(57)【要約】  本発明は、両親媒性ポリエーテルコポリマー及び少なくとも一つの親水性ポリマーを含むポリマーマトリックス中に水への低い溶解性を有する活性成分の製剤を含有している剤形であって、この水への低い溶解性を有する活性成分が、このポリマーマトリックス中に非晶質として存在する剤形に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性の有効成分の製剤を両親媒性ポリエーテルコポリマー及び少なくとも一つの親水性ポリマーからなるポリマーマトリックス中に含む剤形であって、前記水難溶性の有効成分が前記ポリマーマトリックス中に非晶質として存在する剤形。
【請求項２】
ポリエーテルコポリマーが、30〜80重量%のN-ビニルラクタム、10〜50重量%の酢酸ビニル及び10〜50重量%のポリエーテルの混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる、請求項1に記載の剤形。
【請求項３】
親水性ポリマーとして、20℃における水への溶解性が少なくとも0.1g/mlであるポリマーを含む、請求項1又は2に記載の剤形。
【請求項４】
親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキル化セルロース誘導体、カルボキシアルキル化セルロース誘導体、アクリル酸-メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール単位とポリビニルアルコール単位とのグラフトポリマー、又はかかるポリマーの混合物を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤形。
【請求項５】
親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン又はN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤形。
【請求項６】
親水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤形。
【請求項７】
親水性ポリマーとして、ポリエーテル単位とポリビニルアルコール単位とのグラフトポリマーを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤形。
【請求項８】
ポリエーテルコポリマー対親水性ポリマーの比率が1:99〜99:1の間である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性の有効成分及びポリエーテルの存在下で酢酸ビニル及びN-ビニルラクタムを重合することによって得られる両親媒性コポリマーを、製剤の安定性及び/又は生物活性物質の放出に影響を及ぼすことができる親水性ポリマーと組み合わせて含む固体医薬製剤に関する。本発明は、さらに、これらの製剤を製造するための方法及びその用途に関する。
【０００２】
ポリエーテルに基づくこの対応するコポリマーは、水難溶性の有効成分のための可溶化剤として機能する。
【背景技術】
【０００３】
特に生物活性物質の、均一な製剤の製造において、疎水性、即ち、水難溶性の物質の可溶化は、非常に大いに実際的重要性を増している。
【０００４】
可溶化とは、界面活性化合物、つまり可溶化剤による、特定の溶媒、特に水に難溶性か不溶性の物質の可溶化を意味するものと理解される。このような可溶化剤は、水難溶性または水不溶性の物質を、これらの物質の化学構造がプロセス中に何らの変化も受けることなく、よくても乳白色であるが透明な水溶液に変化させることができる。
【０００５】
生成した可溶化物中で、水難溶性の又は水不溶性の物質は、例えば疎水性ドメイン又はミセルを水溶液において形成する界面活性剤の分子会合物中にコロイド状に溶解した形態で存在する。得られた溶液は、安定又は準安定な視覚的に透明から乳白色の外観を有する単相系である。
【０００６】
医薬製剤の場合、バイオアベイラビリティー、及びそれによる薬剤の作用は、可溶化剤の使用により高めることができる。
【０００７】
可溶化剤に関するさらなる望ましい要件は、難溶性物質と、いわゆる「固溶体」を形成する能力である。用語の「固溶体」は、物質が固体のマトリックス、例えばポリマーマトリックス中に分配されてコロイド分散又は理想的には分子分散している状態を表現している。そのような固溶体は、例えば難溶性有効成分の固体薬剤投与形態で使用される場合に有効成分の改善された放出をもたらす。そのような固溶体に関する重要な要件は、それらが保存の過程においても長期間にわたって安定であることであり、これはこの有効成分が晶出しないことを意味する。さらに、固溶体の能力又は言い換えれば最大の有効成分含量を有する安定な固溶体を形成する能力もまた重要である。
【０００８】
WO2007/051743は、医薬、化粧品、食品技術、農薬又はその他の産業上の用途のための可溶化剤としてのN-ビニルラクタム、酢酸ビニル及びポリエーテルの両親媒性の水溶性又は水分散性コポリマーの使用を開示している。対応するグラフトポリマーも溶融体中で有効成分と共に処理され得ることが、全くの一般論としてそこに記載されている。
