(57)【要約】  本発明は、特定量の特定のグレードのカプリル酸グリセリルおよびＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む、新規な液体送達担体に関する。この担体は、水に溶けにくいまたは水に難溶性の物質をロードし得、そして被験体に最終投与するためのゼラチン硬カプセル殻に充填され得る。このような送達担体を含む充填組成物ならびに担体および本発明の組成物で充填されたゼラチン硬カプセルもまた開示される。本発明の送達担体は、ゼラチン硬カプセル殻およびそれにロードされた物質の両方と適合することが証明された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−担体の質量の、４０質量％〜９０質量％（下限を除く）の量の、３ｗ／ｗ％またはそれ以下の遊離グリセリンを含有するカプリル酸グリセリル、および
−担体の質量の、１０質量％〜６０質量％（上限を除く）の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む、液体送達担体。
【請求項２】
カプリル酸グリセリルが、担体の質量の６０質量％〜８０質量％の量である、請求項１に記載の担体。
【請求項３】
ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油が、担体の質量の４０質量％〜２０質量％の量である、請求項１に記載の担体。
【請求項４】
前記カプリル酸グリセリルおよび前記ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の担体。
【請求項５】
カプリル酸グリセリルが、担体の質量の７５質量％の量であり、そしてＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油が、担体の質量の２５質量％の量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の担体。
【請求項６】
４００ｎｍ、２５℃で１未満の吸光度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の担体。
【請求項７】
２５℃で４００ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の担体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の送達担体、および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む、ゼラチン硬カプセルに充填するのに適した組成物。
【請求項９】
前記１つまたはそれ以上のさらなる物質が、疎水性物質または親油性物質である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記１つまたはそれ以上のさらなる物質が、塩酸ロペラミドを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の抗酸化物質をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
１０ｍｇの塩酸ロペラミド、０．２ｍｇのＢＨＡ、７４２．４ｍｇのカプリル酸グリセリル、２４７．４ｍｇのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成り、ここで、該量は組成物１グラムに対して表されるものである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の送達担体または請求項８〜１２のいずれか１項に記載の組成物で充填された、ゼラチン硬カプセル。
【請求項１４】
請求項１３に記載のゼラチン硬カプセルを製造する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の送達担体または請求項８〜１２のいずれか１項に記載の組成物をゼラチン硬カプセル殻に充填する工程を含む、上記方法。
【請求項１５】
１つまたはそれ以上の水に溶けにくいまたは水に難溶性の物質をヒトまたは動物に投与するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の送達担体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼラチン硬カプセルに充填するのに適切な新規な液体送達担体、その製造プロセス、硬カプセルおよびこのような担体で充填された硬カプセルを介して、ヒトまたは動物に活性成分を送達するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カプセルは、ヒトおよび動物に投与するための経口投薬形態として製剤領域（例えば、薬剤、動物薬、食品および栄養補助食品）において広く使用されている。他の従来型に勝るカプセルの利点としては、より望ましい患者の薬剤服用順守、投薬形態の設計におけるより大きな柔軟性およびより安価な製造プロセスが挙げられる。医薬カプセルは、通常、軟殻カプセル（以下、軟カプセル）および硬殻カプセル（以下、硬カプセル）に分けられる。軟および硬カプセルの特性は、医薬分野の当業者に周知である。
【０００３】
多くの薬物応用について、例えば、水に溶けにくいまたは水に難溶性の物質が投与される場合、封入される物質が組成物を形成するために、適切な送達担体と予め混合され、次いでカプセルに充填されることが多くの場合望ましい。従って、充填後、カプセル殻の安定性に影響を与えてはならないという意味では、このような送達担体はカプセル殻と適合することが望ましい。生じ得る典型的な適合性の問題としては、例えば、漏れおよび／または殻の軟化の結果として生じるカプセル殻の機械的性質の機能障害および／または殻溶解（ｓｈｅｌｌ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）プロファイルの変更のようなカプセル殻の化学的性質の機能障害が挙げられる。
