(57)【要約】  本発明は、リムス薬またはリムス薬製剤とブチル化ヒドロキシトルエンとを、リムス薬１００重量％に対して３から１００重量％のブチル化ヒドロキシトルエンの割合で、少なくとも表面の一部に有する医療デバイスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リムス薬またはリムス薬製剤と、ブチル化ヒドロキシトルエンとを、リムス薬１００重量％に対して３から１００重量％のブチル化ヒドロキシトルエンの割合で、少なくともこの表面の一部に含む、医療デバイス。
【請求項２】
デバイスが、介入的画像誘導下処置の間の短時間の使用のための血管形成術バルーンカテーテルである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して５から１００重量％の割合で含まれる、請求項１または２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して５重量％を超え、１００重量％までの割合で含まれる、請求項１から３のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項５】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して１０から１００重量％の比で含まれる、請求項１から４のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項６】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して２０から１００重量％の割合で含まれる、請求項１から５のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項７】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して５０から１００重量％の割合で含まれる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項８】
リムス薬がｍＴＯＲ抑制剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項９】
リムス薬が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスから選択されるｍＴＯＲ抑制剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
リムス薬がシロリムスである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
ブチル化ヒドロキシトルエン負荷が、被覆されたデバイス表面の１０μｇ／ｍｍ２までである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
両方一緒にまたはそれぞれ別々にアセトンまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶剤混合物に溶解されたリムス薬とブチル化ヒドロキシトルエンとが塗布された、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
両方一緒にまたはそれぞれ別々にイソプロパノールまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶剤混合物に溶解したリムス薬とブチル化ヒドロキシトルエンとが塗布された、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
リムス薬は、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質に結合する化合物に構造的に関連するファミリである。リムス薬は、該薬物をステントに被覆し、血管が癒える間、即ち、ステント挿入後数日および数週間の間、該薬物がゆっくり放出されることによって、バルーン血管形成術およびステント挿入後の新生内膜増殖による血管再狭窄を抑制することが知られている。本発明は、医療デバイスの表面に緩く付着するリムス薬の体内の部位、通常、病気にかかった血管への伝達に関する。最も多用される用途は、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）中の局所薬物療法である。これらの介入処置は、狭窄血管または塞がれた血管、通常動脈中の血流を回復するために行われる。カテーテルは主要動脈に導入される。カテーテルは末端に非常に小さな直径に折りたたまれた状態の円筒形のバルーンを有する。この状態でバルーンは、血管の狭窄部または塞がれた部分に入り、通過することができる。バルーンは、狭くなった部分に一旦置かれると、高圧によって拡張され、血管の内腔を元の直径に広げる。同様に、薬物も、血管壁に伝達され、損傷した血管壁の過剰増殖が原因の再狭窄を早期に防止しうる。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、デバイスの耐性、効力もしくはインビボ寿命を改善するために、または薬物運搬体としての役割を果たすために、薬物を含みうる。いずれにしても、用量密度（例えば、ｍｇ薬物／ｍｇデバイスまたはｍｇ薬物／ｍｍ２デバイス表面）、化学的安定性、付着性、放出速度および放出総量は、重要であり、しばしば、製剤形態の重要な特徴となる。