡ
【化９】
2013505900.tif 000016
ニトリルＩ（６０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、攪拌機および温度計を取り付けた２ｌの３つ首フラスコ中で、Ｎ２保護ガス雰囲気下でＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、氷浴によって０℃に冷却する。商業的に入手できるＭｅＭｇＩ（ＴＨＦに溶解した３Ｍ溶液２００ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、約４５ｍｉｎにわたりゆっくりと加える。透明な暗い色の溶液が、最初に生成する。ＭｅＭｇＩ添加の滴加速度を、反応容器中の溶液温度が０〜１０℃であるように調整する。すべてのグリニャール試薬を加えた際に、緑色懸濁液が得られ、それを０℃でさらに２ｈ撹拌する。反応混合物を、次に氷水（１５００ｍｌ）に加える。２Ｍ  ＨＣｌを、反応混合物が約ｐＨ２を有するまで加える。
【０１７９】
混合物を、さらに１５ｍｉｎ．撹拌し、次に多数回抽出する（ＥｔＯＡｃおよび水の添加）。混ぜ合わせた有機相を、水性飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。すべての溶媒を、ロータリーエバポレーター中で減圧下で蒸留によって除去し、６６ｇの黄褐色油を粗生成物として得る。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（８００ｇのＳｉ６０、ＭＴＢＥ）によって精製する。好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を混ぜ合わせる。溶媒の除去によって、ケトンＩＩ（５１ｇ、０．３２ｍｏｌ、収率７６％）が透明な暗い色の油として得られる。ケトンＩＩの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（Ｓｉ６０、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８：１）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８２９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８４２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６）；
【０１８０】
【化１０】
2013505900.tif 000017
【０１８１】
J.Y.Woo, I.W.Bin, R.J.Keol, S.M.Ja, K.W.Bae, C.E.Chil, Bioorg.Med.Chem. 2004, 12, 5909-5915に従って合成した。
【０１８２】
ステップＢ
【化１１】
2013505900.tif 000018
ピリジンケトンＩＩ（７．７８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ｃｏｎｃ．ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ＨＢｒ（ｃｏｎｃ．ＨＯＡｃに溶解した３２％ＨＢｒ溶液１１ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加える。添加中に、濁った沈殿物が生成する。臭素（２．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴加する。沈殿物は、Ｂｒ２添加中に溶解する。反応混合物を、７５℃で１５ｍｉｎ．撹拌する。室温に冷却した後、沈殿物が生成する。懸濁液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）に加え、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。
【０１８３】
混ぜ合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後ロータリーエバポレーター中で減圧下で除去する。オレンジ色油（１３．４ｇ）が、粗生成物として得られる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉ６０、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ  １：３〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ  １：１）によって精製し、好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を混ぜ合わせる。溶媒の除去によって、ケトブロミドＩＩＩ（８．３ｇ、３５．４ｍｏｌ、収率７１％）が淡い黄色の油として得られ、それは、長期間保存して結晶する。ケトブロミドＩＩＩの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ  １：１）；ｍ．ｐ．：７２℃；ＬＣ−ＭＳ：広いピーク−ｔＲ＝２．２１３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１９４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ  ［Ｍ］＋＝２３４）；
【０１８４】
【化１２】
2013505900.tif 000019
【０１８５】
ステップＣ（例１）
【化１３】
2013505900.tif 000020
ケトブロミドＩＩＩ（１０．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴によって冷却する。可能な限り新鮮なアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中の商業的に入手できる７Ｍのアンモニア溶液２５．７ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を、急速に加える。淡い黄色の反応混合物を、１ｈ撹拌する。この時間の間に、反応溶液の温度を、室温まで放置して上昇させる。反応溶液の色は、最初にアンモニア溶液の添加中に深いピンク色に急速に変化し、次に約１ｈ後に淡いピンク色の懸濁液が得られる。
【０１８６】
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、沈殿した固体を濾過によって採集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、最後に空気中で乾燥し、第一アミンＩＶ（５．７５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、収率７５％）を粗生成物として淡いピンク色の結晶の形態で得る。アミンＩＶは、通常の慣用の保存条件（空気中、室温）下で極めて迅速に分解する。したがって、アミンＩＶの粗生成物を、さらに精製せず、代わりにその後の反応において可能な限り迅速に消費する（ステップＤをも参照）。アミンＩＶ（粗生成物）の分析データ：ｍ．ｐ．：１８４℃（製造の直後に測定した）；ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）＋不純物の比較的小さいピーク；ＬＣ−ＭＳ：広いピーク−ｔＲ＝０．５１４ｍｉｎ（２２０ｎｍ）、ｔＲ＝０．５９１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ  ［ＭＨ］＋＝１７１）。
【０１８７】
ステップＣ（例２）
【化１４】
2013505900.tif 000021
ケトブロミドＩＩＩ（６００ｍｇ、〜７５％のＲＰ−ＨＰＬＣ純度、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。反応混合物を、氷冷したＴＨＦ（８ｍｌ）に加える。新鮮なメチルアミン溶液（ＭｅＯＨ中の商業的に入手できる４０％メチルアミン溶液１．０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を、迅速に滴加する。橙黄色の反応混合物を、４０ｍｉｎ撹拌する。この間に、反応溶液の温度を室温まで放置して上昇させる。ジエチルエーテル（４ｍｌ）を加える。沈殿した固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気中で乾燥し、アミンＶ（３４０ｍｇ）を粗生成物として得る。アミンＶは、慣用の保存条件（空気中、室温）下で迅速に分解するため、可能な限り迅速にさらに反応させる。アミンＶ（粗生成物）の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝０．６４７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝１８５）。
【０１８８】
ステップＤ（合成経路Ａ）
【化１５】
2013505900.tif 000022
炭酸ナトリウム（５．０９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、アミンＩＶ（粗生成物；３．０３ｇ、〜９０％のＲＰ−ＨＰＬＣ純度、〜１６．０ｍｍｏｌ）およびイソシアネートＶＩ（２．４０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に懸濁させる。オレンジ色の懸濁液を、７０℃で１ｈ撹拌する。新たに生成した生成物である尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの反応混合物の〜２０：８０の比率を、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって決定する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）溶液で希釈し、濾過して、過剰のＮａ２ＣＯ３を除去する。
【０１８９】
濾液を採集する。固体を、追加のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、濾液を混ぜ合わせる。溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、尿素ＶＩＩとイミダゾロンＶＩＩＩとの混合物（６．６２ｇ、ＶＩＩ／ＶＩＩＩの〜２０：８０の粗製の混合物として−ＲＰ−ＨＰＬＣ分析）を、黄色の粘性油として粗生成物として得る（粗製の混合物のさらなる加工についてステップＥを参照）。尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの粗製混合物の分析データ：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ａ）尿素ＶＩＩ−ｔＲ＝２．６１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）およびｂ）イミダゾロンＶＩＩＩ−ｔＲ＝２．３７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ：ａ）尿素ＶＩＩ−ｔＲ＝２．１４９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１４１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３５７）およびｂ）イミダゾロンＶＩＩＩ−ｔＲ＝１．８７８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８７０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３４０）。
【０１９０】
ステップＤ（合成経路Ｂ）
【化１６】
2013505900.tif 000023
アミンＶ（粗生成物；６９５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびニトリルＩＸ（４１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護ガス雰囲気下でジクロロメタン（１６ｍｌ）に懸濁させる。４−メチルモルホリン（０．６ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）を加える。ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解したビス（トリクロロメチル）カーボネートＸ（４６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、室温で約１５ｍｉｎ．にわたり滴加する。反応溶液を、室温でさらに１．５ｈ撹拌する。水（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、それを次に１０ｍｉｎ．激しく撹拌する。有機相を分離し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、７３０ｍｇの粗生成物を得る。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ）によって精製し、好適な画分を混ぜ合わせる。溶媒の除去によって、イミダゾロンＸＩ（２７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率５１％）が黄色固体として得られる（粗製の混合物のさらなる加工についてステップＥを参照）。イミダゾロンＸＩの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／４％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１６７℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０６３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３５３）；
【０１９１】
【化１７】
2013505900.tif 000024
【０１９２】
ステップＥ
【化１８】
2013505900.tif 000025
尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの粗製の混合物（４．６０ｇ、ＶＩＩ／ＶＩＩＩの〜２０：８０の粗製の混合物として−ＲＰ−ＨＰＬＣ分析）を、少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２．１５ｍｌの３７％塩酸、２５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を加える。透明な発煙性の溶液が直ちに得られる。反応混合物を９０℃に加熱する。反応混合物の色は赤色に変化する。赤色溶液を１００℃で約３０ｍｉｎ撹拌する。室温に冷却した後、反応溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の１：１混合物に加える。
【０１９３】
混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去する。５．６ｇの赤橙色の油状残留物が、粗生成物として得られる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１１０ｇのＳｉ６０、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３〜ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３）によって精製し、好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を採集する。溶媒の除去後、２−プロパノールを加える。沈殿した固体を濾別し、空気中で乾燥する。イミダゾロンＶＩＩＩ（７８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３ステップにわたり収率１８％）、ベージュ色固体として。イミダゾロンＶＩＩＩの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２５１℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８７８ｍｉｎ（２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８７０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３４０）；
【０１９４】
【化１９】
2013505900.tif 000026
【０１９５】
ステップＦ（変法Ａ）
【化２０】
2013505900.tif 000027
イミダゾロンＸＩ（１４１．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ボロン酸ＸＩＩ（９０．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成容器に加える。水性炭酸ナトリウム（０．６ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、ガス除去、次にＮ２下、１．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍｌ、ガス除去、次にＮ２下）を加える。混合物を、合成電子レンジ（Personal Chemistry 300W、１４０℃、４５ｍｉｎ．）中で加熱する。反応混合物を水／ジクロロメタン混合物（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相をジクロロメタン（各々の回において２０ｍｌ）で３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、２００ｍｇの粗生成物を得る。
