(57)【要約】生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法、及び患者のインフルエンザを治療する方法は、構造式（Ｉ）：2013545818.tif 000134で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含み、ここにおいて構造式（Ｉ）の値は本明細書に記述される通りである。化合物は、構造式（Ｉ）又はその製薬上許容される塩として表わされ、ここにおいて構造式（Ｉ）の値は本明細書に記述される通りである。医薬組成物は、そのような化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む。
2013545818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2013545818.tif 000104
又はこの製薬上許容される塩であり、式中、
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２又はＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３とＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は両方とも同時にＮとはならず；
環Ｓは六員芳香環であり；
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環であり；
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−であり；
Ｒ１は：ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基、あるいはｉｖ）６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、あるいは、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、あるいは、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており；かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり；
ＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、又はＲａ−Ｍからなる群から選択され；
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂからなる群から独立して選択され；又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣ、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環を独立に形成し；かつ
Ｒａは独立に：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、又は４〜８員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、又は４〜８員の複素環基、あるいは
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基、であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成し；
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのメチルで置換されており；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されており、あるいは所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており；
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され；
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；
ｐは独立に１、２、３又は４であり；かつ
ｋは０、１、２、３又は４であり、かつ
ただし、Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｓが：
【化２】
2013545818.tif 000105
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｔが所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｔが所望により置換された、単環Ｃ５〜Ｃ８炭素環基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基、あるいは
所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、４〜８員の複素環基を形成しており；あるいは所望により、−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換された、４〜１０員の非芳香スピロ環を形成しており；かつ
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり；
ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、
−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換された、４〜１０員の非芳香環を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基；ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基；ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基；ｖ）あるいは、所望により置換されたフェニル基であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成し、かつ
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいは所望によりＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、あるいは所望によりＲ’は、Ｒ１及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり、かつ
Ｙ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ１が、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり、かつ
Ｙ１が、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｓが：
【化３】
2013545818.tif 000106
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｓが：
【化４】
2013545818.tif 000107
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｔが：
【化５】
2013545818.tif 000108
であり、ここにおいて、
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により、５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換され；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｘは０、１又は２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴがそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；あるいは、
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を独立して形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、４〜８員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基；あるいはｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１，２−Ｙ１−であり；かつ
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｓが：
【化６】
2013545818.tif 000109
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５が、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、かつ
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員の複素環基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１が、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、かつ
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、あるいは、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３が独立に、所望により置換された、架橋炭素環基を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｔが：
【化７】
2013545818.tif 000110
であり、式中、
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１４は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑは０、１又は２であり、かつ
ｒは１又は２である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、かつ
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ１−であり、かつ
Ｙ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項２６又は２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１が独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は独立に、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、かつ
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり、又は
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ１が独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｔが：
【化８】
2013545818.tif 000111
であり、
ここにおいて、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、かつ
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈである、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｑが１である、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｔが、
【化９】
2013545818.tif 000112
から選択され、
式中、
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、かつ
各環Ａ８〜Ａ１１が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−であり、かつ
Ｙ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、かつ
各環Ａ８〜Ａ１１が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立に−Ｈ又は−ＣＨ３である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑ１が独立に
−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり、かつ
Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、又は５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐが１又は２であり、かつｋが１又は２である、請求項１〜１８及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
下記の構造：
【化１０】
2013545818.tif 000113
【化１１】
2013545818.tif 000114
【化１２】
2013545818.tif 000115
【化１３】
2013545818.tif 000116
のうちのいずれか１つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項４５】
下記の構造：
【化１４】
2013545818.tif 000117
のうちのいずれか１つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４８】
追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記追加治療薬が、抗ウイルス剤又はインフルエンザワクチン、あるいはその両方から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法。
【請求項５１】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。
【請求項５２】
構造式（Ｉ）：
【化１５】
2013545818.tif 000118
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が：
ｉ）化合物Ａ：
【化１６】
2013545818.tif 000119
を化合物Ｂ：
【化１７】
2013545818.tif 000120
と反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化１８】
2013545818.tif 000121
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて：
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）の可変部分はそれぞれ独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、
Ｌ２はハロゲンであり、かつ
Ｇはトシル又はトリチルである、方法。
【請求項５３】
Ｌ２がＦ、Ｂｒ又はＣｌである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
構造式（Ｉ）：
【化１９】
2013545818.tif 000122
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が：
ｉ）化合物（Ｋ）又は（Ｌ）：
【化２０】
2013545818.tif 000123
を、好適な条件下で化合物（Ｄ）：
【化２１】
2013545818.tif 000124
と反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化２２】
2013545818.tif 000125
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて：
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ｋ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）の可変部分はそれぞれ独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、
Ｇはトシル又はトリチルである、方法。
【請求項５５】
構造式（Ｉ）：
【化２３】
2013545818.tif 000126
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が：
ｉ）化合物（Ｇ）を化合物（Ｄ）：
【化２４】
2013545818.tif 000127
と好適な条件下で反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化２５】
2013545818.tif 000128
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて：
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）の可変部分はそれぞれ独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、
Ｌ１はハロゲンであり、かつ
Ｇはトシル又はトリチルである、方法。
【請求項５６】
Ｌ１がＦ、Ｂｒ又はＣｌである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
構造式（ＸＸ）：
【化２６】
2013545818.tif 000129
で表わされる化合物であって、ここにおいて構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、かつ
Ｇはトシル又はトリチルである、化合物。
【請求項５８】
Ｇがトシルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
構造式：
【化２７】
2013545818.tif 000130
【化２８】
2013545818.tif 000131
【化２９】
2013545818.tif 000132
のうちいずれか任意の１つで表わされる、請求項５７に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Ｔｓはトシルである、化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項６０】
構造式：
【化３０】
2013545818.tif 000133
のうちいずれか任意の１つで表わされる、請求項５７に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Ｔｓはトシルである、化合物、又はその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法に基づき、米国特許仮出願第６１／５２７，２７７号（２０１１年８月２５日出願）「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ  ＶＩＲＵＳＥＳ  ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ」、及び同第６１／４２３，９３３号（２０１０年１２月１６日出願）「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ  ＶＩＲＵＳＥＳ  ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ」に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは季節性流行病として世界中に広がっており、年間何十万人、大流行の年には年間何百万人もの死亡者をもたらす。例えば、２０世紀には３回のインフルエンザ大流行があり、何千万人もの人々が死亡した。これらの大流行はそれぞれ、ヒトにおける新しいウイルス株の出現によるものであった。しばしば、このような新しい株は既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトへと広がることによって生じる。
【０００３】
インフルエンザは主に、感染者が咳又はくしゃみをしたときに生じる、ウイルスを載せた大きな液滴を介してヒトからヒトへと伝染する。このような大きな液滴は、感染者の近く（例えば約１．８３メートル（約６フィート）以内）にいて影響を受けやすい人の、上気道の粘膜表面に付着する。伝染は、上気道分泌物との直接的又は間接的接触によっても起こり得る（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れ、その後目、鼻又は口に触れるなど）。成人は、症状が出る１日前から、症状開始後約５日までの期間、他の人にインフルエンザを感染させる能力を有し得る。幼い子供及び免疫系が弱っている人の場合は、症状発症後１０日間以上、感染性であり得る。
【０００４】
インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスであり、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルスの５つの属を含む。
【０００５】
Ａ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＡウイルス１種を有する。野生の水鳥は、幅広い種類のＡ型インフルエンザウイルスの、自然界における宿主である。ウイルスは時折、他の種に伝染して、家禽に破壊的なアウトブレイクを引き起こすことがあり、また、ヒトインフルエンザ大流行を発生させることがある。Ａ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプの中で最も毒性の強いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす。Ａ型インフルエンザウイルスは、これらのウイルスに対する抗体に基づいて、様々な血清型に細分することができる。ヒトで確認されている血清型は、ヒト大流行死亡者数の多い順に、Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年アジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年香港かぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年インフルエンザシーズンの大流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（稀な人獣共通伝染病の可能性を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトとブタの風土病）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３及びＨ１０Ｎ７である。
【０００６】
Ｂ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＢウイルス１種を有する。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ほぼヒトのみに感染し、Ａ型インフルエンザほどは広く見られない。Ｂ型インフルエンザに罹ることが知られている他の動物は、アザラシのみである。このタイプのインフルエンザの突然変異速度はＡ型に比べ２〜３倍遅く、したがって遺伝子多様性が少なく、１種類のＢ型インフルエンザ血清型のみである。この抗原性多様性の欠如の結果、Ｂ型インフルエンザに対するある程度の免疫は通常、早い年齢段階で獲得される。しかしながら、Ｂ型インフルエンザも突然変異するため、永続する免疫は不可能である。抗原変化の速度が遅く、更に宿主の範囲が限られている（種間の抗原移行が阻害される）ことから、Ｂ型インフルエンザの大流行は起こらないことが確実である。
【０００７】
Ｃ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＣウイルス１種を有し、これはヒトとブタに感染し、重篤な症状と局地的流行を起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他のタイプほどは広く見られず、通常、子供に軽度の疾患を引き起こすと見られる。
【０００８】
Ａ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルスは、構造が非常に類似している。ウイルス粒子は直径８０〜１２０ナノメートルで、通常ほぼ球形であるが、糸状形態も生じることがある。ウイルスのゲノムは通常、１本の核酸ではなく、７本又は８本のセグメントに分かれたネガティブセンスＲＮＡを含む。Ａ型インフルエンザゲノムは、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２及びＰＢ２の、１１種のタンパク質をコード化している。
【０００９】
ＨＡ及びＮＡは、ウイルス粒子外側の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスの標的細胞に対する結合とウイルスゲノムの標的細胞への侵入を媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟ウイルス粒子を繋いでいる糖を開裂させることによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関与している。このことから、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬の標的となっている。更にこれらは、抗体が形成される対象となる抗原である。Ａ型インフルエンザウイルスは、例えばＨ５Ｎ１におけるＨとＮの区別（上述参照）に基づいて形成されるＨＡ及びＮＡに対する抗体反応に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１０】
インフルエンザは、生産性の喪失及び伴う医療による直接的コストと、予防手段の間接的コストを生じる。米国においては、インフルエンザは年間で合計１００億米国ドル超のコストを生じており、また将来大流行が起こった場合の直接的及び間接的コストは何千億米国ドルにもなり得ると推算されている。予防コストも高価である。世界中の政府がＨ５Ｎ１鳥インフルエンザ大流行の可能性に対する準備と計画として、薬剤とワクチンの購入、非常事態訓練の開発、及び国境管理強化の戦略のためのコストに何十億米国ドルも費やしている。
【００１１】
現在のインフルエンザ治療オプションには、ワクチン接種、並びに、抗ウイルス薬による化学療法又は化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いた、インフルエンザに対抗するワクチン接種はしばしば、子供及び高齢者、あるいはぜんそく、糖尿病、又は心臓疾患を有する人々などのハイリスク群に推奨されている。しかしながら、ワクチン接種を受けても、インフルエンザに罹る可能性がある。ワクチンは毎シーズン、２、３種の特定のインフルエンザ株に対して処方し直されるが、そのシーズンに世界中の人々を感染させる活性をもつすべての株を含めることは不可能である。季節的流行に対応するのに必要な何百万人分もの用量をメーカーが配合し製造するには約６ヶ月かかる。時にはその間に、新しい若しくは見逃していた株が蔓延し、ワクチン接種を受けた人をも感染させる（例えば２００３〜２００４年インフルエンザシーズンのＨ３Ｎ２  Ｆｕｊｉａｎインフルエンザによるもの）。ワクチンは、有効になるまで約２週間かかるため、ワクチン接種を受けても、その防止対象となっているまさにそのウイルス株に、ワクチン接種の直前に感染して病気になる可能性もある。
【００１２】
更に、これらインフルエンザワクチンの効果は一定ではない。ウイルスの突然変異率が高いため、個々のインフルエンザワクチンは通常、２、３年程度の保護しか提供しない。インフルエンザウイルスは時間経過と共に急速に変化し、異なる株が主流となるため、ある年のために処方されたワクチンは、翌年には無効である可能性がある。
【００１３】
また、ＲＮＡプルーフリーディング酵素が欠如しているため、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、約１００００個のヌクレオチドにつき１箇所のヌクレオチド挿入エラーを生じ、これはほぼインフルエンザｖＲＮＡの長さである。これにより、新たに生じるインフルエンザウイルスのほぼすべてが変異体−抗原ドリフトである。ゲノムが８本の別々のｖＲＮＡセグメントに分離していることで、複数のウイルス系列が単一細胞に感染している場合に、ｖＲＮＡの混合又は遺伝子再集合が可能になる。この結果、ウイルス遺伝子において急速な変化が生じ、これにより抗原シフトが形成され、ウイルスが新しい宿主種を感染させることが可能になり、防御免疫を急速に打ち負かすことが可能になる。
【００１４】
抗ウイルス薬は、インフルエンザの治療にも使用することができ、ノイラミニダーゼ阻害剤は特に効果的であるが、ウイルスは標準の抗ウイルス薬に対する耐性を獲得することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
よって、例えば治療ウィンドウを拡大し、及び／又はウイルス力価に対する感受性を低減するような、インフルエンザ感染を治療するための薬剤に対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は全般に、インフルエンザの治療方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減する方法、そのような方法に採用可能な化合物及び組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物：
【００１８】
【化１】
2013545818.tif 000003
【００１９】
又はこの製薬上許容される塩を目的とし、式中、
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２又はＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３とＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は両方とも同時にＮとはならず；
環Ｓは六員芳香環であり；
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環であり；
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−であり；
Ｒ１は：ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基、あるいはｉｖ）６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基で、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、あるいは、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、あるいは、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、４〜１０員の非芳香族スピロ環であり、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており；かつ
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり；
ＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、又はＲａ−Ｍからなる群から選択され；
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣ、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環を独立に形成し；かつ
Ｒａは独立に：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、又は４〜８員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、又は４〜８員の複素環基、あるいは
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基、であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成し；
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのメチルで置換されており；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されており、あるいは所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており；
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され；
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され；
ｐは０、１、２、３又は４であり、かつ
ｋは０、１、２、３又は４であり、かつ
ただし、Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ｐは１又は２であり、かつｋは１又は２である。
【００２１】
別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩）と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を目的とする。
【００２２】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩）の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法を目的とする。
【００２３】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩）の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法を目的とする。
【００２４】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩）の有効量を、患者に投与する工程を含む、そのような患者におけるインフルエンザの治療方法を目的とする。
【００２５】
本発明はまた、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、あるいは患者におけるインフルエンザを治療するための、本明細書に記述される化合物の使用を提供する。
【００２６】
更に本明細書では、患者におけるインフルエンザを治療するため、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、あるいは生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための、薬剤の製造に、本明細書に記述される化合物を利用することが提供される。
【００２７】
本明細書では、構造式（ＸＸ）：
【００２８】
【化２】
2013545818.tif 000004
【００２９】
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩を目的とする。特定の理論に束縛されるものではないが、構造式（ＸＸ）の化合物は、式（Ｉ）の合成に使用することができる。構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に本明細書で定義される通りであり、かつＧはトシル（Ｔｓ）（すなわちＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−）又はトリチル（Ｔｒ）（すなわちＣ（Ｐｈ）３で、式中Ｐｈはフェニル）である。
【００３０】
本発明は更に、構造式（Ｉ）で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法を提供する。一実施形態において、この方法は：ｉ）化合物Ａ：
【００３１】
【化３】
2013545818.tif 000005
【００３２】
を化合物（Ｂ）：
【００３３】
【化４】
2013545818.tif 000006
【００３４】
と反応させて、構造式（ＸＸ）：
【００３５】
【化５】
2013545818.tif 000007
【００３６】
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）の可変部分、並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、Ｌ２はハロゲンであり、Ｇはトシル又はトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は：ｉ）化合物（Ｋ）：
【００３７】
【化６】
2013545818.tif 000008
【００３８】
又は（Ｌ）：
【００３９】
【化７】
2013545818.tif 000009
【００４０】
を、好適な条件下で化合物（Ｄ）：
【００４１】
【化８】
