(57)【要約】本発明は、結核を治療する阻害剤として有用な化合物ＩＩに関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本発明は、ピリミジン化合物およびそれらの誘導体、ならびにヒトおよび非ヒトのためのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくは組成物を投与し、被験体においてＰｋｎＢキナーゼによるキナーゼ基質のリン酸化を阻害する方法を提供する。2013501785.tif 000223
2013501785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、
【化１１５】
2013501785.tif 000193
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されており、
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立に選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成し、該縮合環上の任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３で任意選択で独立に置換されており、該環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４で置換されており、
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、
Ｒ２’は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜８員の縮合した、不飽和または部分不飽和環を形成し、該縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６から独立に選択される３個までの基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基、または水素から独立に選択され、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ４は一緒になって、５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立に選択され、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
各Ｒ６は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ７は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、該窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリールを形成する］。
【請求項２】
環Ｄが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環であり、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄが、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、チアゾリル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパンまたは１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄが、５〜７員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｄが、ピリジニル、チエニル、チアゾリルまたはフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｄが、チエニルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｄが、チエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｄが、−（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２ＮＲ、−Ｒ８ＳＯ２ＯＲ、−Ｒ８ＳＯ２Ｒ、−Ｒ８ＳＯＲ、−Ｒ８ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜６脂肪族）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで置換されており、Ｒ８は、結合、−ＮＲ−または−（Ｃ１〜６脂肪族）Ｎ（Ｒ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａ）環Ｄが、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨで置換されており、
ｂ）Ｒ８が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ａ）環Ｄが、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２で置換されており、
ｂ）Ｒ８が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａ）環Ｄが、−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨで置換されており、
ｂ）Ｒ８が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化１１６】
2013501785.tif 000194
【請求項１５】
下記の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化１１７】
2013501785.tif 000195
【化１１８】
2013501785.tif 000196
【化１１９】
2013501785.tif 000197
【化１２０】
2013501785.tif 000198
【化１２１】
2013501785.tif 000199
【化１２２】
2013501785.tif 000200
【化１２３】
2013501785.tif 000201
【化１２４】
2013501785.tif 000202
【化１２５】
2013501785.tif 000203
【化１２６】
2013501785.tif 000204
【化１２７】
2013501785.tif 000205
【化１２８】
2013501785.tif 000206
【化１２９】
2013501785.tif 000207
【化１３０】
2013501785.tif 000208
【化１３１】
2013501785.tif 000209
【化１３２】
2013501785.tif 000210
【化１３３】
2013501785.tif 000211
【化１３４】
2013501785.tif 000212
【化１３５】
2013501785.tif 000213
【化１３６】
2013501785.tif 000214
【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
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【化１４１】
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【化１４２】
2013501785.tif 000220
【化１４３】
2013501785.tif 000221
【化１４４】
2013501785.tif 000222
【請求項１４】
請求項１、１２および１３のいずれかに記載の方法における化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、結核を治療するための組成物。
【請求項１５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
被験体に治療有効量の請求項１、１２および１３のいずれか一項に記載の方法における化合物、または請求項１４および１５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを包含し、該化合物または該組成物は、ＰｋｎＢキナーゼ活性を阻害する、結核を治療する方法。
【請求項１７】
前記化合物が、ＰｋｎＢキナーゼによるキナーゼ基質のリン酸化を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被験体に治療有効量の請求項１、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４もしくは１５に記載の組成物を投与することを包含し、該被験体においてＰｋｎＢキナーゼによるキナーゼ基質のリン酸化を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリミジン化合物およびそれらの誘導体、ならびにヒトおよび非ヒトのためのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
感染症である結核（ＴＢ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、マラリア、下痢、癩病および全ての他の熱帯病などの疾患を合わせたよりも多くの成人の生命を奪う、単一のヒト病原体からの世界的に主要な死因である（非特許文献１）。世界の人口の約３分の１が現在Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染しており、それに感染した人の１０％は、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染も有する人は、臨床疾患を発症する（非特許文献１）。有効な抗マイコバクテリア剤（エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシンおよびストレプトマイシンを含む）の発見、ならびに貧困の減少によって、ＴＢ症例の数は、特に先進国において劇的に減少した。しかし、１９８０年代後半以来、世界中のＴＢ症例の数は、部分的には多剤耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの発生によって急速に増加してきた（非特許文献２）。世界保健機構によると（非特許文献３、非特許文献４）、ＴＢに起因する年間死亡率は２０００年までに圧倒的な３５０万人に達することが予想される。
【０００３】
したがって、ＴＢの問題は喫緊の注意を必要とする。少なくとも３種の最前線の薬物（イソニアジド、リファンピシンおよびピラジナミドを含む）を最初に使用する短期の抗ＴＢレジメンは、現在の薬物に対して耐性を持つようになった結核菌株の数の増加によって、有効でないことが多い。例えば、世界保健機構（ＷＨＯ）は、米国における多剤耐性（ＭＤＲ）結核を有する患者の死亡率は概ね７０％であったことを最近報告している。現在の治療はまた非常に高価である。３種の薬物レジメンが必要とされる（患者毎に５００ドル超／月のコスト）。したがって、結核の制御において直面する主要な問題は、診断および薬物の供給のための乏しい社会基盤である。患者が治療を全うできないこと、ならびに不適当な単独療法は、全ての利用可能な化学療法に対して耐性であるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの菌株の発生および分布をもたらしてきた（非特許文献５）。このような生物は、第三世界、または先進国の困窮者および貧困者の範囲内にとどまらない。多剤耐性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（「Ｗ」菌株）の単一クローンの米国本土および欧州に亘る蔓延についての最近の記述は、この国際社会における空気感染病原体の危険性に脚光を当てている（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｚｕｍｌａ  Ａ、Ｇｒａｎｇｅ  Ｊ．Ｂ  Ｍ  Ｊ（１９９８年）３１６巻、１９６２〜１９６４頁
【非特許文献２】Ｃ．Ｅ．Ｂａｒｒｙ、ＩＩＩ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７年）５４巻、１１６５〜１１７２頁
【非特許文献３】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、１９９３年、９２巻
【非特許文献４】Ｂｅｓｒａ  Ｇ  Ｓ、Ｂｒｅｎｎａｎ  Ｐ  Ｊ．１９９７年、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４９巻（補遺１）：２５〜３０頁
【非特許文献５】Ｂｌｏｏｍ  Ｂ  ＲおよびＭｕｒｒａｙ  Ｃ  Ｊ  Ｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）２５７巻、１０５５〜１０６４頁
【非特許文献６】Ｂｉｆａｎｉ  Ｐ  Ｊら、ＪＡＭＡ（１９９６年）２７５巻、４５２〜４５７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ヒトおよびヒト以外のマイコバクテリアに対して有効な、ヒトおよびヒト以外のための抗マイコバクテリア薬物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は一般に、結核を治療するのに有用な化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、結核を治療する方法を提供する。
【０００７】
【化１】
2013501785.tif 000003
Ｘは、結合または−Ｎ（Ｒ）−である。
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する。環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されているが、ただし環Ｄが６員のアリールまたはヘテロアリール環である場合、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素である。
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立に選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成する。前記縮合環上の任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３で任意選択で独立に置換されており、前記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４で置換されている。
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖である。
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜８員の縮合した、不飽和または部分不飽和環を形成する。縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６から独立に選択される３個までの基で任意選択で置換される。
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基または水素から独立に選択される。
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ４は一緒になって、５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立に選択される。
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
各Ｒ６は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ７は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリールを形成する。
【０００８】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、構造式ＩＩによって表され、
【０００９】
【化２】
2013501785.tif 000004
式中、
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する。環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されている。
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立に選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成する。前記縮合環上の任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３で任意選択で独立に置換されており、前記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４で置換されている。
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖である。
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜８員の縮合した、不飽和または部分不飽和環を形成する。縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６から独立に選択される３個までの基で任意選択で置換されている。
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基または水素から独立に選択される。
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ４は一緒になって、５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立に選択される。
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
各Ｒ６は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ７は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリールを形成する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、被験体においてタンパク質キナーゼが媒介する状態の治療または予防における使用のための、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、または組成物の製造である。
【００１１】
別の実施形態において、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物、薬学的に許容されるその塩、および組成物（医薬組成物など）に関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、および組成物は、ＰＫＣθの阻害剤として有効である。
【００１４】
本発明の化合物には、本明細書において一般に記載されているものが含まれ、本明細書において開示されているクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書において使用する場合、本明細書において定義する定義が、他に示さない限り適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００１５】
本発明は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、結核を治療する第１の方法を提供する。
【００１６】
【化３】
2013501785.tif 000005
Ｘは、結合または−Ｎ（Ｒ）−である。
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する。環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されているが、ただし環Ｄが６員のアリールまたはヘテロアリール環であるとき、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素である。
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立に選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成する。前記縮合環上の任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３で任意選択で独立に置換されており、前記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４で置換されている。
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖である。
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜８員の縮合した、不飽和または部分不飽和環を形成する。縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６から独立に選択される３個までの基で任意選択で置換されている。
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基または水素から独立に選択される。
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ４は一緒になって、５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立に選択される。
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
【００１７】
方法の特定の実施形態において、Ｘは、結合である。
【００１８】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
（ａ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、アゼパニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環から選択される任意選択で置換されている環である；
（ｂ）Ｒｘは水素またはＣ１〜４脂肪族であり、かつＲｙはＴ−Ｒ３であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、１〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員の不飽和または部分不飽和環を形成する；および
（ｃ）Ｒ２’は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲであり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分不飽和６員カルボシクロ環を形成する。
【００１９】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の特徴を有する。
【００２０】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
（ａ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環から選択される任意選択で置換されている環である；
（ｂ）Ｒｘは水素またはメチルであり、かつＲｙは−Ｒ、Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、１〜２個の環窒素を有する５〜７員の不飽和または部分不飽和環を形成し、前記環は、−Ｒ、ハロ、オキソ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２で任意選択で置換されている；および
（ｃ）各Ｒ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＯＲ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいは５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、もしくはＣ１〜６脂肪族から選択される置換されたもしくは置換されていない基から独立に選択される。
【００２１】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の特徴を有する。
【００２２】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
（ａ）ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、または５〜６員のヘテロアリールで任意選択で置換されている、１〜２個の環窒素を有する６員の不飽和または部分不飽和環を形成する；
（ｂ）各Ｒ５は、−ハロ、−ＣＮ、−オキソ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ；または５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ１〜６脂肪族から選択される置換されたもしくは置換されていない基から独立に選択される；および
（ｃ）Ｒ２’は水素であり、Ｒ２はＴ−Ｗ−Ｒ６またはＲであり、Ｗは−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、−ハロ、オキソ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置換されている、置換もしくは非置換ベンゾ、ピリド、または部分不飽和６員カルボシクロ環を形成し、前記（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル基である。
【００２３】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の特徴を有する。
【００２４】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
（ａ）Ｒ２’は水素であり、Ｒ２はＲである；および
（ｂ）環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されているが、ただし環Ｄが６員のアリールまたはヘテロアリール環であるとき、−Ｒ５は、環Ｄの各オルト炭素位置において水素である。
【００２５】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００２６】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
（ａ）Ｒ２’は水素であり、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族である；および
（ｂ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環から選択される任意選択で置換されている環である。
【００２７】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００２８】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
（ａ）Ｒ２’は水素であり、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族である；および
（ｂ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１Ｈ−インドリルから選択される任意選択で置換されている環である。
【００２９】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００３０】
方法の特定の実施形態において、環Ｄは、任意選択で置換されている−（Ｃ１〜６脂肪族）または−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８は、結合、−ＮＲ−、または−（Ｃ１〜６脂肪族）Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ９は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の不飽和５員もしくは６員複素環を形成する。
【００３１】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
（ａ）Ｒ８は結合である；および
（ｂ）Ｒ９はＨである。
【００３２】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００３３】
方法の特定の実施形態において、環Ｄは、チアゾリルである。
【００３４】
方法の特定の実施形態において、環Ｄは、チエニルである。
【００３５】
方法の特定の実施形態において、環Ｄは、ピペリジニルである。
【００３６】
方法の特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００３７】
方法の特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
ａ）Ｒ２’は水素であり、Ｒ２はシクロプロピルである；
ｂ）Ｒｘは、ハロゲンまたはＣ１〜４脂肪族である；
ｃ）Ｒｙは、水素である；および
ｄ）環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１Ｈ−インドリルから選択される環であり、この環は、任意選択で置換されている−（Ｃ１〜６脂肪族）または−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ｒ８は、結合、−ＮＲ−、または−（Ｃ１〜６脂肪族）Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ９は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の不飽和５員もしくは６員複素環を形成する。
【００３８】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の特徴を有する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、結核を治療する第２の方法を提供し、
【００４０】
【化４】
2013501785.tif 000006
式中、
Ｘは、結合または−Ｎ（Ｒ）−である。
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルからの５〜７員の単環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、
ａ）上記５〜７員の単環式環は、任意の置換可能な環炭素においてＡで任意選択で置換されており、
Ａは、下記の基（−（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２ＮＲ、−Ｒ８ＳＯ２ＯＲ、−Ｒ８ＳＯ２Ｒ、−Ｒ８ＳＯＲ、−Ｒ８ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜６脂肪族）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）の１つ、複数または組合せから独立に選択されるか、
ｂ）上記５〜７員の単環式環は、任意の置換可能な環炭素においてＢおよびＡで置換されており、
Ｂは、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、または−Ｃ１〜３脂肪族であるが、ただし、環Ｄがフェニルであるとき、任意の置換可能な環炭素における置換の最大数は、２であるか、あるいは
ｃ）上記８〜１０員環は、任意の置換可能な環炭素において−ＯＨまたは−オキソ基で任意選択で独立に置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ１は、それらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の不飽和５員もしくは６員複素環を形成し、
Ｒ３は、下記の基（−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族））の１つまたは複数で独立に置換されている−（Ｃ１〜６脂肪族）であり、
Ｒ４は、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ５およびＲ５’は、
ａ）独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６脂肪族であるか、あるいは
ｂ）それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成するが、ただし、環Ｄは、ヘテロアリールであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ）２または−ＯＲであり、
Ｒｙは、Ｈ、−Ｃ１〜６脂肪族または−ＣＮであり、
Ｒ８は、結合、−ＮＲ−、または−（Ｃ１〜６脂肪族）Ｎ（Ｒ）−であり、
Ｃ１〜３脂肪族またはＣ１〜６脂肪族基は、ハロゲン、Ｒ２ＯＲ、−（ＯＨ）１〜３、−ＣＮ、−オキソ、＝Ｓ、−ＮＨＣＲ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒで任意選択で独立に置換されている。
【００４１】
第２の方法の特定の実施形態において、
ａ）５〜７員の単環式環は、任意の置換可能な環炭素においてＡで任意選択で置換されており、
ｂ）Ｘは、結合である。
【００４２】
特定の実施形態において、環Ｄは、５員または６員環である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ａは、−（Ｃ１〜６脂肪族）または−Ｒ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２である。特定の実施形態において、Ａは、−（Ｃ１〜６脂肪族）である。特定の実施形態において、Ａは、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ８は、結合である。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒｘは、−（Ｃ１〜６脂肪族）である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６脂肪族である。
【００４７】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
ａ）Ｒ５は−Ｃ１〜６脂肪族である；および
ｂ）Ｒ５’はＨである。
【００４８】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、エチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、イソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、イソブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族である。
【００５１】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
ａ）Ｘは結合である；
ｂ）環Ｄはフェニル、フラニル、ピリジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、チエニル、またはチアゾリルである；
ｃ）Ａは−（Ｃ１〜６脂肪族）または−Ｒ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２である；および
ｄ）ＲｘはＨまたは−（Ｃ１〜６脂肪族）である。
【００５２】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の特徴を有する。
【００５３】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
ａ）Ｒ２は結合である；および
ｂ）Ｒ１はＨまたはＣ１〜６脂肪族である。
【００５４】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族である。
【００５５】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する。
ａ）Ｒ５は−Ｃ１〜６脂肪族である；および
ｂ）Ｒ５’はＨである。
【００５６】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００５７】
特定の実施形態において、環Ｄは、フェニル、フラニル、ピリジニル、チエニル、またはチアゾリルである。特定の実施形態において、環Ｄは、フェニルである。特定の実施形態において、環Ｄは、フラニルである。特定の実施形態において、環Ｄは、ピリジニルである。特定の実施形態において、環Ｄは、チエニルである。特定の実施形態において、環Ｄは、チアゾリルである。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒｘは、ハロゲンである。
【００５９】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
ａ）Ｘは−Ｎ（Ｒ）−である；および
ｂ）環Ｄはフェニルである。
【００６０】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００６１】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
ａ）Ａは−（Ｃ１〜６脂肪族）または−Ｒ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２である；および
ｂ）ＲｘはＨまたは−（Ｃ１〜６脂肪族）である。
【００６２】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００６３】
特定の実施形態において、化合物は、下記からなる群から選択される１つまたは両方の特徴を有する。
ａ）Ｒ２は結合である；および
ｂ）Ｒ１はＨまたはＣ１〜６脂肪族である。
【００６４】
特定の実施形態において、化合物は、（ａ）および（ｂ）の特徴を有する。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族である。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、エチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、イソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、結合である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族である。
【００６９】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、構造式ＩＩＩによって表され、
【００７０】
【化５】
2013501785.tif 000007
式中、
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する。環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されている。
ＲｘおよびＲｙは、Ｔ−Ｒ３から独立に選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する縮合した、不飽和または部分不飽和の５〜８員環を形成する。前記縮合環上の任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３で任意選択で独立に置換されており、前記環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ４で置換されている。
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖である。
Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を含有する５〜８員の縮合した、不飽和または部分不飽和環を形成する。縮合環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６から独立に選択される３個までの基で任意選択で置換されている。
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基または水素から独立に選択される。
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ４は一緒になって、５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立に選択される。
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−である。
各Ｒ６は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
各Ｒ７は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基から独立に選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリールを形成する。
【００７１】
特定の実施形態において、環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環である。
【００７２】
特定の実施形態において、環Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソキノリニル、キノリニル、またはナフチル環である。
【００７３】
特定の実施形態において、環Ｄは、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５〜７員の単環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、独立に、任意の置換可能な環炭素においてはオキソまたは−Ｒ５で置換されており、任意の置換可能な環窒素においては−Ｒ４で置換されている。
【００７４】
特定の実施形態において、環Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、チアゾリル、ピロリジニル、チエニル、１，４−ジアゼパンまたは１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルである。
【００７５】
特定の実施形態において、環Ｄは、５〜７員の単環式ヘテロアリール環である。
【００７６】
特定の実施形態において、環Ｄは、ピリジニル、チエニル、チアゾリルまたはフラニルである。特定の実施形態において、環Ｄは、チエニルまたはチアゾリルである。特定の実施形態において、環Ｄは、チエニルである。
【００７７】
特定の実施形態において、環Ｄは、−（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２ＮＲ、−Ｒ８ＳＯ２ＯＲ、−Ｒ８ＳＯ２Ｒ、−Ｒ８ＳＯＲ、−Ｒ８ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜６脂肪族）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ１〜３脂肪族）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、−Ｒ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで置換されており、Ｒ８は、結合、−ＮＲ−または−（Ｃ１〜６脂肪族）Ｎ（Ｒ）−である。
【００７８】
特定の実施形態において、環Ｄは、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、結合である。
【００７９】
特定の実施形態において、環Ｄは、−Ｒ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２で置換されており、Ｒ８は、結合である。
【００８０】
特定の実施形態において、環Ｄは、−Ｃ（Ｒ）２−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、結合である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、本特許出願の開示による化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、結核を治療するための組成物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物に治療有効量の本特許出願の開示による化合物および／または組成物を投与することを含む、哺乳動物において結核を治療するための方法を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、化合物は、ＰＫｎＢキナーゼ活性を阻害する。特定の実施形態において、化合物は、ＰｋｎＢキナーゼによるキナーゼ基質のリン酸化を阻害する。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明は、被験体に治療有効量の化合物および／または組成物を投与することを含む、被験体においてＰｋｎＢキナーゼによるキナーゼ基質のリン酸化を阻害するための方法を提供する。
