(57)【要約】  本願にはイクサベピロンの結晶形およびそれらの結晶形を調製する方法が記載されている。本発明は、そのようなイクサベピロンの結晶形の医薬組成物も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項２】
１０．０、１２．１、１４．５、１５．９および１８．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、
図１７に示す粉末ＸＲＤパターン、
３２．３、１１７．２、１３８．９、１４９．６および１６４．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲ、
実質的に図１８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲパターン、
次のデータを有する単結晶ＸＲＤ：斜方晶系、空間群Ｐ２１２１２１、単位格子パラメータ：ａ，ｂ，ｃ：それぞれ９．７５２９（１１），１４．５５１（２），２２．３６６（２）［Å］、およびα，β，γ：それぞれ９０°、９０°、９０°［度］、および体積：３１７４．０（７）［Å３］、および
それらの組合せ
から選択されるデータによって特徴づけられる、請求項１に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項３】
１０．０、１２．１、１４．５、１５．９および１８．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項４】
７．９、１０．８、２１．５、２３．９および２５．６度（２θ）±０．２度（２θ）から選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのさらなるＸ線粉末回折ピークによってさらに特徴づけられる、請求項３に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項５】
以下のデータを有する単結晶ＸＲＤによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶性イクサベピロンＬ型：斜方晶系、空間群Ｐ２１２１２１、単位格子パラメータ：ａ，ｂ，ｃ：それぞれ９．７５２９（１１），１４．５５１（２），２２．３６６（２）［Å］、およびα，β，γ：それぞれ９０°，９０°，９０°［度］、および体積：３１７４．０（７）［Å３］。
【請求項６】
イクサベピロンの精製に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項７】
イクサベピロンの他の固体形、それらの塩およびその製剤の調製に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項８】
非晶質イクサベピロン、その塩および製剤の調製に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項９】
アセトンと水の混合物からイクサベピロンを結晶化することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型を調製する方法。
【請求項１０】
（ａ）アセトンと水の混合物中のイクサベピロンの溶液を用意すること、および
（ｂ）イクサベピロンを沈殿させること
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）が、イクサベピロンをアセトンに懸濁すること、および溶液が得られるように水を加えることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）が加熱しながら行われる、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）における沈殿がステップ（ａ）において得られる溶液を冷却することによって行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
得られた結晶性イクサベピロンＬ型を回収することをさらに含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ型以外のイクサベピロンの固体形を調製する方法であって、請求項９〜１４のいずれか一項に従ってイクサベピロンＬ型を調製すること、およびそれをイクサベピロンの前記他の固体形に転化することを含む方法。
【請求項１６】
請求項９〜１４のいずれか一項に従ってイクサベピロンＬ型を調製すること、およびそれを非晶質イクサベピロンに転化することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イクサベピロンＬ型を２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、溶媒をエバポレートすることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
イクサベピロンＬ型を凍結乾燥することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
イクサベピロンをアセトンまたはアセトンと水の混合物から結晶化することを含む、イクサベピロンを精製するための方法。
【請求項２０】
（ａ）アセトン中またはアセトンと水の混合物中のイクサベピロンの溶液を用意すること、および
（ｂ）イクサベピロンを沈殿させること
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）がイクサベピロンを室温でアセトンに溶解することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ａ）において形成された溶液が加熱される、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｂ）における沈殿がステップ（ａ）において得られる溶液を冷却することによって行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
得られた結晶性イクサベピロンを回収することをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項２６】
がん処置用の薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型。
【請求項２７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性イクサベピロンＬ型と少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
がんを患っている患者を処置する方法であって、請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イクサベピロンの結晶形、それらの結晶形を調製する方法、およびそれらの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イクサベピロン、（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１６Ｒ）−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［（Ｅ）−１−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］−１７−オキサ−４−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンは、次の化学構造を有する。
【化１】
2013527239.tif 000002
【０００３】
イクサベピロンは、がんの処置用に、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）という商品名で販売されている。
【０００４】
米国特許第６，６０５，５９９号は、イクサベピロンおよびその医薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を記載している。イクサベピロンの合成は米国特許第６，３６５，７４９号にさらに詳しく記載されている。ＵＳ  ＲＥ３９３５６は結晶性イクサベピロンを報告している。さらに、結晶形ＡおよびＢがＵＳ  ＲＥ３９２５１に記載されている。
【０００５】
多形性、すなわち異なる結晶形の存在は、一部の分子および分子錯体の性質である。単一の分子が、独特な結晶構造と、融点、熱挙動（例えば熱重量分析（ＴＧＡ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるもの）、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリントおよび固体ＮＭＲスペクトルのような物理的性質とを有する、さまざまな多形を生じる場合がある。これらの技法の１つまたは複数を使って、ある化合物の異なる多形型を区別することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，６０５，５９９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３６５，７４９号明細書
