(57)【要約】  本発明は、一般式１の二環系置換アミド官能化フェノール、ＣＸＣＲ２活性の阻害剤としてのこれらの使用、これを含有する医薬組成物、ならびに呼吸器もしくは消化器の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又はがんの治療及び／又は予防のための作用剤としてこれを使用する方法、さらにはこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。2013545789.tif 000191
2013545789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013545789.tif 000173
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４つの残基で置換されていてもよい、５〜１０員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一又は縮合多環系であり、
Ｘ1は、存在しないか、又はＣ1-5−アルキル（前記アルキルは、１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＣＮもしくはＣ3-8−シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、１個の炭素原子はＯで置き換えられていてもよく、
Ｒ2はＨであり、
Ｘ2は、
【化２】
2013545789.tif 000174
であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、
Ａは、Ｎ連結されている７〜１３員の非芳香族二環系であり、前記２つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、１つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、前記系の１、２、３又は４つのＣＨ2基は、ＮＨ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、前記環系上の１、２、３又は４つの位置は、１個又は複数のＦ原子、Ｃ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で場合によって置換されていてもよい）、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルで置換されていてもよく、これら置換基のうちの２つは、結合して別の環を形成してもよい）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が存在しないか、又はＣ1-6−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化３】
2013545789.tif 000175
であり、
Ｒ3がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、
Ａが、Ｎ連結されている４、５又は６員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の４、５又は６員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基がＯＨで置換されていてもよい、
請求項１に記載の式１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-4−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化４】
2013545789.tif 000176
であり、
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル（Ｆで置換されていてもよい）であり、
Ａが、Ｎ連結されている４、５又は６員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の４、５又は６員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基がＯＨで置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載の式１の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-4−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化５】
2013545789.tif 000177
であり、
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル（Ｆで置換されていてもよい）であり、
Ａが、式
【化６】
2013545789.tif 000178
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基がＯＨで置換されていてもよい）
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から３のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化７】
2013545789.tif 000179
であり、
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ａが、式
【化８】
2013545789.tif 000180
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳＯ2で置き換えられていてもよい）
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から４のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化９】
2013545789.tif 000181
であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ａが、
【化１０】
2013545789.tif 000182
からなる群から選択される、二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から５のいずれかに記載の式１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化１１】
2013545789.tif 000183
であり、
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ａが、式
【化１２】
2013545789.tif 000184
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅで置き換えられていてもよい）
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から５のいずれかに記載の式１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化１３】
2013545789.tif 000185
であり、
Ｒ3がＨであり、
Ａが、
【化１４】
2013545789.tif 000186
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から５のいずれかに記載の式１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化１５】
2013545789.tif 000187
であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ａが、式
【化１６】
2013545789.tif 000188
（式中、
・  １つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅで置き換えられていてもよい）
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から５のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【化１７】
2013545789.tif 000189
であり、
Ｒ3がＨであり、
Ａが、
【化１８】
2013545789.tif 000190
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
請求項１から５のいずれかに記載の式１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
気道の粘液生成の増加、炎症及び／もしくは閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患；又は消化器の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又はがんの治療及び／又は予防のための請求項１から１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩、または、これらの化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎、肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促拍症候群）、気管支水腫、肺水腫、様々な原因（有毒ガスの吸引、吸入など）により誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα１−アンチトリプシン欠乏症の治療及び／又は予防のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれかに記載の少なくとも１種の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環系置換アミド官能化したフェノール及びＣＸＣＲ２活性の阻害剤としてのこれらの使用、これを含有する医薬組成物、ならびに呼吸器もしくは消化器の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又はがんの治療及び／又は予防のための作用剤としてこれを使用する方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
・  ＷＯ９６２５１５７は、インターロイキン−８受容体アンタゴニストとしての使用のための非環式及び単環式アミド官能化したフェノール尿素を開示している。
・  ＷＯ０１６４２０８は、インターロイキン−８受容体アンタゴニストとしての使用のための非環式及び単環式アミド官能化したフェノールスクアレートを開示している。
・  ＵＳ２００４００９７５４７は、ＣＸＣ−ケモカイン受容体リガンドとしての使用のための非環式及び単環式アミド官能化したフェノールスクアレートを開示している。
細胞運動（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）及び配置は、免疫系の細胞の基本的特性を表している。これによって、病原体攻撃の部位へのこれらの動員及び拡大が可能となる。細胞運動（ｃｅｌｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）はまた、免疫応答を統合するための複雑なＴ細胞、Ｂ細胞及び樹枝状細胞の相互作用に不可欠である。細胞遊走に関しては、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体を介して情報伝達する化学誘引物質が主に重要である。
白血球遊走の一番重要な促進物質は、Ｇタンパク質共役型受容体の大きなサブファミリーを結び付ける化学誘引物質サイトカイン（ケモカイン）である。
Ｔ及びＢリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、好酸球、好塩基球、樹枝状細胞（ＤＣ）及び非白血球細胞、例えば内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞などを含めたほぼすべての細胞型は、走化性刺激に反応することができる。
【０００３】
ケモカインは、タンパク質のＮ末端部分のシステインの存在に基づいて４つのサブファミリー、ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３Ｃ及びＣへと分類される。ＣＸＣケモカインは、グルタミン−ロイシン−アルギニンを含有する（ＥＬＲ＋）及びＥＬＲ−ケモカイン（このトリペプチドモチーフを含有していない）のサブクラスへとさらに分類することができる。ケモカインのＥＬＲ＋ファミリーのすべてのメンバー（ＣＸＣＬ１−３及びＣＸＣＬ５−８）は、ＣＸＣケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）に結び付き、これを活性化し、２つのメンバー（ＣＸＣＬ６及び８）は、ＣＸＣＲ１にさらに結び付き、これを活性化する。ＣＸＣＲ２は骨髄コンパートメント（例えば好中球、単球）に発現する。ＣＸＣＲ２は多くの炎症性疾患及び腫瘍進行の発現及び促進において重大な役割を果たすことが示されたので、特別に注目が集まっている。
多くの動物モデルにおいて、ＣＸＣＲ２の機能的遮断は、炎症過程の勢いを弱めることが示されてきた。
インビトロ走化性アッセイは一般にインビボの炎症反応を反映し、したがって細胞免疫と相互関連しているとみなされる。したがって、ＣＸＣＲ２依存走化性に特に効果的なＣＸＣＲ２アンタゴニストを設計することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト活性を有する低分子量の二環系置換アミド官能化フェノールについて記載している。驚くべきことに、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２依存走化性の阻害に優れた効力を有することが発見された。さらに、本発明の化合物は、満足な薬物動態学的特性を有することが発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
【化１】
2013545789.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４つの残基で置換されていてもよい、５〜１０員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一もしくは縮合多環系であり、
Ｘ1は存在しないか、又はＣ1-5−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＣＮ又はＣ3-8−シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、１個の炭素原子は、Ｏで置き換えられていてもよく、
Ｒ2はＨであり、
Ｘ2は、
【０００６】
【化２】
2013545789.tif 000004
であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくはＨ又はＣｌであり、好ましくはＨであり、
Ａは、Ｎ連結されている７〜１３員の非芳香族二環式系であり、この２つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、１つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、前記系の１、２、３又は４つのＣＨ2基は、ＮＨ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、前記環系上の１、２、３又は４つの位置は、１個又は複数のＦ原子、Ｃ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−で置換されていてもよく、これらの置換基のうちの２つは結合して別の環を形成してもよい）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【０００７】
使用される用語及び定義
本明細書中で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して当業者により与えられるような意味が与えられるべきである。しかし本明細書で使用される場合、その反対であると特定されない限り、以下の用語は、指摘された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義された基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。
一般に、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＦ3などの単一の基において、当業者であれば、基それ自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点（複数可）を予想することができる。２個以上のサブグループを含む組み合わせた基については、最後に指名されたサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結び付いたアリール基を意味し、その置換基が結合されるコア部又は基にはＣ1-3−アルキル−基が結び付く。
【０００８】
本発明の化合物が化学名の形態及び式として描写されていて、いずれかの矛盾がある場合には、式が優先されるものとする。アスタリスクは、下位の式において、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために使用することができる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
【０００９】
【化３】
2013545789.tif 000005
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）
を表す。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基
【００１０】
【化４】
2013545789.tif 000006
を表す。
アスタリスクは、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。
以下の用語の多くは、式又は基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの１つを有する。
具体的に指摘されていない限り、明細書及び付随する特許請求の範囲全体に渡り、与えられた化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体が異なる割合で含まれる混合物、ジアステレオマー混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する、前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びその溶媒和物を含めた塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含めた水和物又は化合物の塩の溶媒和物などを包含するものとする。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書中で利用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、ならびに妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸性塩又は塩基性塩を作製することによって親化合物が改質されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリ又は有機酸塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２“−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらに薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からの陽イオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。
【００１２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的にこのような塩は、水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、十分な量の適当な塩基又は酸とを反応させることによって調製することができる。
【００１３】
例えば、本発明の化合物（例えばトリフルオロ酢酸塩）を精製又は単離するのに有用な上述されたもの以外の酸の塩もまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を一般的に意味する。
【００１４】
「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝又は直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００１５】
「カルボシクリル」という用語は、単独又は別の基との組合せのいずれかで使用された場合、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式の環構造体を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和した、芳香族環系及び部分的に飽和した環系を指す。「炭素環」という用語は、縮合した、架橋した及びスピロ環式の系を包含する。
【００１６】
【化５】
2013545789.tif 000007
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ3-7−シクロアルキルという用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１７】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を意味し、これら炭素原子は第２の５又は６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよく、この第２の炭素環式基は、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（式中ｒ＝０、１又は２である）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含めた、３〜１４個の環原子からなる飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系を意味し、このヘテロ原子のどれもが芳香族環の一部ではない。「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：
【００１９】
【化６】
2013545789.tif 000008
【００２０】
【化７】
2013545789.tif 000009
【００２１】
【化８】
2013545789.tif 000010
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１又は２である）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の環原子からなる、単環式又は多環式の環系を意味し、このヘテロ原子のうちの少なくとも１個は芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
【００２２】
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：
【００２３】
【化９】
2013545789.tif 000011
【発明を実施するための形態】
【００２４】
好ましいのは、Ｒ1が、ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３つの残基で置換されていてもよい、５又は６員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の環系である、上述の式１の化合物である。
【００２５】
好ましいのは、Ｒ1が、ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３つの残基で置換されていてもよい、５又は６員のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環である、上述の式１の化合物である。
【００２６】
好ましいのは、Ｒ1が、ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよいフェニル又はフラニルである、上述の式１の化合物である。
【００２７】
好ましいのは、Ａが、Ｎ連結されている４、５又は６員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の４、５又は６員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・  存在する場合、１つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基はＯＨで置換されていてもよい、
上述の式１の化合物である。
好ましいのは、Ａが、以下の式
【００２８】
【化１０】
2013545789.tif 000012
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基は、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基はＯＨで置換されていてもよい）
の二環式のヘテロ環式系である、上述の式１の化合物である。
【００２９】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が存在しないか、又はＣ1-6−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００３０】
【化１１】
2013545789.tif 000013
であり、
Ｒ3がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくはＨ又はＣｌであり、好ましくはＨであり、
Ａが、Ｎ連結されている４、５又は６員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の４、５又は６員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・  存在する場合、１つのＣＨ基が、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基が、ＯＨで置換されていてもよい、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３１】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-4−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｈであり、
Ｘ2が、
【００３２】
【化１２】
2013545789.tif 000014
であり、
Ｒ3がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル（Ｆで置換されていてもよい）であり、好ましくはＨ又はＣｌであり、好ましくはＨであり、
Ａが、Ｎ連結されている４、５又は６員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の４、５又は６員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・  存在する場合、１つのＣＨ基が、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基がＯＨで置換されていてもよい、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３３】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（ハロゲン又はＣ1-4−アルキル（１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）から選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキルであり、前記アルキルが１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００３４】
【化１３】
2013545789.tif 000015
であり、
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル（Ｆで置換されていてもよい）であり、好ましくはＨ又はＣｌであり、好ましくはＨであり、
