(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合に少なくとも7時間の半減期を有する、血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体、ならびに前記誘導体を含む組成物、ならびに療法におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体であって、
・  前記誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間の半減期を有し、
・  前記血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子のアルキル鎖を含み、
・  前記アルキル鎖は、遠位カルボン酸基または遠位テトラゾール基を含み、
・  前記血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、または1位、3位、6位、7位、9位、10位、11位、12位、14位、15位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合しており、前記位置は、hPYY(1-36)に対応する、
PYY誘導体。
【請求項２】
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY2-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Leu3,Glu4,Val6,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY18-36
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY3-36、
N-ε24-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY3-36、
N-ε19-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY3-36、
N-ε13-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]PYY3-36、
N-ε25-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]PYY3-36、
N-ε22-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]PYY3-36、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]PYY3-36、
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]PYY3-36、
N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys36]PYY3-36、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]PYY3-36、
N-ε30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]PYY3-36、
N-ε31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]PYY3-36、
N-ε14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]PYY3-36、
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]PYY3-36、
N-ε16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]PYY3-36、
N-ε20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]PYY3-36、
N-ε28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]PYY3-36、
N-ε32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]PYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Tyr25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala20]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala27]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agp35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agb35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[HomoArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NArg35]PYY(3-36)または
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NGln34]PYY(3-36)、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,N-メチルTyr36]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ca-メチルTyr36]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NTyr36]]PYY3-36、または
N-α-アセチル[N-ε10-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}][Lys10,N-メチルArg35]]PYY(3-36)
でない、請求項1に記載のPYY誘導体。
【請求項３】
前記遠位カルボン酸基が、式(X)
【化１】
2013510829.tif 000146
を有し、式中、nは、少なくとも13であり、例えば、nは13、14、15、16、17、18、または19である、請求項1から2のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項４】
アッセイ(I)によって求められる場合、20nM未満のY2受容体効力、
a)Y1受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比、ならびに/または
b)Y5受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比
を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項５】
前記血清アルブミン結合性側鎖が、N末端アミノ基、または3位、6位、7位、10位、11位、14位、17位、18位、19位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項６】
前記血清アルブミン結合性側鎖が、7位、10位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、請求項1から5のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項７】
前記血清アルブミン結合性側鎖が、10位、11位、14位、17位、19位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、請求項1から6のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項８】
前記血清アルブミン結合性側鎖が、30位などの10位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、請求項1から7のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項９】
アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間、例えば、少なくとも15時間、または少なくとも30時間などの半減期を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項１０】
前記誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、D-Ile、D-alloIle、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Arg、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、非存在、Ala、Val、Ser、またはGlyであり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lysであり、
Xaa14は、Pro、ヒドロキシプロリン、またはAlaであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、Ala、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、Gln、Asp、D-Asp、IsoAsp、またはD-IsoAspであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Glu、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Arg、Glu、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、D-IsoAsp、またはLysであり、
Xaa30は、Leu、Met、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Val、Leu、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Thr、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、またはモノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、または(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸、4-フルオロフェニルアラニン、または4-ピリジルアラニンである、
請求項1から9のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項１１】
前記血清アルブミン結合性側鎖が、A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、およびA-C-からなる群から選択され、
式中、A-は、
【化２】
2013510829.tif 000147
(式中、pは、10、11、12、13、および14からなる群から選択され、dは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択される)であり、
-B-は、
【化３】
2013510829.tif 000148
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群から選択される)からなる群から選択され、
またはA-は、
【化４】
2013510829.tif 000149
(式中、nは、12、13、14、15、16、17、18、および19からなる群から選択される)であり、
Bは、
【化５】
2013510829.tif 000150
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される)からなる群から選択され、
-C-は、
【化６】
2013510829.tif 000151
(式中、bおよびeはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、cおよびfはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、ただし、cが0である場合、bは1もしくは2であり、またはcが1もしくは2である場合、bは0であり、fが0である場合、eは1もしくは2であり、またはfが1もしくは2である場合eは0である)からなる群から選択され、
-D-は、前記アミノ酸残基に結合しており、少なくとも1つの8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Oeg)分子などのスペーサーである、
請求項1から10のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項１２】
N-ε35[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys35]hPYY(3-36)(配列番号1);
N-ε34[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys34]hPYY(3-36)(配列番号2);
N-ε33[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys33]hPYY(3-36)(配列番号3);
N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)(配列番号4);
N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)(配列番号5);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号6);
N-ε29[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]hPYY(3-36)(配列番号7);
N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)(配列番号8);
N-ε27[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys27]hPYY(3-36)(配列番号9);
N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]hPYY(3-36)(配列番号10);
N-ε25[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3-36)(配列番号11);
N-ε24[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3-36)(配列番号12);
N-ε23[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys23]hPYY(3-36)(配列番号13);
N-ε22[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]hPYY(3-36)(配列番号14);
N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)(配列番号15);
N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)(配列番号16);
N-ε19[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3-36)(配列番号17);
N-ε18[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]hPYY(3-36)(配列番号18);
N-ε17[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys17]hPYY(3-36)(配列番号19);
N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)(配列番号20);
N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)(配列番号21);
N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)(配列番号22);
N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)(配列番号23);
N-ε12[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys12]hPYY(3-36)(配列番号24);
N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)(配列番号25);
N-ε10[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10]hPYY(3-36)(配列番号26);
N-ε9[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys9]hPYY(3-36)(配列番号27);
N-ε8[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys8]hPYY(3-36)(配列番号28);
N-ε7[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys7]hPYY(3-36)(配列番号29);
N-ε6[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys6]hPYY(3-36)(配列番号30);
N-ε5[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys5]hPYY(3-36)(配列番号31);
N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)(配列番号32);
N-ε3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys3]hPYY(3-36)(配列番号33);
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3-36)(配列番号34);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号35);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(5-36)(配列番号36);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号37);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu18,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号38);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Gln29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号39);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号40);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Gln18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号41);
N-ε1[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys1]hPYY(1-36)(配列番号42);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ser4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号43);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号44);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号45);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号46);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号47);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号48);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号49);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号50);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号51);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala14,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号52);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号53);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Val4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号54);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号55);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号56);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号57);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号58);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号59);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号60);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号61);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号62);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号63);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号64);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号65);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号66);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号67);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号68);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号69);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(9-36)(配列番号70);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号71);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号72);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-スクシニル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号73);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-イソバレリル,Arg4,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号74);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-フルオロフェニルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号75);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-ピリジルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号76);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu19,Arg22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号77);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,D-Ile3,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号78);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号79);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号80);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号81);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号82);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号83);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号84);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号85);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-alloIle3,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号86);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号87);
N-ε30-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号88);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号89);
N-ε30[{(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ}-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号90);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu8,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号91);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu9,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号92);および
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号93)
からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項１３】
請求項1から12のいずれか一項に記載のPYY誘導体、および少なくとも1つの薬学的賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
薬物として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【請求項１５】
肥満症および2型糖尿病などのY受容体調節に応答性の状態の治療において使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載のPYY誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用ペプチド、すなわち、血清アルブミン結合性側鎖を含む新規の持続的なPYYペプチド誘導体の分野、および療法におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドチロシン-チロシン(PYY)は、遠位小腸および結腸の中のL細胞から食事の間に放出される。PYYは、消化管において末梢効果を有し、満腹シグナルとして中枢性にも作用することが知られている。PYYは、PYY(1-36)として放出されるが、切断されてPYY(3-36)になり、これは、循環PYYの約50%を構成する。分解に関与する酵素は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)である。PYY(3-36)は、プロテアーゼおよび他のクリアランス機構によって迅速に排除される。PYY(3-36)の半減期は、ブタにおいて30分未満であることが報告されている(Ito Tら、Journal of Endocrinology (2006)、191、113〜119頁)。したがって、PYYは、準最適な薬物動態学的性質を示し、少なくとも毎日1回投与されなければならない。Y2受容体を通じたPYY(3-36)シグナル、およびY2受容体へのPYYの特異性に関する決定基は、ペプチドのC末端部分に主に位置される。PYY1-36は、ほとんど選択性を伴うことなくY1、Y2、およびY5受容体を活性化する一方で、DPPIVで処理されたPYY3-36は、Y2受容体に対する選択性の増大を示す。Y2受容体活性化は、食欲および食物摂取量を減少させることが知られているが、Y1およびY5受容体活性化は、食欲および食物摂取量を増大させる。さらに、Y1およびY5受容体活性化は、血圧を上昇させる場合がある。
【０００３】
生物活性ペプチドは、これらのそれぞれの受容体を刺激した後不活化される必要がある。循環ペプチドの不活化経路は、細胞表面または可溶性血漿ペプチダーゼによる分解、ならびに異なる排泄経路を含む。前者は、ペプチドの受容体選択性を調節する高度に特殊化されたペプチダーゼ、ならびに完全なペプチド不活化に関与する広い特異性のペプチダーゼの両方を含む、一連のプロテアーゼによって達成される。
【０００４】
クリアランス機構のタイプの中で、腎クリアランスがPYYの除去に最も重要である。ペプチドおよびタンパク質の除去は、分子の流体力学半径に依存するが、他の要因、例えば、電荷、タンパク質結合、極性、および再吸収なども何らかの役割を果たす。ほとんどの場合、20kDa未満の分子量を有するペプチドおよびタンパク質は、糸球体基底膜内へと自由に通過し、近位尿細管内に蓄積し、その後分解が行われ、最後に尿へと排泄される。より大きいタンパク質は、膜結合酵素によって腎臓内で分解され、分解の動態は、様々なタンパク質にわたって非常に異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO03/105763
【特許文献２】国際出願第PCT/EP2009/055989号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ito Tら、Journal of Endocrinology (2006)、191、113〜119頁
【非特許文献２】Bowieら、Science 247、1306〜1310頁、1990
【非特許文献３】Harrison's Principles of Internal Medicine、McGraw-Hill Inco、New York、12版
【非特許文献４】Eto Bら、Comparison of the antisecretory effect of endogenous forms of peptide YY on fed and fasted rat jejunum、Peptides、1997;18(8):1249〜55頁
【非特許文献５】モーリス  GPら、「Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon」、Gastroenterology、1989;96:795〜803頁
【非特許文献６】Mazelinら、「Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in rats」、J Auton Nerv Syst、1998;73:38〜45頁
【非特許文献７】Novobiochem 2002/2003もしくはより新しいバージョンからのカタログ、またはW.R. Sampson (1999)、J. Pep. Sci. 5、403
【非特許文献８】Asakawa Aら、Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance、Gastroenterology、2003、124、1325〜1336頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態では、本発明は、血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体に関し、前記血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含み、前記誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間の半減期を有する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体に関し、
・  前記誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間の半減期を有し、
・  前記血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子のアルキル鎖を含み、
・  前記アルキル鎖は、遠位カルボン酸(distal carboxylic acid)基または遠位テトラゾール(distal tetrazole)基を含み、
・  前記血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、または1位、3位、6位、7位、9位、10位、11位、12位、14位、15位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合しており、前記位置は、hPYY(1-36)に対応する。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に定義されるPYY誘導体、および少なくとも1つの薬学的賦形剤を含む組成物に関する。一実施形態では、本発明は、医薬におけるPYY誘導体の使用に関する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に定義されるPYY誘導体の投与による、肥満症または肥満症関連疾患などのY受容体調節に応答性の状態を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ある特定のPYY誘導体、これらの組成物、および医薬におけるこれらの使用に関する。一実施形態では、PYY誘導体は、持続的な薬物動態学的性質を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、Y2受容体のアゴニストであり、持続的な薬物動態学的性質を有する。一実施形態では、本発明は、hPYY(3-36)と比較して、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる、改善された半減期を有するPYY誘導体を提供する。一実施形態では、半減期の改善は、PYY化合物へのアルブミン結合側鎖の共有結合によって生じる。一実施形態では、半減期の改善は、PYY誘導体のペプチド配列中のアシル化のタイプおよび/またはアシル化の位置によって生じる。意外にも、本発明者らは、PYY誘導体の半減期がアシル化の位置に依存することを見出した。
【００１２】
PYY(3-36)の有益な効果は、Y2受容体を通じて媒介されると考えられている一方で、Y1およびY5受容体の活性化は、有害作用に導き、または治療効果を無効にする場合がある。したがって、Y1および/またはY5受容体と比べてY2受容体の選択性が増大したこれらのPYY誘導体を開発することが望ましい。Y2受容体選択性の増大は、Y2受容体効力(receptor potency)と比較したY1および/もしくはY5受容体効力の相対的な減少、またはY1および/もしくはY5受容体効力と比較したY2受容体効力の相対的な増大を意味することが意図されている。したがって、hPYY(3-36)と比較して、それぞれアッセイ(II)および/または(III)および(I)によって求められる場合に、Y2受容体に対してよりY1および/またはY5受容体に対して効力の相対的に大きな減少を示すPYY(3-36)誘導体は、Y2受容体選択性が増大している。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)と比較して、Y1および/またはY5受容体と比べてY2受容体について増大した選択性を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)と比較して、Y1受容体と比べてY2受容体について増大した選択性、すなわち、より高いY1/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)と比較して、Y5受容体と比べてY2受容体について増大した選択性、すなわち、より高いY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、Y1および/またはY5受容体と比べてY2受容体について増大した選択性を有し、より長い半減期などの持続的な薬物動態学的性質を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、改善されたY2受容体効力、すなわち、より低いEC50値を有する。一実施形態では、PYY誘導体の投与は、食物摂取量の低減をもたらす。一実施形態では、食物摂取量は、本明細書に記載されるアッセイ(V)またはアッセイ(VII)によって求められる。一実施形態では、PYY誘導体の投与は、体重の低減をもたらす。一実施形態では、体重は、本明細書に記載されるアッセイ(VI)によって求められる。
【００１３】
用語「アゴニスト」は、標的受容体を活性化し、前記受容体の内因性アゴニストによって誘発されるインビボまたはインビトロ効果の少なくとも1つを誘発する任意の化合物を意味する。
【００１４】
ペプチドの「持続的性質」は、ペプチドの作用の持続時間の延長であり、これは、より低い頻度、例えば、1日1回、1日おき、週1回、または毎週1回未満での投薬法をもたらす。一実施形態では、PYY誘導体の持続的性質は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比較して、血漿中の半減期の延長または生物活性の延長として示される。一実施形態では、PYY誘導体の持続性は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)、PK i.v.  ミニブタなどの、本明細書に記載される方法を使用して、健康なブタなどの動物に投与した後の、血漿中のこれらの濃度をモニターすることによって求められる。一実施形態では、PYY誘導体の持続性は、少なくとも1つの生物学的アッセイ、例えば、アッセイ(IV)、アッセイ(V)、アッセイ(VI)、アッセイ(VII)、アッセイ(VIII)、またはアッセイ(IX)などにおいて、前記誘導体の効果の持続時間をモニターすることによって求められる。
【００１５】
用語「ヒトPYY」および「hPYY」は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)を意味することが意図されている。一実施形態では、hPYY(1-36)は、YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRYである。一実施形態では、hPYY(3-36)は、N末端のTyrおよびProが欠失したhPYY(1-36)である。一実施形態では、用語PYYは、ヒトPYYを指すことが意図される。一実施形態では、本明細書に述べられる効果の少なくとも2つの組合せが実現される。用語「ペプチド骨格」および「PYY誘導体のアミノ酸配列」は、PYY誘導体のペプチド部分、すなわち、血清アルブミン結合性側鎖を含まないPYY誘導体を記述するのに互換的に使用される。
【００１６】
PYY誘導体
一実施形態では、PYY誘導体は、インビボで前記誘導体の血清アルブミンへの結合を形成する血清アルブミン結合性側鎖を含む。一実施形態では、前記結合は共有結合性または非共有結合性である。一実施形態では、前記結合は非共有結合性である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含み、PYY誘導体は、アルブミンに非共有結合的に結合する。一実施形態では、PYY誘導体は、作用の改善された持続時間を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)より頻繁でなく、例えば、1日1回またはさらにまれに投与することができる。一実施形態では、PYY誘導体は、アルブミンに結合する少なくとも1つの側鎖、すなわち、血清アルブミン結合性側鎖の結合を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、窒素原子に対してアシル化されたカルボン酸またはジカルボン酸のカルボキシ基を含む。
【００１７】
一実施形態では、血清アルブミン結合基は、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子、例えば、16、18、または20個などの炭素原子を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合基は、少なくとも16個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合基は、少なくとも18個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合基は、少なくとも20個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、アミドを含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、遠位カルボン酸基または遠位テトラゾール基を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含む少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、C18ジカルボン酸またはC16ジカルボン酸を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、C16カルボン酸を含む。
