(57)【要約】  式（Ｉ）のテトラヒドロキノリン化合物及びその塩、2013510120.tif 000276このような化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの療法における使用。【選択図】なし
2013510120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化１】
2013510120.tif 000273
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はベンジルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、又は
（ｉｉｉ）式（ｉｉｉ）の基であり、
【化２】
2013510120.tif 000274
（式中、
Ｘは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は基Ｌ−Ｙであり、式中、Ｌは単結合又はＣ１−６アルキレン基であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又はＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して水素、ヘテロシクリル環、ヒドロキシにより置換されてもよいＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリル環であるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は共に結合して、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、又はオキソにより置換されてもよいヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである）
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルである）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物
【化３】
2013510120.tif 000275
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｃ、及びＸは、式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｓ及びＲは、隣接するキラル中心における立体化学を示す）
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｘが、フェニル又はピリジルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘが、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａが、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、基ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａが、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、基ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、及びジアザピニルからなる群より選択されるヘテロシクリル環を形成し、前記環は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、又はオキソにより置換されてもよい）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａが、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、単結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、ＣＯ２Ｈ基である）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
実施例１〜１２３のいずれか１つに記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
１種以上の他の治療活性剤と共に、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組合せ医薬製剤。
【請求項１８】
療法で使用するための請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態の治療において使用するための請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記疾患又は病態が、慢性の自己免疫及び／又は炎症性病態である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記疾患又は病態が、癌である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療するための薬剤の製造における請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、それを必要としている被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療する方法。
【請求項２４】
前記疾患又は病態が、慢性の自己免疫及び／又は炎症性病態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患又は病態が、癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とブロモドメインとを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロキノリン誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖ＤＮＡの長い鎖は、ヒストンタンパク質（大部分は、２コピーのヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４を含む）の八量体に巻き付いて、ヌクレオソームを形成する。次いで、この基本単位は、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによって更に圧縮されて、高度に凝縮したクロマチン構造を形成する。様々な異なる状態の凝縮が可能であり、この構造の堅固さは、細胞周期中に変化し、細胞分裂期の間が最もコンパクトである。クロマチン構造は、遺伝子転写の調節において重要な役割を果たしているが、これは、高度に凝縮したクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３及びＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸びるヒストンテイル内に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。これら修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチニル化、ＳＵＭＯ化が挙げられる。これらエピジェネティックマークは、特定の酵素によって生じたり消えたりし、前記酵素は、ヒストンテイル内の特定の残基にタグを配置して、エピジェネティックコードを形成し、これは、次いで、細胞によって解釈されて、クロマチン構造を遺伝子特異的に調節して、転写させる。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、大部分は遺伝子転写の活性化に関連しているが、その理由は、修飾が、静電気を変化させることによりＤＮＡとヒストン八量体との相互作用を弱めるためである。この物理的変化に加えて、エピジェネティックコードを読み取るために、特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化リシン残基に結合する。ブロモドメインは、ヒストンの状況において一般的ではあるが排他的ではなくアセチル化リシン残基に結合するタンパク質内の小さな（約１１０アミノ酸）特徴的ドメインである。ブロモドメインを含有することが知られている約５０のタンパク質のファミリーが存在し、それらは、細胞内で様々な機能を有している。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、近接する２つのアセチル化リシン残基に結合することができるタンデムなブロモドメインを含有する４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ−ｔ）を含み、相互作用の特異性を上昇させる。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活発に転写されている遺伝子に沿ってヒストンと会合すると報告されており、転写伸長の促進に関与している可能性があるが（非特許文献１）、一方、ＢＲＤ４は、誘導可能な遺伝子へのｐＴＥＦ−β複合体の動員に関与していると思われ、その結果、ＲＮＡポリメラーゼがリン酸化され、転写生産が増加する（非特許文献２）。また、ＢＲＤ４又はＢＲＤ３は、ＮＵＴ（精巣における核タンパク質）と融合して、上皮新生物の極めて悪性の形態である新規融合癌遺伝子ＢＲＤ４−ＮＵＴ又はＢＲＤ３−ＮＵＴを形成することが報告されている（非特許文献３及び４）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌物質の生成の原因であることを示唆している（非特許文献５）。ＢＲＤ−ｔは、精巣及び卵巣でのみ発現する。全てのファミリーのメンバーは、細胞周期の制御又は実行の局面において何らかの機能を有していると報告されており、細胞分裂中、染色体との複合体を保持することが示されている。これは、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。更に、一部のウィルスは、ウィルス複製の過程の一部として、これらタンパク質を利用して前記ウィルスのゲノムをホスト細胞のクロマチンに繋ぎ止める（非特許文献６）。
【０００５】
（特許文献１）には、ＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であるといわれているベンズイミダゾール誘導体が開示されており、これはウィルス感染／増殖に関して有用性を有する。
【０００６】
（特許文献２）には、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害するといわれている一連のチエノトリアゾロジアゼピエン誘導体が開示されており、これは、抗癌剤として有用であるといわれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−１５６３１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／０８４６９３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Lenoy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60
【非特許文献２】Hargreaves et al, Cell, 2009 138(1): 129-145
【非特許文献３】French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307
【非特許文献４】French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(20), 4135-4139
【非特許文献５】Oncogene, 2008, 27, 2237-2242
【非特許文献６】You et al Cell, 2004 117(3):349-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ブロモドメイン阻害剤とその同種のアセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物の新規クラス、より具体的には、ＢＥＴファミリーのブロモドメインのアセチル化リシン残基に対する結合を阻害する化合物の新規クラスが見出されている。このような化合物を以下「ブロモドメイン阻害剤」と称する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩、より具体的にはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2013510120.tif 000003
【００１１】
を提供する。
【００１２】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１種以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の第３の態様では、療法、特に、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１４】
本発明の第４の態様では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、それを必要としている被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の第５の態様では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化２】
2013510120.tif 000004
【００１７】
（式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はベンジルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、又は
（ｉｉｉ）式（ｉｉｉ）の基であり、
【化３】
2013510120.tif 000005
【００１８】
（式中、
Ｘは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は基Ｌ−Ｙであり、式中、Ｌは単結合又はＣ１−６アルキレン基であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又はＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して水素、ヘテロシクリル環、ヒドロキシにより置換されてもよいＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリル環であるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は共に結合して、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、又はオキソにより置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである）
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルである）
に関する。
【００１９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化４】
2013510120.tif 000006
【００２０】
（式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はベンジルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、又は
（ｉｉｉ）式（ｉｉｉ）の基であり、
【化５】
2013510120.tif 000007
【００２１】
（式中、
Ｘは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は基Ｌ−Ｙであり、式中、Ｌは単結合又はＣ１−６アルキレン基であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ又はＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して水素、ヘテロシクリル環、ヒドロキシにより置換されてもよいＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリル環であるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は共に結合して、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、又はオキソにより置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである）
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルである）
を提供する。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、環の２位及び４位における置換基に関して、テトラヒドロキノリン環に対してシス相対立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、（２Ｓ，４Ｒ）エナンチオマーである。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、又はベンジルである。１つの実施形態では、Ｒ１ａは、イソプロピルである。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００２６】
Ｒ４が式（ｉｉｉ）の基であり、Ｘがヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物については、ヘテロアリール基が炭素原子、又は存在する場合好適な窒素原子を介して分子の残りに結合してもよい。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｘがフェニルであるか、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基である式（ｉｉｉ）の基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｐがフェニル又はピリジルである式（ｉ）の基である。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｘがイミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基である式（ｉｉｉ）の基である。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａは、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは単結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、基ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである））である。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａは、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは単結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、基ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は共に結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、及びジアザピニルからなる群より選択されるヘテロシクリル環を形成し、前記環は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、又はオキソによって置換されてもよい）である。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａは、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、単結合、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、ＣＯ２Ｈ基である）である。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、式（ｉｉｉ）の基であり、Ｒ４ａは、基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、ＹはＯＨである）である。
【００３３】
１つの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素又はメチルである。
【００３４】
１つの実施形態では、Ｒ４ｃは、水素又はメチルである。
【００３５】
１つの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００３６】
１つの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその塩
【化６】
2013510120.tif 000008
【００３８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｃ及びＸは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｓ及びＲは、隣接するキラル中心における立体化学を意味する）を提供する。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｘは、式（Ｉａ）の化合物又はその塩（式中、Ｘはフェニル又はピリジルである）である。
【００４０】
各変数についての実施形態は、一般的に、各変数について別々に上記されるが、本発明は、その塩を含む上記実施形態の全ての組合せを含むことを意図する。
【００４１】
本発明に係る特定の化合物は、本明細書に記載する実施例１〜１２３又はその塩を含む。
【００４２】
本発明に係る具体的な化合物は、以下の化合物又はこれらの塩である：
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（２−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸、
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸、
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩、
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩、及び
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩。
【００４３】
本明細書全体を通して、特に指定しない限り、
・用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素又は臭素から選択される基を記載するために使用する；
・用語「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−６アルキル」は、それぞれ１〜４又は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝アルキル基を含む基又は基の一部を記載するために使用する。このような基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる；
・用語「Ｃ１−６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝アルキル基を含む二価ラジカルを記載するために使用する。このような基の好適な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）及びプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる；
・用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子が分子の残り又は上述のＣ１−６アルキル基に結合している基を記載するために使用する。好適な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンタオキシ及びヘキサオキシが挙げられる；
・用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する飽和４〜７員単環を記載するために使用する。好適な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアザピニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる；
・用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する芳香環又はベンゾ縮合芳香環を記載するために使用する。このような芳香環の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリジルが挙げられる。このようなベンゾ縮合芳香環の好適な例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル及びベンズオキサゾリルが挙げられる；
・用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、少なくとも３つかつ多くても７つの炭素原子を含有する非芳香族炭素環を記載するために使用する。Ｃ３−７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００４４】
・用語「アリール」は、フェニル又はナフチル等の芳香族炭化水素環を記載するために使用する。
【００４５】
・用語「置換される」は、特に指定しない限り同じであっても異なっていても善い命名されている（１つ又は複数の）置換基による複数の程度の置換を指す。置換基がヘテロ原子（例えば、Ｘがヘテロアリールである式（ｉｉｉ）の基における置換基Ｒ４ａ−４ｃ）を含む環に存在する場合、置換基は、炭素に存在してもよく、ヘテロ原子が適切な場合ヘテロ原子に存在してもよい。
【００４６】
本発明は、例えば、遊離塩基として、及びその塩として、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することと認識される。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
これらは医学において使用される可能性があるので、式（Ｉ）の化合物の塩類は、薬学的に許容可能であることが望ましい。好適な薬学的に許容し得る塩は、酸又は塩基付加塩を含んでもよい。本発明で使用する用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を意味し、それはレシピエントに投与する際に（直接又は間接的に）提供することができる。好適な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照されたい。典型的に、薬学的に許容し得る塩は、必要に応じて望ましい酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。得られる塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよく、溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物と好適な無機又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン又はヒスチジン）とを、任意で好適な溶媒中にて反応させて、通常例えば結晶化及び濾過によって単離される塩基付加塩を得ることによって、薬学的に許容し得る塩基付加塩を形成することができる。薬学的に許容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の一級、二級、及び三級アミンの塩を含む有機塩基の塩が挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物と好適な無機又は有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ベンゾイン、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸などのナフタリンスルホン酸、又はヘキサン酸）とを任意で好適な溶媒中にて反応させて、通常例えば結晶化及び濾過によって単離される塩を得ることによって、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）又はヘキサン酸塩を含んでもよく、これらであってもよい。
【００５０】
例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において他の非薬学的に許容可能な塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩を使用してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての化学量論的及び非化学量論的な形態をその範囲内に含む。
【００５２】
多くの有機化合物が、その中で反応するか、又はそれから沈殿又は結晶化する溶媒と複合体を形成することができると認識される。これら複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。高沸点を有する及び／又は水、キシレン、Ｎメチルピロリジノン、メタノール及びエタノールなどの水素結合を形成することができる溶媒を用いて溶媒和物を形成してもよい。溶媒を同定する方法としては、ＮＭＲ及び微量分析が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の全ての化学量論的及び非化学量論的な形態をその範囲内に含む。
【００５４】
本発明は、レシピエントに投与したとき（直接又は間接的に）本発明の化合物、又はその活性代謝産物若しくは残基を提供することができる本発明の化合物の全てのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者が認識可能である。しかし、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照し、これはこのような誘導体を教示する程度に参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶質か非晶質の形態であってもよい。更に、式（Ｉ）の化合物の結晶形態のうちのいくつかは、多形体として存在してもよく、これも本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形相は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）が挙げられるが、これらに限定されない多くの従来の分析技術を使用して特性評価及び識別することができる。
【００５６】
本明細書に記載する化合物は、光学異性体、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを形成することができるようにキラル原子を含有する。したがって、本発明は、例えば他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体であろうと、混合物（すなわちラセミ化合物及びラセミ混合物）であろうと、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体を包含する。例えば他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体は、他の異性体が１０％未満、具体的には約１％未満、例えば約０．１％未満しか存在しないように単離することができる。
【００５７】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって行うことができる。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、幾つかの互変異性型のうちの１つで存在してもよい。本発明は、個々の互変異性体であろうと、その混合物であろうと式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体を包含すると理解される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、異性体及び多形相が本発明の範囲内に含まれることは、前述の記載から認識される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって作製することができる。任意の既に定義された変数は、特に指示しない限り、引き続き既に定義された意味を有する。実例となる一般的な合成法を以下に記載し、次いで、具体的な式（Ｉ）の化合物又はその塩を実用的な実施例で調製する。
【００６１】
本発明は、更に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、又は（ｅ）から選択される製法を含む、式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製するための方法を提供する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む
【化７】
2013510120.tif 000009
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｈａｌは、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物又はその保護誘導体を含むハロゲンである
【化８】
2013510120.tif 000010
【００６３】
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＸは、式（Ｉ）に定義した通りである））；
（ｂ）式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物
【化９】
2013510120.tif 000011
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）に定義した通りである）と式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2013510120.tif 000012
【００６５】
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）とを反応させることを含む；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物
【化１１】
2013510120.tif 000013
【００６６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）に定義した通りである）と式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ１ＯＣ（Ｏ）Ｈａｌ（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）とを反応させることを含む；
（ｄ）Ｒ４ａが基Ｌ−Ｙ（式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｙは、ＮＲａＲｂである）である化合物について、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2013510120.tif 000014
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、式（Ｉ）に定義した通りである）の、式（ＩＸ）の化合物又はその保護誘導体による還元的アミノ化を含む
ＮＨＲ７Ｒ８（ＩＸ）
（式中、Ｒ７及びＲ８は、式（Ｉ）に定義した通りである）；
（ｅ）式（Ｘ）の化合物
【化１３】
2013510120.tif 000015
【００６８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、式（Ｉ）に定義した通りである）と式（ＸＩ）の化合物
Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ（ＸＩ）
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲンである）とを反応させることを含む。
【００６９】
製法（ａ）：
製法（ａ）については、好適なハロゲンは臭素である。この反応は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のボロン酸とを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の好適な触媒、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液等の塩基、及び例えばＤＭＥ、エタノール、又はトルエン等の好適な溶媒の存在下で、還流、例えば８５℃等の極端ではない温度で、例えば約１２時間等の５〜２４時間の期間攪拌することによって実施することができる。
【００７０】
例えばＬ１が臭素である式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の方法によって調製することができる。
【化１４】
2013510120.tif 000016
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物は、ラセミ体又は立体特異的異性体であってもよいとを認識される。一例として、式（ＩＩ）の化合物の立体特異的合成をスキーム２に提供する。
【化１５】
2013510120.tif 000017
【００７２】
図２に示す工程に関して、以下の反応条件を用いることができる。
【００７３】
工程１は、メタンスルホニル塩化物等の好適な試薬で、ＴＭＥＤＡ等の好適な塩基の存在下で、酢酸エチル等の好適な溶媒中にて、０℃等の好適な温度で、例えば１時間等の期間処理することによって実施することができる。
【００７４】
工程２は、テトラブチルアンモニウム臭化物及びシアン化ナトリウムからインサイチュで形成することができるテトラブチルアンモニウムシアン化物等の好適なシアン化物源を用いて、ＤＭＦ等の好適な溶媒中にて、４０℃等の好適な温度で実施することができる。
【００７５】
工程３は、メタンスルホン酸又はＴＦＡ等の好適な強酸の存在下で、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の好適な溶媒中にて、室温〜６０℃等の好適な温度で、例えば３〜２４時間の期間、実施することができる。
【００７６】
工程４は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の好適な触媒及び２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）等の好適なリガンドの存在下で、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下で、任意でフェニルボロン酸等の好適な触媒の存在下で、トルエン等の好適な溶媒中にて、８０℃等の高温で、１８時間等の好適な期間、１，４−ジブロモベンゼン又は１，４−ヨードブロモベンゼンとカップリングさせることにより実施することができる。あるいは、これは、最初に上記の通りブロモベンゼンとカップリングさせ、次いで、ＤＭＦ等の好適な溶媒中にて、０℃等の好適な温度で、例えば２０分間等の１時間未満の好適な期間、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭化剤で処理することによって２段階で実施してもよい。
【００７７】
工程５は、硫酸等の好適な酸を用いて、トルエン等の好適な溶媒中にて、６０℃等の好適な温度で、２時間等の好適な期間実施することができる。
【００７８】
工程６は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の好適な塩基を用いて、酢酸エチル又はＴＨＦ等の好適な溶媒中にて、０℃等の好適な温度で、例えば２０分間等の１時間未満の好適な期間実施することができる。
【００７９】
工程７は、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤を用いて、塩化マグネシウム等の好適なルイス酸の存在下で、エタノール等の好適な溶媒中にて、−５℃等の好適な温度で、次いで、塩酸等の好適な酸で処理することによって実施することができる。
【００８０】
工程８は、酸塩化物Ｒ３ＣＯＣｌと共に、ピリジンの存在下で、ＤＣＭ等の好適な溶媒中にて、０℃等の低温で、約２時間等の４時間未満攪拌することによって実施することができる。
【００８１】
工程９は、ｎ−ブチルリチウム等の好適な塩基の存在下で、ＴＨＦ等の好適な溶媒中にて、−７８℃等の好適な温度で実施することができる。
【００８２】
工程１０は、（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等の好適な触媒の存在下で、トルエン等の好適な溶媒中にて、室温等の好適な温度で、１８〜２４時間等の好適な時間、Eur. J. Org. Chem., 2004, p.959-964に記載の通り実施することができる。
【００８３】
式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は、市販されているか、又は本明細書に記載の方法又はそれに類似する手順によって調製することができる。
【００８４】
製法（ｂ）：
製法（ａ）については、好適なハロゲンは臭素である。この反応は、方法（ａ）に記載の条件と同様の条件下で実施することができる。
【００８５】
化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（Ｖ）の化合物は、市販されているか、又は本明細書に記載の方法又はそれに類似する手順によって調製することができる。
【００８６】
製法（ｃ）：
製法（ａ）については、好適なハロゲンは塩素である。この反応は、好適溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて、好適な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下で、室温等の極端ではない温度で実施することができる。
【００８７】
化合物（ＶＩ）の化合物は、スキーム３に概説する手順に従って調製することができる。
【化１６】
2013510120.tif 000018
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は本明細書に記載の方法又はそれに類似する手順によって調製することができる。
【００８９】
製法（ｄ）
この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム等の還元剤、及び触媒量の酢酸の存在下で、ＤＣＭ等の好適な溶媒中にて、例えば室温等の極端ではない温度で、式（ＩＸ）のアミン試薬と共に攪拌することによって実施することができる。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘはフェニルである）は、スキーム４に概説する代表的な手順に従って調製することができる。
【化１７】
2013510120.tif 000019
【００９１】
製法（ｅ）
製法（ｅ）については、好適なハロゲンは塩素である。この反応は、方法（ｃ）に記載の条件と同様の条件下で実施することができる。
【００９２】
式（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は本明細書に記載の方法又はそれに類似する手順によって調製することができる。
【００９３】
当業者は、製法（ａ）〜（ｅ）に記載の化合物のうちの１以上の官能基を保護することが有利である場合もあるということを認識する。保護基及びその除去手段の例は、T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバミン酸塩（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これは必要に応じて加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）により、又は還元的に（例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基の加水分解又は酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）により除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【００９４】
上記経路（ａ）〜（ｅ）のいずれかにおいて、様々な基及び部分が導入される合成経路の正確な順序は変更してもよいと認識される。製法の１つの段階で導入される基又は部分が後続の変換及び反応によって影響を与えないことを保証し、かつ適宜合成経路の順序を選択するのは当業者の技能の範囲内である。
【００９５】
上記特定の中間体化合物は、新規であると考えられるので、本発明の更なる態様を形成する。本発明の具体的な中間体化合物は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、及び式（Ｘ）の化合物である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、ブロモドメイン阻害剤であるので、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態の治療において有用性を有する可能性があると考えられる。
【００９７】
したがって、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態の治療において使用することができる。
【００９８】
したがって、本発明は、ブロモドメイン阻害剤が適応される任意の疾患又は病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００９９】
また、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１００】
また、それを必要としている被験体においてブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
好適には、それを必要としている被験体は、哺乳類、特にヒトである。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「有効な量」は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。更に、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防若しくは回復を改善させるか、又は疾患又は障害の進行速度の低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
【０１０３】
ブロモドメイン阻害剤は、全身又は組織の炎症、感染症又は低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、繊維症に関連する様々な疾患又は症状の治療、及びウィルス感染の予防及び治療において有用であると考えられる。
【０１０４】
ブロモドメイン阻害剤は、関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、１型糖尿病及び移植臓器の急性拒絶等の様々な慢性の自己免疫及び炎症性病態の治療において有用である場合がある。
【０１０５】
ブロモドメイン阻害剤は、様々な急性炎症性病態、例えば、急性痛風、巨細胞性動脈炎、狼瘡腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器障害を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器障害を伴う脈管炎、及び移植臓器の急性拒絶の治療において有用である場合がある。
【０１０６】
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺障害、ＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、脳膜炎、マラリア、並びにインフルエンザ、帯状疱疹、単純疱疹、コロナウイルスなどのウィルス感染に関連するＳＩＲＳ等の細菌、ウィルス、真菌、寄生虫、又はこれらの毒素の感染に対する炎症反応を伴う疾患又は病態の予防又は治療において有用である場合がある。
【０１０７】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管乏血（卒中）、急性冠症候群、腎臓の再潅流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス手順、肺、腎臓、肝臓、胃腸、又は末梢の四肢塞栓症等の虚血再潅流傷害に関連する病態の予防又は治療において有用である場合がある。
【０１０８】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、及びアルツハイマー病等のＡＰＯ−Ａ１の調節を介して脂質代謝異常の治療において有用である場合がある。
【０１０９】
ブロモドメイン阻害剤は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症及び心臓の繊維症等の繊維症の病態の治療において有用である場合がある。
【０１１０】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、アデノウイルス及びポックスウイルス、並びに他のＤＮＡウィルスなどのウィルス感染の予防及び治療において有用である場合がある。
【０１１１】
ブロモドメイン阻害剤は、血液、肺を含む上皮、乳房及び結腸癌、中線癌、間充織、肝臓、腎臓、及び神経の腫瘍を含む癌の治療において有用である場合がある。
【０１１２】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が示す疾患又は病態は、敗血症、熱傷、膵臓炎、大外傷、出血及び乏血などの全身性炎症反応症候群に関連する疾患から選択される。この実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳ、ショックの発症、急性の肺障害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓、及び胃腸の傷害を含む多臓器機能不全症候群の発生率、並びに死亡率を低下させるために診断時点で投与される。別の実施形態では、高リスクの敗血症、出血、広範囲にわたる組織損傷、ＳＩＲＳ又はＭＯＤＳ（多臓器機能障害症候群）に関連する手術又は他の手技の前にブロモドメイン阻害剤を投与する。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック又は内毒素血症である。別の実施形態では、急性又は慢性の膵炎の治療のためにブロモドメイン阻害剤が適応される。別の実施形態では、熱傷の治療のためにブロモドメインが適応される。
【０１１３】
１つの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態は、単純疱疹の感染及び再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒト乳頭腫ウィルス、子宮頸部新生物、アデノウイルス感染、急性呼吸器病、牛痘及び天然痘等のポックスウイルス感染、及びアフリカ豚コレラウィルスから選択される。１つの特定の実施形態では、皮膚又は頚部上皮のヒト乳頭腫ウィルス感染を治療するためにブロモドメイン阻害剤が適応される。
【０１１４】
用語「ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は病態」は、上記の疾患状態のいずれか又はすべてを含むことを意図する。
【０１１５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とブロモドメインとを接触することを含むブロモドメインを阻害する方法を提供する。
【０１１６】
療法で使用するために、未加工の化学物質として式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を投与し得ることが可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが一般的である。
【０１１７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩と、１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な塩は、上記の通りである。担体、希釈剤、又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容できなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することを含む医薬組成物を調製するための製法を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のうちのいずれかの治療において使用するためのものであってよい。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物において使用することを意図しているので、それらは、各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（重量ベースで重量％）で提供されることが好ましいことは容易に理解される。
【０１１９】
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で提示してもよい。好ましい単位投薬組成物は、日用量若しくはサブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有しているものである。したがって、このような単位用量は、１日に２回以上投与してもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書に上記した通り、（１日に２回以上投与するために）日用量若しくはサブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。
【０１２０】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内）経路によって投与するために適応することができる。このような組成物は、薬学分野において公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と会合させることによって調製することができる。
【０１２１】
１つの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、特に静脈内投与に適している。
【０１２２】
１つの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。
【０１２３】
非経口投与に適している医薬組成物としては酸化防止剤、バッファ、静菌剤、及び組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射液；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数用量用の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアルで提示してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射剤用の水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から即時注射液及び懸濁剤を調製してもよい。
【０１２４】
経口投与に適している医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性の液体における液剤又は懸濁剤；食用の発泡体又はホイップ；あるいは水中油型エマルション又は油中水型エマルション等の個々の単位として提示してもよい。
【０１２５】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口で無毒な薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせてもよい。錠剤又はカプセル剤に配合するのに好適な粉末は、（例えば、微粉化により）化合物を好適な細かい大きさにし、同様に調製された医薬担体、例えば、例えばデンプン又はマンニトール等の食用炭水化物等と混合することによって調製することができる。また、着香剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１２６】
カプセル剤は、上記の通り、粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンシースに充填することにより作製することができる。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤及び滑沢剤を添加してもよい。また、カプセル剤を服用するときの薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。
【０１２７】
