(57)【要約】本発明は、ＪＮＫ阻害剤並びにＪＮＫを阻害してＪＮＫ介在障害を処置するための、対応する方法、製剤及び組成物に関する。本出願は、式（Ｉ）：［式中、ｐ、ｑ、Ｙ’、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書で定義のとおりである］に記載のとおりのＪＮＫ阻害剤を開示する。本明細書に開示されている本化合物及び組成物は、ＪＮＫの活性を調節し、ＪＮＫの活性に関連する疾患を処置するのに有用である。化合物及び該化合物を製造する方法、並びに対応する組成物と共に、ＪＮＫを阻害し、ＪＮＫ介在障害を処置するための方法及び製剤を開示する。
2013501746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３３】
2013501746.tif 000053
［式中、
Ｙ’は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘ２は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり；
ｐは、０または１であり；
各Ｘ４は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２またはハロゲンであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘ５は、低級アルキルであり；
ｓは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１は、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’は、低級アルキルであり、１個以上のＺ１’’で場合により置換されており；
各Ｚ１’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、ジアルキルアミノまたはアミノであり；
Ｚ２は、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ２’’で置換されており；
各Ｚ２’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ１は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’は、ヒドロキシ、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキルまたは低級ハロアルキルであり、場合により１個以上のＲ２’’で置換されており；
各Ｒ２’’は、独立して、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり；そして、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両Ｒ３が一緒に複素環を形成し；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２がメチルである場合、Ｚ１は、Ｈでもなく、ヒドロキシエチルでもない］で示される化合物
または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｙ’が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１が、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり；
ｍが、０、１または２であり；
Ｘ２が、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｘ３が、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり；
ｐが、０または１であり；
各Ｘ４が、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２またはハロゲンであり；
ｑが、０、１または２であり；
ｓが、０であり；
ｒが、０または１であり；
Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１が、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’が、低級アルキルであり、１個以上のＺ１’’で場合により置換されており；
各Ｚ１’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキルまたはアミノであり；
Ｚ２が、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ２’’で置換されており；
各Ｚ２’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２が、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’が、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキルまたは低級ハロアルキルであり、１個以上のＲ２’’で場合により置換されており；
各Ｒ２’’が、独立して、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり；そして、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両Ｒ３が一緒に複素環を形成し；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２が、メチルである場合、Ｚ１は、Ｈでも、ヒドロキシエチルでもない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ’が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
ｍが、０であり；
Ｘ２が、Ｈまたはアミドであり；
ｐが、０であり；
各Ｘ４が、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２であり；
ｑが、０または１であり；
ｓが、０であり；
ｒが、０または１であり；
Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１が、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’が、低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ１’’で置換されており；
各Ｚ１’’が、ジアルキルアミノであり；
Ｚ２が、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’が、ヒドロキシ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１個以上のＺ２’’で場合により置換されており；
各Ｚ２’’が、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１が、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２が、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’が、ヒドロキシ、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキルであり、場合により１個以上のＲ２’’で置換されており；
各Ｒ２’’が、独立して、シアノ、アミノまたはジアルキルアミノであり；そして
各Ｒ３が、Ｈであり；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２が、メチルである場合、Ｚ１は、Ｈではない、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、０であり、Ｘ２が、Ｈであり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、ｒが、０であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、Ｒ２’が、メチレンであり、そしてＲ２’’が、シアノである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、ｒが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、Ｒ２’が、メチレンであり、そしてＲ２’’が、シアノである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、０であり、Ｘ２が、Ｈであり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、ｒが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、そしてＲ２’が、メチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、ｒが、１であり、Ｘが、ＣＨであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、そしてＲ２’が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、Ｒ２’が、メチレンであり、そしてＲ２’’が、シアノである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、そしてＲ２’が、メチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ’が、Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが、０であり、Ｘ２が、Ｈであり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、ｒが、１であり、Ｘが、ＣＨであり、Ｙ’が、Ｎであり、Ｒ１が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２が、Ｒ２’であり、そしてＲ２’が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ｓが、０である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される化合物：
Ｎ−｛４−［４−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
酢酸  ２−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−プロパン−２−オール；
［４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル］アミノジメチルスルホンアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
１−［（Ｒ）−４−（１−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
［２−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
３−［４−（１−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−［４−（１−｛２−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
シアノ−酢酸  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
シアノ−酢酸  （１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル；
１−｛４−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛４−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
３−［４−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
３−［４−（１−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−［４−（１−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール；
