(57)【要約】本発明は式Ｍ−Ｌ−Ｍ’（式中、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（Ｉ）で表される単量体部分であり、Ｌはリンカーである）の化合物を提供する。本二量体化合物は、急速に分裂する細胞においてアポトーシスを促進する上で効果的であることがわかっている。2013545781.tif 000076
2013545781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物であって、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（Ｉ）
【化１】
2013545781.tif 000062
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、重水素化メチルもしくは水素であり、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは水素であるか、または、
Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ１もしくはＲ２が結合している水素と一緒に、Ｒ３とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ４は
（ｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであるか、
または、
（ｉｉ） Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであって、ここで、
Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３の置換基で置換されていてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の一つは、オキソまたはチオンにより置き換えられていてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮ、
Ａ、ＤおよびＥはＣＲ５でＢがＮ、
Ｂ、ＤおよびＥはＣＲ５でＡがＮ、
ＡとＢは両方Ｎで、ＤとＥが両方ＣＲ５、
ＡとＥは両方Ｎで、ＢとＤが両方ＣＲ５であるか、または、
ＢとＥは両方Ｎで、ＡとＤが両方ＣＲ５であり、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＣＨ３または−ＣＦ３から選択される；
Ｖは式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化２】
2013545781.tif 000063
【化３】
2013545781.tif 000064
［式中、
＊はＬに結合する部位を示し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣｌまたはＣＮであり、ここで、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
Ｒ7はそれぞれ独立してハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、
ｐは、式（１ａ）もしくは（１ｅ）については０、１、２、３または４、
ｐは式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｉ）もしくは（１ｊ）については０、１、２または３、
ｐは式（１ｇ）もしくは（１ｈ）については０、１または２である。］
で表される基から選択され、
Ｌは、−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−であって、ここで、
各Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｘ１は、
（ｉ）    結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、９Ｈ−フルオレン−９−オニレン、９，１０−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−９，１０−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和した（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該フェニレンは（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルに融合していてよいか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ、−Ｓ＝Ｓ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンであり、
該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、
（ｖ） （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２であり、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンまたは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−であり、ここで、
該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する１〜２のフェニレン基を含んでいてよく；
または、
Ｘ１は、Ｒ８基が結合している窒素と一緒になって、一つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレン、（４〜６員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（４〜６員のヘテロシクリル）もしくはビス−（４〜６員のヘテロシクレン）を形成してよく、ここで、
該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含んでよく、Ｘ１およびＲ８はオキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｉｉ）の基は、それぞれ独立して１つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環から選択される１〜２の置換基で置換され、ここで該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、それぞれ独立してハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される、１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の基は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、アミノ、−ＯＨ、ベンジルまたは融合５〜６員のシクロアルキルから選択される、１〜４の置換基で置換されてよく、ここで、
該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび該融合シクロアルキルは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｖ）の基は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはフェニルから選択される１〜３の置換基により置換されてよい。］
で表される単量体部分；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（i）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であるか、または、
（ii）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の１つは、オキソと置き換えられてよく、
Ａ、ＢおよびＤがＣＲ５でＥがＮであるか、もしくは
Ａ、ＢおよびＥがＣＲ５でＤがＮであり、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＦから選択され、
Ｖは式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化４】
2013545781.tif 000065
【化５】
2013545781.tif 000066
［式中、
＊はＬに結合する部位を示し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
Ｒ７はハロであり、
ｐは式（１ａ）または（１ｅ）については０または１、
ｐは式（１ｂ）、（１ｆ）、（１ｉ）または（１ｊ）については０または１
ｐは式（１ｇ）については０または１である。］
で表される基から選択され、
Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｘ１は、
（ｉ）    結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンまたは（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１もしくは２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレンまたは完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンであるか、
（ｉｖ）  （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）で、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであるか、
（ｖ）   （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１もしくは２であり；Ｚ１は−Ｏ−であるか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンまたは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−であり、ここで、
該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む；
または、
Ｘ１は、Ｒ８基が結合している窒素と一緒に、１つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレンを形成してよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＭとＭ’が同一であり、それぞれ式（ＩＩ）
【化６】
2013545781.tif 000067
で表される単量体部分である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａはＨであり、
ｐは０であり、
Ｗは結合であり、
Ｌは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、
−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化７】
2013545781.tif 000068
である請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ウンデカン−１，１１−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）−プロポキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３.３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）；および
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレン−ビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）プロポキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３,１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１,６−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５,３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレン−ビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＭとＭ’が同一であり、それぞれ式（ＩＩＩ）
【化８】
2013545781.tif 000069
で表される単量体部分である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６bはともにＨであり、
ｐは０であり、
Ｗは結合であり、
Ｌは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、
−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化９】
2013545781.tif 000070
で表される請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｌが、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−
である請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１,２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１,４−フェニレンビス−（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１,３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ,２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）および
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１,２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３,１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（トリデューテロメチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１,２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（トリデューテロメチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
さらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌ、またはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセルである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
対象におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、治療的有効量の請求項１〜２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、治療的有効量の請求項１〜２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれかで定義した化合物の、腫瘍もしくはがん細胞でのアポトーシスの誘導もしくは亢進のための使用。
【請求項３２】
医薬として使用するための請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のための請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための方法であって、かかる処置を必要としている患者に、
（ｉ）   請求項１〜２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
および
（ｉｉ） 少なくとも一つの付加的な薬剤
を投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤とを同時に投与する、請求項３５、３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤とを連続して投与する、請求項３５、３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に、請求項１〜２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
該組成物がさらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に、
（ｉ）   請求項１〜２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体とを含む第一の組成物、および
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な薬剤と薬学的な担体とを含む第二の組成物
を投与する工程を含む方法。
【請求項４５】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物を同時に投与する、請求項４４、４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物を連続して投与する、請求項４４、４５または４６に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ−１ｄ）または（Ｉ−１ｅ）
【化１０】
2013545781.tif 000071
［式中、
Ｒはカルボキシ保護基であり、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は窒素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（i）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または、
（ii）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
Ｒ４ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の１つは、オキソで置換されてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮであるか、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＦから選択され、
Ｖは、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化１１】
2013545781.tif 000072
【化１２】
2013545781.tif 000073
［式中、
＊は−ＯＨまたは−ＯＲに結合する部位を示し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
Ｒ７はハロであり、
ｐは式（１ａ）または（１ｅ）については０または１、
ｐは式（１ｂ）、（１ｆ）、（１ｉ）または（１ｊ）については０または１であり、
ｐは式（１ｇ）については０または１である。］
で表される基から選択される。］
を有する化合物。
【請求項５０】
Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はアミノ保護基であり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａはＨであり、
ｐは０であり、
Ｗは結合である、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ、ＢおよびＤがＣＲ５でＥがＮであり、Ｒ５がそれぞれ独立してＨまたはＦから選択される、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ、ＢおよびＥがＣＲ５でＤがＮであり、Ｒ５がそれぞれ独立してＨまたはＦから選択される、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｖが式（１ａ）
【化１３】
2013545781.tif 000074
で表される基である、請求項４９、５０、５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
１−［５−（（Ｓ）−１{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルである化合物。
【請求項５５】
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸である化合物。
【請求項５６】
Ｖが、式（１ｆ）
【化１４】
2013545781.tif 000075
で示される基である、
請求項４９、５０、５１に記載の化合物。
【請求項５７】
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルである化合物。
【請求項５８】
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸である化合物。
【請求項５９】
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルである化合物。
【請求項６０】
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアポトーシス阻害蛋白質（ＩＡＰ）の阻害剤として作用する二量体化合物ならびにその医薬組成物、使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム細胞死は細胞数の調節、および正常組織からストレスもしくは損傷を受けた細胞を除去する上で重大な役割を果たす。実際、ほとんどのタイプの細胞に固有であるアポトーシスシグナル機構のネットワークは、ヒトのがんの発達および進行に対する主要なバリヤーをもたらす。最も一般的に用いられている放射線照射および化学療法はがん細胞を殺すのにアポトーシス経路の活性化に依存しているため、プログラム細胞死を逃れられる腫瘍細胞が処置に耐性をしめすようになることはしばしばである。
【０００３】
アポトーシスシグナルネットワークはデスレセプター−リガンドの相互作用を介する場合は外因性に、細胞のストレスおよびミトコンドリアの透過化を介する場合は内因性に分類される。どちらの経路も最終的には個々のカスパーゼ、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼに収束する。ひとたび活性化すると、カスパーゼは多数の細胞死関連基質を切断し、細胞の崩壊を達成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
腫瘍細胞はアポトーシスを回避するため多数の戦略を講じている。最近報告された一つの分子機構はＩＡＰ（アポトーシス阻害蛋白質）ファミリーのメンバーの過剰発現に関するものである。ＩＡＰはカスパーゼと直接相互作用し、中和することによりアポトーシスを妨げる。ＩＡＰの原型、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰは３つの機能的なドメインを有し、これらはＢＩＲ１、２および３ドメインとよばれる。ＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９と直接相互作用し、天然基質であるプロカスパーゼ３への結合能および切断能を阻害する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
アポトーシス促進性のミトコンドリア蛋白質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても公知）、はＢＩＲ３の表面にあるペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、それによりカスパーゼ９との相互作用を妨げることで、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和することができる。Ｓｍａｃ由来のペプチドが結合することによって自己触媒的なポリユビキチン化およびそれに続くプロテオソーム介在性のｃＩＡＰ１分解が引き起こされることも報告されている。本発明は急速に分裂する細胞内において、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、それによりアポトーシスを引き起こす治療分子に関する。かかる治療分子はがんを含む増殖性疾患の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
要約
本発明は急速に分裂している細胞においてアポトーシスを促進するのに効果的であることがわかっている式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物を提供する。有利なことに、本発明の化合物は異常な細胞、例えば正常細胞よりも急速に増殖している細胞、具体的にはヒトの腫瘍細胞またはがん細胞により強い毒性を選択的に示す。したがって、本発明の化合物は細胞増殖を特徴とする疾患や病状の処置に有用である。
