(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるシクロフィリン阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与する
ことを特徴とする、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビル。
【請求項２】
標準治療または直接型抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを特徴とする、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項３】
２４週間、４８週間または７２週間まで投与することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項４】
標準治療が、インターフェロンとリバビリンとの組合せである、請求項２に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項５】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであり、１８０マイクログラムの量で週１回投与される、請求項４に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項６】
前記直接型抗ウイルス剤が、ＡＮＡ５９８である、請求項２に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項７】
アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者を治療する方法。
【請求項８】
アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与し、
場合によって、アリスポリビルを、標準治療または直接作用型抗ウイルス剤と組み合わせて投与する
ことを特徴とする、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者を治療するための医薬の製造におけるアリスポリビルの使用。
【請求項９】
アリスポリビルを、約４００〜約８００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療に使用するための、アリスポリビルと標準治療とのまたはアリスポリビルと直接作用型抗ウイルス剤との組合せ。
【請求項１０】
アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することを含む治療レジメンであって、ここでアリスポリビルは標準治療または直接作用型抗ウイルス剤と組み合わせて投与されるものである、治療レジメン。
【請求項１１】
請求項１に記載の使用のための、アリスポリビルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、シクロフィリンに結合し、シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロスポリン、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるそれらの薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、構造的に特徴のある、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの類からなり、一般的に薬理活性、特に免疫抑制活性または抗炎症活性を有する。単離された最初のシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝産物のシクロスポリン（Ciclosporin）またはシクロスポリン（Cyclosporine）であった。これはシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）としても知られている。
【０００３】
シクロフィリンに強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンが同定されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８０４、ＷＯ２００５／０２１０２８またはＷＯ２００６／０７１６１９は、シクロフィリンに結合し、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に阻害作用を有することも見出されている非免疫抑制性シクロスポリンを開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０３８０８８は、ＨＣＶの治療におけるアリスポリビルの使用のための方法および組成物を記載している。アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５またはＤＥＢ０２５またはＤＥＢ）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）阻害剤であり、抗−ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、ＨＣＶ複製に直接関与する宿主タンパク質の阻害、特にシクロフィリンＡの阻害によるものである。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、エンベロープを有する一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスであり、分類されたフラビウイルス（Flaviviridae）科のへパシウイルス（Hepacivirus）属に属する。ＨＣＶは、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を含む、急性および慢性の肝疾患を引き起こす。世界中で１億７０００万人を超える人々がＨＣＶに慢性的に感染しており、これらの人々は、命を脅かす重篤な肝疾患を発症するリスクが高くなっている。
【０００５】
ＨＣＶ患者における現行の標準治療は、インターフェロンおよびリバビリンの組合せからなる。治療期間およびリバビリン用量は、治療される遺伝子型によって決まる。遺伝子型２型および３型を有する患者における、標準ケア治療（standard of care treatment）後の持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）は、８０〜９０％に達するが、遺伝子型１型を有する患者では、わずか４０〜５０％にとどまっている。その上、より緩徐な反応は、再発例を決定するための重要なパラメータとして指摘されている。さらに、副作用が重大であり、これには筋肉痛、関節痛、頭痛、発熱、重度のうつ、白血球減少症および溶血性貧血が含まれる。
