(57)【要約】本開示は、個体においてヒスタミン受容体を調節するために使用することができる新規の複素環式化合物に関する。ピリド［４，３−ｂ］インドールが記載され、同じく、前記化合物を含む医薬組成物ならびにその化合物を、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害の治療を包含する様々な治療用途において使用する方法が記載されている。本発明の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および／または神経突起の成長の調節が療法に関与し得る疾患および／または状態の治療において使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化７２】
2013505945.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはＲ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ３ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ２ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
ｎは１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、
但し、前記化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とし：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること：そして
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする］。
【請求項２】
ｑが０であり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり；ｑが０であり；ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式（Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化７３】
2013505945.tif 000084
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはＲ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ３ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ２ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【化７４】
2013505945.tif 000085
結合は、ＥまたはＺ二重結合配置のいずれかの存在を示すか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって結合を形成しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しており；そして
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが；
但し、前記化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とする：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【請求項６】
化合物１〜５から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
（ａ）請求項１から５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項９】
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害の治療において使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／２４５，１４０号および同第６１／２４５，２５９号の優先権を主張する。これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
米国政府によって支援された研究のもとで成された本発明に対する権利に関する陳述
適用されない。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）において、さらにＣＮＳ以外でも数多くのプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認知障害、統合失調症（統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、統合失調症の陽性症状、解体性症状および陰性症状など）、不安、多発性硬化症、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、双極性障害、精神病、鬱病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病および様々なアレルギー性疾患を包含する幅広い様々な疾患および状態に関連している。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な治療薬であり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通型タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質共役受容体は、真核細胞において主要なシグナル伝達系の１つを構成している。これらの受容体のコード配列は、アゴニスト−アンタゴニスト結合部位に貢献すると考えられるその領域において、哺乳動物種全体で高度に保存されている。ヒスタミン受容体は、最も末梢の組織中と中枢神経系内に見出される。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物に対して、療法、例えば、抗ヒスタミン剤としての使用を見出すことができる。
【０００５】
ジメボンは、特に、神経変性疾患を治療するために有用な神経保護剤としても特性決定されている公知の抗ヒスタミン薬である。ジメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて脳細胞（ニューロン）の死滅を阻害することが判明しており、そのため、これらや、他の神経変性疾患のための新規の有望な治療となっている。加えて、ジメボンは、細胞ストレスの状況下で、非常に高い効力で細胞のミトコンドリア機能を改善することが判明している。例えば、ジメボン治療は、細胞毒のイオノマイシンで処理した後に、用量依存的にミトコンドリア機能を改善し、生存細胞の数を高めた。ジメボンはまた、新規および／または強いニューロン細胞結合形成において重要なプロセスである神経突起の成長および神経発生を促進することが判明しており、これは、さらなる疾患および状態において使用するためのジメボンの可能性の証拠である。例えば、特許文献１および特許文献２ならびにＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３号、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３号、およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１号参照。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３９０号、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２０６５号およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１４２号に開示されている。水素化ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびその使用は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１３８号に記載されている。刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などの本明細書および全体を通して開示されているすべての参考文献は、その全体が、参考として本明細書に援用される。
【０００６】
ジメボンは、神経変性疾患ならびに／または神経突起伸長および／もしくは神経発生が療法に関与し得る疾患を治療するための薬物として多大な有望性を保持しているが、このような疾患または状態を治療するための新規で代替的な療法が未だに必要とされている。加えて、新規で代替的な抗ヒスタミン薬、好ましくは、嗜眠状態などの副作用が低減または除去されているものが未だに必要とされている。ジメボンよりも強化された特性および／またはより望ましい特性（例えば、優れた安全性および効能）を示す化合物に対して、少なくとも、ジメボンが有利であると考えられる適応症の治療における特定の使用を見出すことができる。さらに、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより決定されるように、ジメボンとは異なる治療プロファイルを示す化合物に対して、さらなる疾患および状態での使用を見出すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを提供する。この化合物を使用および製造する方法を提供するのと同じく、この化合物を含む組成物およびキットを提供する。本明細書で提供される本化合物に対して、神経変性疾患の治療における使用を見出すことができる。本発明の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および／または神経突起の成長の調節が療法に関与し得る疾患および／または状態の治療において使用することができる。本明細書に開示されている化合物に対して、ヒトなどのそれを必要とする個体における認知障害、精神病、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害の治療、予防、その発症の遅延、かつ／またはその進行の遅延において使用することを包含する、本明細書に開示されている方法における使用を見出すことができる。
【０００９】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【００１０】
【化１】
2013505945.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはＲ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ３ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ２ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
ｎは１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが；
但し、化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とし：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【００１１】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００１２】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、次の構造的特徴のうちの１つまたは複数を含有する：（１）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮであること；（２）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシ部分などのＨ以外であること；および（３）Ｑが置換アリールまたはヘテロアリール部分以外であること。
【００１３】
他の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物を提供する：
【００１４】
【化２】
2013505945.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはＲ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ３ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ２ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【００１５】
【化３】
2013505945.tif 000004
結合は、ＥまたはＺ二重結合配置のいずれかの存在を示すか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって結合を形成しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが；
但し、化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とし：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【００１６】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００１７】
ある式に関して本明細書において記載されているが、他の式にも適用可能な変形形態および態様は、変形形態および態様がいずれもすべて具体的、かつ個別に列挙されているかのように、他の式にも等しく適用されると理解される。例えば、部分Ｑの特定の記載がある式に関して示されている場合、適用可能な場合には（例えば、他の式がそのようなＱ部分を許す場合）、Ｑに関する同じ記載が、本明細書に示されている他の式にも適用され得ると理解される。加えて、ある式に関して記載されている任意の条件または規定もまた、適用可能な場合には、他の式に適用され得る。例えば、ある態様における式（Ｉ）の規定（Ａ）〜（Ｇ）は、適用可能な場合には、各規定が具体的、かつ個別に列挙されているかのように、式（Ｉ−１）または本明細書に詳述されている任意の他の式に等しく適用される。
【００１８】
他の態様では、本発明は、個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００１９】
本発明はまた、薬学的に許容できる塩などの本明細書で言及された化合物の塩すべてを包含する。本発明はまた、前記の化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体形態および任意の互変異性体もしくは他の形態を包含する、任意またはすべての立体化学形態を包含する。化学構造または名称において立体化学が明確に示されていない場合、構造または名称は、記述された化合物で可能な立体異性体のすべてを包含することが意図されている。オレフィンの配置が明確に示されていない場合、置換オレフィン結合は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）異性体形態、またはその混合物として存在することができる。加えて、具体的な立体化学形態が示されている場合、その他の立体化学形態も本発明に包含されると理解される。また、化合物の結晶形態または非結晶形態など、化合物のすべての形態が本発明に包含される。その特定の立体化学形態を包含する実質的に純粋な化合物の組成物など、本発明の化合物を含む組成物も意図されている。化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、鏡像異性体が富化された混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物が包含されるように、任意の割合での本発明の化合物の混合物（これは、任意の割合での本発明の化合物の２種以上の立体化学形態の混合物を包含する）を含む組成物もまた、本発明に包含される。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を対象としている。本発明の化合物および使用指示書を含むキットもまた、本発明に包含される。本明細書で詳述される化合物または薬学的に許容できるその塩はまた、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品を製造するためにも提供される。
【００２１】
一態様では、本発明の化合物を、次のいずれか１つまたは複数：認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を、それを必要とするヒトなどの個体において治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用する。一変形形態では、本発明の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である疾患または状態を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用する。一変形形態では、本発明の化合物を、神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養性作用が有益であると考えられるか、または有益であるいずれか１つまたは複数の疾患または状態を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用する。他の変形形態では、本発明の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節および神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養性作用が有益であると考えられるか、または有益である疾患または状態を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用する。一変形形態では、疾患または状態は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害である。
【００２２】
他の態様では、本発明の化合物を、個体において認知機能を改善し、そして／または精神病性作用を低減するために使用し、これは、それを必要とする個体に、認知機能を改善し、そして／または精神病性作用を低減するのに有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００２３】
さらなる態様では、本発明の化合物を、個体において神経突起伸長を刺激し、そして／または神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強するために使用し、これは、それを必要とする個体に、神経突起伸長を刺激し、そして／または神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強するのに有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。シナプス喪失は、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、卒中、頭部外傷および脊髄損傷を包含する様々な神経変性疾患および状態に関連している。神経突起伸長を刺激する本発明の化合物は、これらの状況において有益であり得る。
【００２４】
他の態様では、本明細書に記載の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するために使用し、これは、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。一変形形態では、本発明の化合物は、次の受容体のうちの少なくとも１つを調節する：アドレナリン作動性受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも２種を調節する：アドレナリン作動性受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも３種を調節する：アドレナリン作動性受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体をそれぞれ調節する：アドレナリン作動性受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも１種を調節する：ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種を調節する：ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌを調節する。他の特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。さらに特定の変形形態では、少なくともアドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６を調節する。他の特定の変形形態では、少なくともアドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６および１種または複数種のセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２を調節する。さらに特定の変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１を調節する。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に詳述されている任意の受容体調節活性を示し、さらに、神経突起伸長および／または神経発生を刺激し、そして／または神経栄養性作用を増強する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象としている。本発明の化合物および使用指示書を含むキットもまた、本発明に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本明細書での使用に関して、別段に明確に示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、単数または複数を指している。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における当業者に公知のそれぞれの値に対する変形形態の使用範囲を指す。本明細書での「約」の値またはパラメーターに関する言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を包含（および記載）している。例えば、「約Ｘ」と言及している記載には、「Ｘ」の記載が包含される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体」という用語は、細胞間コミュニケーションに関与している膜貫通タンパク質のファミリーを指す。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、生体アミンによって活性化され、７回膜貫通型らせんによって構造的に特徴付けられるＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーのサブクラスを表す。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体には、これらに限られないが、アドレナリン作動性受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体が包含される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アドレナリン作動性受容体調節剤」との用語は、リガンドとアドレナリン作動性受容体とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害するか、またはアドレナリン作動性受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「アドレナリン作動性受容体調節剤」は、アドレナリン作動性受容体アンタゴニストおよびアドレナリン作動性受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、リガンドとα１−アドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）および／もしくはα２−アドレナリン作動性受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害し、そして／あるいはα１−アドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン作動性受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。一部の態様では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定されるように、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれか１つの値だけ阻害する。一部の態様では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、アドレナリン作動性受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはアドレナリン作動性受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、アドレナリン作動性受容体の活性を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれかの値だけ低減する。一部の態様では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、アドレナリン作動性受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはアドレナリン作動性受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上のうちのいずれかの値だけアドレナリン作動性受容体の活性を増強する。一部の態様では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、アドレナリン作動性受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合し���る。一部の実施形態では、アドレナリン作動性受容体調節剤は、アドレナリン作動性受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ドーパミン受容体調節剤」との用語は、リガンドとドーパミン受容体とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害するか、またはドーパミン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「ドーパミン受容体調節剤」は、ドーパミン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、リガンドとドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害するか、またはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。ドーパミンＤ２受容体は２つのカテゴリー、即ちＤ２ＬおよびＤ２Ｓに分類され、これらは、差異（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）スプライシングにより単一遺伝子から形成される。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓよりも長い細胞内ドメインを有する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定されるように、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれか１つの値だけ阻害する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれかの値だけ低減する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上のうちのいずれかの値だけドーパミン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合し得る。一部の実施形態では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「セロトニン受容体調節剤」との用語は、リガンドとセロトニン受容体とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害するか、またはセロトニン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「セロトニン受容体調節剤」は、セロトニン受容体アンタゴニストおよびセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、リガンドと５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体とを結合させるか、またはそれらの結合を阻害するか、または５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定されるように、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれか１つの値だけ阻害する。一部の態様では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれかの値だけ低減する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上のうちのいずれかの値だけセロトニン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）へ結合し得る。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ヒスタミン受容体調節剤」との用語は、ヒスタミン受容体に結合するか、リガンドがそれらに結合することを阻害するか、またはヒスタミン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「ヒスタミン受容体調節剤」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的に、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２および／もしくはＨ３受容体に結合するか、またはリガンドがそれらに結合することを阻害するか、またはヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２および／もしくはＨ３受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定されるように、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれか１つの値だけリガンドの結合を阻害する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体調節剤で治療する前の同じ個体での対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体調節剤を投与されない同様の個体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％のうちのいずれかの値だけヒスタミン受容体の活性を低減する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体調節剤で治療する前の同じ個体での対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体調節剤を投与されない同様の個体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは約５００％以上、または約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％もしくは約２００％もしくは約３００％もしくは約４００％もしくは５００％以上のうちのいずれかの値だけヒスタミン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）へ結合し得る。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００３３】
別段に明確に示されていない限り、「個体」は、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、ヒト、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタおよびヒツジ動物が包含される。したがって、本発明は、ヒト用医薬品においてと、農業用動物および家庭内ペットでの使用を包含する獣医内容においての両方で使用することができる。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害と診断されたか、その疑いのあるヒトであってよい。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであってよい。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連する変異遺伝子または異常遺伝子を有するヒトであってよい。個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を遺伝的に、または他の方法で発症する素因のあるヒトであってよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を包含する有益または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果には、これらに限られないが、疾患または状態に関連する症状の緩和および／または症状の規模の低減および／または症状の悪化の予防が包含される。一変形形態では、有益または所望の臨床結果には、これらに限られないが、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連する症状の緩和および／または症状の程度の低減および／または症状の悪化の予防が包含される。好ましくは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩での疾患または状態の治療は、副作用を伴わないか、またはその疾患または状態のために現在利用可能な療法に関連する副作用よりも小さい副作用を伴い、そして／または個体の生活の質を改善する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、疾患または状態の進行の「遅延」は、疾患または状態の進行の先送り、妨害、低速化、減速、安定化および／または延期を意味する。この遅延は、疾患履歴および／または治療されている個体に応じて、時間の長さが変わり得る。当業者には明らかな通り、十分または有意な遅延は、作用において、個体が疾患または状態を発症しない予防を包含し得る。例えば、アルツハイマー病の発症を「遅延」させる方法は、その方法を使用しない場合と比較した場合に、所定の時間枠における疾患発症の確率を低下させ、そして／または所定の時間枠における疾患の規模を低減する方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を用いての臨床研究に基づく。例えば、アルツハイマー病の発症は、日常的な神経検査、患者への質問、神経イメージング、血清または脳脊髄液中での特異的タンパク質（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）のレベルの変化の検出、コンピューター断層撮影（ＣＴ）または核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）などの標準的な臨床技術を使用して検出することができる。同様の技術が、他の疾患および状態に関して当分野では公知である。発症はまた、当初は検出できない疾患進行を指すことがあり、発生、再発および発病を包含する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、本発明の化合物で治療し得る認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載の治療方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクのある」とは、個体が、疾患または状態の発症と相互関係を示す測定可能なパラメーターであり、当分野で公知である１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを示している。１つまたは複数のこれらの危険因子を有する個体は、これらの危険因子を伴わない個体よりも疾患または状態を発症する確率が高い。これらの危険因子には、これらに限られないが、年齢、性別、人種、食餌、先行する病歴、前駆疾患の存在、遺伝的（即ち、遺伝性）問題および環境曝露が包含される。例えば、アルツハイマー病のリスクのある個体には、例えば、この疾患に罹患したことのある血縁者を有する個体および遺伝的または生化学的マーカーの分析によりそのリスクが決定された個体が包含される。アルツハイマー病に関するリスクの遺伝マーカーには、ＡＰＰ遺伝子における変異、詳細には、それぞれＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ変異と称される７１７位ならびに６７０および６７１位での変異が包含される（Ｈａｒｄｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０巻：１５４〜９頁、１９９７年）。他のリスクマーカーは、プレセニリン遺伝子の変異（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子、アルツハイマー病の家族歴、高コレステロール血症および／またはアテローム硬化症である。他のこのような因子が、当分野では、他の疾患および状態で公知である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「認知促進的（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）」との用語には、これらに限られないが、当分野で公知の方法により評価することができる記憶、注意、理解および／または思考などの精神的プロセスの１つまたは複数の改善が包含される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「神経栄養性」作用との用語には、これらに限られないが、成長、生存および／または神経伝達物質合成などのニューロン機能を増強する作用が包含される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「認知障害」との用語は、ニューロンの死を包含するニューロンの構造および／または機能の進行性の喪失を伴うか、もしくは、それに関連していると考えられるか、または実際にそれを伴うか、もしくは、それに関連している疾患および状態を指しかつ意図し、障害の中心的な特徴が、認知障害（例えば、記憶、注意、理解および／または思考）であり得る。これらの障害には、病原体誘発認知機能不全、例えば、ＨＩＶ関連認知機能不全および認知機能不全を随伴するライム病が包含される。