(57)【要約】式（Ｉ）：2013542259.tif 000042                  （Ｉ）［式中、Ｑは：（ｉ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５員ヘテロアリール；または（ｉｉ）2013542259.tif 000043から選択される９または１０員二環式ヘテロアリールであって、環Ａは、０から２個のＲｇで置換された５または６員アリールもしくはヘテロアリール縮合環であるものであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲｇは、本明細書で定義される］のアザインダゾール化合物または医薬的に許容される塩が開示される。少なくとも１つのＣＹＰ１７関連疾患（例えば、癌）の治療におけるかかる化合物の使用方法およびかかる化合物を含む医薬組成物もまた開示される。
2013542259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013542259.tif 000036
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、
（ｉ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５員ヘテロアリール；または
（ｉｉ）
【化２】
2013542259.tif 000037
から選択される９または１０員二環式ヘテロアリールであって、
環Ａは、０〜２個のＲｇで置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール縮合環であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
であり；
Ｒ２は：
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
であって；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、０〜５個のＲｂで置換されたフェニル、０〜４個のＲｂで置換されたフェノキシ、０〜４個のＲｃで置換されたヘテロシクリルおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆおよび／または０〜４個のＲｃで置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、アゼチジンおよび／またはピロリジンであるか、あるいは、２つのＲｃが同一原子に結合して＝Ｏを形成することができるものであり；
各Ｒｄは：
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｉｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；および／または
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
であり；
各Ｒｅは、独立して：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；および／または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルであるか；
あるいは、２つのＲｅが同一の窒素原子に結合して、１つのさらなるヘテロ原子を有し、−ＣＮ、−ＯＨおよび／またはＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された５または６員ヘテロシクリル環を形成することができるものであり：
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルおよび／またはアリールであり；ならびに
各Ｒｇは、独立して：
（ｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
である］
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、０〜２個のＲｇで置換されたイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、
【化３】
2013542259.tif 000038
である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑが、
【化４】
2013542259.tif 000039
［式中、環Ａは、０〜２個のＲｇで置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール縮合環である］
から選択される９または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが、
【化５】
2013542259.tif 000040
である、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑが、
【化６】
2013542259.tif 000041
であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＨ２で置換されたフルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）イソキノリン（１）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２）；５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン（３）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４）；３−（４−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）；３−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）；３−（４−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（７）；および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
医薬的に許容される担体および請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
癌の治療における療法で使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＣＹＰ１７阻害剤として有用な置換アザインダゾール化合物に関する。置換アザインダゾール化合物、かかる化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、ＣＹＰ１７酵素に関連する疾患（例えば、癌および他の増殖性疾患）の治療に有用である少なくとも１つの本発明化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、アメリカ人男性の２番目に多い癌に関連する死因である。２００７年には、２１８，８９０人が新たに診断され、２７，０００人が前立腺癌を伴って死亡した。アンドロゲン類（例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなど）がアンドロゲン受容体レベルで前立腺ならびに前立腺癌の増殖を促進することが周知である。進行したホルモン感受性前立腺癌の標準治療は、性腺で産生されるアンドロゲンを血液循環から除去するために、黄体化放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニストによる外科的または化学的な去勢に関連するものである。しかしながら、約９０％のアンドロゲンが精巣で産生され、残りの１０％が副腎の作用を介して産生される。よって、去勢は、全てのアンドロゲン類の作用を軽減するわけではない。さらに、患者が去勢耐性の前立腺癌を進行する場合、アンドロゲンは腫瘍レベルでも産生されるため、抗アンドロゲンによる治療を一層困難にする。
【０００３】
シトクロームＰ４５０  ＣＹＰ１７は、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンジオン（dihydroepiandrostenedione）およびアンドロステロンジオン（androstenedione）の両方の生合成に関連する。よって、ヒトの体内で産生される全てのアンドロゲンおよびエストロゲンの生成は、ＣＹＰ１７によって介在される。この酵素を遮断することによって、性腺、副腎および腫瘤のアンドロゲンの産生を阻害し、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳房癌患者のための新たな治療の選択肢を提供できるであろう。
【０００４】
前立腺癌の標的としてのＣＹＰ１７の臨床的実証実験は、抗真菌薬のケトコナゾールおよびステロイドＣＹＰ１７阻害剤のアビラテロンを用いて行われ、前立腺癌についての第ＩＩＩ相臨床試験まで進んでいる。
【０００５】
依然としてＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用である化合物に対して必要性が存在している。
【０００６】
出願人は、ＣＹＰ１７阻害剤として活性を有する強力な化合物を見出した。これらの化合物は、それらの薬としての性質（drugability）に重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品としての有用性を供する。
【発明の概要】
【０００７】
発明の簡単な説明
本発明は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用である置換アザインダゾール化合物（その塩およびプロドラッグを含む）を提供することによって前記必要性を満たす。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＣＹＰ１７酵素の活性に関連する疾患もしくは障害の治療方法であって、哺乳類患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグを調製するための方法および中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
本発明はまた、癌の治療剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物および前記化合物を含む組成物は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤であり、様々なＣＹＰ１７酵素関連疾患を治療し、予防し、または治癒させる際に用いられうる。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療部位における疾患または障害（例えば、癌）を治療し、予防し、またはその進行を遅延させるのに有用である。
【００１４】
これらの他の本発明の特徴は、続いて開示されるように拡大された形で説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2013542259.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ｑは：
（ｉ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５員ヘテロアリール；または
（ｉｉ）
【化２】
2013542259.tif 000004
から選択される９または１０員二環式ヘテロアリールであって、
環Ａは、０〜２個のＲｇで置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール縮合環であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール；
であり、
Ｒ２は：
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリールであって；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、０〜５個のＲｂで置換されたフェニル、０〜４個のＲｂで置換されたフェノキシ、０〜４個のＲｃで置換されたヘテロシクリルおよび／または０〜４個のＲｂで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆおよび／または０〜４個のＲｃで置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｆＲｆ、アゼチジンおよび／またはピロリジンであるか、あるいは、２つのＲｃが同一原子に結合して、＝Ｏを形成することができるものであり；
各Ｒｄは：
（ｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｉｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；および／または
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
であり、
各Ｒｅは、独立して：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル；および／または
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル
であるか；
あるいは、２つのＲｅが同一の窒素原子に結合して、１つのさらなるヘテロ原子を有し、−ＣＮ、−ＯＨおよび／またはＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された５または６員ヘテロシクリル環を形成することができるものであり：
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルおよび／またはアリールであり；ならびに
各Ｒｇは、独立して：
（ｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；
（ｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）０〜６個のＲｂで置換されたアリール；
（ｖ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリル；または
（ｖｉ）０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリール
である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｑは、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５員ヘテロアリールである。Ｑが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００１７】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｑは、０〜２個のＲｇで置換されたイミダゾリルである。  Ｑが、
【化３】
2013542259.tif 000005
である化合物がこの実施態様に含まれる。
