(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物が、    【化１】2013505295.tif 000082                                  (I)開示される。本発明による化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、ＣＢ２受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、炎症を治療するために有用である。アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛を治療するためにさらに有用である。
2013505295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013505295.tif 000065
(I)
（式中、
Ｈｅｔは、５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環またはフェニルであり、これらは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、
【化２】
2013505295.tif 000066
およびＡｒ2から選択され、
Ａｒ1は、５員のヘテロアリール環または３〜１０員の飽和複素環であり、Ａｒ2は、５員のヘテロアリール環であり、各Ａｒ1またはＡｒ2は、独立して、１つまたは複数のＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-4アルキルであり、ただし、Ｒ7およびＲ8の両方が水素であることはできず、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-7シクロアルキル環を形成してもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上の、または上に列挙されているいずれかのＲ置換基上のいずれかの炭素原子は、可能な場合、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔが、
【化３】
2013505295.tif 000067
であり、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成し、
Ｒ4が水素であり、
Ａｒ1およびＡｒ2が、それぞれ独立して、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはピロリルであり、各Ａｒ1またはＡｒ2が、１〜２個のＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6が、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり、それぞれが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8が、それぞれＣ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ7およびＲ8が、環化して、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成してもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニルまたはピロリジニル、ピペラジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、
【化４】
2013505295.tif 000068
であり、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3がメチルであり、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ａｒ1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルであり、
各Ａｒ1またはＡｒ2が、１〜２つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6が、フェニルまたはＣ1-5アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8が、それぞれＣ1-3アルキルであり、Ｒ7およびＲ8が、環化して、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成してもよい、
請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、
【化５】
2013505295.tif 000069
であり、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1が、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ2が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、
各Ａｒ1またはＡｒ2が、１〜２つのＲ6で置換されていてもよい、
請求項１から４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、それぞれがハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1が、
【化６】
2013505295.tif 000070
であり、
Ａｒ2が、
【化７】
2013505295.tif 000071
である、請求項１から５までのいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3がメチルである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物
【化８】
2013505295.tif 000072
(I)
（式中、式（Ｉ）の
【化９】
2013505295.tif 000073
は、表ＩのカラムＡ１〜Ａ７から選択され、式（Ｉ）の
【化１０】
2013505295.tif 000074
は、表ＩのカラムＢ１〜Ｂ１２から選択される）、
【表１】
2013505295.tif 000075
2013505295.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれかに記載の化合物、すなわち
【化１１】
2013505295.tif 000077
2013505295.tif 000078
2013505295.tif 000079
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれかに記載の化合物、すなわち
【化１２】
2013505295.tif 000080
2013505295.tif 000081
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝臓疾患、消化器系疾患、神経変性眼疾患、耳鼻咽喉疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌系疾患、器官および組織移植ならびに移植片対宿主病、重篤なショック状態、疼痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器傷害、壊死性腸炎および血液透析、白血球フェレーシスおよび顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎および発熱から選択される疾患または状態を治療する方法。
【請求項１３】
治療される前記疾患または状態が疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療される前記疼痛が、急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌性疼痛および頭痛から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規な化合物および薬物としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号は、ＣＢ２受容体、およびこれらの中に開示されているＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療的使用について考察している。アゴニストを用いたＣＢ２受容体の選択性の高い活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストに見られる有害作用を回避しながら（例えば、Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703を参照されたい）、有利な効果を利用する手段を提供し得ると考えられている。したがって、ＣＢ１活性を最小化しながら、ＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号は、ＣＢ２アゴニスト活性を有するスルホン誘導体を開示している。本発明の化合物は、例えば本明細書中の以下に開示されている式（Ｉ）の本発明のＲ5など、上に開示されている化合物とは構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、引用された技術において開示されている化合物よりも低いＣＢ１活性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合し、これを調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の治療量を投与することによる、炎症を治療するための方法および医薬組成物も提供する。最後に、本発明は、本発明の化合物の治療量を投与することによる、疼痛を治療するための方法および医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最も広範な一般的実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013505295.tif 000003
(I)
（式中、
Ｈｅｔは、５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環またはフェニルであり、これらは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、
【０００５】
【化２】
2013505295.tif 000004
およびＡｒ2から選択され、
Ａｒ1は５員のヘテロアリール環または３〜１０員の飽和した複素環式環であり、Ａｒ2は５員のヘテロアリール環であり、各Ａｒ1またはＡｒ2は、独立して、１つまたは複数のＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-4アルキルであり、ただし、Ｒ7およびＲ8の両方が水素であることはできず、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-7シクロアルキル環を形成してもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上の、または上に列挙されているいずれかのＲ置換基上のいずれかの炭素原子は、可能な場合、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
別の実施形態において、本発明は、上述した前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【０００７】
【化３】
2013505295.tif 000005
であり、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成し、
Ｒ4は、水素であり、
Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはピロリルであり、Ａｒ1またはＡｒ2はそれぞれ、１〜２つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6は、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり、それぞれが、部分的または完全にハロゲン化していてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、上の前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニルまたはピロリジニル、ピペラジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化４】
2013505295.tif 000006
であり、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、メチルであり、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ａｒ1はイソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ2はピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ1またはＡｒ2は、それぞれ、１〜２つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ6はフェニルまたはＣ1-5アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＣ1-3アルキルであり、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化５】
2013505295.tif 000007
であり、
Ｒ1は、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1はオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ2はピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、
Ａｒ1またはＡｒ2はそれぞれ、１〜２つのＲ6で置換されていてもよい。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1は
【化６】
2013505295.tif 000008
であり、
Ａｒ2は
【化７】
2013505295.tif 000009
である。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ2およびＲ3はメチルである。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し
【化８】
2013505295.tif 000010
(I)
（式中、式（Ｉ）の
【００１４】
【化９】
2013505295.tif 000011
は、表Ｉの列Ａ１〜Ａ７から選択され、式（Ｉ）の
【００１５】
【化１０】
2013505295.tif 000012
は、表Ｉの列Ｂ１〜Ｂ１２から選択される）。
【００１６】
【表１】
2013505295.tif 000013
2013505295.tif 000014
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、すなわち当分野で知られている一般スキーム、例および方法を考慮して生成することができる、表ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
