(57)【要約】本発明は、Ｓｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｎ、ｍおよびｏが本明細書に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。2013514287.tif 000308
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
【化１】
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［式中、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ（ジュウテリウム）、Ａ、ＯＲ１８、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１０およびＲ１９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１３およびＲ１９、Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１４およびＲ１９、Ｒ１５およびＲ１６、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１７およびＲ１９は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびＣ原子と共にＣ＝Ｃ二重結合を形成していてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１８’は、Ｈ、ＤまたはＡを示し；
Ｒ１９、Ｒ１９’は、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＨｅｔまたはＡ−Ｈｅｔを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３は、ＣＲ１９、Ｎ、ＳまたはＯを示し；
Ｙ１、Ｙ２は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９、ＨまたはＤを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し；
Ｚは、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡを示し；
Ａは、１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよく、かつ／または１個または２個のＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＲ１８、ＮＲ１８ＣＯ、ＣＯＮＲ１８、３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキル、ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＣＨ≡ＣＨ基によって置き換えられていてよい１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか；
または１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し；
Ａｒは、Ｈａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎ、ｏは、０、１または２を示し
ｐは、０、１、２、３または４を示すが、但し、
（ａ）Ｍ１＝Ｎ、Ｍ２＝ＣＲ１９、Ｍ３＝Ｓ、および
（ｂ）Ｙ１＝ＣＨおよびＹ２＝Ｎ、および
（ｃ）ｎ＝１およびｏ＝１
である式（Ｉ）の化合物は除外される］。
【請求項２】
それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＲ１８またはＡを示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８’、Ａ−Ｈｅｔを示し；
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＣＲ１９を示し、Ｍ３がＳを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＳを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示すか；または
Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＳを示すか；または
Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示すか；または
Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＮを示し；
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示すか；または
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＮを示すか；または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示すか；または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＣＲ１９を示し；
ＶがＣ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９またはＨを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し；
Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
ｍが、１または２を示し；
ｐが、０、１、２または３を示す、
請求項１に記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
下式からなる群から選択される化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体：
【化２−１】
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【化２−２】
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【化２−３】
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【化２−４】
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【化２−５】
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【化２−６】
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【化２−７】
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【化２−８】
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【化２−９】
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【化２−１０】
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【化２−１１】
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【化２−１２】
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【化２−１３】
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【化２−１４】
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【化２−１５】
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【化２−１６】
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【化２−１７】
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【化２−１８】
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【化２−１９】
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【化２−２０】
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【化２−２１】
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【化２−２２】
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【化２−２３】
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【化２−２４】
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【化２−２５】
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【化２−２６】
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【化２−２７】
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【化２−２８】
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【化２−２９】
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【化２−３０】
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【化２−３１】
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【化２−３２】
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【化２−３３】
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【化２−３４】
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【化２−３５】
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【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物ならびに生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化３】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｍは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌ１は、下記の意味を有する］を、
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ
【化４】
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［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｎ、およびｏは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌ２は、下記の意味を有し、「Ｖ−Ｈ」は、保護基（「Ｖ−保護基」）を備えていてもよい］、下記に示されている後続のステップを場合によってさらに実施し、
【化５】
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（ｂ）ステップ（ａ）から生じた式（ＩＶ）の化合物
【化６】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｍ、ｎおよびｏおよびｍは、請求項１に示されている意味を有する］から場合によって、保護基（「Ｖ−保護基」）を除去し、式（Ｖ）の化合物
Ｌ−Ｗ    （Ｖ）
［式中、Ｗは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたＯＨ基を示す］と反応させるか、または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を、その官能性誘導体（例えば、保護基を含有する）のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ／または
式（Ｉ）の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
【請求項７】
治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌（腫瘍疾患）、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質（治療薬、薬物、成分）を含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質での治療の前および／またはその間および／またはその後に使用される、請求項５から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容される増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および／または請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な医薬的活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物および／または少なくとも１種の請求項１０から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。
【請求項１３】
下式からなる群から選択される化合物：
【化７−１】
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【化７−２】
2013514287.tif 000307
【請求項１４】
請求項６または７のいずれか一項に記載の疾患を治療する方法であって、１種または複数の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、スフィンゴシンキナーゼの阻害薬ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、価値のある特性、特に医薬を調製するために使用することができる特性を有する新規な化合物を発見するという目的に基づく。
【０００３】
本発明は、前記化合物、かつスフィンゴシンホスフェートレベルの上昇に関連する疾患を治療するための化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００４】
詳細には、本発明は、スフィンゴシンのリン酸化によってスフィンゴシンホスフェートレベルを調節する酵素スフィンゴシンキナーゼ１を好ましく阻害する式（Ｉ）の化合物、これらの化合物を含む組成物、かつ癌、腫瘍形成、増殖および拡散、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、心疾患、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および愁訴を治療するためにそれらを使用する方法に関する。特に、本発明による化合物は癌疾患の療法に適している。
【０００５】
スフィンゴシンホスフェートは、スフィンゴ脂質の分子ファミリーに属し、これは、細胞膜の構造的構成ブロックとしてのその役割の他にもまた、細胞外および細胞内シグナル分子としての重要な機能を発揮する。スフィンゴシンホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、細胞においてスフィンゴミエリンから形成され、これは分解されて初めはセラミドおよびスフィンゴシンになり、後者が、スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化される。今日までに同定されている２種のスフィンゴシンキナーゼのうち、スフィンゴシンキナーゼ１(ＳｐｈＫ１)には、血清におけるＳ１Ｐの形成において、より大きな重要性が与えられている(Ｚｅｍａｎｎら、２００６ Ｂｌｏｏｄ Ｖｏｌ １０７、１４５４頁)。セラミドおよびスフィンゴシンは、細胞死および細胞増殖阻害を誘発する一方で(Ｋｏｌｅｓｎｉｃｋ ２００２、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｖｏｌ １１０、３頁；Ｏｇｒｅｔｍｅｎら、２００４ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ４、６０４頁)、スフィンゴシンホスフェートは、細胞に対して逆の効果を有し、アポトーシスに対する耐性、細胞増殖、および組織のしたがって腫瘍のパーフュージョンも促進するメッセンジャー物質の放出を高める(Ｃｕｖｉｌｉｅｒら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ Ｖｏｌ３８１、８００頁；Ｐｅｒｅｚら、１９９７、Ｎａｔ Ｍｅｄ Ｖｏｌ３、１２２８頁)。その結果、一方ではセラミドおよびスフィンゴシンと、他方ではＳ１Ｐとの比が、細胞増殖には決定的であり、したがって、ＳｐｈＫ１の阻害は、増殖促進性のスフィンゴシンホスフェートの形成を抑制するだけでなく、増殖阻害性の分子セラミドおよびスフィンゴシンの細胞濃度を上昇させ得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐによって引き金を引かれる細胞効果の多重性は、Ｓ１Ｐの分泌および今のところ５種の異なるＧタンパク質共役受容体(Ｓ１Ｐ１〜５として知られている)へのその結合によって促進される。次のシグナル伝播は、様々なＧタンパク質(Ｇｉ、Ｇｑ、Ｇ１２／１３)を介して生じ、このことは、癌形成および増殖において特に重要である例えばＥＲＫまたはＰＩ３Ｋなどのいくつかの異なる細胞シグナル伝達経路が活性化されることを意味する。加えて、増加しつつある刊行数が、Ｓ１Ｐが腫瘍の血管形成における重要な因子であることを示している。血管形成は、腫瘍増殖における重要なプロセスであり、それによって、血管が、既存の血管から出発して再形成されて、腫瘍への栄養の供給が保証される。この理由によって、血管形成の阻害は、癌および腫瘍療法のための重要な出発点である(Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖｏｌ.６、２７３〜２８６頁)。Ｓ１Ｐは、内皮細胞の走化性運動を刺激し、かつ分化を誘発して多細胞構造をもたらすが、両方とも、新たな血管を形成する際の初期ステップである(Ｌｅｅら、１９９９ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ Ｖｏｌ２６４、３２５頁；Ａｒｇｒａｖｅｓら、２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ２７９、５０５８０頁)。加えて、Ｓ１Ｐは、骨髄から始まって、血管新生開始部位へと至る内皮前駆体細胞の遊走を促進し(Ａｎｎａｂｉら、２００３ Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ３１、６４０頁)、特には腫瘍生態学における最も重要な脈管形成促進因子の１つであるＶＥＧＦの受容体をトランス活性化させる(Ｔａｎｉｍｏｔｏら、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ２７７、４２９９７頁；Ｅｎｄｏら、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ２７７、２３７４７頁）。腫瘍血管形成におけるＳ１Ｐの活性の直接的な証拠は、Ｓ１Ｐに特異的に結合する抗体を用いる実験によって示されている。Ｓ１Ｐ抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで内皮細胞の遊走および血管新生を阻害し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでＶＥＧＦ、ＩＬ−８およびＩＬ−６などの脈管形成促進因子のＳ１Ｐ依存性分泌をブロックし、かつマウス異種移植片実験において乳房、肺および卵巣の腫瘍モデルの増殖を有意に低減した(Ｖｉｓｅｎｔｉｎ ２００６ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ９、２２５頁）。
【０００７】
加えて、Ｓ１Ｐはまた、例えば癌細胞のアポトーシス耐性において主要な役割を果たす転写因子ＮＦ−κＢの活性化などの細胞内機能を有する(Ｘｉａら、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ２７７、７９９６頁)。しかしながら、Ｓ１Ｐの細胞内相互作用パートナーは、まだ同定されていない。
【０００８】
このことから、細胞外受容体の薬理学的遮断によるＳ１Ｐの癌促進作用に対する同じく考えられ得る介入とは対照的に、Ｓ１Ｐ形成を担う酵素ＳｐｈＫ１の阻害は、Ｓ１Ｐの細胞内活性も抑制することにおいて利点を有するということになる。この手法は、Ｘｉａらによる研究によって裏付けられており(２０００ Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ Ｖｏｌ１０、１５２７頁)、その研究は、非腫瘍発生性の線維芽細胞は、ＳｐｈＫ１の異所性発現によって転換され、マウスにおいて腫瘍を形成し得ることを示している。したがって、ＳｐｈＫ１は、発癌遺伝子として分類され得る。様々な発現研究において、健康な組織と比較して脳、乳房、肺、卵巣、胃、子宮、腎臓ならびに小腸および大腸の腫瘍組織におけるＳｐｈＫ１−ｍＲＮＡ濃度の上昇が観察されている(Ｆｒｅｎｃｈら、２００３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ.６３、５９６２頁；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００５ Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ５３、１１５９頁；Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ６４、６９５頁)。加えて、ＳｐｈＫ１の発現の増加は、多形性神経膠芽細胞腫の患者におけるより悪い予後と関係している(Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ６４、６９５頁）。
【０００９】
ＳｐｈＫ１は、化学療法薬によって誘発される癌細胞のアポトーシスの調節において重要な役割を有する。したがって、ＳｐｈＫ１の過剰発現は、アンスラサイクリン、ドセタキセル、カンプトテシンまたはドキソルビシンなどの化学療法薬に対する乳癌、前立腺癌および白血病細胞の耐性を高める（Ｎａｖａら、２００２ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｖｏｌ２８１、１１５頁；Ｐｃｈｅｊｅｔｓｋｉ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｖｏｌ６５、１１６６７頁；Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ２０、９５頁）。ＳｐｈＫ１の存在の上昇は、セラミド／Ｓ１Ｐ平衡をＳ１Ｐへとシフトさせ、このことは、アポトーシス耐性を促進することが示されている。この場合に起こり得る機構は、通常、プログラム細胞死における初期事象であるＳｐｈＫ１によるミトコンドリアチトクロームＣ放出の阻害である(Ｃｕｖｉｌｉｅｒら、２００１ Ｂｌｏｏｄ Ｖｏｌ ９８、２８２８頁；Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ ２０、９５頁)。
【００１０】
逆に、白血病、乳癌、神経膠芽細胞腫または前立腺癌などの様々な適応症の腫瘍細胞モデルにおいて、ｓｉＲＮＡによってＳｐｈＫ１発現を特異的に遮断することによって、アポトーシスの引き金を引くか、または化学療法薬の効果を高めることができる(Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ ２０、９５頁；Ｔａｈａら、２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ ２７９、２０５４６頁；Ｔａｈａら、２００６ ＦＡＳＥＢ Ｊ Ｖｏｌ ２０、４８２頁；Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ ６４、６９５頁；Ｐｃｈｅｊｅｔｓｋｉ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｖｏｌ ６５、１１６６７頁)。
【００１１】
マウスモデルにおいて、ＳｐｈＫ１の過剰発現は、心筋細胞および心筋線維の変性変化の引き金を引き、このことは、実験動物の年齢が上がるにつれて高まることが示されている。心疾患におけるＳ１Ｐシグナル伝達経路の機能はまた、心臓血管線維の形成は、Ｓ１Ｐ３受容体の発現が特異的に抑制されているマウスにおいて著しく阻害されるという事実によっても裏付けられている(Ｔａｋｕｗａ ２００８ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ｉｎ ｐｒｅｓｓ)。Ｓ１Ｐはまた、筋線維芽細胞をもたらす線維芽細胞の分化において、したがって、例えば肺などの他の臓器における線維症疾患の形成および進行において役割を有する(Ｋｏｎｏら、２００７ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、３９５頁)。
【００１２】
本発明による化合物は、スフィンゴシンキナーゼ２ではなく、スフィンゴシンキナーゼ１の特異的阻害をもたらすことが判明している。本発明による化合物は好ましくは、例えば本明細書に記載の試験で検出することができる有利な生物学的活性を示す。そのような試験において、本発明による化合物は、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値によって通常は記録される阻害効果を示し、かつもたらす。
【００１３】
一般に、例えば単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、卵巣ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌などの全ての固形および非固形腫瘍を、式（Ｉ）の化合物で治療することができる。さらなる例には、前立腺、膵臓および乳房の癌腫が包含される。
【００１４】
本明細書に検討されているとおり、本発明による化合物の効果は、様々な疾患に関連している。したがって、本発明による化合物は、ＳｐｈＫ１の阻害による影響を受ける疾患を予防および／または治療する際に有用である。
【００１５】
したがって、本発明は、前記疾患を治療および／または予防する際の医薬および／または医薬活性成分としての本発明による化合物、かつ前記疾患を治療および／または予防するための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用、また１種または複数の本発明による化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００１６】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００１７】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養を、様々な濃度の本発明による化合物と、活性薬剤が細胞内Ｓ１Ｐ濃度を低下させ、加えて、血管形成促進物質の分泌をブロックするか、または細胞死を誘発し得るのに十分な期間、一緒にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、生検試料から培養された細胞またはＳｐｈＫ１が発現される確立された癌細胞系を使用することができる。
【００１８】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な用量である。治療を通常は、細胞量(cell burden)のかなりの低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【００１９】
使用
冒頭で記載したとおり、ＳｐｈＫ１、Ｓ１Ｐおよびその細胞表面受容体Ｓ１Ｐ１〜５は、多重の生理学的および病態生理学的プロセスに関与している。この理由で、本明細書に記載の物質によるＳｐｈＫ１の阻害は、様々な疾患を治療する目的のために利用することができると期待され得る。
【００２０】
ＳｐｈＫ１によるＳ１Ｐの形成および随伴するセラミド／Ｓ１Ｐ平衡のシフトは、上述のとおり、細胞をより大規模に増殖させ、アポトーシス刺激に対してより耐性にする。ＳｐｈＫ１の一般的な機能は、癌、乾癬、再狭窄および動脈硬化症などの過剰増殖性疾患において、そのことに由来し得る。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、これらの疾患を治療するために使用することができる。一般に、例えば単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、卵巣ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌などの全ての固形および非固形腫瘍は、式Ｘの化合物で治療することができる。さらなる例には、腸、前立腺、膵臓および乳房の癌が包含される。
【００２１】
細胞増殖における機能の他に、Ｓ１Ｐはまた、血管の新生(血管形成)において役割を果たす。多くの疾患プロセスにおいて、血管形成は、原因として疾患の中心にあるか、または疾患の進行に対して悪化の効果を有する。癌の事象では、例えば、血管形成は、腫瘍を拡大させ、ことによると他の臓器へと拡散させる。血管形成が重要な役割を果たしているさらなる疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化症および糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩血管新生または血管新生緑内障などの眼疾患である。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、これらの疾患を治療するために使用することができる。
【００２２】
さらに、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐは、免疫細胞の増殖、分化、遊走および分泌に影響を及ぼし(ＲｏｓｅｎおよびＧｏｅｔｚｌ ２００５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｖｏｌ ５、５６０頁)、したがって、免疫系の様々な機能および炎症性プロセスに関与している。免疫系の刺激は、肥満細胞、血小板細胞および一部の単核食細胞におけるＳ１Ｐの形成および放出を増加させる(Ｓｔｕｎｆｆら、２００４ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ ９２、８８２頁；ＯｌｉｖｅｒａおよびＲｉｖｅｒａ ２００５ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｖｏｌ １７４、１１５３頁)。ＳｐｈＫ１の活性は特に、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)などの因子およびＩｇＧ受容体の架橋によって著しく増大する（Ｓｔｕｎｆｆら、２００４ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ ９２、８８２頁；Ｄｅｌｏｎら、２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ ２７９、４４７６３頁）。加えて、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）および酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）などの炎症誘発性酵素のＴＮＦ依存性形成に重要であることが判明している（Ｐｅｔｔｕｓら、２００３ ＦＡＳＥＢ Ｊ Ｖｏｌ １７、１４１１頁；Ｋｗｏｎら、２００１ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ ２７６、１０６２７〜３３頁）。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、関節症、動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、慢性炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、喘息および他のアレルギー性疾患などの炎症誘発疾患を治療するために使用することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はさらに、Ｓｐｈキナーゼの単離およびその活性または発現の調査のために使用することができる。加えて、これらは特に、無秩序か、または乱れたＳｐｈキナーゼ活性に関係する疾患を診断する方法において使用するのに適している。
【００２４】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで抗増殖性作用を有することが示され得る。本発明による化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍増殖を阻害するために、リンパ滲出性疾患に関連する炎症を低減するために、移植拒絶または組織修復による神経損傷を阻害するためなどで投与する。本化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の予防と、前から存在する状態の治療との両方に関して使用される。増殖の予防は、本発明による化合物を、明白な疾患の発生前に、例えば腫瘍増殖を予防し、転位性増殖を予防し、心臓血管手術に関連する再狭窄を縮小するためなどで投与することによって達成される。別法では、化合物を、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用する。
【００２５】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００２６】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養を様々な濃度の本発明による化合物と、活性薬剤が細胞死を誘発するか、または遊走を阻害するのに十分な期間、通常は約１時間から１週間、一緒にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料から培養された細胞を使用して実施することができる。次いで、処置の後に残った生存可能な細胞をカウントする。
【００２７】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な用量である。治療を一般には、細胞量のかなりの低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【００２８】
シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の間での相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３)およびトランスジェニック動物のモデル(たとえばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２)を開発している。シグナル伝達カスケードでのある種の段階を決定するために、相互作用性の化合物を利用して、シグナルを調節することができる(例えばスティーブンスら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床的疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００２９】
シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の間での相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３)およびトランスジェニック動物のモデル(例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２)を開発している。シグナル伝達カスケードでのある種の段階を決定するために、相互作用性の化合物を利用して、シグナルを調節することができる(例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床的疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００３０】
キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技術である。基質、例えばヒストン(例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁)または塩基性ミエリンタンパク質を使用してキナーゼ活性を決定するための一般的な試験系は、文献(例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.、Ｊ.Ｒ.１９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁)に記載されている。
【００３１】
キナーゼ阻害薬を同定するために、様々なアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイでは、タンパク質、ペプチドまたは、ＳｐｈＫ１の場合には脂質の放射性リン酸化を基質として、γ−ＡＴＰを使用して測定する。阻害性化合物の存在下では、放射性シグナルの低下、または全く無くなることを検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光分極(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００３２】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、Ｓ１Ｐを定量化するために、Ｓ１Ｐに対する特異的抗体を使用する（Ｅｃｈｅｌｏｎ製のアッセイシステム）。
【００３３】
細胞増殖および細胞死(アポトーシス)の調節解除に関連する多くの疾患が存在する。該当する状態には、これらに限られないが、下記が包含される。本発明による化合物は、例えば、新生内膜閉塞病変の場合に、平滑筋細胞および／または炎症細胞が血管内膜で増殖および／またはそこへ移動して、血管を通る血流を制限する様々な状態を治療するために適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲(per-ianastomatic)プロテーゼ再狭窄、血管形成術またはステント装着後の再狭窄などが包含される。
【００３４】
先行技術
ＷＯ２００５/１０３０２２（特許文献１）は、置換チアゾールおよびピリミジン誘導体をメラノコルチン受容体モジュレーターとして記載している。
【００３５】
ＷＯ２００６/７３１６７（特許文献２）は、ピロリジン誘導体を記載している。
【００３６】
ＷＯ２００７/１００６１０は、ピリジン、ピリミジンおよびピラジン誘導体をＣＸＣＲ３受容体モジュレーターとして記載している。
【００３７】
ＵＳ２００７/０４３０８３は、チアゾリルピペリジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３８】
【特許文献１】国際公開第２００５／１０３０２２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／７３１６７号パンフレット
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
【００４０】
【化１】
2013514287.tif 000003
【００４１】
［式中、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ（ジュウテリウム）、Ａ、ＯＲ１８、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１０およびＲ１９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１３およびＲ１９、Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１４およびＲ１９、Ｒ１５およびＲ１６、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１７およびＲ１９は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびＣ原子と共にＣ＝Ｃ二重結合を形成していてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１８’は、Ｈ、ＤまたはＡを示し；
Ｒ１９、Ｒ１９’は、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＨｅｔまたはＡ−Ｈｅｔを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３は、ＣＲ１９、Ｎ、ＳまたはＯを示し；
Ｙ１、Ｙ２は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９、ＨまたはＤを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し；
Ｚは、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡを示し；
Ａは、１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよく、
かつ／または１個または２個のＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＲ１８、ＮＲ１８ＣＯ、ＣＯＮＲ１８、３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキル、ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＣＨ≡ＣＨ基によって置き換えられていてよい１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか；
または１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し；
Ａｒは、Ｈａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎ、ｏは、０、１または２を示し
ｐは、０、１、２、３または４を示すが、但し、
（ａ）Ｍ１＝Ｎ、Ｍ２＝ＣＲ１９、Ｍ３＝Ｓ、および
（ｂ）Ｙ１＝ＣＨおよびＹ２＝Ｎ、および
（ｃ）ｎ＝１およびｏ＝１
である式（Ｉ）の化合物は除外される］
に関する。
【００４２】
本発明はさらに、それぞれ互いに独立に、
好ましい実施形態（Ａ）：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＲ１８またはＡを示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
好ましい実施形態（Ｂ）：Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８’、Ａ−Ｈｅｔを示し；
好ましい実施形態（Ｃ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＣＲ１９を示し、Ｍ３がＳを示し；
好ましい実施形態（Ｄ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＳを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｅ）：Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｆ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｇ）：Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｈ）：Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｉ）：Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｊ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示し；
好ましい実施形態（Ｋ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＳを示し；
好ましい実施形態（Ｌ）：Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示し；
好ましい実施形態（Ｍ）：Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｎ）：Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｏ）：Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｐ）：Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｑ）：Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｒ）：ＶがＣ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
好ましい実施形態（Ｓ）：Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９またはＨを示し；ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し；
好ましい実施形態（Ｔ）：Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
好ましい実施形態（Ｕ）：ｍが、１または２を示し；
好ましい実施形態（Ｖ）：ｐが、０、１、２または３を示す、
式（Ｉ）の化合物ならびにそれぞれあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の好ましい個々に独立している実施形態に関する。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明はさらに、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＲ１８またはＡを示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８’、Ａ−Ｈｅｔを示し；
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＣＲ１９を示し、Ｍ３がＳを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＳを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示すか；または