認知障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）が包含される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「精神病性障害」との用語は、異常な思考および理解をもたらすと考えられるか、実際にもたらす精神疾患または状態を指しかつ意図する。精神病性障害は、現実性の喪失により特徴付けられ、これは、妄想、幻覚（鮮明で実在し、外部の客観的空間にあるという点で現実の知覚の特性を有する外部刺激の不在下での、意識的および覚醒状態における知覚）、人格変化および／または解体性思考を随伴し得る。他の一般的な症状には、異常か奇異な行動、さらに、社会的相互作用での困難および日常生活活動を送る際の障害が包含される。例示的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安および鬱病である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「神経伝達物質媒介障害」との用語は、異常なレベルのヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質またはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能障害を伴うか、もしくはそれに関連すると考えられるか、または実際にそれを伴うか、もしくはそれに関連している疾患または状態を指しかつ意図する。例示的な神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患ならびに加齢性毛髪喪失（脱毛症）、加齢性体重低下および加齢性視覚障害（白内障）などの老化保護（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）活性が関与する疾患が包含される。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認知障害、統合失調症、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、不安、多発性硬化症、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、双極性障害、精神病、鬱病および様々なアレルギー性疾患を包含する広範な疾患および状態に関連している。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「神経障害」との用語は、ニューロン細胞死および／またはニューロン機能障害またはニューロン機能低下を伴うか、もしくはそれに関連すると考えられるか、または実際にそれを伴うか、もしくはそれに関連している疾患または状態を指しかつ意図する。例示的なニューロン適応症には、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レーヴィ体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ファール病、虚血性もしくは出血性卒中または他の脳出血性発作などの脳循環に関する急性または慢性障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、障害関連軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳振盪後症候群、心的外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ニューロン死に媒介される眼障害、黄斑変性、加齢性黄斑変性、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群およびレット症候群を包含する自閉症、剥離障害、脊髄損傷、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、脊髄損傷に関連する神経障害、統合失調症、双極性障害、精神病、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、不安または鬱病などの神経変性疾患および障害が包含される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ニューロン」との用語は、動物の神経系のいずれかの部分に由来する胚性外胚葉由来の細胞を示す。ニューロンは、神経フィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（ニューロン核マーカー）、ＭＡＰ２およびＩＩＩ群チューブリンを包含する、よく特性決定されているニューロン特異的マーカーを発現する。ニューロンとして包含されるものは、例えば、海馬、皮質、中脳ドーパミン作動性、脊髄運動、感覚、交感神経、中隔コリン作動性および小脳ニューロンである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「神経突起伸長」または「神経突起活性化」との用語は、既存のニューロンプロセス（例えば、軸索および樹状突起）の拡張および新規ニューロンプロセス（例えば、軸索および樹状突起）の成長または発芽を指す。神経突起伸長または神経突起活性化は、ニューロン連結性を変化させて、新規のシナプスの確立または既存のシナプスのリモデリングをもたらし得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「神経発生」との用語は、多分化ニューロン脳幹細胞としても公知の未分化ニューロン前駆細胞からの新規神経細胞の発生を指す。神経発生は活発に新規ニューロン、星状細胞、グリア、シュバン細胞、乏突起神経膠細胞および／または他の神経系列をもたらす。多くの神経発生がヒト発生の初期に生じるが、これは、寿命の後期まで、特に、成人脳の特定の局所部分において継続する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「神経連結性」との用語は、生体におけるニューロン間の連結（シナプス）の数、種類および質を指す。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉との間（「神経筋接合」）およびニューロンと、内臓、内分泌腺などを包含する他の生体構造との間に形成する。シナプスは、ニューロンが化学的または電気的シグナルを相互に、および非神経細胞、筋肉、組織および臓器に伝達する特殊構造である。神経連結性に影響を及ぼす化合物は、新規シナプスの確立により（例えば、神経突起伸長または神経突起活性化により）、または既存のシナプスの変化もしくはリモデリングにより影響を及ぼす。シナプスリモデリングは、特定のシナプスで伝達されるシグナルの質、強度またはタイプの変化を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「神経障害」との用語は、初感染巣により開始または誘発される神経系の運動、感覚および自律ニューロンの機能および／または構造の変化または神経系の他の障害により特徴付けられる障害を指す。末梢神経障害のパターンには、多発性神経障害、単神経障害、多発性単神経炎および自律性神経障害が包含される。最も共通する形態は、多くの場合に下肢を冒す（対称性）末梢多発性神経障害である。神経根障害は、脊髄神経根に関するが、末梢神経もまた関与している場合には、神経根神経障害との用語が使用される。神経障害の形態は、原因、すなわち、関与する主な線維のサイズ、例えば、大線維または小線維末梢神経障害によってさらに分類することができる。中枢神経障害性疼痛が、脊髄損傷、多発性硬化症および一部の卒中、さらに線維筋痛症では起こり得る。神経障害は、虚弱、自律神経変化および感覚変化の様々な組合せに関連し得る。筋肉量または線維束性収縮の喪失、筋肉の特定の微細な単収縮もまた見ることができる。感覚的症状には、知覚喪失および疼痛を包含する「陽性」現象が包含される。神経障害は、糖尿病（例えば、糖尿病性神経障害）、線維筋痛症、多発性硬化症、および帯状ヘルペス感染を包含する様々な障害に、さらに脊髄損傷および他のタイプの神経損傷に関連している。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「アルツハイマー病」との用語は、進行性記憶欠損、錯乱、行動問題、身の回りの世話ができないこと、漸進的身体悪化および最終的には死により臨床的に特徴付けられる変性脳障害を指す。組織学的には、疾患は、連合皮質、大脳辺縁系および基底核で主に見出される神経炎プラークにより特徴付けられる。これらプラークの主な成分は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物であるアミロイドβペプチド（Ａβ）である。ＡＰＰは、Ｉ型膜貫通糖タンパク質であり、これは、大きな異所性Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな細胞質内Ｃ末端テールを含有する。染色体２１上の単一ＡＰＰ遺伝子の転写の可変スプライシングは、アミノ酸の数が異なる複数のアイソフォームをもたらす。Ａβが、アルツハイマー病の神経病理において中心的な役割を有すると思われる。疾患の家族性形態は、ＡＰＰでの変異およびプレセニリン遺伝子に関連している［Ｔａｎｚｉら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．、（１９９６年）、３巻：１５９〜１６８頁；Ｈａｒｄｙ、Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．、（１９９６年）、２８巻：２５５〜２５８頁］。これらの遺伝子での疾患関連変異は、アミロイドプラーク中で見られる主な形態であるＡβの４２アミノ酸形態の産生を高める。ミトコンドリア機能不全もまた、アルツハイマー病の重要な要素であると報告されている［Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．、（２００５年）、５７巻（５号）：６９５〜７０３頁；Ｗａｎｇら、Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２００７年）、４３巻、１５６９〜１５７３頁；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、（２００２年）、５３巻、３４１〜３８５頁；Ｒｅｄｄｙら、Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．  （２００５年）、４９巻（３号）、６１８〜３２頁］。ミトコンドリア機能不全は、ニューロン機能（神経伝達物質合成および分泌を包含する）および生存力と因果関係を有すると提案されている。したがって、ミトコンドリアを安定化する化合物は、アルツハイマー患者に有益な影響を及ぼし得る。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ハンチントン病」との用語は、不随意運動、認知障害または認知機能の喪失および幅広いスペクトルの行動障害などの症状により臨床的に特徴付けられる致死性神経障害を指す。ハンチントン病に関連して共通する運動症状には、舞踏病（不随意性の身もだえおよび痙攣）、ぎこちなさならびに進行性の歩行、会話（例えば、不明瞭言語を示す）および嚥下能力の喪失が包含される。ハンチントン病の他の症状には、知能速度、注意および短期間記憶の喪失などの認知症状および／または、人格、鬱病、被刺激性、情動爆発および無関心の幅広い変化にわたり得る行動症状が包含され得る。臨床症状は典型的には、４０代または５０代に現れる。ハンチントン病は、荒廃性で、往々にして長期の病気であり、症状の発症後約１０から２０年で通常は死亡する。ハンチントン病は、変異ハンチンチンタンパク質と称される異常なタンパク質をコードする変異または異常な遺伝子を介して遺伝する；変異ハンチンチンタンパク質は、脳の多くの様々な領域でニューロン変性をもたらす。変性は、運動の整合を包含する多くの重要な機能を制御する、脳内深部の構造である基底核に位置するニューロン、ならびに思考、知覚および記憶を制御する脳または皮質の外側表面に位置するニューロンに集中する。
【００５０】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は本明細書では、上位運動ニューロン（脳内の運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄内の運動ニューロン）に影響を及ぼし、運動ニューロン死をもたらす進行性の神経変性疾患を示すために使用されている。本明細書で使用される場合、「ＡＬＳ」との用語は、これらに限られないが、古典的ＡＬＳ（典型的には下位および上位運動ニューロンの両方に影響を及ぼす）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には、上位運動ニューロンのみに影響を及ぼす）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球発症、典型的には、嚥下、咀嚼および会話の困難で始まるＡＬＳバージョン）、進行性筋萎縮（ＰＭＡ、典型的には、下位運動ニューロンのみに影響を及ぼす）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝性バージョン）を包含する、当分野で公知のＡＬＳの分類すべてを包含する。
【００５１】
「パーキンソン病」との用語は、本明細書で使用される場合、パーキンソン病に関連する１つまたは複数の症状（限定ではないが、下記の症状のうちの１つ以上：安静振戦、歯車硬直、運動緩慢、姿勢反射障害、ｌドパ治療に対する良好な応答を有する症状、顕著な眼球運動麻痺の不在、小脳または錐体徴候、筋萎縮、総合運動障害および／または言語障害など）を、個体が経験している任意の医学的状態を指す。具体的な実施形態では、本発明を、ドーパミン作動性機能不全関連障害を治療するために利用することができる。具体的な実施形態では、パーキンソン病の個体は、パーキンソン病に関連するシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸に変異または多型を有する。一実施形態では、パーキンソン病の個体は、ドーパミン作動性ニューロンの発達および／または生存を調節する核酸の発現不良もしくは低下または核酸の変異を有する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「イヌ認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」との用語は、罹患したイヌの正常に機能する能力に影響を及ぼす多発性認知障害により特徴付けられる精神機能の加齢性低下を指す。ＣＣＤＳに関連する認知能力の低下は、新形成、感染、感覚障害または臓器不全などの全身的医学的状態には全く起因しないことがある。イヌなどのイヌ科におけるＣＣＤＳの診断は通常、行動および医学的履歴ならびに他の疾患プロセスと関連のないＣＣＤＳの臨床症状の存在に完全に基づく除外診断である。加齢性の行動変化を飼い主が観察することが、家庭内のイヌが加齢した際のＣＣＤＳの可能性のある発症を検出するために使用される実際的な手段である。いくつかの実験室認知タスクを、ＣＣＤＳの診断を補助するために使用することができ、その際、血球算定、化学薬品パネルおよび検尿を、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣し得る他のベースとなる疾患を除外するために使用することができる。ＣＣＤＳの症状には、家庭イヌでは、見当識障害および／または錯乱により発現し得る記憶喪失、家族との相互作用および／または挨拶行動の低下または変化、睡眠起床サイクルの変化、活発レベルの低下およびハウストレーニングの喪失または往々にして、不適切な排泄が包含される。ＣＣＤＳを罹患したイヌは、次の臨床または行動症状のうちの１つまたは複数を示し得る：食欲低下、周囲への意識の低下、熟知している場所、ヒトもしくは他の動物を認知する能力の低下、聴力の低下、階段の上り下り能力の低下、１匹でいることに対する許容性の低下、強迫行動または反復行動もしくは癖、旋回、振戦またはふるえの進行、見当識障害、活性レベルの低下、異常な睡眠起床サイクル、ハウストレーニングの喪失、家族に対する応答性の低下または変化および挨拶行動の低下または変化。ＣＣＤＳは、罹患したイヌの健康および幸福に劇的に影響を及ぼし得る。さらに、ＣＣＤＳのペットにより示される交友は、疾患の重症度が進むにつれ、またその症状がより重症になるにつれて、実りのないものとなり得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「加齢性記憶障害」または「ＡＡＭＩ」との用語は、加齢プロセスおよび進行性変性認知症を７つの主なステージで区別するＧｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）［Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９８２年）、１３９巻：１１３６〜１１３９頁］でＧＤＳステージ２と同定され得る状態を指す。ＧＤＳの第１ステージは、任意の年齢の個体が認知障害の自覚的愁訴も、障害の客観的証拠も有さないステージである。これらのＧＤＳステージ１の個体は、正常と考えられる。ＧＤＳの第２ステージは、５年または１０年前にはできたように名前が思い出せない、または５年または１０年前にはできたように置いたものの場所が思い出せないなどの記憶および認知機能の困難を訴える一般に高齢者に当てはまる。これらの主観的愁訴は、他の正常な高齢者でも非常に一般的であると思われる。ＡＡＭＩは、正常で、主観的な愁訴がない、即ち、ＧＤＳステージ１の高齢者とは神経生理学的に異なり得るＧＤＳステージ２のヒトを指す。例えば、ＡＡＭＩ被験体は、コンピューター分析ＥＥＧにおいて、ＧＤＳステージ１の高齢者よりも高い電気生理学的遅延を有することが判明している［Ｐｒｉｃｈｅｐら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ  （１９９４年）、１５巻：８５〜９０頁］。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「軽度認知障害」または「ＭＣＩ」との用語は、正常な加齢性劣化に典型的であるものよりも、認知機能においてより顕著な変質により特徴付けられる認知障害のタイプを指す。結果として、ＭＣＩの高齢または加齢患者は、複雑な日常仕事および学習を行うのに正常よりも困難を有するが、アルツハイマー病、または認知症を場合によってはもたらす他の同様の神経変性障害の患者に典型的な正常な社会的、日常的および／または専門的機能を行うことの無能力は伴わない。ＭＣＩは、認知、記憶および機能における難解で臨床的には明白な欠損、特に、アルツハイマー病または他の認知症の診断での基準を十分に満たすほどではない他の障害により特徴付けられる。ＭＣＩはまた、神経傷害（即ち、脳振盪後症候群などを包含する戦場傷害など）、神経毒性治療（即ち、「ケモブレイン」などをもたらすアジュバント化学療法）などのある種のタイプの傷害から生じた認知障害ならびに卒中、虚血、出血性発作、鈍力外傷などから生じる軽度認知障害とは別で異なる身体的傷害または他の神経変性から生じた組織損傷として本明細書では定義される傷害関連ＭＣＩを包含する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」との用語は、殴打もしくは衝撃または貫通性頭部損傷などの突然の外傷により生じ、機能を破壊するか、脳に損傷を与える脳損傷を指す。ＴＢＩの症状は、軽度から中度、重度まで変化してよく、多くの認知（言語およびコミュニケーション、情報処理、記憶ならびに知覚技能の不全）、身体的（移動、バランス、協調、繊細な運動技能、強度および耐久性）および心理的技能に著しく影響を及ぼし得る。
【００５６】
「ニューロン死媒介眼疾患」は、ニューロンの死が全体的にまたは一部関与している眼疾患を意図している。疾患は、光受容体の死滅に関係していることがある。疾患は、網膜細胞の死滅に関係していることがある。疾患は、アポトーシスによる眼神経死に関係していることがある。特定のニューロン死媒介される眼疾患には、これらに限られないが、黄斑変性、緑内障、色素性網膜炎、先天性定常夜盲症（小口病）、小児期発生重症網膜形成異常、レーバー先天性黒内障、バルデー−ビードル症候群、アッシャー症候群、視神経神経障害に由来する盲目、レーバー遺伝性視神経神経障害、色盲およびハンゼン−ラルソン−バーグ症候群が包含される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「黄斑変性」との用語は、これらに限られないが、ブルッフ膜、脈絡膜、神経性網膜および／または網膜色素上皮の異常に関連する中心視覚の進行性の喪失により特徴付けられる疾患を包含する、当分野で公知の黄斑変性のすべての形態および分類を包含する。したがってこの用語は、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、さらに、一部では、人生の最初の１０年で検出され得る、より稀な早期発症形成異常などの障害を包含する。他の黄斑障害には、ノースカロライナ黄斑形成異常、ソーズビー基底部形成異常、シュタルガルト病、紋様形成異常、ベスト病およびマラチアレベンティニーズ（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）が包含される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「自閉症」との用語は、社会的相互作用およびコミュニケーションを損ない、限定的および反復性行動をもたらし、典型的には、乳児期または幼児期の間に現れる脳発達障害を指す。認知および行動欠陥は、一部では神経結合の変化から生じていると考えられる。自閉症は、関連障害を包含し、時には、「自閉症スペクトラム障害」、ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群と称される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「神経傷害」または「神経損傷」との用語は、剥離傷害（即ち、１つまたは複数の神経が裂けているか、または切れている）または脊髄損傷（即ち、脳へ、また脳から感覚および運動シグナルを運ぶ白質または有髄線維路に対する損傷）などの神経に対する身体的損傷を指す。脊髄損傷は、身体的外傷（即ち自動車事故、スポーツ障害など）、脊柱への腫瘍衝突、脊椎破裂などの発達障害などを包含する多くの原因から生じ得る。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」との用語は、骨格筋の筋神経連結でのアセチルコリン受容体の免疫媒介喪失に起因する非認知神経筋障害を指す。臨床的には、ＭＧは典型的には初めに、約２／３の患者において、最も共通しては眼球外筋肉での不定期の筋衰弱として現れる。これらの当初症状は最終的に悪化し、垂下眼瞼（下垂症）および／または復視（二重視）をもたらし、往々にして、患者は医学的配慮を求めることとなる。最終的には、多くの患者が、毎週、毎日またはさらにもっと頻繁に変動し得る全身筋肉衰弱が進行する。全身ＭＧは往々にして、表情、咀嚼、会話、嚥下および呼吸を制御する筋肉を冒し、治療が最近になって前進するまでは、呼吸不全が、最も多い死因であった。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「ギラン−バレー症候群」との用語は、身体の免疫系が末梢神経系の部分を攻撃する非認知障害を指す。この障害の第１の症状には、様々な程度の脚の衰弱または刺痛感覚が包含される。多くの場合に、衰弱および異常な感覚は、腕および上半身に広がる。これらの症状は、ある種の筋肉が全く使えなくなるまで強度を増すことがあり、重症の場合には、患者はほぼ全身が麻痺する。これらの場合、障害は、生命を脅かし、呼吸を、時には血圧または心拍を妨害することもあり、医学的緊急事態と考えられる。しかしながら、一部は、ある程度の衰弱を保ち続けるものの、多くの患者は、最も重症のケースのギラン−バレー症候群であっても回復する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」との用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃して、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫状態を指す。これは、その多くが非認知的であり、往々にして身体障害まで進行する数多くの症状をもたらし得る。ＭＳは、白質として公知の脳領域および脊髄を冒す。白質細胞は、プロセシングが行われる灰白質領域と残りの身体との間でシグナルを運搬する。より具体的には、ＭＳは、ニューロンが電気的シグナルを運ぶのを助けるミエリン鞘として公知の脂肪層の作成および維持を担う細胞である希突起膠細胞を破壊する。ＭＳは、ミエリンの薄化または完全な喪失および、頻繁ではないが、ニューロンの伸張または軸索の切断（横断）をもたらす。ミエリンが失われると、ニューロンは、もはや有効にその電気的シグナルを伝えることができない。大抵のどの神経症状も、この疾患には随伴し得る。ＭＳは複数の形態を取り、新規の症状が不連続な発病で生じる（再発形態）か、または徐々に時間をかけて蓄積して生じる（進行形態）。多くのヒトは、再発−軽減ＭＳと初めは診断されるが、数年後には二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）が進行する。発病と発病の間に、症状が完全に消えることもあるが、永続的な神経問題が往々にして、特に疾患が進行するにつれて存続する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「統合失調症」との用語は、１種以上の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）および／または陰性症状（例えば、情動鈍化および興味の欠如）および／または解体性症状（例えば、解体性思考および会話または解体性知覚および行動）により特徴付けられる慢性精神病性障害を指す。統合失調症には、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、緊張型、破瓜型、解体型、妄想型、残存型または未分化型統合失調症および欠陥症候群および／またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．  Ｃ．、２０００年またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載されているものまたは別段に当業者に公知のものを包含する当分野で公知の統合失調症のすべての形態および分類が包含される。
【００６４】
「統合失調症に関連する認知障害」または「ＣＩＡＳ」には、注意、作業記憶、言語学習および問題解決における神経心理学的障害が包含される。これらの欠陥は、機能状態（例えば、社会的行動、作業能力および日常生活の活動性）の欠陥に結びついていると考えられている。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「老化保護活性」または「老化保護物質」は、生命を脅かすものではないが、老化プロセスに関連し、高齢者に典型的である病理または状態の量および／または強度レベルを低下させることを介して、老化を遅くし、そして／または寿命を延ばし、そして／または生活の質を向上もしくは改善する生物学的活性を意味する。命を脅かすものではないが、老化プロセスに関連している病理または条件には、失明（白内障）、皮膚の毛が生えている外皮の悪化（脱毛症）および筋肉細胞および／または脂肪細胞の死による加齢性体重減少などの病理または条件が包含される。
【００６６】
本明細書で使用される場合、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）は、学齢児童の集団の約５〜８％が罹患している、学齢児童に最も一般的に存在する小児神経精神病学的状態である。ＡＤＨＤは、小児期に初めに発現し、多動、衝動性および／または不注意によって特徴付けられる慢性障害を指す。ＡＤＨＤは、同じ発達レベルまたは段階にある個体で観察されるよりもかなり著しい不注意および／または衝動性−多動性の持続的なパターンによって特徴付けられる。家族および双生児研究から、ＡＤＨＤは有意な遺伝的要素を有するという相当な証拠が存在する。この障害は、環境および遺伝的要因の相互作用によると考えられる。ＡＤＨＤには、ＡＤＨＤの公知のタイプすべてが包含される。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）は、ＡＤＨＤの３種のサブタイプを同定している：（１）不注意および多動−衝動性症状の両方によって特徴付けられる混合型のＡＤＨＤ；（２）多動−衝動性症状ではなく不注意によって特徴付けられる主に不注意型のＡＤＨＤ；および（３）不注意症状ではなく多動−衝動性によって特徴付けられる主に多動衝動型のＡＤＨＤ。
【００６７】
本明細書で使用される場合、注意欠陥障害（ＡＤＤ）は、行動制御の不能性をもたらし得、かつ個体の社会的、学問的または職業的機能および発展を損ない得る転導性および衝動性によって特徴付けられる神経刺激の処理における障害を指す。ＡＤＤは、行動観察および診断的面接技術を包含し得る公知の方法によって診断され得る。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アレルギー性疾患」は、極度の炎症性応答をもたらすマスト細胞の過剰活性化および好塩基球およびＩｇＥ免疫グロブリンの産生により特徴付けられる免疫系の障害を指す。これは、アレルゲンとして公知の環境物質に対する過敏の形態を示し、後天性疾患である。一般的なアレルギー反応には、湿疹、蕁麻疹、枯草熱、喘息、食物アレルギーならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺す昆虫の毒液に対する反応が包含される。アレルギー性反応は、ヒスタミンの過剰放出を随伴し、したがって、抗ヒスタミン剤で治療することができる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「併用療法」は、２種以上の異なる化合物を包含する療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述される化合物および他の化合物を含む併用療法を提供する。一部の変形形態では、併用療法は場合によって、１種または複数種の薬学的に許容できる担体または賦形剤、非薬学的活性化合物および／または不活性物質を包含する。様々な実施形態において、併用療法での治療は、本発明の単一化合物単独の投与と比較して、相加的またはさらには相乗的（例えば、相加的より高い）結果をもたらし得る。一部の実施形態では、個別の療法で一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物を、併用療法の一部として使用する。好ましくは、個々の化合物のいずれかを単独で使用するよりも、併用療法を使用すると、同じか、またはより高い治療的利点が達成される。一部の実施形態では、個々の化合物または療法で一般的に使用される量よりも少ない量（例えば、より少ない用量またはより頻度の少ない投与スケジュール）の化合物を併用療法で使用して、同じか、またはより高い治療的利点が達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に関連する１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度および／または期間の低減をもたらす。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、効能および毒性のそのパラメーターと組み合わせて、さらに、現役の専門家の知識を基に、所定の治療形態において有効であるはずの本発明の化合物の量を意図している。当分野では理解される通り、有効量は、１回以上の用量であってよい。即ち、単回用量または複数回用量が、所望の治療終点を達成するために必要なことがある。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与するという状況で考慮されてもよく、１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて、所望または有益な結果を達成し得るか達成する場合には、単一の薬剤を、有効量で投与することも考慮され得る。任意の共投与化合物の適切な用量は場合によって、化合物の組合せ作用（例えば、相加的または相乗的作用）により、少なくなり得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位用量として適している物理的な別々の単位を指し、この際、各単位は、所望の治療作用を生じさせるために算出された所定量の活性成分を必要な医薬担体と共に含有する。単位剤形は、単独または併用療法を含有し得る。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「制御放出」との用語は、薬物の放出が即時的でない薬物含有製剤またはそのフラクションを指し、即ち、「制御放出」製剤では、投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤には、幅広い様々な薬物送達系が包含され得、その際、通常、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解性、および様々な度合いの水溶性など）を有する担体、ポリマーまたは他の化合物と混合することおよび所望の送達経路に従って混合物を製剤化（例えば、コーティングされたカプセル、インプラント可能なレザバー、および生分解性カプセルを含有する注射可能な液剤など）することを含む。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる」または「薬理学的に許容できる」とは、生物学的に、または他の点で望ましくないものではない材料を意味し、例えば、重大な望ましくない生物学的作用を何らもたらすことなく、または含有されている組成物の他の何らかの成分と有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物にその材料を組み込むことができる。薬学的に許容できる担体または賦形剤は好ましくは、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、そして／または米国食品医薬品局により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに包含されている。
【００７４】
「薬学的に許容できる塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持しており、個体に薬物または医薬品として投与することができる塩である。薬学的に許容できる塩は、イオン相互作用を意図しており、共有結合は意図していない。したがって、Ｎ−オキシドは塩とはみなされない。このような塩には例えば：（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など無機酸で形成されたか；または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、および酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、有機塩基に配位結合して形成される塩が包含される。許容できる有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどが包含される。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、および炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが包含される。薬学的に許容できる塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、（１９７７年）；６６巻（１号）：１〜１９頁に挙げられているものが包含される。薬学的に許容できる塩は、製造プロセスにおいてインサイチュで、または別途、遊離酸または遊離塩基の形態で精製された本発明の化合物を、それぞれ適切な有機もしくは無機塩基または有機もしくは無機酸と反応させて、こうして生じた塩を後続の精製の間に単離することにより調製することができる。薬学的に許容できる塩との言及には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体が包含されることは理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、往々にして、結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成を異なる結晶充填配置で包含する。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶外形、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度などの様々な因子が、支配的な単一結晶形態をもたらし得る。
【００７５】
「賦形剤」との用語は、本明細書で使用される場合、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造で使用することができる不活性または非活性な物質を意味する。制限はないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル封入助剤、クリームもしくはローション、滑剤、非経口投与用の液剤、咀嚼錠用の物質、甘味剤もしくは香料、懸濁化／ゲル化剤または湿潤顆粒化剤として使用される任意の物質を包含する様々な物質が、賦形剤との用語には包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンゴムなどが包含され；コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランゴム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが包含され；圧縮／カプセル封入助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合によって、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが包含され；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランゴム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが包含され；クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが包含され；滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラートなどが包含され；咀嚼錠用の物質には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合によって、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが包含され；懸濁化／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンゴムなどが包含され；甘味剤には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが包含され；湿潤顆粒化剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが包含される。
【００７６】
