(57)【要約】  下式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ及びｐは、本出願で定義されるものである）の繰り返しサブユニットを有する新規なポリマーロジウム触媒を説明し、そして更に、化学合成変換におけるそれらの触媒並びに前記触媒のための前駆体を使用する方法も説明する。2013505814.tif 000067
2013505814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式I：
【化１】
2013505814.tif 000046
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
【化２】
2013505814.tif 000047
は、ビナフチル基又はビナフチル基の誘導体であり、それぞれ、置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択されるか、又はＲ５及びＲ６及び／若しくはＲ７及びＲ８は、＝Ｏであるか、又はＲ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つに連結されて、それらが結合される原子と、それらを接続している原子とが一緒になって、単環式、二環式又は三環式の環系を形成し、各メチレン単位におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なっており、そして、適用できる場合は、
【化３】
2013505814.tif 000048
は、この結合に結合された二重結合がシス又はトランス配置にあることを意味している；
ｍ及びｎは、独立に、０と１０を含む０〜１０の整数である；
ｐは、１と１４を含む１〜１４の整数である；そして
Ｘは、アニオン配位子である）の繰り返しサブユニットを含むポリマー触媒。  
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、フェニル及びシクロヘキシルから独立に選択され、後者２つの基が、置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている請求項１記載の触媒。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、フェニル及びシクロヘキシルから独立に選択され、後者２つの基が、置換されていないか、又は、ＣＨ３、ＯＣＨ３、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている請求項２記載の触媒。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同じである請求項１〜３のいずれか一つに記載の触媒。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されているフェニルである請求項４記載の触媒。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、非置換フェニルである請求項５記載の触媒。
【請求項７】
【化４】
2013505814.tif 000049
が、ビナフチル基又はビナフチル基の誘導体であり、それぞれが、置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、５若しくは６つの基によって置換されている請求項１〜６のいずれか一つに記載の触媒。
【請求項８】
【化５】
2013505814.tif 000050
が、１，１´−ビナフチル、５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル又は１２，１３，１４，１５，１６，１７，１２´，１３´，１４´，１５´，１６´，１７´−ドデカヒドロ−１１Ｈ，１１´Ｈ−［４，４´］ビ［シクロペンタ［ａ］フェナントレニル］であり、それぞれ、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、５若しくは６つの基によって置換されている請求項７記載の触媒。
【請求項９】
【化６】
2013505814.tif 000051
が光学的に活性であり、そして式Ｉの化合物が
【化７】
2013505814.tif 000052
の実質的に純粋な光学異性体を含む請求項１〜８のいずれか一つに記載の触媒。
【請求項１０】
【化８】
2013505814.tif 000053
が、
（ａ）  ２，２´−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（略称：ＢＩＮＡＰ）；
（ｂ）ＢＩＮＡＰのナフタレン環が部分的に還元されているＢＩＮＡＰ誘導体；
（ｃ）ＢＩＮＡＰのナフタレン環が置換基（単数又は複数）を有するＢＩＮＡＰ誘導体；
（ｄ）ＢＩＮＡＰの燐原子上のベンゼン環が低級アルキル基（単数又は複数）によって置換されているＢＩＮＡＰ誘導体；
ＢＩＮＡＰのナフタレン環が置換基を有していて、そして、ＢＩＮＡＰの燐原子上のベンゼン環が１〜５つのＣ１−６アルキル置換基で置換されているＢＩＮＡＰ誘導体；及び
（ｆ）ＢＩＮＡＰのナフタレン環が飽和炭化水素環と縮合されるＢＩＮＡＰ誘導体
の各光学異性体から選択される請求項１記載の触媒。    
【請求項１１】
２，２´−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（略称：ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル（略称：Ｈ８ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６´−ジメチル−１，１´−ビナフチル（略称：６ＭｅＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（略称：Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３−メチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１、１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチル（略称：Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチル（略称：Ｄｍａｎｙｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス［ビス−（３，５  −  ジメチルフェニル）ホスフィノ］−６，６´−ジメチル−１，１´−ビナフチル（略称：Ｘｙｌ−６ＭｅＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、及び３，３´−ビス−（ジフェニルホスファニル）−１３，１３´−ジメチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７，１２´，１３´，１４´，１５´，１６´，１７´−ドデカヒドロ−１１Ｈ，１１´Ｈ−［４，４´］ビ［シクロペンタ［ａ］フェナントレニル］の各光学異性体から選択される請求項１０記載の触媒。
【請求項１２】
【化９】
2013505814.tif 000054
が、１，１−ビナフチルの光学異性体である請求項１１記載の触媒。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル及びハロから独立に選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６及び／若しくはＲ７及びＲ８が＝Ｏであるか、又はＲ５及びＲ６のうちの１つが、Ｒ７及びＲ８のうちの１つに連結されて、それらが結合される原子と、それらを接続している原子とが一緒になって、単環式若しくは二環式の環系を形成し、そして各メチレン単位におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同じか又は異なっている請求項１〜１２のいずれか一つに記載の触媒。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８、ｍ及びｎが、それらが結合される原子と、そしてそれらを接続している原子とが一緒になって：
