(57)【要約】  本発明は、ナトリウム５−クロロ−３−（エチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート（ラキニモドナトリウム）などのキノリン−３−カルボン酸アミド誘導体の調製のためのプロセスに関する。本発明は、さらにこのようなプロセスで形成される中間体に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2013544819.tif 000024
またはその塩であって、式中、
Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され；
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ３が水素であるか；または
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択される、化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって；
前記プロセスは、以下の工程：
ａ）式（７Ａ）のアントラニル酸誘導体
【化３】
2013544819.tif 000025
であって、式中Ｒが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである誘導体と、式（８Ａ）の３−オキソプロパン酸誘導体
【化４】
2013544819.tif 000026
であって、式中、ＸがＯＨまたは脱離基である誘導体とを反応させて、それによって、式（９Ａ）の化合物：
【化５】
2013544819.tif 000027
を得る工程と；
ｂ）必要に応じて、化合物（９Ａ）のエステル基ＣＯ２Ｒを、対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化して、式（１０Ａ）の化合物を得る工程、および酸（１０Ａ）を式（１１Ａ）：
【化６】
2013544819.tif 000028
のその活性化された誘導体へ変換する工程であって、
ここで、Ｙが脱離基である工程と；
ｃ）工程（ａ）で得られた化合物（９Ａ）、または工程（ｂ）で得られた化合物（１１Ａ）を、塩基の存在下において式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（７Ａ）のアントラニル酸誘導体と式（８Ａ）の３−オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式（９Ａ）の化合物を得る工程と；
ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（９Ａ）を、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（７Ａ）のアントラニル酸誘導体と式（８Ａ）の３−オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式（９Ａ）の化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（９Ａ）中のエステル基ＣＯ２Ｒを、対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化し、それによって、式（１０Ａ）の化合物を得る工程、および酸（１０Ａ）を式（１１Ａ）のその活性化された誘導体へ変換する工程と；
ｃ）工程（ｂ）で得られた化合物（１１Ａ）を、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物またはその塩へ変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項４】
請求項１に記載のプロセスであって、ここでＲ１がエチルであり、Ｒ２がクロロであり、およびＲ３がＨであり、ならびに前記化合物が、式（Ｉ）の化合物であるラキニモドであって、式（１）の構造：
【化７】
2013544819.tif 000029
によって示される化合物または式（１）の前記化合物の塩である、プロセス。
【請求項５】
前記塩がナトリウム塩である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項４または５に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（７）のＮ−メチル６−クロロアントラニル酸塩
【化８】
2013544819.tif 000030
と、式（８）の３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体
【化９】
2013544819.tif 000031
とを反応させて、式（９）の２−クロロ−６−（３−（エチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド）安息香酸塩
【化１０】
2013544819.tif 000032
を得る工程と；
ｂ）必要に応じて、化合物（９）のエステル基ＣＯ２Ｒを、対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化して、それによって、式（１０）の化合物を得る工程、および酸（１０）を式（１１）のその活性化された誘導体へ変換する工程と：
【化１１】
2013544819.tif 000033
ｃ）工程（ａ）において得られる化合物（９）または工程（ｂ）で得られる化合物（１１）を、塩基の存在下で、ラキニモド（１）またはその塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（７）のＮ−メチル６−クロロアントラニル酸塩と、式（８）の３（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体とを反応させて、それによって式（９）の２−クロロ−６−（３−（エチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド）安息香酸塩を得る工程と；
ｂ）工程（ａ）において得られる化合物（９）を、塩基の存在下において、ラキニモド（１）またはその塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項８】
請求項６に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（７）のＮ−メチル６−クロロアントラニル酸塩と、式（８）の３（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式（９）の２−クロロ−６−（３−（エチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド）安息香酸塩を得る工程と；
ｂ）化合物（９）におけるエステル基ＣＯ２Ｒを、対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化し、それによって、式（１０）の化合物を得る工程、および酸（１０）を式（１１）のその活性化された誘導体へ変換する工程と；
ｃ）工程（ｂ）で得られる式（１１）の化合物を、塩基の存在下においてラキニモド（１）またはその塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項９】
Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである、請求項１〜８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
ＸおよびＹが各々、ハロゲン、好ましくはクロロである、請求項１〜９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１１】
ＸがＯＨである、請求項１〜１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ａ）が、活性化剤の存在下で行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１３】
前記活性化剤が、クロロギ酸エステル、好ましくはメチル、エチルまたはクロロギ酸ベンジル；ジホスゲン、トリホスゲン、および塩化アシル、好ましくは塩化ピバロイルからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ａ）において、化合物（８Ａ）が、別々の工程で調製され、次いで化合物（７Ａ）との反応に導入される、請求項１〜１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ａ）において、化合物（８Ａ）が、その場で調製されて、一工程で化合物（７Ａ）と反応される、請求項１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ａ）が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜１５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１７】
化合物（９Ａ）を化合物（Ｉ）へ、または化合物（９）を化合物（１）へ変換する前記工程が、塩基、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドの存在下において行われる、請求項１、２、４〜７および９〜１６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物（１１Ａ）を化合物（Ｉ）へ、または化合物（１１）を化合物（１）へ変換する前記工程が、塩基、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドの存在下において、および必要に応じて、ルイス酸の存在下において行われる、請求項１、３〜６、および８〜１６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の塩を生成する、請求項１〜１８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物（ラキニモド）の塩を生成する、請求項１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２１】
