(57)【要約】好ましくは造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）において、より好ましくは同種造血幹細胞移植において、ヒトにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防および／または治療に使用するためのデフィブロタイドが開示される。本発明の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、急性ａＧＶＨＤおよび／または慢性ｃＧＶＨＤ、好ましくは急性とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防および／または治療に使用することを特徴とするデフィブロタイド。
【請求項２】
前記移植片対宿主病は、急性または慢性、好ましくは急性であることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項３】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の前および／または後に投与されることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項４】
前記造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、同種造血幹細胞移植であることを特徴とする、請求項３に記載のデフィブロタイド。
【請求項５】
１日につき１０から６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき２０から４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項６】
１日につき約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項５に記載のデフィブロタイド。
【請求項７】
１日につき単回投与または反復投与で、好ましくは１日につき４回投与で投与されることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項８】
静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項９】
水性形態で投与されることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【請求項１０】
動物組織および／または植物組織から、好ましくは哺乳動物の器官からの抽出によって得られることを特徴とする、請求項１に記載のデフィブロタイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）において、より好ましくは同種造血幹細胞移植において、ヒトにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防および／または治療に使用するためのデフィブロタイドに関する。本発明の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、急性ａＧＶＨＤおよび／または慢性ｃＧＶＨＤ、好ましくは急性とすることができる。
【背景技術】
【０００２】
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後に最も多い合併症である。ＧＶＨＤは、ドナーが完全に適合した（ＨＬＡ一致）同胞である場合でさえ、積極的な免疫抑制的な予防にもかかわらず発生しうる。これはレシピエントの抗原が存在する細胞とドナーの成熟細胞との間の相互作用の結果として起こるものである。
【０００３】
従来、ＧＶＨＤは上皮細胞疾患とみなされている。急性ＧＶＨＤに主に関わる３つの器官は、皮膚、消化管および肝臓である。これらの全てには、宿主の「環境」に対して関門を呈するという共通の特徴がある。慢性ＧＶＨＤは同様に関門組織を攻撃する。眼、口腔、腸または生殖器の粘膜部の慢性乾燥症候群、および閉塞性細気管支炎において、粘膜の上皮性関門が関わっている。さらに、ＧＶＨＤは、２つの期、すなわちＨＳＣＴ後の初期に発生する急性期のＧＶＨＤと、移植の経過の後期にＧＶＨＤが出現する慢性期とに分かれる単一疾患とみなされることが多い。
【０００４】
最後に、従来の見解では、ＧＶＨＤはサイトカイン誘発性である。移植前に施される前処置準備レジメンおよび感染症によって誘発される損傷が原因となって、炎症過程に関与する種々のサイトカインが放出され、ＧＶＨＤ反応が高まる。
【０００５】
