(57)【要約】  鼻または口を介した吸入投与のためのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬およびβ２作動薬の新規な組み合わせ、ならびにこれらを使用する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013512270.tif 000013
化合物（Ｉ）
（式中、Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである）
の化合物と、
ｂ）式：
【化２】
2013512270.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩（化合物（ＩＩ））と、
を含んでなる、医薬配合品。
【請求項２】
化合物（Ｉ）について、前記薬学的に許容されるアニオンが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の配合品。
【請求項３】
化合物（Ｉ）が、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物である、請求項１または２に記載の配合品。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールα−フェニルケイ皮酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項５】
化合物（ＩＩ）が、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項６】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、別々の投与に適した形態で提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項７】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、連続投与に適した形態で提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項８】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、同時投与に適した形態で提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項９】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、互いの混合物である、請求項８に記載の配合品。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の少なくとも１つが、薬学的に許容される担体または添加剤と共に製剤化される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１１】
経口または経鼻吸入による投与に適した形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１２】
前記形態が、貯蔵式乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、定量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器または加圧式定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介した吸入による投与に適している、請求項１１に記載の配合品。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の各々が、乾燥粉末組成物の形態で提供される、請求項１２に記載の配合品。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、別々の組成物として提供される、請求項１３に記載の配合品。
【請求項１５】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、混合組成物として提供される、請求項１３に記載の配合品。
【請求項１６】
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の前記組成物の少なくとも１つが、担体を含有する、請求項１４または１５に記載の配合品。
【請求項１７】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の両組成物が、担体を含有する、請求項１４または１５に記載の配合品。
【請求項１８】
前記担体が乳糖である、請求項１６または１７に記載の配合品。
【請求項１９】
前記組成物の少なくとも１つが、第３作用物質を含有する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項２０】
両組成物が、第３作用物質を含有する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項２１】
前記第３作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の配合品。
【請求項２２】
両組成物中の前記第３作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２０に記載の配合品。
【請求項２３】
ステアリン酸マグネシウムが、化合物（Ｉ）の組成物中に約０．６％ｗ／ｗの量および／または化合物（ＩＩ）の組成物中に約１．０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２２に記載の配合品。
【請求項２４】
前記別々の組成物または混合組成物が、単位用量形態である、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項２５】
前記単位用量形態が、カプセル、カートリッジまたはブリスターパックである、請求項２４に記載の配合品。
【請求項２６】
前記組成物が、乾燥粉末吸入器を介して投与される、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項２７】
前記吸入器が、前記有効成分の別々の格納を可能にする、請求項２６に記載の配合品。
【請求項２８】
化合物（Ｉ）が、約１〜１０００ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項２９】
化合物（Ｉ）が、１２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項３０】
化合物（Ｉ）が、６２．５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項３１】
化合物（ＩＩ）が、１〜１００ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項３２】
化合物（ＩＩ）が、２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の配合品を含有する乾燥粉末吸入器。
【請求項３４】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の各々が、吸入用スプレー組成物の形態で提供される、請求項１１に記載の配合品。
【請求項３５】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が、別々の組成物または混合組成物として提供される、請求項３４に記載の配合品。
【請求項３６】
前記スプレー組成物が、水溶液または懸濁液である、請求項３４または３５に記載の配合品。
【請求項３７】
前記スプレー組成物が、エアロゾル組成物である、請求項３４または３５に記載の配合品。
【請求項３８】
噴霧剤としてフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを含んでなる、請求項３７に記載の配合品。
【請求項３９】
前記噴霧剤が、ハイドロフルオロアルカンである、請求項３８に記載の配合品。
【請求項４０】
前記噴霧剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物である、請求項３９に記載の配合品。
【請求項４１】
共溶媒をさらに含んでなる、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項４２】
界面活性剤をさらに含んでなる、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項４３】
プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニドおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）からなる群から選択される吸入副腎皮質ステロイドをさらに含んでなる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項４４】
前記吸入副腎皮質ステロイドが、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）である、請求項４３に記載の配合品。
【請求項４５】
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）が、１００ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項４４に記載の配合品。
【請求項４６】
請求項１〜１１および３４〜４５のいずれか一項に記載の配合品を含有する加圧式定量吸入器。
【請求項４７】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の１つまたは複数の投与が必要である状態の予防または治療のための薬剤の製造における請求項１〜３２および３４〜４５のいずれか一項に記載の配合品の使用。