【特許文献３】米国再発行特許発明第３９３５６号明細書
【特許文献４】米国再発行特許発明第３９２５１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬品の新しい多形型および溶媒和物の発見は、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、精製の容易さなどといった望ましい加工特性を有する材料、または他の多形型への転化を容易にする望ましい中間体結晶形としての材料を提供することができる。医薬上有用な化合物またはその塩の新しい多形型および溶媒和物は、医薬品の作用特性を改善する機会も提供することができる。これは、異なる性質、例えばより良い加工特性または取扱特性、改善された溶解プロファイル、または改善された貯蔵寿命を有する製品を提供することなどによる製剤の最適化のために、製剤科学者が利用することのできる材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由から、イクサベピロンのさらなる多形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、イクサベピロンの固体形、およびそれらを調製する方法を提供する。本発明はさらに、以下に述べるイクサベピロンの固体形を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤をさらに含んでもよい。本発明はさらに、薬剤（好ましくはがんを処置するための薬剤）を製造するための、以下に述べる固体形の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】結晶性イクサベピロンＣ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを表す図である。
【図２】多形的に純粋な結晶性イクサベピロンＣ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図３】結晶性イクサベピロンＤ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図４】結晶性イクサベピロンＥ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図５】結晶性イクサベピロンＦ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図６】結晶性イクサベピロンＧ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図７】結晶性イクサベピロンＨ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図８】結晶性イクサベピロンＩ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図９】結晶性イクサベピロンＪ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１０】結晶性イクサベピロンＫ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１１】非晶質イクサベピロンの粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１２】結晶性イクサベピロンＡ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１３】結晶性イクサベピロンＢ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１４】イクサベピロンＢ型、Ｆ型およびＨ型の混合物の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１５】イクサベピロンＡ型およびＧ型の混合物の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１６】実施例４８に従って得られたイクサベピロンＡ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１７】結晶性イクサベピロンＬ型の粉末ＸＲＤパターンを表す図である。
【図１８】結晶性イクサベピロンＬ型の固体１３Ｃ  ＮＭＲパターンを表す図である。
【図１９】イクサベピロンアセトン溶媒和水和物の結晶構造を図解する図である。
【図２０】結晶性イクサベピロンＬ型の顕微鏡像を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、イクサベピロンの結晶形、それらの結晶形を調製する方法、およびそれらの医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明のイクサベピロンの固体形は、化学的純度、流動性、溶解性、モルフォロジーまたは晶癖、安定性−例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転化に対する安定性、低い吸湿性、低い残留溶媒含有量の少なくとも１つから選択される有利な性質を有する。
【００１２】
本明細書では、ある結晶形（または多形）に関して、他の任意の結晶形（または多形型）を実質的に含まないという場合がある。この文脈において使用される場合、特に表示がない限り、「実質的に含まない」という表現は、その結晶形が含有する、当該化合物の他の任意の形態が、例えば粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による測定で、２０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、または１％（ｗ／ｗ）以下であることを意味すると理解されるであろう。したがって、本明細書において他の任意の多形型を実質的に含まないと記載するイクサベピロンの多形は、８０％（ｗ／ｗ）を上回る、９０％（ｗ／ｗ）を上回る、９５％（ｗ／ｗ）を上回る、９８％（ｗ／ｗ）を上回る、または９９％（ｗ／ｗ）を上回る、イクサベピロンの当該多形型を含有すると理解されるであろう。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、記載されるイクサベピロンの多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜１０％（ｗ／ｗ）、２％〜２０％（ｗ／ｗ）、２％〜１０％（ｗ／ｗ）、または２％〜５％（ｗ／ｗ）の、１つまたは複数のイクサベピロンの他の結晶形を含有し得る。
【００１３】
本明細書では、結晶形に関して、ある図面「に示す」図形データによって特徴づけられるという場合がある。そのようなデータには、例えば粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび固体ＮＭＲスペクトルが含まれる。データのそのような図形表現は、計器応答の変動ならびに試料濃度および試料純度の変動などといった、当業者に周知の因子ゆえに、例えばピーク相対強度およびピーク位置などに、小さな変動を起こしがちでありうることは、当業者には理解されるであろう。それにもかかわらず、当業者は容易に、本願の図面における図形データを、未知の結晶形について生成させた図形データと比較することができ、それら二組の図形データが同じ結晶形を特徴づけているか、それとも２つの異なる結晶形を特徴づけているかを確認するであろう。
【００１４】
本明細書では、特に言明がない限り、本明細書において報告するＰＸＲＤピークは、好ましくはＣｕＫ放射線、λ＝１．５４、好ましくはλ＝１．５４Åの波長を有するＣｕＫα放射線、例えば１．５４１８Å、１．５４０６Åまたは１．５４４４Åの波長を有するＣｕＫα放射線を使って測定される。好ましくはＰＸＲＤ測定は室温で行われた。
【００１５】
結晶構造決定は、特に言明がない限り、約１７０°Ｋの温度で行った。
【００１６】
本明細書において使用する場合、特に表示がない限り、「室温」または「ＲＴ」という用語は、約２０℃〜約３５℃、または約２５℃〜約３５℃、または約２５℃〜約３０℃の温度、例えば約２５℃を指す。
【００１７】
本明細書において使用する場合、特に表示がない限り、「終夜」という用語は、約１４時間〜約２４時間、または約１４時間〜約２０時間、例えば約１６時間の時間間隔を指す。
【００１８】
特に表示がない限り、本発明の固体形は乾燥することができる。乾燥は、ほとんどの場合、例えばフィルター上で、場合によっては窒素流下で、または風乾によって行うことができる。いくつかの例では、乾燥を減圧下に高温で行うことができる。結晶形を乾燥する際に使用することができる適切な高温には、例えば約４０℃〜約６０℃、または約４０℃〜約５０℃の温度、例えば約４０℃が含まれる。乾燥は減圧下（すなわち１気圧未満、例えば約１０ｍｂａｒ〜約１００ｍｂａｒ、または約１０ｍｂａｒ〜約２５ｍｂａｒ）で行うことができる。乾燥は、適切な期間、例えば約８時間〜約３６時間、または約１０時間〜約２４時間の期間、例えば約１６時間にわたって行うことができる。乾燥は終夜行うことができる。