デフィブロタイドは、一本鎖オリゴヌクレオチドの多分散混合物であり、活性化した内皮細胞に対して保護効果がある。前臨床試験によって、デフィブロタイドは、化学療法によって誘発される細胞死および細胞活性化からこの細胞を保護し、ヘパラナーゼのような内皮細胞誘発物質の、遺伝子発現、タンパク質レベルおよび活性を下方制御することが明らかになった。デフィブロタイドは、全身性出血を増悪せずに、凝血促進活性を低減し、刺激された内皮細胞の線維素溶解性を増加させる。ＨＳＣＴ後に重症の肝臓の静脈閉塞性疾患（ＶＯＤ）に罹患した患者におけるデフィブロタイドの臨床試験では、患者の３６から５０％における完全回復、および３５から４２％における＋１００日目の生存が報告されている。デフィブロタイドの予防の役割は、前向き試験がなされていないが、有望であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４,９８５,５５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５,２２３,６０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、高リスクの小児科ＨＳＣＴ集団における標準的な診療（ＶＯＤ予防なし）に対してのＶＯＤの防止において、デフィブロタイドの有効性および安全性を評価した。
【０００８】
定義
デフィブロタイドという用語は、動物組織および／または植物組織からの抽出によって得られるが、合成により作製することもできるポリデオキシリボヌクレオチドを指す。ポリデオキシリボヌクレオチドは、普通、アルカリ金属塩、通常はナトリウム塩の形態で使用され、通常、分子量は１３から３０ｋＤａである（ＣＡＳ登録番号：８３７１２−６０−１）。好ましくは、デフィブロタイドは、特許文献１および特許文献２に従って得られ、かつ／または参照によって本明細書に組み込まれる同特許文献１および特許文献２に記載された物理的／化学的特性を呈する。より特定すれば、デフィブロタイドはランダム配列の次式：
Ｐ１〜５、（ｄＡｐ）１２〜２４、（ｄＧｐ）１０〜２０、（ｄＴｐ）１３〜２６、（ｄＣｐ）１０〜２０
［式中
Ｐ＝リン酸基、
ｄＡｐ＝デオキシアデニルのモノマー、
ｄＧｐ＝デオキシグアニルのモノマー、
ｄＴｐ＝デオキシチミジンのモノマー、
ｄＣｐ＝デオキシシチジンのモノマー。］
を有するポリデオキシリボヌクレオチドの混合物であり、かつ／または以下の化学的／物理的特性を示す。
電気泳動＝均一な陽極移動度、および／もしくは吸光係数、２６０±１ｎｍでのＥ１ｃｍ１％  ｎｍ＝２２０±１０、および／もしくはＥ２３０／Ｅ２６０＝０．４５±０．０４、および／もしくはモル吸光係数（リンについて）ε（Ｐ）＝７．７５０±５００、および／もしくは旋光性［α］Ｄ２０°＝５３°±６、ならびに／または天然ＤＮＡおよび／もしくはｈ＝１５±５において％として示される可逆的濃色効果（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｈｙｐｅｒｃｈｒｏｍｉｃｉｔｙ）。
【０００９】
ヒトという用語は成人の対象および小児科集団などの任意の対象を指し、小児科集団という用語には、出生から１８歳までの部分集団が意図されている。
【００１０】
ａＧＶＨＤという用語は急性移植片対宿主病を指し、
ｃＧＶＨＤという用語は慢性移植片対宿主病を指し、
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関して、同種という用語は健康な対象から（患者の）レシピエントへの移植を指す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、好ましくは造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）において、ヒトにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防および／または治療に使用するためのデフィブロタイドについて記載する。本発明の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、急性ａＧＶＨＤおよび／または慢性ｃＧＶＨＤ、好ましくは急性とすることができる。
【００１２】
本発明によれば、デフィブロタイドは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の前および／または後にヒトに投与することができる。
【００１３】
