(57)【要約】
2013542258.tif 000011本発明は、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性塩形態を提供する。本発明はまた、結晶性化合物を含む薬学的組成物、上記結晶性化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに疾患（例えば、高血圧症）を処置するために上記結晶性化合物を使用する方法を提供する。
2013542258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩であって；ここで該結晶性ヘミエジシル酸塩は：（ａ）９．７４±０．２０、１１．００±０．２０、１２．８９±０．２０、１４．２７±０．２０、１５．５４±０．２０、１８．６２±０．２０、および２３．７８±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる形態ＩＩ；ならびに９．８９±０．２０、１１．６６±０．２０、１３．５５±０．２０、１８．４１±０．２０、２０．４２±０．２０、および２２．４６±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる形態Ｉから選択される、結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項２】
形態ＩＩは、１７．８１±０．２０、１８．１４±０．２０、２１．４４±０．２０、２２．２５±０．２０、２３．１５±０．２０、２４．８０±０．２０、２５．２８±０．２０、２６．０３±０．２０、２６．５８±０．２０、および２８．０１±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項３】
形態ＩＩは、ピーク位置が図６に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項４】
形態ＩＩは、約１８２℃の融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項５】
形態ＩＩは、図７に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
ａ）４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸を１，２−エタンジスルホン酸で処理する工程；
ｂ）必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程；および
ｃ）固体を形成させ、該固体を単離して該結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩを生じさせる工程、
を含む、プロセス。
【請求項７】
形態Ｉは、１８．８９±０．２０、１９．９１±０．２０、２０．９０±０．２０、２１．３３±０．２０、２４．３５±０．２０、２５．８５±０．２０、２８．７３±０．２０、および３０．９２±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項８】
形態Ｉは、ピーク位置が図１に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項９】
形態Ｉは、約１５８℃の融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項１０】
形態Ｉは、図２に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。
【請求項１１】
４．８４±０．２０、９．４１±０．２０、１０．８２±０．２０、１７．３９±０．２０、２４．１７±０．２０、および２４．６５±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩。
【請求項１２】
１４．０５±０．２０、１８．６５±０．２０、１９．５５±０．２０、２０．２１±０．２０、２１．４４±０．２０、２３．４８±０．２０、２５．６９±０．２０、２６．６５±０．２０、２８．７９±０．２０、２９．６３±０．２０、および３０．５２±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。
【請求項１３】
ピーク位置が図１１に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。
【請求項１４】
約１８１℃の融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。
【請求項１５】
図１２に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。
【請求項１６】
請求項１１の結晶性ヘミナパジシル酸塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
ａ）４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸をナフタレン−１，５−ジスルホン酸で処理する工程；
ｂ）必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程；および
ｃ）固体を形成させ、該固体を単離して該ヘミナパジシル酸塩を生じさせる工程、
を含む、
プロセス。
【請求項１７】
６．１±０．２０、１１．０±０．２０、１３．０±０．２０、１４．４±０．２０、１５．２±０．２０、１６．５±０．２０、１７．３±０．２０、１８．４±０．２０、２１．９±０．２０、２３．９±０．２０、２４．３±０．２０、２４．５±０．２０、および２６．１±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩。
【請求項１８】
１５．８±０．２０、１８．１±０．２０、１９．１±０．２０、２０．３±０．２０、２０．５±０．２０、２２．３±０．２０、２２．８±０．２０、２４．９±０．２０、２７．４±０．２０、２７．８±０．２０、３０．６±０．２０、３１．４±０．２０、および３６．９±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶性一シュウ酸塩。
【請求項１９】
ピーク位置が図１７に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶性一シュウ酸塩。
【請求項２０】
約１１５℃の融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶性一シュウ酸塩。
【請求項２１】
図１８に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１７に記載の結晶性一シュウ酸塩。
【請求項２２】
請求項１７に記載の結晶性一シュウ酸塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
ａ）４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸をシュウ酸で処理する工程；
ｂ）必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程；および
ｃ）固体を形成させ、該固体を単離して該結晶性一シュウ酸塩を生じさせる工程、
を含む、
プロセス。
【請求項２３】
薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１、１１、または１７に記載の結晶性化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリリシンインヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、請求項１、１１、または１７に記載の結晶性化合物を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項２６】
治療において使用するための請求項１、１１、または１７に記載の化合物。
【請求項２７】
高血圧症または心不全を処置するための請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
医薬の製造のための請求項１、１１、または１７に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記医薬は、高血圧症または心不全の処置のためである、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリリシン阻害活性を有するアルコキシイミダゾール−１−イルメチルビフェニルカルボン酸の新規の結晶性形態に関する。本発明はまた、結晶性化合物を含むかまたはそのような化合物から調製される薬学的組成物、上記結晶性化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに疾患（例えば、高血圧症）を処置するためにそのような化合物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
２００８年４月２３日に出願された、どちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらに譲渡された特許文献１、および特許文献２は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリリシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有する新規の化合物を開示し、その開示は、本明細書中で参考として援用される。特に、上記化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸は、これらの出願において具体的に開示される。
【０００３】
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の化学構造は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2013542258.tif 000003
によって表される。
【０００５】
長期保存のための化合物を調製する場合、ならびに薬学的組成物および調合物を調製する場合、吸湿性でも潮解性でもない、治療剤の結晶性形態を有することが好ましい。また、比較的高い融点（すなわち、約１００℃超）を有する結晶性形態を有することは有利であり、それは、著しく分解されることなく物質が加工されること、例えば、微粉化されることを可能にする。
【０００６】
式Ｉの化合物の結晶性遊離塩基形態は、Ｃｈａｏらによる特許文献３において報告されているが、本発明の結晶性形態は、様々な特に有用な特性（より良好な溶解度および改善された安定性が挙げられる）を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０２６９３０５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／００２３２２８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／００８１６９７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の１つの局面は、９．８９±０．２０、１１．６６±０．２０、１３．５５±０．２０、１８．４１±０．２０、２０．４２±０．２０、および２２．４６±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｉと指定される４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩に関する。
【０００９】
本発明の別の局面は、９．７４±０．２０、１１．００±０．２０、１２．８９±０．２０、１４．２７±０．２０、１５．５４±０．２０、１８．６２±０．２０、および２３．７８±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、形態ＩＩと指定される４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩に関する。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は、４．８４±０．２０、９．４１±０．２０、１０．８２±０．２０、１７．３９±０．２０、２４．１７±０．２０、および２４．６５±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩に関する。
【００１１】
本発明のさらに別の局面は、６．１±０．２０、１１．０±０．２０、１３．０±０．２０、１４．４±０．２０、１５．２±０．２０、１６．５±０．２０、１７．３±０．２０、１８．４±０．２０、２１．９±０．２０、２３．９±０．２０、２４．３±０．２０、２４．５±０．２０、および２６．１±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩に関する。
【００１２】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の結晶性形態を調製するためのプロセスに関する。１つの実施形態において、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を調製するためのプロセスは、ａ）４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸を適切な対イオンで処理する工程；ｂ）必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程；およびｃ）固体を形成させ、その固体を単離して結晶性形態を生じさせる工程を含む。
【００１３】
本発明の別の局面は、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸を精製するためのプロセスに関する。１つの実施形態において、このプロセスは、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を形成する工程を含む。本発明はまた、本明細書中に記載されるプロセスによって調製される生成物に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態Ｉ、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。
【００１４】
本発明の１つの局面は、薬学的に受容可能なキャリア、および４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を含む薬学的組成物に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態Ｉ、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。
【００１５】
本発明の別の局面は、１つまたはそれより多くの他の治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物の結晶性形態を含む組成物に関する。従って、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、式Ｉの化合物の結晶性形態；ならびに（ｂ）治療上有効な量の剤であって、上記剤は、利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤（ａｎｔｉ−ｌｉｐｉｄ  ａｇｅｎｔ）、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリリシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、剤を含む組成物に関し；ここで上記結晶性形態および上記剤は、一緒にまたは別個に調合される。上記剤が別個に調合される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれ得る。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態Ｉ、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。
【００１６】
本発明のさらに別の局面は、高血圧症または心不全を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態Ｉ、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。
【００１７】
本発明はまた、医薬の製造のための４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態の使用に関する。さらに、本発明は、医薬の製造のための、特に高血圧症または心不全の処置のための医薬の製造のための、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態の使用に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態Ｉ、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の種々の局面は、添付の図面を参照することによって例示される。
【図１】図１は、式Ｉの化合物の結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉはまた、図２における示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、図３における熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、および図４における動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールによって特徴付けられる。
【図３】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉはまた、図２における示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、図３における熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、および図４における動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールによって特徴付けられる。