【００１８】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｑは、
【化４】
2013542259.tif 000006
から選択される９または１０員二環式ヘテロアリールであって、ここで、環Ａは、０〜２個のＲｇで置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール縮合環である。適当な９または１０員二環式ヘテロアリール基の例としては、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イソキノリニル、４ａＨ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジニル、１，６−ナフチリジニルおよび１，７−ナフチリジニルが挙げられる。
【００１９】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｑは：
【化５】
2013542259.tif 000007
である。
【００２０】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、上記の第１の態様で定義される。Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３である化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２１】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキルである。Ｒ１が、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである化合物がこの実施態様に含まれる。適当なＲ１としては、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）が挙げられる。
【００２２】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
【００２３】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、０〜６個のＲｂで置換されたアリールである。Ｒ１が、０〜３個のＲｂで置換されたフェニルである化合物がこの実施態様に含まれる。適当なＲ１基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２および／または−ＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される０〜３個のＲｂで置換されたフェニルが挙げられる。
【００２４】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリルである。Ｒ１が、０〜４個のＲｃで置換されたアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２５】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ１は、０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリールである。Ｒ１が、０〜３個のＲｃで置換されたピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２６】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−６アルキルである。Ｒ２が、０〜４個のＲａで置換されたＣ１−４アルキルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２７】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、０〜４個のＲａで置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
【００２８】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）である。Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）である化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２９】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、０〜６個のＲｂで置換されたアリールである。Ｒ２が、０〜４個のＲｂで置換されたフェニルである化合物がこの実施態様に含まれる。適当なＲ２基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２および／または−ＳＯ２ＮＨ２から独立して選択される０〜４個のＲｂで置換されたフェニルが挙げられる。
【００３０】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、０〜６個のＲｃで置換されたヘテロシクリルである。Ｒ２が、０〜４個のＲｃで置換されたアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３１】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ２は、０〜６個のＲｃで置換されたヘテロアリールである。Ｒ２が、０〜３個のＲｃで置換されたピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである化合物がこの実施態様に含まれる。
【００３２】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、Ｑは：
【化６】
2013542259.tif 000008
であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＨ２で置換されたフルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはフェニルである。
【００３３】
ある実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供するものであって、前記化合物は、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）イソキノリン（１）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２）；５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン（３）；１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４）；３−（４−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）；３−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）；３−（４−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（７）；および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）から選択されるものである。
【００３４】
定義
本発明の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明を読んだ当業者によってより容易に理解されうる。別々の実施態様として、明確にするために上記および下記に記載される本発明のある特徴は、組み合わされて単一の実施態様を形成してもよいことが評価されるべきである。逆に、単一の実施態様として、簡潔にするために記載されている本発明の様々な特徴は、組み合わされてその部分的な組み合わせを形成してもよい。例示または好ましいとして本明細書で同定される実施態様は、例示であって、限定することを意図するものではない。
【００３５】
本明細書で特に示されていない限り、単数形の対象は、複数のものも含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つあるいは１つまたはそれ以上を意味しうる。
【００３６】
特に示されていない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００３７】
本明細書で説明される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許文献、特許出願文献および／または特許出願公報で記載される定義に優先する。
【００３８】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、大きな基のそれぞれまたは一部として明細書を通して用いられるように（それらは、具体的な例で特に限定されていない限り）用語に適用する。
【００３９】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者によって選択されうる。
【００４０】
当該技術分野で用いられる従来の方法に従って、
【化７】
2013542259.tif 000009
は、コア構造または骨格構造に対する部分または置換基の結合点である結合を表すために本明細書に記載の構造式で用いられる。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、（例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する）分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定の基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味し、その数は、１つから親アルキル基に他に存在しうる水素原子の合計数までの範囲でありうる。ハロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３−）および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定のハロアルキル基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖ハロアルキル基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むものとされる。フルオロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００４５】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１つの水素原子を取り除くことによって非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から派生した基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表されている場合、この下付き数字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子数をより選択的に定義するものである。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基（例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３））を意味する。
【００４８】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素（−Ｏ−）により結合した上記に定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むものとされる。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、芳香族環に結合する１つの水素を取り除くことによって芳香族環を含有する分子から派生した原子の基を意味する。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）を意味する。
【００５２】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、相互に交換可能に用いられ得、非芳香族３〜７員単環式基および６〜１１員二環式基を意味するものであって、該環のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有する基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和され、部分的に飽和され、あるいは飽和されていなくてもよい。ヘテロ環基は、利用可能な窒素または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容すれば、１つまたはそれ以上の置換基を含有してもよい。
【００５３】
例示的な単環ヘテロシクリル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロ環基としては、キヌクリジニルが挙げられる。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換および無置換の芳香族５または６員単環式基および９または１０員二環式基を意味し、該ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を有するものとする。二環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和され、部分的に飽和され、または飽和されていなくてもよい。窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、環の利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロアリール環基は、置換されていなくてもよく、あるいは１個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。
【００５５】
例示的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００５６】
例示的な二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００５７】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、炎症、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織に接触して使用することに適切である化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するように本明細書で用いられる。