【請求項４８】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の、同時または任意の順序での連続投与による、炎症性疾患または呼吸器疾患を治療するための請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の同時または連続投与による、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息の治療のための薬剤を製造するための請求項４７または４８に記載の使用。
【請求項５０】
請求項１〜３２および３４〜４５のいずれか一項に記載の配合品を、それを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、炎症性疾患または呼吸器疾患を予防または治療する方法。
【請求項５１】
前記配合品の有効成分が、連続的にまたは同時に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、小気道疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１〜３２および３４〜４５のいずれか一項に記載の配合品の有効成分の同時または連続投与による、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
投与が、口または鼻による吸入を介する、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
投与が、貯蔵式乾燥粉末吸入器、定量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器または加圧式定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記配合品が、１日当たり１回投与される、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の、同時または任意の順序での連続投与による、炎症性疾患または呼吸器疾患の治療に使用するための、請求項１〜３２および３４〜４５のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項５９】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の同時または連続投与による、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息の治療に使用するための、請求項５８に記載の配合品。
【請求項６０】
第１組成物が、
ｉ．４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物、および
ｉｉ．乳糖、および
ｉｉｉ．前記第１組成物の総重量基準で約０．６％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含んでなり、第２組成物が、
ｉｖ．４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩、および
ｖ．乳糖、および
ｖｉ．前記第２組成物の総重量基準で約１．０％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、
別々に提供される２種の組成物を含んでなる乾燥粉末吸入器。
【請求項６１】
各組成物が、単位用量形態である、請求項６０に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６２】
前記単位用量形態が、カプセル、カートリッジまたはブリスターである、請求項６１に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が、約１２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項６１または６２に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が、約６２．５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項６１または６２に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６５】
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩が、約２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６６】
前記第２組成物が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる、請求項６０に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６７】
前記第２組成物が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる、請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６８】
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）が、約１００ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項６７に記載の乾燥粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および関連疾患の治療に使用するための医薬製品および組成物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の組み合わせ、ならびにＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体および／またはβ２アドレナリン受容体を介して媒介される疾患の治療への前記組み合わせの使用に関する。
【０００３】
より具体的には、本発明は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物とを含んでなる新規な医薬配合品、ならびに医薬品、特に、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体および／またはβ２アドレナリン受容体を介して媒介される疾患の治療、例えば、炎症性疾患または呼吸器疾患の予防および治療への前記配合品の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
選択的β２アドレナリン受容体作動薬は、気管支拡張剤が必要である臨床状態の予防および治療に使用されてきた。このような状態には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、慢性および喘鳴性気管支炎、気腫）、喘息、呼吸器感染症および上気道疾患（例えば、季節性鼻炎およびアレルギー性鼻炎を含む鼻炎）などの気流閉塞に関連する疾患が含まれる。
【０００５】
β２アドレナリン受容体作動薬（β２作動薬）は、患者に気管支拡張効果を引き起こし、息切れの症状の軽減をもたらすので、特に、喘息および他の関連疾患は、典型的には、β２アドレナリン受容体作動薬（β２作動薬）で治療される。β２作動薬クラス内では、サルブタモール、ビトルテロール、ピルブテロールおよびテルブタリンなどの、即時軽減のために現在利用可能な短時間作用性化合物が存在する。サルメテロールおよびホルモテロールなどの、商業的に入手可能な長時間作用性化合物も存在する。サルメテロールは、喘息の治療で、１日２回使用するための処方により利用可能である。
【０００６】
過去２０年間にわたって、ＣＯＰＤの治療のための忍容性が良好で有効な気管支拡張剤として、吸入抗コリン剤が確立されてきた。抗コリン剤による治療は、ＦＥＶ１（１秒の強制呼気量）、静止時および動的肺過膨張、症状および運動能力を有意に改善し、ＣＯＰＤ憎悪を抑制する。最近では、ほんのわずかな吸入抗コリン気管支拡張剤が利用可能である：短時間作用性臭化イプラトロピウム（イプラトロピウム；１日４回投与）および臭化オキシトロピウム、ならびに長時間作用性臭化チオトロピウム（チオトロピウム；１日１回投与）。
【０００７】
国際公開第０３／０２４４３９号は、一般式：
【化１】
2013512270.tif 000002
【０００８】
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を記載している。
【０００９】
化合物４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールは、国際公開第０３／０２４４３９に具体的に記載されており、その薬学的に許容される塩、特に酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、α−フェニルケイ皮酸塩、１−ナフトエ酸塩および（Ｒ）−マンデル酸塩も具体的に記載されている。
【００１０】
国際公開第２００５／１０４７４５号は、式：
【化２】
2013512270.tif 000003
【００１１】
の化合物を記載している。
【００１２】
国際公開第２００５／１０４７４５号は、化合物４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物を具体的に記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０３／０２４４３９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１０４７４５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の態様では、本発明は、治療剤：
ａ）式：
【化３】
2013512270.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである）
の化合物と、
ｂ）式：
【化４】
2013512270.tif 000005
【００１６】
の化合物
またはその薬学的に許容される塩と
を含んでなる新規な医薬配合品を提供する。
【００１７】
以降、化合物（ＩＩ）は、上に示される遊離塩基、および／または本文脈により指示されるその１種もしくは複数の塩を指し得る。
【００１８】
