(57)【要約】  本発明は、フマル酸を有する式（Ｉ）2013501755.tif 000011の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）またはこれらの水和物の結晶性化合物およびこれらを製造する方法に関し、式１の化合物とフマル酸とのモル比は１：０．６から１：１．３である。
2013501755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸を有する式１の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）
【化１】
2013501755.tif 000010
またはこれらの水和物の結晶性化合物であり、式１の化合物とフマル酸とのモル比が１：０．６から１：１．３である、結晶性化合物。
【請求項２】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１２．９（ｗ）、１０．３（ｗ）、５．１５（ｍ）および４．３０（ｖｓ）のｄ値（Å）を有することを特徴とし、以後これを形態Ａと呼ぶ、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項３】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１２．９（ｗ）、１０．３（ｗ）、５．１５（ｍ）、４．６９（ｍ）、４．３０（ｖｓ）、３．５０（ｓ）、３．２２（ｓ）のｄ値（Å）を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶性化合物。
【請求項４】
式１の化合物とフマル酸とのモル比が１：０．９５から１：１．０５であることを特徴とする、請求項１から３の少なくとも一項に記載の結晶性化合物。
【請求項５】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１２．３（ｓ）、７．０（ｓ）、４．６２（ｖｓ）および３．５１（ｖｓ）のｄ値（Å）を有することを特徴とし、以後これを形態Ｂと呼ぶ、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項６】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１４．１（ｓ）、１２．３（ｓ）、７．０（ｓ）、６．１（ｓ）、４．６２（ｖｓ）、４．０３（ｖｓ）および３．５１（ｖｓ）のｄ値を有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１８．３（ｍ）、１１．４（ｓ）、４．５６（ｖｓ）、および３．４７（ｖｓ）のｄ値（Å）を有することを特徴とし、以後これを形態Ｃと呼ぶ、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項８】
Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）による、１８．３（ｍ）、１３．９（ｓ）、１２．２（ｗ）、１１．４（ｓ）、６．２（ｓ）、５．０２（ｍ）、４．５６（ｖｓ）、４．０３（ｖｓ）および３．４７（ｖｓ）のｄ値を有することを特徴とする、請求項７に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
式１の化合物とフマル酸とのモル比が１：０．６０から１：０．８０であることを特徴とする、請求項１、５、６、７または８に記載の結晶性化合物。
【請求項１０】
糖尿病の治療のための、請求項１から９の少なくとも一項に記載の結晶性化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０の少なくとも一項に記載の結晶性化合物を含む、薬剤。
【請求項１２】
糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から１０の少なくとも一項に記載の結晶性化合物の使用。
【請求項１３】
次の段階：
ａ）式１の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）の溶液を提供する段階、
ｂ）フマル酸を段階ａ）の溶液へ添加する段階、
ｃ）段階ｂ）の後に得られた組成物を任意に濃縮し、および／または結晶性化合物の溶解度を低下させるのに好適な非溶媒を任意に添加する段階、および
ｄ）得られた固体を取り出す段階
を含む、請求項１から１０の少なくとも一項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１４】
段階ａ）の式１の溶解した化合物と段階ｂ）のフマル酸とのモル比が、１：０．６から１：１．３であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｂ）のフマル酸が、段階ａ）の溶液に固体として添加され、または段階ｂ）のフマル酸が、好適な溶媒中の溶液として段階ａ）の溶液に添加されることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式１の結晶性化合物（シタグリプチン）およびフマル酸が、２−ブタノン（メチルエチルケトン）またはアセトニトリルに撹拌され、シタグリプチンとフマル酸とのモル比が好ましくは１：１±０．１である、形態Ａを製造するための方法。