前記塩が、ナトリウム塩である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物をその塩に変換する工程をさらに包含する、請求項１〜１８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２３】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉ）のラキニモドである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩が、ナトリウム塩であり、前記プロセスが、ラキニモド（１）とナトリウム含有塩基とを反応する工程を包含する、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記ナトリウム含有塩基が、ナトリウムアルコキシド、好ましくは、ナトリウムメトキシド、エトキシド、またはｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
ラキニモドナトリウムを調製するプロセスが、以下の工程：
（ｉ）アルコール溶媒中にラキニモドを懸濁する工程と；
（ｉｉ）ナトリウムアルコラートを添加して、溶液を形成する工程と；
（ｉｉｉ）溶媒の部分的な除去によって前記溶液を濃縮する工程と；
（ｉｖ）前記濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と；
（ｖ）ラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項２７】
工程（ｉ）で用いられる前記ラキニモドが、請求項１〜１８のいずれかに記載のプロセスによって調製される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
式（７）の構造：
【化１２】
2013544819.tif 000034
によって示され、
式中、Ｒが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中、Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである、化合物。
【請求項２９】
式（８）の構造：
【化１３】
2013544819.tif 000035
によって示され、式中Ｘが脱離基である、化合物。
【請求項３０】
式（９）の構造：
【化１４】
2013544819.tif 000036
によって示され、式中Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである、化合物。
【請求項３１】
式（１０）の構造
【化１５】
2013544819.tif 000037
によって示される、化合物。
【請求項３２】
式（１１）の構造：
【化１６】
2013544819.tif 000038
によって示され、
式中Ｙが脱離基である、化合物。
【請求項３３】
多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置する方法であって、その必要な被験体に対して、請求項１〜２７のいずれかに記載のプロセスによって調製される、式（１）のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置するのにおける使用のための、請求項１〜２７のいずれかのプロセスによって、調製されるような、式（１）のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン−３−カルボキサミド誘導体、例えば、ナトリウム５−クロロ−３−（エチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート（ラキニモド（Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）ナトリウム）の調製のためのプロセスに関する。本発明はさらに、このようなプロセスで形成された中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ナトリウム５−クロロ−３−（エチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、ＡＬＬＥＧＲＯ、ＡＢＲ−２１５０６２ナトリウムまたはＴＶ−５６００としても知られるラキニモドナトリウムは一日一回、経口的に投与される免疫調節因子化合物であって、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）のための疾患修飾性処置として開発された。ラキニモドは、クローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギラン・バレー症候群、およびループス（狼瘡）のような他の自己免疫疾患の前臨床および臨床モデルにおいて強力な治療効果を示した。
【０００３】
いくつかの特許、特許出願（米国特許第６０７７８５１号、米国特許第６８７５８６９号、米国特許第７５６０５５７号、ＷＯ２００９／１３３４６８およびＷＯ２０１０／０２８０１５）および科学的刊行物（Ｊａｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、１６５８〜１６６７；およびＷｅｎｎｅｒｂｅｒｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７年、１１、６７４〜６８０）は、化合物ラキニモド、その薬理活性およびその調製のためのプロセスを開示している。典型的な調製のスキームを以下に要約する（スキーム１）：
【化１】
2013544819.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ラキニモド合成のための上述の方法は、中間体１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（６）およびそのアルキル（メチル）エステル（５）に基づく。このようなアプローチの主な不利な点は、塩基性条件および酸性条件のもとでの酸の脱炭酸が容易である（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇらを参照のこと）であって、これは、最終生成物の収率の有意な低下につながり、かつ最終生成物精製およびナトリウム塩形成の段階を複雑にさせる。メチルエステル（５）でさえ、取り扱いには完全に無水の条件を必要とする。この背景を考えれば、ラキニモドおよび他のキノリン−３−カルボキサミド誘導体の大規模調製のためにさらに適切な合成配列が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、キノリン−３−カルボキサミド誘導体、例えば、ラキニモドおよびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。本発明はさらに、このようなプロセスにおける特定の中間体に関する。
【０００６】
本明細書で考慮されるとおり、本発明は概して、一般式（Ｉ）のキノリン−３−カルボキサミド誘導体
【化２】
2013544819.tif 000003
またはその塩であって、式中、
Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され；
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ３が水素であるか；または
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択される、誘導体またはその塩の調製のためのプロセスに関する。
【０００７】
前記プロセスは、以下の工程：
ａ）式（７Ａ）のアントラニル酸誘導体
【化３】
2013544819.tif 000004
であって、式中Ｒが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである誘導体と、式（８Ａ）の３−オキソプロパン酸誘導体
【化４】
2013544819.tif 000005
であって、式中、ＸがＯＨまたは脱離基である誘導体とを反応させて、それによって、式（９Ａ）の化合物：
【化５】
2013544819.tif 000006
を得る工程と；
ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（９Ａ）を、塩基の存在下で式（Ｉ）の化合物、またはその塩に変換する（すなわち、環化する）工程と；
を包含する。
【０００８】
好ましくは、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０００９】
あるいは、別の実施形態では、化合物（９Ａ）は最初に、化合物（９Ａ）におけるエステル基ＣＯ２Ｒを対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化して、式（１０Ａ）の化合物を得ること、および酸（１０Ａ）を式（１１Ａ）のその活性化された誘導体へ変換することによって、その活性化されたエステル誘導体へ変換され得：
【化６】
2013544819.tif 000007
ここで、Ｙは脱離基である。化合物（１１Ａ）は次に、塩基の存在下で、および必要に応じてさらにルイス酸の存在下で、式（Ｉ）の化合物またはその塩へ変換（環化）される。
【００１０】
１つの現在好ましい、ただし非限定的な実施形態では、本発明に記載されるプロセスを用いて、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がＨである化合物が調製される。この化合物は、式（１）の構造によって示されるラキニモド、またはその塩、例えば、ナトリウム塩である：
【化７】
2013544819.tif 000008
【００１１】
この実施形態によれば、このプロセスは以下の工程：
ａ）式（７）のＮ−メチル６−クロロアントラニル酸塩
【化８】
2013544819.tif 000009
であって、式中Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであるＮ−メチル６−クロロアントラニル酸塩と、式（８）の３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体
