(57)【要約】  本発明は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するためのニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用するためのニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストまたはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーター。
【請求項２】
パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用するためのニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニスト。
【請求項３】
治療がレボドパの投与を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、該対象に治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストまたはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、方法。
【請求項５】
処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、該対象に治療有効量のニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項６】
治療がレボドパの投与を含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
処置を必要とする対象におけるパーキンソン病の処置または進行遅延のための方法であって、該対象に治療有効量の(ｉ)ドーパミンアゴニストおよび(ii)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含み、ここで、ドーパミンアゴニストの１日投与量がα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの共投与を受けていない対象において同程度のパーキンソン病管理を達成するのに必要な該ドーパミンアゴニストの１日投与量と比較して減少している、方法。
【請求項８】
ドーパミンアゴニストがレボドパを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストまたはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物。
【請求項１１】
治療がレボドパの投与を含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
(Ａ)ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストまたはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種
を含む、組合せ剤。
【請求項１３】
(Ａ)ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種
を含む、組合せ剤。
【請求項１４】
(Ａ)ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストまたはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種
を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
(Ａ)ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７(α７−ｎＡＣｈＲ)アクティベーター、すなわちα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーターの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(ＰＤ)は、罹患者の運動技能および話す能力がしばしば障害される中枢神経系の慢性かつ進行性の変性障害である。パーキンソン病の特徴は多様であり、次のものの一つ以上を含む：振戦、強直、動作緩慢、無動、歩行運動および姿勢障害、体位不安定、言語および嚥下障害および認知機能障害(例えば記憶喪失、認知症および反応時間遅延)。ＰＤは黒質におけるドーパミン産生細胞喪失の直接の結果であると考えられる。米国のみで６０,０００例を超えるＰＤの新規症例が毎年診断されている。
【０００３】
最も一般的に使用されるＰＤに対する処置は、例えば、デカルボキシラーゼ阻害剤(例えばカルビドパ)と組み合わせたＬ−ドーパ(レボドパ)の投与によるドーパミンアゴニスト治療である。しかしながら、多くの患者では、長期間のドーパミンアゴニスト治療は、顕著な副作用として不随意運動(ジスキネジア)を起こす(総説：Fabbrini et al, Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389; Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392; Brown et al, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468参照)。従って、抗ＰＤ処置に不利に影響せずに実施できる、ジスキネジアを阻止または処置するための有効なレジメンが必要である。
【０００４】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターと報告される化合物が、例えばＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６、ＷＯ２００７／０６８４７５およびHaydar et al(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)に記載されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明により、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターが、ＰＤにおけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用され得ることが判明した。特に、本発明により、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターが、レボドパの投与を含む治療において、該ジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用され得ることが判明した。
【０００６】
従って、本発明の第一の面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、阻止または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【０００７】
該第一の面の一つの態様は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、阻止または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【０００８】
該第一の面の他の態様は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、阻止または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【０００９】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法に関し、該方法は該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む。
【００１０】
該さらなる面の一つの態様は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法に関し、該方法は該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む。
【００１１】
該さらなる面の別の態様は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法に関し、該方法は該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む。
【００１２】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法に関し、該方法は(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む。
【００１３】
該さらなる面の一つの態様は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法に関し、該方法は(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む。
【００１４】
該さらなる面の別の態様は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法に関し、該方法は(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量の７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
該さらなる面の一つの態様は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
該さらなる面の別の態様はパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００１９】
該さらなる面の一つの態様は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００２０】
該さらなる面の別の態様は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する。
【００２１】
ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニスト：
ここで使用する“α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト”は、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体と結合し、該受容体をその生理学的機能を発揮するように活性化させる化合物である。活性化はＷＯ２００１／８５７２７に開示の方法により、すなわちアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体(α７  ｎＡＣｈＲ)を安定に発現するラット下垂体細胞株で行う、ホモマーα７  ｎＡＣｈＲでの機能的親和性アッセイにより測定できる。読み出しとして、エピバチジンと比較した受容体の刺激によるカルシウム流入を使用する。本発明の“α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト”は、典型的にエピバチジンにより惹起される最大流入の少なくとも５０％のカルシウム流入を誘発し、１μM以下のＥＣ５０値を有する；好ましいアゴニストは、エピバチジンにより惹起される最大流入の少なくとも７５％のカルシウム流入を誘発し、４００nM以下のＥＣ５０値を有する；より好ましいアゴニストは、エピバチジンにより惹起される最大流入の少なくとも８５％のカルシウム流入を誘発し、５０nM以下のＥＣ５０値を有する。
【００２２】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは胃腸管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、かつ都合よい薬物動態学的特性を有しなければならない。
【００２３】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、インビボで強力にα７−ｎＡＣｈＲに結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２  ｎＡＣｈＲ、ムスカリンアセチルコリン受容体、例えばＭ１および／または５−ＨＴ３受容体にほとんど親和性を示さない。
【００２４】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは血液脳関門を有効に通過する。
好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは非毒性であり、ほとんど副作用ないことが証明されていなければならない。
【００２５】
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは安定であり、非吸湿性であり、かつ容易に製剤される物理形態で存在可能である。