【００１８】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、遠位カルボン酸基を含み、前記カルボン酸基は、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖の第1の末端に結合しており、前記アルキル鎖の第2の末端は、アミドのカルボニル基に結合している。
【００１９】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含み、前記アルキル鎖は、遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含み、前記アルキル鎖は近位カルボニル(proximal carbonyl)基を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)
【００２０】
【化１】
2013510829.tif 000002
【００２１】
を含み、式中、nは少なくとも13であり、例えば、nは、13、14、15、16、17、18、または19などである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)を含み、nは、13〜17の範囲内などの13〜19の範囲内である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)を含み、式中、nは、13、15、または17である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)を含み、式中、nは13である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)を含み、式中、nは15である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、式(X)を含み、式中、nは17である。
【００２２】
用語「誘導体」および関連用語「誘導体化された」、「誘導体化」は、ペプチドに関して本明細書で使用する場合、少なくとも1つの置換基が、変更されていないペプチド中に存在しない、化学的に変更されたペプチド、すなわち、共有結合的に変更されたペプチドを意味する。一般的な変更は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステルなどである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、PYY誘導体の配列中のアミノ酸残基のN末端、C末端、または側鎖に存在する。一実施形態では、誘導体化のための追加の部位が、少なくとも1つのアミノ酸のリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインとの置換によってもたらされる。一実施形態では、PYY誘導体は、1つ、2つ、または3つの血清アルブミン結合性側鎖分子にコンジュゲートされる。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、PYY誘導体のアミノ酸配列のアミン基またはカルボン酸基に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、PYY誘導体中のアミノ酸側鎖のアミン基またはカルボン酸基に結合している。
【００２３】
一実施形態では、PYY誘導体中の任意のアミノ酸残基を誘導体化することができる。一実施形態では、誘導体化されているアミノ酸残基は、アミノ基を含む。一実施形態では、誘導体化されているアミノ酸残基は、側鎖中に1級アミノ基を含む。一実施形態では、誘導体化されているアミノ酸残基は、リシンである。一実施形態では、誘導体化されているアミノ酸残基は、システインである。一実施形態では、PYY誘導体は、1つの位置においてのみ誘導体化されており、例えば、ただ1つのアミノ酸残基が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の1位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の2位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の3位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の4位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の5位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の6位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の7位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の8位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の9位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の10位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の11位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の12位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の13位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の14位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の15位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の16位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の17位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の18位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の19位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の20位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の21位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の22位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の23位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の24位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の25位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の26位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の27位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の28位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の29位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の30位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の31位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の32位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の33位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の34位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の35位が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体の36位が誘導体化されている。
【００２４】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、または1位、3位、6位、7位、9位、10位、11位、12位、14位、15位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、または3位、6位、7位、10位、11位、14位、17位、18位、19位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、7位、10位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、10位、11位、14位、17位、19位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、30位においてなど、10位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、または3位、6位、7位、10位、11位、14位、17位、18位、19位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、30位におけるアミノ酸に結合している。
【００２５】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、18位、19位、22位、または23位におけるアミノ酸に結合していない。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、N末端またはC末端アミノ基に結合していない。
【００２６】
一実施形態では、PYY誘導体は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合に改善された半減期、例えば、少なくとも35時間などの少なくとも7時間の半減期などを有する。一実施形態では、PYY誘導体は、8位におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有さない。一実施形態では、PYY誘導体は、17位、22位、24位、25位、26位、27位、28位、29位、30位、31位、32位、33位、および35位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有する。
【００２７】
一実施形態では、PYY誘導体は、本明細書に記載されるアッセイ(I)によって求められる場合に、例えば、9nM未満などの18nM未満のY2受容体効力など、十分なY2受容体効力を維持し、または改善されたY2受容体効力を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、N末端アミノ基、または1、3、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22、23、および30からなる群から選択される位置におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、6、7、10、11、14、17、18、19、21、22、および30からなる群から選択される位置におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有する。
【００２８】
一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれ本明細書に記載されるアッセイ(I)およびアッセイ(II)によって求められる場合に、少なくとも44などの少なくとも22のY1/Y2受容体効力比など、十分なY1/Y2受容体効力比を維持し、または改善されたY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、22位、または30位などの、7、10、20、21、22、28、および30からなる群から選択される位置におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有する。
【００２９】
一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれ本明細書に記載されるアッセイ(I)およびアッセイ(III)によって求められる場合に、少なくとも19などの少なくとも10のY5/Y2受容体効力比など、十分なY5/Y2受容体効力比を維持し、または改善されたY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、8、11、13、および30からなる群から選択される位置などの、8、10、11、13、14、16、17、19、20、21、30、および32からなる群から選択される位置におけるアミノ酸の側鎖に結合した血清アルブミン結合性側鎖を有する。
【００３０】
一実施形態では、PYY誘導体のN末端位置が誘導体化されている。一実施形態では、PYY誘導体のN末端位置がアシル化されている。一実施形態では、PYY誘導体のN末端位置が、CH3(CH2)rCO-を含む血清アルブミン結合性側鎖で誘導体化されており、式中、rは、少なくとも12、例えば、14、16、または18などである。一実施形態では、hPYY(3-36)のN末端位置が、CH3(CH2)rCO-を含む血清アルブミン結合性側鎖で誘導体化されており、式中、rは、少なくとも12、例えば、14、16、または18などである。
【００３１】
アミノ基を含むアミノ酸残基の例は、リシン、オルニチン、ε-Nメチルリシンなどのε-Nアルキル化リシン、O-アミノエチルセリン、O-アミノプロピルセリン、または側鎖中に1級または2級アミノ基を含有するより長いO-アルキル化セリンである。一実施形態では、誘導体化されたアミノ酸残基は、側鎖中に1級アミノ基を含む。1級アミノ基を含むアミノ酸残基の例は、リシン、オルニチン、O-アミノエチルセリン、O-アミノプロピルセリン、または側鎖中に1級アミノ基を含有するより長いOアルキル化セリンである。一実施形態では、用語「血清アルブミン結合性側鎖」は、血清アルブミン結合特性を有する部分を意味することが意図されている。一実施形態では、用語「血清アルブミン結合性」は、循環血清アルブミンに結合する化合物の固有の能力を指し、前記結合性は、任意選択により非共有結合性である。様々な化合物は、アルブミンに結合する様々な能力を示す。化合物の血清アルブミンに結合する高い能力は、アルブミンに結合した化合物の高い画分をもたらし、一方、血清中でアルブミンに結合していない化合物の対応する画分は低くなる。
【００３２】
アルブミン結合性を判定するための方法の例は、以下の通りである。血清アルブミン結合性は、ヒトまたは他の種に由来する固定化された血清アルブミンを有するカラムを使用することによって測定することができる。所与のペプチドの親和性は、カラムからの溶出時間の変化によって測定することができ、異なるアルブミン結合性ペプチド間の相対的な親和性は、溶出時間プロファイルを比較することによって確立することができる。一方法では、血清アルブミンペプチドをビオチン化することができ、ペプチドの結合性は、固定化されたアルブミンを有するマイクロタイタープレートを使用して、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)技法によって判定することができる。結合性の視覚化は、西洋わさびペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼにコンジュゲートしたアビジンまたはストレプトアビジンを使用することによって行われる。異なるアルブミン結合性ペプチドの相対的な親和性を測定することができる。アルブミン結合性の測定において使用することができる他の親和性実験は、Biacore分析および微小熱量測定を含む。
【００３３】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は親油性である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、任意選択によりコンジュゲーション化学、例えば、アルキル化、アシル化、エステル形成、もしくはアミド形成などによってスペーサーを介してリシン残基に、またはマレイミドカップリングによってシステイン残基に結合している。用語「スペーサー」は、本明細書で使用する場合、ペプチドと血清アルブミン結合性側鎖を分離する分子単位を意味する。一実施形態では、用語「スペーサー」は、本明細書で使用する場合、少なくとも5個の非水素原子を含み、これらのうちの30〜50%がNまたはOである化学物質部分でペプチドと血清アルブミン結合性側鎖を分離するスペーサーを意味する。
【００３４】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、生理学的pHで負に帯電している。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、負に帯電することができる基を含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、カルボン酸基を含む。
【００３５】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、ω-カルボン酸基を有する基、および部分的または完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン骨格からなる群から選択される。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖はシバクロニル残基である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、6〜40個の炭素原子、8〜26個の炭素原子、または8〜20個の炭素原子を有する。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、rが4〜38の整数、具体的には4〜24の整数であるCH3(CH2)rCO-を含む群から選択されるアシル基であり、CH3(CH2)6CO-、CH3(CH2)8CO-、CH3(CH2)10CO-、CH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-、およびCH3(CH2)22CO-を含む群から選択されることがより好適である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、直線または分岐のアルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖が、A-B-C-D-またはA-C-D-またはA-B-C-またはA-C-であり、
式中、Aは、
【００３６】
【化２】
2013510829.tif 000003
【００３７】
(式中、pは、10、11、12、13、および14からなる群から選択され、dは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択される)であり、
-B-は、
【００３８】
【化３】
2013510829.tif 000004
【００３９】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群から選択される)からなる群から選択され、
またはA-は、
【００４０】
【化４】
2013510829.tif 000005
【００４１】
(式中、nは、12、13、14、15、16、17、18、および19からなる群から選択される)であり、Bは、
【００４２】
【化５】
2013510829.tif 000006
【００４３】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される)からなる群から選択され、
-C-は、
【００４４】
【化６】
2013510829.tif 000007
【００４５】
(式中、bおよびeはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、cおよびfはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、ただし、cが0である場合、bは1もしくは2であり、またはcが1もしくは2である場合、bは0であり、fが0である場合、eは1もしくは2であり、またはfが1もしくは2である場合eは0である)からなる群から選択され、
-D-は、前記アミノ酸残基に結合しており、スペーサーである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖が、A-B-C-D-またはA-C-D-またはA-B-C-またはA-C-であり、
式中、A-は、
【００４６】
【化７】
2013510829.tif 000008
【００４７】
(式中、pは、10、11、12、13、および14からなる群から選択され、dは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択される)であり、
-B-は、
【００４８】
【化８】
2013510829.tif 000009
【００４９】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群から選択される)からなる群から選択され、
またはA-は、
【００５０】
【化９】
2013510829.tif 000010
【００５１】
(式中、nは、12、13、14、15、16、17、18、および19からなる群から選択される)であり、Bは、
【００５２】
【化１０】
2013510829.tif 000011
【００５３】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される)からなる群から選択され、
-C-は、
【００５４】
【化１１】
2013510829.tif 000012
【００５５】
(式中、bおよびeはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、cおよびfはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、ただし、cが0である場合、bは1もしくは2であり、またはcが1もしくは2である場合、bは0であり、fが0である場合、eは1もしくは2であり、またはfが1もしくは2である場合eは0である)からなる群から選択され、
-D-は、前記アミノ酸残基に結合しており、スペーサーである。
【００５６】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、N末端アミノ基、アミド化されたC末端のアミノ基、またはアミノ酸の側鎖、例えば、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、もしくはLysの側鎖などに結合している。
【００５７】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、少なくとも1つのジカルボン酸、例えば、ヘキサデカン二酸、オクタデカン二酸、またはドデカン二酸などを含む。ジカルボン酸の遠位末端における負電荷は、血清アルブミンに対するPYY誘導体の親和性を増大させると考えられている。一実施形態では、脂肪二酸またはテトラゾールを、負に帯電したアミノ酸、例えば、L-γ-グルタミン酸などのスペーサーに結合することができる。一実施形態では、任意選択によりジカルボン酸またはテトラゾール基を含むアルキル鎖を、トラネキサム酸およびイソニペコチン酸などの疎水性スペーサーに結合することができる。一実施形態では、任意選択によりジカルボン酸またはテトラゾール基を含む複合アルキル鎖(combined alkyl chain)、および負に帯電したアミノ酸は、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Oeg)またはいくつかのOeg分子などのスペーサーで分離することができる。
【００５８】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシへプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-[17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}-エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Glyである。
【００５９】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルである。
【００６０】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である。
【００６１】
一実施形態では、-D-は、ペプチドまでの血清アルブミン結合性側鎖の距離をもたらすスペーサーであり、少なくとも2つの連続したPEG分子などの少なくとも1つのPEG分子、少なくとも2つの連続したグリシンなどの少なくとも1つのグリシン、または他の小極性残基からなる群から選択することができる。一実施形態では、前記スペーサーは、少なくとも2つの連続したOeg分子などの、少なくとも1つの8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Oeg)分子、またはPEGタイプの他のスペーサーであってもよい。一実施形態では、前記スペーサーは、ペプチドとすることができ、グリシンポリマーを形成する少なくとも2つの連続したGly分子を含み、またはこれからなる場合がある。一実施形態では、スペーサーは、いくつかの極性または親水性のアミノ酸からなり、例えば、(Ser-Gly)nなどであり、式中、nは整数であり、n=1〜20、1〜10、または1〜5である。一実施形態では、スペーサーは、非α-アミノ酸、例えば、β-アラニンもしくは8-アミノ-カプリル酸、またはこれらの組合せを含むことができる。
【００６２】
一実施形態では、-D-は、
【００６３】
【化１２】
2013510829.tif 000013
【００６４】
であり、式中、kは、0、1、2、3、4、5、11、および27からなる群から選択され、mは、0、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択される。
【００６５】
一実施形態では、A-B-C-D-は、
【００６６】
【化１３】
2013510829.tif 000014
【００６７】
のうちのいずれか1つから選択され、組み合わされる。
一実施形態では、A-B-C-D-は、
【００６８】
【化１４】
2013510829.tif 000015
【００６９】
のうちのいずれか1つから選択され、組み合わされる。
一実施形態では、A-B-C-D-は、
【００７０】
【化１５】
2013510829.tif 000016
【００７１】
からなる群から選択される。
一実施形態では、A-B-C-Dは、血清アルブミン結合性断片A-B-C-および親水性スペーサー、Dを含む。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、アミノ、カルボキシル、またはチオール基に連結することができ、N末端もしくはC末端によって、またはリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、もしくはシステインの側鎖において連結される場合がある。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、ジアミン基およびジカルボン酸基を用いて連結することができる。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、遠位酸性基を有する4〜40個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐の親油性部分である。一実施形態では、本明細書の式中に示される結合した基A、B、C、およびDからの末端のダッシュを引いた結合は、アタッチメント結合(attachment bond)としてみなされるべきであり、明示のない限りメチレン基で終わらない。一実施形態では、基A、B、Cおよび/またはDは、アミド結合によって互いに結合している。
【００７２】
PYY類似体
一実施形態では、PYY誘導体はhPYY(1-36)を含む。一実施形態では、PYY誘導体はhPYY(3-36)を含む。一実施形態では、PYY誘導体はhPYY(5-36)を含む。一実施形態では、PYY誘導体はPYYの類似体を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)などのヒトPYY(hPYY)またはその類似体を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、PYYペプチドへの置換、欠失、および修飾からなる群から選択される変化を含み、PYYペプチドは、hPYY(1-36)であってもhPYY(3-36)であってもよい。用語「類似体」は、ペプチドを参照して本明細書で使用する場合、ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基が別のアミノ酸残基と置換されており、かつ/または少なくとも1つのアミノ酸残基がペプチドから欠失しており、かつ/または少なくとも1つのアミノ酸残基がペプチドに付加されており、かつ/またはペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基が修飾されているペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのN末端および/またはペプチドのC末端で行われる。単純な命名法が本発明によるペプチド記述するのに使用され、例えば、[Ala25]hPYY(3-36)は、25位の天然に存在するアルギニンがアラニンで置換されており、それぞれ1位および2位の天然に存在するチロシンおよびプロリンが欠失しているヒトPYYの類似体を指定する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)と比較した場合、例えば、置換、欠失、挿入、および/または修飾によって変更された、最大10、8、または6個などの、最大12個のアミノ酸を含む。
【００７３】
一実施形態では、ペプチドまたはPYY誘導体における位置への本明細書での言及は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)における位置を指す。一実施形態では、PYY(3-36)におけるN末端位置は、3位と呼ばれる。一実施形態では、PYY誘導体は、ヒト、マウス、ヒツジ、ヤギ、ウシ、またはウマを含めた哺乳動物などの脊椎動物に由来し得る。
【００７４】
用語「ペプチド」は、本明細書で使用する場合、ペプチド結合によって接続された少なくとも5個の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。一実施形態では、ペプチドのN末端はアミノ基であり、かつ/または前記C末端はカルボン酸基である。一実施形態では、光学異性体が明示されていないPYY誘導体中のすべてのアミノ酸は、L-異性体を意味すると理解されるべきである。一実施形態では、PYY誘導体中のアミノ酸の少なくとも1つは、D-アミノ酸である。一実施形態では、PYY誘導体の構成アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるタンパク質を構成するアミノ酸、ならびに遺伝子コードによってコードされない天然アミノ酸、および合成アミノ酸などのタンパク質を構成しないアミノ酸の群の少なくとも1つから選択することができる。一実施形態では、タンパク質を構成するアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステイン、およびピロリシンを含む。タンパク質を構成しないアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされない天然アミノ酸、例えば、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸のD-異性体、例えば、それだけには限定されないが、D-アラニン、D-ロイシン、またはD-グルタミンなど;他の天然アミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、γ-カルボキシグルタメート、オルニチン、ヒドロキシプロリン、またはホスホセリンなど;合成の化学的に製造されたアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、β-アラニンなどのアミノ酸のβ類似体など;C-αメチル化アミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、Aib(α-アミノイソ酪酸)、C-α-メチルPheまたはC-α-メチルTyrなど;N-メチルアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、N-メチルAsn、N-メチルHis、N-メチルArg、またはN-メチルTyrなど;ホモアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、ホモヒスチジン、ホモグルタミン、ホモアルギニン(2-アミノ-6-グアニジノ-ヘキサン酸、HomoArg)、ホモロイシン、またはホモフェニルアラニン、それだけには限定さ
れないが、β-ホモGlnなどのβ-ホモアミノ酸など;それだけには限定されないが、ノルロイシンなどのノルアミノ酸(nor amino acid)、ジアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンなど;N-置換グリシン、例えば、それだけには限定されないが、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸(NGln)または(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸(NArg)など;メチル化側鎖官能基を有するアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、N-ε-メチルリシン、(N-ε、N-ε)ジメチルリシン、(N-ε、N-ε、N-ε)トリメチルリシン、N-ω-メチルアルギニン、または(N-ω、N-ω)-ジメチルアルギニンなど;短縮された側鎖を有するアミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸(Agp)、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸(Agb)など;他のアルギニン模倣アミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸など;あるいは他の合成アミノ酸、例えば、それだけには限定されないが、3-ピリジルアラニン、(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸、Abu(α-アミノ酪酸)、Tle(tert-ブチルグリシン)、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸、ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸、チオチロシン、3-メルカプトフェニルアラニン、3-もしくは4-アミノフェニルアラニン、3-もしくは4-アセチルフェニルアラニン、2-もしくは3-ヒドロキシフェニルアラニン(o-もしくはm-チロシン)、ヒドロキシメチルグリシン、アミノエチルグリシン、1-メチル-1-メルカプトエチルグリシン、アミノエチルチオエチルグリシン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、またはメルカプトエチルグリシンなどを含む。本発明において有用な、タンパク質を構成しないアミノ酸の多くは市販されている。他のものは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。一実施形態では、タンパク質を構成しないアミノ酸は、ペプチド結合を介してペプチド中に組み込むことができるが、タンパク質を構成するアミノ酸ではない部分である。一実施形態では、本発明によるPYY誘導体の構成アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸、遺伝子コードによってコードされないタンパク質を構成するアミノ酸、および合成アミノ酸の群のうちの少なくとも1つから選択される。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、ペプチド模倣体(peptidomimetic)の特定のサブクラスであるN置換グリシンを使用する。N-置換グリシンは、タンパク質を構成するアミノ酸またはタンパク質を構成しないアミノ酸の対応物と密接に関係するが、その側鎖が、α-炭素ではなく(側鎖がアミノ酸において付加しているように)、分子の骨格に沿って窒素原子に付加されている点で化学的に異なる。便宜上、本発明者らは、N-置換グリシンのモノマーに、同様の官能性を有するアミノ酸に対応する名称を、接頭辞Nを用いて与えた。例として、NArgは、アルギニン側鎖を有するN置換グリシンを意味することが意図され、NGlnは、グルタミン側鎖を有するN置換グリシンを意味することが意図される。NArgおよびNGlnについて以下の式を参照されたい。
【００７６】
【化１６】
2013510829.tif 000017
【００７７】
一実施形態では、本発明は、アルギニン模倣体を使用し、これらは、タンパク質を構成するアミノ酸またはタンパク質を構成しないアミノ酸の対応物に密接に関係するが、その側鎖が延長または切断されている点で化学的に異なる。便宜上、本発明者らは、アルギニン模倣体のモノマーに以下の名称を与えた。Agpは、グアニジノ基含有側鎖が2個の炭素原子によって短縮された2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸を意味することが意図され、Agbは、グアニジノ基含有側鎖が1個の炭素原子によって短縮された2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸を意味することが意図され、ホモアルギニンまたはHomoArgは、グアニジノ基含有側鎖が1個の炭素原子によって延長された2-アミノ-6-グアニジノ-ヘキサン酸を意味することが意図される。
【００７８】
一実施形態では、PYY誘導体は、タンパク質を構成しないアミノ酸残基を含まない。一実施形態では、PYY誘導体は、L-アミノ酸残基および/または修飾されたタンパク質を構成するL-アミノ酸残基のみを含む。
【００７９】
一実施形態では、PYY誘導体は、それだけには限定されないが(D-およびL-立体配置の両方が企図されているが、便宜上、L-立体配置のみが示されている)、
【００８０】
【化１７】
2013510829.tif 000018
【００８１】
を含めた、タンパク質を構成するアミノ酸およびタンパク質を構成しないアミノ酸で置換された少なくとも1つのアミノ酸残基を含み、
式中、R1は、
【００８２】
【化１８】
2013510829.tif 000019
【００８３】
からなる群から選択される機能的なアミノ酸側鎖を意味することが意図され、
点線は、機能的な側鎖とアミノ酸骨格の分離を表し、
Rは、HおよびC1〜C12アルキルを含む群から選択される。
【００８４】
一実施形態では、PYY誘導体は、前記誘導体のペプチド骨格の少なくとも1つの位置において、式(A)によって表されるアミノ酸残基を含む。一実施形態では、式(A)のアミノ酸残基は、33位、34位、35位、および36位からなる群から選択される少なくとも1つの位置に見出される。一実施形態では、式(A)のアミノ酸残基は、35位に見出される。一実施形態では、式(A)のアミノ酸残基は、35位に見出され、そのときRは、Argのアミノ酸側鎖であり、Rは、H、アルキル(C1〜C12アルキルなど)、ベンジル、またはフェニルからなる群から選択される。
【００８５】
一実施形態では、PYY誘導体は、還元ペプチド結合、またはテトラゾール、スルホンアミド、およびアジドからなる群からの少なくとも1つから選択されるペプチド結合アイソスターに変更されている少なくとも1つのペプチド結合を含む。
【００８６】
一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大8個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大7個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大6個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大5個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大4個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大3個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で最大2個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。一実施形態では、hPYY(1-36)と比較した場合に、PYY誘導体中で1個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入および/または修飾されている。
【００８７】
一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれPYY(1-36)またはPYY(3-36)の全長にわたって、PYY(1-36)またはPYY(3-36)と、少なくとも60%、65%、70%、80%、または90%の配列同一性を示す。2つの類似体の間の配列同一性を判定するための方法の例として、2つのペプチド、[Ala34]PYY(1-36)およびPYY(1-36)が整列される。PYY(1-36)と比べたAla34類似体の配列同一性は、整列した同一の残基の数から異なる残基の数を差し引いて、PYY(1-36)中の残基の合計数で除すことによって与えられる。したがって、前記例において、配列同一性は(36-1)/36である。
【００８８】
