(57)【要約】  本発明は、人工関節を骨に固定し、生体分解性マグネシウム合金を含むことを特徴とするインプラントに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工関節を骨に固定するためのものであって、生体分解性マグネシウム合金を含むことを特徴とするインプラント。
【請求項２】
前記インプラントは、スクリュー、ボルト、ピン、釘およびワッシャー（ｗａｓｈｅｒ）からなる群より選択される形態であることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記人工関節は、骨盤関節、膝関節、肩関節、肘関節、手首関節、足首関節、手指関節または足指関節を代替する人工関節であることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記インプラントは、多孔性構造体を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項５】
前記生体分解性マグネシウム合金が、多孔性構造体の気孔に位置することを特徴とする請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式１で表されることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
Ｍｇ−Ａ  ・・・  化学式１
（式中、Ａは、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、クロム（Ｃｒ）、銅（Ｃｕ）、カドミウム（Ｃｄ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、モリブデン（Ｍｄ）、ニオブ（Ｎｂ）、タンタル（Ｔａ）、チタン（Ｔｉ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、珪素（Ｓｉ）、リン（Ｐ）およびセレン（Ｓｅ）からなる群より選択された１種以上である。）
【請求項７】
前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式２で表されることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
ＭｇaＣａbＸc  ・・・  化学式２
（式中、ａ、ｂおよびｃは、各成分のモル比であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１で、０．５≦ａ＜１、０≦ｂ≦０．４、０≦ｃ≦０．４である。ただし、ｂおよびｃの少なくとも１つは０を超過する。ｃが０の場合、Ｃａの含有量は、前記生体分解性マグネシウム合金の総重量に対して５〜３３重量％である。Ｘは、ジルコニウム（Ｚｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニオブ（Ｎｂ）、タンタル（Ｔａ）、チタン（Ｔｉ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、亜鉛（Ｚｎ）、珪素（Ｓｉ）、リン（Ｐ）、ニッケル（Ｎｉ）および鉄（Ｆｅ）の中から選択される１種以上である。）
【請求項８】
前記生体分解性マグネシウム合金は、マグネシウム（Ｍｇ）と、不純物とからなり、前記不純物として、マンガン（Ｍｎ）および、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、および鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種を含み、
前記不純物の含有量が、前記マグネシウム１００重量部に対して０超過１重量部以下であり、
｛鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）及び鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種｝／マンガン（Ｍｎ）は０超過５以下であることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式３で表され、総重量に対して、Ｃａは０超過２３重量％以下；Ｙは０超過１０重量％以下；およびＭｇは残量を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
Ｍｇ−Ｃａ−Ｙ  ・・・  化学式３
（式中、Ｙは、ＭｎまたはＺｎである。）
【請求項１０】
前記インプラントが、骨形成剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記生体分解性マグネシウム合金の表面を、セラミックおよび高分子からなる群より選択される１種以上でコーティングすることを含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、２００９年１２月７日付で韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０−２００９−０１２０３４６号の出願日の利益を主張し、その内容の全ては本明細書に含まれる。
【０００３】