【０００７】
以下の態様のそれぞれにおいて、ＭとＭ’は好ましくは両方同じである。
【０００８】
本発明の一の態様において、式 Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物が提供されており、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立に式（Ｉ）
【化１】
2013545781.tif 000003
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、重水素化メチルもしくは水素であり、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素であるか、または、
Ｒ１もしくはＲ２は、Ｒ１もしくはＲ２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ３とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールまたは、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
Ｒ４ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、Ｏ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３の置換基で置換されていてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の１は、オキソまたはチオンによって置き換えられていてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮ、
Ａ、ＤおよびＥはＣＲ５でＢがＮ、
Ｂ、ＤおよびＥはＣＲ５でＡがＮ、
ＡとＢはともにＮで、ＤとＥがともにＣＲ５、
ＡとＥはともにＮで、ＢとＤがともにＣＲ５、または、
ＢとＥはともにＮで、ＡとＤがともにＣＲ５であり、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＣＨ３または−ＣＦ３から選択され、
Ｖは、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化２】
2013545781.tif 000004
【化３】
2013545781.tif 000005
［式中、
＊はＬに結合する部位を示し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣｌまたはＣＮであり、ここで、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、
ｐは、式（１ａ）または（１ｅ）については、０、１、２、３または４、
ｐは、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｆ）、（１ｉ）または（１ｊ）については０、１、２または３、
ｐは、式（１ｇ）または（１ｈ）については０、１または２である。］
で表される基から選択され、
Ｌは、−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−であり、ここで、
各Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｘ１は、
（ｉ） 結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−もしくは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
ｑは０、１もしくは２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレン（napthylene）、フルオレニレン、９Ｈ−フルオレン−９−オニレン、９，１０−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−９，１０−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和している（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該フェニレンは、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルに融合してよいか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ＝Ｓ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールまたは、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む部分的もしくは完全に飽和した５〜６員のヘテロシクレンであり、ここで、
該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、
（ｖ） （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２であり、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンであり、
該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンまたは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−であり、ここで、
該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する１〜２のフェニレン基を含んでいてよく；
または、
Ｘ１は、Ｒ８基が結合している窒素と一緒に、１つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレン、（４〜６員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（４〜６員のヘテロシクリル）、またはビス−（４〜６員のヘテロシクレン）を形成してよく、ここで、
該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含んでよく、
Ｘ１およびＲ８は、オキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよい；
ここで、Ｘ１の前記（ｉｉ）の基は、それぞれ独立して１つ以上のフルオロ原子またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環から選択される１〜２の置換基で置換され、ここで、
該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の前記（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、アミノ、−ＯＨ、ベンジルまたは５〜６員の融合シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されてよく、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび該融合シクロアルキルは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
Ｘ１の前記（ｖ）の基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはフェニルからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されてよい。］
で表される単量体部分、またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
特定の一態様において、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
Ｒ４ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の１つは、オキソで置き換えられてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮであるか、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで、
Ｒ５はＨまたはＦからそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化４】
2013545781.tif 000006
【化５】
2013545781.tif 000007
【化６】
2013545781.tif 000008
［式中、
＊はＬに結合する部位を示し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨであり
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ4）アルキレンであり、
Ｒ７はハロであり、
ｐは式（１ａ）または（１ｅ）については０または１、
ｐは式（１ｂ）、（１ｆ）、（１ｉ）または（１ｊ）については０または１、
ｐは式（１ｇ）については０または１である。］
で表される基からから選択され、
Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−であり、ここで、
各Ｒ8はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され、
Ｘ１は、
（ｉ）   結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、または（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ）フェニレン、ナフチレン（napthylene）または完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンであるか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであるか、
（ｖ）  （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ１は−Ｏ−であるか、
または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンまたは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−であり、該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む；
または、
Ｘ１は、Ｒ８基が結合している窒素と一緒に、一つもしくは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレンを形成してよい、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
他の特定の態様において、ＭとＭ’は同じであり、それぞれ式（ＩＩ）
【化７】
2013545781.tif 000009
で表される単量体部分である、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
好ましい態様においては、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ６ａはＨであり、ｐは０であり、Ｗは結合であり、Ｌは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、
−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化８】
2013545781.tif 000010
である；もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
代表的な化合物は以下を含む：
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ウンデカン−１，１１−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）−プロポキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３.３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）；および
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレン−ビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）；またはその薬学的に許容される塩。
【００１３】
好ましい化合物の一は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
さらに別の好ましい化合物は、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）プロポキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
さらなる他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
さらなる他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
さらなる他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
他の好ましい化合物は、（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
さらなる他の好ましい化合物は、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレン−ビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
上記態様のうち他の特定の態様は、ＭとＭ’が同じであり、それぞれが式（ＩＩＩ）
【化９】
2013545781.tif 000011
で表される単量体部分である、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは両方Ｈであり、ｐは０であり、Ｗは結合であり、Ｌは−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、
−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化１０】
2013545781.tif 000012
である、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
好ましくは、Ｌは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−である、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
代表的な化合物は以下を含む：
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス−（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）および
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（トリデューテロメチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（トリデューテロメチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
さらなる他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本発明の他の局面において、上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、さらに少なくとも一つの付加的な薬剤（後述する）を含みうる。かかる少なくとも一つの付加的な薬剤は、具体的には、パクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、少なくとも一つの付加的な薬剤は、パクリタキセルである。
【００３３】
本発明のさらに別の局面において、対象におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療的有効量の上記の化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【００３４】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療的有効量の上記の化合物のいずれかひとつまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【００３５】
さらに別の局面において、上記の化合物のいずれか一つの使用が、腫瘍またはがん細胞におけるアポトーシスを誘導または亢進するために提供される。
上記化合物のいずれか一つは治療に用い得る。
【００３６】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における上記化合物のいずれか一つの使用もまた記載されている。
【００３７】
他の局面において、上記化合物のいずれか一つの使用は、１つ以上のＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のために提供される。
【００３８】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法がであって、かかる処置を必要としている患者に、
（ｉ）   上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ） 少なくとも一つの付加的な薬剤（後述する）、
を投与する工程（複数も含む）を含む方法が提供される。
【００３９】
付加的な薬剤は、具体的には、パクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。
【００４０】
該化合物またはその薬学的に許容される塩と、付加的な薬剤は、同時にまたは連続して投与しうる。
【００４１】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。かかる方法の組成物は、さらに少なくとも一つの付加的な薬剤（本項で後述する）を含みうる。かかる付加的な薬剤は、具体的には、パクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。
【００４２】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に、
（ｉ）  上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的な担体とを含む第一の組成物、および
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な薬剤と、薬学的な担体とを含む第二の組成物
を投与する工程（複数も含む）を含む方法が提供される。付加的な薬剤は、具体的には、パクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。第一の組成物および第二の組成物は同時に、または連続して投与しうる。
【００４３】
本発明の他の局面は有用な中間物である。例えば、式（Ｉ−１ｄ）または（Ｉ−１ｅ）
【化１１】
2013545781.tif 000013
［式中、
Ｒはカルボキシ保護基であり、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
Ｒ４ａは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部の環員の１は、オキソで置き換えられてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥはＮであるか、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤはＮであり、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨもしくはＦから選択され；
Ｖは、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｉ）、（１ｊ）または（１ｋ）
【化１２】
2013545781.tif 000014
【化１３】
2013545781.tif 000015
［式中、
＊は−ＯＨまたはＯＲへの結合部位をさし、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
Ｒ７はハロであり、
ｐは式（１ａ）または（１ｅ）については０もしくは１、
ｐは式（１ｂ）、（１ｆ）、（１ｉ）または（１ｊ）については０もしくは１、
ｐは式（１ｇ）については０もしくは１である。］
で表される基から選択される。］
を有する化合物である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２はアミノ保護基であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ６ａはＨであり、ｐは０であり、Ｗは結合である。
【００４５】
一の態様において、Ａ、ＢおよびＤがＣＲ５でＥがＮであり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＦから選択される。
【００４６】
他の態様において、Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで、Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される。
【００４７】
特定の態様において、Ｖは式（１ａ）
【化１４】
2013545781.tif 000016
で表される基である。
【００４８】
好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルである。
【００４９】
他の好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸である。
【００５０】
他の特定の態様において、Ｖは式（１ｆ）
【化１５】
2013545781.tif 000017
で表される基である。
【００５１】
好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルである。
【００５２】
他の好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸である。
【００５３】
さらなる他の好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルである。
【００５４】
他の好ましい中間体は、化合物１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸である。
【００５５】
定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素部をさす。アルカン基は直鎖または分岐していてよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む一価の、直鎖もしくは分岐した脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）をさす。同様に、アルコキシのアルキルの部分（すなわちアルキル部）は、上記と同じ定義を有する。「置換されてよい」と示される場合、アルカン基またはアルキル部は１つ以上の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除き、一般的に１〜３の置換基）により置換されないか、または置換されうる。「ハロ置換アルキル」は、少なくとも一つのハロゲン置換を有するアルキル部をさす。
【００５６】
用語「アルケニル」は、アルキル基に少なくとも一つの不飽和を含むアルキル部をさす。アルケニル基は直鎖または分岐でありうる。例えばビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、アレニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ブタジエニルなどである。
【００５７】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含むアルキル基をさす。アルキニル基は直鎖または分岐でありうる。例えば、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などである。
【００５８】
用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、そこに２つの結合部位を持つアルキル部をさす。アルキレン基は直鎖（例えば−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）または分岐（例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−など）していてよい。適当なアルキレン部は、１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外は、アルキルについて上述したものと同じである。
【００５９】
