(57)【要約】  本発明は、キナーゼインヒビター、特にチェックポイントキナーゼ１(ｃｈｋ１)インヒビターとして有用な、よって癌治療に有用な、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び(Ｉ-ｂ)の１,７-ジアザカルバゾール化合物に関する。また本発明は、これらの化合物を含有する組成物、特に薬学的組成物、及び種々の形態の癌及び過剰増殖性疾患を処置するための該組成物の使用方法、並びに哺乳動物細胞又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための該化合物の使用方法に関する。
2013514315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)：
2013514315.tif 000333
[上式中、
Ｘは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ８又はＮであり；但し、Ｘ、Ｙ及びＺの１つだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して０-５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルは、場合によってはハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ２２)２、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては１〜３のフルオロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
ｑは独立して、１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する３-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(  ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
各Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｙ'は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ５アルキルであり；
（１）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は同時にＨではなく；（２）ＸがＣＨ、ＹがＣＨ、Ｒ５がＨ、ＺがＣＲ８、及びＲ３がＨ又はアルキルである場合、Ｒ６は-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１ではない]
の化合物、その溶媒和物、水和物又は塩。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ-ａ）のものである請求項１に記載の化合物
2013514315.tif 000334
【請求項３】
化合物が式（Ｉ-ｂ）のものである請求項１に記載の化合物
2013514315.tif 000335
【請求項４】
Ｒ３がＨ、ＣＨ３又はハロである請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、Ｒ１１及びＲ１２が、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環が、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよいものである請求項１−２又は４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が以下の群の一つから選択される請求項５に記載の化合物
2013514315.tif 000336
2013514315.tif 000337
2013514315.tif 000338
2013514315.tif 000339
2013514315.tif 000340
2013514315.tif 000341
2013514315.tif 000342
2013514315.tif 000343
2013514315.tif 000344
2013514315.tif 000345
2013514315.tif 000346
2013514315.tif 000347
【請求項７】
Ｒ５が-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、Ｒ１１及びＲ１２が、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４−７員環を形成し、該環が、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよいものである請求項１又は３−４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が以下の群の一つから選択される請求項７に記載の化合物
2013514315.tif 000348
2013514315.tif 000349
2013514315.tif 000350
2013514315.tif 000351
2013514315.tif 000352
2013514315.tif 000353
2013514315.tif 000354
2013514315.tif 000355
2013514315.tif 000356
2013514315.tif 000357
2013514315.tif 000358
2013514315.tif 000359
【請求項９】
Ｒ６が、場合によってはＣ１-Ｃ３アルキルと置換されてもよいＨ、ＣＮ又はピロリルである、請求項１−８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＨ、ＣＮ、Ｎ-メチルピロリル、又はピロリルである請求項１−２又は４−６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨ又はＣＮである請求項１、３−４又は７−８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＣＮである請求項１−８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例１−３２、３５−５３、５５−１０９、１１３、１１５−１１６、１１９−１２３、１２５、１２７−１４３、１４５−１４６、１４９、１５３−１５４、１５６、１５９−１６７、１６９−１７１、及び１７４−１７６の一つである、請求項１による化合物。
【請求項１４】
化合物が、
４-(Ｎ-(モルホリン-２-イルメチル))-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(アゼチジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(モルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(モルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(キヌクリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１ｓ,３ｓ)-シクロブタンアミン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((１-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((４-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((４-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((ｐｉｐｅｒｄｉｎ-２-オン)-５-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１,３-ジメチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(２-(ピロリジン-１-イルメチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(モルホリン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(キヌクリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
トランス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(２-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(２-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(２-((メチルアミノ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(２-((メチルアミノ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-ヒドロキシ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-フルオロ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-メトキシ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(３-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(３-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１ｒ,４ｒ)-４-(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(４-メチルモルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-エチルピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((１-エチルピロリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
シス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
１-[４-(３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノン
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(メチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-ブロモ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-フルオロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((３-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(３-(ジメチルアミノ)-２,２-ジメチルプロポキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-１-エチルピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-(ピロリジン-３-イル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(２,５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(Ｎ-メチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(オクタヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((３ａＳ,６ａＳ)-１-メチルオクタヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-ピペリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-ピペラジン-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(１-エチルピペラジン)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(２,２-ジフルオロエチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(ピロリジン-３-イル)イソブチルアミド)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール
１-[４-(９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノン
[(Ｓ)-１-(９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピロリジン-３-イル]-エチル-アミン
４-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ-[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｓ)-１-エチルピペリジン-３-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
シス-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-エチルピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-ピロリジン-１-イルピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド-[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-メチルアミノピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
トランス-３-フルオロピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピロリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｒ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル；
５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈｄｉｐｙｒｉｄｏ[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(Ｃｉｓ)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イル)-メチル-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-ブチル-ピペリジン-４イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(トランス)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(４-エチル-モルホリン-２-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-エチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１,３’]ビピロリジニル-１’-イル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３-フルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-(３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-アゼチジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-フルオロ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-アザ-ビシクロ[２．２．２]オクタ-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１,４-ジメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ] ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’ ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-(１-メチル-アゼパン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-アゼチジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-ピペラジン-１-イル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル；
５-[１-(２,２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-メチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
４-(Ｎ-(モルホリン-２-イルメチル))-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(アゼチジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(モルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(モルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(キヌクリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１ｓ,３ｓ)-シクロブタンアミン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((１-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((４-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((４-メチルピペラジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((ｐｉｐｅｒｄｉｎ-２-オン)-５-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１,３-ジメチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(２-(ピロリジン-１-イルメチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(モルホリン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(キヌクリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
トランス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(２-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(２-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(２-((メチルアミノ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(２-((メチルアミノ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-ヒドロキシ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-フルオロ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-メトキシ-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(３-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(３-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１ｒ,４ｒ)-４-(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(４-メチルモルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-エチルピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-((１-エチルピロリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
シス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
１-[４-(３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノン
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-((３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(メチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-ブロモ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-フルオロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((３-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(３-(ジメチルアミノ)-２,２-ジメチルプロポキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-１-エチルピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((１,４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-(ピロリジン-３-イル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(２,５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(Ｎ-メチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(オクタヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((３ａＳ,６ａＳ)-１-メチルオクタヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-ピペリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-ピペラジン-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-４-(１-エチルピペラジン)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(２,２-ジフルオロエチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(ピロリジン-３-イル)イソブチルアミド)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール
１-[４-(９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノン
[(Ｓ)-１-(９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピロリジン-３-イル]-エチル-アミン
４-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ-[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｓ)-１-エチルピペリジン-３-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
シス-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-エチルピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-ピロリジン-１-イルピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド-[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-(４-メチルアミノピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｒ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
４-((Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
トランス-３-フルオロピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピロリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｒ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル；
５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(Ｃｉｓ)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イル)-メチル-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-ブチル-ピペリジン-４イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(トランス)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(４-エチル-モルホリン-２-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-エチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１,３’]ビピロリジニル-１’-イル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３-フルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-(３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-アゼチジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-フルオロ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-アザ-ビシクロ[２．２．２]オクタ-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１,４-ジメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ] ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’ ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-(１-メチル-アゼパン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-アゼチジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-ピペラジン-１-イル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル；
５-[１-(２,２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-メチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、
５-(ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピロリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｒ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(Ｃｉｓ)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-ブチル-ピペリジン-４イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(トランス)-３-フルオロ-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３-フルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-アザ-ビシクロ[２．２．２]オクタ-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１,４-ジメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ] ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)オキシ]-３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’ ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-((Ｓ)-１-エチル-ピペリジン-３-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-(１-メチル-アゼパン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
-[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-アゼチジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２,２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-メチル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(１-エチル-ピペリジン-４-イル)-メチル-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[１-(３,３,３-トリフルオロ-プロピル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(Ｓ)-(１-アザビシクロ[２．２．２]オクタ-３-イル)アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[(４-エチル-モルホリン-２-イルメチル)-アミノ]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-シクロプロピルメチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(ピペリジン-４-イルアミノ)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
５-[４-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-(３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-アゼチジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-フルオロピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６カルボニトリル；
５-[４-((Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-[４-((Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-イル)-ピペリジン-１-イル]-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-フルオロ-[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ヒドロキシ-４-メチル[１,４’]ビピペリジニル-１’-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３ ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-フルオロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-ブロモ-５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
３-クロロ-５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-(４-モルホリン-４-イル-ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル；
５-ピペラジン-１-イル-９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４’,３’-ｄ]ピロール-６ カルボニトリル
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１−１９の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項２１】
第二の化学療法剤を更に含有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記第二の化学療法剤がＤＮＡ傷害剤である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患を治療する方法であって、請求項２０−２２の何れか一項に記載の薬学的組成物を治療的有効量、哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
請求項２０−２２の何れか一項に記載の薬学的組成物を治療的有効量、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における癌を治療する方法。
【請求項２５】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の化学療法剤が、逐次又は連続して哺乳動物に投与される、請求項２３−２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の治療において使用される、請求項１−１９の何れか一項による化合物。
【請求項２８】
乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の治療のための医薬の製造における、請求項１−１９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
【０００２】
本発明は、キナーゼインヒビター、より詳細にはチェックポイントキナーゼ１(ｃｈｋ１)インヒビターとして有用であり、よって癌治療に有用である１,７-ジアザカルバゾール化合物に関する。また本発明は、これらの化合物を含有する組成物、より詳細には薬学的組成物、及び種々の形態の癌及び過剰増殖性疾患を治療するためにこれを使用する方法、並びに哺乳動物細胞又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
個々の細胞は、それらの染色体の正確なコピーを作製し、これらを別個の細胞中に分離させることによって複製する。ＤＮＡ複製、染色体分離及び分割のこのサイクルは、工程の順序を維持し、各工程が正確に実施されることを担保する細胞内のメカニズムにより調節される。これらのプロセスに関与しているのは、ＤＮＡ修復メカニズムが有糸分裂へ周期を継続する前に作用する時間を有することを担保するために細胞が停止しうる細胞周期チェックポイントである(Hartwellら, Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34)。細胞周期には、ｐ５３により調節されるＧ１／Ｓチェックポイントと、セリン／スレオニンキナーゼチェックポイントキナーゼ１(ｃｈｋ１)によりモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントの２つのこのようなチェックポイントが存在する。
【０００４】
ｃｈｋ１とｃｈｋ２は、遺伝毒性刺激に応答して活性化されるセリン／スレオニンキナーゼと機能的に重複しているが、構造的には関連していない(Bartekら, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886に概説あり)。ｃｈｋ１とｃｈｋ２は、それらをリン酸化し、活性化させるＡＴＭ及びＡＴＲからのチェックポイントシグナルを中継する。ｃｈｋ２は細胞周期中を通して発現される安定したタンパク質であり、二本鎖ＤＮＡ中断(ＤＳＢ)に応じて、主としてＡＴＭにより活性化される。これに対して、Ｃｈｋ１タンパク質発現は、主としてＳ及びＧ２相に制限される。ＤＮＡ損傷に応答して、ＣｈＫ１はリン酸化され、ＡＴＭ／ＡＴＲにより活性化され、Ｓ及びＧ２／Ｍ相において細胞周期停止に至り、ＤＮＡ損傷の修復が可能となる(Cancer Cell, Bartek及びLukas, Volume 3, Issue 5, 2003年5月, Pages 421-429に概説あり。Ｃｈｋ１の阻害により、細胞周期停止が抑止され、ある範囲の化学療法剤でのＤＮＡ損傷後の腫瘍細胞死が高められる。インタクトなＧ１チェックポイントを欠く細胞は、特にＳ及びＧ２／Ｍチェックポイントに依存性であり、よってｃｈｋ１インヒビターの存在下での化学療法治療に対してより敏感であることが期待されるが、機能的Ｇ１チェックポイントを伴う正常細胞は、あまり細胞死を被らないと予測される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、キナーゼ阻害活性、より詳細にはｃｈｋ１阻害活性を有する式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の１,７-ジアザカルバゾール類(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)に関する。また本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３(ＧＳＫ-３)、ＫＤＲキナーゼ、及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)のインヒビターとしても有用である。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。
2013514315.tif 000003
Ｘは、ＣＲ２又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ８又はＮであり；但し、Ｘ、Ｙ及びＺの１つだけが同時にＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ５アルキル、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ５アルキル)、又はＮ(Ｒ２２)２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、-Ｏ-Ｒ９、-Ｎ(Ｒ２２)-Ｒ９、-Ｓ(Ｏ)ｐ-Ｒ９、又はＲ９であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して０-５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ＯＨ、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)ｐＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＲ１１、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキルは、場合によってはハロ、Ｎ(Ｒ２２)２又はＯＲ２２から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ(Ｒ２２)２、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１-Ｃ３アルキル)、又はＣ１-Ｃ３アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては１〜３のフルオロ基で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９の各メンバーは独立して、１〜３のＲ１０基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ハロ、Ｒ１１、-ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=ＮＲ１２)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＳＲ１１、-ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
ｑは独立して、１又は２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；２つのジェミナルＲ１３基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する３-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(  ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、又はＲ１６であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１８基で置換されていてもよく；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２３Ｒ２４、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ２３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ２３、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ２３Ｒ２４であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２４は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ２１基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＯＲ２５、-ＳＲ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＮＲ２６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ２５、-ＮＲ２２Ｃ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')Ｒ２５、-ＯＣ(=Ｙ')ＮＲ２５Ｒ２６、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２５、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２５、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２５Ｒ２６であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては１〜４のＲ２５基で置換されていてもよく；
各Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５及びＲ２６は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する５-６員環を形成し、該環は、ハロ、-ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、オキソ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１〜４の基で置換されていてもよく；
Ｙ'は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ５アルキルである。
（１）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は同時にＨではなく；（２）ＸがＣＨ、ＹがＣＨ、Ｒ５がＨ、ＺがＣＲ８、及びＲ３がＨ又はアルキルである場合、Ｒ６は-Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１ではない]
の化合物、その溶媒和物、水和物又は塩。
【０００６】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。よって本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、又は哺乳動物(例えばヒト)における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を有効量、単独で又は第２の化学療法剤と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。
【０００８】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。また、本化合物を作製する方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、その例が付随する構造及び式に例証される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙する実施態様について記載されるが、それらの実施態様は、本発明を限定することを意図するものではないことが理解される。反対に、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用されうるここに記載のものに類似し又は均等な多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用された文献、特許、及び類似のものの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術等を含み、この出願と異なるか又は矛盾する場合は、この出願が優先する。
【００１０】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和した直鎖状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Ｍｅ，-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ，-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ，ｎ-プロピル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ，ｉ-プロピル，-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ，ｎ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(Ｉ-ｂｕ，ｉ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ，ｓ-ブチル，-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ，ｔ-ブチル，-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等々が含まれる。
【００１１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ=ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)等々が含まれる。
【００１２】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状の一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等々が含まれる。
【００１３】
「シクロアルキル」なる用語は、単環として３から１２の炭素原子を、又は６から１２の炭素原子を二環式環として有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。６から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６，６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６，６]系として、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１４】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６-１４の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造に表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１４の環原子の飽和又は部分的不飽和(つまり、環内に一又は複数の二重結合を有する)炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は６から１０の環員(４から９の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]、又は[６,６]系、又は架橋[２.１.１]、[２.２.１]、[２.２.２]又は[３.２.２]系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、及びアザビシクロ[２.２.２]ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=Ｏ)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び１,１-ジオキソチオモルホリニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員又は６員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５-１６原子の縮合環系(少なくとも一が芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００１７】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００１８】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾール、２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン、又は４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジンの１位；イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００１９】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)２を含む。
【００２０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである治癒的処置と予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００２１】
「治療的に有効な量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより、測定することができる。
【００２２】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖性疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である細胞増殖を意味する。これは、例えば(１)変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍)；(２)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；(３)レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；(４)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び(５)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２３】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。腫瘍は固形又は液性腫瘍を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、メラノーマ、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌、及び急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)が含まれる。
【００２４】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)，Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、スーテント(SU11248,Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)，Novartis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標)，Sanofi)、ロイコボリン、ラパマイシン(Sirolimus,RAPAMUNE(登録商標)，Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)，GSK572016,Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006,Bayer Labs)、及びゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)，AstraZeneca)、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(SU5271；Sugen)、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特にＴ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；クロラムブシル；６-チオグアニン；メルカプトプリン；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(XELODA(登録商標))；イバンドロネート；ＣＰｔ-Ｉ１；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２５】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(ＳＥＲＭ)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標)；タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(トレミフィン(toremifine)クエン酸塩)；(ｉｉ)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Pfizer)、フォルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール)、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Novartis)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；AstraZeneca)；(ｉｉｉ)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；(ｉｖ)プロテインキナーゼ阻害剤；(ｖ)脂質キナーゼ阻害剤；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；(ｖｉｉ)；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びＨＥＲ２発現阻害剤；(ｖｉｉｉ)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標)；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)，Genentech)；及び(ｘ)上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
本化合物と組合せて使用可能な「化学療法剤」の他の例には、ＭＥＫ(ＭＡＰキナーゼキナーゼ)、例えばＸＬ５１８(Exelixis,Inc.)及びＡＺＤ６２４４(Astrazeneca)；Ｒａｆ阻害剤、例えばＸＬ２８１(Exelixis,Inc.)、ＰＬＸ４０３２(Plexxikon)、及びＩＳＩＳ５１３２(Isis Pharmaceuticals)；ｍＴｏｒ阻害剤(ラパマイシンの哺乳動物標的)、例えばラパマイシン、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)、テムシロリスム(Wyeth Pharmaceuticals)及びＲＡＤ００１(Novartis)；ＰＩ３Ｋ阻害剤(ホスホイノシチド-３キナーゼ)、例えばＳＦ-１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、ＢＥＺ-２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis)、ＸＬ-１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis,Inc.)、及びＧＤＣ-０９４１(Genentech)；ｃＭｅｔ阻害剤、例えばＰＨＡ６６５７５２(Pfizer)、ＸＬ-８８０(Exelixis,Inc.)、ＡＲＱ-１９７(ArQule)、及びＣＥ-３５５６２１；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２７】
また「化学療法剤」の例には、ＤＮＡ傷害剤、例えばチオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド；アルキル化剤(例えば、シスプラチン；カルボプラチン；シクロホスファミド；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ブルスファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)；及びテモゾロミド)；代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤、特にフルオロピリミジン様５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；抗腫瘍抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,(1994)33:183-186）；アントラサイクリン様アドリアマイシン；ダイネマイシン(dynemicin)、特にダイネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、及びゾルビシン；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)及びタキソイド、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Cremophor-free）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France）；トポイソメラーゼ阻害剤(例えばＲＦＳ２０００、エピポドフィロトキシン様エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)を含む)、及びイリノテカン及びＳＮ-３８)及び細胞分化剤(例えばレチノイド、特にオールトランスレチノイン酸、１３-シスレチノイン酸及びフェンレチニド)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２８】
また「化学療法剤」には、アポトーシス反応を調節する薬剤、特にＩＡＰ阻害剤(アポトーシスタンパク質阻害剤)、例えばＡＥＧ４０８２６(Aegera Therapeutics)；及びｂｃｌ-２阻害剤、例えばＧＸ１５-０７０(Gemin X Biotechnologies)、ＣＮＤＯ１０３(Apogossypol；Coronado Biosciences)、ＨＡ１４-１(２-アミノ-６-ブロモ-４-(１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチル)-４Ｈ-クロメン-３-カルボン酸エチル)、ＡＴ１０１(Ascenta Therapeutics)、ＡＢＴ-７３７及びＡＢＴ-２６３(Abbott)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２９】