【０１９６】
粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（カラム：Chromolith分取RP-18e、100-25；注入体積：１３００μｌ；可動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、可動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：０．０ｍｉｎ、２０％のＢ［流量０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ．：２５ｍｌ／ｍｉｎ］、１．０ｍｉｎ、２０％のＢ［１．０ｍｉｎ．からの流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ］、２．２ｍｉｎ、２０％のＢ、７．５ｍｉｎ、４０％のＢ、７．６ｍｉｎ、１００％のＢ、９．０ｍｉｎ、１００％のＢ）によって精製する。好適な画分（分析ＬＣ−ＭＳによって検出した）を混ぜ合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄する。水溶液を、ジクロロメタン（各々の回において８０ｍｌ）で３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。減圧下での溶媒の除去によって、イミダゾロンＸＩＩＩ（１１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７５％）が無色結晶の形態で得られる。イミダゾロンＸＩＩＩ（「Ａ１０」）の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１８０℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６９３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７１６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９６）；
【０１９７】
【化２１】
2013505900.tif 000028
【０１９８】
ステップＧ（例１）
【化２２】
2013505900.tif 000029
イミダゾロンＶＩＩＩ（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させる。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８５．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．６５ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、０．００９ｍｏｌ）を加える。懸濁液は、溶解する。ヨウ化エチルＸＩＶ（５５８μｌ、６．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応フラスコを密閉し、内部フラスコ温度を４５℃に上昇させる。３ｈ撹拌した後に、反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、良好な反応変換が示される。反応溶液を、室温で一晩撹拌する。
【０１９９】
反応混合物を、水／ジクロロメタン混合物（３０ｍｌ／５０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相をジクロロメタン（各々の回において４０ｍｌ）で３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、１．３３ｇのオレンジ色油を粗生成物として得る。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０ｇのＳｉ６０、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／２％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３〜ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）によって精製し、好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を採集する。溶媒の除去によって、イミダゾロンＸＶ（８３８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率９９％）が黄色油として得られる。イミダゾロンＸＶの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／４％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１２５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１３２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３６７）；
【０２００】
【化２３】
2013505900.tif 000030
【０２０１】
ステップＤ（合成経路Ｃ−例１）
【化２４】
2013505900.tif 000031
アニリンＩＸ（８．４２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）およびホルメートＸＶＩ（９．９５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に懸濁させる。ピリジン（６．４３ｍｌ、７９．７ｍｍｏｌ）を、濃厚であり撹拌不能な懸濁液に、氷浴冷却しながらゆっくりと滴加する（発熱反応！）。透明なオレンジ色の反応溶液を、室温で１ｈ撹拌する。反応生成物が生成したか否かを、ＬＣ−ＭＳ分析によって確認する。アミンＩＶ（８．４７ｇ、〜９５％のＲＰ−ＨＰＬＣ純度、５０．２ｍｍｏｌ）を加える。
【０２０２】
ＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を、次にゆっくりと滴加する（〜１０ｍｉｎ．にわたり）。滴加中に、黄色の着色が観察される（ニトロフェノールの生成）。沈殿物を有する橙褐色溶液を、室温で１５ｍｉｎ．撹拌する。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）に加え、２０ｍｉｎ．撹拌する。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの混合物（２７．７ｇ）を湿潤粗生成物として得、それをさらに直接反応させる。尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの粗製の混合物の分析データ：ステップＤ（合成経路Ａ）を参照。
【０２０３】
ステップＤ（合成経路Ｃ−例２）
【化２５】
2013505900.tif 000032
アニリンＸＶＩＩ（４．７８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびホルメートＸＶＩ（５．４０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に懸濁させる。ピリジン（２．３７ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）を、淡色懸濁液に氷浴冷却しながら滴加する。透明な黄色−ベージュ色反応溶液を、室温で２ｈ撹拌する。反応生成物が生成したか否かを、ＬＣ−ＭＳ分析によって確認する。アミンＩＶ（４．６７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．９９ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色懸濁液を得、それは、１ｈの撹拌の間に淡いベージュ色に色が変化する。
【０２０４】
撹拌を、室温で一晩継続する。反応懸濁液を、水（１２０ｍｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の混合物に加える。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で水相を抽出する。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、尿素ＸＶＩＩＩおよびイミダゾロンＸＩＸの混合物（１５．９ｇ）を粗生成物として得、それをさらに直接反応させる。尿素ＸＶＩＩＩおよびイミダゾロンＸＩＸの粗製の混合物の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ａ）尿素ＸＶＩＩ−ｔＲ＝２．２９９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．２９２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３７６）およびｂ）イミダゾロンＸＩＸ−ｔＲ＝２．０２７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０２０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３５８）。
【０２０５】
ステップＥ（変法Ｂ−例１）
【化２６】
2013505900.tif 000033
尿素ＶＩＩおよびイミダゾロンＶＩＩＩの粗製の混合物（２７．４ｇ；ステップＤ−合成経路Ｃ、例１をも参照）を、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（５ｍｌの３７％塩酸、６０．４ｍｍｏｌ）を、オレンジ色溶液に加える。反応混合物を、１００℃で１ｈ、次に室温で一晩撹拌する。反応溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）に加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去する。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中で短時間沸騰させ、冷却し、濾別する。得られた沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、空気中で乾燥し、イミダゾロンＶＩＩＩ（３．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２ステップにわたり収率２１％）をベージュ色固体として得る。イミダゾロンＶＩＩＩの分析データ：ステップＤ（合成経路Ａ）を参照。
【０２０６】
ステップＥ（変法Ｂ−例２）
【化２７】
2013505900.tif 000034
尿素ＸＶＩＩＩおよびイミダゾロンＸＩＸの粗製の混合物（１５．９ｇ；ステップＤ−合成経路Ｃ、例２をも参照）を、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、１００℃に加熱する。ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（４．４２ｍｌの３７％塩酸、５３．４ｍｍｏｌ）を、溶液に加える。反応混合物は濁り；５ｍｉｎ．撹拌した後に再び透明となる。反応溶液を、室温でさらに１５ｍｉｎ．撹拌する。１，４−ジオキサンのいくらかを、次にロータリーエバポレーター中で除去する。反応溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）に加える。
【０２０７】
水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１２０ｍｌ）で抽出し、有機相を混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去する。得られたオレンジ色の粗生成物（１３．３ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（１５０ｇのＳｉ６０、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／２％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３〜ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）によって精製し、好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を採集する。溶媒の除去および減圧下での乾燥によって、イミダゾロンＸＩＸ（２．０６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２ステップにわたり収率２１％）がベージュ色固体として得られる。イミダゾロンＸＩＸの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１０７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１０２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３５８）；
【０２０８】
【化２８】
2013505900.tif 000035
【０２０９】
ステップＧ（例２）
【化２９】
2013505900.tif 000036
イミダゾロンＸＩＸ（２．０６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に懸濁させる。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（２１４．９ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルＸＸ（４６６μｌ、７．４９ｍｍｏｌ）を加える。ＮａＯＨ（８．６４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、０．０１７ｍｏｌ）をその後加え、反応フラスコを密閉し、内部フラスコ温度を約５０℃に上昇させる。２ｈ撹拌した後、反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。反応混合物を、水／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（９０ｍｌ／８０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相を、４％のＭｅＯＨを加えたＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（４×４０ｍｌ）。
【０２１０】
混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、２．５ｇのオレンジ色油を粗生成物として得る。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー装置(CombiFlash Rf, Teledyne Isco)（８０ｇのＳｉ６０、溶離剤Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２、溶離剤Ｂ：ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１、勾配：溶離剤Ｂ、０→１０％、２０ｍｉｎ．にわたる）上のクロマトグラフィーによって精製し、好適な画分を採集する。溶媒の除去によって、メチルイミダゾロンＸＸＩ（１．８８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率８８％）がベージュ色−黄色固体として得られる。メチルイミダゾロンＸＸＩの分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２００ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１９９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３７２）；
【０２１１】
【化３０】
2013505900.tif 000037
【０２１２】
ステップＦ（変法Ｂ）
【化３１】
2013505900.tif 000038
アザインドールＸＸＩＩ（１．０１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ジボロン酸エステルＸＸＩＩＩ（１．３１ｇ、５．１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５５３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５．７７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、略語：Ｄｐｐｆ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン複合体（９６．８４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、略語：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２×ＣＨ２Ｃｌ２）を、最初に１００ｍｌのフラスコ中で、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ、ガス除去）中に導入する。茶色の懸濁液を、１３０℃の油浴温度で還流させる。３ｈ撹拌した後、反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。
【０２１３】
