(57)【要約】本発明は、何千もの単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）を用いるゲノムワイド遺伝子関連研究の結果に基づいて計算された多遺伝子スコアを用いて、後期ＡＭＤへ進行するより高いリスクを持つ中期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している個人を特定するための方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
後期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を発症するヒト対象のリスクを評価するための方法であって、
（ａ）前記対象からの生体試料中において、複数の独立した遺伝子座でＡＭＤと関連する一般的な対立遺伝子変異体のリスク対立遺伝子の存在または不在を判定することと、
（ｂ）前記対象について多遺伝子スコアを計算することと、を含み、
高い多遺伝子スコアは、後期ＡＭＤを発症するリスクがより高いことを示す、方法。
【請求項２】
対立遺伝子頻度が、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも２５００、少なくとも５，０００、少なくとも７，５００、または少なくとも１０，０００個の独立した遺伝子座で判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、早期ＡＭＤであると診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、中期ＡＭＤであると診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象の個人歴の１つ以上の態様を評価することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の態様が、年齢、民族性、肥満度指数、アルコール消費歴、喫煙暦、運動歴、食事、血縁者の診断時の年齢を含むＡＭＤもしくは他の加齢に伴う眼症状の家族暦、およびＡＭＤの治療の個人歴からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
リスク対立遺伝子の存在または不在の判定が、前記試料からの核酸の増幅により達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
増幅が、ＰＣＲを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
増幅プライマーが、チップ上に位置している、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記増幅プライマーが、前記一般的な遺伝的変異の対立遺伝子に対して特異的である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記増幅は、（ｉ）増幅プライマーまたは増幅プライマー対を、前記生体試料から単離された核酸鋳型と混合することであって、前記プライマーまたはプライマー対が、多型に近接するかまたはそれを含む領域と相補的かまたは部分的に相補的であり、かつ前記核酸鋳型上でポリメラーゼによる核酸重合を開始させることができることと、ｂ）前記プライマーまたはプライマー対を、ポリメラーゼと前記核酸鋳型とを含むＤＮＡ重合反応において伸長させて、アンプリコンを生成することと、を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記アンプリコンが、アンプリコンのアレイへのハイブリダイゼーション、制限酵素を用いた前記アンプリコンの消化、またはリアルタイムＰＣＲ分析のうちの１つ以上を含むプロセスによって検出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記増幅が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、またはリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）を、前記生物または生体試料から単離された核酸を前記ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、またはＬＣＲにおける鋳型として使用して実施することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
増幅された核酸を切断することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記試料が、唾液または血液に由来する、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に対するＡＭＤの診断試験のタイミングおよび／または頻度を決定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象に対するＡＭＤの治療のタイミングおよび／または頻度を決定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
後期ＡＭＤを発症するリスクが高いと特定された前記対象にＡＭＤの治療を受けさせるステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療が、抗Ｄ因子抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、ＣＲＩｇ、およびＣＲＩｇ−Ｉｇ融合物からなる群から選択される薬剤の投与を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療が、抗Ｄ因子抗体の投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
リスク対立遺伝子の存在または不在が、表１に記載の全ての単一ヌクレオチド多型について判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記多遺伝子スコアが、前記判定に基づいて計算される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
コンピュータ可読媒体に前記判定の結果を記録するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記結果が、前記対象または前記対象の主治医に伝えられる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記結果が、報告書形式で記録される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法の結果を含む、報告書。
【請求項２７】
後期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を発症するヒト対象のリスクを評価するための方法であって、前記対象からの生体試料中において、複数の独立した遺伝子座でＡＭＤと関連する一般的な対立遺伝子変異体のリスク対立遺伝子の存在または不在を判定することを含む、方法。
【請求項２８】
前記評価されたリスク対立遺伝子が、補体ｒｓ１０７３７６８０およびｒｓ１３２９４２４（補体Ｈ因子）、ｒｓ２２８５７１４（補体Ｉ因子）、ｒｓ４２９６０８およびｒｓ９３８０２７２（補体Ｃ２）、ｒｓ３７９３９１７（ＨＴＲＡ１）、ならびにｒｓ２２３０１９９（補体Ｃ３）を除外する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象の多遺伝子スコアを判定するステップを更に含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
高い多遺伝子スコアは、前記対象が後期ＡＭＤを発症する可能性の増大を示す、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、何千もの単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）を用いるゲノムワイド遺伝子関連研究の結果に基づいて計算された多遺伝子スコアを用いて、後期ＡＭＤに発展するリスクがより高い中期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している個人を特定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）
ＡＭＤは、加齢に関連した黄斑変性であり、６０歳を超えた個人における、回復しない視力障害の主要原因である。非滲出性（乾燥型）および滲出性（湿潤型）のＡＭＤの２つの種類のＡＭＤが存在する。乾燥型または非滲出性の形態は、中心網膜（黄斑）を構成する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮性および変形性の変化、ならびにＲＰＥにおける蓄積（ドルーゼ）を含む。非滲出性ＡＭＤに罹患している患者は、湿潤型または滲出性形態のＡＭＤに進行する場合がある。この疾患が進行するにつれて、形成されたドルーゼは、まず、大きさおよび数が増す。進行した段階のＡＭＤでは、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）と呼ばれる異常な血管が、網膜下で生じ、流体および血液を漏洩し、最終的には、網膜内および網膜下に痛みが激しい円板状の瘢痕が生じる。通常、滲出性ＡＭＤの前駆体である非滲出性ＡＭＤが、より一般的である。
【０００３】
ゲノムワイド関連研究
ヒトゲノムのシークエンシングと平行して、国際的な取り組みが、ヒトゲノムのハプロタイプマップであるＨａｐＭａｐ（ヒトＤＮＡ配列の変異の一般的なパターンを記載する）を開発するための目標として始まった。ＨａｐＭａｐプロジェクトは、２００２年に開始され、その結果は、周期的放出を通して公共で自由に利用可能である。加えて、遺伝子型決定法および分析における急速な改善は、大集団におけるゲノムワイド関連研究を可能にし、有意な集団内頻度を有する遺伝的変異を特定する。これは、同様に、多遺伝子病および形質の調査を可能にした。その後、ゲノムワイド関連研究は、多遺伝子形質と再現可能に関連する一般的な遺伝的変異が生じる多数の遺伝的遺伝子座を特定している。例えば、Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００８），３２２：８８１−８（ヒトの疾患における遺伝子マッピング）、Ｍｏｈｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ（２００８）１７：Ｒ１０２−Ｒ１０８（代謝および心血管疾患と関連する一般的な遺伝的変異）、Ｌｅｔｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ（２００８）：１７−Ｒ１１６−Ｒ１２１（自己免疫疾患と関連する一般的な遺伝的変異）、Ｐｕｒｃｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００９）４６０（７２５６）：７４８−５２（統合失調症および双極性障害のリスクと関連する一般的な遺伝的変異）、ならびにＷｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．（２００９）５（１０）：ｅ１０００６７８．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｏｃｔ  ９（１型糖尿病）を参照。
【０００４】
Ｔｕｆｔｓ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＢｏｓｔｏｎのＪｏｈａｎｎａ  Ｍ．Ｓｅｄｄｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｓｃ．Ｍ．、および同僚たちは、ある遺伝的変異が、後期ＡＭＤへの進行および関連した視力喪失における予後の重要性を有するかどうかを評価し、Ｓｅｄｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ（２００７）２９７：１７９３−１８００において彼らの所見を報告した。その研究は、１９９０年から２００１年に６．３年間の平均追跡期間で行われた、米国多施設臨床試験である加齢性眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）で、１，４６６人の白人の参加者を含んだ。その研究中、２８１人の参加者は、片眼または両眼が後期ＡＭＤに進行し、これには、地図状萎縮（網膜の菲薄化および変色をもたらす）、滲出性疾患（血管からの流体、細胞、および細胞残屑の流出）、視力喪失を引き起こすＡＭＤを含んだ。遺伝子型決定分析に基づいて、遺伝子ＣＦＨおよびＬＯＣ３８７７１５の一般的な多型は、早期段階のＡＭＤ（ドルーゼおよび色素変化）から視力障害または失明を引き起こす進行した形態のＡＭＤ（地図状萎縮または新生血管ＡＭＤ）へのＡＭＤの進行に独立して関連するものとして特定された。研究者たちは、遺伝的多型、ＣＦＨ  Ｙ４０２ＨおよびＬＯＣ３８７７１５  Ａ６９Ｓが、更に後期ＡＭＤへの進行と関連があり、進行のリスクは、ＡＭＤと関連する他の因子について制御した後、ＣＦＨのリスク遺伝子型については２．６倍高く、ＬＯＣ３８７７１５のリスク遺伝子型については４．１倍高いことを見出した。進行の可能性は、最も高いリスクの遺伝子型については４８パーセントであったのに対し、低リスクの遺伝子型については５パーセントであった。全ての有害因子の存在（喫煙および肥満度指数が２５以上の両方のリスク遺伝子型）によりリスクが１９倍に増加した。喫煙および高肥満度指数は、それぞれのリスク遺伝子型内で進行の確率を増大させた。