人工関節（例：股関節インプラント、膝関節インプラントなど）は骨に移植後、移植部位周辺の骨組職を成長させる。そして、骨組職の成長により人工関節が骨に固定される。既存の人工関節では、骨組職と人工関節との間の界面力を向上させるために、骨セメントまたはヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ、ＨＡ）をコーティングする方法が用いられている。ここで、骨セメントの場合、手術時に練和して人工関節に接着させる。骨セメントは施術後壊れることがあり、溶出物やパーティクルなどが人工関節の性能と人体に有害な影響を及ぼしかねない。特に、骨セメントのパーティクルが肺血管を塞いで死亡することがあるという報告もある。また、ＨＡの場合、ＨＡが骨との界面力を向上させ、骨とインプラントとが強い結合力を有する。しかし、ＨＡコーティングと人工関節が剥離されるという問題が発生する。
【０００４】
一方、人工関節の骨癒合改善のための固定用インプラントとして、生分解性ポリマーのみからなるスクリューなどが用いられているが、これは、機械的強度が不足し、分解時に不均一に分解されるという問題があった。かかる技術の一例として、特許文献１および特許文献２は、生分解性ポリマーからなる人工関節固定用スクリューを開示した。
【０００５】
また、前記固定用インプラントのほか、特許文献３は、生分解性ポリマーからなる人工関節カップの移動防止器具を用いて人工関節癒合の改善を図ろうとした。
【０００６】
したがって、上述した問題を克服または最小化し、既存の生分解性ポリマーを用いたインプラントに比べて人工関節癒合の改善効果が高いことを目的として、インプラントと骨との結合力を高めようとする多様な手法の開発が必要になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−２５３６６５号公報
【特許文献２】特開２０００−０７０２７８号公報
【特許文献３】特開１９９３−０４９６５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以下のようなインプラントを提供することを目的とする。
ｉ）初期強度が大きく、骨に近い剛性（弾性係数）を有するインプラント。
ii）初期曲げ、抜け強度が骨より高く、人工関節が骨に固定されるまで初期曲げ、抜け強度を維持するインプラント。
iii）人工関節を骨に固定した後、人工関節を骨に固定するインプラントの分解が治癒期間まで初期機械的特性を６０％以上維持するように分解速度制御可能であり、分解は表面から内部に均一に発生し、有毒な組職反応（例：炎症反応）を起こさないインプラント。
iv）インプラント自体およびその分解生成物による副作用がないインプラント。
ｖ）インプラントが骨の内部で分解されて骨に吸収されるとき、骨細胞がインプラントの空き空間に侵入し、最終的にインプラントが骨に代替されるインプラント。
vi）インプラントが周囲の骨に固定され、確実な固定力を得ることができるインプラント。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、人工関節を骨に固定するためのものであって、生体分解性マグネシウム合金を含むインプラントを提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のインプラントは、人工関節を骨に固定し、人工関節と骨との間に初期結合力と界面力を向上させる。本発明のインプラントは、骨と結合した後、インプラントが分解されながら骨生成を誘導する。本発明のインプラントが骨生成を誘導することにより、長期的には人工関節と骨との間の強い結合力を維持させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施形態にかかるインプラントと人工関節を示す図である。
【図２】人工関節に装着された実施例１のインプラント（スクリュータイプ：矢印）を示す写真である。
【図３】実施例２のインプラントをラットの大腿部に植立後、１週目、８週目および１２週目のその切片のＨ＆Ｅ組職染色写真である。
【図４】実施例２のインプラントをラットの大腿部に植立後、１週目、２週目、４週目、８週目および１２週目にＲＮＡを採取し、骨形成と骨の成長指数を示すＡＬＰ（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）およびオステオカルシンの発現を分析したヒストグラムである。
【図５】製造例２の生体分解性マグネシウム合金の表面写真を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１３】
Ｉ．インプラント
本発明のインプラントは、人工関節を骨に固定するためのものであって、生体分解性マグネシウム合金を含む。前記インプラントは、人工関節の施術時、人工関節を骨に固定する役割を果たす。時間が経過すると、前記インプラントが骨の内部で分解されながら骨形成が誘導される。前記インプラントが分解された領域が骨で満たされ、これにより、前記インプラントは、骨と人工関節との接合性を向上させる。このとき、インプラントの分解および骨生成速度は、生体分解性マグネシウム合金の量で調整可能である。
【００１４】
