(57)【要約】  １つの態様において、本発明は、代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用である二環式ピラゾール化合物、その誘導体および関連の化合物、前記化合物を作製するための合成方法、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記の化合物および組成物を使用してグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害を治療する方法に関連する。本要約は当該技術分野における調査のための選別手段として意図されるものであり、本発明を限定すると意図するものではない。【選択図】  図１
2013544891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；
Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合して、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに
Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１】
2013544891.tif 000155
で表される構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3aおよびＲ3bがそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化２】
2013544891.tif 000156
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化３】
2013544891.tif 000157
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり；ならびに
Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、式：
【化４】
2013544891.tif 000158
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり；ならびに
Ａｒ2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化５】
2013544891.tif 000159
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50を有するグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；
Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合して、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに
Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化６】
2013544891.tif 000160
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、前記哺乳類動物におけるグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療方法。
【請求項１３】
前記哺乳類動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳類動物が、前記障害の治療が必要であると前記投与工程の前に診断されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関係する神経障害および／または精神障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害を含む精神病、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；
Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合して、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；
Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合して、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに
Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７】
2013544891.tif 000161
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、前記哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法。
【請求項１８】
前記障害が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害がリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年１２月８日に提出された米国特許仮出願番号第６１／４２１，１８８号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸（Ｌ‐グルタミン酸）は哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性伝達物質であり、イオン向性グルタミン酸受容体および代謝性グルタミン酸受容体の両方を介してその作用を及ぼす。代謝性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の（ファミリー３としても知られる）ファミリーＣに属する。それらは、高システイン領域を介して二葉性細胞外アミノ末端ドメインに連結する７回膜貫通（７ＴＭ）αヘリックスドメインを特徴とする（図１）。アミノ末端ドメインにオルソステリックな結合部位が含まれるが、現在のところ知られているアロステリックな結合部位は７ＴＭドメインにある。ｍＧｌｕＲファミリーは（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と名付けられた）８種の既知のｍＧｌｕＲｓ受容体型を含む。その受容体型のうちのいくつかは特定のスプライス異型体、例えば、ｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂまたはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂおよびｍＧｌｕＲ８ｃとして発現する。前記ファミリーはそれらの構造、好適なシグナル伝達機構および薬理学に基づいて３群に分類されている。
【０００３】
グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）はＧαｑと共役しており、それはホスフォリパーゼＣの刺激と細胞内のカルシウムおよびイノシトールリン酸のレベルの上昇をもたらすプロセスである。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）とグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）はＧαｉと共役しており、それは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの減少をもたらす。グループＩ受容体は主に後シナプス側に位置し、通常、シナプス後性シグナル伝達を増強するが、グループＩＩ受容体およびグループＩＩＩ受容体は前シナプス側に位置し、通常、神経伝達物質の放出に対して阻害的な効果を有する。理論に捉われるつもりはないが、ｍＧｌｕＲｓが持続的なシナプス伝達の変化に重要な役割を果たすことを示す証拠が増えており、そして、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスでのシナプス可塑性の研究によって脆弱Ｘ症候群の表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達の間の関係がつきとめられている。
【０００４】
オルソステリックな部位に結合する低分子ｍＧｌｕＲアゴニストの特定によって、これらの受容体が果たす役割とそれらの対応する疾患との関係の理解が大いに増大した。これらのアゴニストの多くはグルタミン酸の類似体として設計されたので、それらは通常、経口による生物学的利用能および／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布といった、ｍＧｌｕＲ標的薬品に望ましい特性を欠く。さらに、グルタミン酸結合部位の非常に保存的な性質のため、大半のオルソステリックなアゴニストは様々なｍＧｌｕＲの中で選択性を欠く。
【０００５】
選択的な正のアロステリック調節剤（ＰＡＭ）は、それら自体は受容体を直接活性化しないが、これらの化合物の結合がオルソステリックな結合部位へのオルソステリックなアゴニストの親和性を高めることによって、グルタミン酸または他のオルソステリックなアゴニストに対する受容体の反応を増強する化合物である。したがって、ＰＡＭは適切な生理的受容体活性化を増強する魅力的な機構である。
【０００６】
不幸なことに、ＧｌｕＲ５受容体向けの選択的な正のアロステリック調節剤はまれである。さらに、従来のｍＧｌｕＲ５受容体修飾因子は通常満足のいく水溶性を欠き、不十分な経口による生物学的利用能を示す。したがって、これらの欠陥を克服し、そして、ｍＧｌｕＲ５受容体向けの選択的な正のアロステリック調節剤を効果的に供給する方法と組成物が必要なままである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的を踏まえて、本明細書に盛り込まれ、広範に記載されるように、本発明は、１つの態様において、代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（すなわち、増強剤）として有用な化合物、その化合物を作製する方法、その化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらを使用してグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害を治療する方法に関連する。
【０００８】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ２はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１】
2013544891.tif 000003
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞における、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す化合物または薬学的に許容可能なその塩が開示される。
【０００９】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ３ａとＲ３ｂは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化２】
2013544891.tif 000004
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞における、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す化合物または薬学的に許容可能なその塩も開示される。
【００１０】
本発明はまた、治療上有効量の本明細書において定義される化合物および薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む医薬組成物にも関連する。治療上有効量の開示された化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も開示される。
【００１１】
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体を治療上有効量の本明細書に記載される化合物と徹底的に混合することを特徴とする、本発明に従う医薬組成物の製造方法に関連する。
【００１２】
（ａ）式：
【化３】
2013544891.tif 000005
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ３ａとＲ３ｂは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり、Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、またはＡｒ2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、Ａｒ2ＣＯＸまたは（Ａｒ2ＣＯ）2Ｏと前記化合物を反応させ、それによってそれによってアミドを作製する工程を含む合成方法も開示される。
【００１３】
（ａ）式：
【化４】
2013544891.tif 000006
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒは水素またはアルキルであり；式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして、式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり；Ｒ4aとＲ4bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；そして、Ｒ4aとＲ5aが場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する
【化５】
2013544891.tif 000007
と前記化合物を反応させ、それによって
【化６】
2013544891.tif 000008
を形成する工程を含む合成方法も開示される。
【００１４】
式:
【化７】
2013544891.tif 000009
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；そして、式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり；Ｒ4aとＲ4bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；そして、Ｒ4aとＲ5aが場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する
【化８】
2013544891.tif 000010
と前記化合物を反応させ、それによって
【化９】
2013544891.tif 000011
を形成する工程を含む合成方法も開示される。
【００１５】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１０】
2013544891.tif 000012
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療方法も開示される。
【００１６】
様々なさらなる態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ３ａとＲ３ｂは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１１】
2013544891.tif 000013
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与することを含む、哺乳類動物におけるグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療方法が開示される。
【００１７】
本発明はまた神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防での同時使用、分割使用または連続使用のための配合剤として本明細書に記載される化合物と追加の医薬を含む産物にも関連する。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、式：
【化１２】
2013544891.tif 000014
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、式中、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。
【００１９】
様々なさらなる態様において、本発明は、式：
【化１３】
2013544891.tif 000015
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、式中、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。
【００２０】
さらに、本発明は無秩序な細胞増殖による障害の治療または予防に使用される本明細書において定義される化合物に関連する。
【００２１】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１４】
2013544891.tif 000016
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法も開示される。
【００２２】
様々なさらなる態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１５】
2013544891.tif 000017
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法が開示される。
【００２３】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１６】
2013544891.tif 000018
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類において代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用をもたらす方法も開示される。
【００２４】
様々なさらなる態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１７】
2013544891.tif 000019
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類において代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用をもたらす方法が開示される。
【００２５】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１８】
2013544891.tif 000020
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類における認知増強方法も開示される。
【００２６】
様々なさらなる態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化１９】
2013544891.tif 000021
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類における認知増強方法が開示される。
【００２７】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化２０】
2013544891.tif 000022
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法も開示される。
【００２８】
様々なさらなる態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する式：
【化２１】
2013544891.tif 000023
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法が開示される。
【００２９】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ４ａとＲ４ｂは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化２２】
2013544891.tif 000024
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法も開示される。
【００３０】
様々なさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化２３】
2013544891.tif 000025
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法が開示される。
【００３１】
少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物ならびにｍＧｌｕＲ５活性を上昇させることが知られている少なくとも１つの薬剤、ｍＧｌｕＲ５活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、神経障害および／もしくは精神障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、無秩序な細胞増殖による疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上、またはグルタミン酸機能不全に関係する障害の治療のための手引書を含むキットも開示される。
【００３２】
さらに、本発明は、神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防に使用するための追加の医薬と本明細書において定義される化合物の併用に関連する。
【００３３】
少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に組み合わせることを含む医薬製造方法も開示される。さらに、本発明は、医薬として使用される本明細書において定義される化合物ならびに神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防に使用する本明細書において定義される化合物に関連する。
【００３４】
哺乳類動物でのグルタミン酸機能不全に関係する障害を治療するための医薬の製造における、開示された化合物または開示された産物の使用法も開示する。
【００３５】
本発明の態様は、体系法定分類（ｓｙｓｔｅｍ  ｓｔａｔｕｔｏｒｙ  ｃｌａｓｓ）など、特定の法定分類内で記述および主張され得るが、これは便宜のためにすぎず、当業者は、本発明の各態様は任意の法定分類内で記述および主張され得ることを理解する。別段の明確な記述が無い限り、本明細書に示されるどの方法または態様も、その工程が特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることを決して意図していない。したがって、工程が特定の順序に限定されるべきであると方法クレームが特許請求の範囲または明細書で具体的に記述していない場合、ある順序が暗示されることはいかなる点でも決して意図されていない。このことは、工程の配置もしくは作業の流れについての論理的事項、文法構成もしくは句読法から導かれる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数もしくは種類を含む、解釈についての可能であるが明示されていないいかなる基準にも当てはまる。
【００３６】
本明細書に組み込まれ、そして、本明細書の一部を構成する、本願に添付の図面は、本発明のいくつかの態様を例示し、そして、その記述と共に本発明の原理を説明するように働くものである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１はＮＭＤＡ受容体の模式図を示す。
【図２】図２は、ｍＧｌｕＲ５の活性化がＮＭＤＡ受容体の機能を増強することを例示する模式図を示す。
【図３】図３はｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節を例示する。
【図４】図４はアンフェタミン誘導性自発運動亢進反転分析における本発明の化合物の代表的なインビボデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明のさらなる利点は、以下に続く説明に部分的に示され、そして、部分的にはその説明から自明となり、または本発明の実施からそれを学ぶことができる。添付されている特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せによって本発明の利点が認識および達成される。前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方は例示的および説明的なものにすぎず、請求されるとおり、本発明を限定するものではないことが理解されるものとする。
【００３９】
説明
以下の本発明の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することによって、本発明をさらに容易に理解することができる。
【００４０】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置および／または方法を開示および説明する前に、別段の指定が無い限り、特定の合成方法に、または、別段の指定が無い限り、特定の試薬にそれらが限定されることはなく、したがって、それらは当然変わり得ることが理解されるものとする。本明細書で使用されている用語は特定の態様を説明することを目としているにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されるものとする。本発明の実施または試行では、本明細書において記載されるものと類似または同等のいかなる方法および材料も使用することができるが、ここでは方法と材料の例を記述する。
【００４１】
本明細書で言及される全ての刊行物が、引用されている刊行物との関係がある方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日の前に、ただ開示を目的として提供されたものである。本明細書のいかなる記述も、先行発明を理由として、本発明がそのような刊行物に先行する権利を与えられないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書で提供される刊行物の日付は実際の出版日と異なる可能性があり、個別の確認を必要とする場合がある。
【００４２】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、一般的な名称、命名法についてのＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳの勧告を用いて有機化合物を含む化合物の名称を示すことができる。１つ以上の立体化学的な特徴が存在するとき、立体化学上の優先順位、Ｅ／Ｚ表示などを選定するために立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則を用いることができる。名前が示されると、当業者は命名規則を用いる化合物構造の全体的還元かＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）などの市販のソフトウェアのどちらかによって化合物の構造を容易に確認することができる。
【００４３】
本明細書および添付されている特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に別段の指示が無い限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「（単数の）官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「（単数の）アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」または「（単数の）残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」への言及は２つ以上のそのような官能基、アルキルまたは残基の混合物などを含む。
【００４４】
本明細書では、ある特定の「およその（ａｂｏｕｔ）」値から、および／または別の特定の「およその（ａｂｏｕｔ）」値までと範囲を表すことができる。そのような範囲を表わすとき、ある特定の値から、および／または他の特定の値までの値がさらなる態様に含まれる。同様に、先行する「約（ａｂｏｕｔ）」を使用して近似値として値を表すとき、その特定の値がさらなる態様を形成することが理解される。それぞれの範囲の端点は他方の端点と関係しても、他方の端点と無関係にしても、重要であるということがさらに理解される。本明細書には多数の値が開示されており、それぞれの値は、その値そのものに加えてその特定の「およその（ａｂｏｕｔ）」値として開示されることもあるということも理解される。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定の単位の間にある各単位も開示されることも理解される。例えば、１０と１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
【００４５】
本明細書および結びの特許請求の範囲では、組成物の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、その組成物または物品のその要素または成分と他のあらゆる要素または成分の間の、重量部で表される重量の関係を意味する。したがって、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含む化合物では、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、その化合物の中にその他の成分が含まれているかに関係なく、そのような比率で存在する。
【００４６】
ある成分の重量パーセント（重量％）は、それに反することが具体的に記述されない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「任意選択の」または「任氏選択で」という用語は、その後に記述される事象または状況が起こる場合も起こらない場合もあることを意味し、そして、その記述はその事象または状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含んでいることを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「オルソステリックな部位」という用語は、ある受容体の内在性リガンドまたはアゴニストが認識する、その受容体上の主要な結合部位を意味する。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体内のオルソステリックな部位はグルタミン酸が結合する部位である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて、グルタミンがあっても無くてもｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。１つの態様において、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤は細胞外にグルタミン酸があるときにｍＧｌｕＲ５受容体の活性を上昇させる。その細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞であり得る。その細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞であり得る。その細胞は、哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞でありうる。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤」と「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニスト」の両方の薬理を含む混合活性を有する化合物を包含する。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増進剤」である化合物も包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤」という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて（グルタミン酸などの）内在性リガンドがｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックな部位に結合すると、その内在性リガンドによってもたらされる反応を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤がオルソステリックな部位以外の部位、すなわち、アロステリックな部位に結合し、そして、その受容体のアゴニストまたは内在性リガンドに対する反応を正に増強する。増強剤が対応する受容体の脱感作を引き起こす場合があるが、ある態様においては、アロステリックな増強剤はその受容体の脱感作を引き起こさない。したがって、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤としての化合物の活性が純粋なｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニストの使用に勝る場合がある。そのような利点には、例えば、安全域の増大、耐容性の上昇、乱用の可能性の消失および毒性の低下が含まれる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増進剤」という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて内在性リガンドによってもたらされる反応を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。１つの態様において、アロステリックな増進剤が天然のリガンドまたはアゴニストのオルソステリックな部位への親和性を上昇させる。別の態様において、アロステリックな増進剤がアゴニストの効能を上昇させる。ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤がオルソステリックな部位以外の部位、すなわち、アロステリックな部位に結合し、そして、その受容体のアゴニストまたは内在性リガンドに対する反応を正に増強する。アロステリックな増進剤はそれ自体では受容体に対していかなる効果も持たず、受容体の効果を実現するためにアゴニストまたは天然のリガンドの存在を必要とする。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニスト」の用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて（グルタミン酸などの）内在性リガンドがないときにｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニストはｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックなグルタミン酸部位と異なる部位に結合し、そして、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックな部位へのアゴニストまたは天然のリガンドの結合に影響する。それは内在性リガンドの存在を必要としないので、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックなアゴニストとしての化合物の活性は、より迅速な作用の発現のように、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックな増強剤の使用に勝る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ｍＧｌｕＲ５受容体の中性のアロステリックなリガンド」という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて、オルソステリックな部位でのアゴニストまたは天然のリガンドの結合または機能に影響することなくアロステリックな部位に結合する、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。しかしながら、中性のアロステリックなリガンドは、同じ部位を介して作用する他のアロステリック調節剤の作用を阻止することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類または両生類などの脊椎動物でありうる。したがって、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。前記の用語は特定の年齢または性別を意味しない。したがって、オスでもメスでも、成体の対象および新生の対象ならびに胎児が含まれるとされる。１つの態様において、対象は哺乳類動物である。患者は、疾患または障害で苦しめられている対象を意味する。「患者」という用語はヒト対象および獣医学の対象を含む。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、グルタミン酸機能不全に関係する１つ以上の神経障害および／または精神障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、代謝性グルタミン酸受容体の活性の正のアロステリック調節が必要であると投与工程の前に診断されている。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、代謝性グルタミン酸受容体の活性の部分的活性化作用が必要であると投与工程の前に診断されている。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病的状態または障害を治癒する、寛解させる、安定化させる、または予防する目的の患者の医療管理を意味する。