Ａが、式
【００３５】
【化１４】
2013545789.tif 000016
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、Ｃ1-6−アルキル−ＣＨ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ−、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ1-6−アルキル）Ｎ−、ＳＯ2で置き換えられていてもよく、Ｃ1-6−アルキル基がＯＨで置換されていてもよい）の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００３７】
【化１５】
2013545789.tif 000017
であり、
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、好ましくはＨ又はＣｌであり、好ましくはＨであり、
Ａが、式
【００３８】
【化１６】
2013545789.tif 000018
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基は、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳＯ2で置き換えられていてもよい）の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３９】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００４０】
【化１７】
2013545789.tif 000019
であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、好ましくはＨであり、
Ａが
【００４１】
【化１８】
2013545789.tif 000020
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４２】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００４３】
【化１９】
2013545789.tif 000021
であり、
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、好ましくはＨであり、
Ａが、式
【００４４】
【化２０】
2013545789.tif 000022
（式中、
・  存在する場合、１つのＣＨ基がＮで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基が、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅで置き換えられていてもよい）の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４５】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００４６】
【化２１】
2013545789.tif 000023
であり、
Ｒ3がＨであり、
Ａが、
【００４７】
【化２２】
2013545789.tif 000024
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４８】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が
【００４９】
【化２３】
2013545789.tif 000025
であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、好ましくはＨであり、
Ａが、式
【００５０】
【化２４】
2013545789.tif 000026
（式中、
１つのＣＨ基が、Ｎで置き換えられていてもよく、
１又は２つのＣＨ2基が、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅで置き換えられていてもよい）の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００５２】
【化２５】
2013545789.tif 000027
であり、
Ｒ3がＨであり、
Ａが、
【００５３】
【化２６】
2013545789.tif 000028
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００５４】
【化２７】
2013545789.tif 000029
であり、
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3であり、好ましくはＨであり、
Ａが、式
【００５５】
【化２８】
2013545789.tif 000030
（式中、
・  １つのＣＨ基は、Ｎで置き換えられていてもよく、
・  １、２又は３つのＣＨ2基は、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、好ましくはＣＯ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅで置き換えられていてもよい）の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
好ましいのは、
Ｒ1が、フェニル、フラニル（Ｍｅ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌから選択される１又は２つの残基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｘ1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のＣ1-4−アルキル（前記アルキルは、１個又は複数のＦ原子で置換されていてもよい）であり、好ましくは存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であり、
Ｒ2がＨであり、
Ｘ2が、
【００５７】
【化２９】
2013545789.tif 000031
であり、
Ｒ3がＨであり、
Ａが、
【００５８】
【化３０】
2013545789.tif 000032
からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、
上述の式１の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡが上記のように定義され、Ｘ2が、
【００５９】
【化３１】
2013545789.tif 000033
である、上述の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡが上記のように定義され、Ｘ2が、
【００６０】
【化３２】
2013545789.tif 000034
である、上述の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡが上記のように定義され、
Ｘ2が、
【００６１】
【化３３】
2013545789.tif 000035
である場合、
Ｘ1が存在しない、上述の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡが上記のように定義され、
Ｘ2が
【００６２】
【化３４】
2013545789.tif 000036
である場合、
Ｘ1が存在しないか、又はＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）である、上述の式１の化合物である。
調製
一般的手順
一般式（Ｚ）の化合物は、
【００６３】
【化３５】
2013545789.tif 000037
当業者に公知の適切な試薬及び方法を使用して以下の一般的手順に従い合成することができる：
【００６４】
【化３６】
2013545789.tif 000038
の場合は、必要ならば保護基Ｐで保護されている３−ニトロサリチル酸を、適切な試薬で活性化し、二環式アミンとカップリングすることによって、中間体Ａを得る。このニトロ基を適切な条件下で還元することによって中間体Ｂを得る。これをイソシアネート又は同等の試薬と反応させることによって、中間体Ｃを得る。次いで保護基（使用されている場合）を取り除くことによって、以下の一般的スキーム１に示されているように必要な生成物を得る。
【００６５】
【化３７】
2013545789.tif 000039
スキーム１
【００６６】
必要なイソシアネート又は同等の試薬が容易に入手可能でない場合、アミンを適切なクロロホルメート試薬と反応させることによって、活性化された中間体Ｄを得ることができる。次いでこれを中間体Ｂと反応させることによって、中間体Ｃを得る。次いで保護基（使用されている場合）を取り除くことによって、以下の一般的スキーム２に示されているように必要な生成物を得る。
【００６７】
【化３８】
2013545789.tif 000040
スキーム２
【００６８】
代わりに、必要ならば保護基Ｐで保護されている３−アミノサリチル酸をイソシアネート又は同等の試薬と反応させることによって、中間体Ｅを得る。これを適切な試薬で活性化し、二環式アミンでカップリングすることによって、中間体Ｃを得る。次いで保護基（使用されている場合）を取り除くことによって、以下の一般的スキーム３に示されているように必要な生成物を得る。
【００６９】
【化３９】
2013545789.tif 000041
スキーム３
【００７０】
必要なイソシアネート又は同等の試薬が容易に入手可能でない場合、アミンを、適切なクロロホルメート試薬と反応させることによって、活性化された中間体Ｄを得ることができる。次いでこれを、必要ならば保護基Ｐで保護されている３−アミノサリチル酸と反応させることによって、以下の一般的スキーム４示されているような中間体Ｅを得る。次いで合成をスキーム３に記載されているように完了する。
【００７１】
【化４０】
2013545789.tif 000042
スキーム４
【００７２】
【化４１】
2013545789.tif 000043
の場合は、スキーム１に一般的に記載されているように合成した中間体Ｂを、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン又は同様の試薬と反応させることによって、中間体Ｇを得る。これを適切なアミンと反応させることによって、中間体Ｈを得る。次いで保護基（使用されている場合）を取り除くことによって、以下の一般的スキーム５に示されているように必要な生成物を得る。
【００７３】
【化４２】
2013545789.tif 000044
スキーム５
【００７４】
代わりに、必要ならば保護基Ｐで保護されている３−アミノサリチル酸を、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン又は同様の試薬と反応させることによって、中間体Ｉを得る。これを適切なアミンと反応させることによって、中間体Ｊを得る。これを適切な試薬で活性化し、二環式アミンとカップリングすることによって、中間体Ｈを得る。次いで保護基（使用されている場合）を取り除くことによって、以下の一般的スキーム６に示されているように必要な生成物を得る。
【００７５】
【化４３】
2013545789.tif 000045
スキーム６
【００７６】
上に記載されている合成に適切な保護基Ｐ及びこれらの使用に適切な条件は、”Protective Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005又は”Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている例から当業者が選択できる。
【００７７】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化法（ＭＳにおいて）
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｒ  ブロード（ＮＭＲ）
Ｃｔｒｌ  対照
ＤＡＤ  ダイオードアレイ検出器
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ｄ  二重線（ＮＭＲ）
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＩ  電子衝撃（ＭＳにおいて）
ＥＳ  エレクトロスプレー（ＭＳにおいて）
ＧＣ／ＭＳ  質量分析検出を用いたガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ  結合高速液体クロマトグラフィー質量分析法
ｍ  多重線（ＮＭＲ）
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析法
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｔ  保持時間（ＨＰＬＣにおいて）
ｓ  一重線（ＮＭＲ）
ＳＣＸ  強陽イオン交換
ｓｅｃ  秒
ｔ  三重線（ＮＭＲ）
ＴＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔｅｒｔ  第３級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＶ  紫外線吸収
【００７８】
分析法
【００７９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＵＰＬＣ−ＭＳを以下の方法に従い実施する。
【００８０】
ＵＰＬＣ法１
装置：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極型
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ  ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％
時間（単位：分）  ％Ａ    ％Ｂ    流速（単位：ｍｌ／分）
０．００          １００  ０      ０．７０
１．２０          ０      １００  ０．７０
１．４５          ０      １００  ０．７０
１．５５          １００  ０      ０．７０
１．７５          １００  ０      ０．７０
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極型
イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−
スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００８１】
ＵＰＬＣ法２
装置：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極型
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％
時間（単位：分）  ％Ａ    ％Ｂ    流速（単位：ｍｌ／分）
０．００          １００  ０      ０．７０
１．２０          ０      １００  ０．７０
１．４５          ０      １００  ０．７０
１．５５          １００  ０      ０．７０
１．７５          １００  ０      ０．７０
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極型
イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−
スキャン範囲：９０〜９００ａｍｕ
【００８２】
ＨＰＬＣ法３
装置：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ．  ＨＰＬＣ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５ＤＡＤ、ＺＱ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  ５ｍＭ＋１０％ＡＣＮ
Ｂ＝ＡＣＮ
流速：１３００μＬ／分
勾配：Ａ／Ｂ（９０：１０）から、３．５０分で次いでＡ／Ｂ（１０：９０）へ、それから１分間
検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ
検出：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
イオン源：ＥＳ
スキャン範囲：１２０〜９００
【００８３】
ＨＰＬＣ法４
装置：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ．ＨＰＬＣ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＤＡＤ、ＺＱ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋０．１％  ＴＦＡ＋１０％  ＡＣＮ
Ｂ＝ＡＣＮ
流速：１３００μＬ／分
勾配：Ａ／Ｂ（７０：３０）から、３．５０分で次いでＡ／Ｂ（１０：９０）へ、それから１分間
検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ
検出：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
イオン源：ＥＳ
スキャン範囲：１２０〜９００
【００８４】
ＨＰＬＣ法５
装置：ＬＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱ  シングル四重極型
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ８０Ａ、４μｍ、４．６×１００ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＡＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ
Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ  １０ｍＭ
時間（単位：分）：  ％Ａ    ％Ｂ    流速（単位：ｍｌ／分）
０．００            １００  ０      １．２
１．５０            １００  ０      １．２
１１．５            ０      １００  １．２
１３                ０      １００  １．２
１３．５            １００  ０      １．２
１５                １００  ０      １．２
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ、シングル四重極型
イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
スキャン範囲：１００〜９００ａｍｕ
【００８５】
ＨＰＬＣ６
装置：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＤｕｏ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ  ９０％＋１０％  ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％
Ｂ＝ＡＣＮ  ９０％＋Ｈ2Ｏ  １０％＋ＨＣＯＯＨ  ０．１％
時間（分）：  ％Ａ    ％Ｂ    流速（ｍｌ／分）
０．００      ９５    ５      １
１．５０      ９５    ５      １
１１．５      ５      ９５    １
１３          ５      ９５    １
１３．３      ９５    ５      １
１５          ９５    ５      １
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱＤｕｏ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
イオン源：ＥＳ＋
スキャン範囲：１００〜９００ａｍｕ
【００８６】
以下の条件下でＧＣ／ＭＳを実施した：
【００８７】
ＧＣ／ＭＳ法７
装置：ＧＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＲＡＣＥ  ＧＣ  ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳ  シングル四重極型
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ
担体ガス：ヘリウム、１ｍｌ／分の一定流量
オーブンプログラム：５０℃から、１０℃／分で１００℃へ、２０℃／分で２００℃へ、３０℃／分で３２０℃へ（１０分間保持）。
検出：ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳ  シングル四重極型
イオン源：ＥＩ
スキャン範囲：５０〜４５０ａｍｕ
ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＭＨｚ装置で記録する。化学シフトは、内標準として溶媒残留物ピークを使用するテトラメチルシランと比較して、百万分率（ｐｐｍ）で表現される。
【００８８】
合成例
使用されるすべての物質は、他に述べられていない限り販売元から購入する。商業的に入手不可能な試薬の合成に関しては言及してある。
ＦｌａｓｈＶａｃ（ＩＳＴ）、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（Ａｒｇｏｎａｕｔ）ＳＰ１又はＩｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ）の手動及び自動の精製装置を使用するバイオタージ製充填シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを実施する。
ＳＣＸカラムをＢｉｏｔａｇｅ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから購入し、使用前にメタノールで洗浄する。
適切な溶媒を使用するＴＬＣにより、及びＵＶ光吸収又は適切な染色試薬による可視化により反応をモニターする。
半分取逆相ＨＰＬＣを、アセトニトリルの勾配：水中０．５％ＴＦＡ、１：９から９：１、又はアセトニトリルの勾配：水中０．５％ＮＨ４ＣＯＯＨ、１：９から９：１を使用してＣ１８カラム上で実施する。自動の画分収集が質量分析法で誘発される。
【００８９】
例１の合成
【００９０】
【化４４】
2013545789.tif 000046
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロリド（ジクロロメタン中２Ｍ、１．５０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。この一部（１２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。水を加え、相分離し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、化合物１−１を得る。
収量：２００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２０
保持時間：０．６９分（ＵＰＬＣ法２）
【００９１】
【化４５】
2013545789.tif 000047
化合物１−１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、３Ｂａｒで６時間水素化する。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で取り除き、粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル、１００：０から０：１００）ことによって、化合物１−２を得る。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９０
保持時間：０．６５分（ＵＰＬＣ法２）
【００９２】
【化４６】
2013545789.tif 000048
化合物１−２（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、２−ブロモフェニルイソシアネート（８．５２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で取り除き、粗原料を、半分取逆相ＨＰＬＣを介して精製することによって、例１を得る。
収量：４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７
保持時間：７．５３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 8.82 (1H, br); 8.49 (1H, br); 7.93 (1H, dd); 7.86 (1H, dd); 7.59 (2H, m); 7.33 (1H, m); 6.99 (1H, m); 6.82 (2H, m); 3.88 (2H, br); 3.18 (2H, m); 3.10 (2H, m); 1.99 (2H, t); 1.66 (2H, m); 1.39 (2H, m); 1Hは認められず。
【００９３】
例１の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１−２を適当なイソシアネートと反応させることによって、以下の化合物を調製する。
【００９４】
【化４７】
2013545789.tif 000049
【００９５】
例４の合成
【００９６】
【化４８】
2013545789.tif 000050
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、活性炭上１０％パラジウム（１１６ｍｇ）を触媒として使用して、３Ｂａｒで６時間水素化する。懸濁液を、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、化合物４−１を得る。
収量：６００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝１５４
保持時間：０．２８分（ＵＰＬＣ法２）
【００９７】
【化４９】
2013545789.tif 000051
４−クロロギ酸４ニトロフェニル（８６８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。２−クロロ−３−フルオロアニリン（６２７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５５μＬ４．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴加し、この混合物を１５分間撹拌する。化合物４−１（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１．２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３日間撹拌する。この混合物を、０．２Ｍ  ＨＣｌ溶液と共に撹拌し、相を分離させる。有機相を乾燥させ、溶媒を取り除く。残基をジエチルエーテルと共にすりつぶすことによって、化合物４−２を得る。
収量：８５０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２５
保持時間：１．１９分（ＵＰＬＣ法１）
【００９８】
【化５０】
2013545789.tif 000052
化合物４−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、２０分間撹拌する。２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残基をＤＣＭに溶解し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を取り除く。残基をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ＤＣＭ／メタノール、９８：２から９０：１０）ことによって例４を得る。
収量：１４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１
保持時間：９．９５分（方法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.57 (1H, br); 9.17 (1H, s); 9.08 (1H, s); 7.97 (2H, m); 7.57 (1H, s); 7.31 (1H, m); 7.05 (1H, m); 6.84 (2H, m); 3.91 (1H, br); 3.09 (5H, m); 1.99 (2H, m); 1.67 (2H, m); 1.39 (2H, m).
