(57)【要約】生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法、及び患者のインフルエンザを治療する方法は、構造式（Ｉ）：2013545817.tif 000092で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含み、ここにおいて構造式（Ｉ）の値は本明細書に記述される通りである。化合物は、構造式（Ｉ）又はその製薬上許容される塩として表わされ、ここにおいて構造式（Ｉ）の値は本明細書に記述される通りである。医薬組成物は、そのような化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む。
2013545817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2013545817.tif 000066
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、若しくはＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２若しくはＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３及びＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は両方とも同時にＮとはならず、
環Ｓは六員芳香環であり、
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環であり、
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、若しくは−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり、
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ）２−、若しくは−ＣＯ２ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基、又はｉｖ）６〜１０員のアリール基若しくは５〜１０員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基若しくは５〜１０員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、又は、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており、並びに
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、若しくはＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ若しくはＪＣであり、
ＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、若しくはＲａ−Ｍからなる群から選択され、
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂ、若しくは
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣ、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環を独立に形成し、並びに
Ｒａは独立に、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基、又は
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基、であり、並びに
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のメチルインスタンスで置換されており、
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって、これは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され、
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
ｐは独立に１、２、３若しくは４であり、並びに
ｋは独立に１、２、３若しくは４であり、並びに
Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。
【請求項２】
Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｓが、
【化２】
2013545817.tif 000067
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｔが所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｔが所望により置換された、単環Ｃ５〜Ｃ８炭素環基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基、Ｉｖ）フェニル基若しくは５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基若しくは５〜６員のヘテロアリール基、又は
所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成しており、若しくは所望により、−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換されている４〜１０員の非芳香スピロ環を形成している、並びに
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ若しくはＪＣであり、
ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換されている４〜１０員の非芳香環を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａは独立に、ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基、ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基、ｖ）又は所望により置換されたフェニル基であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立にＲａ若しくは−Ｈ、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、並びに
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいは所望によりＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、あるいは所望によりＲ’は、Ｒ１及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｂ（Ｏ２）−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−、及び
Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ２）−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−、並びに
Ｙ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｓが、
【化３】
2013545817.tif 000068
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｓが、
【化４】
2013545817.tif 000069
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｔが、
【化５】
2013545817.tif 000070
であり、式中、
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換される５〜１０員の炭素環基であり、又は所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は、独立にかつ所望により５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、並びに
Ｘは０、１又は２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが独立に、ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、５〜６員のヘテロアリール基、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基、又はｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基、であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１、２−Ｙ１−、及び
Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｓが、
【化６】
2013545817.tif 000071
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５が、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、並びに
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員の複素環基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成し、並びに
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが所望によりかつ独立に、更にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、又は、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３が独立に、所望により置換された、架橋炭素環を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｔが、
【化７】
2013545817.tif 000072
であり、式中、
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１４は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、並びに
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑは０、１又は２であり、並びに
ｒは１又は２である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、並びに
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ１−であり、及び
Ｙ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項２６又は２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１が独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は独立に、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、並びに
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、又は
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成している、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ１が独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｔが、
【化８】
2013545817.tif 000073
であり、
式中、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、並びに
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がＨ、又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルであり、並びに
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に−Ｈである、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｑが１である、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｔが、
【化９】
2013545817.tif 000074
から選択され、式中、
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、並びに
環Ａ８〜Ａ１１はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１、２−Ｙ−、及び
Ｙ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、並びに
各環Ａ８〜Ａ１１が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立に−Ｈ又は−ＣＨ３である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑ１が独立に
−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、並びに
Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、若しくは５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐが１又は２であり、並びにｋが１又は２である、請求項１〜１８及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
下記に示される構造、
【化１０】
2013545817.tif 000075
【化１１】
2013545817.tif 000076
のうち任意の１つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項４５】
下記に示される構造、
【化１２】
2013545817.tif 000077
のうち任意の１つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４８】
追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記追加治療薬が、抗ウイルス剤若しくはインフルエンザワクチンから選択される、又はその両方である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法。
【請求項５１】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。
【請求項５２】
構造式（Ｉ）：
【化１３】
2013545817.tif 000078
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
ｉ）化合物Ａ：
【化１４】
2013545817.tif 000079
を化合物（Ｂ）：
【化１５】
2013545817.tif 000080
と反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化１６】
2013545817.tif 000081
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）の可変部分は独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
Ｌ２はハロゲンであり、並びに
Ｇはトリチルである、方法。
【請求項５３】
Ｌ２がＢｒ又はＣｌである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
構造式（Ｉ）：
【化１７】
2013545817.tif 000082
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
ｉ）化合物（Ｋ）又は（Ｌ）：
【化１８】
2013545817.tif 000083
を、化合物（Ｄ）：
【化１９】
2013545817.tif 000084
と反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化２０】
2013545817.tif 000085
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ｋ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）の可変部分は独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
Ｇはトリチルである、方法。
【請求項５５】
構造式（Ｉ）：
【化２１】
2013545817.tif 000086
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
ｉ）化合物（Ｇ）を化合物（Ｄ）：
【化２２】
2013545817.tif 000087
と好適な条件下で反応させて、構造式（ＸＸ）：
【化２３】
2013545817.tif 000088
で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）好適な条件下で構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ｇ）及び（Ｄ）の可変部分はそれぞれ独立に、請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
Ｌ１はハロゲンであり、並びに
Ｇはトリチルである、方法。
【請求項５６】
Ｌ１がＢｒ又はＣｌである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
構造式（ＸＸ）：
【化２４】
2013545817.tif 000089
で表わされる化合物であって、構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に請求項１〜４５のいずれか一項で定義されている通りであり、及び
Ｇはトリチルである、方法。
【請求項５８】
下記の構造式、
【化２５】
2013545817.tif 000090
のうち任意の１つで表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Ｔｒはトリチルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
下記の構造式、
【化２６】
2013545817.tif 000091
のうち任意の１つで表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Ｔｒはトリチルである、請求項５７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法に基づき、米国特許仮出願第６１／５２７，２７６号（２０１１年８月２５日出願）「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ  ＶＩＲＵＳＥＳ  ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ」、及び同第６１／４２３，９２５号（２０１０年１２月１６日出願）「ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＮＦＬＵＥＮＺＡ  ＶＩＲＵＳＥＳ  ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ」に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは季節性流行病として世界中に広がっており、年間何十万人、大流行の年には年間何百万人もの死亡者をもたらす。例えば、２０世紀には３回のインフルエンザ大流行があり、何千万人もの人々が死亡した。これらの大流行はそれぞれ、ヒトにおける新しいウイルス株の出現によるものであった。しばしば、このような新しい株は既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトへと広がることによって生じる。
【０００３】
インフルエンザは主に、感染者が咳又はくしゃみをしたときに生じる、ウイルスを載せた大きな液滴を介してヒトからヒトへと伝染する。このような大きな液滴は、感染者の近く（例えば約１．８３メートル（約６フィート）以内）にいて影響を受けやすい人の、上気道の粘膜表面に付着する。伝染は、上気道分泌物との直接的又は間接的接触によっても起こり得る（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れ、その後目、鼻又は口に触れるなど）。成人は、症状が出る１日前から、症状開始後約５日までの期間、他の人にインフルエンザを感染させる能力を有し得る。幼い子供及び免疫系が弱っている人の場合は、症状発症後１０日間以上、感染性であり得る。
【０００４】
インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスであり、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルスの５つの属を含む。
【０００５】
Ａ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＡウイルス１種を有する。野生の水鳥は、幅広い種類のＡ型インフルエンザウイルスの、自然界における宿主である。野生の水鳥は、幅広い種類のＡ型インフルエンザウイルスの、自然界における宿主である。ウイルスは時折、他の種に伝染して、家禽に破壊的なアウトブレイクを引き起こすことがあり、また、ヒトインフルエンザ大流行を発生させることがある。Ａ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプの中で最も毒性の強いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす。Ａ型インフルエンザウイルスは、これらのウイルスに対する抗体に基づいて、様々な血清型に細分することができる。ヒトで確認されている血清型は、ヒト大流行死亡者数の多い順に、Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年アジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年香港かぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年インフルエンザシーズンの大流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（稀な人獣共通伝染病の可能性を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトとブタの風土病）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３及びＨ１０Ｎ７である。
【０００６】
Ｂ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＢウイルス１種を有する。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ほぼヒトのみに感染し、Ａ型インフルエンザほどは広く見られない。Ｂ型インフルエンザに罹ることが知られている他の動物は、アザラシのみである。このタイプのインフルエンザの突然変異速度はＡ型に比べ２〜３倍遅く、したがって遺伝子多様性が少なく、１種類のＢ型インフルエンザ血清型のみである。この抗原性多様性の欠如の結果、Ｂ型インフルエンザに対するある程度の免疫は通常、早い年齢段階で獲得される。しかしながら、Ｂ型インフルエンザも突然変異するため、永続する免疫は不可能である。抗原変化の速度が遅く、更に宿主の範囲が限られている（種間の抗原移行が阻害される）ことから、Ｂ型インフルエンザの大流行は起こらないことが確実である。
【０００７】
Ｃ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＣウイルス１種を有し、これはヒトとブタに感染し、重篤な症状と局地的流行を起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザは他のタイプほどは広く見られず、通常、子供に軽度の疾患を引き起こすと見られる。
【０００８】
Ａ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルスは、構造が非常に類似している。ウイルス粒子は直径８０〜１２０ナノメートルで、通常ほぼ球形であるが、糸状形態も生じることがある。ウイルスのゲノムは通常、１本の核酸ではなく、７本又は８本のセグメントに分かれたネガティブセンスＲＮＡを含む。Ａ型インフルエンザゲノムは、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２及びＰＢ２の、１１種のタンパク質をコード化している。
【０００９】
ＨＡ及びＮＡは、ウイルス粒子外側の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスの標的細胞に対する結合とウイルスゲノムの標的細胞への侵入を媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟ウイルス粒子を繋いでいる糖を開裂させることによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関与している。このことから、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬の標的となっている。更にこれらは、抗体が形成される対象となる抗原である。Ａ型インフルエンザウイルスは、例えばＨ５Ｎ１におけるＨとＮの区別（上述参照）に基づいて形成されるＨＡ及びＮＡに対する抗体反応に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１０】
インフルエンザは、生産性の喪失及び伴う医療による直接的コストと、予防手段の間接的コストを生じる。米国においては、インフルエンザは年間で合計１００億米国ドル超のコストを生じており、また将来大流行が起こった場合の直接的及び間接的コストは何千億米国ドルにもなり得ると推算されている。予防コストも高価である。世界中の政府がＨ５Ｎ１鳥インフルエンザ大流行の可能性に対する準備と計画として、薬剤とワクチンの購入、非常事態訓練の開発、及び国境管理強化の戦略のためのコストに何十億米国ドルも費やしている。
【００１１】
現在のインフルエンザ治療オプションには、ワクチン接種、並びに、抗ウイルス薬による化学療法又は化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いた、インフルエンザに対抗するワクチン接種はしばしば、子供及び高齢者、若しくはぜんそく、糖尿病、又は心臓疾患を有する人々などのハイリスク群に推奨されている。しかしながら、ワクチン接種を受けても、インフルエンザに罹る可能性がある。ワクチンは毎シーズン、２、３種の特定のインフルエンザ株に対して処方し直されるが、そのシーズンに世界中の人々を感染させる活性をもつすべての株を含めることは不可能である。季節的流行に対応するのに必要な何百万人分もの用量をメーカーが配合し製造するには約６ヶ月かかる。時にはその間に、新しい若しくは見逃していた株が蔓延し、ワクチン接種を受けた人をも感染させる（例えば２００３〜２００４年インフルエンザシーズンのＨ３Ｎ２  Ｆｕｊｉａｎインフルエンザによるもの）。ワクチンは、有効になるまで約２週間かかるため、ワクチン接種を受けても、その防止対象となっているまさにそのウイルス株に、ワクチン接種の直前に感染して病気になる可能性もある。
【００１２】
更に、これらインフルエンザワクチンの効果は一定ではない。ウイルスの突然変異率が高いため、個々のインフルエンザワクチンは通常、２、３年程度の保護しか提供しない。インフルエンザウイルスは時間経過と共に急速に変化し、異なる株が主流となるため、ある年のために処方されたワクチンは、翌年には無効である可能性がある。
【００１３】
また、ＲＮＡプルーフリーディング酵素が欠如しているため、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、約１００００個のヌクレオチドにつき１箇所のヌクレオチド挿入エラーを生じ、これはほぼインフルエンザｖＲＮＡの長さである。これにより、新たに生じるインフルエンザウイルスのほぼすべてが変異体−抗原ドリフトである。ゲノムが８本の別々のｖＲＮＡセグメントに分離していることで、複数のウイルス系列が単一細胞に感染している場合に、ｖＲＮＡの混合又は遺伝子再集合が可能になる。この結果、ウイルス遺伝子において急速な変化が生じ、これにより抗原シフトが形成され、ウイルスが新しい宿主種を感染させることが可能になり、防御免疫を急速に打ち負かすことが可能になる。
【００１４】
抗ウイルス薬は、インフルエンザの治療にも使用することができ、ノイラミニダーゼ阻害剤は特に効果的であるが、ウイルスは標準の抗ウイルス薬に対する耐性を獲得することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
よって、例えば治療ウィンドウを拡大し、及び／又はウイルス力価に対する感受性を低減するような、インフルエンザ感染を治療するための薬剤に対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は全般に、インフルエンザの治療方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減する方法、そのような方法に採用可能な化合物及び組成物に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2013545817.tif 000003
【００１９】
で表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩を目的とし、式中、
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２又はＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３とＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は同時にＮとはならず；
環Ｓは六員芳香環であり、
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環であり、
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ２）−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−，−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ２）−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基、又はｉｖ）６〜１０員のアリール基若しくは５〜１０員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基若しくは５〜１０員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、又は、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており、並びに
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり、
ＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、又はＲａ−Ｍからなる群から選択され、
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣ、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環を独立に形成し、並びに
Ｒａは独立に、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基、又は
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基、であり、並びに
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のメチルインスタンスで置換されており、
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって、これは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され、
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
ｐは独立に１、２、３若しくは４であり、並びに
ｋは独立に１、２、３若しくは４であり、並びに
Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ｐは独立に１又は２であり、ｋは独立に１又は２である。
【００２１】
別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩）と、製薬上許容される担体、補助剤、若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を目的とする。
【００２２】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩）の有効量を、生物学的サンプル若しくは患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法を目的とする。