【００５８】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性塩または塩基性塩を作り出すことによって改変される本発明化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；および酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩として、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的な方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２種類の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい）中で、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p.1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)中で見出される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、新たに生成された塩を、例えば、凝結させるか、または凍結乾燥によって単離させることが可能である媒体中で、例えば、同等量の酸または塩基とを反応させることによって調製することができる。無機酸および／または有機酸と共に形成することができる代表的な酸性塩として、以下に限定されないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酸性クエン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩（isonicotinate）、マレイン酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って生成することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が無機塩基および／または有機塩基と共に形成することができる例示的な塩基性塩としては、以下に限定されないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など：アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミドおよびｔ−ブチルアミン）と形成された塩；アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）と形成された塩；ならびに、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど）およびハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など）を用いて、塩基性窒素含有基を四級化することによって形成された塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って生成することができる。
【００６１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され、精製されて、式（Ｉ）の化合物の９９％と同等またはそれ以上の重量（「実質的に純粋な」）を含有する組成物が得られて、続いて本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６２】
インビボで変換されて生物活性剤を提供することができる化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）は、本発明の範囲および精神の範囲内であるプロドラッグである。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、アミド、尿素およびカルバメートなどを調製するための当業者に公知の手順を用いて、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれ以上のアミノ基を、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させることによって形成されたアミドおよびカルバメートが含まれる。
【００６４】
プロドラッグの様々な形態は、当業者に周知であり：
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Bundgaard, H., ed., Design of prodrug's, Elsevier (1985)；
ｃ）Krogsgaard-Larson, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, Ch. 5, pp.113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
【００６５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され、精製されて、式（Ｉ）の化合物の９９％と同等またはそれ以上の重量（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物が得られて、続いて本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。このような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６６】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離させ、有益な治療剤に製剤化させるために十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化するものとされる。
【００６７】
「治療上の有効量」は、本発明の化合物のみの量、または本化合物の組み合わせの量、または本発明の化合物と、ＣＹＰ１７酵素のアンタゴニストとして作用するのに有効であるか、癌を治療するのに有効である他の活性成分との組み合わせの量を含むものとされる。
【００６８】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類（特に、ヒト）における病状の治療を包含し、（ａ）哺乳類において生じる病状を予防し、特に、かかる哺乳類は、病状にかかりやすいが、まだそれと診断されていない場合であり；（ｂ）病状を抑制し（すなわち、それが発症することを停止し）；および／または（ｃ）病状を軽減する（すなわち、病状の退縮を生じさせる）ことが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のさらなる不斉炭素原子を含有していてもよく、それゆえ、２つまたはそれ以上の立体異性体形態で存在しうる。本発明には、全ての可能性のある各立体異性体、その各互変異性体形態およびそれらの混合物が含まれる。ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、本発明の化合物の立体異性体混合物またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどによって行われうる。化合物の各エナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製されてもよく、あるいは、必要に応じて、適当なキラル支持体を用いて対応するラセミ体のＨＰＬＣなどによる、または対応するラセミ体を適当な光学的に活性な酸または塩基を反応させることによって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶による分解によって調製されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋または実質的に純粋な形態とされる。
【００７０】
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、用いられる非標識の試薬の代わりに、適当な同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（以下、本明細書では、「担体」物質と総称する）とを含み、所望であれば、他の活性成分を含んでいてもよい医薬組成物の一クラスもまた、本発明内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、適当な経路に用いられる医薬組成物の形態で、目的とする治療に有効な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位製剤で、例えば、経口で、粘膜に、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および吸入技術を含む）で投与されうる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有しうる。前記混合物は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）などのさらなる構成成分を含有しる。担体混合物は、ゼラチンカプセル中に充填されうるか、錠剤として圧縮されうる。
【００７２】
本発明の医薬的に活性な化合物は、製薬の従来方法に従って加工して、患者（ヒトおよび他の哺乳類を含む）に投与するための薬剤を調製することができる。
【００７３】
経口投与においては、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態でありうる。前記医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。かかる用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは、約０．５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有しうる。ヒトまたは他の哺乳類に適当な１日用量は、患者の状態および他の因子によって広く変動しうるが、前述のように、通常の方法を用いて決定することができる。
【００７４】
本発明の化合物および／または組成物を用いて投与される化合物の量および疾患状態を治療するための投薬計画は、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、ならびに用いられる具体的な化合物を含む様々な因子によるものである。よって、前記投薬計画は、広く変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、適当でありうる。１日用量は、１日あたり１〜４回の投薬量で投与することができる。
【００７５】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常、望まれる投与経路に適当な１つまたはそれ以上の補助剤と組み合わされる。経口で投与される場合、前記化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよび／またはポリビニルピロリドンと混合され、続いて、利便的な投与のために錠剤化され、またはカプセル化されうる。かかるカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性な化合物を噴霧剤中で提供しうるように、放出制御製剤を含有しうる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物を含む乳濁液の油性相は、公知の手法で公知の成分から構成されうる。前記相は、乳濁液のみを含んでいてもよいが、少なくとも１つの乳濁液と、脂肪または油と、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳濁液には、安定化剤として作用する親油性乳濁液が一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。安定化剤を含むか、または含まない乳濁液は、いわゆる、乳化ろうを構成し、油および脂肪の両方を含むろうは、いわゆる、クリーム剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤の使用に適当な乳濁液および乳化安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが単独で、またはろうもしくは当該技術分野で周知な他の物質と共に含まれる。
【００７７】
製剤に適切な油または脂肪の選択は、医薬上の乳化製剤中で用いられやすいほとんどの油中においてその活性な化合物の溶解性が非常に低いことから、所望される表面的な特性の達成に基づくものである。よって、前記クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れることを回避するような適切な稠度を有し、非脂肪性、非染色性、水洗性の製剤であるべきである。直鎖または分子鎖の一塩基または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて用いられうる。あるいは、高い融点の脂質、例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油が用いられうる。
【００７８】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの溶剤および懸濁剤は、経口投与用製剤の使用について説明される１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いることによって、滅菌した粉末または造粒物から調製されうる。前記化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または様々な緩衝液中に溶解されてもよい。他の補助剤および投与様式は、医薬分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、適当な担体（生理食塩水、デキストロースまたは水を含む）と共に、あるいはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と共に、組成物として注射によって投与されてもよい。
【００７９】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶剤または懸濁剤（例えば、プロピレングリコール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る許容可能なベヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられるものである。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む滅菌した固定油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤中で利用される。
【００８０】
医薬組成物は、従来の医薬上の操作（例えば、滅菌など）にかけられてもよく、および／または従来の補助剤（例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳濁液および緩衝剤など）を含有していてもよい。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーディング剤を用いて調製することができる。かかる組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、甘味料、香味剤および芳香剤など）を含んでいてもよい。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、適宜、医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルから選択されるさらなる薬剤を含んでいてもよい。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルが含まれる。
