(57)【要約】本発明は、式（I）の特定の新規1,3-オキサゾリジン化合物、そのような化合物を作製するための方法、およびレニン阻害剤またはレニン阻害剤のプロドラッグとしてのそれらの有用性に関する。2013510145.tif 000135
2013510145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2013510145.tif 000111
式中、
R1およびR2は独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル-C1〜C3アルキルを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C6シクロアルキルもしくは該C3〜C6シクロアルキル-C1〜C3アルキルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C6シクロアルキルもしくは該4〜6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4は独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル-C1〜C6アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシ-C1〜C6アルキル、アリール-C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル-C1〜C6アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルオキシを表し、ここで該C1〜C8アルキル、該C2〜C8アルケニル、該C2〜C8アルキニル、該C3〜C6シクロアルキル、該C3〜C6シクロアルキル-C1〜C6アルキル、該C1〜C8アルコキシ、該C1〜C8アルコキシ-C1〜C6アルキル、該アリール-C1〜C6アルキル、該ヘテロシクリル-C1〜C6アルキル、該アリール、該アリールオキシ、該ヘテロシクリルもしくは該ヘテロシクリルオキシは、ハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC3〜C6シクロアルキルより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C8シクロアルキルもしくは該4〜8員ヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
X1は、OまたはSを表し；
X2は、OまたはSを表し；
Wは、H、R6 X1-、C2〜C6アルキル、ハロゲン、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、または[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)Oを表し；
Raは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C6シクロアルキル、該C2〜C6-アルケニル、該ヘテロシクリルまたは該アリールは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6は、-C(=X1)TZを表し；
Tは、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)または一重結合を表し；
Zは、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルメチル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-アミノ-C1〜C6アルキル、オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル-アリール、C1〜C6アルキル-アリールまたはC1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリル、該C3〜C8シクロアルキル、該C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルメチル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-アミノ-C1〜C6アルキル、該オキサジアゾリル-ビフェニルメチル-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルメチル-アリール、該C1〜C6アルキル-アリールまたは該C1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルNH、NH2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC1〜C3アルキル、アリールC1〜C4アルキルカルボニルNH、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Mは、O、S、SO2、N(R7)または
2013510145.tif 000112
を表し；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアリール(C1〜C6)アルキルを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C2〜C6アルケニル、該C2〜C6アルキニル、該C3〜C6シクロアルキル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該アリール(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで該C3〜C6シクロアルキルまたは該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、アリールおよびヘテロシクリルより選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8は、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシを表すか；
またはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルを形成し；
Yは、一重結合、CH2、C2〜C6アルカノイルオキシメチレン、O、S、SO、SO2、NH、N(C1〜C4アルキル)、C(O)、またはCH(OH)を表し；
Uは、一重結合、CH2、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHまたはN(C1〜C4アルキル)を表し；
Vは、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式系、二環式系または三環式系を表し、該系は、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C4〜C12シクロアルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択される炭素環系または複素環系であり、ここで該系は、ハロゲン、OH、CN、オキソ、COOH、CF3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、NH2C(O)、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ-C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル-C1〜C6アルコキシ、ジオキサラニル、ヒドロキシル-C2〜C7アルコキシ、ハロC2〜C7アルコキシ、カルバモイルオキシ-C2〜C7アルコキシ、[(C5H5N)NHC(O)]C1〜C7アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C2〜C7アルケニルオキシ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキレンジオキシ、アリール、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルおよびC1〜C6アルキルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく、ここで該C1〜C6アルキルは、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、(C5H5N)C(O)NH、NH2C(O)、NH(C1〜C3アルキル)C(O)、N(C1〜C3)2C(O)、NH2C(O)C1〜C3アルコキシ、NH(C1〜C3アルキル)C(O)C1〜C3アルコキシ、N(C1〜C3アルキル)2C(O)C1〜C3アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよく；
Aは、CHまたはNを表し；
R5は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルコキシを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C2〜C6アルケニル、該C2〜C6アルキニル、該C3〜C6シクロアルキルまたは該C1〜C6アルコキシは、ハロゲン、OH、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびアリールより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Qは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、NH(C1〜C8アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、N(C1〜C8アルキル)2C(O)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表すか；
またはQは、E1およびE2
2013510145.tif 000113
からなる部分構造の群より選択され；
Gは、O、
2013510145.tif 000114
またはN(R9)を表し；
R11は、HまたはC1〜C6アルキルを表し；
あるいはR5、Q、および、NであるAは、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで該系は、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルカノイル、C1〜C8アルカノイル、アリール-C1〜C6アルカノイル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル-SO2、ヘテロシクリルSO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく；
R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6アルコキシを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C8シクロアルキル、該C2〜C6アルケニルまたは該C1〜C6アルコキシは、1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
R10は、H、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、ヘテロシクリルもしくはアリールを表し、ここで該C1〜C12アルキル、該C2〜C12アルケニル、該C3〜C12シクロアルキル、該C3〜C12シクロアルケニル、該ヘテロシクリルもしくは該アリールは、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロキシ、NH2C(O)、NH(C1〜C8アルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロシクリル)、NH(アリール)C(O)、NH(ヘテロシクリル)C(O)、C1〜C8アルキル-C(O)NH、アリールC(O)NH、C1〜C8アルカノイル、C1〜C6アルコキシC(O)、C1〜C8アルキルSO2、アリール-SO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR10は、C1〜C8アルキルもしくはC1〜C8アルケニルであり、ここで該C1〜C8アルキルもしくは該C1〜C8アルケニルは、NH2C(O)、NH(C1〜C8アルキル)C(O)、NH(C3〜C8シクロアルキル)C(O)、NH(C3〜C6-アルケニル)C(O)、N(C1〜C6アルキル)2C(O)、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC(O)、N(C3〜C8シクロアルキル)2C(O)、N(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C3アルキル)C(O)、N(ヘテロシクリル)(C1〜C6アルキル)C(O)、NH2C(S)もしくはNH(C1〜C8アルキル)C(S)で置換されていてもよいか；
またはR10は、C1〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルケニルであり、ここで該C1〜C6アルキルもしくは該C2〜C6アルケニルは、NH2C(O)C3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよいか；
あるいはR9およびR10は、R9およびR10が結合しているGの原子と一緒になって、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式系、二環式系または三環式系を形成し、該系は炭素環系または複素環系であり、ここで該系は、ハロゲン、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C8アルカノイル、C1〜C8アルカノイルオキシ、アリール-C1〜C6アルカノイル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル-SO2、ヘテロシクリル-SO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、R3およびWがHである場合、R4はアリールではなく；
かつただし、R4およびWがHである場合、R3はアリールではない。
【請求項２】
Zが、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
X1がOであり；
X2がOまたはSであり；かつ
WがR6O-である、
請求項1または請求項2記載の化合物。
【請求項４】
X2がOである、
請求項3記載の化合物。
【請求項５】
X1がOであり；
X2がOであり；
Mが、
2013510145.tif 000115
であり；かつ
Uが一重結合である、
請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
Mが、
2013510145.tif 000116
であり； 
Uが一重結合であり；
AがCHであり；かつ
QがE1である、
請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R5が、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである、
請求項1から6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
V-Y-U-Mが、
2013510145.tif 000117
であり；
R5がイソプロピルであり；
QがE1であり、ここでGがN(R9)であり；かつ
R9がHである、
請求項1から7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000118
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000119
であり；かつ
R10が、C1〜C6アルキル、NH2C(O)C2〜C6アルキル、NH(C1〜C6アルキル)C(O)C2〜C5アルキル、N(C1-C6アルキル)2C(O)C2〜C5アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC(O)-C2〜C6アルキル、アリール-C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル-C1〜C2アルキル、NH2C(O)シクロプロピル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールである、
請求項1から8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000120
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000121
である、
請求項1から9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000122
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000123
である、
請求項1から10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000124
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000125
であり；
R1およびR2が独立してH、メチルもしくはエチルを表すか；
またはR1およびR2が、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C6シクロアルキルもしくは該4〜6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4が独立してHもしくはメチルを表すか；
またはR3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C8シクロアルキルもしくは該4〜8員ヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
R6が-C(=X1)TZであり；
Tが一重結合またはOであり；
Zが、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ-、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項1から11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2が独立してHまたはC1〜C2アルキルを表し；
R3およびR4が独立してHまたはC1〜C3アルキルを表し；
X1がOを表し；
X2がOを表し；
Wが、R6X1-またはHを表し；
R6が、-C(=X1)TZを表し；
Tが、Oまたは一重結合を表し；
Zが、C1〜C8アルキル、C2〜C18アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはC1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C8アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C3〜C8シクロアルキル、該アリール、該ヘテロシクリル、該C1〜C6アルキル-アリールまたは該C1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、NH2、N(C1〜C6アルキル)2、C2〜C4アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ-、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、NH2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC1〜C3アルキルおよびアリールC1〜C4アルキルカルボニルNHより独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000126
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000127
であり；
R10がC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルが、1つのNH2C(O)で置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2が独立してHまたはC1〜C2アルキルを表し；
R3およびR4が独立してHまたはC1〜C3アルキルを表し；
X1がOを表し；
X2がOを表し；
WがR6X1-を表し；
R6が-C(=X1)TZを表し；
Tが、Oまたは一重結合を表し；
Zが、C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル-メチル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルアミノ-C1〜C6アルキル、オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル-ビフェニルを表し、ここで該C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル-メチル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルアミノ-C1〜C6アルキル、該オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルまたは該ヘテロシクリルメチル-ビフェニルは、ハロゲン、OH、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000128
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000129
である、
請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
以下より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-ピバロイルオキシメチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-イソブチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-バリルオキシメチル、トリフルオロ酢酸塩；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(エトキシカルボニルオキシ)メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル；
