(57)【要約】  ナルブフィン又はその医薬として許容される塩、並びに少なくとも１種の親水性造粒基剤、１種の親水性結合剤及び１種の滑沢剤を含む即時放出性の経口医薬製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルブフィン又はその医薬として許容される塩、並びに少なくとも１種の親水性造粒担体、１種の親水性結合剤及び１種の滑沢剤を含む即時放出性の経口医薬製剤。
【請求項２】
ナルブフィン又はその医薬として許容される塩のうちの１種、好ましくはナルブフィン塩酸塩のみを活性成分として含有することを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
親水性造粒担体が、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びシリカ誘導体を含む群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
親水性造粒担体がラクトースである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
親水性結合剤が、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ゴム及びカルボマーを含む群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
親水性結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
滑沢剤が、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルカムを含む群から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
製剤の総重量に対して少なくとも４５重量％の親水性造粒担体、好ましくは４５〜７０重量％、さらにより好ましくは５５〜６５重量％の造粒担体を含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
製剤の総重量に対して１０重量％未満の親水性結合剤、好ましくは２〜１０重量％、さらにより好ましくは４〜８重量％の結合剤を含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
製剤の総重量に対して１０重量％未満の滑沢剤、好ましくは０．９〜７重量％、さらにより好ましくは２〜３重量％の滑沢剤を含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
製剤の総重量に対して３０重量％未満のナルブフィン、好ましくは４〜３０重量％のナルブフィン、さらにより好ましくは１８〜２２重量％のナルブフィンを含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
−  少なくとも１種の崩壊剤、及び場合により
−  少なくとも１種の添加剤
をさらに含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
−  ４〜３０重量％のナルブフィン、
−  ４５〜７０重量％のラクトース、
−  ２〜１０重量％のＰＶＰ、及び
−  ０．９〜７重量％の少なくとも１種の滑沢剤
を含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
固体形態である、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、カプセル剤及びロゼンジ剤を含む群から選択される形態である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
疼痛の処置において使用するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
疼痛がオピオイド嗜癖の処置により生じる、請求項１６に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項１８】
オピオイド嗜癖の処置において使用するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の使用のための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ナルブフィンを含有する医薬製剤及び疼痛の処置のためのその使用である。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、非常に一般的な障害であり、最も頻繁に治療処置が行われる症状のうちの１つである。
【０００３】
何百万人もの人々が、症状の改善の観点から完全に満足のいく処置を受けることなく、再発性の疼痛に絶えず苦しんでいる。
【０００４】
従来、疼痛を処置するためにモルヒネ誘導体が広く使用されており、それらの使用は、ここ１０年で実質的に増大してきている。
【０００５】
