(57)【要約】  本明細書には、治療薬およびウォルトマンニンアナログの組み合わせを被験体に投与することによって、その被験体における特定の癌の処置のための併用療法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【化１】
2013527247.tif 000032
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環状アルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、肺非小細胞癌または頭頸部扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物およびドセタキセルの投与前にコルチコステロイドによって被験体を前処置する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
追加の抗有系分裂治療、白金治療またはその両方を施す工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
制吐薬、止痢薬またはその両方をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
一次抗癌治療を終えた被験体をあらかじめ選択する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記処置される被験体を評価する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法であって、ここで該評価は、以下の：（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）前記癌の成長速度、（ｅ）前記被験体の生存率、（ｆ）前記被験体の癌症状の変化、（ｇ）前記被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）前記被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）前記被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）前記被験体の生活の質の変化、の少なくとも１つを測定する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記化合物が、
【化２】
2013527247.tif 000033
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の：１）投与の約１−３時間以内の約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００ｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物；２）約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘ；および３）１７−ヒドロキシ代謝物に対する約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣ、の１以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、継続的な投与、断続的な投与またはそれらの組み合わせとして投与されることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、
【化３】
2013527247.tif 000034
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環状アルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成することを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、結腸直腸癌または頭頸部扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
化合物およびセツキシマブの投与前にコルチコステロイドによって被験体を前処置する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
トポイソメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
制吐薬、止痢薬またはその両方をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
一次抗癌治療を終えた被験体をあらかじめ選択する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置される被験体を評価する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法であって、ここで該評価は、以下の：（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）前記癌の成長速度、（ｅ）前記被験体の生存率、（ｆ）前記被験体の癌症状の変化、（ｇ）前記被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）前記被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）前記被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）前記被験体の生活の質の変化、の少なくとも１つを測定する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化４】
2013527247.tif 000035
であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の：１）投与の約１−３時間以内の約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物；２）約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘ；および３）１７−ヒドロキシ代謝物に対する約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣ、の１以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、継続的な投与、断続的な投与またはそれらの組み合わせとして投与されることを特徴とする、請求項１２乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１０年６月４日に出願の、米国仮特許出願第６１／３５１，５５９号；２０１０年１１月２２日に出願の、米国仮特許出願第６１／４１６，０３７号；２０１０年１１月１日に出願の、米国仮特許出願第６１／４０８，９９５号、２０１０年１１月２２日に出願の、米国仮特許出願第６１／４１６，１４８号；および２０１０年１１月２２日に出願の、米国仮特許出願第６１／４１６，１５７号の利益を主張し、その各々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）シグナル伝達は、ＰＩ−３Ｋを活性化する細胞表面受容体の増加した発現または活性、ＰＩ−３Ｋ触媒サブユニットの増加した発現の他に、触媒サブユニットを活性化する又は触媒サブユニットの活性を調節する、調節サブユニットの能力を抑える変異を含む、複数の機構を介して広範囲のヒト癌において活性化される。さらに、変異、欠失、または後成的な抑制を介するＰＴＥＮの損失は、ＰＩ−３Ｋの経路を下流にする役割を果たす。ヒト癌のサンプルにおけるＰＩ−３Ｋ経路の活性化に関する遺伝的および組織学的な証拠に加えて、ＰＩ−３Ｋの活性化は、ネズミ癌モデルにおいて発癌性があることが示されてきた。まとめると、ＰＩ−３Ｋ経路の活性化は、ヒト疾患の病理に寄与すると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、別の治療薬とのウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。本明細書にはまた、別の治療薬とのウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌の処置のための特定の投薬レジメンが提供される。特定の実施形態において、治療薬は、タキソイドである。他の実施形態において、治療薬は、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである。
【０００４】
本明細書には、１つの態様において、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体の癌を処置するための方法が提供される。本明細書に記載される併用療法によって処置される癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌を含む。本明細書にはまた、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって、癌を有する被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供される。本明細書にはまた、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって、癌を有する被験体において生活の質を改善または維持するための方法が提供される。
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【０００６】
【化１】
2013527247.tif 000002
【０００７】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【０００８】
幾つかの実施形態において、癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択される。他の実施形態において、癌は切除不能である。特定の例において、癌は、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）である。特定の例において、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。さらなる例において、癌は不治である。
【０００９】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の肺非小細胞癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００１０】
【化２】
2013527247.tif 000003
【００１１】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【００１２】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の頭頸部扁平上皮癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００１３】
【化３】
2013527247.tif 000004
【００１４】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【００１５】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の結腸直腸癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００１６】
【化４】
2013527247.tif 000005
【００１７】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【００１８】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、同時に投与される。他の実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、連続して投与される。さらなる実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、単一組成で投与される。
【００１９】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内か、槽内、腹腔内、皮内の注射である。
【００２０】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、異なる投与の経路を介して投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．１乃至約１２ｍｇで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。
【００２１】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、静脈内で投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、３週ごとに周期的に投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、毎週投与される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約９週、少なくとも約１２週、少なくとも約１５週、少なくとも約１８週、少なくとも約２１週、少なくとも約２４週、少なくとも約２７週、少なくとも約３０週、少なくとも約３３週、少なくとも約３６週、少なくとも約３９週、少なくとも約４２週、少なくとも約４５週、少なくとも約４８週、少なくとも約５１週、少なくとも約５４週、少なくとも約５７週、少なくとも約６０週、少なくとも約７５週、少なくとも約９０週、および少なくとも約１２０週、から成る群から選択される期間の間である。
【００２３】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、キットで提供される。さらなる実施形態において、被験体は、ドセタキセルおよび化合物の投与前に、コルチコステロイドによって前処置される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、ドキソルビシン、シクロホスファミド及び／又はフルオロウラシルの治療に対するアジュバントである。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方である。
【００２４】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、一次抗癌治療を終えた被験体があらかじめ選択される他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性のためにあらかじめ選択される。特定の例において、ＰＩ−３キナーゼ、ＰＴＥＮ及び／又はＫ−ＲＡＳ遺伝子中の遺伝子突然変異の評価によってあらかじめの選択される。
【００２５】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここでの評価は：（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）被験体の生活の質の変化の少なくとも１つを測定することを含む。
【００２６】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物は以下である：
【００２７】
【化５】
2013527247.tif 000006
【００２８】
化合物が以下である特定の例において：
【００２９】
【化６】
2013527247.tif 000007
【００３０】
化合物は、次の１以上に結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与される：１）投与の約１−３時間以内の約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００  ｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物；２）約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘ；および３）１７−ヒドロキシ代謝物に対する約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣ。
【００３１】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、化合物はで以下である：
【００３２】
【化７】
2013527247.tif 000008
【００３３】
幾つかの実施形態において、化合物は、継続的な投与として投与される。他の実施形態において、化合物は、断続的な投与として投与される。さらなる実施形態において、化合物は、継続的および断続的な投与の組み合わせとして投与される。
【００３４】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００３５】
【化８】
2013527247.tif 000009
【００３６】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【００３７】
また別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００３８】
【化９】
2013527247.tif 000010
【００３９】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。
【００４０】
また本明細書には、別の態様において、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。本明細書に記載される併用療法によって処置される癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌を含む。本明細書にはまた、ＥＧＦＲインヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌を有する被験体における固形腫瘍を減少させるための方法が提供される。また本明細書には、ＥＧＦＲインヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌を有する被験体における生活の質を改善または維持する方法が提供される。
【００４１】
１つの態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００４２】
【化１０】
2013527247.tif 000011
【００４３】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００４４】
幾つかの実施形態において、癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択される。他の実施形態において、癌は切除不能である。特定の例において、癌は、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）である。特定の例において、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である。特定の例において、癌は、結腸直腸癌である。さらなる例において、癌は不治である。
【００４５】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の肺非小細胞癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００４６】
【化１１】
2013527247.tif 000012
【００４７】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００４８】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の頭頸部扁平上皮癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００４９】
【化１２】
2013527247.tif 000013
【００５０】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００５１】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の結腸直腸癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００５２】
【化１３】
2013527247.tif 000014
【００５３】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００５４】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、同時に投与される。他の実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、連続して投与される。さらなる実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、単一組成で投与される。
【００５５】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、皮内の注射である。
【００５６】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、異なる投与の経路を介して投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．１乃至約１２ｍｇで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。
【００５７】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブは、静脈内で投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、３週ごとに周期的に投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、毎週投与される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約３週、少なくとも約６週、少なくとも約９週、少なくとも約１２週、少なくとも約１５週、少なくとも約１８週、少なくとも約２１週、少なくとも約２４週、少なくとも約２７週、少なくとも約３０週、少なくとも約３３週、少なくとも約３６週、少なくとも約３９週、少なくとも約４２週、少なくとも約４５週、少なくとも約４８週、少なくとも約５１週、少なくとも約５４週、少なくとも約５７週、少なくとも約６０週、少なくとも約７５週、少なくとも約９０週、および少なくとも約１２０週、から成る群から選択される期間の間である。
【００５９】
本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、キットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、トポイソメラーゼインヒビターを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、イリノテカンを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方である。
【００６０】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、Ｈ１アンタゴニストによって前処置される。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、一次抗癌治療を終えた被験体があらかじめ選択される。他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性のためにあらかじめ選択される。特定の例において、ＰＩ−３キナーゼ、ＰＴＥＮ及び／又はＫ−ＲＡＳ遺伝子中の遺伝子突然変異の評価によってあらかじめの選択される。
【００６１】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここでの評価は：（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）被験体の生活の質の変化の少なくとも１つを測定することを含む。
【００６２】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物は以下である：
【００６３】
【化１４】
2013527247.tif 000015
【００６４】
化合物が以下である特定の例において：
【００６５】
【化１５】
2013527247.tif 000016
【００６６】
化合物は、以下の１以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与される：１）投与の約１−３時間以内の約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００  ｇ／ｍＬ（ピーク）の間の１７−ヒドロキシ代謝物；２）約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬの間の１７−ヒドロキシ代謝物の血漿Ｃｍａｘ；および３）１７−ヒドロキシ代謝物に対する約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣ。
【００６７】
本明細書で提供される方法の他の実施形態において、化合物は以下である：
【００６８】
【化１６】
2013527247.tif 000017
【００６９】
幾つかの実施形態において、化合物は、継続的な投与として投与される。幾つかの実施形態において、化合物は、断続的な投与として投与される。さらなる実施形態において、化合物は、継続的および断続的な投与の組み合わせとして投与される。
【００７０】