モルホリン-4-カルボン酸{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル-カルボニルオキシ}メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)[(ピリジン-3-イル)カルボニルオキシ]メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)[(ピリジン-2-イル)カルボニルオキシ]メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチルプロポキシカルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ピリジン-3-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチル-3-モルホリン-4-イルプロパノイル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-カルボニルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イル-オキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メトキシベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(ピリジン-4-イル)カルボニルオキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1,3-ジオキサン-5-イルカルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-アミノシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル、トリフルオロアセテート；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(1-アミノシクロプロパンカルボニルオキシ)エチル、トリフロロアセテート；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸；
1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボン酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)-4-オキソブタン酸；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル；
N-ペンタノイル-N-{[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-L-バリン{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル；
(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(N-CBz-バリルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[2-メチル-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[({1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{1-[(tert-ブトオキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボニルオキシ}-エチル；
(2E)-ブタ-2-エン二酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ)メチルtert-ブチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル；
ブタン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル；
(2E)-ブタ-2-エン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メチルオキサゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ピリジン-3-イルメチル；および
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル。
【請求項１６】
R1、R2、R3およびR4がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、以下の段階を含む方法：
（a）下記式（II）の化合物を下記式（VIII）の化合物と、不活性溶媒中または不活性溶媒の混合物中、塩基性条件下で反応させて、式（IX）
2013510145.tif 000130
の化合物を得る段階であって、
式（II）は
2013510145.tif 000131
であり、式中、M、Y、U、V、A、R5およびQが前記請求項のいずれか一項で定義したとおりであり、
式（VIII）は
2013510145.tif 000132
であり、式中、X1およびX2が前記請求項のいずれか一項で定義したとおりであり、かつL1およびL2が、Cl、Br、I、メシラート、ブロシラート、トシラート、トリフラート、ノシラートおよびトレシラートなどのスルホナートより独立して選択される脱離基である、段階；
（b）続いて式（IX）の化合物を、R6が前記請求項のいずれか一項で定義したとおりである式（X）
2013510145.tif 000133
の化合物またはその塩と、不活性溶媒中または不活性溶媒の混合物中、塩基性条件下で反応させる段階。
【請求項１７】
X1、X2、M、Y、U、V、A、R5およびQが前記請求項のいずれか一項で定義したとおりであり、かつL2が請求項16で定義したとおりである、一般式（IX）の化合物：
2013510145.tif 000134
。
【請求項１８】
療法における医薬としての、請求項1から15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
レニン関連障害の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、請求項1から15のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、請求項1から15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療および/または予防の方法であって、請求項1から15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む、方法。
【請求項２２】
請求項1から15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤および/または担体との混合物で含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1から15のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および心血管作用を有する1つまたは複数の追加の剤、好ましくはバルサルタン、アムロジピンまたはヒドロクロロチアジドを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の新規1,3-オキサゾリジン化合物、そのような化合物を作製するための方法、およびレニン阻害剤、レニン阻害剤の前駆体またはレニン阻害剤のプロドラッグとしてのそれらの有用性に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
高血圧は、主な心血管疾患の1つで、毎年世界中の何百万例もの死亡原因である。レニン-アンジオテンシン系（RAS）は、広範な生理的および環境的な変動に反応して血圧および体液量の調節因子を調節することによる血行力学的完全性の維持において鍵となる役割を果たす。
【０００３】
レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに代謝するタンパク質分解酵素である。アンジオテンシンIは続いてアンジオテンシン変換酵素（ACE）によって切断され、アンジオテンシンIIを生成することができ、アンジオテンシンIIは、RAS系のエフェクターであり、かつその受容体との相互作用によりその生理的機能を仲介する。RASの遮断は高血圧の治療ならびに他の心血管および腎障害の病因の介入における有効な治療的アプローチである。
【０００４】
直接のレニン阻害は長い間にわたってRASを阻害する手段の1つとして示唆されてきた。レニン（EC 3.4.99.19）は19世紀に初めて発見され、その後RASにおけるその機能が確立された。レニンは、レニン-アンジオテンシン系の第一段階を制御し、独特の部位でのアンジオテンシノーゲンの切断を触媒して、デカペプチドのアンジオテンシンを放出する。レニンは、特異性の高いプロテアーゼであり、その唯一公知の天然基質はアンジオテンシノーゲンであり、その高い特異性およびRASカスケードにおける律速性質ゆえに、レニンはRAS阻害の最も魅力的な標的の1つと考えられ、強力かつ安全なレニン阻害剤を開発するために莫大な努力がなされてきた。
【０００５】
化合物(2S,4S,5S,7S)-N-(2-カルバモイル-2-メチルプロピル)-5-アミノ-4-ヒドロキシ-2,7-ジイソプロピル-8-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-オクタンアミドは、EP-A-678503(特許文献1)において開示され、アリスキレンの名でより一般に公知であるが、最も重要なレニン阻害剤の1つであり、高血圧および関連疾患の治療における臨床使用が認可された最初のレニン阻害剤である。アリスキレンの化学構造を図1に示す。
2013510145.tif 000003
【０００６】
アリスキレンは、高血圧の単剤療法において用いられており、利尿薬、ACE阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬などとの併用療法についての試験が行われている。アリスキレンは、Kiがナノモルレベルよりも低い、レニンの強力な阻害剤である。アリスキレンは非常に良好な安全プロファイルを有している。
【０００７】
しかし、レニン阻害剤は好ましくない薬動力学的プロファイルなどの好ましくない特性を有することが公知である。例えば、これらは低い経口生物学的利用能、排出(efflux)システムとの相互作用などを示す。
【０００８】
学術誌Clinical Pharmacokinetics, 2008, 47, 515-531(非特許文献1)において、アリスキレンは約2.6％の低い経口生物学的利用能を有することが開示されている。多くの他のレニン阻害剤も、不良な薬動力学的特性を有することが報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】EP-A-678503
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Clinical Pharmacokinetics, 2008, 47, 515-531
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的は、前述のレニン阻害剤に関連する不都合のいくつかを克服するかまたは少なくとも軽減することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の説明
したがって、本発明は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2013510145.tif 000004
式中、
R1およびR2は独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル-C1〜C3アルキルを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C6シクロアルキルもしくは該C3〜C6シクロアルキル-C1〜C3アルキルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C6シクロアルキルもしくは該4〜6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4は独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル-C1〜C6アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシ-C1〜C6アルキル、アリール-C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル-C1〜C6アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルオキシを表し、ここで該C1〜C8アルキル、該C2〜C8アルケニル、該C2〜C8アルキニル、該C3〜C6シクロアルキル、該C3〜C6シクロアルキル-C1〜C6アルキル、該C1〜C8アルコキシ、該C1〜C8アルコキシ-C1〜C6アルキル、該アリール-C1〜C6アルキル、該ヘテロシクリル-C1〜C6アルキル、該アリール、該アリールオキシ、該ヘテロシクリルもしくは該ヘテロシクリルオキシは、ハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC3〜C6シクロアルキルより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C8シクロアルキルもしくは該4〜8員ヘテロシクリルはハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
X1は、OまたはSを表し；
X2は、OまたはSを表し；
Wは、H、R6 X1-、C2〜C6アルキル、ハロゲン、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、または[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)Oを表し；
Raは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C6シクロアルキル、該C2〜C6-アルケニル、該ヘテロシクリルまたは該アリールは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R6は-C(=X1)TZであり；
Tは、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)または一重結合を表し；
Zは、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルメチル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-アミノ-C1〜C6アルキル、オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルメチル-アリール、C1〜C6アルキル-アリールまたはC1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリル、該C3〜C8シクロアルキル、該C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルメチル、該テトラゾリル-ビフェニル-メチル-アミノ-C1〜C6アルキル、該オキサジアゾリル-ビフェニルメチル-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルメチル-アリール、該C1〜C6アルキル-アリールまたは該C1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルNH、NH2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC1〜C3アルキル、アリール-C1〜C4アルキルカルボニルNH、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Mは、O、S、SO2、N(R7)または
2013510145.tif 000005
を表し；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアリール(C1〜C6)アルキルを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C2〜C6アルケニル、該C2〜C6アルキニル、該C3〜C6シクロアルキル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該アリール(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで該C3〜C6シクロアルキルまたは該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、アリールおよびヘテロシクリルより選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8は、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシを表すか；
またはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルを形成し；
Yは、一重結合、CH2、C2〜C6アルカノイルオキシメチレン、O、S、SO、SO2、NH、N(C1〜C4アルキル)、C(O)、またはCH(OH)を表し；
Uは、一重結合、CH2、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHまたはN(C1〜C4アルキル)を表し；
Vは、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式系、二環式系または三環式系を表し、該系は、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、C4〜C12シクロアルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択される炭素環系または複素環系であり、ここで該系は、ハロゲン、OH、CN、オキソ、COOH、CF3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、NH2C(O)、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ-C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル-C1〜C6アルコキシ、ジオキサラニル、ヒドロキシル-C2〜C7アルコキシ、ハロC2〜C7アルコキシ、カルバモイルオキシ-C2〜C7アルコキシ、[(C5H5N)NHC(O)]C1〜C7アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C2〜C7アルケニルオキシ、C1〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキレンジオキシ、アリール、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルおよびC1〜C6アルキルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく、ここで該C1〜C6アルキルは、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、(C5H5N)C(O)NH、NH2C(O)、NH(C1〜C3アルキル)C(O)、N(C1〜C3)2C(O)、NH2C(O)C1〜C3アルコキシ、NH(C1〜C3アルキル)C(O)C1〜C3アルコキシ、N(C1〜C3アルキル)2C(O)C1〜C3アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよく；
Aは、CHまたはNを表し；
R5は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルコキシを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C2〜C6アルケニル、該C2〜C6アルキニル、該C3〜C6シクロアルキルまたは該C1〜C6アルコキシは、ハロゲン、OH、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびアリールより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Qは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、NH(C1〜C8アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、N(C1〜C8アルキル)2C(O)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル-C1〜C4アルキルを表すか；
またはQは、E1およびE2
2013510145.tif 000006
からなる部分構造の群より選択され；
Gは、O、
2013510145.tif 000007
またはN(R9)を表し；
R11は、HまたはC1〜C6アルキルを表し；
あるいはR5、Q、および、NであるAは、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで該系は、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルカノイル、C1〜C8アルカノイル、アリール-C1〜C6アルカノイル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル-SO2、ヘテロシクリルSO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく；
R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6アルコキシを表し、ここで該C1〜C6アルキル、該C3〜C8シクロアルキル、該C2〜C6アルケニルまたは該C1〜C6アルコキシは、1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
R10は、H、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C3〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルケニル、ヘテロシクリルもしくはアリールを表し、ここで該C1〜C12アルキル、該C2〜C12アルケニル、該C3〜C12シクロアルキル、該C3〜C12シクロアルケニル、該ヘテロシクリルもしくは該アリールは、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロキシ、NH2C(O)、NH(C1〜C8アルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロシクリル)、NH(アリール)C(O)、NH(ヘテロシクリル)C(O)、C1〜C8アルキル-C(O)NH、アリールC(O)NH、C1〜C8アルカノイル、C1〜C6アルコキシC(O)、C1〜C8アルキルSO2、アリール-SO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；
