(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物に関し、これは、少なくとも式（Ｉ）（以下を参照されたい）の治療用化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルもしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物と；前記組成物の約１５〜約８０重量％の範囲の量のビタミンＥ−ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と；ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む。本発明は、そのような医薬組成物の作製方法；そのような医薬組成物と、食物の体内摂取の直後〜約３０分後に前記医薬組成物を服用できることを示している説明書と含むキット；ならびに関連する使用および処置方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒を含む医薬組成物であって、顆粒が、
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2013544845.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン；非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されているアミノ；非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル；非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル；非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル；
キノキサリニル；またはアルコキシで置換されているフェニルであり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
ただし、ｎ＝１の場合、ラジカルＲ６を有するＮ原子は、正電荷を有し；
Ｒ７は、水素またはアミノである］
の治療用化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、
（ｂ）前記組成物の約１５〜約８０重量％の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および
（ｃ）ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤と
を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の治療用化合物が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルまたはそのモノトシレート塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩が、前記組成物の全重量に対して約３０〜約６０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、前記組成物の約１５〜約４５重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の溶解促進剤が、前記組成物の約１〜約１５重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の溶解促進剤がポリエチレングリコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の溶解促進剤がＰＥＧ３３５０である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、経口剤形、好ましくはカプセルまたはサシェに製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、過飽和系である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物の作製方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物、前記組成物の約１５〜約８０％の範囲の量の少なくとも１種の非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、
（ｂ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳの融点未満の製品温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、および
（ｃ）顆粒を室温まで冷却させるステップ
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物の作製方法であって、
（ａ）非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳを第１の部分および第２の部分に分割するステップ、
（ｂ）式（Ｉ）の治療用化合物、非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳの第１の部分、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、
（ｃ）非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳの第２の部分を加熱するステップ、
（ｄ）非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧの第２の部分を混合物にゆっくりと添加し、約３８℃未満の製品温度に維持しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、および
（ｅ）顆粒を室温まで冷却させるステップ
を含む、前記方法。
【請求項１２】
増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、被験体の血漿中に約２００〜約７０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のＡＵＣを提供するのに十分な量で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物と、組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物、および
（ｂ）そのような経口医薬組成物を食物の体内摂取の３０分前から食物の体内摂取の約２時間後の間に服用できることを示す説明書
を含む、キット。
【請求項１５】
その処置を必要としている被験体に請求項１に記載の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための請求項１に記載の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、前記医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式（Ｉ）（以下を参照されたい）の治療用化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルもしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物と；該組成物の約１５〜約８０重量％の範囲の量のビタミンＥ−ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と；ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。本発明は、そのような医薬組成物の作製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
通常の細胞において、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質合成およびグルコース代謝、細胞生存および成長、増殖、細胞の回復および修復、細胞遊走、ならびに血管新生を含めた複数の細胞機能の調節因子である。多くの腫瘍において、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が構成的に活性化されているという実質的な証拠が存在する。触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）の変異または負の調節因子（すなわち、ＰＴＥＮ）の不活性化を介したＰＩ３Ｋ経路の活性化により、構成的シグナル伝達および発癌能が生じる。ＰＩ３Ｋ経路の調節解除は、膵癌および乳癌が挙げられるがこれらに限定されない様々なヒトの癌において最も頻繁に発生する出来事のうちの１つであると証明されている。
【０００３】
式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2013544845.tif 000002
（式中、本明細書に記載の通り定義されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｒ６およびＲ７）の特定のイミダゾキノリン誘導体化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、様々な増殖性障害の処置に使用することができる二重ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤である。これらの化合物およびそれらの調製は、ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている。そのようなイミダゾキノリン誘導体、例えば、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルまたは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンなど、および医薬的に許容可能なその塩は、培養されたヒト癌細胞株の大きいパネルに対して広い活性を示す効果的な二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２００８／１０３６３６およびMairaら、Mol. Cancer Ther.、7（7）：1851〜1863（2008年7月）であると証明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
式（Ｉ）の特定のイミダゾキノリン誘導体化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルもしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはそれらの互変異性体または医薬的に許容可能な塩または水和物もしくは溶媒和物を、該化合物の治療上の利益を必要としている患者に届けることができるように、医薬組成物、特に固体経口剤形（dosage form）に製剤化することが必要とされている。この必要性を解決するために課題となるのは、そのような治療用化合物の生理化学的性質である。式（Ｉ）の化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびその医薬的に許容可能な塩は、低い浸透性および強いｐＨ依存性溶解性（ｐＨが３より大きい場合、おおよそ０％の溶解性）を有する。これらの化合物は、製剤化および送達すること（すなわち、経口摂取される（ingested orally）と生物学的に利用可能となること）が困難であり、胃の酸性条件で溶解し、その後、中性ｐＨ条件下の腸で沈殿する傾向を示す。
【０００６】
