(57)【要約】ボツリヌス毒素含有の薬学的組成物の貯蔵のためのシステムおよび方法が、本明細書で開示される。本開示のある態様は、ボツリヌス毒素含有の薬学的組成物の最適化された凍結乾燥、真空乾燥、貯蔵、再構成および抽出を提供する、好ましい内部形状を有するバイアルに関する。
2013545504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボツリヌス毒素含有の組成物の貯蔵およびその後の取り扱いのためのシステムであって、前記システムは：
頂部、側面および基部を備える貯蔵容器と；
前記貯蔵容器の基部に組み込まれ、かつ前記貯蔵容器の基部の一部であるウェルと；
前記貯蔵容器内に含まれるボツリヌス毒素含有の組成物と；
を備える、システム。
【請求項２】
前記ウェル部分が前記貯蔵容器の内壁に隣接する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ウェル部分が前記貯蔵容器の基部内で中心に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記バイアルの前記ウェルが、丸底の円筒形状を有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記バイアルの前記ウェルが、円錐形状を有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記バイアルの前記ウェルが、立方体形状を有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記バイアルの前記ウェルが、ピラミッド形の形状を有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項８】
前記ウェルを囲む前記バイアルの内側基部の一部が、前記ウェルに向かって下向きに傾斜する、請求項２に記載のシステム。
【請求項９】
前記ウェルが、前記バイアルの底の内側表面の中心に配置される、請求項２に記載のシステム。
【請求項１０】
ボツリヌス毒素含有の組成物の貯蔵およびその後の取り扱いのための方法であって、ウェルを備えるバイアルのウェルの中におよびウェルの周囲にＢＴＸまたはＢＴＸ組成物を配置することと、前記バイアルの前記ウェルの中でＢＴＸ組成物を真空乾燥または凍結乾燥することと、前記真空乾燥または凍結乾燥されたＢＴＸ組成物を含有するバイアルを密閉することと、前記バイアル中でＢＴＸ組成物を再構成することと、前記再構成されたＢＴＸ組成物を前記バイアルの前記ウェルから抽出することと、を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、その開示全体が、この具体的な参照によって本明細書に援用される、２０１０年１０月６日出願の米国特許出願第６１／３９０，５４６号の恩典を主張する。
【０００２】
発明の分野
本開示は、薬学的組成物の貯蔵およびその後の取り扱いのためのシステムに関する。さらに具体的には、および一態様では、例えばバイアルなどのような貯蔵容器からの、ボツリヌス毒素含有の薬学的組成物の最適化された凍結乾燥、真空乾燥、貯蔵、再構成、および抽出のためのシステムが提供される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
注射による安全かつ有効な薬物療法は、正確な診断だけでなく、混入物質も外気も導入されることのない、皮下細胞組織への医療物質の有効かつ確実な導入にも依存する。応用できる薬物または薬剤はまず、所定の容器またはバイアルから注射前にシリンジに吸引されなければならない。従って、バイアルの完全性および特徴は、注射の全体的な安全性に対して影響が大きい。
【０００４】
細菌であるＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍは、神経毒性タンパク質のボツリヌス毒素（「ＢＴＸ」）を産生する。ボツリヌス毒素には異なる種類、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素（「ＢＴＸ−Ａ」）およびＢ型ボツリヌス毒素（「ＢＴＸ−Ｂ」）などが存在する。例えば、ＢＴＸ−Ａ含有の医薬製剤としては、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（Ａ型ボツリヌス毒素複合体、ヒト血清アルブミン、および塩化ナトリウム）、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（Ａ型ボツリヌス毒素複合体、ヒト血清アルブミン、およびラクトース）およびＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（Ａ型ボツリヌス毒素の神経毒性成分、ヒト血清アルブミン、およびスクロース）が挙げられ、これらは全てが、再構成を要する形態で提供されている。ＢＴＸ−Ｂ含有の医薬製剤の例は、ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）（Ｂ型ボツリヌス毒素、ヒト血清アルブミン、コハク酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム）であり、これは、溶液型で提供され、従って、投与前に再構成はされることはない。
