(57)【要約】  本発明は１８Fによりラベル化するのに適する新規化合物及び対応する１８F-ラベル化化合物自体、その１９F-フッ素化類似体及び対照標準としてのその使用、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、ならびに、陽電子放出断層撮影(PET)による診断画像形成のためのこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2013514317.tif 000161
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化２】
2013514317.tif 000162
であり、ここで、アスタリスクは式Iへの結合点を示し；
R３は１９F、１８F及びLGを含む群より選ばれ、
ここで、LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R９を含む群より選ばれ；
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R４及びR５は一緒になって、場合により置換されたC２-C６アルキレン鎖を形成しており；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり；
R９はC１-C４アルキル、C１-C４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）
で表される化合物、その立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩。
【請求項２】
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７であり；
R３は１９F、１８F及び-OS(=O)2R９を含む群より選ばれ；
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C８-アルキル及び場合により置換されたC７-C１０-アリールアルキルを含む群より選ばれ；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C８-アルキル及び場合により置換されたC７-C１０-アリールアルキルを含む群より選ばれ；そして
R９はC１-C４-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、該基は互いに独立に、C１-C４アルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R３は１８Fであり、式(I-F18)の化合物に対応し、好ましくは、R４及びR５は水素であり、R１はC(=O)OR６であり、ここで、R６は水素であり、R２はC(=O)OR７であり、ここで、R７は水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
(2S,4S)-2-[１８F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び
(2R,4S)-2-[１８F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、
ならびにその混合物及び適切な塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R３は１９Fであり、式 (I-F19)の化合物に対応し、好ましくは、R４及びR５は水素であり、R１はC(=O)OR６であり、ここで、R６は水素であり、R２はC(=O)OR７であり、ここで、R７は水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
(2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び
(2R,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、
ならびにその混合物及び適切な塩である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R３はLGであり、式(I-LG)の化合物に対応し、ここで、LGは脱離基を意味し、LGはクロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R９を含む群より選ばれ；
ここで、R９はC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル又はフェニルであり、アルキル及びフェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、該基は互いに独立に、C１-C４-アルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれ、好ましくはR４及びR５はベンジルであり、R１はC(=O)OR６であり、ここで、R６はメチルであり、R２はC(=O)OR７であり、ここで、R７はメチルであり、そしてLGはパラ-トルエンスルホニルオキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
ジメチル(2S,4S)-2-{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル}-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート、及びジメチル(2S,4R)-2-{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル}-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエートならびにその混合物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物又はその混合物及び医薬上許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物又はその混合物を得るための方法。
【請求項１１】
-  請求項７記載の式(I-LG)の化合物を、１８Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること；
-  場合により、式(I-F18)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
-  場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項３又は４記載の式(I-F18)の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
-  式Xの化合物を、１８Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせて、式X-F18の化合物を得ること
【化３】
2013514317.tif 000163
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化４】
2013514317.tif 000164
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X及びX-F18への結合点を示し；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール又は場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)２R９を含む群より選ばれ；
R９はC１-C４アルキル、C１-C４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-  式X-F18の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式(I-F18)の化合物を得ること
【化５】
2013514317.tif 000165
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化６】
2013514317.tif 000166
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-F18及び(I-F18)への結合点を示し；
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R４及びR５は一緒になって、場合により置換されたC２-C６アルキレン鎖を形成しており；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール又は場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-  場合により、式(I-F18)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
-  場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項３又は４記載の式（I-F18）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
-  式I-R11の化合物を、１９Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させること；
-  場合により、式(I-F19)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
-  場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項５記載の式（I-F19）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
-  式XIIの化合物を、１９Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させて、式X-F19の化合物を得ること
【化７】
2013514317.tif 000167
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化８】
2013514317.tif 000168
であり、ここで、アスタリスクは式XII及びX-F19への結合点を示し；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R９はC１-C４アルキル、C１-C４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ；
R１１はOH又はOS(=O)２R９である］；
-  式X-F19の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式(I-F19)の化合物を得ること
【化９】
2013514317.tif 000169
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化１０】
2013514317.tif 000170
であり、ここで、アスタリスクは式X-F19及び（I-F19）への結合点を示し；
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R４及びR５は一緒になって、場合により置換されたC２-C６アルキレン鎖を形成しており；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-  場合により、式(I-F19)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-  場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項５又は６記載の式（I-F19）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
-  式I-R12の化合物ならびにその立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩を、適切なスルホニルハロゲン化物、無水スルホニル（OS-(=O)２R９導入のために）、又は、トリフェニルホスファンなどのホスファン及びテトラブロモメタンなどの四ハロゲン化炭素の組み合わせ（クロロ、ブロモ及びヨードの導入のために）などの、上記に規定されるとおりのLG部分へとR１２を転化させるために適切な薬剤とカップリングさせること
【化１１】
2013514317.tif 000171
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化１２】
2013514317.tif 000172
であり、ここで、アスタリスクは式I-R12及び（I-LG）への結合点を示し；
R１２はOHであり、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R９を含む群より選ばれ、
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R４及びR５は一緒になって、場合により置換されたC２-C６アルキレン鎖を形成しており；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R９はC１-C４アルキル、C１-C４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、
ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-場合により、式(I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項７又は８記載の式（I-LG）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
式XIの化合物を、式X-LGの化合物とカップリングさせて、式(I-LG)の化合物を得ること
【化１３】
2013514317.tif 000173
［式中、
R１はC(=O)OR６であり；
R２はC(=O)OR７又は
【化１４】
2013514317.tif 000174
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-LG及び（I-LG）への結合点を示し；
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)２R９を含む群より選ばれ；
R４及びR５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R４及びR５は一緒になって、場合により置換されたC２-C６アルキレン鎖を形成しており；
R６及びR７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC１-C１０-アルキル、場合により置換されたC３-C７-シクロアルキル、場合により置換されたC６-C１０-アリール及び場合により置換されたC７-C１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR１０-又は-O-により置換されており；
R８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R９はC１-C４アルキル、C１-C４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC１-C４-アルキル、C１-C４-ハロアルキル、C１-C４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R１０は水素、C１-C４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-  場合により、式 (I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-  場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項７又は８記載の式（I-LG）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前立腺特異的膜抗原PSMAの発現変化、好ましくは前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするための放射性医薬剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか1項記載のR３が１８Fである一般式Iもしくは一般式（I-F18）である化合物又はその混合物。
【請求項１８】
生物試験及びクロマトグラフィー同定を行うための請求項１〜６のいずれか1項記載の一般式I、(I-F18)又は(I-F19)の化合物の使用。
【請求項１９】
インビトロ又はインビボでNAALADase活性を示すタンパク質と、請求項１もしくは2記載の式Iの化合物又は請求項５もしくは６記載の式（I-F19）の化合物を接触させることによるNAALADase活性の阻害方法。
【請求項２０】
予め決められた量の請求項１〜８のいずれか1項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物、その立体異性体及びその混合物、及び、その適切な塩を含むシール済バイアルを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は18Fによりラベル化するのに適する新規化合物及び対応する18F-ラベル化化合物自体、その19F-フッ素化類似体及び対照標準としてのその使用、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、ならびに、陽電子放出断層撮影(PET)による診断画像形成のためのこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
分子イメージングは疾患の進行を検出する可能性を有し、又は、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野でほとんどの従来の方法よりも早い治療効果を有する。光イメージング及びMRIとして開発されてきたたいくつかの有望な分子イメージング技術の中で、PETは、その高感度ならびに定量的及び動力学的データを提供する能力の理由で、薬剤開発のために特に興味深い。
【０００３】
前立腺癌は世界中で、特に米国で主要な癌であり、男性の癌に関連した死亡原因の第２位である。米国では30万人を超える新たな前立腺癌の患者が毎年診断されている。約20億米ドルは、現在、外科手術、放射線、薬物療法及び低侵襲治療に世界中で費やされている。現在、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌の再発に対する有効な治療法はない。前立腺癌をイメージングする新規の薬剤が必要とされており、好ましくは、放射性同位体、特に陽電子放出同位体を含むイメージング剤は必要とされている。たとえば、陽電子放出同位体としては炭素、ヨウ素、フッ素、窒素及び酸素が挙げられる。これらの同位体は生物学的に機能し、PETイメージングのための元の分子に化学的に同一であるトレーサーを生成するために、ターゲット化合物中で非放射性対応物を置換することができ、又は、上記対応物に結合して、それぞれの親エフェクター分子に近い類似体を与えることができる。これらの同位体の中で、18Fは、診断トレーサーの調製及び続いて行う生化学的プロセスの調査を可能にする比較的長い半減期（１１０分）のために、最も便利なラベル化同位体である。さらに、その低いβ＋エネルギー（634 keV）も有利である。
【０００４】
求核性芳香族及び脂肪族[18F]-フルオロ-フッ素化反応は、固形腫瘍又は脳の病気などの疾患を標的としそして可視化するインビボイメージング剤として使用されている[18F]-フルオロ-ラベル化放射性医薬品のために非常に重要である。[18F]-フルオロ-ラベル化放射性医薬品を使用する際の非常に重要な技術的目標は、放射性化合物の迅速な調製及び管理である。
【０００５】
疾患のPETイメージングの最もよく知られた例は2-[18F]フルオロデオキシグルコース ([18F]FDG)であり、それは最も広範に使用されているPET放射性医薬である[J Nucl Med (1978), 19: 1 154-1161]。
【０００６】
しかしながら、多くのピットフォール及びアーチファクトはFDGイメージングに帰因しており、FDGの増加とともに世界的な経験として表面化し続けている。FDGによる解釈上のピットフォールの最も一般的な領域は活発な骨格筋での吸収に関連する(Seminars in Nuclear Medicine, (2004), XXXIV, 2, pp.122-133)。多くの良性条件はFDGの高集積を引き起こす可能性があり、偽陽性の解釈の可能性が生じる。これらのアーチファクトのほとんどは、炎症、感染症又は肉芽腫性プロセスに関連する(Seminars in Nuclear Medicine, (2004), XXXIV, 2, pp.122-133, Seminars in Nuclear Medicine, (2004), XXXIV, 1 , pp.56-69, (2004), J Nucl Med (2004), 45, pp. 695-700)。粘膜関連リンパ腫、小リンパ球細胞リンパ腫、ある種の神経内分泌腫瘍、硬化性骨転移及び腎細胞癌を含む他の腫瘍は低吸収又は高い隣接バックグラウンド活性のために事実上目立たないことがある。専用複合スキャナにもかかわらず、モダリティ間の呼吸パターン差異に伴うピットフォールは、特にPET-CTに関連する(Seminars in Nuclear Medicine, (2004), XXXIV, 2, pp.122-133)。前立腺癌については、[18F]FDGの吸収性は、おそらく多くの前立腺腫瘍の成長が遅いという性質のために、低いことが判明している。結果として、大規模なメタ分析において(Gambhir SS, Czernin J, Schwimmer J, Silverman DH, Coleman RE, Phelps ME. A tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med. 2001 May;42(5 Suppl):1S-93S)、わずか57%のみの前立腺癌が[18F] FDGにより検知され得た。
【０００７】
前立腺癌の現在のイメージング方法は主にコンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴（MR）及び超音波である。しかしながら、これらの方法は解剖学的方法に過ぎず、SPECT又はPETと同じ感度を有しない。放射性同位元素ラベル化モノクローナル抗体[111 In]- Prostascint（商標）は、現在、前立腺癌の市販のイメージング剤であるが、このイメージング剤から得られる画像は解釈が困難である(Langeら, Urology, 2001, 57, 402-406, Haseman ら, Cancer Biother. Radiopharm., 2000, 15, 131-140)。
【０００８】
特に前立腺癌のPETイメージングのためだけでなく、他のタイプの癌のためにも、C-11及びF-18同位体でラベル化した、コリンの構造に基づいた四置換アンモニウム誘導体は記載されている(たとえば、JP09048747A, WO2001082864A2 (US 2002061279A1を含む))。これらの誘導体のうち、[メチル-（C-11）]コリン（CH）、[F-18]フルオロコリン（FCH）、[F-18]フルオロエチルコリン（FEC）、[F-18]フルオロメチルエチルコリン（FMEC）及び[F-18]フルオロプロピルコリン（FPC）は最も研究されている化合物である(スキームA; たとえば、Nuclear Medicine (2001), 42(12), 1805-1814を参照されたい)。[18F]フルオロジヒドロテストステロン（FDHT）、抗-1-アミノ-3-[18F]フルオロシクロブチル-1-カルボン酸（FACBC）、[11C]アセテート及び1-（2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-L-アラビノフラノシル）-5-メチウラシル（FMAU）も、また知られている(Scherら, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2007, 34, 45-53; Rinnabら, BJU Int., 2007, 100, 786-793; Reskeら, J. Nucl. Med., 2006, 47, 1249-1254; Zophelら, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2004, 31 , 756-759; Veesら, BJU Int., 2007, 99, 1415-1420; Larsonら, J. Nucl. Med., 2004, 45, 366-373; Schusterら, J. Nucl. Med., 2007, 48, 56-63; Tehraniら, J. Nucl. Med., 2007, 48, 1436-1441)。これらの異なる薬剤はすべて異なったメカニズムで作用し、各々がその独自の利点があり、たとえば、FACBCの低膀胱活性がある。
【０００９】
【化１】
2013514317.tif 000002
【００１０】
これらの上記化合物の初期の臨床試験の結果は、[18F]FDGと比べて前立腺癌の腫瘍で幾分か良好な濃縮度を示した。それにもかかわらず、これらの化合物の感度及び特異性は改善の余地があり、改善されたプロファイルを持つイメージングトレーサーが非常に必要とされたままである。
【００１１】
PSMAは、前立腺癌のイメージング及び治療のための非常に有望なターゲットとして記載されている。PSMA、また、GCPII又はFOLH1として知られている膜貫通750アミノ酸II型糖タンパク質は、最初に、ラット脳内神経伝達物質放出に関連して記載された(Robinson MB, Blakely RD, Couto R, Coyle JT. Hydrolysis of the brain dipeptide N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate. Identification and characterization of a novel N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase activity from rat brain. J Biol Chem. 1987 Oct 25;262(30):14498-14506)。グルタメートは中枢神経系及び末梢神経系の両方で興奮性神経伝達物質として重要な役割を果たすことが知られており、その興奮性神経伝達物質は脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、慢性疼痛、てんかん及び統合失調症などの多くの神経学的兆候で過度に関わる。神経系におけるグルタメートの主要な供給源はN-アセチルアスパルテート及びグルタメートを得るためにN-アセチルアスパルチルグルタメート（NAAG）の加水分解により開放されるものと考えられている（スキームB）。NAAGにより処理したラット脳皮質膜におけるグルタメートの開放が観察されたときにNAAG加水分解酵素が提案された[Riverosら, Brain Res., 1984, 299, 393-395]。この酵素を同定し、ラット神経系中で特性化し、その酵素はNAAGをN-アセチルアスパルテート及びグルタメートに加水分解し（スキームB）、そしてN-アセチル化-α-結合酸性ジペプチダーゼ（NAALADase）と呼ばれる[Robinsonら, J. Biol. Chem., 1987, 262, 14498-14506]。
【００１２】
【化２】
2013514317.tif 000003
【００１３】
PSMAは1996年に前立腺癌のバイオマーカーになりうるものとして同定され [Carterら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 749-753]、そして原発性前立腺癌細胞及び進行性前立腺癌細胞上でのその特異的発現及びその豊富さのために、前立腺癌のイメージング及び治療の有望な標的であるものと確認された(Schulkeら2003 PNAS USA, 100, 12590-12595)。それは、また、他の固形腫瘍の新生血管でアップレギュレートされることが見出された(Changら 1999, CanRes, 59, 3192-3198)。
【００１４】
文献は多くの異なるクラスのPSMAの阻害剤を同定しており、これらをスキームCに示す [Tsukamotoら, Drug Discovery Today, 2007, 12, 767-776; Liuら, Biochemistry, 2008, 47, 12658-12660; Zhouら, Nature Reviews, 2005, 4, 1015-1026]。
【００１５】
強力な化合物である2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（以下、2-PMPAと呼ぶ）はNAALADaseの強力な阻害剤として同定された (P. F. Jacksonら, J. Med. Chem. 1996, 39, 619)。その生体活性の立体特異性を徹底的に調べ、(S)エナンチオマーはNAALADase / GCP II 阻害活性の本質的に唯一のベアラとして、C-2でグルタメート類似絶対コンフィギュレーションを特徴とすることを示した(D. Vitharanaら, Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 1609; T. Tsukamotoら, J. Med. Chem. 2005, 48, 2319)。
【００１６】
Dingら (Organic & Biomolecular Chemistry, 2007, 5, 826-831)は2-PMPA誘導体であるNAALADase阻害剤を同定した。一連の特許出願は2-PMPA及びその類似体の種々の疾患、特に、強迫性障害(US 5977090, WO 1998/013044) 、不安神経症 (WO 2001/001974) 、筋萎縮性側索硬化症(WO 2001/091738)又はオピオイド耐性（opiod tolerance） (WO 2004/078180)などの神経疾患の治療のための使用を記載しているが、緑内障、網膜症及び加齢黄斑変性症 (WO 2001 092274)の治療のための使用も記載されている。構造的に関連しているが、区別されるホスフィネート誘導体はNAALADase阻害剤としてWO1998/053812及び WO 1999/033847に記載されており、とりわけ、神経疾患及び前立腺癌の治療のための2-PMPA類似体、特にホスフィネートのプロドラッグはWO 1999/033849に開示されている。
【００１７】
【化３】
2013514317.tif 000004
【００１８】
前立腺癌のイメージングのためのPSMAの放射性ラベル化阻害剤に関する現状技術は尿素のクラスに焦点を当てており、たとえば、[11C]DCMC, [18F]DCFBC (US2004/0054190)、[123I]MIP1072 (WO2008/058192), [131I]MIP1095 (WO2008/058192)又は[125I]DCIT)である。F-18によりラベル化されたホスホルアミデートペプチド模倣で一つの例があった (US2007/0219165, Poster WMIC Nice 2008, J. Nucl. Med. 2009, 50, 2042)。これらの化合物をスキームDに示す。
【００１９】
【化４】
2013514317.tif 000005
【００２０】
放射性金属により放射性ラベル化されたPSMA阻害剤の例もあり、すなわち、[99mTc]L1 (J. Med. Chem., 2008, 51, 7933及びその中で引用された文献ならびにWO2009/002529)及びDUPA-99mTC (Kularatneら, Mol Pharmaceutics 2009, 6, 780; Kularatneら, Mol. Pharmaceutics 2009, 6, 790)であり、[68Ga]ラベル化PSMA阻害剤はM. Pomperら, J. Med. Chem. 2010, 53, 5333により調べられそして記載されている。
【００２１】
スキームC及びD中のすべての阻害剤では、ペンタンジカルボン酸部分を含有する「右側」は変更されないままであり、そして変更はすべて分子の左側でなされている。限られた構造活性関係分析では(スキーム E)、尿素阻害剤クラス上でのペンタンジカルボン酸部分を調べた (J. Med. Chem., 2004, 47, 1729)。これらの調査からなされた結論はペンタンジカルボン酸部分はPSMAに対する結合親和性を維持するために変化してはならないということであった。
【００２２】
【化５】
2013514317.tif 000006
【００２３】
PMPAクラスでは、密接な構造活性の関係(スキーム F)が知られている(J. Med. Chem. 2003, 46, 1989及びJ. Med. Chem. 2001, 44, 4170)。結論は２つのカルボン酸基の間の鎖長と、亜鉛結合ホスホン酸部分の間のスペーサが重要であるということである。
【００２４】
【化６】
2013514317.tif 000007
【発明の概要】
【００２５】
発明が解決しようとする課題及びその手段
前立腺癌のイメージングのためのPSMAに結合する適切な薬剤を見いだす点で上記の進歩があったが、臨床PETセンターでの実用を可能にする、陽電子放射断層撮影法の、とりわけ、空間分解能に関する利点の活用に適した新規の薬剤の必要性がある。より具体的には、これまで知られているスキームDに示す２つの例を含めて18Fラベル化されたPSMA阻害剤は、いわゆる補欠分子族、すなわち放射性ラベル化中間体が関与する多段階放射性合成によるものであり、その放射性ラベル化中間体は、適当な出発材料及びサイクロトロンによって生成される18F-フッ化物から別途調製する必要がある。これにより、18F-フッ化物のイメージング剤への転化のために要求される時間が長くなり、日常的な臨床使用に実用上の障害となる。
【００２６】
本発明の化合物はペンタン二酸骨格に直接的に結合されるフッ素置換を特徴とし、なおも、強力なPSMA阻害剤となることが判った。このことはスキームEに要約されるとおりの従来技術のSAR情報の教示を考慮したときに予想されないことである。さらに、本発明の化合物は、いわゆる補欠分子族を必要とすることなく、18F-フッ化物の直接取り込みを可能にし、そして前立腺癌の強力なイメージング剤である。
【００２７】
発明の要旨