【表２】
2013505295.tif 000015
2013505295.tif 000016
2013505295.tif 000017
【００１９】
上記化合物の中で、以下が好ましいＣＢ２アゴニストである。
【表３】
2013505295.tif 000018
2013505295.tif 000019
2013505295.tif 000020
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本出願の本明細書中の上に開示されているすべての化合物において、命名法が構造体と矛盾する場合には、化合物は構造体により定義されることを理解されたい。
本発明はまた、従来の添加剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、活性物質として含有する医薬品に関する。
本発明の化合物はまた、これらの同位体で標識された形態も含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体で標識された形態は、前記活性薬剤の１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される、前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）で置き換えられているという事実以外は、前記活性薬剤と等しい。商業的に容易に入手することができ、十分確立した手順に従い、本発明の組合せの活性薬剤に取り込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、または１つもしくは複数の上記同位体および／もしくは他の原子の他の同位体を含有するいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると想定される。
【００２１】
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物のすべてのこのような異性体の形態は、本発明に明示により含まれている。各ステレオジェニック炭素は、Ｒ配置もしくはＳ配置、または配置の組合せであってよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を用いた方法を含む。
すべての用語は、本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、当分野で知られている普通の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合、および特に指定しない限り、分枝であるか、または非分枝であると理解されたい。他のより具体的な定義は、以下の通りである。
【００２２】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系または非芳香環系のいずれかであってよい。非芳香環系は、単価不飽和または多価不飽和であってよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限らない。シクロアルキルに対するある特定の用語、例えばシクロブタニルおよびシクロブチルなどは、互換的に使用される。
【００２３】
「複素環」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであってよい、安定した非芳香族の４〜８員の（ただし５または６員が好ましい）単環式複素環基または非芳香族の８〜１１員の二環式複素環基を指す。各複素環は、炭素原子および１つまたは複数の、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子により結合されることが可能で、その結果安定した構造体が生成されることになる。
「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳなどを含有する、芳香族の５〜８員の単環または８〜１１員の二環を意味すると理解されたい。
【００２４】
特に明記しない限り、複素環およびヘテロアリールとして、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限らない。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、ＳおよびＰなどを意味すると理解されたい。
【００２５】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されたい。ヘテロ原子はまた、分枝または非分枝の炭素鎖内の、末端炭素原子または内部の炭素原子のいずれかを置き換えることができることも理解されたい。このような基は、本明細書中上に記載されている通り、オキソなどの基で置換することによって、結果として、例えばこれらだけに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義となることができる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義された芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されたい。各アリールまたはヘテロアリールは、特に指定しない限り、部分的または完全に水素添加されたその誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、水素添加された誘導体、例えばテトラヒドロナフチルなどを含んでもよい。本明細書中に記載されているアリールおよびヘテロアリール化合物の部分的または完全に水素添加された他の誘導体は、当業者にとって明白である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「窒素」および「硫黄」は、窒素および硫黄の任意の酸化した形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化した形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基は、特に指定されていない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むと理解されたい。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「部分的または完全にハロゲン化した」、部分的または完全にフッ化した、「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」などの定義は、例えば、１つまたは複数の炭素原子上のモノハロ誘導体、ジハロ誘導体またはトリハロ誘導体を含む。アルキルに関しては、非制限的例であれば、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などである。
【００２７】
本発明の化合物は、当業者において認識されることになる通り、「化学的に安定している」と想定される化合物のみである。例えば、「ダングリングしているイオン価」、または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書中に開示されている発明方法により想定される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者へ投与された際に、本発明に有用な化合物、または薬理学的に活性のあるその代謝物または薬理学的に活性のあるその残留物を提供する（直接的または間接的に）ことが可能な任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他の任意の化合物を指す。薬理学的に活性のある代謝物とは、酵素によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されたい。これは、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。適切な酸の例として、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、これら自体は薬学的に許容されるものではないが、化合物および薬学的に許容されるこれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用することができる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内にあるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、単純な化学的変換により、改質されて本発明の化合物を生成するような化合物を含む。単純な化学的変換として、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書中の上で開示されている化合物へと変換され、これによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
式Ｉの化合物は、以下に記載の一般的合成方法を用いて生成することができ、これもまた本発明の一部を構成する。
【００２９】
一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を生成するための方法を提供する。すべての方法において、特に指定のない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔは、本明細書中の上に記載されている本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応体に応じて異なり得る。特に指定しない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。合成例のセクションでは、特定の手順が提供される。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされ、必要に応じて、中間体および生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製してもよい。
【００３０】
この後に続く例は、例示的なものであり、当業者により認識されている通り、不当な実験をせずに、特定の試薬または条件を個々の化合物に必要とされるように改質することもできる。使用する出発物質および中間体は、以下の方法において、市販のもの、または市販の物質から当業者により容易に調製されるもののいずれかである。国際公開第２００８０９８０２５号、国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号に開示されている合成方法を、本発明の化合物の調製に使用することもできる。
【００３１】
合成例
本発明の化合物の生成が可能な方法は、以下の例により、さらに理解されることになる。
【００３２】
酸の方法Ａ：
酸Ｉの合成
酸Ｉおよび酸ＩＩＩを国際公開第２００８０３９６４５号に記載の通り調製した。酸ＩＩを国際公開第２００８０１４１９９号に記載の通り調製した。
【化１１】
2013505295.tif 000021
【００３３】
ステップ１：化合物３の合成
５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）の化合物１のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、２．７ｇ（４８．７５ｍｍｏｌ）のＫＯＨペレットを加え、これに続いて９．５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）の化合物２を加える。この反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。固体（ＫＢｒ）を濾過分離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮により、８．１ｇの化合物３を得る。収率：７７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］
【００３４】
この手順に従い、以下のチオエーテルを合成する。
【表４】
2013505295.tif 000022
【００３５】
ステップ２：化合物４の合成
６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の化合物３の１，４−ジオキサン／水（４／１、１００ｍＬ）中溶液に、５１．２ｇ（８３ｍｍｏｌ）の一過硫酸カリウムトリプル塩（ＯＸＯＮＥ（登録商標））を数回に分けて加える。白色の懸濁液を室温で３時間撹拌する。白色の固体を濾過分離し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。生成した水溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、５．４ｇの化合物４を得る。収率：７８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］。
【００３６】
この手順に従い、以下のスルホンを合成する。
【００３７】
【表５】
2013505295.tif 000023
【００３８】
ステップ３：酸Ｉの合成
５．４ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の化合物４のＴＨＦ／水（４／１、６０ｍＬ）中溶液に、２．３ｇ（５６．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄する。この塩基性の水層を氷浴内で冷却し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化する。この酸性の水層を２−プロパノール／クロロホルム（１／４、１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下で濾液を濃縮することによって、４．３４ｇの酸Ｉを得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］。
【００３９】
この手順に従い、以下の酸を合成する。
【表６】
2013505295.tif 000024
【００４０】
酸の方法Ｂ：
酸ＩＶの合成
酸ＩＶを国際公開第２００８０３９６４５号に記載の合成方法の適応によって調製した。
【化１２】
2013505295.tif 000025
【００４１】
ステップ１：化合物６の合成
２５０ｍＬのＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２．３Ｍ溶液、０．５７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、１３０ｍＬ（０．９７４ｍｏｌ）の化合物５のＴＨＦ（９００ｍＬ）中溶液を滴加する。氷浴を用いて、温度を４０〜４５℃に維持する。完全に添加された時点で、この反応物を室温で１．５時間撹拌する。この反応物を氷浴で冷却し、水（２２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ）および水（６６ｍＬ）の添加により、クエンチする。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過により、生成した沈殿物を取り除き、ＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、無色の油として、１０２．５ｇの化合物６を得る。収率：９１％；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.39 (2 H, m), 1.56 - 1.83 (3 H, m), 2.03 (1 H, br. s.), 3.29 - 3.52 (4 H, m), 3.89 - 4.05 (2 H, m)。