【００９９】
例５の合成
【０１００】
【化５１】
2013545789.tif 000053
化合物５−１を、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩の代わりに、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、化合物１−１に関して記載されているのと類似の方法で調製する。
収量：６００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２
保持時間：０．６４分（ＵＰＬＣ法２）
【０１０１】
【化５２】
2013545789.tif 000054
化合物１−２に関して記載されているのと類似の方法で、化合物５−１から化合物５−２を調製する。
収量：１２０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２
保持時間：５．９６分（ＨＰＬＣ法５）
【０１０２】
【化５３】
2013545789.tif 000055
例１に関して記載されているのと類似の方法で、化合物５−２を処理することによって、例５を得る。
収量：１７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９
保持時間：８．８３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.15 (1H, s); 8.8 (1H, s); 7.94 (1H, dd); 7.88 (1H, dd); 7.62 (1H, dd); 7.33 (1H, t); 6.98 (1H, t); 6.84 (1H, t); 6.79 (1H, d); 3-3.94 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.72-1.66 (3H, m); 1.28 (2H, m); 3Hは認められず。
【０１０３】
例１の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物５−２を適当なイソシアネートと反応させることによって、以下の化合物を調製する。
【０１０４】
【化５４】
2013545789.tif 000056
【０１０５】
例８の合成
【０１０６】
【化５５】
2013545789.tif 000057
３−ニトロサリチル酸（３．７ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の混合物を７０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。これをジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解する。トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール、１００：０から８０：２０）ことによって、化合物８−１を得る。
収量：２．２５ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９１
保持時間：１．５４分（ＨＰＬＣ法３）
【０１０７】
【化５６】
2013545789.tif 000058
化合物１−２に関して記載されているのと類似の方法で、化合物８−２を化合物８−１から調製する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１）。
収量：１．１２ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２６２
保持時間：５．８０（ＨＰＬＣ法５）
【０１０８】
【化５７】
2013545789.tif 000059
例１に関して記載されているのと類似の方法で、化合物８−２を処理する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール、１００：０から９０：１０）で単離することによって、例８を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９
保持時間：６．５８（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9,63 (1H, s); 9.12 (1H, s); 8,79 (1H, s); 7,95 (1H, dd); 7.89 (1H, dd); 7.61 (1H, dd); 7.33 (1H, dt); 6.99 (1H, dt); 6.85 (1H, t); 6.80 (1H, dd); 2.97 (4H, m); 2.65 (1H, br); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.67 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
【０１０９】
例９の合成
【０１１０】
【化５８】
2013545789.tif 000060
０℃に冷却した４−ニトロ−フェニル−クロロホルメート（４１．５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−３−フルオロ−アニリン（３０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温めておく。１時間後、化合物８−２（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、半分取逆相ＨＰＬＣを介して粗原料を精製する。得た物質をメタノール中に溶解し、ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中１Ｍ  ＮＨ3で溶出することによって、例９を得る。
収量：４６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３
保持時間：９．２０（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.63 (1H, br); 9.19 (1H, br); 9.11 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.93 (1H, dd); 7.30 (1H, m); 7.05 (1H, m); 6.89-6.80 (2H, m); 4.20-3.80 (2H, br); 2.99 (3H, m); 2,66 (1H, m); 2.07-2.00 (2H, m); 1.86 (1H, m); 1.70 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
【０１１１】
例１０の合成
【０１１２】
【化５９】
2013545789.tif 000061
（Ｒ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、化合物８−１に関して記載されているのと類似の方法で化合物１０−１を調製する。
収量：２．３ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９１
保持時間：１．５２分（ＨＰＬＣ法３）
【０１１３】
【化６０】
2013545789.tif 000062
化合物１−２に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１０−２を化合物１０−１から調製する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１）。
収量：１．５２ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２６２
保持時間：６．０２（ＨＰＬＣ法５）
【０１１４】
【化６１】
2013545789.tif 000063
例１に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１０−２を処理する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで単離する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール、１００：０から０：１００）ことによって、例１０を得る。
収量：３０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９
保持時間：６．６５（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.63 (1H, s); 9.12 (1H, s); 8,79 (1H, s); 7.95 (1H, dd); 7.89 (1H, dd); 7.61 (1H, dd); 7.32 (1H, dt); 6.99 (1H, dt); 6.85 (1H, t); 6.79 (1H, dd); 2.98 (4H, m); 2.65 (1H, br); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.68 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
【０１１５】
例１１の合成
【０１１６】
【化６２】
2013545789.tif 000064
化合物９−１に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１０−２を処理する。この生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：酢酸エチル／メタノール、１００：０：０から９０：１０）ことによって、例１１を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３
保持時間：９．４０（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.63 (1H, br); 9.19 (1H, br); 9.10 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.93 (1H, dd); 7.31 (1H, m); 7.03 (1H, m); 6.85 (1H, t); 6.80 (1H, dd); 4.20-3.80 (2H, br); 2.96 (3H, m); 2,67 (1H, m); 2.07-2.00 (2H, m); 1.88 (1H, m); 1.66 (3H, m); 1.25 (1H, m).
【０１１７】
例１２の合成
【０１１８】
【化６３】
2013545789.tif 000065
３−ニトロサリチル酸（５ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２５ｍＬ、１３７．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の混合物を７０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。この一部（２ｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いてヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル、１００：０から０：１００）ことによって、化合物１２−１を得る。
収量：９００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０６
保持時間：０．７４分（ＨＰＬＣ法４）
【０１１９】
【化６４】
2013545789.tif 000066
化合物１−２に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１２−２を化合物１２−１から調製する。
収量：７００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７５
保持時間ＨＰＬＣ：０．４８分（ＨＰＬＣ法４）
【０１２０】
例１の調製に関して記載されているのと類似の方法で適当なイソシアネート（例１２及び１３）を用いて、又は例９の調製（例１４）に関して記載されているのと類似の方法で、以下の化合物を化合物１２−２から調製する。
【０１２１】
【化６５】
2013545789.tif 000067
【０１２２】
例１５の合成
【０１２３】
【化６６】
2013545789.tif 000068
４−ニトロフェニルクロロホルメート（６６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。２−クロロ−３−フルオロアニリン（４７９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５５μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（７１０μＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌する。溶媒を取り除き、残基をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール、１００：０から７５：２５）、次いでＤＣＭから再結晶することによって、化合物１５−１を得る。
収量：３００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３９
保持時間：５．７２分（ＨＰＬＣ法５）
【０１２４】
【化６７】
2013545789.tif 000069
化合物１５−１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（４９．３８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中に溶解し、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（１８．２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２．３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を部屋で１時間撹拌し、揮発物を減圧下で取り除き、残渣を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタンで２回（２×５ｍＬ）抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、化合物１５−２を得る。
収量：５５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１
保持時間：１．０３分（ＵＰＬＣ法２）
【０１２５】
【化６８】
2013545789.tif 000070
窒素雰囲気下、化合物１５−２（５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）でクエンチする。この反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。半分取逆相ＨＰＬＣを介して残渣を精製することによって、例１５を得る。
収量：２９ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７
保持時間：７．９８分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.64 (1H, br); 9.20 (1H, br); 9.11 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.33 (1H, dt); 7.03 (1H, dt); 6.56 (2H, s, br); 4.51 (1H,br); 3.76 (2H, br); 3.49 (1H, m); 3.00 (1H, br); 2.10-1.85 (3H, br); 1.44 (2H, m); 2Hは認められず。
【０１２６】
例１６の合成
【０１２７】
【化６９】
2013545789.tif 000071
３−アミノ−２−メトキシ安息香酸（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、２−ブロモフェニルイソシアネート（１．０３ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加える。均一溶液が得られるまでメタノールを滴加し、この混合物を一晩撹拌する。形成された固体を濾過で収集し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させることによって、化合物１６−１を得る。
収量：１．３７ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３
保持時間：５．３０分（ＨＰＬＣ法５）
【０１２８】
【化７０】
2013545789.tif 000072
化合物１６−１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（３７．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．８７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１１９．４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で２日間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをもう２当量加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、酢酸エチル）ことによって、化合物１６−２を得る。
収量：４９．３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８７、４８９
保持時間：０．９９分（ＵＰＬＣ法２）
【０１２９】
【化７１】
2013545789.tif 000073
窒素雰囲気下、化合物１６−２（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで均一溶液を得るまでメタノールを滴加する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとの間に分配し、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、酢酸エチル：メタノール９５：５）ことによって、例１６を得る。
収量：１６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７３
保持時間：１０．１４分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.78 (1H, br); 9.13 (1H, br); 8.81 (1H, br); 7.93 (1H, dd); 7.34 (1H, d); 7.01 (1H, dt ); 6.97 (1H, dt); 6.85 (2H; m); 4.80-4,30 (1H, br); 3.95-3.60 (3H, br); 3.44 (1H, m); 3.34 (1H, m); 3.01 (1H, br); 2.05-1.65 (3H, br); 1.40 (1H, m); 1Hは認められず。
【０１３０】
例１７の合成
【０１３１】
【化７２】
2013545789.tif 000074
モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に窒素下で溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２時間撹拌し、次いでメタノール（４ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させることによって、粗化合物１７−１を得る。
収量：５．４９ｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝３１７
保持時間ＧＣ：１０．８１分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０１３２】
【化７３】
2013545789.tif 000075
化合物１７−１（５．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を５時間撹拌する。この溶液を２×５０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（２００ｍＬ）中１Ｍアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物１７−２を得る。
収量：３．３ｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝２１７
保持時間ＧＣ：８．５６分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０１３３】
【化７４】
2013545789.tif 000076
窒素雰囲気下、化合物１７−２（３．３ｇ１５．１８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（３．６３ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で６時間撹拌し、次いで室温で３日間撹拌する。この溶液を２×５０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（２５０ｍＬ）中１Ｍアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物１７−３を得る。
収量：２．８２ｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝３６０
保持時間ＧＣ：１３．０６分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０１３４】
【化７５】
2013545789.tif 000077
化合物１７−３（２．８２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌する。この溶液を２×５０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（２５０ｍＬ）中１Ｍアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物１７−４を得る。
収量：２．０ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ−ＯＣＨ2ＳｉＭｅ3］+＝１５７
保持時間：１．２４分（ＨＰＬＣ法５）
【０１３５】
【化７６】
2013545789.tif 000078
化合物１７−４（２．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解し、４０℃で３時間加熱する。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、ジクロロメタン：メタノール９５：５）ことによって、化合物１７−５を得る。
収量：４８０ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝１５６
保持時間ＧＣ：９．５７分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０１３６】
【化７７】
2013545789.tif 000079
化合物１７−５（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ボランＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で２８時間加熱する。この混合物を１０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を氷浴内で冷却し、塩化水素（ジオキサン中６Ｍ、１０ｍＬ）を加える。この混合物を６０℃で４時間加熱し、溶媒を取り除く。この混合物を１０ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中１Ｍアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、化合物１７−６を得る。
収量：７０ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝１４２
保持時間ＧＣ：６．７７分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０１３７】
【化７８】
2013545789.tif 000080
化合物１５−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１７−６（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５μＬ０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、１時間撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出する（２×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物１７−７を得る。
収量：６０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３
保持時間ＨＰＬＣ：０．９６分（ＵＰＬＣ法１）
【０１３８】
【化７９】
2013545789.tif 000081
化合物１７−７（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この混合物を９０分間撹拌し、溶媒を取り除き、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することによって、例１７を得る。
収量：１０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４９
保持時間ＨＰＬＣ：８．１３分（ＨＰＬＣ法５）。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.25 (1H, br); 9.69 (1H, s); 9.19 (1H, s); 9.10 (1H, s); 7.97 (2H, m); 7.32 (1H, t); 7.06 (1H, t); 6.90 (2H, m); 4.20-2.89 (12H, br).