【０００６】
結果として、現在、慢性ＨＣＶに感染している患者の大部分は、患者がＳＶＲを達成することを可能にし、患者の慢性肝疾患のさらなる進展を阻止する新規な治療モダリティを高く必要としている。非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因因子として同定されているＨＣＶによる持続感染は、慢性肝炎、肝硬変または肝細胞癌などの肝疾患と密接に関連していると見なされている。これらの肝疾患の発症は、主要な公衆衛生問題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当技術分野では、ＨＣＶの治療におけるＣｓＡおよび非免疫抑制性シクロスポリンの使用の適応症例があるが、現行の標準ケア療法（standard of care therapy）に対して不応性のままである、かなりの類のＨＣＶ患者が存在する。それ故に、既存の療法があるにもかかわらず、ＨＣＶの治療のための方法および組成物が依然として大いに必要とされている。
【０００８】
本発明者らは、シクロフィリン阻害剤、特にアリスポリビルを、ＨＣＶの治療に効果的に使用することができることを見出した。特に、本発明者らは、アリスポリビルを１日２回使用する場合に、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１型、２型、３型または４型感染症の満足のいく治療結果を得ることができることを見出した。
【０００９】
ウイルスを標的とするよりもむしろ、宿主と相互作用するというアリスポリビルの際立った特徴は、例えば、特定の薬物耐性の突然変異の出現に対する高い障壁およびすべてのＨＣＶ遺伝子型における有効性などの、少なくとも２つの臨床的意義という利点をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
よって、本発明は、アリスポリビルを使用した新規な抗−ＨＣＶ治療、特に、患者におけるＣ型肝炎ウイルスのすべての遺伝子型の感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症またはＨＣＶ誘発性障害の治療または予防に使用するためのアリスポリビルをさらに提供する。
【００１２】
さらに、以下が記載される。
１．１  患者におけるＣ型肝炎感染症またはＨＣＶ誘発性障害を予防または治療するための方法であって、前記患者にアリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与することを含む方法。
１．２  患者におけるＨＣＶ複製を阻害するための方法であって、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与することを含む方法。
１．３  移植レシピエントにおけるＨＣＶ感染症の再発を予防または遅延するための方法であって、前記レシピエントにアリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与することを含む方法。
２．  上記定義の任意の方法に使用するための医薬組成物の調製におけるアリスポリビルの使用。
３．  上記定義の任意の方法に使用するための医薬品の調製におけるアリスポリビルの使用。
４．  アリスポリビルを、それ故に１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤（diluent）または担体と一緒に含む、上記定義の任意の方法に使用するための医薬組成物。
５．  アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与することを含み、アリスポリビルを、標準治療と組み合わせてまたは１種もしくは複数種の直接作用型抗ウイルス剤と組み合わせて投与する治療レジメン。
６．  上記定義のアリスポリビルを含む医薬組成物を含むパッケージであって、前記組成物を、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
７．  慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のためのキット。
【００１３】
患者におけるＨＣＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、患者に：アリスポリビル、インターフェロン；およびリバビリンを投与することを含み、アリスポリビルを、約４００または約６００ｍｇの量で１日２回投与する方法も、本明細書において意図される。
【００１４】
本発明の追加的な実施形態は、ＨＣＶ治療のための標準ケア療法に対して抵抗性であるまたはノンレスポンダー（non-responder）である患者における、Ｃ型肝炎遺伝子型１型感染症を治療する方法であって、患者に：アリスポリビルを標準治療と組み合わせて投与することを含み、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与する方法に関する。
【００１５】
アリスポリビルを含む第１の薬学的に許容される製剤、インターフェロンを含む第２の薬学的に許容される製剤およびリバビリンを含む第３の薬学的に許容される製剤を含み、第１、第２および第３の製剤が、慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のためのキットにパッケージされる医薬組合せも、本明細書において意図される。
【００１６】
アリスポリビルを含む第１の薬学的に許容される製剤、直接作用型抗ウイルス剤を含む第２の薬学的に許容される製剤を含み、第１および第２の製剤が、慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のためのキットにパッケージされる医薬組合せも、本明細書において意図される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、標準ケア治療は、Ｃ型肝炎感染症を治療するために使用される治療である。現在使用されている標準ケア治療は、インターフェロンの投与、特にリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンの投与を含む。
【００１８】