2013545818.tif 000010
【００４２】
と反応させて、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を構成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ｋ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）の可変部分はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、Ｇはトシル又はトリチルである。更に別の一実施形態において、この方法は：ｉ）化合物（Ｇ）と化合物（Ｄ）：
【００４３】
【化９】
2013545818.tif 000011
【００４４】
を好適な条件下で反応させて、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を形成する工程と；ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、Ｌ１はハロゲンであり、Ｇはトシル又はトリチルである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明の化合物は、請求項に記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩のうち任意の１つによって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１に示されている化学式、又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表２に示されている化学式、又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表１に示す化学式で表わされる通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表２に示す化学式で表わされる通りである。
【００４６】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群は次の通りである：
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。より典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、又は−ＣＨ３である。より典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＣＦ３である。更により典型的に、Ｘは−Ｆ又は−Ｃｌである。
【００４７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２又はＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３とＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は両方とも同時にＮとはならない。一態様において、Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮである。
【００４８】
環Ｓは六員芳香環である。典型的な環Ｓの例には：
【００４９】
【化１０】
2013545818.tif 000012
【００５０】
が挙げられる。
【００５１】
より典型的な環Ｓの例には：
【００５２】
【化１１】
2013545818.tif 000013
【００５３】
が挙げられる。
【００５４】
環Ｓの具体的な例には：
【００５５】
【化１２】
2013545818.tif 000014
【００５６】
が挙げられる。
【００５７】
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環である。一態様において、環Ｔは、所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である。別の一態様において、環Ｔは、所望により置換された、単環式Ｃ５〜Ｃ８の炭素環基である。環Ｔの具体的な一例には
【００５８】
【化１３】
2013545818.tif 000015
【００５９】
が挙げられ、式中、ｘは０、１、又は２である。典型的な環Ｔの例には：
【００６０】
【化１４】
2013545818.tif 000016
【００６１】
が挙げられ、式中、ｑは０、１又は２であり、ｒは１又は２である。
【００６２】
追加の典型的な環Ｔの例には：
【００６３】
【化１５】
2013545818.tif 000017
【００６４】
が挙げられる。
【００６５】
更に典型的な環Ｔの例には、
【００６６】
【化１６】
2013545818.tif 000018
【００６７】
が挙げられ、式中、ｑは０、１又は２であり、ｒは１又は２である。
【００６８】
環Ａ（環Ａ１〜Ａ５を含む）は５〜１０員の炭素環基で、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換され、あるいは、所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により、５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換される。一態様において、環Ａは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され、あるいは、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の一態様において、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。
【００６９】
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。典型的に、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７０】
環Ａ８〜Ａ１１はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７１】
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１，２−Ｙ１−である。Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。更により典型的に、Ｑ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。更により典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｑ１の具体的な例には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
【００７２】
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である。典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｙ１の具体的な例には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
【００７３】
Ｒ１は：ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基又は４〜１０員の複素環基、あるいはｉｖ）６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、あるいは、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、あるいは、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており；かつ
ただし、Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはない。
【００７４】
一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であり、また所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、あるいは所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換されている４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成する。
【００７５】
別の一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であり、また所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成する。
【００７６】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員のヘテロアリール基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基、また所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、かつ、
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７７】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、−Ｈ、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、例えば−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００７８】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、又は５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成する。
【００７９】
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。典型的に、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。より典型的に、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。
【００８０】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。典型的に、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より典型的に、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００８１】
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。典型的に、Ｒ１５は−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より典型的に、Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８２】
一態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５は、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
別の一態様において、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつＲ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８４】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。典型的に、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８５】
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり、かつＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、又はＲａ−Ｍからなる群から選択される。所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環（例えば５〜７員又は５〜６員）を独立して形成する。
【００８６】
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される。
【００８７】
典型的に、ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、
−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、あるいは、２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、４〜１０員の非芳香環を形成する。
【００８８】
一態様において、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、あるいは
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を独立して形成する。
【００８９】
典型的に、ＪＡは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、又は５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記炭素環基、フェニル、複素環基、及びヘテロアリール基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。所望により、２つのＪＡが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００９０】
典型的に、ＪＢとＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。所望により、２つのＪＢと２つのＪＣが独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００９１】
典型的に、ＪＴは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。より典型的に、ＪＴは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。所望により、２つのＪＴが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００９２】
典型的に、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣで形成された環は独立に、所望により置換された、例えば炭素環又は複素環などの非芳香環である。より典型的に、この環は所望により置換された炭素環である。
【００９３】
Ｒａは独立に：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基であって、又は４〜８員の複素環基で、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、又は４〜８員の複素環基、あるいは
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、又は６〜１０員のアリール基、であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。
【００９４】
一態様において、Ｒａは独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基；ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基；ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基；ｖ）あるいは、所望により置換されたフェニル基であり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。
【００９５】
別の一態様において、Ｒａは独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、４〜８員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基；あるいはｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり、かつ
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００９６】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのメチルで置換されている。典型的に、Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。より典型的に、Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９７】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されており、あるいは所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている。典型的に、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に−Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいは所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。より典型的に、及びＲ’はそれぞれ独立に−Ｈ又は−ＣＨ３であり、あるいは所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。
【００９８】
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され、
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。
【００９９】
各ｐは独立に１、２、３又は４であり、各ｋは独立に１、２、３又は４である。典型的に、各ｐ及びｋは独立に、１又は２である。
【０１００】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮであり、Ｚ１とＺ４が両方ともＮである場合はＺ２とＺ３がそれぞれ独立にＣＲ２であり、あるいはＺ１がＮでかつＺ２、Ｚ３及びＺ４がそれぞれ独立にＣＲ２である場合はＲ２の少なくとも１つが−Ｈ以外である。典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３が挙げられる。より典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３が挙げられる。より典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３が挙げられる。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３群は次の通りである：
環Ｓは：
【０１０３】
【化１７】
2013545818.tif 000019
【０１０４】
から選択される。
【０１０５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４群は次の通りである：
環Ｓの値は、構造式（Ｉ）の第３群で上述した通りであり、式中、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。
【０１０７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４及びＲ２の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群において上述した通りである。
【０１０９】
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である。
【０１１０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４及びＲ２の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群又は第２群において上述した通りである。
【０１１２】
環Ｓの値は、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３群において上述した通りである。
【０１１３】
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。
【０１１４】
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である。
【０１１５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第７群において、Ｑ１Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外であり、Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、及び環Ｓの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第６群のうちいずれか１つにおいて上述した通りである。
【０１１７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第７群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１１９】
環Ｔは、所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である。
【０１２０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１２１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第８群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１２２】
環Ｔは、所望により置換された、単環Ｃ５〜Ｃ８炭素環基である。
【０１２３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１２４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第９群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１２５】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であり、また所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、あるいは所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換されている４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成する。
【０１２６】
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣである。
【０１２７】
ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、
−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される。
【０１２８】
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、４〜１０員の非芳香環を形成する。
【０１２９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１３０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１３１】
Ｒａは独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基；ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基；ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基；ｖ）あるいは、所望により置換されたフェニル基である。
【０１３２】
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。
【０１３３】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいは所望によりＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、あるいは所望によりＲ’は、Ｒ１及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している。
【０１３４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１３５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１３６】
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。
【０１３７】
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。
【０１３８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１３９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１４０】
Ｑ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、
−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり、かつ
Ｙ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は
−ＣＯ２ＳＯ２−である。
【０１４１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１４２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１４３】
環Ｓは：
【０１４４】
【化１８】
2013545818.tif 000020
【０１４５】
である。
【０１４６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１４７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１４８】
環Ｓは：
【０１４９】
【化１９】
2013545818.tif 000021
【０１５０】
から選択される。
【０１５１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１５２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１５群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１５３】
環Ｔは：
【０１５４】
【化２０】
2013545818.tif 000022
【０１５５】
であり、ここにおいて：
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により、５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換され；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｘは０、１又は２である。
【０１５６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１５７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、及びｘの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１６群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１５８】
ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、あるいは
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を独立して形成する。
【０１５９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１６０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、及びｘの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１７群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１６１】
Ｒａは独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、４〜８員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基；ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基；あるいはｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基又はフェニル基、である。
【０１６２】
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ又は−Ｈであり、あるいは所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１６３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１６４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１８群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１６５】
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１，２−Ｙ１−である。
【０１６６】
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０１６７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１６８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｑ１、及びＹ１の値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１９群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１６９】
環Ｓは：
【０１７０】
【化２１】
2013545818.tif 000023
【０１７１】
から選択される。
【０１７２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１７３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１７４】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７５】
Ｒ１５は、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７６】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１７７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１７８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１７９】
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１８０】
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１８１】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１８３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１８４】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員の複素環基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１８５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１８６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１８７】
環Ｔは：
【０１８８】
【化２２】
2013545818.tif 000024
【０１８９】
であり、ここにおいて：
環Ａは５〜１０員の炭素環基で、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され、あるいは、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
ｘは０、１又は２である。
【０１９０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１９１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１９２】
環Ｔは：
【０１９３】
【化２３】
2013545818.tif 000025
【０１９４】
式中、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。
【０１９５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１９６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１９７】
環Ｔは：
【０１９８】
【化２４】
2013545818.tif 000026
【０１９９】
であり、式中、
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１４は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑは０、１又は２であり、かつ
ｒは１又は２である。
【０２００】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２０１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２６群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２０２】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０３】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２０５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２０６】
Ｑ１は独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。
【０２０７】
Ｙ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｒ１４及び各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２０９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２１０】
Ｑ１は独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−である。
【０２１１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２１３】
Ｑ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２１４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２１６】
Ｒ１は独立に、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、かつ
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり、又は
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している。
【０２１７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２１９】
環Ｔは：
【０２２０】
【化２５】
2013545818.tif 000027
【０２２１】
であり