用語「アルケニレン」または「アルケニレニル」は、２つの結合部位を持つアルケニル部をさす。例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などである。適当なアルケニレン部は、１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外は、アルケニルについて上述したものと同じである。
【００６０】
用語「アルキニレン」または「アルキニレニル」は、２つの結合部位を持つアルキニル部をさす。例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。適当なアルキニレン部は、１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外は、アルキニルについて上述したものと同じである。
【００６１】
用語「アリール」は、単一（例えばフェニル）または融合環系（例えばナフタレン、アントラセン、フェナンスレンなど）を有する芳香族部をさす。典型的なアリール基は、６〜１４員の芳香族炭素環（複数も含む）である。融合芳香環系はまた、部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルに融合したフェニルを含みうる。例えば、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２−ジヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロナフタレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニルなどである。
【００６２】
用語「アリーレン」は、２つの結合部位を有する炭素環式芳香族基をさす。適当なアリーレンは、１つではなく２つの結合部位を有するということを除き、アリール基について上述した基を含む。例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン（napthylene）、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、３，４−ナフチレン、３，５−ナフチレン、３，６−ナフチレン、３，７−ナフチレンなどである。融合アリーレン系上の２つの結合部位は同じ環または異なる環上にありうる。
【００６３】
用語「部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキル」は、完全に水素化された炭素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）または部分的に水素化された炭素環（例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニルなど）をさす。炭素環は単一環（上述した通り）、二環（例えばオクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキス−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエニルなど）またはスパイラル環（例えばスピロ［２．２］ペンタニルなど）などでありうる。
【００６４】
用語「部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキレン」は、環内に不飽和がない（完全に水素化されている）か、または少なくとも一つの不飽和がある（部分的に水素化されている）、芳香族でない炭素環をさし、２個の結合部位を含む。適当な環系は、１つではなく２つの結合部位を有することを除き、部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルについて上述したものを含む。例えば、１，２−シクロプロピル、１，２−シクロプロプ−１−エニル、１，２−シクロブチル、１，３−シクロブチル、１，２−シクロブタ−１−エニル、３，４−シクロブタ−１−エニル、３，５−シクロペント−１−エニル、１，４−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，５−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，２−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，３−シクロペンタ−１，３−ジエニルなどである。炭素環は、単一環、二環、融合環（例えばデカヒドロナフタレン）またはスパイラル環であってよく、ここで二環およびスパイラル環上の２つの結合部位は、同じまたは異なる環上にありうる。例えば以下の図解を参照のこと。
【化１６】
2013545781.tif 000018
【００６５】
用語「部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環」は、部分的もしくは完全に水素化された非芳香環をさし、単一環、二環（融合環を含む）またはスパイラル環として存在しうる。特にことわらない限り、ヘテロ環は一般的に、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（好ましくは１または２のヘテロ原子）を含む３〜１４員の環である。部分的に飽和した、または完全に飽和したヘテロ環は、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、１，４，７−トリアゾナン、ジアゼパニル、１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニルなどの基を含む。部分的に飽和したヘテロ環はまた、ヘテロ環がアリールまたはヘテロアリール環に融合した基（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）を含む。スパイラル環の例は、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどを含む。
【００６６】
用語「部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン」は、１つではなく２つの結合部を持つことを除き、部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環（上述した通り）をさす。ヘテロシクレン環は単一環、二環またはスパイラル環であってよく、ここで二環（融合環を含む）およびスパイラル環上の２つの結合部位は、同じ環もしくは異なる環上にありうる。例えば、以下の図解を参照のこと。
【化１７】
2013545781.tif 000019
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員の芳香環系内に少なくとも一つのヘテロ原子（heteratom）（例えば酸素、硫黄、窒素またはそれらの組み合わせ）を含む芳香族部（例えばピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）をさす。ヘテロ芳香族部は単一もしくは融合環系からなりうる。典型的な単一ヘテロアリール環は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の環であり、典型的な融合ヘテロアリール環系は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む９〜１０員の環系である。融合ヘテロアリール環系は、共に融合した２個のヘテロアリール環またはアリール（例えばフェニル）に融合したヘテロアリールからなってよい。
【００６８】
用語「ヘテロアリーレン」は、１つではなく２つの結合部位を有するヘテロアリールをさす。適当なヘテロアリーレン基は１つではなく２つの結合部位を有する、ヘテロアリールについて上述したものを含む。
【００６９】
特にことわらない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｍ−Ｌ−Ｍ’）の二量体化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに固有に形成される部分（例えば多形、溶媒和物および／または水和物）をさす。本発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は、一般的に組成物と考えられる。
【００７０】
発明の詳細な記述
本発明は、アポトーシス阻害が疾患の病因に寄与する疾患、病状および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００７１】
本発明の化合物は、具体的には、本明細書内での記載を踏まえて、化学分野で公知のものに類似した方法を含む合成経路により合成しうる。出発物質は一般的に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals（Milwaukee、Wis．）から入手可能であるか、当業者に公知の方法を用いて容易に製造される（例えば、一般的にLouis F．FieserとMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v. 1−19、Wiley、New York（1967−1999 ed．）またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl．ed．Springer−Verlag、Berlin（補足を含む）（Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能）に記載されている方法により製造される）。
【００７２】
例証目的のために、以下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成する可能な経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記述については、以下の実施例のセクションを参照のこと。当業者には、本発明の化合物の合成には、他の合成経路も用いうることが理解できるであろう。特定の出発物質および試薬をスキーム中に表し、以下で議論しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に置換され得る。さらに、後述する方法で製造した化合物の多くは、本明細書の記載を考慮に入れて、当業者に公知の慣用化学を用いることでさらに変更しうる。
【００７３】
本発明の化合物の製造においては、中間体の遠隔官能性の保護（例えば第一級もしくは第二級アミノまたはカルボキシル基）が必要になりうる。かかる保護が必要かどうかは遠隔官能性の性質および製造方法の条件によってかわりうる。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。適当なカルボキシル保護基（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ）はアルキルエステル（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、ベンジルエステル、シリルエステルなどを含む。かかる保護が必要かどうかは、当業者によって容易に決定されうる。保護基およびその使用の一般的な記述についてはT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、を参照のこと。
【００７４】
スキーム１（以下に示す）では式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の二量体化合物を産生するための可能な経路が記載されており、ここでＭおよびＭ’は式（Ｉ）で表される単量体部分である。単量体ユニットは同じかまたは異なっていてよいが、一般的には同じである。
【化１８】
2013545781.tif 000020
【００７５】
保護されたカルボキシル基（例えばエステル）を有する所望のＶ基を、出発物質（ＳＭ−1）（ここでピロリジン窒素は、保護されている（例えばｐ−メトキシフェネチル（ＰＭＰＥ）））と当業者に公知の、ハロゲン化アリールの標準的な遷移金属触媒（例えば銅触媒）カップリングにより結合させる。式（１ａ）についての、市販されているかまたは文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、以下を含む：インドール−３−酢酸メチル、５，６−ジクロロ−３−インドール酢酸メチル、２−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸メチル、（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル、２−（５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル、２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル、（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチル、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチル、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン酸メチル（例えばJackson, R.；Manske, R. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52（12）, 5029−5035参照）、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル、インドール−３−カルボン酸メチル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、５−メチルインドール−３−酢酸メチル、４,５−ジフルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチル、４−フルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチル、６−フルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチル、５−フルオロ−２−メチルインドール−３−カルボン酸エチル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、４,５,６,７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、４−メトキシインドール−３−酢酸メチル、７−シアノ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、７−メトキシインドール−３−酢酸メチル、４−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル、７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル、２−エチル−１Ｈ−インドール−��−酢酸メチルおよび７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチル（例えば、Prashad, M.；La Vecchia, L.；Prasad, K.；Repic, O., Syn. Comm. 1995, 25（1）, 95−100）を参照のこと）。
【００７６】
式（１ｂ）についての、市販されているかまたは文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、以下を含む：６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、５−（トリフルオロメチル）−７−アザインドール−３−カルボン酸メチル、５−メチル−７−アザインドール−３−カルボン酸メチル、５−フルオロ−7−アザインドール−３−カルボン酸メチル、５−クロロ−７−アザインドール−３−カルボン酸メチル、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−酢酸メチルおよび（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチル。
【００７７】
式（１ｃ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、４−フルオロ−６−アザインドール−３−カルボン酸メチルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを含む（例えばMoeller, K.；Sus, O., Liebigs Ann. Der. Chem,. 1956, 599（3）, 233−236を参照のこと）。
【００７８】
式（１ｄ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルおよび２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルを含む。
【００７９】
式（１ｅ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、２−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−３−カルボン酸エチルおよび２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを含む。
【００８０】
式（１ｆ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、インドール−４−酢酸エチル、７−クロロ−４−インドールカルボン酸メチル、インドール−４−カルボン酸メチル、３−シアノインドール−４−カルボン酸メチル、６−フルオロインドール−４−メチルカルボン酸塩および６−クロロインドール−４−メチルカルボン酸塩を含む。
【００８１】
式（１ｇ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチル、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチル、３−クロロ−７−アザインドール−４−カルボン酸メチル、６−クロロ−７−アザインドール−４−カルボン酸メチル、５−フルオロ−７−アザインドール−４−カルボン酸メチル、６−フルオロ−７−アザインドール−４−カルボン酸メチルおよび２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００８２】
式（１ｈ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルを含む。
【００８３】
式（１ｉ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルを含む。
【００８４】
式（１ｊ）についての、市販されているか、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルを含む。
【００８５】
式（１ｋ）についての、市販されている、または文献的製法より簡単に製造される、適当なＶ−ＯＲ化合物は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルを含む。
【００８６】
当業者ならば、慣用化学を用いてこれらの化合物にどのようにさらなる変更をすればよいかわかるであろう。
【００８７】
次に、中間体（Ｉ−１ａ）のピロリジン窒素を、使用している特定の保護基に適切な手法を用いて脱保護し、中間体（Ｉ−１ｂ）を産生しうる。例えばＰＭＰＥ保護基は、高温度下にて、トリフルオロ酢酸で処理することにより取り除きうる。ひとたび脱保護すると、次に、ピロリジン窒素を、標準的なペプチドカップリング条件を用いて、所望のアミノ保護されたアミノ酸誘導体（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＲ４）−ＮＨ−Ｐｇ、例えばＢｏｃ−Ｌ−バリン、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−モルホリノ酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチルペンタン酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸および２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸）と結合させうる。カップリング反応の一般的な活性剤は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ））、トリアゾール（例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）および−Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、トリアジン（例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴＭＭ））を含む。一度カップリングが完了すると、アミノ酸保護基を除去して、第二のアミノ酸（例えばＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、Ｒ２がＨの場合は、Ｂｏｃのようなアミノ保護基が用いられる）を同一または異なる標準的なペプチドカップリング条件を用いて付加しうるようになってよい。
【００８８】
あるいは、中間体（Ｉ−１ｂ）の脱保護されたピロリジン窒素上に縮合されるのに先だって、２つのアミノ酸誘導体をカップリングしてよい。
【００８９】
基「Ｖ」上のカルボン酸保護基を、その後、相当するカルボン酸を形成するのに用いる特定の保護基に適当な手法によって取り除く。ひとたびカルボン酸保護基を標準的な加水分解条件（例えば、メタノールおよび水中の水酸化リチウム）を用いて除くと、次に、２つの単量体ユニットを所望のジアミノリンカーを用いて結合させ、二量体化合物（Ｍ−Ｌ−Ｍ’）を産生しうる。ジアミノ化合物に結合している、２つの保護されない単量体カルボン酸は同一、または異なったものでありうる。保護基をＲ２部位で用いる場合、アミノ保護基は、Ｒ２が一つまたは両方の単量体ユニットでＨである式（Ｍ−Ｌ−Ｍ’）の化合物をもたらすのに用いる特定のアミノ保護基に相応の条件により除去しうる。
【００９０】
市販されているか、または文献的な製法から容易に製造される適当なジアミノリンカー化合物（Ｈ−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−Ｈ）は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジアミン、３，３’−オキシジプロパン−１−アミン、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン、３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン、２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジエタンアミン、３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン、プロパン−１，３−ジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、４−［２−（４−アミノフェニル）エチニル］アニリン、１，４−ビス（３−アミノフェニル）ブタジイン、１，４−ジアミノ−２−ブチン、ヘキス−３−イン−２，５−ジアミン、ヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジアミン（例えばJeon、J．H．；Sayre，L．M．，Biochem．Biophys．Res． Commun．2003，304（4），788−794を参照のこと。）、Ｎ１，Ｎ４−ジエチルブタ−２−イン−１，４−ジアミン、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ４−ジエチルブタ−２−エン−１，４−ジアミン、シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、１，１’−エチレンジピペラジン、１，５−ジエチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、１−エチル−５−メチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール、１−エチル−５−メチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、４，１０−ジアザ−１２−クラウン−４−エーテル、１，５，９−トリアザシクロドデカン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール、４，４−ビピペリジン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、２，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン、デカヒドロ−２，７−ナフチリジン、１，４，７−トリアザシクロノナン、６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン、（Ｓ）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、１，５−ジアザシクロオクタン、６−メチル−［１，４］ジアゼパン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、ホモピペラジン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ピペラジン、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ｐ、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ｐ、１−（フラン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）メタンアミン、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミン、Ｎ−（（モルホリン−２−イル）メチル）エタンアミン、メチル−モルホリン−２−イルメチル−アミン、メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミン、エチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン、メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン、Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミン、および（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンを含む。当業者には、さらなる誘導体をつくるには文献的な製法または市販されている化合物をどのように変更すればよいかわかるであろう。