本出願では、「ノンレスポンダー」という用語は、ＨＣＶのための標準ケア治療に対してノンレスポンダーである患者または対象を意味することを意図する。より具体的には、標準治療に対してノンレスポンダーである患者とは、１２週の治療期間にわたって与えられる標準治療での治療に反応しない患者である。標準治療に対するノンレスポンダーは、患者の以下のサブセット、すなわち、無反応例および部分反応例を含む。
【００１９】
典型的には、「無反応」となる患者は、例えば、標準治療での１２週間の治療の後に、ＨＣＶ−ＲＮＡの減少が、約２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ未満、例えば２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ未満であることが観察されるものと定義され得る。
【００２０】
「部分」反応となる患者または部分反応例は、標準治療での１２週間の治療の後に、約２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬを超える、例えば２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ未満のＨＣＶ−ＲＮＡの減少が見られるが、治療終了時にＨＣＶ−ＲＮＡがまだなお検出可能であるものである。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「マイクログラム／キログラム」は、治療される哺乳動物(ヒトを含む）の体重１キログラム当たりの薬物のマイクログラムを意味する。
【００２２】
「治療レジメン」とは、疾病の治療のパターン、例えば、ＨＣＶ治療中に使用される投与のパターンを意味する。治療レジメンは、導入レジメンおよび維持レジメンを含み得る。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、文脈が他に特に指示しない限り、＋または−１０％の範囲を意味するために使用される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「１２、２４、４８または７２週まで」は、治療期間を指し、それぞれ約１２週間、約２４週間、約４８週間または約７２週間を意味することを意図する。治療が正確に１２、２４、４８または７２週の期間で終了する必要がないことは理解される。例えば、治療は、２４週の期間の１日前または２〜３日前に終了することがあるものの、やはり本開示の範囲および精神の範囲内にある相当物である。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「１日２回」またはＢＩＤは、約２４時間のうちの任意の期間中に２回を意味し；「１日１回」またはＱＤは、約２４時間のうちの任意の期間中に１回を意味し；「週１回」は、約７日のうちの任意の期間中に１回を意味するために使用される。
【００２６】
ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、市販の方法を使用して測定することができる。本明細書において使用される場合、ＬＯＤは、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの検出の限界を意味し、ＬＯＱは、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの定量化の限界を意味する。例えば、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを評価するために、ＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ  Ｔｅｓｔ，ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用する場合、ＬＯＱは２５ＩＵ／ｍｌ（１．３９８ｌｏｇ１０）であり、ＬＯＤは１０ＩＵ／ｍｌ（１ｌｏｇ１０）であると報告されている。
【００２７】
本発明において、インターフェロンは、ペグ化されていてもまたはペグ化されていなくてもよく：Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインテフェロンアルファ−２ｂ(peginteferon alfa-2b)（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、入手可能なインターフェロンアルファ２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの精製ブレンド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球状インターフェロンアルファｎ１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡおよびＡｍｇｅｎ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの混合物（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．、ＣＴ）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；ならびにこれらのインターフェロンの組合せなどのインターフェロンを含み得る。
【００２８】
使用され得る結合インターフェロンには、例えば、ヒトアルブミンに結合しているＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）が含まれる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーなどの水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリマーに結合しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わるものとして、効果的には、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどの非抗原性物質を使用することができる。インターフェロン−ポリマー結合体は、ＵＳ４７６６１０６、ＵＳ４９１７８８８、ＥＰＡ  ０  ２３６  ９８７、ＥＰＡ  ０  ５１０  ３５６およびＷＯ９５／１３０９０に記載されている。ポリマー修飾は十分に抗原反応を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体を調製するのに使用されるインターフェロンは、ヒト、反芻動物もしくはウシインターフェロンなどの哺乳動物の抽出物から調製され得るかまたは組換えによって製造され得る。インターフェロンの他の形には、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガが含まれ、これにはＳｅｒｏｎｏによるＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然のインターフェロン）またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによるオメガインターフェロンなどが挙げられる。Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによる経口インターフェロンアルファなどの経口インターフェロン。