【０００５】
同じ群は、遺伝的、眼の、および環境変数の複合効果を調査する最近の研究の結果、ならびにＡＭＤの有病率および発生率についての予測モデルを報告した（Ｓｅｄｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９）５０：２０４４−５３。著者たちは、後期ＡＭＤの有病率および発生率の両方を有する６つの遺伝的変異（ＣＦＨ  Ｙ４０２Ｈ、ＣＦＨ  ｒｓ１４１０９９６、ＬＯＣ３８７７１５  Ａ６９Ｓ（ＡＲＭＳ２）、Ｃ２  Ｅ３１８Ｄ、ＣＦＢ、Ｃ３  Ｒ１０２Ｇ）の独立した関連を見出した。著者たちによれば、ＣＦＢを除くこれらの変異の全てが、基準値のＡＭＤグレードおよび他の因子について制御した後、後期ＡＭＤへの進行に有意に関連した。
【０００６】
遺伝的、人口統計学的（例えば、年齢、性別）因子および環境（例えば、喫煙）因子の両方がＡＭＤの発症および進行の一因となり、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、コピー数変異（ＣＮＶ）、および後成的変異を含む遺伝的因子が、ＤＮＡのメチル化またはヒストン修飾と関連することが構築されている。しかしながら、疾患リスクまたは進行へのそれぞれのクラスの遺伝的変異の寄与を含む、これらの因子の相対的寄与は、現時点でまだ知られていない。したがって、ＡＭＤを発症する可能性、または既にＡＭＤであると診断されている患者については、彼らの状態が進行するリスクを予測するために、より良好な理解およびツールが必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、少なくとも一部分において、適度なエフェクトサイズを有する何千もの一般的な遺伝的変異が、中期ＡＭＤから後期ＡＭＤへ進行する一因となり、概して、多遺伝子スコアは、中期ＡＭＤから後期ＡＭＤへ進行するリスクを説明し、予測することができるという認識に基づいている。
【０００８】
一態様では、本発明は、後期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を発症することにおいて、ヒト対象のリスクを評価するための方法に関し、本方法は、対象からの生体試料中において、複数の独立した遺伝子座でＡＭＤと関連する一般的な対立遺伝子変異体のリスク対立遺伝子の存在または不在を判定することを含む。
【０００９】
一実施形態では、評価されたリスク対立遺伝子は、補体ｒｓ１０７３７６８０およびｒｓ１３２９４２４（補体Ｈ因子）、ｒｓ２２８５７１４（補体Ｉ因子）、ｒｓ４２９６０８およびｒｓ９３８０２７２（補体Ｃ２）、ｒｓ３７９３９１７（ＨＴＲＡ１）、ならびにｒｓ２２３０１９９（補体Ｃ３）を除外する。
【００１０】
特定の実施形態では、リスク対立遺伝子の存在または不在の判定は、対象について多遺伝子スコアが計算され、高い多遺伝子スコアが、後期ＡＭＤを発症するリスクがより高いことを示す。
【００１１】
様々な実施形態では、対立遺伝子頻度は、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３，５００、少なくとも４，０００、少なくとも４，５００、少なくとも５，０００、少なくとも５，５００、少なくとも６，０００、少なくとも６，５００、少なくとも７，０００、少なくとも７，５００、少なくとも８，０００、少なくとも８，５００、少なくとも９，０００、少なくとも９，５００、または少なくとも１０，０００個の独立した遺伝子座で判定される。
【００１２】
別の実施形態では、対象は、早期ＡＭＤであると診断されている。
【００１３】
なお別の実施形態では、対象は、中期ＡＭＤであると診断されている。
【００１４】
更なる実施形態では、本方法は、例えば、年齢、民族性、肥満度指数、アルコール消費歴、喫煙暦、運動歴、食事、血縁者の診断時の年齢を含むＡＭＤもしくは他の加齢に伴う眼症状の家族暦、およびＡＭＤの治療の個人歴のような、対象の個人歴のうちの１つ以上の態様を評価することを更に含む。
【００１５】
なお更なる実施形態では、リスク対立遺伝子の存在または不在の判定は、当該試料からの核酸の増幅により達成される。
【００１６】
様々な実施形態では、増幅は、ＰＣＲを含んでもよく、増幅は、チップ上に位置してもよく、増幅プライマーは、試験した一般的な遺伝的変異の対立遺伝子に対して特異的である。
【００１７】
特定の実施形態では、増幅は、（ｉ）増幅プライマーまたは増幅プライマー対を、生体試料から単離された核酸鋳型と混合することであって、該プライマーまたはプライマー対が、多型に近接するかまたはそれを含む領域と相補的かまたは部分的に相補的であり、かつ該核酸鋳型上でポリメラーゼによる核酸重合を開始させることができることと、ｂ）該プライマーまたはプライマー対を、ポリメラーゼと核酸鋳型とを含むＤＮＡ重合反応において伸長させて、アンプリコンを生成することと、を含む。
【００１８】
例えば、アンプリコンは、アンプリコンのアレイへのハイブリダイゼーション、制限酵素を用いたアンプリコンの消化、またはリアルタイムＰＣＲ分析のうちの１つ以上を含むプロセスによって検出されてもよい。
【００１９】
別の実施形態では、増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、またはリカーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）を、生物または生体試料から単離された核酸をＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、またはＬＣＲにおける鋳型として使用して実施することを含む。
【００２０】
なお別の実施形態では、本方法は、増幅された核酸を切断することを更に含んでよい。
【００２１】
更なる実施形態では、生体試料は、唾液または血液等の体液に由来する。
【００２２】
他の実施形態では、本方法は、対象に対するＡＭＤの診断試験のタイミングおよび／もしくは頻度、ならびに／または対象に対するＡＭＤの治療のタイミングおよび／もしくは頻度を決定するステップを更に含む。
【００２３】
更なる実施形態では、本方法は、後期ＡＭＤを発症するリスクが高いと特定された対象にＡＭＤの治療を受けさせるステップを更に含み、この治療は、例えば、抗Ｄ因子抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、ＣＲＩｇ、およびＣＲＩｇ−Ｉｇ融合物からなる群から選択される薬剤の投与を含む。
【００２４】
なお更なる実施形態では、本方法は、表Ｓ１に記載の全ての単一ヌクレオチド多型についてリスク対立遺伝子の存在または不在の判定を含み、多遺伝子スコアは、そのような判定に基づいて計算される。
【００２５】
別の実施形態では、本方法は、コンピュータ可読媒体に前記判定の結果を記録するステップを更に含む。
【００２６】
なお別の実施形態では、これらの結果は、対象または対象の医師に伝えられ、および／または報告書形式で記録される。
【００２７】
別の態様では、本発明は、本明細書の方法の結果を含む報告書に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本特許ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図が含まれる。カラー図面がある本特許または特許公開の複製は、必要な手数料の請求および支払いにより、事務局により提供される。
【００２９】
【図１】進行を予測する既知のＡＭＤリスク遺伝子の能力。
【図２】多遺伝子スコアは後期ＡＭＤへ進行するリスクがより高い個人を特定する。
【図３】多遺伝子スコアは基準値の臨床スコアから独立して後期ＡＭＤへ進行するリスクがより高い個人を特定する。
【００３０】
表Ｓ１：１６，６１７個のＳＮＰの一覧。ＣＨＲ＝染色体、ＳＮＰ＝ＳＮＰのＩＤ、ＢＰ＝物理的位置（塩基対）、Ａ１＝第１の（副）対立遺伝子コード、Ｆ＿Ａ−症例中の対立遺伝子１の頻度、Ｆ＿Ｕ：対照症例中の対立遺伝子頻度、Ａ２＝第２の（主要）対立遺伝子コード、ＣＨＩＳＱ＝ＣＨＩの二乗値、Ｐ＝ｐ値（症例／対照関連試験の有意な値）、ＯＲ＝ＡＭＤのリスクへの関連性についてのオッズ比。場合によっては、副対立遺伝子は、リスク（ＯＲ＞１）と関連し、場合によっては、主要対立遺伝子は、ＡＭＤのリスク（ＯＲ＜１）と関連する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
Ｉ．定義
商標名が本明細書で使用されるとき、出願者らは、商標名製剤、ジェネリック医薬品、商標名製品の活性な医薬品成分を独立して含むことを意図する。
【００３２】
他に言及されない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。
【００３３】
「補体が関係している眼の状態」という用語は、最も広い意味で使用され、全ての眼の状態を含み、これらの病状は、古典的かつ代替の経路、具体的には、補体の代替の経路を含む、補体を含む。補体が関係している眼の状態としては、黄斑変性疾患（例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の全ての段階、乾燥型と湿潤型（非滲出性および滲出性）形態を含む）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、ブドウ膜炎、糖尿病および他の虚血関連網膜症、ならびに他の眼内血管新生疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォンヒッペルリンドウ病、眼のヒストプラズマー症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、および網膜新生血管等が挙げられるが、これらに限定されない。補体が関係している眼の状態の好ましい群には、非滲出性（湿潤型）および滲出性（乾燥型または萎縮性）のＡＭＤを含む加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、ならびに眼内炎が挙げられる。
【００３４】
「加齢性黄斑変性症」または「ＡＭＤ」という用語は、本明細書で使用され、カテゴリー２（早期）、カテゴリー３（中期）、およびカテゴリー４（後期）のＡＭＤを含む、ＡＭＤの全ての段階を包含する。
【００３５】
「治療」は、障害の発症を予防するか、または障害の病状を変化させる意図で行われる介入である。したがって、「治療」とは、治療的治療と、予防的治療または予防対策の両方を指す。治療が必要なものには、既に障害を有しているもの、ならびに障害が予防されるものが含まれる。ＡＭＤ等の補体が関係している眼の状態の治療では、治療剤は、疾患の大きさ、重篤度、進行、または症状を直接有益に変化させる場合があり、また、他の治療剤による治療に対して疾患をより発症しやすくする場合もある。
【００３６】
ＡＭＤを含む補体が関係している眼の状態等の疾患の「病状」は、患者の満足できる生活状態を損なうあらゆる現象が含まれる。これには、片眼または両眼におけるドルーゼの出現、数、および大きさ、基底層流沈着（ＢＬａｍＤ）および基底線状沈着（ＢＬｉｎＤ）の蓄積、色素変化、地図状萎縮（ＧＡ）および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の変化、感光性細胞の破壊、および網膜の中心領域における組織の支持（進行した乾燥型）、または網膜下での異常もしくは脆弱な血管（湿潤型）；悪くなった視力、視力の部分的もしくは完全喪失等の生理学的変化のような、疾患の様々な段階との形態学的相関が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される、「哺乳動物」という用語は、ヒト、高等霊長類、家庭用動物および家畜、動物園用、競技用、またはペット用の動物、例えば、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、およびフェレット等が挙げられるが、これらに限定されない、哺乳動物と分類される任意の動物を指す。本発明の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒトまたは他の高等霊長類である。
【００３８】
１つ以上の更なる治療剤「と組み合わせた」投与には、同時（併用）投与および任意の順序での連続投与が含まれる。
【００３９】
「表現型」は、個体または集団において観察可能な形質または形質の集合である。形質は、量的（量的形質、またはＱＴＬ）または質的であり得る。例えば、ＡＭＤに対する感受性は、本明細書の方法、組成物、キット、およびシステムに従ってモニタリングされ得る表現型である。