Ｍ１がＳを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示すか；または
Ｍ１がＯを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＮを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示すか；または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＳを示すか；または
Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３がＯを示すか；または
Ｍ１がＣＲ１９を示し、Ｍ２がＯを示し、Ｍ３がＮを示し；
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示すか；または
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＮを示すか；または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示すか；または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＣＲ１９を示し；
ＶがＣ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９またはＨを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し；
Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
ｍが、１または２を示し；
ｐが、０、１、２または３を示す、
式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態、ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。
【００４４】
本発明はさらに、下式からなる群から選択される化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する：
【００４５】
【化２−１】
2013514287.tif 000004
【００４６】
【化２−２】
2013514287.tif 000005
【００４７】
【化２−３】
2013514287.tif 000006
【００４８】
【化２−４】
2013514287.tif 000007
【００４９】
【化２−５】
2013514287.tif 000008
【００５０】
【化２−６】
2013514287.tif 000009
【００５１】
【化２−７】
2013514287.tif 000010
【００５２】
【化２−８】
2013514287.tif 000011
【００５３】
【化２−９】
2013514287.tif 000012
【００５４】
【化２−１０】
2013514287.tif 000013
【００５５】
【化２−１１】
2013514287.tif 000014
【００５６】
【化２−１２】
2013514287.tif 000015
【００５７】
【化２−１３】
2013514287.tif 000016
【００５８】
【化２−１４】
2013514287.tif 000017
【００５９】
【化２−１５】
2013514287.tif 000018
【００６０】
【化２−１６】
2013514287.tif 000019
【００６１】
【化２−１７】
2013514287.tif 000020
【００６２】
【化２−１８】
2013514287.tif 000021
【００６３】
【化２−１９】
2013514287.tif 000022
【００６４】
【化２−２０】
2013514287.tif 000023
【００６５】
【化２−２１】
2013514287.tif 000024
【００６６】
【化２−２２】
2013514287.tif 000025
【００６７】
【化２−２３】
2013514287.tif 000026
【００６８】
【化２−２４】
2013514287.tif 000027
【００６９】
【化２−２５】
2013514287.tif 000028
【００７０】
【化２−２６】
2013514287.tif 000029
【００７１】
【化２−２７】
2013514287.tif 000030
【００７２】
【化２−２８】
2013514287.tif 000031
【００７３】
【化２−２９】
2013514287.tif 000032
【００７４】
【化２−３０】
2013514287.tif 000033
【００７５】
【化２−３１】
2013514287.tif 000034
【００７６】
【化２−３２】
2013514287.tif 000035
【００７７】
【化２−３３】
2013514287.tif 000036
【００７８】
【化２−３４】
2013514287.tif 000037
【００７９】
【化２−３５】
2013514287.tif 000038
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の前駆体、これらの化合物を含む医薬および式（Ｉ）の化合物に関して記載されている疾患を治療するためのその使用に関する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するために用いられている。
【００８２】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、その相互引力により形成される不活性溶媒分子と化合物との付加物（adduction）を意味するために用いられている。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００８３】
薬学的に有用な誘導体は、例えば、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するために用いられている。
【００８４】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、アミノ酸、糖またはオリゴペプチドによって修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式（Ｉ）の化合物を意味するために用いられている。
【００８５】
これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.、１１５、６１〜６７頁(１９９５年)に記載されている本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００８６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師が求めているか、または望んでいる生物学的または医学的応答をもたらす医薬または医薬的活性成分の量を示す。
【００８７】
加えて、「治療的有効量」という表現は、その量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、愁訴もしくは障害の進行の軽減を有する量を示す。
【００８８】
「治療的有効量」という用語はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【００８９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物の使用に関する。これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。      
【００９０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記述されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびに生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００９１】
【化３】
2013514287.tif 000039
【００９２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｍは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌ１は、下記の意味を有する］を、
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ
【００９３】
【化４】
2013514287.tif 000040
【００９４】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｎ、およびｏは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌ２は、下記の意味を有し、「Ｖ−Ｈ」は、保護基（「Ｖ−保護基」）を備えていてもよい］、下記に示されている後続のステップを場合によってさらに実施し、
【００９５】
【化５】
2013514287.tif 000041
【００９６】
（ｂ）ステップ（ａ）から生じた式（ＩＶ）の化合物
【００９７】
【化６】
2013514287.tif 000042
【００９８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｍ、ｎおよびｏおよびｍは、本明細書に示されている意味を有する］から場合によって、保護基（「Ｖ−保護基」）を除去し、式（Ｖ）の化合物
Ｌ−Ｗ    （Ｖ）
［式中、Ｗは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたＯＨ基を示す］と反応させるか、または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を、その官能性誘導体（例えば、保護基を含有する）のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ／または
式（Ｉ）の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換すること
を特徴とする方法に関する。
【００９９】
「カルバモイル」という表現は、「アミノカルボニル」およびその逆を意味する。
【０１００】
Ａは、アルキルを示し、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【０１０１】
Ａは、きわめて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。
【０１０２】
環式アルキル(シクロアルキル)は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(cyclopentyl)、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【０１０３】
Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(３−オキソモルホリン−４−イル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−[３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−[３−(３−ジエチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ)フェニルさらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロ���フェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【０１０４】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【０１０５】
複素環式基はまた、一部または全部水素化していてもよい。
【０１０６】
したがって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルさらにまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも示し得る。
【０１０７】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしさらにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【０１０８】
本発明を通して、１回より多く登場する基は全て、同一であってよいか、または異なってよく、即ち、互いに独立している。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式（Ｉ）は、これら全ての形態を包含する。
【０１１０】
したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物およびその使用に関する。
【０１１１】
加えて、自体公知の方法によって、公知であり、前記反応に適している反応条件下で正確であると文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ‐Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の手法]、Ｇｅｏｒｇ-Ｔｈｉｅｍｅ-Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作に）に記載されているとおりに、式（Ｉ）の化合物、さらに、それを調製するための出発物質を調製する。また、より詳細には本明細書に述べられていない自体公知の変法を本明細書では使用することもできる。
【０１１２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の出発化合物は、一般に公知である。しかしながら、これらが新規であるならば、自体公知の方法によって調製することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物を得る反応を一般には、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。
【０１１４】
アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム、の添加もまた、好ましいことがある。
【０１１５】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日間であり、反応温度は約−３０°から１４０°、通常は−１０°から９０°、特には約０°から約７０°である。
【０１１６】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。
【０１１７】
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【０１１８】
さらに、遊離アミノ基を、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０から＋３０℃の温度で、慣用の方法で酸塩化物または無水物を使用してアシル化することができるか、または非置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。
【０１１９】
さらに、式（Ｉ）の化合物を、加溶媒分解、詳細には加水分解によって、または水素化分解によって、その官能性誘導体（例えば保護基を含有する）から遊離させることによって、得ることができる。
【０１２０】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を持つもの、例えば、式（Ｉ）に合致するが、ＮＨ２基の代わりに、ＮＨＲ'基（式中、Ｒ'は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有するものである。
【０１２１】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ出発物質、例えば、式（Ｉ）に合致するが、ヒドロキシアルキル基の代わりにＲ''Ｏ−アルキル基（式中、Ｒ''は、ヒドロキシル保護基である）を含有するものが好ましい。
【０１２２】
また、複数の同一か、または異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する複数の保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に、選択的に分離することができる。
【０１２３】
「アミノ保護基」という用語は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なそのような基は、特に、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。所望の反応（または反応順序）の後には、アミノ保護基は除去されるので、その種類およびサイズはさらには厳密ではないが；しかしながら、１〜２０個、詳細には１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して最も広い意味で理解されたい。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび、とりわけアラルコキシカルボニル基が包含される。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１２４】
「ヒドロキシル保護基」という用語も同様に、一般用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なそのような基は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。この場合にも、所望の化学反応または反応順序の後に、ヒドロキシル保護基は除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは厳密ではないが；１〜２０個、詳細には１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例はとりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、この場合、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は好ましくは、そのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ(ＯＢｕｔ)）の形態で保護されている。
【０１２５】
使用されている保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、ＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、式（Ｉ）の化合物をその官能性誘導体から遊離する。追加的な不活性溶媒の存在が可能であるが、常に必要とは限らない。適切な不活性溶媒は好ましくは、有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物がさらに、適切である。ＴＦＡを好ましくは、さらなる溶媒を加えることなく過剰に使用し、過塩素酸を好ましくは、９：１の比での酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用する。分離するための反応温度は有利には、約０から約５０°、好ましくは、１５から３０°(室温)である。
【０１２６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は例えば、好ましくは、ＴＦＡをジクロロメタン中で使用するか、またはジオキサン中約３から５ＮのＨＣｌを１５〜３０°で使用して分離することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５から５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を１５〜３０°で使用して分離することができる。
【０１２７】
水素化分解によって除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素で処理することによって分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはＴＨＦなどのエーテルである。水素化分解を通常は、約０から１００°の温度および約１から２００バールの圧力、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０バールで実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、５から１０％Ｐｄ／ＣでメタノールまたはＴＨＦ中で、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用してＰｄ／Ｃでメタノール／ＤＭＦ中、２０〜３０°で良好に成功する。
【０１２８】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法によって調製される。式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の１種を形成することができる。そのような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式（Ｉ）の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式（Ｉ）のある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩には、下記が包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
【０１２９】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンも包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１３０】
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸エステル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を第四級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
【０１３１】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１３２】
塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩が特に好ましい。
【０１３３】
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩の形成を誘発することによって、塩基性の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生させることができる。ある種の点で、遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離塩基形態に対応する。
【０１３４】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１３５】
慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩の形成を誘発することによって、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生させることができる。ある種の点で、遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離酸形態に対応する。
【０１３６】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる基を１つより多く含有する場合、本発明はまた、複塩を包含する。典型的な複塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１３７】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容される塩」という表現は、特に、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が、活性成分に対して改良された薬物動態特性を付与する場合に、式（Ｉ）の化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味するために用いられていることが分かり得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に初めて、当初は有さなかった望ましい薬物動態特性を与え、体内でのその治療効力に関して、この活性成分の薬物動態にプラスの影響さえ有し得る。
【０１３８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｍ１＝Ｎ、Ｍ２＝ＣＲ１９、Ｍ３＝Ｓ、および（ｂ）Ｙ１＝ＣＨおよびＹ２＝Ｎ、および（ｃ）ｎ＝１およびｏ＝１である式（Ｉ）の化合物が排除されない１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が包含されることが意図されている。
【０１３９】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｍ１＝Ｎ、Ｍ２＝ＣＲ１９、Ｍ３＝Ｓ、および（ｂ）Ｙ１＝ＣＨおよびＹ２＝Ｎ、および（ｃ）ｎ＝１およびｏ＝１である式（Ｉ）の化合物が排除される１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬をさらに請求する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が包含されることが意図されている。
【０１４０】
医薬製剤を、投薬単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは、１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇから１００ｍｇを含み得るか、または医薬製剤を、投薬単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、上記で示されたとおりの活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する一部を含むものである。さらに、医薬分野で一般に知られている方法を使用して、この種類の医薬製剤を調製することができる。
【０１４１】
医薬製剤を、例えば、経口（頬側または舌下を包含する）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）の方法による任意の所望の適切な方法を介しての投与に適合させることができる。例えば、活性成分を賦形剤(複数可)またはアジュバント(複数可)と組み合わせることによる医薬分野で公知のあらゆる方法を使用して、このような製剤を調製することができる。
【０１４２】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくは泡食品；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【０１４３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の方法で粉砕された例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することによって、散剤を調製する。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【０１４４】
上記のとおりに粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルに充填することによって、カプセル剤を製造する。例えば、固体形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に、充填操作の前に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルに入れた後の医薬の利用率を改良するために加えることができる。
【０１４５】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、上述のとおりの希釈剤または基剤と、および任意選択で、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第四級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投薬単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１４６】
例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投薬単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤を伴う水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【０１４７】
経口投与用の投薬単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基によって置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１５０】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３(６)、３１８頁(１９８６年)の一般用語に記載されているとおりのイオン泳動（iontophoresis）によって硬膏剤から送達することができる。
【０１５１】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。
【０１５２】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤化の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように製剤化することができる。
【０１５３】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【０１５４】
口内への局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【０１５５】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１５６】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔通路を介しての急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【０１５７】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
【０１５８】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【０１５９】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１６０】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野では通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、例えば、年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に左右され、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかしながら、新生物増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者(哺乳動物)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物での１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、または通常、全１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５または６回など)として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【０１６２】
本発明はさらに、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１６３】
好ましい実施形態では、生理学的に許容される増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および／または式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物以外の追加的な医薬的活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む本明細書に記載されている医薬組成物を請求する。
【０１６４】
本発明はまた、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物および／または少なくとも１種の、本明細書に記載されている医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキットに関する。
【０１６５】
キットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体と、有効量のさらなる医薬的活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【０１６６】
使用
本発明の化合物は、スフィンゴシンキナーゼ誘発疾患を治療する際に、哺乳動物、特にヒトのための医薬的活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的血管新生(または血管形成)、眼血管新生(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が包含される。
【０１６７】
本発明は、癌を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療するのに好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、腸管癌、膵臓癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌である。
【０１６８】
同様に、血管形成が関係している疾患を治療または予防するための医薬を調製するための本発明による化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１６９】
血管形成が関係しているそのような疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼疾患である。
【０１７０】
炎症性疾患を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内である。そのような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型超過敏反応などが包含される。
【０１７１】
また、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含し、この方法では、治療的有効量の本発明による化合物を、そのような治療を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療量は、具体的な疾患に応じて変動し、過度の努力を伴わなくても、当業者であれば決定することができる。
【０１７２】
本発明はまた、網膜血管新生を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１７３】
糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼疾患を治療または予防するための方法も同様に、本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型超過敏反応などの炎症性疾患を治療または予防するための、さらに、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群からの骨病理を治療または予防するための使用も同様に、本発明の範囲内である。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の他に、その前駆体もまた、前記疾患を治療するために使用することができる。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、癌、特定すると急速増殖性腫瘍(fast-growing tumour)を治療するために患者に投与することができる。
【０１７６】
したがって本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たしている疾患を治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関する。
【０１７７】
本明細書では、Ｓｐｈキナーゼが好ましい。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物によるＳｐｈＫ１の阻害による影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用が好ましい。
【０１７９】
治療される疾患は好ましくは、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患の群から選択される。
【０１８０】
過剰増殖性疾患は好ましくは、癌（腫瘍疾患）、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬の群から選択される。
【０１８１】
腫瘍疾患は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１８２】
メサンギウム細胞の増殖性疾患は好ましくは、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症の群から選択される。
【０１８３】
炎症性疾患は好ましくは、炎症性腸疾患、関節炎、アテローム硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル病(pardontal disease)、乾癬、Ｔ細胞促進免疫疾患の群から選択される。
【０１８４】
炎症性腸疾患は好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎の群から選択される。
【０１８５】
Ｔ細胞促進免疫疾患は好ましくは、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病の群から選択される。
【０１８６】
関節炎疾患は好ましくは、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎(spondylitis ankylosans）、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎(metabolic arthritis)、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群の群から選択される。
【０１８７】
炎症性腎疾患は好ましくは、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患の群から選択される。
【０１８８】
炎症性皮膚疾患は好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡の群から選択される。
【０１８９】
脈管形成疾患は好ましくは、糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma）、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群の群から選択される。
【０１９０】
本発明はさらに、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。
【０１９１】
本発明はさらに、治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌(腫瘍疾患)、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma)、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用およびさらには、１種または複数の本発明による化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法もまた、本明細書ではカバーされることが意図されている。
【０１９２】
好ましい実施形態では、治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌(腫瘍疾患)、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬をさらに請求する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用およびさらには、１種または複数の本発明による化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法もまた、本明細書ではカバーされることが意図されている。
【０１９３】
好ましい実施形態では、この種の医薬は、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質（治療薬、医薬、成分）を含む。
【０１９４】
さらに好ましい実施形態では、前記医薬を、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質での治療の前および／またはその間および／またはその後に使用する。
【０１９５】
開示されている式Ｉの化合物を、抗癌剤を包含する他の公知の治療薬（薬理学的活性物質）と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、「抗癌薬」という用語は、癌を治療する目的で癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１９６】
本明細書で定義される抗癌治療を、単一の療法として適用してよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、１種または複数の以下の分類の抗腫瘍薬が包含され得る：
（ｉ）臨床腫瘍学において使用されるとおりの、抗増殖性／抗新生物性／ＤＮＡ損傷薬及びこれらの組み合わせ；例えば、アルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）などの抗増殖性／抗新生物性／ＤＮＡ損傷薬およびこれらの組み合わせ；代謝拮抗薬（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化薬（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節薬（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)およびエキセメスタンとして）ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害薬などの細胞増殖抑制薬；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害薬、例えば、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(登録商標)］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害薬（例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害薬および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬が包含される；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ(登録商標)］、公開されている国際特許出願ＷＯ９７/２２５９６、ＷＯ９７/３００３５、ＷＯ９７/３２８５６およびＷＯ９８/１３３５４に開示されているものなどの化合物）ならびに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンジオスタチン）などの抗脈管形成薬；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９/０２１６６、ＷＯ００/４０５２９、ＷＯ００/４１６６９、ＷＯ０１/９２２２４、ＷＯ０２/０４４３４およびＷＯ０２/０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷薬；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなどの上記で列挙された標的を対象とするもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどの異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴなどの異常な遺伝子を置き換える手法（遺伝子を対象とする酵素プロドラッグ療法）、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させる手法、を包含する遺伝子療法手法；ならびに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ手法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインをトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクションされた腫瘍細胞株を使用する手法および抗イディオタイプ抗体を使用する手法を包含する免疫療法手法。
【０１９７】
下記の表１からの医薬を、排他的ではないが好ましくは式（Ｉ）の化合物と組み合わせる。
【０１９８】
【表１−１】
2013514287.tif 000043
【０１９９】
【表１−２】
2013514287.tif 000044
【０２００】
【表１−３】
2013514287.tif 000045
【０２０１】
【表１−４】
2013514287.tif 000046
【０２０２】
【表１−５】
2013514287.tif 000047
【０２０３】
【表１−６】
2013514287.tif 000048
【０２０４】
【表１−７】
2013514287.tif 000049
【０２０５】
【表１−８】
2013514287.tif 000050
【０２０６】
この種の併用治療は、その治療の個別の成分を同時に、連続的に、または別々に投薬することによって達成することができる。この種の組み合わせ生成物は、本発明による化合物を用いる。
【０２０７】
本発明はさらに、下式からなる群から選択される化合物に関する：
【０２０８】
【化７−１】
2013514287.tif 000051
【０２０９】
【化７−２】
2013514287.tif 000052
【０２１０】