ナルブフィンは、受容体κ−アゴニスト及び受容体μ−アンタゴニストタイプの半合成アヘン誘導体であり、フェナントレンシリーズに属している。この分子は、ＷＨＯによりスケジュールＩＩＡに分類されている。その鎮痛活性は、モルヒネのものに等しく、ペンタゾシンの鎮痛活性より１０倍高い。
【０００６】
ナルブフィンは、麻酔のためにも使用される。他の利点は、他のアヘン誘導体と比較して呼吸抑制及び嗜癖の発生率が低いという点にある。
【０００７】
以下の性質を有するので、ナルブフィンは、事実上、理想的な鎮痛薬である。速効性があり、強い作用を有し、心血管系及び呼吸系に対する阻害作用が稀であり、中毒作用がない。
【０００８】
しかし、ナルブフィンは、静脈内経路（ＩＶ）を介して良好に吸収される一方、経口経路を介した吸収率は、肝臓における強い初回通過代謝が原因で低く、変わりやすい。したがって、現在販売されているナルブフィンの形態は、非経口、筋肉内又は直腸経路を意図したものであり、これらの投与経路に付随する欠点及び有害作用を有する。
【０００９】
ナルブフィンを含有する様々な医薬組成物が、今まで調査され、記載されてきた。
【００１０】
国際出願ＷＯ８２／０３７６８は、溶液、懸濁液又は軟膏からなる経鼻形態について記載している。経口形態は言及されていない。
【００１１】
国際出願ＷＯ９８／０９５１及びＷＯ００／２４３８６は、活性成分、特にナルブフィン塩酸塩の経皮パッチについて記載している。
【００１２】
特許ＵＳ６，６８０，０６７は、塩基又は塩の形態のナルブフィンである鎮痛化合物を注射用の油との混合物中に含む油状懸濁液の形態の制御放出性ＧＲ医薬組成物に関するものである。この組成物は、１００ミクロンより小さいサイズの粒子を得ることを可能にする超高エネルギーミキサーを使用して得られる微粒子（粒径は１００μｍ未満である）を油懸濁液中に含むことを特徴としている。
【００１３】
ロシアの特許ＲＵ０２／２５４８５２は、注射用のナルブフィン塩酸塩の溶液について記載している。
【００１４】
国際出願ＷＯ２００７／０２５００５は、経口経路を介した投与を意図した、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩のうちの１種の持続放出性製剤に関するものである。この出願は、ナルブフィン又はその塩及び持続放出性送達系を含む組成物について記載しており、前記系は、少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋剤及び少なくとも１種の医薬賦形剤、又は少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種の架橋剤、少なくとも１種の医薬賦形剤及び少なくとも１種の第１の架橋剤とは異なるカチオン性架橋剤又は少なくとも１種の親水性化合物、少なくとも１種のカチオン性架橋剤及び少なくとも１種の医薬賦形剤を含む。
【００１５】
同様に、国際出願ＷＯ２００５／１２７６８３は、本質的に、経口経路を介した投与を意図した、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩の持続放出性製剤に関するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本明細書において示す本発明の目的のうちの１つは、ＩＶ形態のものに近く十分に強い迅速な作用を有する経口形態のナブルフィンを臨床医に提供することである。
【００１７】
今まで試験されてきた即時の製剤は、肝臓酵素系（シトクロムｐ４５０）の飽和を引き起こすボーラス効果が原因で低いバイオアベイラビリティーを示すことが観察されてきた（このことは、持続放出形態の開発の方にかなり着目した調査が行われてきた理由である）ので、現在のところ、即時の経口製剤は事実上存在していない。
【００１８】
経口形態のナルブフィンの使用の別の問題は、溶液中でのその直接的な使用を妨げる、活性成分の特に不快な強烈な味にある。これにより、当然、通常の調剤人工物（着香又はコーティング）で味を遮蔽することが必要となり、これらは、活性成分の即時放出に支障を及ぼす。
【００１９】
したがって、調査は、ますます持続放出性製剤に関するものとなった。
【００２０】
本発明の目的は、溶質形態のナルブフィンと等しい急速な可溶化及びバイオアベイラビリティーを可能にする、ナルブフィンを含む新規の固体の経口医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、したがって、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩及び少なくとも１種の親水性造粒担体、１種の親水性結合剤及び１種の滑沢剤を含む即時放出性の経口医薬製剤に関する。
【００２２】
《親水性》は、水又は極性溶媒に可溶性又は分散性の任意の物質を意味する。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態において、該医薬製剤は、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩のうちの１種のみを活性成分として、好ましくはナルブフィン塩酸塩を含有する。
【００２４】
