(57)【要約】  本発明は新規カルボキサミド化合物と、医薬の製造用としてのその使用に関する。前記カルボキサミド化合物はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤である。従って、本発明はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療用としてのこれらのカルボキサミド化合物の使用にも関する。前記カルボキサミド化合物は一般式（Ｉ）：2013544866.tif 000032（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは特許請求の範囲と明細書に記載する意味である）の化合物、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩である。これらの化合物のうちでは、Ｒ１が場合により置換されたベンジル又はヘタリールメチルであり、Ｘが単結合又は酸素原子であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３及びＲ４が相互に独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ１−Ｃ２−アルコキシであり、ｍ及びｎが相互に独立して０又は１である化合物が好ましい。
2013544866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013544866.tif 000028
のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩
［式中、
【化２】
2013544866.tif 000029
は相互に独立して単結合又は二重結合を表し、
Ｘは単結合又は酸素原子を表し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル（これら３種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これら２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳに置換えてもよく、２個の隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、シクロアルキル部分は更に１、２、３もしくは４個のＲ１ｂ基をもっていてもよい）、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（最後の６種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換でもよく、１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基をもっていてもよい）であり、
Ｒ１ａは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４及びＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（最後の３種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４及びＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
更に２個のＲ１ｂ基は一緒になり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、あるいは隣接するシクロアルキルのＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（最後の４種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（最後の３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個のＲ１ｂ基をもっていてもよい）、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（最後の３種の基はアリール部分が非置換でもよく、１、２、３もしくは４個のＲ１ｄ基をもっていてもよい）、ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及びＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され、
Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２及びＲｃ２は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ３、Ｒｂ３及びＲｃ３は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
あるいは２個の基Ｒａ２とＲａ３、又はＲｂ２とＲｂ３、又はＲｃ２とＲｃ３はＮ原子と一緒になり、場合によりＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
Ｒａ４、Ｒｂ４及びＲｃ４は相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ５、Ｒｂ５及びＲｃ５は相互に独立してＲａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１について記載した意味の１つをもち、
Ｒａ６、Ｒｂ６及びＲｃ６は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（最後の１８種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ７、Ｒｂ７及びＲｃ７は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
あるいは２個の基Ｒａ６とＲａ７、又はＲｂ６とＲｂ７、又はＲｃ６とＲｃ７はＮ原子と一緒になり、場合によりＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
あるいは隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基又は２個のＲ１ｃ基はそれらが結合しているＣ原子と一緒になり、４員、５員、６員もしくは７員の場合により置換された炭素環又はＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもつ場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基のシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個のＲｘｂ基をもっていてもよい）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル（最後の２種の基におけるアルケニル及びアルキニルは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基をもつ）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基をもつ）であり、
ＲｘａはＲ１ａについて記載した意味の１つをもち、ＲｘｂはＲ１ｂについて記載した意味の１つをもち、ＲｘｄはＲ１ｄについて記載した意味の１つをもち、あるいはアリール又はヘタリールの隣接する炭素原子と結合した２個のＲｘｄ基は、非置換の縮合ベンゼン環又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ縮合ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は相互に独立してハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、ＣＨ２ＮＲＲ’から選択され、
Ｒ及びＲ’は相互に独立して水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２である。］。
【請求項２】
Ｘが酸素である、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３】
Ｘが単結合を表す、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−ＣＯＯＲａ１、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘタリール及びヘタリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、最後の４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基をもち、Ｒａ１及びＲｘｄは請求項１に定義した通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２−アルキレン）−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、オキサゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及びベンゾオキサゾール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される、請求項４に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン−４−イルプロピル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、１、３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル及びＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項５に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メトキシ、エトキシ、２−プロペン−１−イルオキシ、ブト−２−エン−１−イルオキシ、ブト−３−エン−１−イルオキシ、２−プロピニルオキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項５又は６に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、
シクロアルキル部分が１、２、３もしくは４個のＲ１ｂ基をもっていてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、
ベンジル及びヘタリールメチル（最後の２種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基をもっていてもよい）
から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル及びＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１もしくは２個の同一もしくは異なる基をもっていてもよいベンジルである、請求項８に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１０】
ｍが０又は１であり、ｍ ＝ １の場合、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルキル及びＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１１】
ｎが０又は１であり、ｎ ＝ １の場合、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルキル及びＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１２】
下式Ｉａ
【化３】
2013544866.tif 000030
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは、請求項１から１１のいずれか一項に定義した通りである）を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。
【請求項１３】
下式Ｉｂ
【化４】
2013544866.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは、請求項１から１２のいずれか一項に定義した通りである）を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。
【請求項１４】
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
から構成される群から選択されるカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。
【請求項１５】
Ｒ１基をもつ炭素原子がＳ配置である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１６】
治療に使用する請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種のカルボキサミド化合物と担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１９】
神経変性疾患又は障害の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２０】
慢性的な脳供給不足、虚血又は外傷の結果として生じる神経変性疾患に関与する、請求項１９に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２１】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又はハンチントン病の治療用としての、請求項１９に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２２】
多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷の治療用としての、請求項１９に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２３】
癲癇の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２４】
疼痛の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２５】
心筋虚血後の心臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障、又は血管形成術後の血管再狭窄の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２６】
腎臓損傷又は慢性腎疾患の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２７】
腫瘍及びその転移の化学療法用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２８】
ＨＩＶ患者の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２９】
インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う疾患又は障害の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３０】
マラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染に伴う疾患又は障害の治療用としての、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３１】
請求項１８から３０のいずれか一項に記載の疾患、病態又は障害を治療するために請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の治療及び／又は予防処置方法。
【請求項３２】
請求項１８から３０のいずれか一項に記載の疾患、病態又は障害の治療用医薬を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規カルボキサミド化合物と、医薬の製造用としてのその使用に関する。前記カルボキサミド化合物はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤である。従って、本発明はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療用としてのこれらのカルボキサミド化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインはシステインプロテアーゼ群に由来する細胞内蛋白分解酵素であり、多くの細胞に存在する。酵素カルパインはカルシウム濃度上昇により活性化され、マイクロモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩないしμ−カルパインと、ミリモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩＩないしｍ−カルパインに分類される。現在では、他のカルパインイソ酵素も存在すると考えられている（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｇｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３，８３，ｏｏ．７３１−８０１；Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９）。
【０００３】
カルパインは各種生理プロセスで重要な役割を果たす。これらのプロセスとしては、各種調節蛋白質（例えばプロテインキナーゼＣ）、細胞骨格蛋白質（例えばＭＡＰ２及びスペクトリン）及び筋蛋白質の分解、関節リウマチにおける蛋白質分解、血小板の活性化における蛋白質、神経ペプチド代謝、有糸分裂における蛋白質、並びにＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９；Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９に記載されている他のプロセスが挙げられる。
【０００４】
カルパイン値上昇は各種病態生理プロセス、例えば心臓（例えば心筋梗塞）、腎臓、肺、肝臓又は中枢神経系（例えば脳卒中）の虚血、炎症、筋ジストロフィー，白内障、糖尿病、ＨＩＶ疾患、中枢神経系損傷（例えば脳外傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ，前出参照）及び感染症（例えばマラリア）で測定されている（ＩＭ  Ｍｅｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２）。これらの疾患と常態的ないし持続的な細胞内カルシウム値の上昇の間には関係があると予想される。この結果、カルシウム依存性プロセスの活性化が亢進し、正常な生理的制御が不能になる。これに呼応してカルパインの活性化も亢進するため、病態生理プロセスを誘発する可能性がある。
【０００５】
このため、カルパインの阻害剤はこれらの疾患の治療に有用であり得ると仮定された。この仮定は各種調査により確認された。即ち、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９と、Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８は、カルパイン阻害剤には脳卒中後に生じるような急性神経変性障害又は虚血において神経保護作用があることを立証している。Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３は、実験的脳外傷後にカルパイン阻害剤が記憶能力欠損と神経支配障害の回復も改善したと記載している。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６は、カルパイン阻害剤には低酸素症により損傷した腎臓に保護効果があることを見出した。Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  ｌｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），ｐｐ．４０−４８は、カルパイン阻害剤が虚血又は再潅流により生じた心臓損傷後に好ましい効果があると指摘した。Ｘ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ  ２６−３２に示されているように、カルパイン阻害剤ＢＤＡ−４１０はマウスマラリア発症モデルにおいてマラリア感染の進行を遅らせた。
【０００６】
より最近の研究では、カルパスタチントランスジェニック動物でカルパインの天然阻害剤を発現させると、実験的糸球体腎炎（Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａ，Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）、アンギオテンシンＩＩにより誘発した高血圧における心血管リモデリング、スローチャネル型筋無力症におけるシナプス伝達障害（Ｇｒｏｓｈｏｎｇ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ  ２９０３−２９１２）、ミトコンドリア経路を介する興奮毒性ＤＮＡ断片化（Ｊ  Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１６）  ｐｐ．１６１７５−１６１８４）、及び筋ジストロフィーにおける壊死プロセス（Ｍ  Ｊ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ  ２６４５−２６５５）において活性化したカルパインの病態生理作用が著しく低下することが分かっている。