【化９】
2013544819.tif 000010
であって、式中ＸがＯＨまたは離脱基である誘導体とを反応させて、式（９）の２−クロロ−６−（３−（エチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド）安息香酸塩
【化１０】
2013544819.tif 000011
を得る工程と；
ｂ）工程（ａ）で得られる化合物（９）を、塩基の存在下において、ラキニモド（１）またはその塩へ変換する（すなわち環化する）工程と、を包含する。
【００１２】
あるいは、別の実施形態によれば、工程（ａ）で得られる化合物（９）は、最初に、化合物（９）におけるエステル基ＣＯ２Ｒを対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈへけん化して、式（１０）の化合物を得ること、および酸（１０）を式（１１）のその活性化された誘導体へ変換することによって、その活性化されたエステル誘導体へ変換され得：
【化１１】
2013544819.tif 000012
式中、Ｙは脱離基である。化合物（１１）は次に、塩基の存在下で、および必要に応じてさらにルイス酸の存在下で、式（Ｉ）のリキニモドまたはその塩へ変換（環化）される。
【００１３】
一実施形態では、塩基の存在下において、化合物（１１Ａ）を化合物（Ｉ）へ変換する工程は、化合物（Ｉ）の塩を直接生成する。別の実施形態では、塩基の存在下において、化合物（１１）を化合物（１）に変換する工程は、化合物（１）（ラキニモド）の塩を直接生成する。次いで、酸が、化合物（Ｉ）または（１）の塩を、対応する酸型（すなわち、エノール）に変換するために必要に応じて追加されてもよく、必要に応じて、塩基が、化合物（Ｉ）または（１）の塩型を形成するために追加されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００１４】
本明細書に記載されるプロセスで用いられる中間化合物におけるＲ基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである。好ましくは、Ｒは、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００１５】
本明細書に記載のプロセスで用いられるＸ基およびＹ基は、各々が脱離基、例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、またはスルホニルオキシ（例えば、メシラート（ＯＭｓ）、トリフラート（ＯＴｒ）、トシラート（ＯＴｓ）など）である。ＸおよびＹの他の例としては、限定するものではないが、ＯＢｔ、ＯＮＳｕまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられ、ここでＲ’がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。他の適切な脱離基はさらに、本明細書において以降に記載されている。好ましくは、ＸおよびＹのいずれかは、ハロゲン、例えばＣｌである。別の好ましい実施形態では、ＸはＯＨである。
【００１６】
プロセスの工程（ａ）、すなわち、化合物（７Ａ）と化合物（８Ａ）との反応（または、例えば、化合物（７）と化合物（８）の反応）は、活性化剤の存在下で行われてもよい。活性化剤の非限定的な例は、クロロギ酸エステル類（例えば、好ましくはメチル、エチルまたはクロロギ酸ベンジル）；ホスゲン類、例えば、ジホスゲンおよびトリホスゲン；ならびに塩化アシル、例えば、塩化ピバロイルである。工程（ａ）は必要に応じて、さらに塩基の存在下において行われてもよい。
【００１７】
活性化アシル基を含む式（８Ａ）の化合物は、工程（ａ）の前に別の工程で調製されて、化合物（７Ａ）との反応に加えられてもよく、あるいは、化合物（８Ａ）は、その場で形成されて、化合物（７Ａ）と一工程で反応されてもよい。
【００１８】
化合物（９Ａ）を化合物（Ｉ）へ変換する工程は、塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシドの存在下で行われてもよい。化合物（９Ａ）が最初にアシル化誘導体（１１Ａ）に変換される場合には、化合物（１１Ａ）を化合物（Ｉ）に変換する工程は、塩基の存在下において、必要に応じてさらにルイス酸の存在下において行われてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物（９Ａ）を化合物（Ｉ）に変換する工程は、式（Ｉ）の塩を直接生成する。他の実施形態では、この塩は、酸性型（すなわち、エノール）に戻されてもよく、塩基が追加されて塩が再形成されてもよい。従って、一実施形態では、本発明のプロセスはさらに、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換する工程を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）のラキニモドである場合、そのプロセスはさらに、ラキニモドをその塩、好ましくはナトリウム塩に変換することを包含する。この実施形態によれば、このプロセスは、ラキニモド（１）とナトリウム含有の塩基とを反応させ、それによってそのナトリウム塩を得る工程を包含する。そのナトリウム含有塩基は、ナトリウムアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド，ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。一実施形態では、ラキニモドをそのナトリウム塩に変換するためのプロセスは、以下の工程を包含する：
（ｉ）アルコール溶媒中にラキニモドを懸濁する工程と；
（ｉｉ）ナトリウムアルコラートを添加して、透明な溶液を形成する工程と；
（ｉｉｉ）溶媒の部分的な除去によってこの溶液を濃縮する工程と；
（ｉｖ）この濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と；
（ｖ）ラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置する方法であって、その必要な被験体に対して、本明細書に記載されるプロセスによって調製された、式（１）のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２１】
さらに他の実施形態では、本発明は、多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置するのにおける使用のための、本明細書に記載されるプロセスによって調製された、式（１）のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本明細書に記載されるプロセスによって生成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる実施形態に相当する。例えば、一実施形態では、本発明は、式（７）の構造：
【化１２】
2013544819.tif 000013
によって示され、
式中、Ｒが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中、Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである、中間化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式（８）の構造：
【化１３】
2013544819.tif 000014
によって示され、式中Ｘが脱離基である、中間化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式（９）の構造： 
【化１４】
2013544819.tif 000015
によって示され、式中Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである、中間化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式（１０）の構造
【化１５】
2013544819.tif 000016
によって示される、中間化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式（１１）の構造：
【化１６】
2013544819.tif 000017
によって示され、
式中Ｙが脱離基である、中間化合物を提供する。
【００２７】
さらに、本発明の実施形態および適用性の全範囲は、本明細書において以降に示される詳細な説明から明らかになる。しかし、その詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のために示しているに過ぎないことが理解されるべきである。なぜならこの詳細な説明によれば、当業者には、本発明の主旨および範囲内の種々の変化および改変が明白になるからである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）のキノリン−３−カルボキサミド誘導体、またはその塩の合成のためのプロセスに関する。このようなプロセスの非限定的な例は、構造式（１）のラキニモドまたはラキニモドナトリウムのようなその塩の調製に関する。本発明はさらにこのようなプロセスで形成される特定の中間体に関する。
【００２９】
化学的な定義：
「アルキル」基とは、直鎖および分岐鎖を含む任意の飽和脂肪族化合物を指す。一実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ１２−アルキルと命名される１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ６−アルキルと命名される１〜６個の炭素を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ４−アルキルと命名される１〜４個の炭素を有する。このアルキル基は、非置換であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００３０】