前記インプラントは、人工関節を骨に固定できるものであれば特に限定しないが、スクリュー、ボルト、ピン、釘およびワッシャー（ｗａｓｈｅｒ）からなる群より選択される形態であることが好ましい。ここで、スクリューは、内部にホールがあるカニューレ状スクリューであり得る。前記ワッシャーは、ピンなどの荷重を分散するために用いられる。
【００１５】
前記人工関節も、人体の関節を代替できるものであれば特に限定しないが、骨盤関節、膝関節、肩関節、肘関節、手首関節、足首関節、手指関節および足指関節からなる群より選択されることが好ましい。
【００１６】
前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式１で表されるものであり得る。
Ｍｇ−Ａ  ・・・  化学式１
式中、Ａは、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、クロム（Ｃｒ）、銅（Ｃｕ）、カドミウム（Ｃｄ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、モリブデン（Ｍｄ）、ニオブ（Ｎｂ）、タンタル（Ｔａ）、チタン（Ｔｉ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、珪素（Ｓｉ）、リン（Ｐ）およびセレン（Ｓｅ）からなる群より選択された１種または２種以上である。
【００１７】
より好ましくは、前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式２で表されるものであり得る。
【００１８】
ＭｇaＣａbＸc  ・・・  化学式２
式中、ａ、ｂおよびｃは、各成分のモル比であって、ａ＋ｂ＋ｃ＝１で、０．５≦ａ＜１、０≦ｂ≦０．４、０≦ｃ≦０．４である。ただし、ｂおよびｃの少なくとも１つは０を超過する。ｃが０の場合、Ｃａの含有量は、前記生体分解性マグネシウム合金の総重量に対して５〜３３重量％である。Ｘは、ジルコニウム（Ｚｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニオブ（Ｎｂ）、タンタル（Ｔａ）、チタン（Ｔｉ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、亜鉛（Ｚｎ）、珪素（Ｓｉ）、リン（Ｐ）、ニッケル（Ｎｉ）および鉄（Ｆｅ）の中から選択される１種または２種以上である。
【００１９】
前記Ｘが２種以上でも、Ｘの総和のモル比は、前記ｃの範囲を満足する。前記ＣａおよびＸの含有量が増加するほど、マグネシウム合金の強度が増加し、同時に、生体分解速度が増加する。したがって、本発明のインプラントは、要求される強度および充填金属の消滅速度を考慮して、前記範囲内でＣａおよびＸの量を決定することができる。
【００２０】
前記Ｘにニッケル（Ｎｉ）が含まれるとき、ニッケルは、生体分解性インプラントの毒性を減少させ、腐食速度の制御を容易にする。このとき、ニッケルの含有量は、１００ｐｐｍ以下であることが好ましく、５０ｐｐｍ以下がより好ましい。また、前記Ｘに鉄（Ｆｅ）が含まれるとき、鉄は、マグネシウム合金の腐食速度の増加に非常に大きな影響を及ぼすため、鉄の含有量は、１，０００ｐｐｍ以下であることが好ましく、５００ｐｐｍ以下であることがより好ましい。このとき、鉄の含有量が前記範囲以上含まれると、鉄がマグネシウムに固溶せずに独立した因子として存在し、マグネシウムの腐食速度を増加させる。
【００２１】
前記生体分解性マグネシウム合金は、マグネシウム（Ｍｇ）と、不純物とからなり、前記不純物は、マンガン（Ｍｎ）および、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、および鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種を含み、前記不純物の含有量が、前記マグネシウム１００重量部に対して０超過１重量部以下であり、｛鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種｝／マンガン（Ｍｎ）＝０超過５以下であり得る。
【００２２】
前記｛鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種｝／マンガン（Ｍｎ）＝０超過０．２以下であることが好ましい。前記｛鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、鉄（Ｆｅ）とニッケル（Ｎｉ）との混合物からなる群より選択される１種｝／マンガン（Ｍｎ）が前記範囲を満足すれば、生体内で分解速度が極めて低く制御され、耐食性が向上する。これにより、生体内でインプラントがより長期間存在することができる。
【００２３】
前記不純物としてニッケル（Ｎｉ）とマンガン（Ｍｎ）が含まれるとき、ニッケル（Ｎｉ）が人体のアレルギー反応を引き起こし、純Ｍｇの腐食速度を増加させる。したがって、ニッケルの含有量は、１００ｐｐｍ以下であることがより好ましく、５０ｐｐｍ以下が最も好ましい。
【００２４】
前記生体分解性マグネシウム合金は、下記化学式３で表され、総重量に対して、Ｃａは０超過２３重量％以下；Ｙは０超過１０重量％以下；およびＭｇは残量を含むマグネシウム合金であり得る。
【００２５】
Ｍｇ−Ｃａ−Ｙ  ・・・  化学式３
式中、Ｙは、ＭｎまたはＺｎである。
【００２６】