【図４】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉはまた、図２における示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、図３における熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、および図４における動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールによって特徴付けられる。
【図５】図５は、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉの偏光光学顕微鏡（ＰＬＭ）画像である。
【図６】図６は、式Ｉの化合物の結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。
【図７】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩはまた、図７におけるＤＳＣサーモグラム、図８におけるＴＧＡトレース、および図９におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図８】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩはまた、図７におけるＤＳＣサーモグラム、図８におけるＴＧＡトレース、および図９におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図９】上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩはまた、図７におけるＤＳＣサーモグラム、図８におけるＴＧＡトレース、および図９におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図１０】図１０は、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩのＰＬＭ画像である。
【図１１】図１１は、式Ｉの化合物の結晶性ヘミナパジシル酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１２】上記結晶性ヘミナパジシル酸塩はまた、図１２におけるＤＳＣサーモグラム、図１３におけるＴＧＡトレース、および図１４におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図１３】上記結晶性ヘミナパジシル酸塩はまた、図１２におけるＤＳＣサーモグラム、図１３におけるＴＧＡトレース、および図１４におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図１４】上記結晶性ヘミナパジシル酸塩はまた、図１２におけるＤＳＣサーモグラム、図１３におけるＴＧＡトレース、および図１４におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図１５】図１５は、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩のＰＬＭ画像である。
【図１６】図１６は、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩、および以前に記載された結晶性遊離塩基形態の溶解度プロフィールを示す。
【図１７】図１７は、式Ｉの化合物の結晶性一シュウ酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１８】上記結晶性一シュウ酸塩はまた、図１８におけるＤＳＣサーモグラム、図１９におけるＴＧＡトレース、および図２０におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図１９】上記結晶性一シュウ酸塩はまた、図１８におけるＤＳＣサーモグラム、図１９におけるＴＧＡトレース、および図２０におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図２０】上記結晶性一シュウ酸塩はまた、図１８におけるＤＳＣサーモグラム、図１９におけるＴＧＡトレース、および図２０におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。
【図２１】図２１は、上記結晶性一シュウ酸塩のＰＬＭ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を提供する。活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、（Ｓ）配置を有する１つのキラル中心を含む。しかし、別段示されない限り、少量の（Ｒ）立体異性体が、本発明の組成物中に存在し得、ただし、全体としての上記組成物の有用性は、そのような異性体の存在によって排除されないことが当業者によって理解される。さらに、式Ｉの化合物は、塩基性部分（イミダゾール）、および酸性部分（カルボン酸）の両方を含むので、それは、双性イオンとして存在し得る。
【００２０】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、およびＮＥＰ阻害活性を有する。式Ｉの化合物の結晶性形態は、同じ活性を有することが予測され、従って、疾患（例えば、高血圧症および心不全）を処置することにおいて同じ有用性を有する。従って、他の使用の中でも、本発明の結晶性形態は、高血圧症または心不全を処置するための薬学的組成物を調製するために有用である。
【００２１】
定義
本発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書中で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包含的なものであり、列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味することが意図される。本明細書中で使用される成分の量、特性（例えば、分子量）、および反応条件などを表す全ての数字は、別段の表示のない限り、全ての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。従って、本明細書中に明記される数字は、本発明によって得ようとする所望される特性に依存して変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、そして通常の丸める手法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、句「式を有する」または「構造を有する」は、限定することを意図せず、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が一般的に使用されるのと同じ様式で使用される。
【００２３】
用語「ヘミ」は、本明細書中で用いられる場合、上記結晶性形態が代表的に、約０．５±０．１５モル当量の対イオン当たり約１．０モル当量の遊離塩基（式Ｉの化合物）；および１つの実施形態において、約０．５モル当量の対イオン当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含むことを意味することが意図される。従って、上記ヘミエジシル酸塩形態（形態Ｉ、および形態ＩＩ）は、一般に、約０．５±０．１５モル当量の１，２−エタンジスルホン酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基；および１つの実施形態において、約０．５モル当量の１，２−エタンジスルホン酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含む。同様に、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、一般に、約０．５±０．１５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基；および１つの実施形態において、約０．５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含む。
【００２４】
用語「水和物」は、結晶形を意味し、ここで水分子は、結晶格子の単位格子中に組み込まれる。上記水和物は、１つまたはそれより多くの水分子を含み得るが、水分子の数は、分数（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｅ）（例えば、１／２または１／４）であり得る。本発明において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は水和物であり、一般に、約０．５±０．１５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸および約０．５５±０．４５モル当量の水当たり、約１．０モル当量の遊離塩基を含む。１つの実施形態において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、約０．５±０．１５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸および約０．２５±０．１５モル当量の水当たり、約１．０モル当量の遊離塩基を含み；および別の実施形態において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、約０．５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸および約０．２５±０．１５モル当量の水当たり、約１．０モル当量の遊離塩基を含む。
【００２５】
用語「一・モノ（ｍｏｎｏ）」は、本明細書中で用いられる場合、上記結晶性形態が代表的に約１．０±０．１５モル当量の対イオン当たり約１．０モル当量の遊離塩基（式Ｉの化合物）；および１つの実施形態において、約１．０モル当量の対イオン当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含むことを意味することが意図される。従って、上記結晶性一シュウ酸塩は、一般に、約１．０±０．１５モル当量のシュウ酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基；および１つの実施形態において、約１．０モル当量シュウ酸当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含む。
【００２６】
用語「融点」または「融解吸熱（ｍｅｌｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）」は、本明細書中で用いられる場合、固相から液相への変化と一致する熱遷移（ｔｈｅｒｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）について、最大吸熱熱流が示差走査熱分析によって観測される温度を意味する。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能な」は、本発明において使用される場合、生物学的に受容し難くない物質または他の方法で受容し難くない物質を指す。例えば、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、受容し難い生物学的作用を引き起こすことも、受容し難い様式で、組成物の他の構成要素と相互作用することもなく、上記組成物中に組み込まれ得、患者に投与され得る物質を指す。そのような薬学的に受容可能な物質は、一般に、毒物学的試験および製造試験の、必要とされる基準に適合したものであり、それらとしては、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分と同定されている物質が挙げられる。
【００２８】
用語「治療上有効な量」は、それを必要とする患者に投与される場合に処置を達成するために十分な量、すなわち、所望される治療効果を得るために必要とされる薬物の量を意味する。例えば、高血圧症を処置するための治療上有効な量は、例えば、高血圧症の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、または高血圧症の根本にある原因を処置するために必要とされる化合物の量である。１つの実施形態において、治療上有効な量は、血圧を低下させるために必要とされる量、または正常血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方、用語「有効な量」は、所望される結果を得るための十分な量を意味し、その結果は、必ずしも治療上の結果とは限らない場合がある。例えば、ＡＴ１受容体を含む系を研究する場合、「有効な量」は、上記受容体に拮抗するために必要とされる量であり得る。
【００２９】
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、本明細書中で用いられる場合、患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））における疾患または医学的状態（例えば、高血圧症）を処置することまたはその処置を意味し、その処置としては、（ａ）疾患または医学的状態が起こることを予防すること、すなわち患者の予防的処置；（ｂ）例えば、患者における疾患もしくは医学的状態を排除するか、またはその後退（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を引き起こすことによって、疾患または医学的状態を改善すること；（ｃ）例えば、患者における疾患もしくは医学的状態の発現を遅らせるか、または止めることによって、疾患または医学的状態を抑制すること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を緩和することを含む。例えば、用語「高血圧症を処置すること」は、高血圧症が起こることを予防すること、高血圧症を改善すること、高血圧症を抑制すること、および高血圧症の症状を緩和すること（例えば、血圧を下げること）を含む。用語「患者」は、処置もしくは疾患予防を必要としているか、または現在、特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防もしくは処置を受けている哺乳動物（例えば、ヒト）を含むことが意図される。用語「患者」はまた、試験被験体（例えば、動物モデル）であって、その試験被験体において本発明の化合物が評価されるか、またはその試験被験体がアッセイにおいて使用される、試験被験体を含む。
【００３０】
本明細書中で使用される他の全ての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されるようなその通常の意味を有することが意図される。
【００３１】
一般合成手順
本発明の結晶性化合物は、以下および実施例において記載されるような、容易に入手可能な出発物質から合成され得る。これらの結晶性化合物を生成するために使用され得るいくつかの方法が存在する。しかし、部分的には調製の方法ならびに溶媒組成に基づいて、上記結晶性含有量ならびに晶癖（サイズおよび形状）が変動し得ることが言及される。上記結晶は、プレート、ブロック、およびニードルの形態を有するものとして観測されている。
【００３２】
具体的なプロセス条件（すなわち、結晶化温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが認識される。いくつかの例において、反応または結晶化は、室温で行われ、実際の温度測定はされなかった。室温は、実験室の環境における周囲温度と一般的に結びつけて考えられる範囲内の温度という意味であり得、代表的に約１５℃〜約３０℃の範囲であることが理解される。他の例において、反応または結晶化は、室温で行われ、その温度は、実際に測定され、記録された。
【００３３】
一般に、本発明の結晶性形態は、まず、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（本明細書中で「遊離塩基」と称される）を適切な対イオン、すなわち、１，２−エタンジスルホン酸、ナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−１，５−ジスルホン酸、またはシュウ酸で処理することによって調製される。
【００３４】
本発明において用いられる４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸は、実施例に記載される手順を用いて、または本願の背景セクションにおいて記載された、同一人に譲渡された米国特許出願において記載される手順を用いて、市販の出発物質および試薬から容易に調製され得る。
【００３５】
本発明の結晶性塩を調製するために、上記４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸は、代表的に約０．４５モル当量〜約１．２モル当量の上記適切な対イオンと接触させられる。１つの実施形態において、約１．０モル当量〜約１．２モル当量の１，２−エタンジスルホン酸が使用され；特定の実施形態において、約１．１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸が使用される。別の実施形態において、約１．０モル当量〜約１．２モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸が使用され；特定の実施形態において、約１．１モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸が使用される。別の実施形態において、約０．４５モル当量〜約０．６５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸が使用され；特定の実施形態において、約０．５５モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸が使用される。さらに別の実施形態において、約０．９モル当量〜約１．１モル当量のシュウ酸が使用され；特定の実施形態において、約１．０モル当量のシュウ酸が使用される。本発明の方法に記載されるモル比は、当業者に利用可能である種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、そのようなモル比は、１Ｈ  ＮＭＲによって容易に決定され得る。あるいは、元素分析、およびＨＰＬＣの方法が、モル比を決定するために使用され得る。