【請求項１７】
エタノールおよびエチルアセタートの溶媒混合物から形態Ａを再結晶化させること、またはエタノールおよび水の混合物中にスラリーとして形態Ａを撹拌することによる段階を含む、形態Ｂを製造するための方法。
【請求項１８】
溶媒２−プロパノールからの形態Ａの再結晶化を含む、形態Ｃを製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマル酸を有する７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）またはこれらの水和物の結晶性化合物に関する。本発明はさらに、これらの製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の要因から生じる疾患過程を指し、空腹状態の間、または経口グルコース負荷試験の間にグルコースを投与した後の、高い血漿グルコースレベルまたは高血糖から明らかになる。持続性または無制御高血糖は、増大したおよび早発性の罹患率および死亡率に関連する。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝における変化と、他の代謝および血行動態疾患との両方に直接的および間接的に関連することが多い。結果として、２型糖尿病を患う患者にとって、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を含む大血管性および微小血管性合併症の危険性が特に高い。グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床上の取り扱いおよび治療に決定的に重要である。
【０００３】
糖尿病には、２つの一般的に認識された形態がある。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンを、ほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、患者は、糖尿病患者でない人のレベルに対応するまたはこれより高い血漿インスリンレベルを有することが多い。しかし、これらの患者は、インスリン感受性が高い組織である筋肉、肝臓および脂肪組織において、グルコースおよび脂質代謝におけるインスリン刺激作用に対して抵抗性を生じ、血漿インスリンレベルは、増大するが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体数の減少の結果ではなく、依然として説明されていないインスリン受容体結合後の欠陥の結果である。インスリン感受性に対するこうした抵抗性は、筋肉中のグルコース吸収、酸化および貯蔵の不適切なインスリン活性を導き、脂肪組織中の脂肪分解ならびに肝臓中のグルコースの産生および分泌の不適切なインスリン抑制を導く。
【０００５】
糖尿病の治療に使用できる非常に多数の化合物分類があることが判明している。ここで特に記述すべきものは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば糖尿病、および特に２型糖尿病等における治療または予防に好適なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）である。
【０００６】
ＷＯ０３／００４４９８Ａ１では、そのような阻害剤として、ピラジン構造を有するＤＰ−ＩＶ阻害剤物質が提案されており、特に７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）についても記述されている。特にシタグリプチン塩酸塩も記載されている。この塩酸塩は吸湿性である。
【０００７】
ＷＯ２００５／００３１３５には、水和物として得られることが明らかになっているシタグリプチンリン酸二水素塩が記載されているが、これは４０℃を超える温度で相不安定性である。これは、産業規模での相対的に多量の製造が制御が難しい乾燥方法を導くことを暗示している。
【０００８】
ＷＯ２００５／０７２５３０Ａ１には、さらに、シタグリプチンの塩が開示されている。これらの化合物も、糖尿病の治療のためにＤＰ−ＩＶ阻害剤として使用されることが述べられている。ＷＯ０３／００４４９８Ａ１にもＷＯ２００５／０７２５３０Ａ１にも、シタグリプチンおよびフマル酸を含む化合物は開示されていない。
【０００９】
Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１４１−１５１では、２型糖尿病を治療するための経口活性ＤＰ−ＩＶ阻害剤が調査されている。特に、シタグリプチンはインビボ調査のためにフマル酸と反応させる。この方法において、シタグリプチンとフマル酸との比が１：０．５である固体が得られる。特徴付けは、ＮＭＲおよびＨＲＭＳによってのみ行われる。得られた固体が結晶性であるかどうかについては述べられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０３／００４４９８号
