(57)【要約】  本発明は、式（１）で表される化合物を提供する。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、明細書に記載の通りである。また、式（１）で表される化合物の立体異性体及び互変異性体の全て及びこれらの全ての比率の混合物、及びこれらの薬理学的に許容される塩、薬理学的に許容される溶媒和物、薬理学的に許容される多形体及びプロドラッグを提供する。また、本発明は、式（１）の化合物及び式（１）の化合物を含有する医薬組成物の製造プロセスに関する。本発明の化合物及び医薬組成物は癌治療に有用である。本発明は更に、式（１）の化合物又は該医薬組成物の治療有効量を、式（１）の化合物又は該医薬組成物の治療有効量を必要とする哺乳類へ投与することによる癌の治療方法を提供する。
2013510899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物であって、
【化１】
2013510899.tif 000090
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13、−ＳＲ14、及び−ＮＲ14Ｒ15から選択され、
Ｒ2は、水素であり、又は
任意にＲ1は存在せず、Ｒ2は＝Ｏであり、
Ｒ3は、アルキルであり
Ｒ4は、以下の式から選択され、
【化２】
2013510899.tif 000091
【化３】
2013510899.tif 000092
【化４】
2013510899.tif 000093
【化５】
2013510899.tif 000094
【化６】
2013510899.tif 000095
【化７】
2013510899.tif 000096
【化８】
2013510899.tif 000097
【化９】
2013510899.tif 000098
（*は、付着点を示す）
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択され、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ16は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
但し、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及び
Ｒ4は式（４）である場合、
【化１０】
2013510899.tif 000099
Ｒ10は、ヒドロキシ基ではないことを条件とし、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記式（１）の化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１１】
2013510899.tif 000100
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13、−ＳＲ14、及び−ＮＲ14Ｒ15から選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり
Ｒ4は、以下の式から選択され、
【化１２】
2013510899.tif 000101
【化１３】
2013510899.tif 000102
【化１４】
2013510899.tif 000103
【化１５】
2013510899.tif 000104
【化１６】
2013510899.tif 000105
【化１７】
2013510899.tif 000106
【化１８】
2013510899.tif 000107
【化１９】
2013510899.tif 000108
（*は、付着点を示す）
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択され、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ16は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
但し、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及び
Ｒ4は式（４）である場合、
【化２０】
2013510899.tif 000109
Ｒ10は、ヒドロキシ基ではないことを条件とし、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２１】
2013510899.tif 000110
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２２】
2013510899.tif 000111
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びベンジルオキシから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一の又は異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２３】
2013510899.tif 000112
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシ、メトキシ、及びベンジルオキシから選択されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２４】
2013510899.tif 000113
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシであるもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１又は請求項２に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２５】
2013510899.tif 000114
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、ヘテロシクリル及び−ＮＨＣＨ2Ｒ20から選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１、請求項２、又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物であって、
式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２６】
2013510899.tif 000115
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17であり、及び
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１、請求項２、又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物であって、
式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２７】
2013510899.tif 000116
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、及び
Ｒ18は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、及び１、４’−ビピペリジン−１’−イルから選択されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１、請求項２、又は請求項７のいずれか１項に記載の化合物であって、
式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２８】
2013510899.tif 000117
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、
Ｒ18は、−ＮＨＣＨ2Ｒ20であり、及び
Ｒ20は、アルキル、及びアリールから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１、請求項２、請求項７、又は請求項１０のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【化２９】
2013510899.tif 000118
（*は、付着点を示す）
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、
Ｒ18は、−ＮＨＣＨ2Ｒ20であり、及び
Ｒ20は、−ＣＨ2ＯＨ、及び４−フルオロフェニルから選択されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１又は請求項２に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（６）であり、
【化３０】
2013510899.tif 000119
（*は、付着点を示す）
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１、請求項２、又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（６）であり、
【化３１】
2013510899.tif 000120
（*は、付着点を示す）
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシであるもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１又は請求項２に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（７）であり、
【化３２】
2013510899.tif 000121
（*は、付着点を示す）
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、及び
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されたもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１、請求項２、又は請求項１４のいずれか１項に記載の化合物であって、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（７）であり、
【化３３】
2013510899.tif 000122
（*は、付着点を示す）
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシであり、
Ｒ11は、水素であり、及び
Ｒ12は、ヒドロキシであるもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、
【化３４】
2013510899.tif 000123
【化３５】
2013510899.tif 000124
【化３６】
2013510899.tif 000125
【化３７】
2013510899.tif 000126
【化３８】
2013510899.tif 000127
【化３９】
2013510899.tif 000128
【化４０】
2013510899.tif 000129
【化４１】
2013510899.tif 000130
【化４２】
2013510899.tif 000131
【化４３】
2013510899.tif 000132
【化４４】
2013510899.tif 000133
であるもの、
又は、前記化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の１種以上の式（１）の化合物の治療有効量、又は請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の１種以上の式（１）の化合物の薬理学的に許容される塩もしくは薬理学的に許容される溶媒和物の治療有効量、及び薬理学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の１種以上の式（１）の化合物の治療有効量又は式（１ａ）の化合物の治療有効量、
【化４５】
2013510899.tif 000134
前記の化合物の薬理学的に許容される塩もしくは薬理学的に許容される溶媒和物の治療有効量を、これを必要とする哺乳類へ投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、生殖細胞癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、直腸癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、視経路及び視床下部膠腫、脳幹神経膠腫、肝臓癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、及び中枢神経原発リンパ腫を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１８又は請求項１９に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、甲状腺癌、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、脳幹神経膠腫、肝臓癌、骨肉腫、小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫を含む、方法。
【請求項２１】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は式（１ａ）の化合物、
【化４６】
2013510899.tif 000135
又は、前記の化合物の薬理学的に許容される塩又は薬理学的に許容される溶媒和物の、哺乳類における癌治療のための薬剤を製造するための使用。
【請求項２２】
請求項２１に記載の使用であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、生殖細胞癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、直腸癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、視経路及び視床下部膠腫、脳幹神経膠腫、肝臓癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、及び中枢神経原発リンパ腫を含む、使用。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載の使用であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、甲状腺癌、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、脳幹神経膠腫、肝臓癌、骨肉腫、小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫を含む、使用。
【請求項２４】
請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物、又は式（１ａ）の化合物、
【化４７】
2013510899.tif 000136
又は、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物、又は式（１ａ）の化合物の薬理学的に許容される塩又は薬理学的に許容される溶媒和物の、これらを必要とする哺乳類の癌を治療するための使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の使用であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、生殖細胞癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、直腸癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、視経路及び視床下部膠腫、脳幹神経膠腫、肝臓癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、及び中枢神経原発リンパ腫を含む、使用。
