(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の調製方法であって、ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を有機金属種と反応させて（ＩＩＩ）（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）にし；そのハロベンジンをフルベン（ＩＶ）と反応させて式（Ｖ）（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；ｂ）Ｖを適切な金属触媒の存在下で水素化して式（ＶＩ）（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；ｃ１）式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ３と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物にする工程；およびｄ）式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程；またはｃ２）式（ＶＩ）の化合物を銅触媒および配位子の存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物にする工程のいずれか一方とを包含する方法に関する。2013527841.tif 000048
2013527841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013527841.tif 000034
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2013527841.tif 000035
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式ＩＩＩ
【化３】
2013527841.tif 000036
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された前記式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ
【化４】
2013527841.tif 000037
のフルベンと反応させて式Ｖ
【化５】
2013527841.tif 000038
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）前記式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ
【化６】
2013527841.tif 000039
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ１）前記式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて式ＶＩＩ
【化７】
2013527841.tif 000040
の化合物にする工程、および
ｄ）前記式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ
【化８】
2013527841.tif 000041
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程；または
ｃ２）前記式ＶＩ
【化９】
2013527841.tif 000042
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＶＩＩＩａ
【化１０】
2013527841.tif 000043
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する、方法。
【請求項２】
工程ａ）において、前記有機金属種が、Ｃ１〜６アルキルリチウムまたはフェニルリチウムのハロゲン化物およびＣ１〜６アルキルマグネシウムまたはフェニルマグネシウムのハロゲン化物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｃ）において、前記配位子が、フェロセニル−ビホスファン配位子から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて前記式ＶＩＩＩ
【化１１】
2013527841.tif 000044
の化合物にする工程、および前記式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ
【化１２】
2013527841.tif 000045
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｖ
【化１３】
2013527841.tif 000046
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
【請求項６】
式ＶＩ
【化１４】
2013527841.tif 000047
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製方法、およびこの方法に有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺微生物特性については、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。
【０００３】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られている。前記化合物は、スキーム１および４に従い、
ａ）式Ａ
【０００４】
【化１】
2013527841.tif 000003
【０００５】
の化合物を亜硝酸アルキルの存在下で式Ｂ
【０００６】
【化２】
2013527841.tif 000004
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルである）の化合物と反応させて式Ｃ
【０００７】
【化３】
2013527841.tif 000005
【０００８】
の化合物にすることと、
ｂ）式Ｃの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式Ｄ
【０００９】
【化４】
2013527841.tif 000006
【００１０】
の化合物にすることと、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化し、次に還元剤で処理して式Ｅ
【００１１】
【化５】
2013527841.tif 000007
【００１２】
の化合物にすることと、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で反応させて式Ｆ
【００１３】
【化６】
2013527841.tif 000008
【００１４】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｅ）式Ｆの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｇ
【００１５】
【化７】
2013527841.tif 000009
【００１６】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｆ）式Ｇの化合物を式Ｈ
【００１７】
【化８】
2013527841.tif 000010
【００１８】
の化合物と反応させて３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすることと
によって調製され得る。
【００１９】
この先行技術の方法の重大な欠点は、大規模に取り扱うことが困難なオゾン分解反応である。さらに、反応工程の数が多いことが、この方法の全収率を低下させ、製造費を増加させている。前記欠点のために、この方法は非経済的となり、特に大量生産に不向きとなっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高収率で良質の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造のための新規方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、本発明によれば、式１
【００２２】
【化９】
2013527841.tif 000011
【００２３】
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【００２４】
【化１０】
2013527841.tif 000012
