(57)【要約】  本発明は、超音波接触媒質に使用される、吸収性の自己融合材料、詳細にはカルボキシメチルキトサンなどの含水可能なポリマー材料の分野に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維が多糖を含む繊維性超音波接触媒質材料であって、前記材料に含水させると前記繊維が自己融合して、実質的に固体の柔軟なゲルである超音波伝達性材料を形成する材料。
【請求項２】
治療領域に超音波を適用する方法であって、
i)繊維が多糖を含む繊維性材料を提供するステップ、
ii)前記繊維に含水させて、実質的に固体の柔軟なゲル状材料を形成するステップ、
iii)超音波変換器と、含水ステップによって形成された材料とを接触させ、超音波を、前記材料を通して伝達させるステップ
を含む方法。
【請求項３】
前記多糖が直鎖状多糖である、請求項1または2に記載の超音波接触媒質材料または方法。
【請求項４】
前記直鎖状多糖が、キトサンまたはその塩もしくは誘導体である、請求項3に記載の超音波接触媒質材料または方法。
【請求項５】
前記キトサンがカルボキシメチルキトサンである、請求項4に記載の超音波接触媒質材料または方法。
【請求項６】
前記直鎖状多糖が、セルロースまたはその塩もしくは誘導体である、請求項3に記載の超音波接触媒質材料または方法。
【請求項７】
前記セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース(CEC)、メチルヒドロキシプロピルセルロース(MHPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、加工デンプン、およびアルギン酸プロピレングリコールである、請求項6に記載の超音波接触媒質材料または方法。
【請求項８】
超音波接触媒質としてカルボキシメチルキトサン繊維を含む創傷被覆材の使用。
【請求項９】
高分子量カチオンポリマー材料を含む超音波接触媒質であって、前記材料が、分離しているが隣接している少なくとも2つの面を含む第1の状態と、ポリマーが均質な本体からなる第2の状態とを有し、前記材料が、含水させると第1の状態から第2の状態に移行し、前記材料が、第2の状態に移行すると超音波を伝達することができる、超音波接触媒質。
【請求項１０】
添付の実施例および図を参照しながら実質的に本明細書に記述される、材料、方法、および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸収性自己融合材料の分野、詳細には多糖をベースにした含水可能な材料、および超音波接触媒質としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学的用途に用いられる超音波は、撮像および流量測定のために、典型的には1Hzから20Hzの間の高周波を利用する。そのような周波数は、空気によって伝送され難く、変換器と身体との間で音響エネルギーを移動させるのに、組織と音響特性が類似している接触媒質または伝導媒体、通常は粘性ゲルまたは流体を必要とする。この粘度は、皮膚表面を横断するように変換器を移動させなければならないいくつかの医学的撮像用途に特に有利である。
【０００３】
開放骨折の治療は、骨折後に最長5日間の損傷部位の閉鎖遅延を典型的には伴い、それによって軟組織の生存度の評価を可能にし、かつ感染の危険性を低下させる。残念ながら、従来の接触媒質の物理フォーマットは、開放創の治療におけるまたは開放骨折の遅延1次閉鎖中の、その使用を妨げる。懸念事項には、創傷部位への非滅菌媒体および超音波プローブの直接施用と、治療後に粘性材料の完全な除去を確実に行うことが困難であることも含まれる。これらの懸念事項の結果、これらの開放創および骨折は、超音波処理を開始することができる前に閉鎖しなければならず、そのため治療を大幅に、例えば最長5日間遅らせる可能性がある。
【０００４】
固体超音波結合剤は公知であり、緩衝材に主に使用される。これらの結合剤は、粘性剤に関連した懸念事項のいくつかを最小限に抑えるが、粘性形態の適切な超音波伝達媒体を含有するパウチの形をとる傾向があり、したがって、表面を横断するような超音波プローブの動きに好ましくない乾燥表面を、本来有している。変換器と患者との間の境で捕獲されたどのような空気も、超音波治療の効率を低下させることになる。
【０００５】
多糖からなる音響結合ゲルおよび流体が、当技術分野では公知である。例えばUS2006/0246111は、キトサンをプロピレングリコールと共にまたはなしで2%酢酸水溶液に溶解した、キトサンをベースにしたゲルを開示する。そのようなゲルは、超音波を伝達することが可能であるが、非常に流動性が高く、1,100cps〜5,860cpsの範囲の粘度(Brookfield LV #2 LVT、3RPMで)によって特徴付けられる。したがってこれらのゲルは、開放創に使用するのに適していない。例えばポリビニルピロリドンとのイオン架橋は、粘度を含めた様々な機械的性質のゲルを形成する手段として提示されるが、そのようなゲルは使用前に調製され、したがって開放創の創傷浸出液を全て吸収する能力を持たない。