【００８５】
本明細書に記載されているように、特定する原子の数の範囲には、その中にある任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有し得る。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「存在しない」および「結合」という用語は、互換的に使用して、可変部分がその実施形態において存在しないこと、すなわち可変部分が原子または原子の群を表さないことを意味し得る。
【００８７】
「安定な」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている目的の１つまたは複数のためのそれらの生成、検出、回収、保存、精製、および使用を可能とする条件に供したときに、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分の非存在下または他の化学的反応条件が存在しない中で維持したときに少なくとも１週間実質的に変化しない化合物である。
【００８８】
他に特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状、有枝鎖状または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基でよい。特定のその例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブタノール、シクロブチル、チンリ（ｔｈｉｎｌｙ）、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００８９】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、直鎖または有枝鎖の飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の二重結合を含む、直鎖または有枝鎖の炭化水素を意味する。「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の三重結合を含む、直鎖または有枝鎖の炭化水素を意味する。
【００９０】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」、または「複素環の」）という用語は、本明細書において使用する場合、飽和していてもよく、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有してもよい非芳香族単環式環であって、１個または複数の環炭素がＮ、Ｓ、またはＯなどのヘテロ原子で置き換えられている３〜１４個の環原子を有する非芳香族単環式環を意味する。この用語には、多環式の縮合、スピロまたは架橋複素環系が含まれる。この用語にはまた、複素環が、１個もしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環、または１個もしくは複数の芳香環、またはこれらの組合せと縮合していてもよい多環式環系が含まれ、基または結合点は、複素環上にある。複素環の例には、これらに限定されないが以下が含まれる：ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ（例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノが挙げられる）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オニル、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニル、アザビシクロペンチル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、ジアザビシクロヘキシル、ジアザビシクロヘプチル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロノニル、およびジアザビシクロデシル。
【００９１】
本明細書において使用する場合、特に断りのない限り、二環式環は、縮合し、スピロであり、架橋していてもよい。
【００９２】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、あるいは；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなＮ）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなＮＨ）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなＮＲ＋）を含む）。
【００９３】
「不飽和」という用語は、本明細書において使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００９４】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、酸素原子（「アルコキシ」、例えば、−Ｏ−アルキル）または硫黄原子（「チオアルキル」、例えば、−Ｓ−アルキル）を介して分子に結合している、上記で定義したようなアルキル基を意味する。
【００９５】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」（または「アミノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」など）という用語は、場合によっては、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、過フッ素化アルキル基（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３など）が含まれる。
【００９６】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハラ（ｈａｌ）」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族および−Ｏ（ハロ脂肪族）という用語には、モノハロ置換脂肪族基、ジハロ置換脂肪族基およびトリハロ置換脂肪族基が含まれる。
【００９７】
「アリール」という用語は、単独またはより大きな部分の一部（「アルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」、または「ヘテロアリール」におけるように）として使用されて、炭素環および／または複素環の芳香環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用し得る。
【００９８】
炭素環式芳香環基は、炭素環原子（典型的には６〜１４個）のみを有し、単環式芳香環（例えば、フェニルなど）および縮合多環芳香環系（２つ以上の炭素環式芳香環が互いと縮合している）を含む。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。また、「炭素環式芳香環」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されるように、芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環または複素環）（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル中にあるような非芳香環など）と縮合している基であり、基または結合点は、芳香環上にある。
【００９９】
「ヘテロアリール」、「複素環式芳香族（化合物）」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「複素環式芳香族基」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部（「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように）として使用され、単環式複素環式芳香環および多環式芳香環（単環式芳香環が１つまたは複数の他の芳香環と縮合している）を含む、５〜１４員を有する複素環式芳香環基を意味する。ヘテロアリール基は、１個または複数の環ヘテロ原子を有する。また、「ヘテロアリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されるように、芳香環が１つまたは複数の非芳香環（炭素環または複素環）と縮合している基であり、基または結合点は、芳香環上にある。二環式６，５複素環式芳香環は、本明細書において使用する場合、例えば、第２の５員環と縮合している６員の複素環式芳香環であり、基または結合点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル（例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニルが挙げられる）、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【０１００】
「保護基」および「保護性基」という用語は、本明細書において使用する場合、互換的であり、化合物中の１つまたは複数の所望の官能基を複数の反応性部位で一時的にブロックするために使用する薬剤を意味する。特定の実施形態において、保護基は、下記の特徴の１つまたは複数、または好ましくは全てを有する：保護基はａ）良好な収率で官能基に選択的に付加して、保護された基質をもたらし、この基質はｂ）１つまたは複数の他の反応性部位において起こる反応に対して安定であり、ｃ）この保護基は再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者であれば理解するように、場合によっては、試薬は化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬はまた、化合物中の他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇによる、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの書籍の他の版）に詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするのに使用する薬剤を意味する。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示される特徴を有し、特定の例示的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇによる、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章に詳述されている。
【０１０１】
安定な構造をもたらす基のそれらの置き換えおよび組合せのみが意図される。任意選択の置き換えは、鎖内および／または鎖のいずれかの端部において、すなわち結合点および／または端末側端部においても起こり得る。２つの任意選択の置き換えはまた、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖中で互いに隣接することができる。
【０１０２】
また、いくつかの実施形態において、任意選択の置き換えによって、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き換えることができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ’）−で任意選択で置き換えられて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成してもよく、またはＣ１脂肪族は、例えば、−Ｏ−、ＮＨ−などで任意選択で置き換えられてもよい。これらの実施形態の特定の例において、鎖はリンカーである。
【０１０３】
他に示さない限り、置き換えが末端部で起こる場合、置き換え原子は、末端部でＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられている場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられている場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得、あるいは−ＣＨ２ＣＨ３が−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられている場合、得られる化合物は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり得る。
【０１０４】
他に示さない限り、本明細書において示される構造にはまた、この構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、立体配座異性体、および回転異性体）形態が含まれることを意味する。例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者であれば理解するように、置換基は、任意の回転可能な結合の回りを自由に回転することができる。例えば、
【０１０５】
【化６】
2013501785.tif 000008
と描かれる置換基はまた、
【０１０６】
【化７】
2013501785.tif 000009
を表す。
【０１０７】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、立体配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
【０１０８】
他に示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０１０９】
さらに、他に示さない限り、本明細書において示された構造はまた、同位体が富化された１種または複数種の原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムと置き換えるか、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素と置き換えること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１１０】
本明細書に記載されているように、示されている場合、本発明の化合物は、本明細書において一般に示されているような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるようなものなど、１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換されている」という句は、「置換されているか、または置換されていない」という句と互換的に使用されることが理解される。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行しても、あるいは先行しなくても、所与の構造における水素基を特定の置換基の基で置き換えることを意味する。他に示さない限り、任意選択で置換されている基は、基の各々の置換可能な位置において置換基を有してもよく、任意の所与の構造における複数の位置を、特定の基から選択される複数の置換基で置換し得るとき、置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。
【０１１１】
安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せのみが意図される。このような選択および組合せは当業者には明らかであり、過度の実験なしに決定し得る。
【０１１２】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環の環中にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子を意味する。
【０１１３】
芳香環基または非芳香環基中の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素原子または環窒素原子である。水素は、適切な置換基で任意選択で置き換えられていてもよい。したがって、「置換可能な環原子」という用語には、２個の環が縮合しているとき、共有されている環窒素原子または環炭素原子が含まれない。さらに、環炭素原子または環窒素原子が水素以外の部分に既に結合していることを構造が示す場合、「置換可能な環原子」には、環炭素原子も環窒素原子も含まれない。
【０１１４】
任意選択で置換されているアリール基は、本明細書に定義されているように、適切な置換基に結合していてもよい、１つまたは複数の置換可能な環原子を含有し得る。アリール基の置換可能な環炭素原子上の適切な置換基の例には、Ｒ１１が含まれる。Ｒ１１は、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂまたは−ＯＳ（Ｏ）ｐＲａであり、ｐは１または２である。
【０１１５】
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立に、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環基、もしくは非芳香族複素環基であるか、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は一緒になって、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄによって表される脂肪族基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって表される非芳香族複素環基は、各々、Ｒ１２によって表される１つまたは複数の基で任意選択で独立に置換されている。好ましくは、Ｒａ〜Ｒｄは、置換されていない。
【０１１６】
Ｒ１２は、ハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＨＣＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２である。
【０１１７】
Ｒ１３は、各々がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで任意選択で置換されている、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環基または非芳香族複素環基である。好ましくは、Ｒ１３は、置換されていない。
【０１１８】
任意選択で置換されている脂肪族基または非芳香族複素環基または非芳香族炭素環基は、本明細書において使用する場合、１個または複数の置換基を含有し得る。脂肪族基、または非芳香族複素環基の環炭素についての適切な置換基の例は、Ｒ１４である。Ｒ１４には、Ｒ１１について上記の一覧表示されている置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ１５、＝ＮＮ（Ｒ１５２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＲ１５、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基が含まれる。各Ｒ１５は、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から独立に選択される。Ｒ１５によって表されるアルキル基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
【０１１９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有するとき、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有するとき、窒素は第四級窒素でよい。
【０１２０】
非芳香族窒素含有複素環基の置換のための好ましい位置は、窒素環原子である。非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基には、−Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１６）２、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６が含まれ、Ｒ１６は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環または炭素環、または置換複素環または置換炭素環である。Ｒ１６によって表される基に対する置換基の例には、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環または複素環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが含まれる。好ましくは、Ｒ１６は、置換されていない。
【０１２１】
環窒素上で置換されており、かつ環炭素原子において分子の残部に結合している非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ置換と言われる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位または４位において分子の残部に結合しており、環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されており、かつ第２の環窒素原子において分子の残部に結合している、ピラジニルなどの非芳香族窒素含有複素環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と言われる。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１つの環窒素原子において分子の残部に結合しており、第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方上において置換されていてもよい。他に示さない限り、本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アリール部分上で任意選択で置換されている。
【０１２３】
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、その化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の実体を決定する。
【０１２４】
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在することができる。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、毒性、過敏、アレルギー反応などの過度の副作用を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な受益性／危険性割合と釣り合った、化合物の塩を意味する。
【０１２６】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書中に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが含まれる。これらの塩を、化合物の最終の単離精製中にインサイチュで調製することができる。酸付加塩を、１）遊離塩基形態の精製された化合物と、適切な有機酸または無機酸とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。
【０１２７】
薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）と、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸など）と形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【０１２８】
塩基付加塩を、１）酸形態の精製された化合物と、適切な有機または無機塩基とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウム塩、ならびにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得ることができる。
【０１２９】
さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容されるものでないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。
【０１３０】
本発明には、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、ならびに遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組合せも含まれることを理解すべきである。
【０１３１】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）およびクラスレート化合物もまた、本明細書において同定された障害を治療または予防するための組成物において用いてよい。
【０１３２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子と本発明の化合物の１つとの会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【０１３３】
本明細書において使用する場合、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１３４】
本明細書において使用する場合、「クラスレート化合物」という用語は、内部にゲスト分子（例えば、溶媒または水）が捕捉される空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１３５】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ、およびエステルもまた、本明細書において同定された障害を治療または予防するための組成物において用いてよい。
【０１３６】
本明細書において使用する場合および他に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化、または別の方法で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でこのような反応によって活性となってもよく、あるいは、それらの未反応形態で活性を有してもよい。本発明において意図されるプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性部分を含む、本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは典型的には、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【０１３７】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者への投与によって、直接的にまたは間接的に、本明細書に別に記載されているような化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限定されないが、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれる。
【０１３８】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、レシピエントへの投与によって、直接的または間接的に、本発明の化合物、またはその阻害活性がある代謝物もしくは残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩が含まれる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されたときに、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させ（例えば、経口的に投与された化合物を血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）、または親種に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０１３９】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０１４０】
本明細書において使用する場合、「副作用」という句は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の望まれない作用および有害作用を包含する。副作用は常に望まれないものであるが、望まれない作用は必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防剤または治療剤）に由来する有害作用は、有害または不快または危険であり得る。副作用には、これらに限定されないが、熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃のおよび腸の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含む）、口内乾燥、金属味、妊娠期間の長期化、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、アカシジア、心血管障害ならびに性機能障害が含まれる。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体には、例えば、意図する投与形態に関して適切に選択され、通常の薬務と調和する医薬賦形剤、添加剤または担体が含まれる。
【０１４２】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性な成分を含有し得る。薬学的に許容される担体は、被験体への投与に際して、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性、または他の望ましくない反応もしくは副作用を欠いているべきである。標準的な医薬製剤技術を用いることができる。
【０１４３】
薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルには、本明細書において使用する場合、所望の特定の剤形に適するように、ありとあらゆる溶剤、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を処方に従い作製する際に使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的作用を生じさせること、または、そうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な態様で相互作用することによってなど、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合性である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。
【０１４４】
薬学的に許容される担体の役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が含まれ、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。
【０１４５】
タンパク質キナーゼ阻害剤またはその医薬塩は、本明細書に定義されているように被験体への投与のために医薬組成物に配合され得る。タンパク質キナーゼが媒介する状態を治療または予防するのに有効な量のタンパク質阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、被験体に有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物、組成物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要としている被験体においてタンパク質キナーゼが媒介する障害を治療または予防する方法である。別の実施形態において、本発明は、それを必要としている被験体において本明細書に記載されている疾患または障害を治療または予防するための、有効量の本明細書に記載されている化合物、組成物または薬学的に許容される塩の使用である。さらに別の実施形態において、本発明は、それを必要としている被験体において本明細書に記載されている疾患または障害の治療または予防のための、医薬の製造方法のための、有効量の本明細書に記載されている化合物、組成物または薬学的に許容される塩の使用である。一実施形態において、タンパク質キナーゼが媒介する疾患は、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）が媒介する疾患である。別の実施形態において、タンパク質キナーゼが媒介する疾患は、タンパク質キナーゼＣθ（ＰＫＣθ）が媒介する疾患である。
【０１４７】
本明細書において使用する場合、「被験体」、「患者」および「哺乳動物」という用語は、互換的に使用される。「被験体」および「患者」という用語は、動物（例えば、鳥（ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなど）、または哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）、ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含めた哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトを意味する。一実施形態において、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）などのヒトではない動物である。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。
【０１４８】
本明細書において使用する場合、「有効量」とは、所望の生物学的反応を誘発するのに十分な量を意味する。本発明において、所望の生物学的反応は、タンパク質キナーゼが媒介する状態の重症度、期間、進行、または発病を低減または改善するか、タンパク質キナーゼが媒介する状態の進行を予防するか、タンパク質キナーゼが媒介する状態の退行をもたらすか、タンパク質キナーゼが媒介する状態と関連する症状の再発、発症、発病または進行を予防するか、あるいは別の治療の予防効果または治療効果（複数可）を増強または改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特徴（例えば、身体全体の健康、年齢、性別、体重および薬物への耐性など）によって決まる。正確な量はまた、タンパク質キナーゼが媒介する状態の程度、重症度およびタイプ、ならびに投与方法によって決まる。当業者であれば、これらおよび他の要因に応じて適当な投与量を決定することができる。他の薬剤と同時投与されるとき、例えば、タンパク質キナーゼが媒介する状態用薬剤と同時投与されるとき、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプによって決まる。適切な投与量は承認された薬剤について公知であり、被験体の状態、治療を受ける状態（複数可）のタイプ、および使用される本発明の化合物の量によって当業者が調節することができる。量が明白に記述されていない場合、有効量は想定すべきである。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１つまたは複数の治療（例えば、本発明の化合物などの１種または複数の治療剤）の投与からもたらされる、タンパク質キナーゼが媒介する状態の進行、重症度および／または期間の低減または改善、あるいはタンパク質キナーゼが媒介する状態の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善を意味する。特定の実施形態において、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、タンパク質キナーゼが媒介する状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を意味する。他の実施形態において、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化によって）、もしくは生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化によって）、またはその両方によって、タンパク質キナーゼが媒介する状態の進行を阻害することを意味する。他の実施形態において、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、タンパク質キナーゼが媒介する状態の低減または安定化を意味する。
【０１５０】
本明細書において使用する場合、「予防する」、「予防」および「予防すること」という用語は、所与のタンパク質キナーゼが媒介する状態を得る、または発症する危険性の減少、あるいは再発またはタンパク質キナーゼが媒介する状態の低減または阻害を意味する。一実施形態において、本発明の化合物は、予防策として、本明細書に記載されている状態、疾患または障害のいずれかに対して遺伝的素因を有する患者、好ましくは、ヒトに投与される。
【０１５１】
本明細書において使用する場合、「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、本明細書において互換的に使用され、タンパク質キナーゼが媒介する状態を意味し得る。
【０１５２】
一態様において、本発明は、セリン−トレオニンタンパク質プロテアーゼキナーゼを阻害することによって、結核を治療またはその重症度を軽減する方法を提供する。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの必要不可欠なセリン−トレオニンタンパク質キナーゼ（ＳＴＰＫ）であるＰｋｎＡおよびＰｋｎＢは、新規抗結核化学療法剤にとっての有効な標的であることが見出されている。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ増殖の阻害は、マイコバクテリアＳＴＰＫを阻害する本明細書において開示されている化合物の抗マイコバクテリア活性によりもたらされるＳＴＰＫの薬理学的阻害によって達成される。本発明の別の態様において、本明細書において開示されている化合物は、殺菌性である。
【０１５３】
一態様において、本発明は、ＳＴＰＫによるキナーゼ基質（複数可）のリン酸化を阻害することによって、マイコバクテリア生細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０１５４】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度によって、経口的、直腸、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤によるように）、もしくは頬側に、または経口もしくは鼻用スプレーとして、または同様のもので、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１５５】
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性な賦形剤（例えば、水または他の溶剤など）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなど）、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な賦形剤以外に、経口組成物にはまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料など）が含まれ得る。
【０１５６】
注射可能な調製品、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって処方に従い作製され得る。無菌の注射可能な調製品はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤としてであってよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶剤または懸濁媒として通常用いられる。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
【０１５７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を使用前に組み込むことによって無菌化することができる。
【０１５８】
本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性またはアモルファス材料の液状懸濁物を使用することによって達成し得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、非経口的に投与された化合物の形態の遅延性吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
【０１５９】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の添加剤または担体（周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔において溶融し活性化合物を放出する、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなど）と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１６０】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１６１】
同様のタイプの固体組成物はまた、添加剤（例えば、ラクトースまたは乳糖など）、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングなど）を用いて調製することができる。固体剤形は乳白剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみをまたは優先的に活性成分（複数可）を、腸管の特定の部分において任意選択で遅延した態様で、放出する組成物の固体剤形であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、添加剤（例えば、ラクトースまたは乳糖など）、ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤中で充填剤として用いられ得る。
【０１６２】
活性化合物はまた、上で述べたような１種または複数種の添加剤と共にマイクロカプセル化した形態でよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングなど）を用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦形剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなど）と混合し得る。このような剤形はまた、通常行われているように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。剤形は乳白剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみをまたは優先的に活性成分（複数可）を、腸管の特定の部分において任意選択で遅延した態様で、放出する組成物でよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１６３】
本発明の化合物の局所または経皮的投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、必要に応じて、無菌状態下にて薬学的に許容される担体および必要とされる任意の保存剤または緩衝液と混合する。眼科製剤、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であることが意図される。さらに、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を意図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって作製することができる。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通る化合物の流れを増加させることができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１６４】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋込レザバーによって投与し得る。「非経口」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。
