(57)【要約】式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳動物細胞中のかかる疾患、または関連する病態の、インビトロ、原位置、およびインビボ診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。本発明により、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体もしく賦形剤を含む、薬学的組成物もまた提供される。本発明はまた、ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病もしくは疾患を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法もまた提供する。2013503194.tif 000066
2013503194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、
【化１０１】
2013503194.tif 000062
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＮＲａＲｂ、
ＯＲｃ、
ＳＲｄ、
１個〜３個のＲｅ基で必要に応じて置換されたフェニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された５〜６員ヘテロアリール、
ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、
ハロゲン、ＯＲｃ、もしくはＮＲａＲｂで必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
ハロゲン、ＯＲｃ、もしくはＮＲａＲｂで必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または
１個〜３個のＲｆ基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環式ヘテロシクリル、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、前記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１個、２個、または３個のＲｇ基で必要に応じて置換され、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、フェニル、およびオキソで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｃは、４〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂで必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒｅは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、式中、前記アルキルまたはアルコキシは、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換された５〜６員ヘテロシクリルで必要に応じて置換され、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、ＮＲａＲｂ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、式中、前記アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで必要に応じて置換される、化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｄ、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および１個〜３個のＲｆ基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、およびフラニル−２−イルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−シクロプロピルフェニル、フラン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、キノリン−６−イル、および１Ｈ−インドール−４−イルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの残基
【化１０２】
2013503194.tif 000063
（式中、波線は、式Ｉ内の前記残基の結合点を表す）は、以下より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物
【化１０３】
2013503194.tif 000064
【化１０４】
2013503194.tif 000065
。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチルから選択され、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ５は、水素またはＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１で定義され、本明細書の実施例１〜７８のいずれか１つに挙げられる、式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体もしく賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病もしくは疾患を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記癌は、肉腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌は、癌腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、骨髄性疾患、リンパ性疾患、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
療法に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
腎臓病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖性疾患の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、腎臓病の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項３１】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎である、請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先
【０００２】
本出願は、２００９年８月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／２３８，１０４号の、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下の優先権を主張し、当該出願の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
技術背景
【０００４】
化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス、および療法における本化合物の使用が、本明細書に提供される。より具体的には、Ｒａｆキナーゼを阻害し、それによって媒介される疾患を治療するために有用な、ある特定の置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が、本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００５】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１（Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６）。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆの、３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
【０００６】
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝細胞癌を有する患者の治療に対して承認されている。例えば、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２、ＰＬＸ３６０３、およびＸＬ−２８１等の、他のＲａｆ阻害剤も開示または臨床試験が行われている。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も公知であり、例えば、特許文献１（米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号）、特許文献２（米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号）、特許文献３（米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号）、特許文献４（米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号）、特許文献５（国際公開第２００７／００２３２５号）、特許文献６（国際公開第２００７／００２４３３号）、特許文献７（国際公開第２００８／０２８１４１号）、特許文献８（国際公開第２００８／０７９９０３号）、特許文献９（国際公開第２００８／０７９９０６号）、および特許文献１０（国際公開第２００９／０１２２８３号）を参照されたい。
【０００７】
ピラゾロピリジンは公知であり、例えば、特許文献１１（国際公開第０３／０６８７７３号）および特許文献１２（国際公開第２００７／０１３８９６号）を参照されたい。
【０００８】
キナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、特許文献１３（国際公開第２００６／０６６９１３号）、特許文献１４（国際公開第２００８／０２８６１７号）、および特許文献１５（国際公開第２００８／０７９９０９号）を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第０３／０６８７７３号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０１３８９６号
【特許文献１３】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１５】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物が、本明細書で説明される。ある特定の過増殖性疾患は、例えば、このタンパク質の突然変異または過剰発現等の、Ｒａｆキナーゼ機能の過度の活性化を特徴とする。したがって、本化合物は、癌等の過増殖性疾患の治療に有用である。
【００１２】
より具体的には、一態様は、式Ｉの化合物、
【化１】
2013503194.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。
【００１３】
別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または疾患を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。かかる疾病および疾患の例には、過増殖性疾患（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
別の態様は、癌を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
別の態様は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１６】
別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１７】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様は、療法に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２０】
別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２１】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２２】
別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２３】
別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２４】
別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２５】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
別の態様は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２８】
別の態様は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２９】
別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式Ｉのある特定の化合物は、他の式Ｉの化合物のための中間体として使用され得る。
【００３０】
別の態様は、本明細書に記載の化合物の調製のためのプロセス、分離方法、および精製方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】皮下ＬＯＸ異種移植片を有するヌードマウスにおけるＴＧＩ実験を示す。
【図２】皮下ＬＯＸ異種移植片を有するヌードマウスにおけるＴＧＩ実験を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、ある特定の実施形態について詳細に述べ、その例を添付の構造および式で示す。列挙された実施形態が説明されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００３３】
定義
【００３４】
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例では、アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）であり得る。一例では、アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３であり得る。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）、およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等の、さらなる略語が使用される。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）等の、元素の略語および化学構造とともに使用される。
【００３５】
