(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、核内ホルモン受容体に作用できるＮＨＲリガンドに結合したグルカゴンスーパーファミリーのペプチドである。また、本明細書で提供されるのは、本発明の結合体の薬学的組成物およびキットである。さらに、本明細書で提供されるのは、たとえば、本発明の結合体を投与することを含む、糖尿病および肥満といった代謝障害などの疾患を治療する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｑ−Ｌ−Ｙを有する化合物。
（式中、Ｑはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、
Ｙは、ＥＣ５０が約１μＭまたはそれ未満で核内ホルモン受容体を活性化し、分子量が最大約１０００ダルトンであるＮＨＲリガンドであり、
Ｌは結合基または結合である。）
【請求項２】
Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも０．１％である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの少なくとも０．１％である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの少なくとも０．１％である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０の１０倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０の１０倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が、前記核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０の１０倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは、Ｉ型またはＩＩ型の核内ホルモン受容体に対して作用するＮＨＲリガンドである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは、エストロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、レチノイン酸受容体、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、肝臓Ｘ受容体、ファルネソイドＸ受容体、ビタミンＤ受容体、ＲＡＲ関連オーファン受容体、プレグナンＸ受容体からなる群から選択される核内ホルモン受容体に対して作用するＮＨＲリガンドである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体またはＲＡＲ関連オーファン受容体を活性化するＮＨＲリガンドである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは、エストロゲン受容体を活性化するＮＨＲリガンドである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは、脂肪酸およびこれらの誘導体、胆汁酸およびこれらの誘導体、コレステロールおよびこれらの誘導体、ステロイドおよびこれらの誘導体からなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙは、エストラジオールおよびこれらの誘導体、エストロンおよびこれらの誘導体、テストステロンおよびこれらの誘導体、コルチゾールおよびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌはin vivoで安定である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌはin vivoで加水分解可能である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌはin vivoで準安定である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌは、エーテル部分またはアミド部分を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌは、エステル部分を含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌは、酸感受性部分、還元感受性部分または酵素感受性部分を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌは、ヒドラゾン部分、ジスルフィド部分またはカテプシン切断可能な部分を含む、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のグルカゴンと少なくとも５０％同一のアミノ酸配列を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑは、天然のＧＬＰ−１（配列番号１６０３）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のＧＬＰ−１と少なくとも５０％同一のアミノ酸配列を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑは、１〜３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）を含み、
（ａ）Ｘ１および／またはＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、（配列番号１６０１に対して）非天然のアミノ酸であり、
（ｂ）Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、Ｗ−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｗは１〜２個のアミノ酸またはＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳであり、
（ｃ）Ｑは、
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ｉは１２、１６、２０または２４である）、
（ｉｉ）グルカゴンペプチドの１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されていること、
からなる群から選択される修飾を有し、
Ｑは、グルカゴンアゴニスト活性を示す、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を含み、かつ、
（ａ）
（ｉ）２９番目のＴｈｒから電荷を持つアミノ酸への置換、
（ｉｉ）２９番目のＴｈｒから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
（ｉｉｉ）２９番目でのＡｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓへの置換、
（ｉｖ）２９番目でのＧｌｕへの置換、
（ｖ）２９番目の後ろに電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、
（ｖｉ）２９番目の後ろにＧｌｕまたはＬｙｓの挿入、
（ｖｉｉ）２９番目の後ろにＧｌｙ−ＬｙｓまたはＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
（ｖｉｉｉ）３番目のグルタミンから、以下の構造Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸への置換、
2013534906.tif 000105
（式中、Ｒ１はＣ０〜３アルキルまたはＣ０〜３ヘテロアルキルであり、Ｒ２はＮＨＲ４またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４はＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＮＨＲ４、ＳＲ３またはＯＲ３である）
（ｉｘ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と、
（ｂ）１６番目のＳｅｒからＴｈｒ、ＧｌｕまたはＡｉｂへの置換および
（ｉ）１番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
（ｉｉ）２番目のＳｅｒからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
（ｉｉｉ）７番目のＴｈｒからＩｌｅ、ＡｂｕまたはＶａｌへの置換、
（ｉｖ）２０番目のグルタミンからＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ＡｒｇまたはＬｙｓへの置換、
（ｖ）２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換、
（ｖｉ）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉｉ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｉｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｘ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と、を有し、
Ｑは、グルカゴンアゴニスト活性を示す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑは、以下の修飾すなわち、
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋またはｊ番目およびｊ＋３番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋、（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）、
（ｉｉ）類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されていること、
からなる群から選択される修飾、
（ｃ）１〜１０個の追加のアミノ酸修飾、
を有する配列番号１６０１のグルカゴン関連ペプチドを含み、
Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性を示す、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記１〜１０個の追加のアミノ酸修飾は、
（ｉ）２番目のセリンからＤ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはε−アミノ−Ｎ−酪酸への置換、
（ｉｉ）１６番目のセリンからＧｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂへの置換、
（ｉｉｉ）２０番目のグルタミンからＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂへの置換、
（ｉｖ）２７番目のメチオニンからＬｅｕへの置換、
（ｖ）２８番目のアルギニンからＡｌａへの置換、
（ｖｉ）２９番目のスレオニンからＧｌｙへの置換、
（ｖｉｉ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける保存的な置換、
（ｖｉｉｉ）Ｃ末端への１〜２１個のアミノ酸の付加、
（ｉｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｘｉ）Ｃ末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換、
（ｘｉｉ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑは、アミノ酸配列Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ３−Ｓｅｒ−Ｘ４−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ａｌａ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｐｈｅ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（配列番号５５）またはその類縁体を含み、前記類縁体は、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２５番目から選択される１〜３個のアミノ酸修飾が、配列番号５５とは異なり、
（ａ）Ｘ１は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、（Ｄｅｓ−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモ−Ｈｉｓまたはα，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルＨｉｓ、α−メチルＨｉｓまたはイミダゾール酢酸であり、
（ｂ）Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルＳｅｒ、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはＮ−メチルＡｌａであり、
（ｃ）Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４は、個々に、任意のアミノ酸であり、
（ｄ）Ｘ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、
（ｅ）Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｆ）Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｇ）Ｘ９は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり、
（ｈ）Ｘ１２は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｉ）Ｘ１３は、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
（ｊ）Ｘ１５は、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
Ｑは、任意に、以下の修飾すなわち、
（ａ）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｂ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｄ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｅ）これらの組み合わせ
のうちの１つを有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑは、配列番号１６０１とは１０個のアミノ酸修飾だけが異なるアミノ酸配列を含み、
（ａ）１６番目、２０番目、２１番目および／または２４番目の１個または２個以上のアミノ酸からＡｉｂへの置換、
（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性を低減する、１番目および／または２番目のアミノ酸修飾を有し、
任意に、以下の修飾すなわち、
（ａ）２８番目および２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｂ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｄ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｅ）Ｃ末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換
のうちの１個または２個以上を有し、
Ｑは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性およびグルカゴンアゴニスト活性を示す、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ−Ｙは、ＱのＮ末端、Ｃ末端またはアミノ酸側鎖に共有結合している、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ−Ｙは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の１０番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目に対応するＱのアミノ酸側鎖に結合している、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｙは、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）を含む配列の１０番目および／または４０番目に対応するＱのアミノ酸側鎖に結合している、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
構造Ａ−Ｂを有する、上記請求項のいずれかに記載の化合物のプロドラッグであって、式中、
Ａは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Ｂは、Ｂのカルボキシル部分とＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに結合しているＮ−アルキル化されたアミノ酸であり、
Ａ、ＢまたはＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）がＰＢＳ中にて生理的条件下で少なくとも約１時間から約１週間である、プロドラッグ。
【請求項３３】
Ａ−Ｂは以下の構造を有する、請求項３２に記載の化合物。
2013534906.tif 000106
（式中
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはアリールを形成するか、または
（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
（ｂ）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
（ｃ）Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
（ｄ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
（ｅ）Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。）
【請求項３４】
アルキルアミン、アミド、エーテル、エステル、チオエーテルまたはチオエステル結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているＱのアミノ酸側鎖をさらに含み、前記アシル基またはアルキル基が天然のアミノ酸に対して非天然である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目、２０番目、２４番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、３２番目または４３番目の位置にあるか、またはＣ末端アミノ酸である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目および／または４０番目に対応する位置にある、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記アシル基または前記アルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸側鎖に結合している、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記スペーサーは、酸性アミノ酸または酸性ジペプチドである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑは、１個または２個以上の異種部分に共有結合している、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
前記１個または２個以上の異種部分は、ペプチド、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、低分子、トキシン、診断薬、上記の任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑは、配列番号１〜５６４、５６６〜５７０、５７３〜５７５、５７７、５７９〜５８０、５８５〜６１２、６１６、６１８〜６３２、６３４〜６４２、６４７、６５７〜６９２、６９４〜６９５、７１５〜７１８、７２２、７２４〜７２５、７２９、７３１〜７６０、８０１〜８７８、８８３〜９１９、１００１〜１２７５、１３０１〜１３７１、１４０１〜１５１８、１６０１〜１６５０からなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
上記請求項のいずれかに記載の化合物を含む、ダイマーまたはマルチマー。
【請求項４３】
上記請求項のいずれかに記載の化合物、請求項４２に記載のダイマーまたはマルチマーまたはこれらの組み合わせと、薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
患者における疾患または病状を治療するための方法であって、前記疾患または病状を治療するのに有効な量で、請求項４３に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含み、前記疾患または病状は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、脂肪肝、神経変性疾患からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
電子的に提出する資料の援用
２０１１年４月２９日に作成した、ファイル名「44822B_SeqListing」のコンピュータ読取り可能なアミノ酸配列リスト（８８９，７２３バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト形式））を、本明細書と同時に提出し、その内容全体を本明細書に援用する。
【０００２】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２０１０年５月１３日にファイルされた、米国仮特許出願第６１／３３４，４３５号および２０１１年１月１２日にファイルされた同第６１／４３２，０７７号の優先権の利益を主張するものである。この仮特許出願の開示内容全体を、本明細書に明示的に援用する。
【０００３】
本発明は、核内ホルモン受容体に対して作用できる核内ホルモン受容体リガンドに結合する、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドを提供するものである。
【背景技術】
【０００４】
核内ホルモン受容体タンパク質は、特定のＤＮＡ配列に結合すると、細胞核内での転写のオン・オフスイッチとして働くリガンド活性化タンパク質の類である。これらのスイッチは、皮膚、骨、脳の挙動中心の発生と分化ならびに、再生可能な組織の連続的な調節を制御する。
【０００５】
ステロイド、ステロール、レチノイド、甲状腺ホルモン、ビタミンＤなどの核内ホルモン受容体リガンドは、核内ホルモン受容体を活性化するよう機能する。ホルモンと受容体との相互作用が起こると、それが引き金となって受容体の立体構造の変化が生じ、遺伝子発現の上方制御につながる。リガンドと核内ホルモン受容体との相互作用によって活性化される細胞のシグナル伝達のレベルは、結合に利用できるリガンドおよび受容体の数やリガンドと受容体との間の結合親和性によって決まる。核内ホルモン受容体に結合する多くのリガンドおよび対応する類縁体は、たとえば、パーキンソン病（ＮＵＲＲ１）、睡眠障害（ＲＺＲβ）、関節炎および小脳性運動失調症（ＲＯＲα）、中枢神経系障害（ＮＯＲ−１、Ｒｅｖ−ＥｒｂＡβ、Ｔ１ｘ、ＮＧＦＩ−Ｂβ、ＨＺＦ−２α、ＣＯＵＰ−ＴＦα、ＣＯＵＰ−ＴＦβ、ＣＯＵＲ−ＴＦγ、ＮＵＲ７７）、高コレステロール血症（ＬＸＲα、ＣＯＲ）、肥満（Ｒｅｖ−ＥｒｂＡα）、糖尿病（ＨＮＦ４α）、免疫障害（ＴＯＲ）、代謝障害（ＭＢ６７α、ＳＨＰ、ＦＸＲ、ＳＦ−１、ＬＸＲβ）、不妊症および避妊（ＧＣＮＦ、ＴＲ２−１１α，β、ＴＲ４、ＥＲα，β  ＥＲＲα，β）を治療するための医薬として用いられている。
【０００６】
プレプログルカゴンは、１５８アミノ酸からなる前駆体ポリペプチドであり、異なる組織でプロセシングされ、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）などの多数の異なるプレグルカゴン由来ペプチドを生成する。これらのペプチドは、グルコースホメオスタシス、インスリン分泌、胃排出、腸管形成ならびに、食物摂取の調節などのさまざまな生理的機能に関与している。グルカゴンが、プレプログルカゴンの３３番目から６１番目のアミノ酸に対応する２９アミノ酸からなるペプチドであるのに対し、ＧＬＰ−１は、プレプログルカゴンの７２番目から１０８番目のアミノ酸に対応する３７アミノ酸からなるペプチドとして形成される。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドまたはＧＬＰ−１（７−３７）酸は、ＧＬＰ−１の生物学的に活性の形態であり、ＧＬＰ−１受容体に対して実質的に同等の活性を示す。
【０００７】
グルカゴンは、重篤な低血糖症の緊急治療に用いられている。オキシントモジュリンは、食欲を抑制し、体重を減らす薬理学的機能を有することが報告されている。ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療薬として用いられている。エキセンディン−４は、ＧＬＰ−１に構造が似ており、グルカゴンおよびＧＬＰ−１同様にインスリンの放出量を増す、アメリカドクトカゲの唾液に含まれるペプチドである。
【０００８】
胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）も、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチドであることが知られており、セクレチンファミリーのホルモンのメンバーである。ＧＩＰは、ＧＩＰ遺伝子にコードされる１５３アミノ酸のプロタンパク質から誘導され、生物学的に活性な４２アミノ酸のペプチドとして体内を循環する。ＧＩＰ遺伝子は、小腸ならびに唾液腺で発現される、胃酸分泌に対する弱い阻害因子である。ＧＩＰは、胃での阻害作用に加えて、グルコースが存在すると、生理的用量で投与されたときに膵島β細胞によるインスリンの放出を増す。ＧＩＰは、膵臓インスリンの放出を刺激し、グルコースホメオスタシスの維持に生理的な役割を果たすことのできる、腸内因子として機能すると考えられている。
【０００９】
オステオカルシンは、骨および象牙質に見られる非コラーゲン性タンパク質である。これは骨芽細胞から分泌され、石灰化とカルシウムイオンホメオスタシスに何らかの役割を果たすと考えられている。オステオカルシンは、体内でホルモンとして機能し、膵臓のβ細胞に作用してさらにインスリンを放出させ、同時に、インスリン感受性を上昇させるアディポネクチンホルモンを脂肪細胞に放出させることも報告されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書で提供されるのは、核内ホルモン受容体リガンド（「ＮＨＲリガンド」）に結合した、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドである。これらの複数の活性を有する結合体は、多岐にわたる疾患の治療に有用である。
【００１１】
本発明のグルカゴンスーパーファミリーのペプチド結合体は、式Ｑ−Ｌ−Ｙで表すことが可能なものである（式中、Ｑはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、ＹはＮＨＲリガンドであり、Ｌは結合基または結合である）。
【００１２】
いくつかの実施形態におけるグルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、グルカゴン受容体に対するアゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体に対するアゴニスト活性、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体に対するコアゴニスト活性、グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体に対するコアゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体に対するコアゴニスト活性またはグルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ−１受容体に対するトリアゴニスト活性を示すグルカゴン関連ペプチドであってもよい。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体に対するグルカゴン関連ペプチドの活性は、本明細書に記載のいずれの教示内容に準じるものであってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも０．１％、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも０．１％あるいは、ＧＩＰ受容体に対する活性が天然のＧＩＰの少なくとも０．１％である。
【００１３】
ＮＨＲリガンド（Ｙ）は、全体または一部がペプチドではなく、本明細書に記載のいずれかの教示内容に準じる活性で、核内ホルモン受容体に対して作用する。いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、ＥＣ５０またはＩＣ５０が約１ｍＭまたはそれ未満または１００μＭまたはそれ未満または１０μＭまたはそれ未満または１μＭまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、分子量が、最大約５０００ダルトンまたは最大約２０００ダルトンまたは最大約１０００ダルトンまたは最大約５００ダルトンである。このＮＨＲリガンドは、本明細書に記載のどの核内ホルモン受容体に作用するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載のどの構造を持つものであってもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０（またはＩＣ５０）が、核内ホルモン受容体に対するＮＨＲリガンドのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内または約７５倍以内または約５０倍以内または約４０倍以内、約３０倍以内、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０（またはＩＣ５０）が、核内ホルモン受容体に対するＮＨＲリガンドのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内または約７５倍以内または約５０倍以内または約４０倍以内、約３０倍以内、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０（またはＩＣ５０）が、核内ホルモン受容体に対するＮＨＲリガンドのＥＣ５０またはＩＣ５０の約１００倍以内または約７５倍以内または約５０倍以内または約４０倍以内、約３０倍以内、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内である。
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、Ｑ−Ｌ−Ｙのプロドラッグが提供され、ここで、このプロドラッグは、Ｑの活性部位にアミド結合を介して共有結合しているジペプチドプロドラッグ要素（Ａ−Ｂ）を有する。あとから生理的条件下かつ酵素活性のない状態でジペプチドを除去すると、Ｑ−Ｌ−Ｙ結合体に対する活性が完全に回復する。
【００１６】
本発明のいくつかの態様では、Ｑ−Ｌ−Ｙ結合体と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物も提供される。
【００１７】
本発明の他の態様では、患者の疾患または病状を治療するために、本明細書に記載の治療有効量のＱ−Ｌ−Ｙ結合体を投与するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または病状は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、脂肪肝、神経変性疾患からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】さまざまなグルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはその関連断片のアミノ酸配列のアライメントを示す。図示のアミノ酸配列は、ＧＨＲＨ（配列番号１６１９）、ＰＨＩ（配列番号１６２２）、ＶＩＰ（配列番号１６２０）、ＰＡＣＡＰ−２７（配列番号１６２１）、エキセンディン−４（配列番号１６１８）、ＧＬＰ−１（配列番号１６０３）、グルカゴン（配列番号１６０１）、オキシントモジュリン（配列番号１６０６）、ＧＩＰ（配列番号１６０７）、ＧＬＰ−２（配列番号１６０８）、セクレチン（配列番号１６２４）である。このアライメントは、グルカゴンのアミノ酸の位置が、どうすれば他のグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアミノ酸の位置に対応し得るかを示している。
【図２ａ】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウスよりも体重の減り方が若干大きかったが、溶媒の場合と同等であることを示している。
【図２ｂ】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかったことを示し、体重の変化とは関係なく、グルコースを改善する機能が高まっていることがわかる。
【図２ｃ】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかったことを示し、体重の変化とは関係なく、グルコースを改善する機能が高まっていることがわかる。
【図３ａ】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、２１日目におけるｉｐＧＴＴ試験の結果を示している。
【図３ｂ】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。
【図３ｃ】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が体脂肪量の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。
【図３ｄ】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が除脂肪体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。
【図３ｅ】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ａ２２ＣｅｘＫ４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかった。これらの結果から、Ａ２２を基にしたＧＬＰ−１のアゴニストにエストロゲンを付加すると、用量依存性の有効性も増強されることがわかる。
【図４ａ】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、腹腔グルコース耐性試験で図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、一日量で１４日間経過後の食餌で誘導した肥満マウスの血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図４ｂ】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体を投与したマウスで、総体重の減り方が最も大きかった。
【図４ｃ】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体脂肪量の変化に対しておよぼす影響を示している。体脂肪量は、溶媒処理動物に比して、高用量のエストロゲンエーテル結合体のほうが減少した。
【図４ｄ】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量で、いずれかのＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｃｅｘ  Ｋ４０）／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｃｅｘ  Ｋ４０）を単独で投与したマウスよりも、０日目から２１日目までの間の血中グルコース濃度の変化が大きかった。
【図５ａ】図５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図５ａに示すように、高用量のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体を投与したマウスで、体重の減り方が最も大きかった。
【図５ｂ】図５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図５ｂに示すように、高用量または低用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）を投与したマウスで、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（３−エーテル）同様に、血糖の変化が最も大きかった。
【図６ａ】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ａに示すように、エストロゲン結合体を投与したマウスで、総体重の減り方が最も大きかった。
【図６ｂ】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ｂに示すように、体脂肪量の分析結果は、体重の合計減少量の点で比較的一定であった。
【図６ｃ】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ｃに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（３−エーテル）結合体またはＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から７日目までの間に、血中グルコース濃度の変化が最も大きかった。
【図７ａ】図７は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖に対しておよぼす影響を示す。図７ａに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）／エストロゲン結合体を投与したマウスで、７日間の期間にわたって総体重の減り方が最も大きかった。
【図７ｂ】図７は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖に対しておよぼす影響を示す。図７ｂに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｋ４０Ｃｅｘ）／エストロゲン結合体を投与したマウスで、７日間の期間にわたって血中グルコース濃度の減り方が最も大きかった。Ａ２２またはｄ−アミノ酸含有ペプチドのどちらも、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｃｅｘ  Ｋ４０）／エストロゲン結合体よりも、かなり低下の度合いが大きかった。また、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｃｅｘ  Ｋ４０）のエストロゲン結合体は、明らかに、同一ペプチドの非エストロゲン形態よりも効果的であった。
【図８ａ】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものである。ｄ−アミノ酸含有ペプチドは、明らかに、ｌ−アミノ酸含有ペプチドよりも、あらゆる測定値で劣っていた。ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化に対しておよぼす影響を示している。これらの用量のペプチドでは、エストロゲンの有無を問わず体重の低下に見た目の差はほとんどなかった。
【図８ｂ】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。ＧＬＰ−１（Ａｉｂ２Ｅ１６Ｃｅｘ  Ｋ４０）／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から７日目までの間に、in vivoでの血中グルコース濃度の変化が最も大きく、同一のペプチドではあるがエストロゲンなしで投与した動物とはかけ離れていた。このことから、体重の違いとは関係なく、血糖が直接改善されていることがわかる。
【図８ｃ】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体脂肪量の変化に対する影響を示している。
【図９ａ】図９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、対照のｌ含有アミノ酸よりもｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を高用量で投与したマウスのほうが、体重の減り方が大きかったことを示している。
【図９ｂ】図９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、対照のｌ含有アミノ酸よりもｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を高用量で投与したマウスのほうが、体脂肪量が少なかったことを示している。
【図９ｃ】９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものである。ｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、０日目から７日目までの間に、明らかに用量依存性のグルコース低下が認められ、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウスと比して、最高用量でこれが増強された。
【図１０ａ】図１０は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血中グルコース濃度の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、マウスに、エストロゲンが安定なアミドまたはエステルとして共有結合しているｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体（in vivoで不安定になる）を投与した。ここでは、不安定なエステル結合体で処理した動物で、総体重の減り方が最も大きかったことを示している。
【図１０ｂ】図１０は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血中グルコース濃度の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、マウスに、エストロゲンが安定なアミドまたはエステルとして共有結合しているｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体（in vivoで不安定になる）を投与した。ここでは、ｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲンエステル結合体を投与したマウスのほうが、０日目から７日目までの間に、これに匹敵するが安定したエストロゲン結合体を有するｄ−アミノ酸含有ペプチドを投与したマウスよりも血中グルコース濃度の変化が大きかった。
【図１１ａ】図１１は、ＧＬＰ−１受容体およびエストロゲン受容体に対する図示の結合体の活性を示すものであり、活性かつ準安定のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体が、ＧＬＰ−１受容体に対して等しく活性であったことを示している。
【図１１ｂ】図１１は、ＧＬＰ−１受容体およびエストロゲン受容体に対する図示の結合体の活性を示すものであり、活性かつ準安定のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体が、エストロゲン受容体に対してさまざまな活性を持っていたことを示している。
【図１２ａ】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、体重の減り方が最も大きく、高用量のほうがその影響は顕著であったことを示している。
【図１２ｂ】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１単独またはエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、食餌の量が有意に少なく、高用量のほうがその影響が顕著であったことを示している。
【図１２ｃ】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、高用量のエストロゲン不安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体が、溶媒処理動物よりも血中グルコース濃度を下げることを示している。
【図１２ｄ】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、エストロゲン不安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスで、エストロゲン安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも微量であるが肝臓重量の低下が認められたことを示している。
【図１２ｅ】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、不活性なＧＬＰ−１単独または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、子宮重量が有意に大きく増加したことを示している。
【図１３ａ】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、体重の減り方が大きかったことを示している。
【図１３ｂ】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、ＧＬＰ−１アゴニスト、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体および活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスで、体脂肪量が減少したことを示している。
【図１３ｃ】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、食物摂取量が少なかったことを示している。
【図１３ｄ】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体または活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、溶媒を投与したマウスを投与したマウスよりも、血中グルコース濃度の低下が大きかったことを示している。不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、血中グルコース濃度の低下は認められなかった。
【図１３ｅ】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウス、不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体または活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、子宮重量が有意に大きく増加したことを示している。
【図１４ａ】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体（図１４ａおよび１４ｂ）を投与したマウスよりも、体重および体脂肪量の減り方が大きかったことを示している。準安定酵素感受および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カテプシン）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスはそれぞれ、最初は体重が大きく減ったが、準安定チオール還元感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）を投与したマウスで、全体としての体重の減り方が最も大きかった。
【図１４ｂ】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体（図１４ａおよび１４ｂ）を投与したマウスよりも、体重および体脂肪量の減り方が大きかったことを示している。準安定酵素感受および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カテプシン）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスはそれぞれ、最初は体重が大きく減ったが、準安定チオール還元感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）を投与したマウスで、全体としての体重の減り方が最も大きかった。
【図１４ｃ】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定なチオール還元性および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスではそれぞれ、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体よりも血中グルコース濃度の下がり方が大きかったことを示している。
【図１４ｄ】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、３種類の準安定ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体のうちのどれを投与したマウスよりも、子宮重量の増え方が有意に大きかったことを示している。
【図１５ａ】図１５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、体重の変化および累積の食物摂取量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスよりも、体重の減り方が有意に大きかったことを示している。
【図１５ｂ】図１５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、体重の変化および累積の食物摂取量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスよりも、食物摂取量が有意に少なかったことを示している。
【図１６ａ】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。
【図１６ｂ】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。
【図１６ｃ】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。
【図１６ｄ】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。
【図１６ｅ】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。
【図１７ａ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１７ｂ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１７ｃ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１８ａ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１８ｂ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１８ｃ】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。
【図１９】図示のＧＬＰ−１結合体が、血中グルコース濃度に対しておよぼす経時的な影響を示している。ＧＬＰ−１アゴニストを投与したマウスで、４８時間で（溶媒を除いて）血糖の低下作用が最も小さかったのに対し、エストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスは、４８時間で血糖の低下作用が最も大きかった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「約」という表現は、記載された値または値の範囲よりも１０パーセント以内で大きいまたは小さいことを意味するが、この広めに定義された値においてのみ、値または値の範囲を示すことを意図するものではない。「約」という表現を直前に伴う値または値の範囲はいずれも、表記されている値そのものまたは値の範囲そのものの実施形態を包含することもまた、意図している。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるキャリア」という表現は、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルションなどのエマルションならびに、さまざまなタイプの保湿剤といった、標準的な薬学的キャリアを含む。また、この表現は、ヒトをはじめとする動物での用途向けに米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤または米国薬局方に記載された薬剤も包含する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という表現は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ、生物学的にまたはそれ以外に望ましくない点のない化合物の塩を示す。本明細書に開示する化合物の多くは、アミノ基および／またはカルボキシ基またはこれらに類する基が存在することで、酸性塩および／または塩基性塩を形成可能である。
【００２３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製可能なものである。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩があげられる。有機塩基から誘導される塩としては、第１級アミンの塩、第２級アミンの塩、第３級アミンの塩があげられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などがあげられる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「治療する」という表現は、特定の障害または状態の予防法あるいは、特定の障害または状態に関連する症状の軽減および／またはこれらの症状を予防または解消することを含む。たとえば、本明細書で使用する場合、「糖尿病を治療する」という表現は、概して、血中グルコース濃度を正常なレベルになる方向で変化させることを示し、個々の状況に応じて血中グルコース濃度を上昇させるか低下させることを含む場合もある。
【００２５】
本明細書で使用する場合、グルカゴンペプチドの「有効」量または「治療有効量」とは、無毒であるが、望ましい効果を得るのに十分なペプチドの量を示す。たとえば、ひとつの望ましい効果として、低血糖症を予防または治療できることがあろう。それは、たとえば、血中グルコース濃度の上昇などを基準に判断できる。本開示に記載のグルカゴンペプチドでの別の望ましい効果としては、高血糖症を治療できること、あるいは、体重減少を誘導／体重増加を防止できること、あるいは、体重増加を防止または低減できること、あるいは、体脂肪分布を正常化できることがあろう。なお、たとえば、高血糖症が治療されているかどうかは、血中グルコース濃度が正常値に近づくよう変化することなどを基準に判断でき、体重減少が誘導されているかや体重増加が防止されているかは、体重の減少などを基準に判断できる。「有効な」量は、個人の年齢や全身状態、投与モードなどに応じて、治療対象者ごとに変わってくる。このため、常に正確な「有効量」を規定できるわけではない。しかしながら、個々の症例における適切な「有効」量については、当業者がルーチンな実験を用いて判断できる。
【００２６】
「非経口」という用語は、消化管を経由せず、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内など、他の何らかの経路によることを意味する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、他に指定のないかぎり、飼いならされた温血脊椎動物（たとえば、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、その他のペットを含むがこれらに限定されるものではない）、哺乳動物、ヒトを包含することを意図している。
【００２８】
「単離された」という表現は、本明細書で使用する場合、それがある本来の環境から取り出されていることを意味する。いくつかの実施形態では、組換え方法によって類縁体を作製し、その類縁体を宿主細胞から単離する。
【００２９】
「精製された」という表現は、本明細書で使用する場合、ある分子または化合物が天然の環境または自然環境で通常一緒に存在する不純物を実質的に含まない形で、その分子または化合物を単離することに関し、元の組成物の他の成分から分離した結果、純度が増していることを意味する。「精製されたポリペプチド」という表現は、本明細書では、他の化合物から分離されているポリペプチドを説明するのに用いられる。ここで、他の化合物とは、核酸分子、脂質、炭水化物を含むがこれらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ペプチド」という用語は、２個または３個以上のアミノ酸で、一般には５０個未満のアミノ酸からなる配列を包含し、ここで、アミノ酸は、天然のアミノ酸すなわちコードされたアミノ酸あるいは、非天然のアミノ酸すなわちコードされていないアミノ酸である。非天然のアミノ酸は、in vivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。「コードされていない」とは、本明細書で使用する場合、以下の２０種類のアミノ酸すなわち、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒのいずれのＬ異性体でもないアミノ酸を示す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「一部がペプチドではない」とは、分子の一部が、生物学的活性を有し、かつ、アミノ酸の配列を含まない化合物または置換基である分子を示す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ペプチドではない」とは、生物学的活性を有し、かつ、アミノ酸の配列を含まない分子を示す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、ポリマーの長さとは関係なく、アミノ酸のポリマーを示すのには、同義に用いられる用語である。一般に、ポリペプチドおよびタンパク質は、ポリマー長が「ペプチド」よりも長い。場合によっては、タンパク質は、互いに共有結合または非共有結合している２個以上のポリペプチド鎖を含む。
【００３４】
本出願全体をとおして、特定のアミノ酸の位置を数字で参照する場合（２８番目の位置など）はいずれも、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）におけるその位置のアミノ酸またはその類縁体における対応するアミノ酸の位置を示す。たとえば、本明細書で「２８番目の位置」といえば、配列番号１６０１の最初のアミノ酸が欠失したグルカゴンの類縁体であれば対応する２７番目の位置を意味する。同様に、本明細書で「２８番目の位置」といえば、配列番号１６０１のＮ末端より前に１個のアミノ酸が付加されたグルカゴンの類縁体であれば、対応する２９番目の位置を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸修飾」とは、（ｉ）基準ペプチド（配列番号１６０１、１６０３、１６０７など）のアミノ酸と異なるアミノ酸（天然のアミノ酸すなわちコードされたアミノ酸またはコードされていないアミノ酸すなわち非天然のアミノ酸）との置換すなわち入れ換え、（ｉｉ）基準ペプチド（配列番号１６０１、１６０３、１６０７など）に対する、アミノ酸（天然のアミノ酸すなわちコードされたアミノ酸またはコードされていないアミノ酸すなわち非天然のアミノ酸）の付加または（ｉｉｉ）基準ペプチド（配列番号１６０１、１６０３、１６０７など）からの１個または２個以上のアミノ酸の欠失を示す。
【００３６】
いくつかの実施形態では、アミノ酸の置換すなわち入れ換えは、１番目、２番目、５番目、７番目、８番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上におけるアミノ酸の保存的な置換など、保存的なアミノ酸置換である。本明細書で使用する場合、「保存的なアミノ酸置換」という表現は、１個のアミノ酸が、大きさ、電荷、疎水性、親水性および／または芳香族性などの特性の点で類似した別のアミノ酸と入れ換わることであり、以下の５群のうちの１つの範囲内での交換を含む。
Ｉ．脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ
ＩＩ．極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミドおよびエステル
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、システイン酸およびホモシステイン酸
ＩＩＩ．極性を有し、正の電荷を持つ残基
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）
ＩＶ．脂肪族で非極性の大きな残基
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン
Ｖ．大きな芳香族残基
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン
【００３７】
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、保存的なアミノ酸置換ではなく、たとえば非保存的なアミノ酸置換である。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という用語は、アミノ官能基とカルボキシ官能基の両方を含む分子を包含し、ここでのアミノ基とカルボキシ基は同一の炭素（α炭素）に結合している。α炭素は、任意に、１個または２個の別の有機置換基を有するものであってもよい。本開示の目的で、異性体の型を明記しない場合のアミノ酸の表示は、アミノ酸のＬ型またはＤ型あるいは、ラセミ混合物を包含することを意図している。しかしながら、アミノ酸を３文字コードで表記し、そこに上付の数字を含む（すなわち、Ｌｙｓ−１）場合、その表示はアミノ酸の天然のＬ型を示すことを意図したものであるのに対し、Ｄ型については、３文字コードの前に半角のｄと、上付の数字を含めて示してある（すなわち、ｄＬｙｓ−１）。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ酸」という用語は、α炭素のアミノ基をヒドロキシ基に入れ換える修飾がなされたアミノ酸を示す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「電荷を持つアミノ酸」という表現は、生理的ｐＨの水溶液中で負の電荷を持つ（すなわち、脱プロトン化された）または正の電荷を持つ（すなわち、プロトン化された）側鎖を有するアミノ酸を示す。たとえば、負の電荷を持つアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸があげられるのに対し、正の電荷を持つアミノ酸としては、アルギニン、リジン、ヒスチジンがあげられる。電荷を持つアミノ酸としては、２０種類のコードされたアミノ酸ならびに、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸すなわちコードされていないアミノ酸のうち、電荷を持つアミノ酸があげられる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「酸性アミノ酸」という用語は、第２の酸性部分（アミノ酸のαカルボン酸以外）を含むアミノ酸を示し、たとえば、側鎖のカルボン酸基またはスルホン酸基があげられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アシル化された」アミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基を含むアミノ酸である。アシル化されたアミノ酸およびアシル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアシル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアシル化することを含む。いくつかの実施形態では、アシル基が、ペプチドに、（ｉ）血中半減期を延ばすこと、（ｉｉ）作用開始を遅らせること、（ｉｉｉ）作用時間を延ばすこと、（ｉｖ）ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、（ｖ）グルカゴンスーパーファミリーのペプチド受容体における作用を増強することのうちの１つまたは２つ以上をさせる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「アルキル化された」アミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化されたアミノ酸およびアルキル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアルキル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアルキル化することを含む。特定の理論に拘泥することなく、ペプチドのアルキル化によって、ペプチドのアシル化と同一でないにしても似たような作用、たとえば血中半減期を延ばすこと、作用開始を遅らせること、作用時間を延ばすこと、ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド受容体における作用を増強することなどが達成されると考えられている。
【００４４】
ｎが１〜１８であり得る「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」という表現は、本明細書で使用する場合、１個から指定数までの炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、炭素原子数が１〜６の分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。一般的なＣ１〜Ｃ１８アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。任意に、アルキル基は、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリール、カルボキシル、チオ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノなどで置換可能である。
【００４５】
ｎが１〜１８であり得る「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」という表現は、本明細書で使用する場合、最大で１８個の炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。たとえば、「（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＨ」という表現は、最大６個の炭素原子を有するアルキル置換基に結合しているヒドロキシ基である親部分（hydroxyl parent moiety）を表す（−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ４Ｈ８ＯＨ、−Ｃ５Ｈ１０ＯＨ、−Ｃ６Ｈ１２ＯＨなど）。
【００４６】
ｎが２〜１８であり得る「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」という表現は、本明細書で使用する場合、２個から指定数までの炭素原子と、少なくとも１個の二重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を表す。このような基の例としては、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、１，３−ブタジエニル、（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、ヘキセニル、ペンテニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、任意に、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリール、カルボキシル、チオ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノなどで置換可能である。
【００４７】
ｎが２〜１８であり得る「Ｃ２〜Ｃｎアルキニル」という表現は、２個からｎ個までの炭素原子と、少なくとも１個の三重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を示す。このような基の例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、任意に、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリール、カルボキシル、チオ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノなどで置換可能である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式または多環式（たとえば、二環式、三環式または四環式）の芳香族基を示す。アリール環（単数または複数）の大きさについては、存在する炭素の数で表示する。たとえば、「（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）」という表現は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル鎖を介して親部分（parent moiety）に結合しているＣ６〜Ｃ１０のアリールを示す。他に示さなければ、アリール基は、たとえば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択される１個または２個以上、特に１個から５個の基で置換されていても、されていなくてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、インダニル、インデニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−メトキシクロロフェニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１個または２個以上の芳香環を含み、この芳香環に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含む単環式または多環式の環系を示す。ヘテロアリール環の大きさと、置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）」という表現は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル鎖を介して親部分に結合しているＣ５〜Ｃ６のヘテロアリールを示す。他に示さなければ、ヘテロアリール基は、たとえば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択される１個または２個以上、特に１個から５個の基で置換されていても、されていなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構造の骨格に、表記の数の炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含む直鎖状または分岐状の炭化水素を示す。本明細書の目的で適したヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、Ｏがあげられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキル基は、任意に、ヒドロキシ（ＯＨ）、ハロ、アリール、カルボキシル、アミノなどで置換することも可能である。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群の１つまたは２つ以上の構成要素を示す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「グルカゴン関連ペプチド」という用語は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＬＰ−２受容体、ＧＩＰ受容体のうちの１個または２個以上に対して（アゴニストまたはアンタゴニストとしての）生物学的活性を有し、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン−４、天然のＧＬＰ−１、天然のＧＬＰ−２または天然のＧＩＰのうちの少なくとも１つとの配列同一性が少なくとも４０％（４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％など）であるアミノ酸配列を含むペプチドを示す。他に述べなければ、（ＮＨＲリガンドの結合、結合部分の結合、親水性ポリマーの結合、アシル化またはアルキル化などについて）グルカゴン関連ペプチドにおけるアミノ酸の位置に言及する場合、天然グルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１６０１）に照らして対応する位置を示す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、第２の受容体と比較した場合の第１の受容体に対する分子の「選択性」という表現は、第２の受容体に対する分子のＥＣ５０を第１の受容体に対する分子のＥＣ５０で割った比を示す。たとえば、第１の受容体に対するＥＣ５０が１ｎＭで、第２の受容体に対するＥＣ５０が１００ｎＭの分子は、第２の受容体と比較した場合の第１の受容体に対する選択性が１００倍である。
【００５４】
「同一性」という用語は、本明細書で使用する場合、２つまたは３つ以上の配列間の類似性と関連している。同一性は、同一残基数を残基の総数で割り、その結果に１００を掛けてパーセンテージを得ることで求められる。このため、完全に同じ配列の２つのコピーは同一性が１００％であるのに対し、比較したときにアミノ酸の欠失、付加または置換のある２つの配列の同一性の度合いは、それよりも低くなる。BLAST（Basic Local Alignment Search Tool, Altschul et al. (1993) J. Mol. Biol. 215:403-410）などのアルゴリズムを用いたものなどのいくつかのコンピュータープログラムを利用して配列の同一性を求められることは、当業者にはわかるであろう。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「グルカゴンスーパーファミリーのペプチド」という表現は、Ｎ末端領域およびＣ末端領域における構造が関連する一群のペプチドを示す（たとえば、Sherwood et al., Endocrine Reviews 21: 619-670 (2000)を参照のこと）。この群に含まれるメンバーは、すべてのグルカゴン関連ペプチド、さらには成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、配列番号１６１９）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ、配列番号１６２０）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡＰ−２７、配列番号１６２１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ、配列番号１６４２）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ、配列番号１６２２）、セクレチン（配列番号１６２３）ならびに、天然のペプチドと比較した場合に最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する類縁体、誘導体または結合体を含む。このようなペプチド（アゴニストまたはアンタゴニスト）は、グルカゴン受容体スーパーファミリーの受容体と相互作用する能力を保持していると好ましい。他に述べなければ、（ＮＨＲリガンドの結合、結合部分の結合、親水性ポリマーの結合、アシル化またはアルキル化などについて）グルカゴンスーパーファミリーのペプチドにおけるアミノ酸の位置に言及する場合、天然グルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１６０１）に照らして対応する位置を示す。代表的なグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアライメントに関しては、図１を参照のこと。
【００５６】
「グルカゴンアゴニストのペプチド」という表現は、グルカゴン受容体と結合し、グルカゴン受容体の下流シグナルを活性化する化合物を示す。しかしながら、この表現は、その化合物をグルカゴン受容体だけに対して活性を持つことに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるグルカゴンアゴニストのペプチドは、本明細書でさらに論じるように、他の受容体に対して別の活性を示すものであってもよい。グルカゴンアゴニストのペプチドは、たとえば、ＧＬＰ−１受容体および／またはＧＩＰ受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「グルカゴンアゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、この表現に包含される。したがって、いくつかの態様でのグルカゴンアゴニストのペプチドは、結合体のペプチド（ヘテロダイマー、マルチマー、融合ペプチド）、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００５７】
「ＧＬＰ−１アゴニストのペプチド」という表現は、ＧＬＰ−１受容体と結合し、ＧＬＰ−１受容体の下流シグナルを活性化する化合物を示す。しかしながら、この表現は、その化合物を、ＧＬＰ−１受容体だけに対して活性を持つことに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるＧＬＰ−１アゴニストのペプチドは、本明細書でさらに論じるように、他の受容体に対して別の活性を示すものであってもよい。ＧＬＰ−１アゴニストのペプチドは、たとえば、グルカゴン受容体および／またはＧＩＰ受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「ＧＬＰ−１アゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、この表現に包含される。したがって、いくつかの態様でのＧＬＰ−１アゴニストのペプチドは、結合体のペプチド（ヘテロダイマー、マルチマー、融合ペプチド）、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００５８】
「ＧＩＰアゴニストのペプチド」という表現は、ＧＩＰ受容体と結合し、ＧＩＰ受容体の下流シグナルを活性化する化合物を示す。しかしながら、この表現は、その化合物を、ＧＩＰ受容体だけに対して活性を持つことに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるＧＩＰアゴニストのペプチドは、本明細書でさらに論じるように、他の受容体に対して別の活性を示すものであってもよい。ＧＩＰアゴニストのペプチドは、たとえば、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「ＧＩＰアゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、この表現に包含される。したがって、いくつかの態様でのＧＩＰアゴニストのペプチドは、結合体のペプチド（ヘテロダイマー、マルチマー、融合ペプチド）、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００５９】