【化１０】
2013505814.tif 000055
から選択される基を形成する請求項１３記載の触媒。  
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８、ｍ及びｎが、それらが結合される原子と、そしてそれらを接続している原子とが一緒になって：
【化１１】
2013505814.tif 000056
を形成する請求項１４記載の触媒。  
【請求項１６】
下式Ｉ：  
【化１２】
2013505814.tif 000057
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
ｐは、１と１４を含む１〜１４の整数である；及び
Ｘは、アニオン配位子である）の繰り返しサブユニット、
又はそれらの交互光学異性体を含む請求項１記載の触媒。
【請求項１７】
式Ｉの繰り返しサブユニットが、以下の相対的立体化学構造：
【化１３】
2013505814.tif 000058
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
ｐは、１と１４を含む１〜１４の整数である；及び
Ｘは、アニオン配位子である）を有するか
又はそれらの交互光学異性体を有する請求項１記載の触媒。
【請求項１８】
Ｘが、ハリドである請求項１〜１７のいずれか一つに記載の触媒。
【請求項１９】
下式ＩＩ：
【化１４】
2013505814.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及び
【化１５】
2013505814.tif 000060
が、請求項１〜１８のいずれか一つで定義されているものであり、そして、
【化１６】
2013505814.tif 000061
は、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ、置換されていないか又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ及び＝Ｏから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている単環式、二環式又は三環式の基である）の化合物。
【請求項２０】
【化１７】
2013505814.tif 000062
が：
【化１８】
2013505814.tif 000063
から選択される請求項１９記載の化合物。  
【請求項２１】
【化１９】
2013505814.tif 000064
が、
【化２０】
2013505814.tif 000065
である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
以下の相対的立体化学構造：
【化２１】
2013505814.tif 000066
を有する請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
前記有機合成反応を行うための条件下で、有機合成反応のための基質を、請求項１〜１８のいずれか一つで定義されている式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は請求項１９〜２２のいずれか一つで定義されている式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程、及び、任意に、前記有機合成反応から１種又は複数種の生成物を単離する工程を含む、金属で触媒される有機合成反応を行う方法。
【請求項２４】
前記有機合成反応が、環化異性化、ヒドロシリル化、水素化、共役付加及びクロスカップリングから選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記有機合成変換が、不斉合成反応又はキラル合成反応である請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するのに適する条件下、アニオン抽出剤の存在下で、少なくとも１つのエニン基を有する１種又は複数種の化合物を、請求項１〜１８のいずれか一つの式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は請求項１９〜２２のいずれか一つで定義されている式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程を含む、エニンを分子内環化異性化するための方法。
【請求項２７】
前記触媒が、担体上に薄膜として堆積される請求項２６記載方法。
【請求項２８】
前記担体が、ＢａＳＯ４である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記アニオン抽出剤が、銀塩である請求項２６〜２８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３０】
銀塩が、ＡｇＳｂＦ６である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
使用されるアニオン抽出剤の量が、約１モル％〜約１０モル％である請求項２６〜３０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するための条件が、適当な溶媒の使用を含む請求項２６〜３１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランである請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するための条件が、約１０：１〜約１，０００，０００：１の基質対触媒のモル比を使用することを含む請求項２６〜３３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するための条件が、約０℃〜約１２０℃の温度、約１時間〜約９６時間を含む請求項２６〜３４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３６】
溶媒を用いて又は用いずに、フロースルー反応器で行う請求項２６〜３５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜１８のいずれか一つで定義されている式Ｉの化合物、請求項９〜２２のいずれか一つで定義されている式ＩＩの化合物、又はそれらの混合物、及びアニオン抽出剤を含む組成物。
【請求項３８】
請求項１〜１８のいずれか一つで定義されている式Ｉの化合物と、請求項９〜２２のいずれか一つで定義されている式ＩＩの化合物と、又はそれらの混合物と、そしてアニオン抽出剤とを、一つの組成物又は別々の組成物で、任意には取扱説明書と一緒に含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、不均一系ロジウム金属触媒の分野、及び化学合成における、特に不斉化学合成におけるそれらの使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉触媒反応は、化学の重要な分野であり、学術的な研究所では活発に研究されており、農芸化学１、  香味料２、芳香剤２、及び医薬品３の産業では多くの出願がなされている。例えば、米国食品医薬品局によって２００６年に承認された小分子薬剤の７５％は、単一のエナンチオマーであった４。しばしば、キラルな医薬品のうちの一方のエナンチオマーは、望ましい生理活性を有し、それに対して、もう一方は、活性が低いか又は有毒である。例えば、ナプロキセンは、広く使われている抗炎症剤である。その（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｒ）−エナンチオマーに比べて３０倍有効である５。而して、（Ｓ）−エナンチオマーの低用量は、所望の効果にとって充分であり、それにより、中毒性副作用が減る。生物系におけるエナンチオマー間の活性のこの違いは、不斉合成におけるアカデミック且つ産業的な研究の背後にある主要な原動力である。エナンチオマー富化化学薬品を調製するための通常の一般的な方法としては、ラセミ体の光学分割、天然に利用可能なキラル化合物の転換、キラリティ移動反応、及び不斉触媒反応が挙げられる６。これらのうちで、不斉触媒反応は、ソースキラリティ（ｓｏｕｒｃｅ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を増幅するための最も効率的な方法の一つである。更に、触媒反応は、大規模な化学生産に伴う廃棄物及び副産物を減らす。