【０００６】
本発明者らは、キトサンとその様々な塩および誘導体を含むある範囲の多糖が、開放創に施用された場合、創傷浸出液の吸収によって引き起こされる含水の際に自己融合し、超音波を伝達することが可能であり、したがって超音波接触媒質として理想的な、実質的に固体の柔軟なゲル状材料を有利にもたらすことを明らかにした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】US2006/0246111
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、開放骨折などの開放創に安全に施用することができ、また治療表面を横断するように超音波プローブを確実に滑らかに移動させる、超音波結合剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によれば、繊維が多糖を含む繊維性超音波接触媒質材料であって、この材料に含水させると前記繊維が自己融合して、実質的に固体の柔軟なゲルである超音波伝達性材料を形成する材料が提供される。
【００１０】
本発明の一態様によれば、繊維が多糖を含む繊維性材料の、超音波接触媒質としての使用が提供される。
【００１１】
本発明の一態様によれば、超音波接触媒質としてカルボキシメチルキトサン繊維を含む創傷被覆材の使用が提供される。
【００１２】
本発明の一態様によれば、治療領域に超音波を適用する方法であって、
i)繊維が多糖を含む繊維性材料を提供するステップ、
ii)前記繊維に含水させて、実質的に固体の柔軟なゲル状材料を形成するステップ、
iii)超音波変換器と、含水ステップによって形成された前記材料とを接触させ、超音波を、前記材料を通して治療部位に伝達するステップ
を含む方法が提供される。
【００１３】
「自己融合」という用語は、2つ以上の空間的に切り離された物理的に均質な要素から、単一の物理的に均質な要素への変換、または同じ要素の、先に空間的に切り離された表面の融合を示すと解釈される。
【００１４】
本発明の実施形態において、材料は、前記繊維を含みまたは前記繊維からなる。
【００１５】
材料は、織布または繊維性不織布材料にすることができる。材料は、製造および/または末端ユーザの観点から、任意の都合良い形で供給することができる。例えば材料は、繊維性シートまたは繊維性パッドとして供給することができる。材料は、供給されたままの幾何形状で使用することができ、あるいは、治療部位への施用のために、適切な幾何形状へと容易に分割することができる。
【００１６】
有利には、材料は、非滅菌超音波プローブと治療部位との間に障壁を形成するために、使用前に滅菌することができる。
【００１７】
湿潤状態になると、繊維性材料の含水した繊維は自己融合し、乾燥繊維性材料を、実質的に固体のかつ柔軟なゲル状材料のシートへと変換する。
【００１８】
材料は、例えば適切な生体適合性溶媒によって使用前に、あるいは、創傷浸出液が含水流体として働く場合には創傷被覆材として使用中に、湿潤させることができると考えられる。材料が使用前に湿潤状態にある場合、この湿潤状態は、使用直前にのみ生じる必要があり、それによって、材料が保存中に乾ききるような危険性をなくす。
【００１９】
この変換された材料の柔軟性によって、材料は、隣接して配置される表面に順応することが可能になる。有利には、超音波変換器が滑動する材料の表面は、滑らかで湿っており、乱れずかつ一貫した、材料を横断する超音波伝達が可能になる。有利には、含水した材料は、残遺物を残さないようにその全体を拾い上げることが可能になるような、完全性を有している。これは、材料が開放創で使用される場合に特に望ましい。
【００２０】
適切な多糖は、海洋生物、陸生植物、または微生物から供給される。あるいは多糖は、合成によって得ることができる。
【００２１】
繊維は、一般式Cx(H2O)yの多糖を含むことができ、またはこの多糖からなることができる。
【００２２】
本発明の実施形態では、多糖は、直鎖状多糖である。
【００２３】
本発明の実施形態では、多糖は、グルコース誘導体の長い非分岐鎖である。
【００２４】
グルコース誘導体の長い非分岐鎖である適切な多糖の例は、キトサンである。この多糖は、ランダムに分布したβ-(1-4)-結合D-グルコサミン(脱アセチル化単位)およびN-アセチル-D-グルコサミン(アセチル化単位)からなり、キチン(アセチルグルコサミン-グルコースの誘導体)の脱アセチル化によって商業的に製造される。キトサンの性質により、血液を素早く凝固することが可能になり、したがって包帯およびその他の止血剤で使用する規制認可がおりた。さらに、キトサンは低アレルギー性であり、天然の抗菌特性を有し、創傷被覆材でのその使用をさらに支持する。本発明者らは、湿潤状態で超音波を伝達することができるという、キトサンのさらなる有利な特性を明らかにした。この湿潤状態は、キトサンを自己融合させる。