本出願の全体を通して使用されるさらなる略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、および酢酸塩（「Ａｃ」）が含まれ得る。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを含み、アルケニルラジカルは、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）であり得る。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３であり得る。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素三重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを含み、アルキニルラジカルは、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、アルキニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）であり得る。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３であり得る。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−（アルキル）のラジカルを指し、このアルキルは、置換されてもよい。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）であり得る。他の例では、シクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ４、またはＣ３−Ｃ５であり得る。
【００４０】
「ヘテロ環」、「複素環」、および「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択され、その残りの原子が炭素である、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の４〜７員環を含む。一例では、複素環は、３〜６員環であり得る。他の例では、複素環は、４〜６員環または５〜６員環であり得る。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択され、その残りの原子が炭素である、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員芳香環を含む。一例では、ヘテロアリールは、５〜６員環であり得る。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４３】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。有益な、または所望の臨床的結果としては、症状の緩和、疾病の程度の減少、疾病の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾病進行の遅延または鈍化、疾病状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは疾患を有している者、ならびにその状態もしくは疾患を有し易い者、またはその状態もしくは疾患を予防すべき者が含まれる。
【００４４】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与した時に、（ｉ）特定の疾病、状態、もしくは疾患を、治療または予防するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾病、状態、もしくは疾患の１つもしくは複数の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾病、状態、もしくは疾患の１つもしくは複数の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、式Ｉの化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾病、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳動物の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでもなお、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４５】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫を含む皮膚癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００４６】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。
【００４８】
本明細書に記載の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、かつ本明細書に記載の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本明細書に記載の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００４９】
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾病を有する、または疾病を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
【００５１】
Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病、状態、および／または疾患の治療に潜在的に有用である、化合物およびその薬学的製剤が、本明細書に提供される。
【００５２】
一実施形態は、式Ｉの化合物、
【化２】
2013503194.tif 000004
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＮＲａＲｂ、
ＯＲｃ、
ＳＲｄ、
１個〜３個のＲｅ基で随意に置換されたフェニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換された５〜６員ヘテロアリール、
ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換された飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換された飽和または部分的に不飽和の４〜６員ヘテロシクリル、
ハロゲン、ＯＲｃ、もしくはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
ハロゲン、ＯＲｃ、もしくはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または
１個〜３個のＲｆ基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環式ヘテロシクリル、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、式中、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換され、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｃは、４〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒｅは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、式中、該アルキルまたはアルコキシは、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換された５〜６員ヘテロシクリルで随意に置換され、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、ＮＲａＲｂ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、式中、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される、化合物を提供する。
【００５３】
ある実施形態では、各Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、式中、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｄ、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および１個〜３個のＲｆ基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、およびアルキルで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｆは、ハロゲンである。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｄ、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および１個〜３個のＲｆ基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｆは、ハロゲンである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、およびフラニル−２−イルから選択されるから選択される。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、およびフラニル−２−イルから選択されるから選択される。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１は、１個〜３個のＲｆ基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソ、ＮＲａＲｂ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、各Ｒｆは、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、およびＣＦ３から選択される。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＯＲｃである。ある実施形態では、Ｒｃは、４〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＲａＲｂで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲａＲｂである。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、およびアルキルで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲａＲｂである。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＳＲｄである。ある実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＳＣＨ３である。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルおよび１−メチル−シクロプロピルから選択される。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ１は、５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、フラニルである。ある実施形態では、Ｒ１は、フラニル−２−イルである。
【００６５】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、およびメチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから選択される。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ５は、水素またはＦである。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ５は、水素またはＦである。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌである。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、水素またはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ５は、水素またはＦである。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素である。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、水素であり、Ｒ３は、Ｆである。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ５は、水素である。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素である。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｆであり、Ｒ５は、水素である。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素である。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、水素である。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、Ｆであり、Ｒ４は、水素である。
【００９６】
ある実施形態では、式Ｉの残基
【化３】
2013503194.tif 000005
（式中、波線は、式Ｉ内の前記残基の結合点を表す）は、以下より選択される
【化４】
2013503194.tif 000006
。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環式ヘテロシクリル、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−シクロプロピルフェニル、フラン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、キノリン−６−イル、および１Ｈ−インドール−４−イルから選択される。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員二環式ヘテロシクリル、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、フラン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、およびキノリン−６−イルから選択される。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲン、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、該アルキルは、ハロゲンまたは３〜６員ヘテロシクリルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、該アルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、および４−シクロプロピルフェニルから選択される。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、および３−（モルホリノメチル）フェニルから選択される。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、フラン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラジン−２−イルから選択される。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された９〜１０員二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルから選択される。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、キノリニルまたはインドリルである。ある実施形態では、Ｒ６は、キノリン−６−イルまたは１Ｈ−インドール−４−イルである。