ここにおいて、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２２２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２２３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２２４】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２２５】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２２６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２２７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、Ｒｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２２８】
Ｒ１は、Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０２２９】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈである。
【０２３０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２３１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２３２】
ｑは１である。
【０２３３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２３４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群〜第２５群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２３５】
環Ｔは：
【０２３６】
【化２６】
2013545818.tif 000028
【０２３７】
であり、式中、
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、かつ
環Ａ８〜Ａ１１はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０２３８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２３９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群で上述した通りである。
【０２４０】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−であり、かつ
Ｙ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０２４１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群又は第３７群で上述した通りである。
【０２４３】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２４４】
各環Ａ８〜Ａ１１は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２４５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群で上述した通りである。
【０２４７】
Ｑ１は独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０２４８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群〜第３９群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２５０】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０２５１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２５２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群〜第３９群で上述した通りである。
【０２５３】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０２５４】
Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、又は５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて４〜８員の複素環基を形成する。
【０２５５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２５６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４２群において、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４３群において、ｐは１又は２、ｋは１又は２であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４４群において、Ｘは−Ｆ、又は−Ｃｌであり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５９】
構造式（Ｉ）で表わされる化合物の具体的な例には、次のもの：
【０２６０】
【化２７】
2013545818.tif 000029
【０２６１】
【化２８】
2013545818.tif 000030
【０２６２】
【化２９】
2013545818.tif 000031
【０２６３】
【化３０】
2013545818.tif 000032
【０２６４】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
【０２６５】
追加の具体的な例には：
【０２６６】
【化３１】
2013545818.tif 000033
【０２６７】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１及び２に図示される化合物、又はこれらの製薬上許容される塩のうち、任意の１つから選択される。
【０２６９】
本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の参照、例えば、構造式（Ｉ）の化合物、又は請求項１の化合物には、それらの製薬上許容される塩が含まれる。
【０２７０】
本明細書で記述される本発明の化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、これらはＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００号、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号（２０１０年６月１７日出願）に記述されている手順に従って調製することができる。例えば、表１及び２に示されている化合物、並びに上述されている具体的な化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００９／０７３３００号、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号に示されている当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって、及び後述の実施例に記述されている代表的な合成方法によって、調製することができる。
【０２７１】
本発明は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物の調製方法を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム１〜４に示されている通りに調製することができる。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。
【０２７２】
具体的な一実施形態において、一般的スキーム１に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＬ２はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトシル又はトリチルであり、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Ｇはトシルである。典型的なＬ２の例は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的なＬ２の例は、Ｃｌ又はＢｒである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｏｌａｎ）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ａ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ａ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨの存在下の塩基性条件下、あるいは例えばＨＣｌの存在下（７０℃アセトニトリル中など）において実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７３】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｅ）を化合物（Ｄ）と反応させることにより化合物（Ａ）を調製する工程を含み、ここにおいて各Ｌ１及びＬ２は独立にハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトシル又はトリチルであり、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。Ｌ１及びＬ２の典型的な例は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ又はＢｒである。Ｌ１及びＬ２のより典型的な例は、それぞれ独立にＣｌ又はＢｒである。当該技術分野において既知の任意の好適な条件をこの工程に採用することができ、化合物（Ｅ）及び（Ｄ）は当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７４】
【化３２】
2013545818.tif 000034
【０２７５】
別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム２に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｇ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＬ１はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトシル又はトリチルであり、化合物（Ｇ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Ｇはトシルである。典型的に、Ｌ１はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的に、Ｌ１はＣｌ又はＢｒである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、当該技術分野において既知の任意の好適なアミノ化を本発明の化合物（Ｇ）と（Ｄ）の反応に採用することができ、またＴｓ基の脱保護に関する任意の好適な条件を、本発明の脱保護工程に採用することができる。例えば、アミノ化を、ＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２Ｅｔなどの塩基の存在下で実施することができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨの存在下の塩基性条件、あるいは例えばＨＣｌの存在下（７０℃アセトニトリル中など）の酸性条件において実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７６】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｆ）を化合物（Ｂ）と反応させることにより化合物（Ｇ）を調製する工程を含み、ここにおいて各Ｌ１及びＬ２は独立にハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトシル又はトリチルであり、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。Ｌ１及びＬ２の典型的な例は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ又はＢｒである。Ｌ１及びＬ２のより典型的な例は、それぞれ独立にＣｌ又はＢｒである。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ｆ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ｆ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７７】
【化３３】
2013545818.tif 000035
【０２７８】
更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム３に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｋ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＧはトシル又はトリチルであり、化合物（Ｋ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的にＧはトシルである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルフィニル基のカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物（Ｋ）と化合物（Ｄ）との反応に採用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｋ）は、例えばＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）などの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨの存在下の塩基性条件（７０℃アセトニトリル中など）において実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７９】
所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物（Ｊ）を酸化させることによって（Ｋ）を調製する工程を含む。
【０２８０】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｈ）を化合物（Ｂ）と反応させることによって化合物（Ｊ）を調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｏｌａｎ）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ｈ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ｈ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２８１】
【化３４】
2013545818.tif 000036
【０２８２】
更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム４に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｌ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＬ２はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトシル又はトリチルであり、化合物（Ｌ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Ｇはトシルである。典型的なＬ２の例は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的なＬ２の例は、Ｃｌ又はＢｒである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルホニル基のカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物（Ｌ）と化合物（Ｄ）との反応に採用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｌ）は、例えばＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）などの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨの存在下の塩基性条件下、あるいは例えばＨＣｌの存在下などの酸性条件（７０℃アセトニトリル中など）において実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２８３】
所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物（Ｊ）を酸化させることによって（Ｌ）を調製する工程を含む。
【０２８４】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｈ）を化合物（Ｂ）と反応させることによって化合物（Ｊ）を調製する工程を含む。一般的スキーム３についての反応条件は上述の通りである。
【０２８５】
【化３５】
2013545818.tif 000037
【０２８６】
化合物（Ａ）〜（Ｌ）は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。これらの化合物の具体的な代表的合成方法は、下記の実施例に記述される。一実施形態において、化合物（Ａ）、（Ｇ）、（Ｊ）、（Ｋ）及び（Ｌ）は、一般的スキーム１〜４に記述されているように調製することができる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を目的とし、ここにおいて構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述されている通りであり、かつＧはトリチル又はトシルである。典型的に、Ｇはトシルである。構造式（ＸＸ）で表わされる化合物は、上述のように調製することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム１〜４に示されている通りに調製することができる。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を目的とし、ここにおいて構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述されている通りであり、かつＧはトシル又はトリチルである。構造式（ＸＸ）の化合物の具体的な例には次のもの：
【０２８９】
【化３６】
2013545818.tif 000038
【０２９０】
【化３７】
2013545818.tif 000039
【０２９１】
【化３８】
2013545818.tif 000040
【０２９２】
【化３９】
2013545818.tif 000041
【０２９３】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられ、式中、Ｔｓはトシルである。別の例にとしては：
【０２９４】
【化４０】
2013545818.tif 000042
【０２９５】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられ、式中、Ｔｓはトシルである。
【０２９６】
定義及び一般的用語
本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９７】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、一般的に下記で示されるように、あるいは本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、特定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置が、特定されている群から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。用語「所望により置換された」がリストに先行している場合、この用語は、そのリスト中の後続の置換可能な群すべてを指す。置換基ラジカル又は構造が、「所望により置換された」として識別も定義もされていない場合、その置換基ラジカル又は構造は置換されていない。例えば、Ｘが所望により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは所望により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は所望により置換されたフェニルである。同様に、用語「所望により置換された」がリストの後にある場合、この用語は、別途記載のない限り、先行するリストの置換基のすべてを指す。例えば、ＸがＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルであり、ここにおいてＸが所望により独立にＪＸで置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルとフェニルの両方が所望によりＪＸで置換され得る。
【０２９８】
表現「最大（ｕｐ  ｔｏ）」は、本明細書で使用されるとき、ゼロか、又はこの表現に続く数字以下の任意の整数を指す。例えば「最大３」は、０、１、２、及び３のいずれかである。本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【０２９９】
本発明に構想される置換基及び置換基の組み合わせの選択は、安定な、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、その製造、検出、及び、具体的にはその回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみが想到される。そのような選択及び組み合わせは通常の当業者には明らかであり、多大な実験なしに決定することができる。
【０３００】
用語「脂肪族」及び「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）又は分枝状の炭化水素鎖で、完全に飽和しているか、あるいは１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族であるものを意味する。別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチル並びにアセチレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０１】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和した直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」はそれぞれ、本明細書で使用されるとき、後述のように所望により置換され得る。いくつかの実施形態において、「アルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、「アルケニル」はＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態において、「アルキニル」はＣ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【０３０２】
用語「脂環式」（又は「炭素環」又は「炭素環の」又は「炭素環式」）は、３〜１４個の環炭素原子を有する、飽和し得るか又は１つ以上の不飽和単位を含む、環系を有し、非芳香族炭素であるものを指す。いくつかの実施形態において、この炭素原子の数は３〜１０個である。別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は４〜７個である。更に別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は５又は６個である。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋炭素環系が含まれる。この用語にはまた、炭素環が「縮合」して１つ以上の非芳香族炭素環又は複素環、あるいは１つ以上の芳香環あるいはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル又は結合点は炭素環上にある。「縮合」した二環系は、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環基は、３つ又は４つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環系は、１つの環原子を共有する。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０３】
用語「複素環」（又は「複素環の」又は「複素環式」）は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環炭素がＮ、Ｓ、又はＯなどのヘテロ原子で置換され、かつ系内の各環が３〜７員である、３〜１４個の環元素を有し、飽和し得るか又は１つ以上の不飽和単位を含む、非芳香環系を指す。いくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環内にＮ、Ｓ及びＯから選択される最高３個までのヘテロ原子を含む。他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にＮ、Ｓ及びＯから選択される最高２個までのヘテロ原子を含む。更に他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にＮ及びＯから選択される最高２個までのヘテロ原子を含む。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋複素環系が含まれる。この用語にはまた、複素環が縮合して１つ以上の非芳香族炭素環又は複素環、あるいは１つ以上の芳香環あるいはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。複素環の例としては、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリノ（例えば３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノを含む）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、３−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、３−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オニル、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０４】
単独で使用されるか、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」、又は「ヘテロアリール」における大きな部分の一部として使用される用語「アリール」（又は「アリール環」又は「アリール基」）は、炭素芳香環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「アリール基」と互換可能に使用され得る。
【０３０５】
「炭素芳香環」基は炭素環原子のみを有し（典型的に６〜１４個）、フェニルなどのような単環芳香環と、２つ以上の炭素芳香環が互いに縮合した縮合多環芳香環系とを含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。また、本明細書で使用されるとき、用語「炭素芳香環」又は「炭素芳香族」の範囲内には、芳香環が「縮合」して１つ以上の非芳香環（炭素環又は複素環）を形成したもの、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。
【０３０６】
単独で使用されるか、あるいは「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」における大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、「複素芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香複素環」又は「複素芳香族基」は、単環複素芳香環と、単環芳香環が１つ以上の他の芳香環に縮合した多環複素芳香環系（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇｓ）とを含む、５〜１４員の複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基は、１つ以上の環ヘテロ原子を有する。また、本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」の範囲内には、芳香環が「縮合」して１つ以上の非芳香環（炭素環又は複素環）を形成したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。本明細書で使用されるとき、二環式６、５員複素芳香環は例えば、６員の複素芳香環が第２の５員環に縮合したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又はチアジアゾリルが挙げられ、これには例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられる。
【０３０７】
本明細書で使用されるとき、「シクロ」、「環状」、「環状基」、又は「環状部分」には、単環、二環、及び三環系が含まれ、これには脂環式、複素脂環式、炭素環式のアリール又はヘテロアリールが含まれ、これらはそれぞれ前述で定義されている。
【０３０８】
本明細書で使用されるとき、「二環式系」には、２つの環を形成する８〜１２員（例えば９員、１０員、又は１１員）構造が含まれ、ここにおいてこの２つの環は少なくとも１つの原子を共有する（例えば２つの原子を共有する）。二環系には、二環脂環式（例えばビシクロアルキル又はビシクロアルケニル）、二環複素環式、二環炭素環アリール、及び二環ヘテロアリールが含まれる。
【０３０９】
本明細書で使用されるとき、「架橋二環系」は、二環複素脂環式系又は二環脂環式系で、これらの環が架橋されているものを指す。架橋二環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。架橋二環系は所望により１つ以上の置換基、例えばアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（炭素環式アリール）オキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、（炭素環式アリール）カルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルで置換され得る。
【０３１０】
本明細書で使用されるとき、「架橋」とは、分子の２つの異なる部分を接続する結合、又は原子、又は複数の原子の非分枝鎖を指す。架橋を介して接続されている２つの原子（通常は２つの三級炭素原子であるが必ずしも限定されない）は、「橋頭」と呼ばれる。
【０３１１】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」は、２つの環の間の唯一の共有原子として１つの原子（通常は四級炭素）を有する環系を指す。
【０３１２】
用語「環原子」は、芳香族基、シクロアルキル基、又は非芳香族複素環の環内にあるＣ、Ｎ、Ｏ又はＳなどの原子である。
【０３１３】
芳香族基内の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素原子又は環窒素原子である。この水素は所望により、好適な置換基で置換され得る。よって、用語「置換可能な環原子」には、２つの環が縮合しているときに共有されている環窒素原子又は環炭素原子は含まない。加えて、「置換可能な環原子」には、その構造がすでに水素以外の部分に結合していることを示す場合の環炭素原子又は環窒素原子も含まない。
【０３１４】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
【０３１５】
本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、アルキル上とアリール上の両方で置換され得る。別途記載のない限り、本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、所望によりアリール部分上で置換される。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、炭素環アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に好適なものとしてリストされたものが挙げられ、加えて：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、又は＝ＮＲ＊が挙げられ、式中、Ｒ＊は独立に、水素又は所望により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒ＊の上記Ｃ１〜４脂肪族は置換されていない。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、複素環の窒素上の所望による置換基には、上記に使用されているものが挙げられる。その他の好適な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、式中、Ｒ＋は水素、所望により置換されたＣ１〜６脂肪族、所望により置換されたフェニル、所望により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、所望により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、所望により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、所望により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは、酸素、窒素、又は硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環で、あるいは２つの異なるＲ＋の存在で、同じ置換基上又は異なる置換基上にあり、各Ｒ＋基が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒ＋の上記Ｃ１〜４脂肪族は置換されていない。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、及び同様物を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ、及び同様物を含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。炭素環アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、フェニル（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−Ｏ（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ°ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＳＯ２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２、又は−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏが挙げられ、式中、Ｒｏの独立なそれぞれの存在は、水素、所望により置換されたＣ１〜６脂肪族、無置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、若しくは２つの独立したＲｏの存在で、同じ置換基上又は異なる置換基上にあり、各Ｒ°基が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒｏの上記Ｃ１〜４脂肪族基は置換されていない。
【０３１９】
環窒素上が置換され、分子の残り部分に環炭素原子で結合している複素環を含む非芳香族窒素は、Ｎ置換されていると呼ばれる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）基は、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）環の２つ、３つ、又は４つの位置で分子の残り部分に結合し、環窒素位置がアルキル基で置換されている。環窒素上で置換され、分子の残り部分に第２の環窒素原子位置で結合しているピラジニルなどの複素環を含む非芳香族窒素は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と呼ばれる。例えばＮ’アシル−Ｎ−ピラジニル基は、１つの環窒素原子位置で分子の残り部分に結合し、第２の環窒素原子がアシル基で置換されている。