【０１６５】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁剤でよい。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術によって処方に従い作製され得る。無菌の注射可能な調製品はまた、無毒性の非経口で許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤としてであってよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒として通常用いられる。この目的で、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油など）、特にそれらのポリオキシエチル化版の油も同様である。これらの油溶液剤または油懸濁剤はまた、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースなど）、または乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される同様の分散化剤を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど）、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤目的で使用し得る。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または水性溶液剤を含めた任意の経口で許容される剤形で経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的には加える。カプセル剤形態での経口投与については、有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた加えてもよい。
【０１６７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらは、薬剤と、適切な非刺激性添加剤（この添加剤は、室温で固体であるが直腸の温度で液体であり、したがって直腸内で溶融し薬物を放出する）とを混合することによって調製することができる。このような材料には、これらに限定されないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６８】
本発明の医薬組成物はまた、特に、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、治療の標的に、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官が含まれるときに、局所的に投与し得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【０１６９】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照されたい）または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチ剤もまた使用し得る。
【０１７０】
局所適用のために、医薬組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤に配合され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に配合され得る。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１７１】
眼への使用のために、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を伴いまたは伴わずに、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液剤として、処方に従い作製され得る。あるいは、眼への使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に配合され得る。
【０１７２】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散化剤を用いて、食塩水中の溶液剤として調製し得る。
【０１７３】
構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を用いた投薬レジメンは、治療を受ける障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排せつ率；被験体の腎機能および肝機能；ならびに用いる特定の化合物またはその塩；治療期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物；ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因に従って選択することができる。当業者は、治療するのに、例えば、疾患の進行を予防、阻害（完全にもしくは部分的に）または抑止するのに必要な、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１７４】
構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でよい。１日当たりの総量を、単回用量で投与することができ、あるいは１日当たり２回、３回または４回などの複数の投薬で投与することができることが理解される。
【０１７５】
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形で配合することができる。「単位剤形」という用語は、治療を受けている被験体に対する単位投与量として適した物理的個別単位を意味し、各単位は、任意選択で適切な医薬担体と合わせて所望の治療効果をもたらすように計算した所定の量の活性材料を含有する。単位剤形は、単一の１日量または複数の１日量の１つ（例えば、１日当たり約１〜４回またはそれを超える回数）のためであってよい。複数の１日量が使用されるとき、単位剤形は、各用量について同じであっても異なっていてもよい。
【０１７６】
有効量は、構造式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を単独でまたはさらなる適切な治療剤、例えば、癌治療剤と組み合わせて用いて、本発明の方法または医薬組成物において達成することができる。併用療法が用いられるとき、有効量は、第１の量の構造式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、および第２の量のさらなる適切な治療剤を使用して達成することができる。
【０１７７】
一実施形態において、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、各々有効量（すなわち、各々、単独で投与された場合、治療的に有効であろう量）で投与される。別の実施形態において、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療量未満の用量）で投与される。さらに別の実施形態において、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は有効量で投与され得る一方、さらなる治療剤は治療量未満の用量で投与される。さらに別の実施形態において、さらなる治療剤、例えば、適切な癌治療剤が有効量で投与される一方で、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は治療量未満の用量で投与することができる。
【０１７８】
本明細書において使用する場合、「組み合わせて」または「共投与」という用語は、互換的に使用して、複数の治療（例えば、１種または複数の予防剤および／または治療剤）の使用を意味することができる。この用語の使用は、治療（例えば、予防剤および／または治療剤）が被験体に投与される順序を制限しない。
【０１７９】
共投与は、単一の医薬組成物、例えば、固定比率の第１および第２の量を有するカプセル剤もしくは錠剤、または各々について複数の別々のカプセル剤もしくは錠剤などで、本質的に同時の態様で共投与する第１および第２の量の化合物の投与を包含する。さらに、このような共投与はまた、いずれかの順序での、順次の態様での各化合物の使用を包含する。
【０１８０】
共投与が第１の量の構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物および第２の量のさらなる治療剤の別々の投与を包含する場合、化合物を、所望の治療効果を有するように十分に近い時間で投与する。例えば、所望の治療効果をもたらすことができる各投与の間の期間は、数分から数時間の範囲でよく、各化合物の特性（例えば、効力、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿内半減期および動力学的プロファイルなど）を考慮して決定することができる。例えば、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、任意の順序で投与することができる。
【０１８１】
より具体的には、第１の治療（例えば、本発明の化合物などの予防剤または治療剤）は、被験体への第２の治療（例えば、抗癌剤などの予防剤または治療剤）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、もしくは１２週間前）、その投与と同時、または投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、もしくは１２週間後）に投与することができる。
【０１８２】
第１の量の構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および第２の量のさらなる治療剤の共投与の方法は、増強されたまたは相乗的な治療効果をもたらすことができ、複合効果は、第１の量の構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および第２の量のさらなる治療剤の別々の投与によりもたらされるであろう相加効果より大きいことが理解される。
【０１８３】
本明細書において使用する場合、「相乗的」という用語は、治療の相加効果より有効な、本発明の化合物および別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の組合せを意味する。治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗効果は、治療の１つまたは複数のより低い投与量の使用、および／または被験体への前記治療のより頻繁でない投与を可能とする。より低い投与量の治療（例えば、予防剤または治療剤）を用い、かつ／またはより頻繁でなく前記治療を投与することが可能であることによって、障害の予防、管理または治療における前記治療の有効性を減少させることなく、被験体への前記治療の投与と関連する毒性を低下させる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または治療における薬剤の有効性の改善をもたらすことができる。最後に、治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗効果は、いずれかの治療の単独での使用に関連する有害または望まれない副作用を回避または低減し得る。
【０１８４】
相乗効果の存在は、薬物相互作用を評価するための適切な方法を使用して決定することができる。適切な方法には、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．およびＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））および半有効式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））が含まれる。上で言及した各式は、実験データと共に利用され得、対応するグラフを生成させ得、薬物の組合せの作用を評価する際役立ち得る。上で言及した式と関連する対応するグラフは、各々、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せインデックス曲線である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、前記さらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤、例えば、リバーストランスクリプターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および融合阻害剤などから選択される。
【０１８６】
本発明の化合物とまた合わせてもよい薬剤の他の例には、これらには限定されないが、アルツハイマー病のための治療（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など）；パーキンソン病のための治療（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤（βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなど）；喘息のための治療（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）など）；統合失調症を治療するための薬剤（例えば、ｚｙｐｒｅｘａ、ｒｉｓｐｅｒｄａｌ、ｓｅｒｏｑｕｅｌ、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬など）；心血管疾患を治療するための薬剤（例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝疾患を治療するための薬剤（例えば、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害を治療するための薬剤（例えば、副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、成長因子、および増殖因子など）；ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤（例えば、γグロブリンなど）が含まれる。
【０１８７】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的試料において有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害に関しており、この方法は、前記生物学的試料と、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書において使用する場合、これらだけに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から生検によって得られた材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む、インビトロ試料またはエキソビボ試料を意味する。
【０１８８】
生物学的試料におけるＳＴＰＫ活性の阻害は、当業者には公知の種々の目的に有用である。このような目的の例には、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、および生物学的標本の保存が含まれる。
【０１８９】
本発明の別の態様は、生物学的現象および病的現象におけるタンパク質キナーゼの研究；このようなタンパク質キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新規タンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、これらに限定されないが、生物学的アッセイ、例えば、酵素アッセイおよびセルベースアッセイなどが含まれる。
【０１９０】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性を、インビトロ、インビボまたは細胞系においてアッセイし得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイは、タンパク質キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量化し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによってか、または新規阻害剤を公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共にインキュベートする競争実験を行うことによって測定し得る。本発明において用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例において記載する。
【０１９１】
本発明の別の態様は、化学的最適化のための出発点としての、本明細書に記載する化合物（特に、生化学的標的への観察された中等度の親和性を有するもの（ＩＣ５０が１〜１０μＭ））の使用に関する。特に、本発明の一態様は、化学的最適化のための標的酵素に対する通常の阻害研究に関する。
【０１９２】
本発明の別の態様は、結晶学のための、本明細書に記載されている化合物（特に、生化学的標的について観察された中等度の親和性を有するもの）の使用に関する。特に、本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物との共複合体結晶構造の生成に関する。
【０１９３】
本発明の別の態様は、標的生物をインビトロおよびインビボで探索する化学的ツールとしての本明細書に記載されている化合物の使用に関する。特に、生化学的アッセイにおいて中等度の親和性を有する阻害剤を使用して、細胞においておよび疾患の全動物モデルにおいて標的酵素を阻害する生物学的影響を探索することができる。
【０１９４】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物をＳＴＰＫと接触させることによる、酵素活性をモジュレートする方法を提供する。
【０１９５】
略語
下記の略語を使用する。
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＣＡ  トリクロロ酢酸
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ  ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ  保持時間
いくつかの実施形態における本発明の化合物を、表１に示す。特定の実施形態において、本明細書において使用される可変部分は、表１において示されるように、特定の実施形態において定義される通りである。
【０１９６】
【表１−１】
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【０１９７】
【表１−２】
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【０１９８】
【表１−３】
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【０１９９】
【表１−４】
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【０２００】
【表１−５】
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【０２０１】
【表１−６】
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【０２０２】
【表１−７】
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【０２０３】
【表１−８】
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【０２０４】
【表１−９】
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【０２０５】
【表１−１０】
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【０２０６】
【表１−１１】
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【０２０７】
【表１−１２】
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【０２０８】
【表１−１３】
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【０２０９】
【表１−１４】
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【０２１０】
【表１−１５】
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【０２１１】
【表１−１６】
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【０２１２】
【表１−１７】
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【０２１３】
【表１−１８】
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【０２１４】
【表１−１９】
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【０２１５】
【表１−２０】
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【０２１６】
【表１−２１】
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【０２１７】
【表１−２２】
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【０２１８】
【表１−２３】
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【０２１９】
【表１−２４】
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【０２２０】
【表１−２５】
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【０２２１】
【表１−２６】
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【０２２２】
【表１−２７】
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【０２２３】
【表１−２８】
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【０２２４】
【表２−１】
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【０２２５】
【表２−２】
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【０２２６】
【表２−３】
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【０２２７】
【表２−４】
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【０２２８】
【表２−５】
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【０２２９】
【表２−６】
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【０２３０】
【表２−７】
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【０２３１】
【表２−８】
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【０２３２】
【表２−９】
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【０２３３】
【表２−１０】
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【０２３４】
【表２−１１】
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【０２３５】
【表２−１２】
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【０２３６】
【表２−１３】
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【０２３７】
【表２−１４】
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【０２３８】
【表２−１５】
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【０２３９】
【表２−１６】
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【０２４０】
【表２−１７】
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【０２４１】
【表２−１８】
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【０２４２】
【表２−１９】
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【０２４３】
【表２−２０】
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【０２４４】
【表２−２１】
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【０２４５】
【表２−２２】
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【０２４６】
【表２−２３】
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【０２４７】
【表２−２４】
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【０２４８】
【表２−２５】
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【０２４９】
【表２−２６】
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【０２５０】
【表２−２７】
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【０２５１】
【表２−２８】
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【０２５２】
【表２−２９】
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【０２５３】
【表２−３０】
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【０２５４】
【表２−３１】
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【０２５５】
【表２−３２】
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【０２５６】
【表２−３３】
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【０２５７】
【表２−３４】
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【０２５８】
【表２−３５】
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【０２５９】
【表２−３６】
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【０２６０】
【表２−３７】
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【０２６１】
【表２−３８】
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【０２６２】
【表２−３９】
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【０２６３】
【表２−４０】
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一般合成法
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを使用して明細書を考慮して調製し得る。それらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法によって分析し得る。下記に示す一定の条件は単に例であり、本発明の化合物を作製するために使用することができる条件の範囲を限定することを意味しないことを理解すべきである。あるいは、本発明にはまた、本発明の化合物を作製するための、この明細書に鑑みて当業者には明らかであろう条件が含まれる。他に示さない限り、下記のスキームにおける全ての可変部分は、本明細書に定義されている通りである。
【実施例】
【０２６４】
質量分析試料を、エレクトロスプレーイオン化によって、シングルＭＳモードで作動するＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。クロマトグラフィーを使用して、試料を質量分析計に導入した。全ての質量分析のための移動相は、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ７）および１：１のアセトニトリル−メタノール混合物からなった。方法Ａ：カラム勾配条件は、ＡＣＥ５Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムにおいて、３．５分の勾配時間および４．８分の実行時間に亘り５％〜１００％アセトニトリル−メタノールであった。流量は１．２ｍｌ／分であった。方法Ｂ：カラム勾配は、ＡＣＥ５Ｃ８  ４．６×１５０ｍｍカラムにおいて、１０分の勾配時間および１２分の実行時間に亘り５％〜１００％アセトニトリル−メタノールであった。流量は１．５ｍＬ／分であった。本明細書において使用する場合、「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物と関連するＬＣＭＳ保持時間（分）を意味する。他に示さない限り、報告した保持時間を得るために用いるＬＣＭＳ法は、上記に詳述する通りである。Ｒｔ（分）が＜５分である場合、方法Ａを使用し、Ｒｔ（分）が＞５分である場合、方法Ｂを使用した。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００機器を使用して４００ＭＨｚで記録した。
【０２６６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの下記の化合物は、下記のように調製および分析することができる。
【０２６７】
一般合成１
【０２６８】
【化８】
2013501785.tif 000078
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１３）
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１００℃に加熱した。混合物を一晩（約１５時間）反応させた。混合物を減圧下で濾過し、表題化合物Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１３）（４４．５ｍｇ、１５．８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４４（ｓ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０２６９】
【化９】
2013501785.tif 000079
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物１）
化合物１（５０．２ｍｇ、１７．８％）を、化合物１３において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５４（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），４．１（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
【化１０】
2013501785.tif 000080
４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
化合物１２（５０．５、１６％）を、化合物１３において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２７１】
【化１１】
2013501785.tif 000081
３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物８２）
２，４−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、化合物２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．４ｇ、４５％）を得た。
【０２７２】
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（３２９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ブタン−１−オール（１ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、９５℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をメタン／水／イソプロピルエーテルで結晶化し、化合物８２（７．７ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６２−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），６．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，３Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
【化１２】
2013501785.tif 000082
化合物８２を調製するための手順を、下記の化合物のために使用した：化合物９４、１２０、６３、５７、１２５、６０、および他の構造的に同様の化合物。
【０２７４】
【化１３】
2013501785.tif 000083
４−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物１０３）
ステップ１、ジメチルアミン（２８４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を得て、それをイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８７９ｍｇ、９１％）を得た。
ステップ２、Ｈ２下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８７９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下で接触水素化した。Ｈ２がさらに消費されなくなったとき、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、結晶化し、化合物４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７２２ｍｇ、９５％）を得た。
ステップ３、化合物１０３（２５．０ｍｇ、９．８％）を、化合物８２において記載されているように４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから調製し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）．
【０２７５】
【化１４】
2013501785.tif 000084
化合物１０３を調製するための手順を、下記の化合物のために使用した：化合物８３、１１２、９０、１００、８０、７６、および他の構造的に同様の化合物。
【０２７６】
【化１５】
2013501785.tif 000085
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物６２）
ステップ３、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１００℃に加熱した。混合物を、一晩（約１５時間）置いた。混合物を減圧下で濾過し、表題化合物５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物６２）（６０．５ｍｇ、１７．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５９（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
化合物６２を調製するための手順を、下記の化合物のために使用した：化合物５９、７３、７７、８４、８９および他の構造的に同様の化合物。
【０２７８】
【化１６】
2013501785.tif 000086
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１７）
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２（６９．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３６０．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、濾液に加えた。反応混合物を１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間加熱した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜６０：１）によって精製し、表題化合物２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１７）（２８．６ｍｇ、１０％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｍ，３Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
【化１７】
2013501785.tif 000087
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物２４）
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−アミンから出発して、２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物２４）（４８．５ｍｇ、３１．９％）を、化合物１７において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０２８０】
【化１８】
2013501785.tif 000088
（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物２２）
（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物２２）（４８．５ｍｇ、３１．９％）を、化合物２２において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０２８１】
【化１９】
2013501785.tif 000089
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５）
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｃｙ３（５７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、０．２４当量）、Ｐｄ２（ｄｐａ）３（７８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（７２２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４当量）、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、濾液に加えた。反応混合物を１００℃に窒素雰囲気下にて１５時間加熱した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜１００：１）によって精製し、表題化合物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５）（１６．２ｍｇ、５．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０２８２】
【化２０】
2013501785.tif 000090
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１９）
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミンから出発して、２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１９）（１８．９ｍｇ、１４．３％）を、化合物１５において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）．
【０２８３】
【化２１】
2013501785.tif 000091
２−（４−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１８）
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンから出発して、２−（４−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物１８）（２０ｍｇ、７．７％）を、化合物１５において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｍ，３Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８４】
【化２２】
2013501785.tif 000092
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−アミンから出発して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０）（５７．３ｍｇ、１９．４％）を、化合物１５において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
化合物１５を調製するための手順を、下記の化合物のために使用した：化合物１６、２３、および他の構造的に同様の化合物。
【０２８６】
【化２３】
2013501785.tif 000093
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物２６）
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸（１１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３．５当量）、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、濾液に加えた。反応混合物を１００℃に窒素雰囲気下にて１５時間加熱した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜４０：１）によって精製し、表題化合物（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物２６）（３５．３ｍｇ、１８．７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
化合物２６を調製するための手順を、下記の化合物のために使用した：化合物３６、２５および他の構造的に同様の化合物。
【０２８８】
【化２４】
2013501785.tif 000094
２−（４−（５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物９２）