「グルカゴンアンタゴニストのペプチド」という表現は、グルカゴンの活性を低下させるまたはグルカゴンの機能を阻害する化合物を示す。たとえば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも６０％を阻害する（少なくとも７０％、８０％、９０％またはさらに多くを阻害するなど）。具体的な実施形態では、濃度約１μＭのグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約２０％未満しかアゴニスト活性を示さない（約１０％未満または約５％未満など）。この表現は、その化合物を、グルカゴン受容体だけに対して活性を有するものに限定するものとして解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるグルカゴンアンタゴニストのペプチドは、グルカゴン受容体（部分的活性化作用など）または他の受容体に対する別の活性を示すものであってもよい。グルカゴンアンタゴニストのペプチドは、たとえば、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「グルカゴンアンタゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、これらの表現に包含される。したがって、いくつかの態様では、グルカゴンアゴニストのペプチドは、結合体のペプチド、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００６０】
「ＧＬＰ−１アンタゴニストのペプチド」という表現は、ＧＬＰ−１の活性を低下させるまたはＧＬＰ−１の機能を阻害する化合物を示す。たとえば、ＧＬＰ−１アンタゴニストは、ＧＬＰ−１受容体でＧＬＰ−１が達成する最大限の反応の少なくとも６０％を阻害する（少なくとも７０％、８０％、９０％またはさらに多くを阻害するなど）。具体的な実施形態では、濃度約１μＭのＧＬＰ−１アンタゴニストは、ＧＬＰ−１受容体でＧＬＰ−１が達成する最大限の約２０％未満しかアゴニスト活性を示さない（約１０％未満または約５％未満など）。この表現は、その化合物を、ＧＬＰ−１受容体だけに対して活性を有するものに限定するものとして解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるＧＬＰ−１アンタゴニストのペプチドは、ＧＬＰ−１受容体（部分的活性化作用など）または他の受容体に対する別の活性を示すものであってもよい。ＧＬＰ−１アンタゴニストのペプチドは、たとえば、グルカゴン受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「ＧＬＰ−１アンタゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、これらの表現に包含される。したがって、いくつかの態様では、ＧＬＰ−１アゴニストのペプチドが、結合体のペプチド、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００６１】
「ＧＩＰアンタゴニストのペプチド」という表現は、ＧＩＰの活性を低下させるまたはＧＩＰ−１の機能を阻害する化合物を示す。たとえば、ＧＩＰアンタゴニストは、ＧＩＰ受容体でＧＩＰが達成する最大限の反応の少なくとも６０％を阻害する（少なくとも７０％、８０％、９０％またはさらに多くを阻害するなど）。具体的な実施形態では、濃度約１μＭのＧＩＰアンタゴニストは、ＧＩＰ受容体でＧＩＰが達成する最大限の約２０％未満しかアゴニスト活性を示さない（約１０％未満または約５％未満など）。この表現は、その化合物を、ＧＩＰ受容体だけに対して活性を有するものに限定するものとして解釈されるべきものではない。むしろ、本開示内容におけるＧＩＰアンタゴニストのペプチドは、ＧＩＰ受容体（部分的活性化作用など）または他の受容体に対する別の活性を示すものであってもよい。ＧＩＰアンタゴニストのペプチドは、たとえば、グルカゴン受容体に対する活性（アゴニスト活性など）を示すものであってもよい。また、「ＧＩＰアンタゴニストのペプチド」という表現は、その化合物を、ペプチドだけに限定するものと解釈されるべきものではない。むしろ、ペプチド以外の化合物も、これらの表現に包含される。したがって、いくつかの態様では、ＧＩＰアゴニストのペプチドが、結合体のペプチド、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの薬学的な塩、擬似ペプチドなどである。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「グルカゴン類縁体」および「グルカゴンペプチド」という用語は、グルカゴン関連ペプチド受容体に対して上記の活性を有するグルカゴンの類縁体を示すのに同義に用いることが可能である。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「天然のグルカゴン」という用語は、配列番号１６０１の配列からなるペプチドを示す。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「天然のＧＬＰ−１」という用語は、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド（配列番号１６０３）、ＧＬＰ−１（７−３７）酸（配列番号１６０４）またはこれら２種類の化合物の混合物を示す一般的な用語である。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「天然のＧＩＰ」とは、配列番号１６０７からなるペプチドを示す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、分子の「グルカゴン活性」または「天然のグルカゴンと比較した場合の活性」とは、グルカゴン受容体に対する分子のＥＣ５０を、グルカゴン受容体での天然のグルカゴンのＥＣ５０で割った比を示す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、分子の「ＧＬＰ−１活性」または「天然のＧＬＰ−１と比較した場合の活性」とは、ＧＬＰ−１受容体に対する分子のＥＣ５０を、ＧＬＰ−１受容体に対する天然のＧＬＰ−１のＥＣ５０で割った比を示す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、分子の「ＧＩＰ活性」または「天然のＧＩＰと比較した場合の活性」とは、ＧＩＰ受容体に対する分子のＥＣ５０を、ＧＩＰ受容体に対する天然のＧＩＰのＥＣ５０で割った比を示す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「ＮＨＲリガンド」とは、核内ホルモン受容体（ＮＨＲ）に対する生物学的活性（アゴニストまたはアンタゴニストのいずれか）を有する疎水性物質または親油性物質を示す。ＮＨＲリガンドは、全体または一部がペプチドではない。いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、ＮＨＲに結合してこれを活性化するアゴニストである。他の実施形態では、ＮＨＲリガンドは、アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、天然のリガンドが活性部位に結合するのを完全にまたは部分的にブロックすることで作用するアンタゴニストである。他の実施形態では、ＮＨＲリガンドは、活性部位またはアロステリック部位に結合し、ＮＨＲの活性化を阻害するか、これを不活性化することで作用するアンタゴニストである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「核内ホルモン受容体」（ＮＨＲ）とは、ときには他のコアクチベーターおよびコリプレッサーとともに、細胞核内での遺伝子発現を調節するリガンド活性化タンパク質を示す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「ステロイドおよびこれらの誘導体」とは、式Ａの構造を有する、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、存在する場合には独立に、式Ａの化合物が核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、Ｒ３およびＲ４は独立に、式Ａの化合物が核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。）式Ａは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有するものであってもよい。考えられている任意の置換基としては、ＯＨ、ＮＨ２、ケトン、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基があげられるが、これらに限定されるものではない。ステロイドおよびこれらの誘導体の非限定的な具体例としては、コレステロール、コール酸  エストラジオール、テストステロン、ヒドロコルチゾンがあげられる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「胆汁酸およびこれらの誘導体」とは、以下の式Ｍで表される、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000003
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は各々独立に、式Ｍの化合物が核内ホルモン受容体に結合する際に、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。）いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり、Ｒ１７は、ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｈまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨである。式Ｍは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに含むものであってもよい。胆汁酸の非限定的な例として、コール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸があげられる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「コレステロールおよびこれらの誘導体」とは、以下に示すようなコレステロールと同様の構造を有する、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000004
コレステロールの誘導体は、オキシステロール、たとえばヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、コレステン酸を含むものであってもよい。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「エストラジオールおよびこれらの誘導体」は、式Ｂで表される、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｂの化合物がエストロゲン受容体に結合する際に、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。）いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、たとえば、１位、２位、４位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位などの四環の１箇所または２箇所以上において、１個または２個以上の置換基で置換される。場合によっては、置換基は、６位にケトンを有する。
2013534906.tif 000006
エストラジオールの誘導体の非限定的な具体例として、β−エストラジオール１７−アセテート、β−エストラジオール１７−シピオネート、β−エストラジオール１７−エナンテート、β−エストラジオール１７−バレレート、β−エストラジオール３，１７−ジアセテート、β−エストラジオール３，１７−ジプロピオネート、β−エストラジオール３−ベンゾエート、β−エストラジオール３−ベンゾエート１７−ｎ−ブチレート、β−エストラジオール３−グリシジルエーテル、β−エストラジオール３−メチルエーテル、β−エストラジオール６−オン、β−エストラジオール３−グリシジル、β−エストラジオール６−オン６−（Ｏ−カルボキシメチルオキシム）、１６−エピエストリオール、１７−エピエストリオール、２−メトキシエストラジオール、４−メトキシエストラジオール、エストラジオール１７−フェニルプロピオネートならびに、１７β−エストラジオール２−メチルエーテル、１７α−エチニルエストラジオール、メゲストロールアセテート、エストリオールがあげられる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「テストステロンおよびこれらの誘導体」とは、式Ｆで表される、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000007
（式中、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６は各々独立に、式Ｆの化合物が核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。ただし、任意の炭素−炭素二重結合のうち最大で１つが、５位に存在する。）いくつかの実施形態では、式Ｆの構造は、たとえば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位など、四環の１箇所または２箇所以上において、１個または２個以上の置換基で置換される。テストステロンの誘導体の非限定的な具体例として、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、５−アンドロステンジオール、アンドロステロン、ジヒドロテストステロンがあげられる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「脂肪酸およびこれらの誘導体」とは、長く分岐状ではないＣ１〜Ｃ２８のアルキル部分またはＣ２〜Ｃ２８のアルケニル部分を含むカルボン酸を示し、任意に１個または２個以上のハロ置換基を含み得るおよび／または任意に１個または２個以上のハロ以外の置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、長く分岐状ではないアルキル部分またはアルケニル部分は、完全にハロ置換されていてもよい（すべての水素がハロ原子に置き換わっているなど）。１〜５個の炭素原子を含む脂肪酸が、短鎖脂肪酸である。６〜１２個の炭素を含む脂肪酸が、中鎖脂肪酸である。１３〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸が、長鎖脂肪酸である。２３〜２８個の炭素原子を含む脂肪酸が、超長鎖脂肪酸である。脂肪酸の非限定的な具体例としては、ギ酸、酢酸、ｎ−カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＤｉＨＥＴＥ）、オクタデシン酸、エイコサトリイン酸（eicosatriynoic acid）、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸があげられる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「コルチゾールおよびこれらの誘導体」は、式Ｃで表される、天然または合成の化合物を示す。
2013534906.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は各々独立に、式Ｃの化合物が核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。）いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、たとえば、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位など、四環の１箇所または２箇所以上において、１個または２個以上の置換基で置換される。コルチゾールの誘導体およびこれらの誘導体の非限定的な具体例として、コルチゾール、酢酸コルチゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾンがあげられる。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「結合基」は、２つの別々のものを互いに結合する分子または分子群である。結合基が、２つのものの間に最適な間隔をもたせることもあるし、あるいは、２つのものを互いに分離できるようにする不安定な結合をさらに提供することもある。不安定な結合としては、加水分解可能な基、光切断可能な基、酸感受性部分、塩基感受性部分、酵素切断可能な基があげられる。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語を、その完全な薬理作用を発揮する前に化学修飾がなされる化合物として定義する。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「ジペプチド」は、α−アミノ酸またはα−ヒドロキシ酸が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸と結合した結果である。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「化学反応による開裂」という表現は、他に何ら断りがなければ、化学的共有結合の切断につながる非酵素的反応を包含する。
実施形態
【００８２】
本開示は、ＮＨＲリガンドと結合しているグルカゴンスーパーファミリーのペプチドを提供するものである。いくつかの態様では、ＮＨＲリガンドは、代謝またはグルコースホメオスタシスに関与する核内ホルモン受容体に作用でき、ペプチド単独またはＮＨＲリガンド単独の場合と比較して、結合体のほうが代謝またはグルコースホメオスタシスに対する生物学的効果が大きい。本発明の理論に拘泥することなく、ＮＨＲリガンドは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドを、特定種類の細胞または組織を標的とするよう機能するものであってもよい。あるいは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、ＮＨＲリガンドを標的とするか、または結合体を細胞内に入れる受容体にペプチドが結合することなどによって、その結合体の細胞内への輸送を促進するよう機能するものであってもよい。
【００８３】
本発明のグルカゴンスーパーファミリーのペプチド結合体は、式Ｑ−Ｌ−Ｙで表すことが可能なものである（式中、Ｑはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、ＹはＮＨＲリガンドであり、Ｌは結合基または結合である）。
【００８４】
いくつかの実施形態におけるグルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、グルカゴン受容体に対するアゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体に対するアゴニスト活性、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体に対するコアゴニスト活性、グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体に対するコアゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体に対するコアゴニスト活性またはグルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ−１受容体に対するトリアゴニスト活性を示すグルカゴン関連ペプチドであってもよい。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【００８５】
いくつかの実施形態におけるグルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、グルカゴン関連ペプチド、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、配列番号１６１９）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ、配列番号１６２０）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡＰ−２７、配列番号１６２１）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ、配列番号１６２２）またはセクレチン（配列番号１６２３）および／またはおよびこれらの類縁体、誘導体および結合体であってもよい。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸の相同性および／またはＣ末端領域のα螺旋構造を含むがこれに限定されるものではない、共通の構造的な特徴を有するものであってもよい。機能し、Ｎ末端は通常、受容体のシグナル伝達において機能すると考えられている。Ｎ末端部分およびＣ末端領域における数個のアミノ酸は、１番目のヒスチジン、４番目のグリシン、６番目のフェニルアラニン、２２番目のフェニルアラニン、２３番目のバリン、２５番目のスレオニン、２６番目のロイシンなどのグルカゴンスーパーファミリーのメンバー間で高度に保存され、これらの位置のアミノ酸が、アミノ酸側鎖で同一性、保存的な置換または類似性を示している。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドＱは、グルカゴン（配列番号１６０１）、オキシントモジュリン（配列番号１６０６）、エキセンディン−４（配列番号１６１８）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（アミノ酸７−３７、配列番号１６０３および１６０４として提供）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（配列番号１６０８）、ＧＩＰ（配列番号１６０７）または上記のものの類縁体、誘導体、結合体である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドとしてのＱは、天然のペプチドの全長にわたって（あるいはグルカゴンに対応する位置全体にわたって（たとえば図１参照））、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン−４、天然の（７−３７）ＧＬＰ−１、天然のＧＬＰ−２または天然のＧＩＰ対応する配列と少なくとも約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％同一のアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、天然のグルカゴン、天然のエキセンディン−４、天然の（７−３７）ＧＬＰ−１、天然のＧＬＰ−２、天然のＧＨＲＨ、天然のＶＩＰ、天然のＰＡＣＡＰ−２７、天然のＰＨＭ、天然のオキシントモジュリン、天然のセクレチンまたは天然のＧＩＰのアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、Ｑは、２つまたは３つ以上の天然のグルカゴン関連ペプチド配列のキメラであるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｑが、１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）と少なくとも約５０％同一のアミノ酸配列を含む。
【００８６】
関連の態様では、本発明は、式Ｑ−Ｌ−Ｙで表されるペプチド結合体を提供するものである（式中、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドではなく、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であり、ＹはＮＨＲリガンドであり、Ｌは結合基または結合である）。いくつかの実施形態では、Ｑは、オステオカルシン（配列番号１６４４）あるいは、天然のペプチドの全長にわたって、天然のオステオカルシンと少なくとも約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％同一のアミノ酸配列を含む。Ｑは、天然のオステオカルシンと比べて、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、オステオカルシンの類縁体あるいは、天然の短くされたオステオカルシンと比べて、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、オステオカルシン（アミノ酸７０−８４など）の短くされた類縁体を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｑは、カルシトニン（配列番号１６４５）あるいは、天然のペプチドの全長にわたって、天然のカルシトニンと少なくとも約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％同一のアミノ酸配列を含む。Ｑは、天然のカルシトニンと比べて、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、カルシトニンの類縁体を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｑは、アミリン（配列番号１６４６）あるいは、天然のペプチドの全長にわたって、天然のアミリンと少なくとも約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％同一のアミノ酸配列を含む。Ｑは、天然のアミリンと比べて、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、アミリンの類縁体を含むものであってもよい。
ＮＨＲリガンド（Ｙ）
【００８７】
Ｑ−Ｌ−Ｙ結合体に関連する本開示内容において、Ｙは、表１に示す「核内ホルモン受容体スーパーファミリー」（ＮＨＲスーパーファミリー）またはそのクラスまたはサブグループのうちの１つを含む、核内ホルモン受容体に対して作用するリガンドである。このＮＨＲスーパーファミリーは、遺伝子の転写を制御する、細胞内に見られる構造的に関連するタンパク質で構成される。これらのタンパク質として、リガンドが見つかっていないステロイドおよび甲状腺ホルモン、ビタミン、他の「オーファン」タンパク質の受容体も含む。核内ホルモン受容体は通常、Ｃ４型zinc fingerＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）および／またはリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のうちの少なくとも１個を有する。ＤＢＤは標的遺伝子付近でＤＮＡを結合するよう機能し、ＬＢＤは、その同族ホルモンに結合してこれに応答する。「伝統的な核内ホルモン受容体」は、ＤＢＤとＬＢＤ（エストロゲン受容体αなど）の両方を持つが、他の核内ホルモン受容体には、ＤＢＤだけ（Knirps、ORDなど）またはＬＢＤだけ（Short Heterodimer Partner(SHP)）しか持たないものもある。
【００８８】
核内ホルモン受容体は、タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、タイプＩＶという４つの機構的なクラスに分類することが可能なものである。タイプＩの受容体（ＮＲ３群）に結合するリガンドは、受容体からの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の解離、受容体のホモダイマー化、細胞質から細胞核への移動、ＤＮＡの逆方向の繰り返し配列であるホルモン応答配列（ＨＲＥ）を生じる。核受容体／ＤＮＡ複合体は、他のタンパク質を動員し、これがＨＲＥの下流にあるＤＮＡをメッセンジャーＲＮＡに転写する。タイプＩＩの受容体（ＮＲ１群）は、核内で保持され、ヘテロダイマーとして、通常はレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）が、ＤＮＡに結合する。タイプＩＩの核内ホルモン受容体は、コリプレッサータンパク質との間で複合体を形成することが多い。タイプＩＩの受容体に結合するリガンドは、コリプレッサーの解離とコアクチベータータンパク質の動員を引き起こす。さらにタンパク質が核受容体／ＤＮＡ複合体に動員され、これがＤＮＡをメッセンジャーＲＮＡに転写する。タイプＩＩＩの核内ホルモン受容体（ＮＲ２群）は、順方向の繰り返し配列であるＨＲＥのＤＮＡにホモダイマーとして結合するオーファン受容体である。タイプＩＶの核内ホルモン受容体は、モノマーまたはダイマーとしてＤＮＡに結合する。タイプＩＶの受容体は、受容体の単一のＤＮＡ結合ドメインが単一のＨＲＥの半分の領域に結合するため、独特である。ＮＨＲリガンドは、タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩまたはタイプＩＶ核内ホルモン受容体の１個または２個以上に対して（たとえば、アゴニストまたはアンタゴニストとして）作用するリガンドであってもよい。
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ＮＨＲリガンド（Ｙ）の活性
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｙの核内ホルモン受容体の活性化のＥＣ５０（あるいは、アンタゴニストの場合、ＩＣ５０）は、約１０ｍＭまたはそれ未満または１ｍＭ（１０００μＭ）またはそれ未満（約７５０μＭまたはそれ未満、約５００μＭまたはそれ未満、約２５０μＭまたはそれ未満、約１００μＭまたはそれ未満、約７５μＭまたはそれ未満、約５０μＭまたはそれ未満、約２５μＭまたはそれ未満、約１０μＭまたはそれ未満、約７．５μＭまたはそれ未満、約６μＭまたはそれ未満、約５μＭまたはそれ未満、約４μＭまたはそれ未満、約３μＭまたはそれ未満、約２μＭまたはそれ未満または約１μＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｎＭまたはそれ未満（約７５０ｎＭまたはそれ未満、約５００ｎＭまたはそれ未満、約２５０ｎＭまたはそれ未満、約１００ｎＭまたはそれ未満、約７５ｎＭまたはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２５ｎＭまたはそれ未満、約１０ｎＭまたはそれ未満、約７．５ｎＭまたはそれ未満、約６ｎＭまたはそれ未満、約５ｎＭまたはそれ未満、約４ｎＭまたはそれ未満、約３ｎＭまたはそれ未満、約２ｎＭまたはそれ未満または約１ｎＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０またはＩＣ５０は、ピコモルの範囲である。したがって、いくつかの実施形態では、核内ホルモン受容体に対するＹのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｐＭまたはそれ未満（約７５０ｐＭまたはそれ未満、約５００ｐＭまたはそれ未満、約２５０ｐＭまたはそれ未満、約１００ｐＭまたはそれ未満、約７５ｐＭまたはそれ未満、約５０ｐＭまたはそれ未満、約２５ｐＭまたはそれ未満、約１０ｐＭまたはそれ未満、約７．５ｐＭまたはそれ未満、約６ｐＭまたはそれ未満、約５ｐＭまたはそれ未満、約４ｐＭまたはそれ未満、約３ｐＭまたはそれ未満、約２ｐＭまたはそれ未満または約１ｐＭまたはそれ未満など）である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、核内ホルモン受容体に対するＥＣ５０またはＩＣ５０が、約０．００１ｐＭまたはそれより大きい、約０．０１ｐＭまたはそれより大きいあるいは、約０．１ｐＭまたはそれより大きい。核内ホルモン受容体の活性化（核内ホルモン受容体の活性）については、当分野で知られたアッセイによって、in vitroで測定可能である。たとえば、ホルモン応答性プロモーターの制御下にて、レポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼをコードするｌａｃＺなど）を有する酵母細胞で受容体を発現させることで、核内ホルモン受容体に対する活性を測定可能である。よって、受容体に対して作用するリガンドの存在下、レポーター遺伝子が発現され、レポーター遺伝子産物の活性を（たとえば、最初は黄色だったクロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ）などの色素生成基質を分解して、吸収で測定できる赤色産物にするという、β−ガラクトシダーゼの活性を測定することによって）測定すればよい。たとえば、Jungbauer and Beck, J. Chromatog. B, 77: 167-178 (2002)；Routledge and Sumpter, J. Biol. Chem, 272: 3280-3288 (1997)；Liu et al., J. Biol. Chem., 274: 26654-26660 (1999)を参照のこと。核内ホルモン受容体に対するＮＨＲリガンドの結合については、たとえば、蛍光偏光または放射性アッセイなどの当分野で知られた結合アッセイで判断できる。たとえば、Ranamoorthy et al., 138(4): 1520-1527 (1997)を参照のこと。
【００９１】
いくつかの実施形態では、天然の核内ホルモン（核内ホルモン活性）の場合と比較して、核内ホルモン受容体に対するＹの活性が、約０．００１％またはそれよりも高い、約０．０１％またはそれよりも高い、約０．１％またはそれよりも高い、約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高い、約２０％またはそれよりも高い、約３０％またはそれよりも高い、約４０％またはそれよりも高い、約５０％またはそれよりも高い、約６０％またはそれよりも高い、約７５％またはそれよりも高い、約１００％またはそれよりも高い、約１２５％またはそれよりも高い、約１５０％またはそれよりも高い、約１７５％またはそれよりも高い、約２００％またはそれよりも高い、約２５０％またはそれよりも高い、約３００％またはそれよりも高い、約３５０％またはそれよりも高い、約４００％またはそれよりも高い、約４５０％またはそれよりも高いあるいは、約５００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、天然の核内ホルモンの場合と比較して、核内ホルモン受容体に対するＹの活性が、約５０００％またはそれ未満または約１０，０００％またはそれ未満。受容体の天然のリガンドと比較した場合の受容体に対するＹの活性については、天然のリガンドのＥＣ５０に対するＹのＥＣ５０の反比として計算する。いくつかの実施形態では、Ｙは、受容体の天然のリガンドである。
ＮＨＲリガンド（Ｙ）の構造
【００９２】
本発明のＮＨＲリガンド（Ｙ）は、一部または全体がペプチドではないもので、疎水性または親油性である。いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、分子量が約５０００ダルトンまたはそれ未満または約４０００ダルトンまたはそれ未満または約３０００ダルトンまたはそれ未満または約２０００ダルトンまたはそれ未満あるいは、約１７５０ダルトンまたはそれ未満あるいは、約１５００ダルトンまたはそれ未満あるいは、約１２５０ダルトンまたはそれ未満あるいは、約１０００ダルトンまたはそれ未満または約７５０ダルトンまたはそれ未満または約５００ダルトンまたはそれ未満または約２５０ダルトンまたはそれ未満である。Ｙの構造は、本明細書に開示の教示内容に従うものであればよい。
【００９３】
本明細書に記載の実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合する。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、結合の位置および手段を容易に判断できよう。
【００９４】
Ｙが１つの５員環に結合した３つの６員環を有する四環性骨格またはそのバリエーション（ビタミンＤ受容体で作用するＹなど）を含む本明細書に記載のいずれの実施形態においても、骨格の炭素原子を以下に示すような位置番号で参照する
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たとえば、６位にケトンを有する修飾は、以下の構造を示す。
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タイプＩの核内ホルモン受容体で作用するＮＨＲリガンド
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンド（Ｙ）は、タイプＩの核内ホルモン受容体で作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、リガンドがタイプＩの核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性を与えるまたは促進する、どのような構造を持つものであってもよく、他の実施形態では、Ｙは、タイプＩの核内ホルモン受容体のアンタゴニストである。
【００９６】
例示としての実施形態では、Ｙは、式Ａに示すような構造を含む。
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（式中、Ｒ１およびＲ２は、存在する場合には独立に、式Ａの化合物がタイプＩの核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、Ｒ３およびＲ４は独立に、式Ａの化合物がタイプＩの核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。）式Ａは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有するものであってもよい。考えられる任意の置換基としては、ＯＨ、ＮＨ２、ケトン、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｙが、式Ａに示すような構造を含み、式中、
Ｒ１が存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールまたはＳＯ３であり、
Ｒ２が存在し、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｙが、式Ａに示すような構造を含み、式中、
Ｒ１が存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）アリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２が存在し、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、プロピオン酸、酢酸、安息香酸または硫酸であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４は、酢酸、シピオン酸、ヘミコハク酸、エナント酸またはプロピオン酸である。
【０１００】
Ｙが式Ａの構造を含む実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ａの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ａでの結合位置と式Ａの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ａが、式Ａの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位または２０位のいずれかで、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ａは、式Ａの１位、３位、６位、７位、１２位、１０位、１３位、１６位、１７位または１９位で、ＬまたはＱに結合している。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、エストロゲン受容体（ＥＲα、ＥＲβなど）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、エストロゲン受容体に対して、アゴニスト活性を与えるまたは促進するものであり、他の実施形態では、Ｙは、ＥＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｂの構造を持つものであってもよい。
2013534906.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６は、式Ｂの化合物がエストロゲン受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。）いくつかの実施形態では、式Ｂは、１位、２位、４位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基（６位のケトンなど）をさらに有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｙが、式Ｂの構造を有する場合、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨ；（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｙが、式Ｂの構造を有し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル；（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）アリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０１０４】
たとえば、Ｒ１は、水素、プロピオン酸、酢酸、安息香酸または硫酸であり、Ｒ５は、水素、エチニル、ヒドロキシルであり、Ｒ６は、酢酸、シピオン酸、ヘミコハク酸、エナント酸またはプロピオン酸である。
【０１０５】
式Ｂの化合物の非限定的な例として、１７β−エストラジオール、エストラジオールの修飾物、たとえば、β−エストラジオール１７−アセテート、β−エストラジオール１７−シピオネート、β−エストラジオール１７−エナンテート、β−エストラジオール１７−バレレート、β−エストラジオール３，１７−ジアセテート、β−エストラジオール３，１７−ジプロピオネート、β−エストラジオール３−ベンゾエート、β−エストラジオール３−ベンゾエート１７−ｎ−ブチレート、β−エストラジオール３−グリシジルエーテル、β−エストラジオール３−メチルエーテル、β−エストラジオール６−オン、β−エストラジオール３−グリシジル、β−エストラジオール６−オン６−（Ｏ−カルボキシメチルオキシム）、１６−エピエストリオール、１７−エピエストリオール、２−メトキシエストラジオール、４−メトキシエストラジオール、エストラジオール１７−フェニルプロピオンネート、１７β−エストラジオール２−メチルエーテル、１７α−エチニルエストラジオール、メゲストロールアセテート、エストリオール、これらの誘導体があげられる。いくつかの実施形態では、カーボン１７は、ケトン置換基を有し、Ｒ５およびＲ６は存在しない（エストロンなど）。上述した式Ｂの化合物のうちのいくつかを、以下にあげておく。
2013534906.tif 000015
【０１０６】
Ｙが式Ｂの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｂの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｂでの結合位置と式Ｂの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｂは、式Ｂの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位または２０位のいずれかで、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｂは、式Ｂの３位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｙは、エストロゲン受容体に対して作用するが、式Ｂには包含されない。エストロゲン受容体に対して作用する、式Ｂに包含されないリガンドの非限定的な例として、以下のものがあげられる。
2013534906.tif 000016
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＧＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＧＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｃの構造を有する。
2013534906.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は各々独立に、式Ｃの化合物がＧＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。）いくつかの実施形態では、式Ｃは、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１１位、１２位、１４位、１５位（１１位のヒドロキシルまたはケトンなど）のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｃの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｙは式Ｃの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０１１１】
たとえば、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は水素またはメチルであり、Ｒ９は水素またはメチルであり、Ｒ１０は、ヒドロキシルである。
【０１１２】
式Ｃの構造の非限定的な例として、およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000018
【０１１３】
Ｙが式Ｃの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｃの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｃでの結合位置と式Ｃの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｃは、式Ｃの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位または２３位のいずれかで位、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｃは、式Ｃの３位、１０位、１６位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＭＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＭＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｄの構造を有する。
2013534906.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０は各々独立に、式Ｄの化合物がＭＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は、任意の二重結合を表す。いくつかの実施形態では、式Ｄは、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｄの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｄの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ１０は、水素またはＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０１１７】
たとえば、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は、ヒドロキシルである。
式Ｄの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000020
【０１１８】
Ｙが式Ｄの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｄの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｄでの結合位置と式Ｄの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｄは、式Ｄの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位または２４位で、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｄは、式Ｄの３位、１０位、１３位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）として作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＰＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＰＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｅの構造を有する。
2013534906.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は各々独立に、式Ｅの化合物がＰＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は、任意の二重結合を表す。）いくつかの実施形態では、式Ｅは、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位（６位のメチル基など）のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｅの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｙは式Ｅの構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニルまたは（Ｃ０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０１２２】
たとえば、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４は、（Ｃ１アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アセテート、シピオネート、ヘミスクシネート、エナンテートまたはプロピオネートであり、Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２３】
式Ｅの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000022
【０１２４】
Ｙが式Ｅの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｅの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｅでの結合位置と式Ｅの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｅは、式Ｅの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位または２４位のいずれかで、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｅは、式Ｅの３位または１７位を介してＬまたはＱに結合している。
【０１２５】
他の実施形態では、Ｙは、プロゲステロン受容体に対して作用するが、式Ｅには包含されない。たとえば、Ｙは、以下の構造およびその類縁体を有するものであってもよい。
2013534906.tif 000023
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＡＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＡＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｆの構造を有する。
2013534906.tif 000024
（式中、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６は各々独立に、式Ｆの化合物がＡＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。ただし、任意の炭素−炭素二重結合のうち最大で１つが、５位に存在する。）いくつかの実施形態では、式Ｆは、１位、２位、４位、５位、６位、７位、８位、１１位、１２位、１４位、１５位、１６位、１７位のうちの１箇所または２箇所以上に、１個または２個以上の置換基をさらに有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｆの構造を有し、式中、
Ｒ１が存在し、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｙは式Ｅの構造を有し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル；（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）アリールまたはＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【０１２９】
たとえば、Ｒ１は水素であるか存在せず、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ６はＨであるか存在しない。
【０１３０】
式Ｆの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000025
【０１３１】
Ｙが式Ｆの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｆの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｆでの結合位置と式Ｆの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｆは、式Ｆの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位または２２位のいずれかで、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｆは、式Ｆの３位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、タイプＩの核内ホルモン受容体にＮＨＲリガンドが結合すると、タイプＩの核内ホルモン受容体を発現しているいくつかの細胞または組織で、アゴニスト活性（またはアンタゴニスト活性）が生じる。
タイプＩＩの核内ホルモン受容体で作用するＮＨＲリガンド
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンド（Ｙ）は、タイプＩＩの核内ホルモン受容体で作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、リガンドがタイプＩＩの核内ホルモン受容体に結合する際にアゴニスト活性を与えるまたは促進する、どのような構造を持つものであってもよく、他の実施形態では、Ｙは、タイプＩＩの核内ホルモン受容体のアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）および／またはプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）に対して、アゴニスト（またはアンタゴニスト）活性を示す。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲα、ＴＲβなど）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＴＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＴＲのアンタゴニストである。Ｙの非限定的な例として、以下の化合物およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000026
【０１３５】
ＹがＴＲに対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を含む実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、以下に示すように、Ｙは、カルボン酸部分またはアルコール部分を介してＬまたはＱに結合している。
2013534906.tif 000027
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、レチノイン酸受容体（ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγなど）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＲＡＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＲＡＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｇの構造を有する。
2013534906.tif 000028
（式中、Ｒ１１は、式Ｇの化合物がＲＡＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、
2013534906.tif 000029
は、ＥまたはＺの異性体の型を表す。）
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｇの構造を有し、式中、Ｒ１１は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｇの構造を有し、式中、Ｒ１１は、カルボン酸誘導体（塩化アシル、無水物、エステルなど）である。
【０１３８】
式Ｇの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000030
【０１３９】
Ｙが式Ｇの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｇの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｇは、Ｒ１１でＬまたはＱに結合している。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ、ＰＰＡＲγなど）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＰＰＡＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＰＰＡＲのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｙは、式Ｈで表されるような、飽和または不飽和のハロゲン化または非ハロゲン化遊離脂肪酸（ＦＦＡ）である。
2013534906.tif 000031
（式中、ｎは０〜２６であり、Ｒ１２は各々、存在する場合には独立に、式Ｈの化合物がＰＰＡＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。）
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｙは式Ｈの構造を有し、式中、ｎは０〜２６であり、Ｒ１２は各々、存在する場合には独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、式Ｂは、たとえば、ギ酸、酢酸、ｎ−カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、ペルフロオロノナン酸（以下参照）、ペルフロオロオクタン酸（以下参照）、これらの誘導体など、飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態では、式Ｈは、たとえば、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＤｉＨＥＴＥ）、オクタデシン酸、エイコサトリイン酸（eicosatriynoic acid）、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸、これらの誘導体など、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
2013534906.tif 000032
【０１４２】
Ｙが式Ｈの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｈの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｈでの結合位置と式Ｈの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｈは、式Ｈの任意の位置でＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｈは、末端のカルボン酸部分を介してＬまたはＱに結合している。
【０１４３】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙは、エイコサノイドである。具体的な実施形態では、Ｙは、プロスタグランジンまたはロイコトリエンである。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｙは、式Ｊ１〜Ｊ６に示すような構造を有するプロスタグランジンである。
2013534906.tif 000033
（式中、Ｒ１３は各々独立に、式Ｊの化合物がＰＰＡＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である（以下に示すようなＰＧＪ２など）。
2013534906.tif 000034
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｊ１〜Ｊ６のいずれかの構造を有する場合、Ｒ１３は各々独立に、Ｃ７〜Ｃ８アルキル、Ｃ７〜Ｃ８アルケニル、Ｃ７〜Ｃ８アルキニルまたはヘテロアルキルである。
【０１４５】
Ｙがエイコサノイドである実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるエイコサノイドの任意の位置でＬ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、エイコサノイドは、末端のカルボン酸部分または側鎖のアルコール部分を介してＬまたはＱに結合している。
【０１４６】
例示としてのいくつかの実施形態では、Ｙは、式Ｋで表されるような構造を有するロイコトリエンまたは式Ｋからの誘導体化である。
2013534906.tif 000035
（式中、Ｒ１４は各々独立に、式Ｋの化合物がＰＰＡＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である（以下に示すようなロイコトリエンＢ４など）。
2013534906.tif 000036
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｋの構造を有する場合、Ｒ１４は各々独立に、Ｃ３〜Ｃ１３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１３アルキニルまたはヘテロアルキルである。
【０１４８】
Ｙが式Ｋの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｋの任意の位置でＬ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｋでの結合位置と式Ｋの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｋは、式Ｋの任意の位置でＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｋは、末端のカルボン酸部分または側鎖のアルコール部分を介してＬまたはＱに結合している。
【０１４９】
例示としてのいくつかの実施形態では、Ｙは、式Ｌで表される構造を有するチアゾリジンジオンである。
2013534906.tif 000037
式Ｌの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000038
【０１５０】
Ｙが式Ｌの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｌの任意の位置でＬ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｌでの結合位置と式Ｌの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｌは、たとえば、側鎖のアルコール部分または芳香族置換基を介するなど、式Ｌの任意の位置でＬまたはＱに結合している。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲα、ＲＯＲβ、ＲＯＲγなど）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＲＯＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＲＯＲのアンタゴニストである。
【０１５２】
Ｙの非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000039
【０１５３】
ＹがＲＯＲに対して作用する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、たとえば、本明細書で上述した位置など、Ｙの任意の位置を介してＬまたはＱに結合している。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲα、ＬＸＲβ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＬＸＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＬＸＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、オキシステロール（すなわち、コレステロールの酸素化された誘導体）である。これらの実施形態におけるＹの非限定的な例として、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール（以下参照）、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール（以下参照）、２７−ヒドロキシコレステロール、コレステン酸、これらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000040
【０１５５】
ＹがＬＸＲに対して作用する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、式Ｆの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位または２６位のいずれかでＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｆは、式Ｆの３位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＦＸＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＦＸＲのアンタゴニストである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｙは胆汁酸である。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｍの構造を有する。
2013534906.tif 000041
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は各々独立に、式Ｍの化合物がＦＸＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。）
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｍの構造を有する場合、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり、Ｒ１７は、ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｈまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｙが式Ｍの構造を有する場合、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に、水素またはＯＨであり、Ｒ１７は、ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ＳＯ３ＨまたはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ＣＯＯＨである。
【０１５９】
式Ｍの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000042
【０１６０】
Ｙが式Ｍの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｍの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｍでの結合位置と式Ｍの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｍは、式Ｍの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位または２５位のいずれかで、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｍは、式Ｍの３位、７位、１２位または１７位でＬまたはＱに結合している。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＶＤＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＶＤＲのアンタゴニストである。例示としての実施形態では、Ｙは、式Ｎの構造を有する。
2013534906.tif 000043
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は各々、式Ｎの化合物がＶＤＲに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、たとえば、Bouillon et al., Endocrine Reviews, 16(2):200-257 (1995)に記載されたビタミンＤ化合物のうちのいずれかである。
【０１６２】
Ｙが式Ｎの構造を有するいくつかの実施形態では、
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立に、水素、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ハロ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ヘテロアリールまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＨであり、
両方のＲ２０が水素であるか、両方のＲ２０が一緒になって、＝ＣＨ２を形成し、
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２３は、Ｃ４〜Ｃ１８アルキル、Ｃ４〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１８アルキニル、ヘテロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１８アルキル）アリール、（Ｃ４〜Ｃ１８アルキル）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルケニル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキニル）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ６〜Ｃ１８アルケニル）ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１８アルキニル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルケニル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキニル）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４アリール、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｈ２、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ１８アルキニルまたは（Ｃ０〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２４（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ１８アルキルである。
【０１６３】
式Ｎの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
2013534906.tif 000044
【０１６４】
Ｙが式Ｎの構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できる式Ｎの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対する式Ｎでの結合位置と式Ｎの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、式Ｎは、式Ｎの１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位または２６位のうちのいずれかで位、ＬまたはＱに結合している。いくつかの実施形態では、式Ｎは、式Ｎの１位、３位、１９位または２５位でＬまたはＱに結合している。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）に対して作用する。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＰＸＲに対してアゴニスト活性を与えるまたは促進する構造を有し、他の実施形態では、Ｙは、ＰＸＲのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ステロイド、抗菌薬、抗真菌薬、胆汁酸、ハイパーフォリンまたはハーブ化合物である。例示としての実施形態では、Ｙは、デキサメタゾンおよびリファンピシンなど、ＣＹＰ３Ａ４を誘導できる化合物である。ＹがＰＸＲに対して作用する構造を有する実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で、Ｌ（Ｌが結合基である場合など）またはＱ（Ｌが結合である場合など）に結合している。当業者であれば、一般的な知識と本明細書にて提供する開示内容とに鑑みて、ＱまたはＬに対するＹでの結合位置とＹの結合手段とを容易に判断できよう。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｙの任意の位置でＬまたはＱに結合している。
ＮＨＲリガンド（Ｙ）の修飾
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＮＨＲリガンドは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）または結合基（Ｌ）と反応できる反応性部分を含むように、誘導体化されるか、そうでなければ化学的に修飾される。本明細書に記載の実施形態では、Ｙは、ＱまたはＬと反応できるＹの任意の位置で誘導体化される。Ｙでの誘導体化の位置は、当業者には自明であり、使用するＮＨＲリガンドのタイプと、所望の活性とに左右される。たとえば、Ｙが、３つの６員環が１つの５員環に結合した四環骨格の構造またはそのバリエーションを有する実施形態では、Ｙは、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位または２５位のいずれでも誘導体化可能である。他の誘導体位置は、本明細書で上述した通りであってもよい。
【０１６７】
当業者に知られた薬剤または本明細書に記載の薬剤を用いて、ＮＨＲリガンドを誘導体化することが可能である（結合基のセクションとＱおよび／またはＹの化学修飾のサブセクションなどを参照のこと）。たとえば、コハク酸、無水コハク酸、安息香酸、２−ブロモ酢酸エチルまたはヨード酢酸を用いてエストラジオールを誘導体化し、以下に示すエストラジオールの誘導体を形成することができる。この誘導体は、ＱまたはＬに結合可能である。
2013534906.tif 000045
【０１６８】
同様に、上述したＮＨＲリガンドはいずれも、当分野で知られた方法によって誘導体化可能なものである。また、誘導体化されたリガンドには市販されているものもあり、Sigma-Aldrichなどの化学企業から購入可能である。
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）
【０１６９】
本明細書に記載のＱ−Ｌ−Ｙ結合体では、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドである。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドとは、Ｎ末端領域および／またはＣ末端領域の構造が関連したペプチドの群を示す（たとえば、Sherwood et al., Endocrine Reviews 21: 619-670 (2000)を参照のこと）。Ｃ末端は通常、受容体の結合において機能し、Ｎ末端は通常、受容体のシグナル伝達において機能すると考えられている。Ｎ末端領域およびＣ末端領域における数個のアミノ酸は、グルカゴンスーパーファミリーのメンバー間で高度に保存されている。これらの保存されたアミノ酸のうちのいくつかには、１番目のヒスチジン、４番目のグリシン、６番目のフェニルアラニン、２２番目のフェニルアラニン、２３番目のバリン、２５番目のスレオニン、２６番目のロイシンがあり、これらの位置のアミノ酸が、そのアミノ酸側鎖の構造で同一性、保存的な置換または類似性を示している。
【０１７０】
グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチド、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、配列番号１６１９）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ、配列番号１６２０）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡＰ−２７、配列番号１６２１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ；配列番号１５４２）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ、配列番号１６２２）、セクレチン（配列番号１６２３）および／またはこれらの類縁体、誘導体または結合体を含む。いくつかの実施形態では、Ｑは、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸修飾を有する、天然のグルカゴン、天然のエキセンディン−４、天然のＧＬＰ−１（７−３７）、天然のＧＬＰ−２、天然のＧＨＲＨ、天然のＶＩＰ、天然のＰＡＣＡＰ−２７、天然のＰＨＭ、天然のオキシントモジュリン、天然のセクレチンまたは天然のＧＩＰのアミノ酸配列を有する。
【０１７１】