【０００４】
例えば、プロセスを実施するのに一般に必要とされる専門技術がより少ないこと、充填工程におけるより多くの柔軟性、より簡単な機器の操作性の観点から、より簡単な製造プロセスを有するので、硬カプセルは多くの場合軟カプセルよりも商業的に望ましいことは公知である。これらの理由によって、送達担体が、硬カプセルと適合することが望ましい。
【０００５】
より低い患者の薬剤服用順守と関連するので、送達担体が、視覚的に不透明または乳白色でないこともまた望ましい。
【０００６】
カプセル充填工程ならびにカプセル殻崩壊後の物質の胃腸管系放出および吸収を容易にするので、送達担体が、液体であることもまた望ましい。
【０００７】
液体送達担体が所望の物質と適合し、それと予め混合されるであることもまた望ましい。典型的に、不安定性は、例えば、担体と混合された物質の経時的な酸化、加水分解の結果であり得る。
【０００８】
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４は、親水性または疎水性活性剤を投与するための液体担体を含む組成物を開示する。一般に、担体は、１つの親水性界面活性剤および１つの疎水性界面活性剤を含み、前者がより多量である。これらの文書は、同様に効果的な担体を得るために可変的に混合され得る構成要素の膨大なリストを開示する。このような担体で充填した後の硬カプセル殻の安定性を推測するために提供されるデータはない。
【０００９】
非特許文献１は、液体／半固体製剤の代替として、ゼラチン硬カプセルの使用を記載する。スクリーニング計画の結果が存在し、これに基づいて、ゼラチン殻と適合する機能性賦形剤のリストが作成されている。ＭＣＭ（ｍｅｄｉｕｍ  ｃｈａｉｎ  ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：中鎖モノグリセリド）構成要素が議論される場合、５％未満のグリセリンレベルが選定されることが提案される。Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭは、ゼラチン硬カプセルと不適合な賦形剤を含む多成分（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）リストに記載されており、これは適合性賦形剤と混合される場合にのみ使用可能であると世界的に言われている。特定のＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭグレードを選択することは提案されておらず、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭグレード選択をどのようにするかの説明も提供されておらず、その量およびさらなる賦形剤の存在は、透明性または粘度のような製剤の薬学的に重要な特性に影響を与える。
【００１０】
特許文献５は、ヒトで乱用しがちな物質（疎水性のものを含む）を投与するための担体を開示する。これらの担体は、薬物乱用の危険性を減らすことを目的としている。従って、これらの担体は室温で高粘度でなければならず、そのためシリンジで自由に動けない。さらに、これらの担体が硬カプセルに充填されなければならない場合、硬カプセル殻の安定性を推測するデータは提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６２９４１９２号
【特許文献２】欧州特許第１１５８９５９Ａ号
【特許文献３】欧州特許第１２１００６３Ａ号
【特許文献４】米国特許第６４５１３３９号
【特許文献５】米国特許第５９１９４８１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅ．Ｔ．Ｃｏｌｅ，“Ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｌｅｄ  ａｎｄ  ｓｅａｌｅｄ  ｈａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ，”Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｎｒ．９２（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、硬カプセル殻と適合する液体送達担体を提供することが本発明の目的である室温で透明であり、そして硬カプセル殻に充填される前に混合される物質と広範囲に適合する送達担体を提供することが更なる目的である。
【００１４】
発明の要旨
上記および他の目的は、
−担体の質量の、４０質量％〜９０質量％（下限を除く）の量の、３ｗ／ｗ％またはそれ以下遊離グリセリンを含有するカプリル酸グリセリル、および
−担体の質量の、１０質量％〜６０質量％（上限を除く）の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む液体送達担体により達成される。
【００１５】
上記および他の目的は、ゼラチン硬カプセルに充填するのに特に適切な組成物によってもまた達成され、前記組成物は、上に定義されるような送達担体および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む。
【００１６】
上記および他の目的は、上に定義されるような送達担体または上に定義されるような組成物で充填されたゼラチン硬カプセルによってもまた達成される。
【００１７】