一実施形態では、PYY誘導体は、置換、挿入、欠失、および修飾のうちの少なくとも1つなどの少なくとも1つの変化を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、「非必須」アミノ酸残基の少なくとも1つの置換、挿入、欠失、および修飾を含む。「非必須」アミノ酸残基は、前記ペプチドの活性を無効または実質的に低減することなく、ペプチドの配列中で、変更する、すなわち欠失させ、または置換することができる残基を意味することが意図される。一実施形態では、本発明のPYY誘導体の「活性」は、本明細書に記載されるアッセイ(I)、Y2受容体ACTOneアッセイなどのY2受容体効力アッセイによって求められるようなY2受容体効力である。用語「置換」は、天然配列中の1つのアミノ酸の別のアミノ酸との変更を意味することが意図される。用語「欠失」は、天然配列からの1つまたは複数のアミノ酸の除去を意味することが意図される。用語「挿入」は、天然配列中への1つまたは複数のアミノ酸の付加を意味することが意図される。用語「修飾」は、天然のペプチド配列中の1つもしくは複数のアミノ酸の側鎖、または1つもしくは複数のアミノ酸のα窒素原子に共有結合的に結合した変化を意味することが意図される。
【００８９】
一実施形態では、本発明による誘導体のC末端は、酸またはアミドとして末端をなすことができる。一実施形態では、本発明の誘導体のC末端はアミドである。
【００９０】
置換。一実施形態では、PYY誘導体は、単独で、または少なくとも1つの挿入もしくは欠失と組み合わせて、hPYY(1-36)と比較して、アミノ酸配列中に少なくとも1つの置換を有する。一実施形態では、置換は、PYY誘導体の活性を無効または実質的に低減しない。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)のアミノ酸配列と比較して、単一の置換、または1つを超えるアミノ酸残基の連続した、もしくは連続しない置換を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)のアミノ酸配列と比較して、1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換を含む。
【００９１】
一実施形態では、PYYのらせん状C末端領域におけるアミノ酸残基(例えば、残基20、24、25、27、および29)、末端残基(32-36)、ならびに/または5位および8位におけるN末端プロリンは、置換されない。一実施形態では、アミノ酸残基は、PYYの32位〜36位までは置換されない。一実施形態では、PYYのアミノ酸残基は、5、7、8、20、24、25、27、29、32、33、34、35、36、およびこれらの任意の組合せから選択される少なくとも1つのアミノ酸配列位置において置換されない。
【００９２】
一実施形態では、アミノ酸は、同類置換によって置換される。用語「同類置換」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つのアミノ酸が少なくとも1つの生物学的に同様の残基によって置換されることを表す。例には、同様の特性を有するアミノ酸残基、例えば、小さいアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸、および芳香族アミノ酸の置換が含まれる。例えば、一実施形態では、Met残基は、ノルロイシン(Nle)と、またはロイシン、イソロイシン、もしくはバリンと置換され、これらは、Metとは対照的に、容易に酸化されない。内因性の、哺乳動物のペプチドおよびタンパク質中に通常見出されない残基との同類置換の別の例は、ArgまたはLysの、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステイン、または別の塩基性アミノ酸との同類置換である。ペプチドおよびタンパク質中の表現型的にサイレントな置換に関するさらなる情報については、例えば、Bowieら、Science 247、1306〜1310頁、1990を参照されたい。本発明の保存的に置換された類似体は、例えば、最大10個の同類置換、例えば、最大5個など、または3個以下などの同類置換を有する場合がある。
【００９３】
一実施形態では、PYY誘導体は、PYYの配列中に少なくとも1つのタンパク質を構成しない、および/または非アミノ酸、例えば、アミノ酸模倣体の置換を含む。一実施形態では、PYYの配列中に挿入される非アミノ酸は、βターン模倣体または分子、例えば、X=(CH2)n(nは2〜20とすることができる)である-NH-X-CO-、または-NH-CH2CH2(-O-CH2CH2-O-)m-CH2-CO-(m=1〜5)などである。一実施形態では、PYYの配列中に挿入される分子は、アミノカプロイル(「Aca」)、β-アラニル、および8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルから選択することができる。βターン模倣体は市販されている(BioQuadrant Inc、Quebec、カナダ)。
【００９４】
製造の容易さ。一実施形態では、PYY誘導体は、製造について改善された性質を有する。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖をPYYにカップリングする際に形成される副生成物がより少ない。4位のリシンを置換することにより、二重アシル化化合物などの副生成物の形成が回避される。一実施形態では、PYY誘導体は、非置換リシン側鎖を含まない。
【００９５】
一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖は、PYY誘導体のアミノ酸配列に、前記アミノ酸配列を合成および精製した後に結合される。一実施形態では、血清アルブミン結合性側鎖が4位のLysと異なる前記アミノ酸配列のLysに結合される場合、4位のLysを置換し、または欠失させることは有利である。一実施形態では、4位のLysの前記置換または欠失は、PYY誘導体の製造の容易さの改善をもたらす。一実施形態では、4位のLysの前記置換は、Arg(例えば、配列番号35を参照されたい)、またはGlu(例えば、配列番号38を参照されたい)とのものである。一実施形態では、前記欠失は、Pro3およびLys4の欠失である(例えば、配列番号36および38を参照されたい)。
【００９６】
一実施形態では、18位および29位のAsnは、別のアミノ酸と置換されている。Asnの前記置換は、前記Asnアミノ酸残基のアミド分解のいずれのリスクも無効にするという利点をもたらす。一実施形態では、Asnは、Gluと置換されている(例えば、配列番号37、38、および39を参照されたい)。一実施形態では、29位はAsnである。
【００９７】
欠失。一実施形態では、PYY誘導体は、単独で、または少なくとも1つの挿入もしくは置換と組み合わせて、hPYY(1-36)のアミノ酸配列から欠失した少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、PYYのアミノ酸位置の4位〜35位で欠失した少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。そのような欠失は、PYYのアミノ酸位置の4位〜35位で少なくとも1つの連続した、または連続していない欠失を含むことができる。一実施形態では、PYYの24位〜36位のアミノ酸残基は欠失していない。
【００９８】
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)の少なくとも1つの生物活性が保持される限り、N末端もしくはC末端の切断、またはアミノ酸位置の4位〜35位での内部欠失を含む。一実施形態では、PYYの1位および2位が欠失している。一実施形態では、PYYの5位〜8位および24位〜36位、より具体的には、5位〜8位および32位〜35位のアミノ酸残基は欠失していない。
【００９９】
挿入。一実施形態では、PYY誘導体は、単独で、または少なくとも1つの欠失および/もしくは置換と組み合わせて、hPYY(1-36)のアミノ酸配列中に挿入された少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)のアミノ酸配列中に、単一の挿入、または1つを超えるアミノ酸残基の連続した、もしくは連続していない挿入を有する。一実施形態では、少なくとも1つのアミノ酸がPYY誘導体のN末端またはC末端で挿入されている。一実施形態では、アミノ酸残基は、PYYの24位〜36位で挿入されていない。
【０１００】
一実施形態では、PYY誘導体は、少なくとも1つのアミノ酸残基に対して化学的変化を含む。そのような化学的変化は、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および/または環化を含む。化学的変化は、PYY誘導体の配列内のN末端もしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で、単独で行われる場合がある。一実施形態では、これらのペプチドのC末端は、遊離-OHまたは-NH2基を有することができる。一実施形態では、ペプチドのN末端を、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基(isocap)、オクタニル基、オクチルグリシン基(G(Oct))、8-アミノオクタン酸基、またはFmoc基でキャッピングすることができる。一実施形態では、PYY誘導体のペプチドに沿って、化学的変化の複数の部位が存在する。
【０１０１】
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)の配列中への少なくとも1つのタンパク質を構成しないアミノ酸および/または非アミノ酸の挿入を含む。一実施形態では、hPYY(1-36)の配列中に挿入されるタンパク質を構成しないアミノ酸は、PYYの配列中に挿入されるβターン模倣体または分子であってもよい。PYYの配列中に挿入される分子の例は、アミノカプロイル(「Aca」)、β-アラニル、および8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルを含む。
【０１０２】
一実施形態では、PYY誘導体は、欠失、挿入、および置換からなる群から選択される2つ以上の変化の組合せを含む。一実施形態では、PYY誘導体は、1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、1つ、2つ、または3つのアミノ酸修飾を含む。
【０１０３】
一実施形態では、PYY誘導体は、N末端アセチルまたはスクシニル基を含む。
【０１０４】
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(3-36)と比較して、改善された酵素安定性を有する。一実施形態では、酵素安定性の改善は、半減期の改善をもたらし、これは、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求めることができる。
【０１０５】
一実施形態では、PYY誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
のアミノ酸配列を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、D-Ile、D-alloIle、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Arg、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、非存在、Ala、Val、Ser、またはGlyであり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lysであり、
Xaa14は、Pro、ヒドロキシプロリン、またはAlaであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、Ala、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、Gln、Asp、D-Asp、IsoAsp、またはD-IsoAspであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Glu、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Arg、Glu、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、D-IsoAsp、またはLysであり、
Xaa30は、Leu、Met、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Val、Leu、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Thr、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、またはモノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、または(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸、4-フルオロフェニルアラニン、または4-ピリジルアラニンである。
【０１０６】
一実施形態では、PYY誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
のアミノ酸配列を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa14は、Pro、またはヒドロキシプロリンであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Ile、Val、Leu、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa30は、Met、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Leu、Val、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Ser、Thr、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸(Apg)、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸(Abg)、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸(NArg)、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸(NGln)、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸(Agp)、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸(Agb)、ホモアルギニン(2-アミノ-6-グアニジノ-ヘキサン酸、HomoArg)モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸(NArg)、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-α-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸である。
【０１０７】
一実施形態では、Xaa1はTyrである。一実施形態では、Xaa1はLysである。
【０１０８】
一実施形態では、Xaa2はProである。
【０１０９】
一実施形態では、Xaa3はIleである。一実施形態では、Xaa3はLysである。一実施形態では、Xaa3はValである。一実施形態では、Xaa3は非存在である。
【０１１０】
一実施形態では、Xaa4はLysである。一実施形態では、Xaa4はLysである。一実施形態では、Xaa4はArgである。一実施形態では、Xaa4はAspである。一実施形態では、Xaa4はGluである。一実施形態では、Xaa4はValである。一実施形態では、Xaa4はAlaである。一実施形態では、Xaa4はSerである。一実施形態では、Xaa4はGlyである。一実施形態では、Xaa4はGluでなく、またはLysでない。一実施形態では、Xaa4は非存在である。
【０１１１】
一実施形態では、Xaa5はProである。一実施形態では、Xaa5はLysである。
【０１１２】
一実施形態では、Xaa6はGluである。一実施形態では、Xaa6はLysである。
【０１１３】
一実施形態では、Xaa7はAlaである。一実施形態では、Xaa7はLysである。
【０１１４】
一実施形態では、Xaa8はProである。一実施形態では、Xaa8はLysである。一実施形態では、Xaa8はGluでない。
【０１１５】
一実施形態では、Xaa9はGlyである。一実施形態では、Xaa9はGluである。一実施形態では、Xaa9はLysである。
【０１１６】
一実施形態では、Xaa10はGluである。一実施形態では、Xaa10はLysである。
【０１１７】
一実施形態では、Xaa11はAspである。一実施形態では、Xaa11はLysである。一実施形態では、Xaa11はGluである。
【０１１８】
一実施形態では、Xaa12はAlaである。一実施形態では、Xaa12はLysである。
【０１１９】
一実施形態では、Xaa13はSerである。一実施形態では、Xaa13はLysである。
【０１２０】
一実施形態では、Xaa14はProである。一実施形態では、Xaa14はAlaである。一実施形態では、Xaa14はLysである。
【０１２１】
一実施形態では、Xaa15はGluである。一実施形態では、Xaa15はLysである。
【０１２２】
一実施形態では、Xaa16はGluである。一実施形態では、Xaa16はLysである。
【０１２３】
一実施形態では、Xaa17はLeuである。一実施形態では、Xaa17はLysである。
【０１２４】
一実施形態では、Xaa18はAlaである。一実施形態では、Xaa18はLysである。一実施形態では、Xaa18はAspである。一実施形態では、Xaa18はIsoAspである。一実施形態では、Xaa18はGluである。一実施形態では、Xaa18はGlnである。一実施形態では、Xaa18はD-IsoAspでない。
【０１２５】
一実施形態では、Xaa19はArgである。一実施形態では、Xaa19はGluである。一実施形態では、Xaa19はLysである。
【０１２６】
一実施形態では、Xaa20はTyrである。一実施形態では、Xaa20はLysである。一実施形態では、Xaa20はAlaである。
【０１２７】
一実施形態では、Xaa21はTyrである。一実施形態では、Xaa21はLysである。
【０１２８】
一実施形態では、Xaa22はAlaである。一実施形態では、Xaa22はLysである。一実施形態では、Xaa22はAspである。一実施形態では、Xaa22はGluである。一実施形態では、Xaa22はArgである。一実施形態では、Xaa22は、Gluでなく、またはD-Argでない。
【０１２９】
一実施形態では、Xaa23はSerである。一実施形態では、Xaa23はLysである。
【０１３０】
一実施形態では、Xaa24はLeuである。一実施形態では、Xaa24はLysである。
【０１３１】
一実施形態では、Xaa25はArgである。一実施形態では、Xaa25はLysである。一実施形態では、Xaa25はHisである。一実施形態では、Xaa25はAibである。一実施形態では、Xaa25はTyrである。
【０１３２】
一実施形態では、Xaa26はHisである。一実施形態では、Xaa26はLysである。
【０１３３】
一実施形態では、Xaa27はTyrである。一実施形態では、Xaa27はLysである。一実施形態では、Xaa27はAlaである。
【０１３４】
一実施形態では、Xaa28はLeuである。一実施形態では、Xaa28はLysである。
【０１３５】
一実施形態では、Xaa29はAsnである。一実施形態では、Xaa29はLysである。一実施形態では、Xaa29はGlnである。一実施形態では、Xaa29はGlnでなく、またはD-IsoAspでない。
【０１３６】
一実施形態では、Xaa30はLeuである。一実施形態では、Xaa30はLysである。
【０１３７】
一実施形態では、Xaa31はValである。一実施形態では、Xaa31はLysである。
【０１３８】
一実施形態では、Xaa32はThrである。一実施形態では、Xaa32はLysである。
【０１３９】
一実施形態では、Xaa33はArgである。一実施形態では、Xaa33はLysである。一実施形態では、Xaa33はN-メチルArgである。
【０１４０】
一実施形態では、Xaa34はGlnである。一実施形態では、Xaa34はLysである。一実施形態では、Xaa34はN-メチルGlnである。一実施形態では、Xaa34は(-homo Glnである。
【０１４１】
一実施形態では、Xaa35はArgである。一実施形態では、Xaa35はLysである。一実施形態では、Xaa35はN-メチルArgである。
【０１４２】
一実施形態では、Xaa36はTyrである。一実施形態では、Xaa36はC-a-メチルPheである。一実施形態では、Xaa36は4-ピリジルアラニンでない。
【０１４３】
一実施形態では、Xaa4はArgであり、Xaa18はAspである。一実施形態では、Xaa4はAlaであり、Xaa18はAspである。
【０１４４】
一実施形態では、Xaa1およびXaa2は非存在である。一実施形態では、Xaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4は非存在である。
【０１４５】
一実施形態では、PYY誘導体は、
N-ε35[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys35]hPYY(3-36)(配列番号1)
【０１４６】
【化１９】
2013510829.tif 000020
【０１４７】
;N-ε34[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys34]hPYY(3-36)(配列番号2)
【０１４８】
【化２０】
2013510829.tif 000021
【０１４９】
;N-ε33[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys33]hPYY(3-36)(配列番号3)
【０１５０】
【化２１】
2013510829.tif 000022
【０１５１】
;N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)(配列番号4)
【０１５２】
【化２２】
2013510829.tif 000023
【０１５３】
;N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)(配列番号5)
【０１５４】
【化２３】
2013510829.tif 000024
【０１５５】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号6)
【０１５６】
【化２４】
2013510829.tif 000025
【０１５７】
;N-ε29[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]hPYY(3-36)(配列番号7)
【０１５８】
【化２５】
2013510829.tif 000026
【０１５９】
;N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)(配列番号8)
【０１６０】
【化２６】
2013510829.tif 000027
【０１６１】
;N-ε27[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys27]hPYY(3-36)(配列番号9)
【０１６２】
【化２７】
2013510829.tif 000028
【０１６３】
;N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]hPYY(3-36)(配列番号10)
【０１６４】
【化２８】
2013510829.tif 000029
【０１６５】
;N-ε25[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3-36)(配列番号11)
【０１６６】
【化２９】
2013510829.tif 000030
【０１６７】
;N-ε24[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3-36)(配列番号12)
【０１６８】
【化３０】
2013510829.tif 000031
【０１６９】
;N-ε23[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys23]hPYY(3-36)(配列番号13)
【０１７０】
【化３１】
2013510829.tif 000032
【０１７１】
;N-ε22[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]hPYY(3-36)(配列番号14)
【０１７２】
【化３２】
2013510829.tif 000033
【０１７３】
;N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)(配列番号15)
【０１７４】
【化３３】
2013510829.tif 000034
【０１７５】
;N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)(配列番号16)
【０１７６】
【化３４】
2013510829.tif 000035
【０１７７】
;N-ε19[2-(2-{2-[2,(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3-36)(配列番号17)
【０１７８】
【化３５】
2013510829.tif 000036
【０１７９】
;N-ε18[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]hPYY(3-36)(配列番号18)
【０１８０】
【化３６】
2013510829.tif 000037
【０１８１】
;N-ε17[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys17]hPYY(3-36)(配列番号19)
【０１８２】
【化３７】
2013510829.tif 000038
【０１８３】
;N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)(配列番号20)
【０１８４】
【化３８】
2013510829.tif 000039
【０１８５】
;N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)(配列番号21)
【０１８６】
【化３９】
2013510829.tif 000040
【０１８７】
;N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)(配列番号22)
【０１８８】
【化４０】
2013510829.tif 000041
【０１８９】
;N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)(配列番号23)
【０１９０】
【化４１】
2013510829.tif 000042
【０１９１】
;N-ε12[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys12]hPYY(3-36)(配列番号24)
【０１９２】
【化４２】
2013510829.tif 000043
【０１９３】
;N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)(配列番号25)
【０１９４】
【化４３】
2013510829.tif 000044
【０１９５】
;N-ε10[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10]hPYY(3-36)(配列番号26)
【０１９６】
【化４４】
2013510829.tif 000045
【０１９７】
;N-ε9[2-(2-(2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys9]hPYY(3-36)(配列番号27)
【０１９８】
【化４５】
2013510829.tif 000046
【０１９９】
;N-ε8[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys8]hPYY(3-36)(配列番号28)
【０２００】
【化４６】
2013510829.tif 000047
【０２０１】
;N-ε7[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys7]hPYY(3-36)(配列番号29)
【０２０２】
【化４７】
2013510829.tif 000048
【０２０３】
;N-ε6[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys6]hPYY(3-36)(配列番号30)
【０２０４】
【化４８】
2013510829.tif 000049
【０２０５】
;N-ε5[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys5]hPYY(3-36)(配列番号31)
【０２０６】
【化４９】
2013510829.tif 000050
【０２０７】
;N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)(配列番号32)
【０２０８】
【化５０】
2013510829.tif 000051
【０２０９】
;N-ε3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys3]hPYY(3-36)(配列番号33)
【０２１０】
【化５１】
2013510829.tif 000052
【０２１１】
;N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3-36)(配列番号34)
【０２１２】
【化５２】
2013510829.tif 000053
【０２１３】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号35)
【０２１４】
【化５３】
2013510829.tif 000054
【０２１５】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(5-36)(配列番号36)
【０２１６】
【化５４】
2013510829.tif 000055
【０２１７】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号37)
【０２１８】
【化５５】
2013510829.tif 000056
【０２１９】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu18,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号38)
【０２２０】
【化５６】
2013510829.tif 000057
【０２２１】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Gln29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号39)
【０２２２】
【化５７】
2013510829.tif 000058
【０２２３】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号40)
【０２２４】
【化５８】
2013510829.tif 000059
【０２２５】
;およびN-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Gln18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号41)
【０２２６】
【化５９】
2013510829.tif 000060
【０２２７】
一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε1[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys1]hPYY(1-36)(配列番号42)
【０２２８】
【化６０】
2013510829.tif 000061
【０２２９】
である。
【０２３０】
一実施形態では、本発明のPYY誘導体は、N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ser4,Lys30]hPYY (3-36)(配列番号43)
【０２３１】
【化６１】
2013510829.tif 000062
【０２３２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号44)
【０２３３】
【化６２】
2013510829.tif 000063
【０２３４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号45)
【０２３５】
【化６３】
2013510829.tif 000064
【０２３６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号46)
【０２３７】
【化６４】
2013510829.tif 000065
【０２３８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号47)
【０２３９】
【化６５】
2013510829.tif 000066
【０２４０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号48)
【０２４１】
【化６６】
2013510829.tif 000067
【０２４２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号49)
【０２４３】
【化６７】
2013510829.tif 000068
【０２４４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号50)
【０２４５】
【化６８】
2013510829.tif 000069
【０２４６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号51)
【０２４７】
【化６９】
2013510829.tif 000070
【０２４８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala14,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号52)
【０２４９】
【化７０】
2013510829.tif 000071
【０２５０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号53)
【０２５１】
【化７１】
2013510829.tif 000072
【０２５２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Val4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号54)
【０２５３】
【化７２】
2013510829.tif 000073
【０２５４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号55)
【０２５５】
【化７３】
2013510829.tif 000074
【０２５６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号56)
【０２５７】
【化７４】
2013510829.tif 000075
【０２５８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号57)
【０２５９】
【化７５】
2013510829.tif 000076
【０２６０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号58)
【０２６１】
【化７６】
2013510829.tif 000077
【０２６２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号59)
【０２６３】
【化７７】
2013510829.tif 000078
【０２６４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号60)
【０２６５】
【化７８】
2013510829.tif 000079
【０２６６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号61)
【０２６７】
【化７９】
2013510829.tif 000080
【０２６８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号62)
【０２６９】
【化８０】
2013510829.tif 000081
【０２７０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号63)
【０２７１】
【化８１】
2013510829.tif 000082
【０２７２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号64)
【０２７３】
【化８２】
2013510829.tif 000083
【０２７４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号65)
【０２７５】
【化８３】
2013510829.tif 000084
【０２７６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号66)
【０２７７】
【化８４】
2013510829.tif 000085
【０２７８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号67)
【０２７９】
【化８５】
2013510829.tif 000086
【０２８０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号68)
【０２８１】
【化８６】
2013510829.tif 000087
【０２８２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号69)
【０２８３】
【化８７】
2013510829.tif 000088
【０２８４】
;N-ε30[2-(2-{2-12-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(9-36)(配列番号70)
【０２８５】
【化８８】
2013510829.tif 000089
【０２８６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号71)
【０２８７】
【化８９】
2013510829.tif 000090
【０２８８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号72)
【０２８９】
【化９０】
2013510829.tif 000091
【０２９０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-スクシニル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号73)
【０２９１】
【化９１】
2013510829.tif 000092
【０２９２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-イソバレリル,Arg4,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号74)
【０２９３】
【化９２】
2013510829.tif 000093
【０２９４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-フルオロフェニルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号75)
【０２９５】
【化９３】
2013510829.tif 000094
【０２９６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-ピリジルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号76)
【０２９７】
【化９４】
2013510829.tif 000095
【０２９８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu19,Arg22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号77)
【０２９９】
【化９５】
2013510829.tif 000096
【０３００】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,D-Ile3, Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号78)
【０３０１】
【化９６】
2013510829.tif 000097
【０３０２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号79)
【０３０３】
【化９７】
2013510829.tif 000098
【０３０４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号80)
【０３０５】
【化９８】
2013510829.tif 000099
【０３０６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号81)
【０３０７】
【化９９】
2013510829.tif 000100
【０３０８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号82)
【０３０９】
【化１００】
2013510829.tif 000101
【０３１０】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号83)
【０３１１】
【化１０１】
2013510829.tif 000102
【０３１２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号84)
【０３１３】
【化１０２】
2013510829.tif 000103
【０３１４】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号85)
【０３１５】
【化１０３】
2013510829.tif 000104
【０３１６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-alloIle3,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号86)
【０３１７】
【化１０４】
2013510829.tif 000105
【０３１８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号87)
【０３１９】
【化１０５】