ステップ１、１０ｍｌのＴＨＦ中の２．２６ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、１当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび４．３ｇ（４０．２ｍｍｏｌ、２当量）の化合物フェニルメタノールから形成される混合物を、還流温度で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を−７８℃未満に維持しながら、１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた３ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、１当量）の２，４−ジクロロピリミジンにゆっくりと滴下添加した。１時間撹拌した後、それを室温に達するまで放置した。混合物を１００ｍｌの冷水に滴下添加し、白色の固体である４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジン（３．３ｇ、７５％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳによって決定した。（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２、４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジン（３．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（４．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６．１ｇ、５８ｍｍｏｌ、４．０当量）、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、濾液に加えた。反応混合物を１００℃に窒素雰囲気下にて１５時間加熱した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜２００：１）によって精製し、２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（１．３ｇ、３１％）を白色の固体として得た。表題化合物をＬＣ−ＭＳによって決定した（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ３、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（１．２ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をエーテルによって洗浄し、２−（４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（１．０２ｇ、８５％）を白色の固体として得た。表題化合物をＬＣ−ＭＳによって決定した（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ４、発煙硝酸（５ｍｌ）、および濃硫酸（５ｍｌ）の混合物を、氷／塩浴中で０℃に冷却した。２−（４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（１ｇ）を少しずつ約４５分に亘り加え、温度を１０℃未満に維持した。さらに３時間室温で撹拌した後、混合物を砕いた氷上に注いだ。生成物を減圧下で濾過した。このようにして得られた２−（４−（４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（７０ｍｇ、５．８％）を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）
ステップ５、ベンゼン中のオキシ塩化リン（１２６ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６６ｍｇ、５４６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、丸底フラスコ中で撹拌した。２−（４−（４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（７０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）を、約１５〜３０分に亘りゆっくりと加えた。混合物を４時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、砕いた氷上に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。酢酸エチルを減圧下で除去した。目的化合物２−（４−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（５５ｍｇ、７３．３％）をＬＣ−ＭＳによって決定した（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ６、エタノール（２ｍｌ）中の２−（４−（４−クロロ−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、８５℃で１５時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜１００：１）によって精製し、２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（４５ｍｇ、６２％）を固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳによって決定した（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ７、２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３．６ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ、１１当量）の固体混合物に、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて加熱還流させ、鉄粉（２５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。このようにして得られた混合物を、０．５時間還流し続けた。混合物を保温漏斗で減圧下にて直ちに濾過した。ＥｔＯＨおよび水を減圧下で除去した。残渣を水で洗浄した。表題化合物２−（４−（５−アミノ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物９２）（１０ｍｇ、２４．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
【化２５】
2013501785.tif 000095
５−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物８）
ベンズアミド塩酸塩（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）、プロピオール酸エチル（６．２６ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（８．８５ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）およびエタノール（２００ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下にて１５時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（７５ｍＬ）に溶解させた。溶液を濃ＨＣｌでｐＨにし、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、２−フェニルピリミジン−４−オール（６．２ｇ、５６．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
２−フェニルピリミジン−４−オール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、６０℃で１時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製し、５−ブロモ−２−フェニルピリミジン−４−オール（１．１ｇ、７５．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
５−ブロモ−２−フェニルピリミジン−４−オール（１．６７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＢｒ３（１００ｇ）の混合物を、１００℃で８時間加熱した。溶液を５５℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷水中に注いだ。クエンチの間、混合物を２５℃未満に維持した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（冷水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製し、４，５−ジブロモ−２−フェニルピリミジン（１．３ｇ、７０．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
４，５−ジブロモ−２−フェニルピリミジン（０．８２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８１１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を９０℃に２４時間加熱し、濾過し、５−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物８）（０．７５ｇ、６４．１％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０２９３】
【化２６】
2013501785.tif 000096
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（プロパ−１−イニル）ピリミジン−４−アミン（化合物９）
窒素下で、プロパ−１−インを、５−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（０．１２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中に泡立たせた。反応混合物を６５℃で１３時間加熱した。さらなる後処理なしで、反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（プロパ−１−イニル）ピリミジン−４−アミン（化合物９）（２５ｍｇ、１４．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２９４】
【化２７】
2013501785.tif 000097
（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１１）
５−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）−トリブチル（プロパ−１−エニル）スタンナン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１８時間加熱還流させた。次いで、シリカゲルを反応混合物に加え、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝１００：１００：１）によって精製し、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１１）（０．１ｇ、３７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ），８．２４−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
【化２８】
2013501785.tif 000098
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物６）
ＥｔＯＮａ（１０．１ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）および無水エタノール（１５０ｍＬ）の混合物に、ベンズアミジン塩酸塩（１１．７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そこに（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレート（１４．０ｇ）の溶液を滴下添加した（この（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレートは、ニトロ酢酸エチル（１０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を３時間加熱還流し、続いて混合物を無水エタノール（３５ｍＬ）中で減圧下にて同じ温度で濃縮することによって得た）。添加の後、混合物を室温で３０分間撹拌し、１２時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにしてできたものに、水（１３５ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨ値が４に調節されるまで、混合物に濃塩酸を０℃にて滴下添加した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、エタノールから再結晶化させ、所望の化合物５−ニトロ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．９５ｇ、３０．２％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
５−ニトロ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させた。混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルム層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化し、所望の生成物４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン（８００ｍｇ、７３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ：２３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）懸濁液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８３２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を２３℃で６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、再結晶させ、所望の生成物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物６）（５００ｍｇ、４５．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０２９８】
【化２９】
2013501785.tif 000099
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４，５−ジアミン（化合物５）
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１２．５当量）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、加熱還流させた。鉄粉（０．５９ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、６．８当量）を、Ｎ２雰囲気下で３回に分けて１５分に亘り加えた。このようにして得られた混合物の還流を１時間続け、２３℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標的生成物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４，５−ジアミン（化合物５）（３５０ｍｇ、３８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２９９】
【化３０】
2013501785.tif 000100
Ｎ−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アセトアミド（化合物１０）
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４，５−ジアミン（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｃ２Ｏ（１２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ｐＨ＝１２まで飽和ＮａＯＨ水溶液を滴下添加し、１０分間撹拌した。最終混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、標的生成物Ｎ−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アセトアミド（化合物１０）（１０１ｍｇ、２５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，３Ｈ），８．２４−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０３００】
【化３１】
2013501785.tif 000101
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物１４）
２−フェニルピリミジン−４−オール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いで５０℃で１時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製し、５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−オール（１．２ｇ、６９．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−オール（１．９７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＢｒ３（１００ｇ）の混合物を、１００℃に８時間加熱した。溶液を５５℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷水中に注いだ。クエンチの間、混合物を２５℃未満に維持した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を洗浄し（冷水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンを溶離液として）によって精製し、４−ブロモ−５−ヨード−２−フェニルピリミジン（１．５ｇ、６２．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
４−ブロモ−５−ヨード−２−フェニルピリミジン（１．１８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８１１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。９０℃で２４時間加熱した後、反応物を濾過し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−アミン（０．８５ｇ、８８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４ｇ、油中６０％分散物、１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＢＯＣ２Ｏ（０．２６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に加え、このようにして得られた反応物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を洗浄し（水）、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンを溶離液として）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、６０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１−０．８５（ｍ，Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．４１−８．４４（ｍ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，２Ｈ）。
【０３０４】
窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．２３当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１．７ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ、２４当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳアセチレン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（２−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２７６ｍｇ、９８％）（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（２−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１０分後、反応混合物を濃縮し、粗Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンを得て、それを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
粗Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ｐＨを１２に調節するまで２０％ＮａＯＨを加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物１４）（７１ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｂｓ，１Ｈ）  ，７．５１−７．５３（ｍ，３Ｈ），８．３４−８．３９（ｍ，３Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０３０６】
【化３２】
2013501785.tif 000102
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−オール（化合物５５）
ステップ１、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（０．１８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１４時間撹拌し、水を加えた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノールと共蒸発させることによって乾燥させ、１−（３−（５−ブロモ−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９８．０，４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ステップ２、１−（３−（５−ブロモ−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ピナコール−ジボラン（７６５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（４４０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れたフラスコを、窒素でフラッシュし、続いて１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を濃縮した。残渣に、石油エーテルを加えた。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣をメタノールで再結晶化させ、１−（５−シクロプロピル−３−（２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（２３０ｍｇ、３４％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ３、３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）を、１−（５−シクロプロピル−３−（２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、水を加えた。固体を集め、メタノール（８ｍＬ）に溶解させた。溶液に、５ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣に、エタノールおよびＥｔＯＡｃを加えた。現れた固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびエチルエーテルで再結晶化させ、４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−オール（化合物５５）（１０ｍｇ、２つのステップで８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｂｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｓ，１Ｈ）．
【０３０９】
【化３３】
2013501785.tif 000103
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）および３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９９）
ステップ１、ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルプロパン−２−アミン（１．７２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得た（全てを次のステップに）。ＬＣＭＳ：２９１．９，２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップ２、ステップ１で得た３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコール−ジボラン（３．９８ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（２．３１ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れたフラスコを、窒素でフラッシュし、続いて１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、９０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を濃縮した。残渣に、石油エーテルを加えた。現れた固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３２ｇ、２つのステップで９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８４．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ステップ３、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．４９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、２，５−ジブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（１．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物４を得た（全てを次のステップに）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ４、３−（４−（１−アセチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、２つのステップで２６％）を、前の実施例のステップ１に記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．０，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ５、３−（４−（１−アセチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（全て次のステップに）を、前の実施例のステップ２に記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ６、３−（４−（１−アセチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（全て次のステップに）を、前の実施例のステップ３に記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ７、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）（５０ｍｇ、３つのステップで１１％）を、前の実施例のステップ３に記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
ステップ８、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１．５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、２８．０当量）を室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９９）（２０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｓ，１Ｈ），１１．５４（ｂｓ，１Ｈ）．
【０３１７】
【化３４】
2013501785.tif 000104
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノール（化合物１２３）
ステップ１、尿素（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ナトリウムから事前に調製したＮａＯＣ２Ｈ５（５．５２ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有するＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に加えた。ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（４３．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液を２０℃で２４時間撹拌し、次いで９０℃で２４時間撹拌した。アルコールを減圧蒸留によって除去した。氷水（１００ｍＬ）を加え、残渣を溶解させた。冷たい希塩酸を加えることによって、生成物を沈殿させた。固体を濾別し、エチル２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（８．５ｇ、２３％）を得て、それを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
ステップ２、ベンゼン（３００ｍＬ）中の、ステップ１で得たエチル２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（８．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（１．１２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＰＯＣｌ３（２１．２５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、９０℃で窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷（３００ｇ）中に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５００：１〜１５：１）によって精製し、エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（３．８３ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ３、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のエチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（３．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．０ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２０℃で窒素雰囲気下にて１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、エチル２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．５ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ４、エチル２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃（氷バス）で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間、そして２０℃で１６時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）を加え、このようにして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５００：１〜１５：１）によって精製し、（２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３５０ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ５、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０７．６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２３８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ステップ６、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（９０．５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、０．２４当量）、Ｋ３ＰＯ４（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５００：１〜１００：１）によって精製し、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、２２．５％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ７、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、４．２当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５００：１〜２０：１）によって精製し、表題化合物（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノール（化合物１２３）（１０ｍｇ、２７．４％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｍ，３Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０３２３】
【化３５】
2013501785.tif 000105
３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２４）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、９１％）を、前の実施例のステップ６に記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＢＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１３．９当量、１Ｍ）の混合物を、２０℃で窒素雰囲気下にて３０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物中に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５００：１〜１５：１）によって精製し、化合物３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２４）（２８ｍｇ、１０％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０３２５】
【化３６】
2013501785.tif 000106
（Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（化合物５３）および（Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アリルアセテート（化合物８１）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／２５ｍＬ）中のＮ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−アミン（３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．５ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、化合物１−（５−シクロプロピル−３−（５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（２．２ｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−（５−シクロプロピル−３−（５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、アクリル酸メチル（２．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｙ２ＮＭｅ（１．３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．４当量）の混合物を、１２０℃に窒素雰囲気下にて３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をメタン／ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、（Ｅ）−メチル３−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アクリレート（２００ｍｇ、７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１ｍＬ、１．０Ｍの溶液、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、冷却（−７８℃）した（Ｅ）−メチル３−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、さらなる水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（０．２５ｍＬ、１．０Ｍの溶液、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。さらに３０分後、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）を加え、反応混合物を室温まで１０分間でゆっくりと温めた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を得た。粗製物を、エタノールで結晶化させ、化合物（Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（化合物５３）（８０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｔ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
（Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（化合物５３）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ａｃ２Ｏ（０．０８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体（Ｅ）−３−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アリルアセテート（８０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アリルアセテート（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製し、（Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−フェニルピリミジン−５−イル）アリルアセテート（化合物８１）（８ｍｇ、１１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ），８．２９−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）．
【０３３０】
【化３７】
2013501785.tif 000107
（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物３９）
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−３−（５−ヨード−２−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ２）ＣＨ２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＫ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、９０℃に窒素雰囲気下にて加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン（化合物３９）（１０ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０３３１】
【化３８】
2013501785.tif 000108
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１８２）
ＬｉＨＭＤＳ（５．１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ピコリノニトリル（２．０８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を氷バスで加え、２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をＨＣｌ水溶液（４Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、氷バスで冷却し、撹拌を続けた。次いで、混合物をＥＡ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ピコリンイミドアミド（ｐｉｃｏｌｉｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（２．０ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
エタノール（２０ｍＬ）中のピコリンイミドアミド（１．２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ニトロアクリレート（２．０ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、１．０６当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１．０５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、一晩撹拌および加熱還流した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。濾過後、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オールを白色の固体（２．０ｇ、９２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ＰＯＣｌ３（６．１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５当量）中の５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１．７４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、３時間還流させた。次いで、混合物を氷（２００ｇ）中に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、４−クロロ−５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（１．５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（１．４２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１当量）に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。９０℃で４時間加熱した後、反応混合物を濾過し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、７９％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
エタノールおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、当量）中のＮ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１．２９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１当量）およびＦｅ（２．２４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、Ｎ２で泡立て、１時間還流させた。次いで、反応混合物を濾過した。液体を蒸発させ、Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（１．０ｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．８８ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１当量）に、氷バス中でＮａＮＯ２（０．２３ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．３３ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を室温でさらに３時間静置し、氷水中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ケイ素クロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）によって精製し、５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１８２）（０．４７ｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｂｓ，１Ｈ）
【０３３７】
【化３９】
2013501785.tif 000109
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｒ＝Ｈ）（化合物２７）
２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、チオフェン−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３．５当量）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜１００：１）によって精製し、表題化合物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２７）（９２．２ｍｇ、５０．９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３８】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｒ＝Ｆ）（化合物４１）
２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、チオフェン−２−イルボロン酸（１５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜１００：１）によって精製し、表題化合物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物４１）（７１．２ｍｇ、２８．１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｒ＝Ｃｌ）（化合物２９）
２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンから出発して、化合物２７におけるのと同じ手順を繰り返し、５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２９）（１６．７ｍｇ、８．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物３８）
（Ｒ＝Ｍｅ）
２−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンから出発して化合物２７におけるのと同じ手順を繰り返し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物３８）（６２．７ｍｇ、１５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０３４１】
【化４０】
2013501785.tif 000110
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５０）
ステップ１、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ−ＢｕＮＨ２（１．２６ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、２０℃で４時間窒素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ、１００：１〜１０：１）によって精製し、５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１．６１４ｇ、９４．３％）を固体として得た。
ステップ２、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１．６１４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（２．１２４ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ、３００：１〜４０：１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．３ｇ、６９．６％）を固体として得た。
ステップ３、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（４４３．７ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．５ｍｇ、０．１０７１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４５４．１ｍｇ、４．２８４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜５０：１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ、６６．９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップ４、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２（７．１７ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ、１０当量、１Ｍ）の混合物を、２０℃で窒素雰囲気下にて６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を混合物中に加えた。混合物をＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を再結晶（溶媒：ＥＡ／ＰＥおよびＤＩＰＥ）によって精製し、表題化合物５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５０）（５０．９ｍｇ、１９．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０３４３】
【化４１】
2013501785.tif 000111
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５２）
２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミンから出発して、５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５２）（５１．５ｍｇ、１７．４％）を、化合物５０において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０３４４】
【化４２】
2013501785.tif 000112
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）（化合物４２）
出発材料として２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを使用して、化合物５０において記載したのと同じ手順に従って、５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物４２）のＨＣｌ塩を調製した（９２．７ｍｇ、３３．４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０３４５】
【化４３】
2013501785.tif 000113
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物４０）
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物４０）（４３ｍｇ、２４．８％）を、２−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンから出発して、化合物５０において記載されているのと同じ手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０３４６】
【化４４】
2013501785.tif 000114
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物４８）
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の化合物５−ブロモ−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２．３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７４ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（３．６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５、３００：１〜４０：１）によって精製し、表題Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．５ｇ、５５％）を固体として得た。
【０３４７】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中のＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（４２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜５０：１）によって精製し、表題化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物４８）（３５．９ｍｇ、８．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
化合物４８を調製するために使用した条件と同様のカップリング条件を使用して、下記の化合物もまた作製した：化合物２８、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、４３、５１、５８、６１、７５、９６、９７、１０４、１１７、１２１、１２６、１２７、１３４、１３８、１５５、１６１および他の構造的に同様の化合物。
【０３４９】
【化４５】
2013501785.tif 000115
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物８８）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（０．４３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ１００％〜ＥｔＯＡｃ１００％）によって精製し、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（１ｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（１．１３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ、３００：１〜４０：１）によって精製し、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（７１２ｍｇ、６２％）を固体として得た。
【０３５１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３５９ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．７８３ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、５００：１〜５０：１）によって精製し、表題化合物５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物８８）（７１．２ｍｇ、２８．１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
化合物８８を調製するために使用した条件と同様のカップリング条件を使用して、下記の化合物もまた作製した：化合物７９、８６および他の構造的に同様の化合物。
【０３５３】
【化４６】
2013501785.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチルカルバメート（化合物７８）およびＮ−（２−アミノエチル）−５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物７５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチルカルバメート（化合物７８）（３．９ｍｇ、４％）を、化合物８８に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチルカルバメート（化合物７８）（７０ｍｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ中のＨＣｌに加え、このようにして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物７５）（３８．３ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５５】
【化４７】
2013501785.tif 000117
Ｎ−（２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１１８）
Ｎ−（２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１１８）（９．２ｍｇ、６％）を、化合物８８に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）
【０３５６】
【化４８】
2013501785.tif 000118
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（化合物１２９）
これは、ＴＢＤＭＳ基によるアルコールの保護および脱保護を伴う、化合物８８におけるのと同様の手順によって調製した。７４ｍｇの５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（化合物１２９）を４−ステップの手順によって作製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７３−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
下記の化合物もまた、化合物８８について記載したのと同様の方法で調製した：化合物７４、９８、１０６、１３５、１４０、１４８、１５２、１５８および他の構造的に同様の化合物。
【０３５８】
【化４９】
2013501785.tif 000119
２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物８７）
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、氷バス中で臭化メチルマグネシウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。０．５時間後、反応混合物を室温で１．５時間静置した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（１．９７ｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物８７）（６．０ｍｇ、５％）を、化合物８８に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０３６０】
【化５０】
2013501785.tif 000120
１−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１１６）
これ（１３．２ｍｇ、２．９％）を、化合物８８に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０３６１】
【化５１】
2013501785.tif 000121
５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物１５６）
これ（４０ｍｇ）を、５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（化合物１４０）の塩基性加水分解によって得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂｓ，２Ｈ）．
【０３６２】
【化５２】
2013501785.tif 000122
メチル５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５４）
５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（化合物１５６）（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、標的生成物であるメチル５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５４）をＨＣｌ塩（２５ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０３６３】
【化５３】
2013501785.tif 000123
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１３１）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（化合物１４０）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ２（６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１３１）（５ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９−９．３５（ｍ，１Ｈ），１２．２３−１２．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０３６４】
【化５４】
2013501785.tif 000124
２−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（化合物１４１）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタンアミン（３．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．１ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。水を加え、反応物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、化合物２（３．８ｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
２−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（化合物１４１）（１００ｍｇ、１９％）を、化合物１３８に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０３６６】
【化５５】
2013501785.tif 000125
Ｎ−（（５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物１３６）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のチオフェン−２−イルメタンアミン（６００ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）および無水酢酸（６４８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水を加え、反応物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、化合物Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド（７４５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド（７４５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（９４０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水を加え、反応物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、化合物３（１．０ｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
Ｎ−（（５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物１３６）（１００ｍｇ、２７％）を、化合物１２９の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０３６９】
【化５６】
2013501785.tif 000126
２−（５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセトニトリル
２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アセトニトリルから出発して、２−（５−（５−クロロ−４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセトニトリル（化合物１４３）（１２０ｍｇ、３０％）を、化合物１２９の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０３７０】
【化５７】
2013501785.tif 000127
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチレンカルバメート（化合物３２８）および５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシイミドアミド（化合物２０５）
ＬｉＨＭＤＳ（２．５９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ溶液に、氷バス中で５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（１．８８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。２時間後、反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、０．５時間保ち、ＥＡで抽出した。水溶液をｐＨ１０に調節し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）と室温で一晩反応させ、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチレンカルバメート（２．３ｇ、７５％）を得た。
【０３７１】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチレンカルバメート（化合物３２８）（７０．０ｍｇ、１５．１％）を、化合物８８について記載したのと同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３７２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチレンカルバメート（化合物３２８）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、エーテル（２ｍＬ）で再結晶化させ、５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシイミドアミド（化合物２０５）をＴＦＡ塩（５５ｍｇ、７２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，２Ｈ），９．４４（ｓ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０３７３】
【化５８】
2013501785.tif 000128
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０３）および５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０４）
２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、ブラインおよび酢酸エチルに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（９０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
トルエン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＯＢｒ３（３６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（１０３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、次いで砕いた氷中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジンを得て、それを次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジンの溶液に、発煙ＨＮＯ３（４滴）を０℃にて滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、砕いた氷でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−５−クロロ−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジンおよび４−ブロモ−５−クロロ−２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジンの混合物（８０ｍｇ、２つのステップで５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
エタノール（５ｍＬ）中の最後のステップで得た混合物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、８０℃で１４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０３）（１５ｍｇ、３３％）および５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０４）（１５ｍｇ、３３％）を得た。
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０３）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２０４）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０３７８】
【化５９】
2013501785.tif 000129
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２２２）および１−（５−クロロ−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（フラン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で発煙ＨＮＯ３（２滴）を滴下添加した。反応混合物を３分間撹拌し、次いで砕いた氷でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−クロロ−４−（メチルチオ）−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン（１０５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
５−クロロ−４−（メチルチオ）−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン（２２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２当量、含有量７５％）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮し、スルホキシドおよびスルホンの混合物を得た。残渣を次のステップのために直接使用した。
【０３８０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の３および４の混合物（２４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、５．１当量）を、９０℃で１時間撹拌し、次いでブラインおよび酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２２２）（３５ｍｇ、２つのステップで２６％）および１−（５−クロロ−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＶＲＴ−０９１０９２５）（４５ｍｇ、２つのステップで３４％）を得た。
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２２２）について：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｓ，１Ｈ），１２．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
１−（５−クロロ−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＶＲＴ−０９１０９２５）について：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０３８２】
【化６０】
2013501785.tif 000130
５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１６４）
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、フラン−２−イルボロン酸（１１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の混合物を、９５℃に窒素雰囲気下にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた層を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１６４）（１２ｍｇ、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈｚ）．
【０３８３】
【化６１】
2013501785.tif 000131
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（化合物２４０）
５−クロロ−２−（フラン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピリミジン（８００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（２５ｍＬ）を−２０℃にて滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで粉砕した氷で−２０℃にてクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、５−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホニルクロリドの酢酸エチル溶液を得て、それにｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（１４７ｍｇ、２つのステップで１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．３当量、含有量７５％）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドを生成した。残渣を次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミドおよび５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌し、次いでブラインおよび酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、２つのステップで２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、表題化合物５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（化合物２４０）（２０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０３８７】
【化６２】
2013501785.tif 000132
２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン
ＡｃＯＨ（９００ｍＬ）中のピリミジン−２，４−ジオール（１００ｇ、０．８９２ｍｏｌ）およびＮＩＳ（２２０ｇ、１．９８１ｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、約７時間撹拌した。固体５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール（２０２ｇ、９５％）を濾過によって得て、酢酸エチルで洗浄した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（７．３７３ｇ、０．０１０５ｍｏｌ、０．０２５当量）および微粉砕したＣｕＩ（２．０００ｇ、０．０１０５ｍｏｌ、０．０２５当量）を、よく撹拌した５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール（１００ｇ、０．４２０ｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（８００ｍＬ）懸濁液に１０〜１５℃で加えた。次いで、混合物を、排気および窒素でのフラッシュを３回することによって脱酸素した。トリエチルアミン（１１７ｍＬ、０．８４０ｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン（７１．１ｍＬ、０．５０４ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。懸濁液を窒素下で２５℃にて４時間撹拌した。固体を濾過によって窒素下で単離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、最後に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で順次に洗浄した。生成物を空気中で乾燥させ、５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジオール（４０．０７ｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
トルエン（１３００ｍＬ）を、化合物５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジオール（５５．３８２ｇ、２６５．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２８．１ｍＬ、９７６．１８ｍｍｏｌ、３．８当量）のよく撹拌した混合物中に加えた。次いで、ＰＯＢｒ３（６７１．４５ｇ、２２６０．６３ｍｍｏｌ、８．８当量）を加えた。数分後、反応物を１００℃で５０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水のｐＨが７になるまで有機層を氷混じりの水で数回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５００／１０）によって精製し、透明な油性生成物である２，４−ジブロモ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（４５ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（ステップ４）３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２．２４１ｇ、９９．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ溶液を、化合物２，４−ジブロモ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（２２．１３６ｇ、６６．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）溶液に２０℃で加えた。１２時間後、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）によって精製し、固体生成物２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（９．９４８ｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
【化６３】
2013501785.tif 000133
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（１．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテルで結晶化させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５６ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３９２】
【化６４】
2013501785.tif 000134
３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１０）
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃に１時間窒素雰囲気下にて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０：１〜１：１）によって精製し、化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、５当量）を、撹拌したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温で窒素下にて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷バス中でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、表題化合物３−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１０）（４０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０３９４】
【化６５】
2013501785.tif 000135
３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２２）
３−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２２）（１００ｍｇ、２２％）を、化合物１１０において記載したのと同じＰｄ触媒条件を使用して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０３９５】
【化６６】
2013501785.tif 000136
２−クロロ−５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１２８）
２−クロロ−５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１２８）（４０ｍｇ、１３％）を、化合物１１０において記載したのと同じＰｄ触媒条件を使用して、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．９［Ｍ＋Ｈ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０３９６】
【化６７】
2013501785.tif 000137
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物９３）
化合物１１０において記載されているのと同じカップリング手順を使用して、５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物１１０）（７．４ｍｇ、２．６％）を、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）．
【０３９７】
【化６８】
2013501785.tif 000138
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物８５）
化合物１１０において記載されているのと同じカップリング手順を使用して、２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（化合物８５）（６．３ｍｇ、２．３％）を、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよび２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０３９８】
【化６９】
2013501785.tif 000139
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５３）
化合物１１０において記載されているのと同じカップリング手順を使用して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（化合物１５３）（５０ｍｇ、１２％）を、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０３９９】
【化７０】
2013501785.tif 000140
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１５）および５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１４）
化合物１１０において記載されているのと同じカップリング手順を使用して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１５）（２００ｍｇ、３４％）を、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１４）（５９．２ｍｇ、８４．８％）を、化合物１１０の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４０１】
【化７１】
2013501785.tif 000141
５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１０８）