上記および他の目的は、ゼラチン硬カプセルを製造するプロセスによってもまた達成され、該方法は上に定義されるような送達担体または上に定義されるような組成物でゼラチン硬カプセル殻を充填する工程を包含する。
【００１８】
上記および他の目的は、１つまたはそれ以上の物質をヒトまたは動物に投与するための上に定義されるような送達担体の使用によってもまた達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】３ｗ／ｗ％またはそれ以下の上に定義されるような遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリルとＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油とを混合することによって得られた７つの異なる担体の２５℃でのＵＶ−可視吸光度曲線（ｖｉｓｉｂｌｅ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｃｕｒｖｅ）の引き延ばしである。Ｙ軸は任意のユニットにおいて表される吸光度値（Ａ）を示す一方で、Ｘ軸はｎｍで計算された波長（λ）を示す。図１において：  −サンプル１＝Ｃａｐｍｕｌ(R)  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)  ＲＨ４０＝１０／９０−比較、  −サンプル２＝Ｃａｐｍｕｌ(R)  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)  ＲＨ４０＝２０／８０−比較、  −サンプル３＝Ｃａｐｍｕｌ(R)  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０＝３０／７０−比較、  −サンプル４＝Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０＝４０／６０−比較、  −サンプル５＝Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０＝５０／５０、  −サンプル６＝Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０＝６０／４０、  −サンプル７＝Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０＝８０／２０。
【図２】図１の同じサンプルの完全ＵＶ−可視吸光度曲線である。
【００２０】
発明の詳細な説明
指定のない限り、本発明において、硬カプセルは、ヒトまたは動物への経口投与を目的とする市販の従来の硬カプセルである。本発明の硬カプセルは、一般に、ディップ成形プロセスおよび機器を使用することにより製造される。このプロセスにおいて、ピン金型（ｐｉｎ  ｍｏｌｄ）を水性基剤のフィルム形成組成物（ａｑｕｅｏｕｓ−ｂａｓｅｄ  ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に浸す。その後、ピン上に付着した組成物をゲル化することにより、フィルムを形成させる。次いで、フィルムを乾燥させ、ピンから剥ぎ取り、そして所望の長さに切る。このようにして、カプセルキャップおよび本体を得る。次いで、前記の２つの部分を同軸上、入れ子状に組み、カプセル殻を形成する。通常、キャップおよび本体は、側壁、開口端および閉口端を有する。前記部分の各々の側壁の長さは、一般に、カプセルの直径よりも大きい。カプセルキャップおよび本体は、入れ子状に組まれ、部分的に重なった側壁を築き、そして硬カプセル殻を得る。「部分的に重なる」とはまた、キャップおよび本体が入れ子状に組まれる場合、前記キャップの側壁が前記本体の側壁全体を完全に包み込むように、キャップおよび本体の側壁が実質的に同じ長さを有する実施形態を包含する。指定のない限り、「カプセル」とは、充填カプセル殻をいい、一方、「殻」は特に空のカプセルをいう。本発明の硬カプセル殻は液体形態の物質で充填されているので、必要に応じて、本発明の硬カプセルが従来技術に従って密閉または組まれ得ることを意味する。
【００２１】
指定のない限り、本発明の硬カプセルおよび殻はゼラチン硬カプセルおよび殻である。これらの殻が、典型的に、殻フィルム形成ポリマーとしてゼラチンおよび当業者に公知の他の任意の構成要素を含む水溶液からディップ形成プロセスにより得られることを意味する。
【００２２】
指定のない限り、本発明において、担体と硬カプセル殻との適合性、すなわち硬カプセル殻の安定性に対する言及は、上に定義されるような硬カプセルへの充填後、本発明の担体が、好ましくは、前記殻の機械的安定性に少なくとも影響を与えない、より好ましくは、前記殻の機械的および化学的安定性の両方に影響を与えないことを意味する。機械的安定性は、殻の硬度の維持および漏出がないことに基づいて評価され得、一方、化学的安定性は、例えば、封入された物質の適切な溶解プロファイルの維持に基づいて評価され得る（この後者の局面について、例えば、ＵＳＰ−３２物質のモノグラフを参照し得る）。
【００２３】
１つの実施形態において、上に定義されるような硬カプセル殻への充填後、本発明の担体は、受容可能なレベルを超えて、機械的および化学的安定性に影響を与えない。１つの実施形態において、受容可能なレベルとは、商業的に受容可能なレベルである。１つの実施形態において、商業的に受容可能なレベルとは、許容範囲の製造原価で担体充填硬カプセルを商品化するのに十分なレベルとして、硬カプセル、好ましくは、液体充填硬カプセルの当業者により認識されるレベルである。
【００２４】