【００２５】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種（例えば、Ｃ１〜６アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ１〜６アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物）と反応させて式ＩＩＩ
【００２６】
【化１１】
2013527841.tif 000013
【００２７】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ
【００２８】
【化１２】
2013527841.tif 000014
【００２９】
のフルベンと反応させて式Ｖ
【００３０】
【化１３】
2013527841.tif 000015
【００３１】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ
【００３２】
【化１４】
2013527841.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ１）式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて式ＶＩＩ
【００３４】
【化１５】
2013527841.tif 000017
【００３５】
の化合物にする工程、および
ｄ）式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ
【００３６】
【化１６】
2013527841.tif 000018
【００３７】
の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程；または
ｃ２）式ＶＩ
【００３８】
【化１７】
2013527841.tif 000019
【００３９】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモ、好ましくはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＶＩＩＩａ
【００４０】
【化１８】
2013527841.tif 000020
【００４１】
の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
反応工程ａ）：
Ｘがブロモである式ＩＩの化合物は公知であり、例えばＲｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１，３６５（１９６２）に開示されている。Ｘがクロロまたはブロモである式ＩＩの化合物は、例えば国際公開第２００８／０４９５０７号パンフレットに開示されている。１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるザンドマイヤー反応により２，３−ジクロロ−アニリンから調製され得る。そのようなザンドマイヤー反応は、臭素化剤としての臭化銅（ＩＩ）の存在下で有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中の有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチル）を使用することにより（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のとおり）、または無機亜硝酸塩を使用して０℃〜１５℃の温度で酸性水性反応媒体中でジアゾ化し次いで反応混合物を臭化銅（Ｉ）溶液に添加することを含む二段反応によって（Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３および特開昭６２−１１４９２１号公報に記載のとおり）行われ得る。
【００４３】
式ＩＶの６，６−ジクロロ−フルベン（ＲＮ  ３５３１０−９７−５）は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１９７１），１２９３−１２９４に記載されている。
【００４４】
式Ｖの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００４５】
この反応は、−７８〜２０℃の温度で、好ましくは−２０℃で行われ得る。
【００４６】
この反応は、半回分条件または連続流れ条件下で、好ましくは半回分条件下で行われる。
【００４７】
有機金属種としては、アリールおよびアルキルリチウム化合物、例えば、フェニルリチウム、メチル−リチウムまたはｎ−ブチル−リチウム、好ましくはｎ−ブチル−リチウムが、リチウムハロゲン交換を行うために使用される。
【００４８】
非プロトン性溶媒、優先的にはトルエンなどの炭化水素が、溶媒として使用される。
【００４９】
溶媒中のジクロロフルベンの溶液へのアルキルリチウムおよびトリハロゲンベンゼンの両方の１５〜１８０分にわたる添加が好ましいが、溶媒中のトリハロゲンベンゼンと式ＩＶの化合物との混合物へのアルキルリチウムの添加もまた行われ得る。溶媒中のトリハロゲンベンゼンの溶液へのアルキルリチウムおよび式ＩＶの化合物の添加もまた、可能である。
【００５０】
完全な転化は、通常、該当する試薬の添加の完了から１５〜１８０分後に達成される。
【００５１】
反応工程ｂ）：
式ＶＩの化合物は、ラネーニッケル（または担体に担持させたもしくは配位子と組み合わせたＲｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＣｏおよびＦｅ触媒）を用いた塩素化されていない二重結合の選択的還元によって調製され得る。この反応は、大気圧下でまたは高い水素圧で、優先的には大気圧下で、行われ得る。
【００５２】
この反応は、周囲温度または高温で、優先的には周囲温度、特に２０〜２５℃で、行われ得る。
【００５３】
この反応は、ラネーニッケルに対して不活性な溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
【００５４】
式ＶＩＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００５５】
反応工程ｃ１）：
工程ｃ１）〜工程ｄ）および工程ｃ２）の２つの処理変形形態（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｖａｒｉａｎｔ）の工程からは、変形工程ｃ１）〜ｄ）が好ましい。この処理で使用されるパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒は、概して、パラジウム前駆体および少なくとも１つの適切な配位子から形成される。この処理が溶媒中で行われる場合、錯体は通常、溶媒に可溶である。この処理の文脈において、パラジウム錯体は、環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）」）および第二級ホスファン配位子からなるものを、明示的に包含する。
【００５６】
パラジウム錯体は、ロバストな予備形成種として使用されても、インサイチューで形成されてもよい。典型的に、パラジウム錯体は、パラジウム前駆体を少なくとも１つの適切な配位子と反応させることによって作製される。
【００５７】
不完全な変換の場合には、残りの量のパラジウム前駆体または配位子は、反応混合物に溶解せずに存在し得る。
【００５８】
有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3もしくはパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスファン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）2またはパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスファン）2との混合物から選択され得る。
【００５９】
有用な配位子は、例えば、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｃ  ａｃｉｄ）配位子である。第三級ホスファン配位子には、一般的に、単座配位子および二座配位子の二種類がある。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得るが、二座配位子は２つの配位部位を占有するものであり、したがってパラジウム種をキレート化することができる。
【００６０】
以下は、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸配位子の例、ならびに第二級ホスファン配位子を有するパラダサイクルの例である。
【００６１】