【０００３】
不斉触媒反応において通常問題になることは、触媒が、高コストであり且つ空気感受性である点である。更に、典型的な不斉触媒は、工業に関する、特に医薬品に関する健康及び安全基準を満たすために、製品から取り除かれなければならない毒性の金属及び配位子を含む７，８。触媒のコスト及び製品汚染を低減するための最も直接的な方法は、濾過によって又は流通反応装置を使用することによって、製品混合物から容易に除去される再使用可能な触媒を開発することである。
【０００４】
これらの目的に向かって、単純濾過によって単離でき、そして再使用できる固定化均一系触媒を開発するために、多くの研究が行われてきた。多種多様なアプローチが文書化され、そして、関心のある読者は、次の事柄：すなわち、キラル改質表面９、カプセル化１０、静電的相互作用１１、二相性又はイオン性液体系１２、及び共有結合つなぎ止め（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）１３，１４の再検討を行っている。これらの方法のうち、触媒活性部位の完全性に対して最も侵食的でないものは、触媒におけるキラル配位子の固体担体への共有結合である１５。金属による別の結合は、触媒活性部位周辺の配位環境に大きな影響を及ぼす。均一系触媒を共有結合で固定化するために使用される方法としては、ビニルアレーンとビニル置換配位子とのラジカル共重合１６−１９、アルコールの又はアミンと酸誘導体との縮合２０−２４、カップリング反応２５，２６、及びアミンとイソシアネートとの間の重合２７，２８が挙げられる。
【０００５】
水素化反応のための固定化均一系ルテニウム触媒は、ルテニウム含有モノマーとスペーサーモノマーシクロオクテン（ＣＯＥ）との間の交互重合反応を用いて引き起こされる開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）で金属含有モノマーを使用して、近時、作製された２９，３０。より近時の努力では、この水素化法は、（Ｒ）−５，５´−ジノリミド  ＢＩＮＡＰ（ＢＩＮＡＰ＝２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル）の調製を介してＢＩＮＡＰの使用まで拡張された３０。
【０００６】
エニンの分子内環化異性化は、ルテニウム３１、パラジウム３２、白金３２，３３、ニッケル３４、イリジウム３５，３６、金３３，３７、及びロジウム３８を含む様々な遷移金属によって触媒される。１，６−エニンのロジウムを触媒とした不斉環化異性化反応は、最初に、２０００年にＺｈａｎｇのグループによって報告された３９。前記文献の触媒は、１，２−ジクロロエチレン中において［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２（ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン）とＢＩＮＡＰ（Ｒｈ１原子当たり１当量）とを反応させ、次いで、ＡｇＳｂＦ６（Ｃｌ１原子当たり２当量）を加えることによって、最も良好にその場で生成される４０。この反応は、テトラヒドロフラン４０、ラクタム４１、ラクトン４２、シクロペンタン４３、及びシクロペンタノン４３を含む様々な製品を調製するために使用されてきた。本発明者が認識している限りにおいては、不均一型反応用に触媒が首尾よく固定されたという文献の実施例は知らない。均一実施例は、活性剤として２０モル％のＡｇＳｂＦ６と一緒に、非実用的に高い充填量の、通常は１０モル％の［Ｒｈ（ＢＩＮＡＰ）］＋を必要とする。Ｒｈ、ＢＩＮＡＰ及びＡｇＳｂＦ６の高コストと毒性は、この反応の商業的な応用を妨げている４４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
新規の、再使用可能な、回転率の高いポリマー系触媒骨格を、開発した。この触媒は、エニンの不斉環化異性化にとって特に有用である。詳しくは、５、５−ジノリミドＢＩＮＡＰ配位子を使用してロジウム触媒を調製した。前記ロジウム触媒を、交互開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）を用いて、シクロオクテンと共重合させて固定化触媒系を製造するユニークなことには、触媒活性部位を架橋した塩化物架橋を含む触媒は、結果として三次元骨格を生成する。この架橋は、例えば銀塩で処理することにより塩化物を除去することによって開かれるよりコンパクトな骨格を構築する。得られた固定化触媒は、エニン基質の分子内環化異性化を引き起こすことができ、例えば、７回を超える運転（ほとんどの運転で９１％を超える収率であった）で、総計で６００回を超えるターンオーバーを実現した。
【０００８】
而して、本出願は、下式I：
【０００９】
【化１】
2013505814.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
【００１０】
【化２】
2013505814.tif 000004
は、ビナフチル基又はビナフチル基の誘導体であり、それぞれは、置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択されるか、又はＲ５及びＲ６及び／若しくはＲ７及びＲ８は、＝Ｏであるか、又はＲ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つに連結されて、それらが結合される原子と、それらを接続している原子とが一緒になって、単環式、二環式又は三環式の環系を形成し、各メチレン単位におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なっており、そして、適用できる場合は、
【００１１】
【化３】
2013505814.tif 000005
は、この結合に結合された二重結合がシス又はトランス配置にあることを意味している；
ｍ及びｎは、独立に、０〜１０の整数（０と１０を含む）である；
Ｐは、１〜１４の整数（１と１４を含む）である；そして
Ｘは、アニオン配位子である）の繰り返しサブユニットを含むポリマー触媒を含む。
【００１２】
本出願は、式Ｉのポリマーの前駆体として有用な、並びに金属で触媒される有機合成反応のための触媒として有用な下式ＩＩ
【００１３】
【化４】
2013505814.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及び
【００１４】
【化５】
2013505814.tif 000007
は、上記の式Ｉで定義したものである；
【００１５】
【化６】
2013505814.tif 000008
は、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ、置換されていないか又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ及び＝Ｏから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている単環式、二環式又は三環式の基である）の化合物も含む。
【００１６】
本出願は、有機合成反応を行うための条件下で、有機合成反応のための基質を、上で定義した式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は上で定義した式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程、及び前記有機合成反応から１種又は複数種の生成物を任意に単離する工程を含む、金属で触媒される有機合成反応を行う方法も含む。本出願の実施態様では、有機合成反応は、金属触媒の存在又は使用から利益を得るあらゆる反応、例えば、限定するものではないが、環化異性化、ヒドロシリル化、水素化、共役付加及びクロスカップリングである。本出願の実施態様では、有機合成変換は、不斉又はキラル合成反応である（すなわち、エナンチオマーをもう一方のエナンチオマーよりも多く提供する）。
【００１７】