本発明は、18Fによるラベル化に適する化合物及びそれに対応する18Fラベル化化合物自体、その19F-フッ素化類似体（式Iの化合物、（I-F18）、（I-F19）及び（I-LG））、及び、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現変化に関連する疾患の画像形成のためのその使用又は対照標準としてのその使用、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び、陽電子放出断層撮影(PET)による診断画像形成のためのこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
図面の説明
【図１】図１ : LNCaP腫瘍保有マウスに約10 MBqの例F15aを注入した110〜130分後のPET イメージ
【図２】図２: LNCaP腫瘍保有マウスに約10 MBqの例F15a及び22 μgの 例 F3を注入した110〜130分後のPET イメージ
【図３】図３: LNCaP腫瘍保有マウスに約10 MBqの例F13を注入した50〜70分後のPET イメージ
【図４】図４: LNCaP腫瘍保有マウスに約10 MBqの例F14を注入した50〜70分後のPET イメージ
【図５】図５：中間体D8から誘導されたラクトンの NOE HNMRスペクトル
【図６】図６:例F9a: (2R,4R)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸のX-線プロット
【図７】図７: 例F12; ジメチル-(2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタンジオエートのX-線プロット
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は式I
【化７】
2013514317.tif 000008
【００３０】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【００３１】
【化８】
2013514317.tif 000009
【００３２】
であり、ここで、アスタリスクは式Iへの結合点を示し、
R3は19F, 18F及びLGを含む群より選ばれ、
ここで、LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R4及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）の化合物、その立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩に関する。
【００３３】
好ましくは、式Iの化合物は下記のとおりに規定される、
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、R3 は19F, 18F及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R4及びR5は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、そして
R9 はC1-C4-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4 アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
【００３４】
スキームF:式Iの化合物及び３つの実施形態 (I-F18)、(l-F19)及び(I-LG)
【化９】
2013514317.tif 000010
【００３５】
第一の実施形態において、式Iの化合物はR3 が18Fであると規定され、それは式 (I-F18)に対応する。
第二の実施形態において、式Iの化合物はR3 が19Fであると規定され、それは式 (I-F19)に対応する。
第三の実施形態において、式Iの化合物はR3 がLGであると規定され、それは式 (I-LG)に対応する。ここで、LGは脱離基を意味し、クロロ、ブロモ、ヨード又は-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、好ましくはLGは-OS(=O)2R9 であり、ここで、R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれる。
好ましくは、R9 はC1-C4-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4 アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
より好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。
さらにより好ましくは、LG はパラ-トルエンスルホニルオキシである。
【００３６】
好ましい特徴を下記に開示し、そしてその特徴は式(I-F18)、(I-F19)及び(I-LG)に対応する３つの実施形態に適用され、そして互いに組み合わされてよい。
【００３７】
好ましくは、R1 はC(=O)OR6 であり、
ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素又はメチルである。
【００３８】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7であり、
ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素又はメチルである。
【００３９】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R4及びR5 は水素又はベンジルである。さらにより好ましくは、R4 及びR5は水素である。
【００４０】
好ましくは、R6 及びR7は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6及びR7は水素である。
【００４１】
第一の実施形態の式(I-F18)の化合物は好ましくは、
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、そしてR6及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【００４２】
より好ましくは、式(I-F18)の化合物は、
R1及び R2 はC(=O)OCH3であり、
R4 及びR5 はベンジルであるものと規定される。
【００４３】
より好ましくは、式 (I-F18)の化合物は
R1及びR2はカルボキシであり、そして
R4 及びR5 は水素であるものと規定される。
【００４４】
式 (I-F18)の本発明の化合物は、限定するわけではないが、
(2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び
(2R,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、
ならびにそれらの混合物及び適切な塩から選ばれる。
【００４５】
好ましくは、式(I-F18)の化合物は
(2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及びその適切な塩である。
【００４６】
第二の実施形態の式(I-F19)の化合物は好ましくは、
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれるものと規定される。
【００４７】
より好ましくは、式(I-F19)の化合物は、
R1及びR2 はC(=O)OCH3であり、そして
R4 及びR5 はベンジルであるものと規定される。
【００４８】
より好ましくは、式 (I-F19)の化合物は、
R1及びR2 はカルボキシであり、そして
R4及びR5 は水素であるものと規定される。
【００４９】
式 (I-F19)の本発明の化合物は、限定するわけではないが、(2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び(2R,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸ならびにその混合物及びその適切な塩から選ばれる。
【００５０】
好ましくは、式 (I-F19)の化合物は、
(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及びその適切な塩である。
【００５１】
第三の実施形態の式 (I-LG)の化合物は、好ましくは、
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R3 は-OS(=O)2R9であり、
R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4-アルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれるものと規定される化合物ならびにその立体異性体及びその混合物である。
【００５２】
好ましくは、式 (I-LG)の化合物は、
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R3 はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ及びナフタレンスルホニルオキシを含む群より選ばれ、
R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれるものと規定される。
【００５３】
より好ましくは、式 (I-LG)の化合物は
R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R3 はパラ-トルエンスルホニルオキシであり、
R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれるものと規定される。
【００５４】
より好ましくは、式 (I-LG)の化合物は、
R1 及びR2 はC(=O)OCH3であり、
R3 はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ及びナフタレンスルホニルオキシを含む群より選ばれ、そして
R4 及びR5 はベンジルであるものと規定される。
【００５５】
さらにより好ましくは、式 (I-LG)の化合物は、
R1 及びR2 はC(=O)OCH3であり、
R3 はパラ-トルエンスルホニルオキシであり、そして
R4及びR5 はベンジルであるものと規定される。
【００５６】
式 (I-LG)の本発明の化合物は、限定するわけではないが、
ジメチル (2S, 4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート及びジメチル(2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエートならびにそれらの混合物から選ばれる。
【００５７】
好ましくは、式 (I-LG)の化合物はジメチル(2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエートである。
【００５８】
【化１０】
2013514317.tif 000011
【００５９】
式（I）
上記の開示に加えて、第一の実施形態において、上記に規定される式Iの化合物は下記式のように規定される。
【００６０】
【化１１】
2013514317.tif 000012
【００６１】
（上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、R2 はC(=O)OR7又は、
【化１２】
2013514317.tif 000013
【００６２】
であり、ここで、アスタリスクは式Iへの結合点を示し、
R3 は19F, 18F及びLGから選ばれ、
ここで、LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基(gp)、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ、
ただし、R3 が19F又は18Fであるときには、式Iの化合物は決して
【００６３】
【化１３】
2013514317.tif 000014
【００６４】
（上式中、R13 は水素、ヒドロキシ及びフルオロを含む群より選ばれる）ではない）。また、その立体異性体、立体異性体の混合物及び適切な塩である。
【００６５】
好ましくは、ただし、R3が19F又は18Fであるときには、式Iの化合物は決して
【化１４】
2013514317.tif 000015
【００６６】
（上式中、R13はフルオロである）ではない。
【００６７】
好ましくは、式Iの化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００６８】
第二の実施形態において、上記に規定されるとおりの式Iの化合物は、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【００６９】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれる。好ましくは、（C6-C10-アリール）-メチルはベンジルである。
【００７０】
好ましくは、式Iの化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００７１】
第三の実施形態において、上記に規定されるとおりの式Iの化合物はR4 及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【００７２】
好ましくは、R4及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、C7-C14-アリールアルキルは(C6-C10アリール)-メチルであり、より好ましくはベンジルである。
【００７３】
好ましくは、式Iの化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００７４】
第四の実施形態において、式Iの化合物はR4 及びR5 は水素又はベンジルであるように規定される。好ましくは、R4 及びR5 は水素である。好ましくは、R4 及びR5 はベンジルである。より好ましくは、R3 が19FであるときにR4及びR5 は水素である。より好ましくは、R3 が18FであるときにR4及びR5 は水素である。より好ましくは、R3 がLGであるときにR4及びR5 はベンジルである。
【００７５】
好ましくは、式Iの化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００７６】
全体の第一の態様において上記した好ましい特徴をここに取り込む。
【００７７】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。
【００７８】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。
【００７９】
式 (I-F18)
上記の開示に加えて、第一の実施形態において、上記に規定されるとおりの式 (I-F18) の化合物は下記式のように規定される。
【００８０】
【化１５】
2013514317.tif 000016
【００８１】
（上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、R2 はC(=O)OR7又は、
【化１６】
2013514317.tif 000017
【００８２】
であり、ここで、アスタリスクは式（I-F18）への結合点を示し、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ、
ただし、式（I-F18）の化合物は決して
【００８３】
【化１７】
2013514317.tif 000018
【００８４】
（上式中、R13 は水素、ヒドロキシ及びフルオロを含む群より選ばれる）ではない）。また、その立体異性体、立体異性体の混合物及び適切な塩である。
【００８５】
好ましくは、ただし、式（I-F18）の化合物は決して
【化１８】
2013514317.tif 000019
【００８６】
（上式中、R13はフルオロである）ではない。
【００８７】
好ましくは、式（I-18F）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００８８】
第二の実施形態において、上記に規定されるとおりの式（I-F18）の化合物は、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【００８９】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれる。好ましくは、（C6-C10-アリール）-メチルはベンジルである。
【００９０】
好ましくは、式（I-F18）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００９１】
第三の実施形態において、上記に規定されるとおりの式（I-F18）の化合物はR4 及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【００９２】
好ましくは、R4及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、C7-C14-アリールアルキルは(C6-C10アリール)-メチルであり、より好ましくはベンジルである。
【００９３】
好ましくは、式（I-F18）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００９４】
第四の実施形態において、式（I-F18）の化合物はR4 及びR5 は水素又はベンジルであるように規定される。好ましくは、R4 及びR5 は水素である。
【００９５】
好ましくは、式（I-F18）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【００９６】
全体の第一の態様において上記した好ましい特徴をここに取り込む。
【００９７】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6は水素である。
【００９８】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7は水素である。
【００９９】
好ましくは、式（I-F18）の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は非保護である。
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１００】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１０１】
用語「保護されていない（非保護）化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。より好ましくは、式 (I-F18)の化合物は非保護である。さらにより好ましくは、式 (I-F18)の化合物は、R4 及びR5 は水素であり、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素であり、R2 はC(=O)OR7 であり、R7 は水素である化合物である。
【０１０２】
式(I-F19)
ここで、 [18F]が [19F]により置換された式（I-F18）に関する類似実施形態をここに取り込む。
好ましい式 (I-F19)の化合物は、R4 及びR5 は水素であり、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素であり、かつ、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素である化合物である。
【０１０３】
式 (I-LG)
上記の開示に対して追加的に、第一の実施形態において、上記に規定されるとおりの式 (I-LG)の化合物は
下記式のように規定される。
【０１０４】
【化１９】
2013514317.tif 000020
【０１０５】
（上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は、
【化２０】
2013514317.tif 000021
【０１０６】
であり、ここで、アスタリスクは式（I-LG）への結合点を示し、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2OR9を含む群より選ばれ、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ、
ただし、式（I-LG）の化合物は決して
【０１０７】
【化２１】
2013514317.tif 000022
【０１０８】
（上式中、R13 は水素、ヒドロキシ及びフルオロを含む群より選ばれる）ではない）。また、その立体異性体、立体異性体の混合物及び適切な塩である。
【０１０９】
好ましくは、ただし、式（I-LG）の化合物は決して
【化２２】
2013514317.tif 000023
【０１１０】
（上式中、R13はフルオロである）ではない。
【０１１１】
好ましくは、式（I-LG）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【０１１２】
第二の実施形態において、上記に規定されるとおりの式（I-LG）の化合物は、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【０１１３】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれる。好ましくは、（C6-C10-アリール）-メチルはベンジルである。
【０１１４】
好ましくは、式（I-LG）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【０１１５】
第三の実施形態において、上記に規定されるとおりの式（I-LG）の化合物はR4 及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【０１１６】
好ましくは、R4及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、C7-C14-アリールアルキルは(C6-C10アリール)-メチルであり、より好ましくはベンジルである。
【０１１７】
好ましくは、式（I-LG）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【０１１８】
第四の実施形態において、式（I-LG）の化合物はR4 及びR5 は水素又はベンジルであるように規定される。好ましくは、R4 及びR5 はベンジルである。
【０１１９】
好ましくは、式（I-LG）の化合物はすべての可能な立体異性体の混合物である。
【０１２０】
全体の第一の態様において上記した好ましい特徴をここに取り込む。
【０１２１】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 はメチルである。
【０１２２】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 はメチルである。
【０１２３】
好ましくは、R9 はC1-C4-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
【０１２４】
好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。より好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ又はパラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。さらにより好ましくは、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである。
【０１２５】
好ましくは、式（I-LG）の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は非保護である。
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１２６】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１２７】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１２８】
用語「非保護化合物」はR4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０１２９】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。
【０１３０】
より好ましくは、式（I-LG）の化合物は完全に保護されている。
【０１３１】
さらにより好ましくは、式 (I-LG)の化合物は、R4 及びR5 はベンジルであり、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 はメチルであり、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 はメチルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである化合物である。
【０１３２】
【化２３】
2013514317.tif 000024
【０１３３】
式(I-F18) コンフィギュレーション1
上記の開示に加えて、第一の実施形態において、式(I-F18)コンフィギュレーション1の化合物は下記式のとおりに規定される。
【０１３４】
【化２４】
2013514317.tif 000025
【０１３５】
（上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、R2 はC(=O)OR7又は、
【化２５】
2013514317.tif 000026
【０１３６】
であり、ここで、アスタリスクは式（I-F18）コンフィギュレーション1への結合点を示し、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）。また、適切な塩である。
【０１３７】
第二の実施形態において、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は下記式のとおりに規定される。
【０１３８】
【化２６】
2013514317.tif 000027
【０１３９】
（上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、R2 はC(=O)OR7又は、
【化２７】
2013514317.tif 000028
【０１４０】
であり、ここで、アスタリスクは式（I-F18）コンフィギュレーション1への結合点を示し、
R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基及び前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり、
R9 はC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ、
ただし、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は決して
【０１４１】
【化２８】
2013514317.tif 000029
【０１４２】
（上式中、R13は、水素、ヒドロキシ及びフルオロを含む群より選ばれる）ではない）。また、その適切な塩である。
【０１４３】
好ましくは、ただし、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は決して
【化２９】
2013514317.tif 000030
【０１４４】
（上式中、R13はフルオロである）ではない。
【０１４５】
第三の実施形態において、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【０１４６】
好ましくは、R4 及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれる。好ましくは、（C6-C10-アリール）-メチルはベンジルである。
【０１４７】
第四の実施形態において、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物はR4 及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しているように規定される。
【０１４８】
好ましくは、R4及びR5 は同一であり、そして、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、C7-C14-アリールアルキルは(C6-C10アリール)-メチルであり、より好ましくはベンジルである。
【０１４９】
第五の実施形態において、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物はR4 及びR5 は水素又はベンジルであるように規定される。好ましくは、R4 及びR5 は水素である。
【０１５０】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6は水素である。
【０１５１】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7は水素である。
【０１５２】
好ましくは、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は非保護である。
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１５３】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１５４】
用語「非保護化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０１５５】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。より好ましくは、式 (I-F18)コンフィギュレーション1の化合物は非保護である。さらにより好ましくは、式 (I-F18)コンフィギュレーション1の化合物は、R4 及びR5 は水素であり、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素であり、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素である化合物である。
【０１５６】
式(I-F18) コンフィギュレーション1官能基非保護
上記の開示に加えて、本発明は式(I-F18)コンフィギュレーション1非保護の化合物に関する。
【０１５７】
用語「非保護化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０１５８】
式(I-F18)及び(I-F18)コンフィギュレーション1の上記の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０１５９】
式(I-F18) コンフィギュレーション1官能基保護
上記の開示に加えて、本発明は式(I-F18)コンフィギュレーション1保護の化合物に関する。
【０１６０】
第一の実施形態において、式（I-F18）コンフィギュレーション１の化合物は完全に保護されているか、又は、部分的に保護されている。
【０１６１】
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１６２】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１６３】
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、そして
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１６４】
用語「非保護化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０１６５】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されたものでないか、又は、非保護でないいずれかの本発明の化合物を意味する。
【０１６６】
好ましくは、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物は完全に保護されている。より好ましくは、式（I-F18）コンフィギュレーション1の化合物はR4 及びR5 はベンジルであり、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルであるように規定される。
【０１６７】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6はメチルである。
【０１６８】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7はメチルである。
【０１６９】
式(I-F18)及び(I-F18) コンフィギュレーション1の化合物の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０１７０】
式 (I-F18)コンフィギュレーション2
【化３０】
2013514317.tif 000031
【０１７１】
ここに式（I-F18）コンフィギュレーション1に関する類似の実施形態を取り込む。
【０１７２】
式 (I-F18)コンフィギュレーション2官能基非保護
ここに式（I-F18）コンフィギュレーション1官能基非保護に関する類似の実施形態を取り込む。
【０１７３】
式 (I-F18)コンフィギュレーション2官能基保護
ここに式（I-F18）コンフィギュレーション1官能基保護に関する類似の実施形態を取り込む。
【０１７４】
式 (I-F18)コンフィギュレーション1及び式（I-F18）コンフィギュレーション2の混合物
本発明は式 (I-F18)コンフィギュレーション1及び式（I-F18）コンフィギュレーション2の混合物にも関する。
【０１７５】
【化３１】
2013514317.tif 000032
【０１７６】
式 (I-F19) コンフィギュレーション1
式 (I-F18)コンフィギュレーション1と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１７７】
式 (I-F19) コンフィギュレーション1官能基非保護
式 (I-F18)コンフィギュレーション1官能基非保護と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１７８】
式 (I-F19) コンフィギュレーション1官能基保護
式 (I-F18)コンフィギュレーション1官能基保護と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１７９】
式 (I-F19) コンフィギュレーション2
式 (I-F18)コンフィギュレーション2と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１８０】
式 (I-F19) コンフィギュレーション2官能基非保護
式 (I-F18)コンフィギュレーション2官能基非保護と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１８１】
式 (I-F19) コンフィギュレーション2官能基保護