一実施形態では、医薬配合品は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物とを含んでなる。
【００１９】
一実施形態では、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩および４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、前記医薬配合品中の唯一の有効成分である。
【００２０】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の医薬配合品は、吸入副腎皮質ステロイドをさらに含んでなる。
【００２１】
また、本発明は、治療用化合物の１種または複数の投与が必要である状態を治療するための薬剤の製造への医薬配合品の使用を提供する。
【００２２】
一実施形態では、使用は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の同時または連続投与による、炎症性疾患または呼吸器疾患の治療のための薬剤を製造するためである。
【００２３】
別の実施形態では、使用は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の同時または連続投与による、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息の治療のための薬剤を製造するためである。
【００２４】
また、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息などの炎症性疾患または呼吸器疾患の治療に使用するための前記医薬配合品を提供する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品を、それを必要とする患者に連続的にまたは同時に投与するステップを含んでなる、炎症性疾患または呼吸器疾患を治療する方法である。
【００２６】
本発明の一実施形態では、炎症性疾患または呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、小気道疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、医薬配合品は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の同時または連続投与による炎症性疾患または呼吸器疾患の治療、より具体的には慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息の治療のために使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、
ａ）式：
【化５】
2013512270.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである）
の化合物と、
ｂ）式：
【化６】
2013512270.tif 000007
【００３０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩
とを含んでなる医薬配合品に関する。
【００３１】
Ｘ−によって示される薬学的に許容されるアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩から選択され得る。一実施形態では、薬学的に許容されるアニオンＸ−は、臭化物である。
【００３２】
本明細書の目的のために、化合物（Ｉ）の四級部分（カチオン）の構造式も、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンと呼ぶ。
【００３３】
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（本明細書では化合物（Ｉ）臭化物とも呼ぶ）である。
【００３４】
化合物（ＩＩ）の薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、フェニル酢酸、置換フェニル酢酸、例えば、メトキシフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、マンデル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、４−メチルケイ皮酸および４−メトキシケイ皮酸およびα−フェニルケイ皮酸を含む、メチル、メトキシ、ハロまたはフェニル置換ケイ皮酸）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）およびイセチオン酸から形成されるものが含まれる。
【００３５】
一実施形態では、化合物（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、１−ナフトエ酸塩および（Ｒ）−マンデル酸塩から選択される。
【００３６】
別の実施形態では、化合物（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、α−フェニルケイ皮酸塩である。
【００３７】
別の実施形態では、化合物（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、トリフェニル酢酸塩である。
【００３８】
化合物（ＩＩ）について上に示した構造式は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールと呼ばれ得る。
【００３９】
本発明の一実施形態では、化合物（ＩＩ）は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩（化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩とも呼ぶ）である。
【００４０】
一実施形態では、本発明の医薬配合品は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物と、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩とを含んでなる。
【００４１】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の医薬配合品は、吸入副腎皮質ステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニドまたは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる。
【００４２】
一実施形態では、前記医薬配合品は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）とを含んでなる。
【００４３】
一実施形態では、本発明の医薬配合品は、唯一の有効成分として４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物と、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩とを含んでなる。
【００４４】
化合物（Ｉ）、具体的には４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、動物モデルおよびヒトにおける研究の対象であり、１日１回投与の可能性を秘める長時間作用性高親和性汎活性ムスカリン受容体拮抗薬であることが分かった。
【００４５】
化合物（ＩＩ）、具体的には４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびその塩は、動物およびヒトの研究で広く試験されており、有利な安全性プロファイルと共に２４時間にわたって持続性の気管支拡張作用を示すことが分かり、したがって１日１回投与の可能性を秘めている。
【００４６】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）ならびにこれらの組み合わせは、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、小気道疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症などの炎症性疾患または呼吸器疾患の治療の可能性を秘めていると考えられる。
【００４７】
ＣＯＰＤは、息切れ（呼吸困難）および日常的な活動もしくは身体運動を行う能力の制限などの、持続的な毎日の症状として現れる、気道閉塞および肺からの最大呼気流の減少を特徴とする慢性疾患である。さらに、日ごとの症状および活動制限の悪化を引き起こし、症状／制限の悪化の重症度のために患者の入院にもつながり得る、状態の周期的憎悪も存在する。さらに、数年間にわたる進行性の肺機能の低下（疾患の進行）も存在する。
【００４８】
ＣＯＰＤの気管支拡張剤治療には、必ずしもそれだけに限らないが、症状、特に呼吸困難を減少させて、患者がより多くの日常的な活動および身体運動を要する他の活動を行うことを可能にすること、および憎悪を防止することが含まれる。
【００４９】
喘息は、広範な、可変性の可逆的気流閉塞を特徴とする慢性状態である。症状には、咳、喘鳴、息切れおよび／または胸の締め付け感が含まれる。喘息発作は、一般的に、気道の収縮（気管支収縮）を引き起こす、花粉、塵埃または他のアレルゲンなどのトリガーへの暴露によって引き起こされる。喘息などの状態を患っている被験体は、時々、多様に状態の顕性の症状を示さない場合もあれば、症状を示している間、周期的な発作を患うこともあれば、状態の憎悪または悪化を経験することもあることが認識されよう。本文脈中、用語「治療」とは、このような周期的な発作または現在の状態の憎悪などの予防を含むことが意図されている。このような治療は、「維持治療」または「維持療法」と呼ぶことができる。
【００５０】
治療効果を達成するために必要とされる、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、本発明の一実施形態では４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物および４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩の量は、当然、投与経路、治療を受けている被験体、治療する特定の障害または疾患、および疾患の重症度によって異なるだろう。一実施形態では、投与経路は、口または鼻を介した吸入による。さらなる実施形態では、投与経路は、口を介した吸入による。