本発明のいくつかの態様では、Ｑは、たとえば、グルカゴン（配列番号１６０１）、オキシントモジュリン（配列番号１６０６）、エキセンディン−４（配列番号１６１８）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（配列番号１６０３として提供される７番目から３６番目のアミノ酸；７番目から３７番目のアミノ酸は、配列番号１６０４として提供される）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２、配列番号１６０８）、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ、配列番号１６０７）またはこれらの類縁体、誘導体および結合体などのグルカゴン関連ペプチドである。グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＬＰ−２受容体、ＧＩＰ受容体のうちの１個または２個以上に対して（アゴニストまたはアンタゴニストとしての）生物学的活性を有し、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン−４、天然のＧＬＰ−１（７−３７）、天然のＧＬＰ−２または天然のＧＩＰのうちの少なくとも１つとのアミノ酸配列の配列同一性が、ペプチドの長さ全体にわたって（あるいはグルカゴンに対応する位置全体にわたって、たとえば図１を参照のこと）、少なくとも２０％（２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％など）である。
【０１７２】
グルカゴン受容体またはＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体のうちの１個または２個以上に対する生物学的活性（アゴニストまたはアンタゴニストとして）を有するペプチドなど、グルカゴン関連ペプチドの活性で分類された可能性のあるすべてのサブセットならびに、天然のＧＬＰ−１の長さ全体で天然のＧＬＰ−１との配列同一性が少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％であるアミノ酸配列を含むものなど、表記の天然ペプチドそれぞれに対する配列同一性で分類された可能性のあるサブセットが考えられていることを、理解されたい。本発明のいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体アゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性、ＧＩＰ受容体アゴニスト活性、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト活性、グルカゴン受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト活性、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体コアゴニスト活性、グルカゴン受容体／ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト活性、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性またはグルカゴン受容体アンタゴニスト／ＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、分子のＣ末端側の半分におけるα螺旋構造を保持している。いくつかの実施形態では、ペプチドは、グルカゴンの３番目の位置あるいは、ＧＬＰ−１（７−３７）の７番目、１０番目、１２番目、１３番目、１５番目または１７番目の位置など、受容体との相互作用またはシグナル伝達に関与する位置を保持している。したがって、グルカゴン関連ペプチドは、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４および／またはクラス５のペプチドであってもよく、その各々について本明細書でさらに説明する。
【０１７３】
また、Ｑは、当分野で知られたグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであってもよく、このうちいくつかを、非限定的な例によって本明細書に開示する。多岐にわたるＧＬＰ−１類縁体が当分野で知られており、本発明によるグルカゴン関連ペプチドである。たとえば、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０２３０５０号、同第ＷＯ２００７０３０５１９号、同第ＷＯ２００５０５８９５４号、同第ＷＯ２００３０１１８９２号、同第ＷＯ２００７０４６８３４号、同第ＷＯ２００６１３４３４０号、同第ＷＯ２００６１２４５２９号、同第ＷＯ２００４０２２００４号、同第ＷＯ２００３０１８５１６号、同第ＷＯ２００７１２４４６１号を参照のこと（ＧＬＰ−１類縁体または誘導体の配列または式が開示されている文献についてはいずれも、その全体を本明細書に援用する）。いずれの実施形態でも、Ｑは、国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０５６３６２号、同第ＷＯ２００８／０８６０８６号、同第ＷＯ２００９／１５５５２７号、同第ＷＯ２００８／１０１０１７号、同第ＷＯ２００９／１５５２５８号、同第ＷＯ２００９／０５８６６２号、同第ＷＯ２００９／０５８７３４号、同第ＷＯ２００９／０９９７６３号、同第ＷＯ２０１０／０１１４３９号、国際特許出願第ＵＳ０９／６８７４５号、米国特許出願第６１／１８７，５７８号（それぞれ全体を本明細書に援用する）に開示されたグルカゴン関連ペプチドであってもよい。特定の実施形態では、Ｑは、本明細書で詳細に説明するような、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドである。本明細書に記載のいずれの実施形態においても、Ｑは、配列番号１〜７６０、８０１〜９１９、１００１〜１２７５、１３０１〜１３７１、１４０１〜１５１８、１６０１〜１６５０のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６４７〜１６５０のいずれかである。
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）の活性
グルカゴン受容体に対する活性
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体の活性化でのＥＣ５０（またはグルカゴン受容体の拮抗作用でのＩＣ５０）が、約１０ｍＭまたはそれ未満あるいは、約１ｍＭ（１０００μＭ）またはそれ未満（約７５０μＭまたはそれ未満、約５００μＭまたはそれ未満、約２５０μＭまたはそれ未満、約１００μＭまたはそれ未満、約７５μＭまたはそれ未満、約５０μＭまたはそれ未満、約２５μＭまたはそれ未満、約１０μＭまたはそれ未満、約７．５μＭまたはそれ未満、約６μＭまたはそれ未満、約５μＭまたはそれ未満、約４μＭまたはそれ未満、約３μＭまたはそれ未満、約２μＭまたはそれ未満または約１μＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｎＭまたはそれ未満（約７５０ｎＭまたはそれ未満、約５００ｎＭまたはそれ未満、約２５０ｎＭまたはそれ未満、約１００ｎＭまたはそれ未満、約７５ｎＭまたはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２５ｎＭまたはそれ未満、約１０ｎＭまたはそれ未満、約７．５ｎＭまたはそれ未満、約６ｎＭまたはそれ未満、約５ｎＭまたはそれ未満、約４ｎＭまたはそれ未満、約３ｎＭまたはそれ未満、約２ｎＭまたはそれ未満または約１ｎＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、ピコモルの範囲である。したがって、いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｐＭまたはそれ未満（約７５０ｐＭまたはそれ未満、約５００ｐＭまたはそれ未満、約２５０ｐＭまたはそれ未満、約１００ｐＭまたはそれ未満、約７５ｐＭまたはそれ未満、約５０ｐＭまたはそれ未満、約２５ｐＭまたはそれ未満、約１０ｐＭまたはそれ未満、約７．５ｐＭまたはそれ未満、約６ｐＭまたはそれ未満、約５ｐＭまたはそれ未満、約４ｐＭまたはそれ未満、約３ｐＭまたはそれ未満、約２ｐＭまたはそれ未満または約１ｐＭまたはそれ未満など）である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約０．００１ｐＭまたはそれより大きい、約０．０１ｐＭまたはそれより大きいあるいは、約０．１ｐＭまたはそれより大きい。グルカゴン受容体の活性化（グルカゴン受容体の活性）は、グルカゴン受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰ誘導を測定するin vitroのアッセイによって測定することができる。たとえば、実施例２で記載したように、グルカゴン受容体をコードするＤＮＡと、ｃＡＭＰ応答配列に結合させたルシフェラーゼ遺伝子とをコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をアッセイすればよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱの活性は、天然のグルカゴン（グルカゴン活性）の場合と比較して、約０．００１％またはそれよりも高い、約０．０１％またはそれよりも高い、約０．１％またはそれよりも高い、約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高い、約２０％またはそれよりも高い、約３０％またはそれよりも高い、約４０％またはそれよりも高い、約５０％またはそれよりも高い、約６０％またはそれよりも高い、約７５％またはそれよりも高い、約１００％またはそれよりも高い、約１２５％またはそれよりも高い、約１５０％またはそれよりも高い、約１７５％またはそれよりも高い、約２００％またはそれよりも高い、約２５０％またはそれよりも高い、約３００％またはそれよりも高い、約３５０％またはそれよりも高い、約４００％またはそれよりも高い、約４５０％またはそれよりも高いあるいは、約５００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のグルカゴンの場合と比較して、グルカゴン受容体に対する活性は、約５０００％またはそれ未満あるいは、約１０，０００％またはそれ未満である。受容体の天然のリガンドと比較した場合の受容体に対するＱの活性については、天然のリガンドに対するＱのＥＣ５０の反比として計算する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体に対してのみ十分な活性を示し、ＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体に対しては、ほとんど活性を示さないか、まったく活性を示さない。いくつかの実施形態では、Ｑは、「純粋なグルカゴン受容体アゴニスト」であるとみなされるか、「グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト」または「グルカゴン／ＧＩＰ受容体コアゴニスト」であるとはみなされない。いくつかの実施形態では、Ｑは、本明細書に記載のグルカゴン受容体に対して任意のレベルの活性を示すが、ＧＬＰ−１受容体またはＧＩＰ受容体に対する活性のほうが実質的に低い。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０が、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０と比較して、１００倍またはそれより大きい。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０と比較して、１００倍またはそれより大きい。
ＧＬＰ−１受容体に対する活性
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体の活性化でのＥＣ５０（またはＧＬＰ−１受容体の拮抗作用でのＩＣＧＬＰ−１）が、約１０ｍＭまたはそれ未満あるいは、約１ｍＭ（１０００μＭ）またはそれ未満（約７５０μＭまたはそれ未満、約５００μＭまたはそれ未満、約２５０μＭまたはそれ未満、約１００μＭまたはそれ未満、約７５μＭまたはそれ未満、約５０μＭまたはそれ未満、約２５μＭまたはそれ未満、約１０μＭまたはそれ未満、約７．５μＭまたはそれ未満、約６μＭまたはそれ未満、約５μＭまたはそれ未満、約４μＭまたはそれ未満、約３μＭまたはそれ未満、約２μＭまたはそれ未満または約１μＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体の活性化に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｎＭまたはそれ未満（約７５０ｎＭまたはそれ未満、約５００ｎＭまたはそれ未満、約２５０ｎＭまたはそれ未満、約１００ｎＭまたはそれ未満、約７５ｎＭまたはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２５ｎＭまたはそれ未満、約１０ｎＭまたはそれ未満、約７．５ｎＭまたはそれ未満、約６ｎＭまたはそれ未満、約５ｎＭまたはそれ未満、約４ｎＭまたはそれ未満、約３ｎＭまたはそれ未満、約２ｎＭまたはそれ未満または約１ｎＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、ピコモルの範囲である。したがって、いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体の活性化に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１０００ｐＭまたはそれ未満（約７５０ｐＭまたはそれ未満、約５００ｐＭまたはそれ未満、約２５０ｐＭまたはそれ未満、約１００ｐＭまたはそれ未満、約７５ｐＭまたはそれ未満、約５０ｐＭまたはそれ未満、約２５ｐＭまたはそれ未満、約１０ｐＭまたはそれ未満、約７．５ｐＭまたはそれ未満、約６ｐＭまたはそれ未満、約５ｐＭまたはそれ未満、約４ｐＭまたはそれ未満、約３ｐＭまたはそれ未満、約２ｐＭまたはそれ未満または約１ｐＭまたはそれ未満など）である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約０．００１ｐＭまたはそれより大きい、約０．０１ｐＭまたはそれより大きいあるいは、約０．１ｐＭまたはそれより大きい。ＧＬＰ−１受容体の活性化（ＧＬＰ−１受容体の活性）は、ＧＬＰ−１受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰ誘導を測定するin vitroのアッセイによって測定することができる。たとえば、実施例２で記載したように、ＧＬＰ−１受容体をコードするＤＮＡと、ｃＡＭＰ応答配列に結合させたルシフェラーゼ遺伝子とをコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をアッセイすればよい。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱの活性は、天然のＧＬＰ−１（ＧＬＰ−１活性）の場合と比較して、約０．００１％またはそれよりも高い、約０．０１％またはそれよりも高い、約０．１％またはそれよりも高い、約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高い、約２０％またはそれよりも高い、約３０％またはそれよりも高い、約４０％またはそれよりも高い、約５０％またはそれよりも高い、約６０％またはそれよりも高い、約７５％またはそれよりも高い、約１００％またはそれよりも高い、約１２５％またはそれよりも高い、約１５０％またはそれよりも高い、約１７５％またはそれよりも高い、約２００％またはそれよりも高い、約２５０％またはそれよりも高い、約３００％またはそれよりも高い、約３５０％またはそれよりも高い、約４００％またはそれよりも高い、約４５０％またはそれよりも高いあるいは、約５００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体にＱの対する活性は、天然のＧＬＰ−１（ＧＬＰ−１活性）の場合と比較して、約５０００％またはそれ未満あるいは、約１０，０００％またはそれ未満である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対してのみ十分な活性を示し、グルカゴン受容体またはＧＩＰ受容体に対しては、ほとんど活性を示さないか、まったく活性を示さない。いくつかの実施形態では、Ｑは、「純粋なＧＬＰ−１受容体アゴニスト」であるとみなされるか、「グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト」または「ＧＬＰ−１／ＧＩＰコアゴニスト」であるとはみなされない。いくつかの実施形態では、Ｑは、本明細書に記載のＧＬＰ−１受容体に対して任意のレベルの活性を示すが、グルカゴン受容体またはＧＩＰ受容体に対する活性のほうが実質的に低い。いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０が、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０と比較して、１００倍またはそれより大きい。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０と比較して、１００倍またはそれより大きい。
ＧＩＰ受容体に対する活性
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体の活性化でのＥＣ５０（またはＧＩＰ受容体の拮抗作用でのＩＣＧＩＰ）が、約１０ｍＭまたはそれ未満あるいは、約１ｍＭ（１０００μＭ）またはそれ未満（約７５０μＭまたはそれ未満、約５００μＭまたはそれ未満、約２５０μＭまたはそれ未満、約１００μＭまたはそれ未満、約７５μＭまたはそれ未満、約５０μＭまたはそれ未満、約２５μＭまたはそれ未満、約１０μＭまたはそれ未満、約７．５μＭまたはそれ未満、約６μＭまたはそれ未満、約５μＭまたはそれ未満、約４μＭまたはそれ未満、約３μＭまたはそれ未満、約２μＭまたはそれ未満または約１μＭまたはそれ未満など）である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、１０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満または２００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１００ｎＭまたはそれ未満、たとえば、約７５ｎＭまたはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２５ｎＭまたはそれ未満、約１０ｎＭまたはそれ未満、約８ｎＭまたはそれ未満、約６ｎＭまたはそれ未満、約５ｎＭまたはそれ未満、約４ｎＭまたはそれ未満、約３ｎＭまたはそれ未満、約２ｎＭまたはそれ未満あるいは、約１ｎＭまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体の活性化でのＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、ピコモルの範囲である。例示としての実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、１０００ｐＭ未満、９００ｐＭ未満、８００ｐＭ未満、７００ｐＭ未満、６００ｐＭ未満、５００ｐＭ未満、４００ｐＭ未満、３００ｐＭ未満、２００ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０またはＩＣ５０は、約１００ｐＭまたはそれ未満、たとえば、約７５ｐＭまたはそれ未満、約５０ｐＭまたはそれ未満、約２５ｐＭまたはそれ未満、約１０ｐＭまたはそれ未満、約８ｐＭまたはそれ未満、約６ｐＭまたはそれ未満、約５ｐＭまたはそれ未満、約４ｐＭまたはそれ未満、約３ｐＭまたはそれ未満、約２ｐＭまたはそれ未満あるいは、約１ｐＭまたはそれ未満である。受容体の活性化は、ＧＩＰ受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰ誘導を測定するin vitroのアッセイによって測定することができる。たとえば、実施例２で記載したように、受容体をコードするＤＮＡと、ｃＡＭＰ応答配列に結合させたルシフェラーゼ遺伝子とをコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をアッセイすればよい。
【０１８３】
本開示のいくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの場合と比較して、少なくともまたは約０．１％である。例示としての実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの場合と比較して、少なくともまたは約０．２％、少なくともまたは約０．３％、少なくともまたは約０．４％、少なくともまたは約０．５％、少なくともまたは約０．６％、少なくともまたは約０．７％、少なくともまたは約０．８％、少なくともまたは約０．９％、少なくともまたは約１％、少なくともまたは約５％、少なくともまたは約１０％、少なくともまたは約２０％、少なくともまたは約３０％、少なくともまたは約４０％、少なくともまたは約５０％、少なくともまたは約６０％、少なくともまたは約７０％、少なくともまたは約７５％、少なくともまたは約８０％、少なくともまたは約９０％、少なくともまたは約９５％または少なくともまたは約１００％である。
【０１８４】
本開示のいくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの場合よりも大きい。例示としての実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの場合と比較して、少なくともまたは約１０１％、少なくともまたは約１０５％、少なくともまたは約１１０％、少なくともまたは約１２５％、少なくともまたは約１５０％、少なくともまたは約１７５％、少なくともまたは約２００％、少なくともまたは約３００％、少なくともまたは約４００％、少なくともまたは約５００％あるいはこれよりさらに高い％である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの場合と比較して、最大で１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％である。天然のＧＩＰと比較した場合のＧＩＰ受容体に対するペプチドの活性については、ＧＩＰアゴニストのペプチド対天然のＧＩＰのＥＣ５０の反比として計算する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対してのみ十分な活性を示し、グルカゴン受容体またはＧＬＰ−１受容体に対しては、ほとんど活性を示さないか、まったく活性を示さない。いくつかの実施形態では、Ｑは、「純粋なＧＩＰ受容体アゴニスト」であるとみなされるか、「グルカゴン／ＧＩＰ受容体コアゴニスト」または「ＧＬＰ−１／ＧＩＰコアゴニスト」であるとはみなされない。いくつかの実施形態では、Ｑは、本明細書に記載のＧＩＰ受容体に対して任意のレベルの活性を示すが、グルカゴン受容体またはＧＬＰ−１受容体に対する活性のほうが実質的に低い。いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０が、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０よりも１００倍またはそれより大きく、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０が、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０よりも１００倍またはそれより大きい。
ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体に対する活性
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の両方に対して活性を示す（「グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト」）。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性は、そのＧＬＰ−１活性と比較して、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性をＧＬＰ−１受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性で割った比は、Ｘ未満であるか約Ｘであり、ここで、Ｘは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、約１から５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＱのＧＬＰ−１活性に対するＱのグルカゴン活性の比が、Ｚ未満であるか約Ｚであり、ここで、Ｚは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、ＱのＧＬＰ−１活性に対するＱのグルカゴン活性の比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０は、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０よりも２倍〜１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱの相対活性または活性またはＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するグルカゴン類縁体の相対活性または活性またはＥＣ５０で割った比は、Ｖ未満であるか約Ｖであり、ここで、Ｖは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をグルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性に対するＱのＧＬＰ−１活性の比は、Ｗ未満であるか約Ｗであり、ここで、Ｗは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性に対するＱのＧＬＰ−１活性の比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＱのＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０は、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０よりも約２〜約１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（ＧＬＰ−１活性）が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいはさらに高いなど）であり、グルカゴン受容体に対する活性（グルカゴン活性）が、天然のグルカゴンの少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいはさらに高いなど）である。
【０１９０】
Ｑの、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴン受容体の選択性は、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の相対比（天然のグルカゴンの場合と比較したグルカゴン受容体に対するＱの活性を、天然のＧＬＰ−１の場合と比較したＧＬＰ−１受容体に対する類縁体の活性で割ったもの）で説明できる。たとえば、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの６０％であり、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の６０％であるＱは、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比が１：１である。グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比の例として、約１：１、約１．５：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１あるいは、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２または約１：１．５があげられる。一例として、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比が１０：１であるということは、ＧＬＰ−１受容体の選択性に対してグルカゴン受容体の選択性が１０倍であることを示す。同様に、ＧＬＰ−１／グルカゴン活性の比が１０：１であるということは、グルカゴン受容体の選択性に対してＧＬＰ−１受容体の選択性が１０倍であることを示す。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体に対して十分な活性を示すが、ＧＩＰ受容体に対しては、ほとんど活性を示さないか、まったく活性を示さない。いくつかの実施形態では、Ｑは、本明細書に記載のグルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体に対して任意のレベルの活性を示すが、ＧＩＰ受容体に対する活性のほうが実質的に低い。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０が、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０およびＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０と比較して、１００倍またはそれより大きい。
ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体に対する活性
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体の両方に対して活性を示す（「ＧＩＰ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト」）。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＱのＧＩＰ活性は、そのＧＬＰ−１活性と比較して、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性をＧＬＰ−１受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性で割った比は、Ｘ未満であるか約Ｘであり、ここで、Ｘは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、約１から５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＱのＧＬＰ−１活性と比較した場合のＱのＧＩＰ活性の比は、Ｚ未満であるか約Ｚであり、ここで、Ｚは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、ＱのＧＬＰ−１活性と比較した場合のＱのＧＩＰ活性の比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０は、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０よりも２倍〜１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱの相対活性または活性またはＥＣ５０をＧＩＰ受容体に対するＱの相対活性または活性またはＥＣ５０で割った比は、Ｖ未満であるか約Ｖであり、ここで、Ｖは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＱのＧＩＰ活性と比較した場合のＱのＧＬＰ−１活性の比、Ｗ未満であるか約Ｗであり、ここで、Ｗは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、ＱのＧＩＰ活性と比較した場合のＱのＧＬＰ−１活性の比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱのＥＣ５０は、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０よりも約２〜約１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性（ＧＬＰ−１活性）が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいはさらに高いなど）であり、ＧＩＰ受容体に対する活性（ＧＩＰ活性）が天然のＧＩＰの少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいは、さらに高いなど）である。
【０１９６】
Ｑの、ＧＬＰ−１受容体に対するＧＩＰ受容体の選択性は、ＧＩＰ／ＧＬＰ−１活性の相対比（天然のＧＩＰの場合と比較したＧＩＰ受容体に対するＱの活性を天然のＧＬＰ−１の場合と比較したＧＬＰ−１受容体に対する類縁体の活性で割ったもの）で説明できる。たとえば、ＧＩＰ受容体に対する活性が天然のＧＩＰの６０％であり、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の６０％であるＱは、ＧＩＰ／ＧＬＰ−１活性の比が１：１である。ＧＩＰ／ＧＬＰ−１活性の比の例として、約１：１、約１．５：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１あるいは、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２または約１：１．５があげられる。一例として、ＧＩＰ／ＧＬＰ−１活性の比が１０：１であるということは、ＧＬＰ−１受容体の選択性に対してＧＩＰ受容体の選択性が１０倍であることを示す。同様に、ＧＬＰ−１／ＧＩＰ活性の比が１０：１であるということは、ＧＩＰ受容体の選択性に対してＧＬＰ−１受容体の選択性が１０倍であることを示す。
グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体に対する活性
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体の両方に対して活性を示す（「ＧＩＰ／グルカゴン受容体コアゴニスト」）。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、グルカゴン受容体に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＱのＧＩＰ活性は、そのグルカゴン活性と比較して、約２５倍以内、約２０倍以内、約１５倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性をグルカゴン受容体に対するＱの相対活性またはＥＣ５０または活性で割った比は、Ｘ未満であるか約Ｘであり、ここで、Ｘは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をグルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、約１から５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性と比較した場合のＱのＧＩＰ活性の比は、Ｚ未満であるか約Ｚであり、ここで、Ｚは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性と比較した場合のＱのＧＩＰ活性の比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０は、グルカゴン受容体に対するＥＣ５０よりも２倍〜１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱの相対活性または活性またはＥＣ５０をＧＩＰ受容体に対するＱの相対活性または活性またはＥＣ５０で割った比は、Ｖ未満であるか約Ｖであり、ここで、Ｖは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０または５から選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性をＧＩＰ受容体に対するＱのＥＣ５０または活性または相対活性で割った比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性とＱのＧＩＰ活性との比は、Ｗ未満であるか約Ｗであり、ここで、Ｗは、１００、７５、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑのグルカゴン活性とＱのＧＩＰ活性との比は、５未満（約４、約３、約２、約１など）である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱのＥＣ５０は、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０よりも約２〜約１０倍（２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍など）大きい。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの活性（グルカゴン活性）の少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいは、さらに高いなど）を示し、ＧＩＰ受容体に対する天然のＧＩＰの活性（ＧＩＰ活性）の少なくとも０．１％（約０．５％またはそれよりも高い、約１％またはそれよりも高い、約５％またはそれよりも高い、約１０％またはそれよりも高いあるいは、さらに高いなど）を示す。
【０２０１】
Ｑの、グルカゴン受容体に対するＧＩＰ受容体の選択性は、ＧＩＰ／グルカゴン活性の相対比（天然のＧＩＰの場合と比較したＧＩＰ受容体に対するＱの活性を、天然のグルカゴンの場合と比較したグルカゴン受容体に対する類縁体の活性で割ったもの）で説明できる。たとえば、ＧＩＰ受容体に対する活性が天然のＧＩＰの６０％であり、かつ、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの６０％であるＱは、ＧＩＰ／グルカゴン活性の比が１：１である。ＧＩＰ／グルカゴン活性の比の例として、約１：１、約１．５：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１あるいは、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２または約１：１．５があげられる。一例として、ＧＩＰ／グルカゴン活性の比が１０：１であるということは、グルカゴン受容体の選択性に対してＧＩＰ受容体の選択性が１０倍であることを示す。同様に、グルカゴン／ＧＩＰ活性の比が１０：１であるということは、ＧＩＰ受容体の選択性に対してグルカゴン受容体の選択性が１０倍であることを示す。
グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体に対する活性
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＩＰ受容体の３つすべてに対して活性を示す（「グルカゴン／ＧＬＰ−１／ＧＩＰ受容体トリアゴニスト」）。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体の両方に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約１００倍以内、約７５倍以内、約６０倍以内、５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体の両方に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約１００倍以内、約７５倍以内、約６０倍以内、５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＱの活性（ＥＣ５０または相対活性など）は、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体の両方に対する活性（ＥＣ５０または相対活性など）と比較して、約１００倍以内、約７５倍以内、約６０倍以内、５０倍以内、約４０倍以内、約３０倍以内、約２０倍以内、約１０倍以内または約５倍以内で異なる（高いまたは低い）。この何倍異なるかという差を、上述のように、グルカゴン／ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１／ＧＩＰまたはグルカゴン／ＧＬＰ−１の比として表現することも可能である。
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）の構造
【０２０３】
本明細書に記載のグルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１６０１）、天然のヒトＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号１６０３または１６０４）または天然のヒトＧＩＰのアミノ酸配列（配列番号１６０７）に基づくアミノ酸配列を有するものであってもよい。
天然のヒトグルカゴンに基づいて
【０２０４】
本発明のいくつかの態様では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、天然のヒトグルカゴン（配列番号１６０１）のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、Ｑは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、場合によっては１６個または１７個以上（１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個など）のアミノ酸修飾を有する、配列番号１６０１の修飾されたアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトグルカゴン配列（配列番号１６０１）と比較して、合計で１個、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個または最大１０個のアミノ酸修飾を有する。いくつかの実施形態では、修飾は、本明細書に記載の任意のものであり、たとえば、１番目、２番目、３番目、７番目、１０番目、１２番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２３番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のうちの１箇所または２箇所以上でのアミノ酸のアシル化、アルキル化、ＰＥＧ化、Ｃ末端での短縮、置換などである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１６０１）との配列同一性が少なくとも２５％であるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０１との配列同一性が少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％であるか、９０％を上回るアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑの全長アミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑのアミノ酸配列の一部のみである。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０１の少なくとも５個の連続したアミノ酸（少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のアミノ酸など）からなる基準アミノ酸配列との配列同一性が約Ａ％またはそれよりも高いアミノ酸配列を有し、ここで、基準アミノ酸配列は、配列番号１６０１のＣ番目のアミノ酸から始まって配列番号１６０１のＤ番目のアミノ酸で終わり、この場合のＡは、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９であり、Ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８であり、Ｄは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９である。Ａが９０％であり、ＣとＤが１と２７または６と２７または８と２７または１０と２７または１２と２７または１６と２７であるものを含むがこれらに限定されるものではない、上述のパラメーターの考えられるあらゆる組み合わせが想定される。
天然のヒトＧＬＰ−１に基づいて
【０２０６】
本発明のいくつかの態様では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド（Ｑ）は、天然のヒトＧＬＰ−１（配列番号１６０３）のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、Ｑは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、場合によっては１６個または１７個以上（１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個など）のアミノ酸修飾を有する、配列番号１６０３の修飾されたアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトＧＬＰ−１配列（配列番号１６０３）と比較して、合計で１個、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個または最大１０個のアミノ酸修飾を有する。いくつかの実施形態では、修飾は、本明細書に記載の任意のものであり、たとえば、１番目、２番目、３番目、７番目、１０番目、１２番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２３番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のうちの１箇所または２箇所以上でのアミノ酸のアシル化、アルキル化、ＰＥＧ化、Ｃ末端での短縮、置換などである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトＧＬＰ−１のアミノ酸配列（配列番号１６０３）との配列同一性が少なくとも２５％であるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０３との配列同一性が少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％であるか、９０％を上回るアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑの全長アミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑのアミノ酸配列の一部のみである。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０３の少なくとも５個の連続したアミノ酸（少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のアミノ酸など）からなる基準アミノ酸配列との配列同一性が約Ａ％またはそれよりも高いアミノ酸配列を有し、ここで、基準アミノ酸配列は、配列番号１６０３のＣ番目のアミノ酸から始まって配列番号１６０３のＤ番目のアミノ酸で終わり、この場合のＡは、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９であり、Ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８であり、Ｄは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９である。Ａが９０％であり、ＣとＤが１と２７または６と２７または８と２７または１０と２７または１２と２７または１６と２７であるものを含むがこれらに限定されるものではない、上述のパラメーターの考えられるあらゆる組み合わせが想定される。
天然のヒトＧＩＰに基づいて
【０２０８】
本開示のいくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトＧＩＰの類縁体であり、そのアミノ酸配列を本明細書では配列番号１６０７として提供する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０７のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を有するが、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、場合によっては１６個または１７個以上（１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個など）のアミノ酸修飾で修飾されている。いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトＧＩＰ配列（配列番号１６０７）と比較して、合計で１個、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個または最大１０個のアミノ酸修飾を有する。いくつかの実施形態では、修飾は、本明細書に記載の任意のものであり、たとえば、１番目、２番目、３番目、７番目、１０番目、１２番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２３番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のうちの１箇所または２箇所以上でのアミノ酸のアシル化、アルキル化、ＰＥＧ化、Ｃ末端での短縮、置換などである。ＧＩＰ受容体アゴニストの例は、当分野で知られている。たとえば、Irwin et al., J Pharm and Expmt Ther 314(3): 1187-1194 (2005)；Salhanick et al., Bioorg Med Chem Lett 15(18): 4114-4117 (2005)；Green et al., Dibetes 7(5): 595-604 (2005)；O’Harte et al., J Endocrinol 165(3): 639-648 (2000)；O’Harte et al., Diabetologia 45(9): 1281-1291 (2002)；Gault et al., Biochem J 367 (Pt3): 913-920 (2002)；Gault et al., J Endocrin 176: 133-141 (2003)；Irwin et al., Diabetes Obes Metab. 11(6): 603-610 (epub 2009)を参照のこと。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のヒトＧＩＰのアミノ酸配列（配列番号１６０７）との配列同一性が少なくとも２５％であるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０７との配列同一性が少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％であるか、９０％を上回るアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑの全長アミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、上述した配列同一性（％）を有するＱのアミノ酸配列は、Ｑのアミノ酸配列の一部のみである。いくつかの実施形態では、Ｑは、配列番号１６０７の少なくとも５個の連続したアミノ酸（少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のアミノ酸など）からなる基準アミノ酸配列との配列同一性が約Ａ％またはそれよりも高いアミノ酸配列を有し、ここで、基準アミノ酸配列は、配列番号１６０７のＣ番目のアミノ酸から始まって配列番号１６０７のＤ番目のアミノ酸で終わり、この場合のＡは、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９であり、Ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８であり、Ｄは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９である。Ａが９０％であり、ＣとＤが１と２７または６と２７または８と２７または１０と２７または１２と２７または１６と２７であるものを含むがこれらに限定されるものではない、上述のパラメーターの考えられるあらゆる組み合わせが想定される。
修飾
【０２１０】
Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、Ｑは、修飾がなされた天然のグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１６０１）を含むものであってもよい。例示としての実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン配列と比較して、保存的な置換または非保存的な置換などの合計で１個、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個または最大１０個のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。本明細書に記載の修飾および置換は、特定の態様において、Ｑの特定の位置でなされるものであり、ここで、位置の番号はグルカゴン（配列番号１６０１）の番号に対応する。いくつかの実施形態では、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目の任意の位置で、１個、２個、３個、４個または５個の非保存的な置換がなされ、これらの位置のいずれかで、さらに最大５個の保存的な置換がなされる。いくつかの実施形態では、１番目から１６番目のアミノ酸の範囲内で、１個、２個または３個のアミノ酸修飾がなされ、１７番目から２６番目のアミノ酸の範囲内で、１個、２個または３個のアミノ酸修飾がなされる。いくつかの実施形態では、Ｑは、天然のグルカゴンの対応する位置に、少なくとも２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個または２８個の天然アミノ酸を保持する（天然のグルカゴンと比較して、１〜７個、１〜５個または１〜３個の修飾を有するなど）。
ＤＰＰ−ＩＶ耐性
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｑがグルカゴンスーパーファミリーペプチドである場合、Ｑは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対する感受性を低減するための修飾を、１番目または２番目に有する。特に、いくつかの実施形態では、Ｑの１番目の位置（図１に示すものから選択されるなど）は、Ｄ−ヒスチジン、α，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される。特に、いくつかの実施形態では、Ｑの２番目の位置は、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの２番目の位置はＤ−セリンではない。
３番目でのグルカゴン修飾
【０２１２】
本明細書に記載のクラス１〜クラス３のグルカゴン関連ペプチドを（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）３番目で修飾し、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増大させてもよい。
【０２１３】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、３番目のＧｌｎをグルタミン類縁体で修飾することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、３番目にグルタミン類縁体を有する、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して、天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の約５％、約１０％、約２０％、約５０％または約８５％またはそれより高い活性を示すものであってもよい。いくつかの実施形態では、３番目にグルタミン類縁体を有する、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して、３番目の修飾されたアミノ酸以外はグルタミン類縁体を有するペプチドと同一のアミノ酸配列を有する対応のグルカゴンペプチドの約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、約２００％または約５００％またはそれより高い活性を示すものであってもよい。いくつかの実施形態では、３番目にグルタミン類縁体を有する、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドグルカゴン受容体に対する活性が増強しているが、その活性は、天然のグルカゴンまたは３番目の修飾されたアミノ酸以外はグルタミン類縁体を有するペプチドと同一のアミノ酸配列を有する対応のグルカゴン関連ペプチドの活性に対して最大で１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％になる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、グルタミン類縁体は、構造Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸である。
2013534906.tif 000046
（式中、Ｒ１は、Ｃ０〜３アルキルまたはＣ０〜３ヘテロアルキルであり、Ｒ２は、ＮＨＲ４またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＮＨＲ４、ＳＲ３またはＯＲ３である。いくつかの実施形態では、ＸがＮＨであるか、あるいは、ＹがＮＨＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０〜２アルキルまたはＣ１ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＲ４またはＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１アルキルである。Ｑが、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである例示としての実施形態では、構造Ｉの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２−Ｓであり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセトアミドメチル−システイン、Ｃ（Ａｃｍ））である；Ｒ１はＣＨ２であり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセチルジアミノブタン酸、Ｄａｂ（Ａｃ））である；Ｒ１は、Ｃ０アルキルであり、ＸはＮＨであり、Ｒ２はＮＨＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ（カルバモイルジアミノプロピオン酸、Ｄａｐ（ｕｒｅａ））である；またはＲ１はＣＨ２−ＣＨ２であり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセチルオルニチン、Ｏｒｎ（Ａｃ））である。例示としての実施形態では、構造ＩＩの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２であり、ＹはＮＨＲ４であり、Ｒ４は、ＣＨ３（メチルグルタミン、Ｑ（Ｍｅ））である；例示としての実施形態では、構造ＩＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２であり、Ｒ４はＨ（メチオニン−スルホキシド、Ｍ（Ｏ））である。具体的な実施形態では、３番目のアミノ酸を、Ｄａｂ（Ａｃ）で置換する。
Ｑのアシル化
【０２１５】
いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチド（クラス１のグルカゴン関連ペプチド、クラス２のグルカゴン関連ペプチド、クラス３のグルカゴン関連ペプチド、クラス４のグルカゴン関連ペプチド、クラス４のグルカゴン関連ペプチドまたはクラス５のグルカゴン関連ペプチドなど）であるＱは、アシル基を含むように修飾される。アシル基は、ペプチドＱのアミノ酸に直接的に共有結合してもよいし、Ｑのアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合してもよく、この場合、スペーサーは、Ｑのアミノ酸とアシル基との間に位置する。Ｑは、親水体が結合している同一のアミノ酸の位置でアシル化されていてもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化されていてもよい。本明細書で説明するように、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドを含む）またはオステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であってもよい。たとえば、Ｑは、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のうちの１つであってもよく、天然アミノ酸に対して非天然のアシル基を有するものであってもよい。アシル化は、Ｑの範囲内のどの位置でなされてもよい。Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、アシル化されていないグルカゴン関連ペプチドの活性が、アシル化されても保持される限り、アシル化は、１番目から２９番目の任意の位置、Ｃ末端の延長部分の範囲内にある位置またはＣ末端アミノ酸を含む、どの位置で起こってもよい。たとえば、アシル化されていないペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、グルカゴンアゴニスト活性を保持する。また、たとえば、アシル化されていないペプチドがグルカゴンアンタゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を保持する。たとえば、アシル化されていないペプチドがＧＬＰ−１アゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性を保持する。非限定的な例として、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目でのアシル化があげられる。クラス１、クラス２、クラス３のグルカゴン関連ペプチドについては、アシル化は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目のいずれかで起こり得る。グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５など）に関する他の非限定的な例として、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目でのアシル化およびグルカゴンペプチドのＣ末端領域の１箇所または２箇所以上、たとえば（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）２４番目、２８番目または２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端（Ｃ末端でのＣｙｓの付加によるなど）でのＰＥＧ化があげられる。
【０２１６】
本発明の具体的な態様では、ペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）は、Ｑのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアシル化によって、アシル基を含むように修飾される。いくつかの実施形態では、Ｑは、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、直接的にアシル化される。いくつかの実施形態では、Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、アシル化は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目または２９番目である。この点について、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の１個または２個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、Ｑの直接的なアシル化が起こる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、側鎖のアミンを有するペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）のアミノ酸は、式Ｉのアミノ酸である。
2013534906.tif 000047
例示としてのいくつかの実施形態では、式Ｉのアミノ酸は、ｎが４（Ｌｙｓ）またはｎが３（Ｏｒｎ）のアミノ酸である。
【０２１８】
他の実施形態では、側鎖にヒドロキシルを有するペプチドＱのアミノ酸は、式ＩＩのアミノ酸である。
2013534906.tif 000048
例示としてのいくつかの実施形態では、式ＩＩのアミノ酸は、ｎが１（Ｓｅｒ）のアミノ酸である。
【０２１９】
さらに他の実施形態では、側鎖にチオールを有するペプチドＱのアミノ酸は、式ＩＩＩのアミノ酸である。
2013534906.tif 000049
例示としてのいくつかの実施形態では、式ＩＩＩのアミノ酸は、ｎが１（Ｃｙｓ）のアミノ酸である。
【０２２０】
さらに他の実施形態では、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するペプチドＱのアミノ酸は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸のα炭素に結合した水素が第２の側鎖で置換されていること以外は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの同一の構造を有する二置換されたアミノ酸である。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態では、アシル化されたペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）は、ペプチドとアシル基との間にスペーサーを含む。いくつかの実施形態では、Ｑは、スペーサーに共有結合し、これがアシル基に共有結合している。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｑは、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアシル化によって、アシル基を含むように修飾される、このスペーサー（Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、たとえば、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５）は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目または２９番目あるいは、グルカゴン関連ペプチドのＣ末端アミノ酸で、アミノ酸の側鎖に結合している。スペーサーが結合しているペプチドＱのアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、側鎖に、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨを有するアミノ酸（Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕなど）が適している。側鎖に、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨを有するペプチドＱのアミノ酸（α一置換アミノ酸またはα二置換アミノ酸など）（Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕなど）も適している。Ｑがグルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５など）であるいくつかの実施形態では、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の１個または２個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシレートを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアシル基との間のスペーサーは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸であるか、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０２２３】
スペーサーのアミノ酸のアミン基を介してアシル化が起こる場合、このアシル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアシル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、スペーサーのアミノ酸は、たとえば、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸などの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、ＡｓｐおよびＧｌｕなどの酸性残基であってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアシル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、式Ｉのアミノ酸（ＬｙｓまたはＯｒｎなど）といった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、ペプチドがジアシル化されるように、スペーサーのアミノ酸のαアミンと側鎖のアミンのどちらも、アシル化が可能である。本発明の実施形態は、このようなジアシル化された分子を含む。
【０２２４】
スペーサーのアミノ酸のヒドロキシ基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＳｅｒである。
【０２２５】
スペーサーのアミノ酸のチオール基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＣｙｓである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリ（アルキルオキシ）カルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを含むものであってもよく、式中、ｍは１〜６の任意の整数であり、ｎは２〜１２の任意の整数である。その一例として、Peptides International, Inc.（Louisville, KY）から市販されている８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸がある。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアシル基との間のスペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、２個または３個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアシル基との間のスペーサーは、疎水性の二官能性スペーサーである。疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られている。たとえば、Bioconjugate Techniques、G. T. Hermanson（Academic Press, San Diego, CA, 1996）（その内容全体を本明細書に援用する）を参照のこと。特定の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、２個または３個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。カルボキシレートとヒドロキシ基またはチオール基とを有する好適な疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られており、たとえば、８−ヒドロキシオクタン酸および８−メルカプトオクタン酸があげられる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、二官能性スペーサーは、カルボキシレート基の間に、メチレン基の炭素原子を直鎖状に１〜７個含むジカルボン酸ではない。いくつかの実施形態では、二官能性スペーサーは、カルボキシレート基の間にメチレン基の炭素原子を直鎖状に１〜７個含むジカルボン酸である。
【０２３０】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである具体的な実施形態におけるスペーサー（アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサーまたは疎水性の二官能性スペーサーなど）は、原子３〜１０個（たとえば原子６〜１０個（原子６個、原子７個、原子８個、原子９個または原子１０個など））の長さである。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである一層具体的な実施形態では、スペーサーは、原子約３〜約１０個（原子６〜１０個など）の長さであり、アシル基は、スペーサーとアシル基とを合わせた全長が、原子１４〜２８個、たとえば、原子約１４個、約１５個、約１６個、約１７個、約１８個、約１９個、約２０個、約２１個、約２２個、約２３個、約２４個、約２５個、約２６個、約２７個または約２８個になるように、Ｃ１２〜Ｃ１８の脂肪族アシル基、たとえば、Ｃ１４の脂肪族アシル基、Ｃ１６の脂肪族アシル基である。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーとアシル基との長さは、原子１７〜２８個（１９〜２６個、１９〜２１個など）の長さである。
【０２３１】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである特定の実施形態によれば、二官能性スペーサーは、原子３〜１０個の長さのアミノ酸骨格を有する合成のアミノ酸または天然のアミノ酸（本明細書に記載のものを含むが、これらに限定されるものではない）であってもよい（６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸など）。あるいは、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子３〜１０個（原子６〜１０個など）の長さのペプチド骨格を有するジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーであってもよい。クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合しているジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーのそれぞれのアミノ酸は、このジペプチドまたはトリペプチドの他のアミノ酸（単数または複数）と同一であっても異なっていてもよく、独立に、たとえば、天然のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ）の任意のＤ異性体またはＬ異性体あるいは、β−アラニン（β−Ａｌａ）、Ｎ−α−メチル−アラニン（Ｍｅ−Ａｌａ）、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、α−アミノ酪酸（γ−Ａｂｕ）、アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、アミノメチルピロールカルボン酸、アミノピペリジンカルボン酸、アミノセリン（Ａｍｓ）、アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸、アルギニンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド、β−アスパラギン酸（β−Ａｓｐ）、アゼチジンカルボン酸、３−（２−ベンゾチアゾリル）アラニン、α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、２−アミノ−５−ウレイド−ｎ−吉草酸（シトルリン、Ｃｉｔ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、アセトアミドメチル−システイン、ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、ジメチルチアゾリジン（ＤＭＴＡ）、γ−グルタミン酸（γ−Ｇｌｕ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、イソロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド、メチル−イソロイシン（ＭｅＩｌｅ）、イソニペコチン酸（Ｉｓｎ）、メチルロイシン（ＭｅＬｅｕ）、メチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、メタノプロリン、メチオニン−スルホキシド（Ｍｅｔ（Ｏ））、メチオニン−スルホン（Ｍｅｔ（Ｏ２））、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、メチル−ノルロイシン（Ｍｅ−Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、メチルフェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｃｌ））、４−フロオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｆ））、４−ニトロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−ＮＯ２））、４−シアノフェニルアラニン（（Ｐｈｅ（４−ＣＮ））、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペリジニルアラニン、ピペリジニルグリシン、３，４−デヒドロプロリン、ピロリジニルアラニン、サルコシン（Ｓａｒ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、Ｏ−ベンジル−ホスホセリン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（Ｓｔａ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（ＡＨＰＰＡ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、テトラヒドロピラングリシン、チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、Ｏ−ベンジル−ホスホチロシン、Ｏ−ホスホチロシン、メトキシチロシン、エトキシチロシン、Ｏ−（ビス−ジメチルアミノ−ホスホノ）−チロシン、硫酸チロシンテトラブチルアミン、メチル−バリン（ＭｅＶａｌ）、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃｘ）、アミノ吉草酸、β−シクロプロピル−アラニン（Ｃｐａ）、プロパギルグリシン（Ｐｒｇ）、アリルグリシン（Ａｌｇ）、２−アミノ−２−シクロヘキシル−プロパン酸（２−Ｃｈａ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ビニルグリシン（Ｖｇ）、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａｃｐ）、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａｃｐｅ）、アルキル化された３−メルカプトプロピオン酸、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａｃｂ）からなる群から選択される非天然のアミノ酸のＤ異性体またはＬ異性体をはじめとする、天然および／または非天然のアミノ酸からなる群から選択可能である。
【０２３２】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、たとえば１個または２個以上の負の電荷を持つアミノ酸を有するなど、全体として負の電荷を有する。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドは、一般構造Ａ−Ｂのジペプチドのいずれでもなく、ｌこの場合、Ａは、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏからなる群から選択され、Ｂは、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐからなる群から選択される。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、Ａｌａ−Ａｌａ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、γ−アミノ酪酸−γ−アミノ酪酸、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕからなる群から選択される。