この出願で使用される「プロドラッグ」なる用語は、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解により活性化され又は転換されうる本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions,14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella等, 「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」 Directed Drug Delivery, Borchardt等編, pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。この発明のプロドラッグには、限定するものではないが、より活性な細胞毒性のない薬物に転換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。この発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化されうる細胞毒性剤の例には、限定するものではないが、本発明の化合物及び上に記載したような化学療法剤が含まれる。
【００３０】
「代謝物」は、所定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物とこの発明の化合物を接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含むむ。
【００３１】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えばここに開示されたｃｈｋ阻害剤及び場合によっては化学療法剤)のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
【００３２】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００３３】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３４】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を意味する。
【００３５】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００３６】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３７】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３８】
ここで使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。例えば、２-ヒドロキシピリジンの構造への何れかの言及は、2-ピリドンとしても知られるその互変異性体２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジンを含む。
【００３９】
「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、１，１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩))、アルカリ金属(例えばナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン)の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４０】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えば、ｐ-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸)などでの、遊離塩基の処理)によって調製され得る。
【００４１】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法(例えば、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級もしくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など)での、遊離酸の処理)によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニン)、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
語句「薬学的に許容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの処方物で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４３】
「溶媒和物」なる用語は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４４】
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル（ＳＥＭ）及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びｔ-ブチルジメチルシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００４５】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物」及び「式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物」なる用語は、特段示さない限り、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩(例えば薬学的に許容可能な塩)及びプロドラッグを含む。特段示さない限り、ここに示す構造は、一又は複数の同位体的な濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば一又は複数の水素原子が重水素又はトリチウムで置換され、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ-又は１４Ｃ-リッチ炭素で置換されている 式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)の化合物が、この発明の範疇に入る。
【００４６】
本発明は、ｃｈｋ１、ＧＳＫ-３、ＫＤＲ及び／又はＦＬＴ３阻害活性等、キナーゼ阻害活性を有する上記の式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、及び／又は(Ｉ-ｂ)の１,７-ジアザカルバゾール類(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)を提供する。本化合物は、特にｃｈｋ１キナーゼインヒビターとして有用である。
【００４７】
本発明のある実施態様では、化合物は式(Ｉ-ａ)のものであり(すなわち、ＸはＣＨ、ＹはＣＲ４、ＺはＣＨ及びＲ５はＨ)、ここでＲ３、Ｒ４、及びＲ６は式(Ｉ)において定義され；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は同時にＨではなく；またＲ４がＨでありＲ３がＨ又はアルキルである場合、Ｒ６は-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１ではない。
2013514315.tif 000004
【００４８】
本発明のある実施態様では、化合物は式(Ｉ-ｂ)のものであり(すなわち、ＸはＣＨ、ＹはＣＨ、ＺはＣＨ)、ここでＲ３、Ｒ５及びＲ６は式(Ｉ)において定義され；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は同時にＨではなく；またＲ５がＨでありＲ３がＨ又はアルキルである場合、Ｒ６は-Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１１ではない。
2013514315.tif 000005
【００４９】
本発明のある実施態様では、ＸはＣＨ(すなわち、Ｒ２ｉｓＨ)であり、ＹはＣＲ４であり、またＺはＣＨ(すなわち、Ｒ８はＨ)であり；全ての他の変化は式(Ｉ)に定義されている。
【００５０】
本発明のある実施態様では、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、又はハロであり；全ての他の変化は式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ３はＨであり；全ての他の変化は式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ３はハロであり(例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ)；全ての他の変化は式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)、又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ３はＣＨ３であり；全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５１】
本発明のある実施態様では、Ｒ４は-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ａ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５２】
本発明のある実施態様では、Ｒ４は-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１はアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ１２はＨ又はアルキルであり、前記アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜３のＲ１３基で置換されていてもよく、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ａ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５３】
本発明のある実施態様では、Ｒ４は、次の群の一つから選択され、全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ａ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている：
2013514315.tif 000006
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【００５４】
本発明のある実施態様では、Ｒ５は-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ａ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５５】
本発明のある実施態様では、Ｒ５は-ＮＲ１１Ｒ１２又は-ＯＲ１１であり、ここでＲ１１はアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ１２はＨ又はアルキルであり、前記アルキル又はヘテロシクリルは、場合によっては１〜３のＲ１３基で置換されていてもよく、ここでＲ１１及びＲ１２は、場合によっては、結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０-２のヘテロ原子を有する４-７員環を形成し、該環は、場合によっては１〜４のＲ１３基で置換されていてもよく；全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ａ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５６】
本発明のある実施態様では、Ｒ５は、次の群の一つから選択され、全ての他の変化は式(Ｉ)又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている：
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【００５７】
本発明のある実施態様では、Ｒ６は場合によってはＣ１-Ｃ３アルキルと置換されてもよいＨ、ＣＮ又はピロリルであり、全ての他の変化は式(Ｉ)、（Ｉ-ａ）又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ６は場合によってはＣ１-Ｃ３アルキルと置換されてもよいＣＮ又はピロリルであり、全ての他の変化は式(Ｉ)、（Ｉ-ａ）又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ６はＣＮであり、全ての他の変化は式(Ｉ)、（Ｉ-ａ）又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ６はＮ-メチルピロリル又はピロリルであり、全ての他の変化は式（Ｉ-ａ）に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。本発明のある実施態様では、Ｒ６はＨであり、全ての他の変化は式(Ｉ)、（Ｉ-ａ）又は(Ｉ-ｂ)に定義されているか、又はここの実施態様の何れか一つに定義されている。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、実施例１−１７８においてここに記載される表題化合物の何れか一つを含む（例えば、実施例１−３２、３５−５３、５５−１０９、１１３、１１５−１１６、１１９−１２３、１２５、１２７−１４３、１４５−１４６、１４９、１５３−１５４、１５６、１５９−１６７、１６９−１７１、ａｎｄ１７４−１７６の表題化合物の何れか一つ）。
【００５９】
本化合物は、以下のスキーム及び実施例に記載の手順、又は当該分野で知られている方法に従い調製される。出発物質と種々の中間体は、商業的供給源から得てもよいし、商業的に入手可能な化合物から調製してもよく、またよく知られている合成方法を使用して調製してもよい。従って、一又は複数のスキーム１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７（２７-１、２７-２、及び２７-３）、及び／又は２８-３２に従った式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)又は(Ｉ-ｂ)の本化合物の調製方法は、本発明の範囲に入る。
【００６０】
例えば、式(１-４)の９Ｈ-ジピリド[２,３-ｂ；４',３'-ｄ]ピロール(ここでは、ジアザカルバゾールとも称される)化合物は、スキーム１に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【００６１】
2013514315.tif 000030
式(１-１)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。ついで、式(１-１)の中間体を、臭素等の適切な臭素化剤の存在下、酢酸等の適切な溶媒中において、２０℃〜１２０℃の温度で臭素化し、式(１-２)の化合物が得られうる。
【００６２】
式(１-３)の化合物は、アンモニアガス等の適切なアンモニア供給源と中間体(１-２)とを、メタノール等の適切な溶媒中で２０℃〜６５℃の温度で反応させることにより得ることができる。
【００６３】
ついで、式(１-３)の中間体を、無水トリフルオロ酢酸等の適切な脱水剤の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で２０℃から溶媒の沸点までの温度で脱水させ、式(１-４)の化合物が得られうる。
【００６４】
2013514315.tif 000031
また、式(２-４)の化合物は、スキーム２(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に示す手順に従い調製されうる。式(２-２、Ｒ＝Ｈ)のボロン酸は、ホウ酸トリメチル等のホウ酸アルキルの存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ブチルリチウム等の塩基で処理することにより、式(２-１)の化合物から調製されうる。
【００６５】
また、式(２-２、Ｒ＝アルキル)のボロン酸エステルは、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、酢酸カリウム等の適切な塩基を使用し、ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキルアトジボロンを用いて、式(２-１)の化合物から調製されうる。
【００６６】
式(２-４)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム水等の塩基を用い、アセトニトリル等の適切な共溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２-３)(適切な置換基Ｒ３'を導入)の適切なハロゲン化物と、式(２-２)の化合物とを反応させることにより、スキーム２に示す手順に従い調製されうる。
【００６７】
式(２-１)、(２-２)及び(２-４)の化合物の保護基(Ｐ１)は、合成の任意の段階でマニピュレートされうる。保護基、例えばＳＥＭ(トリメチルシリルエトキシメチル)は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、水酸化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、ＳＥＭ-クロリド等のアルキル化剤を使用して組み込むことができる。Ｐ１がＳＥＭ等の保護基である、一般式(２-４)の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム等の試薬を使用して脱保護されてよく、Ｐ１がＨである化合物が得られる。
【００６８】
2013514315.tif 000032
また、一般式(３-４)の化合物は、スキーム３(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に示す手順に従い調製されうる。一般式(３-２)のスタンナンは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、塩基と適切なスズハロゲン化物を用い、式(３-１)の化合物から調製されうる。
【００６９】
また、一般式(３-２)のスタンナンは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキル二スズ(適切なＲ基を含有)を用い、式(３-１)の化合物から調製されうる。
【００７０】
一般式(３-４)の化合物は、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(３-３)の適切なハロゲン化物又はトリフレートを用い、一般式(３-２)の化合物から調製されうる。
【００７１】
2013514315.tif 000033
一般式(４-６)の化合物は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、一般式(４-６)の化合物は、スキーム４に示す手順に従い調製されうる。
【００７２】
一般式(４-３)の化合物は、炭酸水素ナトリウム水等の塩基、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(４-２)のハロゲン化されたピリジン又はトリフレートと反応させることにより、式(４-１)の化合物から調製されうる。
【００７３】
式(４-４)の２-シアノピリジンは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の遷移金属触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、５０℃から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜２００℃の温度で、シアン化亜鉛等の無機シアン化物と反応させることにより、式(４-３)の２-ハロピリジンから調製されうる。ついで、アミノピリジン(４-４)は、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から５０℃の温度で、Ｎ-ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤でハロゲン化されて、式(４-５)の中間体が得られうる。
【００７４】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラジドナトリウム等の適切な塩基を用いて、一般式(４-５)の化合物を環化することで、一般式(４-６)の化合物が得られうる。
【００７５】
2013514315.tif 000034
一般式(５-２)、(５-３)及び(５-４)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(５-２)、(５-３)及び(５-４)の化合物は、スキーム５(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【００７６】
一般式(５-２)の化合物は、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の極性の非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜０℃の温度で、ｎ-ブチルリチウム等の試薬と反応させ、ホウ酸トリメチル又はホウ酸トリイソプロピル等のボロン酸エステルでクエンチさせることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【００７７】
一般式(５-３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、酢酸カリウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、ビス(ピナコラート)ジボロン等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【００７８】
一般式(５-４)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズ等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。また、一般式(５-４)のこれらの化合物は、ＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜２５℃の温度で、ｎ-ブチルリチウム等の試薬と反応させ、ついで、ＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒中において、−１００℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチル二スズ又は塩化トリエチルスズ等の試薬と反応させることにより、式(５-１)の化合物から得られうる。
【００７９】
2013514315.tif 000035
一般式(６-３)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(６-３)の化合物は、スキーム６(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(６-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、炭酸ナトリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒又は溶媒の組合せにおいて、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(６-２)のボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、又は式(６-４)のアリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、式(６-１)の化合物から得られうる。
【００８０】
2013514315.tif 000036
一般式(７-８)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(７-８)の化合物は、スキーム７(ここで、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(７-３)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、一般式(７-１)の化合物及び適切なアルキン(７-２)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒の存在下にて、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度下で実施することができる。
【００８１】
一般式(７-６)の化合物は、適切な触媒、例えばリンドラー触媒又はパラジウム-オン-硫酸バリウムの存在下、キノリン、及びメタノール又はエタノール等の適切な溶媒中において、一般式(７-３)の化合物及び水素から得られうる。また、一般式(７-６)の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、金属種、例えば酢酸パラジウム、及び溶媒、例えばアセトニトリルの存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、一般式(７-１)の化合物と適切なアルカン(７-４)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)とを反応させることにより得られうる。また一般式(７-６)の化合物は、金属種、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、ビニルスタンナン(７-５)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)と反応させることにより、一般式(７-１)の化合物の反応により得られうる。
【００８２】
一般式(７-８)の化合物は、触媒、例えばパラジウム炭又は酸化プラチナ一水和物の存在下、メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中において、水素と反応させることにより、一般式(７-３)又は(７-６)の化合物から得られうる。
【００８３】
また一般式(７-８)の化合物は、触媒、例えばアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマー又はビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(０)、１,４-ジオキサン等の適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、適切な亜鉛アルキル試薬(７-７)と反応させることにより、一般式(７-１)の化合物の反応により得られうる。
【００８４】
2013514315.tif 000037
一般式(８-３)の化合物は、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で、トリメチルシリルアジド等の適切な１,３-双極子と反応させることにより、一般式(８-１)の化合物から調製されうる。
【００８５】
一般式(８-２)の化合物は、適切な触媒、例えばリンドラー触媒又はパラジウム-オン-硫酸バリウム、キノリン、及びメタノール又はエタノール等の適切な溶媒の存在下、一般式(８-１)の化合物及び水素から得られうる。
【００８６】
一般式(８-３)の化合物は、超音波処理を用い、溶媒、例えばアセトニトリル、ニトロエタン及びイソシアン酸フェニル、トルエン等の適切な溶媒中において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から溶媒の沸点までの温度で、Ｎ-メトキシメチル-Ｎ-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン及びフッ化リチウム等の、適切な１,３-双極子(又はその前駆体、カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０基を導入)と、一般式(８-２)の化合物とを反応させることにより得られうる。
【００８７】
2013514315.tif 000038
一般式(９-２)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。また、式(９-２)の化合物は、スキーム９(ここで、Ｒ９'は、Ｒ９又はＲ９を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【００８８】
一般式(９-２)の化合物は、ウルマンの文献に記載されている条件に類似したようにして、試薬、例えばヨウ化銅(ＩＩ)又は銅パウダー、炭酸セシウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜２４０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ９’)の化合物と反応させることにより、式(９-１)の化合物から得られうる。
【００８９】
一般式(９-２)の化合物は、バックワルド(Buchwald)及びハートウィグ(Hartwig)の文献に記載されている条件に類似したようにして、触媒、例えば[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒、又は２又はそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ９’)の化合物と反応させることにより、式(９-１)の化合物から得られうる。
【００９０】
2013514315.tif 000039
一般式(１０-７)、(１０-８)及び(１０-９)の化合物は、文献(WO2006001754)に記載の発表された方法を使用して調製されうる。式(１０-７)、(１０-８)及び(１０-９)の化合物は、スキーム１０(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ５'は、Ｒ５又はＲ５を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(１０-２)の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から室温までの温度で、リチウムジイソプロピルアミド等の適切な塩基を使用して脱プロトン化し、ヨウ化メチル等の適切なメチル化剤を添加することにより、式(１０-１)の化合物から調製されうる。ついで、中間体(１０-２)を、四塩化炭素等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、Ｎ-ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を用いて臭素化して、式(１０-３)の化合物を得てもよい。
【００９１】
式(１０-３)の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用し、トシルアミノアセトニトリルで置換することにより、式(１０-４)の化合物から転換されうる。ついで、中間体(１０-４)を、ＴＨＦ等の溶媒中において、−２０℃〜５０℃の温度で、リチウムヘキサメチルシリルアミド等の適切な塩基で環化させて、一般式(１０-５)の化合物が提供されてもよい。ついで、フェノール(１０-５)を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のカップリング試薬とホスフィンを使用し、適切なアルコール(Ｒ１１'ＯＨ)と反応させて、一般式(１０-７)のエーテルが提供されてもよい。
【００９２】
また、フェノール中間体(１０-５)は、トリエチルアミン等の塩基、ジクロロメタン等の適切な溶媒の存在下、−５０℃〜２０℃の温度で、無水トリフリン酸等の試薬を使用し、トリフレートに転換させてもよい。ついで、トリフレート(１０-６)は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１０-１０)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、一般式(１０-９)の化合物に転換されうる。また、トリフレートは、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、２-プロパノール等の溶媒中において、又は溶媒として、適切なアミン(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')と置換することにより、一般式(１０-８)の化合物に転換されうる。
【００９３】
一般式(１０-８)の化合物は、バックワルド及びハートウィグの文献に記載されている条件に類似したようにして、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(１０-６)の化合物から得られうる。
【００９４】
2013514315.tif 000040
一般式(１１-６)の化合物は、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。式(１１-６)の化合物は、スキーム１１ａ(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。一般式(１１-１)の化合物は、アシルヒドラジド形成、ジアゾ化、及びクルシウス再配列を介して転換され、式(１１-４)の化合物が付与され、ザンドマイヤー反応により、式(１１-５)の化合物にさらに転換されうる。同様に、式(１１-４)の化合物は、スキーム１１ｂに概略が記載されるように、ザンドマイヤー反応を受けて、他の６-置換誘導体、６-フルオロ(１１-７)、６-クロロ(１１-８)、６-ヨード(１１-９)、６-アルキルチオ(１１-１０)、６-ヒドロキシ(１１-１１)及び６-シアノ(１１-１２)が提供され得る。
【００９５】
2013514315.tif 000041
式(１１-５)の化合物は、式(１１-６)の化合物が生成されるように、種々の方法、例えばパラジウム触媒の存在下で有機ボロン酸誘導体とカップリングさせることにより、Ｒ６基(又は、Ｒ６基に転換され得るＲ６’基)を導入するのに有用である。同様に、有機スタンナン(例えばＲ６'ＳｎＲ３)、有機亜鉛(Ｒ６'ＺｎＣｌ)及び他の試薬を、有機ボロンの代わりに使用することができる。特に、Ｒ６'がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを表す、式(１１-６)の化合物は、この方法で調製され得る。また式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｃに概略が記載されるように、パラジウム触媒の存在下で、有機ハロゲン化物又はトリフレート誘導体とカップリングすることにより、式(１１-６)の化合物が付与されうるタイプの有機ボロン酸誘導体(１１-１３)に転換されうる。同様に(１１-５)は、パラジウム触媒-媒介性カップリングにおいて有機ボロン酸に代えて使用され、有機スタンナン、有機亜鉛及び他の誘導体に転換され、式(１１-６)の化合物が得られる。
【００９６】
2013514315.tif 000042
一般式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、塩基の存在下で促進されうる、求核性試薬Ｒ-ＮｕＨを使用する、求核性芳香族置換反応を介した誘導体の調製に有用である。このような試薬及び反応の具体例は、式(１１-１４)の化合物を生じるアルコール、式(１１-１５)の化合物を生じるチオール、式(１１-１６)の化合物を生じる第１級及び第２級アミン、及び式(１１-１７)の化合物を生じるイミダゾール等の複素環である。このような置換反応は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、一般式(１１-１８)の化合物を生じる、パラジウム、銅又は他の触媒の存在下で促進され得る。
【００９７】
2013514315.tif 000043
一般式(１１-５)の化合物は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、塩基の存在下で促進されうる、求核性試薬Ｒ-ＮｕＨを使用する、求核性芳香族置換反応を介した誘導体の調製に有用である。このような試薬及び反応の具体例は、式(１１-１４)の化合物を生じるアルコール、式(１１-１５)の化合物を生じるチオール、式(１１-１６)の化合物を生じる第１級及び第２級アミン、及び式(１１-１７)の化合物を生じるイミダゾール等の複素環である。このような置換反応は、スキーム１１ｄに概略が記載されるように、例えばアルコールとアルキルアミン類との反応等、一般式(１１-１８)の化合物を生じる、パラジウム、銅又は他の触媒の存在下で促進され得る。
【００９８】
2013514315.tif 000044
また、式(１１-１)の化合物は、臭化メチルマグネシウム等のエステル官能基に有機金属又は水素移動試薬を求核付加することによる、ベンジルアルコールの調製用の中間体として使用され、スキーム１１ｅに概略が記載されるように、式(１１-１９)の第３級アルコールが提供される。さらに式(１１-１)の化合物は、エステル官能基の部分的還元を受け、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物等の水素移動試薬を使用し、式(１１-２０)のアルデヒドが生じうる。(１１-２０)等の中間体は、例えば臭化エチルマグネシウム等、アルデヒド官能基に、有機金属試薬が求核付加されて変換され、式(１１-２１)の第２級アルコールが提供される。このようなベンジルアルコールは、アルキルハロゲン化物及び塩基を使用し、Ｏ-アルキル化されることによってさらに変換され、例えば式(１１-２１)の化合物は、式(１１-２２)のエーテル生成物に変換される。また式(１１-２０)のアルデヒド類は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素移動試薬及びアミン類を使用する、還元アミン化を受け、スキーム１１ｅに概略が記載されるように、一般式(１１-２２)のベンジルアミンが生じうる。
【００９９】
スキーム１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ及び１１ｅに付与される試薬及び条件は、使用される実施例のものであり、代替試薬を利用する類似の方法を、文献に見出すことができる。
【０１００】
2013514315.tif 000045
一般式(１２-１)の化合物は、ここに記載の方法を使用して調製されてよく、式(１２-６)の化合物は、スキーム１２(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｅは適切な検査手順後に、求電子性試薬と反応させて誘導される一般官能基である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。式(１２-１)のカルボキシルエステル化合物は、例えば水酸化リチウム水を使用し、鹸化されて、式(１２-２)の化合物が生成されうる。また、式(１２-１)の化合物は、例えば無水tert-ブチルアミンで処理することにより、式(１２-４)のカルボキシアミド化合物に変換されうる。(１２-２)等の化合物は、２当量以上の強塩基、例えばリチウムテトラメチルピペリジンで処理され、多様な求電子試薬でクエンチされて、５位が求電子試薬から誘導される官能性Ｅで置換された、一般式(１２-３)の誘導体が生成する。このような変換は文献(ＷＯ２００３０２２８４９)に例証されている。例えば、官能基Ｅを有する誘導体を生じせしめる適切な求電子試薬には、それぞれ；５-エチルを生じさせるヨウ化エチル；５-ヒドロキシメチルを生じさせるホルムアルデヒド；５-ホルミルを生じさせるジメチルホルムアミド；５-ボロン酸エステルを生じさせるトリメチルボラートで、塩基性過酸化水素を使用した酸化を介して、５-ヒドロキシにさらに変換されうるものが含まれる。同様に、式(１２-４)のカルボキシアミド化合物は、同様の処理により式(１２-５)の生成物が生じ、これらの生成物は、オキシ塩化リン等の酸性脱水剤で処理することにより、式(１２-６)の６-シアノ誘導体にさらに転換され得る。
【０１０１】
スキーム１２に付与される試薬及び条件は、使用される実施例のものであり、代替試薬を利用する類似の方法を、文献に見出すことができる。
【０１０２】
2013514315.tif 000046
スキーム１４に概説した類似の方法において、一般式(１３-４)の化合物は、スキーム１３(ここで、Ｒ３'は、Ｒ３又はＲ３を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ５'は、Ｒ５又はＲ５を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ６'は、Ｒ６又はＲ６を生じるように操作されうる中間部分であり、Ｒ８'は、Ｒ８又はＲ８を生じるように操作されうる中間部分である)に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。例えば、式(１３-４)のヨード-アミノ-複素環化合物は、適切なパラジウム触媒と塩基、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)と酢酸カリウムを使用し、適切な溶媒中において、式(１３-２)の複素環-ボロン酸とカップリングさせることで、式(１３-３)のビアリール化合物が生じるうる。このような化合物は、適切な溶媒中において、ヘキサメチルジシラジドナトリウム等の塩基による処理を介してさらに変換され、一般式(１３-４)の三環式化合物が生じうる。例えば、３-、５-、６-、及び８-位での、三環のさらなる置換は、一又は複数の官能性Ｒ３'、Ｒ５'、Ｒ６'又はＲ８'が既に所定位置に存在する、式(１３-１)及び(１３-２)の化合物の使用を介して達成されうる。
【０１０３】
式(１４-７)及び(１４-９)の化合物は、スキーム１４に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１０４】
2013514315.tif 000047
一般式(１４-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１４-２)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、式(１４-１)の化合物から得られうる。一般式(１４-３)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の適切な塩基を用いて環化し、式(１４-４)の化合物を得てもよい。
【０１０５】
ついで、一般式(１４-４)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ６'を導入)と反応させることにより、一般式(１４-６)の化合物に転換されうる。また、式(１４-４)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ６'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０１０６】
一般式(１４-６)の化合物は、バックワルド及びハートウィグの文献に記載されている条件に類似したようにして、触媒、例えば[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒、又は２又はそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(ＨＹ'-Ｒ６’)の化合物と反応させることにより、式(１４-４)の化合物から得られうる。
【０１０７】
ついで、一般式(１４-６)の中間体を、臭素等の適切なハロゲン化剤の存在下、酢酸等の溶媒中において、２０℃〜１２０℃の温度でハロゲン化して、式(１４-７)の化合物を得てもよい。ついで、スキーム９に記載の方法を使用し、式(１４-７)の化合物を式(１４-９)の化合物に転換させてもよい。
【０１０８】
また、式(１４-４)の化合物はハロゲン化されて、式(１４-５)の化合物が付与され、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナンと反応させることにより、式(１４-８)の化合物に転換され、Ｒ３’の導入について記載した類似の条件を使用し、式(１４-９)の化合物に転換される。
【０１０９】
2013514315.tif 000048
化合物(１５-１)は、ここに記載の方法を使用して調製されうる。トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、一般式(１５-１)の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、式(１５-２)の化合物が生じる。
【０１１０】
一般式(１５-３)の化合物は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、アミンと反応させることにより、化合物(１５-２)から得られうる。
【０１１１】
一般式(１６-３)の化合物は、スキーム１６に示す手順に従い調製されうる。
【０１１２】
2013514315.tif 000049
化合物(１６-１)は、スキーム２に記載の方法を使用して調製されうる。テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド等の酸化剤と一般式(１６-１)の化合物とを反応させることにより、式(１６-２)の化合物が生じる。
【０１１３】
一般式(１６-３)の化合物は、ヨウ化銅(Ｉ)等の触媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシン等のリガンド、炭酸セシウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アルキルハロゲン化物と反応させることにより、化合物(１６-２)から得られうる。
【０１１４】
一般式(１７-１３)の化合物は、スキーム１７に示す手順に従い調製されうる。
【０１１５】
2013514315.tif 000050
化合物(１７-１)及び(１７-４)は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。一般式(１７-２)の化合物は、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、式(１７-１)の化合物から得られうる。
【０１１６】
一般式(１７-３)の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとボロナート供給源、例えばトリイソプロピルボラートと反応させることにより、式(１７-２)の化合物から得られうる。
【０１１７】
５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ニコチン酸(１７-５)は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ｎ-ブチルリチウム等の塩基、２,２,６,６-テトラメチルピペリジン等のアミン、及び固体状ヨウ素等のヨウ素供給源と反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-ニコチン酸(１７-４)から得られうる。５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１７-６)は、トリエチルアミン及びtert-ブタノール等の塩基の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ニコチン酸(１７-５)から得られうる。５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１７-７)は、ＤＣＭ等の適切な溶媒中において、−１０℃から溶媒の還流温度までの温度で、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(１７-６)から得られうる。
【０１１８】
一般式(１７-８)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、５-ブロモ-６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(ｘｉｉｉ)と反応させることにより、式(１７-３)の化合物から得られうる。
【０１１９】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-８)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-９)の化合物が生じる。
【０１２０】
一般式(１７-１０)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-８)から得られうる。
【０１２１】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-１０)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-１２)の化合物が生じる。
【０１２２】
一般式(１７-１３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-１２)から得られうる。
【０１２３】
一般式(１７-１１)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、フッ化カリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１７-１０)から得られうる。
【０１２４】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１７-１１)の化合物を環化させることにより、一般式(１７-１３)の化合物が生じる。
【０１２５】
一般式(１８-８)の化合物は、スキーム１８に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。
【０１２６】
2013514315.tif 000051
化合物(１８-１)及び(１８-２)は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して、又はスキーム３に記載の方法から調製されうる。５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１８-３)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、６-クロロ-４-ヨード-ピリジン-３-イルアミン(１８-１)と反応させることにより、５-ブロモ-２-フルオロピリジン-３-ボロン酸(１８-２)から得られうる。
【０１２７】
３-ブロモ-６-クロロ-１,７-ジアザカルバゾール(１８-４)は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で環化させることにより、５-ブロモ-６'-クロロ-２-フルオロ-[３,４']ビピリジニル-３'-イルアミン(１８-３)から得られうる。
【０１２８】
一般式(１８-５)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-４)から得られうる。
【０１２９】
一般式(１８-８)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-５)から得られうる。
【０１３０】
一般式(１８-６)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-３)から得られうる。
【０１３１】
一般式(１８-７)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の遷移金属触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はエステル等の有機金属試薬と反応させることにより、化合物(１８-６)から得られうる。
【０１３２】
ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルシラジドナトリウム等の適切な塩基で、一般式(１８-７)の化合物を環化させることにより、一般式(１８-８)の化合物が得られうる。
【０１３３】
2013514315.tif 000052
化合物(１９-１)及び(１９-２)は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１７に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(１９-３)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(１９-２)のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、式(１９-１)の化合物から得られうる。一般式(１９-３)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基で環化させることにより、式(１９-４)の化合物が得られうる。ついで、一塩化ヨウ素等の適切なハロゲン化試薬の存在下、酢酸等の溶媒中において、２０℃から溶媒の還流点までの温度で、式(１９-４)の中間体をハロゲン化することにより、式(１９-５)の化合物が得られうる。
【０１３４】
ついで、一般式(１９-５)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、一般式(１９-６)の化合物に転換されうる。また、式(１９-５)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ３'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０１３５】
式(１９-６)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、銅触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)とＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンとの組合せを使用してヨウ化ナトリウム等のヨウ素供給源と反応させることにより、式(１９-８)の化合物に転換されうる。
【０１３６】
式(１９-７)の化合物は、Ｒ３’の導入について先に記載した類似の条件を使用し、一般式(Ｒ６'-Ｍ)の化合物と反応させ、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナンと反応させることにより、式(１９-６)及び(１９-８)の化合物から得られうる。
【０１３７】
2013514315.tif 000053
式(２０-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１、４、１０、１３、１４及び１８に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２０-１)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、銅触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)とＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンとの組合せを使用してヨウ化ナトリウム等のヨウ素供給源と反応させることにより、式(２０-２)の化合物に転換されうる。
【０１３８】
式(２０-１)の化合物は、エタノール等の溶媒中において、水素雰囲気下、室温から５０℃の温度で、パラジウム等の触媒を使用し、一般式(２０-３)の化合物に転換されうる。
【０１３９】
2013514315.tif 000054
式(２１-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１、４、１０、１３、１４、１７及び１８に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２１-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、適切なアミン(２１-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')を含有するヘルマン触媒等の触媒、１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ-７-エン等の塩基の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、モリブデンヘキサカルボニル等の一酸化炭素の供給源を使用し、式(２１-２)の化合物に転換されうる。また式(２１-１)の化合物は、適切なアルコール(２１-１３)(ＨＯＲ１１')を含有するヘルマン触媒等の触媒、１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ-７-エン等の塩基の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、モリブデンヘキサカルボニル等の一酸化炭素の供給源を使用し、式(２１-３)の化合物に転換されうる。式(２１-１)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、シアン化亜鉛(ＩＩ)等の試薬(２１-１４)を使用し、式(２１-４)の化合物に転換されうる。
【０１４０】
式(２１-１)の化合物は、ヨウ化銅(Ｉ)等の触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、トリフルオロ酢酸ナトリウム等の試薬を使用し、式(２１-５)の化合物に転換されうる。
【０１４１】
式(２１-６)の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中において、適切なスズハロゲン化物(２１-１５)(ここで、Ｘ'は離脱基、例えばＣｌ又はＢｒである)を用い、ｎ-ブチルリチウム等の塩基により、式(２１-１)の化合物から調製されうる。また式(２１-６)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキル二スズ(２１-１６)(適切なＲ基を含有)を用い、 式(２１-１)の化合物から調製されうる。
【０１４２】
式(２１-７)の化合物は、ホウ酸トリメチル等のホウ酸アルキル(２１-１７)の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、−７８℃から周囲温度までの温度で、ｎ-ブチルリチウム等の塩基で処理することにより、式(２１-１)の化合物から調製されうる。また、式(２１-７)の化合物は、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、酢酸カリウム等の適切な塩基を使用し、ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、適切なアルキルアトジボロン(２１-１８)を用い、式(２１-１)の化合物から調製されうる。
【０１４３】
式(２１-８)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基を使用し、ＤＭＥ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２１-１９)(ＨＳＲ９')の化合物と反応させることにより、式(２１-１)の化合物から得られうる。
【０１４４】
式(２１-９)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、適切なアルキン(２１-２０)(カップリング後に修飾されることなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)を用いて、式(２１-１)の化合物から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、実施することができる。
【０１４５】
式(２１-１)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒、炭酸ナトリウム水等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、ボロン酸又はボロン酸エステル(２１-２１)(適切な置換基Ｒ３'を導入)と反応させることにより、式(２１-１０)の化合物に転換されうる。また、式(２１-１)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下、炭酸ナトリウム等の水性塩基を用いて又は用いずに、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(２１-２１)(適切な置換基Ｒ３'を導入)とカップリングさせてもよい。
【０１４６】
式(２１-１１)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２１-２２)(Ｒ３'-Ｘ'')のトリフレート又は適切なハロゲン化物を用い、式(２１-６)の化合物から調製されうる。
【０１４７】
式(２１-１１)の化合物は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム水等の塩基を用い、アセトニトリル等の適切な共溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２１-２２)(Ｒ３'-Ｘ'')(適切な置換基Ｒ３'を導入)の適切なハロゲン化物を用い、式(２１-７)の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０１４８】
2013514315.tif 000055
式(２２-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム９に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２２-１)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２２-１１)Ｒ９'-Ｘ又はＲ２２'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)で処理することにより、式(２２-２)の化合物に転換されうる。また式(２２-１)の化合物は、１,２-ジクロロエタン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の適切な水素化物の供給源と、適切なアルデヒド(２２-１２)Ｒ９'ＣＨＯ又はＲ２２'ＣＨＯと反応させることにより、式(２２-３)の化合物に転換されうる。
【０１４９】
また式(２２-１)の化合物は、塩酸水、臭化水素酸水又は硫酸水等の酸性溶液において、亜硝酸ナトリウム等の試薬を使用し、式(２２-４)の化合物に転換されうる。式(２２-４)の化合物は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム等の試薬を用いて式(２２-１０)のフルオロ化合物に；塩化銅(Ｉ)等の試薬を用いて式(２２-９)のクロロ誘導体に；ヨウ化カリウム等の試薬を用いて式(２２-８)のヨード化合物に；ＮａＳＲ９'等の試薬を用いて式(２２-７)のアルキルチオ化合物に；シアン化銅(Ｉ)及びシアン化カリウム等の試薬を用いてシアノ誘導体(２２-５)転換されてよく、全ては０℃から溶媒の還流点までの温度で実施される。
【０１５０】