この用語は動的治療、すなわち、疾患、病的状態または障害の改善に特に目指す治療を含み、そして、原因治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の原因の除去を目指す治療も含む。さらに、この用語は、対処療法、すなわち、疾患、病的状態または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために計画される治療；予防的治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の発生を最小化すること、または部分的もしくは完全に抑制することを目指した治療；および補助的治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の改善を目指した別の特定の治療方法を補助するために用いられる治療を含む。様々な態様において、前記の用語は、哺乳類動物（例えば、ヒト）を含む対象のどのような治療をも包含し、そして、（ｉ）病気にかかりやすくなっている可能性があるが、まだ、病気だと診断されていない対象で病気の発生を予防すること、（ｉｉ）病気を抑制すること、すなわち、病気の発生を抑えること、または（ｉｉｉ）病気を軽減すること、すなわち、病気の後退を引き起こすことを含む。１つの態様において、対象は霊長類などの哺乳類動物であり、さらなる態様において、対象はヒトである。「対象」という用語は家庭動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も包含する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、特に事前処理によって、ある事態が生じることを妨げること、回避すること、未然に排除すること、未然に防ぐこと、中断すること、または遅らせることを指す。軽減する、抑制する、または予防する、が本明細書で使用される場合、別段に具体的な指示が無い限り、残りの２つの単語の使用も明らかに開示されることが理解される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、本明細書で開示される化合物、組成物または方法によって診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。例えば、「ｍＧｌｕＲ５の調節によって治療可能である障害と診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、ｍＧｌｕＲ５を調節できる化合物または組成物によって診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。さらなる例として、「ｍＧｌｕＲ５の治療が必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、ｍＧｌｕＲ５活性を特徴とする状態を有していることが分かったことを意味する。そのような診断は、本明細書において考察される通り、神経変性疾患などの障害と関連している場合がある。例えば、「代謝性グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節が必要であると診断された」という言い方は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、代謝性グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節により診断または治療され得る状態を有していると分かったことを意味する。例えば、「代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用が必要であると診断された」は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用により診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全に関係する１つ以上の神経障害および／または精神障害の治療が必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、グルタミン酸機能不全に関係する１つ以上の神経障害および／または精神障害を有していることが分かったことを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「障害の治療が必要であると特定される」などの語句は、その障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による時間的に前の診断に基づいて障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の治療が必要であると特定され、その後、その障害の治療を受けることができる。１つの態様において、診断を行う人物と異なる人物が特定を実施することがあることが考えられている。さらなる態様において、投与が、その後に投与を実施する人物によって実施され得ることも考えてられている。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「投与すること」および「投与」という用語は、対象に医薬製剤を提供する方法を意味する。そのような方法は当業者に周知であり、そして、経口投与、経皮性投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、舌下投与、口腔内投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与などの注射可能な投与を含む非経口投与がそのような方法に含まれるが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的であり得る。様々な態様において、調剤物を治療的に投与することができる。すなわち、既存の疾患または病気を治療するために調剤物を投与することができる。さらなる様々な態様において、調剤物を予防的に投与することができる。すなわち、疾患または病気の予防ために調剤物を投与することができる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、直接的か間接的のどちらかによって、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または、標的の活性が依存する別の分子、補因子、因子もしくはタンパク質と相互作用することによって化合物が標的の活性に影響を及ぼすように、開示された化合物と細胞、標的の代謝性グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体をまとめることを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するのに、または望ましくない状態に対する効果を持つのに十分である量を意味する。例えば、「治療的有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、または望ましくない症状に対する効果を持つのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすのには不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の治療的有効用量レベルは、治療する障害およびその障害の重症度；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時刻；投与経路；使用する具体的な化合物の排出速度；治療期間；使用する具体的な化合物と併用または同時使用される薬品および医療分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術の範囲内である。所望により、投与目的で、有効１日量を複数回の投薬用に分割することができる。結果として、単回投薬組成物は１日量を構成するそのような量またはその約数の量を含有することができる。任意の禁忌症の事象があるなかで個々の医師は投薬量を調節することができる。投薬量は変動することができ、１日または数日の間、１日に１回以上の投与回数で投与され得る。所与の分類の医薬品に適した投薬量についての文献に指針を見出すことができる。さらなる様々な態様において、「予防的有効量」、すなわち、疾患または病気の予防に有効な量で調剤物を投与することができる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオプロテインなどを含むプロセスの要素の５０％活性化作用に必要な物質（例えば、化合物または薬品）の濃度を意味するものとされる。１つの態様において、ＥＣ50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、インビボでの５０％活性化作用に必要な物質の濃度を意味し得る。さらなる態様において、ＥＣ50は、基線レベルの反応と最大レベルの反応の間の半分の反応を引き起こすアゴニストの濃度を意味する。なおさらなる態様において、反応はインビトロでの反応である。よりさらなる態様において、反応はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。なおさらなる態様において、反応はラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。なお一層のさらなる態様において、反応は哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオプロテインなどを含むプロセスの要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬品）の濃度を意味するものとされる。１つの態様において、ＩＣ50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、インビボでの５０％阻害に必要な物質の濃度を意味し得る。さらなる態様において、ＩＣ50は物質の半数（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を意味する。なおさらなる態様において、阻害はインビトロで測定される。よりさらなる態様において、阻害はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。なおさらなる態様において、阻害はラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。なお一層のさらなる態様において、阻害は哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。
【００６４】
「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的であろうとなかろうと、望ましくないということがない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果の原因とならない、または有害な様式で相互作用しない物質を説明する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を持ち、その構造が本明細書で開示される構造と十分に類似しており、その類似性に基づき、請求される化合物と同一もしくは同様の活性もしくは効用を示すと、または、請求される化合物と同一もしくは同様の活性もしくは効用を前駆体として誘導すると当業者が予測する化合物を意味する。例示的な誘導体には親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩およびＮ‐オキシドが含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、使用直前に無菌の注射可能溶液または分散液を再構成するための無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに無菌の粉剤を意味する。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびエチルオレエートなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどの被覆材を使用することによって、分散液の場合必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含むこともできる。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって、微生物の作用の防止を確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含めることも望ましい場合がある。吸収を遅らせる、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの薬剤を含めることによって、注射可能剤型の吸収の延長をもたらすことができる。ポリラクチド‐ポリグリコリド共重合体、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生物分解性重合体に薬品のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、注射可能なデポ剤を作製する。薬品と重合体の比率および使用する特定の重合体の性質に依存して、薬品の溶出速度を制御することができる。注射可能なデポ製剤はまた、身体の組織と適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに薬品を封入することによって調製される。例えば、細菌保持性フィルターを通して濾過することによって、または、使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる無菌固形組成物の形状の滅菌剤を組み込むことによって、注射可能製剤を滅菌することができる。適切な不活性担体はラクトースなどの糖を含み得る。好ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分である粒子は０．０１〜１０μｍの範囲の有効粒径を有する。
【００６７】
ある化学種の残基は、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、その部分がその化学種から実際に得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームもしくはその後の製剤における化学種の最終産物、または化学産物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、そのポリエステルを調製するためにエチレングリコールが使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、そのポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによってその残基が得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は許容可能な有機化合物の置換基の全てを含むことが考えられている。広範な態様において、許容可能な置換基には非環式および環式の、分岐および非分岐の、炭素環および複素環の、ならびに芳香族および非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について１つでも複数でもよく、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基、および／または、本明細書において記載される任意の許容可能な有機化合物の置換基を有することができる。許容可能な有機化合物の置換基によって本開示がいかなる形であっても限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、そのような置換が置換される原子と置換基の許容される原子価に従っており、その置換が安定した化合物、例えば、再編成、環状化、除去などのような変質を自然発生的に経験することがない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある態様において、それに反することが明確に示されない限り、個々の置換基を任意選択的にさらに置換する（すなわち、さらに置換する、または置換しない）ことができることも考えられている。
【００６９】
様々な用語の定義では、様々な特定の置換基を表すために、包括的な記号として「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」および「Ａ4」を本明細書において使用する。これらの記号は任意の置換基であることができ、本明細書で開示されるものに限定されず、ある例でそれらがある種の置換基であると定義されるとき、別の例では他のある置換基と定義される場合がある。
【００７０】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｓ‐ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１〜２４個の炭素原子からなる分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は環式または非環式であり得る。アルキル基は分岐型または非分岐型であり得る。アルキル基は飽和型または不飽和型でもあり得る。例えば、アルキル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は１〜６個（例えば、１個から４個まで）の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基という用語はＣ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルなど、Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含むＣ１−Ｃ２４アルキルまでのアルキルでもあり得る。
【００７１】
本明細書を通して、「アルキル」は一般に、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指すために使用される。しかしながら、置換アルキル基はまた、本明細書では、アルキル基上の特定の置換基を明確にすることによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は１つ以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルコキシアルキル」という用語は、以下に記載されるような１つ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキルアミノ」という用語は、以下に記載されるような１つ以上のアミノ基で置換されているアルキル基などを具体的に指す。ある例で「アルキル」が使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの具体的な用語が使用されるとき、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの具体的な用語も指すことはないと暗に示すことを意味しない。
【００７２】
こうした実践は本明細書において記載される他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」のような用語は非置換シクロアルキル部分と置換シクロアルキル部分の両方を指すが、加えて、本明細書ではその置換部分が具体的に特定され得る。例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換アルコキシを、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に呼ぶことができ、特定の置換アルケニルを、例えば、「アルケニルアルコール」と呼ぶことができる、など。また、「シクロアルキル」などの一般用語と「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語の使用の実践が、その一般用語がその具体的な用語も含むことはないということを暗に示すことを意味しない。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子から構成される、非芳香族の炭素系の環である。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、先に定義したような種類のシクロアルキル基であり、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、「シクロアルキル」という用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【００７４】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書で使用される場合、互いに結合した２つ以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、「ａ」が２から５００までの整数である、式−（ＣＨ2）a−で表され得る。
【００７５】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテル結合を介して結合したアルキル基またはシクロアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、Ａ1が先に定義したようなアルキルまたはシクロアルキルである、−ＯＡ1として定義され得る。「アルコキシ」はちょうど説明されたようなアルコキシ基の重合体も含む。すなわち、アルコキシは、「ａ」が１から２００までの整数であり、Ａ1、Ａ2およびＡ3がアルキル基および／またはシクロアルキル基である、−ＯＡ1−ＯＡ2ｏまたは−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3のようなポリエーテルであり得る。
【００７６】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む構造式を有する、２個から２４個までの炭素原子からなる炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）などの不斉構造はＥ異性体とＺ異性体の両方を含むものとされる。本明細書では、このことは不斉アルケンが存在する構造式中に推定されることができ、またはＣ＝Ｃという結合の記号によって明確に示され得る。アルケニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【００７７】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素間二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含む構造式を有する、少なくとも３個の炭素原子から構成される、非芳香族の炭素系の環である。シクロアルケニル基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、先に定義したような種類のシクロアルケニル基であり、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、「シクロアルケニル」という用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルケニル基とヘテロシクロアルケニル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルケニル基とヘテロシクロアルケニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【００７８】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子からなる炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書において記載されるように、置換されていなくてもよく、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００７９】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも７個の炭素原子から構成され、そして、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する非芳香族の炭素系の環である。シクロアルキニル基の例にはシクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は先に定義したような種類のシクロアルケニルであり、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、「シクロアルキニル」という用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルキニル基とヘテロシクロアルキニル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルキニル基とヘテロシクロアルキニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【００８０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定されない任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語は「ヘテロアリール」をも包含し、それは、芳香族基の環に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例には窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「非ヘテロアリール」という用語は、それも「アリール」という用語に包含されるのだが、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を意味する。アリール基は置換型または非置換型であり得る。アリール基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は特定の種類のアリール基であり、「アリール」の定義内に含まれる。ビアリールは、ナフタレン内にあるような、縮合環構造を介して結合した２つのアリール基、またはビフェニル内にあるような、１つ以上の炭素間結合を介して結合した２つのアリール基を指す。
【００８１】
「アルデヒド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈという式によって表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの簡易表記である。
【００８２】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＡ1Ａ2という式によって表されるが、Ａ1とＡ2は独立して水素または本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００８３】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ（−アルキル）という式で表されるが、式中のアルキルは本明細書において記載される。代表例にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ‐ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ‐ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ‐ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｎ（−アルキル）2という式で表されるが、式中のアルキルは本明細書において記載される。代表例にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ‐ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ‐ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ‐ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐プロピルアミノ基、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨという式で表される。
【００８６】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1という式によって表されるが、Ａ1は本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。「ポリエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−という式によって表されるが、Ａ1とＡ2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得、そして、「ａ」が１から５００までの整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物の間の反応によって作製される基を説明するために使用される用語の通りである。
【００８７】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ａ1ＯＡ2という式によって表されるが、Ａ1とＡ2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。「ポリエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−という式によって表されるが、Ａ1とＡ2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得、そして、「ａ」が１から５００までの整数である。ポリエーテル基の例にはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８８】
「ハライド」、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、互換的に使用されることができ、そして、本明細書で使用される場合、ハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００８９】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である、炭環式および多環式の芳香族または非芳香族の環系を指す。複素環にはピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３‐オキサジアゾール、１，２，５‐オキサジアゾールおよび１，３，４‐オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３‐チアジアゾール、１，２，５‐チアジアゾールおよび１，３，４‐チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，３，４‐トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４‐テトラゾールおよび１，２，４，５‐テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４‐トリアジンおよび１，３，５‐トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５‐テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
【００９０】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨという式によって表される。
【００９１】
「ケトン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2という式によって表されるが、Ａ1とＡ2は独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。
【００９２】
「アジド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｎ3という式によって表される。
【００９３】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ2という式によって表される。
【００９４】
「ニトリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮという式によって表される。
【００９５】
「シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3という式によって表され、Ａ1、Ａ2およびＡ3は独立して水素または本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００９６】
「スルホオキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1という式によって表され、Ａ1は水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書を通して、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの簡易表記である。Ａ1が水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1という式によって表されるスルホオキソ基を指すために、「スルホニル」という用語が本明細書において使用される。「スルホン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2という式によって表され、Ａ1とＡ2が独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。「スルフオキシド」という用語は、本明細書で使用される場合、Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2という式によって表され、Ａ1とＡ2が独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。
【００９７】
「チオール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨという式によって表される。
【００９８】
「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、およびｎが整数である「Ｒn」は、本明細書で使用される場合、独立して、先に記載した基のうちの１つ以上を有し得る。例えば、Ｒ1が直鎖状アルキル基である場合、そのアルキル基の水素原子のうちの１つがヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで任意選択的に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基が第２の基に組み込まれる可能性があり、あるいは、第１の基が第２の基からぶら下がる（すなわち、結合する）可能性がある。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句の範囲内では、そのアルキル基の骨格にそのアミノ基が組み込まれ得る。あるいは、そのアルキル基の骨格にそのアミノ基が結合し得る。選択される基の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、結合するかを決定する。
【００９９】
本明細書において記載されるように、本発明の化合物は「任意選択的に置換された」部分を含有し得る。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行してもしなくても、指名された部分のうちの１つ以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。別段の指示が無い限り、「任意選択的に置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、そして、いかなる所与の構造でも、１か所より多くの位置が明示された群より選択された２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって考えられている置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物を形成することになる置換基の組合せである。ある態様において、それに反することが明確に示されない限り、個々の置換基はさらに任意選択的に置換され得る（すなわち、さらに置換されても、置換されなくてもよい）ということも考えられている。
【０１００】
「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の作製、検出、および、ある態様では、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のために使用することを可能にする条件にさらしたときに、実質的に変化しない化合物に当てはまる。