【００１９】
本明細書において使用する「湿結晶形」という用語は、残留溶媒を除去するための任意の従来技法を使って乾燥されていない多形を指す。そのような従来技法の例は、エバポレーション、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流下での乾燥などであることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
本明細書において使用する場合、特に表示がない限り、「乾燥結晶形」という用語は、残留溶媒を除去するための任意の従来技法を使って乾燥された多形を指す。そのような従来技法の例は、風乾、エバポレーション、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流下での乾燥などであることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００２１】
本明細書において使用する場合、特に表示がない限り、イクサベピロンに関する「単離された」という用語は、それが形成される反応混合物から物理的に分離されているイクサベピロンに対応する。
【００２２】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用する場合、特に表示がない限り、結晶構造中に溶媒を組み込んでいる結晶形を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれることが多い。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的な量で存在する場合も、非化学量論的な量で存在する場合もありうる。溶媒和物における溶媒の供給源は、結晶形を加工または結晶化する際に使用した溶媒でありうる。溶媒和物は、その結晶形を貯蔵または加工する際の雰囲気の構成要素としてのその溶媒の存在の結果として導入される場合もある。例えば、エタノール溶媒和物は、溶媒としてのエタノールの使用に起因するか、エタノール蒸気を含有する雰囲気における結晶形の貯蔵によってもたらされ得る。同様に、結晶水和物中の水も、溶媒に含有される水、例えば１％の残留水を含有する（すなわち溶媒１キログラムにつき約１０ｇの水を有する）エタノールに由来するか、例えば５０％の相対湿度を有する（すなわち空気１キログラムにつき約１０ｇの水を有する）実験室における風乾により、雰囲気に由来し得る。
【００２３】
本明細書において使用する結晶性イクサベピロンＡ型という用語は、５．６９、６．７６、８．３８、１１．４３、１２．７４、１３．６２、１４．３５、１５．０９、１５．６６、１６．４３、１７．１６、１７．６６、１８．３１、１９．０３、１９．５４、２０．５７、２１．０６、２１．２９、２２．３１、２３．０２、２３．６６、２４．９８、１４．９８、２５．５０、２６．２３、２６．２３、２６．４６、２７．５９、２８．８９、２９．５８、３０．３２、３１．０８および３１．５２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけられる結晶性イクサベピロンを指す。
【００２４】
本明細書において使用する結晶性イクサベピロンＢ型という用語は、６．１７、１０．７２、１２．３３、１４．１７、１４．９３、１４．８８、１６．１７、１７．１１、１７．９８、１９．０１、１９．６１、２０．３８、２１．５５、２１．７３、２２．４８、２３．２４、２３．９３、２４．７８、２５．１５、２５．９０、２６．６３、２７．５９、２８．６６、２９．５５、３０．４９および３１．２２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけられる結晶性イクサベピロンを指す。
【００２５】
ある実施形態において、本発明は、Ｃ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｃ型は、７．２、７．９、９．９、１５．８および１８．５±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図１に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＣ型は、７．２、７．９、９．９、１１．９、１２．５、１５．８、１６．８、１８．５、２０．０および２１．６±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＣ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００２６】
本発明は、多形的に純粋なイクサベピロンＣ型も包含する。多形的に純粋なイクサベピロンＣ型は、７．２、７．９、９．９、１１．９、１５．８、１６．８、１８．５、２０．０および２１．６±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン、図２に示す粉末ＸＲＤ、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。
【００２７】
多形的に純粋なＣ型が、図２に記載するディフラクトグラム中に観察されるピークおよび／または限定するわけではないが７．２、７．９、９．９、１１．９、１５．８、１６．８、１８．５、２０．０および２１．６±０．２°２θを含むピークリストの任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、任意の５つ、もしくは任意の６つまたはそれ以上によって同定され得ることは、当業者には理解されるであろう。
【００２８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｄ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｄ型は、６．０、８．７、１０．５、２０．３および２０．８±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図３に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＤ型は、６．０、６．３、８．７、１０．５、１１．１、１６．３、２０．３、２０．８、２１．８および２２．５±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＤ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００２９】
ある実施形態において、本発明は、Ｅ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｅ型は、１０．２、１５．６、１８．９、１９．４および２０．９±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図４に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＥ型は、１１．３、１４．９、１８．２、２０．０、２０．５、２２．２、２３．５、２４．９および２６．３±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＥ型は、１０．２、１１．３、１４．９、１５．６、１８．２、１８．９、１９．４、２０．０、２０．５、２０．９、２２．２、２３．５、２４．９および２６．３±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＥ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３０】
