(57)【要約】  式（Ｉ）のベンゾジアゼピン化合物およびその塩、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの療法における使用。2013510122.tif 000130【選択図】なし
2013510122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2013510122.tif 000129
（式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１ａまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、ｍおよびｎは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂまたは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであるか、またはＲ２ａは、カルボシクリルエテニルもしくはヘテロシクリルエテニルであり、ここで、Ｒ２ａまたはＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルおよびアジドから独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ａもしくはＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、同じであっても異なっていてもよく、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノおよび−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、それらのいずれかは、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより独立して置換されてもよく、またはＲ３はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、相互結合炭素原子と一緒にベンゼンもしくは芳香族複素環を形成し、それらの各々は置換されてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が−ＯＲ２ｂである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２ｂがＣ１−６アルキル、ベンジルまたはフェニルＣ１−６アルキルであり、ここで、ベンジルはフルオロにより置換されてもよい、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２ｂがエチル、イソプロピル、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）フェニルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２ａがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルおよびアジドから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいカルボシクリルエテニルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２ａがフルオロ、クロロおよびメトキシから選択される１つの基により置換されてもよいカルボシクリルエテニルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンゾイルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａがメチル、メトキシおよびベンゾイルから選択される１つの基により置換されてもよいフェニル、ナフチレニルまたはインドリルである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ２ｃＲ２ｄである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから選択される１つの基により置換されてもよいフェニルまたはベンジルである、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２ｄが臭素、エチル、メトキシおよび−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される１つの基により置換される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が非置換フェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３がメチル、クロロおよびメトキシから選択される１つの基により置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が、相互結合する原子と一緒に、ベンゼン、チオフェンまたはフラン環を形成し、そのうちのいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が、相互結合する原子と一緒に、ハロゲンにより置換されてもよいベンゼン環を形成する、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｓ鏡像異性体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
実施例１〜８４のいずれか一つまたはその塩である、化合物。
【請求項２０】
実施例８５〜１２５のいずれか一つまたはその塩である、化合物。
【請求項２１】
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
フェニルメチル［１−メチル−８−（メチルオキシ）−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート、
フェニルメチル［１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート、
フェニルメチル（９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート、
フェニルメチル（８−ヨード−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
エチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート、
（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート、
（４−フルオロフェニル）メチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
（１Ｓ）−１−フェニルエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
６−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−４−（フェニルカルボニル）ベンズアミド、
（２Ｅ）−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−（２−チエニル）−２−プロペンアミド、
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−フェニル２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−Ｎ’−（フェニルメチル）尿素、
Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）尿素、
３−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−ナフトアミド、
フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
エチル４−（｛［（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート、
１−メチルエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、および
４−エチル−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンズアミド
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項２２】
（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート、
（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート、
６−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、および
（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド
から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２４】
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
１つ以上の他の治療活性剤と共に、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組合わせ医薬品。
【請求項２６】
療法に使用するための、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２７】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２８】
前記疾患または病態が、慢性自己免疫および／または炎症病態である、請求項２７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、癌である、請求項２７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３０】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３１】
治療有効量の請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要とする被験体において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法。
【請求項３２】
前記疾患または病態が、慢性自己免疫および／または炎症病態である、請求項３１に記載の治療する方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、癌である、請求項３１に記載の治療する方法。
【請求項３４】
前記被験体が、ヒトである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の治療する方法。
【請求項３５】
ブロモドメインと、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは細胞核内で高度に組織化されている。二重鎖ＤＮＡの長い鎖は、ヌクレオソームを形成するためにヒストンタンパク質（ほとんどはヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ  Ｈ３およびＨ４の２つのコピーを含む）の八量体周囲で覆われている。次いでこの基本単位はさらに、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングにより圧縮されて、非常に凝縮されたクロマチン構造を形成する。様々な異なる状態の凝縮が可能であり、この構造の緊密度は細胞周期の間、変化し、細胞分裂のプロセスの間、最もコンパクトになる。クロマチン構造は、非常に凝縮されたクロマチンから効率的に起こり得ない、遺伝子転写を調節する際に重要な役割を果たす。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４に対する、ならびに通常、コアヌクレオソーム構造を超えて伸長するヒストン尾部内の一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらの後成的マーカーは、ヒストン尾部内の特異的残基上に標識を取り付ける、特異的酵素によって書き出され、消去され、それによって、後成的コードを形成し、次いでそれは、細胞に読み取られて、クロマチン構造の遺伝子特異的調節およびそれによる転写を可能にする。
【０００３】
修飾が、静電気を変化させることによってＤＮＡとヒストン八量体との相互作用を緩めるため、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化と関連する。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質はヒストン内でアセチル化リシン残基と結合して、後成的コードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンとの関連に限らないが、通常、アセチル化リシン残基と結合するタンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）特徴的なドメインである。ブロモドメインを含有することが知られている約５０タンパク質のファミリーが存在し、それらは細胞内で様々な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメインを含有するタンパク質のＢＥＴファミリーは、近接して２つのアセチル化リシン残基に結合できるタンデムブロモドメインを含有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含み、相互作用の特異性を増加させる。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活性な転写遺伝子と共にヒストンと会合することが報告されており、転写伸長を促進することに関与し得（Ｌｅｒｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０（１）：５１−６０）、一方、ＢＲＤ４は、ＲＮＡポリメーラーゼのリン酸化を生じる、遺伝子を誘導するためのｐＴＥＦ−Ｂ複合体の動員に関与し、転写生産を増加させるように見える（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，Ｃｅｌｌ，２００９  １３８（１）：１２９−１４５）。また、ＢＲＤ４およびＢＲＤ３は、上皮新性組織形成の非常に悪性な形態において、新規融合癌遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴを形成する、ＮＵＴ（睾丸中の核タンパク質）と融合することが報告されている（Ｆｒｅｎｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，３０４−３０７およびＦｒｅｎｃｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４，２２（２０），４１３５−４１３９）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌の原因であることを示唆している（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７，２２３７−２２４２）。ＢＲＤ−ｔは睾丸および卵巣において一意的に発現される。全てのファミリーメンバーは、細胞周期の局面を制御または実行する一部の機能を有すると報告されており、細胞分裂の間、染色体との複合体に存在することが示されており、後成的メモリの維持における役割が示唆される。加えて、一部のウイルスは、ウイルス複製のプロセスの一部として、それらのタンパク質を使用して、それらのゲノムを宿主細胞クロマチンにつなぎ止める（Ｙｏｕら，Ｃｅｌｌ，２００４  １１７（３）：３４９−６０）。
【０００５】
特開２００８−１５６３１１号公報は、ウイルス感染／増殖に対して有用性を有するＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤と言われているベンズイミダゾール誘導体を開示している。
【０００６】
国際特許出願第２００９／０８４６９３Ａ１号は、アセチル化ヒストンと、抗癌剤として有用であると言われているブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害すると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体を開示している。
【０００７】
ブロモドメインと、その同種アセチル化タンパク質との結合を阻害、より具体的には、アセチル化リシン残基に対するＢＥＴファミリーのブロモドメインの結合を阻害する化合物が見出されている。このような化合物は、本明細書以下で「ブロモドメイン阻害剤」と称される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より具体的には式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩
【化１】
2013510122.tif 000003
【０００９】
が提供される。
【００１０】
本発明の第２の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第３の態様において、治療、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１２】
本発明の第４の態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要とする被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法が提供される。
【００１３】
本発明の第５の態様において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化２】
2013510122.tif 000004
【００１５】
（式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１ａまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、ｍおよびｎは、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂまたは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ２ａは、カルボシクリルエテニルまたはヘテロシクリルエテニルであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルおよびアジドから独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ａもしくはＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノおよび−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、それらのいずれかは、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより独立して置換されてもよく、またはＲ３はＣ１−６アルキルであり、
相互結合炭素原子と一緒にＲ４およびＲ５は、ベンゼンもしくは芳香族複素環を形成し、それらの各々は置換されてもよい）
に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化３】
2013510122.tif 000005
【００１７】
（式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１ａもしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、ｍおよびｎは１、２もしくは３であり、
Ｒ２は、Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂもしくは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、またはＲ２ａは、カルボシクリルエテニルもしくはヘテロシクリルエテニルであり、Ｒ２ａもしくはＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルおよびアジドから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ａもしくはＲ２ｂについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にＲ２ｃおよびＲ２ｄについて定義されるカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、それらのいずれかは、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより独立して置換されてもよく、またはＲ３は、Ｃ１−６アルキルであり、
相互結合炭素原子と一緒にＲ４およびＲ５は、ベンゼンもしくは芳香族複素環を形成し、それらの各々は置換されてもよい）
に関する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＳ鏡像異性体である。
【００１９】
他に示さない限り、任意のアルキル基は、直鎖または分岐であってもよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個、特に１〜３個の炭素原子である。本明細書に使用する「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する、用語「アルコキシ」とは、規定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシとは、少なくとも１個、および多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「アルコキシ」の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００２１】
他に示さない限り、任意のカルボシクリル基は、３〜１４個の環原子、例えば３〜１０個の環原子、またはさらなる例において、３〜８個の環原子を含み、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。好ましい飽和カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は３個までの二重結合を含む。好ましい芳香族カルボシクリル基はフェニルである。用語、炭素環は同様に解釈されるべきである。加えて、用語、カルボシクリルは、カルボシクリル基の任意の縮合した組み合わせ、例えばナフチル、フェナントリル、インダニルおよびインデニルを含む。
【００２２】
他に示さない限り、任意のヘテロシクリル基は、５〜９個の環原子、例えば５〜７個の環原子を含み、その４個までは、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子であってもよく、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。加えて、用語、ヘテロシクリルとしては、縮合ヘテロシクリル基、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。用語、複素環は同様に解釈されるべきである。
【００２３】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は−ＯＲ２ｂ）を提供する。一実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはフェニルＣ１−６アルキルであり、ここで、ベンジルはフルオロにより置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ２ｂは、エチル、イソプロピル、ベンジル、４−フルオロベンジルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）フェニルである。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供し、式中、Ｒ２は−ＯＲ２ｂである（ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下ではない：
ａ）フェニルメチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート、