本発明は、ナルブフィン及び少なくとも１種の親水性造粒担体、１種の親水性結合剤及び１種の滑沢剤を含む即時放出を有する経口医薬製剤が、経口投与される注射用のナルブフィンの溶液と等しい良好な溶解度、それ故、バイオアベイラビリティーを得ることを可能にするという本発明者らによる予想外の発見から得られる。本発明の製剤は、したがって、注射用の製剤のものと等しい疼痛の処置における効力を有し、疼痛の迅速な処置のための活性成分の即時放出を可能にする。
【００２５】
本発明は、したがって、経口投与される溶液中の注射用のナルブフィン製剤のものに匹敵するｉｎ  ｖｉｖｏ結果を得ることを可能にするナルブフィンの経口即時放出製剤について記載している。
【００２６】
《即時放出を有する》医薬製剤という表現は、その放出及び吸収の速度が調節されていない、特に任意の調剤操作を通した任意の持続放出性作用を有さない全ての医薬製剤を含む。この場合、即時放出は、該製剤の放出又は吸収を実質的に延長しない、医薬として許容される少なくとも１種の親水性造粒担体、１種の親水性結合剤及び１種の滑沢剤使用を通して達成される。《即時放出》という表現は、いわゆる《持続放出》、《延長放出》又は《制御放出》に適した製剤を排除する。１種の即時放出形態は、放出される物質の量が４５分間で少なくとも７５％の形態であることが好ましい（《Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  １９９７、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ》）
【００２７】
本発明の製剤は、活性成分の遅延放出に使用できるマトリックスを親水性化合物の存在下で形成することができる任意の架橋剤を含有していないことが好ましい。架橋剤は、例えば、グアーゴム、イナゴ豆ゴムを含めたホモ多糖、又はカチオン性架橋剤を意味する。
【００２８】
１種の製剤は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける放出速度を特徴とすることができる。本発明の即時放出製剤は、４５分間で８０％以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を有することが好ましい。
【００２９】
本発明の《ナルブフィン又はその塩》という表現は、ナルブフィン、ナブルフィン塩酸塩／ＨＣｌ、ナルブフィンのエステル及びそれらの医薬として許容される塩、それらの複合体及び誘導体を含む。本発明のナルブフィンは、塩酸塩形態であることが好ましい。
【００３０】
《医薬として許容される》という用語は、哺乳動物、特にヒトに投与したときに任意の有害なアレルギー性反応又は好ましくない反応を誘発しない分子及び製剤に関する。
【００３１】
本発明の製剤は、親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤を含む。親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤は、活性成分の非常に急速な可溶化が可能となり、それにより疼痛の迅速な処置が可能となるように選択することが好ましい。優先的に、親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤は、ｐＨの変化に応じて活性成分の放出を調節しないように、それにより、胃のｐＨの変化を引き起こし得る摂食と無関係に本発明の製剤を摂取することが可能となるように選択される。
【００３２】
本発明の製剤は、事実上、《瞬時》に近い活性成分の放出をもたらす。
【００３３】
《造粒担体》という表現は、本発明の医薬製剤の造粒を可能にする全ての化合物を含む。
【００３４】
《造粒》は、結晶粉末又は非晶質粉末の粒子が多少を問わない抵抗性及び多少を問わない多孔性の固体凝集体に転換されることを可能にする全てのプロセスを意味する。
【００３５】
親水性造粒担体は、ポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール、ラクトース、リン酸二カルシウム、カーボネート、例えば炭酸カルシウム、カリウム、マグネシウム又はナトリウム、グルコネート、シリカ誘導体、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＦＬ２）などのシリケート、糖結晶、デンプン誘導体、ショ糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はその誘導体、セルロースの誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシ−メチルセルロース、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体のうちの１種を単独で又は混合物として含む群から選択することが好ましい。
【００３６】
本発明の親水性造粒担体は、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びシリカ誘導体の中から選択することがさらに好ましい。
【００３７】
１つの好ましい実施形態において、該造粒担体は、マンニトールである。