ある実施形態において、本発明は、Ｆ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｆ型は、１５．６、１８．１、２１．３、２３．６および２５．４±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図５に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＦ型は、９．７、１１．９、１４．２、１６．８、１８．４、１９．１、２０．１、２０．３および２１．５±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＦ型は、９．７、１１．９、１４．２、１５．６、１６．８、１８．１、１８．４、１９．１、２０．１、２０．３、２１．３、２１．５、２３．６、２５．４±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＦ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、Ｇ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｇ型は、１１．８、１５．０、１６．０、１９．２および２１．４±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図６に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＧ型は、５．４、７．５、１０．５、１６．８、２２．１、２２．６、２４．０、２４．２および２６．９±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＧ型は、５．４、７．５、１０．５、１１．８、１５．０、１６．０、１６．８、１９．２、２１．４、２２．１、２２．６、２４．０、２４．２および２６．９±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＧ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３２】
ある実施形態において、本発明は、Ｈ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｈ型は、１４．６、１６．４、１７．９、１８．８および２１．８±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図７に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＨ型は、２２．０および２３．０±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＨ型は、１４．６、１６．４、１７．９、１８．８、２１．８、２２．０および２３．０±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＨ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３３】
ある実施形態において、本発明は、Ｉ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｉ型は、１５．５、１８．２、２１．３、２３．４および２５．０±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図８に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＩ型は、３１．４±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＩ型は、１５．５、１８．２、２１．３、２３．４、２５．０および３１．４±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＩ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３４】
ある実施形態において、本発明は、Ｊ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｊ型は、１５．６、１６．２、１７．２、１８．９および１９．８±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図９に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＪ型は、１４．２、２０．２および２１．５±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＪ型は、１４．２、１５．６、１６．２、１７．２、１８．９、１９．８、２０．２および２１．５±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＪ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３５】
ある実施形態において、本発明は、Ｋ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｋ型は、９．８、１４．２、１５．８、１８．２および２３．９±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、または図１０に示す粉末ＸＲＤパターンによって、またはそれらの組合せによって特徴づけることができる。イクサベピロンＫ型は、７．０、７．８、１１．７、１６．８、２１．５、２３．２、２５．２および２６．８±０．２°２θにさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。あるいは、イクサベピロンＫ型は、７．０、７．８、９．８  １１．７、１４．２、１５．８、１６．８、１８．２、２１．５、２３．２、２３．９、２５．２および２６．８±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。加えて、イクサベピロンＫ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００３６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｌ型と呼ばれる結晶性イクサベピロンを提供する。Ｌ型は、１０．０、１２．１、１４．５、１５．９および１８．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンから選択されるデータによって、図１７に示す粉末ＸＲＤパターンによって、または次のデータを有する単結晶ＸＲＤによって：斜方晶系、空間群Ｐ２１２１２１、単位格子パラメータ：ａ，ｂ，ｃ：それぞれ９．７５２９（１１），１４．５５１（２），２２．３６６（２）［Å］、およびα，β，γ：それぞれ９０°，９０°，９０°［度］、および体積：３１７４．０（７）［Å３］、または３２．３、１１７．２、１３８．９、１４９．６および１６４．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲによって、実質的に図１８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、およびそれらの組合せによって特徴づけることができる。
【００３７】
Ｌ型はアセトン溶媒和水和物であることができる。図１９にアセトン溶媒和水和物としてのイクサベピロンの結晶構造を図解する。
【００３８】
１０．０、１２．１、１４．５、１５．９および１８．３度（２θ）±０．２度（２θ）にピークを有し、かつ７．９、１０．８、２１．５、２３．９および２５．６度（２θ）±０．２度（２θ）から選択される１、２、３、４または５個のさらなるＸ線粉末回折ピークも有するＸ線粉末回折パターンによって、Ｌ型を特徴づけることができることは、当業者には理解されるであろう。上記イクサベピロンＬ型は、例えば、７．９、１０．８、２１．５、２３．９および２５．６度（２θ）±０．２度（２θ）にさらなるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって、さらに特徴づけることができる。
【００３９】
加えて、Ｌ型は上記のデータの任意の組合せによって特徴づけることができる。
【００４０】
上記Ｌ型は高レベルの化学的純度で提供することができる。Ｌ型は、イクサベピロンを精製するために使用することもできる。ある実施形態において、本発明は、イクサベピロンを精製する方法であって、本発明の方法によってイクサベピロンＬ型を調製すること、および場合によってはそれをイクサベピロンの他の固体形、例えば非晶質イクサベピロン、またはイクサベピロン塩に転化することを含む方法を包含する。こうして得られる精製イクサベピロンまたはイクサベピロン塩は、高度に純粋な剤形を調製するために使用することができる。
【００４１】
ある実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる測定で、少なくとも約９９．７％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも約９９．９％（ｗ／ｗ）の総化学的純度（ｔｏｔａｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｕｒｉｔｙ）を有するイクサベピロンＬ型を包含する。本発明のイクサベピロンＬ型は、ＨＰＬＣによる測定で、上に指定した量のイクサベピロンと、総量が約０．３％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）である他の任意の１つまたは複数の不純物とを含む組成物であることができる。
【００４２】