【０００５】
一般的には、市場のＢＴＸ製品は、平坦であるか、またはわずかに凹面の底を有するバイアル中にパッケージングされる。例えば、ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、平坦であるか、またはわずかに凹面の底を備える、「スクワットバイアル（ｓｑｕａｔ  ｖｉａｌ）」と一般には呼ばれるバイアル中にパッケージングされる。上記で考察したとおり、ＢＴＸ製品は、溶液として供給されても、または固体として供給されてもよい。例えば、ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、ＢＴＸ−Ａ、ヒト血清アルブミン、および塩化ナトリウムを含む真空乾燥した組成物として供給される。固体として供給される場合、ＢＴＸ製品は通常、バイアルから抜き取る前に再構成が必要である。
【０００６】
現在、バイアルからのＢＴＸ組成物の抽出を最大にすることは、医療従事者の懸案事項である。一旦再構成されるか、または液体型で提供されれば、ＢＴＸ組成物の一部は、多くの理由によって抽出後もバイアルに残る場合が多い。例えば、真空乾燥または凍結乾燥されたＢＴＸの断片化から生じるＢＴＸ粉末は、貯蔵バイアルの壁に固着し得、従って、再構成できない。同様に、バイアル中に位置する液体のＢＴＸ組成物（プレ真空乾燥またはプレ凍結乾燥される）は、時には、貯蔵バイアル内の２つ以上の位置で乾燥する場合がある。さらに、ある場合には、施術者は、ＢＴＸ組成物の抽出に最適でない角度を使用する場合もある。とにかく、ＢＴＸ含有の組成物の一部が、抽出後にその貯蔵バイアル中に残っている場合、患者の単位用量の医師による評価は、不正確である場合があり、さらに懸念されるのは、高価な薬物の無駄である。これらの問題のせいで、ＢＴＸ−Ａを投与する資格のある人は、例えば、抽出の間にバイアルの角度を傾けるか、もしくは反転させるか、または抽出の前にバイアルから圧着シールおよび栓を取り除くような操作を試みた。Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｄ．ら「Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｔｙｐｅ  Ａ  Ｆｒｏｍ  Ｖｉａｌｓ」，２００２年１１月、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ．，第８３巻、１６３８−１６４０頁（非特許文献１）を参照のこと。しかし、他の不利な点のうちでも、これらの操作は、不都合であり、かつバイアル開放の抽出では、汚染の機会が生まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｄ．らによる「Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｔｙｐｅ  Ａ  Ｆｒｏｍ  Ｖｉａｌｓ」，２００２年１１月、Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ．，第８３巻、１６３８−１６４０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、ボツリヌス毒素含有の組成物を、貯蔵容器中に配置しているシステムであって、凍結乾燥および真空乾燥（それらが後の再構成のために乾燥および貯蔵されるべき場合）の改良法を提供し、さらに、エンドユーザーによるバイアルからの医薬の改良されており、かつさらに完全な抽出を提供するシステムが必要である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の一実施形態の外側図である。
【図２】図２は、本発明のある実施形態の内側の長手方向の断面図であり、ここでウェルは角度のある形状および平底を有する。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明のある実施形態の内側の長手方向の断面図であり、ここで円筒形状および丸底を有するウェルは、この断面図では「Ｕ」字形状に似ている。