本発明の目的は、それを必要としている被験体への投与時に治療用化合物の溶解および吸収を改善することができる医薬組成物を提供することである。さらに、患者が摂取することができる経口剤形の形態の医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が、予想外にも、それを必要としている被験体への治療用化合物の投与時に治療用化合物の溶解および吸収を著しく改善することが見出された。さらに、本発明の医薬組成物は、胃腸管における酸性から中性へのｐＨ遷移時に過飽和となるように、それを必要としている被験体が安全に摂取することができる経口剤形に製剤化することができることが見出された。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、以下で定義する式（Ｉ）の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の治療用化合物と、該組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料または保存剤をさらに含み得る。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、過飽和系である。
【００１０】
式（Ｉ）の治療用化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂは、約１〜約９９％、好ましくは約３０〜約６０％、より一層好ましくは約３５％〜約６０％の範囲の量で存在する。
【００１１】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、医薬組成物中に、組成物の約１５〜約８０重量％、例えば、約１５〜約４５％、約１５〜約３５％、または約３０％〜４５％の範囲の量で存在する。
【００１２】
溶解促進剤は、医薬組成物中に、組成物の約１〜約１５重量％、例えば、約１％〜約１０％、例えば、約４％〜約８％、例えば、約４％〜約７％の範囲の量で存在する。
【００１３】
本発明は、さらに、前記顆粒を溶融造粒により形成し、次いで、前記顆粒を経口剤形に製剤化することによる本発明の医薬組成物の作製方法に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を含む経口剤形に関する。
【００１５】
本発明は、さらに、増殖性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、ｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００１７】
本発明は、さらに、（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物と、組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物と、（ｂ）そのような経口医薬組成物を食物の体内摂取（consumption of food）の３０分前から食物の体内摂取の約２時間後の間に服用できることを示す説明書とを含むキットに関する。前記説明書は、そのような経口医薬組成物を食物の体内摂取の直後〜約３０分後に服用できることを示していることが好ましい。
【００１８】
本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、式（Ｉ）の治療用化合物と、組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を絶食状態の被験体に投与した場合と比較して、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用に関する。
【００１９】
本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、式（Ｉ）の治療用化合物と、組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、方法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、それを必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、方法に関する。
【００２２】
本明細書に組み込まれ本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の代表的な実施形態を例示するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、カプセル剤形の６個の異なる医薬組成物の溶解プロファイルを示すチャートを示す。各カプセルは、化合物Ａおよび非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳを２：２の比で含有していた。６個のカプセルのうちの４個は、２５ｍｇ、４５ｍｇ、１００ｍｇまたは５０ｍｇのＰＥＧ３３５０のいずれかをさらに含み、５０ｍｇのＰＥＧ３３５０を含むカプセルは、５０ｍｇのクロスポビドンをさらに含んでいた。カプセルを、１００ｒｐｍおよび３７℃で回転するＵＳＰ装置ＩＩを使用して９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）に入れる。該チャートは、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびＰＥＧ３３５０の両方を含有するカプセルが、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを単独で含有する比較可能なカプセルより早い溶解を達成することを示している。
【図２】図２は、本明細書に記載の化合物Ａ単独、製剤変形例（formulation variant）１および製剤変形例２の溶解プロファイルを比較するために実行した２ステップ溶解試験の結果を示すグラフを示す。化合物Ａ単独、製剤変形例１または変形例２のいずれかを含有するカプセルを、９００ｍＬのｐＨ２のＨＣｌに入れ、次いで、５０ｒｐｍで回転するＵＳＰ装置ＩＩで１０〜１００分撹拌（約６０分から９０分までは急速撹拌）する。おおよそ１００分の時点で、この媒体のｐＨを６．８、体積を１０００ｍｌに調整し、次いで、５０ｒｐｍで回転するＵＳＰ装置ＩＩで撹拌する。試料は、１００μｍのＶａｒｉａｎフルフローフィルターを使用して濾過し、ＵＶにより分析する。
【図３】図３は、転移性／進行性固形腫瘍を有し８００ｍｇの化合物Ａで処置した患者の研究の予備的結果を示すグラフを示す。患者は、本発明に従って製剤化したＳＤＳカプセルまたはＳＤＳサシェのいずれかで処置した。グラフは、ＳＤＳサシェの総平均薬物曝露量（total mean drug exposure）の変動性が、ＳＤＳカプセルについて見られる変動性より小さいことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式（Ｉ）の治療用化合物と、該組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料および保存剤をさらに含み得る。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために哺乳動物、例えばヒトに投与される、治療用化合物を含有する物理的混合物を意味する。「医薬組成物」という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、高温および高圧で形成される均質な（intimate）物理的混合物も包含する。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「医薬的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、妥当な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答および他の問題となる合併症を伴わずに、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「治療用化合物」という用語は、治療または薬理学的効果を有する任意の化合物、物質、薬物、医薬、または活性成分を意味し、これは、特に経口投与に適した組成物での哺乳動物、例えばヒトへの投与に適している。本発明において治療用化合物として特に有用なのは、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート（monotosylate）塩（化合物Ａ）ならびに８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）および医薬的に許容可能なその塩である。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「治療有効量」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす疾患または状態の症状を低減、排除、処置、予防または制御するのに効果的な量または濃度を指す。「制御する」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす疾患および状態の進行を遅延、中断、阻止または停止させることを含み得る全てのプロセスを指すことを意図したものである。しかし、「制御する」は、全ての疾患および状態の症状の完全な排除を示すとは限らない。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「即時放出」という用語は、治療用化合物の大部分、例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％超の、比較的短時間、例えば、経口摂取後１００分、６０分、４０分または３０分以内の急速な放出を指す。特定の治療用化合物の特定の即時放出条件は、当業者により認識されるか、または知られている。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「処置（治療）（treatment）」という用語は、予防的（prophylactic）（予防的（preventive））および治療的な処置ならびに疾患または障害の進行の遅延を含む。「進行の遅延」という用語は、本明細書において使用する場合、処置すべき増殖性疾患の前段階（pre-stage）または初期段階にある患者への医薬組成物の投与を意味し、この場合の患者は、例えば、対応する疾患の前形態（pre-form）であると診断されるか、または患者は、ある状態、例えば、医学的処置の最中もしくは事故により生じる状態にあり、対応する疾患が生じる可能性が高い状態にある。
【００３１】
本明細書において使用する場合、「食物と共に投与する（administered with food）」という用語は、例えば、カロリー含量を有する固形または液体の任意の食品を指す。食物は、胃で急速に溶解および吸収されない十分な嵩および脂肪含量を有する固形の食物であることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の投薬量（dosage）は、例えば、食物を食べる３０分前から体内摂取後約２時間の間に被験体に投与することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の投与は、食物体内摂取の直後から体内摂取後約３０分までに行うことができる。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「食物なし」または「絶食（fasted）」という用語は、例えば、体内摂取の約１時間以上前から体内摂取後約２時間を超えるまで固形の食物を体内摂取していない状態を指す。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、過飽和系である。「過飽和系」という用語は、平衡で存在するより溶液中に高い濃度の活性成分化合物を有する系を指す。
【００３４】