「アリール」基とは、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式などであってもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチルであり、これには、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどを含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００３１】
「アルキルアリール」基とは、本明細書に記載のアリール基に結合された本明細書に記載のようなアルキル基である。このアリール基は、非置換であっても、または利用可能な炭素原子を通じて、アルキルについて本明細書において上記で規定される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００３２】
一般式（Ｉ）のキノリン−３−カルボキサミド誘導体を調製するための本発明のプロセスは、スキーム２：
【化１７】
2013544819.tif 000018
に図示される。
【００３３】
このプロセスは、スキーム３：
【化１８】
2013544819.tif 000019
に図示される、式（１）のラキニモドを調製するために用いられ得る。
【００３４】
別の実施形態の各々についてさらにここで言及する。しかし、当業者には、本明細書に提供される任意の説明が実際は代表例であって、本発明の広範な範囲を限定すると解釈されるべきではないことが明らかである。
【００３５】
このプロセスの工程（ａ）は、式（７Ａ）のアントラニル酸誘導体と、式（８Ａ）の３−オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式（９Ａ）の化合物を得る工程を包含する。例えば、ラキニモドを調製するために適用される場合、この工程は、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）と３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体（８）とを反応させ、それによって、式（９）の化合物を得る工程を包含する。化合物（７Ａ）、（９Ａ）、（７）または（９）におけるＲは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくはメチル、エチルまたはベンジルである。化合物（８Ａ）または（８）における置換基Ｘは、ＯＨまたは脱離基、例えば、ハロゲン、Ｏ−スルホニル（すなわち、スルホニルオキシ）、ＯＢｔ（Ｏ−ベンゾトリアゾール）、ＯＮＳｕ（スクシンイミド−オキシ）、またはＯＣ（Ｏ）Ｒｂ（式中Ｒｂは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはフェニルなど）である。現在好ましい脱離基は、ハロゲン、例えば、Ｃｌである。適切な脱離基の他の例は、本明細書において以下に記載される。
【００３６】
本明細書において原料として用いられる、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）（または式（７Ａ）の他の同様の誘導体）は、本明細書に例示されるような市販の６−クロロアントラニル酸から生成されてもよいし、および／またはＷＯ２００６／０７２３７０、ＷＯ２００２／０２８８１８、独国特許発明第３９３６２２９号、米国特許第４，６３３，００９号、またはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９年，第１１巻，第８号，第１６７７〜１６８０頁（各々の内容が、本明細書において参照によって援用される）に記載される周知の方法によって生成されてもよい。
【００３７】
３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（８，Ｘ＝ＯＨ）（または式８Ａの他の類似の誘導体）を、市販のＮ−エチルアニリン（または他のＮ−アルキル化アニリン類）およびマロン酸誘導体（例えば、メルドラム酸またはモノアルキルマロネート、例えばモノエチルマロネートまたはその対応するアシル誘導体）から、本明細書に例示される手順、および／または例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９，第３０巻，第２３号，第３０７３〜３０７６頁；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５年，第３３巻，第４８７８〜４８８８頁；およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２年，第４巻，第９号，第１４１５〜１４１８頁（各々の内容が本明細書において参照によって援用される）によって生成され得る。
【００３８】
工程（ａ）は、式（１）のラキニモドの調製に適用される場合、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）と３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸誘導体（８）とを反応させることによって、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）をラキニモド中間体（９）へと変換する工程を包含する。さらに、一般的には、工程（ａ）は、アミン（７Ａ）とカルボン酸（８Ａ）とを反応することによって、式（９Ａ）の化合物を調製する工程を包含する。Ｘ＝ＯＨについては、このプロセスは、アミン（７）または（７Ａ）、およびカルボン酸（８）または（８Ａ）の反応に相当し、ここでアミド結合が形成されている。アミド結合は典型的には、カルボン酸類およびアンモニアまたはアミン類の縮合から合成される；しかし、水の排除は高温（例えば、２００℃を超える）でのみ生じるので、これらの２つの官能基の融合は一般的には、環境温度では自然には発生しない。従って、本発明のプロセスは、化合物（８）または（８Ａ）（ここでＸ＝ＯＨである）で行われてもよいが、通常は最初に、カルボン酸を活性化すること（アミンでの処理の前に、酸の−ＯＨを良好な脱離基に変換することによって通常は生じるプロセス）が好ましい。カルボン酸を活性化するために、当業者は、いわゆるカップリング試薬を使用してもよく、カップリング試薬は、独立型の試薬として機能して、酸塩化物、（混合）無水物、二酸化炭素（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）または活性なエステル類などのような化合物を生成する。従って、Ｘは、任意の脱離基、例えば、限定するものではないが以下であってもよい：
（ａ）ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、さらに好ましくは、Ｃｌ。
（ｂ）ＯＲａ、式中、Ｒａは、アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル、アリール、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはアルキルアリール、例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキルである。好ましくは、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐のアルキル、フェニルまたはベンジルである。さらに好ましくは、Ｒａはメチルまたはエチルである。
（ｃ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、式中Ｒｂはアルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはフェニルである。
（ｄ）アジド（Ｎ３）。
（ｅ）イミダゾリル。
（ｆ）ＯＲｃ、式中Ｒｃは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩、２−、３−、または４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、エトキシアセチレンなどである。
（ｇ）ＯＲｄ、式中Ｒｄはアシル、ジアルキル−またはジアリールホスフェートまたはリン含有酸、ホウ素含有誘導体などの他の誘導体である。
（ｈ）ＯＲｅ、式中Ｒｅは、イソウレア（ｉｓｏｕｒｅａ）であり、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣまたはＷＳＣ）などのようなカルボジイミド類由来である。
（ｉ）ＳＲｆ、式中Ｒｆは、２−メルカプトピリジン、２−チアゾリン−２−チオールなどに由来する。
（ｊ）塩化シアヌルまたはフッ化シアヌルの誘導体、例えば４−（４，６−ジメトキシ−（１，３，５）−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロライド（ＤＭＴＭＭ）；イソオキサゾリウム塩類、例えば、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナート、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム−テトラフルオロボラート；向山試薬−２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなど、例えば２−ブロモ−３−エチル−４−メチルチアゾリウムテトラフルオロ−ボラート（ＢＥＭＴ）。
【００３９】
上で言及した置換基Ｘについての各々の可能性は、本発明の別の実施形態に相当する。
【００４０】
一実施形態では、活性化された酸誘導体は、酸塩化物であっても、または他の酸ハロゲン化物であってもよい。酸塩化物形成は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５など、好ましくは塩化チオニルのような試薬を用いることによって行ってもよい。この酸塩化物を、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）またはより一般的には、式（７Ａ）の化合物で処理して、式（９）の化合物またはより一般的には、式（９Ａ）の化合物を生成する。この反応は、典型的には、有機溶媒の存在下で行われる。適切な有機溶媒としては限定するものではないが、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素、エステル類、エーテル類、ニトリル類、ケトン類、アミド類およびそれらの混合物；好ましくはジクロロメタン、トルエン、またはジイソプロピルエーテルが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４１】