【特許文献２】国際公開第２００５／００３１３５号
【特許文献３】国際公開第２００５／０７２５３０号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１４１−１５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先行技術において、改善された投与を可能にするシタグリプチンを含む化合物を提供することが必要とされている。特に、活性成分の薬物動態学の要件を考慮し、さらに経口投与形態の形成に使用できる投与形態のシタグリプチンを提供することが目的である。特に、貯蔵時に最適化された低い水吸収を有する化合物を提供することが目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の技術的目的は、フマル酸を有する式１の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）の結晶性化合物またはこれらの水和物によって達成される。
【００１４】
【化１】
2013501755.tif 000003
ここで、式１の化合物とフマル酸とのモル比は１：０．６から１：１．３である。
【００１５】
驚くべきことに、フマル酸およびシタグリプチンは、シタグリプチンとフマル酸との上述のモル比を有する結晶性化合物を形成する。これは、当業者がシタグリプチンおよびフマル酸は結晶性化合物を形成しないことを前提としていたはずであるため、先行技術からは予測不可能であった。
【００１６】
非晶質形態は、一般にシャープな粉体回折反射を示さないことを特徴とする。非晶質形態の粉体図は、約１０度から３０度の角度２θ範囲において顕著に増大した背景シグナルを有するのみである。中胚葉型の形態は、通常、これらがごくわずか、多くの場合は１または２つだけシャープな粉体回折反射を有しているか、または全く有していないことを特徴とする。特に非晶質および結晶性相の混合物は、非晶質画分が非常に高い、例えば５０％以上である場合に、ごくわずかの粉体回折反射を有する。
【００１７】
Ｘ線粉体回折は、分子体を同定および特徴付けるために広まり、広く認識された方法である。この方法の記載は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、およびさらにＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａにおいて、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．９４１「Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」として、または「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ−Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｅｄｉｔｏｒ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００６の両方において見出すことができる。通常、Ｘ線粉体回折は、本明細書の場合もそうであったように、銅−Ｋα放射線を用いて行われる。Å単位のＤ値（ｄ）および角度単位（ａｎｇｌｅ−ｄｅｇｒｅｅ）の２シータ（２θ）値は、次のようなブラッグの式によって互いに変換できる：ｎλ＝２ｄｓｉｎθ（式中、ｎは整数であり、λはÅ単位で使用されるＸ線放射線の波長である。）。粉体回折測定から得られるデータは、角度２θの関数としてのシグナル強度（カウント単位）である。さらに、測定は反射配置だけでなく、透過配置においても行われることができることを考慮すべきである。本明細書で述べられた測定は、反射配置にて行われた。しかし、角度単位の線の位置が配置に依存しない一方で、相対強度は、配置の結果だけでなく、試料の特性の結果および試料調製の結果の両方として変化し得る。結果として、記述された強度は、単に定性的特徴として作用し得る。この種類の測定について、測定エラーは通常±０．１角度２θ（±０．１°２θ）である。角度２θについての測定エラーは、上述のブラッグの式を考慮して、測定範囲全体にわたって、たとえあったとしてもわずかにだけ変化するが、ｄ値の場合のエラーは角度に依存する。しかし、２θ角度およびｄ値は等価であり、このため測定エラーは、存在するけれどもｄ値について計算されていない。
【００１８】
本明細書に示される本発明の特有の特徴は、高い結晶純度によって区別されるフマル酸を有するシタグリプチンの結晶性化合物である。これは、これらの化合物の粉体Ｘ線図が少なくとも４つのピークを有し、このそれぞれが好ましくは少なくとも４のシグナル対ノイズ比を有することを特徴とする。少なくとも８以上のシグナル対ノイズ比がさらに好ましく、ここでＸ線粉体回折測定は、本明細書に記載される測定条件下または等価な測定条件下で行われることができる。
【００１９】
既知の先行技術に比べて、フマル酸を含む化合物に関して、本発明に従う結晶性化合物は、好ましくは大きい数を有し、シャープな粉体回折反射を有する。
【００２０】