ＷＯ２００６／１２２８０６は、イミダゾキノリン誘導体について記載しており、これは、リピドキナーゼ、例えばＰＩ３−キナーゼなどの活性を阻害すると説明されている。本発明に適した特定のイミダゾキノリン誘導体、それらの調製およびそれらを含有する適切な医薬組成物は、ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されており、式（Ｉ）
【００３５】
【化２】
2013544845.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン；非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されているアミノ；非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル；非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル；非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル；
キノキサリニル；またはアルコキシで置換されているフェニルであり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
ただし、ｎ＝１の場合、ラジカルＲ６を有するＮ原子は、正電荷を有し；
Ｒ７は、水素またはアミノである］
の化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の定義において使用しているラジカルおよび記号は、ここで参照により本出願に組み込むＷＯ２００６／１２２８０６で開示されている意味を有する。
【００３７】
以上および以下で使用している一般的用語は、別段の指示がない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有することが好ましい。
【００３８】
接頭語「低級」は、最大で７個以下、特に最大で４個以下の炭素原子を有するラジカルを示し、対象とするラジカルは、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分岐状のいずれかである。
【００３９】
化合物、塩等に複数形を使用している場合、これは、単一の化合物、塩等も意味するものとされる。
【００４０】
好ましい実施形態において、「アルキル」は、最大で１２個までの炭素原子を有し、特に低級アルキルである。
【００４１】
「低級アルキル」は、好ましくは１個以上で最大で７個以下、好ましくは１個以上で４個以下を有するアルキルであり、直鎖状または分岐状であり；好ましくは、低級アルキルは、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。
【００４２】
「シクロアルキル」は、好ましくは３個以上で最大で６個以下の炭素原子を環内に有するシクロアルキルであり；シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４３】
ハロゲンによって置換されているアルキルは、好ましくはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルなどである。
【００４４】
ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素である。
【００４５】
新規の化合物の遊離形態と、例えば、新規の化合物の精製または同定において中間体として使用することができる塩を含めたそれらの塩の形態との間の密接な関係を考慮して、以上および以下の遊離化合物へのいかなる言及も、適切な場合および便宜上、対応する塩にも言及するものとして理解される。
【００４６】
塩は、例えば、塩基性の窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩、特に医薬的に許容可能な塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などである。適切な有機酸は、例えば、カルボン、ホスホン、スルホンまたはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸など、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸などである。形成される塩は、４−トルエンスルホン酸であることが好ましい。
【００４７】
単離または精製の目的のために、医薬として許容可能でない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途については、（医薬調製物の形態で適用可能である場合）医薬的に許容可能な塩または遊離化合物のみを採用し、したがって、これらが好ましい。
【００４８】
好ましい本発明に係る化合物は、ＷＯ２００６／１２２８０６に具体的に記載されている化合物である。非常に好ましい本発明に係る化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩（化合物Ａ）である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩の合成は、例えば、ここでその全体を本明細書に組み込むＷＯ２００６／１２２８０６に、それぞれ実施例７および実施例１５２−３として記載されている。別の非常に好ましい本発明に係る化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成は、例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６に実施例８６として記載されている。
【００４９】
治療用化合物（複数可）は、本医薬組成物中に治療有効量または濃度で存在する。そのような治療有効量または濃度は、使用される治療組成物および扱われる適応により変動する量または濃度として、当技術分野の通常の技術を有する医師、臨床医または獣医に知られている。治療用化合物の治療有効量または濃度は、さらに、患者のタイプ、種、年齢、重量、性別および医学的状態；処置すべき状態の重症度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに採用される特定の化合物を含めた様々なさらなる要因に左右される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、容易に、状態の進行の予防、対抗または阻止に必要とされる薬物の有効量を決定および処方することができる。効力を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適な精度は、標的部位に対する薬物の利用能の動力学に基づいたレジメンを必要とする。これは、治療用化合物の分布、平衡および排除の検討を伴う。
【００５０】
例えば、体重がおおよそ７０ｋｇの個人の式（Ｉ）の治療用化合物またはその医薬的に許容可能な塩の用量（dose）は、約３ｍｇ〜おおよそ５ｇ、おおよそ１０ｍｇ〜おおよそ１．５ｇ、好ましくは１人当たりおおよそ１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たりおおよそ８００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たり約８００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、好ましくは１人当たり１日約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１人当たり１日約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり、例えば同じサイズであってよい１〜３つの単回用量に分割することが好ましい。通常、小児は、成人の用量の半分の投与を受ける。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の治療用化合物は、結晶質である。医薬組成物は、化合物Ａの結晶形態を含むことが好ましい。
【００５２】
本発明において、式（Ｉ）の治療用化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂは、約１〜約９９％、好ましくは約３０〜約６０％、さらにより好ましくは約３５％〜約６０％の範囲の量で存在する。
【００５３】
非イオン性界面活性剤ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（水溶性Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（succinate））は、両親媒性賦形剤であり、自然源ビタミンＥの水溶性誘導体である。これらとしては、例えば、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、Ｔｅｘ．、ＵＳＡから市販されているおおよそ１０００の重合数を有するものが挙げられる。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、水溶性ビタミンＥ源として機能することに加えて、使用される乳化剤、可溶化剤およびバイオアベイラビリティー増強剤とすることができる親水性非イオン性界面活性剤としての使用が示唆されてきた。本発明において使用する非イオン性界面活性剤ビタミンＥ−ＴＰＧＳは、式（Ｉ）の化合物の沈殿の低減または阻害を援助すると考えられている。
【００５４】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、すなわちＰＥＧ化ビタミンＥは、ポリエチレングリコールサブユニットがビタミンＥ分子の環ヒドロキシルにコハク酸ジエステルにより付着したビタミンＥ誘導体である。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ。様々な化学的部分のエステルおよびエーテル結合を含めたビタミンＥ  ＴＰＧＳの様々な化学的誘導体が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳの定義に含まれる。
【００５５】
特に好ましいのは、約５００から６０００Ｄａの間のＰＥＧ分子量を有するＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）誘導体である。好ましい実施形態において、本発明において使用するビタミンＥ  ＴＰＧＳは、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェルロサン（tocopherlosan））である。
【００５６】
本発明において、ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、医薬組成物中に、該組成物の約１５〜約８０重量％、例えば、約１５〜約４５％、約１５〜約３５％、または約３０％〜４５％の範囲の量で存在する。一実施形態において、ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、該組成物中に約１５〜約３５％存在して、実質的に均一な粒径分布を有する医薬組成物を生成する。
【００５７】
本発明に係る溶解促進剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される。
【００５８】
好ましい実施形態において、溶解促進剤はＰＥＧであり、これは、一般に、式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは、ポリマーの平均分子量を表す）に一致するエチレンオキシドのポリマーである。
【００５９】