ステップ１、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．３７１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．８２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。溶液を０℃でさらに１時間撹拌し、２時間以内で室温に温めた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、５−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（６００ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
ステップ２および３、化合物１１０において記載されているのと同様の手順に従って、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、２３．０％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ステップ４、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残渣をＴＨＦ、エーテルおよびエタノールで結晶化させ、表題化合物５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１０８）を蒼白色の固体（５０ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４０４】
【化７２】
2013501785.tif 000142
５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１３）
化合物１１０において記載されているのと同じカップリング手順を使用して、５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１３）（７０ｍｇ、２２％）を、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよびＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４０５】
【化７３】
2013501785.tif 000143
２−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセトニトリル（化合物１３０）
２−（チオフェン−２−イル）アセトニトリル（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水を反応混合物に加えた。ＥｔＯＡｃでの抽出（３×）の後、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１０：１）によって精製し、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アセトニトリル（７３８ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
下記のステップを、化合物１１０において記載したように行った。２−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセトニトリル（化合物１３０）（５０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０４０７】
【化７４】
2013501785.tif 000144
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物１９６）
ステップ１、ＮａＢＨ４（１．９８ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の化合物５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物をクエンチし（粉砕した氷）、濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、化合物（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（１．７０ｇ、８４％）を得た。
ステップ２、ＴＢＤＭＳ保護を、化合物１０８のステップ１におけるのと同じ条件で行った。
ステップ３およびステップ４、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メトキシ）シラン（５００ｍｇ、６０％）および２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチニルピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、５５％）を、化合物１１０の合成のための手順を使用して調製した。
ステップ５、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチニルピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＡＦ（６９４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をエーテルで再結晶化し、表題化合物（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（化合物１９６）（３９ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（ｓ，２Ｈ），０．９２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｍ，２Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０４０８】
【化７５】
2013501785.tif 000145
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（化合物１５７）
化合物チオフェン−２−カルボニトリル（１０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリ−イソプロピルボレート（２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０９当量）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下で−７８℃にて、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下添加した。１時間後、反応物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、石油エーテル／酢酸エチルで結晶化させ、生成物である化合物５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸（７．４ｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（化合物１５７）（１６．８ｍｇ、５．３％）を、化合物１１０の合成のための第１ステップの手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０４１０】
【化７６】
2013501785.tif 000146
メチル５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５１）
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。２０℃で４時間撹拌した後、ＨＣｌ（１０％、５ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、石油エーテル／酢酸エチルで結晶化させ、生成物である化合物メチル５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物１５１）（２１．２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０４１１】
【化７７】
2013501785.tif 000147
１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１１１）
１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１１１）（１２０ｍｇ、４３％）を、化合物１１０の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０４１２】
【化７８】
2013501785.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（化合物１６８）および２−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニルピリミジン−４−アミン塩酸塩（化合物１６７）
化合物チオフェン−２−イルメタンアミン（０．７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５１９ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４８２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。このようにして得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消滅したことを示した。シリカを通して反応物を濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバメート（１．２８ｇ、９７％）を生成した。
【０４１３】
生成物ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバメート（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチルカルバメート（１．６ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．９［Ｍ−５５］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（８００ｍｇ、４３％）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成のための手順を使用して調製した。
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（化合物１６８）を、化合物１１０の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋  ．δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．７６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（化合物１６８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＨ（飽和、３ｍＬ）を加えた。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、２−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニルピリミジン−４−アミン塩酸塩（化合物１６７）（４１．４ｍｇ、２０．９％、２つのステップ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０４１７】
【化７９】
2013501785.tif 000149
２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物１８０）
２−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オールを、化合物１１０におけるカップリング手順によって調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中の２−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶化させ、化合物２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物１８０）（５３ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
鈴木カップリングの条件に従って、下記の化合物もまた作製した。
【０４２０】
【化８０】
2013501785.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物２５０）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４５（ｍ，２Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０４２１】
【化８１】
2013501785.tif 000151
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物９１）
５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール（１０．０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１ｍｌ）に懸濁させ、ＰＯＣｌ３（３９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理し、１２５℃で９０分間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製し、化合物２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２．０ｇ、１７％）を得た。
【０４２２】
窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチニルトリメチルシラン（１．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、３５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００：１）によって精製し、化合物２，４−ジクロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（１．０ｇ、５６％）を得た。
【０４２３】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製し、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（９００ｍｇ、６６％）を得た。
【０４２４】
ｎ−ブタノール（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。ＥｔＯＡｃを蒸発によって除去し、残渣をＰＥで再結晶化させ、化合物Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、２６％）を得た。
【０４２５】
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物９１）（４０ｍｇ、５５％）を、化合物１８０の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５７（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），５．６３−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．９９−８．２１（ｍ，４Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０４２６】
【化８２】
2013501785.tif 000152
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物１０１）
２−（４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物１０１）（５０ｍｇ、５８％）を、化合物９１において記載されているように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０４２７】
【化８３】
2013501785.tif 000153
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１７２）
ｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン（１０２．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを蒸発によって除去し、残渣をＰＥで再結晶化させ、化合物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、４４．３％）を得た。
【０４２８】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中のＮ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを蒸発によって除去し、残渣をエーテルから再結晶化させ、化合物Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物１７２）（６８ｍｇ、８１．９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６６−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
この手順を下記のアミノ化合物のために使用した：化合物２４４、１７７、１７８、２００、１８８、１７５および１７４。
【０４３０】
【化８４】
2013501785.tif 000154
１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１３７）および（ＳおよびＲ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４４および化合物１４７）
ステップ１、１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（１．９５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、ピナコール−ジボラン（４．８６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（２．８２ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を入れたフラスコを、窒素でフラッシュし、続いて１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルと一緒に摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノンの全てを次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
ステップ２、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（８２５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１３７）（４５０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），，１０．２３（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，Ｈ）。
【０４３２】
ステップ３、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（化合物１３７）（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、クエンチし（砕いた氷）、濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、ラセミ体の１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（３５０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ４、（Ｓ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２イル）エタノール（化合物１４４）（８０ｍｇ）および（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４７）（７５ｍｇ）を、上記のラセミ体の１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（３５０ｍｇ）から分取キラルＨＰＬＣによって得た。（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４７）の立体構造を、ＢＨ３／Ｓ−ＣＢＳ−Ｍｅを用いて１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノンから調製した比較試料によって確認した。合成手順を下記に記載する。
【０４３４】
化合物１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢＨ３・ＴＨＦ（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に０℃にて滴下添加した。混合物を３時間撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルで再結晶化させ、（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４７）（２１ｍｇ、４２％）を得た。
（Ｓ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２イル）エタノール（化合物１４４）について：ＬＣ−ＭＳ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｂｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４７）について：ＬＣ−ＭＳ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４３６】
【化８５】
2013501785.tif 000155
（ＳおよびＲ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１３２および１３１）
５−フルオロ類似体に従って、（Ｓ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１３２）（４ｍｇ）および（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１３１）（３．７ｍｇ）を調製した。両方ともＬＣ−ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋を有した。
【０４３７】
【化８６】
2013501785.tif 000156
（ＳおよびＲ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１４６および１４５）
５−フルオロ類似体に従って、これらの２つのエナンチオマーを調製した。
（Ｓ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（７０ｍｇ）（化合物１４６）ＬＣ−ＭＳ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
（Ｒ）−１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（５５ｍｇ）（化合物１４５）について、ＬＣ−ＭＳ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４３９】
【化８７】
2013501785.tif 000157
（ＳまたはＲ）−１−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１９８および２１２）
５−フルオロ（ｆｌｏｕｏ）類似体に従って、１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（２４５ｍｇ）の還元によって、ラセミアルコール１−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（２２０ｍｇ、８９．４％）（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得て、それを５−フルオロ類似体において記載したように分取キラルＨＰＬＣによって分離し、下記の２つのエナンチオマーを生成した。
（Ｓ）−１−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物１９８）（３１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４−５．００（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
（Ｒ）−１−（５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタノール（化合物２１２）（２１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．９５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４−５．００（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４４１】
キラルアルコールについての同様の手順に従って、下記のエナンチオマーもまた作製した：化合物１９９および２１３ならびに化合物２１０および２１４。
【０４４２】
【化８８】
2013501785.tif 000158
Ｎ−（２−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１６０）
ステップ１、ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（１．３５ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１３．０，３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ２、５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（７６８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピナコール−ジボラン（７３６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＫＯＡｃ（６５６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を粗Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドとして次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ステップ３、ジオキサン（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、粗Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドおよび２，５−ジブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、２つのステップで２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１２．０，５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（０．２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をエタノールと共に濃縮し、残留水を除去し、粗５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（次のステップのためにそれ以上精製することなく使用）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５６．０，５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
ステップ６、粗５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド（ステップ４から）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュした。エチニル−トリメチルシラン（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を約５ｍＬに濃縮し、それをＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミドを得て、それを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ステップ７、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の粗５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド混合物（ステップ５から）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を２ｍＬに濃縮した。濃縮した液体をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（２−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１６０）（３０ｍｇ、３つのステップで１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４４８】
【化８９】
2013501785.tif 000159
Ｎ−（２−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１６６）およびＮ−（２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１８８）
ステップ１〜ステップ３：前の実施例と同様に、Ｎ−（２−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１６６）（２８０ｍｇ、２つのステップで２７％）を、記載された通り調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２６．０，５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０４４９】
ステップ４（７８％）、ステップ５（６９％）およびステップ６：前の実施例と同様に、Ｎ−（２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（化合物１８８）（６０ｍｇ、３７％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δδ  ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４５０】
【化９０】
2013501785.tif 000160
Ｎ−（２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミド（化合物１８３）
ステップ１、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、０℃で撹拌し、エタン−１，２−ジアミン（２．３ｇ、３８．２４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水を加え、ＥＡ（６×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２．５１ｇ、９２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
ステップ２、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、０℃で撹拌し、塩化ピバロイル（２．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水を加え、反応物をＥＡ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製し、Ｎ−（２−（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミド（３．０７ｇ、９５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ステップ３、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミド（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｄｉｂｏｒｎ）（４．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（３．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６７７．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１００℃で２時間窒素雰囲気下にて撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製し、Ｎ−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミド（２．２ｇ、７８．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４、化合物１６０のステップ３における手順によって２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンおよびＮ−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミドから出発して、Ｎ−（２−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）ピバルアミド（化合物１８３）（６０．０ｍｇ、１４．６％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０４５３】
【化９１】
2013501785.tif 000161
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２０６）
ステップ１、化合物５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、４８．６％）を、化合物１６０のステップ３における手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ステップ２、１００ｍＬの丸底フラスコに、無水メタノール（５０ｍＬ）を入れた。次いで、氷バス中でＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を滴下添加した。添加の後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、氷バスを取り除き、５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２：１：０．０６）によって精製し、黄色の固体を得た。この固体およびＮａＯＨ（６Ｎ、３ｍＬ）をメタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。次いで溶液のｐＨが２〜３に達するまで１ＮのＨＣｌを加えた。混合物を濾過し、酸５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３３２．５ｍｇ、収率：３８．９％）としての固体を集めた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ３、１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３３２．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１２５．３ｍｇ、１．２３ｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（３１３．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（２２１．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（６３５．４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、６当量）を入れた。混合物を２３℃で１２時間撹拌し、ＴＨＦ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．０５）によって精製し、淡黄色の固体Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７３．８ｍｇ、６８．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップ４、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ／１ｍＬ）中のＮ−（２−アセトアミドエチル）−５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７３．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（１１４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を２３℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＴＨＦ（６×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２９４．０ｍｇ、９８．５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２９４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５４．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュした。エチニルトリメチルシラン（１４９．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５ｍＬに濃縮した。濃縮した液体をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２：１：０．０６）によって精製し、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（９６．１ｍｇ、３５．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
ステップ６、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（９６．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（７０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を２ｍＬに濃縮した。濃縮した液体をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２０６）（５３．２ｍｇ、７２．１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
【０４５８】
【化９２】
2013501785.tif 000162
Ｎ−（３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）プロピル）アセトアミド（化合物２２９）
ステップ１、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロパン−１−アミン（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、無水酢酸（８．８ｇ、８６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色の固体Ｎ−（３−ブロモプロピル）アセトアミド（５．０ｇ、６５．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ２、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のチオフェン−２−チオール（１．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アセトアミド（４．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、２３℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色の固体であるＮ−（３−（チオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（２．５ｇ、７２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ３、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（チオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２３℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色の油Ｎ−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（１．６ｇ、４６．８％）を得た。
ステップ４、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３３４．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１００℃で２時間窒素雰囲気下にて撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製し、Ｎ−（３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（１．４ｇ、９７．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５、Ｎ−（３−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（５００ｍｇ、２６．７％）を、化合物１６０のステップ３における手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ６、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルチオ）プロピル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−ＣＰＢＡ（５２４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２３℃で２時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（６×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２：１：０．０６）によって精製し、Ｎ−（３−（５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）プロピル）アセトアミド（２００ｍｇ、３７．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ７、Ｎ−（３−（５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）プロピル）アセトアミド（２１２ｍｇ、９８．５％）を、化合物２０６のステップ４の手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ８、Ｎ−（３−（５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）プロピル）アセトアミド（６５．０ｍｇ、３７．１％）を、化合物２０６のステップ５の手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップ９、Ｎ−（３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）プロピル）アセトアミド（化合物２２９）（３５．３ｍｇ、６８．２％）を、化合物２０６のステップ６の手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４６２】
【化９３】