【０２３３】
ペプチドＱは、長鎖アルカンのアシル化によってアシル基を含むように修飾されていてもよい。具体的な態様では、長鎖アルカンは、ペプチドＱのカルボキシ基またはその活性化形態と反応するアミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有する（オクタデシルアミン、テトラデカノール、ヘキサデカンチオールなど）。Ｑのカルボキシ基またはその活性化形態は、Ｑのアミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸など）の側鎖の一部であってもよいし、ペプチド骨格の一部であってもよい。
【０２３４】
特定の実施形態では、ペプチドＱは、Ｑに結合しているスペーサーによる長鎖アルカンのアシル化によって、アシル基を含むように修飾される。具体的な態様では、長鎖アルカンは、スペーサーのカルボキシ基またはその活性化形態と反応するアミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有する。カルボキシ基またはその活性化形態を有する好適なスペーサーを本明細書に記載し、一例として、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサーなどの二官能性スペーサーがあげられる。
【０２３５】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ基の活性化形態」という表現は、一般式Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｘのカルボキシ基を示し、式中、Ｘは脱離基であり、ＲはＱまたはスペーサーである。たとえば、カルボキシ基の活性化形態としては、塩化アシル、無水物、エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、活性化したカルボキシ基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）脱離基を有するエステルである。
【０２３６】
長鎖アルカンがペプチドＱまたはスペーサーによってアシル化される本発明の態様に関して、長鎖アルカンは、どのようなサイズであってもよく、どのような炭素鎖長であってもよい。長鎖アルカンは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。特定の態様では、長鎖アルカンは、Ｃ４〜Ｃ３０アルカンである。たとえば、長鎖アルカンは、Ｃ４アルカン、Ｃ６アルカン、Ｃ８アルカン、Ｃ１０アルカン、Ｃ１２アルカン、Ｃ１４アルカン、Ｃ１６アルカン、Ｃ１８アルカン、Ｃ２０アルカン、Ｃ２２アルカン、Ｃ２４アルカン、Ｃ２６アルカン、Ｃ２８アルカンまたはＣ３０アルカンのいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、長鎖アルカンは、Ｃ８〜Ｃ２０アルカン、たとえばＣ１４アルカン、Ｃ１６アルカンまたはＣ１８アルカンであってもよい。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｑのアミン、ヒドロキシルまたはチオール基は、コレステロール酸でアシル化される。具体的な実施形態では、ペプチドは、アルキル化されたデスアミノシステインスペーサー、すなわちアルキル化された３−メルカプトプロピオン酸スペーサーを介して、コレステロール酸に結合している。
【０２３８】
アミン、ヒドロキシル、チオールによってペプチドをアシル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、Miller, Biochem Biophys Res Commun 218: 377-382 (1996)；Shimohigashi and Stammer, Int J Pept Protein Res 19: 54-62 (1982)；およびPreviero et al., Biochim Biophys Acta 263: 7-13 (1972)（ヒドロキシルでアシル化する方法）；およびSan and Silvius, J Pept Res 66: 169-180 (2005)（チオールでアシル化する方法）；Bioconjugate Chem. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications" pages 1, 2-12 (1990)；Hashimoto et al., Pharmacuetical Res. "Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity" Vol. 6, No: 2 pp.171-176 (1989)を参照のこと。
【０２３９】
アシル化されたペプチドＱのアシル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、アシル基は、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸である。たとえば、アシル基は、Ｃ４脂肪酸、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４脂肪酸、Ｃ１６脂肪酸、Ｃ１８脂肪酸、Ｃ２０脂肪酸、Ｃ２２脂肪酸、Ｃ２４脂肪酸、Ｃ２６脂肪酸、Ｃ２８脂肪酸またはＣ３０脂肪酸のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸、たとえば、Ｃ１４脂肪酸またはＣ１６脂肪酸である。
【０２４０】
別の実施形態では、アシル基は胆汁酸である。胆汁酸は、好適な胆汁酸であれば、どのようなものであってもよい。一例をあげると、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などであるが、これらに限定されるものではない。
【０２４１】
本明細書に記載のアシル化されたペプチドＱは、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドに関するいくつかの実施形態では、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つがアシル基を有し、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１６番目、１７番目、２１番目、２４番目または２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内にある位置にあるアミノ酸またはＣ末端のアミノ酸の少なくとも１つが、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはＡｃ−Ｐｈｅになるように修飾され、アミノ酸の側鎖が親水体（ＰＥＧなど）に共有結合している、本明細書に記載のあらゆる修飾を含む、配列番号１６０１を有するものであってもよい。クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドに関するいくつかの実施形態では、アシル基は、任意に、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはＡｃ−Ｐｈｅを有するスペーサーを介して、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目に結合し、親水体は、２４番目でＣｙｓ残基に取り込まれる。
【０２４２】
あるいは、アシル化されたペプチド（Ｑ）は、スペーサーを有するものであってもよく、この場合のスペーサーは、アシル化され、なおかつ親水体を含むように修飾される。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、Ａｃ−Ｐｈｅからなる群から選択される１個または２個以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。
Ｑのアルキル化
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｑは、アルキル基を含むように修飾される。アルキル基は、ペプチドＱのアミノ酸に直接的に共有結合してもよいし、Ｑのアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合してもよく、この場合、スペーサーは、Ｑのアミノ酸とアルキル基との間に位置する。アルキル基は、エーテル結合、チオエーテル結合またはアミノ結合などを介してＱに結合していてもよい。Ｑは、親水体が結合している同一のアミノ酸の位置でアルキル化されていてもよいし、異なるアミノ酸の位置でアルキル化されていてもよい。本明細書で説明するように、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドを含む）またはオステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であってもよい。たとえば、Ｑは、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであってもよいし、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を有するものであってもよい。
【０２４４】
アルキル化は、Ｑの範囲内のどの位置でなされてもよい。Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、アルキル化は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＩＰ受容体または他のグルカゴン関連ペプチド受容体に対するアルキル化されていないペプチドのアゴニスト活性が、アルキル化されても保持される限り、１番目から２９番目の任意の位置、Ｃ末端の延長部分の範囲内にある位置またはＣ末端アミノ酸を含む、どの位置で起こってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化されていないペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を有する場合、アルキル化されたペプチドは、グルカゴンアゴニスト活性を保持する。いくつかの実施形態では、アルキル化されていないペプチドがＧＬＰ−１アゴニスト活性を有する場合、アルキル化されたペプチドは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性を保持する。非限定的な例として、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目でのアルキル化があげられる。クラス１、クラス２、クラス３のグルカゴン関連ペプチドについては、アルキル化は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目で起こり得る。グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５など）に関する他の非限定的な例として、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目でのアルキル化およびグルカゴン関連ペプチドのＣ末端領域の１箇所または２箇所以上、たとえば（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）２４番目、２８番目または２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端（Ｃ末端でのＣｙｓの付加によるなど）でのＰＥＧ化があげられる。
【０２４５】
本発明の具体的な態様では、ペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）は、Ｑのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアルキル化によって、アルキル基を含むように修飾される。いくつかの実施形態では、Ｑは、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、直接的にアルキル化される。いくつかの実施形態では、Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、アルキル化は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目または２９番目である。この点について、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の１個または２個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、Ｑの直接的なアルキル化が起こる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、側鎖のアミンを有するペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）のアミノ酸は、式Ｉのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式Ｉのアミノ酸は、ｎが４（Ｌｙｓ）またはｎが３（Ｏｒｎ）のアミノ酸である。
【０２４７】
他の実施形態では、側鎖にヒドロキシルを有するペプチドＱのアミノ酸は、式ＩＩのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式ＩＩのアミノ酸は、ｎが１（Ｓｅｒ）のアミノ酸である。
【０２４８】
さらに他の実施形態では、側鎖にチオールを有するペプチドＱのアミノ酸は、式ＩＩＩのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式ＩＩのアミノ酸は、ｎが１（Ｃｙｓ）のアミノ酸である。
【０２４９】
さらに他の実施形態では、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するペプチドＱのアミノ酸は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸のα炭素に結合した水素が第２の側鎖で置換されていること以外は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの同一の構造を有する二置換されたアミノ酸である。
【０２５０】
本発明のいくつかの実施形態では、アルキル化されたペプチドＱ（グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドあるいは、オステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体など）は、ペプチドとアルキル基との間にスペーサーを有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、スペーサーに共有結合し、これがアルキル基に共有結合している。例示としてのいくつかの実施形態では、ペプチドＱは、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアルキル化によって、アルキル基を有するように修飾され、このスペーサー（Ｑがグルカゴン関連ペプチドである場合、たとえば、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５）は、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）Ｑの１０番目、２０番目、２４番目または２９番目でアミノ酸の側鎖に結合している。スペーサーが結合しているペプチドＱのアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。スペーサーが結合しているペプチドＱのアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸（α一置換アミノ酸またはα，α−二置換されたアミノ酸など）であってもよい。側鎖に、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ（Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕなど）を有するペプチドＱのアミノ酸が適している。Ｑがグルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５など）であるいくつかの実施形態では、アルキル化されたＱは、配列番号１６０１のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の１個または２個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシレートを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアルキル基との間のスペーサーは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸あるいは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０２５２】
スペーサーのアミノ酸のアミン基を介してアルキル化が起こる場合、このアルキル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアルキル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、ＡｓｐおよびＧｌｕなどの酸性残基であってもよい。例示としての実施形態では、スペーサーのアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸などの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、アルキル化が酸性残基のαアミンで起こるかぎりにおいて、ＡｓｐおよびＧｌｕなどの酸性残基であってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアルキル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、式Ｉのアミノ酸（ＬｙｓまたはＯｒｎなど）といった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、ペプチドがジアルキル化されるように、スペーサーのアミノ酸のαアミンと側鎖のアミンのどちらも、アルキル化が可能である。本発明の実施形態は、このようなジアルキル化された分子を含む。
【０２５３】
スペーサーのアミノ酸のヒドロキシ基を介してアルキル化が起こる場合、スペーサーのアミノ酸またはアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＳｅｒである。
【０２５４】
スペーサーのアミノ酸のチオール基を介してアルキル化が起こる場合、スペーサーのアミノ酸またはアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＣｙｓである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリ（アルキルオキシ）カルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを含むものであってもよく、式中、ｍは１〜６の任意の整数であり、ｎは２〜１２の任意の整数である。その一例として、Peptides International, Inc.（Louisville, KY）から市販されている８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸がある。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアルキル基との間のスペーサーは、親水性の二官能性スペーサーである。特定の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、２個または３個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、ペプチドＱとアルキル基との間のスペーサーは、疎水性の二官能性スペーサーである。特定の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、２個または３個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。カルボキシレートとヒドロキシ基またはチオール基とを有する好適な疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られており、たとえば、８−ヒドロキシオクタン酸および８−メルカプトオクタン酸があげられる。
【０２５８】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである具体的な実施形態におけるスペーサー（アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサーまたは疎水性の二官能性スペーサーなど）は、原子３〜１０個（たとえば原子６〜１０個（原子６個、原子７個、原子８個、原子９個または原子１０個など））の長さである。一層具体的な実施形態では、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子約３〜約１０個（原子６〜１０個など）の長さであり、アルキルは、スペーサーとアルキル基とを合わせた全長が、原子１４〜２８個、たとえば、原子約１４個、約１５個、約１６個、約１７個、約１８個、約１９個、約２０個、約２１個、約２２個、約２３個、約２４個、約２５個、約２６個、約２７個または約２８個になるように、Ｃ１２〜Ｃ１８のアルキル基、たとえば、Ｃ１４アルキル基、Ｃ１６アルキル基である。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーとアルキルとの長さは、原子１７〜２８個（１９〜２６個、１９〜２１個など）の長さである。
【０２５９】
Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドである特定の上述した実施形態では、二官能性スペーサーは、原子３〜１０個の長さのアミノ酸骨格を有する合成のアミノ酸または非天然のアミノ酸であってもよい（６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸など）。あるいは、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子３〜１０個（原子６〜１０個など）の長さのペプチド骨格を有するジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーであってもよい。クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合しているジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーは、たとえば、本明細書にて教示する任意のアミノ酸をはじめとする、天然および／または非天然のアミノ酸からなるものであってもよい。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、たとえば１個または２個以上の負の電荷を持つアミノ酸を有するなど、全体として負の電荷を有する。Ｑがクラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、Ａｌａ−Ａｌａ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、γ−アミノ酪酸−γ−アミノ酪酸、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０２６０】
アミン、ヒドロキシル、チオールを用いてペプチドをアルキル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、ウィリアムソンエーテル合成を使用して、グルカゴン関連ペプチドとアルキル基との間にエーテル結合を形成してもよい。また、ペプチドとハロゲン化アルキルとの求核置換反応では、エーテル結合、チオエーテル結合またはアミノ結合のいずれでも得ることができる。
【０２６１】
アルキル化されたペプチドＱのアルキル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ４〜Ｃ３０アルキルである。たとえば、アルキル基は、Ｃ４アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２４アルキル、Ｃ２６アルキル、Ｃ２８アルキルまたはＣ３０アルキルのいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル、たとえば、Ｃ１４アルキルまたはＣ１６アルキルである。
【０２６２】
いくつかの具体的な実施形態では、アルキル基は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などの胆汁酸のステロイド部分を有する。
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態では、ペプチドＱは、求核基である長鎖アルカンをＱと反応させることによってアルキル基を含むように修飾され、この場合のＱは、求核置換に適した脱離基を有する。具体的な態様では、長鎖アルカンの求核基は、アミン、ヒドロキシルまたはチオール基（オクタデシルアミン、テトラデカノール、ヘキサデカンチオールなど）であってもよい。Ｑの脱離基は、アミノ酸の側鎖の一部であってもよいし、ペプチド骨格の一部であってもよい。好適な脱離基としては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ハロゲン、スルホン酸エステルがあげられる。
【０２６４】
特定の実施形態では、ペプチドＱは、求核基である長鎖アルカンを、Ｑに結合しているスペーサーと反応させることで、アルキル基を含むように修飾され、この場合のスペーサーは、脱離基を有する。具体的な態様では、長鎖アルカンは、アミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有する。特定の実施形態では、脱離基を有するスペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサー（好適な脱離基をさらに有する）など、本明細書で説明するどのようなスペーサーであってもよい。
【０２６５】
長鎖アルカンがペプチドＱまたはスペーサーによってアルキル化された本発明の態様に関して、長鎖アルカンは、どのようなサイズであってもよく、どのような炭素鎖長であってもよい。長鎖アルカンは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。特定の態様では、長鎖アルカンは、Ｃ４〜Ｃ３０アルカンである。たとえば、長鎖アルカンは、Ｃ４アルカン、Ｃ６アルカン、Ｃ８アルカン、Ｃ１０アルカン、Ｃ１２アルカン、Ｃ１４アルカン、Ｃ１６アルカン、Ｃ１８アルカン、Ｃ２０アルカン、Ｃ２２アルカン、Ｃ２４アルカン、Ｃ２６アルカン、Ｃ２８アルカンまたはＣ３０アルカンのいずれであってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス１、クラス２またはクラス３のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、長鎖アルカンは、Ｃ８〜Ｃ２０アルカン、たとえばＣ１４アルカン、Ｃ１６アルカンまたはＣ１８アルカンであってもよい。
【０２６６】
また、いくつかの実施形態では、Ｑとコレステロール部分との間で、アルキル化が起こり得る。たとえば、コレステロールのヒドロキシ基は、長鎖アルカンの脱離基を置換して、コレステロール−グルカゴンペプチド産物を形成することができる。
【０２６７】
本明細書に記載のアルキル化されたペプチド（Ｑ）は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドに関するいくつかの実施形態では、アルキル化されたＱは、配列番号１６０１を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の１個または２個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、２０番目、２４番目、２９番目のアミノ酸の少なくとも１つがアルキル基を有し、１６番目、１７番目、２１番目、２４番目、２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内にある位置のアミノ酸またはＣ末端のアミノ酸の少なくとも１つが、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはＡｃ−Ｐｈｅになるように修飾され、アミノ酸の側鎖が親水体（ＰＥＧなど）に共有結合している配列であってもよい。クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドに関するいくつかの実施形態では、アルキル基は、任意に、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはＡｃ−Ｐｈｅを有するスペーサーを介して（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目に結合し、親水体は、２４番目でＣｙｓ残基に取り込まれる。
【０２６８】
あるいは、アルキル化されたペプチドＱは、アルキル化され、なおかつ親水体を含むように修飾されたスペーサーを含むものであってもよい。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、Ａｃ−Ｐｈｅからなる群から選択される１個または２個以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。
α螺旋構造の安定化
【０２６９】
いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸側鎖間に分子内架橋を形成して、クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドＱのカルボキシ末端部分（（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１２番目〜２９番目のアミノ酸など）の三次元構造を安定させる。２つのアミノ酸側鎖を、水素結合、塩結合の形成などのイオンの相互作用で、あるいは、共有結合によって、互いに結合することが可能である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ｉ番目とｉ＋４番目のアミノ酸など、アミノ酸を３個あけて離れた２つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、ｉは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で１２〜２５の整数（１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５など）である。特に、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で、１２番目と１６番目、１６番目と２０番目、２０番目と２４番目または２４番目と２８番目のアミノ酸の対（ｉ＝１２、１６、２０または２４のアミノ酸の対）の側鎖は、互いに結合しているため、グルカゴンのα螺旋を安定させる。あるいは、ｉは１７であってもよい。
【０２７１】
ｉ番目のアミノ酸とｉ＋４番目のアミノ酸とが分子内架橋によって結合しているいくつかの具体的な実施形態では、リンカーのサイズは、原子約８個または約７〜約９個である。
【０２７２】
他の実施形態では、ｊ番目とｊ＋３番目のアミノ酸など、アミノ酸を２個あけて離れた２つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、ｊは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で１２〜２６の整数（１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６など）である。いくつかの具体的な実施形態では、ｊは１７である。
【０２７３】
ｊ番目のアミノ酸とｊ＋３番目のアミノ酸とが分子内架橋によって結合しているいくつかの具体的な実施形態では、リンカーのサイズは、原子約６個または原子約５個〜約７個である。
【０２７４】
さらに他の実施形態では、ｋ番目のアミノ酸とｋ＋７番目のアミノ酸など、アミノ酸を６個あけて離れた２つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、ｋは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で１２〜２２の整数（１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２など）である。いくつかの具体的な実施形態では、ｋは１２、１３または１７である。例示としての実施形態では、ｋは１７である。
【０２７５】
共有結合して、６個の原子からなる架橋した構造を形成できるアミノ酸対形成の例として、ＯｒｎとＡｓｐ、Ｇｌｕと式Ｉのアミノ酸（ｎは２）、ホモグルタミン酸と式Ｉのアミノ酸（ｎは１）があげられ、式Ｉは以下のとおりである。
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【０２７６】
共有結合して、７個の原子からなる架橋した構造を形成できるアミノ酸対形成の例として、Ｏｒｎ−Ｇｌｕ（ラクタム環）；Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ラクタム）；またはホモセリン−ホモグルタミン酸（ラクトン）があげられる。８個の原子からなるリンカーを形成できるアミノ酸対形成の例として、Ｌｙｓ−Ｇｌｕ（ラクタム）；ホモリジン−Ａｓｐ（ラクタム）；Ｏｒｎ−ホモグルタミン酸（ラクタム）；４−アミノフェニルアラニン−Ａｓｐ（ラクタム）；またはＴｙｒ−Ａｓｐ（ラクトン）があげられる。９個の原子からなるリンカーを形成できるアミノ酸対形成の例として、ホモリジン−Ｇｌｕ（ラクタム）；Ｌｙｓ−ホモグルタミン酸（ラクタム）；４−アミノフェニルアラニン−Ｇｌｕ（ラクタム）；またはＴｙｒ−Ｇｌｕ（ラクトン）があげられる。これらのアミノ酸の側鎖はいずれも、α螺旋の三次元構造が破壊されないかぎり、別の化学基でさらに置換されていてもよい。当業者であれば、同様のサイズと望ましい効果を持つ、安定させる構造を生成する化学的に修飾された誘導体をはじめとして、別の対形成または別のアミノ酸類縁体を想定することができる。たとえば、ホモシステイン−ホモシステインジスルフィド結合は原子６個の長さであるが、望ましい効果を得られるように、これをさらに修飾してもよい。共有結合がない場合ですら、上述したアミノ酸対形成または当業者が想定できる同様の対形成によって、塩結合の形成または水素結合の相互作用などの非共有結合で、α螺旋の安定性を高めることができる。
【０２７７】
ラクタム環のサイズは、アミノ酸側鎖の長さに応じて可変であり、いくつかの実施形態では、リジンアミノ酸の側鎖をグルタミン酸の側鎖に結合することで、ラクタムを形成する。（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）さらに他の例示としての実施形態は、任意にラクタム架橋を有する、以下の対形成を含む。１２番目のＧｌｕと１６番目のＬｙｓ；１２番目の天然のＬｙｓと１６番目のＧｌｕ；１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓ；１６番目のＬｙｓと２０番目のＧｌｕ；２０番目のＧｌｕと２４番目のＬｙｓ；２０番目のＬｙｓと２４番目のＧｌｕ；２４番目のＧｌｕと２８番目のＬｙｓ；２４番目のＬｙｓと２８番目のＧｌｕ。あるいは、ラクタム環のアミド結合の順序を逆にしてもよい（ラクタム環を、１２番目のリジンと１６番目のグルタミン酸の側鎖間あるいは、１２番目のグルタミン酸と１６番目のリジンとの間に形成してもよいなど）。
【０２７８】
ラクタム架橋以外の分子内架橋を利用して、Ｑのα螺旋を安定させてもよい。いくつかの実施形態では、分子内架橋は、疎水性の架橋である。この場合、分子内架橋は、任意に、Ｑのα螺旋の疎水性の側の一部である２つのアミノ酸の側鎖の間にある。たとえば、疎水結合によって結合したアミノ酸の１つが、（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）１０番目、１４番目、１８番目のアミノ酸であってもよい。
【０２７９】
具体的な一態様では、オレフィンメタセシスを使用して、全炭化水素架橋系でＱのα螺旋の１または２回転分を架橋させる。この場合のＱは、さまざまな長さのオレフィン側鎖を持つα−メチル化アミノ酸を有するものであってもよく、Ｉ番目およびｉ＋４番目またはｉ＋７番目で、ＲかＳの立体異性を有するように構成されている。たとえば、オレフィン側は、（ＣＨ２）ｎを有するものであってもよく、式中、ｎは１〜６の整数である。いくつかの実施形態では、原子８個の長さで架橋する場合、ｎは３である。このような分子内架橋を形成するための好適な方法は、従来技術において説明されている。たとえば、Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122: 5891-5892 (2000)およびWalensky et al., Science 305: 1466-1470 (2004)を参照のこと。あるいは、Ｑは、螺旋の隣接する回転部分にあるＯ−アリルセリル残基を含むものであってもよく、この回転部分は、ルテニウム触媒を用いた閉環メタセシスによって架橋されている。このような架橋の工程は、たとえば、Blackwell et al., Angew, Chem., Int. Ed. 37: 3281-3284 (1998)に記載されている。
【０２８０】
もうひとつの具体的な態様では、非天然のチオジアラミンアミノ酸であるランチオニンは、シスチンの擬似ペプチドとして広く使われてきたが、α螺旋の１つの回転を架橋するのに用いられる。ランチオニンを基にした環化の好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、Matteucci et al., Tetrahedron Letters 45: 1399-1401 (2004)；Mayer et al., J. Peptide Res. 51: 432-436 (1998)；Polinsky et al., J. Med. Chem. 35: 4185-4194 (1992)；Osapay et al., J. Med. Chem. 40: 2241-2251 (1997)；Fukase et al.,  Bull. Chem. Soc. Jpn. 65: 2227-2240 (1992)；Harpp et al., J. Org. Chem. 36: 73-80 (1971)；Goodman and Shao, Pure Appl. Chem. 68: 1303-1308 (1996)；Osapay and Goodman, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1599-1600 (1993)を参照のこと。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ｉ番目とｉ＋７番目のＧｌｕ残基間を繋ぐα，ω−ジアミノアルカン（１，４−ジアミノプロパンおよび１，５−ジアミノペンタンなど）を利用して、Ｑのα螺旋を安定させる。このような繋ぎを用いると、ジアミノアルカンの繋ぎの長さに応じて、原子９個またはそれより長い架橋が形成される。このような繋ぎを用いて架橋したペプチドを生成する好適な方法は、従来技術において説明されている。たとえば、Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 455-460 (1997)を参照のこと。
【０２８２】
本発明のさらにもうひとつの実施形態では、ジスルフィド結合を利用して、Ｑのα螺旋の１または２回転分を架橋させる。あるいは、一方または両方の硫黄原子がメチレン基で置換されて等配電子のマクロ環化が生じる修飾されたジスルフィド結合を利用して、Ｑのα螺旋を安定させる。ジスルフィド結合または硫黄を基にした環化でペプチドを修飾する好適な方法は、たとえば、Jackson et al., J. Am. Chem. Soc. 113: 9391-9392 (1991)およびRudinger and Jost, Experientia 20: 570-571 (1964)に記載されている。
【０２８３】
さらにもうひとつの実施形態では、ｉ番目とｉ＋４番目に位置する２つのＨｉｓ残基またはＨｉｓとＣｙｓとの対で金属原子を結合することによって、Ｑのα螺旋を安定させる。金属原子は、たとえば、Ｒｕ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）またはＣｄ（ＩＩ）であってもよい。このような金属結合を基にしたα螺旋安定化方法は、当分野で知られている。たとえば、Andrews and Tabor, Tetrahedron 55: 11711-11743 (1999);Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 112: 1630-1632 (1990);Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 9063-9064 (1997)を参照のこと。
【０２８４】
Ｑのα螺旋を、他のペプチド環化手段で安定させてもよく、この手段は、Davies, J. Peptide. Sci. 9: 471-501 (2003)に概説されている。α螺旋は、アミド結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、尿素結合、カルバメート結合、スルホンアミド結合などを形成することで安定させることが可能なものである。たとえば、Ｃｙｓ残基の側鎖とＣ末端との間に、チオエステル結合を形成すればよい。あるいは、チオール（Ｃｙｓ）とカルボン酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕなど）とを有するアミノ酸の側鎖によって、チオエステルを形成すればよい。もうひとつの方法では、スベリン酸（オクタン二酸）といったジカルボン酸などの架橋剤を用いることで、アミノ酸側鎖の２つの官能基間に、遊離アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、これらの組み合わせなどの結合を導入してもよい。
【０２８５】
いくつかの実施形態によれば、Ｑのα螺旋を、疎水性のアミノ酸をｉ番目とｉ＋４番目に取り込むことで安定させる。たとえば、ｉはＴｙｒであってもよく、ｉ＋４はＶａｌまたはＬｅｕであってもよい；ｉはＰｈｅであってもよく、ｉ＋４はＣｙｓまたはＭｅｔであってもよい；ＩはＣｙｓであってもよく、ｉ＋４はＭｅｔであってもよい；またはｉはＰｈｅであってもよく、ｉ＋４はＩｌｅであってもよい。本明細書の目的で、ここに示したｉ番目のアミノ酸をｉ＋４番目におくことができる一方、ｉ＋４番目のアミノ酸をｉ番目におけるという意味で、上記のアミノ酸対形成を逆にしてもよいことを理解されたい。
【０２８６】
Ｑがグルカゴン関連ペプチドである本発明の他の実施形態によれば、ＱのＣ末端領域（野生型グルカゴンのアミノ酸番号の番号付けで１２番目から２９番目のアミノ酸のあたり）で、１個または２個以上のα螺旋を安定させるアミノ酸を（アミノ酸置換または挿入のいずれかによって）取り込んで、α螺旋を安定させる。具体的な実施形態では、α螺旋を安定させるアミノ酸は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）あるいは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン（１−アミノシクロオクタン−１−カルボン酸など）で二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、α，α−二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目または２９番目のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ以上を、α，α−二置換アミノ酸で置換する。具体的な実施形態では、１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のうち１つ、２つ、３つまたはすべてを、Ａｉｂで置換する。
結合体
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチド（Ｑ）は、ジスルフィド結合などによって、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、Ｎ−アシル化、環化されるあるいは、または塩（酸付加塩、塩基付加塩など）に変換されるおよび／または任意に二量体化、多量体化または重合または結合される。本明細書で説明するように、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドを含む）またはオステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であってもよい。
【０２８８】
本開示は、Ｑ−Ｌ−ＹのＱがさらに異種部分に結合している結合体も包含する。Ｑと異種部分との結合は、共有結合、非共有結合（静電相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、塩結合、疎水性相互作用など）または両方のタイプの結合によって実施すればよい。ビオチン−アビジン、リガンド／受容体、酵素／基質、核酸／核酸結合タンパク質、脂質／脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。いくつかの態様では、共有結合はペプチド結合である。異種部分に対するＱの結合は、間接的であっても直接的な結合であってもよく、間接的な場合には、リンカーまたはスペーサーが関与してもよい。好適なリンカーおよびスペーサーは、当分野で知られており、「アシル化およびアルキル化」および「結合基」のセクションならびに、「Ｑおよび／またはＬの化学修飾」のサブセクションにて本明細書に記載されたリンカーまたはスペーサーを含むが、これらに限定されるものではない
【０２８９】
本明細書で使用する場合、「異種部分」という用語は「結合体部分」という用語と同義であり、自己が結合するＱとは異なる（化学的または生化学的、天然またはコードされていない）分子を示す。Ｑに結合できる結合体部分の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド（血漿タンパク質などを含む）、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部（可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域など）、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｑおよび血漿タンパク質を含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、グロブリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、結合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態における結合体は、Ｑと、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、低分子、トキシン、診断薬、炭水化物、アミノ酸のうち１つまたは２つ以上を有する。
Ｃ末端の異種部分
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｑに結合している異種部分は、Ｑとは異なるペプチドであり、結合体は、融合ペプチドまたはキメラペプチドである。Ｑがグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであるいくつかの実施形態では、異種部分は、１〜２１個のアミノ酸からなるペプチドの延長部分である。Ｑがグルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドなど）である具体的な実施形態では、延長部分は、ＱのＣ末端、たとえば２９番目のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、延長部分は、配列番号１６１０（GPSSGAPPPS）、配列番号１６１１（GGPSSGAPPPS-CONH2）、配列番号１６１４（KRNRNNIA）、配列番号１６４３（KRNR）またはKGKKNDWKHNITQ（配列番号１６１３）のアミノ酸配列を有する。具体的な態様では、このアミノ酸配列は、２９番目のアミノ酸などのＱのＣ末端のアミノ酸を介して結合している。いくつかの実施形態では、配列番号１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６４３のアミノ酸配列を、ペプチド結合によってペプチドの２９番目のアミノ酸に結合する。いくつかの具体的な実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの２９番目のアミノ酸（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドなど）はＧｌｙであり、このＧｌｙは、配列番号１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６４３のアミノ酸配列のうちの１つに結合する。
ポリマーの異種部分
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｑに結合している異種部分は、ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレンおよびこれらの誘導体（ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートなど）、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー（ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）など）、ポリビニルポリマー（ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドンなど）、ポリグリコライド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマー、セルロース（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩など）、ポリプロピレン、ポリエチレン（ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）など）、ポリスチレンからなる群から選択される。
【０２９２】
いくつかの態様では、ポリマーは、合成生分解性ポリマー（乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コカプロラクトン）など）、天然の生分解性ポリマー（たとえば、アルギン酸および他の多糖類（デキストランおよびセルロースを含む）、コラーゲン、これらの化学的誘導体（置換、化学基の付加、たとえば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化ならびに、当業者によって常法でなされる他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性のタンパク質（ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質など））ならびにこれらのコポリマーまたは混合物を含む、生分解性ポリマーである。通常、これらの物質は、in vivoでの酵素による加水分解または水への曝露によって、あるいは表面が浸食されたり、内部まで一挙に浸食されたりすることで、分解される。
【０２９３】
いくつかの態様では、ポリマーは、H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587（その教示内容を本明細書に援用する）に記載された生浸食性ハイドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）などの生付着性ポリマーである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、水溶性ポリマーまたは親水性ポリマーである。親水性ポリマーについては、本明細書の「親水性の異種部分」でさらに説明する。好適な水溶性ポリマーは当分野で知られており、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；Klucel）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；Methocel）、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース（Ethocel）、ヒドロキシエチルセルロース、さまざまなアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、さまざまなセルロースエーテル、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸カルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテルコ無水マレイン酸、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシドならびに、これらの誘導体、塩および組み合わせがあげられる。
【０２９５】
具体的な実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などをはじめとするポリアルキレングリコールである。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、異種部分は炭水化物である。いくつかの実施形態では、炭水化物は、単糖（グルコース、ガラクトース、フルクトースなど）、二糖（スクロース、ラクトース、マルトースなど）、オリゴ糖（ラフィノース、スタキオースなど）、多糖（スターチ、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、異種部分は脂質である。いくつかの実施形態における脂質は、脂肪酸、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、Ｎ−アシルエタノールアミン）、グリセロ脂質（一置換グリセロール、二置換グリセロール、三置換グリセロールなど）、グリセロリン脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンなど）、スフィンゴ脂質（スフィンゴシン、セラミドなど）、ステロール脂質（ステロイド、コレステロールなど）、フェノール脂質、糖脂質またはポリケタイド、オイル、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質である。
Ｆｃ融合異種部分
【０２９８】
上述したように、いくつかの実施形態では、Ｑは、免疫グロブリンまたはその一部（可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域など）に結合する（融合するなど）。本明細書で説明するように、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドを含む）またはオステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であってもよい。周知のタイプの免疫グロブリン（Ｉｇ）には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤまたはＩｇＭがある。Ｆｃ領域は、Ｉｇ重鎖のＣ末端領域であって、再利用（半減期の延長になる）、抗体依存性細胞介在性細胞障害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）などの作用を行うＦｃ受容体に結合する役割を担う。
【０２９９】
たとえば、いくつかの定義によれば、ヒトＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、重鎖の２２６番目のシステインからＣ末端までの範囲である。「ヒンジ領域」は通常、ヒトＩｇＧ１の２１６番目のグルタミン酸から２３０番目のプロリンまでの範囲である（他のＩｇＧイソタイプのヒンジ領域については、システイン結合に関与するシステインをアラインすることで、ＩｇＧ１配列とアラインすることができる）。ＩｇＧのＦｃ領域は、２つの定常ドメインであるＣＨ２とＣＨ３を有する。ヒトＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインは通常、２３１番目のアミノ酸から３４１番目のアミノ酸までの範囲である。ヒトＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ３ドメインは通常、３４２番目〜４４７番目のアミノ酸の範囲である。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片または領域のアミノ酸番号の表記はいずれも、Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health, Bethesda, Mdに基づいている。関連の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ１以外に、免疫グロブリン重鎖の１つまたは２つ以上の天然の定常領域または修飾された定常領域（ＩｇＧおよびＩｇＡのＣＨ２領域およびＣＨ３領域あるいは、ＩｇＥのＣＨ３領域およびＣＨ４領域）を有するものであってもよい。
【０３００】
好適な結合体部分は、ＦｃＲｎ結合部位を含む免疫グロブリン配列の一部を有する。サルベージ受容体であるＦｃＲｎは、免疫グロブリンを再利用し、これを血液循環に戻す役割を担う。ＦｃＲｎ受容体に結合するＩｇＧのＦｃ部分の領域は、Ｘ線結晶解析に基づいて説明されている（Burmeister et al. 1994, Nature 372:379）。ＦｃとＦｃＲｎとの主な接触領域は、ＣＨ２とメインとＣＨ３ドメインの接合部付近である。ＦｃとＦｃＲｎとの接点はいずれも、単一のＩｇ重鎖の範囲内にある。主要な接触部位は、ＣＨ２ドメインの２４８番目、２５０番目〜２５７番目、２７２番目、２８５番目、２８８番目、２９０番目〜２９１番目、３０８番目〜３１１番目、３１４番目のアミノ酸残基およびＣＨ３ドメインの３８５番目〜３８７番目、４２８番目、４３３番目〜４３６番目のアミノ酸残基を含む。
【０３０１】
いくつかの結合体部分は、ＦｃγＲ結合部位（単数または複数）を有するものであってもよいし、そうでなくてもよい。ＦｃγＲは、ＡＤＣＣおよびＣＤＣを担う。ＦｃγＲと直接接するＦｃ領域内の位置の例は、２３４番目〜２３９番目のアミノ酸（ヒンジ領域内の下側）、２６５番目〜２６９番目のアミノ酸（Ｂ／Ｃループ）、２９７番目〜２９９番目のアミノ酸（Ｃ’／Ｅループ）、３２７番目〜３３２番目のアミノ酸（Ｆ／Ｇ）ループである（Sondermann et al., Nature 406: 267-273, 2000）。ＩｇＥのヒンジ領域内の下側は、ＦｃＲＩ結合にも関与している（Henry, et al., Biochemistry 36, 15568-15578, 1997）。ＩｇＡ受容体結合に関与する残基が、Lewis et al., (J Immunol. 175:6694-701, 2005)に記載されている。ＩｇＥ受容体結合に関与するアミノ酸残基は、Sayers et al. (J Biol Chem. 279(34):35320-5, 2004)に記載されている。
【０３０２】
アミノ酸修飾を、免疫グロブリンのＦｃ領域に対して実施してもよい。このような変異したＦｃ領域は、Ｆｃ領域のＣＨ３ドメイン（３４２番目〜４４７番目の残基）での少なくとも１つのアミノ酸修飾および／またはＦｃ領域のＣＨ２ドメイン（２３１番目〜３４１番目の残基）での少なくとも１つのアミノ酸修飾を有する。ＦｃＲｎに対する親和性を高めると考えられている変異として、Ｔ２５６Ａ、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、Ｎ４３４Ａがあげられる（Shields et al. 2001, J. Biol. Chem. 276:6591）。他の変異が、ＦｃＲｎに対する親和性を有意に低下させることなく、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡへのＦｃ領域の結合を低下させてもよい。たとえば、Ｆｃ領域の２９７番目のＡｓｎをＡｌａまたは他のアミノ酸で置換すると、高度に保存されたＮ−グリコシル化部位がなくなり、Ｆｃ領域の半減期の延長を伴う免疫原性を低下させ、ＦｃγＲに対する結合を低下させるかもしれない（Routledge et al. 1995, Transplantation 60:847；Friend et al. 1999, Transplantation 68:1632；Shields et al. 1995, J. Biol. Chem. 276:6591）。ＦｃγＲへの結合を低下させるＩｇＧ１の２３３番目〜２３６番目のアミノ酸修飾がなされている（Ward and Ghetie 1995, Therapeutic Immunology 2:77およびArmour et al. 1999, Eur. J. Immunol. 29:2613）。いくつかのアミノ酸置換例が、米国特許第７，３５５，００８号および同第７，３８１，４０８号（各々の全体を本明細書に援用する）に記載されている。
親水性の異種部分
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＱは、親水体に共有結合している。本明細書で説明するように、Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、グルカゴン関連ペプチド（クラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドを含む）またはオステオカルシン、カルシトニン、アミリンまたはその類縁体、誘導体または結合体であってもよい。親水体は、タンパク質を活性化ポリマー分子と反応させるのに用いられる任意の好適な条件下で、Ｑに結合可能である。標的化合物（アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など）の反応性基に、ＰＥＧ部分（アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など）の反応性基を介して結合させる、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の化学選択的結合／ライゲーション方法をはじめとして、当分野で知られたどのような手段を用いてもよい。水溶性ポリマーを１つまたは２つ以上のタンパク質に結合するのに用いられる活性化基として、限定することなく、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、５−ピリジル、α−ハロゲン化アシル基（α−ヨード酢酸、α−ブロモ酢酸、α−クロロ酢酸など）があげられる。還元的アルキル化によってペプチドに結合する場合、重合度を制御できるように、選択するポリマーは、単一の反応性アルデヒドを有するものでなければならない。たとえば、Kinstler et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002)；Roberts et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002)；Zalipsky et al., Adv. Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995)を参照のこと。
【０３０４】
親水体（水溶性ポリマー）をタンパク質に結合するのに用いられる他の活性化基として、α−ハロゲン化アシル基（α−ヨード酢酸、α−ブロモ酢酸、α−クロロ酢酸など）があげられる。具体的な態様では、チオールを有するペプチドのアミノ酸残基を、ＰＥＧなどの親水体で修飾する。いくつかの実施形態では、チオールを有するＱのアミノ酸を、マイケル付加反応においてマレイミド活性化ＰＥＧで修飾し、以下に示すチオエーテル結合を有するＰＥＧ化ペプチドを得る。
2013534906.tif 000051
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｑのアミノ酸のチオールを、求核置換反応においてハロアセチル活性化ＰＥＧで修飾し、以下に示すチオエーテル結合を有するＰＥＧ化ペプチドを得る。
2013534906.tif 000052
【０３０６】
好適な親水体として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール（ＰＯＧなど）、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール（ＰＯＧ）、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−またはアリールオキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリ（β−アミノ酸）（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー（ＰＰＧ）および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、コロン酸または他の多糖ポリマー、Ficollまたはデキストランおよびこれらの混合物があげられる。デキストランは、α１〜６結合によって優先的に結合するグルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、約１ｋＤ〜約１００ｋＤあるいは、約５、１０、１５または２０ｋＤから約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０ｋＤなど、多くの分子量範囲で入手可能である。
【０３０７】
いくつかの実施形態によるポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約５００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が、約５００〜約５，０００ダルトンまたは約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約１０，０００〜約２０，０００ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、ポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである。
【０３０８】
直鎖状または分岐状の親水性ポリマーが考えられている。得られる結合体の調製物は、基本的に単分散であっても多分散であってもよく、ペプチド１つあたり約０．５個、０．７個、１個、１．２個、１．５個または２個のポリマー部分を有するものであってもよい。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、ペプチドの天然のアミノ酸を、親水体との架橋に適した側鎖を有するアミノ酸で置換し、ペプチドに対する親水体の結合を容易にする。アミノ酸の例として、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）があげられる。他の実施形態では、親水基を含むように修飾されたアミノ酸を、Ｃ末端でペプチドに付加する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、結合体のペプチドを、ペプチドのアミノ酸の側鎖と親水体との間の共有結合によって、ＰＥＧなどの親水体に結合する。Ｑがクラス１、クラス２、クラス３、クラス４またはクラス５のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、１６番目、１７番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目のアミノ酸の側鎖、Ｃ末端の延長部分の範囲内にある位置あるいは、Ｃ末端のアミノ酸またはこれらの位置の組み合わせを介して、親水体にペプチドを結合する。いくつかの態様では、親水体に共有結合しているアミノ酸（親水体を有するアミノ酸など）は、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはＡｃ−Ｐｈｅであり、アミノ酸の側鎖が親水体（ＰＥＧなど）に共有結合している。
ｒＰＥＧの異種部分
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本発明の結合体は、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０２３２７０号および米国特許出願第ＵＳ２００８／０２８６８０８号に記載されているような、化学的ＰＥＧ（組換えＰＥＧ（ｒＰＥＧ）分子など）に類似の伸長した構造を形成できる補助ペプチドに融合したＱを有する。ｒＰＥＧ分子は、ポリエチレングリコールではない。いくつかの態様におけるｒＰＥＧ分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニンまたはプロリンのうちの１個または２個以上を有するポリペプチドである。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、ポリグリシン、ポリセリン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリアラニンまたはポリプロリンなどのホモポリマーである。他の実施形態では、ｒＰＥＧは、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｇｌｕ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ａｌａ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ａｓｐ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）、ｐｏｌｙ（Ｓｅｒ−Ｇｌｕ）など、２つのアミノ酸の繰り返し構造を含む。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ）など、３つの異なるアミノ酸を含む。具体的な態様では、ｒＰＥＧは、Ｑの半減期を長くする。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、全体として正の電荷または全体として負の電荷を有する。いくつかの態様におけるｒＰＥＧには、二次構造が欠けている。いくつかの実施形態では、ｒＰＥＧは、アミノ酸１０個以上の長さであり、いくつかの実施形態では、アミノ酸約４０〜約５０個の長さである。いくつかの態様における補助ペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を介して本発明のペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合されるか、本発明のペプチドのループに挿入される。いくつかの態様におけるｒＰＥＧは、親和性タグを有するか、５ｋＤａよりも大きいＰＥＧに結合する。いくつかの実施形態では、ｒＰＥＧは、本発明の結合体の流体力学半径を大きくし、血清半減期を延ばし、プロテアーゼ耐性を高めるまたは溶解性を高め、いくつかの態様では、結合体の免疫原性を低下させる。
【０３１２】
ペプチドの標的にされるアミノ酸残基と、これらの標的にされるアミノ酸の選択された側鎖あるいは、Ｎ末端またはＣ末端の残基と反応できる有機誘導体化剤とを反応させることで、Ｑを直接的な共有結合によって結合体部分に結合することが可能である。結合体部分またはペプチドの反応性基として、アルデヒド基、アミノ基、エステ基ル、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基があげられる。誘導体化剤として、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介した結合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介して）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸または当分野で知られた他の薬剤があげられる。あるいは、多糖キャリアまたはポリペプチドキャリアなどの中間キャリアを使用して、結合体部分をペプチドに間接的に結合することも可能である。多糖キャリアの例として、アミノデキストランがあげられる。好適なポリペプチドキャリアの例として、結合させたキャリアに望ましい溶解特性を与えるための、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマーならびに、これらのアミノ酸と他のアミノ酸、たとえばセリンの混合ポリマーがあげられる。
マルチマー
【０３１３】
クラス１、クラス２、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関して、Ｑは、リンカーを介して結合した少なくとも２つ、３つまたは４つ以上のペプチドを含むダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーの一部であってもよく、ここで、少なくとも一方または両方のペプチドが、グルカゴン関連ペプチドである。ダイマーは、ホモダイマーであってもヘテロダイマーであってもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、ＰＥＧ、たとえば、５ｋＤａのＰＥＧ、２０ｋＤａのＰＥＧである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合である。たとえば、ダイマーの各モノマーは、Ｃｙｓ残基（末端または末端以外のＣｙｓなど）を含むものであってもよく、各Ｃｙｓ残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合の形成に関与する。本発明のいくつかの態様では、末端のアミノ酸（Ｎ末端またはＣ末端など）、末端以外のアミノ酸あるいは、少なくとも１個のモノマーの末端のアミノ酸と少なくとも１個の他のモノマーの末端以外のアミノ酸とを介して、モノマー同士が結合する。特定の態様では、モノマーは、Ｎ末端のアミノ酸を介して結合する。いくつかの態様では、マルチマーのモノマーは、各モノマーのＣ末端のアミノ酸が互いに結合する、「尾と尾」の向きで互いに結合している。結合体部分は、ダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーをはじめとして、本明細書に記載のどのグルカゴン関連ペプチドと共有結合していてもよい。
Ｑに対する異種部分の結合
【０３１４】
異種部分は、「結合基」のセクションおよび「Ｑおよび／またはＹの化学修飾」のサブセクションで説明する架橋方法や結合方法に従って、ペプチド（Ｑ）に結合している。
Ｑの生成方法
【０３１５】
本明細書に開示のペプチド（Ｑ）は、標準的な合成方法、組換えＤＮＡ技術あるいは、ペプチドおよび融合タンパク質を調製する他の任意の方法で、調製できるものである。非天然のアミノ酸の中には標準的な組換えＤＮＡ技術では発現できないものもあるが、これらを調製するための技術は、当分野で知られている。非ペプチド部分を包含する本発明の化合物を、適切な場合は標準的なペプチド化学反応に加えて、標準的な有機化学反応で合成してもよい。
【０３１６】
本開示のペプチドは、当分野で知られた方法によって得られる。ペプチドを新たに合成する好適な方法は、たとえば、Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2005；Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000；Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000；米国特許第５，４４９，７５２号に記載されている。
【０３１７】
また、本開示のペプチドが、コードされていないアミノ酸すなわち非天然のアミノ酸を含まない場合、標準的な組換え方法を使用して、そのペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸を使用して、ペプチドを組換え的に製造することが可能である。たとえば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001；およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994を参照のこと。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、単離されている。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、精製されている。「純度」は相対的な表現であり、必ずしも、絶対値としての純度または絶対値としての濃縮または絶対値を選択したものとして解釈されるものではないことは、自明である。いくつかの態様では、純度は、少なくともまたは約５０％であり、少なくともまたは約６０％、少なくともまたは約７０％、少なくともまたは約８０％または少なくともまたは約９０％（たとえば、少なくともまたは約９１％、少なくともまたは約９２％、少なくともまたは約９３％、少なくともまたは約９４％、少なくともまたは約９５％、少なくともまたは約９６％、少なくともまたは約９７％、少なくともまたは約９８％、少なくともまたは約９９％または約１００％である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドは、Synpep（Dublin, CA）、Peptide Technologies Corp.（Gaithersburg, MD）およびMultiple Peptide Systems（San Diego, CA）などの企業によって、商業的に合成されている。この点において、ペプチドは、合成、組換え、単離および／または精製可能なものである。
【０３２０】
グルカゴン関連ペプチド（Ｑ）のクラスについて、下記において詳細に説明する。クラス１、クラス２、クラス３、クラス４、クラス５のグルカゴン関連ペプチドに関して開示する各セクションでは、上記にて詳細に説明したＱ−Ｌ−Ｙ結合体のグルカゴン関連ペプチド部分（Ｑ）の修飾について説明する。よって、グルカゴン関連ペプチドのクラスに関して説明する構成要素は、上述したようなＱ−Ｌ−Ｙ結合体を生成するように後にさらに修飾されるＱの構成要素である。
クラス１のグルカゴン関連ペプチド
【０３２１】
特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス１のグルカゴン関連ペプチドであり、これは、本明細書および国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１５５２５７号（２００９年１２月２３日公開）、同第ＷＯ２００８／０８６０８６号（２００８年７月１７日公開）、同第ＷＯ２００７／０５６３６２号（２００７年５月１８日公開）に記載されている（その内容全体を本明細書に援用する）。
【０３２２】
クラス１のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列（配列番号８０１〜９１５）は、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１５５２５７号の配列番号１〜１１５に対応する。
活性
【０３２３】
クラス１のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンペプチドに対するグルカゴン受容体の活性を保持する（配列番号８０１）。たとえば、グルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンの活性の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％を保持できる（グルカゴンに対するグルカゴンペプチドのＥＣ５０の反比として算出され、たとえば、実施例２で概要を説明するアッセイを用いて、ｃＡＭＰの産生を基準に判断できる）。いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、活性（activity）（本明細書では、「活性（potency）」という用語と同義に用いられる）が、グルカゴンと同一またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンペプチドと比較して、活性が最大で約１００％、約１０００％、約１０，０００％、約１００，０００％または約１，０００，０００％である。
【０３２４】
