(57)【要約】  細胞成分はバクテロイデス属の１以上の細菌から溶解、産生、および／または単離され、かつ細胞成分、その誘導体、および／またはバクテロイデス属からの１以上の細菌、またはその修飾形態は、炎症反応を調節するために組成物および方法に使用される。このような方法は、例えば、過敏性腸症候群、クローン病、または大腸炎などの身体または消化管の炎症を含む１以上の炎症状態／疾患、および／または糖尿病、喘息、多発性硬化症、癌、関節リウマチ、歯肉炎、例えば花粉症、食物アレルギー、湿疹、鼻炎、皮膚炎、結膜炎、アトピー性症候群、および毛孔性角化症などのアトピー性疾患、眼球炎症性疾患、脳卒中、心血管疾患、鬱病、およびアテローム性動脈硬化症、および高血圧などの関連疾患を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法を含み、および１以上のバクテロイデス属の天然および／または遺伝子組み換えされた細菌、および／またはバクテロイデス属からの１以上の天然および／または遺伝子組み換えされた細菌から溶解、産生、または単離された細胞成分、またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクテロイデス属の細菌から溶解、産生、または単離された細胞成分、または前記細胞成分の誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の細胞成分またはその誘導体であって、前記細胞成分は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｕｌｇａｔｉｓ、Ｂ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂ．ｏｖａｔｕｓ、Ｂ．ｍｅｒｄａｅ、Ｂ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｅｇｇｅｒｉｔｈｉｉ、およびＢ．ｃａｃｃａｅから成る群より選択される細菌からの細胞成分またはその誘導体。
【請求項３】
ＤＮＡまたはＲＮＡを含む請求項１に記載の細胞成分またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１に記載の細胞成分またはその誘導体であって、リポ多糖、脂質、炭水化物、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される細胞壁成分を含む細胞成分またはその誘導体。
【請求項５】
請求項１に記載の細胞成分またはその誘導体であって、前記細菌の産物、および、脂質、炭水化物、タンパク質、および遺伝物質から成る群より選択される生成物を含む細胞成分またはその誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体が補充された食品または飲料。
【請求項７】
請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体、および生理学的に許容される担体を含む経口投与用の組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、前記担体はカプセル殻、錠剤形成剤、およびポリマーマトリックスから成る群より選択される組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物であって、前記担体は、前記細胞成分またはその誘導体の徐放、遅延放出、または持続放出をもたらす、カプセル殻、錠剤形成剤、ポリマーマトリックス、および成分から成る群より選択される組成物。
【請求項１０】
個人における身体または消化管の炎症を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
個人における心血管疾患を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
個人における糖尿病を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
個人における結腸癌を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
個人における消化管の炎症を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記消化管の炎症は、過敏性腸症候群、クローン病、および大腸炎から成る群より選択される疾患と関連する方法。
【請求項１６】
個人における関節リウマチを治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
個人における喘息を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
個人における多発性硬化症を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法であって、該方法はバクテロイデス属の細菌、または請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の細胞成分またはその誘導体を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１０〜１８のうちいずれか一項に記載の方法であって、前記組成物は食品または飲料で投与される方法。
【請求項２０】
バクテロイデス属からの遺伝子組み換え細菌。
【請求項２１】
経口投与用の組成物であって、該組成物は請求項２０に記載の遺伝子組み換え細菌および生理学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２２】
バクテロイデス属内の種からの分子パターンに基づいて合成的に誘導された分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バクテロイデス属の細菌からの細胞成分およびその誘導体、このような細胞成分またはその誘導体を含む組成物、ならびにこのような細胞成分またはその誘導体、またはバクテロイデス属の細菌またはその遺伝子組み換え形態を使用する方法に関し、身体または消化管の炎症を含む１以上の炎症の状態／疾患、および／または糖尿病、喘息、多発性硬化症、癌、関節リウマチ、歯肉炎、アトピー性疾患、眼球炎症性疾患、脳卒中、心血管疾患、鬱病、およびアテローム性動脈硬化症、および高血圧などの関連疾患を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
ヒト宿主の健康は、無数の非自己分子および自己分子を認識してそれらに適応し、かつ適した方法で応答する免疫系の能力に依存しており、そのため宿主の恒常性の維持を確保することが可能となる。いくつかの最近の研究では、消化管の微生物叢は、免疫系の適切な機能、および炎症反応と共に炎症反応後の炎症性腸疾患、２型糖尿病（ＴＤ２）、および心血管疾患（ＣＤＶ）などの病態への悪影響の開始を阻止することにおいて、重要な役割を担っていることが示唆されている。腹部肥満、およびそれの大網脂肪細胞内の脂肪沈着による後の増加は、炎症過程および多数の疾患を発症する危険性の増加と関連している。網はヒト宿主内で最も豊富に内分泌物を生成する器官として一般的に理解されている。脂肪細胞の塊が増加するにつれて、例えばインターロイキン１および６などのサイトカイン、ならびに腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）などの分泌産物も増加し、一方でアディポネクチン（分子インスリン増感剤）は減少する（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｈａｖｅ  ａ  ｃｌｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ａｔｈｅｒｏｍａ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１１５：４８３；Ｒｙｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ａｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．６８：９７５）。これは、次に、肝代謝を歪めて血中脂質の急増を引き起こし、かつ動脈中膜内の脈管の血管の増殖、マクロファージの遊走、および炎症過程を介した循環系への後の損傷を促進することで、動脈損傷が増加する（Ｃｏｒｔｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｉａｄ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｔｈｒｏｍｏｌｙｓｉｓ．１７：３５）。腸内細菌は、免疫系におけるサイトカイン／ケモカイン応答の実行による炎症工程において役割を担い、かつ発病に関与する多数の生理学的過程の開始および促進に著しく影響を与え得ることが証拠により示されている。細菌系を調節することで、ＣＶＤ、糖尿病、炎症性腸疾患、高血圧、喘息、多発性硬化症、および癌などを含むこのような炎症関連疾患過程の症状／程度を改善または軽減することを手助け可能である（Ｓｋｕｒｋ，Ｔ．ａｎｄ  Ｈ．Ｈａｕｎｅｒ．２００４．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ−１．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２８：１３５７；Ｃｏｒｔｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｉａｄ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｔｈｒｏｍｏｌｙｓｉｓ．１７：３５）。さらに、微生物集団のゲノムは宿主の健康全般の維持において重要であり、全宿主ゲノムそれ��体は宿主の恒常性を支持するために必要な全ての機能を支持するのに不十分であることが最近示唆されている（Ｚａｎｅｖｅｌｄ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，２００８．Ｈｏｓｔ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏ−ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１２：１０９）。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は肥満およびメタボリック・シンドロームと通常関連している（Ｈｕ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．，２００１．Ｄｉｅｔ，Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５：７９０；Ａｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｐ．Ｚ．Ｚｉｍｍｅｉ．１９９８．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐａｒｔ  １：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｄ．１５：５３９）。正確な機構は完全には解明されていないが、例えば、ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）およびＪｕｎキナーゼ（ＪＮＫｓ）などのタンパク質キナーゼの活性化による慢性的な低悪性度の肥満誘発性炎症反応は、重要な因子であるということが常識である（Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，Ｇ．Ｓ．２００６．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ．４４４：８６０；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１７９３；Ｗｈｉｔｅ，Ｃ．Ｒ．２００３．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０２：１７１０；Ｓｏｌｉｎａｓ，Ｇ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，２００７．ＪＮＫ１  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｌｌｙ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ．６：３８６）。細菌の様々な属および種からの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）は、ＩＫＫ炎症反応を引き起こすことが知られている（Ｄｏｙｌｅ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．２００６．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７２（９）：１１０２）。
【０００４】