【００２６】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であり、なぜなら、かかるアゴニストは処置対象に対して非選択的アゴニストよりも副作用が少ないと予期されるためである。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的なアゴニストは、かかる受容体に対して、任意の他のニコチン性アセチルコリン受容体と比較して、はるかに高い、例えばＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍親和性に差がある機能的親和性を有する。本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に開示の方法を使用でき、すなわちヒト神経細胞α４β２  ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胚腎臓細胞株を使用した類似の機能的アッセイを行い、本発明の化合物の“神経節サブタイプ”および“筋肉型”のニコチン受容体に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒト“神経節サブタイプ”を安定に発現するヒト胚腎臓細胞株またはヒト“筋肉型”のニコチン受容体を内因性に発現する細胞株で行う。
【００２７】
最近１５年間、選択的α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に焦点を絞った多くの努力がなされ、該選択的活性を示す多種多様な化学型の発見に至っている。これらの努力はHorenstein et alの総説(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)に要約され、それは最低でも９種のα７  ｎＡＣｈＲアゴニストのファミリーを記載しており、そのほとんどで選択的アゴニストが判明している。該総説の図１に開示された全ての化合物を引用により本明細書に包含させる。実際、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの作用機序を有する数種の新薬候補が前臨床または臨床試験にまでも進んでいる(総説：Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377)。かかる化合物の例は  −  同様に多様な化合物タイプに属するが  −  ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７、ＡＢＴ１２６、ＴＣ−５６１９、ＡＺＤ−６３１９およびＳＡＲ−１３０４７９である。さらなるα７  ｎＡＣｈＲアゴニストおよび医薬としてのその使用が、例えば、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５によって既知である。
【００２８】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013505282.tif 000002
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であるか；または
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−であり；およびＬ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
【化２】
2013505282.tif 000003
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル部分に結合し；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
【化３】
2013505282.tif 000004
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合し；
Ａ１は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ２で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは３〜６員単環式環系であり、該環系は芳香族でも、飽和でも部分的飽和でもよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよく、各環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、そして、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
または隣接環原子の２個のＲ２はＣ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置換されていてよく、そして、該Ｃ３−４アルキレン基はＲ３で１個所以上置換されていてよく；
各Ｘ２は独立して−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ４)−であり；
各Ｒ４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００２９】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の、式(II)
【化４】
2013505282.tif 000005
〔式中、
Ａ３は５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ５で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは３〜６員単環式環系であり、該環系は芳香族性でも、飽和でも部分的飽和でもよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよく、各環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、そして、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
または隣接環原子上の２個のＲ５はＣ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ３で置換されていてよく、Ｃ３−４アルキレン基はＲ６で１個所以上置換されていてよく；
各Ｘ３は独立して−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ７)−であり；
各Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
【００３０】
特にことわらない限り、本明細書で使用する表現は次の意味を有する：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表す；Ｃ１−６アルキルは、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００３１】
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”などの各アルキル部分は、特に直線性および好ましいサイズについて上に記載した“アルキル”の定義に記載したのと同じ意味を有しなければならない。
【００３２】
例えばＡ１について定義した“１個所以上”置換されている置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
【００３３】
ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；好ましくはフッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
本発明の状況で、“隣接環原子上の３個のＲ２はＣ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置換されていてよく”または“隣接環原子上の２個のＲ５はＣ３−４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ３で置換されていてよく”なる定義は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を含む。置換された基の例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−である。
【００３５】
本発明の状況で、“５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系”としてのＡ１またはＡ３の定義は、Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基または５〜１０員ヘテロ環式芳香環系を含む。“多環式”は好ましくは二環式を意味する。
【００３６】
本発明の状況で、“３〜６員単環式環系”としてのＲ２の定義は、Ｃ６−芳香族性炭化水素基、５〜６員ヘテロ環式芳香環系および３〜６員単環式脂肪族またはヘテロ環式環系を含む。
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基は典型的にフェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【００３７】
好ましくは、置換基の定義にもよるが、“５〜１０員ヘテロ環式芳香環系”は５〜１０個の環原子から成り、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。かかるヘテロ環式芳香環系は単環系または二環式または三環式環系；好ましくは単環系またはベンズ縮環環系として存在し得る。二環式または三環式環系は２個以上の環の縮環によりまたは架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素により形成され得る。ヘテロ環式環系の例は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンおよび対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
【００３８】
本発明の状況で、３〜６員単環式脂肪族環系は典型的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物および式(II)の化合物の存在し得る不斉炭素原子(複数もある)により、本化合物は光学活性形態または光学異性体混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。
【００４０】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
【化５】
2013505282.tif 000006
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり；
Ｌ４は
【化６】
2013505282.tif 000007
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル部分に結合し；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
【化７】
2013505282.tif 000008
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合し；
Ａ１は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ２で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
【００４１】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
【化８】
2013505282.tif 000009
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
【化９】
2013505282.tif 000010
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル部分に結合し；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ２で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
【００４２】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
【化１０】
2013505282.tif 000011
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり；
Ｌ４は
【化１１】
2013505282.tif 000012
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル部分に結合し；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
【化１２】
2013505282.tif 000013
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合し；
Ａ１は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ２で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