ｂ）フェニル［４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート、
ｃ）フェニルメチル［６−フェニル−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート）。
【００２６】
好ましくは、ＸはＯである。
【００２７】
一実施形態において、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１ａもしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１Ｃであり、ここで、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、ｍおよびｎは、１、２もしくは３であり、
Ｒ２が、Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂもしくは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒にカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、ここで、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより置換されてもよく、または相互接続する原子と一緒にカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基のいずれか上の２つの隣接する基は、環が、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員環を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、そのうちのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはシアノにより置換されてもよく、またはＲ３は、Ｃ１−６アルキルであり、
相互結合炭素原子と一緒にＲ４およびＲ５は、ベンゼンもしくは芳香族複素環を形成し、それらの各々は置換されてもよい、
化合物またはその塩が提供される。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａ、−ＯＲ２ｂもしくは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、フェニル、ベンジルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、そのいずれかの環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒に環のいずれか上の２つの隣接する基は、メチレンジオキシ基を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、フェニル、ベンジルもしくはＣ１−６シクロアルキルであり、それらの任意の環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒に環のいずれか上の２つの隣接する基は、メチレンジオキシ基を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルである。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ２ｂである。Ｒ２ｂは、好ましくは、Ｃ１−６アルキルもしくはベンジルである。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ２がＲ２ａである式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。一実施形態において、Ｒ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルおよびアジドから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいカルボシクリルエテニルである。別の実施形態において、Ｒ２ａは、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される１つの基により置換されてもよいカルボシクリルエテニルである。別の実施形態において、Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンゾイルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルである。さらなる実施形態において、Ｒ２ａは、メチル、メトキシおよびベンゾイルから選択される１つの基により置換されてもよいフェニル、ナフチルエチルまたはインドリルである。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ２が−ＮＲ２ｃＲ２ｄである式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。一実施形態において、Ｒ２ｃは水素であり、Ｒ２ｄは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから選択される１つの基により置換されてもよいフェニルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ２ｃは水素であり、Ｒ２ｄは、臭素、エチル、メトキシおよび−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される１つの基により置換される。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ３は、フェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり、そのうちのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよいフェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、メチル、クロロおよびメトキシから選択される１つ以上の基により置換されてもよいフェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基によりパラ位置にて置換されるフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は非置換フェニルである。
【００３４】
一実施形態において、相互結合する原子と一緒に、Ｒ４およびＲ５は、ベンゼン、チオフェン、フランまたはベンゾフラン環（より好ましくはベンゼン、チオフェンまたはフラン環）を形成し、そのうちのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよい。好ましいヘテロシクリル基はフリルまたはチエニルである。一実施形態において、相互結合する原子と一緒にＲ４およびＲ５は、置換されてもよいベンゼン環を形成する。別の実施形態において、相互結合する原子と一緒にＲ４およびＲ５は、ヨウ素により置換されてもよいベンゼン環を形成する。
【００３５】
特定の実施形態において、
ＸはＯであり、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＲ２ａ、−ＯＲ２ｂもしくは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、フェニル、ベンジルもしくはＣ１−６シクロアルキルであり、それらのうちの任意の環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒に環のいずれか上の２つの隣接する基はメチレンジオキシ基を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり、同じであっても、異なっていてもよい、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、フェニル、ベンジルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それらのうちのいずれかの環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、または相互結合する原子と一緒に環のいずれか上の２つの隣接する基はメチレンジオキシ基を形成し、またはＲ２ｃおよびＲ２ｄは、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、フェニル、チエニル、フリルもしくはピリジルであり、それらのうちのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよく、またはＲ３はＣ１−６アルキルであり、
相互結合する原子と一緒にＲ４およびＲ５は、ベンゼン、チオフェンもしくはフラン環を形成し、それらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノおよびヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基により置換されてもよい。
【００３６】
各可変物についての実施形態は、概して、各可変物について別々に上に記載しているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかまたは各々の実施形態が、上に記載される実施形態の各々から選択されるそれらの化合物を含む。したがって、本発明は、その塩を含む、本明細書中で上記した各々の可変物についての実施形態の全ての組み合わせを含むことを意図する。
【００３７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
フェニルメチル［６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例１）、
フェニルメチル［６−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例３）、
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例４）、
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例５）、
フェニルメチル［１−メチル−８−（メチルオキシ）−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例６）、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例７）、
フェニルメチル［１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例８）、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例９）、
フェニルメチル（１，９−ジメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例１０）、
フェニルメチル（８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例１１）、
フェニルメチル（９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例１２）、
フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例１３）、
フェニルメチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例１４）、
フェニルメチル（１−エチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例１５）、
フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１］ベンゾフロ［２，３−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例１８）、
フェニルメチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１］ベンゾフロ［２，３−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２０）、
フェニルメチル｛１−エチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例２１）、
フェニルメチル［１−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２２）、
エチル［６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２３）、
フェニルメチル［６−（２−フルオロフェニル）−８−（２−フラニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２６）、
（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２７）、
（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２８）、
エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２９）、
エチル［１−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例３０）、
エチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート５実施例３１）、
（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート（実施例３２）、
シクロヘキシル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例３７）、
メチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例３９）、
２，２，２−トリフルオロエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４０）、
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４１）、
２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４２）、
２−チエニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４３）、
２−フラニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４４）、
［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４５）、
２−ピリジニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４６）、
（４−クロロフェニル）メチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４７）、
シクロペンチルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４８）、
シクロペンチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例４９）、
２−シクロプロピルエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例５０）、および
シクロブチルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例５２）、またはそれらの塩。
【００３８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例４）、
フェニルメチル［１−メチル−８−（メチルオキシ）−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例６）、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例７）、
フェニルメチル［１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例８）、
フェニルメチル｛１−メチル−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例９）、
フェニルメチル（９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例１２）、
フェニルメチル（８−ヨード−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２４）、
（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２７）、
（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２８）、
エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２９）、
エチル｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝カルバメート（実施例３１）、
（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート（実施例３２）、
（４−フルオロフェニル）メチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例３４）、
（１Ｓ）−１−フェニルエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例３６）、
６−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例５３）、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−４−（フェニルカルボニル）ベンズアミド（実施例５４）、
（２Ｅ）−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド（実施例５６）、
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド（実施例５７）、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−（２−チエニル）−２−プロペンアミド（実施例５８）、
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例６１）、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（実施例６４）、
（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド（実施例６５）、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（実施例７０）、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−Ｎ’−（フェニルメチル）尿素（実施例７１）、
Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）尿素（実施例７５）、
３−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド（実施例８５）、
Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−ナフトアミド（実施例８６）、
フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例８７）、
エチル４−（｛［（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（実施例８８）、
１−メチルエチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例８９）、および
４−エチル−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンズアミド（実施例９７）、またはそれらの塩。
【００３９】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート（実施例２７）、
（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例２８）、
（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート（実施例３２）、
６−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例５３）、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（実施例６４）、および
（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド（実施例６５）、またはそれらの塩。
【００４０】
本発明が、遊離塩基としての、およびその塩としての、例えばその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することは理解されるであろう。一実施形態では、本発明は、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の塩は薬剤において使用される可能性が高いため、式（Ｉ）の化合物の塩は、望ましくは薬学上許容可能なものである。好適な薬学上許容可能な塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。本明細書で使用する、用語「薬学上許容可能な塩」とは、受容者への投与時に（直接または間接的に）提供できる、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学上許容可能な塩または溶媒和物を意味する。好適な塩に関する総説として、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，  （１９７７）を参照のこと。典型的には、薬学上許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適宜使用することにより、容易に調製され得る。得られる塩は、溶液から沈殿され、ろ過によって集められてもよく、または溶媒のエバポレートによって回収されてもよい。
【００４２】
薬学上許容可能な塩基付加塩は、好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の塩基、（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）との反応で塩基付加塩を得て、この塩基付加塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成され得る。薬学上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含めた有機塩基との塩が挙げられる。
【００４３】
薬学上許容可能な酸付加塩は、有機溶媒などの好適な溶媒の中で行われてもよい、式（Ｉ）の化合物と、好適な無機または有機の酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）との反応で塩を得て、この塩を、例えば結晶化およびろ過によって通常単離することによって形成され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得、またはこれらであり得る。
【００４４】
他の薬学上許容可能でない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において使用され得るため、本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００４６】
多くの有機化合物が、その多くの有機化合物の反応が行われるかまたは多くの有機化合物が沈殿もしくは結晶化する際に使用される溶媒と複合体を形成し得ることは理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒、例えば水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールは、溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和物の同定のための方法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