本発明者らは近年、国際的無作為化比較非盲検試験を実施し、ＶＯＤを発症する高リスクの小児科ＨＳＣＴ患者において、デフィブロタイド（Ｇｅｎｔｉｕｍ  Ｓ．ｐ．Ａ．）による予防と予防なしとを比較した。主要評価項目は、ＨＳＣＴ後＋３０日目までのＶＯＤ発生率で、盲検化された独立の審査委員会が判定した。副次的評価項目には、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＶＯＤに関係する臓器不全および死亡率を含めた。
【００１４】
合計３５６名の患者が組み入れ規準に合致し、静脈内投与デフィブロタイド治療群（ｎ＝１８０）または対照治療群（ｎ＝１７６）に無作為化されることについてインフォームドコンセントを提出した。ＶＯＤは、デフィブロタイド治療群中の患者２２名（１２％）、および対照治療群中の患者３５名（２０％）において報告された（競合リスク、Ｐ＝０．０５、カプラン−マイヤー法、Ｐ＝０．０５）。同種移植レシピエントにおいて、急性ＧＶＨＤの発生率および重症度は有意に低減した（それぞれＰ＝０．００５およびＰ＝０．００３）。ＶＯＤに関連する臓器不全はデフィブロタイド治療群においてより少なく、腎不全の発生率では有意に低減した（１％対６％、Ｐ＝０．０２）。＋１００日目の死亡率はＶＯＤの患者において有意に高かった（２５％対６％、Ｐ＜０．００１）。ＶＯＤ診断後の死亡率は、デフィブロタイド治療群においてより低かった（患者４名対１０名、Ｐ＝０．１）が、全死亡率は２つの群で同等であった。両群の間で有害事象の発生率に差はなかった（８７％対８８％）。
【００１５】
デフィブロタイドは、ＶＯＤの発生率を４０％低減するとともに、急性ＧＶＨＤの発生率および重症度を低減した。その安全性プロファイルは良好である。（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号、ＮＣＴ００２７２９４８）
【発明を実施するための形態】
【００１６】
方法
試験デザイン
この試験は、Ｇｅｎｔｉｕｍ  Ｓ．ｐ．Ａの支援による第３相多施設共同無作為化試験とした。試験実施計画書および患者の同意書は、各参加施設の研究倫理委員会によって承認され、試験登録前に、患者および／またはその法定代理人から文書によるインフォームドコンセントを得た。
【００１７】
治療の割り当てについては、施設のデータ管理者が、無作為化配列にアクセスするコンピューターアルゴリズムを使用して生成した。無作為化は１：１で、施設で、および大理石骨病の診断によって層別した。血液病専門医３名および統計学者で構成する、独立のデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）が、予め定めた間隔で、安全性および死亡率のデータを審査した。血液病専門医３名の、盲検化された独立の審査委員会（ＩＲＣ）が、全ての疑われ記録されたVOD症例の診断を審査し、判定した。独立の統計学者がデータ解析を行った。
【００１８】
適任な患者は、年齢が１８歳未満で、同種ＨＳＣＴまたは自家ＨＳＣＴの骨髄破壊的前処置を受け、以下のＶＯＤの危険因子、すなわち、先行肝臓疾患、２回目の骨髄破壊的ＨＳＣＴ、再発２回目を超える白血病の同種ＨＳＣＴ、ブスルファンおよびメルファランでの前処置、ＧＯでの前治療、および遺伝性ＭＡＳ、副腎白質ジストロフィーまたは大理石骨病の診断を少なくとも１つ有する患者とした。
【００１９】
治療
非盲検デフィブロタイド治療群に無作為化された患者については、試験薬を、１日につき体重１キロ当たり２５ｍｇで４回に分けた静脈内注入にて毎日投与した。デフィブロタイド予防を移植前処置レジメンと同日に開始し、＋３０日目まで継続した。または、＋３０日目より前に退院した場合は最低１４日間継続した。対照治療群の患者には、ＶＯＤに対する予防を施さなかった。
【００２０】
全身性のｔ−ＰＡ、治療用量のヘパリンまたは他の抗血栓薬での治療は不許可とした。ウルソジオールは許可した。
【００２１】
いずれかの群でＶＯＤを発症した患者には、全ての症状の完全回復または死亡まで、１日につき１キロ当たり２５ｍｇで、デフィブロタイドでの治療を施した。
【００２２】
転帰尺度
主要評価項目は、＋３０日目までのＶＯＤの発生率とした。試験責任医師が、ＶＯＤを、変更を加えたシアトル基準に準拠し、２つ以上の基準が存在するものと定義して評価した。その基準は、ビリルビン１デシリットル当たり＞２ｍｇ（１リットル当たり＞３４μｍｏｌ）、肝腫大、腹水、および／またはベースライン時からの予期されない体重増加＞５％（オリジナルのシアトル基準２の＞２％体重増加を変更）である。
【００２３】
ビリルビンを含む臨床検査パラメーター（lａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を、ベースライン時（前処置の前）および移植後に少なくとも週１回測定した。患者全員に、ベースライン時、および移植後にＶＯＤが臨床的に疑われたとき、腹部超音波検査を実施し、肝腫大および腹水の存在を確認した。盲検化した超音波検査報告書および臨床データを、疑われ診断されたＶＯＤ症例の判定のためにＩＲＣに送付した。ＩＲＣの評価を主要な有効性解析において使用した。