過敏性腸症候群（ＩＢＤ）は、制御された腸内免疫応答から無拘束の免疫学的細胞活性および炎症誘発性のサイトカインの産生により代表されるものへの変更に関連する（Ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＩＩ．Ｔｈｅ  ｙｉｎ  ａｎｄ  ｙａｎｇ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｇ１３１７；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００．Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：１；Ｅｌｓｏｎ，Ｃ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２３  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２：２３５９）。ＩＢＤはクローン病および潰瘍性大腸炎を包含し、その両方はＧＩ微生物叢と関連する（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．，２００２．Ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｕｔｕｒｅ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６：９３３；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｆ．２００２．Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ．３５９：６２−６９；Ｔａｒｇａｎ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌ．Ｃ．Ｋａｒｐ．２００５．Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０６：２９６）。また、実験的証拠により、野生型マウスへの腸炎惹起性微生物の集団の移行は、実験的な潰瘍性大腸炎を誘発するのに十分であり（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｔ−ｂｅｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．１３１：３３）、この疾患過程における細菌の役割を実証したことが示されている。ヒトにおいても、ＧＩ細菌集団における変更はＩＢＤと関連する（Ｌｅｐａｇｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｉｓ  ｓｔａｂｌｅ  ａｌｏｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＩＢＤ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１１：４７３；Ｓｃａｎｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｃｕｌｔｕｒｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｅｃａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂａ���ｔｅｒｉａｌ  ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４０：３９８０；Ｆｒａｎｋ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０４：１３７８０）。
【０００５】
喘息などのかかる疾患に対する調査により、この障害で悩まされているこれらの人々は、正常な非喘息集団よりも少ないＧＩバクテロイデス集団を有することが示唆されている（Ｂｊｏｒｋｓｔｅｎ，Ｂ．１９９９．Ｔｈｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｓｔｈｍａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．５４：５１７）。疫学研究からのさらなる証拠により、変化したＧＩ微生物叢とアトピー性湿疹および関節リウマチとの間に関連性があることが示されている（Ｐｅｎｄｅｒｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ：ｔｈｅ  ＫＯＡＬＡ  Ｂｉｒｔｈ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｇｕｔ．５６：６６１；Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００２．Ｐａｎｄｅｍｉｃ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ−  ａ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｃｙ？Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１９３；Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００３．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｏｒａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１５）。さらに、いくつかの疫学および臨床の報告において、ＩＢＤ、喘息、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、および癌などの免疫関連障害の発症率の増加が開示されており（Ｌｕｐｔｉｎ，Ｊ．Ｒ．，２００４．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ：ｔｈｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３４：４７９；Ｂｊｏｒｋｓｔｅｎ，ｂ．１９９９．Ｔｈｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｓｔｈｍａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．５４：５１７；Ｆｒａｎｋ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．，２００７．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０４：１３７８０）、その急速さは単に遺伝的素因の増加に寄与するものではなかろう（Ｎｏｖｅｒｒ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．ｂ．Ｈｕｆｆｎａｇｉｅ．２００４．Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｔｈｅ  ｇｕｔ？Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．１２：５６２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｈａｖｅ  ａ  ｃｌｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ａｔｈｅｒｏｍａ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１１５：４８３
【非特許文献２】Ｒｙｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ａｓ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．６８：９７５
【非特許文献３】Ｃｏｒｔｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｉａｄ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｔｈｒｏｍｏｌｙｓｉｓ．１７：３５
【非特許文献４】Ｓｋｕｒｋ，Ｔ．ａｎｄ  Ｈ．Ｈａｕｎｅｒ．２００４．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ−１．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２８：１３５７
【非特許文献５】Ｚａｎｅｖｅｌｄ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，２００８．Ｈｏｓｔ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏ−ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１２：１０９
【非特許文献６】Ｈｕ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．，２００１．Ｄｉｅｔ，Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５：７９０
【非特許文献７】Ａｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｐ．Ｚ．Ｚｉｍｍｅｉ．１９９８．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐａｒｔ  １：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｄ．１５：５３９
【非特許文献８】Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，Ｇ．Ｓ．２００６．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ．４４４：８６０
【非特許文献９】Ｓｈｏｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１７９３
【非特許文献１０】Ｗｈｉｔｅ，Ｃ．Ｒ．２００３．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０２：１７１０
【非特許文献１１】Ｓｏｌｉｎａｓ，Ｇ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，２００７．ＪＮＫ１  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｌｌｙ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ．６：３８６
【非特許文献１２】Ｄｏｙｌｅ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．２００６．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７２（９）：１１０２
【非特許文献１３】Ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＩＩ．Ｔｈｅ  ｙｉｎ  ａｎｄ  ｙａｎｇ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｇ１３１７
【非特許文献１４】Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００．Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：１
【非特許文献１５】Ｅｌｓｏｎ，Ｃ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２３  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２：２３５９
【非特許文献１６】Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．，２００２．Ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｕｔｕｒｅ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６：９３３
【非特許文献１７】Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｆ．２００２．Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ．３５９：６２−６９
【非特許文献１８】Ｔａｒｇａｎ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌ．Ｃ．Ｋａｒｐ．２００５．Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０６：２９６
【非特許文献１９】Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｔ−ｂｅｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．１３１：３３
【非特許文献２０】Ｌｅｐａｇｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｉｓ  ｓｔａｂｌｅ  ａｌｏｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＩＢＤ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１１：４７３
【非特許文献２１】Ｓｃａｎｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｃｕｌｔｕｒｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｅｃａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４０：３９８０
【非特許文献２２】Ｆｒａｎｋ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０４：１３７８０
【非特許文献２３】Ｂｊｏｒｋｓｔｅｎ，Ｂ．１９９９．Ｔｈｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｓｔｈｍａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．５４：５１７
【非特許文献２４】Ｐｅｎｄｅｒｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ：ｔｈｅ  ＫＯＡＬＡ  Ｂｉｒｔｈ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｇｕｔ．５６：６６
【非特許文献２５】Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００２．Ｐａｎｄｅｍｉｃ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ−  ａ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｃｙ？Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１９３
【非特許文献２６】Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００３．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｏｒａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１５