本発明のイクサベピロンＬ型は、化学的純度、流動性、溶解性、およびモルフォロジーまたは晶癖の少なくとも１つから選択される有利な性質を有する。特に、本発明の結晶性イクサベピロンＬ型は、粒径が１００ミクロン未満の規則的な棒状の小さな結晶を有する。これらの特徴は、医薬製剤にとって有益な優れた流動性を有するバルク製品を与える。さらに、Ｌ型は、その晶癖およびモルフォロジーゆえに、優れた加工性および取扱特性を有する。したがってＬ型は、イクサベピロンの他の固形、例えばイクサベピロンの他の結晶形、非晶質型、ならびに塩および塩の固形を調製するための中間体としても有用である。図２０に結晶性イクサベピロンＬ型の顕微鏡像を示す。
【００４３】
上記イクサベピロンＬ型は、イクサベピロンをアセトンと水の混合物から結晶化することを含む方法によって調製することができる。
【００４４】
上記方法は、典型的には、（ａ）上述の溶媒中のイクサベピロンの溶液を用意すること、および（ｂ）イクサベピロンを沈殿させることを含む。溶解を助けるために、ステップ（ａ）は、例えば約４０℃からほぼ還流温度までの温度、好ましくは５０℃に加熱しながら行うことができる。ステップ（ａ）は、典型的には、イクサベピロンをアセトンに懸濁し、溶液が得られるように水を加えることによって行われる。溶解を助けるために、ステップ（ａ）は、例えば約５０℃の温度に加熱しながら行うことができる。
【００４５】
沈殿は、ステップ（ａ）で形成された溶液を、イクサベピロンが沈殿する（例えば室温〜約０℃の範囲の）適切な温度まで冷却することによって達成することができる。その結果生じた懸濁液をさらに、好ましくは撹拌しながら、ほぼ室温に、または室温〜約０℃の温度に保つことができる。
【００４６】
上記方法は、得られた結晶性イクサベピロンＬ型の回収を、さらに含むことができる。イクサベピロンＬ型の回収は、例えば上記ステップ（ｂ）で形成された懸濁液を濾過し、濾過された生成物を洗浄し、集められた結晶性固形物を乾燥することを含み得る。洗浄は、典型的には少量の、例えば結晶性生成物の量に対して約０．５〜約３体積の、適切な溶媒、例えばアセトンまたはアセトンと水の混合物を使って行われる。適切なアセトン／水、およびＨＰＬＣによる測定で、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の総量の、他の任意の１つまたは複数の不純物。
【００４７】
上記の純粋なイクサベピロンは、イクサベピロンをアセトンから、またはアセトンと水の混合物から結晶化することによって調製することができる。混合物はアセトンが８０％を上回り、例えば約９対１のアセトン／水である。乾燥は、例えば、ほぼ室温などの適切な温度、例えばほぼ室温における、風乾を含むことができる。好ましくはＬ型は、窒素流下、室温で乾燥される。
【００４８】
ある態様において、本発明は、非晶質イクサベピロンを提供する。非晶質イクサベピロンは、図１１に示す粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけることができる。
【００４９】
イクサベピロンおよびその固体形は、高レベルな化学的純度で提供することができ、イクサベピロンを精製するために使用することができる。ある実施形態において、本発明は、イクサベピロンを精製する方法であって、本発明の方法によって上述の固体形のいずれか１つ、特にＬ型を調製すること、および場合によってはそれをイクサベピロンの他の固体形またはイクサベピロン塩に転化することを含む方法を包含する。こうして得られた精製イクサベピロンまたはイクサベピロン塩は、高度に純粋な剤形を調製するために使用することができる。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる測定で、少なくとも約９９．７％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも約９９．９％（ｗ／ｗ）の総化学的純度を有するイクサベピロンを包含する。本発明のイクサベピロンは、上に指定した量のイクサベピロンを含む組成物であることができる。
【００５１】
上記方法は、典型的には、（ａ）アセトン中またはアセトンと水の混合物中のイクサベピロンの溶液を用意すること、および（ｂ）イクサベピロンを沈殿させることを含む。この溶液は、典型的には、イクサベピロンを、アセトンまたはアセトンと水の混合物に、例えば室温で溶解することによって用意される。この溶液は、例えば約４０℃〜ほぼ還流温度の温度、好ましくは約５６℃まで、さらに加熱することができる。沈殿は、ステップ（ａ）で形成された溶液を、ほぼ室温などの温度まで冷却することによって達成することができる。その結果生じた懸濁液は、さらに、ある期間、例えば１時間にわたって、好ましくは撹拌しながら、例えばほぼ室温に保つことができる。
【００５２】
上記方法は、得られた精製イクサベピロンの回収をさらに含むことができる。回収は、例えば濾過、洗浄、および集められた結晶性固形物の乾燥を含み得る。洗浄は、好ましくはアセトンによるか、アセトンと水の混合物による。乾燥は、例えば、適切な温度、例えば約２０〜約５０℃における、風乾または真空乾燥を含むことができる。あるいは、乾燥は、窒素流下で、例えば室温において行うことができる。
【００５３】
一定の実施形態において、本願は、イクサベピロンをアセトンから結晶化することを含む方法によって調製される純粋なイクサベピロンを提供する。
【００５４】
本発明のイクサベピロンの固体形は、イクサベピロンの他の固体形、特に非晶質イクサベピロン、イクサベピロン塩、ならびにイクサベピロンおよびイクサベピロン塩の製剤を調製するために使用することができる。
【００５５】
一定の実施形態において、本発明は、本発明の結晶形のいずれか１つを調製すること、および得られた結晶形を非晶質イクサベピロンに転化することを含む方法による、非晶質イクサベピロンおよびその製剤の調製、ならびにこうして得られた非晶質イクサベピロンの製剤を包含する。転化は、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥またはエバポレーションなど、当技術分野において知られる任意の方法で行うことができる。例えば非晶質イクサベピロンは、イクサベピロンを２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、溶媒を例えば窒素下でエバポレートすることによって得ることができる。この方法は実施例１８に従って行うことができる。
【００５６】
本発明はさらに、１）上述した固体形の任意の１つまたは組合せと少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物、および２）医薬組成物の製造における上述の固体形の任意の１つまたは組合せの使用を包含する。医薬組成物はがんの処置に役立ち得る。本発明は、薬剤（好ましくはがん処置用の薬剤）として使用するための、上述の結晶形も提供する。
【００５７】
一定の好ましい実施形態に関して本発明を説明したので、本明細書を検討することにより、当業者には、他の実施形態も明白になるであろう。本発明の組成物の調製および使用方法を詳述する実施例を以下に挙げて、本発明をさらに解説する。材料にも方法にも、本発明の範囲から逸脱することなく、数多くの変更を加え得ることは、当業者には明白であるだろう。
【００５８】
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）法（結晶性イクサベピロンＣ型およびＤ型、実施例２および３）：
特に具陳がない限り、Ｘ線粉末回折データは、固体検出器を装備したＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡを使って、当技術分野において知られる方法を使用することによって得られた。１．５４１８Åの銅放射線を使用した。ゼロバックグラウンドの円形試料ホルダを使用した。走査パラメータには、範囲：３〜４０度（２θ）、スキャンモード：連続スキャン、ステップサイズ：０．０１６７度、および１ステップあたりの測定時間：３７秒が含まれた。
【００５９】
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）法（結晶性イクサベピロンＥ〜Ｋ型、Ｃ型実施例４、Ａ型およびＢ型ならびに非晶質イクサベピロン）：
約２ｍｇの試料を、ＰＸＲＤゼロバックグラウンド単一傾斜切削シリカ（ｓｉｎｇｌｅ  ｏｂｌｉｑｕｅｌｙ  ｃｕｔ  ｓｉｌｉｃａ）試料ホルダに、穏やかに押しつけた。次に試料をＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計に装填し、下記の実験条件を使って分析した。測定は室温で行った。
管陽極：Ｃｕ
発生装置電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
λ＝１．５４１８４Å
開始角度［２θ］：５
終了角度［２θ］：５０
連続スキャン
４〜２０°２θの範囲では遅いスキャン速度を使用した。
【００６０】