【００４３】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
【化１３】
2013505282.tif 000014
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
【化１４】
2013505282.tif 000015
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル部分に結合し；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
【化１５】
2013505282.tif 000016
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合し；
Ａ１は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、該環系はＲ２で１個所以上置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
【００４４】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(II)
【化１６】
2013505282.tif 000017
〔式中、
Ａ３は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、ここで、該環系は最大２個の酸素原子および最大２個の硫黄原子を含んでよく、環系はで１個所以上置換されていてよくＲ５、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、アミノまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
【００４５】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である；グループＰ１は次のものから成る：
Ａ−１：(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−２：(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｒ)−１−(２−クロロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−３：(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
Ｂ−１：(Ｒ)−３−(５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２：(Ｒ)−３−(５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−３：(Ｒ)−３−(５−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−４：(Ｒ)−３−(５−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−５：(Ｒ)−３−(６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−６：(Ｒ)−３−(６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−７：(Ｒ)−３−(６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−８：(Ｒ)−３−[６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−９：(Ｒ)−３−[６−(４,５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１０：(Ｒ)−３−[６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１１：(Ｒ)−３−[６−(４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１２：(Ｒ)−３−[６−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１３：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１４：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１５：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１６：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１７：３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１８：(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−３−[６−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１９：３−[６−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−(６−フェニル−ピリジン−３−イル)−アミン；
Ｂ−２１：ｔｒａｎｓ−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミン；
【００４６】
Ｃ−１：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−２：５−{２−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)オキシ]−ピリミジン−５−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−４：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−５：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−６：５−{６−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)オキシ]−ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−８：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−９：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１０：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１１：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−１２：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イル]−アミン；
Ｄ−１：５−ベンゾフラン−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−２：１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−３：１−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル)−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−４：５−(３−アミノ−フェニルエチニル)−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
【００４７】
Ｅ−１：式
【化１７】
2013505282.tif 000018
を有する４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ａ：(４Ｓ)−４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｂ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｃ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｄ：４−(５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−２：式
【化１８】
2013505282.tif 000019
を有する２−(６−フェニルピリダジン−３−イル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール；
Ｅ−３：式
【化１９】
2013505282.tif 000020
を有する５−[６−(５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｅ−３ａ：５−[６−(ｃｉｓ−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｅ−４：式
【化２０】
2013505282.tif 000021
を有する５−[５−{６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール；
Ｅ−４ａ：５−[５−{(１Ｒ,５Ｒ)−６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール
Ｅ−５：式
【化２１】
2013505282.tif 000022
を有する２−メチル−５−(６−フェニル−ピリダジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール；
【００４８】
Ｅ−６：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−６ａ：５−{６−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−７：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｅ−７ａ：５−{６−[(３Ｒ)１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｅ−８：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−８ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｅ−８ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｅ−９：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−９ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−９ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−１０：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１０ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｅ−１１ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｅ−１１ｂ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｃ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｄ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｅ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
【００４９】
Ｅ−１２：４−(５−メチルオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−１,４−ｄｉアザビシクロ[３.２.２]ノナン；
Ｅ−１３：[Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−４−クロロベンズアミド；
Ｅ−１４：フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｅ−１５：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｅ−１６：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド；
Ｅ−１７：Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ−１８：１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−３−(４−ピペリジン−１−イルブチル)−ウレア；
Ｅ−１９：７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−(２,３−ｈ)(３)−ベンズアゼピン；