【非特許文献２７】Ｌｕｐｔｉｎ，Ｊ．Ｒ．，２００４．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ：ｔｈｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３４：４７９
【非特許文献２８】Ｎｏｖｅｒｒ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｂ．Ｈｕｆｆｎａｇｉｅ．２００４．Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｔｈｅ  ｇｕｔ？Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．１２：５６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、細胞成分、該成分またはその誘導体を含む組成物、および炎症反応を調節する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より詳細には、一実施形態では、本発明はバクテロイデス属の１以上の細菌種から溶解、産生、または単離された細胞成分、またはその誘導体に関する。他の実施形態では、本発明はこのような細胞成分またはその誘導体を含む組成物に関する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明はバクテロイデス属からの細菌の遺伝子組み換え形態に関する。他の実施形態では、本発明はバクテロイデス属からの細菌の遺伝子組み換え形態を含む組成物に関する。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、個人における身体または消化管の炎症を治療、発症を遅らせる（発症の危険性を軽減することを含む）、または症状を軽減する方法に関する。より詳細には、本発明は、例えば、過敏性腸症候群、クローン病、または大腸炎などの身体または消化管の炎症を含む１以上の炎症状態／疾患、および／または糖尿病、喘息、多発性硬化症、癌、関節リウマチ、歯肉炎、例えば花粉症、食物アレルギー、湿疹、鼻炎、皮膚炎、結膜炎、アトピー性症候群、および毛孔性角化症などのアトピー性疾患、眼球炎症性疾患、脳卒中、心血管疾患、鬱病、およびアテローム性動脈硬化症、および高血圧などの関連疾患を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減する方法に関する。該方法は、バクテロイデス属からの１以上の種、バクテロイデス属からの細菌の遺伝子組み換え形態、またはバクテロイデス属の細菌から溶解、産生、または単離された細胞成分もしくはその誘導体を含む組成物の投与を含む。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ヒトの消化管内で発見される細菌は、主としてグラム陽性菌およびグラム陰性菌の２つに分類され、それらは細菌の細胞壁成分内の差異によって主に定義される。リポ多糖（ＬＰＳ）はグラム陰性菌の細胞壁の不可欠な構成要素である一方、テイコ酸（ＴＡ）、リポテイコ酸（ＬＡ）、およびペプチドグリカン（ＰＤ）はグラム陽性菌の細胞壁と関連する。これらの様々な成分はヒト上皮細胞によって認識され、ヒト上皮細胞に細菌細胞がアドヘシンまたはリガンドにより付着して細胞応答を引き起こす。無傷細菌細胞に加えて、微生物関連分子パターン（ＭＡＭＰｓ）とも称される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）を形成する様々な細胞壁成分（ＬＰＳ、ＴＡ、ＬＡ、およびＰＤ）は、宿主細胞と相互作用することが可能である。これらの成分は、増殖中に、または細菌が宿主防御細胞に飲み込まれるか抗生物質によって溶解するときに放出される。トール様受容体（ＴＬＲｓ）はＮＦ−ｋＢを介した先天性免疫応答と関連するパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）である。そして、無傷の細菌細胞全体またはＭＡＭＰｓ単独は、宿主上皮細胞上でＴＬＲｓなどのＰＲＲｓに結合することで特異的な細胞応答を誘発することが可能である（Ｍｕｔａ，Ｔ  ａｎｄ  Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ．２００１．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＣＤ  １４  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ＬＰＳ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（１６）：４５８０）。また、細菌全体はＧＩ樹状細胞によって飲み込まれ、次にＧＩ樹状細胞は腸間膜リンパ節に移行し、腸間膜リンパ節はナイーブＢ細胞を誘導してＩｇＡを生産する（Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｔ．Ｕｒｈ．２００４．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ＩｇＡ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ：３０３：１６６２）。ＧＩ細胞によるＩｇＡの分泌は、ＧＩ微生物が宿主免疫系に影響を与える手段であろうことが示唆されている（Ｃｅｒｕｔｔｉ，Ａ．２００８．Ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｇＡ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｃｌａｓｓ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：４２１；Ｔｅｚｕｋａ，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｇＡ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ＴＮＦ／ｉＮＯＳ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：９２９）。あるいは、抗原（Ａｇ）能として作用するＭＡＭＰ分子は消化（ＧＩ）管の上皮細胞内外に輸送可能であり、そこで結合タンパク質により獲得されて血清中で運ばれる。その後、ＭＡＭＰ分子は、例えばＰＡＭＰｓに特異的なＰＲＲとして特定されるＴＬＲｓを有する免疫細胞に運ばれる（Ｄｏｙｌｅ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．２００６．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｉｎｓｉ���ｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７２（９）：１１０２）。そこでそれらは結合し、抑制性カッパＢキナーゼ２（ＩＫＫ）のリン酸化反応が開始する。一旦結合すると、核因子カッパβ（ＮＦ−ｋＢ）が活性化する。
【００１３】
核因子カッパβは、即効性転写因子ファミリー、すなわち不活性状態にある細胞内に存在する転写因子であり、それらは活性化のために新たなタンパク質合成を必要としない。したがって、ＴＬＲ受容体の活性化により遺伝子発現においてかなり急速な変化がもたらされる。不活性型において、ＮＦ−ｋＢは細胞質中で発見され、抑制タンパク質ＩｋＢａと結合する。一旦、ＴＬＲ受容体がＰＡＭＰｓにより活性化されると、酵素ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）が活性化されて、抑制タンパク質をリン酸化してＮＦ−ｋＢを活性化状態で放出する。その後、ＮＦ−ｋＢは核内に移行されて、そこで応答要素（ＲＥ）と結合し、その他のタンパク質を集めて、最終的にＲＮＡポリメラーゼを活性化することが可能である。これはＤＮＡからｍＲＮＡへの転写をもたらし、細胞質中でタンパク質に翻訳されて、その後、細胞機能を変化させる（Ｂｒａｓｉｅｒ，Ａ．Ｒ．２００６．Ｔｈｅ  ＮＦ−ｋＢ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６（２）：１１１；Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｔ．Ｄ．１９９９．Ｔｈｅ  Ｒｅｌ／ＮＦ−ｋＢ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ：ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（４９）：６８４２）。概して、ＮＦ−ｋＢによる特異的遺伝子の活性化により、例えば、炎症反応または免疫反応などの特異的な細胞／生理学的反応をもたらす（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，２００４．Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＦ−ｋＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｈｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｑ６｛５６９６）：ｌＱ）。腸内の細菌集団を変化させること、またはＧＩ上皮細胞に異なる分子成分（ＭＡＭＰｓ）を提示することは、遺伝子発現および後の有害な免疫応答を前向きに変更可能であるため、炎症状態およびその関連疾患を調節および予防することが可能となる。例えば、ＴＬＲ受容体応答（後のサイトカインの放出を含めて）をブロックおよび／または変更してＮＦ−ｋＢ炎症カスケードを妨げることで炎症の開始を阻止することは、細胞増殖を防止し、アポトーシスを支持することにおいて有益であり（Ｌｉｎ，Ｗ−Ｗ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｒｉｎ，２００７．Ａ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７（５）：１１７５−１１８３）、かつ宿主における炎症関連疾患過程を排除および／または最小限に抑えることが可能となる。
【００１４】
一般に、免疫系は先天免疫および適応免疫の２つの異なる構成要素から成る。これらの２つの系は侵襲性病原体から宿主を保護するために共同して働く。先天免疫系は汎用的であり、ＭＡＭＰｓなどの分子パターンを認識し、かつＴＬＡｓ、単球、および好中球などの一般的な分子成分および細胞機構を包含する。感染を予防するように設計されたものには、皮膚／上皮細胞、および粘液分泌が含まれ、それらは病原性微生物による接着および侵入を防止するための第１の障壁を提供する。即効性の先天系は即座に実施され、暴露から数時間以内に宿主への驚異を排除することが可能であり、炎症反応を阻止することが可能である。この系が失敗した場合、次に適応免疫が侵入微生物を除去するよう応答する。
【００１５】
ヒト宿主防御系の生体構造は病原性微生物の侵入物から保護するよう設計されている。これらの機構は、物理的障壁（上皮、呼吸器、泌尿生殖器、および消化管層）、および細胞表面受容体（ＣＳＲ）を含み、細胞表面受容体は病原体対「自己」を認識し、認識すると、特異的な細胞／遺伝的反応を引き起こす。一般に、細菌細胞の宿主細胞表面への接着は感染を引き起こすためだけではなく、正常腸内フローラを確立するために必要とされている。アドヘシンは接着を仲介する分子であり、一般的に細菌細胞の表面または細菌の線毛（ｆｉｍｂｒｉａｅ  ｏｒ  ｐｉｌｉ）の先端において見られる（Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｓ．Ｊ，ｅｔ．  ａｌ．，１９９３．Ｐｉｌｕｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｉｌｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｎｓ：  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．７３：８８７）。
【００１６】
全細菌細胞が宿主免疫学的防御機構を開始または開始を妨げるために必要とされるわけではなかろう。特定の細菌に由来する分子は、宿主内の免疫学的機能を促進することが示されている。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓに由来する単一分子多糖Ａ（ＰＳＡ）は、無菌マウスにおいて免疫系の発達を指示する能力を実証した（Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｏｆ  ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．１２２：１０７）。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、または精製ＰＳＡで処理した無菌マウスにおけるコロニー形成により、これらのモデルにおいて、実験的ＩＢＤの誘導が阻止され、疾患と関連するＴＮＦ、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２３などの炎症誘発性のサイトカイン分泌を減少させることが可能である（Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ａ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｙｍｂｉｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ．４５３：６２０）。さらに、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔｏｍｉｃｒｏｎを有する無菌マウスにおけるコロニー形成により、この細菌は炎症反応をもたらさないことが示唆された（Ｈｏｏｐｅｒ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｈｏｓｔ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：８８１）。そのため慢性炎症と関連する、または慢性炎症によって悪化する疾患過程を減少または防ぐことが可能である。