【００４０】
「ＡＭＤ感受性表現型」は、個体においてＡＭＤを発症する素因を示す表現型である。ＡＭＤに対する素因を示す表現型は、例えば、所定の一連の環境条件（食事、身体活動状況、地理的位置等）下で、関連する一般集団のメンバーよりも、その表現型を持つ個人においてＡＭＤが発症する可能性が高いことを示すことができる。
【００４１】
「民族性」は、自己特定（自己報告）に基づき得るが、好ましくは、ゲノムワイドなＳＮＰデータの使用に基づき、これらの試料がいかに関連しているか、Ｈｕｍａｎ  ＨａｐＭａｐ計画からの参照集団との比較により判定し、民族性を割り当て得る。ＨａｐＭａｐに含まれる集団は、ナイジェリア、イバダンのヨルバ族（略称：ＹＲＩ）；日本、東京の日本人（略称：ＪＰＴ）；中国、北京の漢民族系中国人（略称：ＣＨＢ）；およびＣＥＰＨ（Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｔｕｄｅ  ｄｕ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｅ  Ｈｕｍａｉｎ）（北欧および西欧から来た祖先を持つ米国ユタ州の住民）（略称：ＣＥＵ）である。主成分のアプローチは、遺伝子型データを使用して、一群の個体内で継続する先祖の異質性を説明するものとして解釈され得る変動軸を推定する。これらの変動軸は、研究集団における個体間の共分散行列の上部の固有ベクトルとして定義される。次いで、遺伝子型と表現型の関連は、それぞれの軸に沿った系統に起因する関連性に対して調節され得る。一般的には、（対象となる集団に関して）有意な異常値である試料は、集団の階層化を制御するために分析から除外される。具体的には、ゲノムからの遺伝子型を使用して、固有ベクトル（主成分分析、ＰＣＡの形態）を計算し、試料は、主な固有ベクトルに基づいて分析される。極度の異常値（シグマ＞６）を除外し、相関結果は、共変量として初めの５つの固有ベクトルを使用して、相関される。Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８，９０４−９０９（２００６）、およびその実施例も参照されたい。
【００４２】
「多型」とは、可変性の遺伝子座である、即ち、集団内で、多型のヌクレオチド配列は、１つより多い型または対立遺伝子を有する。
【００４３】
「対立遺伝子」という用語は、特定の遺伝子座に存在するまたはコードする２つ以上の異なるヌクレオチド配列のうちの１つ、あるいはそのような遺伝子座によりコードされる２つ以上の異なるポリヌクレオチド配列のうちの１つを指す。例えば、第１の対立遺伝子は、一方の染色体上に存在し、同時に第２の対立遺伝子が第２の相同染色体上に存在し得、例えば、こうしたことは、ヘテロ接合個体の異なる染色体に起こるか、または集団内の異なるホモ接合もしくはヘテロ接合個体間に起こる。多型の一例は、「単一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）であり、これは、ゲノムにおける単一ヌクレオチド位置での多型（個体または集団間で変異する特定の位置でのヌクレオチド）である。
【００４４】
ある対立遺伝子がある形質と関連付けられる場合、およびその対立遺伝子の存在が、対立遺伝子を含む個体においてその形質または形質の形態が発生することの指標となる場合に、その対立遺伝子は、その形質と「正に」相関する。ある対立遺伝子がある形質と関連付けられる場合、およびその対立遺伝子の存在が、対立遺伝子を含む個体においてその形質または形質の形態が発生しないことの指標となる場合に、その対立遺伝子は、その形質と「負に」相関する。
【００４５】
マーカー多型または対立遺伝子は、それを表現型と統計的に（正または負に）関連付けることができる場合に、その特定の表現型（例えば、ＡＭＤ感受性等）と「相関」または「関連」している。つまり、特定の多型は、対照集団（例えば、乳癌を有さない個体）よりも症例集団（例えば、ＡＭＤ患者）に、より多く発生する。この相関関係は、しばしば、自然界で因果関係にあると推定されるが、それは、相関／関連が起こるのに十分な、その表現型の根底にある形質の遺伝子座への単純な遺伝的連鎖（該遺伝子座との関連）であるとは限らない。
【００４６】
「好ましい対立遺伝子」は、望ましい表現型、例えば、ＡＭＤに対する耐性と正に相関した特定の遺伝子座における対立遺伝子、例えば、ＡＭＤの素因と負に相関した対立遺伝子である。連鎖マーカーの好ましい対立遺伝子は、好ましい対立遺伝子と共に分離するマーカー対立遺伝子である。染色体セグメントの好ましい対立遺伝子の形態は、望ましい表現型と正に相関するヌクレオチド配列を含む染色体セグメントであるか、または染色体セグメントに物理的に位置する１つ以上の遺伝子座における好ましくない表現型と負に相関している、ヌクレオチド配列を含む染色体セグメントである。
【００４７】
「好ましくない対立遺伝子」は、望ましい表現型と負に相関しているか、あるいは望ましくない表現型と正に相関している、例えば乳癌感受性と正に相関している、特定の遺伝子座における対立遺伝子である。連結したマーカーの好ましくない対立遺伝子は、好ましくない対立遺伝子と共に分離するマーカー対立遺伝子である。染色体セグメントの好ましくない対立遺伝子の形態は、望ましくない表現型と負に相関しているか、あるいは染色体セグメント上に物理的に位置する１つ以上の遺伝子座における望ましくない表現型と正に相関している、ヌクレオチド配列を含む染色体セグメントである。
【００４８】
「リスク対立遺伝子」は、ＡＭＤ等の疾患または状態を発症するリスクと正に相関している、即ち、個人がＡＭＤを発症する、またはＡＭＤの更なる後期段階に進行する可能性の増加があることを示す、対立遺伝子である。
【００４９】
「多遺伝子スコア」は、多数、一般には、数千の一般的な遺伝的変異に基づいて、疾患を発症する、または疾患の更なる後期段階に進行する個人のリスクを定義するために使用され、これらのそれぞれは、疾患またはその進行に起因する適度の個々のエフェクトサイズを有し得るが、概して、有意な予測値を有する。この場合は、多遺伝子スコアは、ＡＭＤと関連する一般の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）を用いて、患者が後期ＡＭＤに進行する可能性を予測するために使用される。発見データセットにおいてＰ＜０．１に達する全ての変異からのオッズ比（ＯＲ）の対数は、多遺伝子スコアを計算するために使用される。具体的には、このスコアに使用される１０，６１７の変異体のそれぞれについては、オッズ比の対数は、個人が持つ参照対立遺伝子数（０、１、または２）と乗じられる。得られた合計は、それぞれの個人において試験された変異体数で割られ、最終の多遺伝子スコアを得る。本発明によれば、「高い多遺伝子スコア」は、多遺伝子スコア＞．０００１を指すために使用され、「低い多遺伝子スコア」は、多遺伝子スコア＜．０００１を指すために使用され、これらの２つの閾値間の多遺伝子スコアは、「中等度の多遺伝子スコア」として定義される。
【００５０】
「対立遺伝子頻度」とは、個体内で、系列内で、または系列の集団内で、ある対立遺伝子が、ある遺伝子座に存在する頻度（割合またはパーセンテージ）を指す。例えば、対立遺伝子「Ａ」について、遺伝子型「ＡＡ」、「Ａａ」、または「ａａ」の二倍体の個体は、それぞれ、２、１、または０の対立遺伝子頻度を有し得る。系列または集団（例えば、症例または対照）内での対立遺伝子頻度は、その系列または集団からの個体の試料の対立遺伝子頻度を平均化することにより推定することができる。同様に、系列の集団内での対立遺伝子頻度は、その集団を構成している系列の対立遺伝子頻度を平均化することにより計算することができる。
【００５１】
個体が、所定の遺伝子座にただ１つの型の対立遺伝子を持つ場合、その個体は「ホモ接合」である（例えば、二倍体の個体が、２つの相同染色体のそれぞれの遺伝子座に同じ対立遺伝子のコピーを有する）。１つより多い対立遺伝子型が所定の遺伝子座に存在する場合、その個体は「ヘテロ接合」である（例えば、二倍体の個体は、２つの異なる対立遺伝子を１コピーずつ有する）。「同質性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）」という用語は、群のメンバーが、１つ以上の特定の遺伝子座で同じ遺伝子型を持つことを示す。対照的に、「異質性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ）」という用語は、群内の個体が、１つ以上の特定の遺伝子座で遺伝子型が異なることを示すために使用される。
【００５２】
「遺伝子座」は、染色体の位置または領域である。例えば、多型遺伝子座は、多型の核酸、形質決定基、遺伝子、またはマーカーが配置されている位置または領域である。更なる例では、「遺伝子の遺伝子座」は、特定の遺伝子が見出され得る場合、一種のゲノム中の特定の染色体位置（領域）である。同様に、「量的形質遺伝子座」または「ＱＴＬ」という用語は、少なくとも１つの遺伝的背景において、例えば、少なくとも１つの集団または子孫において、発現に特異的に影響を与える、または量的または連続的表現型形質のバリエーションを変える、少なくとも２つの対立遺伝子を有する遺伝子座を指す。
【００５３】
「マーカー」、「分子マーカー」、または「マーカー核酸」は、遺伝子座または連結した遺伝子座を特定するときの参照点として使用される、ヌクレオチド配列またはそのコードされる生成物（例えば、タンパク質）を指す。マーカーは、ゲノムヌクレオチド配列に由来され得るか、または発現されるヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、ｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ等）に由来され得るか、またはコードされるポリペプチドに由来され得る。この用語はまた、マーカー配列と相補的であるか、あるいはそれらに隣接する核酸配列、例えば、マーカー配列を増幅させることができるプローブまたはプライマー対として使用する核酸等も指す。
【００５４】
「マーカープローブ」は、マーカー遺伝子座の存在を特定することができる核酸配列または分子、例えば、マーカー遺伝子座配列と相補的である核酸プローブである。核酸は、それらが例えばワトソン−クリックの塩基対形成の法則に従い、溶液中で特異的にハイブリダイズするとき「相補的」である。
【００５５】
「マーカー遺伝子座」は、第２の連鎖した遺伝子座、例えば、表現型形質をコードするか、あるいは集団における表現型形質のバリエーションに起因する連鎖したまたは相関性がある遺伝子座の存在を追跡するために使用することができる遺伝子座である。例えば、マーカー遺伝子座は、そのマーカー遺伝子座と遺伝的または物理的に連鎖している、ＱＴＬ等の遺伝子座での対立遺伝子の分離をモニタリングするために使用することができる。したがって、「マーカー対立遺伝子」、あるいは「マーカー遺伝子座の対立遺伝子」は、マーカー遺伝子座について多型である集団内でマーカー遺伝子座に見られる複数の多型ヌクレオチド配列のうちの１つである。一態様では、本発明は、対象となる表現型、例えば、中期ＡＭＤに罹患している個人が、後期ＡＭＤに進行する可能性が高い表現型と相関するマーカー遺伝子座を提供する。集団のメンバー間の遺伝的多型に対応するマーカーは、当該技術分野で十分に構築された方法により検出することができる。これらには、例えば、ＰＣＲに基づく配列特異的増幅法、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）の検出、アイソザイムマーカーの検出、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＡＳＨ）の検出、一塩基伸長の検出、ゲノムの増幅可変配列の検出、自己持続配列複製の検出、単一反復配列（ＳＳＲ）の検出、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の検出、または増幅断片長多型（ＡＦＬＰ）の検出が含まれる。
【００５６】
「遺伝子型」は、１つ以上の遺伝子座での個体（または個体群）の遺伝的構成である。遺伝子型は、個体の１つ以上の既知の遺伝子座の対立遺伝子、典型的には、その両親から受け継がれた対立遺伝子の集合により定義される。「ハプロタイプ」は、単一のＤＮＡ鎖上の複数の遺伝子座における個人の遺伝子型である。典型的には、ハプロタイプにより記載される遺伝子座は、物理的および遺伝的に連鎖している、即ち、同じ染色体鎖上に存在する。
【００５７】
マーカーまたはプローブの「セット」は、一般的な目的、例えば、特定の表現型（例えば、ＡＭＤ感受性、または後期ＡＭＤの発症に対する感受性）を有する個人を特定することに使用される、マーカーまたはプローブの集合または群、あるいはそこから誘導されるデータを指す。マーカーまたはプローブに対応する、あるいはその使用から誘導されるデータは、電子媒体に保存されることが多い。セットの要素のそれぞれは、特定の目的に関する有用性を有するが、マーカーの全てではないが幾つかを含むセットおよびサブセットから選択される個々のマーカーも、特定の目的を達成する際に有効である。