【０１３９】
例１８の合成
【０１４０】
【化８０】
2013545789.tif 000082
（Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン塩酸塩（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却する。クロロアセチルクロリド（０．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発することによって、粗化合物１８−１を得る。
収量：１．２ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］+＝２３７
保持時間ＨＰＬＣ：０．８７分（ＵＰＬＣ法１）。
【０１４１】
【化８１】
2013545789.tif 000083
化合物１８−１（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配、シクロヘキサン：酢酸エチル、１００：０から０：１００）ことによって、化合物１８．２を得る。
収量：４１０ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝２５６
保持時間ＧＣ：１１．９１分（ＧＣ／ＭＳ法７）。
【０１４２】
【化８２】
2013545789.tif 000084
化合物１８−２（４１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に懸濁させ、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加える。この混合物を９０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることによって、化合物１８−３を得る。
収量：３００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝１５７
保持時間ＨＰＬＣ：０．２５分（ＵＰＬＣ法１）。
【０１４３】
【化８３】
2013545789.tif 000085
化合物１７−７に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１８−３（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１５−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一緒に反応させることによって、化合物１８−４を得る。
収量：５０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７７
保持時間ＨＰＬＣ：０．９９分（ＵＰＬＣ法２）
【０１４４】
【化８４】
2013545789.tif 000086
例１７の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１８−４を処理することによって、例１８を得る。
収量：４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３
保持時間ＨＰＬＣ：９．９７分（ＨＰＬＣ法６）。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.22 (1H, br); 9.12 (1H, br); 7.97 (2H, m); 7.31 (1H, dt); 7.05 (1H, dt); 6.85 (2H, m); 4.38 (1H; m); 4.05 (2H, s); 4.04 (1H, m); 3.63 (2H, m); 3.05-2.92 (3H, m); 2.76 (2H, m); 1Hは認められず。
【０１４５】
例１９の合成
【０１４６】
【化８５】
2013545789.tif 000087
化合物１８−１の合成に関して記載されているのと類似の方法で、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン塩酸塩（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物１９−１を得る。
収量：１．２ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］+＝２３７
保持時間ＨＰＬＣ：０．８７分（ＵＰＬＣ法１）。
【０１４７】
【化８６】
2013545789.tif 000088
化合物１８−２の合成に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１９−１（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物１９−２を得る。
収量：５００ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ］+＝２５６
保持時間ＧＣ：１１．９１分（ＧＣ／ＭＳ法７）。
【０１４８】
【化８７】
2013545789.tif 000089
化合物１８−３の合成に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１９−２（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物１９−３を得る。
収量：３７０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝１５７
保持時間ＨＰＬＣ：０．２５分（ＵＰＬＣ法１）。
【０１４９】
【化８８】
2013545789.tif 000090
化合物１７−７の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１９−３（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１５−１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一緒に反応させることによって、化合物１９−４を得る。
収量：５０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７７
保持時間ＨＰＬＣ：０．９９分（ＵＰＬＣ法２）
【０１５０】
【化８９】
2013545789.tif 000091
例１７の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物１９−４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を処理することによって、例１９を得る。
収量：５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６３
保持時間ＨＰＬＣ：９．９７分（ＨＰＬＣ法６）。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.45 (1H, br); 9.21 (1H, br); 9.12 (1H, br); 7.95 (2H, dd); 7.31 (1H, m); 6.88 (1H, dt); 6.85 (2H, m); 4.39 (2H; m); 4.05 (2H, s); 4.02 (1H, m); 3.64-3.51 (3H, br); 3.05-2.75 (3H, m)
【０１５１】
例２０の合成
【０１５２】
【化９０】
2013545789.tif 000092
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物５−２（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び３，４−ジエトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（５９．４５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル、１００：０から０：１００）ことによって、化合物２０−１を得る。
収量：９８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６
保持時間ＨＰＬＣ：０．７２分（ＵＰＬＣ法２）
【０１５３】
【化９１】
2013545789.tif 000093
化合物２０−１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びアルファ−エチルベンジルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１時間還流させる。溶媒を取り除き、残渣を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製することによって、例２０を得る。
収量：１７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５
保持時間ＨＰＬＣ：８．１８分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.92-9.90 (2H, br); 8.68 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.30-7.40 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.10 (1H, m); 3.58-4.22 (3H, br); 2.97 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.91 (3H, m); 1.67 (3H, m); 1.27 (1H, m); 0.87 (3H, t).
例２１の合成
【０１５４】
【化９２】
2013545789.tif 000094
化合物２０−１（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミン（１１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中に溶解し、５日間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、粗原料を半分取逆相ＨＰＬＣで精製することによって、例２１を得る。
収量：４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８５
保持時間ＨＰＬＣ：７．７３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.08 (3H, br); 7.62 (1H, dd); 7.40 (2H, m); 7.15 (1H, br); 6.89 (2H, br s); 2.98 (4H, m); 2.06 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.68 (4H, m); 1.28 (2H, m).
【０１５５】
例２２の合成
【０１５６】
【化９３】
2013545789.tif 000095
例２１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２０−１（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を２−ブロモアニリンと反応させることによって、例２２を得る。
収量：６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１１
保持時間ＨＰＬＣ：７．７３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.03 (3H, br); 7.64 (2H, m); 7.47 (1H, d); 7.37 (1H, t); 7.07 (1H, m); 6.88 (2H, br); 2.97 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.86 (1H, m); 1.69 (3H, m); 1.28 (1H, m); 3Hは認められず。
【０１５７】
例２３の合成
【０１５８】
【化９４】
2013545789.tif 000096
化合物２０−１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物８−２（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物２３−１を得る。
収量：２８０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６
保持時間ＨＰＬＣ：６．２７分（ＨＰＬＣ法５）
【０１５９】
【化９５】
2013545789.tif 000097
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２３−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例２３を得る。
収量：４９ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５
保持時間ＨＰＬＣ：８．００分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.33 (1H, br); 8.70 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.40-7.27 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.11 (1H,m); 4.30 -3.73 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.10-2.05 (3H, m); 1,90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.23 (1H, m); 0,91 (3H, t)
【０１６０】
例２４の合成
【０１６１】
【化９６】
2013545789.tif 000098
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２３−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例２４を得る。
収量：４６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５
保持時間ＨＰＬＣ：８．００分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.34 (1H, br); 8.68 (1H, dd); 7.75 (1H, dd); 7.40-7.30 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.11 (1H,m); 4.4 -3.85 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.11-2.03 (3H, m); 1.90 (4H, m); 1.66 (3H, m); 1.25 (1H, m); 0.91 (3H, t)
【０１６２】
例２５の合成
【０１６３】
【化９７】
2013545789.tif 000099
化合物２０−１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物１０−２（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物２５−１を得る。
収量：３１８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６
保持時間ＨＰＬＣ：６．１５分（ＨＰＬＣ法５）
【０１６４】
【化９８】
2013545789.tif 000100
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２５−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例２５を得た。
収量：４８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５
保持時間ＨＰＬＣ：８．００分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.35 (1H, br); 8.70 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.40-7.27 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.12 (1H,m); 4.20 -3.70 (2H, br); 2.98 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.10-2.05 (3H, m); 1.90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.24 (1H, m); 0.91 (3H, t)
【０１６５】
例２６の合成
【０１６６】
【化９９】
2013545789.tif 000101
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２５−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例２６を得る。
収量：４７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７５
保持時間ＨＰＬＣ：８．０２分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.83 (1H, br); 9.34 (1H, br); 8.69 (1H, d); 7.76(1H, d); 7.45-7.25 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.12 (1H,m); 4.43 -3.67 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.11-2.04 (2H, m); 1.90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.24 (1H, m); 0.91 (3H, t)
【０１６７】
例２７の合成
【０１６８】
【化１００】
2013545789.tif 000102
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２５−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）プロピルアミン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol.49, p.7603-7606）と反応させることによって、例２７を得た。
収量：３０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７９
保持時間ＨＰＬＣ：８．２３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.33 (1H, br); 8.68 (1H, d); 7.77 (1H, d); 6.87 (1H, t); 6.79 (1H, dd); 6.24 (1H, d); 6.04 (1H, dt); 5,14 (1H,m); 4.70-3.80 (2H, br); 2.97 (3H, m); 2.67 (1H,m); 2.26 (3H, s); 2.10-1.80 (5H, m); 1.67 (1H, m); 1.27 (1H, m); 0,92 (3H, t).
【０１６９】
例２８の合成
【０１７０】
【化１０１】
2013545789.tif 000103
５−トリフルオロメチル−２−フルアルデヒド（９９８ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（６２７ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（３．０２ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、０℃で２時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌する。この混合物をフィルターに通し、溶媒を減圧下で取り除く。残渣をＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解し、クロロトリメチルシラン（８４５μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３２μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を一晩撹拌し、フィルターに通し、溶媒を取り除く。残渣を１：１ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、フィルターに通し、溶媒を取り除くことによって、化合物２８−１を得る。
収量：１．８８ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２
保持時間ＨＰＬＣ：１．６３分（ＵＰＬＣ法２）
【０１７１】
【化１０２】
2013545789.tif 000104
ヨードエタン（５６８μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（１１ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８．２７ｍｍｏｌ、１４．０６ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴加する。１０分後、この混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで−７０℃に冷却する。乾燥ジエチルエーテル（８ｍＬ）中化合物２８−１（１．８８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を−７０℃で９０分間撹拌し、次いで塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）を加える。この混合物を室温に温め、相を分離し、水相をジエチルエーテルで洗浄する。水相を３２％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物２８−２を得る。
収量：５１６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８０
保持時間ＨＰＬＣ：０．８５分（ＵＰＬＣ法１）
【０１７２】
【化１０３】
2013545789.tif 000105
化合物２８−２（５１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（水中４０％、２．４６ｍＬ）、過ヨウ素酸（１．３８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、わずかな減圧下で濃縮することによって、ジエチルエーテルとの混合物として、粗化合物２８−３を得る。
収量：５３０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ−ＮＨ３］+＝１７７
保持時間ＨＰＬＣ：０．７３分（ＵＰＬＣ法１）
【０１７３】
【化１０４】
2013545789.tif 000106
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物２５−１（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物２８−３（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例２８を得る。
収量：２３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５３３
保持時間ＨＰＬＣ：７．０５分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.30(1H,br); 8.72 (1H,br); 7.77 (1H,d); 7.21 (1H,d); 6.84 (2H,m); 6.65 (1H,d); 5.28 (1H,m); 3.60-4.46 (4H,br); 2.97 (3H,m); 1.89-2.04(5H,m); 1.68 (3H,m); 0.94 (3H,t); 1Hは認められず。
【０１７４】
例２９の合成
【０１７５】
【化１０５】
2013545789.tif 000107
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１−２（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１５．３４μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加熱還流する。１時間後、１−フェニル−プロピルアミン（３９．８５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに３０分間還流させる。揮発物を真空下で取り除き、粗原料を、半分取逆相ＨＰＬＣを介して精製することによって、例２９を得る。
収量：７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５０３
保持時間ＨＰＬＣ：７．２３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.53 (1H,br); 8.68 (1H,br); 7.74 (1H,br); 7.57 (1H,s); 7.38 (4H,m); 7.28 (1H,m); 6.83 (2H,br); 5.08 (1H, br m); 3.90 (2H,br); 3.18 (2H,m); 3.08 (2H,m); 1.94 (4H,m); 1.65 (2H,m); 1.39 (2H,m); 0.92 (3H,t).