【０００９】
WO2009/013202は、そのようなN-ビニルラクタム、酢酸ビニル及びポリエーテルのグラフトポリマーが、押出し機中で溶融し、粉末状又は液体の有効成分と混合する(この押出しは、有効成分の融点より著しく低い温度であると記載されている)ことができることを開示している。
【００１０】
しかしながら、溶融グラフトポリマーの粉末状又は液体の有効成分との混合は、十分に高く同時に安定な有効成分の配合を必ずしも実現することはできない。特に有効成分の安定なX線非晶質状態の実現は、満足な程度まで必ずしも可能ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2007/051743
【００１２】
【特許文献２】WO2009/013202
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、良好なバイオアベイラビリティーと相まって、制御された放出を可能とし、さらに、相対的に高い空気湿度に対する安定性に関して改良された特性を有する水難溶性の有効成分の改良された製剤を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、親水性ポリマーと組み合わされた両親媒性コポリマーに基づくポリマーマトリックス中の水難溶性の有効成分の製剤が見出された。
【００１５】
その両親媒性コポリマーは、
i)30〜80重量%のN-ビニルラクタム、
ii)10〜50重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜50重量%のポリエーテル
(ただし、i)、ii)及びiii)の合計が100重量%に等しいことを条件とする)
の混合物のフリーラジカル開始重合によって得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一つの実施形態において、
i)30〜70重量%のN-ビニルラクタム、
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜35重量%のポリエーテル
から得られる好ましいコポリマーが使用される。
【００１７】
特に好ましく使用されるコポリマーは、
i)40〜60重量%のN-ビニルラクタム、
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜30重量%のポリエーテル
から得られる。
【００１８】
とりわけ特に好ましく使用されるコポリマーは、
i)50〜60重量%のN-ビニルラクタム、
ii)25〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜20重量%のポリエーテル
から得られる。
【００１９】
好ましい及び特に好ましい組成物に対してもまた、成分i)、ii)及びiii)の合計が100重量%に等しいという条件は適用される。
【００２０】
有用なN-ビニルラクタムとしては、N−ビニルカプロラクタム若しくはN−ビニルピロリドン又はそれらの混合物が挙げられる。N-ビニルカプロラクタムを使用することが好ましい。
【００２１】
使用されるグラフトベースは、ポリエーテルである。有用なポリエーテルは、好ましくはポリアルキレングリコールである。このポリアルキレングリコールは、1000〜100,000D(ダルトン)、好ましくは1500〜35,000D、より好ましくは1500〜10,000Dの分子量を有することができる。分子量は、DIN53240により測定したOH価から始めて決定される。
【００２２】
特に好ましいポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコールが挙げられる。またさらに適切なのは、2-エチルオキシラン又は2,3-ジメチルオキシランから得られるポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン又はポリブチレングリコールである。
【００２３】
適切なポリエーテルは、また、エチレンオキシド、プロピレンオキシド及びブチレンオキシドから得られるポリアルキレングリコールのランダム又はブロックコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールブロックコポリマーである。このブロックコポリマーは、ABタイプのもの又はABAタイプのものであってもよい。
【００２４】
好ましいポリアルキレングリコールとしては、一つ又は両方のOH末端基がアルキル化されているものも挙げられる。有用なアルキル基としては、分枝又は非分枝C1-〜C22-アルキル基、好ましくはC1-〜C18-アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル又はオクタデシル基が挙げられる。
【００２５】
本発明のグラフトコポリマーを調製するための一般的なプロセスは、それ自体既知である。それらはフリーラジカル開始重合により、好ましくは溶液中で、非水性有機溶媒中又は非水性/水性混合溶媒において調製される。適切な調製プロセスは、例えば、WO2007/051743及びWO2009/013202に記載されており、それらの開示は、調製プロセスに関して明確に引用される。