（Ａ）単座ホスファン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4」）、トリス−オルト−トリルホスファン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）3」）、トリス−シクロヘキシルホスファン（「Ｐ（Ｃｙ）3」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、およびｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスファン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2」）。
【００６２】
単座ホスファン配位子についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４／０１７１８３３号明細書に見出され得る。
【００６３】
（Ｂ）二座第三級ホスファン配位子：
（Ｂ１）ビホスファン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスファン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン
【００６４】
【化１９】
2013527841.tif 000021
【００６５】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００６６】
【化２０】
2013527841.tif 000022
【００６７】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００６８】
【化２１】
2013527841.tif 000023
【００６９】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン
【００７０】
【化２２】
2013527841.tif 000024
【００７１】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００７２】
【化２３】
2013527841.tif 000025
【００７３】
およびこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよび１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファンのラセミ混合物。
【００７４】
（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスファン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。
【００７５】
（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスファノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。
【００７６】
（Ｂ２）アミノホスファン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）。
【００７７】
（Ｃ）Ｎ−複素環式カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）および１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（Ｉ−Ｍｅ」）。
【００７８】
（Ｄ）ホスファン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファンオキシド。
【００７９】
（Ｅ）第二級ホスファン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）
【００８０】
【化２４】
2013527841.tif 000026
【００８１】
（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）の錯体、および式（Ａ−２）
【００８２】
【化２５】
2013527841.tif 000027
【００８３】
の錯体。
【００８４】
パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２５４９−２５５２（２００４）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」で記載されている。錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（同書）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」で記載されている。
【００８５】
ホスファン酸配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１に、コード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」および「ＰＯＰＤ１」で記載されている。
【００８６】
Ｎ−複素環式カルベン配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（［「Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）および式（Ａ−３）：
【００８７】
【化２６】
2013527841.tif 000028
【００８８】
（式中、Ｒ5は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）の化合物である。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒおよびＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒについてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）およびＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に見出され得る。式（Ａ−３）の化合物についてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出され得る。
【００８９】
単一のパラジウム錯体または異なるパラジウム錯体の混合物が、一般式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための方法において使用され得る。
【００９０】
パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、塩化パラジウム溶液、またはパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）2との混合物から選択される、パラジウム前駆体である。酢酸パラジウムは特に有用であり、塩化パラジウムも同様である。
【００９１】
少なくとも１つの配位子が、パラジウム錯体の形成に使用される。通常、このパラジウム錯体は、単座第三級ホスファン配位子、二座第三級ホスファン配位子およびＮ−複素環式カルベン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有し、典型的には、フェロセニル−ビホスファン配位子、ビナフチル−ビスホスファン配位子およびアミノホスファン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有する。
【００９２】
特に好適であるのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｏＴｏｌ）3、Ｐ（Ｃｙ）3、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−ＡｄおよびＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体、ならびに式（Ａ−３）（式中、Ｒ5は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）のパラジウム錯体である。
【００９３】
好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１つの配位子を有するパラジウム錯体である。
【００９４】
特に興味深いのは、以下の群から選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体である。