【０１７６】
例３０の合成
【０１７７】
【化１０６】
2013545789.tif 000108
化合物２０−１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物１２−２（４５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を処理することによって、化合物３０−１を得る。
収量：２００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４００
保持時間ＨＰＬＣ：０．７３分（ＵＰＬＣ法１）
【０１７８】
【化１０７】
2013545789.tif 000109
化合物２０−２の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３０−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例３０を得る。
収量：２２ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８９
保持時間ＨＰＬＣ：６．６８分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian Inova 500MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.85 (1H, s); 9.29 (1H, s); 8.67 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.43-7.33 (4H, m); 7.31 (1H, m); 6.91 (1H, t); 6.86 (1H, dd); 5,12 (1H,m); 4.80-4.20 (1H, br); 3.85 (1H, m); 3.57 (1H, m); 2.79 (2H, m); 2.67 (1H,m); 2,26 (2H, m); 2.07 (1H, m); 1.92(2H, m); 1.55 (1H, m); 0,90 (3H, t).
【０１７９】
例３１の合成
【０１８０】
【化１０８】
2013545789.tif 000110
３−アミノ−２−メトキシ−安息香酸（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、３，４−ジエトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（５３１μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流する。揮発物を減圧下で取り除き、水及び酢酸エチル中１Ｍ  ＮａＯＨを用いて残渣を取り込む。水層を分離し、酢酸エチルで２回洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物３１−１を得る。
収量：８６０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２
保持時間ＨＰＬＣ：０．５６分（ＵＰＬＣ法２）。
【０１８１】
【化１０９】
2013545789.tif 000111
化合物３１−１（８６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４９３．８６μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（４６７μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水中の０．２Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、ジクロロメタン：メタノール：酢酸９０：９：１）、得た物質をジクロロメタンから結晶化させることによって、化合物３１−２を得る。
収量：８００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８１
保持時間ＨＰＬＣ：５．４５分（ＨＰＬＣ法５）
【０１８２】
【化１１０】
2013545789.tif 000112
化合物３１−２（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジ−４−オン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水中０．２Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：ジクロロメタン／メタノール、１００：０から９０：１０）ことによって、化合物３１−３を得る。
収量：２４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３
保持時間ＨＰＬＣ：０．９３分（ＵＰＬＣ法２）。
【０１８３】
【化１１１】
2013545789.tif 000113
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中化合物３１−３（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１１１．４３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を室温で撹拌する。１時間後、水（２ｍＬ）中０．２Ｍ  ＨＣｌ及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、例３１を得る。
収量：２０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８９
保持時間ＨＰＬＣ：７．０７分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.89 (1H, s); 9.28 (1H, s); 8.66 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.42-7.33 (4H, m); 7.31 (1H, m); 6.91 (1H, t); 6.87 (1H, dd); 5,10 (1H, m); 4.80-4.20 (2H, br); 3.73 (2H, m); 3.51 (1H, m); 3.41 (1H, m); 3.04 (1H, m); 2.01-1.85 (4H, m); 1.73 (1H, m); 1.55 (1H, m); 0,91 (3H, t).
【０１８４】
例３２の合成
【０１８５】
【化１１２】
2013545789.tif 000114
チオモルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）の混合物中に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却する。トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、４４．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴加し、この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。この溶媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物３２−１を得る。
収量：１０．５ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+＝２０６
保持時間ＨＰＬＣ：１．７６分（ＵＰＬＣ法１）
【０１８６】
【化１１３】
2013545789.tif 000115
化合物３２−１（１０．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却する。３−クロロペルオキシ安息香酸（１３．９ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を冷却しながら少しずつ加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を濾過し、得た溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をイソプロパノールから再結晶させることによって、化合物３２−２を得る。
収量：１１．８ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+＝２３８
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４分（ＵＰＬＣ法１）
【０１８７】
【化１１４】
2013545789.tif 000116
化合物３２−２（９．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中臭化アリル（８．７６ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。この混合物を４５℃で一晩撹拌する。この混合物を１Ｌの水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をヘキサンと共にすりつぶすことによって、化合物３２−３を得る。
収量：１０．１３ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５分（ＵＰＬＣ法２）
【０１８８】
【化１１５】
2013545789.tif 000117
化合物３２−３（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１８０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合物中に溶解し、２，６−ルチジン（４．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％、２．６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでアセトン（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、溶媒を取り除く。残渣をＤＣＭと水との間に分配し、ＤＣＭで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣を５５ｍＬのイソプロパノールで再結晶させることによって、化合物３２−４を得る。
収量：３．９３ｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６
保持時間ＨＰＬＣ：１．３５分（ＵＰＬＣ法２）
【０１８９】
【化１１６】
2013545789.tif 000118
化合物３２−４（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）酢酸（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、酢酸アンモニウム（５．７５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌する。次いでこの混合物を７時間加熱還流し、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈する。この混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで数回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２から０：１）ことによって、化合物３２−５を得る。
収量：１２６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０５
保持時間ＨＰＬＣ：６．１６分（ＨＰＬＣ法３）
【０１９０】
【化１１７】
2013545789.tif 000119
化合物３２−５（１２６ｍｇ、０−４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で取り除く。残渣をジエチルエーテル及び高温のイソプロパノールと共にすりつぶすことによって、化合物３２−６を得る。
収量：９６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２０５
保持時間ＨＰＬＣ：０．２８分（ＵＰＬＣ法１）
【０１９１】
【化１１８】
2013545789.tif 000120
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を化合物３２−６（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物３２−７を得る。
収量：５９ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７
保持時間ＨＰＬＣ：０．９３分（ＵＰＬＣ法２）。
【０１９２】
【化１１９】
2013545789.tif 000121
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３２−７（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３２を得る。
収量：３７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３
保持時間ＨＰＬＣ：７．２７分（ＨＰＬＣ法３）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.57 (1H, br); 9.28 (1H, br); 8.67 (1H, d); 8.60 (1H, br); 7.81 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.89 (2H, s, br); 5.10 (1H,m); 4.94 (1H, br); 3.88 (2H, br); 3.58 (4H, m); 2.67 (1H,m); 2.12 (1H, br); 1.91 (2H, m); 0,91 (3H, t).
【０１９３】
例３３の合成
【０１９４】
【化１２０】
2013545789.tif 000122
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物３３−１を得る。
収量：５３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３
保持時間ＨＰＬＣ：０．９９分（ＵＰＬＣ法２）。
【０１９５】
【化１２１】
2013545789.tif 000123
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３３−１（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３３を得る。
収量：２４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９
保持時間ＨＰＬＣ：８．０７分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.31 (2H, br); 8.71 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.30-7.40 (5H, m): 6.84 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.93 (1H, br); 3.00 (1H, m br); 2.69 (3H, m); 2.05 (1H, m); 1.92 (3H, m); 1.81 (1H, m); 1.68 (1H, m); 1.56 (1H, m), 1.46 (2H, m); 1.16 (2H, m); 0.91 (3H, t).
【０１９６】
例３４の合成
【０１９７】
【化１２２】
2013545789.tif 000124
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物３４−１を得る。
収量：４１ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
保持時間ＨＰＬＣ：０．９１分（ＵＰＬＣ法２）。
【０１９８】
【化１２３】
2013545789.tif 000125
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３４−１（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３４を得る。
収量：３３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３
保持時間ＨＰＬＣ：８．０７分（ＵＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.44 (2H, br); 8.66 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.57 (1H, s); 7.30-7.40 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.09 (1H, m); 3.91 (2H, br); 3.12-3.17 (4H, m); 1.90-1.98 (4H, m); 1.65 (2H, m); 1.39 (2H, m); 0.91 (3H, t).
【０１９９】
例３５の合成
【０２００】
【化１２４】
2013545789.tif 000126
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を化合物１７−６（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物３５−１を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
保持時間ＨＰＬＣ：０．９１分（ＵＰＬＣ法１）。
【０２０１】
【化１２５】
2013545789.tif 000127
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３５−１（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３５を得る。
収量：７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
保持時間ＨＰＬＣ：７．２２分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.83 (1H, br); 9.29 (1H, br); 8.73 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.45-7.38 (4H, m) 7.36 (1H, m); 6.92 (2H, m); 5.17 (1H,m); 3.79 (1H, d); 3.59 (1H, m); 3.56 (1H, m); 3.13 (2H, m); 2.78-2.67 (2H, m); 2.27-2.15 (3H, m); 1.81 (2H, m); 1.34 (3H, m); 0.97 (3H, t)
【０２０２】
例３６の合成
【０２０３】
【化１２６】
2013545789.tif 000128
化合物４−１（４８０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、３，４−ジエトキシ３−シクロブテン−１，２−ジオン（５５７μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、この混合物を１時間還流させる。溶媒を取り除き、残渣を、１ＭのＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間に分配する。水相を酢酸エチルで３回洗浄し、濃縮ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除くことによって化合物３６−１を得る。
収量：５７０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０
保持時間ＨＰＬＣ：０．６５分（ＵＰＬＣ法２）
【０２０４】
【化１２７】
2013545789.tif 000129
化合物３６−１（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（１８７μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７７μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流する。溶媒を取り除き、残渣を１ＭのＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間に分配する。水相を酢酸エチルで３回洗浄し、濃縮ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除くことによって、化合物３６−２を得る。
収量：３７０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７
保持時間ＨＰＬＣ：０．８１分（ＵＰＬＣ法２）
【０２０５】
【化１２８】
2013545789.tif 000130
化合物３６−２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンヘミ−シュウ酸塩（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Angewandte Chemie, International Edition, 2008 , vol. 47, p. 4512 - 4515.）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁し、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製することによって、例３６を得る。
収量：４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８
保持時間ＨＰＬＣ：１０．６６分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. CD3COCD3; 27℃) 13.4 (1H, br); 8.39 (1H, br); 8.15 (1H, d); 7.99 (1H, d); 7.46 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.31 (1H, m); 7.21 (1H, m); 6.85 (1H, t), 5.20 (1H, m); 4.97 (2H, br); 4.79 (4H, s); 4.45 (2H, br); 2.03 (2H, m); 0.97(3H, t).
【０２０６】
例３７の合成
【０２０７】
【化１２９】
2013545789.tif 000131
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を８−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、J. Am. Chem. Soc., 2009, vol. 131, p. 8066 - 8076）と反応させることによって、化合物３７−１を得る。
収量：９０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
保持時間ＨＰＬＣ：３．１１分（ＨＰＬＣ法４）。
【０２０８】
【化１３０】
2013545789.tif 000132
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３７−１（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３７を得る。
収量：３１ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
保持時間ＨＰＬＣ：３．１１分（ＨＰＬＣ法５）。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.75 (1H, br); 9.25 (1H, br); 8.67 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.87 (1H, t); 6.81 (1H, dd); 5,10 (1H, m); 3.41 (4H, s, br); 1.91(2H, m); 1.58 (4H, m); 1.43 (8H, m); 0.91 (3H, t).