2013514315.tif 000056
式(２３-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２３-３)、(２３-４)及び(-５)の化合物は、スキーム２３に概略が記載された合成経路を使用して調製されうる。式(２３-１)の化合物は、クロロベンゼン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、五塩化リン等の適切な塩化物供給源と反応させることにより、式(２３-４)の化合物の化合物に転換されうる。
【０１５１】
また式(２３-１)の化合物は、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、−５０℃〜２０℃の温度で、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物等の試薬を使用し、式(２３-２)の化合物に転換されうる。式(２３-２)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、テトラ-Ｎ-ブチルアンモニウムブロミド等の適切な臭化物供給源と反応させることにより、式(２３-３)の化合物に転換されうる。
【０１５２】
式(２３-２)の化合物は、１,４-ジオキサン等の溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、テトラ-Ｎ-ブチルアンモニウムヨージド等の適切なヨウ化物供給源と反応させることにより、式(２３-５)の化合物に転換されうる。
【０１５３】
2013514315.tif 000057
式(２４-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２４-２)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２４-３)Ｒ１１'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)を用い、式(２４-１)の化合物をアルキル化することを介して得られうる。
【０１５４】
2013514315.tif 000058
式(２５-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム２３に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の遷移金属触媒の存在下、１,４-ジオキサン等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、ビニルトリブチル等の式(２５-１０)の適切なアルケニルスズ試薬と反応させることにより、式(２５-２)に化合物に転換されうる。式(２５-２)の化合物は、メタノール等の適切な溶媒中において、−７８℃から室温までの温度で、オゾン等の試薬で処理し、続いて硫化ジメチル等の試薬を用い、オゾニドを分解することにより、式(２５-３)の化合物に転換されうる。式(２５-３)の化合物は、１,２-ジクロロエタン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の適切な水素化物の供給源と、式(２５-１１)(ＨＮＲ１６'Ｒ１７')の適切なアミンを反応させることにより、式(２５-４)の化合物に転換されうる。
【０１５５】
式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸カリウム水等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２５-１２)のホウ酸アルキル又はトリフルオロホウ酸アルキルカリウムと反応させることにより、式(２５-５)の化合物に転換されうる。また式(２５-５)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、炭酸ナトリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒又は溶媒の組合せにおいて、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２５-１２)のアリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ５'を導入)と反応させることにより、式(２５-１)の化合物から得られうる。
【０１５６】
式(２５-７)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)及び適切なアルキン(２５-１３)(カップリング後に修正することなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒の存在下にて、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度下で実施することができる。
【０１５７】
式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである)は、ＮＭＰ等の溶媒中において、又は溶媒として、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、式(２５-１１)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の適切なアミンと置換することにより、式(２５-６)の化合物に転換されてもよい。式(２５-３)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２５-１１)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０１５８】
式(２５-８)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(２５-１４)(ＨＳＲ１１')の化合物と反応させることにより、式(２５-１)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０１５９】
式(２５-８)の硫化物中間体は、アセトン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、オキソン等の適切な酸化剤で酸化することにより、式(２５-９)のスルホン類又はスルホキシド類に転換されうる。
【０１６０】
2013514315.tif 000059
式(２６-１)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム１０に概略が記載された経路に従い合成されうる。式(２６-１)の化合物は、水等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度、又は密封容器において７０℃〜１４０℃の温度において、塩酸等の酸で処理することにより、式(２６-２)の化合物に転換されうる。
【０１６１】
ついで、式(２６-２)の化合物を、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のカップリング剤とホスフィンを使用し、適切なアルコール(２６-１０)(Ｒ１１'ＯＨ)と反応させると、一般式(２６-３)のエーテルが提供されうる。また、式(２６-３)の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中において、室温から溶媒の還流点までの温度で、炭酸セシウム等の適切な塩基を使用し、適切なアルキル化剤(２６-１１)Ｒ１１'-Ｘ(ここで、Ｘは適切な離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｆである)で、一般式(２６-２)の化合物をアルキル化することを介して得られうる。
【０１６２】
また、式(２６-２)の化合物は、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、−５０℃〜２０℃の温度で、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物等の試薬を使用して、ノナフラート(２６-５)に転換されてもよい。
【０１６３】
式(２６-５)の化合物は、ＮＭＰ等の溶媒中において、又は溶媒として、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で、一般式(２６-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の適切なアミンと置換することにより、式(２６-４)の化合物に転換されうる。また式(２６-４)の化合物は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、一般式(２６-１２)(ＨＮＲ１１'Ｒ１２')の化合物と反応させることにより、式(２６-５)の化合物から得られうる。
【０１６４】
式(２６-７)の化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系、トリエチルアミン等の塩基、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることにより、適切なアルキン(２６-１４)(カップリング後に修飾されることなく維持されるか、又は他のＲ１０基が得られるように後で修飾可能なＲ１０'基を導入)を用いて、式(２６-５)の化合物から得られうる。このようなカップリング反応は、パラジウム炭、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅(Ｉ)及びトリエチルアミン、アセトニトリル等の適切な溶媒中において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、実施することができる。
【０１６５】
ノナフラート中間体(２６-５)は、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等の遷移金属触媒、炭酸カリウム水等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、式(２６-１５)のホウ酸アルキル又はトリフルオロホウ酸アルキルカリウムと反応させることにより、式(２６-８)の化合物に転換されうる。また一般式(２６-８)の化合物は、触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド又は[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、炭酸カリウム等の水性塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒又は溶媒の組合せ物において、室温から溶媒の還流温度までの温度、又はマイクロ波照射下、７０℃〜１５０℃の温度で、アリール又はアルキルスズ化合物(適切な置換基Ｒ５'を導入)と反応させることにより、式(２６-５)の化合物から得られうる。
【０１６６】
式(２６-６)の化合物は、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ＪＯＳＩＰＨＯＳ等の触媒の存在下、tert-ブトキシドカリウム等の塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒又は２もしくはそれ以上の適切な溶媒の混合物において、室温から溶媒又は溶媒類の還流温度までの温度、又は又はマイクロ波照射下、７０℃〜１６０℃の温度で、式(２６-１３)(ＨＳＲ１１')の化合物と反応させることにより、式(２６-５)の化合物(ここで、Ｘは離脱基、例えばＢｒ又はＩである)から得られうる。
【０１６７】
式(２６-６)の硫化物中間体は、アセトン等の溶媒中において、０℃〜５０℃の温度で、オキソン等の適切な酸化剤で酸化することにより、式(２６-９)のスルホン類又はスルホキシド類に転換されうる。
【０１６８】
2013514315.tif 000060
式(２７-４)の化合物は、文献に記載の手順に従い、又はスキーム２７-１に概略が記載された方法により合成されうる。化合物(２７-１)は、メタノール等の適切な溶媒中において、アンモニアで処理し、１５０℃までの温度において、密封容器において加熱することにより、化合物(２７-２)に転換されうる。化合物(２７-２)は、適切な溶媒、適切な温度で、無水トリフルオロ酢酸等の適切な脱水剤を用い、トリエチルアミンの存在下、０℃から周囲温度で処理することにより、化合物(２７-３)に転換されうる。化合物(２７-３)は、Ｐ１が適切な保護基、例えば２-トリメチルシラニルエトキシメチル誘導体を表し、 テトラヒドロフランにおいて、２-トリメチルシラニルエトキシメチルクロリド及び水素化ナトリウムで処理することによる、文献の方法により、式(２７-４)の脱保護化合物に転換されうる。
【０１６９】
また、式(２７-４)の化合物は、文献又は他の還元方法により、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、又はテトラヒドロフランにおいて、ギ酸アンモニウムと亜鉛パウダーで処理することにより、スキーム２７-２に概略が記載されたようにして、式(２７-５)の化合物から合成されうる。
【０１７０】
式(２７-１０)の化合物は、スキーム２７-２に概略が記載されたようにして、式(２７-４)の化合物から合成されうる。式(２７-４)の化合物は、尿素-過酸化水素付加物及びクロロホルム等の適切な溶媒中において、周囲温度で、酸化剤等で処理することにより、式(２７-６)の化合物に転換されうる。化合物(２７-６)は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度で、塩化メタンスルホニル等の塩化物供給源と求電子剤を用いて処理することにより、化合物(２７-７)に転換されうる。化合物(２７-７)は、マイクロ波照射下、アセトニトリルにおいて、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の存在下で、トリエチルアミン等の適切な還元剤で処理することにより、化合物(２７-８)に脱酸素されうる。
【０１７１】
また式(２７-８)の化合物は、スキーム２７-３に概略が記載された方法により合成されうる。また化合物(２７-４)は、尿素-過酸化水素付加物及びクロロホルム等の適切な溶媒中において、酸化剤で処理することにより、式(２７-１１)の化合物に転換されうる。化合物(２７-１１)は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドにおいて、周囲温度で、塩化メタンスルホニル等の適切な薬剤を用いて処理することにより、化合物(２７-８)に転換されうる。
【０１７２】
式(２７-８)の化合物は、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中において、密閉容器で溶媒の沸点を超える温度、又は周囲温度から溶媒の沸点までの温度で、Ｒ９ＯＨにより表されるアルコールで処理することにより、式(２７-９)の化合物に転換されうる。式(２７-９)の化合物は、例えばテトラヒドロフランにおいてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、又はさらなる実施例として、ジオキサンにおいて臭化水素酸水、続いて水酸化ナトリウム水で処理することにより、Ｐ１により表される保護基、例えば２-トリメチルシラニルエトキシメチル保護基を除去することで、化合物(２７-１０)に転換されうる。
【０１７３】
2013514315.tif 000061
一般式(２８-１)の化合物は、文献に記載の公開された方法を使用して調製されうる。式(２８-１１)及び(２８-１３)の化合物は、スキーム２８に概要される合成経路を使用して調製されうる。
【０１７４】
一般式(２８-２)の化合物(ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ)は、室温及び溶媒の沸点間の温度で、トリエチルアミン等の塩基、及びＴＨＦ等の溶媒の存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)及びヨウ化銅(Ｉ)等の触媒系の存在下における反応によって、一般式(２８-１)の化合物及びプロピンから得られうる。
【０１７５】
一般式(２８-３)を有する化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、ｔｅｒｔ-ブタノール等の適した溶媒におけるカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド等の適した塩基での処理により、式(２８-２)の化合物から調製されうる。
【０１７６】
次いで一般式(２８-３)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度での、ジクロロメタン等の適した溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下における塩化トリクロロアセチル等の酸塩化物での処理、そして、室温及び溶媒の還流点の間の温度での、メタノール等の適した溶媒における水酸化ナトリウム等の適した塩基を使用した塩基加水分解により、一般式(２８-４)の化合物に変換されうる。
【０１７７】
次いで一般式(２８-４)の化合物は、室温及び溶媒の還流温度の間の温度で、１，２-ジクロロエタン等の溶媒における、Ｎ-ブロモサクシニミド等の臭素化剤でのブロム化により、一般式(２８-５)の化合物を生じうる。一般式(２８-５)の化合物は、-２０ｏＣ及び５０ｏＣの間の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中において、水素化ナトリウム等の適した塩基を使用し、トシルアミノアセトニトリル(２８-６)と置換することにより、一般式(２８-６)の化合物に変換されうる。次いで一般式(２８-７)の化合物は、-７８ｏＣ及び室温の間の温度で、ＴＨＦ等の溶媒中において、リチウムヘキサメチルシリルアミド等の適した塩基で環化されて、一般式(２８-８)の化合物を生じうる。次いで一般式(２８-８)の化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボン酸等のカップリング試薬を使用して、適切なアルコール(２８-１２)(Ｒ１１’ＯＨ)と反応させることにより、一般式(２８-１３)のエーテルを生じうる。
【０１７８】
あるいは、一般式(２８-５)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、クロロベンゼンｏｒオキシ塩化リン等の適した溶媒中において、フォスフォラス・ペンタクロライド等の塩素化剤を使用して、一般式(２８-９)の化合物に変換されうる。
【０１７９】
一般式(２８-１１)の化合物は、室温から溶媒の還流温度までの温度で、ＮＭＰ等の適した溶媒中、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の有無において、一般式(２８-１０)の化合物(ＨＮＲ１１’Ｒ１２’)との反応により式(２８-９)の化合物から得られうる。
【０１８０】
2013514315.tif 000062
一般式(２９-１)の化合物は、スキーム２８に概要される合成経路を使用して調製されうる。式(２９-４)の化合物は、スキーム２９に概要される合成経路を使用して調製されうる。
【０１８１】
一般式(２９-１)の化合物は、室温から５０ｏＣの温度で、水素の雰囲気下、エタノール等の溶媒中において、パラジウム等の触媒を使用して、一般式(２９-２)の化合物に変換されうる。式(２９-２)の化合物は次いで、ＴＨＦ等の適切な溶媒中において、ホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボン酸等のカップリング試薬を使用した、適切なアルコール(２９-３)(Ｒ１１’ＯＨ)との反応により、一般式(２９-４)のエーテルを生じうる。
【０１８２】
2013514315.tif 000063
一般式(３０-１)の化合物は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。
【０１８３】
一般式(３０-２)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、１-ブタノール等の適した溶媒中、ジメチルアミン等のアミンの存在下において、ホルムアルデヒド等のアルデヒドの混合物での処理により、一般式(３０-１)の化合物から調製されうる。一般式(３０-２)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、キシレン等の適した溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下において、アセトアミドマロン酸ジエチル等のアセトアミドマロン酸での処理によって、一般式(３０-３)の化合物に変換されうる。
【０１８４】
一般式(３０-４)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、濃塩酸等の適した酸を使用した脱炭酸及び加水分解により、式(３０-３)の化合物から得られうる。一般式(３０-５)の化合物は、周囲温度及び溶媒の還流点の間の温度で、メタノール等のアルコール溶媒の存在下、塩酸等の適切な酸での処理によって、一般式(３０-４)の化合物から得られうる。一般式(３０-５)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、ピリジン等の適した溶媒中において、ホルムアルデヒド等のアルデヒドでの処理により一般式(３０-６)の化合物に変換されうる。
【０１８５】
一般式(３０-７)の化合物は、５０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、１，４-ジオキサン等の適した溶媒中において、二酸化セレン等の適した酸化剤での酸化により一般式(３０-６)の化合物から調製されうる。一般式(３０-７)の化合物は、２０ｏＣ〜５０ｏＣの温度で、ＴＨＦ及び水等の適した溶媒混合物において、水酸化リチウム等の塩基の存在下、けん化され、一般式(３０-８)の化合物が得られうる。
【０１８６】
一般式(３０-９)の化合物は、１００ｏＣ及び溶媒の沸点の間の温度で、ＮＭＰ等の適した溶媒中における加熱によって、一般式(３０-８)の化合物の脱炭酸により得られてもよい。
【０１８７】
一般式(３０-９)の化合物は、周囲温度及び溶媒の還流点の間の温度で、ＮＭＰ等の溶媒中において、又は溶媒として、一般式(３０-１１)(ＨＮＲ１１’Ｒ１２’)の適したアミンと置換することにより、一般式(３０-１３)の化合物に転換されうる。一般式(３０-１３)の化合物はまた、室温から溶媒(一又は複数)の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣ及び１６０ｏＣの間の温度で、ＤＭＥ等の適した溶媒又は２つ以上の適切な溶媒の混合物中において、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、［１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)等の触媒の存在下において、一般式(３０-１１)(ＨＮＲ１１’Ｒ１２’)の化合物との反応により、一般式(３０-９)の化合物から得られうる。
【０１８８】
一般式(３０-１２)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、アセトニトリル等の溶媒中において、炭酸セシウム等の適した塩基を使用した、適したアルキル化剤(３０-１０)Ｒ１１’-ＯＨでの、一般式(３０-９)の化合物のアルキル化により得られうる。
【０１８９】
2013514315.tif 000064
一般式(３１-１)の化合物は、商業的供給源から得てもよいし、文献に記載の発表された方法を使用して調製されうる。式(３１-１０)の化合物は、スキーム３１に概要される合成経路を使用して調製されうる。
【０１９０】
一般式(３１-２)の化合物は、５０ｏＣから溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣから１５０ｏＣまでの温度で、１，４-ジオキサン等の適した溶媒中において、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホス等の触媒、炭酸セシウム等の塩基の存在下、ｔｅｒｔ-ブチルカルバメート等のカルバメートとの反応により、一般式(３１-１)の化合物から得られうる。一般式(３１-２)の化合物は、-７８ｏＣ及び-１０ｏＣの間の温度で、ジエチルエーテル等の適した溶媒中における、ｎ-ブチルリチウム／ＴＭＥＤＡ等の適した塩基での脱プロトン、そしてヨウ素等の適したハロゲン化剤でのハロゲン化により、一般式(３１-３)の化合物が得られうる。
【０１９１】
一般式(３１-３)の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中において、ＴＦＡ等の酸を使用して脱保護され、一般式(３１-４)の化合物が得られうる。一般式(３１-６)の化合物は、室５０ｏＣから溶媒の還流温度までの温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣ〜１５０ｏＣの温度で、アセトニトリル等の適した溶媒中において、Ａｍｐｈｏｓ２等の触媒、水性フッ化カリウム等の塩基の存在下、一般式(３１-５)のボロン酸との反応により、一般式(３１-４)の化合物から得られうる。
【０１９２】
一般式(３１-６)の化合物は、０ｏＣ及び５０ｏＣの間の温度で、ＴＨＦ等の適した溶媒中において、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基を用い、環化され、一般式(３１-７)の化合物が得られ得る。一般式(３１-７)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣ及び１５０ｏＣの間の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、シアン化亜鉛(ＩＩ)等の一般式(３１-８)の試薬を使用して、一般式(３１-１０)の化合物に転換されうる。
【０１９３】
あるいは、一般式(３１-６)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣ及び１５０ｏＣの間の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、シアン化亜鉛(ＩＩ)等の一般式(３１-８)の試薬を使用して、一般式(３１-９)の化合物に転換されうる。一般式(３１-９)の化合物は、０ｏＣ及び５０ｏＣの間の温度で、ＴＨＦ等の適した溶媒中において、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基を用い、環化され、一般式(３１-１０)の化合物が得られうる。
【０１９４】
2013514315.tif 000065
一般式(３２-１)及び(３２-９)の化合物は、スキーム３１に概要される合成経路を使用して調製されうる。一般式(３２-５)，(３２-８)，(３２-１０)及び(３２-１１)の化合物はまた、スキーム３２に概要される合成経路を使用して調製されうる。一般式(３２-１)の化合物は、周囲温度及び溶媒の還流点の間の温度で、ＤＭＡ等の溶媒中において、又は溶媒として、一般式(３２-２)の適したアミン(ＨＮＲ１１’Ｒ１２’)との置換により、一般式(３２-３)の化合物に転換されうる。
【０１９５】
一般式(３２-７)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、アセトニトリル等の溶媒中において、炭酸セシウム等の適した塩基を使用し、適したアルキル化剤(３２-６)Ｒ１１’-ＯＨを用いた、一般式(３２-１)の化合物のアルキル化により得られうる。
【０１９６】
一般式(３２-５)及び(３２-８)の化合物は、室温及び溶媒の還流点の間の温度で、又はマイクロ波照射下７０ｏＣ及び１５０ｏＣの間の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒の存在下、シアン化亜鉛(ＩＩ)等の一般式(３２-４)の試薬を使用して、一般式(３２-５)及び(３２-８)の化合物に転換されうる。
【０１９７】
一般式(３２-９)の化合物は、周囲温度及び６０ｏＣの間の温度で、ＤＭＡ等の溶媒中において、又は溶媒として、一般式(３２-２)(ＨＮＲ１１’Ｒ１２’)の適したアミンとの置換により、一般式(３２-１０)の化合物に転換されうる。一般式(３２-１１)の化合物は、０ｏＣ及び溶媒の還流点の間の温度で、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の溶媒中において、水素化ナトリウム等の適した塩基を使用し、適したアルキル化剤(３２-６)Ｒ１１’-ＯＨを用いた、一般式(３２-９)の化合物のアルキル化により得られうる。
【０１９８】
適切な官能基が存在する箇所において、スキーム１-３２の式に記載の化合物、又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元又は切断反応を使用し、一又は複数の標準的な合成方法により、さらに誘導体化されてもよい、と理解されるであろう。特定の置換アプローチには、従来からのアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、硝酸化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。
【０１９９】
さらなる実施例において、第１級アミン(-ＮＨ２)基は、１,２-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコールといった溶媒中において、必要ならば、酢酸等の酸の存在下、周囲温度で、アルデヒド又はケトン、及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを使用する還元的アルキル化方法によりアルキル化されてもよい。第２級アミン(-ＮＨ-)基は、アルデヒドを使用し、同様にアルキル化されうる。
【０２００】
さらなる実施例において、第１級アミン又は第２級アミン基は、アシル化により、アミド基(-ＮＨＣＯＲ'又は-ＮＲＣＯＲ')に転換されうる。アシル化は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な酸塩化物と反応させることにより、又はＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なカルボン酸と反応させることにより、実施してもよい。同様に、アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な塩化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド基(-ＮＨＳＯ２Ｒ'又は-ＮＲ''ＳＯ２Ｒ')基に転換されうる。第１級又は第２級アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基(-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''又は-ＮＲＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換させることができる。
【０２０１】
アミン(-ＮＨ２)は、例えば、パラジウム担持、例えば炭素等の金属触媒の存在下、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールといった溶媒中において、水素等を使用する接触水素化により、ニトロ(-ＮＯ２)基の還元により得られうる。また、変換は、塩酸等の酸の存在下、スズ又は鉄等の金属を使用して化学的に還元させることによって実施されうる。
【０２０２】
さらなる実施例において、アミン(-ＣＨ２ＮＨ２)基は、金属触媒、例えばパラジウム担持、例えば炭素、又はラネーニッケルの存在下、エーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン等の溶媒中において、-７８℃から溶媒の還流温度までの温度で、水素等を使用する接触水素化により、ニトリル(-ＣＮ)の還元により得られうる。
【０２０３】
さらなる実施例において、アミン(-ＮＨ２)基は、クルチウス再配列及び得られたイソシアナート(-Ｎ=Ｃ=Ｏ)の加水分解で、対応するアシルアジド(-ＣＯＮ３)に転換させることにより、カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)から得られうる。
【０２０４】
アルデヒド基(-ＣＨＯ)は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン等、又はエタノール等のアルコールといった溶媒中において、必要ならば酢酸等の酸の存在下、周囲温度で、アミン、及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを使用する還元的アミン化方法により、アミン基(-ＣＨ２ＮＲ'Ｒ'')に転換されてもよい。
【０２０５】
さらなる実施例において、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下、適切なホスホラン又はホスホナートを使用するウィティング又はウォズワース-エモンズ反応の使用により、アルケニル基(-ＣＨ=ＣＨＲ')に転換されうる。
【０２０６】
アルデヒド基は、トルエン等の適切な溶媒中において、ジイソブチルアルミニウム水素化物を使用し、エステル基(例えば-ＣＯ２Ｅｔ)又はニトリル類(-ＣＮ)の還元により得られうる。またアルデヒド基は、当業者に公知の任意の適切な酸化剤を使用するアルコール基の酸化によっても得られうる。
【０２０７】
エステル基(-ＣＯ２Ｒ')は、Ｒの性質に応じて、酸-又は塩基-触媒性加水分解により、対応する酸基(-ＣＯ２Ｈ)に転換されうる。Ｒがｔ-ブチルであるならば、酸-触媒性加水分解は、水性溶媒においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することにより、又は水性溶媒において塩酸等の無機酸で処理することにより、実施可能である。
【０２０８】
カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)は、ＨＡＴＵ等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なアミンと反応させることにより、アミド(ＣＯＮＨＲ'又は-ＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換されうる。
【０２０９】
さらなる実施例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物(-ＣＯＣｌ)に転換され、続いてArndt-Eistert合成することで、一炭素(すなわち-ＣＯ２Ｈから-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)により承認されうる。
【０２１０】
さらなる例において、-ＯＨ基は、金属水素化物錯体、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて水素化アルミニウムリチウム、又はメタノール等の溶媒においてホウ化水素ナトリウムを使用する還元により、対応するエステル(例えば-ＣＯ２Ｒ')、又はアルデヒド(-ＣＨＯ)から生じうる。またアルコールは、テトラヒドロフラン等の溶媒において水素化アルミニウムリチウムを使用し、又はテトラヒドロフラン等の溶媒においてボランを使用して、対応する酸(-ＣＯ２Ｈ)を還元することにより調製されうる。
【０２１１】
アルコール基は、当業者に公知の条件を使用し、離脱基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、特にアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ、特にｐ-トルエンスルホニルオキシ基に転換されうる。例えばアルコールは、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)において、塩化チオイルと反応させることで、対応する塩化物が生じる。また塩基(例えばトリエチルアミン)が反応に使用されてもよい。
【０２１２】
他の例において、アルコール、フェノール又はアミド基は、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、及びジエチル-、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレート等のアクチベーターの存在下、アルコールと、フェノール又はアミドをカップリングさせることによりアルキル化されてもよい。またアルキル化は、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用して脱プロトン化し、続いてアルキルハロゲン化物等のアルキル化剤を添加することにより達成されうる。
【０２１３】
化合物における芳香族ハロゲン置換基は、塩基、例えばリチウム塩基、特にｎ-ブチル又はｔ-ブチルリチウムを用い、場合によっては約−７８℃の低温で、テトラヒドロフラン等の溶媒において処理することによる、ハロゲン-金属交換を受け、ついで、求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基が導入される。よって、例えばホルミル基は、求電子試薬としてＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを使用して導入されうる。また芳香族ハロゲン置換は金属(例えばパラジウム又は銅)触媒反応を受け、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ-又はアミノ置換基が導入される。使用されうる適切な手順は、ヘック、スズキ、スティル、バックワルド又はハートウィグに記載のものに含まれる。
【０２１４】
芳香族ハロゲン置換基は、求核置換を受け、アミン又はアルコール等の適切な求核試薬と反応させてよい。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施されうる。
【０２１５】
本発明の化合物は、以下に記載するような、ｃｈｋ１活性及び活性化を阻害するそれらの能力(一次アッセイ)、及び細胞増殖における生物学的効果(二次アッセイ)についてテストされる。実施例ｉのｃｈｋ１活性及び活性化アッセイにおいて、１０μＭ未満(より好ましくは５μｍ未満、さらに好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満)のＩＣ５０、及び実施例ｉｉの細胞アッセイにおいて、１０μＭ未満(より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満)のＥＣ５０を有する化合物が、ｃｈｋ１インヒビターとして有用である。
【０２１６】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。さらに本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。本組成物は、哺乳動物(例えばヒト)における、異常細胞増殖の阻害、又は過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳動物(例えばヒト)の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病の治療に有用である。
【０２１７】
本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。例えば、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０２１８】
本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤と組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患、例えば癌を治療する方法を含む。例えば本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。また本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含むＤＮＡ傷害剤と組合せて、式(Ｉ)、(Ｉ-ａ)及び／又は(Ｉ-ｂ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０２１９】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
【０２２０】
本発明の化合物(以下「活性化合物」)の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によりなすことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入)、局所及び直腸投与が含まれる。
【０２２１】
投与される活性化合物の量は、治療される被験者、疾患又は病状の重症度、投与速度、化合物の体内での処分、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投与量は、単一又は分割投与で、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば７０ｋｇのヒトであれば、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜２．５ｇ／日の量である。ある例では、前述した範囲の下限以下の用量レベルが十分である場合もあり、他の場合には、さらに多くの用量が、如何なる有害な副作用も生じせしめないで使用され得、但し、このように多量の用量は、一日を通した投与に対して最初にいくつかの少ない用量に分割される。
【０２２２】
活性化合物は、単独治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載のものとの併用で適用されうる。このような併用治療法は、治療の個々の成分の同時、逐次、又は別個の投薬により達成されうる。
【０２２３】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、徐放性製剤、溶液、懸濁液等の経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液又はエマルション等の非経口注射に適した形態、軟膏又はクリーム等の局所投与に適した形態、又は坐薬等の直腸投与に適した形態でありうる。薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位用量形態でありうる。薬学的組成物は、活性成分としての本発明の化合物と、一般的な薬学的担体又は賦形剤を含みうる。さらに、他の医薬又は製薬用の薬剤、担体、アジュバント等を含みうる。
【０２２４】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液に活性化合物が入った溶液又は懸濁液、例えばポリエチレングリコール又はデキストロース溶液が含まれる。このような投与形態は、所望されるならば、適切に緩衝化されうる。
【０２２５】
適切な製薬用担体には、不活性希釈剤又はフィラー、水及び種々の有機溶媒が含まれる。薬学的組成物は、所望されるならば、付加的な成分、例えばフレーバー、バインダー、賦形剤等を含みうる。例えば、経口投与用として、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤は、種々の錠剤分解剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び所定の複合シリケート、及び結合剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアカシアと共に使用されうる。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを、しばしば、錠剤化目的のために使用する。また同様の種類の固形組成物も、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルに使用されうる。よって、好ましい物質には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が、経口投与に所望される場合、そこでの活性化合物は、種々の甘味料又は香料、着色物質又は染料、所望されるならば、乳化剤又は懸濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せと組合せられうる。
【０２２６】
特定量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は知られており、又は当業者には明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15補填版(1975)を参照のこと。
【実施例】
【０２２７】
略称
ＡＩＢＮ        ２,２’-アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＡＴＰ          アデノシン-５’-三リン酸
Ｂｉｏｔａｇｅ  フラッシュクロマトグラフィーのためのプリパックシリカＢｉｏｔａｇｅ(登録商標)ＳＮＡＰカートリッジ
ＣＤＣｌ３       重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ       重水素化メタノール
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＥ          ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ          １,２-ジメトキシエタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ-ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
ＨＣｌ          塩酸
ＨＭ-Ｎ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ-Ｎは水性サンプルを効果的に吸収することが可能な珪藻土の変形態様
ＨＯＢｔ        １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ          工業用変性アルコール
ＨＡＴＵ        Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｍｏｌ        ミリモル
ｍｏｌ          モル
Ｎ              規定（濃度）
ＮａＨＣＯ３     炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ-ブロモサクシニミド
ＮＭＰ          Ｎ-メチル-２-ピロリドン
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ      (ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＳＣＸ-２       強カチオン交換樹脂
Ｓｉ-ＳＰＥ     プリパックＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ-ＩＳＣＯ   プリパックＩＳＣＯ(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＢＡＦ        フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ          トリメチルシリル
【０２２８】
一般的な実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、バリアン・ユニティ・イノーバ(Varian Unity Inova)(４００ＭＨｚ)：三重共鳴の５ｍｍプローブを具備する分光計を用い、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。次の略語を使用した：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０２２９】
高圧液体クロマトグラフィー−保持時間(ＲＴ)及び関連した質量イオンを測定するための質量分析(ＬＣＭＳ)実験を、次の方法の一つを使用して実施した。
【０２３０】
方法Ａ：Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８(１．７μｍ)１００ｘ２．１ｍｍカラムと０．４ｍｌ／分の流量を使用し、ＰＤＡ ＵＶ検出器を具備するWaters Acquity ＵＰＬＣシステムに連結されたウォーターズ・マイクロマス(Waters Micromass)ＺＱ２０００四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、最初の０．４０分に対して０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)であり、続いて次の７分にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに０．４０分、一定に保持した。
【０２３１】
方法Ｂ：フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)Ｃ１８(２) ３０×４．６ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、１００位置オートサンプラー及びダイオードアレイ検出器を具備するヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたウォーターズ・プラットフォーム(Platform)ＬＣ四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、最初の０．５０分に対して０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のメタノール(溶媒Ｂ)であり、続いて次の４分にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに０．５０分、一定に保持した。
【０２３２】
方法Ｃ：Higgins Clipeus ５μｍＣ１８ １００ｘ３ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、１００位置オートサンプラー及びダイオードアレイ検出器を具備するヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたWaters Quattro Micro三重四極子質量分析計で実験を実施した。溶媒系は、最初の１．０分に対して０．１％のギ酸を含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．１％のギ酸を含む５％のメタノール(溶媒Ｂ)であり、続いて次の２０分にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１．０分、一定に保持した。
【０２３３】
方法Ｄ：アジレント(Agilent)ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-Ｃ１８ １００×３．０ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、２５分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに５分、一定に保持した。
【０２３４】
方法Ｅ：アジレント(Agilent)ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ-Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、９分にわたって、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１分、一定に保持した。
【０２３５】
方法Ｆ: Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，１．７ｕｍ，２．１＊５０ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、Waters-LCT Premier XE質量分析計を具備するWaters Acquity UHPLCで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、２．５分にわたって、２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに１分、一定に保持した。
【０２３６】
方法Ｇ：Acquity ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，１．７ｕｍ，２．１＊５０ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、Waters-LCT Premier XE質量分析計を具備するWaters Acquity UHPLCで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水(溶媒Ａ)と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル(溶媒Ｂ)で開始する勾配系であり、１７分にわたって、２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系はさらに３分、一定に保持した。
【０２３７】
単一モード共鳴装置及び動的場チューニングを使用するバイオタージ・イニシエータ-６０ＴＭを用いて、マイクロ波実験を実施した。４０−２５０℃の温度を達成可能であり、３０バールまでの圧力に到達可能である。別法として、ＣＥＭディスカバーマイクロ波を、いくつかの実験に使用した。
【０２３８】
一般的方法
ボロン酸及びボロン酸エステルを、以下に記載の一般的なカップリング方法を使用し、適当なアリールハロゲン化物中間体から調製した。全てのアリールハロゲン化物中間体は、商業的に入手可能であるか、文献の方法を使用して調製されるか、又は当業者により容易に調製可能であった。いくつかの場合、中間体は単離されず、カップリング反応は粗ボロン酸／ボロン酸エステルで実施した。鈴木反応は、商業的に入手可能なボロン酸／ボロン酸エステル、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。スティル反応は、商業的に入手可能なスタンナン、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。
【０２３９】
一般的なボロン酸／ホロン酸エステルの調製方法
方法Ａ：不活性雰囲気下、適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)をＴＨＦの混合物に懸濁させ、ついでｎ-ブチルリチウム(１−３当量)を−７８℃で添加した。この温度で５〜３０分後、トリアルキルボレート(１−３当量)を添加し、ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、塩化アンモニウムを添加することによりクエンチした。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製するか、又は次の工程において粗物質のまま使用した。
【０２４０】
方法Ｂ：ジオキサンとＤＭＳＯの混合物に、適当なアリールハロゲン化物(１−３当量)を懸濁させ、その後、ビス(ピナコラート)ジボロン(１−２当量)、酢酸カリウム及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５−１０ｍｏｌ％)を添加し、ついで、反応混合物を、１〜２０分、マイクロ波照射(１００−１６０℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製するか、又は次の工程において粗物質のまま使用した。
【０２４１】
方法Ｃ：適当な(ブロモメチル)フェニルボロン酸(１当量)を、アセトニトリルにヨウ化ナトリウム(０．０５当量)と炭酸カリウム(３．０当量)が入ったものと共に撹拌し、適当なアミン(１．２当量)を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで、室温まで冷却するか、反応が完了するまで室温で撹拌し、ついで揮発性成分を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに再懸濁させた。残存固形物を濾過により除去し、ついでメタノール溶液を収集し、減圧下で乾固させた。得られたボロン酸を、さらなる精製をすることなく使用した。
【０２４２】
方法Ｄ：適当な求電子試薬(１−２当量)と炭酸カリウム(３−５当量)を、アセトニトリルに４,４,５,５-テトラメチル-２(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロランが入ったものに添加し、混合物を、還流下で１〜７日撹拌した。残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
【０２４３】
中間体の合成
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000066
工程１：５-ブロモ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン
2013514315.tif 000067
２Ｍの硫酸(５００ｍＬ)中の５-ブロモ-ピリジン-２-イルアミン(５０ｇ，２８９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、ヨウ素酸カリウム(３０．８ｇ，１４４ｍｍｏｌ)で少しずつ処理し、混合物を１００°Ｃに加熱した。水(５０ｍＬ)中のヨウ化カリウム(２６．５ｇ，１６０ｍｍｏｌ)の溶液を、およそ１時間にわたり滴下した。混合物を更に３０分間攪拌させ、次いで周囲温度まで冷却させた。水相のｐＨを８-９に調整し、混合物を酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を茶色固体として得た(７７．４ｇ，９０％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．０６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．９６(ｓ，２Ｈ)．
工程２：５-ブロモ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン
2013514315.tif 000068
プロピン(２８ｇ，７００ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１５０ｍＬ)を収容するおよそ-４０ｏＣまで冷却された予め重さを量ったフラスコに凝縮した。溶液を、ＴＨＦ(１．２５Ｌ)中の５-ブロモ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン(１３９ｇ，４６５ｍｍｏｌ)，ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(０)(１６．３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ)，ヨウ化銅(Ｉ)(５．３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(１４１ｇ，１９４ｍＬ，１．４ｍｏｌ)の冷却され(０-５ｏＣ)脱気された混合物に、カニューレによって加えた。混合物を０-５ｏＣで３０分間、次いで更に３０分間周囲温度で攪拌した。固体を濾過によって除去し、ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾過物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍの塩酸(ｘ３)で抽出した。組み合わさった酸抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで炭酸カリウムの慎重な添加によって塩基性にし、次いでジエチルエーテル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物をバフ固体として得た(９１ｇ，９３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．０１(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．５５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．９６(ｓ，２Ｈ)，２．１１(ｓ，３Ｈ)．
工程３：５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン
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５-ブロモ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン(９１ｇ，４３１ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブタノール(７００ｍＬ)中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの溶液で処理し、反応混合物を８５°Ｃで１時間加熱した。混合物を次いで周囲温度まで冷却させ、１：１の水／氷(およそ１Ｌ)の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥させた。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物を茶色固体として得た(８８．７ｇ，９７％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１０．２１(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．９１(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．１３(ｓ，１Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)．
工程４：５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