【０３２０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０３２１】
上記で詳しく述べたように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在は、各可変部分が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成する。２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、各可変部分が結合している原子と合わせて形成する場合の代表的な環には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、同じ原子に結合し、その原子と合わせて、環（例えばＮ（Ｒｏ）２）を形成し、ここにおいてＲｏの両方の存在が、窒素原子と合わせて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルフォリン−４−イル基を形成する；並びにｂ）２つの独立したＲｏ（又はＲ＋又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、異なる原子に結合し、それらの原子と合わせて、環を形成し、例えば、フェニル基が２つのＯＲｏ
【０３２２】
【化４１】
2013545818.tif 000043
【０３２３】
の存在で置換されているとき、これらの２つのＲｏの存在が、酸素原子と合わせて、縮合６員酸素含有環：
【０３２４】
【化４２】
2013545818.tif 000044
【０３２５】
を形成する。２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、各可変部分の結合している原子と合わせられて、他の様々な種類の環を形成すること、並びに、上述の例は制限的であることを意図されたものではないことが、理解されよう。
【０３２６】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」又は「アルコール部分」は、−ＯＨを指す。
【０３２７】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニル」は、用語「カルボキシ」に包含され、単独で使用されるか又は他の基と関連して使用されて、例えば（アルキル−Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０３２８】
本明細書で使用されるとき、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０３２９】
本明細書で使用されるとき、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０３３０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」又は「アルキルチオ」は、前述で定義されたアルキル基が、酸素原子（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）又は硫黄原子（「アルキルチオ」、例えば−Ｓ−アルキル）を介して分子に結合しているものを指す。
【０３３１】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル（ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【０３３２】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」又は「ニトリル」は、−ＣＮ又は−Ｃ≡Ｎを指す。
【０３３３】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」、及び「アルコキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。
【０３３４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【０３３５】
用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、及び「シアノアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のシアノ基で置換されたものを意味する。いくつかの実施形態において、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【０３３６】
用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、及び「アミノアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアミノ基で置換されたものを意味し、ここにおいてアミノ基は上記で定義された通りである。いくつかの実施形態において、アミノ脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基が１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたものである。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは、構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指し、式中、ＲＸ及びＲＹは独立に、上記で定義された通りである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルキルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルケニルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシは、アルキル基が１つ以上の−ＮＨ２基で置換された−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０３３７】
用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」、及び「ヒドロキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上の−ＯＨ基で置換されたものを意味する。
【０３３８】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」、及び「アルコキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。例えば、「アルコキシアルキル」は、例えば（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、ここにおいてアルキルは上述で定義された通りである。
【０３３９】
用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキルを意味し、ここにおいてアルキルとカルボキシは上述で定義された通りである。
【０３４０】
用語「保護基」（「ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ」及び「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ」）は、本明細書で使用されるとき、複数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は具体的にはすべてを有する：ａ）ある官能基に良好な収率で選択的に付加して、保護された基質を生じ、これが、ｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）良好な収率で試薬によって選択的に除去可能であり、この試薬が、再生され脱保護された官能基を攻撃しない。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また別の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４１】
本明細書で使用されるとき、用語「置換可能な部分」又は「脱離基」は、本明細書で定義される脂肪族基又は芳香族基に伴う基を指し、求核剤による求核攻撃によって置換され得る対象となる。
【０３４２】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス、配座異性体、及び回転異性体）も含むことが意図される。例えば、異性体のうち１つだけが特定的に描かれている場合を除き、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の置換可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【０３４３】
【化４３】
2013545818.tif 000045
【０３４４】
として描かれる置換基は、
【０３４５】
【化４４】
2013545818.tif 000046
【０３４６】
をも表わす。
【０３４７】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【０３４８】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
【０３４９】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素の類似体は、治療の面でも有用であり得る。
【０３５０】
用語「結合」及び「なし（ａｂｓｅｎｔ）」は、基がないことを示すために互換可能に使用される。
【０３５１】
本発明の化合物は、本明細書において、化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されていて、その化学構造と化学名に矛盾がある場合は、化学構造がその化合物の識別を決定する。
【０３５２】
製薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート（Ｃｈｌａｔｒａｔｅｓ）、プロドラッグ、及びその他の誘導体
本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、あるいは適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。
【０３５３】
本明細書で使用されるとき、「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば毒性、刺激、アレルギー反応及び同様のこと）なしに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っている化合物の塩を指す。
【０３５４】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記述される化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。
【０３５５】
本明細書で記述される化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価置換基を含む場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、酸付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用に匹敵する。
【０３５６】
製薬上許容される塩の例として、非毒性の酸付加塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）あるいは有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸）とアミノ基で形成される塩、あるいは例えばイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成される。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【０３５７】
本明細書で記述される化合物がカルボキシ基又は十分に酸性の生物学的等価置換基を含む場合、塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、塩基付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に匹敵する。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。
【０３５８】
塩基付加塩には、製薬上許容される金属及びアミン塩が挙げられる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが挙げられる。通常、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、及び同様物を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは低毒性で医療用途に適合性であることから、医学化学分野にしばしば使用される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン、及び同様物。
【０３５９】
その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本明細書に記述される化合物及びその製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【０３６０】
本発明は、異なる種類の製薬上許容される塩の混合物／組み合わせを含み、並びに、遊離形態の化合物及び製薬上許容される塩の混合物／組み合わせも含むことが、理解されよう。
【０３６１】
本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される溶媒和物（例えば水和物）及びクラスレートも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０３６２】
本明細書で使用されるとき、「製薬上許容される溶媒和物」は、本明細書で記述される化合物の１つに対して、製薬上許容される溶媒分子１つ以上が結合して形成される溶媒和物である。この用語「溶媒和物」には、水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び同様物）が含まれる。
【０３６３】
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。
【０３６４】
本明細書で使用されるとき、用語「クラスレート」は、ゲスト分子（例えば溶媒又は水）をその中に閉じ込めて有する空間（例えばチャンネル）を擁する結晶格子の形態の、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。
【０３６５】
本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０３６６】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」には、本明細書で記述される化合物の製薬上許容される任意のエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩が含まれ、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本明細書で記述される化合物を提供することができるか、あるいはその抑制的な活性がある代謝産物又は残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときにその化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区分（例えば脳又はリンパ系）に対して親化合物の送達を強化するものである。
【０３６７】
本明細書で使用されるとき、別途記載のない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（生体外又は生体内）で加水分解、酸化、又は別の方法で反応して、本明細書に記述される化合物を提供できる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下のそのような反応によって活性化されることがあり、あるいは、未反応の形態で活性を有することがある。本発明で想到されるプロドラッグの例には、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性カルボン酸塩、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸塩の類似物などの、生加水分解性部分を含む、本発明の化合物の類似物又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に記述される化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的に、例えばＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２〜１７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記述されているような、周知の方法を用いて調製することができる。
【０３６８】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６９】
本明細書に記述される化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３７０】
開示される化合物の使用
本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの量を低減（ウイルス力価を低減）するため、及び患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩、又はそのような化合物又はその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。
【０３７１】
一実施形態において、本発明は概ね、構造式Ｉで表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩を、上述において特定されている任意の用途のために使用することに関連する。
【０３７２】
更に別の一実施形態において、本発明は、表１及び２に示す化合物から選択される任意の化合物、及びそれらの製薬上許容される塩を、上記の任意の用途のために使用することを目的とする。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、構造式Ｉで表わされ、その可変部分は、互いに独立に、表１及び２の化合物において示されている通りである。
【０３７４】
更に別の一実施形態において、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩は、生体サンプル内（例えば感染した細胞培養）又は人体内（例えば患者の肺ウイルス力価）においてウイルス力価を低減するのに使用され得る。
【０３７５】
用語「インフルエンザウイルス媒介病状」、「インフルエンザ感染」、又は「インフルエンザ」は、本明細書で使用されるとき、あるインフルエンザウイルスの感染によって引き起こされる疾患を意味するのに互換可能に用いられる。
【０３７６】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類と哺乳類が罹る感染病である。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスであり、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルスの５つの属を含む。Ａ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＡウイルス１種を有し、ウイルスに対する抗体反応に基づき、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３及びＨ１０Ｎ７の異なる血清型に分類することができる。Ｂ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＢウイルス１種を有する。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ほぼヒトのみに感染し、Ａ型インフルエンザほどは広く見られない。Ｃ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＣウイルス１種を有し、これはヒトとブタに感染し、重篤な症状と局地的流行を起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザウイルスは他のタイプほどは広く見られず、通常、子供に軽度の疾患を引き起こすと見られる。
【０３７７】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの特定の実施形態において、Ａ型インフルエンザウイルスはＨ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２又はＨ５Ｎ１である。
【０３７８】
ヒトにおけるインフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳、衰弱、及び全身の不快感である。より重篤な症例では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、特に幼い子供と高齢者では致命的であることがある。インフルエンザはしばしば感冒と混同されるが、インフルエンザはずっと重度の疾患であり、異なるタイプのウイルスで起こる。インフルエンザは、特に小児において悪心と嘔吐を引き起こすことがあるが、これらの症状は無関係の胃腸炎に典型的なものであり、これは時に「ストマックフルー」又は「２４時間フルー」と呼ばれる。
【０３７９】
インフルエンザの症状は、感染から１〜２日後にかなり突然に始まることがある。通常、最初の症状は悪寒又は寒けであるが、発熱も感染初期に多く診られ、体温は３８〜３９℃（約１００〜１０３°Ｆ）の範囲である。多くの人は具合が悪くなり、数日間ベッドに寝た状態になり、身体全体（特に背中と脚）に苦痛と痛みがある。インフルエンザの症状には、身体の痛み（特に関節と喉）、非常な寒けと発熱、疲労感、頭痛、涙目、目・皮膚（特に顔）・口・喉・鼻の発赤、腹痛（小児のＢ型インフルエンザ）が挙げられ得る。インフルエンザの症状は非特異的であり、他の病原体（インフルエンザ様疾患）と重複する。通常、診断を確認するには、臨床検査データが必要である。
【０３８０】
用語「疾患」、「障害」、及び「病状」は、インフルエンザウイルス媒介の医学的又は病理学的状態を指すために本明細書において互換可能に使用され得る。
【０３８１】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」と「患者」は互換可能に使用される。用語「被験者」及び「患者」は、動物（例えばニワトリ、ウズラ若しくはシチメンチョウなどの鳥類、又は哺乳類）を指し、具体的には「哺乳類」には非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウスなど）と霊長類（例えばサル、チンパンジー及びヒト）を指し、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、被験者はヒト以外の動物、例えば家畜（例えばウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ）あるいはペット（例えばイヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）である。好ましい一実施形態では、被験者は「ヒト」である。
【０３８２】
用語「生体サンプル」は、本明細書で使用されるとき、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から採取された生検検体又はその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙若しくはその他の体液又はそれらの抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８３】
本明細書で使用されるとき、「感染多重度」又は「ＭＯＩ」は、感染標的（例えば細胞）に対する感染性病原体（例えばファージ又はウイルス）の比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞群について述べる場合、感染多重度（ＭＯＩ）は、ウェル内に付着した感染性ウイルス粒子の数を、そのウェル中にある標的細胞の数で割ることによって定義される比である。
【０３８４】
本明細書で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」には、ウイルス複製の数量の低減（例えば少なくとも１０％の低減）、及びウイルス複製の完全な阻止（すなわちウイルス複製の数量の１００％低減）の両方が含まれる。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
【０３８５】
インフルエンザウイルスの複製は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって測定することができる。例えば、生体サンプル（例えば感染した細胞培養物）中、あるいはヒト体内中（例えば患者の肺ウイルス力価）のインフルエンザウイルス力価を測定することができる。より具体的には、細胞のアッセイについて、各症例において細胞を生体外で培養し、ウイルスを、試験剤が存在又は存在しない培養物に加え、好適な時間経過後に、ウイルス依存性のエンドポイントを評価する。典型的なアッセイでは、メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）及び標準細胞培養物に適合されたインフルエンザ株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４を使用することができる。本発明に使用することができる細胞アッセイの第１のタイプは、感染した標的細胞の死である細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスに依存するもので、ここにおいてウイルス感染が、細胞リソースの消尽と、最終的な細胞溶解を引き起こす。第１のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェル内にある細胞のうち少ない割合（典型的には１／１０〜１／１０００）を感染させ、ウイルスは４８〜７２時間の間に数回の複製を行い、これを、無感染の対照と比較して、細胞ＡＴＰ成分の減少を用いて細胞死の数量を測定する。本発明に採用できる第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞中のウイルス特有のＲＮＡ分子の複製に依存し、ＲＮＡ濃度は分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接測定される。第２のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェルの中で少数の細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスＲＮＡ成分が測定される。このアッセイは早期（通常１８〜３６時間後）に停止され、すべての標的細胞はこの時点でまだ生存可能である。ウイルスＲＮＡはアッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブに対するハイブリダイゼーションによって定量され、次にレポーター酵素にリンクされた追加プローブとのハイブリダイゼーションによってこの信号が増幅される。
【０３８６】
本明細書で使用されるとき、「ウイルス力価」はウイルス濃度の測定値である。力価試験は、連続希釈を行うことによって、本質的には陽性又は陰性としての評価のみを行う分析手順から、およその定量的情報を取得することができる。力価は、いまだに陽性を呈する最高の希釈係数に対応する。例えば、最初の８連続２倍希釈で陽性値となった場合は、力価が１：２５６と解釈される。具体的な例は、ウイルス力価である。この力価を判定するには、例えば１０−１、１０−２、１０−３、．．．１０−８などのいくつかの希釈が調製される。細胞をいまだに感染させることができる最も低いウイルス濃度が、ウイルス力価である。
【０３８７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療の」及び「治療する」は、治療的処置と予防的処置の両方を指す。例えば、治療的処置には、１つ以上の治療（例えば、本発明の化合物又は組成物などの１つ以上の治療薬）の投与によってもたらされる、インフルエンザウイルス媒介病状の進行、重症度、及び／又は持続期間の低減又は改善、あるいは、インフルエンザウイルス媒介病状の１つ以上の症状（具体的には、１つ以上の認識可能な症状）の改善が挙げられる。具体的な実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介病状の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態において、治療的処置には、例えば認識可能な症状の安定化により物理的に、あるいは物理的パラメーターの安定化により生理学的に、あるいはその両方による、インフルエンザウイルス媒介病状の進行の阻害が挙げられる。他の実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介感染の低減又は安定化が挙げられる。抗ウイルス薬は、症状の重症度を軽減し、具合の悪い日数を短縮するために、すでにインフルエンザに罹っている人々を治療するのに、社会環境条件において使用することができる。
【０３８８】
用語「化学療法」とは、疾患又は病気の治療のために、薬剤（例えば小分子薬剤（「ワクチン」ではなく））を使用することを指す。
【０３８９】
用語「予防」又は「予防的使用」及び「予防的処置」は、本明細書で使用されるとき、病気を治療又は治癒するのではなく、防止する目的で行われる、医療的又は公衆衛生的手順を指す。本明細書で使用されるとき、用語「防止」、「防止の」及び「防止する」は、所与の病状を獲得又は発症するリスクを低減すること、又は、現在具合が悪くなくとも、その病気に罹った人の近くにいた、又は近くにいる可能性がある被験者において、再発又はそのような病状を低減又は阻害することを指す。用語「化学予防法」とは、疾患又は病気の防止のために、薬剤（例えば小分子薬剤（「ワクチン」ではなく））を使用することを指す。
【０３９０】
本明細書で使用されるとき、予防的使用には、アウトブレイクが起こった場合に、重篤なインフルエンザ合併症のハイリスクを有する多くの人々が互いに近距離で居住する場所（例えば病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）で、感染の伝染又は蔓延を防止するために使用することが含まれる。また、インフルエンザに対する保護が必要であるが、ワクチン接種後にも保護が得られない人（例えば免疫系が弱くなっているため）、接種できるワクチンがない人、あるいは副作用のためワクチンを接種できない人への使用も含まれる。更に、ワクチン接種から２週間以内は、ワクチンがまだ無効であるため、その期間の使用も含まれる。予防的使用には更に、インフルエンザの感染の可能性を低減し、その人物に密接に接触するハイリスク者に移さないようにすることを目的として（例えば医療関係者、ナーシングホーム就労者など）、インフルエンザで具合が悪くなっていない、あるいは合併症のハイリスクを有すると見なされない人に対する処置も含まれ得る。
【０３９１】
米国ＣＤＣ（疾病管理センター）によれば、インフルエンザ「アウトブレイク」は、互いに近接している（例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる）一群の人々において、通常のバックグラウンド発生率を超えて、あるいはその母集団にいる任意の被験者がインフルエンザ検査陽性の分析結果となった場合、４８〜７２時間の間に起こる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急激な増加として定義される。任意の試験方法により１症例がインフルエンザと確定された場合、アウトブレイクと見なされる。
【０３９２】
「クラスター」は、互いに近接している（例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる）一群の人々において、４８〜７２時間の間に起こる３症例以上のＡＦＲＩの発生として定義される。
【０３９３】
本明細書で使用されるとき、「発端者」、「第１症例」又は「ゼロ号患者」は、疫学調査の母集団サンプルにおける最初の患者である。一般に、疫学調査でそのような患者を指すのに使用される場合、この語は最初が大文字にはならない（「ゼロ号患者（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）」）。特定の調査に関する報告において、その人の名前の代わりに特定個人を指すのにこの語が使用される場合は、「ゼロ号患者（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）」として最初が大文字になる。科学者らはしばしば、この病気がどのように広がり、アウトブレイクとアウトブレイクの間にこの病気を保持しているのは何であるかを判断するために、この発端者を探す。発端者は、アウトブレイクの存在を示す最初の患者であることに注意すべきである。初期の症例が見つかることがあり、これらは第１、第２、第３などとラベル付けされる。
【０３９４】
一実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染の結果生じる合併症になりやすい素因を有する患者（具体的にはヒト）に対する予防的又は「先制的」方法である。用語「先制的」は、例えば先制的使用、「先制的な」などの表現において本明細書で使用されるときは、「発端者」又は「アウトブレイク」が確認された場合においての、コミュニティ又は母集団の他の者に感染が蔓延するのを防止するための予防的使用のことである。
【０３９５】
別の一実施形態において、本発明の方法は、コミュニティ又は母集団の構成員（特にヒト）に対し、感染の蔓延を防止するための「先制的」手段として適用される。
【０３９６】
本明細書で使用されるとき、「有効量」は、望ましい生物学的反応をもたらすのに十分な量を指す。本発明において、望ましい生物学的反応とは、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を低減すること、又はインフルエンザウイルス感染の重症度、持続時間、進行、又は発症を低減又は改善すること、インフルエンザウイルス感染の進行を防止すること、インフルエンザウイルス感染に伴う症状の再発、進行、発症、又は悪化を防止すること、あるいはインフルエンザ感染に対して使用される他の治療の予防的又は治療的効果を強化又は改善することである。被験者に投与される化合物の正確な量は、投与方法、感染のタイプと重症度、及び被験者の特性（例えば全体的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤に対する耐性）に依存する。当事者は、これら及び他の要素に応じて、適切な用量を決定することができるであろう。他の抗ウイルス薬と同時投与されるとき（例えば抗インフルエンザ薬と同時投与されるとき）、その第２の薬剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに依存する。好適な用量は、認可薬剤に関して既知であり、被験者の病状、治療する病状のタイプ、及び本明細書に記述される化合物が使用される量に応じて、当事者が調節することができる。量が明示されていない場合は、有効量を想定するものとする。例えば、本明細書に記述される化合物は、被験者に対し、治療的又は予防的処置のために、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の用量を投与し得る。
【０３９７】
一般に、用量レジメンは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；  年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び患者の食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；被験者の腎機能及び肝機能；採用される具体的な化合物又は塩、治療の持続時間；具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に従って選択することができる。当事者は、疾患の治療、予防、阻止（完全又は部分的）、又は進行の停止のために必要な、本明細書に記述される化合物の有効量を、容易に決定し処方することができる。
【０３９８】
本明細書に記述される化合物の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、又は約１〜約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり得る。１日当たりの合計量は、１回の用量で投与することができ、あるいは複数回の投与、例えば１日２回（例えば１２時間おき）、１日３回（例えば８時間おき）、又は１日４回（例えば６時間おき）で投与することができる。