別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み；
【００７１】
【化１７】
2013527247.tif 000018
【００７２】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００７３】
また別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含む；
【００７４】
【化１８】
2013527247.tif 000019
【００７５】
式中、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。
【００７６】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、明確に且つ個々に引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明を引用することによって、及び以下の添付図面によって得られる。
【００７８】
【図１】図１は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の継続的な投薬のための投薬スケジュールを示す。
【図２】図２は、癌の処置においてＰＸ−８６６の有効性を検査するためのヒト臨床試験における特定の患者の特性を記載する。
【図３】図３は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の断続的な投薬に関係する特定の有害事象を記載する。
【図４】図４は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の連続的な投薬に関係する特定の有害事象を記載する。
【図５】図５は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６の断続的および連続的な投薬に対する反応を記載する。
【図６】図６は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６による処置後の、安定している疾患を有する特定の評価可能な患者を記載する。
【図７】図７は、ヒト臨床試験におけるＰＸ−８６６投与の薬物動態を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
ＰＩ−３キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３つの位置の水酸基をリン酸化することができる、関連する酵素のファミリーである。それらは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。これらの機能の多くは、タンパク質リン酸化酵素Ｂ（Ａｋｔ）を活性化するＰＩ−３キナーゼの能力に関する。ＰＩ−３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの遺伝的および薬理学的な不活性化によって、この酵素が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞および好中球の機能にとって重要であることが明らかとなった。従って、ｐ１１０δは、炎症反応および自己免疫反応および移植拒絶反応を予防または処置することを目的とする薬物に関する有望な標的であると考えられる。最近の証拠が示したのは、ＰＩ−３キナーゼのｐ１１０αアイソフォームをコード化する遺伝子が、様々なヒト癌において変異させられることである。例えば、キナーゼの過剰発現につながるｐ１１０αの変異は、ヒト肺癌において見られる。ＰＩ−３キナーゼ活性はまた、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、結腸癌および子宮頚部癌において高められることが見られる。さらに、ＰＩ−３キナーゼ活性を拮抗するリン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）は、存在しないか、または進行した、前立腺癌、子宮内膜癌、腎癌、神経膠癌、黒色腫癌、および肺小細胞癌を含む、様々なヒト癌において変異させられる。したがって、ＰＩ−３キナーゼ活性の阻害は、特定のヒト癌の処置を提供する。
【００８０】
＜癌の処置＞
本明細書には、特定の実施形態において、治療薬とウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。また本明細書には、化合物、医薬組成物、治療薬とウォルトマンニンアナログの併用療法のためのそのような化合物を含む薬剤が提供される。特定の例において、治療薬は、ドセタキセルである。
他の例において、治療薬は、セツキシマブである。
【００８１】
本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、副咽頭癌、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、去勢抵抗型を含む前立腺癌、卵巣癌、及び／又は限定されないが、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫および乳癌を含む癌腫を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌を処置する。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）などの頭頚部癌を処置する。
【００８２】
本明細書に記載される併用療法は、局所的に進行した、転移性である、及び／又は再発性である病期を含む、様々な病期の癌を処置する。癌の病期分類において、局所的に進行したとは、一般に、局部から近くの組織及び／又はリンパ節まで広がった癌として定義される。ローマ数字での病期分類システムにおいて、通常、局所的に進行したとは、第２期または第３期に分類される。転移性の癌は、癌が身体の全体を通って離れた組織および臓器に広がる病期である（第４期）。一般に、再発性として明示された癌は、癌が、通常はしばらくした後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発すると定義される。再発は、局所的であり得る、すなわち、元の位置と同じ位置に現われる、または遠位であり得る、すなわち、身体の異なる部分に現われるかのどちらかである。特定の例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除かれることができない。さらなる例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、不治であり、すなわち、現在の処置方法によって処置可能ではない。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次の又は主要な治療として施される。本明細書に記載される併用療法による処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。一次抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者において癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。
【００８４】
一次およびそれに続く治療に関する化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤（例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ＭＤＶ３１００）、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックス デガレリクス）、アンドロゲン合成インヒビター（アビラテロン、ＴＯＫ−００１）、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド）または前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。
【００８５】
一次およびそれに続く治療に関する放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、γ線、Ｘ線として知られるもの、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位元素の配向された送達を含む。ＤＮＡ損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびＵＶ照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、ＤＮＡ、ＤＮＡの先駆物質、ＤＮＡの複製および修復、および染色体の組み立て（ａｓｓｅｍｂｌｙ）および維持への広範囲の損傷に影響を与える。Ｘ線に関する投薬範囲は、２０００乃至６０００のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる（例えば、３〜４週間）５０乃至２００のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。
【００８６】
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上の、あるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。免疫療法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ベバシズマブなどを含む。
【００８７】
遺伝子療法は、治療上のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与されることを含む。治療上の遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍誘発遺伝子）、細胞増殖のインヒビター（腫瘍抑制因子）、またはプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンスバージョンを含み得る。
【００８８】
ある型の外科手術は、切除可能な癌に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的な及び病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次療法の効果がなくなった後、または癌が再発した後に、二次療法として施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選択される。幾つかの例において、本明細書に記載される併用療法は、前の白金ベースの治療が失敗した患者に施される。他の実例において、本明細書に記載される併用療法は、前のイリノテカン療法が失敗した患者に施される。
【００９０】
被験体はまた、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の感受性及び／又は有効性のためにあらかじめ選別または選択され得る。被験体が併用療法を受けることを可能にする特定のバイオマーカーに関して、被験体は検査され得る。例えば、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ （ＰＴＥＮ）の変異およびバイオマーカーおよびＰＩ−３Ｋ触媒サブユニットの活性化変異などのバイオマーカーは、本明細書に記載される併用療法に対する感受性を増加させ得るが、一方でＲａｓ経路の変異などの他の変異は、感受性を減少させ得る。幾つかの実施形態において、被験体は、例えば、ＰＴＥＮの変異状態、ＰＴＥＮのコピー数、ＰＩ３Ｋの遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）の変異状態、Ｋ−ｒａｓの変異状態、及び／又はＢ−ｒａｆの変異状態に基づいてあらかじめ選択される。下記のセクションにおいて、さらなるバイオマーカー候補が熟慮され、記載される。
【００９１】
＜ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）＞
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）は、信号を細胞膜上の細胞表面受容体から下流の中間物に送信するのに重大な役割を果たす細胞内脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ−３Ｋは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。構造および基質特異性に基づいて分類される３つのクラスのＰＩ−３Ｋ（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）がある。クラスＩのＰＩ−３Ｋは、細胞膜に関連するホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を形成する、調節サブユニットおよび触媒ｐ１１０サブユニットによって形成されるヘテロダイマーである。ＰＩＰ３は、報告によれば、ＰＩ−３Ｋの主要なエフェクターである、セリンタンパク質キナーゼＡＫＴに結合することで、細胞の成長、代謝、生存、および増殖に加え、血管形成への後効果とともに、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を含む、下流のシグナル伝達中間物の活性化を引き起こす。腫瘍抑制遺伝子のホスファターゼ・テンシン・ホモログ （ＰＴＥＮ）は、報告によれば、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、ＰＩＰ２に戻すことよって、クラスＩのＰＩ−３Ｋの活性を中和する。ＰＩ−３Ｋの活性化は、報告によれば、ＢｒｕｔｏｎチロシンキナーゼおよびＴｅｃファミリーキナーゼ、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ、およびＧＴＰアーゼの調節因子を含む、他のＡＫＴ非依存性の経路に影響を与えるが、これらの経路の役割はあまり明確に定義されていない。
【００９２】
クラスＩのＰＩ−３Ｋは、クラスＩＡおよびクラスＩＢのサブファミリーにさらに分けられる。
クラスＩＡのＰＩ−３Ｋは、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕなどの、受容体チロシンキナーゼによって主に活性化される調節ｐ８５サブユニット（ＰＩＫ３Ｒ１）および触媒ｐ１１０サブユニットによって形成される。幾つかのアイソフォームは、ｐ１１０のα、β、γおよびδのアイソフォームを含んで、各々のサブユニットのために存在する。αおよびβのアイソフォームは、遍在して発現されるが、一方でδアイソフォームの発現は、白血球に限定される。クラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、ｐ１１０サブユニットおよびｐ１０１調節サブユニットからなる。クラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、Gタンパク質共役受容体によって活性化される。最もよく特徴がわかっているクラスＩＢのＰＩ−３Ｋは、ｐ１１０のガンマアイソフォームを含み、主として白血球の他に、心臓、膵臓、骨格筋、および肝臓において発現される。
【００９３】
クラスＩＡのＰＩ−３Ｋを通る増加したシグナル伝達は、多くの異なる形態の癌に関係する。ＰＩ−３Ｋ経路の異常性が確認された癌は、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、子宮頚部癌、膠芽腫、黒色腫、および結腸直腸癌を含む。ＰＩ−３Ｋはまた、他の癌においても熟考される。ＰＩ−３Ｋ経路を通る増加したシグナル伝達につながる報告された機構は、増加した受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性、ｐ１１０αアイソフォームにおける活性化変異、ｐ８５サブユニットにおける変異、およびＰＴＥＮにおける変異および欠失を含む。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅も、肺および頭頚部の扁平上皮細胞癌腫を含む、多くの腫瘍において観察されたが、この観察は、増加したＰＩ−３Ｋ活性にはまだ直接的に関連付けられていない。
【００９４】
＜ウォルトマンニンアナログ＞
ウォルトマンニンは、菌株の培養液から分離された自然発生の化合物、ペニシリウム属ウォルトマンニン、タラロミセス属ウォルトマンニン、ペニシリウム属フニクロスムおよび関連する微生物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特異的なリジン：ｐ１１０αアイソフォームの触媒部位のＡＴＰ結合ポケットのＬｙｓ８０２またはｐ１１０γアイソフォームのＬｙｓ８８３、との共有結合相互作用を介してＰＩ−３Ｋを不可逆的に阻害する。例えば、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γなどの、ＰＩ−３Ｋのほとんどのアイソフォームは、等しくウォルトマンニンによって阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学上不安定な分子である。中性のｐＨで、３７℃または０℃のいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環の加水分解の開放（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｏｐｅｎｉｎｇ）による分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心であることが示された。ＰＩ−３Ｋの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置Ｃ（２０）でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。ウォルトマンニンの分解は、ＰＩ−３Ｋに対するその阻害活性に妨害する。ウォルトマンニンは、ＰＩ−３Ｋのナノモルインヒビターであるが、肝臓に対するその不安定性および毒性は、結果として、動物モデル中の変動性活動をもたらす。ウォルトマンニンアナログは、ベースウォルトマンニン化合物の毒性および安定性を改善することが熟慮され、記載された。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、以下の式ＩＡ又はＩＢの化合物を含み：
【００９６】
【化１９】
2013527247.tif 000020
【００９７】
式中、
−−−は、随意の結合であり；
ｎは、１−６であり；
Ｙは、ヘテロ原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、非線形のアルキル、環式のアルキル、および置換されたアルキルから独立して選択され、または原子と一緒に付けられるＲ１及びＲ２は、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、存在しないか、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６の置換又は非置換のアルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｓ＝Ｏ）Ｒ５、（ＳＯ２）Ｒ５、（ＰＯ３）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、以下の式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を含み：
【００９９】
【化２０】
2013527247.tif 000021
【０１００】
式中、Ｙは、ヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、非線形のアルキル、環式のアルキル、および置換されたアルキルから独立して選択され、Ｙと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環を形成する。
【０１０１】
式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物の特定の実施形態において、Ｙは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１およびＲ２は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはＹと一緒にＲ１およびＲ２は、ヘテロ環を形成する。
【０１０２】
さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ）−１１−イル エステル（ＰＫ−８６６）である：
【０１０３】
【化２１】
2013527247.tif 000022
【０１０４】
またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸６−ヒドロキシ−１α−メトキシメチル−１０β，１３β−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−４−ピロリジン−１−メチレン−１，３，４，７，１０，１１β，１２，１３，１４α，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル（ＰＸ−８６７）である：
【０１０５】
【化２２】
2013527247.tif 000023
【０１０６】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、限定されないが、ＰＸ−８６８、ＰＸ−８７０、ＰＸ−８７１、ＰＸ−８８０、ＰＸ−８８１、ＰＸ−８８２、ＰＸ−８８９、ＰＸ−８９０、ＤＪＭ２−１７０、ＤＪＭ２−１７１、ＤＪＭ２−１７７、ＤＪＭ２１８１及びそれらの組み合わせから選択される、化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、英国特許第２３０２０２１号に記載される化合物を含み、その化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
＜ウォルトマンニンアナログのさらなる形態＞
実施形態の範囲において、ウォルトマンニンアナログは、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（水和物を含む）、アモルファス相、部分的に結晶性の形態および結晶性形態（すべての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝物、Ｎ−オキシド、同位体的に標識化された立体異性体および立体異性体などの、本明細書に記載される化合物のさらなる形態を含む。
【０１０８】
ウォルトマンニンアナログは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換される、または有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ  ｗｉｔｈ）時のいずれかにおいて形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得る。さらに、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間物の塩を使用して調製され得る。
【０１０９】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、化合物の遊離塩基形態を、限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸；および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルフォン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を含む、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、（薬学的に許容可能な塩のタイプである）薬学的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。
【０１１０】
あるいは、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、化合物の遊離酸形態を、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含む、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、（薬学的に許容可能な塩のタイプである）薬学的に許容可能な塩基付加塩として調整され得る。
【０１１１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶性形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。ウォルトマンニンアナログの溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例ではあるが、ウォルトマンニンアナログの水和物は、限定されないが、ジオキサン、トルエン、酢酸アルキル、アニソール、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１１２】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、多形体としても知られる、結晶性形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの、様々な要因は、支配的な（ｔｏ  ｄｏｍｉｎａｔｅ）単結晶形態を引き起こし得る。
【０１１３】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、酸化されていない形態におけるウォルトマンニンアナログは、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィン、水素化硼素リチウム、水素化硼素、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤によって、０乃至８０℃で処置することによって、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、同位体的に標識化され、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から結果的に生じる特定の治療上の利点を与える。