イミダゾロンＸＸＩ（１．４７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８７．５８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、略語：Ｐｄ（Ｃｙ３）Ｃｌ２）および水性炭酸ナトリウム（５．９３ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、ガス除去、次にＮ２下、１１．８６ｍｍｏｌ）を、懸濁液に加える。反応溶液を、１２５℃の油浴温度で一晩還流する。反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。反応混合物を、水／ジクロロメタン混合物（８０ｍｌ／９０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相を、１０％のＭｅＯＨを加えたジクロロメタンで４回抽出する（各々の回において６０ｍｌ）。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、６ｇの赤褐色の粗生成物を得る。
【０２１４】
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉ６０、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３〜ＣＨ２Ｃｌ２／７％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）によって精製し、好適な画分（ＴＬＣ分析によって特徴付けした）を採集する。溶媒の除去の後、得られた生成物を、２−プロパノール（約１００ｍｌ）中で沸騰させ、濾別し、減圧下で乾燥し、ピリジンイミダゾロンＸＸＩＶ（１．２４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率６９％）をベージュ色固体として得る。ピリジンイミダゾロンＸＸＩＶ（「Ａ５１」）の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２２９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９４８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９３６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５４）；
【０２１５】
【化３２】
2013505900.tif 000039
【０２１６】
ステップＦ（変法Ｃ）
【化３３】
2013505900.tif 000040
ボロン酸エステルＸＸＶ（６９４．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アザインドールブロミドＸＸＶＩ（３７９．７ｍｇ、１．５０ｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｙ３）Ｃｌ２（３３．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および水性炭酸ナトリウム（２．２５ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、ガス除去、次にＮ２下、４．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成容器中で１，４−ジオキサン（１２ｍｌ、ガス除去）に懸濁させる。茶色の懸濁液を、合成電子レンジ（Personal Chemistry 300W、１４０℃、３６ｍｉｎ．）中で加熱する。反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。反応混合物を、水／ジクロロメタン混合物（５０ｍｌ７０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出する。
【０２１７】
混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、１．５ｇの赤褐色の粗生成物を得る。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー装置(CombiFlash Rf, Teledyne Isco)（４０ｇのＳｉ６０、溶離剤Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２、溶離剤Ｂ：ＥｔＯＨ／  ＣＨ２Ｃｌ２  １：１、勾配：溶離剤Ｂ、０→１８．５％、２０ｍｉｎ．にわたり）上のクロマトグラフィーによって精製し、好適な画分を採集する。溶媒の除去によって、ピリジンイミダゾロンＸＸＶＩＩ（５７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７５％）がベージュ色固体として得られる。ピリジンイミダゾロンＸＸＶＩＩ（“Ａ１１２“）の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＥｔＯ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３７８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．３６３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５１０）；
【０２１８】
【化３４】
2013505900.tif 000041
【０２１９】
ステップＨ
【化３５】
2013505900.tif 000042
イミダゾロンＸＸＩ（１．８３５ｇ、４．９３７ｍｍｏｌ）、ジボロン酸エステルＸＸＩＩＩ（１．２５ｇ、４．９３７ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４５４ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）、Ｄｐｐｆ（８２．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２×ＣＨ２Ｃｌ２複合体（１２０．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、最初にマイクロ波合成容器中で１，４−ジオキサン（４０ｍｌ、ガス除去）中に導入する。茶色の懸濁液を、合成電子レンジ（Personal Chemistry 300W、１４０℃、３６ｍｉｎ．）中で加熱する。反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。反応混合物を、水／ジクロロメタン混合物（６０ｍｌ／４０ｍｌ）に加える。相を分離し、水相を、１０％のＭｅＯＨを加えたジクロロメタンで３回抽出する（各々の回において３０ｍｌ）。混ぜ合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。溶媒を、その後減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、ボロン酸エステルＸＸＶ（３．２５ｇ）を赤褐色の粗生成物として得る。粗生成物を、さらに精製せずに反応させる（ステップＦ、変法Ｃを参照）。ボロン酸エステルＸＸＶの分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６１５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６１３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３８２、ボロン酸ピーク［ＭＨ］＋）
【０２２０】
ステップＩ
【化３６】
2013505900.tif 000043
ピリジンイミダゾロンＸＸＶＩＩ（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成容器中でＮ−メチルピペラジンＸＸＶＩＩＩ（０．６８８ｍｌ、６．１８３ｍｏｌ）と混合する。反応溶液を、合成電子レンジ（Personal Chemistry 300W、２３０℃、５ｈ）中で加熱する。反応コントロールとしての分析ＬＣ−ＭＳによって、完全な反応変換が示される。過剰のＮ−メチルピペラジン溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーター中で除去し、茶色の油（４５０ｍｇ）を得る。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（カラム：Chromolith分取RP-18e, 100-25；注入体積：１３００μｌ；可動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、可動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：０．０ｍｉｎ、２０％のＢ［流量、０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ．：２５ｍｌ／ｍｉｎ］、１．０ｍｉｎ、２０％のＢ［１．０ｍｉｎ．からの流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ］、２．２ｍｉｎ、２０％のＢ、７．５ｍｉｎ、４０％のＢ、７．６ｍｉｎ、１００％のＢ、９．０ｍｉｎ、１００％のＢ）によって精製する。
【０２２１】
好適な画分（分析ＬＣ−ＭＳによって検出した）を混ぜ合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄する。水溶液を、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥する。減圧下での溶媒の除去によって、ピリジンイミダゾロンＸＸＩＸ（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１２％）が淡い黄色の固体として得られる。ピリジンイミダゾロンＸＸＩＸ（「Ａ８６」）の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７５５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５９０）；
【０２２２】
【化３７】
2013505900.tif 000044
【０２２３】
以下の化合物を、同様にして製造する：
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ１」）
【化３８】
2013505900.tif 000045
「Ａ１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／２％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２２８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０５６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４６）；
【化３９】
2013505900.tif 000046
【０２２４】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（５−キノリン−３−イルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ２」）
【化４０】
2013505900.tif 000047
「Ａ２」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９５２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４６）；
【化４１】
2013505900.tif 000048
【０２２５】
２−（４−｛５−［４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３」）
【化４２】
2013505900.tif 000049
「Ａ３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／４％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１４０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１６４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２５）；
【化４３】
2013505900.tif 000050
【０２２６】
５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４」）
【化４４】
2013505900.tif 000051
「Ａ４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９７）；
【化４５】
2013505900.tif 000052
【０２２７】
１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５」）
【化４６】
2013505900.tif 000053
「Ａ５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１５５℃（泡状）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４４９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５０３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５１７）；
【化４７】
2013505900.tif 000054
【０２２８】
２−｛４−［５−（２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ６」）
【化４８】
2013505900.tif 000055
「Ａ６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．： １３８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０２９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０３５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２６）；
【化４９】
2013505900.tif 000056
【０２２９】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ７」）
【化５０】
2013505900.tif 000057
「Ａ７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．： ２８８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５０２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５０）；
【化５１】
2013505900.tif 000058
【０２３０】
２−｛４−［５−（６−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ８」）
【化５２】
2013505900.tif 000059
「Ａ８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．： ２５２℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３０６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３２５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１１）；
【化５３】
2013505900.tif 000060
【０２３１】
２−｛４−［５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９」）
【化５４】
2013505900.tif 000061
「Ａ９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１８７℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０８３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２６）；
【化５５】
2013505900.tif 000062
【０２３２】
２−［４−（５−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０」）
【化５６】
2013505900.tif 000063
（「Ａ１０」）の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１８０℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６９３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７１６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９６）；
【化５７】
2013505900.tif 000064
【０２３３】
２−［４−（５−［４，４’］ビピリジニル−２−イル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１１」）
【化５８】
2013505900.tif 000065