【００４７】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物のすべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００４８】
本発明は、受容者への投与の際に（直接的にまたは間接的に）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、またはその活性な代謝産物もしくはまたは残基を与えることができる、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩のすべてのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、当業者にとって、過度の実験をすることなく認識できる。しかし、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示が参照され、この文献は、このような誘導体を教示する範囲まで、参照により本明細書に援用される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性形態または非晶性形態にあり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、この多形は本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体状態核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）などのいくつかの従来の分析技法を使用して特徴づけおよび区別され得る。
【００５０】
本明細書に記載される化合物はキラル原子を含有し、その結果、光学異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体が形成され得る。従って、本発明は、実質的に他の異性体を含まないもの（すなわち純粋である）として単離された個々の異性体としてであろうと、または混合物（すなわちラセミ化合物およびラセミ混合物）としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体を包含する。
【００５１】
同様に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の配座異性体および上記化合物のいずれの幾何（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）異性体にも及ぶ。
【００５２】
実質的に他の異性体を含まないもの（すなわち純粋である）として単離された個々の異性体は、他の異性体が１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満存在するように単離され得る。
【００５３】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技法によって、例えば分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成され得る。
【００５４】
特定の式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性体のうちの１つとして存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであろうと、またはこれらの混合物としてであろうと、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形形態が本発明の範囲内に包含されることは、上記の記載から理解されるであろう。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、標準的な化学を含めた様々な方法によって製造され得る。特段の記載がない限り、これまでに定義された変更要素のいずれも、これまでに定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的な合成方法が以下に示され、次いで、具体的な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩が、作業実施例で調製される。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００５７】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など．．．．（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などと定義される。
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｒ２がＯＲ２ｂであり、ＸはＯである一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、ヒドラジン一水和物とを反応させ、続いて、得られたヒドラゾン（ＩＩ）とＲ１ＣＯＣｌまたはＲ１Ｃ（ＯＲ）３とを反応させることによって反応スキーム１に従って調製され得る。好ましくは、ヒドラゾン（ＩＩ）はさらに精製せずに使用され、室温にてＲ１ＣＯＣｌと反応する。
【００５９】
スキーム１
【化４】
2013510122.tif 000006
【００６０】
代替として式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｒ２がＯＲ２ａであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、ａ）式ＣｌＣＯＯＲ２ｂの化合物、ｂ）式（Ｘ）の化合物、ｃ）１，１−カルボニルジイミダゾールと式Ｒ２ｂＯＨの化合物との組み合わせ、またはｄ）式Ｒ２ｂＯＨ、トリホスゲンおよびピリジンの化合物、のいずれかとを反応させることによって、反応スキーム２に従って調製できる。好ましい条件は、室温にてトリエチルアミンの存在下で式（ＩＶ）の化合物と、ＣｌＣＯＯＲ２ｂとを反応させることを含む。式（Ｘ）の化合物は、ジクロロメタンおよびピリジン中でクロロギ酸４−ニトロフェニルと、Ｒ２ｂＯＨとを反応させることによって調製できる。
【００６１】
スキーム２
【化５】
2013510122.tif 000007
【００６２】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、Ｒ２がＲ２ａであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３に従って調製できる。好ましい反応条件は、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で式（ＩＶ）の化合物と、カルボン酸Ｒ２ａＣＯ２Ｈとを反応させることを含む。代替として式（Ｉｂ）の化合物は、トリエチルアミンの存在下で式（ＩＶ）の化合物と、酸塩化物Ｒ２ａＣＯＣｌとを反応させることによって調製できる。
【００６３】
スキーム３
【化６】
2013510122.tif 000008
【００６４】
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−ＮＨＲ２ｃであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、Ｒ２ｃＮＣＯとを反応させることによって反応スキーム４に従って調製できる。
【００６５】
スキーム４
【化７】
2013510122.tif 000009
【００６６】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−ＮＨＲ２ｃであり、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、Ｒ２ｃＮＣＳとを反応させることによって反応スキーム５に従って調製できる。
【００６７】
スキーム５
【化８】
2013510122.tif 000010
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物は、水素雰囲気下、またはシクロヘキサジエンの存在下のいずれかで、式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ２がベンジルオキシであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物と、パラジウム活性炭とを反応させることによって反応スキーム６に従って調製できる。
【００６９】
スキーム６
【化９】
2013510122.tif 000011
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物はまた、還流ジクロロメタン中で式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物と、トリフルオロ酢酸とを反応させることによって、反応スキーム７に従って調製できる。
【００７１】
スキーム７
【化１０】
2013510122.tif 000012
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ローソン試薬またはＰ４Ｓ１０で処理することによって式（Ｖ）の化合物から反応スキーム８に従って調製できる。好ましい反応条件は、還流トルエン中で中間体（Ｖ）と、ローソン試薬とを反応させることを含む。
【００７３】
スキーム８
【化１１】
2013510122.tif 000013
【００７４】
代替として式（Ｖ）の化合物は、トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩ）の化合物と、式ＣｌＣＯＯＲ２ｂの化合物または式Ｏ（ＣＯＯＲ２ｂ）２の化合物とを反応させることによって反応スキーム９に従って調製できる。
【００７５】
スキーム９
【化１２】
2013510122.tif 000014
【００７６】
式（ＶＩ）の化合物は、８０℃にて、酢酸中の臭化水素で処理することによって、式（Ｖａ）の化合物、すなわち、Ｒ２がベンジルオキシである式（Ｖ）の化合物から反応スキーム１０に従って調製できる。
【００７７】
スキーム１０
【化１３】
2013510122.tif 000015
【００７８】
式（Ｖ）の化合物は、室温にて、酢酸中の酢酸アンモニウムで処理することによって、式（ＶＩＩ）の化合物から反応スキーム１１に従って調製できる。
【００７９】
スキーム１１
【化１４】
2013510122.tif 000016
【００８０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、室温にて、アンモニアのメタノール溶液で処理することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から反応スキーム１２に従って調製できる。
【００８１】
スキーム１２
【化１５】
2013510122.tif 000017
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ、または塩化オキサリルでの処理、およびその後、室温での式（Ｘ）の化合物とのカップリング反応により中間体（ＩＸ）から反応スキーム１３に従って調製できる。
【００８３】
スキーム１３
【化１６】
2013510122.tif 000018
【００８４】
式（ＩＸ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２２０６に記載される手順に従って調製できる。
【００８５】
上記のプロセスに記載される化合物の１つ以上の官能基を保護することが好都合であり得ることは、当業者によって理解されるであろう。保護基およびそれら保護基の除去のための手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）に見出され得る。好適なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバメート（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらの基は、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩化水素酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）によって、または還元的に（例えばベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去され得る。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去され得るトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【００８６】
上記の経路のいずれにおいても、種々の基および部分が分子へと導入される合成工程の正確な順序は変わり得ることは理解されるであろう。このプロセスの１つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは、当業者の技能の範囲内であろう。
【００８７】
上記の特定の中間体化合物は、新規であると考えられ、従って本発明のなおさらなる態様を形成する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はブロモドメイン阻害剤であり、従って、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において潜在的な有用性を有すると考えられる。
【００８９】
従って本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療に使用するためであり得る。
【００９０】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応されるいずれかの疾患または病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態において、慢性自己免疫および／または炎症病態の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態において、正中線癌（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）などの癌の治療に使用するための化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９１】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態において、慢性自己免疫および／または炎症病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、正中線癌などの癌を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００９２】
一実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要とする被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要とする被験体において慢性自己免疫および／または炎症病態を治療するための方法を提供する。さらなる実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする被験体において正中線癌などの癌を治療するための方法を提供する。
【００９３】
一実施形態において、それを必要とする被験体は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００９４】
本発明で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出すであろう、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を投与されたことがない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の前進の速度の低下を生じるいずれかの量を意味する。また、この用語は、その範囲の内に、正常な生理学的機能を亢進するために有効な量を包含する。
【００９５】
ブロモドメイン阻害剤は、全身性炎症または組織の炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染症の予防および治療において有用であると考えられる。
【００９６】
ブロモドメイン阻害剤は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された臓器の急性拒絶反応などの実に様々な慢性の自己免疫性のおよび炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【００９７】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器障害を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器障害を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶反応などの実に様々な急性の炎症性の病態の治療において有用であり得る。
【００９８】
ブロモドメイン阻害剤は、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う疾患または病態、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症と関連するＳＩＲＳの予防または治療において有用であり得る。
【００９９】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（発作）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸内または肢末梢部の塞栓症などの虚血再灌流傷害と関連する病態の予防または治療において有用であり得る。
【０１００】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の調節を介する脂質代謝の障害の治療において有用であり得る。
【０１０１】
ブロモドメイン阻害剤は、特発性肺線維症、腎臓の線維化、術後狭窄、ケロイド生成、強皮症および心臓繊維化などの繊維性の病態の治療において有用であり得る。
【０１０２】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染症の予防および治療において有用であり得る。
【０１０３】
ブロモドメイン阻害剤は、血液癌、上皮癌（肺癌を含む）、乳癌および結腸癌、上皮性悪性腫瘍（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、間葉系腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍および神経腫瘍などの癌の治療において有用であり得る。
【０１０４】
一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、全身性炎症反応症候群に関連する疾患、例えば敗血症、熱傷、膵炎、重症外傷、出血および虚血から選択される。この実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳ、ショック発症、多臓器不全症候群（これは、急性肺傷害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸内の傷害の発症を含む）の発生率ならびに死亡率を低下させるために、診断の時点で投与されるであろう。別の実施形態では、このブロモドメイン阻害剤は、高いリスクの敗血症、出血、広範囲の組織の損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）に関連する手術または他の術式に先だって投与され得る。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。
【０１０５】
一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態は、単純ヘルペスの感染および再賦活、口唇ヘルペス、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）の感染および再賦活、水痘、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、ヒトパピローマウイルス、頸部新生物、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、牛痘および天然痘およびアフリカブタ熱ウイルスなどのポックスウイルス感染から選択される。１つの特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
【０１０６】
用語「ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態」は、上記の病状のいずれかまたはすべてを包含することが意図されている。
【０１０７】
一実施形態では、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触する工程を含む、ブロモドメインを阻害するための方法が提供される。
【０１０８】
療法に使用するため、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩はそのままの化学物質として投与され得ることが可能であるが、一方で、活性成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
【０１０９】
従って、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩と、１つ以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は上記の通りである。担体（１つまたは複数）、希釈剤（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）は、その組成物の他の成分と適合性でありかつ組成物のレシピエントにとって有害ではないという意味で許容できるものである必要がある。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、１つ以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法も提供される。この医薬組成物は、本明細書に記載される病態のうちのいずれのものの治療において使用され得る。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物に使用するために意図されるため、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、とりわけ少なくとも９８％純粋（重量基準に対する重量％）で与えられることが好ましいことはすぐに理解されるであろう。
【０１１１】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位用量形態で提示され得る。好ましい単位投薬量組成物は、１日用量もしくは分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含む組成物である。従ってこのような単位用量は、１日１回よりも多く投与され得る。好ましい単位投薬量組成物は、本明細書中ですでに記載したように、１日用量もしくは（１日１回よりも多い投与のための）分割日量、またはその適切な一部分、の活性成分を含む組成物である。
【０１１２】
医薬組成物は、いずれかの適切な経路による、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、経直腸、吸入、鼻腔内、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与のために適合し得る。このような組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法によって、例えばこの活性成分を担体（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）と合わせることによって調製され得る。
【０１１３】
一実施形態では、経口投与に適合される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、その医薬組成物は非経口投与、特に静脈内投与に適合される。