【０１１５】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかの過程を介して、活性な、またはより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもあり、これよって、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度または幾つかの他の特性を与える。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は変更されると、活性薬物が生じる。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、ウォルトマンニンアナログである。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。
【０１１６】
本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、代謝物である。本明細書に開示されるウォルトマンニンアナログの「代謝物」は、ウォルトマンニンアナログが代謝される時に形成される、そのウォルトマンニンアナログの誘導体である。用語「活性代謝物」は、ウォルトマンニンアナログが代謝される（生体内変換される）ときに形成される、ウォルトマンニンアナログの生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによる（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全体を指す。従って、酵素は、ウォルトマンニンアナログへの特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する（例えば共役結合反応）。代謝についてのさらに詳しい情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）において入手可能である。１つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの分析、または化合物の肝細胞とのインビトロでのインキュベーションおよび結果的に生じた化合物の分析のいずれかによって確認される。
【０１１７】
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、限定されないが、初回通過代謝から結果として生じる代謝物を含む。幾つかの実施形態において、代謝物は、ウォルトマンニンアナログの１７−ヒドロキシ（１７−ＯＨ）誘導体である。幾つかの実施形態において、代謝物は、ＰＸ−８６６の誘導体である。他の実施形態において、代謝物は、ＰＸ−８６７の誘導体である。
【０１１８】
幾つかの例において、ＰＸ−８６６の代謝物は、以下の構造式を有する：
【０１１９】
【化２３】
2013527247.tif 000024
【０１２０】
他の例において、ＰＸ−８６７の代謝物は、以下の構造式を有する：
【０１２１】
【化２４】
2013527247.tif 000025
【０１２２】
さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログの１１，１７−ヒドロキシ（１１，１７−ＯＨ）誘導体である。
【０１２３】
幾つかの例において、ＰＸ−８６６の代謝物は、以下の構造式を有する：
【０１２４】
【化２５】
2013527247.tif 000026
【０１２５】
他の例において、ＰＸ−８６７の代謝物は、以下の構造式を有する：
【０１２６】
【化２６】
2013527247.tif 000027
【０１２７】
ＰＸ−８６６は、ｐ１１０触媒サブユニットのＡＴＰ結合部位に共有結合する、クラスＩのＰ１−３Ｋのパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）インヒビターである。本明細書には、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６誘導体に対するＰＸ−８６６の急速な代謝を示す研究が記載される。１７−ヒドロキシＰＸ−８６６代謝物は、ｐ１１０αおよびｐ１１０βのアイソフォームに対して、２乃至５倍の細胞増殖アッセイにおける効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）の増加を有する。例えば、細胞ベースのアッセイにおいて、１７−ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物に対する３９ｎＭに対して、ｐ１１０α ＩＣ５０ １４ｎＭであり（ＰＸ−８６６）、１７−ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物に対する８８ｎＭに対して、ｐ１１０β ＩＣ５０ ５７ｎＭである（ＰＸ−８６６）。
【０１２８】
表１は、インビトロのキナーゼアッセイにおける１７−ヒドロキシＰＸ−８６６代謝物の効力を示す：
【０１２９】
【表１】
2013527247.tif 000028
【０１３０】
＜ウォルトマンニンアナログの合成＞
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、当業者に公知の標準合成技術を使用して、または本明細書に記載される方法と組み合わせた当業者に公知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の慣習および知識によって変わり得る。
【０１３１】
ウォルトマンニンアナログの合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などの、商業的供給源から得られ得る、または出発物質は合成され得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）； Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ． Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）、およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては、それらの全体が引用によって組み込まれる）に記載されるような当業者に既知の技術と物質を使用して合成され得る。本明細書に開示されるようなウォルトマンニンアナログの調製のための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応に由来し、該反応は、本明細書に提供されるように、式において見られる様々な部分を導入するために、当業者によって理解されるように、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。
【０１３２】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログのための更なる合成の方法およびスキームは、例えば、米国特許第５，４８０，９０６号、米国特許第７，３３５，６７９号、および米国特許出願公開番号２００７／０１９１４６６において見られ得、その各々は、ウォルトマンニンアナログの合成のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
＜ウォルトマンニンアナログの医薬組成物＞
ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、限定されないが、以下のものを含む、当該技術分野に公知の任意の従来の形態および経路によって医薬組成物として治療上有効な量で投与され得る：注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または経口の投与。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの注射可能な医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、または皮内の注射である。さらに、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。
【０１３４】
経口投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、活性化合物を、当該技術分野に周知の、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。
【０１３５】
経口使用のための医薬調製物は、所望されれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、適切な助剤を加えた後に、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの、他のものである。所望されれば、交差結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸又はそのアルギン酸ナトリウムなどの塩などの、崩壊剤が加えられ得る。
【０１３６】
ドラゼーコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。色素またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０１３７】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合によって、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、粉末形態であり、硬ゼラチンカプセルへ直接充填される。
【０１３８】
口腔内または舌下の投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。
【０１３９】
注射可能な組成物は、ボーラス注射または持続注入に関係する。ウォルトマンニンアナログの注射可能な組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液またはエマルションとして、非経口注射または任意の他のタイプの注射に適した形状であり得、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、及び／又は皮内の注射のために製剤され得る。注射による投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【０１４０】
様々な実施形態において、ウォルトマンニンアナログ組成物は、眼または耳への送達のための液体の形態である。液体の形態は、限定しない例として、原液、溶液、懸濁液、分散液、コロイド、気泡などを含み、既知の方法によって製剤され得る。
【０１４１】
ウォルトマンニンアナログは、局所投与され得、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物に製剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。
【０１４２】
ウォルトマンニンアナログの経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し得、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、またはオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、ウォルトマンニンアナログの経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、ウォルトマンニンアナログの制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０１４３】
肺または鼻への送達のための吸入による投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて、加圧型パックまたはネブライザーから送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に送達される。加圧エアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器において使用するためのゼラチンなどの、カプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末を含んで製剤され得る。
【０１４４】
ウォルトマンニンアナログは、浣腸剤、潅注液、ゲル、気泡、エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤などの、直腸または膣の組成物において製剤され得、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０１４５】
当業者は、全身よりもむしろ局所での方法で、例えば、臓器への直接的な化合物の注入を介して、しばしばデポー製剤または持続放出性製剤においてウォルトマンニンアナログを投与し得る。さらに、当業者は、標的薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物を投与し得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。
【０１４６】
ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切なものとして、および当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。
【０１４７】
ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段によるなどの、従来の方法で製造され得る。
【０１４８】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶性形態に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況において、ウォルトマンニンアナログは、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、非溶媒和形態と同様に、溶媒和形態で、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒と共に存在し得る。本明細書に示されるウォルトマンニンアナログの溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体と、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液を含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含み得る。
【０１４９】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物または液体を形成するために、１以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて、ウォルトマンニンアナログを製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液体溶液または懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中で溶液または懸濁液に適した固形形態であり得るか、またはエマルションとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含み得る。
【０１５０】
ウォルトマンニンアナログの医薬組成物のさらなる形態は、併用療法のための単一の剤形において、他の活性薬剤、例えば、ドセタキセルと一体化され得る。単一の剤形は、両方の薬剤が同時に放出される場合、または限定されないが、持続放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出、ｐＨ放出、パルス状放出などを含む、既知の変更された放出機序を介した、各薬剤の連続した放出がある場合に放出するように製剤され得る。
【０１５１】
本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）
において見られ得、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
＜ウォルトマンニンアナログの投与量＞
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ）の投与量は、任意の適切な方法によって決定され得る。最大耐用投与量（ＭＴＤ）および最大反応投与量（ＭＲＤ）は、確立された動物およびヒト実験のプロトコルを介して決定され得、本明細書に記載される例においても決定され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を決定することを含む、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示すウォルトマンニンアナログが対象となる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。最大反応投与量または最大耐用投与量のパーセントで表わされる、さらなる相対的な投与量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、このような量に相当する所与のウォルトマンニンアナログの量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、個性（例えば、体重、性別）などの要因によって変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境によって決定され得る。
【０１５４】
しかしながら、他の実施形態において、成人の処置に利用される投与量は、典型的には、１日当たり約０．０１ｍｇ乃至約５０００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ乃至〜約１５００ｍｇの範囲内である。１つの実施形態において、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、または同時に（もしくは短時間で）投与される、または適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり、約０．０１ｍｇ乃至１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、約１乃至約２０、約２ｍｇ乃至約１２ｍｇの投与量で提供される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００、ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な（ｄｅｒｉａｂｌｅ）範囲の日用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約２ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約３ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約４ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約５ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約６ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約７ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約８ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約９ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１０ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１１ｍｇの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、１日当たり約１２ｍｇの用量で提供される。本明細書に記載される１日当たりの用量は、１日２回、１日３回、１日４回などを与えられるサブ用量の形態で、１日当たり１回または１日当たり複数回与えられ得、ここで、サブ用量の数は、１日当たりの用量に等しい。
【０１５６】
さらなる実施形態において、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約０．００１乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物または任意の他のＰＩ−３キナーゼインヒビター及び／又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物における示される１日当たりの投与量は、約０．０２ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲であり、限定されないが、１日最大４回までを含む分割用量で都合よく投与される。１つの実施形態において、１日当たりの投与量は、持続徐放性形態で投与される。１つの実施形態において、経口投与のための適切なユニット剤形は、約１乃至５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の１日の投与量または量は、本明細書に示される範囲よりも低いか又は高く、これは、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、１日の及びユニットの投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０１５７】
他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、最大耐用投与量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態において、投与されたウォルトマンニンアナログの量が、約２５％からＭＴＤの約７５％、またはＭＴＤの約５０％まで約１０％から最大耐用投与量（ＭＴＤ）の約９０％まである。具体的な実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの量は、ＭＴＤの、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。
【０１５８】
＜ドセタキセル＞
多くの微小管インヒビターまたはタキソイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン）およびエポチロン（例えば、エポチロンＡ−Ｆ、イクサベピロン）などの紡錘体毒は、標準の抗腫瘍性の薬剤として臨床的に使用される。これらの中で、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、肺非小細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌、乳癌および卵巣癌を含む、再発性または転移性の癌を有する患者の処置における一次療法後の、標準治療の一部としての単剤としてしばしば使用される薬剤である。ドセタキセルは、反応率（ＲＥＣＩＳＴ基準または前立腺特異抗原、ＰＳＡの低下）、無増悪生存率（ＰＦＳ）または全存率に基づいた、これらの条件のすべてにおいて臨床的有用性に関係するが、有用性は、しばしば小さく、すべてでないにしても、多くの患者は、最終的に進行が認められる。
【０１５９】
ドセタキセルは、セイヨウイチイの再生可能な注射針のバイオマスから抽出された先駆物質で始まる、半合成で調製される。ドセタキセルの化学名は、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘクサヒドロキシタックス（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｘｙｔａｘ）−１１−エン−９−オン４−アセタ−ト２−ベンゾアート，三水和物を有する、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン（ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｓｅｒｉｎｅ），Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルである。ドセタキセルは、以下の構造式を有する：
【０１６０】
【化２７】
2013527247.tif 000029
【０１６１】
ドセタキセルは、米国特許第４，８１４，４７０号；第６，１９７，９８０号；第６，８３８，５６９号および第６，０２２，９８５号に開示され、それは、調製、合成およびその製剤のために引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６２】
ドセタキセルは、有系分裂細胞および間期細胞の機能にとって不可欠である細胞において微小管ネットワークを妨害することによって作用することが熟慮される。ドセタキセルは、報告によれば、遊離チューブリンに結合し、安定した微小管へのチューブリンの組み立てを促進する一方で、同時にそれらの分解を阻害する。正常機能のない微小管束の生成および微小管の安定は、結果として細胞における有糸分裂の阻害をもたらすと考えられる。ドセタキセルの特性の１つは、微小管に対するその結合が、結合した微小管中のプロトフィラメントの数を変更しないということであり、これは、現在の臨床的な使用におけるほとんどの他の微小管インヒビターとは異なる特徴である。
【０１６３】