【００２３】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩）の有効量を、生物学的サンプル若しくは患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法を目的とする。
【００２４】
更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物（例えば、構造式（Ｉ）で表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩）の有効量を、患者に投与する工程を含む、そのような患者におけるインフルエンザの治療方法を目的とする。
【００２５】
本発明はまた、生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、又は患者におけるインフルエンザを治療するための、本明細書に記述される化合物の使用を提供する。
【００２６】
更に本明細書では、患者におけるインフルエンザを治療するため、生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、又は生物学的サンプル若しくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための、薬剤の製造に、本明細書に記述される化合物を利用することが提供される。
【００２７】
本明細書では、構造式（ＸＸ）：
【００２８】
【化２】
2013545817.tif 000004
【００２９】
で表わされる化合物、又はこの製薬として許容される塩が提供され、特定の理論に束縛されるものではないが、構造式（ＸＸ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の合成に使用することができる。構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述される通りであり、Ｇはトリチル（Ｔｒ）（すなわちＣ（Ｐｈ）３で、式中Ｐｈはフェニル）である。
【００３０】
本発明は更に、構造式（Ｉ）で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法を提供する。一実施形態において、この方法は：ｉ）化合物Ａ：
【００３１】
【化３】
2013545817.tif 000005
【００３２】
を化合物（Ｂ）：
【００３３】
【化４】
2013545817.tif 000006
【００３４】
と反応させて、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程とを含み、ここにおいて、構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）の可変部分、並びに化合物（Ａ）及び（Ｂ）はそれぞれ独立に、本明細書で記述される通りであり、Ｌ２はハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は：ｉ）化合物（Ｋ）：
【００３５】
【化５】
2013545817.tif 000007
【００３６】
又は（Ｌ）：
【００３７】
【化６】
2013545817.tif 000008
【００３８】
を、好適な条件下で化合物（Ｄ）：
【００３９】
【化７】
2013545817.tif 000009
【００４０】
と反応させて、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を形成する工程と、
ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護して、構造式（Ｉ）の化合物を構成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）、並びに化合物（Ｋ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）のの可変部分はそれぞれ独立に、本明細書で記述される通りであり、Ｇはトリチルである。別の一実施形態において、この方法は：ｉ）化合物（Ｇ）と化合物（Ｄ）：
【００４１】
【化８】
2013545817.tif 000010
【００４２】
を好適な条件下で反応させて、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を形成する工程と、ｉｉ）構造式（ＸＸ）の化合物のＧ基を好適な条件下で脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程とを含み、ここにおいて構造式（Ｉ）及び（ＸＸ）並びに化合物（Ｇ）及び（Ｄ）はそれぞれ独立に、本明細書で記述される通りであり、Ｌ１はハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトリチルである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の化合物は、請求項に記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩のうち任意の１つによって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１に示されている化学式、又はこの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表２に示されている化学式、又はこの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表１に示す化学式で表わされる通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表２に示す化学式で表わされる通りである。
【００４４】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群は次の通りである：
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族で、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されている。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロアルキルである。より典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、又は−ＣＨ３である。より典型的に、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＣＦ３である。更により典型的に、Ｘは−Ｆ又は−Ｃｌである。
【００４５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４はそれぞれ独立にＣＲ２又はＮであり、ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４には最高３つまでのＮが選択され、かつＺ３とＺ４が両方ともＣＲ２である場合、Ｚ１とＺ２は両方とも同時にＮとはならない。一態様において、Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮである。
【００４６】
環Ｓは六員芳香環である。典型的な環Ｓの例には：
【００４７】
【化９】
2013545817.tif 000011
【００４８】
が挙げられる。
【００４９】
より典型的な環Ｓの例には：
【００５０】
【化１０】
2013545817.tif 000012
【００５１】
が挙げられる。
【００５２】
環Ｓの具体的な例には：
【００５３】
【化１１】
2013545817.tif 000013
【００５４】
が挙げられる。
【００５５】
環ＴはＣ３〜Ｃ１０炭素環で、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換されている。一態様において、環Ｔは、所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である。別の一態様において、環Ｔは、所望により置換された、単環式Ｃ５〜Ｃ８の炭素環基である。環Ｔの具体的な一例には
【００５６】
【化１２】
2013545817.tif 000014
【００５７】
が挙げられ、式中、ｘは０、１、又は２である。典型的な環Ｔの例には：
【００５８】
【化１３】
2013545817.tif 000015
【００５９】
が挙げられ、式中、ｑは０、１又は２であり、かつ
ｒは１又は２である。
【００６０】
追加の典型的な環Ｔの例には：
【００６１】
【化１４】
2013545817.tif 000016
【００６２】
が挙げられる。
【００６３】
更に典型的な環Ｔの例には：
【００６４】
【化１５】
2013545817.tif 000017
【００６５】
が挙げられ、式中、ｑは０、１又は２であり、かつ
ｒは１又は２である。
【００６６】
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換される５〜１０員の炭素環基であり、又は、所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により、５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換される。一態様において、環Ａは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され、又は、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の一態様において、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。
【００６７】
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。典型的に、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６８】
環Ａ８〜Ａ１１はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６９】
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。より典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１，２−Ｙ１−である。Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。更により典型的に、Ｑ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。更により典型的に、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｑ１の具体的な例には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
【００７０】
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である。典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｂ（Ｏ）２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は−ＣＯ２ＳＯ２−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。より典型的に、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｙ１の具体的な例には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
【００７１】
Ｒ１は：ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環基若しくは４〜１０員の複素環基、又はｉｖ）６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されている６〜１０員のアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基、又は、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されており、又は、
所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換されており、並びに
Ｑ１−Ｒ１は、環Ｓに結合している−ＮＨ基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。
【００７２】
一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基若しくは５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基若しくは５〜６員のヘテロアリール基、又は所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成し、又は所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換されている４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成する。
【００７３】
別の一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基、又は所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。
【００７４】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員の複素環基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基、又は所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成し、並びに
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７５】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、−Ｈ、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、例えば−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００７６】
更に別の一態様において、Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、若しくは５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、又は所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成する。
【００７７】
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族で、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されている。典型的に、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。より典型的に、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。
【００７８】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。典型的に、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より典型的に、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００７９】
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルで、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。典型的に、Ｒ１５は−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より典型的に、Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８０】
一態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５は、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８１】
別の一態様において、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、かつＲ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８２】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルで、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたものである。典型的に、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００８３】
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣであり、かつＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｍ、Ｒａ、又はＲａ−Ｍからなる群から選択される。所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ４で置換された４〜１０員環（例えば５〜７員又は５〜６員）を形成する。
【００８４】
Ｍは独立に、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲｂ）、−ＯＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
−ＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−ＮＲＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲＳＯ２ＮＲｃＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｂ及び−ＣＯ２ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される。
【００８５】
典型的に、ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、
−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、又は、２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換されている４〜１０員の非芳香環を形成する。
【００８６】
一態様において、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を形成する。
【００８７】
典型的に、ＪＡは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここにおいて前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。所望により、２つのＪＡが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００８８】
典型的に、ＪＢとＪＣはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。所望により、２つのＪＢと２つのＪＣが独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００８９】
典型的に、ＪＴは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。より典型的に、ＪＴは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。所望により、２つのＪＴが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された４〜１０員（又は５〜７員、又は５〜６員）環を形成する。
【００９０】
典型的に、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣで形成された環は独立に、所望により置換された、例えば炭素環又は複素環などの非芳香環である。より典型的に、この環は所望により置換された炭素環である。
【００９１】
Ｒａは独立に：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、４〜８員の複素環基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている）、５〜１０員のヘテロアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）、及び６〜１０員のアリール基（所望により１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、
ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基、若しくは４〜８員の複素環基、又は
ｉｉｉ）５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ３で置換されている５〜１０員のヘテロアリール基、若しくは６〜１０員のアリール基、であり、並びに
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望によりＲｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により１つ以上のインスタンスのＪ２で置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成する。
【００９２】
一態様において、Ｒａは独立に、ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基、ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基、ｖ）又は、所望により置換されたフェニル基であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成する。
【００９３】
別の一態様において、Ｒａは独立に、ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、４〜８員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基、又はｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基、であり、並びに
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００９４】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望により１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒｔ及びＲｓは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、１つ以上のメチルインスタンスで置換されている。典型的に、Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。より典型的に、Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９５】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであって、これは所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪ１で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は所望により、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、４〜８員の複素環基を形成し、これは所望により、１つ以上のインスタンスのＪ２で置換されている。典型的に、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に−Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、又は所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。より典型的に、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に−Ｈ又は−ＣＨ３であり、又は所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。
【００９６】
各Ｊ１は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びフェニルからなる群から選択され、
各Ｊ２は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｊ３及びＪ４は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。
【００９７】
各ｐは独立に１、２、３又は４であり、各ｋは独立に１、２、３又は４である。典型的に、各ｐ及びｋは独立に、１又は２である。
【００９８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４のうち少なくとも１つがＮであり、Ｚ１とＺ４が両方ともＮである場合はＺ２とＺ３がそれぞれ独立にＣＲ２であり、又はＺ１がＮでかつＺ２、Ｚ３及びＺ４がそれぞれ独立にＣＲ２である場合はＲ２の少なくとも１つが−Ｈ以外である。典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３が挙げられる。より典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３が挙げられる。より典型的に、Ｒ２の非Ｈの値としては、−Ｆ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３が挙げられる。
【００９９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１００】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３群は次の通りである：
環Ｓは：
【０１０１】
【化１６】
2013545817.tif 000018
【０１０２】
から選択される。
【０１０３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４群は次の通りである：
環Ｓの値は、構造式（Ｉ）の第３群で上述した通りであり、式中、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。より典型的に、Ｒ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３である。
【０１０５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４及びＲ２の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群において上述した通りである。
【０１０７】
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である。
【０１０８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１０９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４及びＲ２の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群又は第２群において上述した通りである。
【０１１０】
環Ｓの値は、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３群において上述した通りである。
【０１１１】
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３である。
【０１１２】
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又はＣＦ３である。
【０１１３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第７群において、Ｑ１Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外であり、Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、及び環Ｓの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第６群のうちいずれか１つにおいて上述した通りである。
【０１１５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第７群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１１７】
環Ｔは、所望により置換された、架橋Ｃ５〜Ｃ１０炭素環基である。
【０１１８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１１９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第８群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１２０】
環Ｔは、所望により置換された、単環Ｃ５〜Ｃ８炭素環基である。
【０１２１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１２２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、及びＸの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第９群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１２３】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望により１つ以上のインスタンスのＪＡで置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＢで置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基又は４〜８員の複素環基、ｉｖ）フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に１つ以上のインスタンスのＪＣで置換されているフェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基であり、また所望によりＲ１は、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成し、又は所望により−Ｑ１−Ｒ１は、環Ｔと合わせて、所望により置換されている４〜１０員の非芳香族スピロ環を形成する。
【０１２４】
ＪＡ、ＪＢ、及びＪＴはそれぞれ独立に、オキソ又はＪＣである。
【０１２５】
ＪＣは、ハロゲン、シアノ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｂ、
−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される。
【０１２６】
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、４〜１０員の非芳香環を形成する。
【０１２７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１２８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１２９】
Ｒａは独立に：ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、所望により置換された４〜８員の複素環基、所望により置換された５〜６員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）所望により置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環基、ｉｉｉ）所望により置換された４〜８員の複素環基、ｉｖ）所望により置換された５〜６員のヘテロアリール基、ｖ）又は、所望により置換されたフェニル基である。
【０１３０】
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基をそれぞれ形成する。
【０１３１】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくはＣ１〜４アルキルであり、又は所望によりＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、又は所望によりＲ’は、Ｒ１及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している。
【０１３２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１３３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１３４】
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−、