2013510829.tif 000106
【０３２０】
;N-ε30-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号88)
【０３２１】
【化１０６】
2013510829.tif 000107
【０３２２】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号89)
【０３２３】
【化１０７】
2013510829.tif 000108
【０３２４】
;N-ε30[{(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ}-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号90)
【０３２５】
【化１０８】
2013510829.tif 000109
【０３２６】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu8,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号91)
【０３２７】
【化１０９】
2013510829.tif 000110
【０３２８】
;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu9,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号92)
【０３２９】
【化１１０】
2013510829.tif 000111
【０３３０】
および;N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号93)
【０３３１】
【化１１１】
2013510829.tif 000112
【０３３２】
からなる群から選択される。
【０３３３】
一実施形態では、PYY誘導体は配列番号1である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号2である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号3である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号4である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号5である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号6である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号7である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号8である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号9である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号10である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号11である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号12である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号13である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号14である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号15である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号16である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号17である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号18である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号19である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号20である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号21である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号22である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号23である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号24である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号25である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号26である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号27である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号28である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号29である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号30である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号31である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号32である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号33である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号34である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号35である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号36である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号37である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号38である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号39である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号40である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号41である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号42である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号43である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号44である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号45である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号46である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号47である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号48である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号49である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号50である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号51である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号52である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号53である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号54である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号55である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号56である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号57である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号58である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号59である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号60である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号61である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号62である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号63である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号64である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号65である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号66である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号67である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号68である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号69である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号70である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号71である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号72である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号73である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号74である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号75である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号76である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号77である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号78である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号79である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号80である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号81である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号82である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号83である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号84である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号85である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号86である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号87である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号88である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号89である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号90である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号91である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号92である。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号93である。
【０３３４】
一実施形態では、PYY誘導体は、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY2-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Leu3,Glu4,Val6,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY18-36、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY3-36、
N-ε24-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY3-36、
N-ε19-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY3-36、
N-ε13-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]PYY3-36、
N-ε25-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]PYY3-36、
N-ε22-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]PYY3-36、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]PYY3-36、
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]PYY3-36、
N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys36]PYY3-36、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]PYY3-36、
N-ε30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]PYY3-36、
N-ε31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]PYY3-36、
N-ε14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]PYY3-36、
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]PYY3-36、
N-ε16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]PYY3-36、
N-ε20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]PYY3-36、
N-ε28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]PYY3-36または
N-ε32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]PYY3-36
でない。
【０３３５】
一実施形態では、PYY誘導体は、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Tyr25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala20]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala27]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agp35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agb35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[HomoArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NArg35]PYY(3-36)または
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NGln34]PYY(3-36)
でない。
【０３３６】
一実施形態では、PYY誘導体は、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,N-メチルTyr36]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ca-メチルTyr36]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NTyr36]]PYY3-36、または
N-α-アセチル[N-ε10-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}][Lys10,N-メチルArg35]]PYY(3-36)
でない。
【０３３７】
一実施形態では、PYY誘導体は配列番号4でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号5でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号6でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号8でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号15でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号16でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号20でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号21でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号22でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号23でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号25でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)でない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号32でない。一実施形態では、PYY誘導体は、N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチル��ミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)でない。
【０３３８】
生物活性
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)の生物活性の少なくとも25%、具体的には30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、または99%パーセントを有する。一実施形態では、PYYの「生物活性」という用語は、アッセイ(V)として本明細書で記載される、例えばマウスにおける急性食物摂取(acute food-intake)についてのアッセイなどのインビボモデルにおいて効果を誘導する能力を意味することが意図される。一実施形態では、PYYの「生物活性」は、食物摂取量の低減、体重に対する効果、胃内容排出、呼吸商の変化および/または腸電解質分泌に対する効果を意味することが意図される。前記生物学的効果を判定するための方法は、例えば、アッセイ(IV)、アッセイ(V)、アッセイ(VI)、アッセイ(VII)、アッセイ(VIII)、およびアッセイ(IX)において、本明細書で記載されている。一実施形態では、PYY誘導体は、同じ用量および投与頻度で投与されるhPYY(1-36)と比較して、生物活性の改善を示す。一実施形態では、PYY誘導体は、同じ用量および投与頻度で投与されるhPYY(1-36)またはhPYY(3-36)の生物活性の少なくとも110%、125%、130%、140%、150%、200%、またはそれ以上を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、本明細書に記載されるアッセイ、例えば、食物摂取量、体重に対する効果、胃内容排出、食欲、呼吸商の変化、腸電解質分泌に対する効果、アッセイ(IV)、アッセイ(V)、アッセイ(VI)、アッセイ(VII)、アッセイ(VIII)、およびアッセイ(IX)などのうちの少なくとも1つにおいて、同じアッセイにおけるhPYY(1-36)またはhPYY(3-36)の効力以上である効果を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比較して、製造の容易さ、安定性、および/または製剤の容易さの改善を示す。
【０３３９】
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比較して、改善された薬物動態学的プロファイルを有する。一実施形態では、本発明による血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体は、1日1回、または1日1回より少ない頻度、例えば、毎週1回、1日おき、毎月2回、もしくは毎月1回の投薬法などでの投与に適したものにする持続的性質を示す。一実施形態では、前記薬物動態学的なプロファイルまたは前記持続的性質は、PYY誘導体の半減期を測定することによって判定される。
【０３４０】
一実施形態では、本発明は、高親和性血清アルブミン結合性効果を有するPYY誘導体を提供する。一実施形態では、高親和性血清アルブミン結合性効果は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比べて少なくとも10倍、例えば、少なくとも20倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍などの、本発明によるPYY誘導体のより高い血清アルブミン結合性として定義される。
【０３４１】
一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比べて、相当に改善された半減期を有する。一実施形態では、げっ歯類または非げっ歯類モデルにおけるPYY誘導体の半減期は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)を比べて、少なくとも3倍、例えば、少なくとも6倍、10倍、または50倍改善されている。一実施形態では、PYY誘導体は、非げっ歯類モデルを使用してインビボで判定される場合、5〜500倍、例えば、10〜500倍、20〜500倍、50〜500倍、10〜400倍、20〜400倍、50〜400倍、100〜500倍、100〜400倍、または200〜500倍などの範囲内で、hPYY(3-36)と比較して、半減期の改善を示す。一実施形態では、PYY誘導体は、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)と比べて、非げっ歯類モデルにおいて、相当に改善された半減期を有する。
【０３４２】
一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間などの少なくとも5時間である。一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間、例えば、少なくとも15時間または少なくとも30時間などである。一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも40時間、例えば、少なくとも50時間または少なくとも60時間などである。一実施形態では、PYY誘導体は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも10時間、例えば、少なくとも20時間、少なくとも30時間、少なくとも40時間、少なくとも50時間、少なくとも100時間、少なくとも150時間、少なくとも200時間、少なくとも250時間、少なくとも300時間、または少なくとも350時間などの半減期を有する。一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも80時間である。
【０３４３】
一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、hPYY(3-36)の半減期より長い。一実施形態では、PYY誘導体の半減期は、hPYY(3-36)の半減期の少なくとも10倍、例えば、少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも60倍、少なくとも75倍、少なくとも100倍、少なくとも150倍、少なくとも200倍、少なくとも250倍、少なくとも300倍、少なくとも350倍、または少なくとも400倍などである。一実施形態では、半減期は、本明細書に記載されるアッセイ(IV)、PK i.v.  ミニブタによって求められる。
【０３４４】
一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力の2倍未満である。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力の5倍未満、例えば、10、20、50、100、または150倍未満である。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力未満である。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力と比較して、2分の1未満に低減される。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力と比較して、5分の1未満、例えば、10分の1、20分の1、50分の1、100分の1、または150分の1未満などに低減される。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力未満である。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力の0.5倍〜5倍の間である。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、hPYY(3-36)のY2受容体効力の0.1〜10倍の間である。一実施形態では、Y2受容体効力は、アッセイ(I)、Y2受容体ACTOneアッセイによって求められる。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、本明細書に記載されるアッセイ(I)によって求められる場合、最大20nMである。一実施形態では、PYY誘導体のY2受容体効力は、本明細書に記載されるアッセイ(I)によって求められる場合、最大10nMである。
【０３４５】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(II)によって求められる場合、hPYY(3-36)のY1受容体効力より低い(例えば、より高い値EC50)であるY1受容体効力を有する。
【０３４６】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(III)によって求められる場合、hPYY(3-36)のY5受容体効力より低い(例えば、より高い値EC50)であるY5受容体効力を有する。
【０３４７】
一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5であるY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくともhPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比以上であるY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15または少なくとも20であるY5/Y2受容体効力比を有する。
【０３４８】
一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも2であるY1/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比以上であるY1/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15または少なくとも20であるY1/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも30または少なくとも50であるY1/Y2受容体効力比を有する。
【０３４９】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、およびアッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力を有する。
【０３５０】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(I)によって求められる場合、20nM未満のY2受容体効力、ならびに(a)Y1受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比、ならびに/または(b)Y5受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比を有する。
【０３５１】
一実施形態では、PYY誘導体は、Y1受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合にhPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比を有する。
【０３５２】
一実施形態では、PYY誘導体は、Y5受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比を有する。
【０３５３】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、アッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力、ならびにそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5のY5/Y2受容体効力比を有する。一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、アッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力、ならびにそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも2のY1/Y2受容体効力比を有する。
【０３５４】
一実施形態では、PYY誘導体は、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間、例えば、少なくとも8時間または少なくとも20時間などの半減期、アッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満などの20nM未満のY2受容体効力、それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、hPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比、ならびに/またはそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比を有する。
【０３５５】
一実施形態では、本明細書に記載されるPYY誘導体の効果は、前記誘導体のものと同一の血清アルブミン結合性側鎖を有するhPYY(3-36)と比べて求められる。
【０３５６】
Y2受容体選択性は、Y1および/またはY5受容体と比べてY2受容体を選択的に活性化する能力を意味することが意図される。Y1またはY5受容体と比べたY2受容体についての選択性は、それぞれY1/Y2効力の比またはY5/Y2効力比によって求められる。Y2、Y1、およびY5受容体効力は、それぞれ、アッセイ(I)、アッセイ(II)、およびアッセイ(III)によって求められる。比Y1/Y2および/またはY5/Y2がhPYY(3-36)について観察されるものより高い場合、Y2受容体選択性は増大している。
【０３５７】
物理的安定性
一実施形態では、PYY誘導体は改善された物理的安定性を有する。中性pH(すなわち、pH7〜8)の溶液中で、配列番号6などのある特定のPYY化合物は、芳しくない物理的安定性を有する。物理的安定性が芳しくないと、沈殿またはアミロイド原線維形成に至る場合がある。一実施形態では、物理的安定性は、静止条件下での長期貯蔵を含む。一実施形態では、物理的安定性は、温度の上昇および/または振盪などの物理的ストレスに耐える能力として定義することができる。一実施形態では、物理的安定性は、本明細書の実施例49に記載される方法を使用して求めることができる。一実施形態では、PYY誘導体は、本明細書の実施例49に記載される方法によって求められる場合、少なくとも95%のペプチド回収率などの少なくとも90%の物理的安定性を有する。
【０３５８】
一実施形態では、PYY誘導体は、改善された物理的安定性を有し、
a)N末端アセチル化などによるN末端正電荷の除去、
b)4位における負に帯電した、または帯電していないアミノ酸の導入、および
c)4位以外の位置での1つまたは複数の負に帯電したアミノ酸の導入
のうちの1つまたは複数を含む。
【０３５９】
一実施形態では、PYY誘導体は、N末端アセチル化を含む。
【０３６０】
一実施形態では、PYY誘導体は、4位においてGluなどの負に帯電したアミノ酸を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、4位においてValまたはAlaなどの帯電していないアミノ酸を含む。一実施形態では、PYY誘導体は、唯一の置換として4位においてArgを含まない。一実施形態では、PYY誘導体は配列番号35でない。
【０３６１】
一実施形態では、PYY誘導体は、3位または3位および4位においてアミノ酸の欠失を含む。
【０３６２】
一実施形態では、PYY誘導体は、18位および/または22位においてGluを含む。
【０３６３】
医薬組成物
本発明の一目的は、0.1mg/ml〜25mg/mlの濃度で存在するPYY誘導体を含む医薬製剤を提供することであり、前記製剤は、3.0〜9.0の範囲のpHを有する。製剤は、緩衝系、保存剤、等張化剤、キレート化剤、安定剤、および界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つをさらに含むことができる。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、緩衝液、保存剤、ならびに任意選択により張性調節剤および/または安定剤からなる群から選択される薬学的賦形剤と一緒に、本発明による活性な類似体または誘導体を含む生成物を意味する。
【０３６４】
一実施形態では、本発明は、薬物の調製のためのPYY誘導体の使用に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書で述べられる治療用途のための薬物の製造におけるPYY誘導体の使用に関する。
【０３６５】
インディケーション
一実施形態では、本発明は、薬物の調製のための少なくとも1つのPYY誘導体の使用に関する。一実施形態では、PYY誘導体を使用して、Y2受容体アゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、PYY誘導体は、i.v、s.c.、または経口など末梢性に投与される。一実施形態では、PYY誘導体は、頬側または舌下の経路によって投与される。一実施形態では、本発明の方法によって治療される対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ、またはイヌなどである。一実施形態では、治療有効量のPYY誘導体が使用される。PYY誘導体は、単独で、あるいは疾患、状態、もしくは障害、または疾患、状態、もしくは障害の合併性の治療において有用である少なくとも1つの追加の医薬品と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、哺乳動物においてY2受容体アゴニストによって調節される疾患、状態、または障害は、肥満症、および過体重であることを含む。そのような疾患、状態、または障害の合併性は、そのような疾患、状態、または障害の治療によって付随的に改善される可能性がある。一実施形態では、PYY誘導体を使用して肥満症を治療する方法が提供される。一実施形態では、PYY誘導体を使用して、糖尿病、例えば、2型糖尿病を治療する方法が提供される。
【０３６６】
本明細書で使用する場合、用語、化合物の「治療有効量」は、治療する前、またはビヒクル処置群において求められた適切な対照値に対して、所与の疾患および/またはその合併症の臨床的症状を治癒、軽減、またはある程度抑止するのに十分な量を指す。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。各目的についての有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および一般的な状態に依存することになる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、このマトリックス中の異なる点を試験することによって、日常の実験を使用して実現することができ、これらのすべては、訓練された医師または獣医の通常の技量の範囲内であることが理解されよう。
【０３６７】
用語「治療」、「治療すること」、およびこれらの他の変形は、本明細書で使用する場合、疾患または障害などの状態と闘う目的のための患者の管理およびケアを指す。一実施形態では、この用語は、症状、もしくはその合併症を軽減するため、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるため、疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは排除するため、および/または予防が、疾患、状態、もしくは障害と闘う目的のための患者の管理およびケアとして理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための対象とするPYY誘導体の投与を含むという点において、状態を予防するために、対象とするPYY誘導体を投与することなど、患者が患っている所与の状態についての治療の全スペクトルを含むことが意図される。用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防の(preventative)、すなわち、予防的な(prophylactic)治療および対症治療の両方を包含する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において体重を低減し、または体重減少を促進する(体重増加を予防もしくは阻害することを含む)方法であって、体重を制御する、または体重を低減する量のPYY誘導体をこの哺乳動物に末梢性に投与する工程を含む方法に関する。
【０３６８】
一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、食物摂取量を低減する方法に関する。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、対象における飽満を誘導する方法に関する。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、対象におけるカロリー摂取量を低減する方法に関する。
【０３６９】
一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、養分利用性を低減する方法に関する。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、食物摂取を阻害し、胃内容排出を減速し、胃酸分泌を阻害し、膵酵素分泌を阻害する方法に関する。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、代謝疾患、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、およびインスリン耐性症候群(症候群X)の他の症状などを治療または予防する方法に関する。
【０３７０】
一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、対象におけるエネルギー代謝を変更するための方法に関する。一実施形態では、対象においてエネルギー代謝を変更するための方法は、PYY誘導体の投与を含む。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、対象におけるエネルギー消費量を増加させ、カロリー利用効率を減少させる方法に関する。一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、エネルギー消費量を増加させる方法に関する。
【０３７１】