さらに、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。これら剤形において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、好適には粉砕されている化合物と、上記のような希釈剤又は基剤、及び任意でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、四級塩等の吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム等の吸着剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、又はセルロース若しくは高分子物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、スクリーンに通すことによって顆粒化することができる。別の顆粒化法として、粉末混合物を打錠機に通し、その結果、不完全に形成された小塊を顆粒にしてもよい。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより、錠剤成形型にくっつくことを防ぐために潤滑してもよい。次いで、潤滑された混合物は錠剤に圧縮される。また、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、自由流動不活性担体と組合せ、顆粒化又はスラッギング工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーラー、糖又は高分子物質のコーティング、及びろうの光沢コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供してもよい。異なる単位投薬量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【０１２８】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの口腔液は、所与の量が所定の量の化合物を含有するように、単位剤形で調製してもよい。シロップは、好適な着香水溶液に化合物を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、非毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ハッカ油などの着香用添加物、あるいは天然甘味料、又はサッカリン、又は他の人工甘味料などを添加してもよい。
【０１２９】
適切な場合、経口投与用投薬量単位組成物は、マイクロカプセル化してもよい。また、製剤は、例えば、ポリマー、ろう等の微粒子物質でコーティングするか又は埋め込むことにより、長時間又は持続して放出するように調製することもできる。
【０１３０】
また、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多重層小胞などのリポソーム送達系の形で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３１】
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル、スプレー、エアゾール剤又は油剤として製剤化してもよい。
【０１３２】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療の場合、組成物は、局所用の軟膏剤又はクリーム剤として塗布されることが好ましい。軟膏剤に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン又は水に混和性である軟膏基剤のいずれかを使用してもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を含むクリーム剤に製剤化してもよい。
【０１３３】
目への局所投与に適している医薬組成物としては、好適な担体、特に水性溶媒に活性成分を溶解又は懸濁させた点眼薬が挙げられる。
【０１３４】
鼻又は吸入投与するための剤形は、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤又は乾燥粉末として便利に製剤化することができる。
【０１３５】
吸入投与に好適な及び／又は適している組成物については、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩が、例えば、微粉化により得られる粒径減少形態であることが好ましい。径減少（例えば、微粉化）化合物又は塩の好ましい粒径は、（例えばレーザー回折を使用して測定したとき）約０．５〜約１０ミクロンのＤ５０値によって定義される。
【０１３６】
例えば、吸入投与するためのエアゾール製剤は、薬学的に許容し得る水性又は非水性溶媒における活性物質の溶液又は微細懸濁液を含んでもよい。エアゾール製剤は、霧吹き装置又は吸入器と共に用いるためのカートリッジ又はリフィルの形態をとってもよい密閉容器内の、無菌形態の単回又は複数回用量で提示されてもよい。あるいは、密閉容器は、容器の内容物が１度排出されたら廃棄されることを意図する絞り弁（定量吸入器）を備える単回用量鼻吸入器又はエアゾールディスペンサ等の単一式分配装置であってもよい。
【０１３７】
剤形がエアゾールディスペンサを含む場合、圧縮空気、二酸化炭素、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）等の有機噴射剤等の好適な加圧噴射剤を収容することが好ましい。好適なＨＦＣ噴射剤としては１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン及び１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。エアゾール剤形は、ポンプ式霧吹き器の形態をとってもよい。加圧エアゾールは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有してもよい。これは、懸濁製剤の分散特性及び均質性を改善するために、更なる賦形剤、例えば、共溶媒及び／又は界面活性剤を配合することを必要とする場合がある。溶液製剤は、エタノール等の共溶媒の添加を必要とする場合もある。
【０１３８】
吸入投与に好適な及び／又は適している医薬組成物では、前記医薬組成物は、乾燥粉末吸入可能組成物であってもよい。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール又はデンプン等の粉末基剤、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩（好ましくは、粒径減少形態、例えば、微粉化形態）、及び任意でＬ−ロイシン又は別のアミノ酸等の性能変更剤、及び／又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム等のステアリン酸の金属塩を含んでもよい。好ましくは、乾燥粉末吸入可能組成物は、ラクトース、例えば、ラクトース一水和物と式（Ｉ）の化合物又はその塩との乾燥粉末ブレンドを含む。このような組成物は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されており、例えば、英国特許出願公開第２２４２１３４  Ａ号明細書に記載されているＤＩＳＫＵＳＲ装置等の好適な装置を用いて患者に投与することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、流体ディスペンサ、例えば、流体ディスペンサのポンプ機構にユーザが印加した力が印加されたときに、それを通して定量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサから送達するための流体製剤として製剤化してもよい。このような流体ディスペンサは、一般的に、複数の一定用量の流体製剤の容器を備え、前記用量は、順次ポンプを作動させたときに分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、流体製剤を鼻腔に噴霧分配するためにユーザの鼻孔に挿入する構成であってもよい。前述の種類の流体ディスペンサは、国際公開第２００５／０４４３５４号に記載及び図示されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重篤度、製剤の性質、並びに投与経路を含む多数の要因に依存し、最終的には主治医又は獣医の裁量である。医薬組成物において、経口又は非経口投与用の各投薬量単位は、遊離塩基として計算される本発明の化合物を０．０１〜３０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇ含有することが好ましい。鼻又は吸入投与用の各投薬量単位は、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ含有することが好ましい。
【０１４１】
式（Ｉ）の薬学的に許容し得る化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、例えば、１日当たり０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ又は１日当たり０．５〜１０００ｍｇの経口又は非経口用量、あるいは１日当たり０．００１〜５０ｍｇ又は１日当たり０．０１〜５ｍｇの鼻又は吸入用量の日用量（成人患者の場合）で投与することができる。この量は、合計日用量が同じになるように、１日当たり単回用量、又はより一般的には１日当たり多数（２、３、４、５、又は６）のサブ用量で投与することができる。その塩の有効な量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効な量の比率として決定することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも１つの他の薬学的活性剤の使用とを含む。好ましくは、本発明に係る併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも１つの他の薬学的活性剤の使用とを含む。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩と他の薬学的活性剤とは、単一の医薬組成物で共に投与されてもよく、別々に投与されてもよく、別々に投与されるとき、同時に投与してもよく、任意の順序で順次投与してもよい。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩並びに他の薬学的活性剤の量と、投与の相対的タイミングとは、望ましい併用療法の効果を得るために選択される。したがって、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの他の薬学活性剤とを含む組合せを提供する。
【０１４３】
したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、例えば、抗生物質、抗ウィルス剤、グルココルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニスト、及びベータ−２アゴニストから選択される１以上の他の治療剤と組合せて使用してもよく、これらを含んでもよい。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が、通常吸入、静脈内、経口、又は鼻内経路によって投与される他の治療剤と組合せて投与される場合、得られる医薬組成物も同じ経路で投与することができると認識される。あるいは、組成物の個々の成分を異なる経路で投与してもよい。
【０１４５】
本発明の１つの実施形態は、１つ又は２つの治療剤を含む組合せを包含する。
【０１４６】
適切な場合、他の治療成分は、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は可溶性等の物理的特性を最適化するために、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩、又は酸付加塩等の塩の形態で、あるいはプロドラッグとして、あるいは例えば低級アルキルエステル等のエステルとして、あるいは例えば水和物等の溶媒和物として用いてもよいことが当業者には明らかである。また、適切な場合、治療成分は、光学的に純粋な形態で用いてもよいことも明らかである。
【０１４７】
上記組合せは、医薬組成物の形態で用いるために便利に提示されてもよく、したがって、薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に上に定義される組合せを含む医薬組成物は、本発明の更なる態様を表す。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、下記方法又は類似する方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体及び実施例は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の調製を例証するためのものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１４９】
一般的な実験の詳細
言及される全ての温度は摂氏である。
【０１５０】
略記
ＡｃＯＨは、酢酸を指す。 
ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを指す。 
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指す。 
ＣＶは、カラム体積を指す。 
ＤＣＭは、ジクロロメタンを指す。 
１，２−ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンを指す。 
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。 
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。 
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。 
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。 
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを指す。 
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。 
ＦＭＯＣは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを指す。 
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。 
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを指す。 
ＩＰＡは、プロパノ−２−オルを指す。 
ｉ−Ｐｒ２Ｏは、ジイソプロピルエーテルを指す。 
ＬｉＡｌＨ４は、水素化アルミニウムリチウムを指す。 
Ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐを指すＭＤＡＰは、自動分取ＨＰＬＣを指す。 
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを指す。 
ＭｅＯＨは、メタノールを指す。 
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを指す。 
Ｍｐは、融点を指す。 
ｒ．ｔ．は、室温を指す。 
Ｒｔは、保持時間を指す。 
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを指す。 
ＴＭＥＤＡは、テトラメチルエチレンジアミンを指す。 
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指す。 
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。 
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０１５１】
本明細書に言及されるＬＣ−ＭＳ方法Ａ〜Ｆの実験の詳細は、以下のとおりである：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）は、４０℃でＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）にて実施し、１ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、アンモニア溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）でｐＨ１０に調整された水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウムで溶出した：０〜１．５分  １〜９７％のＢ、１．５〜１．９分  ９７％のＢ、１．９〜２．０分、１００％のＢ。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計にて記録した。イオン化データは、最も近い整数に丸めた。
【０１５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）は、４０℃でＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）にて実施し、１ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液（溶媒Ａ）及びギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜１．５分  ３〜１００％のＢ、１．５〜１．９分  １００％のＢ、１．９〜２．０分、３％のＢ。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計にて記録した。イオン化データは、最も近い整数に丸めた。
【０１５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）は、４０℃でＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）にて実施し、１ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液（溶媒Ａ）及びトリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜１．５分  ３〜１００％のＢ、１．５〜１．９分  １００％のＢ、１．９〜２．０分、３％のＢ。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。質量スペクトルは、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計にて記録した。イオン化データは、最も近い整数に丸めた。
【０１５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）は、ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）にて実施し、３ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、水中０．０％のＨＣＯ２Ｈ及び０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）と、水中９５％のアセトニトリル及び０．０５％のＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜０．７分  ０％のＢ、０．７〜４．２分  ０→１００％のＢ、４．２〜５．３分  １００％のＢ、５．３〜５．５分  １００→０％のＢ。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー陽イオン化［［Ｍ＋Ｈ］＋及び［Ｍ＋ＮＨ４］＋分子イオンを得るための（ＥＳ＋ｖｅ］又はエレクトロスプレー陰イオン化「Ｍ−Ｈ］−分子イオンを得るための（ＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にて記録した。この装置の分析データは、以下の式：［Ｍ＋Ｈ］＋又は「Ｍ−Ｈ］−で得られる。
【０１５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ  １８カラム（１００×４．６ｍｍ  ｉｄ）にて実施し、５ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、水中０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）及び１００％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜４分  ０〜１００％のＢ、４〜５分  １００％のＢ。質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学陽イオン化［ＭＨ］＋分子イオンを得るためのＡＰ＋ｖｅ］又は大気圧化学陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）］−分子イオンを得るためのＡｐ−ｖｅ］を用いてｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ質量分析計にて記録した。この装置の分析データは、以下の式：［Ｍ＋Ｈ］＋又は「Ｍ−Ｈ］−で得られる。
【０１５６】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）は、３０℃でＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．３．５μｍパッキング直径）にて実施し、−３ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液（溶媒Ａ）及びトリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜０．１分  ３％のＢ、０．１〜４．２分  ３→１００％のＢ、４．２〜４．８分、１００％のＢ、４．８〜４．９分  １００→３％のＢ、４．９〜５．０分  ３％のＢ。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を平均し、陽性のエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計に質量スペクトルを記録した。イオン化データは、最も近い整数に丸めた。
【０１５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）は、４０℃でＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）にて実施し、１ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液（溶媒Ａ）及びギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜１．５分  １〜９７％のＢ、１．５〜１．９分  ９７％のＢ、１．９〜２．０分、９７〜１００％のＢ。ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計にて記録した。イオン化データは、最も近い整数に丸めた。
【０１５８】
ＬＣ／ＨＲＭＳ：分析ＨＰＬＣは、Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３３×３ｍｍ  ｉｄ）にて実施し、１．３ｍＬ／分の流速で、以下の溶出勾配を用いて、水中０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）及び１００％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出した：０〜０．５分  ５％のＢ、０．５〜３．７５分  ５→１００％のＢ、３．７５〜４．５  １００％のＢ、４．５〜５  １００％→５％のＢ、５〜５．５  ５％のＢ。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー陽イオン化［ＭＨ］＋分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］又はエレクトロスプレー陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）］−分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］を用いてｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計にて記録した。
【０１５９】
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋによって販売されているＴＬＣプレートの使用を指す。
【０１６０】
「質量自動分取」／「分取質量分析ＨＰＬＣ」は、以下のような系で実施した；Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｇｒａｄｉｅｎｔポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクト／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔマネージャー、Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ−廃棄物収集器、Ｇｉｌｓｏｎ  １１５分画後ＵＶ検出器、及びコンピュータシステムを含むＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム。用いられるカラムは、典型的に、寸法が内径２０ｍｍ及び長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相の粒径は、５μｍである。流速は、適切な溶出勾配を用いて、０．１％のギ酸又はトリフルオロ酢酸の水溶液（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸又はトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（溶液Ｂ）で２０ｍＬ／分であった。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブモード、交互スキャンを用いてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に記録した。用いたソフトウェアは、ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０であったか、又は等価な別のシステムを用いる。
【０１６１】
方法 ギ酸塩
【０１６２】
ＬＣ条件
ＨＰＬＣは、周囲温度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）において実施した。 
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
２０ｍＬ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又は４０ｍＬ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）の流速で、１５又は２５分（延長実行）にわたって勾配として実行。
【０１６３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。
【０１６４】
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
イオン化モード：ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレイの交互走査
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．５０秒
飛び越し走査遅延：０．２０秒
【０１６５】
方法 ＨｐＨ
【０１６６】
ＬＣ条件
ＨＰＬＣは、周囲温度で、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又はＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）において実施した。 
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した、水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム
Ｂ＝アセトニトリル
２０ｍＬ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又は４０ｍＬ／分（１００ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）の流速で、１５又は２５分（延長実行）にわたって勾配として実行。
【０１６７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。
【０１６８】
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
イオン化モード：ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレイの交互走査
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．５０秒
飛び越し走査遅延：０．２０秒
【０１６９】
方法 ＴＦＡ
【０１７０】
ＬＣ条件
ＨＰＬＣは、周囲温度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）ので実施した。 
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
２０ｍＬ／分（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）又は４０ｍＬ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、ｉ．ｄ  ５μｍ  パッキング直径）の流速で、１５又は２５分（延長実行）にわたって勾配として実行。
【０１７１】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの信号を合計した。
【０１７２】
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレイ
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．５０秒
飛び越し走査遅延：０．２０秒
【０１７３】
シリカクロマトグラフィー技術は、自動（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）技術又はプレパックドカートリッジ（ＳＰＥ）若しくは手動でパックされるフラッシュカラムにおいける手動クロマトグラフィーのいずれかを含む。
【０１７４】
マイクロ波化学作用は、典型的に、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成器等の好適なマイクロ波反応器システムで照射する密閉容器で実施される。
【０１７５】
商業的供給元の名称が化合物又は試薬の名称の後に記載される場合、例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」又は「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」は、化合物Ｘが、名称が記載されている商業的供給元等の商業的供給元から入手可能であることを意味する。
【０１７６】
同様に、文献又は特許の参照文献が化合物の名称の後に記載される場合、例えば、化合物Ｙ（欧州特許第０１２３４５６号明細書）は、化合物の調製について、名称が記載されている参照文献に記載されていることを意味する。
【０１７７】
上述の実施例の名称は、化合物命名プログラム「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」を用いて得た。
【０１７８】
中間体１
［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩
【化１８】
2013510120.tif 000020
【０１７９】
４−ホルミルフェニルボロン酸（５ｇ、３３，３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を、窒素下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中にて攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ：水（４：１、約５０ｍＬ）で希釈し、７０ｇのＳＣＸカートリッジに適用し、混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で溶出し、次いで、ＭｅＣＮ中２Ｍのアンモニア（４００ｍＬ）で溶出した。中性及び塩基性の画分を別々の蒸発乾固させた。中性画分をＭｅＯＨ：水（４：１、約５０ｍＬ）に再溶解させ、７０ｇのＳＣＸカートリッジに適用し、混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で溶出し、次いで、ＭｅＣＮ中２Ｍのアンモニア（４００ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発乾固させ、他の塩基性画分と合わせ、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＩＰＡ中のＨＣｌ（１０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、蒸発させて淡黄色の油状物を得、週末の間ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌した。混合物を濾過し、洗浄し（ジエチルエーテル（２５ｍＬ））、乾燥させて、白色の固体（８．２４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．４５、ＭＨ＋＝２２０
【０１８０】
中間体２
（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化１９】
2013510120.tif 000021
【０１８１】
｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド（調製については中間体３０を参照されたい）（１０９ｇ、０．２７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）懸濁液に、６ＮのＨＣｌ（１３６ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を添加した。得られた均質な混合物を還流させながら２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（１Ｌ）に取り、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、有機物をＤＣＭ（２×０．５Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びｉＰｒ２Ｏ（１Ｌ）中で残渣を加熱し、濾過した後、白色の沈殿物（７０ｇ、７０％）として表題化合物を得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１９分。
【０１８２】
中間体３
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンアミン
【化２０】
2013510120.tif 000022
【０１８３】
ＮａＨ（４７．３ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ピリジンアミン（３１０ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ入手可能）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍＬ）に添加し、３０分間氷浴中で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に加温し、ヨウ化メチル（０．１２３ｍＬ、１．９７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を更に水（２０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性のフリットを通して乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて２５＋ＳシリカカートリッジでＳＰＡによって精製した。適切な画分を回収し、濃縮して、白色の固体（７９．１ｍｇ）として望ましい生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．３９、ＭＨ＋＝１８７
【０１８４】
中間体４
（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩
【化２１】
2013510120.tif 000023
【０１８５】
シス−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体４５を参照されたい）（４５．５３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解させ、１０分間かけてＨＣｌ（２−プロパノール中の５Ｍ溶液）（４０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。更に１０分間攪拌した後、オレンジ色の溶液を濃縮した。オレンジ色のゴム状固体にエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を１時間攪拌した。この時間後、淡黄色の粉末状懸濁液が形成された。混合物を一晩静置し、次いで、黄色の固体を濾取し、固体をエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固体である（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（４６．６５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．４６、ＭＨ＋＝２８５
【０１８６】
中間体５
（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化２２】
2013510120.tif 000024
【０１８７】
｛１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド（調製については中間体６を参照されたい）（１．００ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ塩酸（１．２１６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）と混合し、２４時間８５℃で還流させながら撹拌した。混合物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色の固体（１．２４２ｇ）を得た。残渣を４０＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜１９：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、淡黄色の固体（０．７８２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５７、ＭＨ＋＝３９２
【０１８８】
中間体６
｛（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド
【化２３】
2013510120.tif 000025
【０１８９】
（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド（調製については中間体４４を参照されたい）（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸（１．５７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、中間体１）をエタノール（８ｍＬ）、トルエン（８．００ｍＬ）と混合した。炭酸カリウム（１．４０２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で還流させながら窒素下で攪拌した。３時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の別のサンプルを添加し、反応物を放置して一晩攪拌した。反応物を蒸発乾固させた。残基をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水（１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、黒色の固体を得、これを２０ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で溶出し、次いで、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（３００ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、暗赤色の固体を得、これを４０＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜１９：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色／オレンジ色の固体（１．００ｇ）を得た。
【０１９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７、ＭＨ＋＝４２０
【０１９１】
中間体７
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２４】
2013510120.tif 000026
【０１９２】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１．６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．７８０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を３０分間脱気し、次いで、撹拌し、１００℃で１時間窒素下で加熱した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。疎水性のフリットを通して有機層を乾燥させて、真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサン中２０〜７５％の酢酸エチル勾配を使用して４０＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させて、黄色の固体として必要な生成物（１．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９、ＭＨ＋＝３９５
【０１９３】
中間体８
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化２５】
2013510120.tif 000027
【０１９４】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（９５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これに固体としてｔｅｒｔ−ブチル１ピペラジンカルボン酸塩（６７．３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間懸濁液として撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチした。有機物を分離し、水性物をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で還元して、無色の固体（１３５ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭに溶解させ、自動フラッシュクロマトグラフィー用に１２＋Ｍシリカカートリッジにロードした。１０ＣＶのイソヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチル勾配を用い、適切な画分を真空内で攪拌して、無色の油状物を得、一晩高真空で乾燥させた（９８ｍｇ）。
【０１９５】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３２、ＭＨ＋＝５６５
【０１９６】
中間体９
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸塩
【化２６】
2013510120.tif 000028
【０１９７】
１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸塩（４８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を使用して実施例１９と同様の方法でこれを調製し、１０ＣＶのガソリン中２０〜１００％の酢酸エチル勾配で精製して、望ましい生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２４、ＭＨ＋＝５７９
【０１９８】
中間体１０
１−メチルエチル［（シス）―１−アセチル−６−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝、アミノ）−１−ピペリジニル］メチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２７】
2013510120.tif 000029
【０１９９】
１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルバミン酸塩（４８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから入手可能）を使用して実施例１９と同様の方法でこれを調製し、１０ＣＶのガソリン中２０〜１００％の酢酸エチル勾配で精製して、望ましい生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２６、ＭＨ＋＝５７９
中間体１１
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸塩
【化２８】
2013510120.tif 000030
【０２００】
１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸塩（４８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を使用して実施例１９と同様の方法でこれを調製し、１０ＣＶのガソリン中２０〜１００％の酢酸エチル勾配で精製して、望ましい生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３６、ＭＨ＋＝５７９
【０２０１】
中間体１２
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２９】
2013510120.tif 000031
【０２０２】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７５ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）及び酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間溶液を通して窒素を吹き込むことにより、混合物を脱気した。次いて、反応物を撹拌し、２４時間１００℃で加熱した。ＬＣＭＳによって分析したとき、出発物質は見出されなかった。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いて２５＋Ｓシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮して、望ましい生成物（１７０ｍｇ）を含有するオフホワイトの固体を得た。これを更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１２、ＭＨ＋＝４１７
【０２０３】
中間体１３
１，１−ジメチルエチル４−（５−ヨード−２−ピラジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化３０】
2013510120.tif 000032
【０２０４】
５ｍＬの丸底フラスコ内で以下を混合した：ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボン酸塩（１１０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａから入手可能）、２−ブロモ−５−ヨードピラジン（１４０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）及びＤｉｐｅａ（０．１１２ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）。反応物を攪拌し、４０時間１００℃で加熱還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性のフリットを通して乾燥させ、濃縮した。
【０２０５】
サンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ  ２×１ｍＬに溶解させ、ＭＤＡＰによって精製した。溶媒を真空内で蒸発させて、必要な生成物である１，１−ジメチルエチル４−（５−ヨード−２−ピラジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（９８．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．２０、ＭＨ＋＝３９１
【０２０６】
中間体１４
１，１−ジメチルエチル４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化３１】
2013510120.tif 000033
【０２０７】
マイクロ波バイアル内で以下を混合した：ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボン酸塩（１３５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａから入手可能）、３，６−ジクロロピリダジン（９０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）及びＤＩＰＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）。反応物を攪拌し、１００℃で２０分間、次いで１５０℃で３０分間Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性のフリットを通して乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて１２＋ＭシリカカートリッジでＳＰＡによって精製した。適切な画分を回収し、濃縮して、白色の固体として望ましい生成物である１，１−ジメチルエチル４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（１１４．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８５、ＭＨ＋＝２９９
【０２０８】
中間体１５
［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ジメチルアミン
【化３２】
2013510120.tif 000034
【０２０９】
４−ブロモピラゾール（１００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−塩化エチル（０．０８５ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に懸濁させ、１時間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にてマイクロ波状態下で６０℃に加熱した。ＴＨＦ（１．７０１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）中２Ｍのジメチルアミンを添加し、混合物を週末の間静置した。混合物を１時間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にてマイクロ波状態下で６０℃に加熱し、次いで、２時間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にてマイクロ波状態下で１００℃に加熱した。混合物を濾過し、１３ｍｂａｒに蒸発させ、５ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出し、次いで、２Ｍのメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）で溶出した。塩基性の画分を蒸発させて、無色の油状物（９９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．４３、ＭＨ＋＝２１８
【０２１０】
中間体１６
１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン
【化３３】
2013510120.tif 000035
【０２１１】
４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製については中間体２９を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１１３ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で撹拌し、５日間６０℃に加熱した。混合物をＭｅＯＨ／水に完全に溶解させ、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードした。ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出し、次いで、２Ｍのメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。塩基性の画分を蒸発乾固させて、望ましい生成物（１０１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０４、ＭＨ＋＝２６０
【０２１２】
中間体１７
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸塩
【化３４】
2013510120.tif 000036
【０２１３】
１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバミン酸塩（２２９ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を使用して、中間体１６と同様の方法でこれを調製した。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０７、ＭＨ＋＝３７５
【０２１４】
中間体１８
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化３５】
2013510120.tif 000037
【０２１５】
１，１−ジメチルエチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（２１３ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を使用して、中間体１６と同様の方法でこれを調製した。
【０２１６】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１２、ＭＨ＋＝３５９
【０２１７】
中間体１９
１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化３６】
2013510120.tif 000038
【０２１８】
マイクロ波バイアル内で以下を混合した：ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボン酸塩（１１０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａから入手可能）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（９５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから入手可能）及びＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）。反応物を攪拌し、０．５時間１５０℃でＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性のフリットを通して乾燥させ、濃縮して、望ましい生成物（１６２．３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．２６、ＭＨ＋＝３４３
【０２１９】
中間体２０
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミル−２−フラニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化３７】
2013510120.tif 000039
【０２２０】
１−メチルエチル（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０〜（２３．４７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び（４−ホルミル−２−フラニル）ボロン酸（６８．２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）と混合し、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、２．５日間９０℃で窒素下にて撹拌した。反応物Ａを蒸留水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させて、濃茶色の固体（１８４ｍｇ）を得、これをＭＤＡＰを用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色／茶色の固体（３２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１、ＭＨ＋＝３８５
【０２２１】
中間体２１
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（５−ホルミル−２−フラニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化３８】
2013510120.tif 000040
【０２２２】