【０１１５】
非経口投与に適合させた医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および組成物を意図されたレシピエントの血液と等張性であるようにする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルの中で提示され得、使用直前に、注入のために、滅菌した液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存され得る。すぐに使用できる注射液および懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１１６】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、食用フォームまたはホイップ、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別単位として提示され得る。
【０１１７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の、無毒な薬学上許容可能な不活性な担体と組み合わされ得る。錠剤またはカプセルの中へと組み込むのに好適な粉末は、当該化合物を（例えば微粉化によって）好適な微細サイズへと細かく砕き、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの、同様に調製した薬学上の担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
【０１１８】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチンシースに充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤が、充填操作の前に、この粉末混合物に添加され得る。カプセル剤が服用されるときの薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解補助剤も、加えられ得る。
【０１１９】
さらに、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味剤、香料、崩壊剤および着色剤も当該混合物の中へと組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形の中で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒にするかまたは小塊にし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤へと押し固めることにより製剤化される。粉末混合物は、当該化合物、好適には細かく砕いた当該化合物を上記のとおりの希釈剤またはベースと、そして必要に応じてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩もしくはアルギン酸エステル、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。この粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロース誘導体もしくは高分子材料の溶液などの結合剤を用いて湿らせ、ふるいに押し通すことにより顆粒化され得る。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は錠剤機に通され得、その結果物は不完全に形成された小塊であり、これが顆粒へと破壊される。この顆粒は、錠剤形成押型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑され得る。この潤滑された混合物は、次いで、錠剤へと圧縮される。また、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、自由流動性の不活性な担体と組み合わされて、顆粒化または小塊化の工程を経ることなく直接錠剤へと圧縮され得る。セラックの封止被膜、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが設けられ得る。異なる単位投薬量を区別するために、色素がこれらのコーティングに添加され得る。
【０１２０】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口用液体は、与えられた量が所定の量の当該化合物を含むように、投薬単位形態の中に調製され得る。シロップは、当該化合物を好適に風味付けされた水性溶液に溶解させることにより調製され得るのに対し、エリキシル剤は、無毒なアルコール性のビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、当該化合物を無毒なビヒクルに分散させることにより製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香料添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、添加され得る。
【０１２１】
適宜、経口投与のための投薬量単位組成物はマイクロカプセル化され得る。この製剤は、例えば、微粒子物質をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたは微粒子物質をポリマー、ワックスなどの中に埋め込むことにより、放出を長期化または持続させるためにも調製され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、小型単層小胞体（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、大型単層小胞体（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）および多層小胞体（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）などのリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１２３】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁剤、ローション剤、粉末、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。
【０１２４】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、当該組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤またはクリームとして適用される。軟膏剤の中で製剤化されるとき、当該活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームの中で製剤化され得る。
【０１２５】
目への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分が好適な担体、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。
【０１２６】
鼻内投与または吸入投与のための剤形は、エアロゾル、液剤、懸濁剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化されることが便利であり得る。
【０１２７】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた組成物について、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、例えば微粉化によって得られる粒子サイズを小さくした形態にあることが好ましい。サイズを小さくした（例えば、微粉化した）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５−約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）のＤ５０値によって規定される。
【０１２８】
例えば吸入投与のためのエアロゾル製剤は、薬学上許容可能な水性または非水性の溶媒の中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み得る。エアロゾル製剤は、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器の形態をとり得る密閉容器中の滅菌された形態で単回用量または複数用量の量で提示され得る。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物を使い尽くすと処分することが意図されている、計量弁（定量吸入器）が内蔵された単回投与の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一の分注デバイスであり得る。
【０１２９】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、その剤形は、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機噴霧剤などの加圧下の好適な噴霧剤を含む。好適なＨＦＣ噴霧剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。このエアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形態を取り得る。加圧されたエアロゾルは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは、懸濁液製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば共溶媒および／または界面活性剤の組み込みを必要とし得る。液剤製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加も必要とし得る。
【０１３０】
吸入投与に好適かつ／または吸入投与に適合させた医薬組成物について、医薬組成物は、乾燥粉末吸入用組成物であり得る。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩（好ましくは、粒子サイズを小さくした形態、例えば微粉化した形態にある）と、必要に応じて性能調整剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、例えばＬ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩とを含み得る。好ましくは、この乾燥粉末吸入用組成物は、ラクトース、例えばラクトース一水和物と、式（Ｉ）の化合物またはその塩との乾燥粉末混合物を含む。このような組成物は、例えば英国特許出願公開第２２４２１３４（Ａ）号に記載されている、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスなどの好適なデバイスを使用することによって、患者に投与され得る。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、液体ディスペンサー、例えば、使用者が加えた力が液体ディスペンサーのポンプ機構に加えられた際に定量の液体製剤が分注されるときに通る分注用ノズルまたは分注用オリフィスを有する液体ディスペンサーからの送達のための液体製剤として製剤化され得る。このような液体ディスペンサーは、一般に、液体製剤の複数定量のタンクを具え、用量は連続的なポンプ操作によって分注することができる。分注用のノズルまたはオリフィスは、鼻腔の中への液体製剤のスプレー分注のために、使用者の鼻孔の中へと挿入するように構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４（Ａ１）号パンフレットに記載、説明されている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性質、および投与経路などのいくつかの要因に依存するであろう。最終的には、この治療有効量は、主治医または主治獣医の判断によることになろう。上記医薬組成物では、経口投与または非経口投与のための各投薬量単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。鼻内投与または吸入投与のための各投薬量単位は、遊離塩基として算出して、好ましくは０．００１−５０ｍｇ、より好ましくは０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。
【０１３３】
薬学上許容可能な式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、遊離塩基として算出して、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ−３０００ｍｇもしくは１日あたり０．５−１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の経口用量もしくは非経口用量、または１日あたり０．００１−５０ｍｇもしくは１日あたり０．０１−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩の鼻内用量もしくは吸入用量の（成人の患者についての）１日用量で投与され得る。この量は、１日あたり単回投与で、またはより通常は、合計の１日用量が同じであるように１日あたりある数（２、３、４、５または６など）の分割日量で与えられ得る。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）は、単一の医薬組成物の中で一緒に、または別々に投与され得、別々に投与されるとき、これは、同時にまたは任意の順序で連続的に行われ得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその薬学上許容可能な塩、ならびに上記他の薬学的に活性な薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の複合的な治療効果を成し遂げるように選択されるであろう。従って、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤とを含む組み合わせが提供される。
【０１３５】
従って、１つの態様では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリンアンタゴニストおよびβ−２アゴニストから選択される１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用され得、またはこのような１つ以上の他の治療薬を含み得る。
【０１３６】
吸入経路、静脈内経路、経口経路または鼻腔内経路によって通常投与される他の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が投与されるとき、得られる医薬組成物は同じ経路によって投与され得ることは理解されるであろう。あるいは、その組成物の個々の構成成分は、異なる経路によって投与され得る。
【０１３７】
本発明の一実施形態は、１つまたは２つの他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１３８】
適宜、上記他の治療成分（１つまたは複数）の活性および／または安定性および／または物理的特徴（溶解性など）を最適化するために、その治療成分は、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩としての塩の形態で、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用され得ることは、当業者には明らかであろう。適宜、この治療成分は純粋であってもよい形態で使用され得ることも明らかであろう。
【０１３９】
上記の組み合わせは、医薬組成物の形態で使用のために提供されることが便利であり得、従って、薬学上許容可能な希釈剤または担体と一緒に、上で定義された組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下に記載される方法によって、または類似の方法によって調製され得る。従って、以下の中間体および実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製を例証する働きをするが、決して、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【０１４１】
一般的な実験の詳細
全ての温度は℃で表す。
【０１４２】
略語
【表１】
2013510122.tif 000019
【０１４３】
ＬＣ／ＭＳは、２種類の装置で行った分析用ＨＰＬＣによる分析を意味する。
【０１４４】
ａ）水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水の中の９５％  アセトニトリルおよび０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍＬ／分の流量で、０〜０．７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２〜５．３分  １００％Ｂ、５．３〜５．５分  １００→０％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［（ＥＳ＋ｖｅ、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［（ＥＳ−ｖｅ、［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを与える］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４５】
ｂ）水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、５ｍＬ／分の流量で、０〜４分  ０→１００％  Ｂ、４〜５分  １００％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ  １８カラム（１００×４．６ｍｍ内径）にて。質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学正イオン化［ＡＰ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］または大気圧化学負イオン化［ＡＰ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：両方の質量分析源を特定するために、頭文字ＡＰＣＩを前に付けた［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４６】
ｃ）５０℃にて、水の中の０．２％ｖ／ｖギ酸溶液（溶媒系Ａ）およびアセトニトリルの中の０．１５％ｖ／ｖギ酸溶液（溶媒系Ｂ）で溶出するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２ｍｍ×５０ｍｍ内径、１．７μｍ充填直径）にて。以下のグラジエントを使用した。
【表２】
2013510122.tif 000020
【０１４７】
ＵＶ検出系は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードのエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。
【０１４８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍＬ／分の流量で、０〜０．５分  ５％  Ｂ、０．５〜３．７５分  ５→１００％  Ｂ、３．７５〜４．５  １００％  Ｂ、４．５〜５  １００→５％  Ｂ、５〜５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ３３×３ｍｍ内径）で分析用ＨＰＬＣを行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０１４９】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されている装置（Ｆｌａｓｈ  ４０ｉまたはＦｌａｓｈ  １５０ｉのいずれか）およびＫＰ−ＳｉｌＴＭシリカが予め充填されたカートリッジを使用して実施される精製を意味する。
【０１５０】
質量指向性自動分取（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏ−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）は、物質が、水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび９５％  ＭｅＣＮ、５％  水（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、８ｍＬ／分の流量で、０〜１．０分  ５％Ｂ、１．０〜８．０分  ５→３０％Ｂ、８．０〜８．９分  ３０％Ｂ、８．９〜９．０分  ３０→９５％Ｂ、９．０〜９．９分  ９５％Ｂ、９．９〜１０分  ９５→０％Ｂのグラジエント溶出条件を利用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ内径）で、高性能液体クロマトグラフィーによって精製される方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクターは、注目する質量を検出した際に、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置によって起動された。
【０１５１】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、室温にて、内部標準として溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＤＰＸスペクトロメーターで記録し、プロトン化学シフトは個々の溶媒においてｐｐｍで表す。ＮＭＲシグナルの多重度について以下の略語を使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝双二重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ＝多重項。
【０１５２】
ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって販売されているカートリッジの使用を意味する。ＳＣＸはベンゼンスルホン酸固定相である。
【０１５３】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を意味する。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：フェニルメチル［６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化１７】
2013510122.tif 000021
【０１５５】
窒素雰囲気下で乾燥メタノール（３．３ｍＬ）中の中間体１（２０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。有機相を水で２回洗浄し、濃縮した。窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３６ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸（４．１ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間、還流にて攪拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得て、それをクロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をクロロホルムで調整済みの１０Ｓｉ  ＳＰＥカートリッジに加えた。カートリッジを１：１のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン、次いで３：１のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を除去し、生成物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝３．０９分。
【０１５６】
式（Ｉａ）の実施例２〜１５（表１参照）を、表に示した中間体および適切な塩化アシルを用いて実施例１について記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１８】