【００３６】
一般に、結晶化は、適切な不活性な希釈剤または溶媒系において行われ、その例としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびイソブタノール）、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびテトラヒドロフランなど、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、必要に応じて水を含み得る。上記ヘミエジシル酸塩形態Ｉの結晶化は、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、およびメチルｔ−ブチルエーテルを用いて行われ得る。
【００３７】
１つの実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態ＩＩの結晶化は、アルコール（例えば、エタノール）、およびメチルｔ−ブチルエーテルを用いて行われ得る。別の実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態ＩＩの結晶化は、アルコール（例えば、エタノール）、メチルｔ−ブチルエーテル、水、および酢酸エチルを用いて行われ得る。さらに別の実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態ＩＩの結晶化は、アルコール（例えば、エタノール）、水、および酢酸エチルを用いて行われ得る。
【００３８】
上記ヘミナパジシル酸塩の結晶化は、アルコール（例えば、エタノール）、および酢酸エチルを用いて行われ得、必要に応じて水を含み得る。
【００３９】
上記一シュウ酸塩の結晶化は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルを用いて行われ得る。
【００４０】
一般に、結晶化は、室温で行われる。しかし、混合物を穏やかに加熱（例えば、約３０℃〜約８０℃、より代表的には、約３０℃〜約６０℃）、撹拌、または音波処理をして、溶解を補助することが所望され得る。混合物は次に、固体が形成されるように静置され、それは、次に単離されて、上記結晶性形態を生じる。一般に、固体は、室温で形成される。しかし、上記混合物は、この工程の間に、例えば、約２０℃〜約３０℃に冷却され得る。
【００４１】
適切な量の時間の後、結晶が観測される。結晶が観測されると、母液の体積は低減し得、上記結晶は、単離され、乾燥される。反応混合物からの固体の単離は、任意の従来の手段（例えば、沈殿、濾過、濃縮、遠心分離、減圧下での乾燥など）によって達成され得る。上記固体はまた、不活性希釈剤で洗浄され得る。１つの実施形態において、上記固体は、エタノール、ジオキサン、または酢酸エチルで洗浄される。
【００４２】
最初の結晶化の後、その後のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順は、結晶化を容易にするために種晶を含み得る。
【００４３】
結晶性特性
他の利点の中でも、式Ｉの化合物の結晶性形態を形成することが、その化合物自体を精製するために有用であることが見出されている。例えば、本発明の結晶性形態は、９８％〜９９％の範囲の純度を有する。
【００４４】
粉末Ｘ線回折の分野において周知であるように、ＰＸＲＤパターンの相対ピーク高は、サンプル調製および機器の形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）に関する多くの要因に依存するが、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的影響を受けない（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）。実施例９に記載されるように、ＰＸＲＤパターンおよび示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムが得られ、熱重量分析（ＴＧＡ）および動的水分収着（ＤＭＳ）判定（水分収着−脱着プロフィールとしても公知である）が行われた。従って、１つの実施形態において、本発明の結晶性化合物は、特定のピーク位置を有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、ＴＧＡトレースによって特徴付けられる。別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、偏光光学顕微鏡（ＰＬＭ）画像によって特徴付けられる。
【００４５】
ヘミエジシル酸塩形態Ｉ
上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、ピーク位置が図１に示されるものに実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約１５％以上の相対ピーク高（Ｈ％）を有するピークのみが列挙される。
【００４６】
【化２】
2013542258.tif 000004
１  ベースラインからのピーク高
２  最も高いピークと比較したピーク高％
＊は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。
【００４７】
従って、１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、９．８９±０．２０、１１．６６±０．２０、１３．５５±０．２０、１８．４１±０．２０、２０．４２±０．２０、および２２．４６±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ；別の実施形態において、それは、１８．８９±０．２０、１９．９１±０．２０、２０．９０±０．２０、２１．３３±０．２０、２４．３５±０．２０、２５．８５±０．２０、２８．７３±０．２０、および３０．９２±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。
【００４８】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、図２におけるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。上記ＤＳＣサーモグラムにより、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、約１５８℃の融点で、１５８℃より低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。非複合（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｅｘ）熱プロフィールは、１５８℃における融解吸熱の前に、所望されない吸熱または発熱ピークを一切示さず、それは、この結晶性固体が、恐らく無水結晶性形態であることを示唆する。
【００４９】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、図３におけるＴＧＡプロフィールによって特徴付けられる。上記ＴＧＡトレースは、約１２５℃より低い温度において、溶媒および／または水のわずかな損失（約１ｗｔ％）を示し、これは、残留の水分または溶媒の損失と一致する。
【００５０】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、図４におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。このＤＭＳプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着／脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、５％ＲＨから９０％ＲＨまでの広い湿度範囲に曝される場合にわずかな重量増（約０．３８％）を有し、７０％までのＲＨに曝される場合に約０．２６％未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉが周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。
【００５１】
別の実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉは、図５におけるＰＬＭ画像によって特徴付けられる。
【００５２】
ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ
上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、ピーク位置が図６に示されるものに実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約１５％以上の相対ピーク高（Ｈ％）を有するピークのみが列挙される。
【００５３】
【化３】
2013542258.tif 000005
１  ベースラインからのピーク高
２  最も高いピークと比較したピーク高％
＊は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。
【００５４】
従って、１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、９．７４±０．２０、１１．００±０．２０、１２．８９±０．２０、１４．２７±０．２０、１５．５４±０．２０、１８．６２±０．２０、および２３．７８±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ；別の実施形態において、それは、１７．８１±０．２０、１８．１４±０．２０、２１．４４±０．２０、２２．２５±０．２０、２３．１５±０．２０、２４．８０±０．２０、２５．２８±０．２０、２６．０３±０．２０、２６．５８±０．２０、および２８．０１±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。
【００５５】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、図７におけるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。上記ＤＳＣサーモグラムにより、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、約１８２℃の融点で、１８２℃より低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。非複合熱プロフィールは、１８２℃における融解吸熱の前に、所望されない吸熱または発熱ピークを一切示さず、それは、この結晶性固体が、恐らく無水結晶性形態であることを示唆する。
【００５６】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、図８におけるＴＧＡプロフィールによって特徴付けられる。上記ＴＧＡトレースは、約１８０℃より低い温度において、溶媒および／または水の損失を示さず、これは、無水物質の相純度を示す。
【００５７】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、図９におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。このＤＭＳプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着／脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、５％ＲＨから９０％ＲＨまでの広い湿度範囲に曝される場合にほんのわずかな重量増（約０．１６％）を有し、７０％までのＲＨに曝される場合に約０．１０％未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩが周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。
【００５８】
別の実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、図１０におけるＰＬＭ画像によって特徴付けられる。
【００５９】
ヘミナパジシル酸塩
上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、ピーク位置が図１１に示されるものに実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約１５％以上の相対ピーク高（Ｈ％）を有するピークのみが列挙される。
【００６０】
【化４】
2013542258.tif 000006
１  ベースラインからのピーク高
２  最も高いピークと比較したピーク高％
＊は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。
【００６１】
従って、１つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、４．８４±０．２０、９．４１±０．２０、１０．８２±０．２０、１７．３９±０．２０、２４．１７±０．２０、および２４．６５±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ；別の実施形態において、それは、１４．０５±０．２０、１８．６５±０．２０、１９．５５±０．２０、２０．２１±０．２０、２１．４４±０．２０、２３．４８±０．２０、２５．６９±０．２０、２６．６５±０．２０、２８．７９±０．２０、２９．６３±０．２０、および３０．５２±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。
【００６２】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図１２におけるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。上記ＤＳＣサーモグラムにより、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩形態は、約１８１℃の融点で、１８１℃より低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。熱プロフィールは、１００℃より下の温度の、浅い吸熱ピークを示すようであり、それは、結晶性格子内に含まれるかまたは結晶性表面上に吸着されるわずかな量の溶媒に一致し得る。
【００６３】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図１３におけるＴＧＡプロフィールによって特徴付けられる。上記ＴＧＡトレースは、約１２５℃より低い温度において、溶媒および／または水のわずかな損失（約０．５ｗｔ％）を示し、これは、残留のまたは格子に含まれる、水分または溶媒の損失と一致する。
【００６４】
１つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図１４におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。このＤＭＳプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着／脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、５％ＲＨから９０％ＲＨまでの広い湿度範囲に曝される場合にわずかな重量増（約０．９７％）を有し、７０％までのＲＨに曝される場合に約０．６８％未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩が周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。
【００６５】
上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、結晶構造のＸ線回折分析によってさらに特徴付けられ、以下の格子パラメーターを提供する：単位格子は、ａ＝９．１９９（１）Å、ｂ＝１０．５５６（１）Å、ｃ＝１９．３４８（３）Å；α＝８０．７５４（８）°、β＝７９．２８６（７）°、γ＝６６．１１１（６）°の寸法を有する三斜晶であり、空間群は、Ｐ１バー（１の上にバーを付ける）であり；計算された密度は、１．３３７ｇ／ｃｍ３である。得られた結晶構造は、化合物の化学的組成が式Ｉのものであること、および不斉単位が２個の対称な独立した｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸分子、１個のナフタレン二硫酸アニオン、およびこの結晶が水和物であるという決定をもたらす約１／２個の水分子を含むことを裏付ける。導かれた原子位置から計算された粉末Ｘ線回折ピークは、観測された結果と非常によく一致した。
【００６６】
別の実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図１５におけるＰＬＭ画像によって特徴付けられる。
【００６７】
一シュウ酸塩
上記結晶性一シュウ酸塩は、ピーク位置が図１７に示されるものに実質的に一致するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約１０％以上の相対ピーク高（Ｈ％）を有するピークのみが列挙される。２θにおける５°〜４０°の領域の鋭い回折ピークは、結晶性物質の存在を示す。２θにおける１５°〜３０°の領域のブロードなハローは、物質中の結晶化されていないアモルファス含有物のうちのいくらかと一致する。
【００６８】
【化５】
2013542258.tif 000007
【００６９】
【化６】
2013542258.tif 000008
１  ベースラインからのピーク高
２  最も高いピークと比較したピーク高％
＊  この形態を同定するために重要であるピークを示す。
【００７０】