【００５８】
「コンピュータ可読媒体」は、利用可能または一般的なインターフェースを使用してコンピュータによりアクセスすることができる情報保存媒体である。例には、メモリー（例えば、ＲＯＭまたはＲＡＭ、フラッシュメモリー等）、光学的保存媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）、磁気的保存媒体（例えば、コンピュータハードドライブ、フロッピーディスク等）、パンチカード、および市販され、当業者に知られている多くの他のものが含まれる。保存されている情報の保存またはアクセスのために、対象となるシステムとコンピュータとの間、あるいはコンピュータにまたはコンピュータから、コンピュータ可読媒体にまたはコンピュータ可読媒体から、情報は伝達され得る。この伝達は、送電であってよく、あるいは他の利用可能な方法、例えばＩＲリンク、ワイヤレス接続等によって実施することができる。
【００５９】
「Ｄ因子」および「補体Ｄ因子」という用語は、相互交換可能に使用され、天然配列および変異Ｄ因子ポリペプチドを指す。
【００６０】
「天然配列」Ｄ因子は、調製のモードにもかかわらず、天然由来のＤ因子ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドである。したがって、天然配列Ｄ因子は、天然から単離され得るか、あるいは組み換えおよび／または合成手段により生成され得る。成熟ヒトＤ因子タンパク質等の成熟Ｄ因子タンパク質に加えて、「天然配列Ｄ因子」という用語は、特に、Ｄ因子の天然に生じる前駆体形態（例えば、タンパク質分解的に切断されて、活性形態を生じる不活性型プレタンパク質）、天然に生じる変異体形態（例えば、あるいはスプライス型）、および天然に生じるＤ因子の対立遺伝子変異体、ならびに天然由来のＤ因子ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するＤ因子分子の立体構造変異体を包含する。高等霊長類および非ヒト哺乳動物を含む非ヒト動物のＤ因子ポリペプチドは、特に、この定義内に含まれる。
【００６１】
「Ｄ因子変異体」または「補体Ｄ因子変異体」は、天然配列Ｄ因子ポリペプチドと少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、以下に定義されるような、活性Ｄ因子ポリペプチドを意味する。通常、Ｄ因子変異体は、成熟Ｄ因子ポリペプチドと、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するだろう。好ましくは、最大の配列同一性は、Ｄ因子の活性部位内に生じる。
【００６２】
Ｄ因子の「活性部位」は、ヒトＤ因子配列中のＨｉｓ−５７、Ａｓｐ−１０２、およびＳｅｒ−１９５（キモトリプシノゲンの番号付け）により定義される。Ｄ因子は、主要な特異性ポケットの底にあるＡｓｐ１８９（キモトリプシノゲンの番号付け）を有し、Ａｒｇペプチド結合を切断する。触媒３残基（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｒｉａｄ）は、Ｈｉｓ−５７、Ａｓｐ−１０２、およびＳｅｒ−１９５からなる。Ａｓｐ−１０２およびＨｉｓ５７は、他のセリンプロテアーゼと比較して、非定型の立体構造を呈する（Ｎａｒａｙａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３５（１９９４），６９５−７０８）。特有のｓａｌ架橋が、Ｓ１ポケットの底にあるＡｓｐ１８９とＡｒｇ２１８との間で観察され、これは、ループ２１４−２１８を押し上げ（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｌｏｏｐ）、深くて狭い１ポケットをもたらす（Ｊｉｎｇｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８２（１９９８）１０６１−１０８１）。このループと、活性部位の周囲にある幾つかの他の残基は、Ｄ因子エステル分解活性の鍵となる構造的決定要因であることが変異分析により示される（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（１９９５）２４３９９−２４４０５）。これらの結果に基づいて、Ｄ因子は、Ｃ３ｂに結合したＢ因子に結合すると立体構造の変化を受けて、タンパク質分解活性の発現を生じる可能性があると提唱された（Ｖｏｌａｎａｋｉｓ  ａｎｄ  Ｎａｒａｙａｎａ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．５（１９９６）５５３−５６４）。
【００６３】
本明細書で使用される、「ＶＥＧＦ」または「ＶＥＧＦ」という用語は、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６（１９８９）およびＨｏｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：１８０６（１９９１）により記載されるように、天然に生じる対立遺伝子およびそのプロセシング形態と共に、１６５−アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子および関連する１２１−、１８９−、および２０６−アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子を指す。また、「ＶＥＧＦ」という用語は、マウス、ラット、または霊長類等の非ヒト種からのＶＥＧＦも指す。しばしば、特定の種からのＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦに対してｈＶＥＧＦ、マウスＶＥＧＦに対してｍＶＥＧＦ等の用語によって示される。また、「ＶＥＧＦ」という用語は、１６５アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含むポリペプチドの切断型形態を指すためにも使用される。任意のこのような形態のＶＥＧＦに対する引用は、本出願において、例えば、「ＶＥＧＦ（８−１０９）」、「ＶＥＧＦ（１−１０９）」、または「ＶＥＧＦ１６５」と特定され得る。「切断型」天然ＶＥＧＦについてのアミノ酸位置は、天然ＶＥＧＦ配列において示されたように番号付けされる。例えば、切断型天然ＶＥＧＦにおけるアミノ酸位置１７（メチオニン）はまた、天然ＶＥＧＦにおいても１７位（メチオニン）である。切断型天然ＶＥＧＦは、天然ＶＥＧＦに匹敵するＫＤＲおよびＦｌｔ−１受容体に対する結合親和性を有する。
【００６４】
本明細書で使用される「ＶＥＧＦ変異体」という用語は、天然ＶＥＧＦ配列において１つ以上のアミノ酸の突然変異を含むＶＥＧＦポリペプチドを指す。任意に、１つ以上のアミノ酸の突然変異は、アミノ酸置換を含む。本明細書に記載されるＶＥＧＦ変異体の省略表示の目的のために、数字が、推定天然ＶＥＧＦのアミノ酸配列と共にアミノ酸残基位置を指すことに留意されたい（Ｌｅｕｎｇら、上記およびＨｏｕｃｋら、上記に提供される）。
【００６５】
「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を達成するために、必要に応じて、間隙を導入し、いかなる保存的置換を配列同一性の一部として考慮しないとした後の、参照Ｄ因子配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性の目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲内にある種々の方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用することにより達成可能である。当業者は、比較される配列の全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。次いで、配列同一性は、より長い配列に対して計算される、即ち、たとえより短い配列がより長い配列の一部と１００％の配列同一性を示すとしても、全体の配列同一性は１００％未満となろう。
【００６６】
「パーセント（％）核酸配列同一性」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を達成するために、必要に応じて、間隙を導入した後の、参照Ｄ因子をコードする配列中の核酸と同一である候補配列中のヌクレオチドのパーセントとして定義される。パーセント核酸配列同一性の目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲内にある種々の方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用することにより達成可能である。当業者は、比較される配列の全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。次いで、配列同一性は、より長い配列に対して計算される、即ち、たとえより短い配列がより長い配列の一部と１００％の配列同一性を示すとしても、全体の配列同一性は１００％未満となろう。
【００６７】
「単離された」核酸分子は、核酸の天然源に通常は伴う少なくとも１つの汚染核酸分子から特定され、分離される核酸分子である。単離された核酸分子は、それが天然に見出される形態または設定以外のものである。したがって、単離された核酸分子は、それが天然の細胞中に存在している核酸分子から区別される。しかしながら、単離された核酸分子は、例えば、核酸分子が天然細胞の位置とは異なる染色体位置にあるコードされたポリペプチドを通常は発現する細胞中に含まれる核酸分子を含む。
【００６８】
「単離された」Ｄ因子ポリペプチドをコードする核酸分子は、Ｄ因子をコードする核酸の天然源に通常は伴う少なくとも１つの汚染核酸分子から特定され、分離される核酸分子である。単離されたＤ因子ポリペプチドをコードする核酸分子は、それが天然に見出される形態または設定以外のものである。したがって、単離されたＤ因子ポリペプチドをコードする核酸分子は、それらが天然の細胞中に存在しているコードする核酸分子から区別される。しかしながら、単離されたＤ因子をコードする核酸分子には、例えば、核酸分子が天然細胞の位置とは異なる染色体位置にあるＤ因子を通常は発現する細胞中に含まれるＤ因子をコードする核酸分子を含む。
【００６９】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広い意味で使用され、Ｄ因子の生物学的活性を中和し、ブロックし、部分的にもしくは完全に阻害し、無効にし、減少させ、または妨害することができる任意の分子を含む。Ｄ因子アンタゴニストとしては、Ｄ因子に結合し、かつ補体が関係している眼の状態の病状、特に、ＡＭＤに関与するＤ因子の能力のようなＤ因子の活性を中和し、ブロックし、部分的にもしくは完全に阻害し、無効にし、減少させ、または妨害することができる抗Ｄ因子抗体およびその抗原結合断片、他の結合ポリペプチド、ペプチド、および非ペプチド小分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「小分子」は、約６００ダルトン、好ましくは約１０００ダルトン以下の分子量を有するものと本明細書に定義される。
【００７１】
Ｄ因子アンタゴニストの文脈において「活性な」または「活性」または「生物学的活性」は、Ｄ因子の生物学的活性をアンタゴナイズする（部分的にまたは完全に阻害する）能力である。Ｄ因子アンタゴニストの好ましい生物学的活性は、例えば、補体が関係している眼の状態、具体的には、ＡＭＤのようなＤ因子が関係している疾患または症状の状態、例えば、病態の測定可能な改善を達成する能力である。活性は、関連する動物モデル、またはヒト臨床治験を用いた、結合アッセイを含む、インビトロまたはインビボ試験において決定することができる。
【００７２】
「抗体」という用語は、広い意味で使用され、特に、単一モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、および中和抗体を含む）および多重特異性を有する抗体組成物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に生じる変異を除いては同一である。
【００７３】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に生じる変異を除いては同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。更に、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的には含む一般的な（ポリクローナル）抗体調製物とは異なり、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。「モノクローナル」との修飾語句は、実質的に均一な抗体の集団から得られたものとして抗体の性質を表すものであり、抗体が任意の特定の方法により抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、あるいは、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）により作製され得る。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７に記載される技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。