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；及び
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール。
【請求項１４】
ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＪＮＫ介在障害が細胞増殖によって特徴づけられる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ＪＮＫ介在障害が関節炎である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
関節炎が関節リウマチである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
ＪＮＫ介在障害が喘息である、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
ＪＮＫ介在障害が糖尿病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
ＪＮＫ介在障害がアルツハイマー病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
ＪＮＫ介在障害がパーキンソン病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
ＪＮＫ介在障害が虚血性脳卒中である、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
ＪＮＫ介在障害が癌である、請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
癌が脳癌である、請求項１４記載の方法。
【請求項２５】
癌が白血病である、請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
ＪＮＫ介在障害が腎疾患である、請求項１４記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈液と混合した、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物と組み合わせた、治療有効量の抗炎症化合物を、それを必要とする患者に併用投与することを含む、関節炎を処置するための方法。
【請求項２９】
炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
炎症性障害の処置に用いるための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
本願明細書において記載されている本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に医薬品化学の分野及び炎症性障害の処置に関する。より詳しくは、本発明は、ＪＮＫ阻害剤、該阻害剤の製造方法、並びに、ＪＮＫを阻害し、ＪＮＫ介在障害を処置するための、対応する方法、製剤及び組成物等に関する。
【０００２】
ＪＮＫ（c-Jun Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）とともにマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライスバリアントをコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は多種多様な組織において発現するのに対し、ＪＮＫ３は主にニューロンで、そして、そこよりは少ないが心臓及び精巣中で発現する。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を通して、その上流のキナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼによって活性化されうることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる骨格タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの複数の成分を含むＪＮＫに特異的なシグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫは、転写因子（例えば、c-Jun（アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分）及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃ１−２）を含む特異性基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示されている。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病原における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症誘発性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なこととして、アジュバント関節炎のラットまたはコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
【０００４】
喘息は、細胞炎症過程の存在及び気道の構造変化に関連する気管支の過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む気道中の多くの細胞型に操縦されていることが示された。ＪＮＫは、近年の概念証明型試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した（ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された）。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症（過敏性に関連する気道再構築過程）におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。
【０００５】
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果のインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症誘発性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を通して、インスリンシグナル伝達を負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。遺伝的（ob/ob）肥満マウスまたは摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、説得力のある遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能の喪失（ＪＮＫ１−／−）は、ＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２−／−）の喪失とは異なり、肥満マウスの体重増加を防ぎ、血糖値を定常レベルに上昇させ、及び血漿インスリンレベルを低下させた。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証した。
【０００６】
例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中等の神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。c-Jun活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入時に単離された初代胚ニューロン及び複数のニューロン細胞系のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、または神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、多量のホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の検死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、多量のホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫが、ニューロン細胞死と同時に観察された。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）をマウスの線条体にアデノウイルス遺伝子導入すると、ＭＰＴＰが介在するＪＮＫ、c-Jun及びカスパーゼ活性化が阻害されることにより行動障害が減少し、それにより黒質（substantia nigra）のニューロン細胞死が遮断された。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３が欠損し、ＪＮＫ１またはＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）が介在する発作またはニューロン死に抵抗性があった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血病状の重要な要素であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する複数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが現れた。
【０００７】
調節異常な（de-regulated）血管新生を伴う、非制御的細胞成長、増殖及び移動により、悪性腫瘍が形成する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特異的癌種（例えば、グリア系腫瘍）及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球の細胞生存に寄与することが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、高度のＪＮＫ／ＡＰ１活性が増加した。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子発現がアップレギュレートされた。興味深いこととして、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスへ応答する生存的利益のある遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。
【０００８】
腎疾患は、進行性の糸球体硬化及び尿細管間質性線維化によって生じるネフロン機能の喪失によって特徴づけられる。腎疾患は、抗生物質、コントラスト剤または他の腎毒性物質によって生じる炎症、高血圧症、糖尿病または急性の組織損傷を含む多くの病状の結果として、発症しうる。ＪＮＫシグナル伝達は、免疫及び非免疫介在性糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、高血圧症、急性損傷を含むヒトの多くの腎疾患からの病理標本においてアップレギュレートされることが示されており（１）、腎多嚢胞性疾患においてシグナル伝達の役割を果たすように見える（２）。ＪＮＫの中心的役割及びＪＮＫ阻害剤の治療的可能性に関する説得力のある証拠が、腎損傷の動物モデルの研究によって裏づけらている。ＪＮＫは、ラット抗糸球体基底膜誘発糸球体腎炎モデルにおいて増加し、そして、腎機能は、急性及び慢性の疾病パラダイムの両方における特異的な阻害剤によって改善された（３）。また、ＪＮＫは、ダール塩感受性高血圧性ラット（高血圧性腎疾患のモデル（４））及び腎虚血−再灌流損傷のモデルにおいてにも増加した（５、６）。ＪＮＫが腎損傷の一因となる可能性がある細胞機構は、一部には、マクロファージの炎症誘発性媒介物質のアップレギュレーションによってであり、並びに腎糸球体の細胞及び管状上皮の細胞における直接的なプロ線維症及びプロアポトーシス経路の活性化によってである（７）。複数の疾病モデルにおけるＪＮＫの阻害によって腎機能を改善する能力は、さまざまな病因の腎疾患の治療に関してＪＮＫを興味ある対象として提案している。
【０００９】
一つの態様では、本出願は、式（Ｉ）：
【化１】
2013501746.tif 000003
［式中、
Ｙ’は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘ２は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｘ３は、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり；