【００２５】
キトサン、その様々な塩、及び誘導体の、繊維を含む創傷被覆剤の使用は、創傷に使用する場合、少なくとも下記の機能:吸収特性(即ち、創傷浸出液の吸収)、止血特性、抗菌特性、および超音波伝達特性を提供する。
【００２６】
キトサン、その塩、又は誘導体は、好ましくは10kDa(キロダルトン)を超える平均分子量(Mw)を有し、より好ましくは100kDaを超え、最も好ましくは200kDaを超える平均分子量(Mw)を有する。
【００２７】
ポリマーがキトサンの誘導体である場合、このポリマーは、好ましくはカルボキシル化誘導体であり、例えばカルボキアルキルまたはカルボキシメチル誘導体である。キトサンのカルボキシメチル化を実現するための適切なプロトコルは、当技術分野で公知である。
【００２８】
カルボキシメチルキトサンは、好ましくは50kDaを超える平均分子量を有し、より好ましくは100kDaを超え、特に500kDaを超え、より特別には600kDaを超え、特に700kDa以上の平均分子量を有する。
【００２９】
多糖セルロース誘導体も、本発明で使用することが考えられる。適切な例には、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース(CEC)、メチルヒドロキシプロピルセルロース(MHPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、加工デンプン、およびアルギン酸プロピレングリコールが含まれるが、決してこれらに限定するものではない。
【００３０】
カルボキシメチルセルロースを含む創傷被覆材の例は、DURAFIBER(登録商標)(Smith & Nephew,Inc)である。
【００３１】
超音波が適用される治療部位は、その必要がある任意の部位であってもよいが、有利には、本発明は、超音波接触媒質を開放骨折部位などの開放創に適用することができる。
【００３２】
本発明は、従来の創傷被覆材で使用されている材料のいくつかの、今日まで発見されていない超音波伝達特性を、活用することを可能にする。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、高分子量カチオンポリマー材料を含む超音波接触媒質であって、この材料が、分離しているが隣接している少なくとも2つの面を含む第1の状態と、ポリマーが均質な本体からなる第2の状態とを有し、この材料が、含水させると第1の状態から第2の状態に移行し、この材料が、第2の状態に移行すると超音波を伝達することができる、超音波接触媒質が提供される。
【００３４】
本発明のこの態様の実施形態では、高分子量カチオンポリマー材料は、キトサンまたはその塩もしくは誘導体であり、例えばカルボキシメチルキトサンである。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、添付の実施例および図を参照しながら実質的に本明細書に記述されるような、材料、方法、および使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】キトサンからカルボキシメチルキトサン(CMCh)への変性を示す図である。
【図２】カルボキシメチルセルロースの化学構造を示す図である。
【図３】a)不織CMCh、b)半分湿潤状態の不織CMCh、c)乾燥および湿潤状態の不織CMChを示す図である。
【図４】超音波伝達の記録に使用される実験設備を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
(実施例)
(実施例1)
自己融合カルボキシメチルキトサン繊維の生成
A)合成
反応の直前に、クロロ酢酸ナトリウム(1.75g)を4%水酸化ナトリウム水溶液(7ml)に溶解した。この溶液を、イソプロパノール(45ml)に添加し、激しく振盪させた結果、混濁した懸濁液が得られた。この混合物を、キトサン繊維(1.50g)が入っている容器に添加し、この容器を密封し、約60rpmで18時間回転させた。
【００３８】
B)洗浄ステップ
ステップB1)ステップA後、繊維を、現在透明な反応溶媒から取り出し、99:1のエタノール:水(200ml)が入っている容器に移した。材料を、1時間にわたり15分ごとに撹拌し、その時間の後、材料を取り出し、何層かの吸収材料の間に挟んで手で圧力を加えることにより、物理的に乾燥させた。全体を乾燥させた後、材料を、周囲温度で一晩真空乾燥した。
【００３９】
ステップB2)ステップA後、繊維を、現在透明な反応溶媒から取り出し、60:40のエタノール:水(200ml)が入っている容器に移した。材料を、1時間にわたり15分ごとに撹拌し、その時間の後、材料を取り出し、90:10のエタノール:水(200ml)が入っている第2の容器に移した。材料を、1時間にわたり15分ごとに撹拌し、その時間の後、材料を取り出し、何層かの吸収材料の間に挟んで手で圧力を加えることにより、物理的に乾燥させた。全体を乾燥させた後、材料を、周囲温度で一晩真空乾燥した。