2013510122.tif 000022
【０１５７】
表１
【表３】
2013510122.tif 000023
【０１５８】
実施例１６：フェニルメチル［６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化１９】
2013510122.tif 000024
【０１５９】
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１７（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ５で処理し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２滴のアセトニトリルによりジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固体として標題化合物（１０ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ，ＡＰＣＩ，（Ｍ＋Ｈ）＋５６８．０３，（Ｍ−Ｈ）５６５．９８。
【０１６０】
実施例１７：フェニルメチル［８−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化２０】
2013510122.tif 000025
【０１６１】
エタノール（１０ｍＬ）中のオルト酢酸トリメチル（２８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）および中間体１８の溶液を、室温にて触媒量の濃硫酸（２滴）で処理し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物を濾過して、標題生成物を得た；ｍ．ｐ．１６０〜１７０℃；ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５２０．０８３６；実測値：５２０．０７８４。
【０１６２】
式（Ｉａ）の実施例１８〜２５（表２参照）を、表に示した中間体および適切なオルトエステルを用いて実施例１７について記載したものと同様の方法によって調製した。実施例１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４についてＰＰＴＳを濃硫酸の代わりに使用し、反応物を２時間還流した。
【化２１】
2013510122.tif 000026
【０１６３】
表２
【表４】
2013510122.tif 000027
【０１６４】
実施例２６：フェニルメチル［６−（２−フルオロフェニル）−８−（２−フラニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化２２】
2013510122.tif 000028
【０１６５】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１７（０．３ｍｍｏｌｅ）、トリブチル（２−フラニル）スタンナン（５３５ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）の混合物を４０℃にて一晩攪拌した。さらにトリブチル（２−フラニル）スタンナン（５３５ｍｇ）およびさらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加え、反応混合物をさらに６時間、４０℃にて攪拌した。冷却時に、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中で残渣を粉砕して、白色の固体として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ５０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．７９分；ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５０８．１７８５  実測値５０８．１８４３。
【０１６６】
実施例２７：（＋）−フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート
【化２３】
2013510122.tif 000029
【０１６７】
フェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメートのラセミ混合物［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８，３１（１），１７６−１８１）に記載される手順に従って調製した］を、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨを有する（Ｒ，Ｒ）ｗｈｅｌｋ−０１カラムを用いてＨＰＬＣにより分離した。サンプルを、８０／２０のＥｔＯＨ／ヘキサン混合物中で調製した（注意：サンプルはカラムに添加する前に加熱および濾過を必要とした）。分取法に使用した系は以下の通りであった：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌ−０１  ５１×２５０ｍｍカラム（２インチカラム）；移動相：５０／５０、ヘキサン／ＥｔＯＨ；流量：４５．０ｍＬ／分；ＵＶ波長：２５４ｎｍ。標題化合物は第１のピークとして４９分で溶出した。［α］Ｄ＝＋４４．７  ｃ＝１．０５２５（ｇ／１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ。他の鏡像異性体は５８分で現れた。
【０１６８】
実施例２８：（＋）−エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化２４】
2013510122.tif 000030
【０１６９】
エチル［６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート（実施例４）のラセミ混合物を、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨを有するＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ（２５０＊４．６ｍｍ−１０μｍ）カラムを用いてＨＰＬＣにより分離した。サンプルを６０／４０のＥｔＯＨ／ヘキサン混合物中で調製した（注意：サンプルはカラムに添加する前に加熱および濾過を必要とした）。分取法に使用した系は以下の通りであった：ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ（２５０＊２０ｍｍ−１０μｍ）カラム；移動相：４０／６０、ヘキサン／ＥｔＯＨ；流量：１８．０ｍＬ／分；ＵＶ波長：２５４ｎｍ。標題化合物は第１のピークとして１６．６５分に溶出した。２５℃にて［α］Ｄ＝＋３０．７  ｃ＝０．９６１（ｇ／１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ。第２の鏡像異性体は３５．４０分に現れた。
【０１７０】
実施例２９：エチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート
【化２５】
2013510122.tif 000031
【０１７１】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２８（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（５００μＬ）の溶液に、１当量のクロロギ酸エチル（４６μＬ）を加え、その溶液を室温にて一晩攪拌した。追加当量のクロロギ酸エチルを加え、反応混合物をさらに３時間、室温にて攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ジエチルエーテルを追加して、沈殿物を得て、それを濾過して、標題化合物を得た；ｍ．ｐ．１９８〜２０２℃；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値３６２．１５３９  実測値３６２．１５４８。
【０１７２】
式（Ｉｇ）の実施例３０〜３１（表３参照）を、ピリジンの代わりに触媒量のＤＭＡＰの存在下で、表に示した中間体およびトリエチルアミンを用いて実施例２９について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化２６】
2013510122.tif 000032
【０１７３】
表３
【表５】
2013510122.tif 000033
【０１７４】
実施例３２：（＋）−エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート
【化２７】
2013510122.tif 000034
【０１７５】
ラセミ体の実施例２９の鏡像異性体（２６０ｍｇ）を、１５ｍＬ／分の流量で、ＥｔＯＨ／ヘプタン（８０：２０）で溶出する、１”Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いて分離した。標題化合物を第１の溶出した異性体として室温にて７．５分で溶出した（１２５ｍｇ）。［α］Ｄ＝＋４６．９，ｃ＝０．７３８（ｇ／１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ。第２の鏡像異性体は室温にて１３分で溶出した。
【０１７６】
実施例３３：１−（４−フルオロフェニル）エチル１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イルカルバメート
【化２８】
2013510122.tif 000035
【０１７７】
乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２８（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体８４（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で４日間、７５℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｇのＳｉ  ＳＰＥカートリッジに適用した。シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／ＤＣＭ（３：１〜１：１〜１：３）、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣＮ（１：１）で溶出して、標題化合物を得た；６７ｍｇ、２８％；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．１分。
【０１７８】
式（Ｉｈ）の実施例３４〜３６を、示した出発物質を用いて実施例３３について記載されるものと同様の方法によって調製した（表４参照）。
【化２９】
2013510122.tif 000036
【０１７９】
表４
【表６】
2013510122.tif 000037
【０１８０】
実施例３７：シクロヘキシル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート
【化３０】
2013510122.tif 000038
【０１８１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、中間体２８（０．０１０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。シクロヘキサノール（０．０２１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下で４８時間還流した。粗物質を、Ｓｉ−ＳＰＥカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５で溶出する）を用いて精製し、次いで質量指向性自動分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の固体（０．００６ｇ、４２％）として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．１１分。
【０１８２】
式（Ｉｈ）の実施例３８〜４５を、示した中間体２８および対応するアルコール（表５参照）を用いて実施例３７について記載されるものと同様の方法によって調製した。実施例４５についてのピリジンの代わりにＤＩＰＥＡを使用し、実施例３８〜４４を、質量指向性自動分取ＨＰＬＣよりむしろ分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
【化３１】
2013510122.tif 000039
【０１８３】
表５
【表７】
2013510122.tif 000040
【０１８４】
実施例４６：２−ピリジニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメート
【化３２】
2013510122.tif 000041
【０１８５】
０℃（氷浴）にてＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−ピリジニルメタノール（０．０１１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．４当量）およびピリジン（０．０１０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加え、混合物を２．５時間攪拌し、次いで窒素雰囲気下で室温まで加温した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２８（０．０２５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加え、混合物をさらに１６時間攪拌した。ＰＳ−ＴｓＣｌ樹脂を加え（０．１４０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、３．２当量）、混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで攪拌しながらさらに１６時間室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ（３×８ｍＬ）で洗浄し、粗物質を真空遠心分離により濃縮した。樹脂を分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、白色の固体として標題化合物（０．００５ｇ、１４％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．２９，Ｒｔ  ２．５９分。
【０１８６】
式（Ｉｈ）の実施例４７〜５２を、示した中間体２８および対応するアルコール（表６参照）を用いて実施例４６について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化３３】
2013510122.tif 000042
【０１８７】
表６
【表８】
2013510122.tif 000043
【０１８８】
実施例５３：６−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化３４】
2013510122.tif 000044
【０１８９】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ）および６−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）の溶液を室温にて１０分間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２８（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）および８％炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、それを水で粉砕して、沈殿物を得て、それを濾過し、ｉＰｒ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリルからの再結晶により、標題化合物を得た；ｍ．ｐ．１６０〜１７０℃、ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ４６３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．７９分。
【０１９０】
式（Ｉｉ）の実施例５４〜５９（表７）を、示した中間体２８および適切なカルボン酸を用いて実施例５３について記載されるものと同様の方法によって調製した。実施例５９においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりにＨＯＢＴの存在下でトリエチルアミンを使用した。
【化３５】
2013510122.tif 000045
【０１９１】
表７
【表９】
2013510122.tif 000046
【０１９２】
実施例６０：５−（メチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド
【化３６】
2013510122.tif 000047
【０１９３】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６９，２５（１４），２７８１−２７８５を参照のこと］（３１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、ＰＳカルボジイミドａｒｇｏｎａｕｔ樹脂（２３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌｅ／ｇ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。中間体２８（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。残渣をジイソプロピルエーテルから粉砕して、標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ４８０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．５３分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．２３（ｍ，１１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
式（Ｉｉ）の実施例６１〜６３（表８参照）を、示した中間体２８および適切なカルボン酸を用いて実施例６０について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化３７】
2013510122.tif 000048
【０１９５】
表８
【表１０】
2013510122.tif 000049
【０１９６】
実施例６４：（２Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
【化３８】
2013510122.tif 000050
【０１９７】
ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（５９μｌ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、室温にてＤＭＦ（乾燥、２．５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１０分間攪拌した。中間体２８（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を最小体積のＤＣＭに溶解し、５ｇのＳｉ  ＳＰＥカートリッジを用いて精製した。多いＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１〜１：３）次いでＥｔＯＡｃで溶出して、白色の固体として標題化合物（６０ｍｇ、８３％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．０分。
【０１９８】
実施例６５：（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−プロペンアミド
【化３９】
2013510122.tif 000051
【０１９９】
標題化合物を、（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例６４と同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．１分。
【０２００】
実施例６６：Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）尿素
【化４０】
2013510122.tif 000052
【０２０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メトキシフェニルイソシアネート（８．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１当量の中間体２８を加え、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得て、それをＭｅＯＨから結晶化した後、白色の粉末として標題化合物を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３９．１８８２；実測値４３９．１８８８。
【０２０２】
式（Ｉｊ）の実施例６７〜７８を、示した出発物質（表９参照）を用いて実施例６６について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化４１】
2013510122.tif 000053
【０２０３】
表９
【表１１】
2013510122.tif 000054
【０２０４】
2013510122.tif 000055
【０２０５】
実施例７９：Ｎ−（８−ヨード−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−Ｎ’−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］尿素
【化４２】
2013510122.tif 000056
【０２０６】
ＴＨＦ中の中間体２９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体８８（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を室温にて４時間攪拌した。次いで０．５当量の中間体２９を再度加え、混合物を１時間攪拌し、その後濃縮し、酢酸エチル／１Ｎ  ＮａＯＨで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルの高温溶液中で２回粉砕し、この温度で濾過して、クリーム色の固体として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋６３９．０１；（Ｍ−Ｈ）＝６３６．９６；Ｒｔ  ２．７７。
【０２０７】
実施例８０：Ｎ−｛１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル｝−Ｎ’−［４−フェニルカルボニル）フェニル］尿素
【化４３】
2013510122.tif 000057
【０２０８】
０℃にて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２７（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、中間体８８（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をこの温度で５時間３０分攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層をＮａＯＨ  １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトニトリルで再結晶し、ジエチルエーテルで２回洗浄して、白色の固体として標題化合物を得た；ｍ．ｐ．２２５°Ｃ；ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算値５４３．２１４５  実測値５４３．２１０８；Ｒｔ＝２．８２分。
【０２０９】
実施例８１：Ｎ−（４−アジドフェニル）−Ｎ’−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）チオ尿素
【化４４】
2013510122.tif 000058
【０２１０】