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）およびＰ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4；ならびに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよびラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン。
【００９５】
好ましいのは、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンまたはラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンを配位子として含有するパラジウム錯体である。
【００９６】
好ましい錯体は、前駆体が塩化パラジウムであり、配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンである、錯体である。
【００９７】
パラジウム錯体は、触媒量で、通常は、式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００のモル比で、典型的には、１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００または約１：６００の比で、式（ＩＩ）の化合物の調製において使用される。錯体は、予備形成されていても、前駆体および配位子を一緒に混合することによってインサイチューで形成されてもよく、その前駆体および配位子は、概しておよそ等モル量で使用される。
【００９８】
反応工程ｆ）のための特に好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり（好ましい添加量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４ｍｏｌ％である）、配位子は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、ＤａｖｅＰｈｏｓ（例えば、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）型またはＸａｎｔｐｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスファノ）−９，９−ジメチルキサンテン）型から選択され、好ましいのは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、特に（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセンであるＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１である（好ましい量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４．４ｍｏｌ％である）。
【００９９】
ＮＨ3は、有利には０．９〜１．１ＭＰａ、好ましくは１〜１．０５ＭＰａの圧力下で添加される。
【０１００】
好ましくは、この反応工程は、１．４〜２．６ＭＰａ、好ましくは１．５〜２．２ＭＰａの圧力、特に２．２ＭＰａで、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルエーテルなどのエーテルである。
【０１０１】
反応工程ｄ）：
式ＶＩＩａの化合物は公知であり、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に、開示されている。
【０１０２】
反応工程ｄ）のための好ましい塩基は、トリエチルアミンなどのアミン、または炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはＮａＯＨであり、好ましくはトリエチルアミンまたはＮａＯＨである。
【０１０３】
好ましい溶媒は、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである。好ましくは、この反応は、−１０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度で行われる。
【０１０４】
反応工程ｃ２）：
式ＶＩＩＩａの化合物は、例えば国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８６号明細書に記載されている。反応工程ｃ２）は、１００〜１８０℃の温度で、好ましくは１３０℃で行われ得る。加熱は、密封バイアル、開放フラスコ中で、還流下またはマイクロ波照射下で可能であり、好ましくは密封バイアル中である。
【０１０５】
溶媒としては、アミド（ＤＭＦ、ＮＭＰ）、アルコール（シクロヘキサノール）、エーテル（ジグリム、ジオキサン）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、炭化水素（メシチレン、トルエン）、ニトリル（ブチロニトリル）およびそれらの混合物（トルエン／メタノール、トルエン／シクロヘキサノール、ジオキサン／メタノール、ジオキサン／水）、好ましくはトルエンおよびジオキサンが使用され得る。
【０１０６】
銅源としては、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）塩が使用され得る。例は、Ｃｕ（０）粉末、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）、チオフェンカルボン酸Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）フタロシアニン、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、酸化Ｃｕ（ＩＩ）、塩化Ｃｕ（ＩＩ）、臭化Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸Ｃｕ（ＩＩ）五水和物およびそれらの混合物であり、好ましくは酸化Ｃｕ（ＩＩ）および塩化Ｃｕ（ＩＩ）である。
【０１０７】
銅触媒は、２〜３３０ｍｏｌ％の間の量で、好ましくは８〜１２ｍｏｌ％、特に１０ｍｏｌ％で使用され得る。Ｃｕ（０）が使用される場合、この量は、好ましくは＞１００モル％である。
【０１０８】
配位子は、概して、有効な触媒作用のために必要とされる。例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ビスジメチルアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−フェニレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、トリス（２−アミノエチル）アミンである。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが使用される。炭酸塩、例えば、炭酸セシウムおよび好ましくは炭酸カリウムが、塩基として使用され得る。この転化は、概して５〜２４時間後に完了する。
【実施例】
【０１０９】
調製実施例：
工程ａ）：式Ｖａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：
【０１１０】
【化２７】
2013527841.tif 000029
【０１１１】
トルエン中の１，２−ジクロロ−３−ブロモベンゼンの５０％溶液（４５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）および時間を５分遅らせてヘプタン中のｎＢｕＬｉの２．７Ｍ溶液（４１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン中のジクロロフルベンの１０％溶液（７７．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）に、−２０℃で３０分かけて添加した。この反応混合物をさらなる１時間にわたり攪拌した後、ｎＢｕＬｉのさらなるアリコート（４．１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらなる１５分間にわたり攪拌した。続いて、完全な転化を得るために、ｎＢｕＬｉの第３のアリコート（４．１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１５分の攪拌時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷した。有機層を水で２回、ブラインで１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。収率：６０％。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．４９−４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．７０−４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５０．９（ＣＨ），５３．０（ＣＨ），１０１．０（Ｃ(q)Ｃｌ2），１２０．１（Ｐｈ−Ｈ），１２６．４（Ｐｈ−Ｈ），１２７．２（Ｐｈ−Ｈ），１２７．９（ＣＣＣｌ2），１４１．４（ＨＣ＝ＣＨ），１４２．４（ＨＣ＝ＣＨ），１４５．７（Ｐｈ(q)），１４９．９（Ｐｈ(q)），１５９．９（Ｐｈ(q)）．