【０２０９】
例３８の合成
【０２１０】
【化１３１】
2013545789.tif 000133
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物１９−３（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物３８−１を得る。
収量：５２ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９
保持時間ＨＰＬＣ：０．９３分（ＵＰＬＣ法１）。
【０２１１】
【化１３２】
2013545789.tif 000134
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３８−１（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を処理することによって、例３８を得る。
収量：１０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
保持時間ＨＰＬＣ：３．１１分（ＨＰＬＣ法５）。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.30 (1H, br); 8.67 (1H, d); 8.75 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.87 (2H, m); 5.12 (1H,m); 4.38 (1H, m); 4.05 (1H, s); 4.04 (1H, m); 3.57 (3H, m); 2.94 (1H, m); 2.66 (1H, m); 1.92 (2H, m); 0.97 (3H, t). 3Hは認められず
【０２１２】
例３９の合成
【０２１３】
【化１３３】
2013545789.tif 000135
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を（３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−４−カルボン酸メチルエステル（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Tetrahedron Letters, 2004, vol. 45, 6097-6100.）と反応させることによって、例３９を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８
保持時間ＨＰＬＣ：１１．７９分（ＨＰＬＣ法６）。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 10.40 (1H, br); 9.39 (1H, br); 8.70 (1H, br); 7.48 (1H, m); 7.40-7.25 (5H, m); 7.03-6.68 (2H, m, br ); 5.10 (1H; m); 4.61 (1H, m); 4.55 (1H, m); 3.93-3.42 (4H, m); 3.74 (2H, s); 3.07 (2H, br); 2.18 (1H, m); 1.92 (1H, m); 1.82 (2H, m); 1.25 (3H, s, br); 1.15 (3H, s); 0,91 (3H, t)
【０２１４】
例４０の合成
【０２１５】
【化１３４】
2013545789.tif 000136
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−４−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、Tetrahedron Letters, 2004 , vol. 45, 6097-6100.）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、メタノール（４ｍＬ）を加える。塩化水素のメタノール中１．２５モル溶液でこの混合物を酸性になるまで酸性化し、次いでトリエチルアミンで塩基性化し、溶媒を取り除く。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過する。溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ及び１０％水性ＮＨ4Ｃｌで希釈する。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物４０−１を得る。
収量：６０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
保持時間ＨＰＬＣ：１．６０分（ＨＰＬＣ法４）。
【０２１６】
【化１３５】
2013545789.tif 000137
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物４０−１（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例４０を得る。
収量：７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０
保持時間ＨＰＬＣ：１０．５６分（ＨＰＬＣ法６）。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.76 (1H, br); 7.78 (1H, br); 7.30-7.42 (5H, m); 6.99 (1H, br); 6.81 (2H, br); 5.35 (1H, br); 5.06 (1H, m); 4.51 (1H, d br); 4.29 (1H, br); 3.5-4.89 (2H, m); 2.90 (1H, m br); 2.09 (1H, m); 1.90 (2H, m); 1.54-1.7 (2H, m); 1.26 (1H, m); 1.18 (3H, s); 1.06 (3H, s); 0.94 (3H, t). 2Hは認められず
【０２１７】
例４１の合成
【０２１８】
【化１３６】
2013545789.tif 000138
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をオクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例４１を得る。
収量：９ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９
保持時間ＨＰＬＣ：７．１８分（ＨＰＬＣ法５）。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 7.97 (1H, br); 7.41 (4H, m); 7.29 (1H, m), 7.17 (1H, br); 6.92 (1H, m); 5.19 (1H, m); 4.60 (1H, m br), 3.68 (2H, m); 3.15 (2H, m); 3.05 (1H, m); 2.29 (3H, m); 2.11 (1H, m); 1.29 (2H, m); 0.98 (3H, t). 3Hは認められず
【０２１９】
例４２の合成
【０２２０】
【化１３７】
2013545789.tif 000139
化合物３６−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−Ｂ］［１，４］オキサジン−６−石炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物４２−１を得る。
収量：１４５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７
保持時間ＨＰＬＣ：２．６８分（ＨＰＬＣ法４）。
【０２２１】
【化１３８】
2013545789.tif 000140
化合物４２−１（１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、塩酸（０．６３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、石油エーテルを用いて残渣を取り込み、濾過する。得た物質をエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、この固体をエチルエーテル：アセトン４：１で洗浄することによって、例４２を得る。
収量：９３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
保持時間ＨＰＬＣ：７．４２分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.00(1H, s); 9.50 (1H, s); 9.29 (2H, br); 8.85 (1H, d); 7.82 (1H, m); 7.43-7.28 (5H, m); 6.92 (2H, m); 5.10 (1H; m); 3.67-3.93 (4H, m); 3.50 (4H, m); 3.16 (2H, m); 2.97 (1H, m); 1.91 (1H, m); 0.91 (3H, t)
【０２２２】
例４３の合成
【０２２３】
【化１３９】
2013545789.tif 000141
化合物４２−２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．４９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（４７．８１μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌する。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３．９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を水（８ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。半分取逆相ＨＰＬＣを介して、粗原料を精製することによって、例４３を得る。
収量：１４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
保持時間ＨＰＬＣ：７．９８分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.07 (1H, br); 9.37 (1H, br); 8.76 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.43-7.28 (5H, m); 6.89 (2H, m); 5.10 (1H; m); 3.93 (2H, m); 3.66 (2H, m); 3.45 (3H, m); 3.14(3H, m); 2.86 (3H, s); 1.92 (2H, m); 0,91 (3H, t).
【０２２４】
例４４の合成
【０２２５】
【化１４０】
2013545789.tif 000142
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例４４を得る。
収量：７ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９
保持時間ＨＰＬＣ：９．１４分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.69 (1H, d); 8.33 (1H, s); 7.76 (1H, d); 7.35 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.97 (2H, s); 3.65 (2H, s), 3.56 (1H, m), 3.01 (2H, m); 1.90 (2H, m); 1.66 (5H, m); 0.89 (3H, t). 1Hは認められず。
【０２２６】
例４５の合成
【０２２７】
【化１４１】
2013545789.tif 000143
Ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−Ｂ］［１，４］オキサジン−６−石炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（水中３６％、１９８μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌する。水（８ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物４５−１を得る。
収量：１３５ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２
保持時間ＧＣ−ＭＳ：１０．２８分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０２２８】
【化１４２】
2013545789.tif 000144
化合物４５−１（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１．４ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物４５−２を得る。
収量：８３ｍｇ
【０２２９】
【化１４３】
2013545789.tif 000145
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３６−２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物４５−２（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例４５を得る。
収量：３１ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
保持時間ＨＰＬＣ：８．０５分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.65 (1H, d br); 9.30 (1H, s); 8.65 (1H, t br); 7.83 (1H, d); 7.39 (4H, m); 7.31 (1H, m); 7.04 (1H, m); 6.92 (1H, m); 5.11 (1H, m); 3.74-4.12 (5H, m); 3.47 (4H, m); 2.91 (4H, m br); 1.92 (2H, m); 0.91(3H, t).
【０２３０】
例４６の合成
【０２３１】
【化１４４】
2013545789.tif 000146
化合物１８−３（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で１４時間加熱し、次いで０℃に冷却し、塩酸（６Ｍ、１０ｍＬ）を加える。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣をＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、メタノール中１Ｍ  ＮＨ3で溶出する。溶媒を取り除くことによって、化合物４６−１を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２
保持時間ＨＰＬＣ：６．７４分（ＧＣ／ＭＳ法７）
【０２３２】
【化１４５】
2013545789.tif 000147
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物４６−１（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物４６−２を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
保持時間ＨＰＬＣ：０．９２分（ＵＰＬＣ法２）
【０２３３】
【化１４６】
2013545789.tif 000148
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物４６−２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理することによって、例４６を得る。
収量：２０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
保持時間ＨＰＬＣ：６．８６分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.81 (1H, s); 9.25 (1H, s); 8.65 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.29-7.39 (4H, m); 6.85 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.66 (4H, m); 3.02 (3H, m br); 2.72 (1H, m br); 2.15 (3H, m br); 1.91 (2H, m); 0.91 (3H, t). 2Hは認められず。
【０２３４】
例４７の合成
【０２３５】
【化１４７】
2013545789.tif 000149
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をヘキサヒドロ−１−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−１，１−ジオキシド塩酸塩（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／２８６５４）と反応させることによって、化合物４７−１を得る。
収量：１００ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９
保持時間ＨＰＬＣ：０．９４分（ＵＰＬＣ法２）
【０２３６】
【化１４８】
2013545789.tif 000150
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物４７−１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理することによって、例４７を得る。
収量：３ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５
保持時間ＨＰＬＣ：９．９９分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.56 (2H,br); 8.65 (1H,br); 7.78 (1H,d); 7.30 (5H,m); 6.82 (2H,d); 5.08 (1H,m); 4.23 (4H,br); 2.95 (6H,m br); 2.70 (3H,m); 1.90 (2H,m); 0.88 (3H,t).
【０２３７】
例４８の合成
【０２３８】
【化１４９】
2013545789.tif 000151
例２０の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３０−１（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を化合物２８−３（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、例４８を得る。
収量：３６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７
保持時間ＨＰＬＣ：１０．０１分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.57 (2H, br); 8.73 (1H, br); 7.81 (1H, d); 7.21 (1H, d); 6.85 (2H, br); 6.64 (1H, d); 5.28 (1H, m); 4.14-4.90 (2H, br); 3.83 (1H, m), 3.57 (2H, m); 2.80 (2H, m); 2.24 (2H, m); 1.97 (3H, m); 1.55 (1H, m); 0.95 (3H, t).
【０２３９】
例４９の合成
【０２４０】
【化１５０】
2013545789.tif 000152
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物３１−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／２８６５４）と反応させることによって、化合物４９−１を得る。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
保持時間ＨＰＬＣ：０．８５分（ＵＰＬＣ法２）
【０２４１】
【化１５１】
2013545789.tif 000153
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物４９−１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理することによって、例４９を得る。
収量：１１ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４
保持時間ＨＰＬＣ：８．５６分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.78 (1H, br); 9.24 (1H, br); 8.69 (1H, br); 7.79 (2H, d); 7.31-7.39 (5H, m); 6.83 (2H, m br); 5.1 (1H, m); 4.37-3.64 (2H, br); 3.07 (2H, m); 2.86 (4H, m); 2.32 (2H, m); 2.18 (1H, m); 1.85 (2H, m); 0.87 (3H, t).
【０２４２】
例５０の合成
【０２４３】
【化１５２】
2013545789.tif 000154
化合物３１−１（３９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）プロピルアミン（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、Journal of Medicinal Chemistry, 2006 , vol. 49, p. 7603 - 7606）及びトリエチルアミン（２２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、３０分間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＤＣＭ中に再び溶解し、１：１ＤＣＭ：メタノールで溶出するＳＣＸカートリッジに通す。溶媒を取り除き、残渣を１ＭのＮａＯＨ水溶液中に懸濁させ、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で約ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物５０−１を得る。
収量：２１０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５
保持時間ＨＰＬＣ：０．７６分（ＵＰＬＣ法２）
【０２４４】
【化１５３】
2013545789.tif 000155
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５０−１（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５０−２を得る。
収量：６０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１
保持時間ＨＰＬＣ：１．３６分（ＨＰＬＣ法４）
【０２４５】
【化１５４】
2013545789.tif 000156
化合物５０−２（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２，４，６−コリジン中に溶解し、リチウムヨウ化物（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を封管内、１２０℃で１２時間加熱する。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で取り除く。残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することによって、例５０を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９
保持時間ＨＰＬＣ：９．４０分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.50 (3H, br); 8.65 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.58 (1H, s); 6.84 (1H, m); 6.24 (1H, m); 6.03 (1H, d); 5.14 (1H, d); 3.9 (2H, br); 3.09-3.19 (3H, m); 2.26 (3H, s); 1.99 (4H, m); 1.86 (1H, m); 1.67 (2H, m); 1.39 (2H, m); 0.92 (3H, t).