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体２８（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および４−アジドフェニルイソチオシアネート（３０．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、光から保護して室温にて一晩攪拌した。形成した固体を濾過して、クリーム色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６６．１２；（Ｍ−Ｈ）４６４．１０。
【０２１１】
式（Ｉｄ）の実施例８２〜８４を、示した出発物質（表１０参照）を用いて実施例８１について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化４５】
2013510122.tif 000059
【０２１２】
表１０
【表１２】
2013510122.tif 000060
【０２１３】
実施例８５：３−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンズアミド
【化４６】
2013510122.tif 000061
【０２１４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、および３−ブロモベンゾイルクロリド（４５．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を含有するバイアルに、ＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって残渣を精製し、濃縮して、標題化合物（２２．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ）＋４７２，（Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ）＋４７４；ＲＴ０．８９分。
【０２１５】
実施例８６：Ｎ−（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−ナフトアミド
【化４７】
2013510122.tif 000062
【０２１６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、および２−ナフタレンカルボニルクロリド（３９．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）
溶液を含有するバイアルに、ＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）により精製し、濃縮して、標題化合物（２９．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４；ＲＴ  ０．９０分。
【０２１７】
本発明のさらなる例としては以下が挙げられる：
【表１３】
2013510122.tif 000063
【０２１８】
2013510122.tif 000064
【０２１９】
2013510122.tif 000065
【０２２０】
2013510122.tif 000066
【０２２１】
2013510122.tif 000067
【０２２２】
2013510122.tif 000068
【０２２３】
中間体
中間体１：フェニルメチル［５−（４−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化４８】
2013510122.tif 000069
【０２２４】
ローソン試薬（２５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．６当量）をトルエン（５ｍＬ）中の中間体３７（４１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を窒素下で４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、トルエン（４０ｍＬ）および次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、クリーム色の固体として標題化合物（２０４ｍｇ、４７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．６分。
【０２２５】
式（ＩＩＩ）の中間体２〜１６を、示した出発物質（表１１参照）から中間体１について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化４９】
2013510122.tif 000070
【０２２６】
表１１
【表１４】
2013510122.tif 000071
【０２２７】
2013510122.tif 000072
【０２２８】
中間体１７：フェニルメチル［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（トリブチルスタンナニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］カルバメート
【化５０】
2013510122.tif 000073
【０２２９】
乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の実施例１７（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｕ３Ｓｎ）２（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒）を加えた。反応をマイクロ波（Ｐ＝１００Ｗ、Ｔ＝２００℃、１０分  Ｐｍａｘ＝１０ｂａｒｓ）下で実施し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した；ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＝７３２．２、Ｒｔ＝４．２９分。
【０２３０】
中間体１８：フェニルメチル｛７−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｚ）−ヒドラジノ］−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート
【化５１】
2013510122.tif 000074
【０２３１】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のフェニルメチル［７−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ；９５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（９２５μｌ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を半分の体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、粗生成物として標題化合物を得て、それを精製せずに次の工程に使用した；ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：４９６．２３および４９８．２３（Ｂｒ同位体），Ｒｔ：２．８３分。
【０２３２】
式（ＩＩ）の中間体１９〜２５を、示した出発物質（表１２参照）を用いて中間体１８に記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化５２】
2013510122.tif 000075
【０２３３】
表１２
【表１５】
2013510122.tif 000076
【０２３４】
中間体２６：１−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン
【化５３】
2013510122.tif 000077
【０２３５】
室温にてＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例２２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％、９４μｍｏｌ、０．４当量）および１，４−シクロヘキサジエン（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、その後セライトで濾過し、濃縮して、無色の油として標題化合物（６０ｍｇ、８５％）を得た；Ｒｆ＝０．５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ５についての計算値３２２．１４６８  実測値３２２．１３９３。
【０２３６】
中間体２７：１−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン
【化５４】
2013510122.tif 000078
【０２３７】
室温にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例２１（０．８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウム炭素（０．８５ｇ、１０％、０．８ｍｍｏｌ、０．４当量）および１，４−シクロヘキサジエン（０．９５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、その後、セライトで濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物（０．３ｇ、８５％）を得た；Ｒｆ＝０．２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ−ＮＨ２］＋，Ｒｔ  １．６１分。
【０２３８】
中間体２８：１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン
【化５５】
2013510122.tif 000079
【０２３９】
窒素下で、メタノール（１００ｍＬ）中のフェニルメチル（１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）カルバメートの溶液［Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，（１９８８），３１（１），１７６−１８１を参照］（４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に、パラジウム／炭素触媒（４ｇ、１０％）、続いて１，４シクロヘキサジエン（６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて、標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６−７．２（ｍ，９Ｈ），４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２７３．２（ＭＨ＋−ＮＨ３）。
【０２４０】
中間体２９：８−ヨード−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−アミン
【化５６】
2013510122.tif 000080
【０２４１】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（８／２）中の実施例２５（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。得られた混合物をＮａＯＨ  １Ｎで塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジエチルエーテル中で粉砕して、白色の粉末を得た；ＬＣ／ＭＳ：４１６．０３７４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．３４分。
【０２４２】
中間体３０：エチル［５−（４−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化５７】
2013510122.tif 000081
【０２４３】
ローソン試薬（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．６当量）を、トルエン（２４ｍＬ）中の懸濁中間体５０（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を窒素下で２時間加熱還流して、その後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．３１ｇ、９６％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．４８分；ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３５８．１０２５  実測値３５８．０９５６。
【０２４４】
中間体３１：フェニルメチル（７−ヨード−５−フェニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート
【化５８】
2013510122.tif 000082
【０２４５】
トルエン（１００ｍＬ）中の中間体５１（５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液およびローソン試薬（４．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を１００℃にて３時間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色の泡状物として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋，５２６．１６［Ｍ−Ｈ］，Ｒｔ  ３．１３分。
【０２４６】
中間体３２：１，１−ジメチルエチル（７−ヨード−５−フェニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート
標題化合物を中間体３３から中間体３１と同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：４３７．９５８５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋，Ｒｔ  ３．３８分。
【化５９】
2013510122.tif 000083
【０２４７】
中間体３３：１，１−ジメチルエチル（７−ヨード−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート
【化６０】
2013510122.tif 000084
【０２４８】
乾燥ＴＨＦ中の中間体３４（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＯＣ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した；ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１３ＩＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋についての計算値４２２．０００２  実測値４２１．９７９６。
【０２４９】
中間体３４：３−アミノ−７−ヨード−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化６１】
2013510122.tif 000085
【０２５０】
溶液ＨＢｒ／ＡｃＯＨ  ３０％（５０ｍＬ）に、中間体５１（５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を８０℃にて１時間攪拌した。室温まで戻した後、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、次いでそれをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ  １Ｎで塩基性にした。不溶性物質を含有する有機層をエタノールに希釈し、蒸発させた；ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３ＩＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３７８．０１０３  実測値３７８．９９７２。
【０２５１】
中間体３５：エチル［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化６２】
2013510122.tif 000086
【０２５２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体３６（５．３４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（２．８７ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、０℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１．９７ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。２時間の攪拌後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により残渣を精製して、白色の固体として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．４２分。
【０２５３】
中間体３６：３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化６３】
2013510122.tif 000087
【０２５４】
ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体３８（７．５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ３７％（３５ｍＬ、１７８．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、８０℃にて１時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却した後、黄色の固体を形成させ、それを濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。次いで固体をＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＮａＯＨ  １Ｎ（２５０ｍＬ）の混合物中で１時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。得られた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  １．８７分。
【０２５５】
中間体３７：フェニルメチル［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化６４】
2013510122.tif 000088
【０２５６】
酢酸アンモニウム（４７０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、５当量）を氷酢酸（１０ｍＬ）中の中間体５２（５１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２４時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させた。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（約２０ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．２５分。；ｍ．ｐ．＞２６０°Ｃ；ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．１４５４  実測値４２６．１４３６。
【０２５７】
式（Ｖ）の中間体３８〜４６を、示した出発物質（表１３参照）から中間体３７について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化６５】
2013510122.tif 000089
【０２５８】
表１３
【表１６】
2013510122.tif 000090
【０２５９】
中間体４７：フェニルメチル（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート
【化６６】
2013510122.tif 000091
【０２６０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを窒素下で室温にて中間体７５（想定２１．１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。次いで酢酸（２０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ、１７当量）を滴下して加えた。次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。固体をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁し、過剰なＡｃＯＨを除去するために再度濃縮した（この手順を２回繰り返す）。次いで得られた固体をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、黄色の泡状物として標題化合物（１．９ｇ、２２％）を得た；Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）；ｍ．ｐ．＞２６０°Ｃ；ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４２６．１４５４  実測値４２６．１４３６。
【０２６１】
中間体４８：エチル［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１］ベンゾフロ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化６７】
2013510122.tif 000092
【０２６２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを窒素下で室温にて中間体７６（想定７３．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて３時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（９０ｍＬ、１．６ｍｏｌ、１７当量）を滴下して加えた。次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間攪拌し、その後濾過した。固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、高温ＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、その後再度濾過して、緑黄色の固体として標題化合物（１１．４ｇ、３９％）を得た；Ｒｆ＝０．２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）；ｍ．ｐ．＞２６０℃；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．６４分。
【０２６３】
中間体４９：フェニルメチル｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート
【化６８】
2013510122.tif 000093
【０２６４】
酢酸アンモニウム（２２．４ｇ、０．２９ｍｏｌ、５当量）を室温にて氷酢酸（４００ｍＬ）中の中間体６６（５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１５時間室温にて攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×２００ｍＬ）で共蒸発させた。得られた固体を濾過し、トルエン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３工程にわたって１６．２ｇ、６７％）を得た；Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５５−７．０７（ｍ，１３Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値４１６．１６１０  実測値４１６．１５４４。
【０２６５】
中間体５０：エチル［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート
【化６９】
2013510122.tif 000094