またはR10は、C1〜C8アルキルもしくはC1〜C8アルケニルであり、ここで該C1〜C8アルキルもしくは該C1〜C8アルケニルは、NH2C(O)、NH(C1〜C8アルキル)C(O)、NH(C3〜C8シクロアルキル)C(O)、NH(C3〜C6-アルケニル)C(O)、N(C1〜C6アルキル)2C(O)、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC(O)、N(C3〜C8シクロアルキル)2C(O)、N(C3〜C6シクロアルキル)(C1〜C3アルキル)C(O)、N(ヘテロシクリル)(C1〜C6アルキル)C(O)、NH2C(S)もしくはNH(C1〜C8アルキル)C(S)で置換されていてもよいか；
またはR10は、C1〜C6アルキルもしくはC2〜C6アルケニルであり、ここで該C1〜C6アルキルもしくは該C2〜C6アルケニルは、NH2C(O)C3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよいか；
あるいはR9およびR10は、R9およびR10が結合しているGの原子と一緒になって、3〜18員飽和、部分不飽和または芳香族の単環式系、二環式系または三環式系を形成し、該系は炭素環系または複素環系であり、ここで該系は、ハロゲン、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C8アルカノイル、C1〜C8アルカノイルオキシ、アリール-C1〜C6アルカノイル、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル-SO2-、ヘテロシクリル-SO2、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、R3およびWがHである場合、R4はアリールではなく；
かつただし、R4およびWがHである場合、R3はアリールではない。
【００１３】
本発明の一つの態様において、
Zが、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
式（I）の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の一つの態様において、
X1がOであり；
X2がOまたはSであり；かつ
WがR6O-である、
式（I）の化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様において、
X2がOである、
式（I）の化合物が提供される。
【００１６】
本発明の一つの態様において、
X1がOであり；
X2がOであり；
Mが、
2013510145.tif 000008
であり；かつ
Uが一重結合である、
式（I）の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の一つの態様において、
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
Mが、
2013510145.tif 000009
であり； 
Uが一重結合であり；
AがCHであり；かつ
QがE1である、
式（I）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の一つの態様において、
R5がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである、
式（I）の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の一つの態様において、
V-Y-U-Mが、
2013510145.tif 000010
であり；
R5がイソプロピルであり；
QがE1であり、ここでGがN(R9)であり；かつ
R9がHである、
式（I）の化合物が提供される。
【００２０】
本発明の一つの態様において、
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000011
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000012
であり；かつ
R10が、C1〜C6アルキル、NH2C(O)C2〜C6アルキル、NH(C1〜C6アルキル)C(O)C2〜C5アルキル、N(C1-C6アルキル)2C(O)C2〜C5アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC(O)-C2〜C6アルキル、アリール-C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル-C1〜C2アルキル、NH2C(O)シクロプロピル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールである、
式（I）の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の一つの態様において、
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000013
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000014
である、
式（I）の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の一つの態様において、
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000015
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000016
である、
式（I）の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の一つの態様において、
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000017
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000018
であり；
R1およびR2が独立して、H、メチルもしくはエチルを表すか；
またはR1およびR2が、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C6シクロアルキルもしくは該4〜6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4が独立して、Hもしくはメチルを表すか；
またはR3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C8シクロアルキルもしくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで該C3〜C8シクロアルキルもしくは該4〜8員ヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3アルコキシより独立して選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
X1がOであり；
X2がOであり；
WがR6O-であり；
R6が-C(=X1)TZであり；
Tが一重結合またはOであり；
Zが、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、C3〜C8シクロアルケニル、C4〜C8シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C18アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C2〜C18アルキニル、該C3〜C8シクロアルケニル、該C4〜C8シクロアルキニル、該アリール、該ヘテロシクリルまたは該C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、オキソ、N3、NO2、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C6アルカノイルNH、C2〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、COOH、(OH)2P(O)O、[RaC(O)OCH2O]2P(O)O、[RaC(O)OCH(C1〜C3アルキル)O]2P(O)O、[RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O、NH2C(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6シクロアルケニルオキシ、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ-、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
式（I）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の一つの態様において、
R1およびR2が独立して、HまたはC1〜C2アルキルを表し；
R3およびR4が独立して、HまたはC1〜C3アルキルを表し；
X1がOを表し；
X2がOを表し；
WがR6X1-またはHを表し；
R6が-C(=X1)TZを表し；
TがOまたは一重結合を表し；
Zが、C1〜C8アルキル、C2〜C18アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはC1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルを表し、ここで該C1〜C8アルキル、該C2〜C18アルケニル、該C3〜C8シクロアルキル、該アリール、該ヘテロシクリル、該C1〜C6アルキル-アリールまたは該C1〜C6アルキル-C3〜C8シクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、NH2、N(C1〜C6アルキル)2、C2〜C4アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニルNH、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシ-、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、NH2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルNHC1〜C3アルキルおよびアリールC1〜C4アルキルカルボニルNHより独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000019
であり；
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000020
であり；
R10がC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルが1つのNH2C(O)で置換されていてもよい、
式（I）の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の一つの態様において、
R1およびR2が独立してHまたはC1〜C2アルキルを表し；
R3およびR4が独立してHまたはC1〜C3アルキルを表し；
X1がOを表し；
X2がOを表し；
WがR6X1-を表し；
R6が-C(=X1)TZを表し；
TがOまたは一重結合を表し；
Zが、C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル-メチル、[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルアミノ-C1〜C6アルキル、オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル-ビフェニルを表し、ここで該C1〜C18アルキル-ヘテロシクリル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-ヘテロシクリル-メチル、該[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチルアミノ-C1〜C6アルキル、該オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルまたは該ヘテロシクリルメチル-ビフェニルは、ハロゲン、OH、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
V-U-Y-Mが、
2013510145.tif 000021
であり；かつ
A(R5)Qが、
2013510145.tif 000022
である、
式（I）の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の具体的な化合物は、以下またはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数である：
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-ピバロイルオキシメチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-イソブチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-バリルオキシメチル、トリフルオロ酢酸塩；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(エトキシカルボニルオキシ)メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル；
モルホリン-4-カルボン酸{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル-カルボニルオキシ}メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)[(ピリジン-3-イル)カルボニルオキシ]メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)[(ピリジン-2-イル)カルボニルオキシ]メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチルプロポキシカルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ピリジン-3-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチル-3-モルホリン-4-イルプロパノイル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-カルボニルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イル-オキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メトキシベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(ピリジン-4-イル)カルボニルオキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1,3-ジオキサン-5-イルカルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-アミノシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル、トリフルオロアセテート；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(1-アミノシクロプロパンカルボニルオキシ)エチル、トリフロロアセテート；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸；
1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボン酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メタンアミニウムトリフルオロアセテート；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)-4-オキソブタン酸；
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル；
N-ペンタノイル-N-{[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-L-バリン{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル；
(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル；
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(N-CBz-バリルオキシ)メチル；
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[2-メチル-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[({1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)オキシ]メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{1-[(tert-ブトオキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボニルオキシ}-エチル；
(2E)-ブタ-2-エン二酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ)メチルtert-ブチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル；
ブタン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル；
(2E)-ブタ-2-エン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メチルオキサゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}オキシ)メチル；
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ピリジン-3-イルメチル；および
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル。
【００２７】
本発明の一つの態様において、
式（I）の化合物のオキサゾリジン環の窒素原子に結合している基が、エトキシカルボニル；イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル；(クロロメチルオキシ)カルボニル；1-(イソブチリルオキシ)エチルオキシカルボニル；(1-クロロエチルオキシ)カルボニル；ピバロイルオキシメチルオキシカボニル；イソブチルオキシカルボニル、(N-boc-バリルオキシ)メチルオキシカルボニル；バリルオキシメチルオキシカルボニル；(N-CBz-バリルオキシ)メチルオキシカルボニル；(エトキシカルボニルオキシ)メチルオキシカボニル；(イソプロポキシカルボニルオキシ)；(ヨードメチルオキシ)カルボニル；{[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(2S)-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[(モルホリン-4-カルボニルオキシ)メチルオキシ]カルボニル；(ニコチノイルオキシ)メチルオキシカルボニル；(ピコリノイルオキシ)メチルオキシカルボニル；[(2-メチルプロポキシカルボニル)オキシ]メチルオキシカルボニル；{[2-メチル-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(ピリジン-3-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[(2-メチル-3-モルホリン-4-イルプロパノイル)オキシ]メチルオキシカルボニル；(1-メチルピペリジン-4-カルボニルオキシ)メチルオキシカルボニル；{[(1,3-ジオキサン-5-イル-オキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカボニル；[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルオキシカボニル；{[(4-メトキシベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル {[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；(イソニコチノイルオキシ)メチルオキシカルボニル {[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[(1,3-ジオキサン-5-イルカルボニル)オキシ]メチルオキシカルボニル；{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチルオキシカルボニル；({[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチルオキシカルボニル；[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチルオキシカルボニル；{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]カルボニルオキシ}メチルオキシカルボニル；{[(1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]カルボニルオキシ}メチルオキシカルボニル；[(ピリジン-3-イルオキシ)メチルオキシ]カルボニル {[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[({1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)オキシ]メチルオキシカルボニル；{[(1-アミノシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニルオキシ]エチル}オキシカルボニル；1-{[1-(N-BOCアミノ)-シクロプロパン]カルボニルオキシ-エチルオキシカルボニル；{1-[(1-アミノシクロプロパン)カルボニルオキシ]-エチル}オキシカルボニル；{[4-(t-ブトキシ)-4-オキソ-(2E)-ブタ-2-エノイル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[(E)-(3-カルボキシ-プロパ-2-エノイル)オキシ]メチルオキシカルボニル；[(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボニルオキシ]メチルオキシカルボニル；{[1-(N-BOC-アミノ)メチル-シクロプロピル]カルボニルオキシ}メチルオキシカルボニル；{[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルボニルオキシ}メチルオキシカルボニル；{1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニルオキシ]エチルオキシ}カルボニル；{1-[(ピリジン-3-イル)カルボニルオキシ]エチルオキシ}カルボニル {1-[(ピリジン-2-イル)カルボニルオキシ]エチルオキシ}カルボニル；{[4-(t-ブトキシ)-4-オキソ-ブタノイル]オキシ}メチルオキシカルボニル；[(3-カルボキシ-プロパノイル)オキシ]メチルオキシカルボニル；1-{[4-(t-ブトキシ)-4-オキソ-(2E)-ブタ-2-エノイル]オキシ}エチルオキシカルボニル；1-[(E)-(3-カルボキシ-プロパ-2-エノイル)オキシ]エチルオキシカルボニル；(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルオキシカルボニル；{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチルオキシカルボニル；1-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル]オキシカルボニル；{[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}メチルオキシカルボニル；{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニルオキシ}メチルオキシカボニル；(ピリジン-3-イル)メチルオキシカルボニル；(N-ペンタノイル-N-{[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-L-バリルオキシ)メチルオキシカルボニル；および{[(4-メチルオキサゾール-5-イル)カルボニルオキシ]メチルオキシ}カルボニルより選択される、