式 (I-F18)コンフィギュレーション2官能基保護と類似で、ここで、[18F]を[19F]で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１８２】
式 (I-F19) コンフィギュレーション1及び式 (I-F19) コンフィギュレーション2の混合物
本発明は式 (I-F19) コンフィギュレーション1及び式 (I-F19) コンフィギュレーション2の混合物にも関する。
【化３２】
2013514317.tif 000033
【０１８３】
式 (I-LG) コンフィギュレーション1
式 (I-F18)コンフィギュレーション1の化合物について開示したのと類似で、ここで、18Fを適切な脱離基（LG）で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１８４】
好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション1 の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は、非保護である。
【０１８５】
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１８６】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１８７】
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１８８】
用語「保護されていない（非保護）化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０１８９】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。
【０１９０】
より好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション1の化合物は完全に保護されている。
さらにより好ましくは、R4 及びR5 はベンジルであり、R1及びR2はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルである。
【０１９１】
好ましくは、R9 はC1-C4アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
【０１９２】
好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。より好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ又はパラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。さらにより好ましくは、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである。
【０１９３】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6はメチルである。
【０１９４】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7はメチルである。
【０１９５】
式 (I-LG) コンフィギュレーション2
式 (I-F18)コンフィギュレーション2の化合物について開示したのと類似で、ここで、18Fを適切な脱離基（LG）で置換した実施形態をここに取り込む。
【０１９６】
好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション2 の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は、非保護である。
【０１９７】
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０１９８】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０１９９】
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０２００】
用語「保護されていない（非保護）化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０２０１】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。
【０２０２】
より好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション2の化合物は完全に保護されている。
さらにより好ましくは、R4 及びR5 はベンジルであり、R1及びR2はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルである。
【０２０３】
好ましくは、R9 はC1-C4アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
【０２０４】
好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。より好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ又はパラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。さらにより好ましくは、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである。
【０２０５】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6はメチルである。
【０２０６】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7はメチルである。
【０２０７】
式(I-LG)コンフィギュレーション1及び式(I-LG)コンフィギュレーション2の混合物
本発明は式(I-LG)コンフィギュレーション1及び式(I-LG)コンフィギュレーション2の混合物にも関する。
【０２０８】
【化３３】
2013514317.tif 000034
【０２０９】
式（I-R11）
【化３４】
2013514317.tif 000035
【０２１０】
上式中、R11 はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は式 (I-LG)及びその立体異性体、立体異性体の混合物及び適切な塩に関して記載されるとおりである。
【０２１１】
好ましくは、R9 はC1-C4-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4 アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる。
【０２１２】
好ましくは、R11 はOHである (R12に対応する)。
好ましくはR11 はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。
より好ましくは、R11 はメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ又はパラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシである。さらにより好ましくは、R11 はパラ-トルエンスルホニルオキシである。
【０２１３】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6はメチルである。
【０２１４】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7はメチルである。
【０２１５】
好ましくは、式 (I-R11)の化合物は完全に保護されているか、部分的に保護されているか、又は、非保護である。
【０２１６】
用語「完全に保護された化合物」とは、R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基（gp）、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、又は、
R4、R5及びR6は上記に記載されるとおりであり、R8はベンジル又はトリフェニルメチルであることを意味する。
【０２１７】
さらなる実施形態において、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基又はシクロアルキル基を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０２１８】
好ましくは、R4 及びR5は互いに独立に、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換された（C6-C10-アリール）-メチルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０２１９】
用語「保護されていない（非保護）化合物」は、R4, R5, R6 及びR7 又はR4, R5, R6 及びR8 が同時に水素原子であることを意味する。さらなる実施形態において、 R4, R5, R6 及びR7 は同時に水素原子である。
【０２２０】
用語「部分的に保護された化合物」は完全に保護されていなく、また、非保護でない本発明の化合物のいずれかであることを意味する。
【０２２１】
より好ましくは、式 (I-R11)の化合物は完全に保護されている。
さらにより好ましくは、R4 及びR5 はベンジルであり、R1及びR2はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルである。
上記の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０２２２】
式（I-R11）コンフィギュレーション1
【化３５】
2013514317.tif 000036
【０２２３】
上式中、R11 はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は式 (I-LG)に関して記載されるとおりである。
【０２２４】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6は水素である。
【０２２５】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7は水素である。
【０２２６】
上記の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０２２７】
式（I-R11）コンフィギュレーション2
【化３６】
2013514317.tif 000037
【０２２８】
上式中、R11 はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は式 (I-LG)及びその立体異性体、立体異性体の混合物及び適切な塩に関して記載されるとおりである。
【０２２９】
追加の好ましい特徴の組み合わせを下記に開示する。
好ましくは、R1はC(=O)OR6であり、ここで、R6 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R6 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R6 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R6はメチルである。
【０２３０】
好ましくは、R2 はC(=O)OR7 であり、ここで、R7 は水素、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。好ましくは、R7 は水素及びC1-C8-アルキルを含む群より選ばれる。より好ましくは、R7 は水素又はメチルである。さらにより好ましくは、R7はメチルである。
【０２３１】
上記の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０２３２】
第二の態様において、本発明は式I, (I-F18), (I-F19), (I-LG)の化合物又はそれらの混合物及び医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物に関する。
当業者はその専門的な知識から望ましい医薬製剤、調製物又は組成物に適する助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、キャリア又はアジュバントを知っている。
本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は当該技術分野において利用可能な一般に受け入れられているいずれかのモードで行われる。静脈内デリバリーは好ましい。
【０２３３】
好ましくは、組成物は一般式 (I-F18)の化合物を含む。
【０２３４】
一般に、本発明に係る組成物は、イメージングための活性化合物の用量が37 MBq (1 mCi)〜740 MBq (20 mCi)の範囲内となるように投与される。特に、150 MBq〜370 MBqの範囲内の用量は使用されるであろう。
【０２３５】
好ましい実施形態において、本発明は2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、その立体異性体及び混合物及び適切な塩、ならびに、上記のとおりの医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物に関する。
【０２３６】
より好ましい実施形態において、本発明は (2R,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸又は (2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、それらの混合物及び適切な塩、ならびに、上記のとおりの医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物に関する。
【０２３７】
特に好ましい実施形態において、本発明は(2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及びその適切な塩、ならびに、上記のとおりの医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物に関する。
【０２３８】
本発明は、また、式 (I-F18)コンフィギュレーション1又は2、(I-F19)コンフィギュレーション1又は2の化合物、又は、それらの混合物及び医薬上許容されるキャリア又は希釈剤を含む組成物に関する。
【０２３９】
第三の態様において、本発明は、式I, (I-F18), (I-F19), (I-LG)の化合物又はそれらの混合物を得るための方法に関する。
【０２４０】
(I-F18)を得るための方法:
式(I-F18)を得るための２つの方法を特定した:
-式(I-F18)の化合物の直接合成法、及び、
-式(I-F18)の化合物の間接合成法。
【０２４１】
直接法
式 (I-F18)の化合物を得るための直接法は以下の工程を含む：
-式 (I-LG)の化合物を、18Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること、; 場合により、式 (I-F18)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０２４２】
一般式 (I-LG)及び(I-F18)の化合物のために開示された好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０２４３】
好ましくは、式(I-F18)コンフィギュレーション1
【０２４４】
【化３７】
2013514317.tif 000038
【０２４５】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記のとおりであり、そして官能基は保護されており又は非保護であり、好ましくは官能基が非保護である）の化合物を得るための直接法は、
-式 (I-LG)コンフィギュレーション2
【０２４６】
【化３８】
2013514317.tif 000039
【０２４７】
（上式中、R1, R2 ,R4, R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、官能基は保護されている）の化合物を、18Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること、
-場合により、式 (I-F18) コンフィギュレーション1
【０２４８】
【化３９】
2013514317.tif 000040
【０２４９】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護させること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む。
【０２５０】
より好ましくは、式(I-F18)コンフィギュレーション1の化合物を得るための直接法において、
-式 (I-LG)コンフィギュレーション2（式中、R4及びR5 はベンジルであり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）の化合物、及び、
-式 (I-F18) コンフィギュレーション1（式中、R4及びR5 は水素であり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 は水素である）の化合物、
が参照される。
【０２５１】
好ましくは、式(I-F18)コンフィギュレーション2
【０２５２】
【化４０】
2013514317.tif 000041
【０２５３】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記のとおりであり、そして官能基は保護されており又は非保護であり、好ましくは官能基は非保護である）の化合物を得るための直接法は、
-式 (I-LG)コンフィギュレーション1
【０２５４】
【化４１】
2013514317.tif 000042
【０２５５】
（上式中、R1, R2 ,R4, R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、官能基は保護されている）の化合物を、18Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること、
-場合により、式 (I-F18) コンフィギュレーション2
【０２５６】
【化４２】
2013514317.tif 000043
【０２５７】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護させること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む。
【０２５８】
より好ましくは、式(I-F18)コンフィギュレーション2の化合物を得るための直接法において、
-式 (I-LG)コンフィギュレーション2（式中、R4及びR5 はベンジルであり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）の化合物、及び、
-式 (I-F18) コンフィギュレーション1（式中、R4及びR5 は水素であり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 は水素である）の化合物、
が参照される。
【０２５９】
間接法:
式 (I-F18)の化合物を得るための間接法は以下の工程を含む：
-式 Xの化合物を18Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせて、式X-F18の化合物を得ること
【０２６０】
【化４３】
2013514317.tif 000044
【０２６１】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０２６２】
【化４４】
2013514317.tif 000045
【０２６３】
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X及びX-F18への結合点を示し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール又は場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）、
-式X-F18の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式 (I-F18)の化合物を得ること、
【０２６４】
【化４５】
2013514317.tif 000046
【０２６５】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０２６６】
【化４６】
2013514317.tif 000047
【０２６７】
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-F18及びI-F18への結合点を示し、
R4及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール又は場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）、
-場合により、式 (I-F18)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０２６８】
一般式 (I-LG)及び (I-F18)の化合物について開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０２６９】
(I-F19)を得るための方法:
式(I-F19)を得るための２つの方法を特定した:
-式(I-F19)の化合物の直接合成法、及び、
-式(I-F19)の化合物の間接合成法。
【０２７０】
直接法
式 (I-F19)の化合物を得るための直接法は以下の工程を含む：
-式 I-R11
【０２７１】
【化４７】
2013514317.tif 000048
【０２７２】
（上式中、R11はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は上記のとおりである）の化合物を、19Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること、
-場合により、式 (I-F19)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０２７３】
一般式 I-R11及び(I-F19)の化合物のために開示された好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０２７４】
好ましくは、式(I-F19)コンフィギュレーション1
【０２７５】
【化４８】
2013514317.tif 000049
【０２７６】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記のとおりであり、そして官能基は保護されており又は非保護であり、好ましくは官能基が非保護である）の化合物を得るための直接法は、
-式 I-R11コンフィギュレーション2
【０２７７】
【化４９】
2013514317.tif 000050
【０２７８】
（上式中、R11はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は上記のとおりであり、官能基は保護されている）の化合物を、19Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させること、
-場合により、式 (I-F19) コンフィギュレーション1
【０２７９】
【化５０】
2013514317.tif 000051
【０２８０】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護させること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む。
【０２８１】
より好ましくは、式(I-F19)コンフィギュレーション1の化合物を得るための直接法において、
-式 I-R11コンフィギュレーション2（式中、R4及びR5 はベンジルであり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルであり、R11はヒドロキシルである）の化合物、及び、
-式 (I-F19) コンフィギュレーション1（式中、R4及びR5 は水素であり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 は水素である）の化合物、
が参照される。
【０２８２】
好ましくは、式(I-F19)コンフィギュレーション2
【０２８３】
【化５１】
2013514317.tif 000052
【０２８４】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記のとおりであり、そして官能基は保護されており又は非保護であり、好ましくは官能基が非保護である）の化合物を得るための直接法は、
-式 I-R11コンフィギュレーション1
【０２８５】
【化５２】
2013514317.tif 000053
【０２８６】
（上式中、R11はOH又はOS(=O)2R9であり、R1 , R2 , R4 , R5及びR9 は上記のとおりであり、官能基は保護されている）の化合物を、19Fを含むフッ素原子（F）含有部分ろ反応させること、
-場合により、式 (I-F19) コンフィギュレーション1
【０２８７】
【化５３】
2013514317.tif 000054
【０２８８】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護させること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む。
【０２８９】
より好ましくは、式(I-F19)コンフィギュレーション2の化合物を得るための直接法において、
-式 I-R11コンフィギュレーション1（式中、R4及びR5 はベンジルであり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルであり、R11はヒドロキシである）の化合物、及び、
-式 (I-F19) コンフィギュレーション2（式中、R4及びR5 は水素であり、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 は水素である）の化合物、
が参照される。
【０２９０】
間接法:
式 (I-F19)の化合物を得るための間接法は以下の工程を含む：
-式 XIIの化合物を19Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させて、式X-F19の化合物を得ること
【０２９１】
【化５４】
2013514317.tif 000055
【０２９２】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０２９３】
【化５５】
2013514317.tif 000056
【０２９４】
であり、ここで、アスタリスクは式XII及びX-F19への結合点を示し、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール又は場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ、
R11はOH又はOS(=O)2R9である）、
-式X-F19の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式 (I-F19)の化合物を得ること、
【０２９５】
【化５６】
2013514317.tif 000057
【０２９６】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０２９７】
【化５７】
2013514317.tif 000058
【０２９８】
であり、ここで、アスタリスクは式X-F19及び（I-F19）への結合点を示し、
R4及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）、
-場合により、式 (I-F19)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０２９９】
好ましくは、式 (I-F19)コンフィギュレーション1
【０３００】
【化５８】
2013514317.tif 000059
【０３０１】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されており、又は非保護であり、好ましくは官能基は非保護である）の化合物を得るための間接法は下記の工程を含む：
i. 式XIIの化合物を、19Fを含むフッ素原子（F）含有部分と 反応させて、式X-F19の化合物を得ること、次いで、エナンチオマー (S)-X-F19及び (R)-X-F19を分離させること、
【０３０２】
【化５９】
2013514317.tif 000060
【０３０３】
ii.エナンチオマー (S)-X-F19を式XIの化合物とカップリングさせて、式(I-F19)の化合物を２つの立体異性体の混合物として提供すること、
【０３０４】
【化６０】
2013514317.tif 000061
【０３０５】
次いで、式 (I-F19)コンフィギュレーション1の化合物の単離を可能にするようにその分離を行うこと、
【０３０６】
【化６１】
2013514317.tif 000062
【０３０７】
-場合により、式 (I-F19)コンフィギュレーション1
【化６２】
2013514317.tif 000063
【０３０８】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護すること、及び／又は
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０３０９】
より好ましくは、式 (I-F19)コンフィギュレーション1の化合物を得るための間接法において、
-式 (S)-X-F-19の化合物（式中、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルである）、
-式 XIの化合物（式中、R4 及びR5 はベンジルである）、
-式（I-F19）コンフィギュレーション1の化合物（式中、R4及びR5は水素であり、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 は水素である）、
が参照される。
【０３１０】
好ましくは、式 (I-F19)コンフィギュレーション2
【０３１１】
【化６３】
2013514317.tif 000064
【０３１２】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されており、又は非保護であり、好ましくは官能基は非保護である）の化合物を得るための間接法は下記の工程を含む：
i. 式XIIの化合物を、19Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させて、式X-F19の化合物を得ること、次いで、エナンチオマー (S)-X-F19及び (R)-X-F19を分離させること、
【０３１３】
【化６４】
2013514317.tif 000065
【０３１４】
ii.エナンチオマー (R)-X-F19を式XIの化合物とカップリングさせて、式(I-F19)の化合物を２つの立体異性体の混合物として提供すること、
【０３１５】
【化６５】
2013514317.tif 000066
【０３１６】
次いで、式 (I-F19)コンフィギュレーション2の化合物の単離を可能にするようにその分離を行うこと、
【０３１７】
【化６６】
2013514317.tif 000067
【０３１８】
-場合により、式 (I-F19)コンフィギュレーション2
【化６７】
2013514317.tif 000068
【０３１９】
（上式中、R1 , R2 , R4及びR5 は上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を脱保護すること、及び／又は
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０３２０】
より好ましくは、式 (I-F19)コンフィギュレーション2の化合物を得るための間接法において、
-式 (R)-X-F-19の化合物（式中、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルである）、
-式 XIの化合物（式中、R4 及びR5 はベンジルである）、
-式（I-F19）コンフィギュレーション2の化合物（式中、R4及びR5は水素であり、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 は水素である）、
が参照される。
【０３２１】
好ましくは、式 (I-F19)を得るための間接法は、式 (I-F19), X-F19又はXIの化合物に関し、ここで、R1 はC(=O)OR6であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれる。
【０３２２】
一般式 (I-F19)の化合物に関して開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０３２３】
(I-LG)を得るための方法:
式(I-LG)を得るための２つの方法を特定した:
-式(I-LG)の化合物の直接合成法、及び、
-式(I-LG)の化合物の間接合成法。
【０３２４】
直接法
式 (I-LG)の化合物を得るための直接法は以下の工程を含む：
-式 I-R12の化合物及びその立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩を、適切なスルホニルハロゲン化物、無水スルホニル（OS(=O)2R9導入のために）、又は、トリフェニルホスファンなどのホスファン及びテトラブロモメタンなどの四ハロゲン化炭素の組み合わせ（クロロ、ブロモ及びヨードの導入のために）などの上記のとおりのLG部分へとR12を転化させるために適切な薬剤とカップリングさせること、
【０３２５】
【化６８】
2013514317.tif 000069
【０３２６】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０３２７】
【化６９】
2013514317.tif 000070
【０３２８】
であり、ここで、アスタリスクは式I-R12及び（I-LG）への結合点を示し、
R12はＯＨであり、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R4及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）
-場合により、式 (I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０３２９】