【００８２】
本発明の医薬組成物に用いられ得る医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）、医薬製剤で用いられる界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎなど）または他の同様のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基剤とした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン（例えば、アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリン）または化学的に改変された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含む）または他の可溶化誘導体はまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有益に用いられ得る。
【００８３】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、癌、例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌の治療に有用である。これらの化合物は、アンドロゲンおよびエストロゲンの生合成に関連するＣＹＰ１７酵素の活性を阻害する。この酵素の阻害は、性腺、副腎および腫瘍のアンドロゲンの産生を阻害し、アンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌（例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳房癌の患者）に対して新しい治療の選択肢を供する。よって、前記治療は、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とするものである。
【００８４】
ある実施態様において、治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、癌の治療方法が提供される。この実施態様の方法は、様々な癌（以下に限定されないが、乳房癌、卵巣癌および前立腺癌を含む）を治療するために用いることができる。好ましくは、この実施態様の方法は、前立腺癌または乳房癌を治療するために用いられる。この実施態様のある方法において、式（Ｉ）の化合物は、治療上の有効量で投与される。
【００８５】
ある実施態様において、癌（ＣＹＰ１７の活性化に依存する癌）の患者の治療方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法が提供される。この実施態様のある方法において、式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌を治療するために投与される。この実施態様の別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、乳房癌を治療するために投与される。好ましくは、治療上の有効量の化合物（Ｉ）が投与される。
【００８６】
投与される式（Ｉ）の化合物の量および特定の癌を治療するためのおよび投薬計画は、患者の年齢、体重、性別および病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度、および用いられる具体的な化合物を含む様々な因子によるものである。よって、投薬計画は広く変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適当であってもよい。１日用量は、１日あたり１〜４回で投与することができる。
【００８７】
癌を治療する際、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線治療）の組み合わせはしばしば有効である。２番目（または３番目）の薬剤は、最初の治療剤と比較して同一のまたは異なる作用メカニズムを有していてもよい。これは、細胞毒性薬物の組み合わせを用いるのに特に有用であり、投与される１つまたはそれ以上の薬物が、異なる様式で、または細胞周期の異なる時期に作用し、および／または２つまたはそれ以上の薬物が、重複した細胞毒性または副作用を有し、および／または組み合わされる薬物が各々、患者に現れている特定の病状を治療するのに有効性を示すものでありうる。
【００８８】
よって、式（Ｉ）の化合物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用である他の抗癌治療と組み合わせて投与されうる。本発明は、癌の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用をさらに含み、および／または式（Ｉ）の化合物を、他の抗癌剤または細胞毒性剤および癌の治療方法と組み合わせて用いられる説明書と一緒にパッケージすることを特徴とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる薬剤の組み合わせをキットの形でさらに含み、例えば、それらは一緒にパッケージされ、または別々のパッケージに入れてキットとして一緒に販売されるか、あるいはそれらは一緒に製剤化されるようにパッケージされる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、前記疾患に伴う副作用を対処する際に特定の有用性に関して選択される他の治療剤と共に製剤化されるか、または共投与されうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、嘔気、過敏症および胃の炎症を抑制するための薬剤（例えば、制吐薬およびＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬）と共に製剤化されてもよい。
【００９０】
用語「抗癌治療」には、以下に限定されないが、例えば、放射線治療および外科的手術が含まれる。
【００９１】
他の抗癌剤は、下記：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード類、アルキルスルホン酸系、ニトロソ尿素系、エチレンイミン誘導体およびトリアゼン類を含む）；血管新生抑制剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリン系を含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド系（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよびアンタゴニストを含む）；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）／インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）系修飾因子（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ（multi-kinase）阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼまたはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤を含む）、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体）、ＥＧＦＲ阻害剤、分裂促進因子活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤および他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；微小管崩壊剤（microtubule-disruptor agents）（例えば、エクテナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体；微小管安定化剤（例えば、タキサン類）および天然に存在するエポシロン類およびそれらの合成および半合成類似体；微小管に結合する脱安定化剤（ビンカアルカロイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；ならびに抗癌剤および細胞毒性剤（例えば、生物学的応答調節物質、成長因子および免疫修飾因子など）として用いられる他の薬剤のうちの１つまたはそれ以上から選択されうる。
【００９２】
上記の他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）で指示される量で、あるいは、当業者によって決定されるように用いることができる。
【００９３】
ある実施態様において、癌の治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与し；グルココルチコイドを投与し；適宜、１つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与してもよいことを特徴とする、癌の治療方法が提供される。適当なグルココルチコイドの例としては、以下に限定されないが、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが含まれる。
【００９４】
ある実施態様において、癌の治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与し；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与し；適宜、１つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与してもよいことを特徴とする、癌の治療方法が提供される。適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例として、以下に限定されないが、エプレレノンが含まれる。
【００９５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、前立腺癌を治療するために用いられる。
【００９６】
ある実施態様において、患者は、動物である。
【００９７】
別の実施態様において、前記患者は、以下に限定されないが、例えば、ヒトおよび飼育動物（例えば、イヌ、ネコおよび馬）を含む哺乳類である。
【００９８】
ある実施態様において、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９９】
ある実施態様において、癌（前立腺癌を含む）の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１００】
ある実施態様において、癌（乳房癌を含む）の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０１】
製造方法
本発明の化合物は、特に、本明細書で提供される説明を考慮して、化学合成分野で周知の方法に類似する方法を含む合成経路によって調製されうる。例示として、下記の一般的なスキーム１〜８は、本発明の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。各反応ステップをより詳細に説明するために、下記の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路が本化合物を合成するために用いられうることを十分に理解する。具体的な出発物質および試薬は、スキームに示され、下記に記載されているが、他の出発物質および試薬が容易に置き換えられて、様々な本発明の化合物を供することができる。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知である従来の化学方法を用いて本開示を考慮して、さらに改変することができる。
【０１０２】
スキーム１に示されるように、例えば、市販品として入手可能なハロゲン化ピリジン化合物ＩＩＩは、一般式ＩＩＩの様々なヒドラジン化合物と縮合して、一般式ＩＶのヒドラゾン中間体化合物を生成することができる。ヒドラゾン化合物の環化は、加熱によって促進されて、一般構造Ｖの４−ヨード−インダゾール化合物を生じうる。ヨージド化合物Ｖを、ジボロン酸エステル（例えば、ジボロン酸ビス（ピナコラト））および無機塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在中において、Ｐｄ（ＩＩ）種（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））で処理して、一般構造ＶＩのボロン酸エステル化合物を得る。ボロン酸エステル化合物ＶＩは、標準的なスズキカップリング条件下で一般構造ＶＩＩのヘテロ芳香族ハライド化合物にカップリングされて、一般構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム１
【化８】
2013542259.tif 000010
【０１０３】
あるいは、アルデヒド化合物ＩＩは、アルキルもしくはアリールリチウムまたはグリニャール試薬で処理されて、ベンジルアルコール化合物を生じることができ、続いてこの化合物を、例えば、デス・マーチンペルヨージナンによって酸化して、一般構造ＶＩＩＩのケトン化合物を得ることができる（スキーム２）。該ケトン化合物を、アルキルもしくはアリールヒドラジン化合物ＩＩＩで処理して、中間体ヒドラゾン化合物ＩＸを得て、これを環化して一般構造Ｘのインダゾール化合物を得ることができる。前記ヨージド化合物Ｘを、ジボロン酸エステル（例えば、ジボロン酸ビス（ピナコラト））および無機塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在中において、Ｐｄ（ＩＩ）種（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））で処理して、一般構造ＸＩのボラン酸エステル化合物を得る。ボロン酸エステル化合物ＶＩは、スキーム１に表されるような標準的なスズキカップリング条件下で、一般構造ＶＩＩのヘテロ芳香族ハライド化合物にカップリングされて、一般構造（Ｉ）の化合物を調製することができる。
スキーム２
【化９】
2013542259.tif 000011
【０１０４】
また、一般構造ＶＩＩのハロゲン化ヘテロ芳香族化合物は、ジボロン酸エステル（例えば、ジボロン酸ビス（ピナコラト））および無機塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在中において、Ｐｄ（ＩＩ）種（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））で処理されて、一般構造ＸＩＩのボラン酸エステル化合物を生成することができる（スキーム３）。続いて、該ボラン酸エステル化合物は、標準的なスズキカップリング条件下で、一般構造ＸＩＩＩのアリールハライドまたはトリフレート化合物とカップリングされて、一般構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム３