【００５１】
一実施形態では、化合物（Ｉ）、具体的には４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、約１ｍｃｇ〜約１０００ｍｃｇ／１日、例えば、１日当たり１００、２５０または５００ｍｃｇの用量で吸入により投与することができる。さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）、具体的には４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、１日当たり６２．５ｍｃｇまたは１２５ｍｃｇの用量で吸入により投与することができる。一般に、化合物（Ｉ）は、１日１回用量として投与されるだろう。
【００５２】
さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）、具体的には４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、１日当たり６２．５ｍｃｇの用量で、１日１回、吸入により投与することができる。
【００５３】
さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）、具体的には４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、１日当たり１２５ｍｃｇの用量で、１日１回、吸入により投与することができる。
【００５４】
化合物（ＩＩ）は、例えば、約１ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇ／日（遊離塩基として計算）の用量で、吸入により投与することができる。一実施形態では、化合物（ＩＩ）、具体的には４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩は、約１ｍｃｇ〜１００ｍｃｇ／日、例えば３、６．２５、１２．５、２５、５０または１００ｍｃｇ／日（遊離塩基として計算）の用量で、吸入により投与することができる。一般に、化合物（ＩＩ）は、１日１回用量として投与されるだろう。一実施形態では、化合物（ＩＩ）は、１２．５ｍｃｇ／日の用量で、吸入により投与することができる。別の実施形態では、化合物（ＩＩ）は、２５ｍｃｇ／日の用量で、吸入により投与することができる。別の実施形態では、化合物（ＩＩ）は、５０ｍｃｇ／日の用量で、吸入により投与することができる。
【００５５】
さらなる実施形態では、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩は、１日当たり２５ｍｃｇの用量で、１日１回、吸入により投与することができる。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は、１日当たり２５ｍｃｇの用量の４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩および１日当たり１２５ｍｃｇの用量の４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物を含んでなる、吸入による１日１回投与のための医薬配合品を提供する。
【００５７】
さらなる実施形態では、本発明は、１日当たり２５ｍｃｇの用量の４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩および１日当たり６２．５ｍｃｇの用量の４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物を含んでなる、吸入による１日１回投与のための医薬配合品を提供する。
【００５８】
組み合わせが、吸入副腎皮質ステロイドをさらに含む場合、これは、単独療法について既知の用量と適合性の用量で使用することができる。吸入副腎皮質ステロイドがフルチカゾンフランカルボン酸エステルである場合、これは１日に約２５ｍｃｇ〜約８００ｍｃｇの用量で、および必要に応じて分割用量で、吸入により投与することができる。したがって、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの１日用量は、一般に１日１回用量として、例えば２５、５０、１００、２００、３００、４００、６００または８００ｍｃｇであり得る。一実施形態では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの１日用量は、１００ｍｃｇである。さらなる実施形態では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの１日用量は、５０ｍｃｇである。
【００５９】
本明細書に記載する医薬配合品の個々の化合物は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤／組成物で、連続的にまたは同時に、投与することができる。したがって、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を、例えば、別々に製剤化し、別々のパックもしくは装置で提供することができ、または前記個々に製剤化した成分を、単一のパックもしくは装置で提供することができる。必要に応じて、個々の成分を同じ製剤中で混合し、固定された医薬配合として提供することができる。一般に、このような製剤は、以降に記載する医薬担体または添加剤を含むだろうが、いかなる添加剤も含まない化合物の組み合わせも、本発明の範囲内である。一実施形態では、医薬配合品の個々の化合物は、組み合わせた医薬製剤または組成物で同時に投与することができる。
【００６０】
医薬配合品が、吸入副腎皮質ステロイド、例えば６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含む場合、これも同様に、１種もしくは複数の医薬担体または添加剤と共にあるいはなしで、別々に製剤化し、連続または同時投与で提供することができる、あるいは吸入副腎皮質ステロイドを、化合物（Ｉ）および／または化合物（ＩＩ）と混合することができる。６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルは、例えば、国際公開第０２／１２２６５号に記載のようにまたは以降に記載するように、製剤化することができる。
【００６１】
そのため、さらなる態様では、本発明は、
連続または同時投与のための、別々に提供される化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品、
連続または同時投与のための、同じパックまたは装置に入れられているが、別々に提供される化合物（Ｉ）と、化合物（ＩＩ）とを含んでなる医薬配合品、ならびに
同時投与のために、互いの混合物である化合物（Ｉ）と、化合物（ＩＩ）とを含んでなる医薬配合品
を提供する。
【００６２】
各場合で、化合物（Ｉ）および／または化合物（ＩＩ）の各々を、医薬担体もしくは添加剤と共にまたはなしで製剤化することができる。
【００６３】
本発明は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の少なくとも１つが、薬学的に許容される担体または添加剤と共に製剤化される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品をさらに提供する。
【００６４】
本発明は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の各々が、薬学的に許容される担体または添加剤と共に製剤化される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品をさらに提供する。
【００６５】
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の組成物は、種々の種類の吸入器、例えば、貯蔵式乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、定量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器または加圧式定量吸入器、噴霧器もしくは注入器によって生成および投与することができる、微粒子粉末または霧を含む、吸入に適したものを含む。
【００６６】
組成物は、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、前記方法は、有効成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、有効成分を均一かつ密接に液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と会合させ、その後、必要であれば生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
【００６７】
粉末組成物は、一般的に、有効成分、および単糖、二糖または多糖類（例えば、乳糖もしくはデンプン）などの適当な粉末基剤（担体／賦形剤／添加剤物質）の吸入用粉末混合物を含有する。乳糖の使用が好ましい。乳糖は、例えば、無水乳糖またはα−乳糖一水和物であり得る。一実施形態では、担体は、α−乳糖一水和物である。乾燥粉末組成物はまた、有効成分および担体に加えて、糖エステル、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどのさらなる添加剤（例えば、第３作用物質（ｔｅｒｎａｒｙ  ａｇｅｎｔ））を含むことができる。
【００６８】
あるいは、有効成分は、添加剤なしで提供することができる。疑念を回避するために、本明細書での用語「組成物」または「製剤」の使用は、添加剤もしくは担体を含むまたは含まない有効成分を指す。
【００６９】
本発明は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の少なくとも１つが、薬学的に許容される担体および第３作用物質と共に製剤化される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品をさらに提供する。