「Ａ１１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２２６℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５７８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９６）；
【化５９】
2013505900.tif 000066
【０２３４】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１２」）
【化６０】
2013505900.tif 000067
「Ａ１２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２４８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８０５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３５）；
【化６１】
2013505900.tif 000068
【０２３５】
２−（４−｛５−［４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１３」）
【化６２】
2013505900.tif 000069
「Ａ１３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／３％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２１９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１５０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２５）；
【化６３】
2013505900.tif 000070
【０２３６】
２−（４−｛５−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１４」）
【化６４】
2013505900.tif 000071
「Ａ１４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／４％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２００℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１５９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６０）；
【化６５】
2013505900.tif 000072
【０２３７】
２−｛４−［５−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１５」）
【化６６】
2013505900.tif 000073
「Ａ１５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２７７℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９６８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９６３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１２）；
【化６７】
2013505900.tif 000074
【０２３８】
１−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１６」）
【化６８】
2013505900.tif 000075
「Ａ１６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２４４〜２４７℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４８９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化６９】
2013505900.tif 000076
【０２３９】
２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ１７」）
【化７０】
2013505900.tif 000077
「Ａ１７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／７％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２７１℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９４９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９５２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３２）；
【化７１】
2013505900.tif 000078
【０２４０】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１８」）
【化７２】
2013505900.tif 000079
「Ａ１８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１５９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０４８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０４７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５０３）；
【化７３】
2013505900.tif 000080
【０２４１】
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１９」）
【化７４】
2013505900.tif 000081
「Ａ１９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５２６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５３４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５３１）；
【化７５】
2013505900.tif 000082
【０２４２】
４−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ２０」）
【化７６】
2013505900.tif 000083
「Ａ２０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５６９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５１１）；
【化７７】
2013505900.tif 000084
【０２４３】
２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝イソブチルアミド（「Ａ２１」）
【化７８】
2013505900.tif 000085
「Ａ２１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／２％  ［ＭｅＯＨ＋１０％  ＮＨ３］）；ｍ．ｐ．：２５９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７２９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７２４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６４）；
【化７９】
2013505900.tif 000086
【０２４４】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオン酸（「Ａ２２」）
【化８０】
2013505900.tif 000087
「Ａ２２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８８９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６５）；
【化８１】
2013505900.tif 000088
【０２４５】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２３」）
【化８２】
2013505900.tif 000089
「Ａ２３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７２７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７２５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３５）；
【化８３】
2013505900.tif 000090
【０２４６】
２−（４−｛３−エチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ２４」）
【化８４】
2013505900.tif 000091
「Ａ２４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８４３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８４０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４９）；
【化８５】
2013505900.tif 000092
【０２４７】
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ２５」）
【化８６】
2013505900.tif 000093
「Ａ２５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１６３℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４４３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４３２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５２０）；
【化８７】
2013505900.tif 000094
【０２４８】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−チオフェン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ２６」）
【化８８】
2013505900.tif 000095
「Ａ２６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２０９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０１８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．００３９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４０１）；
【化８９】
2013505900.tif 000096
【０２４９】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２７」）
【化９０】
2013505900.tif 000097
「Ａ２７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０９０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０８７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５０３）；
【化９１】
2013505900.tif 000098
【０２５０】
２−メチル−２−（４−｛２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ２８」）
【化９２】
2013505900.tif 000099
「Ａ２８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６０４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５９９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２１）；
【化９３】
2013505900.tif 000100
【０２５１】
５−（２−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（「Ａ２９」）
【化９４】
2013505900.tif 000101
「Ａ２９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８１１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８１４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９３）；
【化９５】
2013505900.tif 000102
【０２５２】
３−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−４−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ３０」）
【化９６】
2013505900.tif 000103
「Ａ３０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：１３２℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５２２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５１５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５０）；
【化９７】
2013505900.tif 000104
【０２５３】
（４−｛２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ３１」）
【化９８】
2013505900.tif 000105
「Ａ３１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：＞４１０℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５０４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９３）；
【化９９】
2013505900.tif 000106
【０２５４】
（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ３２」）
【化１００】
2013505900.tif 000107
「Ａ３２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２５２℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６００ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６１５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４０７）；
【化１０１】
2013505900.tif 000108
【０２５５】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオン酸（「Ａ３３」）
【化１０２】
2013505900.tif 000109
「Ａ３３」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６５４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６４９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５４）；
【化１０３】
2013505900.tif 000110
【０２５６】
２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）イソブチルアミド（「Ａ３４」）
【化１０４】
2013505900.tif 000111
「Ａ３４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：２９９℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５４９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５４４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５３）；
【化１０５】
2013505900.tif 000112
【０２５７】
３−［４−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ３５」）
【化１０６】
2013505900.tif 000113