【００７４】
本明細書のモノクローナル抗体は、特に、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、それらが、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来するか、あるいは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方、鎖の残りは、別の種に由来するか、あるいは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の対応する配列と同一または相同である抗体である（米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５）。
【００７５】
非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、大部分がヒト免疫グロブリン（受容抗体）であり、受容抗体の超可変領域からの残基は、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類等の非ヒト種（供与抗体）の超可変領域からの残基により置換される。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）の残基が、対応する非ヒト残基により置換される。更に、ヒト化抗体は、受容抗体にも供与抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾を行い、抗体性能を更に洗練する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部を含む。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９、およびＰｒｅｓｔａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６を参照のこと。
【００７６】
「種依存抗体」は、第２の哺乳動物種由来のその抗原の相同に対する結合親和性よりも第１の哺乳動物種由来の抗原に対してより強力な結合親和性を有する抗体である。通常、種依存抗体は、ヒト抗原に「特異的に結合する」（即ち、約１×１０−７Ｍ以下、好ましくは約１×１０−８Ｍ以下、最も好ましくは約１×１０−９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）値を有する）が、ヒト抗原に対するその結合親和性よりも少なくとも約５０倍、または少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍弱い第２の哺乳動物種由来の抗原の相同体に対する結合親和性を有する。種依存抗体は、上記に定義された任意の種々の抗体であり得るが、好ましくは、ヒト化またはヒト抗体である。
【００７７】
本明細書で使用される「抗体突然変異体」または「抗体変異体」は、抗体のアミノ酸残基のうちの１つ以上が修飾されている抗体のアミノ酸配列変異体を指す。そのような突然変異体は、必ず、参照抗体と１００％未満の配列同一性または相同性を有する。好ましい実施形態では、抗体突然変異体は、参照抗体の重鎖または軽鎖のいずれかの可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％を有するアミノ酸配列を有する。この配列に関して同一性または相同性は、配列を整列させ、必要に応じて、最大パーセント配列同一性を達成するために、間隙を導入した後の、参照抗体残基と同一（即ち、同じ残基）または類似（即ち、共通の側鎖特性に基づいて同じ群からのアミノ酸残基）である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして本明細書に定義される。Ｎ末端、Ｃ末端、または内部の伸長、欠失、または可変ドメイン外側の抗体配列への挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を与えるように構築されるべきではない。
【００７８】
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から特定され、分離され、および／または回収された抗体である。その自然環境の汚染成分とは、抗体の診断および治療への使用に干渉する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク質様溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、抗体は、（１）ローリー法で測定して抗体の９５重量％を超え、最も好ましくは９９重量％を超え、（２）スピニングカップシークエネーターを使ってＮ末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーまたは好ましくは銀染色を用いた還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一になるまで、生成される。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないことから、組換え細胞内における原位置での抗体を含む。しかしながら、通常は、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製されるであろう。
【００７９】
本明細書で使用される「抗体可変領域」は、相補性決定領域（ＣＤＲ；即ち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）とフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖および重鎖の一部を指す。ＶＨは、重鎖の可変ドメインを指す。ＶＬは、軽鎖の可変ドメインを指す。本発明に使用される方法に従い、ＣＤＲおよびＦＲに割り当てられるアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔに従い定義され得る（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７  ａｎｄ  １９９１））。また、抗体または抗原結合断片のアミノ酸の番号付けもＫａｂａｔに従う。
【００８０】
本明細書で使用される「相補性決定領域」（ＣＤＲ；即ち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）は、その存在が抗原結合に必要である、抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指す。それぞれの可変ドメインは、典型的にはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と特定される３つのＣＤＲ領域を有する。それぞれの相補性決定領域は、Ｋａｂａｔにより定義される「相補性決定領域」からのアミノ酸残基（即ち、軽鎖可変ドメイン中のほぼ残基２４−３４（Ｌ１）、５０−５６（Ｌ２）、および８９−９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１−３５（Ｈ１）、５０−６５（Ｈ２）、および９５−１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、ならびに／または「超可変ループ」（即ち、軽鎖可変ドメイン中のほぼ残基２６−３２（Ｌ１）、５０−５２（Ｌ２）、および９１−９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６−３２（Ｈ１）、５３−５５（Ｈ２）、および９６−１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７）を含み得る。場合によっては、相補性決定領域は、Ｋａｂａｔに従い定義されたＣＤＲ領域と超可変ループの両方からのアミノ酸を含むことができる。例えば、抗体４Ｄ５の重鎖のＣＤＲＨ１は、アミノ酸２６から３５を含む。
【００８１】
「フレームワーク領域」（以下、ＦＲ）は、ＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。それぞれの可変ドメインは、典型的にはＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４として特定される４つのＦＲを有する。ＣＤＲがＫａｂａｔに従い定義される場合、軽鎖ＦＲ残基は、ほぼ残基１−２３（ＬＣＦＲ１）、３５−４９（ＬＣＦＲ２）、５７−８８（ＬＣＦＲ３）、および９８−１０７（ＬＣＦＲ４）に位置し、重鎖ＦＲ残基は、重鎖残基の残基１−３０（ＨＣＦＲ１）、３６−４９（ＨＣＦＲ２）、６６−９４（ＨＣＦＲ３）、および１０３−１１３（ＨＣＦＲ４）に位置する。ＣＤＲが超可変ループからのアミノ酸残基を含む場合、軽鎖ＦＲ残基は、軽鎖のほぼ残基１−２５（ＬＣＦＲ１）、３３−４９（ＬＣＦＲ２）、５３−９０（ＬＣＦＲ３）、および９７−１０７（ＬＣＦＲ４）に位置し、重鎖ＦＲ残基は、重鎖残基のほぼ残基１−２５（ＨＣＦＲ１）、３３−５２（ＨＣＦＲ２）、５６−９５（ＨＣＦＲ３）、および１０２−１１３（ＨＣＦＲ４）に位置する。場合によっては、ＣＤＲが、Ｋａｂａｔにより定義されるＣＤＲおよび超可変ループのものの両方からのアミノ酸を含むとき、ＦＲ残基は、それに応じて調節されるであろう。例えば、ＣＤＲＨ１が、アミノ酸Ｈ２６−Ｈ３５を含むとき、重鎖ＦＲ１残基は、１−２５位に存在し、ＦＲ２残基は、３６−４９位に存在する。
【００８２】
本明細書で使用される「コドンセット」は、所望の変異体アミノ酸をコードするために使用される一組の異なるヌクレオチドトリプレット配列を指す。一組のオリゴヌクレオチドは、例えば、コドンセットにより提供されたヌクレオチドトリプレットの全ての可能な組み合わせを表し、かつ所望のアミノ酸基をコードする配列を含む、固相合成により合成され得る。標準的なコドン指定形式は、ＩＵＢコードのものであり、このコードは当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。コドンセットは、典型的には、例えば、ＮＮＫ、ＮＮＳ、ＸＹＺ、ＤＶＫ等のイタリック体で、３文字で表される。したがって、本明細書で使用される「非ランダムコドンセット」は、本明細書に記載されるアミノ酸選別の基準を部分的に、好ましくは完全に満たす選択アミノ酸をコードするコドンセットを指す。ある位置の選択されたヌクレオチド「縮重（ｄｅｇｅｎｅｒａｃｙ）」を有するオリゴヌクレオチドの合成は、当該技術分野で公知であり、例えば、ＴＲＩＭアプローチが知られている（Ｋｎａｐｐｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：５７−８６）、Ｇａｒｒａｒｄ  ＆  Ｈｅｎｎｅｒ（１９９３）Ｇｅｎｅ  １２８：１０３）。あるコドンセットを有するオリゴヌクレオチドのそのようなセットは、市販の核酸シンセサイザー（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．から入手可能）を用いて合成することができるか、または市販品を入手することができる（例えば、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．から）。したがって、特定のコドンセットを有する合成オリゴヌクレオチドセットは、一般的に異なる配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含み、この相違は配列全体の中のコドンセットにより構築される。本発明に従って使用されるオリゴヌクレオチドは、可変ドメイン核酸鋳型へのハイブリダイゼーションを可能にする配列を有し、また、そうするとは限らないが、例えばクローニングに役立つ制限酵素部位を含むこともできる。
【００８３】
「抗体断片」は、本明細書で最も広い意味で使用され、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄＡｂ、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「Ｆｖ」断片は、完全抗原認識および結合部位を含有する抗体断片である。この領域は、例えば、ｓｃＦｖにおいて、実際は共有結合性であり得る、密接に結合した１本の重鎖と１本の軽鎖の可変ドメインの二量体からなる。この配置において、それぞれの可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。集合的に、６つのＣＤＲまたはそのサブセットが、抗体に対する抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、通常、結合部位全体よりは低い親和性であるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