【００２４】
副次的および探索的有効性パラメーターには以下を含めた。
（ａ）＋１００日目まで、および＋１８０日目までのＧＶＨＤの発生率および重症度（国際骨髄移植登録の指針（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｉｎｄｅｘ））。
（ｂ）＋１００日目までのＭＯＦおよび死亡率：この試験は、ＭＯＦまたは死亡率を評価するよう委任されたものではないが、ＶＯＤの重症度を評価するための複合のスコアリングシステムを使用して、これらの評価項目を一緒に解析した。このシステムによって、ＶＯＤの患者における各臓器不全に１ポイントを割り当てた。その臓器不全とは、呼吸不全（酸素要求および／または人工呼吸器依存）、腎不全（ベースライン時クレアチニン値の倍増および／または透析依存）および脳症である。死亡には５ポイントを割り当てた（死因に関係なく）。ＶＯＤでない患者にはゼロを割り当てた。各複合スコアの構成要素を個別にも解析した。
（ｃ）＋１８０日目までの移植に関連する微小血管障害（ＴＡＭ）３１の発生率。
有害事象を＋１８０日目まで記録し、ＭｅｄＤＲＡの用語集を使用してコード化した。
【００２５】
統計解析
実施計画書および統計解析計画に明記した通りに解析を実施した。サンプルサイズを、主要評価項目（＋３０日目までのＶＯＤ発生率）に基づいて推定した。ＶＯＤ率を、対照治療群では３０％、デフィブロタイド治療群では１５％と推定した。片側有意水準０．０２５、検出力８０％、および脱落率１０％と想定すると、１治療群につき患者１３５名を必要とした。試験をデザインしたとき、小児におけるＶＯＤ発生率が不明であったため、実施計画書には、Ｄｅｎｎｅのアルゴリズムに従って、計画された適応性のある中間解析を組み込み、１治療群につき患者１２０名が＋３０日目の主要評価項目に到達したとき、独立のＤＳＭＢが審査するようにした。ＤＳＭＢから、サンプルサイズを、無作為化した患者合計３６０名に増やすよう勧告があった。
【００２６】
全てのデータ解析を、インフォームドコンセントを行って試験に無作為化された患者全員を含むＩＴＴ（治療を意図した：ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団について実施した。主要な有効性解析についてデフィブロタイド治療群に対する比較を、Ｔａｉらにおいて論じられている通りのＫａｌｂｆｌｅｉｓｃｈおよびＰｒｅｎｔｉｃｅによる累積競合リスクアプローチを使用して実施した。このアプローチでは、ＶＯＤが原因ではない死亡、有害事象による試験の中断、および移植不全による２回目の移植の実施が競合リスクと考えられていた。裏付けとなる解析も、ＶＯＤ発症率のカプラン−マイヤー法による推定を伴うログランク検定を使用して実施した。この場合、ＶＯＤに罹患していない患者を、＋３０日目、判明している最後のフォローアップ、または競合リスク発生時のうちいずれか早い方で審査した。早期に中止したＩＴＴ患者および重大な実施計画書違反のあったＩＴＴ患者を除外して、副次的ＰＰ（試験計画書に適合した：ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）解析も計画した。
【００２７】
ＧＶＨＤの発生率および重症度についての副次的有効性解析を、それぞれ、割合のＺ−検定および２標本ウィルコクソン順位和検定を使用して行った。ＧＶＨＤでない患者には重症度値０を割り当てた。
【００２８】
ＶＯＤ複合スコアについての解析を、両側５％有意水準での正確確率ウィルコクソンの検定を使用して実施した。
【００２９】
各複合スコアの構成要素を、カイ二乗検定を使用して解析した。カプラン−マイヤー法による＋１００日目までの死亡までの時間の分布を、ログランク検定を使用して、各試験治療群で比較した。この場合、生存している患者を、＋１００日目または判明している最後のフォローアップのうちいずれか早い方で審査した。
【００３０】
安全性集団を、デフィブロタイド治療群については少なくとも１用量の試験薬を受けた患者全員、対照治療群については割り当てられた患者全員と定義した。安全性パラメーターを、重篤および非重篤な有害事象（ＡＥ）の度数分布表、臨床検査、および＋１８０日目までの生存を使用して評価した。この場合、生存を、死因にかかわらず、ＨＳＣＴから死亡までの間の日数として定義する。
【００３１】
結果
患者特性