【００２６】
制御放出のために、可溶化作用のあるコポリマーが生物活性物質の放出を促すのに適するさらなるポリマーと組み合わせて使用される。放出が促される度合いは、一般に放出を制御するポリマーの濃度に依存する。
【００２７】
親水性ポリマーの添加を通して押出し物の放出中の分解速度に影響を与えることが可能である。親水性の増加は、放出におけるより迅速な水和及びより迅速な分解をもたらすことができる。この目的に適するのは特に低い分子量(<100,000ダルトン)を有する親水性ポリマーである。高い分子量(>100,000)を有する親水性ポリマーは、それらがマトリックスの剛性を増して有効成分の過飽和溶液からの結晶化を防ぐので、得られた固溶体に対する安定剤と見なすことができる。結果として薬剤の特に高い割合を有する安定な過飽和固溶体を調製することが可能である。
【００２８】
親水性ポリマーは、少なくとも特定のpH範囲内で通常は水溶性である。これに関連して、「水溶性」とは、20℃で1ml中に少なくとも0.1gが溶解することを意味する。
【００２９】
適切な親水性ポリマーの例としては、K値が12〜90のポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンコポリマー、例えば、酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニル等のビニルエステルとのコポリマー、特にN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40の重量比のコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキル化セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)など、ヒドロキシアルキル化及びカルボキシアルキル化セルロース誘導体、アクリル酸-メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
【００３０】
さらに適切なのは、1000〜6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。さらに適切なのは、BASFからKollicoat(登録商標)IRとして市販されているようなポリエチレングリコール単位とポリビニルアルコール単位とのグラフトポリマー、又はそのようなグラフトポリマーのポリビニルアルコールとの混合物である。
【００３１】
本発明との関連で、用語の「水不溶性の」又は「難溶性の」は、DAB9に準じて使用されている。DAB9(Deutsches Arzneimittelbuch[ドイツ薬局方])によれば、物質の溶解性は、以下:低溶解性(30〜100部の溶媒に溶解)、難溶性(100〜1000部の溶媒に溶解)、実質的に不溶性(10000部を超える溶媒に溶解)のように分類され、それぞれの場合20℃で溶解する1部の物質を基準としている。
【００３２】
固体製剤は、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【００３３】
一つの実施形態において、最初に製剤の全成分を一緒に適切な溶媒中の溶液とし、その溶媒を次に除去する。これは、全ての可能な種類の乾燥プロセスによって、例えば、噴霧乾燥、流動床乾燥、超臨界ガスを用いる乾燥、凍結乾燥、蒸発によって行なうことができる。
【００３４】
好ましい手順において、固体の製剤は、押出しによって製造される。ポリマーは、粉末形態又は溶液若しくは分散液形態で押出し機に供給することができる。
【００３５】
該ポリマーの分散液又は溶液は、押出し機中の溶融状態の分散剤又は溶媒を除去し、その溶融物を冷却することによって固形に変換することができる。
【００３６】
このように得られた溶融物は、次に冷却して粒状にすることができる。これは、いわゆる熱間切断、又は例えばテフロン(登録商標)若しくはチェーンベルト上で空気若しくは保護ガスのもとで冷却し、その冷却された溶融押出し物のその後の粒状化によって行なわれる。また一方、冷却はポリマーが顕著な溶解性を有さない溶媒中においても可能である。
【００３７】
以下の方法A〜Eを原則として使用することができる:
【表１】
2013505222.tif 000002
【００３８】
本発明による方法について、適切な押出し機のタイプは原則として、当業者に公知の通常の押出し機のタイプである。一般的にこれらは、ハウジングと、変速機を有する駆動装置と、スクリューエレメント(モジュール構造がこの場合に想定される)を備えた一つ又は複数の押出し機シャフトからなるプロセスユニットとを含む。
【００３９】
この押出し機は、それぞれ特定のプロセスユニットに割り当てられる複数の部分からなる。これら部分のそれぞれは、最小の独立したユニットとしての一つ又は複数のバレル(バレルブロック)及びプロセス作業に対応するスクリューエレメントを有する対応するスクリュー部分からなる。
【００４０】
個々のバレルは加熱可能でなくてはならない。加えて、このバレルは冷却のため例えば水による冷却のために設計されていてもよい。個々のバレルブロックは、さまざまな温度ゾーンを押出し方向に沿って設置することもできるように、好ましくは独立して加熱可能及び冷却可能である。