これらの特性は、デバイスの製造時および使用時の要求が大きく変わるほど、または矛盾する場合でさえ、より重要になる。薬物被覆血管形成用カテーテルは典型的な例であり、薬物の被膜は、バルーンの折りたたみ、ステントのクリンピング、梱包、利用者への運搬を含む製造の間、および狭い止血弁、シースの導入口またはカテーテルのガイド、およびおそらく曲がりくねった狭い血管の中を通る可変距離を通過する最終的な使用の間、機械的ストレスに耐えるため、しっかりと付着しなければならない。バルーンを拡張させると、薬物は、１分以内にできるだけ素早く完全に放出されるべきである。問題はＣｒｅｍｅｒｓらにより実証された（Ｃｒｅｍｅｒｓ  Ｂ，Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ  Ｍ，Ｍａｈｎｋｏｐｆ  Ｄ，Ｂｏｈｍ  Ｍ，Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００９；９８：３２５−３３０）。Ｃｒｅｍｅｒｓらは、ブタの冠動脈で１分かけて拡張させた後、バルーンから投与量の５０％を回収したが、同じ投与量の同じ薬物が異なる処方で被覆された他のカテーテルからは、９５％を超える投与量が放出された。ほとんど完全な結果（即ち、投与量の１０％しか損失がなく、動脈中での拡張後にバルーンに残った薬物は、約１０％）が、剛性プロトタイプバルーンで達成された（Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，Ｓｐｅｃｋ  Ｕ，Ａｂｒａｍｊｕｋ  Ｃ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ  Ｕ，Ｂｏｈｍ  Ｍ，Ｎｉｃｋｅｎｉｇ  Ｇ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃｏａｔｉｎｇ−ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：８１０−８１４）。同じ被覆組成物のより柔軟で最新のバルーンカテーテルへの応用は、薬物の早期喪失が大きいという問題をもたらした。
【０００３】
従来技術：早期薬物放出からの保護
バルーンからの薬物の早期放出は、種々の方法で対応されてきた大きな問題である。この方法の中には、例えば、保護チューブ、スリーブ、エンベロープを使用する機械的なものがある。例として、バルーンが拡張する前に引っ込む種々の保護シースを開示する、ＵＳＰ５，３７０，６１４、ＵＳＰ６，３０６，１６６およびＵＳＰ６，６１６，６５０、またはバルーン拡張時に破裂するカバーを提案するＵＳＰ６，４１９，６９２がある。別のアプローチを取るものとして、小さな空洞を持つ構造化バルーン膜を開示するＵＳＰ５，８９３，８４０、塗膜の付着性を高めるために凹凸のあるバルーン膜のＷＯ９４／２３７８７、またはさらに近年では、バルーン上の薬物含有層を保護するパウチを提案するＵＳＰ７，１０８，６８４および折りたたまれたバルーンの折り目の下に薬物を選択的に配置する方法を開示するＷＯ２００９／０６６３３０がある。これらの方法は有効ではあるが、製造の複雑さおよびコストが増大する欠点を有し、デバイスの取扱いがより難しく、またはこれらがデバイスの直径に付け加えられる（狭窄病変の通り抜けを促進するためには、直径はできる限り小さくしておかなければならない。）。ある実施形態では、保護膜または孔の開いた膜により、薬物の組織への均一な送達を妨げ、または患者を危険な状態にさらすことさえある。
【０００４】
他のアプローチでは、バルーン表面からの薬物の放出を制御する物理的または化学的方法を使用する。例えば、ＵＳＰ５，３０４，１２１は、トリガー剤への曝露後に初めて薬物を放出するヒドロゲルを開示し、ＵＳＰ５，１９９，９５１は熱活性化に関し、ＵＳＰ７，４４５，７９２号によれば、親油性「水和抑制剤」により水溶性薬物を早期放出から保護し、およびＵＳＰ５，３７０，６１４によれば、粘着性のマトリックスにより薬物を早期放出から保護するが、該粘着性マトリックスは、血管の狭窄部位への移動の間シースによって保護されなければならない。どの方法も、実際に試験されたことがなく、標的組織への素早く、信頼でき、完全な薬物伝達を実現することは証明されていない。
【０００５】
数多くの持続性薬物放出方法が公知であり、実用に成功しているが、数秒または数分しか標的組織と接触しない医療デバイスに対しては、適用性がない。持続性薬物放出は、通常、表面への拡散速度を制限するポリマー中に薬物を埋め込むことによって達成され、このようにして、隣接する組織への伝達を制御する。
【０００６】
従って、塗膜を、製造、取扱いの間、および病変への経路での早期喪失から保護しながら、使用者によって決められた位置および時点での活性成分の早急および完全な放出を可能にする方法または製剤が依然として必要とされている。
【０００７】