式（I）の化合物が提供される。
【００２８】
本明細書の上記および下記において用いられる科学および技術用語ならびに命名法は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。加えて、以下の定義は、特に記載がないかぎり、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して適用されることになる。
【００２９】
「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を意味する。
【００３０】
本文書において、「-」なる記号は時として、どの結合が連結点として役立つかを明らかにするために加えられる。例えば、ヘテロシクリル-C1〜Cnアルキルはヘテロシクリル成分で置換されているC1〜Cnアルキル基を表し、ここでC1〜Cnアルキルおよびヘテロシクリルは以下に定義するとおりであり、ここでヘテロシクリルはC1〜Cnアルキル基を通じて結合されている。さらに、RO-は、Rが酸素原子に結合され、かつ該酸素原子が基全体の連結点にある基を表す。
【００３１】
「C1〜Cnアルキル」なる用語は、1からn個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和アルキル基を意味し、ここで「n」は1から18の整数である。「n」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３２】
「C2〜Cnアルケニル」なる用語は、飽和炭素-炭素結合および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ2からn個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルケニル基を意味し、ここで「n」は2から18の整数である。「n」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記アルケニルの例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニルおよびブテニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３３】
「C2〜Cnアルキニル」なる用語は、飽和炭素-炭素結合および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ2からn個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルキニル基を意味し、ここで「n」は2から18の整数である。「n」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記アルケニルの例には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３４】
「C3〜Cpシクロアルキル」なる用語は、3個からp個の炭素原子を有する飽和単環式環を意味し、ここでpは3から18の整数である。「p」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３５】
「C3〜Cpシクロアルケニル」なる用語は、飽和炭素-炭素結合および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ3個からp個の炭素原子を有する単環式環を意味し、ここでpは3から18の整数である。「p」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３６】
「C4〜Cpシクロアルキニル」なる用語は、飽和炭素-炭素結合および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ4個からp個の炭素原子を有する単環式環を意味し、ここでpは3から18の整数である。「p」の例には2、3、4、5、6、7、8および18が含まれる。前記シクロアルキニルの例には、シクロブチニル  シクロペンチニルおよびシクロヘキシニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３７】
「C1〜Cnアルコキシ」なる用語は、酸素に連結している、上記で定義したC1〜Cnアルキル、すなわちC1〜Cnアルキル-Oを意味する。前記アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびブチルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３８】
「オキソ」なる用語は、二重結合で結合している酸素原子を意味する。オキソ基は、炭素原子に連結されてカルボニル成分を形成しても、または硫黄原子に連結されてスルホキシド成分を形成してもよい。
【００３９】
「C3〜Cpシクロアルキル-C1〜Cnアルキル」なる用語は、上記で定義したC3〜Cpシクロアルキルで置換されている、上記で定義したC1〜Cnアルキルを意味する。
【００４０】
「C3〜Cpシクロアルキル-C2〜Cnアルケニル」なる用語は、上記で定義したC3〜Cpシクロアルキルで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルケニルを意味する。
【００４１】
「C3〜Cpシクロアルキル-C2〜Cnアルキニル」なる用語は、上記で定義したC3〜Cpシクロアルキルで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルキニルを意味する。
【００４２】
「アリール」なる用語は、芳香環または1つもしくは複数の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環と縮合して、6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子からなる単環式、二環式もしくは三環式環系を形成する芳香環を意味する。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、2-ナフタニル、テトラヒドロナフチル、2-インデニル、4-インデニルおよびインダニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４３】
「アリール-C1〜Cnアルキル」なる用語は、上記で定義したアリールで置換されている、上記で定義したC1〜Cnアルキルを意味する。
【００４４】
「アリール-C2〜Cnアルケニル」なる用語は、上記で定義したアリールで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルケニルを意味する。
【００４５】
「アリール-C2〜Cnアルキニル」なる用語は、上記で定義したアリールで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルキニルを意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」なる用語は、環内の原子の1個、2個、3個または4個が窒素、酸素または硫黄の1つまたは複数より独立して選択される炭素以外の元素である、4〜18個の原子からなる飽和、部分不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式環系を意味する。「窒素」なる用語は、酸化窒素（NO）を含むと理解されるであろう。「硫黄」なる用語は、「スルホキシド」（S(O)）およびスルホン（SO2）を含むと理解されるであろう。前記ヘテロシクリルの例には、ピロリジノ、ピペリジノ、オキセタニル、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、ジオキサニル、チオモルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジノリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ベンゾジアジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,3-ベンゾチアジニル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル、1-アゼパン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、オクタヒドロイソインドル-2-イル、3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナ-3-イル、5,6-ジヒドロフェナントリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ-1,2,3-トリアゾリル、ベンゾ-1,2,4-トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル インドリニルおよびイソインドリニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４７】
「ヘテロシクリル-C1〜Cnアルキル」なる用語は、上記で定義したヘテロシクリルで置換されている、上記で定義したC1〜Cnアルキルを意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリル-C2〜Cnアルケニル」なる用語は、上記で定義したヘテロシクリルで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルケニルを意味する。
【００４９】
「ヘテロシクリル-C2〜Cnアルキニル」なる用語は、上記で定義したヘテロシクリルで置換されている、上記で定義したC2〜Cnアルキニルを意味する。
【００５０】
テトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルなる基は、メチルで置換されているヘテロシクリルを意味し、該メチルはビフェニルで置換されており、該ビフェニルはテトラゾリルで置換されている。同じ推論がテトラゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルメチル、テトラゾリル-ビフェニル-メチル-アミノ-C1-C6アルキル、オキサジアゾリル-ビフェニル-メチル-ヘテロシクリルなどにも適用される。
【００５１】
特に記載がないかぎり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル（アリール-アルキルまたはヘテロシクリル-アルキルなどの複合表現のものを含む）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、メルカプト、アミド、シアノ、アジド、ニトロ、置換されていてもよいC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルキル、ポリハロC1〜C4アルキル、ヒドロキシル-C1〜C4アルキル、C1-C6アルキルカルボニルより独立して選択される1つまたは複数の置換基で独立して置換されていてもよい。定義において用いられる任意の分子成分上の基の位置は、化学的に許容され、安定であるかぎり、そのような成分のどこにあってもよいことに留意すべきである。
【００５２】
本明細書において用いられる「置換されていてもよい」なる用語は、置換が任意である、すなわち置換があってもまたはなくてもよいことを意味する。例えば、「1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアルキル基」なる表現は、アルキル基がゼロ、1つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。
【００５３】
「置換されている」なる用語は、少なくとも1つの水素原子が置換基で置き換えられている分子を言う。
【００５４】
変数の定義において用いられる基には、特に記載がないかぎり、すべての可能な異性体が含まれる。例えば、ピリジルには2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルが含まれ；ペンチルには1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチルが含まれるなど。任意の構成物中に任意の変数が複数回出現する場合、それぞれの定義は独立している。
【００５５】
本発明においてL1および/またはL2とも表示される、一般に用いられる脱離基には、Cl、Br、I、メシラート、ブロシラート、トシラート、トリフラート、ノシラート、トレシラートなどのスルホナートなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５６】
いかなる特定の理論にも縛られるつもりはないが、本発明の化合物はプロドラッグとして役立つと考えられる。プロドラッグは、投与後に薬物をその活性型で放出するような様式での、薬物の1つまたはいくつかの官能基の一時的な誘導体化と定義しうる（例えば、Taylor, M., Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19: 131-148; Ettmayer, P., J. Med. Chem., 2004, 47, 2393参照）。
【００５７】
式（I）の化合物またはそれらの代謝物は医薬としての活性を有する。特に、式（I）の化合物またはそれらの代謝物はレニン阻害剤またはレニン阻害剤のプロドラッグでありうる。
【００５８】
本発明による化合物は、以下のパラメーターの少なくとも1つに関し、アリスキレンまたは他のレニン阻害剤と比べて改善された、または増強された特性を示す：生物学的利用能、吸収、腸管からの透過性、皮膚からの透過性、様々な薬物投与経路による吸収、腸の排出システムとの相互作用、薬物-薬物相互作用、物理化学的特性、薬動力学的特性、t1/2、tmax、クリアランス、分布、排出、代謝特性などの薬力学的特性、作用の持続時間、チトクロームp450アイソザイムとの相互作用、製剤のための特性、生産のための特性、レニンの阻害、血漿レニン活性の阻害、レニン阻害活性のインビボでの有効性、高血圧の治療または予防のインビボでの有効性、インビボでの終末器官保護、および心血管作用を有する他の薬剤との併用療法における特性。
【００５９】
前述のパラメーターの測定に適した試験には、物理化学的特性、生体液中での安定性、caco-2透過性、PAMPA透過性（すなわち、並行人工膜透過性検定）、排出システムとの相互作用、腸輸送体との相互作用、薬物-薬物相互作用、CYPアイソザイムとの相互作用、皮膚からの透過性、経皮投与のための製剤特性、様々な投与経路のための製剤特性、様々な投与経路を介しての実験動物におけるインビボ薬動力学、実験動物におけるインビボ薬力学、薬動力学または薬力学的特性のインシリコシミュレーション、物理化学的特性のインシリコシミュレーション、薬物送達製剤のための特性、肝抽出物中での代謝、肝細胞中での代謝、安全特性、レニン酵素検定、血漿レニン活性、実験動物における高血圧の治療または予防の有効性、実験動物における終末器官保護の有効性、高血圧または高血圧関連障害に対する併用療法の効果などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６０】
本発明の特定の化合物は、互変異性体または立体異性体（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはE-異性体もしくはZ-異性体）として存在してもよい。本発明はすべてのそのような互変異性体または立体異性体を含むことが理解されるべきである。
【００６１】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物または水和物として存在してもよい。本発明はすべてのそのような溶媒和物または水和物を含むことが理解されるべきである。
【００６２】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数において、非天然比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの、放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６３】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、2-メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、1,2-エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸またはニコチン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム、アンモニウム塩、生理的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩であり、これらには4級アンモニウム水酸化物、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、tert-ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、(IR,2S)-2-ヒドロキシインデン-1-アミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、L-アルギニン、N-メチルD-グルカミン、リジンまたはアルギニンが含まれる。
【００６４】
本発明は、R1、R2、R3およびR4がHである、式（I）の化合物を調製するための方法であって、以下の段階を含む方法にも関する：
（a）下記式（II）の化合物を下記式（VIII）の化合物と、不活性溶媒中または不活性溶媒の混合物中、塩基性条件下で反応させて、式（IX）
2013510145.tif 000023
の化合物を得る段階であって、
式（II）は
2013510145.tif 000024
であり、式中、M、Y、U、V、A、R5およびQが上記で定義したとおりであり、
式（VIII）は
2013510145.tif 000025
であり、式中、X1およびX2が上記で定義したとおりであり、かつL1およびL2が、Cl、Br、I、メシラート、ブロシラート、トシラート、トリフラート、ノシラートおよびトレシラートなどのスルホナートより独立して選択される脱離基である、段階；
（b）続いて式（IX）の化合物を、R6が前記請求項のいずれか一項で定義したとおりである式（X）
2013510145.tif 000026
の化合物またはその塩と、不活性溶媒ま中たは不活性溶媒の混合物中、塩基性条件下で反応させる段階。
【００６５】
本発明は、X1、X2、M、Y、U、V、A、R5およびQが上記で定義したとおりであり、かつL2が上記で定義したとおりである、一般式（IX）
2013510145.tif 000027
の化合物にも関する。
【００６６】
薬学的調製物
本発明の化合物は、通常は経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能な様式、口腔、直腸、膣、経皮および/もしくは鼻内経路ならびに/または吸入により、薬学的に許容される剤形の、活性成分あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を含む薬学的調製物の形で投与することになる。治療する障害および患者ならびに投与経路に応じて、組成物を様々な用量で投与してもよい。
【００６７】
本発明のさらなる局面に従い、本発明の任意の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容される賦形剤、グリセリドでありうる油、希釈剤および/または担体との混合物で含む、薬学的組成物が提供される。
【００６８】
薬理学的特性
式（I）の化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩、またはそのメタル化誘導体（すなわち、金属配位化合物または金属錯体）は、レニン阻害剤またはレニン阻害剤のプロドラッグであり、レニンの阻害に関連する薬物療法のために用いてもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害の治療のために用いてもよい。本発明は、高血圧および心不全、ならびに緑内障、心筋梗塞および腎不全の治療または予防における、式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【００７０】
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害、好ましくは高血圧の治療および/または予防用の医薬の調製のための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７１】
さらなる局面において、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害、好ましくは高血圧の治療および/または予防のための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
さらに、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害の治療および/または予防の方法であって、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む方法を提供する。
【００７３】
本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療および/または予防用の医薬の調製のための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療および/または予防のための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
さらに、本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療および/または予防の方法であって、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む方法を提供する。