Ｅ−２０：(２’Ｒ)−スピロ−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,２‘(３’Ｈ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]；
Ｅ−２１：１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
Ｅ−２２：３−[１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[２,３’]ビピリジニル；
Ｅ−２３：７−(２−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−２−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｅ−２４：式
【化２２】
2013505282.tif 000023
を有するＮ−メチル−１−{５−[３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｅ−２４ａ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２Ｒ)−３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｅ−２４ｂ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２Ｓ)−３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
【００５０】
Ｅ−２５ａ：６−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｂ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｃ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｅ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｆ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンズチオフェン(iophene)−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｇ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｈ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−エトキシ(elhoxy)フェニル)アミノ]カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｉ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザ(Az)ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｊ：Ｎ−(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｋ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２,６−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｌ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｍ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｎ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｏ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｐ：Ｎ−{(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｑ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｒ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−{[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｓ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−ｙＩ]−６−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｔ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｕ：７−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｖ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【００５１】
Ｅ−２６ａ：Ｎ−[４−(２−チエニル)フェニル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｂ：Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｃ：Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｄ：Ｎ−(４’−メチルスルファニル−１,１’−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−ｙ１)アセトアミド；
Ｅ−２６ｆ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−メトキシ−１,１’−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｇ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−３−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｈ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(３’−ニトロ−１,１’−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｉ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｊ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[４’−(ブロモメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｋ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[２’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｌ：Ｎ−[３’(アセチルアミノ)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｍ：(３Ｒ)−Ｎ−[２’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｎ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｏ：(３Ｓ)−Ｎ−[４’(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｐ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(４−モルホリニル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｑ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−３’−(メトキシ)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｒ：４’−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
Ｅ−２６ｓ：４’−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｅ−２６ｔ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｕ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(アミノカルボニル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｖ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−３−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｗ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルメチルカルバメート；
Ｅ−２６ｘ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルイソプロピルカルバメート；
Ｅ−２６ｙ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルエチルカルバメート；
Ｅ−２６ｚ：ＷＯ２００３／０７８４３１の実施例番号２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から選択される化合物の遊離塩基；
【００５２】
Ｅ−２７ａ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｂ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｃ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(７−キノリニル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｄ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(２−ナフチル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(８−ニトロ−２−ナフチル)アセトアミド；
Ｅ−２８ａ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｂ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−ｐｈｅｎａｚｉｎｅカルボキサミド；
Ｅ−２８ｃ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｅ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｆ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｇ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｈ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−メチル−６−キノリン(quinolie)カルボキサミド；
Ｅ−２８ｉ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｊ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−プロピル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｋ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｌ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−プロピル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｍ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−４−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｎ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−キノリン−カルボキサミド；
Ｅ−２８ｏ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−７−キノリン−カルボキサミド；
Ｅ−２８ｐ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−フェニル−６−キノリンカルボキサミド；および
Ｅ−２８ｑ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−フェニル−７−キノリンカルボキサミド；
ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５３】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３からなる群から選択される化合物である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５４】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０およびＢ−２１からなる群から選択される化合物である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５５】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１およびＣ−１２からなる群から選択される化合物である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５６】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４からなる群から選択される化合物である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５７】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である；グループＰ２は化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１１ｂ、Ｅ−１１ｃ、Ｅ−１１ｄ、Ｅ−１１ｅ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａ、Ｅ−２４ｂ、Ｅ−２５ａ、Ｅ−２５ｂ、Ｅ−２５ｃ、Ｅ−２５ｄ、Ｅ−２５ｅ、Ｅ−２５ｆ、Ｅ−２５ｇ、Ｅ−２５ｈ、Ｅ−２５ｉ、Ｅ−２５ｊ、Ｅ−２５ｋ、Ｅ−２５ｌ、Ｅ−２５ｍ、Ｅ−２５ｎ、Ｅ−２５ｏ、Ｅ−２５ｐ、Ｅ−２５ｑ、Ｅ−２５ｒ、Ｅ−２５ｓ、Ｅ−２５ｔ、Ｅ−２５ｕ、Ｅ−２５ｖ、Ｅ−２８ａ、Ｅ−２８ｂ、Ｅ−２８ｃ、Ｅ−２８ｄ、Ｅ−２８ｅ、Ｅ−２８ｆ、Ｅ−２８ｇ、Ｅ−２８ｈ、Ｅ−２８ｉ、Ｅ−２８ｊ、Ｅ−２８ｋ、Ｅ−２８ｌ、Ｅ−２８ｍ、Ｅ−２８ｎ、Ｅ−２８ｏ、Ｅ−２８ｐおよびＥ−２８ｑからなる群である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５８】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である；グループＰ３は化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａおよびＥ−２４ｂから成る群である；ここで、該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００５９】
式(Ｉ)の化合物(例えば化合物Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−２１およびＣ−１〜Ｃ−１２)または式(II)の化合物(例えば化合物Ｄ−１〜Ｄ−４)およびそれらの製造方法はＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から既知であるかまたは該文献を参照して製造できる。
【００６０】
化合物Ｅ−１およびＥ−１ａはＷＯ２００８／０５８０９６に従い製造できる。
化合物Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａおよびＥ−５(Ａ−５８２９４１)はＷＯ２００５／０２８４７７に従い製造できる。
化合物Ｅ−６、Ｅ−６ａ、Ｅ−７およびＥ７ａはＷＯ２００６／０６５２３３および／またはＷＯ２００７／０１８７３８に従い製造できる。
化合物Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａおよびＥ−９ｂはＷＯ２００４／０２９０５０および／またはＷＯ２０１０／０４３５１５に従い製造できる。
化合物Ｅ−１０およびＥ−１０ａはＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２００９／０１８５０５に従い製造できる；
化合物Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ〜Ｅ−１１ｅはＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２０１０／０８５７２４および／またはＷＯ２０１０／０５６６２２に従い製造できる；
化合物Ｅ−１２(CP-810123)および化合物Ｅ−１９(バレニクリン)はO'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237に記載されている。
【００６１】
化合物Ｅ−１３(PNU-282987)、Ｅ−１４(PHA543613)、Ｅ−２１(SSR-180771)およびＥ−２３(ABBF)はHorenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511に記載されている。
化合物Ｅ−１５(PHA568487)、Ｅ−１６(WAY-317538)、Ｅ−１７(WAY-264620)、Ｅ−２０(AZD-0328)およびＥ−２２(GTS-21)はHaydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152に記載されている。
化合物Ｅ−１８(WYE-103914)はGhiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389に記載されている。
化合物Ｅ−２４、Ｅ−２４ａおよびＥ−２４ｂはＷＯ２００７／１３３１５５および／またはＷＯ２００９／０６６１０７に記載されている。
化合物Ｅ−２５ａ〜Ｅ−２５ｖはＷＯ２００４／０１３１３６に記載されている。
化合物Ｅ−２６ａ〜Ｅ−２６ｚはＷＯ２００３／０７８４３１に記載されている。
化合物Ｅ−２７ａ〜Ｅ−２７ｅはＷＯ２００３／０７８４３０に記載されている。
化合物Ｅ−２８ａ〜Ｅ−２８ｑはＷＯ２００３／０４３９９１に記載されている。
【００６２】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、予防または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【００６３】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、予防または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【００６４】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、予防または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【００６５】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、予防または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【００６６】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【００６７】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【００６８】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【００６９】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【００７０】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【００７１】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【００７２】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【００７３】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための方法であって、(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【００７４】
本発明のさらなる面は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【００７５】
本発明のさらなる面は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【００７６】
本発明のさらなる面は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【００７７】
本発明のさらなる面は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【００７８】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【００７９】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【００８０】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【００８１】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【００８２】
ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーター：
ここで使用する“α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター”は、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、その生理学的リガンド(すなわちアセチルコリン)が結合したときに該受容体の活性化を増強する化合物である。増強はＷＯ２００１／８５７２７に開示の方法により、すなわちアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体(α７  ｎＡＣｈＲ)を安定に発現するラット下垂体細胞株で行う、ホモマーα７  ｎＡＣｈＲでの機能的親和性アッセイにより測定できる。読み出しとして、アセチルコリン結合単独と比較した受容体の刺激によるカルシウム流入を使用する。本発明の“α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター”は、典型的にアセチルコリンにより惹起される最大誘発の少なくとも２００％のカルシウム流入を誘発し、少なくとも５０００nMのＥＣ５０値を有する；好ましいアゴニストは、典型的にアセチルコリンにより惹起される最大誘発の少なくとも少なくとも３００％のカルシウム流入を誘発し、少なくとも１０００nMのＥＣ５０値を有する；より好ましいアゴニストは、エピバチジンにより惹起される最大流入の少なくとも４００％のカルシウム流入を誘発し、少なくとも５００nMのＥＣ５０値を有する。
【００８３】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは胃腸管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、かつ都合よい薬物動態学的特性を有しなければならない。
【００８４】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはインビボで強力にα７−ｎＡＣｈＲに結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２  ｎＡＣｈＲ、ムスカリンアセチルコリン受容体、例えばＭ１および／または５−ＨＴ３受容体にほとんど親和性を示さない。
【００８５】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは血液脳関門を有効に通過する。
【００８６】
好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは非毒性であり、ほとんど副作用ないことが証明されていなければならない。
【００８７】
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは安定であり、非吸湿性であり、かつ容易に製剤される物理形態で存在可能である。
【００８８】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であり、なぜなら、かかるポジティブアロステリックモジュレーターは処置対象に対して非選択的ポジティブアロステリックモジュレーターよりも副作用が少ないと予期されるためである。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的なポジティブアロステリックモジュレーターは、かかる受容体に対して、任意の他のニコチン性アセチルコリン受容体と比較して、はるかに高い、例えばＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍親和性に差がある機能的親和性を有する。本発明のα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に開示の方法を使用でき、すなわちヒト神経細胞α４β２  ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胚腎臓細胞株を使用した類似の機能的アッセイを行い、本発明の化合物の“神経節サブタイプ”および“筋肉型”のニコチン受容体に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒト“神経節サブタイプ”を安定に発現するヒト胚腎臓細胞株またはヒト“筋肉型”のニコチン受容体を内因性に発現する細胞株で行う。