１つの実施形態において、好ましくは少なくとも５０の硬カプセル殻のバッチを前記担体で充填し、そして充填殻を特定の殻の乾燥減量（ＬＯＤ）で機械的ロバスト性試験（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ  ｔｅｓｔ）（例えば、チューブテスト（ｔｕｂｅ  ｔｅｓｔ））に供する場合、担体は、受容可能なレベルを越えて、上に定義されるような硬カプセル殻の機械的安定性に影響を与えず、前記バッチにおいて、５０％未満のカプセルが約８％の殻含水量で壊れ、前記バッチにおいて、３０％未満のカプセルが約１０％の殻含水量で壊れ、そして５％未満のカプセルが約１３％〜１６％の殻含水量で壊れる。
【００２５】
このような「機械的ロバスト性試験」とは、充填物と殻との間の相互作用に起因する、カプセルの機械的性質の変化を実証し、そして種々の相対的湿度条件で充填され、そして保存された場合の脆性について潜在的な傾向を評価するためのものである。
【００２６】
１つの実施形態において、機械的ロバスト性を試験するための方法を、Ｄ．Ｃａｄe  ａｎｄ  Ｎ．Ｍａｄｉｔ，“Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｈａｒｄ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ−Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｓｔｅｐｓ”，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe，１９９６に開示されるように実施する。
【００２７】
１つの実施形態において、好ましくは前記担体およびアセトアミノフェンで好ましくは少なくとも６つの硬カプセル殻のバッチを充填する場合、担体は、受容可能なレベルを越えて、上に定義されるような硬カプセル殻の化学的安定性に影響を与えず、前記バッチにおける充填カプセルはどれも、４０℃および７５％  ＲＨの保存条件で６ヶ月後、疑似胃液（ペプシン）中４５分間で、約８０％未満の充填アセトアミノフェンを放出しない。アセトアミノフェン溶解は、アセトアミノフェンについてのＵＳＰ−３２に開示される機器および方法条件に従って、そしてこれらを使用して、評価される。
【００２８】
即時放出参照（すなわち、アセトアミノフェン）を使用する、このような「溶解試験」は、充填物と殻との間の相互作用の結果として起こり得るゼラチン架橋反応に起因する、カプセル溶解速度の変化を示す。
【００２９】
１つの実施形態において、溶解特性を試験するための方法は、Ｄ．Ｃａｄe  ａｎｄ  Ｎ．Ｍａｄｉｔ，“Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｈａｒｄ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ−Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｓｔｅｐｓ”，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe，１９９６に開示されるように実施される。
【００３０】
第一の局面において、本発明は、上に定義されるような送達担体に関する。
【００３１】
本発明のカプリル酸グリセリルは市販されている。典型的な例としては、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８が挙げられる。化学的なＣａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８は、主にカプリル酸とグリセリンとの直接的なエステル化によって得られ、そして主にグリセリルモノエステルおよびジエステルから成る。Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８は、主に遊離グリセリンの量から見て、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８およびＩｍｗｉｔｏｒ（R）  ３０８のような他の既存のカプリル酸グリセリルと技術的に識別されるが、グリセリル置換パターンに関する違い（エステル化脂肪酸の型および量）もまた存在する。実際、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８は、３％  ｗ／ｗの遊離グリセリンの最大量を有するが、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８は、７％  ｗ／ｗの遊離グリセリンの最大量を有し、そしてＩｍｗｉｔｏｒ（R）  ３０８は、６％  ｗ／ｗの遊離グリセリンの最大量を有する。
【００３２】
本出願の実施例に示されるように、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８およびＩｍｗｉｔｏｒ（R）  ３０８は、ゼラチン硬カプセル殻との受容可能な安定性に達するには不適当であることが見出された。
【００３３】
従って、本発明の１つの実施形態において、３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリルは、担体中に存在するカプリル酸グリセリルのみである。
【００３４】
しかし、好ましくはないが、異なる量の遊離グリセリンを有するカプリル酸グリセリルグレード（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８および／またはＩｍｗｉｔｏｒ（R）  ３０８）と３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８）との混合物はまた、担体中の遊離グリセリンの全量が担体の約３．２％  ｗ／ｗ未満、典型的に担体の約２．７％  ｗ／ｗ未満である、例えば、担体の約１．５％  ｗ／ｗ〜約２．７％  ｗ／ｗが含まれることが規定され得る。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、３％ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリルは、担体中に存在している遊離グリセリン含有構成要素のみである。