【００７６】
本発明は、高血圧、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧もしくは家族性異脂肪血性高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７７】
本発明は、高血圧、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧の治療および/または予防の方法であって、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは本明細書の上もしくは下の請求項またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む方法を提供する。
【００７８】
用量は広い範囲内で変動し得、当然のことながら、各個人の症例において、個々の状況に適合させなければならない。一般に、経口投与のために、例えば等しいサイズでありうる、好ましくは1〜3の個々の用量に分割した、成人（成人の場合約70kgの体重を仮定）一人あたり約1mgから約2g、好ましくは約5mgから約1gの1日用量が適切でありうるが、規定した上限は、これが適切であると判明すれば、超過してもよく；典型的には、小児はそれらの年齢および体重に従って低用量を投与される。
【００７９】
併用
本発明の化合物およびその薬学的に使用可能な塩を、心血管作用を有する1つまたは複数の追加の剤、例えばα-およびβ-遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、二重ACEおよび中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストとの併用で投与してもよい。
【００８０】
α-遮断薬には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。
【００８１】
併用療法のためのβ-遮断薬は、アテノロール、ビソプロール（bisoprol）、メトプロロール、アセツトロール（acetutolol）、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール（taliprolol）、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される。
【００８２】
カルシウムチャネル遮断薬には、ジヒドロピリジン（DHP）および非DHPが含まれる。好ましいDHPは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン（ryosidine）、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン（nigulpidine）、ニルジピン、ニモジフィン（nimodiphine）、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。非DHPは、フルナールジン（flunarlzine）、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベランピミル（verampimil）ならびにそれらの薬学的に許容される塩より選択される。
【００８３】
利尿薬は、例えば、アミロライド、クロロチアザイド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロジアジド、およびクロロタリドン（chlorothalidon）より選択されるチアジド誘導体である。
【００８４】
ACE阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリイアト（benazapriiat）、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル（moexipiril）、モベルトプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが含まれる。好ましいACE阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル（enalpril）、リシノプリル、およびラミプリルである。
【００８５】
二重ACE/NEP阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラート（fasidotrilat）である。
【００８６】
好ましいARBには、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、アジルサルタンおよびバルサルタンが含まれる。
【００８７】
好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００８８】
好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００８９】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９０】
併用療法は、本発明の化合物と前記の他の剤との同時投与、化合物および他の剤の逐次投与、本発明の化合物および他の剤を含む組成物の投与、または本発明の化合物および他の剤を含む別々の組成物の同時投与を含む。
【００９１】
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害、好ましくは高血圧の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９２】
さらなる局面において、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害、好ましくは高血圧の治療および/または予防のための、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
さらに、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、アテローム性動脈硬化症；心不全、心筋症、心筋梗塞後、腎症、血管障害および神経障害などの糖尿病による合併症、心血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常な血管成長、高アルドステロン症、不安の状態ならびに認知障害の治療および/または予防の方法であって、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む方法を提供する。
【００９４】
本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９５】
さらなる局面において、本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療および/または予防のための、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９６】
さらに、本発明は、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧、血圧上昇、不安定冠動脈症候群、虚血性心疾患および虚血性心損傷、心筋梗塞、不安定冠動脈症候群、心線維症、アテローム性動脈硬化症、心筋症、血管障害、拡張期機能不全、総コレステロール上昇、低LDLコレステロール、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、末梢静脈障害、冠動脈疾患（CAD）、脳血管疾患、代謝障害（X症候群）、心房細動（AF）、血管炎症、血管炎または閉鎖、動脈瘤、アンギナ、透析経路移植片の再狭窄、腎不全、腎臓保護、腎症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性間質性腎炎（AIN）、急性尿細管性腎炎（ATN）、急性尿細管-間質性腎炎、多発性嚢胞腎（PKD）、内皮機能不全およびまたはミクロアルブミン血症などの糖尿病による合併症の治療および/または予防の方法であって、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む、方法を提供する。
【００９７】
本発明は、高血圧、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧または家族性異脂肪血性高血圧の治療用および/または予防用の医薬の調製のための、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９８】
本発明は、高血圧、重度高血圧、肺高血圧（PH）、悪性高血圧、孤立性収縮期高血圧、家族性異脂肪血性高血圧の治療および/または予防の方法であって、この併用の項に記載の化合物の1つまたは複数を伴う式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の、それを必要としている哺乳動物への投与を含む、方法を提供する。
【００９９】
調製方法
本発明の化合物を、以下のスキームに概略を示すとおりに調製してもよい。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。化合物は、先行技術において構造的に関連する化合物について記載されたとおりに調製してもよい。反応は、標準の手順に従って、または実験の項に記載のとおりに実施することができる。したがって、本発明の化合物は、当業者には公知の有機合成の任意の適用可能な方法および技術により調製してもよい。
【０１００】
式（I）の化合物の調製のために以下に記載する方法の過程において、望ましくない副反応に関与しやすい、出発原料の官能基、特にアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基を、有機合成において慣習的に用いられる適切な通常の保護基で保護してもよい。それらの保護基は前駆体にすでに存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解などの望ましくない二次反応に対して、問題の官能基を保護することが意図される。特定の場合には、保護基はさらに反応を選択的に、例えば、立体選択的に進行させることができる。例えば、酸処理、フッ化物処理、加溶媒分解、還元、または光分解により、保護基を容易に、すなわち、望ましくない二次反応を起こすことなく除去しうることは、保護基の特徴である。保護基は、最終生成物に存在してもよい。保護された官能基を有する式（I）の化合物は、遊離の官能基を有する対応する化合物に比べて、より高い代謝的安定性、またはなんらかの他の点でより良い薬力学的特性を有しうる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらを除去するための反応は、標準の研究において記載される。
【０１０１】
スキーム1〜5は、式（I）の化合物または式（I）の化合物に変換しうる化合物を合成するための異なる方法を例示する。
【０１０２】
2013510145.tif 000028
スキーム1は、R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、M、Y、U、V、A、R5およびQが本明細書の上または下で定義したとおりである、式（I）の化合物の調製方法を記載する。レニン阻害剤でありうる、式（II）のビシナルのアミノアルコールを、例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、アセトン、アセトアルデヒド、1,1-ジメトキシエタンおよび2,2-ジメトキシプロパン、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、2-メトキシプロペン-1などを含む、一般的なアルデヒド、ケトンまたはジアルキルアセタールなどの、R1およびR2基を含む試薬と反応させる。反応のための溶媒を用いる場合、溶媒は、単一の不活性溶媒であっても、またはジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、ベンゼン、トルエン、2,6-ルチジンもしくはアセトンなどの不活性溶媒の混合物であってもよい。反応は、モレキュラーシーブスおよび/もしくは他の水結合材料などの脱水剤、または条件を必要とすることもある。反応は室温または高温で実施してもよい。酸触媒が反応に必要なこともある。反応のために一般に用いられる触媒には、スルホン酸、トリフルオロ酢酸、ルイス酸、塩酸などの有機酸または無機酸が含まれる。いくつかの場合には、式（IV）の化合物を、式（II）のアミノ基およびヒドロキシル基を重合アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒドと反応させることによって調製してもよい。ホルムアルデヒドとの反応において、得られる生成物は、文献で報告されたとおり、単量体と、メチレン架橋で2つのオキサゾリジン環を連結している二量体との混合物でありうる（Salos-Coronado R. et al, Heterocycles, 60, 2003, 1118）。式（IV）の化合物を続いて所望のアシル化剤でアシル化してもよい。N-アシル化反応を、化学文献の典型的手順を用い、活性化アシル化試薬を用いるか、またはカップリング剤の添加により実施してもよい。必要な場合にはどこでも、所望のアシル化試薬を適切な保護基で適切に保護すべきである。アシル化剤の一般に用いられる活性化型には、塩化アルコキシカルボニル、臭化アルコキシカルボニル、塩化アルコキシチオカルボニル、およびそれらの適切な誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。反応は、トリエチルアミン、DIPEA、DMAP、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、DBU、ピリジン、またはそのような反応に適した他の有機もしくは無機塩基などの塩基存在下で実施してもよい。反応のために一般に用いられる溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、THF、DMF、1,4-ジオキサン、アセトニトリルおよびアシル化反応に適した他の一般的溶媒が含まれる。反応は室温または高温で実施してもよい。反応プロセスをLCMS、TLCおよび/または他の方法でモニターしてもよい。生成物を、カラムクロマトグラフィ、結晶化または蒸留などの一般的精製法を用いて単離する。
【０１０３】
2013510145.tif 000029
スキーム2は、R1、R2、R3、R4、X1、X2、W、M、Y、U、V、A、R5およびQが上記で定義したとおりである、式（I）の化合物の調製方法を記載する。レニン阻害剤でありうる、式（II）の化合物のアミノ基を、適切な試薬、例えば、塩化アルコキシカルボニルと反応させて、式（III）のN-アシル化中間体を生成し、これを続いてp-トルエンスルホン酸またはルイス酸、特に三フッ化ホウ素エーテラートのような酸性触媒存在下、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンのようなアルデヒド/アセトンまたは2,2-ジメトキシプロパン、1,1-ジメトキシエタンのようなアセタール/ケタールなどの様々な環化剤と反応させて、式（I）の化合物を得てもよい。（例えば、Vidyasagar Reddy G et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 949-51およびJian-kang J. et al, J. Med. Chem., 51, 2008, 8012-8参照。）
【０１０４】
式（I）のいくつかの化合物をさらに改変して、同様に式（I）で表すことができる所望の化合物を得られることが理解される。そのような改変の方法は所望の生成物の構造および式（I）の化合物の構造に依存する。そのような改変反応は、脱保護、置換、付加、酸化、還元および有機合成において一般的な他の化学変換に関与しうる。
【０１０５】
2013510145.tif 000030
スキーム3は、本明細書において化合物（VI）と呼ぶ、WがZTC(O)Oであり、R1、R2、R3、R4、M、Y、U、V、Z、T、A、R5およびQが上記で定義したとおりである、式（I）の化合物の調製方法を記載する。スキーム1に示すとおり、式（II）のアミノ基およびヒドロキシル基を式（IV）の化合物に変換してもよい。式（IV）の化合物を続いて、ハロゲン化1-ハロアルキルオキシカルボニル、例えば、クロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸1-クロロエチルとの反応により、式（V）の化合物に変換してもよい。式（V）の化合物の塩素を適切なカルボン酸、その塩またはカルボン酸モノエステルの塩で置換してもよい。または、式（V）の化合物のクロロメチル基をブロモまたはヨードメチル基に変換してもよく、次いで置換反応を行う。ブロモメチル基またはヨードメチルへの変換は、当業者である化学者には公知の標準の手順によりインサイチューで実施することができる。式（V）の化合物をカルボン酸、その塩またはカルボン酸モノエステルの塩と反応させて、WがZTC(O)O-である式（I）の化合物を得てもよい。反応は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、THF、DMF、NMPまたは他の適切な溶媒などの不活性溶媒中、室温または高温で実施してもよい。反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DMAP、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、水酸化テトラ-n-ブチルアンモニウムまたは他の適切な有機もしくは無機塩基の添加により実施することができる。カルボン酸には、例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、脂肪族を含む複素環式カルボン酸などが含まれる。カルボン酸モノエステルの塩には、例えば、炭酸アルキルモノエステル、炭酸アリールモノエステル、炭酸アルキル含有ヘテロシクリルモノエステルが含まれる。カルボン酸、カルボン酸塩またはカルボン酸モノエステルの塩を用いる場合、それらは望ましくない副反応に関与しやすい官能基、特にアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基を含んでおり、これらの基は有機合成において慣習的に用いられる適切な通常の保護基で保護してもよい。
【０１０６】
2013510145.tif 000031
スキーム4は、本明細書において式（VII）の化合物と呼ぶ、WがZOC(O)Oであり、R3およびR4がいずれもHであり、R1、R2、X1、M、Y、U、V、A、R5およびQが上記で定義したとおりである、式（I）の化合物の代替的調製方法を記載する。Zは好ましくは、本明細書の上または下に記載のC1〜C6アルキル基である。式（IV）のオキサゾリジンは前述のとおりに調製してもよく、続いて炭酸セシウム存在下で二酸化炭素と反応させた後、(アルキルオキシ)カルボニルオキシ-クロロメタンなどの適切な試薬と反応させる。これはワンポット反応であってもよい。反応に適した溶媒には、DMFおよびTHFが含まれる。式（VII）の生成物を当業者には公知の精製法により単離してもよい。
【０１０７】
2013510145.tif 000032
スキーム5は、式（I）の化合物へとさらに変換しうる、式（IX）の化合物の調製方法を記載する。式（II）の化合物のアミノ基およびヒドロキシル基を式（VIII）の化合物と反応させて、式（IX）の化合物を生成してもよい。スキーム5において、M、Y、U、V、A、R5、Q、X1およびX2は上記で定義したとおりである。L1およびL2は、Cl、Br、I、メシラート、ブロシラート、トシラート、トリフラート、ノシラートおよびトレシラートなどのスルホナートなどの脱離基である。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下で実施してもよい。式（VIII）の化合物はクロロギ酸クロロメチルであってもよい。
【０１０８】
スキーム5に記載の調製方法は、式（II）のアミノアルコールに限定されることはなく、他のビシナルアミノアルコールで実施しうることが理解されるべきである。
【実施例】
【０１０９】
本発明を以下の実施例によって例示するが、それらに限定されるわけではない。
【０１１０】
略語
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン；
DBU  2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミドル[1,2-a]アゼピン；
EtOAc  酢酸エチル；
Et3N  トリエチルアミン；
THF  テトラヒドロフラン；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
DCM  ジクロロメタン；
iPrOH  イソプロパノール；
LCMS  液体クロマトグラフィ質量分析；
TLC  薄層クロマトグラフィ；
TFA  トリフルオロ酢酸；
NMP  N-メチルピロリドン；
NMR  核磁気共鳴；
IR  赤外分光分析；
MS  質量分析；
h  時間；
min.またはmin  分；
ng  ナノグラム；
ml  ミリリットル；
p oまたはp.o  経口；
AUC  曲線下面積；
Rpm.  1分あたりの回転；
i.v.またはi v  静脈内。
【０１１１】
全般的な実験手順
すべての蒸発は減圧下、好ましくは2〜100mmHgの間で実施する。すべての温度は摂氏度で報告する。特に記載がないかぎり、反応は室温で行う。一般に、用いる略語は当技術分野において通常のものである。最終生成物および中間体の構造は標準の分析法、例えば、融点、LC/MS（Agilent 1200/6120装置）、NMR（Jeol 500MHz NMR分光計））により確認する。
【０１１２】
本文書における化合物の命名は、Cambridge Scientific Computing Inc.によって提供されたプログラム「ChemOffice Pro Version 11」を用いて行った。例示する化合物の化学名と実施例の対応する構造との間にいかなる不一致でもある場合には、実施例の化合物を決定するために化学構造を用いるべきである。
【０１１３】
実施例1
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン
2013510145.tif 000033
THF（3ml）中のアリスキレン（遊離塩基、100mg）の溶液を氷浴中で冷却し、これにホルマリン（パラホルムアルデヒドの37％水溶液の等モル量、15μl）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却しながら5時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物に水およびジクロロメタンを加えた。抽出後、ジクロロメタン層を集め、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、回転式蒸発により濃縮して、白色泡状物（102mg）を得た。MS: 564 [M+1]+、587[M+Na]+
【０１１４】
実施例2
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル
2013510145.tif 000034