さらなる注釈がなくとも、当業者であれば、上記を最も広い範囲で利用することができると推測される。したがって、好ましい実施形態は、単なる説明的な開示としてみなされるべきであり、全く何ら制限的なものではない。
【０２１１】
上記および下記において、温度は全て℃で示されている。下記の例では、「慣用の後処理」は：必要な場合には、溶媒を除去し、必要な場合には水を加え、必要な場合にはｐＨを、最終生成物の構造に応じて２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、場合によって水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化によって精製することを意味する。精製された化合物を場合によって凍結乾燥させる。
【０２１２】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
勾配：４．２分
流速：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（体積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（体積）のＴＦＡ
０．０から０．２分までは：９９：０１
０．２から３．８分までで：９９：０１→０：１００
３．８から４．２分までは：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ
方法Ｂ：
勾配：５．５分
流速：２．７５ｍｌ／分、９０：１０〜０：１００の水＋０．０１％（体積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．０１％（体積）のＴＦＡ
０．０から３．５分までで：９０：１０→０：１００
３．５から４．３分までは：０：１００
カラム：Chromolith SpeedRod RP18e；長さ５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ
方法Ｃ：
勾配：４．２分
流速：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００の水＋０．０５％（体積）のギ酸：アセトニトリル＋０．０４％（体積）のギ酸
０．０から０．２分までは：９９：０１
０．２から３．８分までで：９９：０１→０：１００
３．８から４．２分までは：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ。
【０２１４】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨは酢酸、ａｎｈ.は無水、ａｔｍは気圧、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ.は濃縮、ｄは日（複数可）、ｄｅｃｏｍｐ.は分解、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵは１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール(１００％)、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ｈは時間（複数可）、ＭｅＯＨはメタノール、ｐｅｔ.エーテルは石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ.は温度、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＦＡはトリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル、ＲＴは室温である。
【０２１５】
挙げられている参照文献全ての内容は、その全体が参照によって、本明細書に組み込まれる。本発明を、次の例によってさらに詳細に説明するが、本明細書がそれらに制限されることはない。
【実施例】
【０２１６】
例
Ｉ．  選択された本発明の化合物の合成
次の化合物を合成および特性決定した。しかしながら、当業者の知識は、他の方法でのこれらの化合物の調製および特性決定を包含する。
【０２１７】
ブロモカルボニル化合物の調製：
２−ブロモ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンの調製：
【０２１８】
【化８】
2013514287.tif 000053
【０２１９】
１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン２５ｇ（１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７５０ｍｌに溶かし、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド６４．７ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。
収率：６２ｇ、白色の固体。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０６分。
【０２２０】
次の化合物を、上述の手順と同様に調製することができる。場合によっては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であった：
【０２２１】
【表２−１】
2013514287.tif 000054
【０２２２】
【表２−２】
2013514287.tif 000055
【０２２３】
【表２−３】
2013514287.tif 000056
【０２２４】
２−ブロモ−１−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）エタノンの調製：
【０２２５】
【化９】
2013514287.tif 000057
【０２２６】
ステップａ：
５−ブロモ−１，１−ジメチルインダン３．７２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、脱ガスする。１（エトキシビニル−）トリブチルスズ１１．２ｍｌ（３３．０５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を続いて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間還流させた。冷却した後に、２ＮのＨＣｌを使用して、２のＰｈを確立し、混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー処理した。
収量：２．４ｇ、オイル。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．２２分（方法Ａ）。
ステップｂ：
α−臭素化を、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを使用して上記のとおり実施する。
収量：３．１ｇ、黄色のオイル。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．４１分（方法Ａ）。
【０２２７】
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミドの調製：
【０２２８】
【化１０】
2013514287.tif 000058
【０２２９】
２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン９３０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）および（１−チオカルバモイルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７７８ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに懸濁させ、２４時間還流した。沈澱物を吸引しながら濾別し、エタノールおよびエーテルで洗浄した。残渣を真空乾燥させた。
収量：９００ｍｇ、固体。生成物は、ヒドロブロミドの形態である。
ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）。
【０２３０】
次の化合物を前記手順と同様に調製することができる。場合によって、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるか、または分取ＨＰＬＣによる精製が必要であった：
【０２３１】
【表３−１】
2013514287.tif 000059
【０２３２】
【表３−２】
2013514287.tif 000060
【０２３３】
次のものを同様に調製することができる：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン：
【０２３４】
【化１１】
2013514287.tif 000061
【０２３５】
収量：２７ｍｇ、オイル。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
Ｒｔ．＝３．０４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７６〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１６．７，１２Ｈ）。
【０２３６】
４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−ピロリジン−３−イル−チアゾール：
【０２３７】
【化１２】
2013514287.tif 000062
【０２３８】
上記のとおり、３−チオカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。記載されているとおりに、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：１．０７ｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．０６（ｐ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，１Ｈ）、３．５４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．５２（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，７．４，１Ｈ）、２．３０（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４，１Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２３９】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−４，４’−ビピペリジニル：
【０２４０】
【化１３】
2013514287.tif 000063
【０２４１】
ステップａ：
４，４’−ビピペリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、チオカルボニルイミダゾール３１０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２５％アンモニア溶液５ｍｌを続いて加える。反応混合物をマイクロ波中、６０℃で３時間照射した。冷却後に、反応混合物を蒸発させ、水を加え、残渣を吸引しながら濾別し、少量の水で洗浄した。
３００ｍｇ、白色の固体。
Ｒｔ．＝２．７５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
ブロモカルボニル化合物との反応を上記のとおり実施する。
収量：７６ｍｇ、オイル。生成物はヒドロブロミドの形態である。
Ｒｔ．＝３．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝３１．７，１２．４，４Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．４７〜１．２０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４２】
４−（２−ピロロジン−１−イルエチル）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン：
【０２４３】
【化１４】
2013514287.tif 000064
【０２４４】
上記のとおり、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジンから出発して、調製を実施する。
収量：７６ｍｇ、オイル。
Ｒｔ．＝３．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
【０２４６】
【化１５】
2013514287.tif 000065
【０２４７】
上記のとおり、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから出発して、調製を実施する。
収量：８３ｍｇ、白色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝４．２０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．１，２Ｈ）、１．８８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６，１２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０２４８】
１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イルアミン：
【０２４９】
【化１６】
2013514287.tif 000066
【０２５０】
上記のとおり、（１−ピペリジン−４−イルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製を実施する。Ｂｏｃ保護基を切断するために、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ５ｍｌを、（１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。沈澱物を吸引しながら濾別し、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥させた。
収量：１１９ｍｇ、緑色がかった固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
Ｃ−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルアミン：
【０２５２】
【化１７】
2013514287.tif 000067
【０２５３】
上記のとおり、ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：３２ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．０３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミン：
【０２５５】
【化１８】
2013514287.tif 000068
【０２５６】
上記のとおり、ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：１２３ｍｇ、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
２−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン：
【０２５８】
【化１９】
2013514287.tif 000069
【０２５９】
上記のとおり、（２−ピペリジン−４−イル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：４３ｍｇ、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝モルホリン：
【０２６１】
【化２０】
2013514287.tif 000070
【０２６２】
上記のとおり、４−ピペリジン−４−イルモルホリンから出発して、調製を実施する。
収量：４９５ｍｇ、淡黄色の固体。
Ｒｔ．＝２．９０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．２３〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４，１２Ｈ）。
【０２６３】
１−メチル−４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピペラジン：
【０２６４】
【化２１】
2013514287.tif 000071
【０２６５】
上記のとおり、１−メチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジンから出発して、調製を実施する。収量：３２６ｍｇ、黄色の固体。
Ｒｔ．＝２．８６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン：
【０２６７】
【化２２】
2013514287.tif 000072
【０２６８】
上記のとおり、３，９−ジアザスピロ−［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：３１ｍｇ、緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン：
【０２７０】
【化２３】
2013514287.tif 000073
【０２７１】
上記のとおり、３−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３ｍｇ。
Ｒｔ．＝３．０８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド：
【０２７３】
【化２４】
2013514287.tif 000074
【０２７４】
上記のとおり、ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドから出発して、調製を実施する。
収量：８９ｍｇ、ベージュ色の固体。
Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
１’−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４’−ビピペリジニル−３−オール：
【０２７６】
【化２５】
2013514287.tif 000075
【０２７７】
上記のとおり、１,４'−ビピペリジニル−３−オールから出発して、調製を実施する。
収量：３１ｍｇ、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２０〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．１０〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｔ，Ｊ＝３２．０，１７．１，３Ｈ）、２．００〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１，１２Ｈ）。
【０２７８】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール：
【０２７９】
【化２６】
2013514287.tif 000076
【０２８０】
上記のとおり、３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オールから出発して、調製を実施する。
収量：１６ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．２２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．４，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．６８〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ，１６Ｈ）。
【０２８１】
２−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝エタノール：
【０２８２】
【化２７】
2013514287.tif 000077
【０２８３】
上記のとおり、２−ピペリジン−３−イルエタノールから出発して、調製を実施する。
収量：６９ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．１２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ）、３．１６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．６８〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０，１２Ｈ）。
【０２８４】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド：
【０２８５】
【化２８】
2013514287.tif 000078
【０２８６】
上記のとおり、ピペリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドから出発して、調製を実施する。
収量：２０ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．９６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシプロピル）アミド：
【０２８８】
【化２９】
2013514287.tif 000079
【０２８９】
上記のとおり、ピペリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシプロピル）アミドから出発して、調製を実施する。
収量：６０ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．０１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４，１Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０，１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．２，１Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８，１２Ｈ）。
【０２９０】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝プロパン−１−オール：
【０２９１】
【化３０】
2013514287.tif 000080
【０２９２】
上記のとおり、３−ピペリジン−３−イルプロパン−１−オールから出発して、調製を実施する。
収量：１８ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．１９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４，１Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０，１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．２，１Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８，１２Ｈ）。
【０２９３】
（Ｒ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミン：
【０２９４】
【化３１】
2013514287.tif 000081
【０２９５】
上記のとおり、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：２５０ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（Ｓ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミン：
【０２９７】
【化３２】
2013514287.tif 000082
【０２９８】
上記のとおり、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：１３６ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．９，１Ｈ）、３．９２〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．２，１２Ｈ）。
【０２９９】
３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール：
【０３００】
【化３３】
2013514287.tif 000083
【０３０１】
上記のとおり、３−ピペラジン−１−イルプロパン−１，２−ジオールから出発して、調製を実施する。
収量：４１ｍｇ、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．０２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝３５．１，４Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８，１Ｈ）、３．４６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．４，１Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１４．５，１２Ｈ）。
【０３０２】
ジメチル−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン：
【０３０３】
【化３４】
2013514287.tif 000084
【０３０４】
上記のとおり、ジメチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して調製を実施する。
収量：５３ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．００分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．５６〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８，１２Ｈ）。
【０３０５】
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］シクロヘキシルアミン：
【０３０６】
【化３５】
2013514287.tif 000085
【０３０７】
上記のとおり、（４−カルバモイルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：２２５ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．１２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキサノール：
【０３０９】
【化３６】
2013514287.tif 000086
【０３１０】
上記のとおり、２−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサノールから出発して、調製を実施する。
収量：４２ｍｇ、白色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝３．１７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，１２．７，２Ｈ）、３．７４〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．２２〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、１．８２〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．５１〜１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
【０３１１】
２−ピロリジン−３−イル−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール：
【０３１２】
【化３７】
2013514287.tif 000087
【０３１３】
上記のとおり、３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：３０ｍｇ、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．９９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０５（ｐ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０，１Ｈ）、３．６２〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８，１２Ｈ）。
【０３１４】
１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン：
【０３１５】
【化３８】
2013514287.tif 000088
【０３１６】
上記のとおり、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。
収量：３１ｍｇ、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３１７】
２−（４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノール：
【０３１８】
【化３９】
2013514287.tif 000089
【０３１９】
上記のとおり、２−（４−ピペリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エタノールから出発して、調製を実施する。
収量：３１０ｍｇ、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１，２Ｈ）、３．９６〜３．３６（ｍ，１５Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．７，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．９，１２Ｈ）。
【０３２０】
１−［４−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン：
【０３２１】
【化４０】
2013514287.tif 000090
【０３２２】
上記のとおり、（１−チオカルバモイルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。
収量：１．０７ｇ、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Ｒｔ．＝２．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化δ  ７．６１〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．６，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２，２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３２３】
２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール：
【０３２４】
【化４１】
2013514287.tif 000091
【０３２５】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジントリフルオロアセテート７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール６ｍｌ中の２−クロロエタノール１４μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５５μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波中、１６０℃で２時間照射した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。
収量：１６ｍｇ、オイル。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
ＬＣＭＳ：４００  ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１２（ｂ，２Ｈ）、３．８６〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，１９．３，４Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１７．３，１２Ｈ）。
【０３２６】
次のものを同様に調製する：
３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０３２７】
【化４２】
2013514287.tif 000092
【０３２８】
収量：３４ｍｇ、オイル。
ＬＣＭＳ：４１４  ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．１０分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１３．７，１２Ｈ）。
【０３２９】
４−｛３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０３３０】
【化４３】
2013514287.tif 000093
【０３３１】
３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミドおよび３−クロロ−プロパン−１−オールから出発して、調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：３３ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０１分（方法Ａ）。
【０３３２】
４−｛３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノール：
【０３３３】
【化４４】
2013514287.tif 000094
【０３３４】
生成物はＴＦＡ塩の形態である。
収量：２６ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．００分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２８．１，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝４５．６，８．３，１．８，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）、３．９３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、２．０６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝２１．１，１２Ｈ）。
【０３３５】
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０３３６】
【化４５】
2013514287.tif 000095
【０３３７】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン１２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌ中に、酢酸４−ブロモブチル１００μｌ（０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）と共に懸濁させ、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに入れ、濃炭酸水素ナトリウム溶液および１Ｎの塩酸溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する：反応混合物を室温で撹拌し、続いて蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液で処理することによって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：４７ｍｇ、黄色の固体。
ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．１３分（方法Ａ）。
【０３３８】
次の化合物を、同様に調製した。場合によって、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製は必要なかった。場合によって、粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、これを場合によって、ジオキサン中４ＮのＨＣｌまたはメタノール中１．２５ＭのＨＣｌを使用してヒドロクロリドに変換した：
４−｛３−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０３３９】
【化４６】
2013514287.tif 000096
【０３４０】
４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−ピロリジン−３−イルチアゾールヒドロブロミドおよび酢酸４−ブロモブチルから出発して、調製を実施する。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液で処理することによって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１１ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８０〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．２０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．３４〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．４９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．１，４Ｈ）、１．６４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，６．０，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０３４１】
５−｛３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０３４２】
【化４７】
2013514287.tif 000097
【０３４３】
３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミドおよび酢酸５−クロロ−ペンチルから出発して、調製を実施する。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液で処理することによって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１６ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：４４１［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０５分（方法Ａ）。
【０３４４】
４−｛３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０３４５】
【化４８】
2013514287.tif 000098
【０３４６】
３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミドおよび酢酸４−ブロモブチルから出発して、調製を実施する。上記のとおり、メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液で処理することによって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１２ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０２分（方法Ａ）。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメートの調製：
【０３４８】
【化４９】
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【０３４９】
ＴＨＦ７ｍｌおよび氷酢酸２００μｌを、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンヒドロブロミド１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。５−ヒドロキシペンタナール４７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分分間撹拌した。ナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド９７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を続いて加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：固体５６ｍｇ。
ＥＳＩ：４４２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：３．１６分（方法Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ）、３．５０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．６，２Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔｔ，Ｊ＝１４．８，７．２，２Ｈ）、１．３２〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
【０３５０】
次の化合物を同様に調製した。場合によって、アルデヒドの代わりにケトンを使用する際には、反応温度を４０℃に上げるか、または反応時間を延長することが必要であった：
（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン：
【０３５１】
【化５０】
2013514287.tif 000100
【０３５２】
収量：２０ｍｇ、固体。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
ＥＳＩ：４５０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：２．８５分（方法Ａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２，２Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．３，１３Ｈ）。
【０３５３】
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン：
【０３５４】
【化５１】
2013514287.tif 000101
【０３５５】
収量：３８ｍｇ、固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１，１２Ｈ）。
【０３５６】
ビス−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン：
【０３５７】
【化５２】
2013514287.tif 000102
【０３５８】
収量：５２ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０８分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ）、４．４９（ｓ，４Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．７，１２Ｈ）。
【０３５９】
２−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノール：
【０３６０】
【化５３】
2013514287.tif 000103
【０３６１】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒドから出発して、調製を実施する。１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液５当量を使用して、ＴＨＦ中で保護基を切断する：反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。フラクションを塩基性条件下で抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量：１２０ｍｇ、白色の固体。
ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７５分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、３．７９〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．１６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ）、１．８２（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０，１２Ｈ）。
【０３６２】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オール：
【０３６３】
【化５４】
2013514287.tif 000104
【０３６４】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピオンアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。フラクションを塩基性条件下で抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量：１９ｍｇ、白色の固体。
ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７０分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、１．８７〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．２，１２Ｈ）。
【０３６５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オール：
【０３６６】
【化５５】
2013514287.tif 000105
【０３６７】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液によって、保護基を切断する：反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、生成物をヒドロクロリドに変換する。