【００８５】
「Ｆａｂ」断片は、軽鎖の可変および定常ドメインと重鎖の可変ドメインおよび第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、間のヒンジシステインにより、それらのカルボキシ末端近くで一般的に共有結合している一組のＦａｂ断片を含む。また、抗体断片の他の化学結合も当該技術で知られている。
【００８６】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。一般的に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはｓｃＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成するのを可能にする。ｓｃＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ  １１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照。
【００８７】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を指し、この断片は同じポリペプチド鎖（ＶＨおよびＶＬ）内で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間に対形成するには短すぎるリンカーを用いることにより、ドメインは強制的に別の鎖の相補的ドメインと対形成して、２つの抗原結合部位を生成する。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８により十分に記載されている。
【００８８】
「線形抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，８（１０）：１０５７−１０６２）に記載される抗体を指す。簡潔に述べると、これらの抗体は、相補的軽鎖ポリペプチドと共に、一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む。線形抗体は、二重特異性または単一特性であり得る。
【００８９】
ＩＩ．詳細な説明
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、結果的に中心視野の喪失をもたらす緩徐進行性変性疾患である。この疾患の重篤度に応じて、ＡＭＤは、４つのカテゴリーに分類され得、これらは、下表１中に列挙される特徴を有する。
【表１】
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【００９０】
中期ＡＭＤ（カテゴリー３）に罹患している患者のわずか１８％が、５年を超えて後期ＡＭＤ（カテゴリー４）に進行する。進行のより高いリスクでの個人の特定は、新規のＡＭＤ療法を試験するための臨床試験を可能にし、病原性経路への洞察を提供する。
【００９１】
補体Ｈ因子、補体Ｉ因子、補体Ｃ２、ＨｔｒＡ１セリンプロテアーゼ、および補体Ｃ３の多型がＡＭＤと関連していることが知られている。ＣＦＨの突然変異は、補体を活性化することができ、これは同様にＡＭＤ／ＣＮＶをもたらし得る。補体Ｈ因子（ＣＦＨ）の多型は、ＡＭＤの寄与リスクの５０％を示すことが報告されている（Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０８：３８５−９（２００５））。ＣＦＨの一般的なハプロタイプ（ＨＦ１／ＣＦＨ）は、個人を加齢性黄斑変性症にかかりやすくする素因であることが明らかになっている（Ｈａｇｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２（２）：７２２７−７２３２（２００５））。ＡＭＤは、常染色体優性形態として分離されており、約３．２０の最大ロッドスコアでマーカーＤ１Ｓ４６６とＤ１Ｓ４１３との間の染色体１ｑ２５−ｑ３１に、疾患遺伝子座マッピングされている（Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１１６（８）：１０８２−９（１９９８）、Ｍａｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７３（３）：５４０−５０（２００３）、Ｓｅｄｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７３（４）：７８０−９０（２００３）、Ｗｅｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３２（５）：６８２−９２（２００１）、Ｉｙｅｎｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４（１）：２０−３９（２００４））、マーカーＤ１２Ｓ１３９１とＤ２Ｓ１３８４との間の染色体２ｑ３／２ｑ３２に、２．３２／２．０３の最大ロッドスコアで（Ｓｅｄｄｏｎら、上記）、マーカーＤ１２Ｓ１３００とＤ１２Ｓ１７６３との間の染色体３ｐ１３に、２．１９の最大ロッドスコアで（Ｍａｊｅｗｓｋｉら、上記、Ｓｃｈｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７２（６）：１４１２−２４（２００３））、マーカーＤ６Ｓ１０５６とＤＳ２４９との間の６ｑ１４に、３．５９／３．１７の最大ロッドスコアで（Ｋｎｉａｚｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３０（２）：１９７−２０２（２０００））、マーカーＤ９Ｓ９３４にある９ｑ３３に２．０６の最大ロッドスコアで（Ｍｅｊｗｓｋｉら、上記）、マーカーＤ１０Ｓ１２３０にある１０ｑ２６に３．０６の最大ロッドスコアで（Ｍａｊｅｗｓｋｉら、上記、Ｉｙｅｎｇａｒら、上記、Ｋｅｎｅａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７−６１（２００４）、マーカーＤ１７Ｓ９２８にある１７ｑ２５に、３．１６の最大ロッドスコアで（Ｗｅｅｋｓら、上記）、ならびにマーカーＤ２２Ｓ１０４５にある２２ｑ１２に、２．０の最大ロッドスコアで（Ｓｅｄｄｏｎら、上記）。したがって、遺伝子スクリーニングは、より重篤の形態への疾患の進行の予防を含む、予防的治療のための特に良好な候補である患者を特定する重要な部分である。
【００９２】
遺伝子型決定法
本発明は、多数の一般的な遺伝的変異（例えば、ＳＮＰ）の検出および分析を含み、これらは、後期ＡＭＤへ進行するリスクがより高い個人を特定するのに適している多遺伝子スコアを計算するために使用することができる。関連対立遺伝子を検出するための検出方法は、例えば、遺伝子増幅技術等の当該技術分野で公知の種々の方法を含む。例えば、検出は、それと関連する多型または配列を増幅することと、得られたアンプリコンを検出することと、を含むことができる。これは、増幅プライマーまたは増幅プライマー対を、生物または生体試料（例えば、ＳＮＰまたは他の多型を含む）から単離された核酸鋳型と混合することを含むことができ、このプライマーまたはプライマー対は、その標的遺伝子の少なくとも一部、またはそこに近接する配列に相補的であるかまたは部分的に相補的である。増幅は、ポリメラーゼと核酸鋳型とを含むＤＮＡ重合反応（ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ等）により行い、アンプリコンを生成することができる。アンプリコンは、任意の検出方法、例えば、シークエンシング、アンプリコンのアレイへのハイブリダイゼーション（またはアンプリコンのアレイへの添加、およびプローブのアレイへのハイブリダイゼーション）、制限酵素（例えばＲＦＬＰ）を用いたアンプリコンの消化、リアルタイムＰＣＲ分析、単一ヌクレオチドの伸長、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション等により検出される。遺伝子型決定法はまた、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ，Ｓａｎ  Ｄｉａｇｏ，ＣＡのＭａｓｓＥＸＴＥＮＤ法等のプライマー質量伸長およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（ＭＳ）分析を用いるような、他の既知の技術により行うこともできる。
【００９３】
後期ＡＭＤへの進行を予測するための多遺伝子スコア
既知のＡＭＤリスク対立遺伝子は、単独にまたは全体で、中期ＡＭＤから後期ＡＭＤへの進行等のＡＭＤの進行を予測する能力が限られている。したがって、最初に、１，１００個の後期ＡＭＤ症例、８，３００個の対照、および６１０，０００個のＳＮＰにおいて、ゲノムワイド関連研究の結果を分析し、Ｐが０．１より下の閾値である全ての独立したＳＮＰのランク付け一覧を作成することにより、ＡＭＤの多遺伝子スコアを作成した。次いで、何千もの一般的な変異体からなる多遺伝子スコアが、中期ＡＭＤから後期ＡＭＤへの進行を予測することができるという仮説を試験し、多遺伝子スコアが後期ＡＤＭへ進行するリスクがより高い個人を効果的に特定することを見出した。ゲノムワイド関連研究後、Ｐ値が閾値未満（Ｐ＜０．１、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．００１等）の全ての独立したＳＮＰのランク付け一覧が作成される。それぞれの個人のスコアは、エフェクトサイズに対して実行され、加重されるリスク変異体数である（オッズ比）。次のステップでは、後期ＡＭＤへの進行を予測するために、多遺伝子スコアの性能が評価される。
【００９４】
以下の実施例に論じられる結果は、高い多遺伝子スコアを有する中期ＡＭＤに罹患している個人が、２年間で後期ＡＭＤへ進行するリスクが約２．３倍高く、５年間で後期ＡＭＤへ進行するリスクが約２．６倍高いことを示す。多遺伝子スコアは、単独でまたは組み合わせて使用するとき、既知のＡＭＤリスク遺伝子座と比較して進行を予測する能力を有意に改善する。したがって、多遺伝子スコアは、最も脆弱な患者集団において、早期介入に対してそのような患者を特定し、かつ後期ＡＭＤへの進行を遅延させるか、または阻害するのに有効であり得る候補薬剤を試験するための有用なツールである。
【００９５】
本発明は、後期ＡＭＤを発症するリスクが最も高い患者を特定するための強化された早期検出の選択肢を提供し、場合によっては、例えば、早期予防的処置を行う、任意の既存の治療の選択肢で患者を治療する、食事、運動等を含む患者の生活様式の変化）により、ＡＭＤの発症を予防するか、またはＡＭＤの進行を少なくとも遅延させることが可能である。加えて、本発明に従って決定された多遺伝子スコアはまた、いかに患者が実験的治療法を含むＡＭＤの治療における任意の特定の治療法に対応する可能性があるかを示す指標を提供するときに、役立てることもできる。したがって、本発明はまた、早期段階のＡＭＤの後期ＡＭＤへの進行を予防するまたは遅延させるための治療の選択肢を試験するために患者集団の特定も可能にする。
【００９６】
ＡＭＤの治療
ＡＭＤを治療するために有用な補体阻害剤は、例えば、Ｄ因子アンタゴニストおよびＨ因子アンタゴニスト、ならびにプロパージン、Ｂ因子、Ｂａ因子、Ｂｂ因子、Ｃ２、Ｃ２ａ、Ｃ３ａ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはＣ５ｂ−９の作用を遮断する阻害剤を含む。ＡＭＤの治療のための補体阻害剤は、例えば、米国特許公開第２００９０１８１０１７号および第２００９０２１４５３８号に開示されている。補体活性化を阻害し、ＡＭＤを含む補体が関係している疾患を治療するために有用なＤ因子抗体はまた、米国特許第６，９５６，１０７号、第７，１１２，３２７号、および第７，５２７，９７０号にも開示されている。
【００９７】
また、ＡＭＤは、例えば、米国特許第７，７５８，８５９号に開示されている抗ＶＥＧＦ抗体により治療することもできる。２００６年６月、ＦＤＡは、更に進行した、または「浸潤」形態の黄斑変性症を治療するためのＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）を認可した。他の治療の選択肢としては、眼への注入を通して投与され、治療が６週間毎に必要とされる、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム）が挙げられるが、これに限定されない。
【００９８】
実験的治療の選択肢としては、例えば、ＳＴＩｇＭＡ（ＣＲＩｇ）またはＳＴＩｇＭＡ−（ＣＲＩｇ）−Ｉｇ融合分子（例えば、米国特許第７，４１９，６６３号を参照）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト（例えば、米国特許第７，４３２，２４４号を参照）を参照のこと。
【００９９】
本明細書で引用された全ての刊行物（特許および特許出願を含む）は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本発明の更なる詳細は、以下の限定されない例に提供される。
【実施例】
【０１０１】