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）法（結晶性イクサベピロンＡ型、実施例４８、結晶形Ｌ）：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長２Θ＝２．０２２°）を装備したＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ粉末回折計、ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８４Å、実験室温度２２〜２５℃で行った。分析に先だって、微粉末を得るために試料を乳鉢と乳棒を使って穏やかにすり潰し、シリコンゼロバックグラウンドホルダに直接適用した。走査パラメータは、範囲：３〜４０度（２θ）、スキャンモード：連続スキャン、ステップサイズ：０．０１６７０、および１ステップあたりの測定時間：３７秒とした。
【００６１】
記載するＬ型のピーク位置は、シリコン粉末を、測定される試料と混合された内部標準として使用することによって決定された。シリコン（Ｓｉ）ピークの位置をシリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）理論ピーク：２８．４５度（２θ）に補正し、測定されたピークの位置をそれぞれ補正した。ピーク位置の数値報告についてはＳｉ標準に基づくピーク位置の補正を行ったが、図面に記載するディフラクトグラムには、この数値補正を反映するような改変は行われていない。
【００６２】
固体ＮＭＲ法
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１２５ＭＨｚおよび周囲温度（約２５℃−制御なし）で稼働するＢＲＵＫＥＲ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ＋分光計を使って、振幅変調交差分極、マジック角スピニングおよび高出力プロトンデカップリング法で記録した。外径４ｍｍのジルコニアローターを用いるプローブを使用した。稼働条件は、コンタクト時間：２ｍｓ、収集時間５０ｍｓ、リサイクル遅延：２秒２０４８スキャン、１１ｋＨｚのスピン速度とした。化学シフトは、グリシンの差し替え試料（テトラメチルシランのシグナルに対して１７６．０３ｐｐｍに割り当てられたカルボキシル炭素化学シフト）によって、基準値と関連づけた。
【００６３】
単結晶法
データは、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ＰＸ、ＣｕＫαで、φスキャンとωスキャンの組合せを使って、１７０Ｋにおいて収集した。全ての非水素原子の位置パラメータおよび異方性熱パラメータを精密化した。Ｈ原子は全て差フーリエ図に特定されたが、炭素原子に結合しているものは、幾何学的に再配置した。Ｈ原子は、まず最初に、それらの幾何学的位置関係を（ＣＨは０．９３〜０．９８Åの範囲、Ｎ−Ｈは０．８６Å、およびＯ−Ｈは０．８２Åに）調整し、Ｕｉｓｏ（Ｈ）を（親原子のＵｅｑの１．２〜１．５倍の範囲に）調整するために結合長および結合角に関するゆるい拘束条件を課して精密化した後、ライディング拘束条件を課して位置を精密化した。
データ収集：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  ＣＣＤ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２００２）、格子の精密化：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  ＲＥＤ、データ整理：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  ＲＥＤ、構造を解くために使用したプログラム：ＳＩＲ９２（Ａｌｔｏｍａｒｅら，１９９４）、構造および絶対配置解析を精密化するために使用したプログラム：ＣＲＹＳＴＡＬＳ（Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅら，２００３）、分子グラフィクス：Ｍｅｒｃｕｒｙ，ＤＳ  ＶｉｅｗｅｒＰｒｏ。
【００６４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
計器およびクロマトグラフィー条件
計器：ＵＶ検出器を装備したＨＰＬＣシステム
・流速：約０．５ｍＬ／分
・注入体積：約５μＬ
・カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８  １００Ａ  １００×３．０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｐａｒｔ．００Ｄ−４４６２−Ｙ０）
・カラム温度：３０℃
・検出器：ＤＡＤ（ＵＶ）波長２４７ｎｍ
・移動相：溶液Ａと溶液Ｂによる勾配溶出（表１参照）
溶液Ａ：バッファー溶液
溶液Ｂ：アセトニトリル／テトラヒドロフラン９０：１０（ｖ／ｖ）
バッファー溶液：約０．６６ｇのリン酸水素二アンモニウムを１０００ｍＬの水に溶解する。撹拌しながら、８５％オルトリン酸でｐＨ７．０±０．１に調節する。
【表１】
2013527239.tif 000003
・停止時間：４２分
・ポスト時間：５分
・希釈液：バッファー溶液／アセトニトリル７０：３０（ｖ／ｖ）
溶液の調製
１．ブランク：希釈剤を使用する。
２．試料調整：濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬのＩＸＢ試料溶液を調製する。
手順
ＨＰＬＣシステムのベースラインを安定させる。
希釈液を注入する。
試料溶液をクロマトグラフに注入する。
【実施例】
【００６５】
実施例１：ＵＳ６，３６５，７４９の実施例１による粗イクサバピロン（Ｉｘａｂａｐｉｌｏｎｅ）の調製：
Ａ．（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アジド−１２，１３−エポキシ４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−７−ヒドロキシ−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６−ヘプタデセン酸
エポチロンＢ（０．３５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を触媒量（８０ｍｇ，６９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、その懸濁液をＡｒ下、２５℃で３０分撹拌した。その結果生じた明黄色の均一溶液を、アジ化ナトリウム（５４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の脱気Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ）溶液で一度に処理した。反応混合物を４５℃に１時間温め、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３．０×１５ｃｍ，９５：５．０：０．５ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）によって精製することで、化合物Ａ（０．２３ｇ，６１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）：５４９（Ｍ−Ｈ）−。
【００６６】
Ｂ．（３Ｓ，６Ｂ，７Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１５−アミノ−１２，１３−エポキシ−４，４，６，８，１２，１６−ヘキサメチル−７−ヒドロキシ−１７−（２−メチル−４−チアゾリル）−５−オキソ−１６−ヘプタデセン酸
化合物Ａ（２０ｍｇ，３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を、Ａｒ下、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ，７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４５℃に温め、１４時間撹拌し、２５℃まで冷却した。その結果生じたイミノホスホランを水酸化アンモニウム（２８％，０．１ｍＬ）で処理し、反応混合物を再び４５℃に温めた。４時間後に、揮発物を減圧下で除去し、残渣を上述のように精製することで、化合物Ｂ（１３ｍｇ，７０％）を得た。
【００６７】
Ｃ．［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｓ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