ドセタキセルの誘導体、多形体、他の塩、溶媒和物および形態は、本明細書に記載される併用療法の実施形態において熟慮され。ドセタキセルの他の誘導体、多形体および形態は、米国特許５，４７６，９５４；米国特許出願公開番号２００５／００６５１３８；米国特許出願公開番号２００４／０１３８１４２；米国特許出願公開番号２０１０／０１６０６５３および米国特許出願公開番号２０１０／０１９７９４４に記載され、それら各々は、ドセタキセルの誘導体、多形体、他の塩、溶媒和物および他の形態のための引用によって本明細書に組み込まれる。パクリタキセルを含む他のタキソイドは、本明細書に記載されている実施形態の範囲内にある。
【０１６４】
ドセタキセルは、任意の既知の方法によって投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、静脈内注入によって投与される。他の実施形態において、ドセタキセルは、経口で投与される。ドセタキセルの静脈内注入での投与に関して、投与量は、求められる処置、患者の疾病および副作用などの他の要因を評価する医師によって決定される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルの静脈内注入での投与に対する投与量は、約１時間の期間にわたって、約２０ｍｇ／ｍ２乃至約２００ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２乃至約１５０ｍｇ／ｍ２、または約５０ｍｇ／ｍ２乃至約１００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。他の実施形態において、ドセタキセルの静脈内注入での投与に対する投与量は、約１時間の期間にわたって、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２または約２００ｍｇ／ｍ２である。特定の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約５５ｍｇ／ｍ２で投薬される。他の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約６０ｍｇ／ｍ２で投薬される。また他の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約７５ｍｇ／ｍ２で投薬される。さらなる例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約１００ｍｇ／ｍ２で投薬される。
【０１６５】
他の実施形態において、ドセタキセルは、最大耐用投与量（ＭＴＤ）で提供される。他の態様において、投与されるドセタキセルの量は、最大耐用投与量（ＭＴＤ）の約１０％乃至約９０％、ＭＴＤの約２５％乃至約７５％、またはＭＴＤの約５０％である。具体的な実施形態において、投与されるドセタキセルの量は、ＭＴＤの、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。
【０１６６】
＜ＥＧＦＲインヒビター−セツキシマブ＞
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ｃ−ＥｒＢ−１）は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼのサブファミリーのメンバーである、膜貫通糖タンパク質である。ＥＧＦＲは、皮膚と毛嚢を含む、多くの上皮組織（ｅｐｉｔｈｅｔｈｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ）において広く発現される。ＥＧＦＲの発現もまた、頭頚部、結腸および直腸の癌を含む、多くのヒト癌において検出される。
【０１６７】
抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブおよびマツズマブ）の他に、小分子（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ）を含む、多くの表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが発展され、いくつかは、標準の抗腫瘍性薬剤として臨床的に使用される。これらの中で、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標），ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＮＹ）は、抵抗性、頭頚部の扁平上皮癌および結腸直腸癌を含む、再発性または転移性の癌を有する患者の処置における一次療法後の、標準治療の一部としての単剤としてしばしば使用される薬剤である。セツキシマブはまた、放射線療法と、またはトポイソメラーゼインヒビター（例えばイリノテカン）と組み合わせて使用されてきた。
【０１６８】
セツキシマブは、その細胞外ドメインにおいてＥＧＦＲを結合するキメラマウス−ヒトモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。インビトロの細胞系研究において、セツキシマブは、報告によれば、ＥＧＦＲの表皮増殖因子に誘発された自己リン酸化を遮断し、ＥＧＦＲの二量体化およびダウンレギュレーションを誘発し、サイクリン依存性キナーゼのｐ２７ｋｉｐ１インヒビターのタンパク質レベルの増加を介してＧ１期停止を誘発することによって、細胞周期進行を撹乱する。さらなる細胞系研究において、セツキシマブは、報告によれば、腫瘍に誘発された血管形成を阻害する。セツキシマブはまた、単剤として、および数例挙げるならば、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺、乳癌、頭頚部癌、神経膠腫癌および卵巣癌を含む、多くのヒト癌細胞系において細胞毒性薬剤および放射線治療と組み合わせて、インビトロおよびインビボにおいて症状発現前の活性を実証した。
【０１６９】
セツキシマブは、イリノテカンに抵抗性がある、ＥＧＦＲを発現する転移性結腸直腸癌におけるイリノテカンと組み合わせての、およびイリノテカンベースおよびオキサリプラチンベース両方のレジメンの失敗後のＥＧＦＲを発現する転移性結腸直腸癌における、またはイリノテカンベースのレジメンに忍容性のない患者における単剤としての使用が現在認可されている。結腸直腸癌に加えて、セツキシマブも、放射線療法と組み合わせた、および白金ベースの治療後に進行する再発性または転移性の頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）のための単剤として、局所的に又は局部的に進行したＳＣＣＨＮの処置が認可されている。
【０１７０】
セツキシマブが、様々な癌を有する被験体のための成功した治療である一方で、処置の有用性は、結果としてＫｒａｓタンパク質の構成的活性化をもたらす、コード１２または１３の変異などの特定のＫｒａｓ変異を有する被験体において観察されなかった。Ｋｒａｓが通常、細胞外シグナルからのＥＧＦＲシグナル伝達の下流のメディエーターであるため、セツキシマブなどの、ＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲ非依存性のＫｒａｓ変異を有する癌において効果がない。
【０１７１】
セツキシマブは、米国特許第６，２１７，８８６号およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １９９５，  １： １３１１−１３１８に開示され、それら各々は、調製、合成およびその製剤のための引用によって本明細書に組み込まれる。セツキシマブのさらなる製剤および調製物は、米国特許出願公開第２００７／０１７２４７５および２００７／０１２２４１１に記載され、各々は、セツキシマブの製剤および調製物のための引用によって組み込まれる。パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブを含む、他のＥＧＦＲインヒビターは、本明細書に記載される実施形態の範囲内にある。
【０１７２】
セツキシマブは、任意の既知の方法によって投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、静脈内注入によって投与される。セツキシマブの静脈内注入での投与に関して、投与量は、求められる処置、患者の疾病および副作用などの他の要因を評価する医師によって決定される。幾つかの実施形態において、セツキシマブの静脈内注入での投与に対する投与量は、約１乃至２時間の期間にわたって、約５０ｍｇ／ｍ２乃至約６００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２乃至約５００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２乃至約４００ｍｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。他の実施形態において、セツキシマブの静脈内注入での投与に対する投与量は、約１時間または２時間の期間にわたって、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２５ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２、約５７５ｍｇ／ｍ２または約６００ｍｇ／ｍ２である。特定の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約４００ｍｇ／ｍ２で投薬される。他の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約２５０ｍｇ／ｍ２で投薬される。また他の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約２００ｍｇ／ｍ２で投薬される。さらなる例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約１００ｍｇ／ｍ２で投薬される。
【０１７３】
これまでの実施形態のいずれかにおいて、注入での投与の割合は、薬１０ｍｇ／分、約９ｍｇ／分、約８ｍｇ／分、約７ｍｇ／分、約６ｍｇ／分、約５ｍｇ／分、約４ｍｇ／分、約３ｍｇ／分、約２ｍｇ／分または約１ｍｇ／分である。幾つかの例において、注入での投与の割合は、約１０ｍｇ／分である。他の例において、注入での投与の割合は、約８ｍｇ／分である。他の例において、注入での投与の割合は、約６ｍｇ／分である。
【０１７４】
他の実施形態において、セツキシマブは、最大耐用投与量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態において、投与されるセツキシマブの量は、最大耐用投与量（ＭＴＤ）の約１０％乃至約９０％、ＭＴＤの約２５％乃至約７５％、またはＭＴＤの約５０％である。具体的な実施形態において、投与されるセツキシマブの量は、ＭＴＤの、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。
【０１７５】
＜ウォルトマンニンアナログの併用療法の投与＞
別の治療薬と組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与は、本明細書に記載される投与量および組成物、または医師によって決定される且つ熟慮される他の投与量レベルおよび組成物での投与である。
【０１７６】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される併用療法は、予防的な及び／又は治療的な処置のために施される。特定の治療上の適用において、併用療法は、癌の症状を治す又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、既に癌で苦しむ患者に施される。この使用に有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。ウォルトマンニンアナログまたは他の治療薬の治療上有効な量は、限定されないが、実施例１に記載されるような用量漸増臨床試験などを含む方法によって随意に決定される。
【０１７７】
予防上の適用において、本明細書に記載される併用療法は、特定の癌の影響を受け易い患者、またはそうでなければその危険性のある患者に施される。このような量は、「予防上有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されるとき、この使用のための有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量により、併用療法での化合物の投与が慢性的に、即ち、患者の癌の症状を改善する、またはそうでなければ制御または制限するための患者の生涯にわたる期間を含む、長期間の間、施される。他の実施形態において、併用療法の適用は、癌の完全奏功または部分奏功まで継続する。
【０１７８】
静脈内注入として、または他の既知の方法によって投与されるとき、ドセタキセルまたはセツキシマブなどの併用療法における治療薬は、被験体に周期的に与えられ、ここで、各周期は、処置周期として言及される。ドセタキセルまたはセツキシマブの投与期間は、限定されないが、３日に１回、７日に１回、１０日に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、またはそれ以上を含む。幾つかの実施形態において、治療薬は、３週に１回投与される。処置周期はまた、限定されないが、１周期、２周期、３周期、４周期、５周期、６周期、７周期、８周期、９周期、１０周期、１１周期、１２周期、１３周期、１４周期、１５周期、１６周期、１７周期、１８周期、１９周期、２０周期、２５周期、３０周期、４０周期、またはそれ以上を含む。３週に１回の投与期間に関して、上記の代表的な周期は、それぞれ、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、７５週間、９０週間、および１２０週間続く。
【０１７９】
併用療法における治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）のための投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または治療薬の投与量は、１周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、治療薬のより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、治療薬の投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、治療薬の投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。
【０１８０】
ウォルトマンニンアナログの投与は、幾つかの実施形態において、併用療法における他の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）のための記載される投与レジメンの１つを受けるときに、被験体に毎日提供される、即ち、継続的に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、被験体に、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき又は７日おきに提供される。
【０１８１】
ウォルトマンニンアナログの投与は、幾つかの実施形態において、他の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）の処置周期に関係して提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬に対する１つの処置周期で、毎日、または１日おき、２日おきなどで投与され、続いて、次の処置周期で、ウォルトマンニンアナログのウォルトマンニンアナログの投与は、控えられるか又は「休薬期間」が与えられる。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログが、他の治療薬の１処置周期おき、２処置周期おき、３処置周期おき、４処置周期おき、または５処置周期おきに、被験体に与えられる。
【０１８２】
ウォルトマンニンアナログのための投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または投与量は１周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。
【０１８３】
ウォルトマンニンアナログの投与はまた、他の実施形態において、断続的な服薬スケジュールで提供される。断続的な投薬スケジュールは、数日間ウォルトマンニンアナログを投与し、一定期間の投与を控え、その後、再びウォルトマンニンアナログを投与し、また続いて投与を控えることを含む。限定しない例において、２８日間の処置周期の間、ウォルトマンニンアナログは、１日目から５日目および８日目から１２日目の間投与され得る。他の断続的な投薬スケジュールは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日のウォルトマンニンアナログの毎日の投与の期間、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日の投与を控える期間、および処置周期内の前の投与と同様の又は異なる随意の毎日の投与の期間および投与を控える期間を含むと考慮される。
【０１８４】
特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、併用療法における他の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）の投与と同じ日に提供される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、併用療法における他の治療薬の投与の前日に提供される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の翌日に提供される。ウォルトマンニンアナログが他の治療薬の投与の前に提供される特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の複数日前に提供され得、これは、他の治療薬の投与の、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、または７日前のウォルトマンニンアナログの投与を含む。
【０１８５】
ウォルトマンニンアナログが、併用療法における別の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）の投与と同じ日に提供されるとき、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与に関係した設定期間に投与され得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の、約１時間前、約２時間前、約４時間前、約６時間前、約８時間前、約１２時間前、約１８時間前、約２４時間前を投与される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１２時間後、約１８時間後、約２４時間後に投与される。
【０１８６】
ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの幾つかの実施形態において、経口投与は、絶食状態にある被験体に与えられる。絶食状態は、一定期間、食物を与えなかった又は断食させた被験体に言及される。一般的な断食期間は、食物なしの、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間および少なくとも１６時間を含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも８時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも１０時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも１２時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、一晩絶食させた被験体に経口で投与される。
【０１８７】
ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの他の実施形態において、経口投与は、給餌された状態にある被験体に与えられる。給餌された状態は、食物を摂取したか又は食事をとった被験体に言及される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、または食事の２時間に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の３０分後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。他の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の１時間後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食物とともに被験体に経口で投与される。
【０１８８】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの別の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）との併用のさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の１日の特定の時間帯に投与される。例えば、ウォルトマンニンアナログは、午前中、午後、または寝る前の特定の時間帯に投与され得る。幾つかの例において、ウォルトマンニンアナログは、午前中に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の１日の異なる時間帯に投与され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログは、最初の日の午前８：００、翌日の昼１２時、３日目の午後４時などに投与され得る。
【０１８９】
本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの別の治療薬（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）との併用の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、調節され変更され得る。ウォルトマンニンアナログおよび別の治療薬の投与はまた、２つの薬剤の所望のバイオアベイラビリティによって調節され変更される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのバイオアベイラビリティは、１７−ヒドロキシまたは１１，１７−ヒドロキシ代謝物のどの、被験体において本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ代謝物によって測定される。
【０１９０】
本明細書に記載される併用療法の任意の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、さらに調節され変更され得る。
【０１９１】
前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。
【０１９２】
＜ウォルトマンニンアナログの薬物動態＞
本明細書で提供される併用療法のさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至８時間以内で、約２５０ｐｇ／ｍＬと約５０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９３】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至８時間以内で、約５００ｐｇ／ｍＬと約４０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９４】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至３時間以内で、約５００ｐｇ／ｍＬと約２５００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９５】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至３時間以内で、約６００ｐｇ／ｍＬと約２０００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９６】
また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至３時間以内で、約７５０ｐｇ／ｍＬと約１９００ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９７】
また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログの投与の約１乃至３時間以内で、約７５０ｐｇ／ｍＬと約１７５０ｐｇ／ｍＬ（ピーク）の間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０１９８】
幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０１９９】
本明細書で提供される併用療法の他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、約２５０ｐｇ／ｍＬと約５０００ｐｇ／ｍＬの間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿Ｃｍａｘを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２００】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、約５００ｐｇ／ｍＬと約４０００ｐｇ／ｍＬの間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿Ｃｍａｘを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０１】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、約６００ｐｇ／ｍＬと約３０００ｐｇ／ｍＬの間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿Ｃｍａｘを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０２】