又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−である。
【０１３５】
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲＣＯ２−、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＳＯ２ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲＳＯ２−、又は−ＮＲＳＯ２ＮＲ’−である。
【０１３６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１３７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１３８】
Ｑ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、
−ＣＯ２ＳＯ２−、又は−（ＣＲｔＲｓ）ｐ−Ｙ１−であり、並びに
Ｙ１は、−ＣＯ２−、−Ｏ（ＣＲｔＲｓ）ｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、又は
−ＣＯ２ＳＯ２−である。
【０１３９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１４０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１４１】
環Ｓは：
【０１４２】
【化１７】
2013545817.tif 000019
【０１４３】
である。
【０１４４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１４５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１４６】
環Ｓは：
【０１４７】
【化１８】
2013545817.tif 000020
【０１４８】
から選択される。
【０１４９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１５０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１５群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１５１】
環Ｔは：
【０１５２】
【化１９】
2013545817.tif 000021
【０１５３】
であり、ここにおいて：
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換された５〜１０員の炭素環基であり、又は、所望により環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により、５〜１０員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に１つ以上のインスタンスのＪＴで置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、並びに
Ｘは０、１又は２である。
【０１５４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１５５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、及びｘの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１６群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１５６】
ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、及びＪＴはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＨＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ、及び−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され、又は
所望により、２つのＪＴ、２つのＪＡ、２つのＪＢ、及び２つのＪＣがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員環を形成する。
【０１５７】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１５８】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、及びｘの値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１７群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１５９】
Ｒａは独立に、ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、４〜８員の複素環、５〜６員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基であり、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８炭素環基若しくは４〜８員の複素環基、又はｉｉｉ）５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基であり、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている５〜６員のヘテロアリール基若しくはフェニル基、である。
【０１６０】
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、Ｒａ若しくは−Ｈであり、又は所望により、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に４〜８員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１６１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１６２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、及びＲ’の値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１８群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１６３】
Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＲｔＲｓ）１，２−Ｙ１−である。
【０１６４】
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０１６５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１６６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｑ１、及びＹ１の値は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第１９群のうちいずれか１つで上述された通りである。
【０１６７】
環Ｓは：
【０１６８】
【化２０】
2013545817.tif 000022
【０１６９】
から選択される。
【０１７０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１７１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１７２】
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
Ｒ１５は、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７４】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１７５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１７６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、Ｒ１、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、及びＹ１の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１７７】
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１７８】
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１７９】
Ｒｔ及びＲｓはそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１８１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１８２】
Ｒ１は独立に、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ３〜Ｃ８炭素環基、４〜８員の複素環基、フェニル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７炭素環基、ｉｖ）４〜７員の複素環基、ｖ）フェニル基、又はｖｉ）５〜６員のヘテロアリール基であり、
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成し、
Ｒ１で表わされる、及び、Ｒ１で表わされるＣ１〜Ｃ６脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、Ｒ１及びＲ’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１８３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１８４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２３群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１８５】
環Ｔは：
【０１８６】
【化２１】
2013545817.tif 000023
【０１８７】
であり、ここにおいて：
環Ａは５〜１０員の炭素環基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換される５〜１０員の炭素環基であり、又は、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、若しくは環ＡとＲ１３は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、並びに
ｘは０、１又は２である。
【０１８８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１８９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１９０】
環Ｔは：
【０１９１】
【化２２】
2013545817.tif 000024
【０１９２】
式中、環ＡとＲ１５、環ＡとＲ１４、又は環ＡとＲ１３は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。
【０１９３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１９４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０１９５】
環Ｔは：
【０１９６】
【化２３】
2013545817.tif 000025
【０１９７】
であり、式中、
環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立に、５〜１０員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１４は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここにおいて前記の各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、並びに
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑは０、１又は２であり、並びに
ｒは１又は２である。
【０１９８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０１９９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群〜第２６群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２００】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０１】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２０３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２０４】
Ｑ１は独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−である。
【０２０５】
Ｙ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。Ｒ１４及び各Ｒ１５は独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０２０６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２０７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２０８】
Ｑ１は独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−である。
【０２０９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群又は第２７群で上述した通りである。
【０２１１】
Ｑ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２１２】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１３】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３０群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２１４】
Ｒ１は独立に、−Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、かつ
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、又は
所望によりＲ１は、Ｒ’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された４〜８員の複素環基を形成している。
【０２１５】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２１６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３２群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３１群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２１７】
環Ｔは：
【０２１８】
【化２４】
2013545817.tif 000026
【０２１９】
であり、
ここにおいて、環Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２２０】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２２１】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３３群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２２２】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２２３】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２２４】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２２５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３４群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、Ｒｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３２群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２２６】
Ｒ１は、Ｈ又は所望により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０２２７】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５はそれぞれ独立に、−Ｈである。
【０２２８】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２２９】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３５群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２６群〜第３４群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２３０】
ｑは１である。
【０２３１】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２３２】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第２群〜第２５群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２３３】
環Ｔは：
【０２３４】
【化２５】
2013545817.tif 000027
【０２３５】
であり、式中、
Ｒ１４及び各Ｒ１５がそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、かつ
環Ａ８〜Ａ１１はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２３６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２３７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３７群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群で上述した通りである。
【０２３８】
Ｑ１が独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、又は−（ＣＨ２）１，２−Ｙ−であり、かつ
Ｙ１は独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０２３９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３８群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、及びＲｔの値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群又は第３７群で上述した通りである。
【０２４１】
Ｒ１４及び各Ｒ１５はそれぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０２４２】
各環Ａ８〜Ａ１１は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２４３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３９群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群で上述した通りである。
【０２４５】
Ｑ１は独立に、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、又は−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−である。
【０２４６】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２４７】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４０群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群〜第３９群のうちいずれか１つで上述した通りである。
【０２４８】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０２４９】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２５０】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４１群は次の通りである：
Ｚ１〜Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、環Ｓ、環Ｔ、Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＴ、Ｑ１、Ｙ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒ１４、及びＲ１５の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の第３６群〜第３９群で上述した通りである。
【０２５１】
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０２５２】
Ｒ１は独立に、４〜７員の複素環基、フェニル基、又は５〜６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりＲ１とＲ’は、それらが結合している窒素原子と合わせて所望により置換されている４〜８員の複素環基を形成する。
【０２５３】
構造式（Ｉ）の残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第１群において上述した通りである。
【０２５４】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４２群において、ｐは１又は２、ｋは１又は２であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５５】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４３群において、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＣＦ３であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５６】
構造式（Ｉ）の可変部分の値の第４４群において、Ｘは−Ｆ、又は−Ｃｌであり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式（Ｉ）の可変部分の値の任意の群において上述した通りである。
【０２５７】
構造式（Ｉ）で表わされる化合物の具体的な例には、次のもの：
【０２５８】
【化２６】
2013545817.tif 000028
【０２５９】
【化２７】
2013545817.tif 000029
【０２６０】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
【０２６１】
構造式（Ｉ）で表わされる化合物の別の具体的な例には、次のもの：
【０２６２】
【化２８】
2013545817.tif 000030
【０２６３】
並びに
これらの製薬上許容される塩が挙げられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１及び２に図示される化合物、又はこれらの製薬上許容される塩のうち、任意の１つから選択される。
【０２６５】
本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の参照（例えば、構造式（Ｉ）の化合物、又は請求項１の化合物）には、それらの製薬上許容される塩が含まれる。
【０２６６】
本明細書で記述される本発明の化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、これらはＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００号、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号（２０１０年６月１７日出願）に記述されている手順に従って調製することができる。例えば、表１及び２に示されている化合物、並びに上述されている具体的な化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００９／０７３３００号、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号に示されている当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって、及び後述の実施例に記述されている代表的な合成方法によって、調製することができる。
【０２６７】
本発明は、構造式（Ｉ）で表わされる化合物の調製方法を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム１〜５に示されている通りに調製することができる。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。
【０２６８】
具体的な一実施形態において、一般的スキーム１に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＬ２はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトリチル（Ｔｒ）であり、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Ｌ２はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的に、Ｌ２はＣｌ又はＢｒである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（dioxaboraolan）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ａ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ａ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下で、酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））のもとで実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２６９】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｅ）を化合物（Ｄ）と反応させることによって化合物（Ａ）を調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件をこの工程に採用することができ、化合物（Ｅ）及び（Ｄ）は当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７０】
【化２９】
2013545817.tif 000031
【０２７１】
別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム２に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｇ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＬ１はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｇはトリチル（Ｔｒ）であり、化合物（Ｇ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Ｌ１はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的に、Ｌ１はＣｌ又はＢｒである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、当該技術分野において既知の任意の好適なアミノ化を本発明の化合物（Ｇ）と（Ｄ）の反応に採用することができ、またＴｓ基の脱保護に関する任意の好適な条件を、本発明の脱保護工程に採用することができる。例えば、アミノ化を、ＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２Ｅｔなどの塩基の存在下で実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７２】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｆ）を化合物（Ｂ）と反応させることによって化合物（Ｇ）を調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（dioxaboralan）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ｆ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ｆ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７３】
【化３０】
2013545817.tif 000032
【０２７４】
更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム３に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｋ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＧはトシル又はトリチルであり、化合物（Ｋ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的にＧはトシルである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルフィニル基のカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物（Ｋ）と化合物（Ｄ）との反応に採用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｋ）は、例えばＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）などの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７５】
所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物（Ｊ）を酸化させることによって（Ｋ）を調製する工程を含む。
【０２７６】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｈ）を化合物（Ｂ）と反応させることによって化合物（Ｊ）を調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロラン（dioxaboraolan）とクロロピリミジンのカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述された任意の好適な条件を、化合物（Ｈ）と（Ｂ）の間の反応に採用することができる。具体的には、化合物（Ｈ）と（Ｂ）との反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）の存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７７】
【化３１】
2013545817.tif 000033
【０２７８】
更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム４に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｌ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＧはトリチル（Ｔｓ）であり、化合物（Ｌ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルホニル基のカップリングに関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号及び同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物（Ｌ）と化合物（Ｄ）との反応に採用することができる。例えば、化合物（Ｄ）と（Ｌ）は、例えばＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２（Ｅｔ）などの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２７９】