【０１０６】
ある実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のＲｇ基で随意に置換された９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ６は、９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、キノリニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、キノリン−６−イルである。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ７は、水素およびメチルから選択される。
【０１０８】
ある実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０１１０】
本明細書に記載のある特定の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載の全ての立体異性体は、本化合物の一部を形成することを意図している。
【０１１１】
本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本明細書に記載の化合物として企図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
【０１１２】
また、式Ｉの化合物が互変異性体を含むことも理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、ある互変異性体であるが、一方、７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、別の互変異性体である。式Ｉの他の互変異性体はまた、他の位置でも形成され得る。式Ｉの化合物は、全ての互変異性体を含むことを意図する。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、式ＩＩに示されるような、互変異性体７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを含み、
【化５】
2013503194.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１１４】
一実施形態は、式Ｉ、および実施例１〜７８に挙げられる化合物を含む。一実施形態は、式Ｉ、および実施例１〜２１、２３〜６７、および６９〜７８に挙げられる化合物を含む。一実施形態は、式Ｉ、および実施例３〜２０、２３、２５〜６６、６９〜７４、および７６〜７８に挙げられる化合物を含む。一実施形態は、式Ｉ、および実施例４、１９、２９〜３１、４２〜４８、５１、５５、５６、６０、６２〜６６、７１〜７４、および７７に挙げられる化合物を含む。
【０１１５】
また、ある特定の式Ｉの化合物は、さらなる式Ｉの化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１１６】
さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本化合物が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１１７】
また、式Ｉの化合物には、１つもしくは複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物が含まれることもさらに理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物（ここで、１個または複数個の水素原子は、重水素もしくは三重水素で置き換えられるか、あるいは、１個または複数個の炭素原子は、１３Ｃもしくは１４Ｃで濃縮された炭素で置き換えられる）は、本発明の範囲内である。
【０１１８】
化合物の合成
【０１１９】
本明細書に記載の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学的な技術分野において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）、で説明されている方法によって調製される）。
【０１２０】
説明のために、スキーム１〜１０は、本明細書に記載の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、本化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示を踏まえてさらに修正することができる。
【化６】
2013503194.tif 000008
【０１２１】
スキーム１は、安息香酸３を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。安息香酸１を、ＢＢｒ３等のルイス酸により脱メチル化し、ヒドロキシル安息香酸２を得る。化合物２を、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）またはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）等の溶媒中で、アルキル化（式中、Ｘは、ハロゲンである）し、安息香酸／エーテル３を得ることができる。代替として、化合物２を、ＭｅＯＨ中でＴＭＳＮ２等を用いたエステル化により保護し、エステル４を得ることができる（式中、Ｒ’は、メチルである）。アルキル化して、エーテル５を得た後、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒、またはその混合物中で、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩基水溶液による脱保護により、化合物３を得る。
【化７】
2013503194.tif 000009
【０１２２】
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。酸３との５−アミノピラゾロピリジン６のカップリングを、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）等の活性化試薬を用いて、ヒドロキシベンズトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）等の添加剤の存在下または不在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはアセトニトリル等の好適な溶媒中で行う。
【化８】
2013503194.tif 000010
【０１２３】
スキーム３は、化合物１０を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１は、本明細書に定義されるとおりである。α−シアノケトン９は、ＤＭＦ等の好適な有機溶媒中で、α−置換ケトン７（式中、Ｘは、ハロゲン、またはメシラートもしくはトシラート等の好適な脱離基である）をＮａＣＮまたはＫＣＮと反応させることによって調製され得る。代替として、α−シアノケトン９は、ＣＨ３ＣＮ、およびＮａＨまたはＮａＯｔＢｕ等の好適な塩基よりエステル８（式中、Ｒ”は、メチルである）の処理することにより調製する。ＥｔＯＨ等の溶媒中で、約８０℃の温度で、α−シアノケトン９をヒドラジンに供することにより、３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１０を得る。
【化９】
2013503194.tif 000011
【０１２４】
スキーム４は、化合物６を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１は、本明細書に定義されるとおりである。ＡｃＯＨまたは水等の好適な溶媒中で、約９０℃の温度で、ナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物１１による３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１０の処理により、３−置換−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１２を得る。Ｐｄ／ＣおよびＨ２による処理等による化合物１２のニトロ官能性の標準還元により、３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン６を得る。
【化１０】
2013503194.tif 000012
【０１２５】
スキーム５は、化合物６ａを調製するための一般的な方法を示し、式中、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に定義されるとおりである。ＡｃＯＨまたは水等の好適な溶媒中で、９０℃でのナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物１１による１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１０ａの処理により、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１２ａを得る。ピラゾロピリジン１２ａを、例えば、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で、臭素により臭素化して、ブロモニトロピラゾール１２ｂを得る。例えば、１２０℃〜１６０℃の昇温で、窒素求核試薬による化合物１２ｂの処理により、３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１２ｃを得る。Ｐｄ／ＣおよびＨ２による処理等による化合物１２ｃのニトロ官能性の標準還元により、３−Ｎ−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン６ａを得る。
【化１１】
2013503194.tif 000013
【０１２６】
スキーム６は、式Ｉａの化合物を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｅは、本明細書に定義されるとおりである。マロノニトリル１３を、ＨＣｌの存在下で、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、アルコールＲｅＯＨによる処理によって、イミノエステルＨＣｌ塩１４に変換する。次いで、化合物１４を、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、ヒドラジン一塩酸塩で凝縮して、３−アルコキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１０ｂを得る。ＡｃＯＨまたはＨ２Ｏ等の好適な溶媒中で、９０℃でのナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物１１による１０ｂの環化により、３−アルコキシル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１２ｄを得る。Ｐｄ／ＣおよびＨ２による処理等による化合物１２ｄのニトロ官能性の標準還元により、３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン６ｂを得る。標準的なアミド結合カップリングにより、式Ｉａのピラゾロピリジンを得る。
【化１２】
2013503194.tif 000014
【０１２７】
スキーム７は、式Ｉｂの化合物を得るために、Ｒ１ａ基を設置するための方法を示し、式中、Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールである。ピラゾロピリジン１５（式中、Ｘはハロゲンである）を、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ等の溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨ等の塩基の存在下で、塩化トシルを用いることによって、トシル基により保護し得る。例えば、テトラブチルアンモニウム硝酸塩によりニトロ化し、続いて、標準的な条件下で、ＳｎＣｌ２二水和物等のニトロ基を還元することにより、５−アミノピラゾロピリジン１６を得る（式中、ＰＧは、トシル基等の窒素保護基である）。アニリン１６および安息香酸３を、標準的な条件下で、カップリングして、アミド１７を得る。塩基条件下で、適切な温度で、例えば０℃から還流温度で、例えば、Ｋ２ＣＯ３を用いて保護基を除去し、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）オアラジウム等の触媒の存在下で、クロスカップリング反応、例えば鈴木反応、スティル反応、または根岸反応を行うことによって、種々のアリールおよびヘテロアリール基を設置して、式Ｉｂのピラゾロピリジンを得ることができる。
【化１３】
2013503194.tif 000015
【０１２８】
スキーム８は、式Ｉｃの化合物を得るために、Ｒ２位置で、Ｍｅ基を設置するための方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’は、本明細書に定義されるとおりである。安息香酸１ａ（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩである）を、ＴＭＳＮ２等を用いたエステル化により保護し、エステル１８を得る。エステル１８を、ＢＢｒ３等のルイス酸により脱メチル化し、次いで、再エステル化して、フェノールエステル４ａを得る。化合物４ａを、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中で、アルキル化（式中、Ｘはハロゲンである）して、安息香酸／エーテル５ａを得ることができる。ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、もしくはその混合物等の溶媒中で、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の水性塩基により脱保護し、続いて、アミド結合カップリングして、式Ｉｃのピラゾロピリジンを得る。
【化１４】
2013503194.tif 000016
【０１２９】
スキーム９は、３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン６ｂを調製するための代替的な方法を示し、式中、Ｒｅは、本明細書に定義されるとおりである。アミノピラゾール１０ｃを、保護基により保護して、化合物１９を得る（式中、ＰＧは、トルエンスルホニル（「トシル」）等の保護基である。ＡｃＯＨまたはＨ２Ｏ等の好適な溶媒中で、９０℃でのナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物１１による１９の環化により、保護されたピラゾロピリジン２０を得る。化合物２０を、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを利用する光延反応によって、アルコールを用いて、エーテルに変換する。溶媒として、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ中の水性Ｋ２ＣＯ３等の塩基条件下で脱保護し、続いて、標準的な条件下で、還元することにより、３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン６ｂを得る。