本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、ヒトグルカゴン受容体に対するＥＣ５０が、実施例２に記載のアッセイなどを用いて、グルカゴン受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞においてｃＡＭＰ誘導を試験すると、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約４０ｎＭ、約３０ｎＭ、約２０ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭまたはそれ未満であってもよい。一般に、ＰＥＧ化ペプチドは、ＰＥＧ化されていないペプチドよりもＥＣ５０が高い。たとえば、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ＰＥＧ化されていないとき、グルカゴン受容体に対する活性が、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴン（配列番号８０１）の活性と比較して、少なくとも２０％（少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％、１５０％、２００％、４００％、５００％またはそれよりも高いなど）であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドは、親水体がない場合にはグルカゴン受容体に対して天然のグルカゴンの表記の活性（％）を示すが、親水体を有するときは、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの活性（％）が低下する。たとえば、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチド、ＰＥＧ化されているとき、は、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの活性と比較して、少なくとも２％（少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％または少なくとも１０％など）であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して上述した活性のどれを示すものであってもよいが、最大で天然のグルカゴンの活性の１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満であるおよび／またはグルカゴン受容体に対する選択性が、ＧＬＰ−１受容体に対する選択性の約５倍より高い、約１０倍より高いまたは約１５倍より高い。たとえば、いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の５％未満であり、グルカゴン受容体に対する選択性が、ＧＬＰ−１受容体に対する選択性の５倍より高い。
溶解性の改善
【０３２６】
天然のグルカゴンは、特に生理的なｐＨで水溶液に対する溶解性が低く、時間が経過するにつれて凝集および沈殿しやすい。これとは対照的に、いくつかの実施形態におけるクラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ｐＨ６〜８または６〜９、たとえばｐＨ７にて、２５℃で２４時間後に、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも２倍、５倍またはそれよりも高い。
【０３２７】
したがって、いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドを、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ（配列番号８０１）の野生型ペプチドに比して修飾して、天然のペプチドの生物学的活性を維持したまま、特に約５．５〜約８．０の範囲のｐＨで、水溶液に対するペプチドの溶解性を改善してある。
【０３２８】
たとえば、親水体をペプチドに結合することによって、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドの溶解性を、さらに改善することが可能である。このような基を導入すると、作用時間が長くなるが、これは血中半減期が延びることを基準に判断できるものである。親水体については、本明細書でさらに説明する。
電荷をもつ残基を用いた修飾
【０３２９】
いくつかの実施形態では、天然の電荷を持たないアミノ酸を、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸で置換するか、ペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に、電荷を持つアミノ酸を付加することによって、クラス１のグルカゴン関連ペプチドに電荷を付加して溶解性を改善する。
【０３３０】
いくつかの実施形態によれば、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドが、アミノ酸置換および／または電荷を持つアミノ酸をペプチドのＣ末端領域に導入する付加ならびに、いくつかの実施形態では、配列番号８０１の２７番目よりＣ末端側の位置に導入する付加によって修飾されるという事実がゆえに、溶解性が改善されている。任意に、電荷を持つ、１個、２個または３個のアミノ酸を、Ｃ末端領域内に導入してもよく、いくつかの実施形態では、２７番目よりＣ末端側に導入してもよい。いくつかの実施形態によれば、２８番目および／または２９番目の天然のアミノ酸（単数または複数）を、電荷を持つアミノ酸で置換および／または電荷を持つ１〜３個のアミノ酸を、たとえば２７番目の後、２８番目の後または２９番目の後など、ペプチドのＣ末端に付加する。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、正の電荷を持つ。
【０３３１】
一例としての具体的な実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、以下の修飾のうち１つまたは２つを有するものであってもよい。２８番目のＮからＥへの置換、２８番目のＮからＤへの置換、２９番目のＴからＤへの置換、２９番目のＴからＥへの置換、２７番目、２８番目または２９番目の後ろにＥの挿入、２７番目、２８番目または２９番目の後ろにＤの挿入。たとえば、ＤＥ（２８番目と２９番目）、ＥＥ（２８番目と２９番目）、ＥＥ（２９番目と３０番目）、ＥＥ（２８番目と３０番目）、ＤＥ（２８番目と３０番目）。
【０３３２】
一例としての一実施形態によれば、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号８１１のアミノ酸配列あるいは、天然のグルカゴンと比較して１〜３個のアミノ酸修飾（本明細書ではグルカゴンアゴニストに関連して説明）をさらに有する類縁体のアミノ酸配列またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体。配列番号８１１は、天然タンパク質の２８番目のアスパラギン残基がアスパラギン酸で置換されている、修飾されたクラス１のグルカゴン関連ペプチドを表す。もうひとつの例示としての実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、天然タンパク質の２８番目のアスパラギン残基がグルタミン酸で置換されている、配列番号８３８のアミノ酸配列を有する。他の例示としての実施形態は、配列番号８２４、８２５、８２６、８３３、８３５、８３６、８３７のクラス１のグルカゴン関連ペプチドを含む。
【０３３３】
２８番目および／または２９番目の普通に生じるアミノ酸を、電荷を持つアミノ酸で置換することおよび／またはクラス１のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端に電荷を持つ１個または２個のアミノ酸を付加することで、生理的に関連するｐＨ（すなわち、ｐＨ約６．５〜約７．５）での水溶液に対するグルカゴンペプチドの溶解性および水溶液中での安定性が、少なくとも５倍高まり、３０倍になるほど高まる。したがって、いくつかの実施形態でのクラス１のグルカゴンペプチドは、グルカゴン活性を保持し、２５℃で２４時間後に測定すると、約５．５〜約８の特定のｐＨ、たとえばｐＨ７で、天然のグルカゴンと比較して、少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、３０倍またはそれよりも高い溶解性を示す。
【０３３４】
グルカゴン活性を保つことのできる、保存的な置換などの追加の修飾（本明細書でさらに説明する）を、クラス１のグルカゴン関連ペプチドに対してほどこしてもよい。
安定性の改善
【０３３５】
クラス１のグルカゴンペプチドはいずれも、安定性が改善および／または分解が低減されることがあり、たとえば、２５℃で２４時間後にもとのペプチドの少なくとも９５％を保持する。本明細書に開示のクラス１のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、５．５〜８の範囲内のｐＨで安定性が改善されることがあり、たとえば、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を保持する。いくつかの実施形態では、本発明のクラス１のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドの濃度の少なくとも７５％（少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、９５％を超える、最大１００％など）または分解されたペプチドの約２５％未満（２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０％までなど）が、２８０ｎｍで紫外線（ＵＶ）検出器によって、約１週間または２週間以上（約２週間、約４週間、約１か月、約２か月、約４か月、約６か月、約８か月、約１０か月、約１２か月など）後に、少なくとも２０℃（２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、少なくとも２７．５℃、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃など）かつ１００℃未満、８５℃未満、７５℃未満または７０℃未満の温度の溶液で検出可能であるように安定性が改善される。クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、たとえば、活性の増大、血中半減期の延長、寿命の延長、沈殿または凝集の低減および／または分解の低減（保管後に切断または化学修飾が生じるのを低減するなど）といった、ペプチドの薬学的特性を変化させる追加の修飾を有するものであってもよい。
【０３３６】
一例としてのさらに別の実施形態では、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファーでの経時的なペプチドの分解を低減するように、配列番号８０１の１５番目のアミノ酸を修飾することによって、上記のクラス１のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。例示としての実施形態では、１５番目のＡｓｐを、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換する。
【０３３７】
あるいは、配列番号８０１の１６番目のアミノ酸を修飾することで、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。例示としての実施形態では、１６番目のＳｅｒを、ＴｈｒまたはＡｉｂで置換するか、グルカゴン受容体に対する活性を増強する、クラス１のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載のアミノ酸置換のいずれかのアミノ酸で置換する。このような修飾は、１５番目のアスパラギン酸と１６番目のセリンとの間のペプチド結合の切断を低減するものである。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、２さまざまなアミノ酸位置での分解を低減するように、０番目、２１番目、２４番目または２７番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所または４箇所すべてを修飾することによって、本明細書に記載のクラス１のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾してもよい。例示としての実施形態は、２０番目のＧｌｎから、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２１番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、２４番目のＧｌｎからＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換を含む。メチオニンを除去または置換すると、メチオニンの酸化による分解が低減される。ＧｌｎまたはＡｓｎを除去または置換すると、ＧｌｎまたはＡｓｎの脱アミド化による分解が低減される。Ａｓｐを除去または置換すると、Ａｓｐが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解が低減される。
増強された活性
【０３３９】
もうひとつの実施形態によれば、グルカゴン受容体に対する活性が増強された、天然のグルカゴン（配列番号８０１）の１６番目にアミノ酸修飾を有するクラス１のグルカゴン関連ペプチドが提示される。非限定的な例として、このような増強された活性は、１６番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つで置換あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなど）を含有し、原子約４個（または３個〜５個）の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。１６番目のセリンをグルタミン酸で置換すると、グルカゴン受容体に対するグルカゴン活性が、少なくとも２倍、４倍、５倍、最大１０倍大きくなる。いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する選択性を、ＧＬＰ−１受容体に対し、たとえば、少なくとも５倍、１０倍または１５倍保持する。
ＤＰＰ−ＩＶ耐性
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示のクラス１のグルカゴンペプチドを１番目または２番目でさらに修飾し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性を低減する。特に、いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドの１番目および／または２番目を、本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ耐性アミノ酸（単数または複数）で置換する。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの２番目を、アミノイソ酪酸で置換する。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの２番目を、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、ε−アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。もうひとつの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドの２番目を、Ｄ−セリン、グリシン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、２番目のアミノ酸はＤ−セリンではない。
【０３４１】
グルカゴンペプチドのＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目のあたり）におけるα螺旋構造を安定化することで、グルカゴンペプチドの１番目および／または２番目のアミノ酸の修飾時におけるグルカゴン活性の低下を回復することが可能である。α螺旋構造については、本明細書にてさらに説明するように、１２番目〜２９番目のあたりでの共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成（たとえば、「ｉ」番目と「ｉ＋４」番目のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋であって、この場合のｉは１２〜２５の整数である）、α螺旋を安定化するアミノ酸（α，α−二置換アミノ酸など）でのアミノ酸の置換および／またはその挿入などによって、安定させることが可能である。
３番目の修飾
【０３４２】
３番目の天然のグルタミンから、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸への置換などの（野生型グルカゴンのアミノ酸番号で）３番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体の活性を低減してもよい。たとえば、３番目をグルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊される。
【０３４３】
３番目のグルタミンを本明細書に記載のグルタミン類縁体で修飾することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号８６３、配列番号８６９、配列番号８７０、配列番号８７１、配列番号８７２、配列番号８７３、配列番号８７４のアミノ酸配列を含むものであってもよい。
Ｃ末端のアミドおよびエステルによるＧＬＰ−１活性の増強
【０３４４】
Ｃ末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が増強される。逆に、ペプチドのＣ末端における天然のカルボン酸を保持すると、クラス１のグルカゴン関連ペプチドの、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴン受容体の選択性が比較的高く維持される（約５倍より高い、約６倍より高い、約７倍より高い、約８倍より高い、約９倍より高い、約１０倍より高い、約１１倍より高い、約１２倍より高い、約１３倍より高い、約１４倍より高い、約１５倍より高い、約１６倍より高い、約１７倍より高い、約１８倍より高い、約１９倍または約２０倍など）。
別の修飾と組み合わせ
【０３４５】
クラス１のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾してもよく、この修飾によって、溶解性および／または安定性および／またはグルカゴン活性が、さらに増大することがある。あるいは、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、溶解性または安定性に実質的に影響せず、グルカゴン活性を実質的に低下させない他の修飾を含むものであってもよい。例示としての実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン配列と比較して、合計で最大１１または最大１２または最大１３または最大１４のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。たとえば、保存的または非保存的な置換、付加または欠失を、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目のいずれで実施してもよい。
【０３４６】
クラス１のグルカゴン関連ペプチドの修飾の例として、以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。
（ａ）少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での非保存的な置換、保存的な置換、付加または欠失、たとえば、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上での保存的な置換、１０番目のＴｙｒからＶａｌまたはＰｈｅへの置換、１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、これらの位置の１個または２個以上のアミノ酸からＡｌａへの置換、
（ｂ）少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での２９番目および／または２８番目ならびに、任意に２７番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換することなどによる１５番目のアスパラギン酸の修飾（この修飾が分解を低減することがある）；または１６番目のセリンの修飾、たとえば、スレオニン、Ａｉｂ、グルタミン酸の置換による修飾あるいは、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸への置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つへの置換による修飾（この修飾も同様に、１５番目のアスパラギン酸と１６番目のセリンとの間の結合の切断による分解を低減することがある）、
（ｄ）たとえば１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目またはＣ末端のアミノ酸における、本明細書に記載するような水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールなどの親水体の付加（これによって、溶解性および／または半減期が増大することがある）、
（ｅ）酸化による分解を低減するための、ロイシンまたはノルロイシンで置換することなどによる２７番目のメチオニンの修飾、
（ｆ）Ｇｌｎの脱アミド化によって起こる分解を低減するための、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂで置換することなどによる２０番目または２４番目のグルタミンの修飾、
（ｇ）Ａｓｐが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減するための、Ｇｌｕで置換することなどによる２１番目のＡｓｐの修飾、
（ｈ）任意に「ｉ」番目と「ｉ＋４」番目との間のラクタム架橋などの分子内架橋（式中、ｉは、１２、１６、２０、２４など、１２〜２５の整数である）との組み合わせで、ＤＰＰ−ＩＶによる切断に対する耐性を改善する、本明細書に記載するような１番目または２番目の修飾、
（ｉ）血中半減期を延ばすおよび／または作用時間を長くするおよび／または作用開始を遅らせることで、グルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体に対する活性を増強することがある、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化（このアシル化またはアルキル化に、任意に、親水体の付加を組み合わせてもよく、これに加えて、あるいはこれに代えて、任意にＧＬＰ−１ペプチドに対する活性を選択的に低減する修飾、たとえば、７番目のＴｈｒから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、ＡｂｕまたはＩｌｅへの置換などの７番目でのＴｈｒの修飾と組み合わせてもよい）、２７番目のアミノ酸よりＣ末端側のアミノ酸の欠失（２８番目と２９番目のアミノ酸の一方または両方を欠失させ、アミノ酸２７個または２８個の長さのペプチドを得るなど）、
（ｊ）本明細書に記載するようなＣ末端の延長部分、
（ｋ）本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化、
（ａ）から（ｋ）の組み合わせ。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドの修飾の例として、Ａ群から選択される少なくとも１つのアミノ酸修飾およびＢ群および／またはＣ群から選択される１つまたは２つ以上のアミノ酸修飾があげられる。
この場合のＡ群は、次のとおりである。
２８番目のＡｓｎから電荷を持つアミノ酸への置換、
２８番目のＡｓｎから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
２８番目でのＡｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕへの置換、
２８番目でのＡｓｐへの置換、
２８番目でのＧｌｕへの置換、
２９番目のＴｈｒから電荷を持つアミノ酸への置換、
２９番目のＴｈｒから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
２９番目でのＡｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓへの置換、
２９番目でのＧｌｕへの置換、
２９番目の後ろに電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、
２９番目の後ろにＧｌｕまたはＬｙｓの挿入、
２９番目の後ろにＧｌｙ−ＬｙｓまたはＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
またはこれらの組み合わせ。
また、この場合のＢ群は、次のとおりである。
１５番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、
１６番目のＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂへの置換、
さらに、この場合のＣ群は、次のとおりである。
１番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
２番目のＳｅｒからジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、
２０番目のＧｌｎからＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換、
２１番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、
２４番目のＧｌｎからＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換、
２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換、
２７〜２９番目のアミノ酸の欠失、
２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
２９番目のアミノ酸の欠失、
またはこれらの組み合わせ。
【０３４８】
例示としての実施形態では、１２番目のＬｙｓをＡｒｇで置換する。他の例示としての実施形態では、２９番目および／または２８番目のアミノ酸ならびに、任意に２７番目のアミノ酸が、欠失される。
【０３４９】
いくつかの具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ耐性を与える、１番目および／または２番目のアミノ酸修飾、たとえば、１番目でのＤＭＩＡへの置換または２番目でのＡｉｂへの置換、（ｂ）１６番目と２０番目など、１２番目〜２９番目の範囲内での分子内架橋あるいは、１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のアミノ酸の１つまたは２つ以上から、α，α−二置換アミノ酸への置換、任意に（ｃ）２４番目、２９番目のＣｙｓを介するか、またはＣ末端のアミノ酸における、ＰＥＧなどの親水物への結合、任意に（ｄ）ＭｅｔからＮｌｅなどに置換する２７番目のアミノ酸修飾、任意に（ｅ）分解を低減する、２０番目、２１番目および２４番目のアミノ酸修飾ならびに、任意に（ｆ）配列番号８２０への結合を含む。グルカゴンペプチドが配列番号８２０に結合している場合、特定の実施形態における２９番目のアミノ酸はＴｈｒまたはＧｌｙである。他の具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、（ａ）Ａｓｐ−Ｇｌｕ（２８番目と２９番目）またはＧｌｕ−Ｇｌｕ（２８番目と２９番目）またはＧｌｕ−Ｇｌｕ（２９番目と３０番目）またはＧｌｕ−Ｇｌｕ（２８番目と３０番目）またはＡｓｐ−Ｇｌｕ（２８番目と３０番目）および任意に（ｂ）ＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂなどに置換する、１６番目のアミノ酸修飾および任意に（ｃ）ＭｅｔからＮｌｅなどに置換する、２７番目のアミノ酸修飾および任意に（ｄ）分解を低減させる、２０番目、２１番目および２４番目のアミノ酸修飾を有する。具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、Ｔ１６、Ａ２０、Ｅ２１、Ａ２４、２７番目のＮｌｅ、Ｄ２８、Ｅ２９である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、クラス１のグルカゴン関連ペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有する。
１〜３個のアミノ酸修飾がなされた、Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）
ここで、Ｘ１および／またはＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する（または耐性を高める）非天然のアミノ酸であり、
この場合のＺは、−ＣＯＯＨ（天然のＣ末端カルボキシレート）、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、Ｙ−ＣＯＯＨからなる群から選択され、Ｙは、１〜２個のアミノ酸であり、
ここで、分子内架橋、好ましくは共有結合によって、ｉ番目のアミノ酸とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖同士を結合し、ここで、ｉは、１２、１６、２０または２４である。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、分子内架橋はラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、配列番号８３９のｉ番目とｉ＋４番目のアミノ酸は、ＬｙｓとＧｌｕ、たとえば、１６番目のグルタミン酸および２０番目のリジンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジン、α，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）からなる群から選択される。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ｖａｌ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目のアミノ酸、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端のアミノ酸のいずれかで、親水体に共有結合している。例示としての実施形態では、この親水体は、これらの位置のいずれかで、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチル−フェニルアラニン残基に共有結合している。親水体の例として、分子量約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンまたは約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）があげられる。
【０３５２】
他の実施形態では、クラスＩのグルカゴン関連ペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有する。
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）、
ここで、Ｘ１および／またはＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する（または耐性を高める）非天然のアミノ酸であり、
この場合のグルカゴンペプチドの１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のうち１箇所、２箇所、３箇所、４箇所または５箇所以上が、α，α−二置換アミノ酸で置換され、
Ｚは、−ＣＯＯＨ（天然のＣ末端カルボキシレート）、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、Ｙ−ＣＯＯＨからなる群から選択され、この場合のＹは、１〜２個のアミノ酸である。
【０３５３】
上記のクラス１のグルカゴン関連ペプチドまたは類縁体に対するさらに他のアミノ酸修飾の例として、任意に（任意にスペーサーを介して）アシル基またはアルキル基（このアシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然である）に共有結合している側鎖を有するアミノ酸の置換または付加との組み合わせで、７番目のＴｈｒから、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｉｌｅなどのヒドロキシ基を欠いたアミノ酸への置換、１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、１５番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、１６番目のＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂへの置換、２０番目のＧｌｎからＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２１番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、２４番目のＧｌｎから、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換、２８番目のＡｓｎから電荷を持つアミノ酸への置換、２８番目のＡｓｎから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、２８番目でのＡｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕへの置換、２８番目でのＡｓｐへの置換、２８番目でのＧｌｕへの置換、２９番目のＴｈｒから電荷を持つアミノ酸への置換、２９番目のＴｈｒから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、２９番目でのＡｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓへの置換、２９番目でのＧｌｕへの置換、２９番目の後ろに電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、３０番目（すなわち、２９番目の後ろ）でのＧｌｕまたはＬｙｓの挿入（任意に３１番目にＬｙｓの挿入）、Ｃ末端に対する配列番号８２０の付加（任意に、２９番目のアミノ酸はＴｈｒまたはＧｌｙである）、親水体に共有結合しているアミノ酸の置換または付加またはこれらの組み合わせがあげられる。
【０３５４】
グルカゴン受容体の活性を増強し、グルカゴン受容体の部分活性を保持し、溶解性を改善し、安定性を高め、あるいは分解を低減する、クラス１のグルカゴンアゴニストに関連して上述した修飾については、クラス１のグルカゴンペプチドに、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。よって、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの活性の少なくとも２０％を保持し、ｐＨ６〜８または６〜９（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後にもとのペプチドの少なくとも９５％を保持する（たとえば、もとのペプチドの５％またはそれ未満しか分解または切断されない）、クラス１のグルカゴン関連ペプチドを調製可能である。あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％または約１０倍であるかそれより高く、任意に、ｐＨ６〜８または６〜９（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する（たとえば、もとのペプチドの５％またはそれ未満しか分解または切断されない）、高活性なクラス１のグルカゴンペプチドを調製可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス１のグルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性の上述した相対レベルの少なくともいずれかを示すものであればよいが、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの場合と比較して、最大で１，０００％、５，０００％または１０，０００％である。
クラス１のグルカゴン関連ペプチドの実施形態の例
【０３５５】
いくつかの実施形態によれば、２８番目および／または２９番目における天然のアミノ酸を、負の電荷を持つアミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）で置換し、任意に、負の電荷を持つアミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）を、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号８０１の天然のグルカゴンペプチドを修飾する。別の実施形態では、２９番目における天然のアミノ酸を、正の電荷を持つアミノ酸（リジン、アルギニンまたはヒスチジンなど）で置換し、任意に、１個または２個の正の電荷を持つアミノ酸（リジン、アルギニンまたはヒスチジンなど）を、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号８０１の天然のグルカゴンペプチドを修飾する。いくつかの実施形態によれば、配列番号８３４のアミノ酸配列を有する、溶解性と安定性が改善されたグルカゴン類縁体が提供されるが、ただし、２８番目または２９番目の少なくとも１個のアミノ酸が、酸性アミノ酸で置換されるおよび／または追加の酸性アミノ酸が、配列番号８３４のカルボキシ末端に付加される。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態によれば、２７番目、２８番目または２９番目のアミノ酸のうちの少なくとも１つが、非天然のアミノ酸残基で置換されている配列番号８３３のアミノ酸配列を有する、溶解性と安定性が改善されたグルカゴンアゴニストが提供される（すなわち、類縁体の２７番目、２８番目または２９番目に存在する少なくとも１つのアミノ酸が、配列番号８０１の対応する位置に存在するアミノ酸とは異なる酸のアミノ酸である）。いくつかの実施形態によれば、配列番号８３３の配列を有するグルカゴンアゴニストが提供されるが、ただし、２８番目のアミノ酸がアスパラギンであり、２９番目のアミノ酸がスレオニンである場合、ペプチドは、このグルカゴンペプチドのカルボキシ末端に付加された、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕからなる群から独立に選択される１〜２個のアミノ酸をさらに含む。
【０３５７】
親ペプチドの活性を少なくともいくらか維持しつつ、天然のグルカゴンペプチドの特定の位置を修飾可能であることが報告されている。したがって、本出願人らは、配列番号８１１のペプチドの２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目の位置にあるアミノ酸のうち１つまたは２つ以上を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換して、それでもなお親のグルカゴンペプチドの増強された活性、生理的なｐＨの安定性、生物学的活性を保つことが可能であると予想している。たとえば、いくつかの実施形態によれば、天然のペプチドの２７番目に存在するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、配列番号８３３のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目または２４番目から選択される１〜６個のアミノ酸が、配列番号８０１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号８３３のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態によれば、配列番号８３３のグルカゴン類縁体であって、類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目または２４番目から選択される１〜３個のアミノ酸が、配列番号８０１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号８３３のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態では、配列番号８０７、配列番号８０８または配列番号８３４のグルカゴン類縁体であって、類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目または２４番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、配列番号８０１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号８０７、配列番号８０８または配列番号８３４のグルカゴン類縁体が提供され、別の実施形態では、これらの１〜２個の異なるアミノ酸が、天然の配列（配列番号８０１）に存在するアミノ酸と比較した場合に保存的なアミノ酸置換を表す。いくつかの実施形態では、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目または２９番目から選択される位置に、１つ、２つまたは３つのアミノ酸置換をさらに有する、配列番号８１１または配列番号８１３のグルカゴンペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２７番目または２９番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、配列番号８０１の類縁体ペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。この類縁体は、セリン以外のアミノ酸を２番目に有すること、かつ、２８番目または２９番目に天然のアミノ酸に代えて酸性アミノ酸を有すること、または配列番号８０１のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸を有することが、配列番号８０１とは異なる。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、２番目の置換が親分子とは異なる、配列番号８０９、配列番号８１２、配列番号８１３または配列番号８３２のグルカゴン類縁体が提供される。特に、類縁体ペプチドの２番目は、Ｄ−セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、グリシン、ｎ−メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換されている。
【０３６０】
もうひとつの実施形態では、配列番号８０１の類縁体ペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。この類縁体は、ヒスチジン以外のアミノ酸を１番目に有すること、かつ、２８番目または２９番目に天然のアミノ酸に代えて酸性アミノ酸を有するまたは配列番号８０１のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸を有することが、配列番号８０１とは異なる。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、１番目の置換が親分子とは異なる、配列番号８０９、配列番号８１２、配列番号８１３または配列番号８３２のグルカゴン類縁体が提供される。特に、類縁体ペプチドの１番目は、ＤＭＩＡ、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換されている。
【０３６１】
いくつかの実施形態によれば、修飾されたグルカゴンペプチドは、配列番号８０９、配列番号８１２、配列番号８１３、配列番号８３２からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、配列番号８０９、配列番号８１２、配列番号８１３または配列番号８３２のＣ末端に付加される１〜２個のアミノ酸をさらに有する、配列番号８０９、配列番号８１２、配列番号８１３または配列番号８３２の配列を有するグルカゴンペプチドが提供される。この場合、追加のアミノ酸は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸またはホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端に付加される追加のアミノ酸は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕからなる群から選択されるか、別の実施形態では、追加のアミノ酸は、ＡｓｐまたはＧｌｕである。
【０３６２】
もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８０７またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体の配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号８０８、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１２、配列番号８１３からなる群から選択される配列を有する。もうひとつの実施形態では、ペプチドは、配列番号８０８、配列番号８１０、配列番号８１１からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、そのＣ末端に付加された、ＡｓｐおよびＧｌｕからなる群から選択される追加のアミノ酸をさらに含む、配列番号８０８、配列番号８１０、配列番号８１１の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８１１または配列番号８１３の配列を有し、別の実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８１１の配列を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態によれば、
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号８３４）、
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｒ（配列番号８１１）、
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｒ（配列番号８１３）
からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。
ここで、１５番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、２８番目のＸａａはＡｓｎまたは酸性アミノ酸であり、２９番目のＸａａはＴｈｒまたは酸性アミノ酸であり、Ｒは、酸性アミノ酸、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、ただし、２８番目、２９番目または３０番目のうちの１箇所に、酸性の酸残基が存在する。いくつかの実施形態では、ＲはＣＯＯＨであり、別の実施形態では、ＲはＣＯＮＨ２である。
【０３６４】
また、本開示は、グルカゴンペプチドの安定性と溶解性を高めるために、第２のペプチドをグルカゴンペプチドのＣ末端に融合させたグルカゴン融合ペプチドも包含する。特に、融合グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号８３４）を有するグルカゴンアゴニスト類縁体を含むものであってもよく、ここで、Ｒは、酸性アミノ酸または結合およびグルカゴンペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸に結合する配列番号８２０（GPSSGAPPPS）、配列番号８２１（KRNRNNIA）または配列番号８２２（KRNR）のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８３３、配列番号８０７または配列番号８０８からなる群から選択され、さらに、そのカルボキシ末端のアミノ酸に結合している配列番号８２０（GPSSGAPPPS）、配列番号８２１（KRNRNNIA）または配列番号８２２（KRNR）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドは、配列番号８０２、配列番号８０３、配列番号８０４、配列番号８０５、配列番号８０６またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体を含み、さらに、その２９番目のアミノ酸に結合した配列番号８２０（GPSSGAPPPS）、配列番号８２１（KRNRNNIA）または配列番号８２２（KRNR）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態によれば、融合ペプチドは、１６番目、１７番目、２１番目、２４番目、２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端のアミノ酸で、アミノ酸に結合しているＰＥＧ鎖をさらに有し、この場合のＰＥＧ鎖は、５００〜４０，０００ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、配列番号８２０（GPSSGAPPPS）、配列番号８２１（KRNRNNIA）または配列番号８２２（KRNR）のアミノ酸配列は、ペプチド結合を介してグルカゴンペプチドの２９番目のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのグルカゴンペプチド部分は、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１３からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのグルカゴンペプチド部分は、配列番号８１１または配列番号８１３の配列を有し、この場合のＰＥＧ鎖は、２１番目、２４番目、２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端のアミノ酸に、それぞれ結合している。
【０３６５】
もうひとつの実施形態では、融合ペプチドのグルカゴンペプチド配列は、配列番号８１１の配列を有し、さらに、その２９番目のアミノ酸に結合した配列番号８２０（GPSSGAPPPS）、配列番号８２１（KRNRNNIA）または配列番号８２２（KRNR）のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドは、配列番号８２４、配列番号８２５、配列番号８２６からなる群から選択される配列を有する。一般に、本発明の融合ペプチドは、標準的なカルボン酸基を有するＣ末端のアミノ酸を含む。しかしながら、Ｃ末端のアミノ酸がカルボン酸に代えてアミドを有する、上記配列の類縁体も、実施形態として包含される。いくつかの実施形態によれば、融合グルカゴンペプチドは、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１３からなる群から選択され、さらに、その２９番目のアミノ酸に結合している配列番号８２３（GPSSGAPPPS-CONH2）のアミノ酸配列を有する、グルカゴンアゴニスト類縁体を含む。
【０３６６】
本発明のグルカゴンアゴニストをさらに修飾して、グルカゴンペプチドの生物学的活性を保ちつつ、水溶液に対するペプチドの溶解性および水溶液中での安定性を改善することが可能である。いくつかの実施形態によれば、配列番号８１１のペプチドまたはそのグルカゴンアゴニスト類縁体の１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目から選択される１箇所または２箇所以上に親水体を導入すると、そのｐＨでの溶解性及び安定性が改善し、グルカゴン類縁体が安定化することが予想される。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドの２１番目および２４番目に存在するアミノ酸の側鎖に共有結合している１個または２個以上の親水基を含むように、配列番号８１０、配列番号８１１、配列番号８１３または配列番号８３２のグルカゴンペプチドを修飾する。
【０３６７】
いくつかの実施形態によれば、１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目および／または２９番目での１つまたは２つ以上のアミノ酸置換を含むように、配列番号８１１のグルカゴンペプチドを修飾する。この場合、天然のアミノ酸を、ＰＥＧなどをはじめとする親水体と架橋するのに適した側鎖を有するアミノ酸で置換する。この天然のペプチドについては、天然のアミノ酸で置換してもよいし、合成（非天然）のアミノ酸で置換してもよい。合成または非天然のアミノ酸は、in vivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、天然の配列の１６番目、１７番目、２１番目、２４番目、２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端のアミノ酸のうちの少なくとも１箇所で、天然または合成のアミノ酸を含むように天然のグルカゴンペプチド配列が修飾された、配列番号８１０、配列番号８１１または配列番号８１３のグルカゴンアゴニストが提供され、この場合の置換したアミノ酸は、親水体をさらに有する。いくつかの実施形態では、置換は２１番目または２４番目でなされ、別の実施形態では、親水体がＰＥＧ鎖である。いくつかの実施形態では、配列番号８１１のグルカゴンペプチドを、少なくとも１個のシステイン残基で置換し、この場合のシステイン残基の側鎖を、マレイミド、ビニルスルホン、２−ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾する。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基ならびに、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、天然のグルカゴンペプチドをリジンで置換し、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステル（スクシンイミド、無水物など）などのアミン反応性試薬を用いて、置換するリジン残基の側鎖をさらに修飾する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８１４、配列番号８１５、配列番号８１６、配列番号８１７、配列番号８１８、配列番号８１９からなる群から選択される。
【０３６９】
いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧ化グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドに共有結合している２つまたは３つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約１，０００〜約５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化グルカゴンアゴニストは、２１番目および２４番目でＰＥＧ鎖がアミノ酸残基に共有結合し、２つのＰＥＧ鎖の合算での分子量が約１，０００〜約５，０００ダルトンである、配列番号８０６のペプチドを含む。もうひとつの実施形態では、ＰＥＧ化グルカゴンアゴニストは、２１番目および２４番目でＰＥＧ鎖がアミノ酸残基に共有結合し、２つのＰＥＧ鎖の合算での分子量が約５，０００〜約２０，０００ダルトンである、配列番号８０６のペプチドを含む。
【０３７０】
ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約５００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約５００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである。
【０３７１】
共有結合または非共有結合の分子内架橋またはα螺旋を安定化するアミノ酸を、グルカゴンペプチドのＣ末端領域（１２番目〜２９番目のアミノ酸）に含むように、上述したグルカゴンペプチドのいずれかを、さらに修飾してもよい。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、１６番目、２０番目、２１番目または２４番目（またはこれらの組み合わせ）を、α，α−二置換アミノ酸、たとえばＡｉｂで置換するアミノ酸置換に加えて、上述した修飾のうちの１つまたは２つ以上を有する。もうひとつの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドの１６番目と２０番目のアミノ酸の側鎖間での分子内架橋、たとえばラクタムに加えて、上述した修飾のうちの１つまたは２つ以上を有する。
【０３７２】
いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、３番目のＸａａが、構造Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸である、配列番号８７７のアミノ酸配列を有する。
2013534906.tif 000053
（式中、Ｒ１は、Ｃ０〜３アルキルまたはＣ０〜３ヘテロアルキルであり、Ｒ２は、ＮＨＲ４またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＮＨＲ４、ＳＲ３またはＯＲ３である。）いくつかの実施形態では、ＸがＮＨであるか、あるいは、ＹがＮＨＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０〜２アルキルまたはＣ１ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＲ４またはＣ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１アルキルである。例示としての実施形態では、構造Ｉの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２−Ｓであり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセトアミドメチル−システイン、Ｃ（Ａｃｍ））である；Ｒ１はＣＨ２であり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセチルジアミノブタン酸、Ｄａｂ（Ａｃ））である；Ｒ１は、Ｃ０アルキルであり、ＸはＮＨであり、Ｒ２はＮＨＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ（カルバモイルジアミノプロピオン酸、Ｄａｐ（ｕｒｅａ））である；またはＲ１はＣＨ２−ＣＨ２であり、ＸはＮＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３（アセチルオルニチン、Ｏｒｎ（Ａｃ））である。例示としての実施形態では、構造ＩＩの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２であり、ＹはＮＨＲ４であり、Ｒ４は、ＣＨ３（メチルグルタミン、Ｑ（Ｍｅ））である；例示としての実施形態では、構造ＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、Ｒ１はＣＨ２であり、Ｒ４はＨ（メチオニン−スルホキシド、Ｍ（Ｏ））である。具体的な実施形態では、３番目のアミノ酸を、Ｄａｂ（Ａｃ）で置換する。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号８６３、配列番号８６９、配列番号８７１、配列番号８７２、配列番号８７３、配列番号８７４のアミノ酸配列を有するものであってもよい。
【０３７３】
特定の実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号８７７のグルカゴンペプチドの類縁体である。具体的な態様では、類縁体は、２８番目のＡｓｎから電荷を持つアミノ酸への置換、２８番目のＡｓｎから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、２８番目でのＡｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕへの置換、２８番目でのＡｓｐへの置換、２８番目でのＧｌｕへの置換、２９番目のＴｈｒから電荷を持つアミノ酸への置換、２９番目のＴｈｒから、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、２９番目でのＡｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓへの置換、２９番目でのＧｌｕへの置換、２９番目の後ろに電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、２９番目の後ろにＧｌｕまたはＬｙｓの挿入、２９番目の後ろにＧｌｙ−ＬｙｓまたはＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、これらの組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない、本明細書に記載のアミノ酸修飾を有する。
【０３７４】
特定の実施形態では、配列番号８７７のグルカゴンペプチドの類縁体は、１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所またはすべてに、Ａｉｂなどのα，α−二置換アミノ酸を有する。
【０３７５】
特定の実施形態では、配列番号８７７のグルカゴンペプチドの類縁体は、以下のうちの１つまたは２つ以上を有する。１番目のヒスチジンから、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、２番目のＳｅｒから、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、７番目のＴｈｒから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、ＡｂｕまたはＩｌｅへの置換、１０番目のＴｙｒからＰｈｅまたはＶａｌへの置換、１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、１５番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、１６番目のＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂへの置換、２０番目のＧｌｎからＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２１番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、２４番目のＧｌｎからＡｌａまたはＡｉｂへの置換、２７番目のＭｅｔからＬｅｕまたはＮｌｅへの置換、２７〜２９番目のアミノ酸の欠失、２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、２９番目のアミノ酸の欠失、Ｃ末端に対する、配列番号８２０のアミノ酸配列の付加（この場合、２９番目のアミノ酸はＴｈｒまたはＧｌｙである）またはこれらの組み合わせ。
【０３７６】
具体的な実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、配列番号８６２〜８６７および８６９〜８７４のいずれかのアミノ酸配列を有する。
【０３７７】
特定の実施形態では、配列番号８７７を有するグルカゴンペプチドの類縁体は、１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目またはＣ末端のアミノ酸のいずれかでアミノ酸に共有結合している、ＰＥＧなどの親水体を有する。
【０３７８】
特定の実施形態では、配列番号８７７を有するグルカゴンペプチドの類縁体は、任意にスペーサーを介してアシル基またはアルキル基に共有結合している側鎖を有するアミノ酸を有し、このアシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然である。いくつかの実施形態におけるアシル基は、Ｃ４〜Ｃ３０の脂肪族アシル基である。他の実施形態では、アルキル基は、Ｃ４〜Ｃ３０アルキルである。具体的な態様では、アシル基またはアルキル基は、１０番目のアミノ酸の側鎖に共有結合している。いくつかの実施形態では、７番目のアミノ酸は、ＩｌｅまたはＡｂｕである。
【０３７９】
グルカゴンアゴニストは、配列番号８０１〜９１９のいずれかのアミノ酸配列を有し、さらに、グルカゴンアゴニスト活性を保持する修飾を、任意に最大１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ有するペプチドであってもよい。特定の実施形態では、グルカゴンアゴニストは、配列番号８５９〜９１９のいずれかのアミノ酸を有する。
クラス２のグルカゴン関連ペプチド
【０３８０】
特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス２のグルカゴン関連ペプチドであり、これは、本明細書および国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０１１４３９号および米国特許出願第６１／１８７，５７８号（２００９年６月１６日にファイル）に記載されている（その内容全体を本明細書に援用する）。
【０３８１】
クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列（配列番号１００１〜１２６２）は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０１１４３９号における配列番号１〜２６２に対応する。クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関する配列番号１２６３〜１２７５は、米国特許出願第６１／１８７，５７８号の配列番号６５７〜６６９に対応する。
活性
【０３８２】
天然のグルカゴンは、ＧＩＰ受容体を活性化せず、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が通常は天然の−ＧＬＰ−１の約１％である。本明細医書に記載の天然のグルカゴン配列に対する修飾によって、天然のグルカゴン（配列番号１００１）の活性と同等またはそれよりも高いグルカゴン活性、天然のＧＩＰ（配列番号１００４）の活性と同等またはそれよりも高いＧＩＰ活性および／または天然のＧＬＰ−１の活性と同等またはそれよりも高いＧＬＰ−１活性を示すことのできるクラス２のグルカゴン関連ペプチドが生成される。この点について、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書にてさらに説明するように、グルカゴン／ＧＩＰコアゴニスト、グルカゴン／ＧＩＰ／ＧＬＰ−１トリアゴニスト、ＧＩＰ／ＧＬＰ−１コアゴニストまたはＧＩＰアゴニストグルカゴンペプチドのうちの１つであってもよい。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＩＰ受容体の活性化の活性に対するＥＣ５０が、約１００ｎＭまたはそれ未満あるいは、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約８ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するＥＣ５０が、約１００ｎＭまたはそれ未満あるいは、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約８ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体の活性化に対するＥＣ５０が、約１００ｎＭまたはそれ未満あるいは、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約８ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭまたはそれ未満である。受容体の活性化は、受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞において、ｃＡＭＰ誘導を測定するin vitroのアッセイによって測定することができる。たとえば、実施例２で記載したように、受容体をコードするＤＮＡと、ｃＡＭＰ応答配列に結合させたルシフェラーゼ遺伝子とをコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞をアッセイすればよい。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、天然のＧＩＰ（ＧＩＰ活性）と比較して、ＧＩＰ受容体に対する活性が、少なくとも約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％または約２００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のＧＩＰと比較して、ＧＩＰ受容体に対する活性が最大で１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン（グルカゴン活性）と比較して、グルカゴン受容体に対する活性が少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％または約５００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンと比較して、グルカゴン受容体に対する活性が、最大で１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、天然のＧＬＰ−１（ＧＬＰ−１活性）と比較して、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のＧＬＰ−１と比較して、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、最大で１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％である。受容体の天然のリガンドと比較した場合の受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドの活性については、天然のリガンドのＥＣ５０に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０の反比として計算する。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体およびＧＩＰ受容体の両方に対して活性を示す（「グルカゴン／ＧＩＰコアゴニスト」）。これらのクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＩＰ受容体に対し、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの持つ選択性を失っている。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０は、そのグルカゴン受容体に対するＥＣ５０と比較して、約５０倍未満、約４０倍未満、約３０倍未満または約２０倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ活性は、そのグルカゴン活性と比較して、約５００倍未満、約４５０倍未満、約４００倍未満、約３５０倍未満、約３００倍未満、約２５０倍未満、約２００倍未満、約１５０倍未満、約１００倍未満、約７５倍未満、約５０倍未満、約２５倍未満、約２０倍未満、約１５倍未満、約１０倍未満または約５倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０で割った比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するＥＣ５０で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ活性をクラス２のグルカゴン関連ペプチドのグルカゴン活性と比較した比は、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、約３００未満、約２５０未満、約２００未満、約１５０未満、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、７番目のアミノ酸修飾、２７番目または２８番目のアミノ酸までのＣ末端でのアミノ酸（単数または複数）の欠失（アミノ酸２７個または２８個のペプチドを生じる）またはこれらの組み合わせなどによって、ＧＬＰ−１活性が有意に低減または破壊される。
【０３８６】
もうひとつの態様では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体に対して活性を示す（「グルカゴン／ＧＩＰ／ＧＬＰ−１トリアゴニスト」）。これらのクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体とＧＩＰ受容体の両方に対し、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの選択性を失っている。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０は、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体に対するそれぞれのＥＣ５０と比較して、約５０倍未満、約４０倍未満、約３０倍未満または約２０倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ活性は、そのグルカゴン活性およびＧＬＰ−１活性と比較して、約５００倍未満、約４５０倍未満、約４００倍未満、約３５０倍未満、約３００倍未満、約２５０倍未満、約２００倍未満、約１５０倍未満、約１００倍未満、約７５倍未満、約５０倍未満、約２５倍未満、約２０倍未満、約１５倍未満、約１０倍未満または約５倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０をＧＬＰ−１受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０で割った比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０をＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのＧＩＰ活性をトリアゴニストのＧＬＰ−１活性と比較した比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対する活性をＧＬＰ−１受容体に対する活性で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。関連の実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０で割った比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するＥＣ５０で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのＧＩＰ活性をトリアゴニストのグルカゴン活性と比較した比は、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、約３００未満、約２５０未満、約２００未満、約１５０未満、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するトリアゴニストのＥＣ５０で割った比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０をグルカゴン受容体に対するＥＣ５０で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのＧＬＰ−１活性をトリアゴニストのグルカゴン活性と比較した比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ−１受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約１または約１未満（約０．０１、約０．０１３、約０．０１６７、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０５、約０．０６７、約０．１、約０．２など）である。
【０３８７】
さらに別の態様では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体およびＧＩＰ受容体に対する活性を示すが、グルカゴン活性は、３番目のアミノ酸修飾などによって、有意に低減または破壊されている（「ＧＩＰ／ＧＬＰ−１コアゴニスト」）。たとえば、この位置を、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸（グルタミン酸、オルニチン、ノルロイシン）で置換すると、グルカゴン活性が低減される。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するグルカゴンペプチドのＥＣ５０は、そのＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ５０と比較して、約５０倍未満、約４０倍未満、約３０倍未満または約２０倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ活性は、そのＧＬＰ−１活性と比較して、約２５倍未満、約２０倍未満、約１５倍未満、約１０倍未満または約５倍未満で異なる（高いまたは低い）。いくつかの実施形態では、これらのクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満、たとえば約１％〜約１０％あるいは、約０．１％〜約１０％あるいは、約０．１％を超えるが、約１０％未満である。いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０をＧＬＰ−１受容体に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０で割った比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満で、１以上である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ活性をクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＬＰ−１活性と比較した比は、約１００未満、約７５未満、約６０未満、約５０未満、約４０未満、約３０未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満または約５未満で、１以上である。
【０３８８】
別の態様では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＩＰ受容体に対する活性を示し、グルカゴン活性およびＧＬＰ−１活性は、３番目でのＧｌｕ、７番目でのＩｌｅによるアミノ酸修飾などによって、有意に低減または破壊される（「ＧＩＰアゴニストグルカゴンペプチド」）。いくつかの実施形態では、これらのクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満、たとえば約１％〜約１０％あるいは、約０．１％〜約１０％あるいは、約０．１％を超える、約０．５％を超えるまたは約１％を超えるが、約１％未満、約５％未満または約１０％未満である。いくつかの実施形態では、これらのクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の約１０％またはそれ未満、たとえば約１％〜約１０％あるいは、約０．１％〜約１０％あるいは、約０．１％を超える、約０．５％を超えるまたは約１％を超えるが、約１％未満、約５％未満または約１０％未満である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドがＰＥＧ化されていない場合、ＧＩＰ受容体の活性化に対するクラス２のグルカゴン関連ペプチドのＥＣ５０が、約４ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭまたはそれ未満であるか、あるいは、ＧＩＰ受容体に対する類縁体の活性が、天然のＧＩＰの少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％または約５％である。関連の実施形態では、ＰＥＧ化されていないクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体の活性化に対するＥＣ５０が、約４ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭまたはそれ未満であるか、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％または約５％である。さらに他の関連の実施形態では、ＰＥＧ化されていないクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するＥＣ５０が、約４ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭまたはそれ未満であるか、あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの少なくとも約５％、約１０％、約１５％または約２０％である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化されていないクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約１％未満である。他の実施形態では、ＰＥＧ化されていないクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の約１０％未満、約５％未満または約１％未満である。