【化１０】
2013542259.tif 000012
【０１０５】
スキーム４は、インダゾール化合物のＮ−１が、一般構造ＸＩＶの化合物を無機塩基（例えば、炭酸セシウム）および一級もしくは二級ハロゲン化アルキルで処理することによってアルキル化されて、一般構造（Ｉ）の化合物を得ることができる別の方法を示す。
【０１０６】
スキーム４
【化１１】
2013542259.tif 000013
【０１０７】
あるいは、一般構造ＸＩＶの化合物は、Ｃｕ（Ｉ）、アミン塩基（例えば、１，２−シクロヘキシルジアミン）および無機塩基（リン酸カリウム）の存在中で、臭化、ヨウ化もしくは塩化アリールもしくはヘテロアリールで処理されて、スキーム５に示されるような一般構造（Ｉ）の類似体化合物を生成することができる。
スキーム５
【化１２】
2013542259.tif 000014
【０１０８】
構造Ｖの化合物は、スキーム６に示されるように、例えば、ＮＣＳで処理されることによって、インダゾール化合物のＣ−３がハロゲン化されて、一般構造ＸＩＶの化合物を生成することができる。次いで、これは、上述のように、一般構造（Ｉ）の化合物に変換することができる。
スキーム６
【化１３】
2013542259.tif 000015
【０１０９】
インダゾールコア構造のＣ−４でのＣ結合ヘテロ芳香族基に加えて、Ｎ結合類似体化合物はまた、スキーム７に示される方法によっても調製することができる。置換イミダゾール化合物ＸＶＩは、例えば、無機塩基およびプロリンの存在中にてＣｕ（Ｉ）で処理することによって、一般構造Ｖのアリールハライド化合物とカップリングされて、一般構造（Ｉ）の化合物を生成することができる。
スキーム７
【化１４】
2013542259.tif 000016
【０１１０】
一般構造ＸＶＩＩＩの化合物は、アルキルリチウム試薬を加えて対応する４−置換ジヒドロピリミジンを得ることによって、５−ブロモピリミジンから合成することができる（スキーム８）。続いて、例えば、ＤＤＱによって酸化して、所望の４−置換ピリミジン化合物を得る。この中間体化合物ＸＶＩＩＩを有機酸（例えば、ギ酸）で処理して対応するアルデヒド化合物を調製する。該アルデヒド化合物をバージェス試薬とさらに反応させて、環化を促進してピロロピリミジン化合物ＸＩＸを得て、続いて、上述のように標準的なスズキ条件を用いて一般構造（Ｉ）の化合物に変換することができる。
スキーム８
【化１５】
2013542259.tif 000017
【実施例】
【０１１１】
本発明は、下記の実施例でさらに定義される。実施例は例示のみのために付与されるものであることが理解されるべきである。上記の説明および下記の実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変形および改変を加えて様々な用途および条件に用いることができる。結果として、本発明は、下記の明細書で説明される例示的な実施例によって限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲によって定義されるものである。
【０１１２】
全ての温度は、本明細書で特に示されていない限り、摂氏温度（℃）である。
【０１１３】
全ての反応は、乾燥窒素の雰囲気下にて磁気で攪拌し続けながら行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターにて行った。市販の試薬は、さらに精製することなく受け取った状態で使用した。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．０４０〜０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
略語
ａｑ．                      水溶液
ＣＨ２Ｃｌ２                 ジクロロメタン
ＤＤＱ                      ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−p−ベンゾキノン
ＤＣＥ                      ジクロロエタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＥ                      ジメチルエーテル
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                        エチル
Ｅｔ２Ｏ                     ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ｇ                          グラム
ｈ                          時間
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ                      イソプロピル
Ｌ                          リットル
ＬＣ／ＭＳ                  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                      リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ｍｇ                        ミリグラム
ｍｉｎ                      分
ｍＬ                        ミリリットル
ｍｍｏｌ                    ミリモル
ｍｐ                        融点
ｍｏｌ                      モル
ＭＳ                        質量分析
ＮＭＰ                      Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                      核磁気共鳴法
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ          分取逆相ＨＰＬＣ
ｒｔ．Ｔ                    ＨＰＬＣ保持時間（分）
ＲＴまたはｒｔ              室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ      飽和
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
μＬ                        マイクロリットル
【０１１４】
全ての最終生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、エレクトロスプレーオン化質量分析（ＥＳＩ  ＭＳ）または大気圧イオン化質量分析（ＡＰＩ  ＭＳ）によって特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  ＪＥＯＬまたは４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置を用いて得た。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１００または１２５ＭＨｚにおいて記録した。電界強度は、溶媒ピークと比較した単位（１００万分の１，ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度は下記のように設定する：ｓ，一重項；ｄ，ニ重項；ｄｄ，ニ重項の二重項；ｄｍ，多重項のニ重項；t，三重項；ｑ，四重項；ｂｒ  ｓ，広域一重項；ｍ，多重項。
ＬＣ／ＭＳ条件：
条件Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０カラム，流速４ｍＬ／分および３分のグラジエント時間による０％Ｂ−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ／９０％  水／０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％  水／９０％  ＭｅＯＨ／０．１％  ＴＦＡ，波長２５４ｎＭ。
条件Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ２．０ｘ５０ｍｍ  ３μｍカラム，４分グラジエント時間，流速：０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ／９０％  水／０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％  ＭｅＯＨ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ，波長２５４ｎＭ。
条件Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０−１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
条件Ｄ：ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：３５℃；グラジエント：４分にわたり０−１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで１分保持；流速：４ｍＬ／分。
条件Ｅ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ２．０ｘ３０ｍｍ，流速４ｍＬ／分および３分のグラジエント時間による０％Ｂ−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ／９０％  水／０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％  水／９０％  ＭｅＯＨ／０．１％  ＴＦＡ，波長２５４ｎＭ。
条件Ｆ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含有する９０：１０  アセトニトリル：水；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０−１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
条件Ａ：溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．１％ＴＦＡ）のグラジエントを用い、２５４ｎＭの波長でモニターし、流速＝３６ｍＬ／分（特に示されていない場合）である、島津分取ＨＰＬＣシステム
ＨＰＬＣ分析条件：
条件Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，３．０ｘ１５０ｍｍ  ３．５μＭ（高ｐＨ）、流速１ｍＬ／分およびグラジエント時間３０分による１０％Ｂ−１００％Ｂ。溶媒Ａ：９５％水／５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ／５％水／１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム，波長２２０／２５４ｎＭ。
条件Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅフェニル，３．０ｘ１５０ｍｍ  ３．５μＭ（高ｐＨ），流速１ｍＬ／分およびグラジエント時間３０分による１０％Ｂ−１００％Ｂ。溶媒Ａ：９５％水／５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ／５％水／１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム，波長２２０／２５４ｎＭ。
条件Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，３．０ｘ１５０ｍｍ  ３．５μＭ（低ｐＨ），流速１ｍＬ／分およびグラジエント時間３０分による１０％Ｂ−１００％Ｂ。溶媒Ａ：５％ＡＣＮ／９５％水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水／０．１％ＴＦＡ，波長２２０／２５４ｎＭ。
条件Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅフェニル，３．０ｘ１５０ｍｍ  ３．５μＭ（低ｐＨ），流速１ｍＬ／分およびグラジエント時間３０分による１０％Ｂ−１００％Ｂ。溶媒Ａ：５％ＡＣＮ／９５％水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水／０．１％ＴＦＡ，波長２２０／２５４ｎＭ。
【０１１５】
実施例１
４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）イソキノリン
【化１６】
2013542259.tif 000018
（１）
中間体１Ａ：１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１７】
2013542259.tif 000019
（１Ａ）
乾燥させた１６ｘ１００ｍｍ  ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応管に、Ｎ２下で２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（６００ｍｇ，２．３９０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン（３３２ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（３．２ｍＬ）を加えた。反応混合液にアルゴンを流入させ、しっかり蓋をし、室温で２０分間攪拌し、次いで１８５℃の油浴中に２時間置いた。続いて、反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５ｘ５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、９０ｇのＴｈｏｍｐｓｏｎシングルステップシリカカートリッジ上でＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィーにより、１２カラム容積で１００％ヘキサンから１００％ジクロロメタンの直線グラジエントを用いて精製して、４８０ｍｇ（５９．２％）の表題化合物である中間体化合物１Ａを、オフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22-8.28 (3 H, m), 8.15 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.25-7.37 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：１００％純度；保持時間＝２．９分，(M+H)+ 339.97.