上記化学式３で表される生体分解性マグネシウム合金が前記範囲を満足すれば、機械的物性および耐食性が同時に向上し、脆性破壊が生じない生体分解性インプラントを提供することができる。
【００２７】
また、上記化学式３で表されるマグネシウム合金は、好ましくは、総重量に対して、前記Ｃａは０超過２３重量％以下、Ｙは０．１〜５重量％、およびＭｇは残量を含むものであり、より好ましくは、前記Ｃａは０超過２３重量％以下、Ｘは０．１〜３重量％、およびＭｇは残量を含むものである。その理由は、万が一発生し得る不純物の副作用を考慮して同一の腐食速度を実現する場合、不純物の含有量が少ないことが有利であるからである。
【００２８】
さらに、本発明の生体分解性インプラントは、前記生体分解性マグネシウム合金；および金属、セラミックスおよび高分子からなる群より選択される１種以上を混合したマグネシウム複合材を含むこともできる。
【００２９】
また、本発明のインプラントに含まれる生体分解性マグネシウム合金は、表面コーティングを行うことができる。表面コーティングを行うと、マグネシウム合金の表面に腐食生成物が生成されるようにして分解速度を遅延させることができる。
【００３０】
前記表面コーティングは、セラミックおよび／または高分子で行うことができる。
【００３１】
まず、セラミックで表面コーティングを行うことを説明する。前記生体分解性マグネシウム合金を生体擬似液や生理食塩水などに浸漬させると、腐食生成物で生体分解性マグネシウム合金の表面をコーティングすることができる。ここで、腐食生成物がセラミックであり、前記セラミックは、酸化マグネシウム、リン酸カルシウムであり得る。そして、腐食生成物で生体分解性マグネシウム合金の表面をコーティングした後、高分子でさらにコーティングすることもできる。前記高分子の種類は、後述する高分子の種類と同じである。
【００３２】
また、生体分解性マグネシウム合金の表面を高分子でコーティングする際に用いる高分子は、当業界で使用されるものであれば特に限定しない。しかし、前記高分子は、ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｄｉｏｘａｎｏｎｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ  Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ−ｃｏ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｅ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）またはこれらの重合体を用いることが好ましい。
【００３３】
本発明のインプラントに含まれるマグネシウム合金は、表面処理を行ったものが好ましい。前記表面処理は、ショットピーニング（ｓｈｏｔ  ｐｅｅｎｉｎｇ）またはサンドブラスティング（ｓａｎｄ  ｂｌａｓｔｉｎｇ）を行うことが好ましい。
【００３４】
前記生体分解性マグネシウム合金は、超音波を適用したものであってもよい。前記生体分解性マグネシウム合金に超音波を適用すると、生体内で腐食速度が増加し、より短い時間内にインプラントが消滅するという利点がある。
【００３５】
本発明の他の実施形態にかかる生体分解性インプラントは、前記生体分解性マグネシウム合金が多孔性構造体をなしてもよく、あるいは、多孔性構造体に前記生体分解性マグネシウム合金が充填されたものであってもよい。
【００３６】
本発明のインプラントは、生体分解性マグネシウム合金のほか、多孔性構造体をさらに含むことができる。
【００３７】
前記多孔性構造体の気孔の大きさは、技術分野における通常の方法を用いて使用分野によって調整可能であるが、２００〜５００μｍであることが好ましい。前記気孔の大きさが前記範囲を満足すれば、栄養分、ミネラルおよびイオンの供給を担う血管が気孔を通過しやすくなる。
【００３８】
前記多孔性構造体の気孔率は、５〜９５％であることが好ましい。ここで、気孔率とは、全体積において気孔の占める体積比を指す。前記気孔率は、適用しようとする対象の要求強度が高い場合、気孔率を低くすることで、多孔性構造体の強度を高めることができる。具体例を挙げると、多孔性構造体が強度の高いタンタルのような金属である場合や、単に損失した骨の空洞（ｃａｖｉｔｙ）を満たす役割を果たす場合、気孔率を高くしても構わない。
【００３９】
前記多孔性構造体が、金属、セラミックおよび高分子からなる群より選択される１種以上であり得る。前記多孔性構造体が金属の場合、チタンまたはチタン合金、コバルト−クロム合金およびステンレスからなる群より選択される１種以上であることが好ましい。前記多孔性構造体がセラミックの場合、リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アルミナ、ジルコニアおよびマグネシアからなる群より選択される１種以上であることが好ましい。