一実施形態では、本発明は、肥満症を治療および/または予防するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量または予防有効量のPYY湯導体を投与する工程を含む方法に関する。一実施形態では、対象は肥満または過体重の対象である。一実施形態では、「肥満」は、30を超えるボディーマスインデックスとして一般に定義されるが、本開示の目的に関しては、体重を低減することを必要とするか、または望む、30未満のボディーマスインデックスをを有するものを含めた任意の対象が、「肥満」の範囲内に含まれる。インスリン耐性、グルコース不耐性である、または任意の型の糖尿病、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、もしくは妊娠糖尿病などを有する対象は、本明細書に開示される方法の恩恵を得ることができる。一実施形態では、本発明は、食物摂取量を低減し、養分利用性を低減し、体重減少を引き起こし、身体組成に影響を与え、体エネルギー含量を変更し、もしくはエネルギー消費量を増加させ、糖尿病を治療し、かつ/または脂質プロファイルを改善する(LDLコレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルを低減し、かつ/もしくはHDLコレステロールレベルを変化させることを含む)方法であって、PYY誘導体の投与を含む方法に関する。一実施形態では、本発明の方法は、対象における養分利用性を低減することによって軽減することができる状態または障害を治療または予防するのに使用され、PYY誘導体を前記対象に投与する工程を含み、そのような状態および障害は、それだけには限定されないが、高血圧症、異脂肪血症、心血管疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、および任意の種類の糖尿病を含む。
【０３７２】
一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、食物摂取量の低減などの肥満関連疾患、シンドロームX(メタボリック症候群)、糖尿病、例えば、1型糖尿病もしくは2型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)など、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能障害、心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、血栓塞栓性疾患、高コレステロール血症、高脂血症、胆嚢疾患、骨関節炎、睡眠時無呼吸、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などの生殖障害、あるいは癌、例えば、乳癌、前立腺癌、または大腸癌などを治療および/あるいは予防するための方法に関する。
【０３７３】
一実施形態では、PYY誘導体は、ビヒクルと比較して、少なくとも5%、例えば、少なくとも10%、15%、20%、25%、または30%などの食物摂取量を低減する。一実施形態では、PYY誘導体は、ビヒクルと比較して、5〜30%、例えば、少なくとも5〜20%、5〜15%、または10〜20%などの範囲で食物摂取量を低減する。一実施形態では、PYY誘導体は、ビヒクルと比較して、少なくとも5%、例えば、少なくとも10%、15%、20%、25%、または30など%の体重を低減する。一実施形態では、PYY誘導体は、ビヒクルと比較して、5〜30%、例えば、少なくとも5〜20%、5〜15%、または10〜20%などの範囲で体重を低減する。
【０３７４】
胃腸に関連したインディケーション
一実施形態では、本発明は、過剰の腸の電解質および水分泌、吸収の減少、または腸の炎症状態に関連する疾患、例えば、感染性下痢、炎症性下痢、短腸症候群、または外科手術、例えば、回腸フィステル形成術の後に一般的に起こる下痢を治療および/または予防するための方法に関する。感染性下痢の例は、限定することなく、急性ウイルス性下痢、急性細菌性下痢(例えば、サルモネラ(Salmonella)、カンピロバクター(Campylobacter)、およびクロストリジウム(Clostridium)、もしくは原虫感染による)、または旅行者下痢(例えば、ノーウォークウイルスもしくはロタウイルス)を含む。炎症性下痢の例は、限定することなく、PYY誘導体の投与による、吸収不良症候群、熱帯性スプルー、慢性膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、および過敏性腸症候群を含む。
【０３７５】
PYY誘導体は、広い範囲の生物活性を示し、一部は抗分泌性および腸運動抑制性に関連する。PYY誘導体は、上皮細胞との直接相互作用によって、または任意選択により、腸分泌を刺激するホルモンまたは神経伝達物質の分泌を阻害することによって、胃腸の分泌を抑制することができる。抗分泌性は、胃および/または膵臓の分泌の阻害を含み、胃炎、急性膵炎、バレット食道、および胃食道逆流症を含めた疾患および障害の治療または予防に有用となり得る。
【０３７６】
PYY誘導体は、過剰の腸の電解質および水分泌ならびに吸収の減少に関連した任意の数の胃腸障害(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine、McGraw-Hill Inco、New York、12版を参照されたい)の治療において有用となり得る。腸電解質分泌を測定する方法は、(Eto Bら、Comparison of the antisecretory effect of endogenous forms of peptide YY on fed and fasted rat jejunum、Peptides、1997;18(8):1249〜55頁)の1250頁に記載されている。
【０３７７】
一実施形態では、本発明は、PYY誘導体を投与することによって、腸の損傷を特徴とする状態(その全体が参照により本明細書に組み込まれているWO03/105763を参照されたい)、例えば、化学療法で誘発される下痢、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腸萎縮症(bowel atrophy)、腸粘膜の喪失および/または腸粘膜機能の喪失などを治療および/または予防するための方法に関する。一実施形態では、WO03/105763に記載された腸の前記損傷のためのアッセイを使用することができ、前記アッセイは、12:12明暗サイクル内に収容され、標準的なげっ歯類食餌(Teklad LM 485、Madison、WI)および水に自由にアクセスさせた250〜300グラムの範囲の生後11週間のオスHSDラットを含み、この動物は、実験の前に24時間絶食させられた。一実施形態では、モーリス  GPら、「Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon」、Gastroenterology、1989;96:795〜803頁によって記載された、慢性結腸炎症の単純で再現可能なラットモデルを使用することができ、これは、炎症および潰瘍形成の相対的に長い持続時間を示し、特異的に制御された様式で結腸炎症疾患の病態生理を研究し、ヒトにおける炎症性腸疾患に潜在的に適用可能な新しい治療を評価する機会を与える。慢性結腸炎症の前記モデルでは、ラットは、3%のイソフルオランを用いて麻酔をかけられ、37℃に設定された、調節された加熱パッド上に置かれる。強制飼養針が、直腸から結腸の7cmへと挿入される。Mazelinら、「Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in rats」、J Auton Nerv Syst、1998;73:38〜45頁に記載されたように、50%のエタノール(v/v)中に溶解したハプテントリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)が、0.4〜0.6mLの全容積中30mg/kgの用量で、強制飼養針を通じて結腸の管腔内に送られる。対照群には食塩液(NaCl 0.9%)が結腸内投与される。大腸炎を誘導して4日後に、結腸が麻酔されたラットから切除され、次いでこのラットは、断頭によって安楽死される。切除された結腸および脾臓の重量を測定し、肉眼での形態的な損傷のスコアリングのために結腸の写真を撮る。炎症は、充血および腸壁肥厚の領域として定義される。
【０３７８】
PYY誘導体を使用することができるさらなるインディケーション、ならびに前記インディケーションに関連した前記誘導体の効果を判定する方法は、国際出願第PCT/EP2009/055989号に記載されている。具体的には、PYY誘導体は、国際出願第PCT/EP2009/055989号に記載されているように、膵島または膵細胞におけるグルコース応答性の増強、誘導、強化、または回復、代謝異常、不安、低血圧、鼻炎に関連する状態の治療または予防、創傷治癒の促進、手術後の復元時間の減少、動脈形成の促進からなる群から選択されるインディケーションの治療および/または予防に有用となり得、この国際出願には、前記インディケーションにおいて前記誘導体の効果を判定する方法も記載されている。一実施形態では、本発明は、骨粗鬆症を治療および/または予防するための方法に関する。
【０３７９】
一実施形態では、急性試験を実施することができ、この場合、長期治療が開始される前に、PYY誘導体が治療される対象において意図された効果を有することを保証するために、前記誘導体が投与され、それによって、PYY誘導体を用いた治療に感受性である対象のみが前記誘導体を用いて治療されることが保証される。
【０３８０】
本発明の実施形態
1.血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体であって、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間の半減期を有し、ただし、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY2-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Leu3,Glu4,Val6,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY18-36
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY3-36、
N-ε24-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY3-36、
N-ε19-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY3-36、
N-ε13-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]PYY3-36、
N-ε25-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]PYY3-36、
N-ε22-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]PYY3-36、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]PYY3-36、
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]PYY3-36、
N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys36]PYY3-36、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]PYY3-36、
N-ε30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]PYY3-36、
N-ε31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]PYY3-36、
N-ε14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]PYY3-36、
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]PYY3-36、
N-ε16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]PYY3-36、
N-ε20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]PYY3-36、
N-ε28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]PYY3-36、
N-ε32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]PYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Tyr25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala20]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala27]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agp35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agb35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[HomoArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NArg35]PYY(3-36)または
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NGln34]PYY(3-36)
でないPYY誘導体。
2.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間、例えば、少なくとも15時間、または少なくとも30時間などの半減期を有する、実施形態1に記載のPYY誘導体。
3.前記半減期が、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも40時間、例えば、少なくとも50時間、または少なくとも60時間などである、実施形態1から2のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
4.前記血清アルブミン結合性側鎖が、12位および16位〜31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から3のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
5.前記血清アルブミン結合性側鎖が、17位および20位〜22位および24〜31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から4のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
6.前記血清アルブミン結合性側鎖が、24位、25位、27位、28位、30位および31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から5のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
7.前記血清アルブミン結合性側鎖が、17位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から6のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
8.前記血清アルブミン結合性側鎖が、21位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から7のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
9.前記血清アルブミン結合性側鎖が、30位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から8のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
10.前記血清アルブミン結合性側鎖が、31位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から9のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
11.本明細書に記載されるアッセイ(I)によって求められる場合、最大20nMのY2受容体効力を有する、実施形態1から10のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
12.アッセイ(I)によって求められる場合、最大10nMのY2受容体効力を有する、実施形態1から11のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
13.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5であるY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から実施形態12のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
14.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくともhPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比以上のY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から13のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
15.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15、または少なくとも20であるY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
16.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも2であるY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から15のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
17.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくともhPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から16のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
18.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15、または少なくとも20、例えば、少なくとも30、または少なくとも50などであるY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から17のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
19.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、およびアッセイ(I)によって求められる場合、最大10nMのY2受容体効力を有する、実施形態1から18のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
20.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、アッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力、ならびにそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5のY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から19のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
21.前記血清アルブミン結合性側鎖が遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含む、実施形態1から20のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
22.前記血清アルブミン結合性側鎖が、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む、実施形態1から21のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
23.前記血清アルブミン結合性側鎖が、遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含む少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む、実施形態1から22のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
24.前記血清アルブミン結合性側鎖が、C18ジカルボン酸またはC16ジカルボン酸を含む、実施形態1から23のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
25.前記血清アルブミン結合性側鎖がC16カルボン酸を含む、実施形態1から24のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
26.前記血清アルブミン結合性側鎖が、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルおよび
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]
からなる群から選択される、実施形態1から25のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
27. 前記血清アルブミン結合性側鎖が、[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である、実施形態1から26のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
28.前記血清アルブミン結合性側鎖が、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysの側鎖に結合している、実施形態1から27のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
29.前記誘導体の2つのアミノ酸残基が、例えば、ジスルフィド、ラクタム、またはテトラゾール連結を使用して架橋されている、実施形態1から28のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
30.前記誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Arg、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lysであり、
Xaa14は、Pro、またはヒドロキシプロリンであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、Ala、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa30は、Leu、Met、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Val、Leu、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Thr、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、またはモノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、または(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸である、
実施形態1から29のいずれかに記載のPYY誘導体。
31.Xaa1およびXaa2、またはXaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4が非存在である、実施形態1から30のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
32.Xaa4がArgである、実施形態1から31のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
33.Xaa4がAspまたはGluである、実施形態1から32のいずれかに記載のPYY誘導体。
34.Xaa18がAla、Glu、またはGlnである、実施形態1から33のいずれかに記載のPYY誘導体。
35.Xaa22がAspまたはGluである、実施形態1から34のいずれかに記載のPYY誘導体。
36.Xaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4が非存在である、実施形態1から35のいずれかに記載のPYY誘導体。
37.前記血清アルブミン結合性側鎖が、A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、およびA-C-からなる群から選択され、
式中、A-は、
【０３８１】
【化１１２】
2013510829.tif 000113
【０３８２】
(式中、pは、10、11、12、13、および14からなる群から選択され、dは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択される)であり、
-B-は、
【０３８３】
【化１１３】
2013510829.tif 000114
【０３８４】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群から選択される)からなる群から選択され、
またはA-は、
【０３８５】
【化１１４】
2013510829.tif 000115
【０３８６】
(式中、nは、12、13、14、15、16、17、18、および19からなる群から選択される)であり、Bは、
【０３８７】
【化１１５】
2013510829.tif 000116
【０３８８】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される)からなる群から選択され、
-C-は、
【０３８９】
【化１１６】
2013510829.tif 000117
【０３９０】
(式中、bおよびeはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、cおよびfはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、ただし、cが0である場合、bは1もしくは2であり、またはcが1もしくは2である場合、bは0であり、fが0である場合、eは1もしくは2であり、またはfが1もしくは2である場合eは0である)からなる群から選択され、
-D-は、前記アミノ酸残基に結合しており、少なくとも1つの8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Oeg)分子などのスペーサーである、
実施形態1から36のいずれかに記載のPYY誘導体。
38.前記スペーサーが2つのOeg分子を含む、実施形態1から37のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
39. N-ε35[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys35]hPYY(3-36)(配列番号1);
N-ε34[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys34]hPYY(3-36)(配列番号2);
N-ε33[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys33]hPYY(3-36)(配列番号3);
N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)(配列番号4);
N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)(配列番号5);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号6);
N-ε29[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]hPYY(3-36)(配列番号7);
N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)(配列番号8);
N-ε27[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys27]hPYY(3-36)(配列番号9);
N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]hPYY(3-36)(配列番号10);
N-ε25[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3-36)(配列番号11);
N-ε24[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3-36)(配列番号12);
N-ε23[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys23]hPYY(3-36)(配列番号13);
N-ε22[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]hPYY(3-36)(配列番号14);
N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)(配列番号15);
N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)(配列番号16);
N-ε19[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3-36)(配列番号17);
N-ε18[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]hPYY(3-36)(配列番号18);
N-ε17[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys17]hPYY(3-36)(配列番号19);
N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)(配列番号20);
N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)(配列番号21);
N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)(配列番号22);
N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)(配列番号23);
N-ε12[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys12]hPYY(3-36)(配列番号24);
N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)(配列番号25);
N-ε10[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10]hPYY(3-36)(配列番号26);
N-ε9[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys9]hPYY(3-36)(配列番号27);
N-ε8[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys8]hPYY(3-36)(配列番号28);
N-ε7[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys7]hPYY(3-36)(配列番号29);
N-ε6[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys6]hPYY(3-36)(配列番号30);
N-ε5[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys5]hPYY(3-36)(配列番号31);
N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)(配列番号32);
N-ε3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys3]hPYY(3-36)(配列番号33);
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3-36)(配列番号34);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号35);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(5-36)(配列番号36);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号37);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu18,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号38);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Gln29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号39);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号40);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Gln18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号41);および
N-ε1[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys1]hPYY(1-36)(配列番号42)
からなる群から選択される、実施形態1から38のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
40.哺乳動物などの脊椎動物、例えば、ヒトに由来する、実施形態1から39のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
41.
【０３９１】
【化１１７】
2013510829.tif 000118
【０３９２】
(式中、R1は、アミノ酸の側鎖であり、Rは、HまたはC1〜C12アルキルである)からなる群から選択される、タンパク質を構成する、またはタンパク質を構成しないアミノ酸残基へと置換された少なくとも1つのアミノ酸残基を含む、実施形態1から40のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
42.式(A)
【０３９３】
【化１１８】
2013510829.tif 000119
【０３９４】
(式中、R1は、アミノ酸の側鎖であり、Rは、アルキル、ベンジル、またはフェニルからなる群から選択される)によって表されるアミノ酸残基を含む、実施形態1から41のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
43.1日1回、1日おき、毎週1回、毎月2回、および毎月1回の投薬法からなる群から選択される投薬法における投与に適する、実施形態1から42のいずれかに記載のPYY誘導体。
44.実施形態1から43のいずれか1つに記載のPYY誘導体、および少なくとも1つの薬学的賦形剤を含む組成物。
45.Y受容体調節に応答性の状態の治療において使用するための、実施形態1から44のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
46.Y受容体調節に応答性の状態が肥満である、実施形態45に記載のPYY誘導体。
47.1日1回、1日おき、毎週2回、または毎週1回投与される、実施形態45または46に記載のPYY誘導体。
48.肥満または肥満関連疾患などのY受容体調節に応答性の状態の治療用薬物を調製するための、実施形態1から43のいずれかに記載のPYY誘導体の使用。
49.哺乳動物において投与するための実施形態1から43のいずれかに記載のPYY誘導体の使用であって、前記誘導体が、ヒトPYY(3-36)と比較して持続的な性質を示す使用。
50.実施形態1から43のいずれかに記載のPYY誘導体を投与することによって、Y受容体調節に応答性の状態を治療する方法。
51.Y受容体調節に応答性の前記状態が肥満である、実施形態50に記載の方法。
52.前記誘導体が、1日1回、1日おき、毎週2回、または毎週1回投与される、実施形態50または51に記載の方法。
53.Y受容体調節に応答性の状態が、食物摂取量の低減などの肥満関連疾患、シンドロームX(メタボリック症候群)、糖尿病、2型糖尿病、もしくはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、高血糖、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、または耐糖能障害である、実施形態50から52のいずれか1つに記載の治療方法。
54.Y受容体調節に応答性の状態が、肥満関連心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、血栓塞栓性疾患、高コレステロール血症、または高脂血症などである、実施形態50から53のいずれか1つに記載の治療方法。
55.Y受容体調節に応答性の状態が、下痢、例えば、感染性下痢、炎症性下痢、化学療法で誘発される下痢、短腸症候群、または外科手術、例えば、回腸フィステル形成術の後に一般的に起こる下痢である、実施形態50から54のいずれか1つに記載の治療方法。
56.Y受容体調節に応答性の状態が、腸の損傷を特徴とする状態、例えば、化学療法で誘発される下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸萎縮症、腸粘膜の喪失、および/または腸粘膜機能の喪失などである、実施形態50から55のいずれか1つに記載の治療方法。
57.Y受容体調節に応答性の状態が、腸の炎症状態、例えば、潰瘍性大腸炎、またはクローン病などである、実施形態50から56のいずれか1つに記載の治療方法。
58.Y受容体調節に応答性の状態が、アレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎である、実施形態50から57のいずれか1つに記載の治療方法。
59.Y受容体調節に応答性の状態が不安である、実施形態50から58のいずれか1つに記載の治療方法。
【０３９５】
本発明のさらなる実施形態は、以下である。
1.血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体であって、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも7時間の半減期を有するPYY誘導体。
2.前記血清アルブミン結合性側鎖が、少なくとも14個の炭素原子のアルキル鎖を含む、実施形態1に記載のPYY誘導体。
3.前記血清アルブミン結合性側鎖または前記アルキル鎖が、遠位カルボン酸基または遠位テトラゾール基を含む、実施形態1から2のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
4.hPYY(3-36)などのヒトPYY(hPYY)、またはその類似体を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
5.血清アルブミン結合性側鎖を含むPYY誘導体であって、前記血清アルブミン結合性側鎖が、N末端アミノ基、または1位、3位、6位、7位、9位、10位、11位、12位、14位、15位、17位、18位、19位、21位、22位、23位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合しているPYY誘導体。
6.前記遠位カルボン酸基が、式(X)
【０３９６】
【化１１９】
2013510829.tif 000120
【０３９７】
(式中、nは、少なくとも13である)である、実施形態1から5のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
7.アッセイ(I)によって求められる場合、20nM未満のY2受容体効力、および
・  Y1受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比、および/または
・  Y5受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比
を有する、実施形態1から6のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
8.前記血清アルブミン結合性側鎖が、N末端アミノ基、または3位、6位、7位、10位、11位、14位、17位、18位、19位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から7のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
9.前記血清アルブミン結合性側鎖が、7位、10位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から8のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
10.前記血清アルブミン結合性側鎖が、10位、11位、14位、17位、19位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から9のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
11.前記血清アルブミン結合性側鎖が、30位などの、10位、21位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から10のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
12.前記血清アルブミン結合性側鎖が、N末端アミノ基、または3位、6位、7位、10位、11位、14位、17位、18位、19位、21位、22位、および30位からなる群から選択される位置におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から11のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