【００９１】
以下のスキーム２は、二量体化合物（Ｍ−Ｌ−Ｍ’）をつくるための別の経路を提示している。
【化１９】
2013545781.tif 000021
あるいは、中間体（Ｉ−１ａ）を、ジアミノ酸側鎖の縮合に先立って、単量体ユニットに結合させうる。基「Ｖ」上のカルボン酸保護基を、相当するカルボン酸（Ｒ=Ｈ）を形成するのに用いる特定の保護基に適切な手法を用いて取り除く。カルボン酸保護基をひとたび標準的な加水分解条件（例えば、メタノールおよび水中の水酸化リチウム）を用いて除去すると、次に、２つの単量体ユニット（Ｉ−１ａ）を所望のジアミノリンカーを用いて連結させることにより、二量体中間体（Ｉ−２ａ）を産生しうる。ジアミノ化合物に結合した２つの脱保護された単量体カルボン酸は、同一または異なっていてよい。その後、中間体（Ｉ−２ａ）のピロリジン窒素を、用いている保護基に適切な手法により、脱保護することで、中間体を産生しうる。ひとたび脱保護すると、次に、ピロリジン窒素を、所望のアミノ保護アミノ酸誘導体と（続いて第二のアミノ酸誘導体と縮合する）、またはジアミノ酸誘導体と、上記スキームＩに記載した手法を用いて結合させることで、二量体化合物Ｍ−Ｌ−Ｍ’を産生しうる。
【００９２】
二量体化合物は、化合物それ自体、またはその塩として単離および使用しうる。本明細書内で使用する用語「塩（複数も含む）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をさす。「塩」は具体的には、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は本発明の化合物の生物学的有効性および性質を維持し、かつ典型的に生物学的もしくは他の点で望ましくないものではない塩をさす。多くの場合、本発明の化合物はアミノ基および／またはカルボキシル基、またはそれに類似する基の存在によって酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００９３】
薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸と形成されうる。例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩である。
【００９４】
塩が由来しうる無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００９５】
塩が由来しうる有機酸は例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００９６】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成されうる。
【００９７】
塩が由来しうる無機塩基は、例えばアンモニウム塩および周期表の第Ｉ〜第ＸＩＩ列の金属を含む。特定の態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、具体的には、適当な塩はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００９８】
塩が由来しうる有機塩基は例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００９９】
本発明の薬学的に許容される塩は親化合物の塩基性または酸性部から慣用的な化学方法により合成しうる。一般的に、かかる塩はこれらの化合物の遊離酸形態のものを化学量論的な量の適当な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させる、またはこれらの化合物の遊離塩基形態のものを化学量論的な量の適当な酸と反応させることにより製造しうる。かかる反応は典型的に、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物の中で行われる。一般的に、実行可能な場合は、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体を使用するのが望ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、20th ed．，Mack Publishing Company，Easton，Pa．，（1985）およびStahlとWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection, and Use」（Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002）に見られる。
【０１００】
本明細書内で示される式はまた、いずれも化合物の同位体標識形態ならびに非標識形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を持つ原子で置換されていることを除いては、本明細書内で示される式に表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれうる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書内で定義する、同位体標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が中に存在する化合物を含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応力学の試験（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出もしくはイメージング技術、例えば薬剤または基質の組織内分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆまたは標識された化合物は特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいものでありうる。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで、該スキームまたは後述する実施例および製造で開示する手法を行うことにより製造しうる。
【０１０１】
さらに、重同位元素、特に重水素（すなわち２ＨもしくはＤ）での置換は特定の治療学的な利点を提供しうる。これは代謝安定性がより大きくなっていること、例えばin vivoでの半減期が大きいこと、必要な用量が少ないこと、ｃｙｐ阻害（競合性または時間に依存する）の減少または治療指数の改善によるものである。例えば、重水素での置換は重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば競合性のｃｙｐ阻害、時間依存的なｃｙｐ不活化などを変更しうる。この明細書の文脈内で、重水素は本発明の化合物（二量体の単量体部分およびリンカー部分の両方を含む）の置換基とみなされると理解される。かかる重同位元素、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により規定しうる。本明細書内で使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と自然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素（例えば重水素化メチルまたは−ＣＤ３）をさすとき、かかる化合物は指定した重水素原子それぞれについて少なくとも３５００（各指定重水素原子について５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の存在量濃縮係数を有する。
【０１０２】
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用的な技術または適当な同位体標識試薬を、以前用いていた非標識試薬のかわりに用いて、本明細書の実施例および製造で記載したものに類似の方法により製造しうる。
【０１０３】
本発明にもとづく薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのように同位体置換されてよいものを含む。
【０１０４】
当業者には本発明の化合物はキラル中心を含んでいてよく、そのようなものとして様々な異性体形で存在しうることは認識されるであろう。本明細書内で使用する用語「異性体」は、同じ分子式を持つが、原子の配列および配置が異なる様々な化合物をさす。また本明細書内で使用する用語「光学異性体」または「立体異性体」は、特定の本発明の化合物について存在しうる様々な立体異性体配置のいずれかをさし、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることは理解されている。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【０１０５】
「エナンチオマー」は、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。当用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するのに用いられる。
【０１０６】
「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子をもつが、お互いに鏡像体ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ系により特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらかにより特定されうる。その絶対配置が知られていない、分離された化合物はナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）により、（＋）または（−）であると特定されうる。本明細書内で記載する化合物のうち特定のものは、１つ以上の不斉中心または不斉軸を含み、それゆえ絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と特定されうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせる。
【０１０７】
とくにことわらない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、かかるありうる異性体を全て含むことを意図している。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子もしくはキラル試薬を用いて製造しうるか、または慣用技術を用いて分離しうる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置をとりうる。すべての互変異性形態もまた包含することを意図している。
【０１０８】
水素結合の供与体および／または受容体として作用しうる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することができてよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手法により本発明の化合物から製造しうる。かかる手法は、本発明の化合物を溶媒内で、結晶化条件のもとで共結晶剤とともに粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ ２００４／０７８１６３に記載されているものを含む。これゆえ、本発明はさらに本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または亢進させることがわかっており、それ故にがんの処置に有用である。したがって、本発明の化合物は対象（またはほ乳類、好ましくはヒト）におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、病状または障害を処置するための医薬の製造に用いられてよく、かかる医薬は腫瘍またはがん細胞でアポトーシスを誘導し、ＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害し、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに対して感作させるものである。その過程において、本発明の化合物はまた、細胞内で個々の、もしくは複数のＩＡＰ（特にｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２および／またはＸＩＡＰ）の分解、および細胞によってはＴＮＦαの発現を誘導しうる。
【０１１０】
本発明の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体）として用いられる。本明細書内で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、一般的に安全であると認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬剤安定化剤、緩衝剤（例えばマレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、およびその組み合わせを含む。これは当業者には公知であろう通りである（例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed．Mack Printing Company、1990、pp．1289〜1329を参照のこと）。いずれの慣用的な担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物における使用が期待される。本発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は本発明の化合物と、溶媒（すなわち溶媒和物）もしくは水（すなわち水和物）とを含む医薬組成物とみなされる。
【０１１１】
製剤は慣用的な溶解方法および混合方法を用いて調製してよい。例えば、バルク薬剤物質（すなわち本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えばシクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体））を１つ以上の上記の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、容易に調節できる薬剤の用量を提供し、洗練されており、かつ容易に扱うことのできる製品を患者に与えることができるように、典型的に医薬剤形に製剤する。
【０１１２】
投与する医薬組成物（または製剤）は、その薬剤の投与に用いられる方法により、様々な方法で包装してよい。一般的に、流通用の物品は、医薬製剤を適切な形でその中に入れた容器を含む。適当な容器は当業者には公知のものであり、ビン（プラスチックおよびガラス）、アンプル、プラスチック袋、金属の円筒などのような材料を含む。該容器はまた、包装の中身が不用心に接近されることを防ぐために、勝手に開封のできない組み立てを含んでいてよい。さらに、該容器はその容器の中身を記載するラベルをその上にもつ。そのラベルはまた、適切な警告を含んでいてよい。
【０１１３】
治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的に非経口投与に用いるために製剤する。医薬組成物（例えば静脈内（ｉｖ）製剤）は滅菌操作のような慣用的な薬学的操作をうけてよく、および／または当業者に公知のものである、慣用的な不活性希釈剤または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液のようなアジュバントを含んでいてよい。
【０１１４】
特定の例において、本発明の化合物を、少なくとも一つの付加的な薬剤（または治療剤）（例えば、典型的に化学療法で用いられる抗がん剤または補助治療）と組み合わせて投与することは有利なことでありうる。本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してよい。もしくは、本発明の化合物は同じ、もしくは異なった投与経路で別々に、または他の剤（複数も含む）と同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
【０１１５】
適当な付加的な抗がん剤は以下の物を含む。
（ｉ） タキサン系抗悪性腫瘍剤、例えばカバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾアート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノアート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾアート）およびパクリタキセル、
（ｉｉ） 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤および抗体、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標）の商標名でGenentech／Rocheにより販売）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧＯ１３７３６としても公知、ＷＯ ０１／００２３６９に記載）、ブリバニブアラニナート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノアート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＷＯ ０２／０６６４７０に記載）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知、ＷＯ ０２／０１０１９２に記載）およびソラフェニブ（Nexavar（登録商標）の商標名で販売）、
（ｉｉｉ） チロシンキナーゼ阻害剤、例えば塩酸エルロチニブ（Tarceva（登録商標）の商標名でGenentech／Rocheにより販売）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、ＡＢＴ ８６９としても公知、Genentechより入手可能）、スニチニブマレアート（Sutent（登録商標）の商標名でPfizerにより販売）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知、米国特許番号６，７８０，９９６に記載）、ダサチニブ（Sprycel（登録商標）の商標名でBristol−Myers Squibbにより販売）、アルマラ（パゾパニブとしても公知、Votrient（登録商標）の商標名でGlaxoSmithKlineにより販売）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Gilvec（登録商標）およびGleevec（登録商標）の商標名でNovartisにより販売）、
（ｉｖ） Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばニロチニブ塩酸塩（Tasigna（登録商標）の商標名でNovartisにより販売）、
（ｖ） ＤＮＡ合成阻害剤、例えばカペシタビン（Xeloda（登録商標）の商標名でRocheにより販売）、塩酸ゲムシタビン（商標名Gemzar（登録商標）でEli Lilly and Companyにより販売）およびネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、商標名Arranon（登録商標）およびAtriance（登録商標）でGlaxoSmithKlineより販売）、
【０１１６】
（ｖｉ） 抗悪性腫瘍剤、例えばオキサリプラチン（商標名Eloxatin（登録商標）でSanofi−Aventisにより販売、米国特許番号４，１６９，８４６に記載）、
（ｖｉｉ） 上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばゲフィチニブ（商標名Iressa（登録商標）で販売）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（商標名Tovok（登録商標）でBoehringer Ingelheimにより販売）、セツキシマブ（商標名Erbitux（登録商標）でBristol−Myers Squibbにより販売）およびパニツムマブ（商標名Vectibix（登録商標）でAmgenにより販売）、
（ｖｉｉｉ） アポトーシス促進受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）、例えばデュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知、Amgen／Genentechより入手可能）、
（ｉｘ）  ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても公知、ＷＯ ０９／０３６０８２および０９／０５５７３０に記載）および２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５もしくはＮＶＰ−ＢＥＺ ２３５としても公知、ＷＯ ０６／１２２８０６に記載）、
（ｘ） ＢＣＬ−２阻害剤、例えば４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］−スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知、ＷＯ ０９／１５５３８６に記載）、
【０１１７】
（ｘｉ） トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン（商標名Camptosar（登録商標）でPfizerにより販売）、塩酸トポテカン（商標名Hycamtin（登録商標）でGlaxoSmithKlineにより販売）、
（ｘｉｉ） トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知、商標名Toposar（登録商標）、VePesid（登録商標）およびEtopophos（登録商標）で販売）およびテニポシド（ＶＭ−２６としても公知、商標名Vumon（登録商標）で販売）、
（ｘｉｉｉ） ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えばトレメリムマブ（Pfizerより入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として公知）およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体で、ＭＤＸ−０１０としても公知、ＣＡＳ登録番号４７７２０２−００−９）、
（ｘｉｖ） ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）、例えばボリノスタット（Voninostat）（商標名Zolinza（登録商標）でMerckにより販売）およびパノビノスタット（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペンアミド、ＷＯ ０２／００２２５７７または米国特許番号７，０６７，５５１に記載）、
（ｘｖ） アルキル化剤、例えばテモゾロミド（商標名Temodar（登録商標）およびTemodal（登録商標）でSchering−Plough／Merckにより販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知、商標名Cosmegen（登録商標）で販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても公知、商標名Alkeran（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商標名Hexalen（登録商標）で販売）、カルムスチン（商標名BiCNU（登録商標）で販売）、ベンダムスチン（商標名Treanda（登録商標）で販売）、ブスルファン（商標名Busulfex（登録商標）およびMyleran（登録商標）で販売）、カルボプラチン（商標名Paraplatin（登録商標）で販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知、商標名CeeNU（登録商標）で販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知、商標名Platinol（登録商標）およびPlatinol（登録商標）−AQで販売）、クロラムブシル（商標名Leukeran（登録商標）で販売）、シクロホスファミド（商標名Cytoxan（登録商標）およびNeosar（登録商標）で販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知、商標名DTIC−Dome（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商標名Hexalen（登録商標）で販売）、イソファミド（商標名Ifex（登録商標）で販売）、プロカルバジン（商標名Matulane（登録商標）で販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミン（mechloroetamine）としても公知、商標名Mustargen（登録商標）で販売）、ストレプトゾシン（商標名Zanosar（登録商標）で販売）およびチオテパ（チオホスファミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知、商標名Thioplex（登録商標）で販売）、