【０２４６】
例５１の合成
【０２４７】
【化１５５】
2013545789.tif 000157
３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロアニリン（１．２８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及び塩酸（３７％、０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、４時間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を１：１ＤＣＭ／ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過する。溶質を１０％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、酢酸エチル／シクロヘキサン３：７）ことによって、化合物５１−１を得る。
収量：５５０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０
保持時間ＨＰＬＣ：１．０２分（ＵＰＬＣ法１）
【０２４８】
【化１５６】
2013545789.tif 000158
化合物５１−１（５５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メトキシ安息香酸（３４１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中で懸濁し、１０時間還流させる。溶液を１５ｍＬに濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、６Ｍ塩酸で約ｐＨ２に酸性化する。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、化合物５１−２を得る。
収量：６５０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間ＨＰＬＣ：１．６３分（ＨＰＬＣ法４）
【０２４９】
【化１５７】
2013545789.tif 000159
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５１−３を得る。
収量：４０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
保持時間ＨＰＬＣ：０．７６分（ＨＰＬＣ法４）
【０２５０】
【化１５８】
2013545789.tif 000160
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−３（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理することによって、例５１を得る。
収量：６ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
保持時間ＨＰＬＣ：８．０３分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.05 (2H, s + s); 10.02 (1H, s); 9.50 (1H, s); 7.63 (1H, d); 7.45-7.35 (2H, m); 7.19 (1H, m) 7. 00 (2H, m); 4.55 (2H, br); 3.45 (2H, m); 3.15-2.90 (5H, m); 1.95-1.30 (6H, m)
【０２５１】
例５２の合成
【０２５２】
【化１５９】
2013545789.tif 000161
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５２−１を得る。
収量：３５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５分（ＨＰＬＣ法４）
【０２５３】
【化１６０】
2013545789.tif 000162
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５２−１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を処理することによって、例５２を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
保持時間ＨＰＬＣ：６．９８分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.10 (1H, br); 10.03 (1H, s); 9.87 (1H, s); 7.58 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.17 (1H, t); 6.92 (2H, d); 3.86 (2H, m br); 3.15 (4H, m); 1.99 (2H, m); 1.68 (2H, m); 1.41 (2H, m).
【０２５４】
例５３の合成
【０２５５】
【化１６１】
2013545789.tif 000163
化合物５１−２（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、３．０７ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。メタノール（１．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加え、溶媒を取り除き、残渣を水：アセトニトリル８：２（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル：アセトン（１：１）と共にすりつぶし、真空下で乾燥させることによって、化合物５３−１を得る。
収量：１７０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７
保持時間ＨＰＬＣ：１．８８分（ＨＰＬＣ法４）
【０２５６】
【化１６２】
2013545789.tif 000164
例３６の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５３−１を処理することによって、例５３を得る。
収量：１４ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間ＨＰＬＣ：１０．６４分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.1 (3H, br); 7.82 (1H, d); 7.39 (2H, m); 7.22 (1H, m); 7.17 (1H, m); 6.92 (1H, t); 4.78 (2H, br); 4.71 (4H, s); 4.33(2H, br).
【０２５７】
例５４の合成
【０２５８】
【化１６３】
2013545789.tif 000165
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−２（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を化合物１７−６（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５４−１を得る。
収量：２０ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
保持時間ＨＰＬＣ：３．０４分（ＨＰＬＣ法４）
【０２５９】
【化１６４】
2013545789.tif 000166
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５４−１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を処理することによって、例５４を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１
保持時間ＨＰＬＣ：７．０２分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.22 (1H, s); 7.63 (1H, m); 7.43 (1H, m); 7.32 (1H, m); 7.10 (1H, t); 6.89 (2H; m); 3.72 (2H, m); 3.65 (2H, m); 3.50 (2H, m); 3.07 (2H, m); 2.67 (2H, m); 2.20-2.10 (3H, m). 2Hは認められず。
【０２６０】
例５５の合成
【０２６１】
【化１６５】
2013545789.tif 000167
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−２（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をオクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５５−１を得る。
収量：４５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
保持時間ＨＰＬＣ：１．００分（ＨＰＬＣ法４）
【０２６２】
【化１６６】
2013545789.tif 000168
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５５−１（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を処理することによって、例５５を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
保持時間ＨＰＬＣ：６．８５分（ＨＰＬＣ法５）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.97 (1H, br); 10.11 (2H, br); 7.70 (2H, br m); 7.41 (2H, m); 7.19 (2H, m); 6.91 (1H, m); 4.44 (1H, br m); 3.48 (1H, br m); 3.10 (2H, m br); 2.87 (1H, m); 2.12 (3H, m); 1.85 (1H, br m); 1.57 (1H, br m).
【０２６３】
例５６の合成
【０２６４】
【化１６７】
2013545789.tif 000169
化合物３１−３の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５１−２（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジ−４−オン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５６−１を得る。
収量：３５ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
保持時間ＨＰＬＣ：１．４５分（ＨＰＬＣ法４）
【０２６５】
【化１６８】
2013545789.tif 000170
例３１の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物５６−１（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を処理することによって、例５６を得る。
収量：８ｍｇ
ＥＳ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
保持時間ＨＰＬＣ：９．４５分（ＨＰＬＣ法６）
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.09 (1H, s); 10.04 (1H, s); 9.98 (1H, s); 7.63 (1H, dd); 7.44-7.38 (2H, m); 7.17 (1H, t); 6.98 (2H, m); 4.54 (1H, br); 3.95-3.60 (3H, br); 3.44 (1H, m); 3.09 (1H, m); 2.99 (1H, br); 2.05-1.65 (3H, br); 1.41 (1H, m).
【実施例】
【０２６６】
本発明の他の特徴及び利点は、例を用いて、本発明の原理を例示している、以下のさらに詳細な例から明らかとなろう。
【０２６７】
走化性アッセイ１、トランスフェクトされた細胞株：このアッセイは、ヒトＣＸＣＲ２を発現するＢＡＦ／３細胞のＣＸＣＬ１誘発性走化性の阻害を測定する。各アッセイ点について、１００μＬの３×１０6／ｍＬ細胞懸濁液をＤＭＳＯ中で希釈した１μＬの試験化合物でインキュベートする。走化性プレート（５μｍ細孔サイズ、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）の底部ウェルを３０５μＬの走化性緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０培地（フェノールレッドを含まない）、２％ウシ胎児血清を含有）及び３ｎＭのＣＸＣＬ１で充填する。５μｍ細孔膜を走化性プレートに適用し、８０μＬの細胞懸濁液を注意深く膜の上へピペットで取る。走化性プレートにふたをし、このプレートをインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で４時間インキュベートする。移動した細胞の定量化のため、細胞懸濁液及びふたを取り除き、底部チャンバーから１００μＬをＯｐｔｉプレート９６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移す。１００μＬの基質溶液（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ｋｉｔ、Ｐｒｏｍｅｇａにより提供）を加える。この方法は、代謝的活性のある細胞内に存在するＡＴＰの測定を使用する。室温での１０分間のインキュベーション後、オキシルシフェリンのＡＴＰ依存性生成の定量化のため、Ｌｕｍｉｎｏｓｃａｎでプレートを測定する。非線形回帰により、及びフィッティングアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍにより提供）としてシグモイドの用量反応曲線を使用して、試験した化合物のＩＣ５０を計算する。緩衝のみに向かって移動する、緩衝処理された細胞の遊走の定量化によりボトム値を求める。ＣＸＣＬ１に向かって移動する、緩衝処理された細胞の遊走の定量化によりトップ値を求める。
【０２６８】
走化性アッセイ２、健常なドナーからの初代ヒトＰＭＮ（多形有核細胞）：本アッセイは、健常なドナーから単離した初代ヒトＰＭＮ細胞のＣＸＣＬ１誘発性走化性の阻害を測定する。ヒトＰＭＮ細胞の主要な種類である好中球は、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の両方を発現する。ＣＸＣＬ１はＣＸＣＲ２に特異的に結び付き、ＣＸＣＲ１には結び付かない、したがって、ＣＸＣＬ１での刺激の際に、測定はＣＸＣＲ２に集中する。ＰＭＮ細胞の単離のため、ヒト全血をＤＰＢＳ及びＡＣＤ緩衝液（３８ｍＭ  クエン酸、７５ｍＭ  クエン酸三ナトリウム、１２１ｍＭ  グルコース）と混合することによって凝固を阻止する。血液、ＤＰＢＳ及びＡＣＤ緩衝液を４：１：１の比率で混合する。単核細胞からＰＭＮ細胞を分離するために、抗凝固血液は、１８〜２０ｍＬのＦｉｃｏｌｌ（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕ  ＴＭ  Ｐｌｕｓ）上で層状にして、３００×ｇで３０分間ブレーキなしで遠心分離する。単核細胞を含有する上清を廃棄する。ペレットは、ＰＭＮ細胞及び赤血球を含有する。赤血球を溶解させるため、ペレットを、３０ｍＬの水酸化アンモニウム緩衝液（１５５ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ、１０ｍＭ  ＫＨＣＯ3、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ５．０）を用いて懸濁させ、氷上で８分間インキュベートする。遠心分離後（３００×ｇで５分間）、上清を廃棄し、ペレットを水酸化アンモニウム緩衝液で２回処理し、氷上で８分間インキュベートする。遠心分離後（３００ｘｇで５分間）、上清を廃棄し、ＰＭＮを含有するペレットを、０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に懸濁させる。細胞数を２．５×１０6／ｍｌに調整する。１００μＬの細胞懸濁液を、ＤＭＳＯ中に溶解した１μＬの化合物と共に、室温で２０分間インキュベートする。５μｍ細孔走化性プレート（Ｎｅｕｒｏ−Ｐｒｏｂｅ）の底部ウェルに、３０５μＬのＨＢＳＳ緩衝液（ネガティブコントロール）又は１０ｎＭ  ＣＸＣＬ１を含有するＨＢＳＳ緩衝液のいずれかを充填する。膜を走化性プレート内に適用し、８０μｌの細胞懸濁液を注意深く膜の上へピペットで取る。走化性プレートにふたをし、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で１時間プレートをインキュベートする。移動した細胞の定量化のため、細胞懸濁液及びふたを取り除き、底部チャンバーから１００μｌをＯｐｔｉプレート９６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移す。１００μｌの基質溶液（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ｋｉｔ、Ｐｒｏｍｅｇａから提供）を加える。室温での１０分間のインキュベーション後、プレートをＬｕｍｉｎｏｓｃａｎで測定する。試験した化合物のＩＣ５０を非直線回帰で、及びシグモイドの用量反応曲線をフィッティングアルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍから提供）として使用して計算する。緩衝液のみに向かって移動する、緩衝液処理した細胞の遊走を定量化することによりボトム値を求めた。ＣＸＣＬ１に向かって移動する、緩衝液処理した細胞の遊走の定量化によりトップ値を求めた。
【０２６９】
上述の薬物動態学的な特性は、E.H. Kerns, D. Li: Drug-like Properties: Concepts, Structure, Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization. Academic Press 2008, Burlington,MA,USA. Chapter 19: Pharmacokinetics, pp 228-241において記載されているものと同様の方法を使用して測定する。
【０２７０】
参照した例のすべてが、以下で報告されているように、上に記載されている走化性アッセイ１における活性を有することが見出された。
【０２７１】
【表１】
2013545789.tif 000171
2013545789.tif 000172
【０２７２】
組合せ
式１の化合物は、これら自体で、又は本発明による式１の他の活性物質と併用して使用することができる。所望する場合、式１の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のため、例えば、中でも、以下から選択される活性物質を使用するのが好ましい：β２−アドレナリン受容体−アゴニスト（短時間作用型及び長時間作用型β様作動薬）、抗コリン作動性（短時間作用型及び長時間作用型）、抗炎症性ステロイド（経口及び局所的コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、スタチン、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ又はＩＴＫなど、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えばｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３又はＳＡＰなど、ＮＦ−ｋａｐｐａＢシグナル伝達経路の阻害剤、例えばＩＫＫ２キナーゼ阻害剤など、ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤又はフラップ阻害剤など、ＣＯＸ−２阻害剤を含めた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ１０アンタゴニスト、ＣＣＲ１１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン−１−リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えばＡ２ａアゴニストなど、プリン受容体のモジュレーター、例えばＰ２Ｘ７阻害剤など、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）アクチベーター、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ��モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ＴＮＦａｌｐｈａアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘液調節薬、免疫療法薬、気道腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、プロトンポンプ阻害剤、局所麻酔薬、ＶＲ１アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、ＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、ＧＡＢＡモジュレーター、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、抗片頭痛薬。本発明はまた、上述のカテゴリーの化合物のうちの１種からそれぞれ選択される３つの活性物質の組合せを包含する。前記リストは、制限的な性質を有するとはみなされない。
【０２７３】
式１の化合物は、これら自体で、又は本発明による式Ｉの他の活性物質と併用して使用することができる。所望する場合、式Ｉの化合物はまた他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のため、例えば、中でも、以下から選択される活性物質を使用するのが好ましい：β２−アドレナリン受容体−アゴニスト（短時間作用型及び長時間作用型β様作動薬）、抗コリン作動性（短時間作用型及び長時間作用型）、抗炎症性ステロイド（経口及び局所的コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、スタチン、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ又はＩＴＫなど、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えばｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３又はＳＡＰなど、ＮＦ−ｋａｐｐａＢシグナル伝達経路の阻害剤、例えばＩＫＫ２キナーゼ阻害剤など、ｉＮＯＳ阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤又はフラップ阻害剤など、ＣＯＸ−２阻害剤を含めた非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ１０アンタゴニスト、ＣＣＲ１１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン−１−リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えばＡ２ａアゴニストなど、プリン受容体のモジュレーター、例えばＰ２Ｘ７阻害剤など、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）アクチベーター、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ−阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、Ｍ��３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦａｌｐｈａアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗−ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘液調節薬、免疫療法薬、気道腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、プロトンポンプ阻害剤、局所麻酔薬、ＶＲ１アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、ＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、ＧＡＢＡモジュレーター、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、抗片頭痛薬。本発明はまた、上述のカテゴリーの化合物のうちの１種からそれぞれ選択される３つの活性物質の組合せを包含する。前記リストは、制限的な性質を有するとはみなされない。
【０２７４】
述べることができる好ましいβ刺激薬の例として、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ノロミロール、及び
・  １−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−ｔ−ブチルアミノエタノール、
・  （−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、
・  ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド
・  ５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・  ４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン
・  １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
・  １−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
・  １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
・  １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
・  １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
・  １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール
・  ５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン
・  １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオルメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール
・  ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチルエステル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  ４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸
・  ８−｛２−［２−（３，４−ジフルオル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・  １−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール
・  Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド
・  ８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
・  ８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
・  ５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・  ［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素
・  ４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・  ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
・  ３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
・  ４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・  Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミド
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・  （Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  ４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド
・  （Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］尿素
・  ３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
・  （Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  ５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・  ４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  （Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・  ３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド
・  Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド
・  ７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及び７−［（１Ｒ）−２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２７５】