「アルキル」は、飽和の直鎖、有枝鎖または環状一価炭化水素構造およびその組合せを指し、それを包含する。特定のアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）である。より特定のアルキル基は、１から８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）である。特定の数の炭素を有するアルキル基が挙げられている場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含および記載されていることが意図されている；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを包含することが意味されており；「プロピル」はｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびシクロプロピルを包含する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロプロピルなどの基により例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、シクロヘキシルなどの１個の環またはアダマンチルなどの複数の環からなってよい。１個を超える環を含むシクロアルキルは、縮合型、スピロ型または架橋型またはその組合せであってよい。好ましいシクロアルキルは、３から１３個の環炭素原子を有する飽和環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３から８個の環炭素原子を有する飽和環式炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが包含される。
【００７７】
「アルキレン」は、アルキルと同じであるが、二原子価を有する残基を指す。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが包含される。
【００７８】
「アルケニル」は、オレフィン不飽和部位を少なくとも１個有し（即ち、式Ｃ＝Ｃの部分を少なくとも１個有する）、好ましくは、２から１０個の炭素原子、より好ましくは、２から８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例には、これらに限られないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが包含され、ここで、後者の例のエチル基は、シクロヘキセニル部分に、環の任意の利用可能な位置で結合し得る。シクロアルケニルは、アルケニルのサブセットであり、シクロヘキシルなど、１個の環から、またはノルボルネニルなど、複数の環からなり得る。より好ましいシクロアルケニルは、３から８個の環構成炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが包含される。
【００７９】
「アルキニル」は、アセチレン不飽和部位を少なくとも１個有し（即ち、式Ｃ≡Ｃの部分を少なくとも１個有する）、好ましくは、２から１０個の炭素原子、より好ましくは、３から８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指している。
【００８０】
「置換アルキル」は、１から５個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する。
【００８１】
「置換アルケニル」は、１から５個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する。
【００８２】
「置換アルキニル」は、１から５個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する。
【００８３】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義された通りである。
【００８４】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義された通りである。
【００８５】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、１から１０個の環炭素原子および窒素、イオウまたは酸素などの１から４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族基を指す。１個を超える環を含む複素環は、縮合型、スピロ型もしくは架橋型またはその任意の組合せであってよい。縮合環系では、１個または複数の環がアリールまたはヘテロアリールであってよい。１個を超える環を有する複素環は、少なくとも１個の環が芳香族である場合、非芳香環上の位置で、または芳香環上の位置で親構造と結合していてよい。一変形形態では、１個を超える環を有する複素環は、少なくとも１個の環が芳香族である場合、親構造に、非芳香環上の位置で結合している。
【００８６】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクリル」は、１から３個の置換基で置換されている複素環基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する。一変形形態では、置換複素環は、追加の環で置換されている複素環であり、ここで、追加の環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。
【００８７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または、縮合している環は芳香族でも芳香族でなくてもよい複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。一変形形態では、アリール基は、６から１４個の環炭素原子を含有する。１個を超える環を有するアリール基は、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、親構造に、芳香環上の位置で、または非芳香環上の位置で結合している。一変形形態では、１個を超える環を有するアリール基は、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、親構造に、芳香環上の位置で結合している。
【００８８】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、２から１０個の環炭素原子およびヘテロ原子（窒素、酸素およびイオウなどが挙げられるが、これらに限定されない）を包含する少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または、縮合している環は芳香族でもよいし芳香族でなくてもよい複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。１個を超える環を有するヘテロアリール基は、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、親構造に、芳香環上の位置で、または非芳香環上の位置で結合していてよい。一変形形態では、１個を超える環を有するヘテロアリール基は、少なくとも１個の環が非芳香族である場合、親構造に、芳香環上の位置で結合している。
【００８９】
「置換アリール」は、１から５個の置換基を有するアリール基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する。
【００９０】
「置換ヘテロアリール」は、１から５個の置換基を有するヘテロアリール基を指し、ここで置換基は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する。
【００９１】
「アラルキル」は、アリール部分がアルキル残基に結合していて、アラルキル基が親構造に、アリール残基またはアルキル残基で結合していてよい残基を指す。好ましくは、アラルキルは親構造に、アルキル部分を介して結合している。「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル残基に結合していて、アラルキル基が親構造にアリール残基またはアルキル残基で結合していてよい基を指す。アラルキルが、アルキル部分を介して親構造に結合している場合、これは、「アルカリール」とも称され得る。より特定のアルカリール基は、アルキル部分に１から３個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ３アルカリール」）。
【００９２】
「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を指し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが包含される。同様に、アルケニルオキシは、基「アルケニル−Ｏ−」を指し、アルキニルオキシは、基「アルキニル−Ｏ−」を指す。「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏの基を指す。
【００９３】
「非置換アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００９４】
「置換アミノ」は、基−ＮＲａＲｂを指し、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択されるが、但し、ＲａおよびＲｂ基が共にＨであることはないことを条件とするか；または（ｂ）ＲａおよびＲｂは窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成する。
【００９５】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成する。
【００９６】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００９７】
「アミノアシル」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【００９８】
「アミノスルホニル」は、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環および−ＮＲＳＯ２−置換複素環を指し、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義された通りである。
【００９９】
「スルホニルアミノ」は、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキルである）または−ＳＯ２ＮＲ２（ここで、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する）を指す。
【０１００】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環を指す。
【０１０１】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲを指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは、１から１００の整数であり、より好ましくは、ｎは１から１０または１から５の整数である。
【０１０２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが包含される。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより示すことができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、必ずではないが同じハロゲンであってよい２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指す。したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。Ｈがそれぞれハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素中の各Ｈに取って代わっているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１０３】
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
【０１０４】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【０１０５】
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
【０１０６】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【０１０７】
「チオアルキル」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【０１０８】
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成してよく、Ｒ１は、アルキル基である。
【０１０９】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指す。
【０１１０】
「ジェミナル」は、同じ原子に結合している２つの部分の間の関係を指している。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はジェミナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してジェミナルなＲ基と称され得る。
【０１１１】
「ビシナル」は、隣接する原子に結合している２つの部分の間の関係を指している。例えば、残基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２は、ビシナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してビシナルなＲ基と称され得る。
【０１１２】
「実質的に純粋な」化合物の組成は、その組成が１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはなおより好ましくは３％以下、および最も好ましくは１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は、異なる立体化学形態の化合物であってよい。例えば、実質的に純粋なＳ化合物の組成は、その組成が１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の化合物のＲ形態を含有することを意味する。
【０１１３】
本発明の化合物
本発明による化合物を、発明を解決するための手段および添付の特許請求の範囲を包含する本明細書で詳述する。本発明は、ヒスタミン受容体調節剤として記載された化合物のあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を包含する本明細書に記載の化合物のすべての使用を包含する。
【０１１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を包含する：
【０１１５】
【化４】
2013505945.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはＲ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１およびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ２ａおよびＲ３ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ２ａは一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ３ａおよびＲ１０ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
ｎは１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは非置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているか、あるいはＲ１０ａおよびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが；
但し、化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とし：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【０１１６】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物が包含される。
【０１１７】
一変形形態では、Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、上記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、カルボニルアルコキシ部分、カルボキシル部分またはアシルアミノ部分で置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１８】
式（Ｉ）の他の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１個は、アリールである。式（Ｉ）の特定の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１個は、フェニルである。
【０１１９】
式（Ｉ）の一変形形態では、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているような規定（ｉ）が適用される。式（Ｉ）の一変形形態では、Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているような規定（ｉｉ）が適用される。式（Ｉ）のさらに他の変形形態では、Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているような規定（ｉｉｉ）が適用される。式（Ｉ）のさらに他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているような規定（ｉｖ）が適用される。式（Ｉ）のさらなる変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しているような規定（ｖ）が適用される。規定（ｉ）〜（ｖ）のうちのいずれかにおいて、一変形形態では、規定（ｉ）が適用され、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になってプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成している場合または規定（ｉｉ）が適用され、Ｒ１およびＲ３ａが一緒になってエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成している場合などの規定によって、５員環が得られる。規定（ｉ）〜（ｖ）のうちのいずれかにおいて、一変形形態では、規定（ｉ）が適用され、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成している場合または規定（ｉｉ）が適用され、Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成している場合などの規定によって、６員環が得られる。
【０１２０】
一変形形態では、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである。他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに他の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成している。さらに他の変形形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって結合を形成している場合、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とする。さらなる変形形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。他の変形形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、カルボニルアルコキシ部分、カルボキシル部分もしくはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１２１】
ｑが０であり、ｍが１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨである式（Ｉ）の化合物もまた、一変形形態では提供する。そのような一変形形態では、ｑが０であり、ｍが１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｑが、フェニルなどの置換もしくは非置換アリールまたはピリジルなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる変形形態では、ｑが０であり、ｍが１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに特定の変形形態では、ｑが０であり、ｍが１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑが、フェニルなどの置換もしくは非置換アリールまたはピリジルなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２２】
ｑが０であり、ｍが１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１個が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物もまた、一変形形態では提供する。そのような一変形形態では、ｑは０であり、ｍは１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１個は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはヒドロキシルである。これらの変形形態の化合物は、次の構造的特徴のうちの１つまたは複数によってさらに定義されていてよい：Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；およびＱが、フェニルなどの置換もしくは非置換アリールまたはピリジルなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールであること。
【０１２３】
また、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載されている化合物を様々な治療用途において使用する方法を提供する。
【０１２４】
他の変形形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩または溶媒和物を包含する。特定の変形形態では、本発明は、本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩または溶媒和物を使用する方法を包含する。式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物は、新たなヒスタミン受容体モジュレーターとして記載される。本発明の化合物はまた、神経変性疾患の治療において使用することもできる。
【０１２５】
一変形形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩または溶媒和物を包含する。他の変形形態では、本発明は、本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）、（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩または溶媒和物を使用および投与する方法を包含する。
【０１２６】
一変形形態では、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物を包含する：
【０１２７】
【化５】
2013505945.tif 000006
【０１２８】
【化６】
2013505945.tif 000007
［式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｍおよびｑは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ９は、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換または非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
ｓは、０から５の整数であり；
ｔは、０から４の整数であるが；但し、
化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とする：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【０１２９】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（１）Ｒ８（ａ〜ｆ）のうちの少なくとも１個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ／または（２）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物を本明細書では提供する。
【０１３０】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮである式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）および（Ａ）の化合物を包含する。他の変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれがＨである式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ａ）の化合物を包含する。
【０１３１】
一変形形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）および（Ａ）の化合物は、適用可能な場合には、次の構造的特徴のうちの１つまたは複数を有する：（１）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮであること；（２）存在するＲ８部分のうちの少なくとも１個が、Ｈ以外であること（例えば、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１である場合、Ｒ８部分のうちの少なくとも１個がアルキル、アルコキシまたはヒドロキシル基である場合など、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆのうちの少なくとも１個がＨ以外である）；（３）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および（４）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（メチルなど）またはアシルであること。
【０１３２】
一変形形態では、本発明は、式（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）のいずれか１つまたは複数の化合物を包含する：
【０１３３】
【化７】
2013505945.tif 000008
［式中、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、適用可能な場合には、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノ部分であり；
ｓは、０から５の整数であり；
ｔは、０から４の整数である］。
【０１３４】
式（Ｉｊ）および（Ｉｋ）のＲ９は、ピリジル基の特定の位置に結合しているが、他の実施形態では、Ｒ９が任意の利用可能な炭素原子のところでピリジル環に結合している類似の構造を提供する。
【０１３５】
他の変形形態では、式（Ｉｉ−１）の化合物を提供する：
【０１３６】
【化８】
2013505945.tif 000009
［式中、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、ＣＨ３、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）であり；
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは独立に、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
Ｑは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであるが；
但し、（ｉ）Ｘ７がＮである場合、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはＨであり；（ｉｉ）Ｘ７がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨである場合、Ｒ８ｅはＯＨであり、Ｒ８ｆはＨまたはＣＨ３であることを条件とする］。式（Ｉｉ−１）の一実施形態では、Ｑは、置換または非置換ピリジルである。式（Ｉｉ−１）のそのような一変形形態では、Ｒ４はハロである。Ｒ４がハロである場合、一態様では、これはクロロである。式（Ｉｉ−１）の他の変形形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉｉ−１）のさらなる変形形態では、Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（メチルなど）である。
【０１３７】
一変形形態では、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ４がハロであり；
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
Ｑが、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、（ｉ）Ｘ７がＮである場合、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨであること；および（ｉｉ）Ｘ７がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨである場合、Ｒ８ｅがＯＨであり、Ｒ８ｆがＨまたはＣＨ３であることを条件とする式（Ｉｉ−１）の化合物を提供する。式（Ｉｉ−１）の一実施形態では、Ｑは、置換または非置換ピリジルである。式（Ｉｉ−１）の一実施形態では、Ｒ４は、クロロである。
【０１３８】
本発明は他の変形形態では、式（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）のいずれか１つまたは複数の化合物を包含する：
【０１３９】
【化９】
2013505945.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、ＣＨ３、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）であり；
Ｒ９は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ８ｆは、ＨまたはＣＨ３である］。
【０１４０】
式（Ｉｉ−２）〜（Ｉｉ−７）のいずれかのそのような一変形形態では、Ｒ４はハロである。Ｒ４がハロである場合、一態様では、これはクロロである。式（Ｉｉ−２）〜（Ｉｉ−７）のいずれかの他の変形形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉｉ−２）〜（Ｉｉ−７）のいずれかのさらなる変形形態では、Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４１】
式（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−５）および（Ｉｉ−６）のＲ９は、ピリジル基の特定の位置に結合しているが、他の実施形態では、Ｒ９が任意の利用可能な炭素原子のところでピリジル環に結合している類似の構造を提供する。同様に、式（Ｉｉ−４）および（Ｉｉ−７）のＲ９は、ピリジル環の任意の利用可能な位置で結合していてよいが、他の実施形態では、Ｒ９が、そのような利用可能な位置のそれぞれに個別に結合している類似の独立した構造を提供する。
【０１４２】
本発明は他の変形形態では、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ４がハロであり；Ｒ９がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８ｆがＨまたはＣＨ３である式（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）のいずれか１つまたは複数の化合物を包含する。式（Ｉｉ−２）、（Ｉｉ−３）、（Ｉｉ−４）、（Ｉｉ−５）、（Ｉｉ−６）および（Ｉｉ−７）のいずれか１つまたは複数の化合物の一変形形態では、Ｒ４はクロロである。
【０１４３】
本発明はまた、式（Ａ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を包含する：
【０１４４】
【化１０】
2013505945.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｑ、ｍおよびｑは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０１４５】
【化１１】
2013505945.tif 000012
結合は、ＥまたはＺ二重結合配置のいずれかの存在を示すか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって結合を形成しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しており；
但し、化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とし：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【０１４６】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩が包含される。
【０１４７】
一変形形態では、Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個が、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、上記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、カルボニルアルコキシ部分、カルボキシル部分またはアシルアミノ部分で置換されている、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１４８】
式（Ａ）の他の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個は、アリールである。式（Ａ）の特定の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１個は、フェニルである。
【０１４９】
式（Ａ）のさらに他の変形形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０１５０】
【化１２】
2013505945.tif 000013
結合は、ＥまたはＺ二重結合配置のいずれかの存在を示すか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって結合を形成している。
【０１５１】
式（Ａ）の一変形形態では、Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであるか、またはＲ１１およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル部分を形成している。
【０１５２】
式（Ａ）の一変形形態では、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである。式（Ａ）の他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ａ）のさらに他の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成している。さらに他の変形形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって結合を形成している場合、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とする。式（Ａ）のさらなる変形形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ａ）の他の変形形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、カルボニルアルコキシ部分、カルボキシル部分またはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１５３】
式（Ａ）の一変形形態では、ｑは０である。式（Ａ）の他の変形形態では、ｍは０である。式（Ａ）の特定の変形形態では、ｑおよびｍは両方とも０である。ｑおよびｍが両方とも０である場合、一態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１個は、メチルなどの非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ａ）のそのような一変形形態では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は、メチルなどの非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。これらの変形形態の化合物は、次の構造的特徴のうちの１つまたは複数によってさらに定義されていてよい：Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；Ｑが、フェニルなどの置換もしくは非置換アリールまたはピリジルなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールであること；結合して５員環または６員環を形成していないＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ残基がそれぞれ、Ｈであるが、但し、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つが適用されることを条件とする。
【０１５４】
また、本発明は、式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）および（Ａ−４）の化合物を包含する：
【０１５５】
【化１３】
2013505945.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＱは、式（Ａ）に関して定義された通りであり；
但し、化合物は、規定（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つに従うことを条件とする：（ｉ）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること；および（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ１０ａが一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成していること］。
【０１５６】
一変形形態では、
（Ａ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成しており、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであり、かつ／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）および（Ａ−４）の化合物が包含される。