「Ａ３５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：９１℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３４９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３５１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３９）；
【化１０７】
2013505900.tif 000114
【０２５８】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオン酸エチル（「Ａ３６」）
【化１０８】
2013505900.tif 000115
「Ａ３６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＥｔＯＡｃ／７％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：１５８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２３５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．２８５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９３）；
【化１０９】
2013505900.tif 000116
【０２５９】
６−アミノ−２’−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ａ３７」）
【化１１０】
2013505900.tif 000117
「Ａ３７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６２７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６２５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化１１１】
2013505900.tif 000118
【０２６０】
２−（４−｛５−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３８」）
【化１１２】
2013505900.tif 000119
「Ａ３８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化１１３】
2013505900.tif 000120
【０２６１】
２−｛４−［５−（６−ヒドロキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ３９」）
【化１１４】
2013505900.tif 000121
「Ａ３９」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４２７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４１８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１２）；
【化１１５】
2013505900.tif 000122
【０２６２】
２−｛４−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ４０」）
【化１１６】
2013505900.tif 000123
「Ａ４０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１９５℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９００ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９０８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４７９）；
【化１１７】
2013505900.tif 000124
【０２６３】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４１」）
【化１１８】
2013505900.tif 000125
「Ａ４１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２９４℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６５５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６４９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化１１９】
2013505900.tif 000126
【０２６４】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−５−（６−メチルアミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ４２」）
【化１２０】
2013505900.tif 000127
「Ａ４２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１９１℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３６２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３５９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２５）；
【化１２１】
2013505900.tif 000128
【０２６５】
２−（４−｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ４３」）
【化１２２】
2013505900.tif 000129
「Ａ４３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２４７℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３８８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３８６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３７）；
【化１２３】
2013505900.tif 000130
【０２６６】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４４」）
【化１２４】
2013505900.tif 000131
「Ａ４４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／６％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２６３℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５６３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５７４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５１）；
【化１２５】
2013505900.tif 000132
【０２６７】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ４５」）
【化１２６】
2013505900.tif 000133
「Ａ４５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２８４℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６３０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６２０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６５）；
【化１２７】
2013505900.tif 000134
【０２６８】
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４６」）
【化１２８】
2013505900.tif 000135
「Ａ４６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３７０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３８７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５２１）；
【化１２９】
2013505900.tif 000136
【０２６９】
１−メチル−３−フェニル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４７」）
【化１３０】
2013505900.tif 000137
「Ａ４７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：２６４℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６３２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６１０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３６８）；
【化１３１】
2013505900.tif 000138
【０２７０】
４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ４８」）
【化１３２】
2013505900.tif 000139
「Ａ４８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ ＝１．６４７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６４４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９３）；
【化１３３】
2013505900.tif 000140
【０２７１】
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ４９」）
【化１３４】
2013505900.tif 000141
「Ａ４９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２４１℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４２５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４２５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５３４）；
【化１３５】
2013505900.tif 000142
【０２７２】
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５０」）
【化１３６】
2013505900.tif 000143
「Ａ５０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３１６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３０３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６６）；
【化１３７】
2013505900.tif 000144
【０２７３】
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５１」）
【化１３８】
2013505900.tif 000145
「Ａ５１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９８１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５４）；
【化１３９】
2013505900.tif 000146
【０２７４】
２−（４−｛５−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ５２」）
【化１４０】
2013505900.tif 000147
「Ａ５２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：１６５℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７２８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７５０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３５）；
【化１４１】
2013505900.tif 000148
【０２７５】
２−（４−｛５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ５３」）
【化１４２】
2013505900.tif 000149
「Ａ５３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２３８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８７１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８９８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３４）；
【化１４３】
2013505900.tif 000150
【０２７６】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ５４」）
【化１４４】
2013505900.tif 000151
「Ａ５４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／４％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９４２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９４５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４９）；
【化１４５】
2013505900.tif 000152
【０２７７】
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ５５」）
【化１４６】
2013505900.tif 000153
「Ａ５５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ）；ｍ．ｐ．：２６５℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６７２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６８３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９３）；
【化１４７】
2013505900.tif 000154
【０２７８】
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５６」）
【化１４８】
2013505900.tif 000155
「Ａ５６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５１５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５６４）；
【化１４９】
2013505900.tif 000156
【０２７９】
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５７」）
【化１５０】
2013505900.tif 000157
「Ａ５７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４７４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５１０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５１９）；
【化１５１】
2013505900.tif 000158
【０２８０】
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５８」）
【化１５２】
2013505900.tif 000159
「Ａ５８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２２３℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７８７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８１５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３２）；
【化１５３】
2013505900.tif 000160
【０２８１】
４−（６−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ５９」）
【化１５４】
2013505900.tif 000161
「Ａ５９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．１６４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９６）；