【００３６】
しかし、好ましくはないが、遊離グリセリンを含む他の任意の構成要素と３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８）との混合物はまた、担体中の遊離グリセリンの全量が担体の約３．２  ｗ／ｗ％未満、典型的に担体の約２．７  ｗ／ｗ％である、例えば、担体の約１．５％  ｗ／ｗ〜約２．７％  ｗ／ｗが含まれることが規定され得る。
【００３７】
本発明のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油は市販されている。典型的な例としては、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０が挙げられ、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油としてもまた公知である。
【００３８】
１つの実施形態において、上に定義されるような３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリルは、担体の質量の５０質量％〜９０質量％、好ましくは５０質量％〜８０質量％、より好ましくは６０質量％〜８０質量％、より好ましくは７０質量％〜８０質量％、なおより好ましくは７５質量％の量で存在する。担体の質量の９０質量％より高いカプリル酸グリセリルの量は、硬カプセル殻との不適合性（例えば、不安定なカプセル殻溶解プロファイルおよび／またはカプセルの軟化）の原因と考えられる。担体により一層の透明性およびより低い粘度を与えるので、担体の質量の４０質量％より高いカプリル酸グリセリルの量が好ましい。１つの実施形態において、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油は、担体の質量の５０質量％〜１０質量％、好ましくは５０質量％〜２０質量％、より好ましくは４０質量％〜２０質量％、より好ましくは３０質量％〜２０質量％、なおより好ましくは２５質量％の量で存在する。
【００３９】
好ましい実施形態において、担体は、５０％〜８０％の量の、上に定義されるような３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリル、および担体の質量の５０質量％〜２０質量％の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油；好ましくは、７０％〜８０％の量の上に定義されるようなカプリル酸グリセリルおよび担体の質量の３０質量％〜２０質量％の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油；より好ましくは７５％の量の上に定義されるようなカプリル酸グリセリルおよび担体の質量の２５質量％の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明の担体は、上で示される任意の量の、上に定義されるような３％  ｗ／ｗまたはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリルおよびＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成る。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明の純粋な（すなわち、希釈されていない）担体は、４００  ｎｍおよび２５℃で０以上１未満、好ましくは０．５未満、より好ましくは０．２５未満のＵＶ吸光度を有する。この好ましい実施形態において、担体は、２５℃での簡単な目視検査で透明であることが見出されている。
【００４２】
指定のない限り、本発明において室温は、好ましくは２５℃である。
【００４３】
本発明の送達担体は、室温で液体である。指定のない限り、「液体」とは、２５℃で１００％  ｗ／ｗのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成る担体の粘度よりも低い粘度を有することを意味する。１つの実施形態において、本発明の担体は、２５℃で、２Ｐａ．ｓ未満、好ましくは０以上４００ｍＰａ．ｓ未満、より好ましくは１００〜４００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１００〜３００ｍＰａ．ｓ、なおより好ましくは１００〜２００ｍＰａ．ｓの粘度を有する。担体の粘度は、粘度計またはレオメータ（例えば、Ｈａａｋｅ製のＭａｒｓ  ＩＩ）のような当該分野で公知の任意の適切な機器により測定され得る。この好ましい液体実施形態において、担体は、例えば、より低い粘度がカプセル殻の充填をより容易にし、そして投与後の物質放出をより迅速にするので都合がよい。
【００４４】
本発明の送達担体は、液体および半固体のための適切な薬学的混合機器中で、所望の量の構成要素を簡単に混合することにより、容易に調製され得る。
【００４５】
別の局面において、本発明は、特に、ゼラチン硬カプセルに充填するための組成物に関し、該組成物は、上に定義されるような送達担体および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む。本明細書中以下、本発明の組成物はまた、「充填組成物」とも称される。
【００４６】