【００１７】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、胚発生、組織改造、アポトーシス、関節炎、および宿主免疫を含む様々な異なる生理学的過程に関与する酵素ファミリーである。マトリリシン（ＭＭＰ−７）は組織修復および粘膜防御の両方の機能が知られている（Ｂａｌｓ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８．Ｍｏｕｓｅ  ｂｅｔａ−ｄｅｆｅｎｓｉｎ  １  ｉｓ  ａ  ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｕｒｉｇｅｎｉｔａｌ  ｔｒａｃｔ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６６：１２２５）。いくつかの研究において、この酵素はまた、エラスチン、プロテオグリカン、コアタンパク質、およびセルピンを含む様々なその他のマトリックスタンパク質の分解および処理において機能することが示唆されている（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９１．Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｎ，  ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｃｏｌｌｅｇａｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ．Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ９５  ｋＤａ  ａｎｄ  ７８  ｋＤａ  ｇｅｌａｔｉｎａｓｅｓ．，ｓｔｒｏｍｙｌｅｓｉｎｓ−１  ａｎｄ−２  ａｎｄ  ｐｕｎｃｔｕａｔｅｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＰＵＭＰ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７７：２７７；Ｓｉｒｅｓ，．１．，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３．Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｔａｃｔｉｎ  ｂｙ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ．Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｍａｔｒｙｌｉｓｉｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｓｉｔｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２０６９；Ｈａｌｐｅｒｔ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６．Ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｌｉｐｉｄ−ｌａｄｅｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｔ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｕｐｔｕｒｅ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚｅｓ  ｔｏ  ａｒｅａｓ  ｏｆ  ｖｅｒｓｉｃａｎ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３：９７４８）。
【００１８】
ＭＭＰファミリー内の多数の酵素とは異なり、マトリリシンは、特に重い細菌負荷を有する非損傷の外分泌細胞および粘膜細胞より発現される（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｌｐｈａ−ｄｅｆｅｎｓｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：１１３；Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｕ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３．Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ９２  ｋＤａ  ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ．２６８：１７３５４）。マトリリシンは殺菌作用を有さないが、幅広い抗菌活性を有するクリプチン（腸内αデフェンシン）の活性化のために必要なようである（Ｏｕｅｔｔｌｅｔｔｅ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４．Ｍｏｕｓｅ  Ｐａｎｅｔｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｉｎ：ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎｕｍｅｒｏｕｓ  ｃｒｙｐｔｄｉｎ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６２：５０４０；Ｏｕｅｌｌｅｔｔｅ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｓｅｌｓｔｅｄ．１９９６．Ｐａｎｅｔｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｉｎｓ：ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｅ．ＦＡＳＥＢ（Ｆｅｄ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｊ．）．１０：１２８０）。それ故、マトリリシンは粘膜表面での先天性宿主防御において重要な役割を果たしている。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔｏｍｉｃｒｏｎの培養物を用いた無菌マウスのコロニー形成により、パネート細胞からマトリリシン発現が誘導された。それによりＧＩ細胞壁での病原体に対する宿主免疫防御は、本細菌に暴露されることで強化されることが示唆された。また、無傷細菌は陽性宿主免疫応答を引き起こすために必要ないことが証拠から示唆されている。ヒト結腸細胞培養物（ＨＴ２９）が細菌培養液の濾液にさらされると、培養液がシクロヘキシミドおよび／または抗生物質で処理されていてもマトリリシン発現は起こる（Ｌｏｐｅｚ−Ｂａｏｄｏ，Ｙ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４８：  １３０５）。また、以前の証拠では、可溶性細菌因子またはモジュリンが免疫／サイトカイン応答を促進することを示唆している（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９８．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｍｏｄｕｌｉｎｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅ  ｈｏｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６０：３１６；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．Ｓｅｙｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ．１９９８．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６６：２４０１）。これらのデータは細菌可溶性因子が存在することを示唆している。バクテロイデス種からのこのような分子は、宿主の炎症／疾患応答を調節するために将来の応用において利用可能である。バクテロイデス属内のあらゆる種から単離または合成された細胞成分は炎症反応を調節するために単離および利用され得、そのため炎症および関連疾患の影響を軽減、または発症を防ぐことが可能である。
【００１９】
宿主免疫系の発達における微生物の役割を解明するために設計された研究での無菌（ノトバイオート）動物の利用により、いくつかの見識がもたらされた。例えば、無菌マウスは孤立リンパ小節の発達および成熟において障害を示し、それは通常宿主のＧＩＴにおいて発見される腸内細菌の導入によって修正される（Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｓ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，１９９３．Ｐｉｌｕｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｉｌｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｎｓ：ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ  ７３：８８７）。さらに、無菌マウスは腸において分泌性免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の減少を示した（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．ＩｇＡ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ａｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｇｕｔ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ２：３２８）。分泌性免疫グロブリンＡの機能は宿主ＧＩ上皮細胞への接着を阻止するために病原性細菌を被覆すること、および／または抗原性細菌を結合させて除去を促進することを含む。そのため病原性微生物の侵入、そして感染を防ぎ、炎症反応の開始を妨げることが可能である。特定の役割が何であるかは不明なままであるが、共生細菌はＩｇＡの保護的な分泌に積極的に関与しているという見解を支持する証拠が今や出現している。共生細菌またはＭＡＭＰｓを保有する樹状細胞がナイーブＢ細胞が位置する腸間膜リンパ節に移行すると、ＩｇＡ産生はナイーブＢ細胞から誘導され（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ａｂｅｒｒａｎｔ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｉｎ  ＩｇＡ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｇｕｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１：１９８１）、それは宿主免疫系が腸内細菌により影響される一手段を実証している。また、最近の発見により、共生細菌は特殊な粘膜樹状細胞およびＩｇＡ分泌の機能に影響を及ぼし、それは後の宿主の腸内免疫応答に影響を与えるというさらなる証拠が提供された（Ｔｅｚｕｋａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｇＡ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ＴＮＦ／ｉＮＯＳ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：９２９）。また、以前の証拠から、腸上皮細胞の管腔細胞表面受容体のグリコシル化を指示するのは宿主ＧＩＴにおける細菌集団であり、それはまた病原性接着に影響を与えることが示唆されている（Ｂｒｙ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６．Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｏｓｔ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｎ  ｏｐｅｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｅｃｏｓｙｓｔｅｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３：１３８０）。さらに、その他のいくつかの微生物発酵産物は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の生成を含めた効果を有することが示されている（Ａｔａｒａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００８．ＡＴＰ  ｄｒｉｖｅｓ  ｌａｍｉｎａ  ｐｒｏｐｒｉａ  Ｔｇｌ７  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８０８）。また、その他のいくつかの微生物発酵産物は、免疫調節効果を有することが示されている。マウスを抗生物質で処理し、その後寄生虫エンセファリトゾーン・クニクリに暴露し、次いで正常な腸内細菌から単離されたＤＮＡで処理すると、寄生虫負荷が減少する結果となった（Ｈａｌｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ＤＮＡ  ｌｉｍｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．２００８．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２９：６３７）。これらの研究により、細胞成分／発明組成物単独で宿主免疫応答に積極的に影響を与え得ることが実証され、それは細胞成分が宿主に有益であろうというさらなる証拠を提供するものである。より具体的には、バクテロイデス種を含まない細菌集団を有する無菌マウスの再構成では、宿主における適した免疫バランスの回復に失敗している（Ｉｖｏｎａｖ，ＩＩ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ４：３３７）。それによりバクテロイデス属内の種および／またはこれらの細菌から単離された細胞成分／発明組成物は、宿主の健康を支持し、かつ免疫応答および関連疾患を調節するために有利に利用可能であるというさらなる証拠が提供される。