【００４２】
ステップ２：化合物７の合成
９７ｇ（８１０ｍｍｏｌ）の化合物６（１９０ｍＬ）中溶液に、１６５ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を加える。この撹拌懸濁液に、冷却しながら、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。この懸濁液を、氷水（２８０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（３７％、２０３ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れる。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）およびさらなる氷水（０．２Ｌ）を添加後、この反応混合物を２時間氷浴内で撹拌する。生成した結晶性沈殿物を濾過で単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）および水（０．５Ｌ）で洗浄する。減圧下、４０℃で乾燥することによって、白色の結晶性固体として、２１６ｇの化合物７を得る。収率：９９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.35 (2 H, m), 1.54 - 1.63 (2 H, m), 1.85 - 2.02 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.28 - 3.39 (2 H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60 Hz), 3.93 (2 H, dd, J=11.37, 4.52 Hz), 7.35 (2 H, d, J=9.29 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.31 Hz)。
【００４３】
ステップ３：化合物８の合成
２２４ｇ（０．８３ｍｏｌ）の化合物７のメチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）中溶液に、１８９ｇ（１．６６ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。このベージュ色の懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．８Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄する。有機層を、セライト（登録商標）（２０ｇ）を介して濾過し、木炭（２０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２０ｇ）で活性化し、濾液を減圧下で濃縮する。残留油をメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で共沸混合することによって、黄色がかったオレンジ色の油として１３８ｇの化合物８を得る。収率：９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 - 1.40 (2 H, m), 1.59 - 1.78 (3 H, m), 2.33 (3 H, d, J=4.16 Hz), 2.82 (2 H, dd, J=6.24, 3.79 Hz), 3.27- 3.39 (2 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m)。
【００４４】
ステップ４：化合物９の合成
９０ｇ（５１６ｍｍｏｌ）の化合物８のトルエン（５００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却する。ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％、２３１ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を５０分間撹拌する。次いで、７６ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加え、この反応物を１時間撹拌する。この反応混合物に、氷酢酸（８．９ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。３口丸底フラスコに水（５００ｍＬ）、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４７７ｇ、７７５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を仕込み、有機層を加える。この二相性反応混合物を２日間室温で撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で取り除き、さらにトルエンで共沸混合することによって、１２５ｇの化合物９を得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.16 Hz), 1.39 - 1.59 (2 H, m), 1.64 (6 H, s), 1.81 - 1.97 (2 H, m), 2.29 - 2.53 (1 H, m),3.15 (2 H, d, J=6.55 Hz), 3.45 (2 H, dd, J=1.83, 0.30 Hz), 3.88 - 4.03 (2 H, m), 4.26 (2 H, d, J=7.16 Hz)。
【００４５】
ステップ５：酸ＩＶの合成
１２３ｇ（０．４４ｍｏｌ）の化合物９のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、６６３ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物に、ＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離させる。水層を氷浴内で冷却し、次いで３７％ＨＣｌ水溶液（１２３ｍＬ）で酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、１０１ｇの酸ＩＶを得る。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (2 H, m), 1.49 (6 H, s), 1.70 - 1.79 (2 H, m), 2.13 - 2.28 (1 H, m), 3.24 (2 H, d, J=6.60 Hz), 3.28 - 3.38 (2 H, m), 3.76 - 3.85 (2 H, m), 13.65 (1 H, br. s.)。
【００４６】
酸の方法Ｃ：
酸Ｖの合成
【化１３】
2013505295.tif 000026
【００４７】
ステップ１：化合物１１の合成
化合物１０（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加える。この反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を２Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、４４ｇの化合物１１を得る。収率：７３％；ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.30 (3 H, m), 1.57 (6 H, s), 2.27 (3 H, s), 4.19 (2 H, q, J=7.16 Hz)。
【００４８】
ステップ２：化合物１２の合成
５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の化合物１１のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、５．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続き４ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メチルブタンを加える。マイクロ波（電力：８５Ｗ、ランプ時間：２０分、保持時間：３０分）中、この反応物を０．５時間１２０℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
残留物を１，４−ジオキサン／水（４／１、６０ｍＬ）の混合物中に溶解し、２９ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、薄黄色の油として、３．７８ｇの化合物１２を得る。収率５７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【００４９】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表７】
2013505295.tif 000027
【００５０】
ステップ３：酸Ｖの合成
３．７８ｇ（１５．０９ｍｏｌ）の化合物１２のＴＨＦ／水（４／１、５０ｍＬ）中溶液に、１．５８ｇ（３７．７４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出する。水層を氷浴内で冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、３．３５ｇの酸Ｖを得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【００５１】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【表８】
2013505295.tif 000028
【００５２】
酸の代替法Ｃ
【化１４】
2013505295.tif 000029
【００５３】
ステップ１：化合物１５の合成
１４９ｇ（７８５．４ｍｍｏｌ）の化合物１４（方法Ｃ、ステップ１に記載の通り調製）のエタノール（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気）中溶液に、１６９．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続いて、１５０ｇ（７８５．４ｍｍｏｌ）の化合物１３溶液を加える。この反応物を３日間８５℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１７１ｇの化合物１５を得る。収率：８４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.51 (6 H, s), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 2.12 - 2.27 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J=7.17 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.17 Hz)。
【００５４】
ステップ２：化合物１６の合成
２２０ｇ（８５１．７ｍｍｏｌ）の化合物１５の１，４−ジオキサン／水（１／１、４Ｌ）中溶液に、１０４７ｇ（１７０３．４ｍｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を０．５時間に渡り、室温で少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、１，４−ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。この水性残留物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、暗黄色の油として、２２６ｇの化合物１６を得る。収率９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6 H, s), 2.20 (2 H, 五重線, J=7.59 Hz), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 3.34 (2 H, t, J=7.48 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.17 Hz)。
【００５５】
ステップ３：酸ＶＩの合成
１７０ｇ（５８５．６ｍｍｏｌ）の化合物１６のＴＨＦ（３．４Ｌ）中溶液に、２２５．４ｇ（１７５６．８ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを少しずつ０．５時間に渡り加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、１４３ｇの酸ＶＩを得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (6 H, s), 2.18 - 2.28 (2 H, m), 2.30 - 2.42 (2 H, m), 3.38 (2 H, t, J=7.48 Hz), 6.96 (1 H, br. s.)。
【００５６】
酸の方法Ｄ：
酸ＶＩＩＩの合成
【化１５】
2013505295.tif 000030
【００５７】
ステップ１：化合物１８の合成
０．５５ｇのＬｉＡｌＨ4（１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素雰囲気下、２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の化合物１７のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加する。完全に添加した時点で、この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を氷浴内で冷却し、１Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチする。生成された沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で取り除き、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）ですすぐ。濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、無色の油として、１．６３ｇの化合物１８を得る。収率：９０％；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１３１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (2 H, qd, J=12.08, 4.04 Hz), 1.50 (2 H, qd, J=6.71, 1.37 Hz), 1.55 - 1.73 (3 H, m), 1.95 - 2.07 (1 H, m), 3.37 (2 H, t, J=11.83 Hz), 3.66 (2 H, t, J=6.03 Hz), 3.92 (2 H, dd, J=11.44, 4.12 Hz)。
【００５８】