【０３９０】
クラス２のグルカゴン関連ペプチドがＰＥＧなどの親水体に結合している実施形態では、１つまたは２つ以上の受容体に対する相対ＥＣ５０が、さらに高くなる（約１０倍高くなるなど）ことがある。たとえば、ＰＥＧ化した類縁体は、ＧＩＰ受容体の活性化に対するＥＣ５０が約１０ｎＭまたはそれ未満であるか、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの少なくとも約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％または約０．５％である。関連の実施形態では、ＰＥＧ化されたクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体の活性化に対するＥＣ５０が約１０ｎＭまたはそれ未満であるか、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％または約０．５％である。さらに他の関連の実施形態では、ＰＥＧ化されたクラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するＥＣ５０が約１０ｎＭまたはそれ未満であるか、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約０．５％、約１％、約１．５％または約２％である。いくつかの実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約１％未満である。他の実施形態では、クラス２のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の約１０％、約５％または約１％である。
修飾
【０３９１】
クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示する修飾によって、ＧＩＰ活性、グルカゴン活性および／またはＧＬＰ−１活性が高められたグルカゴンペプチドを生成するようグルカゴン（配列番号１００１）を操作することができる。クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示する他の修飾によって、得られるペプチドの半減期が延び、溶解性が高まり、あるいは、安定性が向上する。クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示するさらに他の修飾は、活性に対しては何ら影響しないか、所望の活性（単数または複数）を破壊することなく生成可能なものである。同一の目的（ＧＩＰ活性を高めるなど）を果たすクラス２のグルカゴン関連ペプチドに関する組み合わせを、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。特性を増強するクラス２のグルカゴン関連ペプチド単体またはこれに関する一組の組み合わせを、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよく、たとえばＧＩＰ活性および／またはＧＬＰ−１活性を高めることを、半減期の延長と組み合わせてもよい。関連の実施形態では、アミノ酸修飾のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ以上が、非保存的な置換、付加または欠失であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸修飾のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ以上が、保存的な置換であってもよい。
ＧＩＰ性に影響する修飾
【０３９２】
１番目のアミノ酸修飾によって、ＧＩＰ受容体に対する活性が増強される。たとえば、１番目のヒスチジンを、高分子芳香族アミノ酸、任意に、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、アミノフェニルアラニン、ニトロフェニルアラニン、クロロフェニルアラニン、スルホフェニルアラニン、４−ピリジルアラニン、メチルチロシンまたは３−アミノチロシンで置換する。１番目のＴｙｒと１２番目〜２９番目のアミノ酸に対応する領域内でのα螺旋の安定化とを組み合わせると、ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ−１受容体ならびにグルカゴン受容体を活性化するクラス２のグルカゴン関連ペプチドが提供された。α螺旋構造は、たとえば、共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成あるいは、１２番目〜２９番目あたりで、α螺旋を安定化するアミノ酸（α，α−二置換アミノ酸など）で置換するアミノ酸置換および／またはこれを挿入することによって安定化可能なものである。
【０３９３】
２７番目および／または２８のアミノ酸修飾、任意に２９番目のアミノ酸修飾によって、ＧＩＰ受容体に対する活性が増強される。たとえば、２７番目のＭｅｔを高分子脂肪族アミノ酸（任意にＬｅｕ）に置換し、２８番目のＡｓｎを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＡｌａ）に置換し、２９番目のＴｈｒを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＧｌｙ）に置換する。２７番目〜２９番目をＬＡＧに置換すると、これらの位置でのＧＩＰ活性が、天然のＭＮＴ配列よりも高くなる。
【０３９４】
１２番目のアミノ酸修飾によって、ＧＩＰ受容体に対する活性が増強される。たとえば、１２番目を高分子非極性脂肪族アミノ酸（任意にＩｌｅ）に置換する。
【０３９５】
１７番目および／または１８番目のアミノ酸修飾によって、ＧＩＰ受容体に対する活性が増強される。たとえば、１７番目を極性残基（任意にＧｌｎ）に置換し、１８番目を低分子脂肪族アミノ酸（任意にＡｌａ）に置換する。１７番目と１８番目をＱＡに置換すると、これらの位置でのＧＩＰ活性が、天然のＲＲ配列より高くなる。
【０３９６】
１２番目から２９番目のアミノ酸側鎖間での分子内架橋の形成を可能にする修飾によって、ＧＩＰ受容体に対する活性が増加する。たとえば、ｉ番目とｉ＋４番目またはｊ番目とｊ＋３番目またはｋ番目とｋ＋７番目の２つのアミノ酸の側鎖間の共有結合によって、分子内架橋を形成してもよい。例示としての実施形態では、この架橋は、１２番目と１６番目の間、１６番目と２０番目の間、２０番目と２４番目の間、２４番目と２８番目の間または１７番目と２０番目の間である。他の実施形態では、これらの位置で、正の電荷を持つアミノ酸と負の電荷を持つアミノ酸との間に、塩結合などの非共有結合の相互作用を形成してもよい。
【０３９７】
ＧＩＰ受容体の活性を高める上述した修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。ＧＩＰ受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、ＧＩＰ活性が高くなる。
グルカゴン活性に影響する修飾
【０３９８】
いくつかの実施形態では、天然のグルカゴン（配列番号１００１）の１６番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン活性が増強される。非限定的な例として、このような増強された活性は、１６番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つで置換あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなど）を含有し、原子約４個（または３個〜５個）の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対するもとの選択性を、ＧＬＰ−１受容体に対して保持する。
【０３９９】
３番目の天然のグルタミンから、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸への置換などの３番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体の活性を低減してもよい。たとえば、３番目をグルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊される。
【０４００】
３番目のＧｌｎを本明細書に記載するようなグルタミン類縁体で修正することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号１２４３〜１２４８、１２５０、１２５１、１２５３〜１２５６のうち、どのアミノ酸配列を含むものであってもよい。
【０４０１】
グルカゴンペプチドまたはその類縁体のＣ末端領域（１２番目〜２９番目のアミノ酸）のα螺旋構造を安定化する修飾によって、１番目と２番目のアミノ酸修飾によって低下したグルカゴン活性が回復される。たとえば、ｉ番目とｉ＋４番目またはｊ番目とｊ＋３番目またはｋ番目とｋ＋７番目の２つのアミノ酸の側鎖間の共有結合によって、分子内架橋を形成してもよい。他の実施形態では、これらの位置で、正の電荷を持つアミノ酸と負の電荷を持つアミノ酸との間に、塩結合などの非共有結合の相互作用を形成してもよい。さらに他の実施形態では、所望の活性が保たれる位置で、このＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目）に、１個または２個以上のα，α−二置換アミノ酸を挿入または置換する。たとえば、１６番目、２０番目、２１番目または２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所またはすべてのアミノ酸を、Ａｉｂなどのα，α−二置換アミノ酸に置換する。
ＧＬＰ−１活性に影響する修飾
【０４０２】
Ｃ末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が増強される。
【０４０３】
また、本明細書にてさらに説明するように、たとえば２つのアミノ酸の側鎖間での分子内架橋の形成あるいは、α螺旋を安定化するアミノ酸（α，α−二置換アミノ酸など）を有する１２番目〜２９番目あたりでの、アミノ酸の置換および／または挿入によって、グルカゴンのＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目のあたり）におけるα螺旋構造を安定化することで、ＧＬＰ−１受容体に対する活性も増強される。例示としての実施形態では、１２番目と１６番目、１３番目と１７番目、１６番目と２０番目、１７番目と２１番目、２０番目と２４番目または２４番目と２８番目のアミノ酸の対の側鎖（ｉ＝１２、１６、２０または２４のアミノ酸の対）は、互いに結合しているため、グルカゴンのα螺旋を安定させる。いくつかの実施形態では、架橋またはリンカーは、特に架橋がｉ番目とｉ＋４番目の間にある場合、原子約８個（または約７個〜約９個）の長さである。いくつかの実施形態では、特に架橋がｊ番目とｊ＋３番目の間にある場合、架橋またはリンカーは、原子約６個（または約５個〜約７個）の長さである。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、（ａ）１６番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つで置換あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなど）を含有し、原子約４個（または３個〜５個）の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換すること、（ｂ）２０番目の天然のグルタミンを、電荷を持つか水素結合でき、かつ、少なくとも原子約５個（または約４個〜約６個）の長さの側鎖を有する別の親水性アミノ酸、たとえば、リジン、シトルリン、アルギニンまたはオルニチンで置換することによって、分子内架橋が形成される。１６番目と２０番目のこのようなアミノ酸の側鎖は、塩結合を形成可能であるか、共有結合可能である。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸が互いに結合して、ラクタム環が形成される。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドのＣ末端領域におけるα螺旋構造の安定化は、ラクタム架橋以外の分子内架橋の形成によって達成される。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α，ω−ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成のうちの１つまたは２つ以上を含み、他のペプチド環化手段もα螺旋の安定化に用いられる。
【０４０６】
さらに他の実施形態では、所望の活性が保たれる位置で、このＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目）に、１個または２個以上のα，α−二置換アミノ酸を挿入または置換する。たとえば、１６番目、２０番目、２１番目または２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所またはすべてのアミノ酸を、Ａｉｂなどのα，α−二置換アミノ酸に置換する。
【０４０７】
本明細書に記載するような２０番目のアミノ酸修飾によって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が高められる。
【０４０８】
GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）をＣ末端に付加することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が高められる。本明細書に記載するように、１８番目、２８番目または２９番目のアミノ酸あるいは、１８番目と２９番目のアミノ酸を修飾することで、このような類縁体でのＧＬＰ−１活性を、さらに高めることが可能である。
【０４０９】
１０番目のアミノ酸を修飾して高分子芳香族アミノ酸残基（任意にＴｒｐ）にすることで、ＧＬＰ−１活性が、さらに適度に高められる。
【０４１０】
たとえば、本明細書に記載するような７番目のアミノ酸修飾によって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が低下する。
【０４１１】
１８番目を天然のアルギニンからアラニンに置換することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性を、さらに増強することが可能である。
【０４１２】
ＧＬＰ−１受容体の活性を高める、クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したいずれかの修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。ＧＬＰ−１受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、ＧＬＰ−１活性が高くなる。たとえば、本発明は、１６番目、２０番目、Ｃ末端のカルボン酸基に修飾を有し、任意に、１６番目と２０番目のアミノ酸の間に共有結合を有するグルカゴンペプチド；１６番目とＣ末端のカルボン酸基に修飾を有するグルカゴンペプチド；１６番目と２０番目に修飾を有し、任意に、１６番目と２０番目のアミノ酸の間に共有結合を有するグルカゴンペプチド；２０番目とＣ末端のカルボン酸基に修飾を有するグルカゴンペプチドを提供するものである。
ＤＰＰ−ＩＶ耐性を改善する修飾
【０４１３】
１番目および／または２番目の修飾によって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）による切断に対するペプチドの耐性を高めることが可能である。たとえば、１番目および／または２番目を、本明細書に記載するようなＤＰＰ−ＩＶ耐性アミノ酸に置換してもよい。いくつかの実施形態では、２番目のアミノ酸をＮ−メチルアラニンに置換する。
【０４１４】
２番目（２番目のＡｉｂなど）の修飾ならびに、場合によっては１番目（１番目のＤＭＩＡなど）の修飾によって、グルカゴン活性が、ときに大幅に低下することが観察された。驚くべきことに、本明細書に記載するように、グルカゴン（アミノ酸１２番目〜２９番目のあたり）のＣ末端領域のα螺旋構造を、たとえば２つのアミノ酸の側鎖間での共有結合の形成によって安定化することで、このグルカゴン活性の低下を回復可能である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、「ｉ」番目と「ｉ＋４」番目のアミノ酸の間または「ｊ」番目と「ｊ＋３」番目のアミノ酸の間、たとえば、１２番目と１６番目、１６番目と２０番目、２０番目と２４番目、２４番目と２８番目または１７番目と２０番目のアミノ酸の間である。例示としての実施形態では、この共有結合は、１６番目のグルタミン酸と２０番目のリジンとの間のラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、本明細書に記載するようなラクタム架橋以外の分子内架橋である。
分解を低減する修飾
【０４１５】
一例としてのさらに別の実施形態では、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファーでの経時的なペプチドの分解を低減するように、配列番号１００１の１５番目および／または１６番目のアミノ酸を修飾することによって、クラス２のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。このような修飾によって、１５番目のアスパラギン酸と１６番目のセリンとの間のペプチド結合の切断が低減される。例示としての実施形態では、１５番目のアミノ酸修飾が欠失であるか、Ａｓｐからグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換である。他の例示としての実施形態では、１６番目のアミノ酸修飾が欠失であるか、ＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂへの置換である。他の例示としての実施形態では、１６番目のＳｅｒをグルタミン酸に置換するか、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つに置換する。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、天然のペプチドの２７番目に存在するメチオニン残基を、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、ペプチドの酸化による分解が防止されることがある。いくつかの実施形態では、２７番目のＭｅｔを、ロイシン、イソロイシンまたはノルロイシンに置換する。いくつかの具体的な実施形態では、２７番目のＭｅｔをロイシンまたはノルロイシンに置換する。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、２０番目および／または２４番目のグルタミンを、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、Ｇｌｎの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。いくつかの実施形態では、２０番目および／または２４番目のグルタミンを、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂに置換する。いくつかの実施形態では、２０番目および／または２４番目のグルタミンを、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンに置換する。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、２１番目のＡｓｐを、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、Ａｓｐが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。いくつかの実施形態では、２１番目を、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。いくつかの具体的な実施形態では、２１番目をＧｌｕで置換する。
α螺旋構造の安定化
【０４１９】
クラス２のグルカゴン関連ペプチドのＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目のあたり）でのα螺旋構造の安定化によって、ＧＬＰ−１活性および／またはＧＩＰ活性が増強され、１番目および／または２番目のアミノ酸修飾によって低下していたグルカゴン活性が回復する。α螺旋構造は、たとえば、共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成あるいは、１２番目〜２９番目あたりで、α螺旋を安定化するアミノ酸（α，α−二置換アミノ酸など）で置換するアミノ酸置換および／またはこれを挿入することによって安定化可能なものである。ＧＩＰアゴニストのα螺旋構造の安定化については、本明細書に記載するようにして達成すればよい。
アシル化およびアルキル化
【０４２０】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のグルカゴンペプチドを、アシル基またはアルキル基、たとえば、本明細書に記載するような天然アミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、グルカゴンペプチドの血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、作用開始を遅らせるおよび／またはグルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体での作用時間を延ばすおよび／またはＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善するおよび／または溶解性を改善する。グルカゴンペプチドのグルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体および／またはＧＩＰ受容体に対する活性を、アシル化後も維持してもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたグルカゴンペプチドの活性は、グルカゴンペプチドのアシル化されていないものの活性に匹敵する。本明細書に記載するように、クラス２のグルカゴン関連ペプチドを、親水体が結合した同一のアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよい。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルカゴンペプチドの１０番目のアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾されたグルカゴンペプチドを提供するものである。グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドの１０番目のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間に、スペーサーをさらに有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、脂肪酸または胆汁酸あるいは、これらの塩、たとえば、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２４脂肪酸、コール酸、Ｃ４〜Ｃ３０アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルあるいは、胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルである。スペーサーは、アシル基またはアルキル基を結合するための好適な反応性基を有する部分であれば、どの部分であってもよい。例示としての実施形態では、スペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性または疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。いくつかの実施形態では、スペーサーは、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを有するスペーサーからなる群から選択され、式中、ｍは１〜６の任意の整数であり、ｎは２〜１２の任意の整数である。このようなアシル化グルカゴンペプチドされたまたはアルキル化されたグルカゴンペプチドは、親水体、任意にポリエチレングリコールをさらに含むものであってもよい。上記のグルカゴンペプチドはいずれも、２個のアシル基または２個のアルキル基またはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。
結合体と融合体
【０４２２】
ＧＩＰアゴニストを、任意に共有結合を介して、また、任意にリンカーを介して、本明細書に記載するような結合体部分に結合することが可能である。
【０４２３】
他の実施形態では、第２のペプチドはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）であり、ここで、Ｘは、２０種類の一般的なアミノ酸、たとえば、グルタミン酸、アスパラギン酸またはグリシンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、そのアミノ酸の側鎖に共有結合している親水体をさらに有するＣｙｓなどのアミノ酸を表す。このようなＣ末端の延長部分は、溶解性を改善し、ＧＩＰ活性またはＧＬＰ−１活性をも改善できることがある。グルカゴンペプチドがカルボキシ末端の延長部分をさらに有するいくつかの実施形態では、延長部分のカルボキシ末端のアミノ酸が、カルボン酸ではなくアミド基またはエステル基で終端する。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、たとえば、Ｃ末端の延長部分を有するグルカゴンペプチドにおいて、天然のグルカゴンペプチドの２９番目のスレオニンをグリシンに置換する。たとえば、２９番目をスレオニンからグリシンへと置換し、GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）のＣ末端の延長部分を有するグルカゴンペプチドは、同一のＣ末端の延長部分を有するように修飾した天然のグルカゴンよりもＧＬＰ−１受容体に対する活性が４倍高い。このＴ２９Ｇ置換を本明細書に開示の他の修飾と併用して、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴンペプチドの親和性を高めることが可能である。たとえば、Ｔ２９Ｇ置換を、Ｓ１６ＥおよびＮ２０Ｋのアミノ酸置換と組み合わせ、任意に１６番目と２０番目との間のラクタム架橋も組み合わせ、さらに任意に、本明細書に記載するようなＰＥＧ鎖の付加も組み合わせることが可能である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、Ｃ末端にアミノ酸を付加し、この追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。
溶解性を高める修飾
【０４２６】
もうひとつの実施形態では、好ましくは配列番号１００１の２７番目よりＣ末端側の位置でのアミノ酸置換および／または電荷を持つアミノ酸をペプチドのＣ末端領域に導入する付加によって、グルカゴンペプチドの溶解性を改善することが可能である。任意に、電荷を持つ、１個、２個または３個のアミノ酸を、Ｃ末端領域内、好ましくは２７番目よりＣ末端側に導入してもよい。いくつかの実施形態では、２８番目および／または２９番目の天然のアミノ酸（単数または複数）を、１個または２つ個電荷を持つアミノ酸に置換するおよび／または別の実施形態では、電荷を持つ１〜３個のアミノ酸をペプチドのＣ末端に付加する。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうちの１個、２個またはすべてが、負の電荷を持つ。いくつかの実施形態では、負の電荷を持つ（酸性アミノ酸）は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。
【０４２７】
保存的な置換などの追加の修飾をグルカゴンペプチドにほどこしてもよく、このような修飾をしても、依然としてＧＩＰ活性（かつ任意にＧＬＰ−１活性および／またはグルカゴン活性）を保持できる。
他の修飾
【０４２８】
ＧＩＰ活性を高めるまたは低下させ、グルカゴン受容体の活性を高めるまたは低下させ、ＧＬＰ−１受容体の活性を高めるクラス２のペプチドに関して上述した修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したどの修飾も、クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載するような溶解性および／または安定性および／または作用時間の増大などの他の望ましい特性を与える、他の修飾と組み合わせることが可能である。あるいは、クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したどの修飾も、溶解性または安定性または活性に実質的に影響しない、クラス２のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。修飾の例として以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。
（Ａ）１個、２個、３個または４個以上の電荷を持つアミノ酸（単数または複数）を、天然のグルカゴンのＣ末端領域、好ましくは２７番目よりＣ末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、２８番目または２９番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、２７番目、２８番目または２９番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、２５℃で２４時間後に測定すると、約５．５〜約８の特定のｐＨ、たとえばｐＨ７で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、３０倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。
（Ｂ）ペプチドの１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目または２９番目、Ｃ末端の延長部分の範囲内またはＣ末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大。
（Ｃ）本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化による、溶解性の増大および／または作用時間または血中半減期の延長および／または作用開始を遅らせること。
（Ｄ）本明細書に記載するような１番目または２番目におけるアミノ酸の修飾による、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）での切断に対する耐性を導入することによる、作用時間または血中半減期の延長。
（Ｅ）欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの１５番目のＡｓｐの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、最大１００％が保持されるなど、ｐＨ５．５〜８の範囲内でのあるｐＨにおいて、分解または切断を低減することができる。このような修飾は、１５番目のアスパラギン酸と１６番目のセリンとの間のペプチド結合の切断を低減するものである。
（Ｆ）ＴｈｒまたはＡｉｂへの置換など、１６番目のＳｅｒの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、１５番目のアスパラギン酸と１６番目のセリンとの間のペプチド結合の切断も低減される。
（Ｇ）ロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、２７番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換など、２０番目または２４番目のＧｌｎの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Ｇｌｎの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Ｇｌｕへの置換など、２１番目のＡｓｐの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Ａｓｐが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。
（Ｈ）活性には実質的に影響しない非保存的なまたは保存的な置換、付加または欠失、たとえば、２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上における保存的な置換、これらの位置の１個または２個以上のアミノ酸からＡｌａへの置換、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、２９番目のアミノ酸の欠失（任意に、Ｃ末端のカルボン酸基からＣ末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい）、１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、１０番目のＴｙｒからＶａｌまたはＰｈｅへの置換。
【０４２９】
GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）をＣ末端に付加することで、ＰＥＧ化後も活性が保たれる。
【０４３０】
天然のグルカゴンペプチドの位置には、親ペプチドの活性を少なくともいくらかは保ったままで修飾可能なものがある。したがって、本出願人らは、２番目、５番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目にある１個または２個以上のアミノ酸を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換し、それでもなおグルカゴン受容体に対する活性を保持できると予想している。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、１８番目を、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＴｈｒからなる群から選択されるアミノ酸に置換する。いくつかの実施形態では、２０番目のアミノ酸を、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、シトルリンまたはＡｉｂに置換する。いくつかの実施形態では、２１番目を、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、１６番目、１７番目、１８番目、２０番目、２１番目、２３番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目から選択される１〜１０個のアミノ酸修飾を有する。例示としての実施形態では、この修飾は、１７番目のグルタミン、１８番目のアラニン、２１番目のグルタミン酸、２３番目のイソロイシン、２４番目のアラニン、２７番目のバリン、２９番目のグリシンからなる群から選択される１個または２個以上のアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、１７番目〜２６番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、親ペプチドと異なる。他の実施形態では、１７番目〜２２番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、親ペプチドと異なる。さらに他の実施形態では、修飾は、１７番目のグルタミン、１８番目のアラニン、２１番目のグルタミン酸、２３番目のイソロイシン、２４番目のアラニンである。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドのカルボキシ末端に、１個または２個以上のアミノ酸を付加する。このアミノ酸は通常、２０種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。例示としての実施形態では、付加されるアミノ酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸およびグリシンからなる群から選択される。
活性を破壊しない他の修飾は、Ｗ１０またはＲ２０を含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、１個または２個のアミノ酸残基でＣ末端を短縮することによって、本明細書に開示のクラス２のグルカゴン関連ペプチドを修飾するが、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体および／またはＧＩＰ受容体に対する同様の活性は保持されたままである。これに関して、２９番目および／または２８番目のアミノ酸を欠失させることが可能である。
例示としての実施形態
【０４３４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号１００１）の類縁体は、（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、（ｂ）類縁体のＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目）のα螺旋構造を安定化する修飾、（ｃ）任意に、１〜１０個（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個など）のさらに別のアミノ酸修飾を伴う、配列番号１００１を有する。いくつかの実施形態では、類縁体は、本明細書に記載したＧＩＰ受容体に対する天然のＧＩＰの活性あるいは、ＧＩＰ受容体に対する他の任意の活性レベルの少なくとも約１％を示す。
【０４３５】
特定の実施形態では、α螺旋構造を安定化する修飾は、分子内架橋を提供または導入するものであり、たとえば、本明細書に記載したものなどの共有結合の分子内架橋を含む。いくつかの実施形態における共有結合の分子内架橋は、ラクタム架橋である。これらの実施形態の類縁体のラクタム架橋は、本明細書に記載するようなラクタム架橋であってもよい。たとえば、「α螺旋構造の安定化」セクションのラクタム架橋についての教示内容を参照のこと。たとえば、ラクタム架橋は、ｉ番目のアミノ酸とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖間あるいは、ｊ番目のアミノ酸とｊ＋３番目のアミノ酸の側鎖間のものであってもよい（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）。特定の実施形態では、ラクタム架橋は、１６番目と２０番目のアミノ酸の間であってもよく、この場合、１６番目および２０番目のうちの一方のアミノ酸はＧｌｕに置換され、１６番目と２０番目の他方のアミノ酸はＬｙｓに置換される。
【０４３６】
別の実施形態では、α螺旋構造を安定化する修飾は、類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における、１つ、２つ、３つまたは４つのα，α−二置換アミノ酸の導入である。いくつかの実施形態では、α，α−二置換アミノ酸はＡｉｂである。特定の態様では、α，α−二置換アミノ酸（Ａｉｂなど）は２０番目にあり、１６番目のアミノ酸を、本明細書に記載の式ＩＶのアミノ酸などの正の電荷を持つアミノ酸に置換する。式ＩＶのアミノ酸は、ホモリジン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎまたは２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）であってもよい。
【０４３７】
本発明の具体的な態様では、１番目でのアミノ酸修飾は、Ｈｉｓから、イミダゾール側鎖を欠いたアミノ酸（たとえば高分子芳香族アミノ酸（Ｔｙｒなど））への置換である。
【０４３８】
特定の態様では、グルカゴンの類縁体は、２７番目、２８番目、２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾である。たとえば、２７番目のＭｅｔを高分子脂肪族アミノ酸（任意にＬｅｕ）に置換可能であり、２８番目のＡｓｎを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＡｌａ）に置換可能であり、２９番目のＴｈｒを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＧｌｙ）に置換可能であり、あるいは、上記の２つまたは３つを組み合わせてもよい。具体的な実施形態では、グルカゴンの類縁体は、２７番目のＬｅｕ、２８番目のＡｌａ、２９番目のＧｌｙまたはＴｈｒを有する。
【０４３９】
本発明の特定の実施形態では、グルカゴンの類縁体は、２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で１〜２１個のアミノ酸からなる延長部分を有する。延長部分は、配列番号１０９５または１０９６などのアミノ酸配列を有するものであってもよい。上記に加えてあるいは上記に代えて、グルカゴンの類縁体は、延長部分の１〜６個のアミノ酸が正の電荷を持つアミノ酸である、延長部分を有するものであってもよい。正の電荷を持つアミノ酸は、Ｌｙｓ、ホモリジン、Ｏｒｎ、Ｄａｂを含むがこれらに限定されるものではない、式ＩＶのアミノ酸であってもよい。
【０４４０】
いくつかの実施形態におけるグルカゴンの類縁体は、本明細書に記載するようにアシル化されたまたはアルキル化されている。たとえば、アシル基またはアルキル基は、本明細書にてさらに説明するように、類縁体の１０番目または４０番目でスペーサーを介してあるいは介さずに、グルカゴンの類縁体に結合していてもよい。上記に加えてあるいは上記に代えて、本明細書にてさらに説明するような親水体を含むように類縁体を修飾してもよい。さらに、いくつかの実施形態では、類縁体は、以下の修飾のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせを有する。
（ａ）２番目のＳｅｒにおける、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはα−アミノ−Ｎ−酪酸との置換、
（ｂ）１０番目のＴｙｒにおける、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、ＰｈｅまたはＶａｌとの置換、
（ｃ）１０番目のＬｙｓへのアシル基の結合、
（ｄ）１２番目のＬｙｓにおける、ＡｒｇまたはＩｌｅとの置換、
（ｅ）１６番目のＳｅｒにおける、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂとの置換、
（ｆ）１７番目のＡｒｇにおける、Ｇｌｎとの置換、
（ｇ）１８番目のＡｒｇにおける、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＧｌｙとの置換、
（ｈ）２０番目のＧｌｎにおける、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂとの置換、
（ｉ）２１番目のＡｓｐにおける、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
（ｊ）２３番目のＶａｌにおける、Ｉｌｅとの置換、
（ｋ）２４番目のＧｌｎにおける、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂとの置換、
（ｌ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、８  １９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける保存的な置換。
【０４４１】
例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号１００１）の類縁体は、以下の修飾を有する。
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）ｉ番目とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖間またはｊ番目とｊ＋３番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）、
（ｃ）２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、２７番目および／または２８番目におけるアミノ酸修飾、
（ｄ）１〜９個または１〜６個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４４２】
これらの実施形態の類縁体のラクタム架橋は、本明細書に記載するようなラクタム架橋であってもよい。たとえば、「α螺旋構造の安定化」セクションのラクタム架橋についての教示内容を参照のこと。たとえば、ラクタム架橋は、１６番目と２０番目のアミノ酸の間であってもよく、この場合、１６番目および２０番目のうちの一方のアミノ酸はＧｌｕに置換され、１６番目と２０番目の他方のアミノ酸はＬｙｓに置換される。
【０４４３】
これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号１００５〜１０９４のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよい。
【０４４４】
他の例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号１００１）の類縁体は、以下の修飾を有する。
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されていること、
（ｃ）２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、２７番目および／または２８番目におけるアミノ酸修飾、
（ｄ）１〜９個または１〜６個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４４５】
これらの実施形態の類縁体のα，α−二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）あるいは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン（１−アミノシクロオクタン−１−カルボン酸など）で二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα，α−二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α，α−二置換アミノ酸はＡｉｂである。特定の実施形態では、２０番目のアミノ酸が、Ａｉｂなどのα，α−二置換アミノ酸で置換されている。
【０４４６】
これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号１０９９〜１１４１、１１４４〜１１６４、１１６６〜１１６９、１１７３〜１１７８のいずれのアミノ酸配列を含むものであってもよい。
【０４４７】
さらに他の例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号１００１）の類縁体は、以下の修飾を有する。
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）１６番目のＳｅｒにおける、式ＩＶのアミノ酸とのアミノ酸置換
2013534906.tif 000054
（式中、ｎは、１〜１６または１〜１０または１〜７または１〜６または２〜６であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、式中、Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり、式ＩＶのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有する）、
（ｃ）２０番目におけるＧｌｎからα，α−二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換、
（ｄ）２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、２７番目および／または２８番目におけるアミノ酸修飾、
（ｅ）１〜９個または１〜６個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４４８】
これらの実施形態の類縁体の式ＩＶのアミノ酸は、式ＩＶのアミノ酸など、どのようなアミノ酸であってもよく、式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６である。特定の実施形態では、ｎは、２、３、４または５であり、この場合、アミノ酸は、それぞれＤａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓまたはホモリジンである。
【０４４９】
これらの実施形態の類縁体のα，α−二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）あるいは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン（１−アミノシクロオクタン−１−カルボン酸など）で二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα，α−二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α，α−二置換アミノ酸はＡｉｂである。
【０４５０】
これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号１０９９〜１１６５のいずれかのアミノ酸配列を含むものであってもよい。
【０４５１】
さらに他の例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号１００１）の類縁体は、
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾と、
（ｂ）２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で約１〜約２１個のアミノ酸からなる延長部分（この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも１個がアシル化されたまたはアルキル化されている）と、を有し、
この場合、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸である。一層具体的な実施形態では、式Ｉのアミノ酸は、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓまたはホモリジンである。また、いくつかの実施形態では、約１〜約２１個のアミノ酸からなる延長部分は、GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）（Ｘは任意のアミノ酸である）またはGPSSGAPPPK（配列番号１１７０）またはXGPSSGAPPPK（配列番号１１７１）またはXGPSSGAPPPSK（配列番号１１７２）のアミノ酸配列を有し、ここで、Ｘは、Ｇｌｙまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約１〜約２１個のアミノ酸は、配列番号１０９５、１０９６、１１７０、１１７１または１１７２と比較して、１個または２個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の４０番目にある。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有する類縁体は、２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、２７番目および／または２８番目のアミノ酸修飾を有する。
【０４５４】
上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾は、Ｈｉｓから、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸への置換であってもよい。１番目のアミノ酸修飾は、たとえば、Ｈｉｓから高分子芳香族アミノ酸への置換であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Ｔｙｒなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。
【０４５５】
特定の態様では、類縁体は、ＧＩＰアゴニスト活性を与える１番目にアミノ酸修飾を持たない。いくつかの態様では、１番目のアミノ酸は、高分子芳香族アミノ酸、たとえばＴｙｒではない。いくつかの実施形態では、１番目のアミノ酸は、イミダゾール環、たとえば、Ｈｉｓ、Ｈｉｓの類縁体を有するアミノ酸である。特定の実施形態では、類縁体は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０１１４３９号に開示されたいずれの化合物もはない。特定の態様では、類縁体は、配列番号１２６３〜１２７５のいずれかのアミノ酸配列を有する。
【０４５６】
また、上記の例示としての実施形態に鑑みて、２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾は、本明細書に記載のこれらの位置でのどのような修飾であってもよい。たとえば、２７番目のＭｅｔを高分子脂肪族アミノ酸（任意にＬｅｕ）に置換可能であり、２８番目のＡｓｎを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＡｌａ）に置換可能であるおよび／または２９番目のＴｈｒを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＧｌｙ）に置換可能である。あるいは、類縁体は、このような２７番目および／または２８番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。
【０４５７】
上記の例示としての実施形態の類縁体は、１〜９個または１〜６個の追加のアミノ酸修飾、たとえば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などを、さらに含むものであってもよい。類縁体は、たとえば、１２番目のアミノ酸修飾、任意にＩｌｅへの置換および／または１７番目および１８番目のアミノ酸修飾、任意に１７番目におけるＱとの置換および１８番目におけるＡとの置換および／またはGPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）あるいは、配列番号１０９５または１０９６と比較して１個または２個以上の保存的な置換を有する配列の、Ｃ末端への付加をさらに含むものであってもよい。類縁体は、以下の修飾のうちの１つまたは２つ以上を含むものであってもよい。
（ｉ）２番目のＳｅｒにおける、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはα−アミノ−Ｎ−酪酸との置換、
（ｉｉ）１０番目のＴｙｒにおける、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、ＰｈｅまたはＶａｌとの置換、
（ｉｉｉ）１０番目のＬｙｓへのアシル基の結合、
（ｉｖ）１２番目のＬｙｓにおける、Ａｒｇとの置換、
（ｖ）１６番目のＳｅｒにおける、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂとの置換、
（ｖｉ）１７番目のＡｒｇにおける、Ｇｌｎとの置換、
（ｖｉｉ）１８番目のＡｒｇにおける、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＧｌｙとの置換、
（ｖｉｉｉ）２０番目のＧｌｎにおける、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂとの置換、
（ｉｘ）２１番目のＡｓｐにおける、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
（ｘ）２３番目のＶａｌにおける、Ｉｌｅとの置換、
（ｘｉ）２４番目のＧｌｎにおける、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｉｂとの置換、
（ｘｉｉ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける保存的な置換。
【０４５８】
いくつかの実施形態における類縁体は、修飾（ｉ）から（ｘｉｉ）の組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、３番目のアミノ酸修飾（ＧｌｎからＧｌｕへのアミノ酸置換など）を有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの１％未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、７番目にアミノ酸修飾（Ｔｈｒから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、ＡｂｕまたはＩｌｅへのアミノ酸置換など）を有するものであってもよく、この場合、類縁体は、ＧＬＰ−１受容体に対する活性がＧＬＰ−１の約１０％未満である。
【０４５９】
例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目またはＣ末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体は、Ｃ末端の延長部分（配列番号１０９５のアミノ酸配列など）と、親水体が４０番目で類縁体に共有結合するように親水体を有するアミノ酸の付加と、を有する。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のＬｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンは、グルカゴン配列（配列番号１００１）に対して天然のアミノ酸であってもよいし、配列番号１００１の天然のアミノ酸を置換するアミノ酸であってもよい。親水体がＣｙｓと結合しているいくつかの実施形態では、親水体への結合は、以下の構造を含み得る。
2013534906.tif 000055
【０４６１】
親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、「親水体の結合」セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。特定の実施形態におけるＰＥＧは、分子量が約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、たとえば、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンである。
【０４６２】
例示としての実施形態に関して、類縁体は、側鎖がアシル基またはアルキル基（天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基など）に共有結合している、修飾されたアミノ酸を有するものであってもよい。アシル化された類縁体またはアルキル化された類縁体は、「アシル化およびアルキル化」のセクションで説明するアシル化されたペプチドまたはアルキル化されたペプチドに準じるものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、たとえば、Ｃ１０の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１２の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１４の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１６の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１８の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ２０のアシル基またはアルキル基またはＣ２２のアシル基またはアルキル基など、Ｃ４からＣ３０の脂肪族アシル基である。アシル基またはアルキル基は、１０番目または４０番目のアミノ酸あるいは、Ｃ末端のアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、類縁体のアミノ酸に共有結合していてもよい。特定の実施形態では、類縁体は、アシル基またはアルキル基が４０番目で類縁体に共有結合するような形で、Ｃ末端の延長部分（配列番号１０９５のアミノ酸配列など）と、アシル基またはアルキル基を有するアミノ酸の付加とを有する。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸、たとえば、Ｌｙｓ残基の側鎖に共有結合している。アシル基またはアルキル基を、グルカゴン配列（配列番号１００１）に対して天然のアミノ酸に共有結合してもよいし、配列番号１００１の配列あるいは配列番号１００１の配列に続いて配列番号１０９５の配列（Ｎ末端またはＣ末端で）に付加されるアミノ酸に結合してもよく、あるいは、天然のアミノ酸、たとえば、配列番号１００１の１０番目のＴｙｒを置換するアミノ酸に結合してもよい。
【０４６３】
類縁体がアシル基またはアルキル基を有する上述した例示としての実施形態では、類縁体は、本明細書に記載するように、スペーサーを介してアシル基またはアルキル基と結合していてもよい。スペーサーは、たとえば、原子３〜１０個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸（６−アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など）、ジペプチド（Ａｌａ−Ａｌａ、βＡｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕなど）、トリペプチドまたは親水性または疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約１４個〜約２８個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０４６４】
さらに別の例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴンの類縁体は、配列番号１２２７、１２２８、１２２９または１２３０のいずれかによるアミノ酸配列を有し、この配列はさらに、以下の修飾を有する。
（ａ）任意に、ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、
（ｂ）２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で約１〜約２１個のアミノ酸からなる延長部分（この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも１個がアシル化されたまたはアルキル化されている）、
（ｄ）最大６個のさらなるアミノ酸修飾、
この場合、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４６５】
いくつかの態様では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸である。一層具体的な実施形態では、式Ｉのアミノ酸は、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓまたはホモリジンである。また、いくつかの実施形態では、約１個から約２１個のアミノ酸は、GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）（Ｘは任意のアミノ酸である）またはGPSSGAPPPK（配列番号１１７０）またはXGPSSGAPPPK（配列番号１１７１）またはXGPSSGAPPPSK（配列番号１１７２）のアミノ酸配列を有し、ここで、Ｘは、Ｇｌｙまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約１〜約２１個のアミノ酸は、配列番号１０９５、１０９６、１１７０、１１７１または１１７２と比較して、１個または２個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の４０番目にある。
【０４６６】
上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、ＧＩＰアゴニスト活性を与える１番目のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸であってもよい。１番目のアミノ酸は、たとえば、高分子芳香族アミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Ｔｙｒなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。
【０４６７】
上記の例示としての実施形態の類縁体は、たとえば、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などの、１〜６個のさらなるアミノ酸修飾を含むものであってもよい。
【０４６８】
特定の態様では、上記の例示としての実施形態で説明したグルカゴン類縁体は、２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾を有する。これらの位置での修飾は、これらの位置に関して本明細書で説明するいずれの修飾であってもよい。たとえば、配列番号１２２７、１２２８、１２２９または１２３０に関して、２７番目を高分子脂肪族アミノ酸（Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたはノルロイシンなど）またはＭｅｔに置換することが可能であり、２８番目を別の低分子脂肪族アミノ酸（ＧｌｙまたはＡｌａなど）またはＡｓｎに置換することが可能であるおよび／または２９番目を別の低分子脂肪族アミノ酸（ＡｌａまたはＧｌｙなど）またはＴｈｒに置換することが可能である。あるいは、類縁体は、このような２７番目および／または２８番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。
【０４６９】
類縁体は、以下の追加の修飾のうち、１個または２個以上をさらに含むものであってもよい。
（ｉ）２番目のアミノ酸は、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはα−アミノ−Ｎ−酪酸のうちのどれでもよく、
（ｉｉ）１０番目のアミノ酸は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、ＰｈｅまたはＶａｌであり、
（ｉｉｉ）１０番目のＬｙｓに対するアシル基の結合、
（ｉｖ）１２番目のアミノ酸は、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
（ｖ）１６番目のアミノ酸は、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂのうちのどの１つでもよく、
（ｖｉ）１７番目のアミノ酸は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
（ｖｉｉ）１８番目のアミノ酸は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＧｌｙのうちのどの１つでもよく、
（ｖｉｉｉ）２０番目のアミノ酸は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂまたは他のα，α−二置換アミノ酸のうちのどの１つでもよく、
（ｉｘ）２１番目のアミノ酸は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のうちのどの１つでもよく、
（ｘ）２３番目のアミノ酸は、ＶａｌまたはＩｌｅであり、
（ｘｉ）２４番目のアミノ酸は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｉｂのうちのどの１つでもよく、
（ｘｉｉ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける１個または２個以上の保存的な置換。
【０４７０】
いくつかの実施形態における類縁体は、修飾（ｉ）から（ｘｉｉ）の組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、３番目のアミノ酸修飾（ＧｌｎからＧｌｕへのアミノ酸置換など）を有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの１％未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、７番目にアミノ酸修飾（Ｔｈｒから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、ＡｂｕまたはＩｌｅへのアミノ酸置換など）を有するものであってもよく、この場合、類縁体は、ＧＬＰ−１受容体に対する活性がＧＬＰ−１の約１０％未満である。
【０４７１】
例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目またはＣ末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体の２４番目に、親水体が共有結合している。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のＬｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチル−フェニルアラニンは、配列番号１００１、１２２７、１２２８、１２２９または１２３０に対して天然のアミノ酸であってもよいし、置換されたアミノ酸であってもよい。親水体がＣｙｓに結合したいくつかの実施形態では、この結合は、以下の構造を有するものであってもよい。
2013534906.tif 000056
【０４７３】
親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、「親水体の結合」セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。特定の実施形態におけるＰＥＧは、分子量が約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、たとえば、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンである。
【０４７４】
例示としての実施形態に関して、類縁体は、側鎖がアシル基またはアルキル基に共有結合しているＣ末端の延長部分内に、修飾されたアミノ酸を有するものであってもよい。アシル化された類縁体またはアルキル化された類縁体は、「アシル化およびアルキル化」のセクションで説明するアシル化されたペプチドまたはアルキル化されたペプチドに準じるものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、たとえば、Ｃ１０の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１２の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１４の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１６の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１８の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ２０のアシル基またはアルキル基またはＣ２２のアシル基またはアルキル基など、Ｃ４からＣ３０の脂肪族アシル基である。アシル基またはアルキル基は、１０番目または４０番目のアミノ酸あるいは、Ｃ末端のアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、類縁体のアミノ酸に共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸、たとえば、Ｌｙｓ残基の側鎖に共有結合している。アシル基またはアルキル基は、配列番号１００１、１２２７、１２２８、１２２９または１２３０に対して天然のアミノ酸に共有結合しているか、置換されたアミノ酸に結合していてもよい。アシル基またはアルキル基は、配列番号１０９５、１０９６、１１７１または１１７２に対して天然のアミノ酸に共有結合しているか、置換されたアミノ酸に結合していてもよい。
【０４７５】
類縁体がアシル基またはアルキル基を有する上述した例示としての実施形態では、類縁体は、本明細書に記載するように、スペーサーを介してアシル基またはアルキル基と結合していてもよい。スペーサーは、たとえば、原子３〜１０個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸（６−アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など）、ジペプチド（Ａｌａ−Ａｌａ、βＡｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕなど）、トリペプチドまたは親水性または疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約１４個〜約２８個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０４７６】
いくつかの極めて具体的な実施形態では、本発明の類縁体は、配列番号１０９９〜１１４１、１１４４〜１１６４、１１６６、１１９２〜１２０７、１２０９〜１２２１、１２２３からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号１１６７〜１１６９、１１７３〜１１７８、１２２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
【０４７７】
さらに、本発明の類縁体の具体例は、表１〜表３に示すものをいずれも含むが、これらに限定されるものではない。
【０４７８】
さらに別の例示としての実施形態では、ＧＩＰアゴニスト活性を有するグルカゴンの類縁体は、アシル基またはアルキル基（天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基など）を有し、ここで、アシル基またはアルキル基は、スペーサーに結合し、（ｉ）スペーサーは、類縁体の１０番目でアミノ酸の側鎖に結合している；または（ｉｉ）類縁体は、２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で１〜２１個のアミノ酸からなる延長部分を有し、スペーサーは、配列番号１００１の３７番目〜４３番目の１つに対応するアミノ酸の側鎖に結合し、この場合、ＧＩＰ受容体の活性化に対する類縁体のＥＣ５０は、約１０ｎＭまたはそれ未満である。
【０４７９】
このような実施形態では、類縁体は、（ｉ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾、（ｉｉ）２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、（ｉｉｉ）以下のうちの少なくとも１つ
（Ａ）類縁体は、ｉ番目とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖間またはｊ番目とｊ＋３番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋、（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）を有し、
（Ｂ）類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換され、または
（Ｃ）類縁体は、（ｉ）１６番目のＳｅｒにおける、式ＩＶのアミノ酸とのアミノ酸置換を有し、
2013534906.tif 000057
式中、ｎは１〜７であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、式中、Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり、式ＩＶのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有する；および（ｉｉ）２０番目におけるＧｌｎからα，α−二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換、
かつ、（ｉｖ）最大６個のさらなるアミノ酸修飾を有する、配列番号１００１のアミノ酸配列を有するものであってもよい。
【０４８０】
これらの実施形態の類縁体のα，α−二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）あるいは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン（１−アミノシクロオクタン−１−カルボン酸など）で二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα，α−二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α，α−二置換アミノ酸はＡｉｂである。
【０４８１】
これらの実施形態の類縁体の式ＩＶのアミノ酸は、式ＩＶのアミノ酸など、どのようなアミノ酸であってもよく、式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６である。特定の実施形態では、ｎは、２、３、４または５であり、この場合、アミノ酸は、それぞれＤａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓまたはホモリジンである。
【０４８２】
上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目のアミノ酸修飾は、Ｈｉｓから、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸への置換であってもよい。１番目のアミノ酸修飾は、たとえば、Ｈｉｓから高分子芳香族アミノ酸への置換であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Ｔｙｒなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。
【０４８３】
また、上記の例示としての実施形態に鑑みて、２７番目、２８番目および２９番目のうちの１箇所、２箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾は、本明細書に記載のこれらの位置でのどのような修飾であってもよい。たとえば、２７番目のＭｅｔを高分子脂肪族アミノ酸（任意にＬｅｕ）に置換可能であり、２８番目のＡｓｎを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＡｌａ）に置換可能であるおよび／または２９番目のＴｈｒを低分子脂肪族アミノ酸（任意にＧｌｙ）に置換可能である。あるいは、類縁体は、このような２７番目および／または２８番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。
【０４８４】
上記の例示としての実施形態の類縁体は、１〜９個または１〜６個の追加のアミノ酸修飾、たとえば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などを、さらに含むものであってもよい。類縁体は、たとえば、１２番目のアミノ酸修飾、任意にＩｌｅへの置換および／または１７番目および１８番目のアミノ酸修飾、任意に１７番目におけるＱとの置換および１８番目におけるＡとの置換および／またはGPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）あるいは、配列番号１０９５または１０９６と比較して１個または２個以上の保存的な置換を有する配列の、Ｃ末端への付加をさらに含むものであってもよい。類縁体は、以下の修飾のうちの１つまたは２つ以上を含むものであってもよい。
