(57)【要約】ヒト患者において腫瘍を処置する方法が開示される。この方法は、この患者に（ａ）一日あたり１．５ｍｇのチボザニブの用量；および（ｂ）１週間あたり２５ｍｇのテムシロリムスの用量を共投与する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、チボザニブは、３週間にわたって１日１用量投与され、その後の１週間はチボザニブが投与されない、反復スケジュールで投与される。本開示の方法は、腎細胞癌の処置のために特に適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において腫瘍を処置する方法であって、該患者に（ａ）１日あたり１．５ｍｇのチボザニブの用量；および（ｂ）１週間あたり２５ｍｇのテムシロリムスの用量を共投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記チボザニブが、３週間にわたって１日１用量で投与され、その後の１週間はチボザニブが投与されない、反復スケジュールで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記腫瘍が、腎細胞癌、結腸直腸腫瘍、および神経内分泌腫瘍からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍が腎細胞癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記チボザニブが、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）尿素一塩酸塩一水和物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１日あたり１．５ｍｇのチボザニブおよび１週間あたり２５ｍｇのテムシロリムスの投与によって腫瘍を処置する際の使用のための、チボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物。
【請求項７】
前記チボザニブが、３週間にわたって１日１用量で投与され、その後の１週間はチボザニブが投与されない、反復スケジュールで投与される、請求項６に記載のチボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物。
【請求項８】
前記腫瘍が、腎細胞癌、結腸直腸腫瘍、および神経内分泌腫瘍からなる群より選択される、請求項６または７に記載のチボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物。
【請求項９】
前記腫瘍が腎細胞癌である、請求項６または７に記載のチボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物。
【請求項１０】
前記チボザニブが、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）尿素一塩酸塩一水和物である、請求項６〜９のいずれか１項に記載のチボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２０１０年８月１３日に出願された米国特許出願番号１２／８５６，４１４、および２００９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願番号６１／２６１，２５２に対する優先権および利益を主張する。これらの出願の各々の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の分野は、医薬、腫瘍学、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦレセプターインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、および製薬である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）（ＡＶ−９５１およびＫＲＮ９５１としてもまた公知）は、ＶＥＧＦレセプター１、２および３の強力かつ選択的な低分子インヒビターである。チボザニブは、３つ全てのレセプターに対してピコモル濃度の阻害活性を示し、そして前臨床モデルにおいて抗腫瘍活性を示す（非特許文献１）。チボザニブは、２７２人の患者での第ＩＩ相臨床試験において、好ましい中間結果を与えた（非特許文献２）。第Ｉ相および第ＩＩ相の臨床試験におけるチボザニブ処置に関連する最も一般的な副作用は、高血圧症および発声障害である。
【０００４】
ｍＴＯＲとして一般的に公知である哺乳動物ラパマイシン標的（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１およびＲＡＰ１としてもまた公知）は、活性化されたＰＩ３Ｋの下流で作用するキナーゼである。ｍＴＯＲの数種の特異的インヒビターが公知であり、ラパマイシン、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｓ）、エベロリムスおよびＯＳＩ−０２７が挙げられる。近年、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）；ＣＣＩ−７７９としてもまた公知）およびエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）；ＲＡＤ−００１としてもまた公知）は、腎細胞癌のための単剤治療剤としてＦＤＡ市販認可を受けた。単剤治療剤として、テムシロリムスは代表的に、週１回のスケジュールで静脈内注入により投与される。テムシロリムスの副作用は重篤であり得、重篤なアレルギー反応、黒色または血液の混じった便、ふくらはぎの疼痛、胸部の疼痛、咳、困難または疼痛を伴う排尿、不規則な心拍、熱、悪寒、呼吸の問題、重篤な頭痛、重篤な胃痛または下痢、粘膜の潰瘍、重篤な疲労または衰弱、手、足または足首の腫脹、および高血糖の症状が挙げられる。