【図３Ｂ】図３Ｂは、「収集ウェルバイアル（ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ−ｗｅｌｌ  ｖｉａｌ）」のある実施形態の上面図であり、ここでこのウェルは、円筒形状および丸底を有する。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の実施形態の内側の長手方向の断面図であり、ここで円錐形状を有するウェルは、この断面図では、「Ｖ」字形状に似ている。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の実施形態の内側の長手方向の断面図であり、ここで立方体形状を有するウェルは、この断面図では、四角、長方形または台形に似ている。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の実施形態の内側の長手方向の断面図であり、ここでウェルは、このバイアルの内側底の中央には位置していない。
【図５】図５は、本発明の実施形態の内側の外側図（バイアルの透明材質を通じて）であり、ここでニードルが、このバイアルの口の開口部を覆う弾性材料を通して挿入され、このニードルの先端部がこのウェルに入っている。
【図６】図６は、本発明の実施形態の内側の外側図（バイアルの透明材質を通じて）であり、ここで円錐形状を有するウェルは、この断面図では、「Ｖ」形状に似ている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
別段示さない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、特性、例えば、分子量、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されているものと理解されるべきである。従って、本明細書および添付の特許請求の範囲で示される数的なパラメーターは、逆に示されない限り、本発明の実施形態の使用を通じて得ることが求められる所望の特性に依存して変化し得る近似値である。最低限であって、かつ特許請求の範囲との等価物の理論の適用を制限することは意図しないが、各々の数的パラメーターは、報告される有効数字の数に照らして、かつ通常の四捨五入術を適用することによって、少なくとも構築されるべきである。本発明の広範な範囲を示している数字の範囲およびパラメーターは近似値であるにもかかわらず、ある実施例に示す数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、任意の数値は、本質的に、それらのそれぞれの試験測定で見出される標準偏差から必然的に生じるある誤差を含む。
【００１１】
「１つの、ある（不定冠詞：ａ、ａｎ）」、「この、その（定冠詞：ｔｈｅ）」という用語および本発明を記載する文脈で（特に以下の特許請求の範囲の状況で）用いられる同様の言及は、本明細書において別段示されるか、または文脈上明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の言及は単に、各々の別の値、またはその範囲内におさまる値の範囲に対して個々に言及する省略方法として機能するものとする。本明細書で他に示さない限り、各々の個々の値は、あたかもその値が本明細書で個々に言及されるかのように、本明細書に援用される。本明細書に記載される全ての方法は、ほかで本明細書に示されない限り、またはほかで文脈上明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われてもよい。本明細書に提供される任意のかつ全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「〜など、〜のような、例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に、本発明の実施形態をよりよく明らかにするものであって、ほかに特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書には、本発明の実施に必須のなんらかの特許請求されない要素を示すものと解釈されるべき言語はない。
【００１２】
本明細書において用いる場合、「約」とは、本明細書に記載の数、パラメーターまたは特徴の±約１０％を意味する。
【００１３】
本明細書に開示される本発明の別の要素または実施形態の分類は、限定として解釈されるべきではない。各々の群のメンバーは、個々に、または本明細書に見出される群の他のメンバーもしくは他の要素との任意の組み合わせで、言及されて、特許請求されてもよい。ある群の１つ以上のメンバーは、簡便性および／または特許性という理由である群に含まれてもよいし、またはある群から欠けてもよいことが予測される。任意のこのような包含または欠失が生じる場合、本明細書は、改変されたとおりの群を含むものとみなされ、従って添付の特許請求に用いられる全てのマーカッシュ形式の群の書面の説明を満たす。
【００１４】