【化１５】
2013503194.tif 000017
【０１３０】
スキーム１０は、式Ｉの化合物を調製するための代替的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。酸２１による５−アミノピラゾロピリジン６のカップリングを、アセトニトリル等の好適な溶媒中で、ＥＤＣＩ等の活性化試薬を用いて行い、アルコール２２を得る。トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート等の活性化試薬の存在下で、好適に置換したアルコール２３によるアルコール２２の光延反応により、式Ｉのピラゾロピリジンを得る。
【０１３１】
式Ｉの化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１３２】
したがって、別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物を調製するためのプロセスを提供し、
（ａ）  式６の化合物
【化１６】
2013503194.tif 000018
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義されるとおりである）を、
式３の化合物
【化１７】
2013503194.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである）とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を得ることと、
（ｂ）  式６ｂの化合物
【化１８】
2013503194.tif 000020
（式中、Ｒｅは、本明細書に定義されるとおりである）を、
式３の化合物
【化１９】
2013503194.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである）とカップリングさせて、
式Ｉａの化合物を得ることと、
（ｃ）  式１７の化合物
【化２０】
2013503194.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲンであり、ＰＧは、窒素保護基である）を脱保護し、
触媒の存在下で、クロスカップリングを行って、式Ｉｂの化合物を得ることと、
（ｄ）  式５ａの化合物
【化２１】
2013503194.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’は、本明細書に定義されるとおりである）を脱保護し、
式６の化合物
【化２２】
2013503194.tif 000024
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義されるとおりである）とカップリングさせて、
式Ｉｃの化合物を得ることと、
（ｅ）  式２２の化合物
【化２３】
2013503194.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に定義されるとおりである）と
式２３の化合物
【化２４】
2013503194.tif 000026
（式中、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである）を用いて光延反応を行って、
式Ｉの化合物を得ることと、を含む。
【０１３３】
分離方法
【０１３４】
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィー法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（「ＳＭＢ」）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１３５】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１３６】
実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマー等の単一の立体異性体は、光学活性分解剤を用いる、ジアステレオマーの形成等の方法を用いた、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本明細書に記載のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または濃縮された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｈｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１３７】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を担持する不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１３８】
代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＪＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成し、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または濃縮されたエナンチオマーを産生することができる。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．“Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ（±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる（国際公開ＷＯ第９６／１５１１１号）。
【０１３９】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｅｄ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ，ｅｔ  ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．”Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０１４０】
生物学的評価
【０１４１】
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体を形成した（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．”Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８、Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ，ｅｔ  ａｌ．“Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０１４２】
試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開ＷＯ第０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みのアッセイによって、インビトロで評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への取り込みを測定することによって推定した（生物学的実施例１を参照のこと）。
【０１４３】
投与および薬学的製剤
【０１４４】
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に適切な、あらゆる好都合な経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が含まれる。
【０１４５】
これらの化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等の、あらゆる好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤等の、薬学的製剤で常用される成分を含有し得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０１４６】
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物、および担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。また、これらの製剤には、１つもしくは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物）の上品な体裁を提供する、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造に役立つ、他の公知の添加剤も含まれ得る。
【０１４７】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。さらなる実施形態は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物による治療方法
【０１４９】
本明細書に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾病または状態を治療または予防する方法も提供される。一実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは賦形剤によって治療される。
【０１５０】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法が提供される。
【０１５１】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法が提供される。
【０１５２】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腎臓病を治療する方法が提供される。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５３】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳動物に投与することを含む。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳動物の腎臓病を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳動物に投与することを含む。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または疾患を治療または予防する方法であって、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。このような疾病および疾患の例としては、過剰増殖性疾患（癌を含む）および腎臓病（多発性嚢胞腎を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５７】
別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５８】
別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５９】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌である。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１６３】
さらなる一実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。
【０１６４】
さらなる一実施形態では、癌は、肉腫である。
【０１６５】
別のさらなる実施形態では、癌は、癌腫である。さらなる一実施形態では、癌腫は、扁平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態では、癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０１６６】
併用療法
【０１６７】
本明細書に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、異なる標的タンパク質における作用によって効き目がある抗過剰増殖（もしくは抗癌）剤等の、１つもしくは複数の付加的な薬物と併用して使用され得る。薬学的併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載の化合物に対して相補的活性を有する。かかる分子は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、一緒に単一の薬学的組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０１６８】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０１６９】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオ��イシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−��ｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０１７０】
また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤；（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジンン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、およびテムシロリムスを含む、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤；（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤；ならびに（ｘｉｉ）上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１７１】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療抗体も含まれる。
【０１７２】
本発明のＲａｆ阻害剤と併用して、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブが含まれる。
【実施例】
【０１７３】
説明のために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することのみを意味することを理解されよう。当業者は、記載される化学反応が、他の複数の本明細書に記載の化合物を調製するように容易に適合され得、本化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０１７４】
以下に説明する実施例では、別途明記されない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、別途明記されない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１７５】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（別途明記されない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
【０１７６】
カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）（別途明記されない限り）上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ社製の機器に記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１７７】
生物学的実施例１
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開ＷＯ第０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みのアッセイによって、インビトロで評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０１７８】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射線標識リン酸の取り込みを測定することによって推定した。３０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含有した。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で実施した。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍のアッセイ緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、アッセイは、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡの添加によって反応停止させ、そのプレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。プレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、プレートを頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０１７９】
実施例１〜７４の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１８０】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、および７４の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１８１】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、および７８の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１８２】
実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、および７４の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１８３】
実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、および７８の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１８４】
以下の化合物は、上記のアッセイで試験を行った。いくつかの化合物は、複数回調製され、複数回上記のアッセイで試験を行った。以下のデータは、これらの試験を代表する。
【表１−１】
2013503194.tif 000027
【表１−２】
2013503194.tif 000028
【０１８５】
生物学的実施例２
腫瘍増殖阻害（ＬＯＸ）
雌ヌードマウスに、１００μＬのＰＢＳ中の約３．５×１０６ＬＯＸ細胞を、右腹部上に皮下移植した。５〜７日後、腫瘍を測定し、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３であるように、６つの群に無作為化した。実施例３０および４２は、投薬前に、８０％のＰＥＧ４００／２０％のエタノール中に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの体積で経口投与した。投薬は、１、２、３、および４日目に、ビヒクルのみであり、実施例３０および４２は、１、２、３、および４日目に３０ｍｇ／ｋｇであった。動物の体重および腫瘍体積は、５日目に、電子キャリパーを用いて測定した。腫瘍体積は、式  体積＝（幅２×長さ）／２を用いて算出した。各実施例は、それ自体のビヒクル比較を用いて別個の研究において行った。結果を図１および２に示す。
【表２】
2013503194.tif 000029
【０１８６】
中間体実施例１
【化２５】
2013503194.tif 000030
２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン
ステップＡ：エチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（１０４．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、ＴＨＦ（０．３９２μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍの溶液で徐々に処理し、周囲温度まで加温した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、水（１５μＬ）で処理し、続いて、１．０ＮのＮａＯＨ（１５μＬ）、および水（４５μＬ）で処理した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ガラス超極細繊維フィルター（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して濾過し、濃縮した。５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（６０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。
【０１８７】
ステップＢ：（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（４０．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（２．８ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（０．３１μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化リンで処理した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、数滴の水の入った過剰三臭化リンで反応停止させ、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン（５７．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０１８８】
実施例１
【化２６】
2013503194.tif 000031
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：水（４０ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、日本特許第０１０１３０７２号に記載されるように調製）およびナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物（１．２３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層のｐＨを、酢酸を用いて約５に調整した。この層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．６２５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝１９３．０。
【０１８９】
ステップＢ：１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（４．０３、３．８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１、２４０ｍＬ）中の３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７．３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、３０ｐｓｉの水素下で、１６時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、固体として、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（５．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝１６５．１。
【０１９０】
ステップＣ：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（３３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で、３−（ベンジルオキシ）安息香酸（５０．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、無水（４２．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）、重炭酸ナトリウム（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。３％のメタノール／ＤＣＭ〜１５％のメタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体として、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４２．１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．４５（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｔ，２Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝３７５．２。
【０１９１】
実施例２
【化２７】
2013503194.tif 000032
５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。ＮａＨ（０．１２８ｇ、６０重量％、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．２２９ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃと０．１ＮのＨＣｌに分配し、この層を分離した。有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ（２回）で抽出し、水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油として、５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．１０４ｇ、６５．９％）を得、これを、次のステップで直接使用した。
【０１９２】
ステップＢ：５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（６５．６％）は、３−（ベンジルオキシ）安息香酸を５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝３９１．０。
【０１９３】
実施例３
【化２８】
2013503194.tif 000033
６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１．８３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４４．８ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。トリブロモボラン（２６．９ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１．０ＮのＮａＯＨ（２回）で洗浄し、水層を、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機溶液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．４７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率８６．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝１８８．６，１９０．６。
【０１９４】
ステップＢ：６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（６９．９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。ＮａＨ（４４．０ｍｇ、６０重量％、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（４８．７μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃと０．１ＮのＨＣｌに分配し、この層を分離した。有機層を０．１ＮのＮａＯＨ（２回）で抽出し、ヘキサン（２回）で分配した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機溶液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−フルオロベンジルオキシ）安息香酸（３０．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２７．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２９６．５，２９８．６。
【０１９５】
ステップＣ：６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１０．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２３．０％）は、３−（ベンジルオキシ）安息香酸を６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−フルオロベンジルオキシ）安息香酸（３０．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．４６（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４４５．１，４４７．１。
【０１９６】
実施例４
【化２９】
2013503194.tif 000034
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（５．２５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２８ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（７７．０ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、７７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１．０ＮのＮａＯＨ（２回）で洗浄し、水層を、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（４．７１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率９６．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝１８８．８，１９０．８。