2013501785.tif 000163
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２５５）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）チオフェン（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（４６９ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、Ｎ２下で室温にて２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−５−（メチルチオ）チオフェン（１．２ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
２−ブロモ−５−（メチルチオ）チオフェン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−ＣＰＢＡ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で室温にて２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）チオフェン（１ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）チオフェン（８００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝１：２）によって精製し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７７０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５２９．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で窒素雰囲気下にて１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）によって精製し、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−エチニル−２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（化合物２５５）（２４６ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０４６６】
【化９４】
2013501785.tif 000164
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１６）、（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１８）および（Ｅ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２８１）
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イルボロン酸（２．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，５−ジブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０：１〜２：１）によって精製し、化合物５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１．６ｇ、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１．６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ａｃ２Ｏ（０．６４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、化合物５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１．６ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＣｕＩ（７０．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下にて加えた。プロパ−２−イン−１−オール（３１０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬまで蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０：１）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物をイソプロピルエーテルで結晶化させ、精製された化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１６）（４００ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１２．４当量）の混合物に窒素下で１０分に亘り滴下添加した。添加の間、反応混合物を０℃に維持した。反応混合物を１０分間加熱還流させた。次いで、激しい撹拌を維持しながら反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）で少量ずつ注意深く処理し、次いで室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、１０：０：０〜２０：１：２）によって精製し、（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１８）（１００ｍｇ、４０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２０当量）を、撹拌した（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温にて窒素下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで氷バス中でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、（Ｅ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２８１）（４ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０４７１】
【化９５】
2013501785.tif 000165
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１８）
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１７）（５ｍｇ、１１．４％）を、（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２１８）の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０４７２】
【化９６】
2013501785.tif 000166
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３１１）
（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ、１０％）を加えた。次いで、フラスコを排気し、Ｈ２で満たした。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過によってＰｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、所望の化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、０．５時間加熱還流させた。反応物を減圧下で除去し、それにＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３１１）（６ｍｇ、６６．７％、２つのステップ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４７４】
【化９７】
2013501785.tif 000167
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ビニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２０９）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（ビニル）スタンナン（９５６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１４当量）およびＢｕ４ＮＢｒ（６４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ビニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（７５５ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ビニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＢＣｌ３（３ｍＬ）の混合物を０．５時間撹拌し、水を加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＨＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、化合物５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ビニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２０９）（７０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４７６】
【化９８】
2013501785.tif 000168
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１６３）および５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１７１
ステップ１、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２，４−ジブロモピリミジン−５−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２３℃で１時間撹拌した。次いで、濾過によって、エチル２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．４ｇ、９９．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
ステップ２、エチル２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（３．０ｇ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏを加え、２３℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、（２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４５０ｍｇ、１７．０３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ステップ３、（２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２４４．９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（５２２．４５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（４５７．９ｍｇ、８０．１％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イルボロン酸（２６０．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１２０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、９０℃で窒素雰囲気下にて１２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１２０．０ｍｇ、４３．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＢＡＦ（０．３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２３℃で０．５時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１６３）（８９．０ｇ、８６．３４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝  ４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０４７９】
ステップ６、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢＣｌ３（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、６．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃で１時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１７１）（５０．０ｍｇ、７４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝  １０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）．
【０４８０】
【化９９】
2013501785.tif 000169
（Ｚ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２０７）
５−（５−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（４９７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢｕ４ＮＢｒ（３２１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。無水ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュした。（Ｚ）−トリブチル（プロパ−１−エニル）スタンナン（４７５．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２：１：０．０６）によって精製し、（Ｚ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３７５．６ｍｇ、８２．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、撹拌した（Ｚ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３７５．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温にて窒素下で加えた。反応混合物３０分間撹拌し、次いで氷バス中でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、（Ｚ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（プロパ−１−エニル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２０７）（２５５．１ｍｇ、７７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），５．６０−６．０４（ｍ，０．６Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，０．４Ｈ），６．４６−６．４９（ｓ，１．５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，０．６Ｈ），８．３９（ｓ，０．４Ｈ），８．９４（ｓ，０．５Ｈ），９．３３（ｓ，０．３Ｈ）．
【０４８２】
【化１００】
2013501785.tif 000170
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（化合物３１３）および５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２３９）
ステップ１、乾燥エーテル（１リットル）中のナトリウムメトキシド（５４．０ｇ（１モル））の冷却した懸濁液に、８０ｍｌ（１．３モル）のギ酸メチルおよび７６ｍｌ（１モル）のγ−ブチロラクトン（ｙ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ）の混合物を、２時間に亘り撹拌しながら滴下添加した。撹拌を室温で一晩続けた。次いで、反応混合物を氷バス中で１時間冷却し、クリーム色の生成物の分離を完了し、次いでそれを集め、乾燥エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、ナトリウム（Ｚ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）メタノレート（１２３ｇ、９０％）を得た。
ステップ２、ナトリウム（Ｚ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）メタノレート（１．３６ｇ、１０ミリモル）を、尿素（６００ｍｇ（１０ミリモル））の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を撹拌しながら５時間還流させながら沸騰させた。減圧下での濃縮によって、残渣を得て、それをエタノールから結晶化させ、５−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４−ジオール（２９０ｍｇ、１８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップ３、５−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４−ジオール（１．０ｇ、６．４ミリモル）、５ｍｌの無水酢酸、および約３０ｍｌの乾燥ピリジンの混合物を、無水条件下で１時間撹拌した。透明な溶液を水で処理し、減圧下で蒸発させ、白色の残渣が残り、それを水から再結晶化させ、モノアセテートを白色の粉末２−（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）エチルアセテート（０．９５ｇ、７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
ステップ４、トルエン（８ｍＬ）中の２−（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）エチルアセテート（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ３（０．８５ｇ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（２４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いで９０℃に１時間加熱した。溶液を５５℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷水中に注いだ。クエンチの間に混合物を２５℃未満に維持し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し（冷水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：１０〜１：５）によって精製し、２−（２，４−ジブロモピリミジン−５−イル）エチルアセテート（１５０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップ５、プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジブロモピリミジン−５−イル）エチルアセテート（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製し、２−（２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（３９０ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
ステップ６、２−（２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（５１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で窒素雰囲気下にて１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、２−（２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（３００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
ステップ７、２−（２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で撹拌した。１時間後、溶液を蒸発させ、２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（化合物３１３）（２５０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｍ，２  Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２  Ｈ），１．９４（ｍ，１  Ｈ），１．９９（ｓ，３  Ｈ），２．９８（ｓ，２  Ｈ），４．２０（ｓ，２  Ｈ），６．４７（ｓ，１  Ｈ），７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２  Ｈ），８．１６（ｓ，１  Ｈ），９．４４（ｓ，１  Ｈ）。
【０４８８】
ステップ８、２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチルアセテート（化合物３１３）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２３９）（１２０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
【０４８９】
【化１０１】
2013501785.tif 000171
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１５９）
トルエン（１０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジオール（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ３（２．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。溶液を５５℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷水中に注いだ。クエンチの間、混合物を２５℃未満に維持し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し（冷水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：１０〜１：５）によって精製し、２，４−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
２，４−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）懸濁液に、エタノール（３０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８１１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。懸濁液を８時間撹拌し、濾過し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン（０．９ｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ、２１．５８％）を、前の実施例についてのステップ４の手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９２】
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１５９）（３３ｍｇ、７５％）を、化合物１７１の合成のための最後のステップの手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０４９３】
【化１０２】
2013501785.tif 000172
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１７９）
ステップ１、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水を加えた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、エタノールと共に濃縮し、残留水を除去し、エチル４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−ブロモピリミジン−５−カルボキシレート（４６０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ステップ２、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−ブロモピリミジン−５−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（９４７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．３当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を濃縮し、化合物Ａを得て、次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。
ステップ３、化合物Ａを、メタノール（２０ｍＬ）および４０％ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を６０℃で１４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびブラインに分配した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、２つのステップで１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ４、２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＢＣｌ３（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を室温で加えた。混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルによる再結晶によって精製し、４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１７９）（３０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）．
【０４９６】
【化１０３】
2013501785.tif 000173
５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニル−６−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２６７）
ステップ１、全ての材料（６−メチルピリミジン−２，４−ジオール、２０．００ｇ、０．１５９ｍｏｌ、１．０当量；ＮＩＳ、３９．２５ｇ、０．１７４ｍｏｌ、１．１当量；ＡｃＯＨ、１５０ｍＬ）の混合物を、約７時間よく撹拌した。そうして、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、白色の固体生成物である５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジオール（３７．９３ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ステップ２、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．７００ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．０５当量）および微粉砕したＣｕＩ（０．１９０ｇ、０．００１ｍｏｌ、０．０５当量）を、よく撹拌した５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジオール（５．０４０ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液に１０〜１５℃で加えた。次いで、混合物を、排気および窒素でのフラッシュを３回することによって脱酸素した。トリメチルシリルアセチレン（８．０ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ、２．８当量）、続いてトリエチルアミン（４．２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。懸濁液を窒素下にて２５℃で１６時間撹拌した。固体を窒素下で濾過によって単離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、最終的に酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で順次洗浄し、６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジオール（３．９２ｇ、８８％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ステップ３、トルエン（１００ｍＬ）を、化合物６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジオール（３．９２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．９ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、４．０当量）のよく撹拌した混合物に加えた。次いで、ＰＯＢｒ３（４５．０ｇ、１５８．７ｍｍｏｌ、９．０当量）を滴下添加した。数分後、反応物を１００℃に５０分間加熱した。冷却した溶媒を、水のｐＨが７となるまで氷混じりの水で数回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５００／１０）によって精製し、油生成物２，４−ジブロモ−６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンを得た（１．２ｇ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ステップ４、２０℃で（温度制御のために氷バスを使用）、エタノール（１５ｍｌ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１９２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、化合物２，４−ジブロモ−６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（２．２４６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を２０〜２３℃で２０時間撹拌した。エタノールを１０〜２０℃にて減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１；５／１）による精製によって、固体生成物２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９２．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０５００】
ステップ５、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニル−６−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２３０ｍｇ、５０．３％）を、化合物１８３の合成のための手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５０１】
ステップ６、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）を、撹拌したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニル−６−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温にて窒素下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで氷バス中でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロパノールで結晶化させ、表題化合物５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−エチニル−６−メチルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２６７）（１７５．０ｍｇ、８７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
【化１０４】
2013501785.tif 000174
５−（５−クロロ−４−（５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３２０）
ステップ１、窒素雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３６．８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（４．５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）に１９〜２５℃にて２０分に亘り滴下添加した。３０分後、２−メチルオキシラン（７ｇ、１２０．１５ｍｍｏｌ、１．３１当量）を加え、混合物を５００ｍＬのステンレス鋼圧力（Ｐａｒｒ）反応器に移した。混合物を１５分以内で１５０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって１２時間乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した（＜３０℃で）。このようにして得られた残渣であるメチル２−メチルシクロプロパンカルボキシレートを、次のステップのために全て使用した。
ステップ２、−６０℃で、ヘキサン中のブチルリチウム（１０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ、１．４７当量）を、３０ｍｌのテトラヒドロフランに加えた。−６０℃で、アセトニトリル（７００ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および粗メチル２−メチルシクロプロパンカルボキシレートの１／１０を、次いで連続的に加えた。冷却槽を取り除いた後、このようにして得られた白色の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をほぼ同じ量の２Ｎの塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を水ポンプによる減圧下で濾液から注意深く留去し、このようにして得られた残渣である３−（２−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリルを、次のステップのために使用した。
ステップ３、粗３−（２−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリルをエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．８３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流させるのを１０時間維持し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに再溶解させ、ブラインで数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、化合物トランス５−（−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、７９％、３つのステップ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５９（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５０３】
ステップ４、ｔｒａｎｓ５−（−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、エタノール（３０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−クロロピリミジン（４０２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、化合物２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．６６（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
ステップ５、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イルボロン酸（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）および飽和Ｋａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の混合物を、９０℃に窒素雰囲気下にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた層をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０：１〜２：１）によって精製し、化合物Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ、６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
ステップ６、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−（５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、０．５時間加熱還流させた。濃縮後、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物５−（５−クロロ−４−（５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３２０）（７０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０５０６】
【化１０５】
2013501785.tif 000175
Ｎ−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２イルスルホニル）アセトアミド（化合物１９２）
５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ａｃ２Ｏ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−（５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）アセトアミドを得た（全てを次のステップに）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の粗Ｎ−（５−（４−（１−アセチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）アセトアミドおよびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．４当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、エーテルで結晶化させ、Ｎ−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）アセトアミド（化合物１９２）（６５ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｓ，１Ｈ）
化合物１９２と同じ手順に従って、下記の２つの化合物を作製した：化合物２０１、１９４および他の構造的に同様の化合物。
【０５０８】
【化１０６】
2013501785.tif 000176
エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート
２−ブロモチオフェン（１０ｍＬ、１０３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１３．８ｍＬ、１２３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）および三塩化アルミニウム（１６．５ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、氷中に加えた。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−オキソアセテート（７．０ｇ、２５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０９】
エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−オキソアセテート（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２．５ｇ、９９．２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１０】
エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．８５ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９７ｍｍｏｌ、３．８当量）を０℃で加えた。加えた後、氷水バスを取り除き、混合物を一晩で室温に達しさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製し、エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（２．５ｇ、６９．９％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１１】
【化１０７】
2013501785.tif 000177
エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（化合物１９１）、エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキソアセテート（化合物１８９）、２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸（化合物１９０）および２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（化合物２１９）
エチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（２．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコール−ジボラン（１．６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（２．０６ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、１００℃で窒素雰囲気下にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得た。残渣を２−イソプロポキシプロパンで洗浄し、濾過し、濃縮し、次のステップのためにそれ以上精製することなく粗５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−イルボロン酸を得た（１．６ｇ、７２．３％）。