無水DCM 10ml中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（90mg、粗製物）およびDMAP（29mg、0,2mM）の溶液に、窒素雰囲気下でクロロギ酸エチル（0,05ml、0,4mM）をシリンジで加え、溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィ（THF/ヘキサン4：6、5％iPrOH）で精製して、生成物24mgを無色油状物で得た。MS: 636 [M+1]+
【０１１５】
実施例3
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-エチル
2013510145.tif 000035
段階a
(1S,2S,4S)-4-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-2-ヒドロキシ-1-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-5-メチルヘキシル)カルバミン酸エチル
2013510145.tif 000036
水10ml中のアリスキレン（ヘミフマラート、200mg）および炭酸ナトリウムの懸濁液に、クロロギ酸エチル（0.2ml）を室温で滴加した。反応混合物を終夜撹拌し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、回転式蒸発により濃縮した。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、2％MeOH）で単離して、190mgを得た。MS: 624 [M+1]+。646 [M+Na]+
【０１１６】
段階b
(1S,2S,4S)-4-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-2-ヒドロキシ-1-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-5-メチルヘキシル)カルバミン酸エチル（140mg、0,2mM）をジメトキシプロパン（7ml）およびアセトン（3ml）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート（2滴）を暗赤色が持続するまで加えた。溶液を室温で1,5時間撹拌し、次いでEt3Nで反応停止した。溶媒を回転式蒸発により除去し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（THF/ヘキサン4：6、5％iPrOH）で単離して、生成物116mgを得た。MS: 665 [M+1]+
【０１１７】
実施例4
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-1-(イソブチリルオキシ)メチル
2013510145.tif 000037
方法A：
段階a
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル
2013510145.tif 000038
水（15ml）中のアリスキレン（ヘミフマラート、100mg）および炭酸ナトリウム（100mg）の懸濁液に、クロロギ酸クロロメチル（0.15ml）を室温で滴加した。撹拌40分後、粘着性の塊が生成し、ジクロロメタン（10ml）を加えて、反応を二相系で実施した。反応混合物を終夜撹拌し、さらなるジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、回転式蒸発により濃縮して、生成物を油状物で得、これをシリカのカラムクロマトグラフィで精製して、所望の化合物を油状物で得た（37mg）。MS: 656 [M+1]+
【０１１８】
段階b
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（37mg）およびイソ酪酸（25mg）を無水ジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（30μl）を反応混合物に加えた。反応混合物を還流（還流）下に2日間置いた。反応をLC-MSでモニターした。次いで、反応混合物に3mlの10％クエン酸水溶液を加え、DCM中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、油性残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（THF/石油エーテル4：6、5％iPrOH）で精製して、生成物（15mg）を得た。MS: 708 [M+1]+。730 [M+Na]+
【０１１９】
方法 B：
15ml 無水ジクロロメタン中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（100mg、実施例1に記載の方法を用いて調製）およびDMAP（32mg、0,2mM）の溶液に、窒素雰囲気下で、文献の方法を用いて調製したイソ酪酸(クロロカルボニルオキシ)メチル（0,05ml）をシリンジで加え、溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水相をDCM（3×20ml）で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、回転式蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィで精製して、生成物26mgを得た。MS: 708 [M+1]+、730 [M+Na]+
【０１２０】
実施例5
(4S,5S)-5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(45,5S)-1-(イソブチリルオキシ)エチル
2013510145.tif 000039
段階a
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル
2013510145.tif 000040
無水ジクロロメタン（15ml）中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（117mg、実施例1に記載の方法を用いて調製）およびDMAP（47mg）の溶液に、窒素雰囲気下で、クロロギ酸1-クロロエチル（35μl）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで10％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（THF/石油エーテル4：6、5％iPrOH）で精製して、100mgの無色油状物を主分画として得た。この中間体を次の段階で直接用いた。
【０１２１】
段階b
上記の中間体（100mg）およびイソ酪酸（40mg）およびDIPEA（80μl）を10mlのTHFに溶解した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSを用いてモニターした。さらに酪酸（40mg）およびDIPEA（80μl）を追加し、反応を撹拌しながら60℃で40時間維持した。LC-MS分析から出発原料のピークが消失した後、10mlの10％クエン酸水溶液反応混合物を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発させた後、油性残渣油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（THF/石油エーテル4：6＋5％iPrOH）で精製して、生成物70mgを得た。MS: 722 [M+1]+、744 [M+Na]+
【０１２２】
実施例6
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-ピバロイルオキシメチル
2013510145.tif 000041
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（97mg、実施例4、方法Aに記載の方法を用いて調製）、ピバル酸（160mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.27ml）を無水THF10mlに溶解し、反応混合物を75℃で48時間撹拌した。反応をLC-MSを用いてモニターした。LCMS分析で出発原料のピークが消失した後、10％クエン酸水溶液15mlを反応混合物に加え、次いで反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発させた後、油性残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、生成物15mgを得た。MS: 722 [M+1]+、744 [M+Na]+
【０１２３】
実施例7
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-イソブチル
2013510145.tif 000042
無水ジクロロメタン中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（200mg、0,4mM）およびDMAP（70mg、0,6mM）の溶液に、窒素雰囲気下でクロロギ酸イソブチル（55mg、0,4mM）をシリンジを用いて加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を食塩水および10％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを回転式蒸発により濃縮して、粗生成物230mgを得、次いでこれをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（シリカ50g、THF/ヘキサン4：6、5％iPrOH）で精製して、生成物174mgを得た。LCMS: 664 [M+1]+、686 [M+Na]+。
【０１２４】
実施例8
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(N-Boc-バリルオキシ)メチル
2013510145.tif 000043
生成物を、実施例4、方法Aに記載の方法に類似の方法を用いて調製した。LC-MS: 838 [M+1]+。
【０１２５】
実施例9
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-バリルオキシメチル、トリフルオロ酢酸塩
2013510145.tif 000044
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(N-Boc-バリルオキシ)メチル（60mg）を無水DCM（1ml）に溶解し、TFA 150〜200μlを反応混合物に加え、20分間撹拌した。LC-MSにより、出発原料ピークの質量M+737のピークへの完全な変換が示された。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物58mgをTFA塩で得た。LC-MS: 737[M+1]+。
【０１２６】
実施例10
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(N-CBz-バリルオキシ)メチル
2013510145.tif 000045
生成物を、実施例4に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。LC-MS: 質量ピークM+872[M+1]+。
【０１２７】
実施例11
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(エトキシカルボニルオキシ)メチル
2013510145.tif 000046
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（100mg、実施例1に記載の方法を用いて調製）および炭酸セシウム（116mg）を無水DMF 7mlに溶解した。反応混合物に固形二酸化炭素を加え、反応を高圧下、CO2雰囲気下に維持した。反応混合物を室温で50分間撹拌した。炭酸エチルヨードメチル（61mg）を撹拌中の反応混合物にシリンジから加え、反応を室温で終夜撹拌し続けた。次いで水40mlを加え、反応混合物をジクロロメタン（3×20ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、生成物13mgを得た。LC-MS: 710[M+1]+。
【０１２８】
実施例12
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)-(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル
2013510145.tif 000047
方法A
化合物を実施例11に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。LC-MS: 724[M+1]+。
【０１２９】
方法B
金属ナトリウム（15mg）をイソプロパノールに溶解し、二酸化炭素を得られたプロピオン酸ナトリウムの溶液に3時間通気した。白色沈澱が生じた。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、高減圧下で乾燥した。炭酸イソプロピルのナトリウム塩をDMF（2ml）に溶解し、ヨウ化セシウム（400mg）を加え、続いて(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（80mg、調製は実施例7参照）のDMF溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液（40ml）を加え、混合物をジクロロメタン（3×20ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、生成物23mgを得た。LC-MS: 724[M+1]+。
【０１３０】
実施例13
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル
2013510145.tif 000048
アリスキレン（1.1g）をTHF 100mlに溶解し、ホルムアルデヒド（37％水溶液、150ml）を反応混合物に加え、氷浴中で終夜撹拌した。LC-MSはTICによる出発原料の約16％を示し、次いでさらにホルマリン（10ml）を追加して、さらに2時間撹拌し、次いで無水硫酸マグネシウム1匙を加え、約60分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し（LC-MSにより100％の変換が示されている）、クロロギ酸クロロメチル（195ml）およびトリエチルアミン（320ml）を、撹拌中のろ液に氷浴中で冷却しながら加えた。LC-MSにより、撹拌30分後に完全な変換が示されている。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、次いで10％クエン酸および食塩水と混合し、DCM中に抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、所望の生成物961mgを白色泡状物で得た。LCMS: 656.5 [M+1]+、678.4 [M+Na]+；654.4 [M-1]-
【０１３１】
実施例14
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ヨードメチル
2013510145.tif 000049
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（191mg）およびヨウ化ナトリウム（135mg）を無水アセトニトリルと混合し、撹拌しながら75℃で1時間20分間加熱した。LC-MSにより完全な変換。反応混合物を水と混合して、DCM中に抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物186mgを得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、純粋な材料72mgを褐色油状物で得た。化合物は安定でなく、かなり急速に分解した。LCMS: 748.3 [M+1]+、770.3 [M+Na]+。化合物は安定でなく、かなり急速に分解した。
【０１３２】
実施例15
(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000050
L-乳酸リチウム塩（18mg）およびヨウ化セシウム（14mg）をDMF（1ml）中に懸濁し、DMF（1ml）中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）の溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（30ml）と混合し、EtOAc（4×20ml）中に抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。回転式蒸発により濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc/THF 9：1）で精製して、無色油状物19mgを得た。LCMS: 710.5 [M+1]+、732.5 [M+Na]+。
【０１３３】
実施例16
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2S)-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000051
(2S)-2-(エトキシメトキシ)プロパン酸セシウム（30mg）、ヨウ化セシウム（5mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）をDMF1,5mlと混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸40mlと混合し、DCM（4×20ml）中に抽出し、食塩水（3×20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、無色油状物18mgを得た。LCMS: 768.5 [M+1]+、790.5 [M+Na]+。
【０１３４】
実施例17
モルホリン-4-カルボン酸{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルアミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル-カルボニルオキシ}メチル
2013510145.tif 000052
CO2圧を維持するための風船を備えた100ml二頚フラスコ中、モルホリン（50mg）、炭酸セシウム（80mg）、CsI（40mg）をDMF 2〜3mlと混合し、少量のドライアイスを反応混合物に加えた。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。次いで、DMF 2ml中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（60mg）を反応混合物に加え、二酸化炭素チューブを取り付けた。二酸化炭素の圧をシリンダーから調節した。反応混合物をCO2ガス分圧下、室温で約30時間撹拌した。進行をLC-MSでモニターした。次いで、反応混合物を10％クエン酸溶液（30ml）およびいくらかの食塩水と混合し、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、高減圧下に維持して残留DMFを除去した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc/THF 9：1）で精製して、純粋な（LC-MS）生成物32mgを無色油状物で得た。LCMS: 751.5 [M+1]+、773.5 [M+Na]+；749.5 [M-1]-
【０１３５】
実施例18
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)ニコチノイルオキシメチル
2013510145.tif 000053
ニコチン酸（25mg）、炭酸セシウム（塩基として、67mg）、ヨウ化セシウム（17mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（27mg）を無水DMFと混合し、約27時間撹拌した。反応の進行をLC-MSでモニターした。反応混合物を水と混合し（10％クエン酸で中性pHまで酸性化）、DCM（4×20ml）中に抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、回転式蒸発により濃縮し、高減圧下に維持して、残る痕跡量のDMFを除去した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc/無水THF 9：1）で精製して、所望の生成物25mgを得た。LCMS: 743.5 [M+1]+、765.4 [M+Na]+；741.4 [M-1]-
【０１３６】
実施例19
5-[(S)-2-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-{(S)-2-[4-メトキシ-3-(メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}オキサゾリジン-3-カルボン酸(4S,5S)[(ピリジン-2-イル)カルボニルオキシ]メチル
2013510145.tif 000054
化合物を、2-ピコリン酸（20mg）、ヨウ化セシウム（20mg）、炭酸セシウム（塩基として、62mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（27mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物19mgを得た。LCMS: 743,5 [M+1]+、765,4 [M+Na]+；741,5 [M-1]-
【０１３７】
実施例20
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチルプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000055
化合物を、炭酸セシウム（126mg）、ヨウ化テラブチルアンモニウム（13mg）およびイソブタノール（0.1ml）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（20mg）から、文献（Kim S-I, Chu F, Dueno E, Jung K W, J. Org. Chem, 64(1999), 4578）に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物21mgを得た。LCMS: 738.5 [M+1]+、760.4 [M+Na]+；736.5 [M-1]-
【０１３８】
実施例21
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[2-メチル-2-(エトキシメトキシ)プロパノイル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000056
化合物を、2-(エトキシメトキシ)-2-メチルプロパン酸セシウム（15mg）、ヨウ化セシウム（10mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（24mg）から、実施例16に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物17mgを油状物で得た。LCMS: 782.5 [M+1]+、804.5 [M+Na]+；780.6 [M-1]-
【０１３９】
実施例22