好ましくは、式(I-LG)コンフィギュレーション1
【０３３０】
【化７０】
2013514317.tif 000071
【０３３１】
（上式中、R1 , R2 , R4、R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を得るための直接法は、
-式 I-R12コンフィギュレーション1の化合物を、R12を上記のとおりのLG部分に転化させるための適切な薬剤とカップリングさせること、
【０３３２】
【化７１】
2013514317.tif 000072
【０３３３】
の工程を含む。R1, R2 , R4, R5 , R6 ,R7 , R8, R9, LG及びR12 に関して開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０３３４】
好ましくは、式(I-LG)コンフィギュレーション2
【０３３５】
【化７２】
2013514317.tif 000073
【０３３６】
（上式中、R1 , R2 , R4、 R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている）の化合物を得るための直接法は、
-式 I-R12コンフィギュレーション2の化合物を、R12を上記のLG部分に転化させるのに適する薬剤とカップリングさせること、
【０３３７】
【化７３】
2013514317.tif 000074
【０３３８】
の工程を含む。R1, R2 , R4, R5 , R6 ,R7 , R8, R9, LG及びR12 に関して開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０３３９】
間接法:
式 (I-LG)の化合物を得るための間接法は以下の工程を含む：
式XIの化合物を、式X-LGの化合物とカップリングさせて、式 (I-LG)の化合物を得ること、
【０３４０】
【化７４】
2013514317.tif 000075
【０３４１】
（上式中、R1はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7又は
【０３４２】
【化７５】
2013514317.tif 000076
【０３４３】
を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-LG及び（I-LG）への結合点を示し、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)2R9を含む群より選ばれ、
R4及びR5 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、あるいは、
R4 及びR5 は一緒になって、場合により置換されたC2-C6 アルキレン鎖を形成しており、
R6 及びR7 は互いに独立に、水素、場合により置換されたC1-C10-アルキル、場合により置換されたC3-C7-シクロアルキル、場合により置換されたC6-C10-アリール及び場合により置換されたC7-C14-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-, -NR10-又は-O-により置換されており、
R8 は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、その基は互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ、
R10 は水素、C1-C4-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）
-場合により、式 (I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること。
【０３４４】
一般式（I-LG）の化合物に関して開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０３４５】
さらなる実施形態において、式 (I-LG)の化合物を得るための間接法は式 (I-LG) コンフィギュレーション1の化合物を得るための追加の工程と組み合わされる。
【０３４６】
【化７６】
2013514317.tif 000077
【０３４７】
上記の追加の工程は上記のとおりに得られた式 (I-LG)の化合物をその異性体に分離し、そして式 (I-LG)コンフィギュレーション1の化合物を単離することである。
【０３４８】
【化７７】
2013514317.tif 000078
【０３４９】
上式中、R1 ,R2 ,R4, R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、官能基は保護されている。
【０３５０】
好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション1の化合物を得るための間接法において、
-式 (I-LG) の化合物（式中、R1及び R2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7 であり、R6及びR7 はメチルであり、R4及びR5 はベンジルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）が参照される。
【０３５１】
さらなる実施形態において、本発明は式 (I-LG) コンフィギュレーション1
【化７８】
2013514317.tif 000079
【０３５２】
(上式中、R1 , R2 , R4 ,R5及びLGは上記に規定されるとおりであり、官能基は保護されている)の化合物を得るための下記の工程を含む間接法に関する：
-i.式XIII（式中、R1, R2及びR12 は上記に規定されるとおりである）をそのエナンチオマー (S)-XIII及び (R)-XIIIに分離すること、
【０３５３】
【化７９】
2013514317.tif 000080
【０３５４】
ii. R12を上記のとおりの脱離基LGに転化させることにより(S)-XIIIを(S)-X-LGに転化させること、
【０３５５】
【化８０】
2013514317.tif 000081
【０３５６】
iii. (S)-X-LGを、式XIの化合物と反応させて、式(I-LG)の化合物を２つの異性体の混合物として提供すること、
【０３５７】
【化８１】
2013514317.tif 000082
【０３５８】
次いで、式 (I-LG)コンフィギュレーション1の化合物を単離することができるように上記混合物を分離すること。
【０３５９】
【化８２】
2013514317.tif 000083
【０３６０】
好ましくは、式(I-LG) コンフィギュレーション1の化合物を得るための間接法において -式 (I-LG)の化合物（式中、R1及びR2 はそれぞれC(=O)OR6及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルであり、R4及びR5 はベンジルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）が参照される。
【０３６１】
さらなる実施形態において、式 (I-LG)の化合物を得るための間接法は式(I-LG) コンフィギュレーション2
【０３６２】
【化８３】
2013514317.tif 000084
【０３６３】
の化合物を得るための追加の工程と組み合わされ、ここで、その追加の工程は上記のとおりの式 (I-LG)の化合物をその異性体に分離し、そして式 (I-LG)コンフィギュレーション2の化合物を単離する。
【０３６４】
【化８４】
2013514317.tif 000085
【０３６５】
上式中、R1 ,R2 , R4, R5 及びLGは上記に規定されるとおりであり、そして官能基は保護されている。
【０３６６】
好ましくは、式(I-LG)コンフィギュレーション2の化合物を得るための間接法において、-式 (I-LG)の化合物（式中、R1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルであり、R4 及びR5 はベンジルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）が参照される。
【０３６７】
さらなる実施形態において、本発明は式 (I-LG)コンフィギュレーション2
【化８５】
2013514317.tif 000086
【０３６８】
（上式中、R1 , R2 , R4 ,R5 及びLG は上記に規定されるとおりであり、官能基は保護されている）の化合物を得るための間接法に関し、その方法は下記の工程を含む：
i.式XIII（式中、R1, R2及びR12 は上記に規定されるとおりである）の化合物をそのエナンチオマー (S)-XIII及び (R)-XIIIに分離させること、
【化８６】
2013514317.tif 000087
【０３６９】
ii. R12を上記に規定されるとおりの脱離基LG に転化させることにより、(R)-XIIIを (S)-X-LGに転化させること、
【化８７】
2013514317.tif 000088
【０３７０】
iii. (R)-X-LGを式XIの化合物と反応させて、式(I-LG)の化合物を２つの異性体の混合物として提供すること、
【０３７１】
【化８８】
2013514317.tif 000089
【０３７２】
次いで、式(I-LG) コンフィギュレーション2の化合物を単離することができるように、上記混合物を分離すること。
【化８９】
2013514317.tif 000090
【０３７３】
好ましくは、式 (I-LG)コンフィギュレーション2の化合物を得るための間接法において、
-式 (I-LG)の化合物（式中、R1及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 はメチルであり、そしてR4及びR5 はベンジルであり、LGはパラ-トルエンスルホニルオキシである）が参照される。
【０３７４】
好ましくは、 (I-LG)を得るための間接法は下記工程を含む：
-式XIの化合物を式X-LGの化合物とカップリングさせて、式(I-LG)の化合物を得ること、
【０３７５】
【化９０】
2013514317.tif 000091
【０３７６】
上式中、R1 はC(=O)OR6 であり、
R2 はC(=O)OR7であり、
LG は-OS(=O)2R9であり、
R4 及びR5 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R6 及びR7 は互いに独立に、場合により置換されたC1-C8-アルキル及び場合により置換されたC7-C10-アリールアルキルを含む群より選ばれ、
R9 はC1-C4-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、その基は互いに独立に、C1-C4 アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれ、
好ましくは、LGはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラ-トルエンスルホニルオキシ、パラ-ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシである。
【０３７７】
(I-LG)を得るための上記の間接法は適切な不活性溶剤中で、適切な塩基の存在下に、場合によりマイクロ波反応器中で（その場合、反応は高温で）、０℃〜１００℃で、5バール以下の圧力で行われる。
【０３７８】
適切な不活性溶剤は、限定するわけではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド又はN,N-メチルピロリジノンなどのアミド、テトラヒドロフラン、1 ,2-ジメトキシエタン又はジオキサンなどのエーテル、ジクロロメタン又はクロロホルムなどのハロゲン化炭素、又は、ジメチルスルホキシドなどその他により例示される。適切な塩基は、限定するわけではないが、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、重炭酸カリウムなどのアルカリ重炭酸塩、又は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N- メチルモルホリン、N,N-メチルピペリジン又はDBU (1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)-ウンデス-7-エン)などの有機塩基により例示される。
【０３７９】
好ましい不活性溶剤はN,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
【０３８０】
好ましい塩基は炭酸カリウム又はDBU (1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)-ウンデス-7-エン)である。
【０３８１】
好ましくは、I-LGを得るための間接法は式(I-LG), X-LG又はXI の化合物に関係し、ここで、
R1 及びR2 はC(=O)OCH3であり、
LGはパラ-トルエンスルホニルオキシであり、
R4及びR5 はベンジルであり、
不活性溶剤はテトラヒドロフランであり、
塩基はDBU (1,8-ジアザビシクロ (5.4.0)-ウンデス-7-エン)であり、そして温度範囲は０℃〜５０℃である。
【０３８２】
18Fを含むフッ素原子（F）含有部分は当業者に知られたキレート錯体であることができ、たとえば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン K18F (クラウンエーテル塩 Kryptofix K18F)、18-クラウン-6 エーテル塩K18F, K18F, H18F, KH18F2, Rb18F, Cs18F, Na18F又は当業者に知られた18Fのテトラアルキルアンモニウム塩、たとえば、[F-18] テトラブチルアンモニウムフルオリド又は当業者に知られた18Fのテトラアルキルホスホニウム塩、たとえば、[F-18] テトラブチルホスホニウムフルオリドである。最も好ましくは、フッ素原子 (F)含有部分はCs18F, K18F, H18F又はKH18F2である。
【０３８３】
このフッ素化のために使用されうる試薬、溶剤及び条件は一般的で、当業者によく知られている。たとえば、S. L. Pimlott, A. Sutherland, Chem. Soc. Rev. 2011 ,in press, DOI:10.1039/b922628c; Z. Li, P. S. Conti, Adv. Drug Deliv. Rev. 2010, 62, 1031; P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998; L. Cai, S. Lu, V. W. Pike, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853; G. Angelini, M. Speranza, A. P. Wolf, C.-Y. Shiue, J. Fluorine Chem., 1985, 27, 177-191を参照されたい。好ましくは、本方法で使用される溶剤はDMF, DMSO, アセトニトリル、DMA又はそれらの混合物であり、好ましくは、溶剤はDMSOである。
【０３８４】
19Fを含むフッ素原子（F）含有部分は-OH又は-OS(=O)2R9を有機19F フッ化物に転化するのに適する試薬である。このような試薬は、限定するわけではないが、フッ化水素酸の無機塩及び又は付加物、たとえば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化水素カリウムもしくはフッ化セシウム自体、又は、それとアミノポリエーテル2.2.2 (K2.2.2)などのキレート化剤との組み合わせ、フッ化水素酸の有機塩及び／又は付加物、たとえば、テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）もしくはトリエチルアミントリス-フッ化水素、超原子価フルオロシリケート、たとえば、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート、硫黄フッ化物、たとえば、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（DAST）、スルホニルフルオリド、たとえば、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド、また、有機分子に19Fを導入するのに適している求電子性フッ素化試薬、たとえば、N-フルオロピリジニウム塩、たとえば、N-フルオロピリジニウムトリフレート、N-フルオロスルホンイミド、たとえば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、脂肪族N-フルオロアミン誘導体、たとえば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor（商標））により例示される。当業者に知られているように、上記の試薬は単独で使用されても、又は、組み合わせで使用されてもよく、たとえば、トリエチルアミントリス-フッ化水素との組み合わせで1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリドは使用されてよい。さらなる方法について、当業者によって入手可能な刊行物、たとえば、Ritter T.ら Current Opinion in Drug Discovery & Development 2008, 11 (6), 803-819, Kirk, K.L. Organic Process Research & Development 2008, 12, 305-321及びその中に引用された参考文献を参照されたい。
【０３８５】
実施形態及び好ましい特徴は組み合わされてよく、そして本発明の範囲内である。一般式I, (I-F18), (I- F19), (I-LG)の化合物について開示された好ましい特徴をここに取り込む。
【０３８６】
第四の態様において、本発明は前立腺特異的膜抗原PSMAの発現変化に関連する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサー又は放射性医薬剤を製造するための一般式I又は (I-F18)の化合物又はそれらの混合物に関する。好ましくは、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現変化は前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進である。
別の言い方をすると、本発明は前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサーの製造のための一般式I及び(I-F18)の発明化合物の使用に関する。一般式I及び (I-F18)の化合物は、本明細書中、上記のとおりに規定され、そしてすべての実施形態及び好ましい特徴を包含する。イメージングトレーサーは陽電子放出断層撮影PETに適するイメージングトレーサーである。
【０３８７】
本発明は、また、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするための方法にも関し、その方法は下記工程を含む:
-哺乳動物に有効量の一般式I又は (I-F18)の化合物を含む化合物を投与すること、
-哺乳動物の画像を得ること、及び、
-画像を評価すること。
【０３８８】
本発明は一般式I（式中、R3 は18F-フルオロである）の化合物のイメージングトレーサーの製造のための使用に関する。
【０３８９】
好ましい実施形態において、本発明は、2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、その立体異性体及び立体異性体の混合物ならびにその塩の、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサーの製造のための使用に関する。
【０３９０】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は(2R,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び／又は (2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、その混合物及びその塩の、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサーの製造のための使用に関する。
【０３９１】
特に好ましい実施形態において、本発明は(2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及びその塩の、前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするためのイメージングトレーサーの製造のための使用に関する。
【０３９２】
別の好ましい実施形態において、上記の疾患は前立腺癌及びその転移に関する。好ましくは、疾患は前立腺癌である。
前立腺癌及びその転移に関連する疾患はそれぞれの腫瘍及び転移によって特徴付けられる。
【０３９３】
本発明は放射性医薬剤としての使用のための一般式 (I-F18)又は(I-F18) コンフィギュレーション1又は2官能基非保護の化合物に関する。好ましくは、R4 及びR5 は水素であり、そしてR1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 は水素である。
【０３９４】
本発明は、前立腺特異的膜抗原の発現変化に関連する疾患をイメージング／検知するための放射性医薬剤の製造のための一般式(I-F18)又は (I-F18)コンフィギュレーション1又は2官能基非保護の化合物に関する。好ましくは、PSMA疾患は前立腺癌及びその転移に関連する。好ましくは、R4 及びR5 は水素であり、そしてR1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 は水素であり、そして疾患は前立腺癌である。
【０３９５】
本発明は、前立腺特異的膜抗原の発現変化に関連する疾患をイメージング／検知するための、一般式(I-F18)又は (I-F18)コンフィギュレーション1又は2官能基非保護の化合物に関する。好ましくは、R4 及びR5 は水素であり、そしてR1 及びR2 はそれぞれC(=O)OR6 及びC(=O)OR7であり、R6 及びR7 は水素であり、そして疾患は前立腺癌である。
【０３９６】
第一の態様全体における上記の好ましい特徴及び実施形態をここに取り込む。
【０３９７】
第五の態様において、本発明は生物検定及びクロマトグラフィー同定を行うための一般式 I、(I-F18)又は(I-F19)の化合物の使用に関する。より好ましくは、その使用は一般式I（式中、R3 は18F 又は19Fであり、より好ましくは19Fである）の化合物に関する。
一般式I（式中、フッ素同位体は19Fである）の化合物は対照及び／又は測定剤として有用である。
【０３９８】
一般式Iの化合物は、ここに、上記のとおりに規定され、そしてすべての実施形態及び好ましい特徴を包含する。
【０３９９】
好ましくは、本発明はクロマトグラフィー同定のための一般式 (I-F18)又は (I-F19)の化合物に関する。
好ましくは、本発明は生物検定のための一般式 (I-F19)の化合物に関する。
【０４００】
第六の態様において、本発明はインビボ又はインビトロにおいてNAALADase活性を示すタンパク質と式Iの本発明の化合物を接触させることによるNAALADase活性の阻害方法に関する。さらに、式I の本発明の化合物は蛍光色素などの検知可能なラベルにカップリングされうる。
【０４０１】
好ましくは、本発明の化合物は式(I-F18)又は (I-F19)の化合物である。
【０４０２】
第七の態様において、本発明は予め決められた量の式I, (I-F18), (I-F19)又は(I-LG)の化合物、その立体異性体及びその混合物ならびにその適切な塩を含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。場合により、そのキットは医薬上許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む。
【０４０３】
本発明の化合物の一般合成
本発明の化合物の合成は当業者が入手できる文献及びデータベースに記載された合成法を用いて複数の方法で行うことができる。本明細書中に使用するときに、保護基ならびに保護基の導入及び除去を行う方法は当業者によく知られており、種々の文献に記載されている。たとえば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley & Sons, New York 1999; P. J. Kocienski, Protecting groups, 3rd edition, Thieme, Stuttgart 2005を参照されたい。
【０４０４】
より詳細には、一般式Ia, Ib, Ic, Id及びIeに係る本発明の化合物は、たとえば、グリオキシレートII及びハロメチルアクリレートIII、好ましくはブロモメチルアクリレートから出発して、スキーム1に示されるとおりに合成されうる。このような構成要素は当業者に知られており、そのエステル置換によって市販源から部分的に入手可能であり、また、文献にも記載されている。IIについては、たとえば、S. Coulton及びI. Francois, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991 , 2699; J. E. Bishop, J. F. O'Donnell, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1991 , 56, 5079; J. Vabeno, M. Brisander, T. Lejon, K. Luthmann, J. Org. Chem. 2002, 67, 9186を参照されたい。IIIについては、たとえば、J. Villieras, M. Rambeaud, Synthesis 1982, 924; B. M. O'Leary, T. Szabo, N. Svenstrup, C. A. Schalley, A. Lutzen, M. Schafer, J. Rebek, Jr., J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 11519を参照されたい。金属インジウムの存在下に、II 及びIIIはヒドロキシル化グルタレートIVを生成する (たとえば、P. H. Lee, K. Lee., S. Chang, Synth. Comm. 2001 , 31, 3189; T.-P. Loh, J.-M. Huang, K.-C. Xu, S.-H. Goh, J. J. Vittal, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6511を参照されたい)。そのヒドロキシル基は容易に保護されてVを提供する。当業者に知られた方法により保護基ストラテジーが保証するならば、中間体VはR6 及び／又はR7を変化させるのにも有用である。R6 及び R7のこのような変化の範囲を限定せずに例示するために、たとえば、A. Orita, K. Sakamoto, Y. Hamada, A. Mitsutome, J. Otera, Tetrahedron 1999, 55, 2899; T. Iwasaki, Y. Maegawa, Y. Hayashi, T. Oshima, K. Mashima, J. Org. Chem. 2008, 73, 5147; A. Hayen, R. Koch, W. Saak, D. Haase, J. O. Metzger, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12458を参照されたい。ホスフィットVIのマイケル付加により、中間体VIIとなり、それは穏やかな脱保護時に、許容されるレベルのラクトン化を伴い又は伴わずにヒドロキシエステル VIIIに転化されうる。ホスフィットVIは当業者によく知られており、しばしば市販されており、又は、文献の方法により調製されうる。たとえば、H. Goldwhite及びB. C. Saunders, J. Chem. Soc. 1957, 2409を参照されたい。VIII中のヒドロキシル基を定義のセクションで規定されるとおりの脱離基、たとえば、スルホンエステルへ転化させることは前駆体分子Iaを提供する標準的な方法を用いて行うことができ、Fフッ化物を用いた放射性合成が可能になる。関与する化学種の立体異性体はキラルHPLC分離により調製されうる。
【０４０５】
【化９１】
2013514317.tif 000092
【０４０６】
スキーム1:グリオキシレートII及びアクリレートIIIからの前駆体Iaの調製（Halはハロゲンであり、好ましくはブロモであり、R4,R5,R6, R7及びLGは特許請求の範囲及び本発明の記載に規定されるとおりであり、PG1 は当業者に知られそして本明細書中に引用される文献に記載されるとおりの適切なヒドロキシ保護基である）
【０４０７】
スキーム２に示すとおり、適切な反応条件下に、IV中のヒドロキシ基をVaに記載されるとおりの適切な脱離基に転化し、そしてホスフィットVIのマイケル付加により直接的にVaをIaに転化させることによりより簡潔に化合物Iaを得ることができる。驚くべきことに、脱離反応の誘導に適する試薬として広く知られているDBUは式VaのグルタレートへのホスフィットVIの付加を触媒する特定の適切な塩基試薬であると同定された。
【０４０８】
【化９２】
2013514317.tif 000093
【０４０９】
スキーム２：中間体IVからの前駆体Iaの調製（R4, R5, R6, R7及びLGは特許請求の範囲及び本発明の記載に規定されるとおりである）
【０４１０】
本発明の18F ラベル化化合物の放射性合成は当業者が入手できる文献及びデータベースに記載された既知の方法を用いて複数の方法で行うことができる。
より詳細には、一般式Ib及びIcに係る本発明の化合物はスキーム３に示すように、Iaから出発して合成されうる。このような求核性フッ素化は当業者に知られており、また、文献及び引用された参考文献に記載されており、レビューのために、たとえば、Caiら, Eur. J. Org. Chem., 2008, 2853; Ametameyら, Chem. Rev., 2008, 108, 1501, Millerら, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998を参照されたい。
【０４１１】
【化９３】
2013514317.tif 000094
【０４１２】
スキーム３：前駆体Iaからの本発明の18Fラベル化化合物Ib及びIcの調製（R4, R5, R6, R7及びLGは特許請求の範囲及び本発明の記載に規定されるとおりである）
【０４１３】
同様に、スキーム４に示すように、前駆体分子Iaは求核性フッ素化により19Fフッ素化中間体Idへと転化でき、次いで、１又はそれ以上の工程での保護基の除去で最終的に19F化合物Ieを生じる。
【０４１４】
【化９４】
2013514317.tif 000095
【０４１５】
スキーム4: 前駆体Iaからの本発明の19F置換化合物Id及びIeの調製（R4, R5, R6, R7及びLGは特許請求の範囲及び本発明の記載に規定されるとおりである）
【０４１６】
又は、一般式Id及びIeに係る本発明の19F置換化合物は、当業者に知られた方法によりヒドロキシ基をフッ素化することにより中間体IVから出発して、19Fフッ化物IXを生じることにより得ることができる。このような中間体は穏やかな塩基性条件下にフッ化水素の同時脱離を伴わずにホスフィットVIのマイケル付加により直接的に中間体Idに直接に転化されうる。上記のとおりの脱保護を用いてIeに転化させることができる。ここでも、立体異性体をキラルHPLCにより分離することが可能であることを述べる。
【０４１７】
【化９５】
2013514317.tif 000096
【０４１８】
スキーム5: 中間体IVからの本発明の18F置換化合物Id及びIeの調製（R4, R5, R6及びR7は特許請求の範囲及び本発明の記載に規定されるとおりである）
【０４１９】
テトラゾール部分は対応するニトリルをアジ化物と [2+3]-シクロ付加反応させることにより形成されうる (たとえば、M. E. Safdyら, J. Med. Chem. 1982, 25, 723)。それぞれの出発材料中にすでに存在していないならば、対応するニトリルは対応する第一級アミドをPOCl3(S. E. Webberら, J. Med. Chem. 1998, 41, 2786)又は無水トリフルオロ酢酸(たとえば、K. S. Sarmaら、Proceedings of the 4th Int. Peptide Symposium 2007)などの脱水剤により脱水することにより、又は、ハロゲン化物又はスルホネートなどの適切な脱離基をシアン化物により求核置換すること(たとえば、A. V. Kelinら, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123(9), 2074)により合成されうる。又は、第一級アミドは、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD)などのジアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスファンなどの適切なホスファンの存在下に、トリメチルシリルアジドなどのアジ化誘導体と反応させることによりアジ化物に直接的に転化でき、そのことは、たとえば、A. P. Kozikowski, J. Zhang, F. Nan, P. A. Petukhov, E. Grajkowska, J. T. Wroblewski, T. Yamamoto, T. Bzdega, B. Wroblewska, J. H. Neale, J. Med. Chem. 2004, 47, 1729により記載されるとおりである。
【０４２０】
定義
本発明で使用される用語は下記のとおりに定義されるが、発明の範囲を限定しない。
【０４２１】
本明細書中に使用するときに、用語「アルキル」はC1-C10直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を指し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルである。好ましくは、アルキルはC1-C6直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル又はC7-C10 直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルである。
【０４２２】
本明細書中に使用するときに、用語「シクロアルキル」はC3-C7環式アルキル基を指し、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【０４２３】