【請求項２６】
請求項２４又は請求項２５の使用であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、甲状腺癌、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、脳幹神経膠腫、肝臓癌、骨肉腫、小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫を含む、使用。
【請求項２７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又は式（１ａ）の化合物、
【化４８】
2013510899.tif 000137
又は、前記の化合物の薬理学的に許容される塩又は薬理学的に許容される溶媒和物の、哺乳類の癌治療薬剤を製造するための使用であって、前記薬剤は、少なくとも１種のその他の薬学的活性化合物と連続して又は同時に投与するために製造される、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、本出願と同じ日付で出願された「炎症性疾患治療のための大環状ラクトン誘導体の使用（ＵＳＥ  ＯＦ  ＭＡＣＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＬＡＣＴＯＮＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ）」と題された本出願人の同時係属中であるＰＣＴ出願に関する。
［発明の分野］
本発明は、大環状ラクトン誘導体、大環状ラクトン誘導体の調製プロセス、大環状ラクトン誘導体を含有する医薬組成物、及び大環状ラクトン誘導体の癌治療のための使用に関する。
［発明の背景］
癌は、身体のほとんどの任意の組織に影響を及ぼし得る細胞の制御されない増殖及び拡散である。癌は、細胞生存、細胞増殖、及び細胞死に伴うシグナル伝達経路の脱制御により生じる。毎年１１００万人を超える人々が癌と診断される。２０２０年までに毎年新しい症例が１６００万件発生すると予測される。癌は、世界中で毎年７００万人の死亡の原因になる。
【０００２】
現在の癌治療は、有効性が限定的であり、多くの副作用を伴う。現在の癌の治療法は、手術、放射線治療、化学療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法、標的治療、遺伝子治療等を含む。
【０００３】
癌治療では、腫瘍細胞の増殖を縮小、阻害、又は減少させ、腫瘍細胞の増殖を縮小、阻害、又は減少させることによって腫瘍の大きさを縮小する支援をするために化合物を使用する。抗腫瘍活性を示すこれらの化合物は、癌治療に使用を見出す。
【０００４】
「Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１２，３５２５−３５２８，（２００２））」は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を過剰発現する癌細胞にアポトーシスを誘導させるコンカナマイシンの合成類似体について記載している。
【０００５】
本発明は、癌治療のための新規の大環状ラクトン誘導体について記載する。
［発明の概要］
本発明は、癌治療において有益な大環状ラクトン誘導体に関する。
【０００６】
従って、本発明の一態様によれば、（本明細書中で以下に提供される）式（１）の化合物、並びに式（１）の化合物の立体異性体、互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、多形体又はプロドラッグが提供される。
【０００７】
本発明の更なる態様によれば、式（１）の化合物の調製プロセスが提供される。
更なる態様によれば、癌治療のための式（１）の化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物を有効成分として含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物の治療有効量を、式（１）の化合物の治療有効量を必要とする哺乳類に投与することを含む、癌治療の方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、癌治療に有用である式（１）の化合物を含む薬剤の製造方法が提供される。
［発明の詳細な説明］
本発明は、以下の式（１）で表される化合物と、
【０００９】
【化１】
2013510899.tif 000003
式（１）で表される化合物の立体異性体及び互変異性体の全て、並びにこれらの全ての比率の混合物、並びにこれらの薬理学的に許容される塩、薬理学的に許容される溶媒和物、薬理学的に許容される多形体及びプロドラッグを提供する。
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13、−ＳＲ14、及び−ＮＲ14Ｒ15から選択され、
Ｒ2は、水素であり、又は
任意にＲ1は存在せず、Ｒ2は＝Ｏであり、
Ｒ3は、アルキルであり
Ｒ4は、以下の式から選択され、
【００１０】
【化２】
2013510899.tif 000004
【００１１】
【化３】
2013510899.tif 000005
【００１２】
【化４】
2013510899.tif 000006
【００１３】
【化５】
2013510899.tif 000007
【００１４】
【化６】
2013510899.tif 000008
【００１５】
【化７】
2013510899.tif 000009
【００１６】
【化８】
2013510899.tif 000010
【００１７】
【化９】
2013510899.tif 000011
*は、付着点（接続点）を示す
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択され、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ16は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、且つ
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
及び、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及び
Ｒ4は式（４）である場合、
【００１８】
【化１０】
2013510899.tif 000012
Ｒ10は、ヒドロキシ基ではないことを条件とし、
式中、アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって非置換又は置換され、
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一の又は異なる基によって非置換又は置換され、
アリールは、非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
［定義］
明細書及び添付の特許請求の範囲において、個別に又はより大きなグループの一部として使用される用語に、（特定の例において別途制限されない限り）適用される定義を以下に記載する。
【００１９】
本発明で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独で使用される場合又は置換基の一部として使用される場合に拘わらず、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖を含む飽和脂肪族基を意味する。好適なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルなど、１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル基は、任意に、１つ以上の同一の又は異なった置換基で置換される。置換アルキル基中に存在する任意の種類の置換基は、置換が不安定な分子をもたらさなければ、任意の所望の位置に存在することが可能である。置換アルキルとは、１個以上の、例えば１、２、３、４、又は５個の水素原子が、例えばハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基などの置換基により置き換えられた、アルキル基を意味する。
【００２０】
本発明で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、酸素が付着したアルキル基を意味し、この場合、アルキルは上記の定義に従う。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及び第三級ブトキシ基を含む。従って、上記の用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の同一の又は異なった基で置換されたアルコキシ基を含む。
【００２１】
本発明で使用する場合、「アリール」という用語は、１０個以下の環炭素原子を有する一環式又は二環式の炭化水素基を意味し、この場合、共役π電子系を有する炭素環が少なくとも１個存在する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルを含む。置換アリールとは、１つ以上の置換基によって、例えば、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、及びヘテロシクリル基から成る群から選択される５個以下の同一の又は異なった置換基によって、置換されたアリール基を意味する。アリール基は任意の所望の位置で置換することができる。例えば、一置換フェニル基では、置換基は、２−位、３−位、４−位、又は５−位に配置することができる。フェニル基が２つの置換基を担持する場合、これらの置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に配置することができる。
【００２２】
本発明で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−を意味し、この場合、「アリール」という用語は、上記の定義に従う。例示的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及びナフトキシを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「へテロ原子」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄を意味する。満たされない原子価を有する任意のへテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有するとみなす点に留意すべきである。環ヘテロ原子は、得られる複素環式系が安定である限り、任意の所望の数で、及び各ヘテロ原子が相互に意の位置に存在することが可能である。
【００２４】
「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の環原子を含有する、飽和した、部分的に不飽和の、又は芳香族の、一環式系もしくは二環式系を意味する。これらの環原子のうちの１、２、３、又は４個は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される同一の又は異なったヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、例えば、その環内に、１個あるいは２個の酸素原子、及び／又は１個もしくは２個の硫黄原子、及び／又は１〜４個の窒素原子を有してもよい。ヘテロシクリルは、得られた環系が安定的である限り、ヘテロシクリル環内に任意の二重結合を含有しない飽和複素環系、並びに、その環内に１以上５以下の二重結合を含有する不飽和複素環系を含む。不飽和環は、非芳香族又は芳香族であり得る。また、芳香族ヘテロシクリル基は、「ヘテロアリール」という習慣的用語で呼んでもよい。この用語には、ヘテロシクリルに関する上記及び下記の全ての定義及び説明が適用され得る。単環式ヘテロシクリル基は、３−員環、４−員環、５−員環、６−員環、及び７−員環を含む。このようなヘテロシクリル基の好適な例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。二環式ヘテロシクリル基は、２つの縮合環を含み、一方は、５−、６−又は７−員の複素環であり、他方は、５−、６−、又は７−員の炭素環又は複素環である。例示的な二環式複素環基は、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾフラザニルが挙げられる。
【００２５】
置換ヘテロシクリルとは、１つ以上（５つ以下）の同一の又は異なった置換基で置換されたヘテロシクリル基を意味する。環炭素原子、及び環窒素原子の置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、及びヘテロシクリル等がある。これらの置換基は、安定した分子が得られる限り、１つ以上の位置で存在することができる。
【００２６】
本発明で使用する場合、「アラルキル」という用語は、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。この場合、アルキル、アリール、及びヘテロアリールという用語は、上記の定義に従う。例示的なアラルキル基としては、−（ＣＨ2）ｐ−フェニル、−（ＣＨ2）ｐ−ピリジルを含み、式中、ｐは、１〜３の整数である。アラルキル基は、更に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換され得る。
【００２７】
本発明で使用する場合、−Ｏ−ヘテロシクリルという用語は、酸素原子に直接付着した複素環を意味し、式中、ヘテロシクリルという用語は、上記に定義にされる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２８】
「アミノ」という用語は、非置換、一置換、及び二置換のアミノ基を意味する。本発明で使用する場合、一置換又は二置換のアミノという用語はそれぞれ、同一又は異なり得る１種又は２種の基で置換されたアミノ基を意味する。アミノ基上の置換基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから独立して選択される。適切な場合、アミノ基上の各部分は、部分自体を置換することが可能であることが当業者には理解されるだろう。
【００２９】
「置換」又は「で置換される」は、このような置換は、置換される原子と置換基の許容される原子価に従うと同時に、転位、環化、脱離等によって容易に変換されない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
［本発明の実施形態］
本発明は、以下の式（１）で表される化合物と、
【００３０】
【化１１】
2013510899.tif 000013
式（１）で表される化合物の立体異性体及び互変異性体の全て、並びにこれらの全ての比率の混合物、並びにこれらの薬理学的に許容される塩、薬理学的に許容される溶媒和物、薬理学的に許容される多形体及びプロドラッグを提供する。
【００３１】
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13、−ＳＲ14、及び−ＮＲ14Ｒ15から選択され、
Ｒ2は、水素であり、又は
Ｒ3は、アルキルであり
Ｒ4は、以下の式から選択され、
【００３２】
【化１２】
2013510899.tif 000014
【００３３】
【化１３】
2013510899.tif 000015
【００３４】
【化１４】
2013510899.tif 000016
【００３５】
【化１５】
2013510899.tif 000017
【００３６】
【化１６】
2013510899.tif 000018
【００３７】
【化１７】
2013510899.tif 000019
【００３８】
【化１８】