【００４１】
この押出し機は、同時回転二軸押出し機として有利に構成される。そのスクリューの形態は、製品によって異なる剪断レベルを有することができる。そのスクリューの形状は、運搬要素、混練要素、バックアップ要素などの通常の可変の構造要素により製剤の組成に応じて特定の要件に適合させることができる。
【００４２】
適切な二軸押出し機は、16〜70mmのスクリューの直径及び25〜40Dの長さを有することができる。
【００４３】
全体の押出し機は、温度を個別に制御することができるバレルブロックから形成される。最初の二つのバレルは、より良好な材料の取り入れのために温度制御されるものにすることができる。三番目のバレルからは一定温度が好ましくは設定され、それは特に材料に対して選択されるべきであり、とりわけ使用される有効成分の融点及びポリマーのガラス転移点に依存する。得られる製品の温度は、しかしながら一般的には使用されるスクリューエレメントの剪断レベルに依存し、場合によっては設定されたバレルの温度より20〜30℃高いことがある。
【００４４】
溶融ゾーンは、有利には周囲圧力で運転される排出ゾーンを下流に続かせることができる。
【００４５】
使用される丸ダイスは、0.5〜5mmの直径を有し得る。スロットダイ等のその他の金型の形状が、特により大きな材料の処理量が望まれるときは同様に使用され得る。
【００４６】
得られた押出し物は、造粒機で処理してペレットにすることができ、それは順次さらに細かく砕いて(粉砕して)粉末にすることができる。このペレット又は粉末は、カプセル中に充填するか通常の錠剤化助剤を用いてプレスして錠剤にすることができる。これに関連して、さらなる放出調節助剤を使用することも可能である。
【００４７】
加えて、押出し中に、水、有機溶媒、緩衝物質又は可塑剤を使用することが可能である。特に水又は揮発性アルコールはこの目的に対する選択肢である。この処理は比較的低い温度における反応を可能にする。溶媒又は可塑剤の量は、一般的には押出し可能な材料の0%から30%の間である。水又は溶媒は、押出し機中の排出口により標準圧力によって又は減圧を適用して予め除去することができる。別法では、これらの成分は、押出し物が押出し機から離れ、圧力が標準圧力に下げられたときに蒸発する。揮発性成分が少ない場合、その押出し物は、それに応じて後に乾燥させることができる。
【００４８】
製造プロセスの特定の変形においては、押出しの直後に、熱可塑性材料が最終的な投与形態を構成する錠剤様の成型体にカレンダー仕上げされる。この変形においては、さらなる成分、例えば、ガラス転移点及び溶融粘度を調節するためのポリマー、崩壊剤、可溶化剤、可塑剤、色素、香味料、甘味料などを実際に押出しの前又は途中に添加することが望ましいであろう。原則として、これらの物質は、押出し物が最初に粉末状にされ、次にプレスされて錠剤になるときにも使用され得る。
【００４９】
製剤のガラス転移点を調節するために、高いガラス転移点を有する水溶性のポリマー、例えば、17〜120のK値を有するポリビニルピロリドン、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルデンプンを使用することができる。製剤の高過ぎるガラス転移点は、可塑剤を添加することによって低下させることができる。この目的のための適切な可塑剤は、原則として、医薬品コーティングのためにも使用される全ての可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、セバシン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、ラウリン酸、セチルステアリルアルコールである。
【００５０】
さらに、溶融粘度を下げ、よって押出し温度を下げる界面活性剤を製剤中にさらに組み込むことも可能である。これらの物質はまた、可能性のある結晶化に対して好ましい影響を有し、製剤のより良好な水和及びより迅速な溶解をもたらす。適切な物質は、イオン性及び非イオン性界面活性剤、例えば、Solutol(登録商標)HS15(マクロゴール-15ヒドロキシステアレート)、Tween(登録商標)80、Cremophor(登録商標)RH40(ポリオキシル40水素化ヒマシ油、USP)、Cremophor EL(ポリオキシル35ヒマシ油、USP)等のポリオキシエチル化脂肪酸誘導体、ポロキサマー、ドキュセートナトリウム、又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００５１】
依然として可塑性の混合物は、好ましくは金型を通して押出し、冷却して粉末状にする。適切な粉砕方法は、原則として全て既知の通例の技法であり、それ故例えば熱間又は冷間切断などである。
【００５２】
押出し物は、例えば、回転羽根によるか空気ジェットにより切断し、次いで空気を用いて、或いは保護ガスのもとで冷却する。
【００５３】
押出し物を冷却ベルト(ステンレススチール、テフロン(登録商標)、チェーンベルト)上に溶融ストランドとして置き、凝固した後にそれを粒状にすることも可能である。