【０００５】
任意の薬物に関して、最適な投薬は、望まない副作用（すなわち、薬物の毒性）に対して望ましい治療効果の釣り合いを取ることを含む。認容可能な副作用プロフィールで治療効果を与える投薬量範囲は、治療ウィンドウとして公知である。２つの薬物が組み合わせて使用される場合、治療ウィンドウに関する状況は複雑かつ予測不可能になり得る。２つの薬物の治療効果は、非相加的、相加的、または相乗的であり得る。同様に、望まれない副作用（すなわち、薬物の毒性）は、非相加的、相加的、または相乗的であり得る。
【０００６】
先行技術は、ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターとｍＴＯＲインヒビターとを含む併用療法の理論的利点に関する示唆を含むが、ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターとテムシロリムスとの組み合わせ物は、この組み合わせ物の毒性に起因して、問題があった。現在まで、ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターとテムシロリムスとの組み合わせ物は、これらの薬物のそれぞれの個々の最大許容投薬量（ＭＴＤ）において、臨床的に許容可能であることが見出されていない。例えば、２００７年に、Ｐａｔｎａｉｋらは、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）とテムシロリムスとの組み合わせ物が「ソラフェニブの総用量において重大な粘膜皮膚の毒性」をもたらすことを報告した（非特許文献３）。２００９年に、Ｐａｔｅｌらは、進行した腎細胞癌を処置するための、組み合わせたスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）とテムシロリムスとのＭＴＤを決定するための試験において、患者の第一のコホートの３人の患者のうちの２人において、用量を制限する毒性を報告した（非特許文献４）。この研究に基づいて、Ｐａｔｅｌらは、「週１回のＩＶでのテムシロリムスの１５ｍｇと、毎日経口での２５ｍｇのスニチニブ（４週間継続、２週間休止）との同時の使用は、推奨されない」と結論付けた。２００９年の概説論文において、Ｓｏｓｍａｎらは、テムシロリムスとソラフェニブとの組み合わせ物が用量の減少を必要としたこと、ならびにテムシロリムスおよびスニチニブが「一緒に与えられるのは安全ではない」と述べる（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｋａｍｕｒａら，２００６，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：９１３４−９１４２
【非特許文献２】Ｂｈａｒｇａｖａら，２００９，ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，第２７巻，第１５ｓ号，アブストラクト番号５０３２
【非特許文献３】Ｐａｔｎａｉｋら，ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ，第２５巻，第１８Ｓ号（６月２０日補遺），２００７：３５１２
【非特許文献４】Ｐａｔｅｌら，２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒ  ７：２４−２７
【非特許文献５】Ｓｏｓｍａｎら，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  １１５：２３６８−２３７５，２３７１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、チボザニブ（ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビター）とテムシロリムスとがヒトがん患者において安全に組み合わせられ得、各薬物がその以前に確立された最大許容用量で投与されることを実証する、ヒト臨床データに部分的に基づく。この知見は驚くべきものである。なぜなら、以前の研究は、ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターがテムシロリムスと安全に共投与され得ないことを示唆しているからである。本発明は、ヒト患者において腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に（ａ）１日あたり１．５ｍｇのチボザニブの用量；および（ｂ）１週間あたり２５ｍｇのテムシロリムスの用量を共投与する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、チボザニブは、３週間にわたって１日１用量投与され、その後の１週間はチボザニブが投与されない、反復スケジュールで投与される。本発明の好ましい実施形態において、この腫瘍は腎細胞癌である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（ｉ）腫瘍増殖を減少させる方法、ならびに（ｉｉ）固形腫瘍がん（例えば、腎細胞癌、結腸直腸腫瘍、および神経内分泌腫瘍）に罹患する患者の効能および生存率を増加させる方法に関する。本開示の方法は、チボザニブ（ＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビター）がテムシロリムス（ｍＴＯＲインヒビター）と一緒に投与される併用療法に基づく。他のＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターとテムシロリムスとの組み合わせ物が臨床的に許容可能ではないことを見出した以前の研究にもかかわらず、本開示の方法は、驚くべきことに、チボザニブとテムシロリムスとの各々を、それぞれのＭＴＤで使用する。