１つの実施形態において、担体と混合されるさらなる物質は、疎水性または親油性物質である。１つの実施形態において、疎水性物質とは、それらの構造中に非極性基が存在することによって水性環境中で結びつきやすい物質である。１つの実施形態において、親油性物質とは、非極性Ｃ4-28炭化水素溶媒中に溶解する物質である。１つの実施形態において、疎水性または親油性物質は、ＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７中で定義されるように、水にやや溶けにくい（sparingly soluble）、溶けにくい（slightly soluble）、または極め
て溶けにくい（very slightly soluble）、または溶けない（insoluble）物質である。１つの実施形態において、疎水性または親油性物質は、１ｍｇ／ｍｌまたはそれ以下、好ましくは０〜１ｍｇ／ｍｌ（上限値を含む）の水溶性を有する。１つの実施形態において、疎水性または親油性物質は、２以上のＬｏｇ  Ｐ（オクタノール／水）を有する。好ましくは、本発明の担体中に調剤され得るさらなる物質は、薬学的に活性な物質である。本発明の担体中に調剤され得る薬学的に活性な物質の好ましい例としては、塩酸ロペラミドが挙げられる。
【００４７】
組成物が溶液または懸濁液の両方の形態で硬カプセルに充填され得るので、さらなる物質は、任意の所望される量で本発明の担体と混合され得る。１つまたはそれ以上のさらなる物質が薬学的に活性な物質である好ましい実施形態において、担体と混合される好ましい量は、薬理学的に効果的な量である。典型的に、塩酸ロペラミドは、充填組成物の１０ｍｇ／グラムの量で使用され得る。好ましい実施形態において、１つまたはそれ以上のさらなる物質は、溶液を得るために、担体と混合される。溶液が得られる場合、当業者は、ルーチン試験（例えば、分光光度法または経験的目視観測）によって容易に決定し得る。典型的に、４００ｎｍおよび２５℃で組成物のＵＶ−可視吸光度が担体について上で提供される値の範囲内である場合、溶液が得られる。
【００４８】
任意に、本発明の充填組成物は、酸化防止剤、保存剤および着色剤のような他の構成要素をさらに含み得る。保存剤の典型的な例としては、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｕｔｏｌｕｅｎｅ））、およびパルミチン酸アスコルビスが挙げられる。酸化防止剤は、とりわけ、担体中に含まれる物質の性質に依存して、当業者によって容易に決定できる任意の量で使用され得る。典型的に、ＢＨＡは、充填組成物の０．１〜０．４ｍｇ／ｇ、好ましくは充填組成物の０．２ｍｇ／ｇの量で使用され得る。
【００４９】
本発明の充填組成物は、液体および半固体のための適切な薬学的混合機器中で、所望の量の構成要素を簡単に混合することにより、容易に調製され得る。
【００５０】
別の局面において、本発明は、上に定義されるような送達担体または上に定義されるような組成物で充填されたゼラチン硬カプセルに関する。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明の充填ゼラチン硬カプセルは、接合パーマネント（ｊｏｉｎｔ  ｐｅｒｍａｎｅｎｔ）をなすのに適切な技術を使用することによって、不正開封防止がなされる。典型的に、密閉技術または分別染色法が使用され得、これらの技術は硬カプセルの分野における当業者に周知である。
【００５２】
別の局面において、本発明は、上に定義されるようなゼラチン硬カプセルを製造するためのプロセスに関し、該方法は、上に定義されるような送達担体または上に定義されるような組成物でゼラチン硬カプセル殻を充填する工程を包含する。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、充填ゼラチン硬カプセル殻の不正開封防止をなすさらなる工程を包含し、該工程は該殻を充填する工程後に実施される。好ましい実施形態において、殻の不正開封防止をなす工程は、充填ゼラチン硬カプセル殻を密閉またはバンディングすることを包含する。
【００５４】
別の局面において、本発明は、ヒトまたは動物に１つまたはそれ以上の物質を投与するための、上に定義されるような送達担体の使用に関する。投与される物質は、好ましくは、本発明の充填組成物に関連して上で定義されるようなものである。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態または利点は、以下に提供される実施例を踏まえると、当業者（ｓｋｉｌｌｅｄ  ｒｅａｄｅｒ）に明らかとなる。
【実施例】
【００５６】
実施例１
以下の構成要素（量は、最終的な送達担体のグラムを参照する）を混合することによって調製された３つの異なる送達担体：
［Ａ］７５０ｍｇ／ｇ  Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８および２５０ｍｇ／ｇ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０；
［Ｂ］７５０ｍｇ／ｇ  Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８および２５０ｍｇ／ｇ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０；ならびに
［Ｃ］７５０ｍｇ／ｇ  Ｉｍｗｉｔｏｒ（R）  ３０８および２５０ｍｇ／ｇ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０。
【００５７】
３つの送達担体のそれぞれを、ゼラチン硬カプセル（Ｌｉｃａｐｓ（R）、Ｃａｐｓｕｇｅｌ製）に充填した。カプセルを室温で異なる環境条件（２．５、１０、３０、５０および６５％  ＲＨ）下に置き、そして３週間保存した後、チューブテストを使用して、壊れたカプセルの数を評価した。乾燥減量（ＬＯＤ）を測定し、そして壊れたカプセルの割合を１０％  ＬＯＤについて計算した。結果を以下の表１に報告する。