本発明において有用なＰＥＧのタイプは、その物質の状態、すなわち、室温および室内圧力で物質が固形または液体形態のいずれで存在するのかにより分類することができる。本明細書において使用する場合、「液体ＰＥＧ」は、物質が室温および室内圧力で液体または半液体状態となるような分子量を有するＰＥＧを指す。例えば、１００から９５０未満の間の範囲の分子量を有するＰＥＧは、液体ＰＥＧである。そのようなＰＥＧとしては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ８００が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「固体ＰＥＧ」は、室温および室内圧力で物質が固体状態となるような分子量を有するＰＥＧを指す。例えば、９５０から１０，０００の間の範囲の分子量を有するＰＥＧは、固体ＰＥＧである。そのようなＰＥＧとしては、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ８０００が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用な固体ＰＥＧは、１，４５０から８，０００の間の分子量を有するものである。固体ＰＥＧとして特に有用なのは、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、その誘導体およびそれらの混合物である。様々な分子量のＰＥＧがＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｄａｎｂｕｒｙ、ＣＴ）からＣＡＲＢＯＷＡＸ  ＳＥＮＴＲＹシリーズとして市販されている。
【００６１】
鎖長および末端基を別にすればＰＥＧと同一の構造を有するポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）も、本発明において使用するのに適切である。様々な等級のＰＥＯがＤｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＰＯＬＹＯＸとして市販されている。ＰＥＯは、例えば、約１００，０００から７，０００，０００の範囲の分子量を有する。本発明における溶解促進剤は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、および前述のものの任意の組合せを含むことができる。
【００６２】
好ましい実施形態において、溶解促進剤は、固体ＰＥＧである。最も好ましいのは、ＰＥＧ３３５０である固体ＰＥＧである。
【００６３】
代替の代表的実施形態において、担体の溶解促進剤は、単一の溶解促進剤、例えば、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ８０００からなる。例えば、該医薬組成物がＰＥＧ３３５０を含む場合、該医薬組成物は、他の溶解促進剤は含有していないであろう。
【００６４】
さらに別の代替の代表的実施形態において、担体の溶解促進剤は、固体ＰＥＧの混合物からなる。例えば、溶解促進剤は、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、その誘導体ならびにそれらの任意の組合せおよびそれらの混合物を含む。
【００６５】
本発明において、溶解促進剤は、医薬組成物中に、該組成物の約１〜約１５重量％、例えば、約１％〜約１０％、例えば、約４％〜約８％、例えば、約４％〜約７％の範囲の量で存在する。
【００６６】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、即時放出組成物である。
【００６７】
本発明は、さらに、前記顆粒を溶融造粒により形成し、次いで、前記顆粒を経口剤形に製剤化することによる本発明の医薬組成物の作製方法に関する。
【００６８】
本明細書において使用する場合、「溶融造粒」という用語は、次のステップを含む以下の配合プロセスを指す：
（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物と、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の溶解促進剤との混合物を形成するステップ、
（ｂ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳである非イオン性界面活性剤の軟化温度を超える温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ（本明細書において使用する場合、「軟化温度」は、非イオン性界面活性剤が、温度の関数としての粘度減少率の変化を生じる温度を指す）；および
（ｃ）顆粒を室温まで、例えば制御された速度で、冷却させるステップ。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物と、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも界面活性剤、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の溶解促進剤との、溶融造粒顆粒を形成するための加熱および混合は、例えば、流動床造粒機または高剪断混合手段を搭載した槽の使用により達成することができる。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、医薬組成物中に、該組成物の約１５〜約８０重量％、例えば、約１５〜約４５％、約１５〜約３５％、または約３０％〜４５％存在する。溶解促進剤は、医薬組成物中に、該組成物の約１〜約１５重量％、例えば、約１％〜約１０％、例えば、約４％〜約８％、例えば、約４％〜約７％存在する。式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂは、約１〜約９９％、好ましくは約３０〜約６０％、さらにより好ましくは約３５％〜約６０％の量で存在し得る。
【００７０】
溶融造粒プロセスを実行するのに有用なのは、押出機である。一般に、押出機は、固定バレル内に回転スクリュー（複数可）を含み、ダイがバレルの一端に位置している。スクリューの全長に沿って、材料（例えば、治療用化合物、放出抑制材料（release retarding material）、および任意の他の必要な賦形剤）の分散混合がバレル内のスクリュー（複数可）の回転により行われる。概念的に、押出機は、少なくとも３つのセクション：供給セクション；加熱セクションおよび計量セクションに分割することができる。供給セクションにおいて、原材料は、例えばホッパーから、押出機に供給される。原材料は、溶媒を必要とせずに、直接ホッパーに添加することができる。加熱セクションにおいて、原材料は、放出抑制材料の軟化温度より高い温度まで加熱される。加熱セクションの後は、計量セクションであり、そこでは、混合材料は、ダイを通して押し出され、特定の形状、例えば顆粒またはヌードルとなり、さらに、顆粒を形成するようにミル粉砕される。本発明において特に有用な押出機のタイプは、必要に応じて混練パドルを用いて構成された、一軸、二軸および多軸スクリュー押出機である。当業者に知られている任意のタイプのミル、例えば、２ｍｍのスクリーンを使用したＦｒｅｗｉｔｔハンマーミルを２０００ｒｐｍの速度で本発明において使用することができる。
【００７１】
本発明の医薬化合物を作製するために、式（Ｉ）の治療用化合物および非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、約１：１０〜約１０：１、例えば、１：１、１：２、１：９、２：６、または３：２の範囲の比でブレンドする。該比は、約１：１または１：２の範囲であることが好ましい。
【００７２】
構成成分の混合は、加熱の間または後に行うことができる。例えば、構成成分は、最初に混合し、次いで溶融するか、または同時に混合および溶融することができる。
【００７３】
一実施形態において、本発明の方法は、（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物、非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤の総量を組み合わせるかまたは混合するステップ、（ｂ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳの融点（約３８℃〜約４１℃）未満の製品温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ；および（ｃ）顆粒を室温まで、例えば、制御された速度で、冷却させるステップを含む。
【００７４】
さらなる実施形態において、本発明の方法は、（ａ）非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳの総量を第１の部分および第２の部分に分割するステップ、（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物の総量と、非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳの第１の部分と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤の総量とを組み合わせるかまたは混合するステップ、（ｂ）非イオン性界面活性剤ビタミンＥ  ＴＰＧの第２の部分を混合物にゆっくりと添加し、約３８℃未満の製品温度に維持しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ、および（ｃ）顆粒を室温まで、例えば制御された速度で、冷却させるステップを含む。当業者は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳの第１の部分および第２の部分の適切な量を決定することができよう。非イオン性界面活性剤の第２の部分は、最初に約５０℃〜約７０℃の範囲の温度まで加熱することが好ましい。
【００７５】
混合物は、造粒の間、約３８℃から約４１℃であるビタミンＥ  ＴＰＧＳの溶融温度未満の温度まで加熱する。混合物自体の温度を「製品温度」と呼ぶ。製品温度は、造粒の間、約３８℃未満に維持することが好ましい。
【００７６】
冷却後、顆粒は、ミル粉砕し、その後、篩を通してスクリーニングすることができる。顆粒の適切な粒径としては、約０．２〜約３ｍｍ、約０．５〜約２．５ｍｍ、約１〜約２ｍｍ、または約１．２５〜約２ｍｍの間の範囲が挙げられるが、これらに限定されない。溶融造粒顆粒が得られると、該顆粒は、固体経口剤形（例えば、錠剤、丸薬、舐剤、カプレット、カプセルまたはサシェ）または液体経口剤形（例えば、ドリンク、溶液または飲料）に製剤化することができる。顆粒は、カプセルまたはサシェに製剤化することが好ましい。顆粒は、カプセルまたはサシェに手で充填することができる。あるいは、顆粒は、Ｚｉｎａｚｉカプセル化装置を使用してカプセルに充填することができる。
【００７７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の治療用化合物の医薬組成物を含む経口剤形に関し、これは、少なくとも式（Ｉ）（以下を参照されたい）の治療用化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルもしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物と；前記組成物の約１５〜約８０重量％の範囲の量のビタミンＥ−ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と；ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む。本発明に有用な経口剤形としては、固体または液体剤形の両方が挙げられる。適切な固体経口剤形の例としては、錠剤、丸薬、舐剤、カプレット、カプセルまたはサシェが挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体剤形の例としては、ドリンク、溶液または飲料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