また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、約７５０ｐｇ／ｍＬと約２０００ｐｇ／ｍＬの間の、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）の血漿Ｃｍａｘを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０３】
幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０２０４】
本明細書で提供される併用療法のまた他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）に対して、約５００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約１２，０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０５】
別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）に対して、約１０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約１０，０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０６】
また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）及び／又はその代謝物（例えば、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６６、１７−ヒドロキシ ＰＸ−８６７）に対して、約２０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬと約８０００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬの間のＡＵＣを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。
【０２０７】
幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０２０８】
本明細書で提供される併用療法の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ（例えば、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、ＰＸ−８６６またはＰＸ−８６７の化合物）は、タンパク尿症の発病率及び／又は高められたＡＬＴ／ＡＳＴを減少させる及び／又は緩和するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６及び／又はその活性代謝物（例えば、１７−ヒドロキシＰＸ−８６６）である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、ＰＸ−８６６の１７−ヒドロキシ代謝物である。
【０２０９】
＜さらなる併用＞
ウォルトマンニンアナログの本明細書に記載される別の治療薬（例えばドセタキセルまたはセツキシマブ）との併用は、幾つかの実施形態における他の薬剤との更なる治療および処置のレジメンを包含する。そのような更なる治療および処置のレジメンは、幾つかの実施形態における別の抗癌治療を含み得る。あるいは、他の実施形態において、更なる治療および処置のレジメンは、癌に関係して付随する疾病、あるいはウォルトマンニンアナログまたは併用療法における他の治療薬のいずれかからの副作用を処置するために使用される他の薬剤を含む。さらなる実施形態において、アジュバントまたは促進剤は、本明細書に記載される併用療法によって投与される。さらなる抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者において癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。
【０２１０】
化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤（例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ＭＤＶ３１００）、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックスデガレリクス）、アンドロゲン合成インヒビター（アビラテロン、ＴＯＫ−００１）、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスティンならびに、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド）または前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くも、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤の他にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法薬剤として言及される。他の実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、イリノテカンによって施される。また他の実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、トポテカンによって施される。
【０２１１】
放射線治療は、ＤＮＡ損傷を引き起こす因子を含み、γ線、Ｘ線として知られるもの、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位元素の配向された送達を含んで、広範囲に使用されてきた。ＤＮＡ損傷因子の他の形態もまた、マイクロ波およびＵＶ照射などとして熟考される。これらの因子はすべて、恐らく、ＤＮＡ、ＤＮＡの先駆物質、ＤＮＡの複製および修復、および染色体の組み立ておよび維持への広範囲の損傷に影響を与える。Ｘ線に関する投薬範囲は、２０００乃至６０００のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる（例えば、３〜４週間）５０乃至２００のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、放射線治療で施される。
【０２１２】
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上の、あるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクターは、細胞毒性Ｔ細胞とＮＫ細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、免疫療法で施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））で施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ベバシズマブで施される。
【０２１３】
他の実施形態において、追加の抗癌療法は遺伝子療法であり、治療上のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与される。治療上の遺伝子は、細胞増殖の誘発因子（腫瘍誘発遺伝子）、細胞増殖のインヒビター（腫瘍抑制因子）、またはプログラム細胞死の誘発因子（アポトーシス促進遺伝子）のアンチセンスバージョンを含み得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、遺伝子療法と共に施される。
【０２１４】
さらなる実施形態において、ある型の外科手術が、本明細書に記載された併用療法と共に行なわれる。外科手術の型は、予防的であり、診断上または病期分類の、治療的な及び病状緩和の外科手術を含み、併用療法に先立ち、併用療法の間、および併用療法に続いて行われ得る。
【０２１５】
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類の標的は、高度に保存された細胞内のセリン／トレオニン・キナーゼ、およびＰＩ３Ｋ経路の主要な下流の構成要素である。特定の研究により、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路がＥＧＦＲ活性化によって誘発された反応を媒介することが実証される。従って、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法は、ウォルトマンニンアナログ、および予防、進行の遅延、確立した癌の回復及び／又は癌の確立した部分的回復及び／又は他の治療に対して難治性の癌の部分的治療のための他の治療と組み合わせた低分子量ＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブなど）の投与を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、さらに、ラパマイシン、テムシロリムス、デフォロリスム（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス、ＢＥＺ２３５またはその他同種のものを非限定的に含む低分子量ｍＴｏｒインヒビターと組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与を含む。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、追加の薬剤は、癌または併用療法におけるウォルトマンニンアナログまたは他の治療（例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブ）からの副作用により関係する付加的な症状を処置するために使用される。追加の薬剤は、限定されないが、抗炎症薬、制吐薬、抗抗下痢薬および鎮痛剤を含む。特定の例では、追加薬剤は、治療上のウォルトマンニンアナログまたは他の療法に先立って、予防的に、または前処置として投与される。他の実例では、追加の薬剤は必要とされるとき、すなわち、症状または副作用が生じるときに、投与される。
【０２１７】
抗炎症薬は、例えば、併用療法及び／又は癌からの症状における薬剤の１つ又は両方から生じる、炎症性の症状、体液貯留または過敏性反応の発生率および重症度を処置するか減少させるために使用することができる。腫瘍周囲の浮腫、減少する質量効果、低い頭蓋内圧を減少させ、および頭痛または傾眠状態を減少させるために、抗炎症薬は、膠芽腫など一定の癌の患者にしばしば与えられる。抗炎症薬は、限定されないが、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アクリルカルボキシル酸（サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸、ベノリレート、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルム酸）、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラク、クロピナク、インドメタシンおよびスリンダク）およびエノール性の酸（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカムおよびイソキシカム）、及びシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンなどの抗ヒスタミンを含む。
【０２１８】
制吐薬は、癌、または併用療法の薬剤の１つ又は両方に関係する吐き気または嘔吐を処置するために使用することができる。制吐薬は、５−ＨＴ受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど）、ドーパミン拮抗薬（ハロペリドール、ドロペリドール、プロクロルペラジンなど）、Ｈ１アンタゴニスト（プロメタジン、ジフェンヒドラミン、メクリジンなど）などの抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ミダゾラム）、大麻類およびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態において、併用療法との結合として他の既知の制吐薬が使用され得る。
【０２１９】
止痢薬は、癌、または、併用療法の薬剤の１つ又は両方に関係する下痢を処置するか予防するために使用することができる。止痢薬は、次サリチル酸ビスマス、ロペラミド、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、さらに他のオピオイドを含む。
【０２２０】
鎮痛剤は、癌、または併用療法の薬剤の１つ又は両方に関係する急性または慢性的疼痛に使用することができる。鎮痛剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤＳ、およびオピオイドの薬物（モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、トラマドール、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロコドンなど）およびＣＯＸ−２インヒビターを含む。
【０２２１】
さらなる実施形態において、本明細書に記載された併用療法とともに使用するための他の追加の薬剤は、例えば、コルチコステロイド、ガンマ・インターフェロン、血清アミロイドＰ（Ｓｅｒｕｍ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐ）、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤を含む。他の追加の治療薬はコルヒチン、ペルフェニドン又はその他同種のものを含む。
【０２２２】
＜処置の効果＞
本明細書に記載されている併用療法による処置は様々な効果を結果として生じ得る。被験体を処置する１つの結果は、本明細書に記載されている併用療法による生存の長さの増加である。同様に、被験体に対する記載された併用療法を施すことは、その被験体の「クオリティオブライフ」または「健康関連のクオリティオブライフ」に影響を与え得る。その上、一定の被験体では、本明細書に記載されている併用療法を有する治療は、限定されないが、ホスファターゼおよびテンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異の状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）変異の状態、Ｋ−ｒａｓ変異の状態、及び／又はＢ−ｒａｆ変異の状態並びに様々な癌において特異的なバイオマーカーの減少を含む。例えば、前立腺癌の個体に対する記載された併用療法による治療は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を低くするか、またはＰＳＡを安定させるか、ＰＳＡ二倍法則を減少させることができる。
【０２２３】
本明細書に記載された併用療法による治療効果の比較は、処置被験体と、治療を受けない被験体、標準的な治療（ＳＯＣ）を受けている被験体、または本明細書に記載された併用療法における活性剤のうちの１つだけを受け取っている被験体との間でなされ得る。ＳＯＣ療法は本明細書に記載されている併用療法による処置を含まない代替的な多くの型の医療を含む。例えばＳＯＣは、状況に依存するので、通常自由裁量であるが、社会心理学的補助療法、鎮痛剤および栄養補給を含み得る。幾つかの実施形態では、治療効果の比較は、本明細書に記載されている併用療法を異なる量の活性剤で受ける被験体間でなされる。また、さらなる実施形態において、個体は、本明細書に記載されている併用療法と結合してＳＯＣを受ける。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている併用療法についての被験体の処置の前に、被験体は前処置評価を受け得る。前処置評価の限定しない例は、完全な病歴と身体的診察を含む。身体的診察は、ＣＴスキャンまたはＸ線のようなことを含み得る。被験体は、また処置の間に処置評価を受け得る。処置評価は被験体のバイタルサイン（ｖｉｔａｌ  ｓｉｇｎ）を監視し、注射部位の検査と血液サンプルの分析を含み得る。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、記載された併用療法によって処置される被験体は、（ａ）腫瘍の大きさ、（ｂ）腫瘍の位置、（ｃ）結節の段階、（ｄ）癌の成長速度、（ｅ）被験体の生存率、（ｆ）被験体の癌症状の変化、（ｇ）被験体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度の変化、（ｈ）被験体のＰＳＡ濃度の倍加速度の変化、（ｉ）被験体のバイオマーカーの変化、または（ｉ）被験体の生活の質の変化を測定することによって評価された治療効果を有し得る。腫瘍評価は、固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）基準中の反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）を含む、任意の標準化された基準によって測定され得る。
【０２２６】
生存率は、記載された併用療法の処置を始めた個体の数と、最新の生存者の数とを比較することにより測定され得る。他の実施形態では、生存率は、特定の型の癌のための公表された生存率と比較することができる。またさらに他の実施形態において、生存率は、併用療法での活性剤のうちの１つにより処置された個体の生存率と比較することができる。一般に、生存率は処置の開始後の任意の時間で測定され得る。
【０２２７】
例えば、生存率は、処置の開始後６カ月未満、６カ月後１年未満、１年以上２年未満、２年以上５年未満、あるいは５年以上で測定され得る。幾つかの実施形態では、増加した生存率は、記載された併用療法が特定の被験体に効果があるという証拠になる。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法の癌を有する被験体を処置する効果は、患者のクオリティオブライフの維持または増加である。臨床医と監督官庁は、被験体の「クオリティオブライフ」（「ＱｏＬ」）が、癌臨床試験での重要な終了点であることを認識している。例えば、Ｐｌｕｎｋｅｔｔら著、Ｃｌｉｎ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒの５（１）：２８−３２頁（２００３年）、及びＣｅｌｌａらの、Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌの５５（３）：２８５−９５頁（２００２年）を参照されたい。これらは参照により各々本明細書に組み込まれた。
【０２２９】
４つの重要なクオリティオブライフの指標は、身体的及び職業的機能、心理的な状態、社会的相互関係および体性感覚である。例えば、ＮＳＣＬＣを持った個体で、２つの肺癌アンケート、欧州癌研究治療機関（「ＥＯＲＴＣ」）および癌治療の機能の評価（「ＦＡＣＴ−Ｌ」）が個体の、特定の個体の、本明細書に記載された併用療法による治療の前、当該治療の間、当該治療後の健康に関するクオリティオブライフを評価するために使用することができる。
【０２３０】
様々な実施形態では、上記の評価は、被験体の身体の健康（ＰＷＢ）、社会／家庭の健康（ＳＷＢ）、情緒面の健康（ＥＷＢ）、機能の健康（ＦＷＢ）および肺癌兆候のサブスケール（ＬＣＳ）を監視する様々なサブスケールによる評価と併用して使用され得る。肺癌兆候のサブスケールは、明らかに肺癌の個体に適合するが、異なるサブスケールは異なる型の癌で使用され得る。したがって、異なるサブスケールは他の癌をもつ個体に使用され得る。どの「健康（Ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）」のスコアが組み合わせられるかによって、「ＦＡＣＴ−Ｌスコア」（サブスケールのすべての合計）または「試験結果スコア（ＴＯＩ）」（ＰＷＢ、ＦＷＢおよびＬＣＳサブスケールの合計）が得られ得る。ＴＯＩはクオリティオブライフの有意な変化の信頼できる指標である。前述のＣｅｌｌａらを参照されたい。
【０２３１】
被験体は、本明細書に記載されている併用療法による処置の前、当該処置の間、当該処置の後の被験体のＦＡＣＴ−ＬとＴＯＩのスコアのために評価され得る。例えば、処置が始まった後、ＴＯＩのスコアはベースライン（すなわち前処置）と、処置の開始後の種々の間隔、すなわち４週、８週、１９週、３１週または４３週以上とで、採られ得る。これらの様々な区間はあくまでも例であり、クオリティオブライフの指標は任意の適切な時に得られ得る。例えば、最初のＴＯＩスコアはベースラインにの代わりに最初の処置の後に得られ得る。その後、様々な時点間のスコアの変化はクオリティオブライフの改善、悪化、維持に関係のある傾向を測定するために算出され得る。
【０２３２】
ＬＣＳについてベースラインからの３点以上の減少は、肺癌の症状において臨床的に有意に悪化することが推定された。また、３点以上の増加は肺癌の症状における臨床的に有意な改善である。同様に、ＴＯＩ点については、７点以上の減少は、クオリティオブライフの悪化を示す。その一方で７点以上の増加は、クオリティオブライフの改善を示している。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、癌の症状またはクオリティオブライフの臨床的改善は、記載された併用療法が特定の被験体に効果があることを実証する。
【０２３４】
本明細書に記載されている併用療法を施すことは、癌をもつ処置された被験体のクオリティオブライフを改善するか維持するのに役立ち得る。クオリティオブライフに対する効果を測定する際に、効果の大きさはベースライン、または任意の処置ポイントから測定され得る。幾つかの実施形態では、０．２から０．４９未満の間の効果の大きさは小さな効果を示し、０．５〜０．７９は中程度の効果を示し、また、０．８以上は大きな効果を示す。これらの数はあくまでも例にすぎない。また、効果の大きさは一定の被験体の処置とともに変化し得る。
【０２３５】
本明細書に記載されている併用療法の適用は、また多くの癌患者で経時的に見られるクオリティオブライフの悪化を予防するのに役立つかもしれない。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法の適用は、本質的に変わらないか、生活の質を悪化させる水準に達しないないか、若しくは改善するクオリティオブライフの指数を結果として生じ得る。
【０２３６】
他の実施形態では、本明細書に記載されている現在の治療は、本明細書に記載されている併用療法による治療の前、当該治療の間、当該治療の後の個体のＴＯＩスコアまたはＬＣＳスコアを測定することによってＮＳＣＬＣにより診断された個体内で、クオリティオブライフを改善又は維持すること、若しくはまたは測定ことによりの肺癌の症状を改善するか、安定させることを含む。
【０２３７】
他の実施形態では、本明細書に記載されている併用療法に対する被験体の反応は、ホスファターゼおよびテンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異の状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）変異の状態、Ｋ−ＲＡＳ変異の状態、及び／又はＢ−ｒａｆ変異の状態を非限定的に含む一定のバイオマーカーの変化によって測定され得る。バイオマーカーは、コピー数、ヌクレオチドおよびタンパク濃度及び／又はＰＩ−３Ｋの信号伝達経路の１つにおいて関係する他の遺伝子中の突然変異の状態の他の変化を含む。バイオマーカーに対する併用療法の効果はいかなる時でも測定することができる。例えば、ＰＴＥＮコピー数をベースライン値と比較することができるが、ＰＴＥＮコピー数も、処置点、または特殊療法ポイントと処置の終わりの間で比較され得る。
【０２３８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている併用療法に対する被験体の反応は、Ｔ細胞分裂反応アッセイなど免疫機能のテストを使用して測定される。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞分裂反応アッセイからの結果は、本明細書に記載されている併用療法が被験体に効果があるか否かを測定するために使用される。これらのアッセイからの結果は、処置の間の異なる時点間の製剤に対する個別の反応を測定するためにも使用され得る。Ｔ細胞分裂反応の比較は処置内の免疫反応を比較すると同様に前処置に対して後処置反応を比較することを保証し得る。
【０２３９】
＜キット／製品＞
本明細書に記載の治療の適用に使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のものを受けるために仕切られる運搬装置、包装あるいは容器を含むことができ、当該容器の各々はウォルトマンニンアナログ及び他の療法（例えば、ドセタキセル又はセツキシマブ）を含む本明細書中に記載される方法で使用される。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成され得る。
【０２４０】