前記多孔性構造体が高分子の場合、ポリエチレン、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ：ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ：ＰＧＡ）およびこれらの共重合体であるＰＬＧＡ、ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｄｉｏｘａｎｏｎｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ  Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ−ｃｏ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ｐｏｌｙ（ｅ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびこれらの重合体からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。ここで、多孔性構造体が上述した高分子の場合、生体内で分解可能な酸が発生し、ｐＨが低くなる現象が起きる。このとき、生体分解性マグネシウムで気孔が充填された高分子複合材の場合、マグネシウムが分解されながらｐＨを高める効果があるため、高分子とマグネシウムの分解速度を制御すると、生体内でのｐＨを任意に調整できるという追加の効果も期待することができる。
【００４０】
また、本発明のインプラントは、細胞の付着を助けるか、血管形成、骨形成を誘導したり促進可能な物質をさらに含むこともできる。前記物質の例としては、ＢＭＰ（ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２、ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、その他、ＴＧＦ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−β、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、フィブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）、およびビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）からなる群より選択された１種以上を挙げることができる。
【００４１】
一方、図１は、本発明の一実施形態にかかるインプラントと人工関節を示す図である。
【００４２】
図１を参照すれば、人工関節１０を骨（図示せず）に固定するために、人工関節１０と、本発明の一実施形態にかかるインプラント２０とが結合された形態である。前記インプラント２０はスクリュー形態であるが、これに限定されない。
【００４３】
ＩＩ．インプラントの製造方法
本発明の一実施形態にかかるインプラントの製造方法は、ａ）前記生体分解性マグネシウム合金を提供するステップと、ｂ）前記生体分解性マグネシウム合金を成形するステップとを含むことができる。
【００４４】
前記ａ）ステップは、前記生体分解性マグネシウム合金を溶融させて提供するステップであることが好ましい。より詳細には、前記ａ）ステップは、マグネシウムと反応しないアルゴン（Ａｒ）のような不活性ガス雰囲気または真空雰囲気で前記生体分解性マグネシウムを溶融させて提供するステップであり得る。また、前記ａ）ステップは、低抗体に電気を加えて熱を発生させる抵抗加熱方式、誘導コイルに電流を流して誘導加熱する方式、またはレーザや集束光による方法など、多様な方法を用いて前記マグネシウムを溶融させて提供するステップであり得る。ここで、前記溶融方法のうち、抵抗加熱方式が最も経済的である。前記生体分解性マグネシウム合金の溶融時に不純物がよく混ざるように、溶融合金（以下、溶湯）を撹拌することが好ましい。
【００４５】
本発明の他の実施形態にかかるインプラントが多孔性構造体の気孔に前記生体分解性マグネシウム合金が充填されたものであれば、前記ａ）ステップは、ａ−１）多孔性構造体を用意するステップと、ａ−２）前記多孔性構造体の気孔を前記生体分解性マグネシウム合金で充填させるステップとをさらに含むことができる。
【００４６】
前記ａ−１）ステップにおいて、多孔性構造体は、金属、セラミックおよび高分子からなる群より選択される１種であり得る。
【００４７】
前記多孔性構造体が金属のみを用いて製造される場合、前記ａ−１）ステップは、下記のとおりである。
【００４８】
まず、金属を粉末または線材（ｗｉｒｅ）で製造する。前記粉末または線材で製造された金属を予備成形体（ｇｒｅｅｎ  ｐｒｅｆｏｒｍ）として製造する。前記予備成形体を製造する方法は、焼結法および前記焼結法が変形した方法を用いることができる。
【００４９】
前記焼結法を用いた予備成形体の製造方法は、下記のとおりである。
【００５０】
まず、前記粉末または線材で製造された金属を容器に入れるか、１００ＭＰａ以下の適正な力で押して弱い強度を有するようにし、前記のように弱い強度を有するようになった金属を、前記金属の融点の２／１０〜９／１０の温度に維持させ、粉末または線材同士が結合して機械的強度を有する予備成形体を製造する。
【００５１】
また、前記焼結法が変形した方法を用いた製造方法は、下記のとおりである。
【００５２】
前記粉末または線材で製造した金属をグラファイトのような導電性容器に入れ、導電性容器に高電流を流し、前記粉末または線材で製造された金属の接触部で瞬間的に熱が発生ようにして焼結体を作り、予備成形体を製造する。
【００５３】