あるいは、活性化された酸誘導体は、化合物（８）またはより一般的には、式（８Ａ）の化合物の混合された無水物であってもよく、これは、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルクロロギ酸エステル、塩化ピバロイル、またはＢｏｃ無水物などでの処理によって当該分野で公知の任意の方法によって調製され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４２】
アミド（９）または（９Ａ）の調製はまた、活性剤、例えば、塩化ピバロイルを、塩基の存在下で有機溶媒中の化合物（８）または（８Ａ）の溶液に導入して、それによって混合無水物を得ること、続いてこの混合無水物とアミン（７）または（７Ａ）とを反応させることによって行ってもよい。この反応は好ましくは、混合無水物の分離および精製なしに、すなわち、「ワンポット」合成によって、行われる。この反応は典型的には、有機溶媒の存在下で行われる。適切な有機溶媒としては、限定するものではないが、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素、エステル類、エーテル類、環状エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびそれらの混合物；好ましくは塩化メチレンが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。この工程で用いられる有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、およびピコリン、好ましくはピリジンからなる群より選択され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４３】
化合物（９）またはより一般的には、化合物（９Ａ）は典型的には、次の工程での使用のために十分に純粋であるが、必要である場合、任意の適切な技術によって、例えば、結晶化（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコールから）によって、またはカラムクロマトグラフィーによって、さらに精製されてもよい。
【００４４】
このプロセスの次の工程では、式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下において、化合物（９Ａ）のディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）環化によって調製される。例えば、一実施形態では、ラキニモド（１）は、塩基の存在下において、化合物（９）の環化によって調製される。この工程のための適切な塩基の例としては、限定するものではないが、金属水素化物（例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、金属炭化水素（例えば、アルカリ金属とＣ１−４アルキル基、例えば、ｎ−ブチルチリウムなど）、アルコラート類（例えば、Ｃ１−４アルコール類のヒドロキシ水素が、アルカリ金属、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、チリウムメトキシド、チリウムエトキシド、チリウムｔ−ブトキシドなどによって置換されている化合物）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、塩基性炭酸塩（例えば、炭酸塩のアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、または炭酸塩のアルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、塩基性炭酸水素塩（例えば、炭酸水素塩のアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、有機塩基類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）、塩基性樹脂およびポリマー、例えば、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２６樹脂（ＯＨ−型）および好ましくは金属水素化化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルコラート類（例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなど）、塩基性樹脂類が挙げられる。現在の好ましい実施形態としては、アルコラート類（例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなど）および塩基性樹脂類（例えば、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２６）が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。上述の反応に用いられる塩基の量は、式（９）の化合物に基づいて、約０．１〜１００当量、好ましくは約１〜５当量である。
【００４５】
反応と干渉しないならば任意の溶媒を用いてもよく、この溶媒としては、例えば、ハロゲン化された溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサンなど），芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなど）、極性の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノールなど）など、好ましくはアルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、式（９Ａ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物に直接変換されるのではなく、化合物（９Ａ）は最初に、けん化されて、エステル部分ＣＯ２Ｒを対応するカルボン酸ＣＯ２Ｈ（化合物１０Ａ）に変換され、続いて化合物（１０Ａ）をその活性化された誘導体化合物（１１Ａ）に変換され、ここでこの置換基Ｙは、置換基Ｘについて上記された任意の基であってもよく、ここで各々の可能性は、本発明の別の実施形態を規定する。次いで、化合物（１１Ａ）を環化して式（Ｉ）の化合物を生成する。
【００４７】
けん化とは、アルコールおよびカルボン酸の塩（カルボン酸塩）を形成するための塩基性条件下におけるエステルの加水分解である。このけん化工程は、以下の２つのサブ工程にわけることができる：
ｉ）塩基の添加による化合物（１０Ａ）の塩の形成；
ｉｉ）酸の添加による反応混合物の酸化、続いて式（１０Ａ）の化合物の分離。
【００４８】
この反応での使用のための適切な塩基としては限定するものではないが、アルカリ金属およびアルカリ土類の炭酸塩類および水酸化物類、例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど；一級、二級および三級のアミン類、例えば、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジンなど；アンモニアおよび塩基性の樹脂などが挙げられる。現在好ましい塩基は、水酸化物、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。けん化のための塩基の適切な量とは、例えば、対応するエステルに対して少なくとも一当量、好ましくは約１〜約５当量；さらに好ましくはエステルの量に基づいて約１〜約３当量である。この塩基は、適切な溶媒中の溶液として用いられてもよく、好ましい塩基性溶液は、アルコール中の無機水酸化物の溶液、例えば、限定するものではないが、メタノール中の水酸化ナトリウムの溶液である。
【００４９】
けん化は、好ましくは約２０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約７０℃、さらに好ましくは約５０〜約５５℃の温度範囲で行われる。けん化のための反応時間は一般的には、約１５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約１８時間、およびさらに好ましくは約１〜約５時間である。けん化は、通常圧力で行われても、上昇した圧力で行われても、または減圧で行われても、好ましくは正常圧力で行われてもよい。
【００５０】
けん化反応のための適切な溶媒としては、限定するものではないがアルコール類、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水またはこれらの溶媒の適切な混合物が挙げられる。溶媒のいくつかの非限定的な例は、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらと水との混合物である。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００５１】
化合物（１０Ａ）の塩の形成後、酸を添加し、それによってカルボン酸部分を形成する。酸を添加して、約５〜７．５の値、好ましくは約６．５〜７の値までこの反応混合物のｐＨの調節をもたらす。適切な酸とは、無機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸；または有機の酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはプロピオン酸である。無機の酸、例えば、塩酸が現在好ましい。この酸は、典型的には、約−１０℃〜約７５℃、特に約１０℃〜約２５℃の温度範囲で添加される。
【００５２】
次いで、化合物（１０Ａ）を、この反応混合物から、この反応混合物に水を添加して、２つの相を得ること、この有機層を分離すること、およびこの有機層をエバポレートして残渣を得ることによって単離してもよい。エバポレーションは、約４５℃〜約６０℃の上昇した温度で、および／または約１気圧未満の圧力で行ってもよい。