従って、１つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、６．１±０．２０、１１．０±０．２０、１３．０±０．２０、１４．４±０．２０、１５．２±０．２０、１６．５±０．２０、１７．３±０．２０、１８．４±０．２０、２１．９±０．２０、２３．９±０．２０、２４．３±０．２０、２４．５±０．２０、および２６．１±０．２０の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ；別の実施形態において、それは、１５．８±０．２０、１８．１±０．２０、１９．１±０．２０、２０．３±０．２０、２０．５±０．２０、２２．３±０．２０、２２．８±０．２０、２４．９±０．２０、２７．４±０．２０、２７．８±０．２０、３０．６±０．２０、３１．４±０．２０、および３６．９±０．２０から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。
【００７１】
１つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図１８におけるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。上記ＤＳＣサーモグラムにより、上記結晶性一シュウ酸塩は、約１１５℃の融点で、優れた熱安定性を有することが実証される。他の熱事象は、融解遷移の前に観測されず、１４０℃より下の温度で、顕著な熱分解は観測されなかった。
【００７２】
１つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図１９におけるＴＧＡプロフィールによって特徴付けられる。上記ＴＧＡトレースは、融解前、または融解中に、質量損失を示さなかった。上記ＴＧＡトレースにおける顕著な重量減によって立証されるように、上記物質は、１４０℃より後に分解する。
【００７３】
１つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図２０におけるＤＭＳプロフィールによって特徴付けられる。このＤＭＳプロフィールにより、吸着セグメントの間、上記物質は、５％ＲＨから９０％ＲＨまで徐々に水分を取り上げ（ｐｉｃｋ  ｕｐ）、セグメントを乾燥させる間に水分を失うことが実証される。上記水分は、恐らく物質中のアモルファス含有物によって取り込まれる。固体が水分収着および脱着セグメントに供された後、上記固体は、粉末Ｘ線回折分析および示差走査熱分析によって確かめられるような、公知の無水形態として残った。
【００７４】
別の実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図２１におけるＰＬＭ画像によって特徴付けられ、それは、上記物質が複屈折であると示す。
【００７５】
有用性
式Ｉの化合物は、アンギオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリリシン（ＮＥＰ）阻害活性を有する、すなわち、上記化合物は、酵素−基質活性を阻害できる。ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの尺度は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの１０を底にした負の対数である。ＮＥＰ活性を阻害する化合物の能力の１つの尺度は、阻害濃度（ＩＣ５０）であり、それは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量阻害をもたらす化合物の濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の１０を底にした負の対数である。式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体において、約７．０より大きいｐＫｉまたは約７．０と等しいｐＫｉを示し、ＮＥＰについて、約７．０より大きいｐＩＣ５０または約７．０と等しいｐＩＣ５０を示す。
【００７６】
式Ｉの化合物ならびに本発明の結晶性形態の特性を決定するための例示的なアッセイ（例えば、ＡＴ１受容体結合活性および／またはＮＥＰ阻害活性）は、米国特許公開第２００８／０２６９３０５号および同第２００９／００２３２２８号に記載され（どちらもＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらに対する）、限定するものではなく例示として、ＡＴ１およびＡＴ２結合ならびにＮＥＰ阻害を測定するアッセイを含む。有用な二次的アッセイとしては：  アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害を測定するためのアッセイ；アミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害を測定するためのアッセイ；および麻酔したラットにおいて、ＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰについてインビボでの阻害能を判定するための薬力学アッセイ（（Ｓｅｙｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２，１９８５  ａｎｄ  Ｗｉｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８，１９９２）が挙げられ、ここでＡＴ１阻害は、アンギオテンシンＩＩ昇圧応答の阻害％として測定され、ＡＣＥ阻害は、アンギオテンシンＩ昇圧応答の阻害％として測定され、ＮＥＰ阻害は、増大した尿のサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の排出量として測定される。有用なインビボでのアッセイとしては、覚醒（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）自然発症高血圧症ラット（ＳＨＲ）モデル、ＡＴ１受容体の遮断を測定するために有用であるレニン依存性高血圧症モデル（Ｉｎｔｅｎｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００（２２）：２２６７−２２７５  ａｎｄ  Ｂａｄｙａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：３４９−３６２）、および覚醒デスオキシコルチコステロン酢酸−塩（ＤＯＣＡ−塩）ラットモデル、ＮＥＰ活性を測定するために有用である容量依存性高血圧症モデル（Ｔｒａｐａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４，Ｉｎｔｅｎｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４（４）：９０７−９１３、およびＢａｄｙａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）上記）が挙げられる。ＳＨＲおよびＤＯＣＡ−塩モデルの両方は、試験化合物の、血圧を低下させる能力を評価するために有用である。上記ＤＯＣＡ−塩モデルはまた、試験化合物の、血圧の上昇を予防するかまたは遅らせる能力を測定するために有用である。式Ｉの化合物ならびに本発明の結晶性形態は、上に列挙されるアッセイまたは同様の性質のアッセイのうちの任意のものにおいて、ＡＴ１受容体に拮抗すること、およびＮＥＰ酵素を阻害することが予測される。従って、前述のアッセイは、本発明の結晶性形態の治療上の有用性、例えば、抗高血圧症剤としてのそれらの有用性を決定することにおいて有用である。結晶性形態の他の特性および有用性は、当業者に周知である、他のインビトロでのアッセイおよびインビボでのアッセイを用いて実証され得る。
【００７７】
従って、式Ｉの化合物の結晶性形態は、ＡＴ１受容体拮抗作用およびＮＥＰ阻害に対して応答性である医学的状態の処置および／または予防における有用性が見出されることが予測される。例えば、ＡＴ１受容体に拮抗し、従って、アンギオテンシンＩＩの、その受容体に与える影響を妨げることによって、結晶性形態は、強い昇圧薬であるアンギオテンシンＩＩによって生み出される血圧の上昇を予防することにおける有用性が見出されることが予測される。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、結晶性形態はまた、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（例えば、ナトリウム利尿薬ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、Ｐ物質、および血管作用性腸ペプチド）の生物学的作用を増強することが予測される。例えば、上記ナトリウム利尿薬ペプチドの作用を増強することによって、上記結晶性化合物は、緑内障を処置するために有用であることが予測される。本発明の結晶性形態はまた、他の生理学的影響（例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖器系および胃腸管系に与える）を有することが予測される。
【００７８】
本発明の結晶性形態は、医学的状態（例えば、心臓血管の疾患および腎臓の疾患）を処置すること、および／または予防することにおける有用性が見出されることが予測される。特に目的とする心臓血管の疾患としては、心不全（例えば、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性代償性心不全）が挙げられる。特定に目的とする腎臓の疾患としては、糖尿病性腎症および慢性腎疾患が挙げられる。本発明の１つの実施形態は、高血圧症を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の結晶性形態を患者に投与する工程を含む。代表的に、上記治療上有効な量は、患者の血圧を下げるために十分な量である。１つの実施形態において、上記結晶性形態は、経口剤形として投与される。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、心不全を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の結晶性形態を患者に投与する工程を含む。代表的に、上記治療上有効な量は、血圧を下げるために十分な量、および／または腎臓の機能を改善するために十分な量である。１つの実施形態において、上記結晶性形態は、静脈内剤形として投与される。上記結晶性形態は、心不全を処置するために使用される場合、他の治療剤（例えば、利尿剤、ナトリウム利尿薬ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニスト）と組み合わせて投与され得る。
【００８０】
本発明の結晶性形態はまた、例えば、心筋梗塞後の心臓機能不全の発達を予防すること、血管形成術後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の肥厚を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病性血管障害を予防することにおける、予防的治療において有用であることが予測される。
【００８１】
さらに、ＮＥＰインヒビターとして、本発明の結晶性形態は、エンケファリナーゼを阻害することを予測され、それは内因性エンケファリンの分解を阻害し、従って、そのような化合物はまた、鎮痛薬としての有用性が見出され得る。そのＮＥＰ阻害特性に起因して、上記結晶性形態はまた、鎮咳剤、および下痢止め剤（例えば、水様下痢の処置のための）として有用であること、ならびに月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆａｉｌｕｒｅ））、ならびに男性および女性の性的機能障害（男性の勃起機能障害および女性の性的興奮障害が挙げられる）の処置における有用性が見出されることが予測される。より具体的には、上記結晶性形態は、女性の性的機能障害を処置することにおいて有用であることが予測され、上記機能障害は、しばしば、女性患者が性的表現における満足感を見出すことの困難さ、またはそれができないことと定義される。これは、種々の多様な、女性の性的障害を含み、それには、限定するものではなく例示として、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、および性的な痛みの障害が挙げられる。結晶性形態は、そのような疾患、特に女性の性的機能障害を処置するために使用される場合、以下の二次的薬剤：ＰＤＥ５インヒビター、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲンのうちの１つまたはそれより多くと組み合わせられ得る。
【００８２】
１用量当たりの投与される結晶性形態の量または１日当たりの投与される総量は、予め決定されていても、多くの因子（患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮（例えば、投与される上記化合物および任意の二次的薬剤の活性、効力、薬物動態、ならびに毒物学的プロフィール）などが挙げられる）を考慮して、個々の患者を基準として決定されてもよい。疾患または医学的状態（例えば、高血圧症）に苦しむ患者の処置は、所定の投薬量または処置する医師によって決定された投薬量で開始し得、上記疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するために必要な期間継続する。そのような処置を受ける患者は、代表的に、治療の有効性を決定するために慣例的な基準においてモニタリングされる。例えば、高血圧症を処置することにおいて、血圧測定は、処置の有効性を決定するために使用され得る。本明細書中に記載される他の疾患および状態のための同様の指標は、周知であり、処置する医師に容易に利用可能である。医師による連続的なモニタリングは、最適な量の結晶性形態が任意の所与の時間に投与されること、ならびに処置の持続時間の決定を容易にすることを確実にする。二次的薬剤も投与される場合、その選択、投薬量および処置の持続時間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。この手法において、所望される有効性を示す最も低量の活性薬剤が投与され、さらに、上記疾患または医学的状態を首尾よく処置するために必要である長さだけ投与が継続されるように、処置の投薬計画および投薬スケジュールは、治療の経過にわたって調整され得る。
【００８３】
本発明の結晶性形態は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが予測されるので、それらはまた、例えば、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するために、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物学的系またはサンプルを調査または研究するための研究手段としても有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系またはサンプルは、インビトロまたはインビボのいずれかで行われ得るそのような研究において用いられ得る。そのような研究のための代表的な生物学的系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、細胞膜、組織サンプル、単離された器官、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられるが、これらに限定されず、哺乳動物が特に目的とするものである。本発明の１つの特定の実施形態において、哺乳動物におけるＡＴ１受容体は、ＡＴ１に拮抗する量の結晶性形態を投与することによって拮抗される。別の特定の実施形態において、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰを阻害する量の結晶性形態を投与することによって阻害される。上記結晶性形態はまた、そのような形態を用いて生物学的アッセイを行うことによって、研究手段として使用され得る。
【００８４】
ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物学的系またはサンプルは、研究手段として使用される場合、代表的に、ＡＴ１受容体に拮抗する量またはＮＥＰ酵素を阻害する量の結晶性形態と接触させられる。生物学的系またはサンプルが上記結晶性形態に曝された後、ＡＴ１受容体に拮抗する作用および／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用は、従来の手順および装置（例えば、結合アッセイにおいて受容体結合を測定することによって、または機能的アッセイにおいて、リガンド媒介変化を測定することによって）を用いて決定される。曝露は、細胞または組織を上記化合物と接触させる工程、上記化合物を、例えば、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与、または皮下（ｓ．ｃ．）投与などによって哺乳動物に投与する工程を包含する。この決定工程は、応答を測定する工程（定量分析）を含み得るか、または観測を行う工程（定性分析）を含み得る。応答を測定する工程は、例えば、従来の手順および装置（例えば、放射リガンド結合アッセイ）を用いて、上記結晶性形態が生物学的系またはサンプルに与える作用を決定する工程、および機能的アッセイにおいてリガンド媒介変化を測定する工程を含む。上記アッセイ結果は、活性レベル、ならびに所望される結果を達成するために必要な化合物の量、すなわち、ＡＴ１受容体に拮抗する量および／またはＮＥＰ酵素を阻害する量を決定するために使用され得る。代表的に、決定工程は、ＡＴ１受容体リガンド媒介作用を決定する工程および／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用を決定する工程を含む。
【００８５】