【０００７】
近年では、アルツハイマー病の発症に関与する多数の重要な蛋白質の機能と代謝がカルパインにより調節されることが分かっている。例えば興奮毒、酸化ストレス又は他のアミロイド蛋白質の作用等の各種体外作用により、神経細胞中でカルパインの活性化が亢進し、その結果、カスケードとしてＣＮＳ特異的キナーゼｃｄｋ５の制御不全とそれに続いて所謂タウ蛋白質の過剰リン酸化が生じる。タウ蛋白質の実際の役割は微小管を安定化させ、その結果、細胞骨格を安定化させることであるが、リン酸化されたタウはこの機能を遂行できなくなり、細胞骨格は崩壊し、軸索輸送が妨害され、最終的に神経細胞が変性する（Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２；Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８）。リン酸化したタウが蓄積すると、周知アミロイド斑と共にアルツハイマー病の病理特徴である所謂神経原線維変化（ＮＦＴ）を更に生じる。例えば脳卒中後、脳内炎症、パーキンソン病、正常圧水頭症及びクロイツフェルト・ヤコブ病等の他の（神経）変性疾患でもタウ蛋白質の同様の変化（一般にその重要な特徴をタウオパチーと言う）が認められている。
【０００８】
カルパインが神経変性プロセスに関与していることはカルパインの特異的な天然阻害剤であるカルパスタチンによりトランスジェニックマウスで立証されている（Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５），ｐｐ．１５２２９−１５２３７）。カルパイン阻害剤により、多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫性脳脊髄炎の臨床徴候を著しく緩和することが可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６）。更に、カルパイン阻害剤はＡβにより誘発したニューロン変性を阻止する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５）と共に、βアミロイド前駆体蛋白質（βＡＰＰ）の放出を抑制する（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９）ことも分かっている。この背景に鑑みると、十分なＣＮＳ利用性を有するカルパイン阻害剤は神経変性疾患一般と、特にアルツハイマー病の治療用の新規治療成分となる。
【０００９】
インターロイキン−１αの放出もカルパイン阻害剤により阻害される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１）。更に、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞傷害性作用を示すことも分かっている（Ｅ．Ｓｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１）。
【００１０】
極最近では、カルパインがＨＩＶ疾患に関与していることが分かった。即ち、ＨＩＶにより誘発した神経毒性がカルパインにより介在されることが立証されている（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０）。カルパインがＨＩＶウイルスの複製に関与していることも分かっている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６）。
【００１１】
最近の研究によると、カルパインは疼痛の知覚である所謂侵害受容にも関与することが分かっている。カルパイン阻害剤は疼痛の各種前臨床該当モデル、例えばラットに熱誘発した痛覚過敏（Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８）、タキソールにより誘発したニューロパチー（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９）並びに急性及び慢性炎症プロセス（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ  ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９）において著しく有益な効果を示した。
【００１２】
カルパインが慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症）等の腎疾患の発症に関与していることも最近分かっている。即ち、天然カルパイン阻害剤であるカルパスタチンが腎虚血再潅流中にダウンレギュレートされることがＹ．Ｓｈｉらにより立証されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７）。更に、Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７はカルパスタチンの過剰発現によりカルパインを阻害すると、急性腎不全モデルでＤＣＶＣにより誘発した腎損傷の進行が抑制されることを示している。更に、Ｐｅｌｔｉｅｒらはカルパインの活性化と分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体損傷を促進することを立証した（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）。カルパイン阻害剤が腎虚血再潅流に起因する腎不全及び損傷を抑制し、従って、大動脈手術や腎移植に伴う腎損傷に対する腎臓の耐性を強化するのに有用であり得ることも分かっている（Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１）。
【００１３】
カルパインは寄生虫の活動に必須の中心的なメディエーターとしても認められている。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）やトキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）等の寄生虫は細胞内寄生体胞及び／又は宿主細胞膜から脱出し易くするために宿主細胞カルパインを利用する。低張液で溶血させて放出させた赤血球内でカルパイン−１を阻害すると、寄生虫Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは脱出できなくなったが、精製カルパイン−１を加えると元に戻った。同様に、低分子干渉ＲＮＡに介在される抑制又は遺伝的欠失によるカルパイン活性の抑制によりＴ．ｇｏｎｄｉｉは哺乳動物線維芽細胞からうまく脱出できなくなったが、遺伝的相補性により回復することができた（Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，７９４（２００９）。寄生虫はその宿主細胞から脱出できないと増殖することができないので、抗寄生虫治療のストラテジーになると予想される。カルパインの薬理的阻害は抗マラリア活性を生じることが分かっており、従って、マラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染症に起因する疾患等の抗寄生虫ストラテジーの新規ストラテジーとなる（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６，Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４）。
【００１４】
カルパイン阻害剤の他の可能な用途はＭ．Ｐｉｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３；Ｍ．Ｅ． Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８；Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９；及びＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９に詳述されている。
【００１５】
今日までに記載されているカルパイン阻害剤では、不可逆的阻害剤と可逆的阻害剤、及びペプチド阻害剤と非ペプチド阻害剤に一般に分類される。
【００１６】
不可逆的阻害剤は一般にアルキル化物質である。これらは最初に非選択的に反応し、及び／又は体内で不安定であるという欠点がある。従って、対応する阻害剤は毒性等の望ましくない副作用を示すことが多いため、その用途は著しく制限されている。不可逆的阻害剤としては、例えばＥ６４、α−ハロケトン及びジスルフィド等のエポキシドが挙げられる。
【００１７】
多くの公知可逆的カルパイン阻害剤は特に例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）等のジ又はトリペプチドから誘導されるペプチドアルデヒドである。構造的にアルデヒドに由来する誘導体とプロドラッグも記載されており、特に対応するアセタール及びヘミアセタール（例えばヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルホリン等）のみならず、イミン又はヒドラゾンも記載されている。しかし、生理的条件下では、ペプチドアルデヒド及び関連化合物は一般に、その反応性により不安定なことが多く、短時間で代謝され、毒性作用を生じる可能性もある非特異的反応を生じ易いという欠点がある（Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，ｐｐ．６７６−７８）。
【００１８】
近年、アミン部分にβ−ケト官能基をもち、カルパインを阻害する多数の非ペプチドカルボキサミドが記載されている。即ち、ＷＯ９８／１６５１２はアミノ基が４−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ９９／１７７７５はキノリンカルボン酸でアミド化された同様の化合物を記載している。ＷＯ９８／２５８８３、ＷＯ９８／２５８９９及びＷＯ９９／５４２９４はアミノ基が置換安息香酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ９９／６１４２３はアミノ基がテトラヒドロキノリン／イソキノリン及び２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基をもつ芳香族カルボン酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。芳香族カルボン酸残基が場合によりリンカーにより結合されたヘテロシクロアルキル基又は（ヘテロ）アリール基をもつ同様の化合物もＷＯ９９／５４３２０、ＷＯ９９／５４３１０、ＷＯ９９／５４３０４及びＷＯ９９／５４３０５に記載されている。同様に、ＷＯ０８／０８０９６９はピリジン環の２位で窒素原子を介して置換ピラゾールと結合した３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドを記載している。ＷＯ０３／０８０１８２は肺疾患の治療における上記アミドの使用について記載している。これらの文献に記載されている非ペプチドカルパイン阻害剤にも多数の欠点があり、特に各種カテプシン等の関連システインプロテアーゼに対する選択性が低いか又は欠如するため、同様に望ましくない副作用を生じる可能性がある。
【００１９】
ＷＯ０７／０１６５８９及びＷＯ０８／１０６１３０はＮ−アシル化２−ピロリジンカルボキシルアミド基を３位にもつ２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療用としてのその使用も開示されている。
【００２０】
アミン成分中にα−ケトアミド部分を含むカルボキサミド、特にＷＯ０８／０８０９６９に記載されているものは非常に有効で選択的なカルパイン阻害剤であることが立証されている。しかし、本発明の発明者らに確認されたように、場合によってはサイトゾル安定性が低く、即ち、ヒトではサイトゾルからの早期クリアランスを生じる可能性がある。その結果、これらの化合物の薬物動態は不十分になる可能性がある。
【００２１】
α−ケトアミド部分をもつ前記カルボキサミド化合物のサイトゾル分解は主にα位のカルボニル基の代謝還元に起因すると考えられている。カルボニル還元はカルボニル含有薬剤の第１相代謝における重要な段階であり、第２相抱合又は直接排泄による排出を助長するためにアルデヒド、ケトン又はキノン部分をアルコールに変換する（Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：“Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１）。ヒトカルボニル還元活性は遍在性であり、肝臓、肺、脳、心臓、腎臓及び血液を含む多数の組織に存在する。中鎖（ＭＤＲ）及び短鎖（ＳＤＲ）脱水素酵素／還元酵素、アルド・ケト還元酵素（ＡＫＲ）、及びキノン還元酵素（ＱＲ）を含む複数のヒトカルボニル還元酵素が同定されており、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｓｅｒ：“Ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ”，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，３９，８７−１４４に記載されているようにＳＤＲファミリーの一部が肝ミクロソーム及びミトコンドリアに存在する例外を除き、これらの酵素の大半は肝サイトゾルに存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第９８／１６５１２号
【特許文献２】国際公開第９９／１７７７５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５８８３号
【特許文献４】国際公開第９８／２５８９９号
【特許文献５】国際公開第９９／５４２９４号
【特許文献６】国際公開第９９／６１４２３号
【特許文献７】国際公開第９９／５４３２０号
【特許文献８】国際公開第９９／５４３１０号
【特許文献９】国際公開第９９／５４３０４号
【特許文献１０】国際公開第９９／５４３０５号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０８０９６９号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０８０１８２号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０１６５８９号
【特許文献１４】国際公開第２００８／１０６１３０号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３
【非特許文献２】Ｇｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３，８３，ｏｏ．７３１−８０１
【非特許文献３】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９
【非特許文献４】Ｍ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９
【非特許文献５】Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９
【非特許文献６】ＩＭ  Ｍｅｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２
【非特許文献７】Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９
【非特許文献８】Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８
【非特許文献９】Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３
【非特許文献１０】Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  ｌｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），ｐｐ．４０−４８
【非特許文献１２】Ｘ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ  ２６−３２
【非特許文献１３】Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａ，Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３
【非特許文献１４】Ｇｒｏｓｈｏｎｇ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ  ２９０３−２９１２
【非特許文献１５】Ｊ  Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１６）  ｐｐ．１６１７５−１６１８４
【非特許文献１６】Ｍ  Ｊ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ  ２６４５−２６５５
【非特許文献１７】Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２
【非特許文献１８】Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８
【非特許文献１９】Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５），ｐｐ．１５２２９−１５２３７
【非特許文献２０】Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６
【非特許文献２１】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５
【非特許文献２２】Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９
【非特許文献２３】Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１
【非特許文献２４】Ｅ．Ｓｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１
【非特許文献２５】Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０
【非特許文献２６】Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６
【非特許文献２７】Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８
【非特許文献２８】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９
【非特許文献２９】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ  ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９
【非特許文献３０】Ｙ．Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７
【非特許文献３１】Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７
【非特許文献３２】Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１
【非特許文献３３】Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，７９４（２００９）
【非特許文献３４】Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２００９），３２（６），８９９−９０６
【非特許文献３５】Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４
【非特許文献３６】Ｍ．Ｐｉｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３
【非特許文献３７】Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８
【非特許文献３８】Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９
【非特許文献３９】Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，ｐｐ．６７６−７８
【非特許文献４０】Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：“Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１
【非特許文献４１】Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｓｅｒ：“Ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ”，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，３９，８７−１４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