【００５３】
化合物（１０Ａ）の−ＣＯＯＨ基を変換して活性化された酸誘導体（１１Ａ）、好ましくは塩化アシル（Ｙ＝Ｃｌ）を得ることは、酸（８Ａ；Ｘ＝ＯＨ）のその活性化された酸誘導体への変換について上記された方法を用いることによって行われ得る。
【００５４】
最終的に、活性化された化合物（１１Ａ）の式（Ｉ）の化合物への環化は、有機溶媒中の塩基の存在下において行ってもよい。上記のディークマン環化について上記で用いられた任意の塩基および溶媒は、化合物（１１Ａ）の化合物（Ｉ）への環化のための塩基および溶媒として機能し得る。適切な塩基の非限定的な例は、極性溶媒、例えば、ＮＭＰ、トリエチルアミンもしくはピリジンの中、塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンの中、またはトルエンの中の炭酸カリウムである。
【００５５】
この反応はまた、限定するものではないが、ＭｇＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＢｉＣｌ３、ＩｎＣｌ３、Ｈ３ＢＯ３、ＬａＣｌ３、ＮｄＣｌ３、ＳｍＣｌ３、ＤｙＣｌ３、ＥｒＣｌ３、ＹｂＣｌ３およびＹｂ（ＯＴｆ）３を含む、ルイス酸の添加によって促進され得る。
【００５６】
一実施形態では、このプロセスは、式（１）のラキニモドの調製のために適用される。このプロセスは以下の工程：
ａ）エステル（９）の酸（１０）へのけん化と；
ｂ）酸（１０）を、活性化された誘導体（１１）、例えば、アシルハロゲン化物または任意の他の適切な活性なエステルへ変換する工程と；
ｃ）このようにして得られた化合物（１１）のラキニモド（１）への環化と、を包含する。
【００５７】
エステル（９Ａ）のカルボン酸（１０Ａ）へのけん化、（１０Ａ）の活性化された誘導体（１１Ａ）への変換、および（１１Ａ）の化合物（Ｉ）への環化について上記された任意の条件は、エステル（９）をラキニモド（１）へ変換するプロセスに適切である。
【００５８】
上述のプロセスは、式（Ｉ）の化合物をその塩型で直接生成し得る。次いで、酸を必要に応じて、添加して、化合物（Ｉ）の塩を対応する酸型（すなわち、エノール）に変換してもよく、必要に応じて、塩基を添加して、化合物（Ｉ）の塩型を再形成してもよい。例えば、ラキニモドが調製される場合、塩基の存在下における環化の工程で、ラキニモドはその塩型で直接生成され得る。必要に応じて、酸を添加して、塩を中和し、ラキニモドをそのエノール型で形成してもよい。
【００５９】
次に、必要に応じて、ラキニモドは、さらにその塩型、例えばそのナトリウム塩に変換され得る。ラキニモドのナトリウム塩の調製のためのプロセスは、米国特許第６，０７７，８５１号、および米国特許第６，８７５，８６９号（各々の内容が本明細書において参照によって援用される）に開示される。米国特許第６，０７７，８５１号に例示される実施形態によれば、ナトリウム塩は、エタノール中にラキニモドを懸濁すること、５Ｍの水酸化ナトリウムをこの懸濁液に添加することによってｐＨを８〜１２に調節すること、この反応混合物を環境温度で３０分間撹拌すること、および沈殿したラキニモドナトリウムを回収することによって得られる。このような方法では、ラキニモドナトリウムは、溶媒に溶解されず、従って、もしラキニモドナトリウム懸濁液中に存在するならば、どのような固体不純物も濾過によって除去されない。
【００６０】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０４７８６３は、水にラキニモドナトリウムを溶解して水溶液を形成することと、この溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと、水混和性貧溶媒をこの濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと、ラキニモドナトリウム結晶を単離することとを包含する、ラキニモドナトリウムの再結晶化のためのプロセスを開示する。この出願は、ラキニモドナトリウムがアルコールにわずかに溶けるが、アルコール中の少量の水はラキニモドナトリウムの溶解度を有意に増大し、結晶化を完全に妨げ得ると述べている。従って、貧溶媒の添加は明らかに、ラキニモドナトリウムの沈殿に必須である。この改良されたプロセスにおいてさえ、塩形成の収率は、７０から９０％へ変化される。
【００６１】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００１２５７は、多形相でラキニモドナトリウムを調製するためのプロセスであって、溶媒（アルコールまたはケトン）中にラキニモドを懸濁すること、続いて水酸化ナトリウム水溶液との懸濁液を添加すること、次いで得られた塊を加熱して透明な溶液を形成することを包含するプロセスを開示する。得られた溶液を必要に応じて濾過して、なんらかの外来物を除去するか、または炭素処理もしくはシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｔ）処理する。ラキニモドナトリウムの結晶型での単離は、冷却、シーディング、溶液からの溶媒の部分的除去、溶液に貧溶媒を添加すること、またはそれらの組み合わせによって行う。所望の化合物の収率は約７０〜８０％である。
【００６２】
ラキニモドをラキニモドナトリウムに変換するために本発明の状況では任意の上記の方法を用いてもよいが、本発明はさらに、ラキニモドナトリウムの調製のための改良されたプロセスであって、以下：
（ｉ）アルコール中にラキニモドを懸濁することと；
（ｉｉ）ナトリウムアルコラートを添加して、透明溶液を形成する工程と；
（ｉｉｉ）溶媒の部分的な除去によってこの溶液を濃縮する工程と；
（ｉｖ）この濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と；
（ｖ）ラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と、
を包含するプロセスを提供する。
【００６３】
工程（ａ）で用いられる適切なアルコール類としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノールなど、好ましくは、メタノールおよびエタノールが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。工程（ｂ）で用いる好ましいナトリウムアルコラートは、工程（ａ）で用いられるナトリウムおよびアルコールから形成されるアルコラートである。透明な溶液の形成は、室温でのラキニモドの完全な溶解までアルコール中でラキニモドとナトリウムアルコラートとを撹拌することによって、または必要に応じて、還流温度で、続いてなんらかの外因物質から溶液を濾過することによって達成され得る。
【００６４】
工程（ｃ）は、当業者に公知の手段による溶媒の部分的な除去、例えば、室温または加熱下で、大気圧または減圧下でのエバポレーションによる除去を包含する。その溶液は、そのもとの容積の約１０〜９０％まで、例えばそのもとの容積の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％まで濃縮され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００６５】
次いで、工程（ｄ）は、この濃縮された溶液を約１０℃以下の温度、例えば５℃、０℃またはそれ以下の温度まで冷却することによって実行される。
【００６６】
上記の単離工程（ｅ）は、濾過、真空濾過、デカンテーション、遠心分離またはそれらの組み合わせなどの方法によって行ってもよい。上記のプロセスによって得られる実質的に純粋なラキニモドナトリウム結晶をさらに、乾燥して、残留溶媒を排除する。乾燥装置の選択は、十分に当業者の能力内である。乾燥は、５０〜２００ｍｍＨｇのような減圧下で、約３５℃〜約７５℃のような温度で、残留溶媒の含量が所望のレベルに減少するまで行ってもよい。この乾燥は、約１〜２０時間のような、所望の結果を得る任意の所望の期間、行ってもよい。乾燥はまた、生成物の仕様次第でより短時間行われても、またはより長時間行われてもよい。温度および圧力は、用いられている溶媒の揮発性に基づいて選択され、前述は一般的な手引きとしてのみ解釈されるべきである。
【００６７】
ラキニモドナトリウムを調製するプロセスは、簡易であり、かつ容易にリサイクルできる単純な溶媒のみを用いる。無水プロセス条件は、化合物の結晶化および乾燥を容易にする。このプロセスは、所望の純度（＞９８．５％）および収率（＞９０％）でラキニモドナトリウムを提供する。
【００６８】
本出願によって記載されるプロセスによって調製され得るラキニモドの他の適切な塩類としては、限定するものではないが、チリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。好ましくは、この塩は薬学的に許容される塩である。これらの塩を生成するには、ラキニモドを、適切な試薬と反応させ、それによって、当業者に公知の方法を用いて、関連の陽イオンを導入する。
【００６９】
中間体およびその調製のためのプロセス
本明細書に記載されるプロセスによって生成される特定の中間体は、新規であって、かつ本発明のさらなる実施形態に相当する。例えば、一実施形態では、本発明は、式（７）の構造によって提示される中間体化合物であって、式中Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである化合物を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが脱離基である式（８）の構造によって示される中間化合物を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式（９）の構造によって提示される中間体化合物であって、式中Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Ｒがメチル、エチルまたはベンジルである化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、式（１０）の構造によって示される中間化合物を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが脱離基である式（１１）の構造によって示される中間化合物を提供する。
【００７４】