例えば血管形成用バルーンのような医療デバイスから薬物の付着性および放出を制御する有利な方法は、機械的な保護、または、例えば、薬物の放出を起こすための折りたたまれたバルーンの拡張のようなデバイスの通常の操作以外の被膜との追加の物理的または化学的相互作用を必要としない、適切な製剤および被膜の選択である。使用前の完全な付着性および作用部位での迅速な放出の矛盾する目的が望まれるところであり、何度も試みられたが、このようにすることは困難な課題である。多種多様な特許出願で、薬物の選択、特定の塗布方法または種々の添加剤を含む製剤の選択によりこの問題を解決する手段、組成物およびデバイスが漠然と開示されている。化合物の長いリストが、化学、薬理学または薬学の教本からコピーされているが、広範囲な実験があっても、当業者が進歩性なしに充分に解決できるようには、充分明らかに開示されていない。従来技術の例として、膨大な数の物質および物質のクラスを挙げるＵＳ２００８／０１１８５４４、または例えばＷＯ２００４／０２８５８２に開示されているような「水和増強剤」を必要とする好ましいクラスの高親油性薬物には適用できない「水和抑制剤」の使用を開示するＵＳＰ７，４４５，７９５がある。親水性添加剤（「水和増強剤」とされる場合もある。）は、ある種のバルーン膜で非常に有効に作用する（Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，Ｓｐｅｃｋ  Ｕ，Ａｂ−ｒａｍｊｕｋ  Ｃ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ  Ｕ，Ｂｏｈｍ  Ｍ，Ｎｉｃｋｅｎｉｇ  Ｇ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃｏａｔｉｎｇ−ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：８１０−８１４）が、種々の最新のＰＴＡまたはＰＴＣＡバルーンへのリムス薬の付着性は、弱すぎまたは強すぎて、薬物の大部分が早期喪失し、または標的部位での放出が不完全な結果となる。
【０００８】
従来技術：抗酸化剤
理論的には、抗酸化剤は、患部組織のほとんど普遍的な形質、いわゆる「活性酸素種」に対処し、広範囲に渡る医療用途があるべきである。実際は、抗酸化剤の有益な効果を示した対照臨床試験はほとんどない（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ：Ｗｈｙ  ａｒｅ  ｏｎｌｙ  ａ  ｆｅｗ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ？  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  ＤｅｌｉｖＲｅｖ  ２００９；６１：２８７−２８９）。抗酸化剤は、狭窄、再狭窄、動脈硬化プラークおよび不安定プラークなどのような局所血管疾患の治療用に潜在的に有用な薬物として、ＵＳ２００９／０１３６５６０では添加剤なしで、ＵＳＰ５，５７１，５２３では血管平滑筋細胞におけるアポトーシス誘発剤として、ＷＯ２００４／０２２１２４では、活性薬物または「水和抑制剤」として記載されている。ＵＳ２００８／０２４１２１５では、公知のアテローム性動脈硬化の危険因子である高脂血症の治療に承認されている薬剤、プロブコールが、ステント被膜において、単独でまたはラパマイシンもしくは他の抗再狭窄剤と組合わせて、遅効性製剤の活性成分として提案されている。前記文献はどれも、薬物の放出速度を遅らせるための、親油性薬物への添加剤としての使用を奨励するデータを含まず、薬物は標的病変に到達する前は付着していて、必要な時に迅速に放出するという、前記課題に対処する特定の組成物も開示されていない。
【０００９】
薬物または栄養分を、酸素による分解、即ち酸化から保護するために、少ない割合の抗酸化剤が一般的に使用され、ステント（ＵＳ２００７／００２０３８０、ＵＳ２００９／０２４６２５３）、またはバルーンカテーテル（ＵＳ２００９／０２４６２５２、特に［１０５］段落）のような移植医療デバイスに塗布される薬物にもこの使用が提案されている。しかし、抗酸化剤は、一般的に、薬物１００重量％に対して１重量％未満の割合で使用されている。通常は、できるだけ少なく、即ち、薬物１００重量％に対して０．１重量％未満で抗酸化剤を使用することを目的とする。（Ｖｏｉｇｔ  Ｒ．Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ．５．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｄｅｅｒ−ｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｅｌ，１９８４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，３７０，６１４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３０６，１６６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６１６，６５０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４１９，６９２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８９３，８４０号明細書
【特許文献６】国際公開第９４／２３７８７号
【特許文献７】米国特許第７，１０８，６８４号明細書
【特許文献８】国際公開第２００９／０６６３３０号
【特許文献９】米国特許第５，３０４，１２１号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１９９，９５１号明細書