2013510899.tif 000020
【００３９】
【化１９】
2013510899.tif 000021
*は、付着点を示す
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択され、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ16は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
但し、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及び
Ｒ4は式（４）である場合、
【００４０】
【化２０】
2013510899.tif 000022
Ｒ10は、ヒドロキシ基ではないことを条件とし、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供する。
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり
Ｒ3は、アルキルであり
Ｒ4は、式（３）であり、
【００４２】
【化２１】
2013510899.tif 000023
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｒ20、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及び
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００４３】
更なる実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供する。式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００４４】
【化２２】
2013510899.tif 000024
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びベンジルオキシから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００４５】
更なる実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００４６】
【化２３】
2013510899.tif 000025
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシ、メトキシ、及びベンジルオキシから選択される。
【００４７】
更なる実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００４８】
【化２４】
2013510899.tif 000026
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ9は、ヒドロキシである。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００５０】
【化２５】
2013510899.tif 000027
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17、及び−ＯＣＨ2ＣＯＲ18から選択され、
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択され、
Ｒ18は、アルキル、ヘテロシクリル、及び−ＮＨＣＨ2Ｒ20から選択され、及び、
Ｒ20は、水素、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００５１】
更なる実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００５２】
【化２６】
2013510899.tif 000028
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17であり、及び
Ｒ17は、水素、及びアルキルから選択される。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００５４】
【化２７】
2013510899.tif 000029
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、及び
Ｒ18は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、及び１，４’−ビピペリジン−１’−イルから選択される。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００５６】
【化２８】
2013510899.tif 000030
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、
Ｒ18は、−ＮＨＣＨ2Ｒ20であり、及び
Ｒ20はアルキル、及びアリールから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供する。式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（３）であり、
【００５８】
【化２９】
2013510899.tif 000031
*は、付着点を示す
Ｒ8は、ヒドロキシであり、
Ｒ9は、−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、
Ｒ18は、−ＮＨＣＨ2Ｒ20であり、及び
Ｒ20は、−ＣＨ2ＯＨ、及び４−フルオロフェニルから選択される。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（６）であり、
【００６０】
【化３０】
2013510899.tif 000032
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（６）であり、
【００６２】
【化３１】
2013510899.tif 000033
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシである。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（７）であり、
【００６４】
【化３２】
2013510899.tif 000034
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ11は、水素、及びハロゲンから選択され、及び
Ｒ12は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（７）であり、
【００６６】
【化３３】
2013510899.tif 000035
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシであり、
Ｒ11は、水素であり、及び
Ｒ12は、ヒドロキシである。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（７）であり、
【００６８】
【化３４】
2013510899.tif 000036
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシであり、
Ｒ11は、ハロゲンであり、及び
Ｒ12は、ハロゲンである。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（２）であり、
【００７０】
【化３５】
2013510899.tif 000037
*は、付着点を示す
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、及び
Ｒ16は、アルキル、及びアリールから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（２）であり、
【００７２】
【化３６】
2013510899.tif 000038
*は、付着点を示す
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素、及びヒドロキシから選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、及び
Ｒ16は、アルキルであり、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（２）であり、
【００７４】
【化３７】
2013510899.tif 000039
*は、付着点を示す
Ｒ5は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、水素、及び−（ＣＯ）Ｒ16から選択され、及び
Ｒ16は、アルキルである。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13、−ＳＲ14、及び−ＮＲ14Ｒ15から選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００７６】
【化３８】
2013510899.tif 000040
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、及び
Ｒ19は、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及び
Ｒ4は式（４）である場合、
【００７７】
【化３９】
2013510899.tif 000041
Ｒ10は、ヒドロキシ基ではないことを条件とし、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、−ＳＲ14であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００７９】
【化４０】
2013510899.tif 000042
*は、付着点を示す
Ｒ10は、−ＳＲ14であり、及び
Ｒ14は、水素、及びアルキルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、−ＮＲ14Ｒ15であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００８１】
【化４１】
2013510899.tif 000043
*付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、及び
Ｒ19は、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、−ＮＲ14Ｒ15であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００８３】
【化４２】
2013510899.tif 000044
*は、付着点を示す
Ｒ10は、−ＮＲ14Ｒ15であり、
Ｒ14は、水素、及びアルキルから選択され、及び
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００８５】
【化４３】
2013510899.tif 000045
*は、付着点を示す
Ｒ10は、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19であり、
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、及び
Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ13であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００８７】
【化４４】
2013510899.tif 000046
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシであり、及び
Ｒ13は、アルキル、及びアリールから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００８９】
【化４５】
2013510899.tif 000047
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシであり、
Ｒ1がヒドロキシであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ10がヒドロキシであり、及び
Ｒ4が式（４）である場合、
【００９０】
【化４６】
2013510899.tif 000048
Ｒ3は、メチル基ではないことを条件とする。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中
Ｒ1は、ヒドロキシであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、エチル、プロピル、及びブチルから選択され、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００９２】
【化４７】
2013510899.tif 000049
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシである。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲンであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００９４】
【化４８】
2013510899.tif 000050
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、及び
Ｒ19は、アルキル、及びアリールから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、ハロゲンであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００９６】
【化４９】
2013510899.tif 000051
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲンであり、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、存在せず、Ｒ2は、＝Ｏであり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【００９８】
【化５０】
2013510899.tif 000052
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、及び−Ｏ（ＣＯ）Ｒ19から選択され、
Ｒ14は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ15は、水素、及びアルキルから選択され、及び
Ｒ19は、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アリールは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
ヘテロシクリルは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、存在せず、Ｒ2は、＝Ｏであり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（４）であり、
【０１００】
【化５１】
2013510899.tif 000053
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、存在せず、Ｒ2は、＝Ｏであり、
Ｒ3は、アルキルであり、及び
Ｒ4は、式（５）である。
【０１０２】
【化５２】
2013510899.tif 000054
*は、付着点を示す
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、式（８）であり、
【０１０３】
【化５３】
2013510899.tif 000055