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三塩化アルミニウム(１７９ｇ，１．３４ｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１．５Ｌ)中の５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン(８１ｇ，３８４ｍｍｏｌ)の混合物に加え、５０分間攪拌した。塩化トリクロロアセチル(２３８ｇ，１４７ｍＬ，１．３１ｍｏｌ)を加え、反応混合物を１８時間攪拌させた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール(５００ｍＬ)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をメタノール(２Ｌ)中の水酸化カリウム(３２０ｇ)の混合物で処理し(注意-発熱)、反応混合物を次いで還流下で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで蒸発させた。得られた残留物をを２Ｍの塩酸で処理し、酸性混合物を得た。得られた混合物を酢酸エチル(ｘ５)で抽出し、組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をバフ固体として得た(９１ｇ，８８％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．６３(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，２Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，２．６８(ｓ，３Ｈ)．
工程５：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000071
ジクロロメタン(１Ｌ)中の５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(８５ｇ，３１６ｍｍｏｌ)，粉末化水酸化ナトリウム(３８．１ｇ，９５３ｍｍｏｌ)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(１．４６ｇ，６．３ｍｍｏｌ)の冷却(０-５ｏＣ)懸濁液を、ベンゼンスルホニルクロリド(６９．５ｇ，５１ｍＬ，３９４ｍｍｏｌ)でおよそ５分にわたって処理した。反応混合物を０-５ｏＣで１５分間攪拌させ、次いで周囲温度まで温め、１時間攪拌した。固体をセライトを通して濾過によって除去し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過物を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルを用いて粉砕化し、表題化合物をバフ固体として得た(１２２ｇ，９４％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．４０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２０-８．１６(ｍ，２Ｈ)，７．６５-７．５９(ｍ，１Ｈ)，７．５４-７．４９(ｍ，２Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)．
工程６：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000072
１，２-ジクロロエタン(１．２Ｌ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１２１ｇ，２９６ｍｍｏｌ)，ＮＢＳ(６３ｇ，３５４ｍｍｏｌ)及び１，１-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(１４．４ｇ，５９ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下で９０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで濾過した。濾過物をフラッシュシリカゲルを用い攪拌し、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル／ペンタン(１：１)で粉砕化し、表題化合物を白色固体として得た(１３０ｇ，９０％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４７-８．４６(ｍ，４Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５４-７．５３(ｍ，２Ｈ)，５．６７(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)．
工程７：１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]-メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000073
水素化ナトリウム(１１．７ｇ，ミネラルオイル中に６０％の分散，２９３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１．２５Ｌ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１３０ｇ，２６６ｍｍｏｌ)及びＮ-シアノメチル-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド(６１．５ｇ，２９３ｍｍｏｌ)の冷却(０ｏＣ)溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０ｏＣで１５分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を２Ｍの塩酸(１．２５Ｌ)の冷却された攪拌溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め(緩徐)、ケーキを水、次いでメタノールそしてジエチルエーテルで洗浄した。得られたケーキを乾燥させ、表題化合物を灰色固体として得た(１５４ｇ，９４％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．２８分，Ｍ＋Ｈ＋＝６１７／６１９．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４９(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．４２(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．３３-８．３３(ｍ，２Ｈ)，７．７８-７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５５-７．５４(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，５．４３(ｓ，２Ｈ)，４．２８(ｓ，２Ｈ)，３．９６(ｓ，３Ｈ)，２．４３(ｓ，３Ｈ)．
工程８：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000074
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中の８００ｍＬの１Ｎの溶液，８００ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１．２５Ｌ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１５４ｇ，２５０ｍｍｏｌ)の冷却(-７８ｏＣ)懸濁液に滴下した。反応混合物をゆっくり-１０ｏＣまで温め、次いで冷たい１Ｍの塩酸にクエンチした。層を分離し、更に水層をＴＨＦで抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をメタノール、次いでアセトンで粉砕化し、空気乾燥させ、表題化合物をベージュ色固体として得た(７７．６ｇ，７２％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．８３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２９／４３１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．２２(ｓ，１Ｈ)，８．８３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．８１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．１９-８．１６(ｍ，２Ｈ)，７．７５-７．７４(ｍ，１Ｈ)，７．６５-７．５９(ｍ，２Ｈ)．
【０２４４】
９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000075
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(９．９１ｇ，２３．１ｍｍｏｌ)，パラジウム炭素水素化触媒(１０ｗｔ％，１．０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ)，エタノール(２５０ｍＬ)，酢酸エチル(５０ｍＬ)，ＤＭＦ(５０ｍＬ)及びトリエチルアミン(５０ｍＬ)の混合物を、１６時間水素の雰囲気下において室温で攪拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅｃを通して濾過によって除去し、濾過物を蒸発させて乾燥させてガムを得て、これを塩酸(１Ｍ，１００ｍＬ)と混合させ、実験室超音波洗浄バスにおいて３０分間超音波処理した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(７．１９ｇ，８９％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．２７(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．６８(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．２０-８．２０(ｍ，２Ｈ)，７．７４-７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．６０-７．５９(ｍ，３Ｈ)．
【０２４５】
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000076
クロロベンゼン(６ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２．０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ)及びフォスフォラス・ペンタクロライド(２．９ｇ，１４．０ｍｍｏｌ)の溶液を、１０５°Ｃで１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、溶媒を真空中で除去し、残留物を得た。得られた残留物をジクロロメタン(３００ｍＬ)に溶解させ、溶液を氷／水(３００ｍＬ)で処理した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン(３００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をメタノールで粉砕化し、乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(１．１ｇ，５３％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．７０(ｓ，１Ｈ)，９．０６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．９８(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．２７-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．７７-７．７６(ｍ，１Ｈ)，７．６７-７．６０(ｍ，２Ｈ)．
【０２４６】
９-ベンゼンスルホニル-３-フルオロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
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工程１：５-フルオロ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン
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２Ｍの硫酸(２５０ｍＬ)中の５-フルオロ-ピリジン-２-イルアミン(５０ｇ，０．４５ｍｏｌ)の攪拌溶液を、ヨウ素酸カリウム(４８ｇ，０．２２ｍｏｌ)で少しずつ処理し、混合物を１００°Ｃに加熱した。水(１００ｍＬ)中のヨウ化カリウム(４１ｇ，０．２４ｍｏｌ)の溶液を、およそ１時間にわたり滴下した。混合物を更に３０分間攪拌させ、次いで周囲温度まで冷却させた。水相のｐＨを８-９に調整し、混合物を酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た(６１．２ｇ，５８％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：７．９４(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５(ｓ，２Ｈ)．
工程２：５-フルオロ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン
2013514315.tif 000079
プロピン(１５．４ｇ，０．３９ｍｏｌ)を、ＴＨＦ(８０ｍＬ)を収容するおよそ-４０ｏＣに冷却された予め重さを量ったフラスコに凝縮した。溶液を、ＴＨＦ(６５０ｍＬ)中の５-フルオロ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン(６１．０ｇ，０．２６ｍｏｌ)，ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(０)(９．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ)，ヨウ化銅(Ｉ)(２．９５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７７．７ｇ，１０７ｍＬ，０．７８ｍｏｌ)の冷却され(０-５ｏＣ)脱気された混合物にカニューレによって加えた。混合物を０-５ｏＣで３０分間、次いで更に３０分間周囲温度で攪拌した。固体を濾過によって除去し、ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾過物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍの塩酸(ｘ３)で抽出した。組み合わさった酸抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで炭酸カリウムの慎重な添加によって塩基性にし、次いでジエチルエーテル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色固体として得た(３２．２ｇ，８４％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．８４(ｓ，２Ｈ)，２．１１(ｓ，３Ｈ)．
工程３：５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン
2013514315.tif 000080
５-フルオロ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン(１４．０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブタノール(１５０ｍＬ)中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの溶液で処理し、反応混合物を８５°Ｃで１時間加熱した。混合物を次いで周囲温度まで冷却させ、１：１の水／氷(およそ１Ｌ)の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥させた。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をバフ固体として得た(９．２ｇ，６６％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１０．６１(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．１７(ｓ，１Ｈ)，２．５３(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ)．
工程４：５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000081
三塩化アルミニウム(２８．０ｇ，２０９．７ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン(９．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ)の混合物に加え、５０分間攪拌した。塩化トリクロロアセチル(３７ｇ，２３ｍＬ，２０３．７ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を１８時間攪拌させた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール(５０ｍＬ)の添加によりクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をメタノール(１５０ｍＬ)中の水酸化カリウム(５０ｇ)の混合物で処理し(注意-発熱)、反応混合物を次いで還流下で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで蒸発させた。得られた残留物をを２Ｍの塩酸で処理し、酸性混合物を得た。得られた混合物を酢酸エチル(ｘ５)で抽出し、組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をバフ固体として得た(９．２３ｇ，７４％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．５５(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．９５(ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，２．６８(ｓ，３Ｈ)．
工程５：１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000082
ジクロロメタン(１００ｍＬ)中の５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(９．０ｇ，４３．２ｍｍｏｌ)，粉末化水酸化ナトリウム(５．４ｇ，１３３．９ｍｍｏｌ)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(０．２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ)の冷却(０-５ｏＣ)懸濁液を、ベンゼンスルホニルクロリド(９．５ｇ，６．９ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ)でおよそ５分にわたり処理した。反応混合物を０-５ｏＣで２０分間攪拌させ、次いで周囲温度まで温め、２４時間攪拌した。固体をセライトを通して濾過によって除去し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過物を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をクリーム状固体として得た(１４．０ｇ，９３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．２７(ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．１８-８．１８(ｍ，２Ｈ)，７．９７(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１-７．６１(ｍ，１Ｈ)，７．５２-７．５１(ｍ，２Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)．
工程６：１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000083
１，２-ジクロロエタン(１５０ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１３．９ｇ，３９．９ｍｍｏｌ)，１，３-ジブロモ-５，５-ジメチルヒダントイン(１２．６ｇ，３９．９ｍｍｏｌ)及び１，１-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(１．９５ｇ，８．０ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下において９０分間加熱し、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで濾過した。濾過物をフラッシュシリカゲルで攪拌し、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル／ペンタン(１：１)で粉砕化し、表題化合物をクリーム状固体として得た(１５．９ｇ，９３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４７-８．４４(ｍ，２Ｈ)，８．３２(ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．０４(ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５４-７．５３(ｍ，２Ｈ)，５．６８(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)．
工程７：１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]-メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000084
水素化ナトリウム(１．６ｇ，ミネラルオイル中に６０％の分散，４０．５ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１５０ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１５．８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ)及びＮ-シアノメチル-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド(８．５ｇ，４０．５ｍｍｏｌ)の冷却(０ｏＣ)溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０ｏＣで１５分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を冷却され攪拌された２Ｍの塩酸(４００ｍＬ)の溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め(緩徐)、ケーキを水、次いでメタノールそしてジエチルエーテルで洗浄した。得られたケーキを乾燥させ、表題化合物を灰色固体として得た(１６．７ｇ，８２％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．４９(ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．２４-８．２４(ｍ，２Ｈ)，８．１４(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．７５-７．７４(ｍ，１Ｈ)，７．７０-７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．６２-７．６２(ｍ，２Ｈ)，７．３９-７．３５(ｍ，２Ｈ)，５．３６(ｓ，２Ｈ)，４．４２(ｓ，２Ｈ)，３．８８(ｓ，３Ｈ)，２．３６(ｓ，３Ｈ)．
工程８：９-ベンゼンスルホニル-３-フルオロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000085
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１００ｍＬの１Ｎの溶液，１００ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１５０ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-フルオロ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１６．５ｇ，２９．６ｍｍｏｌ)の冷却(-７８ｏＣ)懸濁液に滴下した。反応混合物をゆっくり-１０ｏＣまで温め、次いで冷たい１Ｍの塩酸にクエンチした。層を分離し、更に水層をＴＨＦで抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をメタノール、次いでアセトンで粉砕化し、空気乾燥させ、表題化合物を茶色固体として得た(８．２ｇ，７５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．２５(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．５０(ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．２０-８．１７(ｍ，２Ｈ)，７．７５-７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６３-７．６２(ｍ，２Ｈ)．
【０２４７】
９-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-３-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000086
クロロベンゼン(１．５ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-フルオロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ)及びフォスフォラス・ペンタクロライド(７０８ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ)の溶液を、１１０°Ｃで１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物を得た。得られた残留物をジクロロメタン(５０ｍＬ)に溶解し、次いで溶液を氷／水(５０ｍＬ)で希釈した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕化し、乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(３２０ｍｇ，６５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．５０(ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．２４(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)，７．６５(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．５３(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)．
【０２４８】
９-ベンゼンスルホニル-３-クロロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000087
工程１：５-クロロ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン
2013514315.tif 000088
２Ｍの硫酸(７００ｍＬ)中の５-クロロ-ピリジン-２-イルアミン(５１．４ｇ，０．４０ｍｏｌ)の攪拌溶液を、ヨウ素酸カリウム(４３．７ｇ，０．２ｍｏｌ)で少しずつ処理し、混合物を１００°Ｃに加熱した。水(１００ｍＬ)中のヨウ化カリウム(３６．５ｇ，０．５５ｍｏｌ)の溶液を、およそ１時間にわたり滴下した。混合物を更に３０分間攪拌させ、次いで周囲温度まで冷却させた。水相のｐＨを８-９に調整し、混合物を酢酸エチル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物をタン色固体として得た(８６．３ｇ，８４％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２５５／２５７．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：７．９８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，５．０３(ｓ，２Ｈ)．
工程２：５-クロロ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン
2013514315.tif 000089
プロピン(３５ｇ，０．８７ｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１００ｍＬ)を収容するおよそ-４０ｏＣまで冷却された予め重さを量ったフラスコに凝縮して入れた。溶液を、ＴＨＦ(９００ｍＬ)中の５-クロロ-３-ヨード-ピリジン-２-イルアミン(８１．４ｇ，０．３２ｍｏｌ)，ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(０)(４．４９ｇ，６．４ｍｍｏｌ)，ヨウ化銅(Ｉ)(１．４６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(９７．３ｇ，１３４ｍＬ，０．９８ｍｏｌ)の冷却され(０-５ｏＣ)脱気された混合物に、カニューレによって加えた。混合物を０-５ｏＣで３０分間、次いで更に３０分間周囲温度で攪拌した。固体を濾過によって除去し、ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾過物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍの塩酸(ｘ３)で抽出した。組み合わさった酸抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで炭酸カリウムの慎重な添加によって塩基性にし、次いでジエチルエーテル(ｘ３)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色固体として得た(５３．８ｇ，収量)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝１６７／１６９．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：７．９２(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．００(ｓ，２Ｈ)，２．１０(ｓ，３Ｈ)．
工程３：５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン
2013514315.tif 000090
５-クロロ-３-ｐｒｏｐ-１-イニル-ピリジン-２-イルアミン(５３．７ｇ，０．３２ｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブタノール(５１５ｍＬ)中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの溶液で処理し、反応混合物を８５°Ｃで１時間加熱した。混合物を次いで周囲温度まで冷却させ、１：１の水／氷(およそ１Ｌ)の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥させた。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物を灰色固体として得た(４４．８ｇ，８３％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．６４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１６７／１６９．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．０２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．１１(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)，２．４０(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ)．
工程４：５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000091
三塩化アルミニウム(１２５ｇ，０．９４ｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１．１Ｌ)中の５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン(４４．８ｇ，０．２７ｍｏｌ)の混合物に加え、５０分間攪拌した。塩化トリクロロアセチル(１６６．２ｇ，１０２ｍＬ，０．９１ｍｏｌ)を加え、反応混合物を２１時間攪拌させた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール(１１０ｍＬ)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をメタノール(９００ｍＬ)中の水酸化カリウム(２２６ｇ)の混合物で処理し(注意-発熱)、反応混合物を次いで還流下で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで蒸発させた。得られた残留物をを２Ｍの塩酸で処理し、酸性混合物を得た。得られた混合物を酢酸エチル(ｘ５)で抽出し、組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をタン色固体として得た(５７．１ｇ，９４％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．１５分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２５．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．３２(ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．１７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，２．６８(ｓ，３Ｈ)．
工程５：１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000092
ジクロロメタン(８００ｍＬ)中の５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(５７ｇ，０．２５ｍｏｌ)，粉末化水酸化ナトリウム(３０．４５ｇ，０．７６ｍｏｌ)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(１．１６ｇ，５．１ｍｍｏｌ)の冷却(０-５ｏＣ)懸濁液を、ベンゼンスルホニルクロリド(５６．１ｇ，４０．５ｍＬ，０．３２ｍｏｌ)でおよそ５分にわたって処理した。反応混合物を０-５ｏＣで１５分間攪拌させ、次いで周囲温度まで温め、２４時間攪拌した。固体をセライトを通して濾過によって除去し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾過物を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルを用いて粉砕化し、表題化合物を茶色固体として得た(１７．５ｇ，３０％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．６７分，Ｍ＋Ｎａ＋＝３８１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．３４(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．１８-８．１８(ｍ，２Ｈ)，７．６１-７．６１(ｍ，１Ｈ)，７．５１-７．５０(ｍ，２Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，３．１５(ｓ，３Ｈ)．
工程６：１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000093
１，２-ジクロロエタン(２００ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-メチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１６．９ｇ，４６．２ｍｍｏｌ)，１，３-ジブロモ-５，５-ジメチルヒダントイン(１３．２１ｇ，４６．２ｍｍｏｌ)及び１，１-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(１．５２ｇ，９．３ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下において９０分間加熱し、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで濾過した。濾過物をフラッシュシリカゲルで攪拌し、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル／ペンタン(１：１)で粉砕化し、表題化合物を白色固体として得た(１３．７ｇ，６１％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．３５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３／４４５／４４７．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４６-８．４６(ｍ，２Ｈ)，８．３９(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５５-７．５２(ｍ，２Ｈ)，５．６７(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)．
工程７：１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]-メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000094
水素化ナトリウム(４．１ｇ，ミネラルオイル中に６０％の分散，１０１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４００ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-ブロモメチル-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(４０．８ｇ，９１．９ｍｍｏｌ)及びＮ-シアノメチル-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド(２１．３ｇ，１０１ｍｍｏｌ)の冷却(０ｏＣ)溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０ｏＣで１５分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を、冷却され攪拌された２Ｍの塩酸(４００ｍＬ)の溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め(緩徐)、ケーキを水、次いでメタノールそしてジエチルエーテルで洗浄した。得られたケーキを乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(３９．６ｇ，７５％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ：ＲＴ＝４．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝５７３／５７５．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．４０(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．３３-８．３３(ｍ，２Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５５-７．５４(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，５．４３(ｓ，２Ｈ)，４．２８(ｓ，２Ｈ)，３．９６(ｓ，３Ｈ)，２．４３(ｓ，３Ｈ)．
工程８：９-ベンゼンスルホニル-３-クロロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000095
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中に２２０ｍＬの１Ｎの溶液，２２０ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(３５０ｍＬ)中の１-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-２-｛[シアノメチル-(トルエン-４-スルホニル)アミノ]メチル｝-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(３９．６ｇ，６９．１ｍｍｏｌ)の冷却(-７８ｏＣ)懸濁液に滴下した。反応混合物をゆっくり-１０ｏＣまで温め、次いで冷たい１Ｍの塩酸にクエンチした。層を分離し、更に水層をＴＨＦで抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をメタノール、次いでアセトンで粉砕化し、空気乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(７．３７ｇ，２７％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝５．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８５／３８７．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．６９(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．１９-８．１９(ｍ，２Ｈ)，７．７５-７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６２-７．６１(ｍ，２Ｈ)．
【０２４９】
９-ベンゼンスルホニル-３，５-ジクロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000096
オキシ塩化リン(８ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-クロロ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１．９ｇ，４．９４ｍｍｏｌ)及びフォスフォラス・ペンタクロライド(３．１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ)の溶液を、１０５°Ｃで２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物を得た。得られた残留物をジクロロメタン(３００ｍＬ)に溶解させ、次いで溶液を氷／水(３００ｍＬ)で希釈した。層を分離し、水層を更にジクロロメタンで抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕化し、乾燥させ、表題化合物をタン色固体として得た(１．１７ｇ，５９％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．７５(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．２６-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．６６-７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．５３-７．５３(ｍ，２Ｈ)．
【０２５０】
５-フルオロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000097
工程１：(６-クロロ-５-フルオロピリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2013514315.tif 000098
ジオキサン(３４０ｍＬ)中の５-ブロモ-２-クロロ-３-フルオロピリジン(２２．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ)，ｔｅｒｔ-ブチルカルバメート(１３．８ｇ，１１７．５ｍｍｏｌ)，トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２．９５ｇ，３．２ｍｍｏｌ)，キサントホス(２．４８ｇ，４．２８ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(６９．７ｇ，２１４ｍｍｏｌ)の脱気混合物を８５°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、得られた固体を濾過によって除去した。得られた固体を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで洗浄し、濾過物を組合せ、真空中で濃縮し、残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ：シクロヘキサンｔｏ２５％酢酸エチル／シクロヘキサン)、表題化合物を淡黄色固体として得た(２２．６ｇ，８６％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．０４(ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．９８(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．６２(ｓ，１Ｈ)，１．５３(ｓ，９Ｈ)．
工程２：(６-クロロ-５-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2013514315.tif 000099
ｎＢｕＬｉ(１０７ｍＬ，２．５Ｍ，ヘキサン中，２６８ｍｍｏｌ)を、アルゴン雰囲気下において、無水ジエチルエーテル(４００ｍＬ)中の(６-クロロ-５-フルオロ-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２２ｇ，８９．２ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミン(４０．５ｍＬ，２６８ｍｍｏｌ)の冷却(-７８°Ｃ)溶液に滴下し、反応の内部温度は-６０°Ｃ未満に保った。添加が完了したら、反応混合物を-２０°Ｃまで温め、９０分間攪拌した。反応混合物を-７８°Ｃまで冷却し、ＴＨＦ(１２５ｍＬ)中のヨウ素(７０ｇ，２８０ｍｍｏｌ)の溶液を１５分にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、一晩攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ(２００ｍＬ)及び粉砕氷(５０ｇ)上に注ぎ、水相をエチルエーテル(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を水(２００ｍＬ)，水性炭酸カリウム溶液(１５０ｍＬ)，水性チオ硫酸ナトリウム溶液(１５０ｍＬ)，及びブライン(１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をエタノールで粉砕化し、得られた固体を濾過によって集め、ペンタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(２７．２ｇ，８２％)。粉砕リカーを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ：トルエンｔｏ５％酢酸エチル／トルエン)、表題化合物の更なるバッチを白色固体として得た(４．０ｇ，１２％)．全収率＝３１．２ｇ，９４％．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．８２(ｓ，１Ｈ)，６．７１(ｓ，１Ｈ)，１．５５(ｓ，９Ｈ)．
工程３：６-クロロ-５-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イルアミン
2013514315.tif 000100
トリフルオロ酢酸(５０ｍＬ)を、ジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の(６-クロロ-５-フルオロ-４-ヨード-ピリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３１ｇ，８３．２ｍｍｏｌ)の溶液に加え、得られた反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を氷／水(２００ｍＬ)で処理し、ジエチルエーテル(３００ｍＬ)で層にし、水相のｐＨを固体炭酸カリウム溶液の添加により１０に調製した。有機相を分離させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をペンタン：ジエチルエーテル(９：１)で粉砕化し、表題化合物をクリーム色固体として得た(２２．３ｇ，９８％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：７．６３(ｓ，１Ｈ)．
工程４：６’-クロロ-２，５’-ジフルオロ-[３，４’]ビピリジニル-３’-イルアミン
2013514315.tif 000101
アセトニトリル(９００ｍＬ)及び水(２７５ｍＬ)の混合物中の６-クロロ-５-フルオロ-４-ヨードピリジン-３-イルアミン(９８．７ｇ，３６２ｍｍｏｌ)，２-フルオロピリジン３-ボロン酸(６８．３ｇ，４８５ｍｍｏｌ)，ビス[ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(７．７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ)及びフッ化カリウム(６３ｇ，１．０９ｍｏｌ)の脱気混合物を、９０°Ｃで２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅｃを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を酢酸エチルで希釈し、有機層を集め、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物を灰色固体として得た(６５．８ｇ，７５％)。粉砕リカーを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ：ジクロロメタンｔｏ２０％酢酸エチル／ジクロロメタン)、エーテルでの粉砕化後、表題化合物の更なるバッチを灰色固体として得た(９．７ｇ，１１％)．全収率＝７５．５ｇ，８６％．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．３９(ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．８６-７．８４(ｍ，２Ｈ)，７．３９(ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ)．
工程５：６-クロロ-５-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000102
ＴＨＦ(３００ｍＬ)中の６’-クロロ-２，５’-ジフルオロ-[３，４’]ビピリジニル-３’-イルアミン(７０ｇ，２９０ｍｍｏｌ)の溶液を、反応温度が４０ｏＣに維持されるような速度で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(７２０ｍＬ，１Ｍ，ＴＨＦ中，７２０ｍｍｏｌ)の溶液に滴下した。添加が完了した時、混合物を周囲温度でおよそ１時間攪拌した。溶媒の大部分を真空中で蒸発させ、残留物を凍り冷却された１Ｎの塩酸に注いだ。得られたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄した。濾過ケーキを集め、アセトン、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物をベージュ色固体として得た(４０．９ｇ，６４％)。粉砕リカーを蒸発させ、残留物をメタノール、次いでジエチルエーテルで粉砕化し、表題化合物の第二収穫を茶色固体として得た(６．１ｇ，１０％)．全収率＝４７ｇ，７４％．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１３．２４(ｓ，１Ｈ)，８．９１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，８．７７(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．６５(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ)．
工程６：６-クロロ-５-フルオロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000103
ＤＭＦ(９０ｍＬ)中の６-クロロ-５-フルオロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール(９ｇ，４０．６ｍｍｏｌ)の懸濁液を冷却水バスに置き、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％懸濁)(１．９４ｇ，４８．５ｍｍｏｌ)で少しずつ処理し、内部温度は２０-２５ｏＣに保った。ガス発生が止まった時(およそ１時間)、混合物を２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(８．１ｇ，８．７ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ)で滴下処理し、内部温度は２５-３０ｏＣに保った。更に１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル及び氷冷却した１Ｎの塩酸間で分配した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、組み合わさった有機相を水、水性炭酸カリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をペンタン：ジエチルエーテル(およそ２０：１)で粉砕化し、表題化合物をベージュ色固体として得た(１１．４ｇ，８０％)。粉砕リカーを蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の第二収穫を得た(０．８５ｇ，６％)．全収率＝１２．３ｇ，８６％．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．６８-８．６８(ｍ，２Ｈ)，８．５２(ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．３５(ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．９５(ｓ，２Ｈ)，３．５９(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，０．９２(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，-０．０９(ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，９Ｈ)．
工程７：５-フルオロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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ＤＭＦ(１２０ｍＬ)中の６-クロロ-５-フルオロ-９-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’３’-ｄ]ピロール(１２．２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ)の溶液を、シアン化亜鉛(４．８８ｇ，４１．７ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６ｇ，５．２ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を脱気させ、窒素雰囲気下で１３０ｏＣで３時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅｃを通して濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ(１０ｍＬ)で洗浄した。濾過物を酢酸エチル及び水間で分配し、水相を更に酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を水(ｘ２)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュシリカゲルで攪拌し、濾過して固体を除去し、固体をジクロロメタンでよく洗浄した。濾過物を蒸発させ、得られた残留物をペンタン：ジエチルエーテル(およそ４：１)で粉砕化し、表題化合物を白色固体として得た(８．１５ｇ，６８％)。粉砕リカーを蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の第二収穫を得た(０．９２ｇ，８％)．全収率＝９．０７ｇ，７６％．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：８．９９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．７５(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．５７(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．０２(ｓ，２Ｈ)，３．６３-３．５６(ｍ，２Ｈ)，０．９３(ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，-０．０８(ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，９Ｈ)．
【０２５１】
１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルアミンの調製
2013514315.tif 000105
工程１：(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
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ＤＣＥ(６ｍＬ)中のピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＤＣＥ(２ｍＬ)中のオキセタノン(６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ)を加えた。７５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ)を一度に加えた。周囲温度で２０時間した後、反応混合物を５ｇＳＣＸ-２カートリッジに直接搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。組み合わさった塩基性画分の真空中での濃縮、次いで得られた残存物のフラッシュクロマトグラフィーにより(シリカ，５ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を白色固体として得た(１４１ｍｇ，６７％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．６２-４．６１(ｍ，４Ｈ)，４．４４(ｓ，１Ｈ)，３．４６-３．４５(ｍ，２Ｈ)，２．６７(ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．０２-１．８８(ｍ，４Ｈ)，１．４４(ｓ，９Ｈ)．
工程２：１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イルアミン
2013514315.tif 000107
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の(１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１３４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。周囲温度で１５分した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を５ｇＳＣＸ-２カートリッジに搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。組み合わさった塩基性画分の真空中での濃縮から、表題化合物を無色ガムとして得た(８２ｍｇ，１００％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．６３-４．６３(ｍ，４Ｈ)，３．４７-３．４５(ｍ，１Ｈ)，２．６９-２．６８(ｍ，３Ｈ)，１．９０-１．８１(ｍ，４Ｈ)，１．４１-１．４０(ｍ，２Ｈ)．
【０２５２】
１-オキセタン-３-イル-ピペリジン-４-オールの調製
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ＤＣＥ(３０ｍＬ)中のピペリジン-４-オール(３６４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、オキセタノン(２１６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１．０２ｇ，４．８ｍｍｏｌ)を一度に加えた。周囲温度で２０時間後、反応混合物を２０ｇＳＣＸ-２カートリッジに直接搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。組み合わさった塩基性画分の真空中での濃縮、次いで得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィーから(シリカ，１０ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を無色油として得た(２８５ｍｇ，５２％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．６４-４．６３(ｍ，４Ｈ)，３．７７-３．７７(ｍ，１Ｈ)，３．４９-３．４７(ｍ，１Ｈ)，２．６５-２．５５(ｍ，２Ｈ)，２．０４(ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．９４-１．９３(ｍ，２Ｈ)，１．６２-１．６１(ｍ，２Ｈ)，１．４７(ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ)．