【０１５７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｈ）、（Ａ）、（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に記載の式に関する変形形態はすべて、適用可能な場合には、変形形態がいずれもすべて具体的に、かつ個別に列挙されているかのように、下記の式（ＩＩ）〜（ＶＩ）および（Ｂ）〜（Ｆ）のいずれかまたは式（Ｉｂ）〜（Ｉｋ）、（Ｉｉ−１）〜（Ｉｉ７）および（ＩＩＩ−１）〜（ＶＩＩ−１）などの本明細書に詳述されている任意の他の式に等しく適用され得る。
【０１５８】
他の変形形態では、本発明は、式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を包含する：
【０１５９】
【化１４】
2013505945.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｑ、ｍ、ｎおよびｑは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり；ｐは１または２である］。一変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１６０】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮである式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物を包含する。他の変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１個がＮであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物を包含する。
【０１６１】
一変形形態では、
（Ａ）化合物が、ｐが１または２であり、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである式（ＩＶ）の化合物である場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであること、および／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであること、および／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること；および
（Ｂ）化合物が、ｐが１または２であり、Ｘ７〜Ｘ１０がＣＲ４であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨである式（Ｖ）の化合物である場合、（ｉ）Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個がヒドロキシルまたはアルコキシであること；および／または（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１個がアルコキシであること；および／または（ｉｉｉ）Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物が包含される。
【０１６２】
また、本発明は、式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）のうちのいずれか１つまたは複数の化合物を包含する：
【０１６３】
【化１５】
2013505945.tif 000016
［式中、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびｐは、適用可能な場合には、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に関してそれぞれ定義された通りである］。
【０１６４】
一態様では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨである式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。他の態様では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）に関してそれぞれ定義された通りであり、Ｑが置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。他の態様では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、ＣＨ３、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）であり、Ｒ８ｃがＯＨであり、Ｒ８ｄがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｑが置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。式（ＩＶ−１）または（ＶＩ−１）の一変形形態では、Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（メチルなど）である。
【０１６５】
他の態様では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、ＣＨ３、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）であり、Ｒ８ｃがＯＨであり、Ｒ８ｄがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｑが置換または非置換ピリジルである式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。
【０１６６】
一態様では、本発明は、Ｘ８およびＸ１０がＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、Ｑが置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。他の態様では、本発明は、Ｘ７は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）に関してそれぞれ定義された通りであり、Ｘ８およびＸ１０がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、ＣＨ３、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｃが独立にＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり、Ｑが置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、（ｉ）Ｘ７がＮである場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄがＨであること；および（ｉｉ）Ｘ７がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨである場合、Ｒ８ｃがＯＨであり、Ｒ８ｄがＨまたはＣＨ３であることを条件とする、式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）および（ＶＩ−１）の化合物を包含する。そのような一実施形態では、Ｑは、置換または非置換ピリジルである。
【０１６７】
また、本発明は、式（Ｂ）〜（Ｆ）の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を包含する：
【０１６８】
【化１６】
2013505945.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｑ、ｍおよびｑは、式（Ａ）に関して定義された通りであり；ｐは１または２である］。
【０１６９】
一変形形態では、Ｒ８（ａ〜ｄ）のうちの少なくとも１個が、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、上記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、カルボニルアルコキシ部分、カルボキシル部分またはアシルアミノ部分で置換されている、式（Ｆ）の化合物を提供する。
【０１７０】
式（Ｆ）の他の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個はアリールである。式（Ｆ）の特定の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１個はフェニルである。
【０１７１】
式（Ｉ）または（Ａ）〜（Ｆ）の化合物など、本明細書に記載の式の化合物の変形形態のいずれか１つでは、すべての立体異性体が意図されている。例えば、式（Ｄ）において化合物のＲ１基を持つ環は、
【０１７２】
【化１７】
2013505945.tif 000018
または
【０１７３】
【化１８】
2013505945.tif 000019
であってよい。単一の立体異性体または１種を超える立体異性体の混合物を含む組成物も意図されている。化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、鏡像異性体が富化された混合物か、スケールミック混合物が包含されるように、任意の比での立体異性体の混合物（これは、任意の比での本発明の化合物の２種以上の立体化学形態の混合物を包含する）を含む組成物が包含される。
【０１７４】
一変形形態では、化合物は、適用可能な場合、Ｒ１がＨ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）のいずれかなどの前述の式のいずれかの化合物である。他の変形形態では、化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアシルである前述の式のいずれかの化合物である。さらなる変形形態では、化合物は、Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである前述の式のいずれかの化合物である。適用可能な場合には、本明細書に詳述されている式の任意の変形形態は、追加的な変形形態において、このパラグラフのＲ１部分によってさらに定義され得る。
【０１７５】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１７６】
【化１９】
2013505945.tif 000020
［式中、Ｒ４はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ａ）に関して定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるか；またはいっそうさらなる変形形態では、Ｒ４は独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである］。他の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態では、芳香族部分が、一変形形態ではハロ基または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである単一のＲ４基で置換されている。このような一変形形態では、前記環は、（Ｒ４）０置換基を有して、その芳香族部分が非置換であり、Ｒ４基を含有しないようになっている。
【０１７７】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１７８】
【化２０】
2013505945.tif 000021
［式中、Ｒ４はそれぞれ、式（Ｉ）に関して定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロであるか；またはいっそうさらなる特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロである］。一実施形態では、芳香族部分が、一変形形態ではハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである単一のＲ４基で置換されている。このような一変形形態では、前記環は、（Ｒ４）０置換基を有して、その芳香族部分が非置換であり、Ｒ４基を含有しないようになっている。
【０１７９】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１８０】
【化２１】
2013505945.tif 000022
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるか；またはいっそうさらなる変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである］。他の変形形態では、Ｒ４は、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１８１】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１８２】
【化２２】
2013505945.tif 000023
［式中、Ｒ４は式（Ｉ）に関して定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の特定の変形形態では、例えば、Ｒ４はそれぞれ独立に、アルキルまたはハロであるか、またはなおより特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、メチル、クロロ、ヨードまたはフルオロである］。一変形形態では、Ｒ４は、ヨードである。他の変形形態では、Ｒ４はクロロである。Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、ベンゼン環を形成している場合、Ｒ４は、任意の利用可能な炭素原子のところに位置していてよく、これらに限られないが、Ｒ４が、クロロ、ヨードまたはフルオロなどのハロである場合を包含する、本明細書に詳述されている任意のＲ４を伴うそのような変形形態がそれぞれ、本明細書では得られる。
【０１８３】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１８４】
【化２３】
2013505945.tif 000024
本明細書中で詳述される任意の式は、適用可能な場合、一変形形態において、一緒になって、上記本明細書中に詳述される芳香族部分をもたらしているＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０を有してよい。「適用可能な場合」とは、一変形形態において、式がこのような構造を包含する場合に、このようなＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になって、上記の部分をもたらしていることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になってピリジル部分をもたらしている構造を包含しない場合、上記で詳述されるピリジル部分は、この特定の式には適用できないが、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になって、ピリジル部分をもたらしている構造をまさに包含する式には、適用可能なままである。
【０１８５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）に関して定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１がＨ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキルである式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）に関して定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである式（Ｉ）の化合物である。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）に関して定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピル、プロピレート、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである式（Ｉ）の化合物である。
【０１８６】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または前述の任意の変形形態による化合物を提供する。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）または先述の任意の変形形態の化合物である。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がそれぞれＨである本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）または先述の任意の変形形態の化合物である。本発明はまた、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキルまたは置換もしくは非置換アリールである本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）または先述の任意の変形形態の化合物を包含する。本発明はさらに、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチルまたはシクロプロピルである本明細書に詳述されている式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）または先述の任意の変形形態の化合物を包含する。
【０１８７】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、下記の構造からなる群から選択される部分を形成している式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０１８８】
【化２４】
2013505945.tif 000025
ある種の実施形態では、Ｒ１が次の部分から選択される本明細書に詳述されている式の化合物を提供する：
【０１８９】
【化２５】
2013505945.tif 000026
適用可能な場合には、一変形形態では、存在する場合、かつ適用可能な場合には、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、下記の構造からなる群から選択される部分を形成している式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０１９０】
【化２６】
2013505945.tif 000027
上記の構造が、式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に記載の式またはそれらの任意の変形形態に適用される場合、ｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは適用可能な場合には一緒になって、これらに限られないが、このパラグラフの構造を包含する先述の部分を形成していると理解される。同様に、本明細書に詳述されている任意の式は、適用可能な場合には、一変形形態において、存在する場合には一緒になって、これらに限られないが、このパラグラフの構造を包含する本明細書に上記で詳述されている部分を形成しているｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを有してよい。「適用可能な場合」とは、式がそのような構造を包含する場合に、一変形形態において、このようなｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が、存在する場合に、一緒になって、上記の部分をもたらしていることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、存在する場合にｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−部分をもたらしている構造を包含しない場合、上記で詳述される−ＣＨ２ＣＨ２−部分は、この特定の式には適用できないが、存在する場合にｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−部分をもたらしている構造をまさに包含する式には、適用可能なままである。
【０１９１】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびそれらが結合している炭素が、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびそれらが結合している炭素またはＲ８ａ、Ｒ８ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、それぞれ置換されていてもよい下式の構造からなる群から選択される部分を形成しており、Ｒ８がそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０１９２】
【化２７】
2013505945.tif 000028
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが、これらに限られないが、置換または非置換ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基であってよい置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチル基で置換されたフェニルまたはピリジル基である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル部分、ハロ部分またはペルハロアルキル部分で置換されたピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチル基またはハロ基で置換されているピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが、少なくとも１個のカルボニル基、ヒドロキシメチル基、メチル基またはヒドロキシル基で置換されている置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）の化合物または本明細書中で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である。
【０１９３】
さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下記の構造から選択される部分である式の化合物または本明細書中、詳述される前記の任意の変形形態の化合物である：
【０１９４】
【化２８】
2013505945.tif 000029
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである］。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のＲ９基のみで置換されている。一変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。さらなる変形形態では、Ｑは、上記残基が部分（Ｒ９）０を有する上記の詳述される芳香族構造から選択され、その結果、ＱがＲ９官能性も式Ｎ−Ｒ９の部分のどちらも含有しない。
【０１９５】
Ｑが次の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０１９６】
【化２９】
2013505945.tif 000030
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである］。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のＲ９基のみで置換されている。一変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。さらなる変形形態では、Ｑは、上記残基が部分（Ｒ９）０を有する上記の詳述される芳香族構造から選択され、その結果、ＱはＲ９官能性も式Ｎ−Ｒ９の部分も含有しない。
【０１９７】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０１９８】
【化３０】
2013505945.tif 000031
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロである］。
【０１９９】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０２００】
【化３１】
2013505945.tif 000032
［式中、Ｒ９は、ＱがＲ８ｅおよびＲ８ｆを持つ炭素に結合している位置に対してオルト位またはパラ位でＱに結合している］。特定の変形形態では、Ｑは、下式の構造であり：
【０２０１】
【化３２】
2013505945.tif 000033
Ｒ９は、ＱがＲ８ｅおよびＲ８ｆを持つ炭素に結合している位置に対してパラ位でＱに結合している。他の特定の変形形態では、Ｑは、下式の構造である：
【０２０２】
【化３３】
2013505945.tif 000034
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロである］。
【０２０３】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０２０４】
【化３４】
2013505945.tif 000035
【０２０５】
【化３５】
2013505945.tif 000036
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが下式の構造の部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０２０６】
【化３６】
2013505945.tif 000037
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが下式の構造から選択される式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する：
【０２０７】
【化３７】
2013505945.tif 000038
【０２０８】
【化３８】
2013505945.tif 000039
Ｑが次の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０２０９】
【化３９】
2013505945.tif 000040
【０２１０】
【化４０】
2013505945.tif 000041
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである］。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のＲ９基のみで置換されている。まだ他の変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。特定の変形形態では、Ｑは、上記残基が部分（Ｒ９）０を有する上記の詳述される炭素環式および複素環式構造から選択され、その結果、ＱはＲ９官能性も式Ｎ−Ｒ９の部分も含有しないる。
【０２１１】
Ｒ９基を含有する本明細書に詳述される任意の構造または変形形態において、一変形形態では、Ｒ９はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。他の変形形態では、Ｒ９はそれぞれ独立に、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。
【０２１２】
Ｑが次の構造から選択される部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式による化合物または先述の任意の変形形態による化合物を、適用可能な場合には、一変形形態において提供する：
【０２１３】
【化４１】
2013505945.tif 000042
【０２１４】
【化４２】
2013505945.tif 000043
まだ他の変形形態では、化合物は、適用可能な場合に、Ｑが下式である本明細書で詳述される任意の式の化合物である：
【０２１５】
【化４３】
2013505945.tif 000044
【０２１６】
【化４４】
2013505945.tif 000045
【０２１７】
【化４５】
2013505945.tif 000046
【０２１８】
【化４６】
2013505945.tif 000047
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑが置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または前記の任意の変形形態による化合物を提供する。特定の変形形態では、Ｑは非置換アミノである。他の変形形態では、Ｑは、部分−Ｎ（Ｍｅ）２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などの式−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２の置換アミノである。他の変形形態では、Ｑは、式：
【０２１９】
【化４７】
2013505945.tif 000048
の部分などの式−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルまたは置換シクロアルキル）の置換アミノである。
【０２２０】
他の変形形態では、Ｑは、式：
【０２２１】
【化４８】
2013505945.tif 000049
の部分などの式−Ｎ（Ｈ）（アリールまたは置換アリール）の置換アミノである。
【０２２２】
特定の変形形態では、Ｑは、アミノまたは置換アミノであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは一緒になって、カルボニル部分を形成している。まだ他の変形形態では、Ｑはアシルアミノ部分である。いっそう他の変形形態では、Ｑはアシルアミノ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは両方とも水素である。
【０２２３】
他の変形形態では、Ｑは、部分−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などの式−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルのアルコキシ基である。まだ他の変形形態では、Ｑは、アルコキシ基であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは一緒になって、カルボニル部分を形成している。いっそうさらなる変形形態では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分である。まだ他の変形形態では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方とも水素である。
【０２２４】
いっそう他の変形形態では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である。一変形形態では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは両方とも、水素である。
【０２２５】
本発明はまた、適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑがアミノアシル部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を包含する。一変形形態では、Ｑは、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂである場合など、ＲａおよびＲｂの少なくとも１個がＨであるアミノアシル基である。一変形形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択されるアミノアシル部分である。他の変形形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換フェニルからなる群から選択されるアミノアシル部分である。
【０２２６】
また、適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑがアシルオキシである式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を包含する。
【０２２７】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑがカルボニルアルコキシ部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する。一変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、置換アルキルまたはアルカリールである）のカルボニルアルコキシ部分である。一変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのカルボニルアルコキシ部分である。特定の変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５のカルボニルアルコキシ部分である。一変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルカリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３置換アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＨからなる群から選択されるカルボニルアルコキシ部分である。他の変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２２８】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑがアミノカルボニルアルコキシ部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する。一変形形態では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂのアミノカルボニルアルコキシ部分である。他の変形形態では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ（式中、Ｒｂは、置換アルキル基である）のアミノカルボニルアルコキシ部分である。特定の変形形態では、Ｑは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｃｌ）３の部分である。
【０２２９】
適用可能な場合には、一変形形態において、Ｑがアシルアミノ部分である式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）などの本明細書に詳述されている任意の式または先述の任意の変形形態による化合物を提供する。一変形形態では、Ｑは、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｂ）である場合のようなＲａおよびＲｂの少なくとも１個がＨであるアシルアミノ基である。他の変形形態では、Ｑは、ＲａおよびＲｂの両方がアルキルであるアシルアミノ基である。一変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルカリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）からなる群から選択されるアシルアミノ部分である。他の変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３アルカリール）からなる群から選択されるアシルアミノ部分である。
【０２３０】
本明細書で詳述される任意の式は、適用可能な場合、一変形形態では、上記本明細書で詳述される上記の部分をＱとして有する。「適用可能な場合」とは、このようなＱ部分が、式がそのような構造を包含する場合の変形形態であることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、Ｑがフェニル部分である構造を包含しない場合、フェニル部分は、その特定の式には適用できないが、Ｑがフェニル部分である構造をまさに包含する式には適用可能なままである。
【０２３１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑ、ｍ、ｎ、ＱおよびＲ８ａ〜Ｒ８ｆが一緒になって、下式の構造の部分を形成している式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物または本明細書で詳述される前記の任意の変形形態の化合物である：
【０２３２】
【化４９】
2013505945.tif 000050
【０２３３】
【化５０】
2013505945.tif 000051
【０２３４】
【化５１】
2013505945.tif 000052
【０２３５】
【化５２】
2013505945.tif 000053
他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑ、ｍおよびｎ、Ｑ、Ｒ８（ａ〜ｆ）、Ｒ１１およびＲ１２が、適用可能な場合に一緒になって、下式の構造の部分を形成している式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物または本明細書で詳述される前記の任意の適用可能な変形形態の化合物である：
【０２３６】
【化５３】
2013505945.tif 000054
他の変形形態では、適用可能な場合に、本明細書で詳述される任意の式は、一変形形態では、適用可能な場合に一緒になって、下式の構造の部分を形成しているｑ、ｍおよびｎ、Ｑ、Ｒ８（ａ〜ｆ）、Ｒ１１およびＲ１２を有し得る：
【０２３７】
【化５４】
2013505945.tif 000055
本発明による化合物の例を、表１に示す。示されている化合物は、塩が示されていなくても、塩として存在してもよく、本発明は、当業者にはよく理解されるように、本明細書に示されている化合物の塩および溶媒和物、さらに、化合物の非塩および非溶媒和物形態のすべてを包含すると理解される。
表１．本発明による代表的な化合物
【０２３８】
【表１−１】
2013505945.tif 000056
【０２３９】
【表１−２】
2013505945.tif 000057
【０２４０】
【表１−３】
2013505945.tif 000058
【０２４１】
【表１−４】
2013505945.tif 000059
【０２４２】
【表１−５】
2013505945.tif 000060
【０２４３】
【表１−６】
2013505945.tif 000061
本明細書で詳述される任意の化合物の医薬組成物が、本発明には包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。一態様では、薬学的に許容できる塩は、無機または有機の酸と共に形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所または直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態を取ることができる。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物を、ヒスタミン受容体を調節する方法で使用することができる。
【０２４５】