本出願の実施態様では、有機合成反応は、分子内環化異性化反応であり、従って、少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するのに適する条件下、アニオン抽出剤の存在下で、少なくとも１つのエニン基を有する１種又は複数種の化合物を、上で定義した式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は上で定義した式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程を含む、エニンを分子内環化異性化するための方法も提供する。
【００１８】
別の実施態様では、有機合成反応は、溶媒を用いて又は用いずに、フロースルー反応器で行う。本出願の他の特徴及び利点は、下記の詳細な説明により明らかとなるだろう。しかしながら、本出願の範囲内にある様々な変更や修正は、この詳細な説明により、当業者には明らかとなるので、本出願の好ましい実施態様を示している、詳細な説明及び特定の実施例は、ただ例示としてのみ提供される、ことを理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
ｉ．定義
本明細書で使用される用語「Ｃ１−ｑアルキル」は、１〜「ｑ」個の炭素原子を含む直鎖及び／又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味しており、（ｎのアイデンティティーに応じて）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、その場合、変数ｑは、アルキル基における炭素原子の最大数を示している整数である。
【００２０】
本明細書で使用される用語「Ｃ４−８シクロアルキル」とは、４〜８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環基を意味しており、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味している。
【００２２】
本明細書で使用される用語「単環式、二環式又は三環式の環系」とは、単環、縮合環、スピロ環二環、三環及び架橋環を含む炭素含有環系を指している。指定される場合、環中の炭素は、ヘテロ原子で置換又は交換し得る。
【００２３】
本明細書で使用される用語「に連結された（ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ）」とは、参照している基が、直接結合であるリンカー基を介して、又は、指定される場合、鎖中の炭素がヘテロ原子で置換若しくは交換され得る又はアルキレン鎖を介して、結合されていることを意味している。
【００２４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、少なくとも１つの非対称中心を有する。これらの化合物が２つ以上の非対称中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在し得る。あらゆる割合のすべての前記異性体及びそれらの混合物が、本出願の範囲内に包含されることを理解すべきである。本出願の化合物の立体化学構造は、本明細書に記載されているあらゆる所定の化合物に関して示すことができるが、そのような化合物は、交互立体化学構造を有する対応化合物を特定の量（例えば３０％未満、２０％未満、１０％未満又は５％未満）含むこともできる、ことを理解すべきである。
【００２５】
用語「適当な」、例えば「適当なアニオン配位子」又は「適当な反応条件」とは、特定の基又は条件の選択は、実行される特定の合成操作及び分子の同一性に左右されると考えられるが、前記の選択は、当業者の技術の範囲内で充分に対処される、ことを意味している。本明細書において記載されるすべてのプロセス工程は、所望の生成物を提供するのに適当な条件下で行われるべきである。例えば反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応比を含むすべての反応条件は、反応を無水又は不活性の雰囲気下で行うべきであろうとなかろうと、所望の生成物の収率を最適化するように変化させることができ、そしてそれは、当業者の技術の範囲内である、ことを当業者は理解するだろう。
【００２６】
場合によっては、本明細書で概説される化学は、例えば保護基を使用することによって、置換基として結合される反応基の副反応を防止するように変更されなければならないかもしれない。それは、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  Ｅｄ．，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３  ａｎｄ  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９において記載されている従来の保護基によって達成され得る。
【００２７】
本明細書で使用される用語「保護性基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」又は「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」又は「ＰＧ」などは、分子の反応性部分における副反応を防止するために分子の反応性部分を保護又はマスクする化学部分を指している。操作又は反応が完了した後に、保護基は、分子を破壊しない又は分解しない条件下で取り除かれる。多くの従来の保護基は、当業において公知であり、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  Ｅｄ．  ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３  ａｎｄ  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９に記載されている。保護基としては、Ｂｏｃ、Ｔｓ、Ｍｓ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、Ｔｆ、Ｂｎ、アリル、Ｆｍｏｃ、Ｃ１−１６アシル、シリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「分子内環化異性化」という用語は、同じ分子中の２つ以上の官能基が、互いに反応して、１つ以上の二重結合又は三重結合の異性化により環状構造を形成する反応を指している。
【００２９】
本明細書で使用される用語「異性化」とは、同じ原子を正確に有してはいるが、しかし原子が再配置されている別の分子へと１つの分子が変換されるプロセスを指している。
【００３０】
本出願の範囲の理解において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその派生語は、本明細書において使用される場合、記載されている特徴、要素、成分、基、整数、及び／又は工程の存在を明示し、しかし他の記載されていない特徴、要素、成分、基、整数、及び／又は工程の存在を排除しない、オープンエンドな用語であることが意図される。前記のことは、同様の意味を有する単語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」という用語及びそれらの派生語にも適用される。最後に、程度の用語、例えば、「実質的に」、「約」及び「およそ」は、本明細書において使用される場合、最終結果が顕著に変更されないような、修飾される用語の合理的な量の偏差を意味している。程度のこれらの用語は、この偏差が、それが修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾される用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
【００３１】
特定のセクションで記載される定義及び実施態様は、本明細書で記載されている他の実施態様に適用可能であるように意図され、そのために、定義及び実施態様は当業者によって理解されるだろうように適当である。
ｉｉ．化合物
【００３２】
本出願は、下式Ｉ：
【００３３】
【化７】
2013505814.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
【００３４】
【化８】
2013505814.tif 000010