【０１９７】
ステップＢ：６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１８５．０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中に溶解して、１０分間にわたって、周囲温度で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、４．８５ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾアート（１８５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、収率９３．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２０３．１，２０５．１。
【０１９８】
ステップＣ：メチル６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾアート（１８５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中に溶解し、（ブロモメチル）ベンゼン（１６２μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）で順次処理して、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（４回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロベンゾアート（１７８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。
【０１９９】
ステップＤ：メチル３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロベンゾアート（１７８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に溶解し、２．０Ｍの水酸化カリウム（１．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで６時間加熱した。周囲温度まで冷却し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、この揮発物を除去し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１３７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２７８．６，２８０．６。
【０２００】
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２２．１％）は、３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１１．３ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０−８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．２２（ｍ，７Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２７．１，４２９．１。
【０２０１】
実施例５
【化３０】
2013503194.tif 000035
３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルベンズアミド
ステップＡ：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸（１．０１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で１０分間にわたって、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１０．２ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、２０．４ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を、試薬を完全に添加してから１０分間、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンゾアート（１．０４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率９６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
ステップＢ：メチル６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンゾアート（８４６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６．１ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２ガスを継続的に散布する一方、炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびトリメチルボロキシン（４４４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物に、試薬を完全に添加してからさらに５分間、Ｎ２ガスを散布し、次いで、１１５℃まで１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル２−フルオロ−３−メトキシ−６−メチルベンゾアート（４３５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．２３−７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
ステップＣ：メチル２−フルオロ−３−メトキシ−６−メチルベンゾアート（４３５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１１．０ｍＬ）中に溶解し、２．０Ｍの水酸化カリウム（８．２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。揮発物を除去し、水性物を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−フルオロ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸（２７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
ステップＤ：２−フルオロ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸（２７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（４．５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１．０ＮのＮａＯＨ（２回）で洗浄し、水層を、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（２２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝１６８．８。
【０２０５】
ステップＥ：２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（２２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中に溶解し、１０分間にわたって、周囲温度で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．２ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、６．４７ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を、試薬を完全に添加してから１０分間、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮して、メチル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾアート（２３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率１００．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝１８３．０。
【０２０６】
ステップＦ：メチル２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾアート（２３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中に溶解し、（ブロモメチル）ベンゼン（２３１μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で順次処理して、周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−６−メチルベンゾアート（２７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．４６−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
ステップＧ：メチル３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−６−メチルベンゾアート（２７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解し、２．０Ｍの水酸化カリウム（２．５ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機溶媒を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。５％のアセトニトリル／水〜９５％のアセトニトリル／水の勾配で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーにより、３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２５８．８。
【０２０８】
ステップＨ：３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルベンズアミド（６０．８％）は、３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６１（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４０７．１。
【０２０９】
実施例６
【化３１】
2013503194.tif 000036
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ステップＡ：３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５２％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２１０】
ステップＢ：３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９２％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２１１】
ステップＣ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（６６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｑ，２Ｈ），１．３４−１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２５．１，４２７．１。
【０２１２】
実施例７
【化３２】
2013503194.tif 000037
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ステップＡ：酢酸（１２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８０４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物（１．５６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過によって回収した。固体を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、固体として、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．４０ｇ、８４％）を得た。
【０２１３】
ステップＢ：４ＮのＮａＯＨ（５．１２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加し、続いて、臭素（１．０５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）に添加した。水浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間放置した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、８８％）を得た。
【０２１４】
ステップＣ：水（２．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中の４０％のジメチルアミンを、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、１４０℃で１５時間マイクロ波反応器中に置いた。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０１２ｇ、２２％）を得た。
【０２１５】
ステップＤ：Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン（７８％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンで置き換えて、実施例１のステップＢに従って調製した。
【０２１６】
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンをＮ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４−８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．５２（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．２３（ｍ，７Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４４０．１，４４２．１。
【０２１７】
実施例８
【化３３】
2013503194.tif 000038