従って、本発明は主に高い親和性と選択性でカルパインを阻害する化合物を提供することを目的とする。前記化合物が更に肝細胞等のヒト細胞において高いサイトゾル安定性を示し、従って薬物動態を改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的及び他の目的は下記一般式Ｉ：
【００２６】
【化１】
2013544866.tif 000003
のカルボキサミド化合物、その互変異性体、水和物、医薬的に適切な塩及びプロドラッグにより達成され、前記式中、
【００２７】
【化２】
2013544866.tif 000004
は相互に独立して単結合又は二重結合を表し、
Ｘは単結合又は酸素原子を表し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル（これら３種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これら２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基をＯ、ＮＨ又はＳに置換えてもよく、２個の隣接するＣ原子が二重結合を形成してもよく、シクロアルキル部分は更に１、２、３もしくは４個のＲ１ｂ基をもっていてもよい）、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（最後の６種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換でもよく、１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基をもっていてもよい）であり、
Ｒ１ａは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４及びＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつフェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（最後の３種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４及びＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
更に２個のＲ１ｂ基は一緒になり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、あるいはシクロアルキルの隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基はそれらが結合している炭素と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（最後の４種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（最後の３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個のＲ１ｂ基をもっていてもよい）、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（最後の３種の基はアリール部分が非置換でもよく、１、２、３もしくは４個のＲ１ｄ基をもっていてもよい）、ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及びＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され、
Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２及びＲｃ２は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ３、Ｒｂ３及びＲｃ３は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
あるいは２個の基Ｒａ２とＲａ３、又はＲｂ２とＲｂ３、又はＲｃ２とＲｃ３はＮ原子と一緒になり、場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよく、
Ｒａ４、Ｒｂ４及びＲｃ４は相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ５、Ｒｂ５及びＲｃ５は相互に独立してＲａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１について記載した意味の１つをもち、
Ｒａ６、Ｒｂ６及びＲｃ６は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（最後の１８種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
Ｒａ７、Ｒｂ７及びＲｃ７は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基をもつ）であり、
あるいは２個の基Ｒａ６とＲａ７、又はＲｂ６とＲｂ７、又はＲｃ６とＲｃ７はＮ原子と一緒になり、場合によりＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
あるいは隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基又は２個のＲ１ｃ基はそれらが結合しているＣ原子と一緒になり、４員、５員、６員もしくは７員の場合により置換された炭素環又はＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもつ場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基をもつＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基のシクロアルキル部分又はヘテロシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｘｂ基をもっていてもよい）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル（最後の２種の基におけるアルケニル及びアルキニルは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基をもつ）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基をもつ）であり、
ＲｘａはＲ１ａについて記載した意味の１つをもち、ＲｘｂはＲ１ｂについて記載した意味の１つをもち、ＲｘｄはＲ１ｄについて記載した意味の１つをもち、あるいはアリール又はヘタリールの隣接する炭素原子と結合した２個のＲｘｄ基は非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ縮合ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は相互に独立してハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、ＣＨ２ＮＲＲ’から選択され、
Ｒ及びＲ’は相互に独立して水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２である。
【００２８】
従って、本発明は一般式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、カルボキサミド化合物Ｉの医薬的に適切な塩、Ｉのプロドラッグ、及びＩのプロドラッグ、互変異性体又は水和物の医薬的に適切な塩に関する。
【発明の効果】
【００２９】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、その塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体は低濃度でもカルパインを有効に阻害する。これらは更にカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ及びカテプシンＳ等の他のシステインプロテアーゼに比較してカルパインの阻害に関する選択性が高く、サイトゾル分解に対する安定性が改善されていることを特徴とする。
【００３０】
従って、式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、その塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体は動物、特にヒトにおいてカルパイン活性上昇に伴う疾患及び病態の治療に特に適している。
【００３１】
従って、本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬の製造における式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【００３２】
本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬に関する。前記医薬は本願に記載するような式Ｉの少なくとも１種のカルボキサミド化合物、化合物Ｉの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグ、又は化合物ＩもしくはＩの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬的に適切な塩を含有する。
【００３３】
式Ｉの化合物等のこのカルボキサミド化合物、その塩、プロドラッグ、水和物及び互変異性体は低濃度でもカルパインを有効に阻害する。これらは更にカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ及びカテプシンＳ等の他のシステインプロテアーゼに比較してカルパインの阻害に関する選択性が高く、サイトゾル分解に対する安定性が改善されていることを特徴とする。従って、これらのカルボキサミド化合物は動物、特にヒトにおいてカルパイン活性上昇に伴う疾患及び病態の治療に特に適している。従って、本発明は更に医薬、特に式Ｉの化合物について本願に記載するようなカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬の製造におけるこれらのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩の使用にも関する。互変異性体、水和物、医薬的に適切な塩又はプロドラッグについては、式Ｉの化合物を参照する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
式Ｉのカルボキサミド化合物は式Ｉに示すようにα−ケトアミドの形態で存在することができる。あるいは、水和物の形態で存在することもでき、即ち、下式Ｉ−Ｈに示すように、アミン成分中のアミド部分に対してα位のケト基が２個のジェミナルヒドロキシ基に変換される。式Ｉ−Ｈ  におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは上記と同義である。
【００３５】
【化３】
2013544866.tif 000005
水の存在下、特に生理的条件下において、通常ではα−ケトアミド形態と水和物形態の両方が混合物として共存する。
【００３６】
特に指定しない限り、以下の式及び記載中でα−ケトアミド形態のみを示す場合には、水和物及びα−ケトアミド形態とのその混合物も含むものとする。水和物とα−ケトアミド形態はカルパイン阻害剤として同等に適切である。
【００３７】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物はカルパイン阻害剤として同等に適切な互変異性体を形成することもできる。互変異性体の特定例としては式Ｉ−Ｔ：
【００３８】
【化４】
2013544866.tif 000006
の化合物が挙げられる。式Ｉ−ＴにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは上記と同義である。
【００３９】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物はアルカノールと共にヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール又はケタールを形成することもできる。これらの化合物は化合物Ｉのプロドラッグであるので、カルパイン阻害剤として同等に適切である。従って、式Ｉ−Ｈに示すジェミナルヒドロキシ基の一方又は両方がアルカノールに由来する基、特にＣ１−Ｃ６−アルコキシである化合物も本発明により使用することができる。
【００４０】
本明細書及び特許請求の範囲で使用するプロドラッグなる用語は代謝条件下で式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。上記ヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール及びケタール以外に、化合物Ｉのプロドラッグとしては、アミド部分に対してα位のケト基の酸素原子がＯ−Ａｌｋ−Ｏ、Ｓ−Ａｌｋ−Ｏ又はＳ−Ａｌｋ−Ｓ基（式中、Ａｌｋは非置換でもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はハロゲンから選択される１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルカンジイルである）で置換えられた式Ｉの化合物が挙げられ、このような基の例としては、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）４Ｏ等が挙げられる。化合物Ｉの他のプロドラッグとしては、アミド部分に対してα位のケト基がＣ＝ＮＲ５基（式中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシから選択される）で置換えられた式Ｉの化合物が挙げられる。代謝条件下で上記プロドラッグは式Ｉの化合物の対応するα−ケトアミド又は式Ｉ−Ｈの対応する水和物に変換される。従って、前記プロドラッグ及びその医薬的に許容可能な塩も本発明に含まれる。
【００４１】
式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物又はそのプロドラッグの医薬的に適切な塩、特に生理的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を使用することも可能である。適切な生理的に許容される有機酸及び無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭素原子数１〜１２の有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸等のＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸等の脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸）、炭素原子数２〜１０のジ及びトリカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸（例えば蓚酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸及びアジピン酸）、並びにシス及びトランス桂皮酸、フラン−２−カルボン酸及び安息香酸である。その他の適切な酸はＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，２２４頁以下，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は一酸塩、二酸塩、三酸塩又は四酸塩の形態とすることができ、即ち、式Ｉの分子１個当たり上記酸分子１、２、３又は４個を含むことができる。酸分子はその酸形態又はアニオンとして存在することができる。
【００４２】
本発明の化合物はジアステレオマー混合物の形態でもよいし、２種のジアステレオマーの一方が過剰なジアステレオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純ジアステレオマー化合物（ジアステレオマー過剰率ｄｅ＞９０％）の形態でもよい。前記化合物は本質的に純ジアステレオマー化合物（ジアステレオマー過剰率ｄｅ＞９０％）の形態が好ましい。本発明の化合物Ｉは更にエナンチオマー混合物（例えばラセミ体）の形態でもよいし、２種のエナンチオマーの一方が過剰なエナンチオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純エナンチオマー化合物（エナンチオマー過剰率ｅｅ＞９０％）の形態でもよい。しかし、本発明の化合物はＲ１基をもつ炭素原子の立体配置に関してラセミ化し易いことが多いため、この炭素原子に関して混合物が得られることが多く、あるいはこのＣ原子に関して同様の立体配置を示す化合物は生理的条件下で混合物を形成する。他方、他の立体中心とそれに伴うエナンチオマー及びジアステレオマーの存在については、純エナンチオマー又は純ジアステレオマー化合物を使用することが好ましい。
【００４３】
本願の記載の文脈において、特に指定しない限り、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」なる用語と、これらから誘導される基は夫々非分岐及び分岐「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルキレン」を含む。
【００４４】
各用語の前に付けたＣｎ−Ｃｍ−は炭化水素単位における夫々の炭素数を示す。特に指定しない限り、ハロゲン化置換基は１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子をもつことが好ましい。本願の記載の文脈においてＣ０−アルキレン又は（ＣＨ２）０又は同様の表記は特に指定しない限り、単結合を意味する。
【００４５】
「ハロゲン」なる用語は各場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００４６】
他の意味の例を以下に挙げる。
【００４７】
アルキル、及び例えばアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシアルキルにおけるアルキル部分：Ｃ原子数１以上、例えば炭素原子数１〜４、１〜６又は１〜１０の飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル）。本発明の１態様において、アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキル等の短鎖アルキル基を意味する。本発明の別の態様において、アルキルはＣ５−Ｃ１０−アルキル等の長鎖アルキル基を意味する。
【００４８】
ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素等のハロゲン原子で部分的又は完全に置換えられ、通常はＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル基（例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル及びノナフルオロブチル）。
【００４９】
シクロアルキル、及び例えばシクロアルコキシ又はシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるシクロアルキル部分：Ｃ原子数３以上、例えば環員炭素数３、４、５、６又は７の単環式飽和炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）。
【００５０】
アルケニル、及び例えばアリール−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルにおけるアルケニル部分：任意位置に１個の二重結合をもつＣ原子数２以上、例えば炭素原子数２〜４、２〜６又は２〜１０のモノ不飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ６−アルケニル（例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル）。
【００５１】
アルキニル：隣接しない任意位置に１又は２個の三重結合をもつＣ原子数２以上、例えば炭素原子数２〜４、２〜６又は２〜１０の直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ６−アルキニル（例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル）。
【００５２】
アルコキシ又は例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分：Ｏ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ又は１−エチル−２−メチルプロポキシ）。
【００５３】
ハロアルコキシ：水素原子がハロゲン原子で部分的又は完全に置換えられた上記定義によるアルコキシ、即ち、例えばＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ（例えばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
【００５４】
アルコキシアルキル：通常はＣ原子数１〜４のアルキル基であり、１個の水素原子が通常はＣ原子数１〜６又は１〜４のアルコキシ基で置換されたもの。その例はＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００５５】
アルキルチオ：Ｓ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ等）。