キットは、典型的には１以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載の併用療法に関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい１以上の様々な物質（随意に濃縮形状の試薬、及び／又は装置）を備える。そのような物質の非限定的な例は、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、注射器；担体、包装、包装容器、バイアル及び／又は内容を示す管ラベル、及び／又は使用上の指示、およびウォルトマンニンアナログ及び／又は他の療法（例えば、ドセタキセル又はセツキシマブ）に関係する使用のための指示を有する包装インサートを含む。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
【０２４１】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、たとえば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。
【０２４２】
キットは本明細書に記載されている投薬方法または投与方法に従って供給され製造得る。例えば、キットはウォルトマンニンアナログの３０週の供給と共にドセタキセルの１０の治療周期の間で包装容器を供給することができる。別の実施例において、キットはウォルトマンニンアナログの１５週の供給と共にセツキシマブの５つの治療周期の間に包装容器を供給することができる。
【０２４３】
＜定義＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているこれらのものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、実施形態の実施又は試験で用いることができるが、好ましい方法と材料が、これより記載される。
【０２４４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりとお別途定めていない限り、複数の意味を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、１個以上の細胞、およびその当業者などに知られていた同等物への言及である。
【０２４５】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数値が、当該数値を測定するために使用されている装置または方法のために誤差の標準的な水準を含むことを示すために使用される。特許請求の範囲における用語「又は（ｏｒ）」の使用は、開示は、代替物のみと、「及び／又は」のみに言及する定義を支持しているにも関わらず、代替物のみに言及することを明確に示されていないか、あるいは代替物が相互に排他的でなければ、「及び／又は」を意味するために使用される。用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、開放型の連結動詞である。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」など、かかる動詞の１以上の形態又は時制も開放型である。例えば、１以上の工程を「備える」、「有する」又は「含む」任意の方法は、これらの１以上の工程のみを所有することに限定されず、他のリストされていない工程をもカバーする。
【０２４６】
「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」あるいは「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載された構造、事象または状況が生じ得るか、生じ得ないことを意味するために用いられ、そして明細書が、事象が生じる場合と、事象が生じない場合を含むことを意味するために用いられる。
【０２４７】
治療と併用して使用された時、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、直接標的組織内に、または標的組織上に、体系的にまたは局所的に治療を施すか、あるいは患者に治療を施して、当該治療が、標的にされる組織に積極的に影響を与えることを意味する。したがって、本明細書に使用されているように、「投与する」という用語は、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物と併用して使用される時、限定されないが、標的組織中に、または標的組織上に、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物を提供すること；患者に、例えば、静脈内注射によって、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物を、体系的に与えて、治療が標的組織または細胞に達することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射、局所性投与および経口投与、または他の方法によって単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
【０２４８】
本明細書で使用されているように、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」という用語は、患者の不要な条件または疾患を処置するか、戦う（ｃｏｍｂａｔ）か、回復させるか、予防するか、改善するために利用された薬剤を意味する。幾つかの実施形態では、治療薬は、本明細書に記載されている癌の症状の治療及び／又は改善、回復若しくは安定に向けられる。例示的な治療薬はドセタキセルとセツキシマブセツキシマブを含む。
【０２４９】
本明細書に使用された「動物」という用語、限定されないが、ヒト及びヒト以外の、野生動物、飼い慣らされた動物および家畜などの脊椎動物を含む。本明細書で使用されているように、「患者」、「被験体」および「個体」という用語は、本明細書に記載されたとおりの特定の症状が起こり得る有機体を含むように意図される。その例は、ヒト、猿、牛、羊、ヤギ、犬、猫、マウス、ラットおよびその遺伝子組み換え種を含む。また好適な実施形態では、患者は、霊長類である。特定の実施形態において、霊長類又は個体はヒトである。個体の他の例は、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及び牛などの実験動物を含む。実験動物は、障害（例えば膠芽腫症状をもつトランスジェニックマウス）用の動物モデルであり得る。患者は膠芽腫、変異体または病因の形態から苦しむヒトであり得る。
【０２５０】
「不可逆インヒビター」という用語は、標的部分を有する共有結合を形成するインヒビターをいい、この場合、ＰＩ−３キナーゼである。
【０２５１】
「薬学的に許容可能な」担体、希釈剤、又は賦形剤とは、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０２５２】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味する。それによって、組成物は、哺乳動物（例えば制限がなく、ヒト）中の特定された、効果的な結果のための検査を受け入れ可能である。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するために、適切な技術を理解し認識する。
【０２５３】
本明細書において使用される「治療上有効な量」または「有効な量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、器官、動物、個体またはヒトにおける生物学的若しくは医薬の反応を引き出す活性化合物または医薬品の量をいい、それは、次の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、個体における疾患、症状又は障害に罹りやすくされ得るが、その疾患をまだ経験しないか、あるいはその疾患の症状または総体症状を示さない疾患、症状又は障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、症状又は障害の症状または総体症状を経験しているか示している個体の疾患、症状または障害を阻害すること（すなわち、症状及び／又は総体症状のさらなる進行を阻むこと）、および（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、症状又は障害の症状または総体症状を経験しているか示している個体の疾患、症状または障害を改善すること（すなわち、症状及び／又は総体症状を回復すること）。そのため、「治療上有効な量」または現在の開示の有効な量の「組成物」の限定しない例は、細胞の活性化、移動または増殖を阻害、阻止又は回復するため、又は効果的に癌を処置するか、若しくは癌の症状を改善するために、使用され得る。
【０２５４】
本明細書において使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置する（ｔｅａｔｉｎｇ）」という用語は、いくつかの実施形態中の薬剤治療と、他の実施形態中の予防的または再発防止の両方をいい、目的は、望まれない生理学的な症状、障害または疾患を予防するか遅くすること（減少すること）、或いは有益は或いは所望の臨床的な結果を得ることである。本明細書に記載されている目的のために、有益な結果または所望の臨床的な結果は、限定されないが、症状の軽減；症状、障害または疾患の程度の減少；症状、障害または疾患の状態の安定（すなわち、悪化しない）；症状、障害または疾患の進行の発現の遅れ又は症状、障害または疾患の進行の遅延；症状、障害または疾患状態の回復；及び検知可能若しくは検知可能でない、或いは症状の促進若しくは改善にかかわらず、軽快（部分的あるいは全体）。処置は過度のレベルの副作用のない臨床的に著しい反応を引き出すことを含む。処置はまた予期された（処置を受けないにしても）生存と比較して生存を延長することを含む。処置の予防的な恩恵は、症状の進行を阻止すること、症状の安定、または症状の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書で使用されているように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」あるいは「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、いくつかの実施形態において予防を含む。
【０２５５】
本明細書で使用されているように、「連続投与（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）」は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分を少なくとも７日の期間の間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分を１週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログまたは及び／又は代謝物）の少なくとも１回分を２週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分を３週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも回分を４週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分を５週以上の間毎日投与することを意味する。
【０２５６】
随意に幾つかの実施形態では、連続投与は周期的な処置レジメン中の休薬期間と交互に起こる。したがって、一例として、幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を少なくとも１週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間の後、より多くの化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）を少なくとも１週の期間の間毎日少なくとも１回分の投与の１以上の周期の投与の後、２週以内の休薬日が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を少なくとも２週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分のさらなる周期を２週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続くことを意味し。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を少なくとも３週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ・インヒビター及び／又は代謝物）の少なくとも１回分のさらなる周期を少なくとも３週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ・インヒビター及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を４週の期間の間毎日投与し、２週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分のさらなる周期を少なくとも４週の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を５週以上の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分のさらなる周期を５週以上の期間の間毎日投与し、ついで２週以内の休薬期間が続くことを意味する。
【０２５７】
連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の２つの周期間の休薬日は約２週である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の２つの周期間の休薬日は約１０日である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の２つの周期間の休薬日は約１週である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の２つの周期間の休薬日は約５日である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の２つの周期間の休薬日は約３日である。
【０２５８】
本明細書で使用されているように、「間欠投与（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｄｏｓｉｎｇ）」は、化合物（例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び／又は代謝物）の少なくとも１回分の第１周期を約２日と約５日の期間の間毎日投与し、ついで約２日と約２５日の間薬がなく、ついで１つ以上のそのような周期が続くことを意味する。
【０２５９】
「ウォルトマンニンアナログ（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ  ａｎａｌｏｇ）」又は「ウォルトマンニンのアナログ（ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）」は、ウォルトマンニンにおいて、１以上の原子、官能基、又は下部構造が異なる原子、官能基、又は下部構造に置き換えられた一方で、ウォルトマンニンの機能活性を保持又は改善する、及び／又はＰＫ特性を改善する、及び／又はウォルトマンニンの毒性を低減する、任意の化合物を指す。
【実施例】
【０２６０】
実施例１：高度な固形腫瘍を持った患者内での経口のＰｘ−８６６の第１相試験
これは、最大耐量（ＭＴＤ）の膨張コホートについての開いたラベルの投与量漸増研究であり、３＋３の設計と２つの服薬スケジュール（間欠性及び連続性）の有効性を検査することであった。ＰＸ−８６６は経口量として投与された。
【０２６１】
＜研究目的＞
第一及び第二の目的は、２つの異なる投与レジメンを使用して検査された：１０日間の薬剤投与および２８日間の毎日の投与。
＜第一＞
‐重度の転移癌の患者に投与された時ＰＸ−８６６のＭＴＤを測定すること。
‐２８日のスケジュール上で経口投与された時ＰＸ−８６６の安全性プロフィールを評価すること。
‐ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）経路および関連する腫瘍マーカーに対するＰＸ−８６６の効果の薬理学的な測定の評価。
‐２８日のスケジュール上で経口的に投与された時ＰＸ−８６６のＰＫ特性を測定すること。
＜第二＞
‐高度な悪性腫瘍を持った患者内でのＰＸ−８６６の抗腫瘍活性の評価。
【０２６２】
＜選択された適格基準＞
包含基準：
‐≧同意時に１８歳
‐インフォームドコンセントを与え得る
‐組織学的にまたは細胞学的に重度の固形腫瘍の診断の確認がなされたか、或いは標準的治療にまた失敗したか、若しくは標準的治療に我慢できないか、患者のために標準的治療が存在しない
‐米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の活動指標０又は１
‐少なくとも１２週の平均寿命
‐の治験薬（マイトマイシンＣ、ニトロソ尿素、ワクチンまたは抗体療法のための６週）の最初の投与を受けるに先立つ少なくとも３週間の化学療法または他の試験薬以前に中断され、前の治療の毒性から回復された（ベースライン或いは≦ＣＴＣＡＥグレード１に回復された）。
‐最初の治験薬を受けるに先立って、少なくとも４週間任意の放射線療法を中止し、すべての放射関連の毒性を回復した（ベースライン或いはＣＴＣＡＥグレード１に回復した）。１０未満の画分の緩和する放射は許され、４週の区間は必要ではない（また治療中に可能にされた）。
‐研究室の要求事項：
‐‐ＷＢＣ算定＞３，０００細胞／μＬ；
‐‐血小板＞１００，０００／μＬ
‐‐ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ
‐‐ＡＮＣ＞１，５００細胞／μＬ
‐‐ビリルビン＞１．５ｍｇ／ｄＬ
‐‐アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴとＡＳＴ）＜２．５ｘＵＬＮ又は＜５ｘＵＬＮ
転移性疾患による
‐‐血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ
‐分娩可能性の女性は、研究侵入前に、および研究参加の間十分な避妊（ホルモンまたは障害式避妊法；禁断）を使用することに合意する。
【０２６３】
除外基準：
‐任意の活性感染
‐糖尿病または空腹時血糖を〉１６０ｍｇ／ｄＬ知る。
‐既知のＨＩＶ
‐研究者の意見に毒性の過度か承諾しがたい危険の患者を置く、任意の重大な付随する全身性の障害
‐ＰＸ−８６６の最初の投与量に先立った４週以内の外科手術
‐患者がインフォームドコンセントを提供する能力を排除する、著しい中枢神経系（ＣＮＳ）または精神障害
‐十分な治療を受けていない脳転移を知ったか、或いは疑った
‐発作、非治癒性の創傷または動脈血栓症の履歴のある患者
‐薬剤によって対照を必要とする不安定な心房性または心室性不整脈を持った患者
‐母乳で育てているか妊婦の患者
‐胃全摘、腸管部分閉塞、または研究薬剤の吸収に妨害する任意の胃腸の条件を持った患者
‐患者および試験計画書へのコンプライアンスの安全性を危険にさらすかもしれない、任意の条件
【０２６４】
図２は、２０１０年５月６日のスナップ写真から患者の特性の衰退を記載する。
【０２６５】
＜間欠性の投与を有する安全レベル＞
間欠性のスケジュール：
１０投与量レベルの試験を行った（０．５−１６ｍｇ）。開始投与量レベルは０．５ｍｇであった。投与量は以下のとおり増加した。２ｍｇまで１００％の段階的拡大、４．５ｍｇまで５０％の段階的拡大およびＭＴＤまでおよそ３０％の段階的拡大が確認された。最高レベルで患者のうちの１／６が、ＤＬＴがＭＴＤと宣言されたことを経験した。結果として生じる投与量水準は、０．５、１、２、３、４．５、６、８、１０、１２及び１６であった。
【０２６６】
図１は、ＰＸ−８６６が２８日間の周期のうちの、１−５および８−１２日目の患者に与えられた場合の、間欠性の投与用の服薬スケジュールを示す。
【０２６７】
１日当たり１６ｍｇの投与量で、投与量制限毒性（ＤＬＴ）は１６ｍｇで処置された患者の２／５に観察された。グレード３については下痢（ｎ＝１）；グレード３についてはＡＳＴ（ｎ＝１）が観察された。
【０２６８】
最も一般的な有害事象（ＡＥ）は下痢、吐き気、嘔吐および便秘を含んだ。図３は、間欠性の投与を有する有害事象を記載する。関連するグレード３事象は嘔吐（ｎ＝３）、下痢（ｎ＝３）、肝酵素上昇（ｎ＝２）脱水（ｎ＝１）および悪化した高血圧（ｎ＝１）を含んだ。
【０２６９】
毒性の有意な増加は間欠性の服薬スケジュールを有する２周期を超えて受け取る患者で観察されなかった。
【０２７０】
間欠性の投与用の最大耐量（ＭＴＤ）は１日当たり１２ｍｇとして測定された。
【０２７１】
＜連続的な投与を有する安全レベル＞
連続的な服薬スケジュール：開始投与量は、間欠性投与（８ｍｇ）のＭＴＤより２投与量レベル低かった。また、後に投与量レベルは、投与量コホートレビュー委員会の推奨に依存して、ＭＴＤよりも１または２投与量レベル低かった（１０ｍｇまたは８ｍｇ）。図１は、連続的な投与用の服薬スケジュールを示す。
【０２７２】
１日当たり１０ｍｇの投与量で、ＤＬＴは１０ｍｇで処置され患者の２／３で観察された。グレード３について下痢（ｎ＝２）が観察された。
【０２７３】
最も一般的な有害事象（ＡＥ）は下痢、吐き気、嘔吐、頭痛および疲労を含む。ＡＬＴ／ＡＳＴ隆起は連続的な投与により観察された。関連するグレード３事象は嘔吐（ｎ＝３）、下痢（ｎ＝３）、肝酵素上昇（ｎ＝２）脱水（ｎ＝１）、悪化した高血圧（ｎ＝１）を含む。図４は、連続的な投与を有する有害事象を記載する。
【０２７４】
毒性の有意な増加は間欠性の服薬スケジュールを有する２周期を超えて受け取る患者で観察されなかった。
【０２７５】
連続的な投与用の最大耐量（ＭＴＤ）は１日当たり８ｍｇとして測定された。
【０２７６】
＜反応の研究＞
患者の反応は固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）中の反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）に従って評価された。簡潔には、最高５つの病変までのすべての測定可能な病変、すべての関係する器官の代表が、標的病変であると確認され、記録され、ベースラインで測定された。標的病変は、正確な繰り返された測定（映像技術によっていずれか、または臨床的に）のためのそれらのサイズ（最長の直径を有する病変）およびそれらの適合性に基づいて選択された。すべての標的病変用の最長の直径（ＬＤ）の合計は、ベースライン合計ＬＤとして計算され報告された。ベースライン合計ＬＤは、客観的な腫瘍を特徴づける引用文として使用された。他のすべての病変（あるいは疾患の部位）は非標的病変であると確認され、またベースラインで記録された。これらの病変の測定は必要ではなかったが、各々の存在または欠如はフォローアップの全体にわたって注目された。
【０２７７】
完全寛解（ＣＲ）は、すべての標的病変の消失を示した。部分寛解（ＰＲ）は、参照としてベースライン合計ＬＤをとるので、少なくとも標的病変のＬＤの合計の３０％の減少を示した。進行性の疾患（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＰＤ）は、少なくとも標的病変のＬＤの合計の２０％の増加として定義され、参照として、記録された最も小さな合計ＬＤをとった。なぜなら１つ以上の新しい病変および安定性の疾患（Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＤ）の開始された治療又は様相が、ＰＲと認定するために十分な減少でなく、ＰＤと認定するために十分な増加でなく、参照として治療を開始して以来最も小さな合計ＬＤをとったからである。
【０２７８】
図５は、間欠性・連続的投与研究に対する反応を記載する。疾患安定は連続的な投与を受ける患者の７１％で観察された。疾患安定は間欠性の投与を受ける患者の１６％で観察された。
【０２７９】
他の薬物により前に処置され、後に疾患進行を有していた患者は、ＰＸ−８６６を有する治療から利益を得た。ＰＸ−８６６治療は、前に処置された患者内での疾患を安定させた。図６は、前の治療があった安定性の疾患を持った検討できる患者を記載する。他の薬物を有する前の治療の数は、転移性疾患用の４つの前の全身性の治療上のレジメンの中央値でこれらの患者については１〜７の範囲であった。
【０２８０】
＜臨床的な薬物動態学＞
薬物動態研究は、１７−ＯＨ代謝物にＰＸ−８６６の急速な転換の証拠を知らせた。まれな例外を除いて、親ＰＸ−８６６は検出限界未満であった。１７−ＯＨ代謝物の生成は、０．６７−１．０７時間の範囲のＴｍａｘを有し急速であった。図７は、間欠性の投与のための８および１２ｍｇのコホートのヒトにおけるＰＸ−８６６管理の薬物動態学を描く。１２ｍｇのコホートの分析は、１７のＯＨ代謝物の薬物動態学が薬物集積の証拠を示さないことを明らかにした。
【０２８１】
８ｍｇの連続的な投与に投薬された患者からデータ分析は、１１４０ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、４２２０ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−２４）および３．６２時間の半減期を示した。
【０２８２】
１７−ＯＨ代謝物のＣｍａｘが等しかったか、あるいはＰＸ−８６６（２ｍｇ／ｋｇ）の効果的な投与量に処置マウスで観察された尖頭水準を超過することは特に留意されたい。加えて、ヒトにおける１７−ＯＨ代謝物用のＡＵＣはヒトにおける平均滞留時間の増加によりマウスの点でＡＵＣにまさった。
【０２８３】
＜臨床的な薬動力学＞
相Ｉの単剤研究で処置された患者内でのＰＸ−８６６の薬力学的効果が、ＦＡＣＳに基づいたアッセイによって分離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に刺激されたエキソビボを使用して評価された。ＰＸ−８６６処置は、下流のキナーゼｐ−ｍＴＯＲおよびｐ−Ｓ６の変化によって評価されるように、ＰＩ−３Ｋ経路の阻害に関係する。本研究は、３日の後処置まで永続する経路阻害を立証する証拠を提供した。
【０２８４】
ＰＸ−８６６の第１相試験中の患者から追加の薬理学的なデータは、ＰＸ−８６６の８ｍｇ投与量水準に処置４つの患者のうちの３人が薬物の単一の経口量の４時間後にｐ−ＡＫＴ／Ｔ−ＡＫＴの中に６０％以上の減少を有していたことを示す。