ラマン分光法は、種々の形態の分子体を同定および特徴付けるために非常に有用な第２の方法である。記述された目的のためのラマン分光法の使用の詳細な説明は、例えば「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ−Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｅｄｉｔｏｒ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００６に見出され得る。この種類の測定について、測定エラーは、通常±１ｃｍ−１である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】形態Ａの粉体回折図を示す。
【図２】形態Ｂの粉体回折図を示す。
【図３】形態Ｃの粉体回折図を示す。
【図４】形態Ａの特徴的なラマンスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
好ましい実施形態において、結晶性化合物は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）により、１２．９（ｗ）、１０．３（ｗ）、５．１５（ｍ）および４．３０（ｖｓ）におけるｄ値（Å）を有し、これは後で形態Ａと称される。さらに好ましくは、化合物（形態Ａ）は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）によって、１２．９（ｗ）、１０．３（ｗ）、５．１５（ｍ）、４．６９（ｍ）、４．３０（ｖｓ）、３．５０（ｓ）、３．２２（ｓ）でのｄ値（Å）を有する。図１は形態Ａの粉体回折図を示す。
【００２３】
式１の化合物とフマル酸とのモル比は、好ましくは１：０．９５から１：１．０５であり、この比は好ましくは形態Ａの場合において示される。
【００２４】
形態Ａは、好ましくは３０８３、３０３４、３０１９、２９４０、１７０７、１６５５、１５１６、１４７９、１４３９、１３８９、１３３８、１２６０、９７９、８９９、８０７、７５６、７４８、６９７、５３７、４５３、３９６、２８８、２１３、１０４および８５ｃｍ−１（波数）における特徴的なラマンバンドを有する。形態Ａのより強いラマンバンドは、好ましくは３０３４、２９４０、１６５５、１５１６、７５６および１０４ｃｍ−１（波数）に見出される。
【００２５】
化合物の非晶質またはメソモルファス（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｏｕｓ）形態は、結晶形態よりも非常に強い吸湿傾向を有し得る。ここで記載されるシタグリプチンフマル酸塩化合物は、良好な吸湿性特性を有する、即ち高い相対湿度においてほとんど水を吸収しないことを特徴とする。これは以下の表１から明らかであり、この表では５０％および９０％相対湿度にて、結晶性フマル酸塩形態Ａと結晶性塩酸塩との水含有量を比較している。データは、動的水蒸気吸着測定から得られる。水蒸気収着測定は、固体物質の吸湿特性を調査するための好適な方法である。水蒸気収着測定は、異なる方法にて行うことができる。一般に、これに関連して約１０から３０ｍｇの小さい試料は、好適な試料キャリアにて、微量天秤に導入される。次いでこの試料を規定のプログラムに従って異なる相対湿度に曝し、同時に試料質量における変化を経時的に記録する。結果として、物質の吸湿挙動についての洞察を得ることができる。結晶性シタグリプチン塩酸塩一水和物および本発明の結晶性化合物の両方を、この方法を用いて調査し、これにより、塩酸塩は、同一測定条件下で顕著に多い水を吸着し、このためより吸湿性であることが実証された。例えば形態Ａの結晶性フマル酸塩は、５０％相対湿度にて、約０．３％だけ水を含有し、９６％の相対湿度にて４時間後には、５０％の相対湿度よりも約１％だけ高い水を吸収し、後者の値は、中央ヨーロッパにおける標準的な湿度条件にほぼ対応する。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
この結果は、当業者には予測されず、先行技術からは推定されない。結果として、本発明の結晶性化合物は、薬剤に使用するのに有利な特性プロファイルを提供する。
【００２８】
さらなる実施形態において、結晶性化合物は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）によって、１２．３（ｓ）、７．０（ｓ）、４．６２（ｖｓ）および３．５１（ｖｓ）でのｄ値（Å）を有し、これは後で形態Ｂと称される。さらに好ましくは、化合物（形態Ｂ）は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）によって、１４．１（ｓ）、１２．３（ｓ）、７．０（ｓ）、６．１（ｓ）、４．６２（ｖｓ）、４．０３（ｖｓ）および３．５１（ｖｓ）でのｄ値を有する。図２は、形態Ｂの粉体回折図を示す。
【００２９】