多遺伝子スコアを用いた後期加齢性黄斑変性症への進行の予測
方法
研究試料、確認、および遺伝子型決定
ＡＭＤ症例  この研究に使用される４つのＡＭＤ症例群がある：ＡＲＥＤＳ（国立眼研究所により設立された加齢性眼疾患研究）、ＤＡＷＮ、ＵＣＳＤ研究、およびＯＳＨＵ。加齢性眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）から５６４個の試料を選択した。試験対象患者基準は、分析の症例として使用される患者の最終ＡＭＤステータス（ＡＭＤＳＴＡＴ）（６＝大きなダルーゼ、１１＝ＣＮＶ、１２＝ＣＧＡ、１３＝ＣＮＶおよびＣＧＡの両方）に基づいた。また、ＤＡＷＮ研究から３５２個のＡＭＤのＣＮＶ症例も含んだ。ＤＡＷＮ研究は、３つの第ＩＩ／ＩＩＩ相のＬｕｃｅｎｔｉｓ臨床試験（ＦＯＣＵＳ、ＭＡＲＩＮＡ、およびＡＮＣＨＯＲ）からの試料群である遺伝子のサブ研究である。別の１４２個の試料を、ＵＣＳＤのＡＭＤ研究から補充した。最後に、ＯＳＨＵで行われたＬｕｃｅｎｔｉｓ  ＩＳＴからの４２個のＣＮＶ症例は、更なる症例として含まれた。
【０１０２】
ＡＭＤ対照  分析における対照は、４つの別々群からのものである。１〜５（１＝対照、２＝疑わしい１の対照、３＝疑わしい２の対照、４＝疑わしい３の対照、５＝疑わしい４の対照）の範囲の最終ＡＭＤステータスを有するＡＲＥＤＳ研究からの４４１個の試料を含んだ。Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｊｅｃｔからの合計１８６１個の対照対象が収集され、次いで、自己記述された先祖源、性別、および年齢に基づいて遺伝子型決定された。加えて、１７２２個の対照試料（全ての自己記述されたヨーロッパから移住してきた北米アメリカ人）からの遺伝子型データは、公に入手可能なｉＣｏｎｔｒｏｌＤＢデータベース（ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／ｐａｇｅｓ．ｉｌｍｎ？ＩＤ＝２３１）から得た。更に、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＣＧＥＭＳ）（ｈｔｔｐ：／／ｃｇｅｍｓ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄａｔａ／）からの２２７７個の前立腺癌症例および対照ならびに２２８７個の乳癌症例および対照は、許可を得た後に含んだ。
【０１０３】
それぞれの試料収集において品質管理（ＱＣ）を別々に行った後、全ての試料群を共にプールし、更なる品質管理を行った。
【０１０４】
表Ｓ１は、それぞれの群における個人数、遺伝子型決定のアレイ、および遺伝子型決定されたＳＮＰ試料数を記載した。
【０１０５】
品質管理
試料群をまとめる前に、それぞれの試料群について、単独に品質管理を行った。低品質のＳＮＰ（５０％未満の度数）および９５％未満の度数を有する個体試料を除いた。
【０１０６】
試料の品質管理
５％を超える欠失遺伝子型を有する試料、不可解に関連したまたは予想外の重複対のそれぞれからのある試料（ＰＬＩＮＫを用いて計算した下降法による同一性を用いて特定された）、ｅｉｇｅｎｓｔｒａｔを用いて特定された集団外れ値（初めから１０個の固有ベクトルに対して平均値から５の標準偏差を超える試料）、ならびに報告された性別と遺伝子型データに基づいて判定された性別との間で不一致がある試料を除外した。
【０１０７】
ＳＮＰの品質管理
全ての試料をプールした後、以下のＳＮＰの品質管理を行った。９５％を下回る度数を有するＳＮＰを除いた。症例と対照との間の差次的欠測率を有するＳＮＰ（Ｐ＜１×１０−４）は、最終データセットから除外した。加えて、ハーディワインベルグ平衡についてそれぞれのＳＮＰを試験し、対照中のＰ＜１×１０−４を超えなかったＳＮＰは除外した。
【０１０８】
集団階層化の分析
それぞれのコホートについて、祖先情報提供マーカーを用いて、起こり得る集団階層化を修正した。厳しい品質管理基準を通過した５，４８６個の無相関の祖先情報提供マーカーのサブセットを用いて、ＥＩＧＥＮＳＴＲＡＴを用いた遺伝的変異の上位１０の主成分を推測した（Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８，９０４−９０９（２００６））。外れ値は、それぞれの試料セットから除いた（標準偏差が６を超えるものとして定義された）。ケースコントロールの階層化を修正するために、ＥＩＧＥＮＳＴＲＡＴに組み込まれたコクランアーミテッジ検定の統計値の修正を適用した。
【０１０９】
関連分析
共変量として主成分を用いてそれぞれのＳＮＰについて、ＡＭＤステータスにおけるロジスティック回帰を行った。ＡＭＤの症例／対照ステータスとの関連性を示したモデル主成分に含んだ。
【０１１０】
標的試料における多遺伝子スコアの作成
プールした試料において、ＭＡＦが２％を超え、遺伝子型決定度数が９９％を超えるＳＮＰを選択した。多くの残留するＳＮＰが互いに強力なＬＤにあるため、独立したＳＮＰセットを有するためにＳＮＰを取り除いた。２００−ＳＮＰのスライドウィンドウおよび近接ウィンドウ間の２０−ＳＮＰのオーバーラップを用いて閾値ｒ２＝．２５である、ＰＬＩＮＫ中の−−ｉｎｄｅｐ−ｐａｉｒｗｉｓｅコマンドを使用した。
【０１１１】
それぞれの分析では、独立した発見試料および標的試料を形成した。上記のシナリオのそれぞれにおいて、共変量として主成分を有するロジスティック回帰を用いた発見試料中のそれぞれのＳＮＰについて関連統計値を計算した。ＳＮＰの取り除いた一覧についてＰ値によるランク付け一覧を作成した。異なるＰ値閾値（Ｐ＜．０００１、Ｐ＜．００１、Ｐ＜．０１、Ｐ＜．０５、Ｐ＜．１０、Ｐ＜．２０、Ｐ＜．３０、Ｐ＜．４０、Ｐ＜．５０、Ｐ＜１．００）に基づいてＳＮＰのサブセットを作成した。それぞれのＳＮＰサブセットについては、参照対立遺伝子、および発見データセットからのオッズ比（ＯＲ）の対数を使用して、第２の独立した標的データセットにおいて多遺伝子スコアを作成した。このスコアは、そのＳＮＰについて対数オッズ比を乗じたＳＮＰで、参照対立遺伝子数（０、１、または２）のＳＮＰからの平均値の合計である。多遺伝子スコアが疾患または疾患進行の予測子であるという仮説の試験を続行した。
【０１１２】
結果および考察
まず、ＡＭＤと関連した５つの公知の遺伝子座：補体Ｈ因子（ｒｓ１０７３７６８０およびｒｓ１３２９４２４）、補体Ｉ因子（ｒｓ２２８５７１４）、補体Ｃ２（ｒｓ４２９６０８およびｒｓ９３８０２７２）’ＨＴＲＡ１（ｒｓ３７９３９１７）、ならびに補体Ｃ３（ｒｓ２２３０１９９）（Ｃｈｅｎら、ＰＮＡＳ  １０７（１６）：７４０１−７４０６（２０１０）の表１を参照）で、加齢性眼疾患の自然史研究から中期ＡＭＤ（カテゴリー３）に罹患している７６４人の個人において、後期ＡＭＤへの進行を強化する７つの公知のＳＮＰの能力を確認した。７つの既知のＡＭＤリスク対立遺伝子の集成スコアを用いて、集団（中期ＡＭＤ集団の１４％）が５年間で３１％の進行速度を有し、選択されなかった集団では１．６倍増加したことを確認した。次に、何千もの一般的な変異体で構成される多遺伝子スコアが、後期ＡＭＤへの進行の予測子であり得るという仮説を試験した。９２５個の後期ＡＭＤ症例および７，８６３個のヨーロッパ人の子孫の健常な対照におけるゲノムワイド関連研究を行った。ゲノムワイド関連スキャンによるｐ値が０．１０未満である１０，６１６個の独立した遺伝子座からなる多遺伝子スコアを作成した。中期ＡＭＤ（カテゴリー３）に罹患している７６４人の個人のそれぞれについて、多遺伝子スコアは、そのＳＮＰについて対数オッズ比により加重したそれぞれのＳＮＰで、リスク対立遺伝子数（０、１、または２）の平均値の合計として計算された。高い多遺伝子スコアを有する個人（中期ＡＭＤ集団の１４％）は、残りの中期ＡＭＤ集団のわずか１３％のリスクと比較して、５年間で４７％の進行リスクを有する。これらの結果を図１〜３に示す。これは、選択されなかった集団で２．６倍の増加、および７つの確認されたＡＭＤ遺伝子座からなるスコアへの予測力における著しい改善を表す。結果は、何千もの一般的な変異体がＡＭＤ進行の予測子になり得ることを示し、適度の個人の効果の何百ものＡＭＤのリスク遺伝子座がＡＭＤの遺伝可能性の一因となることを示唆している。
【０１１３】
本出願は、「表Ｓ１」と題された表を含む。表Ｓ１は、本出願のファイリングと共に横長方向で提出された。表Ｓ１は、１６，６１７個のＳＮＰの一覧を提供する。ＣＨＲ＝染色体、ＳＮＰ＝ＳＮＰのＩＤ、ＢＰ＝物理的位置（塩基対）、Ａ１＝第１の（副）対立遺伝子コード、Ｆ＿Ａ−症例中の対立遺伝子１の頻度、Ｆ＿Ｕ：対照症例中の対立遺伝子頻度、Ａ２＝第２の（主要）対立遺伝子コード、ＣＨＩＳＱ＝ＣＨＩの二乗値、Ｐ＝ｐ値（症例／対照関連試験の有意な値）、ＯＲ＝ＡＭＤリスクに対する関連性についてのオッズ比。場合によっては、副対立遺伝子は、リスク（ＯＲ＞１）と関連し、場合によっては、主要対立遺伝子は、ＡＭＤのリスク（ＯＲ＜１）と関連する。
【０１１４】
この多遺伝子スコア分析の結果は、公に入手可能であるか、または今後のＧＷＡＳ研究において生成される、更なるゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）データを分析することにより更に精緻化され、補完され得る。また、分析の更なる精緻化は、既存のまたは今後のデータセットの更なる分析、例えば、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）対斑点の中心を含むＧＡ（ＣＧＡ）データの比較分析によっても達成され得る。また、例えば、サポートベクターマシン（ＳＭＶ）アルゴリズム等の多遺伝子スコアを判定するために利用可能な他の手法もある。
【０１１５】
表Ｓ１
CHR        SNP         BP A1     F_A      F_U A2 CHISQ          P      OR
1  rs3128296    2058766  C  0.1351     0.12  A 3.658    0.05582   1.145
1   rs262683    2145729  A  0.1471     0.13  G 4.391    0.03614   1.154
1  rs4648633    2310562  G  0.2601   0.2395  A 3.976    0.04615   1.116
1  rs2494606    2456493  A  0.2226   0.2413  G 3.285    0.06993  0.9007
1 rs10909890    2723447  A 0.02623  0.02025  G 2.975    0.08457   1.304
1  rs2651909    3051515  A 0.03044  0.02405  G 2.923    0.08733   1.274
1   rs905135    3189344  C 0.05624  0.04766  A 2.752    0.09715   1.191
1  rs7535887    3746353  A 0.05779  0.04796  G 3.577    0.05857   1.218
1 rs12749761    4011047  A   0.242   0.2665  G 5.321    0.02107  0.8788
1 rs12132422    4195164  G   0.281   0.2489  A 9.416   0.002151   1.179
1 rs10489133    4573797  A 0.03354  0.04503  G 5.445    0.01963  0.7359
1   rs875807    4585532  A  0.4185   0.3981  G 2.974    0.08461   1.088
1  rs1483198    4617251  G  0.2234   0.2059  A 3.209    0.07324   1.109
1  rs6681520    4663261  A  0.4778    0.498  G 2.824    0.09284  0.9222
1 rs12122126    4781127  A   0.193    0.172  G 5.262    0.02179   1.151
1 rs12026226    4787770  A  0.0743  0.08798  C 4.082    0.04334  0.8321
1  rs2025378    4791596  A  0.3218   0.3413  G 2.922    0.08735  0.9158
1  rs4654471    4899946  G  0.4314   0.4048  A 5.053    0.02459   1.116
1 rs10915295    4901348  C  0.2508   0.2817  A 8.205   0.004178  0.8536
1  rs1459765    4987922  A  0.1841   0.2012  G  3.15    0.07595  0.8959
1  rs6673119    5548153  G 0.07121  0.08207  A 2.739    0.09791  0.8575