【００５４】
その後、この押出し物は、場合によって粉砕することができる。製剤は自由流動性の水溶性の粉末として得られる。20〜250μmの粒径を達成することが好ましい。
【００５５】
さらに、ポリマーと活性物質との可塑性の混合物を射出成型によって加工することも可能である。
【００５６】
驚くべきことに、本発明の製剤は、大幅に改善された安定性を有しており、すなわち、有効成分が、製剤中で分子分散又は非晶質状態のままであり、晶出しない。その結果放出特性は時間が経っても変化しない。
【００５７】
本発明の製剤は、水溶性ポリマーを含まない製剤よりも高い有効成分のバイオアベイラビリティーを有する。
【００５８】
本発明による方法によって得られる製剤は、水難溶性又は水不溶性の物質が水性製剤で使用されるか、又は水性媒体中でそれらの作用を示す、すべての分野で原則として使用することができる。
【００５９】
本発明によれば、用語の「水難溶性の」は、実質的に不溶性の物質も含み、20℃における水中のその物質の溶液に対して物質1g当り少なくとも30〜100gの水が必要であることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合は、物質1g当り少なくとも10,000gの水を必要とする。
【００６０】
本発明との関連で、水難溶性の物質は、ヒト又は動物のための医薬品有効成分、化粧品若しくは農薬有効成分、又は栄養補助食品若しくは栄養有効成分等の生物活性物質を意味するものと好ましくは理解される。
【００６１】
加えて、可溶化される有用な難溶性物質としては、無機又は有機顔料等の色素が挙げられる。
【００６２】
本発明によれば、有用な生物活性物質としては、原則として、コポリマーの押出し条件下で分解点より低い融点を有する全ての固体の有効成分が挙げられる。このコポリマーは、一般に、最高で260℃までの温度で押出すことができる。低い方の温度限界は、それぞれの場合における押出される混合物の組成及び処理される難溶性物質によって左右される。
【００６３】
使用される医薬品有効成分は、水不溶性物質又は既に述べたDAB9の定義による低い水溶性を有する物質である。
【００６４】
有効成分は、任意の効能部門のものであってよい。ここでの例として、ベンゾジアゼピン、降圧剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤-特にタキソール、麻酔薬、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗ウイルス薬、例えば、抗HIV薬、抗生物質、抗真菌薬、抗認知症薬、殺菌剤、化学療法薬、泌尿器科薬、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド類、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、パーキンソン病薬及びその他の抗運動亢進症薬、眼科用薬、神経障害製剤、カルシウム代謝調節薬、筋弛緩剤、麻酔剤、脂質降下剤、肝治療薬、冠動脈剤、強心剤、免疫治療剤、調節ペプチド及びそれらの抑制剤、催眠剤、鎮静剤、婦人病薬、痛風治療薬、線維素溶解剤、酵素製剤及び輸送タンパク質、酵素抑制剤、催吐剤、血流促進薬、利尿剤、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、ベータ受容体阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ACE抑制剤、動脈硬化症薬、消炎剤、抗凝固薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高血圧薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、制吐剤、解毒剤、抗糖尿病薬、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、中枢神経興奮剤、アルドステロンアンタゴニスト、やせ薬が挙げられる。
【００６５】
上記の医薬製剤の中で特に好ましいのは、経口投与が可能な製剤である。
【００６６】
該医薬製剤中の本発明の可溶化剤の含量は、活性成分に応じて、1〜75重量%、好ましくは5〜60重量%、より好ましくは5〜50重量%の範囲である。
【００６７】
薬剤投与形態、例えば錠剤を製造するために、押出し物は通常の医薬賦形剤と混ぜることができる。
【００６８】
これらは充填剤、可塑剤、可溶化剤、結合剤、ケイ酸塩及び崩壊剤並びに吸着剤、滑剤、流動化剤、色素、抗酸化物質等の安定剤、湿潤剤、防腐剤、離型剤、芳香剤又は甘味料、好ましくは充填剤、可塑剤及び可溶化剤のクラスの物質である。
【００６９】
添加される充填剤は、例えば、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素の酸化物、炭酸チタン又は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はリン酸マグネシウム等の無機充填剤或いはラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール等の有機充填剤であり得る。