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ハロゲン、及びヒドロキシから選択され、
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一の又は異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、メチルであり、
Ｒ4は、式（８）であり、
【０１０５】
【化５４】
2013510899.tif 000056
*は、付着点を示す
Ｒ10は、ヒドロキシである。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（１）で表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、アルキルであり、及び
Ｒ4は、式（９）であり、
【０１０７】
【化５５】
2013510899.tif 000057
*は、付着点を示す
式中、アルキルは、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロシクリルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換され、
アルコキシは、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される１種又は２種の同一のもしくは異なる基によって置換される。
【０１０８】
本発明の化合物は、
【０１０９】
【化５６】
2013510899.tif 000058
【０１１０】
【化５７】
2013510899.tif 000059
【０１１１】
【化５８】
2013510899.tif 000060
【０１１２】
【化５９】
2013510899.tif 000061
【０１１３】
【化６０】
2013510899.tif 000062
【０１１４】
【化６１】
2013510899.tif 000063
【０１１５】
【化６２】
2013510899.tif 000064
【０１１６】
【化６３】
2013510899.tif 000065
【０１１７】
【化６４】
2013510899.tif 000066
【０１１８】
【化６５】
2013510899.tif 000067
【０１１９】
【化６６】
2013510899.tif 000068
及び、上記化合物の立体異性体及び互変異性体、薬理学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグから選択されるが、これらに限定されない。
［スキームの詳細な説明］
本発明の化合物は、更に、上記の化合物の全ての立体異性体及び混合物、並びにこれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物及び多形体も含む。さらに、本明細書中及び特許請求の範囲に記載の化合物の全てのプロドラッグ及び誘導体は、本発明の主題である。
【０１２０】
本発明の別の態様によれば、当業者に既知の方法を使用した多数の方法で、式（１）の化合物を調製することができる。本化合物の調製方法の例を以下に説明し、スキーム１〜４で示すが、スキーム１〜４に示す方法に限定されるものではない。本明細書中で記載されるプロセス、採用される合成工程の順番は、様々であってよく、とりわけ特定の基質中に存在する官能基の性質、及び採用される保護基戦略（もしあれば）などの要因によって決まり得ること、さらに合成工程にて使用される試薬の選択にも影響を与え得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【０１２１】
以下のプロセスにて使用される試薬、反応物質、及び中間体は、微生物の発酵物から分離されるか、市販されているか、又は当該技術分野において公知の標準的な文献手順に従って調製することが可能であるか、又はこれらの組み合わせのいずれかである。本発明の化合物の合成に使用される出発化合物及び中間体は、一般記号（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）、（Ｑ）、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｔ）、及び（Ｕ）を用いて示される。プロセスの説明全体を通して、出発化合物及び中間体を表す種々の式における対応する置換基は、詳細な説明に記載されている式（１）の化合物に関するものと同一の意味を有する。
【０１２２】
本発明の種々のスキームにて使用されるプロセスは、一般記号１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、４ａ、４ｂ、４ｃ、及び４ｄを用いて示される。本発明の化合物の調製のためのプロセスは、以下のスキームで説明される。
【０１２３】
スキーム１
（スキーム１における）粗コンカナマイシンは、培養物（ＰＭ０２２４３５５）の発酵によって得られる。酢酸エチル、クロロホルム、及びジクロロメタンから選択される溶媒を使用して、全ブロスを抽出する。粗コンカナマイシンは、カラムクロマトグラフィーによって分離され、スペクトル比較により同定される（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．７，１１０８−１１１６，（１９９２））。
【０１２４】
工程１ａ
参照文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．３９，３８５７−６０，（１９８１））に記載されている手順に従い、（スキーム１における）粗コンカナマイシンにアルカリ加水分解を実施し、式（１）の化合物を得る（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである；スキーム１の式（Ａ）に記載されている）。
【０１２５】
工程１ｂ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、及びＲ9はヒドロキシである；スキーム１の式（Ｂ）に記載されている）は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒を使用して、ピリジン、置換ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−エチルモルホリンから選択される塩基の存在下で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、且つＲ10はヒドロキシである）をヒドロキシルアミン塩酸塩などのアミン塩酸塩と反応させることにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、０℃〜４５℃の温度で４時間〜１６時間攪拌される。
【０１２６】
工程１ｃ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（６）であり、且つＲ10は、ヒドロキシである；スキーム１の式（Ｃ）に記載されている）は、窒素などの不活性雰囲気中で、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される塩基の存在下で、０℃にて２時間、アセトン、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサンから選択される溶媒中の式（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、且つＲ9はヒドロキシである）を塩化トシル又は２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（ＴＣＴ）と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２時間〜８時間、２５℃〜４５℃の温度で更に攪拌することも可能である。
【０１２７】
工程１ｄ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、及びＲ9はメトキシ又はベンジルオキシである；スキーム１の式（Ｄ）に記載されている）は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒を使用して、ピリジン、置換ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−エチルモルホリンから選択される塩基の存在下で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）をメトキシアミン塩酸塩及びベンジルオキシアミン塩酸塩から選択されるアミン塩酸塩と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、０℃〜４５℃の温度で４時間〜１６時間攪拌される。
【０１２８】
工程１ｅ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、及びＲ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17であり、及びＲ17は水素である；スキーム１の式（Ｅ）に記載されている）は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒を使用して、ピリジン、置換ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−エチルモルホリンから選択される塩基の存在下で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）をカルボキシメチルヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩などのアミン塩酸塩と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、０℃〜４５℃の温度で４時間〜１６時間攪拌される。
【０１２９】
工程１ｆ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＣＯＲ18であり、Ｒ18はヘテロシクリル、及び−ＮＨＣＨ2Ｒ20から選択され、及びＲ20は、アルキル、及びアリールから選択される；スキーム１の式（Ｆ）に記載されている）は、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒中に式（Ｅ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、Ｒ9は−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17であり、及びＲ17は水素である）を溶解し、及びジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）から選択されるカップリング試薬と反応することにより調製される。更に、反応混合物は、Ｎ−メチル−ピペラジン、エタノールアミン、ピペリジン、４−ピペリジノ−ピペリジン、及び４−フルオロフェニルアミンなどのアミンで処理される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２５℃〜４５℃の温度で４時間〜１８時間攪拌される。
【０１３０】
工程１ｇ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（７）であり、Ｒ10はヒドロキシであり、Ｒ11は水素であり、及びＲ12は、ヒドロキシである；スキーム１の式（Ｇ）で記載されている）は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、メタノール、及びエタノールから選択される溶媒中に式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、且つＲ10はヒドロキシである）を溶解させ、且つ窒素などの不活性雰囲気中で０℃にて２０分間水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２５℃〜４５℃の温度で２時間〜８時間更に攪拌される。
【０１３１】
【化６７】
2013510899.tif 000069
スキーム２
工程２ａ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（８）であり、及びＲ10はヒドロキシである；スキーム２の式（Ｈ）で記載されている）は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される塩基の存在下で、窒素などの不活性雰囲気中で０℃にて２時間、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンから選択される溶媒中に、塩化トシルなどの試薬とともに、式（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、及びＲ9はヒドロキシである；スキーム１の工程１ｂにより調製される）を溶解することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２５℃〜４５℃の温度で２時間〜８時間更に攪拌することができる。
【０１３２】
工程２ｂ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、及びＲ4は式（９）である；スキーム２の式（Ｋ）で記載されている）は、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒中に式（Ｅ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、及びＲ9は−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ17であり、Ｒ17は水素である；スキーム１の工程１ｅにより調製される）を溶解し、及びジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）から選択されるカップリング試薬並びに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２５℃〜４５℃の温度で４時間〜１８時間攪拌される。
【０１３３】
工程２ｃ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1は存在せず、Ｒ2は＝Ｏであり、Ｒ3はメチルであり、及びＲ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである；スキーム２の式（Ｌ）で記載されている）は、窒素などの不活性雰囲気中で０℃にて２時間、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選択される溶媒中の式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）を、デス−マーチンペルヨージナン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、及びスワン酸化剤から選択される酸化剤と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気下にて、２５℃〜４５℃の温度で２時間〜８時間更に攪拌される。
【０１３４】
工程２ｄ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1は存在せず、Ｒ2は＝Ｏであり、Ｒ3はメチルであり、及びＲ4は式（５）である；スキーム２の式（ｍ）で記載されている）は、窒素などの不活性雰囲気中で０℃にて２時間、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選択される溶媒中の式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）を、デス−マーチンペルヨージナン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、及びスワン酸化剤から選択される酸化剤と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気下にて、２５℃〜４５℃の温度で２時間〜８時間更に攪拌される。