【００５８】
溶解試験を、４０℃／７５％  ＲＨで３週間、３ヶ月および６ヶ月の保存の後に実施した。カプセルを空にし、洗浄し、そして即時放出参照（アセトアミノフェン）で充填した。溶解試験を、５０ｒｐｍで２型機器を使用して、アセトアミノフェンＵＳＰモノグラフに従って実施した。結果を以下の表１に報告する。
【００５９】
【表１】
2013510135.tif 000002
【００６０】
送達担体［Ａ］は、殻の機械的性能（壊れたカプセルの％が受容可能な範囲内＜２０％であった）にも６ヶ月の保存後の受容可能な溶解プロファイルからも明らかなように、その化学的特性（＞８０％が４５分で溶解した）にも影響しなかった。それに反して、送達担体［Ｂ］は、壊れたカプセルの割合がより高く、とりわけ、硬殻の軟化のために６ヶ月での溶解試験が実施できなかった。最後に、送達担体［Ｃ］は、殻の化学的特性に明らからに影響を与え、不適切な殻溶解プロファイルおよびＳＧＦ培地中でさえ低いアセトアミノフェン放出をもたらした。
【００６１】
実施例２
以下の構成要素を混合することにより、充填組成物［Ｄ］を調製した（量は最終充填組成物のグラムを参照する）：
１０ｍｇ／ｇ  ロペラミド  ＨＣｌ
０．２ｍｇ／ｇ  ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
７４２．４ｍｇ／ｇ  Ｃａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８
２４７．４ｍｇ／ｇ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０
組成物をサイズ１のゼラチン硬カプセル殻（Ｌｉｃａｐｓ（R）、Ｃａｐｓｕｇｅｌ製）に充填した。実施例１で述べられるのと同じパラメータを、実施例２のカプセルについて試験した。結果を以下の表２に報告する。
【００６２】
【表２】
2013510135.tif 000003
【００６３】
殻の機械的および化学的特性の受容可能な維持を、結果は支持した。
【００６４】
実施例３
図１および２中のＵＶ−可視吸光度について試験した７つの同じ担体の視覚的側面を評価し、そして表３に報告した。
【００６５】
【表３】
2013510135.tif 000004
【００６６】
サンプル１および２（より高いｗ／ｗ  ％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０）は乳白色であり、サンプル３は不透明であったが、サンプル４および５は透明であり、そしてサンプル６および７（より高いｗ／ｗ  ％のＣａｐｍｕｌ（R）  ＭＣ  Ｍ  Ｃ８）は非常に透明、完全に透明であった。
【００６７】
実施例４
２０℃および２５℃で従来のレオメータを使用して、図１および２中のＵＶ−可視吸光度について試験した７つの同じ担体の粘度を評価した。結果を表４に報告する。
【００６８】
【表４】
2013510135.tif 000005
【００６９】
本発明で示されるレンジ限界内で、より良好な粘度を有する担体をもたらすので、より大量のＣａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｃ８が好ましいことを、結果は示す。
【００７０】
実施例５
この実施例は、Ｃａｐｓｕｇｅｌ  ＦｒａｎｃｅのＬｉｃａｐｓ（R）技術を用いて、異なるグレードの市販のカプリル酸グリセリルおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０の混合物の機械的および化学的殻適合性を議論する。異なる供給者からの異なるグレードのカプリル酸グリセリルが市場に出ている。異なるグレードのカプリル酸グリセリル間の主な違いは遊離グリセリンの割合である。
【００７１】
異なる担体で充填されているが、パッケージングバリアのないカプセルを、直接、通常の使用条件から外れた環境条件に意図的に曝すことにより、カプセル殻と充填物との相互作用の可能性を評価すること目的とする。例えば、従来のおよび推奨される１３％〜１６％のＬＯＤの代わりに採用される約８％および１０％の乾燥減量の値。同様に、加速試験（４０℃／７５％  ＲＨ）が採用された。
【００７２】
材料：Ｃａｐｓｕｇｅｌは、Ａｂｉｔｅｃ製およびＳａｓｏｌ製のＢＡＳＦおよびカプリル酸グリセリルによって提供されるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（R）  ＲＨ４０の適合性混合物を評価した。Ａｂｉｔｅｃ製の２つの異なるグレードを評価した（Ｃａｐｍｕｌ（R）
ＭＣＭ  Ｃ８およびＣａｐｍｕｌ（R）  ＭＣＭ  Ｌ８）。適合性試験を、サイズ０  Ｌｉｃａｐｓ（R）で開始した製剤Ｆ１を除いて、Ｃａｐｓｕｇｅｌによって供給される透明なサイズ１  Ｌｉｃａｐｓ（R）（Ｌｉｃａｐｓ（R）と同じバッチ数）で開始した。
【００７３】
以下の表は、試験された担体の異なる組成物（Ｆ１〜Ｆ１２）を要約した（値は担体の全質量にわたって質量％として表した）。
【００７４】
【表５】
2013510135.tif 000006
【００７５】
方法：
適合性試験は、約３５０のゼラチン硬カプセルのバッチにおいて、以下の局面の評価を包含した：
−「機械的ロバスト性試験」、これは、充填物と殻との間の相互作用に起因するカプセルの機械的性質の変化を実証し、そして種々の相対湿度条件で充填され、そして保存された場合の脆性についての潜在的な傾向を評価するためのものである。
−脱塩水または疑似胃液（ペプシン）中で即時放出参照（すなわち、アセトアミノフェン）を使用する「溶解試験」、これは充填物と殻との間の相互作用の結果として生じ得るゼラチン架橋反応に起因するカプセル溶解速度の変化を示す。
【００７６】
安定性結果を以下の様式で分類した。