本発明のある実施形態は、本明細書に記載されており、本発明を行うために本発明者らに公知のベストモード（最良の態様）を含んでいる。当然ながら、これらの記載される実施形態に対する変動は、前述の説明を読めば当業者には明白になる。本発明者らは、当業者であれば、必要に応じてこのような変化を使用するものと予想し、かつ発明者らは、本発明について、本明細書に詳細に記載される以外に実施することを意図するものである。従って、本発明は、適用法令によって許容されるとおり、本明細書に添付の特許請求の範囲に言及される主題の全ての改変および等価物を包含する。さらに、上記の要素の任意の組み合わせは、その全ての可能な変動において、本明細書でほかに示されない限り、またはほかで文脈上明確に矛盾するのでない限り本発明によって包含される。
【００１５】
さらに、任意の上述の引用文献または印刷された刊行物は、その全体が参照によって本明細書に個々に援用される。
【００１６】
なお、さらに、本明細書に開示されるある実施形態は、言語からなるか、またはおよび言語から本質的になっている、特許請求の範囲にさらに限定され得る。特許請求の範囲で用いられる場合、出願されたとおりであるか、または補正として追加されるかにかかわらず、「〜からなる」という移行用語は、特定されていないいずれの要素、工程または成分も除外する。
【００１７】
本発明の実施形態は、医療目的のため、具体的には、溶液を含んでいる薬剤または診断製品の貯蔵のための、滅菌され得るガラス容器に関する。いくつかの実施形態では、このような容器は、それらの内容物と直接接触されるものではない。豊富な品ぞろえのガラス容器、例えば、小瓶（詳細には、例えば、ＩＳＯ基準８３６２、セクション１に記載）、アンプル（詳細には、例えば、ＩＳＯ基準９１８７、セクション１に記載）、シリンジ本体（詳細には、例えば、ＩＳＯ基準１１０４０、セクション４に記載）、ガラスシリンダー（詳細には、例えば、ＩＳＯ基準１３９２６、セクション１に記載）、およびボトル（詳細には、例えば、ＩＳＯ基準８３５６、セクション１に記載）が用いられ得る。これらの種類の容器の充填容積は、０．５〜２０００ｍｌまで変化する。
【００１８】
これらの目的に関して、例えば、注射溶液のパッケージングのために、高い水圧耐性を有するガラスが必要である（薬局方、例えば、独国薬局方ＤＡＢ  １０、Ｉ型またはＩＩ型のガラスによる）。この要求を満たすガラス容器の例は、独国実用新案第２９６  ０９  ９５８号（Ｕ１）に開示されており、これは、その表面が溶液と接触しており、かつプラズマ化学蒸着（ＣＶＤ）手順によって元素Ｓｉ、Ｔｉ、Ｔａ、Ａｌの酸化物および／または窒化物の被膜を有するガラス容器を記載している。
【００１９】
本発明のある実施形態は、例えば、化学的に、熱的に極めて耐性であり、有する抽出可能物が低い、第一加水分解クラスのホウケイ酸ガラスを利用する。ある実施形態では、ホウケイ酸ガラスは、Ｉ型ＡＳＴＭ、クラスＡ、ホウケイ酸３３膨張ガラスからできている。
【００２０】
ある実施形態は、Ｉ型ＡＳＴＭ，クラスＢ，ホウケイ酸５１膨張ガラスからできている琥珀ガラスバイアルを含み得る。本発明の実施形態は、米国薬局方の最新改訂版に特定されるようなＩ型ガラスの要件の全てを満たす。
【００２１】
膨大な数の医療用途および薬学的用途に関して、それらを充填する前に空容器を滅菌する必要がある。ある実施形態では、本発明の方法および貯蔵容器は、滅菌を包含し得る。ガラス容器に適切な滅菌方法は今のところ、エチレンオキシドでの燻蒸、過熱水蒸気でのオートクレーブ、および２５０〜３００℃の温度での加熱滅菌のような費用のかさむ専門的な化学的手順を包含する場合が多い。
【００２２】
高いエネルギー照射（例えば、β線照射、γ線照射、および強力なＵＶ照射）を用いる滅菌というさらなる方法は、この場合には適切ではない。なぜなら、現在のガラス、例えば、一般的なホウケイ酸ガラスまたはソーダ石灰シリカガラスは、不均一に黄色から褐色に変色し、これは、照射線量次第では、高エネルギーの照射に起因して滅菌後に斑点状である場合が多い。このような変色は、時間、温度および光の影響に依存して変化する。従って、含量の信頼性の高い視覚検査を行うことは不可能である場合が多い。
【００２３】
例えば、外来粒子に関する、粉末含量の検査は、不均一（斑点状の）変色容器では信頼性がない。現在の製造ラインでは自動化の程度が高いことを考慮すれば、所定の基準からのなんらかの顕著な逸脱は、当該容器の仕分け処理につながり、製造ライン全体の中断さえもたらす可能性がある。
【００２４】
図面を振り返って、本発明の第一の実施形態は、図１に示され、参照番号１００として指定される。実施形態１００は、バイアル壁１１０およびバイアル基部１２０を備える。バイアルのネック１３０は、バイアルの壁１１０とバイアルのリップ１５０との間の機械的な接続をもたらす。バイアルリップ１５０は、キャッピングユニットの確実な装着を可能にするように成形され、このような成形には、バイアルリップ下部エッジ１６０とバイアルリップ上部エッジ１４０との間のバイアルリップ１５０を狭くすることを包含する。
【００２５】