【００２０】
消化管微生物叢は、宿主およびＧＩの健康の維持ならびに疾患の予防において重要な役割を担っている。それは細菌の宿主細胞表面受容体への接着に加えて、細菌細胞から産生される分子および／または細菌細胞の成分と、微生物叢が疾患に対する宿主抵抗性を付与可能とする宿主免疫受容体との間の分子ダイアログ（対話）であると思われる。したがって、バクテロイデス属からの１以上の種、またはその修飾形態、細胞成分、または細胞成分の誘導体（それらからの断片、それらからの分子複合体／ネットワーク、それらからの分子、および／またはそれらの合成または半合成の類似体、および／またはあらゆるこれらの混合物を含む）から成る組成物は、宿主の利益のためにあらゆる関連病態を調節するために使用可能である。
【００２１】
したがって、様々な実施形態では、本発明は細胞成分、遺伝子組み換え細菌、組成物、および炎症応答および／または関連病態を調節する方法に関する。より詳細には、一実施形態では、本発明は、バクテロイデス属からの細菌から溶解、産生、または単離された細胞成分、またはその誘導体、例えばバクテロイデス属内の種からの分子（ｍｏｌｅｃｕｌｅ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）パターンに基づいて合成的に誘導された分子、に関する。他の実施形態では、本発明はバクテロイデス種からの細菌の遺伝子組み換え形態に関する。他の実施形態では、本発明はバクテロイデス属の１以上の細菌からの細胞成分、またはその誘導体、またはバクテロイデス属からの１以上の細菌の遺伝的または化学的に修飾された形態を含む組成物に関する。
【００２２】
バクテロイデス属からの細菌を含むプロバイオティクス組成物は、２００８年１０月２１日に出願された米国特許出願第１２／２５５，１５２号、米国特許出願公開第２００９／０１１０６６４号に記載されており、その全体が本明細書において参照により援用される。
【００２３】
機構は完全には解明されていないが、微生物叢と様々な病態との間の相関関係に関しての証拠を入手することは可能である。したがって、バクテロイデス属からの１以上の種、またはその遺伝的もしくは化学的な修飾体、またはその細胞成分、または該細胞成分の誘導体（それらからの分子複合体／ネットワーク、それらからの分子、および／またはそれらの合成または半合成の類似体、およびこれらの混合物を含む）を含む本発明による組成物は、個人における炎症、すなわち身体または消化管の炎症を調節するため、およびより詳細には、身体または消化管の炎症を含む１以上の炎症状態／疾患、および／または糖尿病、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、喘息、多発性硬化症、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱、リンパ腫、肝細胞癌、腹膜癌、肺癌、脳腫瘍、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪または血管組織の癌、気管支癌、食道癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、および胃癌などを含む癌、関節リウマチ、歯肉炎、限定されるものではないが花粉症、食物アレルギー、湿疹、鼻炎、皮膚炎、結膜炎、アトピー性症候群、および毛孔性角化症を含むアトピー性疾患、眼球炎症性疾患、脳卒中、高血圧症、心血管疾患、鬱病、およびアテローム性動脈硬化症、および／またはあらゆる関連病態などの関連疾患を治療、発症を遅らせる、または症状を軽減するために利用することが可能である。本開示の範囲内で、疾患または疾病の発症を遅らせることには、疾患または疾病が進行する危険性を減らすことを含む。本方法は、本発明による組成物をこのような疾患を有するまたはこのような疾患を有する危険性のある個人に投与することを含む。
【００２４】
バクテロイデス属から単離または合成される細胞成分は、炎症反応を調節するために単離されて利用することが可能であり、それ故前述した疾患および／または疾病の影響を軽減または発症を防ぐことが可能となる。細胞成分およびその誘導体は、バクテロイデス属の細菌種からのあらゆる分子、共生要因、細胞壁成分、細菌細胞から産生される分子、細胞成分、それらからの細胞断片、それらからの分子複合体／ネットワーク、それらからの分子、および／または極端な生物合成技術により調製されるものを含めたこれらの合成または半合成の類似体、および／またはあらゆるこれらの混合物を含み、それらは本明細書に記載されるような炎症、および／またはあらゆる関連病態を調節するために利用することが可能である。
【００２５】
一実施形態では、本発明はバクテロイデス属のあらゆる種から溶解、産生、または単離された細胞成分、またはその誘導体に関する。他の実施形態では、本発明はこのような細菌の遺伝子組み換え形態、または極端な生物合成形態、またはその細胞成分に関する。
【００２６】
開示の細胞成分調製物の調製において有用な細菌は、限定されるものではないが、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓを基準株として用いて、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ（ＡＴＴＣ２９１４８）、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＮＣＴＣ９３４３）、Ｂ．ｖｕｌｇａｔｕｓ（ＡＴＣＣ８４８２）、Ｂ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ（ＡＴＣＣ８５０３）、Ｂ．ｏｖａｔｕｓ、Ｂ．ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂ．ｍｅｒｄａｅ、Ｂ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｅｇｇｅｒｉｔｈｉｉ、およびＢ．ｃａｃｃａｅなどのバクテロイデス属のあらゆる種を含む。ある特定の実施形態では、細菌はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂ．ｏｖａｔｕｓ、Ｂ．ｍｅｒｄａｅ、Ｂ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｅｇｇｅｒｉｔｈｉｉ、およびＢ．ｃａｃｃａｅから成る群より選択される。
【００２７】
ある特定の実施形態では、本発明による１以上の細胞成分は、病原性細菌または病原性細菌の細胞成分の結合を減少させる、適切な腸上皮細胞表面受容体に関する。
【００２８】
他の実施形態では、細胞成分は、例えばリポ多糖、タンパク質、炭水化物、脂質、リポタンパク質、糖タンパク質、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される細胞壁成分を含む。他の実施形態では、細胞物質はＤＮＡまたはＲＮＡ、例えば、１６Ｓ  ＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ等を含む。
【００２９】
他の実施形態では、細胞成分はバクテロイデス属内の種により産生される分子を含む。
【００３０】
他の実施形態では、細胞成分はバクテロイデス属からのあらゆる細菌種にならったあらゆる細胞成分における新規の生物学的合成により産生される。
【００３１】
細胞成分組成物は、細菌細胞から溶解した、またはバクテロイデス属の細菌種から得られた分子から合成的に誘導される、またはあらゆるそれらの組み合わせの単一分子、または分子の組み合わせとして提供され得る。バクテロイデス細菌分子は、細菌から直接溶解、またはあらゆるバクテロイデス種のあらゆる分子成分に基づいて合成的に製造可能であることを当業者なら理解するであろう。
【００３２】
細胞成分の例としては、当業者に理解されるように、限定されるものではないが、バクテロイデス属内のあらゆる種、または限定されるものではないがあらゆる供給源（ウイルス、細菌、ヒト等）からの遺伝物質の部位変異、挿入、欠失、または修飾を含むあらゆる遺伝子組み換え種（あらゆる新規合成を含む）からの、細胞断片、分子の複合体またはネットワーク、細胞壁成分、および／または固有の産物／分子、あらゆるバクテロイデス細胞および／またはあらゆる遺伝子組み換え細菌細胞から産生されるあらゆる分子および／またはあらゆる産物／分子の合成または半合成の類似体、およびこの属内のあらゆる種からのあらゆるこれらの分子におけるあらゆる合成または半合成の類似体が挙げられる。このような細胞成分および遺伝子組み換え細菌が得られる工程の実施例が提供される。さらなる工程は本開示を鑑みると当業者には明らかであろう。
【００３３】
一実施形態では、本発明による細胞成分を生成するための工程は、細菌細胞の溶解から開始し、それは細胞膜の破壊および後の細胞内含有物質（分子、細胞小器官など）の放出をもたらす。細胞溶解の方法は、限定されるものではないが、機械的（例えば混合）、光学的（例えばレーザー）、化学的（例えばドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を用いる）、音波的（例えば超音波処理）、電気的、（例えば電圧）、浸透性（例えば低張液）、または酵素的（例えばリゾチーム）な処理を含む。一般的な手順は、細胞を適した溶液と共にＷａｒｉｎｇ（登録商標）ブレンダ―に入れて、機械的に膜を破壊することを含む。あるいは、細胞を膜の破裂をもたらす低張液に入れることも可能である。また、細胞の懸濁液は小さな空間に押し出されることで（液体均質化）細胞膜の破壊をもたらし得る。一旦溶解すると、通常勾配遠心分離手順を用いて分離が開始され、その後、細胞成分によって決まる分離技術が続き、その後さらなる単離および精製手順が続く。これらの手順は、限定されるものではないが、例えばリン酸緩衝液、塩溶液、または硫酸アンモニウムなどの様々な溶液を利用した勾配遠心分離、および／またはタンパク質を分離するためのソックスレー工程、核酸を分離するためのエタノール、および脂溶性成分のためのフェノールを用いた抽出を含み得る。さらなる精製のための追加の手順は、限定されるものではないが、透析、および／またはろ過／ゲルろ過、および／または様々な形態の適切なカラムを利用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。その他の方法論では、さらなる分離、精製、および特定／増幅、および／または生物活性試験のために、限定されるものではないが、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、分光光度法、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、蛍光ブロット、およびポリメラーゼ連鎖反応などの様々な形態の電気泳動を含む。また、使用されるその他の方法論では、ＤＮＡベクターのクローニングおよび増幅（通常組み換えＤＮＡ技術または遺伝子工学と称される）を利用することによる核酸増幅を含む。製造および生物学的試験の目的のために、溶解およびその後の分離、特定および増幅、および発明組成物／細胞成分の生成のために様々な技術が利用可能であることを当業者なら理解するであろう。
【００３４】
細胞成分にはそれらの様々な抱合体を含めて、限定されるものではないが、例えば、タンパク質（エンドトキシン、膜貫通タンパク質、内在性タンパク質、および酵素）、糖タンパク質、ペリプラズム成分、糖脂質、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＭＡＭＰｓ／ＰＡＭＰｓ、細胞表面分子（抗原、アドヘシンなど）、細胞質分子または産物、リポタンパク質、ポーリン、ペプチドグリカン、炭水化物、ペプチド、リピドＡ、Ｏ多糖類、リン脂質、脂質、またはＤＮＡ、ＲＮＡおよび核酸などの遺伝子成分が含まれる。一つの特定の実施形態では、細胞成分はＬＰＳ（リポ多糖）、ＤＮＡ／ＲＮＡ／核酸、Ｏ多糖類、リピドＡ、エンドトキシン、および／またはＭＡＭＰｓを含む。他の実施形態では、細胞成分は、Ｏ多糖類、および／またはリピドＡを含む。
【００３５】
さらに、細胞成分は、限定されるものではないが、ＡＢＣ輸送体（限定されるものではないが、Ｉ−ＶＩ型を含むＡＴＰ結合カセット輸送体）、代謝産物、および限定されるものではないが、例えば周辺質または細胞質の材料を含む外膜分子の放出を含むあらゆる系を介して、バクテロイデス属からのあらゆる細菌から産生および分泌される固有分子、例えば、限定されるものではないが、タンパク質、炭水化物、脂質、およびそれらの組み合わせまたはそれらの誘導体、プラスミド、核酸、抗生物質、およびバクテリオシンンなどを含む。
【００３６】
細胞成分は、限定されるものではないが、ファルマコフォア（受容体と相互作用して所望の結果をもたらす分子構造である化合物の活性部位を指すためにしばしば利用される）、またはオキソフォア（ａｕｘｏｐｈｏｒｅ）（活性部位の部分ではないが、修飾されると生物活性の調節をもたらす分子成分）を含む、限定されるものではないが、前述したあらゆる細胞成分の合成または半合成の類似体を含む。
【００３７】
また、記載した細胞成分の誘導体も本発明に包含される。これらの誘導体は、限定されるものではないが、分子内の原子の追加、除去、または変更、および／または分子ネットワーク／複合体中での１以上の分子の追加、除去、または変更、または原子／分子または分子群の追加または切除を含む修飾体を含み得る。例えば、エチル基または水酸基の追加、水酸基のアミンによる置換、例えばチオールのメチル基による置換などの官能基修飾、例えば酸素原子の硫黄による置換、または新たな立体異性体を形成するための立体中心でのあらゆる分子の置換または変更、新たな異性体を形成するための骨格構造の変更、または特定の構造的または化学的な変化が活性または効力の調節をもたらすあらゆるその他の変更が含まれる。細胞成分構造への追加は、例えば、１〜５個の原子（メチルからペンチル）またはそれより長い飽和炭素鎖の延長、またはメチルアミノ基の追加、鎖の分岐化、環修飾、または、例えばオルトからパラへのアミノ基またはスルホニル基の位置操作などの基の位置操作を含み、それは生物活性／宿主応答を向上させる結果をもたらし得る。合成類似体は、例えばＣＨ２‐などの１つの一定単位により異なるあらゆる分子群などの分子構造の同族体、および直鎖から環状へ、またはその逆も同様（例えば、環状アミノ酸または環状構造の核酸の修飾）、骨格または置換基の変換を含む。細胞成分の合成体または誘導体は、化学的および物理的な類似点ならびに類似の生物活性を有するバイオイソスター（他の化学基で置換されても同様の生物活性をもたらす化学官能基）を形成するために基を等配電子基で修飾することを含む。例えば、これは限定されるものではないが、類似する価電子数を有する分子、または同数の原子は有さないが電子の類似する周辺層を有する分子を含む。これらは、限定されるものではないが、塩素、フッ素、または水酸基などの一価の原子、酸素およびセレンなどの２価の原子、およびベンゼンまたはチオフェンなどの環相当物を含む。同数の原子または荷電子を有さないが、同様の生物活性を有する非古典的なバイオイソスターは、限定されるものではないが、カルボニル基、またはカルボキシル基、またはオキサゾール、チオフェン、イミダゾール等の複素環芳香族基への修飾を含む。この小さなリストは本発明内に包含される様々な特定の実施形態のいくつかの例示に過ぎないことを当業者なら理解するであろう。