は、ビナフチル基又はビナフチル基の誘導体であり、それぞれは、置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される一つ若しくは複数の基によって置換されている；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択されるか、又はＲ５及びＲ６及び／若しくはＲ７及びＲ８は、＝Ｏであるか、又はＲ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つに連結されて、それらが結合される原子と、それらを接続している原子とが一緒になって、単環式、二環式又は三環式の環系を形成し、各メチレン単位におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なっており、そして、適用できる場合、
【００３５】
【化９】
2013505814.tif 000011
は、この結合に結合された二重結合がシス又はトランス配置にあることを意味している；
ｍ及びｎは、独立に、０〜１０の整数（０と１０を含む）である；
ｐは、１〜１４の整数（１と１４を含む）である；そして
Ｘは、アニオン配位子である）の繰り返しサブユニットを含む新規ポリマー触媒を含む。
【００３６】
本出願の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びシクロヘキシルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている。本出願の更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びシクロヘキシルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、ＣＨ３、ＯＣＨ３、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている。本出願の更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じである。更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されているフェニルである。別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、非置換フェニルである。
【００３７】
本出願の別の実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル及びハロから独立に選択されるか、又はＲ５及びＲ６及び／若しくはＲ７及びＲ８は、＝Ｏであるか、又はＲ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つに連結されて、それらが結合される原子と、それらを接続している原子とが一緒になって、単環式若しくは二環式の環系を形成し、そして、各メチレン単位におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同じか又は異なっている。
【００３８】
別の実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８、ｍ及びｎは、それらが結合される原子と、そしてそれらを接続している原子と一緒になって：
【００３９】
【化１０】
2013505814.tif 000012
から選択される基を形成する。  
【００４０】
別の実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８、ｍ及びｎは、それらが結合される原子と、そしてそれらを接続している原子とが一緒になって
【００４１】
【化１１】
2013505814.tif 000013
を形成する。  
【００４２】
本出願の別の実施態様では、
【００４３】
【化１２】
2013505814.tif 000014
は、ビナフチル基又はビナフチル基の誘導体であり、それぞれは、置換されていないか、又は、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、５若しくは６つの基によって置換されている。別の実施態様では、
【００４４】
【化１３】
2013505814.tif 000015
は、１，１´−ビナフチル、５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル又は１２，１３，１４，１５，１６，１７，１２´，１３´，１４´，１５´，１６´，１７´−ドデカヒドロ−１１Ｈ，１１´Ｈ−［４，４´］ビ［シクロペンタ［ａ］フェナントレニル］であり、それぞれ、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、クロロ及びフルオロから独立に選択される１、２、３、４、５若しくは６つの基によって置換されている。本出願の特定の実施態様では、
【００４５】
【化１４】
2013505814.tif 000016
は光学的に活性であり、そして、式Ｉの化合物は、
【００４６】
【化１５】
2013505814.tif 000017
の実質的に純粋な光学異性体を含む。
【００４７】
構造
【００４８】
【化１６】
2013505814.tif 000018
を有する配位子は、当業において公知であり、一般的にはＢＩＮＡＰ及びその様々な誘導体として略記される。本出願の範囲内であるＢＩＮＡＰの公知の誘導体のうちのいくつかとしては、２，２´−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（略号：ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体；ＢＩＮＡＰのナフタレン環が部分的に還元されているＢＩＮＡＰ誘導体、例えば２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル（略称：Ｈ８ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体；ＢＩＮＡＰのナフタレン環が置換基（単数又は複数）を有しているＢＩＮＡＰ誘導体、例えば２，２´−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６´−ジメチル−１，１´−ビナフチル（略称：６ＭｅＢＩＮＡＰ）の各光学異性体；ＢＩＮＡＰの燐原子上のベンゼン環が低級アルキル基（単数又は複数）によって置換されているＢＩＮＡＰ誘導体、例えば２，２´−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（略称：Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３−メチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルの各光学異性体、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチル（略称：Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体、そして、２，２´−ビス［ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチル（略称：Ｄｍａｎｙｌ−ＢＩＮＡＰ）の各光学異性体；ＢＩＮＡＰのナフタレン環が置換基を有していて、そして、ＢＩＮＡＰの燐原子上のベンゼン環が１〜５つのＣ１−６アルキル置換基で置換されているＢＩＮＡＰ誘導体、例えば２，２´−ビス［ビス−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−６，６´−ジメチル−１，１´−ビナフチル（略称：Ｘｙｌ−６ＭｅＢＩＮＡＰ）の各光学異性体：及び、ＢＩＮＡＰのナフタレン環が飽和炭化水素環と縮合しているＢＩＮＡＰ誘導体、例えば３，３´−ビス−（ジフェニルホスファニル）−１３，１３´−ジメチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７，１２´，１３´，１４´，１５´，１６´，１７´−ドデカヒドロ−１１Ｈ，１１´Ｈ−［４，４］ビ［シクロペンタ［ａ］フェナントレニル］の各光学異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
ポリマー触媒が、以下に示してある式Ｉ：
【００５０】
【化１７】