【００２９】
使用され得るインターフェロンの追加的な例には、ペグ化インターフェロンアルファ、例えばペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物が含まれる。ペグ化インターフェロンα−２ａは、欧州特許第５９３，８６８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）という商用名で市販されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許第９７５，３６９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）という商用名で市販されている。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、ＷＯ９６／１１９５３（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用されるインターフェロンは、ペグ化インターフェロンである。他の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製インターフェロンアルファ生成物またはペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂおよびペグ化コンセンサスインターフェロン、天然のアルファ型の混合物ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００３１】
好ましくは、インターフェロンアルファを使用する方法は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂを使用し、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を単位として、１週当たり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムまでである。
【００３２】
他の実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであり、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を単位として、１週当たり２０〜２５０マイクログラム／キログラムまでである。好ましくは、インターフェロンｐｅｇ−ＩＦＮａ２ａは、１８０μｇの量で週１回投与される。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書における方法で使用される例示的なインターフェロンは、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）；ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎ（登録商標）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｒｅｂｉｆ；Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ；Ｏｍｅｇａおよびその組合せからなる群から選択されるインターフェロンである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日当たり約８００〜約１２００ｍｇの間、例えば、１日当たり１０００ｍｇ〜１２００ｍｇの間で投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、患者の体重に基づいて投与される。他の実施形態では、リバビリンは、患者のＨＣＶ遺伝子型に基づいて投与される。
【００３５】
別の実施形態では、アリスポリビルは、治療処置の抗ウイルス有効性を促進する標準治療のうちの追加的な薬剤とともに投与され得る。治療処置の抗ウイルス有効性を促進する追加的な薬剤には、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの基質ベースのプロテアーゼ阻害剤、非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；フェナントレンキノン、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヌクレオシド類似体、ＨＣＶゲノムに対して方向づけられたアンチセンス分子もしくはウイルス複製に必要とされる任意の細胞成分、ワクチンまたはＨＣＶ治療への抗体ベースのアプローチが含まれる。
【００３６】
直接作用型抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製サイクルにおける特定のステップを妨害する薬剤を意味するために、本明細書において使用される。そのような薬剤は、例えば、リバビリン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤）およびシクロフィリン阻害剤(cyclophillin inhibitor)であり得る。