ｐは、０または１であり；
各Ｘ４は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２またはハロゲンであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘ５は、低級アルキルであり；
ｓは、０、１または２であり；
ｒは、０または１であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１は、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’は、低級アルキルであり、１個以上のＺ１’’で場合により置換されており；
各Ｚ１’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、ジアルキルアミノまたはアミノであり；
Ｚ２は、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ２’’で置換されており；
各Ｚ２’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ１は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’は、ヒドロキシ、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキルまたは低級ハロアルキルであり、場合により１個以上のＲ２’’で置換されており；
各Ｒ２’’は、独立して、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり；そして、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両Ｒ３が一緒に複素環を形成し；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２がメチルである場合、Ｚ１は、Ｈでもなく、ヒドロキシエチルでもない］で示される化合物、
または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１０】
別の態様においては、本出願は、式（Ｉ）：
【化２】
2013501746.tif 000004
［式中：
Ｙ’が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１が、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり；
ｍが、０、１または２であり；
Ｘ２が、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり；
Ｘ３が、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり；
ｐが、０または１であり；
各Ｘ４が、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２またはハロゲンであり；
ｑが、０、１または２であり；
ｓが、０であり；
ｒが、０または１であり；
Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１が、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’が、低級アルキルであり、１個以上のＺ１’’で場合により置換されており；
各Ｚ１’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキルまたはアミノであり；
Ｚ２が、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ２’’で置換されており；
各Ｚ２’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２が、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’が、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキル、または低級ハロアルキルであり、１個以上のＲ２’’で場合により置換されており；
各Ｒ２’’が、独立して、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり；そして、
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両Ｒ３が一緒に複素環を形成し；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２が、メチルである場合、Ｚ１は、Ｈでもなく、ヒドロキシエチルでもない］で示される化合物、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
更なる態様において、本出願は、式（Ｉ）：
【化３】
2013501746.tif 000005
［式中、
Ｙ’が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
ｍが、０であり；
Ｘ２が、Ｈまたはアミドであり；
ｐが、０であり；
各Ｘ４が、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ２であり；
ｑが、０または１であり；
Ｘ５が、低級アルキルであり；
ｓが、０または１であり；
ｒが、０または１であり；
Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｚ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ２、ＯＺ２、Ｎ（Ｚ１）Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、Ｃ（Ｚ１）２（Ｚ２）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり；
Ｚ１が、ＨまたはＺ１’であり；
Ｚ１’が、低級アルキルであり、場合により１個以上のＺ１’’で置換されており；
各Ｚ１’’が、ジアルキルアミノであり；
Ｚ２が、ＨまたはＺ２’であり；
Ｚ２’が、ヒドロキシ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１個以上のＺ２’’で場合により置換されており；
各Ｚ２’’が、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、または低級アルコキシであり；
Ｒ１が、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２が、ＨまたはＲ２’であり；
Ｒ２’が、ヒドロキシ、低級アルキル、Ｎ（Ｒ３）２、低級ヒドロキシアルキルであり、場合により１個以上のＲ２’’で置換されており；
各Ｒ２’’が、独立して、シアノ、アミノまたはジアルキルアミノであり；そして
各Ｒ３が、Ｈであり；
但し、Ｘが、Ｎであり、Ｘ２が、Ｈであり、Ｙ’が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２が、メチルであり、ｒが、１であり、ｍが、０であり、ｐが、０であり、ｑが、０であり、Ｙが、Ｎ（Ｚ１）Ｓ（Ｏ）２Ｚ２であり、そしてＺ２が、メチルである場合、Ｚ１は、Ｈではない］で示される化合物、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、０である。
【００１３】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ｍは、０であり、Ｘ２は、Ｈであり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｒは、０であり、Ｘは、Ｎであり、Ｙ’は、ＣＨであり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、Ｒ２’は、メチレンであり、そしてＲ２’’は、シアノである。
【００１４】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ｍは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｒは、１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｙ’は、ＣＨであり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、Ｒ２’は、メチレンであり、そしてＲ２’’は、シアノである。
【００１５】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ｍは、０であり、Ｘ２は、Ｈであり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｒは、１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｙ’は、ＣＨであり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、そしてＲ２’は、メチルである。
【００１６】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ｍは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｒは、１であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙ’は、ＣＨであり、Ｒ１は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、そしてＲ２’は、メチルである。
【００１７】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、Ｒ２’は、メチレンであり、そしてＲ２’’は、シアノである。
【００１８】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｒ１は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、そしてＲ２’は、メチルである。
【００１９】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ’は、Ｎである。
【００２０】
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ｍは、０であり、Ｘ２は、Ｈであり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｒは、１であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙ’は、Ｎであり、Ｒ１は、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ２は、Ｒ２’であり、そしてＲ２’は、メチルである。
【００２１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、ＯＨである。
【００２２】
本出願は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｎ−｛４−［４−（４−ピペラジン−１−イル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
酢酸  ２−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−プロパン−２−オール；
［４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル］アミノジメチルスルホンアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
１−［（Ｒ）−４−（１−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
［２−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド；
３−［４−（１−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−［４−（１−｛２−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（（Ｒ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