【０１０１】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子に対して適切な一価の置換基は独立してハロゲン；-（ＣＨ2）0-4Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4ＯＲ゜；-Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ゜、-Ｏ-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；-（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ゜）2；-（ＣＨ2）0-4ＳＲ゜；Ｒ゜で置換できる-（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ゜で置換できる-（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ゜で置換できる-ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ゜で置換できる-（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；ＮＯ2；-ＣＮ；Ｎ3；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）2；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；-（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ゜3；-（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；-ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ-、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜；-（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；-Ｃ（Ｓ）ＳＲ゜；-ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜、-（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜2；-Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；-（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ゜；-（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ゜；-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；-（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；-Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；-Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；-Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；-Ｃ（ＮＨ）ＮＲ゜2；-Ｐ（Ｏ）2Ｒ゜；-Ｐ（Ｏ）Ｒ゜2；-ＯＰ（Ｏ）Ｒ゜2；-ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ゜）2；ＳｉＲ゜3；-（Ｃ1-4直鎖または分岐アルキレン）Ｏ-Ｎ（Ｒ゜）2；または-（Ｃ1-4直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｎ（Ｒ゜）2であり、式中、各Ｒ゜は、下記に定義するように置換することが可能であり、そして、独立して水素、Ｃ1-6脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、-ＣＨ2-（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、独立して存在する２つのＲ゜が、それらの介在性原子と共にまとまって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、下記で定義される通りに置換することができる３〜１２員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール単環式環もしくは二環式環を形成する。
【０１０２】
Ｒ゜（または独立して存在する２つのＲ゜が、それらの介在性原子と共にまとまって形成した環）に対して適切な一価の置換基は独立してハロゲン、-（ＣＨ2）0-2Ｒ●、-（ハロＲ●）、-（ＣＨ2）0-2ＯＨ、-（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、-（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、-ＣＮ、-Ｎ3、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、-（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、-（ＣＨ2）0-2ＳＨ、-（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、-（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、-（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、-ＮＯ2、-ＳｉＲ●3、-ＯＳｉＲ●3、-Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、-（Ｃ1-4直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、またはＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は置換されていないか、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、Ｃ1-4脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ゜の飽和炭素原子に対して適切な二価の置換基には＝Ｏと＝Ｓが含まれる。
【０１０３】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子に対して適切な二価の置換基には次の、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ＊、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ＊、-Ｏ（Ｃ（Ｒ＊2））2-3Ｏ-または-Ｓ（Ｃ（Ｒ＊2））2-3Ｓ-が含まれ、式中、それぞれ独立して存在するＲ*は水素、下記に定義される通りに置換することができるＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換型の５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の近隣の置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基にはＯ（ＣＲ＊2）2-3Ｏ-が含まれ、式中、それぞれ独立して存在するＲ*は水素、下記に定義される通りに置換することができるＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換型の５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から選択される。
【０１０４】
Ｒ*の脂肪族基に対して適切な置換基にはハロゲン、-Ｒ●、-（ハロＲ●）、-ＯＨ、-ＯＲ●、-Ｏ（ハロＲ●）、-ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、-ＮＨ2、-ＮＨＲ●、-ＮＲ●2または-ＮＯ2が含まれ、式中、各Ｒ●は置換されていないか、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、独立してＣ14 脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環である。
【０１０５】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素に対して適切な置換基には-Ｒ†、-ＮＲ†2、-Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、-Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、-Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、-Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、-Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2または-Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は独立して水素、下記に定義される通りに置換することができるＣ1-6脂肪族、非置換型-ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換型の５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、独立して存在する２つのＲ†が、それらの介在性原子と共にまとまって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール単環式環もしくは二環式環を形成する。
【０１０６】
Ｒ†の脂肪族基に対して適切な置換基は独立してハロゲン、-Ｒ●、-（ハロＲ●）、-ＯＨ、-ＯＲ●、-Ｏ（ハロＲ●）、-ＣＮ、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、-ＮＨ2、-ＮＨＲ●、-ＮＲ●2またはＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は置換されていないか、「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、独立してＣ1-4脂肪族、-ＣＨ2Ｐｈ、-Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環である。
【０１０７】
「脱離基」という用語は、安定な種として置き換えが可能であり、電子吸引能を有し、その能力で結合性電子を取り込む原子（または原子群）を指す。適切な脱離基の例には、トリフラート、メシレート、トシレート、ブロシレートおよびハライドを含むが、これらに限定されないハライドおよびスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１０８】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性条件または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例には酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当技術分野において公知の様々な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
「有機残基」という用語は炭素含有残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を意味し、そして、上で定義した炭素含有基、炭素含有残基または炭素含有ラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、酸素、窒素、イオウ、リンなど、様々なヘテロ原子を含有することができ、またはヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例にはアルキル基または置換アルキル基、アルコキシ基または置換アルコキシ基、モノ置換アミノ基またはジ置換アミノ基、アミド基などが含まれるが、これらに限定されない。有機残基は好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１１０】
「残基」という用語に非常に近い類義語は「ラジカル」という用語であり、それは、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、分子の調製方法にかかわらず、本明細書において記載される分子の断片、基または基礎構造を指す。例えば、特定の化合物中の２、４‐チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンがその化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、
【化２４】
2013544891.tif 000026
という構造を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそれに結合させることによりさらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカルにおける原子の数は、本明細書のどこかにそれに反することが示されていない限り、本発明にとって重要ではない。
【０１１１】
本明細書で定義および使用される場合、「有機ラジカル」は１つ以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、多くの場合、その有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、それに、またはそれの中に結合した、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リンなどを含む、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例にはアルキルラジカル、置換アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、モノ置換アミノラジカル、ジ置換アミノラジカル、アシルオキシラジカル、シアノラジカル、カルボキシラジカル、カルボアルコキシラジカル、アルキルカルボキサミドラジカル、置換アルキルカルボキサミドラジカル、ジアルキルカルボキサミドラジカル、置換ジアルキルカルボキサミドラジカル、アルキルスルホニルラジカル、アルキルスルフィニルラジカル、チオアルキルラジカル、チオハロアルキルラジカル、アルコキシラジカル、置換アルコキシラジカル、ハロアルキルラジカル、ハロアルコキシラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、複素環式ラジカルまたは置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、前記の用語は本明細書のどこかで定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的な例にはアルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で定義および使用される場合、「無機ラジカル」は炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合した組合せを含み、それらは個々に、またはそれらの化学的に安定な組合せで共に結合して存在することができる。無機ラジカルは、１０個以下の、または、好ましくは１〜６個の、または１〜４個の、共に結合した、上に記載したような無機原子を有する。無機ラジカルの例にはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルフェート、ホスフェートなど、一般的に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルはその中に周期表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属）を結合させていないが、そのような金属イオンは時にはスルフェート、ホスフェートなどの陰イオン性無機ラジカルまたは同様の陰イオン性無機ラジカルに対する薬学的に許容可能な陽イオンとして働くことができる。無機ラジカルは、本明細書のどこかで具体的に別段の指示が無い限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、鈴、鉛またはテルルなどの半金属元素を含まない。
【０１１３】
本明細書において記載される化合物は１つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の立体異性体を生じる可能性がある。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な異性体の全て、ならびにそのような異性体の混合物を包含する。
【０１１４】
それに反することが記述されない限り、実線としてのみ示されが、楔形または破線としては示されないような化学結合を有する式は、可能な異性体の各々、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーの各々ならびにラセミ混合物またはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの異性体の混合物を考えている。本明細書において記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能なジアステレオマーの全て、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離したエナンチオマー、あらゆる可能な幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含される。そのような化合物を調製するために使用された合成方法の最中、または当業者に知られているラセミ化方法またはエピマー化方法の使用中では、そのような方法の産物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１１５】
平面偏光の平面を回転させる能力を有する、光学的に活性のある形状で多くの有機化合物が存在する。光学活性化合物の記述では、ＤおよびＬ、またはＲおよびＳという接頭辞が、その分子のキラル中心に対するその分子の絶対的配置を示すために使用される。ｄおよびｌまたは（＋）および（−）という接頭辞が、平面偏光の化合物による回転の徴候を明示するために使用され、（−）または  はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造にとって、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重なり合うことが無い鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され得るが、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物と称される。本明細書において記載される化合物の多くは１つ以上のキラル中心を持つ場合があり、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望により、キラル炭素をアステリスク（＊）と共に明示することができる。開示される式でキラル炭素への結合が実線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方が、したがって、両方のエナンチオマーとそれらの混合物がその式の範囲内に含まれることが理解される。当技術分野において使用される場合、キラル炭素に対する絶対的配置を特定化することが望まれるとき、そのキラル炭素に対する結合のうちの１つを楔形として図示することができ（前記の平面の上にある原子への結合）、そして、他方を短い平行線の連続または楔形として図示することができる（前記の平面の下にある原子への結合）。キラル炭素に対する（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を指定するために、カーン・インゴルド・プレローグ・システムを使用することができる。
【０１１６】
本明細書において記載される化合物は、ある原子の同位体の自然の存在度でも自然にはない存在度でもそれらの原子を含む。開示される化合物はｃａｎｂｅ同位体によって標識された、または同位体によって置換された化合物であり得るが、それらは、１つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということを除いて、説明された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、前述の同位体を含む、それらの前駆薬および前記化合物もしくは前記前駆薬の薬学的に許容可能な塩をさらに含み、ならびに／または、他の原子の他の同位体は本発明の範囲内である。ある同位体によって標識された本発明の化合物、例えば、3Ｈと14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の化合物は薬品および／または基質組織分布分析で役に立つ。トリチウム化、すなわち、3Ｈ同位体および炭素‐１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製と検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈなどのより重い同位体での置換が、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低下など、代謝安定性の向上から生じるある種の治療上の利点を与えることができ、したがって、ある状況では好ましい場合がある。以下の方法を実施することによって、直ぐに利用可能な同位体によって標識された試薬を同位体により標識されていない試薬に置き換えることにより、同位体により標識された本発明の化合物とそれらの前駆薬を全般的に調製することができる。
【０１１７】
本発明において記載される化合物は溶媒和化合物として存在し得る。いくつかの場合では、溶媒和化合物を調製するために使用される溶媒は水性溶液であり、それで、その溶媒和化合物は、しばしば、水和物と称される。化合物は水和物として存在し得るが、それは、例えば、溶媒または水性溶液からの結晶化によって得ることができる。この点に関して、溶媒和化合物および水和物を形成するために、１つ、２つ、３つ、または自由裁量によるあらゆる数の溶媒分子または水分子が本発明の化合物と組み合わさることができる。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な溶媒和化合物の全てを包含する。
【０１１８】
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を介してそれらの安定性を負う、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分が結晶格子の安定な骨組みを提供する。ある例では、ゲスト分子が、水和物または溶媒和化合物として、結晶格子に組み込まれる。例えば、２００４年、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、頁１８８９〜１８９６の、Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．らによる、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ‐ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」を参照のこと。共結晶の例にはｐ‐トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１１９】
本明細書において記載されるある種の化合物は平衡状態の互変異性体として存在し得ることも理解される。例えば、α‐水素を有するケトンはケト型とエノール型の平衡状態で存在し得る。
【化２５】
2013544891.tif 000027
【化２６】
2013544891.tif 000028
同様に、Ｎ‐水素を有するアミドはアミド型とイミド酸型の平衡状態として存在し得る。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な互変異性体の全てを包含する。
【０１２０】
化学物質は、多形体または多形修飾という名称の様々な秩序状態を形成することが知られている。多形性物質の様々な修飾はそれらの物性によって大いに異なる。本発明の化合物は様々な多形体の状態で存在し得るが、特定の修飾にとって、準安定性であることが可能である。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な多形体の全てを包含する。
【０１２１】
いくつかの態様において、化合物の構造を、ｎが通常整数である、
【化２７】
2013544891.tif 000029
という式によって表すことができるが、それは、
【化２８】
2013544891.tif 000030
という式と同等であると理解される。すなわち、Ｒnは５つの独立した置換基であるＲn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」は、各Ｒ置換基が独立して定義され得るということを意味する。例えば、一例において、Ｒn(a)がハロゲンである場合、その例において、Ｒn(b)は必ずしもハロゲンではない。
【０１２２】
本明細書で開示されるある種の材料、化合物、組成物および成分は商業的に入手可能であるか、または、当業者に一般的に知られている技術を用いて容易にそれらを合成することができる。例えば、開示された化合物と組成物の調製で使用される出発物質と試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（モリスプレイン、ニュージャージー州）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）またはＳｉｇｍａ（セントルイス、ミズーリ州）など、商業的供給業者から入手可能であり、ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）；ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および増刊号（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）；ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）；およびＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの参考文献に示される方法に従う、当業者に知られている方法によって調製もされる。
【０１２３】
本明細書では、次の略語が使用される。ＡｃＯＥｔは酢酸エチルであり、ＢｕＯＨは１‐ブタノールであり、ＤＭＡＰは４‐ジメチルアミノピリジンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルであり、ＤＩＰＥＡはＮ、Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルフオキシドであり、ＥＤＣは１‐エチル‐３‐［３‐ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＨＯＢｔは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ｉＰｒＯＨは２‐プロパノールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーであり、［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物の遊離塩基のプロトン化質量であり、Ｍ．ｐ．は融点であり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｍｉｎは分であり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｒｔは保持時間（分単位）であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１２４】
明確に別段の記述が無い限り、本明細書で示されるあらゆる方法は、その工程が特定の順序で実施されることを必要とするものであると解釈されることを決して意図していない。したがって、方法クレームがその工程が従うべき順序を実際に列挙していない場合、または、工程が特定の順序に限定されるべきであると特許請求の範囲または明細書に具体的に別段の記述が無い場合、ある順序が暗示されることはいかなる点でも決して意図されていない。このことは、工程の配置もしくは作業の流れについての論理的事項、文法構成もしくは句読法から導かれる明白な意味、および本明細書に記載される実施形態の数もしくは種類を含む、解釈についての可能であるが明示されていないいかなる基準にも当てはまる。
【０１２５】
本発明の組成物ならびに本明細書で開示される方法の範囲内で使用されるべき組成物そのものを調製するために使用されるべき成分が開示される。これらの材料および他の材料は本明細書で開示され、そして、これらの材料の組合せ、部分集合、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物のさまざまな個別的および集合的な組合せおよび順列の各々についての特定の参照が明確に開示されない場合があるが、各々が具体的に本明細書で考慮されており、記載されると理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、そして、その化合物を含む多数の分子に対して行うことができる多数の修飾が考察される場合、それに反することが具体的に示されない限り、その化合物およびその可能な修飾の各々の、そして、全ての組合せおよび順列が具体的に考慮されている。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣを有するクラスが開示され、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦを有するクラスと分子の組合せの例、Ａ〜Ｄが開示される場合、たとえ、各々が個別的に列挙されていなくとも、各々が個別的および集合的に考慮されており、Ａ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜ＥおよびＣ〜Ｆという組合せが開示されているとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部分集合または組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜ＦおよびＣ〜Ｅという下位群が開示されているとみなされる。この考えは、本発明の組成物を作製し、使用する方法の工程を含むが、これらに限定されない、本願の全ての態様に適用される。したがって、実施可能な様々な追加的な工程が存在する場合、これらの追加的な工程の各々を本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せで実施することができると理解される。
【０１２６】
本明細書で開示される組成物はある種の機能を有すると理解される。開示された機能を実行ためのある構造上の必要条件が開示され、そして、開示された構造に関連した、同じ機能を実行することができる様々な構造が存在し、これらの構造は通常同じ結果を達成するということが理解される。
【０１２７】
Ｂ．化合物
１つの態様において、本発明は代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物に関連する。より具体的には、１つの態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリック的に調節し、オルソステリックなアゴニストそのものとして作用することなく、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響を及ぼす化合物に関連する。その化合物は、１つの態様において、サブタイプ選択性を示し得る。
【０１２８】
１つの態様において、開示された化合物は、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞における、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類動物のｍＧｌｕＲ５で形質移入される。
【０１２９】
１つの態様において、本発明の化合物は、本明細書においてさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害と代謝性グルタミン酸受容体が関係する他の疾患の治療に有用である。
【０１３０】
開示された各誘導体が任意選択的にさらに置換され得ることが考えられている。任意の１つ以上の誘導体を本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示された方法によって開示された化合物を提供することができることが理解される。開示された使用方法で開示された化合物を使用することができることも理解される。
【０１３１】
１．構造
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化２９】
2013544891.tif 000031
で表される構造を有する化合物であって、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す化合物または薬学的に許容可能なその塩に関連する。
【０１３２】
様々な態様において、前記化合物は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化３０】
2013544891.tif 000032
で表される構造または薬学的に許容可能なその塩を持ち、前記化合物は、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
【０１３３】
さらなる態様において、前記化合物は、Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、式：
【化３１】
2013544891.tif 000033
で表される構造を有する。よりさらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルである。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。さらなる態様において、式中、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1はフェニルであり、Ａｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである。
【０１３４】
さらなる態様において、前記化合物は、Ａｒ2がフェニルである、式：
【化３２】
2013544891.tif 000034
で表される構造を有する。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである。よりさらなる態様において、式中、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。さらなる態様において、式中、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。
【０１３５】
さらなる態様において、前記化合物は、Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、式
【化３３】
2013544891.tif 000035
で表される構造を有する。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルであり；Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである。よりさらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルであり；Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はフェニルである。さらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はフェニルである。
【０１３６】
さらなる態様において、前記化合物は、Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである、式：
【化３４】
2013544891.tif 000036
で表される構造を有する。よりさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。さらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なおさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。よりさらなる態様において、式中、Ａｒ1はフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。
【０１３７】
さらなる態様において、前記化合物は、式：
【化３５】
2013544891.tif 000037
で表される構造を有する。
【０１３８】
様々な態様において、上述したように、開示された化合物は、下記の式に見られるように、置換基を担持する。
【化３６】
2013544891.tif 000038
【０１３９】
適切な置換基が以下に説明される。
【０１４０】
ａ．ＡＲ1基
１つの態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。さらなる態様において、Ａｒ1は置換されていない。なおさらなる態様において、Ａｒ1は１つ、２つ、または３つの置換基を有する。
【０１４１】
１つの態様において、Ａｒ1はフェニルである。１つの態様において、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである。
【０１４２】
１つの態様において、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。
【０１４３】
１つの態様において、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの基で置換される。さらなる態様において、Ａｒ1は、１〜３つのハロゲンで置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシから選択される１〜３つの基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される１〜３つの基で置換される。さらなる態様において、ハロゲンはフルオロ、クロロまたはブロモである。よりさらなる態様において、ハロゲンはフルオロである。