例示的な直接作用型抗ウイルス剤には：：Ａｂｂｏｔｔによるボセプレビル、テラプレビル、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−３３３、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎによるＡＣＨ１６２５、Ａｎａｄｙｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＡＮＡ５９８、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＡＺＤ−７２９５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＰｈａｒｍａによるＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＢＭＳ６５００３２、ＢＭＳ７９００５２、ＢＭＳ７９１３２５、ＢＭＳ８２４３８３、Ｅｉｇｅｒ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌｓによるＣｌｅｍｉｚｏｌｅ、ＰｆｉｚｅｒによるＦｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧｉｌｅａｄによるＧＳ９１９０（Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）、ＧＳ９２５６、ＩｄｅｎｉｘによるＩＤＸ３７５、ＩｎｈｉｂｉｔｅｘによるＩＮＸ−１８９、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／ＧｅｎｅｔｈｅｃによるＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰｒｅｓｉｄｉｏによるＰＰＩ−４６１  ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＭｅｒｃｋによるＳＣＨ９００５１８（Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、Ｍｅｄｉｖｉｒ／ＴｉｂｏｔｅｃによるＴＭＣ４３５、ＶｅｒｔｅｘによるＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＶＸ−５００、ＶＸ−９１６が含まれる。一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療において、標準治療と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、アリスポリビルを、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することができる。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型ヘパティッツウイルス(Hepatits C virus)に感染している患者の治療において、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００ｍｇの量で１日２回、７２週間まで、好ましくは４８週間まで、最も好ましくは２４週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療において、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００ｍｇの量で１日２回、２４週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療において、標準治療、好ましくはペグ化インターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間または４８週間または７２週間まで投与することができるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、および、は、１８０マイクログラムの量で週１回投与される。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、リバビリンは、１日当たり８００ｍｇ〜１２００ｍｇの間で投与され、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、１８０マイクログラムの量で週１回投与される。
【００４１】
一態様では、本発明は、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することができ、アリスポリビルを、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与する、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者を治療するための医薬品の製造におけるアリスポリビルの使用をさらに提供する。
【００４２】
一態様では、本発明は、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することができ、アリスポリビルを、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者を治療するための医薬組成物の調製におけるアリスポリビルの使用をさらに提供する。一態様では、本発明は、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することができる、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療に使用するための、アリスポリビルと標準治療との、好ましくはアリスポリビルとインターフェロンおよびリバビリンとの組合せをさらに提供する。
【００４３】
一態様では、本発明は、アリスポリビルを、約４００〜約６００ｍｇの量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与することを含み、アリスポリビルを、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与する治療レジメンをさらに提供する。
【００４４】
一態様では、本開示は、上記定義のように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物をさらに提供する。さらに他の態様では、本発明は、上記定義のように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージを提供する。
【００４５】
例示的な実施形態では、アリスポリビルは、約４００〜約６００ｍｇまでの投与量で１日２回、２４週間、４８週間または７２週間まで投与される。
【００４６】
例示的な実施形態では、本発明の治療は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであるインターフェロンアルファの投与を含み、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を単位として、１週当たり２０〜２５０マイクログラムまでである。承認されている現在の用量は、１週当たり１８０マイクログラムである。他の例示的な実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂであり、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を単位として、１週当たり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムまでである。そのような治療の例示的な説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，１１５，５７８号に記載されている。