好ましい実施形態において、経口剤形は、固体経口剤形である。経口剤形は、カプセルまたはサシェであることが好ましい。本発明において、医薬組成物は、口内、舌下で溶解する単回もしくは複数回用量のサシェにパッケージ化することができるか、または錠剤の形態に製剤化する。
【００７９】
錠剤は、適切な経口剤形として使用することができる。顆粒を冷却し篩にかけた後、混合物はさらに、例えばＶ−ブレンダーを通して、ブレンドし、その後、圧縮するか、または成形してモノリシック錠剤（monolithic tablet）とすることができる。錠剤は、必要に応じて、当技術分野において知られている機能性または非機能性コーティングでコーティングすることができる。コーティング技術の例としては、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングが挙げられるが、これらに限定されない。コーティングのタイプとしては、腸溶コーティング、持続放出性コーティングおよび放出制御コーティングが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
当技術分野において知られている任意のカプセルを使用して、本発明の医薬組成物をカプセル化することができる。そのようなカプセルの一例は、硬質ゼラチンカプセル、例えばＭｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．ＪのＣａｐｓｕｇｅｌにより製造されているＣＯＮＩ−ＳＮＡＰである。そのようなカプセルの適切なサイズとしては、サイズ番号００から５が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
当技術分野において知られている任意のサシェを本発明の医薬組成物の剤形として使用することができる。そのようなサシェの一例は、Ｚａｍｂｏｎ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  Ｌｔｄ．により製造されているＭＯＮＵＲＯＬ（ホスホマイシントロメタミン）サシェである。
【００８２】
被験体が安全に体内摂取することができる任意の液体または半液体のドリンク／食物を使用して、本発明の医薬組成物を投与することができる。当業者は、そのような液体または半液体ドリンク／食物中の式（Ｉ）の化合物の適当な投薬量を計算し投与する方法を理解し得る。そのような実施形態において、医薬組成物の顆粒は、液体ドリンク（例えば、水、ミルクまたはソーダ水）または半液体食物（例えばヨーグルト）に混合することができる。
【００８３】
本発明の経口剤形は、必要に応じて、医薬品に使用されるさらなる従来の賦形剤をさらに含み得る。そのような賦形剤の例としては、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、安定剤、および充填剤、希釈剤、着色剤、香料および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、固体経口剤形の特定の所望の性質に関して、定石の実験により過度の負担を全く強いられることなく、前述の賦形剤の１種または複数を選択することができる。使用する各賦形剤の量は、当技術分野の慣行の範囲内で変動し得る。全てここで参照により組み込む以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するのに使用される技術および賦形剤を開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients、第4版、Roweら編、American Pharmaceuticals Association（2003）；およびRemington：the Science and Practice of Pharmacy、第20版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins（2003）を参照されたい。
【００８４】
これらの任意選択のさらなる従来の賦形剤は、１種もしくは複数の従来の賦形剤を溶融造粒の前もしくは間に最初の混合物に組み込むステップ、または１種もしくは複数の従来の賦形剤と経口剤形の顆粒とを組み合わせるステップのいずれかにより経口剤形に組み込むことができる。後者の実施形態において、組み合わせた混合物は、例えばＶ−ブレンダーを通して、さらにブレンドし、その後、圧縮または成形して、錠剤、例えばモノリシック錠剤とするか、カプセルによりカプセル化するか、またはサシェに充填することができる。
【００８５】
医薬的に許容可能な崩壊剤の例としては、デンプン；クレー；セルロース；アルギン酸塩；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖類；ならびにグアーガムが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００８６】
医薬的に許容可能な結合剤の例としては、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）からのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）からのヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０％〜約５０％、例えば、２〜２０重量％の量で存在し得る。
【００８７】
医薬的に許容可能な潤滑剤および医薬的に許容可能な滑剤の例としては、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末状セルロースおよび微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施形態において、潤滑剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在し得る。滑剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００８８】
医薬的に許容可能な充填剤および医薬的に許容可能な希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮可能糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrates）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在し得る。
【００８９】
全ての本発明の医薬組成物の有用性は、標準的臨床試験、例えば、治療用化合物の治療上有効な血液レベルをもたらす、知られている薬物投薬量（drug dosage）の適用（indication）において；例えば、同じサイズであってよい１〜３つの単回用量に分割することが好ましい、例えば、約３ｍｇ〜おおよそ５ｇ、おおよそ１０ｍｇ〜おおよそ１．５ｇ、好ましくは１人当たりおおよそ１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たりおおよそ８００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たり約８００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、好ましくは１人当たり１日約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１人当たり１日約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の投薬量を使用して観察することができる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、増殖性疾患、特に、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは直腸結腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、子宮体癌、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物（neoplasia of epithelial character）、リンパ腫、乳癌または白血病から選択されるリピドキナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼに関連したタンパク質キナーゼの阻害に応答する増殖性疾患の処置に有用である。その他の疾患としては、カウデン症候群、レルミット・デュドス（Lhermitte-Dudos）病およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化された疾患が挙げられる。本発明の医薬組成物で処置することができるさらなる疾患は、参照により本明細書に組み込むＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている。処置される疾患は、ＰＩ３キナーゼの阻害に応答する増殖性疾患であることが最も好ましい。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、さらに、参照により本明細書に組み込むＷＯ２００８／１０３６３６に開示されているｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置に有用であり得る。ｍＴＯＲキナーゼ活性の調節異常に対して証明されたまたは潜在的な分子的なつながりを有する症候群は、例えば、そこで列挙されている参考文献を含めて、全てここで参照により本出願に組み込む「K. Inokiら；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease、Nature Genetics、37巻、19〜24」；「D.M. Sabatini；mTOR and cancer: insights into a complex relationship、Nature Reviews、6巻、729〜734」；および「B.T. Hennessyら；Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery、Nature Reviews、4巻、988〜1004」に記載されており、以下の通りである：例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜などの移植組織のレシピエントの処置に関する臓器または組織移植片拒絶反応；例えば骨髄移植後の、移植片対宿主疾患；再狭窄 結節性硬化症；リンパ管平滑筋腫症；網膜色素変性症；脳脊髄炎、インスリン依存性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含めた自己免疫疾患；ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病；強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含めた線維性疾患；肺高血圧症；免疫調節；多発性硬化症；ＶＨＬ症候群；カーニー複合体；家族性アデノナムタス（adenonamtous）ポリポーシス；若年性ポリポーシス症候群；バート・ホッグ・デューク（birt-Hogg-Duke）症候群；家族性肥大型心筋症；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群；神経変性障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびタウ変異により引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異により引き起こされる運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチン（lipofucinoses）症／バッテン病（小児神経変性）など；滲出型および乾燥型黄斑変性症；筋消耗（萎縮、悪液質）およびミオパチー、例えばダノン病など；結核菌、Ａ群連鎖球菌、ＨＳＶ  Ｉ型、ＨＩＶ感染を含めた細菌およびウイルス感染；神経線維腫症１型を含めた神経線維腫症；ポイツ・ジェガーズ症候群またはそれらのさらなる任意の組合せ。