【０１４４】
１つの態様において、Ａｒ1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシから選択される１〜３つの基で置換される。
【０１４５】
ｂ．ＡＲ2基
１つの態様において、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する。さらなる態様において、Ａｒ2は置換されていない。なおさらなる態様において、Ａｒ2は１つ、２つ、または３つの置換基を有する。
【０１４６】
１つの態様において、Ａｒ2はフェニルである。さらなる態様において、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有するフェニルである。
【０１４７】
１つの態様において、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。さらなる態様において、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基を有する。
【０１４８】
１つの態様において、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの基で置換される。さらなる態様において、Ａｒ2は、１〜３つのハロゲンで置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシから選択される１〜３つの基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ2は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される１〜３つの基で置換される。さらなる態様において、ハロゲンはフルオロ、クロロまたはブロモである。よりさらなる態様において、ハロゲンはフルオロである。
【０１４９】
１つの態様において、Ａｒ2は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシから選択される１〜３つの基で置換される。
【０１５０】
ｃ．Ｒ1A基
１つの態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素である。さらなる態様において、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ2は、それぞれ、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ、水素である。
【０１５１】
ｄ．Ｒ1B基
１つの態様において、Ｒ1bは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ1bは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ1bは、水素である。
【０１５２】
ｅ．Ｒ2基
１つの態様において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素である。なお一層のさらなる態様において、Ｒ2は、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。
【０１５３】
様々なさらなる態様において、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１５４】
ｆ．Ｒ3A基
１つの態様において、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。１つの態様において、Ｒ3aは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3aは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3aは、水素である。なおさらなる態様において、Ｒ3aとＲ3bは共に水素である。よりさらなる態様において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ、水素である。さらなる態様において、Ｒ3aは、水素である。よりさらなる態様において、Ｒ3aはＣ１〜Ｃ４アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ3aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される
【０１５５】
１つの態様において、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０１５６】
１つの態様において、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。
【０１５７】
ｇ．Ｒ3B基
１つの態様において、Ｒ3bは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3bは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3bは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3bは、水素である。さらなる態様において、Ｒ3aとＲ3bは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ3bはＣ１〜Ｃ４アルキルである。なおさらなる態様において、式中、Ｒ3bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される
【０１５８】
１つの態様において、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。
【０１５９】
ｈ．Ｒ4A基
１つの態様において、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ4aは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ4aは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ4aは、水素である。
【０１６０】
さらなる態様において、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4aとＲ4bは共に水素である。なお一層のさらなる態様において、Ｒ4aはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ4aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ4aはメチルである。なお一層のさらなる態様において、Ｒ4aとＲ5aは、それぞれ、メチルである。
【０１６１】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。
【０１６２】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合していない。
【０１６３】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合し、３員、４員、５員、６員または７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合し、置換された３員、４員、５員、６員または７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。なおさらなる態様において、縮合シクロアルキルは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される１つ、または２つの基で置換される。
【０１６４】
ｉ．Ｒ4B基
１つの態様において、Ｒ4bは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ4bは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4bは、水素である。なお一層のさらなる態様において、Ｒ4bはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ4bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される
【０１６５】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。
【０１６６】
ｊ．Ｒ5A基
１つの態様において、Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ5aは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5aは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5aは、水素である。
【０１６７】
さらなる態様において、Ｒ5aは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ5aとＲ5bは共に水素である。よりさらなる態様において、Ｒ5aはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ5aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。なお一層のさらなる態様において、Ｒ4aとＲ5aは、それぞれ、メチルである。
【０１６８】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。
【０１６９】
１つの態様において、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。
【０１７０】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合していない。
【０１７１】
１つの態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合し、３員、４員、５員、６員または７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ4aとＲ5aは直接的に共有結合し、置換された３員、４員、５員、６員または７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。なおさらなる態様において、縮合シクロアルキルは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される１つ、または２つの基で置換される。
【０１７２】
ｋ．Ｒ5B基
１つの態様において、Ｒ5bは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5bは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5bは、水素である。さらなる態様において、Ｒ5bは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5bは、水素である。なおさらなる態様において、Ｒ5bはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ5bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される
【０１７３】
１つの態様において、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。
【０１７４】
開示された方法、組成物、産物、使用法およびキットに関連して開示された化合物を使用することができることが考えられている。
【０１７５】
２．例示的化合物
１つの態様において、化合物は、
【化３７】
2013544891.tif 000039
として存在し得る。
【０１７６】
１つの態様において、化合物は、
【化３８】
2013544891.tif 000040
【化３９】
2013544891.tif 000041
として存在し得る。
【０１７７】
１つの態様において、化合物は、
【化４０】
2013544891.tif 000042
【化４１】
2013544891.tif 000043
として存在し得る。
【０１７８】
１つの態様において、化合物は、
【化４２】
2013544891.tif 000044
として存在し得る。
【０１７９】
１つの態様において、化合物は、
【化４３】
2013544891.tif 000045
として存在し得る。
【０１８０】
１つの態様において、化合物は、
【化４４】
2013544891.tif 000046
2013544891.tif 000047
2013544891.tif 000048
2013544891.tif 000049
として存在し得る。
【０１８１】
１つの態様において、化合物は、
【化４５】
2013544891.tif 000050
から選択されるラセミ体または立体化学的に純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【０１８２】
さらなる態様において、作製された化合物は、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大として、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入される。さらなる態様において、作製された化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞に接触させた後にｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
【０１８３】
さらなる態様において、開示された化合物はｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節剤、特にｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤である。開示された化合物は、グルタミン酸のオルソステリックな結合部位以外のアロステリックな部位に結合することにより、グルタミン酸反応を増強することができる。ある濃度のグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５の反応は、開示された化合物が存在するとき、増大する。さらなる態様において、開示された化合物は、受容体の機能を増強するそれらの能力のため、実質的にｍＧｌｕＲ５へのそれらの効果を有することができる。
【０１８４】
１つ以上の誘導体を開示された発明から任意選択的に省くことができるこがも考えられている。
【０１８５】
３．ｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節
一般に、開示された化合物は、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示し得る。あるいは、開示された化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞（Ｈ１０Ｈ細胞株）において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示し得る。
【０１８６】
Ｃ．代謝性グルタミン酸受容体活性
代謝性グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての本発明に従う化合物の有用性は、当技術分野において公知の方法論によって実証され得る。機能性薬品スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）での分析のために、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞を透明底分析プレートに蒔いた。代わりの分析法では、ＦＤＳＳでの分析のために、ヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたＨＥＫ細胞（Ｈ１０Ｈ細胞株）を蒔いた。ラットでの分析結果はヒトでの分析結果とよく相関することがわかった。細胞をＣａ2+感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４）と共に負荷し、そして、プレートを洗浄、およびＦＤＳＳ機器に設置した。１２秒間の蛍光ベースラインを確立した後に、本発明の化合物を細胞に添加し、そして、細胞での反応を測定した。あるいは、様々なさらなる態様において、約３秒間の蛍光ベースラインを確立した後に、本発明の化合物を細胞に添加し、そして、細胞での反応を測定した。５分後にｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンまたはキスカル酸）を細胞に添加し、そして、細胞の反応を測定した。本発明の化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強は、化合物が無いときのアゴニスト（ここではグルタミン酸）に対する反応と比較した、化合物があるときの非最大濃度のアゴニストに対する反応の増大として観察された。
【０１８７】
上述の分析法は２つのモードで行われた。第１のモードでは、ある濃度範囲の本化合物が細胞に添加され、続いて単一の固定した濃度のアゴニストが添加された。化合物が増強剤として作用した場合、このアゴニスト濃度でのその化合物による増強のＥＣ50値と増強の最大限の範囲が非線形曲線フィッティングによって決定された。第２のモードでは、プレートの様々なウェルにいくつかの固定した濃度の本化合物を添加し、続いてある濃度範囲のアゴニストを各濃度の本化合物に添加し、各化合物濃度でのアゴニストのＥＣ50値を非線形曲線フィッティングにより決定した。本化合物の濃度上昇に伴う前記アゴニストのＥＣ50値の低下（アゴニスト濃度‐反応曲線の左方移行）は、本化合物の所与の濃度でのｍＧｌｕＲ５増強作用の程度の指標である。本化合物の濃度上昇に伴うアゴニストのＥＣ50値の上昇（アゴニスト濃度‐反応曲線の右方移行）は、本化合物の所与の濃度でのｍＧｌｕＲ５拮抗作用の程度の指標である。第２のモードは、本化合物がアゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の最大反応にも影響するかどうかも示す。
【０１８８】
１つの態様において、開示された化合物は、哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、ヒト胚性腎臓細胞はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されうる。例えば、ヒト胚性腎臓細胞はラットｍＧｌｕＲ５で形質移入され得る。例えば、化合物は約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の，約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示し得る。あるいは、開示された化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞（Ｈ１０Ｈ細胞株）において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示し得る。
【０１８９】
特に、開示された化合物は、増強作用について約１０μＭ未満のＥＣ50を一般に有する、前述の分析におけるｍＧｌｕＲ５受容体の増強活性を示す。本発明の範囲内にある好ましい化合物は、増強作用について約５００ｎＭ未満のＥＣ50を有する、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強活性を有した。好ましい化合物は３倍よりも高いアゴニストＥＣ50の左方移行をさらに引き起こした。これらの化合物は、アゴニストが無いときにはｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、そして、それらはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の最大反応の増大を誘発しなかった。これらの化合物はヒトとラットのｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤（増強剤）であるが、それらは代謝性グルタミン酸受容体の他の７つのサブタイプと比べてｍＧｌｕＲ５への選択性を示した。
【０１９０】
開示された化合物のインビボ有効性は、公知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の肯定応答を示す、多数の前臨床ラット行動モデルで測定され得る。例えば、開示された化合物は１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲での経口投与により、オスＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットでアンフェタミン誘発自発運動亢進を逆行させることができる。
【０１９１】
Ｄ．化合物の作製方法
１つの態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害と代謝性グルタミン酸受容体が関係する他の疾患の治療に有用であり得る、代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物の作製方法に関連する。
【０１９２】
文献で知られている、実験の節で例示されている、または、当業者に明らかな他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を用いることによって、本発明の化合物を調製することができる。明瞭にするために、本明細書で開示される定義で複数の置換基が許される場合でも単一の置換基を有する例が示される。
【０１９３】
本発明の化合物を作製するために使用される反応は、文献で知られている、または当業者に知られている他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームで示されるような反応を用いて準備される。本発明をより完全に理解することができるように以下の例が提供されるが、それらは例示のみを目的とし、本発明を限定するものと解釈されてはならない。
【０１９４】
さらなる態様において、化合物は開示された方法の産物を含む。よりさらなる態様において、本発明は、治療上有効量の開示された方法の産物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。よりさらなる態様において、本発明は、開示された化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物または開示された方法の少なくとも１つの産物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む医薬の製造方法を含む。
【０１９５】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式：
【化４６】
2013544891.tif 000051
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；式中、Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する；式中、Ｒ4aとＲ5a場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり、ならびに、Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、またはＡｒ2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、Ａｒ2ＣＯＸまたはＡｒ2ＣＯ2Ｈと前記化合物を反応させ、それによってアミドを作製する工程を含む合成方法に関連する。さらなる態様において、脱離基はハロゲンである。
【０１９６】
なおさらなる態様において、形成されたアミドは式：
【化４７】
2013544891.tif 000052
で表される構造を有する。
【０１９７】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式：
【化４８】
2013544891.tif 000053
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒは水素またはアルキルであり；式中、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；式中、Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｒ2が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり；Ｒ4aとＲ4bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；そして、Ｒ4aとＲ5aが場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する
【化４９】
2013544891.tif 000054
と前記化合物を反応させ、それによって
【化５０】
2013544891.tif 000055
を形成する工程を含む合成方法に関連する。
【０１９８】
さらなる態様において、前記脱離基はハロゲンである。なおさらなる態様において、前記の供給工程は、式：
【化５１】
2013544891.tif 000056
で表される構造を有する化合物とヒドラジンを反応させることを含む。
【０１９９】
さらなる態様において、前記合成方法は前記アミンを脱保護化する工程および式：
【化５２】
2013544891.tif 000057
で表される構造を有する化合物を形成するために環化する工程をさらに含む。
【０２００】
さらなる態様において、前記合成方法は、式：
【化５３】
2013544891.tif 000058
で表される構造を有する化合物を形成するために、上で形成した化合物を還元する工程をさらに含む。
【０２０１】
さらなる態様において、前記合成方法は、Ｘが脱離基であり、ならびに、Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、またはＡｒ2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、Ａｒ2ＣＯＸまたはＡｒ2ＣＯ2Ｈと上で形成した産物を反応させ、それによってアミドを作製する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、形成されたアミドは式：
【化５４】
2013544891.tif 000059
で表される構造を有する。
【０２０２】
１つの態様において、本発明は、（ａ）式：
【化５５】
2013544891.tif 000060
で表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；式中、Ｒ2が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびに（ｂ）Ｘが脱離基であり；Ｒ4aとＲ4bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bがそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bが共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する；そして、Ｒ4aとＲ5aが場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する
【化５６】
2013544891.tif 000061
と前記化合物を反応させ、それによって
【化５７】
2013544891.tif 000062
を形成する工程を含む合成方法に関連する。
【０２０３】
さらなる態様において、前記脱離基はハロゲンである。なおさらなる態様において、前記合成方法は前記アミンを脱保護化する工程および式：
【化５８】
2013544891.tif 000063
で表される構造を有する化合物を形成するために環化する工程をさらに含む。
【０２０４】
さらなる態様において、前記合成方法は、式：
【化５９】
2013544891.tif 000064
で表される構造を有する化合物を形成するために、上記の産物のアルキル化工程と還元工程をさらに含む。
【０２０５】
さらなる態様において、前記合成方法は上記の産物に対するＡｒ1ＯＨとの光延反応を実行し、それによって、Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化６０】
2013544891.tif 000065
で表される構造を有する化合物を供給する工程をさらに含む。
【０２０６】
さらなる態様において、前記合成方法は、上で形成したアミンを脱保護化する工程、ならびにＸが脱離基であり、そして、Ａｒ2がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、またはＡｒ2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、Ａｒ2ＣＯＸまたはＡｒ2ＣＯ2Ｈと反応させ、それによってアミドを作製する工程をさらに含む。よりさらなる態様において、形成されたアミドは式：
【化６１】
2013544891.tif 000066
で表される構造を有する。
【０２０７】
１つの態様において、開示された化合物は、本明細書において記載される合成方法の産物を含む。さらなる態様において、開示された化合物は、本明細書において記載される合成方法によって作製された化合物を含む。
【０２０８】
さらなる態様において、作製された化合物は、ｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
【０２０９】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において記載される合成方法の１つによって作製された治療上有効量の化合物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関連する。
【０２１０】
１．反応スキームＩ
１つの態様において、以下に示されるように二環式ピラゾール類似体を調製することができる。本明細書のどこかの化合物の説明に記されるような置換基を有する化合物が一般形で表される。
【化６２】
2013544891.tif 000067
【化６３】
2013544891.tif 000068
【０２１１】
スキームＩａに概説されているように、タイプ１．１のピラゾールから始めてタイプ１．２の二環式ピラゾールの例を調製することができる。簡単に説明すると、スキームＩａ中の式１．１で表される化合物を塩基の存在下でＸがハロゲン原子を表す酸ハロゲン化物誘導体と反応させる。１つの態様において、そのハロゲンは塩素である。スキームＩａで説明される反応に適切な塩基はピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタンを含む、不活性溶媒であり得る。１つの態様において、反応の完了を確実にする時間の間、約−１０℃〜２５℃の温度で反応を実施する。
【０２１２】
あるいは、スキームＩｂに概説されているように、タイプ１．１のピラゾールから始めてタイプ１．２の二環式ピラゾールの例を調製することができる。簡単に説明すると、スキームＩｂ中の式１．１で表される化合物をカップリング試薬と塩基の存在下でカルボン酸と反応させる。１つの態様において、そのカップリング試薬は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であり得、そして、その塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。この反応に適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。さらなる態様において、反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で反応を実施する。
【０２１３】
２．反応スキームＩＩ
あるいは、下記のスキームＩＩに示される反応によって、ピラゾール中間体（スキームＩａまたはスキームＩｂの化合物タイプ１．１）を調製することができる。例えば、化合物２．６で表される化合物を不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることができる。１つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり得、そして、その不活性溶媒テトラヒドロフランであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約−１０℃〜２５℃の温度で反応を実施する。スキームＩＩで以下に示される反応スキームは、化合物２．６で表される種類の適切な化合物を調製するための合成方法を概説する。
【０２１４】
簡単に説明すると、反応の完了を可能にする時間の間、約０℃と４０℃の温度で芳香族エーテル（構造２．２で表される化合物を参照のこと）を塩基の存在下でジエステル（化合物２．１）と反応させる。１つの態様において、そのジエステルはシュウ酸ジエチルであり、その芳香族エーテルは１−アリールオキシプロパン−２−オンであり、そして、その塩基はナトリウムエトキシドである。さらなる態様において、不活性溶媒中で反応を実施する。なおさらなる態様において、その不活性溶媒はエタノールである。適切なジエステル（化合物２．１）とアリールエーテル（化合物２．２）は市販されている。
【０２１５】
反応の完了を可能にする時間の間、約７０℃と１１０℃の温度で、上記の反応の産物、すなわち、化合物２．３を不活性溶媒中でヒドラジンと反応させて化合物２．４を産生する。同様の合成方法は２００５年６月３０日に提出された米国特許出願公開第２００５１４３４４３号に記載されている。１つの態様において、その不活性溶媒はエタノールである。あるいは、化合物２．４で表される化合物は商業的に入手することができる。
【０２１６】
不活性溶媒中、トリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下での光延反応における化合物２．４の（ＸがＯＨである、スキームＩＩ中に示されるような）適切なアルコールとの反応を用いて化合物２．５で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、そのアゾジカルボン酸ジアルキル試薬はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）であり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。さらなる態様において、反応の完了を確実にする時間の間、従来の方法か電子レンジでの照射のどちらで加熱することによって反応を実施する。あるいは、反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で化合物２．４を不活性溶媒中、塩基の存在下で（Ｘが脱離基を表す、スキームＩＩ中に示されるような）適切なアルキル化試薬と反応させることができる。１つの態様において、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。さらなる態様において、脱離基ＸはＢｒである。
【０２１７】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃と４０℃の温度で、化合物２．５を不活性溶媒中で適切な酸と反応させ、続いて、反応の完了を確実にする時間の間、約０℃と４０℃の温度で、塩基で処理することによって、化合物２．６を合成することができる。１つの態様において、その酸は塩酸であり、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンであり、そして、その塩基は炭酸ナトリウムである。
【化６４】
2013544891.tif 000069
【０２１８】
３．反応スキームＩＩＩ
あるいは、下記のスキームＩＩＩに示されるようにピラゾール中間体（スキームＩＩＩ中の化合物３．７）を調製することができる。反応スキームＩにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームＩＩＩの産物、すなわち、化合物３．７で表される化合物を使用することができる。
【０２１９】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃と４０℃の間の温度で、化合物３．１で表される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬と反応させることによって化合物３．２で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのアルキル化剤は２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドであり、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２２０】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で、化合物３．２で表される化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で反応させ、続いて、反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で、塩基で処理することによって、化合物３．３で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸は塩酸であり、その塩基は炭酸ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンである。