２００６年１月から２００９年１月までの期間に、欧州１１か国２８施設での試験に患者３６０名を無作為化した。デフィブロタイド治療群中には患者１８１名を無作為化し、１名エラーがあり（不同意）、ＩＴＴ集団中に患者１８０名となった。対照治療群中には患者１７９名を無作為化し、３名エラーがあり（不同意）、ＩＴＴ集団中に患者１７６名となった。
【００３２】
試験集団の平均年齢は６．６歳であった。患者を各試験治療群に、年齢および性別に関して均等に配分した（表１）。原疾患、ドナーのタイプ、移植片のタイプ、およびＶＯＤの危険因子の発生率は治療群間で類似していた。
【００３３】
デフィブロタイド治療群に無作為化された患者には、試験薬を平均３２．４日間（中央値３５．０）投与した。デフィブロタイドをＶＯＤの治療に使用した場合、療法の平均期間はデフィブロタイド治療群では２８．７日（中央値２３．０）、対照治療群では２１．７日（中央値１８．５）であった。ウルソジオールを併用している患者数は治療群間で類似していた。
【００３４】
ＶＯＤ発生率
ＶＯＤ発生率は、デフィブロタイド治療群において、対照治療群と比較して４０％低減した。ＩＴＴ集団の解析は、デフィブロタイド治療群における＋３０日目までのＶＯＤ発生率が対照治療群に対して有意に低いことを示した（変更を加えたシアトル基準によると、累積発生率はそれぞれ１２％対２０％、競合リスクＰ＝０．０５、カプラン−マイヤー法Ｐ＝０．０５、表２）。ＰＰ集団の解析も、統計学的に有意な結果を示した（競合リスクＰ＝０．０２、カプランマイヤー法Ｐ＝０．０２）。
【００３５】
異なる基準間で結果の一貫性を探究するため、ボルティモア基準を適用して追加のサブセット解析を実施した。ボルティモア基準では、ＶＯＤ診断に、他３つの基準である肝腫大、腹水または体重増加＞５％のうち２つとともに、ビリルビン１デシリットル当たり＞２ｍｇ（１リットル当たり＞３４μｍｏｌ）を要件とする。本発明者らがボルティモア基準で特定したＶＯＤ症例はより少なかった（デフィブロタイド治療群中７％、対照治療群中１３％、Ｐ＝０．０９、表２）。このデータは、有意ではないが、変更を加えたシアトル基準で観察された、ＶＯＤにおける４０％低減と一貫性がある。
【００３６】
ＧＶＨＤに対するデフィブロタイドの効果
デフィブロタイド予防を受けた患者の＋１００日目までのａＧＶＨＤの発生率および重症度は有意に低かった。ＩＴＴ集団のうちの同種ＨＳＣＴレシピエントにおいて、ａＧＶＨＤの発生率および重症度（グレード１から４）は、グレード１のａＧＶＨＤを除外した場合でさえ、デフィブロタイド治療群の方が対照治療群より有意に低かった（それぞれＰ＝０．００５およびＰ＝０．００３）（表３）。＋１８０日目までの慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）の発生率については試験治療群間で差がなかった。
【００３７】
デフィブロタイドは、ａＧＶＨＤに対する保護効果があるにもかかわらず、望ましい移植片対白血病効果を妨害することはなかった。急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、他の白血病および骨髄異形成症候群を組み合わせた＋１００日目の再発率は、デフィブロタイド治療群では６％、対して対照治療群では８％であり、組み合わせた＋１８０日目の再発率は、それぞれ７％および１０％であった。
【００３８】
ＶＯＤに関連するＭＯＦおよび死亡
ＶＯＤの重症度に対するデフィブロタイドの効果を評価するため、予め指定した複合スコアリングシステム（ｐｒｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、＋１００日目までのＶＯＤに関連するＭＯＦおよび死亡を定量化した。概して、デフィブロタイド治療群のＶＯＤに関連する臓器不全および死亡はより少なく、結果としてＩＴＴ集団において統計学的に有意にスコアが低減した（ウィルコクソン検定、Ｐ＝０．０３）（表４）。特に、デフィブロタイド治療群の腎不全の発生率は、対照群と比較して統計学的に有意に低かった（１％対６％、Ｐ＝０．０２）。＋１００日目までの重症のＶＯＤに関連するＭＯＦは、ボルティモア基準を満たした患者において有意に高かった（６０％対３２％、カイ二乗検定、Ｐ＝０．０４）。
【００３９】
＋１００日目時点のＶＯＤに関連する死亡率は、デフィブロタイド治療群の方が対照治療群より低かった（それぞれ２％および６％）が、この結果は統計学的に有意ではなかった（表４）。全死亡率は、＋１００日目および＋１８０日目に評価したとき、２つの治療群において類似していた。
【００４０】
死亡率は、＋１００日目の時点で、ＶＯＤの患者の方がＶＯＤでない患者より有意に高かった（それぞれ２５％対６％、Ｐ＜０．０００１）。
【００４１】
概して、最も死亡に至ったＡＥは、「新生物、悪性および部位不明」（デフィブロタイド治療群および対照治療群において、それぞれ７％および８％）、および「感染症および寄生症」（それぞれ３％および６％）のカテゴリー中にあった。