さらなる好ましい実施形態において、化合物は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）によって、１８．３（ｍ）、１１．４（ｓ）、４．５６（ｖｓ）、および３．４７（ｖｓ）でのｄ値（Å）を有し、これは後に形態Ｃと称される。さらに好ましくは、化合物（形態Ｃ）は、Ｘ線粉体回折法（ＸＲＰＤ）によって、１８．３（ｍ）、１３．９（ｓ）、１２．２（ｗ）、１１．４（ｓ）、６．２（ｓ）、５．０２（ｍ）、４．５６（ｖｓ）、４．０３（ｖｓ）および３．４７（ｖｓ）でのｄ値を有する。図３は、形態Ｃの粉体回折図を示す。
【００３０】
式１の化合物とフマル酸とのモル比は、好ましくは１：０．６０から１：０．８０であり、ここでこの比は形態Ｂおよび／またはＣの場合に存在するのが好ましい。
【００３１】
本発明はさらに、結晶性化合物を含む薬剤を提供する。
【００３２】
結晶性化合物は、糖尿病を治療するために使用されるのが好ましい。
【００３３】
本発明はさらに、結晶性化合物を製造する方法を提供する。
【００３４】
この方法は次の段階を含む。
【００３５】
ａ）式１の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）の溶液を与える段階、
ｂ）フマル酸を段階ａ）の溶液へ添加する段階、
ｃ）段階ｂ）の後に得られた組成物を任意に濃縮し、および／または結晶性化合物の溶解度を低下させるのに好適な非溶媒を任意に添加する段階、および
ｄ）得られた固体を取り出し、続いて乾燥させる段階。
【００３６】
好ましくは、段階ｂ）のフマル酸は、段階ａ）の溶液に固体として添加されることができる。または、段階ｂ）のフマル酸は、好適な溶媒中の溶液として段階ａ）の溶液に添加できる。さらなる好ましい実施形態において、段階ａ）およびｂ）を交換すること、即ちシタグリプチンを含む段階ａ）の溶液を段階ｂ）のフマル酸に添加することも可能である。
【００３７】
好ましくは、段階ａ）の溶媒および／または段階ｂ）の任意の溶媒は、それぞれの場合に、有機または無機溶媒である。
【００３８】
好ましい実施形態において、段階ａ）の式１の溶解した化合物と段階ｂ）のフマル酸とのモル比は、１：０．６から１：１．３である。
【００３９】
形態Ａを製造するために、段階ａ）の式１の溶解化合物と段階ｂ）のフマル酸とのモル比は、１：０．９０から１：１．１０であるのがさらに好ましく、１：０．９５から１：１．０５であるのがさらに好ましい。
【００４０】
形態ＢまたはＣを製造するために、段階ａ）の式１の溶解化合物と段階ｂ）のフマル酸とのモル比は、１：０．６０から１：０．８０であることがさらに好ましい。
【００４１】
さらに好ましくは、低分子量および生理的に適合性の溶媒および／または生理的に適合性のアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、低分子量ケトン、例えばアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセタート、例えばエチルホルマート、エチルアセタート、ブチルアセタートまたはイソプロピルアセタートまたはエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたは所望により組み合わせられるこれらの混合物が、段階ａ）および／または段階ｂ）に使用される。段階ａ）および／または段階ｂ）に関して、フマル酸が適切な程度に可溶性である生理的に適合性の溶媒が特に好ましい。エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトン、エチルメチルケトン、水およびこれらの混合物が好ましい。段階ａ）について、エタノール、２−プロパノール、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、アセトン、エチルメチルケトンが特に好ましく、段階ｂ）についてはエタノール、２−プロパノール、アセトン、エチルメチルケトンおよび水が特に好ましい。
【００４２】
「生理的に適合性」とは、これらの溶媒が、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ：医薬品規制調和国際会議）ガイドラインＱ３Ｃ、Ｃｌａｓｓ  ３に該当することを意味する。段階ａ）およびｂ）の順序は交換できる。
【００４３】
段階ａ）およびｂ）において、２つの構成成分は、同じ溶媒中または異なる溶媒中のいずれかに、同一濃度または異なる濃度のいずれかで溶解できる。それぞれの場合に、段階ａ）および／または段階ｂ）の２つ以上の溶媒の溶媒混合物を使用することもできる。
【００４４】
または、結晶化の出発材料として、フマル酸を有する式１の７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（ＩＮＮ：シタグリプチン）の化合物またはこれらの水和物を使用するのが好ましい。
【００４５】
【化２】
2013501755.tif 000005
段階ｃ）において、好ましくは所望の形態の種結晶を添加できる。段階ｃ）において、得られた懸濁液を好適な温度で撹拌するのがさらに好ましい。好ましくは、この温度は５℃から５０℃の範囲である。
【００４６】
さらに、段階ａ）およびｂ）において、結晶化温度、または所望の塩に関連する飽和の達成は、所望の塩が高収率および高純度にて得られるような、溶媒および濃度の異なる組み合わせの選択により調整できる。