【００７０】
本発明は、化合物（ＩＩ）が、薬学的に許容される担体および第３作用物質と共に製剤化される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品をさらに提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、両化合物が、薬学的に許容される担体および第３作用物質と共に製剤化される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の組み合わせを含んでなる医薬製剤をさらに提供する。
【００７２】
本発明は、連続または同時投与のための、同じパックまたは装置に入れられているが、それぞれ別々に薬学的に許容される担体および第３作用物質と共に製剤化される、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物とを含んでなる、吸入投与のための医薬配合品をさらに提供する。
【００７３】
一実施形態では、前記第３作用物質は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７４】
本発明は、連続または同時投与のための、同じパックまたは装置に入れられているが、それぞれ別々に薬学的に許容される担体としての乳糖および第３作用物質としてのステアリン酸マグネシウムと共に製剤化される、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物とを含んでなる、吸入投与のための医薬配合品をさらに提供する。
【００７５】
組成物は、単位剤形で提供することができる。吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または注入器で使用するために、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または例えば積層アルミ箔のブリスターに入れて提供することができる。
【００７６】
カプセル、カートリッジまたはブリスターの各々は、一般的に１ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇの間、例えば１００〜５００ｍｃｇの化合物（Ｉ）および／または１ｍｃｇ〜４００ｍｃｇの間、例えば１〜１００ｍｃｇの化合物（ＩＩ）を含有することができる。製剤の包装は、単位用量または多用量送達に適したものとすることができる。上に示すように、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を、単独でまたは混合物で製剤化することができる。したがって、前記化合物を、別々の単位用量に組み込んでもよいし、必要に応じて追加の添加剤と共にまたはなしで単一の単位用量に混ぜ合わせてもよい。
【００７７】
さらなる実施形態では、カプセル、カートリッジまたはブリスターの各々は、１２５ｍｃｇもしくは６２．５ｍｃｇの化合物（Ｉ）および／または２５ｍｃｇの化合物（ＩＩ）を含有することができる。
【００７８】
なおさらなる実施形態では、カプセル、カートリッジまたはブリスターの各々は、１２５ｍｃｇもしくは６２．５ｍｃｇの４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物および／または２５ｍｃｇの４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩を含有することができる。
【００７９】
一実施形態では、吸入投与に適した組成物を、適当な吸入装置内部に取り付けられた薬剤パックで提供される複数の密封用量容器に組み込むことができる。この容器は、破裂可能（ｒｕｐｔｕｒａｂｌｅ）であるか、剥離可能であるかあるいは１つずつ開封可能であることができ、当技術分野で既知のように、その用量の乾燥粉末組成物は、吸入装置のマウスピースで吸い込むことにより投与される。薬剤パックは、いくつかの異なる形状、例えば、ディスク形状または細長いストリップ形状をとることができる。代表的な吸入装置は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより市販されているＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）およびＤＩＳＫＵＳ（商標）装置である。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えば、ＧＢ２２４２１３４Ａに記載されている。
【００８０】
乾燥粉末吸入組成物はまた、吸入装置中のバルク貯蔵容器に入れて提供することができ、その装置には、貯蔵容器から吸入チャネルに一定用量の組成物を計量するための計量機構が備わっており、計量された用量は患者が吸入装置のマウスピースで吸い込むことによって吸入可能である。この種類の市販されている装置の例は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）、ＳｃｈｅｒｉｎｇのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）およびＩｎｎｏｖａｔａのＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）である。
【００８１】
乾燥粉末吸入組成物のためのさらなる送達方法は、一定用量の組成物をカプセルに入れて提供することであり（１カプセル当たり１用量）、そのカプセルは、典型的には要求に応じて患者によって、吸入装置に充填される。この装置は、カプセルを破裂させる、貫通するまたは他のやり方で開封するための手段を有し、結果として、患者が装置のマウスピースで吸い込むと、定量が患者の肺の中に吸い込まれ得る。このような装置の市販品の例としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（商標）およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）を挙げることができる。
【００８２】
乾燥粉末組成物は、任意選択で１種または複数の添加剤との混合物で、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の別々の格納を可能にする送達装置に入れて提供することもできる。したがって、例えば、組み合わせの個々の化合物は、同時に投与可能であるが、別々に、例えば、国際公開第２００３／０６１７４３号、国際公開第２００７／０１２８７１号および／または国際公開第２００７／０６８８９６号に記載されているように、例えば別々の医薬組成物中に保管される。一実施形態では、有効成分の別々の格納を可能にする送達装置は、剥離可能なブリスターストリップ形状の２つの薬剤パックを有する吸入装置であり、各パックは、その長さに沿って配置されたブリスターポケット中に予め予め計量された（ｐｒｅ−ｍｅｔｅｒｅｄ）用量を含有する。前記装置は、装置を作動させる度に、各ストリップのポケットを剥離して開封し、各パックの新たに暴露された用量の各々が、装置のマウスピースと通じる多岐管と隣接するようにパックを配置する内部インデックス機構を有する。患者がマウスピースで吸い込むと、同時に各用量がその関連するポケットから多岐管へと引き出され、マウスピースを介して患者の呼吸器の中へ吸い込まれる。したがって、装置を使用する度に、患者は、各薬剤パックの用量からなる組み合わせ療法を投与される。異なる化合物の別々の格納を可能にするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。
【００８３】
さらなる実施形態では、本発明は、第１組成物が、
ｉ．４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物、および
ｉｉ．乳糖、および
ｉｉｉ．第１組成物の総重量基準で約０．６％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、第２組成物が、
ｉ．４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩、および
ｉｉ．乳糖、および
ｉｉｉ．第２組成物の総重量基準で約１．０％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、
別々に提供される２種の組成物を含んでなる乾燥粉末吸入器（吸入器１）を提供する。
【００８４】
さらなる実施形態では、本発明は、各組成物が単位用量形態である、吸入器１を提供する。
【００８５】
さらなる実施形態では、本発明は、単位用量形態がカプセル、カートリッジまたはブリスターである、吸入器１を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態では、本発明は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が、約１２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、吸入器１を提供する。
【００８７】
さらなる実施形態では、本発明は、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩が、約２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、吸入器１を提供する。
【００８８】
さらなる実施形態では、本発明は、第２組成物が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる、吸入器１を提供する。
【００８９】
さらなる実施形態では、本発明は、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）が、約１００ｍｃｇ／用量の量で存在する、吸入器１を提供する。
【００９０】