化合物Ｂ（０．３３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を、Ａｒ下、０℃において、固形ＮａＨＣＯ３（０．４２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．５４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた懸濁液を４℃で２４時間撹拌し、０℃のリン酸バッファー（２５０ｍＬ，ｐＨ＝７）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１０％ＬｉＣｌ水溶液（１２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２．０×１０ｃｍ，２−５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３勾配溶出）によって精製し、次にＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（２ｍｍ  ＳｉＯ２  ＧＦローター，２−５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３勾配溶出）を使って再精製することで、標題化合物（０．１３ｇ，４０％）を無色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１４．５Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１４．５Ｈｚ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．４１（ａｓｅｒｉｅｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ，７Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）：５０５．４（Ｍ−Ｈ）−．
【００６８】
実施例２：イクサベピロンＣ型
粗イクサベピロン（１．０ｇ；ＨＰＬＣ純度≒６３％）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１２５ｍｇ）に溶解し、シクロヘキサン（２ｍＬ）を滴下したところ、白色生成物の沈殿が起こって、懸濁液が形成された。その懸濁液を終夜４℃に保ってから濾過した。集められた固形物を、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）を使ってフィルター上でスラリーにしてから、それを窒素流下、フィルター上で乾燥することで、イクサベピロンを白色固形物（０．３ｇ）として得た。
【００６９】
実施例３：イクサベピロンＤ型
粗イクサベピロン（１．０ｇ；ＨＰＬＣ純度≒５０％）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を５０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温まで冷ましてから、終夜、４℃に冷却した。次に、その混合物を濾過し、集められた固形物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥した。イクサベピロンが帯黄色固形物（２２０ｍｇ）として単離された。
【００７０】
実施例４：多形的に純粋なイクサベピロンＣ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながらアセトニトリル０．２ｍｌに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００７１】
実施例５：イクサベピロンＥ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をメタノール１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７２】
実施例６：イクサベピロンＥ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をエタノール１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７３】
実施例７：イクサベピロンＦ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）を１．２５ｍｌのアセトン−水混合物（８０：２０，ｖ／ｖ）に溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７４】
実施例８：イクサベピロンＦ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながらアセトン０．２ｍｌに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００７５】
実施例９：イクサベピロンＦ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を５０μｌのアセトンと水の混合物（８０：２０，ｖ／ｖ）中でスラリーにした。そのスラリーを、７２時間にわたって、４０℃と室温の間の温度サイクルに付した。これは、４０℃に加熱するようにプログラムされたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００温度コントローラに接続されたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０００振とう台を使って達成した。電力も４時間ごとに入／切を切り換えるようにプログラムして、試料に対する温度サイクリング効果を効果的にもたらした。室温でシリンジを使って固形物と上清を分離し、固形物をデシケータ中、窒素の気流下および／または減圧下で乾燥した。その結果得られた全ての固形物を、初期帰属のためにＰＸＲＤで分析した。
【００７６】
実施例１０：イクサベピロンＧ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）を１，４−ジオキサン１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７７】
実施例１１：イクサベピロンＨ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をクロロホルム１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７８】
実施例１２：イクサベピロンＩ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００７９】
実施例１３〜１５：イクサベピロンＩ型
イクサベピロン（５０ｍｇ）を、（４０℃に）加熱しながら３００ｍｌのＤＭＦに溶解した。その溶液を濾過し、リストＡから選択される貧溶媒５００ｍｌを加えることで混合物を得て、それを、固形物が形成されるまでよく振とうしながら、さらに維持した。室温でシリンジを使って固形物を分離し、デシケータ中、窒素の気流下および／または減圧下で乾燥した。その結果得られた固形物をＰＸＲＤによって分析した。
リストＡ：ペンタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（「ｔ−ＢＭＥ」）およびシクロヘキサン。
【００８０】
実施例１６：イクサベピロンＪ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながら、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）０．２ｍｌに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００８１】
実施例１７：イクサベピロンＫ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、５０μｌのアセトニトリルと水の混合物（９０：１０，ｖ／ｖ）中でスラリーにした。そのスラリーを、７２時間にわたって、４０℃と室温の間の温度サイクルに付した。これは、４０℃に加熱するようにプログラムされたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００温度コントローラに接続されたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０００振とう台を使って達成した。電力も４時間ごとに入／切を切り換えるようにプログラムして、試料に対する温度サイクリング効果を効果的にもたらした。室温でシリンジを使って固形物と上清を分離し、固形物をデシケータ中、窒素の気流下および／または減圧下で乾燥した。その結果得られた固形物を、初期帰属のためにＰＸＲＤで分析した。
【００８２】
実施例１８：非晶質イクサベピロン
イクサベピロン（約２５ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた生成物をＰＸＲＤで分析した。
【００８３】
実施例１９〜２４：イクサベピロンＡ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をリストＢから選択される溶媒１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた生成物をＰＸＲＤで分析した。溶媒としてアセトニトリルを使用した実験のＰＸＲＤを図１２に示す。