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：リチウムジイソプロピルアミド（８．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．８Ｍ）を、ドライアイス／アセトン浴中で、−７８℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した。２−フルオロピリジン（１．０７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。エチルトリフルオロ酢酸塩（２．０６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、懸濁液に滴加した。反応混合物を、室温まで徐々に加温した。１時間後、混合物を１Ｍの塩酸（３５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（１．９ｇ、９０％）の水和物を得た。
【０２１８】
ステップＢ：ヒドラジン水和物（３．０６ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を、一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発させて、固体を得た。固体を、水と酢酸エチルに分配した。水層を、別分量の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体として、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．４３ｇ、８５％）を得た。
【０２１９】
ステップＣ：トリフルオロ無水酢酸（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、氷浴中で０℃まで冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニア硝酸塩（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間後、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、この層を分離した。この水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、油になるまで蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ、３１％）を得た。
【０２２０】
ステップＤ：ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を、３時間加熱還流した。冷却した溶液を、重炭酸ナトリウム希釈水溶液で処理した。得られたスラリーを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。この層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、膜として、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．１７ｇ、９９％）を得た。
【０２２１】
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４６３．２，４６５．２。
【０２２２】
実施例９
【化３４】
2013503194.tif 000039
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２２３】
ステップＢ：３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９１％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２２４】
ステップＣ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．８９（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，７Ｈ），６．９６−６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７０（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４６３．１，４６５．２。
【０２２５】
実施例１０
【化３５】
2013503194.tif 000040
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２２６】
ステップＢ：３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（７６％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２２７】
ステップＣ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３０％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４３９．１，４４１．１。
【０２２８】
実施例１１
【化３６】
2013503194.tif 000041
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：無水エタノール（９５２μＬ、７．６４ｍｍｏｌ）中のメチルアミン（３３重量％）を、水（１．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７４．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１６０℃で２４時間マイクロ波反応器中に置いた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３回）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．０１２ｇ、２１％）を得た。
【０２２９】
ステップＢ：Ｎ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン（２０％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをＮ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２３０】
ステップＣ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３８％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンをＮ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２−８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．４５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２６．１，４２８．１。
【０２３１】
実施例１２
【化３７】
2013503194.tif 000042
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：エチル２−シアノアセテート（２．００ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の冷却溶液（０℃）に滴加し、続いて、ＣＳ２（１．７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を３０分間撹拌してから、ＭｅＩ（３．５２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ベンゼン（５０ｍＬ）を添加し、スラリーを氷水で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（２．２ｇ、５４％）を得た。
【０２３２】
ステップＢ：２−プロパノール（２０ｍＬ）中の、エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３２５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、エチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝２０２．０。
【０２３３】
ステップＣ：エチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、９：１）中ＬｉＯＨ（１．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。得られた溶液を、７２時間還流加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として、３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６１ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝１３０．０。
【０２３４】
ステップＤ：３−（メチルチオ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２３５】
ステップＥ：３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９６％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（メチルチオ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２３６】
ステップＦ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（６１％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２４（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４４１．０，４４３．０。
【０２３７】
実施例１３
【化３８】
2013503194.tif 000043
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．０５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１５分間にわたって（内部温度＜１５℃）滴加した。０℃で１時間撹拌した後、２−メトキシエタノール（１．８１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。反応混合物を、１時間にわたって室温まで加温し、Ｎ２下で３日間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。後で、ＤＣＭを１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ層を廃棄した。水層を、２ＮのＮａＯＨを用いて、約ｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、油として、３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝１５８．２。
【０２３８】
ステップＢ：３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２３９】
ステップＣ：３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１００％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２４０】
ステップＤ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（５３％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｄ，１Ｈ），８．５１−８．５１（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４７１．２，４７３．１。
【０２４１】
実施例１４
【化３９】
2013503194.tif 000044
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ステップＡ：マロノニトリル（１０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、エタノール（６．９７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、およびエーテル（１２０ｍＬ）の溶液を、０℃まで冷却し、エーテル中の２．０ＭのＨＣｌ（９８．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって急速に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この固体を濾過によって回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、エチル２−シアノアセトイミダート塩酸塩（１２．６ｇ、５６％）を得た。
【０２４２】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル２−シアノアセトイミダート塩酸塩（１２．６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３．６７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り入れ、氷浴中に置いた。２ＮのＮａＯＨ（約６ｍＬ）を、ｐＨを約７に調整するまで添加した。この固体を濾過によって除去（廃棄）し、濾液を分離漏斗に移した。この層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体として、３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝１２８．１。
【０２４３】
ステップＣ：３−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２４４】
ステップＤ：３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（７２％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２４５】
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（４１％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３６（ｑ，２Ｈ），１．４３−１．４０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４４１．１，４４３．１。
【０２４６】
実施例１５
【化４０】
2013503194.tif 000045
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：１ＭのＮａＯＨ（４６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、Ｎｅｉｄｌｅｉｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  ２−（Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅｓ．”Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６（１９８９）：ｐｐ．１３３５−１３４０）に記載されるように調製）の溶液に添加し、混合物を一晩還流した。溶液を、２５％のイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）入りのＤＣＭで洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。ガス発生を観察した。この溶液を２５％  ＩＰＡ入りのＤＣＭで洗浄し、水層を蒸発させた。残渣を、メタノールで処理し、濾過し、濾液を蒸発させて、無機塩とともに、粗製物２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノール（３．２８ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝１４４．０。