【００４０】
(実施例2)
自己融合カルボキシメチルキトサン繊維の生成(スケールアップ)
反応の直前に、クロロ酢酸ナトリウム(96.8g)を4%水酸化ナトリウム水溶液(387ml)に溶解した。この溶液をイソプロパノール(2490ml)に添加し、激しく振盪させた結果、混濁した懸濁液が得られた。この混合物を、キトサン繊維(83.0g)が入っている容器に添加し、この容器を密封し、約60rpmで18時間回転させた。この時間の後、繊維を、現在透明な反応溶媒から取り出し、99:1のエタノール:水(2000ml)が入っている容器に移した。材料を、1時間にわたり15分ごとに撹拌し、その時間の後、材料を取り出し、何層かの吸収材料の間に挟んで手で圧力を加えることにより、物理的に乾燥させた。全体を乾燥した後、材料を、周囲温度で一晩真空乾燥した。
【００４１】
(実施例3)
繊維性パッドの形成
実施例1で形成されたカルボキシメチルキトサン繊維を、不織フェルトに加工した。
【００４２】
次いで抗細菌薬および抗微生物薬などの様々な添加剤を、不織状態のカルボキシメチルキトサンに添加することができる。
【００４３】
不織フェルトの典型的な密度:
面密度30〜200g/m2(OMT)、100〜200g/m2
体積密度  2mmのロフト(loft)(不織の厚さ)の場合0.05〜01g/cm3
【００４４】
本発明の代替の実施形態では、キトサン繊維を不織フェルトに加工し、次いでカルボキシメチルキトサン不織布へと化学的に機能化させる。このカルボキシメチルキトサン不織布を乾燥させる。
【００４５】
(実施例4)
自己融合カルボキシメチルキトサン繊維のγ照射
実施例1、ステップB2から得られた材料を、気体透過性滅菌パウチに包装し、30〜40kGyでγ照射によって滅菌した。滅菌前および滅菌後の材料の分子量を、ゲル透過クロマトグラフィによって決定した。滅菌前の分子量は、約Mw 700kDaであり(ゲル透過クロマトグラフィにより決定したとき);滅菌後の分子量は、約Mw 100〜150kDaの間であった(γ照射滅菌)。材料の分子量の変化は、材料の物理的性質が滅菌によって著しく変化しないようなものであった。
【００４６】
(実施例5)
自己融合カルボキシメチルキトサン繊維のエチレンオキシド滅菌
実施例1、ステップB2から得られた材料を、気体透過性滅菌パウチに包装し、エチレンオキシド処理によって滅菌した。滅菌前および滅菌後の材料の分子量を、ゲル透過クロマトグラフィにより決定した。滅菌前の分子量は、約Mw 700kDaであり(ゲル透過クロマトグラフィにより決定したとき)、滅菌後の分子量は、約Mw 500kDa〜600kDaの間であった。材料の分子量の変化は、材料の物理的性質が滅菌によって著しく変化しないようなものであった。
【００４７】
(実施例6)
含水時の自己融合
図3aは、変性したキトサンパッドを示し、
図3bは、流体に部分的に浸漬させた、変性したキトサンパッドを示し、
図3cは、乾燥キトサンパッドとゲル化キトサンパッドとを比較する。
【００４８】
(実施例7)
キトサンパッドを通した超音波伝達
キトサンパッドを通した超音波伝達を、オーミックパワーバランス(Ohmic power balance)および標準的なEXOGEN(登録商標)(Smith & Nepherw,Inc)変換器(図4参照)を使用して記録した。パワーバランス(power balance)は、受け皿の代わりに、頂点を上にして載置された軽量コーン[1]を有する。コーンは、ゴムで裏打ちしたタンク[3]内の、脱気した脱イオン水[2]中に沈められる。試験される材料[4]を、変換器[5]の端部(ラップで所定位置に保持される)に配置し、コーンの頂点の直上に配置する。伝達媒体に応じて超音波ビームにより生じる力を記録し、電力単位(mW)に直接変換する。
【００４９】
キトサンパッドを通して記録される平均電力伝達は、82mWであった。同じ方法を使用して液体伝達ゲルに関して記録される平均電力は、109mWであった。
【００５０】
値が高くなるほど、超音波伝達が良好になる。
【符号の説明】
【００５１】
1  コーン
2  脱イオン水
3  タンク
4  試験材料
5  変換器
【図１】
2013501768.tif 000002
【図２】
2013501768.tif 000003
【図３ａ）】
2013501768.tif 000004
【図３ｂ）】
2013501768.tif 000005
【図３ｃ）】
2013501768.tif 000006
【図４】
2013501768.tif 000007
【国際調査報告】
2013501768.tif 000008
2013501768.tif 000009
2013501768.tif 000010