【０２２１】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で、化合物３．３で表される化合物を適切な不活性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬と反応させることによって、化合物３．４で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのアルキル化剤はベンジルブロミドであり、その塩基は水素化ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２２２】
反応の完了を確実にする時間の間、約１０℃と２５℃の温度で、化合物３．４で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることによって、化合物３．５で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２２３】
不活性溶媒中、トリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下での化合物３．５で表される化合物とアリールアルコールの間の光延反応によって、化合物３．６で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、そのアゾジカルボン酸ジアルキル試薬はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）であり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。さらなる態様において、従来の手段または電子レンジでの照射によって反応を加熱する。所望のピラゾール中間体の調製に適切なアリールアルコールは商業的に入手することができる。
【０２２４】
反応の完了を可能にする時間の間、約７０℃〜１１０℃の温度で、化合物３．６で表される化合物をギ酸アンモニウムと適切な触媒の存在下で反応させることによって、化合物３．７で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その触媒は１０％パラジウム炭素である。
【化６５】
2013544891.tif 000070
【０２２５】
４．反応スキームＩＶ
１つの態様において、（下記のスキームＩＶ中に示される）化合物４．７のような二環式ピラゾール類似体を以下に示されるように調製することができる。反応スキームＩにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームＩＶの産物、すなわち、化合物４．７で表される化合物を使用することができる。
【０２２６】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で、化合物２．４で表される化合物を不活性溶媒中でジメチルスルファモイルクロリドなどの保護基と反応させることによって、化合物４．１で表される化合物を調製することができる。
【０２２７】
反応の完了を確実にする時間の間、ワインレブアミド塩酸塩を調製する低温で、化合物４．１で表される化合物をアミンおよびグリニャール試薬と反応させることによって、化合物４．２で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのアミンはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。さらなる態様において、そのグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。なお一層のさらなる態様において、その温度は約−７０℃〜−８０℃である。
【０２２８】
反応の完了を確実にする時間の間、低温で、化合物４．２で表される化合物をグリニャール試薬と反応させることによって、化合物４．３で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのグリニャール試薬はメチルマグネシウムブロミドである。さらなる態様において、その温度は約−７０℃〜−８０℃である。
【０２２９】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物４．３で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物４．４で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒はメタノールである。なおさらなる態様において、その温度は約４５℃〜８５℃である。
【０２３０】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物４．４で表される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下でＸが脱離基を表すアルキル化試薬と反応させることによって、化合物４．５で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その脱離基ＸはＢｒである。さらなる態様において、その塩基は炭酸カリウムである。なおさらなる態様において、その不活性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。よりさらなる態様において、その温度は約０℃と４０℃の間である。
【０２３１】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物４．５で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物４．６で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンである。さらなる態様において、その温度は約０℃〜４０℃である。
【０２３２】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物４．６で表される化合物を不活性溶媒中で還元化剤と反応させることによって、化合物４．７で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その還元化剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。さらなる態様において、その不活性溶媒はジクロロメタンである。よりさらなる態様において、その温度は約−１０℃〜２５℃である。
【化６６】
2013544891.tif 000071
【０２３３】
５．反応スキームＶ
あるいは、（下記のスキームＶに示される）化合物４．７のような二環式ピラゾール類似体を以下に示されるように調製することができる。反応スキームＩにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームＶの産物、すなわち、化合物４．７で表される化合物を使用することができる。
【０２３４】
反応の完了を確実にする時間の間、約−１０℃と２５℃の温度で、化合物２．５で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることによって、化合物５．１で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２３５】
反応の完了を確実にする時間の間、約８０℃と１２０℃の温度で、化合物５．１で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な酸化試薬と反応させることによって、化合物５．２で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸化剤は二酸化マンガンであり、そして、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンである。
【０２３６】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物５．２で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物５．３で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンである。なおさらなる態様において、その温度は約０℃〜４０℃である。
【０２３７】
反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物５．３で表される化合物を不活性溶媒中、酸性条件でルッパート試薬と反応させることによって化合物４．７で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その酸はフッ化水素カリウムとトリフルオロ酢酸からその場で作製されたフッ化水素酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒はアセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液である。よりさらなる態様において、その温度は約−１０℃〜２５℃である。
【化６７】
2013544891.tif 000072
【０２３８】
６．反応スキームＶＩ
あるいは、下記のスキームＶＩに示される反応によってタイプ１．２の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物６．１で表される化合物を不活性溶媒中で適切なハロゲン化試薬と反応させることができる。１つの態様において、そのハロゲン化剤はＮ−クロロスクシンイミドであり得、そして、その不活性溶媒クロロホルムであり得る。さらなる態様において、そのハロゲン化試薬はＮ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）であり得、そして、その不活性溶媒はアセトニトリルであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約６０℃〜１００℃の温度で反応を実施する。スキームＩで先に示された反応条件に従って化合物６．１を合成することができる。
【化６８】
2013544891.tif 000073
【０２３９】
７．反応スキームＶＩＩ
あるいは、下記のスキームＶＩＩに示される反応によってタイプ１．２の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物７．１で表される化合物を不活性溶媒中で適切な触媒と塩基の存在下で適切なボロン酸と反応させることができる。１つの態様において、そのボロン酸はメチルボロン酸であり得、その触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり得、その塩基は炭酸ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒は１，４−ジオキサンであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約８０℃〜１２０℃の温度で反応を実施する。スキームＶＩで先に示された反応条件に従って化合物７．１を合成することができる。
【化６９】
2013544891.tif 000074
【０２４０】
８．反応スキームＶＩＩＩ
あるいは、下記のスキームＶＩＩＩに示される反応によってタイプ１．２の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物７．１で表される化合物を不活性溶媒中、適切な触媒と適切なリガンドと塩基の存在下で適切なアミンと反応させ、続いて、酸で処理することができる。１つの態様において、そのアミンはベンゾフェノンイミンであり得、その触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、そのリガンドはｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり得、その塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、そして、その不活性溶媒はトルエンであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約８０℃〜１２０℃の温度で反応を実施する。さらなる態様において、前記の酸での処理は、反応の完了を確実にする時間の間、約０℃〜４０℃の温度で塩酸を用いるものである。スキームＶＩで先に示された反応条件に従って化合物７．１を合成することができる。
【化７０】
2013544891.tif 000075
【０２４１】
９．反応スキームＩＸ
あるいは、下記のスキームＩＸに示される反応によってタイプ１．２の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物７．１で表される化合物をグリニャール試薬の存在下、不活性溶媒中で適切なボロナート試薬と反応させることによって、化合物９．１で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのボロナート試薬はホウ酸トリメチルであり得、そのグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドリチウム塩酸塩複合体であり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約−７８℃〜２５℃の温度で反応を実施する。スキームＶＩで先に示された反応条件に従って化合物７．１を合成することができる。
【０２４２】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃と４０℃の温度で、化合物９．１で表される化合物を適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で適切な過酸化物剤と反応させることによって、化合物９．２で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、その過酸化物剤は過酸化水素であり、その塩基は水酸化ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２４３】
反応の完了を確実にする時間の間、約０℃と４０℃の温度で、化合物９．２で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切なアルキル化試薬および適切な塩基と反応させることによって、化合物１．２で表される化合物を調製することができる。１つの態様において、そのアルキル化試薬はヨードメタンであり、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【化７１】
2013544891.tif 000076
【０２４４】
さらなる態様において、作製された化合物は、ラットｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類のｍＧｌｕＲ５で形質移入される。
【０２４５】
さらなる態様において、作製された化合物は約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の，約５００ｎＭ未満の，または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。よりさらなる態様において、作製された化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞（Ｈ１０Ｈ細胞株）において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。なおさらなる態様において、作製された化合物は約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50を有するｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。
【０２４６】
特に、作製された化合物は、一般に、増強作用について約１０μＭ未満のＥＣ50を有する、開示された分析法でｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を示す。本発明の範囲内の好ましい化合物は、増強作用について約５００ｎＭ未満のＥＣ50を有する、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強活性を有した。好ましい化合物は３倍よりも高いアゴニストＥＣ50の左方移行をさらに引き起こした。これらの化合物は、アゴニストが無いときにはｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、そして、それらはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ５の最大反応の増大を誘発しなかった。これらの化合物はヒトとラットのｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤（増強剤）であるが、それらは代謝性グルタミン酸受容体の他の７つのサブタイプと比べてｍＧｌｕＲ５への選択性を示した。
【０２４７】
それぞれの開示された方法は追加的な工程、操作および／または成分をさらに含み得ることが考えられている。任意の１つ以上の工程、操作および／または成分を本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示された化合物を供給するために開示された方法を用いることができることが理解される。開示された使用方法で開示された化合物を使用することができることも理解される。
【０２４８】
下記の表１は特定の化合物ならびに細胞ベースの分析法で決定された、実験的に決定されたｍＧｌｕＲ５活性を記載する。ヒト胚性腎臓細胞がヒトｍＧｌｕＲ５で形質移入された、本明細書において記載されるようなヒト胚性腎臓細胞で代謝性グルタミン酸受容体活性分析法を用いてｍＧｌｕＲ５活性を決定した。本明細書に示される方法と同一または類似の方法で表１の化合物を合成した。必須の出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または、有機合成の当業者によって容易に合成された。
表Ｉ
【表１】
2013544891.tif 000077
2013544891.tif 000078
2013544891.tif 000079
2013544891.tif 000080
2013544891.tif 000081
2013544891.tif 000082
2013544891.tif 000083
2013544891.tif 000084
＊注記：「*Ｒ」と「*Ｓ」は、エナンチオマーを区別するために自由裁量で指定された、「Ｒ」と「Ｓ」を有する鏡像異性的に純粋な化合物が単離されたことを示す。絶対的配置は決定されなかった。
【０２４９】
Ｅ．医薬組成物
１つの態様において、本発明は、開示された化合物を含む医薬組成物に関連する。すなわち、治療上有効量の少なくとも１つの開示された化合物または開示された方法の少なくとも１つの産物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供され得る。
【０２５０】
ある態様において、開示される医薬組成物は活性成分としての開示された化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、薬学的に許容可能な担体および、任意選択的に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物には経口投与、経直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に適切な組成物が含まれるが、あらゆる所与の事例で最も適切な経路は特定の宿主、およびそのために活性成分が投与されるところである病気の性質と重症度に応じる。その医薬組成物は、便利にも単位剤形で投与されことができ、そして、それらは薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されることができる。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、“薬学的に許容可能な塩”という用語は薬学的に許容可能な非毒性の塩基または酸から要請される塩を意味する。本発明の化合物が酸性であるとき、便利にも、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の塩基からその対応する塩を調製することができる。そのような無機塩基から得られる塩にはアルミニウム、アンモニア、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニア、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性の塩基から得られる塩には第一級、第二級および第三級アミンならびに環状アミンと天然置換アミンおよび合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性の塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が含まれる。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、“薬学的に許容可能な非毒性の酸”という用語には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０２５３】
実際には、従来の医薬調合技術に従って医薬担体と十分に混合して、活性成分として本発明の化合物または本発明のそれらの薬学的に許容可能な塩を組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口投与または（静脈内投与を含む）非経口投与に望ましい調合形態に応じて非常に様々な形態をとる。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれが既定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェまたは錠剤などの、経口投与に適切な別々の単位として与えられ得る。さらに、その組成物は粉剤、顆粒剤、水剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油乳剤または油中水乳剤として与えられ得る。上に示した一般的な剤形に加えて、制御放出手段および／または送達装置によって本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することもできる。薬学の方法のいずれかによって組成物を調製することができる。一般的に、そのような方法は、１つ以上の必須成分を構成する担体と活性成分を混合する工程を含む。一般的に、活性成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方と均一および十分に混合することによって、組成物を調製する。次に、便利にも、その産物を所望の呈示に成形することができる。
【０２５４】
こうして、本発明の医薬組成物は薬学的に許容可能な担体および化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、他の１つ以上の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
【０２５５】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は液糖、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０２５６】
経口投与用剤形に組成物を調製する場合、任意の便利な医薬用媒体を使用することができる。懸濁剤、エリキシル剤および水剤などの経口液体調剤を形成するために、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使用することができ、粉剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調剤を形成するためにデンプン、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与、錠剤およびカプセル剤は、投与が簡便であるため、固体医薬担体が用いられる、好ましい経口投与用投薬単位である。場合により、標準的な湿式処理または乾式処理によって錠剤を被覆することができる。
【０２５７】
任意選択的に１つ以上の補助成分かアジュバントを使用して、圧縮または成形することにより、本発明の組成物を含む錠剤を調製することができる。粉剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、成形錠剤を作製することができる。
【０２５８】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能な担体、および任意選択的に１つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物には経口投与、経直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に適切な組成物が含まれるが、あらゆる所与の事例で最も適切な経路は特定の宿主、およびそのために活性成分が投与されるところである病気の性質と重症度に応じる。その医薬組成物は、便利にも単位剤形で投与されことができ、そして、それらは薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されることができる。
【０２５９】
水中の活性化合物の水剤または懸濁剤として、非経口投与に適切な本発明の医薬組成物を調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物に分散剤を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を含むことができる。
【０２６０】
注射用途に適切な本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。また、前記の組成物は、そのような無菌注射溶液または分散液を即座に調製するための無菌粉剤の形態であり得る。全ての事例で、最終注射可能形態は無菌でなくてはならず、そして、注射が容易であるように効果的に流動的でなくてはならない。その医薬組成物は製造条件および保管条件で安定でなくてはならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入汚染作用から保存されているべきである。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適切な混合物を含む、溶剤または分散媒体であり得る。
【０２６１】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤、洗口剤、含喇剤などの局所用途に適切な形態であり得る。さらに、組成物は経皮装置での使用に適切な形態であり得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を利用し、従来の加工方法によりこれらの製剤を調製することができる。例として、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を作製するために約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性材料と水を混合することによって、クリームまたは軟膏を調製する。
【０２６２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、経直腸投与に適切な形態であり得る。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体にはココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。最初、柔らかくした、または融解させた担体と組成物を混合し、続いて、冷却し、そして型で成形することによって坐剤を便利にも形成することができる。
【０２６３】
前述の担体成分に加えて、上述した医薬製剤は、適切な方法で、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）など、１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。また、製剤を意中の受容者の血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物を濃縮粉体形態または濃縮液体形態に調製することもできる。
【０２６４】
代謝性グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする治療条件では、適切な投薬レベルは一般に１日に患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであり、そして、それは単回または複数回投与で投与され得る。投薬レベルは、好ましくは１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり；より好ましくは１日当たり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬レベルは１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲では、投薬量は１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５．０または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与には、治療される予定の患者への投薬量の対症調整用に１．０〜１０００ｍｇの活性成分、具体的には、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で組成物が提供されることが好ましい。１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で化合物が投与され得る。この投与計画を調整して最適な治療反応を提供することができる。 
【０２６５】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは様々な因子に依存することが理解されている。そのような因子には患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事が含まれる。他の因子には投与の時刻および投与経路、排出速度、薬品の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の種類と重症度が含まれる。
【０２６６】
本発明はさらに、１つ以上の開示された化合物、産物または組成物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳類動物（例えば、ヒト）においてグルタミン酸受容体活性を調節するための（例えば、グルタミン酸機能不全に関係する１つ以上の神経障害および／または精神障害の治療の）医薬の製造方法を対象とする。したがって、１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む医薬の製造方法に関連する。
【０２６７】
開示される医薬組成物は、上述の病態の治療に通常適用される他の治療的活性化合物をさらに含むことができる。
【０２６８】
開示される化合物から開示される組成物を調製することができることが理解される。開示される使用方法で開示される組成物を使用することができることも理解される。
【０２６９】
Ｆ．化合物と組成物の使用方法
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（本明細書では単にグルタミン酸と呼ぶ）は哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸はシナプス可塑性（例えば、長期の増強作用（学習と記憶の基礎））、運動制御および感覚認知に重要な役割を果たす。精神分裂病全般性精神病障害および認知障害を含むが、これらに限定されない様々な神経障害および精神障害はグルタミン酸作動性系の機能不全と関係があることが今ではよく理解されている。したがって、グルタミン酸作動性系の調節は重要な治療上の到達点である。グルタミン酸は２つの異なる受容体、すなわち、イオン向性グルタミン酸受容体および代謝性グルタミン酸受容体を介して作用する。第１のクラスであるイオン向性グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後性電流を仲介する多サブユニット性リガンド開口型イオンチャネルから構成される。３つのサブタイプのイオン向性グルタミン酸受容体が同定されており、グルタミン酸が３つの受容体サブタイプ全てに対してアゴニストとして機能するにもかかわらず、各サブタイプを活性化する選択的リガンドが発見されている。イオン向性グルタミン酸受容体はそれらのそれぞれの選択的リガンドちなんで名づけられており、それらはカイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体である。
【０２７０】
第２のクラスのグルタミン酸受容体は、代謝性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）という名称であり、それらの位置（シナプス前性かシナプス後性）に基づいて神経伝達物質の放出かシナプス伝達の強度を調節するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲはファミリーＣ  ＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにある、大きい（約５６０アミノ酸）“ビーナスフライトラップ”アゴニスト結合ドメインを特徴とする。７回ペプチド鎖膜貫通（７ＴＭ）領域内、またはペプチド鎖をこの領域に連結する細胞外ループ内に位置するこのユニークなアゴニスト結合ドメインがファミリーＣ  ＧＰＣＲをファミリーＡ  ＧＰＣＲとファミリーＢ  ＧＰＣＲから区別する。現在までに８つの異なるｍＧｌｕＲが同定、クローン化そして配列決定されている。構造の類似性、細胞内シグナル伝達経路への一次共役および薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは３つのグループ、グループＩ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。グループＩ  ｍＧｌｕＲはＧαｑ／１１を介して共役してイノシトールリン酸と代謝を上昇させ、そして、結果として細胞内カルシウムを上昇させる。グループＩ  ｍＧｌｕＲは主に後シナプス側に位置し、イオンチャネル活性と神経興奮性に対して調節性効果を有する。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）ｍＧｌｕＲとグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）ｍＧｌｕＲは主に前シナプス側に位置し、そこでそれらはグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を調節する。グループＩＩｍＧｌｕＲとグループＩＩＩｍＧｌｕＲはＧαｉおよびアデニル酸シクラーゼなどのその結合性エフェクターと共役している。
【０２７１】
シナプス後性ｍＧｌｕＲはＮＭＤＡ受容体などのシナプス後性イオン向性グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが知られている。例えば、選択的アゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化がシナプス後性ＮＭＤＡ電流を増大させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ  ｅｔ．ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２１：５９２５−５９３４  （２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節はグルタミン酸伝達の調節に対する一アプローチである。ｍＧｌｕＲ５は、不安症（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．  ２９５：１２６７−１２７５  （２０００），Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｏｌ．  １３２：１４２３−１４３０  （２００１））、精神分裂病（Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１  （２００２），  Ｋｉｎｎｅｙ，  Ｇ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．  ３１３：１９９−２０６  （２００５）で概説されている）、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ４：８７３−８７４  （２００１））、パーキンソン病（Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０：７８７１−７８７９  （２０００），  Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４１：  ４１３−４２０  （２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １００：３７５−３８０  （２００１））を含む、多数の疾病状態においてある役割を果たすことを多数の報告が示している。
【０２７２】
フェンサイクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはヒトで精神分裂病に類似の精神状態を誘導する。精神分裂病の患者では、ＰＣＰとケタミンは、安定した患者に前から存在する陽性症状および陰性症状を悪化させる／促進する。ＮＭＤＡ受容体共アゴニストでの治療で陽性症状および陰性症状を改善することができる。ＮＭＤＡ受容体の模式図は図１に示されている。図２に示されるように、ｍＧｌｕＲ５の活性化がＮＭＤＡ受容体機能を増強する。オルソステリックなリガンドはサブタイプ選択性を欠き、そして、望まない副作用を引き起こし得る。膜貫通ドメインを標的とすることができるアロステリック修飾因子（図３を参照のこと）は薬理学的に魅力的な代替物である。１つの態様において、膜貫通ドメインは細胞外ループ領域よりもあまり保存されていないことがあり得る。