13.前記血清アルブミン結合性側鎖が、30位におけるアミノ酸に結合している、実施形態1から12のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
14.前記血清アルブミン結合性側鎖が、18位、19位、22位、もしくは23位におけるアミノ酸に結合しておらず、かつ/またはN末端もしくはC末端アミノ基に結合してない、実施形態1から13のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
15.29位におけるアミノ酸がGlnでなく、またはD-IsoAspでない、実施形態1から14のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
16.29位におけるアミノ酸がAsnである、実施形態1から15のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
17.4位におけるアミノ酸がGluでなく、またはLysでない、実施形態1から16のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
18.4位におけるアミノ酸がArgである、実施形態1から17のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
19.18位におけるアミノ酸がD-IsoAspでない、実施形態1から18のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
20.18位におけるアミノ酸がAspである、実施形態1から19のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
21.22位におけるアミノ酸がGluでなく、またはD-Argでない、実施形態1から20のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
22.36位におけるアミノ酸が4-ピリジルアラニンでない、実施形態1から21のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
23.前記位置がhPYY(1-36)に対応する、実施形態1から22のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
24.Y1受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合に、hPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から23のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
25.Y5受容体効力およびY2受容体効力がそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合にhPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比より高いY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から24のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
26.N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY2-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Leu3,Glu4,Val6,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Lys13,Arg26]hPYY3-36、
N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala1,Glu4,Tyr7,Lys13,Arg26]hPYY1-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY3-36、
N-ε4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-ε11-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY18-36
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY3-36、
N-ε24-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY3-36、
N-ε19-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY3-36、
N-ε13-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]PYY3-36、
N-ε25-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-α-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY3-36、
N-ε18-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]PYY3-36、
N-ε22-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]PYY3-36、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]PYY3-36、
N-ε29-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]PYY3-36、
N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys36]PYY3-36、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]PYY3-36、
N-ε30-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]PYY3-36、
N-ε31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]PYY3-36、
N-ε14-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]PYY3-36、
N-ε15-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]PYY3-36、
N-ε16-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]PYY3-36、
N-ε20-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]PYY3-36、
N-ε28-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]PYY3-36、
N-ε32-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]PYY3-36、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-
エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Tyr25,N-メチルGln34]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}-エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala20]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[N-メチルArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ala27]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agp35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Agb35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[HomoArg35]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NArg35]PYY(3-36)または
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NGln34]PYY(3-36)
でない、実施形態1から25のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
27.N-ε13-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13,N-メチルTyr36]PYY(3-36)、
N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[Ca-メチルTyr36]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}]PYY(3-36)、
[N-α-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}[NTyr36]]PYY3-36、または
N-α-アセチル[N-ε10-{2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}エトキシ)アセチル}][Lys10,N-メチルArg35]]PYY(3-36)
でない、実施形態1から26のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
28.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間、例えば、少なくとも15時間、または少なくとも30時間などの半減期を有する、実施形態1から27に記載のPYY誘導体。
29.前記半減期が、アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも40時間、例えば、少なくとも50時間、または少なくとも60時間などである、実施形態1から28のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
30.前記血清アルブミン結合性側鎖が、12位および16位〜31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から29のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
31.前記血清アルブミン結合性側鎖が、17位および20位〜22位および24〜31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から30のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
32.前記血清アルブミン結合性側鎖が、24位、25位、27位、28位、30位および31位からなる群から選択される位置において、アミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から31のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
33.前記血清アルブミン結合性側鎖が、17位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から32のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
34.前記血清アルブミン結合性側鎖が、21位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から33のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
35.前記血清アルブミン結合性側鎖が、30位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から34のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
36.前記血清アルブミン結合性側鎖が、31位においてアミノ酸の側鎖に結合している、実施形態1から35のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
37.本明細書に記載されるアッセイ(I)によって求められる場合、最大20nMのY2受容体効力を有する、実施形態1から36のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
38.アッセイ(I)によって求められる場合、最大10nMのY2受容体効力を有する、実施形態1から37のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
39.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5であるY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から実施形態38のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
40.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくともhPYY(3-36)のY5/Y2受容体効力比以上のY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から39のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
41.それぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15、または少なくとも20であるY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から40のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
42.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも2であるY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から41のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
43.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくともhPYY(3-36)のY1/Y2受容体効力比より高いY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から42のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
44.それぞれアッセイ(II)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも15、または少なくとも20、例えば、少なくとも30、または少なくとも50などであるY1/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から43のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
45.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、およびアッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力を有する、実施形態1から44のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
46.アッセイ(IV)によって求められる場合、少なくとも8時間の半減期、アッセイ(I)によって求められる場合、10nM未満のY2受容体効力、ならびにそれぞれアッセイ(III)およびアッセイ(I)によって求められる場合、少なくとも5のY5/Y2受容体効力比を有する、実施形態1から45のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
47.前記血清アルブミン結合性側鎖が遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含む、実施形態1から46のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
48.前記血清アルブミン結合性側鎖が、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む、実施形態1から47のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
49.前記血清アルブミン結合性側鎖が、遠位カルボン酸または遠位テトラゾール基を含む少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル鎖を含む、実施形態1から48のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
50.前記血清アルブミン結合性側鎖が、C18ジカルボン酸またはC16ジカルボン酸を含む、実施形態1から49のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
51.前記血清アルブミン結合性側鎖がC16カルボン酸を含む、実施形態1から50のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
52.前記血清アルブミン結合性側鎖が、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル、
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルおよび
2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル。
53. 前記血清アルブミン結合性側鎖が、[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]である、実施形態1から52のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
54. 前記血清アルブミン結合性側鎖が、
[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]、
[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]、
[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]
[2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]、
[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]、および
[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly]からなる群から選択される、実施形態1から53のいずれか1つに記載のPYY誘導体
からなる群から選択される、実施形態1から51のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
55.前記血清アルブミン結合性側鎖が、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysの側鎖に結合している、実施形態1から54のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
56.前記誘導体の2つのアミノ酸残基が、例えば、ジスルフィド、ラクタム、またはテトラゾール連結を使用して架橋されている、実施形態1から55のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
57.前記誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、D-Ile、D-alloIle、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Arg、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、非存在、Ala、Val、Ser、またはGlyであり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、非存在、Glu、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lysであり、
Xaa14は、Pro、ヒドロキシプロリン、またはAlaであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、Ala、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、Gin、Asp、D-Asp、IsoAsp、またはD-IsoAspであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Glu、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Arg、Glu、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、D-IsoAsp、またはLysであり、
Xaa30は、Leu、Met、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Val、Leu、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Thr、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、またはモノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、または(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸、4-フルオロフェニルアラニン、または4-ピリジルアラニンである、
実施形態1から56のいずれかに記載のPYY誘導体。
58.前記誘導体が、式(I):
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36
式(I)
を含み、式中、
Xaa1は、Tyr、Phe、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa2は、Pro、Ala、Leu、Phe、ヒドロキシプロリン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa3は、Ile、Val、Leu(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa4は、Lys、Arg、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lys、または非存在であり、
Xaa5は、Pro、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa6は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa7は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa8は、Pro、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa9は、Gly、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa10は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa11は、Asp、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa12は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa13は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、Lysであり、
Xaa14は、Pro、またはヒドロキシプロリンであり、
Xaa15は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa16は、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa17は、Leu、Val、Ile、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、または1-アミノ酪酸であり、
Xaa18は、Asn、Ala、Glu、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa19は、Arg、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa20は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa22は、Ala、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa23は、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa24は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa25は、Arg、Ala、His、アミノイソ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa26は、His、Arg、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチンまたはLysであり、
Xaa27は、Tyr、Ala、Phe、homoPhe、または3-ピリジルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa28は、Leu、Ile、Val、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、アミノイソ酪酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa29は、Asn、Gln、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa30は、Leu、Met、Val、Ile、ホモロイシン、アミノイソ酪酸、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa31は、Val、Leu、Ile、アミノイソ酪酸、ホモロイシン、ノルロイシン、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、1-アミノ酪酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa32は、Thr、Ser、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、またはLysであり、
Xaa33は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、またはモノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa34は、Gln、Asn、His、Pro、N-メチルGln、β-ホモGln、(2-カルバモイル-エチルアミノ)-酢酸、N-メチルAsn、またはN-メチルHisであり、
Xaa35は、Arg、N-メチルArg、メチルリシン、ジメチルリシン、トリメチルリシン、2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸、2-アミノ-4-グアニジノ-酪酸、モノメチルアルギニン、ジメチルアルギニン、(2-グアニジノ-エチルアミノ)-酢酸、(3-グアニジノ-プロピルアミノ)-酢酸、(4-グアニジノ-ブチルアミノ)-酢酸、2-アミノ-3-(1-カルバムイミドイル-ピロリジン-2-イル)-プロピオン酸、2-アミノ-4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-酪酸、2-アミノ-3-(4-グアニジノ-フェニル)-プロピオン酸、またはアミノ-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-酢酸であり、
Xaa36は、Tyr、Phe、N-メチルTyr、C-メチルPhe、3-ピリジルアラニン、または(4-ヒドロキシ-ベンジルアミノ)-酢酸である、
実施形態1から57のいずれかに記載のPYY誘導体。
59.Xaa1およびXaa2、またはXaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4が非存在である、実施形態1から58のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
60.Xaa4がArgである、実施形態1から59のいずれかに記載のPYY誘導体。
61.Xaa4がAspまたはGluである、実施形態1から60のいずれかに記載のPYY誘導体。
62.Xaa18がAla、Glu、またはGlnである、実施形態1から61のいずれかに記載のPYY誘導体。
63.Xaa22がAspまたはGluである、実施形態1から62のいずれかに記載のPYY誘導体。
64.Xaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4が非存在である、実施形態1から63のいずれかに記載のPYY誘導体。
65.Xaa4がAlaである、実施形態1から64のいずれかに記載のPYY誘導体。
66.Xaa18がAspである、実施形態1から65のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
67.Xaa29がAsnである、実施形態1から66のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
68.前記血清アルブミン結合性側鎖が、A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、およびA-C-からなる群から選択され、
式中、A-は、
【０３９８】
【化１２０】
2013510829.tif 000121
【０３９９】
(式中、pは、10、11、12、13、および14からなる群から選択され、dは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択される)であり、
-B-は、
【０４００】
【化１２１】
2013510829.tif 000122
【０４０１】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群から選択される)からなる群から選択され、
またはA-は、
【０４０２】
【化１２２】
2013510829.tif 000123
【０４０３】
(式中、nは、12、13、14、15、16、17、18、および19からなる群から選択される)であり、Bは、
【０４０４】
【化１２３】
2013510829.tif 000124
【０４０５】
(式中、xは、0、1、2、3、および4からなる群から選択される)からなる群から選択され、
-C-は、
【０４０６】
【化１２４】
2013510829.tif 000125
【０４０７】
(式中、bおよびeはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、cおよびfはそれぞれ独立に、0、1、および2からなる群から選択され、ただし、cが0である場合、bは1もしくは2であり、またはcが1もしくは2である場合、bは0であり、fが0である場合、eは1もしくは2であり、またはfが1もしくは2である場合eは0である)からなる群から選択され、
-D-は、前記アミノ酸残基に結合しており、少なくとも1つの8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Oeg)分子などのスペーサーである、
実施形態1から67のいずれかに記載のPYY誘導体。
69.前記スペーサーが2つのOeg分子を含む、実施形態1から68のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
70.N-ε35[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys35]hPYY(3-36)(配列番号1);
N-ε34[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys34]hPYY(3-36)(配列番号2);
N-ε33[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys33]hPYY(3-36)(配列番号3);
N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)(配列番号4);
N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)(配列番号5);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号6);
N-ε29[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]hPYY(3-36)(配列番号7);
N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)(配列番号8);
N-ε27[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys27]hPYY(3-36)(配列番号9);
N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]hPYY(3-36)(配列番号10);
N-ε25[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3-36)(配列番号11);
N-ε24[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3-36)(配列番号12);
N-ε23[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys23]hPYY(3-36)(配列番号13);
N-ε22[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]hPYY(3-36)(配列番号14);
N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)(配列番号15);
N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)(配列番号16);
N-ε19[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3-36)(配列番号17);
N-ε18[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]hPYY(3-36)(配列番号18);
N-ε17[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys17]hPYY(3-36)(配列番号19);
N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)(配列番号20);
N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)(配列番号21);
N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)(配列番号22);
N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)(配列番号23);
N-ε12[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys12]hPYY(3-36)(配列番号24);
N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)(配列番号25);
N-ε10[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10]hPYY(3-36)(配列番号26);
N-ε9[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys9]hPYY(3-36)(配列番号27);
N-ε8[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys8]hPYY(3-36)(配列番号28);
N-ε7[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys7]hPYY(3-36)(配列番号29);
N-ε6[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys6]hPYY(3-36)(配列番号30);
N-ε5[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys5]hPYY(3-36)(配列番号31);
N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)(配列番号32);
N-ε3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys3]hPYY(3-36)(配列番号33);
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3-36)(配列番号34);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号35);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(5-36)(配列番号36);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号37);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu18,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号38);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Gln29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号39);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号40);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Gln18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号41);および
N-ε1[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys1]hPYY(1-36)(配列番号42)
からなる群から選択される、実施形態1から69のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