【０１１６】
実施例１：
乾燥させた１６ｘ１００ｍｍ  ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応管に、Ｎ２下で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン（３０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、中間体化合物１Ａ（３９．９ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．１ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）および脱気したＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合液にアルゴンを５分間流入させ、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．７９ｍｇ，５．８８μｍｏｌ）で処理した。反応混合液に再度アルゴンを十分に流入させ、しっかり蓋をし、続いて１０５℃の油浴中に２時間置いた。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、４５μのフリットに通して濾過し、１２分にわたり３０％Ｂ〜１００％Ｂ、保持時間＝１０．１５分でＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｉｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０カラムを用いる分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。該生成物フラクションをＷａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ  ２０ｃｃ（１ｇ）ＬＰ抽出カートリッジにかけ、さらなる量のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。Ａｌｄｒｉｃｈ  ２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて溶出し、続いて蒸発させて、２１．５ｍｇ（５３．２％）の表題化合物を白色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.44 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.63 (1 H, s), 8.29-8.36 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 7.80-7.89 (3 H, m), 7.51 (1 H, d, J=4.58 Hz), 7.30-7.39 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝３．４１５分，(M+H)+ 341.08. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９９％，保持時間＝２５．３５分，（条件Ｂ）：＞９９％，保持時間＝２４．３７分，（条件Ｃ）：＞９９％，保持時間＝１２．６３分，（条件Ｄ）：＞９９％，保持時間＝１２．１３分。
【０１１７】
実施例２
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１８】
2013542259.tif 000020
（２）
磁気スターラーバーを備えた１６ｘ１００ｍｍ反応管に、中間体化合物１Ａ（６２．８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１９．２ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．８ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｄ−プロリン（８．８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）を加えた。該反応混合液をアルゴンで５分間脱気し、続いて固形ヨウ化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液に再度アルゴンをさらに５分間流入させ、しっかり蓋をし、続いて９５℃の油浴中に１６時間置いた。反応混合液をＤＭＳＯ（２〜３ｍＬ）で希釈し、使い捨てＷａｔｅｒｓ  Ｃ−１８  ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）ｌｉｇｈｔカートリッジ（品番  ＷＡＴ０２３５０１）に接続した０．４５μＭフリットに通して濾過し、続いて１２分にわたる２０％溶媒Ｂから８５％溶媒Ｂ、保持時間＝７．２分で、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ５カラムを用いて分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。生成物フラクションを、洗浄したＷａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ２０ｃｃ（１ｇ）ＬＰ抽出カートリッジに通して、さらなる量のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。Ａｌｄｒｉｃｈ  ２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、続いて蒸発させて、１１．５ｍｇ（２２％）の表題化合物を白色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (1 H, br. s.), 8.82-8.89 (2 H, m), 8.38 (1 H, br. s.), 8.23-8.30 (2 H, m), 7.72-7.83 (2 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝２．５４８分，(M+H)+ 280.06. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９７％，保持時間＝１９．４９分，（条件Ｂ）：＞９８％，保持時間＝１９．２４分，（条件Ｃ）：＞９８％，保持時間＝８．０１分，（条件Ｄ）：＞９８％，保持時間＝８．４０分。
【０１１８】
実施例３
５−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン
【化１９】
2013542259.tif 000021
（３）
中間体３Ａ：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸
【化２０】
2013542259.tif 000022
（３Ａ）
１６ｘ１００ｍｍ反応バイアルに、中間体化合物１Ａ（６１．８ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８５．５ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。アルゴンを該反応混合液中で５分間泡立てた。次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を８４℃で１８時間加熱した。所望生成物は、ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）により存在することが確認された：８８．０％；保持時間＝３．４分；(M+H)+ 258.04.
【０１１９】
実施例３：
中間体化合物３Ａ（２３．１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−１，７−ナフチリジン（５９．５ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．１ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合液をＮ２でパージし、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。反応混合液をアルゴンでパージし、しっかり蓋をし、１０５℃の油浴中に３．７５時間置いた。反応混合液を室温に冷まし、ＤＭＳＯ（２〜３ｍＬ）で希釈し、使い捨てｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８  ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）ｌｉｇｈｔカートリッジ（品番  ＷＡＴ０２３５０１）に接続した０．４５μＭフリットに通して濾過し、１２分にわたる２５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂで、保持時間＝１１．２分にてＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０カラムを用いて分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。生成物フラクションを、洗浄したｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ  ２０ｃｃ（１ｇ）ＬＰ抽出カートリッジにかけ、さらなる量のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＡｌｄｒｉｃｈ  ２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出し、蒸発させて、９．６ｍｇ（３１％）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (1 H, s), 9.19 (1 H, dd, J=3.97, 1.53 Hz), 8.82-8.91 (2 H, m), 8.31-8.39 (2 H, m), 8.23-8.30 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.70, 4.12 Hz), 7.60 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.43-7.53 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝３．６４８分，(M+H)+ 342.1. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９８％，保持時間＝２１．８０分，（条件Ｂ）：＞９９％，保持時間＝２１．６８分，（条件Ｃ）：＞９９％，保持時間＝１５．２９分，（条件Ｄ）：＞９８．９％，保持時間＝１２．８３分。
【０１２０】
実施例４
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２１】
2013542259.tif 000023
（４）
実施例化合物４は、反応混合液を９５℃で４時間加熱することを除き、下記の物質：中間体化合物１Ａ（３８．６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４．８ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルボロン酸（３６．５ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（１．５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．６ｍｇ，８．３１μｍｏｌ）を用いて、実施例１の一般的な手順に従って製造した。表題化合物を白色の固形物として単離した（３．９ｍｇ（１１．４５％））。１２分にわたる２０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂで、保持時間＝７．１６分にてｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ５カラムを用いて分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60-8.81 (2 H, m), 8.15-8.32 (1 H, m), 8.00-8.12 (2 H, m), 7.58 (1 H, br. s.), 7.11-7.23 (3 H, m), 3.86 (3 H, s). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝２．４５０分，(M+H)+ 294.10. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９７．７％，保持時間＝２０．２４分，（条件Ｂ）：＞９７．８％，保持時間＝２０．１４２分，（条件Ｃ）：＞９７％，保持時間＝９．７１分，（条件Ｄ）：＞９７％，保持時間＝１０．１０分。
【０１２１】
実施例５
３−（４−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2013542259.tif 000024
（５）
中間体５Ａ：３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2013542259.tif 000025
（５Ａ）
４５ｍＬの圧力管に、２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．０５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、３−ヒドラジニルベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液にアルゴンを流入させ、しっかり蓋をし、続いて１８５℃で６．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、急速に攪拌させたジエチルエーテル溶液（４３０ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた固形物質を濾過し、淡黄色のＥｔ２Ｏ濾液を室温で１８時間置いた。黄色の結晶が沈殿し、真空濾過により収集して、４２５ｍｇ（１６．４２％）の表題化合物を、プロトンＮＭＲによる「ドット」２ＮＭＰ錯体としての黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝３．２分，(M+H)+ 400.83. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 2 H) 7.78-7.84 (m, 2 H) 7.89-7.92 (m, 1 H) 8.37-8.42 (m, 2 H) 8.57 (dt, J=4.81, 2.33 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H). 黄色の固形物の２番目および３番目の生成物（３００ｍｇ，１１．７％；２４６ｍｇ，９．４％）は、最初の生成物と同一であった。
【０１２２】
中間体５Ｂ：１−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸
【化２４】
2013542259.tif 000026
（５Ｂ）
４８ｍＬの圧力ボトルに、３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、「ドット」２  １−メチル−２−ピロリジノン錯体（６０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４．７ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４ｍｇ，０，２４９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（体積：２ｍＬ）を加えた。反応混合液をアルゴンで十分にパージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２．５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、反応混合液を８４℃で１時間加熱して、中間体化合物５Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝２．４分，(M+H)+ 318.98.