（ｉ）２番目のＳｅｒにおける、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルセリン、Ａｉｂ、Ｖａｌまたはα−アミノ−Ｎ−酪酸との置換、
（ｉｉ）１０番目のＴｙｒにおける、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、ＰｈｅまたはＶａｌとの置換、
（ｉｉｉ）１０番目のＬｙｓへのアシル基の結合、
（ｉｖ）１２番目のＬｙｓにおける、Ａｒｇとの置換、
（ｖ）１６番目のＳｅｒにおける、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Ｔｈｒ、ＧｌｙまたはＡｉｂとの置換、
（ｖｉ）１７番目のＡｒｇにおける、Ｇｌｎとの置換、
（ｖｉｉ）１８番目のＡｒｇにおける、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＧｌｙとの置換、
（ｖｉｉｉ）２０番目のＧｌｎにおける、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、シトルリン、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＡｉｂとの置換、
（ｉｘ）２１番目のＡｓｐにおける、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
（ｘ）２３番目のＶａｌにおける、Ｉｌｅとの置換、
（ｘｉ）２４番目のＧｌｎにおける、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｉｂとの置換、
（ｘｉｉ）２番目、５番目、９番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１５番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目のいずれかにおける保存的な置換。
【０４８５】
いくつかの実施形態における類縁体は、修飾（ｉ）から（ｘｉｉ）の組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、３番目のアミノ酸修飾（ＧｌｎからＧｌｕへのアミノ酸置換など）を有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの１％未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、７番目のアミノ酸修飾（Ｔｈｒから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、ＡｂｕまたはＩｌｅへのアミノ酸置換など）、２７個または２８個のアミノ酸からなるペプチドが得られる、２７番目または２８番目のアミノ酸よりＣ末端側でのアミノ酸（単数または複数）の欠失またはこれらの組み合わせを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、ＧＬＰ−１受容体に対する活性がＧＬＰ−１の約１０％未満である。
【０４８６】
例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目、２９番目、４０番目またはＣ末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体は、Ｃ末端の延長部分（配列番号１０９５のアミノ酸配列など）と、親水体が４０番目で類縁体に共有結合するように親水体を有するアミノ酸の付加と、を有する。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のＬｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンは、グルカゴン配列（配列番号１００１）に対して天然のアミノ酸であってもよいし、配列番号１００１の天然のアミノ酸を置換するアミノ酸であってもよい。親水体がＣｙｓと結合しているいくつかの実施形態では、親水体への結合は、以下の構造を含み得る。
2013534906.tif 000058
【０４８８】
親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、「親水体の結合」セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。特定の実施形態におけるＰＥＧは、分子量が約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、たとえば、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンである。
【０４８９】
類縁体が、スペーサーを介して類縁体と結合しているアシル基またはアルキル基を有する例示としての実施形態では、スペーサーは、本明細書に記載するような、どのようなスペーサーであってもよい。スペーサーは、たとえば、原子３〜１０個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸（６−アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など）、ジペプチド（Ａｌａ−Ａｌａ、βＡｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕなど）、トリペプチドまたは親水性または疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約１４個〜約２８個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０４９０】
アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基など、本明細書に記載するようなどのようなアシル基またはアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態におけるアシル基またはアルキル基は、たとえば、Ｃ１０の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１２の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１４の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１６の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ１８の脂肪族アシル基またはアルキル基、Ｃ２０のアシル基またはアルキル基あるいは、Ｃ２２のアシル基またはアルキル基などのＣ４〜Ｃ３０の脂肪族アシル基またはＣ４〜Ｃ３０アルキル基である。具体的な実施形態では、アシル基は、Ｃ１２〜Ｃ１８の脂肪族アシル基（Ｃ１４またはＣ１６の脂肪族アシル基など）である。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、類縁体の２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で約１〜約２１個のアミノ酸からなる延長部分は、GPSSGAPPPS（配列番号１０９５）またはXGPSSGAPPPS（配列番号１０９６）（Ｘは任意のアミノ酸である）またはGPSSGAPPPK（配列番号１１７０）またはXGPSSGAPPPK（配列番号１１７１）またはXGPSSGAPPPSK（配列番号１１７２）のアミノ酸配列を有し、ここで、Ｘは、Ｇｌｙまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約１〜約２１個のアミノ酸は、配列番号１０９５、１０９６、１１７０、１１７１または１１７２と比較して、１個または２個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目または４３番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、Ｃ末端が伸長した類縁体の４０番目にある。
【０４９２】
ＧＩＰアゴニストは、任意にＧＩＰアゴニスト活性を保持する最大で１個、２個、３個、４個または５個のさらなる修飾を有する、配列番号１００５〜１０９４などのアミノ酸配列のいずれのアミノ酸配列を有するペプチドであってもよい。特定の実施形態では、ＧＩＰアゴニストは、配列番号１０９９〜１２７５のいずれかのアミノ酸を有する。
クラス３のグルカゴン関連ペプチド
【０４９３】
特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、本明細書ならびに、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１５５２５８号、国際特許出願公開第第ＷＯ２００８／１０１０１７号および米国仮特許出願第６１／２８８，２４８号（２００９年１２月１８日にファイル）（これらの内容全体を本明細書に援用する）に記載のクラス３のグルカゴン関連ペプチドである。
【０４９４】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列（配列番号１〜６５６）のいくつかは、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１５５２５８号における配列番号１〜６５６に対応する。
活性
【０４９５】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が高まったペプチドであってもよく、さらに他の実施形態では、生物物理学的安定性および／または水溶性が高まっている。また、いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対して、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの選択性を失っており、よって、これら２つの受容体のコアゴニストであることを示している。クラス３のグルカゴン関連ペプチド内の選択されたアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体に比してＧＬＰ−１受容体に対するペプチドの相対活性を制御することが可能である。よって、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に比してグルカゴン受容体に対する活性のほうが高いグルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニスト、両方の受容体に対する活性がほぼ等しいグルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニストまたはグルカゴン受容体に比してＧＬＰ−１受容体に対する活性のほうが高いグルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニストであり得る。後者のカテゴリのコアゴニストは、天然のＧＬＰ−１と同一またはこれよりも高い活性でＧＬＰ−１受容体を活性化する機能を保持したまま、グルカゴン受容体に対して活性をほとんど示さないかまったく示さないように操作可能なものである。これらのコアゴニストのいずれも、生物物理学的安定性および／または水溶性を高める修飾を含むものであってもよい。
【０４９６】
天然のＧＬＰ−１と比較して、ＧＬＰ−１受容体に対して少なくとも約１％（少なくとも約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％を含む）から約２００％のいずれかまたはそれより高い活性を有し、天然のグルカゴンと比較して、グルカゴン受容体に対して少なくとも約１％（約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％を含む）から約５００％のいずれかまたはそれよりも高い活性を有するグルカゴンペプチドを得られるように、クラス３のグルカゴン関連ペプチドを修飾することが可能である。天然のグルカゴンのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのアミノ酸配列は配列番号５２であり、ＧＬＰ−１（７−３７）酸のアミノ酸配列は配列番号５０である。例示としての実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも１０％かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも５０％あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも４０％かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも４０％あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも６０％かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも６０％であってもよい。
【０４９７】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドの、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴン受容体の選択性は、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の相対比（天然のグルカゴンの場合と比較したグルカゴン受容体に対するペプチドの活性を、天然のＧＬＰ−１の場合と比較したＧＬＰ−１受容体に対するペプチドの活性で割ったもの）で説明できる。たとえば、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの６０％であり、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の６０％であるクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比が１：１である。グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比の例として、約１：１、約１．５：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１あるいは、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２または約１：１．５があげられる。一例として、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比が１０：１であるということは、ＧＬＰ−１受容体の選択性に対してグルカゴン受容体の選択性が１０倍であることを示す。同様に、ＧＬＰ−１／グルカゴン活性の比が１０：１であるということは、グルカゴン受容体の選択性に対してＧＬＰ−１受容体の選択性が１０倍であることを示す。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、約１％〜約１０％あるいは、約０．１％〜約１０％あるいは、約０．１％を上回るが約１０％未満であるなど、天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満である一方で、ＧＬＰ−１受容体に対する活性はＧＬＰ−１の少なくとも２０％である。たとえば、本明細書に記載の例示としてのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、活性が天然のグルカゴンの約０．５％、約１％または約７％である一方で、ＧＬＰ−１受容体に対する活性はＧＬＰ−１の少なくとも２０％である。
【０４９９】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体またはＧＬＰ−１受容体またはその両方に対する活性が高まったまたは低下したグルカゴンペプチドであってもよい。クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対し、グルカゴン受容体に対する選択性が変化したグルカゴンペプチドであってもよい。
【０５００】
よって、本明細書にて開示するように、溶解性および／または安定性が改善された高活性なクラス３のグルカゴン関連ペプチドが提供される。例示としての高活性なクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約２００％であり、任意に、６〜８または６〜９または７〜９のｐＨ（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、かつ、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する（たとえば、もとのペプチドの５％またはそれ未満しか分解または切断されない）。もうひとつの例として、例示としてのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体の両方に対する活性が、約４０％より高いまたは約６０％より高く（約１：３〜３：１または約１：２〜２：１の比）、任意に、６〜８または６〜９または７〜９のｐＨ（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する。もうひとつの例示としてのクラス３のグルカゴン関連ペプチドグルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約１７５％またはそれより高く、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の約２０％またはそれ未満であり、任意に、６〜８または６〜９または７〜９のｐＨ（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する。さらにもうひとつの例示としてのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満であり、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも約２０％であり、任意に、６〜８または６〜９または７〜９のｐＨ（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する。さらにもうひとつの例示としてのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満であるが、０．１％、０．５％または１％よりは高く、かつ、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％またはそれよりも高く、任意に、６〜８または６〜９または７〜９のｐＨ（ｐＨ７など）にて、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶であり、任意に、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも９５％を保持する。いくつかの実施形態では、このようなクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴンの対応する位置に、少なくとも２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個または２８個の天然アミノ酸を保持する（天然のグルカゴンと比較して、１〜７個、１〜５個または１〜３個の修飾を有するなど）。
グルカゴン活性に影響する修飾
【０５０１】
天然のグルカゴン（配列番号１）の１６番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体に対する活性が高まる。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対するペプチドの活性を増強するために、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ（配列番号１）の野生型ペプチドの修飾したグルカゴンアゴニストである。天然のグルカゴン（配列番号１）の普通に生じる１６番目のセリンを、選択した酸性アミノ酸で置換し、ｃＡＭＰ合成を刺激する機能に関して、確立されたin vitroモデルでのアッセイでグルカゴンの活性を増強することが可能である（実施例２を参照のこと）。特に、この置換によって、グルカゴン受容体に対する類縁体の活性が、少なくとも２倍、４倍、５倍、最大で１０倍増強される。また、この置換によって、ＧＬＰ−１受容体に対する類縁体の活性が、天然のグルカゴンの少なくとも５倍、１０倍または１５倍に増強されるが、ＧＬＰ−１受容体に対し、グルカゴン受容体に対する選択性は維持される。
【０５０２】
非限定的な例として、このような増強された活性は、１６番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子４個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の１つで置換あるいは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなど）を含有し、原子約４個（または３個〜５個）の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの１６番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、スレオニンまたはグリシンからなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの１６番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換し、いくつかの実施形態では、セリン残基をグルタミン酸で置換する。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、活性が増強されたクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７のペプチドあるいは、配列番号５のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン受容体に対する活性が野生型グルカゴンに比して増強されたクラス３のグルカゴン関連ペプチドが提供され、この場合のペプチドは、配列番号７、配列番号８、配列番号９または配列番号１０の配列を有し、このグルカゴンペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対し、グルカゴン受容体に対するその選択性を保持する。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対する特異性が増強されたクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号８、配列番号９、配列番号１０のペプチドまたはそのグルカゴンアゴニスト類縁体を有し、この場合、カルボキシ末端のアミノ酸は、その天然のカルボン酸基を保持する。いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ（配列番号１０）の配列を有し、ここで、ペプチドは、天然のグルカゴンよりも、グルカゴン受容体に対する活性がほぼ５倍に増強されている（実施例２のin vitroでのｃＡＭＰアッセイで測定）。
【０５０４】
３番目のアミノ酸修飾、たとえば３番目の天然のグルタミンの置換などによって、グルカゴン受容体の活性を低減、維持または増強してもよい。いくつかの実施形態では、３番目のアミノ酸から、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸（グルタミン酸、オルニチン、ノルロイシン）に置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊されることが明らかになっている。たとえば、グルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換された類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約１０％またはそれ未満、約１％〜約１０％あるいは、約０．１％〜約１０％あるいは、約０．１％を上回るが約１０％未満である一方で、ＧＬＰ−１受容体に対する活性はＧＬＰ−１の少なくとも２０％である。たとえば、本明細書に記載の例示としての類縁体は、天然のグルカゴンに対する活性がＧＬＰ−１の約０．５％、約１％または約７％である一方で、ＧＬＰ−１受容体に対する活性はＧＬＰ−１の少なくとも２０％である。特に、本明細書に記載のグルカゴン類縁体、グルカゴンアゴニスト類縁体、グルカゴンコアゴニストおよびグルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニスト分子をはじめとする、クラス３のグルカゴン関連ペプチドのいずれも、たとえばＧｌｎをＧｌｕで置換するなど、３番目に修飾を含むように修飾して、グルカゴン受容体に対する選択性と比較した場合に、ＧＬＰ−１受容体に対する選択性が高い、たとえば選択性が１０倍のペプチドを生成できるものである。
【０５０５】
もうひとつの実施形態では、どのクラス３のグルカゴンペプチドの３番目の天然のグルタミンでも、場合によっては、本明細書に記載するように、グルカゴン受容体の活性を増強しつつ、グルカゴン受容体に対する活性を実質的に損なうことなくグルタミン類縁体と置換可能である。具体的な実施形態では、３番目のアミノ酸をＤａｂ（Ａｃ）で置換する。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号５９５、配列番号６０１、配列番号６０３、配列番号６０４、配列番号６０５、配列番号６０６のアミノ酸配列を有するものであってもよい。
【０５０６】
２番目（２番目のＡｉｂなど）の修飾ならびに、場合によっては１番目の修飾によって、グルカゴン活性が低下する場合があることが観察された。本明細書に記載の手段、「ｉ」番目と「ｉ＋４」番目のアミノ酸の側鎖間、たとえば１２番目と１６番目、１６番目と２０番目または２０番目と２４番目での共有結合によって、グルカゴンのＣ末端領域のα螺旋を安定化することで、このグルカゴン活性の低下を回復可能である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、１６番目のグルタミン酸と２０番目のリジンとの間のラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、ラクタム架橋以外の分子内架橋である。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α，ω−ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成、他のペプチド環化手段のうちの任意の１つまたは２つ以上を含む。
ＧＬＰ−１活性に影響する修飾
【０５０７】
Ｃ末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が増強される。いくつかの実施形態では、これらのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号２０の配列を有し、この場合のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に見られるカルボン酸基に代えてアミド基を有する。これらのクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体とＧＬＰ−１受容体の両方に対して強い活性を有するため、両方の受容体に対するコアゴニストとして作用する。いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体コアゴニストであり、この場合のペプチドは、２８番目のアミノ酸がＡｓｎまたはＬｙｓであり、２９番目のアミノ酸がチロシンアミドである配列番号２０の配列を有する。
【０５０８】
グルカゴンのＣ末端領域（１２番目〜２９番目の残基のあたりなど）におけるα螺旋を安定化する修飾によって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が高められる。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、このような修飾によって、あいだに介在するアミノ酸３個（すなわち、「ｉ」番目のアミノ酸と「ｉ＋４」番目のアミノ酸で、ｉは１２〜２５の任意の整数である）、アミノ酸２個（すなわち、「ｊ」番目のアミノ酸と「ｊ＋３」番目のアミノ酸で、ｊは１２〜２７の任意の整数である）またはアミノ酸６個（すなわち、「ｋ」番目のアミノ酸と「ｋ＋７」番目のアミノ酸で、ｋは１２〜２２の任意の整数である）だけ離れた２つのアミノ酸の側鎖間に分子内架橋を形成することが可能である。例示としての実施形態では、架橋またはリンカーは、原子約８個（または約７個〜約９個）の長さであり、１２番目と１６番目または１６番目と２０番目または２０番目と２４番目または２４番目と２８番目のアミノ酸の側鎖間に形成される。非共有結合、たとえば、水素結合、塩結合の形成などのイオンの相互作用または共有結合によって、２つのアミノ酸側鎖を互いに結合することが可能である。
【０５１０】
いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニスト活性を示し、配列番号１１、４７、４８、４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、側鎖が互いに共有結合し、いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸が互いに結合して、ラクタム環が形成される。
【０５１１】
いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、１２番目と１６番目、１６場目と２０番目、２０番目と２４番目または２４番目と２８番目のアミノ酸の対からなる群から選択されるアミノ酸の対の側鎖間に少なくとも１個のラクタム環が形成される、配列番号４５を有する。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドの１２番目と１６番目のアミノ酸の間または１６番目と２０番目のアミノ酸の間に分子内ラクタム架橋が形成された、配列番号２０のグルカゴンペプチド類縁体を有する。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、１２番目と１６番目のアミノ酸の間、１６番目と２０番目のアミノ酸の間番目または２０番目と２４番目のアミノ酸の間に分子内ラクタム架橋が形成され、２９番目のアミノ酸がグリシンである、配列番号２０の配列を有し、ここで、配列番号２０のＣ末端のアミノ酸には、配列番号２９の配列が結合している。別の実施形態では、２８番目のアミノ酸はアスパラギン酸である。
【０５１２】
いくつかの具体的な実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドのＣ末端領域でのα螺旋構造の安定化は、ラクタム架橋以外の分子内架橋の形成によって達成される。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α，ω−ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成のうちの１つまたは２つ以上を含み、他のペプチド環化手段もα螺旋の安定化に用いられる。
【０５１３】
さらに、１個または２個以上のα，α−二置換アミノ酸を、所望の活性を保持する位置に目的をもって導入することで、グルカゴンペプチドのＣ末端領域（アミノ酸１２番目〜２９番目のあたり）におけるα螺旋構造を安定化して、ＧＬＰ−１受容体に対する活性を増強してもよい。このようなペプチドは、本明細書では、分子内架橋を欠いたペプチドとみなすことができる。いくつかの態様では、塩結合または共有結合などの分子内架橋を導入することなく、このようにしてα螺旋を安定化する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドの１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目または２９番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所、４箇所またはそれより多くを、α，α−二置換アミノ酸で置換する。たとえば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドの１６番目をアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換すると、塩結合またはラクタムがなくても、ＧＬＰ−１活性が増強される。いくつかの実施形態では、１６番目、２０番目、２１番目または２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所またはそれより多くを、Ａｉｂで置換する。
【０５１４】
２０番目でのアミノ酸修飾によって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性を増強してもよい。いくつかの実施形態では、２０番目のグルタミンを、電荷を持つか水素結合でき、かつ、少なくとも原子約５個（または約４個〜約６個）の長さの側鎖を有する別の親水性アミノ酸、たとえば、リジン、シトルリン、アルギニンまたはオルニチンで置換する。
【０５１５】
ＧＬＰ−１受容体に対する活性の増大が、配列番号２６のＣ末端の延長部分を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドで認められる。本明細書に記載するように、配列番号２６を有するこのようなクラス３のグルカゴン関連ペプチドのＧＬＰ−１活性を、１８番目、２８番目または２９番目のアミノ酸を修飾するか、あるいは１８番目と２９番目のアミノ酸を修飾することによって、さらに高めることが可能である。
【０５１６】
１０番目のアミノ酸をＴｒｐに修飾することで、ＧＬＰ−１活性を、さらに適度に高めることもできる。
【０５１７】
ＧＬＰ−１受容体の活性を高める修飾を組み合わせると、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、ＧＬＰ−１活性を高められることがある。たとえば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、任意に、１２番目のアミノ酸がＡｒｇではないという条件で；または任意に９番目のアミノ酸がＧｌｕではないという条件で、１６番目、２０番目およびＣ末端のカルボン酸基に、任意に１６番目と２０番目のアミノ酸の間の共有結合によって、修飾を含むものであってもよい；１６番目とＣ末端のカルボン酸基に修飾を有するものであってもよい；１６番目と２０番目に、任意に、１６番目と２０番目のアミノ酸の間の共有結合によって、修飾を有するものであってもよい；または２０番目とＣ末端のカルボン酸基に修飾を有するものであってもよい。
溶解性に影響する修飾
親水体の付加
【０５１８】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾し、天然のグルカゴンの高い生物学的活性を維持したまま、生理的なｐＨでの水溶液に対するペプチドの溶解性および水溶液中での安定性を改善してもよい。本明細書に記載の親水体は、本明細書でさらに論じるように、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに結合可能なものである。
【０５１９】
いくつかの実施形態によれば、配列番号９または配列番号１０を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドの１７番目、２１番目、２４番目に親水基を導入すると、生理的なｐＨの溶液に対する高活性なグルカゴン類縁体の溶解性と、このような溶液中での安定性が、改善されると予想される。このような基を導入すると、作用時間が長くなるが、これは血中半減期が延びることを基準に判断できるものである。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９からなる群から選択される配列を有し、この場合、前記クラス３のグルカゴン関連ペプチドの１６番目、１７番目、２１番目または２４番目のうちの１つのアミノ酸残基の側鎖が、約５００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量のポリエチレングリコール鎖をさらに有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約５００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約１０，０００〜約２０，０００ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである。
【０５２１】
好適な親水体としては、本明細書に記載の親水体、ＰＥＧのホモポリマーまたはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）をはじめとして、当分野で知られた水溶性ポリマーがあげられる。いくつかの実施形態によれば、親水基は、ポリエチレン（ＰＥＧ）鎖を有する。特に、いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号６または配列番号７の配列を有し、クラス３のグルカゴン関連ペプチドの２１番目および２４番目に存在するアミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合し、クラス３のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸は、カルボン酸基を有する。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約５００〜約１０，０００ダルトンの範囲から選択される。
【０５２２】
いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧ化されたクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに共有結合している２つまたは３つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約１，０００〜約５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化グルカゴンアゴニストは、ＰＥＧ鎖が２１番目および２４番目でアミノ酸残基に共有結合し、２つのＰＥＧ鎖の合算での分子量が約１，０００〜約５，０００ダルトンである、配列番号５からなるペプチドまたは配列番号５のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。
電荷を持つＣ末端
【０５２３】
たとえば、１個、２個、３個または４個以上の電荷を持つアミノ酸（単数または複数）を、配列番号２０のグルカゴンペプチドのＣ末端領域、好ましくは２７番目よりＣ末端側の位置に導入することによって、配列番号２０を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドの溶解性を、さらに改善することが可能である。このような電荷を持つアミノ酸は、２８番目または２９番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、２７番目、２８番目または２９番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。クラス３のグルカゴン関連ペプチドに、修飾後もペプチドがグルカゴン活性を保持できる、保存的な置換などの追加の修飾をほどこしてもよい。いくつかの実施形態では、配列番号２０のクラス３のグルカゴン関連ペプチドの類縁体が提供され、この類縁体は、配列番号２０とは、１７番目から２６番目での１〜２個のアミノ酸置換が異なり、いくつかの実施形態では、類縁体は、配列番号２０のペプチドとは、２０番目のアミノ酸置換が異なる。
アシル化／アルキル化
【０５２４】
いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、Ｃ４〜Ｃ３０アシル基またはアルキル基など、アシル基またはアルキル基を含むように修飾される。いくつかの態様では、このアシル基またはアルキル基は、アミノ酸に天然のものではない。特定の態様では、アシル基またはアルキル基は、天然のどのアミノ酸に対しても非天然である。アシル化またはアルキル化によって、血中半減期を延ばすおよび／または作用開始を遅らせるおよび／または作用時間を延ばすおよび／またはＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善することが可能である。クラス３のグルカゴン関連ペプチドのグルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体に対する活性は、アシル化後に実質的に増強されないまでも、維持される。さらに、アシル化された類縁体の活性は、実質的に増強されていないにしても、アシル化されていないクラス３のグルカゴン関連ペプチドに匹敵するものであった。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルカゴンペプチドの１０番目のアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾された、クラス３のグルカゴン関連ペプチドを提供するものである。グルカゴンペプチドは、クラス３のグルカゴン関連ペプチドの１０番目のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間にスペーサーをさらに有するものであってもよい。上述したクラス３のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、２個のアシル基または２個のアルキル基あるいはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。
【０５２６】
本発明の具体的な態様では、アシル化されたクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号５３４〜５４４および５４６〜５４９のいずれかのアミノ酸配列を有する。
Ｃ末端の短縮
【０５２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス３のグルカゴン関連ペプチドを、グルカゴンペプチドのＣ末端の１個または２個のアミノ酸（すなわち、２９番目および／または２８番目）の短縮または欠失によって、グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体に対する活性および／または活性に影響することなく、さらに修飾する。この点について、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴンペプチド（配列番号１）の１番目から２７番目または１番目から２８番目のアミノ酸を有するものであってもよく、任意に、本明細書に記載の１個または２個以上の修飾がなされている。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、短くされたクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号５５０または配列番号５５１を有する。もうひとつの実施形態では、短くされたグルカゴンアゴニストのペプチドは、配列番号５５２または配列番号５５３を有する。
Ｃ末端の延長部分
【０５２９】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス３のグルカゴン関連ペプチドを、配列番号２６、配列番号２７または配列番号２８などのグルカゴンペプチドのカルボキシ末端に第２のペプチドを付加することによって、修飾する。いくつかの実施形態では、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９からなる群から選択される配列を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドが、ペプチド結合によって、第２のペプチドに共有結合し、この場合の第２のペプチドは、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、Ｃ末端の延長部分を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドにおいて、天然のグルカゴンペプチドの２９番目のスレオニンがグリシンに置換される。２９番目のスレオニンに代えてグリシン置換を有し、配列番号２６のカルボキシ末端の延長部分を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号２６のカルボキシ末端の延長部分を有するように修飾された天然のグルカゴンよりも、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が４倍高い。１８番目を天然のアルギニンからアラニンに置換することによって、ＧＬＰ−１受容体に対する活性を、さらに増強することが可能である。
【０５３０】
したがって、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号２７（KRNRNNIA）または配列番号２８のカルボキシ末端の延長部分を有するものであってもよい。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３または配列番号２０を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴンペプチドの２９番目のアミノ酸に結合した配列番号２７（KRNRNNIA）または配列番号２８のアミノ酸配列をさらに有する。特に、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５からなる群から選択される配列を有し、グルカゴンペプチドの２９番目に結合した、配列番号２７（KRNRNNIA）または配列番号２８のアミノ酸配列をさらに有する。特に、グルカゴンペプチドは、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号５５、配列番号５６からなる群から選択される配列を有し、クラス３のグルカゴン関連ペプチドの２９番目のアミノ酸に結合した、配列番号２６（GPSSGAPPPS）または配列番号２９のアミノ酸配列をさらに有する。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号６４の配列を有する。
他の修飾
【０５３１】
グルカゴン受容体の活性を高めるまたは低下させ、かつ、ＧＬＰ−１受容体の活性を高める、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したいずれかの修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。ＧＬＰ−１受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、ＧＬＰ−１活性が高くなる。上述したどの修飾も、溶解性および／または安定性および／または作用時間の増大などの他の望ましい特性を与える、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関する本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。あるいは、上述した修飾はいずれも、溶解性または安定性または活性に実質的に影響しない、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。修飾の例として以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。
（Ａ）１個、２個、３個または４個以上の電荷を持つアミノ酸（単数または複数）を、天然のグルカゴンのＣ末端領域、好ましくは２７番目よりＣ末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、２８番目または２９番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、２７番目、２８番目または２９番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、２５℃で２４時間後に測定すると、約５．５〜約８の特定のｐＨ、たとえばｐＨ７で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、３０倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。
（Ｂ）ペプチドの１６番目、１７番目、２０番目、２１番目、２４番目または２９番目またはＣ末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大。
（Ｃ）欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの１５番目のアスパラギン酸の修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、このような修飾によって、２５℃で２４時間後に、もとのペプチドの少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、最大１００％が保持されるなど、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファー中で、ｐＨ５．５〜８の範囲内でのあるｐＨにおいて、分解または切断を低減することができる。
（Ｄ）ロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、２７番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＡｉｂへの置換など、２０番目または２４番目のグルタミンの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Ｇｌｎの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Ｇｌｕへの置換など、２１番目のＡｓｐの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Ａｓｐが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。
（Ｅ）１番目または２番目のアミノ酸を、本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ耐性アミノ酸で修飾すること（２番目のアミノ酸をＮ−メチルアラニンで修飾することを含む）による、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）での切断に対する耐性の向上。
（Ｆ）活性には影響しない保存的または非保存的な置換、付加または欠失、たとえば、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上における保存的な置換、２７番目、２８番目または２９番目のうちの１箇所または２箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、２９番目のアミノ酸の欠失（任意に、Ｃ末端のカルボン酸基からＣ末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい）。
（Ｇ）本明細書に記載するようなＣ末端の延長部分の付加。
（Ｈ）たとえば、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化によって、血中半減期を長くするおよび／または作用時間を延ばすおよび／または作用開始を遅らせること。
（Ｉ）本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化。
【０５３２】
他の修飾として、１番目のヒスチジンから高分子芳香族アミノ酸（Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐまたはアミノフェニルアラニンなど）への置換、２番目のＳｅｒからＡｌａへの置換、１０番目のＴｙｒからＶａｌまたはＰｈｅへの置換、１２番目のＬｙｓからＡｒｇへの置換、１５番目のＡｓｐからＧｌｕへの置換、１６番目のＳｅｒからＴｈｒまたはＡｉｂへの置換があげられる。
【０５３３】
１番目のヒスチジンから高分子芳香族アミノ酸（Ｔｙｒなど）への非保存的な置換を含むＧＬＰ−１活性を有する、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書に記載したものなどの分子内架橋によってα螺旋が安定化しているかぎり、ＧＬＰ−１活性を保持することができる。
結合体と融合体
【０５３４】
クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、任意に共有結合を介し、かつ、任意にリンカーによって、結合体部分に結合可能なものである。
【０５３５】
また、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、第２のペプチドまたはポリペプチドが、クラス３のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端などの末端に融合した、融合ペプチドまたはタンパク質の一部であってもよい。
【０５３６】
特に、クラス３のグルカゴン関連融合ペプチドは、配列番号５５、配列番号９または配列番号１０のグルカゴンアゴニストを含むものであってもよく、さらに、配列番号２６（GPSSGAPPPS）、配列番号２７（KRNRNNIA）または配列番号２８（KRNR）のアミノ酸配列が、グルカゴンペプチドの２９番目のアミノ酸に結合している。いくつかの実施形態では、配列番号２６（GPSSGAPPPS）、配列番号２７（KRNRNNIA）または配列番号２８（KRNR）は、ペプチド結合を介して、クラス３のグルカゴン関連ペプチドの２９番目のアミノ酸に結合している。本出願人らは、発エキセンディン−４（配列番号２６または配列番号２９など）のＣ末端の延長部分ペプチドでは、２９番目の天然のスレオニン残基からグリシンへの置換を有するクラス３のグルカゴン関連ペプチド融合ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体の活性を劇的に高めることを見した。このアミノ酸置換を、クラス３のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示の他の修飾と一緒に利用して、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴン類縁体の親和性を高めることが可能である。たとえば、Ｔ２９Ｇ置換を、Ｓ１６ＥおよびＮ２０Ｋのアミノ酸置換と組み合わせ、任意に１６番目と２０番目との間のラクタム架橋も組み合わせ、さらに任意に、本明細書に記載するようなＰＥＧ鎖の付加も組み合わせることが可能である。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号６４の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのクラス３のグルカゴン関連ペプチド部分は、配列番号５５、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５からなる群から選択され、ここで、ＰＥＧ鎖は、１７番目、２１番目、２４番目またはＣ末端のアミノ酸あるいは、２１番目と２４番目の両方に存在する場合、５００〜４０，０００ダルトンの範囲から選択される。特に、いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドセグメントは、配列番号７、配列番号８、配列番号６３からなる群から選択され、ＰＥＧ鎖は、５００〜５，０００の範囲から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号５５および配列番号６５の配列を有する融合ペプチドであり、配列番号６５のペプチドは、配列番号５５のカルボキシ末端に結合している。
【０５３７】
いくつかの実施形態によれば、配列番号１０のクラス３のグルカゴン関連ペプチドの追加の化学修飾によって、グルカゴン受容体とＧＬＰ−１受容体に対する相対活性が、事実上等しくなる点まで、ＧＬＰ−１受容体の活性が高められる。したがって、いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基に代えて、アミド基を有する末端のアミノ酸を有する。クラス３のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾することによって、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体それぞれに対するクラス３のグルカゴン関連ペプチドの相対活性を調節し、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約４０％〜約５００％またはそれより高く、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の約２０％〜約２００％またはそれより高い類縁体を生成することが可能である（たとえば、ＧＬＰ−１受容体に対するグルカゴンの通常の活性と比較して、５０倍、１００倍またはそれより高めるなど）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの最大で約１００％、約１０００％、約１０，０００％、約１００，０００％または約１，０００，０００％である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の最大で約１００％、約１０００％、約１０，０００％、約１００，０００％または約１，０００，０００％である。
例示としての実施形態
【０５３８】
いくつかの実施形態によれば、配列番号５５の配列を有するグルカゴン類縁体が提供され、ここで、上記の類縁体は、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目から選択される１〜３個のアミノ酸が配列番号５５とは異なり、上記のグルカゴンペプチドは、ＧＬＰ−１受容体に対する活性が天然のＧＬＰ−１の少なくとも２０％である。
【０５３９】
いくつかの実施形態によれば、次の配列すなわち、
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号３３）を有するグルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供される。ここで、１５番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、１６番目のＸａａは、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、２０番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＬｙｓであり、２４番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＧｌｕであり、２８番目のＸａａは、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり、２９番目のＸａａは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸であり、Ｒは、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。ただし、１６番目がセリンの場合、２０番目はＬｙｓであるか、あるいは、１６番目がセリンの場合、２４番目はＧｌｕであり、２０番目または２８番目のいずれかがＬｙｓである。いくつかの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号３３の配列を有し、ここで、２８番目のアミノ酸はアスパラギン酸であり、２９番目のアミノ酸はグルタミン酸である。もうひとつの実施形態では、２８番目のアミノ酸は天然のアスパラギンであり、２９番目のアミノ酸はグリシンであり、配列番号２９または配列番号６５のアミノ酸配列は、配列番号３３のカルボキシ末端と共有結合している。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、追加の酸性アミノ酸がペプチドのカルボキシ末端に付加された、配列番号３３の配列を有するコアゴニストが提供される。別の実施形態では、グルカゴン類縁体のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸基の代わりに、アミドを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン類縁体は、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４からなる群から選択される配列を有する。
【０５４１】
いくつかの実施形態によれば、配列番号３３のグルカゴンペプチド類縁体が提供され、ここで、上記の類縁体は、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２７番目から選択される１〜３個のアミノ酸が配列番号３３とは異なる。ただし、１６番目のアミノ酸がセリンの場合、２０番目がリジンであるか、あるいは、２４番目のアミノ酸と２０番目または２８番目のいずれかのアミノ酸との間に、ラクタム架橋が形成される。いくつかの実施形態によれば、この類縁体は、１番目、２番目、３番目、２１番目、２７番目から選択される１〜３個のアミノ酸が配列番号３３とは異なる。いくつかの実施形態では、配列番号３３のグルカゴンペプチド類縁体は、その配列と１〜２個のアミノ酸が異なるか、いくつかの実施形態では、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２７番目から選択される単一のアミノ酸が異なる。ただし、１６番目のアミノ酸がセリンの場合、２０番目がリジンであるか、あるいは、２４番目のアミノ酸と２０番目または２８番目のいずれかのアミノ酸との間に、ラクタム架橋が形成される。
【０５４２】
もうひとつの実施形態によれば、配列ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号５３）を含む、比較的選択性の高いＧＬＰ−１受容体アゴニストが提供され、ここで、３番目のＸａａは、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅからなるアミノ酸の群から選択され、１５番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、１６番目のＸａａは、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、２０番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＬｙｓであり、２４番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＧｌｕであり、２８番目のＸａａは、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり、２９番目のＸａａは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸であり、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、配列番号２６または配列番号２９である。ただし、１６番目がセリンの場合、２０番目はＬｙｓであるか、あるいは、１６番目がセリンの場合、２４番目はＧｌｕであり、２０番目または２８番目のいずれかがＬｙｓである。いくつかの実施形態では、３番目のアミノ酸はグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、２８番目および／または２９番目で置換される酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、コアゴニストのペプチドをはじめとするグルカゴンペプチドは、ペプチドのカルボキシ末端に付加された追加の酸性アミノ酸をさらに有する配列番号３３の配列を有する。別の実施形態では、グルカゴン類縁体のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸基の代わりに、アミドを有する。
【０５４３】
いくつかの実施形態によれば、以下からなる群から選択される、修飾されたグルカゴンペプチドを有するグルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供される。
【０５４４】
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号３４）。ここで、１５番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、１６番目のＸａａは、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、２０番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＬｙｓであり、２４番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＧｌｕであり、２８番目のＸａａは、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり、Ｒは、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、２９番目のＸａａは、ＴｈｒまたはＧｌｙであり、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、配列番号２６または配列番号２９である。ただし、１６番目がセリンの場合、２０番目はＬｙｓであるか、あるいは、１６番目がセリンの場合、２４番目はＧｌｕであり、２０番目または２８番目のいずれかがＬｙｓである。いくつかの実施形態では、ＲはＣＯＮＨ２であり、１５番目のＸａａはＡｓｐであり、１６番目のＸａａは、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、２０番目と２４番目のＸａａは各々Ｇｌｎであり、２８番目のＸａａはＡｓｎまたはＡｓｐであり、２９番目のＸａａはＴｈｒである。いくつかの実施形態では、１５番目と１６番目のＸａａは各々Ｇｌｕであり、２０番目と２４番目のＸａａは各々Ｇｌｎであり、２８番目のＸａａはＡｓｎまたはＡｓｐであり、２９番目のＸａａはＴｈｒであり、ＲはＣＯＮＨ２である。
【０５４５】
親ペプチドの活性を少なくともいくらか維持しつつ、天然のグルカゴンペプチドの特定の位置を修飾可能であることが報告されている。したがって、本出願人らは、配列番号１１のペプチドの２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１２番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２４番目、２７番目、２８番目または２９番目の位置にあるアミノ酸のうち１つまたは２つ以上を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換して、それでもなおグルカゴン受容体に対する活性を保つことが可能であると予想している。いくつかの実施形態では、天然のペプチドの２７番目に存在するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。もうひとつの実施形態では、２０番目のアミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンで置換されるおよび／または２１番目を、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、配列番号２０のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２７番目、２８番目または２９番目から選択される１〜６個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号２０のグルカゴン類縁体が提供されるが、ただし、１６番目のアミノ酸がセリンの場合、２０番目はＬｙｓであるか、あるいは、１６番目がセリンの場合、２４番目はＧｌｕであり、２０番目または２８番目のいずれかがＬｙｓである。もうひとつの実施形態によれば、配列番号２０のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２７番目、２８番目または２９番目から選択される１〜３個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号２０のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態では、配列番号８、配列番号９または配列番号１１のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の１番目、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目または２１番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号８、配列番号９または配列番号１１のグルカゴン類縁体が提供され、別の実施形態では、１〜２個の異なるアミノ酸が、天然のグルカゴン配列（配列番号１）に存在するアミノ酸に対する保存的なアミノ酸置換を表す。いくつかの実施形態では、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５のグルカゴンペプチドが提供され、この場合のグルカゴンペプチドは、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２７番目または２９番目から選択される１つ、２つまたは３つのアミノ酸置換をさらに有する。いくつかの実施形態では、２番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１６番目、１７番目、１８番目、１９番目、２０番目、２１番目、２７番目または２９番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。
【０５４７】
いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種を有し、この変異種の１６番目、１７番目、１８番目、２０番目、２１番目、２３番目、２４番目、２７番目、２８番目、２９番目から選択される１〜１０個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種であって、１７番目のグルタミン、１８番目のアラニン、２１番目のグルタミン酸、２３番目のイソロイシン、２４番目のアラニン、２７番目のバリン、２９番目のグリシンからなる群から選択される１個または２個以上のアミノ酸置換が配列番号３３とは異なる、変異種が提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種を有し、この変異種の１７番目〜２６番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、１７番目のグルタミン、１８番目のアラニン、２１番目のグルタミン酸、２３番目のイソロイシン、２４番目のアラニンからなる群から選択されるアミノ酸置換が、配列番号３３とは異なる。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、１８番目のアミノ酸置換が配列番号３３とは異なる。ここで、置換されたアミノ酸は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、配列番号３３の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、１８番目のＡｌａのアミノ酸置換が、配列番号３３とは異なる。このような変異は、配列番号５５に包含される。もうひとつの実施形態では、配列番号３３の配列の変異種を有し、この変異種の１７番目〜２２番目から選択される１〜２個のアミノ酸が、配列番号１の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供され、別の実施形態では、配列番号３３の変異種が提供され、この変異種は、２０番目および２１番目の１〜２個のアミノ酸置換が、配列番号３３とは異なる。いくつかの実施形態によれば、次の配列を有するグルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供される。
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号５１）。ここで、１５番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、１６番目のＸａａは、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、２０番目のＸａａは、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり、２１番目のＸａａは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、２４番目のＸａａは、ＧｌｎまたはＧｌｕであり、２８番目のＸａａは、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり、２９番目のＸａａは、Ｔｈｒまたは酸のアミノ酸であり、Ｒは、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲはＣＯＮＨ２である。いくつかの実施形態によれば、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号４７、配列番号４８または配列番号４９の変異種を有するグルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供され、この場合の変異種は、２０番目のアミノ酸置換が前記配列とは異なる。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、２０番目のＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンからなる群から選択される。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、配列番号３４の類縁体ペプチドを有し、この類縁体が、セリン以外のアミノ酸を２番目に有することで配列番号３４とは異なる、グルカゴンアゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、セリン残基が、アミノイソ酪酸、Ｄ−アラニンで置換され、いくつかの実施形態では、セリン残基はアミノイソ酪酸で置換される。このような修飾は、親化合物の固有の活性を保持したまま、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断を抑制するものである（親化合物の活性の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより高いなど）。いくつかの実施形態では、たとえば、１個、２個、３個または４個以上の電荷を持つアミノ酸（単数または複数）を、天然のグルカゴンのＣ末端領域、好ましくは２７番目よりＣ末端側の位置に導入することによって、類縁体の溶解性を高める。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。もうひとつの実施形態では、この類縁体は、２８番目または２９番目で天然のアミノ酸を置換した酸性アミノ酸あるいは、配列番号３４のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸をさらに有する。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示のグルカゴン類縁体を１番目または２番目でさらに修飾し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性を低減する。いくつかの実施形態では、配列番号９、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５のグルカゴン類縁体が得られ、この類縁体は、２番目の置換が親分子とは異なり、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性（すなわち耐性）が低下している。特に、いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの２番目は、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、バリン、アミノｎ−酪酸、グリシン、Ｎ−メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの２番目は、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。もうひとつの実施形態では、類縁体ペプチドの２番目は、Ｄ−セリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、２番目のアミノ酸はＤ−セリンではない。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号２１または配列番号２２の配列を有する。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、配列番号９、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５のグルカゴン類縁体が得られ、この類縁体は、１番目の置換が親分子とは異なり、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性（すなわち耐性）が低下している。特に、類縁体ペプチドの１番目は、Ｄ−ヒスチジン、α，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される。もうひとつの実施形態では、配列番号３４の類縁体ペプチドを有し、この類縁体が、１番目にヒスチジン以外のアミノ酸を有することが配列番号３４とは異なる、グルカゴンアゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、たとえば、１個、２個、３個または４個以上の電荷を持つアミノ酸（単数または複数）を、天然のグルカゴンのＣ末端領域、好ましくは２７番目よりＣ末端側の位置に導入することによって、類縁体の溶解性を高める。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、１個、２個、３個またはすべてが、負の電荷を持つ。もうひとつの実施形態では、この類縁体は、２８番目または２９番目で天然のアミノ酸を置換した酸性アミノ酸あるいは、配列番号３４のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸をさらに有する。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号２０の配列を有し、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８からなる群から選択される１つのアミノ酸またはペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分をさらに有する。配列番号２０のカルボキシ末端に単一のアミノ酸が付加される実施形態では、このアミノ酸は通常、２０種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、追加のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。いくつかの実施形態では、追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。
【０５５２】
別の実施形態では、ペプチドが、グルタミン酸残基とリジン残基の側鎖間に形成される少なくとも１個のラクタム環を有する、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストが提供され、この場合のグルタミン酸残基とリジン残基とは、アミノ酸３個あけて離れている。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドを持つラクタムのカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えて、アミド基を有する。特に、いくつかの実施形態では、以下からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを有する、グルカゴンおよびＧＬＰ−１コアゴニストが提供される。
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号６６）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号６７）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号６８）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｘａａ−Ｒ（配列番号６９）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｒ（配列番号１６）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｒ（配列番号１７）
ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｒ（配列番号１８）
ここで、２８番目のＸａａはＡｓｐまたはＡｓｎであり、２９番目のＸａａはＴｈｒまたはＧｌｙであり、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８からなる群から選択され、ラクタム架橋が、配列番号６６の場合は１２番目のＬｙｓと１６番目のＧｌｕとの間、配列番号６７の場合は１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓとの間、配列番号６８の場合は２０番目のＬｙｓと２４番目のＧｌｕとの間、配列番号６９の場合は２４番目のＧｌｕと２８番目のＬｙｓとの間、配列番号１６の場合は、１２番目のＬｙｓと１６番目のＧｌｕの間と、２０番目のＬｙｓと２４番目のＧｌｕとの間、配列番号１７の場合は、１２番目のＬｙｓと１６番目のＧｌｕとの間と、２４番目のＧｌｕと２８番目のＬｙｓとの間、配列番号１８の場合は、１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓとの間と、２４番目のＧｌｕと２８番目のＬｙｓとの間に形成される。いくつかの実施形態では、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択され、２８番目のアミノ酸はＡｓｎであり、２９番目のアミノ酸はスレオニンである。いくつかの実施形態では、ＲはＣＯＮＨ２であり、２８番目のアミノ酸はＡｓｎであり、２９番目のアミノ酸はスレオニンである。もうひとつの実施形態では、Ｒは、配列番号２６、配列番号２９、配列番号６５からなる群から選択され、２９番目のアミノ酸はグリシンである。
【０５５３】
別の実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８からなる群から選択され、ここで、ペプチドは、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８からなる群から選択される１つのアミノ酸またはペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分をさらに有する。いくつかの実施形態では、末端の延長部分は、配列番号２６、配列番号２９または配列番号６５の配列を有し、グルカゴンペプチドは、配列番号５５の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号３３の配列を有し、ここで、１６番目のアミノ酸はグルタミン酸であり、２０番目のアミノ酸はリジンであり、２８番目のアミノ酸はアスパラギンであり、配列番号２６または配列番号２９のアミノ酸配列は、配列番号３３のカルボキシ末端に結合している。
【０５５４】
配列番号２０のカルボキシ末端に単一のアミノ酸が付加される実施形態では、このアミノ酸は通常、２０種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。いくつかの実施形態では、追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。グルカゴンアゴニスト類縁体がカルボキシ末端延長部分をさらに有する実施形態では、いくつかの実施形態における延長部分のカルボキシ末端のアミノ酸は、カルボン酸ではなくアミド基またはエステル基で終端する。
【０５５５】
もうひとつの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列ＮＨ２−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｘａａ−ＣＯＮＨ２（配列番号１９）を有し、ここで、３０番目のＸａａは任意のアミノ酸を表す。いくつかの実施形態では、Ｘａａは、２０種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸またはグリシンである。配列番号１９の１７番目、２１、２４または３０で、ＰＥＧ鎖をアミノ酸の側鎖に共有結合することで、このペプチドの溶解性をさらに改善することが可能である。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８からなる群から選択されるペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２の配列を有する。
【０５５６】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号６４のグルカゴン配列内部の別の部位特異的修飾をほどこして、さまざまな度合いのＧＬＰ−１活性化作用を持つ一組のグルカゴンアゴニストを生成することが可能である。したがって、それぞれの受容体に対して事実上同じin vitro活性を持つペプチドを調製し、特徴を調べた。同様に、２つの受容体それぞれに対して１０倍選択的に増強された活性を持つペプチドを同定し、特徴を調べた。上述したように、１６番目のセリン残基をグルタミン酸に置換すると、グルカゴン受容体とＧＬＰ−１受容体の両方に対する天然のグルカゴンの活性が増強されるが、グルカゴン受容体に対する約１０倍の選択性は維持される。また、３番目の天然のグルタミンをグルタミン酸（配列番号２２）に置換すると、ＧＬＰ−１受容体に対する選択性が約１０倍のグルカゴン類縁体が生成される。
【０５５７】
ペプチドの１６番目、１７番目、２１番目、２４番目に親水基を導入することあるいは、グルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニストのペプチドのカルボキシ末端に、単一の修飾されたアミノ酸（すなわち、親水基を含むように修飾されたアミノ酸）を付加することで、天然のグルカゴンに対して高い生物学的活性を維持したまま、生理的なｐＨの水溶液中に対するグルカゴン／ＧＬＰ−１コアゴニストのペプチドの溶解性を、さらに高めることが可能である。いくつかの実施形態によれば、親水基は、ポリエチレン（ＰＥＧ）鎖を有する。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの１６番目、１７番目、２１番目、２４番目、２９番目またはＣ末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合している、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７または配列番号１８の配列を有し、ただし、ペプチドが配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２または配列番号１３を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、１７番目、２１番目または２４番目でアミノ酸残基に共有結合し、ペプチドが配列番号１４または配列番号１５を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、１６番目、１７番目または２１番目のアミノ酸残基に共有結合し、ペプチドが配列番号１６、配列番号１７または配列番号１８を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、１７番目または２１番目のアミノ酸残基に共有結合している。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの１７番目、２１番目、２４番目またはＣ末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合し、ペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸が、天然のアミノ酸のカルボン酸基に代えてアミド基を有する、配列番号１１、配列番号１２または配列番号１３の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストのペプチドは、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９からなる群から選択される配列を有し、ここで、グルカゴンペプチドの配列番号１２、配列番号１３、配列番号１９の１７番目、２１番目または２４番目または配列番号１４および配列番号１５の１６番目、１７番目または２１番目あるいは、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８の１７番目または２１番目で、アミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合している。もうひとつの実施形態では、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストのペプチドは、１７番目、２１番目または２４番目あるいは、グルカゴンペプチドのＣ末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合している、配列番号１１または配列番号１９の配列を有する
【０５５９】
いくつかの実施形態に従って、かつ、前述の段落に記載の但し書きされた条件を考慮して、１６番目、１７番目、２１番目、２４番目または２９番目またはＣ末端のアミノ酸に１個または２個以上のアミノ酸置換を含むように、グルカゴンコアゴニストのペプチドを修飾し、ここで、天然のアミノ酸を、ＰＥＧなどをはじめとする親水体と架橋させるのに適した側鎖を有するアミノ酸に置換する。この天然のペプチドについては、天然のアミノ酸で置換してもよいし、合成（非天然）のアミノ酸で置換してもよい。合成または非天然のアミノ酸は、in vivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。あるいは、ＰＥＧなどをはじめとする親水体と架橋するのに適した側鎖を有するアミノ酸を、本明細書に開示のどのグルカゴン類縁体のカルボキシ末端にも付加することが可能である。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストのペプチドにおいて、１６番目、１７番目、２１番目、２４番目または２９番目からなる群から選択される位置で、天然のアミノ酸を、リジン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸に置換する、アミノ酸置換がなされ、ここで、置換しているアミノ酸は、アミノ酸の側鎖に共有結合しているＰＥＧ鎖をさらに有する。いくつかの実施形態では、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９からなる群から選択されるグルカゴンペプチドを、グルカゴンペプチドの１７番目または２１番目でアミノ酸の側鎖に共有結合しているＰＥＧ鎖を有するように、さらに修飾する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化グルカゴン／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストは、配列番号２６、配列番号２７または配列番号２９の配列をさらに有する。
【０５６０】
もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号５５または配列番号５６の配列を有し、配列番号５５または配列番号５６のＣ末端のアミノ酸に結合した配列番号２６、配列番号２９または配列番号６５のＣ末端の延長部分をさらに含み、任意に、ペプチドの１７番目、１８番目、２１番目、２４番目または２９番目あるいは、Ｃ末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖に共有結合しているＰＥＧ鎖をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの２１番目または２４番目で、アミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合している、配列番号５５または配列番号５６の配列を有し、このペプチドは、配列番号２６または配列番号２９のＣ末端の延長部分をさらに有する。
【０５６１】
もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号３３または配列番号３４のカルボキシ末端に、追加のアミノ酸が付加され、付加したアミノ酸の側鎖に、ＰＥＧ鎖が共有結合している、配列番号５５または配列番号３３または配列番号３４の配列を有する。別の実施形態では、配列番号３３または配列番号３４のＰＥＧ化グルカゴン類縁体は、Ｃ末端のアミノ酸に結合した配列番号２６または配列番号２９のＣ末端の延長部分をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの３０番目のアミノ酸の側鎖にＰＥＧ鎖が共有結合している配列番号１９の配列を有し、このペプチドは、配列番号１９のＣ末端のアミノ酸に結合した配列番号２６または配列番号２９のＣ末端の延長部分をさらに有する。
【０５６２】
ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約５００〜約１０，０００ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。別の実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約１０，０００〜約２０，０００ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧ化グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドに共有結合している２つまたは３つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約１，０００〜約５，０００ダルトンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化グルカゴンアゴニストは、ＰＥＧ鎖が２１番目および２４番目でアミノ酸残基に共有結合し、２つのＰＥＧ鎖の合算での分子量が約１，０００〜約５，０００ダルトンである、配列番号５からなるペプチドまたは配列番号５のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。
【０５６３】
特定の例示としての実施形態では、グルカゴンペプチドは、最大１０個のアミノ酸修飾を含む配列番号１のアミノ酸配列を有し、１０番目に、アシル化されたまたはアルキル化されたアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、１０番目のアミノ酸は、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸でアシル化またはアルキル化されている。特定の態様では、１０番目のアミノ酸は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有する。
【０５６４】
特定の実施形態では、１０番目にアシル化またはアルキル化されたアミノ酸を有するグルカゴンペプチドは、安定化されたα螺旋を有する。したがって、特定の態様では、グルカゴンペプチドは、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基と、ｉ番目のアミノ酸とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋、たとえば、共有結合の分子内架橋（ラクタム架橋など）と、を有し、ここで、ｉは、１２、１６、２０または２４である。上記に代えてまたは上記に加えて、グルカゴンペプチドは、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基と、グルカゴンペプチドの１６番目、２０番目、２１番目および／または２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所または４箇所以上を、Ａｉｂなどのα，α−二置換アミノ酸に置換する。場合によっては、非天然のグルカゴンペプチドは、１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓとを有し、ここで、任意に、ラクタム架橋がＧｌｕとＬｙｓとを結合し、任意に、グルカゴンペプチドは、１７番目のＧｌｎ、１８番目のＡｌａ、２１番目のＧｌｕ、２３番目のＩｌｅ、２４番目のＡｌａからなる群から選択される１個または２個以上の修飾をさらに有する。
【０５６５】
また、グルカゴンペプチドが、１０番目に、アシル化されたまたはアルキル化されたアミノ酸を有するいずれの実施形態でも、グルカゴンペプチドは、Ｃ末端のαカルボキシレートに代えて、Ｃ末端のアミドをさらに含むものであってもよい。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基を有するグルカゴンペプチドは、１番目、２番目または１番目と２番目にアミノ酸置換をさらに有し、このアミノ酸置換（単数または複数）によって、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ耐性を達成する。たとえば、１番目のＨｉｓを、Ｄ−ヒスチジン、α，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよい。上記に代えてまたは上記に加えて、２番目のＳｅｒを、Ｄ−セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアラニン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよい。いくつかの実施形態では、２番目のアミノ酸はＤ−セリンではない。
【０５６７】
本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化されている１０番目のアミノ酸を有するグルカゴンペプチドは、実質的に配列番号１と関連するアミノ酸配列を含むものであってもよい。たとえば、グルカゴンペプチドは、最大で１０個のアミノ酸修飾（０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個の修飾など）を含む、配列番号１を有する。特定の実施形態では、アシル化されたまたはアルキル化されたグルカゴンペプチドのアミノ酸配列は、配列番号１と２５％を超えて同一である（配列番号１と比較して、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％を超えて同一であるか、ほぼ１００％同一であるなど）。特定の具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、１０番目のアミノ酸が、本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化された、配列番号５５を有するものである。グルカゴンペプチドは、配列番号５５、１個または２個のアミノ酸修飾を有する配列番号５５、配列番号２〜４、９〜１８、２０、２３〜２５、３３、４０〜４４、５３、５６、６１、６２、６４、６６〜５１４、５３４のいずれであってもよい。
【０５６８】
これらの実施形態のアシル基またはアルキル基は、本明細書に記載のどのアシル基またはアルキル基であってもよい。たとえば、アシル基は、Ｃ４〜Ｃ３０（Ｃ８〜Ｃ２４など）の脂肪族アシル基であってもよく、アルキル基は、Ｃ４〜Ｃ３０（Ｃ８〜Ｃ２４など）のアルキル基であってもよい。
【０５６９】
アシル基またはアルキル基が結合しているアミノ酸は、たとえば、式Ｉ（Ｌｙｓなど）、式ＩＩ、式ＩＩＩのいずれかのアミノ酸など、本明細書に記載のどのアミノ酸であってもよい。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、１０番目のアミノ酸に直接的に結合している。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、原子３〜１０個の長さのスペーサー、たとえば、アミノ酸またはジペプチドなどのスペーサーを介して１０番目のアミノ酸に結合している。アシル基またはアルキル基を結合するための好適なスペーサーについては、本明細書で説明する。
【０５７１】
いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書に記載するような上記のクラス３のグルカゴン関連ペプチドのいずれかの類縁体であってもよく、この類縁体は、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示す。グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体、ＧＩＰ受容体に対する類縁体の活性レベル、これらの受容体各々に対する活性、これらの受容体各々に対する選択性は、本明細書に記載したクラス２のグルカゴン関連ペプチドについての教示内容に従うものであってもよい。クラス２のグルカゴン関連ペプチドのセクションで「活性」というタイトルのついたサブセクションの教示内容を参照のこと。
【０５７２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示すグルカゴンペプチドの類縁体が提供される。特定の実施形態における類縁体は、少なくとも１個のアミノ酸修飾（任意に、最大１５のアミノ酸修飾）を含む配列番号１のアミノ酸配列と、類縁体の２９番目のアミノ酸よりＣ末端側で１〜２１個のアミノ酸からなる延長部分と、を有する。
【０５７３】
特定の態様では、類縁体は、少なくとも１個のアミノ酸修飾を有し、最大１５個のアミノ酸修飾（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個のアミノ酸修飾、最大１０個のアミノ酸修飾など）を有する。特定の実施形態では、類縁体は、最大で１０個のアミノ酸修飾における少なくとも１個のアミノ酸修飾と、追加の保存的なアミノ酸修飾とを有する。保存的なアミノ酸修飾については、本明細書で説明する。
【０５７４】
いくつかの態様では、アミノ酸修飾のうちの少なくとも１個が、類縁体のＣ末端領域に、安定化したα螺旋構造を与える。安定化したα螺旋構造を達成する修飾については、本明細書で説明する。たとえば、α螺旋／分子内架橋の安定化というタイトルのセクションを参照のこと。いくつかの態様では、類縁体は、類縁体の２つのアミノ酸の側鎖間に分子内架橋（共有結合の分子内架橋、非共有結合の分子内架橋など）を有する。特定の態様では、分子内架橋は、ｉ番目のアミノ酸の側鎖とｉ＋４番目のアミノ酸の側鎖とを結合し、ここで、ｉは、１２、１３、１６、１７、２０または２４である。他の態様では、分子内架橋によって、ｊ番目とｊ＋３番目のアミノ酸の側鎖を結合（ｊは１７である）するか、ｋ番目とｋ＋７番目のアミノ酸の側鎖を結合（ｋは１２〜２２の整数）する。特定の実施形態では、分子内架橋は、共有結合の分子内架橋、たとえば、ラクタム架橋である。特定の態様では、ラクタム架橋は、１６番目と２０番目のアミノ酸の側鎖を結合する。特定の態様では、１６番目および２０番目のアミノ酸の一方が正の電荷を持つアミノ酸であり、他方が負の電荷を持つアミノ酸である。たとえば、類縁体は、１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓの側鎖を結合するラクタム架橋を含むものであってもよい。他の態様では、負の電荷を持つアミノ酸と、正の電荷を持つアミノ酸が、塩結合を形成する。この場合、分子内架橋は、非共有結合の分子内架橋である。
【０５７５】
特定の態様では、安定化されたα螺旋を与えるアミノ酸修飾は、配列番号１のアミノ酸にα，α−二置換アミノ酸を入れる挿入または配列番号１のアミノ酸からα，α−二置換アミノ酸への置換である。α螺旋を安定化するのに適したα，α−二置換アミノ酸については、本明細書にて説明し、たとえばＡｉｂがあげられる。いくつかの態様では、配列番号１の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のアミノ酸のうちの１つ、２つ、３つまたは４つ以上を、α，α−二置換アミノ酸、たとえばＡｉｂで置換する。特定の実施形態では、１６番目のアミノ酸はＡｉｂである。
【０５７６】
ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体は、本明細書に記載したものなどの追加の修飾を含むものであってもよい。たとえば、アミノ酸修飾は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の一方または両方に対する活性を高めるまたは低下させることがある。アミノ酸修飾は、ペプチドの安定性を高める、たとえば、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ分解に対する耐性を高め、１５番目と１６番目のアミノ酸の間の結合を安定化することがある。アミノ酸修飾は、ペプチドの溶解性を高めるおよび／またはＧＩＰ受容体、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１受容体のいずれかに対する類縁体の作用時間を変化させることがある。これらのタイプの修飾のいずれかの組み合わせが、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体に存在してもよい。
【０５７７】
したがって、いくつかの態様では、類縁体は、１７番目のＧｌｎ、１８番目のＡｌａ、２１番目のＧｌｕ、２３番目のＩｌｅ、２４番目のＡｌａまたはＣｙｓまたはこれらの保存的なアミノ酸置換のうち１個または２個以上を伴う配列番号１のアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、類縁体は、Ｃ末端のαカルボキシレートに代えて、Ｃ末端のアミドを有する。特定の実施形態では、類縁体は、１番目、２番目または１番目と２番目にアミノ酸置換を有し、この置換（単数または複数）が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ耐性を達成する。好適なアミノ酸置換については、本明細書で説明する。たとえば、１番目のＤＭＩＡおよび／または２番目のｄ−ＳｅｒまたはＡｉｂ。いくつかの実施形態では、２番目のアミノ酸はＤ−セリンではない。
【０５７８】
上記に加えてあるいは上記に代えて、類縁体は、以下のうちの１つまたはいずれかの組み合わせを含むものであってもよい。（ａ）２番目のＳｅｒにおける、Ａｌａとの置換、（ｂ）３番目のＧｌｎにおける、Ｇｌｕまたはグルタミン類縁体との置換、（ｃ）７番目のＴｈｒにおける、Ｉｌｅとの置換、（ｄ）１０番目のＴｙｒにおける、Ｔｒｐあるいは、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有するアミノ酸との置換、（ｅ）１２番目のＬｙｓにおける、Ｉｌｅとの置換、（ｆ）１５番目のＡｓｐにおける、Ｇｌｕとの置換、（ｇ）１６番目のＳｅｒにおける、Ｇｌｕとの置換、（ｈ）２０番目のＧｌｎにおける、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂとの置換、（ｉ）２４番目のＧｌｎにおける、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂとの置換、（ｊ）２７番目のＭｅｔにおける、ＬｅｕまたはＮｌｅとの置換、（ｋ）２９番目のＡｓｎにおける、電荷を持つアミノ酸、任意にＡｓｐまたはＧｌｕとの置換、および（ｌ）２９番目のＴｈｒにおける、Ｇｌｙまたは電荷を持つアミノ酸、任意にＡｓｐまたはＧｌｕとの置換。
【０５７９】
ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体に関して、類縁体は、１〜２１個のアミノ酸（５〜１９個、７〜１５個、９〜１２個のアミノ酸など）からなる延長部分を有する。類縁体の延長部分は、この延長部分が１〜２１個のアミノ酸であるかぎり、どのアミノ酸配列を含むものであってもよい。いくつかの態様では、延長部分は、７〜１５個のアミノ酸であり、他の態様では、延長部分は９〜１２個のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、延長部分は、（ｉ）配列番号２６または６７４のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号２６または６７４のアミノ酸配列との配列同一性が高い（少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％など）アミノ酸配列または（ｉｉｉ）１個または２個以上の保存的なアミノ酸修飾を有する、（ｉ）または（ｉｉ）のアミノ酸配列を有する。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、延長部分のアミノ酸のうちの少なくとも１個が、アシル化またはアルキル化されている。アシル基またはアルキル基を有するアミノ酸は、類縁体の延長部分のどの位置にあってもよい。特定の実施形態では、延長部分のアシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、（配列番号１の番号で）類縁体の３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目または４２番目に位置する。特定の実施形態では、アシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、類縁体の４０番目に位置する。
【０５８１】
例示としての実施形態では、アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基である。たとえば、アシル基またはアルキル基は、Ｃ４〜Ｃ３０（Ｃ１２〜Ｃ１８など）の脂肪族アシル基またはＣ４〜Ｃ３０（Ｃ１２〜Ｃ１８など）のアルキルであってもよい。アシル基またはアルキル基は、本明細書で説明するうちのいずれであってもよい。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、たとえばアミノ酸の側鎖を介して、アミノ酸に直接結合している。他の実施形態では、アシル基またはアルキル基は、スペーサー（アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサーなど）を介して、アミノ酸に結合している。特定の態様では、スペーサーは、原子３〜１０個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ−Ｇｌｕではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕではない。
【０５８３】
また、例示としての実施形態では、アシル基またはアルキル基が結合しているアミノ酸は、たとえば、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのアミノ酸をはじめとして、本明細書で説明するうちのいずれであってもよい。アシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、たとえばＬｙｓであってもよい。アシル基またはアルキル基を有する好適なアミノ酸ならびに、好適なアシル基およびアルキル基については、本明細書に記載してある。たとえば、アシル化およびアルキル化というタイトルのセクションの教示内容を参照のこと。
【０５８４】
他の実施形態では、延長部分の１〜６個のアミノ酸（１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個のアミノ酸など）は、正の電荷を持つアミノ酸、たとえば、Ｌｙｓなどの式ＩＶのアミノ酸である。本明細書で使用する場合、「正の電荷を持つアミノ酸」という表現は、生理的なｐＨで側鎖の原子に正の電荷を持つ天然または非天然のアミノ酸を示す。特定の態様では、正の電荷を持つアミノ酸は、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目、４３番目のどこに位置していてもよい。具体的な実施形態では、正の電荷を持つアミノ酸は、４０番目に位置する。
【０５８５】
他の例では、延長部分は、本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化され、本明細書に記載するような１〜６個の正の電荷を持つアミノ酸を有する。
【０５８６】
さらに他の実施形態では、ＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体は、（ｉ）少なくとも１個のアミノ酸修飾を有する配列番号１、（ｉｉ）類縁体の２９番目のアミノ酸よりＣ末端側における、１〜２１個のアミノ酸（５〜１８個、７〜１５個、９〜１２個のアミノ酸など）からなる延長部分、（ｉｉｉ）Ｃ末端の延長部分の外側（１番目から２９番目の任意の位置など）に位置する、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、類縁体は、１０番目に、アシル化またはアルキル化されたアミノ酸を有する。特定の態様では、アシル基またはアルキル基は、Ｃ４〜Ｃ３０の脂肪族アシル基またはＣ４〜Ｃ３０のアルキル基である。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、スペーサー、たとえばアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサー）を介して結合している。特定の態様では、類縁体は、１６番目のＧｌｕと２０番目のＬｙｓの間の塩結合あるいは、１６番目、２０番目、２１番目、２４番目のうちの１箇所、２箇所、３箇所または４箇所以上におけるα，α−二置換アミノ酸など、α螺旋を安定化するアミノ酸修飾を有する。具体的な態様では、類縁体は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ耐性を与えるアミノ酸修飾、たとえば、１番目のＤＭＩＡ、２番目のＡｉｂをさらに有する。別のアミノ酸修飾を有する類縁体も、本明細書で考えられている。
【０５８７】
特定の実施形態では、ＧＩＰ受容体の活性を有する類縁体は、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの少なくとも０．１％（少なくとも０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％または２０％など）である。いくつかの実施形態では、類縁体は、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの２０％を超える（５０％を超える、７５％を超える、１００％を超える、２００％を超える、３００％を超える、５００％を超えるなど）。いくつかの実施形態では、類縁体は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の一方または両方に対して、かなりのアゴニスト活性を示す。いくつかの態様では、これらの受容体（ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ−１受容体および／またはグルカゴン受容体）に対する選択性が、１０００倍以内である。たとえば、ＧＩＰ受容体の活性を有する類縁体のＧＬＰ−１受容体に対する選択性は、ＧＩＰ受容体および／またはグルカゴン受容体に対する選択性の５００倍未満、１００倍、５０倍以内、２５倍以内、１５倍以内、１０倍以内）であってもよい。
【０５８８】
いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、以下の修飾を有する天然のグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１）を有する。２番目のＡｉｂ、３番目のＧｌｕ、１０番目のＬｙｓ、１６番目のＧｌｕ、１７番目のＧｌｎ、１８番目のＡｌａ、２０番目のＬｙｓ、２１番目のＧｌｕ、２３番目のＩｌｅ、２４番目のＡｌａ；ここで、１０番目のＬｙｓは、Ｃ１４またはＣ１６脂肪酸でアシル化され、Ｃ末端のカルボキシレートは、アミドに置き換えられている。具体的な実施形態では、このクラス３のグルカゴン関連ペプチドは、リンカー（Ｌ）を介してＮＨＲリガンド（Ｙ）に結合している。
【０５８９】
いくつかの実施形態によれば、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性および／またはグルカゴンアゴニスト活性を保持する、任意に最大で１個、２個、３個、４個または５個のさらなる修飾を有する、配列番号７０〜５１４、５１７〜５３４または５５４のいずれかのアミノ酸配列を有する、本質的にこのようなアミノ酸配列からなる、あるいは、このようなアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号５６２〜７６０のいずれかのアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、クラス３のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号１３０１〜１４２１のいずれかのアミノ酸配列を有する。
クラス４のグルカゴン関連ペプチド
【０５９０】
特定の実施形態では、Ｑは、クラス４のグルカゴン関連ペプチドである（たとえば、国際（ＰＣＴ）特許出願公開第ＷＯ２００９／０５８６６２号（その全体を本明細書に援用する）を参照のこと）。
【０５９１】
以下のセクションに示す生物学的配列（配列番号１３０１〜１３７１）はすべて、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０５８６６２号における配列番号１〜７１に対応する。
活性
【０５９２】
いくつかの実施形態によれば、クラス４のグルカゴン関連ペプチドが提供される（以下、「クラス４のペプチド」と呼ぶ）。特定の態様では、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するクラス４のペプチドが提供される。グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン活性化作用の抑制が望ましい環境であれば、どのような環境でも使用されるであろう。最も直接的で明らかな用途は、高血糖症の前臨床モデルでグルカゴンの拮抗作用が示されている糖尿病の治療に適用して、血糖を低下させる用途であろう。グルカゴンアンタゴニストをさらに修飾し、親化合物のアンタゴニスト活性を維持したまま、化合物の生物物理学的安定性および／または水溶性を改善してもよい。特定の態様では、クラス４のペプチドは、純粋なグルカゴンアンタゴニストとして望ましい。
【０５９３】
「グルカゴンアンタゴニスト」という用語は、グルカゴンの活性を低下させるまたはグルカゴンの機能を阻害する化合物を示す。たとえば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも６０％を阻害し（少なくとも７０％阻害するなど）、好ましくは、少なくとも８０％を阻害する。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも９０％を阻害する。具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の１００％を阻害する。また、濃度約１μＭのグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約２０％未満しかアゴニスト活性を示さない。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約１０％未満しかアゴニスト活性を示さない。具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約５％未満しかアゴニスト活性を示さない。さらにもうひとつの具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の０％しかアゴニスト活性を示さない。
【０５９４】
「純粋なグルカゴンアンタゴニスト」とは、確立されたin vitroモデルでのアッセイを用いてｃＡＭＰの産生を基準に判断できる、グルカゴン受容体またはＧＬＰ−１受容体の活性の検出される刺激を生成しないグルカゴンアンタゴニストである（たとえば、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０５８６６２号を参照のこと）。たとえば、純粋なグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約５％未満（約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０％など）しかアゴニスト活性を示さなず、ＧＬＰ−１受容体でＧＬＰ−１が達成する最大限の約５％未満（約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０％など）しかアゴニスト活性を示さない。
【０５９５】
したがって、いくつかの態様では、純粋なグルカゴンアンタゴニスト活性を示すクラス４のペプチドが提供される。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体を０．８ｎＭのグルカゴンとグルカゴンアンタゴニストに同時に接触させると、in vitroアッセイでのｃＡＭＰの産生を基準に判断できる、グルカゴン受容体に対してグルカゴン誘導ｃＡＭＰ産生を最大で少なくとも５０％低下させる活性を示す。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体に対してグルカゴン誘導ｃＡＭＰ産生を最大量で少なくとも８０％低下させる。
【０５９６】
クラス４のペプチドは、グルカゴンアンタゴニストについて上述したどのような用途にも適していると考えられる。したがって、本明細書に記載のクラス４のペプチドを、高血糖症の治療またはグルカゴンの血中濃度またはグルコースの血中濃度が高いことで生じる他の代謝疾患の治療に用いることが可能である。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス４のペプチドを用いて治療される患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである。研究では、糖尿病患者におけるグルカゴン抑制の欠如は、ある程度、グリコーゲンの分解を加速させることで、食後高血糖症の一因となる。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）にて血糖を分析したところ、ソマトスタチン誘導グルカゴンの抑制がなされる状態またはなされない状態で、グルカゴン濃度の高い治療対象者で、グルコースの有意な増加が認められた。したがって、本発明のクラス４のペプチドを高血糖症の治療に用いることが可能であり、糖尿病Ｉ型、真性糖尿病ＩＩ型または妊娠性糖尿病（インスリン依存性または非インスリン依存性）をはじめとするさまざまなタイプの糖尿病を治療し、胃障害、網膜症、血管疾患などの糖尿病の合併症を低減するのに有用であると思われる。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、エキセンディン−４の末端の１０個のアミノ酸（すなわち、配列番号１３１９（GPSSGAPPPS）の配列）を、クラス４のペプチドのカルボキシ末端に結合する。これらの融合タンパク質は、食欲を抑制し、体重減少／体重維持を誘導するための薬理学的活性を有するものと予想される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス４のペプチドを、配列番号１３４２のクラス４のペプチドの２４番目のアミノ酸に結合した配列番号１３１９（GPSSGAPPPS）のアミノ酸配列を含むようにさらに修飾し、対象個体に投与して体重減少を誘導する、あるいは、体重維持を助けることが可能である。特に、配列番号１３０２、配列番号１３０３、配列番号１３０４、配列番号１３０５、配列番号１３０６、配列番号１３０７、配列番号１３０８、配列番号１３３６、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４からなる群から選択される配列を有し、かつ、クラス４のペプチドの２４番目のアミノ酸に結合した配列番号１３１９（GPSSGAPPPS）のアミノ酸配列をさらに有するクラス４のペプチドは、食欲を抑制し、体重減少／体重維持を誘導するのに用いられる。いくつかの実施形態では、投与されるクラス４のペプチドは、配列番号１３４６または配列番号１３４７の配列を有する。
【０５９８】
食欲を低減し、あるいは体重減少を促進するための上述したような方法は、体重を落とし、体重増加を防止し、あるいは、薬物誘発性肥満をはじめとするさまざまな原因の肥満を治療し、血管疾患（冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、虚血再灌流障害など）、高血圧症、ＩＩ型糖尿病の発症、高脂血症、筋骨格系疾患をはじめとする肥満に関連する合併症を軽減する上で、有用であると思われる。
【０５９９】
本発明のクラス４のペプチドは、単独で投与してもよいし、他の抗糖尿病薬または抗肥満薬との組み合わせで投与してもよいものである。当分野で知られた抗糖尿病薬または研究中の抗糖尿病薬として、インスリン、トルブタミド（Orinase）、アセトヘキサミド（Dymelor）、トラザミド（Tolinase）、クロルプロパミド（Diabinese）、グリピジド（Glucotrol）、グリブリド（Diabeta、Micronase、Glynase）、グリメピリド（Amaryl）またはグリクラジド（Diamicron）などのスルホニル尿素；レパグリニド（Prandin）またはナテグリニド（Starlix）などのメグリチニド；メトホルミン（Glucophage）またはフェンホルミンなどのビグアナイド；ロシグリタゾン（Avandia）、ピオグリタゾン（Actos）またはトログリタゾン（Rezulin）または他のＰＰＡＲγ阻害薬などのチアゾリジンジオン；ミグリトール（Glyset）、アカルボース（Precose／Glucobay）などの炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬；エクセナチド（Byetta）またはプラムリンチド；ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬；ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１）阻害剤；またはＦＢＰａｓｅ（フルクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬があげられる。
【０６００】
当分野で知られた抗肥満薬または研究中の抗肥満薬は、フェネチルアミンタイプの刺激薬、フェンテルミン（任意にフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン併用）、ジエチルプロピオン（Tenuate（登録商標））、フェンジメトラジン（Prelu-2（登録商標）、Bontril（登録商標））、ベンズフェタミン（Didrex（登録商標））、シブトラミン（Meridia（登録商標）、Reductil（登録商標））；リモナバン（Acomplia（登録商標））、他のカンナビノイド受容体アンタゴニスト；オキシントモジュリン；塩酸フルオキセチン（Prozac）；Qnexa（トピラマートとフェンテルミンとの合剤）、Excalia（ブプロピオンおよびゾニサミド）またはContrave（ブプロピオンおよびナルトレキソン）；またはゼニカル（Orlistat）またはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２としても知られる）またはＧＴ  ３８９−２５５に類するリパーゼ阻害薬をはじめとする食欲抑制薬を含む。
【０６０１】
また、本発明のクラス４のペプチドを、悪液質になった患者に投与することも可能である。悪液質は、意図的ではなく体重が減少しつづけ、衰弱し、体脂肪と筋肉が落ちることが特徴であり、がん患者の半数以上に悪液質が生じると推定される。この症候群はＡＩＤＳにも普通に見られ、細菌による疾患や寄生虫症、関節リウマチならびに、腸、肝臓、肺、心臓の慢性疾患に伴うこともある。これは通常、摂食障害に関連し、老化に伴う状態として、あるいは肉体的な外傷の結果として、顕在化することがある。悪液質は、生活の質を落とし、基礎疾患を悪化させる症状であり、主な死因のひとつでもある。本出願人らは、悪液質を治療するために、本明細書に開示のクラス４のペプチドを患者に投与可能であると予想している。
【０６０２】
当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のクラス４のペプチドを含む薬学的組成物を、調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のクラス４のペプチド１つまたは２つ以上を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。この薬学的組成物は、クラス４のペプチドを、唯一の薬学的に活性な成分として含むものであってもよいし、クラス４のペプチドを、１種または２種以上の別の活性剤と組み合わせることも可能である。いくつかの実施形態によれば、本発明のクラス４のペプチドと、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、エキセンディン−４類縁体またはこれらの誘導体など）を活性化する化合物とを含む、組成物が提供される。いくつかの実施形態によれば、本発明のクラス４のペプチドと、インスリンまたはインスリン類縁体とを含む、組成物が提供される。あるいは、配列番号１３４２の配列を有し、かつ、配列番号１３４２の２４番目のアミノ酸に結合した配列番号１３１９（GPSSGAPPPS）のアミノ酸配列と抗肥満ペプチドとをさらに有する、体重減少を誘導または体重増加を防止するために提供される組成物を提供することが可能である。好適な抗肥満ペプチドとして、米国特許第５，６９１，３０９号、同第６，４３６，４３５号または米国特許出願第２００５０１７６６４３号に開示されたものがあげられ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）、ＭＰ１、ＰＹＹ、ＭＣ−４、レプチンを含むがこれらに限定されるものではない。
クラス４のペプチドの構造
【０６０３】
いくつかの実施形態では、（グルカゴン、配列番号１３０１）の９番目の普通に生じるアスパラギン酸が、グルタミン酸を基にした誘導体またはシステイン酸を基にした誘導体で置換された、クラス４のグルカゴン関連ペプチドが提供される。特に、１番目のアミノ酸の欠失（デスヒスチジン）と、９番目のアスパラギン酸からグルタミン酸への置換によって、いくつかの態様では、クラス４のペプチドが生成される。グルカゴンの９番目のアミノ酸が置換された、スルホン酸置換基を有するクラス４のグルカゴン関連ペプチドは、カルボン酸を基にしたアミノ酸と似たような形で働くが、溶解性などの物性の点でいくつか重要な差異がある。ホモシステイン酸（ｈＣｙｓＳＯ３）を、従来のデスヒスチジンにおける９番目の等配電子でグルタミン酸と置換すると、９番目のアミノ酸がグルタミン酸であるクラス４のペプチドは、部分アンタゴニストと弱いアゴニストとを保持する。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、最初の２〜５個のアミノ酸が除去され、（配列番号１３０１の番号で）９番目が、ｈＣｙｓ（ＳＯ３）、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸あるいは、以下の構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換された、クラス４のペプチドが提供される
2013534906.tif 000059
式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、極めて特異的かつ活性が高く、アゴニスト特性を低下させないホルモンアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。
【０６０５】
いくつかの実施形態によれば、配列番号１３０１の野生型配列に比して、２〜５個のアミノ酸残基がＮ末端から欠失し、天然のタンパク質の９番目のアスパラギン酸残基が、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体あるいは、以下の構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換されたグルカゴンペプチドを有する、クラス４のペプチドが提供される。
2013534906.tif 000060
式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【０６볯隼胣㲑䐯噉ਾ†藥鎽髧ꪁ룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯鲀볯讀臣ꊂ菣躃藩议鿥貁볯ꮜꯧ讁苣ꂬꓥ鞁胣ꦤ蓧꺁苣ꮃ苣뒂菣꺁볯ꪕ鯧꺁볯鎽뷯貁뷧鮏臣貂臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃苣膀鳦Ꞥ臣ꊂ菣躃藩꺿ꏩ鎼胥뺁臣閁苣ꮁ뿤뺣臣讂胣龁臣袁臣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꾁胣醼胥膀볯讀臣龁臣鎼胥꺁뿤颭髧ꪁ苣龃菣뢅뿤뺣苣覜臣讂苣꺁臣芁臣ꚁ苣袂臣芀룤風臣ꎻ臣ꚁ臣龁臣誸꣨ꮁ諥袁臣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꾁胣ꖻ룤讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥뺁臣꾁볯讀믤誸臣ꊂ菣躃藩꺿ꏩ銂鳦馁苣节臣ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣㲂牢ਾ†볯躼볯超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁苣龃菣뢅闧랏臣覼볯邼闧꺛胣銼볯ꪕ鯧膀볯钼闧꺛臣醼胥뺁臣꾁볯讀臣ꊂ菣躃藩뺁臣꾁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁볯ꮜꯧ뺁臣꾁볯ꮜꯧ꺁苣龃菣뢅苣膀苣릂菣ꮃ뗧袐胣ꢂ菣蚃菣邵郥膀菣ꪂ苣벃菣ꮃ뗧袐胣ꊂ菣覃뗧袐臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎃뗧袐苣讻臣ꚁ苣랂菣몟臣龁臣ꊂ菣궂菣몟臣놅鳦邵郥鞁臣蒁苣ꊂ菣躃藩ꞁ뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼볯超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁苣龃菣뢅闧랏臣覼볯隼闧꺛胣醼볯ꪕ鯧膀볯邼闧꺛胣銼볯ꪕ鯧膀볯钼闧꺛臣醼胥뺁臣꾁볯讀臣ꊂ菣躃藩뺁臣꾁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁볯ꮜꯧ뺁臣꾁볯ꮜꯧ꺁苣龃菣뢅苣膀볯馽뷯膀볯馽뷯膀苣ꮃ菣膃菣膀菣ꊃ苣릂菣ꒂ菣膀苣뮂菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯ꆼ뷯銈볯袽뷯覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣龃菣뢅볯鎁臣꒾臣ꊂ菣躃藩꾁ꛨ뒰뷤ꮁ藥覜뗧袐臣ꚁ臣讂볯ꢁ뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼ꛨ뒰뷤ꮁ藥覜뗧袐臣ꚁ臣讂苣龃菣뢅苣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁볯ꮜꯧ뺁臣꾁볯ꮜꯧꮁ믤ꂊ胣㲁牢ਾ†볯躼볯超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁闧랏臣覼볯閼闧꺛臣ꆼ뷯邽苣膀苣릂菣ꒂ菣뢅胣낂菣뾂菣뎃藩膀菣ꊃ苣ꮃ苣龃菣뢅胣鮃菣랂苣蚃苣뎃藩ꢁ뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼볯超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁闧랏臣覼볯隼闧꺛臣뎼뷯銽苣膀苣릂菣ꒂ菣뢅胣낂菣뾂菣뎃藩膀菣ꊃ苣ꮃ苣龃菣뢅胣鮃菣랂苣蚃苣뎃藩ꢁ뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼藩鞈闧랏볯鎼볯醼臣ꊂ菣躃藩ꪕ迥ꞁ볯隼闧꺛胣銼볯ꪕ鯧膀볯醼闧꺛胣銼볯ꪕ鯧꺁臣ꆁ臣醼껧肉臣龁臣銼껧肉믤誸臣誁臣讂胣ꆼ뷯芽臣꺁뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼藩鞈闧랏볯鎼볯醼臣ꪕ迥ꞁ볯馼闧꺛臣ꊂ菣躃藩뺁臣꾁볯颼闧꺛臣銼볯ꪕ鯧꺁苣龃菣뢅臣ꂬꓥ膀戼㹲 ꢼ볯袼藩鞈闧랏볯鎼볯醼臣ꊂ菣躃藩ꪕ迥ꞁ볯銼볯ꪕ鯧꺁볯鎽뷯ꢁ볯馼闧꺛臣뒼뷯銽臣肸雦뺁臣꾁룤릖苣膀鯩랍苣膌臣ꊂ菣躃藩ꞁ뷧鮏臣袂臣込臣龁臣超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁볯ꮜꯧꮁ볯鲀볯讀臣뮛跨銂賦ꒁ苣龃菣뢅苣颻諥膀戼㹲 ꦼ볯袼藩鞈闧랏볯鎼볯醼臣ꪕ迥ꞁ볯銼볯ꪕ鯧꺁볯薽뷯銂胣겼뷯閽臣龁臣躃菣궃苣랂菣ꢁ뷧鮏胣㲁牢ਾ†볯躼藩鞈闧랏볯馼胣銼볯誁苣뎁볯鎼臣蒁臣貂臣꺁苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂菣鞃菣覃苣膀藩鞈闧랏볯鎼볯醼臣ꎼ鳦꾫臣颻諥袼臣鎁臣膀볯超裥ꪕ迥醼볯邼볯꺁闧랏臣覼볯馼闧꺛臣뒼뷯銽臣龁臣Ꞽ뷯馽臣芁苣覼胣㲁牢ਾ†볯躼볯ꮜꯧ꺁苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣膀苣龃菣뺁臣꾁苣릂菣ꮃ臣꺽迦芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 랅뷤蒚臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꾁胣誸뿨鞁臣袂臣ꪁ볯膀볯뺁臣꾁볯꺁苣龃菣뢅뿤뺣臣龁臣鎁苣覂臣蒵臣袐苣鮁苣覜臣讂胣閁苣ꮁ苣蚁臣ꢁ臣꺁藥鎽髧ꪁ껥붖뷥讅臣꾁胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣膀볯膀볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯꺁苣龃菣뢅뿤뺣볯颍闦뺁臣꾁ꓨ낕볯ꮁ諥袁臣膀룤낿臣龁苣蚁臣꒼胣ꮼ臣蒁臣貂臣꺁苣龃菣뢅뿤뺣臣龁臣鎁苣覂臣蒵臣袐苣鮁苣閁苣ꮁ鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣膀볯ꮜꯧ讁苣肜裥꺁볯讀臣ꊂ菣躃藩銂駩뮎臣膀껦誂臣꺼鳦꾫臣ꊂ菣躃鿥銂菣覃菣궂苣몟臣꺽迦袼胣낼볯ꆼ볯麡룧鎽胣覼臣ꚁ铧邈臣貂苣膀藩鞈闧랏볯鎼볯馼臣骃菣膃菣ꞁ臣讂苣ꮃ苣뒂菣骃菣膃菣銂鳦馁苣芀鳦몇ꇩ몺苣꾁胣肜裥꺁볯讀臣ꊂ菣躃藩貁곦놤臣膀볯ꦤ蓧꺁苣ꮃ苣뒂菣ꞁ臣龁볯馼闧꺛臣낂菣뾂菣뎃藩貁뷧鮏臣貂臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃ꇩ膸뷤꺁菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃苣閃苣讃菣뎹藩ꞁ뷧鮏臣讂臣膀臣貂苣꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣麡룧鎽臣뮴胦貁臣覂臣鞢볥閁苣讂臣ꢁ苣讦蟥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁菣鞃菣覃苣膀볯ꪕ鯧袼ꓥ뚄臣낂菣ꮂ苣뎃臣芁苣낁볯ꪕ鯧覼臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅껦몟苣膀믤许臣몤臣肸裨讧胩銂鳦馁苣ꊂ菣躃藩ꢁ뷧鮏臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣閁苣ꮁ뿤뺣臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㤴㘰琮晩㸢〲㌱㌵㤴㘰琮晩ꃂ〰〰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ볥궸胣뢼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣膀볯醼胣ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯銼胣ꎼ볯ꊂ菣놂菣뺁臣꾁볯銼胣ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볯隼臣ꎼ볯鲀볯鎼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀苣蚁臣ꢁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢼볯꾁볯銼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꾁胣肜裥꺁볯讀臣ꊂ菣躃藩貁볯ꮜꯧ讁苣꒙軥閁苣膀볯ꪕ鯧袼ꓥ뚄臣낂菣ꮂ苣뎃臣芁苣낁볯ꪕ鯧覼臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅껦몟臣랂苣蚃苣뎃藩뺁臣꾁菣ꊃ苣릂菣ꒂ菣뢅臣꺽迦閁苣龁胣낂菣ꮂ苣뎃菣鞃菣覃苣覜臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯馼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯颼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂苣ꮃ苣뒂菣骃菣膃菣銂鳦馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꾁胣钼闧꺛臣ꊂ菣躃藩貁菣ꊃ苣릂菣ꒂ菣뢅臣芁苣超裥ꪕ迥醼볯邼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 节臣늁臣ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯馼臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃苣膀볯ꪕ鯧袼ꓥ뚄臣낂菣ꮂ苣뎃臣芁苣낁볯ꪕ鯧覼臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅껦몟苣膀苣ꮃ苣龃菣뢅胣鮃菣낂菣뾂菣뎃藩膀닎裢鮃菣낂菣뾂菣뎃藩뺁臣꾁믤许臣몤臣讧胩銂鳦馁苣랂苣蚃苣뎃臣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣颪냥鎽臣꺽迦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀臣覂臣꺿ꏩ馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐳〹⸶楴≦㈾㄰㔳㐳〹⸶楴쉦゠〰㘰㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲込룤膀볯㲸畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾁胣ꎼ볯鲀볯钼苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯鲀볯钼苣ꮃ苣讃菣뺁臣꾁볯銼胣ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣芀藥鎽髧ꪁ껥붖뷥讅臣꾁胣뢼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣膀볯醼臣龁臣ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣讁臣ꪁ臣覂胣겜蟥颡뫤覂臣膀듧讲臣꺋諦鲽铧銂ꓧ馁ꇩ膸뷤銂铧邈臣讂臣ꮁ胣螃苣醼胣閼苣ꮃ苣뒂菣麡룧鎽볯馁臣辂臣膀鳦鶈臣閼胥꺁苣龃菣뢅臣ꂬꓥ鞁臣낂菣ꮂ苣뎃ꇩ膸뷤覼臣誁臣ꚁ胣꺼鳦꾫臣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銂볯겼볯ꞁ뷧鮏臣讂臣膀볯ꪕ鯧袼ꓥ뚄臣낂菣ꮂ苣뎃臣芁苣낁볯ꪕ鯧覼臣ꦤ蓧꺁苣릂菣ꦃ苣뎃藩议鿥銂臣覂臣꺽迦馁苣薿ꛨ꾁臣蒁臣ꢁ苣讦蟥鞁臣芀苣ꮃ苣뒂菣袼볯銈볯馼볯麡룧鎽臣ꪦ鋥Ꞁ臣袂臣뮴胦꺁ꯩ蒁苣뎃苣뒂菣릂菣銂铧邈臣讂臣꾁胣钼闧꺛臣ꦤ蓧꺁苣릂菣ꦃ苣뎃藩议鿥銂뷧鮏臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣ꢁ臣蚁뻥ꖝ諦鎡臣馕ꓧ薆껥銂胨꺅臣讂臣膀臣꺁뗧鲞臣骩臣릁臣节臣ꞁ臣讂胣낼볯ꆼ뷧鮏苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣膀볯鎽뷯馼ꇩ膸뷤꺁鯧뺯듦Ꞁ臣膀볯貽뷯馼ꇩ膸뷤誁苣뎁뷯ꎼ뷯鎽볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢼ볯馼ꇩ膸뷤ꮁ賥떕臣讂苧뺁臣릔雥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃껦몟苣膀볯貼볯銈볯ꚼ裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣袼볯貼볯銈볯ꚼ裢낼뷯薽볯膀볯銈菣閃菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯銼裢꺼뷯貽볯膀볯銈苣랂菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯ꆼ뷯銈볯袽뷯覼胣캁銈菣膃菣銃菣궃苣ꒂ髧뢅볯궼볯ꆼ볯誁苣뎁菣뎃苣ꮃ菣궃菣뢅볯ꊼ볯ꆼ볯銂臣颁苣ꢁ臣讂믤꺁菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃ꇩ膸뷤ꢁ뷧鮏臣ꚁ苣膀볯겼볯꺽迦뮁臣颫臣뮴胦ꞁ臣鲽铧鞁臣讁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꦤ蓧꺁苣ꮃ苣뒂菣꺁苣龃菣뢅闧랏臣覼볯ꪕ鯧誁苣뎁볯ꪕ鯧銂郥肂볯ꪕ鯧ꖻꓥ꺁菩趽臣낼볯ꆼ苣꺽迦馁苣ꢁ胣낼볯ꆼ볯麡룧鎽臣膀苣骁臣ꮁ볤랕臣鮁臣꺼鳦꾫苣覜臣讂苣ꮃ苣뒂菣麡룧鎽苣誂苣躘苣讁臣뮴胦꺁ꯩ蒁苣뎃苣뒂菣릂菣ꞁ臣讂臣ꢁ臣辂臣讂胣뺁臣膀鳦몙飦誽臣膀볯ꮜꯧ꺁苣龃菣몟臣ꊂ苣ꮃ賥誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ賥閁苣龁胣꾼鳦꾫胣骃菣膃菣ꞁ뷧鮏臣貂臣麡룧鎽苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ胣낼볯ꆼ볯꺽迦꾁胣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣뮴胦銂ꯩ膂苣ꂁ臣ꞁ臣辁胣낼볯Ꞽ賥ꞁ蟩膦臣립觥节黦龁臣芀볯겼볯隼ꇩ膸뷤꾁胣낂菣ꮂ苣뎃듦Ꞁ賥鲽铧銂鯥ꦾ臣鮁苣鎁臣ꪁ臣뢁諦蒚臣낼볯Ꞽ賥꾏菨ꪁ苣꺁臣芁苣芀볯겼볯꺽迦貁臣蒁ꃥ袐胣骩臣릁臣鎁臣ꮁ胣麡룧鎽臣낼볯Ꞽ賥ꮁ苣ꎁ臣낂菣ꮂ苣뎃듦Ꞁ賥鲽铧貁ꫨ躰臣貂苣芀臣꺁苣ꮃ苣뒂菣뮴胦隌뷤ꢔ臣膀볯ꖼ볯隌臣貂臣낼볯ꆼ볯麡룧鎽臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣芀볯ꪕ鯧膀볯ꪕ鯧膀볯馼闧꺛볯ꦤ蓧꺁苣ꮃ苣뒂菣꺁볯ꪕ鯧膀볯醼闧꺛胣醼볯ꪕ鯧覼臣覂臣ꮁ볯ꮜꯧ꺁苣龃菣뢅껦몟苣꾁臣膂臣馁苣蒁臣ꒁ臣꺁볯ꖼ볯隌菩趽苣뾪鿦鞁臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦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颧臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯鎼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯閼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯鞼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯馼胣超裥ꪕ迥醼볯醼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯醼胣超裥ꪕ迥醼볯醼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯隼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯颼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯銼臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣銼臣꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁菣鞃菣覃雩ꮁ胣肃苣麃菣銂뷥邈臣ꚁ苣袂臣膀臣鎁臣膀뗧袐臣膀ꓥ뚄臣낂菣ꮂ苣뎃菣鞃菣覃臣꺁볯隼闧꺛胣銼볯ꪕ鯧膀볯钼闧꺛臣覂诧讫臣뢁諦閁苣讂苣龃菣뢅臣趽뷧鎖臣ꊽ裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ苣貂臣膀郥薀臣超裥ꪕ迥醼볯钼볯꺁藩鞈苣覜臣讂볯ꒁ臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃苣覜臣讂胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃菣ꒂ菣벃臣邏뻤閁苣膀臣鎁臣膀볯ꒁ臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣膀苣龃菣뢅臣銼볯ꪕ鯧銂믤鞁臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꮁ苣ꎁ臣膀뫤蒁臣邵郥鞁臣蒁苣芀苣蚁臣ꢁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣蒐胣貁藩鞈闧랏볯鎼볯鞼臣超裥銂鳦馁苣銼臣꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣銂郥肂苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣肃苣麃菣貁迦鮾臣貂胣鎁臣ꞁ胣銼臣꺁苣뎃苣뒂菣릂菣꾁胣ꊂ菣躃藩꺁볯閼闧꺛苣讻臣龁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣袂臣ꚁ胣銺臣ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣肃苣麃菣꾁胣醼볯ꪕ鯧꺁苣龃菣뢅臣낂菣뾂菣뎃藩ꞁ臣讂藩鞈闧랏볯鎼볯隼臣袂臣超裥ꪕ迥醼볯钼볯꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣讁苣ꊽ裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣ꒂ菣벃臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯鞼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯隼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯邼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯邼胣超裥ꪕ迥醼볯钼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯銼胣鎽ꧨ꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣趞郥骃菣膃菣꺁菣ꊃ菣ꒂ菣벃臣芁臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ苣貂臣膀菣뎃苣벃苣讻臣ꚁ곧銼臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣邵郥鞁臣견볯꺁苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣銂郥肂菣ꒂ菣벃臣邏뻤閁苣膀臣鎁臣膀菣ꒂ菣벃臣견볯誁苣뎁곧銼臣骃菣膃菣꾁胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯颼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯鞼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯邼胣超裥ꪕ迥醼볯钼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯銼胣鎽ꧨ낂菣ꮂ苣뎃菣ꪃ菣鞃菣覃臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣뢁諦閁苣讂胣节臣늁臣ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣ꒂ菣벃臣견볯誁苣뎁곧銼臣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯鞼胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯隼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚁臣ꢁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣肃苣麃菣꾁胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯钼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯隼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯颼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯邼胣超裥ꪕ迥醼볯鎼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣鮃菣肃苣麃菣ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣节臣늁臣ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣ꒂ菣벃臣견볯誁苣뎁곧銼臣骃菣膃菣貁胣超闧랏볯鎼볯鎼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯閼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯鞼胣超裥ꪕ迥醼볯銼볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣뢁諦閁苣讂苣龃菣뢅藩鞈苣覜臣讂胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃菣ꒂ菣벃臣邏뻤閁苣讂胣节臣늁臣ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀菣ꒂ菣벃臣膀藩鞈闧랏볯鎼볯馼胣超裥ꪕ迥醼볯醼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯銼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣ꦃ苣钼臣骃菣膃菣꺁菣ꊃ菣ꒂ菣벃臣芁臣ꚁ苣袂臣膀臣鎁臣膀菣鞃菣覃臣膀苣ꮃ苣뒂菣骃菣膃菣꺁볯醼闧꺛臣龁臣醼볯ꪕ鯧ꮁ藥覜뗧袐臣ꚁ臣讂菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣階苣閁苣ꮁ郥肂苣꺁臣芁臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꾂菣릂볯꺁苣ꮃ苣뒂菣ꊖ胩骃菣膃菣꾁胣超裥ꪕ迥醼볯邼볯鲀볯鎼볯醼臣蒁臣貂臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦馁苣节臣ꞁ臣ꎁ臣节苣辁胣뮻蓦ꮁ胣낂菣ꮂ苣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂뿤膌臣讂胣肜ꓥ醼胥膀볯讀胣鎼胥膀볯讀臣龁臣閼胥꺁뿤뺣苣閁苣ꮁ鳦馁苣芀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꦃ苣閼臣낂菣ꮂ苣뎃雩ꎀ菣鞃菣覃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣낂菣ꮂ苣뎃雩ꎀ菣鞃菣覃臣膀苣ꦃ苣閼臣낂菣ꮂ苣뎃雩ꎀ菣鞃菣覃臣芁苣袼臣ꢁ臣낁胣붛髩袼볯ꎼ볯覼觧놨蟥颡藥讖곧랼볯銼볯邼볯込볯閼볯鞼볯钼迥袼臣꺁藥鎽苣겜飦내鯦ꮁ迦ꢔ臣讂볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣뮂苣랂菣뎃臣몤臣龔觧ꚭ髧超裥袼藩鞈闧랏볯钼볯醼胣醼볯醼볯覼臣馁臣ꚁ胣붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩견볯꾼볯邼볯馼볯邼볯颼볯鎼볯랏臣誁臣讂藩鞈闧랏볯鲀볯醼볯ꮁ꿥鲿臣讂胣㲂牢ਾ듦Ꞁ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣꾂菣릂볯꺁苣ꮃ苣뒂菣ꊖ胩骃菣膃菣袼믤许胣貀苣ꦃ苣閼臣骃菣膃菣趀臣벑臣覼臣膀苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯Ꞽ볯낼裢醼苣뒂菣릂菣ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣낂菣ꮂ苣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣込볯겼볯銈볯ꊂ苣讃苣袃臣膀苣ꮃ苣뒂菣뮴胦隌뷤ꢔ臣醊裥貁鳦뺁臣辁胣貐駦ꮁ볯겼볯銈볯뮴胦꺁裥肿苣鮜臣鞁臣낒ꋥꞁ臣貂臣膀臣꺁苣蚁臣낒ꋥꞁ苣뾽铧閁苣讂胣龁臣袁臣膀ꯩ股돧螗臣趉蟨誺菣螃菣ꞁ苣ꮃ苣뒂菣꺁详鞊뷤ꢔ臣몤臣貂臣蒁苣隳냥薗臣뮲駧ꮁ臣蒁臣膀ꇨ隳苣躽룤閁臣讂臣膂臣Ꞽ볯낼裢醼臣몈뿦ꢁ뷤鮁臣낂菣ꮂ苣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣誂胣Ꞽ볯낼裢醼듦Ꞁ臣ꒂ菣릂菣뎃臣ꎔ铧ꢁ雩ꎀ臣ꚁ臣讂胣Ꞽ볯낼裢醼듦Ꞁ苣몤臣隌郥ꦉ臣膀苨肺苣뮲駧鞁胣鎽蟩鞢諥銂飩ꊭ臣讂臣ꮁ苣覜铧ꞁ臣讂臣ꢁ苣ꖟ苣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣꾁胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃臣膀믤꺁苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯Ꞽ볯낼裢醼苣뒂菣릂菣ꮁ臣蒁臣誸뿨鞁臣ꦁ臣袂臣ꪁ铧钀臣节臩鞁臣蒁苣ꢁ胦辂苣讂胣鎁苣覂臣銼꣧麡臣뮴胦꾁胣ꖈ胣ꮁ胣ꆃ苣鲃菣莃苣랂菣覃菣벃菣膀觧ꮁ돧뾰韧誁苣뎁苨肺苣뮲駧馁苣誸臣膀ꗦ膂臣鮜臣鞁臣릉胦ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣芀苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ臣膀苣ꮃ苣뒂菣뮴胦隌뷤ꢔ臣醊裥貁鳦뺁臣蒁鋧莢臣芁苣낁胣ꦁ臣袂臣ꪁ鋧莢臣节鳦ꢔ臣芁苣芀臣龁胣Ꞽ볯낼裢醼듦Ꞁ賥鲽铧꾁胣ꒂ菣릂菣뎃臣袐裦ꢁ裥貳苣몈뿦馁苣肸雦ꞁ胣떆蟨讁苣꺁苣ꮃ苣뒂菣꺁蛥ꢜ胦蚈돦銂臣覂臣醊裥馁苣芀볯ꒁ臣겖郧ꚭ髧鲽铧貁胣ꎻ골꺁闧뢸苣ꎭ룥隌臣讂苣蚁鯧鞹髧ꮁꧦ붃臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣颫ꇨ隳韧銂닦芙臣龁臣낂菣ꮂ苣뎃臣股룤莿뫥뺁臣꾁苣ꮃ苣벃苣꺁ꇨ궸뿦ꚺ臣颫臣鎁臣ꞁ铧颁苣隻臣ꎻ골뺖苦銂닦芙臣讂臣膂臣膀苣ꦃ苣閼臣骃菣膃菣銂铧蒁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ苣貂臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ꺁苣ꦃ苣閼臣骃菣膃菣ꪁ臣꺁苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯Ꞽ볯낼裢醼苣뒂菣릂菣銂铧蒁苣뮲駧꺁꿥ꆱ臣ꪁ苣ꎂ胨꾁胣벣臣ꪁ苣閁苣龁该ꦉ臣芁苣膀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뮲駧뺯뇨ꢁ臣讂苦薀臣銃菣ꞁ臣讂胣钠ꧧꞁ臣膀돧뾰韧ꎂ胨ꮁ臣醁苣낂菣ꮂ苣뎃諦뚈臣ꂬꛥ꾁胣芁苣讨뫥膀苣ꪃ苣벃苣뎃臣蚈꟨銂諥龀臣鮁苣鎁臣ꞁ胣龣뻥颫ꇨ隳韧꺁룤ꂛ臣ꪁ苣芀뗧ꎏ菣覃苣隳단랍ꧨ鎨볯꾼볯뒼볯覼臣ꚁꇨ隳苣蚈黦鞁臣ꢁ臣趂胣붂菣袃苣뾂菣뎃ꫨ躰苣ꮃ苣뒂菣꺁諦뚈臣ꪁ臣貂苣뚊藦뺁臣꾁臣閁苣ꪁ臣뚊藦ꞁ胣낂菣ꮂ苣뎃뿦ꚺ臣颫臣뮲駧뺯뇨薀臣膀苣ꮃ苣벃苣꺁鳦辄臣鞢諥貁ꫨ膂苣貂臣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯Ꞽ볯낼裢醼苣뒂菣릂菣뺁臣꾁苣ꦃ苣閼臣骃菣膃菣꾁胣颫ꇨ隳韧꺁닦芙臣뾽铧ꞁ臣膀돧뾰韧ꦼ黥膀鳧Ꞁ돧뾰韧ꦼ볯讞臣龁臣誦꣥Ꞁ돧뾰韧袼苣뎃苣ꪃ菣鶾귥Ꞁ臣龁臣麝苣뎃苣ꪃ菣鶾귥Ꞁ볯銂臣颁苣ꢁ臣讂臣뺁臣뺁臣뾂苣鞃臣隳냥薗苣뮲駧鞁胣莃髩뎮胣늶蛨螗胣股껧뺖苦ꪁ臣꺁돧뾰韧꺁郥떽韧銂뷤鮸臣讂臣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣ꢁ胦辂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꏩ늬苣躽룦鞁胣芁苣蒁臣鎽蟩鮸냥銂뿤늀臣讂臣膂臣誸뿨鞁臣袂臣ꪁ雦閳臣膀뷤趇苣붐臣鞁胣鎽蟩鞢諥銂飩ꊭ臣膀臣讂臣꾁胣겖觧颪駧Ꞁ苨肺苣꾁臣膂臣馁苣閁臣隁臣ꪁ軥ꂛ臣ꖂ뫦銂닦芙臣膀ꇨꆮ雧ꎂ볯ꂆ该袄雧ꎂ胣뎄跥궸胣ꮜꋦ股껧뺖苦膀駨股蛥貁뗦鲚껥ꪁ臣覼胣颫ꇨꞜ韧膀볯ꦼ黥隳냥薗臣몙韧膀ꯩ芄ꇨ螗胣训ꫩ베돧뺖苦銂臣颁苣ꢁ臣讂苨肺臣ꊖ胩馁苣袐뷤螗苣붻룦馁苣誸臣膀鳦ꢔ臣芁苣ꢁ胦辂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꮁ鿧覂苣龁꣦隺髧ꪁ雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣궂菣ꪃ苣誁苣뎁諦躸뗧꾷苣ꢔ臣ꚁ胣꾂菣릂볯꺁菣鞃菣覃苣ꮐ苣겖귥蒚뗧邈觧銂胣뾪ꏨ鞁胣ꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣鞁臣貁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ꺁苣ꦃ苣閼臣骃菣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