【００７０】
適切な可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール又はポロキサマーである。
【００７１】
適切なさらなる可溶化剤は、11を超えるHLB(親水性親油性バランス)を有する界面活性物質、例えば、40のエチレンオキシド単位によりエトキシル化されている水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)、35のエチレンオキシド単位によりエトキシル化されているヒマシ油(Cremophor EL)、ポリソルベート80、ポロキサマー又はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７２】
使用される滑剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及びスズのステアリン酸塩、また並びに、ケイ酸マグネシウム、シリコーン類などであってもよい。
【００７３】
使用される流動化剤は、例えば、タルク又はコロイド状二酸化ケイ素であってもよい。
【００７４】
適切な結合剤は、例えば、微結晶性セルロースである。
【００７５】
崩壊剤は、架橋したポリビニルピロリドン又は架橋したデンプングリコール酸ナトリウムであってもよい。安定剤は、アスコルビン酸又はトコフェロールであってもよい。
【００７６】
色素は、投与形態を着色するための、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン色素、アゾ染料、キノリン染料、インジゴチン色素、カロテノイド、透明度を増すため及び色素を削減するための二酸化チタン又はタルク等の乳白剤である。
【００７７】
化粧品及び製薬における使用に加えて、本発明によって製造される製剤は、食糧部門における使用のために、例えば、水難溶性又は水不溶性の栄養素、助剤又は添加剤、例えば脂溶性ビタミン又はカロテノイドの組み込みのためにも適する。例としては、カロテノイドにより着色された飲料が挙げられる。
【００７８】
本発明により得られる製剤の農芸化学における用途としては、農薬、除草剤、殺菌剤又は殺虫剤、及びとりわけ噴霧又は散水用の製剤として使用される作物保護組成物の製剤も挙げられる。
【００７９】
本発明による方法を用いて、難溶性物質を含むいわゆる固溶体を得ることが可能である。固溶体とは、本発明によれば、難溶性物質の結晶成分が観察されない系を指す。
【００８０】
安定な固溶体の視覚的評価において、非晶質の構成要素が存在しないことは明らかである。この視覚的評価は、40倍の倍率の偏向フィルター有り又は無しの光学顕微鏡により実施することができる。
【００８１】
加えて、この製剤は、XRD(X線回折)及びDSC(示差走査熱量測定)を用いて結晶化度又は非晶質性について試験することもできる。
【００８２】
本発明による方法によって得られる製剤は、既に述べたように、非晶質として存在し、それは、生物活性物質の結晶成分が、5重量%未満であることを意味する。この非晶質状態は、DSC又はXRDによって好ましくは確認される。そのような非晶質状態は、X線非晶質状態と言うこともできる。
【００８３】
本発明による方法は、難溶性物質の高い有効成分配合量及び非晶質状態に関する良好な安定性を有する安定な製剤の製造を可能にする。
【００８４】
本発明による方法は、高い有効成分量が配合されている安定な製剤の製造を可能にする。
【００８５】
驚くべきことに、そのような組み合わせは感湿性を顕著に低減させた。すなわち、製剤は有効成分が晶出することなしに高い大気湿度で保存することができる。
【実施例】
【００８６】
ポリマー1の調製
撹拌されている装置の中に、フィード2の部分を含まない最初の投入量をN2雰囲気下で77℃に加熱した。77℃の内部温度が得られた時点でフィード2の一部を加え、15分間部分的に重合した。その後フィード1を5時間かけて、フィード2を2時間かけて測り入れた。全てのフィードが測り入れられた時点で、その反応混合物をさらに3時間重合させた。そのさらなる重合の後、その溶液を50重量%の固形分含量に調整した。
【００８７】
初期投入量:25gの酢酸エチル
104.0gのPEG6000
1.0gのフィード2
フィード1:240gの酢酸ビニル
456gのビニルカプロラクタム
240gの酢酸エチル
フィード2:10.44gのt-ブチルペルピバレート(脂肪族化合物混合物中75重量%)
67.90gの酢酸エチル
その後、溶媒を噴霧プロセスによって除去し、粉末状の生成物を得た。K値は、エタノール中1重量%の溶液で測定して16であった。
【００８８】
後に続く実施例に記載されている製剤の製造のために使用した二軸押出し機は、16mmのスクリュー直径及び40Dの長さを有した。押出し機全体は、8個のそれぞれに温度制御可能なバレルブロックから形成されていた。より良好な材料の取り入れのために、最初の二つのバレルの温度をそれぞれ20℃および70℃に調節した。三番目のバレルからは、一定の温度に設定した。
【００８９】
生成した固溶体は、結晶化度及び非晶質性についてXRD(X線回折)及びDSC(示差走査熱量測定)により以下の装置及び条件を用いて試験した:
【００９０】
XRD
装置:9チューブの試料交換器を有するD8 Advance回折計(Bruker/AXS製)
測定方法:θ-θ配置の反射
2θ角範囲:2〜80°
ステップ幅:0.02°
角度ステップ当りの測定時間:4.8秒
発散スリット:0.4mmの挿入口径を有するゲーベルミラー
飛散防止スリット:ソーラースリット
検出器:Sol-X検出器
温度:室温
発電設定:40kV/50mA
【００９１】
DSC
TA Instruments製DSC Q 2000
パラメーター:
開始重量約8.5mg
加熱速度:20K/分
【００９２】
有効成分放出は、USP装置(パドル法)2を用いて実施した、37℃、50 rpm(BTWS 600、Pharmatest社)。押出し物ストランドは、ペレタイザーにより3mmの長さに分割し、硬いゼラチンカプセルに入れた。放出された有効成分は、紫外分光法(Lambda-2、Perkin Elmer社)により検出した。
【００９３】
固溶体は、XRD及びDSCにより分析し、非晶質であることを見出した。リン酸緩衝液pH6.8中の有効成分の放出は、2時間後に27%であり、10時間後には元来使用されていた有効成分の82%が放出された。
【００９４】
実施例１
1200gのポリマー1、400gのKollidon(登録商標)VA64(N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルの60/40の重量比のコポリマー)及び400gのシンナリジン(融点122℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【００９５】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:140℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【００９６】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、95%の有効成分が放出された。
【００９７】
実施例２
1200gのポリマー1、400gのKollidon VA64及び400gのダナゾール(融点225℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【００９８】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:160℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【００９９】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、95%の有効成分が放出された。
【０１００】
実施例３
1200gのポリマー1、500gのKollidon VA64及び400gのフェノフィブレート(融点81℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１０１】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:100℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【０１０２】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で2時間後、100%の有効成分が放出された。
【０１０３】
実施例４
1100gのポリマー1、400gのKollidon VA64、100gのPEG1500及び400gのイトラコナゾール(融点166℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１０４】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:130℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【０１０５】
PEG1500の添加は、押出し温度を130℃に下げ、それは固溶体には影響なかった。その透明な固溶体をXRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、95%の有効成分が放出された。
【０１０６】
実施例５
1200gのポリマー1、500gのKollidon 12PF(ポリビニルピロリドンK12)及び300gのフェノフィブレート(融点81℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１０７】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:90℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【０１０８】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。Kollidon 12PFの添加により、放出中のより速いペレットの溶解が得られた。0.1規定のHCl中で1時間後、100%の有効成分が放出された。