吸入のためのスプレー用組成物は、水溶液もしくは懸濁液として、または適当な液体噴霧剤の使用により、例えば、定量吸入器などの加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般的に医薬製品、およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特にハイドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物などの適当な噴霧剤を含有する。エアロゾル組成物は、任意選択で、界面活性剤、例えばオレイン酸、レシチンまたは例えば国際公開第９４／２１２２９号および国際公開第９８／３４５９６号に記載されるようなオリゴ乳酸誘導体、ならびに／あるいは共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知の追加の製剤添加剤を含有することができる。加圧製剤は、一般的に、弁（例えば、計量弁）で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエータにはめ込まれたキャニスタ（例えば、アルミニウムキャニスタ）中に保持されるだろう。
【００９１】
したがって、本発明のさらなる態様として、任意選択で界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて、単独でまたは噴霧剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンとの混合物で製剤化される化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品が提供される。本発明の別の態様によると、噴霧剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびこれらの混合物から選択される。
【００９２】
本発明の別の態様は、任意選択で界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて、単独でまたは噴霧剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンとの混合物で製剤化される化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）からなる医薬配合品である。本発明の別の実施形態では、噴霧剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびこれらの混合物から選択される。
【００９３】
必要に応じて、本発明による組成物は、適当な緩衝化剤の添加によって緩衝することができる。
【００９４】
吸入による投与のための有効成分は、望ましくは制御された粒径を有する。気管支系への吸入のための最適な粒径は、通常は１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超える大きさを有する粒子は、一般的には吸い込まれて小気道に達する際に大きすぎる。これらの粒径を達成するために、製造する有効成分の粒子は、慣習的手段、例えば、微粒子化によって縮小させることができる。所望の分画を、空気分級またはふるい分けによって分離することができる。好ましくは、粒子は結晶であろう。
【００９５】
本発明による乾燥粉末組成物は、担体を含んでなることができる。担体が乳糖、例えばα−乳糖一水和物である場合、製剤の約９１〜約９９重量％、例えば、９７．７〜９９．０％または９１．０〜９９．２％を形成することができる。一般に、担体、例えば乳糖の粒径は、本発明の範囲内の吸入薬剤よりもはるかに大きいだろう。担体が乳糖である場合、それは典型的には６０〜９０μｍのＭＭＤ（質量中央径）を有する粉砕乳糖として存在するだろう。
【００９６】
乳糖成分は、微細乳糖分画を含んでなることができる。「微細」乳糖分画は、６μｍ未満、例えば５μｍ未満などの７μｍ未満の粒径を有する乳糖の分画として定義される。「微細」乳糖分画の粒径は、４．５μｍ未満であり得る。微細乳糖分画は、存在する場合、３〜６重量％微細乳糖、例えば４．５重量％微細乳糖など、総乳糖成分の２〜１０重量％を構成することができる。
【００９７】
ステアリン酸マグネリウムは、組成物中に存在する場合、一般的に、組成物の総重量基準で、約０．２〜２％、例えば０．６〜２％または０．５〜１．７５％、例えば０．６％、０．７５％、１％、１．２５％または１．５％ｗ／ｗの量で使用される。ステアリン酸マグネシウムは、典型的には１〜５０μｍ、より具体的には１〜２０μｍ、例えば１〜１０μｍの範囲の粒径を有する。ステアリン酸マグネシウムの商業的供給源には、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ／ＭａｌｌｉｎｃｋｏｄｔおよびＦＡＣＩを含んでなる。
【００９８】
さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）が４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物であり、組成物の総重量基準で０．６％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネリウムを含有する乾燥粉末組成物として提供される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含む医薬配合品が提供される。
【００９９】
なおさらなる実施形態では、化合物（ＩＩ）が４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩であり、組成物の総重量基準で１．０％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネリウムを含有する乾燥粉末組成物として提供される、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含んでなる医薬配合品が提供される。
【０１００】
鼻腔スプレーは、増粘剤、ｐＨを調整するための緩衝塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤などの薬剤の添加により、水性または非水性ビヒクルと共に製剤化することができる。
【０１０１】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤などの薬剤の添加により、水性ビヒクルと共に製剤化することができる。これらの溶液は、濾過もしくはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができる、または非滅菌生成物として提供することができる。
【０１０２】
また、本発明は、
（ａ）連続的にまたは同時に組み合わせの個々の化合物を投与するための別々の医薬組成物を調製するステップ、または
（ｂ）同時使用のために組み合わせ中の個々の化合物を一緒に投与するための組み合わせた医薬組成物を調製するステップであって、前記医薬組成物は１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤と共に前記組み合わせを含んでなるステップ
のいずれかを含んでなる、本明細書に定義される医薬配合品を調製する方法を提供する。
【０１０３】
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩を含むその塩は、参照により本明細書に組み込まれている、国際公開第０３／０２４４３９号（実施例７８（ｉ））に記載されているように調製することができる。
【０１０４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、参照により本明細書に組み込まれている、国際公開第２００５／１０４７４５号に実施例８４として記載されている。
【０１０５】
臨床試験
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物は、前臨床モデルで肺に直接投与すると、インビトロにおいてヒトＭ３受容体で緩慢な可逆性およびインビボで長時間の作用を示す、有効な長時間作用性の強力な汎活性抗ムスカリン気管支拡張剤であることが分かった。動物において吸入を介して投与した場合のインビトロモデルを使用して、ならびにその後の健常人およびＣＯＰＤ被験体での初期研究で同定されたこの化合物の長時間の作用は、ＣＯＰＤのための１日１回の気管支拡張剤としてのこの化合物の使用の可能性を支持する。
【０１０６】
この化合物の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を調査するために、健常人およびＣＯＰＤ患者の両者で、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物を使用していくつかの臨床的薬理学試験を行った。プレチスモグラフィー（ｓＧａｗ、Ｒａｗ）およびスパイロメトリー（ＦＥＶ１）により測定される単一吸入用量のこの化合物の気管支拡張効果および作用持続時間を、上記の試験のいくつかで評価した。これらの試験は、化合物についての臨床的に関連する気管支拡張作用および２４時間の作用持続時間を示した。
【０１０７】
ＣＯＰＤの被験体における４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物の安全性、有効性および薬物動態を評価するよう設計された１つのこのような試験では、１４日の治療期間にわたって摂取された５種類の１日１回用量（６２．５ｍｃｇ、１２５ｍｃｇ、２５０ｍｃｇ、５００ｍｃｇおよび１０００ｍｃｇ）は、プラセボに比べて統計的に有意な肺機能の改善を引き起こした。全ての１日１回用量が、非盲検チオトロピウムアクティブコントロール群（１８ｍｃｇ、１日１回）よりもトラフＦＥＶ１で数値的に大きい改善を示した。さらに、この試験は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が１日１回プロファイルを有することを確認した。
【０１０８】
さらなる試験では、ＣＯＰＤの被験体において、２８日間にわたり乾燥粉末吸入器を介して１日１回投与される３種の用量（１２５ｍｃｇ、２５０ｍｃｇおよび５００ｍｃｇ）の４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物の有効性および安全性を評価した。この試験は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が、安全で有効であると思われ、２４時間にわたる有意な気管支拡張作用を維持することを確認した。