本明細書中に使用するときに、用語「アルコキシ」は酸素原子、すなわち、-O-によりそれぞれの骨格にそれぞれ結合したアルキル基を指し、そのアルキル部分は上記に規定されるとおりであり、たとえば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、terf-ブトキシ、ヘキシルオキシである。
【０４２４】
本明細書中に使用するときに、用語「アルキルスルファニル」は硫黄原子、すなわち、-S-によりそれぞれの骨格にそれぞれ結合したアルキル基を指し、そのアルキル部分は上記に規定されるとおりであり、たとえば、メタンスルファニル、エチルスルファニル、ブチルスルファニルである。
【０４２５】
本明細書中に使用するときに、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基、すなわち、-C(=O)-によりそれぞれの骨格にそれぞれ結合したアルキル基を指し、そのアルキル部分は上記に規定されるとおりであり、たとえば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブチリルである。
【０４２６】
本明細書中に使用するときに、用語「アルキルスルホニル」はスルホニル基、すなわち、-S(=O)2-によりそれぞれの骨格にそれぞれ結合したアルキル基を指し、そのアルキル部分は上記に規定されるとおりであり、たとえば、メタンスルホニル、エチルスルホニル、ブチルスルホニルである。
【０４２７】
本明細書中に使用するときに、用語「ハロアルキル」は少なくとも１個又は複数の、互いに独立にフルオロ、クロロ、ブロモ及び／又はヨードから選択されたハロゲン原子により置換されたアルキル基を指し、そのアルキル部分は上記に規定されるとおりであり、たとえば、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、4-ヨード-3-フルオロブチル又はノナフルオロブチルである。
【０４２８】
本明細書中に使用するときに、用語「アリールアルキル」は１個又は２個のアリール基により置換されたアルキルであって、そのアリール基は場合により下記に示すとおりに置換されており、アルキル部分は上記に規定されるとおりであるものを指し、たとえば、ベンジル、フェネチル、2-メチル-3-フェニルプロピル、2-ナフチルエチル又はパラ-メトキシフェニルブチルである。
好ましくは、C7-C14 アリールアルキルは(C6-C10アリール)-メチルであり、より好ましくはベンジルである。
【０４２９】
用語「アリール」は本明細書中において、それ自体として又は別の基の一部として使用するときに、単環式又は二環式芳香族基であって、環部分に６〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素原子を含むものを指し、たとえば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルである。
【０４３０】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０４３１】
用語「置換された」を使用するときにはいつでも、「置換された」を用いた表現中に示された原子上の１個以上の水素が１個又は複数の部分により置換されたことを示すことを意図し、その部分はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1-C6-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-アルキルスルファニルを含む群より選ばれ、ただし、それぞれの原子の通常の原子価を超えず、かつ、置換が化学的に安定な化合物をもたらし、すなわち、反応混合物から有用な純度に単離し、そして医薬組成物に配合するのに十分に強靱である化合物となる。
好ましい置換基はクロロ、ブロモ、ヨード、C1-C4 アルコキシ及びC1-C4 アルキルである。本明細書中に使用するときに、Cn-Cmはそれぞれの部分が特徴とすることができる炭素原子の数の範囲を示し、限定するわけではないが、たとえば、C1-C6-アルキル又はC1-C6 アルコキシにより例示されることができ、それは任意の追加の置換を網羅せずに1, 2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を特徴とすることができる。
【０４３２】
キラル中心又は他の形態の異性体中心が本発明に係る化合物に規定されていなければ、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むすべての形態のこのような立体異性体がここに網羅されることが意図される。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物として使用されても、又は、エナンチオマー的に豊富な混合物として、又は、ジアステレオマー混合物として、又は、ジアステレオマー的に豊富な混合物として使用されてよく、あるいは、これらの異性体混合物はよく知られた技術を用いて分離することができ、そして個々の立体異性体は単独で使用することができる。化合物が互変異性の形態で存在することができる場合には、たとえば、テトラゾール誘導体では、各互変異性形態は平衡で存在しても又は１つの形態が支配的に存在しても、本発明の範囲内に包含されるものと考えられる。すべての可能な立体異性体の混合物に言及するときに、すべての立体異性体が上記の混合物中に存在することが理解されるであろう。
【０４３３】
本発明に係る化合物の適切な塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の塩が挙げられ、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩である。
【０４３４】
本発明に係る化合物の適切な塩としては通常の塩基の塩が挙げられ、たとえば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アンモニウム塩であって、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、たとえば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びN-メチルピペリジンから誘導されるものが挙げられる。
【０４３５】
「NAALADase 活性」はN-アセチル-アスパルチル-グルタメート(NAAG)をN-アセチルアスパルテート (NAA)及びグルタメートに分解する酵素活性を指す。本明細書中に使用するときに、用語「検知可能なラベル」としては、限定するわけではないが、Alexa Fluor 色素、BODIPY 色素、フルオレセイン系色素、ローダミン系色素、クマリン系色素及びピレン系色素、又は、特定の結合対の一方、たとえば、ビオチンを含むビオチンストレプトアビジン結合対のビオチン、DNA又はRNAのオリゴヌクレオチド、又は、脂質、又は、放射性同位体、たとえば、限定するわけではないが、3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 33P, 35mCl, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 又は、放射性同位体、たとえば、限定するわけではないが、111In, 68Ga, 67Ga, 177Lu, 86Y, 94mTc, 99mTc, 186Re, 188Reを結合することができるキレート構造(たとえば、限定するわけではないが、DOTA, DTPA, CHX-A", PCTA又はDO3A)、又は、 MRI コントラスト剤、たとえば、限定するわけではないが、ガドリニウムなどの蛍光ラベルが挙げられる。
【０４３６】
用語「官能基」とは、限定するわけではないが、OH及びNH2 などの部分を意味する。官能基は非保護であっても、又は、当業者に知られており又は明らかなクラスの保護基によって保護されていてよい。本明細書中に使用される用語「脱離基」は、それ自体として又は別の基の一部として当業者に知られており又は明らかであり、そして求核試薬によって化学物質から脱離することができる原子又は原子団を意味する。その例はたとえば、下記文献に与えられている：Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86; (このtable 2の最終欄は: "n-C4H9S(O)2-O- nonaflat"とあるのを" n-C4F9S(O)2-O- nonaflat " と訂正すべきである), Carey及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281 , table 5.8;又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, scheme 1 , 2, 10 and 15及びその他)。(Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Fig 7 pp 33)。
【０４３７】
用語「場合により」とは本発明の全体の操作をさらに記載する目的の表現を意味する。
【実施例】
【０４３８】
実験セクション
略語
【表１】
2013514317.tif 000097
【０４３９】
一般：すべての溶剤及び化学物質は市販源から得られ、さらなる精製を行わずに用いた。特に指示がないかぎり、無水溶剤及び不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）を用いた。上記の表は明細書本文中で特に説明がなされないかぎりこのパラグラフ及び中間体及び実施例セクションで使用される略語を示す。NMRピーク形態はスペクトルに現れたとおりに記載され、可能な高次効果は考慮しなかった。
マイクロ波照射を用いた反応は、たとえば、Biotage Initiator(商標)microwaveであって、場合によりロボットユニットを装備したものなど、有機合成用の市販の実験室マイクロ波炉を用いて行うことができる。反応は、アルミニウム又はガラスのシリカゲル被覆プレートなどの適切な固定相上での薄層クロマトグラフィー、又は、HPLC方法A1によるようなHPLC/MS 分析などの当業者に知られた方法によりモニターした。
本発明の方法により製造される化合物及び中間体は精製を必要とすることがある。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同化合物を精製するために幾つかの方法がありえる。ある場合には、精製が必要ないことがある。特定の場合には、化合物は結晶化により精製されうる。ある場合には、不純物は適切な溶剤を用いた研和により除去されうる。 ある場合には、化合物はカラムクロマトグラフィー又は下記の分取HPLC法による分取HPLCによって精製されうる。以下に使用されるカラムクロマトグラフィーは、通常、適切な固定相上での分取液体クロマトグラフィー、たとえば、市販のシリカゲル又は事前充填シリカゲルカートリッジ、たとえば、Separtisからの、たとえば、Isolute(商標) Flash silica gel又はIsolute(商標) Flash NH2 silica gelを、たとえば、自動カラムクロマトグラフィーシステム及びヘキサン/EtOAc又はジクロロメタン/エタノールの勾配液などの溶離剤と組み合わせたものを指す。上記に自動クロマトグラフィーシステムは当業者に知られており、市販されている (たとえば、FlashMaster II(商標)、Argonaut/Biotage, SP4(商標)、Biotage, Isolera Four(商標)、Biotage, ISCO Companion(商標)など)。
【０４４０】
HPLC法
方法 A1
システム: Waters Acquity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001
カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm
溶剤: A = H2O + 0.1 % HCOOH; B=アセトニトリル
勾配: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B
流速: 0.8 mL/min
温度: 60℃
検知: DADスキャン範囲 210-400 nm, MS ESI+, ESI-,スキャン範囲 160-1000 m/z, ELSD
【０４４１】
方法 A2
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:ヘキサン/エタノール 90:10 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm 
【０４４２】
方法 A3
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IC 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:ヘキサン/ 2-プロパノール 50:50 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４３】
方法 A4
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralcel OD-H 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:ヘキサン/ 2-プロパノール 80:20 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４４】
方法 A5
システム: Dionex: Pump 680, AS1 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IC 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:ヘキサン/2-プロパノール 80:20 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４５】
方法 A6
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralcel OD-H 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤: ヘキサン/エタノール 85:15 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４６】
方法 A7
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:メタノール/エタノール 50:50 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４７】
方法 A8
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤:ヘキサン/エタノール 80:20 (均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 230 nm
【０４４８】
方法 A9
システム: Dionex: Pump 680, ASI 100, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 150x4.6 mm
溶剤: エタノールニート(均一濃度)
流速: 1.0 mL/min
温度: 25℃
検知: UV 210 nm
【０４４９】
方法 P1
システム: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA:Corona
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 250x30 mm
溶剤: ヘキサン/エタノール 90:10 (均一濃度)
流速: 50 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５０】
方法 P2
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IC 5μｍ 250x30 mm
溶剤: ヘキサン/2-プロパノール 50:50 (均一濃度)
流速: 30 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm 
【０４５１】
方法 P3
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralcel OD-H 5μｍ 250x20 mm
溶剤:ヘキサン/2-プロパノール 80:20 (均一濃度)
流速: 20 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５２】
方法 P4
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IC 5μｍ 250x30 mm
溶剤:ヘキサン/2-プロパノール 80:20 (均一濃度)
流速: 40 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５３】
方法 P5
システム: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona
カラム: Chiralcel OD-H 5μｍ 250x20 mm
溶剤:ヘキサン/エタノール 85:15 (均一濃度)
流速: 20 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm 
【０４５４】
方法 P6
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralcel OD-H 5μｍ 250x20 mm
溶剤:ヘキサン/エタノール 85:15 (均一濃度)
流速: 20 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５５】
方法 P7
システム: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona
カラム: Chiralpak AD-H 5μｍ 250x20 mm
溶剤: ヘキサン/2-プロパノール 50:50
流速: 15 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５６】
方法 P8
システム: Waters Autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO,DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
カラ: Atlantis C18 5μｍ 150x19 mm
溶剤: A = H2O + 0.1 % ギ酸; B: アセトニトリル
勾配:0-1 min 0% B, 1-7.5 min 0-25% B, 7.5-7.6 min 25-100% B, 7.6-10 min 100% B 
流速: 25 mL/min
温度:室温
検知: DAD スキャン範囲210-400 nm, MS ESI+, ESI-, スキャン範囲160-1000 m/z, ELSD
【０４５７】
方法 P9
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 250x30 mm
溶剤:ヘキサン/エタノール 80:20 (均一濃度)
流速: 40 mL/min
温度:室温
検知: UV 230 nm
【０４５８】
方法 P10
システム: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 25, Knauer: UV-Detektor K-2501
カラム: Chiralpak IA 5μｍ 250x30 mm
溶剤:エタノールニート (均一濃度)
流速: 25 mL/min
温度:室温
検知: UV 210 nm
【０４５９】
HPLC法 放射化学
システム: Agilent 1100
カラム: ZIC-HILIC 5μm 100x4.6 mm 200 Å
溶剤 A: 0.1 M ギ酸アンモニウム（水中）pH 3.2
溶剤T B: アセトニトリル
流速: 2.0 mL/min
温度: 25℃
検出: 放射能ディテクタ及びCorona CADディテクタ
【０４６０】
立体化学の配置
配置の総説及び方法。絶対立体配置は例化合物F9a及びF12からの結晶成長のX-線分析及び中間体D7及びD8から誘導されたラクトンに対する核オーバーハウザー効果に基づいて推定した。
【０４６１】
ナンバリング: 異なる合成経路により得られ、及び／又は、絶対立体化学及び／又は生物活性に関して異なる証拠を生じた同一の化合物を実験セクションにおいて、中間体／例化合物、たとえば、A1, A1a, A1bなどと呼ぶ。このナンバリングは絶対立体化学での証拠の生成に関して最大限の明確さを確保するように選択された。
【０４６２】
上述していない例及び中間体を相関させ、そして絶対配置を割り当てるために、以下に示す方法を用いた。
【０４６３】
ｉ. 先行のパラグラフで示すとおりの特定されたHPLC法、特に、キラルHPLC法を用いたHPLC保持時間相関
【０４６４】
ii. HNMR データ: ほとんどの化合物及び中間体は２つの不斉中心を特徴とする。このため、これらの化合物は４つの立体異性形態で存在し、より具体的には、それらはエナンチオマー対として２つのジアステレオマーを形成する。当業者に知られているとおり、エナンチオマーは光学不活性環境では区別できず、そのため、同一のNMRスペクトルを提供する (獲得周波数に依存した多重項幅などの技術的ばらつきの限界の範囲内で、その他の点で同一のスペクトルのこのようなばらつきをNMR等価とここで呼ぶであろう)。このように、２つの立体異性体のNMRスペクトルの同一性はエナンチオマー関係を証明し、一方、異なるNMRスペクトルはジアステレオマー関係の証拠となる。
【０４６５】
【化９６】
2013514317.tif 000098
【０４６６】
ii.共通絶対配置を特徴付ける不斉中心による相関: α-メチレングルタレート誘導体に対するホスフィットの付加は本発明の例の合成、たとえば、下記に示すとおりの例化合物F6a及びF7aの中間体D5及びD6の合成における重要な工程である。上記のα-メチレングルタレート誘導体は、たとえば、それぞれ中間体D1及びD2ならびにE2及びE3に記載されるように、分取キラルHPLCにより容易にエナンチオマー的に純粋な形態で調製されうる。それらのホスフィットとの反応(D1及びD2の場合にはOH 保護の後)は４つの立体異性体でなく、２つの立体異性体をもたらし、そのため、グルタレートシントン中に存在する不活性中心の配置は付加反応において妥協されず、そして例化合物F6a及びF7aはそれぞれの不斉中心、すなわち、C-4で共通絶対配置を有しなければならないという結論になる。同一の議論は、中間体D1及びD2からの例化合物P7, P8, P9及びP10の合成にも当てはめることができる。
【０４６７】
【化９７】
2013514317.tif 000099
【０４６８】
特異的配置。例F12の結晶から取ったX-線データは (2S,4S)配置を示しており、それは、結論として、水素化分解により生成される例F6aにも当てはまる。キラルHPLC 保持相関及びHNMR 等価は例F6aの例化合物F6との同一性を証明する。F6は、次いで、脱保護されてF10を提供し、それは生物学例１で特定してIC50=7.0nMを示した。ずっと後で議論される研究に関して、例化合物F6は例化合物P9から直接的に調製されたものであることは注目される。また、例化合物P9から18F-フルオロ例化合物F13は調製され、次いで、その化合物から、生物例3, 5, 6及び7を生成した。
さらに、例化合物F5aの脱保護により生成された例化合物F9aの追加のX-線データにより配置を確認する。例化合物F9aのX-線データは(2R,4R)配置であることを証明した。例F5a及びF6aが同一のHPLC法を用いて異なるHPLC 保持時間であるが、例F5a及びF6aのNMRデータが同一であることは上記の２つの例の間にエナンチオマー関係があることを示す。このことは、それらはC-4で反対配置を示す異なるフルオログルタレートエナンチオマー中間体E3 (例化合物F5a)及び中間体E2 (例化合物F6a)からそれぞれ調製されたものであるとの事実に整合する。下記のスケッチは製造される配置及びこれらを支持する証拠を要約している。
【０４６９】
【化９８】
2013514317.tif 000100
【０４７０】
本明細書中に開示されるかなりの割合の生物学的データを生成する例化合物P9は、D9からP9への合成転化により、その絶対配置に関して中間体D9に対応することが示された。中間体D9はプロトコール（手順）セクションに記載されるとおり脱シリル化及びトシル化され、NMRスペクトル及びキラルHPLC保持時間相関から判断して、例化合物P9と同一のサンプルを生じた。中間体D9、中間体D7及びD8の２つの立体異性体をその相対配置のさらなる調査に用いた。これらの中で、D7はD9と比較して同一のNMRスペクトル及び異なるHPLC保持時間を特徴とし、それぞれのヒドロキシグルタレートシントンのエナンチオマーD1から調製されたものであり、一方、D9はD2から調製されたものであり、このため、D9のエナンチオマーとしてD8でなく、D7を提供する。さらに、中間体D7及びD8は両方とも中間体D1から調製されたので、C-4で同一の配置を共有しなければならない。
中間体D7及びD8をプロトコールセクションに記載されるとおりに、対応するラクトンへと転化させ、下記のスケッチに示したプロトン間で核オーバーハウザー効果(NOE)についての研究を含むNMRにより調査した。中間体D8から生成されたラクトンのC-2でのプロトンの照射時に、顕著なNOE効果がC-4に結合したプロトンに見られた。このことはラクトン環に結合した２つのメチンプロトンが環の同一側にあることを示し、すなわち、シス-配置であることを示す。中間体D7から誘導されたラクトンについてはC-2及びC-4に結合したプロトン間にNOE がないので、このラクトンはトランス配置であると結論付けた。最終的に、D7及びD9はエナンチオマーであり、このため、同一の相対配置を示すので、D9（及び同様にP9）は(2R,4S)又は(2S,4R)配置のいずれかを有しなければならないものと結論付けた。しかしながら、P9は例F6に直接的に転化され、F6では(2S,4S)配置が上記のとおりに示され、C-4のみが例P9からF6への転化に関与したので、中間体D9も(2S,4R)配置を有しなければならない。
このことはトシレート脱離基のフッ化物置換について適用されるSN2機構に適合し、そのことは当業者が予測するであろう。たとえば、Liu, P.; Sharon, A.; Chu, C. K. J. Fluorine Chem. 2008, 129, 743-766, Katzenellenbogen, J. A. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 49-54, Fritz-Langhals, E. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 981-986, Fritz-Langhals, E.; Schutz, G. Tetrahedron. Lett. 1993, 34, 293-296, Colonna, S. Gelbard, G. ; Cesarotti, E. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1979, 2248 - 2252, 欧州特許EP 0749954を参照されたい。
さらに、結果は2-PMPA、2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸の非フッ素化類似体の生物活性の既知の立体特異性に対応する。 (D. Vitharanaら, Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 1609; T. Tsukamotoら, J. Med. Chem. 2005, 48, 2319)。下記のスケッチは製造される配置及びこれらを支持する証拠を要約している。
【０４７１】
【化９９】
2013514317.tif 000101
【０４７２】
HPLC保持及びNMRデータの相関ならびにそれぞれのエナンチオマー的に純粋なα-メチレングルタレートシントンに対する相関により、このパラグラフにこれまで言及していないすべての他の非ラセミ中間体及び例化合物はその絶対配置について割り当てることができる。
【０４７３】
一般手順
GP1: (TBS導入)  出発アルコール(1.00当量)のジクロロメタン中の冷却された (0℃)溶液(約5 mL/mmol)に、N-メチルイミダゾール(1.40 当量)を添加し、次いで、tert-ブチルジメチルクロロシラン(TBSクロリド, 1.30当量)を添加した。クーリングバスを取り外し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、２倍の体積のジクロロメタンを添加し、そして溶液をブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
GP2: (トシル化) 出発アルコール (1.00 当量)をピリジン中の冷却された (0℃)溶液(約 20 mL／mmol)に、パラ-トルエンスルホニル無水物(2.00 当量)を添加し、そして混合物を、方法A1によるTLC又はHPLC/MS 分析により判断して0℃で２時間から室温で１６時間 (又はそれぞれの個々の手順において特定されるとおりに)攪拌した。その後、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分け、その後、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を未精製で使用し、又は、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４７４】
中間体の調製
中間体 A1 : ジメチル (RS)-2-ヒドロキシ-4-メチレンペンタンジオエート
【化１００】
2013514317.tif 000102
【０４７５】
強力メカニカルスターラを装備した３つ口フラスコにおいて、グリオキシル酸メチル(10.0グラム, 114 mmol)、メチル (2-ブロモメチル)アクリレート(22.5 g, 1.10当量)、メタノール(80 mL)及び0.3 N 水性塩酸(80 mL)の冷却された (+5℃, 氷水浴)混合物に、粉末インジウム(100 mesh, 13.0 g, 1.00 当量)を数回部分で添加し、35 ℃未満の温度に維持した(後の方の回の添加の間には完全冷却をもはや必要としなかった)。クーリングバスを、その後、完全に取り外し、幾つかの破壊してすぐのガラス細片(パスツールピペットからのもので、インジウムの閉塞を防止するため)を添加し、そして混合物を激しく4時間攪拌し、その間に、混合物は室温にまで冷却された。混合物をデカントしてすべての固形分を除去し、そして上層液を真空中に濃縮した。残留物を固体塩化ナトリウムにより飽和し、その後、MTBにより抽出した。その後、残った残留物をセライト上に装填し、MTB (4x)及びEtOAc (1x)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのプラグ上を通過させ、そして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、16.8 gの目標化合物を94 %純度で提供した(74 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (dd, 1H) 2.87 (dd, 1H) 3.07 (s br, 1H) 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) 4.34-4.44 (m, 1H) 5.74 (m, 1H) 6.30 (m, 1H)。
MS (CI): [M+H]+ =189。
MS (CI): [M+NH4]+ = 206。
【０４７６】
中間体 A2: ジメチル(RS)-2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチレンペンタンジオエート
【化１０１】
2013514317.tif 000103
【０４７７】
中間体 A1 (2.00 g, 10.6 mmol)から一般手順１により中間体 A2を調製した。収量2.69g (84 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 3H) 0.04 (s, 3H) 0.87 (s, 9H) 2.59 (dd, 1H) 2.83 (dd, 1H) 3.72 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.43 (dd, 1H) 5.67 (m, 1H) 6.26 (m, 1H)。
MS (El): [M+H]+ =303。
【０４７８】
中間体 A3: ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert- ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１０２】
2013514317.tif 000104
【０４７９】
中間体 A2 (1.88 g, 6.22 mmol)、ジベンジルホスフィット(1.72 mL, 1.25当量)及び微細粉末化炭酸カリウム(1.29 g, 1.50当量)のDMF (40 mL)中の混合物を90 ℃に２時間加熱し、その後、室温で60時間攪拌した。その後、混合物を蒸発させ、そしてEtOAc と5 %水性クエン酸との間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(3.43 g, 98 %収率)をオイルとして提供した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.02-0.08 (m, 6H) 0.88 (s, 9H, 主要ジアステレオマー) 0.89 (s, 9H, 非主要ジアステレオマー) 1.84-2.35 (m, 4H) 2.86-3.12 (m, 1H) 3.53 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.55 (m, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.67 (m, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.68 (m, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.14-4.24 (m, 1H) 4.90-5.07 (m, 4H) 7.28-7.40 (m, 10H)。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
【０４８０】
中間体 A4:ビス(4-メトキシベンジル)(RS)-2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチレンペンタンジオエート
【化１０３】
2013514317.tif 000105