【００１０】
（Ｉ．定義）
簡便にするために、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲における特定の用語を、本節にまとめる。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「併用療法」とは、チボザニブとテムシロリムスとの共作用からの有利な効果を提供することを意図された特定の投薬レジメンの一部として、これらの治療剤を共投与することを意味する。これらの治療剤を組み合わせて投与することは、代表的に、規定された期間（例えば、数週間または数ヶ月）にわたって行われる。併用療法は、同時の様式でこれらの治療剤を投与することを包含する。例えば、これらの治療剤は、同じ時点または異なる時点で投与され得、そして同じ経路または異なる経路で投与され得る。各治療剤の同時投与は、任意の適切な経路により行われ得る。例えば、チボザニブは経口投与され得、一方で、テムシロリムスは静脈内投与される。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能」または「薬理学的に受容可能」とは、哺乳動物またはヒトに必要に応じて投与される場合に、有害な反応も、アレルギー反応も、他の不都合な反応も引き起こさない、分子実体および組成物を意味する。用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療組成物におけるこの媒体または剤の使用が想定される。予備的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「チボザニブ」とは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）尿素を意味し、そして以下の化学構造：
【００１４】
【化１】
2013510866.tif 000002
を有し、その薬学的に受容可能な塩、エステル、または多型を含む。例えば、米国特許第６，８２１，９８７号；同第７，１６６，７２２号；および同第７，２１１，５８７号を参照のこと。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。特定の実施形態において、チボザニブは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）尿素または塩酸塩の水和物である。特定の実施形態において、チボザニブは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）尿素一塩酸塩一水和物である。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「テムシロリムス」とは、４２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）ラパマイシンを意味し、これは、以下に示される構造
【００１６】
【化２】
2013510866.tif 000003
を有する。例えば、米国特許第５，３６２，７１８号を参照のこと。これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））は、ＣＣＩ−７７９としてもまた公知である。ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）は、Ｗｙｅｔｈから市販されている。
【００１７】
（ＩＩ．本発明の方法）
チボザニブとテムシロリムスとの同時投与は、別々の処方物（すなわち、チボザニブ処方物およびテムシロリムス処方物）の同時投与により得る。本発明に関して、別々の処方物の投与は、これらの投与のタイミングが、チボザニブの薬理活性とテムシロリムスの薬理活性とが時間的に重なっており、これによって患者において組み合わせられた抗腫瘍効果を及ぼすようなタイミングである場合、「同時」である。本発明の文脈において、同時投与（すなわち、併用療法）は、２つの薬物が同時に投与されることも、同じ投与経路により投与されることも、患者の体内に同時に存在することも、必要としない。チボザニブの薬理活性とテムシロリムスの薬理活性との時間的重なりは、（これらの２つの薬物の各々に関する）投薬量、投与の頻度およびタイミング、半減期、ならびに薬物速度論が挙げられる要因に依存する。
【００１８】
ヒトの体内でのチボザニブの半減期は、３．８日〜４．７日の範囲である。チボザニブは、慢性投与後、その半減期に基づいて予測される程度まで血清中に蓄積する。血清中レベルは、約２週間〜３週間後に定常状態に達する。
【００１９】
ヒトの体内でのテムシロリムスの半減期は、約１７時間である。テムシロリムスは、その半減期に基づいて予測されるよりも多くは蓄積しないようである。しかし、テムシロリムスの一次性代謝産物（すなわち、シロリムス（ラパマイシン））は、ｍＴＯＲ活性を有し、その親化合物の約３倍の半減期を有する。従って、テムシロリムスは、テムシロリムスが浄化された後に、生理学的効果を及ぼすと予測される。
【００２０】