ステップ２：化合物１９の合成
１．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の化合物１８のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、３．５８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加える。この反応物を室温で５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、オフホワイト色の結晶性固体として、１．９ｇの化合物１９を得る。収率：５３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 - 1.29 (2 H, m), 1.45 - 1.52 (2 H, m), 1.57 - 1.67 (3 H, m), 2.46 (3H, s), 3.32 (2 H, td, J=11.78, 1.93 Hz), 3.91 (2 H, dd, J=11.28, 4.13 Hz), 4.08 (2 H, t, J=6.14 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.07 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.44 Hz)。
【００５９】
ステップ３：化合物２０の合成
１．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の化合物１９のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１．４ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続き１．２７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の化合物１１（酸の方法Ｃ、ステップ１により調製）を加える。この反応混合物をマイクロ波内で、１３０℃で０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配する。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１．９ｇの化合物２０を得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 - 1.38 (5 H, m), 1.42 - 1.70 (12 H, m), 2.59 - 2.71 (1 H, m), 3.37 (2 H, td, J=11.73, 1.98 Hz), 3.95 (2 H, ddd, J=11.04, 3.88, 0.91 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.16 Hz)。
【００６０】
ステップ４：化合物２１の合成
３口丸底フラスコに、１．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の化合物２０を仕込み、１，４−ジオキサン／水（４／１、４０ｍＬ）中に溶解する。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を一度に加える。二相性反応混合物を室温で２時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１．３４ｇの化合物２１を得る。収率：６３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］、３１５［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 - 1.45 (5 H, m), 1.59 - 1.71 (9 H, m), 1.79 - 1.95 (2 H, m), 3.20 - 3.31 (2 H, m), 3.38 (2 H, td, J=11.76, 1.90 Hz), 3.93 - 4.04 (2 H, m), 4.27 (2 H, q, J=7.06 Hz)。
【００６１】
ステップ５：酸ＶＩＩＩの合成
１．３４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の化合物２１のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、１．１７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１．０２ｇの酸ＶＩＩＩを得る。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (2 H, dt, J=12.17, 2.08Hz), 1.56 - 1.85 (11 H, m), 3.35 - 3.45 (4 H, m), 3.88 - 3.97 (2 H, m)。収率：８４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］。
【００６２】
酸の方法Ｅ：
酸ＩＸの合成
【化１６】
2013505295.tif 000031
【００６３】
ステップ１：化合物２３の合成
７５ｇ（０．７５ｍｏｌ）の化合物２２のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、氷浴の補助により３０℃より低い温度を維持しながら、２８．４ｇ（０．７５ｍｏｌ）ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（６００ｍＬ）中懸濁液を加える。次いでこの反応物を室温まで温めておき、５時間撹拌する。この反応物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加することにより、発泡が終わるまでクエンチする。生成した沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で取り除き、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油として、７１．１ｇの化合物２３を得る。収率：９２％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (2 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 2.11 (1 H, br. s.), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.83 (1 H, tt, J=9.10, 4.38 Hz), 3.94 (2 H, dt, J=11.88, 4.15 Hz)。
【００６４】
ステップ２：化合物２４の合成
１３３ｇ（１．３１ｍｏｌ）の化合物２３のピリジン（１．５Ｌ）中溶液に、３７３ｇ（１．９５ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを１０℃で滴加する。完全に添加した後、この反応物を室温まで温めさせ、１８時間撹拌する。この反応物を、水性ＨＣｌ／氷の撹拌混合物へと注ぎ入れる。生成した沈殿物を濾過で単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解する。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、これに続きＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および濾液の減圧下での濃縮により、オレンジ色の油として、３００ｇの化合物２４を得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］、２７９［Ｍ＋Ｎａ］。
【００６５】
本手順に従い、以下のエステルを合成する：
【表９】
2013505295.tif 000032
#3-テトラヒドロフランカルボン酸を、国際公開第2007/068739号(Glaxo Group Ltd.)に従い溶解することによって、(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールおよび(3R)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールを得る。これらを対応する出発物質として使用する。
*[α]25578-12.36(3、CCl4)(lit.[α]25578-10.9(2-4、CCl4)、Allen et al. J. Org. Chem, 2003, 48, 4527-4530)
【００６６】
ステップ３：化合物２５の合成
３００ｇ（１．１７５ｍｏｌ）の化合物２４のＤＭＦ（３Ｌ）中溶液に、２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ）チオ酢酸カリウムを加え、これに続き、触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を、ＴＢＭＥ（３Ｌ）と水（３Ｌ）との間で分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１５３ｇの化合物２５を得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
【００６７】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１０】
2013505295.tif 000033
【００６８】
ステップ４：化合物２６の合成
１５３ｇ（０．９６ｍｏｌ）の化合物２５のエタノール（３．５Ｌ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、１２５ｇ（２．２３ｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで２５０ｍＬ（１．６８ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルのＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を０．５時間に渡り加え、この間温度を４０℃に上昇させる。窒素雰囲気下でこの反応物を１８時間室温で撹拌する。この反応混合物を濾過し、固体をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカ上に乾式充填し、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ｎ−ヘプタン、２〜１０％酢酸エチル）により精製することによって、オレンジ色がかった褐色の油として１５８ｇの化合物２６を得る。収率：７１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］。
【００６９】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【００７０】
【表１１】
2013505295.tif 000034
【００７１】
ステップ５：化合物２７の合成
１５８ｇ（０．６８ｍｏｌ）の化合物２６の１，４−ジオキサン／水（４／１，１．６Ｌ）中溶液に、８３５ｇ（１．３５ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を５０分間に渡り少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、１，４−ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、黄色の油として、１６６ｇの化合物２７を得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］、２８７［Ｍ＋Ｎａ］。
【００７２】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１２】
2013505295.tif 000035
【００７３】
ステップ６：酸ＩＸの合成
１６６ｇ（０．６３ｍｏｌ）の化合物２７のＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）中溶液に、５０．５ｇ（１．２６ｍｏｌ）のＮａＯＨペレットを２０分間に渡り少しずつ加える。この反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で取り除き、水性残留物を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。この酸性水溶液をＮａＣｌでさらに飽和し、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として１２３ｇの酸ＩＸを得る。収率：８３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］。
【００７４】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【００７５】
【表１３】
2013505295.tif 000036
【００７６】
酸の代替法Ｅ：
酸ＩＸの合成
【化１７】
2013505295.tif 000037
【００７７】
ステップ１：化合物２８の合成
１０ｋｇの化合物２３を、５０Ｌのトルエンと１０．４ｋｇのトリエチルアミンの混合物中に溶解する。冷却により内部温度を２０℃より低く維持しながら、１００ｍＬのトルエン中の１１．５５ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、添加漏斗を５０ｍｌのトルエンですすぐ。撹拌を１時間継続する。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをそれぞれ２０Ｌのトルエンで２回洗浄する。濾液を真空蒸発で濃縮し（蒸留により６０Ｌが除去された）、結晶を播種し、５０Ｌメチルシクロヘキサンを加える。懸濁液を２℃に冷却する。１時間後、この生成物を濾過で単離し、３０Ｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥させる。白色の固体として、１６．６ｋｇの生成物を得る。収率：９４％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m)。
【００７８】
ステップ２：酸ＩＸの合成