前記多孔性構造体が金属および高分子を含んで製造される場合、前記ａ−１）ステップは、下記のとおりである。
【００５４】
まず、金属を粉末または線材（ｗｉｒｅ）で製造する。次に、前記粉末または線材で製造された金属に高分子を混合させ、温度を上昇させる過程において、低温で高分子が分解されて消滅し、高温で粉末または線材で製造された金属が焼結され、適切な機械的強度を有する予備成形体を製造する。このとき、焼結温度、加圧力、高分子と金属との混合比などにより気孔率と焼結体の強度が決定され、必要に応じて、適正な条件を選択することができる。焼結温度は、多孔性構造体の製造に用いられた素材の種類に応じて異なり、一般的に多孔性構造体の融点の１／２〜９／１０程度が好ましい。焼結時に圧力をかけなくても焼結は起きるが、加圧力が高いほど、焼結が速く進行する。ただし、加圧力を高くするほど、装置費用や金型費用などの追加費用がかかるため、適正な圧力を選択することがよい。
【００５５】
また、上述した方法のほか、前記多孔性構造体が金属および高分子を含んで製造される場合、前記ａ−１）ステップは、下記のとおりである。
【００５６】
まず、高分子の表面を、金、白金およびＰｄなどの貴金属でメッキする。その後、高分子を除去し、生体適合性がより良好な金属多孔性構造体を製造することができる。
【００５７】
前記多孔性構造体が水溶性塩と金属を用いて製造される場合、前記ａ−１）ステップは、下記のとおりである。
【００５８】
まず、水溶性塩と金属粉末とを混合して高温成形し、予備成形体を製造する。ここで、前記水溶性塩は、ＮａＮＯ2、ＫＮＯ2、ＮａＮＯ3、ＮａＣｌ、ＣｕＣｌ、ＫＮＯ3、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＫＮＯ3、ＰｂＣｌ2、ＭｇＣｌ2、ＣａＣｌ2およびＢａＣｌ3からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。次に、前記予備成形体を金属粉末融点の２／１０〜９／１０の温度で加圧する。加圧過程において、金属粉末は、原子の移動により互いに結合されて構造体を形成し、水溶性塩が内部に含まれた複合材を形成する。前記複合材を水に浸すと、水溶性塩だけが溶け出して気孔のある金属多孔性構造体が製造される。さらに、金属素材を完全に溶融した後、ガスを発生する発泡剤を注入して金属多孔性構造体を製造することもできる。
【００５９】
前記多孔性構造体が高分子および金属イオンを含む電解液を用いて製造される場合、前記ａ−１）ステップは、下記のとおりである。
【００６０】
まず、多孔性高分子の表面を、金属イオンを含む電解液を用いて金属でメッキする。このとき、前記金属イオンは特に限定しないが、Ｔｉ、Ｃｏ、ＣｒおよびＺｒからなる群より選択される１種以上であることが好ましい。次に、温度を上昇させて高分子を除去すると、多孔性金属構造体を製造することができる。
【００６１】
前記多孔性構造体がセラミックを用いて製造される場合、前記ａ−２）ステップは、下記のとおりである。
【００６２】
まず、セラミック微粉とバインダーポリマー（高分子）とを混合する。前記混合物を、ポリウレタンのような除去可能な素材で作られたフォーム（ｆｏａｍ）材の骨格構造の表面に被せた後、乾燥して、多孔性構造体を作る。その後、温度を上昇させると、結合材高分子の燃焼温度付近で高分子が燃焼して除去され、温度をさらに上昇させると、残りのセラミック同士が互いに焼結され、機械的強度がある多孔性構造体を製造することができる。
【００６３】
ここで、前記セラミック微粉は、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、ジルコニアおよびアルミナからなる群より選択される１種以上であることが好ましい。
【００６４】
前記ａ−１）ステップは、上述した多孔性構造体の製造方法を変形したり組み合わせる方法、または異種素材の一部に適用して内部と外部との気孔率が異なるように制御された多孔性構造体を製造する方法であってもよい。後者の方法では、内部は気孔が少ないかない高密度で、外側は気孔率が高く位置毎の気孔率が異なる多孔性構造体を製造することができる。
【００６５】
前記ａ−２）ステップは、前記生体分解性マグネシウム合金の溶融液に前記多孔性構造体を浸漬させる方法、前記多孔性構造体を固定させ、マグネシウムの溶融液を流して気孔を充填させる方法、および前記２つの方法で外部から１気圧以上の圧力をかけて溶融した前記生体分解性マグネシウムをより容易に多孔性構造体の気孔の間に充填させる方法からなる群より選択される１種を用いることができる。このとき、溶融した生体分解性マグネシウム合金が気孔を充填させている間に凝固しないように多孔性構造体を加熱したり、表面の各種汚染物質を除去し、溶融したマグネシウムが容易に気孔を満たすように誘導することができる。
【００６６】
また、前記ａ−２）ステップは、下記のようなステップであってもよい。より詳細には、まず、マグネシウムを高温で、好ましくは７００℃以上で維持して気化させた後、マグネシウム蒸気が多孔性構造体の気孔の間を通過しながら気孔の表面に蒸着されるようにし、マグネシウムで多孔性構造体の気孔を充填させるステップであり得る。
【００６７】