本明細書に詳述されている化合物は一態様では、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物を、本明細書では詳述する。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。別段に述べられていない限り、「実質的に純粋」は、不純物を３５％以下で含む組成を意図しており、ここで、不純物とは、組成の大部分を構成する化合物およびその塩以外の化合物を意味する。化合物１を例に挙げると、実質的に純粋な化合物１の組成は、不純物を３５％以下で含む組成を意図しており、その際、不純物は、化合物１およびその塩以外の化合物を意味する。一変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を２５％以下で含む。他の変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を２０％以下で含む。さらに他の変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を１０％以下で含む。さらなる変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を５％以下で含む。他の変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を３％以下で含む。さらに他の変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を１％以下で含む。さらなる変形形態では、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、その組成は不純物を０．５％以下で含む。
【０２４６】
一変形形態では、本明細書の化合物は、個体に投与するために調製された合成化合物である。他の変形形態では、実質的に純粋な形態で化合物を含有する組成物を提供する。他の変形形態では、本発明は、本明細書で詳述される化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を包含する。他の変形形態では、化合物を投与する方法を提供する。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
【０２４７】
生物学的アッセイの一般的な記載
本明細書に開示された化合物と、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を包含するアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体のパネルとの結合特性を決定することができる。結合特性は、競合結合アッセイなどの当分野で公知の方法により評価することができる。一変形形態では、化合物を、本明細書に詳述されている結合アッセイにより評価する。本明細書に開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のために細胞ベースのアッセイで、またはｉｎ  ｖｉｖｏモデルで検査することができる。一態様では、本明細書に開示されている化合物は、本明細書に詳述されている任意の式の化合物であり、下記の特性の１つまたは複数をさらに示す：リガンドとアドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）との結合の阻害、リガンドとセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）との結合の阻害、リガンドとドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）との結合の阻害およびリガンドとヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）との結合の阻害；セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起伸長アッセイでの活性；コリン作動性機能不全／機能低下に関係した記憶機能不全の前臨床モデルでの効能；注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルでの効能ならびに統合失調症の前臨床モデルでの効能。
【０２４８】
一変形形態では、リガンドと受容体との結合の阻害を、本明細書に記載のアッセイで測定する。他の変形形態では、リガンドの結合の阻害を当分野で公知のアッセイで測定する。一変形形態では、リガンドと受容体との結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定されるように、少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、リガンドと受容体の結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定されるように、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％のいずれかを超えて、または約８５〜約９５％もしくは約９０〜約１００％の間で阻害する。一変形形態では、リガンドと受容体の結合を、当分野で公知のアッセイで決定されるように、少なくとも約８０％±２０％阻害する。
【０２４９】
一変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）との結合を阻害する。一変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体、および１１種もの多くの受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）との結合を阻害する。一変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に記載されているアッセイで測定される通り、本明細書に詳述されている１種または複数種の受容体（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびドーパミン受容体Ｄ２Ｓ、ヒスタミン受容体Ｈ１）に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。一変形形態では、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト応答は、本発明の化合物により、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイで決定されるように、少なくとも約５０％、約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％のいずれか１つの値だけ阻害される。
【０２５０】
一変形形態では、本発明の化合物は、上記神経伝達物質受容体結合プロファイルを示す。即ち、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、例えば、本明細書に記載のアッセイにより測定される通り、神経突起伸長を刺激する。一変形形態では、本発明の化合物は、培養中の一次ニューロンを使用する神経突起伸長アッセイにおいて、活性を示す。別の変形形態では、本発明の化合物は、脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの天然に生じるプロトタイプ神経栄養性タンパク質の活性に規模的に匹敵する活性を有する。特に、神経突起伸長は、新規のシナプス発生の重要な部分を果たしており、これは、神経障害の治療に有益である。一変形形態では、神経障害は、ＡＤＨＤを包含する。一変形形態では、本明細書に記載のアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで測定される通り、約１μＭの力価で、神経突起伸長が観察される。他の変形形態では、約５００ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。さらなる変形形態では、約５０ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。他の変形形態では、約５ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。
【０２５１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０２５２】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、そして／または上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて効能を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、コリン作動性機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルにおいて有効である。Ｈ１アンタゴニズムは鎮静、体重増加および認知低下に寄与し得るので、この受容体での低い親和性（本明細書に記載のアッセイにおいて１μＭで、ピリラミンの結合の約８０％未満の阻害）は、認知促進作用およびより望ましい副作用プロファイルに関連し得る。さらに、この受容体を介してのセロトニン作用が記憶を損ない得るので、５−ＨＴ６アンタゴニストとして高い効力を有する本発明の化合物は、認知増強作用を有し得る。
【０２５３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効能を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示し、さらに、本明細書に詳述される１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。
【０２５４】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効能を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて認知促進作用を示し、そして、注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０２５５】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効能を示す、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、そして、注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、さらに本明細書に詳述されている１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０２５６】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定される通り、抗精神病作用を有し、即ち、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示す。
【０２５７】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに、本明細書に詳述される１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。
【０２５８】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０２５９】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示す。
【０２６０】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに、本明細書で詳述される１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示す。
【０２６１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示す。
【０２６２】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、本明細書に詳述される少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し、さらに神経突起伸長を刺激し、さらに統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示す。
【０２６３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種の受容体および１１種もの多くの受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数種の受容体に対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示す。
【０２６４】
他の変形形態では、本発明の化合物は神経突起伸長を刺激する。他の変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに神経突起伸長を刺激する。他の変形形態では、本発明の化合物は神経突起伸長を刺激し、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示し、さらに神経突起伸長を刺激し、さらにコリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効能を示す。
【０２６５】
一態様では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの結合を阻害し、リガンドとセロトニン受容体５−ＨＴ６との結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との、ならびに次の受容体のいずれか１種または複数種：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との、ならびに次の受容体のいずれか１種または複数種：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃとの結合を阻害し、さらに、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２との結合の弱い阻害を示す。一変形形態では、リガンドとセロトニン受容体５−ＨＴ７との結合の強い阻害も示す本発明の化合物が、特に望ましい。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との結合を阻害し、さらに、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２との結合の弱い阻害を示す。ヒスタミンＨ１受容体のアゴニストは、記憶の刺激に、さらに体重増加に関与しているので、リガンドとヒスタミンＨ１受容体との結合の弱い阻害が許される。一変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１への結合は、約８０％未満阻害される。他の変形形態では、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１との結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイにより決定されるように、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％のいずれかの値未満で阻害される。
【０２６６】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２との結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２Ｌとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１との結合を阻害する。ある態様では、本発明の化合物はさらに、次の特性の１つまたは複数：リガンドとセロトニン５−ＨＴ７受容体との結合の強い阻害、リガンドとセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体との結合の強い阻害、リガンドとセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体との結合の強い阻害、リガンドとヒスタミンＨ１受容体との結合の弱い阻害、リガンドとヒスタミンＨ２受容体との結合の弱い阻害、およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに対するアンタゴニスト活性を示す。
【０２６７】
一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述される受容体結合態様のいずれかを示し、さらに、１種または複数種の次の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対してアゴニスト／アンタゴニスト活性を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述される受容体結合態様のいずれかを示し、さらに神経突起伸長を刺激する。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に詳述される受容体結合態様のいずれかを示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増大および記憶障害の低減などの効能を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述される受容体結合態様のいずれかを示し、さらに統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述される受容体結合態様のいずれかを示し、さらに任意の１種または複数種のアゴニスト／アンタゴニストアッセイ（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対するアゴニスト／アンタゴニストアッセイ）、神経突起伸長、コリン作動性機能不全／機能低下に関連する記憶機能不全の前臨床モデルおよび統合失調症の前臨床モデルにおいて効能を示す。
【０２６８】
一部の態様では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２との結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定されるように、少なくとも約８０％阻害する。一部の態様では、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定されるように、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌとの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、少なくとも約８０％阻害される。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、リガンドと受容体との結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定されるように、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％のいずれか１つの値を超えて、または約８５％から約９５％もしくは約９０％から約１００％の間で阻害される。
【０２６９】
一部の態様では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、抗精神病作用を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、抗精神病活性を有する化合物と同様の結合プロファイルを有する。他の変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効である。加えて、本発明の化合物は、ジメボンの認知増強特性を有する可能性があり、したがって、これらの抗精神病分子の有益な薬理学的プロファイルに加わり得る。一変形形態では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示さない。
【０２７０】
一変形形態では、本発明の化合物は、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示す。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病作用を有する。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認知促進作用を示し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病作用を有する。
【０２７１】
方法の概要
本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、認知障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。一変形形態では、本明細書で使用される場合、認知障害には、認知コンポーネント（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（例えば、ＣＩＡＳ）を含有する精神病性障害（例えば、統合失調症）などの認知コンポーネントを含有する障害が包含され、意図されている。一変形形態では、認知障害は、ＡＤＨＤを包含する。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、精神病性障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。一変形形態では、本明細書で使用される場合、精神病性障害には、精神病性コンポーネント、例えば精神病性コンポーネント（例えば、アルツハイマー病または認知症の精神病）を含有する認知障害（例えば、アルツハイマー病）を含有する障害が包含され、意図されている。一変形形態では、統合失調症に関連する少なくとも１種の認知および／または精神病性症状を改善する方法を提供する。一態様では、ＣＩＡＳを有しているか、有すると推測される個体において、認知を改善する方法を提供する。特定の態様では、統合失調症の１種または複数種の陰性症状および／または１種または複数種の陽性症状および／または１種または複数種の解体性症状の改善を治療がもたらす、統合失調症を治療する方法を提供する。まだ他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経伝達物質媒介障害障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、神経伝達物質媒介障害は、ＡＤＨＤを包含する。一実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患（食物アレルギーを包含）、ならびに加齢性毛髪喪失（脱毛症）、加齢性体重低下および加齢性視覚障害（白内障）などの老化保護活性が関与している疾患が包含される。他の変形形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを包含）が包含される。他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認知障害、多発性硬化症、卒中および外傷性脳損傷が包含される。まだ他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病、鬱病およびＡＤＨＤが包含される。一変形形態では、本明細書で使用される場合、鬱病には、治療抵抗性鬱病、精神病性障害に関連する鬱病または双極性障害に関連する鬱病が包含され、意図されている。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させるために使用することができる。
【０２７２】
本発明はまた、認知機能を改善し、そして／または精神病作用を低減する方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に、認知機能を改善し、そして／または精神病作用を低減するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。特定の変形形態では、ＣＩＡＳを有するか、または有すると推測される個体における認知機能の改善など、少なくとも１種の認知機能の改善を治療がもたらす、統合失調症を治療する方法を提供する。さらなる変形形態では、統合失調症に関連する精神病作用を低減する、統合失調症を治療する方法を提供する。一実施形態では、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする個体において統合失調症の陰性症状を改善する方法を提供する。一実施形態では、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする個体において統合失調症の陽性症状を改善する方法を提供する。さらなる変形形態では、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする個体において認知機能を改善し、かつ精神病作用を軽減する方法を提供する。統合失調症の１種または複数種の陰性、陽性および解体性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法もまた提供する。一変形形態では、統合失調症の少なくとも１種の陰性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法を提供する。他の変形形態では、統合失調症の少なくとも１種の陰性症状および少なくとも１種の陽性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩をそのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法を提供する。さらに他の変形形態では、統合失調症の少なくとも１種の陰性症状および少なくとも１種の解体性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩をそのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法もまた提供する。さらに他の変形形態では、統合失調症の少なくとも１種の陽性症状および少なくとも１種の解体性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩をそのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法もまた提供する。なおさらなる変形形態では、統合失調症の少なくとも１種の陰性症状、少なくとも１種の陽性症状および少なくとも１種の解体性症状を改善する方法であって、本明細書に詳述されている化合物または薬学的に許容できるその塩をそのような改善を必要とする個体に投与することを伴う方法を提供する。
【０２７３】
本発明はまた、個体において神経突起伸長を刺激し、そして／または神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に、神経突起伸長を刺激し、そして／または神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０２７４】
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法を包含し、この方法は、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０２７５】
本明細書に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法も包含することを理解されたい。
【０２７６】
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させる方法
一態様では、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益と考えられるか、または有益である認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ／またはその進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することを含む。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益と予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節および１種または複数種の次の受容体：セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２の調節は認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。ある変形形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節は認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害は、本発明の化合物の投与により、治療、予防され、そして／または、その発症または進行は遅延される。
【０２７７】
認知機能を改善および／または精神病作用を低減する方法
本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、認知機能を改善するための方法を提供する。一部の変形形態では、１種または複数種のアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態ではα１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節および１種または複数種の次の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよびヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。他の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、精神病作用を低減する方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２受容体の調節は、精神病作用を低減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病作用を低減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節は、精神病作用を軽減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病作用を軽減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の変形形態では、本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与する。
【０２７８】
神経突起伸長を刺激し、神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強する方法
さらなる態様では、本発明は、神経突起伸長を刺激し、そして／または、神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、神経突起伸長を刺激し、そして／または、神経発生を促進し、そして／または神経栄養性作用を増強するのに十分な条件下で、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約１μＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約５００ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約５０ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約５ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。
【０２７９】
アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を企図し、この方法は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で投与することを含む。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体、セロトニン５−ＨＴ６および１種または複数種の次の受容体：セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０２８０】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的に、より具体的には後記の実施例に記載されているいくつかのプロセスにより調製することができる。下記のプロセスの記載において、示されている式中で記号が使用されている場合、その記号は、別段に示されていない限り、式（Ｉ）〜（ＶＩ）、（Ｉａ）〜（ｈ）、（Ａ）〜（Ｆ）および（Ａ−１）〜（Ａ−４）または先述の変形形態に関して記載された上記基を示すと理解されたい。
【０２８１】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合には、これを、鏡像異性体の対応する混合物から、鏡像異性体を分離または分割するための任意の適切な慣用の手順を使用して達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオ異性体誘導体は、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物および適切なキラル化合物を反応させることにより生じさせることができる。次いで、そのジアステレオ異性体を、任意の簡便な手段、例えば結晶化により分離すると、その所望の鏡像異性体を回収することができる。他の分割プロセスでは、ラセミ化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。別法では、望ましい場合には、上記のプロセスの１つで適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【０２８２】
化合物の特定の異性体を得ることまたは反応生成物を別段に精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶化および他の慣用の分離手順をまた、中間体または最終生成物で使用することができる。
【０２８３】
例に過ぎないが、本明細書に詳述されている方法などの適切な方法を使用して、式（Ｄ）の化合物を分割して、式（Ｄａ）の化合物および（Ｄｂ）を得ることができる：
【０２８４】
【化５５】
2013505945.tif 000062
本明細書では、次の略語を使用する：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；分（ｍｉｎ）；秒（ｓｅｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；規定（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；保持係数（Ｒｆ）。
【０２８５】
本発明による化合物を調製する一般方法を、下記の例示方法に示す。他の本発明の化合物も、同様の方法で調製することができる。同様の中間体を得るための合成方法はまた、例えば、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２０６５、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１４２およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１３８に記載されており；その実験の詳細はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２８６】
一般方法１および３において利用されるような適切に置換されているピペリジン−４−オン（Ｇ−１からＧ−８）は、下記の一般構造によって例示される。そのような置換ピペリジン−４−オンの調製は、当業者には熟知されており、そのための文献上の経路は、例えば、Ｋｉｎｇら、［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９３年）、３６巻（６号）：６８３〜６８９頁］、Ｈｏｗａｒｄら、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８０年）、２１巻（１４号）：１３７３〜１３７４頁］、Ｋｉｎｇ，Ｆ．［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８３年）、２４巻（３１号）：３２８１〜３２８２頁］、Ｃｏｒｄｏｎｎｉｅｒら、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９４年）、３５巻（４６号）：８６１７〜８６１８頁］、Ｃｏｒｄｅｒｏら、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９５年）、３６巻（８号）：１３４３〜１３４６頁］およびＣａｖａら、［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（１９６５年）、３０巻：３７７２〜３７７５頁］によって記載されている。
【０２８７】
【化５６】
2013505945.tif 000063
スキーム１
【０２８８】
【化５７】
2013505945.tif 000064
一般方法１−Ａ
スキーム１に示されている通り、一般に、適切に置換されているヒドラジンＨを、適切に置換されている試薬Ｊと反応させて、ヒドラジン上の内部窒素が上記で示されている通りに置換されている置換ヒドラジンＫを生じさせることができる。中間体Ｋと適切に置換されているピペリジン−４−オンＧとの反応は、構造Ｌによって一般に記載される種類の構造をもたらすはずである。
【０２８９】
一般方法１−Ｂ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、Ｑがアリール、置換アリール、ヘテロアリール（５および６員）および置換ヘテロアリール（５および６員）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９０】
一般方法１−Ｃ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９１】
一般方法１−Ｄ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｑおよびｍ＝０であり、Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９２】
一般方法１−Ｅ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍ＝０、ｑ＝１であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９３】
一般方法１−Ｆ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍ＝０、ｑ＝１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９４】
一般方法１−Ｇ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍおよびｑ＝１であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９５】
一般方法１−Ｈ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍおよびｑ＝１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｑがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式（４員環、５員環、６員環および７員環を包含）である構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９６】
一般方法１−Ｉ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｑおよびｍ＝０であり、ＱがＣＯＯＲである構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９７】
一般方法１−Ｊ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍ＝０、ｑ＝１であり、ＱがＣＯＯＲである構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９８】