【０１１８】
（ｘｖｉ） 抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン（商標名Adriamycin（登録商標）およびRubex（登録商標）で販売）、ブレオマイシン（商標名lenoxane（登録商標）で販売）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン（dauorubicin）、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても公知、商標名Cerubidine（登録商標）で販売）、ダウノルビシンリポソーム製剤（ダウノルビシンクエン酸リポソーム、商標名DaunoXome（登録商標）で販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知、商標名Novantrone（登録商標）で販売）、エピルビシン（商標名EllenceTMで販売）、イダルビシン（商標名Idamycin（登録商標）、Idamycin PFS（登録商標）で販売）およびマイトマイシンＣ（商標名Mutamycin（登録商標）で販売）、
（ｘｖｉｉ） 抗有糸分裂剤、例えばドセタキセル（商標名Taxotere（登録商標）でSanofi−Aventisにより販売）、
（ｘｖｉｉｉ） プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（商標名Velcade（登録商標）で販売）、
（ｘｉｘ） 植物アルカロイド、例えば蛋白質結合パクリタキセル（商標名Abraxane（登録商標）で販売）、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知、商標名Alkaban−AQ（登録商標）およびVelban（登録商標）で販売）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲおよびＶＣＲとしても公知、商標名Oncovin（登録商標）およびVincasar Pfs（登録商標）で販売）、ビノレルビン（商標名Navelbine（登録商標）で販売）およびパクリタキセル（商標名TaxolおよびOnxalTMで販売）、
（ｘｘ） 糖質コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知、商標名Ala−Cort（登録商標）、Hydrocotrisone Phospate、Solu−Cortef（登録商標）、Hydrocort Acetate（登録商標）およびLanacort（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（dexamethazone）（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標名Delta−Cortel（登録商標）、Orapred（登録商標）、Pediapred（登録商標）およびPrelone（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標名Deltasone（登録商標）、Liquid Red（登録商標）、Meticorten（登録商標）およびOrasone（登録商標）で販売）およびメチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知、商標名Duralone（登録商標）、Medralone（登録商標）、Medrol（登録商標）、M−Prednisol（登録商標）およびSolu−Medrol（登録商標）で販売）、
【０１１９】
（ｘｘｉ） 腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ、Ａｐｏ２リガンドともいわれる）受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ抗体（例えばアデカツムマブ、ベリムマブ、シクスツムマブ、コナツムマブ、フィギツムマブ、イラツムマブ、レクサツムマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、ネシツムマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、プリツムマブ、プリツムマブ、ロバツムマブ、ボツムマブ、ザルツムマブおよびＴＲＡＩＬ（抗ＤＲ−５といわれる）抗体（米国特許番号７，２２９，６１７およびＷＯ ２００８／０６６８５４（これらは引用により本明細書内に包含される）に記載）および組み換えＴＲＡＩＬ（例えばデュラネルミン（ＡＭＧ ９５１（ｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ））としても公知）、および
（ｘｘｉｉ）  腫瘍血管破壊剤、例えばバジメザン（５，６−ジメチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−酢酸、米国特許番号５，２８１，６２０に記載）。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい抗がん剤はパクリタキセルである。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル）である。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はＴＲＡＩＬ（または抗ＤＲ−５）抗体または組み換えＴＲＡＩＬである。
【０１２３】
補助治療に適当な治療剤はステロイド、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬および本明細書内で記載する疾患、病状または障害の処置を受けている患者の治療の質を改善するのに用いられることが当業者に公知である他の剤を含む。
【０１２４】
本発明の化合物またはヒトで用いるためのその医薬組成物は、典型的に約１００mg／kg、７５mg／kg、５０mg／kg、２５mg／kg、１０mg／kg、７．５mg／kg、５．０mg／kg、３．０mg／kg、１．０mg／kg、０．５mg／kg、０．０５mg／kgまたは０．０１mg／kg以下の用量だが、好ましくは約０．０００１mg／kg未満でない治療用量で、点滴を介して静脈内に投与される。用量は製剤が投与される点滴の速度に依存しうる。一般的に、化合物、医薬組成物またはその組み合わせ剤の治療的有効量は、対象の種、体重、年齢および処置を受けている個々の病状、障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術をもった医師、薬剤師、臨床医または獣医師ならば、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要なそれぞれの有効成分の有効量を容易に決定しうる。
【０１２５】
上述した用量の性質は、ほ乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織およびその標本を有利に用いる、in vivoおよびin vitro試験で実証可能である。本発明の化合物は、in vitro試験では液剤の形態、例えば水溶液で、ならびにin vivo試験では経腸もしくは非経口、有利には静脈内、のいずれかで、例えば懸濁剤として、または水溶液内で投与しうる。in vitro試験での用量は約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の濃度範囲で変わりうる。
【０１２６】
一般的に、治療的有効量の本発明の化合物は、処置を必要としている患者に投与される。用語、本発明の化合物の「治療的有効量」は対象の生物学的または医学的な応答、例えば酵素または蛋白質活性の減少もしくは阻害、症状の改善、病状の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などをひきおこす本発明の化合物の量をさす。
【０１２７】
限定しない一の態様において、用語「治療的有効量」は、対象に投与された場合に、（１）ＩＡＰを介する、またはかかるＩＡＰの介在もしくは作用の活性が正常もしくは異常であることを特徴とする病状、障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善させる、または（２）がんのプログラム細胞死（アポトーシス）を亢進させるのに効果的な本発明の化合物の量をさす。好ましくは、がん細胞もしくは組織、または非細胞性生物学的素材もしくは培地に投与される場合に、本発明の化合物は少なくとも部分的にアポトーシスを増加または亢進させるのに効果的である。特定の機構に何ら制限されるものではないが、本発明の化合物はＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害しうる、ならびに／またはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２の分解を直接的または間接的に開始しうる。
【０１２８】
一の態様において、ＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害する方法であって、ＩＡＰ蛋白質を本発明の化合物に結合させることを含む方法が提供される。
【０１２９】
別の態様において、腫瘍またはがん細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。
【０１３０】
さらに別の態様において、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに感作させる方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。
【０１３１】
さらに別の態様において、ほ乳類におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、該ほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
さらに別の態様において、ほ乳類におけるがんを処置する方法であって、かかる処置を必要とするほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
本明細書内で使用する用語「対象」は動物をさす。典型的に、動物はほ乳類である。対象はまた、例えば霊長類（例えばヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをさす。特定の態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
【０１３４】
本明細書内で使用する用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、特定の病状、症状または障害または疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な減少をさす。
【０１３５】
本明細書内で使用する用語、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」は、（ｉ）疾患または障害を改善する（すなわち疾患またはその臨床的な症状の少なくとも一つの発達を減速もしくは停止、または減少させる）こと、（ｉｉ）患者に認識されなくてよいものを含む身体的パラメーターを少なくとも一つ軽減または改善すること、または（ｉｉｉ）疾患または障害の発症または発達もしくは進行を予防または遅延させることをさす。一般的に、用語「処置すること」または「処置」は、疾患、病状または障害とたたかうための患者の管理および世話を表し、症状や合併症の発症を予防するために、症状や合併症を軽減し、または疾患、病状もしくは障害を取り除くために本発明の化合物を投与することを含む。
【０１３６】
対象が生物学的、医学的にまたは生活の質において処置から益を得るであろう場合、本明細書内で使用するように該対象はかかる処置を「必要」としている（好ましくはヒトである）。
【０１３７】
本発明の他の局面は、アポトーシスを亢進させるために同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための併用剤として、本発明の化合物および少なくとも一つの他の治療剤（または薬剤）を含む製品である。
【０１３８】
本発明の併用治療においては、本発明の化合物および他の治療剤は同じまたは異なった製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤（または薬剤）は、（ｉ）併用品が医師に公開されるのに先立って（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指示のもとで）、（ｉｉｉ）患者自身によって、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、一緒に併用治療にもたらしうる。
【０１３９】
したがって本発明は、疾患または病状をＩＡＰの阻害（またはアポトーシスの亢進）によって処置するために本発明の化合物を使用することを提供し、ここで医薬は他の治療剤とともに投与されるように製造される。本発明はまた他の治療剤の使用も提供し、該医薬は本発明の化合物と他の治療剤との組み合わせ剤として投与される。
【０１４０】
本発明の態様は以下の実施例により例証される。しかし、当業者ならば本明細書の記載を踏まえれば、他のバリエーションが理解できる、または明らかであろうように、本発明の態様は、これら実施例の特定の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０１４１】
特にことわらない限り、出発物質は一般的に商業的な供給元、例えばAldrich Chemicals Co．（Milwaukee、Wis．）、Lancaster Synthesis，Inc．（Windham、NH．）、Acros Organics（Fairlawn、N．J．）、Maybridge Chemical Company，Ltd．（Cornwall、England）、Tyger Scientific（Princeton、N．J．）およびAstraZeneca Pharmaceuticals（London、England）より入手可能である。
【０１４２】
本明細書内で使用する以下の略語に相当する意味は以下の通りである：
【表１】
2013545781.tif 000022
【０１４３】
３−ブロモ−5−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（4−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジンをWO 2008/016893 A1、33頁に記載されているように製造した。
【０１４４】
実施例 １
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）（１ａ）の製造：
【化２０】
2013545781.tif 000023
中間体１−（５−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ａ）の製造：
【化２１】
2013545781.tif 000024
ＮＭＰ（２２mL）中の３−ブロモ−５−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジン（４．０g、１１mmol）、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（６．３g、３３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２．３g、１６．６mmol）、ヨウ化銅（０．４２g、２．２mmol）の混合物をマイクロ波管内で、１９０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０% 酢酸エチル/ヘプタン）により精製し、表題化合物を黄色固体（２．２g、４２%）として得た。
【０１４５】
１H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 8.82（br. s., 2 H）、7.97（d, J=7.6 Hz, 1 H）、7.65（d, J=8.2 Hz, 1 H）、7.51（s, 1 H）、7.39（s, 2 H）、7.25（t, J=7.8 Hz, 1 H）、7.10（d, J=8.6 Hz, 2 H）、6.65（d, J=8.6 Hz, 2 H）、4.50（q, J=7.2 Hz, 2 H）、3.77（dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H）、3.52−3.67（m, 4 H）、3.24（t, J=7.2 Hz, 1 H）、2.51−2.67（m, 1 H）、2.28−2.32（m, 1 H）、1.92−2.06（m, 1 H）、1.79−1.90（m, 1 H）、1.62−1.79（m, 1 H）、1.51（t, J=7.1 Hz, 3 H）、1.36（d, J=6.6 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ３についての算出値は470.2、実測値470.4（ESI m/e ［M + H+］）；tR １．７８分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１% ギ酸を含む５〜９５% アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１４６】
中間体１−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ｂ）の製造：
【化２２】
2013545781.tif 000025
１−（５−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ａ：５．０g、１１mmol）のＴＦＡ（１５mL）中溶液をマイクロ波管内で１００℃で、３０分間加熱した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物のジ−ＴＦＡ塩を赤色油状物質（３．２g）として得、この物質を精製せず、次の工程で直接用いた。
【０１４７】
１H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 9.80−10.03（br. s, 1 H）、9.40−9.80（br. S, 1 H）、8.88−9.02（m, 1 H）、8.72−8.85（m, 1 H）、8.45（s, 1 H）、7.91（m, 1 H）、7.60−7.72（m, 1 H）、7.33−7.45（m, 2 H）、7.22−7.33（m, 1 H）、4.75−4.95（m, 1 H）、4.37（q, J=7.1 Hz, 2 H）、3.63−3.80（m, 1 H）、3.36−3.59（m, 2 H）、2.45−2.63（m, 1 H）、2.27−2.41（m, 2 H）、2.08−2.26（m, 1 H）、1.37（t, J=7.1 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２についての算出値336.2、実測値336.4（ESI m/e［M + H+］）；tR 1.09分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１４８】
中間体１−｛５−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（ＩＡ−１ｃ）の製造：
【化２３】
2013545781.tif 000026
１−（（Ｓ）−5−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルジ−ＴＦＡ塩（Ｉ−１Ａ−１ｂ：２g、４．５mmol）のＤＭＦ（２０mL）中溶液にＤＩＥＡ（１０．４mL、６０mmol）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．３g、６mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．５g、６．６mmol）およびＨＯＢＴ（１．０g、６．６mmol）を添加した。混合物を室温で、一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、水（１００mLで２回）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で逆抽出し、合わせた有機層を水（２５mLで２回）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜５０% ＥｔＯＡｃ/ヘプタン）により精製し、表題化合物を淡黄色泡沫（１．８g、９４%）として得た。
【０１４９】
１H NMR（400 MHz, クロロホルム−d） δppm 8.65−8.78（m, 1 H）、8.52（s, 1 H）、8.00（d, J=7.5 Hz, 1 H）、7.59−7.77（m, 2 H）、7.38−7.46（m, 2 H）、7.29（t, J=7.9 Hz, 1 H）、5.08−5.36（m, 2 H）、4.49（q, J=7.1 Hz, 2 H）、4.35−4.44（m, 1 H）、3.92−4.09（m, 1 H）、3.65−3.88（m, 1 H）、2.38−2.59（m, 1 H）、1.93−2.17（m, 4 H）、1.49（t, J=7.1 Hz, 3 H）、1.45（s, 9 H）、0.99（d, J=6.7 Hz, 3 H）、0.86（d, J=6.8 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ３０Ｈ３９Ｎ４Ｏ５についての算出値535.3、実測値535.5（ESI m/e［M + H+］）；tR １．６７分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１５０】
中間体１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ｄ）の製造：
【化２４】
2013545781.tif 000027
１−{５−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ｃ：２．５g、４．７mmol）のＴＦＡ（２mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の溶液を１８時間室温で撹拌した。さらにＴＦＡ（３．６mL）を添加した。混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた油性残滓に、無水ＤＭＦ、ＤＩＥＡ（７.６mL、４４mmol）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０.８９g、４.４mmol）、ＨＢＴＵ（１.８g、４.８mmol）およびＨＯＢＴ（０.７４g、４.９mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、さらにＨＢＴＵ（０.８３g、２.２mmol）、Ｂｏｃ−Ｍｅ−アラニン（０.１８g、０.８７mmol）およびＤＩＥＡ（２.３mL、１３.１mmol）を添加した。撹拌を室温で一晩続けた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、水（１００mLで２回）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、合わせた有機層を水で再度（２５mLで２回）洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００% ＥｔＯＡｃ/ヘプタン）により精製し、表題化合物を淡黄色泡沫（１.７g、２工程で５８%）として得た。
【０１５１】
1H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 8.71（s, 1 H）、8.52（s, 1 H）、8.10−7.90（m, 1 H）、7.60−7.70（m, 2 H）、7.43−7.35（m, 2 H）、7.20−7.33（m, 1 H）、6.75−6.56（br, d, 1H）、5.29−5.25（m, 1 H）、4.71−4.67（m, 1 H）、4.43−4.54（m, 2 H）、3.98−4.08（m, 1 H）、3.67−3.87（m, 3 H）、2.80（s, 3 H）、2.49−2.41（m, 1 H）、1.91−2.22（m, 4 H）、1.4３−1.53（m, 12 H）、1.35（d, J=7.0 Hz, 3 H）、0.96（d, J=6.0 Hz, 3 H）、0.86（d, J=6.0 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ３４Ｈ４６Ｎ５Ｏ６の算出値は620.3、実測値は620.5（ESI m/e［M + H+］）；tR １．６３分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１５２】