【０２４７】
ステップＢ：２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（８．５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２４８】
ステップＣ：２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（１００％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２４９】
ステップＤ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（５５％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノールで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２５（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｔ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｔ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５７．１，４５９．１。
【０２５０】
実施例１６
【化４１】
2013503194.tif 000046
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−イソプロポキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５２％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２５１】
ステップＢ：３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９６％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−イソプロポキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２５２】
ステップＣ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２７％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５３（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５５．１，４５７．１。
【０２５３】
実施例１７
【化４２】
2013503194.tif 000047
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ステップＡ：ナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物（３．５７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、Ｅｌｇｅｍｅｉｅ，Ｇａｌａｌ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５−Ａｍｉｎｏ−１−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｉｎ−３−ｏｎｅｓ  ａｓ  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｎ−Ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ．”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）．Ｉｓｓｕｅ  ６（１９９９）：ｐｐ．３８４−３８５を参照）の懸濁液に添加した。この混合物を、５０℃で４時間加熱した。部分的な懸濁液を冷却し、水で希釈した。得られた固体を真空濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、固体として、５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（４．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を得た。
【０２５４】
ステップＢ：５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（２０７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中に溶解し、２−（ジメチルアミノ）エタノール（７４．６７μＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２１４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。５％のアセトニトリル／水〜９５％のアセトニトリル／水の勾配で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン（１７８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４０６．０。
【０２５５】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン（１７８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．４０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｍの炭酸カリウム水溶液（４．４０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン（７７．１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２５０．０。
【０２５６】
ステップＤ：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１００％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２５７】
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｔ，２Ｈ），２．８８−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４８４．１，４８５．１。
【０２５８】
実施例１８
【化４３】
2013503194.tif 000048
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、２−（ジメチルアミノ）エタノールを２−フルオロエタノールで置き換えて、実施例１７のステップＢの一般手順に従って調製し、これを、さらなる精製を行わずに、ステップＢで使用した。
【０２５９】
ステップＢ：３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミンを３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１７のステップＣの一般手順に従って調製し、これを、さらなる精製を行わずに、ステップＣで使用した。
【０２６０】
ステップＣ：３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（４２％、３ステップ）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２６１】
ステップＤ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３７％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．６７（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，１Ｈ），８．５４−８．５３（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５９．１，４６１．１。
【０２６２】
実施例１９
【化４４】
2013503194.tif 000049
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ベンズアミド
ステップＡ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（３．７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（５．１５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。得られた固体を、水（５００ｍＬ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、および酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。残りの固体を真空下で乾燥させて、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２．７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝３３７．１，３３９．１。
【０２６３】
ステップＢ：６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（７．２ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３．２２μＬ、０．０２３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．１７ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（７．４μＬ、０．０４７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ベンズアミド（４．０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７１−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４９５．１，４９７．１。
【０２６４】
実施例２０
【化４５】
2013503194.tif 000050
３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（１−メチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン一水和物（３．０３ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、油として、３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１１ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０２６５】
ステップＢ：３−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２６６】
ステップＣ：３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（９６％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３−（１−メチルシクロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２６７】
ステップＤ：３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンを３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンで置き換えて、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５１．１，４５３．２。
【０２６８】
表１中の以下の化合物を、方法の欄に与えられた実施例番号に従って調製した。
【表３−１】
2013503194.tif 000051
【表３−２】
2013503194.tif 000052
【表３−３】
2013503194.tif 000053
【表３−４】
2013503194.tif 000054
【表３−５】
2013503194.tif 000055
【表３−６】
2013503194.tif 000056
【表３−７】
2013503194.tif 000057
【表３−８】
2013503194.tif 000058
【表３−９】
2013503194.tif 000059
【表３−１０】
2013503194.tif 000060
【０２６９】
実施例７８
【化４６】
2013503194.tif 000061
Ｎ−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロベンズアミド
ステップＡ：Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（７４％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（米国特許第２００７／００８２９０２号）、および水を酢酸で置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２７０】
ステップＢ：Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（９６％）は、３−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをＮ−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドで置き換えて、実施例１のステップＢに従って調製した。
【０２７１】
ステップＣ：Ｎ−（３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロベンズアミド（６１％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミンをＮ−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド、および３−（ベンジルオキシ）安息香酸を３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸で置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，７Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５２．２，４５４．２。
【０２７２】
列挙した実施形態が、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０２７３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つもしくは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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