一般方法１−Ｋ
一般方法１−Ａによって製造される化合物について、ｍおよびｑ＝１であり、ＱがＣＯＯＲである構造Ｌによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
【０２９９】
一般方法２
【０３００】
【化５８】
2013505945.tif 000065
アリールヒドラジン塩酸塩（１当量）をトリエチルアミン（３当量）およびアルキルハロゲン化物（１当量）と２５℃で混合する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、９０℃で１６時間加熱するが、その時点で、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって、反応が完了していることが判明する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製する（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）。
【０３０１】
一般方法３
【０３０２】
【化５９】
2013505945.tif 000066
アリールヒドラジンまたは置換アリールヒドラジン塩酸塩（１当量）およびトロピノンの適切な塩酸塩（１当量）をＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で混合し、８０〜１００℃で１６時間（一晩）加熱し、その後、溶媒を減圧除去する。例えば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、残った残渣を塩基性にする。水層をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３０３】
一般方法４
【０３０４】
【化６０】
2013505945.tif 000067
側鎖カルボキシレートエステルを有する適切なカルボリン誘導体（１当量）およびＮａＯＨ（３Ｎ、５倍ｗ／ｖ）のＥｔＯＨ（５倍ｗ／ｖ）中の混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濃ＨＣｌで中和する。溶媒を減圧下で除去して、対応する粗製のカルボン酸を得る。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３０５】
一般方法５
【０３０６】
【化６１】
2013505945.tif 000068
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体（１当量）の混合物を適切なアルコール（１当量）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）と共にＤＣＭ中で１２〜１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製のエステルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３０７】
一般方法６Ａ
【０３０８】
【化６２】
2013505945.tif 000069
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体（１当量）の混合物を適切なアミン（１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）と共にＤＣＭ中で１２〜１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製のアミドを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３０９】
一般方法６Ｂ
適切なカルボン酸（１当量、０．１５０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、０℃に冷却する。塩化オキサリル（１．５当量）を滴下し、続いて、触媒量のジメチル−ホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去し；適切なアミン（１．１当量）のＤＣＭ中の溶液および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．２当量）をこの残渣に、窒素下、室温で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーかつ／または逆相ＨＰＬＣによって精製する。
【０３１０】
一般方法７
【０３１１】
【化６３】
2013505945.tif 000070
カルボリン誘導体（１当量）、エポキシド誘導体（４〜７．５当量）およびＮａＨ（３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１６時間加熱する。内容物をＭｅＯＨによってクエンチし、乾燥するまで蒸発させる。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３１２】
一般方法８
【０３１３】
【化６４】
2013505945.tif 000071
適切なカルボリン（１当量）をＮＭＰ（０．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かす。粉末化ＫＯＨ（３．５当量）をこの溶液に加え、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌する。適切なビニルピリジン誘導体（１．１当量）を加え、反応混合物を密閉管中、４５℃で３０分間加熱する。反応をＬＣＭＳにより監視する。この期間の後に、反応混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３１４】
一般方法９
【０３１５】
【化６５】
2013505945.tif 000072
適切なカルボリン（１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、０℃に冷却する。トリエチルアミン（１当量）を加え、続いて、適切な酸塩化物を加える。反応混合物を２５℃まで徐々に加温し、２５℃で２４時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３１６】
一般方法１０
【０３１７】
【化６６】
2013505945.tif 000073
側鎖ニトリルを有する適切なカルボリン誘導体（１当量）をトルエン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（３当量）で、８０℃で１〜２時間処理する。反応混合物を２５℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生じた粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３１８】
一般方法１１
【０３１９】
【化６７】
2013505945.tif 000074
側鎖アミンを有する適切なカルボリン誘導体（１当量）の混合物を適切なカルボン酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）と共にＤＣＭ中で１２〜１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製のアミドを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３２０】
一般方法１２
【０３２１】
【化６８】
2013505945.tif 000075
側鎖カルボキシレートエステルを有する適切なカルボリン誘導体（１当量）および適切なアミン（１０倍ｗ／ｖ）の混合物を１２０℃で１２〜１８時間加熱し、その後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、生じた粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によってＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を使用して、かつ／または中性アルミナによってＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用して、かつ／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）によって精製する。
【０３２２】
一般方法１３
【０３２３】
【化６９】
2013505945.tif 000076
適切に置換されているカルボリン（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かす。この溶液に、ＣｕＩ（１当量）、Ｌ−プロリン（０．０２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。これに続いて、（２−ブロモビニル）アレーン（１００ｍｇ、１．２当量）を滴下する。反応混合物を８０℃で一晩加熱する。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた粗製の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。一般方法を変更して、例えば、（２−ブロモビニル）アレーンを類似の化合物に代えることによって、同様の生成物を得ることができる。
【０３２４】
一般方法１４
【０３２５】
【化７０】
2013505945.tif 000077
適切に置換されているカルボリン誘導体（１当量）を２５％硫酸水溶液と共に２時間還流加熱する。反応混合物を、氷水浴を用いて５℃に冷却する。ＫＯＨ（１５％水溶液）を反応混合物に滴下して、９〜１０のｐＨにする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製する。
【０３２６】
一般方法１５Ａ
【０３２７】
【化７１】
2013505945.tif 000078
撹拌されている適切に置換されているカルボリン（１当量）および硫酸銅（０．０１当量）のトルエン中の溶液に、炭酸カリウム（２当量）および１，１０フェナントロリン（０．０５当量）を加える。反応混合物を室温で５分間撹拌する。１−ブロモエチニルアレーン（１当量）のトルエン溶液を反応混合物に加える。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。一般方法を変更して、例えば、１−ブロモエチニルアレーンを類似の化合物に代えることによって、同様の生成物を得ることができる。
【０３２８】
一般方法１５Ｂ
適切に置換されているカルボリンを、水素化ナトリウム（５当量）のＴＨＦ溶液に０℃で加え、内容物を０℃で３０分間撹拌する。適切に置換されているアルキルハロゲン化物（２当量）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下し、これを室温で３時間撹拌する。反応の完了の後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得る。粗製の生成物を精製して、所望の生成物を得る。一般方法を変更して、例えば、クロロアセトアミドを類似の化合物に代えることによって、同様の生成物を得ることができる。
【０３２９】
一般方法１５Ｃ
Ｉ．塩化テトラブチルアンモニウム（０．５当量）を５０％ＮａＯＨに溶かし、続いて、適切に置換されているカルボリン（１当量）を加える。反応混合物を室温で５分間撹拌し、適切なアルキルハロゲン化物（１当量）を加え、１００℃で１２時間撹拌する。反応を水でクエンチし、ＤＣＭに抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の生成物を得、これを、逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０３３０】
ＩＩ．適切に置換されているカルボリン（１当量）および適切なアルキルハロゲン化物（１当量）を、激しく撹拌されている５０％ＮａＯＨ水溶液中の塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．５当量）の混合物に加え、生じた混合物を６０℃で６時間加熱する。完了したら（反応をＬＣＭＳによって監視）、反応をＤＣＭでクエンチし、抽出して、合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生じた粗製物を逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０３３１】
ＩＩＩ．適切に置換されているカルボリン（１当量）を、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．５当量）の５０％ＮａＯＨ水溶液中の溶液に加え、３０分間撹拌する。適切なアルキルハロゲン化物（１当量）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間加熱する。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによって監視する。反応が完了した後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた粗製の生成物をクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３２】
ＨＰＬＣ分析のための一般方法
方法−１
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ、ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−１／０６／ＣＯＬ／０１３
移動相：Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ
注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃、流速：１．２ｍＬ／分
勾配：５分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、２分間維持、７．０１〜１０分は１０％Ｂ
方法−２
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ、ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−１／０６／ＣＯＬ／０１３
移動相：Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ
注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃、流速：１．２ｍＬ／分
勾配：５分で５０％Ｂから１００％Ｂへ、２分間維持、７．０１〜１０分は５０％Ｂ
方法−３
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ、ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−１／０６／ＣＯＬ／０１３
移動相：Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ
注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃、流速：１．４ｍＬ／分
勾配：８分で５％Ｂから９５％Ｂへ、１．５分間維持、９．５１〜１２分は５％Ｂ
上記で詳述される方法は、当業者に公知の通りに適合させることができる。各一般方法の特定の実施例を下記の実施例において提供する。
【０３３３】
下記の実施例は説明のために提供されており、本発明を制限するものではない。
【０３３４】
本明細書に開示されている参考文献はすべて、その全体が参照により援用される。
【実施例】
【０３３５】
（実施例１）
７−（４−フルオロフェネチル）−１０−クロロ−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール［化合物番号１］の調製：
７−クロロ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドールおよび１０−クロロ−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（分離不可能な位置異性体、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（５７７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、ＥｔＯＨ６ｍＬ中のトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、３当量）と共に９５℃で１８時間加熱した。混合物を室温にし、続いて、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で、およびブラインで一度洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって２３０〜４００メッシュのシリカゲルで、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨの勾配（０から５０％へ）を使用して精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０３３６】
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ  Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μ、保持時間（分）：９．７１、純度：９５．２０％；
１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．５０  （ｍ，１Ｈ），  ７．４０  （ｍ，３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，３Ｈ），  ５．０  （ｍ，１Ｈ），  ３．８０  （ｍ，２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．２０  （ｍ，２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，１Ｈ），  ２．２５  （ｍ，２Ｈ）．
（実施例２）
１０−（４−フルオロフェネチル）−７−クロロ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドール［化合物番号２］の調製：
７−クロロ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドールおよび１０−クロロ−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（分離不可能な位置異性体、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（５７７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、ＥｔＯＨ６ｍＬ中のトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、３当量）と共に９５℃に１８時間加熱した。混合物を室温にし、続いて、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、２３０〜４００メッシュシリカゲルでＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨの勾配（０から５０％へ）を使用して精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０３３７】
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ  Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、保持時間（分）：９．４７、純度：８０．２４％；
１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．３８  （ｓ，１Ｈ），  ７．３０  （ｄ，１Ｈ），  ７．１０  （ｍ，３Ｈ），  ６．９０  （ｍ，２Ｈ），  ５．０５  （ｄ，１Ｈ），  ４．４０  （ｍ，１Ｈ），  ４．２０  （ｍ，２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，１Ｈ），  ３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．１０  （ｍ，２Ｈ），  ３．０  （ｍ，２Ｈ），  ２．５−２．３  （ｍ，３Ｈ），  ２．０  （ｍ，１Ｈ）．
（実施例３）
（Ｅ）−１０−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−７−メチル−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドール［化合物番号３］の調製：
７−メチル−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドール（４５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（３．７６ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．１ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を８５℃で一晩加熱した（場合によっては加熱の延長を必要とした）。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離して精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。収量：ＴＦＡ塩として２２ｍｇ；
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、１０分で１０％Ｂから９０％Ｂへ、１０分維持、１分で９０％Ｂから１０％Ｂへ、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：１０．０９４分、ＨＰＬＣ純度：９８．０６％；
１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例４）
（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール［化合物番号４］の調製：
１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を８５℃で一晩加熱した（場合によっては加熱の延長を必要とした）。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離して精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。収量：１８ｍｇ；
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、１０分で１０％Ｂから９０％Ｂへ、１０分間維持、１分で９０％Ｂから１０％Ｂへ、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：１０．３６０分、ＨＰＬＣ純度：９９．５９％；
１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５）
（Ｅ）−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロインドロ［２，３−ｂ］キノリジン［化合物番号５］の調製：
２−メチル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロインドロ［２，３−ｂ］キノリジン（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（７．９ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．００８３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（１０７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を８５℃で一晩加熱した（場合によっては加熱の延長を必要とした）。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。収量：ＴＦＡ塩として８０ｍｇ；
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、１０分で１０％Ｂから９０％Ｂへ、１０分間維持、１分で９０％Ｂから１０％Ｂへ、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：１０．４０６分、ＨＰＬＣ純度：９６．０８％；
１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３−２．０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６）
（Ｅ）−８−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−１１−メチル−１，２，３，４，６，７，８，１２ｃ−オクタヒドロインドロ［３，２−ａ］キノリジン［化合物番号６］の調製：
１１−メチル−１，２，３，４，６，７，７ａ，８，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロインドロ［３，２−ａ］キノリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（７．９ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（１０７ｍｇ、５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を８５℃で一晩加熱した（場合によっては加熱の延長を必要とした）。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離して精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。収量：ＴＦＡ塩として１３ｍｇ；
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、１０分で１０％Ｂから９０％Ｂへ、１０分間維持、１分で９０％Ｂから１０％Ｂへ、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：１０．６３９分、ＨＰＬＣ純度：９５．８２％；
１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７）
（Ｅ）−１０−メチル−７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール［化合物番号３２］の調製：
脱ガスされた９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、５−（２−ブロモ−１−メチル−ビニル）−２−メチル−ピリジン（８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、続いて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ジ−ＨＣｌ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ９．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８）
１０−メチル−７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン［化合物番号３３］の調製：
１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（１１０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに２時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０−メチル−７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  トリ−ＨＣｌ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），４．８−４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９−３．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４−３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−２．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例９）
７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン［化合物番号３４］の調製：
２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（１２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６８．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに室温で２時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１−６．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５−４．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３−３．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−２．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−１．９  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例１０）
１１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号３５］の調製：
７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０．０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２８７ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌を室温でさらに２時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．４−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１−１．８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．５  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例１１）
３−メチル−１１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号３６］の調製：
３−メチル−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（８０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４２．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに２時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−メチル−１１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  トリ−ＨＣｌ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８−４．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０−３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４−２．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ，  ２．１５−２．０  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例１２）
１−（ピペリジン−１−イル）−２−（８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン−１１（７Ｈ）−イル）エタノン［化合物番号３７］の調製：
７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０．０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１５９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに３時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによって監視した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（ピペリジン−１−イル）−２−（８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン−１１（７Ｈ）−イル）エタノンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｑ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ，  ２．０  （ｍ，  １Ｈ），１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．４５  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例１３）
１−（ピペリジン−１−イル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン−７（１１ｃＨ）−イル）エタノン［化合物番号３８］の調製：
２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（１２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６８．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（２７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに３時間継続した。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによって監視した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（ピペリジン−１−イル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン−７（１１ｃＨ）−イル）エタノンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  ５Ｈ）．
（実施例１４）
１１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号３９］の調製：
７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および粉末化ＫＯＨ（１２８．５ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間撹拌した。２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１１３．５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で２４時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４−２．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１−１．９  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例１５）
７−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン［化合物番号４０］の調製：
２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（１２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および粉末化ＫＯＨ（２２１．５ｍｇ、３．９５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間撹拌した。２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１９５．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で２４時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１６）
２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン［化合物番号４１］の調製：
１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（８０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１１４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０−１．８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１７）
２−（３−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン−１１（７Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン［化合物番号４２］の調製：
３−メチル−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後に、２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１４２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、撹拌を２時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン−１１（７Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１８）
１０−メチル−７−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン［化合物番号４３］の調製：
１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（８０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）および粉末化ＫＯＨ（１３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１２２ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０−メチル−７−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１９）