所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物（Ｊ）を酸化させることによって（Ｌ）を調製する工程を含む。
【０２８０】
所望により、この方法は更に、化合物（Ｈ）を化合物（Ｂ）と反応させることによって化合物（Ｊ）を調製する工程を含む。一般的スキーム３についての反応条件は上述の通りである。
【０２８１】
【化３２】
2013545817.tif 000034
【０２８２】
更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム５に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物（Ｇ）を化合物（Ｄ）と反応させて構造式（ＸＸ）の化合物を形成する工程を含み、ここにおいてＧはトリチル（Ｔｒ）であり、化合物（Ｇ）、（Ｄ）及び構造式（ＸＸ）の残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的なＬ１の例は、−Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。より典型的なＬ１の例は、−Ｆ又はＣｌである。本方法は更に、好適な条件下でＧ基を脱保護し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、当該技術分野において既知の任意の好適なアミノ化を本発明の化合物（Ｇ）と（Ｄ）の反応に採用することができ、またＴｒ基の脱保護に関する任意の好適な条件を、本発明の脱保護工程に採用することができる。例えば、アミノ化を、ＮＥｔ３又はＮ（ｉＰｒ）２Ｅｔなどの塩基の存在下で実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばＥｔ３ＳｉＨ（Ｅｔはエチル）の存在下などの酸性条件（例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））において実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２８３】
所望により、この方法は更に、好適な条件下での化合物（Ｏ）の変換によって化合物（Ｇ）を調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ヒドラジン水和物との環化縮合である。所望により、この方法は更に、好適な条件下で化合物（Ｍ）と化合物（Ｎ）を反応させることにより化合物（Ｏ）を調製する工程を含む。例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いた化合物（Ｍ）のリチウム化と、結果として得られたリチオ種の化合物（Ｎ）への付加である。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。
【０２８４】
【化３３】
2013545817.tif 000035
【０２８５】
化合物（Ａ）〜（Ｏ）は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。これらの化合物の具体的な代表的合成方法は、下記の実施例に記述される。一実施形態において、化合物（Ａ）、（Ｇ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）及び（Ｏ）は、一般的スキーム１〜５に記述されているように調製することができる。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸ）で表わされる化合物を目的とし、ここにおいて構造式（ＸＸ）の可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述されている通りであり、かつＧはトリチルである。構造式（ＸＸ）で表わされる化合物は、上述のように調製することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム１〜５に示されている通りに調製することができる。具体的な例としては：
【０２８７】
【化３４】
2013545817.tif 000036
【０２８８】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。追加の具体的な例には：
【０２８９】
【化３５】
2013545817.tif 000037
【０２９０】
並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。
【０２９１】
定義及び一般的用語
本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９２】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、一般的に下記で示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、特定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置が、特定されている群から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。用語「所望により置換された」がリストに先行している場合、この用語は、そのリスト中の後続の置換可能な群すべてを指す。置換基ラジカル又は構造が、「所望により置換された」として識別も定義もされていない場合、その置換基ラジカル又は構造は置換されていない。例えば、Ｘが所望により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは所望により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は所望により置換されたフェニルである。同様に、用語「所望により置換された」がリストの後にある場合、この用語は、別途記載のない限り、先行するリストの置換基のすべてを指す。例えば、ＸがＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルであり、ここにおいてＸが所望により独立にＪＸで置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルとフェニルの両方が所望によりＪＸで置換され得る。
【０２９３】
表現「最大（up to）」は、本明細書で使用されるとき、ゼロか、又はこの表現に続く数字以下の任意の整数を指す。例えば「最大３」は、０、１、２、及び３のいずれかである。本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【０２９４】
本発明に構想される置換基及び置換基の組み合わせの選択は、安定な、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、その製造、検出、及び、具体的にはその回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみが想到される。そのような選択及び組み合わせは通常の当業者には明らかであり、多大な実験なしに決定することができる。
【０２９５】
用語「脂肪族」及び「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）若しくは分枝状の炭化水素鎖で、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族であるものを意味する。別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチル並びにアセチレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９６】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和した直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」はそれぞれ、本明細書で使用されるとき、後述のように所望により置換され得る。いくつかの実施形態において、「アルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、「アルケニル」はＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態において、「アルキニル」はＣ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【０２９７】
用語「脂環式」（又は「炭素環」又は「炭素環の」又は「炭素環式」）は、３〜１４個の環炭素原子を有する、飽和し得るか又は１つ以上の不飽和単位を含む、環系を有し、非芳香族炭素であるものを指す。いくつかの実施形態において、この炭素原子の数は３〜１０個である。別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は４〜７個である。更に別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は５又は６個である。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋炭素環系が含まれる。この用語にはまた、炭素環が「縮合」して１つ以上の非芳香族炭素環若しくは複素環、又は１つ以上の芳香環若しくはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル若しくは結合点は炭素環上にある。「縮合」した二環系は、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環基は、３つ又は４つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環系は、１つの環原子を共有する。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９８】
用語「複素環」（又は「複素環の」又は「複素環式」又は「非芳香族複素環」）は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環炭素がＮ、Ｓ、又はＯなどのヘテロ原子で置換され、かつ系内の各環が３〜７員である、３〜１４個の環元素を有し、飽和し得るか又は１つ以上の不飽和単位を含む、非芳香環系を指す。いくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環内にＮ、Ｓ及びＯから選択される最高３個までのヘテロ原子を含む。他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にＮ、Ｓ及びＯから選択される最高２個までのヘテロ原子を含む。更に他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にＮ及びＯから選択される最高２個までのヘテロ原子を含む。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋複素環系が含まれる。この用語にはまた、複素環が縮合して１つ以上の非芳香族炭素環若しくは複素環、又は１つ以上の芳香環若しくはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。複素環の例としては、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリノ（例えば３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノを含む）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル（piperidinyl）、２−ピペリジニル（piperidinyl）、３−ピペリジニル（piperidinyl）、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル（piperidinyl）、２−ピペリジニル（piperidinyl）、３−ピペリジニル（piperidinyl）、４−ピペリジニル（piperidinyl）、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オニル、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２９９】
単独で使用されるか、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」、又は「ヘテロアリール」における大きな部分の一部として使用される用語「アリール」（又は「アリール環」若しくは「アリール基」）は、炭素芳香環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「アリール基」と互換可能に使用され得る。
【０３００】
「炭素芳香環」基は炭素環原子のみを有し（典型的に６〜１４個）、フェニルなどのような単環芳香環と、２つ以上の炭素芳香環が互いに縮合した縮合多環芳香環系とを含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。また、本明細書で使用されるとき、用語「炭素芳香環」又は「炭素芳香族」の範囲内には、芳香環が「縮合」して１つ以上の非芳香環（炭素環又は複素環）を形成したもの、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。
【０３０１】
単独で使用されるか、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」における大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、「複素芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香複素環」又は「複素芳香族基」には、単環複素芳香環と、単環芳香環が１つ以上の他の芳香環に縮合した多環複素芳香環系（polycyclic aromatic rings）とを含む。ヘテロアリール基は、１つ以上の環ヘテロ原子を有する。また、本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」の範囲内には、芳香環が「縮合」して１つ以上の非芳香環（炭素環又は複素環）を形成したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。本明細書で使用されるとき、二環式６、５員複素芳香環は例えば、６員の複素芳香環が第２の５員環に縮合したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又はチアジアゾリルが挙げられ、これには例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられる。
【０３０２】
本明細書で使用されるとき、「シクロ」、「環状」、「環状基」、又は「環状部分」には、単環、二環、及び三環系が含まれ、これには脂環式、複素脂環式、炭素環式のアリール又はヘテロアリールが含まれ、これらはそれぞれ前述で定義されている。
【０３０３】
本明細書で使用されるとき、「二環式系」には、２つの環を形成する８〜１２員（例えば９員、１０員、又は１１員）構造が含まれ、ここにおいてこの２つの環は少なくとも１つの原子を共有する（例えば２つの原子を共有する）。二環系には、二環脂環式（例えばビシクロアルキル又はビシクロアルケニル）、二環複素環式、二環炭素環アリール、及び二環ヘテロアリールが含まれる。
【０３０４】
本明細書で使用されるとき、「架橋二環系」は、二環複素脂環式系又は二環脂環式系で、これらの環が架橋されているものを指す。架橋二環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。架橋二環系は所望により１つ以上の置換基、例えばアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、（炭素環式アリール）オキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、（炭素環式アリール）カルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルで置換され得る。
【０３０５】
本明細書で使用されるとき、「架橋」とは、分子の２つの異なる部分を接続する結合、又は原子、又は複数の原子の非分枝鎖を指す。架橋を介して接続されている２つの原子（通常は２つの三級炭素原子であるが必ずしも限定されない）は、「橋頭」と呼ばれる。
【０３０６】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」は、２つの環の間の唯一の共有原子として１つの原子（通常は四級炭素）を有する環系を指す。
【０３０７】
用語「環原子」は、芳香族基、シクロアルキル基、又は非芳香族複素環の環内にあるＣ、Ｎ、Ｏ若しくはＳなどの原子である。
【０３０８】
芳香族基内の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素原子又は環窒素原子である。この水素は所望により、好適な置換基で置換され得る。よって、用語「置換可能な環原子」には、２つの環が縮合しているときに共有されている環窒素原子又は環炭素原子は含まない。加えて、「置換可能な環原子」には、その構造がすでに水素以外の部分に結合していることを示す場合の環炭素原子又は環窒素原子も含まない。
【０３０９】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素、四級形態の任意の塩基性窒素、又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
【０３１０】
本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、アルキル上とアリール上の両方で置換され得る。別途記載のない限り、本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、所望によりアリール部分上で置換される。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、炭素環アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に好適なものとしてリストされたものが挙げられ、加えて：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、又は＝ＮＲ＊が挙げられ、式中、Ｒ＊は独立に、水素又は所望により置換されたＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒ＊の上記Ｃ１〜４脂肪族は置換されていない。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、複素環の窒素上の所望による置換基には、上記に使用されているものが挙げられる。その他の好適な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ、式中、Ｒ＋は水素、所望により置換されたＣ１〜６脂肪族、所望により置換されたフェニル、所望により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、所望により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、所望により置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、所望により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、又は、酸素、窒素、若しくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環で、又は２つの独立したＲ＋の存在で、同じ置換基上若しくは異なる置換基上にあり、各Ｒ＋基が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、若しくはヘテロアリール環、若しくは３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒ＋の上記Ｃ１〜４脂肪族は置換されていない。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、及び同様物を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ、及び同様物を含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。炭素環アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏＣ、−ＳＲｏ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、フェニル（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−Ｏ（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）（所望によりＲｏで置換されたもの）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２、又は−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏが挙げられ、式中、Ｒｏの独立なそれぞれの存在は、水素、所望により置換されたＣ１〜６脂肪族、無置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、若しくは２つの独立したＲｏの存在で、同じ置換基上又は異なる置換基上にあり、各Ｒｏ基が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基上の所望による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、式中、Ｒｏの上記Ｃ１〜４脂肪族基は置換されていない。
【０３１４】
環窒素上が置換され、分子の残り部分に環炭素原子で結合している複素環を含む非芳香族窒素は、Ｎ置換されていると呼ばれる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル（piperidinyl）基は、ピペリジニル（piperidinyl）環の２つ、３つ、又は４つの位置で分子の残り部分に結合し、環窒素位置がアルキル基で置換されている。環窒素上で置換され、分子の残り部分に第２の環窒素原子位置で結合しているピラジニルなどの複素環を含む非芳香族窒素は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と呼ばれる。例えばＮ’アシル−Ｎ−ピラジニル基は、１つの環窒素原子位置で分子の残り部分に結合し、第２の環窒素原子がアシル基で置換されている。
【０３１５】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０３１６】
上記で詳しく述べたように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在は、各可変部分が結合している原子と合わせて、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成する。２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、各可変部分が結合している原子と合わせて形成する場合の代表的な環には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、同じ原子に結合し、その原子と合わせて、環（例えばＮ（Ｒｏ）２）を形成し、ここにおいてＲｏの両方の存在が、窒素原子と合わせて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルフォリン−４−イル基を形成する、並びにｂ）２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、異なる原子に結合し、それらの原子と合わせて、環を形成し、例えば、フェニル基が２つのＯＲｏ
【０３１７】
【化３６】
2013545817.tif 000038
【０３１８】
の存在で置換されているとき、これらの２つのＲｏの存在が、酸素原子と合わせて、縮合６員酸素含有環：
【０３１９】
【化３７】
2013545817.tif 000039
【０３２０】
を形成する。２つの独立したＲｏ（又はＲ＋、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分）の存在が、各可変部分の結合している原子と合わせられて、他の様々な種類の環を形成すること、並びに、上述の例は制限的であることを意図されたものではないことが、理解されよう。
【０３２１】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」又は「アルコール部分」は、−ＯＨを指す。
【０３２２】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシカルボニル」は、用語「カルボキシ」に包含され、単独で使用されるか又は他の基と関連して使用されて、例えば（アルキル−Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０３２３】
本明細書で使用されるとき、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０３２４】
本明細書で使用されるとき、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０３２５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」又は「アルキルチオ」は、前述で定義されたアルキル基が、酸素原子（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）又は硫黄原子（「アルキルチオ」、例えば−Ｓ−アルキル）を介して分子に結合しているものを指す。
【０３２６】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル（hal）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【０３２７】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」又は「ニトリル」は、−ＣＮ又は−Ｃ≡Ｎを指す。
【０３２８】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」、及び「アルコキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。
【０３２９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【０３３０】
用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、及び「シアノアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のシアノ基で置換されたものを意味する。いくつかの実施形態において、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【０３３１】
用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、及び「アミノアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアミノ基で置換されたものを意味し、ここにおいてアミノ基は上記で定義された通りである。いくつかの実施形態において、アミノ脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基が１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたものである。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは、構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指し、式中、ＲＸ及びＲＹは独立に、上記で定義された通りである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルキルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルケニルは、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシは、アルキル基が１つ以上の−ＮＨ２基で置換された−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０３３２】
用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」、及び「ヒドロキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上の−ＯＨ基で置換されたものを意味する。
【０３３３】
用語「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」、及び「アルコキシアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、１つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。例えば、「アルコキシアルキル」は、例えば（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、ここにおいてアルキルは上述で定義された通りである。
【０３３４】
用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキルを意味し、ここにおいてアルキルとカルボキシは上述で定義された通りである。
【０３３５】
用語「保護基」（「protecting group」及び「protective group」）は、本明細書で使用されるとき、複数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は具体的にはすべてを有する：ａ）ある官能基に良好な収率で選択的に付加して、保護された基質を生じ、これが、ｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）良好な収率で試薬によって選択的に除去可能であり、この試薬が、再生され脱保護された官能基を攻撃しない。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また別の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３６】
本明細書で使用されるとき、用語「置換可能な部分」又は「脱離基」は、本明細書で定義される脂肪族基又は芳香族基に伴う基を指し、求核剤による求核攻撃によって置換され得る対象となる。
【０３３７】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス、配座異性体、及び回転異性体）も含むことが意図される。例えば、異性体のうち１つだけが特定的に描かれている場合を除き、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の置換可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【０３３８】
【化３８】
2013545817.tif 000040
【０３３９】
として描かれる置換基は、
【０３４０】
【化３９】
2013545817.tif 000041
【０３４１】
をも表わす。
【０３４２】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【０３４３】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
【０３４４】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素若しくは三重水素で置換されていること、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素の類似体は、治療の面でも有用であり得る。
【０３４５】
用語「結合」及び「なし（absent）」は、基がないことを示すために互換可能に使用される。
【０３４６】
本発明の化合物は、本明細書において、化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されていて、その化学構造と化学名に矛盾がある場合は、化学構造がその化合物の識別を決定する。
【０３４７】
製薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート（Chlatrates）、プロドラッグ、及びその他の誘導体
本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、又は適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。
【０３４８】
本明細書で使用されるとき、「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば毒性、刺激、アレルギー反応及び同様のこと）なしに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っている化合物の塩を指す。
【０３４９】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記述される化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。
【０３５０】
本明細書で記述される化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価置換基を含む場合、酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、酸付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用に匹敵する。