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、被験体の血漿中に、約２００〜約７０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のＡＵＣを提供するのに十分な量で投与することができる。他のそのような実施形態において、投与される量は、被験体の血漿中に約５００〜４３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するのに十分である。他のそのような実施形態において、ＡＵＣは、被験体の血漿中に約１，０００〜２１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、被験体への投与後に、被験体の血漿中に、約２００〜約７０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のＡＵＣを提供するのに十分なカプセルまたはサシェ中に存在することができる。他のそのような実施形態において、投与される量は、被験体の血漿中に約５００〜４３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するのに十分である。他のそのような実施形態において、ＡＵＣは、被験体の血漿中に約１，０００〜２１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、被験体への投与後に、被験体の血漿中に、少なくとも約４００〜約１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のＡＵＣを提供するのに十分なサシェ中に存在することもできる。
【００９５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の治療用化合物により治療可能な疾患、状態または障害に苦しむ被験体の処置方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物をそのような処置を必要としている被験体に投与するステップを含む方法に関する。上述した疾患および薬物動態学的属性は、本発明のこの態様のさらなる実施形態であり、参照により本明細書に組み込むものである。
【００９６】
さらに、本発明は、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは直腸結腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、子宮体癌、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、リンパ腫、乳癌または白血病、カウデン症候群、レルミット・デュドス病、バナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化された疾患から選択される増殖性疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂを含む本発明の医薬組成物の使用に関する。本発明は、さらに、ＷＯ２００８／１０３６３６において定義されているｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂを含む本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００９７】
本発明は、さらに、（ａ）式（Ｉ）の治療用化合物と、組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物と、（ｂ）そのような経口医薬組成物を食物体内摂取の３０分前から食物体内摂取の約２時間後の間に服用できることを示す説明書とを含むキットに関する。前記説明書は、そのような経口医薬組成物を食物体内摂取の直後〜約３０分後に服用できることを示していることが好ましい。
【００９８】
キットは、上述の説明書の他に、例えば同じサイズであってよい１〜３つの単回用量に分割することが好ましい、約３ｍｇ〜おおよそ５ｇ、おおよそ１０ｍｇ〜おおよそ１．５ｇ、好ましくは１人当たりおおよそ１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たりおおよそ８００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは１人当たり約８００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、好ましくは１人当たり１日約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１人当たり１日約２００ｍｇ〜約４００ｍｇを含み得る。
【００９９】
本発明は、さらに、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、その処置を必要としている被験体に、式（Ｉ）の治療用化合物と、該組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む使用に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。
【０１００】
一実施形態において、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、Ｃｍａｘは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Ｃｍａｘは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも２０％増大する。
【０１０１】
一実施形態において、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、ＡＵＣｌａｓｔは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも１５％増大する。
【０１０２】
本発明は、さらに、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、その処置を必要としている被験体に、式（Ｉ）の治療用化合物と、該組成物の約１５〜８０重量％の範囲の量のビタミンＥ  ＴＰＧＳである少なくとも１種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも１種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む使用に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。
【０１０３】
一実施形態において、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、Ｃｍａｘは、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Ｃｍａｘは、式（Ｉ）の化合物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも２０％増大する。
【０１０４】
一実施形態において、増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、ＡＵＣｌａｓｔは、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔは、式（Ｉ）の化合物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも１５％増大する。
【０１０５】
本発明は、さらに、それを必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。
【０１０６】
一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、ＡＵＣｌａｓｔは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも１５％増大する。
【０１０７】
一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の医薬組成物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、Ｃｍａｘは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Ｃｍａｘは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも２０％増大する。
【０１０８】
本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。
【０１０９】
一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、ＡＵＣｌａｓｔは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔは、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して少なくとも１５％増大する。
【０１１０】
一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の該医薬組成物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、Ｃｍａｘは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Ｃｍａｘは、式（Ｉ）の化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して少なくとも２０％増大する。
【０１１１】
以下の実施例は例示的なものであるが、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、単に、本発明を実施する方法を示唆することを意図したものである。
【０１１２】
各実施例において使用する、医薬組成物の重量パーセントで表す成分の量を以下に明記する。カプセルまたはサシェについて、医薬組成物の重量（すなわち、カプセルまたはサシェ充填重量）を計算する場合、カプセルの殻またはサシェ自体の重量は、計算から除外する。
【実施例１】
【０１１３】
【表１】
2013544845.tif 000004
【０１１４】
上記した成分の各々は、個々に測定および秤量する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、Ｔｅｘ．、ＵＳＡから市販されている。マンニトールは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  ＧＭＢＨ社から市販されている。ＰＥＧ３３５０は、Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＧＭＢＨ社から市販されている。クロスポビドンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から市販されている。その後、ビタミンＥ  ＴＰＧＳの総量を、総量の５６％（パート１）および４４％（パート２）を有する２つの部分に分割する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳのパート１を、適切なサイズの容器に充填し、一晩またはドライアイスにより凍結させ、次いで、凍結したビタミンＥ  ＴＰＧＳを中程度の速度で乾式粉砕し、スクリーン＃００７９が取り付けられたＦｉｔｚｍｉｌｌ  ｈｏｍｏｌｏｉｄ  ｍａｃｈｉｎｅ  ＪＴを通して篩にかける。