【０１０９】
化合物（ＩＩ）（α−フェニルケイ皮酸塩またはトリフェニル酢酸塩として）
α−フェニルケイ皮酸塩またはトリフェニル酢酸塩としての化合物（ＩＩ）は、単一および反復用量の試験を含む、いくつかの臨床薬理学試験で研究されてきた。さらに、これらの試験は、乳糖および八酢酸セロビオースもしくはステアリン酸マグネシウムのいずれかと共に製剤化された化合物（ＩＩ）を評価してきた。喘息患者では、プラセボに比べて、試験した全用量の化合物（ＩＩ）について、統計的かつ臨床的に有意なトラフ（２４時間）ＦＥＶ１の改善が観察された。２５μｇ〜１００μｇの単一用量の化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（乳糖およびステアリン酸マグネシウムを含有する）は、プラセボに対する平均投与後２３〜２４時間ＦＥＶ１の２００ｍＬ以上の増加によって評価される２４時間の作用持続時間を示した。
【０１１０】
ＣＯＰＤ患者では、１００ｍｃｇおよび４００ｍｃｇの化合物（ＩＩ）α−フェニルケイ皮酸塩（乳糖のみ含む）による治療は、１００ｍＬを超える加重平均トラフＦＥＶ１（２２〜２４時間）で、異なる臨床的に関連するプラセボとの調整平均差を達成した。２５μｇ〜１００μｇの単一用量の化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（乳糖およびステアリン酸マグネシウムを含有する）は、プラセボに対する平均投与後２３〜２４時間ＦＥＶ１の１９０ｍＬ以上の増加によって評価される２４時間の作用持続時間を示した。
【０１１１】
併用療法
単独療法および併用療法として、単一吸入用量の化合物（Ｉ）臭化物および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価するための臨床試験の一部として、化合物（Ｉ）臭化物および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩の組み合わせを、２０〜６５歳の１６人の日本人健常人に投与した。この試験は、無作為二重盲検プラセボ対照四元交差試験とし、被験体は、４つの治療期間の各々で、単一用量の
・化合物（Ｉ）臭化物（５００ｍｃｇ用量）、
・化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（５０ｍｃｇ用量）、
・同時に化合物（Ｉ）臭化物（５００ｍｃｇ用量）および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（５０ｍｃｇ用量）、または
・プラセボ
を投与された。試験への組み入れ時に、被験体を、ウィリアムズ設計に基づいて４つの治療順序の１つに割り当てた。
【０１１２】
この日本人健常人での臨床試験は、単一吸入用量として同時に投与される化合物（Ｉ）臭化物（５００ｍｃｇ用量）および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（５０ｍｃｇ用量）（化合物（Ｉ）臭化物（５００ｍｃｇ用量）および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（５０ｍｃｇ用量））の肺機能パラメータへの効果を評価した。乾燥粉末吸入器を使用して投与される単一吸入用量および組み合わせは、忍容性が良好であることが分かった。この試験では、ＦＥＶ１値を記録した。ＦＥＶ１値は、プラセボに比べて全治療群で高かった。化合物（Ｉ）臭化物（５００ｍｃｇ用量）および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（５０ｍｃｇ用量）を同時に投与された群は、プラセボに対して最大の差を示した。
【０１１３】
医薬製剤
ブレンドの調製
化合物（Ｉ）臭化物
Ｐｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＮＦの要件を満たす、ＤＭＶ  Ｆｒｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓから供給される医薬品グレードのα−乳糖一水和物を使用することができる。使用前に、α−乳糖一水和物を粗目スクリーン（例えば、５００または８００ミクロンのメッシュサイズを有する）を通してふるい分けることができる。Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定することができるα−乳糖一水和物の微粉レベルは、４．５％ｗ／ｗ４．５ミクロン未満であり得る。
【０１１４】
１〜５ミクロン、例えば２〜５ミクロンの質量中央径を得るために、使用前にＡＰＴＭマイクロナイザーで化合物（Ｉ）臭化物を微粒子化する。
【０１１５】
８〜１２ミクロンの質量中央粒径を備える、Ｐｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＮＦの要件を満たす、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎから供給される医薬品グレードのステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
【０１１６】
ブレンドＡ
乳糖一水和物をふるいに通し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと合わせて、高せん断ミキサー（ＱＭＭ、ＰＭＡまたはＴＲＶ２５もしくはＴＲＶ６５などのＴＲＶシリーズミキサー）または低せん断タンブリングブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー）のいずれかを使用してブレンドして、ステアリン酸マグネシウム／乳糖プレミックスを用意することができる。これを、以降ブレンドＡと呼ぶ。
【０１１７】
ブレンドＢ
最終的なブレンドＢは、以下のように得ることができる。一定量のブレンドＡおよび化合物（Ｉ）臭化物を、例えば、ＣＯＭＩＬ（商標）を使用して選別し、次いで、高せん断ミキサー（ＱＭＭ、ＰＭＡまたはＴＲＶ２５もしくはＴＲＶ６５などのＴＲＶシリーズミキサー）または低せん断タンブリングブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー）のいずれかを使用して残りのブレンドＡとブレンドすることができる。
【表１】
2013512270.tif 000008
【０１１８】
注：７４．１ｇの化合物（Ｉ）臭化物は、６２．５ｇの遊離カチオンに相当する。添加される化合物（Ｉ）臭化物の量は、投入原薬の割り当てられた純度を反映するよう調整することができる。
【表２】
2013512270.tif 000009
【０１１９】
注：１４８．３ｇの化合物（Ｉ）臭化物は、１２５ｇの遊離カチオンに相当する。添加される化合物（Ｉ）臭化物の量は、投入原薬の割り当てられた純度を反映するよう調整することができる。
【表３】
2013512270.tif 000010
【０１２０】
ブリスターストリップの調製
次いで、ブレンドした組成物を、吸入用乾燥粉末の供給のために一般的に使用される種類のブリスターストリップ中に移し（１ブリスター当たりのブレンドの典型的な公称平均量は１２．５〜１３．５ｍｇである）、ブリスターストリップを慣習的な様式で密封した。
【０１２１】
化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩
Ｐｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＮＦの要件を満たす、ＤＭＶ  Ｆｒｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓから供給される医薬品グレードのα−乳糖一水和物を使用することができる。使用前に、α−乳糖一水和物を粗目スクリーン（典型的なメッシュサイズ５００ミクロン）を通してふるい分けることができる。Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定することができるα−乳糖一水和物の微粉レベルは、４．５％ｗ／ｗ４．５ミクロン未満であり得る。
【０１２２】
２〜５ミクロン、例えば１８ミクロンなどの、１〜５ミクロンのＭＭＤ（質量中央径）を得るために、使用前にＡＰＴＭマイクロナイザーで化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩を微粒子化する。
【０１２３】
８〜１２ミクロンの質量中央粒径を備える、Ｐｈ．Ｅｕｒ／ＵＳＮＦの要件を満たす、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎから供給される医薬品グレードのステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
【０１２４】
ブレンドＡ
乳糖一水和物をふるいに通し、次いで、ステアリン酸マグネシウム（典型的には１３０ｇ）と合わせて、高せん断ミキサー（ＱＭＭ、ＰＭＡまたはＴＲＶ２５もしくはＴＲＶ６５などのＴＲＶシリーズミキサー）または低せん断タンブリングブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー）のいずれかを使用してブレンドして、ステアリン酸マグネシウム／乳糖プレミックスを用意することができる。これを、以降ブレンドＡと呼ぶ。
【０１２５】
ブレンドＢ
最終的なブレンドＢは、以下のように得ることができる。適当な量のブレンドＡおよび化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（典型的には５〜１６５ｇ）を、例えば、ＣＯＭＩＬ（商標）を使用して選別し、次いで、高せん断ミキサー（ＱＭＭ、ＰＭＡまたはＴＲＶシリーズミキサー）または低せん断タンブリングブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａミキサー）のいずれかを使用して残りのブレンドＡとブレンドすることができる。ブレンド中の化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩の最終濃度は、典型的には０．０２％ｗ／ｗ〜０．８％ｗ／ｗ遊離塩基当量の範囲である。