【０２５３】
４-メチル-[１，４’]ビピペリジニル-４-オールの調製
2013514315.tif 000109
ＤＣＥ(２０ｍＬ)中のピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７２３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、４-メチルピペリジン-４-オール(５００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１．５４ｇ，７．３ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。周囲温度で２０時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及びジクロロメタン(７５ｍＬ)間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇカラム，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中)、粗４-ヒドロキシ-４-メチル-[１，４’]ビピペリジニル-１’-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。この粗材料をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解させ、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。周囲温度で３０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を２０ｇＳＣＸ-２カートリッジに搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。組み合わさった塩基性画分の真空中での濃縮から、表題化合物を無色油として得た(２８５ｍｇ，４０％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：３．１５(ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．６２-２．６０(ｍ，６Ｈ)，２．４２-２．３９(ｍ，１Ｈ)，１．８４(ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．６７-１．６４(ｍ，５Ｈ)，１．４６-１．４４(ｍ，２Ｈ)，１．２４(ｓ，３Ｈ)．
【０２５４】
(１-エチル-ピペリジン-４-イル)-メチルアミンの調製
2013514315.tif 000110
工程１：(１-エチルピペリジン-４-イル)-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2013514315.tif 000111
ジクロロメタン(５０ｍＬ)中のメチルピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ)の溶液に、アセトアルデヒド(１．６５ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた暗赤色溶液を１０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(２．９７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。周囲温度で２０時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(１００ｍＬ)及びジクロロメタン(１００ｍＬ)間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(３×１００ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，７０ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，酢酸エチル、次いで１０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物をオレンジ色油として得た(１．６４ｇ，７２％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：３．０１(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．７４(ｓ，３Ｈ)，２．４１(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．９８(ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．７６-１．７２(ｍ，５Ｈ)，１．４６(ｓ，９Ｈ)，１．０８(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)．
工程２：(１-エチル-ピペリジン-４-イル)-メチルアミン
2013514315.tif 000112
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の(１-エチルピペリジン-４-イル)-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６５ｇ，６．８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡ(５ｍＬ)を加えた。周囲温度で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を７０ｇＳＣＸ-２カートリッジに搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。組み合わさった塩基性画分の真空中での濃縮から表題化合物をオレンジ色油として得た(９００ｍｇ，９４％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：２．９５(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．４８-２．３６(ｍ，３Ｈ)，２．３５(ｓ，３Ｈ)，１．９６-１．９５(ｍ，４Ｈ)，１．４０-１．３８(ｍ，２Ｈ)，１．０９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)．
【０２５５】
４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの調製
2013514315.tif 000113
工程１：９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000114
テトラヒドロフラン(８５ｍＬ)中の３-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５．６ｇ，１４ｍｍｏｌ)，ギ酸アンモニウム(８．８ｇ，１３９ｍｍｏｌ)，及び亜鉛(９．１ｇ，１３９ｍｍｏｌ)の混合物を、７５ｏＣで１０時間加熱した。反応物を冷却させ、セライトのパッドで濾過し、塩化メチレン(２００ｍＬ)で洗浄した。濾過物を真空中で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１２０ｇ，ＩＳＣＯ，５-４５％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固体として得た(３．６ｇ，８０％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ９．１７(ｓ，１Ｈ)，８．７３(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１Ｈ)，８．４６(ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，７．３９(ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１Ｈ)，６．０１(ｓ，２Ｈ)，３．６０(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，-０．０９(ｓ，９Ｈ)．
工程２：９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-１，７-ジオキシド
2013514315.tif 000115
クロロホルム(４０ｍＬ)中の過酸化水素-尿素付加物(５．９ｇ，６２．２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(８．７ｍＬ，６１．６ｍｍｏｌ)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌し、次いでこれに、９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ)をクロロホルム(３０ｍＬ)中の溶液として加えた。記：基質の添加の際に発熱が観察される。反応混合物を周囲温度で１０分間、次いで５０ｏＣで３０分間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で処理し、水(５０ｍＬ)及びメタノール(１０ｍＬ)で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｎの塩酸(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，８０ｇ，ＩＳＣＯ，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を淡黄色固体として得た(９３０ｍｇ，４０％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５，１Ｈ)，６．５５(ｓ，２Ｈ)，３．７３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，-０．０４(ｓ，９Ｈ)．
工程３：４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシド
2013514315.tif 000116
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-１，７-ジオキシド(２．１ｇ，５．９ｍｍｏｌ)の混合物を、塩化メタンスルホニル(０．７８ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物を周囲温度で７時間攪拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(１５０ｍＬ)及び水(２００ｍＬ)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，５-８５％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を、それぞれオフホワイト固体として２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシドとの６．５：１の混合物として得た(１．７ｇ，７７％)。混合物を一晩酢酸エチル(１０ｍＬ)において粉砕化し、残存する固体を真空濾過によって集め、酢酸エチル(５ｍＬ)で洗浄し、表題化合物を＞９８％の純度で得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５，１Ｈ)，６．５５(ｓ，２Ｈ)，３．７３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，０．９３(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，-０．０４(ｓ，９Ｈ)．
工程４：４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000117
ジクロロメタン(１１ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル-７-オキシド(１．３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ)の溶液を、三塩化リン(２Ｎの溶液，ジクロロメタン中，１．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，０-４０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固体として得た(１．２ｇ，９３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ９．２０(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．７４(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．６０(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，７．３９(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，６．０２(ｓ，２Ｈ)，３．６０(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，０．９４(ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)，-０．０８(ｓ，９Ｈ)．
【０２５６】
(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヒドロキシメチル)-４-メチルピペラジン-１-カルボキシレートの調製
2013514315.tif 000118
アセトニトリル(１．４ｍＬ)及び水(０．３ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-１-カルボキシレート(１１５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)の溶液に、ホルマリン(０．１１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(２２５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２０分間周囲温度で攪拌した。反応混合物を次いで飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１ｍＬ)の添加により塩基性に変化させ、塩化メチレン(５０ｍＬ)及びメタノール(５ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２Ｘ１５ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色結晶性固体を得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１２０ｍｇ，９８％)．
【０２５７】
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヒドロキシメチル)-４-メチルピペラジン-１-カルボキシレートの調製
2013514315.tif 000119
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-１-カルボキシレートを使用して前の実施例に類似の手順に従って調製した。
【０２５８】
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)-４-メチルピペラジン-１-カルボキシレートの調製
2013514315.tif 000120
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-１-カルボキシレートを使用して前の実施例に類似の手順に従って調製した。
【０２５９】
(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)-４-メチルピペラジン-１-カルボキシレートの調製
2013514315.tif 000121
表題化合物を、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-１-カルボキシレートを使用して前の実施例に類似の手順に従って調製した。
【０２６０】
(１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ)-２-アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-３-イルメタノールの調製
2013514315.tif 000122
テトラヒドロフラン(４．６ｍＬ)中の(１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ)-２-アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-３-カルボン酸塩化水素(５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ)のスラリーに、水素化アルミニウムリチウム(１Ｎ溶液，テトラヒドロフラン中，５．７ｍＬ，６ｍｍｏｌ)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を、窒素の雰囲気下において周囲温度で一晩攪拌した。反応を数滴の水でクエンチし、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)及びテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)で希釈した。反応混合物を水酸化カリウムペレットの添加により〜１１のｐＨに塩基性に変化させ、次いで３０分間勢いよく攪拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムで濾過し、真空中で濃縮し、塩化メチレン(１０ｍＬ)に再溶解させ、再度硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色結晶性固体を得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(４００ｍｇ，１００％)．
【０２６１】
トランス-(３Ｓ，４Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル４-フルオロ-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレートの調製
2013514315.tif 000123
表題化合物の調製はＷＯ２００８１０６６９２(Ａ１)に記載されている。
【０２６２】
４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロールの調製
2013514315.tif 000124
工程１：(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イルメチル)ジメチルアミンの調製
2013514315.tif 000125
４-クロロ-７-アザインドール(７．３２ｇ，４８ｍｍｏｌ)，パラホルムアルデヒド(１．５９ｇ，５２．８ｍｍｏｌ)及びジメチルアミン塩酸塩(４．３２ｇ，５２．８ｍｍｏｌ)を１-ブタノール(３０ｍＬ)中に懸濁させ、混合物を還流下において２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。固体を水(１００ｍＬ)に溶解させ、溶液のｐＨを固体炭酸カリウムの少しずつの添加によって１１に調製した。水相をジクロロメタン(３ｘ４０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(７．１２ｇ，７０％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１１．１９(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｓ，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．７９(ｓ，２Ｈ)，２．３４(ｓ，６Ｈ)．
工程２：２-アセチルアミノ-２-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イルメチル)マロン酸ジエチルエステル
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(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イルメチル)ジメチルアミン(７．１ｇ，３４ｍｍｏｌ)，粉末化水酸化ナトリウム(０．２１ｇ，５．２ｍｍｏｌ)及びアセトアミドマロン酸ジエチル(８．２６ｇ，３８ｍｍｏｌ)をキシレン(６０ｍＬ)に懸濁し、混合物を還流下において４時間加熱した。混合物が熱い間に濾過して固体を除去し、濾過物を攪拌しながら周囲温度まで冷却させた。沈殿した固体を濾過によって集め、キシレンで洗浄し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、シリカのパッドを通過させた(２５ｇ)。パッドを１：１の酢酸エチル：ジクロロメタン(１００ｍＬ)及び酢酸エチル(２ｘ１００ｍＬ)で洗浄した。組み合わさった濾過物を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)で粉砕化した。固体を濾過によって集め、空気乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(８．５ｇ，６５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１０．１２(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．７１(ｓ，１Ｈ)，４．２３-４．２２(ｍ，４Ｈ)，４．０６(ｓ，２Ｈ)，２．０２(ｓ，３Ｈ)，１．２４(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ)．
工程３：２-アミノ-３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イル)-プロピオン酸-塩酸塩
2013514315.tif 000126
２-アセチルアミノ-２-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イルメチル)マロン酸ジエチルエステル(８．５ｇ，２２．３ｍｏｌ)を濃塩酸(４５ｍＬ)に溶解させ、溶液を１００ｏＣで１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた残留物をメタノール(１００ｍＬ)及びトルエン(２ｘ１００ｍＬ)で共沸混合させ、粗表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝１．８８分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４０．
工程４：２-アミノ-３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル-塩酸塩
2013514315.tif 000127
塩化チオニル(２７．５ｍＬ)を、メタノール(１５０ｍＬ)中の２-アミノ-３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イル)-プロピオン酸塩酸塩(７．２８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ)の冷却(０ｏＣ)懸濁液に１５分にわたって滴下した。添加が完了したら、混合物を還流下において６６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。得られた残留物をトルエン(２ｘ１５０ｍＬ)で共沸混合させ、表題化合物をフォーン色固体として得た(７．７ｇ，９９％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．０６(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，３Ｈ)，８．１７(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．０７-４．０６(ｍ，１Ｈ)，３．５４(ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．３０(ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ)．
工程５：４-クロロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-５Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000128
ピリジン(２５ｍＬ)中の２-アミノ-３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-３-イル)-プロピオン酸メチルエステル(３．５ｇ，１０ｍｍｏｌ)の懸濁液を、ホルムアルデヒド溶液(水中３７％，０．９０ｍＬ)で処理し、得られた混合物を１００ｏＣに１．２５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで真空中で蒸発させた。得られた残留物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１５ｍＬ)で処理し、得られた固体を濾過によって集め、水(２０ｍＬ)で洗浄した。濾過物をジクロロメタン(６ｘ２５ｍＬ)中の２０％メタノールで抽出した。組み合わさった有機相を固体と組合せ、真空中で濃縮し、表題化合物を茶色残留物として得た(２．１ｇ，８７％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．３６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２６６．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１１．６６(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．０１-３．７１(ｍ，３Ｈ)，３．６９(ｓ，３Ｈ)，３．１９(ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ)，２．９４(ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ)．
工程６：４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル
2013514315.tif 000129
１，４-ジオキサン(５０ｍＬ)の４-クロロ-６，７，８，９-テトラヒドロ-５Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(２．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ)及び二酸化セレン(１．２０ｇ，１１．１ｍｏｌ)の混合物を、１００ｏＣで３．５時間加熱した。得られた灰色スラリーを熱い間にセライトのパッドを通して濾過し、パッドを熱いＴＨＦ及び２５％メタノール（ジクロロメタン中）で洗浄した。組み合わさった濾過物を真空中で濃縮し、得られた残留物をメタノール(１０ｍＬ)で粉砕化した。得られた固体を濾過によって集め、空気乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(１．０３ｇ，４８％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１３．０２(ｓ，１Ｈ)，９．０６(ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．９４(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．９３(ｓ，３Ｈ)．
工程７：４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸
2013514315.tif 000130
テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)及び水(３ｍＬ)中の４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸メチルエステル(０．７３ｇ，２．８ｍｏｌ)及び水酸化リチウム(０．３８ｇ，９．０ｍｍｏｌ)の混合物を、５０ｏＣで１．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、塩酸(１Ｍ，９ｍＬ)で処理し、真空中で蒸発させ、灰色固体を得た(０．６８ｇ，９８％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．９８分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４８．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．９８(ｓ，１Ｈ)，９．０５(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．９５(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)．
工程８：４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000131
Ｎ-メチルピロリジン(８ｍＬ)中の４-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボン酸(３９０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ)の混合物を、還流下において８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた。化合物を、後の反応のために、ＮＭＰにおいて溶液として使用した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．１５分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０４．
【０２６３】
一般的なカップリング方法
方法Ａ-１：テトラヒドロフラン中の４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．），適切なアルコール（２-４ｅｑ．），及びミネラルオイル中に６０％の分散としての水素化ナトリウム（２-８ｅｑ．）の混合物を、反応が完了判断されるまで２５°Ｃ〜５５°Ｃの間で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物をヘプタン中の酢酸エチル、又はジクロロメタン中のメタノール勾配の何れかを使用して、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した材料を次いで、下記の条件を使用して脱保護した。
【０２６４】
方法Ｂ-１：４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）及び適切なアミン（２-４ｅｑ．）の混合物を、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド中において、８０°Ｃ〜１２０°Ｃの間で、反応が完了したと判断されるまで加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物をヘプタン中の酢酸エチル、又はジクロロメタン中のメタノール勾配の何れかを使用して、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した材料を次いで、下記の条件を使用して脱保護した。
【０２６５】
方法Ｃ-１：４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．），適切なアミンの塩酸塩（２-４ｅｑ．），及びトリエチルアミン（５-１０ｅｑ．）の混合物を、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドにおいて、８０°Ｃ〜１２０°Ｃの間で、反応が完了したと判断されるまで加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物をヘプタン中の酢酸エチル、又はジクロロメタン中のメタノール勾配の何れかを使用して、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した材料を次いで、下記の一般的な条件を使用して脱保護した。
【０２６６】
方法Ｄ-１：１，４-ジオキサン中の４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．），適切なアミン（５ｅｑ．），４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９，９-ジメチルキサンテン（０．２ｅｑ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１ｅｑ．），及び炭酸セシウム（２ｅｑ．）の混合物を、１００ｏＣ〜１１０ｏＣの間で、反応が完了したと判断されるまで加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物をヘプタン中の酢酸エチル、又はジクロロメタン中のメタノール勾配の何れかを使用して、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した材料を次いで、下記の条件を使用して脱保護した。
【０２６７】
方法Ｅ-１：４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄｐｙｒｒｏｌｅ-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、１２０°Ｃ〜１４０°Ｃの間で、ＤＭＡ中、適切なアミン（１-５ｅｑ）において加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２６８】
方法Ｆ-１：ＴＨＦ中の４-クロロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄｐｙｒｒｏｌｅ-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、周囲温度〜１００°Ｃの間で、適切なアルコール（２-５ｅｑ．）及び水素化ナトリウム（２-５ｅｑ．）を用いて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２６９】
方法Ａ-２．：適切な３-置換９-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、１４０°Ｃ〜１６０°Ｃの間で、適切なアミン（３-５ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１０ｅｑ．）において加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７０】
方法Ｂ-２：適切な３-置換９-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）又は３-置換５-クロロ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、１２０°Ｃ〜１６０°Ｃの間で、適切なアミン（３-５ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１０ｅｑ．）において加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７１】
方法Ｃ-２：ＤＭＦ中の適切な３-置換９-ベンゼンスルホニル-５-クロロ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．），適切なアミン（１-２ｅｑ．），炭酸セシウム（１-３ｅｑ．）及びヨウ化ナトリウム（０．５-１ｅｑ．）の混合物を、５及び１５分の間、マイクロ波照射（１００°Ｃ〜１６０°Ｃ）で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７２】
方法Ｄ-２：ＤＭＡ中の５-フルオロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄｐｙｒｒｏｌｅ-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）又は５-フルオロ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、周囲温度〜１６０°Ｃの間で、適切なアミン（２-５ｅｑ．）を用い加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７３】
方法Ｅ-２：ＮＭＰ中の５-フルオロ-９-（２-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄｐｙｒｒｏｌｅ-６-カルボニトリル（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、周囲温度〜１６０°Ｃで、適切なアルコール（２-５ｅｑ．）及び水素化ナトリウム（２-５ｅｑ．）を用い加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７４】
方法Ｆ-２：無水ＤＭＦ又は無水ＴＨＦ中の適切な３-置換９-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル（１ｅｑ．），ｔｈｅ適切なアルコール（２-５ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（２-５ｅｑ．）の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（２-５ｅｑ．）で滴下処理し、混合物を、周囲及び５０°Ｃの間の温度で、２〜６５時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、下記の一般的な方法により精製した。
【０２７５】
方法Ｇ-２：ＮＭＰ中のクロロ-９Ｈ-ジピリド２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール（１ｅｑ．）を、反応が完了したと判断されるまで、周囲温度〜１６０°Ｃの間で、適切なアミン（２-５ｅｑ．）を用い加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７６】
一般的な水素化法
方法Ａ-２：エタノール及びテトラヒドロフラン(１：１ｖ／ｖ)の混合物中の、適切な５-置換９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)ｏｒ５-置換３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)の溶液を、パラジウム炭素(１０ｗｔ％)で処理し、次いで水素の雰囲気下に置き、反応が完了したと判断されるまで反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで触媒を濾過により除去し、次いで濾過物を蒸発させた。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７７】
方法Ｂ-２：エタノール，ジクロロメタン，トリエチルアミン及びＤＭＦ(２：２：１：２ｖ／ｖ)の混合物中の、適切な５-置換９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)ｏｒ５-置換３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)の溶液を、パラジウム炭素(１０ｗｔ％)で処理し、次いで水素の雰囲気下に置き、反応が完了したと判断されるまで反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで触媒を濾過により除去し、次いで濾過物を蒸発させた。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２７８】
一般的な脱保護法
方法Ａ-１：適切な４-置換-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルの混合物を、１，４-ジオキサンに溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)で処理し、反応が完了したと判断されるまで５０ｏＣ〜７５ｏＣで加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２に塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシドに溶解させ、下記の一般的な方法の一つによって精製した。幾つかのケースでは、水性上清を同じ方法によって精製し、組み合わせた。
【０２７９】
方法Ｂ-１：ＴＨＦ中の１ＮのＴＢＡＦを、適切な溶媒中の保護された基質の混合物に加えた。反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで周囲温度〜５５ｏＣで攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８０】
方法Ｃ-１：６ＮのＨＣｌを、適切な溶媒中の保護された基質の混合物に加えた。反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで周囲温度〜５５ｏＣで攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８１】
方法Ｄ-１：４８％の臭化水素酸を、酢酸中の保護された基質の混合物に加えた。反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで周囲温度〜５５ｏＣで攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８２】
方法Ａ-２：ＴＨＦ中の１ＮＴＢＡＦ、適切な溶媒中の保護された基質の混合物に加えた。Ｔｈｅ反応混合物、反応が完了したと判断されるまで周囲温度〜５５ｏＣで攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。あるいは、粗材料を水及び酢酸エチル間で分配し、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な精製方法の一つで処理した。
【０２８３】
方法Ｂ-２：三級アミンをジクロロメタン中に溶解又は懸濁し、過剰(少なくとも２ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ)のクロロぎ酸１-クロロエチルで処理した。ＤＩＰＥＡ(少なくとも１ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ)を加え、得られた混合物を還流下で加熱した。ＬＣＭＳによる解析が、出発物質(又は出発物質の１-クロロエチルカルバメートの何れか)が消費されたことを示した場合、溶液を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに採り、ＬＣＭＳによる解析が中間体の完全な消費を示すまで還流で加熱した。
【０２８４】
方法Ｃ-２：メタノール中の２Ｎのアンモニアを、保護された基質の混合物に加えた。反応が完了したと判断されるまで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８５】
方法Ｄ-２：ＴＦＡを、周囲温度で、適切な溶媒中の保護された基質の混合物に加えた。反応が完了したと判断されるまで、混合物を攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８６】
方法Ｅ-２：メタノール中のトリエチルアミンを、保護された基質の混合物に加えた。反応が完了したと判断されるまで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してから、粗材料を下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８７】
一般的な還元的アミノ化／アルキル化法
方法Ａ-２：メタノール中の、適切な５-置換９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１-２ｅｑ．)及び酢酸の溶液に、水性ホルムアルデヒド(２-４ｅｑ．)を加え、次いで反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８８】
方法Ｂ-２：メタノール中の適切な５-置換９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１-２ｅｑ．)及び酢酸の溶液に、アセトアルデヒド(２-４ｅｑ．)を加え、次いで反応混合物を、反応が完了したと判断されるまで周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、下記の一般的な方法の一つによって精製した。
【０２８９】
方法Ｃ-２：ＤＭＦ中の適切な５-置換９-ベンゼンスルホニル-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１ｅｑ．)，２，２-ジメチルオキシラン(１-２ｅｑ．)，炭酸セシウム(１-３ｅｑ．)の混合物を、マイクロ波照射(１００°Ｃ〜１６０°Ｃ)により、５〜１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残留物を下記の一般的な精製方法の一つによって精製した。
【０２９０】
一般的な精製法
方法Ａ-１：化合物を典型的には、PhenomenexのGemini-NXカラム(１０μｍ，３ｃｍｘ１０ｃｍ)を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。６０ｍＬ／分の流量で、１４分にわたり、０．１％の水酸化アンモニウム又は０．１％のギ酸を有する水中において５−５０％、５−８５％、又は２０−６０％アセトニトリル又はメタノールの勾配でサンプルを処理した。幾つかの場合では、５０−７０ｍＬ／分の流量で、Chiral TechnologiesＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、ＡＳ、ＩＡ、ＩＢ、又はＩＢカラム(５μｍ，２１．２ｍｍｘ２５０ｍｍ)を使用して、Berger MG2 semi-prepシステムを使用して、純粋ラセミ化合物を分離した。典型的に使用した溶媒は、メタノール、エタノール、又はＩＰＡ（０．１％トリエチルアミン）を含む。
【０２９１】
方法Ａ-２：Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｎａｐＫＰ-ＮＨ，ＡｍｉｎｏＳｉｌｉｃａ-ＩＳＣＯ，メタノール／ジクロロメタン勾配。
【０２９２】
方法Ｂ-２：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ又はマニュアルシリカカラム，メタノール／ジクロロメタン勾配。
【０２９３】
方法Ｃ-２：メタノール中の基質の溶液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ-２カートリッジに搭載した。次いでカートリッジを洗浄してから、所望の産物をＭｅＯＨ中の２Ｎのアンモニアを使用して抽出した。
【０２９４】
方法Ｄ-２：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ，酢酸エチル／メタノール勾配。
【０２９５】
方法Ｅ-２：Ｓｉ-ＳＰＥ又はＳｉ-ＩＳＣＯ，２-プロパノール／ジクロロメタン勾配。
【０２９６】
方法Ｆ-２：Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｎａｐＫＰ-ＮＨ，ＡｍｉｎｏＳｉｌｉｃａ-ＩＳＣＯ，２-プロパノール／ジクロロメタン勾配。
【０２９７】
精製一般方法からの逸脱：
１ジクロロメタン中の粉砕化；２メタノール中の粉砕化；３アセトニトリル中の粉砕化；４酢酸エチル中の粉砕化。
【０２９８】
表１の実施例の化合物を、上記の、一般的なカップリング法の一つ、次いで一般的な脱保護法Ａ-１及び一般的な精製法Ａ-１によって調製した。
表１
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【０２９９】
実施例２９
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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工程１：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-((６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート
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テトラヒドロフラン(１．８ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレート(１２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイルに６０％の分散として水素化ナトリウム(２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌してから、４０ｏＣに２時間温めた。混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，５-７５％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１０５ｍｇ)。
工程２：(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルメトキシ)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000142
塩化メチレン(２ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-((６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボキシレート(１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)の溶液を、トリフルオロ酢酸(０．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１０％塩化メチレン，メタノール中)、表題化合物を黄色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(６０ｍｇ，５０％，２工程にわたり)．
工程３：(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルメトキシ)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
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アセトニトリル(０．５ｍＬ)及び水(０．１ｍＬ)中の(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルメトキシ)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の溶液に、ホルマリン(０．０２４ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２０分間周囲温度で攪拌し、次いで飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１ｍＬ)の添加により塩基性に変化させ、塩化メチレン(５０ｍＬ)及びメタノール(５ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２Ｘ１５ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色固体を得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(４５ｍｇ)．
工程４：(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000144
(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルメトキシ)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．２ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．２ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２に塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固体として得た(２６ｍｇ，７０％，２工程にわたり)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，７．０４(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．２８(ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ)，２．８８(ｍ，１Ｈ)，２．６５(ｍ，１Ｈ)，２．２７(ｍ，１Ｈ)，２．１９(ｓ，３Ｈ)，１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．７４-１．６６(ｍ，１Ｈ)，１．５９(ｍ，１Ｈ)，１．２８-１．１８(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．１８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．１．
【０３００】
実施例３０
(Ｒ)-４-(４-メチルモルホリン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000145
表題化合物を、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)モルホリン-４-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４６(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．３９(ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ)，４．１１-４．００(ｍ，１Ｈ)，３．９２-３．８４(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｍ，１Ｈ)，２．９０(ｍ，１Ｈ)，２．６６(ｍ，１Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，２．１１-１．９９(ｍ，２Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．３７２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２４．０．
【０３０１】
実施例３１
(Ｒ)-４-(１-エチルピロリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000146
表題化合物を、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボキシレート及びアセトアルデヒドを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７５(ｓ，１Ｈ)，８．９７(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５３(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，６．９６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，５．２５(ｍ，１Ｈ)，２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．８９(ｍ，１Ｈ)，２．８３(ｍ，１Ｈ)，２．５７-２．３７(ｍ，４Ｈ)，２．１５-２．０５(ｍ，１Ｈ)，１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．８６８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８．１．
【０３０２】
実施例３２
(Ｓ)-４-((１-エチルピロリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000147
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-カルボキシレート及びアセトアルデヒドを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７６(ｓ，１Ｈ)，８．９７(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４２(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．３２(ｍ，１Ｈ)，４．２４-４．１３(ｍ，１Ｈ)，３．１０(ｍ，１Ｈ)，３．０７-２．９４(ｍ，２Ｈ)，２．４７-２．４１(ｍ，１Ｈ)，２．２９(ｍ，１Ｈ)，２．１４-２．００(ｍ，１Ｈ)，１．８３-１．７２(ｍ，３Ｈ)，１．０５(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．９３３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．１．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．６９６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３４．１．
【０３０３】
実施例３３
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート
2013514315.tif 000148
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１．３ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメート(１６７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ)の混合物を、１００ｏＣで２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-６０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１３０ｍｇ，９０％)。
【０３０４】
実施例３４
ｔｅｒｔ-ブチル４-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000149
表題化合物を、ｔｅｒｔ-ブチルピペラジン-１-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製し、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
【０３０５】
実施例３５
(Ｓ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000150
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000151
テトラヒドロフラン(２ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバメート(１３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)、次いでヨードエタン(０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応を水(３０μＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-６０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(９０ｍｇ)．
工程２：(Ｓ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000152
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペリジン-３-イル(エチル)カルバメート(９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)を溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで、濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(３０ｍｇ，４０％，２工程にわたり)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９４(ｓ，１Ｈ)，８．４５-８．３９(ｍ，２Ｈ)，６．８７(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，３．７１(ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ)，３．５１(ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ)，３．０８-２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．９９-２．９０(ｍ，１Ｈ)，２．８０-２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．７２-２．６６(ｍ，１Ｈ)，２．６２(ｍ，１Ｈ)，２．０１(ｍ，１Ｈ)，１．９３(ｍ，１Ｈ)，１．７８(ｍ，１Ｈ)，１．３７(ｍ，１Ｈ)，１．０５(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝２．５７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２１．１．