【０１１２】
式Ｖｂ
【０１１３】
【化２８】
2013527841.tif 000030
【０１１４】
の化合物５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンは、同様に調製され得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．５２−４．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６５−４．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０（ｄｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ），７．１６（ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
【０１１５】
工程ｂ）：式ＶＩａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：
【０１１６】
【化２９】
2013527841.tif 000031
【０１１７】
ラネーニッケル（１．５ｇ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中の式Ｖａの化合物（５．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液上の雰囲気を水素でパージし、水素を充填したバルーンを反応容器の上に置いた。周囲温度での４時間の攪拌時間後、ラネーニッケルのさらなるアリコート（１．５ｇ）を反応溶液に添加し、これを１８時間攪拌した。この反応溶液を、セルロースで濾過した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製した。収率：７４％。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ２５．５（ＣＨ2），２６．５（ＣＨ2），４５．４（ＣＨ），４７．５（ＣＨ），１０４．３（Ｃ(q)Ｃｌ2），１１８．７（Ｐｈ−Ｈ），１２６．８（Ｐｈ−Ｈ），１２６．９（ＣＣＣｌ2），１２７．９（Ｐｈ−Ｈ），１４２．５（Ｐｈ(q)），１４６．７（Ｐｈ(q)），１５０．７（Ｐｈ(q)）．
【０１１８】
工程ｃ１）：５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンから出発する式ＶＩＩの９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製：
【０１１９】
【化３０】
2013527841.tif 000032
【０１２０】
触媒調製：８．９８ｍｇの酢酸パラジウム（０．０４０ｍｍｏｌ）および２２ｍｇのＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセン（Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ）、０．０４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚｅ）した。２．５ｍＬのジメチルエーテルを添加し、この触媒を１５分にわたり攪拌状態にしておいた。
【０１２１】
出発物質溶液：６０８ｍｇの５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化した。次いで、この出発物質に、２．５ｍＬの脱ガスしたジメチルエーテルを添加した。
【０１２２】
反応：３８４ｇのＮａＯｔＢｕ（４ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼の５０ｍＬオートクレーブに入れた。このオートクレーブの蓋を締め（ｓｃｒｅｗｅｄ  ｏｎ）、アルゴン下に置いた。アルゴンの絶え間ない流れの下で、出発物質溶液をオートクレーブに移し入れ、続いて触媒溶液を移し入れた。ＮＨ3を、圧力が１．０５ＭＰａに達するまで添加した。オートクレーブを１０５℃まで加熱し、圧力を１．６ＭＰａまで上昇させた。３２時間の反応後、反応を停止させた。７９％の生成物を、ＨＰＬＣにより同定した。
【０１２３】
式ＶＩＩの化合物は、５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として用いて同様に調製され得る。
【０１２４】
工程ｄ）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
【０１２５】
【化３１】
2013527841.tif 000033
【０１２６】
９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（１６６ｇ、３５％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびキシレン（１３ｇ）を反応器中に投入し、混合物を８０℃まで加熱した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１８２ｇ、２６％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。転化後、生成物を抽出し、濃縮し、キシレン／メチシクロヘキサン（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）の混合物中で結晶させた。８３ｇの純粋な生成物を単離した。（純度：９７％、収率：８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）；７．８３−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１９−７．１５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０２−６．７６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）；４．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．９５−４．０（ｂｓ，４Ｈ，ＣＨ  ＆  ＣＨ3）；２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；１．５５−１．３（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）．
【０１２７】
工程ｃ２）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
２０ｍＬねじ蓋バイアルに、次の固体を充填した：ＣｕＯ（０．０５ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）、無水ＣｕＣｌ2（０．０５ｍｍｏｌ，６．７ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．１ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）および５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．０ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）。磁気攪拌棒を加え、開けたままのバイアルをＮ2で静かにフラッシした。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｍｍｏｌ、４８μＬ）を添加した。このバイアルを密封し、余熱した１３０℃の遮蔽ブロック（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）の中に入れた。転化は２４時間後に完了した。式Ｉの化合物の収率（ＨＰＬＣ分析）は、７０％であった。
【０１２８】
この反応は、５，９，９−トリクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として使用して同様に行われ得る。
【国際調査報告】
2013527841.tif 000049
2013527841.tif 000050