【化１５５】
2013505900.tif 000162
【０２８２】
４−［４−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６０」）
【化１５６】
2013505900.tif 000163
「Ａ６０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３２９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３３３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９５）；
【化１５７】
2013505900.tif 000164
【０２８３】
Ｎ−｛２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝メタンスルホンアミド（「Ａ６１」）
【化１５８】
2013505900.tif 000165
「Ａ６１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３８７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５７４）；
【化１５９】
2013505900.tif 000166
【０２８４】
Ｎ−（４−｛２−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（「Ａ６２」）
【化１６０】
2013505900.tif 000167
「Ａ６２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１２％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４３３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５７３）；
【化１６１】
2013505900.tif 000168
【０２８５】
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ６３」）
【化１６２】
2013505900.tif 000169
「Ａ６３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６２４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６６９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９４）；
【化１６３】
2013505900.tif 000170
【０２８６】
３−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］ベンゾニトリル（「Ａ６４」）
【化１６４】
2013505900.tif 000171
「Ａ６４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７７１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３７）；
【化１６５】
2013505900.tif 000172
【０２８７】
６−アミノ−２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（「Ａ６５」）
【化１６６】
2013505900.tif 000173
「Ａ６５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３４８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５２１）；
【化１６７】
2013505900.tif 000174
【０２８８】
３−（３−エチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６６」）
【化１６８】
2013505900.tif 000175
「Ａ６６」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７５８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９６）；
【化１６９】
2013505900.tif 000176
【０２８９】
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ６７」）
【化１７０】
2013505900.tif 000177
「Ａ６７」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７７６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化１７１】
2013505900.tif 000178
【０２９０】
Ｎ−｛２’−［３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝アセトアミド（「Ａ６８」）
【化１７２】
2013505900.tif 000179
「Ａ６８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５６０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５６０ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４７９）；
【化１７３】
2013505900.tif 000180
【０２９１】
２−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ６９」）
【化１７４】
2013505900.tif 000181
「Ａ６９」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６５２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６４９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９３）；
【化１７５】
2013505900.tif 000182
【０２９２】
３−アミノ−６−（２−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（「Ａ７０」）
【化１７６】
2013505900.tif 000183
「Ａ７０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７３９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７４２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３７）；
【化１７７】
2013505900.tif 000184
【０２９３】
１−メチル−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７１」）
【化１７８】
2013505900.tif 000185
「Ａ７１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８８６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５２１）；
【化１７９】
2013505900.tif 000186
【０２９４】
３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７２」）
【化１８０】
2013505900.tif 000187
「Ａ７２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７６６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５６２）。
【０２９５】
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７３」）
【化１８１】
2013505900.tif 000188
「Ａ７３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６０９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６０７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３９８）；
【化１８２】
2013505900.tif 000189
【０２９６】
３−［４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７４」）
【化１８３】
2013505900.tif 000190
「Ａ７４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８８４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５９８）；
【化１８４】
2013505900.tif 000191
【０２９７】
３−｛３−ジフルオロメチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ７５」）
【化１８５】
2013505900.tif 000192
「Ａ７５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９７１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９６７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４２９）。
【０２９８】
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７６」）
【化１８６】
2013505900.tif 000193
「Ａ７６」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８２３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８２２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５２）；
【化１８７】
2013505900.tif 000194
【０２９９】
３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７７」）
【化１８８】
2013505900.tif 000195
「Ａ７７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５０５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５４８）；
【化１８９】
2013505900.tif 000196
【０３００】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ７８」）
【化１９０】
2013505900.tif 000197
「Ａ７８」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６９０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６８７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３６）；
【化１９１】
2013505900.tif 000198
【０３０１】
１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ７９」）
【化１９２】
2013505900.tif 000199
「Ａ７９」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６６３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６５８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝３８２）；
【化１９３】
2013505900.tif 000200
【０３０２】
３−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８０」）
【化１９４】
2013505900.tif 000201
「Ａ８０」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８４７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８４４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１０）；
【化１９５】
2013505900.tif 000202
【０３０３】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ８１」）
【化１９６】
2013505900.tif 000203
「Ａ８１」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６５２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６５２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４８）；
【化１９７】
2013505900.tif 000204
【０３０４】
５−［５−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ８２」）
【化１９８】
2013505900.tif 000205
「Ａ８２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４００ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３８８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５３５）；
【化１９９】
2013505900.tif 000206
【０３０５】
５−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ８３」）
【化２００】
2013505900.tif 000207
「Ａ８３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３６５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３５１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９１）；
【化２０１】
2013505900.tif 000208
【０３０６】
２−｛４−［５−（６−アミノ−５−フェニル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ８４」）
【化２０２】
2013505900.tif 000209
「Ａ８４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＥｔＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６１１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６０６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４８７）；
【化２０３】
2013505900.tif 000210
【０３０７】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ８５」）
【化２０４】
2013505900.tif 000211
「Ａ８５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＥｔＯＨ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７９１ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４９）；
【化２０５】
2013505900.tif 000212
【０３０８】
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８６」）
【化２０６】
2013505900.tif 000213
「Ａ８６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７５５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５９０）；
【化２０７】
2013505900.tif 000214
【０３０９】
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８７」）
【化２０８】
2013505900.tif 000215
「Ａ８７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６７３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．６６８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝６０２）；
【化２０９】