【００４７】
形態Ａを製造するために、シタグリプチンおよびフマル酸は、２−ブタノン（メチルエチルケトン）またはアセトニトリルに撹拌させるのが好ましい。ここでのシタグリプチンとフマル酸とのモル比は、１：１±０．１が好ましい。組成物は、好ましくは室温にて、好ましくは少なくとも１日間撹拌する。さらなる好ましい実施形態において、溶媒は、撹拌中少なくとも部分的に蒸発させる。
【００４８】
形態Ｂを製造するためのさらに好ましい実施形態は、エタノールおよびエチルアセタートの溶媒混合物から形態Ａを再結晶化させることを含む。
【００４９】
好ましくは、形態Ｂは、エタノールおよび水の混合物中、スラリーとしての形態Ａを撹拌することによって得ることができる。好ましくは、このスラリーは、好ましくは室温にて少なくとも１日間撹拌する。
【００５０】
形態Ｃを製造するためのさらに好ましい実施形態は、溶媒２−プロパノールからの形態Ａの再結晶化を含む。
【００５１】
驚くべきことに、形態Ａは、他の形態、例えば本発明の結晶性化合物の形態Ｂまたは形態Ｃを製造するための出発材料として使用できる。形態Ａは高純度で得ることができる。この関連において、本発明の形態Ａは好適な溶媒または溶媒混合物中、初期充填（ｉｎｉｔｉａｌ  ｃｈａｒｇｅ）として導入されるのが好ましい。続いて、再結晶化により、本発明の結晶性化合物の所望の形態が得られ、ここで所望の形態の種結晶、例えば形態Ｂまたは形態Ｃを添加するのが好ましい。使用できる溶媒または溶媒混合物は、上述の溶媒のすべてである。エタノール、エチルアセタート、２−プロパノールおよびこれらの混合物が特に好ましい。場合により、好適な量の水を添加できる。
【実施例】
【００５２】
Ｘ線粉体回折
粉体回折図は、銅Ｋα放射線を用いて、２１７．５ｍｍのゴニオメータ半径を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉体回折計にて測定した。この機器は、変動可能な発散スクリーン（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｓｃｒｅｅｎ）を用いて、４０ｋＶのアノード電圧および４０ｍＡの電流にて、反射Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置にて操作する。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８機器は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備え、有効観察窓は３度に調節される。ステップサイズは０．０２度であり、等価累積時間（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）はステップあたり３７秒であった。試料は、０．１ｍｍの深さおよび１２ｍｍの直径を有する円形ケイ素単結晶支持体上でさらなる処理を行わずに調製した。試料は、毎秒あたり０．５回転にて測定中に回転させた。測定エラーは約±０．１角度２θである。
【００５３】
ラマン分光法
フーリエ変換ラマン分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００を用いて行ったが、これは励起用波長が１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザーを備える。使用されたレーザー出力は３００ｍＷであった。使用された機器は、液体窒素冷却されたゲルマニウム検出器を備える。約３ｍｇの測定試料を、小さいアルミニウム支持体に加圧し、この支持体を分光計測定チャンバーに挿入する。スペクトルの記録に関して、１００−３５００ｃｍ−１波数の範囲で２．０ｃｍ−１の解像度にて、６４回の累積測定をした。測定エラーは、約±１ｃｍ−１である。
【００５４】
水蒸気吸着測定
動的水蒸気吸着測定は、ドイツ国、ウルムの「Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ」によって製造されたＳＰＳ１１−１００ｎ機器を用いて行った。このために、約２０ｍｇの試料をアルミニウム支持体に計量し、これを機器の測定チャンバーに挿入した。次いで試料を規定のプログラムに従って予め選択された相対湿度に供し、質量の変化を経時的に決定した。次の測定プログラムを使用した：５０％相対湿度一定で２時間、次いで相対湿度を０％相対湿度に変更、次いで相対湿度を９６％相対湿度に変更して、９６％相対湿度一定で４時間、および次いで相対湿度を５０％相対湿度に変更、および次いで５０％相対湿度一定で１時間。設定された変更速度は、それぞれの場合に毎時５％であった。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
１Ｈ−ＮＭＲ分光法をＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００機器にて行った。
【００５６】
シタグリプチンフマル酸塩試料は、通常ＤＭＳＯ−ｄ６中で測定した。
【００５７】
結晶性シタグリプチンフマル酸塩化合物の調製