2013505814.tif 000019
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
ｐは、１〜１４の整数（１と１４を含む）である；
Ｘは、アニオン配位子である）の繰り返しサブユニット、又はそれらの交互光学異性体を含むことは、本出願の実施態様である。
【００５１】
本出願の実施態様では、ｐは、２、３、４、５、６、７、８又は９である。更なる実施態様では、ｐは、５、６、７、８又は９である。
【００５２】
本出願の実施態様では、Ｘは、ハリド、好適にはクロリドである。
【００５３】
本出願の別の実施態様では、式Ｉの繰り返しサブユニットは、以下の相対的な立体化学構造：
【００５４】
【化１８】
2013505814.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、フェニル及びＣ４−８シクロアルキルから独立に選択され、後者２つの基は置換されていないか、又は、可能ならば、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びハロから独立に選択される１、２、３、４、若しくは５つの基によって置換されている；
ｐは、１〜１４の整数（１と１４を含む）である；そして
Ｘは、アニオン配位子である）を有するか又はその交互光学異性体を有する。
【００５５】
本出願の実施態様では、式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒は、シクロオレフィンと、式ＩＩ（式中、
【００５６】
【化１９】
2013505814.tif 000021
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉで定義したものである）の触媒前駆体との交互ＲＯＭＰ組み立てを使用することにより調製する。前記式ＩＩの触媒前駆体は、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン中において、約２０℃〜約４０℃、好適には約３０℃の温度で、約１０分〜約１２時間、好適には約１時間、式ＩＩＩの化合物（式中、
【００５７】
【化２０】
2013505814.tif 000022
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉで定義したものであり、そして
【００５８】
【化２１】
2013505814.tif 000023
は、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ、置換されていないか又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ及び＝Ｏから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている単環式、二環式又は三環式の基である）と、例えば、式ＩＶ（式中、Ｘは式Ｉで定義したものであり、そして、Ｌは、任意の好適な置換可能な配位子、例えばＣ２Ｈ４である）の試薬とを反応させることによって、調製する（スキーム１参照）。式ＩＩＩの化合物は、例えば、当業において従来記載されている手順で、調製する３０。
【００５９】
【化２２】
2013505814.tif 000024
スキーム１  
【００６０】
本出願の実施態様では、式ＩＩ（式中、
【００６１】
【化２３】
2013505814.tif 000025
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉで定義したものであり、そして
【００６２】
【化２４】
2013505814.tif 000026
は、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ、置換されていないか又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ及び＝Ｏから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている単環式、二環式又は三環式の基である）の前駆体の交互ＲＯＭＰ組み立てを、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン中において、約２０℃〜約６０℃、好適には約４０℃の温度で、スペーサーとしてシクロオレフィン、例えばシクロオクテン）を使用して、そしてＲＯＭＰ触媒、例えばグラブス触媒（例えばＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２ＣＨＰｈ）、シュロック触媒又は任意の他のメタセシス触媒（例えば、Ｂｉｅｌａｗｓｋｉ，Ｃ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｇｒｕｂｂｓ  Ｒ．Ｈ．  Ｐｒｏｇ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  ２００７，  ３２：  １−２９に記載されている前記触媒）を使用して、約１時間〜約４８時間、好適には約２８時間行う。ある実施態様では、式ＩＩの化合物：シクロオレフィン：触媒のモル比は、約１０：１２０：１である。
【００６３】
式ＩＩの化合物とシクロオレフィンの交互ＲＯＭＰ組み立てにより、ケトン水素化のために従来合成されたＲｕ骨格とは異なる三次元触媒有機骨格が生成される３０。詳しくは、Ｉにおけるアニオン配位子橋は、得られる骨格のの触媒活性部位を架橋することが予期される。この架橋は、例えば銀塩との反応によりアニオン配位子を取り除くことによって開かれる更にコンパクトな骨格を作り出す。得られる開かれる骨格は、依然としてＲｈ中心をペアで保持し、各Ｒｈ中心は他の中心の近傍に存在する。この近傍にあることにより、二金属協同作用を誘導することができると考えられ、更に重要なことには、運転の間に触媒の活性部位を保護する組み込み法（ｂｕｉｌｔ−ｉｎ  ｍｅｔｈｏｄ）が提供される。バッチ式反応における固体触媒の再利用に共通する課題は、生成物混合物を触媒から濾別し、そして新鮮な反応混合物を再導入する際に、触媒を運転の間に保護しなければならないという点である。一般的に、所定の反応のための所望の高い活性を有する触媒は、それ自体不安定でもあり、また、濾過工程及び再導入工程を生き残れない。溶液中では、下式
【００６４】
【化２５】
2013505814.tif 000027
の錯体は、Ｒｈ中心に対してη６−アリール結合を形成することによって二量化することが知られている４５。これらのη６−アリール結合は、基質が存在していない場合、Ｒｈ中心を安定化させ、そして、運転間では、骨格の［Ｒｈ（ＢＩＮＡＰ）］＋中心を安定化させる。η６−アリール結合は、基質の存在下又は触媒を再生させるための配位性溶媒の存在下で、壊れることが予期される。
【００６５】
本出願は、式Ｉのポリマーへの前駆体として有用な、下式ＩＩの化合物も含む。            
【００６６】
【化２６】
2013505814.tif 000028
【００６７】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及び
【００６８】
【化２７】
2013505814.tif 000029
は、上記式Ｉで定義したものであり、そして
【００６９】
【化２８】
2013505814.tif 000030
は、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ、置換されていないか又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロ及び＝Ｏから独立に選択される１つ若しくは複数の基によって置換されている単環式、二環式又は三環式の基である。
【００７０】
本出願の実施態様では、
【００７１】
【化２９】
2013505814.tif 000031
は以下から選択する：
【００７２】
【化３０】
2013505814.tif 000032
【００７３】
更なる実施態様では、
【００７４】
【化３１】
2013505814.tif 000033
は
【００７５】
【化３２】
2013505814.tif 000034
である。
【００７６】
本出願の別の実施態様では、
【００７７】
【化３３】
2013505814.tif 000035
が