シアノ−酢酸  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
シアノ−酢酸  （１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル；
１−｛４−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
３−｛４−［１−（２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
３−［４−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（４−｛１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（１−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
Ｎ−［４−（４−｛４−［４−（２−シアノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−インドール−１−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
３−［４−（１−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン；
（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−（４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−［４−（１−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
３−（４−｛１−［２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール；
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−［２−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；及び
４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール。
【００２３】
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。
【００２５】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
【００２６】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
【００２７】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
【００２８】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
【００２９】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
【００３０】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
【００３１】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。
【００３２】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
【００３３】
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ媒介障害は癌であり、癌は脳癌である。
【００３４】
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。
【００３５】
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。
【００３６】
一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
上記実施態様、バリエーションまたは態様のいずれかの化合物と組み合わせた、治療有効量の抗炎症化合物を、それを必要とする患者に併用投与することを含む、関節炎を処置するための方法。
【００３８】
更なる態様において、本出願は、薬剤の調製用の、ＪＮＫ介在障害の治療的及び／または予防的処置のための、上記化合物のいずれかの使用を提供する。
【００３９】
薬剤の調製のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、または癌である。
【００４０】
薬剤の調製のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病または卒中である。
【００４１】
更なる態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害の処置において使用するための上記実施態様のいずれかの化合物を提供する。
【００４２】
本開示において引用するすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書において組み込まれる。
【００４３】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ（“a”または“an”）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（“a”）」（または「一つ（“an”）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」または「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物または組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物または組成物が、少なくとも記載された特徴または成分を有するが、さらなる特徴または成分も含みうることを意味する。
【００４４】
本明細書において使用されるように、別段具体的に示さない限り、用語「または」は、「及び／または」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／または」の「閉鎖的」意味では使用されない。
【００４５】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じまたは異なる定義を有する変数の存在または不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素または窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、または一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【００４６】
任意の変数（例えば、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）が、本発明中で使用または請求された化合物を図示及び記載する任意の部分または式の中に１回以上出現する場合、各出現ごとのその定義は、他の各出現でのその定義と独立している。同じく、置換基及び／または変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
【００４７】
結合の終端部の記号「＊」または結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基または他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
【化４】
2013501746.tif 000006
【００４８】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００４９】
本明細書において使用されるように、用語「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素または置換基を組み込みうることを意味する。
【００５０】
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。概して、用語「約」は本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で修飾することに使用される。
【００５１】
本発明の特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
【００５２】
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／または方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明書及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【００５３】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように、他の語に続く接尾語として用いられる場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基によって置換されている上記に定義したアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキルまたはアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリールまたは（het）アリールは、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
【００５４】
本明細書において使用されるように、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素または本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用されるように、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用されるように、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用されるように、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００５５】
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐または分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル（を含む低級アルキル基）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを非限定的に含む。
【００５６】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個または２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりの、フェニル基であり、Ｒ”は、アルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを非限定的に含む。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」または「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリールまたはヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
【００５７】
本明細書において使用されるように、特に明記しない限り、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）または、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを非限定的に含む。
【００５８】
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を指す。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００５９】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（部分的に水素化したそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。