以下の実施例は、本開示を図示する目的について示しており、本発明の範囲または趣旨に対する制限と解釈されるべきではない。
【００７５】
実験のセクション
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応順序のとおり調製した。いかなる反応でも得られる収率を最適化するための試みは行わなかった。別段注記しない限り、本実施例で用いる材料は、容易に入手可能な市販の供給業者から入手するか、または化学合成の当業者に公知の標準的な方法によって合成した。各々の工程における仕上げの処理を、典型的な方法によって適用してもよく、ここでは、単離および精製は、必要に応じて、従来の方法、例えば、結晶化、再結晶化、蒸留、分配、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどを選択または組み合わせることによって行う。
【００７６】
実施例１．
ラキニモドナトリウムの調製
Ａ．２−アミノ−６−クロロ−安息香酸のアミノ基のモノメチル化およびその引き続くエステル化によるメチル２−クロロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート（ＩＩ）の調製（スキーム４）
【化１９】
2013544819.tif 000020
【００７７】
工程１：２−クロロ−６−メチルアミノ−安息香酸塩酸塩（Ｉ）の調製：
無水メタノール（１０ｍｌ）を、乾燥した丸底フラスコ中に２０〜２５℃で、窒素雰囲気下で充填した。２−アミノ−６−クロロ−安息香酸（２０１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてパラホルムアルデヒド（３５１．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を撹拌して０〜５℃まで冷却した。ナトリウムメトキシドの３０重量％溶液（０．９７５ｍｌ，５．２６ｍｍｏｌ）を滴下して、撹拌しながら温度を０〜５℃に維持した。その混合物を室温（ｒ．ｔ．）まで温めさせた。次いで、得られた溶液を１．５時間加熱還流し、次いでｒ．ｔ．まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０９．１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流し、次いでｒ．ｔ．まで冷却した。その反応物を、減圧下で溶媒の除去によって濃縮した。クロロホルム（３０ｍｌ）およびＤＭ水（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を０〜５℃まで冷却し、そのｐＨを、撹拌しながら１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２〜３に調節した。その有機相を分離して、わきにおいておいた。クロロホルム（３０ｍｌ）を用いる抽出工程を、２回以上繰り返し、その有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色っぽい固体を得た。収率：８０％。単離された生成物（中間体Ｉ−Ａ）の純度は９７％であった（ＨＰＬＣの面積％）。
【００７８】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：１８６
【００７９】
工程２：メチル２−クロロ−６−メチルアミノ−安息香酸塩（ＩＩ）の調製：
無水ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに、２０〜２５℃で、窒素雰囲気下で添加した。２−クロロ−６−メチルアミノ−安息香酸（２．７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）（工程１由来の中間体−ＩＡ）を、２０〜２５℃で添加し、続いて無水炭酸カリウム（２．５１７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁物を撹拌した。この混合物を９０〜９５℃まで加熱し、３０分間撹拌した。．無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（１．１３６ｍｌ、１８．２４ｍｍｏｌ）の溶液を調製して、約１時間にわたってこの混合物に添加し、９０〜９５℃の温度に維持し撹拌した。その混合物を９０〜９５℃で３０分間撹拌し、次いでｒ．ｔ．（室温）まで冷却した。ＤＭ水（３００ｍｌ）、ヘキサン（５６ｍｌ）および酢酸エチル（２４ｍｌ）を添加し、その反応物を混合し、その相を分離した。その有機の相を分離して、わきに置いておいた。ヘキサン（５６ｍｌ）および酢酸エチル（２４ｍｌ）を用いる抽出工程を２回以上繰り返し、その有機の相を合わせて、１００ｍｌのブラインで３回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色っぽい油状物を得た。収率：９５％。単離された生成物の純度は、９３％であった（ＨＰＬＣの面積％）。
【００８０】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：２００
【００８１】
Ｂ．メチル−３−クロロ−３−オキソ−プロパノエートとＮ−エチルアニリンとの間の縮合による３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパン酸（ＩＶ）の調製、およびその後の加水分解（スキーム５）
【化２０】
2013544819.tif 000021
【００８２】
工程３：メチル３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパノエート（ＩＩＩ）の調製：
ジクロロメタンを乾燥丸底フラスコに２０〜２５℃で、窒素雰囲気下で添加した。メチル３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（２．５９ｍｌ、２４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−エチルアニリン（２．９７ｍｌ  ２４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をｒ．ｔ．（室温）で１４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、黄色っぽい油状物を得た。収率：１００％。単離された生成物の純度：９８％（ＨＰＬＣの面積％）。
【００８３】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ  ２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：２２２；ＭＮａ＋：２４４  
【００８４】
工程４：３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパン酸（ＩＶ）の調製
テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）およびメチル−３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパノエート（ＩＩＩ）（５．３３８ｇ，２４．１３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加した。水酸化チリウム（１．１６ｇ、４８．２６ｍｍｏｌ）ＤＭ水（２３．２ｍｌ）の溶液を調製して、反応物に一度に添加した。その反応物をｒ．ｔ．（室温）で１．５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、そのｐＨを、撹拌しながら１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝２〜３まで調節した。有機の相を分離して、わきに置いておいた。酢酸エチル（４０ｍｌ）およびＤＭ水（２０ｍｌ）での抽出を、２回以上繰り返し、その有機の相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、黄色っぽい固体を得た。収率：８５％。単離された生成物の純度：９５％（ＨＰＬＣの面積％）。
【００８５】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ  ２Ｈ）、３．２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：２０８；ＭＮａ＋：２３０
【００８６】
Ｃ．中間体ＩＩおよびＩＶと中間体−ＩＶとの間の縮合でメチル２−クロロ−６−［［３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパノイル］−メチルアミノ］安息香酸塩（Ｖ）（化合物９）を得る（スキーム６）
【化２１】
2013544819.tif 000022
工程５：
無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）、３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパン酸（ＩＶ）（２．６３４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８ｍｌ、３４．６６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに２０〜２５℃で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．（室温）で０．５時間撹拌し、次いで撹拌しながら０〜５℃まで冷却した。塩化ピバロイル（２．１ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保持しながら滴下し、その混合物をさらに１時間０〜５℃で撹拌した。メチル２−クロロ−６−メチルアミノ−安息香酸塩（ＩＩ）（２．３０６４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）が含有される無水ジクロロメタン（１１ｍｌ）の溶液を調製して、０℃で反応物に添加した。その反応物をｒ．ｔ．（室温）まで温めさせて、この温度で１４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１８０ｍｌ）および０．１ＮのＨＣ１（８０ｍｌ）の溶液を添加して、その相を混合して、水相を廃棄した。０．１ＮのＨＣ１（８０ｍｌ）による洗浄工程を、２回以上繰り返し、次いでその反応物を８０ｍｌのブラインを用いて２回、８０ｍｌのＮａＨＣＯ３を用いて３回洗浄した。その有機の相を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをイソプロパノールから再結晶化し、オフホワイトの固体を得た。収率：８０％。単離された生成物の純度は１００％であった（ＨＰＬＣの面積％）。