チボザニブとテムシロリムスとが本発明に従って同時に投与される場合、チボザニブの投薬量は、１日あたり１．５ｍｇである。本発明のいくつかの実施形態において、チボザニブは、３週間にわたって１日あたり１つのカプセル剤（例えば、１つの剤形が１．５ｍｇのチボザニブを含有する）が投与され、その後の１週間は休止である、反復スケジュールで投与される（すなわち、３週間継続、１週間休止）。チボザニブの１．５ｍｇの投薬量は、１つのカプセル剤または錠剤であっても、１つ以上のカプセル剤または錠剤であってもよいことが、本明細書において想定される。
【００２１】
チボザニブとテムシロリムスとが本発明に従って同時に投与される場合、テムシロリムスの投薬量は、１週間あたり２５ｍｇである。本発明のいくつかの実施形態において、薬理学的に等価な用量のシロリムス（ラパマイシン）が、テムシロリムスの代わりに用いられる。
【００２２】
チボザニブとテムシロリムスとが本発明に従って同時に投与される場合、この薬物の組み合わせ物は、１つの処方物中で投与され得るか、または別々の処方物として投与され得る。本発明のいくつかの実施形態において、チボザニブは、経口用の錠剤またはカプセル剤として投与され、そしてテムシロリムスは、静脈内（ＩＶ）注入として投与される。本発明の好ましい実施形態において、チボザニブは、１．５ｍｇのカプセル剤として、３週間にわたって１日あたり１つのカプセル剤が投与され、その後の１週間は休止される反復スケジュールで投与され、その間、２５ｍｇのテムシロリムスが、１週間に１回ＩＶ注入により投与される。
【００２３】
本発明の方法は、種々の型の固形腫瘍（例えば、腎細胞癌、結腸直腸腫瘍、および神経内分泌腫瘍）を処置するために適切である。本発明は、腎細胞癌を処置するために特に適切である。
【実施例】
【００２４】
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。以下の実施例は、説明の目的のみで提供されるのであり、本発明の範囲または内容をいかなる様式でも限定するとは解釈されるべきではない。
【００２５】
チボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物を、第Ｉ相臨床試験において試験した。進行した腎細胞癌（明細胞成分を含む）に罹患したヒト患者であって、以前にはＶＥＧＦ標的治療を受たことがない患者、または以前の１回のＶＥＧＦ標的治療に応答しなかった患者が、登録の候補であった。各患者に経口でチボザニブ（３週間継続、１週間休止）および静脈内でテムシロリムス（１週間に１回）を与えた。以前の試験において、チボザニブの安全性は、４週間投与した後に２週間中断される場合（４週間継続、２週間休止）、または３週間投与した後に１週間中断される場合（３週間継続、１週間休止）に、１．５ｍｇ／日の用量で確立された。テムシロリムスの認可された用量は、１週間に１回２５ｍｇである。以下の用量レベルを、この第Ｉ相研究において評価した：
【００２６】
【表１】
2013510866.tif 000004
１６人の患者を、この研究に登録した。１６人の男性および０人の女性、中央年齢６２歳（４３歳〜７０歳の範囲）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）１００％（１１人の患者）、９０％（４人の患者）、または８０％（２人の患者）。これらの患者のうちの１２人（７５％）が、以前にＶＥＧＦ標的治療を受けていた。処置の中央持続時間は、１６．８週間（０．７週間〜５１．４週間の範囲）であった。予備データに基づいて、全ての用量レベルにわたって患者の少なくとも２０％において観察された、処置に関連する有害事象は、以下のとおりであった：口内炎／粘膜炎（３８％）、血小板減少症（３１％）、下痢（３１％）、疲労／無力症（１９％）、高血圧症（１９％）、発疹（１０％）、悪心（１９％）、および嘔吐（１９％）。用量を制限する毒性および４度毒性は観察されなかった。この第Ｉ相臨床試験において、この組み合わせ物のＭＴＤは、チボザニブ１．５ｍｇ／日およびテムシロリムス２５ｍｇ／週であった。利用可能なデータは、これらの２つの薬物の間での有意な薬物速度論的相互作用が全くないことを示す。２人の患者は、慢性的な部分応答を有した。５人の患者は、少なくとも２０週間にわたって、安定な疾患を有した。
【００２７】
このヒト臨床研究は、以下の結論を支持する。
（１）チボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物は、進行した腎細胞癌を罹患するヒト患者において、充分に許容される。
（２）チボザニブは、テムシロリムスと、両方の剤の総用量（１．５ｍｇ／日のチボザニブおよび２５ｍｇ／週のテムシロリムス）で組み合わせられ得る最初のＶＥＧＦチロシンキナーゼインヒビターである。
（３）チボザニブとテムシロリムスとの組み合わせ物は、進行した腎臓がんを罹患する患者（この疾患に対する市販の薬物を用いた以前の治療が失敗した患者を含む）において、有望な臨床活性を示す。
【００２８】
（参考としての援用）
本明細書中で引用された特許文献および科学論文の各々の全開示は、全ての目的で参考として援用される。
【００２９】
（均等物）
本発明は、その本質的な特徴から逸脱して、他の特定の形で実施され得る。従って、上記実施形態は、本明細書中に記載される本発明に対する限定としてよりもむしろ、説明的であると解釈されるべきである。本発明の範囲は、上記説明によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって示される。そして特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入る全ての変更は、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2013510866.tif 000005
2013510866.tif 000006