【００６０】
用語「塩基」は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等を非限定的に含む。
【００６１】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、単環式または二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得、ここで、各置換基は、特に示されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシハロ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和であるそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりの、低級アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたとおりの、ヘテロシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６３】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香族環を有し、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の単環または二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合位置が芳香環上にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の相対物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子を、そして１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含み、これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい。二環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールを非限定的に含む。二環部分は、いずれか一つの環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００６４】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が水酸基により置き換えられている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を表す。
【００６５】
共通して試用される略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Atm）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（psi）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を含む。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む慣習的な命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には通例の意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
【００６６】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されている、分岐鎖Ｃ４−Ｃ７アルキルを含む、本明細書で定義されたアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介していると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０のとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが１のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが２のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を非限定的に含む。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残る環原子がＣである少なくとも一つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式部分を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、場合により本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それらの部分的に水素化した誘導体を含む）を非限定的に含む。
【００６８】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００６９】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３等を含む。
【００７０】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、１〜２個の環からなり、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたヘテロアリール基と場合により縮合していてもよい。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等を非限定的に含む。
【００７１】
「場合により置換されている」は、独立して、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシまたはハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、置換基を意味する。
【００７２】
定義が上記で示されている化学基の好ましいラジカルは、実施例において特に例示されたものである。
【００７３】
好ましい「酸化剤」は、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及び過酢酸のような過酸を含むが、過酸化水素、過マンガン酸塩または過硫酸塩のような他の酸化剤が、チオエーテルをスルホンに酸化させるために用いられうる。
【００７４】
「離脱基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子または基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を非限定的に含む。
【００７５】
「場合による」または「場合により」は、後に続く記載の事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７６】
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００７７】
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作動を減少または阻害する化合物を指す。
【００７８】
用語「薬剤候補」は、それがいずれか公知の生物活性を有するかどうかにかかわらず、動物の疾患状態の処置の可能な効果に関して試験される化合物または製剤を指す。
【００７９】
本明細書で用いられる用語「相同体」は、発見される生物種が主に異なるが、同一タンパク質の異なる変種であると当該技術分野で認められる程度まで、別の対象種において実質的に同じ機能を実施し、そして実質的な配列同一性を共有するタンパク質を指す。よって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ及びラットＥＲＧは全て、互いに相同体であるとみなされる。
【００８０】
「モジュレーター」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等を非限定的に含む。
【００８１】
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。
【００８２】
用語「細胞系」は、不死化哺乳動物細胞のクローンを指す。「安定な」細胞系は、時間が経過しても実質的に一貫した特性を呈する（例えば、各々倍加する）細胞系である。本発明の範囲内の安定な細胞系は、約５０MOhmを超えるシール抵抗、約２００pAを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では、１時間にわたり約２０％を超えて変化しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。
【００８３】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられる；または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００８４】
薬学的に許容される塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。
【００８５】
好適な薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成された塩である。
【００８６】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕える傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質１分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。
【００８７】
「被験体」は、哺乳類及び鳥類を含む。「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。用語「被験体」は特定の年齢または性別を意味しない。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師または獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００８９】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被験体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体において、尿失禁の予防、緩和または軽減を結果的にもたらす。
【００９０】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状または適応症を意味する。
【００９１】
疾患状態を「処置すること（Treating）」または「処置」は、（i）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されうる、もしくはかかりやすくなりうるが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること；または（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患症状もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させることを含む。
【００９２】
本願明細書において特定した全ての特許及び刊行物は、その全体が本願明細書に参照として組込まれる。
【００９３】
以下に記載する化合物は、ＪＮＫを阻害して、ＪＮＫ媒介疾患等を処置するために有用なＪＮＫ阻害剤である。本発明によって、そして本発明の範囲内に包含される代表的な化合物の例を、化合物として表Ｘに提供する。
【００９４】
下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００９５】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v. 4.0に基づく。図示された構造とその構造を示す名称との相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太字または点線によって示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈すべきである。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
有用性