【００４７】
本明細書において記載されている治療プロトコルに使用されている例示的なＰｅｇ−ＩＦＮα２ａは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、ペグ化された形のＩＦＮα２ａであり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、市販されており、皮下注入用に１８０μｇ／０．５ｍＬｐｅｇ−ＩＦＮα２ａを含有する、使い捨てのプレフィルドシリンジとして提示されている。標準パッケージは、１シリンジにつき１８０μｇ／０．５ｍＬを含有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａの用量を変更することが望ましい可能性がある。用量の変更が、中等度から重度の有害反応（臨床的および／または臨床検査的）に必要とされる場合には、１８０〜１３５μｇへの初回量の減量が、一般に適切である（プレフィルドシリンジ上の対応する目盛線に調節する）。しかし、いくつかの症例では、９０μｇへの減量が必要であり得る。改善が見られた後、用量の段階的な再増量が考慮され得る。
【００４９】
以上に記載されている治療では、標準治療に基づく薬剤または直接型抗ウイルス剤（direct antiviral agent）の効果的な投与量は、組成物の状態で投与される、すなわち、それらは一緒に（すなわち、同時に）投与され得るが、別々にまたは逐次的に投与されることもある。一般に、組合せ療法は、典型的には一緒に投与され、その理論的根拠は、そのような同時投与が、ウイルスに対する多重の圧力を同時に誘導することにある。所与の特定の投与量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率ならびに他の因子によって決まる。投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度に伴って変化することが留意されるべきである。
【００５０】
本明細書において利用される「同時投与」または「併用投与」または「組み合わせて投与される」などの用語は、ただ１人の患者のために選択される治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せの投与は、その薬学的に活性な成分のうちの１種のみを適用する単独治療と比較してまたは現行の標準ケア療法と比較して、結果として有益な効果、例えば、相乗的なまたは相加的な治療効果をもたらす。本明細書において記載されている方法に使用される治療は、従来の任意の経路によって投与され得る。１種または複数種の成分は、パレンタリー(parentally)で、例えば、注射可能な液剤もしくは懸濁剤の形でまたは注射可能なデポジット製剤（deposit formulation）の形で投与され得る。好ましくは、アリスポリビルは、飲用の液剤もしくは懸濁剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与される。アリスポリビルを含む経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の薬学的に許容される担体物質をさらに含む。典型的には、これらの組成物は濃縮されており、投与前に、適切な賦形剤、例えば、水と組み合わせられる必要がある。非経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の添加剤（excipient）も含む。任意選択の添加剤には、等張化剤、緩衝剤または他のｐＨ−調整剤および保存剤が含まれる。これらの添加剤は、組成物の維持のためにならびにｐＨ（約６．５〜７．５）および浸透圧（約３００ｍｏｓｍ／Ｌ）の好ましい範囲の獲得のために加えられ得る。
【００５１】
治療レジメンの有効性は、標準プロトコルを使用してモニターされ得る。治療に続いて、血清中のＨＣＶの決定および血清中ＡＬＴ（アラニン−アミノトランスフェラーゼ）レベルの測定を行うこともある。例えば、患者は、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡの存在について評価され得る。ＨＣＶ  ＲＮＡ（ＩＵ／ｍＬ）は、治療中に一定の間隔で、例えば、１日目（投与前ならびに投与後４、８および１２時間）および２日目の投与前、３日目、８日目、１５日目、２９日目および１２週目、２４週目、３６週目、４８週目、７２週目（適用される場合）ならびに追跡時に測定することができる。加えて、患者におけるＨＣＶ株については、耐性を得るために選択される突然変異体を同定するために、配列を決定し評価することができる。
【００５２】
本明細書において使用される場合、ＡＵＣは、投与後の分析物または薬物の積分量（血清中濃度曲線）を示す、［ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ］での曲線下面積または濃度対時間曲線下面積を指し；Ｃｍａｘは、投与後に達成された分析物または薬物の［ｎｇ／ｍＬ］での最高濃度を指し；Ｃｍｉｎは、投与後に達成された分析物または薬物の［ｎｇ／ｍＬ］での最低濃度を指す
【００５３】
治療の評価項目は、ウイルス学的反応であり、すなわち、治療コースの終了時、治療の開始から数か月後または治療の完了から数か月後に、ＨＣＶが存在しないことである。血清中ＨＣＶは、定量的ＲＴ−ＰＣＲもしくはノーザンブロットなどの方法によってＲＮＡレベルでまたはウイルスタンパク質の酵素免疫アッセイもしくはエンハンサー型化学発光免疫アッセイによってタンパク質レベルで測定され得る。評価項目はまた、血清中ＡＬＴレベルが正常範囲にあるかどうかを決定することも含み得る。
【００５４】
ウイルス学的反応パラメータは、治療４週目に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能であることによって定義される、治療４週目での急速なウイルス学的反応（ＲＶＲ４）；早期のウイルス学的反応（ＥＶＲ）、すなわち、ベースラインと比較して、ＨＣＶ−ＲＮＡが少なくとも２ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ減少する（部分ＥＶＲ）または治療１２週目に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能になる（完全ＥＶＲ）ことによって定義されるもの；治療の終了から２４週後に、高感度ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイによって、血清からＨＣＶ−ＲＮＡが存在しないまたは治療の終了から２４週後に、ＨＣＶ  ＲＮＡが（ＬＯＤによって）検出不可能であると定義される、持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ２４）；治療反応の終了（ＥＴＲ）：治療終了時にＨＣＶ  ＲＮＡが（ＬＯＤによって）検出不可能となる（完了または時期を早めた中止）である。