【特許文献１１】米国特許第７，４４５，７９２号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００８／０１１８５４４号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００４／０２８５８２号
【特許文献１４】米国特許第７，４４５，７９５号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００９／０１３６５６０号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，５７１，５２３号明細書
【特許文献１７】国際公開第２００４／０２２１２４号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００８／０２４１２１５号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００７／００２０３８０号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００９／０２４６２５３号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００９／０２４６２５２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｒｅｍｅｒｓ  Ｂ，Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ  Ｍ，Ｍａｈｎｋｏｐｆ  Ｄ，Ｂｏｈｍ  Ｍ，Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００９；９８：３２５−３３０
【非特許文献２】Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，Ｓｐｅｃｋ  Ｕ，Ａｂｒａｍｊｕｋ  Ｃ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ  Ｕ，Ｂｏｈｍ  Ｍ，Ｎｉｃｋｅｎｉｇ  Ｇ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃｏａｔｉｎｇ−ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：８１０−８１４
【非特許文献３】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ：Ｗｈｙ  ａｒｅ  ｏｎｌｙ  ａ  ｆｅｗ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ？  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  ＤｅｌｉｖＲｅｖ  ２００９；６１：２８７−２８９
【非特許文献４】Ｖｏｉｇｔ  Ｒ．Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ．５．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｄｅｅｒ−ｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｅｌ，１９８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の根底にある課題は、標的部位で薬物の放出に弊害を与えることなく、薬物の付着性が改善された医療デバイスを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この課題は、請求項１の医療デバイスにより解決された。言い換えれば、該課題は、リムス薬またはリムス薬製剤と、ブチル化ヒドロキシトルエンとを、リムス薬１００重量％に対して３から１００重量％のブチル化ヒドロキシトルエンの割合で、少なくともこの表面の一部に含む医療デバイスによって解決された。好ましい実施形態は、従属項で開示されている。
【００１４】
様々な種類の被覆方法、添加剤と薬物との組合せの試験の間に、たとえ、標的領域はデバイスが最初に入る部位から遠く離れた位置にあっても、血液で満たされた導入シースであっても、急速な流れを含むガイディングカテーテルまたは管であっても、代表的なリムス薬に加えられる周知の抗酸化剤であり、さらにより強い親油性を示しおよび水不溶性を示すクラスの化合物であるブチル化ヒドロキシトルエンは、ある規定された質量比で、操作の間および標的病変への経路において最新鋭のバルーン膜への薬物の付着性を大きく改善するという、驚くべき発見がなされた。つまり、３から１００重量％の量のブチル化ヒドロキシトルエンが、医療デバイスに塗布されるリムス薬の付着性の改善剤として使用された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
好ましい活性薬物は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）に結合する物質の区分に属する免疫抑制剤、即ち、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムスのようなｍＴＯＲ抑制剤であり、最も好ましくは、リムス薬と言われるシロリムスである。