本発明の化合物は、ＪＮＫ阻害剤であり、そのため広範囲のＪＮＫ介在障害の処置に効果的であると予測される。典型的なＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を非限定的に含む。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病または卒中を処置するために使用することができる。
【００９８】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【００９９】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０１００】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤としてまたは吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１０１】
本発明の化合物の一種または複数を、慣用の佐剤、担体または希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共にまたは無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。
【０１０２】
したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０１０３】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤またはカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を非限定的に含む。用語「製剤」は、担体を有するかまたは有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０１０４】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、または使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射または持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器または多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／または分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１０６】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１０８】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。
【０１０９】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または多回投与形態で提供することができる。滴瓶またはピペットの後者の場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、またはブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１１１】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。
【０１１２】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０１１３】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
【０１１４】
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（限定することを意図しない）を検討する際に当業者に自明となるであろう。
【０１１５】
略語の一覧
Ａｃ２Ｏ       無水酢酸
ＡｃＯＨ      酢酸
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ       ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール／メチルアルコール
ＭＷ          マイクロ波
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ        ４−メトキシベンジル
ＲＴ          室温
ＴＢＭＥ      tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ       トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１１６】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１１７】
実施例１
【化５】
2013501746.tif 000023
ＴＨＦ １００mL中の（Ｉ）５．２３ｇを、（II）２．６ｇ、ＰＰＨ３４．６５ｇ及びＤＥＡＡ ８．４mLで処理した。混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、そして１００％ヘキサン〜１５：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるカラム上で精製して、（III）を得た。
【０１１８】
実施例２
【化６】
2013501746.tif 000024
ＥｔＯＨ １００mL中の（Ｉ）０．７５ｇを、Ｐｄ（ＯＨ）２ ０．１５ｇで処理し、Ｎ２でパージし、そして次に５０psiのＨ２で２日間処理した。混合物を次に濾過し、真空下で乾燥させて、（II）０．３９ｇを得た。
【０１１９】
実施例３
【化７】
2013501746.tif 000025
ＤＭＦ １００mL中０℃に冷却した（Ｉ）１０．５３ｇを、ＮａＨ １．５４ｇで徐々に処理し、そして０℃で１時間撹拌し、続いて（II）４．４mLを滴下し、そして０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を分離し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。固体を次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させて、（III）１４ｇを得た。
【０１２０】
実施例４
【化８】
2013501746.tif 000026
０℃に冷却したＤＣＭ ５００mL中の（Ｉ）１４ｇを、ＭＣＰＢＡ １４．７２ｇで処理し、そして０℃で２時間撹拌した。ＰＰｈ３ ２５．８ｇを次に加え、そして室温で一晩撹拌した。混合物を次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を次に熱ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、そして固体を濾過し、５０℃、真空下で乾燥させて、（II）１１ｇを得た。
【０１２１】
実施例５
【化９】
2013501746.tif 000027
ＮＭＰ ２mL中の（Ｉ）０．２６ｇを、（II）０．３９ｇで処理し、１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を１００％ ＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカカラムにより精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固体を濾過し、そして乾燥させて、（III）０．２２５ｇを得た。
【０１２２】
実施例６
【化１０】
2013501746.tif 000028
ＴＨＦ ２５mL、ＥｔＯＨ ５mL及びＨ２Ｏ ５mL中の（Ｉ）０．２２５ｇを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ８０mgで処理し、室温で２日間撹拌した。反応物を次に濃縮し、そして反応の完了まで撹拌した。混合物を次に１N ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、（II）０．１６５ｇを得た。
【０１２３】
実施例７
【化１１】
2013501746.tif 000029
ＭｅＯＨ ５mL中の（Ｉ）０．１６５ｇを、ジオキサン中４．０M ＨＣｌ ２５mLで処理し、室温で４時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。得られた固体を次に分離し、濾過し、そして真空下で一晩乾燥させて、（II）０．１７ｇを得た。
【０１２４】
実施例８
【化１２】
2013501746.tif 000030
ＤＭＦ ３mL中の（Ｉ）０．１ｇを、ＣＮＣＨ２ＣＯＯＨ ２２mg、ＢＯＰ ０．１２ｇ及びＤＩＥＡ ０．２mLで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、１００％ ＤＣＭ〜１０：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用してシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、固体を分離し、濾過し、そして５０℃、真空下で一晩乾燥させて、（II）２７．７mgを得た。
【０１２５】
実施例９
【化１３】
2013501746.tif 000031
（Ｉ）０．３ｇを、ＮＭＰ ２mL中の（II）０．２３５ｇで処理し、１００℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を次に１００％ ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲルカラムにより精製した。生成物を含有する画分を、次に真空下で一晩濃縮し、残留物を次に５０mL ＨＣｌ／ＭＥＯＨに溶解し、そして室温で一晩撹拌し、次に真空下で一晩濃縮して、（III）０．３ｇを得た。
【０１２６】
実施例１０
【化１４】
2013501746.tif 000032
２M ＨＣｌ／ＭｅＯＨ １００mL中の（Ｉ）１２ｇを、室温で撹拌し、混合物を真空下で濃縮し、次に水で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。固体を次に分離し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（II）７ｇを得た。
【０１２７】
実施例１１
【化１５】
2013501746.tif 000033
ＤＣＭ １００mL中の（II）０．７７６ｇを、ＥＤＣＩ １．４４ｇ及びＴＥＡ ２．８mLで処理し、そして次に（Ｉ）１．８４ｇで処理し、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物を次に真空下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、１００％ ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲルカラム上で精製した。次に生成物を含有する画分を合わせ、そして真空下で乾燥させて、（III）０．６１ｇを得た。
【０１２８】
実施例１２
【化１６】
2013501746.tif 000034
ＴＨＦ １００mL中の（Ｉ）２．２ｇを、ＴＨＦ中のＬＡＨを室温で滴下して、それと処理し、一晩還流し、そして次に室温に冷却し、そして１０％塩水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で一晩濃縮して、（II）２．２ｇを得た。
【０１２９】
実施例１３
【化１７】
2013501746.tif 000035
（Ｉ）２．２ｇを、ＤＣＭ １００mL中の（II）１．１５ｇで処理し、そしてＴＥＡ １．７mLで処理した。この反応の生成物を次に１００mL ＥｔＯＨ中のＰｄ（ＯＨ）２０．６ｇ及び５０psiのＨ２で処理して、（III）１ｇを得た。
【０１３０】
実施例１４
【化１８】
2013501746.tif 000036
（Ｉ）０．４ｇを、ＮＭＰ ３mL中の（II）０．４６５ｇで処理し、そして１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、そして水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を次に１００％ ＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲルカラムにより精製した。生成物を含有する画分を次に真空下で一晩濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、そして固体を分離し、濾過し、そして真空下で乾燥させた。固体０．２８ｇを次にＴＨＦ ２０mL及びＥｔＯＨ ５mLに溶解し、そしてＬｉ（ＯＨ）２．Ｈ２Ｏ ０．１１ｇを次に加え、続いて水５mLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮し、次にＨＣｌで中和し、そして固体を分離し、濾過し、そして真空下、５０℃で一晩乾燥させて、（III）０．２４４ｇを得た。