３−メチル−１１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号４４］の調製：
３−メチル−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および粉末化ＫＯＨ（１７２．６ｍｇ、３．０３８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液を室温で５分間撹拌した。２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１５２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で１６時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−１１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジンを得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ＴＦＡ塩）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２０）
７−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシ）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン［化合物番号４５］の調製：
撹拌されている２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５５２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．７０９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物全体を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０×１００ｍＬ）で、続いてブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２１）
１１−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシ）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号４６］の調製：
撹拌されている２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５５２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．７０９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物全体の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０×１００ｍＬ）で、続いてブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０３３８】
（実施例２２）
３−クロロ−１１−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（ヒドロキシ）エチル）−７，８，９，９ａ，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｆ］インドリジン［化合物番号４７］の調製：
撹拌されている６−クロロ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、３３８ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および４−オキシラニル−ピリジン（５１１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物全体を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物全体を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０×１００ｍＬ）で、続いてブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、続いて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，遊離塩基）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例Ｂ１）
本発明の化合物がヒスタミン受容体に結合する能力の決定
ヒスタミンＨ１
放射リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンＨ１受容体を［Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．（１９９３年）  １９７巻（３号）：１６０１頁］、改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロース）中で使用した。本発明の化合物を１．２ｎＭの［３Ｈ］ピリラミンと共に２５℃で１８０分間インキュベーションした。非特異的結合を１μＭピリラミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ピリラミンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表２において特異的結合の阻害率として示す。
【０３３９】
ヒスタミンＨ２
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンＨ２受容体［Ｒｕａｔ，Ｍ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．（１９９０年）  ８７巻（５号）：１６５８頁］を５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で使用した。本発明の化合物を０．１ｎＭの［１２５Ｉ］アミノポテンチジンと共に２５℃で１２０分間インキュベーションした。非特異的結合を３μＭのチオチジンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［１２５Ｉ］アミノポテンチジンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表２における特異的結合の阻害率として示す。
【０３４０】
ヒスタミンＨ３
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンＨ３受容体［Ｙａｎａｉ，Ｋ．ら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４年）、６５巻（２号）：１０７頁；Ｚｈｕ，Ｙ．ら、ＭｏＩ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１年）、５９巻（３号）：４３４頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％のＢＳＡ）中で使用する。本発明の化合物を３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンと共に２５℃で９０分間インキュベーションする。非特異的結合を、１μＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、続いてフィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイで試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３４１】
（実施例Ｂ２）
本発明の化合物がイミダゾリンＩ２受容体に結合する能力の決定
中枢イミダゾリンＩ２
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたラット中枢イミダゾリンＩ２受容体［Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９０年）９９巻：８０３頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用する。本発明の化合物を２ｎＭの［３Ｈ］イダゾキサンと共に２５℃で３０分間インキュベーションする。非特異的結合を１μＭのイダゾキサンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］イダゾキサンを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３４２】
表２  結合データ（阻害率）
【０３４３】
【表２】
2013505945.tif 000079
（実施例Ｂ３）
本発明の化合物がアドレナリン作動性受容体に結合する能力の決定
アドレナリン作動性α１Ａ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット顎下腺から得られたラットアドレナリン作動性α１Ａ受容体［Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．  Ｄ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）９８巻：８８３頁］を、改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１０μＭのフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。本発明の化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４４】
アドレナリン作動性α１Ｂ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット肝臓から得られたラットアドレナリン作動性α１Ｂ受容体［Ｇａｒｃｉａ−Ｓ’ａｉｎｚ，Ｊ．  Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９２年）  １８６巻：７６０頁；Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．  Ｄ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）  ９８巻：８８３頁］を、改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１０μＭのフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４５】
アドレナリン作動性α１Ｄ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α１Ｄ受容体［Ｋｅｎｎｙ，Ｂ．  Ａ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）  １１５巻（６号）：９８１頁］を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で使用した。本発明の化合物を０．６ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を、１０μＭフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４６】
アドレナリン作動性α２Ａ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Ｓｆ９細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α２Ａ受容体［Ｕｈｌｅｎ，Ｓ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９４年）  ２７１巻：１５５８頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベーションした。ＭＫ９１２は、（２Ｓ−トランス）−１，３，４，５’，６，６’，７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’，３’−ジメチル−スピロ［２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２’（３’Ｈ）−オンヒドロクロリドであった。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１（２−（２，６−ジメトキシフェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサンヒドロクロリド）の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４７】
アドレナリン作動性α２Ｂ
放射リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体［Ｕｈｌｅｎ，Ｓ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８年）  ３４３巻（１号）：９３頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ）中で使用した。本発明の化合物を２．５ｎＭの［３Ｈ］ラウオルシンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を、１０μＭのプロゾシンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ラウオルシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４８】
アドレナリン作動性α２Ｃ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Ｓｆ９細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｃ受容体［Ｕｈｌｅｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９４年）  ２７１巻：１５５８頁）を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１０μＭのＷＢ−４１０１の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表３における特異的結合の阻害率として示した。
【０３４９】
（実施例Ｂ４）
本発明の化合物がドーパミン受容体に結合する能力の決定
ドーパミンＤ２Ｌ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現されたヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体［Ｇｒａｎｄｙ，Ｄ．  Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．（１９８９年）  ８６巻：９７６２頁；Ｈａｙｅｓ，Ｇ．ら、Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９２年）  ６巻：９２０頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中で使用した。本発明の化合物を０．１６ｎＭの［３Ｈ］スピペロンと共に２５℃で１２０分間インキュベーションした。非特異的結合を、１０μＭのハロペリドールの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］スピペロンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表３に特異的結合の阻害率として示す。
【０３５０】
表３：本発明の化合物によるアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体へのリガンド結合の阻害率：
【０３５１】
【表３−１】
2013505945.tif 000080
【０３５２】
【表３−２】
2013505945.tif 000081
（実施例Ｂ５）
本発明の化合物がセロトニン受容体に結合する能力の決定
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ受容体［Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．ら、  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４年）  ３３巻：２６１頁；Ｍａｙ  Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００３年）  ３０６巻（１号）：３０１頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１％アスコルビン酸、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳＯ４）中で使用する。本発明の化合物を１．５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に２５℃で６０分間インキュベーションする。非特異的結合を１０μＭのメテルゴリンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３５３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ受容体［Ｈｏｙｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．（１９８５年）  １１８巻：１頁；Ｐａｚｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８５年）  １０６巻：５３１頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５４ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのパルジリン、３０μＭのイソプレナリン）中で使用する。本発明の化合物を１０ｐＭ［１２５Ｉ］シアノピンドロールと共に３７℃で９０分間インキュベーションする。非特異的結合を１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［１２５Ｉ］シアノピンドロールを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３５４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ受容体［Ｂｏｎｈａｕｓ．  Ｄ．  Ｗ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）  １１５巻：６２２頁；Ｓａｕｃｉｅｒ，Ｃ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（１９９７年）  ６８巻：１９９８頁］を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で使用した。本発明の化合物を０．５ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１μＭのミナンセリンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ケタンセリンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表４に特異的結合の阻害率として示す。
【０３５５】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ受容体［Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．  Ｗ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）  １１５巻：６２２頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、４ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸）中で使用する。本発明の化合物を１．２ｎＭの［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベーションする。非特異的結合を１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３５６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ受容体［Ｗｏｌｆ．  Ｗ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（１９９７年）  ６９巻：１４４９頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルジリン）中で使用した。本発明の化合物を１ｎＭの［３Ｈ］メスレルギンと共に２５℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１μＭのミアンセリンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］メスレルギンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表４に特異的結合の阻害率として示す。
【０３５７】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３受容体［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋら、Ｓｙｎａｐａｓｅ．（１９９２年）  １１巻：５８頁；Ｂｏｅｓｓ  Ｆ．Ｇ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９７年）  ３６巻：６３７頁）を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）中で使用する。本発明の化合物を０．６９ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０と共に２５℃で６０分間インキュベーションする。非特異的結合を１０μＭのＭＤＬ−７２２２２の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３５８】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、Ｄｕｎｃａｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ由来モルモット線条からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４受容体［Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）  １０９巻：６１８頁］を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で使用する。本発明の化合物を０．７ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８と共に２５℃で３０分間インキュベーションする。非特異的結合を３０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０３５９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ受容体（Ｒｅｅｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（１９９４年）、３５５巻：２４２頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を１．７ｎＭの［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベーションした。非特異的結合を１００μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表４における特異的結合の阻害率として示す。
【０３６０】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトＨｅＬａ細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６受容体［Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．  Ｊ．  Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）、４３巻：３２０頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡ）中で使用した。本発明の化合物を１．５ｎＭ［３Ｈ］のリセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で１２０分間インキュベーションした。非特異的結合を５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表４に特異的結合の阻害率として示す。
【０３６１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７受容体［Ｒｏｔｈ，Ｂ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．（１９９４年）、２６８巻：１４０３頁；Ｓｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９３年）、２６８巻：１８２００頁］を改変トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中で使用した。本発明の化合物を５．５ｎＭの［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に２５℃で２時間インキュベーションした。非特異的結合を１０μＭセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、１μＭまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表４に特異的結合の阻害率として示す。
【０３６２】
表４：本発明の化合物によるアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体へのリガンド結合の阻害率：
【０３６３】
【表４】
2013505945.tif 000082
（実施例Ｂ６）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａアゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞で発現されたヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体［Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１年）、４１４巻：２３〜３０頁］を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配する。遊離サイトソルＣａ２＋イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光指示薬をプロベネシドと、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中で混合し、各ウェルに加え、細胞と共に３７℃で３０分間、続いて、２２℃で３０分間平衡化させる。
【０３６４】
アゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、蛍光強度の変化を、マイクロプレートリーダーを使用して測定する。刺激された対照測定のために、５−ＨＴを１００ｎＭで、別々のアッセイウェルに加える。
【０３６５】
結果を、１００ｎＭの５−ＨＴに対する対照応答のパーセントとして表す。標準参照アゴニストは５−ＨＴであり、これを、各実験で複数濃度で試験して、濃度応答曲線を生じさせ、そこから、そのＥＣ５０値を算出する。
【０３６６】
アンタゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液の添加に、３ｎＭの５−ＨＴまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）の添加を続け、その後、蛍光測定する。結果を、３ｎＭの５−ＨＴに対する対照応答の阻害率として表す。標準的な参照アンタゴニストは、ケタンセリンであり、これを各実験で、複数濃度で試験して、濃度応答曲線を生じさせ、そこから、そのＩＣ５０値を算出する。化合物を、ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、３μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。
【０３６７】
（実施例Ｂ７）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６アゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え５−ＨＴ６受容体をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし［Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（１９９６年）、６６巻：４７頁］、本発明の化合物の活性を、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出方法を使用してｃＡＭＰ産生に対するその作用を測定することにより決定する。細胞をＨＥＰＥＳ２０ｍＭ（ｐＨ７．４）および５００μＭのＩＢＭＸを補足したＨＢＳＳ緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分配し、３７℃で４５分間、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの不在（対照）下または存在下でインキュベーションする。
【０３６８】
アゴニスト決定、刺激された対照測定では、別のアッセイウェルは、１０μＭの５−ＨＴを含有する。インキュベーションの後に、細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２標識されたｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。室温での６０分の後に、マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光移動をｌｅｘ＝３３７ｎｍおよびｌｅｍ＝６２０および６６５ｎｍで測定する。ｃＡＭＰ濃度を、６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより決定する（比）。
【０３６９】
結果を、１０μＭの５−ＨＴに対する対照応答のパーセントとして表す。標準的な参照アゴニストは５−ＨＴであり、これを、各実験で複数濃度で試験して、濃度応答曲線を生じさせ、そこから、そのＥＣ５０値を算出する。
【０３７０】
アンタゴニスト決定のために、参照アゴニスト５−ＨＴを、１００ｎＭの最終濃度で加える。基礎対照測定のために、別のアッセイウェルは、５−ＨＴを含有しない。３７℃での４５分インキュベーションの後に、細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２標識されたｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。
【０３７１】
室温での６０分の後に、蛍光移動を上述の通り測定する。結果を、１００ｎＭの５−ＨＴに対する対照応答の阻害率として表す。標準的な参照アンタゴニストはメチオテピンである。
【０３７２】
（実施例Ｂ８）
化合物のドーパミンＤ２Ｌアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で安定的に発現されたヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体［Ｓｅｎｏｇｌｅｓ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０年）、２６５巻（８号）：４５０７頁］を使用する。本発明の化合物を膜（０．１ｍｇ／ｍｌ）および１０ｍＭのＧＤＰと共に、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、ＩｍＭのＥＤＴＡ）中で２０分間予備インキュベーションし、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを３０℃でさらに６０分間加える。反応を、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりさらなる１５分のインキュベーション期間で開始する。本発明の化合物による、１ｍＭドーパミン応答と比べて５０％またはそれを上回る（３５０％）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の上昇は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、１０μＭドーパミン誘発［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合応答上昇の５０％またはそれを上回る（３５０％）阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、３μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
【０３７３】
（実施例Ｂ９）
本発明の化合物のドーパミンＤ２Ｓアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で安定発現されたヒト組換えドーパミンＤ２ｓ受容体［Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  Ｓ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００年）、３６１巻：４９８頁］を使用する。本発明の化合物を膜（０．０５ｍｇ／ｍｌ）および３μＭのＧＤＰと共に、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で２０分間予備インキュベーションし、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを３０℃でさらに６０分間加える。反応を、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりさらなる３０分のインキュベーション期間で開始する。本発明の化合物による、１００μＭドーパミン応答と比べて５０％またはそれを上回る（３５０％）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の上昇は、ドーパミンＤ２Ｓ受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、３μＭドーパミン誘発［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合応答上昇の５０％またはそれを上回る（３５０％）阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、３μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
【０３７４】
（実施例Ｂ１０）
ヒスタミンＨ１機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性に関する決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンＨ１受容体［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．（１９９９年）、４巻：２４９〜２５８頁］を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分配する。遊離サイトソルＣａ２＋イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光指示薬をプロベニシドと、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中で混合し、次いで各ウェルに加え、細胞と共に３７℃で３０分間、次いで、２２℃で３０分間平衡化させる。アゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、蛍光強度の変化を、マイクロプレートリーダーを使用して測定する。刺激された対照測定のために、ヒスタミンを１０μＭで、別のアッセイウェルに加える。
【０３７５】
結果を、１０μＭのヒスタミンに対する対照応答のパーセントとして表す。標準参照アゴニストはヒスタミンであり、これを、各実験で複数濃度で試験して、濃度応答曲線を生じさせ、そこから、そのＥＣ５０値を算出する。
【０３７６】
アンタゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液の添加に、３００ｎＭのヒスタミンまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）の添加を続け、その後、蛍光測定する。結果を、３００ｎＭのヒスタミンに対する対照応答の阻害率として表す。標準的な参照アンタゴニストは、ケタンセリンであり、これを各実験で、複数濃度で試験して、濃度応答曲線を生じさせ、そこから、そのＩＣ５０値を算出する。化合物を、ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、３μＭまたはそれ未満でスクリーニングする。
【０３７７】
（実施例Ｂ１１）
神経突起伸長の増加
皮質ニューロンでの神経突起伸長
化合物を、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定するために試験する。標準的な方法を使用して皮質ニューロンを単離する。一次ラット皮質ニューロンを単離するために、妊娠１７日目の妊娠したラットからの胎児脳をＬｅｉｂｏｖｉｔｚ培地（Ｌ１５；Ｇｉｂｃｏ）中で調製する。皮質を切開し、髄膜を除去する。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、皮質ＣをＤＮアーゼＩで分離する。細胞を３０分間、ピペットを用いて、１０％ウシ胎児血清（「ＦＢＳ」）（Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」；Ｇｉｂｃｏ）中で摩砕し、３５０×ｇ、室温で１０分間遠心分離する。細胞を、２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に懸濁させる。細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングされたプレート１ウェル当たり３０，０００細胞で、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気中に維持する。付着の後に、ビヒクル対照または本発明の化合物を様々な濃度で培地に加える。ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を神経突起の成長のための陽性対照として使用する。処理の後に、培養物をリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」；Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、ＰＢＳ中２．５％のグルタルアルデヒドに固定する。細胞を３日の成長の後に固定する。カメラで、神経突起を備えた細胞の写真を、条件１つ当たり複数枚（約８０枚）撮る。Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（フランス）製のソフトウェアを使用して写真を分析することにより、長さ測定を行う。結果を平均（ｓ．ｅ．ｍ．）として表す。データの統計分析を、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して行う。