【００３８】
《少なくとも１種の造粒担体》という表現は、本発明の医薬製剤が、１種、２種、３種又はそれ以上の異なる造粒担体を含み得ることを示す。
【００３９】
本発明の製剤は、少なくとも１種の親水性結合剤も含み得る。本発明の結合剤は、ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４０００又は６０００、ＰＶＰ又はその誘導体、ショ糖、グルコース又はソルビトールの溶液、ポリオール、ラクトース、カルボマー、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースの中から選択することができる。
【００４０】
結合剤は、ＰＶＰ又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカント、並びにカルボマーを含む群から選択することが好ましい。
【００４１】
本発明の結合剤は、ＰＶＰであることがさらに好ましい。
【００４２】
《少なくとも１種の親水性結合剤》という表現は、本発明の医薬製剤が、１種、２種、３種又はそれ以上の異なる結合剤を含み得ることを示す。
【００４３】
該製剤は、少なくとも１種の滑沢剤も含む。本発明の滑沢剤は、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、コロイド無水シリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム又はタルカムから選択することができる。
【００４４】
《少なくとも１種の滑沢剤》という表現は、本発明の医薬製剤が、１種、２種、３種又はそれ以上の異なる滑沢剤を含み得ることを示す。滑沢剤（単数又は複数）は、活性成分（単数又は複数）の放出の速度に全く影響を及ぼさないように選択される。
【００４５】
１つの好ましい実施形態において、該製剤は、３種の異なる滑沢剤を含む。
【００４６】
本発明の製剤は、例えば少なくとも１種の添加剤などの他の化合物を含有し得る。本発明の製剤において使用することができる添加剤は、着香剤又は矯味剤、甘味料、着色剤及びポリビニルピロリドンなどの崩壊剤の中から選択することが好ましい。ナルブフィンの不快な味を除去又は減衰させるために、着香及び矯味剤が本発明の製剤において特に望ましい。
【００４７】
《着香剤》は、医薬産業において使用される、その味又は匂いを調節又は遮蔽するために製剤に添加することを意図した任意の物質を意味する。甘い味を有する天然又は合成製品の甘味料も使用することができる。砂糖代用品（ポリオール誘導体、天然の誘導体：ステビア（Ｓｔｅｖｉａ）等）及び強化甘味料（アスパルタム（ａｓｐａｒｔａｍ）、シクラメート、サッカリン等）などの医薬として許容される甘味料を使用することが好ましい。
【００４８】
本発明の製剤は、特に、粘着性コーティングを形成して配合物の安定性を増大するため又は味を遮蔽するために少なくとも１種のフィルム形成剤をさらに含有し得る。フィルム形成剤は、セルロース誘導体、ＨＰＭＣ、ポリエチレングリコール誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、ワックス、アクリル誘導体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、ＲＬ、Ｓ）及びカルボマーの中から選択することが好ましい。フィルム形成剤は、より具体的には、味を遮蔽する一方、活性成分（単数又は複数）の放出速度に作用しないように選択される。フィルム形成剤は、親水性であることが好ましい。
【００４９】
本発明の製剤は、それにより《瞬時効果》を有する経口放出形態を得ることができる添加剤の特定の組合せを表す。この《瞬時効果》の放出により、非常に急速な活性成分（単数又は複数）の放出が可能となる。実際に、本発明の製剤を用いると、放出物質の量は、１５分以内で少なくとも９５％である。従来の即時放出形態については、放出される物質の量は、４５分以内で少なくとも７５％である（《『Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  １９９７、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ』》）。
【００５０】
１つの好ましい実施形態において、本発明の製剤は、
−  少なくとも１種の崩壊剤、
−  少なくとも１種の添加剤
をさらに含む。
【００５１】
本発明の製剤は、添加剤、例えば圧縮剤（単数又は複数）により完成させることができる。
【００５２】
一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して３０重量％未満のナルブフィン、好ましくは４〜３０重量％のナルブフィン、さらに好ましくは１８〜２２重量％のナルブフィンを含む。
【００５３】
一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して少なくとも４５重量％の親水性造粒担体、好ましくは４５〜７０重量％、さらに好ましくは５５〜６５重量％の親水性造粒担体を含む。
【００５４】