【０３５１】
製薬上許容される塩の例として、非毒性の酸付加塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）又は有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸）とアミノ基で形成される塩、又は例えばイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成される。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（camphorate）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【０３５２】
本明細書で記述される化合物がカルボキシ基又は十分に酸性の生物学的等価置換基を含む場合、塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、塩基付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に匹敵する。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。
【０３５３】
塩基付加塩には、製薬上許容される金属及びアミン塩が挙げられる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが挙げられる。通常、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、及び同様物を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは低毒性で医療用途に適合性であることから、医学化学分野にしばしば使用される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン、及び同様物。
【０３５４】
その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本明細書に記述される化合物及びその製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【０３５５】
本発明は、異なる種類の製薬上許容される塩の混合物／組み合わせを含み、並びに、遊離形態の化合物及び製薬上許容される塩の混合物／組み合わせも含むことが、理解されよう。
【０３５６】
本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される溶媒和物（例えば水和物）及びクラスレートも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０３５７】
本明細書で使用されるとき、「製薬上許容される溶媒和物」は、本明細書で記述される化合物の１つに対して、製薬上許容される溶媒分子１つ以上が結合して形成される溶媒和物である。この用語「溶媒和物」には、水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び同様物）が含まれる。
【０３５８】
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。
【０３５９】
本明細書で使用されるとき、用語「クラスレート」は、ゲスト分子（例えば溶媒又は水）をその中に閉じ込めて有する空間（例えばチャンネル）を擁する結晶格子の形態の、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。
【０３６０】
本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０３６１】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」には、本明細書で記述される化合物の製薬上許容される任意のエステル、エステルの塩、若しくはその他の誘導体若しくはその塩が含まれ、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的若しくは間接的に、本明細書で記述される化合物を提供することができるか、又はその抑制的な活性がある代謝産物若しくは残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときにその化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区分（例えば脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を強化するものである。
【０３６２】
本明細書で使用されるとき、別途記載のない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（生体外又は生体内）で加水分解、酸化、又は別の方法で反応して、本明細書に記述される化合物を提供できる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下のそのような反応によって活性化されることがあり、又は、未反応の形態で活性を有することがある。本発明で想到されるプロドラッグの例には、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性カルボン酸塩、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸塩の類似物などの、生加水分解性部分を含む、本発明の化合物の類似物又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に記述される化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的に、例えばＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２〜１７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記述されているような、周知の方法を用いて調製することができる。
【０３６３】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的若しくは間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物若しくは誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記述される化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６４】
開示される化合物の使用
本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの量を低減（ウイルス力価を低減）するため、及び患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩、又はそのような化合物又はその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。
【０３６５】
一実施形態において、本発明は概ね、構造式Ｉで表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩を、上述において特定されている任意の用途のために使用することに関連する。
【０３６６】
更に別の一実施形態において、本発明は、表１及び２に示す化合物から選択される任意の化合物、及びそれらの製薬上許容される塩を、上記の任意の用途のために使用することを目的とする。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、構造式Ｉで表わされ、その可変部分は、互いに独立に、表１及び２の化合物において示されている通りである。
【０３６８】
更に別の一実施形態において、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩は、生体サンプル内（例えば感染した細胞培養）又は人体内（例えば患者の肺ウイルス力価）においてウイルス力価を低減するのに使用され得る。
【０３６９】
用語「インフルエンザウイルス媒介病状」、「インフルエンザ感染」、又は「インフルエンザ」は、本明細書で使用されるとき、あるインフルエンザウイルスの感染によって引き起こされる疾患を意味するのに互換可能に用いられる。
【０３７０】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類と哺乳類が罹る感染病である。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスであり、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルスの５つの属を含む。Ａ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＡウイルス１種を有し、ウイルスに対する抗体反応に基づき、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３及びＨ１０Ｎ７の異なる血清型に分類することができる。Ｂ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＢウイルス１種を有する。Ｂ型インフルエンザウイルスは、ほぼヒトのみに感染し、Ａ型インフルエンザほどは広く見られない。Ｃ型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザＣウイルス１種を有し、これはヒトとブタに感染し、重篤な症状と局地的流行を起こし得る。しかしながら、Ｃ型インフルエンザウイルスは他のタイプほどは広く見られず、通常、子供に軽度の疾患を引き起こすと見られる。
【０３７１】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの特定の実施形態において、Ａ型インフルエンザウイルスはＨ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２又はＨ５Ｎ１である。
【０３７２】
ヒトにおけるインフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳、衰弱、及び全身の不快感である。より重篤な症例では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、特に幼い子供と高齢者では致命的であることがある。インフルエンザはしばしば感冒と混同されるが、インフルエンザはずっと重度の疾患であり、異なるタイプのウイルスで起こる。インフルエンザは、特に小児において悪心と嘔吐を引き起こすことがあるが、これらの症状は無関係の胃腸炎に典型的なものであり、これは時に「ストマックフルー」又は「２４時間フルー」と呼ばれる。
【０３７３】
インフルエンザの症状は、感染から１〜２日後にかなり突然に始まることがある。通常、最初の症状は悪寒又は寒けであるが、発熱も感染初期に多く診られ、体温は３８〜３９℃（約１００〜１０３°Ｆ）の範囲である。多くの人は具合が悪くなり、数日間ベッドに寝た状態になり、身体全体（特に背中と脚）に苦痛と痛みがある。インフルエンザの症状には、身体の痛み（特に関節と喉）、非常な寒けと発熱、疲労感、頭痛、涙目、目・皮膚（特に顔）・口・喉・鼻の発赤、腹痛（小児のＢ型インフルエンザ）が挙げられ得る。インフルエンザの症状は非特異的であり、他の病原体（インフルエンザ様疾患）と重複する。通常、診断を確認するには、臨床検査データが必要である。
【０３７４】
用語「疾患」、「障害」、及び「病状」は、インフルエンザウイルス媒介の医学的又は病理学的状態を指すために本明細書において互換可能に使用され得る。
【０３７５】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」と「患者」は互換可能に使用される。用語「被験者」及び「患者」は、動物（例えばニワトリ、ウズラ若しくはシチメンチョウなどの鳥類、又は哺乳類）を指し、具体的には「哺乳類」には非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウスなど）と霊長類（例えばサル、チンパンジー及びヒト）を指し、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、被験者はヒト以外の動物、例えば家畜（例えばウマ、ウシ、ブタ若しくはヒツジ）又はペット（例えばイヌ、ネコ、モルモット若しくはウサギ）である。好ましい一実施形態では、被験者は「ヒト」である。
【０３７６】
用語「生体サンプル」は、本明細書で使用されるとき、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から採取された生検検体又はその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙若しくはその他の体液又はそれらの抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３７７】
本明細書で使用されるとき、「感染多重度」又は「ＭＯＩ」は、感染標的（例えば細胞）に対する感染性病原体（例えばファージ又はウイルス）の比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞群について述べる場合、感染多重度（ＭＯＩ）は、ウェル内に付着した感染性ウイルス粒子の数を、そのウェル中にある標的細胞の数で割ることによって定義される比である。
【０３７８】
本明細書で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」には、ウイルス複製の数量の低減（例えば少なくとも１０％の低減）、及びウイルス複製の完全な阻止（すなわちウイルス複製の数量の１００％低減）の両方が含まれる。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
【０３７９】
インフルエンザウイルスの複製は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって測定することができる。例えば、生体サンプル（例えば感染した細胞培養物）中、又はヒト体内中（例えば患者の肺ウイルス力価）のインフルエンザウイルス力価を測定することができる。より具体的には、細胞のアッセイについて、各症例において細胞を生体外で培養し、ウイルスを、試験剤が存在又は存在しない培養物に加え、好適な時間経過後に、ウイルス依存性のエンドポイントを評価する。典型的なアッセイでは、メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）及び標準細胞培養物に適合されたインフルエンザ株Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４を使用することができる。本発明に使用することができる細胞アッセイの第１のタイプは、感染した標的細胞の死である細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスに依存するもので、ここにおいてウイルス感染が、細胞リソースの消尽と、最終的な細胞溶解を引き起こす。第１のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェル内にある細胞のうち少ない割合（典型的には１／１０〜１／１０００）を感染させ、ウイルスは４８〜７２時間の間に数回の複製を行い、これを、無感染の対照と比較して、細胞ＡＴＰ成分の減少を用いて細胞死の数量を測定する。本発明に採用できる第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞中のウイルス特有のＲＮＡ分子の複製に依存し、ＲＮＡ濃度は分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接測定される。第２のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェルの中で少数の細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスＲＮＡ成分が測定される。このアッセイは早期（通常１８〜３６時間後）に停止され、すべての標的細胞はこの時点でまだ生存可能である。ウイルスＲＮＡはアッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブに対するハイブリダイゼーションによって定量され、次にレポーター酵素にリンクされた追加プローブとのハイブリダイゼーションによってこの信号が増幅される。
【０３８０】
本明細書で使用されるとき、「ウイルス力価」はウイルス濃度の測定値である。力価試験は、連続希釈を行うことによって、本質的には陽性又は陰性としての評価のみを行う分析手順から、およその定量的情報を取得することができる。力価は、いまだに陽性を呈する最高の希釈係数に対応する。例えば、最初の８連続２倍希釈で陽性値となった場合は、力価が１：２５６と解釈される。具体的な例は、ウイルス力価である。この力価を判定するには、例えば１０−１、１０−２、１０−３、．．．、１０−８などのいくつかの希釈が調製される。細胞をいまだに感染させることができる最も低いウイルス濃度が、ウイルス力価である。
【０３８１】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療の」及び「治療する」は、治療的処置と予防的処置の両方を指す。例えば、治療的処置には、１つ以上の治療（例えば、本発明の化合物若しくは組成物などの１つ以上の治療薬）の投与によってもたらされる、インフルエンザウイルス媒介病状の進行、重症度、及び／若しくは持続期間の低減若しくは改善、又は、インフルエンザウイルス媒介病状の１つ以上の症状（具体的には、１つ以上の認識可能な症状）の改善が挙げられる。具体的な実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介病状の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態において、治療的処置には、例えば認識可能な症状の安定化により物理的に、又は物理的パラメーターの安定化により生理学的に、又はその両方による、インフルエンザウイルス媒介病状の進行の阻害が挙げられる。他の実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介感染の低減又は安定化が挙げられる。抗ウイルス薬は、症状の重症度を軽減し、具合の悪い日数を短縮するために、すでにインフルエンザに罹っている人々を治療するのに、社会環境条件において使用することができる。
【０３８２】
用語「化学療法」とは、疾患又は病気の治療のために、薬剤（例えば小分子薬剤（「ワクチン」ではなく））を使用することを指す。
【０３８３】
用語「予防」又は「予防的使用」及び「予防的処置」は、本明細書で使用されるとき、病気を治療又は治癒するのではなく、防止する目的で行われる、医療的又は公衆衛生的手順を指す。本明細書で使用されるとき、用語「防止」、「防止の」及び「防止する」は、所与の病状を獲得又は発症するリスクを低減すること、又は、現在具合が悪くなくとも、その病気に罹った人の近くにいた、又は近くにいる可能性がある被験者において、再発又はそのような病状を低減又は阻害することを指す。用語「化学予防法」とは、疾患又は病気の防止のために、薬剤（例えば小分子薬剤（「ワクチン」ではなく））を使用することを指す。
【０３８４】
本明細書で使用されるとき、予防的使用には、アウトブレイクが起こった場合に、重篤なインフルエンザ合併症のハイリスクを有する多くの人々が互いに近距離で居住する場所（例えば病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）で、感染の伝染又は蔓延を防止するために使用することが含まれる。また、インフルエンザに対する保護が必要であるが、ワクチン接種後にも保護が得られない人（例えば免疫系が弱くなっているため）、接種できるワクチンがない人、又は副作用のためワクチンを接種できない人への使用も含まれる。更に、ワクチン接種から２週間以内は、ワクチンがまだ無効であるため、その期間の使用も含まれる。予防的使用には更に、インフルエンザの感染の可能性を低減し、その人物に密接に接触するハイリスク者に移さないようにすることを目的として（例えば医療関係者、ナーシングホーム就労者など）、インフルエンザで具合が悪くなっていない、又は合併症のハイリスクを有すると見なされない人に対する処置も含まれ得る。
【０３８５】
米国ＣＤＣ（疾病管理センター）によれば、インフルエンザ「アウトブレイク」は、互いに近接している（例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる）一群の人々において、通常のバックグラウンド発生率を超えて、又はその母集団にいる任意の被験者がインフルエンザ検査陽性の分析結果となった場合、４８〜７２時間の間に起こる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急激な増加として定義される。任意の試験方法により１症例がインフルエンザと確定された場合、アウトブレイクと見なされる。
【０３８６】
「クラスター」は、互いに近接している（例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる）一群の人々において、４８〜７２時間の間に起こる３症例以上のＡＦＲＩの発生として定義される。
【０３８７】
本明細書で使用されるとき、「発端者」、「第１症例」又は「ゼロ号患者」は、疫学調査の母集団サンプルにおける最初の患者である。一般に、疫学調査でそのような患者を指すのに使用される場合、この語は最初が大文字にはならない（「ゼロ号患者（Patient Zero）」）。特定の調査に関する報告において、その人の名前の代わりに特定個人を指すのにこの語が使用される場合は、「ゼロ号患者（PatientZero）」として最初が大文字になる。科学者らはしばしば、この病気がどのように広がり、アウトブレイクとアウトブレイクの間にこの病気を保持しているのは何であるかを判断するために、この発端者を探す。発端者は、アウトブレイクの存在を示す最初の患者であることに注意すべきである。初期の症例が見つかることがあり、これらは第１、第２、第３などとラベル付けされる。
【０３８８】
一実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染の結果生じる合併症になりやすい素因を有する患者（具体的にはヒト）に対する予防的又は「先制的」方法である。用語「先制的」は、例えば先制的使用、「先制的な」などの表現において本明細書で使用されるときは、「発端者」又は「アウトブレイク」が確認された場合においての、コミュニティ又は母集団の他の者に感染が蔓延するのを防止するための予防的使用のことである。
【０３８９】
別の一実施形態において、本発明の方法は、コミュニティ又は母集団の構成員（特にヒト）に対し、感染の蔓延を防止するための「先制的」手段として適用される。
【０３９０】
本明細書で使用されるとき、「有効量」は、望ましい生物学的反応をもたらすのに十分な量を指す。本発明において、望ましい生物学的反応とは、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を低減すること、又はインフルエンザウイルス感染の重症度、持続時間、進行、若しくは発症を低減又は改善すること、インフルエンザウイルス感染の進行を防止すること、インフルエンザウイルス感染に伴う症状の再発、進行、発症、若しくは悪化を防止すること、又はインフルエンザ感染に対して使用される他の治療の予防的若しくは治療的効果を強化若しくは改善することである。被験者に投与される化合物の正確な量は、投与方法、感染のタイプと重症度、及び被験者の特性（例えば全体的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤に対する耐性）に依存する。当事者は、これら及び他の要素に応じて、適切な用量を決定することができるであろう。他の抗ウイルス薬と同時投与されるとき（例えば抗インフルエンザ薬と同時投与されるとき）、その第２の薬剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに依存する。好適な用量は、認可薬剤に関して既知であり、被験者の病状、治療する病状のタイプ、及び本明細書に記述される化合物が使用される量に応じて、当事者が調節することができる。量が明示されていない場合は、有効量を想定するものとする。例えば、本明細書に記述される化合物は、被験者に対し、治療的又は予防的処置のために、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の用量を投与し得る。
【０３９１】
一般に、用量レジメンは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び患者の食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；被験者の腎機能及び肝機能；採用される具体的な化合物又は塩、治療の持続時間；具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に従って選択することができる。当事者は、疾患の治療、予防、阻止（完全又は部分的）、又は進行の停止のために必要な、本明細書に記述される化合物の有効量を、容易に決定し処方することができる。
【０３９２】
本明細書に記述される化合物の用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、又は約１〜約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり得る。１日当たりの合計量は、１回の用量で投与することができ、又は複数回の投与、例えば１日２回（例えば１２時間おき）、１日３回（例えば８時間おき）、若しくは１日４回（例えば６時間おき）で投与することができる。
【０３９３】
治療的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、例えば症状（例えば鼻づまり、咽頭炎、咳、痛み、疲労感、頭痛、及び悪寒／発汗）の発現から４８時間以内（又は４０時間以内、又は２日未満、又は１．５日未満、又は２４時間以内）に患者に投与することができる。治療的処置は、任意の好適な持続期間、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続することができる。コミュニティでのアウトブレイク中の予防的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、発端者の症状発現から例えば２日以内に患者に投与することができ、任意の好適な持続時間、例えば７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって継続することができる。
【０３９４】
本発明には様々なタイプの投与方法を採用することができ、詳細は「投与方法」のセクションに記載されている。
【０３９５】
併用療法
有効量は、本発明の化合物（製薬上許容される塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）を含む）単独で、又は追加の好適な治療薬（例えば抗ウイルス薬若しくはワクチン）と併用して採用する本発明の方法若しくは医薬組成物で達成することができる。「併用療法」が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第１量と、追加の好適な治療薬（例えば抗ウイルス薬又はワクチン）の第２量とを用いて達成することができる。
【０３９６】
本発明の別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ有効量で（すなわち、それぞれ単独で投与した場合に治療的に有効であり得る量で）投与することができる。別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ単独では治療効果をもたらさない量（治療的投与量以下）でそれぞれ投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は有効量で投与することができ、同時に、追加治療薬は治療的投与量以下で投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は治療的投与量以下で投与することができ、同時に、追加治療薬（例えば好適ながん治療薬）が有効量で投与される。
【０３９７】
本明細書で使用されるとき、「併用」又は「同時投与」は、複数の治療（例えば１つ以上の予防薬及び／又は治療薬）の使用を指すのに、互換可能に使用され得る。この用語の使用は、治療（例えば予防薬及び／又は治療薬）を被験者に投与する順番を制限しない。
【０３９８】
同時投与は、その同時投与の化合物の第１量及び第２量の投与を本質的に同時に行うこと（例えば、第１量と第２量の固定比を有するカプセル若しくは錠剤などの単一の医薬組成物内で）、又は、それぞれ別の複数のカプセル若しくは錠剤で行うことを包含する。加えて、そのような同時投与は、それぞれの化合物を互いに連続的に使用することも包含する。
【０３９９】
一実施形態において、本発明は、生物学的サンプル若しくは患者体内においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、又は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて患者体内のインフルエンザウイルス感染を治療若しくは防止するための、併用療法の方法を目的とする。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明のインフルエンザウイルス複製阻害物質を、抗インフルエンザウイルス活性を呈する抗ウイルス化合物と組み合わせて含むものも含まれる。
【０４００】
本発明の化合物及び組成物の使用方法には、本発明の化合物若しくは組成物と化学療法との組み合わせ、又は、本発明の化合物若しくは組成物と別の抗ウイルス薬及びインフルエンザワクチンのワクチン接種との組み合わせも含まれる。
【０４０１】
同時投与に、本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量の別々の投与が含まれる場合、それらの化合物は、望ましい治療効果をもたらすよう十分に近いタイミングで投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらし得るそれぞれの投与間の時間間隔は、数分〜数時間の範囲であってよく、各化合物の特性（例えば効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期、及び動態学的特性）を考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物と第２の治療薬とは、互いに約２４時間以内、約１６時間以内、約８時間以内、約４時間以内、約１時間以内、又は約３０分以内に、任意の順序で投与することができる。
【０４０２】
より具体的には、第１治療（例えば本発明の化合物などの予防薬若しくは治療薬）は、第２治療（例えば抗がん剤などの予防薬若しくは治療薬）の投与の前（例えば５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、若しくは１２週間前）、同時、又は後（５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、若しくは１２週間後）に被験者に投与することができる。
【０４０３】
本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量の同時投与の方法は、強化された又は相乗治療効果をもたらすことがあり、ここにおいて、組み合わせた効果は、本発明の化合物の第１量と追加治療薬の第２量を別々に投与した場合に得られ得る加算された効果よりも大きくなる。
【０４０４】
本明細書で使用されるとき、用語「相乗」は、本発明の化合物と別の治療（例えば予防薬又は治療薬）の治療の加算された効果よりも効果的であるような組み合わせを指す。併用療法（例えば予防薬若しくは治療薬の併用）の相乗効果は、１つ以上の治療の使用用量を少なくすること、及び／又は被験者に対するこの治療の投与頻度を少なくすることが可能にする。治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の使用用量を少なくできること、及び／又はその治療の投与頻度を少なくできることによって、疾患の予防、管理又は治療におけるこの治療の効果を損うことなく、その治療の被験者に対する投与に伴う毒性を低減することができる。加えて、相乗効果により、疾患の予防、管理又は治療における薬剤の有効性を改善することが可能になる。最後に、併用療法（例えば予防薬又は治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療の単独使用に伴う有害事象又は望ましくない副作用を回避又は低減し得る。
【０４０５】
本発明の化合物を用いた併用療法が、インフルエンザワクチンとの併用である場合、両方の治療薬を投与することにより、各投与間の期間を長くすることができる（例えば数日間、数週間、又は数ヶ月間）。
【０４０６】
相乗効果の存在は、薬剤相互作用の評価に好適な方法を用いて決定することができる。好適な方法には例えば、シグモイドＥｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ、Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ、Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１））、ロエベ付加（Loewe additivity）の式（Ｌｏｅｗｅ、Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ、Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６））並びに半数影響の式（Ｃｈｏｕ、Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ、Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４））が挙げられる。上記のそれぞれの式に実験データを適用して対応するグラフを生成することが、薬剤併用の効果を評価するのに役立ち得る。上記の式に伴う対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用係数（combinationindex）曲線である。