収量：９ｍｇ、白色の固体。
ＬＣＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．７，４．９，２Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７，１Ｈ）、２．３４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０３６８】
３−｛１−［４−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オール：
【０３６９】
【化５６】
2013514287.tif 000106
【０３７０】
１−［４−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリドおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピオンアルデヒドから出発して、調製を実施する。１Ｍのテトラメチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する：反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて、乾燥するまで蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１８ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：３８６［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６３分（方法Ａ）。
【０３７１】
２−｛１−［４−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノール：
【０３７２】
【化５７】
2013514287.tif 000107
【０３７３】
１−［４−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリドおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１Ｍのテトラメチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ヒドロクロリドに変換した。
収量：６ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６１分（方法Ａ）。
【０３７４】
２−（（２−ヒドロキシエチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−トラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エタノール：
【０３７５】
【化５８】
2013514287.tif 000108
【０３７６】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、ヒドロクロリドに変換した。
収量：２３ｍｇ、白色の固体。
ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、３．９６〜３．８３（ｍ，５Ｈ）、３．５２〜３．２８（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．３，１２Ｈ）。
【０３７７】
２−［｛１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール：
【０３７８】
【化５９】
2013514287.tif 000109
【０３７９】
１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１Ｍのテトラメチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ヒドロクロリドに変換した。
収量：４ｍｇ、茶色のオイル。
ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４１（ｑ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．１，３Ｈ）、３．４４〜３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ）、１．９９〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０３８０】
（Ｒ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０３８１】
【化６０】
2013514287.tif 000110
【０３８２】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒドから出発して、調製を実施する。１．２５ＮのＨＣｌ／メタノール溶液によって、保護基を切断する：反応混合物を室温で５時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、高真空下で乾燥させた。ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、生成物をヒドロクロリドに変換した。
収量：３３ｍｇ、緑色の固体。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ｂ）。
【０３８３】
（Ｓ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０３８４】
【化６１】
2013514287.tif 000111
【０３８５】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒドから出発して、調製を実施する。記載されているとおりに１．２５ＮのＨＣｌ／メタノール溶液によって、保護基を切断する。生成物をヒドロクロリドに変換した。
収量：３０ｍｇ、茶色の固体。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６４分（方法Ｂ）。
【０３８６】
５−｛３−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０３８７】
【化６２】
2013514287.tif 000112
【０３８８】
収量：２１ｍｇ、茶色のオイル、生成物はヒドロクロリドである。
ＬＣＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８８分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．２７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．３９〜３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．４１〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．１，２Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３８９】
５−｛４−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０３９０】
【化６３】
2013514287.tif 000113
【０３９１】
収量：１７ｍｇ、固体。生成物はヒドロクロリドである。
ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３９２】
５−｛４−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０３９３】
【化６４】
2013514287.tif 000114
【０３９４】
１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンヒドロブロミドおよび酢酸４−ブロモブチルから出発して、調製を実施する。記載されているとおりにメタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１２ｍｇ、固体。
ＬＣＭＳ：４００［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８６分（方法Ａ）。
【０３９５】
３−｛（Ｓ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１−オール
【０３９６】
【化６５】
2013514287.tif 000115
【０３９７】
（Ｓ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミンおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピオンアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：５ｍｇ、無色のオイル。
ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７１分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４，１Ｈ）、３．９４〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．１８〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０３９８】
３−｛（Ｒ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝エタン−１−オール
【０３９９】
【化６６】
2013514287.tif 000116
【０４００】
（Ｒ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イルアミンおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒドから出発して、調製を実施する。既に記載されているとおりに１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液によって、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換する。
収量：１１ｍｇ、無色のオイル。
ＬＣＭＳ：４００［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７０分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５，１Ｈ）、３．９３〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．２３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．６８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．３，１２Ｈ）。
【０４０１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オール：
【０４０２】
【化６７】
2013514287.tif 000117
【０４０３】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロブロミドおよび（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、調製を実施する。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液によって、保護基を切断する：反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
収量：６ｍｇ、ベージュ色の固体。
ＬＣＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．３，１１．７，４．９，２Ｈ）、３．６２（ｄｔ，Ｊ＝２３．３，８．５，２Ｈ）、３．５３〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．９，１Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６，１２Ｈ）。
【０４０４】
Ｎ−（１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドの調製：
【０４０５】
【化６８】
2013514287.tif 000118
【０４０６】
１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イルアミン１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をピペリジン１ｍｌに溶かし、無水酢酸９０μｌを加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、続いて蒸発させた。残渣を酢酸エチルに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。こうして得られたオイルをエーテルと共に撹拌し、形成した沈澱物を吸引しながら濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：２１ｍｇ、白色の固体。
ＬＣＭＳ：４８１  ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９９分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．９０〜３．０２（ｍ，７Ｈ）、２．４２〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝２．４，３Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．２，１２Ｈ）。
【０４０７】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０４０８】
【化６９】
2013514287.tif 000119
【０４０９】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶かし、２，３−エポキシ−１−プロパノール２７．４μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で３時間照射し、続いて、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
５．７ｍｇ固体、ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９２分(方法Ａ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５，１Ｈ）、２．３０〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．３，１２Ｈ）。
【０４１０】
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジン：
【０４１１】
【化７０】
2013514287.tif 000120
【０４１２】
ステップａ：
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸１ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに溶かし、ＥＤＣＩ１．６２ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５８２ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）およびメチルモルホリン９３６μｌ（８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア溶液８．３５ｍｌを続いて加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水を加える。生じた残渣を吸引しながら濾別し、水ですすぎ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
２７７ｍｇ、Ｒｔ．＝３．０８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
ステップｂ：
ステップａからの生成物（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ８ｍｌに溶かし、ＤＭＥ２５ｍｌおよび２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン(dithiadiphosphethane)３５４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を続いて加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
２５９ｍｇ、Ｒｔ．＝３．３０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
ステップｃ：
１−（４−アセチルピペリジノ）エタン−１−オン１ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かし、臭素３０８μｌ（６．０２ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。反応混合物をさらに６時間撹拌し、続いて、乾燥するまでストリッピングした。残渣を酢酸エチルに入れ、再び、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。
９８０ｍｇ、Ｒｔ．＝１．８８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップｄ：
ステップｂからの生成物（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびステップｃからの生成物１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ中の混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１２３ｍｇ、Ｒｔ．＝３．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０，１２Ｈ）。
【０４１６】
ステップｅ：
ステップｄからの生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶かし、ＫＯＨ２１２ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）および水１ｍｌを加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを加え、混合物を振盪によって抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
５８ｍｇ、Ｒｔ．＝３．０６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．２１〜３．０６（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、２．０２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０，１２Ｈ）。
【０４１７】
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジン
【０４１８】
【化７１】
2013514287.tif 000121
【０４１９】
ステップａ：
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌに溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．６３ｇ（２３．４４ｍｍｏｌ）およびニトロメタン２．５１ｍｌ（４６．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸１．６ｍｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
黄色のオイル７．２ｇ、Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
ステップｂ：
ステップａからの生成物（６．４ｍｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）をメタノール６５ｍｌに溶かした。５％Ｐｄ／Ｃ触媒６．４ｇ（水５０．５％）を加えた。混合物を水素３．０  １．５７ｌで室温および大気圧下で１７．５時間水素化した。反応混合物を濾別し、蒸発させた。
オイル５．８９ｇ、ＬＣＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
ステップｃ：
ステップｂからの生成物（６１２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸３００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ５７６ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ７２０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ５ｍｌ中の混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、次いでこれを、１Ｎの塩酸溶液および濃炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ１５ｍｌと共に振盪することによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
オイル７３８ｍｇ、Ｒｔ.＝３．４０分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３５９(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)。
【０４２２】
ステップｄ：
ステップｃからの生成物（７３８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした。デス−マーチンペルヨージナン８．０２ｍｌ（３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌおよび飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍｌを続いて加え、混合物を１時間激しく撹拌した。有機相を分離除去した。水相を再びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および０．１Ｎの塩酸溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１５３ｍｇ、Ｒｔ．＝３．６８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
ステップｅ：
ステップｄからの生成物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＢｕｒｇｅｓｓ試薬７８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＨＦ５ｍｌに懸濁させ、６０℃で数日間撹拌した。
【０４２４】
反応混合物をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１Ｎの塩酸溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
８４ｍｇ、Ｒｔ．＝４．２５（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
ステップｆ：
４Ｎの塩酸／ジオキサン溶液６ｍｌをステップｅからの生成物（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
黄色の固体１１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．８４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，２．７，２Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．２，２Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３，１２Ｈ）。
【０４２６】
４，４−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの調製
【０４２７】
【化７２】
2013514287.tif 000122
【０４２８】
上記で既に記載されているとおりに、７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５７０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）（調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５、ｖｏｌ.３８、♯２４、４７６４〜４７６７頁を参照されたい）およびビス（ピナコラト）ジボロン６５４ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
３３８ｍｇ、黄色の固体、Ｒｔ．＝３．４１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
７−｛２−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン−１−イル]チアゾール−４−イル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの調製
【０４３０】
【化７３】
2013514287.tif 000123
【０４３１】
上記で既に記載されているとおりに、２−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ］エタノール１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）および４，４−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン８８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
５５ｍｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝２．４０分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．７９〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、３．１６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、１．８３（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．３，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０４３２】
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０４３３】
【化７４】
2013514287.tif 000124
【０４３４】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）（調製は上記）および酢酸４−ブロモブチル５７μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。保護基を、メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
９ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．６，２Ｈ）、３．５３〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ）、１．８４〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．６，１２Ｈ）。
【０４３５】
５−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン−１−オールの調製
【０４３６】
【化７５】
2013514287.tif 000125
【０４３７】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド５０ｍｇ(０．０８ｍｍｏｌ)および５−ヒドロキシペンタナール８ｍｇ(０．０８ｍｍｏｌ)から出発して、還元的アミノ化を介して調製を実施した。
５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，９Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１，１３Ｈ）。
【０４３８】
６−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ヘキサン−１−オールの調製
【０４３９】
【化７６】
2013514287.tif 000126
【０４４０】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および（６−ブロモヘキシルオキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン９０μｌ（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。保護基を、ＴＨＦ中で、ＴＭＡＦ７当量を使用して切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ）、１．７３〜１．５０（ｍ，１１Ｈ）、１．４０〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，５Ｈ）、１．２１〜１．１４（ｍ，１５Ｈ）。
【０４４１】
６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサン−１−オールの調製
【０４４２】
【化７７】
2013514287.tif 000127
【０４４３】
既に記載されているとおりに、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および（６−ブロモヘキシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン９２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。既に記載されているとおりにＨＣｌのジオキサン溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４３ｍｇ、白色の固体、ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２３．８，１Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．４１〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４，２Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．４，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４３〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１９．９，１２Ｈ）。
【０４４４】
７−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘプタン−１−オールの調製
【０４４５】
【化７８】
2013514287.tif 000128
【０４４６】
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍｌに溶かし、７−ブロモヘプタン−１−オール５０μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０７μｌ（０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で一晩加熱し、蒸発させ、粗製の混合物から分取ＨＰＬＣによって、生成物を単離した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１５ｍｇ、白色の固体、ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．１２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１９．８，１２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０４４７】
（Ｓ）−３−｛１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオールの調製
【０４４８】
【化７９】
2013514287.tif 000129
【０４４９】
上記で既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド３４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。記載されているとおりに１．２５ＮのＨＣｌ／メタノール溶液によって、保護基を切断した。生成物をヒドロクロリドに変換した。
２１ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１６[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．６６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．２５〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０４５０】
（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ブチルアミドの調製
【０４５１】
【化８０】
2013514287.tif 000130
【０４５２】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）酪酸４４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）（調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、ｖｏｌ.６１、♯４３、１０２７７〜１０２８４頁と同様）をＤＣＭ１ｍｌに、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５０μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）と一緒に溶かし、０℃で５分間撹拌した。次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート７３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン５０μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間さらに撹拌し、ＥＡで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液と共に振盪することによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液を残渣に加え、混合物を１時間撹拌した。メタノール溶液を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８６分（方法Ａ）。
【０４５３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ブチルアミドの調製
【０４５４】
【化８１】
2013514287.tif 000131
【０４５５】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１９０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２３９μｌ（１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１０８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン１１３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡおよび１ＮのＮａＯＨに溶かし、振盪した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。既に記載されているとおりにジオキサン中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４７１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｑ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、４．１３〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、４．０１〜３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６，１２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。
【０４５６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オンの調製
【０４５７】
【化８２】
2013514287.tif 000132
【０４５８】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン１１３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。既に記載されているとおりにジオキサン中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
８ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７，１Ｈ）、７．８７〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．６６〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，４．５，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）、４．０９〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．３８〜１．２９（ｍ，１２Ｈ）、１．２８〜１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０４５９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミドの調製
【０４６０】
【化８３】
2013514287.tif 000133
【０４６１】
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン２４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。同様にジオキサン中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１５８ｍｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７０分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．７２〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．０６〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．９，１４Ｈ）、１．２３〜１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノンの調製
【０４６３】
【化８４】
2013514287.tif 000134
【０４６４】
同様に、ＤＭＳＯ中の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同様にメタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１４５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝３．０５分(方法Ａ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９３〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．４，１．９，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１Ｈ）、４．６４〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、３．５４〜３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．０６〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，９．９，３Ｈ）、１．７８〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０４６５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝ピロリジン−３−オールの調製
【０４６６】
【化８５】
2013514287.tif 000135
【０４６７】
既に記載されているとおりに、ＴＨＦ中２Ｎの水素化アルミニウムリチウム溶液を使用して、（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
７ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７９分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、２．２３〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１４．６，１３Ｈ）。
【０４６８】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−Ｎ−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピオンアミドの調製
【０４６９】
【化８６】
2013514287.tif 000136
【０４７０】
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸３３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同様にメタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。
２７ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４７１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８１分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ，６Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７，１３Ｈ）。
【０４７１】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−１−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オンの調製
【０４７２】
【化８７】
2013514287.tif 000137
【０４７３】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸３０ｍｇ(０．１３ｍｍｏｌ)から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同様にメタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
３５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４５６[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝３．０４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．５５〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．９，１Ｈ）、３．７４〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝２０．４，１２Ｈ）。
【０４７４】
４−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０４７５】
【化８８】
2013514287.tif 000138
【０４７６】
既に記載されているとおりに、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）および酢酸４−ブロモブチル６１μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
３３ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２７[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝３．０３分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．００（ｍ，５Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ）、２．０５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．５３〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１，１２Ｈ）。
【０４７７】
５−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０４７８】
【化８９】
2013514287.tif 000139
【０４７９】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）および５−ヒドロキシペンタナール５８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