さらに、本発明の結晶性形態は、他の化学的化合物を評価するための研究手段として使用され得、従って、例えば、ＡＴ１受容体に拮抗する活性および／またはＮＥＰを阻害する活性を有する新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この様式において、もしあれば、ほぼ等しいまたはより優れた活性を有する試験化合物を同定するために、結晶性形態は、試験化合物を用いて、および結晶性形態を用いて得られる結果の比較を可能にするためのアッセイにおける標準物として使用される。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのＫｉデータ（例えば、結合アッセイによって決定されるような）は、所望される特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば本発明の結晶性形態とほぼ等しいＫｉ値または本発明の結晶性形態より優れたＫｉ値を有する試験化合物を同定するために、結晶性形態についてのＫｉデータと比較される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを用いて）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。従って、試験化合物は、以下の工程：（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行い、第一のアッセイ値を提供する工程；（ｂ）本発明の結晶性形態を用いて上記生物学的アッセイを行い、第二のアッセイ値を提供する工程、ここで工程（ａ）は、工程（ｂ）の前、工程（ｂ）の後、または工程（ｂ）と並行して行われる；および（ｃ）工程（ａ）からの上記第一のアッセイ値を、工程（ｂ）からの上記第二のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって、生物学的アッセイにおいて評価され得る。例示的な生物学的アッセイとしては、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。
【００８６】
薬学的組成物および調合物
本発明の結晶性形態は、代表的に、薬学的組成物または調合物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路によって患者に投与され得、その投与経路としては、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮が挙げられる）、目、および非経口モードの投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、結晶性形態は、例えば、経口で、１日当たり複数回用量で（例えば、１日につき２回、３回、または４回）、毎日単一用量で、または毎週単一用量で投与され得る。上記結晶性形態が調合されると、もはや結晶性形態でない場合があること、すなわち、上記結晶性形態は、適切なキャリア中に溶解され得ることが当業者によって理解される。
【００８７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性形態を含む薬学的組成物に関する。そのような薬学的組成物はまた、所望される場合、他の治療剤および／または調合剤を含み得る。組成物を議論する場合、「本発明の結晶性形態」は、それを上記調合物の他の構成要素（例えば、キャリア）と区別するために本明細書中で「活性薬剤」とも称され得る。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、代表的に治療上有効な量の結晶性形態を含む。しかし、当業者は、薬学的組成物が治療上有効な量より多くの量（例えば、バルク組成物において）、または治療上有効な量より少ない量（すなわち、治療上有効な量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量）を含み得ることを認識する。代表的に、上記組成物は、約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の活性薬剤を含み、約０．０１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、例えば、約０．０１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％が挙げられ、実際の量は、調合物自体、投与経路、投薬の頻度などに依存する。１つの実施形態において、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、または約１０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の活性薬剤を含み得る。
【００８９】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤は、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤の選択、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせは、医学的状態または疾患の状況の、特定の患者または型を処置するために使用される投与モードに依存する。この点において、特定の投与モードのための適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野における当業者の範囲内である。さらに、そのような組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の調合手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【００９０】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の代表的な例としては、以下のもの：糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）、およびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（例えば、ココアバター、および坐剤用ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮プロペラントガス（例えば、クロロフルオロカーボン、およびヒドロフルオロカーボン）；ならびに薬学的組成物に用いられる非毒性の他の適合可能な物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
薬学的組成物は、代表的に、上記活性薬剤を、薬学的に受容可能なキャリアおよび１つまたはそれより多くの任意選択の成分と完全におよび密に、混合すること、またはブレンドすることによって調製される。得られた均一にブレンドされた混合物は次に、従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形され得るか、または充填され得る。
【００９２】
本発明の結晶性形態は、チオール基を含むので、二硫化物を形成するチオールの酸化を最小にするか、または排除するためのさらなる考慮がなされ得る。固体調合物において、このことは、乾燥時間を低減すること、上記調合物の水分含有量を低下させること、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸ナトリウム）、ならびに物質（例えば、ラクトースと微結晶性セルロースとの混合物）を含むことによって達成され得る。液体調合物において、チオールの安定性は、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組み合わせを加えることによって改善され得る。
【００９３】
１つの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型の液状乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であり得、これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む。
【００９４】
固体剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与が意図される場合、上記組成物は代表的に、活性薬剤、および１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム）を含む。固体剤形は、充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物）；着色剤；ならびに緩衝剤も含み得る。
【００９５】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も上記薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、および丸剤などのための例示的なコーティング剤としては、腸溶性コーティング（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど）のために使用されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など）が挙げられる。
【００９６】
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の、遅い放出または制御された放出を提供するように調合され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は乳白剤を含み得、それらは、胃腸管の特定の部分で、必要に応じて、遅延様式で、活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように調合され得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。上記活性薬剤はまた、必要に応じて、上に記載される賦形剤のうちの１つまたはそれより多くを用いてマイクロカプセル化された形態であり得る。
【００９７】
経口投与に適した液体剤形としては、例示として、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的に、活性薬剤および不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含み得る。
【００９８】
経口投与が意図される場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形にパッケージ化され得る。用語「単位剤形」は、患者に投薬するために適した物理的に分離した単位、すなわち、単独で、または１つもしくはそれより多くのさらなる単位と組み合わせて、所望される治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであり得る。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の組成物は、吸入投与に適しており、これは代表的に、エアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は一般に、周知の送達デバイス（例えば、ネブライザー、乾燥粉末または定量吸入器）を用いて投与される。ネブライザーデバイスは、高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして上記組成物をスプレーする。例示的なネブライザー調合物は、溶液を形成するためにキャリア中に溶解された活性薬剤、または吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成するために微粉化され、キャリアと組み合わされた活性薬剤を含む。乾燥粉末吸入器は、吸息中に患者の気流（ａｉｒ−ｓｔｒｅａｍ）に分散される流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）粉末として上記活性薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末調合物は、賦形剤（例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびそれらの組み合わせ）と乾燥ブレンドされた活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮プロペラントガスを用いて測定量の活性薬剤を放出する。例示的な定量調合物は、液化プロペラント中の活性薬剤の溶液または懸濁液（例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン）を含む。そのような調合物の任意選択の構成要素としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）、および界面活性剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。そのような組成物は、代表的に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、上記活性薬剤は微粉化され、次に、プロペラントと合わせられる。あるいは、懸濁調合物は、上記活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製され得る。次に、上記調合物は、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填される。
【０１００】
本発明の結晶性形態はまた、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射によって）投与され得る。そのような投与のために、上記活性薬剤は、滅菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョン中に提供される。そのような調合物を調製するための例示的な溶媒としては、水、生理食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、および脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）などが挙げられる。非経口調合物はまた、１つまたはそれより多くの抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含み得る。界面活性剤、さらなる安定剤、またはｐＨ調整剤（酸、塩基、またはバッファー）、および抗酸化剤は、例えば、エステル結合およびアミド結合の加水分解、または上記化合物中に存在するチオールの二量化を最小にするか、または避けるために、上記調合物に安定性を提供するために特に有用である。これらの調合物は、滅菌の注射可能な媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用によって、滅菌状態にされ得る。１つの特定の実施形態において、上記非経口調合物は、薬学的に受容可能なキャリアとして、水性シクロデキストリン溶液を含む。適切なシクロデキストリンとしては、アミラーゼ、β−シクロデキストリン、またはシクロペンタアミロースにおけるような結合によって１，４位において結合された６つまたはそれより多くのα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子が挙げられる。例示的なシクロデキストリンとしては、シクロデキストリン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられる。そのような調合物のための例示的なバッファーとしては、カルボン酸ベースのバッファー（例えば、シトレート、ラクテート、およびマレエート緩衝剤溶液）が挙げられる。
【０１０１】
本発明の結晶性形態はまた、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮投与され得る。例えば、上記化合物は、透過促進剤（例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびアザシクロアルカン−２−オンなど）と混合され、パッチまたは同様の送達系に組み込まれ得る。所望される場合、さらなる賦形剤（ゲル化剤、乳化剤およびバッファーが挙げられる）は、そのような経皮組成物において使用され得る。
【０１０２】
所望される場合、本発明の結晶性形態は、１つまたはそれより多くの他の治療剤と組み合わせて投与され得る。従って、１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の結晶性形態と共投与される他の薬物を含む。例えば、上記組成物は、利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素／ネプリリシンインヒビターおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたはそれより多くの治療剤（「二次的薬剤（複数可）」とも称される）をさらに含み得る。そのような治療剤は、当該分野において周知であり、例が下に記載される。本発明の結晶性化合物を二次的薬剤と組み合わせることによって、三重の治療が達成され得；ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および二次的薬剤に関連する活性（例えば、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬）が、たった２つの活性構成要素を用いて達成され得る。２つの活性構成要素を含む組成物は、代表的に、３つの活性構成要素を含む組成物よりも調合することが容易なので、そのような２つの構成要素の組成物は、３つの活性構成要素を含む組成物と比較して、著しい利点を提供する。従って、本発明のさらに別の実施形態において、薬学的組成物は、本発明の結晶性化合物、第二の活性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。第三、第四などの活性薬剤も上記組成物中に含まれ得る。併用治療において、投与される結晶性形態の量、ならびに二次的薬剤の量は、代表的に単剤治療において投与される量より少ない場合がある。
【０１０３】
本発明の結晶性形態は、上記第二の活性薬剤と物理的に混合されて、両方の薬剤を含む組成物を形成し得るか；あるいは、各薬剤は、患者に同時にまたは別個の時間に投与される別個の異なった組成物において存在し得る。例えば、結晶性形態は、従来の手順および装置を用いて、第二の活性薬剤と組み合わせられて、本発明の化合物および第二の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成し得る。さらに、上記活性薬剤は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられて、本発明の結晶性形態、第二の活性薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を形成し得る。この実施形態において、上記組成物の構成要素は、代表的に、混合されるか、またはブレンドされて、物理的混合物を作り出す。次に上記物理的混合物は、本明細書中に記載される経路のうちの任意のものを用いて治療上有効な量で投与される。