【０４０７】
本明細書に記述される化合物と併用投与できる具体的な例としては、例えばオセルタミビル（タミフル（登録商標））及びザナミビル（リレンザ（登録商標））などのノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジン（シンメトレル（登録商標））及びリマンタジン（フルマジン（登録商標））などのウイルスイオンチャンネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００３／０１５７９８号に記述されている、日本のＴｏｙａｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌが開発したＴ−７０５を含む抗ウイルス剤が挙げられる。（Ｒｕｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８２：９５〜１０２（２００９）、「Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」も参照のこと。）いくつかの実施形態において、本明細書に記述される化合物は、従来型のインフルエンザワクチンと併用投与することができる。
【０４０８】
医薬組成物
本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物又は製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態のために好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、添加剤又は担体が挙げられる。
【０４０９】
「有効量」には、「治療的有効量」と「予防的有効量」が含まれる。用語「治療的有効量」は、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルス感染を治療及び／又は軽減するのに有効な量を指す。用語「予防的有効量」は、インフルエンザウイルス感染アウトブレイクを防止する、及び／又はその発生確率又は規模を実質的に低減するのに有効な量を指す。有効量の具体的な例は、「開示される化合物の使用」のセクションに上述されている。
【０４１０】
製薬上許容される担体には、本化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分が含まれ得る。製薬上許容される担体は、生体適合性であるべきであり、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性、又は、被験者に投与したときにその他の望ましくない反応若しくは副作用を生じないものであるべきである。標準の製薬配合技法を採用することができる。
【０４１１】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本明細書に記述される化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又は他の有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。本明細書で使用されるとき、表現「副作用」は、治療（例えば予防薬又は治療薬）の望ましくない有害事象を包含する。副作用は常に望ましくないものであるが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。治療（例えば予防薬又は治療薬）の有害事象は、有害性、又は不快、又はリスクをもたらすものであり得る。副作用には、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃と腸の潰瘍及びびらんを含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性（腎乳頭壊死、慢性間質性腎炎などの病状を含む）、肝毒性（血清中肝臓酵素値の上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、及び貧血）、ドライマウス、金属味、妊娠期間延長、虚弱、傾眠、痛み（筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、めまい、錐体外路系症状、アカシジア、心臓血管障害、及び性的機能不全が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１２】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばｔｗｅｅｎ  ８０（twin 80）、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定されず、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０４１３】
投与方法
上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。
【０４１４】
経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形状には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水その他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含めることができる。
【０４１５】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０４１６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０４１７】
本明細書に記述される化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさと結晶形状に依存し得る。又は、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解若しくは懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物対ポリマーの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
【０４１８】
経直腸及び経膣投与の組成物は具体的に座薬であり、これは、本明細書に記述される化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋、これらは室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出する）と混合することによって調製され得る。
【０４１９】
経口投与用の固体用量形状には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。
【０４２０】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの添加剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの添加剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene glycols）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。
【０４２１】
活性化合物は、上述の１つ以上の添加剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つ以上の不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形状は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０４２２】
本明細書に記述される化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形状には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮的パッチの使用を想到し、これは体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形状は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０４２３】
本明細書で記述される化合物は、経口、腸管外、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「腸管外」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０４２４】
本明細書に記述される化合物の滅菌注射用形状は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えばオリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形状の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、又は、製薬上許容される固体、液体、又はその他の用量形状の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０４２５】
本明細書に記述される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口用量形状で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０４２６】
又は、本明細書に記述される医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、室温では固体であるが直腸温度は液体である（したがって直腸内で融けて薬剤を放出する）好適な非刺激性添加剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４２７】
本明細書に記述される医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０４２８】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０４２９】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。又は、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁若しくは溶解した活性成分を含む好適なローション若しくはクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４３０】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤することができ、又は具体的には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むか若しくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。又は、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０４３１】
この医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入剤によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４３２】
本発明の方法で使用する化合物は、単位用量形状で製剤することができる。用語「単位用量形状」は、治療を受ける被験者の単回用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、この各単位は、望ましい治療効果をもたらすよう計算された活性物質の所定量を含み、所望により好適な製薬用担体を伴う。単位用量形状は、１日１回の用量であってよく、又は１日複数回用量（例えば、１日に約１〜４回以上）の１回分であってもよい。１日複数回の用量が使用される場合、単位用量形状は、各用量で同じであっても異なっていてもよい。
【実施例】
【０４３３】
化合物の調製
本明細書に開示される化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号（２０１０年６月１７日出願）などの当該技術分野において既知の好適な方法によって調製することができる。例えば、表１及び２に示す化合物は、例えばＰＣＴ国際公開特許ＷＯ  ２００５／０９５４００号、同ＷＯ  ２００７／０８４５５７号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７６８号、同ＷＯ  ２０１０／０１１７５６号、同ＷＰ  ２０１０／０１１７７２号、同ＷＯ  ２００９／０７３３００、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８９８８号などの当該技術分野において既知の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。
【０４３４】
化合物の合成及び特性評価の方法
本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の個々の化合物のＮＭＲ及びマススペクトルが、表１及び２にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語ＲＴ（分）は、その化合物についてのＬＣＭＳ保持時間（分単位）を指す。
【０４３５】
【化４０】
2013545817.tif 000042
【０４３６】
（ａ）（ＣＯ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ４ＯＨ；（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＦＡＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｃ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ｎＢＵＯＨ、還流；（ｄ）ｔＢＵＮＯ２、Ｂｒ３ＣＨ、６０〜９０℃；（ｅ）Ｐｈ３ＣＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｆ）ＫＯＡｃ、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、１００℃。
【０４３７】
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミドの生成（１）
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（３７．０ｇ、２１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５５ｍＬ）中懸濁液に、窒素下で塩化オキサリル（５６．２ｇ、４４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．５４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。この残留物をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷やした。水酸化アンモニウム（２８〜３０％、１１３．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を更に１５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）に入れて希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗い、ＮＡ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２９．８ｇの白色固体の目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）１７５．０２。
【０４３８】
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリルの生成（２）
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド、１、（２９．８ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２７ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（５２．３ｍＬ、３７４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（２６．１ｍＬ、１８７．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に入れて希釈し、結果として得られた有機相を飽和ＮＡＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗った。有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、２４．７ｇの白色固体の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）１５７．０６。
【０４３９】
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの生成（３）
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル、２、（２９．６ｇ、１５７．１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４９２ｍＬ）中混合物に、ヒドラジン水和物（７６．４ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱して４．５時間還流し、冷ました。ｎ−ブタノールを減圧下で除去し、水（３００ｍＬ）を加えて、黄色の沈殿を生じさせた。この懸濁液を濾過し、水で２回洗い、次にＭＴＢＥで洗った。黄色の固体を減圧炉で乾燥させ、１８ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．２５分（Ｍ＋Ｈ）１５２．９５。
【０４４０】
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの生成（４）
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、３、（０．８８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のブロモホルム（８．８ｍＬ）中混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６１℃で１時間加熱し、次に更に１時間、９０℃で加熱した。この混合物を室温に冷まし、ブロモホルムを減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９７０ｍｇの白色固体の目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．４２分（Ｍ＋Ｈ）２１６．１１。
【０４４１】
３−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの生成（５）
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４、（０．９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．７ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン（１．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に入れて希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１．６８ｇの白色固体の目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．１６（ｍ、１５Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０３分（Ｍ＋Ｈ）４５９．４６。
【０４４２】
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの生成（６）
３−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、５、（３．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、窒素流下で４０分間脱気した。この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．６１０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。結果として得られた濾液にエーテル及び食塩水を加えた。この有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４．０ｇの粗生成物を得、これは更なる精製なしで次工程で使用された（シリカゲルクロマトグラフィーで精製を試みた場合、この生成物が分解することに注意）。
【０４４３】
【化４１】
2013545817.tif 000043
【０４４４】
（ａ）ＣＨＣｌ３；（ｂ）ＮａＯＭＥ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＢｎＯＨ；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；
エンド−テトラヒドロ−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオンの生成（７）
冷たい（０℃）無水マレイン酸（２１０．０ｇ、２．１ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２．３Ｌ）中溶液に、シクロヘキサ−１，３−ジエン（２２４．５ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を５０分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、２．１ＬのＭｅＯＨを混合物に加え、この混合物を５０℃で１０分間加熱し、次に０℃に冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、４５℃の真空乾燥器で一晩乾燥させて、２８３ｇの白色固体を得た。結果として得られたエンド（メソ）ディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。
【０４４５】
（＋／−）−トランス−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸の生成（８）
エンド−（＋／−）−テトラヒドロ−４、７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン、７、（７４．５ｇ、４１８．１ｍｍｏｌ）のＮａＯＭＥ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液７６４．９ｍＬ、３．３ｍｏｌ）中溶液を、室温で４日間撹拌し、白い懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約３００ｍＬのＭｅＯＨを除去した。別のフラスコに、ＨＣｌ（３１５．９ｍＬ、３６．５重量％、３７６３．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの水に入れ、０℃に冷却した。この反応混合物をこのＨＣｌ溶液にゆっくりと加え、白色沈殿を得た。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で３回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、８２ｇの白色固体を得た。
【０４４６】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレートの生成（９）
（＋／−）−トランス−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸、８、（１００．０ｇ、４７５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０Ｌ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１１２．８ｍＬ、５２３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２．９ｍＬ、５２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。ベンジルアルコール（４９．２ｍＬ、４７５．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３日間９０℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１１５ｇの油を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ＢｎＯＨを含んでいることを示した（約０．０５当量）。この生成物を更なる精製なしに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０４４７】
（＋／−）−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１０）
ラセミトランス−メチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボキシレート、９、（１１５．０ｇ、３６４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃを加え、この懸濁液を撹拌しながら４０ｐｓｉ（２７５．８ｋＰａ）の水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。１Ｈ  ＮＭＲが反応の完了とＢｎＯＨの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して６９ｇの油を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３））δ  ３．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．３６−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０４４８】
合成スキーム３：化合物Ｉ−８の調製
【０４４９】
【化４２】
2013545817.tif 000044
【０４５０】
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）キラルＳＦＣ分離；（ｃ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、１３５℃；（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、次にＮａＯＨ、ＭｅＯＨ。
【０４５１】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボキシレートの生成（１１）
２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロ−ピリジン（３．１８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、ラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、（３．０２ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、加圧管に入れ１４０℃で１日加熱した。この反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４．１ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．８５分、（Ｍ＋Ｈ）３７５．０６。
【０４５２】
キラルＳＦＣクロマトグラフィー分割を用いたラセミ混合物の分離により、個別のエナンチオマーを得た。１．９３ｇの目的の（２Ｓ、３Ｓ）エナンチオマー、１１、が、２．０１ｇの（２Ｒ、３Ｒ）エナンチオマーと共に得られた。
【０４５３】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１２）
メチル（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（６−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１１、（１．９３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（３．１２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．２８ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の、２−ＭｅＴＨＦ（３８．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．９ｍＬ）中溶液を、窒素流下で１時間脱気した。この混合物にＸ−Ｐｈｏｓ（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１３５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、水相を捨てた。この有機相をセライトパッドで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．０ｇの純生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１５Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝２２．１、１１．７Ｈｚ、５Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．１０分、（Ｍ＋Ｈ）６７４．２９。
【０４５４】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１３）
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１２、（３．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（３．５６ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（３．４３ｍＬ、４４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶媒を除去し、生成物をエーテルで洗い、濾過して、１．９ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．５４（ｄｔ、Ｊ＝２４．１、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．５２分、（Ｍ＋Ｈ）４３２．４５。
【０４５５】
ナトリウム（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（Ｉ−８）
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１３、（１．９０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．７４ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、この混合物にＨＣｌ（１．１０ｍＬの１２Ｍ溶液、１３．２１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。生成物が沈殿し、これを濾過した。結果として得られた固体をＣＨ３ＣＮで洗い、高真空で乾燥させて、１．４６ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．８４−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５６】
１．４６ｇの生成物を、メタノールに入れて希釈し、次に３．５１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることによって、ナトリウム塩に変換した。この懸濁液を透明にし、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１．３４ｇのナトリウム塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．０５分、（Ｍ＋Ｈ）４１７．８９。
【０４５７】
化合物Ｉ−６の調製
下記の化合物は、上述の手順を用いて同様に調製することができる。
【０４５８】
【化４３】
2013545817.tif 000045
【０４５９】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ−６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．２６分、（Ｍ＋Ｈ）４３４．４４。
【０４６０】
合成スキーム３：化合物Ｉ−１５の調製
【０４６１】
【化４４】
2013545817.tif 000046
【０４６２】
（ａ）（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）ＳＦＣキラル分離；（ｃ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、１３５℃；（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２：（ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ。