【００７８】
【化３４】
2013505814.tif 000036
であるとき、式ＩＩの化合物は、以下の相対的立体化学構造を有する：                      
【００７９】
【化３５】
2013505814.tif 000037
【００８０】
式ＩＩの化合物は、以下により詳細に記載されている金属で触媒される有機合成反応のための触媒としても有用でもある。
ｉｉｉ．方法
【００８１】
本出願は、有機合成反応を行うための条件下で、有機合成反応のための基質を、上で定義した式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は上で定義した式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程、及び前記有機合成反応から１種又は複数種の生成物を任意に単離する工程を含む、金属で触媒される有機合成反応を行う方法も含む。本出願の実施態様では、有機合成反応は、金属触媒の存在又は使用から利益を得るあらゆる反応、例えば、限定するものではないが、環化異性化、ヒドロシリル化、水素化、共役付加及びクロスカップリングである。本出願の実施態様では、有機合成変換は、不斉又はキラル合成反応である（すなわち、エナンチオマーを、もう一方のエナンチオマーよりも多く与える）。
【００８２】
本出願の実施態様では、有機合成反応は、分子内環化異性化反応であり、従って、少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するのに適する条件下、アニオン抽出剤の存在下で、少なくとも１つのエニン基を有する１種又は複数種の化合物を、上で定義した式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は上で定義した式ＩＩの化合物を含む触媒と接触させる工程を含む、エニンを分子内環化異性化するための方法も提供する。
【００８３】
少なくとも１つのエニン基を有する化合物は、好適には、少なくとも１つの二重結合（「エン」）及び少なくとも１つの三重結合（「イン」）を含むあらゆる化合物であり、そして、それらは分子内環化異性化反応できるように、二重結合及び三重結合が空間的に配置されている。前記化合物は、任意には、官能基が環化異性化反応を阻害しない限りにおいては、例えばエーテル、アミド、カルボニル、チオエーテル、アミン、スルホキシド、スルホン、シラン、シロキサン及びそれらの任意の組み合わせを包含する１つ又は複数の官能基も含む。当業者は、本出願の方法で使用するのに好適なエニン化合物を容易に識別できるだろう。そのような化合物の例は、例えば、Ｍｉｃｈｅｌｅｔ，  Ｖ．；  Ｔｏｕｌｌｅｃ，  Ｐ．Ｙ．；  Ｇｅｎｅｔ，  Ｊ．−Ｐ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８，  ４７：４２６８−４３１５において見出される。本出願の実施態様では、エニンは、１，６−エニン又は１，７−エニンであり、好適には１，６−エニンである。
【００８４】
ある実施態様では、触媒骨格を、薄膜として、基質の上に、例えば、限定するものではないが、ＢａＳＯ４、（Ｌ）−及び（Ｄ）−酒石酸バリウム、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、シリカ（ＳｉＯ２）、Ｆｅ３Ｏ４、テフロン（登録商標）、セライト（登録商標）、ＡｇＣｌ及び砂の上に堆積させて、触媒が凝集するのを防ぎ、また、長期の撹拌に対して機械的安定性を付与する。
【００８５】
更なる実施態様では、アニオン抽出剤は、銀塩、例えば、限定するものではないが、ＡｇＳｂＦ６、ＡｇＰＦ６、ＡｇＢＦ、ＡｇＣｌＯ４、ＡｇＢＡＲＦ（ＢＡＲＦ＝テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−ボレート）、ＡｇＯＴｆ（ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート  −  ＣＦ３ＳＯ３−）又は弱配位性対イオンとの任意の他の銀塩である。更なる実施態様では、アニオン抽出剤は、タリウム塩、例えば、限定するものではないが、ＴＩＰＦ６である。ある実施態様では、使用されるアニオン抽出剤の量は、約１モル％〜約１０モル％である。アニオン抽出剤は、最初の運転でのみ使用し、少なくとも１つのエニン基を有する更なる化合物を添加する際に、再添加する必要は無いことに留意されたい。
【００８６】
更なる実施態様では、少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化する条件としては、適当な溶媒の使用が挙げられる。ある実施態様では、溶媒は、１，４−ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルジメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトン、又はエタノール、又はそれらの混合物である。ある実施態様では、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。
【００８７】
別の実施態様では、少なくとも１つのエニン基を分子内環化異性化するための条件としては：約１０：１〜約１，０００，０００：１、１０：１〜約１００，０００：１、１０：１〜約１０，０００：１、１０：１〜約５０００：１、約２０：１〜約２５００：１、又は約２５：１〜約１０００：１の基質対触媒のモル比が挙げられる。
【００８８】
別の実施態様では、少なくとも一つのエニン基を分子内環化異性化するための条件としては、１時間〜約９６時間、約０℃〜約１２０℃、３０℃〜約１００℃、好適には約４０℃〜約９０℃が挙げられる。
【００８９】
別の実施態様では、上で定義した式Ｉの繰り返しサブユニットを含む触媒及び／又は上で定義した式ＩＩの化合物を含む触媒を使用して金属で触媒される有機合成反応を行う方法は、フロースルー型反応器で行う。この実施態様では、触媒は、例えばカラムのようなフロースルー反応器中に包含されていて、基質及び任意の他の必要な反応物を、溶媒と一緒に又は溶媒無しで、前記反応器の入口端部中に注入する。反応は、基質及び反応物が反応器中を流れるときに、触媒と接触して、反応器中で反応が起こり、生成物は、反応器の出口端部から単離する。反応器中の流れは、重力によって又はガス圧を使用して、促進し得る。フロースルー反応器及びそれらの使用法は、当業において公知である（フロー反応器における不斉触媒反応に関する最近の総説については、"Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｆｌｏｗ"，  ｂｙ  Ｘｉａｏ  Ｙｉｎ  Ｍａｋ，  Ｐａｏｌａ  Ｌａｕｒｉｎｏ，  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｈ  Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ：  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９；  ｖｏｌｕｍｅ  ５，  １９を参照されたい）。式ＩＩの触媒に関しては、固体担体上に結合又は吸着させることが、フロースルー反応器には望ましい。固体担体へ触媒を結合又は吸着させる方法は、当業において公知である。
【００９０】
本出願は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、又はそれらの混合物、及びアニオン抽出剤を含む組成物も含む。ある実施態様では、アニオン抽出剤は、銀塩、例えば、限定するものではないが、ＡｇＳｂＦ６、ＡｇＰＦ６、ＡｇＢＦ、ＡｇＣｌＯ４、ＡｇＢＡＲＦ（ＢＡＲＦ＝テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−ボレート）、ＡｇＯＴｆ（ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート  −  ＣＦ３ＳＯ３−）又は弱配位性対イオンとの任意の他の銀塩である。前記組成物は、金属で触媒される有機合成反応のための触媒として式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物の販売キットとして、配合又はパッケージし得る。従って、本出願は、取扱説明書と一緒に、一つの組成物で、又は、任意に、別々の組成物で、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、又はそれらの混合物、そしてアニオン抽出剤を含むキットも包含している。