【０４８１】
中間体 A2 (2.00 g, 6.61 mmol)、マシマ触媒 (Zn4(CF3C02)6O, K. Mashimaら, J. Org. Chem. 2008, 73, 5147を参照されたい)及び４Åモレキュラーシーブ (4 g)のジイソプロピルエーテル (6 mL)中の懸濁液に、p-メトキシベンジルアルコール(3.29 mL, 26.5 mmol)を添加し、そして得られた混合物を80 ℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そしてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(1.5 %→15 % EtOAc（ヘキサン中）)、0.23 gの目標化合物(7 %収率)及び3.01 gの、部分トランスエステル化により生じる２つの混合メチル/p-メトキシベンジルジエステルを主に含む混合部分を提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.08 (s, 3H)-0.04 (s, 3H) 0.83 (s, 9H) 2.59 (dd, 1H) 2.83 (dd, 1H) 3.81 (s, 6H) 4.40-4.45 (m, 1H) 5.08 (app d, 2H) 5.12 (s, 2H) 5.61 (s br, 1H) 6.22-6.25 (m, 1H) 6.85-6.90 (m, 4H) 7.27-7.32 (m, 4H)。
【０４８２】
中間体 A5:ビス(4-メトキシベンジル)rac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１０４】
2013514317.tif 000106
【０４８３】
中間体 A4 (226 mg, 439 μmol)、ジベンジルホスフィット (144 mg, 549 μmol)及び炭酸カリウム (91 mg, 661 μmol, 325 mesh)のDMF (8 mL)中の混合物を90 ℃で攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物をIsolute(商標)上に吸着させ、蒸発させ、そしてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(20 %→90 % EtOAc（ヘキサン中) 、313 mgの目標化合物(92 %収率)をさらなる使用に十分な純度で提供した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 (s, 3H) 0.06 (s, 3H) 0.82 (s, 9H) 1.84-2.35 (m, 4H) 2.92-3.10 (m, 1H) 3.75-3.84 (app m, 6H) 4.11-4.22 (m, 1H) 4.81-5.1 1 (m, 8H) 6.76-6.88 (m, 4H) 7.15-7.40 (m, 14H)。
MS (ESI): [M+HCOO]- =822。
【０４８４】
中間体 B1 :ジメチルrac-2-メチレン-4-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]ペンタンジオエート
【化１０５】
2013514317.tif 000107
【０４８５】
中間体 A1 (3.63 g, 19.3 mmol)のジクロロメタン (125 mL)中の 溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.52 mL, 2.00 当量)及びピリジニウムパラ-トルエンスルホネート (PPTS; 727 mg, 0.15 当量)を添加し、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を、その後、蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物(4.80 g, 91 %収率)を立体異性体の油性混合物として提供した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45-1.93 (m, 6H) 2.67-2.93 (m, 2H) 3.32-3.58 (m, 2H + 1H 主要ジアステレオマー) 3.72 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 1H 非主要ジアステレオマー) 4.22-4.31 (m, 1 H 非主要ジアステレオマー) 4.50-4.58 (m, 1H 主要ジアステレオマー) 4.63 (t, 1H 非主要ジアステレオマー) 4.69-4.75 (m, 1H 主要ジアステレオマー) 5.68 (m, 1H 非主要ジアステレオマー) 5.75 (m, 1H 主要ジアステレオマー) 6.24 (m, 1 H 非主要ジアステレオマー) 6.28 (m, 1 H 主要ジアステレオマー)。
MS (ESI):[M+Na]+ =295。
MS (CI):[M+NH4]+ =290。
【０４８６】
中間体 B2: ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]ペンタンジオネート
【化１０６】
2013514317.tif 000108
【０４８７】
中間体 B1 (2.00 mg, 7.35 mmol, 1.00 当量)のDMF (6 ml)中の溶液に、ジベンジルホスフィット(3.25mL, 2.00当量)及び微細粉末化炭酸カリウム(2.23 g, 2.20当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉により90 ℃に２時間加熱した。その後、混合物を蒸発させ、EtOAcと5%水性クエン酸との間で分け、そしてその後、有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物のカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物 (3.00 g, 76 %収率)を立体異性体の油性混合物として提供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35-2.39 (m, 10H), 2.82-3.16 (m, 1H) 3.34-3.51 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.67-4.02 + 4.30-4.38 (2m, 2H 一緒) 4.52-4.71 (m, 1H), 4.88-5.09 (m, 4H), 7.27-7.42 (m, 10H)。
MS (CI): [M-THP]+ =451。
同一の生成物は中間体 B1 (1.00 当量)をジベンジルホスフィット(1.25 当量)、DBU (1 ,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス-7-エン, 1.25当量)とともに室温にて２２時間攪拌し、ジベンジルホスフィット(1.00 当量)を添加し、そして室温にて２日間の追加の攪拌を行い、そして上記のとおりにワークアップすることにより得られた。そのとき、収率は41 %であった。
【０４８８】
中間体 B3: ビス(4-メトキシベンジル)rac-2-メチレン-4-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]ペンタンジオエート
【化１０７】
2013514317.tif 000109
【０４８９】
中間体 B1 (240 mg, 881 μmol)のメタノール (5 mL)中の溶液に、1 N水性水酸化ナトリウム (3 mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、2 N 塩酸の添加によりpH 7とした。メタノールの蒸発及び水(55 mL)中への再溶解の後に、混合物を凍結乾燥により蒸発させた。残留物のアリコート (390 mgのうちの 215 mg)をDMF (10 mL)中に溶解させ、4-メトキシベンジルクロリド (202 μL, 使用したアリコートを基準として2.0 当量)及び炭酸セシウム(510 mg, 2.1 当量)で処理し、室温で一晩攪拌し、次いで、マイクロ波炉中で加熱した(0.5時間100 ℃、1時間120 ℃)。次いで、混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付し、さらなるワークアップを行わずに、121 mg (アリコート化を反映して全体収率として51 %)の目標化合物を異性体の混合物として提供した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36-1.88 (m, 6H) 2.66-2.98 (m, 2H) 3.26-3.42 (m, 1H) 3.60-3.77 (m, 1H) 3.77-3.86 (m, 6H) 4.28 (mc, 1H非主要異性体) 4.51-4.60 (m, 1H) 4.67-4.73 (m, 1H, 主要異性体) 5.01-5.19 (m, 4H) 5.59 (d, 1H 非主要異性体) 5.68 (d, 1H 主要異性体) 6.20 (d, 1H 非主要異性体) 6.26 (d, 1H 主要異性体) 6.82-6.93 (m, 4H) 7.23-7.37 (m, 4 H)。
MS (CI): [M+NH4]+ =502。
【０４９０】
中間体 C1 :ジメチル(RS)-2-メチレン-4-(トシルオキシ)ペンタンジオネート
【化１０８】
2013514317.tif 000110
【０４９１】
一般手順2により中間体 A1 (1.00 g, 5.31 mmol)から中間体 C1を調製した。収量1.80 g (99 %)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm =2.45 (s, 3H) 2.69 (dd, 1H) 2.90 (dd, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 5.06 (dd, 1H) 5.67 (s, 1H) 6.21 (s, 1H) 7.32 (d, 2H) 7.75 (d, 2 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =343。
【０４９２】
中間体 D1 :ジメチル(S)-2-ヒドロキシ-4-メチレンペンタンジオエート
中間体 D2:ジメチル (R)-2-ヒドロキシ-4-メチレンペンタンジオエート
【化１０９】
2013514317.tif 000111
【０４９３】
HPLC方法P1を用いて分取キラルHPLCにより中間体 A1をそのエナンチオマーD1及びD2に分離した。
【０４９４】
中間体 D1 :tR =6.5 min (HPLC 方法A2)
中間体 D2:tR =7.9 min (HPLC 方法A2)
当業者に明らかなとおり、中間体 D1及びD2から得られたH NMRスペクトルは両方とも中間体 A1のH NMRスペクトルと等価であった。
【０４９５】
中間体 D3:ジメチル(S)-2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチレンペンタンジオエート
【化１１０】
2013514317.tif 000112
【０４９６】
一般手順 1により中間体 D1 (4.15 g, 22.1 mmol)から中間体 D3を調製した。収量6.17 g (93 %)。
MS (ESI): [M+H]+ = 303。
【０４９７】
中間体 D4: ジメチル(R)-2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-4-メチレンペンタンジオエート
【化１１１】
2013514317.tif 000113
【０４９８】
一般手順 1により中間体 D2 (3.60 g, 19.1 mmol)から中間体 D4を調製した。収量4.73 g (82 %)。
MS (ESI): [M+H]+ =303。
【０４９９】
中間体 D5: ジメチル(2RS,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
中間体 D6: ジメチル(2RS,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4- ｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１１２】
2013514317.tif 000114
【０５００】
中間体D5
D3 (6.17 g, 20.4 mmol, 1.00 当量)のDMF (100 ml)中の溶液にジベンジルホスフィット (5.63 ml, 1.25 当量)及び微細粉末化炭酸カリウム (4.23 g, 1.50 当量)を添加し、そして混合物を90 ℃に２時間加熱し、次いで、室温にて１６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、そしてEtOAc及び5 %水性クエン酸との間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物のカラムクロマトグラフィーにより、生成物をオイルとして提供した(9.13 g, 79 %収率)。
【０５０１】
中間体 D6
同様にして、中間体 D6 を中間体 D4から調製した。当業者に明らかなとおり、中間体 D5及びD6 から得られたH NMRスペクトルは両方とも中間体 A3のH NMRスペクトルと等価であった。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
【０５０２】
中間体 D7: ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4- ｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
中間体 D8: ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１１３】
2013514317.tif 000115
【０５０３】
分取キラルHPLC, 方法P2により、中間体 D5 (2.00 g)をそれぞれの単一の異性体に分離し、中間体 D7 (710 mg)及びD8 (1.01 g)を提供した。
中間体 D7:
tR = 6.1 min (HPLC 方法 A3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.05 (s, 3H) 0.89 (s, 9H) 1.86-1.98 (m, 2H) 2.09-2.18 (m, 1H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.98-3.11 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 4.20 (dd, 1H) 4.91-5.06 (m, 4H) 7.29-7.39 (m, 10H)。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
中間体 D8:
tR = 7.4 min (HPLC 方法 A3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.04 (s, 3H) 0.88 (s, 9H) 1.85-2.18 (m, 3H) 2.19-2.31 (m, 1H) 2.89-3.02 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 4.18-4.25 (m, 1H) 4.90-5.06 (m, 4H) 7.29-7.39 (m, 10H)。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
【０５０４】
中間体 D9: ジメチル (2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
中間体 D10: ジメチル(2R,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１１４】
2013514317.tif 000116
【０５０５】
分取キラルHPLC, 方法P3により、中間体 D6 (1.00g)をそれぞれの単一の異性体に分離し、中間体 D9 (315 mg)及びD10 (460 mg)を提供した。
【０５０６】
中間体 D9:
tR = 3.8 min (HPLC 方法 A4) 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.05 (s, 3H) 0.89 (s, 9H) 1.86-1.98 (m, 2H) 2.09-2.18 (m, 1H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.98-3.11 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 4.20 (dd, 1H) 4.91-5.06 (m, 4H) 7.29-7.39 (m, 10H)。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
【０５０７】
例P9との立体化学の相関のための中間体 D9の誘導化
例D9 (32 mg, 56.7μmol)のメタノール (0.50 mL)中の溶液に、(1S)-(+)-カンファースルホン酸一水和物(3.0 mg, 0.2 当量)を添加し、そして混合物を室温で17時間攪拌した。混合物をトルエン(2 mL)で希釈し、乾燥まで蒸発させた。残留物を再びトルエン (2 mL)で希釈し、そして蒸発させた。パラ-トルエンスルホニル無水物(55.5 mg, 3.00 当量)のピリジン (0.30 mL)中に溶液を0 ℃の温度で添加した。混合物を室温まで温め、そして1.5時間攪拌し、その後、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。混合物をシリカの短プラグ上でろ過し (EtOAc/ヘキサン)、17 mgの粗生成物を提供した。HPLC (HPLC 方法 P7)により化学不純物を除去し、8 mgの対応するトシレートを提供し、HPLC 保持時間及びH NMRデータの比較により判断してそれが例P9と同一であることが判った。
tR = 9.0 min (HPLC 方法 A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83-1.95 (m, 1H) 2.10-2.31 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.62 (s, 3H) 4.88-5.05 (m, 5H) 7.28-7.40 (m, 12H) 7.77 (d, 2H)。
中間体 D10:
tR = 5.2 min (HPLC 方法 A4)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.04 (s, 3H) 0.88 (s, 9H) 1.85-2.18 (m, 3H) 2.19-2.31 (m, 1H) 2.89-3.02 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 4.18-4.25 (m, 1H) 4.90-5.06 (m, 4H) 7.29-7.39 (m, 10 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =565。
【０５０８】
中間体 D7及びD8からのラクトンの生成ならびにC-2及びC-4の相対配置の割り当てについての核オーバーハウザー効果の調査
メチル(2S, 4R)-4-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート (中間体 D7からのラクトン)
【０５０９】
【化１１５】
2013514317.tif 000117
【０５１０】
中間体 D7 (22 mg, 39 μmol)のメタノール (0.30 mL)中の溶液に、(7S)-(+)-間ファースルホン酸一水和物(2.0 mg, 0.2 当量)を添加し、そして混合物を室温で18時間攪拌した。アリコート(1/3)を取り、トルエン(1 mL)で希釈し、乾燥まで蒸発させた。EtOAc及びトルエン (各2 mL)を添加し、そして混合物を水性重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出し、綿上でろ過し、そして蒸発させた。中間体のH NMR分析は対応するγ-ヒドロキシエステルへの完全な転化を示した。これをトルエン (2 mL)中に溶解し、(1S)-(+)-カンファースルホン酸一水和物 (25 mg)を添加し、そして混合物を完了まで室温で攪拌した(通常、6〜24時間後)。その後、混合物をEtOAc(2 mL)で希釈した。その後、混合物を水性重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出し、綿上でろ過し、そして蒸発させ、対応するラクトンを提供した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70-1.81 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.47 (ddd, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.85 (dd, 1H), 4.92-5.00 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 2H); 7.30-7.41 (m, 10H)。
【０５１１】
メチル(2S,4S)-4-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート (中間体 D8からのラクトン)
【化１１６】
2013514317.tif 000118
【０５１２】
類似の手順で中間体 D8 (32 mg, 57 μmol)を対応するラクトンに転化させた。
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76-1.87 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.48(ddd, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.73 (dd, 1H), 4.93-5.00 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 2H); 7.30-7.41。
【０５１３】
C-2に結合したプロトンへの照射時に（そのシグナルは4.73 ppmで現れる）、C-4に結合したプロトンのシグナル(シグナルは2.8 ppm付近で多重項の一部である)に顕著な核オーバーハウザー効果 (NOE)が発見された。この効果はそれぞれのプロトンの相対シス-配置を示す (図5)。中間体 D7から生成されるラクトンについては同様の効果は見られなかった（それでトランス-配置が割り当てられた）。
【０５１４】
中間体 E1 : ジメチル(RS)-2-フルオロ-4-メチレンペンタンジオエート
【化１１７】
2013514317.tif 000119
【０５１５】
中間体 A1(6.00 g, 31.9 mmol)のTHF (60 ml)中の溶液に、室温で、ペルフルオロブタンスルホン酸フッ化物(11.7 mL, 2.00 当量)、トリエチルアミン三フッ化水素 (10.4 ml, 2.00 当量)及びトリエチルアミン(26.7 ml, 6.00 当量)を添加した。室温で20時間の攪拌の後に、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分けた。有機層を分離し、ブライン/水混合物 (1:1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(シリカ, ヘキサン/EtOAc)、中間体 E1 を提供した(4.37 g, 72 %収率)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.76-2.88 (m, 1H) 2.94-3.06 (m, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 5.18 (ddd, 1H) 5.78 (s, 1H) 6.35 (s, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =191。
【０５１６】
中間体 E2及びE3: エナンチオマー:
例E2:ジメチル(S)-2-フルオロ-4-メチレンペンタンジオエート
例E3:ジメチル(R)-2-フルオロ-4-メチレンペンタンジオエート
【化１１８】
2013514317.tif 000120
【０５１７】
HPLC, 方法P4を用いて分取キラルHPLCにより、中間体 E1をそのエナンチオマーE2 及びE3に分離した。
中間体 E2: tR = 4.8 min (HPLC 方法 A5)
中間体 E3: tR = 6.3 min (HPLC 方法 A5)
当業者に明らかなとおり、中間体 E2及びE3から得られるH NMRスペクトルは両方とも中間体 E1のH NMRスペクトルと等価であった。
【０５１８】
中間体 G1 : ビス(4-ブロモベンジル) ホスホネート
【化１１９】
2013514317.tif 000121
【０５１９】
ホスホトリクロリド(1.54 mL, 17.6 mmol)のトルエン (50 mL)中の溶液に、p-ブロモベンジルアルコール (6.60g, 35.3 mmol)を添加し、次いで、N,N-ジメチルアニリン(4.86 mL, 38.1 mmol)を氷冷しながら0℃の温度で添加した。その後、混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、水 (30 mL)を注意深く添加し、次いで、室温でさらに3時間攪拌した。混合物をMTBEで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をIsolute(商標)上に吸着させ、その後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(5 %→ 70 % EtOAc（ヘキサン中）)、目標化合物を無色の結晶として約 82 %純度で提供した (3.4g, 19 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94-5.09 (m, 4H) 6.95 (d, J= 711 Hz, 1H, P-H) 7.21 (d, 4H) 7.50 (d, 4H)。
MS (ESI): [M+H]+ =419/421/423 (Br2 同位体パターン)。
【０５２０】
中間体 G2:
ジメチル(2RS,4S)-2-｛[ビス(4-ブロモベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１２０】
2013514317.tif 000122
【０５２１】
中間体 D3 (200 mg, 0.64 mmol)及び中間体 G1 (337 mg, 0.80 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、炭酸カリウム(133 mg, 0.96 mmol, 325 mesh)を添加し、そして得られた混合物を90 ℃で3時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、470 mgの目標化合物を提供した (87 %純度, 88 % 収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.04-0.07 (m, 3H) 0.88 (s, 9H, 主要ジアステレオマー) 0.89 (s, 9H, 非主要ジアステレオマー) 1.88-2.34 (m, 4H) 2.88-3.09 (m, 1H) 3.57 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.59 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.69 (s, 3H, 主要ジアステレオマー), 3.70 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.18-4.25 (m, 1H) 4.86-4.99 (m, 4H) 7.14-7.22 (m, 4H) 7.44-7.50 (m, 4H)。
【０５２２】
中間体 G3:
ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(4-ブロモベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
中間体 G4:
ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(4-ブロモベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１２１】
2013514317.tif 000123
【０５２３】
キラル分取HPLC (方法P9)により、中間体 G2を別々の立体異性体である中間体 G3 (149 mg)及び中間体 G4 (205 mg)に分離した。
中間体 G3: 
tR = 4.9 min (HPLC 方法 A8)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 (s, 3H) 0.06 (s, 3H) 0.89 (s, 9H) 1.88-2.01 (m, 2H) 2.09-2.19 (m, 1H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.97-3.10 (m, 1H) 3.59 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) 4.21 (dd, 1H) 4.86-4.99 (m, 4H) 7.15-7.22 (m, 4H) 7.44-7.51 (m, 4H)。
MS (ESI): [M+H]+ =721/723/725 (Br2 同位体パターン)。
【０５２４】
中間体 G4: 
tR = 5.5 min (HPLC 方法 A8)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 (s, 3H) 0.05 (s, 3H) 0.88 (s, 9H) 1.92-2.06 (m, 1H) 2.08-2.34 (m, 3H) 2.86-3.02 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.69 (s, 3H) 4.22 (dd, 1H) 4.86-5.00 (m, 4H) 7.18 (m app t, 4 H) 7.43-7.51 (m, 4 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =721/723/725 (Br2 同位体パターン)。
【０５２５】
本発明の例化合物 (前駆体化合物;式 (l-LG)の化合物)
例P1 :
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(メシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２２】
2013514317.tif 000124
【０５２６】
中間体 A3 (600 mg, 1.06 mmol, 1.00 当量)のTHF (7.5 ml)中の溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体(1.52 g, 50 当量)を氷冷下に添加した。クーリングバスを取り外し、混合物を室温で3時間攪拌した。水酸化カリウム (1.80 g)、ホウ酸 (3.95 g)及び水 (30 ml)から調製した溶液をpH7となるまで氷冷を行いながら注意深く添加した。混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗中間体γ-ヒドロキシエステルを提供した。それはラクトン化を受ける傾向が非常に高かった(0.55 g 粗)。アリコート (0.28 g)を、その後、ピリジン (5 ml)中に溶解させ、そしてメタンスルホン酸無水物 (182 mg, アリコートを基準として1.68 当量)で氷冷下に処理した。完全な添加後に、クーリングバスを取り外し、室温での攪拌を3時間続けた。反応混合物をMTBと半濃縮ブラインとの間で分け、有機層を再び半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を繰り返しクロマトグラフィーにより精製し、純粋なサンプルの例 P1を立体異性体の混合物として提供した (86 mg, アリコート化を基準として30 %収率)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.86-2.12 (m, 1H) 2.14-2.41 (m, 3H) 2.86-3.06 (m, 1H) 3.11 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.12 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.65 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.61 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.75 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.77 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.90-5.09 (m, 5H) 7.30-7.42 (m, 10H)。
MS (ESI): [M+H]+ =529。
【０５２７】
例 P2:
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-｛[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ｝ペンタンジオエート
【化１２３】
2013514317.tif 000125
【０５２８】