【０４６３】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボキシレートの生成（１５）
ラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、（２．００ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２．２９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液を、４時間還流させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．１５ｇの目的生成物をラセミ混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６０分、（Ｍ＋Ｈ）３３８．３５。
【０４６４】
トランス異性体のラセミ混合物、３−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸を、ＳＦＣキラル精製によって分離し、（２Ｒ、３Ｒ）−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート及び（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１５を得た。
【０４６５】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（６−（５−シアノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１６）
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１５、（０．８６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（１．５４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．６２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ（１７．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中溶液を、窒素流下で１時間脱気した。この反応混合物にＸ−Ｐｈｏｓ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、水相を除去した。この有機相をセライトパッドで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．０５ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、１５Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６６】
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（１７）
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（６−（５−シアノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１６、（１．００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（１．１７ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的の生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．４６分、（Ｍ＋Ｈ）４３９．４３。
【０４６７】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−１５）
（２Ｓ、３Ｓ）−メチル−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１７、（０．６０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．２３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物の有機溶媒を減圧下で除去した。ＨＣｌ（０．３４ｍＬ、１２Ｍ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えて水相のｐＨを６に調節した。結果として得られた沈殿を濾過し、真空で一晩乾燥させて、５００ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝３０．８Ｈｚ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．０６分、（Ｍ＋Ｈ）４２５．０６。
【０４６８】
【化４５】
2013545817.tif 000047
【０４６９】
ｉ．ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１１０℃；ｉｉ．ＢｎＯＨ、８５℃（ｂ）Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）、水素、ＥｔＯＨ
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｊ．、Ｇｕ、Ｒ．Ｌ．、Ｋｏｂｉｅｒｓｋｉ、Ｍ．Ｅ．、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ−２００２０２４７０５号「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  Ａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」に記述されている文献手順に従って調製することができる。
【０４７０】
エチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成（１８）
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（１２．２ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。７０℃に冷却した後、ベンジルアルコール（７．７ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃に加熱して一晩置いた。結果として得られた溶液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２６（１５．３ｇ、約２５％のベンジルアルコールを含有）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０４７１】
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成（１９）
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート、１８、（１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を排気し、次に室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０４７２】
合成スキーム５：化合物Ｉ−２の調製
【０４７３】
【化４６】
2013545817.tif 000048
【０４７４】
（ａ）（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、１９、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ、１３０℃；（ｃ）ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシレートの生成（２０）
エチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、１９、（１．８８ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロ−ピリジン（２．１２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物中溶液を、加圧管に入れ１００℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．０８ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝４３．８、２３．６、２０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２３−１．０８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ  ＲＴ＝３．８９分（Ｍ＋Ｈ）３６３．３０。
【０４７５】
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの生成（２１）
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（０．７６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシレート、２０、（０．６５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ及びＨ２Ｏ中溶液を、窒素流下で３０分間脱気した。この混合物に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を更に２０分間脱気した。この反応混合物を加圧管に入れ１３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２２０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、１５Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２３．５、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．８、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．１、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０４７６】
（１Ｒ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の生成（２２）
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート、２１、（０．２２０ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（０．０７０ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この水相をｐＨ  ６に調節した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、３．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、１５Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．３５（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝４．１３分（Ｍ−Ｈ）６３２．５１。
【０４７７】
（１Ｒ、３Ｓ）−エチル−３−（３、５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（４）及び（１Ｒ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の生成（Ｉ−２）
（１Ｒ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸、２２、（０．１１０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トリエチルシラン（０．５５４ｍＬ、３．４７２ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（０．５３５ｍＬ、６．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に入れて希釈し、この有機相を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、５８ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄｔ、Ｊ＝２４．２、１２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．７０分（Ｍ＋Ｈ）３９２．４２。
【０４７８】
合成スキーム６：化合物Ｉ−１１の調製
【０４７９】
【化４７】
2013545817.tif 000049
【０４８０】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、還流；（ｂ）濃Ｈ２ＳＯ４；（ｃ）９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（ｄ）Ａｇ２ＣＯ３、ＨＯＡｃ、ＤＭＳＯ、１００℃；（ｅ）ＳＦＣキラル分離；（ｆ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、Ｘ−Ｐｈｏｓ、２−ＭＥ−ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、１２０℃；（ｇ）トリエチルシラン、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ラセミ−トランス−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（２３）
ラセミ−トランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、（２．００ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２．２９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．３５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液を、４時間還流させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．１５ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．６０分（Ｍ＋Ｈ）３３８．３５。
【０４８１】
ラセミ−トランス−３−（５−カルバモイル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（２４）
Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬの１８Ｍ溶液、６３０ｍｍｏｌ）に、ラセミ−トランス−メチル−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３５、（３．１５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を精製なしに次の工程で使用した：ＬＣ／ＭＳ勾配１０〜９０％、蟻酸５分、Ｃ１８／ｃａｎ、保持時間＝２．３９分（Ｍ＋Ｈ）３４２．２８。
【０４８２】
ラセミ−トランス−６−（−３−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸の生成（２５）
室温で、ラセミ−トランス−３−（５−カルバモイル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、２４、の、濃Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬの１８Ｍ溶液）中溶液を、３５ｍＬのＨ２Ｏが入ったフラスコにゆっくりと移した。この反応混合物を加熱し、１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、ここに氷を加えて合計体積２５０ｍＬとした。結果として得られた沈殿を濾過した。この濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．０ｇ生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．８４分（Ｍ＋Ｈ）３４３．０７。
【０４８３】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の形成（２６）
ラセミ−トランス−６−（−３−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸、２５、（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を加熱し、１２０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。この有機相をＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．３４ｇのラセミ−トランス−３−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．２２（Ｍ＋Ｈ）２９９．０７。
【０４８４】
このラセミ混合物（８８０ｍｇ）をＳＦＣキラル精製で、４００ｍｇの（Ｓ、Ｓ）エナンチオマー、２６、及び４３８ｍｇの（Ｒ、Ｒ）エナンチオマー、２７に分離した。（Ｓ、Ｓ）−エナンチオマー、２６、を次の工程に用いた。
【０４８５】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（２８）
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（０．８１２ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、２６、（０．４００ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．１３７ｇ、５．３５６ｍｍｏｌ）の、２−ＭｅＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４３ｍＬ）中溶液を、窒素流下で１時間脱気した。この混合物にＸ−Ｐｈｏｓ（０．０７６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１３５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、この有機相をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３１３ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１５Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．６０（ｍ、７Ｈ）、１．５９−１．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０４８６】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−１１）
（２Ｓ、３Ｓ）−３−［［３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ピリジル］アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、２８、（０．３１３ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（０．３９０ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（０．３７６ｍＬ、４．８７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１１０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．０、９．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１０分（Ｍ＋Ｈ）４００．４５。
【０４８７】
上記の手順を用いて、（Ｒ、Ｒ）中間体カルボン酸、２７、を使用して対応する（Ｒ、Ｒ）−エナンチオマー、Ｉ−１０を合成できることに注意されたい。
【０４８８】
【化４８】
2013545817.tif 000050
【０４８９】
（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＮＨ４ＨＣＯ３、ジオキサン；（ｃ）ＢＴＩＢ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ；（ｄ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ
（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の生成（２９）
エチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート、１８、（３６．０ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４．０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５．７ｇ、２３５．８ｍｍｏｌ）の水（２１６．０ｍＬ）溶液で処理した。一晩撹拌した後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗い、３Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨを３にした。この酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０４９０】
この粗生成物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、最初の結晶収量を得た。濾液をヘプタン（２０ｍＬ）で処理し、３０ｍＬに濃縮し、室温に３時間置いて濾過し、第２の結晶収量を得た。目的生成物の合計量は１４．４ｇ（収率４４％）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、３Ｈ）及び１．４８−０．８８（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０４９１】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメートの生成（３０）
（１Ｒ、３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、２９、（１０．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．９ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０．１ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、更に追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。２Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えて反応を止め、１時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濾過し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗い、次に水（８回×５０ｍＬ）及びヘキサン（３回×５０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥させて、白色固体のベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメート、３０、（９．１ｇ、９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．５４−０．９７（ｍ、５Ｈ）。
【０４９２】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメートの生成（３１）
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−カルバモイルシクロヘキシル］カルバメート、３０、（９．１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合液中に懸濁させ、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１５．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を止めた。アセトニトリルを蒸発させた後、この酸性水溶液をＥｔＯＡｃ（２回×１５０ｍＬ）で洗った。固体ＫＯＨを加えてｐＨを塩基性に調節し、結果として得られた乳濁液をＥｔＯＡｃ（３回×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．２ｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【０４９３】
ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバメートの生成
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ、３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート、３１、（２．０４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．４１ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を加え、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的のＢｏｃ保護された中間体を得た。
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）カルバメートの生成（３２）
ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルジカルバメート（１６８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２４ｇ）を加えた。窒素を通した後、この混合物を１ｂａｒ（１００ｋＰａ）水素圧下で撹拌した。ＮＭＲにより、一晩で変換が８０％に達したことが確認された。更に４８時間後、変換が完了した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗った。濾液を濃縮し、最終生成物（１０３ｇ）を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０４９５】
合成スキーム８：化合物Ｉ−３の調製
【０４９６】
【化４９】
2013545817.tif 000051
【０４９７】
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸、ＨＡＴＵ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ；（ｄ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、１２０℃；（ｅ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメートの生成（３３）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート、３２、（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロ−ピリジン（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、加圧管に入れ、８０℃で１７時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物の沈殿を生じた。固形物を濾過して１．６ｇの３３を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝３０．３、１８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１２Ｈ）、１．１５−０．８８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．７８分、（Ｍ＋Ｈ）４０６．５７。
【０４９８】
（１Ｓ、３Ｒ）−Ｎ１−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミンの生成（３４）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシルカルバメート、３３、（０．９３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５３ｍＬ、４５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈し、この水相をｐＨ  ８に調節した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５３０ｍｇの生成物を得た。これは更なる精製なしに使用された：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝１．６８分（Ｍ＋Ｈ）３０６．２８。
【０４９９】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの生成（３５）
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸（０．３５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、（１Ｓ、３Ｒ）−Ｎ１−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、３４、（０．５３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、５８９ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．００（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．３８分（Ｍ＋Ｈ）４１４．３１。
【０５００】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの生成（３６）
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（０．５０５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）及びＮ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３５、（０．２９０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の、２−ＭｅＴＨＦ及びＨ２Ｏ中溶液を、窒素流下で４０分間脱気した。この混合物にＫ３ＰＯ４（０．６３７ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０５７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１２０℃で１時間加熱した。この水相を除去し、有機相をセライトで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して４０２ｍｇの生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１５Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝２６．６、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝３．８７分（Ｍ＋Ｈ）７１３．００。
【０５０１】
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの生成（Ｉ−３）
Ｎ−［（１Ｒ、３Ｓ）−３−［［３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］−１−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．４００ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トリエチルシラン（０．４４８ｍＬ、２．８０６ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（０．４３２ｍＬ、５．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物の溶媒を除去し、結果として得られた粗残留物を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、この混合物を逆相クロマトグラフィー（４３ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、１７ｍｇの生成物を得た：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、保持時間＝２．１１分（Ｍ＋Ｈ）４７１．２９。
【０５０２】
合成スキーム９：化合物Ｉ−１４及びＩ−１３の調製
【０５０３】
【化５０】
2013545817.tif 000052
【０５０４】