【００５５】
例示的な治療レジメンは、実施例に与えられている。
【００５６】
例示的な一治療レジメンでは、治療を必要としている対象に、リバビリンを８００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で２４週間の経口投与および４００ｍｇのアリスポリビルを１日２回２４週間の経口投与と組み合わせて、ペグ化インターフェロンアルファ２ａを１８０μｇの用量で、皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回４８週間投与する。
【００５７】
４週間の治療期間の後に、患者の反応に基づいて、アリスポリビルの投与は、６００または８００ｍｇを１日１回経口で、治療開始から４８週または７２週まで継続され得、好ましくは、アリスポリビルの用量が日用量において、より少ない量に減じられ（例えば、４００ｍｇ）またはより好ましくは、アリスポリビルの投与が中止される。ペグ化インターフェロンアルファ２ａおよびリバビリンでの治療は、好ましくは、治療開始から４８週または７２週まで継続される。例えば、患者に、１８０μｇのペグ化インターフェロンアルファ２ａを週１回Ｓ．Ｃ．経口投与し、リバビリンを８００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で経口投与する。
【実施例】
【００５８】
ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａと組み合わせた、アリスポリビル６００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）１週間に続く、６００ｍｇ１日１回（ＱＤ）４８週間の治療期間の投与レジメンは、持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）の達成率に基づいた、遺伝子型１型未治療患者の第２相試験において、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａよりも優れていることが実証されている。
【００５９】
加えて、ＨＣＶ遺伝子型１型の非反応患者を対象とした、アリスポリビルの使用の試験は、治療の第１週目の期間中に、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａおよびＲＢＶの両方とともに、４００ｍｇＢＩＤの投与レジメン対１日１回で与えられる同一の総日用量（８００ｍｇＱＤ）の有用性ならびにその治療期間の終了時におけるＣｍａｘ、ＡＵＣまたはＣｍｉｎと抗ウイルス効果との間の可能な関係を扱っていた。
【００６０】
この難治性の患者集団において、４００ｍｇＢＩＤ投与は、８００ｍｇＱＤ投与（−０．７０ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ）と比べて、ベースラインからＨＣＶ  ＲＮＡのより大きな低下（−１．４１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ）をもたらした。第１週目の期間中に４００ｍｇＢＩＤ投与で治療された患者は、治療の残りの３週間に、４００ｍｇＱＤを受けたが（合計４週の治療期間）、８００ｍｇＱＤ投与レジメンを受けた患者は、全４週の治療期間中に変更なしのままであった。２つの治療戦略（４００ｍｇＢＩＤ／４００ｍｇＱＤおよび８００ｍｇＱＤ）は、治療終了時（２９日目）にＨＣＶ  ＲＮＡの同様の低下を達成した。４００ｍｇＢＩＤの忍容性は、８００ＱＤと比較して好都合であり、同様の比率の高ビリルビン血症を有していた。
【００６１】
治療の第１週目の期間中における４００ｍｇＢＩＤ投与のこのより大きな抗ウイルス有効性に一致して、観察されたＣｍｉｎ中央値も、１日１回で与えられる同一の日用量、すなわち８００ｍｇＱＤ投与によって達成されるもの（１４８ｎｇ／ｍｌ）に比べてより高かった（１７５ｎｇ／ｍｌ）。
【００６２】
第２相試験を含む複数の臨床試験からのデータを使用して、観察された薬物曝露（例えば、Ｃｍｉｎ）と数種のウイルス学的反応測定値との間の関係を調査したところ、より高いＣｍｉｎが、反応する可能性をより高率に伴うことを示唆している。その結果として、ＤＥＢ０２５  ４００ｍｇＢＩＤのレジメンは、全治療期間（２４週または４８週）を通じて維持される得られたＣｍｉｎが、安全であり得るか、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶと比較して、より良好なＲＶＲ、ＥＶＲおよび最終的にはＳＶＲの結果となり、より良好なＨＣＶ  ＲＮＡ反応を達成し得るかどうかについて、検討されるべきである。
【００６３】
慢性Ｃ型肝炎遺伝子型１型における標準治療の有効性は、わずか４０〜５０％しかＳＶＲ２４を達成しておらず、３２％までが再発するため、不満足なものである。緩徐な反応は、この点における重要なパラメータとして関与している。異なる作用機序を有する第３の薬物の追加は、標準治療に対するノンレスポンダーの数を減少させるという利点および標準治療に対する反応例において、再発例の比率を減少させるために、ＨＣＶ−ＲＮＡ陰性への時間を減少させるという利点をもたらす。
【００６４】
１．化合物
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａは、ペグ化された形のインターフェロンアルファ２ａであり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、Ｒｏｃｈｅから市販されている。
【００６５】
リバビリンは、合成ヌクレオシド類似体であり、例えば、ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）として市販もされている。
【００６６】
アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５またはＤＥＢ０２５またはＤＥＢ）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）阻害剤であり、抗−ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、ＨＣＶ複製に直接関与する宿主タンパク質の阻害、特にシクロフィリンＡの阻害によるものである。