【０１０４】
あるいは、上記活性薬剤は、患者に投与する前に、別個で異なったままであり得る。この実施形態において、上記薬剤は、投与の前に物理的に一緒に混合されないが、別個の組成物として同時にまたは別個の時間に投与される。そのような組成物は、別個にパッケージ化され得るか、またはキット中に一緒にパッケージ化され得る。別個の時間に投与される場合、上記二次的薬剤は、代表的に、上記結晶性化合物の投与と同時の時点から投与後約２４時間の範囲のどこかで、上記結晶性化合物の投与後２４時間未満に投与される。これは逐次的投与とも称される。従って、本発明の結晶性形態は、各活性薬剤に対して１つの錠剤を用いた２つの錠剤を用いて、別の活性薬剤と同時にまたは逐次的に経口投与され得、ここで、逐次的とは、上記結晶性化合物の投与直後に、またはある所定の時間後（例えば、１時間後または３時間後）に投与されることを意味し得る。あるいは、上記組み合わせ物は、異なる投与経路、すなわち、１つは経口で、もう１つは吸入で投与され得る。
【０１０５】
本発明の１つの実施形態において、キットは、本発明の結晶性形態を含む第一の剤形と、本明細書中に明記される二次的薬剤のうちの１つまたはそれより多くを含む少なくとも１つのさらなる剤形とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。上記第一の剤形と上記第二の（または第三などの）剤形は、患者における疾患または医学的状態を処置するか、または予防するための治療上有効な量の活性薬剤を一緒に含む。
【０１０６】
二次的薬剤（複数可）は、含まれる場合、それらは、代表的に、本発明の結晶性形態と共投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与されるように治療上有効な量で存在する。結晶性形態と組み合わせて投与されるこれらの二次的薬剤に適した用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。上記二次的薬剤は、薬学的に受容可能な塩、溶媒、光学的に純粋な立体異性体などの形態であり得る。上記二次的薬剤はまた、プロドラッグの形態、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物であり得る。従って、下に列挙される二次的薬剤は、全てのそのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を用いて調製され得る。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤としては、炭酸脱水酵素インヒビターインヒビター（例えば、アセタゾラミド、およびジクロルフェナミド）；スルホンアミド誘導体を含むループ利尿剤（例えば、アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド（ａｚｏｓｅｒｎｉｄｅ）、ブメタニド、ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、クロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン（ｃｌｏｒｅｘｏｌｏｎｅ）、ジスルファミド、エトキソラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド）、ならびに非スルホンアミド利尿剤（例えば、エタクリン酸、および他のフェノキシ酢酸化合物（例えば、チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート））；浸透圧利尿剤（例えば、マンニトール）；アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン）、およびＮａ＋チャネルインヒビター（例えば、アミロライドおよびトリアムテレン）を含むカリウム保持性利尿剤、チアジドおよびチアジド様利尿剤（例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド）；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせから選択される。上記利尿剤は、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、より代表的には１日当たり約６ｍｇ〜２５ｍｇを提供するために十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０１０８】
本発明の結晶性形態はまた、β１アドレナリン作動性受容体遮断薬と組み合わせて投与され得る。代表的なβ１アドレナリン作動性受容体遮断薬としては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（例えば、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）、タリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態において、上記β１アドレナリン作動性受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬としては、アムロジピン、アニパミル、アラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミル、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１１０】
本発明の結晶性形態はまた、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと組み合わせて投与され得る。代表的なＡＣＥインヒビターとしては、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても知られるＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとしては、アビテサルタン（ａｂｉｔｅｓａｒｔａｎ）、ベンジルロサルタン（ｂｅｎｚｙｌｌｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン（ｅｌｉｓａｒｔａｎ）、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、エノールタソサルタン（ｅｎｏｌｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン、フォンサルタン（ｆｏｎｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン、グリシルロサルタン（ｇｌｙｃｙｌｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、イソテオリン（ｉｓｏｔｅｏｌｉｎｅ）、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、オポミサルタン（ｏｐｏｍｉｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン、リピサルタン（ｒｉｐｉｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン、サララシン、サルメシン（ｓａｒｍｅｓｉｎ）、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびそれらの組み合わせから選択される。例示的な塩としては、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。代表的に、上記ＡＲＢは、１日当たり２０ｍｇ〜３２０ｍｇの範囲の例示的な毎日の投薬量で、１用量当たり約４ｍｇ〜約６００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の結晶性は、ネプリリシン（ＮＥＰ）インヒビターと組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰインヒビターとしては：カンドキサトリル；カンドキサトリラート（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌａｔ）；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）のＷＯ  ２００６／０２７６８０に記載される３−（ｌ−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン（ｒｅｔｒｏｔｈｉｏｒｐｈａｎ）；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）、およびそのプロドラッグのＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグのラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］−カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロペンチルクロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸、および５−ビフェニル−４−イル��４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ  ２００７／０５６５４６）；Ｋｈｄｅｒら（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）のＷＯ  ２００７／１０６７０８に記載されるダグルトリル（ｄａｇｌｕｔｒｉｌ）［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−酢酸］；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ＮＥＰインヒビターは、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびそれらの組み合わせから選択される。上記ＮＥＰインヒビターは、１日当たり５０ｍｇ〜７００ｍｇの範囲、より一般的には、１日当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲または１日当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の代表的な毎日の投薬量で、１日当たり約２０ｍｇ〜８００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１１３】
なお別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとしては：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート（ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ）、ジドメタシン、ゾメピラク、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤としては、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）；コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤としては：注射可能な薬物（例えば、インスリンおよびインスリン誘導体）；経口有効薬物（ビグアニド、例えば、メトホルミン、グルカゴンアンタゴニスト、α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボースおよびミグリトール、メグリチニド、例えば、レパグリニド、オキサジアゾリジンジオン、スルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド、チアゾリジンジオン類、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンが挙げられる）；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤としては、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、レニンインヒビターと組み合わせて投与され得、その例としては、アリスキレン、エナルキレン（ｅｎａｌｋｉｒｅｎ）、レミキレン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例としては、ボセンタン、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、テゾセンタン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素インヒビターと組み合わせて投与され得、その例としては、ホスホラミドン、ＣＧＳ  ２６３０３、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、アルドステロンアンゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例としては、エプレレノン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
組み合わせられた治療剤はまた、本発明の化合物とのさらなる併用治療において助けとなり得る。例えば、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）の商標の下で販売される上記ＡＣＥインヒビターのエナラプリル（マレイン酸塩形態で）と上記利尿剤のヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、または上記カルシウムチャネル遮断薬アムロジピン（ベシル酸塩形態で）と上記ＡＲＢのオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態で）との組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンとの組み合わせ、その全てはまた、本発明の結晶性形態とともに使用され得る。二重作用剤（ｄｕａｌ−ａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）はまた、本発明の結晶性形態との併用治療において助けとなり得る。例えば、アンギオテンシン変換酵素／ネプリリシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビター、例えば：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンザゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル（ｉｌｅｐａｔｒｉｌ））、およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌａｔｅ）；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルフォリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンザゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンザゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラート；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルフォニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびそれらの組み合わ���も含まれ得る。１つの特定の実施形態において、上記ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビターは：ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラート、サムパトリラート、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１１８】
他の治療剤（例えば、α２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびバソプレシン受容体アンタゴニスト）はまた、併用治療において助けとなり得る。例示的なα２−アドレナリン作動性受容体アゴニストとしては、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。例示的なバソプレシン受容体アンタゴニストとしては、トルバプタンが挙げられる。
【０１１９】
以下の調合物は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０１２０】
経口投与のための例示的な硬ゼラチンカプセル錠
本発明の結晶性形態（５０ｇ）、スプレー乾燥させたラクトース（４４０ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）は、完全にブレンドされる。得られた組成物は、次に硬ゼラチンカプセル錠に充填される（１カプセル錠当たり５００ｍｇの組成物）。あるいは、上記結晶性形態（２０ｍｇ）は、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は、次に、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通され、硬ゼラチンカプセル錠に充填される（１カプセル錠当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１２１】
経口投与のための例示的なゼラチンカプセル錠の調合物