３０ｇの化合物２８を、２７０ｍｌの脱気したエタノール中に溶解する。１９．９６ｇのチオ酢酸カリウムを加え、この反応混合物を７７℃で１２〜１８時間撹拌する。２０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、９０ｍｌの脱気したエタノールで２回すすぐ。６．６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を濾液に加え、添加漏斗を１５ｍｌの水ですすぐ。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。３２．４７ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエチルを混合物に加え、添加漏斗を３０ｍＬのエタノールですすぐ。撹拌を２５℃で１時間の間継続する。その後、４５０ｍＬの溶媒を減圧下で取り除く。２４０ｍＬのトルエンを加え、１２０ｍｌの溶媒を蒸留により除去する。９０ｍＬの水を加え、相を分離する。その後、有機層に、９０ｍＬの水、２．７５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物および２．８３ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素ナトリウムを加える．この反応混合物を８５℃に加熱し、１時間に渡り８０．８８ｇの過酸化水素溶液（３５％）を加える。添加漏斗を３０ｍＬの水ですすぐ。撹拌を８５℃で１時間の間継続する。この反応混合物を濾過し、相を分離する。その後有機相を、１１４ｍＬの水中に溶解した、１２．６６ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、１２６ｍＬの水で再び洗浄する。１９．９８ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を有機層に加え、添加漏斗を４５ｍＬの水ですすぐ。この反応混合物を５０℃で１時間温める。相を分離する。水相を５℃に冷却し、２７．０７ｇのＨＣｌ（３７％）溶液で酸性化する。５℃での撹拌を１時間の間継続する。沈殿物を濾過し、３７．５ｍＬの水ですすぎ、５０℃で乾燥させる。白色の固体として、１４．０３ｇの生成物を得る。収率：３５％．ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH,H = 2.1 Hz, 3JH,H = 11.7 Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s)。
【００７９】
酸の方法Ｆ：
酸ＸＩＩの合成
【００８０】
【化１８】
2013505295.tif 000038
【００８１】
ステップ１：化合物３０の合成
５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の化合物２９のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、７．０９ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で滴加する。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで６．６７ｇ（０．３１ｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液をこの反応混合物に滴加する。この反応混合物を１８時間室温で撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、６．９ｇの化合物３０を得る。定量的収率；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 2.00 - 2.16 (2 H, m), 3.31 (2 H, ddd, J=13.67, 7.73, 3.73 Hz), 3.68 (2 H, ddd, J=13.55, 6.85, 3.65 Hz), 4.34 (1 H, tt, J=7.69, 3.81 Hz)。
【００８２】
ステップ２：化合物３１の合成
６．９ｇ（０．０２ｍｏｌ）の化合物３０のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、５．２５ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加え、これに続いて触媒量のＮａＩ（０．３５ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、褐色の油として、５．４１ｇの化合物３１を得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ3］、１６０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.64 (11 H, m), 1.78 - 1.99 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (3 H, m), 3.06 (2 H, ddd, J=13.63, 10.43, 3.05 Hz), 3.61 (1 H, tt, J=10.28, 4.04 Hz), 3.76 - 3.96 (2 H, m)。
【００８３】
ステップ３：化合物３２の合成
５．４１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の化合物３１のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、２．３４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のＫＯＨを加え、これに続いて８．１４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える。この反応物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、５０％酢酸エチル）により精製することによって、褐色の油として、６．０５ｇの化合物３２を得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｎａ］、２３２［［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.35 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.48 - 1.53 (2 H, m), 1.55 (6 H, s), 1.88 (2 H, dd, J=13.31, 3.47 Hz), 2.94 - 3.04 (3 H, m), 3.81 - 3.92 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J=7.10 Hz)。
【００８４】
ステップ４：化合物３３の合成
６．０５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の化合物３２の脱保護を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、室温で１８時間、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（９．１３ｍＬ）での処理により行う。この反応混合物を濃縮することによって、褐色の油として、４．４７ｇの化合物３３をその塩酸塩として得る。収率：９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.13 Hz), 1.45 (6 H, s), 1.80 - 1.90 (2 H, m), 2.17 (2 H, ddd, J=10.78, 7.31, 3.66 Hz), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 3.07 - 3.15 (1 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 4.09 (2 H, q, J=7.12 Hz), 9.44 (1 H, br. s.), 9.54 (1 H, br. s.)
【００８５】
ステップ５：化合物３４の合成
４．４７ｇ（１６．７４ｍｍｏｌ）の化合物３３の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１３．４５ｍＬ（７７．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）エチルアミンを加え、これに続き２．９８ｍＬ（３８．５８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加える。この反応混合物を２日間６０℃に加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配する。塩基性の水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、３０％酢酸エチル）で精製することによって、褐色の固体として、２．１７ｇの化合物３４を得る。収率：４２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.47 (6 H, s), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.70 (3 H, s), 2.90 - 2.99 (3 H, m), 3.39 - 3.47 (2 H, m), 4.10 (2 H, q, J=7.12 Hz)。
【００８６】
ステップ６：化合物３５の合成
２．１７ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）の化合物３４の酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．３９ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ）の５０％過酸化水素水溶液を加える。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、２．９１ｇの化合物３５を得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：定量的；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.14 Hz), 1.70 (6 H, s), 2.06 - 2.27 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 2.93 - 3.06 (2 H, m), 3.75 - 3.89 (3 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.13 Hz)。
ステップ７：酸ＸＩＩの合成
２．９１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の化合物３５のＴＨＦ／水（１／１、６０ｍＬ）中懸濁液に、２．５６ｇ（３４．１３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をブライン（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配する。水層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にさらに酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、１．６８ｇの酸ＸＩＩを得る。収率６３％、ＥＳ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (6 H, s), 1.86 - 1.97 (2 H, m), 2.24 (2 H, dd, J=13.64, 2.54 Hz), 2.87 (3 H, s), 2.92 (2 H, td, J=12.00, 2.59 Hz), 3.81 (2 H, dt, J=12.45, 3.13 Hz), 3.94 (1 H, tt, J=11.41, 3.79 Hz)。
アミンの方法Ａ：
アミンＩの合成
【００８７】
【化１９】
2013505295.tif 000039
Ａｋａｈｏｓｈｉらの米国特許第５，７５０，５４５号（１９９８）の適応によって、アミンＩを調製する。
【００８８】
ステップ１：化合物３７の合成
１．０ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物３６のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、２ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加する。この反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除く。残渣をＤＣＭ中に溶解し、メタノール（０．６２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を室温で０．５時間撹拌する。溶媒を減圧で取り除くことによって、褐色の固体として１．１ｇの化合物３７を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。収率：９０％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４４［Ｍ＋Ｈ］。
この手順に従い、以下のエステルを合成する：
【００８９】
【表１４】
2013505295.tif 000040
【００９０】
ステップ２：化合物３８の合成
１．００ｇ（７ｍｍｏｌ）の化合物３７のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１．２７ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水化物（３５％水溶液）を添加する。この反応物を室温で２時間撹拌する。生成した沈殿物を濾過で単離し、エタノール（１ｍＬ）ですすぐことによって、灰色固体として０．７３ｇの化合物３８を得る。収率：７３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
この手順に従い、以下のヒドラジドを合成する：
【００９２】
【表１５】
2013505295.tif 000041
2013505295.tif 000042
【００９３】
ステップ３：アミンＩの合成
０．７３ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物３８の水（３０ｍＬ）中溶液に、１．４１ｇ（５ｍｍｏｌ）のＳ−メチルプソイドチオ尿素および０．２０ｇ（５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムペレットを添加する。この反応物を５０℃で３時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄する。この固体を減圧下、４０℃で乾燥させる。この固体を２２０℃で溶融することによって、灰色の固体として、０．４８ｇのアミンＩを得る。収率５７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
この手順に従い以下のアミンを合成する：
【００９５】
【表１６】
2013505295.tif 000043
2013505295.tif 000044
【００９６】
アミンの方法Ｂ
アミンＩＸの合成
【００９７】
【化２０】
2013505295.tif 000045
ステップ１：化合物４０の合成
トリメチルシリルクロリド（５９．０ｇ、５４５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１．０ｇ、８１０．０ｍｍｏｌ）を、化合物３９（１５．０ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌後、これをブラインで洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、黄色の油として２４．０ｇの化合物４０を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。収率：４４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.15 (18H, s), 2.13 (1H, t), 3.53 (2H, d).