【０１３５】
【化６８】
2013510899.tif 000070
スキーム３
工程３ａ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ19であり、Ｒ19はアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される；スキーム３の式（Ｎ）で記載されている）は、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）をジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒中に溶解し、及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド又はＥＤＣＨＣｌ又はＤＩＣから選択されるカップリング試薬と反応することにより調製される。更に、反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で２５℃〜４５℃の温度にて４時間〜１８時間、反応混合物に添加されるＲ19−ＣＯＯＨ（Ｒ19は、アルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される）で処理される。
【０１３６】
工程３ｂ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、及びｎ−ペンチルから選択され、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである；スキーム３の式（Ｏ）で記載されている）は、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、及びＲ10はヒドロキシである）をジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒中に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸の存在下でＲ3−ＯＨ（式中、Ｒ3はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、及びｎ−ペンチルから選択される）と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気下にて、２５℃〜４５℃の温度で４時間〜１８時間攪拌される。
【０１３７】
工程３ｃ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（２）であり、Ｒ5はヒドロキシであり、Ｒ6は水素であり、及びＲ7は水素又はアルキルから選択される；スキーム３の式（Ｑ）で記載されている）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−エチルモルホリンから選択される塩基の存在下で、式（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（３）であり、Ｒ8はヒドロキシであり、及びＲ9はヒドロキシである；スキーム１の工程１ｂにより調製される）をジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒中に溶解し、Ｒ7−ハロゲン化物（式中、Ｒ7は水素又はアルキルである）と反応することにより調製される。反応混合物は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で、２５℃〜４５℃の温度で４時間〜１８時間攪拌される。
【０１３８】
【化６９】
2013510899.tif 000071
スキーム４
工程４ａ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（７）であり、Ｒ10はヒドロキシであり、Ｒ11はハロゲンであり、及びＲ12はハロゲンである；スキーム４の式（Ｒ）で記載されている）は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で０℃〜４５℃の温度で２時間〜８時間、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒中で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はアルキルであり、Ｒ4は式（４）であり、且つＲ10はヒドロキシである）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）などのハロゲン化剤と反応することにより調製される。
【０１３９】
工程４ｂ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はハロゲンである；スキーム４の式（Ｓ）で記載されている）は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で０℃〜４５℃の温度にて２時間〜８時間、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒中で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）などのハロゲン化剤と反応することにより調製される。
【０１４０】
工程４ｃ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はアミノであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、Ｒ10は−ＮＲ14Ｒ15であり、Ｒ14はアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、及びＲ15は水素、及びアルキルから選択される；スキーム４の式（Ｔ）で記載されている）は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で０℃〜４５℃の温度にて２時間〜８時間、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒中で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、並びにＲ14−ＮＨ2及びＲ14−ＮＨ−アルキル（式中、Ｒ14はアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される）から選択されるアミンと反応することにより調製される。
【０１４１】
工程４ｄ
式（１）の化合物（式中、Ｒ1はＳＨであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10は−ＳＲ14であり、Ｒ14はアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される；スキーム４の式（Ｕ）で記載されている）は、窒素ガスなどの不活性雰囲気中で０℃〜４５℃の温度にて２時間〜８時間、溶媒ベンゼン又はトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される溶媒の存在下で、式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、及びＲ10はヒドロキシである）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム及びＲ14−ＳＨ（式中、Ｒ14はアルキル、アラルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される）から選択される還元剤と反応させることにより調製される。
【０１４２】
【化７０】
2013510899.tif 000072
上記のスキーム１〜４の全てにおいて、適用可能な場合、化合物は任意に、それらのプロドラッグ及び塩に変換され得る。加えて、化合物は、カラムクロマトグラフィーなどの当該技術分野において周知の技術によって、個々の異性体に分離することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩又は溶媒和物の形態で利用することもできることが当業者であれば理解されよう。
式（１）の化合物に関して、本発明は、式（１）の化合物の全ての立体異性体及びそれらの全ての比率の混合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩を更に含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、続いて、本発明の化合物の有機塩又は無機塩に変換することができる。
したがって、式（１）で表される本発明の化合物が１つ以上の塩基性基、即ちプロトン化されることができる基を含有する場合、好適な無機酸又は有機酸でさらなる塩を形成することができる。好適な無機酸の例としては、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及びその他の当業者に既知の無機酸が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、ピクリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、コール酸、パントテン酸、アルギン酸、ナフトエ酸、マンデル酸、タンニン酸、樟脳酸、及びその他の当業者に既知の有機酸が挙げられる。
【０１４５】
式（１）で表される本発明の化合物は、好適な塩基でさらなる塩を形成可能な１つ以上の酸性基を含有する。例えば、本発明の化合物のこのような塩は、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、及びＫ塩などのアルカリ金属塩、又はＣａ塩、Ｍｇ塩、又はアルミニウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はアンモニアを有する塩、又はリジン、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、及びトロメタミンなどの有機塩基の塩を含んでもよい。
【０１４６】
本発明はさらに、式（１）の化合物の溶媒和物、例えば、水を有する水和物、及びアルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトンなどの低級アルキルケトン、又はこれらの混合物などのその他の結晶化溶媒で形成された溶媒和物を含む。
【０１４７】
本発明はさらに、式（１）の化合物の多形体を含む。多形体は、徐冷却又は急冷却に続いて本発明の化合物を加熱又は溶融することにより得られうる。多形体の存在は、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、示差走査熱量測定法、又は粉末Ｘ線回折などの技術により同定し得る。
【０１４８】
また、本発明は、式（１）の化合物のプロドラッグ、例えばエステル、アミド、及びその他の誘導体も含む。
「プロドラッグ」という表現は、投与後、化学的又は生理学的プロセスを介して生体内に薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味し、例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされる際に、又は酵素作用により、所望の薬物形態へ変換される。
【０１４９】
本発明の化合物は、癌治療に使用を見出す。化合物を使用して、腫瘍細胞の増殖を低減、阻害、又は縮小し、それによって腫瘍の大きさの低減を支援する。このような化合物により治療され得る代表的な癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、並びに食道癌、子宮頚癌、精巣及び生殖細胞癌、甲状腺癌、脳腫瘍（膠芽細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍、視経路及び視床下部膠腫、脳幹神経膠腫）、肝臓癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、白血病（急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）、及びリンパ腺癌（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、中枢神経原発リンパ腫）を含むがこれらに限定されない。
【０１５０】
ある実施形態によれば、本発明の化合物で治療され得る代表的な癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、食道癌、子宮頚癌、精巣癌、甲状腺癌、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体部腫瘍、脳幹神経膠腫、肝臓癌、骨肉腫、小細胞肺癌、急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫を含む。
【０１５１】
別の実施形態によれば、本発明の化合物で治療され得る代表的な癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、及び前立腺癌を含む。
本発明に基づいて癌治療において有用なさらなる化合物は、式１の化合物を含み、式中、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は式（４）であり、
【０１５２】
【化７１】
2013510899.tif 000073
*は、付着点を示す
及びＲ10はヒドロキシであり、及び本発明に基づいて癌治療において有用なさらなる化合物は、本明細書において式（１ａ）として示される。
【０１５３】
【化７２】
2013510899.tif 000074
本発明で使用される「被検者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１５４】
本明細書で使用される「哺乳類」という用語は、肌を覆う体毛、及びメスの場合子に与えるための乳汁を分泌する乳腺を特徴とする、ヒトを含む哺乳綱の温血脊椎動物を意味する。哺乳類という用語は、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ネズミ、ブタ、並びにヒトなどの動物を含む。
【０１５５】
ある実施形態によれば、本発明は、式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物の治療有効量を、式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物の治療有効量を必要とする哺乳類へ投与することにより、癌を治療する方法を提供する。
【０１５６】
本発明の別の態様によれば、有効成分として１種以上の式（１）の化合物の治療有効量又は式（１ａ）の化合物の治療有効量及び薬理学的に許容される担体を含む、癌治療において有用な医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明で使用される「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、既存の疾病（例えば、癌）の緩和、進行の減速、低減、又は治癒を意味する。
「薬理学的に許容される」により、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩は前記化合物の製剤のその他の成分と適合するする必要があり、及び該製剤の受容者に有害ではないことが意味される。
【０１５８】
本明細書中で使用される「薬理学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の無害、不活性、固体、半固体、希釈剤、カプセル封入材料又は製剤補助剤を意味する。薬理学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、及びバレイショデンプンなどのデンプン類；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；麦芽；ゼラチン；タルク；並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、及び芳香剤である；また、防腐剤及び酸化防止剤も、配合者の判断により組成物内に存在することができる。