【００５６】
ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるハロアルキル（例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオ及びヘプタフルオロプロピルチオ）。
【００５７】
アリール：単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基（例えばフェニル又はナフチル、特にフェニル）。
【００５８】
ヘテロシクリル：飽和でも部分不飽和でも芳香族でもよく、通常は３、４、５、６、７又は８個の環原子を含み、通常は環原子の１、２、３又は４個、特に１、２又は３個が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である複素環基。
【００５９】
飽和複素環の例としては特に以下のものが挙げられる。
【００６０】
ヘテロシクロアルキル：即ち通常は３、４、５、６又は７個の環原子を含み、通常は環原子の１、２又は３個が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。
【００６１】
Ｃと結合した３〜４員飽和環（例えば２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）。
Ｃと結合した５員飽和環（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル）。
【００６２】
Ｃと結合した６員飽和環（例えばテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル）。
【００６３】
Ｎと結合した５員飽和環（例えばテトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル）。
【００６４】
Ｎと結合した６員飽和環（例えばピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル）。
【００６５】
通常は４、５、６又は７個の環原子を含み、通常は環原子の１、２又は３個が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である不飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。
【００６６】
Ｃと結合した５員部分不飽和環（例えば２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル）。
【００６７】
Ｃと結合した６員部分不飽和環（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５．６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル）。
【００６８】
Ｎと結合した５員部分不飽和環（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル）。
【００６９】
Ｎと結合した６員部分不飽和環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル）。
【００７０】
ヘタリール：環員としての炭素原子以外に、通常は１、２、３もしくは４個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、必要に応じて環員としての１、２又は３個の窒素原子をもつ５員又は６員複素芳香環基、例えば、
Ｃと結合した５員複素芳香環基であって、１、２、３もしくは４個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、必要に応じて環員としての１、２又は３個の窒素原子をもつもの（例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル）。
【００７１】
Ｃと結合した６員複素芳香環基であって、環員としての１、２、３又は４個の窒素原子をもつもの（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル）。
【００７２】
Ｎと結合した５員複素芳香環基であって、環員としての１、２、３又は４個の窒素原子をもつもの（例えばピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル）。
【００７３】
ヘテロシクリルとしては更に、上記５員又は６員複素環の１個と、これと縮合した別の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環（例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン又はシクロヘキサジエン環）、又は同様に飽和、不飽和もしくは芳香族のいずれでもよく、これと縮合した別の５員もしくは６員複素環をもつ二環式複素環が挙げられる。これらの二環式複素環としては、例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及び３，５，６，７−テトラヒドロインダゾリルが挙げられる。縮合ベンゼン環を含む５〜６員非芳香族複素環基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニル及びクロマニルが挙げられる。
【００７４】
アリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるアリール基（例えばベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチル（＝フェネチル））。
【００７５】
アリールアルケニル：アルケニレン基、特に１，１−エテニル、１，２−エテニル又は１，３−プロペニル基を介して結合した上記定義によるアリール基（例えば２−フェニルエテン−１−イル及び１−フェニルエテン−１−イル）。
【００７６】
シクロアルコキシ：酸素原子を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ）。
【００７７】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル）。
【００７８】
ヘテロシクリルアルキル及びヘタリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるヘテロシクリル又はヘタリール基。
【００７９】
本発明の文脈において「場合により置換された」なる用語は夫々の部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール及びＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（最後の１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基をもっていてもよい）から選択される１、２又は３個、特に１個の置換基で置換されていること、換言するならばこのような置換基をもつことを意味する。
【００８０】
カルパイン阻害剤としてのその使用に関して、変項Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは以下の意味が好ましく、これらは単独及び他の少なくとも１種又は全部と組合せて式Ｉの化合物の特定態様を表す。
【００８１】
Ｘは単結合又は酸素原子であり、
Ｒ１は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基をもっていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８−アルキル、特に非置換Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、具体的には非置換Ｃ３−Ｃ８−アルキル、
シクロアルキル部分が１、２、３又は４個のＲ１ｂ基をもっていてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル又は２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、具体的にはシクロヘキシルメチル、あるいは
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、２−ヘタリールエチル（例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル）である（最後の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ１ｃ基をもっていてもよい）。
【００８２】
より好ましくは、Ｒ１は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個の本願の定義によるＲ１ａ置換基をもっていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８−アルキル（なお、Ｒ１ａは特にＣ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される）；
シクロアルキル部分が１、２、３又は４個の本願の定義によるＲ１ｂ基をもっていてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル（なお、Ｒ１ｂは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される）；あるいは
ベンジル又はヘタリールメチルである（最後の２種の基におけるフェニル又はヘタリールは非置換でもよく、１、２、３又は４個の同一又は異なる本願の定義によるＲ１ｃ基をもつものでもよく、Ｒ１ｃは特にハロゲン（具体的にはフッ素及び塩素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ及び（ＣＨ２）ｐＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、前記式中、ｐは０又は１であり、Ｒｃ６及びＲｃ７は上記と同義であり、特に水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、あるいはＮＲｃ６Ｒｃ７は一緒になって４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イル等のＮと結合した飽和複素環を形成する）。
【００８３】
特に、Ｒ１はベンジルであり、ベンジルのフェニル基は非置換でもよく、１又は２個の同一又は異なる本願の定義によるＲ１ｃ基をもつものでもよく、Ｒ１ｃは特にハロゲン（具体的にはフッ素及び塩素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ及び（ＣＨ２）ｐＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、前記式中、ｐは０又は１であり、Ｒｃ６及びＲｃ７は上記と同義であり、特に水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、あるいはＮＲｃ６Ｒｃ７は一緒になって４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イル等のＮと結合した飽和複素環を形成し、Ｒ１ｃは特にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２及びＯ−ＣＨ２Ｆから選択される。
【００８４】
この文脈において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが存在する場合には上記と同義である。特に、
Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（最後の１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基をもっていてもよい）、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６、特に０である）、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６、特に２である）であり、Ｒｃ６、Ｒｃ７は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は非置換でもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基をもっていてもよい。
【００８５】
Ｒ１ｃは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、前記式中、ｐ ＝ ０、１又は２であり、
Ｒｃ６はＨ及びＣ１−Ｃ４−アルキルから構成される群から選択され、
Ｒｃ７はＨ及びＣ１−Ｃ４−アルキルから構成される群から選択され、あるいは
２個のＲｃ６及びＲｃ７基はＮ原子と一緒になり、５員、６員又は７員飽和含窒素複素環を形成し、場合によりＯ、Ｎ及びＳの群からの同一又は異なるヘテロ原子を更に環員としてもつものでもよく、前記含窒素複素環は非置換か又はＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【００８６】
Ｒ１ｃはハロゲン（具体的にはフッ素及び塩素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ及び（ＣＨ２）ｐＮＲｃ６Ｒｃ７が特に好ましく、前記式中、ｐは０又は１であり、Ｒｃ６及びＲｃ７は上記と同義であり、特に水素及びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、あるいはＮＲｃ６Ｒｃ７は一緒になり、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イル等のＮと結合した飽和複素環を形成し、Ｒ１ｃは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えばメチル）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２及びＯ−ＣＨ２Ｆから選択される。
【００８７】
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（なお、以上の基は１、２又は３個のＲｘａ置換基をもつ）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基のシクロアルキル部分又はヘテロシクロアルキル部分は１、２又は３個のＲｘｂ基をもっていてもよい）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６−アルキニル（最後の２種の基のアルケニル又はアルキニルは非置換か又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基をもつ）、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（最後の４種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か、又は１、２もしく３個のＲｘｄ置換基をもつ）であり；
Ｒｘａ、Ｒｘｂ及びＲｘｄは上記と同義であり、特に、
ＲｘａはＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ又はＣＯＯＲａ１であり、なお、Ｒａ１は本願に定義する通りであり；
Ｒｘｂ及びＲｘｄは相互に独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。
【００８８】
より好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−ＣＯＯＲａ１、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘタリール及びヘタリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は１、２もしくは個のＲｘｄ置換基をもち、Ｒａ１及びＲｘｄは本願に定義する通りである。
【００８９】
特定態様において、ＸはＯである。別の特定態様において、Ｘは単結合を表す。
【００９０】
特定態様において、ＸはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル（具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（具体的にはプロプ−２−エン−１−イル（＝アリル）、ブト−２−エニル又はブト−３−エニル）、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル（例えば２−プロピニル）、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル（特にＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル（具体的にはシクロプロピルメチル）、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的には２−（モルホリン−４−イル）エチル又は３−（モルホリン−４−イル）プロピル）、（Ｃ１−Ｃ２−アルキレン）−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えばＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５又はＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的にはベンジル又は２−フェニルエチル）、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的にはピリジン−２−イルメチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル又は３−（ピリジン−２−イル）プロピル）、ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えばベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、オキサゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えばオキサゾール−２−イルメチル）及びベンゾオキサゾール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）から構成される群から選択される。
【００９１】
別の特定態様において、Ｘは単結合を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル（具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（具体的にはプロプ−２−エン−１−イル（＝アリル）、ブト−２−エニル又はブト−３−エニル）、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル（例えば２−プロピニル）、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル（特にＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル（具体的にはシクロプロピルメチル）、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的には２−（モルホリン−４−イル）エチル又は３−（モルホリン−４−イル）プロピル）、（Ｃ１−Ｃ２−アルキレン）−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えばＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５又はＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的にはベンジル又は２−フェニルエチル）、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（具体的にはピリジン−２−イルメチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル又は３−（ピリジン−２−イル）プロピル）、ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えばベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、オキサゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えばオキサゾール−２−イルメチル）及びベンゾオキサゾール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）から構成される群から選択される。
【００９２】
特定態様において、ＸはＯであり、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル（具体的にはアリル）、ブト−２−エン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン−４−イルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル及びＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から構成される群から選択される。
【００９３】