【００５８】
［実施例１］
５００．７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のシタグリプチン遊離塩基および１４２．８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のフマル酸を、室温にて、５０ｍｌのエチルメチルケトンに撹拌させた。１時間後、得られた透明溶液を、熱空気ブラストによって加熱し、超音波浴にて冷却した。Ｎ２蒸気を用いて約４０ｍｌに溶液を濃縮することにより沈殿を生じ、これをろ過した。第１の沈殿からの種結晶を母液に添加し、これを室温で保管した。得られた懸濁液をろ過し、白色固体を約３ｍｂａｒにて３０分間乾燥した。Ｘ線粉体回折を用いて、形態Ａの典型的な粉体図を得る。これを図１に示す。最も重要な反射を以下の表２に記述する。同じ試料の１Ｈ−ＮＭＲ分光法では、シタグリプチンとフマル酸とのモル比が１：１であることがわかる。
【００５９】
【表２】
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【００６０】
得られた生成物のラマン分光法調査により、形態Ａの特徴的なラマンスペクトルを得て、これを図４に示す。最も重要なピークは表３に示す。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
［実施例２］
２．０ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）のシタグリプチン遊離塩基および５７１ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）のフマル酸を、室温にて、１５０ｍｌのエチルメチルケトンに１時間撹拌させた。さらに６０ｍｌのエチルメチルケトンを添加した後、濁った溶液を熱空気ブラストによって加熱した。室温まで冷却した後、シタグリプチンフマル酸塩の種結晶をこの透明溶液に添加し、溶液を室温にて光を排除して保管した。３日後、得られた懸濁液をろ過し、白色固体を約３ｍｂａｒにて２時間乾燥した（収率１３５ｇ）。得られた材料を、ラマン分光法、１Ｈ−ＮＭＲ分光法、元素分析、熱重量分析を赤外線分光法およびさらに動的水蒸気収着測定と組み合わせて用いることによって特徴付けた。ＦＴ−ＩＲ分光法と組み合わせた熱重量分析により、最小限に乾燥された試料は、約０．５％にすぎない水および少量のエチルメチルケトンを含むことを示す。１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、シタグリプチンとフマル酸との比が１：１であるとわかる。少量の水および残留溶媒を考慮して、この比は元素分析の結果と一致し、次の値を示す：Ｃ＝４５．５％、Ｈ＝３．５％、Ｎ＝１３．２％、Ｏ＝１５．６％およびＦ＝２１．６％。ラマン分光法は、形態Ａの典型的なラマンスペクトルを示す。動的水蒸気収着は、高い相対湿度であっても形態Ａがごく少量の水だけを吸収することを示す。
【００６３】
［実施例３］
実施例２からの６７．５ｍｇのシタグリプチンフマル酸塩を、４ｍｌのエタノール／エチルアセタート（１：１  ｖ／ｖ）に、６５℃にて溶解した。透明溶液を２０℃に０．５℃／ｈで冷却させ、この間に懸濁液を形成した。ろ過後、白色固体を３ｍｂａｒにて１５時間乾燥した。得られた生成物を、ラマン分光法、Ｘ線粉体回折および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法は、シタグリプチンとフマル酸とのモル比が１：０．８であることを示す。ラマン分光法およびＸ線粉体回折は、それぞれシタグリプチン形態Ｂの典型的な特徴であるスペクトルまたは回折図を示す。
【００６４】
図２は、形態Ｂの粉体回折図を示す。最も重要な反射を以下の表４に記述する。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
［実施例４］
実施例２の４６．３ｍｇのシタグリプチンフマル酸塩を、６５℃にて１２．４ｍｌの２−プロパノール中に溶解させた。透明溶液を２０℃に０．５℃／ｈで冷却させた。沈殿は観察されなかったので、溶液を５℃で２．５時間撹拌した。形成されたゲル様懸濁液を室温で７日間撹拌し、次いでろ過した。固体を約３ｍｂａｒにて１５時間乾燥した。得られ生成物を、ラマン分光法、Ｘ線粉体回折および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析した。１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、シタグリプチンとフマル酸とのモル比が１：０．７であることを示す。ラマン分光法およびＸ線粉体回折は、それぞれシタグリプチン形態Ｃの典型的な特徴であるスペクトルまたは回折図を示す。
【００６７】
図３は、形態Ｃの粉体回折図を示す。最も重要な反射を以下の表５に記述する。
【００６８】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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