【００９１】
以下の非限定的な実施例は、本出願の例示である：
実施例
実施例１：触媒前駆体ＩＩａの調製
【００９２】
【化３６】
2013505814.tif 000038
【００９３】
触媒前駆体［ＲｈＣｌ（（Ｒ）−Ｎ−ＢＩＮＡＰ）］２（ＩＩａ））は、ＣＨ２Ｃｌ２中で、（Ｒ）−５，５´−ジノリミド−ＢＩＮＡＰ（ＩＩＩａ）をμ−ジクロロテトラエチレンジロジウム（Ｉ）（ＩＶａ）と反応させることによって、合成した。ＲＯＭＰ組み立てのために、ＩＩａの反応溶液を、ＩＩａを単離せずに、直接使用した。
実施例２：触媒前駆体ＩＩａとＣＯＥのＲＯＭＰ組立て
【００９４】
【化３７】
2013505814.tif 000039
【００９５】
ＩＩａの交互ＲＯＭＰ組立ては、スペーサーとしてシクロオクテン（ＣＯＥ）と、触媒としてＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）２（ＣＨＰｈ）とを使用して、２０：１２０：１のモル比で、４０℃のＣＨ２Ｃｌ２中で行った。１Ｈ及び３１ＰＮＭＲ分光分析法により、ＣＯＥ及びＩＩａは、２８時間後に消費されたことが分かった。実施例３：（３−（（Ｚ）−ペント−２−エニルオキシ）プロプ−１−インイル）シクロヘキサン（１）の分子内環化
【００９６】
【化３８】
2013505814.tif 000040
【００９７】
この環化は、５モル％のＲｈを使用して、起こした。詳しくは、２０当量の１を、ジオキサン中ＢａＳＯ４担持ロジウム有機骨格Ｉａの懸濁液に加え、その混合物を１分間激しく撹拌し、そして、ジオキサン中に懸濁させた２当量のＡｇＳｂＦ６を加えた。環化は、６０℃で、３時間激しく撹拌して完了させた。〜１モル％の触媒と反応性基質とを使用している未確認の一つの報告を除いて、エニンのＲｈ触媒不斉環化に関するすべての文献報告で、１０モル％のＲｈ触媒（１０回のターンオーバー）を使用している。而して、この実施例は、キラルＲｈ−ジホスフィン触媒を使用する不活性エニンの直接不斉環化に関して達成された最高ターンオーバー数を提供する。試薬、例えばボロン酸、シラン又は水素を使用して生成物を遮るか又は捕捉すると、〜３モル％の触媒を使用することによって幾分多いターンオーバーが得られることが文献で報告されてきた。しかしながら、そのような間接的な環化は原子非効率的であり、使用できる又は得ることができる基質及び生成物のタイプが制限される。更に、１がこの種の反応を経てうまく環化されたのはこれが初めてである。文献の触媒系、［（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）ＲｈＣｌ］２とＡｇＳｂＦ６を使用して反応を実行する試みでは、生成物の複雑な混合物が生じた。而して、少なくともこの基質に関しては、触媒有機骨格は、均一系に比べてより有効な環化触媒である。
【００９８】
驚くべきことに、更なるヘキサフルオロアンチモン酸銀（Ｉ）を加えずに、同じ触媒（合成ｌａ）を合計７運転で使用できることを見出した。表１に、この系によって得られた結果が要約してある。運転４によって活性は低下したが、この低下は、反応を加熱することによって補償された。運転４〜７に関しては６５℃までの温度を使用し、得られた生成物には観察可能な相違は認められなかった。而して、同じ触媒が、７回を超える運転で、合計で７２０回のターンオーバーをもたらし、ほとんどの運転で９１％を超える収率であった。それにもかかわらず、本発明の触媒系は、公開されている文献で現在最先端と報告されているものに比べてターンオーバーが１０回を超える活性の段階的な増加が認められる。より高い基質充填量対触媒（例えば５００：１〜１０００：１）を使用して実験を繰り返し、そしてその結果は表２に示してある。
実施例４：１−（３−（（Ｚ）−ペント−２−エニルオキシ）プロプ−１−イニル）ベンゼン（３）の分子内環化
【００９９】
【化３９】
2013505814.tif 000041
【０１００】
本出願の触媒有機骨格は、驚くべきことに、フェニル基質３の環化にも活性であった。それらの結果は表３及び４にまとめてある。第一運転は、実施例３の第一運転と同じ温度（６０℃）で行った。次いで、温度は、運転２〜４に関しては５０℃に低下させた。３との反応は、１との反応に比べて遅かった。おそらく、触媒のＲｈ中心への基質又は生成物の競争的なη６−アリール結合に起因している。従って、３の環化に関しては、より高い温度が要求された。微量生成物のピークがＧＣの棄却限界（主ピーク積分の０．０２５％）内で検出できなかったので、反応に関する光学収率（ｅｅ）は９９．９％を超えていた。運転３の後に再び活性の低下が認められたが、温度を上昇させることによって補償した。温度を上昇させても、反応のｅｅは低下しなかったことが注目される。各運転の変換率は７６％〜１００％であり、総ターンオーバー数は５運転にわたって３８０回であり、そしてそのターンオーバー数は、エニンの環化におけるあらゆるエナンチオ選択的ロジウム触媒に関するターンオーバーでは最高数であると考えられる。
【０１０１】
本出願を、好ましい実施例であると現在考えられるものに関して説明してきたが、本出願は、開示した実施例に限定されないことを理解すべきである。それとは反対に、本出願は、添付の特許請求の範囲及びその趣旨に包含される、様々な変更及び同価値のアレンジを含むことが意図される。
【０１０２】
個々の公報、特許及び特許出願が、その全文が参照により本明細書に組み込まれると明確に且つ個々に示唆されているのと同程度に、すべての公報、特許及び特許出願は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において違って定義されていることが分かった場合、本明細書で提供される定義は、その用語に関する定義として役立つ。
【０１０３】
表１．  １の環化用の触媒骨格Ｉａのリサイクリングａ
【表１】
2013505814.tif 000042
［ａ］反応は、１，４−ジオキサン中１の０．２Ｍ溶液において、次の条件下で：すなわち、Ｓｕｂ．／Ｒｈ．＝１００／１で行った；運転１は除く。
［ｂ］Ｓｕｂ．／ＡｇＳｂＦ６／Ｒｈ＝２０／２／１。
［ｃ］１Ｈ  ＮＭＲ分析で測定した変換率。
［ｄ］温度は、初期運転を６０℃で３時間行った後、５０℃まで低下させた。
［ｅ］運転は５０℃で２２時間後に完了しなかったので、温度を６５℃に上げ、そして完了するまで反応させ、完了は６５℃で更に４時間後であった。
【０１０４】
表２  触媒骨格Ｉａを使用した１の高充填量環化
【表２】
2013505814.tif 000043
１０００：１の充填は表に記載した溶媒中２Ｍの１で行い、そして５００：１の充填は表に記載した溶媒中１Ｍの１で行った。この充填は、常に触媒を隠蔽する溶媒の量を維持するためであった。すべての反応のために、担持触媒骨格ｌａを、固体ＡｇＳｂＦ６と一緒に、シュレンク管中に計量して入れた。次いで、基質を、不活性雰囲気下で加え、そして適当量の溶媒ですすいだ。次いで、反応フラスコを、指定の時間、恒温槽中に置いた。
【０１０５】
表３  ３の環化用の触媒骨格Ｉａのリサイクリング
【表３】
2013505814.tif 000044
［ａ］反応は、運転１を除いて、１，４−ジオキサン中３の０．２Ｍ溶液で行った。
［ｂ］基質の触媒に対する当量数。
［ｃ］変換率及びｅｅはキラルＧＣ分析で測定した。
［ｄ］３の０．１Ｍ溶液を使用した。
［ｅ］温度を１８．５時間後に７０℃まで上げ、更に２３．５時間で反応を完了させた。
【０１０６】
表４  触媒骨格Ｉａを使用する３の高充填量環化
【表４】
2013505814.tif 000045
ａ反応はジオキサン中３の０．６Ｍ溶液で行った。
ｂ反応はジオキサン中３の０．４Ｍ溶液で行った。
ｃジオキサンで最低限度すすいだ先に使用したのと同じ触媒を使用した。ＡｇＳｂＦ６の添加は必要なかった。触媒の総ターンオーバー数は４８２である。
【０１０７】
明細書で参照した文書の完全な列挙
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【国際調査報告】
2013505814.tif 000068
2013505814.tif 000069