【００３８】
適切なバクテロイデス細菌の量は、発酵工程を用いて生成することが可能である。例えば、無菌の嫌気性発酵槽は、グルコース、多糖類、オリゴ糖、単糖類および二糖類、酵母エキス、タンパク質／窒素源、主要栄養素、および微量栄養素（ビタミンおよびミネラル）などの培地で充填され、所望のバクテロイデス細菌の培養物を培地に添加することが可能である。発酵の間、濃度（グラム当たりのコロニー形成ユニット）、純度、安全性、および混入物がないことが、質の良い最終結果を確保するために監視され得る。発酵後、バクテロイデス細菌細胞は、ろか、遠心分離等の様々な周知の技術を用いて培地から分離され、細胞成分は溶解および／またはその他の細胞成分から分離される。分離された細胞成分は、例えば、必要に応じて保護液／培地を用いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、加熱乾燥、またはそれらの組み合わせにより乾燥することが可能である。
【００３９】
他の実施形態では、細胞成分は、バクテロイデス属からのあらゆる細菌種にならって、あらゆる細胞成分の新規な生物学的合成により生成される。
【００４０】
本発明における使用に適したバクテロイデス属からの遺伝子組み換え細菌は、限定されるものではないが、遺伝子における特異的な変異（部位特異的変異誘発）、特定の遺伝子（制限酵素を利用）および／またはプラスミド（例えばＲ因子プラスミド）またはウイルス（例えばシャトルウイルスなど）の挿入または欠失による遺伝子組み換え、あらゆる供給源（ウイルス、動物、植物、酵母など）からのあらゆる遺伝物質の添加、およびヌクレオチド／遺伝子／ゲノムの共有結合修飾を含むあらゆる遺伝子変化から構成されており、それにより細胞自体または細菌細胞の分子／産物中に変化をもたらす。
【００４１】
本発明はまた、開示の細胞成分、またはその誘導体、バクテロイデス細菌、またはそれらの遺伝子組み換え形態を含む組成物に関し、このような組成物を本明細書において発明組成物と称する。また、本発明は本明細書に記載のこのような組成物を使用する方法に関する。
【００４２】
記載の細胞成分またはその誘導体、細菌またはその遺伝子組み換え形態における組成物は、適切な培地を用いて開始され、そこに適切な保護剤を分子保護のために添加することが可能である。適切な保護剤としては、限定されるものではないが、蒸留水、ポリエチレングリコール、スクロース、トレハロース、スキムミルク、キシロース、ヘミセルロース、ペクチン、アミロース、アミロペクチン、キシラン、アラビノガラクタン、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉または米澱粉）、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４３】
他の実施形態では、開示の細胞成分組成物は、一定量の細菌細胞成分、および必要に応じて１以上の生理学的に許容される担体を含み得る。ある特定の実施形態では、担体は薬学的に許容される担体であり、組成物はヒトまたはその他の動物への投与に適応する。担体はそれを必要性とする対象動物への送達を促進するために提供され得る。本明細書において使用される用語「担体」は、あらゆる物質（例えば錠剤形成剤または液体）または物品（例えばカプセル殻またはポリマーマトリックス）を幅広く指すことを意図しており、消費する動物へ担体を運搬するための培地が提供されることで、バクテロイデス組成物の投与を促進する。担体は対象に対する所望の細胞成分価値を著しく阻害してはならないことを当業者なら理解するであろう。以下にさらに詳細に説明するように、投与は、経口、注入、吸入、局所、またはその他の周知の投与経路を含むあらゆる所望の経路で行われる。
【００４４】
バクテロイデス細菌および／またはバクテロイデス細菌の細胞成分を含む発明組成物は、カプセル、坐薬、錠剤、食品／飲料、吸入剤、舌下流体、ローション、目薬、点耳薬等の様々な形態での投与のために調製することが可能である。他の実施形態では、発明組成物は半固体もしくは固形物、または粉末形状で提供されてもよい。一実施形態では、必要に応じて、発明組成物は、微結晶性セルロース、マンニトール、グルコース、脱脂乳粉、ポリビニルピロリドン、澱粉、またはそれらの組み合わせ、および／または本明細書に記載のあらゆる賦形剤などの様々な薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００４５】
本開示はバクテロイデス属のあらゆる適した細菌種からの細胞成分組成物を提供し、またヒト、ウマ、ラット、マウス、反芻動物、霊長類、サル、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ならびに様々な鳥類および魚の種などの動物における、１以上の消化管または全身性の炎症状態、または身体または消化管の炎症を含めた１以上の炎症状態／疾患、および／または糖尿病、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、喘息、多発性硬化症、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱、リンパ腫、肝細胞癌、腹膜癌、肺癌、脳腫瘍、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪または血管組織の癌、気管支癌、食道癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、および胃癌などを含む癌、関節リウマチ、歯肉炎、限定されるものではないが花粉症、食物アレルギー、湿疹、鼻炎、皮膚炎、結膜炎、アトピー性症候群、および毛孔性角化症を含むアトピー性疾患、眼球炎症性疾患、脳卒中、高血圧症、心血管疾患、鬱病、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチ、および／またはあらゆる関連する病態などの関連疾患における疾患または状態を、治療、発症の危険性を軽減することを含めて発症を遅らせる、および／または症状を軽減するために、開示の細胞成分組成物を使用するシステムおよび方法を提供する。本明細書に記載の開示された細胞組成物である「発明組成物」は、前述した状態の消化管または全身性の炎症の症状を減少、遅らせる、または軽減するために宿主に送達され得る。ある特定の実施形態では、本方法はヒトにおいて実施される。
【００４６】
一実施形態では、細胞成分および／または発明組成物は、従来の技術に従って凍結乾燥の形態で提供される。適切な凍結乾燥工程の例は、限定されるものではないが、１以上の保護剤、緩衝剤、安定剤、およびより詳細には、１以上の蒸留水、ポリエチレングリコール、スクロース、トレハロース、スキムミルク、キシロース、ヘミセルロース、ペクチン、アミロース、アミロペクチン、キシラン、アラビノガラクタン、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉または米澱粉）、ポリビニルピロリドン、酸化鉄、ポリデキストロース、ポリビニルアセテートフタレート、プロピレングリコール、セラック蝋、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、ラクトース、マンニトール、ソルビタン、リン酸ナトリウム、ソルビトール、ジメチコーン、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、レシチン、およびキサンタンガムを含む適した担体を保有する媒質を用いて開始され得る。
【００４７】
一実施形態では、発明組成物は、長期間にわたって分子を放出するように、持続放出（ＳＲ）、徐放（ＥＲ、ＸＲ、またはＸＬ）、継続放出、制御放出（ＣＲ）、または連続放出（ＣＲまたはＣｏｎｔｉｎ）の形態、例えば、錠剤、軟質ゲル、坐薬、またはカプセルの形態にて提供可能である。これらの成分は、限定されるものではないが、アクリル樹脂、キチン、ポリマー、ゲルまたはマトリックスを形成するために膨張する可溶性繊維、および不溶性繊維、微結晶性セルロース、没食子酸プロピル、着色剤、および／またはヒプロメロースを含む、不溶性物質および／または従来の添加剤のマトリックス中に組み込むことが可能である。
【００４８】
ある特定の実施形態では、細胞成分または細菌は、継続放出、徐放、または持続放出の形態で送達される。適した処方成分の例としては、限定されるものではないが、１以上の水和セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、乳タンパク質、二酸化チタン、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、リボフラビン、イヌリン、酸化鉄、シリカ、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、マルトデキストリン、クロロフィル、ジャガイモ澱粉、リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ターメリック、炭酸塩、カルナバ・ワックス、トリアセチン、ポリソルベート８０、メチルアクリル酸共重合体、キチン、アクリル樹脂、プロプ‐２‐エノイル、アクリリル、アクリル、ポビドン、およびステアリン酸が挙げられる。
【００４９】
一態様では、本開示の細胞成分組成物／発明組成物は、カプセル／軟質ゲルとして調製され得る。カプセル（すなわち担体）は中空であり、一般に、ゼラチン、セルロース、炭水化物、ヒプロメロース等の様々な物質から形成される円筒形のカプセルである。カプセルはその中にバクテロイデス細菌または細胞成分／発明組成物を受け取ることが可能である。必要に応じて、および適したバクテロイデス細菌または細胞成分／発明組成物に加えて、カプセルは限定されるものではないが、着色剤、香料、米またはその他の澱粉、グリセリン、および／または二酸化チタンを含んでもよい。
【００５０】
第２の態様では、発明組成物は坐薬として調製され得る。坐薬は、限定されるものではないが、適したバクテロイデス細菌または細胞成分、およびポリエチレングリコール、アカシア、アセチル化モノグリセリド、カルナバ・ワックス、酢酸フタル酸セルロース、コーンスターチ、フタル酸ジブチル、ドキュセートナトリウム、ゼラチン、グリセリン、酸化鉄、カオリン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルパラベン、薬学的光滑剤、ポビドン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、スクロース、タルク、二酸化チタン、白蝋、および着色剤などの１以上の担体を含み得る。
【００５１】
第３の態様では、発明組成物は錠剤として調製され得る。錠剤は、適したバクテロイデス細菌または細胞成分／発明組成物、およびリン酸水素カルシウム、ステアリン酸、クロスカルメロース、シリカ、セルロース、およびセルロース被覆剤などの１以上の錠剤形成剤（すなわち担体）を含み得る。錠剤は直接圧縮工程を用いて形成可能であるが、錠剤を形成するために様々な技術を使用可能であることを当業者なら理解するであろう。
【００５２】
第４の態様では、本開示の発明組成物は食品または飲料、あるいは食品または飲料への添加剤として形成され得る。食品または飲料を担体とするために、バクテロイデス細菌または細菌組成物の適量が食品または飲料に添加される。ある特定の実施形態では、発明組成物は、チューインガム、トローチ剤、ハードキャンディ、またはソフトキャンディ等への添加剤である。
【００５３】
第５の態様では、発明組成物は、限定されるものではないが、水、ソルビトール、グリセリン、クエン酸、ソルビン酸カリウム、および香料から選択される１以上の成分を含み得る舌下流体で提供され得る。
【００５４】
第６の態様では、発明組成物は、限定されるものではないが、水、エタノール、ソルビトール、ポロキサマ４０７、安息香酸、香料、サッカリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、および食品安全染料から選択される１以上の成分を含み得る口内洗浄液で提供され得る。
【００５５】
第７の態様では、発明組成物は加圧定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒ−ｄｏｓｅｄ  ｉｎｈａｌｅｒ）で提供され得る。このような吸入器は、例えば、限定されるものではないが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４Ａ）などを含み得る加圧担体を含んでもよい。
【００５６】
第８の態様では、発明組成物は、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、エデト酸２ナトリウム、塩化カリウム、水、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基または二塩基）、ポリビニルアルコール、ポビジン、ノナノイルＥＤＴＡ、ポリクオタニウム−１、およびミリスタミドプロピルジメチルアミンから選択される１以上の成分を含み得る点眼液で提供され得る。
【００５７】
第９の態様では、発明組成物は、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウ、グリセリン、および水から選択される１以上の成分を含み得る点耳薬で提供され得る。
【００５８】
第１０の態様では、発明組成物は、限定されるものではないが、水、グリセリン、ワセリン、セテアリルアルコール、ジメチコーン、香料、セテアレス−２０、水酸化ナトリウム、メチルパラベン、プロピレングリコール、ジアゾリニルウレア、ＥＤＴＡ二ナトリウム、プロピルパラベン、ジステアリルジモニウムクロリド、ラウリン酸グリセリル、水酸化カリウム、ベヘントリモニウムメトサルフェート、コカミドプロピルＰＧジモニウムクロリドリン酸、オクチルドデカノール、およびステアリン酸ＰＥＧ−１００から選択される１以上の成分を含むローションで提供され得る。