【０１２３】
実施例５：
実施例化合物５は、１０５℃で１８時間加熱することを除き、下記の物質：中間体化合物５Ｂ（２９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，７−ナフチリジン（４０．０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４．１ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（１．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，８．６μｍｏｌ）を用いて、実施例１の一般的な手順に従って製造した。表題化合物を黄褐色の固形物として単離した（７．１ｍｇ，１８．９％）。１２分にわたる２５％溶媒Ｂから８５％溶媒Ｂで、保持時間＝７．４分にて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０カラムを用いて、分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (1 H, s), 9.10-9.29 (1 H, m), 8.90-8.97 (1 H, m), 8.81-8.88 (2 H, m), 8.63-8.73 (1 H, m), 8.32-8.39 (1 H, m), 8.28 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.79-7.89 (3 H, m), 7.62-7.69 (1 H, m), 7.58 (2 H, s). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝２．７分，(M+H)+ 402.92. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９７％，保持時間＝１５．９８分，（条件Ｂ）：＞９８％，保持時間＝１８．５３分，（条件Ｃ）：＞９８％，保持時間＝１１．０３分，（条件Ｄ）：＞９６％，保持時間＝１０．０９分。
【０１２４】
実施例６
３−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2013542259.tif 000027
（６）
実施例化合物６は、１２０℃で２３時間加熱することを除き、下記の物質：中間体化合物５Ａ（５５．９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルボロン酸（４３ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．３ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（３．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，１０．３８μｍｏｌ）を用いて、実施例１の一般的な手順に従って製造した：。表題化合物を白色の固形物として単離した（６．３ｍｇ，１８．９％）。１１分にわたる２０％溶媒Ｂ〜８０％溶媒Ｂで、保持時間＝３．７２分にて、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０カラムを用いて、分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2.44 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.77 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝１．８分，(M+H)+ 355.01.  ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９９％，保持時間＝１３．３７分，（条件Ｂ）：＞９９％，保持時間＝１５．６５分，（条件Ｃ）：＞９５％，保持時間＝４．６６分，（条件Ｄ）：＞９９％，保持時間＝５．０６分。
【０１２５】
実施例７
３−（４−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2013542259.tif 000028
（７）
実施例化合物７は、１００℃で５．５時間加熱することを除き、下記の物質：中間体化合物５Ａ（５７．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（３７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１．２：２．５：１．０比）（３．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，１０．３８μｍｏｌ）を用いて、実施例化合物１における一般的な手順に従って製造した。実施例化合物７は白色の固形物（３１．３ｍｇ，７６％）として単離した。１１分にわたる２０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂで、保持時間＝６．３７分にてＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ１０カラムを用いて、分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）で精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (s, 2 H), 7.60-7.66 (m, 1 H), 7.84 (d, J=2.44 Hz, 5 H), 8.27-8.29 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=5.95, 2.59 Hz, 1 H), 8.67-8.73 (m, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.89-8.93 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H). ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：保持時間＝２．５１分，(M+H)+ 402.00. ＨＰＬＣ分析：（条件Ａ）：＞９９％，保持時間＝２０．０３分，（条件Ｂ）：＞９９％，保持時間＝２１．９２分，（条件Ｃ）：＞９９％，保持時間＝８．２１分，（条件Ｄ）：＞９９％，保持時間＝８．２９分。
【０１２６】
実施例８
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２７】
2013542259.tif 000029
（８）
中間体８Ａ：４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−５−ブロモピリミジン
【化２８】
2013542259.tif 000030
（８Ａ）
室温でＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（２ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ，２７．７ｍＬ，１３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、水（２ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（３．１４ｇ，１３．８４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。生じた暗褐色の懸濁液を室温でさらに２４時間攪拌した。続いて、生じた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、残った水層を２回以上抽出した。分離させた有機層を合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体化合物８Ａを得た（２．６２ｇ，収率７６％）。MS (ES): m/z= 274.8 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 4.62 (1 H, t, J=4.95 Hz), 3.92-4.04 (2 H, m), 3.61-3.75 (2 H, m), 2.83-3.00 (2 H, m), 1.77-1.98 (4 H, m).
【０１２７】
中間体８Ｂ：３−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロパノール
【化２９】
2013542259.tif 000031
（８Ｂ）
０℃でＤＣＥ（６．５ｍＬ）中の中間体化合物８Ａ（０．９２０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（６．４６ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この容器に還流コンデンサーを取り付け、５０℃で５時間加熱した。生じた溶液を室温に冷まし、揮発性溶媒を減圧中で留去した。該固形物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体化合物８Ｂを得た（７２４ｍｇ，収率１００％）。MS (ES): m/z= 216.8 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 3.14 (2 H, t, J=6.60 Hz), 2.96 (3 H, t, J=6.60 Hz).
【０１２８】
中間体８Ｃ：４−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン
【化３０】
2013542259.tif 000032
（８Ｃ）
室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体化合物８Ｂ（７２４ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（９６４ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、この時点で反応が完了したことがわかった。揮発性溶媒を減圧中で留去した。 粗製物質をＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体化合物８Ｃを得た（６６４ｍｇ，収率１００％）。MS (ES): m/z= 198.8 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J=2.86, 1.32 Hz), 7.61 (1 H, s), 6.95-7.03 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J=3.96 Hz).
【０１２９】
中間体８Ｄ：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化３１】
2013542259.tif 000033
（８Ｄ）
Ｎ２下で乾燥させた１６ｘ１００ｍｍ  ＣＨＥＭＧＬＡＳＳ（登録商標）反応管に、２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（５ｇ，１９．９２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（３．０１ｇ，２０．９２ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（３５ｍＬ）を加えた。反応混合液にアルゴンを流入させ、しっかり蓋をし、室温で２０分間攪拌し、続いて１８０℃の油浴中に４時間置いた。次いで、反応混合液を室温で７２時間攪拌させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（６ｘ３５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、１０カラム容積倍で１００％ヘキサンから１００％ジクロロメタンの直線グラジエントを用いて３００ｇのＴｈｏｍｐｓｏｎシングルステップシリカカートリッジにおいてＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４．５３ｇ（４４．６％）の中間体化合物８Ｄを淡黄色の固形物として得て、これは、環化されていないヒドラゾン中間体化合物（（Ｅ）−３−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン）を２８％含有した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1 H, d, J=4.58 Hz), 8.14 (1 H, s), 7.59-7.71 (2 H, m), 7.10 (2 H, td, J=7.55, 3.81 Hz). ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：Ｔ＝３．７分，(M+H)+ 357.90
【０１３０】
中間体８Ｅ：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸
【化３２】
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（８Ｅ）
中間体化合物８Ｅは、反応混合物を８５℃で７５分加熱することを除き、中間体化合物８Ｄ（１００ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３３．１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１５．０ｍｇ，１．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を用いて、中間体３Ａについて記載の一般的な手順に従って製造した。所望生成物は、ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）により存在することが確認された：７６％；保持時間＝２．９分；(M+H)+ 276.00。
【０１３１】
実施例８：
実施例化合物８は、中間体化合物８Ｃおよび８Ｅを用いて実施例１について記載の一般的な手順に従って製造した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント  ２５分にわたる１０〜１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分保持；流速２０ｍＬ／分）により精製した。収集したフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子カラム；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する９５：５  アセトニトリル：水；グラジエント：２５分にわたる５〜７０％Ｂ、続いて７０％Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分）でさらに精製した。収集したフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た（５．４ｍｇ，１５．５％）。ＬＣ／ＭＳ（条件Ｄ）：保持時間＝２．３２７分， MS (ES): m/z = 347.99 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.04 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=4.84 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.66-7.73 (2 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=4.84 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.10-7.20 (2 H, m), 6.98-7.03 (1 H, m), 6.61 (1 H, d, J=3.74 Hz).