７７ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４４１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝３．０７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、３．４７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜２．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ）、２．０７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．５２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６，１２Ｈ）。
【０４８０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オールの調製
【０４８１】
【化９０】
2013514287.tif 000140
【０４８２】
同様に、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同様にメタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２８[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、２．３５〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝２０．６，１２Ｈ）。
【０４８３】
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オールの調製
【０４８４】
【化９１】
2013514287.tif 000141
【０４８５】
同様に、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同様にメタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
３９ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２８[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８８〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０４８６】
２−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン−１，５−ジオールの調製
【０４８７】
【化９２】
2013514287.tif 000142
【０４８８】
ステップａ：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）（調製は上記）をＤＭＦ６ｍｌに、２−ブロモペンタン二酸ジエチルエステル７９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）（調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９、♯２、２７０〜２７４頁と同様に）と共に溶かし、トリエチルアミン１３７μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、水１２ｍｌへと撹拌導入し、ＥＡで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
２１ｍｇ、残渣、Ｒｔ．＝３．１９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
ステップｂ：
水素化アルミニウムリチウム４．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を初めにＴＨＦ２ｍｌに導入し、ＴＨＦ２ｍＬ中に予め溶かしておいたステップａからの２−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン二酸ジエチルエステル２１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水２０ｍｌを加え、混合物をＥＡで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
１２ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．８１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．１，１Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０，１２Ｈ）。
【０４９０】
２−（３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）プロパン−１，３−ジオール
【０４９１】
【化９３】
2013514287.tif 000143
【０４９２】
同様に上記のとおり、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチルエステル２３４μｌ（０．１．０６ｍｍｏｌ）から出発し、続いて水素化アルミニウムリチウムを使用して還元することで、調製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ)δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｂ，２Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４９３】
［２−（｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）シクロプロピル］メタノールの調製
【０４９４】
【化９４】
2013514287.tif 000144
【０４９５】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル５６μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
４９ｍｇ、黄色の固体、Ｒｔ．＝３．１０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
ステップｂ：
ステップａからの２−（｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに窒素下で溶かした。ＴＨＦ中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液４７５μｌを滴加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、水およびＥＡを加え、混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
２０ｍｇ、黄色の固体、Ｒｔ．＝２．８８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２，２Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３５〜１．２６（ｍ，１３Ｈ）、１．１６〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０６〜０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イルメチル｝シクロプロピル）メタノールの調製
【０４９８】
【化９５】
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【０４９９】
ステップａ：
同様に、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−４−イル］ピペリジンヒドロブロミド１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびエチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート６３μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
１１０ｍｇ、凍結乾燥物、ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．１５分（方法Ａ）。
【０５００】
ステップｂ：
同様に、ステップａからの生成物およびＴＨＦ中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液から出発して、還元を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
２２ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝３．０１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝２５．６，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０２〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，１３Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０４〜０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０５０１】
１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペラジンの調製
【０５０２】
【化９６】
2013514287.tif 000146
【０５０３】
ステップａ：
６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１０ｇ（３５．５５ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）８．９２ｇ（９９．５５ｍｍｏｌ）と共に秤量し、ＮＭＰを加えた。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、水４００ｍｌへと撹拌導入した。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、水で数回洗浄し、ＥＡに懸濁させ、吸引しながら濾別し、ＥＡでよく洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
４．５０ｇ、黄色の結晶、Ｒｔ．＝３．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
ステップｂ：
ステップａからの５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル８９４ｍｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．４６ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）と共に秤量し、エタノール２０ｍｌおよびトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングした。残渣を水に懸濁させ、ＥＡで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
茶色の残渣９８９ｍｇ、Ｒｔ．＝２．４８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
ステップｃ：
ステップｂからのＮ−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミジン９８９ｍｇ（４．０２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、氷酢酸およびラネーニッケルの存在下、大気圧下、室温で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色の残渣４３３ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
ステップｄ：
ＮａＯＨ２９０ｍｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の水３ｍｌ中の溶液を−５℃で、ステップｃからの５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミジン４３３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）およびペルクロロメチルメルカプタン１６６μｌ（１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３ｍｌ中の溶液に徐々に滴加した。反応混合物を−５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、水６０ｍｌで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色のオイル１８１ｍｇ、Ｒｔ．＝４．１３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
ステップｅ：
ステップｄからの５−クロロ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール１８１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート１０９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド１３．５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）と共に秤量し、トルエン１０ｍｌを加えた。反応混合物を脱ガスし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を８５℃で一晩撹拌し、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
淡色の残渣１６９ｍｇ、Ｒｔ．＝４．０９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
ステップｆ：
既に記載されているとおりに、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体１３７ｍｇ、Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０５１０】
【化９７】
2013514287.tif 000147
【０５１１】
既に記載されているとおりに、１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペラジンヒドロクロリド６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール１７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
淡色のオイル３７ｍｇ、Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２３〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５，１２Ｈ）。
【０５１２】
４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０５１３】
【化９８】
2013514287.tif 000148
【０５１４】
既に記載されているとおりに、１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピペラジン６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル３６μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
２１ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２９[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８３分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５１５】
１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジンの調製
【０５１６】
【化９９】
2013514287.tif 000149
【０５１７】
ステップａ：
Ｎ−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミジン１．２４ｇ（４．７９ｍｍｏｌ）（調製は既に記載）をＮＭＰ１５ｍｌに溶かし、ピリジン１．１６ｍｌ（１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（５０２μｌ、５．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、水２００ｍｌへと撹拌導入し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色の残渣９８０ｍｇ、Ｒｔ．＝３．２５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
ステップｂ：
ステップａからの３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン２４８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍｌに溶かし、ピリジン（１０１μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１１５μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、再び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
茶色のオイル２０１ｍｇ、Ｒｔ．＝４．０３分（方法Ａ）。
【０５１９】
ステップｃ：
ステップｂからの５−クロロ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール６７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート６１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３６μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水４０ｍｌを加え、混合物をＥＡで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
１３３ｍｇ、残渣、Ｒｔ．＝４．０２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
ステップｄ：
既に記載されているとおりに、メタノール中のＨＣｌを使用して、保護基を切断した。
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
３１ｍｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝２．８３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝２．６，１２Ｈ）。
【０５２１】
４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０５２２】
【化１００】
2013514287.tif 000150
【０５２３】
既に記載されているとおりに、１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペラジン２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル１３μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
２ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．０，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝１１．９，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．３８〜３．１９（ｍ，５Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝５．４，１３Ｈ）。
【０５２４】
３，３−ジメチル−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１，４−ジオールの調製
【０５２５】
【化１０１】
2013514287.tif 000151
【０５２６】
ステップａ：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−オキソペンタン酸エチルエステル２７７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２２０μｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
９０ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝３．２９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
ステップｂ：
ステップａからの３，３−ジメチル−４−オキソ−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン酸エチルエステル９０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解した。ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液１．７１ｍｌ（１．７１ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴加した。混合物を冷却しながらさらに１時間撹拌し、次いで室温で、続いて４０℃で一晩撹拌し、飽和硫酸ナトリウム溶液を使用して冷却しながら分解し、ＥＡで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体３１ｍｇ、Ｒｔ．＝３．０３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２５〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、３．４５〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，１３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝４．９，６Ｈ）。
【０５２８】
２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ブタン−１，４−ジオールの調製
【０５２９】
【化１０２】
2013514287.tif 000152
【０５３０】
ステップａ：
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）ジヒドロフラン−２−オン２５５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
７７ｍｇ、ベージュ色の固体、Ｒｔ．＝３．０７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
ステップｂ：
同様に、ステップａからの３−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ジヒドロフラン−２−オン７７ｍｇから出発して、還元を実施した。生成物はトリフルオロアセテート塩の形態である。
茶色のオイル２１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２７〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．２４（ｍ，５Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１，１３Ｈ）。
【０５３２】
２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン二酸ジエチルエステルおよび２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ブタン−１，４−ジオールの調製
【０５３３】
【化１０３】
2013514287.tif 000153
【０５３４】
ステップａ：
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および２−ブロモペンタン二酸ジエチルエステル１８０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
１７２ｍｇ、茶色のオイル、Ｒｔ.＝３．５１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５４２(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．３７〜４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，４Ｈ）、３．６８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３６〜１．１８（ｍ，２１Ｈ）。
【０５３５】
ステップｂ：
同様に、ステップａからの２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン二酸ジエチルエステル１７２ｍｇから出発して、還元を実施した。
茶色のオイル５０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．９２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２７〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．４０（ｍ，８Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４，１３Ｈ）。
【０５３６】
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１，３−ジオールの調製
【０５３７】
【化１０４】
2013514287.tif 000154
【０５３８】
ステップａ：
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソ酪酸メチルエステル１５６μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
９０ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝３．１０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
ステップｂ：
同様に、ステップａからの３−オキソ−４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酪酸メチルエステル９０ｍｇから出発して、還元を実施した。
茶色のオイル２０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．６４（ｍ，５Ｈ）、３．４９〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．８，１Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１５．８，１３Ｈ）。
【０５４０】
５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン酸の調製
【０５４１】
【化１０５】
2013514287.tif 000155
【０５４２】
ステップａ：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンヒドロブロミド１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ１．５ｍｌに溶解し、５−ブロモペンタン酸エチルエステル５６μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３４０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、次いで、これをＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
６０ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝３．２３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
ステップｂ：
ステップａからの５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン酸エチルエステル６０ｍｇをＴＨＦ２．５ｍｌに溶解し、水２５０μｌおよび水酸化リチウム１１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎの塩酸溶液を使用して、反応混合物を中和し、乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はトリフルオロ酢酸塩の形態である。
淡色の固体９ｍｇ、Ｒｔ．＝３．０４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝３９．８，４Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，４Ｈ）、１．５９〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６，１２Ｈ）。
【０５４４】
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酪酸の調製
【０５４５】
【化１０６】
2013514287.tif 000156
【０５４６】
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンヒドロブロミド１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチルエステル６３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
淡色の固体１８ｍｇ、Ｒｔ．＝３．００分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３，１２Ｈ）。
【０５４７】
２−（３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）マロン酸ジエチルエステルの調製
【０５４８】
【化１０７】
2013514287.tif 000157
【０５４９】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ５ｍｌに溶解し、２−（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチルエステル２３５μｌ（１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２２０μｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
淡色の固体８９ｍｇ、Ｒｔ．＝３．２７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２４〜４．０８（ｍ，６Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５４〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３３〜１．２０（ｍ，１９Ｈ）。
【０５５０】
１−ピペリジン−４−イル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンの調製
【０５５１】
【化１０８】
2013514287.tif 000158
【０５５２】
ステップａ：
還元的アミノ化を介して、既に記載されているとおりに１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジンヒドロブロミド３００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
３７０ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ.＝３．３２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５３９(Ｍ＋Ｈ)。
【０５５３】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、ステップａからの生成物から出発して、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体３６０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．３５（ｍ，８Ｈ）、３．０１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、１．９１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３，１２Ｈ）。
【０５５４】
２−（４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノールの調製
【０５５５】
【化１０９】
2013514287.tif 000159
【０５５６】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して１−ピペリジン−４−イル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒド２４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。既に記載されているとおりに、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１０ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，５Ｈ）、３．１６〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３３〜１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０５５７】
２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）エタノールの調製
【０５５８】
【化１１０】
2013514287.tif 000160
【０５５９】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロエトキシ）エタノール３６μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
２１ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．９９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７６〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．５４〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，４Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，１３Ｈ）。
【０５６０】
２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エトキシ）エタノールの調製
【０５６１】
【化１１１】
2013514287.tif 000161
【０５６２】
既に記載されているとおりに、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロエトキシ）エタノール３４μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１８ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝３．００分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２１．８，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．５７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、２．１７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝２０．４，１２Ｈ）。
【０５６３】
２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチルアミノ）エタノールの調製
【０５６４】
【化１１２】
2013514287.tif 000162
【０５６５】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロエチル）オキサゾリジン−２−オン５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１９ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．１０〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４，４Ｈ）、１．２４〜１．１６（ｍ，１４Ｈ）。
【０５６６】
２−（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチルアミノ）エタノールの調製
【０５６７】
【化１１３】
2013514287.tif 000163
【０５６８】
既に記載されているとおりに、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ(０．２６ｍｍｏｌ)および３−（２−クロロエチル）オキサゾリジン−２−オン４６ｍｇ(０．３１ｍｍｏｌ)から出発して、調製を実施した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４１ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６９〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４５〜３．２９（ｍ，５Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，４Ｈ）、１．２３〜１．１１（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６９】
４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０５７０】
【化１１４】
2013514287.tif 000164
【０５７１】
ステップａ：
１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。塩化スズ（ＩＶ）１．１２ｍｌ（９．５６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴加した。ジクロロメチルメチルエーテル０．４７ｍｌ（５．３１ｍｍｏｌ）を続いて、１０分掛けて滴加した。反応混合物を０℃でさらに１０分間、次いで、室温でさらに４５分間撹拌し、氷水３０ｍｌを冷却しながら加えた。水相を分離した。有機相を２ＮのＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
１．０１ｇ、Ｒｔ．＝３．５１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
ステップｂ：
エタノール２０ｍｌをステップａからの生成物（１．０１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）に、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．８２ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１．２５ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、吸引しながら濾別した。濾液を乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
６７２ｍｇ、Ｒｔ．＝３．３３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
ステップｃ： 
ステップｂからの生成物（６７２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液１ｍｌを加えた。４５％モノ過硫酸カリウム１．０８ｇ（３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、乾燥するまでストリッピングした。残渣をＥＡに溶解し、０．５ＮのＨＣｌ溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
６６５ｍｇ、Ｒｔ．＝３．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
ステップｄ：
Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、カルビン酸カリウム(potassium carbinate)（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）５−水和物（５．２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール２ｍｌおよび水２ｍｌ中の溶液を、４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）に加えた(調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３、ｖｏｌ.１２５、＃１３、３７１４〜３７１５頁と同様）。ステップｃからの生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
５０ｍｇ、Ｒｔ．＝４．１０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）。
【０５７５】
ステップｅ：
既に記載されているとおりに、ＨＣｌのメタノール溶液を使用して、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
固体１１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．８，２Ｈ）、２．３０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０，１２Ｈ）。
【０５７６】
４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０５７７】
【化１１５】
2013514287.tif 000165
【０５７８】
既に記載されているとおりに、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン１３０ｍｇおよび酢酸４−ブロモブチル８３μｌから出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
３７ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９３分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、３．５９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．０９（ｍ，７Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７，１２Ｈ）。
【０５７９】
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０５８０】
【化１１６】
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【０５８１】
既に記載されているとおりに、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペリジン１３０ｍｇおよび５−ヒドロキシペンタナール７９ｍｇから出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
５５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２５[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０５８２】
１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペラジンの調製
【０５８３】
【化１１７】
2013514287.tif 000167
【０５８４】
ステップａ：
１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン１ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、炭酸ジエチル１．０３ｍｌ（８．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム５３９ｍｇ（１３．４８ｍｍｏｌ）を、混合物に少量ずつ加えた。混合物を室温で週末中撹拌し、ＥＡ１００ｍｌで希釈し、水２０ｍｌを加え、１ＮのＨＣｌ溶液を使用して、混合物を酸性化し、ＥＡで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１．５１ｇ、Ｒｔ．＝３．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
ステップｂ：
ステップａからの３−オキソ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル１．５１ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム３２７ｍｇ（４．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流させた。反応混合物を乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１．１５ｇ、Ｒｔ．＝３．３９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