【０３７８】
ラット混合皮質培養物での神経突起伸長
皮質混合培養物を、Ｅ１８ウィスターラット胚から調製する。皮質を切開し、組織を切断して小片にした。細胞をＤＮアーゼおよびパパインと共に１５分インキュベーションすることにより分離する。細胞を遠心分離により集める（１５００ｒｐｍ、５分）。組織をピペットで摩砕し、マイクロ−アイレットプロトコル（培地２５μＬ中に２００００細胞）を使用して、ポリ−Ｌ−リシンコーティングされた４８ウェルに、２ｍＭのグルタミン、０．１μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ−ＨＩ）および１０％熱不活化ウマ血清（ＨＳ−ＨＩ）を補足したＭＥＭ中で細胞を播種する。細胞がウェルに付着した後に、培地２５０μＬをウェルに加える。播種の４時間後に、試験化合物を０．５、５および５０ｎＭ濃度で含有する新たな培地（補足物質および５％ＨＳ−ＨＩを有するＭＥＭ）に、培地を変える。陽性対照としてＢＤＮＦ（５０、１００および／または１５０ｎｇ／ｍｌ）および／またはＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌおよび／または１００ｎｇ／ｍｌ）を使用する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの２日後に、細胞調整培地をプレートから集め、その後、細胞を固定する。培地試料を１３０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、細胞破片を除去する。試料を−２０℃で後続の分析のために貯蔵する。細胞をホルムアルデヒド固定し、免疫細胞化学のために処理する。調整培地中のＢＤＮＦレベルをＢＤＮＦ  ＥＬＩＳＡで、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＢＤＮＦ  Ｅｍａｘ（登録商標）  ＩｍｍｕｎｏＡｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号：Ｇ７６１０）指示書を使用して決定する。
【０３７９】
培養物を４％ホルムアルデヒドで、０．０１ＭのＰＢＳ中で３０分間固定し、ＰＢＳで一度洗浄する。固定された細胞を初めに透過処理し、非特異的結合を、１％ウシ血清アルブミンおよび０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００をＰＢＳ中に含有するブロッキング緩衝液と共に３０分インキュベーションすることによりブロッキングする。ウサギ抗−ＭＡＰ−２（希釈１：１０００、ＡＢ５６２２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ブロッキング緩衝液中）を一次抗体として使用する。細胞を一次抗体と共に＋４℃で４８時間インキュベーションし、ＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８に結合した二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２００、Ａ１１０３６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に室温で２時間インキュベーションする。免疫陽性細胞を、適切なフィルターセットを備える蛍光顕微鏡により可視化し、高解像度画像保存により記録する。１視野（１ウェル当たり４視野）当たりの細胞の数をカウントし、神経突起伸長を、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して定量化する。
【０３８０】
使用された化合物濃度当たりのウェルの数は６個である（ｎ＝６）。すべてのデータを平均±標準偏差（ＳＤ）または標準平均誤差（ＳＥＭ）として表し、差違は、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意であるとみなす。統計分析をＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを使用して行う。群平均の間の差違は、一元ＡＮＯＶＡで、続いて、Ｄｕｎｎｅｔ検定（ビヒクル処理群と比較）を使用することにより分析する。
【０３８１】
（実施例Ｂ１２）
スコポラミン処置されたラットにおいて認知、学習および記憶を増強する化合物の能力を評価するためのｉｎ  ｖｉｖｏモデルの使用
ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒにより開発されたラットにおける２試験対象認知パラダイム（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を、エピソード／短期記憶のモデルとして使用する［Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．ら、Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８年）、３１巻：４７〜５９頁］。このパラダイムは、齧歯類の自発探査活動に基づき、規則学習または強化を含まない。新規対象認知パラダイムは、加齢およびコリン作用機能不全の作用に対して感受性がある［Ｓｃａｌｉ，Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔｓ．（１９９４年）、１７０巻：１１７〜１２０頁；Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｌ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．（１９９６年）、５３巻：２７７〜２８３頁］。
【０３８２】
６から７週齢、体重２２０〜３００グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを例えば、Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ（Ｒｕｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｂ．  Ｐ．  ５５、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ  ５３９４０、フランス）から得る。動物を２から４匹の群でポリプロピレンケージ（床面積１０３２ｃｍ２）に標準的な条件：室温（２２±２℃）、１２時間明／１２時間暗サイクルで、自由に食餌および水を摂らせて収容する。動物を環境条件に実験開始前に少なくとも５日馴化させ、その尾に消えないマーカーでナンバリングする。
【０３８３】
実験アリーナは、暗青色に塗装された四角い木製の箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ×４０ｃｍ）であり、１５ｃｍ×１５ｃｍの黒色の正方形を透明なプレキシガラス床の下に備えている。このアリーナとアリーナ内に入れられる対象を、各試行の間に水で清浄にして、ラットにより残された臭気痕跡をすべて除去する。アリーナを、内張に対して当てられているハロゲンランプによってのみ照明されている暗室に入れて、約６０ルクスの均一な暗い光がボックス内に生じるようにする。試験の前日に、動物を２つの対象の存在下で実験アリーナを自由に３分間探査させる（馴化）。試験される動物を、試験の少なくとも３０分前には実験室に入れる。
【０３８４】
新規の対象認知試験は、１２０分または２４時間の間隔で分けた２つの試行からなる。コリン作動性アンタゴニストのスコポラミンなどの記憶を混乱させる薬剤を使用する場合には、１２０分の試行間間隔が好ましい。別法では、新規対象認知タスクにおいて自然忘却の作用を研究する場合には、２４時間の試行間間隔を使用する。第１の、すなわち習得試行（Ｔ１）の間、ラットを、２個の同一の対象が予め置かれているアリーナに入れる。１５秒の対象探査を完了するまでに各動物が必要とする時間を決定するが、カットオフ時間は４分とする。探査は、鼻を対象に２センチメートル（ｃｍ）未満の距離で向け、そして／または対象に触れることとみなす。第２の、すなわち試験試行（Ｔ２）の間、第１試行で存在した対象のうちの１個を、未知または新規対象に代え、第２の既知対象はその場に残す。ラットを３分間このアリーナに戻し、両方の対象の探査を決定する。ラットの歩行活動（ラットが透明プレキシガラス床の下で見ることができるグリッド線を横切った回数）をＴ１およびＴ２の間にスコアリングする。実験が完了したら、ラットを腹腔内投与された過用量のペントバルビタールで屠殺する。
【０３８５】
下記のパラメーターを、新規対象認知タスクの一部として測定する：（１）Ｔ１の間に、１５秒の対象探査を達成するために必要な時間；（２）Ｔ１の間の歩行活動（横切った線の数）；（３）Ｔ２の間に既知対象の活発な探査にかかった時間（Ｔ既知）；（４）Ｔ２の間に新規対象の活発な探査にかかった時間（Ｔ新規）；および（５）Ｔ２の間の歩行活動（横切った線の数）。Ｔ２の間に新規対象の活発な探査にかかった時間とＴ２の間に既知対象の活発な探査にかかった時間との差（ΔＴ新規−Ｔ既知）を評価する。５秒以上のΔＴ新規−Ｔ既知を示す各群の動物の％も導きだし；優秀学習体％として記載する。
【０３８６】
対象探査の最低レベルに適合しない動物は、元々低いレベルの自発探査を有するとして研究から除外する。したがって、少なくとも５秒対象を探査したラットのみ（Ｔ新規＋Ｔ既知＞５秒）が、研究には包含される。
【０３８７】
動物を１４の群に無作為に割り当てる。本発明の化合物および対照を、次の通りに動物群に投与する：化合物の溶液は、０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で、精製水または食塩水をビヒクルとして毎日新たに調製する。陽性対照として使用されるドネペジルおよびスコポラミンを同時に、毎日新たに調製される食塩水の単一溶液（５ｍＬ／ｋｇ）中で同時に投与する。スコポラミンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（カタログ番号Ｓ−１８７５；Ｓｔ．  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）から購入し、０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度まで食塩水に溶かす。
【０３８８】
ドネペジルまたはそのビヒクルおよびスコポラミンを、習得試行（Ｔ１）の４０分前に腹腔内投与する。化合物またはそのビヒクルは、習得試行（Ｔ１）の２５分前に、即ち、スコポラミン投与の５分後に胃管により投与する。投与体積は、腹腔内投与される化合物で５ｍＬ／体重ｋｇ、経口投与される化合物で１０ｍＬ／ｋｇである。化合物での優秀学習体の認知スコアおよびパーセントを決定する。
【０３８９】
（実施例Ｂ１３）
ＰＣＰ処置動物における統合失調症の発症および／または進行を治療する、予防するおよび／または遅延させる化合物の能力を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏモデルの使用
統合失調症のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを、統合失調症の発症および／または進行を治療する、予防するおよび／または遅延させる本明細書に記載の化合物の能力を決定するために使用することができる。
【０３９０】
統合失調症の発症および／または進行を治療し、かつ／または、予防し、かつ／または、遅延させる本明細書に記載の１種または複数種の化合物の活性を試験するための例示的な一モデルは、フェンシクリジン（ＰＣＰ）を使用し、これを、動物（例えば、非霊長類（ラット）または霊長類（サル））に投与すると、統合失調症のヒトで見られる機能不全と同様の機能不全が生じる［Ｊｅｎｔｓｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）、２７７巻：９５３〜９５５頁；Ｐｉｅｒｃｅｙら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９８８年）、４３巻（４号）：３７５〜３８５頁］。標準的な実験プロトコルをこれか、または他の動物モデルにおいて使用することができる。１つのプロトコルは、ＰＣＰ誘発多活動を含む。
【０３９１】
適切な供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄のマウス（様々な系統、例えば、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ）を使用する。マウスは６週齢で受け取る。受け取ったら、マウスに、固有の識別番号を割り当て（尾にマーク）、マウス４匹／ケージで、ＯＰＴＩマウス換気ケージに群れで収容する。すべての動物を、研究の残りの間、４匹の群れで収容し続ける。すべてのマウスを試験前に少なくとも２週間、このコロニールームに馴化させ、続いて、平均８週齢で試験する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。動物を１２／１２明暗サイクルで維持する。室温は２０から２３℃で、相対湿度は３０％から７０％で維持する。食餌および水は、研究期間中、自由に摂らせる。各試験で、動物を無作為に処置群に割り当てる。
【０３９２】
オープンフィールド（ＯＦ）試験により、即ち、ベースラインでの、薬物に応答してのマウス歩行活動を測定するために、運動行動を評価する。オープンファイルチャンバーは、水平および垂直活動を測定するための赤外線光ビーム（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｐｈｏｔｏｂｅａｍ）（１６×１６×１６）により囲まれたプレキシガラス製の正方形の部屋（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。オープンフィールドを中心ゾーンと周囲ゾーンに分けて、赤外線光ビームがフィールドの中心および周囲での活動を測定することができるように、分析を構成する。移動した距離を、マウスが移動した場合の水平ビーム遮断から測定し、起立活動は、垂直ビーム遮断から測定する。
【０３９３】
マウス（１処置群当たり１０から１２匹の動物）を、試験前に少なくとも１時間、実験室の条件に馴化させるために、活動実験室に入れる。８匹の動物を各実行（ｒｕｎ）で試験する。マウスにビヒクル（例えば、１０％ＤＭＳＯまたは５％ＰＥＧ２００および１％Ｔｗｅｅｎ８０）、本発明の化合物、クロザピン（陽性対照、１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、ＯＦチャンバーに３０分間入れ、その後、これらに、水またはＰＣＰを注射し、ＯＦチャンバーに６０分間のセッションの間、戻す。各ＯＦ試験セッションの終了時に、ＯＦチャンバーを完全に清浄にする。
【０３９４】
統合失調症のＰＣＰ多活動マウスモデル
試験化合物を所望の用量で適切なビヒクル、例えば、５％ＰＥＧ２００、１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶かし、ＰＣＰ注射の３０分前に、経口投与する。クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶かし、ＰＣＰ注射の３０分前に腹腔内投与する。ＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。
【０３９５】
データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、続いて、適切な場合には、後でＦｉｓｈｅｒ検定と比較して分析する。ベースラインの活動を、ＰＣＰ注射の前に、試験の初めの３０分間測定する。ＰＣＰ誘発活動を、ＰＣＰ注射の後６０分間測定する。平均から２標準偏差より高いか低い統計的異常値は、最終分析から除外する。ｐ＜０．０５の場合に、効果を有意とみなす。ＰＣＰの投与後の全移動距離および全起立を、化合物で処置された群と、ビヒクルおよび陽性対照のクロザピンで処置された群と比較する。
【０３９６】
（実施例Ｂ１４）
アンフェタミン処置された動物における統合失調症の発症および／または進行を治療する、予防する、かつ／または遅延させる化合物の能力を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏモデルの使用
適切な供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄のマウス（様々な系統、例えば、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ）を使用する。マウスは典型的には、６週齢で受け取る。マウスを試験前に少なくとも２週間、このコロニールームに馴化させる。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスを規則的に検査し、取り扱い、秤量し、１２／１２明暗サイクルで維持する。室温は２０から２３℃で、相対湿度は３０％から７０％で維持する。食餌および水は、試験期間中、自由に摂らせる。各試験で、動物を無作為に処置群に分ける。
【０３９７】
オープンフィールド（ＯＦ）試験を使用して、運動活動を評価する。オープンフィールドチャンバーは、赤外線光ビーム源（１６×１６×１６）により囲まれたプレキシガラス製の正方形のチャンバー（例えば、２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。囲いは、オープンフィールドを中心ゾーンと周囲ゾーンとに分けるように構成して、光電池ビームを、ＯＦチャンバーの中心および周囲での活動を測定するように設定する。水平活動（移動距離）および垂直活動（起立）を、連続するビーム遮断から測定する。
【０３９８】
試験日に、動物を、処置開始前の少なくとも１時間、馴化のために、実験室に入れる。動物にビヒクル、ハロペリドール（陽性対照、０．１ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）または試験化合物を投与し、ＯＦに入れる。各動物への該当化合物の投与時間を記録する。ベースラインの活動を３０分間記録し、その後、マウスにアンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）または水を投与し、ＯＦチャンバーに６０分間のセッションの間、戻す。各オープンフィールド試験セッションの終了時に、ＯＦチャンバーを完全に清浄にする。典型的には、１０から１２匹のマウスを各群で試験する。試験化合物の用量は典型的には、０．０１ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３９９】
データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、続いて、適切な場合には、後でＦｉｓｈｅｒ検定と比較して分析する。ベースラインの活動を、アンフェタミン注射の前に、試験の初めの３０分間測定する。アンフェタミン誘発活動を、アンフェタミン注射の後６０分間測定する。平均から２標準偏差より高いか低い統計的異常値は、最終分析から除外する。ｐ＜０．０５の場合に、効果を有意とみなす。アンフェタミン投与後の全移動距離および全起立を、化合物で処置された群と、ビヒクルおよび陽性対照のハロペリドールで処置された群と比較する。
【０４００】
（実施例Ｂ１５）
統合失調症の発症および／または進行を治療する、予防する、かつ／または遅延させる化合物の能力を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ条件回避反応（ＣＡＲ）モデルの使用
現在認められているすべての抗精神病薬（定型および非定型）は、ラットにおいて条件回避反応（ＣＡＲ）行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠により、ＣＡＲは、新規化合物の抗精神病活性を評価するための主な試験の１つとなっている。
【０４０１】
ラット（様々な系統、２カ月齢）をトレーニングして、コンピューター支援２方向能動回避装置（ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ，ｔｗｏ−ｗａｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）（シャトルボックス）中で試験する。このボックスは、開口部７×７ｃｍを含むステンレス鋼製仕切りにより分けられた２個の等サイズのコンパートメントからなる。各コンパートメントは、１ｃｍ間隔のステンレス鋼ロッドから作られた感電格子床を備えている。肢へのショックを回避するようにトレーニングされたラットを毎日、シャトルボックスに４分の馴化期間で入れて、２０から３０秒の無作為に変動する試行間隔を開けて、３０回の試行を続ける。各試行は、１０秒の刺激光（条件刺激、ＣＳ）、続く、ラットがいるコンパートメントに示される光の存在下での１０秒の肢ショック（無条件刺激、ＵＳ）からなる。動物が、肢ショックを受ける前に、そのコンパートメントを離れたら、応答を回避反応とみなす。ラットが１０秒の点灯期間の間、１０秒の肢ショック＋点灯期間の間に、コンパートメントを変えなかったら、逃避の失敗と記録する。この試験は、５日／週でトレーニングされた動物を必要とする。各トレーニング日に、ラットに、３０試行からなる１トレーニングセッションを受けさせる。ラットが、少なくとも２回の連続したトレーニングセッションで少なくとも８０％の回避性能に達して初めて、試験化合物での処置を開始する。試験化合物を様々な用量および様々な前処置時間で、経口投与する（特異的薬物動態性能に応じて）。
【０４０２】
抗精神病プロファイルを伴う化合物は、逃避失敗の上昇を伴って、または伴わずに、条件回避反応を阻害する。統計分析を、順位によるＦｒｉｅｄｍａｎ２元ＡＮＯＶＡ（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  ｂｙ  ｒａｎｋｓ）、次に、対応のある対のウィルコクソン符号順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｍａｔｃｈｅｄ−ｐａｉｒｓ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋｓ  ｔｅｓｔ）を行って、各用量の試験化合物を投与されたラットと、ビヒクル対照処置されたラットを試験する。本明細書中上記で詳述された受容体に結合する本発明の化合物の能力を、複数の濃度で評価する。
【０４０３】
（実施例Ｂ１６）
注意／覚醒を増大させ、衝動性を低減する化合物の能力を決定するための５選択肢逐次反応タスクの使用
注意および衝動性は、いくつかの疾患状態の特性となっている。ヒトで使用される持続的遂行能検査（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）（ＣＰＴ）では、注意欠陥多動障害［Ｒｉｃｃｉｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１年）、１３巻（３号）：３２６〜３３５頁］、統合失調症［Ｌｅｅら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．（２００６年）、８１巻（２〜３号）：１９１〜１９７頁］および軽度認知障害［Ｌｅｖｉｎｏｆｆら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ（２００６年）、２０巻（１号）：１２３〜１３２頁］を包含するいくつかの障害における注意欠陥を検出することができる。ＣＰＴの前臨床的類似試験は、５選択肢逐次反応時間タスク［「５−ＣＳＲＴＴ」；Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｔ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２年）、３〜４巻：３６２〜３８０頁］である。このオペラントベースの試験では、開口部の１つに刺激光が短時間出現することについてラットが５つの開口部をモニタリングしている間、ラットは、注意深くなり、応答を控えることが要求される。５−ＣＳＲＴＴにおける刺激光の短時間点灯は、ヒトにおけるＣＰＴでの「正しい」文字の出現に類似する。刺激光が観察されたら、ラットは、対応する開口部を鼻で突いて、食餌報酬を受け取らなければならない。５−ＣＳＲＴＴによって、正確度、応答速度、衝動的応答および強迫応答を包含するＣＰＴと同様の行動応答を測定することができる。本研究では、薬物試験を、早発応答の上昇をもたらす変更試験パラメーター下で行う。この早発応答は、衝動性、即ち、不適切な応答を控えることができないことを示すと仮定されており、アトモキセチンに感受性があることが判明している［Ｎａｖａｒｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００８年）、３２巻（１号）：３４〜４１頁］。
【０４０４】
最少で１２匹の雄のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（２７５〜３００ｇ）をＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮから得る。試験時に、ラットはほぼ１６〜１８カ月齢である。到着したら、ラットに、固有の識別番号を割り当てる（尾にマーキング）。ラットをＯｐｔｉＲＡＴケージ内で個別に収容し、食餌制限レジメンを開始する前に７日間馴化させる：ラット用固形飼料を毎日ほぼ１０〜２０ｇ与えて、ラットを同齢の自由摂食対照の体重に対して８５％に維持する。試験期間を除いて、水は自由に摂らせる。動物を１２／１２時間明暗サイクル（米国東部標準時０７００に点灯）で維持し、室温は２２±２℃に維持し、相対湿度はほぼ５０％に維持した。適切な健康および適合性を保証し、試験に関連する非特異的ストレスを最小限にするように、すべての動物を検査し、取り扱い、研究の開始前に秤量する。動物の明サイクル相の間に、５−ＣＳＲＴＴセッションを行う。すべての実験および手順が、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃによって承認されている。
【０４０５】
装置：装置は、音響減衰キャビネットに収容されている格子状の床を備えたアルミニウムおよびプレキシガラスチャンバー（幅３１．５ｃｍ、深さ２５．０ｃｍ、高さ３３．０ｃｍ）からなる。各キャビネットは、低レベルノイズエキストラクターファンを備えていて、これはまた、外部ノイズを遮蔽するためにも役立つ。各チャンバーの左壁は、均等な間隔で、床面から約２．５ｃｍに位置する５つの開口部で凹状に湾曲している。各開口部は、刺激光として機能する標準３Ｗ  ＬＥＤを備えている。反対側の壁は、床面から約３．０ｃｍに位置する食餌収納部を備えている。各チャンバーを、天井パネルの中央部に位置する３Ｗハウスライト（ｈｏｕｓｅ−ｌｉｇｈｔ）で照明する。各試験セッションの後に、装置を７０％ＥｔＯＨで清浄にする。
【０４０６】
実験手順：訓練：刺激光点灯に関して５つの開口部をモニタリングするように、動物を訓練する。ハウスライトを点灯させ、食餌報酬を収納部に送達することによって、各セッションを開始する。ラットが収納部を開けて、食餌ペレットを得たら、第１の試行を開始する。試行間間隔（ＩＴＩ）の後に、刺激光のうちの１つを５００ミリ秒点灯させる。ラットは、点灯している開口部を刺激光点灯の間か、またはその５秒以内に鼻で突かなければならない。そのような応答を正確な応答と定義し、食餌ペレット送達の報酬が与えられる。ペレットを収集したら、次の試行を開始する。点灯していない開口部を鼻で突いて応答するか（不正確な応答）、または５秒の制限待機時間（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｈｏｌｄ）後に鼻で突いたら（不合格試行）、試行を終了して、ハウスライトを消灯し、休止期間を課す。試験：高レベルの正確度（１セッション当たり少なくとも５０回の試行を完了して、少なくとも７５％正確）の５−ＣＳＲＴＴを得た後に、薬物試験を開始する。動物を試験化合物（様々な用量、適切なビヒクル）、ビヒクルおよび陽性対照（アトモキセチン１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処置する。薬物試験セッションの間、ＩＴＩを、４つの試行からなる群で提示される１０、７、５または４秒の持続時間で変動させる（それぞれ無作為化された順序で各ＩＴＩ期間において１試行を含有）。６０分が経過したら、セッションを終了する。対象設計内での無作為化順序に従って、すべてのラットがすべての薬物処置を受ける。ラットが、先行する試験セッションにおける最低５０回の試行について少なくとも７５％正確な試行を行った場合にのみ、薬物試験を毎週水曜および金曜に行う。
【０４０７】
試験セッションの間に得られた測度は（１）正確な試行および不正確な試行の全回数で割った正確な試行回数×１００として定義される正確率、（２）５秒の制限待機時間を超えての応答または応答不可として定義される不合格試行、（３）刺激の点灯後に正確に応答するのにかかる時間として定義される正確な潜伏時間、（４）正確に応答した後、食餌ペレットを回収するために収納部に入るまでにかかる時間と定義される収納部潜伏時間、（５）ＩＴＩの間に行われる鼻突き応答の全回数として定義される早発応答、および（６）最初の鼻突きの後に行われる追加応答の全回数として定義される固執応答である。
【０４０８】
統計的分析
データを、正確率；不合格試行、予備応答および固執応答の回数；ならびに正確に応答するまでの潜伏時間（秒）および正確な応答をし、食餌ペレットを回収するまでの潜伏時間（秒）として表す。データを、分散分析によって分析する（ＡＮＯＶＡ）。いずれの場合にも、ｐ＜０．０５の値を有意とみなす。適切な場合には、Ｆｉｓｈｅｒ  ＬＳＤ事後検定を使用して、事後比較を行う。
【０４０９】
（実施例Ｂ１７）
統合失調症の陰性症状の動物モデル：亜慢性ＰＣＰ誘発社会的相互作用欠陥
ヒト、さらには実験動物に投与されると、フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、陰性症状および認知欠陥を包含する幅広い統合失調症症状を誘発する。統合失調症の主な症状は、陰性症状の群の一部としての社会的孤立／引きこもりと考えられる。ラットをＰＣＰで亜慢性的に処置すると、ケージ侵入ラットとの相互作用時間の不足によって測定される、社会的引きこもりの明確な徴候の発症がもたらされる。雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（約１５０ｇ、種々の供給者、例えばＨａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａから得られる）をこの研究では使用する。受け取ったら、ラットをＯＰＴＩラット用換気ケージにおいて群れで収容する。ラットをケージ１つ当たり２〜３匹の群で、研究の残りの期間収容する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、ラットを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。ラットを１２／１２明暗サイクルで、午前７：００に点灯して維持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０〜７０％に維持する。研究期間にわたって、食餌および水を自由に摂らせる。動物を処置群に無作為に割り当て、齢を等しくした。
【０４１０】
試験前の５日間、ラットに１日２回、ＰＣＰ（２ｍｇ／ｋｇ；皮下）または食塩水（皮下）を注射する。６日目に、ビヒクル、陽性対照としてのクロザピン（２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、５％ＰＥＧ：５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解）および適切なビヒクルに溶かした所望の用量の試験化合物での３０分の予備処置後に、互いに不慣れで、同じ処置を受けている１対のラットを白色のプレキシガラスオープンフィールドアリーナ（２４”×１７”×８”）に入れ、６分間互いに相互作用させる。社会的相互作用（「ＳＩ」）には：他のラットの臭いを嗅ぐこと；他のラットの毛繕いをすること；他のラットの上または下またはまわりをよじ登ること；他のラットの後をつけること；または他のラットの肛門性器部分を探索することが包含される。受動接触および攻撃的接触は、社会的相互作用の尺度とはみなさない。６分の試験の間にラットが互いに相互作用に費やした時間を、訓練を受けた観察者が記録する。社会的相互作用チャンバーを、違うラットの間で十分に清浄にする。データを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、適切な場合には、続いて事後分析（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｄｕｎｎｅｔｔ）によって分析する。ｐ＜０．０５の場合に、効果を有意とみなす。
【０４１１】
（実施例Ｂ１８）
錐体外路症候群（ＥＰＳ）の動物モデル：マウス棒試験におけるカタレプシーの測定
抗精神病薬は、動物およびヒトにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）を誘発することが公知である。ＥＰＳを予測すると考えられている動物モデルは、薬物に対するカタレプシー応答を測定するマウス棒試験である。適切な供給者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄のマウス（様々な種）を使用する。マウスを６週齢で受け取る。受け取ったら、マウスに、固有の識別番号を割り当て（尾にマーキング）、ラットをＯＰＴＩマウス用換気ケージにおいて１ケージ当たりマウス４匹で群れで収容する。すべてのマウスを、残りの研究の間、４匹からなる群れで収容し続ける。すべてのマウスを、試験前に少なくとも２週間はコロニールームに馴化させ、続いて、平均８週齢で試験する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。動物を１２／１２明暗サイクルで維持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０〜７０％に維持する。研究期間にわたって、食餌および水を自由に摂らせる。各試験において、動物を処置群に無作為に割り当てる。
【０４１２】
マウス棒試験において、マウスの前肢を、プレキシガラスプラットホームの上方２”に持ち上げられている水平棒の上に置き、時間を１回の試行当たり３０秒まで記録する。動物の前肢がプラットフォームに戻った時、または３０秒後に試験を終了する。試験を３回繰り返し、３回の試行の平均を、カタレプシーの指数として記録する。これらの研究では、典型的な抗精神病薬であるハロペリドール（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１０％ＤＭＳＯに溶解）を陽性対照として使用し、これは、棒につかまっていた時間によって測定される、硬直およびカタレプシーを誘発する。試行の３０分前に、所望の用量で、かつ適切なビヒクルに溶かした試験化合物を経口投与し、ビヒクルおよび陽性対照のハロペリドール（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、別の群のマウスに投与する。カタレプシー応答を処置の３０分後、１時間後および３時間後に測定する。訓練を受けた観察者が、３０秒の試行の間、棒につかまっていた時間を測定する。データを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、適切な場合には、続いて事後分析（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｄｕｎｎｅｔｔ）によって分析する。ｐ＜０．０５の場合に、効果を有意とみなす。
【０４１３】
（実施例Ｂ１９）
高架十字迷路（ＥＰＭ）試験を使用して化合物の抗不安効果を試験するための動物モデル
この研究を使用し、高架十字迷路（ＥＰＭ）試験をＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスで使用すると、本明細書に詳述されている化合物の抗不安特性を試験することができる。
【０４１４】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスをオープンフィールド研究のために使用する。マウスを６週齢で受け取る。受け取ったら、マウスに、固有の識別番号を割り当て（尾にマーキング）、ＯＰＴＩマウス用換気ケージにおいて１ケージ当たりマウス４匹で群れで収容する。すべての動物を、残りの研究の間、４匹からなる群れで収容し続ける。すべてのマウスを、試験前に約２週間コロニールームに馴化させ、続いて、平均８週齢で試験する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスおよびラットを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。動物を１２／１２明暗サイクルで維持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０〜７０％に維持する。研究期間にわたって、固形飼料および水を自由に摂らせる。各試験において、動物を処置群に無作為に割り当てる。研究の完了の後に、すべての動物を安楽死させる。
【０４１５】
化合物は、５％ＰＥＧ２００／Ｈ２Ｏに溶かし、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で試験の３０分前に経口投与することができ；２）ジアゼパム（２．５ｍｇ／ｋｇ）は、４５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶かし、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で試験の３０分前に経口投与する。
【０４１６】
高架十字迷路試験で、不安を評価する。迷路（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ）は、２本の壁ありアーム（高さ１４．５ｃｍ×幅５ｃｍ×長さ３５ｃｍ）および２本の壁なしアーム（幅６ｃｍ×長さ３５ｃｍ）からなり、これらが正方形の中心プラットフォーム（６×６ｃｍ）を備えた十字を形成している。すべての可視表面は、黒色のアクリル製である。迷路の各アームを、床の上５６ｃｍの支持円柱に設置する。帯電防止黒色ビニールカーテン（高さ７’）がＥＰＭを囲んで、５’×５”の囲いを成している。動物を試験前の少なくとも１時間、実験室に馴化させる。５分間の実行の間、マウスを壁ありアームに面した高架十字迷路の中心に置く。すべての動物を一度試験する。滞在時間、移動距離および各アームへの侵入をコンピューターによって自動的に記録する。各マウスの後に、ＥＰＭを十分に清浄にする。
【０４１７】
データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）、適切な場合には、続いてＦｉｓｃｈｅｒのＬＳＤ事後分析を使用して分析する。ｐ＜０．０５の場合に、効果を有意とみなす。
【０４１８】
刊行物、特許、特許出願および公開特許出願などの参照文献はすべて、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【０４１９】
本発明を、明瞭な理解のために、説明および実施例により一部詳細に記載したが、ある種の多少の変化および変化が実施されることは、当業者には明らかであろう。したがって、明細書および実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【国際調査報告】
2013505945.tif 000086