【００６７】
２．臨床試験
患者は、全治療期間中に、
ペグ化インターフェロン−α（ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ）１８０μｇ  ｓ．ｃ．週１回および
リバビリン（ＲＢＶ）  ２回に分割された用量で（朝／夕服用）１０００／１２００ｍｇ／日
での２剤併用組合せ治療を受ける
【００６８】
ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶに加えて、患者は、
Ａ：レスポンスガイド治療（response-guided treatment）期間（下記を参照のこと）を含む、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ１週間に続いて、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビル６００ｍｇＱＤを、４週目のＨＣＶ  ＲＮＡの結果に基づく、さらなる２３週間または４７週間での３剤併用療法
Ｂ：レスポンスガイド治療期間（下記を参照のこと）を含む、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビル４００ｍｇＢＩＤを、４週目のＨＣＶ  ＲＮＡの結果に基づく、さらなる２４週または４８週での３剤併用療法
にランダム化された治療群に基づいて、アリスポリビルまたはプラセボを受ける。
【００６９】
レスポンスガイド治療期間：
４週目に検出のレベル（ＬＯＤ）未満のウイルス量を有する患者（＜ＲＶＲ４ＬＯＤ）は、２４週後にｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビルの試験投薬を終了する。
【００７０】
４週目に検出のレベル（ＬＯＤ）またはそれを超えるウイルス量を有する患者（≧ＲＶＲ４ＬＯＤ）は、４８週のｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビルの試験治療を完了する。
【００７１】
Ｃ：ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ１週間に続いて、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびアリスポリビル６００ｍｇＱＤを、さらなる４７週間での固定期間の３剤併用療法
【００７２】
Ｄ：ＤＥＢ０２５プラセボおよびｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶ４８週間での活性比較薬群
【００７３】
患者のランダム化は、スクリーニング時に測定されるまたは明確にされるＨＣＶ  ＲＮＡレベル、ＩＬ２８Ｂ多型およびＢＭＩによって層別化される。
【００７４】
肝硬変を有する患者のうちの最大２０％が各国にランダム化されることを保証するために、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ（音声自動応答システム／ウェブ自動応答システム）も使用される。患者のランダム化スキームは、Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ  Ｇｒｏｕｐのメンバーによって再検討され、承認される。
【００７５】
これに付随して、総ビリルビンレベルが５×ＵＬＮ（正常の上限）を超えるならびに以下の：
−  ＡＬＴ＞ＵＬＮおよびベースラインから５０％増加したもの、または
−  ＡＬＴ＞５×ＵＬＮおよびベースラインから増加したもの
のうちの１つを有する患者は、アリスポリビル／プラセボ治療を中断し、これらの結果を確認するために、１週間以内に追加的な臨床検査評価（laboratory evaluation）を行う。追加的な評価により高ビリルビンおよび高ＡＬＴが確認された場合には、患者はすべての試験治療、すなわち、アリスポリビル／プラセボ、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａおよびＲＢＶを中止し、予定通り試験を継続する。
【００７６】
総ビリルビンレベルが５×ＵＬＮを超える患者は、アリスポリビル／プラセボ治療を中断する。高ビリルビン血症は、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａまたはＲＢＶ治療に対して因果関係がないと考えられているため、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａおよびＲＢＶ治療は中断すべきではない。
【００７７】
以下のモニタリング計画が適用される：総ビリルビンレベルが５×ＵＬＮを超える患者は、アリスポリビル治療を１週間中断する。Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａおよびＲＢＶ治療は、高ビリルビン血症のために中断されない。次回予定されている週１回の来院時または患者が１週後に検診を受けた後（高ビリルビン血症が２週目の治療後に発生する場合）、総ビリルビンレベルの期待される低下を確認するために、さらなる生化学検査が行われる。
【００７８】
総ビリルビンレベルが５×ＵＬＮ以下に減少している場合には、次いで、治験責任医師は、患者にアリスポリビル治療を再開する旨を指示し、１週後に再び繰り返し検査を行う。
【００７９】
この２回目の検査で、総ビリルビンレベルが５×ＵＬＮを超えている場合および患者が安定したＡＬＴまたはベースラインから改善しつつあるＡＬＴを有する場合には、次いで、アリスポリビル治療は、最大１週間さらに控えられ得る。
【００８０】
アリスポリビル療法を行わずに、第２週終了時に、次の血液検査が行われる。この検査が、総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下であることを示している場合には、治験責任医師は、患者にアリスポリビル治療を再開する旨を指示する（ＡＬＴが安定しているかまたは改善しつつある場合のみ、再度）。
【００８１】
総ビリルビンレベルがなお５×ＵＬＮ以下であることを確認するために、さらなる検査が、１週の後に行われる。
【００８２】
アリスポリビル治療を行わない最大期間は、継続的な中断としての２週間または２つに分割された週としての２週間である。
【国際調査報告】
2013545765.tif 000002
2013545765.tif 000003
2013545765.tif 000004