中間体１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１Ａ−１ｅ）の製造
【化２５】
2013545781.tif 000028
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ｄ：１．２g、１．９mmol）のＴＨＦ（５mL）およびＭｅＯＨ（１．７mL）中の溶液にＬｉＯＨ（０．０８０g、３．５mmol）の水（１．７mL）溶液を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ（０．０２３g、０．９７mmol）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを取り除いた。残った混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣＬをｐＨ＝４になるまで滴下して、中和した。形成した白色沈殿を濾過し、真空乾燥して、表題化合物を白色粉末（１．０g、８７%）として得た。
【０１５３】
1H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 8.66−8.79（m, 1 H）、8.42−8.58（m, 1 H）、8.06（d, J=7.5 Hz, 1 H）、7.62−7.79（m, 2 H）、7.44（s, 2 H）、7.32（t, J=7.8 Hz, 1 H）、6.60−6.90（br, m, 1 H）、5.12−5.35（m, 1 H）、4.64−4.81（m, 2 H）、3.98−4.11（m, 1 H）、3.77−3.87（m, 1 H）、2.80（br. s., 3 H）、2.37−2.54（m, 1 H）、1.93−2.19（m, 4 H）、1.47（s, 9 H）、1.35（d, J=7.0 Hz, 3 H）、0.95（d, J=6.0 Hz, 3 H）、0.86（d, J=6.5 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ３２Ｈ４２Ｎ５Ｏ６についての算出値592.3、実測値592.5（ESI m/e［M + H+］）；tR １．３５分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１５４】
表題化合物１Ａの製造：
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１Ａ−１ｅ：０．２０g、０．３４mmol）のＴＨＦ（４mL）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４mL、０．８０mmol）、ついでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.１３g、０.３５mmol）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。３，３’−（エタン−１,２−ジイルビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（０．０２８g、０.１６mmol）を添加した。生じた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、連続してSiliaPrepプロピルスルホン酸（SCX−2）樹脂およびSiliaPrep炭酸樹脂を通して濾過し、アミン物質、過剰なカルボン酸およびペプチドカップリング副産物をそれぞれ除いた。両方の樹脂を再度ＭｅＯＨ（６mL）で洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（あるいは、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mLで３回）で抽出した。有機相を合わせて飽和クエン酸（１５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た）。この油状物にＣＨ２Ｃｌ２（２mL）およびＴＦＡ（２mL）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（０.１% ＴＦＡを含む１０〜１００% ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ、１０分間、Sunfire C18 OBD 50x50 mmカラム、流速 ６０mL/分）で精製した。産物を含有する画分をgenevacで一晩濃縮し、油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、StratoSpheres SPE PL−HCO3 MP−Resinを通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（６mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基形態を白色泡沫として得た。ＥｔＯＡｃ（２mL）中のこの泡沫（０．０９０g、０．０８０mmol）にＭｅＯＨ（２mL）中のクエン酸（０．０３１g、０．１６mmol）を添加した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ガラス状の残渣を得た。この残渣を最小量の水（１mL）に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物のクエン酸塩（２．２５当量、１H NMRによる）を白色粉末（０．１２g、３工程で４７%）として得た。
【０１５５】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.60−8.74（m, 2 H）、8.34−8.57（m, 2 H）、7.84−7.95（m, 2 H）、7.55−7.77（m, 4 H）、7.44−7.54（m, 2 H）、7.21−7.34（m, 2 H）、7.07−7.16（m, 2 H）、5.16−5.56（m, 2 H）、4.54−4.64（m, 2 H）、4.00−4.14（m, 2 H）、3.88−3.99（m, 2 H）、3.78−3.88（m, 2 H）、3.64（s, 4 H）、3.55−3.62（m, 4 H）、3.43−3.53（m, 4 H）、2.62（s, 6 H）、2.37−2.53（m, 2 H）、1.96−2.23（m, 8 H）、1.79−1.94（m, 4 H）、1.41−1.53（m, 6 H）、0.93−1.06（m, 6 H）、0.81−0.91（m, 6 H）、クエン酸：2.69−2.75（m, 4.5 H）、2.78−2.83（m, 4.5H）、LC−HRMSによるＣ６２Ｈ８３Ｎ１２Ｏ８の算出値は1123.6457、実測値は 1123.6478（ESI m/e［M+H+］）；tR ２．９８分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214 nmにより１００%。
【０１５６】
以下の化合物を、実施例１Ａの製造について上述したものに類似の手法を用いて、適切な出発物質により製造した。
【０１５７】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１−（5−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）（１ｂ）の製造：
【化２６】
2013545781.tif 000029
表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、ＤＭＦ中の１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１Ａ−１ｅ：０．１０g、０．１７mmol）、１，４−フェニレンジメタンアミン（０．０１１g、０．０８mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（０．０３４g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０１７g、２工程で２０%）として製造した。
【０１５８】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.75（br. s., 2 H）、8.4１−8.61（m, 2 H）、8.03（br. s., 2 H）、7.66−7.82（m, 2 H）、7.61−7.79（m, 2 H）、7.58（d, J=7.0 Hz, 2 H）、7.44（s, 4 H）、7.22−7.32（m, 2 H）、7.17（br. s., 2 H）、5.19（t, J=6.3 Hz, 2 H）、4.66（s, 4 H）、4.61（d, J=6.5 Hz, 2 H）、4.05−4.16（m, 2 H）、3.81−4.02（m, 4 H）、2.67（s, 6 H）、2.41−2.59（m, 2 H）、1.89−2.26（m, 8 H）、1.49（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.97（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.91（d, J=7.0 Hz, 6 H）；LC−HRMSによるＣ６２Ｈ７５Ｎ１２Ｏ６の算出値は1083.5933、実測値は1083.5878（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．１３分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９９%。
【０１５９】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）（１ｃ）の製造：
【化２７】
2013545781.tif 000030
表題化合物のクエン酸塩（３当量）を、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１Ａ−１ｅ：０．１０g、０．１７mmol）、プロパン−１，３−ジアミン（０．００６g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６７g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０１１g、３工程で９%）として製造した。
【０１６０】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.68−8.55（m, 2 H）、8.53−8.35（m, 2 H）、7.93−7.83（m, 2 H）、7.55−7.74（m, 6 H）、7.32−7.22（m, 2 H）、7.16−7.25（m, 2 H）、5.05−5.22（m, 2 H）、4.62（d, J=6.5 Hz, 2 H）、4.22（dd, J=6.0, 2.0 Hz, 2 H）、4.03−4.16（m, 2 H）、3.82−3.94（m, 2 H）、3.50−3.65（m, 4 H）、2.67（s, 6 H）、2.40−2.57（m, 2 H）、1.95−2.24（m, 8 H）、1.53−1.72（m, 2 H）、1.48−1.50（m, 6 H）、0.96（d, J=7.5 Hz, 6 H）、0.91（d, J=6.5 Hz, 6 H）、クエン酸：3.57−3.77（m, 6 H）、3.84−4.01（m, 6 H）；LC−HRMSによるＣ５７Ｈ７３Ｎ１２Ｏ６についての算出値1021.5776、実測値1021.5788（ESI m/e［M + H+］）；tR ２．８７分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９５%。
【０１６１】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）（１Ｄ）の製造：
【化２８】
2013545781.tif 000031
表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１Ａ−１ｅ：０．１０g、０．１７mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００９g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．００５g、２工程で６%）として製造した。
【０１６２】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.47−8.66（m, 4 H）、7.99−8.13（m, 4 H）、7.79−7.91（m, 2 H）、7.37（d, J=8.1 Hz, 2 H）、7.19（t, J=7.3 Hz, 2 H）、7.08−7.15（m, 2 H）、5.17（d, J=5.6 Hz, 2 H）、4.59（d, J=6.6 Hz, 2 H）、4.01−4.14（m, 4 H）、3.81−3.95（m, 4 H）、2.67（s, 6 H）、2.37−2.53（m, 2 H）、1.83−2.24（m, 12 H）、1.60−1.80（m, 2H）、1.48（d, J=7.1 Hz, 6 H）、1.30−1.40（m, 2 H）、0.91−1.05（m, 6 H）、0.88（d, J=6.6 Hz, 6 H）；LC−HRMSによるＣ６０Ｈ７７Ｎ１２Ｏ６についての算出値は1061.6089、実測値1061.6088（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．２２分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL分、７．７５分間）；純度UV 254/214nmにより９９%。
【０１６３】
実施例 ２
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ａ）の製造：
【化２９】
2013545781.tif 000032
中間体１−（５−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２Ａ−２ａ）の製造：
【化３０】
2013545781.tif 000033
３−ブロモ−５−{（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル}−ピリジン（２．０g、５．５mmol）、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（１．３g、６．６mmol）、ヨウ化銅（０．１１g、０．５５mmol）、Ｋ３ＰＯ４（２．５g、１１．６mmol）のトルエン（５mL）中の懸濁液に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１６g、１．１mmol）を添加した。Ｎ２でフラッシュした後、生じた混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を３０〜５０%ＥｔＯＡｃ/ヘプタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の泡沫（２．０g、７７%）として得た。
【０１６４】
１H NMR（400 MHz、クロロホルム−d）δppm 8.43（br. s., 2 H）、8.19（d, J=8.0 Hz, 1 H）、7.84（s, 1 H）、7.42（s, 1 H）、7.14−7.32（m, 3 H）、6.97（d, J=8.3 Hz, 2 H）、6.53（d, J=8.3 Hz, 2 H）、4.36（q, J=7.2 Hz, 2 H）、3.65（dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H）、3.56（s, 3 H）、3.52（d, J=6.6 Hz, 1 H）、3.11−3.24（m, 1 H）、2.46−2.61（m, 1 H）、2.20（m, 1 H）、1.88（m, 1 H）、1.71−1.82（m, 1 H）、1.53−1.69（m, 1 H）、1.38（t, J=7.1 Hz, 3 H）、1.29（d, J=6.6 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ３についての算出値470.2、実測値470.4（ESI m/e［M + H+］）；tR １．７９分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１６５】
中間体１−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２ｂ）の製造：
【化３１】
2013545781.tif 000034
２０mLのマイクロ波バイアルに、１−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２Ａ−２ａ：１．５g、３．１９mmol）およびトリフルオロ酢酸（７mL、９１mmol）を添加した。バイアルに蓋をし、１００℃で３５分マイクロ波をあてた。トリフルオロ酢酸を減圧下で取り除き、次に、生じた油状物質をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中に入れ、過剰のＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、溶液が弱塩基性になるまで添加した。層を分画して、有機層をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮して、粗製生成物（１．１４g）として琥珀油を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。LC−MSによるＣ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２についての算出値336.2、実測値336.3（ESI m/e M+H+］）；tR １．１８分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：５mMギ酸アンモニウムを含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間、カラム温度4０℃）。
【０１６６】
1H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 8.76（br. s, 2 H）、8.27（d, J=7.5 Hz, 1 H）、8.09（s, 1 H）、8.03（s, 1 H）、7.52（d, J=7.5 Hz, 1 H）、7.30−7.41（m, 2 H）、7.10−7.18（m, 1 H）、6.72−7.02（m, 1 H）、4.43（q, J=7.0 Hz, 2 H）、3.26（br. s, 1 H）、3.18（br. s, 1 H）、2.39（br. s, 1 H）、1.94−2.19（m, 2 H）、1.83−1.91（m, 2 H）、1.46（t, J=7.0 Hz, 3 H）。
【０１６７】
中間体１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２Ａ−２ｃ）の製造：
【化３２】
2013545781.tif 000035
１−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２Ａ−２ｂ：０．２５g、０．７５mmol）および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタン酸（０．２６g、０．８６mmol、アミドカップリングとその後のエステル加水分解を介して、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン酸メチルおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プロピオン酸から製造される）のＴＨＦ（４１mL）中溶液に０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（０．２５g、０．８９mmol）を添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、その後、水（２０mL）でクエンチして減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除いた。残留混合物をＥｔＯＡｃ（４０mLで３回）で抽出し、有機層をあわせて無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を９０〜１００% ＥｔＯＡｃ/ヘプタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体（０．３０g、６５%）として得た。
【０１６８】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.71（br. s., 1 H）、8.59（br. s., 1 H）、8.13−8.25（m, 2 H）、7.83−8.01（m, 1 H）、7.44−7.71（m, 1 H）、7.21−7.38（m, 2 H）、5.13−5.27（m, 1 H）、4.49−4.72（m, 1 H）、4.34−4.44（m, 2 H）、4.27−4.36（m, 1 H）、4.12−4.30（m, 1 H）、3.90−4.00（m, 1 H）、2.85（s, 3 H）、2.40−2.63（m, 1 H）、1.94−2.25（m, 4 H）、1.47−1.55（m, 12 H）、1.30−1.44（m, 3 H）、1.15−0.80（m, 6 H）；LC−MSによるＣ３４Ｈ４６Ｎ５Ｏ６についての算出値 620.3、実測値620.7（ESI m/e［M+H+］）；tR １．６８分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分、２分間）。
【０１６９】
中間体１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ）の製造；
【化３３】
2013545781.tif 000036
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−２Ａ−２ｃ：０．２９g、０．４６mmol）のＴＨＦ（１mL）およびＭｅＯＨ（０．３mL）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０３５g、０．８０mmol）の水（０．３mL）溶液を添加した。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ（０．０６５g、２．７０mmol）を添加し、撹拌を一晩続けた。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して全ての有機溶媒を除き、次に、水で希釈した。この混合物に、ｐＨ=４になるまで１Ｍ ＨＣｌを滴下した。生じた白色沈殿を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物を白色粉末（０．１９g、７０%）として得た。
【０１７０】
1H NMR（400 MHz, クロロホルム−d）δppm 8.69−8.84（m, 1 H）、8.50−8.66（m, 1 H）、8.21−8.38（m, 1 H）、8.02−8.12（m, 1 H）、7.63−7.79（m, 1 H）、7.47（d, J=8.5 Hz, 1 H）、7.31−7.44（m, 2 H）、6.91（br. s., 1 H）、5.19−5.39（m, 1 H）、4.54−4.87（m, 2 H）、4.02−4.15（m, 1 H）、3.69−3.91（m, 1 H）、2.83（s, 3 H）、2.40−2.60（m, 1 H）、1.91−2.25（m, 4 H）、1.49（s, 9 H）、1.37（d, J=7.0 Hz, 3 H）、0.97（d, J=6.5 Hz, 3 H）、0.89（d, J=7.0 Hz, 3 H）；LC−MSによるＣ３２Ｈ４２Ｎ５Ｏ６についての算出値592.3、実測値592.7（ESI m/e［M + H+］）；tR １．５４分（Insertsil C−8−3、3 X 3 mm：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、２mL/分 ２分間）。
【０１７１】
化合物２Ａの製造：