【００５９】
発明組成物中におけるバクテロイデス細菌または細胞成分の濃度は、特に、所望の結果、使用する細菌または細胞成分の種類および形態、投与の形態および意図する方法によって変更可能である。例えば、発明組成物は、調製物の総重量に基づいて、約１ｍｇ〜約１ｇ以上の重量、または１−３０Ｘ  ＨＰＵＳ（米国ホメオパシー薬局方）で、調製物において細菌または細胞成分の濃度を有するよう調製され得る。一実施形態では、組成物は一日に１、２、３回、またはそれ以上投与可能である。他の実施形態では、組成物は４−６時間毎に投与される。さらに他の実施形態では、組成物は週に１、２、３回またはそれ以上投与される。
【００６０】
本発明における使用が意図される適した組成物の具体的な実施例を以下に提供する。
【実施例１】
【００６１】
本実施例では治療組成物において使用される細胞成分の調製を示す。
【００６２】
細菌細胞培養物を厳密に制御された条件下で大きなバット中で増殖させる。例えば、タンパク質などの細胞成分は、細胞の溶解、抽出、および精製によって細菌細胞自体から得るか、あるいは、例えば、ｐＨ、温度、酸素、栄養素、またはその他の変量を変化させることで、タンパク質を産生するよう細菌を刺激することにより得られる細菌細胞分泌物から得る。次に、滅菌ガラス培養管に、溶解細胞、および／またはタンパク質を含む培地、および限定されるものではないが、例えば最大１０％のスキムミルク、場合によっては５％のグルコン酸ナトリウムを含む懸濁培地を植え付ける。その後、材料を、例えば遠心分離して適した滅菌培地（例えば懸濁培地または緩衝液）で洗浄する。保護剤、安定剤、緩衝剤などを含むフリーズドライのための従来の添加物を添加することが可能である。フリーズドライ（凍結乾燥）の前に流体を通常除去する。フリーズドライは、例えば、約−２０℃〜約−２００℃、より具体的には−５０℃〜−８０℃の範囲、またはそれ以下の温度にて、通常真空下で数時間行うことが可能である。一旦乾燥が終了すると、限定されるものではないが、米粉、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、セルロース、ステアリン酸、炭酸カルシウム、および／または二酸化ケイ素を含む不活性または化学作用を起こさない成分等を添加して乾燥粉末製剤が得られる。
【実施例２】
【００６３】
本実施例は適したカプセル製品をしている。
【００６４】
凍結乾燥工程を使用して、Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ細胞からの一定量の細胞成分を、実施例１に記載の手順を用いて粉末状に調製する（「活性成分１」）。
【００６５】
【表１】
2013527240.tif 000002
【００６６】
表１の成分１−４を適したミキサーで１０分間混合する。混合後、４５０ミリグラムの混合物を２ピースのゼラチンまたはヒプロメロースのカプセルに充填し、カプセルを密封する。
【実施例３】
【００６７】
本実施例は適した錠剤製品を示している。
【００６８】
実施例１に記載の凍結乾燥工程を用いて、Ｂ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ細胞からの一定量の細胞成分を粉末状に調製する（「活性成分２」）。
【００６９】
【表２】
2013527240.tif 000003
【００７０】
表２の成分１−３を適したミキサーで１０分間混合する。その後、混合物をタブレット成形機を使用して４５０ミリグラムの錠剤に圧縮する。
【実施例４】
【００７１】
本実施例は適した坐薬製品を示している。
【００７２】
実施例１に記載の凍結乾燥工程を用いて、Ｂ．ｖｕｌｇａｔｕｓ細胞からの細胞成分量を粉末状に調製する（「活性成分３」）。
【００７３】
【表３】
2013527240.tif 000004
【００７４】
表３の成分２−４は６０℃に加熱した適したミキサーに充填し、同時に絶えず撹拌して第１混合物を形成する。それとは別に、表３の成分１および５をミキサーに充填し、１０分間撹拌して第２混合物を形成する。ゆっくりと撹拌しながら、第２混合物を第１混合物に添加し、得られた混合物を１０分間継続して撹拌し、その後予備形成された坐薬殻に注ぐ。充填された坐薬殻は坐薬が固まるまで冷却する。
【００７５】
本開示の発明組成物は、炎症および関連疾患を治療、発症を遅らせる、および／または症状を軽減するために対象に投与することが可能である。さらに、本開示の細胞成分組成物は、適切な維持管理手順に従って有益な効果を維持するように使用可能である。
【００７６】
さらに、選択的実施形態では、本方法は発明組成物を投与する前に洗浄段階を用いることが可能である。あるいは、腸の洗浄は投与前に行わなくてもよい。下痢を誘発するあらゆる医学的に承認された化学溶液が、このような段階のために洗浄化学溶液として使用され得ることを当業者なら理解するであろう。適切な洗浄化学溶液の例としては、クエン酸マグネシウム、リン酸二ナトリウム（あらゆる形態）、リン酸一ナトリウム（あらゆる形態）、リン酸一カリウム（あらゆる形態）、リン酸二カリウム（あらゆる形態）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。消化管の洗浄後に本開示の発明組成物が投与され得る。適切な発明組成物の投与計画は、例えば、一定日数の間、食事ごとに一定数の細胞成分組成物（例えばカプセル３個）を投与することを含む。しかしながら、本開示の発明組成物の投与量および投与頻度は、投与される細菌または細菌細胞成分の種類、組成物中の細菌または細胞成分の濃度、および対象の体重、身長、および／または年齢等に左右され得ることを当業者なら理解するであろう。
【００７７】
適した維持管理計画と合わせて本開示の発明組成物を連続して投与することで、有益な効果を維持することが可能である（例えば１日当たりカプセル１個、または食事ごとにカプセル１個）。例えば、対象は脂肪分および糖分の多い食品を避け、かつ一定量の果物および野菜（例えば毎日新鮮な２種類の果物および２種類の野菜）を消費するよう忠告され得る。さらに、対象は毎週、早歩きなどの適度な運動を最低３回３０分間行うよう忠告され得る。より多くの新鮮な果物および野菜、ならびにより多くの運動が奨励されるべきである。
【００７８】
本開示の発明組成物の適した使用を奨励するために、発明組成物は使用説明書、および／または推奨される洗浄／接種および接種／維持管理の手順、および／または、使用者が経過を追跡するためにカスタマイズして使用し得る規約と共に提供することが可能である。説明書および／または規約は、キットまたは束で発明組成物と共に提供され得る。
【００７９】
したがって、本開示の細胞成分、発明組成物、および関連方法は、消化管および外部環境に暴露されるその他の系において有益な細菌種または細胞成分の集団を増加させることで、侵襲的手術またはその他の極端な技術を必要とすることなく、抗炎症系を支援するために使用可能であることを当業者なら理解するであろう。有益な細菌種または細胞成分は、発明組成物の連続投与、および必要に応じて適切な食事および運動を含む適切な維持管理計画によって維持することが可能である。
【００８０】
本明細書において説明するある特定の実施形態および実施例は本質的に例示であり、本特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。本開示の細胞成分、発明組成物、および方法の様々な態様が本明細書を読むことで当業者に発生するであろうが、本発明はこのような修正も含み、本特許請求の範囲によってのみ制限される。
【００８１】
以下の参照文献は本明細書に引用され、および／または本明細書で論じられる１以上の態様に関連し得る。
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Ｆｒａｎｋ，Ｄ．，Ｎ．Ａ．Ｌ．Ａｍａｎｄ，Ｒ．Ａ．Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｅ．Ｃ．Ｂｏｅｄｅｋｅｒ  ａｎｄ  Ｎ．Ｒ．Ｐａｃｅ．２００７．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｍｂａｌａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０４（３４）：１３７８０−１３７８５．
Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｗ．Ｓ．，Ｇ．Ｍ．Ｌｏｒｄ，Ｓ．Ｐｕｎｉｔ，Ｇ．Ｌｕｇｏ−Ｖｉｌｌａｒｉｎｏ，Ｓ．Ｋ．Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｉ  Ｓｕｓｕｍｕ，Ｊ．Ｎ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｈ．Ｇｉｌｍｓｃｈｅｒ．２００７．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｔ−ｂｅｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．１３１：３３−４５．
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Ｈａｌｌ，Ｊ．，Ｎ．Ｂｏｕｌａｄｏｕｘ，Ｃ．Ｍ．Ｓｕｎ，Ｗ．Ａ．Ｗｏｈｌｆｅｒｔ，Ｒ．Ｂ．Ｂｌａｎｋ，Ｑ．Ｚｈｕ，Ｍ．Ｅ．Ｇｒｉｇｇ，Ｊ．Ａ．Ｂｅｒｏｆｓｋｙ  ａｎｄ  Ｙ．Ｂｅｌｋａｉｄ．２００８．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ＤＮＡ  ｌｉｍｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．２００８．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２９：６３７−６４９．
Ｈａｌｐｅｒｔ，Ｉ．，Ｕ．Ｉ．Ｓｉｒｅｓｔ，Ｊ．Ｄ．Ｒｏｂｙ，Ｕ．Ｉ．Ｓｉｒｅｓ，Ｓ．Ｐｏｔｔｅｒ−Ｐｅｒｉｇｏ，Ｔ．Ｎ．Ｗｉｇｈｔ，Ｓ．Ｄ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｈ．Ｇ．Ｗｅｌｇｕｓ，Ｓ．Ａ．Ｗｉｃｋｌｉｆｆ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．Ｐａｒｋｓ．１９９６．Ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｎｙ  ｌｉｐｉｄ−ｌａｄｅｎ  ｍａｃｒｐｏｐｈａｇｅｓ  ａｔ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｕｐｔｕｒｅ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚｅｓ  ｔｏ  ａｒｅａｓ  ｏｆ  ｖｅｒｓｉｃａｎ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３：９７４８−９７５３．
Ｈｅ，Ｂ．，Ｗ．Ｘｕ，Ｐ．Ａ．Ｓａｎｔｉｎｉ，Ａ．Ｄ．Ｐｏｌｙｄｏｒｉｄｅｓ，Ａ．Ｃｈｉｕ，Ｊ．Ｅｓｔｒｅｌｌａ，Ｍ．Ｓｈａｎ，Ａ．Ｃｈａｄｂｕｒｎ，Ｍ．Ｓｈａｎ，Ａ．Ｃｈａｄｂｕｒｎ，Ｖ．Ｖｉｌｌａｎａｃｃｉ，Ａ．Ｐｌｅｂａｎｉ，Ｄ．Ｍ．Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｍ．Ｒｅｓｃｉｇｏ  ａｎｄ  Ａ．Ｃｅｒｕｔｔｉ．２００７．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｒｉｇｇｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ａ２  ｃｌａｓｓ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｃｅｌｌ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＡＰＲＩＬ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２６：８１２−８２６．
Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．，Ｓ．Ｐｏｏｌｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗｉｌｓｏｎ．１９９６．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｍｏｄｕｌｉｎｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅ  ｈｏｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６０（２）：３１６−３４１．
Ｈｏｏｐｅｒ，Ｌ．Ｖ．，Ｍ．Ｈ．Ｗｏｎｇ，Ａ．Ｔｈｅｌｉｎ，Ｌ．Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｐ．Ｇ．Ｆａｌｋ  ａｎｄ  Ｊ．１．Ｇｏｒｄｏｎ．２００１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｈｏｓｔ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：８８１−８８４．
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Ｈｕ，Ｆ．Ｂ．，Ｊ．Ｅ．Ｍａｎｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｓｔａｍｐｅｒ，Ｇ．Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｓ．Ｌｕｉ，Ｃ．Ｇ．Ｓｏｌｏｍａｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．Ｗｉｌｌｅｔ．２００１．Ｄｉｅｔ，Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５（１１）：７９０−７９７．
Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｓ．Ｊ，Ｓ．Ａｂｒａｈａｍ，Ｍ．Ｃａｐａｒｏｎ，Ｐ．Ｆａｕｌｋ，Ｊ．Ｗ．Ｓｔ．Ｇｅｍｅ  ＩＩＩ  ａｎｄ  Ｓ．Ｎｕｍａｒｋ．１９９３．Ｐｉｌｕｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｉｌｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｎｓ：  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．７３：８８７−９０１．