【００９８】
ステップ２：化合物４１の合成
ｎ−ブチルリチウムを、−７８℃で、化合物４０（２４．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０．０ｍＬ）中溶液に添加し、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。エチルクロロギ酸塩（１４．４ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２５分間、上記反応混合物に滴加し、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、無色の液体として２５．０ｇの化合物４１を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。収率：８３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.15 (18H, s), 1.28 (3H, t), 3.66 (2H, s), 4.2 (2H, q).
【００９９】
ステップ３：化合物４２の合成
塩化アセチル（７．２ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を、化合物４１（２５．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に添加する。この反応混合物を１２時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、液体として１０．０ｇの化合物４２を得る。収率：６４％；ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１００】
この手順に従い以下のアミドを合成する：
【０１０１】
【表１７】
2013505295.tif 000046
【０１０２】
ステップ４：化合物４３の合成
ＳｉＯ2（１５０．０ｇ）を、化合物４２（３５．０ｇ、２０７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中溶液に添加し、この反応混合物を室温で３３時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を取り除く。オキシ塩化リン（７０．０ｍＬ）を上記残渣に添加し、この反応混合物を３時間加熱還流する。減圧下でこの反応混合物を濃縮後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を上記残渣溶液に添加し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、液体として２１．０ｇの化合物４３を得る。収率：６０％；ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
この手順に従い以下のオキサゾールを合成する：
【０１０４】
【表１８】
2013505295.tif 000047
ａ）ＳｉＯ2との反応混合物を３日間撹拌する。
【０１０５】
ステップ５：化合物４４の合成
０℃で１５分間に渡り、水素化ナトリウム、（鉱油中６０質量％分散液、６．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を、化合物４３（１０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加する。この反応混合物を３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（１９．２ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間０℃で撹拌を継続する。
【０１０６】
氷水を添加後、この反応混合物を石油エーテル中の３０％酢酸エチルで希釈する。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機層を乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮することによって、液体として化合物４４を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。収率：６３％；ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１０７】
この手順に従い以下のオキサゾールを合成する：
【０１０８】
【表１９】
2013505295.tif 000048
ａ）ＤＭＳＯ中の２．４当量のＮａＨおよび１．３当量の１，４−ジブロモブタンを用いて、この反応を実施する。
ｂ）この反応を０℃で６時間実施する。
【０１０９】
ステップ６：化合物４５の合成
ｎ−ブチルリチウム、（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４１．０ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．９ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で２０分間に渡り滴加する。溶液を０．５時間撹拌後、化合物４４（１０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に滴加し、撹拌を室温で２時間維持する。この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、固体として１０．０ｇの化合物４５を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１１０】
ステップ７：アミンＩＸの合成
硫酸ヒドロキシルアミン（１４．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．１ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）を、化合物４５（７．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（５０．０ｍＬ）中溶液に添加し、この反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。室温へと冷却後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２つの相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗製物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として７００ｍｇのアミンＩＸを得る。収率：８％（２つのステップに渡り）；ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１１１】
この手順に従い以下のアミンを合成する：
【０１１２】
【表２０】
2013505295.tif 000049
【０１１３】
中間体の合成
化合物４８の合成
【０１１４】
【化２１】
2013505295.tif 000050
ステップ１：化合物４７の合成
水酸化カリウム（７．５ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）を化合物４６（２５．０ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００．０ｍＬ）中溶液に添加する。この溶液を室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除く。得た固体を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、オレンジ色の液体として１７．０ｇの化合物４７を得る。収率：８０％；ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
ステップ２：化合物４８の合成
塩化オキサリル（２７．０ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物４７（１７．０ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中溶液に添加する。この溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除く。Ｎ−アセチルヒドラジン（９．４ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．４ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５．０ｍＬ）中溶液を、上記物質のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で添加し、この溶液を−７８℃で１時間撹拌する。減圧下での溶媒の除去後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の液体として１５．０ｇの化合物４８を得る。収率：６５％；ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
ステップ３：化合物４９の合成
密封した管内で、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１６．５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）および化合物４８（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２．５ｍＬ）中溶液を１２０℃で１時間加熱する。この反応混合物を室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加する。２つの相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、液体として、１０．０ｇの化合物４９を得る。収率：定量的；ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋Ｈ］。
化合物５１の合成
【０１１７】
【化２２】
2013505295.tif 000051
化合物５０（６．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（７．１７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加後、生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４．９ｇの化合物５１を得る。収率：７５％；ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
アミドの方法Ａ１：
例７の合成
【０１１９】
【化２３】
2013505295.tif 000052
トルエン（２ｍＬ）中の塩化チオニル（０．４ｍＬ）を１００℃で３時間処理することによって、対応する酸塩化物としての、０．３２ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の酸ＩＸの活性化を達成する。この反応物を室温に冷却し、トルエン（１．５ｍＬ）を蒸留で取り除き、次いで新鮮なトルエン（５ｍＬ）を添加する。この混合物を減圧下で１ｍＬに濃縮する。
この酸塩化物溶液を、０．２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のアミンＩＩおよび０．２４ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、５０℃で滴加する。添加の完了後、この反応物を７０℃に１７時間加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭ、５０％酢酸エチル）で精製することによって、０．３５ｇの例７が生じる。収率：８８％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
表ＸＸＩ、アミドの方法Ａ１の中の化合物は、この手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。例６では、反応はトルエン（ＴＨＦの代わりに）で行い、生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、５０％酢酸エチル）で精製する。
【０１２１】
アミドの方法Ａ２：
例９の合成
【化２４】
2013505295.tif 000053
５０℃で３時間、塩化チオニル（３ｍＬ）で処理することによって、対応する酸塩化物としての０．５４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の酸ＩＸの活性化を達成する。この反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で取り除く。粗製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０．２５ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のアミンＶを添加する。添加完了後、この反応物を７０℃に１７時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテル（１／１．２ｍＬ）で洗浄することによって、０．２２ｇの例９が生じる。収率：３８％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］。
表ＸＸＩ、アミド方法Ａ２の化合物は、この手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。例１７、１８および２１は、質量分離分取ＬＣ（中性の方法）で精製する。例１６は、残渣をＤＣＭ／ヘプタン（１／１．２ｍＬ）で洗浄する。
【０１２２】
アミドの方法Ａ３
例１の合成
【０１２３】
【化２５】
2013505295.tif 000054
還流条件下で３時間トルエン（７．０ｍＬ）中の塩化チオニル（０．３４ｍＬ）で処理することによって、対応する塩化アシルとしての０．５０ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の酸ＩＸの活性化を達成する。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸留で取り除く。