中間体 A3 (600 mg, 1.06 mmol, 1.00 当量)のTHF (7.5 ml)中の溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体 (1.52 g, 50 当量)を氷冷下に添加した。クーリングバスを取り外し、混合物を室温で３時間攪拌した。水酸化カリウム (1.80 g)、ホウ酸(3.95 g)及び水(30 ml)から調製した溶液を、pH7になるまで氷冷しながら注意深く添加した。混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させて、粗中間体γ-ヒドロキシエステルを提供した。それは ラクトン化を非常に受けやすい傾向があった(0.55 g 粗)。アリコート(0. 27 g)を、その後、ジクロロメタン (5 mL)中に氷冷しながら溶解し、次いで、銀(I)トリフルオロメタンスルホネート (316 mg, アリコートを基準として2.00当量)、ピリジン (495 μL, 10.0 当量)及び4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(136 mg, 1.00 当量)を添加した。混合物を室温にて攪拌し、繰り返して、銀(I)トリフルオロメタンスルホネート (1.00 当量)及び4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.50 当量)の部分を添加し、反応を許容可能なターンオーバーまで行った。２日後に、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物のカラムクロマトグラフィーにより、16 mgの例P2を立体異性体の混合物として生じた(アリコート化を基準として5 %収率)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.83-2.09 (m, 1H) 2.14-2.39 (m, 3H) 2.79-3.02 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.62 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.66 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.88-5.14 (m, 5H) 7.29-7.43 (m, 10H) 8.05-8.14 (m, 2H) 8.29-8.39 (m, 2 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =636。
【０５２９】
例 P3:
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-[(フェニルスルホニル)オキシ]ペンタンジオネート
【化１２４】
2013514317.tif 000126
【０５３０】
中間体 A3 (500 mg, 885 μmol, 1.00 当量)のTHF (7.5 ml)中の溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体 (1.52 g, 50当量)を氷冷下に添加した。クーリングバスを取り外し、混合物を室温で３時間攪拌した。水酸化カリウム (1.80 g)、ホウ酸 (3.95 g)及び水(30 ml)から調製した溶液をpH7となるまで氷冷を行いながら注意深く添加した。混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて、粗中間体γ-ヒドロキシエステルを提供した。それはラクトン化を非常に受けやすい傾向があった (372 mg粗)。そのアリコート(142 mg)をピリジン (3 ml)中に溶解させ、そしてベンゼンスルホン酸無水物(225 mg, 使用したアリコートを基準として2.40 当量)を、氷冷しながら添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、MTBと半濃縮ブラインとの間で分け、そして再び、有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、例P3を立体異性体の混合物として提供した(103 mg, アリコート化を基準として51 %収率)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.80-2.35 (m, 4H) 2.75-3.01 (m, 1H) 3.51 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.52 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.55 (s, 3H, 主要ジアステレオマー), 3.61 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.87-5.08 (m, 4H), 7.28-7.43 (m, 10H) 7.48-7.57 (m, 2H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.87-7.94 (m, 2H)。
MS (ESI): [M+H]+ =591。
【０５３１】
例P4a: 方法 A
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２５】
2013514317.tif 000127
【０５３２】
中間体 A3 (1.27 g, 2.25 mmol)のTHF (20 mL)中の氷冷された溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体 (3.91 mL, 20 当量)を添加し、そして混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、水酸化カリウム(3.60 g)、ホウ酸 (8.00 g)及び水(60 mL)から調製した溶液を、pH が7となるまで注意深く添加した。混合物を水とMTBとの間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留した粗γ-ヒドロキシエステル(980 mg)を即座にピリジン (20 mL)中に溶解させ、そしてパラ-トルエンスルホニル無水物 (1.43 g, 2.00当量)を添加し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。その後、混合物を水とMTBとの間で分け、そして有機層を5%水性クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物を立体異性体の油性混合物として提供した (890 mg, 65 %収率)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.83-2.07 (m, 1H) 2.10-2.33 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.81-2.98 (m, 1H) 3.51 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.53 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.57 (s, 3H, 主要ジアステレオマー), 3.62 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 4.88-5.05 (m 5H) 7.28-7.41 (m, 12H) 7.75-7.81 (m, 2H)。
MS (ESI): [M+H]+ =605。
【０５３３】
例 P4b: 方法 B
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２６】
2013514317.tif 000128
【０５３４】
中間体 B2 (150 mg, 281 μmol)のメタノール (5 ml)中の溶液に、ピリジニウムパラ-トルエンスルホネート(PPTS, 7.1 mg, 0.10当量)を添加し、得られた混合物を55 ℃で2時間攪拌した。混合物を乾燥まで蒸発させ、そして残留した粗γ-ヒドロキシエステルをピリジン (3 ml)中に溶解した。パラ-トルエンスルホン酸無水物 (183 mg, 2.00 当量)を添加し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、MTBと5 %水性クエン酸との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカ上でカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により、目標化合物を立体異性体の混合物として提供した(115 mg, 68 %収率)。
HNMR及びMSデータは例P4aに報告したものと整合している。
【０５３５】
例P4c: 方法 C
ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２７】
2013514317.tif 000129
【０５３６】
中間体 C1 (1.32 g, 3.81 mmol)のTHF (40 mL)中の溶液に、DBU (1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス-7-エン, 717 μL, 1.25 当量)及びジベンジルホスフィット (1.70 mL, 2.00 当量)を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、その後、EtOAcと5 %水性クエン酸との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOAc)、所望の生成物(1.42 g, 61 %収率)を立体異性体の混合物として提供した。
HNMR及びMSデータは例P4aに報告したものと整合した。
【０５３７】
例P5: ジメチル(2RS,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２８】
2013514317.tif 000130
【０５３８】
例P5:中間体 D5 (4.57 g, 8.09 mmol)のTHF (60 ml)中の氷冷された溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体 (70 % HF, 14.7 ml, 70 当量)を添加した。混合物を室温で3.5時間攪拌した。水酸化カリウム(10 g)、ホウ酸(13 g)及び水(100 ml)から調製した溶液を、pHが7となるまで注意深く添加した。混合物を水とMTBとの間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留した粗γ-ヒドロキシエステル (3.24 g)を即座にピリジン (60 ml)中に溶解させた。パラ-トルエンスルホニル無水物 (4.70 g, 粗ヒドロキシエステルを基準として2.00当量)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌し、真空中で濃縮し、次いで、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、所望の生成物をオイルとして提供し(1.52 g, 31 %収率)、それをさらなる特性化を行わずに、単独の立体異性体への分離(例P7及びP8)のために用いた。
MS (ESI): [M+H]+ =605。
【０５３９】
例 P6:ジメチル(2RS,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１２９】
2013514317.tif 000131
【０５４０】
例 P6:中間体 D6 (3.32 g, 5.88 mmol)のTHF (50 ml)中の氷冷された溶液に、フッ化水素-ピリジン錯体 (70 % HF, 7.64 ml, 50 当量)を添加した。混合物を室温で4.5時間攪拌した。水酸化カリウム(10 g)、ホウ酸 (13 g)及び水(100 ml)から調製した溶液をpHが7となるまで注意深く添加した。混合物を水とMTBとの間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留した粗γ-ヒドロキシエステル (2.71 g)を即座にピリジン (50 ml)中に溶解した。パラ-トルエンスルホニル無水物(3.93 g, 粗ヒドロキシエステルを基準として2.00 当量)を添加し、そして混合物を室温で16時間攪拌し、真空中で濃縮し、次いで、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により、所望の生成物をオイルとして提供し(2.62 g, 74 %収率)、それをさらなる特性化を行わずに、単独の立体異性体 への分離(例 P9及びP10)のために用いた。
MS (ESI): [M+H]+ =605。
【０５４１】
例 P7: ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ) ペンタンジオエート
例 P8: ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１３０】
2013514317.tif 000132
【０５４２】
分取キラルHPLC、方法P5により、例P5 (1.52 g)をそれぞれの単独の異性体に分離し、例P7 (673 mg)及びP8 (423 mg)を提供した。このようにして得られたサンプルは少量残留分のエタノールを含み、それは長時間の高真空蒸発により除去できた。
分取キラルHPLC、方法P6により、例P6 (2.62 g)をそれぞれの単独の異性体に分離し、例P9 (859 mg)及びP10 (1.34 g)を提供した。このようにして得られたサンプルは少量残留分のエタノールを含み、それは長時間の高真空蒸発により除去できた。
【０５４３】
例P7:
tR = 9.9 min (HPLC 方法A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.07 (m, 1H) 2.12-2.33 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.85-2.98 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 4.89-5.05 (m, 5H) 7.28-7.40 (m, 12H) 7.78 (d, 2H)。
例 P8:
tR = 14.0 min (HPLC 方法 A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83-1.95 (m, 1H) 2.10-2.31 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.62 (s, 3H) 4.88-5.05 (m, 5H) 7.28-7.40 (m, 12H) 7.77 (d, 2H)。
【０５４４】
例P9: ジメチル(2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
例 P10: ジメチル(2R,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１３１】
2013514317.tif 000133
【０５４５】
例P9:
tR = 9.1 min (HPLC 方法 A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83-1.95 (m, 1H) 2.10-2.31 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.62 (s, 3H) 4.88-5.05 (m, 5H) 7.28-7.40 (m, 12H) 7.77 (d, 2H)。
例P10:
tR = 11.5 min (HPLC 方法 A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.07 (m, 1H) 2.12-2.33 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.85-2.98 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 4.89-5.05 (m, 5H) 7.28-7.40 (m, 12H) 7.78 (d, 2H)。
【０５４６】
別の方法として、４つの立体異性体P7〜P10の分離はキラルHPLC、方法P6によりすべての４つの立体異性体の混合物(例 P4a)から行った。
例P7: tR = 9.9 min (HPLC 方法 A6)
例P8: tR = 14.0 min (HPLC 方法A6)
例P9: tR = 9.0 min (HPLC 方法 A6)
例P10: tR = 11.5 min (HPLC 方法 A6)
【０５４７】
より大規模でのすべての４つの立体異性体の混合物からの例P9の分離では、HPLC 方法P10も有利に用いることができる。
例P9: tR = 5.1 min (HPLC 方法A9)
例P7: tR = 6.8 min (HPLC 方法A9)
例P8及びP10: tR = 9.4 min (HPLC 方法A9; これらの異性体は共溶出−)
【０５４８】
例P11 :
ビス(4-メトキシベンジル)rac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１３２】
2013514317.tif 000134
【０５４９】
中間体 A5 (237 mg, 305 μmol)のTHF (4 mL)中の溶液に、0℃の温度でピリジン (396 μL)中の70% HFを添加した。アイスバスを取り外し、混合物を室温で4.5時間攪拌した。氷冷を再開し、ホウ酸 (13 g)、水酸化カリウム (10 g)及び水 (100 mL)から調製した混合物をpHが7となるまで注意深く添加した。混合物をMTBEと水との間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させて、粗中間体ヒドロキシジエステル (210 mg)を提供した。その中間体(200 mg, 302 μmol)を即座にピリジン(5.5 mL)中に溶解させ、トシル無水物 (492 mg, 1.51 mmol)で、0℃の温度で処理した。混合物を室温にて一晩攪拌し、真空中で濃縮し、次いで、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー (20 %→100 % EtOAc（ヘキサン中）) により、所望の生成物をオイルとして提供した (92 mg, 36 %の全体としての収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78-2.36 (m, 4H), 2.38 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー), 2.40 (s, 3H, 主要ジアステレオマー), 2.82-3.01 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 6 H), 4.83-5.02 (m, 9H), 6.79-6.89 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 6H), 7.25-7.38 (m, 10H), 7.66-7.74 (m, 2 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =817。
【０５５０】
例P12:ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(4-ブロモベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１３３】
2013514317.tif 000135
【０５５１】
中間体 G3 (120 mg, 166μmol)のTHF (4 mL)中の溶液に、ピリジン (324 μL)中の70% HFを、0℃の温度で添加した。得られた混合物を室温で5.5時間攪拌した。氷冷を再開し、ホウ酸 (13 g)、水酸化カリウム (10 g)及び水 (100 mL)から調製した混合物をpHが7となるまで注意深く添加した。混合物をMTBEと水との間に分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させて、粗中間体であるヒドロキシ ジエステル (121 mg)を提供した。その中間体 (101 mg, 166 μmol)を即座にピリジン (3 mL)中に溶解させ、トシル無水物 (271 mg, 830 μmol)で、0℃の温度で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、次いで、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー (30 %→100 % EtOAc（ヘキサン中）)により、所望の生成物をオイルとして提供した(72 mg, 60 %の全体としての収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85-2.01 (m, 1H) 2.10-2.33 (m, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.83-3.00 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.61 (s, 3H) 4.83-5.00 (m, 5H) 7.14-7.23 (m, 4H) 7.33 (d, 2H) 7.48 (d, 4H) 7.78 (d, 2H)。
MS (ESI): [M+H]+ =805/807/809 (Br2 同位体パターン)。
【０５５２】
例P13: ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(4-ブロモベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート
【化１３４】
2013514317.tif 000136
【０５５３】
中間体 G4 (180 mg, 249μmol)のTHF (4 mL)中の溶液に、ピリジン (485 μL)中の70% HFを、0℃の温度で添加した。得られた混合物を室温で5.5時間攪拌した。氷冷を再開し、ホウ酸 (13 g)、水酸化カリウム (10 g)及び水 (100 mL)から調製した混合物をpHが7となるまで注意深く添加した。混合物をMTBEと水との間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させて、粗中間体であるヒドロキシジエステル (168 mg)を提供した。その中間体 (151 mg, 249 μmol)を即座にピリジン (3 mL)中に溶解させ、トシル無水物 (271 mg, 830 μmol)で、0℃の温度で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、次いで、5 %水性クエン酸とMTBとの間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(30 %→100 % EtOAc（ヘキサン中）)により、所望の生成物をオイルとして提供した (95 mg, 55 %の全体としての収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00-2.37 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.87-3.03 (m, 1H) 3.57 (s, 6H) 4.84-5.01 (m, 5H) 7.14-7.24 (m, 4H) 7.33 (d, 2H) 7.44-7.53 (m, 4H) 7.78 (d, 2H)。
【０５５４】
本発明の例化合物 (19F化合物、式 (I-F19)の化合物)
例F1 : ジメチルrac-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１３５】
2013514317.tif 000137
【０５５５】
中間体 E1 (50 mg, 0.26 mmol)及びジベンジルホスフィット (86 mg, 1.25 当量)のDMF (3 mL)中の溶液に、微細粉末化炭酸カリウム(mesh 325, 55 mg, 1.50 当量)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波炉中で50 ℃に4時間加熱した。室温への冷却後、混合物をEtOAcと5%水性クエン酸との間で分けた。有機層を半濃縮ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、目標化合物を立体異性体の混合物として提供した (99 mg, 84 %収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.04 (m, 1H) 2.10-2.39 (m, 3H) 2.91-3.08(m, 1H) 3.55 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.58 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 3.76 (s, 3H, 非主要ジアステレオマー) 3.77 (s, 3H, 主要ジアステレオマー) 4.82-5.08 (m, 5 H) 7.29-7.41 (m, 10 H)。
MS (ESI): [M+H]+ =453。
【０５５６】
例 F2: ジメチルrac-2-[(ジメトキシホスホリル)メチル]-4-フルオロペンタンジオエート
【化１３６】
2013514317.tif 000138
【０５５７】
中間体 E1 (220 mg, 1.16 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、ジメチルホスフィット (135 μL, 1.25 当量)及び微細粉末化炭酸カリウム (325 mesh, 240 mg, 1.50 当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉中で50 ℃で２時間加熱した。室温への冷却後に、混合物をジクロロメタンと5%水性クエン酸との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、目標化合物を立体異性体の混合物として提供した (210 mg, 54 %収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.92-2.08 (m, 1H) 2.17-2.48 (m, 3H) 2.97-3.10 (m, 1H) 3.71-3.83 (m, 12H) 4.97 (ddd, 1H, 主要ジアステレオマー) 5.03 (ddd, 1H, 非主要ジアステレオマー)。
MS (ESI): [M+H]+ =300。
【０５５８】
例F3: rac-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１３７】
2013514317.tif 000139
【０５５９】
例F1 (100 mg, 221 μmol)の6 N 塩酸 (1.33 mL)中の混合物をマイクロ波炉中で100 ℃で攪拌した。室温への冷却後、混合物を水で希釈し、そして凍結乾燥により蒸発させ、粗目標化合物を提供した。それをさらには精製を行わなかった (100 mg,＞100 % 粗収率)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.63-1.80 (m, 1H) 1.85-2.29 (m, 3H) 2.64-2.80 (m, 1H) 4.81-5.11 (m, 1H)。
C02H及びPO3H2 プロトンは5.4 ppmで外因性の水とともにブロードなピークを形成する。
MS (ESI): [M-H]-= 243。
【０５６０】
例F4, F5, F6及びF7: 前駆体、すなわち例P7, P8, P9及びP10からの調製
例F4: ジメチル(2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート:
【化１３８】
2013514317.tif 000140
【０５６１】
例P7 (214 mg, 354 μmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、フッ化カリウム (144 mg, 7.00 当量)及びクラウンエーテルである18-クラウン-6 (93.6 mg, 1.00 当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉中で100 ℃で3時間攪拌した。室温への冷却後、混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により精製し、下記の分析データにより判断して、１つの立体異性体を主要成分として含む所望の化合物を提供した(83 mg, 52 %収率)。
tR = 8.8 min (HPLC 方法A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.00 (m, 1H) 2.12-2.39 (m, 3H) 2.95-3.08 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.82-5.08 (m, 5H) 7.29-7.41 (m, 10H)。
【０５６２】
例F5: ジメチル (2R,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１３９】
2013514317.tif 000141
【０５６３】
例P8 (137 mg, 227 μmol)のDMF (1 mL)中の溶液に、フッ化カリウム (92.1 mg, 7.00 当量)及びクラウンエーテルである18-クラウン-6 (59.9 mg, 1.00 当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉中で100 ℃で3.5時間攪拌した。室温への冷却後、混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により精製し、下記の分析データにより判断して、１つの立体異性体を主要成分として含む所望の化合物を提供した (41 mg, 40 %収率)。
tR = 9.6 min (HPLC 方法 A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.92-2.04 (m, 1H) 2.13-2.37 (m, 3H) 2.91-3.05 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.85-5.08 (m, 5H) 7.29-7.41 (m, 10H)。
【０５６４】
例 F6: ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１４０】
2013514317.tif 000142
【０５６５】
例P9 (108 mg, 179 μmol)のDMF (1 mL)中の溶液に、フッ化カリウム(72.6 mg, 7.00 当量)及びクラウンエーテルである18-クラウン-6 (47.2 mg, 1.00 当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉中で100 ℃で3時間攪拌し、そして95 ℃でさらに１時間攪拌した。室温への冷却後、混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により精製し、下記の分析データにより判断して、１つの立体異性体を主要成分として含む所望の化合物を提供した(47 mg, 59 %収率)。
tR = 10.4 min (HPLC 方法A6)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90-2.05 (m, 1H) 2.11-2.39 (m, 3H) 2.88-3.06 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.82-5.10 (m, 5H) 7.28-7.43 (m, 10H)。
【０５６６】
例F7: ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１４１】
2013514317.tif 000143
【０５６７】
例P10 (191 mg, 316 μmol)のDMF (1 ml)中の溶液に、フッ化カリウム (128 mg, 7.00 当量)及びクラウンエーテルである18-クラウン-6 (83.5 mg, 1.00 当量)を添加し、そして混合物をマイクロ波炉中で100 ℃で2時間45分の間攪拌した。室温への冷却後、混合物を真空中で濃縮し、その後、MTBと水との間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、下記の分析データにより判断して、１つの立体異性体を主要成分として含む所望の化合物を提供した(59 mg, 42 %収率)。
tR = 7.2 min (HPLC 方法A6)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.00 (m, 1H) 2.12-2.39 (m, 3H) 2.95-3.08 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.82-5.08 (m, 5H) 7.29-7.41 (m, 10H)。
【０５６８】
例 F4, F5, F6及びF7:中間体 E2及びE3からの最適化調製物
例F4a: ジメチル(2S,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート:
例 F5a: ジメチル (2R,4R)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１４２】
2013514317.tif 000144
【０５６９】
例E3 (500 mg, 2.39 mmol, 91 %純度)のDMF (4.0 mL)中の溶液に、微細粉末化炭酸カリウム (325 mesh, 595 mg, 1.80 当量)及びジベンジルホスフィット (1.00 g, 1.60 当量)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波炉中で50 ℃で2時間攪拌した。室温への冷却後、混合物をEtOAcと5 %水性クエン酸との間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、1.06 g (98 %収率)のF4a及びF5aを異性体の混合物として提供し、それをキラルHPLC (HPLC 方法P6)により分離し、例F4a (480 mg, 44 %収率)及びF5a (340 mg, 31 %収率)を提供した。
例F4a
tR (HPLC 方法A6) = 8.8 min
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86-2.02 (m, 1H) 2.09-2.42 (m, 3H) 2.93-3.10 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.79-5.11 (m, 5H) 7.27-7.44 (m, 10H)。
例 F5a
tR (HPLC 方法A6) = 9.4 min