【０３９９】
治療的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、例えば症状（例えば鼻づまり、咽頭炎、咳、痛み、疲労感、頭痛、及び悪寒／発汗）の発現から４８時間以内（又は４０時間以内、又は２日未満、又は１．５日未満、又は２４時間以内）に患者に投与することができる。治療的処置は、任意の好適な持続期間、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続することができる。コミュニティでのアウトブレイク中の予防的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、発端者の症状発現から例えば２日以内に患者に投与することができ、任意の好適な持続時間、例えば７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって継続することができる。
【０４００】
本発明には様々なタイプの投与方法を採用することができ、詳細は「投与方法」のセクションに記載されている。
【０４０１】
併用療法
有効量は、本発明の化合物（製薬上許容される塩又は溶媒和物（例えば水和物）を含む）単独で、あるいは追加の好適な治療薬（例えば抗ウイルス薬又はワクチン）と併用して採用する本発明の方法又は医薬組成物で達成することができる。「併用療法」が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第１量と、追加の好適な治療薬（例えば抗ウイルス薬又はワクチン）の第２量とを用いて達成することができる。
【０４０２】
本発明の別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ有効量で（すなわち、それぞれ単独で投与した場合に治療的に有効であり得る量で）投与することができる。別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ単独では治療効果をもたらさない量（治療的投与量以下）でそれぞれ投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は有効量で投与することができ、同時に、追加治療薬は治療的投与量以下で投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は治療的投与量以下で投与することができ、同時に、追加治療薬（例えば好適ながん治療薬）が有効量で投与される。
【０４０３】
本明細書で使用されるとき、「併用」又は「同時投与」は、複数の治療（例えば１つ以上の予防薬及び／又は治療薬）の使用を指すのに、互換可能に使用され得る。この用語の使用は、治療（例えば予防薬及び／又は治療薬）を被験者に投与する順番を制限しない。
【０４０４】
同時投与は、その同時投与の化合物の第１量及び第２量の投与を本質的に同時に行うこと（例えば、第１量と第２量の固定比を有するカプセル又は錠剤などの単一の医薬組成物内で）、あるいは、それぞれ別の複数のカプセル又は錠剤で行うことを包含する。加えて、そのような同時投与は、それぞれの化合物を互いに連続的に使用することも包含する。
【０４０５】
一実施形態において、本発明は、生物学的サンプル又は患者体内においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、又は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて患者体内のインフルエンザウイルス感染を治療又は防止するための、併用療法の方法を目的とする。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明のインフルエンザウイルス複製阻害物質を、抗インフルエンザウイルス活性を呈する抗ウイルス化合物と組み合わせて含むものも含まれる。
【０４０６】
本発明の化合物及び組成物の使用方法には、本発明の化合物又は組成物と化学療法との組み合わせ、又は、本発明の化合物又は組成物と別の抗ウイルス薬及びインフルエンザワクチンのワクチン接種との組み合わせも含まれる。
【０４０７】
同時投与に、本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量の別々の投与が含まれる場合、それらの化合物は、望ましい治療効果をもたらすよう十分に近いタイミングで投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらし得るそれぞれの投与間の時間間隔は、数分〜数時間の範囲であってよく、各化合物の特性（例えば効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期、及び動態学的特性）を考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物と第２の治療薬とは、互いに約２４時間以内、約１６時間以内、約８時間以内、約４時間以内、約１時間以内、又は約３０分以内に、任意の順序で投与することができる。
【０４０８】
より具体的には、第１治療（例えば本発明の化合物などの予防薬又は治療薬）は、第２治療（例えば抗がん剤などの予防薬又は治療薬）の投与の前（例えば５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前）、同時、あるいは後（５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後）に被験者に投与することができる。
【０４０９】
本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量の同時投与の方法は、強化された又は相乗治療効果をもたらすことがあり、ここにおいて、組み合わせた効果は、本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量を別々に投与した場合に得られ得る加算された効果よりも大きくなる。
【０４１０】
本明細書で使用されるとき、用語「相乗」は、本発明の化合物と別の治療（例えば予防薬又は治療薬）の治療の加算された効果よりも効果的であるような組み合わせを指す。併用療法（例えば予防薬又は治療薬の併用）の相乗効果は、１つ以上の治療の使用用量を少なくすること、及び／又は被験者に対するこの治療の投与頻度を少なくすることを可能にする。治療（例えば予防薬又は治療薬）の使用用量を少なくできること、及び／又はその治療の投与頻度を少なくできることによって、疾患の予防、管理又は治療におけるこの治療の効果を損うことなく、その治療の被験者に対する投与に伴う毒性を低減することができる。加えて、相乗効果により、疾患の予防、管理又は治療における薬剤の有効性を改善することが可能になる。最後に、併用療法（例えば予防薬又は治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療の単独使用に伴う有害事象又は望ましくない副作用を回避又は低減し得る。
【０４１１】
本発明の化合物を用いた併用療法が、インフルエンザワクチンとの併用である場合、両方の治療薬を投与することにより、各投与間の期間を長くすることができる（例えば数日間、数週間、又は数ヶ月間）。
【０４１２】
相乗効果の存在は、薬剤相互作用の評価に好適な方法を用いて決定することができる。好適な方法には例えば、シグモイドＥｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ、Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ、Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１））、ロエベ付加（Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）の式（Ｌｏｅｗｅ、Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ、Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６））並びに半数影響の式（Ｃｈｏｕ、Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４））が挙げられる。上記のそれぞれの式に実験データを適用して対応するグラフを生成することが、薬剤併用の効果を評価するのに役立ち得る。上記の式に伴う対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）曲線である。
【０４１３】
本明細書に記述される化合物と併用投与できる具体的な例としては、例えばオセルタミビル（タミフル（登録商標））及びザナミビル（リレンザ（登録商標））などのノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジン（シンメトレル（登録商標））及びリマンタジン（フルマジン（登録商標））などのウイルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００３／０１５７９８号に記述されている、日本のＴｏｙａｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌが開発したＴ−７０５を含む抗ウイルス剤が挙げられる。（Ｒｕｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ、８２：９５〜１０２（２００９）、「Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」も参照のこと。）いくつかの実施形態において、本明細書に記述される化合物は、従来型のインフルエンザワクチンと併用投与することができる。
【０４１４】
医薬組成物
本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物又は製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態のために好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、賦形剤又は担体が挙げられる。
【０４１５】
「有効量」には、「治療的有効量」と「予防的有効量」が含まれる。用語「治療的有効量」は、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルス感染を治療及び／又は軽減するのに有効な量を指す。用語「予防的有効量」は、インフルエンザウイルス感染アウトブレイクを防止する、及び／又はその発生確率又は規模を実質的に低減するのに有効な量を指す。有効量の具体的な例は、「開示される化合物の使用」のセクションに上述されている。
【０４１６】
製薬上許容される担体には、本化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分が含まれ得る。製薬上許容される担体は、生体適合性であるべきであり、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性、あるいは、被験者に投与したときにその他の望ましくない反応又は副作用を生じないものであるべきである。標準の製薬配合技法を採用することができる。
【０４１７】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本明細書に記述される化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、あるいは他の有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。本明細書で使用されるとき、表現「副作用」は、治療（例えば予防薬又は治療薬）の望ましくない有害事象を包含する。副作用は常に望ましくないものであるが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。治療（例えば予防薬又は治療薬）の有害事象は、有害性、又は不快、又はリスクをもたらすものであり得る。副作用には、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃と腸の潰瘍及びびらんを含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性（腎乳頭壊死、慢性間質性腎炎などの病状を含む）、肝毒性（血清中肝臓酵素値の上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、及び貧血）、ドライマウス、金属味、妊娠期間延長、虚弱、傾眠、痛み（筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、めまい、錐体外路系症状、アカシジア、心臓血管障害、及び性的機能不全が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１８】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばｔｗｅｅｎ  ８０（ｔｗｉｎ  ８０）、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定されず、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０４１９】
投与方法
上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。
【０４２０】
経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形状には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水その他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含めることができる。
【０４２１】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０４２２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０４２３】
本明細書に記述される化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさと結晶形状に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物対ポリマーの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
【０４２４】
経直腸及び経膣投与の組成物は具体的に座薬であり、これは、本明細書に記述される化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋、これらは室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出する）と混合することによって調製され得る。
【０４２５】
経口投与用の固体用量形状には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。
【０４２６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｓ）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。
【０４２７】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つ以上の不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形状は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０４２８】
本明細書に記述される化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形状には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮的パッチの使用を想到し、これは体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形状は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０４２９】
本明細書で記述される化合物は、経口、腸管外、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「腸管外」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０４３０】
本明細書に記述される化合物の滅菌注射用形状は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えばオリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形状の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の用量形状の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０４３１】
本明細書に記述される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口用量形状で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０４３２】
あるいは、本明細書に記述される医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、室温では固体であるが直腸温度は液体である（したがって直腸内で融けて薬剤を放出する）好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４３３】
本明細書に記述される医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０４３４】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０４３５】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４３６】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤することができ、あるいは具体的には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むか又は含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０４３７】
この医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入剤によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４３８】
本発明の方法で使用する化合物は、単位用量形状で製剤することができる。用語「単位用量形状」は、治療を受ける被験者の単回用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、この各単位は、望ましい治療効果をもたらすよう計算された活性物質の所定量を含み、所望により好適な製薬用担体を伴う。単位用量形状は、１日１回の用量であってよく、又は１日複数回用量（例えば、１日に約１〜４回以上）の１回分であってもよい。１日複数回の用量が使用される場合、単位用量形状は、各用量で同じであっても異なっていてもよい。
【実施例】
【０４３９】
化合物の調製
本明細書に開示される化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号（２０１０年６月１７日出願）などの当該技術分野において既知の好適な方法によって調製することができる。例えば、表１及び２に示す化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号などの当該技術分野において既知の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。
【０４４０】
化合物の合成及び特性評価の方法
本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の個々の化合物のＮＭＲ及びマススペクトルが、表１及び２にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語ＲＴ（分）は、その化合物についてのＬＣＭＳ保持時間（分単位）を指す。
【０４４１】
中間化合物４の調製
【０４４２】
【化４５】
2013545818.tif 000047
【０４４３】
（ａ）ＣＨＣｌ３；（ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＢｎＯＨ；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；
エンド−テトラヒドロ−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオンの生成（１）
冷たい（０℃）無水マレイン酸（２１０．０ｇ、２１４２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２．３Ｌ）中溶液に、シクロヘキサ−１，３−ジエン（２２４．５ｍＬ、２３５６．０ｍｍｏｌ）を５０分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、２．１ＬのＭｅＯＨを混合物に加え、この混合物を５０℃で１０分間加熱し、次に０℃に冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、４５℃の炉で一晩乾燥させて、２８３ｇの白色固体を得た。結果として得られたエンド（メソ）ディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。
【０４４４】
（＋／−）−トランス−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸の生成（２）
エンド−（＋／−）−テトラヒドロ−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン、１、（７４．５ｇ、４１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合しながらＮａＯＭｅ（７６４．９ｍＬのＭｅＯＨ中２５重量％溶液、３３４５．０ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、白色懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約３００ｍＬのＭｅＯＨを除去した。別のフラスコに、ＨＣｌ（３１５．９ｍＬ、３６．５重量％、３７６３．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの水に入れ、０℃に冷却した。反応混合物をこのＨＣｌ溶液に加え、白色固体が沈殿した。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で３回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、８２ｇの白色固体を得た。
【０４４５】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレートの生成（３）
（＋／−）−トランス−３−メトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸、２、（１００．０ｇ、４７５．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０Ｌ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（１１２．８ｍＬ、５２３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２．９ｍＬ、５２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。ベンジルアルコール（４９．２ｍＬ、４７５．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３日間にわたって加熱したこの混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５００ｇシリカＩＳＣＯカラム）でジクロロメタンを用いて精製し、１１５ｇの油を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ＢｎＯＨを含んでいることを示した（約０．０５当量）。この生成物を更なる精製なしに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０４４６】
（＋／−）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（４）
ラセミトランス−メチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレート（１１５．０ｇ、３６４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５３ｍＬ）の溶液を、４０ｐｓｉ（２７５．８ｋＰａ）の水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。１Ｈ  ＮＭＲが反応の完了とＢｎＯＨの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して６９ｇの油を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．３６−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０４４７】
化合物Ｉ−３５の調製
【０４４８】
【化４６】
2013545818.tif 000048
【０４４９】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）濃Ｈ２ＳＯ４；（ｃ）９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４；（ｄ）Ａｇ２ＣＯ３、ＨＯＡｃ、ＤＭＳＯ、１００℃；（ｅ）Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２０℃（ｆ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、７０℃
（＋／−）メチル−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボキシレートの生成（５）
（＋／−）メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（２．００ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２．２９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．３５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液を、４時間還流させた。ＬＣ／ＭＳにより、目的の生成物のみであることが示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．１５ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６０分、（Ｍ＋Ｈ）３３８．３５。
【０４５０】
（＋／−）３−（５−カルバモイル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（６）：
Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬの１８Ｍ溶液、６３０．０ｍｍｏｌ）に、メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ビリジル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５、（３．１５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、開始物質のエステルが消費されていることが示された。ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．３９分（Ｍ＋Ｈ）３４２．２８。この粗生成物は、更なる精製なしに使用された。
【０４５１】
（＋／−）６−（−３−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸の生成（７）
（＋／−）−３−（５−カルバモイル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、６、の、濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬの１８Ｍ溶液）中溶液を、室温に冷まし、３５ｍＬのＨ２Ｏが入ったフラスコにゆっくりと移した。この反応混合物を加熱し、１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、ここに氷を加えて合計体積２５０ｍＬとした。結果として得られた沈殿を濾過した。この濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．０ｇの生成物を得た。２工程の全収率は６２％であった：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．８４分（Ｍ＋Ｈ）３４３．０７。
【０４５２】
（＋／−）３−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（８）
６−［（２−カルボキシ−３−ビシクロ［２．２．２］オクタニル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸、７、（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を加熱し、１２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。この有機相を、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．３４ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．２２分（Ｍ＋Ｈ）２９９．０７。
【０４５３】
（＋／−）−３−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（１０）
５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−［（６−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、８、（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．５３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ及びＨ２Ｏ中溶液を、窒素で４０分間脱気した。この溶液に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン、パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１２０℃で１時間、加熱及び撹拌した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３００ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝５３．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．４５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．９２分（Ｍ＋Ｈ）５５３．２６。
【０４５４】
（＋／−）３−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−３５）
３−［［３−フルオロ−６−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、１０、（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（０．０９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を７０℃で１．５時間、ＬＣ／ＭＳで反応完了が示されるまで撹拌した。この反応混合物に、ＨＣｌ（０．２７ｍＬの６Ｍ溶液、１．６３ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相にＭｇＳＯ４をを入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．１４分（Ｍ＋Ｈ）３９９．１８。
【０４５５】
化合物Ｉ−２８の調製
【０４５６】
【化４７】
2013545818.tif 000049
【０４５７】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）キラルＳＦＣ分離；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、マイクロ波、１３０℃；（ｄ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、次にＮａＯＨ
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル３−（（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１２）
（＋／−）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（１２．５０ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロ−ピリジン（１１．７０ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１８．４７ｍＬ、１３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した後、８５℃で更に２日間加熱した。白色の沈殿が観察された。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、１３．７ｇの目的生成物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物にＳＦＣ分離を行い、５．３８ｇの目的の（２Ｓ、３Ｓ）エナンチオマーを得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８７分（Ｍ＋Ｈ）３７５．３８。
【０４５８】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１３）
マイクロ波用バイアルに、メチル（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（６−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１２、（１．５５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（１．８９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４３．０６ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（６．１９ｍＬの２Ｍ溶液、１２．３９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液をＮ２で１５分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をこの反応混合物に加え、マイクロ波で３０分間、１３０℃に加熱した。この反応混合物を２層に分け、上層を分離し、振盪して、白色沈殿がすぐに形成された。この混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、３０分間撹拌し、濾過して、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗い、白色固体として目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．９１分（Ｍ＋Ｈ）４４７．５６。
【０４５９】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−２８）