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ピリジン-3-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000057
化合物を、3-ピリジンメタノール（100mg）、炭酸セシウム（180mg）、TBAI（19mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、7％MeOH）で精製して、所望の生成物15mgを油状物で得た。LCMS: 773.4 [M+1]+、795.5 [M+Na]+；771.5 [M-1]-
【０１４０】
実施例23
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(2-メチル-3-モルホリン-4-イルプロパノイル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000058
化合物を、2-メチル-3-(モルホリン-4-イル)プロパン酸セシウム（30mg）、ヨウ化セシウム（24mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）から、実施例16に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物33mgを油状物で得た。LCMS: 793.5 [M+1]+、815.5 [M+Na]+
【０１４１】
実施例24
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-カルボニルオキシ)メチル
2013510145.tif 000059
化合物を、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸（19mg）、ヨウ化セシウム（23mg）、炭酸セシウム（塩基として、60mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物40mgを泡状物で得た。LCMS: 763.5 [M+1]+、785.4 [M+Na]+；761.6 [M-1]-
【０１４２】
実施例25
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イル-オキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000060
化合物を、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサン（40mg）、炭酸セシウム（100mg）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（28mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、所望の生成物37mgを油状物で得た。LCMS: 768.5 [M+1]+、790.4 [M+Na]+；766.5 [M-1]-
【０１４３】
実施例26
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル（ラセミ体）
2013510145.tif 000061
化合物を、(1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール（50mg、ラセミ体）、炭酸セシウム（100mg）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（28mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、所望の生成物50mgを油状物で得た。LCMS: 768.5 [M+1]+、790.5 [M+Na]+；766.5 [M-1]-
【０１４４】
実施例27
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000062
化合物を、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロパン酸セシウム（77mg）、ヨウ化セシウム（23mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例16に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物20mgを油状物で得た。LCMS: 738.5 [M+1]+、760.5 [M+Na]+
【０１４５】
実施例28
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メトキシベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000063
化合物を、4-メトキシベンジルアルコール（30mg）、炭酸セシウム（60mg）、TBAI（17mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物19mgを白色泡状物で得た。LCMS: 802.5 [M+1]+、824.5 [M+Na]+；800.5 [M-1]-
【０１４６】
実施例29
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000064
化合物を、ベンジルアルコール（15mg）、炭酸セシウム（67mg）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（17mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（33mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物19mgを白色泡状物で得た。LCMS: 772.5 [M+1]+、794.5 [M+Na]+；770.6 [M-1]-
【０１４７】
実施例30
(4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(ピリジン-4-イル)カルボニルオキシ]メチル
2013510145.tif 000065
化合物を、イソニコチン酸（6mg）、ヨウ化セシウム（14mg）、炭酸セシウム（塩基として、23mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（31mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物16mgを得た。LCMS: 743.5 [M+1]+、765.4 [M+Na]+；741.4 [M-1]-
【０１４８】
実施例31
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000066
化合物を、1-メチルイミダゾール-4-カルボン酸（8mg）、ヨウ化セシウム（19mg）、炭酸セシウム（塩基として、21mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（33mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、10％MeOH）で精製して、所望の生成物19mgを油状物で得、所望の生成物16mgを得た。LCMS: 746.5 [M+1]+、768.5 [M+Na]+；744.5 [M-1]-
【０１４９】
実施例32
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1,3-ジオキサン-5-イルカルボニル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000067
化合物を、1,3-ジオキサン-5-カルボン酸（11mg、Finlay MacCorquodale et al, J.Chem. Soc., Perkin Trans 2, 1991, 1893-9に記載の手順を用いて得た）、ヨウ化セシウム（19mg）、炭酸セシウム（塩基として、29mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物30mgを白色泡状物で得た。LCMS: 752.5 [M+1]+、774.5 [M+Na]+
【０１５０】
実施例33
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000068
化合物を、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（12mg）、ヨウ化セシウム（27mg）、炭酸セシウム（塩基として、45mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例31に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物16mgを無色油状物で得た。LCMS: 746.5 [M+1]+、768.5 [M+Na]+；744.5 [M-1]-
【０１５１】
実施例34
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル
2013510145.tif 000069
化合物を、1-メチルイミダゾール-4-メタノール（18mg）、炭酸セシウム（108mg）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（25mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、10％MeOH）で精製して、所望の生成物26mgを白色泡状物で得た。LCMS: 776.5 [M+1]+、798.5 [M+Na]+；774.5 [M-1]-
【０１５２】
実施例35
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル
2013510145.tif 000070
1-メチル-4-ピペリジノール（46mg）、炭酸セシウム（53mg）、ヨウ化セシウム（25mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（100mg）を無水DMFと混合し、撹拌しながら二酸化炭素を通気した。反応の進行をLC-MSでモニターした。40時間後に完全な変換が達成された。反応混合物を10％クエン酸溶液（20ml）でpH6まで酸性化し、いくらかの水および食塩水を加え、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、粗製油状物を高減圧下に維持し、残留DMFを除去して、粗生成物126mgをわずかに黄色の油状物で得た。調製用HPLC（C18カラム；アセトニトリル/水、0,1％TFA）で精製して、所望の生成物32mgを油状物で得た（TFA塩の形において）。LCMS: 779.5 [M+1]+、801.5 [M+Na]+；777.5 [M-1]-
【０１５３】
実施例36
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000071
化合物を実施例35に記載の反応において得た。生成物を調製用HPLCにより粗製混合物（実施例35）から白色泡状物39mg（TFA塩）として単離した。LCMS: 735.5 [M+1]+；733.5 [M-1]-
【０１５４】
実施例37
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]カルボニル}オキシ)メチル
2013510145.tif 000072
化合物を、1-メチル--4-ピペリジンメタノール（20mg）、炭酸セシウム（112mg）、TBAI（22mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例20に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、10％MeOH）で精製して、所望の生成物10,4mgを無色油状物で得た。LCMS: 793.5 [M+1]+、815.5 [M+Na]+；791.6 [M-1]-
【０１５５】
実施例38
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1,3-ジオキサン-5-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000073
炭酸セシウム（230mg）、ヨウ化セシウム（18mg）および1,3-ジオキサン-5-メタノール（20mg、Finlay MacCorquodale et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, (1991) 1893-9に記載の手順を用いて得た）をDMF 1〜2mlと混合し、撹拌しながら二酸化炭素を室温で約1時間通気した。次いで、DMF 2ml中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）を反応混合物に加え、撹拌しながら終夜二酸化炭素を通気した。反応の進行をLC-MSでモニターした。約42時間後、反応混合物を10％クエン酸溶液（20ml）と混合し、いくらかの食塩水を加え、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、粗製油状物を高減圧下で乾燥して、残留DMFを除去した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、白色泡状物19mgを得た。LCMS: 782.5 [M+1]+、804.5 [M+Na]+；780.5 [M-1]-
【０１５６】
実施例39
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(ピリジン-3-イルオキシ)メチル
2013510145.tif 000074
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）を炭酸セシウム（110mg）、ヨウ化セシウム（21mg）、および3-ヒドロキシピリジン（32mg）と混合した。次いで、DMF 2mlを加え、反応混合物を約2〜3時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％クエン酸溶液（20ml）と混合し、いくらかの食塩水を加え、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗製油状物を高減圧下に維持して、残留DMFを除去した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc：MeOH 9：1）で精製して、わずかに黄色の油状物50mgを得た。LCMS: 715.5 [M+1]+、737.5 [M+Na]+；713.5 [M-1]-
【０１５７】
実施例40
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000075
化合物を、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（20mg）、炭酸セシウム（80mg）、ヨウ化セシウム（30mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（53mg）から、実施例38に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物47mgを無色油状物で得た。LCMS: 796.5 [M+1]+、818.5 [M+Na]+；794.6 [M-1]-
【０１５８】
実施例41
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000076
化合物を、塩酸ジメチル（36mg）、炭酸セシウム（277mg）、ヨウ化セシウム（36mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（60mg）から、実施例17に記載の方法に類似の方法（反応混合物へのドライアイス添加の代わりに、二酸化炭素の通気を用いた）を用いて調製し、所望の生成物30mgを無色油状物で得た。LCMS: 709.5 [M+1]+、731.5 [M+Na]+；707.5 [M-1]-
【０１５９】
実施例42
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[({1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)オキシ]メチル
2013510145.tif 000077
化合物を、1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピルカルボン酸（20mg）、ヨウ化セシウム（19mg）、炭酸セシウム（30mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物50mgを油状物で得た。LCMS: 821.5 [M+1]+、843.5 [M+Na]+；819.7 [M-1]-
【０１６０】
実施例43
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-アミノシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル、トリフルオロアセテート
2013510145.tif 000078
化合物を、(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸[({1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)オキシ]メチル（52mg）から、実施例9に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物52mg（TFA塩として）を油状物で得た。LCMS: 721.5 [M+1]+、743.5 [M+Na]+；719.5 [M-1]-
【０１６１】
実施例44
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000079
化合物を、3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸（23mg）、ヨウ化セシウム（57mg）、炭酸セシウム（90mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（109mg）から、実施例31に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物65mgを無色油状物で得た。LCMS: 746.5 [M+1]+、768.5 [M+Na]+；744.5 [M-1]-
【０１６２】
実施例45
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル
2013510145.tif 000080
化合物を、アリスキレン（550mg）およびクロロギ酸1-クロロエチル（131ml）から、実施例13に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物335mgを白色泡状物で得た。LCMS: 670.5 [M+1]+、792.5 [M+Na]+
【０１６３】
実施例46
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000081
化合物を、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（8mg）、炭酸セシウム（30mg）、ヨウ化セシウム（16mg）および (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（40mg）から、実施例31に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物8mgを無色油状物で得た。LCMS: 760.5 [M+1]+、782.5 [M+Na]+；758.5 [M-1]-
【０１６４】
実施例47
(45,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボニルオキシ}-エチル
2013510145.tif 000082
化合物を、1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピルカルボン酸（21mg）、ヨウ化セシウム（23mg）、炭酸セシウム（27mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（50mg）から、実施例42に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物50mgを油状物で得た。LCMS: 835.5 [M+1]+、857.5 [M+Na]+；833.5 [M-1]-
【０１６５】
実施例48
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(1-アミノシクロプロパンカルボニルオキシ)エチル、トリフルオロアセテート
2013510145.tif 000083
化合物を、(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボニルオキシ}-エチル（46mg）から、実施例43に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物55mg（TFA塩として）を油状物で得た。LCMS: 735.5 [M+1]+、757.5 [M+Na]+；733.5 [M-1]-
【０１６６】
実施例49
(2E)-ブタ-2-エン二酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチルtert-ブチル
2013510145.tif 000084
化合物を、フマル酸モノtert-ブチラート（20mg）、ヨウ化セシウム（20mg）、炭酸セシウム（塩基として、38mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物44mgを無色油状物で得た。LCMS: 792.5 [M+1]+、814.5 [M+Na]+
【０１６７】
実施例50
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸
2013510145.tif 000085
(2E)-ブタ-2-エン二酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチルtert-ブチルを無水DCM（1ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0,5ml）を撹拌中の溶液に室温で加えた。反応経過をLC-MSでモニターした。1時間撹拌した後、反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、水（2×1ml）、メタノール（2ml）およびトルエン3回と共蒸発させて過剰のトリフルオロ酢酸および水を除去した。得られた生成物を高減圧下で18〜20時間乾燥して、所望の材料をわずかに淡紅色の油状物29mgで得た。LCMS: 736.4 [M+1]+、758.4 [M+Na]+；734.4 [M-1]-
【０１６８】
実施例51
1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボン酸{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000086