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）−アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０.１０g、０.１７mmol）のＴＨＦ（２mL）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０７０mL、０.４０mmol）、つづけてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.０６８g、０.１８mmol）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、プロパン−１，３−ジアミン（０.００６g、０.０８１mmol）を添加した。生じた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、SiliaPrepプロピルスルホン酸（SCX−2）樹脂、続いてSiliaPrep炭酸樹脂を通して濾過して、アミン物質および過剰なカルボン酸、およびペプチドカップリング副産物をそれぞれ除いた。両方の樹脂を再度ＭｅＯＨ（６mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た（あるいは、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０mLで３回）で抽出した。有機層をあわせ、次に、飽和クエン酸（１５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た。）この油状物にＣＨ２Ｃｌ２（２mL）およびＴＦＡ（２mL）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（０．１% ＴＦＡを含む１０〜１００% ＣＨ３ＣＮ/Ｈ２Ｏ、１０分間、Sunfire C18 OBD 50x50 mmカラム、流速 ６０mL/分）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、StratoSpheres SPE PL−HCO3 MP−Resinカラムを通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨ（６mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基形態を白色泡沫として得た。ＥｔＯＡＣ（５mL）中のこの泡沫（０.０４２g、０.０４１mmol）に、ＭｅＯＨ（２mL）中のクエン酸（０.０１６g、０.０８２mmol）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ガラス状の残渣を得た。この残渣を最小量の水（１mL）に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物のクエン酸塩（２当量）を白色粉末（０.０４３g、３工程で３８%）として得た。
【０１７２】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.61−8.73（m, 2 H）、8.46−8.59（m, 2 H）、8.19−8.30（m, 2 H）、8.05−8.13（m, 2 H）、7.87−7.97（m, 2 H）、7.43−7.62（m, 2 H）、7.21−7.34（m, 4 H）、5.10−5.21（m, 2 H）、4.51−4.65（m, 2 H）、4.03−4.15（m, 2 H）、3.89−3.97（m, 2 H）、3.76−3.86（m, 2 H）、3.48−3.72（m, 4 H）、2.61（s, 6 H）、2.41−2.53（m, 2 H）、1.93−2.24（m, 10 H）、1.41−1.52（m, 6 H）、0.92−1.05（m, 6 H）、0.85−0.92（m, 6 H）、クエン酸：2.66−2.74（m, 4 H）、2.75−2.82（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ５７Ｈ７３Ｎ１２Ｏ６についての算出値1021.5776、実測値1021.5778（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．０６分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１７３】
以下の化合物を実施例２Ａの製造について上述したものに類似の手法により、適切な出発物質を用いて製造した。
【０１７４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｂ）の製造：
【化３４】
2013545781.tif 000037
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジアミン（０．０２５g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０３７g、３工程で２８%）として製造した。
【０１７５】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.65−8.80（m, 2 H）、8.46−8.60（m, 2 H）、8.14−8.32（m, 2 H）、8.06−8.13（m, 2 H）、7.90−8.04（m, 2 H）、7.43−7.65（m, 2 H）、7.19−7.34（m, 4 H）、5.12−5.24（m, 2 H）、4.52−4.64（m, 2 H）、4.01−4.15（m, 2 H）、3.88−3.99（m, 2 H）、3.78−3.88（m, 2 H）、3.54−3.63（m, 12 H）、3.41−3.51（m, 12 H）、2.62（s, 6 H）、2.40−2.52（m, 2 H）、1.95−2.22（m, 8 H）、1.81−1.94（m, 4 H）、1.41−1.53（m, 6 H）、0.92−1.05（m, 6 H）、0.83−0.91（m, 6 H）、クエン酸：2.68−2.76（m, 4 H）、2.76−2.84（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６８Ｈ９５Ｎ１２Ｏ１１についての算出値1255.7243、実測値1255.7240（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．２０分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより100%。
【０１７６】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｃ）の製造：
【化３５】
2013545781.tif 000038
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（０．０１８g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０４５g、３工程で３６%）として製造した。
【０１７７】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.63−8.77（m, 2 H）、8.44−8.59（m, 2 H）、8.10−8.27（m, 2H）、8.00−8.07（m, 2 H）、7.88−7.98（m, 2 H）、7.42−7.63（m, 2 H）、7.17−7.34（m, 4 H）、5.10−5.22（m, 2 H）、4.52−4.65（m, 2 H）、4.02−4.16（m, 2 H）、3.88−3.98（m, 2 H）、3.77−3.87（m, 2 H）、3.52−3.64（m, 12 H）、3.43−3.50（m, 4 H）、2.61（s, 6 H）、2.40−2.51（m, 2 H）、1.95−2.23（m, 8 H）、1.79−1.92（m, 4 H）、1.41−1.52（m, 6 H）、0.92−1.05（m, 6 H）、0.85−0.91（m, 6 H）、クエン酸：2.68−2.76（m, 4 H）、2.76−2.84（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６４Ｈ８７Ｎ１２Ｏ９についての算出値1167.6719、実測値1167.6741（ESI m/e［M+H+］）；tR３．１６分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１７８】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−1,２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｄ）の製造：
【化３６】
2013545781.tif 000039
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（０．０１２g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０５２g、３工程で４３%）として製造した。
【０１７９】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.59−8.72（m, 2 H）、8.42−8.56（m, 2 H）、8.07−8.25（m, 2 H）、7.93−8.05（m, 2 H）、7.81−7.94（m, 2 H）、7.37−7.56（m, 2 H）、7.13−7.30（m, 4 H）、5.10−5.21（m, 2 H）、4.54−4.70（m, 2 H）、4.02−4.15（m, 2 H）、3.84−3.96（m, 2 H）、3.66−3.79（m, 10 H）、3.43−3.66（m, 4 H）、2.81（s, 6 H）、2.25−2.50（m, 2 H）、1.93−2.20（m, 8 H）、1.36（s, 6 H）、0.90−1.03（m, 6 H）、0.84−0.90（m, 6 H）、クエン酸：2.67−2.74（m, 4 H）、2.75−2.88（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６０Ｈ７９Ｎ１２Ｏ８についての算出値1095.6144、実測値1095.6090（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．０２分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９７%。
【０１８０】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｅ）の製造：
【化３７】
2013545781.tif 000040
表題化合物のクエン酸塩（２．４当量）を、実施例２Ａの製造についての上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．９２９g、０．１５７mmol）、３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（０．１３２g、０．７４８mmol）、ＨＡＴＵ（０．６２５g、１．６４５mmol）およびＨＯＢＴ（０．２２２g、１．６４５mmol）から白色粉末（０．６４７g、３工程で５２%）として製造した。
【０１８１】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.63−8.80（m, 2 H）、7.95−8.58（m, 2 H）、8.07−8.30（m, 2 H）、7.97−8.05（m, 2 H）、7.80−7.95（m, 2 H）、7.40−7.65（m, 2 H）、7.17−7.40（m, 4 H）、5.12−5.60（m, 2 H）、4.30−4.65（m, 2 H）、4.00−4.20（m, 2 H）、3.80−3.98（m, 4 H）、3.60−3.70（m, 4 H）、3.55−3.60（m, 4 H）、3.38−3.50（m, 4 H）、2.65（s, 6 H）、2.35−2.55（m, 2 H）、1.88−2.24（m, 8 H）、1.78−1.89（m, 4 H）、1.37−1.58（m, 6 H）、0.75−1.32（m, 12 H）、クエン酸：2.71−2.75（m, 4.8 H）、2.80−2.84（m, 4.8 H）；LC−HRMSによるＣ６２Ｈ８３Ｎ１２Ｏ８の算出値1123.6457、実測値1123.6494（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．３５分（100 X 3 mm 3μm C18カラム：移動層：５mM ギ酸アンモニウムを含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、１０分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１８２】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｆ）の製造：
【化３８】
2013545781.tif 000041
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、エタン−１，２−ジアミン（０．００５g、０．０８１mmol）、ＨＢＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）およびＨＯＢＴ（０．０２７g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０５９g、３工程で５３%）として製造した。
【０１８３】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.62−8.75（m, 2 H）、8.45−8.60（m, 2 H）、8.14−8.32（m, 2 H）、8.04−8.14（m, 2 H）、7.85−7.98（m, 2 H）、7.42−7.62（m, 2 H）、7.13−7.36（m, 4 H）、5.10−5.24（m, 2 H）、4.51−4.65（m, 2 H）、4.01−4.16（m, 2 H）、3.87−3.97（m, 2 H）、3.77−3.87（m, 2 H）、3.62−3.75（m, 2 H）、2.62（s, 6 H）、2.41−2.52（m, 2 H）、1.90−2.24（m, 8 H）、1.41−1.52（m, 6 H）、0.91−1.05（m, 6 H）、0.83−0.91（m, 6 H）、クエン酸：2.68−2.75（m, 4 H）、2.76−2.84（m, 4 H）；LC−HRMS によるＣ５６Ｈ７１Ｎ１２Ｏ６の算出値1007.5620、実測値1007.5570（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．０４分（Insertsil ODS3、100 X 3mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分 ７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１８４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｇ）の製造：
【化３９】
2013545781.tif 000042
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．２０g、０．３４mmol）、ビフェニル−４，４’−ジイルジメタンアミン（０．０３４g、０．１６mmol）およびＨＡＴＵ（０．１３g、０．３５mmol）から白色粉末（０．１２g、３工程で４８%）として製造した。
【０１８５】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.69−8.80（m, 2 H）、8.40−8.51（m, 2 H）、8.18−8.34（m, 2 H）、8.11（s, 2 H）、7.80−8.00（m, 2 H）、7.59（d, J=8.0 Hz, 5 H）、7.41−7.54（m, 5 H）、7.25−7.37（m, 4 H）、5.17−5.60（m, 2 H）、4.65（s, 4 H）、4.51−4.60（m, 2 H）、4.06（t, J=6.5 Hz, 2 H）、3.78−3.97（m, 2 H）、3.56−3.74（m, 2 H）、2.51（s, 6 H）、2.40−2.50（m, 2 H）、1.92−2.22（m, 8 H）、1.40（d, 6 H）、0.93（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.87（d, J=7.0 Hz, 6 H）、クエン酸：2.65−2.72（m, 4 H）、2.73−2.80（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６８Ｈ７９Ｎ１２Ｏ６の算出値は1159.6246、実測値は1159.6204（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．６０分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分 ７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１８６】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ウンデカン−１，１１−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｈ）の製造：
【化４０】
2013545781.tif 000043
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、ウンデカン（undercane）−１，１１−ジアミン（０．０１８g、０．０９７mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０８８g、３工程で７１%）として製造した。
【０１８７】
１H NMR（400 MHz、MeOD）δppm 8.65−8.78（m, 2 H）、8.46−8.59（m, 2 H）、8.13−8.28（m, 2 H）、8.02−8.12（m, 2 H）、7.90−7.98（m, 2 H）、7.45−7.64（m, 2 H）、7.21−7.36（m, 4 H）、5.13−5.23（m, 2 H）、4.51−4.65（m, 2 H）、4.02−4.15（m, 2 H）、3.89−3.97（m, 2 H）、3.76−3.88（m, 2 H）、3.37−3.45（m, 4 H）、2.62（s, 6 H）、2.40−2.55（m, 2 H）、1.95−2.23（m, 8 H）、1.58−1.72（m, 4 H）、1.46（d, J=6.5 Hz, 6 H）、1.30−1.54（m, 14 H）、0.93−1.10（m, 6 H）、0.81−0.90（m, 6 H）、クエン酸：2.68−2.76（m, 4 H）、2.76−2.85（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６５Ｈ８９Ｎ１２Ｏ６についての算出値1133.7023、実測値1133.6960（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．７３分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９８%。
【０１８８】
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド−）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（３−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）プロポキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｉ）の製造：
【化４１】
2013545781.tif 000044
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、３，３’−オキシジプロパン−１−アミン（０．０１１g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６７g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０７３g、３工程で６２%）として製造した。
【０１８９】
１H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.59−8.75（m, 2 H）、8.40−8.55（ms, 2 H）、8.08−8.28（m, 2 H）、8.05（s, 2 H）、7.89（s, 2 H）、7.43（d, J=8.0 Hz, 2 H）、7.11−7.30（m, 4 H）、5.13−5.55（m, 2 H）、4.51−4.63（m, 2 H）、4.01−4.15（m, 2 H）、3.74−3.99（m, 4 H）、3.47−3.69（m, 8 H）、2.62（s, 6 H）、2.38−2.51（m, 2 H）、2.00−2.21（m, 4 H）、1.85−2.01（m, 8 H）、1.45（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.94（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.89（d, J=7.0 Hz, 6 H）、クエン酸：2.68−2.76（m, 4 H）、2.76−2.84（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６０Ｈ７９Ｎ１２Ｏ７の算出値1079.6195、実測値1079.6162（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．１１分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９９%。
【０１９０】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｊ）の製造：
【化４２】
2013545781.tif 000045
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．２６g、０．４４mmol）、ブタン−１，４−ジアミン（０．０２６g、０．２１mmol）およびＨＡＴＵ（０．１８g、０．４６mmol）から白色粉末（０．０９６g、３工程で３６%）として製造した。
【０１９１】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.68−8.80（m, 2 H）、8.40−8.60（m, 2 H）、8.15−8.30（m, 2 H）、8.09（s, 2 H）、7.93（s, 2 H）、7.44−7.62（m, 2 H）、7.17−7.35（m, 4 H）、5.18−5.60（m, 2 H）、4.50−4.63（m, 2 H）、4.00−4.14（m, 2 H）、3.79−3.97（m, 2 H）、3.60−3.74（m, 2 H）、3.50（br. s., 4 H）、2.53（s, 6 H）、1.94−2.21（m, 10 H）、1.80（br. s., 4 H）、1.39（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.94（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.88（d, J=6.5 Hz, 6 H）、クエン酸：2.65−2.73（m, 4 H）、2.73−2.80（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ５８Ｈ７５Ｎ１２Ｏ６の算出値1035.5933、実測値1035.5942（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．１３分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１% ギ酸を含む５〜９５% アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１９２】
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）ペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２Ｋ）の製造：
【化４３】
2013545781.tif 000046
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、ペンタン−１，５−ジアミン（０．００８g、０．０８１mmol）、ＨＢＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）およびＨＯＢＴ（０．０２７g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０７０g、３工程で６０%）として製造した。
【０１９３】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.64−8.80（m, 2 H）、8.40−8.60（m, 2 H）、8.10−8.30（m, 2 H）、8.05（s, 2 H）、7.91（s, 2 H）、7.46−7.70（m, 2 H）、7.07−7.35（m, 4 H）、5.10−5.24（m, 2 H）、4.51−4.64（m, 2 H）、4.06（t, J=6.5 Hz, 2 H）、3.78−3.97（m, 4 H）、3.46−3.60 （m, 4 H）、2.62（s, 6 H）、2.39−2.54（m, 2 H）、1.93−2.22（m, 8 H）、1.68−1.82（m, 4 H）、1.50−1.70（m, 2 H）、1.46（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.95（d, J=6.5 Hz, 6 H）、0.90（d, J=7.0 Hz, 6 H）、クエン酸：2.68−2.76（m, 4 H）、2.77−2.84（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ５９Ｈ７７Ｎ１２Ｏ６の算出値1049.6089、実測値1049.6039（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．１３分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１% ギ酸を含む５〜９５% アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１９４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｌ）の製造：