ステップｃ：
ステップｂからの３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン１．２２ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル６ｍｌ（６５．３５ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン３９９μｌ（２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を２日間還流させ、乾燥するまでストリッピングし、氷中へと撹拌導入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
４４１ｍｇ、Ｒｔ．＝３．９２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
ステップｄ：
ステップｃからの５−クロロ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール４００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート２５７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）と共に秤量し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２３１μｌ（１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で溶かし、１５０℃で４０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
４００ｍｇ、Ｒｔ．＝３．９２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
ステップｅ：
既に記載されているとおりに、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用し、ステップｄからの４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）から出発して、保護基を切断した。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
固体２６ｍｇ、Ｒｔ．＝２．８４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０５９０】
【化１１８】
2013514287.tif 000168
【０５９１】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピペラジン２６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
４ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８８分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．４７〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ，５Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５，１３Ｈ）。
【０５９２】
４−｛２−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５９３】
【化１１９】
2013514287.tif 000169
【０５９４】
ステップａ：
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸１．２５ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５ｇ（１０．２３ｍｍｏｌ）（調製は，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、ｖｏｌ.１４、♯１３、３４１９〜３４２４頁と同様）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．９６ｇ（１０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物７８３ｍｇ（５．１２ｍｍｏｌ）と共に秤量し、ＤＭＦ２０ｍｌに懸濁させた。４−メチルモルホリン８４４μｌ（７．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを次いで、室温で一晩撹拌し、水４００ｍｌへと撹拌導入した。母液をデカンテーションによって除去し、形成した固体を水で洗浄し、ＥＡに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１．１５ｇ、Ｒｔ．＝３．４３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０５９５】
ステップｂ：
ステップａからの４−｛１−ヒドロキシ−２−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２０ｍｌに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン１５．６１ｍｌ（７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌおよび飽和硫酸ナトリウム溶液５ｍｌを加え、混合物を激しく３０分間撹拌した。有機相を分離除去し、水相を再びＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
８００ｍｇ、Ｒｔ．＝３．５５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０５９７】
【化１２０】
2013514287.tif 000170
【０５９８】
ステップａ：
４−｛２−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬４１７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、ＤＣＭに溶解し、１Ｎの塩酸溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
３９５ｍｇ、Ｒｔ．＝４．１２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、メタノール中のＨＣｌを使用して、ステップａからの生成物３９５ｍｇから出発して、保護基を切断した。
オイル３０６ｍｇ、Ｒｔ．＝２．８４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
４−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６０１】
【化１２１】
2013514287.tif 000171
【０６０２】
既に記載されているとおりに、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジン１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル９６μｌ（０．６７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
５７ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．３１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，５Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１４．２，１２Ｈ）。
【０６０３】
５−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６０４】
【化１２２】
2013514287.tif 000172
【０６０５】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−５−イル］ピペリジン１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール９１ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
７０ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２５[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．５６〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１，１２Ｈ）。
【０６０６】
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０６０７】
【化１２３】
2013514287.tif 000173
【０６０８】
ステップａ：
４−｛２−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン３１０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）と一緒に溶解し、マイクロ波中、１００℃で１０分間照射した。反応混合物を乾燥するまでストリッピングし、ＤＣＭに溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。５１２ｍｇ。
【０６０９】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、メタノール中のＨＣｌを使用して、ステップａからの生成物５１２ｍｇから出発して、保護基を切断した。
オイル１６０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．９０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９６〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．５，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、２．００〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１０．２，１２Ｈ）。
【０６１０】
４−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６１１】
【化１２４】
2013514287.tif 000174
【０６１２】
既に記載されているとおりに、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジン７０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル４３μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
２３ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２７[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９２分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、３．６０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．１０（ｍ，５Ｈ）、２．３６〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０６１３】
５−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６１４】
【化１２５】
2013514287.tif 000175
【０６１５】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジン７０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール４０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
４１ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４４１[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、３．５３〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．０７（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．７，１２Ｈ）。
【０６１６】
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］ピペリジンの調製
【０６１７】
【化１２６】
2013514287.tif 000176
【０６１８】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、ＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを使用して、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸１ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）および４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２５ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）（調製はＵＳ２００２/１８３３６１ Ａ１、２００２と同様）から出発して、調製を実施した。
２．８９ｇ、オイル、Ｒｔ．＝３．４０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、デス−マーチンペルヨージナンを使用して、ステップａからの生成物から出発して、調製を実施した。
９５４ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝３．５５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。
ステップｃ：
既に記載されているとおりに、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して、ステップｂからの生成物から出発して、調製を実施した。
１．１０ｇ固体、Ｒｔ．＝４．１７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｄ：
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のＨＣｌを使用して、ステップｃからの生成物から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１．２０ｇ、固体、Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
４−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６２０】
【化１２７】
2013514287.tif 000177
【０６２１】
既に記載されているとおりに、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド２００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル９４μｌ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中２ＮのＮａＯＨ溶液によって保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）、３．５４〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
【０６２２】
５−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６２３】
【化１２８】
2013514287.tif 000178
【０６２４】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］ピペリジンヒドロクロリド２００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール６５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、３．５４〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８，１２Ｈ）。
【０６２５】
４−［Ｎ’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ヒドラジノカルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６２６】
【化１２９】
2013514287.tif 000179
【０６２７】
ステップａ：
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸２ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに、カルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０８ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．８８ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）と共に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水２００ｍｌに注いだ。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、エーテルに入れ、水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
２．４２ｇ、Ｒｔ．＝３．２７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０６２８】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、ステップａからの生成物から出発して、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を使用して、保護基を切断した。反応混合物を乾燥するまでストリッピングした。生成物はヒドロクロリドの形態であった。
残渣２．２ｇ、Ｒｔ．＝２．５６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
ステップｃ：
ステップｂからの５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸ヒドラジド２．２ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌに、１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−カルボン酸１．４３ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）（調製は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、ｖｏｌ.１１、♯２４、３１６１〜３１６４頁と同様）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド２．４１ｇ（１２．４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８６７ｍｇ（６．２２ｍｍｏｌ）と一緒に懸濁させた。４−メチルモルホリン１．４０ｍｌ（１２．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを、室温で一晩撹拌し、水３５０ｍｌへと撹拌導入した。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、ＤＣＭに溶解し、乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１．２３ｇ、Ｒｔ．＝３．２２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０６３０】
４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジンの調製
【０６３１】
【化１３０】
2013514287.tif 000180
【０６３２】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、４−［Ｎ’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ヒドラジノカルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン１３３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、閉環を実施した。
オイル１６０ｍｇ、Ｒｔ．＝４．０３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、メタノール中のＨＣｌを使用し、ステップａからの生成物１６０ｍｇから出発して、保護基を切断した。
オイル２０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．５６〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．９，２Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．１，２Ｈ）、２．０８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３，１２Ｈ）。
【０６３４】
４−｛４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６３５】
【化１３１】
2013514287.tif 000181
【０６３６】
既に記載されているとおりに、４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン１２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル７６μｌ（０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
６６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２８[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．８７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．９，１２Ｈ）。
【０６３７】
５−｛４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６３８】
【化１３２】
2013514287.tif 000182
【０６３９】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン１２５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール７２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液での処理によって、ヒドロクロリドに変換した。
８４ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４４２[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９０分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６，２Ｈ）、３．６２〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．５８〜１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．７，１２Ｈ）。
【０６４０】
４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジンの調製
【０６４１】
【化１３３】
2013514287.tif 000183
【０６４２】
４−［Ｎ’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ヒドラジノカルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル４ｍｌに溶解し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水１２０ｍｌにあけて、アルカリ性にし、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
１２４ｍｇ、Ｒｔ．＝２．７４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
４−｛４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６４４】
【化１３４】
2013514287.tif 000184
【０６４５】
既に記載されているとおりに、４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル３３μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はＴＦＡ塩の形態である。
２１ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９８〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝８．６，１２Ｈ）。
【０６４６】
５−｛４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６４７】
【化１３５】
2013514287.tif 000185
【０６４８】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール２１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
１３ｍｇ、オイル、ＬＣＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．７８分(方法Ａ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．８，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７３〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２６〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）、２．３５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５９〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝８．６，１２Ｈ）。
【０６４９】
４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンの調製
【０６５０】
【化１３６】
2013514287.tif 000186
【０６５１】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、ＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを使用して、Ｎ−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミジン７５１ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）およびピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７６９ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
９２４ｍｇ、オイル、Ｒｔ．＝３．５２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して、ステップｂからの生成物１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
固体３７ｍｇ、Ｒｔ．＝４．１５分（方法Ａ）。
【０６５３】
ステップｃ：
既に記載されているとおりにメタノール中のＨＣｌを使用して、ステップｃからの生成物から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
７ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．６，２Ｈ）、３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．０，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．５，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈ）。
【０６５４】
４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６５５】
【化１３７】
2013514287.tif 000187
【０６５６】
既に記載されているとおりに、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンヒドロクロリド９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル５５μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断した。生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、ヒドロクロリドの形態である。
５５ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９１分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９６〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）、３．５０〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、２．１３〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝５．１，１２Ｈ）。
【０６５７】
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６５８】
【化１３８】
2013514287.tif 000188
【０６５９】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジンヒドロクロリド９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール５２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
７８ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．９４分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．１７〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．５１〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．２７〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０６６０】
４−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンの調製
【０６６１】
【化１３９】
2013514287.tif 000189
【０６６２】
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン１．０９ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）および４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロブロミドの形態である。
５１４ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．５５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．７４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、２．０８〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０６６３】
４−｛４−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０６６４】
【化１４０】
2013514287.tif 000190
【０６６５】
既に記載されているとおりに、４−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミド１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル１０９μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１Ｎの水酸化ナトリウム溶液によって、保護基を切断した。生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、ヒドロクロリドの形態である。
５４ｍｇ、白色の固体、ＬＣＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９２〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）、３．５４〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．５，２Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６６〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０６６６】
５−｛４−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製
【０６６７】
【化１４１】
2013514287.tif 000191
【０６６８】
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、４−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロブロミド１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
６６ｍｇ、白色の結晶、ＬＣＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１．２，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、７．７５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．００〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．６，２Ｈ）、２．０５〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０６６９】
２−（４−｛１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノールの調製
【０６７０】
【化１４２】
2013514287.tif 000192
【０６７１】
既に上記されているとおりに２ステップで、２−（４−ピペリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エタノールヒドロクロリド２００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。第２のステップでは、対応する尿素および２−ブロモ−１−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン１０３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、閉環を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１３ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．６０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．８６〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．７６〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４，３Ｈ）、１．９２〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０６７２】
４−［４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７３】
【化１４３】
2013514287.tif 000193
【０６７４】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）および４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロブロミドの形態である。
固体、Ｒｔ．＝２．４８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、７．８３〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７６．４，８．０，１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、２．９９〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．０，３Ｈ）。
【０６７５】
ステップｂ：
ステップａからの４−［４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、トリエチルアミン６４μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９８μｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸溶液で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングした。
２００ｍｇ、茶色のオイル、Ｒｔ.＝４．１５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４１３(Ｍ＋Ｈ)。
４種の鏡像異性体をラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって単離した。各鏡像異性体について、既に記載されているとおりに、メタノール中のＨＣｌを使用して保護基を切断した。鏡像異性体はヒドロクロリドの形態である。
【０６７６】
４−［４−（（Ｓ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン
【０６７７】
【化１４４】
2013514287.tif 000194
【０６７８】
２ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
４−［４−（（Ｒ）−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン
【０６８０】
【化１４５】
2013514287.tif 000195
【０６８１】
３ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
４−［４−（（Ｓ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン
【０６８３】
【化１４６】
2013514287.tif 000196
【０６８４】
３ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
４−［４−（（Ｒ）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン
【０６８６】
【化１４７】
2013514287.tif 000197
【０６８７】
３ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０６８９】
【化１４８】
2013514287.tif 000198
【０６９０】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン４．９ｇ（１１．５６ｍｍｏｌ）および１−チオカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．５ｇ（１１．５６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物は、ヒドロブロミドの形態である。
４．５ｇ、緑色の固体、Ｒｔ．＝３．５６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
ステップｂ：
ステップａからの１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド３．５ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌ中でスラリーにし、水２１ｍｌおよび水酸化リチウム８４３ｍｇ（３４．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター（回転蒸発器）中で蒸発させ、１Ｎの塩酸溶液を使用してｐＨ＝１に調節し、次いで、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
２．７ｇ、緑色の泡、Ｒｔ．＝３．０９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５，２Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．７，１４Ｈ）。
【０６９２】
２−（｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）エタノールの調製
【０６９３】
【化１４９】
2013514287.tif 000199
【０６９４】
ステップａ：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１１２μｌ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１９４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、エタノールアミン３６μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに室温で一晩撹拌する。１Ｎの塩酸溶液約１０ｍｌを反応混合物に加え、次いでこれをＥＡで抽出した。水相を続いて、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、ＥＡで２回抽出した。最後の有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはＴＦＡ塩の形態である。
１２６ｍｇ、固体、ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８７分（方法Ａ）。
【０６９５】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、ＴＨＦ中１Ｎの水素化アルミニウムリチウム溶液３５０μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップａからの１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド１２６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはＴＦＡ塩の形態である。
３６ｍｇ、緑色のオイル、ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、３．０５〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．４７〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１５．２，１２Ｈ）。
【０６９６】
２−（メチル−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）エタノールの調製
【０６９７】
【化１５０】
2013514287.tif 000200
【０６９８】
ステップａ：
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノエタノール１９μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。１１４ｍｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ａ）。
【０６９９】
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、ＴＨＦ中１Ｎの水素化アルミニウムリチウム溶液３７５μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ステップａからの１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）メチルアミド１１４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、還元を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これは、ヒドロクロリドの形態である。３１ｍｇ、灰色のオイル、ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７７分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、３．３９〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝４１．６，１２．５，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．５７〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１５．１，１３Ｈ）。