化合物を、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボン酸セシウム塩（76mg、対応するエチルエステル臭化水素塩の、過剰の炭酸セシウム存在下での加水分解により得た；1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボン酸エチルは、Eckhardt W et al, Helv. Chim. Acta, 55(7), 1972, 2432に記載の文献手順によって調製した）、ヨウ化セシウム（34mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例16に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、クロマトグラフィによる精製を行うことなく、所望の生成物40mgを黄色油状物で得た。得られた生成物の純度は80％（230nmのUVによる）であった。LCMS: 761.5 [M+1]+、783.5 [M+Na]+；759.5 [M-1]-
【０１６９】
実施例52
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000087
化合物を、1-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルシクロプロピルカルボン酸（20mg）、ヨウ化セシウム（20mg）、炭酸セシウム（塩基として、37mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例42に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物45mgを無色油状物で得た。LCMS: 835.5 [M+1]+、857.5 [M+Na]+
【０１７０】
実施例53
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メタンアミニウムトリフルオロアセテート
2013510145.tif 000088
化合物を、(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル（42mg）から、実施例43に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物39mg（TFA塩として）を淡紅-褐色泡状物で得た。LCMS: 735.5 [M+1]+、757.5 [M+Na]+；733.6 [M-1]-
【０１７１】
実施例54
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000089
化合物を、1-メチルイミダゾール-4-カルボン酸（36mg）、ヨウ化セシウム（59mg）、炭酸セシウム（75mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（85mg）から、実施例31に記載の方法に類似の方法を用いて調製した。生成物を調製用HPLCで精製して、所望の生成物18,9mgを泡状物で得た。LCMS: 760.5 [M+1]+、782.4 [M+Na]+；758.5 [M-1]-
【０１７２】
実施例55
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000090
化合物を、ニコチン酸（19mg）、ヨウ化セシウム（21mg）、炭酸セシウム（57mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物38mgを無色油状物で得た。LCMS: 757.5 [M+1]+、779.5 [M+Na]+；755.5 [M-1]-
【０１７３】
実施例56
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(ピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000091
化合物を、ピコリン酸（20mg）、ヨウ化セシウム（22mg）、炭酸セシウム（塩基として、53mg）、および (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（53mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物26mgを無色油状物で得た。LCMS: 757.4 [M+1]+、779.4 [M+Na]+；755.5 [M-1]-
【０１７４】
実施例57
ブタン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル
2013510145.tif 000092
化合物を、コハク酸モノtert-ブチラート（10mg）、ヨウ化セシウム（14mg）、炭酸セシウム（塩基として、19mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（35mg）から、実施例49に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物32mgを無色油状物で得た。LCMS: 794.5 [M+1]+、816.5 [M+Na]+
【０１７５】
実施例58
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メトキシ)-4-オキソブタン酸
2013510145.tif 000093
化合物を、ブタン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル（32mg）から、実施例50に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物25mgをわずかに淡紅色の油状物で得た。LCMS: 738.5 [M+1]+、760.5 [M+Na]+；736.4 [M-1]-
【０１７６】
実施例59
(2E)-ブタ-2-エン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル
2013510145.tif 000094
化合物を、フマル酸モノtert-ブチラート（27mg）、ヨウ化セシウム（35mg）、炭酸セシウム（塩基として、51mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（90mg）から、実施例49に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物60mgを無色油状物で得た。LCMS: 806.5 [M+1]+、828.4 [M+Na]+
【０１７７】
実施例60
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エトキシ)オキソ-(2E)-ブタ-2-エン酸
2013510145.tif 000095
化合物を、(2E)-ブタ-2-エン二酸1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}エチルtert-ブチル（60mg）から、実施例50に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物35,1mgをわずかに淡紅色の油状物で得た。LCMS: 750.4 [M+1]+、772.4 [M+Na]+；748.4 [M-1]-
【０１７８】
実施例61
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル
2013510145.tif 000096
DCM中の1-メチル-4-ピペリジンメタノール（23mg）の溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)（30mg）と、続いてDMAP（73mg）を加え；得られた乳状懸濁液を室温で15分間撹拌した。次いで、DCM中の(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン（100mg）の溶液を加え、得られた澄明溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、調製用HPLCで精製して、所望の生成物36mgを赤褐色油状物で得た。LCMS: 719.5 [M+1]+、741.5 [M+Na]+；717.6 [M-1]-
【０１７９】
実施例62
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000097
化合物を、1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸（6mg）、ヨウ化セシウム（14mg）、炭酸セシウム（17mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、5％MeOH）で精製した後に、所望の生成物24mgを白色泡状物で得た。LCMS: 722.5 [M+1]+、744.5 [M+Na]+
【０１８０】
実施例63
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000098
化合物を、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（42mg）、ヨウ化セシウム（43mg）、炭酸セシウム（塩基として、88mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（100mg）から、実施例33に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物25mgを無色油状物で得た。LCMS: 760.5 [M+1]+、782.5 [M+Na]+；758.5 [M-1]-
【０１８１】
実施例64
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸2-クロロエチル
2013510145.tif 000099
化合物を、アリスキレン（300mg）およびクロロギ酸2-クロロエチル（60μl）から、実施例13に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物121mgを白色泡状物で得た。LCMS: 670,5 [M+1]+、792,5 [M+Na]+；668,4 [M-1]-
【０１８２】
実施例65
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸2-[(1,3-ジオキサン-5-イルカルボニル)オキシ]エチル
2013510145.tif 000100
1,3-ジオキサン-5-カルボン酸（20mg）、炭酸セシウム（49mg）、ヨウ化セシウム（21mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸2-クロロエチル（55mg）を無水DMF（1ml）と混合し、密封バイアル中で撹拌しながら80℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、10％クエン酸で酸性化し、水および食塩水と混合し、DCM（4×20ml）中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、回転式蒸発により濃縮して、粗生成物を油状物で得、これを高減圧下に維持して残留DMFを除去した。YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、次いでEtOAc/MeOH 9：1）で精製して、生成物約35mgを無色油状物/白色泡状物で得た。LCMS: 766,5 [M+1]+、788,5 [M+Na]+
【０１８３】
実施例66
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸2-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}エチル
2013510145.tif 000101
化合物を、(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸2-クロロエチル（55mg）、炭酸セシウム（57mg）、ヨウ化セシウム（41mg）および3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸（21mg）から、実施例65に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物35mgを無色油状物で得た。LCMS: 760,5 [M+1]+、782,5 [M+Na]+；758,6 [M-1]-
【０１８４】
実施例67
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル
2013510145.tif 000102
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチルブチル}-オキサゾリジン-3-カルボン酸1-クロロエチル（51mg）、炭酸セシウム（58mg）および3-ヒドロキシピリジン（11mg）を無水DMF（1ml）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を10％クエン酸および食塩水と混合し、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物の濃縮後、粗製材料をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、生成物32mgを無色油状物で得た。LCMS: 729,5 [M+1]+、751,5 [M+Na]+；727,5 [M-1]-
【０１８５】
実施例68
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(2-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000103
化合物を、2-メチルピリジン-3-カルボン酸（20mg）、ヨウ化セシウム（24mg）、炭酸セシウム（53mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（51mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物41mgを無色油状物で得た。LCMS: 757,5 [M+1]+、779,5 [M+Na]+；755,6 [M-1]-
【０１８６】
実施例69
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(3-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000104
化合物を、3-メチルピコリン酸（18mg）、ヨウ化セシウム（30mg）、炭酸セシウム（54mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、所望の生成物32mgを無色油状物で得た。LCMS: 757,5 [M+1]+、779,5 [M+Na]+；755,6 [M-1]-
【０１８７】
実施例70
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸({[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}オキシ)メチル
2013510145.tif 000105
化合物を、1-ヒドロキシメチル-1-シクロプロパンカルボン酸（12mg）、ヨウ化セシウム（28mg）、炭酸セシウム（35mg）、および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（62mg）から、実施例18に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、5％MeOH）で精製した後に、所望の生成物51mgを無色油状物で得た。LCMS: 736,5 [M+1]+、758,5 [M+Na]+；734,6 [M-1]-
【０１８８】
実施例71
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ピリジン-3-イルメチル
2013510145.tif 000106
水素化ナトリウム（5mg、鉱油中60％）を無水DMF（1,5ml）と混合して10分間撹拌し、次いで3-ピリジンメタノール（18μl）を反応混合物に加え、さらに20分間撹拌した。次いで、(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（50mg）をDMF溶液（1,5ml）として反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を10％クエン酸で酸性化し、DCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転式蒸発により濃縮した。粗製材料をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc）で精製して、所望の生成物25mgを無色油状物で得た。LCMS: 699,5 [M+1]+、721,4 [M+Na]+；697,5 [M-1]-
【０１８９】
実施例72
N-ペンタノイル-N-{[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-L-バリン{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000107
化合物を、(S)-2-{N-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]ペンタンアミド}-3-メチルブタン酸（22mg）、炭酸セシウム（15mg）、ヨウ化セシウム（12mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（30mg）から、実施例8に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、5％MeOH）で精製した後に、所望の生成物10mgを白色泡状物で得た。LCMS: 1055,7 [M+1]+、1077,6 [M+Na]+；1053,8 [M-1]-
【０１９０】
実施例73
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸{[(4-メチルオキサゾール-5-イル)カルボニル]オキシ}メチル
2013510145.tif 000108
化合物を、4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸（17mg）、炭酸セシウム（66mg）、ヨウ化セシウム（30mg）および(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル}-3-メチルブチル)-4-{(2S)-2-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-3-メチルブチル}-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸クロロメチル（71mg）から、実施例31に記載の方法に類似の方法を用いて調製し、YMCシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（EtOAc、5％MeOH）で精製した後に、所望の生成物40mgを白色泡状物で得た。LCMS: 747,5 [M+1]+、769,5 [M+Na]+；745,4 [M-1]-
【０１９１】
化学的安定性試験
本発明の化合物の化学的安定性を試験した。
【０１９２】
pH2.0での安定性：
式（I）の化合物の10mM DMSO溶液を調製した。溶液10μlをpH2の水性緩衝液1mlに37℃で加えた。溶液を37℃で維持した。各時点で、少量の一定量を取り、試料をLCMSで分析した。
【０１９３】
pH7.4での安定性：
式（I）の化合物の10mM DMSO溶液を調製した。溶液10μlをpH7.4の水性リン酸緩衝液1mlに37℃で加えた。溶液を37℃で維持した。各時点で、少量の一定量を取り、試料をLCMSで分析した。
【０１９４】
ヒト血漿中の安定性試験
式（I）の化合物の10mM DMSO溶液をヒト血漿（貯蔵）に加え、最終化合物濃度20uMとした。試料を37℃でインキュベートした。各時点で、100μlの一定量を取った。一定量を氷上に維持し、これにアセトニトリル200μlをただちに加えた。数秒間混合した後、試料を30000rpm、10℃で7分間遠心沈降した。上清を取り、LCMSで分析した。
【０１９５】
インビボ生物学的利用能実験
以下の試験を用いて、本発明の化合物を1回投与した後のアリスキレンの血漿濃度を測定することにより、本発明の代表的化合物の経口生物学的利用能を調べた。比較のために、アリスキレンヘミフマラートをi.v.（静脈内）および経口の両方で投与した。すべての実験で、化合物を3匹の個々に秤量した雄Sprague-Dawleyラットに投与した。すべての経口投与で、用量は25μmole/kgを8ml/kgの量で投与し、投与媒体は50体積％プロピレングリコール/50体積％pH4.75緩衝液（NaOAc/HOAcの0.1M水性緩衝液）であった。静脈内投与では、アリスキレンヘミフマラートを5umole/kg（遊離塩基を基に計算）を1.5ml/kgの量で投与し、媒体は食塩水であった。本発明の化合物の静脈内投与では、45体積％PEG400/55体積％pH4.75緩衝液（NaOAc/HOAcの0.1M水性緩衝液）の媒体を用い、用量は5μmole/kgを1.5ml/kgの量で投与した。雄Sprague-Dawleyラットを約16〜17時間絶食させた後、経口投与を行い、投与後2〜3時間絶食を続けた。水は自由に与えた。血液試料を24時間までの異なる時点で採取した。静脈内投与群については、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間。経口投与群については、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、24時間。血液試料をヘパリン化チューブに採取し、3500rpmで5分間遠心沈降した。血漿試料を分析用に約-20℃で保存した。
【０１９６】
血漿試料の精密検査後、LC-MS/MSを用いてアリスキレンおよび本発明の化合物を定量した。標準曲線をアリスキレンおよび試験用の物質について作製した。血漿中のアリスキレンの最小LOQ（定量限界）は0.5ng/mlであった。
【０１９７】
本発明のいくつかの化合物の結果
（表１）化合物の化学的安定性
2013510145.tif 000109
A：37℃における3時間のインキュベーションの後に5％未満の分解。
B：37℃における3時間のインキュベーションの後に25％未満の分解。
C：37℃における3時間のインキュベーションの後に50％未満の分解。
【０１９８】
（表２）ラットにおける化合物の静脈内投与および経口投与の後のインビボ生物学的利用能試験
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A：アリスキレンのAUC0-t（h*ng/ml）は40から100の間である
B：アリスキレンのAUC0-t（h*ng/ml）は100から300の間である
C：アリスキレンのAUC0-t（h*ng/ml）は＞300である
【国際調査報告】
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