【０１０９】
実施例６
1200gのポリマー1、400gのKollidon 17PF(ポリビニルピロリドンK17)及び400gのクロトリマゾール(融点148℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１１０】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:120℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:500g/時間
・金型直径:3mm
【０１１１】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。Kollidon 17PFの添加により、放出中のより速いペレットの溶解が得られた。0.1規定のHCl中で1時間後、80%の有効成分が放出された。
【０１１２】
実施例７
800gのポリマー1、800gのKollidon 90(ポリビニルピロリドンK90)及び400gのナプロキセン(融点157℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１１３】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:160℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:600g/時間
・金型直径:3mm
【０１１４】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、89%の有効成分が放出された。
【０１１５】
実施例８
1200gのポリマー1、400gのKollicoat(登録商標)IR(PEG6000/ポリビニルアルコールのグラフトポリマー)、100gのPEG1500及び400gのイトラコナゾール  (融点166℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１１６】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:140℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:800g/時間
・金型直径:3mm
【０１１７】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、99%の有効成分が放出された。
【０１１８】
実施例９
1000gのポリマー1、600gのKollicoat IR及び400gのフェノフィブレート(融点81℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１１９】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:130℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:1000g/時間
・金型直径:3mm
【０１２０】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中の有効成分の放出は2時間後20%未満であった。緩衝液をpH6.8に変えてさらに10時間後合計80%の有効成分が放出された。
【０１２１】
実施例１０
1200gのポリマー1、400gのHPMC及び400gのシンナリジン(融点122℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１２２】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:160℃
・スクリュー速度100rpm
・処理能力:800g/時間
・金型直径:3mm
【０１２３】
HPMCの添加は粒状にするのにより容易であるより柔軟な押出し物ストランドをもたらした。固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中の有効成分の放出は2時間後10%未満であったが、緩衝液をpH6.8に変えた後100%が放出された。
【０１２４】
実施例１１
1000gのポリマー1、600gのHPC及び400gのカルバマゼピン(融点192℃)をTurbula混合容器中に秤り取り、T10B Turbulaミキサー中で10分間混合した。
【０１２５】
その混合物を以下の条件のもとで押出した:
・第1のバレルのゾーン温度:20℃、第2のバレル:40℃
・第3のバレル以降のゾーン温度:170℃
・スクリュー速度200rpm
・処理能力:600g/時間
・金型直径:3mm
【０１２６】
固溶体は、XRD及びDSCによって試験し、非晶質であることを見出した。0.1規定のHCl中で1時間後、95%の有効成分が放出された。
【国際調査報告】
2013505222.tif 000003
2013505222.tif 000004
2013505222.tif 000005
2013505222.tif 000006
2013505222.tif 000007
2013505222.tif 000008