一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して１０重量％未満の親水性結合剤、好ましくは２〜１０重量％、さらに好ましくは４〜８重量％の結合剤を含む。
【００５５】
一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して１０重量％未満の滑沢剤、好ましくは０．９〜７重量％、さらに好ましくは２〜３重量％の滑沢剤を含む。
【００５６】
本発明の１つの他の好ましい実施形態において、該製剤は、特に、
−  ４〜３０重量％のナルブフィン、
−  ４５〜７０重量％のラクトース、
−  ２〜１０重量％のＰＶＰ、及び
−  ０．９〜７重量％の少なくとも１種の滑沢剤
を含み、添加剤により完成する。
【００５７】
本発明の医薬製剤は、経口投与を意図したものである。本発明の医薬製剤は、固体形態であることが好ましい。本発明の固体形態は、特に、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、舌下錠、ロゼンジ剤、丸薬、散剤、糖衣錠を含む。本発明の固体形態は、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、軟カプセル剤及びロゼンジ剤を含む群から選択することが好ましい。軟カプセル剤又は錠剤などの使用者が直接飲み込むことを意図した本発明の製剤の形態が特に好ましい。この投与方式により、使用者がナルブフィンの不快な味に由来する不快感に苦しむことなく該製剤を十分に急速に摂取することが可能となる。
【００５８】
本発明の製剤の固体形態を得るために使用する技術は、固体形態の製剤を得られることが当業者に知られている任意の方法からなることができる。特に、これらの方法は、湿式及び乾式造粒、直接プレス成形、流動床造粒、フィルムコーティング及び噴霧乾燥の技術の中から選択することができる。
【００５９】
本発明の製剤により、良好なナルブフィンバイオアベイラビリティーが可能となることが好ましい。《良好なバイオアベイラビリティー》は、該製剤に含有されているナルブフィンの吸収された量のうち十分な割合が体内で効果的に作用し、所望の治療効果がもたらされることを意味する。
【００６０】
１つの特定の実施形態において、本発明は、上で定義したものなどの医薬製剤の疼痛の処置、好ましくは非慢性疼痛の処置における医薬品としての使用に関する。
【００６１】
前記の使用に関する本発明の即時放出製剤の利点は、持続放出性製剤とは逆の、疼痛の迅速な処置が可能となることである。
【００６２】
本発明の医薬製剤で処置することができる疼痛は、任意の原因によるもの、例えばオピオイド嗜癖処置、癌、自己免疫疾患、感染及び外傷等により生じる疼痛とすることができる。
【００６３】
本発明の製剤で処置する疼痛は、オピオイド嗜癖の処置により生じるものであることが好ましい。
【００６４】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した医薬製剤のオピオイド嗜癖の処置における薬物としての使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ナルブフィン対ｐＨの様々な溶解プロファイルを例示する図である。
【図２】様々な動作条件に従った、実施例５の製剤に関する溶解したナルブフィンのパーセンテージ対時間を例示する図である。
【実施例】
【００６６】
錠剤形態の医薬製剤の調製
９タイプの製剤（例１、例２、例３、例４、例５、例６、例７、例８、及び例９）を調製するための組成及び方法を以下に記載している。
【００６７】
（例１）
３０ｍｇの錠剤
【表１】
2013534242.tif 000002
この製剤は、以下の手順に従って得た。
−  原材料の秤量（秤）、
−  ナルブフィン、精製水及びポビドンを混合する（螺旋型撹拌機）、
−  混合物を可溶化及び錯化する（ＧＰＣＧ３流動床、Ｗｕｒｓｔｅｒ及び蠕動ポンプ）、
−  マンニトールを混合物でコーティングし、コーティングされたマンニトールを乾燥させて顆粒を得る、
−  顆粒をスクリーニングする（メッシュサイズ直径６００μｍ、揺動篩、６３０、５００及び４００μｍのメッシュ）、
−  タルクを添加することにより顆粒を潤滑する（Ｅｒｗｅｋａミキサー及び８Ｌ立方容器）、
−  顆粒をマンニトール、ポビドン、クロスポビドン、無水コロイドシリカ、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、潤滑する（Ｅｒｗｅｋａミキサー及び８Ｌ立体容器）、
−  混合物から錠剤を得る（ＳＶＩＡＣ  ＲＰ２０８０回転式プレス、１３ｍｍ打抜型）。
【００６８】
（例２）
３０ｍｇの錠剤
【表２】
2013534242.tif 000003
この製剤は、以下の手順に従って得た。
−  原材料を秤量する（秤）、
−  ナルブフィン、タルク及びＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）を混合する、
−  ポビドン及び精製水を混合することにより結合剤溶液を得る、
−  結合剤溶液を第１の混合物に噴霧して粒状体を得る、