【００１６】
これらの活性薬物に好ましい添加剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。プロブコールは好ましい添加剤ではない。
【００１７】
選択された抗酸化剤は、塗布医療デバイスにより治療される疾病の点では、使用される用量密度で、関連する治療効果も予防効果も示さず、この量は酸化分解から薬物を保護するために選択された抗酸化剤の相対量でもない。薬物に対する抗酸化剤の用量密度および質量関係は、薬物の医療デバイス表面への付着性および医療デバイス表面からの放出性に関して最適化されるだけである。医療デバイス上の抗酸化剤用量は、少なすぎて所望の薬理効果を与えることができず、即ち、これだけでは効果がない。医療デバイス上の抗酸化剤は、製造、滅菌および保存中に、活性薬物（例えば、抗増殖性薬または免疫抑制薬）を、酸化分解から保護することは必要とされず、少なくとも、本発明で適用される用量または濃度でこれは必要とされない。「必要とされない」とは、抗酸化剤なしで、または活性薬物に対する抗酸化剤の用量、用量密度または比が本発明による用量未満でも、活性薬物が充分に安定であることを意味する。「充分な安定性」とは、もし周辺温度で保存された場合、製造から１年後にデバイスへの被覆と患者への使用との間で、酸化分解により５％未満の活性薬物しか失われないことを意味する（＝酸化分解に対して安定な薬物または薬物製剤）。
【００１８】
医療デバイスの表面上の抗酸化剤の用量は、治療薬物に対して規定されてもよい。好ましい関係（重量／重量）は、薬物の重量の３から１００％の抗酸化剤である。例えば、薬物の用量密度が、５μｇ／ｍｍ２デバイス表面である場合、抗酸化剤の量は、０．１５から５．０μｇ／ｍｍ２である。薬物が３μｇ／ｍｍ２デバイス表面未満の用量で適用される場合、または薬物のデバイス表面への付着性をより改善する場合は、抗酸化剤はより高い比率を選択してもよい。デバイスの抗酸化剤負荷量は、好ましくは、１０μｇ／ｍｍ２に達してもよい。より高い負荷量が可能である。重量／重量基準の薬物に対する抗酸化剤の関係の他の好ましい範囲は、薬物１００％に対して、５％から１００％、より好ましくは５％を超え１００％までであり、より好ましくは１０から１００％であり、さらにより好ましくは２０から１００％である。最も好ましくは、薬物１００％に対して、５０から１００％である。とりわけ、重量／重量基準で５％を超え１００％までの範囲は、付着性を大きく高める。５％を超えるは、５．００重量％は除かれるが、１００％までのこれより大きな値はどれも含まれることを意味する。該関係は、モルに対して定義してもよい。好ましい実施形態では、抗酸化剤は、薬物に対して１０モル％から５００モル％、より好ましくは５０モル％から５００モル％存在する。より大量の抗酸化剤は有用であり得、治療すべき疾病に対して、この大量の抗酸化剤だけで、有意な薬理学的予防効果または治療効果が示された場合のみ、この量は採用されない。
【００１９】
ポリマーのない塗布組成物が好ましい。薬物の早期放出を防止するために、ポリマーの利用を必要としないことが本発明の組成物の特別な利点である。
【００２０】
通常、薬物および薬物と添加剤との混合物は、揮発性溶剤の液体製剤として医療デバイス上に塗布される。溶剤の選択は、乾燥した塗膜の構造、付着性および表面からの薬物の放出にとって、重要である。好ましい有機溶剤は、アセトン、ならびにメタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような種々のアルコール類である。通常、１から３０％（体積／体積）の水が加えられる。薬物および抗酸化剤は、同じ溶剤または溶剤混合物に溶解して同時に塗布してもよい。または、それぞれ別々に同じまたは異なる溶剤に溶解し、別々に塗布してもよい。好ましい実施形態では、リムス薬およびブチル化ヒドロキシトルエンを両方一緒にまたはそれぞれ別々にアセトンまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶剤混合物に溶解し、医療デバイスに塗布する。別の好ましい実施形態では、リムス薬およびブチル化ヒドロキシトルエンを両方一緒にまたはそれぞれ別々にイソプロパノールまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶剤混合物に溶解し、塗布された医療デバイスに基づく。マイクロ粒子またはナノ粒子のような乾燥粒子、結晶、カプセルを用いる塗布、または粒子を懸濁させた液体製剤による塗布が可能である。粒子による塗布は、医療デバイスの表面を粗くするまたは粘着にすることにより促進してもよい。
【００２１】
医療デバイス上にほぼ均一な層を作る種々の塗布方法は、文献から公知であり、特許出願で開示されている。これらの方法として、単純な浸漬法、スプレー法、正確な用量および均質な分布を提供する方法（例えば、ＷＯ２００９／０１８８１６）が挙げられる。同じ組成の複数の層または異なる組成の層を、段階的に、例えば、最初に薬物、次に抗酸化剤、またはこの逆の順番で塗布してもよい。これら全ての方法が本発明の調剤に適用できる。さらに、塗布された医療デバイスは、製造過程の異なる段階で、温度、気流、ガス組成および圧力のような条件が異なる状態で乾燥させてもよい。これらは、別にパックされた吸水剤とともに、湿気気密の密閉容器中に保存してもよい。