【００８７】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：３８９；ＭＮａ＋：４１１
【００８８】
Ｄ．化合物（Ｖ）の分子内環化によるラキニモドナトリウムの調製（スキーム７）
【化２２】
2013544819.tif 000023
【００８９】
工程６：
メチル２−クロロ−６−［［３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−プロパノイル］−メチル−アミノ］安息香酸塩（Ｉｎｔｅｒ−Ｖ）（１．５ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４０ｍｌ）を、丸底フラスコに２０〜２５℃で、窒素雰囲気下で添加し、その混合物を窒素下で、透明な溶液が得られるまで撹拌した。その溶液を０〜５℃まで冷却し、ナトリウムエトキシドの２１重量％の溶液を、撹拌しながら０〜５℃で温度を維持しながら添加した（１．５１ｍｌ、４．０５１ｍｍｏｌ）。その混合物を、さらに１時間０〜５℃で撹拌し、そのフラスコを冷蔵庫中に１２時間置いた。その沈殿物を濾過して、白色粉末を得て、これを真空下で、２５℃で乾燥した。収率：９０％。単離された精製物の純度は、１００％であった（ＨＰＬＣの面積％）。
【００９０】
解析評価：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｍ，ｌＨ），３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋：３５７；ＭＮａ＋：３７９
【００９１】
実施例２．
メチル２−クロロ−６−（３−（エチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパンアミド）安息香酸塩（９）の調製
３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（８）（１１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）およびピリジン（２．４３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。次いでその溶液を０℃まで冷却し、塩化ピバロイル（１．８４ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して、温度を５℃未満に保持した。０℃〜５℃で１０分間の撹拌後、Ｎ−メチル６−クロロアントラニル酸塩（７）（１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間の撹拌後、その反応を室温で一晩（約２０時間）進行させた。翌日、その反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎの塩酸（３回で各回に５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３回で各回に５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を連続して用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してエバポレートした。
化合物（９）は、次の工程での使用に十分純粋であったが、必要であるならば、任意の適切な技術、例えば、結晶化によって、またはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【００９２】
実施例３．
ラキニモド（１）の調製
ａ）．無水エタノール（２５ｍｌ）に溶解した（９）（５ｍｍｏｌ）に５℃でナトリウムエトキシド（０．３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、この温度で１時間撹拌し、次いで室温で、ＴＬＣ下で管理した。反応（約２〜３時間）の終了後［この反応が、この時点までに完了しない場合は、この混合物をさらに１〜２時間還流した］、水（１００ｍｌ）をゆっくり添加し、続いて撹拌しながら１．０Ｎの塩酸（６ｍｌ）を滴下した。５℃で３０分後、結晶を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥して、７９％の収率で、９８．６％というアッセイで（１）を得た。
【００９３】
ｂ）．無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（９）（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭＥＯＨ中に０．５Ｍとして３．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で少しずつ滴下し、得られた混合物を２時間還流した。その混合物を冷却し、その溶媒を部分的にエバポレートして不溶性の塩を含有する濃縮溶液を得た。これをメタノール（３０ｍｌ）、１０ＭのＮａＯＨ（１．０７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、および水（１５．０ｍｌ）の混合物に溶解した。次いで、５ＭのＨＣ１（水溶液）（２．４ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。結晶性沈殿物を収集して、冷メタノールで洗浄し、乾燥して所望の化合物を８７％の収率で、９８．９％のアッセイで得た。
【００９４】
ｃ）．５０ｍｌのメタノール中の（９）（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣの管理下でＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２６（ＯＨ−型）の存在下で撹拌した。反応の完了後（約１５〜１６時間）、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液のｐＨを２ＭのＨＣｌを用いて６．５に調節し、その溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、続いてｐＨ６．５まで酸性にし、室温で１〜２時間、５℃で２〜３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して、冷メタノールで洗浄して、減圧下で乾燥した。７１％の収率の生成物を９７．６％のアッセイで得た。
【００９５】
ｄ）無水ＭｇＣｌ２（０．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌに添加し、撹拌し、その混合物を０〜５℃まで冷却した。ピリジン（０．８０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その冷混合物を１５分間撹拌した。次に、そのままの（ｎｅａｔ）酸塩化物（１１）（５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この冷反応混合物を１５分間撹拌させた。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、ＴＬＣの管理下で撹拌した。反応（約１時間）の終了後、その混合物を氷水でクエンチした。濾液のｐＨを、２ＭのＨＣｌを用いて６．５に調節し、その溶液を、セライトを通して濾過し、続いてｐＨ１．５に酸性化し、室温で１〜２時間、５℃で２〜３時間、撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。６４％の収率の生成物を、９０．８％のアッセイで得た。
【００９６】
実施例４．
ラキニモド（１）ナトリウムの調製
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド（１５ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に２０〜２５℃で、撹拌しながら懸濁し、続いてナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０ｍｌのＭｅＯＨ中に２．３ｇのＭｅＯＮａ）２０〜２５℃で添加した。次いでこの反応物を１５〜３０分間２５〜３０℃で撹拌した。得られた溶液を濾過して、メタノールを、５０〜５５℃でロータリーエバポレーターを用いて真空中で部分蒸留して、濃縮てラキニモド（Ｉ）ナトリウム溶液を得た。得られた塊を０〜５℃に冷却し、続いて同じ温度で２時間撹拌した。このように形成した白色固体を濾過し、冷却したメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中で６０〜６５℃で乾燥して、１５ｇ（９４％）のラキニモドナトリウム、ＨＰＬＣ純度：９９．６％を得た。
【００９７】
０〜５℃で１時間の撹拌後、結晶が形成されなかった場合、得られた濾液を２５〜３０℃まで温めて、純粋なラキニモドナトリウム（０．１７５ｇｍ）をシードにし、次いで２５〜３０℃で４時間、および０〜５℃で２〜３時間撹拌した。
【００９８】
本発明は、本明細書の上記において部分的に示され、記載されたものに限定されるものではないことが当業者には明らかである。本発明の範囲は、本明細書において上記の種々の特徴の組み合わせおよびサブの組み合わせの両方を包含し、同様に変化型および改変も包含する。従って、本発明は、部分的に記載される実施形態に制限されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲および概念は、添付の特許請求の範囲を参照すればさらに容易に理解できよう。
【国際調査報告】
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