【００４２】
ＴＡＭ
ＴＡＭの発生率は＋１８０日目までに差がなかった（デフィブロタイド治療群および対照治療群において、それぞれ３％および４％）。
【００４３】
安全性
安全性集団には、デフィブロタイド治療群の患者１７７名および対照治療群の患者１７６名全員を含めた。ＡＥの発生率（表５）、ならびに重篤な有害事象（ＳＡＥ）および試験中断に至った事象の発生率は、治療群間で類似していた。合計２０７のＳＡＥがデフィブロタイド治療群に割り当てられた患者１０８名において報告され、２３１のＳＡＥが対照患者１０３名において報告された。試験責任医師が、デフィブロタイドに関係する可能性がある、可能性が高い、または確実であると考えた最も一般的なＡＥは出血であったが、出血の発生率は治療群間で類似していた。
【００４４】
考察
ＨＳＣＴは、多くの疾患に唯一利用可能な治癒を提供するものであるが、その手順は、ＧＶＤおよび肝臓のＶＯＤを含む、レジメンに関係する毒性によって、依然として制限されている。実際、本発明者らの結果は、ＶＯＤの患者の死亡率が、ＶＯＤでない患者と比較してほぼ４倍高いことを示し、従来の知見を裏付ける。
【００４５】
この試験では、予防のデフィブロタイドがａＧＶＨＤの発生率および重症度を低減した。前処置レジメンによる皮膚、消化管および肝臓の内皮細胞の損傷がａＧＶＨＤの発病の一因となる。デフィブロタイドの内皮細胞に対する抗炎症効果および保護効果ならびにヘパラナーゼ遺伝子発現の下方制御によって、この結果を説明することができ、これは、デフィブロタイドの提案された作用機序と非常に一貫性があると考えられる。
【００４６】
総じて、デフィブロタイドは忍容性が高かった。出血の発生の頻度は両試験治療群において類似しており、このことは、これらの事象がデフィブロタイドの投与よりもＳＣＴおよびＶＯＤに関係している可能性がある、ということを強力に示唆している。
【００４７】
したがって、本発明の目的は、好ましくは造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）において、より好ましくは同種造血幹細胞移植において、ヒトにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防および／または治療に使用するためのデフィブロタイドである。本発明の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、急性ａＧＶＨＤおよび／または慢性ｃＧＶＨＤ、好ましくは急性とすることができる。
【００４８】
本発明によるデフィブロタイドは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の前および／または後に、好ましくは同種造血幹細胞移植の前および／または後に投与することができる。
【００４９】
本発明によるデフィブロタイドは、１日につき１０から６０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、好ましくは１日につき２０から４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、より好ましくは１日につき約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、好ましくは投与される。ｋｇは患者の体重を指す。本発明によれば、デフィブロタイドは、１日につき単回投与または反復投与で、好ましくは１日につき４回投与で投与することができる。
【００５０】
本発明によれば、デフィブロタイドは、好ましくは静脈内に投与され、より好ましくは水性溶液形態に製剤化される。
参考文献
【００５１】
【表１】
2013545747.tif 000002
【００５２】
【表２】
2013545747.tif 000003
【００５３】
【表３−１】
2013545747.tif 000004
【００５４】
【表３−２】
2013545747.tif 000005
【００５５】
【表３−３】
2013545747.tif 000006
【００５６】
【表４−１】
2013545747.tif 000007
【００５７】
【表４−２】
2013545747.tif 000008
【００５８】
【表５】
2013545747.tif 000009
【００５９】
【表６】
2013545747.tif 000010
【００６０】
【表７】
2013545747.tif 000011
【国際調査報告】
2013545747.tif 000012
2013545747.tif 000013