【００７７】
機械的耐性検査：５０％未満の充填カプセルが８％の殻含水量（ＬＯＤ）で壊れ、３０％未満のカプセルが１０％の殻含水量（ＬＯＤ）で壊れ、そして５％未満のカプセルが１３％〜１６％の殻含水量で壊れた。
＋＝担体が明細書上記を満たすことを認めた。
−＝担体が明細書上記を満たすことを認めなかった。
【００７８】
溶解プロファイル（ＵＳＰ３２  アセトエミノフェン論文明細書）：疑似胃液（ペプシン）において、少なくとも８０％のアセトアミノフェンが４５分で溶解した。
＋＝全ての充填カプセルが、加速試験において、６ヶ月後、明細書上記を満たした。
−＝１つまたはそれ以上の充填カプセルが、加速試験において、６ヶ月で明細書上記を満たさなかった。
【００７９】
【表６】
2013510135.tif 000007
【図１】
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【図２】
2013510135.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月29日(2011.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−担体の質量の７０質量％〜８０質量％の量の、３ｗ／ｗ％またはそれ以下の遊離グリセリンを含有するカプリル酸グリセリル、および
−担体の質量の２０質量％〜３０質量％の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む、液体送達担体。
【請求項２】
前記カプリル酸グリセリルおよび前記ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成る、請求項１に記載の担体。
【請求項３】
カプリル酸グリセリルが、担体の質量の７５質量％の量であり、そしてＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油が、担体の質量の２５質量％の量である、請求項１または２に記載の担体。
【請求項４】
４００ｎｍ、２５℃で１未満の吸光度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の担体。
【請求項５】
２５℃で４００ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の担体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の送達担体および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む、ゼラチン硬カプセルに充填するのに適した組成物。
【請求項７】
前記１つまたはそれ以上のさらなる物質が、疎水性物質または親油性物質である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記１つまたはそれ以上のさらなる物質が、塩酸ロペラミドを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１つまたはそれ以上の抗酸化物質をさらに含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
１０ｍｇの塩酸ロペラミド、０．２ｍｇのＢＨＡ、７４２．４ｍｇのカプリル酸グリセリル、２４７．４ｍｇのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油から成り、ここで、該量は組成物１グラムに対して表されるものである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
−担体の質量の６０質量％〜８０質量％の量の、３ｗ／ｗ％またはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリル、および
−担体の質量の２０質量％〜４０質量％の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む送達担体、または該送達担体および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む組成物で充填された、ゼラチン硬カプセル。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の送達担体または請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物で充填された、請求項１１に記載のゼラチン硬カプセル。
【請求項１３】
請求項３に記載の送達担体で充填された、請求項１１に記載のゼラチン硬カプセル。
【請求項１４】
請求項１１に記載のゼラチン硬カプセルを製造する方法であって、
−担体の質量の、６０質量％〜８０質量％（下限を除く）の量の、３ｗ／ｗ％またはそれ以下の遊離グリセリンを含むカプリル酸グリセリル、および
−担体の質量の、２０質量％〜４０質量％（上限を除く）の量のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む送達担体、または該送達担体および１つまたはそれ以上のさらなる物質を含む組成物をゼラチン硬カプセル殻に充填する工程を含む、上記方法。
【請求項１５】
１つまたはそれ以上の水に溶けにくいまたは水に難溶性の物質をヒトまたは動物に投与するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の送達担体の使用。
【国際調査報告】
2013510135.tif 000010
2013510135.tif 000011
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