【０１２６】
ブリスターストリップの調製
ブレンドした組成物を、吸入用乾燥粉末の供給のために一般的に使用される種類のブリスターストリップ中に移し（１ブリスター当たりのブレンドＢの典型的な公称平均量は１２．５〜１３．５ｍｇである）、次いでブリスターストリップを慣習的な様式で密封する。
【０１２７】
調製例
上記手順を使用して、以下の代表的な製剤を調製することができる：
【表４】
2013512270.tif 000011
【０１２８】
注：使用する化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩の量は、１．５９の塩基から塩への換算係数に基づく。例えば、４１ｇの化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩は、２５ｇの遊離塩基に相当する。
【表５】
2013512270.tif 000012
【０１２９】
乾燥粉末吸入装置例
吸入粉末としての化合物（Ｉ）臭化物および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩を、２つのブリスターストリップを含有するＤＰＩ装置に入れて投与することができる。１つのストリップは、微粒子化した化合物（Ｉ）臭化物（１ブリスター当たり約５００μｇ）、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物のブレンドを含有する。第２のストリップは、微粒子化した化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（１ブリスター当たり約２５μｇ）、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物のブレンドを含有する。ＤＰＩ装置は、作動させると、２つのブリスターストリップの各々から同時に単一ブリスターの内容物を送達するだろう。各ブリスターストリップは、１ストリップ当たり３０個のブリスターを含有する二重箔ラミネートである。
【０１３０】
さらなる実施形態では、吸入粉末としての化合物（Ｉ）臭化物および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩を、１つのストリップが微粒子化した化合物（Ｉ）臭化物（１ブリスター当たり約１２５または６２．５μｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１ブリスター当たり総粉末重量の０．６％ｗ／ｗの量）および乳糖一水和物のブレンドを含有する、２つのブリスターストリップを含有する乾燥粉末吸入装置に入れて投与することができる。第２のストリップは、微粒子化した化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（１ブリスター当たり約２５μｇ）、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物のブレンドを含有する。第２のストリップは、任意選択で、１ブリスター当たり約１００μｇの量の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる。ＤＰＩ装置は、作動させると、２つのブリスターストリップの各々から同時に単一ブリスターの内容物を送達するだろう。各ブリスターストリップは、１ストリップ当たり７、１４または３０個の充填ブリスターを含有する二重箔ラミネートである。
【０１３１】
さらなる実施形態では、吸入粉末としての化合物（Ｉ）臭化物および化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩を、１つのストリップが微粒子化した化合物（Ｉ）臭化物（１ブリスター当たり約１２５または６２．５μｇ）、化合物（ＩＩ）トリフェニル酢酸塩（１ブリスター当たり約２５μｇ）、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物のブレンドを含有する、２つのブリスターストリップを含有する乾燥粉末吸入装置に入れて投与することができる。第２のストリップは、１ブリスター当たり約１００μｇの量の６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）および乳糖一水和物のブレンドを含有する。ＤＰＩ装置は、作動させると、２つのブリスターストリップの各々から同時に単一ブリスターの内容物を送達するだろう。各ブリスターストリップは、１ストリップ当たり７、１４または３０個の充填ブリスターを含有する二重箔ラミネートである。
【０１３２】
それだけに限らないが、本明細書で引用する特許および特許出願を含む全ての刊行物は、
完全に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれるものとして個々の刊行物の各々が具体的および個々に示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
上記記載は、その好ましい実施形態を含む本発明を十分に開示している。本明細書に具体的に開示される実施形態の変更および改良は、以下の特許請求の範囲内である。さらに複雑にすることなく、当業者は、前記記載を使用して、本発明を最大限に利用することができると考えられる。そのため、本明細書の実施例は、単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を何等限定するものではないと解釈すべきである。独占的所有または特権を請求する本発明の実施形態を以下のように定義する。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月31日(2012.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物と、ｂ）４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩と、を含んでなる、医薬配合品。
【請求項２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物と、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩とが、別々の、連続または同時投与に適した形態で提供される、請求項１に記載の配合品。
【請求項３】
貯蔵式乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、定量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器または加圧式定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介した吸入による投与に適した形態の、請求項１または請求項２に記載の配合品。
【請求項４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物と、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩とが、別々の乾燥粉末組成物または混合乾燥粉末組成物で提供される、請求項３に記載の配合品。
【請求項５】
各組成物が、乳糖である担体を含有する、請求項４に記載の配合品。
【請求項６】
各組成物が、第３作用物質を含有する、請求項４または請求項５に記載の配合品。
【請求項７】
前記第３作用物質が、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物の組成物中に約０．６％ｗ／ｗの量および／または４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩の組成物中に約１．０％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムである、請求項６に記載の配合品。
【請求項８】
前記別々の組成物が、単位用量形態であり、さらに前記単位用量形態がカプセル、カートリッジまたはブリスターパックである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物が、１２５ｍｃｇ／用量または６２．５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１０】
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールトリフェニル酢酸塩が、２５ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１１】
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）をさらに含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１２】
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）が、１００ｍｃｇ／用量の量で存在する、請求項１１に記載の配合品。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の配合品を含有する、乾燥粉末吸入器。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、小気道疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症からなる群から選択される炎症性疾患または呼吸器疾患の予防または治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の配合品。
【請求項１５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４に記載の使用のための配合品。
【請求項１６】
前記配合品が、１日当たり１回投与される、請求項１４または請求項１５に記載の使用のための配合品。
【国際調査報告】
2013512270.tif 000015
2013512270.tif 000016
2013512270.tif 000017
2013512270.tif 000018