2013505900.tif 000216
【０３１０】
１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８８」）
【化２１０】
2013505900.tif 000217
「Ａ８８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５０９ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．５０３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５４８）；
【化２１１】
2013505900.tif 000218
【０３１１】
３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ８９」）
【化２１２】
2013505900.tif 000219
「Ａ８９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８７３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．８８９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５４１）；
【化２１３】
2013505900.tif 000220
【０３１２】
１−メチル−３−（３−フェノキシフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ９０」）
【化２１４】
2013505900.tif 000221
「Ａ９０」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ６０、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９５５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６０）；
【化２１５】
2013505900.tif 000222
【０３１３】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キナゾリン−６−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ９１」）
【化２１６】
2013505900.tif 000223
「Ａ９１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１５％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７４９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４４７）；
【化２１７】
2013505900.tif 000224
【０３１４】
２−（４−｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９２」）
【化２１８】
2013505900.tif 000225
「Ａ９２」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１７２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９１）；
【化２１９】
2013505900.tif 000226
【０３１５】
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９３」）
【化２２０】
2013505900.tif 000227
「Ａ９３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０００ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９９４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４７８）；
【化２２１】
2013505900.tif 000228
【０３１６】
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９４」）
【化２２２】
2013505900.tif 000229
「Ａ９４」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３３８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．３６２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５１）；
【化２２３】
2013505900.tif 000230
【０３１７】
２−メチル−２−｛４−［３−メチル−５−（６−メチルアミノメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピオニトリル（「Ａ９５」）
【化２２４】
2013505900.tif 000231
「Ａ９５」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．２８５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３９）；
【化２２５】
2013505900.tif 000232
【０３１８】
３−フルオロ−５−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（「Ａ９６」）
【化２２６】
2013505900.tif 000233
「Ａ９６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１０ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７６５ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１１）；
【化２２７】
2013505900.tif 000234
【０３１９】
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ９７」）
【化２２８】
2013505900.tif 000235
「Ａ９７」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０７２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９８）；
【化２２９】
2013505900.tif 000236
【０３２０】
３−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（「Ａ９８」）
【化２３０】
2013505900.tif 000237
「Ａ９８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３８２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．３７６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９１）；
【化２３１】
2013505900.tif 000238
【０３２１】
２−［４−（５−｛４−［３−（２−アミノ−６−エチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ９９」）
【化２３２】
2013505900.tif 000239
「Ａ９９」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４１３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４１８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５５６）；
【化２３３】
2013505900.tif 000240
【０３２２】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１００」）
【化２３４】
2013505900.tif 000241
「Ａ１００」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４７５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４６９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４３５）；
【化２３５】
2013505900.tif 000242
【０３２３】
２−（４−｛５−［４−（１−アミノイソキノリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０１」）
【化２３６】
2013505900.tif 000243
「Ａ１０１」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４３１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４２８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４６１）；
【化２３７】
2013505900.tif 000244
【０３２４】
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０２」）
【化２３８】
2013505900.tif 000245
「Ａ１０２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４７２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４６７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５３３）；
【化２３９】
2013505900.tif 000246
【０３２５】
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０３」）
【化２４０】
2013505900.tif 000247
「Ａ１０３」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９４ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４９２ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５７８）。
【０３２６】
１−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（３−フェノキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０４」）
【化２４１】
2013505900.tif 000248
「Ａ１０４」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５６ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９５６ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４７４）；
【化２４２】
2013505900.tif 000249
【０３２７】
４−［４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０５」）
【化２４３】
2013505900.tif 000250
「Ａ１０５」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ｍ．ｐ．：２６８℃；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５１ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０７４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４７２）；
【化２４４】
2013505900.tif 000251
【０３２８】
１−メチル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０６」）
【化２４５】
2013505900.tif 000252
「Ａ１０６」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／８％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４７７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．４７３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝６１１）；
【化２４６】
2013505900.tif 000253
【０３２９】
２−（４−｛５−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−メチルプロピオニトリル（「Ａ１０７」）
【化２４７】
2013505900.tif 000254
「Ａ１０７」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１７ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．１１７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９６）；
【化２４８】
2013505900.tif 000255
【０３３０】
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０８」）
【化２４９】
2013505900.tif 000256
「Ａ１０８」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９３３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．９７８ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１２）；
【化２５０】
2013505900.tif 000257
【０３３１】
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１０９」）
【化２５１】
2013505900.tif 000258
「Ａ１０９」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨ／１０％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６８２ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７０４ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４１３）；
【化２５２】
2013505900.tif 000259
【０３３２】
４−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１０」）
【化２５３】
2013505900.tif 000260
「Ａ１１０」の分析データ：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９７３ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．０２７ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４５６）；
【化２５４】
2013505900.tif 000261
【０３３３】
Ｎ−｛２’−［３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−［３，４’］ビピリジニル−６−イル｝アセトアミド（「Ａ１１１」）
【化２５５】
2013505900.tif 000262
「Ａ１１１」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（Ｓｉ６０、ＥｔＯＡｃ／１０％  ＭｅＯＨ／５％  ＮＨ３）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９５ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝１．７９９ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝４９８）；
【化２５６】
2013505900.tif 000263
【０３３４】
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１２」）
【化２５７】
2013505900.tif 000264
「Ａ１１２」の分析データ：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ６０、ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＥｔＯ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３７８ｍｉｎ（ＵＶ＝２２０ｎｍ）、ｔＲ＝２．３６３ｍｉｎ．（ＴＩＣ、ｗｉｔｈ ［ＭＨ］＋＝５１０）；
【化２５８】
2013505900.tif 000265
【０３３５】