（ａ）ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、６０℃；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、２−ＭｅＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、１２５℃；（ｃ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｄ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ；（ｅ）キラルＳＦＣ分離。
【０５０５】
（＋／−）−トランス−（２，３）−メチル−３−（（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３７）
２，６−ジクロロピラジン（０．３３９ｇ、２．２７４ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−トランス−（２，３）−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、（０．５００ｇ、２．７２９ｍｍｏｌ）並びにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９２ｍＬ、４．５４８ｍｍｏｌ）の、無水アセトニトリル中溶液を、７０℃で１６時間加熱した。この反応は、ＬＣＭＳによってまだ完了していなかったことが確認された。次に、温度を１１０℃に上げて更に２４時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和食塩水で洗い（２回）、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）で目的生成物を得た（２１７ｍｇ、収率３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０５０６】
（＋／−）−トランス−（２，３）−メチル−３−（（６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（３８）
（＋／−）−トランス−（２，３）−メチル−３−（（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３７、（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（０．５４ｍＬ）中溶液に、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１４ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を窒素流下で５分間脱気した。次に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配溶離）により、１９０ｍｇの目的生成物を得た。これは次の反応に使用するのに十分な純度であった：ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．３９分（Ｍ＋Ｈ）６４０．２１。
【０５０７】
（＋／−）−トランス−（２，３）−３−（（６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−１４及びＩ−１３）
（＋／−）−トランス−（２，３）−メチル−３−（（６−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２３８ｍＬ、１．４９０ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＦＡ（０．２２９ｍＬ、２．９７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣの判定により反応が完了したと見なされた後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ−トランス−メチル−３−（（６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、３９を得た。この粗生成物を、更なる特性評価又は精製を行わずに直接、次の反応に使用した。
【０５０８】
この粗生成物、３９、をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．７４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、揮発性有機溶媒を除去した。水相層をＭＴＢＥで洗い、２Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ  ４〜５とし、結果として得られた固体沈殿物を濾過し、更に別の水及びアセトニトリルですすいだ。この湿潤固形物を減圧下で乾燥させて、非晶質固体として目的生成物を得た（６５ｍｇ、２工程で収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．４４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．５４分（Ｍ＋Ｈ）３８３．１１。
【０５０９】
キラルＳＦＣを用いたラセミ混合物の分離：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１０×２５０）上で、２５％  ＭｅＯＨ、７５％  ＣＯ２（１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、個別のエナンチオマーを得た。
【０５１０】
（２Ｒ、３Ｒ）−３−（（６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（Ｉ−１３）
速い溶離のエナンチオマー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１０×２５０）上で、２５％  ＭｅＯＨ、７５％  ＣＯ２（１０ｍＬ／分）、ＲＴ＝７．２４分。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．５４分（Ｍ＋Ｈ）３８３．１４。
【０５１２】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
遅い溶離のエナンチオマー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１０×２５０）上で、２５％  ＭｅＯＨ、７５％  ＣＯ２（１０ｍＬ／分）、ＲＴ＝８．３９分。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．７５−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．９６−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．５５分（Ｍ＋Ｈ）３８３．１４。
【０５１４】
合成スキーム９：化合物Ｉ−１７の調製
【０５１５】
【化５１】
2013545817.tif 000053
【０５１６】
（ａ）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、９０℃；（ｂ）ラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、６０℃；（ｃ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、ＭｅＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、８０℃；（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、８０℃
３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジンの生成（４０）
６−アザウラシル（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１０．０ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、９０℃で２０分間加熱した。この混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で２回抽出し、セライト及び硫酸ナトリウムで濾過した。この有機溶媒を減圧下で蒸発させて、５３０ｍｇの標題化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０５１７】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製（４１）
３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン、４０、（０．７５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）及びラセミトランス−メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、１０、（０．９２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、水、食塩水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５００ｍｇの標題化合物を得た。
【０５１８】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製（４２）
５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、６、（０．２５５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びラセミトランス−メチル−３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４１、（０．１５０ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．０３６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素流下で５分間脱気した。次にＫ３ＰＯ４（０．３７５ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をバイアルに入れて密封し、８０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７％  ＭｅＯＨ［２Ｎ］ＮＨ３／ＥｔＯＡｃ）で精製し、５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０５１９】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの調製（４３）
ラセミ−トランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４２、（０．０５０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（０．３７５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０９０ｍＬ、１．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物のＴＦＡ塩を得た。
【０５２０】
（＋／−）−トランス−３−（（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の調製（Ｉ−１７）
ラセミトランス−メチル−３−（（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、４３、（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０ｍＬの２Ｎ溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、溶液を食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５ｍｇの表題化合物のＴＦＡ塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．８７（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．３４（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．８１−１．３１（ｍ、９Ｈ）。
【０５２１】
【化５２】
2013545817.tif 000054
【０５２２】
（ａ）ベンジルアルコール、トルエン、４オングストローム分子ふるい、還流（ｂ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ（ｃ）ベンジルアミン、ＴｉＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２、次にＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ、０℃（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ
トランス−２−アミノ−１−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸の合成の一般的方法は、上記スキームに示されている。
【０５２３】
化合物４７は、Ｍａｔｓｕｏ、Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００７、１８、１９０６〜１９１０に記述されている文献手順に従って調製された。
【０５２４】
ベンジル−１−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの生成（４８）
この化合物は、（ａ）Ｈａｙａｓｈｉ、Ｙ．；Ｓｈｏｊｉ、Ｍ．；Ｋｉｓｈｉｄａ、Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、６８１〜６８５．（Ｗｉｎｆｉｅｌｄ、Ｃ．Ｊ．；Ａｌ−Ｍａｈｒｉｚｙ、Ｚ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、Ｍ．；Ｂｕｇｇ、Ｔ．Ｄ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２０００、３２７７）に記述されている文献手順に従って調製された。
【０５２５】
（＋／−）トランス−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレートの生成（４９）
ベンジル−１−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート、４８、（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．６３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ４（１．９３ｍＬの１Ｍ溶液、１．９３ｍｍｏｌ）を室温において滴下で加えた。この混合物を２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を３分かけて滴下で加えた。１５分後、溶液を室温に温め、更に４５分間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨクエンチを行った。混合物をＥｔ２Ｏで分配し、水層をＥｔ２Ｏ（２回）及びＥｔＯＡｃ（１回）で数回抽出した。合わせた有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）及び主な構成成分の分離により、目的生成物（３２０ｍｇ）が単一のラセミトランス異性体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．３４−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．２５（ｍ、４Ｈ）Ａｎｄ  １．２０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２６】
（＋／−）−トランス−２−アミノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸の生成（５０）
ラセミトランス−ベンジル（１Ｓ、２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−１−エチル−シクロヘキサンカルボキシレート、４９、（０．３２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（炭素上５％  Ｐｄ、０．０７ｇ）を加えた。この溶液を脱気し、５０ＰＳＩ（３４４．７ｋＰａ）Ｈ２気圧（Ｐａｒｒ振盪器）に一晩置いた。この混合物をセライトで濾過し、濾液をＭｅＯＨですすいだ。アセトニトリル共沸混合物（２回）で残留ＭｅＯＨを除去することによって母液を濃縮し、１６２ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．２３（ｍ、５Ｈ）及び１．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２７】
化合物Ｉ−１８及びＩ−１９の調製
【０５２８】
【化５３】
2013545817.tif 000055
【０５２９】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チオフェン−３−カルボキサミドの生成（Ｉ−１９）
この化合物は、化合物Ｉ−３の上述の方法と同様に調製された。
【０５３０】
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．９０分、（Ｍ＋Ｈ）４７２．９９。
【０５３１】
【化５４】
2013545817.tif 000056
【０５３２】
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）チオフェン−３−カルボキサミドの生成（Ｉ−１８）
この化合物は、化合物Ｉ−３の上述の方法と同様に調製された。
【０５３３】
ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．２５分、（Ｍ＋Ｈ）５０７．１９。
【０５３４】
化合物Ｉ−２０の調製
【０５３５】
【化５５】
2013545817.tif 000057
【０５３６】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−２０）
この化合物は、化合物Ｉ−８の遊離酸形態である。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １４．２４（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝５４．４、３２．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．９９、（Ｍ＋Ｈ）４２４．１４。
【０５３８】
合成スキーム１１：化合物Ｉ−２１の調製
【０５３９】
【化５６】
2013545817.tif 000058
【０５４０】
（ａ）メチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（１０）、キサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３及びジオキサン、１２０℃；（ｂ）５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６）ｘ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｋ３ＰＯ４、２−メチルＴＨＦ及びＨ２Ｏ、１３０℃；（ｃ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＮａＯＨ及びＴＨＦ、１２０℃。
【０５４１】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（５−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの形成（５１）
メチルラセミ−トランス−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．５５０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（０．５７０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（０．０８７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５５ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、８６０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．７６、（Ｍ＋Ｈ）３３７．０２。
【０５４２】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（５２）
ラセミトランス−メチル−３−（５−クロロ−４−シアノ−２−フルオロ−アニリノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５１、（０．４００ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６、（０．６６０ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．７５７ｇ、３．５６４ｍｍｏｌ）の、２−メチルＴＨＦ（２５．４４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．３９３ｍＬ）中溶液を、窒素流下で４０分間脱気した。この反応混合物にｘ−ｐｈｏｓ（０．０６８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ１３０℃で４５分間加熱した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５４０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ、１６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配６０〜９８％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．５８分（Ｍ＋Ｈ）６８０．５２。
【０５４３】
（＋／−）−トランス−メチル−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの生成（５３）
ラセミトランス−メチル−３−［４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１−トリチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アニリノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５２、（０．８４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（０．９９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４９０ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｄｄ、Ｊ＝２１．５、１０．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝３．４２分（Ｍ＋Ｈ）４３８．０５。
【０５４４】
（＋／−）−トランス−３−（（４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の生成（Ｉ−２１）
ラセミトランス−メチル−３−［４−シアノ−２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アニリノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート、５３、（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍＬの１Ｍ溶液、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ、１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物をにＨＣｌを加えてｐＨ  ６にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、８２ｍｇの目的生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １４．２４（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝５４．４、３２．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ勾配１０〜９０％、０．１％蟻酸、５分、Ｃ１８／ＡＣＮ、ＲＴ＝２．９９分（Ｍ＋Ｈ）４２４．１４。
【０５４５】
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイは、２つの細胞に基づく方法を用いて実施された：
標準細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ方法の３８４ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはＮｏａｈ、ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．７３：５０〜６０、２００６）の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染で（ＭＯＩ＝約０．００５）、７２時間３７℃で、ＭＤＣＫ細胞を試験化合物及びＡ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４）と一緒に培養し、ＡＴＰ検出（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．）を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する（細胞保護）。例えば約２０μＭ〜１ｎＭの範囲にわたって４つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の４パラメーター曲線適合法を用いて用量−反応曲線を作成し、５０％細胞保護（感染していないウェルの５０％に相当する細胞生存）をもたらす試験化合物濃度が、ＩＣ５０として報告された。
【０５４６】
細胞に基づく第２の抗ウイルスアッセイが開発され、これは、感染細胞中のウイルス固有のＲＮＡ分子の増幅に依存するもので、ＲＮＡレベルは分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）を用いるハイブリダイゼーション法で直接測定される（Ｗａｇａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈ、１０５：１０５〜１１４、２００２）。このアッセイにおいて、９６ウェルのマイクロタイタープレートの中で細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスＲＮＡ成分が測定される。このアッセイは通常１８〜３６時間後、ＣＰＥアッセイより早く停止され、このときすべての標的細胞はまだ生存可能である。キットメーカーの説明書（Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ  １．０、Ｐａｎｏｍｉｃｓ、Ｉｎｃ．）によれば、ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された固有のオリゴヌクレオチドプローブに対するウェル溶解物のハイブリダイゼーションによって定量され、その信号を、レポーター酵素にリンクされた追加プローブでのハイブリダイゼーションによって増幅する。マイナス鎖ウイルスＲＮＡは、コンセンサスＡ型赤血球凝集遺伝子用に設計されたプローブを使用して測定される。細胞とウイルスを含む対照ウェルは、１００％ウイルス複製レベルを定義するのに使用され、抗ウイルス試験化合物の用量−反応曲線は、４パラメーター曲線適合法を用いて分析された。対照ウェルの５０％に等しいウイルスＲＮＡレベルをもたらす試験化合物の濃度が、ＥＣ５０として報告された。
【０５４７】
ウイルス及び細胞培養方法：メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＣＣＬ−３４  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％のウシ胎児培地が付加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。ＣＰＥアッセイでは、アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理により懸濁させ、ウェル当たり細胞１０，０００個を、５０μＬの３８４ウェルプレートのウェルに配分した。アッセイ当日、付着した細胞を、ウシ胎児血清なしで、１μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理トリプシンを含むＤＭＥＭを３回交換して洗った。アッセイは、ウイルス及び試験化合物の３０個のＴＣＩＤ５０追加で開始し、培地には１μｇ／ｍＬ  ＴＰＣＫ処理トリプシンが含まれ、最終体積は５０μＬであった。プレートを、３７℃、加湿下、５％  ＣＯ２雰囲気中で７２時間インキュベーションした。又は、細胞は上述のＤＭＥＭ＋ウシ胎児血清中で成長させるが、アッセイ当日にトリプシン処理し、２回洗い、無血清ＥＸ−Ｃｅｌｌ  ＭＤＣＫ細胞培地（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）中に懸濁させ、ウェル当たり細胞２０，０００個を配分した。インキュベーション５時間経過後に、洗浄の必要なしに、これらのウェルをアッセイに使用した。
【０５４８】
インフルエンザウイルス、株Ａ／ＰＲ／８／３４（組織培養採用）はＡＴＣＣ（ＶＲ−１４６９）から取得した。低継代ウイルス株は、標準方法（ＷＨＯ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、２００２）を用いてＭＤＣＫ細胞で調製され、ＴＣＩＤ５０測定は、上述の３８４ウェルＣＰＥアッセイ形式におけるＭＤＣＫ細胞の連続希釈を試験し、カーバ−法を用いて結果を計算した。
【０５４９】
特定の化合物についての平均ＩＣ５０値（全平均）は、表１及び２にまとめられている：
Ａ：ＩＣ５０＜３．３μＭ；
Ｂ：ＩＣ５０≧３．３μＭ。
【０５５０】
特定の化合物についての平均ＥＣ５０値（全平均）についても、表１及び２にまとめられている：
Ａ：ＥＣ５０＜３．３μＭ；
Ｂ：ＥＣ５０≧３．３μＭ。
【０５５１】
例えば、化合物Ｉ−８のＩＣ５０及びＥＣ５０値はそれぞれ、３．５７μＭと０．００７μＭである。化合物Ｉ−９のＩＣ５０及びＥＣ５０値はそれぞれ、０．０１７μＭ及び０．０３４μＭである。
【０５５２】
表１：本発明の化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータ。
【０５５３】
【表１−１】
2013545817.tif 000059
【０５５４】
【表１−２】
2013545817.tif 000060
【０５５５】
【表１−３】
2013545817.tif 000061
【０５５６】
【表１−４】
2013545817.tif 000062
表２：本発明の化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータ。
【０５５７】
【表２−１】
2013545817.tif 000063
【０５５８】
【表２−２】
2013545817.tif 000064
インビボアッセイ
有効性研究のため、Ｂａｌｂ／ｃマウス（生後４〜５週）に、５×１０３  ＴＣＩＤ５０を合計５０μＬ、全身麻酔下（ケタミン／キシラジン）で鼻腔内滴下（２５μＬ／鼻孔）によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地（ＤＭＥＭ、合計５０μＬ）を投与した。感染から４８時間後、マウスに３０ｍｇ／ｋｇ、１０日間、化合物Ｉ−８での治療を開始した。体重及び生存を２１日間にわたって毎日記録される。加えて、全身プレスチモグラフィーをウイルス投与から約３日ごとに実施し、エンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として記録する。合計生存数、ウイルス投与から８日後の体重減少パーセント、及び研究日６／７のＰｅｎｈが記録されている。
【０５５９】
表３．インフルエンザ治療マウスモデル（感染から４８時間後の用量３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回×１０日）
【０５６０】
【表３】
2013545817.tif 000065
１  ８日目の未治療対照の平均体重減少は３０〜３２％である。
２  研究日６日目又は７日目の未治療対照の平均Ｐｅｎｈは２．２〜２．５、及び未感染マウスは約０．３５〜０．４５である。
【０５６１】
本明細書に提示されるすべての参照は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、すべての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用されるものに合致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編「Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ」第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照。
【０５６２】
本発明について、その詳細な説明と共に述べてきたが、上記の説明は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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