【０１１５】
造粒プロセスのため、以下の成分の各々を、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ（商標）ＧＲＡＬ（商標）高シヤーミキサーの適切なサイズの造粒機ボウルに充填する：（１）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩、（２）マンニトール、（３）クロスポビドン、（４）ＰＥＧ３３５０、および（５）ビタミンＥ  ＰＥＧスクシニエート（Succiniate）（パートＩ）。低速に設定したすき（PLOW）を用いて材料を５分間ドライミックスし、混合した粉末の温度を記録する。次いで、２２℃以下の温度になるまで造粒機において混合物を冷却させる。
【０１１６】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳのパート２を適切なサイズの容器に充填し、溶融するまで５０℃〜７０℃の温度範囲まで加熱する。
【０１１７】
すきを低速に設定してＣｏｌｌｅｔｔｅ（商標）ＧＲＡＬ（商標）高シヤーミキサーを起動させた後、必要量のビタミンＥ  ＴＰＧＳのパート２を２分以内に混合物に添加する。（すきおよび細断機を高速に設定した）高シヤーミキサーにおいて、その後の混合物の混合をさらに１分継続させる。すきおよび細断機を低速に設定した後、高シヤー造粒機において、適当な顆粒が形成されるまで、混合物の混合を最大で２５分間継続させる。製品温度は、混合の間中、３８℃未満に維持すべきである。形成された顆粒は、サイズ１４メッシュスクリーンを使用して手で篩にかけ、適切な容器に入れる。
【０１１８】
篩分の完了後、冷凍庫またはドライアイスのいずれかを使用して、全ての顆粒を０℃以下の温度まで冷却させる。サイズ１４のメッシュスクリーンが取り付けられたＦｒｅｗｉｔｔ  ＧＬＡ振動機を使用して、冷却された顆粒をさらに篩にかけて、大きすぎる顆粒を低減または除去する。
【０１１９】
前述のプロセスから得た篩にかけた顆粒を適切なサイズのビンブレンダーの運搬ビン（bin tote of a bin blender）に充填し、一緒に１５０回転ブレンドする。ブレンド後、顆粒を手でサシェに充填する。
【実施例２】
【０１２０】
【表２】
2013544845.tif 000005
【０１２１】
実施例２は、実施例１について開示しているのと同じ方法を使用して行う。しかし、最後の顆粒は、Ｚａｎａｓｉカプセル化機を使用することによりカプセルに充填する。
【実施例３】
【０１２２】
【表３】
2013544845.tif 000006
【０１２３】
実施例３は、実施例１について開示しているのと同じ方法を使用して行う。しかし、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートの総量を最初の混合物に添加し、顆粒は、１７ｍｍ溶融物押出機を使用して溶融押出により形成し、その後、スクリーン００７９番が取り付けられたＦｉｔｚ  Ｈｏｍｏｌｏｉｄ  Ｍｉｌｌを使用して篩にかけ、最終的に手でカプセルに充填する。２７３．４ｍｇおよび６８．４ｍｇの２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩は、それぞれ、２００ｍｇおよび５０ｍｇの遊離塩基と等価である（equivalent）。
【実施例４】
【０１２４】
【表４】
2013544845.tif 000007
【０１２５】
実施例４は、実施例１と同じプロセスを使用して行う。しかし、マンニトールもクロスポビドンも最初の混合物に添加しない。
【実施例５】
【０１２６】
イヌでの研究
以下の２つの製剤変形例は、イヌへの投与の前にｉｎ  ｓｉｔｕで調製する：
【０１２７】
【表５】
2013544845.tif 000008
【０１２８】
いずれの製剤も、実施例１と同じプロセスに従って作製する。しかし、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートの総量を最初の混合物に添加し、顆粒は、１７ｍｍ溶融物押出機を使用して溶融押出により形成し、次いで、引き続き、スクリーン００７９番が取り付けられたＦｉｔｚ  Ｈｏｍｏｌｏｉｄ  Ｍｉｌｌを使用して篩にかける。
【０１２９】
２ステップ溶解試験
化合物Ａ単独、製剤変形例１または２のいずれかを含有するカプセルを、２ステップ溶解試験を使用して別個に評価する。この分析により、単位当たり６８．５ｍｇの２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩（５０ｍｇの２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの遊離塩基と等価）を含有するカプセルのｐＨ２およびｐＨ６．８での溶解プロファイルを比較した。
【０１３０】
この分析のために、化合物Ａ単独、製剤変形例１または変形例２のいずれかを含有するカプセルを、９００ｍＬのｐＨ２のＨＣｌに入れ、次いで、５０ｒｐｍで回転するＵＳＰ装置ＩＩで１０〜１００分間撹拌する（約６０分から９０分の時点までは急速撹拌）。おおよそ１００分の時点で、この媒体のｐＨを６．８、体積を１０００ｍｌに調整し、次いで、５０ｒｐｍで回転するＵＳＰ装置ＩＩで撹拌する。試料は、１００μｍのＶａｒｉａｎフルフローフィルターを使用して濾過し、ＨＰＬＣにより分析する。
【０１３１】
図２に示している通り、この２ステップ溶解試験の結果により、本発明の医薬組成物が、化合物単独と比較して化合物Ａの溶解を著しく改善することが明白に証明された。さらに、本発明の医薬組成物は、ｐＨ２およびｐＨ６．８のいずれでも同様の薬物放出を有するが、一方、化合物Ａ単独では、ｐＨ６．８での薬物放出がおおよそ０％である。このデータにより、さらに、医薬組成物が化合物Ａをその過飽和濃度に首尾よく維持することが確認される。
【０１３２】
イヌでの研究
この研究において、２つの群（群当たりｎ＝３）の雄のピュアブレッド（pure-bread）ビーグルイヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ農場、Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ、ＮＹに由来するＡＤＭＥコロニーに由来する）に、合計で５０ｍｇの遊離塩基と等価の量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩（この研究の説明のために「５０ｍｇの化合物Ａ」と呼ぶ）を含有する２個のカプセルを経口投与する。
【０１３３】
各イヌは、８から１３ｋｇの間の重さであった。研究の間、各イヌは、適当にマークを付けた檻に個々に収容し、連続した番号により識別した。各イヌは、投薬の前の週に加重する。
【０１３４】
投与については、群１および２の各イヌは、２５ｍｇの化合物Ａを含有する２個のカプセルを投与され、その後、経口強制飼養によって５０ｍＬの水を投与される。群１には、製剤変形例１の同等物を有する２個の２５ｍｇのカプセルを経口投与し、一方、群２には、製剤変形例２の同等物を有する２個の２５ｍｇのカプセルを経口投与する。
【０１３５】
投薬前ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８および２４時間で、一連の血液試料を各イヌから採取する。おおよそ２ｍＬの静脈全血を採取する。血液試料は、ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用しながら、橈側皮静脈を介して２．５ｍＬの採血管に採取する。各試料を遠心分離し、血漿を分離し、ポリプロピレンクライオバイアルに移す。血漿試料は、分析の前に−２０℃以下で貯蔵する。
【０１３６】
妥当性が実証された液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析アッセイ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪにあるＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ）により血漿中の化合物Ａの濃度を測定する。以下の器具および設定をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに使用する：
器具：ＴｏｍＴｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ９６
ＬＣ条件：カラム：ＡＣＥフェニル、３μｍ、（５０×４．６ｍｍ）、Ｍａｃ−Ｍｏｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）；温度：３０℃；定組成溶離：［Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル：メタノール（５０：５０、ｖ／ｖ）中の０．１％ギ酸、（Ａ：Ｂ、３０：７０、ｖ／ｖ）］；流量：１．０ｍＬ／分；注入量：１０μＬ。
ＬＣ系：ポンプ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ；オートサンプラー：Ｓｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ  ２０−ＡＣ；オーブン：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＴＯ  ２０−ＡＣ。
質量分光計：ＡＰＩ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
質量分光計の設定：ＭＳ条件（ＥＳＩ：源温度：４５０℃、電圧：５５００Ｖ、滞留時間：化合物Ａおよび［ｍ＋４］化合物Ａについて１５０ｍｓ）；質量化合物Ａ（前駆イオン：ｍ／ｚ  ４７０．３；プロダクトイオン：ｍ／ｚ  ４４３．１；衝突エネルギー（ＣＥ）：４９（ｅＶ）；デクラスタリング電位（ＤＰ）：１４６（ｅＶ））；質量ＩＳＴＤ（前駆イオン：ｍ／ｚ  ４７４．３；プロダクトイオン：ｍ／ｚ  ４４７．３；衝突エネルギー（ＣＥ）：５５（ｅＶ）；デクラスタリング電位（ＤＰ）：１４１（ｅＶ））。
【０１３７】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２プログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いた非コンパートメント法を使用して濃度時間曲線を分析する。最高の血漿中親化合物濃度（Ｃｍａｘ）および発生する時点（Ｔｍａｘ）を記録する。線形台形法則を使用してＡＵＣｌａｓｔを計算する。
【０１３８】
以下の結果が上記したイヌでの研究から得られる：
【０１３９】
【表６】
2013544845.tif 000009
【０１４０】
このイヌでの研究の結果により、本発明の医薬組成物が、治療用化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収およびバイオアベイラビリティーを著しく改善することが明白に示されている。
【実施例６】
【０１４１】
閉経後または外科的に不妊のいずれかの１８〜５５歳の健康な女性のヒトボランティアに、合計で２５ｍｇの遊離塩基と等価の用量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩を経口投与する。患者に、合計で２５ｍｇの遊離塩基と等価の用量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩を、硬質ゼラチンカプセル標準製剤または本発明の医薬組成物を含む硬質ゼラチンカプセル（「硬質ゼラチンカプセルＳＤＳ」）のいずれかとして経口投与する。
【０１４２】
硬質ゼラチンカプセル標準製剤は、合計で２５ｍｇの遊離塩基と等価の量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩を含む湿式造粒医薬組成物であり、以下の組成（各量は、カプセル充填重量のパーセンテージである）に対応する：
【０１４３】
【表７】