図２は、参照番号２００で指定された本発明の実施形態の内側の長手方向の断面図である。バイアルの壁２４０は、バイアルの基部２２０とバイアルのネックとの間の機械的な接続をもたらす。バイアルの内部の底２１０は、バイアルのウェル２３０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル２３０に向かって浅く角度付けされている。バイアルのウェル２３０の壁は、平底の収集領域に向けて下向きに角度付されている。
【００２６】
図３Ａは、参照番号３００と指定された本発明のある実施形態の内側の長手方向の断面である。バイアルの内部の底３２０は、バイアルのウェル３３０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル３１０に向かって浅く角度付けされている。バイアルのウェル３３０の壁３１０は、湾曲した収集領域に向けて下向きに湾曲している。
【００２７】
図３Ｂは、本発明の実施形態の上面からの長手方向の断面であり、これは、外側バイアル壁３５０、および内側バイアル壁３４０を示している。バイアルの内部の底は、バイアルのウェル３３０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル３３０に向かって浅く角度付けされている。バイアルのウェル３３０の壁３１０は、湾曲した収集領域に向けて下向きに湾曲している。
【００２８】
図４Ａは、本発明のある実施形態の内側の長手方向の断面であり、ここでこのバイアルのウェル４１０は、バイアルのウェルの壁４００の角度から生じる円錐形状をとる。このバイアルの内部の底は、バイアルのウェル４１０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル４１０に向かって浅く角度付けされている。
【００２９】
図４Ｂは、本発明の実施形態の内側の長手方向の断面であり、ここでバイアルのウェル４２０は、立方体形状であって、これは、四角、長方形または台形の断面図に似ている。バイアルの内部の底４４０は、液体物質の収集および濃縮を補助するために、バイアルのウェル４２０に向かって徐々に傾斜する。
【００３０】
図４Ｃは、本発明のある実施形態の長手方向の断面図であり、ここでバイアルのウェル４３０は、バイアルの内側底の真ん中にはなく、それよりもバイアル内側の壁に隣接する。このバイアルの内部底は、バイアルのウェル４３０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル４３０に向かって浅く角度付けされている。
【００３１】
図５は、本発明のある実施形態の外側図（バイアルの透明素材を通して）であり、ここでニードル５１０が、このバイアルの口の開口部を覆う弾性材料を通して挿入され、このニードルの先端がこのウェル５００に入っている。破線５２０は、バイアルの内側壁の基部を示しており、これは、液体材料の濃縮および収集を機械的に補助するように、９０度以上の角度でバイアルの内側底と落ち合う。
【００３２】
図６は、参照番号６００と指定された本発明のある実施形態の外側図（バイアルの透明素材を通して）である。バイアルのウェル６４０は、バイアルの基部６２０とバイアルのネックとの間の機械的な接続をもたらす。バイアルの内側の底６１０は、バイアルのウェル６３０における溶液収集を補助するように、バイアルのウェル６３０に向かって浅く角度付けされている。バイアルのウェル６３０の壁は、Ｖ字型の収集領域に向けて下向きに角度付されている。
【００３３】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。使用され得る他の改変は、本発明の範囲内である。従って、例えば、限定するものではないが、本明細書の教示に従って、本発明の別の構成が利用されてもよい。従って、本発明は、正確に示されかつ記載されたとおりに限定されるわけではない。
【符号の説明】
【００３４】
１１０・・・バイアル壁、
１２０・・・バイアル基部、
１３０・・・バイアルのネック、
１４０・・・バイアルリップ上部エッジ、
１５０・・・バイアルリップ、
１６０・・・バイアルリップ下部エッジ、
２１０・・・バイアルの内部の底、
２２０・・・バイアルの基部、
２３０・・・バイアルのウェル、
２４０・・・バイアルの壁。
【図１】
2013545504.tif 000003
【図２】
2013545504.tif 000004
【図３Ａ】
2013545504.tif 000005
【図３Ｂ】
2013545504.tif 000006
【図４Ａ】
2013545504.tif 000007
【図４Ｂ】
2013545504.tif 000008
【図４Ｃ】
2013545504.tif 000009
【図５】
2013545504.tif 000010
【図６】
2013545504.tif 000011
【国際調査報告】
2013545504.tif 000012
2013545504.tif 000013
2013545504.tif 000014