【０５１２】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−２−イルボロン酸（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．７５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、４．０当量、６ｍＬの水中）を加えた。反応混合物を１００℃で窒素雰囲気下にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート（７５０ｍｇ、４４．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（０．２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（化合物１９１）（１２３ｍｇ、７８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５１４】
エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（化合物１９１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（１６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキソアセテート（化合物１８９）（９０ｍｇ、９０．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５１５】
エチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキソアセテート（化合物１８９）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を水に再溶解させた。この溶液に、１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。溶液を濾過し、２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸（化合物１９０）（３０ｍｇ、６４．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５１６】
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１ＮのＮａＯＨ（０．８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を水に再溶解させた。この溶液に、１ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。溶液を濾過し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）酢酸（６０ｍｇ、６３．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋  。
【０５１７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（化合物２１９）（３０ｍｇ、６４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５１８】
このような手順を使用して下記のアセチレン類似体もまた作製した：化合物２３３、２０２、２４６、２３１および他の構造的に同様の化合物。
【０５１９】
【化１０８】
2013501785.tif 000178
３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（化合物２４３）および１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２４２）
酢酸（１６ｍＬ）中の１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（２．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（４．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、５当量）およびＫＩ（２００ｍｇ）の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色の油３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピルアセテート（２．４ｇ、７６．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピルアセテート（２．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を０℃で撹拌し、ＮａＢＨ４（４０１．２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくり加え、反応物を２３℃で撹拌した。１時間後、Ｎａ２ＣＯ３・Ｈ２Ｏを加えた。３０分後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（１．９２ｇ、７８．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（１．９２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．２４ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．２当量）および１Ｈ−イミダゾール（１．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、６０℃で４時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝１００：１）によって精製し、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアセテート（２．６ｇ、９７．６％）を黄色の油として生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物１９１からの手順に従って、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアセテートを、５−（３−アセトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）チオフェン−２−イルボロン酸（２．７ｇ、９４．５％）（ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換し、それを２−ブロモ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミンと縮合させ、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロピルアセテート（５００ｍｇ、５０．０％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）を、撹拌した６（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温にて窒素下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで氷バス中でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（化合物２４３）（３９０ｍｇ、９９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，５Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．９４（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
３−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアセテートＣ−２４３（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、２３℃で撹拌し、溶液のｐＨが１１〜１２に達するまで１ＮのＮａＯＨを加えた。１時間後、溶液のｐＨが３〜４に達するまで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物をＴＨＦで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ／イソプロピルで結晶化させ、１−（５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−エチニルピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２４２）（２５０ｍｇ、７１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋  ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０５２４】
【化１０９】
2013501785.tif 000179
５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホノヒドラジド（化合物２５１）
ＬｉＨＭＤＳ（２０ｍＬ、１Ｎ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で撹拌し、次いでチオフェン−２−カルボニトリル（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。１時間後、混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ２．５に調節し、ＥＡで抽出し、水相に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３ｇ、６０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）を加えた。１２時間後、混合物を濾過し、粗ｔｅｒｔ−ブチルイミノ（チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（２．２ｇ、５０％）を得て、それを次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルイミノ（チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、プロピオール酸エチル（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。固体を集め、エーテルで洗浄し、次のステップのために２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１．１ｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（０．７７２ｇ、６５％）への２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１ｇ）のＮＣＳによる変換は、上記の実施例の化合物２０３において見出すことができる。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（０．６ｇ）を、実施例の化合物２０３における手順（２つのステップ）に従って、５−（４−ブロモ−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１６４ｇ、２つのステップで１６％、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。
【０５２８】
５−（４−ブロモ−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）の混合物を、ＤＣＭ中で室温にて２時間撹拌し、反応物をＥＡで抽出し、合わせた層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモ−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ヒドラジンカルボキシレート（１７９ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
ｎ−ブタノール中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモ−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ヒドラジンカルボキシレート（１７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、２時間還流させ、反応物を冷却し、ＥＡで抽出し、合わせた層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：２）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ヒドラジンカルボキシレート（２３ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ヒドラジンカルボキシレート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ中で室温にて３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせたＥＡ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、エーテルで洗浄し、５−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホノヒドラジド（化合物２５１）（８ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０５３１】
【化１１０】
2013501785.tif 000180
５−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２３６）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−クロロピリミジン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水を加え、ＥＡ（３×）によって抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：２）によって精製し、２−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−アミン（４５０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
ジオキサン中の２−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３３６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、窒素下で９５℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで抽出した。合わせた層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：２）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（９５ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＢＣｌ３（４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎの溶液）の混合物を、０．５時間撹拌した。水を加え、ＥＡ（３×）によって抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＨＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物５−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（Ｃ−２３６）（５０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ，９Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０５３４】
これらの手順を使用して、下記の類似体を作製した：化合物２２４、２２１、２３５、２２５、２２０。
【０５３５】
【化１１１】
2013501785.tif 000181
５−（４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２９８）
エタノール（２１０ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１３．６４ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１４．２１ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３０．１ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を撹拌し、一晩加熱した。反応混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×１）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。このようにして得られた固体を、６−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オールとして集めた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
クロロスルホン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（３０ｍＬ）中の６−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール（２．５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を、室温で７日間撹拌した。激しく撹拌しながら溶液を氷水中に注いだ。クエンチの間、混合物を２５℃未満に維持し、反応混合物をＥＡ（３）で抽出し、合わせた有機層を洗浄し（冷水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物５−（４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドを得、それをさらに精製することなく次のステップで使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の粗５−（４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ−ブチルアミン（２５ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１：１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（５００ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２４２ｍｇ、８３％）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−６シクロプロピルピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｈ３Ｐ（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｈ（Ｐｈ３Ｐ）４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、６０℃で撹拌した。０．５時間後、溶液を蒸発させ、残渣を得て、それをエーテルから再結晶化させ、５−（４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（ＶＲ化合物２９８）（２１ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．７１−０．７４（ｍ，２  Ｈ），０．９３−１．０２（ｍ，６  Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，２  Ｈ），６．１９（ｂｓ，１  Ｈ），６．９３（ｂｓ，１  Ｈ），７．４６（ｓ，２  Ｈ），８．０１（ｓ，１  Ｈ），８．１４（ｂ，１  Ｈ），９．８６（ｓ，１  Ｈ）．
【０５４１】
【化１１２】
2013501785.tif 000182
５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３０４）
酢酸（５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡで抽出し、有機層を（ブライン）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３４１ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（３４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２１０ｍｇ、４７％）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用する。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｈ３Ｐ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）によって精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、６０℃で撹拌した。０．５時間後、溶液を蒸発させ、粗生成物を得て、それをエーテルから再結晶化させ、５−（５−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）チオフェン−２スルホンアミド（化合物３０４）（２５ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．７３−０．７７（ｍ，２  Ｈ），０．９６−０．９９（ｍ，２  Ｈ），１．１２−１．１４（ｍ，４  Ｈ），１．９１（ｍ，１  Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，１  Ｈ），６．３９（ｓ，１  Ｈ），７．４８（ｓ，２  Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１  Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１  Ｈ），９．１８（ｓ，１  Ｈ）
【０５４５】
【化１１３】
2013501785.tif 000183
１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン（化合物２９７）および１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール（化合物２９６）
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＣＮ（１．２４ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）および１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ・６Ｈ２Ｏ）（４．２０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５００：１〜５０：１）によって精製し、５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（１．９ｇ、７７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合物を、室温で撹拌し、３０％過酸化水素（３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を加え、懸濁液を濾過し、５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボキサミド（９５０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
トルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．４５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、５０℃で１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンで再結晶化させ、粗５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボチオアミド（２．３ｇ、次のステップで直接使用）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の粗５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボチオアミド（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３−クロロペンタン−２，４−ジオン（５４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＨで再結晶化させ、１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン（化合物２９７）（３００ｍｇ、２０％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７−０．８０（ｍ，２  Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，２  Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１  Ｈ），２．６０（ｓ，３  Ｈ），２．７３（ｓ，３  Ｈ），６．６０（ｓ，１  Ｈ），８．５４（ｓ，１  Ｈ），９．６９（ｓ，１  Ｈ），１２．３７（ｓ，１  Ｈ）。
【０５４９】
ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン（化合物２９７）（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール（化合物２９６）（１２０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０−０．７８（ｍ，２  Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，２  Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３  Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１  Ｈ），２．３８（ｓ，３  Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１  Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．６２（ｓ，１  Ｈ），８．４７（ｓ，１  Ｈ），９．５１（ｓ，１  Ｈ），１２．３３（ｓ，１  Ｈ）．
【０５５０】
【化１１４】
2013501785.tif 000184
化合物２３２、２７７、２５９および２６０
アリルマグネシウムブロミド（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ溶液に、２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−１８℃にて滴下添加した。混合物を室温に１７時間で達しさせ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１０．５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
ＮａＨ（１．２３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量、６０％含量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、１−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（５．３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を５時間撹拌し、次いで２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチした。混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２．２ｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５８．９，１６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ビニルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１１当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１．８ｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（２−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＢＳ（４９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（７５０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４６．０，４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−（４−（４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化アセチル（９６６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモ−３−（５−クロロ−２−（２−（１−ヒドロキシアリル）フェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（３１０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８８．０，４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
ジオキサン（３５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−（５−クロロ−２−（２−（１−ヒドロキシアリル）フェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（３７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．７当量）およびＣｙ２ＮＭｅ（１．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れたフラスコを、窒素でフラッシュした。混合物を撹拌し、１００℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ（５５７ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の化合物Ａ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールおよびイソプロピルエーテルで再結晶化させ、化合物２３２（４０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０５５７】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の化合物２３２（２９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＩＢＸ（５９７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、イソプロピルエーテルで再結晶化させ、化合物２７７（１６０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５５８】
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物２３２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で５０℃にて２０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５９（１０ｍｇ、１１％）およびＣ−２６０（１２ｍｇ、１３％）を得た。
化合物２５９：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６０−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５９】
化合物２６０：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３４（ｍ，０．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１７。
【０５６０】
一般に、表１中の化合物を含めた本発明の化合物は、ＰｋｎＢの阻害に有効である。本発明の化合物によるＰｋｎＢの阻害についての選択性を試験し、結果を下記の実施例において示す。得られたデータは、Ｋｉ効力を示すことによってＰｋｎＢアイソフォーム選択性についての値を示す。
【０５６１】
（実施例２）
ＰｋｎＢアッセイ
本発明の化合物を、標準的放射測定アッセイを使用して、ＰｋｎＢキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。手短に言えば、このキナーゼアッセイにおいて、基質ＧａｒＡへの３３Ｐ−ＡＴＰ中の末端３３Ｐ−ホスフェートの転移を調査する。３ｎＭのＰｋｎＢ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、６μＭのＧａｒＡ、および３μＭのＡＴＰを含むウェル毎に１００μＬの最終容量まで、９６ウェルプレート中でアッセイを行った。したがって、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの最初の保存溶液を作製した。次いで、ＤＭＳＯで段階希釈を行い、アッセイのための最終溶液を得た。１．５μＬ分量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中の阻害剤を各ウェルに加え、続いて３３Ｐ−ＡＴＰを加え、最後にＰｋｎＢおよびＧａｒＡ（両方とも内部源由来）を加えた。３０分後、反応物を、４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でクエンチした。反応混合物を０．６６ｍｍのＧＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、５％ＴＣＡで３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａｔｅ  Ｇｏｌｄ（商標）高性能シンチラント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を加えた後、試料を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でカウントした。Ｋｉ値は、グラフ描画ソフトウェアＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して計算し、データを競合的強結合阻害についての動力学モデルに合わせた。表３において示すＫｉ値は下記の値のように表す。
【０５６２】
【数１】
2013501785.tif 000185
【０５６３】
【表３−１】
2013501785.tif 000186
【０５６４】
【表３−２】
2013501785.tif 000187
【０５６５】
【表３−３】
2013501785.tif 000188
（実施例３）
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ阻害アッセイ
化合物を、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａの増殖を阻害するそれらの能力について、増殖の指標としての色素レサズリンの還元を伴う標準的なマイクロタイター希釈法を使用してスクリーニングした。増殖アッセイは、１０％ＡＤＣ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）を補足した標準的なマイコバクテリア液体増殖培地である７Ｈ９ブロス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）中で行った。１０％ＯＡＤＣ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ［ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ］）を補足した増殖培地固体培地（７Ｈ１１寒天［ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ］の表面上に増殖した約１×１０６個の細胞／（１ミリリットルのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａ）を用いて培地に接種した。
【０５６６】
ＤＭＳＯ中の試験化合物の２倍段階希釈物（７または１１ステップのシリーズ）を、９６ウェルアッセイプレート（無菌の、側面が黒く、底面が透明なウェル）中に１マイクロリットルの容量で分注した。各シリーズの終わりに、１マイクロリットルのＤＭＳＯを対照ウェルに分注した。増殖培地中の１００マイクロリットルのバクテリア細胞懸濁液を、化合物のＤＭＳＯ溶液を含む各試験ウェル中に分注した。アッセイプレートをぴったりと合う蓋で覆い、加湿チャンバー中で３７℃にて９日間インキュベートした。９日目に、蒸留水中のレサズリンの０．０１％溶液（３０マイクロリットル）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、各ウェルに加え、レサズリンのベースライン蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ（Ｔｅｃａｎ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）機器で４９２ｎｍの励起波長および５９５ｎｍの発光波長にてウェル蛍光を測定することによって決定した。アッセイプレートを、インキュベーションチャンバーに２４時間戻した。２４時間後、ウェルの蛍光（レサズリン色素の還元によりもたらされる）を、Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ機器で４９２ｎｍの励起波長および５９５ｎｍの発光波長にて測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ＤＭＳＯ（治療せず）対照ウェルと比較してレサズリンの還元を＞７０％阻害した化合物の最低濃度として称される。ＭＩＣ値は、下記の値として表される。
【０５６７】
【数２】
2013501785.tif 000189
【０５６８】
【表４−１】
2013501785.tif 000190
【０５６９】
【表４−２】
2013501785.tif 000191
【０５７０】
【表４−３】
2013501785.tif 000192
（実施例４）
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのインビボの阻害
６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを実験に使用した。全ての動物手順は、Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（ＳＡＳ）によって承認された。
【０５７１】
ＩＮＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）を蒸留水に溶解させ、２５ｍｇ／ｋｇで投与した。下記のＶｅｒｔｅｘ阻害剤を、経口送達のために１０％ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳに、またはＰＥＧ、ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ、プロピレングリコールおよびリン酸ナトリウム緩衝液の混合物に溶解させた：化合物４２、５２、２０７および２１７。
【０５７２】
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ＡＴＣＣ３５８０１（Ｅｒｄｍａｎ株）は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。１０％ＯＡＤＣ（オレイン酸、アルブミン、デキストロース、カタラーゼ）ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（ＢＢＬ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む改変７Ｈ１０ブロス（ｐＨ６．６；寒天およびマラカイトグリーンが抜かれた７Ｈ１０寒天製剤）中で、生物を回転式振盪機で３７℃にて５〜１０日間増殖させた。培養物を、１ｍｌ当たり１００Ｋｌｅｔｔ単位（５×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）と同等）に希釈した（光電比色計；Ｍａｎｏｓｔａｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）。使用するまで、培養物を−７０℃で冷凍した。感染の日に、培養物を解凍し、超音波処理した。最終の接種サイズは、１０％ＯＡＤＣ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔを補足した７Ｈ１０寒天プレート上で、三連で滴定によって決定した。プレートを３７℃にて周囲空気中で４週間インキュベートした。
【０５７３】
６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、鼻腔内に約１×１０６ＣＦＵのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｅｒｄｍａｎで感染させた。マウスを、６匹のマウスの群（早期対照およびＩＮＨ）、９匹のマウスの群（後期対照およびＶｅｒｔｅｘ阻害剤）に無作為に割り付けた。
【０５７４】
感染１日後、マウスを上記の薬剤で胃管栄養によって０．２ｍｌの容量で連続１０日間経口的に１日２回治療した（１回投与したＩＮＨは除く）。治療の開始時に早期対照群を安楽死させ、感染量を決定した。後期対照群を、治療終了の時点で安楽死させ、治療を伴わない感染のレベルを決定した。
【０５７５】
１０日の治療の完了後、１群毎に６匹のマウスをＣＯ２吸入によって殺処分した。右肺を無菌的に取り出し、密封した組織ホモジナイザー中ですり潰した。生存生物の数を、７Ｈ１０寒天プレート上で段階希釈および滴定によって決定した。カウントの前に、プレートを３７℃にて周囲空気中で４週間インキュベートした。
【０５７６】
後期対照の３匹のマウス、およびＶｅｒｔｅｘ阻害剤群の各々の３匹のマウスを、ＰＫ分析のために使用した。治療の１０日目に、マウスを一度治療し、治療後１時間のマウスをＣＯ２吸入によって安楽死させた。マウスから直ちに採血し、遠心機で回転させ、血漿を集めた。次いで、血漿を−７０℃で冷凍した。次いで、肺を取り出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、直ちに冷凍した。
【０５７７】
血漿を解凍し、血漿と、内部標準を含むアセトニトリルとを１：４で混合した。次いで、これを２分間ボルテックスし、５分間静置し、次いで３，０００×ｇで２０分間遠心分離した。概ね２５０μｌの上清をマイクロチューブ中に集め、次いで−７０℃で冷凍した。肺を秤量し、解凍し、１部の肺組織に対して２部の食塩水中でホモジナイズした。ホモジネートと、内部標準を含有するアセトニトリルとを１：４で混合した。これを２分間ボルテックスし、５分間静置し、３，０００×ｇで２０分間遠心分離した。概ね２５０μｌの上清をマイクロチューブ中に集め、次いで−７０℃で冷凍した。Ｖｅｒｔｅｘ化合物による後期対照と比較したバクテリア肺負荷減少のＰ値を、本明細書において報告する。
化合物４２−Ｐ値＜０．００５０
化合物５２−０．１＜Ｐ値＜０．１５
化合物２０７−０．０１＜Ｐ値＜０．０５
化合物２１７−０．０５＜Ｐ値＜０．０７
本発明者らは本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基礎的な実施例を変更して、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書において例示として表してきた特定の実施形態によってよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【国際調査報告】
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