述べることができる好ましい抗コリン作用薬の例として、チオトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくはその臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくはその臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくはその塩化物塩、トルテロジンが挙げられる。上述の塩からの薬理学的に活性のある部分はその陽イオンであり、可能な陰イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンである。好ましい抗コリン作用薬のさらなる例は、
・  ２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ２−フルオル−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ２−フルオル−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ３，３’，４，４’−テトラフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ３，３’，４，４’−テトラフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ４，４’−ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ４，４’−ジフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ３，３’−ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ３，３’−ジフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ９−フルオル−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステル−メトブロミド
・  ９−フルオル−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・  ９−メチル−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・  ９−メチル−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・  ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ９−メチル−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ９−メチル−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ４，４’−ジフルオルベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・  ９−メチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ９−メチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・  ９−エチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・  ９−ジフルオルメチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・  ９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステル−メトブロミド
の中から選択される。
【０２７６】
述べることができる好ましいコルチコステロイドの例として、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、テプレダン（Tepredane）、及び
・  ｛２０Ｒ−１６α，１７α−［ブチリデンビス（オキシ）］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン｝、
・  ９−フルオロ−１１ベータ，１７，２１−トリヒドロキシ−１６アルファ−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−シクロヘキサンカルボキシレート１７−シクロプロパンカルボキシレート、
・  １６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン
・  フルニソリド−２１−［４’−（ニトロオキシメチル）ベンゾエート］
・  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−チオカルボン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル、
・  ６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−チオカルボン酸（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、及び
・  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。
【０２７７】
述べることができる好ましいＰＤＥ４阻害剤の例として、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスタム、テトミラスト及び
・  ５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン
・  ５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン
・  Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド）、９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン、
・  Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド、
・  ４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
・  ２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン、
・  （３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン、
・  β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド、
・  ９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
・  ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン、
・  ４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール
・  Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド
・  （−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
・  （Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン
・  ３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン
・  ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−炭素酸］
・  ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
・  ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］
・  （Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・  （Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・  ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
・  ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２７８】
述べることができる好ましいＥＧＦＲ阻害剤の例として、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ＭａｂＩＣＲ−６２及び
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
・  ３−シアノ−４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン
・  ４−｛［３−クロル−４−（３−フルオル−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン
・  ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオルフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
・  ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２７９】
述べることができる好ましいＳＹＫ阻害剤の例として、
・  ２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
・  ２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
・  ６−［［５−フルオロ−２−［３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
・  Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  ７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
・  ３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
・  ４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
・  ４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
・  １−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン、
・  Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；
・  Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；
・  Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  １−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  １−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  １−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  １−アミノ−３−［［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  １−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
・  １−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
・  ２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
・  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
・  ４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
・  １−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
・  １−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  １−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
・  １−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
・  Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
・  Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
・  Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  ３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン，（１Ｒ，２Ｓ）−ｒｅｌ−．
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
・  Ｎ−［７−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  ４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
・  Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
・  ４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
・  Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
・  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
・  ４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
・  Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
・  ［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステル
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２８０】
述べることができる好ましい抗アレルギー剤の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン及びメクロジンが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。
好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２８１】
述べることができる好ましいＭＡＰキナーゼ阻害剤の例として、
・  ベンタマピモド（Ａｓ−６０２８０１）
・  ドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）、
・  ５−カルバモイルインドール（ＳＤ−１６９）、
・  ６−［（アミノカルボニル）（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド（ＶＸ−７０２）、
・  α−［２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］−４−ピリミジニル］−２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（ＡＳ−６０１２４５）、
・  ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１０−カルボン酸（ＣＥＰ−１３４７）、
・  ４−［３−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン（ＳＣ−４０９）
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
【０２８２】
適応症
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患の治療及び／又は予防を含めた、ＣＸＣＲ２アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療に有用な一般式１の化合物を対象とする。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
【０２８３】
一般式１の化合物は、気道の粘液生成の増加、炎症、及び／又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の予防及び／又は治療に有用である。例として、急性、アレルギー性、もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎、肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促拍症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、様々な原因（有毒ガスの吸引、吸入など）により誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症、もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα１−アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
したがって、本発明は、医薬としての一般式１の化合物に関する。
さらに、本発明は、ＣＸＣＲ２アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、炎症性疾患の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
【０２８４】
さらに、本発明は、気道の粘液生成の増加、炎症、及び／又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。例として、急性、アレルギー性、もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎もしくは肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促拍症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、様々な原因（有毒ガスの吸引、吸入など）により誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症、もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα１−アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
【０２８５】
本発明のさらなる態様では、本発明は、上述の疾患及び状態の治療又は予防のための方法であって、一般式１の化合物の有効量のヒトへの投与を含む方法に関する。
一般式１の化合物の一日当たりの適用可能な用量範囲は、普通０．１ｍｇ〜５００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇである。
実際の薬学的有効量又は治療用量は当然、当業者に公知の要素、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって異なる。いずれにせよ、この組合せを、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような投与量及び方法で投与する。
【０２８６】
製剤
調製物は、錠剤の形態で、散剤として、カプセル中の散剤（例えば硬質ゼラチンカプセル剤）として、溶液剤として又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入で投与する場合、この活性物質の組合せは、散剤として、水性又は水性エタノール性の溶液剤として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えることができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、これらが上記の好ましい実施形態による式Ｉの１種又は複数の化合物を含有することを特徴とする。
【０２８７】
式Ｉの化合物が経口的に投与される場合が特に好ましく、これらが１日１回又は２回投与される場合も特に好ましい。適切な錠剤は、例えば活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸など、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチンなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなど、及び／又は放出を遅延させるための作用剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。
【０２８８】
コーティング錠剤は、錠剤コーティングのために通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖などを用いて、錠剤と同様に生成されたコア部をコーティングすることによって適宜に調製することができる。コア部はまた、いくつかの層からなることによって、遅延放出を達成するか、又は配合禁忌を阻止してもよい。同様に錠剤コーティングは、おそらく錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、いくつかの層からなることによって、遅延放出を達成してもよい。
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖など、及び香味増強剤、例えば香味剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などをさらに含有し得る。これらはまた、懸濁剤アジュバント又は増粘剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物など、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどを含有することもできる。
１種もしくは複数の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤に充填することによって、調製することができる。
適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体との混合によって作製することができる。
【０２８９】
使用することができる賦形剤として、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油画分）、植物性油脂（例えばラッカセイ又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。
【０２９０】
経口投与のため、錠剤は当然、上記の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムなどを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどと一緒に含有してもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどを、打錠プロセス用に同時に使用することもできる。水性懸濁剤の場合、活性物質を、上述された賦形剤に加えて、様々な香味エンハンサー又は着色剤と合わせることができる。
式Ｉの化合物が吸入により投与される場合もまた好ましく、これらが１日１回又は２回投与されると特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は、吸入に適切な形態で利用可能にする必要がある。吸入可能な調製物として、吸入可能な粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール剤又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤が挙げられるが、これらは、従来の生理的に許容される賦形剤との混合物の形で存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤という用語はまた、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液剤を含む。本発明に従い使用することができる調製物は明細書の次の部分においてさらに詳細に記載されている。
【０２９１】
吸入可能な粉末
式Ｉの活性物質が生理的に許容される賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用することによって、本発明による吸入可能な粉末を調製することができる：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれら賦形剤を互いに混合したもの。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、これだけに限らないが、これらの水和物の形態が好ましい。本発明の目的のため、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。粉砕及び微粉化し、最後に成分を一緒に混合することによる、本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、従来の技術から公知である。
【０２９２】
噴射剤を含有する吸入可能なエアゾール剤
本発明に従い使用することができる、噴射剤を含有する吸入可能なエアゾール剤は、噴射剤ガス中に溶解した形態、又は分散した形態で１を含有することができる。本発明による吸入エアゾール剤を調製するために使用することができる噴射剤ガスは、従来の技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上述された噴射剤ガスは、これら自体で、又はこれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるフッ化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲で使用される、噴射剤駆動吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などを含有してもよい。これらのすべての成分は当技術分野で公知である。
【０２９３】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤
本発明による式Ｉの化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能溶液剤及び吸入可能懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性の溶液剤が挙げられる。溶媒は、水単独であっても、又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、２〜７のｐＨ、好ましくは２〜５のｐＨに調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整することもできる。特に適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の１つと共に酸付加塩をすでに形成している酸を使用することもできる。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特にこれらの酸性化する性質に加えて他の特性を有する酸、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯生成剤としての、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物も使用することができる。本発明に従い、塩酸を使用してｐＨを調整するのが特に好ましい。
【０２９４】
共溶媒及び／又は他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本文脈で賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中で、活性物質又は物質と共に製剤化することによって、活性物質の製剤の定性的特性を改善することができるような、任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理学的作用は持たず、又は、所望の療法に関連して、所望の薬理学的作用をほとんど持たない、又はまったく持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えばダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯生成剤、抗酸化剤及び／又は最終医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する保存剤、香味剤、ビタミン及び／又は当技術分野で公知の他の添加剤が挙げられる。添加剤はまた、等張剤としての薬理学的に許容される塩、例えば塩化ナトリウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤として、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸（ただし、ｐＨを調整するためにすでに使用されていないことを前提とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び類似のビタミン又はヒト体内で生じるプロビタミンなどが挙げられる。保存剤を使用することによって、病原体による汚染から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、当技術分野で公知のもの、特に、従来の技術から公知の濃度での、塩化セチルピリジニウム、ベンズアルコニウムクロリド又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムなどである。
【０２９５】
上に記載されている治療形態のために、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息などの単語を含む、同封の説明書と、プテリジンと、上に記載されているものから選択される１種又は複数の組合せパートナーとを含有する、呼吸器愁訴の治療のための、すぐに使える医薬のパックが提供される。
【国際調査報告】
2013545789.tif 000192
2013545789.tif 000193