さらに、前記ａ−２）ステップは、下記のようなステップであってもよい。より詳細には、マグネシウムを含む塩を液体に溶解した後、多孔性構造体をその液体に通過させながら、多孔性構造体の気孔の表面にマグネシウムが吸着されるようにするステップであり得る。
【００６８】
上述した充填方法のほか、他の変形例として、多孔性構造体の気孔をマグネシウム合金で完全に充填させずに一部のみを充填させてもよい。すなわち、多孔性構造体に溶融マグネシウムを充填させた後、マグネシウムが完全に凝固する前に多孔性構造体に高圧ガスを吹き込むか、多孔性構造体を回転させるか、振ると、凝固していないマグネシウムが多孔性構造体から除去され、一部のマグネシウムのみが気孔に残存するようになり、気孔の一部にマグネシウムが含浸された複合材を製造することができる。この場合、多孔性構造体の気孔の位置毎のマグネシウム充填率が異なるように制御可能である。
【００６９】
一方、融点がマグネシウムに比べて低い高分子の場合、多孔性構造体を先に作り、その後、溶融したマグネシウムで気孔を充填させる場合、高分子多孔性構造体が本来の形状を維持することができなくなる。したがって、高分子と生体分解性マグネシウム合金とを含むインプラントは、生体分解性マグネシウム合金粉末と高分子とを体積分率５：９５〜９５：５の範囲で混合した後、摂氏１５０〜５００℃に昇温して１気圧〜１００気圧の範囲で加圧する方法により、生体分解性マグネシウム合金を含むインプラントを製造することが好ましい。前記条件は、高分子多孔性構造体−生体分解性マグネシウム合金を含むインプラントの好ましい製造条件に過ぎず、前記条件以外の条件においても、高分子多孔性構造体−生体分解性マグネシウム合金を含むインプラントが成形されないわけではないので、製造条件の変更により本発明の権利が侵害されるものではない。
【００７０】
上述した金属、セラミックおよび高分子多孔性構造体の製造方法および多孔性構造体の気孔をマグネシウム合金で充填させる方法、生体分解性マグネシウム合金で充填された高分子を含む生体分解性インプラントの製造方法は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲はこれに限定されるものではない。
【００７１】
本発明の他の実施形態にかかるインプラントの製造方法に含まれるｂ）ステップは、前記溶融した生体分解性マグネシウム合金を、冷却方法、押出方法および金属加工方法からなる群より選択される１種以上で成形するステップであり得る。
【００７２】
前記成形後のインプラントの形状は、人工関節を骨に固定可能なものであれば特に限定しないが、スクリュー、ボルト、ピンおよび釘からなる群より選択される形態であることが好ましい。
【００７３】
前記冷却方法は、マグネシウム合金の機械的強度を向上させる目的で利用することができる。より詳細には、前記ａ）ステップでマグネシウムが溶融する場合、溶融したマグネシウムが含まれたるつぼを水に浸漬させる方法を用いることができる。また、前記溶融したマグネシウムを、アルゴンなどの不活性ガスを用いて噴霧する冷却方法を用いることができる。前記噴霧する冷却方法は、はるかに高い速度で冷却され、非常に微細な組職を示すことができる。しかし、小さな大きさでマグネシウムを鋳造する場合、内部に多数の気孔（黒い部分）が形成され得るので、気を付けなければならない。
【００７４】
前記押出方法は、マグネシウムの組職が均一になり、機械的性能を向上させる目的で用いられる。前記押出方法は、３００〜４５０℃で実施されることが好ましい。また、前記マグネシウムの押出は、押出前後の断面積の減少比率（押出比）を１０：１〜３０：１内で行うことができる。押出比が大きくなるほど、押出材の微細組職が均一になり、鋳造時に形成された欠陥が容易に除去されるという利点があるが、この場合、押出装置の容量を増加させることが好ましい。
【００７５】
前記金属加工方法は、当業界において公知の金属加工方法であれば特に限定しない。例えば、最終製品に近い形態に加工された型枠に、上述のように溶融したマグネシウムを注ぎ込んで直接鋳造する方法、棒状や板状などの中間材に製造した後、これを旋盤またはミリング加工する方法、マグネシウム合金を大きな力で加圧鍛造して最終製品の形状に製造する方法などを挙げることができる。
【００７６】
一方、本発明の発明者らは、本発明の生体分解性インプラントを骨の内部に直接挿入した後、前記インプラントが生体分解されると同時に、分解されたインプラント内に骨組職が成長して骨の強度を強化させ、損失した骨組職を修復させることができることを証明した。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例および実験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは本発明を例示するためのものであって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００７８】
＜製造例＞