【０１５９】
本発明で使用される「治療有効量」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、調節または治療すべき状態に正の変化を顕著に生じさせるのに十分であるが、過度の又は重度の副作用を回避するために十分に低い、化合物又は組成物（例えば、式（１）の化合物）の量を意味する。化合物又は組成物の治療有効量は、治療される特定の状態、エンドユーザの年齢及び健康状態、治療／予防される状態の重症度、治療期間、併用治療法の性質、用いられる特定の化合物又は組成物、使用される特定の薬理学的に許容される担体等の要因により変化する。本発明で使用する場合、全ての百分率は、別途記載のない限り、重量に基づく。
【０１６０】
本発明の別の態様によれば、本明細書において上述したこれらの組成物を使用した癌治療の方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、癌治療のための１種以上の式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物の使用が提供される。
【０１６１】
本発明の別の態様によれば、癌治療に有用である１種以上の式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物を含む薬剤の製造方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、調製方法自体既知であり当業者に周知の方法によって調製される。式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物、及び／又は該塩及び／又は該プロドラッグに加え、薬理学的に許容される不活性の無機及び／又は有機担体及び／又は添加剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、及びゼラチン硬カプセルの製造には、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又は乳糖、トウモロコシデンプンの誘導体、アラビアゴム、マグネシア又はブドウ糖等を使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び座薬の担体は、例えば脂肪、ワックス、天然油又は硬化油等である。例えば注射液などの溶液の製造に好適な担体、又はエマルジョンもしくはシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば水、生理食塩液、又は例えばエタノール、プロパノールもしくはグリセロールなどのアルコール類、ブドウ糖液もしくはマンニトール溶液などの糖液、又はこれまでに説明してきた種々の溶媒の混合物である。
【０１６２】
式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物、及び／又は該塩及び／又はプロドラッグの有効成分、並びに担体物質に加えて、本医薬組成物は、例えば充填剤、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、芳香剤、防腐剤、可溶化剤、又は着色剤などの添加剤を含有することができる。また、本発明の医薬組成物は、１種以上の式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物及び／又は該塩及び／又はそれらのプロドラッグも含有することができる。さらに、少なくとも１種の式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物、及び／又は該プロドラッグに加えて、本医薬組成物は、１つ以上のその他の治療的又は予防的有効成分も含有することができる。
【０１６３】
医薬組成物は通常、約１〜９９重量％、例えば約５〜７０重量％、又は約１０〜約３０重量％の式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物又はそれらのプロドラッグを含有する。本医薬組成物中の式（１）又は式（１ａ）の化合物、及び／又は該プロドラッグの有効成分の量は、例えば約５〜５００ｍｇであることができる。本発明の化合物の投与量は、広範であることができる。一日当たりの投与量は、所望の効果に合わせて選択されるべきである。式（１）の化合物又は式（１ａ）の化合物又はそれらのプロドラッグを約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で毎日投与し得る。必要であれば、一日当たりの投与量を増減して投与することもできる。
【０１６４】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法において患者に有毒ではない所望の治療反応を達成するために有効な有効成分の量が得られるように、変化させることができる。
【０１６５】
選択される用量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の化合物の排泄率、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるその他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、体調、全身の健康状態、及び病歴、並びに医学分野で周知の同様の要因などを含む種々の要因に依存するであろう。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル剤、顆粒又はエリキシル剤の形態で、経口投与することができる。しかし、例えば座薬の形態で直腸的に投与することもでき、又は滅菌注射液もしくは懸濁液の形態で例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下など非経口的に投与することもできる。
【０１６７】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない修正は、本明細書中に開示された発明の範囲に含まれると理解される。
以下に示す実施例において本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１６８】
実施例
実施例において、以下の用語／略称／化学式が用いられる。
Ｌ：リットル
ｍＬ：ミリリットル
μＬ：マイクロリットル
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
μｇ：マイクログラム
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｌｐｍ：リットル／分
ｒｐｍ：毎分回転数
ＲＴ：室温（２５±５℃）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ：ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＨＣｌ：塩酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＲＰＭＩ：ローズウェル・パーク・メモリアル・インスティテュート
ｖ／ｖ：（溶媒の）体積当たりの（溶質の）体積
ＩＣ50：５０％阻害濃度
ＩＣ70：７０％阻害濃度
ＦＣＳ：ウシ胎児血清
ＡＴＣＣ：アメリカ培養細胞コレクション
ＮＣＩ：米国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＤＳＭＺ：ドイツ微生物及び細胞培養物コレクション（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ．Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ．）（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）
ＰＡＡ：ＰＡＡラボラトリーズ社（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＧｍｂＨ）
化合物の調製
実施例１
工程１
培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５の単離
ａ）培地（ＣＳＰＹＭＥ寒天）の組成：
ブドウ糖１５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、ペプトン７．５ｇ、酵母菌抽出物７．５ｇ、炭酸カルシウム２．０ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、脱塩水１．０Ｌ、最終ｐＨ（２５℃）７．０。
ｂ）インドのカルナータカ州ＢｅｌｌａｒｙのＨｏｓａｌｉｎｇｐｕｒ村近辺の作物畑から黒色土試料を収集し、滅菌プラスチック袋に移した。試料を４〜８℃で維持した。
ｃ）上記土からの放線菌の単離：
土（約１ｇ）を滅菌脱塩水（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を５５℃で６分間加熱し、放線菌胞子を豊富に形成し、真正細菌を制限した。加熱した試料の１０-3希釈液１００μＬを、バルク種子法（ｂｕｌｋｓｅｅｄｍｅｔｈｏｄ）で、トウモロコシデンプンペプトン酵母菌マルツエキス（ＣＳＰＹＭＥ）寒天（アンホテリシンＢを含有する、２０μｇ／ｍＬ）培地上に蒔いた。１６８時間後に目に見えるコロニーを採取して純化し、使用するためにＣＳＰＹＭＥスラント上に維持した。この培養物には、培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５が割り振られた。
【０１６９】
培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５は、世界知的所有権機関（ＷＩＰＯ）が承認した国際寄託当局（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｅｐｏｓｉｔｏｒｙＡｕｔｈｏｒｉｔｙ（ＩＤＡ））である微生物工学研究所（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｉｃｒｏｂｉａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｓｅｃｔｏｒ３９−Ａ，Ｃｈａｎｄｉｇａｒｈ−１６００３６，Ｉｎｄｉａ）の微生物タイプ培養物コレクション（ＭｉｃｒｏｂｉａｌＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＭＴＣＣ）に寄託され、受入番号ＭＴＣＣ５３４０が与えられた。
【０１７０】
工程２
培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５の維持
ａ）培地（ＩＳＰ２）の組成：
酵母菌抽出物４ｇ、マルツエキス１０ｇ、ブドウ糖４ｇ、寒天２０ｇ、脱塩水１．０Ｌ、最終ｐＨ（２５℃）７．０〜７．２。
ｂ）培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５は、長期間保存するため、グリセロールバイアル瓶に−７０℃で維持された。定期的に、ＩＳＰ−２培地を使用して、該生存度を調べた。
【０１７１】
実施例２
振とうフラスコ内でのＰＭ０２２４３５５培養物の発酵
ａ）種培地の組成：
ブドウ糖１５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、大豆粕１５ｇ、炭酸カルシウム２ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、脱塩水１．０Ｌ、最終ｐＨ（２５℃）６．５〜７．５。
ｂ）種培地（４０ｍＬ）を三角フラスコ（５００ｍＬ）中に分散させ、フラスコを１２１℃で３０分間加圧滅菌した。フラスコを室温まで冷却し、各フラスコに、スラント上のループ一杯の成長が良好な産生株（培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５）を接種し、回転振とう器上で７０〜７４時間、２３０〜２５０ｒｐｍ、３０℃（±１℃）で振とうさせ、種培養物を得た。
ｃ）産生培地の組成：
グリセロール３０ｇ、ブドウ糖３ｇ、酵母菌抽出物２ｇ、塩化ナトリウム３ｇ、硝酸ナトリウム１ｇ、炭酸カルシウム３ｇ、ペプトン３ｇ、微量食塩水（ｔｒａｃｅｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ）１ｍＬ／Ｌ、脱塩水１．０Ｌ、最終ｐＨ（２５℃）６．５〜７．５。
ｄ）産生培地（２００ｍＬ）を三角フラスコ（１０００ｍＬ）中に分散させ、フラスコを１２１℃で３０分間加圧滅菌して２９℃〜３０℃まで冷却し、（実施例２（ｂ）で得られた）種培養物５ｍＬを各フラスコに播種した。
ｅ）発酵パラメーター：
温度２９℃〜３０℃、攪拌２３０〜２５０ｒｐｍ、及び採取時間４６〜５０時間。培養ブロスの採取ｐＨは６．０〜７．０であった。
【０１７２】
実施例３
工程１
酢酸エチルを使った培養ブロスの抽出
酢酸エチル（１Ｌ）を使用して、（実施例２で得られた）全ブロス（１Ｌ）を抽出した。有機層を分離して濃縮し、粗酢酸エチル抽出物を得た。
【０１７３】
工程２
粗酢酸エチル抽出物の精製
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中メタノール）によって、（実施例３工程１で得られた）粗酢酸エチル抽出物を精製した。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム−メタノール  ９：１、検出：２５４ｎｍ）により、フラクションを監視した。クロロホルム中３％メタノールを用いて溶出したフラクションを濃縮し、粉末を得た。メタノールを使用して得られた粉末を結晶化し、白色の化合物を得た。
【０１７４】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．６９（ｂｒｄ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｄ，１Ｈ），５．３１（ｄｄｑ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ）３．９０（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｑ，１Ｈ），３．３２（ｂｒｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，．１Ｈ），．２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｂｒ３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒＳ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｑ，１Ｈ）１．５７（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），）１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ８６５。
【０１７５】
プロトンＮＭＲデータを報告されたデータと比較することにより、化合物をコンカナマイシンであると特徴づけた（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．７，１１０８−１１１６，（１９９２））。
【０１７６】
実施例３で得られた化合物を標準化合物として使用した。
実施例４
発酵槽内での培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５の培養
工程１
振とうフラスコ内での種培養物の調製
ａ）培地の組成：