【０２７３】
式Ｉの化合物または他の薬品が効用を持つ前述の疾患、障害および病気の治療、予防、管理、寛解またはそれらの危険性の低減に開示された化合物を単一の薬剤として、または、薬品を組み合わせたほうが各々の薬品のみよりも安全で効果的である場合、１つ以上の他の薬品と組み合わせて使用することができる。したがって、開示された化合物と同時に、または連続的に、一般に使用される経路および量で他の薬品を投与することができる。開示された化合物が１つ以上の他の薬品と同時に使用されるとき、そのような薬品と開示された化合物を単位剤形に含有する医薬組成物が好ましい。しかしながら、重複するスケジュールで併用療法を施すこともできる。１つ以上の活性成分と開示された化合物を組み合わせた方が単一の薬剤としての各々よりも効果的であることも考えられている。
【０２７４】
１つの態様において、抗アルツハイマー病薬であるβセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＮＳＡＩＤおよび抗アミロイド抗体と共に対象化合物を共投与することができる。
【０２７５】
別の態様において、これらに限定されないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビトールおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどの鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤などと組み合わせて対象化合物を投与することができる。
【０２７６】
別の態様において、レボドパ（選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤と共に、またはそれ無しで）、ビペリデンなどの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリンアゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびドーパミンアゴニストと組み合わせて対象化合物を投与することができる。
【０２７７】
本発明の医薬組成物と方法は、通常は上述の病態の治療に適用される、本明細書で言及されるような他の治療的活性化合物をさらに含むことができる。
【０２７８】
１．治療方法
本明細書で開示される化合物はグルタミン酸機能不全に関係する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、寛解、管理またはそれらの危険性の低減に有用である。
【０２７９】
グルタミン酸機能不全が関係する障害の例には自閉症、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出生時低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発型のパーキンソン病、筋痙縮およびふるえ、てんかん、痙攣、偏頭痛（片頭痛を含む）を含む筋痙性に関係する障害、尿失禁、薬物耐性、（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などを含む）薬物に対する中毒、（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような薬物を含む）そのような中毒性薬物からの退薬症状を含む常習行為、肥満症、精神病、精神分裂病、（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）不安症、（うつ病、躁病、双極性障害を含む）気分障害、三叉神経痛、聴力障害、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、（急性および慢性の疼痛常態、重症の疼痛、難治性の疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛を含む）疼痛、遅発性ジスキネジア、（ナルコレプシーを含む）睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、および行為障害などの急性および慢性の神経障害および精神障害が含まれる。
【０２８０】
欠神てんかんを含む転換は本明細書で開示される組成物によって治療または予防され得る。様々な態様において、本明細書で開示される組成物は、欠神発作に関係する棘徐波放電に対して保護的役割を有し得る。代謝性グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体は、欠神発作に関係する棘徐波放電（ＳＷＤ）を生起する皮質視床皮質回路のシナプスに位置した。したがって、特定の理論に捉われるつもりはないが、ｍＧｌｕＲ受容体は欠神てんかん治療の治療上の標的である（例えば、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５２（７）：１２１１１２２２，２０１１；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０（２０１１）１２８１ｅ１２９１；およびイタリアのタオルミナで２０１１年１０月２日〜６日に開かれた第７回国際代謝性グルタミン酸受容体学会の要旨集の“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｐｉｋｅ  ａｎｄ  Ｗａｖｅ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＷＡＧ／Ｒｉｊ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”  Ｉ．  Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，  Ｖ．  Ｄ’Ａｍｏｒｅ，  Ｃ．Ｍ．  ｖａｎ  Ｒｉｊｎ，  Ａ．  Ｓｉｍｏｎｙｉ，  Ａ，  Ｐｒｅｔｅ，  Ｐ．Ｊ．  Ｃｏｎｎ，  Ｃ．  Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｓ．  Ｚｈｏｕ，  Ｐ．Ｎ．  Ｖｉｎｓｏｎ，  Ａ．Ｌ．  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，  Ｃ．Ｋ．  Ｊｏｎｅｓ，  Ｓ．Ｒ．  Ｓｔａｕｆｆｅｒ，  Ｆ．  Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，  Ｇ．  ｖａｎ  Ｌｕｉｊｔｅｌａａｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．  Ｎｇｏｍｂａを参照のこと）。
【０２８１】
本明細書で開示される組成物によって治療または予防することができる不安障害には全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害が含まれる。常習行為には（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などを含む）薬物に対する中毒、（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような薬物を含む）そのような中毒性薬物からの退薬症状、および薬物耐性が含まれる。
【０２８２】
したがって、開示された方法のいくつかの態様において、前記の障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病である。
【０２８３】
したがって、精神分裂病を治療または予防する方法であって、対象のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示された化合物、少なくとも１つの開示された医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示された産物をその対象に投与することを含む方法が提供される。現時点では、精神障害の診断と統計の手引書  第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）が、精神分裂病と関連の障害を含む診断の手段を提供する。
【０２８４】
不安症を治療または予防する方法であって、対象のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示された化合物、少なくとも１つの開示された医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示された産物をその対象に投与することを含む方法も提供される。現時点では、精神障害の診断と統計の手引書  第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）が、不安症と関連の障害を含む診断の手段を提供する。これらには広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害および別段の特定化がなされていない不安障害が含まれる。
【０２８５】
ａ．グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療
１つの態様において、本発明は、哺乳類動物でｍＧｌｕＲ５活性に関係する障害を治療するための方法であって、その哺乳類動物のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物をその哺乳類動物に投与する工程を含む方法に関連する。さらなる態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。
【０２８６】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７２】
2013544891.tif 000085
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物でグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療方法に関連する。
【０２８７】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７３】
2013544891.tif 000086
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物でグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療方法に関連する。
【０２８８】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０２８９】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。
【０２９０】
さらなる態様において、前記の障害はｍＧｌｕＲ５機能不全に関係する神経障害および／または精神障害である。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。
【０２９１】
ｂ．無秩序な細胞増殖を有する障害の治療
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する；式：
【化７４】
2013544891.tif 000087
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。
【０２９２】
様々なさらなる態様において、本発明は、
【０２９３】
Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７５】
2013544891.tif 000088
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。
【０２９４】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０２９５】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、その無秩序な細胞増殖による障害はｍＧｌｕＲ５の機能不全に関係する。
【０２９６】
さらなる態様において、その無秩序な細胞増殖による障害は癌である。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。
【０２９７】
ｃ．代謝性グルタミン酸受容体活性の増強作用
１つの態様において、本発明は、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の増強方法であって、内在性リガンドがあるときか、無いときにｍＧｌｕＲ５活性を上昇させるのに有効な投薬量および量の少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物を哺乳類動物に投与する工程を含む方法に関連する。さらなる態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はｍＧｌｕＲ５活性を上昇させる必要があると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の上昇を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。
【０２９８】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７６】
2013544891.tif 000089
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法に関連する。
【０２９９】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７７】
2013544891.tif 000090
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法に関連する。
【０３００】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０３０１】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。さらなる態様において、その代謝性グルタミン酸受容体はｍＧｌｕＲ５である。なおさらなる態様において、哺乳類でｍＧｌｕＲ５活性に関係する障害がｍＧｌｕＲ５活性の上昇によって治療される。よりさらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。なお一層のさらなる態様において、治療は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。
【０３０２】
さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。
【０３０３】
さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強は、無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。
【０３０４】
ｄ．代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的拮抗作用
１つの態様において、本発明は、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。さらなる態様において、その方法は、哺乳類動物中の少なくとも１つの細胞を接触させることによる哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法であって、その少なくとも１つの細胞のｍＧｌｕＲ５活性を阻害するのに有効な量の少なくとも１つの開示された化合物または少なくとも１つの開示された産物とその少なくとも１つの細胞を接触させることを含む方法に関連する。
【０３０５】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７８】
2013544891.tif 000091
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。
【０３０６】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化７９】
2013544891.tif 000092
で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。
【０３０７】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０３０８】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用が必要であると投与工程の前に診断されている。よりさらなる態様において、その方法は、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、その代謝性グルタミン酸受容体はｍＧｌｕＲ５である。
【０３０９】
さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。
【０３１０】
さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用は、無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。
【０３１１】
ｅ．認知の増強
１つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示された化合物を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。
【０３１２】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８０】
2013544891.tif 000093
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。
【０３１３】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８１】
2013544891.tif 000094
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。
【０３１４】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０３１５】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その認知増強は新規物体認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）の統計的に有意な向上である。さらなる態様において、その認知増強はウィスコンシンカード分類課題の成績の統計的に有意な向上である。よりさらなる態様において、認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される障害を有する対象の認知増強のために前記の化合物が投与される。
【０３１６】
ｆ．哺乳類動物でのｍＧｌｕＲ５活性の調節
１つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示された化合物を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３１７】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８２】
2013544891.tif 000095
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３１８】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８３】
2013544891.tif 000096
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３１９】
さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。
【０３２０】
１つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、ｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の上昇が必要である哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。
【０３２１】
１つの態様において、調節とは上昇させることである。さらなる態様において、調節とは増強作用のことである。さらなる態様において、調節とは部分的活性化作用のことである。
【０３２２】
１つの態様において、有効量は治療的有効量である。
【０３２３】
１つの態様において、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節はｍＧｌｕＲ５機能不全に関係する神経障害および／または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。
【０３２４】
１つの態様において、哺乳類動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節は無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。
【０３２５】
ｇ．細胞でのｍＧｌｕＲ５活性の調節
１つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示された化合物と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３２６】
１つの態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８４】
2013544891.tif 000097
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３２７】
様々なさらなる態様において、本発明は、Ａｒ1はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルであり、または、Ａｒ1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有し；Ｒ1aとＲ1bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ3aとＲ3bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ3aとＲ3bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ4bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ4aとＲ4bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ5aとＲ5bはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または、Ｒ5aとＲ5bは共有結合し、場合により置換された３員から７員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し；Ｒ4aとＲ5aは場合により共有結合し、場合により置換された３員から７員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し；ならびに、Ａｒ2はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有するフェニルである、または、Ａｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０〜３つの置換基を有する、式：
【化８５】
2013544891.tif 000098
で表される構造を有する有効量の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節方法に関連する。
【０３２８】
１つの態様において、調節とは上昇させることである。さらなる態様において、調節とは増強作用のことである。さらなる態様において、調節とは部分的活性化作用のことである。
【０３２９】
１つの態様において、その細胞は哺乳類の細胞である。さらなる態様において、その細胞はヒトの細胞である。さらなる態様において、その細胞は接触工程の前に哺乳類動物から単離されている。
【０３３０】
さらなる態様において、接触は哺乳類動物への投与によるものである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、ｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。
【０３３１】
２．薬剤の製造
１つの態様において、本発明は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体の活性の相乗作用のための医薬の製造方法に関するものであり、該方法は、開示された方法の開示された化合物または製品の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを組み合わせることを含む。
【０３３２】
３．化合物の使用
１つの態様において、本発明は、開示された方法の開示された化合物または製品の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療のための薬剤の製造に関する。さらなる態様において、障害は、神経的および／または精神医学的な障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞性増殖の疾患である。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する神経的および／または精神医学的な障害の治療に関する。
【０３３３】
さらなる態様において、使用は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体活性の相乗作用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体の活性の部分的な受容体活性化作用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類における認知増強に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。さらなる態様において、使用は、細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。
【０３３４】
１つの態様において、使用は、ｍＧｌｕＲ５の機能障害に関連する神経的および／または精神医学的な障害の治療である。さらなる態様において、障害は、自閉症、認知症、幻覚症状、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症（その陽性および陰性症候を含む）、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調情動性の障害、妄想性障害、一時的な精神障害、物質関連障害、運動障害、てんかん（欠神てんかんを含む）、コレラ、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、情動障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害および心因性鬱病から選択される。なおさらなる態様において、障害は、認知症、幻覚症状、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調情動性の障害、妄想性障害、一時的な精神障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、コレラ、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、情動障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、心因性鬱病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴の無い広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス反応、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身症状に起因する不安障害および物質誘導不安から選択される。なお一層のさらなる態様において、障害は欠神発作である。よりさらなる態様において、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害疾患、統合失調症における認知障害、アルツハイマー病における認知障害および軽度認知障害から選択される。
【０３３５】
１つの態様において、使用は、制御不能な細胞性増殖に関連する障害の治療に関連する。さらなる態様において、障害は、癌である。よりさらなる態様において、癌は、乳癌、腎癌、胃癌および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖器系の癌、リンパ系の癌、腹部の癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌および悪性メラノーマから選択される。
【０３３６】
１つの態様において、本発明は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、開示された化合物または開示された製品の使用に関連する。さらなる態様において、障害は、神経的および／または精神医学的な障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能は細胞性増殖の疾患である。
【０３３７】
４．キット
１つの態様において、本発明は、開示された方法の開示された化合物または製品、およびｍＧｌｕＲ５活性を増加させる少なくとも一つの既知の剤；ｍＧｌｕＲ５活性を減少させる少なくとも一つの既知の剤；神経的および／または精神医学的な障害を治療する少なくとも一つの既知の剤：制御不能な細胞性増殖の疾患を治療する少なくとも一つの既知の剤；またはグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療に対する指示書のうちの１つ以上を含むキットに関する。さらなる態様において、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの製品、および少なくとも一つの剤は、共に処方される。さらなる態様において、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの製品、および少なくとも一つの剤は、共に梱包される。
【０３３８】
さらなる態様において、キットは、開示された方法の開示された化合物または製品を含む。
【０３３９】
さらなる態様において、少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの剤は、共に処方される。よりさらなる態様において、少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの剤は、共に梱包される。
【０３４０】
キットはまた、他の部品と共に梱包され、共に処方され、および／または共に送達される化合物および／または製品を含む。例えば、製薬業者、薬剤再販業者、医師、化合物の小売店または薬剤師は、患者への送達のために、他の部品と、開示された化合物および／または製品を含むキットを提供することができる。
【０３４１】
開示されたキットは、開示された作製方法、開示された使用方法、および／または開示された組成物に関連して使用されうることが、予期される。
【０３４２】
５．非医学的な使用
ｍＧｌｕＲの新規治療剤に対する探索の一部分としての、実験動物（例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス等）における、ｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤効果を評価するためのインビトロおよびインビボ検証システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしての、開示された化合物および製品の使用がまた開示される。さらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ5の新規治療剤に対する探索の一部分としての、実験動物（例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス等）における、ｍＧｌｕＲ５関連活性の増強剤効果を評価するためのインビトロおよびインビボ検証システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしての、開示された化合物または開示された製品の使用に関する。
【実施例】
【０３４３】
Ｇ．実験
以下の実施例は、本分野の当業者に対し、本明細書にクレームされる化合物、組成物、品物、デバイスおよび／または方法がどのように作製および評価されるかについての完全なる開示および記述を提供するために提示されるものであり、本発明の純粋な例示を意図しており、本発明者らが自らの発明としてみなす範囲を制限する意図は無い。数値（例えば、量、温度等）に関し努力して正確性を確保するようにしているが、いくつかの誤りおよび誤差がある。他に示唆されない限り、部分は、重量部であり、温度は℃にて、または気温であり、圧力は、大気圧または大気圧に近いものである。
【０３４４】
本発明の化合物を調整するためのいくつかの方法は、以下の実施例において解説される。開始材料および必須中間体は、いくつかの場合においては市販されており、または本明細書に解説されるように、もしくは文献の手順に従い調整することができる。
【０３４５】
以下の本発明の例示化合物は、合成されたものである。本明細書において、実施例は本発明を解説するために提供されるものであり、決して、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。実施例は、主にＩＵＰＡＣ命名規則に従い、遊離塩基の形式で表現されている。しかしながら、いくつかの実施例では、塩の形式で得られ、または分離されている。
【０３４６】
示唆されるように、いくつかの実施例では、１つ以上の光学異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。本化合物は、当業者によって、個々の光学異性体に単離するために分離されうる。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングすることにより行われ、続いて標準的な方法（たとえば分別晶出またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーの分離を行うことができる。本化合物のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法により、直接的に分離することができる。
【０３４７】
１．一般的方法
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、標準パルスシークエンスを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００スペクトロメーター上のいずれかに記録され、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで操作された。化学シフト（δ）は、内部標準として用いられたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドされ、１００万分の１の単位（ｐｐｍ）で報告された。
【０３４８】
マイクロ波補助反応が、単一モードのリアクター（Ｅｍｒｙｓ  ＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｒｅａｃｔｏｒ （Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ.Ｂ., ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ Ｂｉｏｔａｇｅ））で実施された。
【０３４９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、試薬グレードの溶媒を用いて、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準技法のもと、粒子サイズ６０Å、メッシュ＝２３０−４００のシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋからの接続準備済カートリッジを用いて、ＳＰＯＴまたはＡｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＦＬＡＳＨシステム上で、粒子サイズ１５−４０μｍ（通常のレイヤー使い捨てフラッシュカラム）の不均一シリカゲル上で行われた。
【０３５０】
融点値は、ピーク値であり、この分析方法に一般に関連する実験上の不確実性を伴いながら得られた。多くの化合物に対し、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０装置のいずれかでオープンキャピラリーチューブ中で決定された。融点は、１０℃／分の温度勾配で計測された。最大温度は３００℃であった。融点は、デジタルディスプレイから読み取られた。
【０３５１】
旋光性は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定され、次のように報告された。［α］0（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。［α］λT＝（１００α）／（ｌｘｃ）であり、温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍでの）で、ｌはｄｍでの経路長であり、ｃはｇ／１００ｍｌでのサンプルに対する濃度である。使用された光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）の場合、代わりにシンボルＤが用いられうる。回転の兆候（＋または−）は、常に与えられる。この式を用いる際、濃度および溶媒は、回転後の合間に常に提供される。回転は、度数を用いて報告され、濃度単位は何も与えられない（ｇ／１００ｍｌであると仮定される）。