−  得られた粒状体を空気流動床で乾燥させる、
−  ステアリン酸マグネシウム及び無水コロイドシリカを添加することによる潤滑、
ＸＬ、均質化及び粒状体への組込み
−  混合物の直接打錠、
−  フィルムコーティング懸濁液の調製：Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（登録商標）ＬＰ０１４及びアルコール、
−  フィルムコーティングし、次いで、乾燥させる。
【００６９】
（例３）
１０ｍｇの錠剤
【表３】
2013534242.tif 000004
この製剤は、以下で示す手順に従って得た。
−  原材料を秤量する（秤）、
−  立体ミキサー（８Ｌ）で、１５０ｒｐｍで５分間均質化する（ナルブフィン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００、タルク、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０及びＰＶＰ  Ｋ３０）、
−  １５０ｒｐｍで１分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する、
−  Ｋｏｒｓｃｈ装置（Ｇ００９、直径９）で混合物を圧縮する、
−  磁性板の上でＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ０１４及び精製水を用いてコーティング溶液を調製する、
−  圧縮された混合物のＬＡＦ  ＧＰＣＧ１での水性コーティング。
【００７０】
（例３−１）
５０ｍｇの錠剤
【表４】
2013534242.tif 000005
この製剤は、以下で示す手順に従って得た。
−  原材料を秤量する（秤）、
−  立体ミキサー（８Ｌ）で、１５０ｒｐｍで５分間均質化する（ナルブフィン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ラクトース、ＰＶＰ  ＣＬ及び着香剤）、
−  １５０ｒｐｍで１分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する、
−  Ｋｏｒｓｃｈ（Ｇ００９、直径９）で混合物を圧縮する、
−  磁性板でＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＩＲ７７７、精製水及び着香剤を用いてコーティング混合物を調製する、
−  圧縮された混合物のＬＡＦ  ＧＰＣＧ１での水性コーティング。
【００７１】
（例４）
１０ｍｇのペレット
【表５】
2013534242.tif 000006
この製剤は、以下で示す手順に従って得た。
−  原材料を秤量する（秤）、
−  ＰＥＧ４００、ナルブフィン、スクラロース、矯味剤、カラメル香料をエタノールに分散させる（撹拌機）、
−  Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＦＬ２へのこの混合物の含浸（ミキサー及び蠕動ポンプ）、調整（振動ローター）及び乾燥（流動床乾燥器、表面噴霧）、
−  ＰＶＰ  ３０及び精製水を添加し、得られた混合物を造粒する（流動床乾燥器、表面噴霧容器）、
−  ペレットを調整する（振動ローター及び８００μｍのメッシュ）、
−  Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ１０４及び水を添加して粒子をコーティングし、乾燥させる（流動床造粒機、Ｗｕｒｓｔｅｒ容器）、
−  コーティングされた粒子をタルクで潤滑する（立体ミキサー）。
【００７２】
（例５）
３０ｍｇの錠剤
【表６】
2013534242.tif 000007
この製剤は、以下の手順に従って得た。
−  原材料を秤量する（秤）、
−  ナルブフィン、タルク及びＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）（造粒担体）を混合する、
−  精製水をＰＶＰ  Ｋ３０と混合することにより結合剤溶液を得る、
−  結合剤溶液を第１の混合物に噴霧して粒状体を得る、
−  得られた粒状体を空気流動床で乾燥させる、
−  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅを混合する
ＸＬ、均質化及び粒状体への組込み、
−  ステアリン酸マグネシウム及び無水コロイドシリカを添加することによる潤滑、
−  混合物の直接打錠、
−  フィルムコーティング懸濁液の調製：Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（登録商標）ＬＰ０１４及び精製水、
−  フィルムコーティングし、次いで、乾燥させること。
【００７３】
（例６）
様々な造粒担体を有する配合による錠剤の崩壊時間の比較研究
【表７】
2013534242.tif 000008
原材料の量は、例５の組成のものに非常に近い。コーティング錠のこの組成において造粒担体のみを変えた。
【００７４】
上記組成の錠剤及び例５の組成の錠剤を試験する。
【００７５】