下記表１に記載された含有量の構成要素を、ステンレス鋼（ＳＵＳ４１０）で製作された内部直径５０ｍｍのるつぼに装入した。次に、るつぼ中の、鉄、ニッケル、マンガン、アルミニウムおよびマグネシウムが空気と接触しないように、るつぼの周囲にアルゴンガスを流しながら、抵抗加熱炉を用いて、るつぼの温度を約７００℃から７５０℃まで上昇させ、鉄、ニッケル、アルミニウム、マンガンおよびマグネシウムを溶融した。溶融した鉄、ニッケル、アルミニウム、マンガンおよびマグネシウムが互いによく混ざるように、るつぼを振とうして撹拌させた。完全に溶融したマグネシウム合金を冷却し、固体状態のマグネシウム合金を製造した。また、冷却時には、マグネシウムの機械的強度を向上させる目的で、るつぼを水（２０℃）に浸漬させ、溶融したマグネシウム合金を急速に冷却させた。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
＜実施例１＞
製造例１の生体分解性マグネシウム合金を粉砕し、平均粒径が５００μｍの粉末（以下、生体分解性マグネシウム合金粉末という）を提供した。
【００８１】
生体分解性マグネシウム合金粉末と生体分解性高分子（ＬＰＬＧ（ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）とを８５：１５の体積比で混合した。その後、２００℃、５気圧で加圧した。そして、加工してスクリュー形態のインプラントを製造した。
【００８２】
図２は、実施例１により製造されたインプラントが装着された人工関節を示す図である。
【００８３】
図２を参照すれば、人工関節（商品名：Ｏｐｔｉｇｅｎ、ユーアンドアイ（株））に装着されたインプラント（矢印）がよく示されている。
【００８４】
＜実施例２＞
製造例１の生体分解性マグネシウム合金を押出し、押出温度は４００℃で、押出前後の断面積の減少比率（押出比）を１５：１に固定した。そして、ラットに植立可能な程度に加工してインプラントを製造した。
【００８５】
試験例１：マグネシウム合金インプラントによる骨形成の組職学的評価
体重２００ｇの雄性ＳＤラットを実験動物として用いた。ラットの大腿骨にインプラントモータで通常の過程どおり植立ホール（ｈｏｌｅ）を形成した。前記実施例２で製造されたインプラントを前記植立ホールに植立した。植立後１週、８週、１２週目にそれぞれラットを犠牲にし、組職学的検査のために電気鋸を用いて骨標本を採取した。採取された骨片を１０％の中性ホルマリンに固定した後、２日間、１０％の硝酸（ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）および１０％のクエン酸ナトリウムに脱灰（ｄｅｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した後、通常の方法により脱水、パラフィン固定して４〜６μｍの標本を製作し、前記標本をヘマトキシリン−エオシンで染色し、光学顕微鏡下で組職学的所見を観察し、これを図３に示した。
【００８６】
図３に示すように、１週目には、実施例２で製造されたマグネシウム合金インプラントロッドの境界が周辺組職と確実に区分されているが、８週目には、骨生成の所見が観察され、１２週目には、新生骨と繊維化組職で満たされていることが観察された。
【００８７】
試験例２：マグネシウム合金インプラントによる骨形成の分子生物学的評価
体重２００ｇの雄性ＳＤラットを実験動物として用い、自己骨（前記ラットの骨盤骨使用、ａ）、前記実施例２のマグネシウム合金インプラント（ｂ）、純マグネシウム（製造会社：Ｔｉｍｍｉｎｃｏ  Ｍｅｔａｌｓ、材料：ＭＰ２１−３１−３１、詳細な組成：９９．９８％ｉｎｇｏｔ、ｃ）、ＡＺ９１（商品名、ｄ）を植立し、植立後１週、２週、４週、８週、１２週目にそれぞれラットを犠牲にしたことを除けば、前記 試験例１と同様に行い、骨標本を採取した。前記骨標本から通常の方法によりｍＲＮＡを採取し、骨形成と骨の成長指数を示すＡＬＰ（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）およびオステオカルシン（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ、ＯＣ）の発現を分析し、図４に示した。
【００８８】
図４に示すように、自己骨（ａ）、純マグネシウム（ｃ）、ＡＺ９１（ｄ）に比べて高いＡＬＰ、オステオカルシン数値を示し、高い骨生成率を示すことが分かった。
【００８９】
前記実験の結果は、本発明のマグネシウム合金インプラントが分解されて骨形成を誘導し、前記分解されたインプラント植立部は、結局、新生骨に置換され、結果的に骨とインプラントとが結合し、長期的にインプラントと骨との間の強い結合力を維持できるという点で、インプラントと骨との接合改善のために使用できることを明らかに示唆するものである。
【００９０】
図５は、製造例２の生体分解性マグネシウム合金の表面写真を示したものである。ここで、上に位置する生体分解性マグネシウム合金は表面処理前であり、下に位置する生体分解性マグネシウム合金は表面処理後である。
【００９１】
図５を参照すれば、表面処理前の製造例２の生体分解性マグネシウム合金は光沢を示し（上）、表面処理後の製造例２の生体分解性マグネシウム合金は光沢がなかった（下）。ここで、表面処理はショットピーニングであった。
【図１】
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【図４】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【国際調査報告】
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