71.N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ser4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号43);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号44);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp29,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号45);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号46);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号47);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号48);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Glu18,Glu22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号49);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号50);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号51);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala14,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号52);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号53);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Val4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号54);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号55);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号56);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号57);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号58);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号59);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号60);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号61);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号62);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号63);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号64);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号65);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号66);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(5-36)(配列番号67);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号68);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号69);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(9-36)(配列番号70);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号71);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号72);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-スクシニル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号73);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-イソバレリル,Arg4,Lys30]hPYY(4-36)(配列番号74);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-フルオロフェニルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号75);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30,4-ピリジルアラニン36]hPYY(3-36)(配列番号76);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu19,Arg22,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号77);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,D-Ile3,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号78);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Gly4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号79);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号80);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号81);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号82);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号83);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4,Asp18,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号84);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号85);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-alloIle3,Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号86);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号87);
N-ε30-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ][Lys30]hPYY(3-36)(配列番号88);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル,Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号89);
N-ε30[{(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ}-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly][Arg4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号90);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu8,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号91);
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu9,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号92);および
N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4,Lys30]hPYY(3-36)(配列番号93)
からなる群から選択される、実施形態1から70のいずれかに記載のPYY誘導体。
72.哺乳動物などの脊椎動物、例えば、ヒトに由来する、実施形態1から71のいずれかに記載のPYY誘導体。
73.
【０４０８】
【化１２５】
2013510829.tif 000126
【０４０９】
(式中、R1は、アミノ酸の側鎖であり、Rは、HまたはC1〜C12アルキルである)からなる群から選択される、タンパク質を構成する、またはタンパク質を構成しないアミノ酸残基へと置換された少なくとも1つのアミノ酸残基を含む、実施形態1から72のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
74.式(A)
【０４１０】
【化１２６】
2013510829.tif 000127
【０４１１】
(式中、R1は、アミノ酸の側鎖であり、Rは、アルキル、ベンジル、またはフェニルからなる群から選択される)によって表されるアミノ酸残基を含む、実施形態1から73のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
75.1日1回、1日おき、毎週1回、毎月2回、および毎月1回の投薬法からなる群から選択される投薬法における投与に適する、実施形態1から74のいずれかに記載のPYY誘導体。
76.実施形態1から75のいずれかに記載のPYY誘導体、および少なくとも1つの薬学的賦形剤を含む組成物。
77.薬物として使用するための、実施形態1から76のいずれか1つに記載のPYY誘導体。
78.Y受容体調節に応答性の状態の治療において使用するための、実施形態1から77のいずれかに記載のPYY誘導体。
79.Y受容体調節に応答性の状態が肥満である、実施形態78に記載のPYY誘導体。
80.1日1回、1日おき、毎週2回、または毎週1回投与される、実施形態78または79に記載のPYY誘導体。
81.肥満または肥満関連疾患などのY受容体調節に応答性の状態の治療用の薬物を調製するための、実施形態1から75のいずれかに記載のPYY誘導体、または実施形態76に記載の組成物の使用。
82.哺乳動物において投与するための実施形態1から75のいずれかに記載のPYY誘導体または実施形態76に記載の組成物の使用であって、前記誘導体が、ヒトPYY(3-36)と比較して持続的な性質を示す使用。
83.実施形態1から75のいずれかに記載のPYY誘導体、または実施形態76に記載の組成物を投与することによって、Y受容体調節に応答性の状態を治療する方法。
84.Y受容体調節に応答性の前記状態が肥満である、実施形態83に記載の方法。
85.前記誘導体が、1日1回、1日おき、毎週2回、または毎週1回投与される、実施形態83または84に記載の方法。
86.Y受容体調節に応答性の状態が、食物摂取量の低減などの肥満関連疾患、シンドロームX(メタボリック症候群)、糖尿病、2型糖尿病、もしくはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、高血糖、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、または耐糖能障害である、実施形態83から85のいずれか1つに記載の治療方法。
87.Y受容体調節に応答性の状態が、肥満関連心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、血栓塞栓性疾患、高コレステロール血症、または高脂血症などである、実施形態83から86のいずれか1つに記載の治療方法。
88.Y受容体調節に応答性の状態が、下痢、例えば、感染性下痢、炎症性下痢、化学療法で誘発される下痢、短腸症候群、または外科手術、例えば、回腸フィステル形成術の後に一般的に起こる下痢である、実施形態83から87のいずれか1つに記載の治療方法。
89.Y受容体調節に応答性の状態が、腸の損傷を特徴とする状態、例えば、化学療法で誘発される下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸萎縮症、腸粘膜の喪失、および/または腸粘膜機能の喪失などである、実施形態83から88のいずれか1つに記載の治療方法。
90.Y受容体調節に応答性の状態が、腸の炎症状態、例えば、潰瘍性大腸炎、またはクローン病などである、実施形態83から89のいずれか1つに記載の治療方法。
91.Y受容体調節に応答性の状態が、アレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎である、実施形態83から91のいずれか1つに記載の治療方法。
92.Y受容体調節に応答性の状態が不安である、実施形態83から92のいずれか1つに記載の治療方法。
【０４１２】
(実施例)
使用した略語
略語  意味
Boc: tertブチルオキシカルボニル
CH3CN: アセトニトリル
DCM: ジクロロメタン
Dde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
Et2O: ジエチルエーテル
Fmoc: 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
H2O: 水
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HFIP: ヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ivDde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
Mmt: 4-メトキシトリチル
Mtt: 4-メチルトリチル
MW: 分子量
NMP: 1-メチル-ピロリジン-2-オン
Oeg: 8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
OtBu: Tertブチルエステル
Pmc: 2,2,5,7,8-ペンタメチル-クロマン-6-スルホニル
r.t: 室温
tBu: Tertブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TIPS: トリイソプロピルシラン
Trt: トリフェニルメチル
Trx: Trans-4-(アミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸
【０４１３】
合成方法1:アレイフォーマットでの粗ペプチドの合成
血漿半減期を求めるための、ミニブタにおけるインビボ実験に使用した本発明のPYY誘導体は、Intavis、ドイツからのマルチペプチド合成装置を使用して、アレイフォーマットで合成した。固相合成を、各ウェル中に樹脂25mgを含む、96マイクロタイターフィルタープレート(NUMC)中のTentagel S RAM樹脂上で実施した。固相合成は、本特許に記載される条件を使用して行った。固相合成は、以下の通りであった。Fmoc基の脱保護を、NMP中25%のピペリジン100μlを各ウェルに2分にわたって添加し、その後NMP中25%のピペリジン100μlを15分にわたってさらに添加することによって行った。NMP 5×100μlを使用してウェルを洗浄し、その後、Fmoc-アミノ酸のカップリングを行った。カップリングは、Fmoc-アミノ酸(0.3MのHOAt溶液中0.3M)45μl、およびNMP中、1Mのジイソプロピルカルボジイミド(DIC)13μl + 1Mのコリジン20μlの混合物を各ウェルに添加することによって行い、5分間カップリングさせた。このカップリングを、同じ量を用いて30分のカップリグング時間で繰り返し、その後、第3のカップリングを、同じ量を用いて60分間繰り返した。N末端アミノ酸は、Boc保護アミノ酸としてカップリングした。
【０４１４】
リシンのMtt保護基の除去は、ジクロロメタン(DCM)中75%のヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)を使用して、60分間行った。次いでDCMで洗浄し、その後、構成要素として保護されたC18二酸モノ-tert-ブチル、およびFmoc-Glu-OtBu(IRIS Biotech)、およびFmoc-Oeg-OH(IRIS Biotech)を使用して、慣例的なFmoc固相合成によって扱われる、C18diacid-LgammaGlu-Oeg-Oegとも呼ばれる2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルの合成を行った。カップリングは、0.3MのHOAtを含有するNMP中の構成要素の0.3Mの溶液50μlを、1MのDIC 15μlおよび1Mのコリジン15μlを用いて約2分間活性化し、その後、これをマイクロタイターウェル中の樹脂に添加し、10分間カップリングさせることによって実現した。この手順を繰り返し、60分間カップリングさせた。最後に、第3のカップリングを、240分のカップリング時間で実施した。
【０４１５】
側鎖保護基の最終的な脱保護および除去は、毎回250μlの、92%のTFA、5%のトリイソプロピルシラン(TIPS)および3%のチオアニソールを連続的に添加することによって行った。TFAを、2mlのディープウェル96マイクロタイターウェル(NUNC)中に滴下させた。合わせたTFAの体積を、約30分間、アルゴンの流れによって低減し、次いでジエチルエーテルを添加し、析出したペプチドを、0.45μmのフリットを有するソルビナートディープウェルフィルタープレート(Waters)に移した。析出したペプチドをジエチルエーテルで3回洗浄し、フィルタープレートに通して真空によって乾燥させた。
【０４１６】
アシル化の位置を、合成全体を通じて段階的に変更し、引き続いて、ペプチド骨格中のアシル化位置の位置が異なるだけのhPYY(3-36)ペプチドを収集した。アシル化に使用した、扱われた脂肪酸は、C18diacid-LgammaGlu-Oeg-Oegであった。
【０４１７】
アレイによって調製したペプチドを精製しなかったが、MALDI-MSおよびUPLC分析によって分析し、pH7.4またはpH4のリン酸緩衝液中に配合する際に粗ペプチドとして使用し、PK実験のためにミニブタに注射した。
【０４１８】
合成方法2:樹脂に結合したペプチドの合成
SPPS方法:より大量に合成し、インビトロ特徴づけに使用したペプチドについては、以下の合成方法を使用した。保護されたペプチジル樹脂を、NMP中でDICおよびHOAtに媒介されたカップリングを使用して、0.25mmolのスケールで、Protein TechnologiesからのPrelude Solid Phase Peptide SynthesizerでFmocストラテジーに従って合成した。ペプチドアミドの合成に使用した出発樹脂は、Rink-Amide樹脂であった。使用した保護されたアミノ酸誘導体は、標準的なFmoc-アミノ酸であった(例えば、Anaspec、Bachem、Iris Biotech、またはNovabiochemから供給される)。アシル化される、例えばリシンのεアミノ基は、Mttを用いて保護した。ペプチドの合成は、いくつかの場合では、ジペプチド、例えば、Novabiochemからのシュードプロリン、Fmoc-Ser(tbu)-ΨSer(Me,Me)-OHを使用することによって改善される場合があり、例えば、Novobiochem 2002/2003もしくはより新しいバージョンからのカタログ、またはW.R. Sampson (1999)、J. Pep. Sci. 5、403を参照されたい。
【０４１９】
ペプチドを樹脂から切断するための手順:合成後、樹脂をDCMで洗浄し、乾燥させ、ペプチドを、TFA/TIPS/水(92.5/5/2.5)またはTFA/TIPS(95/5)を用いた2時間の処理によって樹脂から切断し、その後、ジエチルエーテルを用いて析出させた。ペプチドを30%の酢酸または同様の溶媒中に再溶解させ、アセトニトリル/TFAを使用してC18カラム上で、標準的なRP-HPLCによって精製した。ペプチドの素性は、MALDI-MSによって確認した。
【０４２０】
Mtt保護の除去のための手順:樹脂をシリンジ中に入れ、ヘキサフルオロイソプロパノールを用いて2×10分間処理することによってMtt基を除去した。次いでこの樹脂を、上述したように、DCMおよびNMPで洗浄した。
【０４２１】
リシン残基に側鎖を結合するための手順:血清アルブミン結合性残基A-B-C-D、A-C-D、A-B-C、またはA-Bは、標準的なアシル化試薬、例えば、それだけには限定されないが、DIC、HOBt/DIC、HOAt/DIC、またはHBTUなどを使用して、樹脂に結合したペプチドへのアシル化、または保護されていないペプチドへの溶液中でのアシル化によって、ペプチドに結合することができる。
【０４２２】
Fmoc保護を除去するための手順:樹脂(0.25mmol)を、手動振盪装置内のフィルターフラスコ中に入れ、N-メチルピロリドン/塩化メチレン(1:1)(2×20ml)を用いて、およびN-メチルピロリドン(1×20ml)、N-メチルピロリドン中20%のピペリジンの溶液(3×20ml、それぞれ10分)を用いて処理した。樹脂を、N-メチルピロリドン(2×20ml)、N-メチルピロリドン/塩化メチレン(1:1)(2×20ml)、および塩化メチレン(2×20ml)で洗浄した。
【０４２３】
ペプチドの分析および精製
MALDI-MS:ペプチドの分子量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(MALDI-MS)を使用して決定し、Microflex(Bruker)で記録した。α-シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸のマトリックスを使用した。生成物の分子量は、MALDI-MS分析の結果に基づいて計算した。
【０４２４】
ペプチドを、以下の方法のうちの1つまたは複数を使用して、Waters Equipmentで逆相HPLCによって精製した。
【０４２５】
UPLC(方法  04 A3 1):UPLC分析を、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm、2.1×150mmのカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを使用して実施した。UV検出を214nmおよび254nmで収集した。乾燥器の温度は30℃であった。以下の溶離液を使用した;溶離液A)水/アセトニトリル(90:10)中0.25Mの炭酸水素アンモニウム、および溶離液B)アセトニトリル/水(70:30)。カラムを、以下の溶離液組成物、すなわち75%の溶離液A、25%の溶離液Bを用いて平衡化した。注入後、溶離液A中25%〜55%の溶離液Bの勾配を用いて、16分の間に0.4ml/分で試料を溶出した。
【０４２６】
UPLC(方法  04 A4 1):UPLC分析を、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm、2.1×150mmのカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを使用して実施した。UV検出を214nmおよび254nmで収集した。乾燥器の温度は30℃であった。以下の溶離液を使用した;溶離液A)水/アセトニトリル(90:10)中0.25Mの炭酸水素アンモニウム、および溶離液B)アセトニトリル/水(70:30)。カラムを、以下の溶離液組成物、すなわち65%の溶離液A、35%の溶離液Bを用いて平衡化した。注入後、溶離液A中35%〜65%の溶離液Bの勾配を用いて、16分の間に0.4ml/分で試料を溶出した。
【０４２７】
UPLC(方法:04_A6_1):RP分析を、デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して実施した。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmのカラム、40℃を使用して収集した。UPLCシステムを、A:10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3;B:80%のCH3CN、20%のH2Oを含む2つの溶離液リザーバに接続した。以下の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流量で16分にわたって、95%のA、5%のB〜10%のA、90%のB。
【０４２８】
UPLC(方法07 B4 1):UPLC分析を、Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm、2.1×150mmnのカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを使用して実施した。UV検出を214nmおよび254nmで収集した。乾燥器温度は40℃であった。以下の溶離液を使用した:溶離液A)水中0.05%のトリフルオロ酢酸、および溶離液B)アセトニトリル中0.0%のトリフルオロ酢酸。カラムを、以下の溶離液組成物、すなわち、95%の溶離液A、5%の溶離液Bを用いて平衡化した。注入後、溶離液A中5%〜95%の溶離液Bの勾配を用いて、16分の間に0.4ml/分で試料を溶出した。
【０４２９】
UPLC(方法07 B2 1):UPLC分析を、Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm、2.1×150mmnのカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを使用して実施した。UV検出を214nmおよび254nmで収集した。乾燥器温度は40℃であった。以下の溶離液を使用した:溶離液A)水中0.05%のトリフルオロ酢酸、および溶離液B)アセトニトリル中0.0%のトリフルオロ酢酸。カラムを、以下の溶離液組成物、すなわち、95%の溶離液A、5%の溶離液Bを用いて平衡化した。注入後、溶離液A中5%〜60%の溶離液Bの勾配を用いて、16分の間に0.4ml/分で試料を溶出した。
【０４３０】
UPLC(方法07 B2 2):UPLC分析を、Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm、2.1×150mmnのカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを使用して実施した。UV検出を214nmおよび254nmで収集した。乾燥器温度は40℃であった。以下の溶離液を使用した;溶離液A)水中0.05%のトリフルオロ酢酸、および溶離液B)アセトニトリル中0.0%のトリフルオロ酢酸。カラムを、以下の溶離液組成物:95%の溶離液A、5%の溶離液Bを用いて平衡化した。注入後、溶離液A中5%〜60%の溶離液Bの勾配を用いて、16分の間に0.4ml/分で試料を溶出した。
【０４３１】
保持時間(RT)は、UPLC分析の結果に基づいて計算した。
【０４３２】
(実施例1)
配列番号1:N-ε35[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys35]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法1
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.0分。
MALDI-MS m/z:4050、計算MW=4049.6。
【０４３３】
(実施例2)
配列番号2:N-ε34[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys34]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法1
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
MALDI-MS m/z:4764、計算MW=求めなかった。
【０４３４】
(実施例3)
配列番号3:N-ε33[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys33]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=6.9分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=5.9分、
MALDI-MS m/z:4737、計算MW=求めなかった。
【０４３５】
(実施例4)
配列番号4:N-ε32[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys32]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.8分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.5分、
MALDI-MS m/z:4792、計算MW=4791。
【０４３６】
(実施例5)
配列番号5:N-ε31[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys31]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.0分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.8分、
MALDI-MS m/z:4794、計算MW=4794。
【０４３７】
(実施例6)
配列番号6:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.9分、
MALDI-MS m/z:4780.5、計算MW=4780。
【０４３８】
(実施例7)
配列番号7:N-ε29[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys29]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.3分、
MALDI-MS m/z:4779.5、計算MW=4782.3。
【０４３９】
(実施例8)
配列番号8:N-ε28[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys28]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.4分、
MALDI-MS m/z:4780.5、計算MW=4780。
【０４４０】
(実施例9)
配列番号9:N-ε27[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys27]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.0分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.3分、
MALDI-MS m/z:4730.4、計算MW=4730。
【０４４１】
(実施例10)
配列番号10:N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys26]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  08_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=10.7分、
MALDI-MS m/z:4756.5、計算MW=4755。
【０４４２】
(実施例11)
配列番号11:N-ε25[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys25]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=10.2分、
MALDI-MS m/z:4737.4、計算MW=4737。
【０４４３】
(実施例12)
配列番号12:N-ε24[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys24]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.3分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=6.8分、
MALDI-MS m/z:4780.5、計算MW=4780。
【０４４４】
(実施例13)
配列番号13:N-ε23[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys23]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=11.8分、
MALDI-MS m/z:4806.5、計算MW=4806。
【０４４５】
(実施例14)
配列番号14:N-ε22[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys22]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.1分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=ND、
MALDI-MS m/z:4822.5、計算MW=4820。
【０４４６】
(実施例15)
配列番号15:N-ε21[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys21]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=10.3分、
MALDI-MS m/z:4730.4、計算MW=4729。
【０４４７】
(実施例16)
配列番号16:N-ε20[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys20]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.7分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.7分、
MALDI-MS m/z:4730.4、計算MW=4731。
【０４４８】
(実施例17)
配列番号17:N-ε19[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys19]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.2分、
MALDI-MS m/z:4734.4、計算MW=4740.9。
【０４４９】
(実施例18)
配列番号18:N-ε18[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys18]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.9分、
MALDI-MS m/z:4779.5、計算MW=4780。
【０４５０】
(実施例19)
配列番号19:N-ε17[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys17]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.9分、
MALDI-MS m/z:4780.5、計算MW=4780。
【０４５１】
(実施例20)
配列番号20:N-ε16[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys16]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分。
UPLC(方法  04_A3_1):RT=12.8分。
MALDI-MS m/z:4764.5、計算MW=求めなかった。
【０４５２】
(実施例21)
配列番号21:N-ε15[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys15]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=12.5分、
MALDI-MS m/z:4764.5、計算MW=4765。
【０４５３】
(実施例22)
配列番号22:N-ε14[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys14]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=4.9分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.5分、
MALDI-MS m/z:4796.5、計算MW=4796。
【０４５４】
(実施例23)
配列番号23:N-ε13[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys13]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.05分、
MALDI-MS m/z:4806.5、計算MW=4809。
【０４５５】
(実施例24)
配列番号24:N-ε12[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys12]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.9分、
MALDI-MS m/z:4822.5、計算MW=4825.5。
【０４５６】
(実施例25)
配列番号25:N-ε11[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys11]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.9分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.7分、
MALDI-MS m/z:4778.5、計算MW=4778。
【０４５７】
(実施例26)
配列番号26:N-ε10[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys10]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.3分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=求めなかった、
MALDI-MS m/z:4764.5、計算MW=4768。
【０４５８】
(実施例27)
配列番号27:N-ε9[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys9]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.1分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=10.5分、
MALDI-MS m/z:4836.6、計算MW=4836。
【０４５９】
(実施例28)
配列番号28:N-ε8[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys8]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.7分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.9分、
MALDI-MS m/z:4764.5、計算MW=4764。
【０４６０】
(実施例29)
配列番号29:N-ε7[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys7]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.7分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.5分、
MALDI-MS m/z:4822.5、計算MW=4822。
【０４６１】
(実施例30)
配列番号30:N-ε6[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys6]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=6.7分、
MALDI-MS m/z:4764.5、計算MW=4764。
【０４６２】
(実施例31)
配列番号31:N-ε5[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys5]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.4分、
MALDI-MS m/z:4796.5、計算MW=4796。
【０４６３】
(実施例32)
配列番号32:N-ε4[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys4]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.8分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=3.4分、
MALDI-MS m/z:4765.4、計算MW=4767。
【０４６４】
(実施例33)
配列番号33:N-ε3[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys3]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.2分、
MALDI-MS m/z:4780.5、計算MW=4780。
【０４６５】
(実施例34)
配列番号34:N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.1分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.4分、
MALDI-MS m/z:4765.4、計算MW=4764。
【０４６６】
(実施例35)
配列番号35:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.7分、
MALDI-MS m/z:4808.5、計算MW=4806。
【０４６７】
(実施例36)
配列番号36:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(5-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=4.2分、
MALDI-MS m/z:4539.1、計算MW=4538。
【０４６８】
(実施例37)
配列番号37:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Glu18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.4分、
MALDI-MS m/z:4823.5、計算MW=4823。
【０４６９】
(実施例38)
配列番号38:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu18、Lys30]hPYY(5-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.2分、
MALDI-MS m/z:4554.1、計算MW=4554。
【０４７０】
(実施例39)
配列番号39:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Glu18、Gln29、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.5分、
MALDI-MS m/z:4837.5、計算MW=4837。
【０４７１】
(実施例40)
配列番号40:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=求めなかった、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=求めなかった、
MALDI-MS m/z:4722.4、計算MW=求めなかった。
【０４７２】
(実施例41)
配列番号41:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Gln18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=3.5分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=7.4分、
MALDI-MS m/z:4822.5、計算MW=4821。
【０４７３】
(実施例42)
配列番号42:N-ε1[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys1]hPYY(1-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.1分、
MALDI-MS m/z:4990.7、計算MW=4990。
【０４７４】
(実施例43)
配列番号43:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ser4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  08_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=3.6分、