上記塩化アシル（８０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アミンＩＸ（６５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２．０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中懸濁液に添加する。懸濁液を６０℃で１．５時間加熱後、溶媒を減圧下で取り除き、粗製物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で２回およびブラインで１回洗浄する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６２．０ｍｇの例１を得る。収率：４６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
表ＸＸＩ、アミドの方法Ａ３の化合物は、この手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。一部の例では、１．１または１．２当量の塩化アシルを使用し、および／または溶媒の除去後、粗製の混合物をクエンチせずに精製し、および／または精製を分取ＨＰＬＣで実施する。例３５では、反応をＴＨＦ中で実施する。例５では、精製は、緩衝液を含有するＴＦＡを用いて分取ＨＰＬＣで実施し、ＰＬ  ＨＣＯ3  ＭＰ  ＳＰＥカラムを介して、精製された生成物を濾過する。
【０１２５】
【表２１】
2013505295.tif 000055
2013505295.tif 000056
2013505295.tif 000057
2013505295.tif 000058
2013505295.tif 000059
【０１２６】
ＬＣＭＳ法１４１６
【０１２７】
【表２２】
2013505295.tif 000060
【０１２８】
ＬＣＭＳ法１２７８
【０１２９】
【表２３】
2013505295.tif 000061
【０１３０】
ＬＣＭＳ法Ｔ６５２４／ＭＰＬ
【０１３１】
【表２４】
2013505295.tif 000062
【０１３２】
ＬＣＭＳ法Ｖ６６２５／ＭＰ
【０１３３】
【表２５】
2013505295.tif 000063
【０１３４】
ＬＣＭＳ法Ｖ６６２５／Ｐ
【０１３５】
【表２６】
2013505295.tif 000064
【０１３６】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性を、以下に記載のアッセイを用いて評価する。
【０１３７】
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験方法：
ＣＢ２膜は購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞から生成する。ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡで安定的に共形質移入されたＨＥＫ細胞からＣＢ１膜を単離する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．８％無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、室温で４時間膜調製物をシンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−Ｐｏｌｙ−１−ｌｙｓｉｎｅ  ＳＰＡビーズ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に結合させる。非結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄により取り除く。一穴当たり１５μｇの膜（ＣＢ２）または一穴当たり２．５μｇの膜（ＣＢ１）および一穴当たり１ｍｇのＳＰＡビーズという量で、膜ビーズ混合物を９６穴のアッセイプレートに加える。１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量反応濃度で、最終的に０．２５％ＤＭＳＯとなるように、化合物を膜ビーズ混合物に加える。１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することにより競合反応を開始させる。この反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー上で読む。全結合および非特異性結合を、１．２５ｕＭ  Ｗｉｎ５５２１２（Ｓｉｇｍａ）の不在下および存在下で測定する。各化合物に対するＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ４．１  ４パラメータロジスティックモデルを用いて、放射標識リガンドの受容体への特異結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＩＣ５０値を阻害定数（Ｋｉ）値に変換する。
Ｂ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイにより、ＣＢ２に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物を、ＣＢ２アンタゴニストであると推定する。
【０１３８】
実験方法：
ヒトＣＢ２Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈した試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
【０１３９】
Ｃ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ１アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイによりＣＢ１に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推定する。
【０１４０】
実験方法：
ヒトＣＢ１Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
アゴニスト活性を有する化合物
上述のアッセイの使用を介して化合物は、アゴニスト活性を示し、したがって、疼痛の治療、ならびに炎症の治療に特によく適していることが判明している。好ましい本発明の化合物は、ＣＢ２（＜５００ｎＭ）およびＣＢ１（＞２００００）の範囲の活性を有することになる。
【０１４１】
治療目的の使用
上述のアッセイにより実証可能なように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用の調節に有用である。この事実により、これらの化合物は、ＣＢ２受容体作用により媒介される、またはＣＢ２受容体作用の調節により恩恵を受けることになる病状および状態の治療における治療目的での使用を有する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用を調節するので、これら化合物は、非常に有用な抗炎症性および免疫抑制性の活性を有し、これらは、病状および状態の治療のために、薬剤として、特に以下に記載の医薬組成物の形態で、患者に使用することができる。
前に述べたように、ＣＢ２アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛の治療にも使用することができる。
【０１４２】
本発明によるアゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニスト化合物は、炎症過程を伴う以下の病状または適応症の治療のための薬剤として、患者に使用することができる：
【０１４３】
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好家疾患（ｐｉｇｅｏｎｆａｎｃｉｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘導性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息悪化、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」などの喘息、じん肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石灰症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症など、
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格疾患：すべての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱およびリウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、リウマチ性軟部組織疾患、他の原因による炎症性軟部組織疾患、変性関節疾患（関節症）の関節炎の症状、腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎、任意の原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティー症候群および骨粗鬆症ならびに他の骨吸収疾患、
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：すべての形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫および接触性皮膚炎、
（ｉｖ）血管系疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害および結節性紅斑、
【０１４４】
（ｖ）皮膚疾患：例えば皮膚炎、乾癬、日焼け、火傷、湿疹、
（ｖｉ）腎疾患：例えばネフローゼ症候群、およびすべての種類の腎炎、例えば、糸球体腎炎など、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｓ）、
（ｖｉｉ）肝臓疾患：例えば急性肝細胞崩壊、様々な原因の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘導性および慢性侵攻性、ならびに／または慢性間欠性の肝炎、
（ｖｉｉｉ）消化器系疾患：例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病疾患）、潰瘍性大腸炎、胃炎、アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流症、
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊椎損傷などの後の神経変性の治療、
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎または虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、
（ｘｉ）耳鼻咽喉（ＥＮＴ）部位の疾患：例えば耳鳴、アレルギー性鼻炎または枯草熱、接触湿疹、感染などに起因する外耳炎、および中耳炎、
（ｘｉｉ）神経疾患：例えば脳浮腫、特に腫瘍関連性脳浮腫、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、急性脊椎損傷、外傷、認知症、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルト／ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、ピック病、運動ニューロン疾患を含む）、脳血管性痴呆（多発硬化性認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に伴う認知症、感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳卒中および様々な形態のてんかん、例えば、点頭痙攣など。
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血、再生不良性貧血および特発性血小板減少症、
（ｘｉｖ）腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範な転移、
（ｘｖ）内分泌系疾患：内分泌性眼疾患、内分泌性眼窩症、甲状腺クリーゼ、ドゥケルヴァン甲状腺炎、橋本甲状腺炎、バセドウ氏病、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ腫性甲状腺腫、グレイヴズ病、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、
（ｘｖｉ）器官および組織の移植ならびに移植片対宿主病、
（ｘｖｉｉ）重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショックおよび全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば歯痛、手術前後、術後の疼痛、傷害痛、筋肉痛、やけどの皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け、消化管または子宮、大腸の痙攣、
（ｘｉｘ）内臓痛、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍消化不良、非心臓胸痛、心筋虚血に伴う疼痛、
【０１４５】
（ｘｘ）神経障害性疼痛例えば腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、有痛性傷害性単ニューロパチー（ｐａｉｎｆｕｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、毒素および化学療法誘導性疼痛、幻肢痛、有痛性多発ニューロパチー、視床症候群、脳卒中後中枢性疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動による疼痛、乳房切除後症候群、多発性硬化症、神経根引き抜き、開胸術後症候群に誘発される疼痛、痛覚過敏および異痛症に伴う神経障害性疼痛、