別の特定態様において、Ｘは単結合を表し、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル（具体的にはアリル）、ブト−２−エン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン−４−イルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル及びＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から構成される群から選択される。
【００９４】
具体的には、−Ｘ−Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、メトキシ、エトキシ、２−プロペン−１−イルオキシ、ブト−２−エン−１−イルオキシ、ブト−３−エン−１−イルオキシ、２−プロピニルオキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００９５】
その状況に応じて、Ｒ３は特にハロゲン（具体的にはフッ素又は塩素）、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ１−Ｃ２−アルコキシである。
【００９６】
その状況に応じて、Ｒ４は特にハロゲン（具体的にはフッ素又は塩素）、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル又はＣ１−Ｃ２−アルコキシである。
【００９７】
特に、Ｒ３及びＲ４は相互に独立してフッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシであり、具体的にはフッ素又はメチルである。
【００９８】
ｍは０又は１、具体的には０であり；
ｎは０又は１、具体的には０である。
【００９９】
上記以外に、Ｒ１ｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒ及びＲ’基は特に指定しない限り、相互に独立して以下の意味の１つであることが好ましい。
【０１００】
Ｒ１ｄはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。
【０１０１】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【０１０２】
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【０１０３】
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
あるいはＲａ２とＲａ３（同様にＲｂ２とＲｂ３及びＲｃ２とＲｃ３）はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は非置換でもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基をもっていてもよい。
【０１０４】
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４は相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【０１０５】
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【０１０６】
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基をもつ。
【０１０７】
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
あるいはＲａ６とＲａ７（同様にＲｂ６とＲｂ７及びＲｃ６とＲｃ７）はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は非置換でもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基をもっていてもよい。
【０１０８】
Ｒ及びＲ’は相互に独立して水素、メチル又はエチルである。
【０１０９】
本発明の好ましい態様によると、カルボキサミド化合物Ｉは式Ｉａ
【０１１０】
【化５】
2013544866.tif 000007
で表され、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは本願に定義する通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。式Ｉ−Ｈに示す水和物形態で存在する式Ｉａのカルボキサミド化合物を本願では式Ｉａ−Ｈの化合物と呼ぶ。
【０１１１】
本発明の別の好ましい態様によると、カルボキサミド化合物Ｉは式Ｉｂ
【０１１２】
【化６】
2013544866.tif 000008
で表され、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは本願に定義する通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。式Ｉ−Ｈに示す水和物形態で存在する式Ｉｂのカルボキサミド化合物を本願では式Ｉｂ−Ｈの化合物と呼ぶ。
【０１１３】
本発明の更に別の好ましい態様によると、式Ｉの化合物は主にＲ１基をもつ炭素原子がＳ配置であり、特定の好ましい態様によると、化合物Ｉは前記位置が完全なＳ配置である。
【０１１４】
本発明の１側面によると、下式Ｉ−Ｄに示すように、化合物ＩのＲ１基をもつ炭素原子と結合した水素原子を重水素原子で置換える。式Ｉ−ＨにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは上記と同義であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。
【０１１５】
【化７】
2013544866.tif 000009
【０１１６】
前記位置における重水素化率は通常では８０％を上回り、好ましくは９０％を上回り、特に９５％を上回る。式Ｉ−Ｄの重水素化されたジアステレオマーは恐らく速度論的同位体効果により、多くの場合に式Ｉのその対応物よりもラセミ化に対する安定性が著しく高い（Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ参照）。従って、本発明の上記好ましい態様による化合物ＩのＲ１基をもつ炭素原子に重水素を導入することにより、この炭素原子のと配置を安定化させることが一般に可能である。
【０１１７】
下表１〜７７に示す一般式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ及びＩｂ−Ｈの化合物とその互変異性体、プロドラッグ及び医薬的に許容可能な塩はそれ自体本発明の好ましい態様に相当する。下表Ａに示すＲ１及びＸ−Ｒ２の意味は相互に独立して同様に好ましい本発明の態様、特に組合せた場合に好ましい態様に相当する。
【０１１８】
【化８】
2013544866.tif 000010
【０１１９】
表１
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２０】
表２
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２１】
表３
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２２】
表４
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２３】
表５
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２４】
表６
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２５】
表７
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２６】
表８
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２７】
表９
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２８】
表１０
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１２９】
表１１
ｎ＝０、即ち（Ｒ４）ｎが不在であり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３０】
表１２
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３１】
表１３
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３２】
表１４
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３３】
表１５
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３４】
表１６
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３５】
表１７
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３６】
表１８
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３７】
表１９
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３８】
表２０
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１３９】
表２１
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４０】
表２２
（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４１】
表２３
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４２】
表２４
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４３】
表２５
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４４】
表２６
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４５】
表２７
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４６】
表２８
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４７】
表２９
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４８】
表３０
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１４９】
表３１
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５０】
表３２
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５１】
表３３
（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５２】
表３４
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５３】
表３５
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５４】
表３６
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５５】
表３７
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５６】
表３８
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５７】
表３９
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５８】
表４０
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１５９】
表４１
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６０】
表４２
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６１】
表４３
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６２】
表４４
（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６３】
表４５
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６４】
表４６
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６５】
表４７
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６６】
表４８
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６７】
表４９
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６８】
表５０
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１６９】
表５１
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７０】
表５２
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７１】
表５３
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７２】
表５４
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７３】
表５５
（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７４】
表５６
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７５】
表５７
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７６】
表５８
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７７】
表５９
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７８】
表６０
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１７９】
表６１
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８０】
表６２
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８１】
表６３
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８２】
表６４
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８３】
表６５
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８４】
表６６
（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８５】
表６７
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、ｍ＝０、即ち（Ｒ３）ｍが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８６】
表６８
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８７】
表６９
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８８】
表７０
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１８９】
表７１
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９０】
表７２
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９１】
表７３
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが３−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９２】
表７４
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが４−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９３】
表７５
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９４】
表７６
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが６−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９５】
表７７
（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、（Ｒ３）ｍが７−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＸ−Ｒ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉａ、Ｉａ−Ｈ、Ｉｂ、及びＩｂ−Ｈの化合物。
【０１９６】
【表１】
2013544866.tif 000011
2013544866.tif 000012
2013544866.tif 000013
2013544866.tif 000014
2013544866.tif 000015
2013544866.tif 000016
2013544866.tif 000017
【０１９７】
本発明は特に、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド、
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
から構成される群から選択される式Ｉの化合物とその互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩に関する。
【０１９８】
一般式Ｉの本発明の化合物と前記化合物を製造するために使用される必要な出発材料は有機化学の標準成書（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓとその引用文献；及びＲ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，第２版，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９とその引用文献）に記載されているような公知有機化学法と同様に製造することができる。一般式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は以下及び／又は実験セクションに記載する方法により製造すると有利である。
【０１９９】
式Ｉの化合物はＷＯ９９／５４３０５の６〜１０頁及びＷＯ２００８／０８０９６９の６５〜７０頁に記載されているスキーム及び方法と同様に製造することができる。変項Ｘが単結合である式Ｉの化合物（以下、式Ｉ’の化合物と言う）の主要な合成経路をスキーム１に示す。
【０２００】
【化９】
2013544866.tif 000018
スキーム１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上記と同義である。
【０２０１】
第１段階ｉ）ではカルボン酸ＩＩをアミノヒドロキシアミドＩＩＩと反応させることにより対応するヒドロキシジアミドＩＶに変換する。これについては、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，９７２〜９７６頁又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第４版，Ｅ５，第Ｖ章に記載されているような慣用ペプチドカップリング法を通常では使用する。カルボン酸ＩＩを予め活性化しておくと有利であると思われる。このためには、例えば、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下でカルボン酸ＩＩをカップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド）と反応させ、活性化エステルＩＩａを得る。塩基（例えば第３級アミン）の存在下で活性化エステルＩＩａを製造すると更に有利であると思われる。段階Ｉに適切な他のカップリング剤は下記スキーム３の段階ｉｉｉ）に記載するものであり、例えばベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体及びホスホニウム系活性化剤が挙げられる。次に活性化エステルＩＩａを式ＩＩＩのアミノヒドロキシアミド又はそのハロゲン化水素酸塩と反応させ、ヒドロキシジアミドＩＶを得る。反応は一般に塩素化炭化水素類（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）又はカルボキサミド類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン）等の無水不活性溶媒中で実施される。段階ｉ）は通常では−２０℃〜＋２５℃の範囲の温度で実施される。