５−ホルミル−２−フラニル）ボロン酸（６８．２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を使用して中間体７と同様の方法でこれを調製し、２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜１３：２０）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、濃茶色の固体（１８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９０、ＭＨ＋＝３８５
【０２２３】
中間体２２
１−メチルエチル（シス）−１−アセチル−６−｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化３９】
2013510120.tif 000041
【０２２４】
２−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については中間体２８を参照されたい）（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び１−メチルエチル［１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（中間体１２、１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６９．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と混合し、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、１時間９０℃で窒素下にて攪拌した。混合物を蒸留水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合せて、洗浄し（ブライン、３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体を得、これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上にロードし、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：２）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、固体（３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９５、ＭＨ＋＝５３０
【０２２５】
中間体２３
５−ブロモ−２−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン
【化４０】
2013510120.tif 000042
【０２２６】
１Ｍ  ＴＨＦ（１．８５８ｍＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムを０℃に冷却した。５−ブロモ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）ピリジン（調製については中間体２５を参照されたい）（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、窒素下でＬｉＡｌＨ４に滴下し、撹拌した。還元剤に添加した後、溶液を室温に加温した。１時間後、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて、茶色／黄色の固体（１５９ｍｇ）を得た。これを２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜９７：３）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、濃黄色の固体（６１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５３、ＭＨ＋＝２５７
【０２２７】
中間体２４
２−ブロモ−５−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン
【化４１】
2013510120.tif 000043
【０２２８】
２−ブロモ−５−（１−ピペリジニルカルボニル）ピリジン（中間体２６、２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２３と同様の方法でこれを調製して、茶色／オレンジ色の固体（１４１ｍｇ）として望ましい生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．４８、ＭＨ＋＝２５５
【０２２９】
中間体２５
５−ブロモ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）ピリジン
【化４２】
2013510120.tif 000044
【０２３０】
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（５０１ｍｇ、２．４８０ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）をＨＡＴＵ（２３５８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６２５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３０７ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２．５ｍＬ）に溶解させ、１８時間窒素下で撹拌した。反応物を蒸留水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（２×５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、濃茶色の固体（２．４３ｇ）を得た。粗生成物を４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：２、１９ＣＶ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、濃黄色の固体（５７３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３、ＭＨ＋＝２７１
【０２３１】
中間体２６
２−ブロモ−５−（１−ピペリジニルカルボニル）ピリジン
【化４３】
2013510120.tif 000045
【０２３２】
６−ブロモ−ニコチン酸（５０１ｍｇ、２．４８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を用いて中間体２５と同様の方法でこれを調製し、白色／黄色の固体（５０６ｍｇ）として望ましい生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８０、ＭＨ＋＝２７１
【０２３３】
中間体２７
１−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン
【化４４】
2013510120.tif 000046
【０２３４】
２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（１９８ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能）を酢酸（０．１４８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１２８ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）と混合し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９．５ｍＬ）に溶解させ、３０分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１１ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１１ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）の第２のサンプルを添加し、反応物を放置して４．５日間窒素下で撹拌した。反応物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（４０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色の固体を得た。これを重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体（２１４ｍｇ）を得た。これを２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜４９：１、２２ＣＶ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、濃黄色の固体（１３４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．４７、ＭＨ＋＝２６３
【０２３５】
中間体２８
２−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４５】
2013510120.tif 000047
【０２３６】
４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製については中間体２９を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をカリウムフタルイミド（１５９ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とを混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）に溶解させ、２０時間１２０℃で窒素下にて撹拌した。反応物を放置して室温に冷却し、生成物を蒸留水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン、３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、白色の固体を得た。生成物を２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、白色の固体（８５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１、ＭＨ＋＝３２０
【０２３７】
中間体２９
４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４６】
2013510120.tif 000048
【０２３８】
４−ブロモピラゾール（７００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、炭酸セシウム（２３２８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−塩化エチル（０．５９２ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから入手可能）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４ｍＬ）に懸濁させ、１時間Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ内にてマイクロ波状態下で６０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間で分配した。水層を廃棄し、有機物を洗浄し（水３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させて、望ましい生成物（８６８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３、ＭＨ＋＝２１１
【０２３９】
中間体３０
｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝ホルムアミド
【化４７】
2013510120.tif 000049
【０２４０】
［１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（調製については中間体４８を参照されたい）（９５ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びピペリジン（３１ｇ、０．３ｍｏｌ）のジクロロエタン（２Ｌ）溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｇ、０．３３ｍｏｌ）及び酢酸（３３ｇ）を添加した。２時間撹拌した後、ｔ．ｌ．ｃモニタリングが反応の完了を示し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に混合物を注いだ。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した後に有機相を抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上に乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。ＤＣＭ／ヘキサンの混合物中で残渣を粉砕させて、白色の固体として表題化合物（１０９ｇ、９５．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２２分。
【０２４１】
中間体３１
（３Ｓ）−３−（フェニルアミノ）ブタンニトリル
【化４８】
2013510120.tif 000050
【０２４２】
（３Ｓ）−３−アミノブタンニトリル（８．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／１００３２１号パンフレットに記載されている通り調製することができる）、ブロモベンゼン（１６．１６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で合わせ、４５分間窒素下で攪拌した。フェニルボロン酸（０．１８７ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．１８８ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を窒素下にてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．６７ｍｌ）中で合せ、４５分間撹拌した。ＴＨＦ溶液をトルエン溶液に添加し、反応物を一晩かけて８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水及びブライン（各５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗生成物を最小限のＤＣＭに取り、３３０ｇのＣｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬカラムに適用し、１ＣＶはシクロヘキサン中５％の酢酸エチル、次いで、１２ＣＶにわたっての５〜３０％の酢酸エチルで溶出し、３ＣＶは３０％で保持した。ＵＶ収集；４５０ｍＬの画分。生成物をオフホワイトの固体（１１．３５２６ｇ）として単離した。 
ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７、ＭＨ＋＝１６１
【０２４３】
中間体３２
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンニトリル
【化４９】
2013510120.tif 000051
【０２４４】
（３Ｓ）−３−（フェニルアミノ）ブタンニトリル（調製については、中間体３１を参照されたい）（１１．３５２６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）に窒素下で取り、氷浴で冷却した。ＮＢＳ（１２．６１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を攪拌した。２０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を２ＭのＮａＯＨ×２、水、及びブライン（各５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クリーム色の固体として生成物（１７．３ｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５、ＭＨ＋＝２３９
【０２４５】
中間体３３
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンアミド
【化５０】
2013510120.tif 000052
【０２４６】
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンニトリル（調製については中間体３２を参照されたい）（１７．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に取り、Ｈ２ＳＯ４（１９．２８ｍｌ、３６２ｍｍｏｌ）を添加した。二相混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、ＬＣＭＳによってほんの少量のＳＭが残ったので、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水相を１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クリーム色の固体として生成物（１７．５ｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７７、ＭＨ＋＝２５７
【０２４７】
中間体３４
１−メチルエチル｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタノイル｝カルバミン酸塩
【化５１】
2013510120.tif 000053
【０２４８】
（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタンアミド（調製については中間体３３を参照されたい、２４．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８５０ｍＬ）に取り、＜−９℃（内部）に冷却した。イソプロピルクロロギ酸塩（１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで、温度を０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２３２ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔブトキシド（１８．６１ｇ、２３２ｍｍｏｌ））をゆっくり添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、ＬＣＭＳによって確認したところ、完全な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（２０００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物として生成物（１７．９ｇ）を得た。 
ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９、ＭＨ＋＝３４３
【０２４９】
代替方法
１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩（中間体４９、９．３８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を窒素下でトルエン（２８１ｍＬ）中にて攪拌し、（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（中間体５０、３．３５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。触媒はゴム状の球を形成し、溶液は不透明な黄色の混合物になり、２０分間攪拌した。４−ブロモアニリン（１４．１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加したところ、溶液は透明な薄茶色になり、ゴム状の触媒は更に溶解した。混合物を一晩撹拌した。
【０２５０】
同様に、１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩（中間体４９、８．５１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の第２のバッチを窒素下でトルエン（２５５ｍＬ）中にて攪拌し、（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（中間体４４、３．０４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。触媒はゴム状の球を形成し、溶液は不透明な黄色の混合物になり、２０分間攪拌した。４−ブロモアニリン（１２．８３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加したところ、溶液は透明な薄茶色になり、ゴム状の触媒は更に溶解した。混合物を一晩撹拌した。
【０２５１】
２つの反応混合物を合わせ、１．５ｋｇのＩｓｃｏシリカＲｅｄｉｓｅｐカラムにロードした。カラムをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０％→０．５％、１９ＣＶ）で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、薄茶色の油状物を得た。混合物を４０℃で一晩真空下にて乾燥させて、白色の固体（２４．２ｇ、全体として６７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１、ＭＨ＋＝３４３．ｅｅ＝９２％。
【０２５２】
中間体３５
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化５２】
2013510120.tif 000054
【０２５３】
１−メチルエチル｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ブタノイル｝カルバミン酸塩（調製については中間体３４を参照されたい）（１７．９ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に取り、ＣＯ２／アセトン浴中にて−１０℃未満（内部）に冷却した。ＮａＢＨ４（１．３８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、温度を−５℃未満に保ちながら、水中の塩化マグネシウム六水和物（１１．３５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を＜０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温し、１時間攪拌した。得られた濃い懸濁液をクエン酸（２５．０５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２０５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０５ｍＬ）の混合物に注いだ。二相混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳはＳＭの残りを示さなかったので、有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の固体として生成物（１４．１ｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３、ＭＨ＋＝３２７
【０２５４】
中間体３６
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化５３】
2013510120.tif 000055
【０２５５】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．４８７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（７ｍＬ）及び無水トルエン（７．００ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を１０分間脱気した。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗反応混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配し、室温で３０分間攪拌した。薄い灰色の固体が沈殿したので、それを濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、８５４ｍｇの灰色の固体を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．００、ＭＨ＋＝３９５
【０２５６】
中間体３７
１−メチルエチル［（シス）―１−アセチル−６−（１−｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化５４】
2013510120.tif 000056
【０２５７】
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体１７を参照されたい）（２７６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４６と同様の方法でこれを調製した。２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムで精製を実施し、ＤＣＭ中０〜６％の２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出して、望ましい化合物（１３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８２、ＭＨ＋＝５８３
【０２５８】
中間体３８
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化５５】
2013510120.tif 000057
【０２５９】
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体１８を参照されたい）（２１１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４６と同様の方法でこれを調製した。１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムで精製を実施し、ＤＣＭ中の０〜４％の２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出して、望ましい化合物（６８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８０、ＭＨ＋＝５６９
【０２６０】
中間体３９
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化５６】
2013510120.tif 000058
【０２６１】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３４．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒから入手可能）、炭酸カリウム（３３．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９４ｍｇ、６．０１μｍｏｌ）と混合し、エタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーター内で１時間９０℃にて窒素を流したマイクロ波バイアル中で加熱し、混合物を一晩放置して室温に冷却した。残渣を蒸留水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体を得た。１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムで精製を実施し、シクロヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９６、ＭＨ＋＝４０２
【０２６２】
中間体４０
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化５７】
2013510120.tif 000059
【０２６３】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい、１２５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に溶解させ、これに水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１４．９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０２１ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で一晩攪拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２．５ｍｇ）を添加した。ＬＣＭＳ分析によれば変換はまだ完了していなかったので、更に水素化ナトリウム（２．５ｍｇ）を添加した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水性物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、次いで、真空内で還元させて、黄色の油状物（２２３ｍｇ）を得、一晩真空下で乾燥させた。油をＤＣＭに溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、及びシクロヘキサン中１０〜４５％の酢酸エチルの勾配を使用して精製するために１２＋Ｓシリカカートリッジにロードした。適切な画分を合わせ、真空内で還元させて、僅かに黄色の油状物（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１３、ＭＨ＋＝３８３
【０２６４】
中間体４１
（（シス）−（６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド
【化５８】
2013510120.tif 000060
【０２６５】
３Ｌの４つ口フラスコに、窒素雰囲下で、Ｎ−ビニルホルムアミド（６６．２ｇ、０．９４６ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を充填した。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２３９ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を乳状混合物に−５℃で滴下した。１５分間後、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液中の中間体４６（１５０ｇ、０．４７３ｍｏｌ）を−５℃で添加した。２時間後、混合物をゆっくり且つ慎重にＮａＨＣＯ３飽和溶液（５Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（２Ｌ）を添加し、混合物を別の分液漏斗に移した。有機層を分離し、１×２００ｍＬのＨ２Ｏ、１ｘ２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、固体を１×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。沈殿物が生じるまで濾液を徐々に濃縮し、混合物を２時間氷浴中で冷却した。ブーフナー漏斗を通して沈殿物を濾過し、２×１００ｍＬのｉＰｒ  ２Ｏで洗浄して、固体として標題化合物（７１ｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ｍ／ｚ２６９及び２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２９分。
【０２６６】
中間体４２
（（シス）−（６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド
【化５９】
2013510120.tif 000061
【０２６７】
中間体４７を使用して、中間体４１に記載の方法に類似する方法によって標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）ｍ／ｚ２８４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６分。
【０２６８】
中間体４３
［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化６０】
2013510120.tif 000062
【０２６９】
（（シス）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）ホルムアミド（調製については中間体４１を参照されたい）（７１ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）及びピリジン（３５０ｍＬ）混合物溶液に、０℃で塩化アセチル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、混合物を、砕氷（２ｋｇ）と濃ＨＣｌ（４５０ｍＬ）との混合物に注いだ。生成物をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で濃縮させて、オフホワイトの固体として予測生成物（８２ｇ、１００％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，３Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）２．４（ｍ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）５．８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）
【０２７０】
中間体４４
［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド
【化６１】
2013510120.tif 000063
【０２７１】
中間体４２を使用して、中間体４３に記載の方法に類似する方法によって標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）ｍ／ｚ３２４．９４［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝２．３８分。
【０２７２】
中間体４５
（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化６２】
2013510120.tif 000064
【０２７３】
［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（調製については中間体４３を参照されたい）（４ｇ、１２．９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、６ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間還流させながら攪拌し、２ＮのＮａＯＨを添加することによって媒体を塩基性にした。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、有機物質をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油状物（３．３ｇ、９１％）として表題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１８分。
【０２７４】
中間体４６
［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］（４−ブロモフェニル）アミン
【化６３】
2013510120.tif 000065
【０２７５】
３Ｌの４つ口フラスコ内のベンゾトリアゾール（１３９ｇ、１．１６ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）懸濁液に、窒素雰囲下で、４−ブロモアニリン（２００ｇ、１．１６ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を室温で添加した。次いで、滴下漏斗を介して、トルエン（２００ｍＬ）溶液中のアセトアルデヒド（６４．７ｍＬ、１．１７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は徐々に均質になり、次いで、沈殿物が生じる。得られた混合物を窒素雰囲下で１２時間攪拌し、次いで濾過する。沈殿物をトルエン中で再結晶化させて、白色の固体として標題化合物（３０４ｇ、８２％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ２．１（ｍ，３Ｈ）４．９（ｍ，０．６６Ｈ）５．１５（ｍ，０．３３Ｈ）６．５−６．９（ｍ，３Ｈ）７．２−８．２（ｍ，７Ｈ）
【０２７６】
中間体４７
［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］（４−ブロモフェニル）アミン
【化６４】
2013510120.tif 000066
【０２７７】
プロピオンアルデヒドを使用して、中間体４６に記載の方法に類似する方法によって標題化合物を調製し、白色の粉末として単離した。ｍｐ：１３２℃。
【０２７８】
中間体４８
［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド：
【化６５】
2013510120.tif 000067
【０２７９】
［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］ホルムアミド（調製については中間体４３を参照されたい）（８２ｇ、０．２６３ｍｏｌ）のＤＭＥ（２Ｌ）溶液に、室温で（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（５１．４ｇ、０．３４ｍｏｌ）を添加する。Ｎａ２ＣＯ３（５２７ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．２ｇ、１０％ｗ／ｗ）の２Ｎ溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下で加熱還流する。２時間後、反応が完了し、減圧下で混合物を濃縮する。残渣を水（１Ｌ）に取り、濃くなった混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、分液漏斗に移す。濃い色の沈殿物が形成され、有機相を分離した後濾過によって単離する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物中で有機残渣を沈殿させた後、黄色の固体として標題化合物（３７．５ｇ）を得る。濃い色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物中に取り、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８０／２比のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して、黄茶色の固体として標題化合物（４５ｇ）を得た。ｍｐ：８５．６℃。
【０２８０】
中間体４９
１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩
【化６６】
2013510120.tif 000068
【０２８１】
カルバミン酸イソプロピル（３０ｇ、２９１ｍｍｏｌ、ＴＣＩから入手可能）を３ＬのＬａｒａ容器に充填し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）を添加した。（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物（３１．２ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を窒素下で添加し、ジャケットを−３０℃に冷却した。溶液温度が−１７℃に達したら、反応温度を−１０℃〜−１８℃に保ちながら、１Ｍのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５５ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を２時間かけて蠕動ポンプによって添加した。添加が完了したら、混合物を３０分間攪拌し、０℃にした。ジエチルエーテル（４５０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（３７５ｍＬ）を添加し、激しく攪拌して混合物を２０℃にした。攪拌を停止し、層を分離させ、水層を流出させた。ブライン（３７５ｍＬ）を添加し、混合物を激しく攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させ、水層を流出させた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物（６０ｇ）を得た。混合物を４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ：酢酸エチル（１：１〜０：１、１０ＣＶ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、１５００ｇのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｉｓｃｏシリカカラムにロードし、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、オフホワイトの固体（１５．４１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６８、ＭＨ＋＝１７２
【０２８２】
中間体５０
（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ジトリフラートビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）
【化６７】
2013510120.tif 000069
【０２８３】
Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（６．０８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、Ａｖｏｃａｄｏから入手可能）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６２６ｍＬ）中で攪拌し、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を添加した。混合物を窒素下で３０分間攪拌したが、懸濁液は溶液にならなかったので、更にＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を更に３０分間攪拌し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解しているトリフラート銀（５．００ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を添加した。混合物は、オレンジ色の曇った懸濁液から黄色の懸濁液に変化した。混合物を１時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、蒸発させて、オレンジ色の固体を得た。残渣を真空下（約１４ｍｂａｒ）で室温にて週末の間乾燥させて、望ましい生成物（１０．６９ｇ）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  ２．０（ｓ，６Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．９（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），７．１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．５−７．９（ｍ，２２Ｈ）
【０２８４】
中間体５１
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−｛２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化６８】
2013510120.tif 000070
【０２８５】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、調製については中間体５２を参照されたい）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン（３１７ｍｇ）、１．０７８ｍｍｏｌ、調製については中間体５３を参照されたい）を、エタノール（３ｍＬ）及びトルエン（３．００ｍＬ）中で撹拌した。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を再度脱気し、４．５時間窒素下で加熱還流（９０℃）した。混合物を室温に冷却し、５ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、２Ｍのメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）で溶出し、塩基性画分を蒸発乾固させた。残渣を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ中０〜５％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色のゴム状物（２２３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７８、ＭＨ＋＝５０４
【０２８６】
中間体５２
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化６９】
2013510120.tif 000071
【０２８７】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を酢酸カリウム（０．３９９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）と混合し、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で６時間で窒素下で撹拌した。反応物を一晩放置して室温に冷却した。混合物を蒸留水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（７０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、黒色の液体（４．１１９ｇ）を得た。混合物を４０＋Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製して、シクロヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、透明で僅かに黄色の固体（１．４９８ｇ）を得、更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１３、ＭＨ＋＝４１７
【０２８８】
中間体５３
２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン
【化７０】
2013510120.tif 000072
【０２８９】
４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（３１７ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ、調製については中間体５４を参照されたい）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（０．９７３ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と共に炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間かけて８０℃に加熱し、次いで、８０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、２０ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードした。ＳＣＸをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出し、次いで、２Ｍのメタノール性アンモニア（１００ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発させて無色の油状物を得、２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ中０〜２．５％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させて、淡黄色の油状物（１５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６７、ＭＨ＋＝２９４
【０２９０】
中間体５４
４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化７１】
2013510120.tif 000073
【０２９１】
４−ブロモピラゾール（７００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、炭酸セシウム（２３２８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５９２ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから入手可能）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４ｍＬ）に懸濁させ、１時間Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ内でマイクロ波状態下にて６０に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間で分配した。水層を廃棄し、有機物を洗浄し（水×３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させて、望ましい化合物（８６８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８４、ＭＨ＋＝２１１
【０２９２】
中間体５５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化７２】
2013510120.tif 000074
【０２９３】
窒素下で０℃において塩化アルミニウム（６．９７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）懸濁液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（５．０８ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、メタノール（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（２３．０１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌを混合物にゆっくり添加した。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間室温で撹拌した。形成された沈殿物を濾取し、ＡｃＯＥｔですすぎ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（各２００ｍＬ）との間で分配した。二相混合物を２時間激しく撹拌した。２層を分離し、相分離器を用いて有機相を分離し、次いで、真空内で濃縮させて、第１のバッチの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンを得た。水層を別のＤＣＭ２００ｍＬで処理し、得られた二相混合物を２０分間激しく攪拌した。２層を分離し、相分離器を用いて有機相を分離し、次いで、真空内で濃縮させて、第２のバッチの（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミンを得た。両方のバッチを合わせて、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９３％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７８分、［Ｍ−Ｈ］−＝２８１．２１（１  Ｂｒ）
【０２９４】
中間体５６
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化７３】
2013510120.tif 000075
【０２９５】
室温の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５７を参照されたい）（２３８ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０μＬ、５９．０ｍｍｏｌ）（水中５０％ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。エタノールの大部分を真空内で除去し、残渣をＤＣＭに溶解させた。相分離器を用いて有機相を乾燥させ、次いで、真空内で濃縮して、白色の発泡体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（２６３ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．０８
【０２９６】
中間体５７
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化７４】
2013510120.tif 000076
【０２９７】
室温の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（３５５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）溶液を３０分間かけて家庭用掃除機で（ｕｎｄｅｒ  ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）脱気し、窒素で数回クエンチした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（ＩＩ）（１５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色の混合物を１００℃で５時間窒素下で攪拌し、次いで、室温に冷却した。不溶性物を濾取し、ＡｃＯＥｔですすぎ、次いで、漂白剤で破壊した。有機相を水で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を水で２回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、白色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２３８ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１４
【０２９８】
中間体５８
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化７５】
2013510120.tif 000077
【０２９９】
室温の１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体５９を参照されたい）（２１６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６７１ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黒色の混合物をこの温度で３５分間撹拌した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４上で残渣を精製して、非常に淡い黄色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１５６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１４
【０３００】
中間体５９
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化７６】
2013510120.tif 000078
【０３０１】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸（調製については実施例４を参照されたい）（４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９９ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．７３３ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）で満たした。トリエチルアミン（５８．２ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（２９．７ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で９０℃にて２０時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。揮発分の大部分を真空内で除去した。残渣をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相を水／ブライン（１／１）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。１００Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０〜５０％のＡｃＯＥｔ）上でＳＰ４により残渣を精製して、黒色の発泡体として１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．１９
【０３０２】
中間体６０
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化７７】