【０３５２】
２．ＬＣＭＳ法
ａ．一般手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、以下の各方法において詳述されるように、脱気剤を備えたポンプ（４組または２組）、オートサンプラ―、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを備えたＨＰ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを用いて行われた。カラムからの流れは、ＭＳスペクトロメーターに分配された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）のいずれかとともに構成された。低分解能質量スペクトルは、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒中１００〜１０００のスキャニングにより、または０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒中１００〜７５０のスキャニング（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ））により、単一四極子（ＳＱＤ）検出器またはＴＯＦ検出器のいずれかで得られた。キャピラリー針電圧は、陽イオン化モードに対して３．０ｋＶ（ＳＱＤ）、または陰イオン化モードに対して２．９ｋＶ（ＴＯＦ）であった。源の温度は、１４０℃で維持された。窒素が噴霧ガスとして用いられた。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行われた。
【０３５３】
ｂ．一般手順Ｂ
ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）計測は、各方法において詳述されるように、サンプルオーガナイザー、脱気剤を備えた２組ポンプ、４つのカラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行われた。カラムからの流れは、ＭＳスペクトロメーターに運ばれた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源と共に構成された。低分解能質量スペクトルは、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒中１００〜１０００のスキャニングにより、単一四極子（ＳＱＤ）検出器で得られた。キャピラリー針電圧は、３．０ｋＶであった。源の温度は、１４０℃で維持された。窒素が噴霧ガスとして用いられた。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行われた。
【０３５４】
ｃ．ＬＣＭＳ法１
一般手順Ｂに加え、ＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、ＭＳ検出器への分配無しで、５０℃、流速１．０ｍＬ／分で、逆相ＵＰＬＣが行われた。用いた勾配条件は、９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂまで、４．６分で５％Ａ、９５％Ｂまで、５．０分まで維持であった。注入量は２．０μＬ。低分解能質量スペクトル（単一四極子、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒中１００〜１０００のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては２５Ｖ、陰イオン化モードに対しては３０Ｖであった。
【０３５５】
ｄ．ＬＣＭＳ法２
一般手順Ａに加え、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０分）で、ＭＳ検出器への分配無しで、６０℃、流速１．０ｍＬ／分で、逆相ＨＰＬＣが行われた。用いた勾配条件は、９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、５．０分で１００％Ｂまで、５．１５分まで維持で、５．３０分で７．０分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は２μＬ。低分解能質量スペクトル（単一四極子、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒中１００〜１０００のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては２０Ｖ、陰イオン化モードに対しては３０Ｖであった。
【０３５６】
ｅ．ＬＣＭＳ法３
一般手順Ａに加え、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０分）で、６０℃、流速１．０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣが行われた。用いた勾配条件は、９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）で、５．０分で１００％Ｂまで、５．１５分まで維持で、５．３分で７．０分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は２μｌ。高分解能質量スペクトル（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ、ＴＯＦ検出器）は、０．３秒の滞留時間を用いて、０．５秒中で１００〜７５０のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードに対しては２．５ｋＶ、陰イオン化モードに対しては２．９ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオンモード、陰イオンモードの両方に対して２０Ｖであった。ロイシン‐エンケファリンがロック質量校正の標準物質として用いられた。
【０３５７】
ｆ．ＬＣＭＳ法４
一般手順Ｂに加え、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０mm）で、ＭＳ検出器への分配無しで、６０℃、流速１．０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣが行われた。用いた勾配条件は、９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）で、６．５分で１００％Ｂまで、７．０分まで維持で、７．３分で９．０分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は２μｌ。低分解能質量スペクトル（単一四極子、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャネル間遅延を用いて０．１秒中１００〜１０００のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては２０Ｖ、陰イオン化モードに対しては３０Ｖであった。
【０３５８】
ｇ．ＬＣＭＳ法５
ＬＣＭＳ法１と同様の勾配；使用カラム：ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０３５９】
ｈ．ＬＣＭＳ法６
一般手順Ｂに加え、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０mm）で、ＭＳ検出器への分配無しで、５０℃、流速１．０ｍl／分で、逆相ＵＰＬＣが行われた。用いた勾配条件は、９５％Ａ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリルが９５／５中の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム）、５％Ｂ（アセトニトリル）で、７．０分で４０％Ａ、６０％Ｂまで、８．６分で５％Ａ、９５％Ｂまで、９．０分まで維持であった。注入量は２．０μl。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては２５Ｖ、陰イオン化モードに対しては３０Ｖであった。
【０３６０】
３．  １−（３−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノエチル）―１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
【化８６】
2013544891.tif 000099
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチル（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3 （２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（６０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１６時間、攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。固体をＤＣＭで洗浄し、真空でろ過蒸発させ、白色固形物として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）―１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．８７ｇ、定量的収率）を得て、それを、さらなる精製を行うことなく、次の工程で用いた。Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ6 ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．６０、ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６１】
４．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８７】
2013544891.tif 000100
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）―１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．４ｇ、６．７ｍｍｏl)を、Ｎ2下で、４ＮのＨＣlジオキサン溶液（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で１時間、攪拌し、次に飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液  ０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を採取し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ，収率７９％）を得た。Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｏ3 ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．４９、ｍ／ｚ ２１０ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６２】
５．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2013544891.tif 000101
鉱物油中の６０％水酸化ナトリウム分散液（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１４ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１時間、攪拌し、次に臭化ベンジル（０．４８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間、攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、白色油として、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８３ｇ、収率８３％）を得た。Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ3  ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．７９、ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６３】
６．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−メタノール
【化８９】
2013544891.tif 000102
１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１６ｍＬ）に滴下した。反応混合物を、室温で３０分間、攪拌し、ＭｅＯＨで急冷し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の７Ｍアンモニアのメタノール溶液  ０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、無色油として、４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−メタノール（０．６７ｇ、収率１００％）を得た。Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ  ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２５、ｍ／ｚ ２４４ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６４】
７．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９０】
2013544891.tif 000103
ジ−ｔｅｒｔ−アゾカルボン酸ブチル（０．７６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、密封したチューブ中で、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、フェノール（０．３１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−メタノール（１．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（０．６ｍＬ）に加えた。混合物を、マイクロ照射波の下、１２０℃で２０分間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で沈殿した無色油として、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．６５ｇ、収率７４％）を得た。Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ  ＬＣＭＳ：Ｒｔ ３．０３、ｍ／ｚ ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６５】
８．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９１】
2013544891.tif 000104
木炭上の１０％パラジウム（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、密封したチューブ中で、ギ酸アンモニウム（０．３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌懸濁液（１４ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で１時間、攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。真空で溶媒を蒸発させ、透明な油として、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５８ｇ、収率６６％）を得て、それを、さらなる精製を行うことなく、次の工程で用いた。Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．１９、ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋Ｈ］+（ＬＣＭＳ法１を参照のこと）。
【０３６６】
９．  ２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル
【化９２】
2013544891.tif 000105
ナトリウム（６．７４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（８０８ｍＬ）に加えた。混合物を、ナトリウムが完全に溶解するまで、０℃で攪拌した。次に、フェノキシ−２−プロパノン（５３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間、攪拌し、次にシュウ酸ジエチル（３６ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で１６時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。残余物をＨ2Ｏに溶解させ、混合物をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）で精製し、油として、２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル（３５．９ｇ、収率５４％）を得た。
【０３６７】
１０．  ５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2013544891.tif 000106
ヒドラジン水和物（０．２７ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル（０．６９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ攪拌溶液（３ｍＬ）に加えた。混合物を、８０℃で１６時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜２０／８０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、黄色油として、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た（０．６６ｇ、収率９８％）。
【０３６８】
１１．  ＲＡＣ−２−（２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2013544891.tif 000107
ジ−ｔｅｒｔ−アゾカルボン酸ブチル（２．５２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ｒａｃ−１−メチル−エチル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）および５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４５ｍＬ）に加えた。混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ照射波の下、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で白色結晶にて結晶化した無色油として、ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．５８ｇ、収率９１％、純度４０％）を得た。
【０３６９】
１２．  ＲＡＣ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
【化９５】
2013544891.tif 000108
Ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．５８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、純度４０％）を、Ｎ2下、０℃で、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣl溶液（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間、攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化し、混合物を室温で３日間、攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１．５２ｇ、収率９１％）を得た。
【０３７０】
１３．  ＲＡＣ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９６】
2013544891.tif 000109
１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、０℃で、ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１２ｍＬ）に滴下し加えた。反応混合物を、室温で２．５日間、攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。Ｎａ2ＳＯ4１０Ｈ2Ｏを０℃で加え、混合物を０℃で１５分間、攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、次に追加のＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、静置で結晶化した油として、ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４５ｇ、収率８４％）を得て、それをさらなる精製を行うことなく、次の工程に用いた。
【０３７１】
１４．  ＲＡＣ−７−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９７】
2013544891.tif 000110
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｒａｃ−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３７２】
１５．  ７，７−ジメチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９８】
2013544891.tif 000111
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３７３】
１６．  ２−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化９９】
2013544891.tif 000112
前述の実施例９（２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル）、実施例１０（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、１−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。
【０３７４】
１７．  ５−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１００】
2013544891.tif 000113
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（１３ｍＬ）に、Ｎ2下、０℃で、塩化４−フルオロベンゾイル（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間、攪拌し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させた。所望の産生物を、ＤＩＰＥで粉砕し、白色固形物として、５−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．２１ｇ、収率５９％）を得た。C20H18FN3O2 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 4.07 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.81 (br. s., 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.16 (br. s., 1 H), 6.96 (dd, J=7.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 2 H)。
【０３７５】
１８．  ５−（２−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１０１】
2013544891.tif 000114
２−フルオロ安息香酸（０．０６３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（２．０ｍＬ）に、０℃で、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−６フッ化リン酸テトラメチルウロニウム（０．１４６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５分間攪拌し、次にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間、攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜７０／３０）で再精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させた。残差物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に懸濁し、１時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配は、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液８０％および２０％ＣＨ3ＣＮから、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液０％および１００％ＣＨ3ＣＮまで）で再精製し、透明な油として、５−（２−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５０ｇ、収率４１％）を得た。C20H18FN3O2 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 3.80 (br. s., 1.1 H), 4.22 (br. s., 1.5 H), 4.31 (br. s., 1.4 H), 4.61 (s, 0.9 H), 4.99 (s, 1.1 H), 5.03 (s, 0.9 H), 5.07 (s, 1.1 H), 6.07 (s, 0.45 H), 6.27 (s, 0.55 H), 6.90 - 7.09 (m, 3 H), 7.15 (td, J=8.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 3 H), 7.38 - 7.53 (m, 2 H)。
【０３７６】
１９．  ２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１０２】
2013544891.tif 000115
５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルスルファモイル（０．８８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、連続して加えた。混合物を、室温にまで温めさせ、１８時間、攪拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのヘプタン溶液  ０／１００〜４０／６０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．４２ｇ、収率８４％）を得た。
【０３７７】
２０．  ２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化１０３】
2013544891.tif 000116
２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（６．５ｍＬ）に、窒素下、−７８℃で加えた。混合物をゆっくりと室温にまで温めさせ、１６時間、攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で凝固する無色の油として、２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２ｇ、収率４４％）を得た。
【０３７８】
２１．  ５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化１０４】
2013544891.tif 000117
１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムのトルエンおよびＴＨＦ溶液（３．８８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルスルファモイル−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、窒素下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間、攪拌し、次に室温で１６時間、攪拌した。続いて、臭化メチルマグネシウムのトルエンおよびＴＨＦ溶液（３．５８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）をもう一度、０℃で加え、混合物を室温で３時間、攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのヘプタン溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．２ｇ、収率８９％）を得た。
【０３７９】
２２．  １−（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノン
【化１０５】
2013544891.tif 000118
５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、密閉チューブ中で１．２５ＭのＨＣｌメタノール溶液（３．７９ｍＬ）に溶解した。混合物を６５℃で２４時間、攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜４０／６０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、１−（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノン（５５ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０３８０】
２３．  ［２−（５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
【化１０６】
2013544891.tif 000119
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチル（０．５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、１−（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノン（０．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１１ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１６時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのヘプタン溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、［２−（５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、収率３０％）を得た。
【０３８１】
２４．  ４−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１０７】
2013544891.tif 000120
［２−（５−アセチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２．１２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間、攪拌し、次に、真空で溶媒を蒸発させた。残差物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させ、茶色の固形物として、４−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３５ｍｇ、収率９９％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく用いた。
【０３８２】
２５．  ＲＡＣ−（４−フルオロ−フェニル）−（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン
【化１０８】
2013544891.tif 000121
２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（０．５ｍＬ）に、三アセトキシほう化水素ナトリウム（２０．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間、攪拌し、次に塩化４−フルオロベンゾイル（０．０１１ｍＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間、攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのＤＣＭ溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、静置で沈殿する無色の油として、ｒａｃ−（４−フルオロ−フェニル）−（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（１９ｍｇ、収率８４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 4.34 (br. s., 1 H), 4.05 - 4.22 (m, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 5.58 (br. s., 1 H), 6.15 (br. s., 1 H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H)。
【０３８３】
２６．  ２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１０９】
2013544891.tif 000122
前述の実施例９（２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル）、実施例１０（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。
【０３８４】
２７．  （６Ｒ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１０】
2013544891.tif 000123
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３８５】
２８．  （６Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１１】
2013544891.tif 000124
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３８６】
２９．  （７*Ｒ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１２】
2013544891.tif 000125
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３８７】
３０．  （７*Ｓ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１３】
2013544891.tif 000126
前述の実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３８８】
３１．  ２−（２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
2013544891.tif 000127