【０３０６】
実施例３６
(Ｒ)-４-(３-(エチルアミノ)ピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000153
表題化合物を、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-３-イルカルバメートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９４(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，８．４１(ｓ，１Ｈ)，６．８７(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，３．７１(ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ)，３．５１(ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ)，３．０８-２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．９４(ｍ，１Ｈ)，２．８０-２．７３(ｍ，１Ｈ)，２．６９(ｍ，１Ｈ)，２．６２(ｍ，１Ｈ)，２．００(ｍ，１Ｈ)，１．９２(ｍ，１Ｈ)，１．７８(ｍ，１Ｈ)，１．３７(ｍ，１Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．５３７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２１．１．
【０３０７】
実施例３７
(Ｓ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000154
工程１：４-(ピペラジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000155
塩化メチレン(３ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル４-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピペラジン-１-カルボキシレート(４４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ)の溶液を、トリフルオロ酢酸(０．６ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１０％塩化メチレン，メタノール中)、表題化合物を白色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２００ｍｇ，６０％)。
工程２：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(２-(４-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロ-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)ピロリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000156
塩化メチレン(２．５ｍＬ)中の４-(ピペラジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)，(Ｓ)-２-(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピロリジン-２-イル)酢酸(２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)，１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)，(３-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)，及びトリエチルアミン(０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-７０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１４０ｍｇ)。
工程３：(Ｓ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000157
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(２-(４-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロ-４-イル)ピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)ピロリジン-１-カルボキシレート(１４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．４ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．４ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(５４ｍｇ，６０％，２工程にわたり)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，６．９１(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，３．８２(ｍ，Ｊ＝４．６，４Ｈ)，３．４１-３．３４(ｍ，４Ｈ)，２．９４-２．８５(ｍ，１Ｈ)，２．８０(ｍ，１Ｈ)，２．６５-２．５３(ｍ，３Ｈ)，１．９４-１．８２(ｍ，１Ｈ)，１．７９-１．５９(ｍ，２Ｈ)，１．３４(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．４１９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９０．２．
【０３０８】
実施例３８
(Ｒ)-４-(４-(２-(ピロリジン-２-イル)アセチル)ピペラジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000158
表題化合物を、(Ｒ)-２-(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピロリジン-２-イル)酢酸を使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，６．９１(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，３．８２(ｍ，４Ｈ)，３．３４(ｍ，４Ｈ)，２．８７(ｍ，１Ｈ)，２．７６(ｍ，１Ｈ)，２．６０-２．５２(ｍ，３Ｈ)，１．８６(ｍ，１Ｈ)，１．７５-１．５８(ｍ，２Ｈ)，１．３１(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．４８６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９０．２．
【０３０９】
実施例３９
シス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000159
工程１：４-ヒドロキシ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000160
テトラヒドロフラン(１．８ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)、次いで数滴の水を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間、次いで４０ｏＣで２時間攪拌した。混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，５-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(７０ｍｇ)．
工程２：シス-(３Ｓ，４Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)-４-フルオロピペリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000161
テトラヒドロフラン(１．７ｍＬ)中の４-ヒドロキシ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)，トランス-(３Ｓ，４Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル４-フルオロ-３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート(６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)，及びトリフェニルホスフィン(１３５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で攪拌した。３分後、反応混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０．１ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ)で処理し、５０ｏＣで４時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-７０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５５ｍｇ)．
工程３：シス-４-(４-フルオロピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000162
シス-(３Ｓ，４Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)-４-フルオロピペリジン-１-カルボキシレート(５５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．２ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．２ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１０ｍｇ，１２％ｏｖｅｒｔｈｒｅｅｓｔｅｐｓ)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．９０-１２．６８(ｓ，１Ｈ)，８．９８(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．１６(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，５．１３(ｍ，２Ｈ)，３．２０-３．１０(ｍ，１Ｈ)，２．９８(ｍ，１Ｈ)，２．７４-２．６２(ｍ，２Ｈ)，２．０６(ｍ，１Ｈ)，１．９３(ｍ，１Ｈ)，ピペリジンＮＨは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｆ)：ＲＴ＝１．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１２．１５．
【０３１０】
実施例４０
３-ブロモ-４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000163
酢酸(１ｍＬ)中の、４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)，酢酸ナトリウム(２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)，及び臭素(３２μＬ，０．６ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を水(１ｍＬ)で希釈し、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液の滴下によりｐＨ〜８まで塩基性に変化させ、黄色沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(２５ｍｇ，３８％)。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ９．０２(ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ)，８．７０(ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，４．２１(ｓ，２Ｈ)，２．８１(ｍ，２Ｈ)，２．６２(ｍ，２Ｈ)，２．４５(ｓ，３Ｈ)，１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．６８(ｍ，２Ｈ)，１．３０(ｓ，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．６６０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１４．０／４１６．０．
【０３１１】
実施例４１
３-クロロ-４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000164
アセトニトリル(０．８ｍＬ)中の４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)，Ｎ-クロロスクシンイミド(６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)、及びイソプロピルアルコール(０．２３ｍＬ)の混合物を、４０ｏＣで１６時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル(１ｍＬ)で希釈し、固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１２ｍｇ，２０％)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ９．０４(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｓ，１Ｈ)，４．２８(ｓ，２Ｈ)，２．５１-２．４６(ｍ，２Ｈ)，２．２８(ｍ，２Ｈ)，２．２２(ｓ，３Ｈ)，１．８２(ｍ，２Ｈ)，１．５１(ｍ，２Ｈ)，１．１９(ｓ，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．４４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７０．１．
【０３１２】
実施例４２
１-[４-(３-クロロ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノン
2013514315.tif 000165
表題化合物を、１-[４-(９Ｈ-ジピリド[２，３ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-(Ｒ)-ピロリジン-２-イル-エタノンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：９．１７(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ)，３．９８-３．９６(ｍ，３Ｈ)，３．８９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ)，３．７７-３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ)，３．３３-３．３２(ｍ，２Ｈ)，３．１７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５３，３．６５Ｈｚ)，２．９７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５２，１０．０７Ｈｚ)，２．３０-２．２９(ｍ，１Ｈ)，２．１３-２．１３(ｍ，１Ｈ)，２．０２-２．０１(ｍ，１Ｈ)，１．８１-１．８０(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１．８４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９９．
【０３１３】
実施例４３
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000166
工程１：(Ｓ)-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000167
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１．６ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-３-ヒドロキシピロリジノール(９１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ)の混合物を、１００ｏＣで２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色蝋様固形物として得て、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１４０ｍｇ，９４％)。
工程２：(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000168
アセトニトリル(１．３ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)及びＮ-クロロスクシンイミド(１３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ)、及びイソプロピルアルコール(０．４ｍＬ)の混合物を、３５ｏＣで５時間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(１ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-５０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１００ｍｇ)．
工程３：(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000169
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、５５ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡オフホワイト固形物として得た(４０ｍｇ，６０％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，１Ｈ)，４．５４(ｓ，１Ｈ)，３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．７８(ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６，１Ｈ)，３．６６(ｔｄ，Ｊ＝９．０，４．５，１Ｈ)，３．５０(ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ)，２．３４-２．１９(ｍ，１Ｈ)，２．０６-１．９５(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１４．０．
【０３１４】
実施例４４
３-クロロ-４-((３Ｓ，４Ｓ)-３，４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000170
表題化合物を、(３Ｓ，４Ｓ)-ピロリジン-３，４-ジオールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８５(ｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，５．４２(ｄ，Ｊ＝３．１，２Ｈ)，４．２０(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２，２Ｈ)，３．５０(ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３０．０．
【０３１５】
実施例４５
３-クロロ-４-((３Ｒ，４Ｒ)-３，４-ジヒドロキシピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000171
表題化合物を、(３Ｒ，４Ｒ)-ピロリジン-３，４-ジオールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８８(ｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，５．４４(ｄ，Ｊ＝３．１，２Ｈ)，４．２０(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８，２Ｈ)，３．５０(ｄ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．９０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３０．０．
【０３１６】
実施例４６
３-クロロ-４-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000172
表題化合物を、アゼチジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．６３(ｓ，１Ｈ)，８．８４(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，５．７５(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)，５．０５-４．８８(ｍ，２Ｈ)，４．５３(ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ)，４．４１(ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３００．０．
【０３１７】
実施例４７
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000173
表題化合物を、(Ｓ)-３-メチルピロリジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８８(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，５．１４(ｓ，１Ｈ)，３．９５(ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．９，１Ｈ)，３．７１-３．６５(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ)，３．５２(ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ)，２．１５-２．０１(ｍ，２Ｈ)，１．４４(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝５．８１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．１２．
【０３１８】
実施例４８
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-３-メチルピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000174
表題化合物を、(Ｒ)-３-メチルピロリジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８８(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，５．１４(ｓ，１Ｈ)，３．９５(ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．９，１Ｈ)，３．７１-３．６５(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ)，３．５２(ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ)，２．１５-２．０２(ｍ，２Ｈ)，１．４４(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝５．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．１２．
【０３１９】
実施例４９
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000175
表題化合物を、(Ｓ)-ピペリジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。この化合物のプロトンＮＭＲは２つの異性体の混合を示す。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．９３(ｓ，１Ｈ)，９．２７(ｓ，０．２Ｈ)，８．９７(ｓ，０．８Ｈ)，８．７３(ｓ，０．２Ｈ)，８．６８(ｓ，０．８Ｈ)，８．５７(ｓ，０．２Ｈ)，８．５０(ｓ，０．８Ｈ)，４．９９(ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ)，３．８２(ｍ，１Ｈ)，３．５６(ｍ，１Ｈ)，３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．２６(ｍ，１Ｈ)，２．０６-１．８９(ｍ，２Ｈ)，１．７６(ｍ，１Ｈ)，１．５４(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝１０．２６５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．０．
【０３２０】
実施例５０
(Ｒ)-３-クロロ-４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000176
表題化合物を、(Ｒ)-ピペリジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。この化合物のプロトンＮＭＲは２つの異性体の混合を示す。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１３．２９-１２．４５(ｓ，１Ｈ)，９．２７(ｓ，０．４Ｈ)，８．９７(ｓ，０．６Ｈ)，８．７３(ｓ，０．４Ｈ)，８．６７(ｓ，０．６Ｈ)，８．５８(ｓ，０．４Ｈ)，８．４９(ｓ，０．６Ｈ)，４．９９(ｓ，１Ｈ)，３．８６(ｍ，１Ｈ)，３．５５(ｍ，１Ｈ)，３．４３(ｍ，２Ｈ)，３．２６(ｍ，１Ｈ)，２．０６-１．８８(ｍ，２Ｈ)，１．７６(ｍ，１Ｈ)，１．６２-１．４６(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝１０．２５９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．０．
【０３２１】
実施例５１
３-クロロ-４-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000177
表題化合物を、ピペリジン-４-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．９５(ｓ，１Ｈ)，８．９８(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ)，３．８３(ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ)，３．６０(ｍ，２Ｈ)，３．４９(ｍ，２Ｈ)，１．９９(ｍ，２Ｈ)，１．６９(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝９．４９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．０．
【０３２２】
実施例５２
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000178
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピロリジン-３-イルカルバメートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，３．９２-３．７９(ｍ，３Ｈ)，３．６５(ｍ，１Ｈ)，３．４６(ｍ，１Ｈ)，２．３１(ｍ，１Ｈ)，１．９３(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６２０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１３．０．
【０３２３】
実施例５３
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(メチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000179
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルメチル(ピロリジン-３-イル)カルバメート
を使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，３．７８(ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．５，２Ｈ)，３．７３-３．６７(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｍ，１Ｈ)，３．５４(ｍ，１Ｈ)，３．３８(ｍ，１Ｈ)，２．４０(ｓ，３Ｈ)，２．３３-２．２３(ｍ，２Ｈ)，１．８９(ｍ，１Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８６３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２７．０．
【０３２４】
実施例５４
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000180
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート
2013514315.tif 000181
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(７．６ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５９０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピロリジン-３-イルカルバメート(９１８ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ)の混合物を、１００ｏＣで２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、水(４０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１２ｇ，ＩＳＣＯ，０-９０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５３０ｍｇ，６３％)．
工程２：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000182
テトラヒドロフラン(１１ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート(７００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(１４０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ)、次いでヨードエタン(０．７７ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応を水(０．１ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-６０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５６０ｍｇ．８０％)．
【０３２５】
実施例５５
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000183
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-クロロ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000184
アセトニトリル(０．７５ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)及びＮ-クロロスクシンイミド(７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)、及びイソプロピルアルコール(０．２ｍＬ)の混合物を３５ｏＣで５時間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-５０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１００ｍｇ)．
工程２：(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000185
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-クロロ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)を、１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、５５ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固体として得た(４０ｍｇ，６０％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９６(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，３．７９(ｍ，１Ｈ)，３．７３(ｍ，１Ｈ)，３．６６-３．６０(ｍ，１Ｈ)，３．５５-３．４７(ｍ，２Ｈ)，２．６５(ｍ，２Ｈ)，２．２６(ｍ，１Ｈ)，１．９８-１．８８(ｍ，１Ｈ)，１．１３(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．２８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４１．０．
【０３２６】
実施例５６
(Ｓ)-３-ブロモ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000186
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-ブロモ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000187
酢酸(１ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(１２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ)，酢酸ナトリウム(３８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ)，及び臭素(３６μＬ，０．７ｍｍｏｌ)の混合物を、周囲温度で１分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-５０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(６５ｍｇ)．
工程２：(Ｓ)-３-ブロモ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000188
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-ブロモ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(６５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、５５ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固体として得た(２３ｍｇ，２６％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，３．７９-３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．６２-３．５１(ｍ，３Ｈ)，３．４３(ｍ，１Ｈ)，２．７２-２．５９(ｍ，２Ｈ)，２．２６(ｍ，１Ｈ)，１．９７(ｍ，１Ｈ)，１．１４(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．５３５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８５．０／３８７．０．
【０３２７】
実施例５７
(Ｓ)-３-フルオロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000189
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-フルオロ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート
2013514315.tif 000190
アセトニトリル(４．５ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(２９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ)及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ(９５７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ)の混合物を、０ｏＣで５分間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-５０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１２０ｍｇ)．
工程２：(Ｓ)-３-フルオロ-４-(３-(エチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000191
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(３-フルオロ-６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イル(エチル)カルバメート(１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、５５ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固体として得た(５０ｍｇ，３０％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８７(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ)，３．９１-３．８４(ｍ，１Ｈ)，３．８３-３．７６(ｍ，２Ｈ)，３．５８(ｍ，１Ｈ)，３．４３(ｍ，１Ｈ)，２．６７-２．５６(ｍ，２Ｈ)，２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．０７(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，ＮＨシグナルは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．０３３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２５．１．
【０３２８】
実施例５８
４-((３-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000192
工程１：４-((３-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000193
テトラヒドロフラン(３．２ｍＬ)中の３-メチルピペリジン-３-オール(９９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(３５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１４１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物をこの温度で１０分間攪拌して、４０ｏＣに５時間温めた。混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物をオレンジ色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５２ｍｇ，３０％)．
工程２：４-((３-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000194
４-((３-メチルピペリジン-３-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(１１ｍｇ，３１％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．１８(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５１(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ)，６．９０(ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ)，４．４８(ｓ，１Ｈ)，３．９３-３．８４(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ)，３．５５-３．４０(ｍ，２Ｈ)，１．７９(ｍ，１Ｈ)，１．６７-１．５７(ｍ，２Ｈ)，１．５２(ｍ，１Ｈ)，１．１３(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．７３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８．２．
【０３２９】
実施例５９
４-(３-(ジメチルアミノ)-２，２-ジメチルプロポキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000195
表題化合物を、３-(ジメチルアミノ)-２，２-ジメチルプロパン-１-オールを使用して、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリルを使用する前の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７８(ｓ，１Ｈ)，８．９９(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３９(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１２(ｓ，２Ｈ)，２．４１(ｓ，２Ｈ)，２．２４(ｓ，６Ｈ)，１．１０(ｓ，６Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２４．１．
【０３３０】
実施例６０
(Ｓ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000196
表題化合物を、(Ｓ)-ピペリジン-３-オールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９６(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５７(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５２(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．８４-４．７４(ｍ，１Ｈ)，３．２２(ｍ，１Ｈ)，２．９３(ｍ，１Ｈ)，２．８９-２．７８(ｍ，１Ｈ)，２．７７-２．６４(ｍ，１Ｈ)，２．１２(ｍ，１Ｈ)，１．９４-１．８５(ｍ，１Ｈ)，１．８５-１．７３(ｍ，１Ｈ)，１．５７(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝６．９８分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９４．１．
【０３３１】
実施例６１
４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000197
表題化合物を、(４-メチルピペリジン-４-イル)メタノールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，８．４１(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１７(ｓ，２Ｈ)，３．０８-２．９０(ｍ，４Ｈ)，１．８７-１．７１(ｍ，２Ｈ)，１．５９(ｍ，２Ｈ)，１．２４(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．７８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．１．
【０３３２】
実施例６２
４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000198
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル１-ベンジル-４-メチルピペリジン-４-カルボキシレート
2013514315.tif 000199
-７８ｏＣで冷却したテトラヒドロフラン(６０ｍＬ)中のＮ，Ｎ-ジイソプロピルアミン(３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中２．５Ｎの溶液，８．９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ)を５分間にわたり滴下し、混合物を３０分間-７８ｏＣで攪拌した。テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル１-ベンジルピペリジン-４-カルボキシレート(５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ)の溶液を次いで、１０分にわたり反応混合物に滴下し、温度を-７８ｏＣで３０分間維持してからヨウ化メチル(１．３ｍＬ，２１ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間攪拌した。反応を水(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５．３ｇ，９０％)．
工程２：(１-ベンジル-４-メチルピペリジン-４-イル)メタノール
2013514315.tif 000200
ジエチルエーテル(４７ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチル１-ベンジル-４-メチルピペリジン-４-カルボキシレート(４．７ｇ，１８ｍｍｏｌ)の溶液を０ｏＣで冷却し、これに水素化アルミニウムリチウム(９９０ｍｇ，２５ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間勢いよく攪拌した。混合物を次いで０ｏＣに冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウムの溶液(６ｍＬ)を反応混合物に滴下し、白色沈殿物を生成した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)で洗浄した。組み合わさった濾過物を分離し、水性部分を酢酸エチル(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，８０ｇ，ＩＳＣＯ，４５-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２．７ｇ，６７％)．
工程３：(４-メチルピペリジン-４-イル)メタノール
2013514315.tif 000201
メタノール(３４ｍＬ)中の(１-ベンジル-４-メチルピペリジン-４-イル)メタノール(２．７ｇ，１２ｍｍｏｌ)の溶液に、ギ酸アンモニウム(８．６ｇ，１３５ｍｍｏｌ)、次いでパラジウム炭素(１０％ｗ／ｗ，３．６ｇ，１．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を水素のバルーン下で１８時間攪拌し、次いで脱気し、窒素で流し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，０-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１．２ｇ，７６％)．
工程４：４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000202
１，４-ジオキサン(１８ｍＬ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１２ｍＬ)中の(４-メチルピペリジン-４-イル)メタノール(９８９ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(６７０ｍｇ，２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４２８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物を４０ｏＣで１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物をオフホワイト固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(３００ｍｇ，５６％)．
工程５：４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000203
１，４-ジオキサン(２．６ｍＬ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．５ｍＬ)中の４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、３-フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(４６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物を４０ｏＣで１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-１５％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５９ｍｇ，６８％)．
工程６：４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000204
４-(１-(３-フルオロプロピル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ]-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]表題化合物を得た(１７ｍｇ，３８％)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９８(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３５(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．５４(ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ)，４．４５(ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，４．１３(ｓ，２Ｈ)，２．６２-２．５５(ｍ，２Ｈ)，２．４２(ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ)，２．３３(ｍ，２Ｈ)，１．８６(ｍ，２Ｈ)，１．７８(ｍ，２Ｈ)，１．５４(ｍ，２Ｈ)，１．２０(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．４３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８２．２．
【０３３３】
実施例６３
４-((１-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000205
表題化合物を、２-ヨードエチルトリフルオロメタンスルホナートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４５(ｓ，２Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１５(ｓ，２Ｈ)，３．５１(ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ)，２．６１(ｍ，２Ｈ)，２．４４(ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ)，２．３８(ｍ，２Ｈ)，１．７３(ｍ，２Ｈ)，１．５６(ｍ，２Ｈ)，１．１９(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３６６．０．
【０３３４】
実施例６４
４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000206
工程１：４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000207
アセトニトリル(１．７ｍＬ)中の４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)及び１-ブロモ-２-メトキシエタン(１６ｕＬ，０．１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１８時間５０ｏＣに温めた。混合物を冷却させ、次いで１-ブロモ-２-メトキシエタン(６５ｕＬ，０．６９ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２９ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ)を加え、混合物を更に４時間５０ｏＣで加熱した。冷却した反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(１０ｍＬ)，水(２０ｍＬ)，及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(３６ｍｇ，４３％)．
工程２：４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000208
４-((１-(２-メトキシエチル)-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．３ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．３ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(１ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(７ｍｇ，２５％)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１３(ｓ，２Ｈ)，３．４４(ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，２．６６-２．５８(ｍ，２Ｈ)，２．５２(ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ)，２．３９(ｍ，２Ｈ)，１．７４(ｍ，２Ｈ)，１．５３(ｍ，２Ｈ)，１．１８(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８０．０．
【０３３５】
実施例６５
４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000209
工程１：４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000210
塩化メチレン(１．１ｍＬ)中の４-((４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の溶液に、アセトアルデヒド(１４ｕＬ，０．２５ｍｍｏｌ)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色固体として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５８ｍｇ，７３％)．
工程２：４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000211
４-((１-エチル-４-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１３ｍｇ，３０％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９８(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５４(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３５(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１２(ｓ，２Ｈ)，２．５６(ｍ，２Ｈ)，２．４２-２．２５(ｍ，４Ｈ)，１．７５(ｍ，２Ｈ)，１．５４(ｍ，２Ｈ)，１．１９(ｓ，３Ｈ)，１．０８-０．９７(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝８．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５０．１．
【０３３６】
実施例６６
(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000212
工程１：(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000213
テトラヒドロフラン(４．５ｍＬ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)中の(Ｒ)-ピペリジン-３-オール塩化水素(１６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物をこの温度で１０分間攪拌してから、４０ｏＣに４時間温めた。冷却した反応混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色固体として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２３６ｍｇ，１００％)．
工程２：(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000214
アセトニトリル(１．０ｍＬ)及び水(０．２１ｍＬ)中の(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)の溶液に、ホルマリン(２０ｕＬ，０．７１ｍｍｏｌ)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１０１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(９３ｍｇ，８９％)．
工程３：(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000215
(Ｒ)-４-(１-メチルピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１８ｍｇ，２７％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７４(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５２(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，８．４６(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．１０(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．９３-４．８２(ｍ，１Ｈ)，２．９３(ｍ，１Ｈ)，２．５７-２．５１(ｍ，１Ｈ)，２．４４(ｍ，１Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，２．１９(ｍ，１Ｈ)，２．０８(ｍ，１Ｈ)，１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．６８(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．０８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８．１．
【０３３７】
実施例６７
４-((Ｒ)-１-エチルピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000216
工程１：(Ｒ)-４-(１-エチルピペリジン-３-イルオキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000217
アセトニトリル(１．０ｍＬ)中の(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-オキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(８４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードエタン(２４ｕＬ，０．３０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０ｏＣで１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(４６ｍｇ，５１％)．