2013510120.tif 000079
【０３０３】
フラスコにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（７２．４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色の溶液を５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体５６を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、混合物を窒素下で３．５時間１００℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔに溶解させた。有機相を水で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を水で３回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（ヘキサン中２３〜６３％のＡｃＯＥｔ勾配）上でＳＰ４により残渣を精製して、白色の発泡体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（１３２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］−＝４８６．２３
【０３０４】
中間体６１
エチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩
【化７８】
2013510120.tif 000080
【０３０５】
フラスコに、エチル（４−ブロモフェニル）酢酸塩（０．１７４ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（４１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で満たし、窒素で流した。得られた混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで、室温に冷却した。１，４−ジオキサンの大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５〜２５％の（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ））上でＳＰ４により残渣を精製して、エチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩（２７０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．０９
【０３０６】
中間体６２
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化７９】
2013510120.tif 000081
【０３０７】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキシル酸（調製については中間体６３を参照されたい）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）で満たし、混合物をＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル］カルバミン酸塩（調製については中間体６４を参照されたい）（６８．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間窒素下で室温にて攪拌し、７時間１１０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配し、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を水で２回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中８〜３８％の（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ））を用いてＳＰ４により残渣を精製して、淡黄色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（７０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１４
【０３０８】
中間体６３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボン酸
【化８０】
2013510120.tif 000082
【０３０９】
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．３６５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を、ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボン酸塩（調製については中間体６５を参照されたい）（１．９８２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物をこの温度で１６時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。水性の残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＜２）で水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、無色の結晶性固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキシル酸（１．４５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．０７
【０３１０】
中間体６４
１，１−ジメチルエチル［２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル］カルバミン酸塩
【化８１】
2013510120.tif 000083
【０３１１】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル（シアノメチル）カルバミン酸塩（１．５６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（１５ｍＬ）及びヒドロキシルアミン（水中５０％ｗ／ｗ、２．４５１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で満たし、得られた混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、相分離器を用いて有機相を乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中で残渣を粉砕して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル［２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル］カルバミン酸塩（１．８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３１２】
中間体６５
ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボン酸塩
【化８２】
2013510120.tif 000084
【０３１３】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２．４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．５８８ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ−ミュー（ｍ）−アセタトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］二パラジウム（ＩＩ）（ヘルマンの触媒）（０．３０５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（７．２３ｇ、９７ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．８５８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６８０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を、２つの密閉した２０ｍＬのバイアル中で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と合わせ、混合物を１８０℃で３０分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応の完了時にマイクロ波シールを明確に上げ、２０ｍＬのシリンジ及び針を用いることによって圧力を放出した。バイアルを開け、２５０ｍＬの三角フラスコ内で黒色の反応混合物を合せ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で処理した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。５０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０〜１００％のＡｃＯＥｔ）上でＳＰ４を用いて残渣を精製して、ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボン酸塩（１．８２２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１１
【０３１４】
中間体６６
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化８３】
2013510120.tif 000085
【０３１５】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキシル酸（調製については中間体６３を参照されたい）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル］カルバミン酸塩（調製については中間体６７を参照されたい）（６８．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間窒素下でこの温度にて攪拌し、７時間１１０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配し、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を水で２回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中８〜３８％の（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ））を用いてＳＰ４により残渣を精製して、淡黄色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０４分、［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝４０２．０
【０３１６】
中間体６７
１，１−ジメチルエチル［３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピル］カルバミン酸塩
【化８４】
2013510120.tif 000086
【０３１７】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル（２−シアノエチル）カルバミン酸塩（１．７０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（２０ｍＬ）及びヒドロキシルアミン（水中５０％ｗ／ｗ、２．４５１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を９０分間８０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、相分離器を用いて有機相を乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。Ｅｔ２Ｏと共に残渣を粉砕して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル［３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピル］カルバミン酸塩（１．８７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３１８】
中間体６８
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（３−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化８５】
2013510120.tif 000087
【０３１９】
フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンカルボキシル酸（調製については中間体６３を参照されたい）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル］カルバミン酸塩（調製については中間体６９を参照されたい）（６８．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間窒素下で室温にて攪拌し、７時間１１０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配し、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を水で２回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中８〜３８％の（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ））を用いてＳＰ４により残渣を精製して、淡黄色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（３−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（６７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１
【０３２０】
中間体６９
１，１−ジメチルエチル（［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピル］カルバミン酸メチル
【化８６】
2013510120.tif 000088
【０３２１】
ヒドロキシルアミン（水中４０％ｗ／ｗ、４．４４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル（２−シアノエチル）カルバミン酸メチル（調製については中間体７０を参照されたい）（３．３ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２時間還流させながら加熱し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、無色のゴム状物として１，１−ジメチルエチル［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピル］カルバミン酸メチル（３．５２ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０３２２】
中間体７０
１，１−ジメチルエチル（２−シアノエチル）カルバミン酸メチル
【化８７】
2013510120.tif 000089
【０３２３】
ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（２７．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、室温の３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に滴下し、混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで、０．５ＭのＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、１，１−ジメチルエチル（２−シアノエチル）メチルカルバミン酸塩を（１９．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０３２４】
中間体７１
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化８８】
2013510120.tif 000090
【０３２５】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体７２を参照されたい）（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（２５０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．９５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で満たし、窒素で流した。得られた混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで、室温に冷却した。１，４−ジオキサンの大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５〜２５％の（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ））を用いてＳＰ４により残渣を精製して、１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩（１８０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得、これを精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］−＝５７７．３８
【０３２６】
中間体７２
１，１−ジメチルエチル４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化８９】
2013510120.tif 000091
【０３２７】
室温、窒素下における、１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７４９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＡｃＯＥｔと水との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで３回水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、油状物として１，１−ジメチルエチル４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩（７６３ｍｇ、２．０６６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得、これを１６時間かけて白色の固体に固化させた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．９５（１  Ｂｒ）
【０３２８】
中間体７３
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化９０】
2013510120.tif 000092
【０３２９】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５８を参照されたい）（２５０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．５ｍＬ）及びメタノール（０．５００ｍＬ）混合物溶液に、１，１−ジメチルエチル（３−アジドプロピル）カルバミン酸塩（調製については中間体７４を参照されたい）（３１８ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．５７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間マイクロ波照射下で１００℃にて撹拌した、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。２層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で水相を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ）を用いてＳＰ４カラムにより残渣を精製して、粘性の黄色の油状物として１−メチルエチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（５１４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１２６％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２３
【０３３０】
中間体７４
１，１−ジメチルエチル（３−アジドプロピル）カルバミン酸塩
【化９１】
2013510120.tif 000093
【０３３１】
氷浴で冷却された１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸塩（１．６１２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８２ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニル塩化物（０．７１７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。次いで、テトラブチルアンモニウム臭化物（０．２９７ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アジ化ナトリウム（５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を７時間６０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジを用いてＳＰ４により残渣を精製して、無色の油状物として１，１−ジメチルエチル（３−アジドプロピル）カルバミン酸塩（１．２７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を得た。
【０３３２】
中間体７５
メチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸塩
【化９２】
2013510120.tif 000094
【０３３３】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５８を参照されたい）（４０８ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）及びメタノール（０．９ｍＬ）溶液に、メチルアジド酢酸塩（２９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間マイクロ波照射下で１００℃にて撹拌した、次いで、室温に冷却し、ブラインとＡｃＯＥｔとの間で分配した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ上で乾燥し、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中の２〜１０％のＭｅＯＨ）を用いてＳＰ４の上で残渣を精製して、粘性の黄色の油状物としてメチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸塩（４６８ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、９６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１５
【０３３４】
中間体７６
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化９３】
2013510120.tif 000095
【０３３５】
フラスコにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−アラニン（２２７ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色の溶液を５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体５６を参照されたい）（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、１１０℃で５時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相を水／ブライン（１／１）（×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２３〜７３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、淡いオレンジ色の発泡体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（２６０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．０
【０３３６】
中間体７７
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化９４】
2013510120.tif 000096
【０３３７】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５８を参照されたい）（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．４２３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍＬ）及びメタノール（０．２００ｍＬ）で満たした。１，１−ジメチルエチル（２−アジドエチル）カルバミン酸塩（調製については中間体７８を参照されたい）（９５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間１００℃でマイクロ波照射下にて攪拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中５〜２５％の（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ））を用いてＳＰ４上で残渣を精製して、淡黄色の発泡体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（１０８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２６
【０３３８】
中間体７８
１，１−ジメチルエチル（２−アジドエチル）カルバミン酸塩
【化９５】
2013510120.tif 000097
【０３３９】
氷浴で冷却した１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸塩（１．４８３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８２ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニル塩化物（０．７１７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で５時間攪拌し、次いで、テトラブチルアンモニウム臭化物（０．２９７ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アジ化ナトリウム（５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３時間６０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。５０Ｇシリカカートリッジを用いてＳＰ４により残渣を精製して、無色の油状物として１，１−ジメチルエチル（２−アジドエチル）カルバミン酸塩（４５６ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を得た。
【０３４０】
中間体７９
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化９６】
2013510120.tif 000098
【０３４１】
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（３３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル［２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩（調製については中間体８０を参照されたい）（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間窒素下で還流させ、次いで、室温に冷却し、不溶性物を濾取した。炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、得られた混合物を７時間還流させ、次いで、室温に冷却し、不溶性物を濾取した。反応溶液を真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄茶色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（４７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。
【０３４２】
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１
【０３４３】
中間体８０
１，１−ジメチルエチル［２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩
【化９７】
2013510120.tif 000099
【０３４４】
１，１−ジメチルエチル［２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩（調製については中間体８１を参照されたい）（１．１５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、滴下したエチルマグネシウム臭化物（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−４０℃で２０分間攪拌し、次いで、水（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温に加温し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜４％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにり残渣を精製して、茶色の油状物として１，１−ジメチルエチル［２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩（２７０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、４１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．９
【０３４５】
中間体８１
１，１−ジメチルエチル［２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩
【化９８】
2013510120.tif 000100
【０３４６】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、窒素下にて室温で２，４，５−トリヨードイミダゾール（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。次いで、混合物を１，１−ジメチルエチル（２−ブロモエチル）カルバミン酸塩（５０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間１００℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。２層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して黄色の油状物を得、これをシリカゲル（勾配：ヘキサン中３０〜６０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、無色の油状物として１，１−ジメチルエチル［２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸塩（５８０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．９
【０３４７】
中間体８２
エチル１−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩
【化９９】
2013510120.tif 000101
【０３４８】
エチル１−［（シス）−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については中間体８３を参照されたい）（３．５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）に無水酢酸（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解させ、後者が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で繰り返し洗浄した。次いで、有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の発泡体としてエチル１−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（３．８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１１
【０３４９】
中間体８３
エチル１−［（シス）−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩
【化１００】
2013510120.tif 000102
【０３５０】
エチル１−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については中間体８４を参照されたい）（５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。温度を−１０℃未満に維持しながら、溶液を水素化ホウ素ナトリウム（４２３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化マグネシウム（２．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。形成された懸濁液をクエン酸（４．８９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、１３０ｍＬ）及びＤＣＭ（６５ｍＬ）の撹拌混合物に注いだ。得られた混合物を３０分間激しく攪拌し、層を分離した。固体Ｋ２ＣＯ３（ＣＡＲＥ：気体が発生）の添加により水相を塩基化し、ＡｃＯＥｔ（４×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色の発泡体としてエチル１−［（シス）−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（３．６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、７５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１３
【０３５１】
中間体８４
エチル１−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩
【化１０１】
2013510120.tif 000103
【０３５２】
無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中エチル１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については中間体８５を参照されたい）（９．４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル（２Ｅ））−２−ブテノイルカルバミン酸塩（調製については中間体４９を参照されたい）（６．９６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及び硝酸イットリウム六水和物（１．５６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間６０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、有機相を水（×２）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中６０〜１００％のＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ中０〜５％のメタノール）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色のゴム状物としてエチル１−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８６分、［Ｍ−Ｈ］−＝４０１．２５
【０３５３】
中間体８５
エチル１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩
【化１０２】
2013510120.tif 000104
【０３５４】
パラジウム（０）（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、１．２５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については中間体８６を参照されたい）（１２．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（７．５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させ、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を真空内で除去して、無色の油状物としてエチル１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（９．４１ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０９
【０３５５】
中間体８６
エチル１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩
【化１０３】
2013510120.tif 000105
【０３５６】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（８．０５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で溶媒の大部分を除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色の油状物としてエチル１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（１２．５３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．０
【０３５７】
中間体８７
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化１０４】
2013510120.tif 000106
【０３５８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１２５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸塩（９０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、５０分間窒素下で１００℃にて攪拌した後、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。２層を分離し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５０〜７５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の油状物として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、３１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．１６分、［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝４１０．３
【０３５９】
中間体８８
１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩
【化１０５】
2013510120.tif 000107
【０３６０】
１，１−ジメチルエチル［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（調製については中間体８９を参照されたい）（９８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。温度を−１０℃未満に維持しながら、溶液を水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化マグネシウム（水中１Ｍ、２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃未満の温度で１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。形成された懸濁液を、クエン酸（１．０６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に注いだ。得られた混合物を３０分間室温で激しく攪拌し、層を分離した。固体Ｋ２ＣＯ３の添加により水層を塩基性化し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ）を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の油状物として１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩（６４５ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３
【０３６１】
中間体８９
１，１−ジメチルエチル［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩
【化１０６】
2013510120.tif 000108
【０３６２】
１，１−ジメチルエチル［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（調製については中間体９０を参照されたい）（１．８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及び１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩（調製については中間体４９を参照されたい）（１．４１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．０ｇ、９９３μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、溶媒の大部分を真空内で除去した。シリカゲル（勾配：ＡｃＯＥｔ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の油状物として１，１−ジメチルエチル［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（９８０ｍｇ、２．２０５ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．４
【０３６３】
中間体９０
１，１−ジメチルエチル［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩
【化１０７】
2013510120.tif 000109
【０３６４】
パラジウム（０）（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、３００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（調製については中間体９１を参照されたい）（３．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．５６ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させ、次いで、室温に冷却した。ギ酸アンモニウム（１ｇ）、及びパラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流させ、次いで、４０℃に冷却し、まだ温かいうちにｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒の大部分を真空内で濾液から除去して、黄色の固体として１，１−ジメチルエチル［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（２．４４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、９０％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．１
【０３６５】
中間体９１
１，１−ジメチルエチル［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩
【化１０８】
2013510120.tif 000110
【０３６６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製については中間体９２を参照されたい）（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチブロモ酢酸塩（３．６１ｇ、２．７３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中２５〜５０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジの固体として１，１−ジメチルエチル［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（３．０１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０
【０３６７】
中間体９２
４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１０９】
2013510120.tif 000111
【０３６８】
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を１５０℃で３日間撹拌し、次いで、約４０℃に冷却し、氷／水（約７００ｍＬ）に注いだ。混合物を３０分間撹拌し、形成された固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、６０％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．０
【０３６９】
中間体９３
１，１−ジメチルエチル３−｛（シス）−４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩
【化１１０】
2013510120.tif 000112
【０３７０】
温度を−１０℃未満に維持しながら、１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（調製については中間体９５を参照されたい）（１．５３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化マグネシウム（水中１Ｍ、３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃未満の温度で１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。形成された懸濁液を、クエン酸（１．６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に注ぎ、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。層を分離し、固体Ｋ２ＣＯ３の添加により水相を塩基性化し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ）を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の油状物として１，１−ジメチルエチル３−｛（シス）−４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩（１．４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３
【０３７１】
中間体９４
１−［（メチルオキシ）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１１】
2013510120.tif 000113
【０３７２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．００ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で５分間で３５℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。ヨードメチルメチルエーテル（２１．８３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５．６ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３５℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。不溶性物質を濾取し、真空内で濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１００Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０〜５０％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、黄色の液体として１−［（メチルオキシ）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．４５ｇ、ＬＣＭＳによる純度５０％、２６％）を得、更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．８
【０３７３】
中間体９５
１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩
【化１１２】
2013510120.tif 000114
【０３７４】
１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（調製については中間体９６を参照されたい）（１．８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び１−メチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩（調製については中間体４９を参照されたい）（１．３４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＢＵ（９５４ｍｇ、９４４μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、溶媒の大部分を真空内で除去した。シリカゲル（勾配：ＡｃＯＥｔ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の油状物として１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−｛［１−メチル−３−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（１．５３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．４
【０３７５】
中間体９６
１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩
【化１１３】
2013510120.tif 000115
【０３７６】
パラジウム（０）（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、２６０ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（調製については中間体９７を参照されたい）（２．６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．２９ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させ、次いで、約４０℃に冷却し、まだ温かいうちにｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒の大部分を真空内で濾液から除去して、黄色の固体として１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（１．８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１
【０３７７】
中間体９７
１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩
【化１１４】
2013510120.tif 000116
【０３７８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製については中間体１２０を参照されたい）（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル２−プロパン酸塩（２．３７ｇ、２．７１ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．８２ｇ、２．７９ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中２５〜５０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジの固体として１，１−ジメチルエチル３−［４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸塩（２．６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０
【０３７９】
中間体９８
１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸メチル
【化１１５】
2013510120.tif 000117
【０３８０】
１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸塩（調製については中間体９９を参照されたい）（９１４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．９５２ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加し、それを更に２時間窒素下で攪拌した。次いで、追加の部分のヨウ化メチル（０．９５２ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、同温度で更に２時間攪拌した後、メタノール（１ｍＬ）で処理した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５〜１５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の油状物として１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（５６６ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．９（１  Ｂｒ）
【０３８１】
中間体９９
１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸塩
【化１１６】
2013510120.tif 000118
【０３８２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２００ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（１，１−ジメチルエチル二炭酸塩（２４０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間窒素下で攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５〜２５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸塩（２５６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、８５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．２２分、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋＝２４４．０（１  Ｂｒ）
【０３８３】
中間体１００
エチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩
【化１１７】
2013510120.tif 000119
【０３８４】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、エチル（４−ブロモフェニル）酢酸塩（７０．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、１時間１００℃で加熱した後、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５〜２５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の固体としてエチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩（３３．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１
【０３８５】
中間体１０１
エチル３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸塩
【化１１８】
2013510120.tif 000120
【０３８６】
エタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５００ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、フェニルメチル３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸塩（９２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を家庭用掃除機で１５分間脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、１時間１００℃で加熱した後、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中４０〜７０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これをＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）により更に精製して、白色の固体としてエチル３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸塩（３９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３
【０３８７】
中間体１０２
１，１−ジメチルエチル［（シス）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１１９】
2013510120.tif 000121
【０３８８】
１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバミン酸塩（調製については中間体１０３を参照されたい）（３４０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加し、−１５℃（冷浴：エタノール／カード氷）に冷却した。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら水（１ｍＬ）中の塩化マグネシウム六水和物（２０２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を４５分間０℃で、及び４５分間室温で攪拌した後、クエン酸（４５６ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（水中１Ｍ、１０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌混合物上に注いだ。得られた混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで、層を分離した。固体Ｋ２ＣＯ３で水相を塩基性化し、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中４〜８％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル［（シス）−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２７３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、８４％）を与えた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１９
【０３８９】
中間体１０３
１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバミン酸塩
【化１２０】
2013510120.tif 000122
【０３９０】
アセトニトリル（２ｍＬ）中４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（調製については中間体１０４を参照されたい）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）２−ブテノイルカルバミン酸塩（調製については中間体１０５を参照されたい）（６１５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びイットリウム（ＩＩＩ）硝酸塩六水和物（１１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１５時間加熱した。追加の部分のイットリウム（ＩＩＩ）硝酸塩六水和物（１１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを更に７時間攪拌した後、室温に冷却した。溶媒の半分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＡｃＯＥｔ（３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中４〜８％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これをシリカゲル（勾配：ヘキサン中６０〜９５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、無色の粘着性固体として１，１−ジメチルエチル（３−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝ブタノイル）カルバミン酸塩（３４３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１２
【０３９１】
中間体１０４
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
【化１２１】
2013510120.tif 000123
【０３９２】
ギ酸アンモニウム（２．２０２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びパラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、０．４７３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４．７３ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１時間窒素下で還流させ、次いで、室温に冷却した。次いで、追加の部分のギ酸アンモニウム（２．２０２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を更に１時間還流させ、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣を５０ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、これをＭｅＯＨ（５ＣＶ）で溶出し、次いで、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）中２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空内で濃縮して、黄色の固体として４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（３．９２ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、９０％）得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０３
【０３９３】
中間体１０５
１−ジメチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩
【化１２２】
2013510120.tif 000124
【０３９４】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で１，１−ジメチルエチルカルバミン酸塩（５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２６．７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物（４．５５ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を以下の通り順次ゆっくり添加した：１）ｎ−ブチルリチウム：１３．４ｍＬ、及び（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物２．２８ｍＬ；２）ｎ−ブチルリチウム：６．８ｍＬ及び（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物１．１４ｍＬ；３）ｎ−ブチルリチウム：３．３４ｍＬ及び（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物０．５７ｍＬ；４）ｎ−ブチルリチウム：１．６７ｍＬ及び（２Ｅ）−２−ブテノイル塩化物０．２８ｍＬ（２×）；各２回の添加間に５〜１０分間の待ち時間が観察され、最終混合物を−７８℃で更に３０分間攪拌した。添加中、温度を−６０℃未満に維持した。次いで、攪拌している飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に反応混合物をゆっくり注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５０〜１００％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル（２Ｅ）−２−ブテノイルカルバミン酸塩（２．２１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、２８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０３
【０３９５】
中間体１０６
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１２３】
2013510120.tif 000125
【０３９６】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１０８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（７４．７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３２．７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、１６時間窒素下で１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）中にて１００℃で攪拌し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃で４時間攪拌し、次いで室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、有機相をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、真空内で濃縮して、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１０４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．０
【０３９７】
中間体１０７
メチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸塩
【化１２４】
2013510120.tif 000126
【０３９８】
フラスコに、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（０．３５５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ付加物（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たした。窒素を吹き込むことにより、得られた混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１時間１００℃にて撹拌し、次いで、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸塩（０．４７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８２％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１９
【０３９９】
中間体１０８
メチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸塩
【化１２５】
2013510120.tif 000127
【０４００】
フラスコに、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩（０．４４９ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和溶液）（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ付加物（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たした。窒素を吹き込むことにより、得られた混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１時間１００℃にて撹拌し、次いで、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中０〜６０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色の固体としてメチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸塩（３３７ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、５６．８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１７
【０４０１】
中間体１０９
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸塩
【化１２６】
2013510120.tif 000128
【０４０２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体３６を参照されたい）（５００ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸塩（４００ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で室温にて４５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５７ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で処理し、水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中１〜１０％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、クリーム色の固体として１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸塩（６０８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３
【０４０３】
中間体１１０
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［アセチル（２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１２７】
2013510120.tif 000129
【０４０４】
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（２−オキソプロピル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体１１１を参照されたい）（２００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０４４μＬ、１１．０７ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を１時間窒素下で室温にて攪拌し、次いで、水（２ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中１０〜１００％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の油状物として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［アセチル（２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（１３０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０
【０４０５】
中間体１１１
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（２−オキソプロピル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１２８】
2013510120.tif 000130
【０４０６】
６０℃の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１１２を参照されたいる）（１．４６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．９９１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で１５分間攪拌した。１−クロロ−２−プロパノン（０．４５７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化ナトリウム（０．８６０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間６０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中１０〜１００％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の泡状固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（２−オキソプロピル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（１．１１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１８
【０４０７】
中間体１１２
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１２９】
2013510120.tif 000131
【０４０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２．７１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）酸化物（０．２４７ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）の混合物をＮＨ３（水中３５％ｗ／ｗ）（５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をマイクロ波照射下で５時間１１０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔとの間で分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中１０〜１００％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オレンジ色の泡状固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１．９１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１５
【０４０９】
中間体１１３
１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１３０】
2013510120.tif 000132
【０４１０】
室温の１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体１１４を参照されたい）（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４９ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間で分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を水／ブライン（１／１）で洗浄し、これを合わせたときＡｃＯＥｔで２回抽出した。全ての有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。５０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０〜５０％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４によりこの残渣を精製して、黄色の発泡体として１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２．７５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１５
【０４１１】
中間体１１４
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１３１】
2013510120.tif 000133
【０４１２】
フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸（調製については実施例６３を参照されたい）（４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９９ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．７３３ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）で満たした。トリエチルアミン（５８．２ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（２９．７ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で９０℃にて２０時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相を水／ブライン（１／１）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１００Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１０〜５０％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４によりこの残渣を精製して、黒色の発泡体として１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１９
【０４１３】
中間体１１５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
【化１３２】
2013510120.tif 000134
【０４１４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．７２ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２．２２７ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を５時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、琥珀色の油状物としてＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミンジメチル｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝アミン（２．６１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４１５】
中間体１１６
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１３３】
2013510120.tif 000135
【０４１６】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］メチルカルバミン酸塩（調製については中間体９８を参照されたい）（１１３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、５０分間窒素下で１００℃にて攪拌した後、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５０〜７５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の油状物として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（４１．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．２６分、［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝４２４．３
【０４１７】
中間体１１７
１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３４】
2013510120.tif 000136
【０４１８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、室温でＫＯＨ（３．４７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（５．８１ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１６時間窒素下で５０℃にて撹拌し、次いで、室温に冷却した。１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０時間５０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、不溶性物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空内で濃縮した。１００Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中０〜１００％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４上で残渣を精製し、黄色の油状物として１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９
【０４１９】
中間体１１８
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
【化１３５】
2013510120.tif 000137
【０４２０】
１，３−ジオキサン−２−オン（２．４９６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８ｍＬ）溶液を１６時間１４０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、活性炭（２００ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（１０ｇ）を通して濾過した。不溶性物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空内で濃縮した。５０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０〜４０％のＭｅＯＨ）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これを１００Ｇシリカカートリッジ（溶離剤：ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）を用いてＳＰ４により更に精製して、無色の油状物として２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（５．５８ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１３
【０４２１】
中間体１１９
２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−プロパノール
【化１３６】
2013510120.tif 000138
【０４２２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１７ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１．７１７ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で１時間１１０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（５０ｇ）を通して濾過した。不溶性物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空内で濃縮した。５０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％の（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ））を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、クリーム色の固体として２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−プロパノール（２．１０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．８
【０４２３】
中間体１２０
４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１３７】
2013510120.tif 000139
【０４２４】
２’−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を１５０℃で３日間撹拌し、次いで、約４０℃に冷却し、氷／水（約７００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、形成された固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．０
【０４２５】
実施例１
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化１３８】
2013510120.tif 000140
【０４２６】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体３６を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（０．２５４ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）中２Ｍのメチルアミンを添加した。黄色の溶液を１３５分間室温で窒素下にて攪拌し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム（１５．３５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌し、次いで、一晩静置した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を添加した。白色の固体を濾取したところ（ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、望ましい生成物が見出された（３４ｍｇ）。濾液を分液し、有機層を乾燥させた。有機層を濃縮させて６７ｍｇの無色の残渣を得、これをシリカ１２＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムに適用し、精製し、ＤＣＭ中１〜５％のメタノール性アンモニアの勾配で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、望ましい生成物（５２ｍｇ）の別のバッチを得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７１、ＭＨ＋＝４１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−５．０８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２７】
実施例２
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１３９】
2013510120.tif 000141
【０４２８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（１．０９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボン酸塩（１．３７９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）をエタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を３０分間脱気し、次いで、撹拌し、１００℃で１時間窒素下で加熱した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。疎水性のフリットを通して有機層を乾燥させて、真空内で濃縮した。残渣（２．０８ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサン中３０％〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて４０＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰＡによって精製した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させて、Ｂｏｃ保護中間体を得た。これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬの塩化アセチルで処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、予めメタノールでコンディショニングされている５０ｇ  ＳＣＸカラムに残渣をロードした。カラムをメタノール（３ＣＶ）で洗浄し、メタノール（３ＣＶ）中２Ｎのアンモニアで溶出した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させて、白色の固体として必要な生成物（収量０．９６ｇ）を得た。 
ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９、ＭＨ＋＝４５２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．３２（ｍ，７Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２９】
実施例３
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１４０】
2013510120.tif 000142
【０４３０】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（調製については中間体１を参照されたい）（４５．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８２ｍｇ、６．７７μｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、３時間１００℃でＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ内にてマイクロ波状態下で加熱した。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８２ｍｇ、６．７７μｍｏｌを添加し、混合物を２３時間９０℃で熱により加熱した。混合物を室温に冷却し、２ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、２Ｍのメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）で溶出し、塩基性画分を蒸発乾固させた。残渣を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ中０〜４％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、白色の固体（１０ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７７、ＭＨ＋＝４６４
【０４３１】
実施例４
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１４１】
2013510120.tif 000143
【０４３２】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体３５を参照されたい）（１４．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にてジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）に取った。ピリジン（１０．４６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（４．６０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示したので、それをＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）との間で分配した。有機層を抽出し、水及びブライン（各１５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、紫色の固体を得た。粗生成物を最小限のＤＣＭに取り、３３０ｇ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬカラムに適用し、シクロヘキサン中１２〜６３％の酢酸エチル勾配で溶出した。生成物を含有する画分を、オフホワイトの固体（１２．３７ｇ）として回収した。 
ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３、ＭＨ＋＝３６９
［α］Ｄ＝＋２８１．１０２５°（Ｔ＝２０．７℃、１０ｍｍセル、ｃ＝０．５０８ｇ／１００ｍＬ、エタノール）
【０４３３】
実施例５
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
実施例３のラセミ体
【化１４２】
2013510120.tif 000144
【０４３４】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（調製については中間体１を参照されたい）（０．９００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８６１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を窒素下でエタノール（１５．６ｍＬ）及びトルエン（１５．６ｍＬ）中にて攪拌し、混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱気し、４時間かけて９５℃に加熱し、蒸発乾固させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層（ｐＨ８）を流出させ、有機物を洗浄し（２×飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、茶色の固体を得た。残渣を４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ：２Ｍメタノール性アンモニア（０〜４％）で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、ベージュ色の固体（６３４ｍｇ）を得た。混合画分を１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに適用し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び２Ｍのメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発させて、白色の固体として第２のバッチ（４１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ０．７６分、ＭＨ＋４６４。
【０４３５】
実施例６
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
実施例１のラセミ体
【化１４３】
2013510120.tif 000145
【０４３６】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これにメタノール中２．０Ｍのメチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間窒素下で攪拌したまま放置し、次いで、飽和アンモニア水溶液（２ｍＬ）で冷却した。層を分離し、水性物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、真空内で還元させて、オフホワイトの固体（５２ｍｇ）を得た。水性物を真空内で還元させ、次いで、水に溶解させ、ＤＣＭで再抽出したが、これから更なる生成物は得られなかった。粗混合物をＤＣＭに溶解させ、酢酸エチル中０％〜１００％の０．５Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰＡによって精製した。関連する画分を合わせ、真空内で還元させて、無色のフィルム（２７ｍｇ）を得た。フィルムをメタノールに溶解させ、これに、メタノール（２当量、０．１０６ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌを添加し、真空内で還元させて、無色の固体（２７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５、ＭＨ＋＝４１０
【０４３７】
実施例７
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１４４】
2013510120.tif 000146
【０４３８】
ＴＨＦ（０．１２４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）中２Ｍのジメチルアミンを使用して、実施例６と同様の方法でこれを調製して、無色の固体（６５ｍｇ）として望ましい生成物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１０、ＭＨ＋＝４２４
【０４３９】
実施例８
１，１−ジメチルエチル４−｛５−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸塩
【化１４５】
2013510120.tif 000147
【０４４０】
実施例９
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１４６】
2013510120.tif 000148
【０４４１】
実施例２のラセミ体
カルーセル管内で、１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（実施例６１、８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５２ｇ、１０．８３μｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボン酸塩（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）をエタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。管をカルーセル内に配置し、窒素下で１８時間９０℃にて加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭに取り、シクロヘキサン中１２〜６２％のＥｔＯＡｃ勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮した。保護生成物、実施例８、１，１−ジメチルエチル４−｛５−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸塩を分析、特性評価、及び試験のために１６ｍｇ除去した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８８、ＭＨ＋＝５５２
残りの１，１−ジメチルエチル４−｛５−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボン酸塩をメタノールに溶解させ、０．５ｍＬの塩化アセチルを添加した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体として実施例９、１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５９、ＭＨ＋＝４５２
【０４４２】
実施例１０
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１４７】
2013510120.tif 000149
【０４４３】
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］モルホリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を使用して、実施例８と同様の方法でこれを調製した。塩を形成するために、生成物をＭｅＯＨに溶解させ、エーテル中ＨＣｌ（０．２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）１Ｍを添加した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体として標題化合物（３９．８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６８、ＭＨ＋＝４５３
【０４４４】
実施例１１
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１４８】
2013510120.tif 000150
【０４４５】
２−（１−ピペリジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒから入手可能）を使用して、実施例１０と同様の方法でこれを調製した。塩を形成するために、生成物をＭｅＯＨに溶解させ、エーテル中ＨＣｌ（０．２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）１Ｍを添加した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体として標題化合物（４９．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７８、ＭＨ＋＝４５１
【０４４６】
実施例１２
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸二塩酸塩
【化１４９】
2013510120.tif 000151
【０４４７】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１０を参照されたい）（７９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、これにメタノール（１ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）中１．２５ＭのＨＣｌを添加した。反応容器を密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間３０分間かけて７０℃に加熱した。冷却した後、反応物を真空内で還元して、無色の固体を得、１時間高真空下に置いた。メタノールを用いて物質をバイアルに移し、濃縮し、次いで、エーテルに再溶解させ、濃縮して、無色の固体として望ましい化合物（６７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４、ＭＨ＋＝４７９
【０４４８】
実施例１３
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸二塩酸塩
【化１５０】
2013510120.tif 000152
【０４４９】
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸塩（調製については中間体９を参照されたい）（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、これにメタノール（１ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）中１．２５ＭのＨＣｌを添加した。反応容器を密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間３０分間かけて７０℃に加熱した。冷却した後、反応物を真空内で還元して、無色の固体を得、１時間高真空下に置き、次いで、メタノールを用いてバイアルに移し、濃縮し、次いで、エーテルに再溶解させ、濃縮して、無色の固体として望ましい化合物（６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８９、ＭＨ＋＝４７９
【０４５０】
実施例１４
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１５１】
2013510120.tif 000153
【０４５１】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（９５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これに固体としてチオモルホリン１，１ジオキシド（４８．８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）を添加し、得られた溶液を５分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間懸濁液として撹拌した。更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩放置した。更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加た。水性塩化アンモニウム（４ｍＬ）を用いてさらに２時間後反応物をクエンチした。層を分離し、水性物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空内で還元して、白色の固体（１０６ｍｇ）を得た。
【０４５２】
酢酸エチル中０．２５〜１．２５％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いてシリカカートリッジ上でＳＰ４により精製を試みたが、生成物を不純物とが一緒に溶出された。画分を還元させ、次いで、アセトニトリルに取り、ＭＤＡＰを用いて精製した。適切な画分を回収して、白色の固体として望ましい生成物（４０ｍｇ）と共に２９ｍｇのアルコール副生成物（実施例１５を参照されたい）を単離し、これをメタノールに溶解させ、これに２当量のメタノール中１．２５ＭのＨＣｌを添加し、真空内で還元させて、オフホワイトの固体（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．００、ＭＨ＋＝５１４
【０４５３】
実施例１５
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１５２】
2013510120.tif 000154
【０４５４】
出発物質の還元を通して実施例１４の形成において副生成物としてこれを単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９３、ＭＨ＋＝３９７
【０４５５】
実施例１６
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸二塩酸塩
【化１５３】
2013510120.tif 000155
【０４５６】
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸塩（調製については中間体１１を参照されたい）（７８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、これにメタノール（１ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）中１．２５ＭのＨＣｌを添加した。反応容器を密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波中で２時間かけて７０℃に加熱した。冷却した後、反応物を真空内で還元して、無色の固体を得、１時間高真空下に置いた。メタノールを用いてバイアルに移し、還元させ、次いで、エーテルに再溶解させて、無色の固体（６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６、ＭＨ＋＝４７９
【０４５７】
実施例１７
１，１−ジメチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１５４】
2013510120.tif 000156
【０４５８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（８７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中で攪拌し、（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体２を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、一晩静置させた。混合物をジクロロメタン中０％〜５％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰＡにより精製した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、白色の固体（９６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８２、ＭＨ＋＝４７８
【０４５９】
実施例１８
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）２−フラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１５５】
2013510120.tif 000157
【０４６０】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミル−２−フラニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体２０を参照されたい）（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（８．６５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．３４μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で再度撹拌した。１６時間の反応時間後、混合物を２ｇ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−カラムにロードし、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（６０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、薄茶色の固体（１９ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７５、ＭＨ＋＝４５４
【０４６１】
実施例１９
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１５６】