【０２０２】
次に、第２段階ｉｉ）でヒドロキシジアミド化合物ＩＶを酸化させ、本発明のカルボキサミド化合物Ｉ’とする。これには例えばスワーン酸化及びスワーン様酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，ｐｐ．８５７−８７０）又はフィッツナー・モファット酸化等の種々の慣用酸化反応が適している（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６０４頁以下参照）。適切な酸化剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの併用、ジメチルスルホキシドとピリジン−ＳＯ３錯体の併用、又はジメチルスルホキシドと塩化オキサリル、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ：Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９）もしくは超原子価ヨウ素試薬（ペルヨージナン）（例えば２−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７２７２）又はデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５））の併用である。使用する酸化剤に応じてヒドロキシアミド化合物ＩＶの酸化は−５０〜＋３５℃の温度で実施される。
【０２０３】
あるいは、式Ｉ’の化合物はスキーム２に示す合成経路に従って製造することもできる。
【０２０４】
【化１０】
2013544866.tif 000019
スキーム２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上記と同義であり、ＰＧは保護基であり、カルボン酸基を保護するのに適した当分野で公知の任意保護基とすることができ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチル及びエチルから選択することが好ましい。
【０２０５】
第１段階ｉ）では、スキーム１の同様の段階ｉ）について記載した手順を使用してカルボン酸ＩＩをアミノヒドロキシエステルＶと反応させることにより対応するヒドロキシアミドエステルＶＩに変換する。次段階ｉｉ）では、常法を使用して保護基ＰＧを脱離させる。ＰＧがアルキル基の場合には、化合物ＶＩを水性溶媒中にて塩基で処理する（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水混液中にて水酸化リチウムで処理する）ことにより反応を実施することが好ましい。次段階ｉｉｉ）では、スキーム１の段階ｉ）について上述したペプチドカップリング法を利用し、得られたカルボン酸をアミンＶＩＩとカップリングさせ、ヒドロキシジアミドＩＶとする。次に、スキーム１に示した前記方法の段階ｉｉ）に従って化合物ＩＶを目的化合物Ｉ’に変換する。
【０２０６】
変項Ｘが酸素原子である式Ｉの化合物（以下、式Ｉ’’の化合物と言う）の主要な合成経路をスキーム３に示す。
【０２０７】
【化１１】
2013544866.tif 000020
スキーム３中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＰＧは上記と同義である。
【０２０８】
スキーム３の段階ｉ）における式ＶＩのアミドエステルの脱保護はスキーム２の段階ｉｉ）について記載した手順と同じである。スキーム１の段階ｉ）について記載した手順と同様のカップリング法を利用し、得られたカルボン酸をヒドロキシルアミンＶＩＩＩとカップリングさせ、ヒドロキシジアミドＩＸとする。適切なカップリング試薬（活性化剤）は当分野で公知であり、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、カルボニルジピラゾール及びＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）等のカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）及びＨＣＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボラート）等のベンゾトリアゾール誘導体、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）等のピリジノトリアゾール誘導体、並びにＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、Ｐｙ−ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート）及びＰｙ−ＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート）等のホスホニウム系活性化剤から選択される。一般に、活性化剤は過剰に使用する。一般にＶＩＩＩとは異なるアミン、好ましくは例えば第３級脂肪族アミン、特にジイソプロピルエチルアミン、及び脂環式アミン等の非求核性アミンの存在下で塩基溶媒中にてベンゾトリアゾール及びホスホニウム系カップリング試薬を使用する。反応条件は通常ではスキーム１の段階ｉ）について上述した条件に対応する。得られた化合物ＩＸを次にスキーム１の段階ｉｉ）について記載した手順と同様の手順に従って目的化合物Ｉ’’に変換する。
【０２０９】
アミノヒドロキシアミドＩＩＩとアミノヒドロキシエステルＶは市販品を購入してもよいし、文献に開示されている方法により製造することもでき、例えば化合物ＩＩＩはＳ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９又はＪ．Ｐ． Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，３４３３−３４３６に記載されている合成法により取得できる。
【０２１０】
３位を重水素化されたプロパンアミド誘導体ＩＩＩの３−（Ｓ）−ジアステレオマーＩＩＩ’は以下に示すように、Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２（２４），７９９３−８００１（ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ）に記載されている９段階法と同様にアルキノールＸから出発して合成することができる。この方法によると、デオキシコール酸でアミド化することにより、中間体として得られたラセミ混合物のキラル分割を行う。同様に、３位を重水素化されたプロパン酸エステルＶの３−（Ｓ）−ジアステレオマーＶ’もＦ．Ｍａｌｔａｉｓらの上記方法の明白な変形によりアルキノールＸから取得できる。スキーム１、２又は３の各合成経路で化合物ＩＩＩ’又はＶ’を利用することにより、Ｒ１基をもつ炭素原子がＳ配置である化合物  Ｉ−Ｄを取得できる。
【０２１１】
【化１２】
2013544866.tif 000021
【０２１２】
アミンＶＩＩ及びヒドロキシルアミンＶＩＩＩは市販品でもよいし、既存方法により製造することもできる。
【０２１３】
カルボン酸ＩＩは一般に慣用されている条件下でカルボン酸エステルＸＩを酸又は塩基で加水分解することにより製造することができる。加水分解は例えば水と有機溶媒（例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類）の混液中、室温又は高温（例えば２５〜１００℃）にて塩基（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を使用して実施することが好ましい。
【０２１４】
【化１３】
2013544866.tif 000022
【０２１５】
式ＩＩ及びＸＩ中、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上記と同義である。式ＩＸ中、Ｒ６はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２１６】
式ＸＩのカルボン酸エステルは一般式ＸＩＩのカルボン酸エステルをインダゾール化合物ＸＩＩＩと反応させることにより有利に取得することができる（スキーム４参照）。
【０２１７】
【化１４】
2013544866.tif 000023
スキーム４中、ＬＧは求核置換性脱離基を表す。適切な求核置換性脱離基の例はハロゲン（例えば塩素又は臭素）、又はトシラートである。Ｒ６はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上記と同義である。
【０２１８】
スキーム４に示すように、エステルＸＩＩを式ＸＩＩＩの適切なインダゾール化合物と反応させる。反応は通常では不活性溶媒中、高温にて塩基の存在下で慣用条件下に実施される。必要に応じて触媒活性量の遷移金属、特に周期表の１０又は１１族の金属の存在下で反応を実施すると有利な場合がある。
【０２１９】
反応は希釈剤の不在下又は不活性溶媒（例えばテトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−シメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のカルボキサミド、又はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンもしくはｐ−キシレン等の芳香族炭化水素）中で高温にて実施することが好ましい。反応は無機又は有機塩基とクラウンエーテルの存在下で実施される。適切な無機塩基はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アミド（例えばナトリウムアミド）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）又はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）である。適切な有機塩基は例えばトリメチルアミンやトリエチルアミン等の第３級アミンである。適切なクラウンエーテルは１８−クラウン−６である。必要に応じて例えばＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２Ｏ等のＣｕ（Ｉ）塩を加える（例えばＵＳ４，８２６，８３５及びＷＯ８８／００４６８参照）。
【０２２０】
ニコチン酸エステル誘導体ＸＩＩとインダゾール化合物ＸＩＩＩは市販品でもよいし、常法により製造することもできる。
【０２２１】
一般式ＸＩＩＩのインダゾールの一般的な製造方法は例えばＲ．Ｆｕｓｃｏ  ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｒｉｎｇｓ”，Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ｈ．編；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７；Ｖｏｌ．２２，１〜１７４頁；又はＪ．Ｅｌｇｕｅｒｏ，ｉｎ“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４；Ｖｏｌ．５，２９１〜２９８頁に記載されている。最も広く使用されている方法の１つは１，３−ジカルボニル化合物又は同様に反応性の類似体とヒドラジン又は置換ヒドラジン誘導体の環縮合である。
【０２２２】
例えば水と混合し、相分離し、必要に応じて粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することにより、反応混合物を従来通りに後処理する。中間体と最終生成物は場合により無色又は薄茶色がかった粘性油状物の形態となり、揮発分を除去するか又は減圧下に中高温で精製する。中間体と最終生成物が固体として得られる場合には、再結晶又は温浸により精製を行うこともできる。
【０２２３】
上記経路により個々の化合物Ｉを取得できない場合には、他の化合物Ｉの誘導体化により製造することができる。
【０２２４】
本発明の化合物はカルパインの阻害に関して非常に低いＫｉ値を示すため、低血清濃度でカルパイン、特にカルパインＩの有効な阻害を可能にする。本発明の化合物は通常では、カルパインのインビトロ阻害に関して＜１５００ｎＭ、好ましくは＜８００ｎＭ、特に＜４００ｎＭ、具体的には≦２５０ｎＭのＫｉ値を示す。従って、本発明の化合物はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療に特に適している。
【０２２５】
更に、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ちカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ又はカテプシンＳ等の他のシステインプロテアーゼの阻害はカルパインの阻害に必要な濃度よりも著しく高濃度でしか生じない。従って、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、他のシステインプロテアーゼも阻害する従来技術の化合物に比較して、本発明の化合物は副作用が著しく少ないはずである。
【０２２６】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＢの阻害に関する選択性をカテプシンＢの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧５、特に≧９、具体的には≧３０である。
【０２２７】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＫの阻害に関する選択性をカテプシンＫの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧５、特に≧９、具体的には≧３０である。
【０２２８】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＬの阻害に関する選択性をカテプシンＬの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧５、特に≧１０、具体的には≧５０である。
【０２２９】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＳの阻害に関する選択性をカテプシンＳの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧５、特に≧１０、具体的には≧５０である。
【０２３０】
更に、本発明の化合物はヒト細胞のサイトゾルにおける安定性の改善を特徴とするため、総合的な代謝安定性が著しく良好になる。サイトゾル安定性は、例えば本発明の化合物の溶液を特定種（例えばラット、イヌ、サル又はヒト）に由来する肝サイトゾルの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができる。半減期の延長から、化合物の代謝安定性が改善されていると判断することができる。ヒト肝サイトゾルの存在下の安定性はヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測を可能にするため、特に重要である。従って、サイトゾル安定性の高い化合物は肝臓内の分解速度が遅くなると思われる。肝臓内の代謝分解が遅くなると、体内の化合物の濃度（有効レベル）を上昇及び／又は長時間持続させることができるので、本発明の化合物の排出半減期は長くなる。有効レベルが上昇及び／又は長時間持続すると、各種カルパイン依存性疾患の治療又は予防における化合物の効力は良好になると思われる。化合物は腸で吸収された後に肝臓で低代謝分解（初回通過効果と言う）を受けるため、代謝安定性の改善は更に経口投与後の生体利用率の上昇につながると思われる。経口生体利用率が上昇すると、化合物の濃度（有効レベル）が上昇するため、経口投与後の化合物の効力が良好になると思われる。
【０２３１】
従って、サイトゾル安定性の改善により、本発明の化合物はサイトゾルに長時間留まり、即ちサイトゾルクリアランスが低下するため、ヒト薬物動態が改善されるはずである。
【０２３２】
従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスが≦３０μｌ／ｍｉｎ／ｍｇ、特に≦１５μｌ／ｍｉｎ／ｍｇである。
【０２３３】
本発明の化合物のサイトゾル安定性の改善は主にヒト及びサルの肝サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解を媒介するアルド・ケト還元酵素（ＡＫＲ）に対する感受性の低下に起因すると思われる。従って、ＡＫＲに触媒される式Ｉのケトアミドの還元は安定性の低いケトアミドの還元よりも低下するはずである。このため、親化合物、即ち式Ｉのケトアミドの濃度と代謝物、即ちケトアミドから生成されるヒドロキシアミドの濃度の比は本発明の化合物の安定性の指標となる。
【０２３４】
従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝細胞中で４時間インキュベーション後のヒドロキシアミド代謝物とその対応する式Ｉの親化合物の濃度比が≦５、特に≦２、具体的には≦０．５である。
【０２３５】
カルパインに対するその阻害効果と、他のシステインプロテアーゼと比較した場合のカルパインに対するその選択性と、そのサイトゾル安定性により、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩を含めた本発明の化合物は例えば冒頭に挙げた従来技術に記載されているようなカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に特に適している。
【０２３６】
カルパイン活性上昇に伴う疾患は特に神経変性疾患、特に慢性的な脳供給不足、虚血（脳卒中）又は外傷（例えば脳外傷）の結果として生じる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病等の神経変性疾患、更に多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷、特に視神経（視神経炎）及び眼球運動を制御する神経の損傷である。従って、本発明の好ましい態様は神経変性疾患、特にヒトにおける上記神経変性疾患の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【０２３７】
カルパイン活性上昇に伴う疾患としては更に癲癇が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様はヒトにおける癲癇の治療と、癲癇の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２３８】
カルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態としては更に疼痛及び疼痛性障害が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける疼痛及び疼痛性障害の治療と、疼痛及び疼痛性障害の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２３９】
カルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態としては更に心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄に伴う疾患又は病態の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２４０】
更にカルパインの阻害は腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を生じることが判明した。従って、本発明の化合物は腫瘍及びその転移の化学療法に適している。従って、本発明の好ましい態様は腫瘍及び転移の治療における本発明の化合物の使用と、腫瘍及び転移の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０２４１】
更に、ＨＩＶ疾患に伴う各種障害、特に神経損傷（ＨＩＶ誘発性神経毒性）はカルパインに介在されるため、カルパインの阻害はこのような障害を治療又は緩和できることが判明した。従って、本発明の化合物はＨＩＶ患者の治療に適している。従って、本発明の好ましい態様はＨＩＶ感染患者の治療、特にＨＩＶ誘発性神経毒性に起因する障害の治療における本発明の化合物の使用と、ＨＩＶ患者の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０２４２】
更に、カルパイン阻害剤によりインターロイキン−１、ＴＮＦ又はβアミロイドペプチド（ＡβないしＡβペプチド）の放出を抑制又は完全に阻止できることも判明した。従って、式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩を使用することにより、インターロイキン−１、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う障害又は疾患を治療することができる。従って、本発明の好ましい態様はリウマチ、関節リウマチ等のインターロイキン−１、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う障害又は疾患の治療における本発明の化合物の使用と、このような障害又は疾患の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０２４３】