【００２２】
好ましい医療デバイスとしては、バルーンカテーテル、例えば、血管形成術用または心臓血管形成術用のカテーテルが挙げられる。介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のためのバルーンカテーテルが好ましい。短時間使用とは、デバイスは移植されず、処置が終われば体から取り外されることを意味し、通常、処置が終わった後１０分未満のうちに取り外され、数時間、好ましくは５時間以上になることは決してない。カテーテルは、種々のポリマーおよび共重合体、ポリアミド類（ナイロン１２、ペバックス）、ポリエチレン類、ポリウレタン類、種々のポリビニル類などで形成されたバルーン膜を含みうる。材料の種類を問わず、薬物の付着性および放出性は、ブチル化ヒドロキシトルエンが添加されることによって改善される。
【００２３】
医療デバイスは、治療すべき組織との密接な接触を目的とする表面、例えば、カテーテルシャフトの遠位部のバルーンの少なくとも一部に、リムス薬またはリムス薬製剤とブチル化ヒドロキシトルエンとを有する。これは、少なくとも５％、好ましくは５０％を超える、最も好ましくは９０％を超える表面が塗布されていることを意味する。塗布膜は、少なくともデバイスの最も長い直径の表面に存在することが好ましい。デバイス表面が１００％塗布されない場合、最も短いデバイス直径部分から省略するのが好ましい。しかし、つまみ／ハンドルまたはシャンクのような部分は、本来省略される。好ましい医療デバイスであるバルーンカテーテルは、中央円筒部分と２つの向かい合う円錐形末端を有する。バルーンカテーテルの表面が１００％塗布されない場合、円筒部分は塗布され、円錐形末端の少なくとも一部または全部が塗布されず残っていることが好ましい。
【実施例】
【００２４】
以下に本発明を実施例により説明する。
【００２５】
［実施例１］
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加えたシロリムスが塗布されたバルーンカテーテル；シロリムス用量密度は７μｇ／ｍｍ２バルーン表面まで
経皮的冠動脈形成術用のバルーン（コーディスファイアースターカテーテル、コーディス社、米国）を、シロリムス単独または異なる量のＢＨＴとの混合物で被覆した。止血弁、メドトロニックランチャＪＬ３．５  ６Ｆガイディングカテーテル、および攪拌された血液中で１分間（３７℃）移動する間、被覆したバルーンのシロリムス損失を試験した。ＢＨＴを充分な濃度で被覆溶液に配合した場合、ブタの冠動脈中でのバルーン拡張の間、ＢＨＴは、薬物（シロリムス）の放出に悪影響を与えることなくシロリムスの付着性を改善した（用量の９７％が、ＢＨＴなしでおよびＢＨＴとともに１分以内に放出された。）。使用した用量レベルで、ＢＨＴは、バルーンカテーテル上のシロリムスの安定性を有意に増大させず、シロリムスなしでは、新生内膜増殖を抑制しない。
【００２６】
【表１】
2013524903.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リムス薬またはリムス薬製剤と、ブチル化ヒドロキシトルエンとを、リムス薬１００重量％に対して１０から１００重量％のブチル化ヒドロキシトルエンの割合で、少なくともこの表面の一部に含む、介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項２】
ブチル化ヒドロキシトルエンが、リムス薬１００重量％に対して２０から１００重量％の割合で含まれる、請求項１に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項３】
リムス薬がｍＴＯＲ抑制剤である、請求項１または２に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項４】
リムス薬が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスから選択されるｍＴＯＲ抑制剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項５】
リムス薬がシロリムスである、請求項１から４のいずれか一項に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項６】
両方一緒にまたはそれぞれ別々にアセトンまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶剤混合物に溶解されたリムス薬とブチル化ヒドロキシトルエンとが塗布された、請求項１から５のいずれか一項に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【請求項７】
両方一緒にまたはそれぞれ別々にイソプロパノールまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶剤混合物に溶解したリムス薬とブチル化ヒドロキシトルエンとが塗布された、請求項１から５のいずれか一項に記載の介入的画像誘導下処置の間の短時間使用のための血管形成術用バルーンカテーテル。
【国際調査報告】
2013524903.tif 000003
2013524903.tif 000004
2013524903.tif 000005