５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．３７ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（６０ｍＬ）に、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチル（３．５５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのヘプタン溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の油として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．２８ｇ、収率６９％）を得た。
【０３８９】
３２．  ［２−（５−ヒドロキシメチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
【化１１５】
2013544891.tif 000128
１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（６．９８ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．７２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４７ｍＬ）に、Ｎ2下、０℃で滴下し加えた。混合物を室温で１時間、攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。Ｎａ2ＳＯ4１０Ｈ2Ｏを０℃で加え、混合物をこの温度で１５分間攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、次いで追加のＡｃＯＥｔで洗浄した。真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、［２−（５−ヒドロキシメチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、収率７６％）を得て、これをさらなる精製無く、次の工程に用いた。
【０３９０】
３３．  ［２−（５−ホルミル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
【化１１６】
2013544891.tif 000129
［２−（５−ヒドロキシメチル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン攪拌溶液（４５ｍＬ）に、二酸化マンガン（６．９４ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間、攪拌し、次に珪藻土のパッドを通してろ過した。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔのヘプタン溶液  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の固形物として、［２−（５−ホルミル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、収率４４％）として得た。
【０３９１】
３４．  ２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１７】
2013544891.tif 000130
前述の実施例２４（４−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、［２−（５−ホルミル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、この化合物を調整した。
【０３９２】
３５．  ＲＡＣ−２−フェノキシメチル−４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１８】
2013544891.tif 000131
２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびフッ化水素カリウム（０．１８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ攪拌混合物（３．７ｍＬ）およびＤＭＦ攪拌混合物（０．４ｍＬ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で５分間、攪拌した。次いで、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（０．８３ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間、攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の７Ｎアンモニアのメタノール溶液  ０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の油として、ｒａｃ−２−フェノキシメチル−４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、収率６３％）を得た。
【０３９３】
３６．  ＲＡＣ−２−（１−フェノキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン
【化１１９】
2013544891.tif 000132
前述の実施例９（２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル）、実施例１０（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１１（ｒａｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、実施例１２（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および実施例１３（ｒａｃ−６−メチル−２−フェノキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン）に記載された方法を用いて、３−フェノキシ−ブタン−２−オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。
【０３９４】
３７．  （３−クロロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１２０】
2013544891.tif 000133
５−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間、攪拌した。次に、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜５０／５０）で再精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配は、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液８０％および２０％ＣＨ3ＣＮから、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液０％および１００％ＣＨ3ＣＮまで）で再精製し、（３−クロロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（２６ｍｇ、収率４７％）を得た。C20H17ClFN3O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.05 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.75 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2 H)。
【０３９５】
３８．  （３−フルオロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１２１】
2013544891.tif 000134
５−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロほう酸塩）（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で、１６時間、攪拌した。次いで真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配は、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液８０％および２０％ＭｅＯＨから、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液０％および１００％ＭｅＯＨまで）で再精製し、（３−フルオロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１１ｍｇ、収率２０％）を得た。C20H17F2N3O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.05 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.79 (br. s., 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.16 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2 H)。
【０３９６】
３９．  （４−フルオロ−フェニル）−（３−ヨード−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン
【化１２２】
2013544891.tif 000135
Ｎ−ヨードスクシンイミド（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、５−（４−フルオロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を６５℃で１時間、攪拌した。次いで、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヨード−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（０．１３ｇ、収率９６％）を得た。
【０３９７】
４０．  （４−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン
【化１２３】
2013544891.tif 000136
（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヨード−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、メチルボロニック酸（０．１２２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（２ｍＬ）の１，４−ジオキサン攪拌溶液（４ｍＬ）に、Ｎ2下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２１時間、攪拌し、次いで、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜７０／３０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（勾配は、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液８０％および２０％ＭｅＯＨから、０．１％ギ酸アンモニウム溶液／水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）の水溶液０％および１００％ＭｅＯＨまで）で再精製し、（４−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（４１ｍｇ、収率３９％）を得た。C21H20FN3O2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 2.00 (br. s., 3 H), 3.98 (br. s., 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.73 (br. s., 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H)。
【０３９８】
４１．  （３−アミノ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１２４】
2013544891.tif 000137
（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヨード−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌懸濁液（２ｍＬ）に、密封したチューブ中、Ｎ2下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間、攪拌し、次いで、ベンゾフェノン  イミン（０．０３５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２．５時間、攪拌した。次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間、攪拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液および水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０／１００〜６／９４）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。所望の生成物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として、（３−アミノ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１８ｍｇ、収率４７％）を得た。C20H19FN4O2 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.53 (s, 1 H), 2.86 (br. s., 1 H), 3.99 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 2 H)。
【０３９９】
４２．  ｛５−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（フェノキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸
【化１２５】
2013544891.tif 000138
（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヨード−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４ｍＬ）に、−７８℃、Ｎ2下で、１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合溶液（３９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１分間、攪拌し、次いでトリメチルホウ酸塩（０．０９３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、攪拌し、室温で１時間、攪拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させ、黄色の油として、｛５−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（フェノキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸（０．２１ｇ、収率５６％）を得て、これをさらなる精製無く、次の工程に用いた。
【０４００】
４３．  （４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン
【化１２６】
2013544891.tif 000139
｛５−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（フェノキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．０８４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（５．３ｍＬ）に、０℃で、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間、攪拌した。次いで、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中の７Ｎアンモニアのメタノール溶液  ０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（１９ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０４０１】
４４．  （４−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン
【化１２７】
2013544891.tif 000140
ヨードメタン（０．００５ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を室温で４５分間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＡｃＯＥｔ  ０／１００〜１００／０）で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン（５ｍｇ、収率２５％）を得た。C21H20FN3O3 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 3.78 (br. s., 3 H), 4.01 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.80 (br. s., 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H)。
【０４０２】
４５．  さらなるピラゾロ［１，５Ａ］ピラジン類似体
下記の構造を有する化合物を合成した。
【化１２８】
2013544891.tif 000141
ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は以下の表ＩＩにおいて記載される。Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5aおよびＲ5bは、表ＩＩにおいて「他の置換基」の下に他に注記が無い限り、Ｈである。方法は、表中に記載されるように、参考の方法例とともに前述の実施例において記載されているとおりである。表ＩＩの対応する番号の化合物に対する分析データは、表ＩＩＩにあり、表ＩＶに旋光値がある。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+は、化合物の遊離塩基のプロトン化した量を意味し、Ｒtは、保持時間（分で）を意味し、方法は、用いたＬＣＭＳ法を指す。
表ＩＩ
【表２】
2013544891.tif 000142
2013544891.tif 000143
2013544891.tif 000144
2013544891.tif 000145
2013544891.tif 000146
＊注記：「*Ｒ」と「*Ｓ」は、エナンチオマーを区別するために自由裁量で指定された、「Ｒ」と「Ｓ」を有する鏡像異性的に純粋な化合物が単離されたことを示す。絶対的配置は決定されなかった。絶対的配置は決定されなかった。
表ＩＩＩ
【表３】
2013544891.tif 000147
2013544891.tif 000148
表ＩＶ
【表４】
2013544891.tif 000149
【０４０３】
４６．  ヒトｍＧＬＵＲ５安定細胞株の作製
ｐＣＭＶ６−ＸＬ６哺乳類発現プラスミド中のヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｃＤＮＡを、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｉｎｃ. （カタログ番号ＳＣ３２６３５７）より購入し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）にサブクローニングした。次いで、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３Ａ細胞に、ヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｐｃＤＮＡ３．１（−）をトランスフェクトし、モノクローンを選別し、Ｃａ2+可動アッセイを用いて機能性応答を検証した。種（ヒトの場合には「Ｈ」）と、プレート上の位置（例えば、「１０Ｈ」）を合わせて、モノクローンを命名した。
【０４０４】
４７．  細胞ベースの機能性分析
ヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ細胞（Ｈ１０Ｈ細胞株）を、ポリ−Ｄ−リジンで被覆した透明な底面のアッセイプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）に、グルタミン酸塩−グルタミン−フリーの増殖培地中で、１５，０００細胞／ウェルで撒き、３７℃、５％ＣＯ2で一晩、培養した。翌日、増殖培地を取り除き、１Ｘ  Ｈａｎｋ‘ｓ平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシドを含む、ｐＨ７．４の分析緩衝液で洗浄し、この試薬２０μL中に置いた。この工程に続き、細胞に、最終濃度２μＭでカルシウム指示染料（ｆｌｕｏ−４  ＡＭ）を乗せ、３７℃で４０〜４５分間、インキュベートした。指示染料を取り除き、分析緩衝液で置き換えた。細胞プレートを、１０〜１５分間、室温に置き、次いで、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００、浜松、日本）へと置いた。
【０４０５】
約３秒間で蛍光基準線を確立した後、本発明の化合物を細胞に加え、細胞における反応を測定した。２．３分後、ＥＣ20濃度のｍＧｌｕＲ５受容体アゴニストのグルタミン酸塩をその細胞に加えた後、細胞の反応を約１．７分間、測定した。すべての検証化合物は１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度にまで溶解および希釈され、次いで、０．６％ＤＭＳＯの２Ｘ保存溶液のために分析緩衝液へ段階希釈された。次いで、保存化合物を、最初のアッセイウェルへの添加の後、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度のアッセイに添加された。カルシウム蛍光測定は、基準蛍光への折り重なりとして記録された。生データは、次いで、グルタミン酸塩への最大応答に対して正規化された。本発明のｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニスト応答への相乗作用は、化合物が無い状態でのグルタミン酸塩への応答と比較して、化合物がある状態でのグルタミン酸塩の最大下濃度への応答の増加として観察された。
【０４０６】
４８．  データ解析
正のアロステリック調節を決定するｍＧｌｕＲ５受容体アゴニストのグルタミン酸塩のＥＣ20が存在する中で得られた、本発明化合物の濃度応答曲線は、ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ  ａｄｄ−ｉｎｓを備えたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて作成された。すべてのタイムポイントを含む生データファイルは、解析テンプレート中のデータソースとして用いられた。これは、ＦＤＳＳにより、タブ区切りのテキストファイルとして、セーブされた。データは、各ウェルの初期値により分割されたウェルごとに、総計で３５０の値の各測定に対する静態比率関数（Ｆ／Ｆ0）を用いて正規化された。次いで、データは、グルタミン酸塩ＥＣ20の添加の約１秒後に開始され、約４０秒間継続する時間範囲を用いて、ピークふり幅（Ｍａｘ−Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｍｉｎ）に応じて減少した。これは、細胞性カルシウム応答のピークふり幅を捉えるのに十分な時間である。各幅を１００倍し、その積を、グルタミン酸塩ＥＣMax処理ウェルから得られた幅の平均値により分割した％ＥMaxとして、個々の幅は表された。検証化合物のｐＥＣ50値は、パラメータが固定されていない４パラメーターロジステック式を用いて、検証化合物の濃度（ｍｏｌ／Ｌで）の対数に対して正規化数に適合させることにより得られた。検証化合物の各濃度で収集された３つの値のそれぞれは、等しく重みづけられた。曲線適合の９５％予測限界の外に脱落した個々の値は、自動的に適合から排除された。グルタミン酸塩ＥＣ20の添加で濃度依存的な増加を化合物が示した場合、化合物は正のアロステリック調節因子として指定された。化合物の％Ｅmaxは、単一濃度での全最大応答の平均値をとることにより、または曲線適合を用いることにより決定されるパラメータ値に対応する結果を用いることにより、算出されうる。これらの２つの方法は、高い濃度範囲で明確なプラトーを備える曲線に対してよく一致している。プラトーが無く、ＥＣ20応答における増加を示すデータに対しては、単一濃度での最大応答の平均が好ましい。観察された有効範囲にわたる濃度目標に対して、本出願において報告されたすべてのＥｍａｘ値が、単一濃度での平均最大応答を用いて算出される。本出願で報告される各化合物に対する％Ｅmax値は、グルタミン酸塩濃度の最大効果応答のパーセントとして表される化合物の濃度応答曲線において得られる最大％効果として定義される。上記の表Ｉに、選択された化合物セットに対し得られた薬理学的なデータを示す。低い有効性（たとえば、濃度応答曲線でのプラトー欠落で示唆されるように）を示すが、グルタミン酸塩応答で２０％超の増加を示す化合物に対しては、＞１０μＭ（ｐＥＣ50＜５）の有効性が算出される。
【０４０７】
４９．  インビボ有効性の予測
通常、臨床関連の抗精神病剤（定型および非定型ともに）は、前臨床の行動チャレンジモデルにおいて有効性を示す。たとえば、げっ歯類におけるアンフェタミン−、フェンシクリジン（ＰＣＰ）誘導性の自発運動亢進、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（たとえばＭＫ８０１）等の他のモデルのような、当業者に周知の様々な行動チャレンジモデルで、前述の実施例に記載の化合物のインビボ有効性が示されることが期待される。
【０４０８】
以下の式で表される構造を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩のインビボ有効性は、たとえば、げっ歯類におけるアンフェタミン−、フェンシクリジン（ＰＣＰ）誘導性の自発運動亢進、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（たとえばＭＫ８０１）等の他のモデルのような、当業者に周知の様々な行動チャレンジモデルで、活性を示すことが期待される。
【化１２９】
2013544891.tif 000150
ここで、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を備えるフェニルであるか、またはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を有する。Ｒ1aおよびＲ1bのぞれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。Ｒ3aおよびＲ3bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ4aおよびＲ5aは、任意で共有結合され、中間原子とともに、任意で置換された３−〜７−員融合シクロアルキルを含む。Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を備えるフェニル、またはＡｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を有する。
【０４０９】
５０．  ラット自発運動亢進分析における、（４−フルオロフェニル）（２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５（４Ｈ−イル）メタノンのインビボ有効性
【化１３０】
2013544891.tif 000151
自発運動活性を、４３．２ｃｍ（長さ）ｘ４３．２ｃｍ（幅）ｘ３０．５ｃｍ（高さ）の標準１６ｘ１６フォトセル検証チャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｓｔ．  Ａｌｂａｎｓ，  ＶＴ）における平均移動距離（ｃｍ）として、分析した。薬剤投与の前の少なくとも３０分間、動物を個々の活性チャンバに慣らさせた。薬剤または賦形剤の投与に次いで、活性を９０分間、記録した。データは、検証期間にわたり、５分間隔で記録された移動距離の平均（±ＳＥＭ）として表された。データは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）の反復測定、続いて、適切な場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔを用いる事後検証により、解析された。ｐ≦０．０５の場合に有意差があるとみなされた。
【０４１０】
硫酸アンフェタミンを、Ｓｉｇｍａ（カタログ番号Ａ５８８０−１Ｇ； Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）から得て、１０ｍｌの水に１０ｍｇを溶解した。検証化合物（（４−フルオロフェニル）（２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ−イル）メタノン）は、指定用量に適合する薬剤量で、１０ｍｌの量で処方された。化合物の適切な量を、２０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２−ＨＰ−β−ＣＤ）溶液へ混合した。溶液は、動物が、体重の約１０倍と等しくなる量で投与されるように処方された。次いで、混合物は、Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌ １５０Ｔ）を用いて、氷上で２−３分間、ウルトラホモゲナイズされた。次いで、ｐＨを０−１４ＥＭＤ  ｓｔｒｉｐを使用してチェックし、必要に応じてｐＨ６−７に調節された。次いで混合物はボルテックスされ、投与の時間まで暖かいソニケーションバス中で保存された。動物は、次の試料を投与された。（ａ）硫酸アンフェタミン、１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、（ｂ）（４−フルオロフェニル）（２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ−イル）メタノン（図４に示される用量）は、強制経口投与による投与、および（ｃ）賦形剤（ｐＨ７）を、皮下投与および腹腔内投与。
【０４１１】
本研究は、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２２５ｇ−２７５ｇ、２−３月齢（Ｈａｒｌａｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ））を使用して、実施された。動物達は、１２時間の明／暗サイクル（光源オン：午前６時、光源オフ：午後６時）の下、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＬＡＣ）に認定される動物ケア施設内で維持され、自由に食物や水にアクセスすることができた。明サイクルの間に実施された実験プロトコールは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより承認され、実験動物のケアおよび使用に対するＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌガイドにより設置されたガイドラインに適合した。
【０４１２】
動物達は、自動的に３０分間の自発運動を記録する、１６ｘ１６のフォトビームを備えるＳｍａｒｔ  Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄの自発運動検証チャンバ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ）において慣らされ、次いで、賦形剤または検証化合物を投与された。次いで、ラットはケージ内に置かれた。６０分で、すべてのラットに、１ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたは賦形剤が皮下投与され、次いで、さらなる６０分間、モニターされた。動物達は、トータルで１２０分間、モニターされた。データは、５分間隔ごとのビームブレークの総数として定義された移動の変化として表された。
【０４１３】
用量応答研究のデータは、群間の分散分析により解析された。もし用量の主効果がある場合、次いで、各用量群を賦形剤アンフェタミン群と比較した。計算は、ＪＭＰ  ＩＮ８（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）統計ソフトウェアを用いて行われ、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｕｇｕａ，ＭA）を用いてグラフ化された。（４−フルオロフェニル）（２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ−イル）メタノンによる、アンフェタミン誘導性自発運動亢進の無効化に対する結果を、図４に示す。以下の略語が使用される。（ａ）「化合物」とは、（４−フルオロフェニル）（２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ−イル）メタノン（「ＦＰＰＰＭ」）を指す。（ｂ）化合物の皮下投与は、「ｓｃ」と示される。（ｃ）強制経口投与は、「ｐｏ」と示される。（ｄ）硫酸アンフェタミンは、「ａｍｐｈ」と示される。硫酸アンフェタミンの投与時間は、図４において、「Ａｍｐｈ」および付随する矢印で示される。ＦＰＰＰＭに対する賦形剤は、２０％重量／体積のＨＰ−β−ＣＤであり、アンフェタミンに対する賦形剤は、滅菌水である。
【０４１４】
５１．  予測的な医薬組成物例
これらの実施例を通して用いられる「活性成分」とは、以下の式で表される構造を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、溶媒和物、多形体、水和物およびそれらの立体化学的異性体である。
【化１３１】
2013544891.tif 000152
ここで、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を備えるフェニルであるか、またはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を有する。Ｒ1aおよびＲ1bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。Ｒ3aおよびＲ3bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ4aおよびＲ4bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ5aおよびＲ5bのそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された３−〜７−員のスピロシクロアルキルを含む。Ｒ4aおよびＲ5aは、任意で共有結合され、中間原子とともに、任意で置換された３−〜７−員融合シクロアルキルを含む。Ａｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を備えるフェニル、またはＡｒ2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０−３の置換基を有する。錠剤、懸濁液、注入物質、および軟膏の、本発明化合物の製剤の以下の例は、予測的なものである。本発明の製剤に対する処方箋の典型例を以下に提示する。
【０４１５】
ａ．  錠剤
錠剤は以下のように調整されることができる。
【表５】
2013544891.tif 000153
【０４１６】
この例において、活性成分は、本発明に従ういずれかの化合物の同量と置き換えることができ、特にいずれかの例示化合物の同量に置き換えることができる。
【０４１７】
ｂ．  懸濁液
水性懸濁液は、経口投与として、各１ミリリッターで、１〜５ｍｇの活性化合物の一つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールを含み、水を加えて１ｍｌとなるように調整することができる。
【０４１８】
ｃ．  注入物質
非経口組成物は、水に溶解した１０％体積のプロピレングリコール中に、本発明の活性成分の１．５％重量を攪拌することにより、調整される。
【０４１９】
ｄ．  軟膏
軟膏は以下のように調整することができる。
【表６】
2013544891.tif 000154
【０４２０】
この例において、活性成分は、本発明に従ういずれかの化合物の同量と置き換えることができ、特にいずれかの例示化合物の同量に置き換えることができる。
【０４２１】
本分野の当業者にとって、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、様々な修正および変更が本発明中に作製できることは明らかである。本発明の他の態様は、本分野の当業者にとって、本明細書に開示される発明の実施および記述の検討から、明らかである。本記述と実施例は、例示とのみみなされることを意図しており、本発明の範囲と精神は、以下の請求項により示される。
【図１】
2013544891.tif 000162
【図２】
2013544891.tif 000163
【図３】
2013544891.tif 000164
【図４】
2013544891.tif 000165
【国際調査報告】
2013544891.tif 000166