【０１３１】
実施例１５
【化１９】
2013501746.tif 000037
ＤＭＦ ２mL中の（Ｉ）０．２２４ｇを、ＢＯＰ ０．３１１ｇ、ＤＩＥＡ ０．３３mL及び（II）８０mgで処理し、そして室温で一晩撹拌し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして次に真空下で乾燥させ、そして１００％ ＤＣＭ〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムにより精製して、そして画分を真空下で濃縮した。この反応の生成物０．２８ｇを、次にＤＣＭ ３０mL中のＴＦＡ ３mLで処理し、そして室温で一晩撹拌し、そして固体を分離し、濾過し、真空下で乾燥させて、（III）０．４ｇを得た。
【０１３２】
実施例１６
【化２０】
2013501746.tif 000038
ＤＣＭ ３mL及びＮＭＰ ３mL中の（Ｉ）０．５ｇを、Ｅｔ３Ｎ ０．２７mLで処理し、１０分撹拌し、次に４℃に冷却し、そして次にＴＭＳＮＣＯ ０．１０mLを滴下し、そして混合物を室温に温まるにまかせて、室温で１８時間撹拌し、そして追加のＴＭＳＮＣＯ ０．０５mLを加え、そして混合物を２時間還流し、室温で１８時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、水を沈殿物に加え、固体を濾過し、そして０％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲル上で精製し、そして画分を真空下で乾燥させて、生成物（II）０．０５３ｇ（１１％）を得た。
【０１３３】
実施例１７
【化２１】
2013501746.tif 000039
ＤＣＭ ３mL中の（Ｉ）０．５ｇを、ＮＭＰ １〜３mL中のＥｔ３Ｎ ０．２７mLで処理し、そして室温で１０分撹拌し、次に（II）０．３２３ｇを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、そして水及びブライン（２×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、固体をＤＣＭ及び石油エーテルでトリチュレートし、固体を濾別し、そして真空下で乾燥させて、（III）０．３８８ｇを得た。
【０１３４】
実施例１８
【化２２】
2013501746.tif 000040
ＤＣＭ ２０mL中の（Ｉ）０．３８８ｇを４℃に冷却し、そしてＤＣＭ １０mL中のＴＦＡ ２mL（２０％）で処理し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次に真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム上で精製し、そして生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、そして真空下で乾燥させて、（II）０．０１７ｇを得た。
【０１３５】
実施例１９
【化２３】
2013501746.tif 000041
Ｅｔ３Ｎ １．０mL及び（II）０．６６７ｇを、Ｎ２下、ＤＣＭ １５mL中の（Ｉ）（１．００ｇ）の懸濁液に加えた。懸濁液を氷浴で４℃まで冷却し、そしてＥｔ３Ｎ ０．５３mLをゆっくりと加え、そして反応物を室温にし、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（III）（０．９５０ｇ、９５％）を得た。
【０１３６】
実施例２０：Trans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール
【化２４】
2013501746.tif 000042
【０１３７】
工程１：４−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２５】
2013501746.tif 000043
４−ブロモインドール（２０ｇ、１０２mmol）をＮＭＰ ７０mLに溶解し、そして溶液を氷浴下で撹拌した。水素化ナトリウム（６ｇ、鉱油中６０％、１５０mmol）を小さく分割して３０分間かけて加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、そして次に氷浴下で冷却した。ＮＭＰ １０mL中の４−クロロ−２−メチルスルファニルピリジン（１９．７ｇ、１２２mmol）の溶液を、滴下漏斗を通して１０分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０mL）を撹拌しながら加えた。固体物質を濾過し、そして水で洗浄し、空気乾燥した。この物質を熱酢酸エチル（２００mL）中に懸濁し、そしてジクロロメタン（２００mL）を加えて、清澄な溶液を得た。活性炭（５ｇ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌し、セライトでろ過した。得られた溶液を穏やかに蒸発させて、結晶質の物質が現れるまでジクロロメタンを除去した。混合物を室温に２時間保ち、そして結晶を濾過し、冷酢酸エチル（９０mL）ですすぎ、空気乾燥して、４−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールをオフホワイトの固体（２１．５ｇ、６５％）として得た。LC-MS C13H10BrN3S（m/e）の計算値318.98、実測値320.0（M+H）。
【０１３８】
工程２：４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２６】
2013501746.tif 000044
４−メチルスルホニル−ピペリジン塩酸塩（６．８９ｇ、３４．５mmol）を微粉末にし、そして乾燥ジオキサン（１８０mL）中のナトリウムtert−ブトキシド（７．６５ｇ、７９．６mmol）の微粉末と混合した。３０分の撹拌後、４−ブロモ−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（８．５ｇ、２６．５mmol）を、続いて乾燥ジオキサン（１０mL）を加え、そして混合物を１０分間アルゴンで泡立てた。ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（１．０２ｇ、２．０mmol）を、続いて乾燥ジオキサン（１０mL）を加えた。混合物を５分間アルゴンで泡立て、そして次に密閉した。密閉した厚壁のボトルを、６５℃の油浴に入れ、そして１２０℃に加熱した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を５０℃に冷却し、そしてセライトの薄層を通して濾過し、ジオキサン（１００mL）ですすいだ。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして体積で約２５mLまで濃縮した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で処理し、そして黄色の固体を濾過して、所望の化合物（４．６５ｇ）を得た。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタンに溶解し、そしてＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）を通して精製して、第２バッチの所望の生成物を黄色の固体として得た（１．６７ｇ、合計６．３２ｇ、収率５９．１％）。LC-MS C19H22N4O2S2（m/e）の計算値402.12、実測値402.9（M+H）。
【０１３９】
工程３：trans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノールの調製
【化２７】
2013501746.tif 000045
４−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（８．０２ｇ、１９．９mmol）を、ジクロロメタン９００mLに溶解した。溶液を氷浴下で冷却し、そしてＭＣＰＢＡ（１５．１ｇ、最高純度７７％、６７mmol）を、細かく分割し、２０分間かけて撹拌しながら加えた。混合物を氷浴中で１時間、そして室温で２時間撹拌した。撹拌子を取り除き、そして溶液を氷浴中で冷却した。ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３２ｇ、３mmol/g荷重（loading）、約９６mmol）を加え、そして混合物をオービタルシェイカーに１２時間置いた。混合物を濾過し、そしてジクロロメタン（４００mL）ですすいだ。濾液を０．２N 水酸化ナトリウム溶液（８００mL）及びジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、暗色の泡状物質（８．５ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、活性炭（３ｇ）で処理した。得られた混合物をセライトでろ過した。濾液を熱酢酸エチル（２００mL）で処理し、そして混合物を緩やかに蒸発させてジクロロメタンを除去した。結晶質の物質を濾過して、スルホン及びスルホキシドの混合物（１：１比、４．３０ｇ、収率４９．７％）を得た。LC-MS スルホンC19H22N4O4S2（m/e）の計算値434.11、実測値434.9（M+H）;スルホキシドC19H22N4O3S2（m/e）の計算値418.11、実測値418.9（M+H）。
【０１４０】
上記スルホン及びスルホキシドの混合物（４．３０ｇ、９．９mmol）及びtrans−４−アミノシクロヘキサノール（３．４２ｇ、２９．７mmol）を、密閉管中でジオキサン１５０mLに懸濁させ、そして１５０℃で２時間撹拌した。混合物を撹拌しながら４０℃に冷却した。上澄みをデカントし、そして暗色のタールをジオキサン（６０mL）ですすいだ。合わせたジオキサン溶液を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル、ＴＨＦ及び塩化アンモニウム溶液の混合物で抽出した。有機層を濃塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタノール（２００mL）に溶解した。清澄な溶液を、結晶質の物質が現れるまで穏やかに蒸発させた（２０mL未満のメタノールを蒸発させた）。結晶質の混合物を室温に２時間保ち、そして次に濾過し、メタノールで、続いてエーテルですすいで、所望のオフホワイトの結晶質固体をtrans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール（３．２７ｇ、収率７０．４％）として得た。
【０１４１】
実施例２１：Trans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール
【化２８】
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【０１４２】
工程１：Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンの調製
【化２９】
2013501746.tif 000047
２５０mL丸底フラスコ中で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５ｇ、３１．１mmol）、ヒドラジン（４．５ｇ、１４０mmol）及び炭酸カリウム（６．４５ｇ、４６．７mmol）を、エタノール（５０mL）と合わせた。混合物を３時間還流し、そして濾過した。濾過した固体をエタノール（３０mL）ですすいだ。合わせたエタノール溶液を蒸発させて、粗製の油状混合物を得て、これをＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンを白色の固体として得た（２．８ｇ、収率５７．６％）。
【０１４３】
工程２：２−フルオロ−６−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３０】
2013501746.tif 000048