Ｎ−（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−５−（４−キノリン−３−イルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル］フェニル｝プロピル）アセトアミド（「Ａ１１３」）
【化２５９】
2013505900.tif 000266
【０３３６】
２’−［１−メチル−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン（「Ａ１１４」）
【化２６０】
2013505900.tif 000267
【０３３７】
Ｎ−（２’−｛３−［４−（シアノジメチルメチル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニル−６−イル）アセトアミド（「Ａ１１５」）
【化２６１】
2013505900.tif 000268
【０３３８】
２−メチル−２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１１６」）
【化２６２】
2013505900.tif 000269
【０３３９】
２−（４−｛３−メチル−２−オキソ−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル｝フェニル）プロピオニトリル（「Ａ１１７」）
【化２６３】
2013505900.tif 000270
【０３４０】
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１８」）
【化２６４】
2013505900.tif 000271
【０３４１】
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１１９」）
【化２６５】
2013505900.tif 000272
【０３４２】
１−メチル−３−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２０」）
【化２６６】
2013505900.tif 000273
【０３４３】
３−ベンジル−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２１」）
【化２６７】
2013505900.tif 000274
【０３４４】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２２」）
【化２６８】
2013505900.tif 000275
【０３４５】
１−メチル−３−｛４−［メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２３」）
【化２６９】
2013505900.tif 000276
【０３４６】
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２４」）
【化２７０】
2013505900.tif 000277
【０３４７】
３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２５」）
【化２７１】
2013505900.tif 000278
【０３４８】
１−メチル−３−［４−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２６」）
【化２７２】
2013505900.tif 000279
【０３４９】
１−メチル−３−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（「Ａ１２７」）
【化２７３】
2013505900.tif 000280
【０３５０】
ピリジニルイミダゾロン構造クラスのＰＩ３Ｋ阻害剤活性の決定のために、生化学的ＰＩ３Ｋアッセイ、BIACORE  ＰＩ３Ｋ結合アッセイおよび細胞ＰＩ３Ｋアッセイを、使用することができる。
【０３５１】
ＰＩ３Ｋアッセイ
ＰＩ３Ｋ誘発の脂質リン酸化の阻害における本発明の化合物の有効性を、以下の結合アッセイで調査することができる。当該アッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術(Amersham)を、ネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）がリン脂質に高い親和性および特異性で結合する能力と組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射するアイソトープ（例えば３Ｈ、１２５ｌ、３３Ｐ）の特性に基づく。ＳＰＡビーズのネオマイシンでのコーティングは、組換えＰＩ３Ｋおよび放射性ＡＴＰとの同じウェル中でのインキュベーション後のリン酸化された脂質基質の検出を、ネオマイシンへのそれらの特異的な結合に起因するＳＰＡビーズによって放射性リン脂質を捕獲することにより可能にする。
【０３５２】
以下のアッセイ構成物質を、１０μｌの式（Ｉ）で表される試験化合物（１０％ＤＭＳＯに溶解して、１００、２５、５．０、１．２５、０．３１２、０．０７８、０．０１９５、０．００４８８、０．００１２２または０．０００３μＭの試験化合物の濃度を得る）を含有する９６ウェルＭＴＰに加えた：１）１０μｌの脂質ミセル、２）２０ｍｌのキナーゼ緩衝液（［３３Ｐ］γＡＴＰ１６２μｍ／３００ｎＣｉ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＤＴＴ  ２．５ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４  ２５μＭ、Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中）および３）１０μｌ（１００ｎｇ）のヒト組換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４、エチレングリコール４％中）。
【０３５３】
穏やかな撹拌で室温で１２０分間インキュベートした後、反応を、２５０μｇのネオマイシンコーティングのＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ  ６０ｍＭおよびＥＤＴＡ  ６．２ｍＭをＰＢＳ中に含む溶液２００μｌの添加によって停止した。アッセイを、穏やかに撹拌しながら室温でさらに６０分間インキュベートして、リン脂質がネオマイシン−ＳＰＡビーズに結合するのを可能にする。ネオマイシンコーティングのＰＶＴ−ＳＰＡビーズを５分にわたり１５００×ｇで沈殿させた後、放射性Ｐｔｄｌｎｓ（３）Ｐを、Wallac MicroBeta（登録商標）プレートカウンターにおけるシンチレーション計数によって定量する。
【０３５４】
【表６】
2013505900.tif 000281
【０３５５】
【表７】
2013505900.tif 000282
【０３５６】
【表８】
2013505900.tif 000283
【０３５７】
BIACORE  ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
BiacoreシステムでのＰＩ３Ｋアルファ表面に対する結合親和性および結合動力学のＳＰＲ測定。実験を、Biacore S51 “Compound Characterization”またはBiacore T100機器において、既定のアプリケーション“Kinetics/Affinity”を利用して行う。実験条件：組換えＰＩ３Ｋアルファ（触媒サブユニットの短縮された形態、約１００から１５０ａａまでの欠失したＮ末端、ＭＷ  約１１０ｋＤａ、Proteros Biostructures GmbHによって製造した）を、Biacore CM5チップ上で固定化する（２５℃、流量：１０μｌ／ｍｉｎ、ｐＨ７．４０でのアミンカップリングを利用する−Biacore Standardプロトコル）。ＰＩ３Ｋアルファを、１０〜２５μｇ／ｍｌの濃度で使用する。
【０３５８】
注入時間の継続期間に依存して、１７００〜１１０００ＲＵの固定化レベルを達成する。測定するべき物質を、滴定系列の形態で加える。物質濃度を、各々のその後の注入のために２倍にする。５００倍の希釈範囲にわたる１０種の異なる物質濃度を、通常注入する。各滴定系列の前および後に、表面の結合能力を、正の対照（物質ＭＳＣ２０３６１７５Ａ）の注入によって１２５ｎＭの固定された濃度で確認する。動的滴定実験を、２５℃で３０μｌ／ｍｉｎの流量で行い、試料接触時間は１８０ｓであり、解離時間は、２％のＤＭＳＯを含む流れる緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Tween 20）中で２４０ｓである。
【０３５９】
試料注入と同一の緩衝液注入（２倍の参照として）を、それぞれの場合において連続的系列のはじめに行う。溶媒補正サイクル（８つの補正ポイント、１．４％〜２．８％のＤＭＳＯ）を、等間隔で行う。表面を整えるために、少なくとも５つのスタートアップサイクル（緩衝液注入）を行う。データポイントを、１０Ｈｚのサンプルレートで採集する。表面再生を、溶媒補正試行後だけでなく、各測定サイクルの後に行う。この目的のために、２回の１００ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ８．６０を、３０秒間注入する。データセットを、Biacore S51 Evaluationソフトウェア、バージョン１．２．１またはBiacore T100 Evaluation、バージョン２．０を使用して処理し、アッセイする。溶媒補正した、および２倍参照した会合および解離相データを、単純な１：１相互作用モデルに、物質移行制限で適合させる。
【０３６０】
ＰＩ３ＫアルファBiacore結合アッセイの結果：
【表９】
2013505900.tif 000284
【０３６１】
【表１０】
2013505900.tif 000285
【０３６２】
細胞ＰＩ３Ｋアッセイ
実験条件：細胞ＰＩ３Ｋ活性のために使用した手段は、セリン４７３におけるＰＫＢのＰＩ３Ｋ依存性リン酸化である。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢレベルの決定のための細胞アッセイを、ＰＣ３細胞で９６ウェルの様式より、Luminexアッセイとして行う。ＰＣ３細胞は、ＰＴＥＮ変異によるＰＫＢの構造的リン酸化を示す。
【０３６３】
ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％  ＲＰＭＩ１４６０／４５％  ＨａｍのＦ１２／１０％  ＦＣＳ）中で、ウェルあたり２０，０００個の細胞と共に播種し、翌日に無血清条件下で試験物質の連続希釈（７種の濃度）で３０ｍｉｎインキュベートする。細胞をその後、ウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ４０、１０％  グリセロール、１％  ホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％  ホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％  プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％  ベンゾナーゼ(benzonase)）を使用して溶解させ、溶菌液を、不溶性の細胞構成物質から９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を介した遠心分離によって分離する。
【０３６４】
溶菌液を、抗全ＰＫＢ抗体が結合されたLuminexビーズと共に振盪しながら４℃で一晩インキュベートする。検出を、Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢ抗体および種に特異的なＰＥで標識した二次抗体の添加により、翌日行う。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢの検出を、空洞あたり１００の事象の決定によるLuminex100機器における測定によって、６０秒の測定時間において行う。薬理学的ブランクとして、３μＭのワートマニンで処理した細胞から得られたシグナルを、すべての他の調整物から減ずる。Ｓ４７３におけるＰＫＢの最大のリン酸化のために使用した対照値は、溶媒（０．３％ＤＭＳＯ）でのみ処理した細胞からのシグナルである。試験物質で処理した調整物の値を、対照のパーセントとしてこれから計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１によって決定する。
【０３６５】
ＰＩ３Ｋ細胞阻害の結果
【表１１】
2013505900.tif 000286
【０３６６】
【表１２】
2013505900.tif 000287
【０３６７】
【表１３】
2013505900.tif 000288
ＩＣ５０：０．１ｎＭ〜０．１μＭ＝Ａ           ０．１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ           ＞１０μＭ＝Ｃ
【０３６８】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性
ＤＮＡ−ＰＫアッセイ：
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンでコーティングした３４８ウェルマイクロタイターFlashPlates（登録商標）中で行う。１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫタンパク質複合体および１００ｍｇのビオチン化基質、例えば３６．５μｌの合計体積中のＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチン−ＤＮＡ−ＰＫペプチド」）（３４．２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、６８．５ｍＭ  ＫＣｌ、５μＭ  ＡＴＰ、６．８５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１４ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．６９ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．４）を、室温で９０分間、試験物質と共に、または試験物質なしで、５００ｎｇの仔ウシ胸腺からのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯを含むウェル中でインキュベートする。当該反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって停止する。３０分間インキュベートした後、液体を、室温で除去する。各ウェルを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。非特異的反応（ブランク）を、専用のキナーゼ阻害剤（１０μＭ）を使用して決定する。放射活性を、Topcountにより測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１で計算した。文献：Molecular Cancer Therapeutics 2003, 1257-1264; DNA-dependent protein kinase inhibitors as drug candidates for the treatment of cancer; A. Kashishian, H. Douangpanya, D. Clark, S. T. Schlachter, C. Todd Eary, J. G. Schiro, H. Huang, L. E. Burgess, E. A. KesickiおよびJ. Halbrook。
【０３６９】
生化学的ＤＮＡ−ＰＫアッセイの結果
【表１４】
2013505900.tif 000289
【０３７０】
【表１５】
2013505900.tif 000290
【０３７１】
【表１６】
2013505900.tif 000291
ＩＣ５０：０．１ｎＭ〜０．１μＭ＝Ａ           ０．１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ、＞１０μＭ＝Ｃ
【０３７２】
ｍＴＯＲ阻害活性
生化学的ｍＴＯＲアッセイを、Millipore mTORアッセイキット（カタログ番号１４−７７０）に記載される方法により行った。
【０３７３】
【表１７】
2013505900.tif 000292
【０３７４】
【表１８】
2013505900.tif 000293
ＩＣ５０：０．１ｎＭ〜０．１μＭ＝Ａ、０．１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ、＞１０μＭ＝Ｃ
【０３７５】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３７６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３７７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができる。
【０３７８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３７９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３８０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３８１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３８２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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