メチル（２Ｓ、３Ｓ）−３−［［３，５−ジフルオロ−６−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１３、（２．３０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＭｅ（５．１６ｍＬの４Ｍ溶液、２０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液で、室温において１時間処理した。次にＮａＯＨ（１０．３３ｍＬの２Ｍ溶液、２０．６６ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この粗生成物溶液を蒸発させ、蒸発中に黄色い沈殿が観察された。この混合物を濾過し、黄色の固体を乾燥させ、次にＥｔ２Ｏで洗って、目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．１９（ｍ、７Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４６分（Ｍ＋Ｈ）４３３．５４。
【０４６０】
化合物Ｉ−３３及びＩ−３４の調製
下記の化合物は、上述と同様にして調製された：
【０４６１】
【化４８】
2013545818.tif 000050
【０４６２】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル３−（（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９１分（Ｍ＋Ｈ）４４７．５６。
【０４６３】
【化４９】
2013545818.tif 000051
【０４６４】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４６分（Ｍ＋Ｈ）４３３．５４。
【０４６５】
化合物Ｉ−３７の調製
【０４６６】
【化５０】
2013545818.tif 000052
【０４６７】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、マイクロ波、１３０℃；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、８５℃
（＋／−）−トランス−メチル３−（（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１５）
（＋／−）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．２５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、８５℃で３日間加熱した。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２１０ｍｇの目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．９５分（Ｍ＋Ｈ）３６２．４２。
【０４６８】
（＋／−）−トランス−メチル３−（（６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１６）
（＋／−）−トランス−メチル３−（（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１５、（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．２８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０２ｍＬの２Ｍ溶液、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波で３０分間、１３０℃で加熱した。ＴＨＦ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３２０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．２２（ｍ、１０Ｈ）。
【０４６９】
（＋／−）−トランス−３−（（６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−３７）
（＋／−）−トランス−メチル３−（（６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１６、（０．０３２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．５ｍＬの２Ｍ溶液、１．０００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、８５℃で一晩加熱した。この反応物をＴＦＡで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、２０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．７０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−１．０５（ｍ、１０Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４１分（Ｍ＋Ｈ）４４９．５。
【０４７０】
ラセミ混合物Ｉ−３７のＳＦＣキラル分離により、個別のエナンチオマー、すなわちＩ−４０（Ｓ、Ｓ）エナンチオマーとＩ−４１（Ｒ、Ｒ）エナンチオマーを得た。
【０４７１】
化合物Ｉ−２９の調製
【０４７２】
【化５１】
2013545818.tif 000053
【０４７３】
（ａ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、マイクロ波、１３０℃；（ｂ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮＭＰ、１４０℃、３日間；（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの生成（１８）
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（２．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７．６２ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６．０ｍＬの２Ｍ溶液、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷ました。アセトニトリル／水（５／１）の混合液をこの反応混合物に加え、３０分間撹拌した。結果として得られた沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗って、白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０４７４】
（＋／−）トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１９）
ラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．４４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１８、（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液を入れた。この反応混合物を１４０℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに使用した。
【０４７５】
（＋／−）トランス−３−（（５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−２９）
粗ラセミトランス−３−［［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートＮＭＰ含有残留物を、ＮａＯＨ（５．９４ｍＬの２Ｍ溶液、１１．８８ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。この溶媒を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、分離した。この水相を酸性化してｐＨ＝７にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．８１分（Ｍ＋Ｈ）４００．５３。
【０４７６】
化合物Ｉ−３６の調製
【０４７７】
【化５２】
2013545818.tif 000054
【０４７８】
（ａ）無水マレイン酸、ベンゼン、１５０℃、１８時間；（ｂ）ナトリウムメトキシド、ＭｅＯＨ、ＲＴ、２４時間；（ｃ）クロロ蟻酸エチル、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ  ０℃、１時間、次にアジ化ナトリウム、Ｈ２Ｏ、０℃、２時間、次にベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）水素、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｅ）６−ブロモ−２，３，５−トリフルオロピリジン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、還流、２日間；（ｆ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸＰｈｏｓ、水／２−メチル−ＴＨＦ、１２０℃、８時間；（ｇ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、８５℃、１２時間。
【０４７９】
（ジ−ｅｘｏ）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］フラン−１，３（３ａＨ）−ジオンの生成（２１）
密封試験管（Ｑチューブ）内で、固体無水マレイン酸（４．７３ｇ、４８．２３ｍｍｏｌ）を、シクロヘプタ−１，３−ジエン（５．００ｇ、５３．１０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この懸濁液を１５０℃で１８時間加熱し、透明な黄色の溶液を得た。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、９．３ｇの目的生成物をオフホワイト固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．１６（ｄｔ、Ｊ＝９．１、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０４８０】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−７−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−カルボン酸の生成（２２）
ナトリウムメトキシド（４０．５ｍＬ、１７６．９ｍｍｏｌ、２５重量％溶液）のメタノール中溶液を、微粉末（ジ−ｅｘｏ）−４，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，８−エタノシクロヘプタ［ｃ］フラン−１，３（３ａＨ）−ジオン、２１、（８．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）に加え、この懸濁液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた懸濁液を室温で激しく２４時間撹拌し、濃い白色の懸濁液を得た。この懸濁液を０℃に冷却した。この冷たい懸濁液を滴下で、氷浴上の濃ＨＣｌ（２２．０ｍＬ、２６５．３ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）での冷水溶液（０℃）に加えた。滴下漏斗をメタノール（２５ｍＬ）で洗い、この溶液を滴下でＨＣｌ溶液に加えた。懸濁液を水（５００ｍＬ）で希釈し、この水相をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、７．５ｇの目的生成物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．２３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．３７（ｍ、６Ｈ）。
【０４８１】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−メチル９−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］−ノン−６−エン−８−カルボキシレートの生成（２３）
クロロ蟻酸エチル（３．３６ｍＬ、３５．１１ｍｍｏｌ）を滴下で、激しく撹拌しながら、０℃のラセミ（ｅｘｏ）−７−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−カルボン酸、２２、（７．５０ｇ、３３．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．３９ｍＬ、４５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。白色の沈殿が形成され、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を０℃で１時間撹拌した。アジ化ナトリウム（７．３９ｇ、１１３．７０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７．７ｇのアジ化物を透明な油として得た。粗アジ化物をベンゼン（８０ｍＬ）に溶かし、２時間還流させた。この溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、濃い油状の中間体イソシアネートを得た。この油をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、ベンジルアルコール（３．９０ｍＬ、３７．６９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１８．６５ｍＬ、１３３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この透明な溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、透明な油状の１０．８ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．２９（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４分（Ｍ＋Ｈ）３３０．１７。
【０４８２】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−メチル−７−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレートの生成（２４）
ラセミ（ｅｘｏ）−メチル−９−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］−ノン−６−エン−８−カルボキシレート、２３（１０．０ｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液を窒素パージし、これにＰｄ／Ｃ（１．６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、湿潤）を加えた。この溶液を室温で１８時間水素添加した（１ａｔｍ）。結果として得られた中実懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをＤＣＭで完全に洗った（３回×５０ｍＬ）。この濾液を減圧下で濃縮し、５．７ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．７７−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．３３（ｍ、１１Ｈ）。
【０４８３】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−メチル−７−（（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレートの生成（２５）
ラセミ−（ｅｘｏ）−メチル−７−アミノビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレート、２４、（１．２５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロ−ピリジン（１．０７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合液中溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（２．２１ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管（Ｑチューブ）に入れ、１３５℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１．１４ｇの油状の目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．６０（ｂｒｍ、１１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．９５分（Ｍ＋Ｈ）３８９．１４。
【０４８４】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−メチル−７−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレートの生成（２６）
５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．２６７ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、ラセミ−（ｅｘｏ）−メチル−７−（（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレート、２５、（０．２５０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ３ＰＯ４（０．５１９ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液を、窒素で３０分間パージした。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０３５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、これをＱチューブに入れて１２０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２７８ｍｇの目的生成物を白色泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．２０（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．４１（ｍ、１６Ｈ）。
【０４８５】
（＋／−）−（ｅｘｏ）−７−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボン酸の生成（Ｉ−３６）
水酸化リチウム水和物（０．１９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ラセミ−（ｅｘｏ）−メチル−７−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボキシレート、２６、（０．２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液を撹拌している中に加えた。この溶液を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷ました。この溶液を減圧下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）を加え、この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿をＥｔＯＡｃ（３回×１０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。固形物を小さなブフナー漏斗に載せ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗った。オフホワイトの固形物を高真空下で乾燥させて、６２ｍｇの目的生成物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．４９（ｍ、１０Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４１分（Ｍ＋Ｈ）４３１．５３。
【０４８６】
化合物Ｉ−３８の調製
【０４８７】
【化５３】
2013545818.tif 000055
【０４８８】
（ａ）ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ、９０℃；（ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、ＭｅＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、８０〜９０℃（ｃ）４Ｎ  ＨＣｌ、ジオキサン−ＣＨ３ＣＮ、７０℃；（ｄ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ、室温。
【０４８９】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３４）
２，６−ジクロロピラジン（０．３４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びメチル（＋／−）−トランス−７−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−８−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液を、７０℃で一晩加熱した。この反応はまだ不完全であり、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗い（２回）、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）で目的生成物を得た。これは次の反応に十分な純度であった：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０４９０】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３５）
脱気された（＋／−）−トランス−メチル−３−（（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３４、（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（２．２０ｍＬ）中溶液、及びＫ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（０．５４ｍＬ）中溶液に、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分間、脱気を続けた。次に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この容器を密封し、１００℃に加熱した。１時間後、この混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１９４ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．３３（ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８８分（Ｍ＋Ｈ）５５０．１４。
【０４９１】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３６）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３５、（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．８８ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ（１．７７ｍＬの４Ｍ溶液、７．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液で処理し、７０℃で６時間加熱した。この反応物を４５℃まで冷まし、この温度に３日間保持した。次に、追加のＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃に加熱し、反応が完了するまで維持した（更に約２０時間）。この混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈した。結果として得られた固体を超音波処理し、濾過して、８１ｍｇの目的生成物をＨＣｌ塩として得た。この物質は次の加水分解工程に進めるのに十分な純度であった：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．６１分（Ｍ＋Ｈ）３９６．１４。
【０４９２】
（＋／−）−トランス−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−３８）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートＨＣｌ塩、３６、（０．０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物を、ＮａＯＨ（０．５０ｍＬの２Ｍ溶液、１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃に温めた。１．７５時間後、ＬＣ−ＭＳの判定により、反応が完了していた。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、水（３ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、再び懸濁させて、もう一度濾過した。この湿潤固形物を減圧下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）３８２．１２。
【０４９３】
化合物Ｉ−３０の調製
【０４９４】
【化５４】
2013545818.tif 000056
【０４９５】
（ａ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１２０℃；（ｂ）ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３９）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボキシレート、５、（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５０ｍＬの２Ｍ溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波に入れ、１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、この混合物をセライト床で濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）で精製して、１２５ｍｇの目的生成物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２１．９、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）５９２．４２。
【０４９６】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（Ｉ−３０）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３９、（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：１、３ｍｌ／１．５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１０ｍＬ、３５重量％）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３０ｍＬの１Ｍ溶液）溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、標題化合物を薄黄色の固体として得た。この精製物を塩酸（１Ｎ、４００μＬ）で再び酸性にし、３０ｍｇの目的生成物を塩酸塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｔｄ、Ｊ＝３５．０、９．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４２４．３３。
【０４９７】
化合物Ｉ−３９の調製
【０４９８】
【化５５】
2013545818.tif 000057
【０４９９】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、９０℃；（ｂ）４Ｍ  ＨＣｌ、ジオキサン−ＣＨ３ＣＮ、７０℃；（ｃ）ＮａＯＨ、ジオキサン−ＭｅＯＨ、ＲＴ。
【０５００】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（４２）
出発物質のスルホン、４１、を、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ−２００８０７９３４６号に記述されている手順に従って調製した。
【０５０１】
２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、４１、（０．２５０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．１２３ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の混合物、並びにジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により、９９ｍｇの目的生成物を得た。この材料は更なる精製なしに脱トシル化工程に用いられた：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．７９分（Ｍ＋Ｈ）６２９．１３。
【０５０２】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（４３）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４２、（０．０９８ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（０．７８５ｍＬの４Ｍ溶液、３．１４０ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣ−ＭＳで反応が完了したと判定されるまで７０℃で加熱した。冷ました反応混合物をアセトニトリルで３回粉砕し、減圧下で乾燥させて、３５ｍｇの目的生成物をＨＣｌ塩として得た。この物質は次の工程に進めるのに十分な純度であった：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．７２分（Ｍ＋Ｈ）４７１．３６。
【０５０３】
（＋／−）−トランス−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−３９）
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート塩酸塩、４３、（０．０３５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ（０．２０ｍＬの２Ｍ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。３６時間後、更にＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）を加え、この混合物を再び一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。溶液をＨＣｌで酸性にし、濃い懸濁液を形成した。この固形物を濾過で分離し、減圧下で乾燥させて、目的生成物をオフホワイト粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）（ＮＭＲは、回転異性体の存在を示した−主な回転異性体）：δ  ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．２４分（Ｍ＋Ｈ）４５７．１２。
【０５０４】
化合物Ｉ−２２の調製
【０５０５】
【化５６】
2013545818.tif 000058
【０５０６】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、アセトニトリル、還流；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）モルホリン−４−カルボニルクロリド、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ（ｆ）キラルＳＦＣ分離
（＋／−）シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの生成（４６）
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シス−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート、４５、（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液を、加熱して一晩還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液で分配した。層を分離し、この水層をＥｔＯＡｃ（２回×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３３０ｍｇの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８６分（Ｍ＋Ｈ）４１２．１８。
【０５０７】
（＋／−）シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの生成（４７）
Ｋ３ＰＯ４（０．３９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、水（１．５ｍＬ）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合液に溶かした。ラセミ−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（６−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート、４６、（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で３０分間パージした。５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２パージを更に１５分続けた。ＸＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、バイアルを密封して、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２３０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３３（ｍ、９Ｈ）、１．２２−０．９８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．１２分（Ｍ＋Ｈ）６６５．９３。
【０５０８】
（＋／−）シス−Ｎ１−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンの生成（４８）
ラセミ−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート、４７、（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。結果として得られた懸濁液を５分間超音波処理し、沈殿を濾過により回収して、１４０ｍｇの目的生成物をオフホワイトの固体として得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、４．１４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−０．９９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．０８分（Ｍ＋Ｈ）５６６．３３。
【０５０９】
（＋／−）−シス−Ｎ−（３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミドの生成（４９）
ラセミ−シス−Ｎ１−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロ−エチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、４８、（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでモルホリン−４−カルボニルクロリド（０．０９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、この有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６１ｍｇの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用された：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．６８分（Ｍ＋Ｈ）６７８．８６。