【００８９】
最近１２年間、選択的α７  ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの開発に焦点を絞った多くの努力がなされ、該選択的活性を示す多種多様な化学型の発見に至っている。これらの努力はHaydar et al(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)のレビューに要約され、それは、α７  ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターとして働く７種の化学ファミリーに属する１１種の化合物；すなわちＸＹ−４０８３；ＰＮＵ−１２０５９６、ＰＨＡ−７５８４５４およびＮＳ−１７３８；ＰＨＡ−７０９８２９；ＳＢ−２０６５５３；ＬＹ−２０８７１０１、ＬＹ−１０７８７３３およびＬＹ−２０８７１３３；化合物２６；およびＡ−８６７７４４(化合物名称はHaydar et alから)を記載する。Haydar et alに記載される該全１１種の化合物を引用より本明細書に包含させる。実際、α７  ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター作用機序を有する少なくとも１種の薬物(すなわちＸＹ−４０８３)が、米国食品医薬品局により臨床試験の実施を承認されている。
【００９０】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である；グループＰは次の化合物からなる群である：
Ｆ−１：(Ｚ)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニルアミノ)−２−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−アクリルアミド(ＸＹ−４０８３)；
Ｆ−２：１−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレア(ＰＮＵ−１２０５９６)；
Ｆ−３：１−(５−フルオロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレア(ＰＨＡ−７５８４５４)；
Ｆ−４：１−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(ＮＳ−１７３８)；
Ｆ−５：４−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(ＰＨＡ−７０９８２９)；
Ｆ−６：５−メチル−３,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド(ＳＢ−２０６５５３)；
Ｆ−７：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−チオフェン−３−イル−メタノン(ＬＹ−２０８７１０１)；
Ｆ−８：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−ｐ−トリル−メタノン(ＬＹ−１０７８７３３)；
Ｆ−９：ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−メタノン(ＬＹ−２０８７１３３)；
Ｆ−１０：４−ナフタレン−１−イル−３ａ,４,５,９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ｃ]キノリン−８−スルホン酸アミド；および
Ｆ−１１：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(Ａ−８６７７４４)；
ここで、該化合物は遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【００９１】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置(治療的または予防的のいずれであれ)、予防または進行遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である。
【００９２】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、該対象に治療有効量の７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である。
【００９３】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延する方法であって、(ｉ)該対象においてパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを診断し、そして(ii)該対象に治療有効量のα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含む、方法に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である。
【００９４】
本発明のさらなる面は、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である。
【００９５】
本発明のさらなる面は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬の製造のための、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの使用に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはグループＰ４から選択される化合物である。
【００９６】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの酸付加塩は好ましくは薬学的に許容される塩である。かかる塩は当分野で既知である(例えばS.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; and “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002参照)。“薬学的に許容される塩”は、毒性ではなく、生物学的に不耐容性ではなくまたは他の点で生物学的に望ましくないものではない、遊離塩基のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの塩を意味することを意図する。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激またはアレルギー応答なしに患者の組織と接触させるのに適するものである。
【００９７】
ドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジア：
“ドーパミンアゴニスト治療”はパーキンソン病の処置に一般に使用されている。ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト治療”は、特にことわらない限り、ドーパミン受容体を直接刺激する治療(例えばブロモクリプチンの投与)およびドーパミンレベルを上昇させる治療(例えばレボドパの投与またはドーパミン代謝を阻害する薬物の投与)を含むが、これらに限定されないドーパミン受容体刺激を上昇させる任意の治療を意味する。
【００９８】
ドーパミンアゴニスト治療は、次の薬物の１種以上の投与を含む治療を含むが、これに限定されない：
レボドパ(またはドーパミンの前駆体であるＬ−ドーパ)；
レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドと組み合わせたレボドパ；
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばトルカポンまたはエンタカポンと組み合わせたレボドパ；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、例えばセレギリンまたはラサギリン；
ドーパミン受容体アゴニスト、例えばブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネまたはリスリド。
【００９９】
ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト”は、特にことわらない限り、ドーパミン受容体刺激を高める任意の薬剤を意味する。好ましいドーパミンアゴニストはレボドパ；レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパ；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパ；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストである。
【０１００】
本発明の一つの態様において、治療はレボドパの投与を含む。ジスキネジアと関連する有病率のために、パーキンソン病の有効なドーパミンアゴニスト治療のためのレボドパの１日投与量は患者毎に決定すべきであり、典型的に２５０〜１５００mgの範囲である。該総１日量を、投与あたり５０〜１００mgの、１日あたり２〜６回投与、例えば３〜６回投与に分ける。通常、有効な治療のために必要なレボドパの１日投与量は治療が進むに連れて増える。
【０１０１】
本発明の一つの態様において、治療はレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドと組み合わせたレボドパの投与を含む。
【０１０２】
ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジア”は、特にことわらない限り、ドーパミンアゴニスト治療に付随するまたは該治療経過後に起こるまたはドーパミンアゴニスト治療が原因である、それに関連するまたはそれにより悪化する何らかのジスキネジアを意味し、ここで、ジスキネジアおよびドーパミンアゴニスト治療は上に定義したとおりである。かかるジスキネジアは、排他的ではないが、しばしば、パーキンソン病の該ドーパミンアゴニスト治療の副作用として起こる。
【０１０３】
かかるジスキネジアの特徴は運動障害、例えばゆっくりした非協調的不随意運動、振戦、硬直および歩行問題の出現を含む。
【０１０４】
例えば、レボドパで処置された患者は、しばしば、パーキンソン病の症状は軽減するものの、立位または座位の維持さえ困難になることを経験する。レボドパの長期使用後、大多数の患者はかかるジスキネジアを発症する。ジスキネジアはレボドパでの処置サイクル中のどんな時にも起こり得る。
【０１０５】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはジスキネジアの処置のためであり、ここで、治療はレボドパの投与を含み、該ジスキネジアは患者におけるレボドパ血漿濃度のピーク時に起こる。
【０１０６】
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはジスキネジアの処置のためであり、ここで、治療はレボドパの投与を含み、該ジスキネジアは患者におけるレボドパ血漿濃度が上昇または低下するときに起こる(二相性ジスキネジア)。
【０１０７】
驚くべきことに、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよび／またはポジティブアロステリックモジュレーターがドーパミンアゴニスト、例えばレボドパの作用を持続できることが判明した。その結果、かかるドーパミンアゴニストを使用した治療と比較して、該ドーパミンアゴニストの投与間隔が長くなり、同程度のパーキンソン病制御を達成するのに必要な１日投与量の減少に至り得る。
【０１０８】
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病の処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療有効量の(ｉ)ドーパミンアゴニストおよび(ii)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを投与することを含み、
ここで、ドーパミンアゴニストの１日投与量は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの共投与を受けていない対象において同程度のパーキンソン病管理を達成するのに必要な該ドーパミンアゴニストの１日投与量と比較して減少している。
【０１０９】
好ましい態様において、該ドーパミンアゴニストはレボドパを含む。
さらに好ましい態様において、該１日投与量減少は、少なくとも１０％の投与量減少である。
さらに好ましい態様において、該１日投与量減少は少なくとも２０％の投与量減少である。