Ｉｖｏｎａｖ，１．１．，Ｒ．ｄｅＬｌａｎｏｓ  Ｆｒｕｔｏｓ，Ｎ．Ｍａｎｅｌ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｄ．Ｂ．Ｒｉｆｋｉｎ，Ｂ．Ｂｒｅｔｔ  Ｆｉｎｌａｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｌｉｔｔｍａｎ．２００８．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１７  −ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ４：３３７−３４９．
Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００２．Ｐａｎｄｅｍｉｃ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ−ａ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｃｙ？Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１９３−１９９．
Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｉｓｏｌａｕｒｉ．２００３．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｏｒａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１５−２０．
Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．，Ｔ．Ｆｕｎｓｈａｓｈｉ，Ｈ．Ｍａｒｙｏｓｈｉ，Ｏ．Ｈｏｎｄａ，Ｓ．Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｈ．Ｋａｗａｎｏ，Ｈ．Ｓｏｅｊｉｍａ，Ｓ．Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｈｏｋａｍａｋｉ，Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ａ．Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｙ  Ｍａｔｓｕｚａｗａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｏｇａｗａ．２００５．Ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｈａｖｅ  ａ  ｃｌｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ａｔｈｅｒｏｍａ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１１５：４８３−４９０．
Ｌｅｐａｇｅ，Ｐ．，Ｐ．Ｓｅｋｓｉｋ，Ｍ．Ｓｕｔｒｅｎ，Ｍ．−Ｆ．ｄｅ  ｌａ  Ｃｏｃｈｅｔｉｅｒｅ，Ｒ．Ｊｉａｎ，Ｐ．Ｍａｔｅｕａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄｏｒｅ．２００５．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｉｓ  ｓｔａｂｌｅ  ａｌｏｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＩＢＤ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１１：４７３−４８０．
Ｌｉｎ，Ｗ−Ｗ．ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｒｉｎ．２００７．Ａ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７（５）：１１７５−１１８３．
Ｌｏｐｅｚ−Ｂａｏｄｏ，Ｙ．Ｓ．，Ｃ．Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．Ｖ．Ｈｏｏｐｅｒ，Ｊ．．１  Ｇｏｒｄｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ｈｕｌｔｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．Ｐａｒｋｓ．２０００．ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ  ｉｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４８（６）：１３０５−１３１５．
Ｌｕｐｔｏｎ，Ｊ．Ｒ．２００４．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ：ｔｈｅ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３４：４７９−４８２．
Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｔ．Ｕｒｈ．２００４．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ＩｇＡ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ：３０３：１６６２−１６６５．
Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｃ．Ｈ．Ｌｕｉ，Ａ．Ｏ．Ｔｚｉａｎａｂｏｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｋａｓｐｅｒ．２００５．Ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｏｆ  ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．１２２：１０７−１１８．
Ｍａｚｍａｎｉａｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｊ．Ｌ．Ｒｏｕｎｄ  ａｎｄ  Ｄ．Ｋａｓｐｅｒ．２００８．Ａ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｙｍｂｉｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ．４５３：６２０−６２５．
Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，Ｍ．Ｉ．Ｃｏｃｋｅｔｔ，Ｒ．Ｖ．Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ．１９９１．Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔｔａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌａｓｔｉｎ，ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｃｏｌｌａｇａｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ．Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ９５  ｋＤａ  ａｎｄ  ７８  ｋＤａ  ｇｅｌａｔｉｎａｓｅｓ．，ｓｔｒｏｍｙｌｅｓｉｎｓ−１  ａｎｄ−２  ａｎｄ  ｐｕｎｃｔｕａｔｅｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＰＵＭＰ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７７：２７７−２７９．
Ｍｕｔａ，Ｔ  ａｎｄ  Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ．２００１．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＣＤ  １４  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）２  ａｓ  ｗｅｌｌａｓ  ＴＬＲ４：Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＬＲ２−ａｎｄ  ＴＬＲ４−  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ＬＰＳ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（１６）：４５８０−４５８９．
Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｅ，Ａ．Ｅ．Ｉｈｅｋｗａｂａ，Ｅ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ａ．Ｇｉｂｎｅｙ，Ｂ．Ｅ．Ｆｏｒｅｍａｎ，Ｇ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ  Ｖｅｅ，Ｃ．Ａ．Ｈｏｒｔｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｈ．Ｐ．ＭｃＤｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．，Ｊ．Ｆ．Ｕｎｉｔｔ，Ｓ．Ｅ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒ．Ｇｒｉｍｌｅｙ，Ｎ．Ｂｅｎｓｏｎ，Ｄ．Ｂｒｏｏｍｈｅａｄ，Ｄ．ｂ．Ｋｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｗｈｉｔｅ．２００４．Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＦ−ｋＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｈｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０６（５６９６）：７０４−７０８．
Ｎｏｖｅｒｒ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｂ．Ｈｕｆｆｎａｇｉｅ．２００４．Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｔｈｅ  ｇｕｔ？Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．１２：５６２−５６８．
Ｏｕｅｔｔｌｅｔｔｅ，Ａ．Ｊ．，Ｍ．Ｍ．Ｈｓｉｅｈ，Ｍ．Ｔ．Ｎｏｓｅｋ，Ｄ．Ｆ．Ｃａｎｏ−Ｇａｕｃｉ，Ｋ．Ｍ．Ｈｕｔｔｎｅｒ，Ｒ．Ｎ．Ｂｕｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｓｅｌｓｔｅｄ．１９９４．Ｍｏｕｓｅ  Ｐａｎｅｔｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｉｎｓ：ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎｕｍｅｒｏｕｓ  ｃｒｙｐｔｄｉｎ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６２：５０４０−５０４７．
Ｏｕｅｌｌｅｔｔｅ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｓｅｌｓｔｅｄ．１９９６．Ｐａｎｅｔｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｉｎｓ：ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅｆｅｎｓｅ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（Ｆｅｄ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｊ．）．１０：１２８０−１２８９．
Ｐｅｎｄｅｒｓ，Ｊ．，Ｃ．Ｔｈｉｊｓ，Ｐ．Ａ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄｔ，Ｉ．Ｋｕｍｍｅｌｉｎｇ，Ｂ．Ｓｎｉｊｄｅｒｓ，Ｆ．Ｓｔｅｌｍａ，Ｈ．Ａｄａｍｓ，Ｒ．ｖｏｎ  Ｒｅｅ  ａｎｄ  Ｅ．Ｅ．Ｓｔｏｂｂｅｒｉｎｇｈ．２００７．Ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ：ｔｈｅ  ＫＯＡＬＡ  Ｂｉｒｔｈ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｇｕｔ．５６：６６１−６６７．
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｎ．Ｐ．ＭｃＮｕｔｔｙ，Ｊ．Ｌ．Ｇｕｒｕｇｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｉ．Ｇｏｒｄｏｎ．２００７．ＩｇＡ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ａｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｇｕｔ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ２：３２８−３３９．
Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｄ．Ｋ．２００２．Ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｕｔｕｒｅ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６：９３３−９４３．
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【国際調査報告】
2013527240.tif 000005
2013527240.tif 000006
2013527240.tif 000007