更にカルパインの阻害はマラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染症（原生生物感染症）の治療にも適することが判明した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６）。従って、本発明の化合物はマラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染症の治療と、このような障害又は疾患の治療用医薬の製造におけるその使用に特に適している。
【０２４４】
そのサイトゾル安定性の改善に加え、本発明の化合物は肝ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性も特徴とする。化合物の代謝安定性は、例えばこの化合物の溶液を特定種（例えばラット、イヌ又はヒト）に由来する肝ミクロソームの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。その良好なミクロソーム安定性により、本発明の化合物は総体的な代謝安定性が向上する。
【０２４５】
本発明の化合物は更に従来技術に開示されているカルボキサミド化合物に比較してヒト又は治療用予後所見を可能にする関連する動物モデルにおいて薬理活性の改善を示すことを特徴とする。
【０２４６】
本発明は更に、少なくとも１種の本発明の化合物と、必要に応じて１種以上の適切な薬剤担体を含有する医薬組成物（即ち医薬）に関する。
【０２４７】
これらの薬剤担体は剤形と所望投与方法に従って選択される。
【０２４８】
本発明の化合物は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用医薬組成物を製造するために使用することができ、上記障害又は疾患の予防又は治療のために従来の医薬担体と混合した単位用量形態で動物又はヒトに投与することができる。
【０２４９】
適切な単位用量形態としては、経口投与用形態（例えば経口摂取用錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内又は鼻孔内投与用形態、エアゾール、インプラント、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態及び直腸投与形態が挙げられる。
【０２５０】
本発明の化合物は局所投与用クリーム、軟膏又はローションとして使用することができる。
【０２５１】
所望の予防又は治療効果を達成するためには、活性主成分の用量を１日体重１ｋｇ当たり０．０１〜５０ｍｇとすることができる。
【０２５２】
各単位用量は医薬担体と共に活性成分０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを含有することができる。０．５〜２５０００ｍｇ、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日用量を投与するように、この単位用量を１日１〜５回投与することができる。
【０２５３】
錠剤形態で固体組成物を製造する場合には、主成分をゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等の医薬担体と混合する。
【０２５４】
錠剤はスクロース、セルロース誘導体又は別の適切な物質でコーティングしてもよいし、活性の延長又は遅延を示したり、所定量の活性主成分を連続的に放出するように他の方法で処理してもよい。
【０２５５】
ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる。
【０２５６】
シロップもしくはエリキシル剤形態又はドロップ形態で投与するための製剤は好ましくはノンカロリーの甘味料、防腐剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベン、着香剤及び適切な着色料と共に活性成分を含有することができる。
【０２５７】
水分散性散剤又は顆粒剤は分散剤、湿潤剤又は懸濁剤（例えばポリビニルピロリドン）及び甘味料又は矯味剤と混合した活性成分を含有することができる。
【０２５８】
直腸投与は直腸温度で溶融する結合剤（例えばココアバターやポリエチレングリコール）を使用して製造される座剤を使用することにより行われる。非経口投与は薬理的に適切な分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコール）を加えた水性懸濁液、等張塩類溶液又は滅菌注射用溶液を使用することにより行われる。
【０２５９】
１種以上の担体又は添加剤に適合する場合には、活性主成分をマイクロカプセル又はリポソーム／セントロソームとして製剤化してもよい。
【０２６０】
一般式Ｉの化合物、その互変異性体、その水和物又はその医薬的に適切な塩に加え、本発明の組成物は上記障害又は疾患の治療に有益であると思われる他の活性主成分を含有することができる。
【０２６１】
従って、本発明は更に、複数の活性主成分が共存し、その少なくとも１種が本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２６２】
以下、実施例により本発明を例証するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。反応及び後処理の操作によっては、本発明の化合物は式Ｉの化合物と式Ｉ−Ｈの対応する水和物の混合物として存在する。純カルボニル化合物への変換は一般に前記物質を不活性溶媒中、ＨＣｌで処理することにより行われる。
【０２６３】
製造例
使用した中間体は市販品を使用するか、又はＷＯ２００８／０８０９６９に記載の手順に従って製造した。
【実施例１】
【０２６４】
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
１．１      ２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）の混液に溶解した２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチン酸エチル（３．４４ｇ，１２．８７ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８／０８０９６９の手順に従って製造）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。次に混合物を濃縮した。水（２００ｍｌ）を加えた後、２Ｎ塩酸水溶液（ＨＣｌ）（４０ｍｌ）を加え、すぐに形成された固体を吸引濾別した。固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、標記化合物２．９５ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１３．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
１．２      ３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチル
４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロリド（１．３０３ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）と２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチン酸（１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の５℃のジクロロメタン（７５ｍｌ）懸濁液に２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１．７４８ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１ｍｌ，７．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（７５０μｌ，５．４１ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを１０に調整し、５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮し、水１００ｍｌに注いだ。形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥し、標記化合物１．０５ｇをオフホワイト固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２。
【０２６６】
１．３      ３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチル（１．０５ｇ，２．３６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に水酸化リチウム（１００ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）の添加後、２Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。形成された沈殿を濾別し、乾燥し、標記化合物８９５ｍｇをオフホワイト固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２。
【０２６７】
１．４      Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（２００ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（０．０３４ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）の５℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液にＨＡＴＵ（２０１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１２７ｍｌ，０．９１３ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを１０に調整し、５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮し、水５０ｍｌに注いだ。形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥し、標記化合物１３６ｍｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．２。
【０２６８】
１．５      Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド（１１６ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（市販１５重量％ジクロロメタン溶液；１ｍｌ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次に炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液と水（各２５ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。次に有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタン（１００ｍｌ）で処理し、濾別後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍｌ）とＨＣｌの４Ｎジオキサン（５０μｌ）溶液の混液中で還流させた。室温で２時間撹拌後、固形分を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させ、標記化合物７０ｍｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．０５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ  ６Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），０．６８及び０．５９（各々ｍ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０２６９】
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
２．１      Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とエチルアミンを反応させることにより反応ステップ１．４と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
【０２７０】
２．２      Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミドを反応ステップ１．５と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．０５（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ９，７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０２７１】
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
３．１      Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（１２００ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５０ｍｌ，４．６１ｍｍｏｌ）の５℃のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６３ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．９００ｍｌ，６．４６ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．６４３ｍｌ，４．６１ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを１０に調整し、５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に水（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を撹拌下に加えた。約２０分間撹拌後、形成された沈殿を吸引濾別し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍｌ）で処理し、濾過と減圧乾燥後に標記化合物１．０７ｇをオフホワイト固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．２。
【０２７２】
３．２      ２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド（１０５０ｍｇ；２．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液に２−ヨード安息香酸（４７０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間３０℃で撹拌後、更に２−ヨード安息香酸（４７０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を１５℃まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（８０ｍｌ）を加えた。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で２回再抽出した。次に有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄茶色固体９６８ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２＋０→１０％（ｖ／ｖ）メタノール）により精製し、粗生成物８００ｍｇを得、イソプロパノールから再結晶させ、標記化合物４５６ｍｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０７（ｂｒａｏｄ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），３．１３及び２．９１（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０２７３】
Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
４．１      Ｎ−（４−（エトキシアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−［２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２。
【０２７４】
４．２      Ｎ−［４−（エトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１１．９３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．０８（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒａｏｄ，２Ｈ），３．１６及び２．９５（各々ｄｄ，１Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０２７５】
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
５．１      Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とシクロプロピルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２。
【０２７６】
５．２      Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０及び２．８５（各々ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３０（水と重なる），１．７０（ｍ，４Ｈ），０．６６及び０．５７（各々ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０２７７】
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
６．１      Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
３−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２。
【０２７８】
６．２      Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。
【実施例７】
【０２７９】
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
７．１      ２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。
【０２８０】
７．２      ２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．０４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．０８（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），３．１３及び２．８８（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０２８１】
２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
８．１      ２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。
【０２８２】
８．２      ２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２６及び２．７８（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０２８３】
Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
９．１      ２−（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミド］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ３．１と同様に反応を実施した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．２。
【０２８４】
９．２      Ｎ−［４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
２−（６−トリフルオロメチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−３−ピリジンカルボキサミドを反応ステップ３．２と同様に酸化させた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２。
【０２８５】