ブドウ糖１５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、大豆粕１５ｇ、炭酸カルシウム２ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、脱塩水１．０Ｌ、ｐＨ（２５℃）６．５〜７．５。
ｂ）種培地（２００ｍＬ）を三角フラスコ（１０００ｍＬ）内に分散させ、フラスコを１２１℃で３０分間加圧滅菌した。フラスコを室温まで冷却し、各フラスコに、スラント上のループ一杯の成長が良好な産生株（培養物Ｎｏ．ＰＭ０２２４３５５）を接種し、回転振とう器上で７０〜７４時間、２３０〜２５０ｒｐｍ、２９℃〜３０℃で振とうさせ、種培養物を得た。
【０１７７】
工程２
発酵
ａ）産生培地の組成：
グリセロール３０ｇ、ブドウ糖３ｇ、酵母菌抽出物２ｇ、塩化ナトリウム３ｇ、硝酸ナトリウム１ｇ、炭酸カルシウム３ｇ、ペプトン３ｇ、微量食塩水１ｍＬ／Ｌ、脱塩水１．０Ｌ、ｐＨ（２５℃）６．５〜７．５。
ｂ）発酵槽（１５０Ｌ）内において、上記の産生培地（１００Ｌ）を除泡剤であるデスモフェン（ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ）（３０ｍＬ）とともに系内で３０分間１２１℃にて滅菌し、２９℃〜３０℃まで冷却し、（実施例４工程１（ｂ）で得られた）種培養物２．５〜３．５Ｌを播種した。
ｃ）発酵パラメーター：
温度２９℃〜３０℃、攪拌１００ｒｐｍ、通気６０ｌｐｍ、採取時間４６〜５０時間。発酵ブロス内でのコンカナマイシンの生成は、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム−メタノール９：１、検出：２５４ｎｍ）で標準化合物のコンカナマイシンＡと比較することにより同定された。培養ブロスの採取ｐＨは６．０〜７．０であった。
【０１７８】
実施例５
培養ブロスＰＭ０２２４３５５の単離及び精製
工程１
抽出
酢酸エチル（９０Ｌ）を使用して、（実施例４工程２（ｃ）で得られた）全ブロス（９０Ｌ）を抽出した。有機層を分離して濃縮し、粗酢酸エチル抽出物を得た。収量：１２ｇ。
【０１７９】
工程２
精製
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中メタノール）によって（実施例５工程１で得られた）粗酢酸エチル抽出物を精製した。コンカナマイシンを参照基準として使用して、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム−メタノール９：１、検出：２５４ｎｍ）により、フラクションを監視した。クロロホルム中３％メタノールを使って溶出したフラクションを濃縮し、コンカナマイシン（５ｇ）を含む濃縮抽出物を得た。コンカナマイシンを含む濃縮抽出物をメタノール中に溶解し、１０〜１２時間４℃で維持し、濾過して粉末（収量：０．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳにより、この粉末は、コンカナマイシンＡとコンカナマイシンＣの混合物（分子量８６５及び８２２）を含有することが同定された。これは、粗コンカナマイシンとして参照される。
【０１８０】
実施例６
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチル−５−オキソドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０１８１】
【化７３】
2013510899.tif 000075
１０℃でＮａＯＨのメタノール溶液（０．０３Ｍ）を（実施例５工程２で得られた）粉末（１００ｍｇ）に加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を使用して反応混合物を中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中３０％酢酸エチル）により粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：５５ｍｇ。
【０１８２】
ＨＰＬＣ：９５％純度［ＲＰ−１８（４ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム、３５分間２５℃にて水中にアセトニトリル２〜１００％勾配、検出：２２０ｎｍ］；ＭＳ：ｍ／ｅ６７４；
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．６（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ．ｑ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｄｑ，１Ｈ），３，８９（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）０．９２（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０１８３】
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２５ＭＨｚ）：δ２００．２，１６２．４，１４７．４，１４０．７，１４０．４，１４０．２，１３９．４，１３１．７，１３１．５，１２８．６，１２６．６，１２５．５，１２４．１，１２１．３，８０．９，７６．８，７３．３，７２．９，７０．８，７０．０，５８．３，５７．３，４４．８，４４．１，４１．９，４０．９，３７．８，３４．１，３３．３，２０．８，２０．６，１９．２，１６．１，１４．９，１３．８，１２．７，１０．５，９．０，７．９。
【０１８４】
得られた化合物を、
プロトンＮＭＲデータを報告されたデータ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．３９，３８５７−６０，（１９８１））と比較することにより、
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチル−５−オキソドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オンと特徴づけた。
【０１８５】
実施例７
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシミノ）−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０１８６】
【化７４】
2013510899.tif 000076
実施例６の化合物（１２ｍｇ）を、ピリジン（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、窒素下で２５℃にて４時間ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１７ｍｇ）と反応させた。水を反応混合物に加え、得られた反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中４０％酢酸エチル）により粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：１０ｍｇ。ＨＰＬＣ：９９．２％純度、保持時間２５．２分間［ＲＰ−１８（４ｍｍ×．２５０ｍｍ）カラム、３５分間２５℃にて水中にアセトニトリル２〜１００％勾配、検出：２２０ｎｍ］；ＭＳ：ｍ／ｅ６８９；
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｄ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．３８（ｄｄｑ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｄｑ，１Ｈ），３，８８（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒＳ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０１８７】
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２５ＭＨｚ）：δ１６４．０，１５７．０，１４２．３，１４１．１，１４０．０，１３３．７，１３３．１，１３０．４，１２９．５，１２７．１，１２５．６，１２２．９，１２０．４，１１８．５，８２．９，７８．６，７５．０，７４．７，７２．７，７２．４，５９．４，５５．６，４３．７，４０．４，３９．９，３９．４，３６．１，３５．３，３３．２，２２．７，２２．３，１７．９，１７．８，１６．８，１６．３，１４．４，１２．４，１１．９，１０．７。
【０１８８】
実施例７Ａ
分析的ＨＰＬＣ［溶出溶媒としてクロロホルム中２％メタノールを使用したシリカゲルカラム（２５０ｍｍ×４ｍｍ）；流量１ｍｌ／分］上で、実施例７の化合物のオキシム異性体類を分離した。異性体類は、それぞれ８．９分及び１０．２分の保持時間を有する。両方の異性体類は、６８９の同一の分子量を有し、両方の異性体類は、ヒト腫瘍細胞株において等しく活性であることがわかった。
【０１８９】
実施例８
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−５−（メトキシイミノ）−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０１９０】
【化７５】
2013510899.tif 000077
実施例６の化合物（１０ｍｇ）を、ピリジン（５００μＬ）とエタノール（５００μＬ）の混合物中に溶解し、窒素下で２５℃にて４時間、メトキシアミン塩酸塩（６．５ｍｇ）と反応させた。水を反応混合物に加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：６．５ｍｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ：７０３。
【０１９１】
実施例９
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−５−（ベンジルオキシイミノ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０１９２】
【化７６】
2013510899.tif 000078
実施例６の化合物（１０ｍｇ）をピリジン（３００μＬ）とエタノール（７００μＬ）の混合物中に溶解し、窒素下で２５℃にて４時間ピリジン中ベンジルオキシアミン塩酸塩（８．４ｍｇ）と反応させた。水を反応混合物に加え反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：７．２ｍｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ：７７９。
【０１９３】
実施例１０
（（Ｚ）−（（６Ｅ，１０Ｅ）−２−（（４Ｅ，６Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ）−１１−エチル−１０，１２−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−７，９，１３，１５−テトラメチル−１８−オキソオキサシクロオクタデカ−４，６，１４，１６−テトラエン−２−イル）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−５−イリデン）アミノオキシ）酢酸
【０１９４】
【化７７】
2013510899.tif 000079
実施例６の化合物（１０ｍｇ）を、窒素下で２５℃にて１４時間、ピリジン（２ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中でカルボキシメチルヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩（４．８ｍｇ）と反応させた。水を反応混合物に加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：７．８ｍｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ７４７。
【０１９５】
実施例１１
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシイミノ）ドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０１９６】
【化７８】
2013510899.tif 000080
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に実施例１０（１０ｍｇ）の化合物を含む溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２ｍｇ）を添加した。２０分間後、Ｎ−メチル−ピペラジン（１．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：７．７ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ８３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９７】
実施例１２
２−（（Ｚ）−（（６Ｅ，１０Ｅ）−２−（（４Ｅ，６Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ）−１１−エチル−１０，１２−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−７，９，１３，１５−テトラメチル−１８−オキソオキサシクロオクタデカ−４，６，１４，１６−テトラエン−２−イル）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−５−イリデン）アミノオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１９８】
【化７９】
2013510899.tif 000081
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に実施例１０の化合物（１０ｍｇ）を含む溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２ｍｇ）を添加した。２０分後、エタノールアミン（１ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：５．８ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ７９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９９】
実施例１３
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ）ドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０２００】
【化８０】
2013510899.tif 000082
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に実施例１０の化合物（１０ｍｇ）を含む溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２ｍｇ）を添加した。２０分後、ピペリジン（１．３ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：８．０ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ８１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】
実施例１４
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−（（５Ｚ，６Ｅ，１０Ｅ）−５−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエトキシイミノ）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０２０２】