【０５１０】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミドの生成（Ｉ−２２）
ラセミ−Ｎ−（３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミド、４９、（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（０．１７ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させて１時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２回×４ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物を減圧下で濃縮して、ラセミ混合物としての粗生成物を得た。
【０５１１】
キラルＳＦＣクロマトグラフィー分割を用いたラセミ混合物の分離：２０％  ＭｅＯＨ、８０％  ＣＯ２（１０ｍＬ／分）を用い、個別のエナンチオマーを得た。
【０５１２】
Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−［［３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロ−メチル）−２−ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド（Ｉ−２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．０３（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．８２分（Ｍ＋Ｈ）５２５．０３。
【０５１３】
化合物Ｉ−２２の調製
下記の化合物は、化合物Ｉ−２２の上述の方法と同様に調製することができる：
【０５１４】
【化５７】
2013545818.tif 000059
【０５１５】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．８、１３．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝２６．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．０４（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．９６分（Ｍ＋Ｈ）５０９．５４。
【０５１６】
化合物Ｉ−４２、Ｉ−４５、及びＩ−４６の調製
【０５１７】
【化５８】
2013545818.tif 000060
【０５１８】
（ａ）ＰＯＣｌ３、ＰｈＮＭｅ２；（ｂ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ；（ｃ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、８０℃；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、８０℃
３，５−ジクロロ−１，２，４−トリアジンの生成（５１）
６−アザウラシル（１．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１０．０ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、９０℃で２０分間加熱した。この反応物をヘキサン（２００ｍＬ）で２回抽出し、セライト及び硫酸ナトリウムで濾過した。この有機溶媒を減圧下で蒸発させて、５３０ｍｇの目的化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０５１９】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製（５２）
３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン、５１、（０．７５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）及びラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．９２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、水、食塩水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、５００ｍｇの標題化合物を得た。
【０５２０】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製（５３）
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．３１ｇ  ０．７４ｍｍｏｌ）及びラセミ−トランス−メチル−３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５２、（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ０．１５ｍｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（０．０５ｇ０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素流下で５分間脱気した。次にＫ３ＰＯ４（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をバイアルに入れて密封し、８０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７％  ＭｅＯＨ［２Ｎ］ＮＨ３／ＥｔＯＡｃ）で精製し、５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０５２１】
（＋／−）−３−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の調製（Ｉ−４２）
ラセミ−トランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５３、（０．０５０ｇ０．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、［２Ｎ］ＬｉＯＨ（１．０ｍＬの２Ｎ溶液、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、溶液を食塩水及び水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、５ｍｇの標題化合物ＴＦＡ塩、Ｉ−４２、を、トランス異性体のラセミ混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ、１Ｈ）、１２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ、９Ｈ）。
【０５２２】
キラルＳＦＣクロマトグラフィー分割（２０％  ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）、８０％ＣＯ２）を用いたラセミ混合物の分離により、個別のエナンチオマーＩ−４５及びＩ−４６を得た。
【０５２３】
化合物５６の調製
【０５２４】
【化５９】
2013545818.tif 000061
【０５２５】
（ａ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃；ｉｉ  ＢｎＯＨ、８５℃；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）、水素、ＥｔＯＨ
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｊ．、Ｇｕ、Ｒ．Ｌ．、Ｋｏｂｉｅｒｓｋｉ、Ｍ．Ｅ．、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ−２００２０２４７０５号「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」に記述されている文献手順に従って調製することができる。
【０５２６】
エチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成（５５）
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（１２．２ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。７０℃に冷却した後、ベンジルアルコール（７．７ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃に加熱して一晩置いた。結果として得られた溶液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（２回×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１７（１５．３ｇ、約２５％のベンジルアルコールを含有）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０５２７】
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成（５６）
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート、５５、（１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を排気し、次に室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０５２８】
化合物Ｉ−６及びＩ−１０の調製
【０５２９】
【化６０】
2013545818.tif 000062
【０５３０】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）トリフルオロ酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）１−メチルシクロプロパン−カルボン酸、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２Ｃｌ２
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの生成（５７）
２−メチルスルホニル−４−［１−（ｐ−トリルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−ピロロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、４１、（０．１０１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート（０．０４６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１混合物）中懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗った。この有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配）で精製して、６５ｍｇの目的生成物を薄黄色の固体として得た。
【０５３１】
２−（（（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの生成（５８）
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート、５７、（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１混合液）中溶液を、室温で１時間撹拌した後、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物を、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂にメタノール溶離剤を用いて、遊離塩基に変換した。この濾液を減圧下で濃縮し、５０ｍｇの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用した。
【０５３２】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド（アミド−Ｍｅ−シクロプロピル）（Ｉ−６）及びＮ−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド（シクロプロピルアミド）の生成（Ｉ−１０）
２−（（（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、５８、（０．０７０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．０２０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．０６０ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液で処理した。７０分間室温に置いた後、ＬＣＭＳにより、反応が不完全であることが示された。２．２５時間後、この反応混合物にＤＭＡＰ（触媒）を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗い、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗い、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、次いで食塩水で洗った。この有機相を減圧下で濃縮して、１８６ｍｇの黄橙色の残留物を得た。これをシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配）で精製した。この精製により２つの生成物が得られた。極性の低い（動きの速い）化合物は５１ｍｇの白色固体として得られ、これはＬＣＭＳにより１−メチル−シクロプロピルアミドとして同定された。２番目の生成物（より極性が高く、動きが遅い）はＬＣＭＳによりＭ−１４質量を呈し、シクロプロピルアミドとして同定された。これは、出発試薬に含まれていた不純物のシクロプロパンカルボン酸により得られたものであると推測された。両方の化合物を別々に、次の脱トシル化工程に用いた。
【０５３３】
多い方の生成物をメタノールに溶かし、室温においてＮａ（６２ｍｇ、過剰）で処理した。５分後、ＬＣＭＳにより、目的生成物に完全に変換されていることが示された。この反応混合物を濃縮して乾燥状態にし、次にＥｔＯＡｃと水で希釈した。この有機相を食塩水で洗い、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥させた後、３２ｍｇの固体を得た：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９３分（Ｍ＋Ｈ）４８４．５８。
【０５３４】
少ない方の生成物は、ＭｅＯＨに懸濁させ、Ｎａ金属で処理した。溶かした後、ＬＣＭＳにより生成物が示された。濃縮して乾燥状態にし、次にＥｔＯＡｃと水で希釈した。この有機相を食塩水で洗い、濃縮して、減圧乾燥した後、６ｍｇの固体を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８５分（Ｍ＋Ｈ）４７０．４６。
【０５３５】
【化６１】
2013545818.tif 000063
【０５３６】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２−メトキシアセトアミドの生成（Ｉ−９）
２−［［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］アミノ］−４−［１−（ｐ−トリルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、５８、（０．０８５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のサンプルをＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）及び３滴の２−メトキシアセチルクロリド（０．０１６ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶媒を窒素流下で蒸発させ、結果として得られた残留物をＭｅＯＨに溶かし、Ｎａ金属の小片で処理した。金属が溶けた後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に水とＥｔＯＡｃで分配した。この有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の固体を得た。この粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、１７ｍｇの目的生成物を得た。
【０５３７】
化合物Ｉ−４の調製
【０５３８】
【化６２】
2013545818.tif 000064
【０５３９】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ；（ｂ）５−トリフルオロメチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６４）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、１２０℃；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１３０℃
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサン−カルボキシレートの生成（６３）
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．５６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、５６、（０．６０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥状態にした後、ジクロロメタンに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗った。この生成物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、極性の低い（動きの速い）生成物１９５ｍｇと、より極性の高い（動きの遅い）生成物５４２ｍｇを得、これは目的生成物、６３、であることが判定された。
【０５４０】
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの精製（６５）
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−［（４−クロロ−５−シアノ−ピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、６３、（０．１６５ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６４、（０．２９５ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で処理した。この混合物を１２０℃で２１分間マイクロ波照射した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、２３６ｍｇの目的生成物を得た。
【０５４１】
（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の生成（Ｉ−４）
（１Ｓ、３Ｒ）−エチル−３−（（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート、６５、（０．２２８ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２ｍＬの１Ｎ溶液、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をマイクロ波に入れ、１３０℃で１０分間照射した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮して体積を減らし、３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えて沈殿を生じさせた。これを濾過し、水で洗った。結果として得られた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、濾過し、濃縮して乾燥状態にして、１２９ｍｇのオフホワイト固体を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．０８（Ｍ＋Ｈ）４３１．４７。
【０５４２】
化合物Ｉ−１、Ｉ−３、Ｉ−７、及びＩ−８の調製
下記の化合物は、化合物Ｉ−４の上述の手順と同様に調製することができる：
【０５４３】
【化６３】
2013545818.tif 000065
【０５４４】
（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．０９分（Ｍ＋Ｈ）３９７．４３
【０５４５】
【化６４】
2013545818.tif 000066
【０５４６】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．０８分（Ｍ＋Ｈ）４３１．４２
【０５４７】
【化６５】
2013545818.tif 000067
【０５４８】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．０４分（Ｍ＋Ｈ）３９７．０９
【０５４９】
【化６６】
2013545818.tif 000068
【０５５０】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−（（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．１３分（Ｍ＋Ｈ）４５９．５
化合物Ｉ−１５の調製
【０５５１】
【化６７】
2013545818.tif 000069
【０５５２】
（ａ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、マイクロ波、１３０℃；（ｂ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮＭＰ、９５℃；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＣＤＩ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピロリジン、ＤＭＦ（ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ
５−フルオロ−１−トシル−３−（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの生成（６７）
２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロピリジン（０．７９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）（１．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．６８ｍＬの２Ｍ溶液、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波に入れ３０分間１３０℃で照射した。この有機相を分離し、振盪すると、白色の沈殿が急速に生じた。この溶液をアセトニトリルで希釈し、３０分間撹拌し、濾過し、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗って、白色固体の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．９６分（Ｍ＋Ｈ）４２２．２２。
【０５５３】
（１Ｓ、３Ｒ）−Ｎ１−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンの生成（６８）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート−塩酸、４５、（０．８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−トシル−３−（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６７、（１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封フラスコに入れ、９５℃で２日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗った。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、これを再びＨ２Ｏで洗った。合わせた有機相にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、不純物として５−フルオロ−３−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを含んでおり、更なる精製なしに次の工程で使用した：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．１２分（Ｍ＋Ｈ）６１６．４１。
【０５５４】
この粗生成物（０．４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を再び少量のジクロロメタンに溶かし、撹拌しながら１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を加えた。３０分後、白色固体を濾過し、乾燥Ｅｔ２Ｏで洗って、目的生成物、６８、を得た。これは依然として、不純物５−フルオロ−３−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを含んでいた。この混合物を更なる精製なしに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．１９分（Ｍ＋Ｈ）５１６．４０。
【０５５５】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドの生成（６９）
（１Ｓ、３Ｒ）−Ｎ１−［３，５−ジフルオロ−６−［５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン、６８、（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール（０．０１６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。同じ当量のカルボニルジイミダゾールを更に加え、この反応物を更に２時間撹拌した。ピロリジン（０．００８ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８２分（Ｍ＋Ｈ）６１３．５３。
【０５５６】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドの生成（Ｉ−１５）
粗Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド、６９、を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０．１０ｍＬの２Ｍ溶液、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で６時間加熱した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、トリフルオロ酢酸塩として４ｍｇの目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．９７分（Ｍ＋Ｈ）４５９．００。
【０５５７】
化合物Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−２３、Ｉ−２４、及びＩ−２５の調製
下記の化合物は、化合物Ｉ−１５の上述の手順と同様に調製することができる：
【０５５８】
【化６８】
2013545818.tif 000070
【０５５９】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３、５−ジフルオロピリジン−２−イル）−アミノ）シクロヘキシル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．１０分（Ｍ＋Ｈ）４５５．４９；ＲＴ＝３．１０分。
【０５６０】
【化６９】
2013545818.tif 000071
【０５６１】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３、５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−アミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ  ＲＴ＝２．８７分（Ｍ＋Ｈ）４７７．５７。
【０５６２】
【化７０】
2013545818.tif 000072
【０５６３】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−アミノ）シクロヘキシル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ  ＲＴ＝３．０５分（Ｍ＋Ｈ）４９５．６１。
【０５６４】
【化７１】
2013545818.tif 000073
【０５６５】
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．１２分（Ｍ＋Ｈ）４７３．４７。
【０５６６】
【化７２】
2013545818.tif 000074
【０５６７】
３−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，１−ジメチル尿素
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．８４分（Ｍ＋Ｈ）４３３．４２。
【０５６８】
【化７３】
2013545818.tif 000075
【０５６９】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−アミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ  ＲＴ  ２．３７分（Ｍ＋Ｈ）４７０．４６。
【０５７０】
化合物Ｉ−１２及びＩ−１３の調製
【０５７１】
【化７４】
2013545818.tif 000076
【０５７２】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１２０℃；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）モルホリン−４−カルボニルクロリド、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ；（ｅ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；Ｆ）ＫＯｔＢｕ、Ｈ２Ｏ２、ＤＭＳＯ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの生成（７１）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート、４５、（０．０６４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．０５７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液を、２４時間還流させた。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶かした。この水層をエーテル（１０ｍＬ）で洗い、合わせた有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これは更なる精製なしに使用した：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）３６９．２４。
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの生成（７２）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート、７１、（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中溶液に、炭酸二ナトリウム（０．４０ｍＬの２Ｍ溶液、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を加熱し、３時間還流させた。この反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。この有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、黄色い固体として３６６ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、
１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４５−２．２２（ｍ、１Ｈ）、
２．１３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．２５（ｍ、９Ｈ）、１．２０−０．９０（ｍ、４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１３３．０４、１４２．３７；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）６２３．３２。
【０５７４】
６−（（（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチノニトリルの生成（７３）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−［［６−［５−クロロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．３６７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、３８５ｍｇの薄黄色の固体を得た。これは更なる精製なしに使用された：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）５２３．２５。
【０５７５】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミドの生成（７４）
６−（（（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチノニトリル、７３、（０．０６０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、黄色い固体として５８ｍｇの目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）６３６．３１。
【０５７６】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミドの生成（Ｉ−１２）
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミド、７４、（０．０５８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ナトリウムメトキシド（０．０２１ｍＬのメタノール中３４．３５Ｍ溶液、０．０９１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。室温で１０分間撹拌した後、この反応物をＨＣｌ（０．０７ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で中和し、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。再びＨＣｌで酸性にし、黄色い固体のＨＣｌ塩を得た（３３ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝２６．４、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄｔ、Ｊ＝２４．６、８．２Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ−１３８．３４、−１４５．４５；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４８２．３０。
【０５７７】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミドの生成（Ｉ−１３）