本発明の結晶性形態（１００ｍｇ）は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は次に、ゼラチンカプセル錠に充填される（１カプセル錠当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１２２】
あるいは、上記結晶性形態（４０ｍｇ）は、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は次に、ゼラチンカプセル錠に充填される（サイズ＃１、白色、不透明）（１カプセル錠当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１２３】
経口投与のための例示的な錠剤の調合物
本発明の結晶性形態（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）は、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通され、完全に混合される。そのように生成された顆粒は、５０℃〜６０℃で乾燥され、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通される。ポリビニルピロリドン（滅菌水中１０％の溶液として４ｍｇ）の溶液は、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合され、この混合物は次に、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通される。上記カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクは次に、上記顆粒に加えられる。混合後、その混合物は、錠剤機械において圧縮されて、１００ｍｇの重さの錠剤を生じる。
【０１２４】
あるいは、上記結晶性形態（２５０ｍｇ）は、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は次に、圧縮されて錠剤を形成する（１錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）。
【０１２５】
あるいは、上記結晶性形態（４００ｍｇ）は、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は次に、圧縮されて、単一の割線入りの（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を形成する（１錠剤当たり６００ｍｇの組成物）。
【０１２６】
あるいは、上記結晶性形態（１００ｍｇ）は、ゼラチン（２０ｍｇ）の水溶液とともにトウモロコシデンプン（１００ｍｇ）と完全にブレンドされる。その混合物は乾燥され、細かい粉末に砕かれる。微結晶性セルロース（５０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）は、そのゼラチン調合物と混合され、顆粒化され、得られた混合物は圧縮されて、錠剤を形成する（１錠剤当たり１００ｍｇの活性物（ａｃｔｉｖｅ））。
【０１２７】
経口投与のための例示的な懸濁剤調合物
以下の成分は混合されて、懸濁剤１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁剤を形成する：
【０１２８】
【化７】
2013542258.tif 000009
経口投与のための例示的な液体調合物
適切な液体調合物は、カルボン酸ベースのバッファー（例えば、シトレート、ラクテート、およびマレエート緩衝溶液）を伴うものである。例えば、本発明の結晶性形態（ＤＭＳＯと予め混合され得る）は、１００ｍＭのクエン酸アンモニウムバッファーとブレンドされ、ｐＨをｐＨ５に調整されるか、または１００ｍＭのクエン酸溶液とブレンドされ、ｐＨをｐＨ２に調整される。そのような溶液はまた、可溶化賦形剤（例えば、シクロデキストリン）を含み得、例えば、上記溶液は、１０ｗｔ％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み得る。
【０１２９】
他の適切な調合物は、シクロデキストリンあり、またはシクロデキストリンなしで、５％のＮａＨＣＯ３溶液を含む。
【０１３０】
注射による投与のための例示的な注射可能な調合物
本発明の結晶性形態（０．２ｇ）は、０．４Ｍの酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドされる。得られた溶液のｐＨは、必要である場合、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４に調整され、次に、注射のために十分な水を加えられて、２０ｍＬの合計体積を提供する。その混合物は次に、滅菌フィルター（０．２２ミクロン）を通して濾過されて、注射による投与に適した滅菌溶液を提供する。
【０１３１】
吸入による投与のための例示的な組成物
本発明の結晶性形態（０．２ｍｇ）は微粉化され、次にラクトース（２５ｍｇ）とブレンドされる。このブレンドした混合物は次に、ゼラチン吸入カートリッジに充填される。カートリッジの内容物は、例えば、乾燥粉末吸入器を用いて投与される。
【０１３２】
あるいは、微粉化した結晶性形態（１０ｇ）は、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解させることによって調製された溶液中に分散される。得られた懸濁液は、スプレー乾燥され、次に微粉化されて、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成する。上記微粉化組成物は次に、吸入器によって投与される場合、１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するために十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジに充填される。
【０１３３】
あるいは、上記結晶性形態（２５ｍｇ）は、シトレート緩衝化（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解される。その混合物は攪拌され、その化合物が溶解するまで音波処理される。その溶液のｐＨは調べられ、必要である場合、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってｐＨ５に調整される。その溶液は、１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの活性薬剤を提供するネブライザーデバイスを用いて投与される。
【実施例】
【０１３４】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製物および実施例を提供する。しかし、これらの具体的な実施形態は、具体的に示されない限り、あらゆる様式において本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３５】
以下の略語は、別段示されない限り以下の意味を有し、本明細書中で使用されるが定義されていない他の任意の略語は、その標準的で一般に受け入れられる意味を有する：
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＢＥ    メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
別段の言及されない限り、全ての物質（例えば、試薬、出発物質、および溶媒）を、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、およびＳｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．など）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０１３６】
実施例１
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉの調製
種入れなしでの拡散蒸着調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（８４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（３３．６ｍＬ）中に溶解させ、アリコート（０．６ｍＬ、１．０当量）を４ｍＬのバイアル中に置いた。これに１，２−エタンジスルホン酸（ＭｅＯＨ中の１，２−エタンジスルホン酸（０．５Ｍの溶液）（６３μＬ）、１．１．当量）を加えた。この４ｍＬのバイアルを、ＭＴＢＥが入った２０ｍＬのバイアル中に置いた。上記２０ｍＬのバイアルに蓋をして、室温で保存した。固体が現れ、それを濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、固体物質を生じさせ、それを、さらに特徴付けることなく、次の工程に使用した。
【０１３７】
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（５０ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのバイアル中で、温ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ中の１，２−エタンジスルホン酸（０．５Ｍの溶液）（２１０μＬ、１．１当量）を加え、その混合物を、しばらく温めた。この２０ｍＬのバイアルを、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）が入ったより大きなバイアル中に置いた。上記２０ｍＬのバイアルを次に、固体物質で種入れし、次に上記のより大きなバイアルに蓋をして、固体が観測されるまで室温で保存した。液を除去し、固体をジオキサン（１ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、固体のヘミエジシル酸塩物質（約２５ｍｇ）を生じた。
【０１３８】
ヘミエジシル酸塩種結晶の調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、加熱しながらＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中に溶解させた。１，２−エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で６０℃にて３０分間乾燥させ、固体エタンジスルホン酸を生じた。固体エタンジスルホン酸（７９ｍｇ、４２０μｍｏｌ、１．１．当量）を加え、その混合物をしばらく加熱して、溶解を補助した。ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）を飽和状態近くまで加えた。得られた混合物を固体ヘミエジシル酸塩物質で種入れし、一晩ゆっくり撹拌した。上記バイアルの底部に細かい沈殿物が現れ、それを濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、固体白色ヘミエジシル酸塩物質（７０ｍｇ）を生じた。
【０１３９】
種入れを用いた調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１９３ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．０当量）を、加熱しながらＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。１，２−エタンジスルホン酸水和物（８３．８ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１．１．当量）を加え、その混合物をしばらく加熱して溶解を補助した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を固体白色ヘミエジシル酸塩物質で種入れした。固体が上記バイアルの底部に現れ、これを濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、固体生成物（６０ｍｇ）を生じた。この生成物を、下の実施例に記載されるように、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉと指定した。このデータを図１〜３に表す。
【０１４０】
実施例２
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩの調製
種入れを用いた第一の調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（６６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、穏やかに加熱しながらＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）中に溶解させた。１，２−エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で６０℃にて３０分間乾燥させて、固体エタンジスルホン酸を生じた。上記固体エタンジスルホン酸（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、上記混合物に加え、それをしばらく加熱して溶解を補助した。ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をヘミエジシル酸塩形態Ｉで種入れした。固体がフラスコの底部に現れ、これを濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体（５３０ｍｇ）を生じた。
【０１４１】
この白色固体の一部分（４３０ｍｇ）を、温ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中に溶解させた。ＭＴＢＥ（６ｍＬ）を飽和点近くまで滴下して加えた。得られた混合物を濾過し、次に白色固体で種入れし、室温で冷却した。その混合物を次に、濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。その固体を次に、減圧下で一晩濾過して、白色固体生成物（０．４ｇ）を生じた。上記白色固体生成物の結晶は、上記ヘミエジシル酸塩形態Ｉの出発物質の結晶よりも大きく、より良好に形成されているようだった。
【０１４２】
種入れを用いたその後の調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１３．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，２−エタンジスルホン酸（５．４ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．１．当量）と混合した。１０％のＥｔＯＨ水溶液（０．９：０．１、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、１３０ｇ、２５００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を撹拌して溶解を補助した（約５分）。上記混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１７５０ｍＬ）を飽和近くまで２５０ｍＬずつ濾液に加えた。得られた混合物をヘミエジシル酸塩形態Ｉ（１０ｍｇ）で種入れし、室温で静置させた（覆った状態）。固体が現れ、これを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体のヘミエジシル酸塩生成物（１３．９；純度９５％）を生じた。このヘミエジシル酸塩生成物を、下の実施例に記載されるように、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析した。このヘミエジシル酸塩生成物は、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉの種入れ物質と比べて、異なる結晶性ヘミエジシル酸塩形態であることを決定し、それを結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩと指定した。このデータを図６〜８に表す。
【０１４３】
実施例３
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩの調製（種入れなし）
１，２−エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で６５℃にて７時間乾燥させて、固体エタンジスルホン酸を生じた。固体エタンジスルホン酸（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）と合わせ、１０％のＥｔＯＨ水溶液（０．９：０．１、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ、１０ｇ、２００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、固体を室温で約３日間静置させ、その後、密な結晶成長を観測した。その固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて１．０ｇの固体を生じた。その生成物を次に、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析した。この生成物が結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩであることを決定した。
【０１４４】
実施例５
ヘミエジシル酸塩形態Ｉおよびヘミエジシル酸塩形態ＩＩの再スラリー化
ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）、およびヘミエジシル酸塩形態Ｉ（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４２０μＬ）およびＭＴＢＥ（１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の予め混合された溶液と合わせた。上記混合物に蓋をして、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して固体（８６ｍｇ）を生じ、それをヘミエジシル酸塩形態ＩＩであると決定した。