２５０mL丸底フラスコ中で、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７．１２ｇ、５．４mL、５０．１mmol）、４−メタンスルホニルピペリジン塩酸塩（１０ｇ、５０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（７．７７ｇ、６０．１mmol）を、アセトニトリル（７５mL）と合わせた。混合物を撹拌し、そして８０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、そしてジクロロメタン及びクエン酸溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗製の固体を冷酢酸エチルでトリチュレートして、２−フルオロ−６−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１２ｇ、収率８４％）を得た。LC-MS C13H16FNO3S（m/e）の計算値285.08、実測値286.0（M+H）。
【０１４４】
工程３：４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３１】
2013501746.tif 000049
５０mL丸底フラスコ中で、２−フルオロ−６−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．３７ｇ、４．８mmol）、Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（０．７５ｇ、４．８mmol）及びＤＢＵ（２．１９ｇ、１４．４mmol）を、ＤＭＳＯ（１７mL）と合わせた。混合物をマイクロ波中、１８０℃で１．５時間撹拌した。褐色の溶液を吹き付け乾燥し（blown to dryness）、そして残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）を通して精製して、４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを、淡橙色の固体（７５０mg、収率３８．７％）として得た。LC−MS C18H21N5O2S2（m/e）の計算値403.11、実測値404.0（M+H）。
【０１４５】
工程４：trans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノールの調製
【化３２】
2013501746.tif 000050
２５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン（７５mL）中の４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、２．７２mmol）を加えた。溶液を氷浴下で撹拌し、そしてＭＣＰＢＡ（１．８５ｇ、最大で７７％、８．２５mmol）を数回に分けて加えた。混合物を氷浴下で１時間、そして次に室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を氷浴下で冷却し、そしてポリマー結合トリフェニルホスフィン（５．０ｇ、３mmol/g荷重（loading））を加えた。混合物をオービタルシェイカーに１２時間置き、そして次に濾過し、ジクロロメタン（７５mL）ですすいだ。濾液を０．２N 水酸化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色の固体物質（１．３６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは、７０％のスルホンと３０％のスルホキシドを示した。LC-MS スルホキシドC18H21N5O3S2（m/e）の計算値419.11、実測値420.0（M+H）；LC-MS スルホンC18H21N5O4S2（m/e）の計算値435.10、実測値436.0（M+H）。
【０１４６】
上記黄色の固体化合物（１．３６ｇ）を、trans−４−アミノシクロヘキサノール（９５０mg、８．２５mmol）と、ジオキサン（１００mL）を含有する密閉した厚壁ボトル中で混合した。混合物を、１２０℃に加熱した油浴中で撹拌した。７時間の加熱の後、混合物を冷却し、そしてＴＨＦ（２０mL）、酢酸エチル（６０mL）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）の混合物で抽出した。水相をさらに酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、酢酸エチル中５％〜１０％酢酸）を通して精製して、trans−４−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノールを淡黄色の固体（４９０mg、２工程で収率３８．２％）として得た。LC-MS C23H30N6O3S（m/e）の計算値470.21、実測値471.0（M+H）。
【０１４７】
生物学的アッセイ
インビトロでのＪＮＫアッセイ
ＪＮＫ活性を、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）のリン酸化により測定した。酵素反応は、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２mMジチオトレイトール、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ２、０．００１％ Tween（登録商標）20、０．１％ ＢＳＡ及び１０％ ＤＭＳＯを含有する緩衝液中で、Ｋｍ濃度のＡＴＰ及び最終容量４０μlの基質で実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、８μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、６μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、４μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。酵素アッセイは、複数の化合物濃度の存在下または非存在下で実施した。ＪＮＫ及び化合物を１０分間プレインキュベートし、続いてＡＴＰ及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物２５μlを１３５mM ＥＤＴＡを含有する１０％グルタチオンセファロース（登録商標）スラリー（Amersham # 27-4574-01）１５０μlに移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、濾過プレート（Millipore、MABVNOB50）上でリン酸緩衝生理食塩水を用いて６回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ＡＴＦ２への３３Ｐの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）で定量した。ＪＮＫへの化合物阻害能力を、３−パラメーターモデル：％阻害＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］）傾き）に適合させた、１０個の濃度の阻害曲線から得られたＩＣ５０値により決定した。パラメーター評価について、データをMicrosoft Excelで解析した。代表的な結果を、以下の表１に示す：
【０１４８】
【表２】
2013501746.tif 000051
2013501746.tif 000052
【０１４９】
ラットインビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に１週間馴化させて、体重を約１０１〜１３０ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに試験化合物（化合物ごとにＮ＝８）を経口強制投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で保管した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
【０１５０】
ラットインビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１１４〜１３２ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μｇの腹腔内投与の３０分前に、ラットに化合物１８（用量ごとにＮ＝８）を皮下で投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で保管した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
【０１５１】
げっ歯類コラーゲン誘導性関節炎：
Harlan Laboratoriesから入手した、７〜８週齢の雌Lewisラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１２０〜１４０ｇにした。試験０日目に、ラットの背中の複数の部位に、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲン（Chondrex）１００μｇのエマルションを皮内刺激した（２〜３部位に合計０．１ml）。関節炎の誘導は、一般に、刺激から１２〜１４日を経て観察されるが、７〜１０日目に尾の付け根または背中の別の部位にコラーゲン／ＩＦＡ １００μgをブースター注射して（皮内、合計０．１mlまで）、疾患の誘導を同期させた。化合物の投与は、予防的（ブースター時または１〜２日前に開始）または治療的（ブースター後に開始する及び初期疾患スコア１〜２と同時に起こる−下記の臨床スコアを参照されたい）に行うことができる。動物を、次の２１日間の疾患の発症及び進行について評価した。
【０１５２】
ラットを、スコアシステム（下記）、各足でのプレスチモメーター（plethysmometer）を用いた足容積の測定またはキャリパを用いた足もしくは関節の厚みの測定を利用して評価した。ベースライン測定を０日目に実施し、そして試験終了まで、１週間に３回まで腫脹の初期兆候があれば再度開始した。スコアを各足ごとに、以下のとおりに評価した：
１＝足または一つの指の腫脹及び／または赤み
２＝関節２箇所以上の腫脹
３＝関節３箇所以上を含む、足の著しい腫脹
４＝足及び指全体の重度の関節炎
【０１５３】
各々のラットの関節炎指数を、各足の四つのスコアを加えて、最大スコア１６を得ることにより評価した。疾患の発症及び進行を連続的に測定するために、プレスチモメーターを使用して、後足の足容積も測定した。
【０１５４】
試験終了時に、後足（及び他の組織）を、重量測定、組織学、細胞学的及び／または分子学的分析のために採取した。加えて、血液を心臓穿刺により採取し、血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−７０℃で保管した。血漿またはホモジナイズした関節組織の炎症性サイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を、ラット特異性ＥＬＩＳＡキット（R&D）を用いて測定した。疾患防御または阻害のレベルを、対照動物と比較して、臨床スコア、足容積及び組織病理学における変化の複合的要素として、測定した。
【０１５５】
ラット薬物動態試験：
体重１８０〜２２０ｇの雌Wistar/Han（CRL: WI）ラット（Charles River、Hollister、CA）を使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度／湿度環境で飼育された。投与レジメンごとに、ラット３匹に、単回１０mg/kgのIVボーラス用量（５０％シクロデキストラン／水）または０．９％ ＮａＣｌ、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルバート８０及び０．９％ベンジルアルコールを含有する水性ビヒクル中で調製した、単回１０mg/kg経口懸濁液用量のいずれか一方を投与した。投与から１、３、６、８及び２４時間後に、ＣＯ２：Ｏ２（６０：４０）で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞または心臓への穿刺により、血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、ＬＣ／ＭＳ法によりアッセイした。この方法においては、血漿のアリコートはアセトニトリルと混合することにより処理され、タンパク質を沈殿し、遠心分離して上澄みを透明化させ、その後、ギ酸緩衝液（５０mM）で更に希釈し、そしてＨＰＬＣに注入する。試験化合物は、内生的妨害物質から分離し、そして続いて質量分析定量のためにＨＰＬＣカラムから溶離した。
【０１５６】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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