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミド、Ｉ−１２、（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．４００ｍＬの３０重量％、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、次にＫ２ＣＯ３（０．０５０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５℃で一晩加熱した。このＤＭＳＯ溶液を、分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）での精製に直接使用し、ＴＦＡ塩として１０ｍｇの生成物を得た。この塩のメタノール溶液を重炭酸塩カートリッジに通して中和した後、この溶液を塩酸メタノール溶液で再び酸性にし、窒素流下で乾燥させて、塩酸塩として１０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ−１３９．１４、−１３９．３９；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）５００．３４。
【０５７８】
化合物Ｉ−１１、Ｉ−１４、及びＩ−４３の調製
下記の化合物は、化合物Ｉ−１２及びＩ−１３の上述の手順と同様に調製することができる：
【０５７９】
【化７５】
2013545818.tif 000077
【０５８０】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）モルホリン−４−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４９８．２３
【０５８１】
【化７６】
2013545818.tif 000078
【０５８２】
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４８４．２８
【０５８３】
【化７７】
2013545818.tif 000079
【０５８４】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、（Ｍ＋Ｈ）４８４．２９
化合物Ｉ−４４の調製
【０５８５】
【化７８】
2013545818.tif 000080
【０５８６】
（ａ）ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、還流；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２０℃；（ｃ）ｉ．ＨＣｌ、ジオキサン、アセトニトリル、６５℃；ｉｉ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、８５℃
（＋／−）−トランス−メチル−３−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−６−カルボキシレートの生成（７５）
ラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、８５℃で３時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、８３０ｍｇの油状の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．６３（ｍ、７Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４５分（Ｍ＋Ｈ）３３１．２５。
【０５８７】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（４−クロロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（７６）
ラセミトランス−メチル−３−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−６−カルボキシレート、７５、（０．３８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．７２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、窒素流で２０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封試験管内で１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、１８０ｍｇの標題化合物を白色の泡状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．４１（ｍ、１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（６０〜９８％  ＡＣＮ／水７分間（０．９％  ＦＡ）、Ｃ４）ｍ／ｚ  ５８５．０５（Ｍ＋１）保持時間２．７２分。
【０５８８】
（＋／−）−トランス−３−（４−クロロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−４４）
ＨＣｌ（０．７７ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、３．０７ｍｍｏｌ）を、撹拌中のラセミ−トランス−メチル−３−（４−クロロ−６−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、７６、のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を６５℃で３時間時間加熱し、室温に冷ました。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（１０ｍＬ）で洗った。この残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム溶液（１．５ｍＬの２Ｎ溶液、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８５℃で８時間加熱し、室温に冷ました。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％水／ＣＨ３ＣＮ及び水、０．１％  ＴＦＡ、１５分）で精製し、白色泡状の５ｍｇの標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．５２（ｍ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（１０〜９０％  ＡＣＮ／水５分（０．９％  ＦＡ））ｍ／ｚ  ４１７．０９（Ｍ＋１）保持時間３．０３分。
【０５８９】
化合物４５の調製
【０５９０】
【化７９】
2013545818.tif 000081
【０５９１】
（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＮＨ４ＨＣＯ３、ジオキサン；（ｃ）ＢＴＩＢ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ。
【０５９２】
（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の生成（５６）
エチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート（３６．０ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４．０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５．７ｇ、２３５．８ｍｍｏｌ）の水（２１６．０ｍＬ）溶液で処理した。一晩撹拌した後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗い、３Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨを３にした。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０５９３】
この粗生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、最初の結晶収量を得た。濾液をヘプタン（２０ｍＬ）で処理し、３０ｍＬに濃縮し、室温に３時間置いて濾過し、第２の結晶収量を得た。目的生成物の合計量は１４．４ｇであった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、３Ｈ）ａｎｄ  １．４８−０．８８（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９４】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメートの生成（７７）
（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、５６、（１０．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．９ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０．１ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、更に追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。２Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えて反応を止め、１時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濾過し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗い、次に水（８回×５０ｍＬ）及びヘキサン（３回×５０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥させて、白色固体のベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメート（９．１ｇ、９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．５４−０．９７（ｍ、５Ｈ）。
【０５９５】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメートの生成（７８）
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメート、７７、（９．１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合液中に懸濁させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１５．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を止めた。アセトニトリルを蒸発させた後、この酸性水溶液をＥｔＯＡｃ（２回×１５０ｍＬ）で洗った。固体ＫＯＨを加えてｐＨを塩基性に調節し、結果として得られた乳濁液をＥｔＯＡｃ（３回×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．２ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【０５９６】
ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバメートの生成
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート、７８、（２．０４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．４１ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を加え、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的のＢｏｃ保護された中間体を得た。
【０５９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメートの生成（４５）
ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバメート
（１６８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２４ｇ）を加えた。窒素を通した後、この混合物を１ｂａｒ（１００ｋＰａ）水素圧下で撹拌した。ＮＭＲにより、一晩で変換が８０％に達したことが確認された。更に４８時間後、変換が完了した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗った。濾液を濃縮し、最終生成物（１０３ｇ）を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０５９８】
化合物Ｉ−４７及びＩ−４８の調製
化合物Ｉ−４７及びＩ−４８は、上述の化合物Ｉ−１８と同様に調製された。
【０５９９】
【化８０】
2013545818.tif 000082
【０６００】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チオフェン−３−カルボキサミドの生成（Ｉ−４７）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．１７分、（Ｍ＋Ｈ）４７２．２５。
【０６０１】
【化８１】
2013545818.tif 000083
【０６０２】
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チオフェン−３−カルボキサミドの生成（Ｉ−４８）
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．５０分、（Ｍ＋Ｈ）５０６．１７。
【０６０３】
化合物Ｉ−４９の調製
この化合物は、上述の化合物、例えば化合物Ｉ−２８と同様に調製された。
【０６０４】
３−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−４９）
【０６０５】
【化８２】
2013545818.tif 000084
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．２６（ｍ、４Ｈ）。
【０６０７】
化合物Ｉ−５０の調製
【０６０８】
【化８３】
2013545818.tif 000085
【０６０９】
（ａ）（４）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン１１５℃；（ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、ＭｅＴＨＦ−水、７０〜１２０℃；（ｃ）ＨＣｌ（４Ｎ、１，４−ジオキサン中）、アセトニトリル、６０℃；（ｄ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ−メタノール、６０℃。
【０６１０】
（＋／−）−（２，３）−トランス−メチル−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８３）
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．２００ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ラセミ−（２，３）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．１５７ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５０６ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．７５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２流下で脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、１１５℃に加熱して、この黄色い懸濁液を一晩撹拌した。１８時間後、この反応物を室温まで冷ました。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回×２０ｍＬ）。合わせた有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）による精製により、目的生成物を得た（１６５ｍｇ、収率６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、１Ｈ）、１．８０−１．３８（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ勾配：１０〜９０％、ＴＦＡ、５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝３．１４分、（Ｍ＋Ｈ）３１３．０２。
【０６１１】
（＋／−）−（２，３）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８４）
ラセミ−（２，３）−トランス−メチル−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８３、（０．０５０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．０７７ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（０．１１２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の、水（０．２５０ｍＬ）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１．４１６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２流下で５分間脱気した。次に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に３分間脱気した。この容器を密封し、７０℃（サーマル）に加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳにより、かなりの量の出発物質、８３、が依然として存在していることが示された。追加のラセミ−（２，３）−トランス−メチル−３−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃（マイクロ波反応器）で３０分間再加熱した。冷ました二相混合物を分離し、この水層をＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）による精製で、９１ｍｇの目的生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配：１０〜９０％、ＴＦＡ、５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝２．９５分、（Ｍ＋Ｈ）５６７．００。
【０６１２】
（＋／−）−（２，３）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８５）
（＋／−）−（２，３）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８４、（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、ＨＣｌ（０．４０ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を６０℃で６時間加熱した。この溶液を室温に冷まし、一晩撹拌した。この溶液を７０℃に再加熱し、ＬＣ−ＭＳにより変換が完了したと示されるまで２４時間加熱し続けた。次にこの混合物を冷まし、ＭＴＢＥで希釈して、濾過により目的生成物をＨＣｌ塩として分離し、更にＭＴＢＥですすいで、ＨＣｌ塩として３５ｍｇ（収率４７％）の目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．４６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
【０６１３】
（＋／−）−（２，３）−トランス−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−５０）
（＋／−）−（２，３）−トランス−メチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８５、（０．０２８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）中混合物を、ＮａＯＨ（０．２４３ｍＬの２Ｍ溶液、０．４８５ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた透明溶液を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ＨＣｌ水溶液（ｐＨ  ６）で中和し、減圧下で濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。この懸濁液を、少量の水で希釈し、濾過した。結果として得られた固形物を少量の水で何回かすすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、１７ｍｇの目的生成物を白色粉末として得た（収率６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配：１０〜９０％、ＴＦＡ、５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）３９９．０５。
【０６１４】
化合物Ｉ−５１の調製
【０６１５】
【化８４】
2013545818.tif 000086
【０６１６】
ａ）（４）、キサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１２０℃；ｂ）５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９）、ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２０℃；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ。
【０６１７】
（＋／−）−メチル−３−（（５−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８０）
ラセミ−メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４、（０．５５７ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾ二トリル（０．５７０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中溶液に、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（０．０８７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５５ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加圧管に入れ１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、８６０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ勾配：１０〜９０％、蟻酸５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝３．７６分、（Ｍ＋Ｈ）３３７．０２。
【０６１８】
（＋／−）−メチル−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８１）
ラセミ−メチル−３−（５−クロロ−４−シアノ−２−フルオロ−アニリノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８０、（０．４３０ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、９、（０．６３８ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．８１３ｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、窒素流下で４０分間脱気した。Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０７３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、これを加圧管に入れて１２０℃で４５分間加熱した。この水相を除去し、残った有機相をセライトパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、７００ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ勾配：１０〜９０％、蟻酸５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝４．０３分、（Ｍ＋Ｈ）５９１．００。
【０６１９】
（＋／−）−メチル−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（８２）
メチル−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８１、（０．８５０ｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３１１ｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５８０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．６３−１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ勾配：１０〜９０％、蟻酸５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝３．５４分、（Ｍ＋Ｈ）４３６．８９。
【０６２０】
（＋／−）−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−５１）
ラセミ−メチル−３−［４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アニリノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、８２、（０．２２０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０．０８ｍＬの１Ｍ溶液、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱し、１２０℃で２時間撹拌した。この水相を分離し、ｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１５０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．３４（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝４３．２、１９．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ勾配：１０〜９０％、蟻酸５分、Ｃ１８／ＡｃＮ、保持時間＝３．１６分、（Ｍ＋Ｈ）４２３．１９。
【０６２１】
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイは、２つの細胞に基づく方法を用いて実施された：
標準細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ方法の３８４ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはＮｏａｈ、ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．７３：５０〜６０、２００６）の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染で（ＭＯＩ＝約０．００５）、７２時間３７℃で、ＭＤＣＫ細胞を試験化合物及びＡ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４）と一緒に培養し、ＡＴＰ検出（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．）を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する（細胞保護）。例えば約２０μＭ〜１ｎＭの範囲にわたって４つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の４パラメーター曲線適合法を用いて用量−反応曲線を作成し、５０％細胞保護（感染していないウェルの５０％に相当する細胞生存）をもたらす試験化合物濃度が、ＩＣ５０として報告された。
【０６２２】
細胞に基づく第２の抗ウイルスアッセイが開発され、これは、感染細胞中のウイルス固有のＲＮＡ分子の増幅に依存するもので、ＲＮＡレベルは分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）を用いるハイブリダイゼーション法で直接測定される（Ｗａｇａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈ、１０５：１０５〜１１４、２００２）。このアッセイにおいて、９６ウェルのマイクロタイタープレートの中で細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスＲＮＡ成分が測定される。このアッセイは通常１８〜３６時間後、ＣＰＥアッセイより早く停止され、このときすべての標的細胞はまだ生存可能である。キットメーカーの説明書（Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ  １．０、Ｐａｎｏｍｉｃｓ、Ｉｎｃ．）によれば、ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された固有のオリゴヌクレオチドプローブに対するウェル溶解物のハイブリダイゼーションによって定量され、その信号を、レポーター酵素にリンクされた追加プローブでのハイブリダイゼーションによって増幅する。マイナス鎖ウイルスＲＮＡは、コンセンサスＡ型赤血球凝集遺伝子用に設計されたプローブを使用して測定される。細胞とウイルスを含む対照ウェルは、１００％ウイルス複製レベルを定義するのに使用され、抗ウイルス試験化合物の用量−反応曲線は、４パラメーター曲線適合法を用いて分析された。対照ウェルの５０％に等しいウイルスＲＮＡレベルをもたらす試験化合物の濃度が、ＥＣ５０として報告された。
【０６２３】
ウイルス及び細胞培養方法：メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＣＣＬ−３４  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％のウシ胎児培地が付加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。ＣＰＥアッセイでは、アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理により懸濁させ、ウェル当たり細胞１０，０００個を、５０μＬの３８４ウェルプレートのウェルに配分した。アッセイ当日、付着した細胞を、ウシ胎児血清なしで、１μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理トリプシンを含むＤＭＥＭを３回交換して洗った。アッセイは、ウイルス及び試験化合物の３０個のＴＣＩＤ５０追加で開始し、培地には１μｇ／ｍＬ  ＴＰＣＫ処理トリプシンが含まれ、最終体積は５０μＬであった。プレートを、３７℃、加湿下、５％  ＣＯ２雰囲気中で７２時間インキュベーションした。あるいは、細胞は上述のＤＭＥＭ＋ウシ胎児血清中で成長させるが、アッセイ当日にトリプシン処理し、２回洗い、無血清ＥＸ−Ｃｅｌｌ  ＭＤＣＫ細胞培地（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）中に懸濁させ、ウェル当たり細胞２０，０００個を配分した。インキュベーション５時間経過後に、洗浄の必要なしに、これらのウェルをアッセイに使用した。
【０６２４】
インフルエンザウイルス、株Ａ／ＰＲ／８／３４（組織培養採用）はＡＴＣＣ（ＶＲ−１４６９）から取得した。低継代ウイルス株は、標準方法（ＷＨＯ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、２００２）を用いてＭＤＣＫ細胞で調製され、ＴＣＩＤ５０測定は、上述の３８４ウェルＣＰＥアッセイ形式におけるＭＤＣＫ細胞の連続希釈を試験し、カーバ−法を用いて結果を計算した。
【０６２５】
特定の化合物についての平均ＩＣ５０値（全平均）は、表１及び２にまとめられている：
Ａ：ＩＣ５０＜３．３μＭ；及び
Ｂ：ＩＣ５０≧３．３μＭ。
【０６２６】
特定の化合物についての平均ＥＣ５０値（全平均）についても、表１及び２にまとめられている：
Ａ：ＥＣ５０＜３．３μＭ；及び
Ｂ：ＥＣ５０≧３．３μＭ。
【０６２７】
例えば、化合物Ｉ−２８のＩＣ５０及びＥＣ５０値はそれぞれ、０．００５μＭ及び０．００５μＭである。
【０６２８】
表１：本発明の化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータ。
【０６２９】
【表１−０１】
2013545818.tif 000087
【０６３０】
【表１−０２】
2013545818.tif 000088
【０６３１】
【表１−０３】
2013545818.tif 000089
【０６３２】
【表１−０４】
2013545818.tif 000090
【０６３３】
【表１−０５】
2013545818.tif 000091
【０６３４】
【表１−０６】
2013545818.tif 000092
【０６３５】
【表１−０７】
2013545818.tif 000093
【０６３６】
【表１−０８】
2013545818.tif 000094
【０６３７】
【表１−０９】
2013545818.tif 000095
【０６３８】
【表１−１０】
2013545818.tif 000096
【０６３９】
【表１−１１】
2013545818.tif 000097
【０６４０】
【表１−１２】
2013545818.tif 000098
表２：本発明の化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータ。
【０６４１】
【表２−１】
2013545818.tif 000099
【０６４２】
【表２−２】
2013545818.tif 000100
【０６４３】
【表２−３】
2013545818.tif 000101
【０６４４】
【表２−４】
2013545818.tif 000102
インビボアッセイ
有効性研究のため、Ｂａｌｂ／ｃマウス（生後４〜５週）に、５×１０３  ＴＣＩＤ５０を合計５０μＬ、全身麻酔下（ケタミン／キシラジン）で鼻腔内滴下（２５μＬ／鼻孔）によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地（ＤＭＥＭ、合計５０μＬ）を投与した。感染から４８時間後、マウスに３０ｍｇ／ｋｇ、２８日２回、１０日間、化合物Ｉ−２８での治療を開始した。体重及び生存を２１日間にわたって毎日記録される。加えて、全身プレスチモグラフィーをウイルス投与から約３日ごとに実施し、エンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として記録する。合計生存数、ウイルス投与から８日後の体重減少パーセント、及び研究日６／７のＰｅｎｈが記録されている。
【０６４５】
表３．インフルエンザ治療マウスモデル（感染から４８時間後の用量３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回×１０日）
【０６４６】
【表３】
2013545818.tif 000103
１  ８日目の未治療対照の平均体重減少は３０〜３２％である。
２  研究日６日目又は７日目の未治療対照の平均Ｐｅｎｈは２．２〜２．５、及び未感染マウスは約０．３５〜０．４５である。
【０６４７】
本明細書に提示されるすべての参照は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、すべての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用されるものに合致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編「Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ」第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照。
【０６４８】
本発明について、その詳細な説明と共に述べてきたが、上記の説明は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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