【０２８５】
実施例２：肺腫瘍異種移植片動物モデル中のＰｘ−８６６およびドセタキセルの結果
動物の生存に対する組み合わせの効果を評価するために、ＰＸ−８６６およびドセタキセルは肺腫瘍異種移植片動物モデルで検査された。Ｈ４６０とＡ５４９の肺腫瘍異種移植片は、以前に記載された手順によるヌードマウスに皮下に注入された。ＰＸ−８６６は、毎日の投与（２ｍｇ／ｋｇ）およびあらゆる二日毎の投与（３ｍｇ／ｋｇ）スケジュールの両方で単独でドセタキセルの１０ｍｇ／ｋｇの投与量と組み合わせた検査された。ドセタキセルに関するＰＸ−８６６の服薬スケジュールは、ＰＸ−８６６処置前若しくはＰＸ−８６６処置後に、ドセタキセル処置の結果を検査するために変えられる。以下の投与レジメンの表は、毎日のビヒクルを受け取る群１内での動物について以下のとおりである：
【０２８６】
【表２】
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【０２８７】
Ｈ４６０モデルにおいて、ＰＸ−８６６およびドセタキセルで併用療法を受けた動物は、ドセタキセル単独で処置された動物より著しく長く生存した。但し、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルの後に２４時間３ｍｇ／ｋｇ投与されたＰＸ−８６６の組み合わせにより処置された動物を除く。一般に、体重のより大きな減少は、単剤治療により処置された動物と比較して、併用により処置動物において観察された。
Ａ５４９肺腫瘍（Ａ５４９  Ｌｕｎｇ  Ｔｕｍｏｒ）異種移植片群の結果は、ＰＸ−８６６単独処置を示し、ドセタキセルと組み合わせた、対照群に関連するより大きな腫瘍成長遅延を結果として生じた。死亡率の増加は、ドセタキセル組み合わせ群でも２ｍｇ／ｋｇのＰＸ−８６６の毎日の処置群でも観察された。
【０２８８】
実施例３：頭と頚部の扁平上皮癌の直接患者腫瘍モデル中のＰｘ−８６６およびドセタキセルの効果
腫瘍成長に対する組み合わせの効果を評価するために、ＰＸ−８６６およびドセタキセルは、頭および頚部（ＳＣＣＨＮ）の鱗状の売り癌の直接の患者腫瘍モデル（ＤＰＴＭ）で検査された。直接の患者腫瘍モデルは腫瘍基質相互作用のよりよい複製およびヒト癌幹細胞の貯蔵を含むヒト疾患の重要な特徴を保存するために発展した。簡潔には、これらのモデルは、Ｋｅｙｓａｒらの「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２８：１５ｓ、２０１０年（ｓｕｐｐｌ．ａｂｓｔｒｕｃｔ５５５８））」にしたがって、ヌードマウスへの患者の腫瘍の直接注入を採用した。
【０２８９】
ＰＸ−８６６およびドセタキセルはＣＵＨＮ０１５腫瘍用のＤＰＴＭで、７日のうち５日間毎日２ｍｇ／ｋｇというスケジュールを用いて評価された。動物は、ＰＸ−８６６により単独で処置され、２０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルと組み合わせた週単位のスケジュールで腹腔内で（ＩＰ）投薬された。食塩で処置された動物および２０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルが投与された動物は、研究のための対照として役立った。ヒト乳頭腫ウィルスの陰性喉頭扁平上皮癌から導き出したＣＵＨＮ０１５腫瘍をもち、ＰＸ８６６により処置された動物が、腫瘍成長の遅延と、ドセタキセルとＰＸの８６６のおよび組み合わせが腫瘍静止を結果として生じたことを示した。さらに、ドセタキセル単独がＣＵＨＮ０１５モデルで腫瘍成長に効果がなく、ドセタキセルとのＰＸ−８６６の組み合わせがこのモデルにおいて相乗効果を有することを示唆した。
【０２９０】
実施例４：局所的に進行しているか再発性か、転移癌の患者に与えられたＰｘ−８６６およびドセタキセルの相１／２オープン試験
＜研究目的＞
＜相１＞
主要目的（ｐｒｉｍａｒｙ）：局所的に進行しているか、不治か、再発性か、或いは転移した癌患者に、２１日ごとに一度投与量７５ｍｇ／ｍ２でＩＶが投与されたドセタキセルとの併用療法で、経口で１日当たり１回投与したＰＸ−８６６の最大耐用投与量（ＭＴＤ）または推奨された投与量（ＲＤ）を測定する。
【０２９１】
副次目的（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）：客観的な反応率（ＯＲＲ）および初期の進行率（６週の進行性の疾患を持った患者の％）によって評価されるようなドセタキセルとの併用で投与されたＰＸ−８６６の予備的な抗腫瘍活性を評価する。
【０２９２】
＜相２＞
主要目的：局所的に進行した不治の、再発性の、或いは転移性の肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、局所的に進行した不治の、再発性の、或いは頭および頚部の転移性の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）を含む３つまでの疾患指標、並びに測定される１つまでの他の疾患指標で投与された客観的な反応率（ＯＲＲ）および初期の進行割合によって評価されるようなドセタキセルと併用されたＭＴＤ／ＲＤで投与されたＰＸ−８６６の抗腫瘍の結果を評価する。
【０２９３】
＜相１および相２＞
副次目的：
‐ドセタキセルと併用して経口で１日当たり１回ＭＴＤ／ＲＤで投与されたＰＸ−８６６の有害事象および研究室異常性の発生率および重症度によって評価されるような安全性および忍容性の評価
‐ＰＸ−８６６と併用して投与された時ドセタキセルの薬物動態学を特徴づけること
‐ドセタキセルと併用して投与された時ＰＸ−８６６の薬物動態学を特徴づけること
‐ＰＸ−８６６の抗腫瘍の結果を評価することは、病害防除割合（ＤＣＲ；完全寛解［ＣＲ］、部分的な緩解［ＰＲ］または安定性の疾患［ＳＤ］を持った患者の割合）によって評価されるようなドセタキセルと併用したＭＴＤ／ＲＤで投与した
【０２９４】
エクスプロラトリー（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ）：ＰＸ−８６６およびドセタキセル活性の潜在的な予言的なバイオマーカーの評価
【０２９５】
＜研究個体群＞
相１：局所的に進行した不治の、再発性の、或いは転移性の癌をもち、そのため７５ｍｇ／ｍ２のＩＶの投与量で２１日ごとに投与されるドセタキセルが認められた患者は、ケアの標準（ＳＯＣ）と考えられるか、或いは全書に載せられていると考えられる。
【０２９６】
相２：３つまでの異なる疾患特異的な集団が３つの別個のコホートで評価され、つぎのものを含む。
１）局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移性の疾患のための少なくとも１つで、せいぜい２つの前の全身的治療レジメンであって、１つまでの白金をベースにした化学療法レジメン及び／又は表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターを含み得る治療レジメンを受けたＮＳＣＬＣを持った患者、および
２）局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移性の疾患のためのせいぜい２つの前の全身療法レジメンであって、１つまでの白金をベースにした化学療法レジメン及び／又はＥＧＦＲインヒビターを含み得るＥＧＦＲインヒビターを受けたＳＣＣＨＮを持った患者。
活性が異なる指標のための相１の患者で観察される場合、この指標を持った患者の第３のコホートは相２に登録され得る。
【０２９７】
包含基準：
‐≧１８歳（同意時）
‐インフォームドコンセントに署名していること
‐性的にアクティブであれば、同意時からすべての追跡調査、面接の完成まで避妊の医学的に容認された形態の使用に同意することを
‐固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）中の反応評価基準について測定可能な疾患、あるいは去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）患者の場合、骨スキャンでの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）または変化に基づいた反応または進行を評価できることを
‐治療日、処置に対する最良の反応、最良の反応の持続時間、および処置の停止の理由を含む最後の前の全身療法に利用可能な文書化すること
‐米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の活動指標０又は１であること
‐治験担当医師の見解および平均寿命＞３か月
‐次のものによって定義されるような充分な血液学的機能：
‐‐ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
‐‐好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／μＬ
‐‐血小板≧１００，０００／μＬ
‐下記によって定義されるような充分な肝臓機能：
‐‐ビリルビン≦ＵＬＮ（文書化されなかったとき、ジルベール病の病歴）
‐‐アスパルテートアミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦１．５ｘ正常な（ＵＬＮ）の上限 
‐‐アルカリフォスファターゼ≦２．５ＵＬＮ
‐‐クレアチニン・レベル≦１．５のｘＵＬＮ
【０２９８】
除外基準：
‐研究者の意見で、安全性または研究手順へのコンプライアンスに影響を与えることができる、医学の因子、社会の因子、または心理社会的な因子
‐妊婦あるいは母乳で育てている場合
‐４週間の試験薬投与内の任意の全身化学療法、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、放射または実験の薬剤を有する治療、あるいは６週間の試験薬投薬内の抗アンドロゲンを有する治療
‐相１内でのＣＲＰＣを持った患者を除いてドセタキセルを有する以前の治療
‐相１内でのＣＲＰＣを持った患者が、アジュバント療法または転移性疾患の治療としてドセタキセルを含んでいる１つまでの前の治療レジメンを受け取り得ること
‐ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）インヒビターによる以前の処置
‐既知のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
‐既知の臨床的に活性な脳転移または疑わしい脳転移
‐以前に処置され、安定した脳転移は許容される
‐有害事象（ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０２のナショナル・キャンサー・インスティテュート（ＮＣＩ）の一般の用語基準によって定義されるとおり、グレード＞２末梢神経障害
‐研究者の意見で参加に不適切な患者をレンダリングする、他の著しい医学または精神状態
‐ドセタキセル、またはポリソルベートにより調剤された他の薬物に対する重度過敏性反応の病歴
【０２９９】
＜研究設計＞
これは、局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移癌（＜相１＞）をもつ患者、或いは局所的に進行したか、再発性か、転移性のＮＳＣＬＣ、ＳＣＣＨＮ、もしくは有効な可能性（＜相２＞）を決定するために測定される第３の指標をもつ患者に、ドセタキセルと併用して与えられたＰＸ−８６６の相１／２オープン試験である。
【０３００】
＜相１＞
この研究の相１は、ＭＴＤを測定するために３投与量レベル以内のＰＸ−８６６を評価する。あるいは、ドセタキセルと組み合わせた経口的に１日当たり１回７５ｍｇ／ｍ２与えられるＰＸ−８６６のＲＤは、ＩＶを２１日ごとに一度投与した。ＭＴＤは６つの検討できる患者のコホートで評価される。
【０３０１】
一旦、ＭＴＤ／ＲＤが測定されると、固形腫瘍を持った追加の患者は、さらに併用の安全性、忍容性および薬物動態学を評価するために、（ＭＴＤ／ＲＤで処置された、トータルで少なくとも１５の検討できる患者に対して）安全性拡張コホート内で、その投与量レベルで登録され、処置される。もし、常時３３％以上の患者がＭＴＤ／ＲＤで投与量制限毒性（ＤＬＴ）を経験すると、登録が停止され、研究安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）は、登録がその投与量水準に継続するか否か、或いはより低い投与量が相２に移る前に評価されるべきか否かを、決定するために利用可能な安全性データをすべて検討する。
【０３０２】
ドセタキセル薬物動態学に対するＰＸ−８６６の効果の評価を可能にするために、相１での処置は、周期１の初日に投与されたドセタキセルからなり、ついで８日目に、毎日の経口によるＰＸ８６６による処置の開始が後続する。その後のすべての周期については、ドセタキセルおよびＰＸ−８６６は治療周期の初日に投与される。
【０３０３】
＜投与量増加＞
適格性を設定した後に、患者は、ドセタキセルと併用して投与されたＰＸ−８６６の現在の投与量コホートで登録される。研究されるＰＸ−８６６の投与量は下記の表に提供される。ＰＸ−８６６の開始投与量は、８ｍｇ（すなわち８ｍｇ＝４ｍｇの５０％）の単剤ＭＴＤの５０％である。
【０３０４】
【表３】
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【０３０５】
ＳＭＣは、８ｍｇ未満であるものを含めるので評価されるために追加線量水準を推奨することができる。
【０３０６】
＜投与量増加ガイドライン＞
ＰＸ−８６６のための投与量増加は６つの検討できる被験体のコホートから最初の２つの処置の周期から安全性データに基づく。ＳＭＣは次の計画された投与量コホートに拡大する前に患者データを検討する。このＳＭＣ検討の目的で、それらが周期１（≧１１／１４回分）及び周期２（≧１６／２１回分）の間にＰＸ−８６６の計画された投与量の少なくとも７５％を受け取っているならば、患者は、検討できると考えられる。もし、計画された投与量の７５％以上が受け取られていない理由がＤＬＴであるか、あるいは他のＰＸ−８６６に関連する毒性であるならば、患者は、このＳＭＣ検討のためになおも評価できると考えられる。検討できないと考えられる患者は交代される。
【０３０７】
一旦コホートが開放されると、３人までの患者が登録される。一旦、少なくとも２人の検討できる患者がＤＬＴを経験することなく２１日を通して治療を完成すれば、コホートの患者の残りが登録される。各々の投与量コホートのために以下の投与量増加ガイドラインに従う：
‐もし最初の６人の検討できる処置された患者の高々１人の患者が、ＤＬＴを経験すれば、ＰＸ−８６６の投与量は拡大される
‐もし最初の６人の検討できる処置された患者の２人以上の患者がＤＬＴを経験すれば、この投与量レベルは忍容性がなかったと考えられる。
【０３０８】
２人の処置された患者がＤＬＴを経験すると、とすぐに任意の投与量コホートへの患者増加が停止する。この投与量が、忍容性がなかったと宣言されるべきか否か、かつさらなる投与量増加が生じるか否かを決定するために、研究ＳＭＣは、利用可能な安全性およびＰＫデータをすべて続いて検討する。
【０３０９】
一旦投与量増加が停止されると、ＳＭＣは拡張した安全性コホートのさらなる研究用のＭＴＤまたはＲＤを宣言するために召集する。ＳＭＣは、またドセタキセルと併用したＰＸ−８６６のさらなる治療を受ける被験体からの安全性データを検討する。しかしながら、投与量増加に対する決定は、形式的には最初の２つの治療周期からの安全性データに基づく。
【０３１０】
＜投与量制限毒性の定義＞
投与量制限毒性（ＤＬＴ）は、ナショナル・キャンサー・インスティテュート（ＮＣＩ）の一般の用語基準の有害事象（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０２（２００９年１０月２６日）を用いて定義されるが、周期１または２のＰＸ−８６６およびドセタキセル併用に続いて起こり、以下に記載された基準を満たす事象である。代替の臨床的な説明（例えが存在する明らかに併発性の疾患または疾患進行に関連づけられた）が存在する事象は、ＤＬＴと考えられない。ドセタキセルに排他的にまたは典型的に関連していると考えられる毒性がＤＬＴの定義から排除することができるか否かを決定することは、研究者の裁量にある。
【０３１１】
＜ＤＬＴ基準＞
‐任意の臨床的な有害事象≧重症度中のグレード３（グレード３は、吐き気、嘔吐または最大の抗嘔吐性か、抗下痢性の治療のない下痢を例外とした試験薬（ＰＸ−８６６＋ドセタキセル）処置に関連づけられ、恐らくまたは明確に可能性がある）。グレード３または４の脱毛症はＤＬＴと考えられない
‐任意の臨床的な有害事象≧重症度中のグレード３（グレード３は、吐き気、嘔吐または最大の抗嘔吐性か、抗下痢性の治療のない下痢を例外とした試験薬（ＰＸ−８６６＋ドセタキセル）処置に関連づけられ、恐らくまたは明確に可能性がある）。グレード３または４の脱毛症はＤＬＴと考えられない。
＜血液＞
‐グレード３または４の好中球絶対数（ＡＮＣ）及び熱（熱は、ＤＬＴと考えられるグレード３または４ＡＮＣに存在しなければならず、３８．５°Ｃ以上の温度として定義される）
‐ＡＮＣ＜５００／μＬで、７日間未満
‐血小板数＜２５，０００／μＬ
＜肝臓＞
‐７日間を超えて持続するとき、トランスアミナーゼ（ＡＬＴまたはＡＳＴ）のグレード３のエレベーション
‐トランスアミナーゼ（ＡＬＴまたはＡＳＴ）のグレード４のエレベーション
＜内分泌＞
‐最適な治療にもかかわらず持続的なとき血清ブドウ糖のグレード３以上増加
【０３１２】
試験薬処置との有害事象の関係性は研究者によって測定されている。ＤＬＴを経験する患者は研究で継続することができる。そのような患者は、ＤＬＴがグレード１で毒性の回収率の後に生じたものより下回る投与量レベルまたは重症度のベースラインレベルで治療を再開し得る。
【０３１３】
＜相２＞
研究の相２は（ＯＲＲおよび初期の進行率によって評価されるような）抗腫瘍活性と、患者の３つまでの疾患特異的なコホートでのドセタキセルと併用したＭＴＤ／ＲＤで投与されたＰＸ−８６６の安全性とを評価した。疾患特異的な指標は、局所的に不治の進行性か、再発性か、あるいは転移性のＮＳＣＬＣのための２次及び３次治療を受ける患者、または局所的に不治の進行性か、再発性か、あるいは転移性のＳＣＣＨＮのための２次及び３次治療を受ける患者を含む。ＳＭＣの研究は、両方の指標が研究されるか、第３の指標も評価されるべきであるかどうかに関する相２の開始前に最終勧告をする。
試験薬物生成物、服投与量および投与の態様
【０３１４】
すべての処置は２１日間の周期で投与される。ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２は、各２１日間の周期の最初にＩＶが投与される。相１のみについては、ＰＸ−８６６はすべてのその後の周期のうちの初日から２１日において経口で１日当たり１回投与される。相２については、ＰＸ−８６６は、すべての治療周期のうちの初日から２１日において経口で１日当たり１回投与される。研究で登録されるＣＲＰＣを持った任意の患者は、各々の治療周期のうちの初日から２１日において、５ｍｇのレドニゾンを毎日２度受け取る。ＣＲＰＣを持った患者は、ドセタキセル投与前の１２、３および１時間に８ｍｇのデキサメタゾンを経口的に受け取る。ＣＲＰＣ患者以外の患者はみな、ドセタキセルの投与前に初日から開始して３日間８ｍｇのデキサメタゾンを経口的に２度毎日投与される。
【０３１５】
＜計画された患者の数＞
最大で１２６人の検討できる患者はこの研究で登録される。相１は、ＭＴＤ／ＲＤに投与量増加中の３つのコホートにおいて２７人までの検討できる患者および安全性拡張コホートのおよそ９人の患者を含む最大で３６人の検討できる患者を登録する。最大で４５人の検討できる患者は、３人までの疾患特効薬コホートの１５人の検討できる患者を含んで研究の相２に最初に登録される。反応の観察された数、および与えられたコホート内での初期の進行を持った患者の数に基づいて、さらに１５人の検討できる患者がそのコホートで登録され得る。
【０３１６】
＜処置の持続時間＞
患者は、６週ごとに進行のために近似的に評価される。安定性の疾患（ＳＤ）あるいは研究者の評価毎によりよい疾患を持った患者は、疾患の進行、承諾しがたい毒性または同意の撤回まで、２１日間のスケジュールでＰＸ−８６６およびドセタキセルの繰り返し周期を受ける。
【０３１７】
＜有効性評価＞
測定可能な疾患を持った患者に対して、有効性はＲＥＣＩＳＴ毎に評価される。ＣＲＰＣを持った患者も、前立腺癌臨床試験ワーキンググループ（ＰＣＷＧ２）推奨についてＰＳＡ反応のために評価することができる。
【０３１８】
＜安全性評価＞
安全性評価は、有害事象、研究室評価および健康診断結果の監視および文書化を含む。
【０３１９】
＜薬物動態評価＞
薬物動態の（ＰＫ）評価は、ドセタキセルの血漿レベルと同様にＰＸ−８６６および代謝物の血漿レベルの測定を含む。
【０３２０】
＜バイオマーカー評価＞
探索のバイオマーカー評価は、限定されることはないが、ホスファターゼおよびテンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異の状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）変異の状態、Ｋ−ＲＡＳ変異の状態、およびＢ−ｒａｆ変異の状態を含む、腫瘍の変異特性の評価を含む。
【０３２１】
＜終了点＞
＜相１＞
主要エンドポイント：有害事象の発生率および重症度
【０３２２】
副次的エンドポイント：客観的な反応率（ＯＲＲ）および初期進行率（６週の進行性の疾患を持った患者の％）
【０３２３】
＜相２＞
主要エンドポイント：客観的な反応率（ＯＲＲ）および初期の進行率（６週の進行性の疾患を持った患者の％）
【０３２４】
副次的エンドポイント：有害事象と粗生存率の発生率および重症度
【０３２５】
＜相１および相２＞
副次的エンドポイント
‐臨床検査室異常性の発生率および重症度
‐反応の持続時間
‐６、１２、１８および２４週の病害防除割合（ＤＣＲ；ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを持った患者の割合）
‐無増悪生存率（ＰＦＳ）
‐ＰＸ−８６６および代謝物の血漿中濃度
‐ドセタキセルの血漿中濃度
‐ドセタキセル中の投与量減少の頻度
‐ＰＸ−８６６内での投与量減少の頻度
探検終了点
‐限定されることはないが、ホスファターゼおよびテンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異の状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）変異の状態、Ｋ−ＲＡＳ変異の状態およびＢ−ｒａｆ変異の状態を含む腫瘍の変異特性
【０３２６】
＜統計的方法＞
相１：研究の相１は、投与量増加中の３つのコホートにおいて最大で３７人の検討できる患者、および（ＭＴＤ／ＲＤで処置される最低１５人の検討できる患者に対して）ＭＴＤ／ＲＤで処置された拡張された安全性コホートにおける約９人の検討できる患者を含む最高３６人の検討できる患者を登録する。標本数は非−ＰＸ−８６６により約３３％の初期停止率に対して関連する事象を可能にする。投与量は、１５人の患者内でＤＬＴの観察された割合が３３％（９５％信頼区間１５―５８％）であったとき忍容性がなかったと考えられる。１５人の患者の標本数では、ＤＬＴの正確な発生率が１０％であるとき、少なくとも１人のＤＬＴを観察する７９％の確率、および２人以上のＤＬＴを観察する４５％の確率がある。
【０３２７】
相２：最大４５人の検討できる患者は、３人までの疾患特異的なコホートに各々１５人の検討できる患者を含む相２に最初に登録される。１５の標本数は、反応を利用する多項式のスクリーニング相２の設計の第１ステージと、処置がさらなる評価を保証するか否かを決定するためにＺｅｅらによって記載されたとおりの初期の進行率に基づく。真の反応率が２０％以上であり、かつ真の初期進行率が４０％以下であれば、さらに研究するためには、ＰＸ−８６６およびドセタキセルの併用は興味があると考えられ；反応率が５％以下であり、かつ初期進行率が６０％以上であれば、さらに研究するためには、薬剤の併用は正当であると考えられる。これらの比率に基づいて、与えられたコホートで処置第された最初の１５人の検討できる患者内で、つぎに該当する人が存在すれば、さらに研究するために、ＰＸ−８６６およびドセタキセルの併用は興味がないと考えられる。
‐零反応が観察されるか、又は
‐高々１つの反応があり、かつ７以上の初期進行が観察されるか、又は
‐高々３つの反応があり、かつ９以上の初期進行が観察される
【０３２８】
これらの基準が満たされないとき、ＳＭＣは与えられたコホート内で１５人の追加の患者の登録を推奨し得る。
【０３２９】
＜安全性の評価＞
有害事象は国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）に従ってコード化される。安全性データは投与量コホートによって要約され、個々の処置コースによって提示され、処置コースに蓄えられる。臨床的な有害事象および検査値の重症度はＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０２）を使用して類別される。
【０３３０】
＜有効性の評価＞
前立腺癌臨床試験ワーキンググループ（ＰＣＷＧ２）推奨につき適用可能なところで、有効性はＲＥＣＩＳＴに従って評価される。基準がＰＸ−８６６およびドセタキセルの組み合わせに関するさらなる研究に対して満たされる場合のみ、独立した放射線学的検討は相２の患者からコンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン上で行なわれる。
【０３３１】
＜薬物動態活性の評価＞
仕切られていない薬物動態のモデリングは、ドセタキセルと同様にＰＸ−８６６および代謝物のためのＰＫパラメーターを推測するために使用される。
【０３３２】
＜安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）＞
研究の投与量増加相の間に、ＳＭＣは次の連続する投与コホートに対する上昇が保証されるときに測定、現在の投与コホートのための有害事象および研究室毒性を検討するために会う。研究の相２の間に、ＳＭＣは、４〜８週の間隔で、特定のベースで安全性、ＰＫおよび有効性データの進行の検討を行なう。基準が増加の娩出期に移るために満たされても、ＳＭＣはまた推薦する。