工程２：(Ｒ)-４-(１-エチルピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000218
(Ｒ)-４-(１-エチルピペリジン-３-オキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１２ｍｇ，３７％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７８(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５４-８．５１(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．１１(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．９３-４．８３(ｍ，１Ｈ)，２．９８(ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ)，２．６１(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｍ，２Ｈ)，２．４４(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)，２．２６(ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，２．０７(ｍ，１Ｈ)，１．８６-１．７５(ｍ，１Ｈ)，１．６６(ｍ，２Ｈ)，１．０４(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝７．３３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．１．
【０３３８】
実施例６８
(Ｒ)-４-(１-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン-３-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000219
表題化合物を、２-ヨードエタノールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９５(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５０(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，８．４７(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．８４(ｍ，１Ｈ)，４．３７(ｓ，１Ｈ)，３．５３(ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ)，３．０８(ｍ，１Ｈ)，２．６７(ｍ，１Ｈ)，２．５４(ｍ，３Ｈ)，２．３２(ｍ，１Ｈ)，２．０９(ｍ，１Ｈ)，１．８５-１．７３(ｍ，１Ｈ)，１．７３-１．５５(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．０６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３８．１．
【０３３９】
実施例６９
(Ｒ)-４-(１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-３-オキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000220
表題化合物を、１-ブロモ-２-メトキシエタンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．７３(ｓ，１Ｈ)，８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．８７(ｓ，１Ｈ)，３．４８(ｍ，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，３．００(ｍ，１Ｈ)，２．６５(ｍ，３Ｈ)，２．３８(ｍ，１Ｈ)，２．０４(ｍ，１Ｈ)，１．８５-１．５６(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．０９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５２．１．
【０３４０】
実施例７０
４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000221
工程１：(４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メタノール
2013514315.tif 000222
テトラヒドロフラン(１３ｍＬ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル４-エチルピペリジン-１，４-ジカルボキシレート(１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(１．０Ｎの溶液，テトラヒドロフラン中，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液(５ｍＬ)で希釈し、ワットマン濾紙で濾過し、固形物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で洗浄した。組み合わさった濾過物を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５０６ｍｇ，５７％)．
工程２：４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000223
テトラヒドロフラン(３．２ｍＬ)中の(４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メタノール(２２３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(５７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物をこの温度で１０分間で攪拌し、次いで４０ｏＣで４時間加熱した。混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を白色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１５２ｍｇ，７６％)．
工程３：４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000224
４-((４-エチル-１-メチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(４４ｍｇ，４０％)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９８(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．１２(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１８(ｓ，２Ｈ)，２．３７(ｍ，４Ｈ)，２．１９(ｓ，３Ｈ)，１．７５-１．６８(ｍ，２Ｈ)，１．６７(ｍ，２Ｈ)，１．６５-１．５７(ｍ，２Ｈ)，０．８６(ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．３６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５０．２．
【０３４１】
実施例７１
４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000225
工程１：(１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メタノール
2013514315.tif 000226
テトラヒドロフラン(１８．９ｍＬ)中の１，４-ジメチルピペリジン-４-カルボン酸塩化水素(１．００ｇ，５．１７ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(１．０Ｎの溶液，テトラヒドロフラン中，２０．７ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ)を５分間にわたり滴下した。反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、次いで水(２０ｍＬ)で希釈し、水酸化ナトリウムペレットの添加によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いでジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を無色の油として得た(５４３ｍｇ，７３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ４．４４(ｍ，１Ｈ)，３．１２(ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ)，２．５０(ｍ，２Ｈ)，２．３９-２．３１(ｍ，２Ｈ)，２．１３(ｓ，３Ｈ)，２．１２-２．０９(ｍ，１Ｈ)，１．４２(ｍ，２Ｈ)，１．１６(ｍ，２Ｈ)，０．８２(ｓ，３Ｈ)．
工程２：４-((１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000227
表題化合物を、(１，４-ジメチルピペリジン-４-イル)メタノールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．３５(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．１３(ｓ，２Ｈ)，２．５４-２．５１(ｍ，２Ｈ)，２．３０(ｍ，２Ｈ)，２．２１(ｓ，３Ｈ)，１．８１-１．６８(ｍ，２Ｈ)，１．５５(ｍ，２Ｈ)，１．１９(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．２．
【０３４２】
実施例７２
(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000228
工程１：(Ｒ)-ピペリジン-２-イルメタノール塩化水素
2013514315.tif 000229
１，４-ジオキサン(１５ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレート(８４０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ)の混合物を、塩化水素(４．０Ｎの溶液，ジオキサン中，９．８ｍＬ，３９ｍｍｏｌ)で処理し、周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た(５９４ｍｇ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，４．７２(ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)，３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．２８-３．１５(ｍ，３Ｈ)，２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．５９-２．５２(ｍ，１Ｈ)，１．８８-１．７２(ｍ，２Ｈ)，１．７２-１．５３(ｍ，２Ｈ)，１．１６(ｍ，１Ｈ)．
工程２：(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000230
テトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中の(Ｒ)-ピペリジン-２-イルメタノール塩化水素(５１０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(２７０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで４０ｏＣで５時間加熱した。冷却した混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(４７０ｍｇ，７０％)．
工程３：(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000231
(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(１２２ｍｇ，３７％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ)，８．５４(ｍ，２Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．３０-４．１８(ｍ，２Ｈ)，３．１１(ｍ，１Ｈ)，３．０３(ｍ，１Ｈ)，２．６９-２．６０(ｍ，１Ｈ)，１．７９(ｍ，２Ｈ)，１．５８(ｍ，１Ｈ)，１．４５-１．３３(ｍ，２Ｈ)，１．３３-１．２１(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．４１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８．１．
【０３４３】
実施例７３
(Ｓ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000232
表題化合物を、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル２-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)，８．５４(ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．４，２Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．２９-４．１７(ｍ，２Ｈ)，３．０８(ｍ，１Ｈ)，３．０３(ｍ，１Ｈ)，２．７０-２．６２(ｍ，１Ｈ)，１．７９(ｍ，２Ｈ)，１．５８(ｍ，１Ｈ)，１．４６-１．３３(ｍ，２Ｈ)，１．３２-１．１９(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．３８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８．１．
【０３４４】
実施例７４
(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000233
工程１：(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000234
塩化メチレン(１．４ｍＬ)中の(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)の溶液に、アセトアルデヒド(１９ｕＬ，０．３３ｍｍｏｌ)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-１５％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色固体として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(６４ｍｇ，８７％)．
工程２：(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000235
(Ｒ)-４-((１-エチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を固形物として得た(１５ｍｇ，３２％)．１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８１(ｓ，１Ｈ)，８．９８(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，７．０５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．２７(ｍ，３Ｈ)，３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．３６(ｍ，１Ｈ)，２．２５(ｍ，１Ｈ)，１．９９(ｍ，１Ｈ)，１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．７０(ｍ，１Ｈ)，１．５７(ｍ，１Ｈ)，１．２３(ｍ，１Ｈ)，１．０３(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)，０．９２(ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．６３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．２．
【０３４５】
実施例７５
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000236
工程１：(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000237
アセトニトリル(２．２ｍＬ)及び水(０．４５ｍＬ)中の(Ｒ)-４-(ピペリジン-２-イルメトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)の溶液に、ホルマリン(４１ｕＬ，１．５ｍｍｏｌ)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色固体として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１９７ｍｇ，８７％)．
工程２：(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000238
(Ｒ)-４-((１-メチルピペリジン-２-イル)メトキシ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を白色固体として得た(３９ｍｇ，２８％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８０(ｓ，１Ｈ)，８．９８(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，８．５５(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．４７(ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，４．３９(ｄｄｄ，Ｊ＝３５．９，１０．４，４．４，２Ｈ)，２．８４(ｍ，１Ｈ)，２．３４(ｓ，３Ｈ)，２．１６(ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．３，１Ｈ)，１．９２-１．８２(ｍ，１Ｈ)，１．７６(ｍ，１Ｈ)，１．６２(ｍ，１Ｈ)，１．５８-１．４３(ｍ，２Ｈ)，１．４３-１．２９(ｍ，１Ｈ)，１．２３(ｓ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．１．
【０３４６】
実施例７６
(Ｓ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000239
工程１：(Ｓ)-４-(ｔｅｒｔ-ブチル２-メトキシエチル(ピロリジン-３-イル)カルバメート)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000240
テトラヒドロフラン(１７ｍＬ)及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(０．５ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート(７３ｍｇ，２８ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(３４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから１-ブロモ-２-メトキシエタン(１８ｕＬ，０．１９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を４０ｏＣで４時間加熱した。冷却した反応混合物を水(１０ｍＬ)及び酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，１-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を黄色固体として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５８ｍｇ，７１％)．
工程２：(Ｓ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000241
(Ｓ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を黄色固形物として得た(１２ｍｇ，３５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，３．９３(ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６，１Ｈ)，３．８２(ｍ，１Ｈ)，３．７４-３．６６(ｍ，１Ｈ)，３．５９(ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０，１Ｈ)，３．４８(ｓ，１Ｈ)，３．４１(ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．１６(ｍ，１Ｈ)，１．９４(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．０５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３７．１．
【０３４７】
実施例７７
(Ｓ)-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000242
表題化合物を、３-フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．１８(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，６．５０(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．５７(ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，４．４７(ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，３．９７(ｍ，１Ｈ)，３．８７(ｍ，１Ｈ)，３．７８-３．６８(ｍ，１Ｈ)，３．６１(ｍ，２Ｈ)，２．８２(ｍ，２Ｈ)，２．２２(ｍ，１Ｈ)，２．０３(ｍ，１Ｈ)，１．８７(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．７２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３９．１．
【０３４８】
実施例７８
(Ｒ)-４-(Ｎ-(２-メトキシエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000243
表題化合物を、(Ｒ)-３-(Ｂｏｃ-アミノ)ピロリジンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．４１(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，３．９０(ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６，１Ｈ)，３．７９(ｍ，１Ｈ)，３．６８ｍ，１Ｈ)，３．５５(ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．４，２Ｈ)，３．４７-３．４１(ｍ，１Ｈ)，３．４２-３．３７(ｍ，２Ｈ)，３．２３(ｓ，３Ｈ)，２．７３(ｍ，２Ｈ)，２．１３(ｍ，１Ｈ)，１．９１(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．０３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３７．１．
【０３４９】
実施例７９
(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000244
工程１：(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000245
４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)，(Ｓ)-Ｎ-エチルピロリジン-３-アミン(１４０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ)，４，５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９，９-ジメチルキサンテン(２１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ)，炭酸セシウム(１６１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ)，及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ)の混合物を、１１０ｏＣで２時間、密封されたバイアルにおいて加熱した。混合物を水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，１０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物をオレンジ色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(７５ｍｇ，７０％)．
工程２：(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000246
(Ｓ)-４-(Ｎ-エチルピロリジン-３-アミノ)-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．５ｍＬ)に溶解させ、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．５ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで１５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物をｔａｎ固形物として得た(２５ｍｇ，４８％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，３．９１(ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．６，１Ｈ)，３．８３(ｍ，１Ｈ)，３．７１(ｍ，１Ｈ)，３．５３(ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．３，１Ｈ)，３．４３(ｍ，１Ｈ)，２．５９(ｍ，２Ｈ)，２．１３(ｍ，１Ｈ)，１．９６-１．８３(ｍ，１Ｈ)，１．０３(ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝１．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０７．１．
【０３５０】
実施例８０
４-(４-(ピロリジン-３-イル)モルホリノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000247
表題化合物を、４-(ピロリジン-３-イル)モルホリンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．５３(ｓ，１Ｈ)，８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．５１(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，３．９９-３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．７９(ｍ，２Ｈ)，３．６８-３．５５(ｍ，５Ｈ)，３．０２-２．９１(ｍ，１Ｈ)，２．５８-２．４１(ｍ，４Ｈ)，２．２７(ｍ，１Ｈ)，１．９４-１．８２(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４９．１．
【０３５１】
実施例８１
４-(２，５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000248
表題化合物を、ｔｅｒｔ-ブチル２，５-ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン-２-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．５３(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．６９(ｓ，１Ｈ)，４．１９(ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ)，３．７３(ｓ，１Ｈ)，３．３２(ｍ，１Ｈ)，３．１１(ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ)，３．００(ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ)，１．９７(ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ)，１．７９(ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．３８分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９１．１．
【０３５２】
実施例８２
４-(Ｎ-メチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000249
表題化合物を、ｔｅｒｔ-ブチルメチル(ピロリジン-３-イル)カルバメートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．４５(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，３．９１(ｍ，１Ｈ)，３．８３(ｍ，１Ｈ)，３．７３-３．６４(ｍ，１Ｈ)，３．５１(ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．９，２Ｈ)，２．３１(ｓ，３Ｈ)，２．１１(ｍ，１Ｈ)，１．９２(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．３８分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９３．１．
【０３５３】
実施例８３
(Ｒ)-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000250
表題化合物を、(Ｒ)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミンを使用し、４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)を用いる先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８０(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，６．４５(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．７７(ｍ，２Ｈ)，３．６５-３．５４(ｍ，１Ｈ)，２．８８-２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｍ，１Ｈ)，２．２４(ｓ，６Ｈ)，１．９４-１．８０(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０７．１．
【０３５４】
実施例８４
(Ｓ)-４-(Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000251
表題化合物を、(Ｓ)-Ｎ，Ｎ-ジメチルピロリジン-３-アミンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．４９(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，３．９０(ｍ，１Ｈ)，３．７９(ｍ，２Ｈ)，３．６１(ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)，２．８９-２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｍ，１Ｈ)，２．２４(ｓ，６Ｈ)，１．９５-１．８０(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．１７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０７．１．
【０３５５】
実施例８５
４-(オクタヒドロピロロ[３，４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000252
表題化合物を、ｔｅｒｔ-ブチルヘキサヒドロピロロ[３，４-ｂ]ピロール-５(１Ｈ)-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．６３(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．６５-４．５７(ｍ，１Ｈ)，４．１９(ｍ，１Ｈ)，３．６４-３．５７(ｍ，１Ｈ)，３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．９７(ｍ，１Ｈ)，２．９３-２．８４(ｍ，２Ｈ)，２．７８(ｄ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ)，２．０９-１．９６(ｍ，２Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０５．１．
【０３５６】
実施例８６
４-((３ａＳ，６ａＳ)-１-メチルオクタヒドロピロロ[３，４-ｂ]ピロール)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000253
表題化合物を、(３ａＳ，６ａＳ)-１-メチルオクタヒドロピロロ[３，４-ｂ]ピロールを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．５８(ｓ，１Ｈ)，８．８９(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)，６．６８(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，３．８７(ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ)，３．４８(ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．３，１Ｈ)，３．３７(ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８，１Ｈ)，３．１１-３．０１(ｍ，２Ｈ)，３．０１-２．８９(ｍ，２Ｈ)，２．３５-２．２５(ｍ，１Ｈ)，２．１６-２．０６(ｍ，１Ｈ)，１．７４-１．６２(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝４．２８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１９．２．
【０３５７】
実施例８７
４-((Ｒ)-ピペリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000254
表題化合物を、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-アミノピペリジン-１-カルボキシレートを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．８４(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，６．６１(ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，６．３３(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)，３．７２-３．６１(ｍ，１Ｈ)，３．１３(ｍ，１Ｈ)，２．８８(ｍ，１Ｈ)，２．６１(ｍ，１Ｈ)，２．０２(ｍ，１Ｈ)，１．７９-１．６５(ｍ，２Ｈ)，１．５２(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．６２分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９３．１．
【０３５８】
実施例８８
３-クロロ-４-ピペラジン-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000255
工程１：４-(ｔｅｒｔ-ブチルピペラジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000256
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１．６ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチルピペラジン-１-カルボキシレート(１９６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ)の混合物を、１２０ｏＣで２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を黄色油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２０３ｍｇ，１００％)．
工程２：３-クロロ-４-(ｔｅｒｔ-ブチルピペラジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000257
アセトニトリル(１．４ｍＬ)及びイソプロピルアルコール(０．４ｍＬ)中のｏｆ４-(ｔｅｒｔ-ブチルピペラジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１７８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)及びＮ-クロロスクシンイミド(１４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ)の混合物を、３５ｏＣで１時間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(１ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を淡黄色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１４２ｍｇ，７５％)．
工程３：３-クロロ-４-ピペラジン-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000258
３-クロロ-４-(ｔｅｒｔ-ブチル-ピペラジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．４ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．４ｍＬ)で処理し、６０ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固形物として得た(１９ｍｇ，２２％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ)，３．４３(ｍ，４Ｈ)，３．０２-２．９７(ｍ，４Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝３．８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１３．０．
【０３５９】
実施例８９
３-クロロ-４-(１-エチルピペラジン)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000259
表題化合物を、Ｎ-エチルピペラジンを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９２(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，３．５２(ｓ，４Ｈ)，２．６７(ｓ，４Ｈ)，２．５４-２．４４(ｍ，４Ｈ)，１．０９(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６．８４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４１．０．
【０３６０】
実施例９０
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000260
工程１：(Ｓ)-ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000261
塩化メチレン(４９ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルピロリジン-３-イルカルバメート(４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ)の溶液を０ｏＣで冷却し、ピリジン(２．２ｍＬ，２９ｍｍｏｌ)及びクロロギ酸ベンジル(３．８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を０ｏＣで３０分間攪拌し、次いで周囲温度に温め、４時間攪拌した。反応混合物を水(１００ｍＬ)及び塩化メチレン(１００ｍＬ)で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-１００％酢酸エチル，ヘプタン中ｓ)、表題化合物を白色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５．２ｇ，７３％)．
工程２：(Ｓ)-ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000262
テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の(Ｓ)-ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート(４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)及び３-フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(４３３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)の混合物に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(１４６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで水(２０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，１-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(４７５ｍｇ，１００％)．
工程３：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-フルオロプロピル(ピロリジン-３-イル)カルバメート
2013514315.tif 000263
メタノール(６．５ｍＬ)中の(Ｓ)-ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート(６１１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ)の溶液に、ギ酸アンモニウム(１．１ｇ，１８ｍｍｏｌ)、次いでパラジウム炭素(１０％ｗ／ｗ，４７９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を水素のバルーン下で周囲温度で１時間攪拌し、次いで脱気し、セライトのパッドで濾過した。濾過物を真空中で濃縮して残留物を得て、これを更なる精製すること無く次の工程で使用した。
工程４：(Ｓ)-４-(ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000264
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(１．８ｍＬ)中の４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１３５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-フルオロプロピル(ピロリジン-３-イル)カルバメート(５５７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ)の混合物を、１２０ｏＣで２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を黄色油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２１４ｍｇ，１００％)．
工程５：(Ｓ)-３-クロロ-４-(ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000265
アセトニトリル(１．５ｍＬ)及びイソプロピルアルコール(０．４ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ)及びＮ-クロロスクシンイミド(１５１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ)の混合物を３５ｏＣで１時間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-１００％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１２５ｍｇ，５５％)．
工程６：(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(３-フルオロプロピル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000266
(Ｓ)-３-クロロ-４-(ベンジル３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル(３-フルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-１-カルボキシレート)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．４ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．４ｍＬ)で処理し、６０ｏＣ２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(１８ｍｇ，２３％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，４．６１(ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ)，４．４９(ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，３．８０(ｍ，２Ｈ)，３．６４(ｍ，１Ｈ)，３．５１(ｍ，２Ｈ)，２．７０(ｍ，２Ｈ)，２．３１(ｍ，１Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)，１．８９-１．８３(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝３．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７３．１．
【０３６１】
実施例９１
(Ｓ)-３-クロロ-４-(３-(２，２-ジフルオロエチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000267
表題化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２‐ジフルオロエチルを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１２．８８(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，６．０５(ｓ，１Ｈ)，３．８７-３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．６７-３．５４(ｍ，２Ｈ)，３．４８(ｍ，１Ｈ)，３．００(ｍ，２Ｈ)，２．５１(ｍ，１Ｈ)，２．２７(ｍ，１Ｈ)，１．９５(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．２７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７７．０．
【０３６２】
実施例９２
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(ピロリジン-３-イル)イソブチルアミド)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000268
表題化合物を、(Ｓ)-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル及び塩化イソブチリルを使用し、先の実施例と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｓ，１Ｈ)，８．１８(ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ)，４．４５(ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６，１Ｈ)，３．９４(ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．５，１Ｈ)，３．８１(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５，１Ｈ)，３．６４(ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６，１Ｈ)，３．４５(ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６，１Ｈ)，２．４８-２．４２(ｍ，１Ｈ)，２．４２-２．２９(ｍ，１Ｈ)，２．１１-１．９７(ｍ，１Ｈ)，１．０３(ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．８，６Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：ＲＴ＝６．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８２．９．
【０３６３】
実施例９３
(Ｓ)-３-クロロ-４-(Ｎ-(２，２，２-トリフルオロエチル)ピロリジン-３-アミノ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000269
工程１：(Ｓ)-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000270
塩化メチレン(９．０ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(６-シアノ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イル)ピロリジン-３-イルカルバメート(４０１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ)の溶液にトリフルオロ酢酸(９．０ｍＬ)を加え、混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物を塩化メチレンに溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を黄色泡状として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２６８ｍｇ，８３％)．
工程２：(Ｓ)-４-(３-(２，２，２-トリフルオロエチルアミン)ピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000271
塩化メチレン(１５ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(３-アミノピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１３１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)，トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２-トリフルオロエチル(４９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)，及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３６５ｕＬ，２．１ｍｍｏｌ)の混合物を、４０ｏＣで４時間加熱した。冷却した反応混合物を水(２０ｍＬ)及び塩化メチレン(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-２０％メタノール，塩化メチレン中)、表題化合物を油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１５６ｍｇ，１００％)．
工程３：(Ｓ)-４-(３-(２，２，２-トリフルオロエチルアミン)ピロリジン-１-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000272
(Ｓ)-４-(３-(２，２，２-トリフルオロエチルアミン)ピロリジン-１-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．４ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．４ｍＬ)で処理し、６０ｏＣで２０分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を黄色固形物として得た(５．０ｍｇ，５％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，６．４３(ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ)，３．９５(ｍ，１Ｈ)，３．８１(ｍ，１Ｈ)，３．６８(ｍ，１Ｈ)，３．６０-３．５０(ｍ，２Ｈ)，２．８１(ｍ，１Ｈ)，２．１４(ｍ，１Ｈ)，２．０２-１．８８(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝７．７１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３６１．０．
【０３６４】
実施例９４
(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000273
工程１：６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000274
酢酸(１２０ｍＬ)中の一塩化ヨウ素(３２．５ｇ，２００ｍｍｏｌ)の溶液を、１００℃で、酢酸(１２０ｍＬ)中の６-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール(５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(１８．２ｇ，２２１ｍｍｏｌ)の混合物に、２時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和ピロ亜硫酸ナトリウム溶液(２０％ｗ／ｗ，４００ｍＬ)に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、固形物を水(５０ｍＬ)及びジエチルエーテル(２ｘ５０ｍＬ)で洗浄し、次いで一定の重さが得られるまで４５℃で乾燥させ、表題化合物を灰色固形物として得た(６．３ｇ，８３％)．１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ６，３００ＭＨｚ)１２．４９(ｓ，１Ｈ)；９．１４(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)；８．７９(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)；８．７１(ｓ，１Ｈ)；８．４９(ｓ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．４０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６．
工程２：３-ブロモ-３-ヨード-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000275
ＤＭＦ(１００ｍＬ)中の６-ブロモ-３-ヨード-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール(１０ｇ，２４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム(１．４ｇ，３６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌させた。反応混合物を０°Ｃまで冷却させ、２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(６．４ｍＬ，３６ｍｍｏｌ)を滴下し、次いで得られた懸濁液を室温まで温めた。水(１５０ｍＬ)を得られた懸濁液に加え反応をクエンチし、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１２０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-１５％酢酸エチル，シクロヘキサン)、表題化合物をオフホワイト結晶性固体として得た(７．２ｇ，５９％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ８．９４(ｓ，１Ｈ)，８．８８(ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ)，８．７４(ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，５．９８(ｓ，２Ｈ)，３．７０-３．５８(ｍ，２Ｈ)，１．０４-０．９２(ｍ，２Ｈ)，-０．００(ｓ，９Ｈ)．
工程３：６-ブロモ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000276
テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中の６-ブロモ-３-ヨード-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール(３．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ)の溶液を、-７８ｏＣで冷却した。これに、イソプロピルマグネシウムクロリド(２．０Ｎの溶液，テトラヒドロフラン中，３．１２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ)を５分にわたり滴下した。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(１ｍＬ)でクエンチした。反応混合物を次いで２５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、水(５０ｍＬ)次いでブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油を得て、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した(２．２ｇ，１００％)．
工程４：６-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-１，７-ジオキシド
2013514315.tif 000277
クロロホルム(３７ｍＬ)中の過酸化水素-尿素付加物(４．２ｇ，４５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(６．３ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ)を１０分にわたり滴下した。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌し、次いでこれにクロロホルム(１５ｍＬ)中の溶液として６-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール(２．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ)を加えた。記：基質の添加の際に発熱が観察される。反応混合物を周囲温度で１０分間攪、次いで５０ｏＣで３０分間拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で処理し、水(５０ｍＬ)及びメタノール(１０ｍＬ)で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｎの塩酸(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，８０ｇ，ＩＳＣＯ，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を淡黄色固形物として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(１ｇ，４４％)．