【０７００】
３−（｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルメチル｝アミノ）プロパン−１−オール：
【０７０１】
【化１５１】
2013514287.tif 000201
【０７０２】
上記のプロセスと同様に、調製を実施した。１６ｍｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６６分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７０３】
４−（（２−ヒドロキシエチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ブタン−１−オールの調製
【０７０４】
【化１５２】
2013514287.tif 000202
【０７０５】
ステップａ：
還元的アミノ化（既に記載されているとおりに）を介して、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン１．５０ｍｌ（２５．１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
４．１５ｇ、残渣、ＬＣＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
ステップｂ：
既に記載したとおり、ステップａからの４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル１．４２ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。
１．６５ｇ、残渣、ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０７】
ステップｃ：
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のＨＣｌを使用して、ステップｂからの４−［（４−アセトキシブチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５８ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
６５７ｍｇ、残渣、ＬＣＭＳ：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
ステップｄ：
既に記載されているとおりに、ステップｃからの酢酸４−［（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ブチルエステルヒドロクロリド５００ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボニルイソチオシアネート２１７μｌ（１．７８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。１．０８ｇ、残渣。
【０７０９】
ステップｅ：
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン８００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）およびステップｄからの４−［（４−ヒドロキシブチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボチオ酸アミド４５２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
６ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．０，３Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．３２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１，１２Ｈ）。
【０７１０】
４−［｛１−［５−ブロモ−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ブタン−１−オールの調製
【０７１１】
【化１５３】
2013514287.tif 000203
【０７１２】
生成物は、４−（（２−ヒドロキシエチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ブタン−１−オールの調製の副生成物である。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１１ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝３．２６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ，５Ｈ）、２．２４〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，１０．０，４Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．５９〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
【０７１３】
５−（（２−ヒドロキシエチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ペンタン−１−オールの調製
【０７１４】
【化１５４】
2013514287.tif 000204
【０７１５】
上記のとおり、ステップｂにおける５−ヒドロキシペンタナール４６０ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
８ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９，３Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ）、２．１３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８，１３Ｈ）。
【０７１６】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オールの調製
【０７１７】
【化１５５】
2013514287.tif 000205
【０７１８】
ステップａ：
既に記載されているとおりに、ピペリジン−４−オール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール２ｇ（１０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、チオ尿素の調製を実施した。
１．４ｇ、ベージュ色の固体、Ｒｔ．＝０．５０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：１６１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン３９７ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびステップａからの４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオ酸アミド１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１７ｍｇ、ベージュ色の固体、Ｒｔ．＝３．０１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６３（ｍ，７Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８，１２Ｈ）。
【０７１９】
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジンの調製
【０７２０】
【化１５６】
2013514287.tif 000206
【０７２１】
ステップａ：
６−エチニル−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）、４−アジド−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）（調製は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、ｖｏｌ.１９、＃１３、３５６４〜３５６７頁と同様）、銅３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）（微細粉末化）、塩化トリエチルアンモニウム６１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール３００μｌおよび水３００μｌに懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾別し、水およびＤＣＭを加えた。相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
１２０ｍｇ、茶色のオイル、Ｒｔ.＝３．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９(Ｍ＋Ｈ)。
ステップｂ：
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のＨＣｌを使用して、ステップａからの４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１１ｍｇ、白色の固体、Ｒｔ．＝２．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．９４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３，１２Ｈ）。
【０７２２】
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０７２３】
【化１５７】
2013514287.tif 000207
【０７２４】
既に記載されているとおりに、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジンヒドロクロリド２４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸４−クロロブチルエステル１３μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施した。メタノール中１Ｎの水酸化ナトリウム溶液によって、保護基を切断した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
１０ｍｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７９分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．７３〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３，１Ｈ）、５．００〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ）、３．５７〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ）、２．４３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．５９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝１４．７，１４Ｈ）。
【０７２５】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−２−オールの調製
【０７２６】
【化１５８】
2013514287.tif 000208
【０７２７】
ステップ１：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１９０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン１１３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１０８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ２４０μｌ（１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、室温で１８時間撹拌する。水を粗生成物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルによって精製した。
収量：２８０ｍｇ、黄色のオイル。Ｒｔ．＝３．２２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
ステップ２：
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバモイル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１ｍｌを加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。ＨＣｌメタノール溶液を使用して、生成物をヒドロクロリドに変換する。
収量：１８０ｍｇ、ベージュ色の固体。Ｒｔ．＝２．７４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
ステップ３：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ブチルアミド１１５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、ＴＨＦ中２Ｍのボランジメチルスフィド(borane dimethyl sufide)溶液２７２μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）を７０℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を続いて、７０℃で２時間撹拌した。過剰のボランを分解するために、ＭｅＯＨ１ｍｌを滴加した。反応混合物を蒸発させ、水１ｍｌおよび濃ＨＣｌ１ｍｌを油性の残渣に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、２モルのＮａＯＨを使用してアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１０ｍｇ、固体。Ｒｔ．＝２．６３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３０】
モルホリン−２−カルボン酸｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミド
【０７３１】
【化１５９】
2013514287.tif 000209
【０７３２】
上記のとおり、−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンおよびモルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製。
収量：１１０ｍｇ、固体。Ｒｔ．＝２．７３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
【０７３３】
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝酪酸：
【０７３４】
【化１６０】
2013514287.tif 000210
【０７３５】
ステップ１：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル１０７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４８１ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ２ｍｌに懸濁させ、１１０℃で１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチルで数回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４５ｍｇ。Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
上記で調製されたエステル４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．５ｍｌおよび水０．２５ｍｌに懸濁させ、水酸化リチウム１０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶液を中和し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：５ｍｇ、白色の固体。Ｒｔ.＝２．７９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５６(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８９〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７３６】
次のものを同様に調製する：
３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピオン酸：
【０７３７】
【化１６１】
2013514287.tif 000211
【０７３８】
収量：３７ｍｇ、白色の固体。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜３．２０（ｍ，１０Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７３９】
｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸：
【０７４０】
【化１６２】
2013514287.tif 000212
【０７４１】
収量：５３ｍｇ、白色の固体。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。Ｒｔ．＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０３〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７４２】
｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝酢酸：
【０７４３】
【化１６３】
2013514287.tif 000213
【０７４４】
収量：２２ｍｇ、白色の固体。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。Ｒｔ．＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７４５】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロピオン酸：
【０７４６】
【化１６４】
2013514287.tif 000214
【０７４７】
収量：３２ｍｇ、白色の固体。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。Ｒｔ．＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７４８】
５−｛１−［４−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン酸：
【０７４９】
【化１６５】
2013514287.tif 000215
【０７５０】
収量：４６ｍｇ、白色の固体。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。Ｒｔ．＝２．８１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．６４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７５１】
（４−メトキシブチル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン
【０７５２】
【化１６６】
2013514287.tif 000216
【０７５３】
上記のとおり、エタノールおよびトリエチルアミン中の１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンおよび１−ブロモ−４−メトキシブタンから出発して、調製を実施する。
収量：１７ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。Ｒｔ．＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７５４】
（２−メトキシエチル）−{１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル}アミン
【０７５５】
【化１６７】
2013514287.tif 000217
【０７５６】
上記のとおり、エタノールおよびトリエチルアミン中の１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンおよび２−ブロモエチルメチルエーテルから出発して、調製を実施する。
収量：４９ｍｇ、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。Ｒｔ．＝２．８５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７３（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７５７】
４−｛４−［５−ヒドロキシメチル−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０７５８】
【化１６８】
2013514287.tif 000218
【０７５９】
ステップ１：
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １: Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (１９７２〜１９９９)、１９８７、３１７〜３３２頁と同様に、１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンから出発して、調製を実施する。
収量：９３０ｍｇ、黄色のオイル。Ｒｔ．＝３．４２分（方法Ａ）。
【０７６０】
ステップ２：
ＰＴＴを使用する３−オキソ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルエステルの酸化を上記のとおりに実施する。
収量：９００ｍｇ、淡黄色のオイル。Ｒｔ．＝３．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
ステップ３：
エタノール中での２−ブロモ−３−オキソ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンの反応を、８０℃で上記のとおりに実施した。ジオキサン中のＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断した。
収量：９２０ｍｇ、淡黄色のオイル。Ｒｔ．＝２．９６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
ステップ４：
２−ピペラジン−１−イル−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル７５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ８ｍｌに溶かし、酢酸４−ブロモブチル２５９μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）および［欠落］１．７２ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）と共に６０℃で５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ３０ｍｌおよび２Ｍの水酸化ナトリウム溶液４．５ｍｌを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４８５ｍｇ、黄色のオイル。Ｒｔ．＝２．９８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
ステップ５：
既に記載されているとおりに、２−［４−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから出発して、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液を使用して還元することによって、調製を実施した。
５６ｍｇ、ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６５分（方法Ａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｂ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．５８〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７６４】
２−［４−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル］−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
【０７６５】
【化１６９】
2013514287.tif 000219
【０７６６】
ＴＨＦ中、６０℃で、水酸化リチウムで促進して、エステルをけん化し、続いて、ＴＨＦ中でジメチルアミンにＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリングすることによって、生成物を［欠落］する。
５ｍｇ、ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．５５（重なり、６Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．５９〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７６７】
２−｛１−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０７６８】
【化１７０】
2013514287.tif 000220
【０７６９】
記載されているとおりに、１−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド１０４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒド５５μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を使用して、保護基を切断する。分取ＨＰＬＣによって、精製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１７ｍｇ、淡色の固体、ＬＣＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４９分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、１．３７〜１．２２（ｍ，８Ｈ）。
【０７７０】
４−｛１−［４−(５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０７７１】
【化１７１】
2013514287.tif 000221
【０７７２】
記載されているとおりに、１−［４−（５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン２１８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル１２６μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体２４ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５２〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、３．４８〜３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６，２Ｈ）、１．９８〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５９〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０７７３】
４−｛１−［４−（（５Ｒ，８Ｓ）−５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オールの調製
【０７７４】
【化１７２】
2013514287.tif 000222
【０７７５】
鏡像異性体をラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって単離した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の樹脂１３ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
４−｛１−［４−（（５Ｓ，８Ｓ）−５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０７７７】
【化１７３】
2013514287.tif 000223
【０７７８】
鏡像異性体をラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって単離した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の樹脂１６ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
２−｛１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０７８０】
【化１７４】
2013514287.tif 000224
【０７８１】
記載されているとおりに、１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒド３４μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を使用して、保護基を切断する。分取ＨＰＬＣによって、精製を実施する。生成物はホルメートの形態である。
１８ｍｇ、白色の固体、ＬＣＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．５０分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ）、３．１６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０７８２】
４−｛１−［４−(５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０７８３】
【化１７５】
2013514287.tif 000225
【０７８４】
記載されているとおりに、１−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル２２μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。メタノール中２ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物はホルメートの形態である。
淡色の固体１９ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、１．８７〜１．６６（ｍ，９Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０７８５】
４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンの調製
【０７８６】
【化１７６】
2013514287.tif 000226
【０７８７】
記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン８ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）および４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
９ｇ、白色の結晶。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．６，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．３，４Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８，２Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０７８８】
４−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０７８９】
【化１７７】
2013514287.tif 000227
【０７９０】
記載されているとおりに、４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン３９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル３０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。メタノール中２ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
白色の固体２８ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９１】
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンの調製
【０７９２】
【化１７８】
2013514287.tif 000228
【０７９３】
２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン６．１２ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）および４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、一晩還流した。反応混合物を冷却および蒸発させた。残渣を、少量のＥＡおよびＰＥを使用してスラリー化し、温浸し、吸引しながら濾別した。固体をＥＡ１８０ｍｌに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液６０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
３．７０ｇ、茶色のオイル。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６５分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９５〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．７，１２Ｈ）。
【０７９４】
ラセミ化合物（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＲＳ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＳＲ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０７９５】
【化１７９】
2013514287.tif 000229
【０７９６】
ステップａ：
４−（１−ヒドロキシペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ化合物（ＳＲ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３３ｍｌに溶かし、アルゴン下に置き、−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中０．５Ｍの３−ブテニルマグネシウムブロミド溶液４３．６２ｍｌ（２１．８１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を室温で一晩さらに撹拌する。ＴＬＣをチェックした後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液約９０ｍｌを冷却しながら混合物に加え、混合物をさらに一晩撹拌し、水約５０ｍｌで希釈する。相を分離し、水性相をＥＡでさらに２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油性の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
４．８９ｇ、無色のオイル。
【０７９７】
ステップｂ：
２，２−ジメチル−４−（１−トリエチルシラニルオキシペンタ−４−エニル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップａからの生成物４．８９ｇ（１７．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２００ｍｌに溶解し、窒素下に置き、０℃に冷却する。クロロトリエチルシラン２．５８ｇ（１７．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン２０９ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を０℃で１５分間さらに撹拌する。トリエチルアミン４．７５ｍｌ（３４．２７ｍｍｏｌ）を続いて加える。混合物を室温に戻し、さらに一晩撹拌する。ＴＬＣをチェックした後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液約２００ｍｌを反応混合物に加える。相を分離し、水性相をＥＡでさらに２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
透明無色のオイル、５．０２ｇ。
【０７９８】
ステップｃ：
（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＲＳ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＳＲ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップｂからの生成物５．０２ｇ（１２．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１４０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。この温度で、炭酸水素ナトリウム２．１１ｇ（２５．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液が青色の着色を示すまで、撹拌しながら、オゾンを混合物に２．５時間通過させる。ＴＬＣをチェックした後に、次いで、完全に脱色するまで、酸素を混合物に１．５時間通過させる。トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を続いて加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾別する。濾液を回転蒸発器中で乾燥するまで蒸発させる。２種の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
ラセミ化合物１：透明無色のオイル、１．２１ｇ。
ラセミ化合物２：透明無色のオイル、１．８３ｇ。
【０７９９】
ラセミ化合物（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＲＳ）−３−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシプロピル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＳＲ）−３−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシプロピル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８００】
【化１８０】
2013514287.tif 000230
【０８０１】
上記のとおり、ラセミ化合物（ＳＲ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル中１Ｍのアリルマグネシウムブロミド溶液２１．８１ｍｌ（２１．８１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
ラセミ化合物３：透明無色のオイル、３２３ｍｇ。
ラセミ化合物４：透明無色のオイル、３２９ｍｇ。
【０８０２】
ラセミ化合物（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＳＲ）−２−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシエチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＲＳ）−２−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシエチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８０３】
【化１８１】
2013514287.tif 000231
【０８０４】
上記のとおり、ラセミ化合物（ＳＲ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０１ｇ（２１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍのビニルマグネシウムブロミド溶液２４．０ｍｌ（２４．０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
ラセミ化合物５：透明無色のオイル、１．９２ｇ。
ラセミ化合物６：透明無色のオイル、０．８１ｇ。
【０８０５】
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０８０６】
【化１８２】
2013514287.tif 000232
【０８０７】
ステップａ：
（ＳＲ）−２，２−ジメチル−４−（（ＲＳ）−４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド９７ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物１  １００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４．３ｍｌで懸濁させ、氷酢酸１７５μｌを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１０６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を続いて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、ＥＡで懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
２１ｍｇ、透明なオイル、Ｒｔ．＝３．９３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：７４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
ステップｂ：
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液１ｍｌをステップａからの中間体に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｃ１８シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体１０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２，２Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．５９〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝２０．０，１２Ｈ）。
【０８０９】
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＳＲ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０８１０】
【化１８３】
2013514287.tif 000233
【０８１１】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド９７ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物２  １００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体５０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９３〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．８２〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５，１２Ｈ）。
【０８１２】
鏡像異性体対（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１，３−ジオールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１，３−ジオールの調製
【０８１３】
【化１８４】
2013514287.tif 000234
【０８１４】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド３５７ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物３  ３２２ｍｇ（０．８３１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。２種の鏡像異性体を続いて、ラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって分離した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
鏡像異性体１：淡色の樹脂４７ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４８〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０，２Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．９，１２Ｈ）。