【０２６６】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを室温にて窒素下で中間体７７（想定５０．２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２．５時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（３０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ、１０当量）を滴下して加えた。反応混合物を２日間攪拌し、その後乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、白色の固体として標題化合物（３工程にわたって２．３ｇ、１３％）を得た；Ｒｆ＝０．２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δｐｐｍ：１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．１８分；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３についての計算値３４２．１２５４  実測値３４２．１１６３。
【０２６７】
中間体５１：フェニルメチル（７−ヨード−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバメート
【化７０】
2013510122.tif 000095
【０２６８】
酢酸アンモニウム（３０ｇ）を氷酢酸（２００ｍＬ）中の中間体６３（４．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて３時間攪拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で３回、およびジエチルエーテルで２回洗浄して、白色の粉末として標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．９１分。
【０２６９】
中間体５２：フェニルメチル［１−アミノ−２−（｛２−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
【化７１】
2013510122.tif 000096
【０２７０】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを窒素下で室温にて中間体６４（６３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色の泡状物として標題化合物（５１５ｍｇ、１００％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．７分。
【０２７１】
一般式（ＶＩａ）の中間体５３〜６２を、示した出発物質（表１４参照）を用いて中間体５２について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化７２】
2013510122.tif 000097
【０２７２】
表１４
【表１７】
2013510122.tif 000098
【０２７３】
中間体６３：フェニルメチル（１−アミノ−２−｛［４−ヨード−２−（フェニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
【化７３】
2013510122.tif 000099
【０２７４】
０℃にて無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体８２（３０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５５ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下して加えた。０℃にて３時間攪拌した後、ＴＨＦ中のＮＭＭ（１２．３ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）および１Ｈ−１，２λ５，３−ベンゾトリアゾール−２−イル（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（３０．２ｍｇ、９２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。反応混合物を０℃にて１時間、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で加水分解し、次いで有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ（３００ｍＬ）に部分的に溶解し、０℃にて１時間攪拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
【０２７５】
中間体６４：フェニルメチル［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（｛２−［４−フルオロフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
【化７４】
2013510122.tif 000100
【０２７６】
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２−アミノフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（国際公開第００／０５１９５号パンフレットに従って調製した）（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸イルカルバメート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０），５５，２２０６を参照のこと）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で０℃に冷却した。ＥＤＣ（３．０７ｍｍｏｌ）、および４−ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加え、続いて１０分後に溶液を補助するためにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３４μｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応物を８％飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（水性抽出カートリッジ）。化合物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する、１０ｇのＳｉ／ＳＰＥカートリッジを用いて精製して、黄色の泡状物として標題化合物（６３３ｍｇ、５９％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．６分。
【０２７７】
式（ＶＩＩａ）の中間体６５〜７２を、以前の合成が既に文献に報告されている対応するアミノベンゾフェノン（表１５参照）を用いて中間体６４について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化７５】
2013510122.tif 000101
【０２７８】
表１５
【表１８】
2013510122.tif 000102
【０２７９】
中間体７３：フェニルメチル（１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−｛［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
【化７６】
2013510122.tif 000103
【０２８０】
−１０℃にてＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（１７．７ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２７ｍＬ、６５．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。５分後、ＤＭＦを加え（５００μＬ）、反応混合物を０℃にて３時間攪拌した。次いで、この温度にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体８０（１１．８ｍｇ、５４．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチルモルホリン（５ｍＬ、５４．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて２日間攪拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体として標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８１】
中間体７４：フェニルメチル｛１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化７７】
2013510122.tif 000104
【０２８２】
乾燥ＤＣＭ（７９０ｍＬ）中の中間体７８（１３．２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（２８．４ｇ、８７．０ｍｍｏｌ  １．５当量）を窒素下で０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（１６．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ＤＭＡＰ（０．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃にて加え、得られた溶液を１時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、粗生成物として標題化合物を得て、それを精製せずに次の工程に使用した；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７［Ｍ−Ｂｔ］＋，Ｒｔ  ２．９０分。
【０２８３】
中間体７５：フェニルメチル（１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−オキソ−２−｛［２−（フェニルカルボニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバメート
【化７８】
2013510122.tif 000105
【０２８４】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２２０６に従って調製した）（６．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素下で０℃に冷却し、塩化オキサリル（１１．６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加え、続いて乾燥ＤＭＦ（４滴）を加えた。反応混合物をこの温度にて２時間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体８１（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物として標題化合物を得て、それを精製せずに次に工程に使用した。
【０２８５】
中間体７６：エチル［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
【化７９】
2013510122.tif 000106
【０２８６】
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛［（エトキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２２０６に従って調製した）（２５．３ｇ、９５．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃にて窒素下で冷却し、塩化オキサリル（５１．５ｍＬ、０．１ｍｏｌ、１．４当量）を滴下して加え、その後乾燥ＤＭＦ（４滴）を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体８２（２０．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１０．５ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物として標題化合物を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０２８７】
中間体７７：エチル［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−（｛２−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
【化８０】
2013510122.tif 000107
【０２８８】
乾燥ＤＣＭ（６８０ｍＬ）中の（２−アミノフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（国際公開第００／０５１９５号パンフレット）（１０．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛［（エチルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（１９．９ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（１４．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３．１ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて加え、得られた溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、粗生成物として標題化合物を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０２８９】
中間体７８：（２−アミノフェニル）［４−（メチルオキシ）フェニル］メタノン
【化８１】
2013510122.tif 000108
【０２９０】
−７８℃にて乾燥ＴＨＦ（８３０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９１，５６，３７５０に従って調製した）（２５．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）および４−ブロモアニソール（１７．８ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８２．０ｍＬ、ヘキサン中に１．６Ｍ、０．２９ｍｏｌ、２．０５当量）を２時間、滴下して加えた。添加を行ったとき、反応混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、その後１．２Ｎ  ＨＣｌ（２５６ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル：８／２次いで１／１）により精製して、暗橙色の油として標題化合物（２２．７ｇ、７０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
中間体７９：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化８２】
2013510122.tif 000109
【０２９２】
０℃にてトルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍＬ）中の中間体８３（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、０．１７ｍｏｌ、０．８当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、その後１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、その後３分の１の体積まで濃縮した。得られた固体を濾過し、エーテルで２回洗浄し、その後ＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色の固体（３９ｇ、８８％収率）として得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ２．５７分。
【０２９３】
中間体８０：（３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）（フェニル）メタノン
【化８３】
2013510122.tif 000110
【０２９４】
アセトン（１Ｌ）中の２−シアノフェノール（２４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（４０．９ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８５．２ｇ、０．６ｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間、６０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。Ｋ２ＣＯ３を濾過し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（４８．８ｇ、１００％）を得た；ｍ．ｐ．１２２−１２４°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．５９分。
【０２９５】
中間体８１：（３−アミノ−１−ベンゾフラン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化８４】
2013510122.tif 000111
【０２９６】
アセトン（５００ｍＬ）中の２−シアノフェノール（１５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（２９．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２．２ｇ、０．３８ｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３を濾過し、アセトン（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮した。次いで粗固体を冷ＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾過後に黄色の固体として標題化合物（２１．６ｇ、６３％）を得た。Ｒｆ＝０．８０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）；ｍ．ｐ．２０２−２０４℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．９７分。
【０２９７】
中間体８２：（２−アミノ−５−ヨードフェニル）（フェニル）メタノン
【化８５】
2013510122.tif 000112
【０２９８】
−７０℃にて無水ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の２−アミノベンゾフェノン（５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、一塩化ヨウ素（４９．４ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を−６０℃にて５時間、次いで室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で加水分解し、次いでＤＣＭで抽出した。得られた固体を濾過して、標題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２９９】
中間体８３：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化８６】
2013510122.tif 000113
【０３００】
５−メトキシアントラニル酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（２３０ｍＬ）中で３．５時間、還流下で加熱し、その後、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物をトルエンの存在下で２回濃縮し、次いで濾過した。得られた固体をエーテルで２回洗浄して、茶色の固体として標題化合物（３３．７ｇ、７１％収率）を得た；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  １．６９分。
【０３０１】
中間体８４：１−（４−フルオロフェニル）エチル４−ニトロフェニルカルボネート
【化８７】
2013510122.tif 000114
【０３０２】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（６７３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて窒素下で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノール（４６８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２８３μｌ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて２日間攪拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、層を分離した。有機抽出物をシクロヘキサンで希釈し、１０ｇのＳｉ  ＳＰＥカートリッジに適用した。ＤＣＭ／シクロヘキサン（１：１）、続いてＤＣＭで溶出して、標題化合物（１８０ｍｇ、１８％）を得た、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ  ３．５分。
【０３０３】
式（Ｘ）の中間体８５〜８７を、示した出発物質（表１６参照）を用いて中間体８４について記載されるものと同様の方法によって調製した。
【化８８】
2013510122.tif 000115
【０３０４】
表１６
【表１９】
2013510122.tif 000116
【０３０５】
中間体８８：４−ニトロフェニル［３−（フェニルカルボニル）フェニル］カルバメート
【化８９】
2013510122.tif 000117
【０３０６】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−アミノベンゾフェノン（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１ｇ）を加えた。次いでＤＣＭ中の４−ニトロフェニルクロリドカルボネート（９．２ｇ、３当量）の溶液を滴下して加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、クリーム色の固体（１．８ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０３０７】
本明細書に参照したＬＣ／ＭＳ法ＤおよびＦの実験の詳細は以下の通りである：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）は、水の中の０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水の中の９５％  アセトニトリルおよび０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍＬ／分の流量で、０〜０．７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２〜５．３分  １００％Ｂ、５．３〜５．５分  １００→０％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径）にて行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［（ＥＳ＋ｖｅ、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［（ＥＳ−ｖｅ、［Ｍ−Ｈ］−分子イオンを与える］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析装置で記録した。この装置から得た分析データは、以下の形式で与えられる：［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）は、３０℃にて、水の中の０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸溶液（溶媒Ａ）およびアセトニトリルの中の０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸溶液（溶媒Ｂ）を用いて、３ｍｌ／分の流量で、０〜０．１分  ３％Ｂ、０．１〜４．２分  ３〜１００％Ｂ、４．２〜４．８分  １００％Ｂ、４．８〜４．９分  １００〜３％Ｂ、４．９〜５．０分  ３％Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ内径、３．５μｍ充填直径）にて行った。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、正エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。イオン化データは整数に四捨五入した。