2013510120.tif 000158
【０４６２】
２−ピペラジノン（３．６０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）及び１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（６３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、３５分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌したまま放置した。塩化アンモニウム（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離し、水性物をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空内で還元させて、無色の固体を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製するためにＤＣＭに溶解させた。ＤＣＭ中２．４％〜１２．４％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を使用し、適切な画分を真空内で還元させて、無色の固体として望ましい生成物（５４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０、ＭＨ＋＝４７９
【０４６３】
実施例２０
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸二塩酸塩
【化１５７】
2013510120.tif 000159
【０４６４】
［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（２７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を使用して、実施例１９と同様の方法でこれを調製して、望ましい生成物（４５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８、ＭＨ＋＝４９３
【０４６５】
実施例２１
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩酸塩
【化１５８】
2013510120.tif 000160
【０４６６】
１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（２７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．から入手可能）を使用して、実施例１９と同様の方法でこれを調製して、望ましい生成物（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９９、ＭＨ＋＝４６８
【０４６７】
実施例２２
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペリジニルメチル）２−フラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（ギ酸塩）
【化１５９】
2013510120.tif 000161
【０４６８】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（５−ホルミル−２−フラニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体２１を参照されたい）（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸（８．０４μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（９．２７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で再度撹拌した。１７時間の反応時間後、第２の量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。この１時間後、別のサンプルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、反応物を２ｇ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−カラムにロードし、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（６０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、茶色の固体を得、これをＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７４、ＭＨ＋＝４５４
【０４６９】
実施例２３
ナトリウム５−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−フランカルボン酸塩
【化１６０】
2013510120.tif 000162
【０４７０】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−フランカルボン酸（７７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃にて窒素下で還流させた。３０分後、加熱を停止し、反応混合物を一晩静置し、次いで、２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層及び有機層を流出させ、前者をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で更に２回抽出した。有機層を合わせ、洗浄し（ブライン（８０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、鮮やかな黄色の固体（１５０ｍｇ）を得た。ＭＤＡＰを使用して、これを精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、白色の固体を得、これをメタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０６．５μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、クリーム色の固体（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８４、ＭＨ＋＝４０１
【０４７１】
実施例２４
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化１６１】
2013510120.tif 000163
【０４７２】
４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝モルホリン（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒから入手可能）を使用して、実施例２３と同様の方法でこれを調製し、反応混合物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出することによって後処理した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、薄白色の固体（８１ｍｇ）を得、これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜２４：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（７２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６７、ＭＨ＋＝４７０
【０４７３】
実施例２５
ナトリウム４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸塩
【化１６２】
2013510120.tif 000164
【０４７４】
反応時間２３．５時間で、４−カルボキシフェニルボロン酸（５３．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を使用して、実施例２３と同様の方法でこれを調製した。実施例２３に記載の通り初期精製した後、物質を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ：２０％ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１）（１：０〜１９：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得た。さらにＭＤＡＰを使用して、これを精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、メタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、１９．５μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理して、生成物をナトリウム塩に変換し、これを濃縮した後白色の固体（５１ｍｇ）として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８８、ＭＨ＋＝４１１
【０４７５】
実施例２６
ナトリウム｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸塩
【化１６３】
2013510120.tif 000165
【０４７６】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及び１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（９１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃にて窒素下で還流させた。１８．５時間の反応時間後、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を反応物を添加した。合計２３．５時間の反応時間後、反応物を静置させ、冷却した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層及び水層を流出させ、後者をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に２回抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ（ブライン（１００ｍＬ）及び硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、鮮やかな黄色の固体（１５０ｍｇ）を得た。ＭＤＡＰを使用して、これを精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて白色の固体を得、これをメタノールに溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、９１．５μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加することによりナトリウム塩に変換して、濃縮後望ましいナトリウム塩（８１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７４、ＭＨ＋＝４１５
【０４７７】
実施例２７
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩酸塩
【化１６４】
2013510120.tif 000166
【０４７８】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン（７１．５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）と混合し、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で窒素下にて還流させた。反応物を窒素下で一晩攪拌させた。１６時間の反応時間後、混合物を１０ｇ  ＳＣＸ−カラムに流し込み、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、茶色／オレンジ色の固体（１８８ｍｇ）を得た。残渣を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜９７：３）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、オレンジ色／茶色の固体を得、これを２ＭのＨＣｌを用いてモノ−ＨＣｌ塩（１３０．５μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）に変換し、濃縮して、オレンジ色／茶色の固体（９７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６４、ＭＨ＋＝３８３
【０４７９】
実施例２８
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸二塩酸塩
【化１６５】
2013510120.tif 000167
【０４８０】
１，１−ジメチルエチル−４−（｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体８を参照されたい）（９８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、これにメタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．３０５ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．３０５ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波内で１５分間かけて密閉容器内で７０℃に加熱し、、次いで、更に３０分間加熱した。メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ  ２当量を添加し、反応混合物を更に１時間同条件下でマイクロ波中にて加熱した。反応混合物を真空内で還元させて、白色の固体（８６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９２、ＭＨ＋＝４６５
【０４８１】
実施例２９
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１６６】
2013510120.tif 000168
【０４８２】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（９６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、２２時間の反応時間、９０℃にて窒素下で還流させた。反応物を室温で２．５日間静置させた。それを２４時間９０℃で再度還流させた。この時間後、第２のサンプルの１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（９６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、加熱を続けた。１０２．５時間の反応時間後、第３のサンプルの１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（９６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を同温度で窒素下にて一晩静置させた。合計１９９時間の反応時間後、別のサンプルの１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（９６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。２４８時間の反応時間後、混合物を室温に冷却し、蒸留水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層及び水層を流出させ、後者をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて更に３回抽出した。有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色／茶色の油状物（２４８ｍｇ）を得た。残渣を酢酸エチル中０％〜２．５％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いて２５＋Ｓ  シリカカートリッジ上でＳＰＡにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰを用いて再度精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７３、ＭＨ＋＝３５７
【０４８３】
実施例３０
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１６７】
2013510120.tif 000169
【０４８４】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これにピロリジン（１０．６９μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。これを窒素下で４０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。塩化アンモニウム（３ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、水（５ｍＬ）を添加した。２層を分離し、有機物を相分離カートリッジに通し、真空内で還元させて、無色のフィルム（５０ｍｇ）を得た。フィルムをＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン中１６〜８１％の酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル中０〜２０％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いて１２＋Ｓ  シリカカートリッジ上でＳＰ４により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で還元させて、無色の油状物（２３ｍｇ）を得た。油状物をメタノールに溶解させ、これにメタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．０４０８ｍＬ）を添加し、還元させて、無色の固体（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８、ＭＨ＋＝４５０
【０４８５】
実施例３１
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１６８】
2013510120.tif 000170
【０４８６】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３６．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃にて窒素下で還流させた。２１時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のサンプルを反応物に添加し、これを同温度で窒素下にて攪拌させた。合計１７１時間の反応時間後、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３６．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の別のサンプルを添加し、加熱及び攪拌し続けた。３４５時間後、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３６．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の別のサンプルを混合物に添加した。合計３９１時間の反応時間後、反応物を蒸留水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層及び水層を流出させ、後者をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で更に２回抽出した。有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（８０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、無色透明の固体（１１０ｍｇ）を得た。これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７６、ＭＨ＋＝３５７
【０４８７】
実施例３２
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１６９】
2013510120.tif 000171
【０４８８】
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（７８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、１８．５時間の反応時間、９０℃にて窒素下で還流させた。反応混合物を蒸留水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分配した。有機層及び水層を流出させ、後者をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で更に２回抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ（ブライン（８０ｍＬ）及び硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、薄白色の固体（０．１２３ｇ）を得た。これを２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：３）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得、これを同溶媒系を用いて１２＋Ｍカラム上で精製した。生成物の分析によってまだ混入が示されたので、ＭＤＡＰを用いて更に精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７６、ＭＨ＋＝４０２
【０４８９】
実施例３３
シクロブチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１７０】
2013510120.tif 000172
【０４９０】
（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体４を参照されたい）（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３７０ｍＬ、２．１１９ｍｍｏｌ）、次いで、４−ニトロフェニルクロリド炭酸塩（１５７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａから入手可能）と混合し、窒素下で撹拌した。１．７５時間後に、シクロブタノール（０．０８２ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１７時間窒素下で攪拌させた。反応物を蒸留水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させて、黄色の固体（３４６ｍｇ）を得た。残渣を２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上でＳＰ４により精製し、シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０５、ＭＨ＋＝３８３
【０４９１】
実施例３４
エチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７１】
2013510120.tif 000173
【０４９２】
（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体２を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、エチルクロリド炭酸塩（０．０１５ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）と混合し、２．５日間窒素下で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）のサンプルに加えて、エチルクロリド炭酸塩（０．０１５ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）の別のサンプルを反応物に添加した。７３時間の反応時間後のＬＣＭＳ分析は、反応によって副産物が生成されたことを示した。反応物を一晩攪拌させた。反応混合物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。画分を蒸発乾固させて固体を得、これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で更に精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、白色の固体（３８ｍｇ）を得、これは、エチル｛１−アセチル−６−［４−（クロロメチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩であると特性評価された。６当量の炭酸カリウム（６０．２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）に加えて、アセトニトリル（４ｍＬ）と混合されたピペリジン（０．０３６ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液にこの物質の一部（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間８５℃で窒素下にて溶液を還流させ、次いで、冷却し、５ｇ  ＳＣＸ−カラム上にロードし、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（３５ｍｇ）を得た。これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜４９：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（２１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７２、ＭＨ＋＝４５０
【０４９３】
実施例３５
メチル｛（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７２】
2013510120.tif 000174
【０４９４】
最後のシリカ精製工程を省略し、（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体５を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸メチル（０．０１３ｍＬ、０．１６６のｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と同様の方法でこれを調製して、無色の固体として望ましい生成物（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７８、ＭＨ＋＝４５０
【０４９５】
実施例３６
シクロペンチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７３】
2013510120.tif 000175
【０４９６】
最後のシリカ精製工程を省略し、シクロペンチルクロリド炭酸塩（０．０２４ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）を使用して、実施例３４と同様の方法でこれを調製して、無色の固体として望ましい生成物（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１、ＭＨ＋＝４９０
【０４９７】
実施例３７
２−メチルプロピル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７４】
2013510120.tif 000176
【０４９８】
最後のシリカ精製工程を省略し、２−メチルプロピルクロリド炭酸塩（０．０２１ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３４と同様の方法でこれを調製して、無色の固体として望ましい生成物（２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９１、ＭＨ＋＝４７８
【０４９９】
実施例３８
プロピル｛（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７５】
2013510120.tif 000177
【０５００】
（シス）−１−アセチル−２−エチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体５を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びプロピルクロロギ酸塩（０．０１９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合し、窒素下で撹拌した。４０分後、反応物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色の固体（３８ｍｇ）を得た。これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ中０〜８％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３、ＭＨ＋＝４７８
【０５０１】
実施例３９
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−｛１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸二塩酸塩
【化１７６】
2013510120.tif 000178
【０５０２】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（１−｛２−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体３７を参照されたい）（１３０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）と混合し、窒素下で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＭＤＡＰ上で精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、、２ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｍのメタノール性アンモニア（１５ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発乾固させて、白色の固体を得、これをＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶解させ、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌを添加した（０．１ｍＬ）。混合物を乾燥させて、白色の固体（４７ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５９、ＭＨ＋＝４８３
【０５０３】
実施例４０
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化１７７】
2013510120.tif 000179
【０５０４】
１，１−ジメチルエチル４−（２−｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体３８を参照されたい）（６５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）と混合し、窒素下で攪拌した。生成物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させ、１．２５ＭのＨＣｌ（１５７μＬ）と混合し、吹き出し乾燥させて（ｂｌｏｗｎ  ｄｏｗｎ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）、白色の固体（４１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６１、ＭＨ＋＝４６９
【０５０５】
実施例４１
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［２−（１−ピペリジニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１７８】
2013510120.tif 000180
【０５０６】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体３９を参照されたい）（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（７．７７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．４９μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．６３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で撹拌させた。反応混合物を２ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（２５ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、固体（１８ｍｇ）を得た。これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ中０〜４％の２Ｎメタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（１６ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７１、ＭＨ＋＝４７１
【０５０７】
実施例４２
ギ酸−１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝メチルカルバミン酸塩（１：１）
【化１７９】
2013510120.tif 000181
【０５０８】
［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸（１３５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］メチルカルバミン酸塩（調製については中間体４０を参照されたい）（１０４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．８ｍＬ）及びトルエン（１．８００ｍＬ）の入っている丸底フラスコに入れた。反応混合物を９０℃でＮ２下にて一晩撹拌した。茶色の反応混合物を濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。さらに、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて水層から生成物を抽出し、有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、茶色の油状物を得た。これをＤＣＭ中０．６％〜６％の２Ｍメタノール性アンモニア勾配を用いて１２＋Ｍシリカカラム上でＳＰＡにより精製した。関連する画分を濃縮して、黄色の油状物（１２１ｍｇ）を得た。ＭＤＡＰを使用してさらなる精製を実施して、望ましい化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３、ＭＨ＋＝４７８
【０５０９】
実施例４３
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８０】
2013510120.tif 000182
【０５１０】
カルーセル管内で、１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１０ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）、及び１，１−ジメチルエチル４−（５−ヨード−２−ピラジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体１３を参照されたい）（９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。管をカルーセル内に配置し、窒素下で１８時間９０℃にて加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭに取り、シクロヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮した。サンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶解させ、ＭＤＡＰによって精製した。溶媒を真空内で蒸発させて、保護生成物を得た。次いで、サンプルをＭｅＯＨに溶解させ、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素吹き出しを介して溶媒を蒸発させて、ＨＣｌ塩として最終生産物（６３．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６５、ＭＨ＋＝４５３
【０５１１】
実施例４４
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８１】
2013510120.tif 000183
【０５１２】
１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体１９を参照されたい）（７９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４３と同様の方法でこれを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６６、ＭＨ＋＝４５３
【０５１３】
実施例４５
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８２】
2013510120.tif 000184
【０５１４】
１，１−ジメチルエチル４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボン酸塩（中間体１４、６８．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４３と同様の方法でこれを調製した。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５７、ＭＨ＋＝４５３
【０５１５】
実施例４６
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１８３】
2013510120.tif 000185
【０５１６】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、１−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン（調製については中間体１６を参照されたい）（１０１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と混合し、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、１９．５時間９０℃にてで窒素下で撹拌した。反応物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色の固体（１３４ｍｇ）を得た。これを１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ中０〜４％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得た。これをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１．２５ＭのＨＣｌ（１１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と混合して、薄茶色の固体を得た。この固体をＭＤＡＰによってさらに精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、２ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｍのメタノール性アンモニア（１５ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発させて、白色の固体を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、メタノール（０．０５０ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌ（０．０５０ｍＬ）で処理し、蒸発させて、白色の固体（３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７０、ＭＨ＋＝４６８
【０５１７】
実施例４７
ギ酸−１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（１：１）
【化１８４】
2013510120.tif 000186
【０５１８】
１−メチルエチル（シス）−１−アセチル−６−｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体２２を参照されたい）（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（７．１４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。６時間６５℃にて窒素下で反応混合物を撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に適用し、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）、次いで２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で洗浄した。塩基性画分を濃縮して生成物を得た。これをＭＤＡＰによって更に精製した。得られた画分を濃縮して、ギ酸塩（２１ｍｇ）として１−メチルエチル｛シス−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．５６、ＭＨ＋＝４００
【０５１９】
実施例４８
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［６−（ジメチルアミノ）３−ピリジニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８５】
2013510120.tif 000187
【０５２０】
カルーセル管内で、１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５２ｇ、１０．８３μｍｏｌ）及び［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］ボロン酸水和物（４７．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）をエタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。管をカルーセル内に配置し、窒素下で１８時間９０℃にて加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭに取り、シクロヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮した。サンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶解させ、ＭＤＡＰによって精製した。溶媒を真空内で蒸発させた。塩を形成するために、生成物をＭｅＯＨに溶解させ、エーテル中ＨＣｌ（０．２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）１Ｍを添加した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体として生成物（７６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６６、ＭＨ＋＝４１１
【０５２１】
実施例４９
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［２−（１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８６】
2013510120.tif 000188
【０５２２】
２−（１−ピペリジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を使用して、実施例４８と同様の方法でこれを調製し、淡黄色の固体（５０ｍｇ）として生成物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．００、ＭＨ＋＝４５２
【０５２３】
実施例５０
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩酸塩
【化１８７】
2013510120.tif 000189
【０５２４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン（５７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を使用し、ＭＤＡＰ精製工程を省略して、実施例４８と同様の方法でこれを調製し、淡黄色の固体（８０ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６２、ＭＨ＋＝３８４
【０５２５】
実施例５１
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８８】
2013510120.tif 000190
【０５２６】
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジニル］モルホリン（５７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を使用し、ＭＤＡＰ精製工程を省略して、実施例４８と同様の方法でこれを調製し、淡黄色の固体（９２ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８９、ＭＨ＋＝４５４
【０５２７】
実施例５２
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペリジニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１８９】
2013510120.tif 000191
【０５２８】
１−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン（調製については中間体１２を参照されたい）（１３０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体２７を参照されたい）（２４９ｍｇ、０．５９７のｍｍｏｌ）と混合し、エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）に溶解させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で窒素下にて攪拌した。３．５時間後、反応物を一晩放置して室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、洗浄し（ブライン（５０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させて、黒色の固体（３４２ｍｇ）を得た。これを２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１〜０：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、茶色／オレンジ色の固体（２１０ｍｇ）を得た。生成物をＭＤＡＰによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得、これを５ｇ  ＳＣＸカラム上にロードし、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（２５ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得た。これをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１．２５ＭのＨＣｌ（１０７．１μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）と混合し、蒸発乾固させて、無色透明の固体（６３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６８、ＭＨ＋＝４７１
【０５２９】
実施例５３
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１９０】
2013510120.tif 000192
【０５３０】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１０ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）、及び５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ピリジンアミン（４３．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、中間体３）を、エタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を攪拌し、９０℃で１８時間窒素下で加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭに取り、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ勾配を用いて１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮したが、不純物が残った。サンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶解させ、ＭＤＡＰによって精製し、次いで、１０ｇ  ＳＣＸカラム上にロードすることにより再精製し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中１０％の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空内で蒸発させた。エーテル中２ＭのＨＣｌを残渣に添加して塩を形成し、窒素吹き出しを介して溶媒を蒸発させて、白色／淡黄色の固体として望ましい生成物（２７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６５、ＭＨ＋＝３９７
【０５３１】
実施例５４
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１９１】
2013510120.tif 000193
【０５３２】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ジメチルアミン（調製については中間体１５を参照されたい）（８５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中で撹拌し、混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱気し、一晩加熱還流させた（８５℃）。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム：水（１：１、１０ｍＬ）との間で分配した。水層を流出させ、有機物を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム：水（１：１、１０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、オレンジ色の残渣を得た。残渣を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムにロードし、ＤＣＭ：２Ｍメタノール性アンモニア（０〜１５％）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１２８ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を蒸発させて、オフホワイトの固体（５９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６４、ＭＨ＋＝４２８
【０５３３】
実施例５５
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１９２】
2013510120.tif 000194
【０５３４】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（２１２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び｛４−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝ボロン酸（１７３ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能）をエタノール（１．５ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２０分間脱気し、次いで、撹拌し、１００℃で１時間窒素下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を疎水性フリットを通して乾燥させ、真空内で濃縮し、次いで、ＤＣＭに溶解させ、シクロヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して２５＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４により精製した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させて、ｂｏｃ保護された生成物（２５０ｍｇ）を得た。これを５ｍＬのメタノールに溶解させ、１ｍＬの塩化アセチルで処理した。１時間後、反応混合物を、予めメタノールでコンディショニングされていた２０ｇ  ＮＨ２カートリッジ上にロードした。カラムをメタノール（３ＣＶ）で洗浄した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させて、遊離塩基生成物（１９７ｍｇ）を得た。生成物を３ｍＬのメタノールに溶解させ、１．１当量の２Ｍ  ＨＣｌで処理して、黄色の固体（１８１ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６３、ＭＨ＋＝３９６
【０５３５】
実施例５６
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペリジニルメチル）２−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１９３】
2013510120.tif 000195
【０５３６】
２−ブロモ−５−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン（調製については中間体２４を参照されたい）（９８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１２を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と混合し、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、９０℃で窒素下にて攪拌した。反応混合物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色の固体（１５５ｍｇ）を得た。ＭＤＡＰによりこれを精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６７、ＭＨ＋＝４６５
【０５３７】
実施例５７
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［６−（１−ピペリジニルメチル）−３−ピリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化１９４】
2013510120.tif 000196
【０５３８】
５−ブロモ−２−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン（中間体２３、６１．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５６と同様の方法でこれを調製して、無色透明の固体（３４ｍｇ）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６９、ＭＨ＋＝４６５
【０５３９】
実施例５８
シクロブチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１９５】
2013510120.tif 000197
【０５４０】