1  rs1775416    5568851  A  0.4974   0.4735  G 3.944    0.04703     1.1
1  rs4129514    5754188  A  0.1558   0.1711  G 2.873    0.09008   0.894
1  rs6679367    6052422  A  0.2105   0.2284  G 3.145    0.07617  0.9009
1  rs2281303    6092940  A  0.1176   0.1053  G 2.776    0.09567   1.133
1  rs2247392    6180734  A  0.2384   0.2606  G 4.439    0.03512  0.8882
1  rs6577412    7051072  G  0.3065   0.3277  A 3.545    0.05974  0.9066
1   rs845251    7405633  C  0.1109  0.09618  A 4.259    0.03905   1.173
1 rs11805932    7444066  A 0.07335  0.05837  G  6.85   0.008865   1.277
1  rs1193179    7492189  G  0.2812   0.2599  A 4.039    0.04446   1.114
1  rs4908656    7539180  C  0.2183   0.1987  A 4.098    0.04294   1.126
1  rs2301488    7714998  A  0.5144   0.4772  G  9.58   0.001967   1.161
1   rs170551    7878481  G  0.1897   0.1702  A 4.592    0.03212   1.142
1   rs227163    7883793  G  0.3841     0.42  A 9.141   0.002499  0.8611
1  rs7523335    8102797  A  0.1966   0.1728  G 6.758   0.009335   1.171
1  rs2274334    8950486  A  0.0356  0.04396  C 2.926    0.08714  0.8028
1  rs4908527    9156730  A  0.4482   0.4246  G 3.911    0.04798   1.101
1   rs926249    9300451  G  0.0485  0.03971  A 3.419    0.06445   1.233
1   rs552230    9345462  A  0.2301   0.2504  C 3.802    0.05118  0.8948
1  rs2275457    9350456  G  0.1989   0.1815  A 3.484    0.06195    1.12
1 rs12022654    9391701  A  0.4013   0.4232  G 3.371    0.06635  0.9138
1 rs10746492    9765163  G  0.3586   0.3383  A 3.181    0.07449   1.094
1   rs284254   10708901  G 0.07128  0.08798  A 6.104    0.01349  0.7957
1  rs4845843   10724172  A  0.1326   0.1494  G 3.853    0.04965  0.8706
1  rs4845953   10724576  G  0.4256   0.4597  A 8.061   0.004522   0.871
1  rs6656310   10925075  G  0.2779   0.2582  A  3.48    0.06212   1.106
1  rs2335768   11613748  G  0.2704   0.2495  A 3.984    0.04592   1.115
1   rs198372   11832101  A  0.1476   0.1316  G 3.792    0.05151   1.142
1  rs4514248   12012588  G  0.2665   0.2406  A 6.287    0.01216   1.147
1 rs12406819   12499796  A  0.1202   0.1075  G  2.86    0.09082   1.134
1  rs4846128   12592983  G  0.3957   0.3716  A 4.258    0.03907   1.107
1  rs6689733   12602767  G  0.1326   0.1519  A 5.016    0.02511  0.8539
1  rs6699993   12605777  C  0.4143   0.4358  A 3.246    0.07162  0.9158
1  rs2940310   13678293  A  0.1643   0.1458  G 4.646    0.03112   1.151
1 rs10927905   13789584  G 0.04602  0.06457  A 10.11   0.001476  0.6988
1 rs11804743   13789998  A 0.09152  0.07633  G 5.529     0.0187   1.219
1  rs7514217   13795386  G   0.406    0.433  A 5.112    0.02377  0.8952
1  rs2697983   14030164  A  0.2018   0.2189  G 2.997    0.08339  0.9017
1   rs720035   14063256  A  0.2998   0.3216  G 3.769     0.0522  0.9032
1 rs17350970   14088737  A 0.06508  0.07664  G 3.306    0.06903  0.8387
1  rs2038095   14097586  G  0.3523   0.3754  A 3.947    0.04696  0.9048
1  rs7539510   14183961  G  0.2516   0.2297  A 4.582    0.03232   1.127
1 rs12726425   14282272  A  0.1378   0.1239  G 3.011    0.08273   1.129
1 rs12402327   14456212  A  0.2549   0.2374  G 2.912    0.08793   1.099
1 rs11807837   14713776  A  0.1842   0.1653  C 4.433    0.03525    1.14
1 rs10927460   14743155  G  0.2064   0.1883  A  3.66    0.05574   1.121
1  rs4385705   14748619  G  0.5078   0.4876  A 2.803    0.09411   1.084
1  rs3765379   15063006  A   0.193   0.2105  C   3.2    0.07363   0.897
1  rs6429700   15206335  G   0.296   0.2729  A 4.595    0.03207    1.12
1   rs924206   16368585  A 0.07534  0.08901  G 4.038    0.04448  0.8339
1  rs3003427   17461635  A 0.09288    0.107  C 3.628    0.05682  0.8549
1 rs12029767   18111249  G 0.04339   0.0543  A 4.085    0.04327  0.7899
1 rs12740505   18299618  G  0.5077    0.486  A  3.26    0.07097   1.091
1  rs9659675   18356505  A   0.194   0.2124  G 3.509    0.06105  0.8926
1  rs3007730   18669687  C 0.07609   0.0655  A 3.101    0.07825   1.175
1  rs2294656   18711981  A  0.2035   0.1868  G 3.149    0.07599   1.112
1  rs2816030   18730185  G   0.124   0.1434  A 5.391    0.02024   0.845
1  rs4920515   18778782  G 0.05057  0.03875  A 6.273    0.01226   1.321
1  rs2282701   18898409  A 0.08617  0.06659  C 10.34   0.001302   1.322
1  rs9439725   18900904  A  0.2982   0.2763  G 4.128    0.04219   1.113
1 rs12121503   18947567  A 0.05366  0.06649  G 4.667    0.03075  0.7961
1 rs12566799   18995620  A  0.1164   0.1024  G  3.57    0.05883   1.154
1 rs11261074   18998786  A  0.1682   0.1535  G 2.841    0.09187   1.115
1  rs2088824   19657921  C  0.3555   0.3365  A 2.792    0.09473   1.088
1 rs11589338   19914560  G  0.1081  0.09567  A 3.018    0.08233   1.145
1  rs2233688   20123317  G 0.09856   0.1159  A 5.116     0.0237  0.8343
1 rs11573142   20180031  G 0.04592  0.03423  A 6.892   0.008659   1.358
1   rs525380   20281961  A  0.4613   0.4377  C 3.894    0.04847     1.1
1   rs599367   20306989  G  0.2853   0.3055  A 3.307    0.06898  0.9078
1 rs12045689   20314898  G 0.07541  0.09096  A 5.126    0.02357  0.8151
1  rs2301478   20374561  A  0.1997   0.1761  G 6.548     0.0105   1.167
1 rs17354986   20458360  A  0.2394   0.2202  G 3.701    0.05437   1.115
1 rs12565883   20755790  G  0.2967   0.2713  A 5.576    0.01821   1.133
1  rs2070658   20853509  A  0.1339   0.1147  G   6.2    0.01277   1.194
1 rs12025916   20875313  G  0.1374   0.1542  A 3.773     0.0521  0.8732
1 rs16825746   21831496  A  0.1068   0.1206  G 3.146    0.07611  0.8716
1   rs829387   21895738  A  0.1011  0.08831  C 3.448    0.06332   1.162
1 rs13374837   22012935  G  0.1006   0.1133  A 2.783    0.09524  0.8757
1  rs2124368   22058066  A  0.1367   0.1557  G 4.764    0.02906   0.859
1 rs10799722   22181103  C 0.01821  0.02469  A 3.073    0.07961  0.7326
1  rs7521902   22363311  A  0.2358   0.2178  C 3.267     0.0707   1.108
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