さらに好ましい態様において、該１日投与量減少は、ドーパミンアゴニストの長い投与間隔により達成される。
【０１１０】
処置は、ジスキネジアと関連する特徴の減少、例えば、限定はしないが、不随意運動の規模の減少、不随意運動の数の減少、通常の作業を行う能力の改善、歩行能の改善、ジスキネジアのエピソードの間の時間の延長を含み得る。
【０１１１】
パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置の一つの面は、該処置が、ドーパミンアゴニスト治療により行われるパーキンソン病自体の処置に最小限の有害作用しか有してはならないことである。例えば：ジスキネジアの処置に使用できる神経遮断剤は、ドーパミンアゴニスト治療の効果、例えばパーキンソン病患者の認知、鬱病および睡眠行動に関連するパラメータに有害な作用を有する。極めて関連するのは、パーキンソン病自体の処置に正の作用を有する、例えば認知と関連するパラメータを改善する抗運動障害剤である。
【０１１２】
予防処置の場合、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはジスキネジアの発症の遅延または予防に使用し得る。
【０１１３】
ここで使用する用語“対象”は、好ましくはヒト、特にパーキンソン病と診断された患者を意味する。
【０１１４】
ここで使用する用語“治療有効量”は、典型的に、対象に投与したとき、治療効果を得るのに十分な、例えばドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延を提供するのに十分な薬物の量を意味する(例えば症状の改善を提供する量、例えば不随意運動の規模の減少をもたらす)。
【０１１５】
上記適応症(状態および障害)のために、適当な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物での満足のいく結果が、約０.０１〜約１００mg／kg体重、好ましくは約０.１〜約１０mg／kg体重、例えば１mg／kgの１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約４００mg、最も好ましくは約３〜約１００mgのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【０１１６】
医薬組成物：
本発明に従い使用するために、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを一つの活性剤としてまたは他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の方法で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形でまたは経皮で、例えばパッチの形で投与してよい。
【０１１７】
一つの態様において、投与方式は、例えば錠剤またはカプセル剤の形の経口投与である。
一つの態様において、投与方式は、例えばパッチの形の経皮投与である。
【０１１８】
さらに、本発明は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアを処置、予防または進行遅延するための医薬組成物を提供する。かかる組成物は慣用法で製造し得る。単位投与量形態は、例えば、約２.５〜約２５mgの１種以上のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、有効な用量の薬理学的有効成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体を含む、温血動物(ヒトおよび動物)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口；非経腸、例えば筋肉内または静脈内；または経皮(例えばパッチによる)投与するための組成物である。有効成分の用量は温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与方式による。
【０１２０】
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐薬、糖衣錠剤、錠剤またはカプセル剤の形であり得る。
【０１２１】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣付加工程により製造する。かかる方法はＷＯ２００５／０７９８０２、ＷＯ２００３／０４７５８１、ＷＯ２００４／０００３１６、ＷＯ２００５／０４４２６５、ＷＯ２００５／０４４２６６、ＷＯ２００５／０４４２６７、ＷＯ２００６／１１４２６２およびＷＯ２００７／０７１３５８に例示されている。
【０１２２】
経皮投与用組成物はRemington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack;Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springerに記載されている。
【０１２３】
組合せ剤：
本発明はまた
(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種
を含む組合せ剤も提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる面は(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【０１２５】
本発明のさらなる面は(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【０１２６】
本発明のさらなる面は(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【０１２７】
本発明のさらなる面は(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤またはドーパミン受容体アゴニストの少なくとも１種を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【０１２８】
好ましくは、該組合せ剤は医薬組成物または合剤(combined pharmaceutical preparation)である。
【０１２９】
この医薬組成物において、組合せ相手、すなわち
(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターおよび
(Ｂ)
ｉ)レボドパまたは
ii)ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤または
iii)カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤または
iv)モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤または
v)ドーパミンアゴニスト
の少なくとも１種
を一緒に、交互にまたは別々に１個の組み合わせた単位投与量形態でまたは２個の別々の単位投与量形態で投与できる。単位投与量形態はまた固定された組合せであってもよい。
【０１３０】
ここで使用する用語“組合せ剤”は、一緒に、交互にまたは別々に、１個の組み合わせた単位投与量形態でまたは２個の別々の単位投与量形態で投与できる２種以上の物質を意味すると解釈すべきである。
【０１３１】
投与量形態の投与は、同時に(co-cominantly)、一緒に、一部一緒に(part-simultaneously)、別々にまたは逐次的にであり得る。組合せの投与量形態は必ずしも同じ投与量形態でなくてもよく、次の２種以上を含んでよい：
経腸：経口(カプセル剤、錠剤、溶液剤)、直腸(坐薬)
非経腸：静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、乳房内注射
呼吸器：吸入、鼻腔内、気管内
局所：粘膜適用、皮膚適用。
【０１３２】
加えて、複数医薬の放出プロファイルは同じでなくてもよく、例えば組合せの１種以上の成分が持続放出形態であってよい。
【０１３３】
本発明の一つの態様において、特定の組合せ剤を使用する。該組合せ剤は：
(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤
を含む。
【０１３４】
本発明のさらなる面は、(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)の化合物である。
【０１３５】
本発明のさらなる面は、(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ１から選択される化合物である。
【０１３６】
本発明のさらなる面は、(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ２から選択される化合物である。
【０１３７】
本発明のさらなる面は、(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト；および(Ｂ)レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤を含む組合せ剤に関する；ここで、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはグループＰ３から選択される化合物である。
【０１３８】
本発明の一つの態様において、特定の組合せ剤を使用する。該組合せ剤は：
(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパと、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネまたはリスリドからなる群から選択される少なくとも１種の活性剤
を含む。
【０１３９】
該態様の例は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターとレボドパの組合せ剤であり、それはさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを含み得る。
【０１４０】
該態様の例は、グループＰ３から選択されるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの組合せ剤であり、それはさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパを含む。
【０１４１】
該態様の例は、グループＰ３から選択されるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの組合せ剤であり、それはさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばベンセラジドを含む。
【０１４２】
本発明の一つの態様において、特定の組合せ剤を使用する。該組合せ剤は：
(Ａ)α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター；および
(Ｂ)レボドパ；カルビドパおよびエンタカポン
を含む。
【０１４３】
該態様の例は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターとStalevo(登録商標)を含む組合せ剤である。
【０１４４】
該態様の例は、グループＰ３から選択されるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとStalevo(登録商標)を含む。
【０１４５】
本発明はまた治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための組合せ製剤としてα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターおよびレボドパを含む製品、例えばキットを提供する。本製品はさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを含み得る。
【０１４６】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの上記障害における有用性は、下に示すものを含む標準試験範囲内で確認できる。
【実施例】
【０１４７】
１. インビトロ試験
１.１. α４β２−ｎＡＣｈＲに対する選択したα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの選択性
下に示す活性／選択性データに基づき、該化合物がα７−ｎＡＣｈＲで選択的アゴニストであると結論付けられる。
【表１】
2013505282.tif 000024
【０１４８】
アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するために、ヒトα７−ｎＡＣｈＲを組み換えにより発現するＧＨ３細胞を使用した機能的アッセイを用いた。ウェルあたり５００００細胞を、実験開始７２時間前に黒色９６ウェルプレート(Costar)に播種し、３７℃で加湿雰囲気下(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベートした。実験の日に、プレートを軽打することにより培地を除き、２.５mM  プロベネシド(Sigma)存在下、２mM  Ｆｌｕｏ−４(Molecular Probes)を含む１００μl増殖培地に置き換えた。細胞を３７℃で加湿雰囲気下(５％ＣＯ２／９５％空気)、１時間インキュベートした。過剰のＦｌｕｏ−４を除去するためにプレートを軽打し、Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液(mM量：ＮａＣｌ  １３０、ＫＣｌ  ５.４、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＳＯ４  ０.８、ＮａＨ２ＰＯ４  ０.９、グルコース  ２５、Ｈｅｐｅｓ  ２０、ｐＨ７.４；ＨＢＳ)で２回洗浄し、適当なときアンタゴニストを含む１００μlのＨＢＳを再充填した。アンタゴニスト存在下のインキュベーションを３−５分間続けた。プレートを、ＦＬＩＰＲ装置(蛍光イメージングプレート読取装置、Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)の細胞プレート台に置いた。ベースライン記録後(レーザー：励起１Ｗで４８８nm、０.４秒間の開放のＣＣＤカメラ)、アゴニスト(５０μl)を蛍光を同時に記録しながらFLIPR 96チップピペッターを使用して細胞プレートに添加した。カルシウム動的データを、α７−ｎＡＣｈＲでの完全アゴニストであるエピバチジンにより誘発される最大適合応答に対して標準化した。４パラメータヒルの方程式を濃度−応答に適合させた。Ｅｍａｘ値(エピバチジン応答と比較した最大応答の％)およびＥＣ５０(μMでの最大効果の半分を生じる濃度)をこの適合から導いた。
D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載のアッセイ。
【０１４９】
本発明の化合物のヒト神経細胞ｎＡＣｈＲ  α４β２に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮性細胞株を使用して行った(Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235)。
【０１５０】
２. インビボ前臨床試験
２.１. マウスでの経口バイオアベイラビリティおよび脳浸透
下に示す薬物動態学的データに基づき、マウスでの該化合物の脳濃度は、３０μmol／kgの急速経口投与後、α７−ｎＡＣｈＲで少なくとも４時間化合物のＥＣ５０を超える(または少なくとも等しい)と結論付けられる。
【０１５１】
【表２】
2013505282.tif 000025
【０１５２】
【表３】
2013505282.tif 000026
【０１５３】
【表４】
2013505282.tif 000027
【０１５４】
アッセイ：化合物を経口で(３０μmol／kg)投与した。雄マウス(３０〜３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣ種)を経口投与後示す時間に屠殺した。体幹血をＥＤＴＡ含有チューブに採取し、脳を摘出し、直ぐにドライアイスで凍結させた。１００μlの血漿に１０μlの内部標準(試験化合物に類似する溶解度およびイオン化特性を有する化合物１.０pmol)を添加し、５００μlのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、１００μlのアセトニトリル／水(７０％アセトニトリル)に再溶解した。脳を秤量し、水中で均質化した(１：５  ｗ／ｖ)。各ホモジネートの１００μl量を２個＋１０μlの内部標準(血漿サンプルとして使用したのと同じ標準)を５００μlのジクロロメタンで３回抽出し、さらに血漿サンプルと同様に処理した。サンプルを、オートサンプラー(Gilson 233XL)と共にBeckmann高速液体クロマトグラフィー機器システムで分離した。１０分間の直線勾配(１０〜７０％)の０.５％(ｖ／ｖ)ギ酸含有アセトニトリルを使用して、化合物をNucleosil CC-125/2 C18逆相(Machery&Nagel)カラムから溶出した。
検出限界(ＬＯＤ)、〜３のシグナル対ノイズ比の抽出された標準サンプルの最低濃度として定義。
【０１５５】
２.２. マウスでの機能的読み出し(社会的認知試験)
下に示す機能的インビボデータに基づき、適切な濃度での該化合物の経口投与は、α７−ｎＡＣｈＲと関連する特定の効果(すなわちマウスにおける社会的認知試験での認知増強)をもたらすと結論付けられる。
【表５】
2013505282.tif 000028
【０１５６】
アッセイ：２匹の実験動物の間の社会的相互作用はその親密さにより変わる：互いに知れば知るほど、各遭遇時に互いに精査する時間は短くなる。ラットでの公開されたデータ(Mondadori et al., 1993)に一致して、我々は(ｉ)成熟マウスは、２匹のマウスを短い間隔(例えば１時間)で再び一緒にしたときに、若年の同種よりも精査が短いこと、(ii)この短縮は記憶過程に起因し：２回目に親密な若年パートナーを見知らぬ(親密ではない)若年マウスに変えたとき、これは起こらないことおよび(iii)成熟マウスにおける前に精査した若年パートナーの記憶は時間とともに薄れ、すなわち、２４時間後、精査は最初にあったときとほぼ同程度の長い時間かかることを観察した。記憶増強剤(すなわちオキシラセタム)は、前に会った(親密な)パートナーを２４時間後でもなお覚えている程度に学習を促進し、一方媒体処置対照動物においては記憶は通常１時間以内に(Thor and Holloway, 1982)または２〜３時間後に薄れる。
【０１５７】
ベースライン試験：１匹の成熟マウスと１匹の若年マウスから成るペアを無作為に実験群および対照群に振り分けた。各ペアで、成熟マウスのみを、試験１時間に媒体または試験化合物で経口的に処理した。成熟マウスと若年マウスの積極的な接触の期間を、以下の行動的、接近関連アイテムを含み、３分間の手動で記録した：若年マウスに対する嗅ぐ動作、鼻をすり寄せる動作、毛づくろい、なめる動作、前足でかく動作および遊ぶ動作、肛門生殖器探索および向かうこと；これにより、向かうことは、成熟マウスの鼻先が若年マウスの身体から約１cm未満の距離にあると定義した。
【０１５８】
再試験：ベースライン試験２４時間後、各処置群の成熟マウスを再び前に会った(親密な)パートナーに合わせ、ここで成熟動物の半分を前に会った(親密な)パートナーと一緒にし、残り半分を他の(親密ではない)若年マウスと一緒にした。再び接触的接近行動を３分間記録した。再試験前に経口注入はしなかった。
表中に、０分目の親密でないパートナーと比較した２４時間目の親密なパートナーの精査時間の短縮を示す(０の値は短縮がなかったことを意味する)。
【０１５９】
２.３. パーキンソン病様霊長類での抗運動障害効果の評価
下に示すパーキンソン病様霊長類でのインビボデータに基づき、化合物Ａ−１はレボドパの作用を遅延させず、レボドパの抗パーキンソン病活性を低下させず、レボドパ誘発ジスキネジアを顕著に減少させ、レボドパの抗パーキンソン病活性の持続期間を顕著に延長させると結論付けられる。
【０１６０】
２.３.１  方法
雌卵巣切除カニクイザル(Macaca fascicularis)を評価に使用する。動物に安定なパーキンソン病様症候群を発症するまで１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(ＭＰＴＰ)を連続注入することによりパーキンソン病様にできる。療養後、動物を、明確で再現性のあるジスキネジアが発症するまで毎日レボドパで処置する。
【０１６１】
２.３.２  評価
サルを、ホームケージ中、一方向遮蔽窓を通して観察する。ベースライン時およびレボドパの標準ｓ.ｃ.投与後に繰り返し観察し、採点する。歩行運動活性を評価し、電子監視システムを続ける。抗パーキンソン病応答を歩行運動活性およびパーキンソン障害尺度の測定により評価する(Hadj Tahar A et al, Clin Neuropharmacol 2000; 23:195-202; and Samadi P et al, Neuropharmacology 2003; 45:954-963参照)。ジスキネジアをジスキネジア評価尺度(またHadj Tahar A et al; and Samadi P et alに記載)に従い、効果が終わるまで１５分間毎に綿密にモニターし、採点する。レボドパの投与量を運動活性化および再現性のあるジスキネジアを誘発するが、過度の扇動が起こらないように選択する。
【０１６２】
２.３.３  プロトコール
サルを、媒体経口投与後少なくとも２時間観察する。翌日、選択したレボドパの投与量を１回試験する。動物をレボドパの効果の全期間を通して(パーキンソン病様および運動障害尺度の測定により)観察し、また歩行運動活性もモニターする。これにより媒体対照値ならびにα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターおよびレボドパの組合せの比較のためのレボドパの抗パーキンソンおよびジスキネジア応答データを得る。次いでサルを、定量のレボドパと組み合わせたα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターで処置する。α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターの経口投与用懸濁液をレボドパの前に投与する。各投与後、動物を効果の全期間を通して(パーキンソン病様尺度および運動障害尺度の測定により)観察し、歩行運動活性または何らかの行動変化(例えば回転行動、興奮状態、嗜眠および眠気)を観察する。
【０１６３】
このプロトコールを使用して、２０mg／kgの用量の化合物Ａ−１を試験した。５匹のサル(レボドパ／ベンセラジド投与量：２２.５／５０mg；６５／５０mg；３０／５０mg；３５／５０mg；および２５／５０mg)に基づく結果を図１−４に示す。該実験において、化合物Ａ−１は平均ジスキネジア尺度(全期間)を２.８から２.１に低下させた；さらに、化合物Ａ−１はレボドパ応答期間を２３０分間から２６５分間に延長した。抗パーキンソン病尺度で測定したレボドパの抗パーキンソン病活性のレボドパ投与の所用時間または程度は化合物Ａ−１の添加で顕著に変わらなかった。
【０１６４】
２. 臨床試験：改善治験
α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターの臨床試験を、例えば、継ぎの試験設計の１種で行い得る。医師は患者の行動および能力の多くの面を調べることができる。医師は、かかる試験がガイドラインと見なされ、試験のある面を、例えば、状況および環境によって修飾および再定義し得ることを理解する。
【０１６５】
２.１  治験Ａ：正常・患者集団
正常な制御下にある患者集団に１週間以上１日１回投与し、試験する。試験を改善が可能であるように、すなわち障害された機能の測定可能なパラメータ上昇があるように設計する。患者を投与期間の最初および最後に試験し、結果を比較し、分析する。
【０１６６】
２.２  治験Ｂ：障害集団
パーキンソン病に関連する障害および関連障害、例えばパーキンソンジスキネジア、例えば、パーキンソン病剤レボドパ誘発パーキンソンジスキネジアを有する患者集団に１週間以上１日１回投与し、試験する。試験を改善が可能であるように、すなわち障害された機能の測定可能なパラメータ上昇があるように設計する。患者を投与期間の最初および最後に試験し、結果を比較し、分析する。
【０１６７】
２.３  治験設計時の注意点
・  治験設計時、当業者は底効果および天井効果の両方に対する保護が必要であることを認識するであろう。言い換えると、試験設計は、測定可能な上昇または低下を認識可能にしなければならない。
・  人工的に機能、例えば認知を障害させる状態は、その機能の増強を試験する一つの方法である。かかる状態は、例えば、断眠および薬理学的攻撃である。
・  プラセボ対照が全治験に必要である。
・  データ解析において、反復評価から学習効果および練習効果の可能性を評価しなければならない。試験を設計するとき、データが汚染されて疑陽性となるかかる効果の可能性を考慮にいれるべきであり、例えば試験は同一(例えば同じ一連の単語を記憶させる)であってはならないが、同じ機構を試験するように設計する。他の対策は、治験終了時に一回のみのテストを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後の行動応答までの経過時間。
【図２】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後の平均パーキンソン病様尺度(全期間)。
【図３】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後の平均ジスキネジア尺度(全期間)。
【図４】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後のＬ−ドーパ応答期間。
【図１】
2013505282.tif 000029
【図２】
2013505282.tif 000030
【図３】
2013505282.tif 000031
【図４】
2013505282.tif 000032
【国際調査報告】
2013505282.tif 000033
2013505282.tif 000034
2013505282.tif 000035
2013505282.tif 000036
2013505282.tif 000037