（ｘｘｉ）例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋膜疼痛（筋肉の損傷、線維筋痛）、腱炎、変形性関節症、若年性関節炎、椎骨炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛、線維筋痛、捻挫および筋挫傷、交感神経依存性痛、筋炎、片頭痛に伴う疼痛、歯痛、インフルエンザおよび感冒などの他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスなどの障害により誘発される、またはこれらに伴う炎症性／侵害受容性疼痛、
（ｘｘｉｉ）リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、悪性リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫；固形悪性腫瘍、広範な転移などの腫瘍により誘発される、またはこれらに伴う癌性疼痛、
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆のあるまたは無い片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛など、予防薬および急性の使用を含めた頭痛障害、
（ｘｘｉｖ）経皮的冠動脈形成術に続く再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器傷害、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球フェレーシスおよび顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫または骨折に伴う外傷により起こる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病、例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または膵島炎に伴う糖尿病の症状（例えば高血糖症、多尿、タンパク質尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄量の増加）を含めた様々な他の病状または状態。
【０１４６】
他の適応症として、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液減少性および／または抗血圧性薬剤などとして、癌、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、そう痒症、白斑症、一般的消化器疾患、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動能（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ）の障害、傷、火傷、組織損傷および手術後の発熱、そう痒症に伴う症候群が挙げられる。
【０１４７】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含めたペットの動物、外来動物および家畜の獣医学上の治療にも有用である。
【０１４８】
上述の疾患および状態の治療のためには、治療有効量は一般的に、本発明の化合物の投与量当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与に対して、投与量の範囲は、本発明の化合物の投与量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、所定の投与量のある程度の最適化が必要となることもある。有効成分は、１日１〜６回投与してもよい。
【０１４９】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与するか、または本発明の化合物の安定性を強化し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進させ、溶解性または分散性を向上させ、抑制活性を増強し、補助的治療などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明による化合物は、これらだけで使用するか、または本発明による他の活性物質と一緒に、さらに他の薬理活性物質とも一緒に使用してもよい。一般的に、本発明の化合物は、治療上または医薬として有効量で投与するが、診断または他の目的のためにより低い量で投与してもよい。
【０１５０】
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で、または適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与の許容される形式のいずれかを用いて行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口、口腔内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣または経腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、散剤、溶液剤、懸濁剤またはエアゾール剤など、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬としての担体または添加剤および本発明の化合物を前記／ある活性薬剤として一般的に含むことになり、加えて、他の医薬用薬剤、医薬品、担体、アジュバント、賦形剤、ビヒクルまたはこれらの組合せを含んでもよい。このような薬学的に許容される添加剤、担体または添加物ならびに様々な方式または投与のための医薬組成物を生成する方法は、当業者には周知である。最新技術は、最新技術をより良く記載するために、その全体が、それぞれ本明細書中に参考として組み込まれている、例えば、Remington:TheScience and Practice of Pharmacy、20th Edition, A. Gennaro (ed), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed)、American Pharmaceutical Ass'n、2000, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990において証明されている。
当業者であれば予想されるように、ある特定の医薬製剤において利用されている本発明の化合物の形態（例えば、塩）は、製剤が効力を発揮するために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水溶性）を有するように選択されることになる。
口腔内（舌下）投与に適した医薬組成物として、味のついた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの中に本発明の化合物を含むロゼンジ、ならびに、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの中にこの化合物を含むトローチが挙げられる。
【０１５１】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水溶性調製物を含む。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内または皮内注射を用いて、投与することもできる。注射用医薬製剤は一般的に、注射用無菌生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁剤または当分野で知られている他の注射用担体をベースとし、一般的に無菌で、血液と等圧の状態である。したがって注射用医薬製剤は、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、脂肪酸、例えばオレイン酸などを含めた、無毒性の非経口的に許容可能な賦形剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤として提供してもよい。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤または硬化剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従い調合される。注射用組成物は、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を一般的に含有することになる。
【０１５２】
化合物の経口投与のための固形製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような経口投与に対して、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、通常使用される任意の添加剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどを組み込むことによって形成される。このような固体医薬製剤は、当分野で周知のように、いくつもの機序により消化管に薬剤の長時間作用するまたは持続する送達をもたらす製剤を含んでもよく、これらの製剤として、小腸のｐＨ変化に基づく剤形からの、ｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩徐な崩壊、製剤の物理的特性に基づく胃での滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬剤の酵素による放出が挙げられるが、これらに限らない。
化合物の経口投与のための液体剤形として、乳剤、微乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどの担体に入れた医薬としてのアジュバントを含有してもよい。これら組成物はまた、追加のアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などを含有することができる。
【０１５３】
化合物の局所投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏、点眼剤または点耳剤、浸透性ドレッシングおよびエアゾール剤が挙げられ、適切な従来の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒ならびに緩和性の軟膏剤およびクリーム剤を含有し得る。局所的な適用は、通常の医学的考察に応じて、１日１回または１回より多くてもよい。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内用の形態で投与することができる。製剤はまた、従来の相容性担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどを含有し得る。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよく、より一般的にこれらは、製剤の約８０％までを形成することになる。
【０１５４】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、塗布された者の表皮に長時間密接に接触したままであるように適応させた分散パッチとして提示することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、用量の投与は、もちろん、投与計画を通して間欠的というよりも持続的であることになる。このようなパッチは、本発明の化合物を、緩衝されていてもよい水溶液中に適切に含有するか、接着剤の中に溶解および／または分散させているか、またはポリマー中に分散させて適切に含有している。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１５５】
吸入による投与のため、本発明の化合物は、エアゾールスプレー剤の形態で、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の適切な気体などを使用して、加圧パックもしくはネブライザーから送達されるのが便利である。いずれにせよ、エアゾールスプレー剤投与単位は、得られた計量式吸入器（ＭＤＩ）が、再現性のある、制御された方法で本発明の化合物を投与するために使用されるよう、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定してもよい。このような吸入器、ネブライザー、またはアトマイザー装置は、例えば、本明細書により参照され、それぞれその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、ＰＣＴ国際公開第９７／１２６８７号（特に、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーの基礎となっている図６）、国際公開第９４／０７６０７号、国際公開第９７／１２６８３号および国際公開第９７／２０５９０号など、従来技術において既知である。
【０１５６】
直腸投与は、化合物が、低融点、水溶性または不溶性の固体、例えば脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混和されている単位投与量座剤を利用することで達成することができる。活性化合物は通常、多くの場合、約０．０５〜１０質量％と微量成分であり、残りの部分が基剤成分である。
【０１５７】
すべての上記医薬組成物において、本発明の化合物は、許容可能な担体または添加剤と共に調合される。使用される担体または添加剤はもちろん、組成物のもう一方の成分と相容性であるという意味で許容可能でなければならず、患者に有害であってはならない。担体または添加剤は、固体もしくは液体、または両方であることができ、本発明の化合物と共に、単位投与組成物として、例えば０．０５％〜９５質量％の活性化合物を含有できる錠剤として調合されることが好ましい。このような担体または添加剤は、不活性充填剤または賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤および着色剤を含む。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１５８】
薬学的に許容される担体および添加剤は、すべての前述の添加剤などを包含する。
【０１５９】
本出願で引用されたすべての特許文献および非特許文献は、参照により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2013505295.tif 000083
2013505295.tif 000084
2013505295.tif 000085