MALDI-MS m/z:4740.5、計算MW=4739.4。
【０４７５】
(実施例44)
配列番号44:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][IsoAsp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.3分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=8.9分、
MALDI-MS m/z:4779、計算MW=4781.4。
【０４７６】
(実施例45)
配列番号45:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp29、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.3分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=8.9分、
MALDI-MS m/z:4779、計算MW=4781.4。
【０４７７】
(実施例46)
配列番号46:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.5分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=8.7分、
MALDI-MS m/z:4780、計算MW=4781.4。
【０４７８】
(実施例47)
配列番号47:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-IsoAsp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.4分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.3分、
MALDI-MS m/z:4779、計算MW=4781.4。
【０４７９】
(実施例48)
配列番号48:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Glu22、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.9分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.8分、
MALDI-MS m/z:4864.8、計算MW=4866.5。
【０４８０】
(実施例49)
配列番号49:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Glu18、Glu22、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.9分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.0分、
MALDI-MS m/z:4881.3、計算MW=4881.5。
【０４８１】
(実施例50)
配列番号50:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、D-Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.3分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=7.3分、
MALDI-MS m/z:4810、計算MW=4810.4。
【０４８２】
(実施例51)
配列番号51:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.1分、
UPLC(方法  04_A7_1):RT=6.6分、
MALDI-MS m/z:4780、計算MW=4781.4。
【０４８３】
(実施例52)
配列番号52:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala14、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
MALDI-MS m/z:4753、計算MW=4754.4。
【０４８４】
(実施例53)
配列番号53:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.0分、
UPLC(方法  04_A7_1):RT=7.0分、
MALDI-MS m/z:4736、計算MW=4737.4。
【０４８５】
(実施例54)
配列番号54:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Val4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=5.1分、
MALDI-MS m/z:4751、計算MW=4751.4。
【０４８６】
(実施例55)
配列番号55:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.2分、
MALDI-MS m/z:4806.5、計算MW=4808.5。
【０４８７】
(実施例56)
配列番号56:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.3分、
MALDI-MS m/z:4677.2、計算MW=4679.4。
【０４８８】
(実施例57)
配列番号57:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.7分、
MALDI-MS m/z:4945.3、計算MW=4947.7。
【０４８９】
(実施例58)
配列番号58:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.8分、
MALDI-MS m/z:4649.2、計算MW=4651.3。
【０４９０】
(実施例59)
配列番号59:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.1分、
MALDI-MS m/z:4750.9、計算MW=4752.4。
【０４９１】
(実施例60)
配列番号60:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.2分、
MALDI-MS m/z:4621.3、計算MW=4623.3。
【０４９２】
(実施例61)
配列番号61:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
MALDI-MS m/z:4722.6、計算MW=4724.3。
【０４９３】
(実施例62)
配列番号62:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.8分、
MALDI-MS m/z:4593.3、計算MW=4595.2。
【０４９４】
(実施例63)
配列番号63:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.3分、
MALDI-MS m/z:4694.9、計算MW=4696.3。
【０４９５】
(実施例64)
配列番号64:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
MALDI-MS m/z:4564.9、計算MW=4567.2。
【０４９６】
(実施例65)
配列番号65:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル]-エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
MALDI-MS m/z:4808.4 ND、計算MW=4810.5。
【０４９７】
(実施例66)
配列番号66:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.3分、
UPLC(方法  04_A4_1):RT=5.5分、
MALDI-MS m/z:4781、計算MW=4781.4。
【０４９８】
(実施例67)
配列番号67:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Lys30]hPYY(5-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.7分、
UPLC(方法  04_A3_1):RT=9.4分、
MALDI-MS m/z:4582、計算MW=4581.2。
【０４９９】
(実施例68)
配列番号68:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Ala4、Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.8分、
MALDI-MS m/z:4748.4、計算MW=4766.4。
【０５００】
(実施例69)
配列番号69:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.7分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.4分、
MALDI-MS m/z:4849、計算MW=4850.5。
【０５０１】
(実施例70)
配列番号70:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30]hPYY(9-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.5分、
MALDI-MS m/z:4144、計算MW=4166.7。
【０５０２】
(実施例71)
配列番号71:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Gly4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
MALDI-MS m/z:4709.2、計算MW=4709.3。
【０５０３】
(実施例72)
配列番号72:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Arg4、Asp18、Lys30]hPYY(4-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=10.3分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.4分、
MALDI-MS m/z:4735、計算MW=4738.3。
【０５０４】
(実施例73)
配列番号73:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-スクシニル、Arg4、Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=10.3分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.3分、
MALDI-MS m/z:4793、計算MW=4796.4。
【０５０５】
(実施例74)
配列番号74:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-イソバレリル、Arg4、Lys30]hPYY(4-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.5分、
MALDI-MS m/z:4778、計算MW=4779.4。
【０５０６】
(実施例75)
配列番号75:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30、4-フルオロフェニルアラニン36]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=6.4分、
MALDI-MS m/z:4780.6、計算MW=4782.4。
【０５０７】
(実施例76)
配列番号76:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Lys30、4-ピリジルアラニン36]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.7分、
MALDI-MS m/z:4764、計算MW=4838.5。
【０５０８】
(実施例77)
配列番号77:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu19、Arg22、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=10.9分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.3分、
MALDI-MS m/z:4836.4、計算MW=4838.5。
【０５０９】
(実施例78)
配列番号78:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、D-Ile3、Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=6.3分、
MALDI-MS m/z:4850.4、計算MW=4850.5。
【０５１０】
(実施例79)
配列番号79:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Gly4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.6分、
MALDI-MS m/z:4748、計算MW=4751.4。
【０５１１】
(実施例80)
配列番号80:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-((S)-4-カルボキシ-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ)エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.9分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.1分、
MALDI-MS m/z:4978.1、計算MW=4979.6。
【０５１２】
(実施例81)
配列番号81:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Arg4、Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.4分、
MALDI-MS m/z:4850、計算MW=4851.5。
【０５１３】
(実施例82)
配列番号82:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=4.7分、
MALDI-MS m/z:4793、計算MW=4794.4。
【０５１４】
(実施例83)
配列番号83:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4、Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=10.1分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.1分、
MALDI-MS m/z:4723、計算MW=4724.3。
【０５１５】
(実施例84)
配列番号84:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg4、Asp18、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.9分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.1分、
MALDI-MS m/z:4810、計算MW=4809.5。
【０５１６】
(実施例85)
配列番号85:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.5分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=6.2分、
MALDI-MS m/z:4811、計算MW=4808.5。
【０５１７】
(実施例86)
配列番号86:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-alloIle3、Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.6分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.4分、
MALDI-MS m/z:4805、計算MW=4808.5。
【０５１８】
(実施例87)
配列番号87:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][D-Ala4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=8.0分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.3分、
MALDI-MS m/z:4724、計算MW=4723.4。
【０５１９】
(実施例88)
配列番号88:N-ε30-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ][Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=9.0分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=12.6分、
MALDI-MS m/z:4490、計算MW=4490.1。
【０５２０】
(実施例89)
配列番号89:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][N-α-アセチル、Ala4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.6分、
MALDI-MS m/z:4764、計算MW=4765.4。
【０５２１】
(実施例90)
配列番号90:N-ε30[{(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ}-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly][Arg4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.2分、
MALDI-MS m/z:4980、計算MW=4980.6。
【０５２２】
(実施例91)
配列番号91:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu8、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.7分、
MALDI-MS m/z:4812、計算MW=4812.5。
【０５２３】
(実施例92)
配列番号92:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Glu9、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.2分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.7分、
MALDI-MS m/z:4853.7、計算MW=4852.5。
【０５２４】
(実施例93)
配列番号93:N-ε30[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)-アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Ala4、Lys30]hPYY(3-36)
合成方法:合成方法2
UPLC(方法  07_B4_1):RT=7.4分、
UPLC(方法  04_A6_1):RT=5.7分、
MALDI-MS m/z:4724.7、計算MW=4723.4。
【０５２５】
生物学的アッセイ
哺乳動物(ヒトなど)における、体重増加の低減および肥満の治療における医薬活性剤としての本発明のそのPYY誘導体の有用性は、従来のアッセイならびに以下に記載されるインビトロおよびインビボアッセイにおけるアゴニストの活性によって実証することができる。そのようなアッセイはまた、PYY誘導体の活性を、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)などの公知のPYY化合物の活性と比較することができる手段を提供する。
【０５２６】
アッセイ(I)-  Y2受容体ACTOne効力アッセイ
このアッセイは、ACTOneに基づくFLIPRアッセイを使用して、Y2受容体活性に対するペプチドのインビトロ効果を判定するための方法を提供する。ACTOne(商標)は、BD Biosciences(San Jose、CA)からの、GsおよびGi共役型7TM受容体シグナル伝達を測定するための容易に計測可能なcAMPバイオセンサーHTSプラットフォームである。細胞は、cAMPおよびcGMPに応答する事実上差別的でないイオンチャネルである、修飾されたラット嗅覚環状ヌクレオチド感受性(CNG)カルシウムチャネルのまわりに発達するバイオセンサーを発現する。CNGは、cAMP選択的なであるように操作されており、したがって、カルシウムまたは膜電位応答性色素を通じてシグナルを送るcAMP応答性バイオセンサーとして機能する。Y2受容体を発現するACTOne HEK-293細胞は、BD Biosciencesから得た。この細胞に、細胞質内にのみ分布するカルシウム応答性色素をロードした。色素が細胞から出ていくのを防止するために、有機陰イオントランスポーターの阻害剤であるプロペネシドを添加した。フォーマットされたcAMPが劣化するのを防止するために、ホスホジエステラーゼ阻害剤を添加した。アデニル酸シクラーゼを活性化するために、イソプロテレノール(B1/B2アゴニスト)を添加した。Y2受容体アゴニストを添加した際、アデニル酸シクラーゼは不活化された。次いで細胞質内のカルシウム濃度の減少が、蛍光の減少として検出された。試験物質と一緒に、EC80にマッチする濃度のイソプロテレノールを、すべてのウェルに添加した。アッセイは以下のように実施した：Greiner 384ウェルプレート中に細胞を蒔いた。1μl当たり560細胞を含有する細胞懸濁液25μlを、Multidrop(商標)(Labsystems、フィンランドからの384Multidrop)を使用して各ウェルに添加した。次いで細胞プレートを、インキュベーター内で、最大9プレートを積み重ねて、5%のCO2とともに、37℃で一晩インキュベートした。細胞プレートに、Multidrop(商標)を使用して、FLIPR calcium4  キット(Molecular Devices、CA、USA)からのプローブ25μlをロードした。細胞プレートをインキュベーターに戻し、最大9プレートを積み重ねて、37℃で60分間インキュベートした。次いで細胞プレートを、プレートを積み重ねることなく、使用前に室温で60分間放置した。光を避けるために、プレートをスズ箔で覆った(色素は、昼光によって励起される場合があり、これは、より高いベースラインおよび変化をもたらす)。FLIPR(Molecular Devices、CA、USAからのFLIPRtetra)に、試料1μlおよびイソプロテレノール(0.05μΜの最終濃度)1μlを同時に添加した。ウェルからの蛍光シグナルを、FLIPRに試料を添加した後、330秒測定した。EC50は、蛍光シグナルの50%の減少を誘導するY2受容体アゴニストの濃度として計算した。1000nMの報告値は、これがアッセイの検出限界であるので、少なくとも1000nMを意味することを意図する。
【０５２７】
アッセイ(II)-  Y1受容体ACTOne効力アッセイ
このアッセイは、ACTOneに基づくFLIPRアッセイを使用して、Y1受容体活性に対するペプチドのインビトロ効果を判定するための方法を提供する。アッセイは、Y1受容体を発現するACTOne HEK-293細胞を使用したことを除いて、アッセイ(I)について記載したように実施した。1000nMの報告値は、これがアッセイの検出限界であるので、少なくとも1000nMを意味することを意図する。
【０５２８】
アッセイ(III)-  Y5受容体IPOne効力アッセイ
IPOne-Tbアッセイ(Cisbio、Bagnols-sur-Ceze Cedex、フランス)は、クリプテート標識抗IP1モノクローナル抗体およびd2標識IP1を使用してIP1レベルを測定する競合的イムノアッセイとして機能する均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイであり、IP1は、Gq経路にカップリングする7回膜貫通型受容体の活性化後に蓄積される。hY5 IPOneアッセイにおいて、ヒトY5受容体およびキメラGタンパク質Gqi5の両方を安定に発現するHEK293細胞株を使用した。この場合、Gqi5は、Gi共役型Y5受容体のGqシグナル伝達を保証する。アッセイ用の緩衝液および試薬は、IPOne-Tbキット(Cisbio、Bagnols-sur-Ceze Cedex、フランス)を用いて供給した。アッセイを、以下のように実施した：アッセイの前の日に、384ウェル小体積白色組織培養プレート、Greiner #784080中に、20μl中40,000細胞/ウェルの密度で細胞を播種し、5%のCO2とともに37℃で一晩インキュベートした。アッセイの日に、培地を取り出し、0.005%のTween-20を補充した刺激緩衝液10μlを、アゴニスト連続希釈液5μlと一緒に添加した。次いでプレートを37℃で1時間インキュベートした。IP1-d2およびIP1-クリプテートを、IPOne-Tbキットプロトコールによって溶解緩衝液中に再構成する。IP1-d2およびIP1-クリプテート希釈標準溶液のそれぞれ3μlを、各ウェルに添加した。プレートを、室温で1時間インキュベートした。プレートを、665nmおよび620nmの発光フィルターを用いて、Mithras LB 940 HTRF適合リーダー(Berthold Technologies、Bad Wildbad、ドイツ)で読み取り、シグナルを665nm/620nmの蛍光比として計算した。1000nMの報告値は、これがアッセイの検出限界であるので、少なくとも1000nMを意味することを意図する。
【０５２９】
アッセイ(IV)-  PK i.v.ミニブタ
PYY誘導体の薬物動態学的(PK)プロファイルを測定するのに有用なアッセイは、以下のミニブタPKアッセイである。
【０５３０】
Ellegaard Gottingen Minipigs A/S、デンマークからの体重約7〜10kgの12匹のオスのGottingenミニブタを、この試験に含めた。ミニブタに、耳静脈中に挿入されたVenflonを介して静脈内に(i.v.)投与した。血液は、頸静脈からサンプリングした。試験物質を、10mMのNaHPO4、150mMのNaCl、0.01%のTween80、pH4.0またはpH7.4からなるビヒクル中に、様々な濃度で、溶解させた。比較のために、ヒトPYY(1-36)またはヒトPYY(3-36)などの対照化合物を投与することができる。ブタに、体重1kg当たり15nmolの試験化合物を通常投与する。血液試料を以下の時点で採取した:投与前、投与後5分、30分、1時間、2時間、4時間、7時間、11時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、168時間、216時間、および264時間。血液試料を、安定化用EDTA緩衝液を含有する試験管内に収集し、最大20分間氷上に保持した後、遠心分離した。血漿を分離するための遠心分離手順は：4℃、約2500g、10分間とすることができる。血漿を収集し、Micronic管内に直ちに移し、アッセイを行うまで-20℃で貯蔵した。
【０５３１】
血漿試料についての定量的アッセイ
試験物質を、液体クロマトグラフィーに結合した乱流クロマトグラフィーとその後の質量分析検出(TFC/LC/MS)によって血漿中でアッセイした。この方法の選択性により、1つの試料、例えば、動物1匹当たり4つの化合物のカセット投与において様々な化合物を定量化することが可能になる。
【０５３２】
未知の試料中の試験物質の濃度は、量の関数としてピーク面積を使用して計算した。分析物でスパイクした血漿試料に基づく較正グラフを、回帰分析によって構築した。標準的なアッセイについての一般的なダイナミックレンジは、1〜2,000nmol/lであった。この方法の性能は、3つの濃度レベルで2通りに品質管理(QC)試料を同時アッセイすることによって保証した。
【０５３３】
分析物の原液および希釈標準溶液を血漿中で調製し、37℃で1時間インキュベートした。
【０５３４】
試料調製:EDTA-血漿40.0μlを、160μlの50%のメタノール、1%のギ酸に添加し、次いでボルテックスし、14300rpm(16457g)で、4℃で20分間遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移し、次いでプレートを、0.4%のBSAとともに、37℃で1/2時間インキュベートした。注射体積は25μlであった。
【０５３５】
試料のクリーンアップのために、ともにThermo Scientific、Franklin、MA、USAからのTurboFlow C8(0.5×50mm)またはCycloneカラム(0.5×50mm)を使用し、LC分離を、ともにPhenomenex、Torrance、CA、USAからのProteo 4μmカラム(2.0×50mm)またはOnyx C18カラム(2.0×50mm)で行った。溶離液は、アイソクラチックであり、メタノール、アセトニトリル、Milli-Q水、およびギ酸の勾配組合せであった。選択的検出は、正モードイオン化で操作した質量分析法によって行った。
【０５３６】
非コンパートメント分析(NCA):血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin Professional 5.0(Pharsight Inc.、Mountain View、CA、USA)を使用して、非コンパートメント薬物動態分析(NCA)によって分析した。NCAは、各動物からの個々の血漿濃度-時間プロファイルを使用して実施した。
【０５３７】
アッセイ(V)-  平均累積食物摂取量
痩せたマウスにおける投与後の平均累積食物摂取量を、食物摂取量を自動モニタリングするためのBioDaqシステムにおいて求めた。生後8週間の32匹の痩せたC57BI6Jマウスを試験で使用した。マウスを、1ケージ当たり2匹で収容したが、マウスを離すために穴の開いた隔壁を用いた。マウスを、逆日周リズムで、食物および水に自由にアクセスさせて収容した。マウスをシステムに2週間順応させた後、試験を開始した。システムは、各ボックスに接続されたはかりを伴った32の個々のボックスからなり、このはかりは、マウスに利用可能な食物を自動的に記録した。マウスが食べるたびに、食物の重量低減を記録し、コンピューターでデータを収集した。データを連続的に収集した。収集したデータを、GraphPadPrismソフトウェアを使用して分析した。
【０５３８】
試験を開始する前に、マウスを18時間絶食させた。マウスを、50mMのNa2HPO4、0.145MのNaCl、0.05%のTween80、pH7.4中に溶解した類似体を用いて、s.c.(10ml/kg)で処置した。処置を30分間行った後、光を消した。データは、投与後最大48時間収集した。
【０５３９】
アッセイ(VI)-  体重および/または身体組成に対する効果の判定
本発明に有用な追加のアッセイは、体重および/または身体組成に対するPYY誘導体の効果を判定することができるものを含む。例示的なアッセイは、代謝疾患についてob/obマウスモデルを利用する以下のものである:規則的な日周リズムで、規則的な食餌(Altromin 1324、Brogaarden、デンマーク)へのアクセスを伴ったob/obマウス(Taconic、デンマーク)を使用する。マウスを毎週計量した。マウスは、これらが少なくとも40グラムの体重に到達した場合に試験に使用した。身体組成の分析を実施する場合、すべてのマウスを身体組成についてスキャンした後(NMRスキャン)、試験を開始する。試験を開始する前の1週間、マウスを毎日計量することによって、安定なベースラインを得、手順にマウスを順応させた。マウスを、ビヒクルのs.c.投与を受ける1つの群(n=10)、および様々な用量または投与間隔のs.c.投与によってPYY誘導体を投与されるn=10の動物の群に分けた。少なくとも1つのPYY誘導体、および任意選択により、hPYY(1-36)またはhPYY(3-36)などの少なくとも1つの対照化合物を、50mMのNaH2PO4、145mMのNaCl、pH=7.4中に溶解させた。投与は、光を消す直前に、毎日、同じ時点で1日1回実施した。s.c.投与の代替として、PYY誘導体の一部またはすべてを、Alzet浸透圧ミニポンプを介して送達することができる。ポンプは、例えば、1μmol/kg/24時間でPYY誘導体を送達することができる。マウスに3週間投与した。すべてのマウスの体重を、投与と組わせて毎日記録した。身体組成の分析を実施する場合、処置の1週間後、および3週間後に、QNMRシステム(Echo Medical Systems、Houston、Texas)を使用して身体組成についてマウスをスキャンする。その後、マウスを頸椎脱臼で安楽死させる。データをGraph Pad Prismで分析する。統計的有意性は、ANOVA、その後にTukeyポストホックテストを用いて群を比較することによって評価する。0.05未満のp値が統計的に有意とみなされる。
【０５４０】
アッセイ(VII)-  ブタにおける食物摂取量
体重約40kgの、生後3カ月のメスの食肉用ブタを使用し、n=4であった
【０５４１】
動物を、施設への順化の間の1〜2週間、1つの群で収容した。動物に、順化および実験期間の両方の間、いつでもブタ用飼料(Svinefoder Antonio)を自由に給餌した。実験期間の間、個々の食物摂取量を測定するために、月曜の午前から金曜の午後まで、動物を個々の檻に配置した。食物摂取量は、飼料の重量を毎分記録することによってオンラインでモニターした。このために使用したシステムは、Soren Ellegaardによって開発されたMpigwinであった。体重は、月曜および金曜の午前にすべての動物において測定した。PYY誘導体は、1つの用量(100nmol/kg)で試験した。月曜の午前に、単一皮下用量のPYY誘導体またはビヒクルを動物に投与し、食物摂取量を、投与後4日間測定した。投与して4日後である金曜の午前に、曝露量を測定するための血液試料を、麻酔をかけた動物中の心臓から採取し、動物をその後安楽死させた。データをGraph Pad Prismで分析する。統計的有意性は、二元配置ANOVA、その後のBonferroniポストテストを用いて、群を比較することによって評価する。0.05未満のp値が統計的に有意とみなされる。
【０５４２】
アッセイ(VIII):胃内容排出の測定
胃内容排出を測定するための例示的なアッセイは、Asakawa Aら、Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance、Gastroenterology、2003、124、1325〜1336頁において、表題「Gastric emptying」で、1326頁の物質および方法のセクションに記載されている。
【０５４３】
アッセイ(IX):食欲の測定
食欲は、当業者に公知の任意の手段によって測定することができる。例えば、ヒトにおいて、食欲の減少は、心理学的評価によって評価することができる。そのような実施形態では、受容体アゴニストの投与は、空腹感、飽満感、および/または満腹感の変化をもたらす。空腹感は、当業者に公知の任意の手段によって評価することができる。一実施形態では、空腹感は、例えば、アンケート調査を使用する空腹の感覚および知覚の評価などによって、心理学的アッセイを使用して評価される。
【０５４４】
(実施例94)
Y2、Y1、およびY5受容体効力(アッセイ(I)、(II)、および(III))
Y2、Y1、またはY5受容体についてのいくつかのPYY誘導体の効力を、それぞれアッセイ(I)、アッセイ(II)、およびアッセイ(III)によって求めた。Y1/Y2およびY5/Y2受容体効力比は、それぞれ、Y1およびY2の受容体効力、ならびにY5およびY2の受容体効力に基づいて計算した。比較のために、hPYY(1-36)およびhPYY(3-36)の効力も求めた。結果をTable 2(表1)に示す。
【０５４５】
【表１Ａ】
2013510829.tif 000128
【０５４６】
【表１Ｂ】
2013510829.tif 000129
【０５４７】
【表１Ｃ】
2013510829.tif 000130
【０５４８】
(実施例95)
血漿半減期(アッセイ(IV))
いくつかのPYY誘導体のミニブタにおける血漿半減期を、本明細書に記載されるアッセイ(IV)によって求めた。比較のために、hPYY(1-36)およびhPYY(3-36)の効力および半減期も求めた。すべてのPYY誘導体は、合成方法1によって調製した。結果をTable 3(表2)に示す。
【０５４９】
【表２Ａ】
2013510829.tif 000131
【０５５０】
【表２Ｂ】
2013510829.tif 000132
【０５５１】
(実施例96)
平均累積食物摂取量(アッセイ(V))
平均累積食物摂取量を、本明細書に記載されるアッセイ(V)によって、いくつかのPYY誘導体について求めた。結果をTable 4(表3)、Table 5(表4)、およびTable 6(表5)に示す。
【０５５２】
【表３】
2013510829.tif 000133
【０５５３】
【表４】
2013510829.tif 000134
【０５５４】
【表５】
2013510829.tif 000135
【０５５５】
(実施例97)
平均累積食物摂取量(アッセイ(V))
平均累積食物摂取量を、本明細書に記載されるアッセイ(V)によって、いくつかのPYY誘導体について求めた。結果をTable 7〜12(表6〜11)に示す。
【０５５６】
【表６】
2013510829.tif 000136
【０５５７】
【表７】
2013510829.tif 000137
【０５５８】
【表８】
2013510829.tif 000138
【０５５９】
【表９】
2013510829.tif 000139
【０５６０】
【表１０】
2013510829.tif 000140
【０５６１】
【表１１】
2013510829.tif 000141
【０５６２】
(実施例98)
ブタにおける食物摂取量(アッセイ(VII))
食物摂取量に対するPYY誘導体の効果を、上述したアッセイ(VII)によって、ブタにおいて求めた。結果をTable 13(表12)に示す。
【０５６３】
【表１２】
2013510829.tif 000142
【０５６４】
(実施例99)
マウスの体重(アッセイ(VI))
体重に対するPYY誘導体の効果を、上述したアッセイ(VI)によって、亜慢性投与後のob/obマウスにおいて求めた。結果をTable 14(表13)に示す。
【０５６５】
【表１３】
2013510829.tif 000143
【０５６６】
(実施例100)
物理的安定性
ペプチド回収率のレベルは、物理的安定性の指標であり、より高いペプチド回収率は、より良好な物理的安定性を示す。ペプチド回収率の増大は、物理的により安定なPYY誘導体を示す。
【０５６７】
試験化合物を、10mMのNaClおよび10mMのリン酸緩衝液、pH7.4中、約2mMの濃度で配合した。2〜4のレプリカ中の試料アリコート200μLを、Perkin Elmer OptiPlate(商標)-96、白色eポリスチレンマイクロタイタープレートに移した。試料蒸発を避けるために粘着テープシートでウェルプレートを覆い、37℃でインキュベートし、プレートリーダー(Fluoroskan Ascent FL)内で、1mmの振幅で、960rpmで45時間撹拌した。それぞれについて振盪した後、試験化合物をウェルからエッペンドルフチューブに移し、沈降させ(20000gで30分間)、0.22μmのフィルターに通して濾過した；濾過した試料を、以下で、物理的にストレスをかけた試料と呼ぶ。ペプチド濃度を、5℃で、静止条件下で貯蔵された試料(出発試料)、および物理的にストレスをかけた試料に対して測定した。ペプチド回収率は、静止条件下で貯蔵された試料の濃度と比較した、物理的ストレス後の溶液中に残っているペプチドの濃度として定義した。
【０５６８】
ペプチド濃度を、逆相HPLCを使用して測定した:試験化合物の濃度を、XBridge TM BEH130カラムC18(3.5μm、4.6×50mm、Waters:部品番号18603567)上で、A(7.7重量%のアセトニトリルを含む、0.2mMの硫酸ナトリウム、0.04Mのリン酸緩衝液、pH7.2)およびB(アセトニトリル65.5重量%)の混合物の勾配溶出を使用することによって、35℃および276nmの検出で測定した。カラムを、2ml/分で、以下の勾配で操作した:0分において、組成は80%のAおよび20%のBであり、これを、5.5分をかけて線形勾配によって50%のAおよび50%のBに変化させた。試験化合物の濃度は、既知の濃度の参照化合物と比較することによって求めた。参照化合物の濃度は、窒素検出を使用して求めた。
【０５６９】
Table 15(表14)は、いくつかのPYY誘導体についてのペプチド回収率を示す。配列番号6、および特に配列番号35は、ペプチド回収率が低かったが、残りのPYY誘導体は、改善された物理的安定性を有した。配列番号82の血清アルブミン結合性側鎖は、
【０５７０】
【化１２７】
2013510829.tif 000144
【０５７１】
を含み、式中、nは13である。
【０５７２】
【表１４】
2013510829.tif 000145
【０５７３】
本明細書に引用した刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参考文献は、その全体において、かつ各参考文献が、参照により組み込まれるように個々に、具体的に示され、本明細書にその全体が示されているのと同じ程度に(法律によって許容される最大の程度に)、参照により本明細書に組み込まれている。
【０５７４】
すべての表題および副題は、便宜上のためだけに本明細書で使用されており、本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【０５７５】
本明細書に示される任意の例およびすべての例、または例示的な言い回し(例えば、「など」)の使用は、本発明をより良好に例示することが単に意図されており、別段の主張のない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書におけるいかなる言い回しも、任意の主張されていない要素を、本発明を実行するのに本質的であると示すものとして解釈されるべきでない。
【０５７６】
本明細書での特許文献の引用および組み込みは、便宜上のためだけに行われており、そのような特許文献の効力、特許性、および/または権利行使可能性のいずれの観点も反映しない。
【０５７７】
本発明は、適用法によって認められているように、本明細書に添付した特許請求の範囲に列挙した要旨のすべての改変および均等物を含む。
【配列表】
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【国際調査報告】
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