【化８１】
2013510899.tif 000083
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に実施例１０の化合物（１０ｍｇ）を含む溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｇ）及びＨＯＢＴ（２ｍｇ）を添加した。２０分後、４−ピペリジノ−ピペリジン２．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：７．５ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ８９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０３】
実施例１５
２−（（Ｚ）−（（６Ｅ，１０Ｅ）−２−（（４Ｅ，６Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ）−１１−エチル−１０，１２−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−７，９，１３，１５−テトラメチル−１８−オキソオキサシクロオクタデカ−４，６，１４，１６−テトラエン−２−イル）−３，９−ジヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−５−イリデン）アミノオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミド
【０２０４】
【化８２】
2013510899.tif 000084
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に実施例１０の化合物（１０ｍｇ）を含む溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（２ｍｇ）を添加した。２０分後、４−フルオロベンジルアミン（１．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［Ｅｕｒｏｓｐｅｒｅ−１００、Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×８ｍｍ）、移動相：アセトニトリル−水（１：１無勾配）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：８．８ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ８５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
実施例１６
（２Ｅ，６Ｅ）−Ｎ−（４−（（４Ｅ，６Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ）−１１−エチル−１０，１２−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−７，９，１３，１５−テトラメチル−１８−オキソオキサシクロオクタデカ−４，６，１４，１６−テトラエン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−２，６−ジエンアミド
【０２０６】
【化８３】
2013510899.tif 000085
実施例６の化合物（３ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で０℃にて２時間、ＫＯＨ（１ｍｇ）及び塩化トシル（１．８ｍｇ）と反応させた。室温にて１時間攪拌を続けた。冷水を反応混合物に加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカゲル、移動相：酢酸エチル−ヘキサン（１：１）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：０．７ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｅ：６８９。
【０２０７】
実施例１７
（３Ｚ，５Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−９−エチル−８，１０−ジヒドロキシ−３，１７−ジメトキシ−５，７，１１，１３−テトラメチル−１８−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３，５，９−トリヒドロキシ−４，８−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−２−イル）オキサシクロオクタデカ−３，５，１３，１５−テトラエン−２−オン
【０２０８】
【化８４】
2013510899.tif 000086
実施例６の化合物（５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で０℃にて２０分間水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｍｇ）及び塩化セリウム（ＩＩＩ）（ＣｅＣｌ3）（０．９ｍｇ）と反応させ、次に室温にて２０分間攪拌した。冷水を反応混合物に加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ［シリカゲル、移動相：ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］によって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。収量：２．７ｍｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ６７６。
【０２０９】
生物学的試験
実施例１８
単層アッセイ
工程１
細胞株の維持
ドイツのＯｎｃｏｔｅｓｔ  ＧｍｂＨが所有する腫瘍細胞株パネルは、４０の細胞株からなる。これらの細胞株は、それぞれ１〜６の異なる細胞株で表される１５の異なる腫瘍組織型に由来した。膀胱（３）、結腸（４）、頭部及び頸部（１）、肺（６）、胸部（３）、膵臓（３）、前立腺（４）、卵巣（２）、腎臓（３）、肝臓（１）、胃（１）、及び子宮体（１）の癌から、並びに黒色腫（３）、肉腫（２）及び胸膜中皮腫（３）から細胞株を樹立した。これら４０の細胞株のうち２４の細胞株を、Ｏｎｃｏｔｅｓｔ社において、患者に由来する腫瘍異種移植片から樹立した。その他の１６の細胞株は、ＮＣＩ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ；米国メリーランド州）により供給されたか、又はＡＴＣＣ（米国メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）もしくはＤＳＭＺ（ドイツＢｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ）から購入されたかのいずれかであった。
【０２１０】
細胞株は週に１回又は２回、定期的に継代接種され、２０回継代接種されるまで培養物中で維持された。５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で３７℃にて、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び０．１ｍｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中において（培地及び全てのその他の構成要素はＰＡＡ社（ドイツＣｏｌｂｅ）から入手）、全ての細胞を増殖した。ＰＣＲをベースとしたＤＮＡ−フィンガープリント法であるＳＴＲ（ショートタンデムリピート）分析により、全ての細胞株の信頼性がＤＳＭＺにて証明された。
【０２１１】
工程２
試料調製
試験化合物の保存溶液（ＤＭＳＯ中３３０μｇ／ｍＬ）を調製し、−２０℃にて少量のアリコート（２００μＬ）で保存した。保存溶液のアリコートを使用当日に解凍し、投薬前及び投薬中は室温にて保存した。引き続いて、完全なＲＰＭＩ１６４０細胞培地を用いて次のように希釈を行った。即ち、保存溶液を１：２２に希釈し、続いて連続希釈を行い、最終的に（試験濃度と比較して）１５倍高い濃度を得た。最終の希釈工程（１：１５）では、１０μＬ／ウェルの各化合物溶液を１４０μＬ／ウェル培地に直接添加した。０．１、１、１０、１００、及び１００００ｎｇ／ｍＬで試験化合物の試験を行った。三重反復試験で各濃度の評価を行った。
【０２１２】
工程３
アッセイ
改変ヨウ化プロピジウムアッセイを使用して、試験化合物のヒト腫瘍細胞株の増殖に対する効果を評価した。本アッセイは、「Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，６，５２２−５３２，（１９９５）」を参照して設計され、その開示は、本アッセイの教示のために参照することにより本明細書に含まれる。
【０２１３】
９６−ウェル平底マイクロタイタープレートに細胞密度４，０００〜１０，０００細胞／ウェルで細胞を蒔いた。細胞が指数増殖を再開するための２４時間の回復期間の後、対数増分で５種類の濃度の試験化合物をアプライし、２つの独立した試験で三重反復した。４日間の治療後、全ての浮遊細胞（即ち、死亡細胞）を含む試験化合物を有する／有さない培地を吸引し、２００μＬの水性ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）溶液（７μｇ／ｍＬ）で置換した。生細胞数を測定するため、残存する付着細胞を死滅させ、凍結と解凍を繰り返すことにより透過処理し、治療後の生存細胞数を測定するため、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ４０００マイクロプレートリーダー（励起λ＝５３０ｎｍ、発光λ＝６２０ｎｍ）を使用してＰＩ蛍光を測定した。細胞増殖及び生存への薬理学的効果は、試験／対照×１００（％Ｔ／Ｃ）値として表した。この場合、Ｔ及びＣはそれぞれ、試験化合物を有するウェル及び試験化合物を有さないウェルの蛍光読取値を表す。即ち、Ｔ／Ｃは、試験化合物を有する細胞株と試験化合物を有さない細胞株の培養後の生細胞数の比率を表す。Ｔ／Ｃ値に基づいて、細胞増殖を５０％（Ｔ／Ｃ＝５０％）及び７０％（Ｔ／Ｃ＝３０％）阻害するために必要な薬物濃度であるＩＣ50及びＩＣ70値をそれぞれ、化合物濃度対細胞生存率（Ｔ／Ｃ）をプロットすることにより決定した。線形２点カーブフィット（ｌｉｎｅａｒ  ｔｗｏ−ｐｏｉｎｔ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔ）の原理に基づいてＩＣ−値を計算した。
【０２１４】
４０のヒト腫瘍細胞株パネルにおける化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性
実施例７の化合物について、４０の種々のヒト癌細胞株を使用することにより５０％阻害濃度（ＩＣ50）及び７０％阻害濃度（ＩＣ70）を決定した。具体的には、膀胱癌（ＢＸＦ１２１８Ｌ、ＢＸＦ１３５２Ｌ、Ｔ−２４）、結腸癌（ＣＸＦ２６９Ｌ、ＨＣＴ−１１６、ＨＴ−２９及びＲＫＯ）、胃癌（ＧＸＦ２５１Ｌ）、頭頸部癌（ＣＡＬ２７）、肝臓癌（ＬＩＸＦ５７５Ｌ）、非小細胞肺癌（ＬＸＦ１１２１Ｌ、ＬＸＦ２８９Ｌ、ＬＸＦ５２６Ｌ、ＬＸＦ５２９Ｌ、ＬＸＦ６２９Ｌ及びＨ−４６０）、乳癌（ＭＡＸＦ４０１ＮＬ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−２３１）、黒色腫（ＭＥＸＦ１３４１Ｌ、ＭＥＸＦ２７６Ｌ、ＭＥＸＦ４６２ＮＬ）、卵巣癌（ＯＶＸＦ８９９Ｌ及びＯＶＣＡＲ−３）、膵臓癌（ＰＡＸＦ１６５７Ｌ、ＰＡＸＦ５４６Ｌ及びＰＡＮＣ−１）、前立腺癌（２２Ｒｖ１、ＤＵ−１４５、ＬＮＣＡＰ及びＰＣ３Ｍ）、胸膜中皮腫（ＰＸＦ１１１８Ｌ、ＰＸＦ１７５２Ｌ及びＰＸＦ６９８Ｌ）、腎臓癌（ＲＸＦ１７８１Ｌ、ＲＸＦ３９３ＮＬ、ＲＸＦ４８６Ｌ）、肉腫（ＳＡＣＳ２及びＴＥ６７１）、及び子宮癌（ＵＸＦ１１３８Ｌ）の各細胞株を使用した。結果を表１及び表２に示す。
【０２１５】
【表１】
2013510899.tif 000087
【０２１６】
【表２】
2013510899.tif 000088
１２のヒト腫瘍細胞株のパネルにおける化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性
実施例１０、１１、１２、１３、１４、１５［試験濃度範囲０．０００１μＭ〜１０μＭ］の化合物について、１２のヒト腫瘍細胞株のパネル、具体的には結腸癌（ＨＴ−２９）、胃癌（ＧＸＦ２５１Ｌ）、肺癌（ＬＸＦ５２９Ｌ、ＬＸＦ６２９Ｌ）、乳癌（ＭＡＸＦ４０１ＮＬ）、黒色腫（ＭＥＸＦ４６２ＮＬ、卵巣癌（ＯＶＸＦ８９９Ｌ）、膵臓癌（ＰＡＸＦ１６５７Ｌ）、前立腺癌（２２Ｒｖ１、）、胸膜中皮腫（ＰＸＦ１７５２Ｌ）、腎臓癌（ＲＸＦ４８６Ｌ）、及び子宮癌（ＵＸＦ１１３８Ｌ）の各細胞株における、平均５０％（ＩＣ50）及び７０％（ＩＣ70）値を決定した。
【０２１７】
結果を表３にまとめる。
【０２１８】
【表３】
2013510899.tif 000089
工程４
比較分析
比較アルゴリズムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性データを使用して、試験化合物の推定作用様式（ＭｏＡ）に関する情報を取得する。スピアマン順位試験によって、実施例１８工程３で得られた試験化合物の個々のＩＣ50／ＩＣ70値を、４０の種々のヒト癌細胞株に関して決定した１１０の標準薬剤の対応するＩＣ50／ＩＣ70値に関連付けた。これらの標準薬剤は、現在の抗癌剤の主要なＭｏＡを表す。試験化合物の活性パターンと標準薬剤の活性パターンとの類似度は、スピアマン相関係数として数量的に表される。２つの化合物の活性パターンの高い相関関係（ρ＞０．６、ｐ＜０．０５）は、ＭｏＡが類似していることを示す。
【０２１９】
結論：
表１：実施例７の化合物は、顕著なレベルの腫瘍選択性を示した。膀胱（３つの試験膀胱癌細胞株のうち２つが平均を上回る敏感性を示した）、結腸（４／４）、肺（５／６）及び乳癌（２／３）、並びに黒色腫（２／３）に由来する細胞株は特に敏感であった。結腸癌に由来する４つの細胞株に対する強い選択活性が観察された（４つの結腸癌細胞株全てがＩＣ70≦５ｎｇ／ｍｌを示した）。
【０２２０】
表２：実施例７の化合物は、全ての試験細胞株、即ち膀胱癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌及び子宮癌、並びに黒色腫、胸膜中皮腫及び肉腫に由来する細胞株において、濃度に依存した活性を示した。４０の細胞株全てで、ＩＣ50＜１μｇ／ｍｌが達成された。平均ＩＣ70値が９．１ｎｇ／ｍｌであることから、全体的に非常に強い抗腫瘍作用が明らかとなった。実施例８の化合物（ＩＣ70≦０．３ｎｇ／ｍｌ）に対して最も敏感な細胞株はＴ−２４（膀胱）、ＣＸＦ２６９Ｌ（結腸）、ＬＸＦＡ５２６Ｌ（肺）、及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１（胸部）であることがわかった。
【０２２１】
表３：実施例１０、１１、１２、１３、１４、及び１５の化合物は、１２のヒト腫瘍細胞株のパネルにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性、及び顕著なレベルの選択性を示した。
【０２２２】
比較分析：ＩＣ70に基づいた比較分析により、ＨＤＡＣ阻害物質トリコスタチンＡ（スピアマン相関係数ρ＝０．６２）及びデプシペプチド（ρ＝０．６１）に対する実施例７の化合物の有意な相関関係が明らかになった。ＨＤＡＣ阻害物質アピシジン（ρ＝０．５７）並びに代謝拮抗薬アリムタ（ρ＝０．５８）及びメトトレキサート（ρ＝０．５６）に対しては、低レベルの相関関係が見出された。
【国際調査報告】
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2013510899.tif 000139
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