【化４４】
2013545781.tif 000047
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．２０g、０．３４mmol）、ヘキサン−１，６−ジアミン（０．０１９g、０．１６mmol）およびＨＡＴＵ（０．１４g、０．３６mmol）から白色粉末（０．０８０g、３工程で３４%）として製造した。
【０１９５】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.68−8.85（m, 2 H）、8.50−8.60（m, 2 H）、8.18−8.30（m, 2 H）、8.09（s, 2 H）、7.85−8.00（m, 2 H）、7.41−7.64（m, 2 H）、7.14−7.34（m, 4 H）、5.11−5.26（m, 2 H）、4.58（d, J=7.0 Hz, 2 H）、4.06−4.20（m, 2 H）、3.79−3.97（m, 2 H）、3.55−3.70（m, 2 H）、3.50−3.40（m, 4 H）、2.52（s, 6 H）、2.42−2.50（m, 2 H）、1.93−2.24（m, 8 H）、1.70（t, J=6.3 Hz, 4 H）、1.53（br. s., 4 H）、1.38（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.91−1.05（m, 6 H）、0.88（d, J=7.0 Hz, 6 H）、クエン酸：2.66−2.73（m, 4 H）、2.74−2.81（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６０Ｈ７９Ｎ１２Ｏ６についての算出値1063.6246、実測値1063.6235（ESI m/e［M+H+］）；tR 3.29分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１% ギ酸を含む５〜９５% アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１９６】
１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（1Ｓ，４Ｓ）−４−（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２Ｍ）の製造：
【化４５】
2013545781.tif 000048
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、ＴＨＦ（２mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．００９g、０．０８１mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０４１g、３工程で３６%）として製造した。
【０１９７】
１H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δppm 8.68−8.80（m, 2 H）、8.52−8.64（m, 2 H）、8.20−8.38（m, 2 H）、7.98−8.08（m, 2 H）、7.87−7.99（m, 2 H）、7.40−7.59（m, 2 H）、7.16−7.32（m, 4 H）、5.04−5.19（m, 2 H）、4.38−4.70（m, 2 H）、4.00−4.20（m, 2 H）、3.90−3.98（m, 4 H）、3.80−3.90（m, 2 H）、2.65（s, 6 H）、2.40−2.60（m, 2 H）、1.89−2.30（m, 12 H）、1.70−1.83（m, 4 H）、1.23−1.37（m, 6 H）、0.83−1.05（m, 6 H）、0.71−0.81（m, 6 H）、クエン酸：2.44−2.53（m, 4 H）、2.53−2.62（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６０Ｈ７７Ｎ１２Ｏ６の算出値1061.6089、実測値1061.6086（ESI m/e ［M + H+］）；tR ３．２４分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１% ギ酸を含む５〜９５% アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０１９８】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）（２Ｎ）の製造：
【化４６】
2013545781.tif 000049
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（０．００８g、０．０８mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６７g、０．１８mmol）から白色粉末（０．０７６g、３工程で６６%）として製造した。
【０１９９】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.66−8.81（m, 2 H）、8.42−8.61（m, 2 H）、8.16−8.29（m, 2 H）、7.90−8.11（m, 4 H）、7.43−7.64（m, 2 H）、7.19−7.37（m, 4 H）、5.13−5.23（m, 2 H）、4.65−4.85（m, 4 H）、4.54−4.65（m, 2 H）、4.33−4.52（m, 4 H）、4.03−4.16（m, 2 H）、3.88−4.00（m, 2 H）、3.77−3.88（m, 2 H）、2.62（s, 6 H）、2.40−2.55（m, 2 H）、1.92−2.25（m, 8 H）、1.40−1.54（m, 6 H）、0.93−1.08（m, 6 H）、0.80−0.92（m, 6 H）、クエン酸：2.68−2.77（m, 4 H）、2.77−2.87（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ５９Ｈ７３Ｎ１２Ｏ６の算出値1045.5776、実測値1045.5781（ESI m/e［M+H+］）；tR ３．０２分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより９６%。
【０２００】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ピペラジン−１，４−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（１Ｈ−インドール−３，１−ジイル））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）（２Ｏ）の製造：
【化４７】
2013545781.tif 000050
表題化合物を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、ピペラジン（０．００７g、０．０８mmol）およびＨＡＴＵ（０．０６８g、０．１８mmol）から白色粉末（０．００５g、２工程で６%）として製造した。
【０２０１】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.69−8.82（m, 2 H）、8.45−8.61（m, 2 H）、7.96−8.10（m, 2 H）、7.92（s, 2 H）、7.75−7.88（m, 2 H）、7.48−7.68（m, 2 H）、7.19−7.39（m, 4 H）、5.13−5.26（m, 2 H）、4.51−4.66（m, 2 H）、4.09−4.15（m, 2 H）、3.65−4.01（m, 12 H）、2.67（s, 6 H）、2.42−2.57（m, 2 H）、1.93−2.25（m, 8 H）、1.49（d, J=7.1 Hz, 6 H）、0.96−1.08（m, 6 H）、0.91（d, J=6.6 Hz, 6 H）；LC−HRMSによるＣ５８Ｈ７３Ｎ１２Ｏ６の算出値1033.5776、実測値1033.5748（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．１１分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214nmにより１００%。
【０２０２】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（２Ｐ）の製造：
【化４８】
2013545781.tif 000051
表題化合物のクエン酸塩（２当量）を、実施例２Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｉ−２Ａ−２ｄ：０．１０g、０．１７mmol）、１，４−フェニレン−ジメタンアミン（０．０２３g、０．１７mmol）およびＨＡＴＵ（０．１４g、０．３７mmol）から白色粉末（０．０８２g、３工程で33%）として製造した。
【０２０３】
1H NMR（400 MHz, MeOD）δppm 8.66−8.79（m, 2 H）、8.47−8.62（m, 2 H）、8.17−8.36（m, 2 H）、8.08−8.14（m, 2 H）、7.91−8.02（m, 2 H）、7.45−7.68（m, 2 H）、7.37−7.45（m, 4 H）、7.23−7.36（m, 4 H）、5.18（t, J=6.8 Hz, 2 H）、4.53−4.69（m, 6 H）、4.02−4.14（m, 2 H）、3.85−4.01（m, 4 H）、2.66（s, 6 H）、2.41−2.55（m, 2 H）、1.95−2.22（m, 8 H）、1.48（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.95（d, J=7.0 Hz, 6 H）、0.89（d, J=6.5 Hz, 6 H）、クエン酸：2.74−2.85（m, 4 H）、2.85−2.96（m, 4 H）；LC−HRMSによるＣ６２Ｈ７５Ｎ１２Ｏ６についての算出値1083.5933、実測値1083.5977（ESI m/e［M +H+］）；tR ３．２５分（Insertsil ODS3、100 X 3 mm C18カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、７．７５分間）；純度 UV 254/214 nmにより１００%。
【０２０４】
実施例 ３
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（１−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（トリデューテロメチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）（３Ａ）の製造：
【化４９】
2013545781.tif 000052
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−３Ａ−３ａ）の製造：
【化５０】
2013545781.tif 000053
表題化合物を、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−{５−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−１Ａ−１ｃ：０．７５g、１．４０mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）およびＴＦＡ（２mL）から黄色粉末（０．６００g、２工程で６８%）として製造した。得られた油性の残渣に、無水ＴＨＦ（１０ml）、ＤＩＰＥＡ（０．６ml）、Ｂｏｃ−Ｍｅ−ｄ３アラニン（０．２６g、１．２７mmol）およびＤＭＴＭＭ（０．４１g、１．５２mmol）を０℃で添加した。混合物を３時間０℃で撹拌し、その後、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法により製造した。
【０２０５】
1H NMR（400 MHz, ジクロロメタン−d）δppm 8.79−8.63（m, 1 H）、8.60−8.44（m, 1 H）、8.04−7.93（m，1 H）、7.81−7.63（m, 2 H）、7.51−7.48（m, 1 H）、7.42−7.38（m, 1 H）、7.36−7.28（m, 1 H）、6.86−6.45（br, 1H）、5.31−5.18（m, 1 H）、4.87−4.64（m, 1 H）、4.48（dd, J=7.0 Hz, 2 H）、4.17−4.09（m, 1 H）、4.04−3.91（m, 1 H）、3.87−3.77（m, 1 H）、2.56−2.39（m, 1 H）、2.21−1.83（m, 4 H）、1.48（s, 9 H）、1.38−1.30（m, 3 H）、1.26（t, J=7.0 Hz, 3 H）、0.97（d, J=7.0 Hz, 3 H）、0.82（d, J=7.0 Hz, 3 H）；LCMSによるＣ３４Ｈ４２Ｄ３Ｎ５Ｏ６の算出値622.77、実測値623.4（ESI m/e［M+H+］）。
【０２０６】
中間体１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−３Ａ−３ｂ）の製造：
【化５１】
2013545781.tif 000054
表題化合物を、実施例１Ａの製造について上述した、一般的手法にしたがい、１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル（Ｉ−３Ａ−３ａ：０．６０g、０．９６mmole）およびＬｉＯＨ（０．８１g、１９．２７mmole）から白色粉末（０．４２０g、７３%）として製造した。
【０２０７】
1H NMR（400 MHz, CD3OD）δppm 8.80−8.64（m, 1 H）、8.58−8.38（m, 1 H）、8.00−7.85（m, 2 H）、7.74（d, J = 8.0 Hz, 1 H）、7.64（d, J = 3.0 Hz, 1 H）、7.36（d, J = 3.0 Hz, 1H）、7.31（dd, J = 8.0 Hz, 1 H）、5.56−5.10（m, 1 H）、4.71−4.25（m, 2 H）、4.16−3.61（m, 2H）、2.64−2.38（m, 1 H）、2.24−1.85（m, 4 H）、1.58−1.23（m, 12 H）、1.10−0.80（m, 6 H）；LCMSによるＣ３２Ｈ３８Ｄ３Ｎ５Ｏ６についての算出値594.72、実測値595.3（ESI m/e［M+H+］）。
【０２０８】
実施例３Ａの製造：
１−［５−（（Ｓ）−１−{（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ３−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル}−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−３Ａ−３ｂ：０．４２g、０．７１mmol）のＤＭＦ（４mL）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２８g、０．７４mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）を添加し、１０分間撹拌した。３，３’−（エタン−1,２−ジイルビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（０．０５９g、０．３３mmol）、ついでＤＩＰＥＡ（０．３mL）を添加した。生じた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物に、実施例１Ａの製造について上述した一般的手法にしたがい、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）およびＴＦＡ（２mL）を添加し、表題化合物のクエン酸塩（２．４当量 1H NMRによる）を白色粉末（０．２５g、３工程で５３%）として得た。
【０２０９】
1H NMR（400 MHz, MeOD） δppm 8.73−8.60（m, 2 H）、8.54−8.39（m, 2 H）、7.98−7.87（m, 2 H）、7.75−7.55（m, 4 H）、7.51−7.44（m, 2 H）、7.32−7.21（m, 2 H）、7.15−7.09（m, 2 H）、5.55−5.10（m, 2 H）、4.63−4.32（m, 2 H）、4.16−3.99（m, 2 H）、3.98−3.77（m, 4 H）、3.63（s, 4 H）、3.61−3.56（m, 4 H）、3.52−3.44（m, 4 H）、2.53−2.38（m, 2 H）、2.22−1.91（m, 8 H）、1.90−1.81（m, 4 H）、1.55−1.43（m, 6 H）、1.04−0.82（m, 12 H）、クエン酸：2.87−2.68（m, 9.6 H）、LCHRMSによるＣ６２Ｈ７６Ｄ６Ｎ１２Ｏ８についての算出値1129.6833、実測値1129.6884（ESI m/e［M + H+］）；tR ３．１３分（100 X 3 mm C18 カラム：移動層：０．１%ギ酸を含む５〜９５%アセトニトリル/水、１mL/分、
１０分間）；純度 UV 254nmにより１００%、およびUV 214nmにより９７%。
【０２１０】
薬理学的データ
本明細書内で上述した化合物を、細胞アッセイ（Ｐａｎｃ３．２７腫瘍細胞を用いた）ならびに、ＸＩＡＰ−ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３の結合溝における占有率について、本発明の化合物とｓｍａｃ７ｍｅｒペプチド間の競合を決定する結合アッセイを用いてプロファイルした。
【０２１１】
細胞アッセイ−Ｐａｎｃ３．２７腫瘍細胞の二量体ＩＡＰアンタゴニスト処理
１日目、接地性Ｐａｎｃ３．２７細胞を２枚の９６穴、透明、平底プレートに播種する。Ａ列の全てのウェルは９０μLの培地を含む。Ｂ〜Ｇ列の全てのウェルは１ウェルあたり全量９０μLで、４０００個のＰａｎｃ３．２７細胞株を含む。その後、プレートを一晩、３７℃で１８時間、５％ＣＯ２下でインキュベートする。
【０２１２】
２日目には、細胞を式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物で処理する。処理は３つ組で行う。化合物を最初に、連続的にＤＭＳＯで希釈し、次に、細胞への添加時に最終濃度が０．２％ＤＭＳＯになるように培地中に添加する。細胞を、最終濃度が１０００nM、２００nM、４０nM、８nM、１．６nM、０．３２nM、０．０６nM、０．０１３nM、０．００２６nMおよび未処理の一ウェルになるように連続して希釈した式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物１０μLで処理する。二枚目のプレートはゼロ時点のプレートとして用いる。
【０２１３】
細胞の生存性を測定するために、Cell Titer Glo（CTG）溶液５０μLを培地のみの列Ａ、培地と細胞を含む列Ｂに添加する。CTGはPromega Corporationよりカタログ番号G7573で購入する。溶液は製造者の指示にしたがい調製する。CTGは生存細胞から放出されるＡＴＰの量を測定し、このＡＴＰ量は各ウェル内の細胞数に比例する。CTGを加えて１０分間インキュベートした後、プレートを発光測定器を用いて波長７００nMで測定する。読み取り時間は９６穴プレートの一ウェルあたり約一秒である。
【０２１４】
５日目に、CTG５０μLを一枚目のプレートの列Ａ〜Ｇに添加し、１０分間室温でインキュベートし、発光測定器で測定する。生データを、ゼロ時点のプレートならびにバックグラウンドのノイズを考慮にいれて調整する。三つ組の値を平均し、対照増殖％を計算する。対照増殖％は以下の論理試験を用いて計算する：良好に測定されたデータポイント（ａ）がゼロ時点のデータポイント（ｔ＝０）より大きい場合、１００*［（ａ）−（ｔ＝０）］／［（７２時間の総増殖）−（ｔ＝０）］または１００*［（ａ）−（ｔ＝０）］／［（ｔ＝０）］。データは化合物の濃度をｘ軸、および対照増殖％をｙ軸とした線グラフで表す。
結果を以下の表１に表す。
【０２１５】
結合アッセイ
本方法は、本発明の化合物とｓｍａｃ７ｍｅｒペプチドの、ＸＩＡＰ−ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３の結合溝での占有率についての競合を調べるのに表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づくバイオセンサー（BiacoreTM、GE Healthcare、Uppsala、Sweden）を用いることを含む。
【０２１６】
BiacoreTMは結合相互作用を検出、および測定するのに表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の現象を用いている。典型的なBiacore実験では、相互作用している分子の一つを可動性のデキストランマトリクスに固定化する一方で、相互作用のパートナーを誘導体化した表面上に流す。結合相互作用により、センサー表面上の質量が増加し、それに相当するようにセンサー表面の近くの媒体の屈折率が直接変化する。屈折率またはシグナルの変化はレゾナンスユニット（Ｒ．Ｕ．）で記録される。複合体の会合または解離によるシグナルの変化は非侵襲性の方法で持続的、かつリアルタイムでモニターされ、その結果は、センサーグラムの形で報告される。
【０２１７】
溶液阻害アッセイの形式：
本明細書内で報告されている全ての実験を行うのに、BiacoreTMT100（GE Healthcare、Uppsala、Sweden）を用いた。センサー表面の準備および相互作用分析は２５℃で行った。緩衝液およびBiacore試薬はGE Healthcareから購入した。１０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０mM塩化ナトリウム、１．２５mMジチオレイトール、２％ジメチルスルホキシドおよび０．０５％ポリソルベート２０を含むランニングバッファーを、全ての実験を通じて用いた。
【０２１８】
ビオチン標識したｓｍａｃ７ｍｅｒペプチドをランニングバッファーで１０nMに希釈し、ストレプトアビジン（sensor chip SA）でプレ誘導体化したセンサー表面に、ペプチド表面密度４０〜１００ Ｒ．Ｕの範囲で、キャプチャーさせた。ペプチドをキャプチャーさせた表面を５００μMのPEO２−Biotin（Thermo Scientific）によりブロックした。からのフローセルも同様にPEO２−biotinでブロックし、当競合アッセイの基準のフローセルとして用いた。
【０２１９】
相互作用分析はまず、機器の立ち上げ手順の間少なくとも一時間、それぞれの化合物の１μM〜０．０６nMの範囲で、化合物の７倍希釈系列の６点以内を、１００nMのＸＩＡＰ−ＢＩＲ３または６nMのｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３のいずれかと、平衡化することにより行った。その後、蛋白質と化合物の混合物を、基準およびｓｍａｃ７ｍｅｒペプチド表面に、順番に流速６０μL／分で６０秒間注入した。表面の再生は各分析サイクルの最後に１０mMグリシン（ｐＨ２．５）、１M塩化ナトリウム、０．０５％ポリソルベート２０を３０秒間注入することで行った。さらに、表面およびアッセイの性能をモニターするために、対照の化合物試料および対照のＸＩＡＰ−ＢＩＲ３またはｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３試料を準備し、定期的な間隔でアッセイを行った。
【０２２０】
アッセイの質を検証するために、データ分析はBiacoreTMT100評価ソフトウェア v 2.0を用いて行った。結合レベルがレポートされたポイントを化合物濃度の対数値に対してプロットし、一部位競合モデルを用いて、非線形回帰を介してGraphpad prism 5で分析した。ＥＣ５０値を作成し、阻害剤の効力の基準として用いた。
【０２２１】
結果を以下の表１に示す。
【表２−１】
2013545781.tif 000055
【表２−２】
2013545781.tif 000056
【表２−３】
2013545781.tif 000057
【表２−４】
2013545781.tif 000058
【表２−５】
2013545781.tif 000059
【表２−６】
2013545781.tif 000060
【表２−７】
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【０２２２】
in−vivo組み合わせ試験は以下のように行った。マウスのコホート（ｎ＝８）を、（１）コホートＡ：実施例１Ａ（１．８mg/kg、１ｘ週毎）、（２）コホートＢ：パクリタキセル（１２mg/kg、週毎に１回）または（３）コホートＣ：実施例１Ａ（１．８mg/kg、週毎に１回）＋パクリタキセル（１２mg/kg、週毎に1回）の組み合わせ、で処置した。試験は典型的に、異種移植した腫瘍が２００mm3で、２〜３週間持続したときに投与を開始した。単一の剤による処置だけではいずれも腫瘍の退行をもたらさない（すなわち、処置動物において腫瘍体積の増加が阻害されない）が、組み合わせは腫瘍の退行をもたらす（すなわち、処置動物において腫瘍体積が減少する）場合、陽性の組み合わせ活性が生じる。コホートＡについては腫瘍のうっ血が達成され、コホートＢについては腫瘍対照増殖が>５０%である一方、コホートＣ（実施例１Ａとパクリタキセルの組み合わせ）については腫瘍の退行が観察された。
【国際調査報告】
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