それらを溶解装置において３７．０℃（＋／−０．５℃）に維持した媒体中で一定に撹拌する。試料は、ピストンポンプ及び試料収集器により５、１０、１５、３０及び６０分で採取する。次いで、これらの試料をＨＰＬＣにより分析する。
【００７６】
溶解条件は以下の通りである。
−  装置１  ＵＳＰ＜７１１＞（バスケットを備えた装置）
−  回転速度：５０ｒｐｍ。
−  溶解媒体：ＨＣｌ  ０．１Ｎ
−  体積：５００Ｍｌ。
−  試験試料：３０ｍｇの錠剤。
【００７７】
これらのコーティング錠の崩壊時間は、８時間３０分超である。
【００７８】
同じ動作条件下での例５の崩壊時間は、５分と８分の間に位置する。
【００７９】
（例７）
様々なｐＨを有する媒体中での溶解の研究。
動作条件は、先の比較研究で使用したものと同一である。
【００８０】
この研究の間、様々なｐＨを有する複数の媒体を試験した。ｐＨ１．２、４．５及び６．８のＨＣｌ  ０．１Ｎ（図１）。
【００８１】
媒体のｐＨ及び性質は、事実上、該製剤の溶解プロファイルに影響を及ぼさないことが分かる。
【００８２】
（例８）
各製剤の溶解度
製剤のバイオアベイラビリティーの増大は、剤形の溶解に関連して推定する。
【００８３】
即時放出形態は、放出される物質の量が４５分間で少なくとも７５％の形態である（《『Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  １９９７、ＦＤＡ、ＣＤＥＲ』》）。様々な製剤の溶解プロファイルは、溶解測定により得られる。
【００８４】
この目的のために、羽根車を備えた溶解装置を使用する。各製剤を、５００ｍｌの精製水を含有する容器中で５０ｒｐｍで一定に撹拌し、３７℃で保持する。
【００８５】
試料は、１時間にわたって所定の時点で採取し、次いで、２８５ｎｍの波長での紫外線検出によりＨＰＬＣ分析する。
【表８】
2013534242.tif 000009
【表９】
2013534242.tif 000010
【表１０】
2013534242.tif 000011
【００８６】
これらの実験の結果から分かるように、示した様々な製剤は、その定義に一致するように、非常に急速な溶解時間を実現するように明確に開発したものである。
【００８７】
（例９）
薬物動態研究
以下の製剤を用いて２つの群によるオープン第Ｉ相試験を実行した。
−  例１の経口製剤（３０ｍｇの錠剤）
−  経口投与されるナルブフィンの静脈内形態（ＩＶ）
【００８８】
８人の絶食した健康な男性ボランティア（各群４人のボランティア）への単一用量の投与を含む試験を実行した。様々なパラメーターを測定した。Ｔｍａｘ（溶解した製剤の量が最大となる時間）、Ｃｍａｘ（溶解した製剤の最大量）及びＡＵＣ（濃度／時間、曲線下面積）。以下の結果を得た。
【表１１】
2013534242.tif 000012
【００８９】
本発明の固体経口形態については、ナルブフィンの溶液と比較してＴｍａｘがわずかに時間シフトすることが判明している。
【表１２】
2013534242.tif 000013
【００９０】
Ｔｍａｘのわずかな違いを除いて、本発明の固体形態及び経口溶液の薬物動態パラメーターは同等であることが判明している。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【００９１】
これらのデータは、試験した経口形態が経口投与されたＩＶ形態で観察されたものに近いバイオアベイラビリティーを示すことを示し、Ｔｍａｘのわずかな違いは観察されるが、得られる放出は非常に急速であり、このことは、所望の治療効果に悪影響を及ぼすものではない。
【００９２】
（例１０）
比較研究対標準経口溶液
前述の研究のデータを、参考文献で示されているデータと比較した。投与用量の直線性に基づいて、以下の値が得られる。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【００９３】
相乗平均値から推論すると、ナルブフィンの経口溶液に関して述べたバイオアベイラビリティーは、固体形態に関して観察されたものに匹敵する。
【００９４】
（例１１）
比較研究対経口標準溶液
例２の経口製剤（３０ｍｇの錠剤）に対して単一の群による第２の第Ｉ相研究を実行した。
【００９５】
この研究は、３０ｍｇのナルブフィンの単一用量を胃が空の１２人の健康な男性のボランティアに投与することにより完了した。様々なパラメーターを測定した。Ｔｍａｘ（溶解した製剤の量が最大となる時間）、Ｃｍａｘ（溶解した製剤の最大量）及びＡＵＣ（濃度対時間曲線の下に位置する面積）。
【００９６】
観察されたデータを、経口投与されるナルブフィンの静脈内形態（ＩＶ）に関する例９の研究の間に得られたデータと比較した。
【表２０】
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【００９７】
ここでもまた、観察された値は同様である。Ｃｍａｘ及びＡＵＣの値が互いに近いことが分かる。Ｔｍａｘは、例２の製剤に関しては短い。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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