工程５：６-ブロモ-４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-７-オキシド
2013514315.tif 000278
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１９ｍＬ)中の６-ブロモ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-１，７-ジオキシド(１ｇ，２．４ｍｍｏｌ)の混合物を塩化メタンスルホニル(０．３８ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を次いで酢酸エチル(１５０ｍＬ)及び水(２００ｍＬ)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，５-８５％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物をそれぞれオフホワイト個体として６-ブロモ-２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-７-オキシドとの４：１の混合物として得た(１００ｍｇ，１０％)。
工程６：６-ブロモ-４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000279
アセトニトリル(１．２ｍＬ)中の６-ブロモ-２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-７-オキシド(４：１，９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)，１，１′-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(８．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ)，及びトリエチルアミン(０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ)との６-ブロモ-４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-７-オキシドの溶液を、マイクロ波照射下１３０°Ｃで１０分間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４０ｇ，ＩＳＣＯ，０-４０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を、表題化合物の６-ブロモ-２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロールとの４：１の混合物として、オフホワイト固体として得た(６０ｍｇ，７０％)。混合物を更なる精製をすることなく後の工程で使用で使用した。
工程７：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-ブロモ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000280
テトラヒドロフラン(１．２ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート(６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)の溶液に、ミネラルオイル中に６０％の分散として水素化ナトリウム(１３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌してから、６-ブロモ-４-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロールの６-ブロモ-２-クロロ-９-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール(４：１，６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)との混合物を一度に加え、反応混合物をこの温度で１０分間攪拌してから４０ｏＣに２時間温めた。冷却した反応混合物を次いで水(２０ｍＬ)及び酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-６５％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を無色の油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(６０ｍｇ，７０％)．
工程８：(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート
2013514315.tif 000281
アセトニトリル(０．９ｍＬ)中の(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-ブロモ-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート(５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ)，１-メチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ)，１，１′-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(６．３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ)，及び飽和水性炭酸ナトリウム溶液(０．１ｍＬ)の混合物をマイクロ波照射下１３０ｏＣで３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ，４ｇ，ＩＳＣＯ，０-９０％酢酸エチル，ヘプタン中)、表題化合物を薄茶油として得て、更なる精製をすることなく次の工程で使用した(５０ｍｇ)．
工程９：(Ｒ)-４-(ピペリジン-３-イルオキシ)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000282
(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-９-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-４-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボキシレート(５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(０．２ｍＬ)に溶解し、次いで４８％ＨＢｒ(ａｑ)(０．２ｍＬ)で処理し、７５ｏＣで５分間加熱した。冷却した反応混合物を次いで６Ｎの水酸化ナトリウムの滴下によりｐＨ〜１２まで塩基性に変化させ、次いで濃塩酸の滴下によりｐＨ〜８-９まで直ちに酸性化させ、混濁沈殿物を生成した。固形物を遠心分離によって集め、ジメチルスルホキシド(２ｍＬ)に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し[５-８５％メタノール，水(０．１％水酸化アンモニウム)中，３０分にわたり，３５ｍＬ／分]、表題化合物を淡黄色固体として得た(１０ｍｇ，３０％，２工程にわたり)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)δ１１．９５(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)，８．２１(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，６．９５(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)，４．７７-４．６７(ｍ，１Ｈ)，３．９１(ｓ，３Ｈ)，３．１０-３．２５(ｍ，１Ｈ)，２．９０-２．８３(ｍ，２Ｈ)，２．６７(ｍ，１Ｈ)，２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．９１-１．７８(ｍ，２Ｈ)，１．６７-１．５３(ｍ，１Ｈ)，ピペリジンＮＨは観察されず。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝５．５６７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４９．１．
【０３６５】
表２の実施例の化合物を、上に示す一般的なカップリング法の一つ、その後一般的な脱保護法及び一般的な精製法によって調製した。
表２
2013514315.tif 000283
【０３６６】
表３の実施例の化合物を、上に示す一般的なカップリング法の一つ、その後一般的な脱保護法及び一般的な精製法によって調製した。
表３
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【０３６７】
表４の実施例の化合物を、対応３-Ｂｒ中間体の水素化によって調製した。
表４
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【０３６８】
表５の実施例の化合物を、上記の一般的な方法によって調製した。
表５
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2013514315.tif 000304
【０３６９】
表６の実施例の化合物を、上記の一般的な方法によって調製した。
表６
2013514315.tif 000305
2013514315.tif 000306
2013514315.tif 000307
【０３７０】
表７の実施例の化合物を、対応３-Ｂｒ類似体の水素化によって調製した。
表７
2013514315.tif 000308
2013514315.tif 000309
【０３７１】
実施例１７４：５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000310
工程１：４-(９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2013514315.tif 000311
無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-ヒドロキシ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１５．８ｇ，３６．８ｍｍｏｌ)，４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１８．５ｇ，９２．０ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(２４．１ｇ，９２．０ｍｍｏｌ)の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(１８．１ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ)で滴下処理し、混合物を５０ｏＣに４０分間加熱した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，２×３３０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-１０％酢酸エチル，ジクロロメタン中)。得られた産物をジエチルエーテルを用いた粉砕化によって更に精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た(１７．６ｇ，７８％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．５７(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．５７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．６４-７．６３(ｍ，１Ｈ)，７．５３-７．５１(ｍ，２Ｈ)，５．２０-５．２０(ｍ，１Ｈ)，４．０７(ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．０６(ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ)，２．２０-２．１９(ｍ，２Ｈ)，１．８５-１．８５(ｍ，２Ｈ)，１．４７(ｓ，９Ｈ)．
工程２：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000312
ジクロロメタン(３６ｍＬ)中の４-(９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-６-シアノ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２．６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡ(３６ｍＬ)を加えた。周囲温度で１時間の後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(８００ｍＬ)及びジクロロメタン(２Ｌ)間で分配させた。有機相を分離させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で蒸発させ、表題化合物をオフホワイト固体として得て(８．８ｇ，８４％)、これを更なる精製をすることなく使用した。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．４６(ｓ，１Ｈ)，８．９０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６４(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．８５-４．８５(ｍ，１Ｈ)，３．１７(ｓ，１Ｈ)，３．００(ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ)，２．５０-２．４９(ｍ，２Ｈ溶媒ピークにより不明瞭)，２．１５-１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．７５-１．７５(ｍ，２Ｈ)．
工程３：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000313
ＴＨＦ(８ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＴＨＦ(１ｍＬ)中のトリフルオロメタンスルホン酸２，２‐ジフルオロエチル(２８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ)、次いでＤＩＰＥＡ(２５０μＬ)を加えた。得られた反応混合物を６５ｏＣで７時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕化し、表題化合物を淡黄色固体として得た(４８５ｍｇ，９６％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．４６(ｓ，１Ｈ)，８．９０(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．７０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２４-８．２３(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．１３(ｔｔ，Ｊ＝５５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５-４．８５(ｍ，１Ｈ)，３．１７-３．１２(ｍ，２Ｈ)，２．７５(ｔｄ，Ｊ＝１５．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．３７(ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．０８-２．０７(ｍ，２Ｈ)，１．９６-１．９５(ｍ，２Ｈ)．
工程４：９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000314
工業用変性アルコール(５ｍＬ)及びジクロロメタン(５ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)及びパラジウム炭素(１０ｗｔ％，５０ｍｇ)の懸濁液を、５日間、水素の雰囲気下で周囲温度で攪拌した。反応槽を窒素でパージし、次いで反応混合物をＰＴＦＥフィルターカップを通して濾過した。濾過物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-２％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(６６ｍｇ，３２％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．７４分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１８．
工程５：５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000315
メタノール(５ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２，２-ジフルオロエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(１９３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加え、得られた懸濁液を４０ｏＣに４時間加熱した。この後、反応混合物を５ｇＳＰＥＮＨ２カートリッジ上に直接搭載し、１：１のメタノール：ジクロロメタンで抽出した。適切な画分を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１０ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，０-４％２ＮＮＨ３ｉｎメタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を淡黄色固体として得た(３６ｍｇ，７３％)．ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝６．０７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５８．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．６４-８．６４(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ)，５．９４(ｔｔ，Ｊ＝５５．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．９３-４．９２(ｍ，１Ｈ)，３．１１-２．９９(ｍ，２Ｈ)，２．８２(ｔｄ，Ｊ＝１５．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．５１-２．５１(ｍ，２Ｈ)，２．１５-２．１４(ｍ，４Ｈ)．
【０３７２】
実施例１７５：５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000316
工程１：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000317
メタノール(１０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、メチルビニルスルホン(２０７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕化し、表題化合物を淡黄色固体として得た(４４６ｍｇ，９２％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．４６(ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．９０(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，８．６７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２４-８．２４(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．８６-４．８６(ｍ，１Ｈ)，３．２７(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈｏｂｓｃｕｒｅｄｓｏｌｖｅｎｔｐｅａｋ)，３．０３(ｓ，３Ｈ)，２．９２-２．８０(ｍ，２Ｈ)，２．７３(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．２１(ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．２２-１．９８(ｍ，２Ｈ)，１．９２-１．９２(ｍ，２Ｈ)．
工程２：９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000318
工業用変性アルコール(５ｍＬ)，ジクロロメタン(５ｍＬ)，及びトリエチルアミン(３ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)及びパラジウム炭素(１０ｗｔ％，５０ｍｇ)の懸濁液を、２４時間水素の雰囲気下において周囲温度で攪拌した。反応槽を窒素でパージし、次いで反応混合物をＰＴＦＥフィルターカップを通して濾過した。濾過物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，１０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-５０％酢酸エチル，ジクロロメタン中)、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(１４０ｍｇ，６５％)．ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝４．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４００．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：９．４９(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．６３(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．２５-８．２４(ｍ，２Ｈ)，７．７６(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．６４-７．６３(ｍ，３Ｈ)，４．７６-４．７５(ｍ，１Ｈ)，３．２６(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ溶媒ピークにより不明瞭)，３．０２(ｓ，３Ｈ)，２．８８(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．７２(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．１４-２．１４(ｍ，４Ｈ)，１．９１-１．９１(ｍ，２Ｈ)．
工程３：５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000319
メタノール(１０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(６１３８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(３５３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ)を加え、得られた懸濁液を４０ｏＣに３時間加熱した。この後、反応混合物を５ｇＳＰＥＮＨ２カートリッジ上に直接搭載し、これを１：１のメタノール：ジクロロメタンで抽出した。適切な画分を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，２５ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，０-５％２ＮＮＨ３ｉｎメタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物を淡黄色固体として得た(４９ｍｇ，４７％)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．９６(ｓ，１Ｈ)，８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．５９(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．８７-４．５７(ｍ，１Ｈ)，３．２８-３．２６(ｍ，２Ｈ溶媒ピークにより不明瞭)，３．０４(ｓ，３Ｈ)，３．０２-２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．７３(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．２０(ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．２１-１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．９６-１．８９(ｍ，２Ｈ)．
【０３７３】
実施例１７６：５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000320
工程１：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-｛１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イルオキシ｝-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000321
アセトニトリル(５０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(７８９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ヨウ化ナトリウム(４６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)を加え、得られた懸濁液を５分間超音波処理した。２-(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(４８３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を５０ｏＣに４８時間加熱した。得られた残留物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解し、１Ｎの水性炭酸ナトリウム(５０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，４０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-３０％酢酸エチル，ジクロロメタン中)、表題化合物を淡黄色固体として得た(３３０ｍｇ，３３％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．５４(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．６４-７．６４(ｍ，１Ｈ)，７．５３-７．５０(ｍ，２Ｈ)，５．１３-５．１１(ｍ，１Ｈ)，４．５９(ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．８７-３．８６(ｍ，２Ｈ)，３．５４-３．５２(ｍ，２Ｈ)，２．９９(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．６７(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．３５(ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．２２(ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．０３-１．９９(ｍ，２Ｈ)，１．８７-１．４７(ｍ，６Ｈ)．
工程２：９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000322
ジクロロメタン(５ｍＬ)及びメタノール(１０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-｛１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イルオキシ｝-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(３３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)の溶液に、トシル酸一水和物(１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を４０ｏＣに４時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに採り、飽和水性炭酸水素ナトリウム(２０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×２０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で蒸発させ、粗表題化合物を淡黄色固体として得て(３１２ｍｇ)、これを精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．５６(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３-８．２２(ｍ，２Ｈ)，７．６４-７．６３(ｍ，１Ｈ)，７．５２-７．５１(ｍ，２Ｈ)，５．１６-５．１４(ｍ，１Ｈ)，３．６５(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．９６(ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．３９(ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．２５(ｍ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．０３-２．０１(ｍ，２Ｈ)．
工程３：９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000323
工業用変性アルコール(３ｍＬ)及びジクロロメタン(３ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２８３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)及びパラジウム炭素(１０ｗｔ％，５０ｍｇ)の懸濁液を、４８時間水素の雰囲気下において周囲温度で攪拌した。反応槽を窒素でパージし、次いで反応混合物をＰＴＦＥフィルターカップを通して濾過した。濾過物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカ，２４ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-３０％メタノール，ジクロロメタン中)、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(１２５ｍｇ，５１％)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．５９(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．５４(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．２７-８．２６(ｍ，２Ｈ)，７．６２-７．６１(ｍ，１Ｈ)，７．５６-７．４４(ｍ，３Ｈ)，５．０４-５．０３(ｍ，１Ｈ)，３．７０(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．０９-３．０９(ｍ，２Ｈ)，２．６９(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．５１(ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２-２．２５(ｍ，２Ｈ)，２．１２-２．１０(ｍ，２Ｈ)．
工程４：５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000324
メタノール(１０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-５-[１-(２-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(１２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(１ｍＬ)の溶液を、６０ｏＣに３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，１０ｇカラム，ＩＳＣＯ，０-８％メタノール，ジクロロメタン中)。得られた物質をアセトニトリル及びメタノールで粉砕化し、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(４０ｍｇ，４５％)．ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝４．８３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３８．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．５９(ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．７１-４．６９(ｍ，１Ｈ)，４．３８(ｓ，１Ｈ)，３．４９(ｓ，２Ｈ)，２．９３-２．８１(ｍ，２Ｈ)，２．４０(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．１５(ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ)，２．０６(ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．９３-１．９２(ｍ，２Ｈ)．
【０３７４】
実施例１７７：５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-３-メチル-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル
2013514315.tif 000325
ジオキサン(２．０ｍＬ)中の９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-６-カルボニトリル(２１５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)，トリメチルボロキシン(１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ)，炭酸セシウム(１５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(０)(９６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)の混合物を、アルゴンで脱気し、マイクロ波照射下１００°Ｃで９０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、飽和水性塩化アンモニウム(１０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機相をブライン(２ｘ１０ｍＬ)で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(１０ｍＬ)で希釈し、１Ｎの水性水酸化カリウム(１ｍＬ)を加え、反応混合物を次いで５０°Ｃで１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，２ｇカラム，Ｓｉ-ＳＰＥ，０-１０％２-プロパノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を組合せ、真空中で蒸発させ、得られた残留物をペンタン(２ｘ２ｍＬ)で粉砕化し、表題化合物をオフホワイト固形物として得た(６９ｍｇ，５２％)．ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．２．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．４７(ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．９１-４．８８(ｍ，１Ｈ)，３．０２-２．９９(ｍ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，３Ｈ)，２．５０(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．２６-２．１９(ｍ，４Ｈ)，２．１２-２．１１(ｍ，２Ｈ)，１．１３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)．
【０３７５】
実施例１７８：５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール
2013514315.tif 000326
工程１：３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-５-オール
2013514315.tif 000327
９-ベンゼンスルホニル-３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-５-オール(４．０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ)を濃塩酸(１００ｍＬ)に溶解し、オートクレーブにおいて１２５ｏＣで４０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、次いで真空中で蒸発させた。得られた残留物を５０ｇＳＣＸ-２カートリッジに搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。適切な画分を組合せ、真空中で濃縮し、表題化合物を薄茶色固体として得た(２．４４ｇ，９９％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２．７０分，Ｍ＋Ｈ＋＝２６４／２６６．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．２５(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)．
工程２：３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル
2013514315.tif 000328
水素化ナトリウム(１６７ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の３-ブロモ-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-５-オール(１．０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ)の冷却した(０ｏＣ)混合物に加えた。添加が完了したら、混合物を１５分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、１５分間攪拌した。ＤＭＦ(１ｍＬ)中のクロロギ酸ベンジル(６１０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ)の溶液を加え、攪拌を１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(５ｘ５０ｍＬ)及び酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて残留物を得た。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，１２ｇカートリッジ，ＩＳＣＯ，０-７％メタノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を集め、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(２４０ｍｇ，１７％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．５４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４００．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．７９(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，７．６３(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．４８-７．３６(ｍ，３Ｈ)，５．６１(ｓ，２Ｈ)．
工程３：３-ブロモ-５-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル
2013514315.tif 000329
無水ＴＨＦ(７ｍＬ)中の３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル(２３４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ)，４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２９５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(３９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ)の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(２９５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ)で滴下処理した。添加が完了したら、混合物を５０ｏＣで１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，１２ｇカートリッジ，ＩＳＣＯ，０-７％メタノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を集め、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色油として得た(０．３４ｇ，１００％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５８１／５８３．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．２７(ｓ，１Ｈ)，８．８０(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)，７．４３-７．３６(ｍ，３Ｈ)，５．６４(ｓ，２Ｈ)，４．８９(ｍ，１Ｈ)，３．４０-３．３９(ｍ，２Ｈ)，３．０２(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．２１-１．８０(ｍ，４Ｈ)，１．４６(ｓ，９Ｈ)．
工程４：３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル
2013514315.tif 000330
トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)及びジクロロメタン(４ｍＬ)中の３-ブロモ-５-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イルオキシ)ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル(０．３４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ)の溶液を、周囲温度で１５分間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で処理し、ジクロロメタン(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて残留物を得た。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。(シリカ，１２ｇカートリッジ，ＩＳＣＯ，０-１０％メタノール，ジクロロメタン中，ｔｈｅｎ１０％２ＭＮＨ３ｉｎメタノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を組合せ、蒸発させ、表題化合物を黄色固形物として得た(１１８ｍｇ，４２％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８１／４８３．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．２２(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６２(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．６０-７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．４０-７．４０(ｍ，３Ｈ)，５．６３(ｓ，２Ｈ)，４．８６-４．８２(ｍ，１Ｈ)，３．２６-３．２５(ｍ，２Ｈ)，２．９５-２．９４(ｍ，２Ｈ)，２．２９-２．２５(ｍ，２Ｈ)，１．９９-１．９７(ｍ，２Ｈ)．
工程５：３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル
2013514315.tif 000331
アセトアルデヒド(３Ｍの溶液，ジクロロメタン中，０．１６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ)を、メタノール(３ｍＬ)及びジクロロメタン(１ｍＬ)中の３-ブロモ-５-(ピペリジン-４-イルオキシ)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル(１１６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)及び酢酸(１７μＬ，０．２９ｍｍｏｌ)の混合物に加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。組み合わさった有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ残留物を得た。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，１２ｇカートリッジ，ＩＳＣＯ，０-８％メタノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を集め、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固形物として得た(７５ｍｇ，６１％)．ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．４３分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０９／５１１．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)，８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．６０-７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．４０-７．４０(ｍ，３Ｈ)，５．６３(ｓ，２Ｈ)，４．８５(ｓ，１Ｈ)，２．９１(ｂｒｓ，２Ｈ)，２．６２(ｂｒｓ，２Ｈ)，２．３３(ｂｒｓ，２Ｈ)，２．１４(ｂｒｓ，２Ｈ)，１．５９(ｂｒｓ，２Ｈ)，１．２３(ｂｒｓ，３Ｈ)．
工程６：５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-９Ｈ-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’ｄ]ピロール
2013514315.tif 000332
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の３-ブロモ-５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-ジピリド[２，３-ｂ；４’，３’-ｄ]ピロール-９-カルボン酸ベンジルエステル(７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)，パラジウム炭素(１０ｗｔ％，１０ｍｇ)及びトリエチルアミン(０．１ｍＬ)の混合物を、３日間水素の雰囲気下において攪拌させた。触媒をＣｅｌｉｔｅｃを通し濾過によって除去し、濾過物を蒸発させ残留物を得た。得られた残留物を２ｇＳＣＸ-２カートリッジに搭載し、これをメタノール、次いでメタノール中の２Ｎのアンモニアで洗浄した。塩基性メタノール画分を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカ，４ｇカートリッジ，ＩＳＣＯ，０-７％メタノール，ジクロロメタン中)。適切な画分を集め、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た(３３ｍｇ，７５％)．ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１．５１分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９７．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)：１２．１３(ｓ，１Ｈ)，８．５３-８．５３(ｍ，３Ｈ)，８．２１(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５-４．８４(ｍ，１Ｈ)，２．７０-２．６７(ｍ，２Ｈ)，２．３８-２．３６(ｍ，４Ｈ)，２．０７-２．０６(ｍ，２Ｈ)，１．８８-１．８７(ｍ，２Ｈ)，１．０２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)．
【０３７６】
実施例ｉ  Ｃｈｋ１及びｃｈｋ２アッセイ(ｃｈｋ一次アッセイ)
ヒスチジンタグされ、昆虫細胞で発現された完全長ヒト変異組換えタンパク質を、酵素活性の供給源として使用する(Invitrogen、製品PV3982からのchk1、及び製品PV3983からのchk2)。
ｃｈｋ１アルファスクリーンアッセイを、基質としてビオチン化Ａｋｔ基質-１ペプチド(Cell Signalling Technology, product #1065)を使用し、１０μＭのＡＴＰの存在下、３０分実施する。基質のホスホリル化が検出され、アルファスクリーン技術を使用して定量する。これは、抗ホスホ-Ａｋｔ基質-１抗体(Cell Signalling technology Product #9611)と２つのアルファスクリーンビーズ(Perkin Elmer)からなり、一方の製品は、抗体Ｉｇ鎖に結合したプロテインＡでコーティングされ(製品６７６０１３７)、一方はビオチン化Ａｋｔ基質ペプチド-１上のビオチンに結合したストレプトアビジンでコーティングされ(製品６７６０００２)ている。Ｃｈｋ１活性は、ホスホリル化Ａｋｔ基質ペプチド-１の生成を生じ、これは、２つのビーズ種が、パーキンエルマーリーダー(Fusion)で検出される発光の生成に至る抗体の存在下で近接近する原因となる事象である。
【０３７７】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ１アッセイを、サンプル当たり０．３μＣｉ３３Ｐ-ＡＴＰを含む１０μＭのＡＴＰの存在下、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ(ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ)を使用し、３０分インキュベートすることにより実施する。１％のリン酸を用いて酸性化させ、洗浄し、非取り込み型ＡＴＰを除去した後、基質のホスホリル化を検出し、パーキンエルマートップカウンターを使用し、取り込まれた放射活性の測定により定量する。
【０３７８】
ｃｈｋ２アルファスクリーンアッセイを、基質としてビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド(Cell Signalling Technology, product #1132)を使用し、３０μＭのＡＴＰの存在下、３０分実施する。基質のホスホリル化が検出され、アルファスクリーン技術を使用して定量する。これは、抗-ホスホ-チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド抗体(Cell Signalling technology Product #2791)と２つのアルファスクリーンビーズ(Perkin Elmer)からなり、一方の製品は、抗体Ｉｇ鎖に結合したプロテインＡでコーティングされ(製品６７６０１３７)、一方はビオチン化チロシンヒドロキシラーゼ(ｓｅｒ４０)ペプチド上のビオチンに結合したストレプトアビジンでコーティングされ(製品６７６０００２)ている。Ｃｈｋ２活性により、ホスホリル化チロシンヒドロキシラーゼペプチドの生成に至り、２つのビーズ種が、パーキンエルマーリーダーにて検出される発光の生成に至る抗体の存在下、近接近する原因となる事象である。
【０３７９】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ２アッセイを、サンプル当たり０．３μＣｉ３３Ｐ-ＡＴＰを含む３０μＭのＡＴＰの存在下、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ(ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ)を使用し、３０分インキュベートすることにより実施する。１％のリン酸を用いて酸性化させ、洗浄し、非取り込み型ＡＴＰを除去した後、基質のホスホリル化を検出し、パーキンエルマートップカウンターを使用し、取り込まれた放射活性の測定により定量する。
【０３８０】
テスト用化合物をＤＭＳＯで希釈し、アッセイ用バッファーに添加し、アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度を１％とする。
ＩＣ５０を、付与されたテスト用化合物が対照体の５０％阻害を達成する濃度として定義する。ＩＣ５０値をＸＬフィット(fit)ソフトウェアパッケージ(バージョン２.０.５)を使用して算出する。
【０３８１】
実施例１−１７８の試験表題化合物は、ｃｈｋ１に対する実施例ｉに記載のアッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。例えば、実施例１−３２、３５−５０、５３、５５−５７、５９−６３、６５−７３、７５−８１、８３−１１２、及び１１４−１７８は、ｃｈｋ１に対する実施例ｉに記載のアッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。特に、例示した化合物（実施例番号付けは上記で使用したものである）は、以下の活性レベル（μＭ）を有する：ｅｘ１：０．０１６；２：０．００７２；３：０．００２６；４：０．０１７６；５：０．０２３；６：０．００２１；７：０．００３９；８：０．０５０６；９：０．０３９４；１０：０．０１５５；１１：０．１０６；１２：０．００６；１３：０．０１７１；１４：０．０１５７；１５：０．０８１３；１６：０．０３３８；１７：０．００６２；１８：０．１６７；２３：０．００１３；２４：０．００１４；２５：０．０００４；２６：０．０６８；２７：０．００３７；２８：０．０１７２；２９：０．００９９；３０：０．００８８；３１：０．０１８６；３２：０．２２；３６：０．００９６；３７：０．０１２８；３９：０．００１２；４０：０．００１３；４２：０．０１５２；４３：０．００７３；４４：０．０２１５；４６：０．０１７６；４７：０．００７３；４８：０．０１９３；４９：０．００８７；５０：０．０２３４；５１：０．０１３８；５２：０．０００１；５５：０．０００３；５６：０．０００１；５７：０．００１３；５９：０．０１５１；６０：０．０５４１；６１：０．００１２；６２：０．００１２；６３：０．００４１；６５：０．０００２；６６：０．０３４４；６７：０．１０４；６８：０．０５３４；６９：０．１７２；７０：０．００２１；７１：０．００１；７３：０．０２２９；７５：０．００１４；７６：０．００５７；７７：０．００３５；７８：０．２２６；８０：０．１１３；８２：０．０００７；８３：０．０５２；８４：０．００１；８５：０．００２４；８６：０．０１９３；８７：０．００４６；８８：０．００５３；８９：０．０２２３；９０：０．０００２；９１：０．００８８；９２：０．０２６６；９３：０．１０１；９４：０．００１１；９５：０．５２９；９７：０．０１４３；９８：０．１１２；９９：０．１７；１００：０．００８２；１０１：０．０２８２；１０２：０．０１７５；１０３：０．００７３；１０４：０，０５６８；１０５：０．００７１；１０６：０．０３６２；１０７：０．０１７７；１０８：０．０１９７；１０９：０．００１１；１１０：０．００２８；１１１：０．００６２；１２２：０．０６５４；１１３：０．００９２；１１４：０．０３９；１１５：０．００６；１１６：０．００３４；１１８：０．０１４７；１１９：０．００９７；１２０：０．００６８；１２１：０．００１８；１２２：０．００１２；１２４：０．００５１；１２５：０．０９５２；１２６：０．００３６；１２７：０．０９８８；１２８：０．０００３；１２９：０．０２４４；１３０：０．００８６；１３１：０．０４８１；１３２：０．０００９；１３３：０．０００２；１３４：０．０００１；１３５：０．０００４；１３６：０．０００１；１３７：０．０００６；１３８：０．０００１；１３９：０．０００２；１４０：０．０１８１；１４１：０．００２３；１４２：０．００３２；１４３：０．０２３５；１４６：０．００１５；１４７：０．０００１；１４８：０．００３９；１４９：０．０３９；１５１：０．０１７３；１５２：０．００４７；１５３：０．００５；１５４：０．００２３；１５５：０．００４４；１５６：０．００１１；１５７：０．０００８；１５８：０．００４３；１５９：０．０００２；１６０：０．０６９６；１６１：０．００３７；１６２：０．０５９；１６３：０．００１４；１６４：０．０１６７；１６５：０．０６３；１６６：０．００３７；１６７：０．００１７；１６８：０．００３７；１６９：０．００６８；１７０：０．０００２；１７１：０．００２４；１７２：０．００４７；１７３：０．００７９；１７４：０．０６４；１７５：０．０１７；１７６：０．００１１；１７７：０．００２１。
【０３８２】
実施例ｉｉ  細胞アッセイ(チェックポイント抑止)
ヒト結腸直腸腺癌由来株価細胞ＨＴ-２９(ＡＴＣＣ ＨＴＢ-３８)を使用し、細胞アッセイにおいて、化合物を試験した。
３７ｏＣ、５％のＣＯ２において、株価細胞を、１０％のＦＣＳが補足されたＤＭＥＭ／Ｆ１２(１：１)培地(Invitrogen Gibco, # 31331)に保持した。
細胞を、３００００細胞／ウェルで、９６-ウェルプレートに播種し、２４時間後、それらを、０．４％のＤＭＳＯに２０ｎＭのＳＮ-３８が入ったものに暴露する。各プレートの８つのウェルの１カラムを、最大シグナル制御を生じせしめるために使用した。これらの細胞を、ＳＮ-３８を含有しない０．４％のＤＭＳＯで処理する。細胞をさらに１６時間増殖させ、ついで、ＤＭＳＯプラス又はマイナスＳＮ-３８を含む培地を取り除き、３００ｎＭのノコダゾールを単独で(ベースラインの決定用)、又はｃｈｋ１インヒビターの１０倍濃縮と組合せて含む(最終的なＤＭＳＯ濃度は０．４％である)培地と置き換える。細胞をさらに２４時間増殖させる。培地を取り除き、プロテアーゼインヒビターとホスファターゼインヒビターを含む５０μｌの溶菌バッファーと置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こす洗浄剤を含む。完全に細胞が破壊された後、２５μｌの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水に３％のウシ血清アルブミンが入ったもので予めブロックされた、ヒストンＨ３(MesoScale Discovery(MSD) Product K110EWA-3)に、抗体でコーティングされたメソ・スケール(MesoScale)９６ウェル４-スポットプレートに移す。ＭＳＤプレートへ溶菌液を移動した後、溶菌液中のヒストンＨ３を、周囲温度で２時間インキュベートすることにより、コーティング抗体に捕捉させる。捕捉工程の後、プレートを洗浄し、ついで、スルホ-タグでコンジュゲートされたホスホリル化ヒストンＨ３に、抗体とインキュベートする。ＭＳＤプレートの基部上の電極に極めて接近した時に、このタグからシグナルが得られる。捕捉タンパク質にタグ化抗体が結合すると、ＭＳＤリーダーで検出可能となる。
【０３８３】
ＥＣ５０は、所定の化合物が、３００ｎＭのノコダゾール単独で生じたシグナルと比較して、標準シグモイド用量反応曲線の範囲内でホスホ-ヒストンＨ３の測定レベルの５０％低減を達成する濃度と定義される。ＥＣ５０値を、可変勾配を有するシグモイド曲線に適合させるグラフパッド・プリズム(Graphpad Prism)(バージョン３．０３)、又はＸＬフィットソフトウェアパッケージ(バージョン２.０.５)を使用して算出される。
【０３８４】
実施例１−１７８の試験表題化合物は、実施例ｉｉに記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。例えば、実施例１−４、６−１０、１２−１５、１７、１９−３１、３５−３６、３９−５０、５３、５５−５７、５９−６３、６５−６７、７０−７３、７５−７７、７９、８１、８３−９２、９４、９６、１００−１１２、及び１１４−１７８は、実施例ｉｉに記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【配列表】
2013514315000001.app
【国際調査報告】
2013514315.tif 000360
2013514315.tif 000361
2013514315.tif 000362