【０３３３】
実施例５：膵臓腫瘍異種移植片動物モデル中のＰｘ−８６６およびセツキシマブの結果
動物中の平均腫瘍容積の結果を評価するために、ＰＸ−８６６およびセツキシマブは肺腫瘍異種移植片動物モデルでは検査された。Ｂｘ−ＰＣ３の膵臓の腫瘍異種移植片は、Ｉｈｌｅらの「Ｍｏｌ  Ｃａｎｃ  Ｔｈｅｒ，２００５年  ４（９）：１３４９−５７」に以前に記載されていた手順に類似しているヌードマウスの皮下に注入された。ＰＸ−８６６は、腫瘍容積が動物中の約１００  ｍｍ３であった時に、ｉ．ｖ．（１０ｍｇ／ｋｇ）と経口（３ｍｇ／ｋｇ）の経路の両方を使用して、０．３５ｍｇのセツキシマブと併用して、１日おきのスケジュールで検査を行った。
【０３３４】
動物は、以下の処置を受けた６つの群に分けられた：群１はビヒクル対照（ｉ．ｖ．）を受け取った；群２はＰＸ−８６６（ｉ．ｖ．１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で受け取った；群３はＰＸ−８６６（経口の３ｍｇ／ｋｇ）を単独で受け取った；群４はセツキシマブ（ｉ．ｐ．０．３５ｍｇ）を単独で受け取った；群５はＰＸ−８６６（ｉ．ｖ．１０ｍｇ／ｋｇ）＋セツキシマブ（ｉ．ｐ．０．３５ｍｇ）を受け取った；及び、群６はＰＸ−８６６（経口３ｍｇ／ｋｇ）＋セツキシマブ（ｉ．ｐ．０．３５ｍｇ）を受け取った。
【０３３５】
両方の投与経路コホートでのセツキシマブとＰＸ−８６６との併用は、セツキシマブまたはＰＸ−８６６に関する改善された腫瘍対照に単独で結果として生じた。セツキシマブおよびＰＸ−８６６の両方を受け取った群では、平均腫瘍容積は５０日の着床後の後に約１００〜２００ｍｍ３のままであった。しかし、他のすべての群内での平均腫瘍容積は等価な時間枠中の２００ｍｍ３よりも大きく観察された。
【０３３６】
実施例６：頭と頚部の扁平上皮癌の直接患者腫瘍モデル中のＰｘ−８６６およびセツキシマブの結果
腫瘍成長に対する組み合わせの効果を評価するために、ＰＸ−８６６およびセツキシマブは、頭および頚部（ＳＣＣＨＮ）の鱗状の細胞癌の２つの直接の患者腫瘍モデル（ＤＰＴＭ）では検査された。直接の患者腫瘍モデルは、腫瘍基質相互作用のよりよい複製およびヒト癌幹細胞の貯蔵を含むヒト疾患の重要な特徴を保存するために発展した。簡潔には、これらのモデルは、Ｋｅｙｓａｒらの「Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８：１５ｓ、２０１０年（ｓｕｐｐｌ．ａｂｓｔｒｕｃｔ  ５５５８）」にしたがって、患者の癌のヌードマウスへ腫瘍の直接の注入を使用した。
【０３３７】
ＰＸ−８６６およびセツキシマブはＣＵＨＮ００２２とＣＵＨＮ００２７のＳＣＣＨＮ腫瘍で評価された。動物は、４週間、７日のうち５日は毎日２ｍｇ／ｋｇのＰＸ−８６６単独投与するスケジュールで処置されるか、又は２週間毎に２ｍｇ／ｋｇのセツキシマブを併用投与するスケジュールで処置され、観察された。食塩処置された動物およびセツキシマブ投与された動物は、研究のための対照として役立った。
【０３３８】
セツキシマブおよびＰＸ−８６６で処置されたＣＵＨＮ０２２腫瘍を有する動物は、生理食塩水で処置された動物と比べて半分の腫瘍増殖阻害で腫瘍制御が改善された。セツキシマブとＰＸ−８６６の併用による腫瘍増殖阻害もまた、セツキシマブあるいはＰＸ−８６６を単独で処置された動物よりも大きく観察された。
【０３３９】
同様に、ＣＵＨＮ０２７  ＤＰＴＭにおいて、ＰＸ−８６６とセツキシマブの併用もまた、セツキシマブまたはＰＸ−８６６の単剤処置に比べて腫瘍制御を改善させた。腫瘍成長における薬物の併用処置の特異的効果は、治療中断後にさえ見られた。
【０３４０】
実施例７：局所進行性、再発性、あるいは転移性がん患者に投与したＰＸ−８６６およびセツキシマブの第１／２相非盲検試験
＜試験目的＞
＜第１相試験＞
主要目的：不治の転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、または不治の進行性、再発性、あるいは転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）患者に、１日１回セツキシマブと併用して経口投与する、ＰＸ−８６６の最大耐用量（ＭＴＤ）あるいは第２相試験の推奨投与量（ＲＤ）を決定する。
【０３４１】
副次目的：
・ＭＴＤ／ＲＤでセツキシマブと併用投与する、ＰＸ−８６６の安全性および忍容性を評価する
・セツキシマブと併用投与するＰＸ−８６６の予備的な抗腫瘍活性を評価する
・セツキシマブの薬物動態（ＰＫ）上のＰＸ−８６６の効果を評価する
【０３４２】
＜第２相試験＞
主要目的：不治の転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者および／または、不治の進行性、再発性、あるいは転移性の頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）患者に、セツキシマブと併用投与するＰＸ−８６６の抗腫瘍効果を、セツキシマブ単独投与と比較評価する。
【０３４３】
副次的目的：
・不治の転移性ＣＲＣ患者および／または、不治の進行性、再発性、あるいは転移性ＳＣＣＨＮ患者に、セツキシマブと併用投与するＰＸ−８６６の安全性および忍容性を、セツキシマブ単独投与と比較評価する
・セツキシマブのＰＫ上でＭＴＤ／ＲＤで投与するＰＸ−８６６の効果を評価する
・ＭＴＤ／ＲＤで投与するＰＸ−８６６のＰＫを評価する
【０３４４】
＜第１相および第２相試験＞
探索的目的：
・ＰＸ−８６６およびセツキシマブの活性の潜在的な薬理学的マーカーを評価する
・ＰＸ−８６６およびセツキシマブの活性の潜在的な予測バイオマーカーを評価する
【０３４５】
＜試験対象集団＞
適格患者は、不治の転移性ＣＲＣ患者、あるいは不治の進行性、再発性または転移性ＳＣＣＨＮ患者であり、以下の包含基準をすべて満たす：
【０３４６】
包含基準：
・同意時に１８歳以上
・インフォームドコンセントに署名済みであること
・性的にアクティブ（ｓｅｘｕａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ）な場合、同意時から全追跡試験の完了まで、医学的に容認された避妊法の使用に同意すること
・固形腫瘍の治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）により測定可能な疾患
・治療日、処置に対する最良反応、最良反応の持続時間、および処置中断の理由を含む、最後の事前の全身療法に使用できる記録
・転移性疾患に対するイリノテカンおよびオキサリプラチンを含むレジメン後の進行歴または再発歴がある患者、あるいはイリノテカンに基づく治療に不耐である患者（第２相試験ＣＲＣ患者のみ）
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）０または１
・治験責任医師の見解で、余命が３か月を超える患者
・以下によって定義される十分な血液機能を有する患者：
・ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／μＬ
・血小板≧１００，０００／μＬ
・以下によって定義されるような十分な肝機能を有する患者：
・ビリルビン≦ＵＬＮ（ジルベール病の記録された病歴がある場合を除く）
・アスパルテートアミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）
・クレアチニン濃度≦１．５×ＵＬＮ
・血清マグネシウム≧正常値下限（ＬＬＮ）。
【０３４７】
除外基準：
・治験責任医師の見解上、安全性あるいは試験過程の順守に影響を与え得る、医学的因子、社会的因子、あるいは心理社会的因子
・妊婦あるいは授乳中の女性
・試験薬投与４週間以内の、任意の全身化学療法、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、放射線治療または実験的薬剤での治療
・セツキシマブでの処置経験（第２相試験患者のみ；第１相試験患者のセツキシマブ投与歴は許容される）
・ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）インヒビターでの処置経験
・既知のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）
・不十分に制御された糖尿病（ＩＦＣＣ−ＨｂＡ１Ｃ≧５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌまたはＤＣＣＴ−ＨｂＡ１Ｃ≧７％）
・コドン１２または１３におけるＫｒａｓ変異（ＣＲＣ患者のみ）
・既知あるいは疑わしい、臨床的に活性な脳転移。以前治療され、安定している脳転移は許容可能である
・治験責任医師の見解上、患者を参加には不適切だとする著しい病状または精神状態
・セツキシマブに対する重度の過敏性反応歴
【０３４８】
＜試験計画＞
これは第１／２相非盲検試験である。本試験の第１相試験部分で、不治の転移性ＣＲＣ患者あるいは、不治の進行性、再発性、または転移性ＳＣＣＨＮ患者に、ＰＸ−８６６をセツキシマブと併用投与する。本試験の第２相試験部分は、事前のイリノテカンとオキサプラチンを含むレジメン後に進行歴や再発歴があるか、イリノテカン不耐であるいずれかの不治の転移性ＣＲＣ患者（群１）、あるいは不治の進行性、再発性、または転移性ＳＣＣＨＮ患者（群２）においてセツキシマブとの併用投与でのＰＸ‐８６６の抗腫瘍活性および安全性を、セツキシマブ単独投与と比較して無作為化評価する。
【０３４９】
＜第１相試験＞
第１相試験は、２１日周期の１、８、１５日目に、ＩＶ毎週投与するセツキシマブ２５０ｍｇと併用して、１−２０日に経口投与するＰＸ‐８６６のＭＴＤあるいはＲＤを決定する。すべての患者は、周期１第１日目に２５０ｍｇ／ｍ２ではなく初期負荷投与量４００ｍｇ／ｍ２のセツキシマブを受けた。患者はセツキシマブ添付文書の通り、Ｈ１アンタゴニストと前投薬を受けてもよい。標準的な３＋３の漸増試験デザインを使用して、最大で３つのＰＸ−８６６用量レベルを評価し、最大で患者６名からなるコホート内のＭＴＤ／ＲＤを決定する。少なくとも患者６名がＭＴＤ／ＲＤで処置される。第１相試験での全ての患者は、セツキシマブ濃度を測定するために、周期１第３週の間にＰＫ評価を受けることが必要とされる。探索的なＰＤ評価は、絶食時のＣ−ペプチドレベルの変化、ならびに、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と血小板中の、ＥＧＦＰおよびＰＩ−３Ｋシグナル伝達経路の変化についての評価を含む。追加の随意評価は、１つの治療周期の前後に行われた、対応のある腫瘍生検におけるＥＧＦＲおよびＰＩ−３Ｋシグナル伝達の変化を含む。すべての患者は、ＰＸ−８６６およびセツキシマブに対する反応の潜在的バイオマーカーを評価するために、保存された腫瘍生検サンプルを提供することを求められるが、これは必須ではない。
【０３５０】
＜用量漸増＞
適格性を設定後、患者はセツキシマブと併用投与するＰＸ−８６６の現行の用量コホートに組み入れられた。ＰＸ−８６６の開始用量は、８ｍｇ／日の単剤ＭＴＤの７５％である（すなわち８ｍｇの７５％＝６ｍｇ）。６ｍｇ／日が忍容性良好の場合、用量を８ｍｇ／日に増量する。６ｍｇ／日に忍容性がない場合、用量を４ｍｇ／日に減量する。４ｍｇ／日に忍容性がない場合、追加の用量レベル２ｍｇ／日を評価してもよい。
【０３５１】
＜用量漸増ガイドライン＞
ＰＸ−８６６の用量漸増は、評価可能な患者最大６名からなるコホートの、最初の治療周期からの安全性データに基づく。試験安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）は次に計画された用量コホートに増量する前に、患者データを検討するだろう。このＳＭＣ検査の目的のため、ＰＸ−８６６またはセツキシマブを受けなかった理由が用量制限毒性（ＤＬＴ）、あるいは他の治療関連毒性である限り、周期１の間に、ＰＸ‐８６６の計画された用量の少なくとも１４／２１を受け、セツキシマブの計画された用量３つのうち少なくとも２つを受けた場合、その患者は評価可能だとされる。評価不可能とみなされた患者は交代される。
【０３５２】
各コホートの最初の患者が組み入れられ、追加の患者２名が組み入れられる前に、周期１の８日目を通じて追跡調査をする。各用量コホートは以下の用量漸増ガイドラインに従う。
・処置された初めの患者３名のうち、ひとりもＤＬＴを示さなかった場合、その後、ＰＸ−８６６の用量を増量する。
・処置された初めの患者３名のうち、１名がＤＬＴを示した場合、その後、追加の患者３名はその用量レベルで処置される。
・患者６名のうち、１名しかＤＬＴを示さない場合、その後、ＰＸ−８６６の用量を増加する。
・コホート内の患者２名以上がＤＬＴを示す場合、その後、この用量レベルは忍容性がないとみなされ、より低い用量レベルが評価されるだろう。
【０３５３】
処置された患者２名がＤＬＴを示したらすぐに、任意の用量コホートへの患者の付加は停止される。試験ＳＭＣは、全ての入手可能な安全性データを検討し、この用量が忍容性がないと宣言されるべきか否か、また、これ以上の用量漸増が生じるべきではないか否かを決定する。
【０３５４】
一旦用量漸増が停止されたならば、ＳＭＣは第２相試験におけるさらなる試験用のＭＴＤまたはＲＤを宣言するために召集される。最小限の評価可能な患者６名は、用量がＭＴＤまたはＲＤだと宣言されるためのその用量レベルで処置される必要がある。用量レベルで処置される最初の患者３名がＤＬＴを示さなかった場合、およびそれがＭＴＤ／ＲＤに考慮される用量レベルである場合、その後、追加の患者３名が組み入れられるだろう。また、ＳＭＣはセツキシマブと併用投与するＰＸ−８６６の追加の治療周期を受ける患者からの安全性データを検討するが、用量漸増に対する決定は、正式には最初の治療周期からの安全性データに基づく。
【０３５５】
＜用量制限毒性の定義＞
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０２（２００９年１０月２６日）を使用して定義された、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、周期１の間のＰＸ−８６６とセツキシマブの併用投与の治療後に生じ、以下に記載の基準を満たす。代替の臨床的説明が存在する事象（例えば、明らかに併発性疾患または疾患進行に関係がある）は、ＤＬＴとみなされないだろう。セツキシマブに排他的あるいは典型的に関連すると考えられる毒性もＤＬＴの定義から排除され得るか否かについての決定は、治験責任医師の裁量に従う。
【０３５６】
＜ＤＬＴ基準＞
・最大限の制吐または下痢止め治療なしの吐き気、嘔吐または下痢、およびグレード３の丘疹膿疱性発疹を除く、おそらく（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）、多分（ｐｒｏｂａｂｌｙ）、あるいは確実に（ｄｅｆｉｎｉｔｅｌｙ）、試験薬（ＰＸ−８６６＋セツキシマブ）投与に関係する、重症度グレード３以上の任意の臨床的有害事象。
・ＰＸ−８６６に関係する未分解の毒性によって、周期２の開始を２週間より大きく遅延する必要がある患者。
＜血液基準＞
・グレード３または４の好中球絶対数（ＡＮＣ）、さらに発熱（グレード３または４のＡＮＣがＤＬＴとされる発熱が存在しなければならず、２４時間周期において３８．５℃を超える体温の１つの指標、あるいは３８．０℃を超える体温の３つの指標として定義される）
・７日間を超える間の５００／μＬ未満のＡＣＮ
・２５，０００／μＬ未満の血小板数
＜肝臓基準＞
・７日間を超える間持続する場合のグレード３のトランスアミナーゼ上昇（ＡＬＴあるいはＡＳＴ）
・グレード４のトランスアミナーゼ上昇（ＡＬＴあるいはＡＳＴ）
＜内分泌基準＞
・最適な治療にもかかわらず持続する場合の、グレード３以上の血清ブドウ糖の増加
【０３５７】
試験薬治療に対する有害事象の関係性は治験責任医師によって決定される。ＤＬＴを示す患者は試験を継続してもよい。そのような患者は、重症度のわずかグレード１あるいはベースラインまで毒性が回復した後にＤＬＴが生じた用量レベル以下で投与を再開してもよい。セツキシマブに対する注入反応または過敏性反応はＤＬＴとみなされない。
【０３５８】
＜第２相試験＞
本試験の第２相試験は、セツキシマブ未投与の患者で、イリノテカンとオキサリプラチンを含む治療後に進行歴または再発歴があるか、あるいはイリノテカン不耐である、不治の転移性ＣＲＣ患者（群１）、あるいは、不治の進行性、再発性、また転移性ＳＣＣＨＮ患者（群２）において、ＭＴＤ／ＲＤでセツキシマブとの併用投与でのＰＸ−８６６の抗腫瘍活性および安全性を、セツキシマブ単独投与と比較して行う非盲検無作為化評価である。評価可能な患者７２名（１群当たり患者３６名）を１指標につき評価する。患者はＰＸ−８６６＋セツキシマブあるいはセツキシマブ単独を受けるため１：１に無作為化される。患者が２つの治療周期を完了し、周期２の後の腫瘍病期分類を受けた場合、そうしない理由が進行性疾患あるいは治療関連毒性でない限り、患者は第２相試験で評価可能だとみなされる。セツキシマブを単独投与するために無作為化され、かつＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患を発現した患者は、試験医療モニターとの議論後の治験責任医師の臨床的評価に基づいて、進行時にＰＸ−８６６の投与を受けるために、入れ替えられてもよい。ＲＤでのセツキシマブのピークおよびトラフ濃度時に、ＭＴＤ／ＲＤで投与されたＰＸ−８６６の効果を評価し、ＰＸ−８６６および代謝物の濃度も同様に評価する。すべての患者は、ＰＸ−８６６およびセツキシマブに対する反応の潜在的バイオマーカーの評価のために、保存された腫瘍生検サンプルを提供することを求められるが、必須ではない。
【０３５９】
＜試験薬、用量、投与方法＞
すべての薬を２１日周期で投与する。セツキシマブを各治療周期の１、２、および１５日目にＩＶ１週間に１回投薬する。すべての患者が周期１の１日目に初期負荷用量４００ｍｇ／ｍ２のセツキシマブを受ける。セツキシマブの全連続投与量は２５０ｍｇ／ｍ２である。患者はセツキシマブ添付文書通り、セツキシマブ投与前に、Ｈ１アンタゴニストで前治療を受けてもよい。ＰＸ−８６６を、第１相試験における各治療周期の１日目から２１日目に１日１回ＭＴＤ／ＲＤで経口投与し、第２相試験においては併用投与に無作為化されたすべての患者にＭＴＤ／ＲＤで投与する。
【０３６０】
＜治療評価の方法＞
第１相試験の患者は組み入れられる際に、非盲検用量コホートに割り当てられる。第２相試験における患者は、ＣＲＣ（群１）あるいはＳＣＣＨＮ（群２）と診断されたかどうかに基づいて、群１あるいは群２に割り当てられる。群１あるいは群２に対する評価後、集中管理システム（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて無作為化されるだろう。
【０３６１】
＜計画された患者数＞
最大１６２名の評価可能な患者が本試験に組み入れられる。第１相試験では用量漸増の間、最大３コホートにおける最大１８名の患者が組み入れられる。群１（ＣＲＣ）の患者７２名（１群につき患者３６名）および、群２（ＳＣＣＨＮ）の患者７２名（１群につき患者３６名）を含む最大１４４名の患者が本試験の第２相試験に組み入れられる。
【０３６２】
＜投薬期間＞
患者はおよそ６週間ごとに腫瘍反応を評価される。安定している疾患（ＳＤ）あるいは試験官の評価によると、よりよいとされた患者は、疾患の進行、容認できない毒性、あるいは同意の撤回があるまで、２１日間のスケジュール上で反復する投薬周期を受ける。
【０３６３】
＜有効性評価＞
有効性をＲＥＣＩＳＴ  １．１（ＲＥＣＩＳＴ）により評価する。
【０３６４】
＜安全性評価＞
安全性評価は有害事象、試験評価、および身体検査所見の監視および記録を含む。
【０３６５】
＜薬物動態評価＞
薬物動態（ＰＫ）評価は、第１相試験でのセツキシマブの血清中濃度の測定を含む。セツキシマブのピークおよびトラフ濃度でのＭＴＤ／ＲＤで投与したＰＸ−８６６の効果を第２相試験集団において評価する。ＭＴＤ／ＲＤで投与したＰＸ−８６６の濃度も第２相試験において評価する。
【０３６６】
＜バイオマーカー評価＞
探索的バイオマーカー評価はホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）変異状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子の増幅、ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）変異状態、Ｋｒａｓ変異状態、およびＢｒａｆ変異状態を含むが、これらに限定しない腫瘍変異プロファイルの評価を含むだろう。
【０３６７】
＜薬力学的評価＞
第１相試験における探索的な薬力学（ＰＤ）評価は、ＰＢＭＣ、血小板、および随意の対応する腫瘍生検を用いて、ＰＩ３ＫおよびＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化の変化についての評価を含む。他のＰＤ評価は絶食時Ｃ−ペプチドレベルの変化を含む。
【０３６８】
＜エンドポイント＞
＜第１相試験＞
主要エンドポイント：有害事象の発生率および重症度
【０３６９】
副次的エンドポイント：
・臨床検査異常の発生率および重症度
・第６、１２、１８、および２４週目の病勢コントロール率（ＤＣＲ；ＣＲ，ＰＲあるいはＳＤ患者の割合）
・客観的奏効率（ＯＲＲ）
・初期進行率（進行性疾患６週間目の患者の％）
・奏効期間
・セツキシマブの血清中濃度
・セツキシマブの減量の頻度
・ＰＸ−８６６の減量の頻度
【０３７０】
＜第２相試験＞
主要エンドポイント：客観的奏効率（ＯＲＲ）
【０３７１】
副次的エンドポイント：
・無憎悪進行生存（ＰＦＳ）
・有害事象の発生率および重症度
・臨床検査異常の発生率および重症度
・奏効期間
・第６、１２、１８、２４週時の病勢コントロール率（ＤＣＲ；ＣＲ，ＰＲあるいはＳＤ患者の割合）
・全生存
・初期進行率（進行性疾患６週間目の患者の％）
・セツキシマブの減量の頻度
・ＰＸ−８６６の減量の頻度
・セツキシマブの血清中濃度
・ＰＸ‐８６６および代謝物の血漿中濃度
【０３７２】
＜第１相試験および第２相試験＞
＜探索的エンドポイント＞
・ＰＴＥＮ変異状態、ＰＩ３Ｋ遺伝子の増幅、ＰＩＫ３ＣＡ変異状態、Ｋｒａｓ変異状態、およびＢｒａｆ変異状態を含むが、これに限定しない腫瘍の変異プロファイル
・ＡＫＴ，ＥＧＦＲ，ｍＴＯＲ，ＰＢＭＣ中のＳ６、血小板、および腫瘍生検（第１相試験のみ）を含むが、これに限定しないＥＧＦＲおよびＰＩ‐３Ｋ経路シグナル伝達タンパク質のリン酸化状態の変化
・絶食時のＣ−ペプチドレベルの変化
【０３７３】
＜統計的手法＞
第１相試験：用量漸増間の３コホートにおける最大１８名の患者が、本試験の第１相試験に組み入れられる。２名以上の患者がＤＬＴを示した場合、用量は忍容性がないとされる（そのため評価可能な患者最小６名をＭＴＤ／ＲＤで治療しているだろう）。
【０３７４】
第２相試験：ＰＸ−８６６＋セツキシマブまたはセツキシマブ単独どちらか一方を受けるように１：１に無作為化された、事前にイリノテカンおよびオキサリプラチンを含むレジメン後に進行歴または再発歴があるか、あるいはイリノテカン不耐である、不治の転移性ＣＲＣ患者の群１のうち７２名、およびＰＸ‐８６６＋セツキシマブまたはセツキシマブ単独どちらか一方を受けるように１：１に無作為化された、不治の進行性、再発性、あるいは転移性ＳＣＣＨＮ患者の群２のうち７２名を含む、最大１４４名の患者が第２相試験に組み入れられた。第２相試験の被験者数を、どちらかの患者群（例えば、腫瘍型あるいは適応症）に関するＯＲＲ主要有効性エンドポイントを使用して、決定した。各群で検査される仮説は、Ｈ０：δ≦対Ｈ１：δ≧０である。δは、ＯＲＲにおける処置割合の差異の母集団値を表わす。したがって、δ＝ＰＰＸ−８６６＋Ｃ−ＰＣであり、Ｐは客観的奏効を達成する患者の母集団比率である。各群の中で検出するδの最小値は０．２０である。被験者数を導き出し、対象集団反応の予想範囲上の計算を効果的に最大化する際、ＰＣ（セツキシマブ単独集団におけるＯＲＲ）を０．１５に設定する。各群に関する試験を、それぞれ０．２０に設定したαエラー（片側）およびβエラーの確率でのスクリーニング試験として設計する。これらの条件に基づいて、各群当たりに必要な標本は患者７２名であり、患者３６名は各群の治療集団間で無作為化されるだろう。
【０３７５】
＜安全性評価＞
有害事象を国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）に従って、コード化する。安全性データを用量コホートで要約し、個々の治療経過で示し、同様に治療経過を通して集積する。臨床上有害事象の重症度および試験データをＮＣＩ ＣＴＣＡＥ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０２を使用して評価する。
【０３７６】
＜有用性評価＞
有用性をＲＥＣＩＳＴに従って評価する。独立した放射線検査は、第２相試験の患者からのコンピューター断層撮影（ＣＴ）あるいは磁気共鳴画像診断装置｛じき きょうめい がぞう しんだん そうち｝（ＭＲＩ）スキャン上で実施され得る。
【０３７７】
＜薬物動態活性の評価＞
ＰＸ−８６６および代謝物のＰＫパラメーター、同様にセツキシマブのＰＫパラメーターを評価するために、非区分化薬物動態モデリングを使用する。
【０３７８】
＜安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）＞
本試験の用量漸増段階の間、ＳＭＣは現在の用量コホートに関する有害事象および試験毒性を検査するために召集され、｛かんぜん そうこう き次の連続的用量コホートへの漸増が保証されるかどうかを決定する。また、ＳＭＣは第２相試験のＭＴＤ／ＲＤも推奨する。本試験の第２相試験の間、ＳＭＣは安全性の継続検査を実施する。ＳＭＣは安全性データを検査するために１２週間ごとに召集され、かつ、集積率、過去の会合の結果、あるいは追加の会合を必要とする可能性がある他の項目次第で、さらなる時間に召集される。
【０３７９】
有効性データもまた、本試験の第２相試験部の間にＳＭＣ会合で検査される。これらのデータは、利益とリスクについての全体的な見解を得て、安全性検査の適格化に使用される。
【０３８０】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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