鏡像異性体２：淡色の樹脂５０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０，２Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．９，１２Ｈ）。
【０８１５】
鏡像異性体対（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１，３−ジオールおよび（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１，３−ジオールの調製
【０８１６】
【化１８５】
2013514287.tif 000235
【０８１７】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド３６０ｍｇ（０．９２３ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物４  ３２５ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。２種の鏡像異性体を続いて、ラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって分離した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
鏡像異性体３：淡色の固体４４ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３０分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．８５〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝２０．０，１２Ｈ）。
鏡像異性体４：淡色の固体５０ｍｇ、Ｒｔ．＝２．２７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．２，１Ｈ）、３．８４〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．２，６．０，３Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．９，１２Ｈ）。
【０８１８】
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＳＲ）−２−アミノ−４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１，３−ジオールの調製
【０８１９】
【化１８６】
2013514287.tif 000236
【０８２０】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物６  １４４ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はホルメートの形態である。
淡色の固体４ｍｇ、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０８２２】
【化１８７】
2013514287.tif 000237
【０８２３】
同様に、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン１６０ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物１  ２０４ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はホルメートの形態である。
淡色の固体２９ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４，１３Ｈ）。
【０８２４】
ラセミ化合物（２ＳＲ，３ＳＲ）−２−アミノ−６−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０８２５】
【化１８８】
2013514287.tif 000238
【０８２６】
同様に、４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンヒドロクロリド１４０ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物２  １９０ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はホルメートの形態である。
淡色の固体５９ｍｇ、Ｒｔ．＝２．３３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．３９（ｍ，７Ｈ）、３．３２〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．５６〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８，１３Ｈ）。
【０８２７】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパンの調製
【０８２８】
【化１８９】
2013514287.tif 000239
【０８２９】
ステップａ：
４−チオカルバモイル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３７ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル１．１２ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１３ｍｌに溶かし、５０℃で２時間撹拌した。続いて、溶媒を留去し、残渣をメタノール３４ｍｌおよび水３．４ｍｌに入れ、炭酸カリウム１．８９ｇを加えた。混合物を還流下で一晩沸騰させ、次いで濾別した。濾液を蒸発させ、水８０ｍｌ中でスラリー化し、各回ＥＡ２０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、少量のＰＥおよびＥＡを使用して温浸し、吸引しながら濾別した。
白色の結晶１．１２ｇ、Ｒｔ．＝１．９２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
ステップｂおよびｃ：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパンの調製
既に記載されているとおりに、ステップａからの４−チオカルバモイル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１２ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン１．９３ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
黄色の固体８８８ｍｇ、Ｒｔ．＝２．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．２３〜１．１９（ｍ，１２Ｈ）。
【０８３１】
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ブタン−１−オールの調製
【０８３２】
【化１９０】
2013514287.tif 000240
【０８３３】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパン７９ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル４７μｌ（０．３２１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体４５ｍｇ、Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ）、２．４６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．９，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ，１４Ｈ）。
【０８３４】
３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝プロパン−１−オールの調製
【０８３５】
【化１９１】
2013514287.tif 000241
【０８３６】
既に記載されているとおりに、１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−１，４−ジアゼパン９５ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−オール３０μｌ（０．３２１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体８５ｍｇ、Ｒｔ．＝２．６９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．４４〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３，１２Ｈ）。
【０８３７】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イルアミンの調製
【０８３８】
【化１９２】
2013514287.tif 000242
【０８３９】
上述の手順と同様に、ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８７７ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
５７９ｍｇ、黄色の固体、Ｒｔ．＝２．６５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．２，１Ｈ）、３．８４〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１４．２，１２Ｈ）。
【０８４０】
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０８４１】
【化１９３】
2013514287.tif 000243
【０８４２】
記載されているとおりに、１−［４（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イルアミン７５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル４５μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。メタノール中１ＮのＮａＯＨ溶液によって、保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体１２ｍｇ、Ｒｔ．＝２．７１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２，１Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０，２Ｈ）、２．２１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１７．８，１２Ｈ）。
【０８４３】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１−オールの調製
【０８４４】
【化１９４】
2013514287.tif 000244
【０８４５】
記載されているとおりに、１−［４（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イルアミン５０ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ)および３−クロロプロパン−１−オール１４μｌ(０．１６ｍｍｏｌ)から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体１３ｍｇ、Ｒｔ．＝２．６７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７０〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．７，１２Ｈ）。
【０８４６】
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０８４７】
【化１９５】
2013514287.tif 000245
【０８４８】
ステップａ：
４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０９ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン−１−オール８６４μｌ（９．３０ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに懸濁させ、室温で４０分間撹拌し、氷酢酸５３２μｌ（９．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。残渣を水に入れ、ＥＡで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
透明なオイル１．３９ｇ、ＬＣＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ステップｂ：
４−（アゼパン−４−イルアミノ）ブタン−１−オールの調製
記載されているとおりに、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを使用して、Ｂｏｃ保護基を切断する。１．０９ｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
ステップｃ：
４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）アゼパン−１−カルボチオ酸アミドの調製
既に記載されているとおりに、ステップｂからの生成物４１９ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルイミダゾール４０１ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。ＬＣＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
ステップｄ：
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
既に記載されているとおりに、２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン５０８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびステップｃからの生成物から出発して、調製を実施する。分取ＨＰＬＣによって、精製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体３１ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｍ，７Ｈ）、１．５１〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
【０８５２】
３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オールの調製
【０８５３】
【化１９６】
2013514287.tif 000246
【０８５４】
上記のとおり４ステップで、３−アミノプロパン−１−オールから出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体７５ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，１４Ｈ）。
【０８５５】
２−｛１−［４−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)チアゾール−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０８５６】
【化１９７】
2013514287.tif 000247
【０８５７】
上記のとおり４ステップで、２−アミノエタノールから出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体２９ｍｇ、Ｒｔ．＝２．５９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．８６（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．６０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ，１３Ｈ）。
【０８５８】
２−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０８５９】
【化１９８】
2013514287.tif 000248
【０８６０】
６−ブロモ−１，１−ジメチルインダン５００ｍｇ（８．３６ｍｍｏｌ）（調製はＷＯ ２００５／６６１１５Ａ２を参照されたい）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、ビス（ピナコラト）ジボロン７３３ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム６５４ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を数回脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド７８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を７０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、ＥＡ７５ｍｌですすぐ。濾液を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
白色の固体１４０ｍｇ、Ｒｔ．＝３．８３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
２−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０８６２】
【化１９９】
2013514287.tif 000249
【０８６３】
同様に、７−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）（調製はＷＯ２００５/６６１１５を参照されたい）およびビス（ピナコラト）ジボロン１．３８ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
８４４ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ.＝３．９１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２８７(Ｍ＋Ｈ)。
【０８６４】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製：
【０８６５】
【化２００】
2013514287.tif 000250
【０８６６】
ステップａ：
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌ.３、１３８頁（１９９５）における手順と同様に、１，１，３，３−テトラメチルインダン５００ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００５/１４８５９０を参照されたい）の臭素化を実施する。
７３２ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝３．９７分（方法Ｂ）。
ステップｂ：
同様に、ステップａからの５−ブロモ−１，１，３，３−テトラメチルインダン３６０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン４６９ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
３６５ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ．＝４．０７分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０８６７】
２−｛１−［４−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０８６８】
【化２０１】
2013514287.tif 000251
【０８６９】
ステップａ
１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オンの調製
２，４−ジブロモチアゾール１ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、ピペリジン−４−オンヒドロクロリド１．０６ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３ｍｌ（１６．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌへと撹拌導入し、ＥＡと共に振盪することによって抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、精製を実施した。
５００ｍｇ、黄色のオイル、Ｒｔ.＝２．２３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２６２(Ｍ＋Ｈ)。
【０８７０】
ステップｂ
２−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ］エタノールの調製
ステップａからの１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オン１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール２２μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７ｍｌに懸濁させ、室温で１時間撹拌し、氷酢酸２１μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１６４ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水およびＥＡを加え、濃ＮａＯＨ溶液を使用して、混合物をｐＨ１２に調節し、ＥＡと共に振盪することによって抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
茶色の残渣１２２ｍｇ、ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝１．７８分（方法Ａ）。
【０８７１】
ステップｃ
２−｛１−［４−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
ステップｂからの２−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ］エタノール１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１２５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を秤量し、窒素下に置いた。ジオキサン２．５ｍｌおよび水０．５ｍｌを撹拌しながら加えた。混合物を脱ガスし、超音波浴中で均一化し、１２０℃で、マイクロ波中で３０分間加熱し、ＥＡ約２０ｍｌおよび水２０ｍｌで希釈し、濾別した。相を分離し、水相をＥＡでさらに１回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油性の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１９ｍｇ、淡色の固体、ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝２．４７分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．４５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６，２Ｈ）、３．７０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０８７２】
２−｛１−［４−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０８７３】
【化２０２】
2013514287.tif 000252
【０８７４】
上記のとおり、２−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ］エタノール１１０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン９８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はホルメートの形態である。
１３ｍｇ、白色の固体、ＬＣＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝２．７４分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、３．８１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．３，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１０．６，１２Ｈ）。
【０８７５】
２−｛１−［４−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０８７６】
【化２０３】
2013514287.tif 000253
【０８７７】
上記のとおり、２−［１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ］エタノール１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および２−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
１６ｍｇ、淡色の固体、ＬＣＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝２．６２分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ）、１．８５〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０８７８】
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オンの調製
【０８７９】
【化２０４】
2013514287.tif 000254
【０８８０】
既に記載されているとおりに、スズキ反応を介して、１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オン３３９ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）（調製は既に上記）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン４４９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
２０８ｍｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝３．５５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３，４Ｈ）、２．７１〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．７，１２Ｈ）。
【０８８１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオールの調製
【０８８２】
【化２０５】
2013514287.tif 000255
【０８８３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオールヒドロクロリド２４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌに溶かし、ＤＩＰＥＡ２７μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）を加える。１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オン６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷酢酸１８μｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム７０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を続いて加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をＥＡで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４６ｍｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝２．５２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．７５〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５，１３Ｈ）。
【０８８４】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオールの調製
【０８８５】
【化２０６】
2013514287.tif 000256
【０８８６】
同様に、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオールヒドロクロリド２４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オン６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
３３ｍｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝２．５０分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，１２．１，２Ｈ）、１．９４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝１３．３，１２Ｈ）。
【０８８７】
（Ｒ）−４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１，２−ジオールの調製
【０８８８】
【化２０７】
2013514287.tif 000257
【０８８９】
同様に、（Ｒ）−４−アミノブタン−１，２−ジオール２２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オン８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
５２ｍｇ、淡色の樹脂、Ｒｔ．＝２．４４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６，２Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．１２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ）、１．８３〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝１３．７，１２Ｈ）。
【０８９０】
（Ｓ）−４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１，２−ジオールの調製
【０８９１】
【化２０８】
2013514287.tif 000258
【０８９２】
同様に、（Ｓ）−４−アミノブタン−１，２−ジオール２２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オン８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
７２ｍｇ、淡色の樹脂、Ｒｔ．＝２．４９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、３．６８〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．１９〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ）、１．９６〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３，１２Ｈ）。
【０８９３】
（（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミンの調製
【０８９４】
【化２０９】
2013514287.tif 000259
【０８９５】
同様に、ＴＨＦ中で、（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イルアミン２７ｍｇ(０．１６ｍｍｏｌ)および１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オン６０ｍｇ(０．１６ｍｍｏｌ)から出発して、調製を実施する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、精製を実施する。
４５ｍｇ、黄色の樹脂、Ｒｔ．＝３．０２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝シクロヘキサン−１，２−ジオールの調製
【０８９７】
【化２１０】
2013514287.tif 000260
【０８９８】
メタノール中１．２５ＮのＨＣｌ３ｍｌを、（（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミン４５ｍｇに加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。生成物はヒドロクロリドの形態である。
４５ｍｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝２．５５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．１６〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７，１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ）、３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０，１Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、１．４２〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６，１２Ｈ）。
【０８９９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝プロピオンアミドの調製
【０９００】
【化２１１】
2013514287.tif 000261
【０９０１】
ステップａ
［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトニトリルの調製
既に記載されているとおりに、２−シアノチオアセトアミド５７６ｍｇ（５．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン２ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。６８０ｍｇ、茶色のオイル、Ｒｔ．＝３．４５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、１．７３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
【０９０２】
ステップｂ
２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチルアミンの調製
ステップａからの［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトニトリル６８０ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、窒素下に置き、還流に沸騰させ、ＴＨＦ中２Ｍのボランジメチルスルフィド錯体溶液１．２１ｍｌ（２．４１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をさらに４０分間還流させ、冷却し、メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液を徐々に加え、混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣をＤＣＭに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。茶色の油性の残渣を、少量のＡＣＮを使用して温浸し、吸引しながら濾別する。３７５ｍｇ、ベージュ色の結晶、Ｒｔ．＝２．４８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
ステップｃ
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
既に記載されているとおりに、ステップｂからの２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチルアミン１８６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸１３３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
８２ｍｇ、茶色のオイル、Ｒｔ．＝３．１５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
ステップｄ
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝プロピオンアミドの調製
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のＨＣｌを使用し、ステップｃからの（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製するが、これはホルメートの形態である。
１０ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．３６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，１Ｈ）、３．８７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１７．５，１２Ｈ）。
【０９０５】
モルホリン−２−カルボン酸［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミドの調製
【０９０６】
【化２１２】
2013514287.tif 000262
【０９０７】
ステップａ
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イルアミンの調製
既に記載されているとおりに、６−ブロモピリジン−２−イルアミン２．３０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン５．２２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
４．４９ｇ、淡色の固体、Ｒｔ．＝２．４３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．６，１２Ｈ）。
【０９０８】
ステップｂ
２−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびエチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）９７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに懸濁させ、室温で２０分間撹拌する。ステップａからの６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加える。混合物をさらに一晩撹拌し、水を加え、２ＮのＮａＯＨ溶液を使用して、混合物をｐＨ９〜１０に調節し、ＥＡで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる（１９１ｍｇ）。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
９２ｍｇ、白色の固体、Ｒｔ．＝３．９７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
ステップｃ
モルホリン−２−カルボン酸［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミドの調製
既に記載されているとおり、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、ステップｂからの２−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、保護基を切断する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製するが、これはＴＦＡ塩の形態である。
２３ｍｇ、固体、Ｒｔ．＝２．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．２２〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．８５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ）、４．１１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６，１２Ｈ）。
【０９１０】
ＩＩ．生物学的アッセイ
例中に記載されている式（Ｉ）の化合物を、下記のアッセイによってキナーゼ阻害活性について試験することができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に行うことができる（例えばＤｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０９１１】
ＳｐｈＫ１活性の阻害に関する試験
試験の説明
生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。５ｎＭの改変ＳｐｈＫ１、８００ｎＭのオメガ−ビオチニル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンおよび１μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの全体積（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ(脂肪酸不含)、ｐＨ７．４）において、試験物質なしで、または試験物質(５〜１０種の濃度)と共に、３０℃で１２０分間インキュベーションする。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを使用して終了させ、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、キャビティを、０．９％のＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的割合(ブランク)を、０．５ｍＭのＮａＣｌを使用して決定する。放射活性を、トップカウント(topcount)において測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。
【０９１２】
精製ＳｐｈＫ１酵素についての物質の活性をチェックする他に、次のステップで、その物質がまた、その生理学的環境において、即ち細胞の細胞質中でＳｐｈＫ１を阻害するかどうかを調査することが必要である。
【０９１３】
この目的のために、改変ＳｐｈＫ１−ｃＤＮＡの導入によって酵素を過剰生産しているＵ２ＯＳ骨肉腫細胞中でのＳ１Ｐの生成を、２種の異なる方法を使用して測定する：
１．細胞を、物質と共に１時間、その後、トリチウムで標識されたスフィンゴシンと共に１５分間、インキュベーションする。放射活性的に標識されたスフィンゴシンは、この時点において細胞に取り込まれ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換される。次いで、細胞を、アンモニア溶液を使用して洗浄し、溶解する。Ｓ１Ｐを未反応のスフィンゴシンから分離するために、クロロホルム／メタノール混合物を加えることによって、抽出を実施する。大部分のスフィンゴシンが有機相に移動する一方で、Ｓ１Ｐは水相中に蓄積し、それをシンチレーションカウンターを用いて定量する。
【０９１４】
２．細胞を、物質と共に１時間、その後、スフィンゴシンと共に１５分間、インキュベーションする。スフィンゴシンは、この時点において細胞によって取り込まれ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換される。次いで、細胞を、メタノールを使用して洗浄し、溶解する。次いで、メタノール溶液を蒸発させ、Ｓ１Ｐを、脂質を含まない血清に入れる。Ｓ１Ｐの定量を、競合型ＥＬＩＳＡアッセイによって、Ｓ１Ｐに特異的な抗体を使用して行う。ビオチンに結合したＳ１Ｐ抗体を、試料溶液と共にインキュベーションし、この混合物を、底がＳ１Ｐでコーティングされたウェルに移す。試料溶液からのどのＳ１Ｐにも未だ結合していない抗体のみが、プレート上に固定されたＳ１Ｐに結合し、洗浄ステップの後にホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンを加えることによって定量することができる。このために、基質を、ペルオキシダーゼによる変換の後に４５０ｎｍの波長を吸収するＴＭＢに加えて、測定することができる。したがって、高いシグナルは、試料溶液中の低いＳ１Ｐ濃度に相当し、低いシグナルは、対応して高いＳ１Ｐ濃度に対応する。
【０９１５】
薬理学的データ
ＳｐｈＫ１阻害
(ＩＣ５０範囲：Ａ：＜１００ｎＭ、Ｂ：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、Ｃ：＞１０００ｎＭ)
【０９１６】
【表４−１】
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【０９１７】
【表４−２】
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【０９１８】
【表４−３】
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【国際調査報告】
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