【０１４５】
ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）、およびヘミエジシル酸塩形態Ｉ（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４２０μＬ）およびＭＴＢＥ（１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の予め混合された溶液と合わせた。水（２０μＬ）を加え、その混合物に蓋をして、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して固体（６７ｍｇ）を生じ、それをヘミエジシル酸塩形態ＩＩであると決定した。
【０１４６】
従って、結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩは、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉよりも安定であるようである。さらに、その後、実施例１に記載される条件を繰り返すことを試みた結果、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Ｉの代わりに結晶性ヘミエジシル酸塩形態ＩＩが生成された。
【０１４７】
実施例６
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩の調製
種入れなしでの調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ナパジシル酸塩（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）と混合した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その後、音波処理して溶解を容易にし、部分的に濁った溶液を生じた。水（２０μＬ）を加え、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を飽和近くまでゆっくり加えた。その混合物を減圧下で濾過し、固体を室温で約３日間静置させた。その混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩（１．２ｇ）を生じた。
【０１４８】
ヘミナパジシル酸塩種結晶の調製
ナパジシル酸塩（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１．当量）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させた。４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、５３０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、その混合物をしばらく加熱して、溶解を補助した。ＥｔＯＡｃ（１９ｍＬ）を飽和近くまで加えた。その混合物を濾過し、少量の沈殿物が観測されるまで室温で静置させた。その溶液を濾過し、ヘミエジシル酸塩形態ＩＩで種入れし、室温で静置させた。得られた結晶を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、ヘミナパジシル酸塩の固体（２５０ｍｇ）を生じた。
【０１４９】
ナパジシル酸塩（９６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１．当量）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら加えた。ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）を撹拌しながら飽和近くまでゆっくり加えた。その混合物を濾過し、上記ヘミナパジシル酸塩の固体で種入れし、室温で一晩静置させた。その混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、次に、減圧下で約２日間乾燥させて表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩（１．４ｇ）を生じた。
【０１５０】
種入れを用いたその後の調製
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１３．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をナパジシル酸塩（８．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量；乳鉢において予め砕かれた）と混合した。ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）を、２０分間を超えて撹拌しながら加え、わずかに濁りをおびた溶液を生じた。その溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（６４０ｍＬ）を飽和近くまで加え、わずかに濁りをおびた溶液を生じた。その溶液を２回濾過し、透明な溶液を生じた。その溶液を次に、ヘミナパジシル酸塩（約１０ｍｇ）で種入れし、室温で静置させた（覆った状態）。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体（１６．９ｇ）を生じた。この固体の一部分（５１０ｍｇ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）と混合した。数個のアリコートにおいて、水（７５０μＬ）を加えて、溶解を補助した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、固体が形成され始めるまで、室温でその混合物を静置させた。さらなるＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、室温で静置させた。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩（０．１ｇ）を生じた。
【０１５１】
この生成物を次に、下の実施例に記載されるように、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、結晶性ヘミナパジシル酸塩と指定した。このデータを図１１〜１３に表す。
【０１５２】
実施例７
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩の調製
ナパジシル酸塩（３．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．５５当量）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、音波処理して、溶解を補助した。得られた溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（１２．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１４５０ｍＬ）を飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、次に、ヘミナパジシル酸塩で種入れし、室温で静置させた。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体（１１．８ｇ）として生じた。
【０１５３】
実施例８
４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩の調製
等モル量の４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸（２ｇ）およびシュウ酸二水和物（４７８ｍｇ）を混合し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）の溶液中で、撹拌および音波処理によって溶解させて、透明の溶液を生じた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、得られた溶液を完全に混合し、穏やかな窒素流下で蒸発させた。白色固体が溶媒蒸発の数時間後に生じ、それを収集し、濾過し、過剰ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０１５４】
この生成物を次に、下の実施例に記載されるように、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、それを結晶性一シュウ酸塩（純度＞９８％）と指定した。このデータを図１７〜１９に表す。
【０１５５】
実施例９
粉末Ｘ線回折
Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  Ｘ線回折計、またはＴｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ  Ｘ’Ｔｒａ  Ｘ線回折計を用いて、固体の粉末Ｘ線回折分析を実施した。Ｘ線源は、３０ｋＶの出力電圧および１５ｍＡの電流を有する（Ｒｉｇａｋｕ）か、または４５ｋＶの出力電圧および４０ｍＡの電流を有する（Ｔｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ）Ｃｕ−Ｋα放射線（λ＝１．５４０５１  Å）であった。サンプルにおける強度を最大にするように設定された入射スリット、発散スリット、および散乱スリットを有するＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学配置において、機器を作動した。測定について、少量の粉末（５ｍｇ〜２５ｍｇ）をサンプルホルダー上で穏やかにプレスして、滑らかな表面を形成し、Ｘ線曝露に供した。上記サンプルを２θ−２θモードで、１分間当たり０．０３°の工程サイズおよび２．０°の走査スピードで、２θにおいて２°〜４０°で走査した。データ獲得をＲｉｇａｋｕ  Ｓｔａｎｄａｒｄ測定ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２．０．０）、またはＴｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ測定ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２．０．０）によって制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．５．１）によって分析した。上記機器を、ケイ素金属標準（Ｒｉｇａｋｕ）または石英標準（Ｔｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ）で±０．０２°の２θ角度内に較正した。
【０１５６】
データ収集において使用されたＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学配置は、定向性の傾向があることを心に留めるべきである。これらの条件下で、回折ピークの相対強度が、球形粒子の理想化された分布から得られる真の相対強度、または単一の結晶のデータから模擬される回折パターンから得られる真の相対強度を表さない場合があることが起こり得る。いくつかのピークは、広範囲の（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）定向性に起因して、いくつかの回折パターンにおいて見られないことも起こり得る。
【０１５７】
熱分析
Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１００モジュールを用いて、示差走査熱分析（ＤＳＣ）実験を実施した。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて分析した。各結晶性形態のサンプルを正確に計量し、ふた付きのアルミニウムパンに入れた。５℃における５分間の等温平衡期間後、０℃から２００℃まで１０℃／分の線形加熱傾斜（ｌｉｎｅａｒ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｒａｍｐ）を用いて、上記サンプルを加熱した。
【０１５８】
高分解能を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−５０モジュールを用いて熱重量分析（ＴＧＡ）を実施した。データをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラーを用いて収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて分析した。計量したサンプルを白金パンの上に置き、周囲温度から２００℃まで１０℃の加熱速度で走査した。使用中、てんびんチャンバーおよび炉チャンバーを窒素流でパージした。
【０１５９】
動的水分収着判定
ＶＴＩ大気下微量てんびん（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）、ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ  ３３０１６）を用いて、各結晶性形態についての動的水分収着（ＤＭＳ）測定を実施した。計量したサンプルを使用し、分析の開始時に湿度を周囲の値に設定した。ＤＭＳ分析は、５％ＲＨから９０％ＲＨの全湿度範囲にわたって、５％ＲＨ／工程の走査速度からなった。ＤＭＳの実行を２５℃にて等温で実施した。
【０１６０】
熱安定性
上記結晶性物質の計量したサンプルを、４０℃（開いた容器）で７５％相対湿度にて１ヶ月間保存した。上記サンプルを次に、以下のＨＰＬＣ方法によって分析した：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂｏｘ  ＳＢ−Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．８８０９７５−９０２）。移動相Ａ：８０％Ｈ２Ｏ、２０％ＭｅＣＮ、０．０１％ＴＦＡ。移動相Ｂ：８０％ＭｅＣＮ、２０％Ｈ２Ｏ、０．０１％ＴＦＡ。流速：１ｍＬ／分。注入体積：２０μＬ。検出器：２５０ｎｍ。
【０１６１】
サンプルを、ＨＰＬＣにおける注入のために、溶解度に依存して、１００％ＭｅＣＮ中、０．２ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬのストック溶液として調製した。
【０１６２】
上記サンプルの純度を、ＨＰＬＣ面積百分率（％ＡＵＣ）によって決定した。下の表に示されるように、全てのサンプルは、純度の最小損失を示し、従って、全ての形態は、優れた熱安定性を有することが示された。しかし、上記ヘミエジシル酸塩形態ＩＩおよびヘミナパジシル酸塩形態は、以前の公知の遊離塩基形態よりも安定であることが見出された。
【０１６３】
【化８】
2013542258.tif 000010
＊Ｃｈａｏらの米国特許公開第２０１０／００８１６９７号に記載されるように調製された。
【０１６４】
溶解度
上記結晶性物質のサンプルを、いくつかのｐＨ範囲において、２４時間の期間にわたって評価した。以下のバッファー系を使用した：
ＨＣｌバッファー  ｐＨ１．１５
ＨＣｌバッファー  ｐＨ１．９４
フタル酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｉｐｈｔｈａｔｅ）バッファー  ｐＨ２．９７
酢酸バッファー  ｐＨ４．１７
酢酸バッファー  ｐＨ５．１６
リン酸バッファー  ｐＨ６．０４
リン酸バッファー  ｐＨ７．０
上記結晶性物質のサンプル（７ｍｇ〜８ｍｇ）を、５ｍＬのガラスバイアルにおいて、それぞれ２ｍＬの上記バッファーと合わせた。上記バイアルを次に、自動回転器に乗せ、室温で２４時間回転させた。得られた懸濁液を、０．４５μｍのフィルター（ＰＶＤＦ膜）を用いて、ＨＰＬＣ分析のためにきれいなバイアルへ濾過した。
【０１６５】
図１６に詳述されるように、上記ヘミエジシル酸塩形態ＩＩ、および上記ヘミナパジシル酸塩形態の両方は、ｐＨ＞３において、遊離塩基よりも可溶性であることが見出された。
【０１６６】
Ｘ線構造分析
０．４５×０．４０×０．１５ｍｍの寸法を有する結晶性ヘミナパジシル酸塩の塊の（ｃｈｕｎｋ）結晶を、ガラス繊維上に乗せた。Ｍｏ  Ｋα放射線を用いたＮｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計を用いて、Ｘ線構造データを得た。データを１２０±２°Ｋの温度で収集し、ＳＨＥＬＸＳ−９７およびＳＨＥＬＸＬ−９７ソフトウェアを用いて分析した。以下の格子パラメーターを導いた：単位格子は、ａ＝９．１９９（１）Å、ｂ＝１０．５５６（１）Å、ｃ＝１９．３４８（３）Å；α＝８０．７５４（８）°、β＝７９．２８６（７）°、γ＝６６．１１１（６）°の寸法を有する三斜晶であり、空間群は、Ｐ１バー（１の上にバーを付ける）であり；計算された密度は、１．３３７ｇ／ｃｍ３である。導かれた原子位置から計算された粉末Ｘ線回折ピークは、バルク粉末サンプルを用いて得られた観測された結果と非常によく一致した。
【０１６７】
得られた分子構造は、化学的組成が式Ｉの化合物のものであること、および不斉単位が２個の対称な独立した｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸分子、１個のナフタレン二硫酸アニオン、およびこの結晶が水和物であるという決定をもたらす水を含むことを裏付ける。この特定の実施形態において、約１／２個の水分子を観測した。
【０１６８】
本発明は、その特定の局面または実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲から外れることなく、種々の変更がなされ得ること、または等価物が代わりとなり得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書中で引用される全ての出版物、特許および特許出願は、あたかも各文書が本明細書中で参考として個々に援用されるのと同程度に、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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