カルパイン及びカテプシンの阻害の生物学的試験
Ｉ  インビトロ酵素阻害：
速度論的蛍光アッセイ（３９０ｎｍ励起，４６０ｎｍ発光）により対応する酵素活性の阻害試験を実施した。
【０２８６】
実験により決定したＩＣ５０値から可逆的競合酵素阻害を想定してチェン−プルソフ式により見かけのＫｉ値を計算した。上記アッセイ条件下で使用した基質のＫｍ値は９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＬ）、及び３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＳ）であった。
上記Ｋｉは２〜４個の独立した用量作用プロットに基づいて計算した阻害定数の平均である。
【０２８７】
以下のアッセイを使用した：
１．カルパインＩ：
６２ｍＭイミダゾール，０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１０％  ＣＨＡＰＳ，０．０５％  ＢＳＡ，１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝液（ｐＨ７．３）中で、ヒト赤血球から単離された２０ｎＭカルパインＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２０８７１３）と、基質として１００μＭ  Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１３５５）を室温にて使用した。
２．カテプシンＢ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で、ヒト肝臓から単離された０．２５ｎＭカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３６２）と、基質として１００μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）を室温にて使用した。
３．カテプシンＫ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で、大腸菌由来組換えヒトプロカテプシンＫから活性化された３ｎＭカテプシンＫ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３４２００１）と、基質として１０μＭ  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ  ＃Ｐ−１４２）を室温にて使用した。
４．カテプシンＬ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で、ヒト肝臓から単離された１ｎＭカテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９４０２）と、基質として２μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）を室温にて使用した。
５．カテプシンＳ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で、０．５ｎＭ大腸菌由来組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３４３）と、基質として２０μＭ  Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１５４０）を室温にて使用した。
【０２８８】
インビトロ測定結果を表１に示す。表１では以下の略語を使用する：
「カルパイン活性」の列において、＋＋＋はカルパインＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））＜２５０ｎＭを意味し、＋＋は２５０ｎＭ≦Ｋｉ（カルパイン）≦４００ｎＭを意味し、＋は４００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦８００ｎＭを意味し、ｏは８００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１０００ｎＭを意味する。
【０２８９】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｂ」の列はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋＋はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比＞３０を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０２９０】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｋ」の列はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋＋はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比＞３０を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０２９１】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｌ」の列はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋＋はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比＞５０を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０２９２】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｓ」の列はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋＋はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比＞５０を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０２９３】
【表２】
2013544866.tif 000024
【０２９４】
ＩＩ  細胞内カルパイン阻害を測定するためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ：
以下の溶液及び緩衝液を使用した：
−ＨＢＳ（４０ｍｌ当たり）：８００μｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ；２．１６ｍｌ  １００ｍＭ  ＫＣｌ；４．８ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；３．５９ｍｌ  ５％グルコース；６０μｌ  １Ｍ  ＭｇＳＯ４；４００μｌ  １００ｍＭピルビン酸Ｎａ；２８．１９ｍｌ  水；ｐＨ７．２−７．５。
−溶解バッファー（２０ｍｌ当たり）：４００μｌ  １Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．２；２．７４ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；５２０μｌ  ０．５Ｍ  ＥＤＴＡ；２ｍｌ  １０％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．８ｍｌ（＝１：２５）ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠／２ｍｌ  Ｈ２Ｏ）；２００μｌ  １００ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ；１３．３４ｍｌ  水，ｐＨ８．２。
−ＴＢＳＴ（１０×）（１ｌ当たり）：１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（１２．１ｇ）；１．５Ｍ  ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（１０ｇ），ｐＨ８に調整。
【０２９５】
アッセイデザイン及び手順はＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ  １９９８，６，ｐｐ．５０９−５２２に開示されている通りとし、用量の関数としてスペクトリンの分解百分率からＥＣ５０値を計算する。
【０２９６】
細胞培養条件：ＲＰＭＩ  １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）に１０％  ＦＣＳと５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加した中でｍｏｌｔ−４細胞を３７℃，５％  ＣＯ２に維持し、週に２回１：１５で分割する。
【０２９７】
ｍｏｌｔ−４細胞の作製：細胞を洗浄し、計数し、２×１０７個／ｍｌの濃度でＨＢＳバッファーに溶解する。
【０２９８】
阻害剤物質の希釈：全阻害剤を１０−２Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解する。次にストック溶液をＤＭＳＯで１５倍に希釈する（＝６．６７×１０−４Ｍ）。その後、１５倍に希釈したストック溶液を２段階でＤＭＳＯで４倍に希釈する（＝１．６７×１０−４Ｍ及び４．１７×１０−５Ｍ）。その後、これらの３種類の溶液を更にＨＢＳバッファーで５０倍に希釈し、１．３３×１０−５Ｍ、３．３６×１０−６Ｍ及び８．３４×１０−７Ｍの濃度の溶液とする。
【０２９９】
試験混合物：混合物毎に細胞１０６個（上記参照）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに導入する。これらに各々物質希釈液１５０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ、２．５×１０−６Ｍ及び６．２５×１０−７Ｍ）を加え、十分に混合する。対照として陰性対照と陽性対照を使用する。この場合には、まずＨＢＳバッファー１５０μｌのみをピペットで細胞に添加する。全混合物をインキュベーターで３７℃，５％  ＣＯ２にて１０分間インキュベートする。その後、陰性対照を除いて各場合にＣａＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）とイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、十分に混合し、インキュベーターで３７℃，５％  ＣＯ２にて３０分間インキュベートする。次に７００ｇで５分間遠心する。上清を捨て、ペレットを溶解バッファー２０μｌに溶解する。次に混合物を氷上に３０〜６０分間静置した後、１５０００ｇで１５分間遠心する。上清を採取し、別のエッペンドルフチューブに入れる。次に例えばＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により蛋白質定量を実施する。
【０３００】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：各混合物からの全蛋白質１０μｇを別のエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の２×Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と１／１０容量の１Ｍ  ＤＴＴにピペットで注入後、十分に混合し、９５℃に１５分間加熱する。溶液を短時間遠心し、６％  ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にロードする。マーカーの下部バンドがゲルの下端に到達するまで１×Ｔｒｉｓ−グリシンレムリバッファー（Ｂｉｏｍｏｌ）を使用してゲルを１００Ｖで泳動させる。
【０３０１】
ウェスタンブロッティング：ゲルを装置から取出し、ＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）で１×Ｔｒｉｓ−グリシン転写バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中、１．５Ａ／ｃｍ２で３０分間ニトロセルロースにブロッティングする。ニトロセルロースフィルターを取出し、ＴＢＳＴバッファーで短時間洗浄し、ＴＢＳＴ／５％粉乳で１時間室温にてブロックする。ブロックしたニトロセルロースを次に抗スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％粉乳で１００００倍に希釈）の存在下で室温にて３時間又は４℃にて一晩インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴバッファーで３回洗浄する。次に抗マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％粉乳で１００００倍に希釈）の存在下で室温にて１時間インキュベートする。
【０３０２】
次にニトロセルロースをＴＢＳＴバッファーで５回洗浄する。次段階で、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の調製溶液５ｍｌをフィルターに加え、５分間インキュベートする。次にニトロセルロースを溶液から取出し、軽く叩いて水分を取除き、現像フィルムフォルダー（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタル画像分析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ，Ｂｉｏｒａｄ）を使用してＥＣＬを記録及び定量し（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）、データからスペクトリンの分解百分率を計算する。グラフパッドプリズムを使用し、用量の関数としてのスペクトリン分解百分率をＳ字状用量作用プロット（最高１００％、最低０％）にフィットさせ、ＥＣ５０％を計算する。
【０３０３】
ＩＩＩ  式Ｉの化合物のサイトゾルクリアランスを測定するためのアッセイ：
比較のために、ヒト肝サイトゾルで測定されたデータをカニクイザル肝サイトゾルで得られたデータと対比させた。
【０３０４】
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中、０．５μＭ被験化合物をヒト肝サイトゾル及びサル肝サイトゾル１ｍｇ／ｍｌの存在下で３７℃にて振盪下にインキュベートした（購入元：雌性カニクイザル肝サイトゾルをＴｅｂｕ  ｂｉｏ、ヒト肝サイトゾルをＢＤｇｅｎｔｅｓｔから購入）。
【０３０５】
各場合に０分、５分、１０分及び１５分後に６５μｌを分取し、ウェルプレートのウェルに注入し、すぐにエタノール１３０μｌを加えて反応を停止した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ４０００）で分析するまでサンプルを凍結保存した。
【０３０６】
読取りパラメータは親化合物の減少とし、これから半減期（Ｔ１／２）を計算した。これらのデータに基づき、下式：
１）ｃｙｔＣＬ＝（Ｉｎ２／Ｔ１／２）×［サイトゾル蛋白質］×１０００
２）ＣＬｓ＝ｃｙｔＣＬ×［サイトゾル収率］／１，０００，０００×６０
３）ＣＬｐ＝（ＣＬｓ＋肝血漿流量）／肝血漿流量／ＣＬｓ
を使用してサイトゾルクリアランス（ｃｙｔＣＬ）、スケールドクリアランス（ＣＬｓ）及び推定クリアランス（ＣＬｐ）の各パラメータを計算した。
【０３０７】
被験化合物の安定性を評価するために、以下の基準：
安定＝肝血漿流量の０〜約１／３；
やや安定＝肝血漿流量の約１／３〜約２／３；
不安定＝肝血漿流量の＞２／３
に従ってクリアランス範囲を種毎の肝血漿流量に補正した。
【０３０８】
この補正に基づき、以下の範囲を割り当て、被験化合物のサイトゾル安定性を評価した。
【０３０９】
【表３】
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【０３１０】
実施例１〜５の化合物についてこうして得られたｃｙｔＣＬデータを上記表１に示す。表１から明らかなように、本発明による式Ｉの化合物は安定性が改善されている。
【０３１１】
ＩＶ  肝細胞における化合物Ｉから対応するヒドロキシアミド代謝物への分解を測定するためのインビトロアッセイ：
【０３１２】
各被験化合物（１０μｌ）をサル及びヒト肝細胞中でインキュベートし、親化合物としての式Ｉの化合物に対するヒドロキシアミド代謝物の濃度比を求めた。インキュベーションは各ウェルに細胞密度約５００，０００個／ｍｌの肝細胞培地０．５ｍｌを播種した２４ウェルプレートで３７℃にて０〜４時間実施した。各時点の終了時にアセトニトリル／エタノール（１／１，ｖ／ｖ）１ｍｌを各ウェルに加え、反応をクエンチした。溶液をボルテックスし、十分に混合した。アリコートをＵＶ波長２５４ｎｍでＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ分析した。被験化合物Ｉとその対応するヒドロキシアミド代謝物をＭＳ／ＭＳ分析及び合成標準との比較により同定した。各被験化合物とそのヒドロキシルアミド代謝物のＵＶ面積を積分した。吸光係数εＰ及びεＭはほぼ一致すると仮定し、化合物ＩのＵＶ面積に対する代謝物のＵＶ面積の比として親化合物に対するヒドロキシアミド代謝物の濃度比（Ｍ／Ｐ比）を求めた。４時間後にインキュベーションを終了し、こうして得られたＭ／Ｐ比を表２に示す。
【０３１３】
【表４】
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【０３１４】
表２から明らかなように、本発明による実施例１及び３の化合物の還元分解はヒト及びカニクイザルのどちらの肝細胞でもＷＯ０８／０８０９６９（比較例３８）の類縁化合物に比較して著しく遅かった。
【０３１５】
Ｖ  カニクイザルの血漿中の親化合物Ｉに対するヒドロキシアミド代謝物の比のインビボ測定：
雌性カニクイザル群への静脈内又は経口投与用溶液として被験化合物を調製した。静脈内投与用には、化合物を１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００溶媒に２ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。経口投与用には、化合物を脂質系溶媒に３ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。３匹ずつに１ｍｇ／ｋｇ（０．５ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与又は３ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。静脈内投与は伏在静脈に低速ボーラスとして投与し、経口投与は胃内挿管による投与後に水約５ｍｌを投与した。薬剤投与後２４時間までの選択した時点で１匹毎に連続血液サンプルを採取した。遠心により血液から血漿を分離し、分析時まで凍結保存した（＜−１５℃）。メタノール、アセトニトリル及び水の混液による蛋白沈殿を使用して親化合物Ｉと選択代謝物を血漿から分離した。乾燥窒素流下で上清を蒸発乾涸させた。サンプルを移動相のアリコートで再構成した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。無投与サル血漿における信頼できる標準から親化合物と選択代謝物の両方の標準曲線を作成  し、標準をサンプルと同時に分析した。濃度に対するスパイク付き血漿標準のピーク面積比（親化合物又は代謝物／内部標準）の最小二乗直線回帰分析により各サンプルの血漿中濃度を計算した。
【０３１６】
１匹毎の血漿中濃度データからピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）とピーク血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を直接読取った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して親化合物と代謝物の両方の血漿中濃度データに対して多次指数関数曲線フィットを行った。血漿中濃度対時間プロファイルの線形台形則を使用して投与後０〜ｔ時間（血漿中濃度を測定可能な最終時点）の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。最終測定血漿中濃度（Ｃｔ）を最終相排出速度定数（β）で割った値として無限時間に外挿した残余面積を求め、ＡＵＣ０−ｔに加え、曲線下総面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を得た。投与量をＡＵＣ０−ｉｎｆで割ることにより見掛けの総血漿クリアランス（ＣＬｐ）を計算した。用量を時間＝０の外挿濃度（Ｃ０）で割った値として初期分布容積（Ｖｃ）を計算した。血漿クリアランス（ＣＬｐ）と平均滞留時間（ＭＲＴ）の積として定常状態の分布容積Ｖｓｓを推定し、血漿クリアランス値（ＣＬｐ）を血漿排出速度定数（β）で割り、最終相分布容積（Ｖβ）を求めた。経口投与からのＡＵＣ０−ｉｎｆを静脈内投与からの対応する値で割ることにより用量を正規化し、生体利用率を計算した。夫々ピーク濃度及び曲線下面積のＣｍａｘ（代謝物）／Ｃｍａｘ（親）又はＡＵＣ（代謝物）／ＡＵＣ（親）として親に対する代謝物の比（Ｍ／Ｐ比）を計算した。こうして得られた結果を表３に示す。
【０３１７】
【表５】
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【０３１８】
表３から明らかなように、実施例３からの本発明の化合物は比較例に比較して有意に高い経口生体利用率を示す。
【国際調査報告】
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