2013544845.tif 000010
【０１４４】
１３６．７ｍｇの２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの１００ｍｇの遊離塩基と等価である。硬質ゼラチンカプセルＳＤＳは、合計で２５ｍｇの遊離塩基と等価の量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩を含み、本明細書の実施例３で開示している製剤に対応する。
【０１４５】
研究は、（ａ）患者に硬質ゼラチンカプセル標準製剤を投与する場合の薬物曝露量に対する軽食の効果を試験するための３つの処置期間および６つのシーケンス（ｎ＝１８）、ならびに（ｂ）硬質ゼラチンカプセル標準製剤と硬質ゼラチンカプセルＳＤＳとを比較するための、薬物製剤および軽食の存在の効果を試験するための５つの処置期間および１０の処置シーケンス（ｎ＝２０）を伴う２つのパートで実行する。
【０１４６】
各健康な被験体に、最大で２週間のスクリーニング期間、各投与より前の日に開始するベースライン期間、院内投薬（in-house dosing）および各投与後少なくとも２４時間の試料採取期間、各投与後少なくとも７日間の洗い出し期間、ならびに最後の治験来院（study visit）を設定する。２５ｍｇ（約０．３ｍｇ／ｋｇ）の硬質ゼラチンカプセル標準製剤または硬質ゼラチンカプセルＳＤＳのいずれかを空の胃に投与する前に健康な被験体を一晩絶食させ、その後、標準的昼食の前にさらに４時間絶食させる（すなわち絶食）か、または軽食の後にさらに３０分絶食させる（すなわち摂食）。血液は、各投与後２４時間の期間にわたって、選択した時点で採取する。試料は、絶食および摂食条件下の健康な被験体から採取する。絶食条件下の硬質ゼラチンカプセル標準製剤について、薬物曝露量は、投薬後最大で１０時間定量可能であり、一方、試験した他方の条件は、投薬後最大で１２時間定量可能である。
【０１４７】
静脈全血試料を遠心分離し、血清または血漿を単離する。これらの血清または血漿試料は、妥当性が実証された液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析アッセイ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪによる分析のために発送する前に≦−１５℃で貯蔵する。おおよそ１ｎｇ／ｍＬの定量の下限未満の値は、０．０ｎｇ／ｍＬと報告される。定量の下限は、おおよそ１ｎｇ／ｍｌである。
【０１４８】
非コンパートメント法を使用して濃度時間曲線を分析する（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  バージョン５．２）。ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔは、最後の測定可能濃度までの濃度時間曲線下の面積である。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、無限大時間まで外挿した濃度時間曲線下の面積である。Ｃｍａｘは、経口薬物投与後の最大（ピーク）濃度である。Ｔｌａｓｔは、最後の測定可能濃度までの時間である。Ｔｍａｘは、経口薬物投与後の最大（ピーク）濃度に達するまでの時間である。
【０１４９】
以下の結果が上記した研究から得られる：
【０１５０】
【表８】
2013544845.tif 000011
【０１５１】
絶食条件下では、ＳＤＳカプセル製剤は、ＨＧカプセル製剤と同様の平均合計薬物曝露量（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）および平均最大薬物曝露量（Ｃｍａｘ）をもたらす。硬質ゼラチンカプセルＳＤＳの相乗平均比ならびに９０％ＣＩは、無効範囲（no-effect boundary）（０．８〜１．２５）内であり、したがって、絶食条件下では、硬質ゼラチンカプセル標準製剤および硬質ゼラチンカプセルＳＤＳは、生物学的に匹敵する（biocomparable）。
【０１５２】
しかし、絶食条件下では、硬質ゼラチンカプセルＳＤＳの合計平均薬物曝露量の変動性は、硬質ゼラチンカプセル標準製剤で見られる変動性より小さく（４６％対６８％のＣＶ  ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、このことは、硬質ゼラチンカプセルＳＤＳの薬物曝露量に対するプラスの効果を示唆している。硬質ゼラチンカプセル標準製剤については、軽食の存在下で、合計平均薬物曝露量の変動性は５１％であり、このことは、食物の存在により硬質ゼラチンカプセル標準製剤の薬物吸収の一貫性が改善することを示唆している。硬質ゼラチンカプセルＳＤＳの合計平均薬物曝露量の変動性も、軽食の存在下で改善する（４６％対４０％のＣＶ  ＡＵＣ０−ｉｎｆ）。
【０１５３】
軽食の存在下で投与すると、硬質ゼラチンカプセルＳＤＳは、硬質ゼラチンカプセル標準製剤と比較して合計および最大平均薬物曝露量の両方を改善する（絶食および摂食条件下の両方）。相乗平均比に基づくと、絶食条件下の硬質ゼラチンカプセル標準製剤と比較して、軽食の存在下でＳＤＳカプセル製剤を使用した合計平均薬物曝露量は、４０％（９０％信頼区間１．１６〜１．７０）改善し、最大平均薬物曝露量は、３１％（９０％信頼区間１．０３〜１．６７）改善する。さらに、平均合計薬物曝露量は、軽食の存在下で、硬質ゼラチンカプセル標準製剤を用いた４５．８ｎｇ・ｈ／ｍｌから硬質ゼラチンカプセルＳＤＳを用いた５５．２ｎｇ＊ｈ／ｍｌまで改善（２０％増大）し、このことは、薬物曝露量の増大が、食物の効果だけに起因するものではないことを示唆している。最大平均薬物曝露量（Ｃｍａｘ）は、軽食の存在下で、硬質ゼラチンカプセル標準製剤を用いた１４．６ｎｇ／ｍｌから硬質ゼラチンカプセルＳＤＳを用いた１８．３ｎｇ／ｍｌまで改善（２５％増大）し、このことは、薬物曝露量の増大が、食物の効果だけに起因するものではないことをさらに確認するものである。
【０１５４】
さらに、軽食の存在下でのＳＤＳカプセル製剤は、絶食状態の硬質ゼラチンカプセルＳＤＳと比較して、（ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＣｍａｘを含めた）バイオアベイラビリティーを改善する。
【実施例７】
【０１５５】
転移性／進行性固形腫瘍を有する患者に、本発明の医薬組成物を含む硬質ゼラチンカプセル（この研究の説明のために「特別な送達系カプセル（special delivery system capsule）」すなわち「ＳＤＳカプセル」と呼ぶ）、または本発明の医薬組成物を含むサシェ（この研究の説明のために「特別な送達系サシェ（special delivery system sachet）」すなわち「ＳＤＳサシェ」と呼ぶ）のいずれかを経口投与する。各患者に適切な量の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩を投与する。
【０１５６】
研究において、１１人の患者を、１０００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳカプセルで処置し、６人の患者を、８００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳカプセルで処置し、５人の患者を、４００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳカプセルで処置する。研究において使用するＳＤＳカプセルは、２００ｍｇの遊離塩基と等価の用量で利用可能であり、本明細書の実施例３で開示している製剤に対応する。ＳＤＳカプセルは、連日投薬スケジュール（continuous daily dosing schedule）で食物と共に１日当たり１回経口投与する。
【０１５７】
６人の患者を、８００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳサシェで処置し、４人の患者を、１０００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳサシェで処置し、９人の患者を、１４００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳサシェで処置し、７人の患者を、１６００ｍｇの遊離塩基と等価の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するＳＤＳサシェで処置する。研究において使用する８００ｍｇのＳＤＳサシェは、４００ｍｇの遊離塩基と等価の用量で利用可能であり、本明細書の実施例１で記載している４００ｍｇ製剤の組成を有する。研究において使用する１０００ｍｇ、１２００ｍｇおよび１６００ｍｇのＳＤＳサシェは、本発明の製剤の組成を有する。ＳＤＳサシェを投与するために、患者に、ＳＤＳサシェをグラス１杯の新鮮な水（おおよそ１ｄＬ）に懸濁し、次いで、内容物を飲み、次いで、グラスをおおよそ０．２５ｄＬの水ですすぎ、次いで、飲み込む前に口をすすぐように内容物を飲むように指示する。ＳＤＳサシェは、連日投薬スケジュールで食物と共に１日当たり１回経口投与する。
【０１５８】
研究の各患者から血液試料を採取する。全ての血液試料は、直接静脈穿刺または前腕静脈に挿入された留置カニューレのいずれかにより採取する。特定の時点で、ＥＤＴＡを含有する管に２ｍＬの血液を採取する。該管は、試料採取期間の間、おおよそ４℃の氷水浴中に≦６０分間維持した。該管を３℃から５℃の間で１０分間、おおよそ１００ｇで遠心分離して、血漿を分離する。遠心分離の直後、ドライアイス上で維持した２ｍＬのポリプロピレンねじ口管に１ｍＬの血漿を移す。該管は、分析まで＜−１５℃に設定した冷凍庫に入れておく。
【０１５９】
得られた血漿試料は、妥当性が実証された液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析アッセイ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して薬物濃度についてアッセイする。おおよそ１ｎｇ／ｍＬの定量の下限未満の値は、０．０ｎｇ／ｍＬと報告される。
【０１６０】
以下の結果が上記した研究から得られる：
【０１６１】
【表９】
2013544845.tif 000012
【０１６２】
【表１０】
2013544845.tif 000013
【０１６３】
８００ｍｇの用量では、ＳＤＳサシェによるｔｍａｘは、ＳＤＳカプセルと比較してわずかに短く、中央値は１．５から４時間の間であるが、１４００ｍｇおよび１６００ｍｇ用量では４から６時間まで増大する。蓄積（accumulation）は、患者毎に変動する。蓄積比は、８００および１４００ｍｇ用量については中程度のままであり、３．７および２．７（中央(median)）であるが、１６００ｍｇでは６．９まで増大する。この蓄積にもかかわらず、中央ｔ１／２は、４から８時間の間と推定され、用量間および来院日（visit）間には大きな差がない。
【０１６４】
表１および２で示す結果から示される通り、ＳＤＳカプセルおよびＳＤＳサシェ製剤は、いずれも治療用化合物への曝露量を改善し、このことは、ＳＤＳ組成物が該化合物の溶解および吸収を改善することを示している。驚くべきことに、ＳＤＳサシェ製剤で処置した患者は、それらの薬物動態プロファイルにおいて、ＳＤＳカプセル製剤について見られるものより高い一貫性を示す。ＳＤＳサシェの合計平均薬物曝露量の変動性はＳＤＳカプセルについて見られる変動性より小さい。（予備データに基づいた図３を参照されたい）
【図１】
2013544845.tif 000015
【図２】
2013544845.tif 000016
【図３】
2013544845.tif 000017
【国際調査報告】
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2013544845.tif 000019
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