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90-2.06 (m, 1H) 2.11-2.39 (m, 3H) 2.89-3.06 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.82-5.11 (m, 5H) 7.27-7.43 (m, 10H)。
【０５７０】
中間体 E3 (2.58 g)を1.40 当量のジベンジルホスフィット及び1.60 当量の炭酸カリウムと反応させることから出発し、他の条件を変更せずに、より大きな規模での調製に変更し、例F4a (2.28 g; tR = 9.1 min, HPLC方法 A6)及びF5a (1.49 g, tR = 10.1 min, HPLC 方法A6)を提供した。
【０５７１】
例F6a: ジメチル(2S,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
例F7a: ジメチル(2R,4S)-2-｛[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル｝-4-フルオロペンタンジオエート
【化１４３】
2013514317.tif 000145
【０５７２】
例E2 (500 mg, 2.39 mmol, 91 %純度)のDMF (4.0 ml)中の溶液に、微細粉末化炭酸カリウム (325 mesh, 595 mg, 1.80 当量)及びジベンジルホスフィット (1.00 g, 1.60 当量)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波炉中で50 ℃で2時間攪拌した。室温への冷却後、混合物をEtOAcと5 %水性クエン酸との間で分け、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc)により、1.04 g (96 %収率)のF6a及びF7aを異性体の混合物として提供し、それをキラルHPLC (HPLC 方法P6)により分離し、例F6a (340 mg, 31 %収率)及びF7a (470 mg, 43 %収率)を提供した。
【０５７３】
例F6a
tR = 10.7 min (HPLC 方法A6)
tR = 12.9-15.0 min (HPLC 方法P6, 分取 tR)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90-2.06 (m, 1H) 2.11-2.39 (m, 3H) 2.89-3.06 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.82-5.11 (m, 5H) 7.27-7.43 (m, 10H)。
【０５７４】
例F7a
tR = 7.1 min (HPLC 方法A6)
tR = 9.6-11.5 min (HPLC 方法P6, 分取 tR)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86-2.02 (m, 1H) 2.09-2.42 (m, 3H) 2.93-3.10 (m, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.79-5.11 (m, 5H) 7.27-7.44 (m, 10H)。
【０５７５】
中間体 E2 (2.75 g)を1.40 当量のジベンジルホスフィット及び1.60 当量の炭酸カリウムと反応させることから出発し、他の条件は変更せずに、より大きな規模に調製を変更し、例F6a (2.02 g; tR = 12.4-14.5 min (HPLC 方法P6, 分取tR); tR = 6.9 min, HPLC 方法A7)及びF7a (3.03 g; tR = 9.4-11.2 min (HPLC 方法P6, 分取tR); tR = 4.4 min, HPLC 方法A7)を提供した。
【０５７６】
例 F8: (2R,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１４４】
2013514317.tif 000146
【０５７７】
例F4 (82 mg, 181 μmol)の水 (1.7 mL)とトリフルオロ酢酸 (1.7 mL)との混合物中の溶液をマイクロ波炉中で100 ℃で1.5時間攪拌した。水による希釈及び凍結乾燥の後に混合物を分取HPLC (HPLC 方法P8)により精製し、例F8 (15.7 mg, グロス質量を基準として35 %収率)を提供した。化合物は完全には純粋でなく、分析データはある汚染、とりわけ、モノメチルエステル種の汚染を支持するものであった。
1H NMR (600 MHz, d4-MeOD) δ ppm 1.85-1.94 (m, 1H) 2.16-2.34 (m, 3H) 2.91-3.06 (m, 1H) 4.94-5.06 (m, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
【０５７８】
例 F9: (2R,4R)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１４５】
2013514317.tif 000147
【０５７９】
例F5 (40 mg, 89 μmol)の水(0.8 mL)とトリフルオロ酢酸 (0.8 mL)との混合物中の溶液をマイクロ波炉中で100 ℃で1.5時間攪拌した。水による希釈及び凍結乾燥の後に、混合物を分取HPLC (HPLC 方法 P8)により精製し、例F9 (10.6 mg, グロス質量を基準として49 %収率)を提供した。化合物は完全に純粋でなく、分析データはある汚染、とりわけ、モノメチルエステル種による汚染を支持するものであった。
1H NMR (600 MHz, d4-MeOD) δ ppm 1.91-2.00 (m, 1H) 2.14-2.37 (m, 3H) 2.89-2.98 (m, 1H) 5.06 (ddd, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
【０５８０】
例F9a: (2R,4R)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（別法による調製）
【化１４６】
2013514317.tif 000148
【０５８１】
例F5a (340 mg, 752 μmol)のTHF (6.5 mL)中の溶液に、6 N 水性塩酸 (6.5 mL)を添加し、そしてマイクロ波炉中で100 ℃で1.5時間攪拌した。混合物を蒸発させ、そしてHNMRにより分析した。反応を完了させるために、残留物を6 N水性塩酸 (6.5 mL)で処理し、そして再び、100 ℃で1.5時間攪拌した。すべての揮発性成分を蒸発させ、そして残留物を分取逆相HPLCにより精製し、目標化合物 (158 mg)を提供し、それを放置時に固形化させた。アリコート (20 mg)をMTB/THF/ヘキサン/トルエンから結晶化させ、X-線分析に適する結晶を提供した。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.69-1.79 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 5.01 (ddd, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
結晶をX-線分析に付し、その (2R,4R) 絶対配置が明らかになった (図 6)。
【０５８２】
例 F10: (2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１４７】
2013514317.tif 000149
【０５８３】
例F6 (30 mg, 66 μmol)の水(0.6 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.6 mL)の混合物中の溶液を、マイクロ波炉中で100 ℃で1.5時間攪拌した。水による希釈及び凍結乾燥の後に、混合物を分取HPLC (HPLC 方法 P8)により精製し、例F10 (6.0 mg,グロス質量を基準として 37 %収率)を提供した。化合物は完全には純粋でなく、分析データはある汚染、とりわけ、モノメチルエステル種による汚染を支持した。
1H NMR (600 MHz, d4-MeOD) δ ppm 1.86-1.94 (m, 1H) 2.19-2.37 (m, 3H) 2.90-2.99(m, 1H) 5.06 (ddd, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
【０５８４】
例 F11 :(2S,4R)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１４８】
2013514317.tif 000150
【０５８５】
例F7 (58 mg, 128 μmol)の水 (1.2 mL)とトリフルオロ酢酸 (1.2 mL)との混合物中の溶液をマイクロ波炉中で100 ℃で1.5時間攪拌した。水による希釈及び凍結乾燥の後に、混合物を分取HPLC (HPLC 方法P8)により精製し、例F11 (18.5 mg, グロス質量を基準として59 %収率)を提供した。化合物は完全には純粋でなく、分析データはある汚染、とりわけ、モノメチルエステル種による汚染を支持した。
1 H NMR (600 MHz, d4-MeOD) δ ppm 1.85-1.94 (m, 1H) 2.16-2.34 (m, 3H) 2.95-3.06 (m, 1H) 4.95-5.06 (m, 1H)。
MS (ESI): [M+H]+ =245
【０５８６】
例 F12: ジメチル-(2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタンジオエート
【化１４９】
2013514317.tif 000151
【０５８７】
例F6a (310 mg, 686 μmol; 規模を大きくした実験から)のTHF (5 mL)中の溶液に、10%パラジウム（チャコール上）触媒 (50 mg)を添加し、得られた混合物を室温で水素雰囲気下に2時間攪拌した。触媒をセライトプラグ上でろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そしてすべての揮発分を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（10 mL）中に溶解し、HNMRにより分析し、そして-20 ℃に4日間冷却し、そこで、130 mgの結晶生成物を得ることができた。結晶生成物の一部をジクロロメタン中に再溶解し、-20 ℃でゆっくりと濃縮し、x-線分析に適する結晶を提供した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.67-1.96 (m, 2H), 2.01-2.36 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.57 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 5.21 (ddd, 1H)。
上記の例F1から調製したそれぞれの異性体の混合物と比較することにより判断して、異性体汚染は検知されえなかった。
MS (ESI): [M+H]+ =273。
結晶をX-線分析に付し、その(2S,4S)絶対配置が明らかになった(図 7)。
【０５８８】
本発明の例化合物 ([18F]化合物、式 (I-F18)の化合物)
例F13: (2S,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５０】
2013514317.tif 000152
【０５８９】
[18F]フッ化物 (18 GBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ (カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その [F-18]フッ化物を、500 μLの水中のCs2C03 (2.3 mg)及び1500 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P9 (4mg)のアセトニトリル:アミルアルコール (1:1,500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。溶離された溶液を3mlの水で希釈し、分取HPLC上で精製した(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度、40% 水中60% MeCN +0.1 %TFA、流速: 4ml/min)。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのエタノールで溶離した。エタノール溶液を緩やかなN2-流下に90℃で10分間乾燥した。500μLの4M HClを添加し、混合物を120℃で10分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を3mlの水で希釈し、そして分取HPLC (Synergi Hydro RP 250 x 10 mm Phenomenex, 水 pH 2 (調節 HCl), 流速: 4ml/min)により精製し、所望の生成物、340.6 MBq (4.2% d.c.)を提供した。所望の生成物をHPLC 法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０５９０】
例 F14: (2R,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５１】
2013514317.tif 000153
【０５９１】
[18F]フッ化物(27 GBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、500 μLの水中のCs2C03 (2.3 mg)及び1500 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P7 (4mg)のアセトニトリル:アミルアルコール (1:1,500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。溶離された溶液を3mlの水で希釈し、分取HPLC上で精製した(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度、40% 水中60% MeCN+0.1 %TFA、流速: 4ml/min)。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのエタノールで溶離した。エタノール溶液を緩やかなN2-流下に90℃で10分間乾燥した。500μLの4M HClを添加し、混合物を120℃で10分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を3mlの水で希釈し、そして分取HPLC (Synergi Hydro RP 250 x 10 mm Phenomenex, 水 pH 2 (調節 HCl), 流速: 4ml/min)により精製し、所望の生成物、340.6 MBq (3.8% d.c.)を提供した。所望の生成物をHPLC 法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０５９２】
例F14a: (2R,4S)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５２】
2013514317.tif 000154
【０５９３】
[18F]フッ化物(2.2GBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、300μLの水中のKHC03 (1.4 mg)及び300μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P13 (5mg)のDMSO(500μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を4mlの水で希釈し、そして分取HPLC(ACE 5μC18, 250 x 10mm, 均一濃度25%水中75% MeCN + 0.1 %TFA, 流速: 4ml/min)上で精製した。生成物ピークを収集し、20mlの水で希釈し、C18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。MeCN溶液を穏やかなN2流下に70℃で10分間乾燥した。1000μLの6M HClを添加し、そして混合物を120℃で15分間インキュベートした。冷却後に、反応混合物を1 mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)に直列に連結されたAG11A8樹脂 (イオン遅滞樹脂、約11g, 200ml塩類溶液で事前状態設定)を含むカートリッジを通過させ、カートリッジを塩類溶液 (5ml)で洗浄し、そして溶出液を回収し、所望の生成物を提供した205 MBq (19.2% d.c)。所望の生成物をHPLC法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０５９４】
例 F15: rac-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５３】
2013514317.tif 000155
【０５９５】
[18F]フッ化物(21.8 GBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、500 μLの水中のCs2C03 (2.3 mg)及び1500 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P4a (4mg)のアセトニトリル:アミルアルコール (1:1,500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。溶離された溶液を3mlの水で希釈し、分取HPLC上で精製した(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度、40% 水中60% MeCN+0.1 %TFA、流速: 4ml/min)。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのエタノールで溶離した。エタノール溶液を緩やかなN2-流下に90℃で10分間乾燥した。500μLの4M HClを添加し、混合物を120℃で10分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を3mlの水で希釈し、そして分取HPLC (Synergi Hydro RP 250 x 10 mm Phenomenex, 水 pH 2 (調節 HCl), 流速: 4ml/min)により精製し、所望の生成物、454.5 MBq (5.3% d.c.)を提供した。所望の生成物をHPLC 法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０５９６】
例F15a: rac-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（変更法)
【化１５４】
2013514317.tif 000156
【０５９７】
[18F]フッ化物(4.6 GBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、500 μLの水中のCs2C03 (2.3 mg)及び1500 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P4a (4mg)のDMSO(500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。溶離された溶液を3mlの水で希釈し、分取HPLC上で精製した(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度、40% 水中60% MeCN+0.1 %TFA、流速: 4ml/min)。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのエタノールで溶離した。エタノール溶液を緩やかなN2-流下に90℃で10分間乾燥した。1000μLの6M HClを添加し、混合物を120℃で15分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を1mlの水で希釈し、そしてC18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定した)を直列で連結したAG11 A8 樹脂(イオン遅滞樹脂、約20g)を含むカートリッジを通過させ、その後、カートリッジを塩類溶液(5ml)で洗浄し、そして溶出液を回収し、所望の生成物を提供した430 MBq (25% d.c)。所望の生成物をHPLC法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０５９８】
例 F15b: rac-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５５】
2013514317.tif 000157
【０５９９】
[18F]フッ化物(888MBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、300 μLの水中のKHC03 (1.4 mg)及び300 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P11 (5mg)のDMSO(500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を4mlの水で希釈し、そして分取HPLC(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度 25%の水中75% MeCN + 0.1 %TFA, 流速: 4ml/min) 上で精製した。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、C18 light SepPak(5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定)を通して通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。MeCN溶液を緩やかなN2-流下に70℃で10分間乾燥した。1000μLの6M HClを添加し、混合物を120℃で15分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を1mlの水で希釈し、C18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定)に直列で連結したAG11A8 樹脂 (イオン遅滞樹脂、約11 g, 200mlの塩類溶液により事前状態設定)を含むカートリッジを通し、その後、カートリッジを塩類溶液(5ml)で洗浄し、そして溶出液を回収し、所望の生成物を提供した31 MBq (7.4% d.c)。所望の生成物をHPLC 法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０６００】
例 F16:(2R,4R)-2-[18F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
【化１５６】
2013514317.tif 000158
【０６０１】
[18F]フッ化物(2529MBq)を事前状態設定したQMA (Waters)カートリッジ(カートリッジを5mlの0.5M K2C03及び10 mlの水で洗浄することにより事前状態設定)に固定化した。その[F-18]フッ化物を、300 μLの水中のKHC03 (1.4 mg)及び300 μLのアセトニトリル中のK222 (5 mg)の溶液を用いて溶離した。この溶液を真空下に攪拌しながら窒素流を用いて120℃で乾燥した。追加のアセトニトリル (1 ml)を添加し、そして乾燥工程を繰り返した。例P12 (5mg)のDMSO(500 μL)中の溶液を添加し、そして120℃で15分間加熱した。混合物を4mlの水で希釈し、そして分取HPLC(ACE 5μ C18, 250 x 10mm, 均一濃度 25%の水中75% MeCN + 0.1 %TFA, 流速: 4ml/min) 上で精製した。生成物ピークを収集し、そして20mlの水で希釈し、C18 light SepPak(5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定)を通して通過させた。SepPakを5mlの水で洗浄し、そして1 mlのMeCNで溶離した。MeCN溶液を緩やかなN2-流下に70℃で10分間乾燥した。1000μLの6M HClを添加し、混合物を120℃で15分間インキュベートした。冷却の後に、反応混合物を1mlの水で希釈し、C18 light SepPak (5mlのエタノール及び10mlの水で事前状態設定)に直列で連結したAG11A8 樹脂 (イオン遅滞樹脂、約11 g, 200mlの塩類溶液により事前状態設定)を含むカートリッジを通し、その後、カートリッジを塩類溶液(5ml)で洗浄し、そして溶出液を回収し、所望の生成物を提供した356 MBq (29% d.c)。所望の生成物をHPLC 法放射線化学（Radiochemistry）により分析した。
【０６０２】
生物学例 1
NAALADase 活性のインビトロ阻害
PSMA (FOLH1)はNAALADase 活性を有する膜結合酵素であり(Robinsonら Journal of Biological Chemistry, Vol. 262, No. 30, 10月25日刊行, pp. 14498-14506.(1987)を参照されたい)、そしてLNCaP細胞中で強く発現するので(Troyerら International Journal of Cancer 62, 552-558(1995))、本明細書中に記載された様々な化合物を、LNCaP細胞抽出物を用いてインビトロでのNAALADase 阻害について試験した。LNCaP組織培養細胞(ref ATCC CRL-1740)からの粗膜抽出物中でNAALADase 活性を本質的に上述したとおりに分析した(Slusher BS, Tsai G, Yoo G, Coyle JT. Immunocytochemical localization of the N-acetyl-aspartyl-glutamate hydrolyzing enzyme N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase [NAALADase].J Comp Neurol 1992;315:217-229.)。端的には、50 mMのトリス-Cl バッファーpH7.4中の[3H] N-アセチル-アスパルチル-グルタメート (NAAG)から37℃で30分後の [3H]-グルタメートの解放量を1〜5 μg/mlの、LNCaP細胞の膜断片から抽出されたのタンパク質を用いて測定し、基質及び生成物を、カチオン交換液体クロマトグラフィーにより分離した。PSMAのよく知られた強力阻害剤である2-PMPAを平行なアッセイチューブ中に含み、測定の特異度を確認した。本明細書中に記載された種々の化合物の漸増濃度での存在下にアッセイ試薬をインキュベートすることによりIC50値を決定した(結果、表１を参照されたい)。
【０６０３】
【表２】
2013514317.tif 000159
【０６０４】
生物学例2
例F15aのLNCaP-腫瘍保有マウス中でのPET/CT-イメージング
化合物F15a
約10 MBq 放射線トレーサー例F15aの注入の110〜130分後に、LNCaP腫瘍保有マウス中で、異性体混合物F-PMPA (例 F15a)をマイクロPET/ CT (Inveon, Siemens)でイメージングした。このPSMAリガンドの急速な腎クリアランスのために、強い腎臓及び膀胱吸収以外には非常に低いバックグラウンド活性を観測した。LNCaP 異種移植片において見られる高腫瘍コントラストは22μgの対応する非放射活性例F3により有効にブロックされた (図１及び２を参照されたい)。
【０６０５】
生物学例3
例F13のLNCaP-腫瘍保有マウス中でのPET/CT-イメージング
約10 MBq 放射線トレーサー例F13の注入の50〜70分後に、LNCaP腫瘍保有マウス中で、例F13をマイクロPET/ CT (Inveon, Siemens)でイメージングした。高腫瘍コントラストはLNCaP 異種移植片において見られた。このPSMAリガンドの急速な腎クリアランスのために、強い腎臓及び膀胱吸収以外には非常に低いバックグラウンド活性を観測した (図３を参照されたい)。
【０６０６】
生物学例4
例F14のLNCaP-腫瘍保有マウス中でのPET/CT-イメージング
約10 MBq 放射線トレーサー例F14の注入の50〜70分後に、LNCaP腫瘍保有マウス中で、例F14をマイクロPET/ CT (Inveon, Siemens)でイメージングした。高腫瘍コントラストはLNCaP 異種移植片において見られた。このPSMAリガンドの急速な腎クリアランスのために、強い腎臓及び膀胱吸収以外には非常に低いバックグラウンド活性を観測した (図４を参照されたい)。
【０６０７】
生物学例 5
例F13の体内分布
無菌化溶液ホスフェート−緩衝塩類溶液(PBS, pH 7.4)中で新鮮に広げた１０００万個のLNCaP腫瘍細胞を雄ヌードマウスに皮下移植した。接種の４週間後に、PBS中で希釈された150kBqの放射ラベル化例F13 (合計注入体積100μL)をマウスの尾静脈に注入した。30, 60, 120及び180分間の間隔で、マウス(３つの群)を屠殺し、そして注目の器官を回収し、過剰の血液を濯ぎ、計量しそしてγ−カウンタで計数した。結果を表２に示す。
【０６０８】
【表３】
2013514317.tif 000160
【０６０９】
生物学例6
例F13のヒト血漿中での安定性
例F13の安定性をインビトロにてヒト血漿中で調べた。その例を種々の時点でTLCにより分析した。例F13はヒト血漿中でのインキュベーション時に遊離フッ化物の解放の増加を示さなかった。２時間後に、82%の例F13はなおも無傷であった。
【０６１０】
生物学例7
例F13の代謝安定性
マウス、ラット及びヒトのミクロゾーム及びラットの肝細胞の存在下にF13をインキュベートすることにより例F13の代謝安定性を調べた。種々の時点の後に、TLC 分析を行った。ミクロゾーム又は肝細胞による代謝は見られなかった。
【０６１１】
例 F3a: rac-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
例F1 (34 g, 75 mmol)の水性6 N 塩酸 (340 mL)中の混合物を60 ℃で６時間攪拌した。その後、混合物を蒸発させた(加水分解の間に生成されたメタノールを除去するため)。再び、6 N塩酸(340 mL)を添加し、そして混合物を60 ℃で一晩攪拌した。蒸発後に、残留物を酢酸(340 mL)と混合し、その後、45 ℃にて真空中で蒸発させ、トレース量の塩酸を除去し、次いで、1:1 アセトニトリル及びトルエン混合物(780 mL)を用いて同手順を行い、それを、蒸発後にHClトレースが検知されなくなるまで繰り返した。(残留物上で湿潤pHペーパを用いて制御)。残留物をアセトニトリル再結晶化させ、所望の生成物をオフホワイト固形分として提供した(9.8 g, 50 %収率)。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.64-1.79 (m, 1H) 1.87-2.00 (m, 1H) 2.02-2.28 (m, 2H) 2.66-2.79 (m, 1H) 4.81-5.11 (m, 1H)。C02H及びP03H2プロトンは非常に広いピークを約9〜13 ppmの間に形成した）
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ ppm-191.5 (mc, 1F,非主要ジアステレオマー), -189.2 (mc, 1F, 主要ジアステレオマー)
MS (ESI): [M-H]-=243。
【０６１２】
例F8a: (2R,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
例F4a (5.05 g, 11.2 mmol)及び6 N 塩酸 (55 mL)の混合物を50℃で15時間攪拌し、その後、蒸発させた(加水分解により生成されたメタノールを除去するため)。別の部分の6 N 塩酸 (55 mL)を添加し、そして混合物を50 ℃で一晩攪拌した。混合物を再び蒸発させ、その後、酢酸を添加し、次いで、蒸発させ、次いで、蒸発後にHClトレースが検知されなくなるまでアセトニトリル／トルエン混合物を用いて添加／蒸発手順を繰り返すことにより、例F3aに記載された手順と類似的にさらに処理した(残留物上で湿潤pHペーパを用いて制御)。アセトニトリルからの再結晶により、結晶生成物を提供した(2.43 g, 85 % 収率)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.69 (ddd, 1H) 1.87-2.28 (m, 3H) 2.65-2.8000 (m, 1H) 4.90 (ddd, 1H)。
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ ppm-191.1。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
【０６１３】
例F10a: (2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸
例F6a (3.83 g, 8.47 mmol)及び6 N 塩酸 (42 mL)の混合物を50℃で12時間攪拌し、その後、蒸発させた(加水分解により生成されたメタノールを除去するため)。別の部分の6 N 塩酸(42 mL)を添加し、そして混合物を50 ℃で一晩攪拌した。再び、混合物を蒸発させ、その後、酢酸を添加し、次いで、蒸発させ、次いで、蒸発後にHClトレースが検知されなくなるまでアセトニトリル／トルエン混合物を用いて添加／蒸発手順を繰り返すことにより、例F3aに記載された手順と類似的にさらに処理した(残留物上で湿潤pHペーパを用いて制御)。アセトニトリルからの再結晶により、結晶生成物を提供した（1.77g, 82%収率）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.73 (ddd, 1H) 1.92 (ddd, 1H) 2.00-2.29 (m, 2H) 2.63-2.77 (m, 1H) 5.02 (ddd, 1H)。
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ ppm -188.9。
MS (ESI): [M+H]+ =245。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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