シクロブチル（（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例３３を参照されたい）（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］ボロン酸（調製については中間体１を参照されたい）（２９．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と混合し、エタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）に溶解させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３９ｍｇ、３．８０μｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間窒素下にて攪拌した。反応混合物を２ｇ−Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸカラムに流し込み、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、次いで、２ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３（５０ｍＬ）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、黄色の固体（３７ｍｇ）を得た。残渣を１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｍ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１：０〜２４：１）で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体（１０ｍｇ）を得た。不純画分（合計２８ｍｇ）を蒸発させて、無色透明の固体を得、ＭＤＡＰを用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、無色透明の固体を得た。これらを、既に得られていた純粋な画分と合わせ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（４０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ））中１．２５ＭのＨＣｌと混合し、吹き出して、白色の固体（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７９、ＭＨ＋＝４７６
【０５４１】
実施例５９
１−メチルエチル（（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１９６】
2013510120.tif 000198
【０５４２】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（９５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これに液体として１−メチルピペラジン（０．０４０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた溶液を５分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間懸濁液として撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチした。有機物を分離し、水性物をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で還元して、無色の固体（１０３ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭに溶解させ、１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製し、酢酸エチル中２．５〜１２．５％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出して、無色の油状物（８９ｍｇ）を得た。これをメタノールに溶解させ、これに、２当量の１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、真空内で還元させて、白色の固体を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０１、ＭＨ＋＝４７９
【０５４３】
実施例６０
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化１９７】
2013510120.tif 000199
【０５４４】
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体７を参照されたい）（９７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶解させ、これに液体としてモルホリン（０．０３２ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた溶液を５分間窒素下で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間懸濁液として撹拌した。溶媒が蒸発したので、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）を添加した。反応物を塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチした。有機物を分離し、水性物をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で還元して、無色の固体（１２８ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭに溶解させ、１２＋Ｍシリカカートリッジ上でＳＰ４によって精製し、酢酸エチル中０．５〜３％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出して、無色の油状物を得た。無色の油状物をメタノールに溶解させ、これに、２当量のメタノール中１．２５ＭのＨＣｌを添加し、真空内で還元させて、白色の固体を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０７、ＭＨ＋＝４６６
【０５４５】
実施例６１
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化１９８】
2013510120.tif 000200
【０５４６】
（シス）−１−アセチル−６−ブロモ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン（調製については中間体４を参照されたい）（３．１６５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（ＤＣＭ）（６６．０ｍＬ）中にて攪拌した。トルエン中１Ｍのイソプロピルクロロギ酸塩（１４．８５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌し、蒸発乾固させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配し、水層を流出させた。有機層を洗浄し（水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ））、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させ、４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上にロードして、シクロヘキサン：酢酸エチル（９：１〜１：１）で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、白色の固体（３．２３ｇ）を得た。ＬＣＭ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３、ＭＨ＋＝３７１
【０５４７】
実施例６２
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化１９９】
2013510120.tif 000201
【０５４８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−｛２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２２３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、調製については中間体５１を参照されたい）をメタノール（９ｍＬ）に溶解させ、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（流速１ｍＬ／分、温度２０℃、Ｆｕｌｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ設定）を用いて水素化し、ＬＣＭＳ（Ｎ１１８０４−１６−Ｒ１、ＴＦＡ）のために混合物をサンプリングした。得られた溶出液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（流速１ｍＬ／分、温度６０℃、Ｆｕｌｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ設定）を用いて水素化した。反応混合物を蒸発乾固させ、１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム上にロードし、ＤＣＭ：２Ｍメタノール性アンモニア（０〜６％、２２ＣＶ）で溶出した。生成物を含有する透明な画分を蒸発させて、無色のゴム状物を得、これをＭＤＡＰにより精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾固させた。残渣を２ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及び２Ｍのメタノール性アンモニア（１２ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を蒸発させて白色の固体を得、これをＣＤＣｌ３（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、蒸発させて、白色の粉末（５２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６６、ＭＨ＋＝４１４
【０５４９】
実施例６３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン
【化２００】
2013510120.tif 000202
【０５５０】
室温の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリンアミン塩酸塩（調製については中間体５５を参照されたい）（５．３６ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．０１ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（４．２８ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（１．０７ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、得られた混合物を室温で更に３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、相分離器を用いて乾燥させ、真空内で濃縮した。１００Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、白色の発泡体として１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（５．２７ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０５５１】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１４分、［Ｍ−Ｈ］−＝３８３．０９（１  Ｂｒ）
【０５５２】
実施例６４
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２０１】
2013510120.tif 000203
【０５５３】
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体５６を参照されたい）（１３０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（トルエン５ｍＬ中塩化アセチル０．３４ｍＬの溶液を作製し、０．５２ｍＬを使用した、０．４８５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間窒素下で室温にて攪拌した。次いで、混合物を１１０℃に加温し、この温度で１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水との間で分配した（２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化）。２層を分離し、ＡｃＯＥｔで水相を抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４上で残渣を精製して、白色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１２０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．０５
【０５５４】
実施例６５
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２０２】
2013510120.tif 000204
【０５５５】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５８を参照されたい）（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．４２３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍＬ）及びメタノール（０．２００ｍＬ）で満たした。アジ化トリメチルシリル（０．０５９ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５時間１００℃でマイクロ波照射下にて攪拌し、次いで、室温に冷却した。溶液をＡｃＯＥｔと水／ブライン（１／１）との間で分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製した。適切な画分を真空内で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解させた。相分離器を用いて有機相を乾燥させ、次いで、真空内で濃縮して、白色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３３．０％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１５
【０５５６】
実施例６６
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２０３】
2013510120.tif 000205
【０５５７】
室温の１−メチルエチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体６０を参照されたい）（１３２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で５時間攪拌し、次いで、４℃で１６時間静置させた。混合物を室温に加温し、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣を２Ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３溶液で溶出した。アンモニア画分を回収し、真空内で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、溶液を０．５ｍＬのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ）で処理し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、淡赤色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（７１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１
【０５５８】
実施例６７
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸
【化２０４】
2013510120.tif 000206
【０５５９】
室温のエチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩（調製については中間体６１を参照されたい）（２７０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（水中２Ｎ、０．５９７ｍＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、水中２Ｎの水酸化ナトリウム０．５ｍＬを添加し、得られた混合物を１６時間静置させたまま放置した。次いで、メタノールの大部分を真空内で除去し、残渣を水とＥｔ２Ｏとの間で分配した。層を分離した。水層を水中２ＮのＨＣｌ２ｍＬで酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせたＡｃＯＥｔ画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、茶色の発泡体として｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸（２００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２１
【０５６０】
実施例６８
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２０５】
2013510120.tif 000207
【０５６１】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（２２３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１２５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）で満たした。得られた混合物を家庭用掃除機で１５分間脱気し（窒素で数回クエンチし）、次いで、２時間１００℃で攪拌した後、室温に冷却し、更に１６時間静置させた。不溶性物質を濾取し、ＡｃＯＥｔですすいだ。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中２５〜１００％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して物質を得、これをＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）により更に精製して、白色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．０６
【０５６２】
実施例６９
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２０６】
2013510120.tif 000208
【０５６３】
室温の１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体６２を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで、４℃で１６時間攪拌した後、室温に加温した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、次いで、ＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空内で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１０．３５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１２
【０５６４】
実施例７０
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２０７】
2013510120.tif 000209
【０５６５】
室温の１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛３−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体６６を参照されたい）（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで、４℃で１６時間静置させた後、室温に加温した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、次いで、ＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空内で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、無色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１１．４５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１３
【０５６６】
実施例７１
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化２０８】
2013510120.tif 000210
【０５６７】
室温の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（３−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体６８を参照されたい）（４．１２５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで、４℃で１６時間静置させた後、室温に加温した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、次いで、ＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空内で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、無色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率０．３８７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１４
【０５６８】
実施例７２
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２０９】
2013510120.tif 000211
【０５６９】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（７３９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（５７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、次いで、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で満たし、窒素でパージした。得られた混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射下で攪拌し、次いで、室温に冷却した。１，４−ジオキサンの大部分を真空内で除去し、残渣を水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ヘキサン中１３〜６３％のＡｃＯＥｔ）を用いてＳＰ４により残渣を精製して、淡黄色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（６６０ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１９
【０５７０】
実施例７３
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（２−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化２１０】
2013510120.tif 000212
【０５７１】
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸塩（調製については中間体７１を参照されたい）（１８０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（変性剤：重炭酸アンモニウム）により精製し、得られた付加物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。混合物を真空内で濃縮して、白色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（２−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１６
【０５７２】
実施例７４
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２１１】
2013510120.tif 000213
【０５７３】
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体７３を参照されたい）（５４３ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、４．００ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をトルエンで２回共蒸発させ、次いで、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕し、濾取して、茶色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）｝カルバミン酸塩酸塩（３７０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２２
【０５７４】
実施例７５
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２１２】
2013510120.tif 000214
【０５７５】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５８を参照されたい）（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．８ｍＬ）及びメタノール（０．２００ｍＬ）の混合物溶液に、２−アジドエタノール（５５．４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．０３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間マイクロ波照射下で１００℃にて撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ上で乾燥し、真空内で濃縮した。１０Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ）を用いてＳＰ４上で残渣を精製して、オフホワイトの固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（８３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、６２％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１６
【０５７６】
実施例７６
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化２１３】
2013510120.tif 000215
【０５７７】
メチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸塩（調製については中間体７５を参照されたい）（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８７３ｍＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間５０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔと２ＭのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。層を分離し、有機相を２ＭのＮａＯＨ水溶液でさらに抽出した。合わせた水層を２ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ上で乾燥させ、真空内で濃縮して、白色の固体として｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（２４５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３
【０５７８】
実施例７７
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２１４】
2013510120.tif 000216
【０５７９】
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体７６を参照されたい）（２６０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１．００ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を粉砕し、次いで、濾取して、オフホワイトの固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（１９５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１０
【０５８０】
実施例７８
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化２１５】
2013510120.tif 000217
【０５８１】
フラスコに、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（調製については実施例７７を参照されたい）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ギ酸（０．５ｍＬ）及び３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１１０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して生成物を得、次いで、これをＥｔ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させて、無色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１
【０５８２】
実施例７９
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２１６】
2013510120.tif 000218
【０５８３】
１−メチルエチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体７７を参照されたい）（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、家庭用掃除機で乾燥させて、無色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１
【０５８４】
実施例８０
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸ギ酸塩
【化２１７】
2013510120.tif 000219
【０５８５】
フラスコに、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（調製については実施例７９を参照されたい）（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ギ酸（０．５ｍＬ）及び３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１１０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）により残渣を精製して、無色のガラス状物として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸ギ酸塩（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４８％））を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１９
【０５８６】
実施例８１
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸ギ酸塩
【化２１８】
2013510120.tif 000220
【０５８７】
フラスコに、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（調製については実施例７４を参照されたい）（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ギ酸（０．５ｍＬ）及び３７％ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１１０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）により残渣を精製して、無色のガラス状物として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸ギ酸塩（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３８％））を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１２
【０５８８】
実施例８２
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２１９】
2013510120.tif 000221
【０５８９】
乾燥、脱気されたＤＭＦ（５ｍＬ）中１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（１９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間窒素下で１４０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（×２）、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンと共に粉砕した後、無色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１
【０５９０】
実施例８３
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩酸塩
【化２２０】
2013510120.tif 000222
【０５９１】
トルエン（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチルイミダゾール（０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流させ、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これをＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ、僅かに過剰）中１ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、無色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩酸塩（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１
【０５９２】
実施例８４
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２２１】
2013510120.tif 000223
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）及び水（１０μＬ）の原液を調製し、家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチした。原溶媒（４ｍＬ）中パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１分間８０℃にて加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、４−メチルイミダゾール（５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に溶液を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で１５時間１１０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、不溶性物を濾取した。溶媒の大部分を真空内で除去した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、１．５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１
【０５９４】
実施例８４、代替手順
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）及び水（１００μＬ）中のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３８０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）混合物を９０℃で５分間加熱した。次いで、４−メチルイミダゾール（５３０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に熱溶液を添加した。得られた混合物を２４時間還流させ、次いで、室温に冷却し、不溶性物を濾取した。溶媒の大部分を真空内で除去した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１
【０５９５】
実施例８５
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２２２】
2013510120.tif 000224
【０５９６】
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体７９を参照されたい）（４７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。形成された固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、家庭用掃除機で乾燥させて、茶色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．０
【０５９７】
実施例８６
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２２３】
2013510120.tif 000225
【０５９８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５７を参照されたい）（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、アミノアセトアルデヒドジメチルアセトアルデヒド（２３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ、過剰）で処理した。得られた混合物を２時間還流させ、次いで、室温に冷却し、ＨＣｌ（水中１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、メタノールの大部分を真空内で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、固体の炭酸カリウムの添加によって塩基性化した（注記：気体が発生する）。得られた水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、次いで、得られた付加物をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、オフホワイトの固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３．５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０
【０５９９】
実施例８７
１−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化２２４】
2013510120.tif 000226
【０６００】
エチル１−［（シス）１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については中間体８２を参照されたい）（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）及び水酸化リチウム（水中１Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌し、メタノールの大部分を真空内で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。得られた水相をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、無色の固体として１−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１
【０６０１】
実施例８８
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２２５】
2013510120.tif 000227
【０６０２】
メタノール（１０ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間室温で空気中にて撹拌した。酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、４８時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒の大部分を真空内で除去した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１６７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、３７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３
【０６０３】
実施例８９
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２２６】
2013510120.tif 000228
【０６０４】
エチル１−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（調製については実施例９０を参照されたい）（８５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中２Ｍの水素化ホウ素リチウムで処理した。反応混合物を８時間室温で撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の発泡体として１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（４４０ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、５７％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２１
【０６０５】
実施例９０
｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化２２７】
2013510120.tif 000229
【０６０６】
１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩（調製については実施例９１を参照されたい）（１．２６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間窒素下で静置させ、次いで、真空内で濃縮した。残渣をトルエンで２回共蒸発させ、次いで、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕して、オフホワイトの固体として｛４−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（１．１９ｇ、２．２５２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．３
【０６０７】
実施例９１
１，１−ジメチルエチル３−｛−（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩
【化２２８】
2013510120.tif 000230
【０６０８】
１，１−ジメチルエチル３−｛４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩（調製については中間体９３を参照されたい）（１．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）溶液を１６時間室温で静置させ、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をトルエンで２回共蒸発させた。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーによりそれを精製して、無色の固体として１，１−ジメチルエチル３−｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩（１．０５５ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２５
【０６０９】
実施例９２
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２２９】
2013510120.tif 000231
【０６１０】
１−メチルエチル｛（シス）−１−アセチル−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については実施例８９を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌懸濁液にデズ−マーチンペルヨージナン（１３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを添加し、混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相（ＤＣＭ＋ＡｃＥｔＯ）をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させた。エタノールアミン（６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｇ、１５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）により精製した。適切な画分を回収し、真空内で濃縮した。得られた残渣を水に溶解させ、水層をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、無色の発泡体として１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１２％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．４
【０６１１】
実施例９３
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２３０】
2013510120.tif 000232
【０６１２】
エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（１１．９７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９１ｍｇ、３．３９μｍｏｌ）の混合物を家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、１００℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、不溶性物をＥｔＯＨで洗浄した。溶媒の大部分を真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中３０〜６０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１４
【０６１３】
実施例９４
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２３１】
2013510120.tif 000233
【０６１４】
エタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（７８．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１．１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３０ｍｇ、１０．６４μｍｏｌ）の混合物を家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、１００℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、不溶性物をＥｔＯＨで洗浄した。溶媒の大部分を真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中２５〜５５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（７１．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１３
【０６１５】
実施例９５
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２３２】
2013510120.tif 000234
【０６１６】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１３６．ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（７９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、５０分間窒素下で１００℃にて攪拌した後、室温に冷却した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中５０〜８０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これをＭＤＡＰ（変性剤  ギ酸アンモニウム）によりさらに精製して、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１
【０６１７】
実施例９６
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩酸塩
【化２３３】
2013510120.tif 000235
【０６１８】
１−メチルエチル（（２Ｓ、４Ｒ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については中間体８７を参照されたい）（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間窒素下で室温にて攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共蒸発させ、次いで、ＳＣＸカラム（５ｇ、５カラム体積（ＣＶ）のメタノール、次いで、メタノール中５ＣＶの２Ｍ  ＮＨ３）を用いて精製した。アンモニア画分を回収し、真空内で濃縮して残渣を得、これをＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を真空内で濃縮して、白色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．３
【０６１９】
実施例９７
１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩
【化２３４】
2013510120.tif 000236
【０６２０】
１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩（調製については中間体８８を参照されたい）（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液を１６時間室温で静置させ、次いで、溶媒の大部分を真空内で濃縮した。残渣をトルエンで２回共蒸発させた。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製して、淡黄色の固体として１，１−ジメチルエチル｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸塩（８６２ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ、７８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．４
【０６２１】
実施例９８
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化２３５】
2013510120.tif 000237
【０６２２】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−｛２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１１６を参照されたい）（４１．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）溶液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で４時間窒素下にて攪拌した。溶媒の大部分を真空内で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、白色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１
【０６２３】
実施例９９
３−｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
2013510120.tif 000238
【０６２４】
１，１−ジメチルエチル３−｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸塩（調製については実施例９１を参照されたい）（１．０６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間静置させ、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をトルエンで２回共蒸発させ、次いで、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕して、オフホワイトの固体として３−｛（シス）−４−［１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（９２０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３
【０６２５】
実施例１００
｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸
【化２３７】
2013510120.tif 000239
【０６２６】
エチル｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸塩（調製については中間体１００を参照されたい）（３２．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（水中４Ｎ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で室温にて１２時間攪拌し、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）により精製して、白色の固体として｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝酢酸（２３．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１３
【０６２７】
実施例１０１
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２３８】
2013510120.tif 000240
【０６２８】
エタノール（２．５ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中の１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１０８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（３５．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．９９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を家庭用掃除機で１５分間脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、１時間１００℃で加熱した後、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（逆相、水／アセトニトリル、変性剤：重炭酸アンモニウム）により残渣を精製して、白色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３２．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、３４％）を与えた。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１１