【０３０９】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：水の中の０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％  アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いて、１．３ｍＬ／分の流量で、０〜０．５分  ５％  Ｂ、０．５〜３．７５分  ５→１００％  Ｂ、３．７５〜４．５  １００％  Ｂ、４．５〜５  １００→５％  Ｂ、５〜５．５  ５％  Ｂの溶出グラジエントを使用して溶出するＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ３３×３ｍｍ内径）で分析用ＨＰＬＣを行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー正イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、ＭＨ＋分子イオンを与える］またはエレクトロスプレー負イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与える］モードを使用してｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析装置で記録した。
【０３１０】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を意味する。
【０３１１】
シリカクロマトグラフィー技術としては、自動（ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）技術または予め充填したカートリッジ（ＳＰＥ）もしくは手動で充填したフラッシュカラム上での手動クロマトグラフィーが挙げられる。
【０３１２】
化合物または試薬の名称の後に商業的な供給業者の名称が与えられる場合、例えば「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」または「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」、これは、化合物Ｘが、その名称の商業的な供給業者などの商業的な供給業者から得られることを意味する。
【０３１３】
基準化合物Ａ：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
【化９０】
2013510122.tif 000118
【０３１４】
５−メトキシアントラニル酸（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、減圧下で濃縮する前に、３．５時間、無水酢酸（２３０ｍＬ）中で還流した。粗化合物を、次いで、濾過する前に、トルエンの存在下で２回濃縮し、エーテルで２度洗浄し、標題化合物（３３．７ｇ、７１％の収率）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ１．６９分。
【０３１５】
基準化合物Ｂ：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化９１】
2013510122.tif 000119
【０３１６】
０℃にて、トルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（調製については、基準化合物Ａを参照）（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル臭化マグネシウム（１７０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで加温し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチする前に１時間、攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗化合物を、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１／３の体積に濃縮する前に、２時間、還流した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ中で懸濁する前に、エーテルで２度洗浄し、１ＮのＮａＯＨで中和した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色の固体（３９ｇ、８８％の収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．５７分。
【０３１７】
基準化合物Ｃ：メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート
【化９２】
2013510122.tif 000120
【０３１８】
メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチルクロリド（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，４０，１３−１８）（９３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２７０ｍＬ）に溶解し、［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン（調製については、基準化合物Ｂを参照）（５３ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、冷却する前に、１時間、６０℃で攪拌し、６０％の体積に濃縮した。エーテルを０℃で加え、得られた沈殿物を濾過し、取り除いた。濾過物を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに用いた。
【０３１９】
基準化合物Ｄ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化９３】
2013510122.tif 000121
【０３２０】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギネート（調製については、基準化合物Ｃを参照）（推定０．２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍＬ、３．６５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、濃縮する前に２４時間、還流した。得られた粗アミンを、１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１０４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を注意して加えた。反応混合物を、次いで、真空中で濃縮する前に、２時間、６０℃で攪拌し、ＤＣＭに溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、標題化合物（５１ｇ）を淡黄色の固体として得た。濾過物を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶化し、別の１０ｇの所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）。
【０３２１】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値３７３．０９５５；実測値３７３．０９５７。
【０３２２】
基準化合物Ｅ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化９４】
2013510122.tif 000122
【０３２３】
室温にて、１，２−ＤＣＥ（７００ｍＬ）中のＰ４Ｓ１０（３６．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｄを参照）（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加える前に、２時間、攪拌した。得られた混合物を、冷却し、濾過する前に、２時間、７０℃で攪拌した。固体を、ＤＣＭで２度洗浄し、濾過物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）によって精製し、標題化合物（１７．２ｇ、９８％の収率）を、黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．６４分。
【０３２４】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値３８９．０７２７；実測値３８９．０７１４。
【０３２５】
基準化合物Ｆ：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート
【化９５】
2013510122.tif 000123
【０３２６】
０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｅを参照）（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、０℃で冷却する前に、５℃から１５℃の間で５時間攪拌した。次いでＥｔ３Ｎ（９．７ｍ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、塩化アセチル（７．９５ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで混合物を、減圧下で濃縮する前に、１６時間、室温まで加温した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗標題化合物（９．７ｇ、９８％の収率）を得て、それをさらに精製せずに用いた。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）。
【０３２７】
基準化合物Ｇ：メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート
【化９６】
2013510122.tif 000124
【０３２８】
粗メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｆを参照）（推定９．７ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、２日間、この温度にて攪拌した。粗固体を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、標題化合物（３工程に渡って８．７ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３２９】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値４１１．１２２９；実測値４１１．１２４５。
【０３３０】
基準化合物Ｈ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化９７】
2013510122.tif 000125
【０３３１】
室温にて、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のメチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセテート（調製については、基準化合物Ｇを参照）（７．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３６．２ｍＬ）でクエンチする前に、５時間、この温度で攪拌し、真空中で濃縮した。次いで水を加え、水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（７ｇ、９８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
【０３３２】
基準化合物Ｈ：１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート
【化９８】
2013510122.tif 000126
【０３３３】
［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸（調製については、基準化合物Ｇを参照）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８０分間攪拌し、これに、１，１−ジメチルエチル（４−アミノブチル）カルバメート（１．０５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を加えた。反応混合物を、濃縮する前に、２時間、室温で攪拌した。残渣をジクロロメタン中に取り、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２度抽出した。有機層を、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を、黄色の固体（１．２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝３．０４分。
【０３３４】
基準化合物Ｊ：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート
【化９９】
2013510122.tif 000127
【０３３５】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバメート（調製については、基準化合物Ｈを参照）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、３時間、０℃から室温で攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、標題化合物を吸湿性の黄色の油（２００ｍｇ）として得た。
【０３３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝２．３３分。
【０３３７】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値４８１．２１１９；実測値４８１．２１６２。
【０３３８】
基準化合物Ｋ：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドの５−および６−異性体の混合物
【化１００】
2013510122.tif 000128
【０３３９】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロアセテート（調製については、基準化合物Ｊを参照）（７．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００μｌ）に溶解し、エッペンドルフ遠心チューブ中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  カルボン酸スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販の５および６の異性体の混合物、製造番号Ａ−２０１００）に加えた。ヒューニッヒ塩基（７．０μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、ボルテックスで混合した。１８時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ／水（５０％、＜１ｍｌ合計）に再溶解し、分取Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８カラムに付与して、１０ｍｌ／分の流速で１５０分に渡って９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ（Ａ＝０．１％の水中のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル／１０％水）の勾配で溶出した。同じ系を用いて、不純物画分を合わせて、再精製した。画分を合わせ、蒸発させ、標題生成物（２．８ｍｇ）を、示した２つの位置異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：，ＭＨ＋＝９９９，ｒｔ＝１．８８分。
【０３４０】
生物学的試験方法
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメイン２、３および４に対する式（Ｉ）の化合物の結合を、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価した。
【０３４１】
ブロモドメインタンパク質、蛍光リガンド（上記の基準化合物Ｋを参照）および種々の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）結合し、十分な濃度の有効な阻害剤の存在下で結合していない蛍光リガンドの異方性が結合値と測定可能な程度に異なるような条件下で熱力学的平衡に到達させる。
【０３４２】
全てのデータを、各プレートで１６の高いおよび１６の低いコントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４つのパラメータ曲線フィットを適用した：
ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小であり、「ｂ」はヒル勾配（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」は最大である。
【０３４３】
組換えヒトブロモドメイン（ブロモドメイン２（１−４７３）、ブロモドメイン３（１−４３５）およびブロモドメイン４（１−４７７））を、Ｎ末端において６個のＨｉｓ標識を有する大腸菌細胞（ｐＥＴ１５ｂベクター内）で発現させた。Ｈｉｓ標識化ブロモドメインを、０．１ｍｇ／ｍｌリゾチームおよび超音波処理を用いて大腸菌細胞から抽出した。次いでブロモドメインを、２０Ｃｖ以上で、線形１０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶出する、ＨｉｓＴＲＡＰ  ＨＰカラムでのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００分取グレートサイズ排除カラムにより完了した。精製したタンパク質を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および１００ｍＭ  ＮａＣｌ中で−８０℃にて保存した。
【０３４４】
ブロモドメイン２についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン２、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３４５】
ブロモドメイン３についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン３、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３４６】
ブロモドメイン４についてのプロトコル：全ての成分を、ブロモドメイン４、７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭの最終濃度で５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍのＮａＣｌおよび０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファー組成に溶解した。１０μｌのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で１００ｎｌの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％最終）を含有するウェルに加え、暗所で室温にて６０分平衡化した。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０３４７】
実施例３〜１２、１５、１７、１８、２０、２３、２４、２５、２７〜３４、３６、４４、５３、５４、５６〜５９、６１、６４、６５、７０、７１、７５、７６、７９、８１および８５〜１２５を上記のアッセイにおいて試験し、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４アッセイのうちの１つ以上において、ｐＩＣ５０＜５．０を有した実施例４４および実施例１１７〜１２５を除いて、ｐＩＣ５０≧５．０を有することを見出した。実施例４、６〜９、１２、２４、２７、２８、２９、３１、３２、３４、３６、５３、５４、５６、５７、５８、６１、６４、６５、７０、７１、７５、８５〜８９および９７は、上記のＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４のアッセイのうちの１つ以上においてｐＩＣ５０≧６．０を有した。
【０３４８】
ＴＮＦαレベルを測定するＬＰＳ刺激性全血アッセイ
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのｔｏｌｌ様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化により、ＴＮＦαを含む重要な炎症性メディエータの生成が生じる。そのような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
【０３４９】
試験する化合物を希釈して、様々な適切な濃度を得て、１μｌの希釈ストックを９６プレートのウェルに加える。全血（１３０μｌ）の添加後、プレートを３７℃（５％ＣＯ２）にて３０分間インキュベートし、その後、１０μｌの２．８μｇ／ｍｌ  ＬＰＳを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）に希釈し、ウェルあたり１４０μｌの全体積を得る。さらに３７℃にて２４時間のインキュベーション後、１４０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで遠心分離（２５００ｒｐｍ×１０分）する。１００μｌの上清を除去し、ＴＮＦαレベルを、即座にまたは−２０℃での保存後のいずれかで免疫学的検定により（典型的にメソスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術により）アッセイした。各化合物についての用量反応曲線をデータから生成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０３５０】
実施例２７、２８、３２、５３、６４および６５を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＩＣ≧５．０を有することを見出した。
【０３５１】
これらのデータは、上記のアッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が重要な炎症性メディエータＴＮＦαの生成を阻害することを実証する。これは、このような化合物が、抗炎症性プロファイルを有することを示唆する。
【０３５２】
限定されないが、本明細書に記載した特許および特許出願を含む全ての文献は、各々の個々の文献が具体的かつ個々に完全に記載されているように本明細書に参照として組み込まれることを示すように、本明細書に参照として組み込まれる。
【国際調査報告】
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2013510122.tif 000132
2013510122.tif 000133