リストＢ：アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、メタノールと水の混合物（５０：５０，ｖ／ｖ）およびイソプロパノールと水の混合物（９０：１０，ｖ／ｖ）。
【００８４】
実施例２５〜３１：イクサベピロンＡ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をリストＣから選択される溶媒１．２５ｍｌ中でスラリーにした。そのスラリーを、７２時間にわたって、４０℃と室温の間の温度サイクルに付した。これは、４０℃に加熱するようにプログラムされたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００温度コントローラに接続されたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０００振とう台を使って達成した。電力も４時間ごとに入／切を切り換えるようにプログラムして、試料に対する温度サイクリング効果を効果的にもたらした。室温でシリンジを使って固形物と上清を分離し、固形物をデシケータ中、窒素の気流下および／または減圧下で乾燥した。その結果得られた全ての固形物を、初期帰属のためにＰＸＲＤで分析した。
リストＣ：酢酸エチル、トルエン、“ｔ−ＢＭＥ、ペンタン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫＢ）、酢酸イソプロピルおよび水。
【００８５】
実施例３２〜４１：イクサベピロンＡ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）をリストＤから選択される溶媒５０μｌ中でスラリーにした。そのスラリーを、７２時間にわたって、４０℃と室温の間の温度サイクルに付した。これは、４０℃に加熱するようにプログラムされたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００温度コントローラに接続されたＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０００振とう台を使って達成した。電力も４時間ごとに入／切を切り換えるようにプログラムして、試料に対する温度サイクリング効果を効果的にもたらした。室温でシリンジを使って固形物と上清を分離し、全ての固形物をデシケータ中、窒素の気流下および／または減圧下で乾燥した。その結果得られた全ての固形物を、初期帰属のためにＰＸＲＤで分析した。
リストＤ：エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、ＭＥＫ、メタノールと水の混合物（５０：５０，ｖ／ｖ）およびイソプロパノールと水の混合物（９０：１０，ｖ／ｖ）。
【００８６】
実施例４２：イクサベピロンＡ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながら０．２ＭＥＫに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００８７】
実施例４３：イクサベピロンＢ型
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をイソプロパノール１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。ＰＸＲＤを図１３に示す。
【００８８】
実施例４４：イクサベピロンＢ型
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながらイソプロパノール０．２ｍｌに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００８９】
実施例４５：イクサベピロンＢ型、Ｆ型およびＨ型の混合物
イクサベピロン（約２５ｍｇ）を１．２５ｍｌのＴＨＦと水の混合物（７０：３０，ｖ／ｖ）に溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００９０】
実施例４６：イクサベピロンＡ型およびＧ型の混合物
イクサベピロン（約２０ｍｇ）を、穏やかに加熱しながら１，４−ジオキサン０．２ｍｌに溶解した。その結果生じた溶液を固形二酸化炭素／アセトン浴に投入することによって約−２０℃まで急冷してから、温度が約−２０℃の冷凍庫に移した。
【００９１】
実施例４７：イクサベピロンＢ型、Ｃ型およびＦ型の混合物
イクサベピロン（約２５ｍｇ）をアセトニトリルと水の混合物（９０：１０，ｖ／ｖ）１．２５ｍｌに溶解した。その溶液を窒素下でエバポレートし、その結果生じた固形物をＰＸＲＤで分析した。
【００９２】
実施例４８：純粋なイクサベピロンの調製
イクサベピロン（粗製物，１ｇ）を室温でアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を形成させた。その溶液を１時間加熱還流（約５６℃）してから、１時間かけて室温まで冷却した。冷却した混合物を１時間撹拌してから、濾過した。集められた固形物をアセトン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下（１〜１０ｍｂａｒ）、４０℃で乾燥した。収率５０％；ＨＰＬＣ純度：９９．９４％。試料をＰＸＲＤで分析した（Ａ型）。
【００９３】
実施例４９：イクサベピロンＬ型の調製
イクサベピロン（１００ｍｇ）を室温でアセトン（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、開放したバイアル中、室温で、撹拌せずに、体積が２ｍＬになるまで自発的に濃縮させた。次に、結晶が形成されるまで（約２週間）、バイアルを閉じておいた。母液をデカントすることで、ＩＸＢの結晶を得た。生成物を窒素下、約２５℃の温度で乾燥した。試料をＰＸＲＤで分析した（Ｌ型）。
【００９４】
この生成物の単結晶ＸＲＤ解析によって示された結晶水和物は、この物質を加工する際の雰囲気から導入された水の結果として、またはこの物質と接触していた溶媒中に存在する痕跡量の水によって、またはこれらの要因の組合せによって、作り出されたものであると考えられる。
【００９５】
実施例５０：イクサベピロンＬ型の調製
５０℃のアセトン（１．８ｍｌ）中のイクサベピロン（２２０ｍｇ）の懸濁液に水（０．２ｍｌ）を加えたところ、透明な溶液が形成された。その溶液を約１時間かけて室温まで冷却したところ、生成物の結晶化が起こった。その結果生じた懸濁液を室温で１時間撹拌してから、濾過し、固形物をフィルター上で、窒素下、約２５℃の温度において乾燥した。イクサベピロンが白色生成物（１７０ｍｇ）として回収された。
【００９６】
実施例５１：イクサベピロンＬ型の調製
９：１アセトン／Ｈ２Ｏ（４５ｍｌ）中のイクサベピロン（５．３ｇ；ＨＰＬＣ純度９８．７３％）の懸濁液を５０℃で加熱し、水（３ｍｌ）を加えたところ、透明な溶液が形成された。その溶液を約１時間かけて０℃に冷却したところ、生成物の結晶化が起こった。その結果生じた懸濁液を０℃で１時間撹拌してから、濾過した。集められた固形物を９：１アセトン／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で、窒素流下、２５℃において乾燥した。イクサベピロンが白色生成物（４．８ｇ；ＨＰＬＣ純度９９．５５％）として回収された。
【００９７】
実施例５２：イクサベピロンＬ型の調製
８：２アセトン／Ｈ２Ｏ（４５ｍｌ）中のイクサベピロン（２．７ｇ；ＨＰＬＣ純度９８．４０％）の懸濁液を５０℃で加熱することで、透明な溶液が形成された。その溶液を約１時間かけて０℃に冷却したところ、生成物の結晶化が起こった。その結果生じた懸濁液を０℃で１時間撹拌してから、濾過した。集められた固形物を９：１アセトン／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で、窒素流下、２５℃において乾燥した。イクサベピロンが白色生成物（２．３ｇ；ＨＰＬＣ純度１００．００％）として回収された。
【００９８】
実施例５３：イクサベピロンＬ型の調製
９：１アセトン／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中のイクサベピロン（４．７５ｇ；ＨＰＬＣ純度６９．６０％）の懸濁液を４０℃に加熱したところ、透明な溶液が形成された。その溶液を約１時間かけて０℃に冷却したところ、生成物の結晶化が起こった。その結果生じた懸濁液を０℃で１時間撹拌してから、濾過した。集められた固形物を９：１アセトン／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で、窒素流下、２５℃において乾燥した。イクサベピロンが白色固形物（１．７ｇ；ＨＰＬＣ純度９４．６４％）として回収された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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