【０６２９】
実施例１０２
３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸
【化２３９】
2013510120.tif 000241
【０６３０】
エチル３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸塩（調製については中間体１０１を参照されたい）（３９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（水中１Ｎ、２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、溶媒の大部分を真空内で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び氷酢酸（０．５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮して、白色の固体として３−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝プロパン酸（３５．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１７
【０６３１】
実施例１０３及び１０４
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩及び１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２４０】
2013510120.tif 000242
【０６３２】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（２．４２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７１６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び酸化銅（Ｉ）（０．１６６ｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１５ｍＬ）中で２４時間室温で空気下にて撹拌した。追加の部分の酸化銅（Ｉ）（０．１６６ｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０時間同温度で空気下にて撹拌した、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中０〜２０％のｉ−プロパノール）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣（１．１ｇ）を得、これをクロマトグラフィーにより更に精製した：調製方法：約２００ｍｇを２ｍＬのＥｔＯＨ及び２ｍＬのヘプタンに溶解させた；注入；４ｍＬの上記サンプル溶液をカラム上に注入した。５０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｆ＝７５ｍｌ／分、波長２１５ｎｍ、４。Ｒｅｆ５５０，１００。カラム  ５ｃｍ×２０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２０μｍ）合計注入数７；画分回収：１２〜１６分からの画分は大量であり、異性体１とラベルした；１８〜２５分からの画分は大量であり、異性体２とラベルした；次いで、異性体１及び２のバルク画分の両方を真空内で濃縮し、上記分析方法に記載したような最後の分析のために計量したフラスコに移した。異性体１は、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（６２９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２８％）であると判明し、異性体２は、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３６４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１７％）であると判明した。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩保持時間０．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２３；１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩：保持時間０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１６
【０６３３】
実施例１０５
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２４１】
2013510120.tif 000243
【０６３４】
１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボン酸塩（４８．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１０６を参照されたい）（１０４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を１６時間窒素下で室温にて攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。相分離器カートリッジを使用して、２層を分離し、有機相を真空内で濃縮した。残渣を２０Ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードし、これをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３溶液で溶出した。アンモニア画分を真空内で濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中１〜１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１３
【０６３５】
実施例１０６
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化２４２】
2013510120.tif 000244
【０６３６】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（０．１８５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）（調製については実施例４を参照されたい）、１−［（メチルオキシ）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製については中間体９４を参照されたい）（１４３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１８時間８０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）を用いて残渣を精製して、オフホワイトの発泡体として、１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［（メチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（４２．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２０％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０８
【０６３７】
実施例１０７
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化２４３】
2013510120.tif 000245
【０６３８】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．１８５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製については中間体１１７を参照されたい）（１５１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１８時間８０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）を用いて残渣を精製して油状物を得、これを１，４−ジオキサンに溶解させ、固体ＣＯ２で冷却したアセトン浴を用いて凍結させ、凍結乾燥機に１６時間放置して、白色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（８４．７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１５
【０６３９】
実施例１０８
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２４４】
2013510120.tif 000246
【０６４０】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．１８５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（調製については中間体１１８を参照されたい）（１４３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１８時間８０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）を用いて残渣を精製して油状物を得、これを１，４−ジオキサンに溶解させ、固体ＣＯ２で冷却したアセトン浴を用いて凍結させ、凍結乾燥機に１６時間放置して、白色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（３３．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１５
【０６４１】
実施例１０９
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２４５】
2013510120.tif 000247
【０６４２】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．１８５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−プロパノール（調製については中間体１１９を参照されたい）（１６０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１８時間８０℃で攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤：ギ酸）を用いて残渣を精製して油状物を得、これを１，４−ジオキサンに溶解させ、固体ＣＯ２で冷却したアセトン浴を用いて凍結させ、凍結乾燥機に１６時間放置して、白色の固体として１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−（ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（７３．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１０
【０６４３】
実施例１１０
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２４６】
2013510120.tif 000248
【０６４４】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）（調製については実施例４を参照されたい）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン（０．４８７ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）をエタノール（４．７ｍＬ）及びトルエン（４．７０ｍＬ）で合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（０．４４９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間窒素下で９０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＡｃＯ（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＡｃＯ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中１２〜６３％のＡｃＯＥｔ、次いで、ＤＣＭ中１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して残渣を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ中１〜５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））上でフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、黄色の発泡体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（０．７４ｇ、１．８８５のｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１２
【０６４５】
実施例１１１
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩
【化２４７】
2013510120.tif 000249
【０６４６】
［（３−ブロモフェニル）メチル］メチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体５２を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４．７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）及びトルエン（１．２ｍＬ）中で混合し、家庭用掃除機を用いて反応混合物を脱気し、窒素で数回クエンチした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再度脱気し、次いで、１６時間９０℃で窒素下にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空内で濃縮して、第１の残渣を得た。水相を更なるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を用いて有機相を乾燥させ、次いで、真空内で濃縮して、第２の残渣を得、これを第１の残渣と混合した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中５〜２５％の（ＭｅＯＨ中２Ｍ  のＮＨ３））上でフラッシュクロマトグラフィーにより合わせた残渣を精製して、残渣を得、これを、シリカゲル（勾配：ＡｃＯＥｔ中５〜２５％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））上でフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、第２の残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．１２９ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空内で濃縮して、白色の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１
【０６４７】
実施例１１２
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸
【化２４８】
2013510120.tif 000250
【０６４８】
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸塩（調製については中間体１０７を参照されたい）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（水中１Ｎ、０．１８８ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰを用いて残渣を精製して、白色の固体として４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］安息香酸（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６２％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２１
【０６４９】
実施例１１３
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２４９】
2013510120.tif 000251
【０６５０】
フラスコに、２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４２９ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．５ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ付加物（０．１１１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）で満たした。窒素を吹き込むことにより、得られた混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１時間１００℃にて撹拌し、次いで、室温に冷却した。ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中０〜６０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（３２７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、５６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１８
【０６５１】
実施例１１４
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］３−メチル安息香酸
【化２５０】
2013510120.tif 000252
【０６５２】
メチル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸塩（調製については中間体１０８を参照されたい）（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（水中１Ｎ、０．１８２ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、それを、ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮの１：１混合溶媒を添加することにより０．９ｍＬにし、ＭＤＡＰによって精製して、白色の固体として４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−メチル安息香酸（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１８
【０６５３】
実施例１１５
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化２５１】
2013510120.tif 000253
【０６５４】
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸塩（調製については中間体１０９を参照されたい）（６０５ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣を２０Ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を合わせ、真空内で濃縮して、ガラス質の固体として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−６−｛４−［（４−ピペリジニルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（４４３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２
【０６５５】
実施例１１６
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２５２】
2013510120.tif 000254
【０６５６】
１−メチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［アセチル（２−オキソプロピル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（調製については中間体１１０を参照されたい）（１３０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２４ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間窒素下にて１２０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＮａＯＨ（水中２Ｎ）で塩基性化した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：１００％ＡｃＯＥｔ、次いでＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色のゴム状物として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．３
【０６５７】
実施例１１７
ナトリウム２−［（シス）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−フランカルボン酸塩
【化２５３】
2013510120.tif 000255
【０６５８】
フラスコに、１−メチルエチル（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、２−（ジヒドロキシボラニル）−３−フランカルボン酸（５０．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を２１時間窒素下で還流させ、次いで、室温に冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。ＭＤＡＰ（変性剤；トリフルオロ酢酸）を用いて残渣を精製して残渣を得、これを２ＭＮａＯＨ水溶液（２．２５×１０−２ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。形成された沈殿物を濾取し、家庭用掃除機で乾燥させて、クリーム色の固体としてナトリウム２−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］−３−フランカルボン酸塩（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１５％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．９５
【０６５９】
実施例１１８
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２５４】
2013510120.tif 000256
【０６６０】
フラスコに、１−メチルエチル（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルボロン酸（４５．８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を２０時間窒素下で還流させた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０時間還流させ、次いで、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中０〜６６％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色の固体として１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−６−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（４２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３８％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１
【０６６１】
実施例１１９
１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２５５】
2013510120.tif 000257
【０６６２】
フラスコに、１−メチルエチル（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（調製については実施例６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１８時間窒素下で還流させ、次いで、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中０〜５０％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、濃黄色の固体として１−メチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０３
【０６６３】
実施例１２０
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２５６】
2013510120.tif 000258
【０６６４】
フラスコに、１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．２６ｍｇ、５．４２μｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４９ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、エタノール（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）で満たし、得られた混合物を１６時間９０℃で窒素下にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ヘキサン中１０〜５５％のＡｃＯＥｔ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色の固体として１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（１７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．０
【０６６５】
実施例１２１
１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩
【化２５７】
2013510120.tif 000259
【０６６６】
フラスコに、２−アジドエタノール（３１８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７．４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）で満たした。１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−エチニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１１３を参照されたい）（６００ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）でこの混合物を処理し、得られた混合物をマイクロ波照射下で２時間１００℃にし、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、ＥｔＡｃＯで３回水相を抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲル（勾配：ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル｝カルバミン酸塩（６５９ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３
【０６６７】
実施例１２２
１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩
【化２５８】
2013510120.tif 000260
【０６６８】
１−メチルエチル［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については実施例４を参照されたい）（０．２４ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．３００ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン（調製については中間体１１５を参照されたい）（０．１９０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及び（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０．００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を家庭用掃除機で脱気し、窒素で数回クエンチし、次いで、３時間還流させ、室温に冷却し、１６時間静置させ、次いで、真空内で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。２５Ｇシリカカートリッジ（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％の（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））を用いてＳＰ４によりこの残渣を精製して、琥珀色の油状物として１−メチルエチル（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル）カルバミン酸塩（１３７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２０
【０６６９】
実施例１２３
１，１−ジメチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩
【化２５９】
2013510120.tif 000261
【０６７０】
１，１−ジメチルエチル［２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（調製については中間体１０２を参照されたい）（２７３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間窒素下で室温にて撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に残渣を溶解させ、４８時間静置させたまま放置した。次いで、水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄した。合わせた水相をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空内で濃縮して、白色の固体として１，１−ジメチルエチル［（シス）−１−アセチル−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル］カルバミン酸塩（２５５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：保持時間０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２１
【０６７１】
レファレンス化合物
レファレンス化合物Ａ：２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン
【化２６０】
2013510120.tif 000262
【０６７２】
５−メトキシアントラニル酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（４１．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（２３０ｍＬ）中で３．５時間還流させた後、減圧下で濃縮した。次いで、粗化合物をトルエンの存在下で２回濃縮した後、濾過し、エーテルで２回洗浄して、茶色の固体として標題化合物（３３．７ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ  １．６９分。
【０６７３】
レファレンス化合物Ｂ：［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン
【化２６１】
2013510120.tif 000263
【０６７４】
０℃の２−メチル−６−（メチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン（調製についてはレファレンス化合物Ａを参照されたい）（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）のトルエン／エーテル（２／１）混合物（７６０ｍＬ）を、４−クロロフェニルマグネシウム臭化物（１７０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗化合物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、６ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた後、体積で３分の１に濃縮した。得られた固体を濾過し、エーテルで２回洗浄した後、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、１ＮのＮａＯＨで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の固体（３９ｇ、収率８８％）として標題化合物を得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ  ２．５７分。
【０６７５】
レファレンス化合物Ｃ：メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギン酸塩
【化２６２】
2013510120.tif 000264
【０６７６】
メチルＮ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパルチル塩化物（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２年，４０，１３−１８）（９３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２７０ｍＬ）及び［２−アミノ−５−（メチルオキシ）フェニル］（４−クロロフェニル）メタノン（調製についてはレファレンス化合物Ｂを参照されたい）（５３ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した後、冷却し、体積で６０％に濃縮した。エーテルを０℃で添加し、得られた沈殿物を濾過し、廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。
【０６７７】
レファレンス化合物Ｄ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩
【化２６３】
2013510120.tif 000265
【０６７８】
メチルＮ１−［２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−α−アスパラギン酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｃを参照されたい）（推定０．２ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５００ｍＬ、３．６５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２４時間還流した後、濃縮した。得られた粗アミンを１，２−ＤＣＥ（１．５Ｌ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１０４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、真空内で濃縮し、ＤＣＭに溶解させた。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水で２回及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗固体をＭｅＣＮ中で再結晶化させ、淡黄色の固体として標題化合物（５１ｇ）を得た。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮ中で再結晶化させて、望ましい生成物を更に１０ｇ得ることができた。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）。 
Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ４について計算されたＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．０９５５；実測値３７３．０９５７。
【０６７９】
レファレンス化合物Ｅ：メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩
【化２６４】
2013510120.tif 000266
【０６８０】
室温のＰ４Ｓ１０（３６．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ懸濁液を２時間攪拌した後、メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｄを参照されたい）（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間攪拌した後、冷却し、濾過した。固体をＤＣＭで２回洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）、黄色がかった固体として標題化合物（１７．２ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３８９［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、Ｒｔ  ２．６４分。 
Ｃ１９Ｈ１８３５ＣｌＮ２Ｏ３について計算されたＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９．０７２７；実測値３８９．０７１４。
【０６８１】
レファレンス化合物Ｆ：メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩
【化２６５】
2013510120.tif 000267
【０６８２】
メチル［（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｅを参照されたい（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５℃と１５℃との間で５時間攪拌した後０℃で冷却した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（９．７ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっっくり添加し、塩化アセチル（７．９５ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を１６時間かけて室温に加温した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗標題化合物（９．７ｇ、収率９８％）を得、これを更に精製することなく用いた。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）。
【０６８３】
レファレンス化合物Ｇ：メチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸塩
【化２６６】
2013510120.tif 000268
【０６８４】
粗メチル［（３Ｓ）−２−［（１Ｚ）−２−アセチルヒドラジノ］−５−（４−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］酢酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｆを参照されたい）（推定９．７ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加し、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗固体をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過して、オフホワイトの固体として標題化合物（８．７ｇ、３段階で９１％）を得た。 
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３について計算されたＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１１．１２２９；実測値４１１．１２４５。
【０６８５】
レファレンス化合物Ｈ：［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸
【化２６７】
2013510120.tif 000269
【０６８６】
室温のメチル［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｇを参照されたい）（７．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で５時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（３６．２ｍＬ）でクエンチし、真空内で濃縮した。次いで、水を添加し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物（７ｇ、収率９８％）を得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８７】
レファレンス化合物Ｉ：１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸塩
【化２６８】
2013510120.tif 000270
【０６８８】
［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］酢酸（調製については、レファレンス化合物Ｈを参照されたい）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８０分間撹拌し、これに、１，１−ジメチルエチル（４−アミノブチル）カルバミン酸塩（１．０５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール９５／５を用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の固体として標題化合物（１．２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝３．０４分
【０６８９】
レファレンス化合物Ｊ：Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
2013510120.tif 000271
【０６９０】
１，１−ジメチルエチル［５−（｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸塩（調製については、レファレンス化合物Ｉを参照されたい）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を３時間かけて０℃から室温に攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させて、吸湿性の黄色の固体として標題化合物（２００ｍｇ）を得た。 
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｒｔ＝２．３３分。 
Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２について計算されたＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８１．２１１９；実測値４８１．２１６２。
【０６９１】
レファレンス化合物Ｋ：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドの５−及び６−異性体の混合物
【化２７０】
2013510120.tif 000272
【０６９２】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（メチルオキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（調製についてはレファレンス化合物Ｊを参照されたい）（７．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００μＬ）に溶解させ、エッペンドルフ遠心管内のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８のカルボン酸スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、５及び６異性体の混合物、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能、製品番号Ａ−２０１００）に添加した。ヒューニッヒの塩基（７．０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩ボルテックスで混合した。１８時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯ／水（５０％、合計＜１ｍＬ）に再溶解させ、分取Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８カラムに適用し、１５０分間かけて１０ｍＬ／分の流速で９５％  Ａ：５％  Ｂ〜１００％  Ｂ（Ａ＝水中０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％  ＴＦＡ／９０％アセトニトリル／１０％水）の勾配で溶出した。不純画分を合わせ、同システムを用いて再精製した。画分を合わせ、蒸発させて、示した２つの位置異性体の混合物として標題化合物（２．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）、ＭＨ＋＝９９９、ｒｔ＝１．８８分）
【０６９３】
生物学的試験方法
【０６９４】
蛍光異方性結合アッセイ
式（Ｉ）の化合物のブロモドメイン阻害剤ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４に対する結合を、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価した。
【０６９５】
試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）結合し、十分な濃度の強力な阻害剤の存在下で非結合蛍光リガンドの異方性が測定可能な程度に結合蛍光リガンドの値と異なるような条件下で、ブロモドメインタンパク質、蛍光リガンド（レファレンス化合物Ｋ、上記を参照されたい）、及び様々な濃度の試験化合物を熱力学的平衡に達するまで共にインキュベートした。
【０６９６】
全てのデータを、各プレートにおける１６の高対照及び１６の低対照ウェルの平均に対して正規化した。次いで、以下の式の４つのパラメータ曲線適合を適用した：
ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小値であり、「ｂ」はヒル勾配であり、「ｃ」はｐＩＣ５０であり、「ｄ」は最大値である。
【０６９７】
Ｎ末端に６−Ｈｉｓタグを備える組換えヒトブロモドメイン（ＢＲＤ２（１〜４７３）、ＢＲＤ３（１〜４３５）、及びＢＲＤ４（１〜４７７））を、大腸菌細胞中（ｐＥＴ１５ｂベクター中）で発現させた。Ｈｉｓタグ付ブロモドメインを、０．１ｍｇ／ｍＬのリゾチーム及び超音波処理を用いて大腸菌細胞から抽出した。次いで、ＨｉｓＴＲＡＰ  ＨＰカラムにおいて親和性クロマトグラフィーによってブロモドメインを精製し、２０Ｃｖにわたって線形１０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶出した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅのサイズ排除カラムによる更なる精製を完了した。精製したタンパク質を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）及び１００ｍＭのＮａＣｌ中で−８０℃にて保存した。
【０６９８】
ブロモドメインＢＲＤ２についてのプロトコール：最終濃度がＢＲＤ２  ７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭになるように、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍｍのＮａＣｌ、及び０．５ｍＭのＣＨＡＰＳのバッファ組成物に全ての成分を溶解させた。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル黒色低体積マイクロタイタープレートにおける、１００ｎＬの様々な濃度の試験化合物又はＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を収容しているウェルに、ｍｉｃｒｏ  ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてこの反応混合物１０μＬを添加し、室温で暗条件６０分間にて平衡化させた。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０６９９】
ブロモドメインＢＲＤ３についてのプロトコール：最終濃度がＢＲＤ３  ７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭになるように、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍｍのＮａＣｌ、及び０．５ｍＭのＣＨＡＰＳの組成のバッファに全ての成分を溶解させた。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル黒色低体積マイクロタイタープレートにおける、１００ｎＬの様々な濃度の試験化合物又はＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を収容しているウェルに、ｍｉｃｒｏ  ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてこの反応混合物１０μＬを添加し、室温で暗条件６０分間にて平衡化させた。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０７００】
ブロモドメインＢＲＤ４についてのプロトコール：最終濃度がＢＲＤ４  ７５ｎＭ、蛍光リガンド  ５ｎＭになるように、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍｍのＮａＣｌ、及び０．５ｍＭのＣＨＡＰＳの組成のバッファに全ての成分を溶解させた。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル黒色低体積マイクロタイタープレートにおける、１００ｎＬの様々な濃度の試験化合物又はＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を収容しているウェルに、ｍｉｃｒｏ  ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてこの反応混合物１０μＬを添加し、室温で暗条件６０分間にて平衡化させた。蛍光異方性をＥｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λＥＭ＝５３０ｎｍ；二色性−５０５ｎＭ）で読み取った。
【０７０１】
（実施例６３、７２、９７、１１２〜１１４、１１６、１２１、及び１２２を除く）全ての実施例を、上記ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４アッセイで試験した。全ての試験した化合物は、上記ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４アッセイのうちの１以上において５．０以上のｐＩＣ５０を有していた。
【０７０２】
実施例１〜３６、３９〜４３、４６〜６０、６２、６４〜６９、７３〜７６、７８〜８１、８３〜８６、９０、９１、９４〜９６、９８、９９、１０１、１０２、１０４〜１１１、１１５、１２０、及び１２３は、上記ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４アッセイのうちの１以上において６．０以上のｐＩＣ５０を有していた。
【０７０３】
ＬＰＳ刺激性全血を測定するＴＮＦαレベルアッセイ
細菌性脂質多糖体（ＬＰＳ）などのトール様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、ＴＮＦαを含む重要な炎症伝達物質を産生させる。このような経路は、様々な自己免疫及び炎症性疾患の病態生理学の中心となると広く考えられている。
【０７０４】
試験する化合物を様々な適切な濃度に希釈し、希釈原液１μＬを９６プレートのウェルに添加した。全血（１３０μＬ）を添加した後、プレートを３７℃（５％  ＣＯ２）で３０分間インキュベートし、その後、２．８μｇ／ｍＬのリポ多糖類（ＬＰＳ）１０μＬを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍＬ）で希釈して、１ウェル当たりの合計体積を１４０μＬにした。３７℃で２４時間更にインキュベートした後、１４０μＬのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで、遠心分離した（２５００ｒｐｍ×１０分間）。１００μＬの上清を除去し、直後又は−２０℃で保存した後にイムノアッセイ（典型的に、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる）によってＴＮＦαのレベルをアッセイした。各化合物の用量応答曲線をデータから作成し、ＩＣ５０値を計算した。
【０７０５】
実施例１〜２２、２４、２７〜３４、３６、３９〜４６、４８〜６０、６２、１１１、１１５及び１２０を上記アッセイで試験したところ、ｐＩＣ５０が５．２以上であることが見出された。実施例１〜３、５〜７、９、１２〜１４、１６、１９〜２１、２４、２７〜２９、３４、４０、５４〜６０及び６２は、ｐＩＣ５０が６．５以上であることが見出された。
【０７０６】
ＬＰＳによって誘導される全血からのＩＬ−６分泌の測定
細菌性脂質多糖体（ＬＰＳ）などのトール様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、ＩＬ−６を含む重要な炎症伝達物質を産生させる。このような経路は、様々な自己免疫及び炎症性疾患の病態生理学の中心となると広く考えられている。
【０７０７】
試験する化合物を様々な適切な濃度に希釈し、その希釈原液１μＬを９６ウェルプレートに添加した。全血（１３０μＬ）を添加した後、プレートを３７℃（５％  ＣＯ２）で３０分間インキュベートし、その後、２．８μｇ／ｍＬのＬＰＳ  １０μＬを添加し、完全ＲＰＭＩ１６４０（最終濃度＝２００ｎｇ／ｍＬ）で希釈して、１ウェル当たりの合計体積を１４０μＬにした。３７℃で２４時間更にインキュベートした後、１４０μＬのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートを密閉し、１０分間振盪し、次いで、遠心分離した（２５００ｒｐｍ×１０分間）。１００μＬの上清を除去し、直後又は−２０℃で保存した後にイムノアッセイ（典型的に、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる）によってＩＬ−６のレベルをアッセイした。各化合物の濃度応答曲線をデータから作成し、ＩＣ５０値を計算した。
【０７０８】
実施例１、２、１２、６４〜７１、７３〜９０、９２〜９６、９８〜１１０、及び１２３を上記アッセイで試験したところ、ｐＩＣ５０が４．５以上であることが見出された。実施例１、２、１２、７３、７５、８０、９８、１０４、１０５、１０７及び１０８は、ｐＩＣ５０が６．０以上であることが見出された。
【０７０９】
これらのデータは、上記２つの全血アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症伝達物質であるＴＮＦα及び／又はＩＬ−６の産生を阻害したことを実証する。
【０７１０】
本明細書に引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が具体的且つ個々に、全文を通して参照することによって組み込まれることを示すかのように、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013510120.tif 000277
2013510120.tif 000278
2013510120.tif 000279