【０１３２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。下記に記載の例示される生物学的アッセイは、本発明の化合物および／またはその塩を用いて行った。
【０１３３】
ＣＹＰ１７合計ＳＰＡアッセイ
このアッセイは、Ｕ底３８４ウェルオプティプレート（optiplate）で行った。最終アッセイ体積は、７．５μｌのミクロソーム添加物（ＣＹＰ１７で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２細胞のホモジェナイズ処理物からの高速沈殿物（high-speed pelet）として調製）、基質（３Ｈ−プレグネノロンおよびＮＡＤＰＨ）およびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  リン酸カリウム  ｐＨ７．２，１０％  グリセロール）中の試験化合物から調製した１５μｌであった。前記ミクロソーム添加物および基質を、化合物を含むウェル中で合わせることによって反応を開始した。前記反応物を室温で４５分間インキュベートし、７．５μｌの０．２Ｎ  ＨＣｌを各ウェルに加えることによって停止させた。１０分間のインキュベート後、抗ＤＨＥＡでコートしたＳＰＡビーズを、停止させた反応物に加えた。該プレートを密封し、４℃で振盪させながら終夜インキュベートした。該ビーズをプレート内で１時間静置させ、該プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで読み取った。
【０１３４】
阻害データは、１００％の阻害については、酵素を含まないコントロール反応と、０％の阻害についてはビヒクルのみの反応とを比較して算出した。このアッセイにおける試薬の最終濃度は、ＮＡＤＰＨ，２ｍＭ；３Ｈ−プレグネノロン，１μＭ；ミクロソーム，１．２５μｇ／ｍｌ；０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびＤＭＳＯ，０．０５％中の抗ＤＨＥＡ−ＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）である。用量応答曲線は、酵素活性を５０％阻害するのに必要とされる濃度を決定するために作成した（ＩＣ５０）。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、１１個の濃度で各２回ずつ調べた。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１３５】
下記の表１は、上記の合計ＣＹＰ１７  ＳＰＡアッセイで測定した本発明の下記の実施例についてのＩＣ５０値を記載する。本発明の化合物は、下記の実施例で例示されるように、１μＭ以下のヒトＣＹＰ１７  ＳＰＡ  ＩＣ５０値を示した。
表１．ヒトＣＹＰ１７阻害
【表１】
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【０１３６】
ＣＹＰ１７リアーゼアッセイ
ヒトＣＹＰ１７をＨＥＫ２９３細胞で発現させ、ミクロソーム調製物を作成し、後にリアーゼアッセイにおいて酵素の供給源として使用した。反応液は、２００ｎＭの［３Ｈ］−ヒドロキシプレグネノロン（ＡＲＣ）、２００ｎＭの１７−ヒドロキシプレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）およびＣＹＰ１７−ＨＥＫ２９３ミクロソーム（ＤＭＳＯまたは試験化合物の存在中にて室温で２０分間インキュベートした）からなる。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、段階的に希釈した。該反応は、０．２Ｎ  ＨＣｌを加えることによって停止させ、生成物は、抗ＤＨＥＡモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ）に抱合させた抗マウスＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ）を用いて捕捉した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔによって調べたシグナル強度を用いて、阻害パーセントおよびＩＣ５０値を算出した。
【０１３７】
ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼアッセイ
Ｅ．ｃｏｌｉを活性なヒトＣＹＰ１７を発現するように形質転換させ、この形質転換させたＥ．ｃｏｌｉから調製した膜を酵素の供給源として用いた。反応は、２００ｎＭのｈＣＹＰ１７膜、２５μＭ  プレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、７ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）、１μＭ  シトクロームＰ４５０還元酵素（インビトロジェン）および５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液を、ｐＨ７．３で含有する５０μＬの最終体積中で行った。１００％  ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物のＩＣ５０は、アッセイ緩衝液を０．２％  ＤＭＳＯの最終濃度へと段階的に希釈することによって決定した。該反応物を３７℃で１２０分間インキュベートし、アセトニトリル中の０．０２Ｎ  ＨＣｌを２００μｌ加えることによって停止した。続いて、試料を７５００００ｇで回転させ、２００μＬの上澄み液を解析用の無菌チューブに移した。反応生成物（１７アルファプレグネノロン）は、ＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０１３８】
ＣＹＰ１７  ＨＥＫ２９３細胞に基づくアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞をヒトＣＹＰ１７で安定的にトランスフェクトし、各クローンをＬＣ／ＭＳによりＣＹＰ１７の酵素活性について解析した。強力な活性を示す１つのクローンを選択し、それを増殖させた。細胞を９６ウェルプレートに撒種し、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物の連続希釈液を前記細胞に加えた。インキュベーション４時間後、反応物を、０．５μＭ  プレグネノロンをトレーサーとして含有する２００μｌのアセトニトリルを加えることによって中和した。プレートを２Ｋにて１５分間沈降させ、上澄み液をシリコン処理した９６ウェルプレートに移した。反応最終生成物のＤＨＥＡを、ＬＣ／ＭＳにより解析した。
【０１３９】
１日Ｃｙｎｏ  ＰＫ／ＰＤ実験プロトコール
動物：動物およびそれらの飼育に関する全ての手順は、ブリストルマイヤーズスクイブ施設内動物管理使用委員会で遵守するガイドラインに従って実施した。十分に成熟した雄のカニクイザル（年齢＞４年；５〜６ｋｇ）は、社内施設に由来するものである。使用した全てのサルは、長期間埋め込まれた大腿静脈アクセスポートを有する。経口実験においては、全ての動物を投与前に一晩絶食させ、投与４時間後に摂食させた。全ての動物は、自由に水を飲むことができ、実験期間中継続した。
【０１４０】
薬物：カニクイザルにおける全ての経口薬理試験においては、試験化合物は、１〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）：水（８０：２０，ｖ：ｖ）中で製剤化した。
【０１４１】
薬物治療：試験化合物は、カニクイザルに対して経管栄養によって投与した。
【０１４２】
試料採取：血液試料は、経口投与１５、３０および４５分、ならびに１、２、４、６、８、１２、２４、３０および４８時間後に、大腿ポートから採取した。全ての血液試料は、ヘパリンナトリウムを含有するシリンジ中に収集した。血漿フラクションは、遠心分離（１４，０００ｒｐｍ，１０分，４℃）によって迅速に分離させ、ドライアイス上で凍結し、試料を解析するまで−２０℃で保存した。
【０１４３】
試験化合物の分析：血漿試料を解凍し、内部標準物質を含有する２容積倍のアセトニトリルで処理した。遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した後、一定分量の上澄み液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１４４】
ステロイドの分析：血漿試料を解凍し、下記のキットの添付説明書に従ってアッセイした：Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ  合計テストステロン固相ＲＩＡキット、Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ  合計プロゲステロン固相ＲＩＡキットおよびＣｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ  合計コルチゾール固相ＲＩＡキット（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｒｐ，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）。
【国際調査報告】
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