(57)【要約】  ヒトを含めた哺乳動物における統合失調症ならびに他の精神障害、神経変性障害、および／または神経障害と関連する認知欠損の治療に有用な式Ｉ：（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書で規定したとおりである］および薬学的に許容できるその塩について記載する。【化１】2013544277.tif 000048
2013544277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013544277.tif 000045
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
実線の円は、原子価が必要とする単結合または二重結合を表し、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、＝Ｎ−、−Ｎ＝、ＮＲ１、およびＣＲ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、少なくとも２つは、ＣＲ２以外であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＳＯ２Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５ａ、またはＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または（ＣＨ２）Ｒ８であり、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、またはフルオロメチルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６のＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ５ａは、アルキル、フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂであるとき、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ８は、
【化２】
2013544277.tif 000046
であり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各ｎは、それぞれ独立に、０、１、２または３である］。
【請求項２】
ＸまたはＹの一方がＮＲ１であり、他方が−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項１において許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、請求項１で規定したとおりである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ＸがＮＲ１であり、Ｙが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１のアルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、前記請求項のいずれかで別段規定したとおりである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ１およびＲ２のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＹがＮＲ１であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項１において許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ２のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
ＸがＣＲ２であり、ＹがＮＲ１であり、Ｚが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項１において許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、請求項１で規定したとおりである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
ＸがＣＲ２であり、Ｙが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＮＲ１であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項１において許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、請求項１で規定したとおりである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ１のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項８または９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３がＨであり、各Ｒ４がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
式Ｉの化合物のＮＨ２が次の立体化学
【化３】
2013544277.tif 000047
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は、前記請求項のいずれかで規定したとおりである］を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
（５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
（５Ｓ）−５−アミノ−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
（５Ｓ）−５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；および
（５Ｓ）−５−アミノ−３−ベンジル−２−エチル−７−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮および筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、うつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における統合失調症ならびに他の精神障害、神経変性障害、および／または神経障害と関連する認知欠損の治療に関する。より詳細には、本発明は、そのような障害の治療に有用なＫＡＴ  ＩＩ酵素の二環系阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＡＴ（キヌレニンアミノトランスフェラーゼ）ＩＩは、キヌレニンがアミノ基転移を受けてＫＹＮＡ（キヌレン酸）となるのを触媒する、脳における主要な酵素である（Ｅ．Ｏｋｕｎｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５７巻、５３３〜５４０、１９９１）。ＫＹＮＡは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体のグリシン調節部位に対して親和性を有する有効な興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体アンタゴニストである（Ｍ．Ｋｅｓｓｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５２巻、１３１９〜１３２８頁、１９８９）。自然発生する脳代謝産物として、ＫＹＮＡは、おそらく、大脳のグルタミン酸作動性機能の負の内因性モジュレーターとして（Ｒ．Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第６４８巻、１４０〜１５３頁、１９９２）、またアリール炭化水素受容体の活性化因子として働く（Ｂ．ＤｉＮａｔａｌｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１１５巻、８９〜９７頁、２０１０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＥＡＡ受容体、特にＮＭＤＡ受容体は、哺乳動物の脳の機能において中心的な役割を果たすことが知られている（Ｊ．Ｃ．ＷａｔｋｉｎｓおよびＧ．Ｌ．Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ共編、Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、１９８９、２４２頁）。たとえば、ＮＭＤＡ受容体の活性化は、たとえば学習や記憶などの認知過程に不可欠である（ＷａｔｋｉｎｓおよびＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ、上記、１３７〜１５１頁）。したがって、その合成酵素を阻害することにより、ＫＹＮＡ合成を低減することは、特に、ＮＭＤＡ機能低下が予想される疾患状態において、ＥＡＡシグナル伝達を強化し、認知過程を改善し得る。したがって、ヒトの疾患状態において認知機能不全を改善するために、ＫＡＴ  ＩＩ阻害剤として作用して、脳内のＫＹＮＡ合成を低減する化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００５】
【化１】
2013544277.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩を対象とし、
式中、
実線の円は、原子価が必要とする単結合または二重結合を表し、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、＝Ｎ−、−Ｎ＝、ＮＲ１、およびＣＲ２からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、少なくとも２つは、ＣＲ２以外であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＳＯ２Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５ａ、またはＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、または（ＣＨ２）Ｒ８であり、
各Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、またはフルオロメチルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６のＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ５ａは、アルキル、フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂであるとき、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ８は、
【０００６】
【化２】
2013544277.tif 000004
であり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、または３である。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も包含する。本発明はまた、こうした化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体も包含する。
【０００８】
本発明はまた、一部では、哺乳動物においてＫＡＴ  ＩＩ媒介障害を治療する方法を対象とする。そのような障害には、統合失調症ならびに他の精神障害、神経変性障害、および／または神経障害と関連する認知欠損が含まれる。この方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効である量で哺乳動物に投与することを含む。
【０００９】
本発明または具体例としてのその（１つまたは複数の）実施形態の要素を紹介するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味するものとする。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｈａｖｉｎｇ」は、包括的であり、列挙した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味するものとする。本発明について、詳細な実施形態に関して記載してはいるが、それら実施形態の細目が、本発明の限定として解釈されることはなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態は、上述のとおりの式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、ＸまたはＹの一方がＮＲ１であり、他方が−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Ｉにおいて許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮＲ１であり、Ｙが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Ｉの化合物は、次の構造を有する。
【００１３】
【化３】
2013544277.tif 000005
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１のアルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ１およびＲ２のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ３アルキル）、ハロアルキル（たとえばＣＦ３）、アルコキシ（たとえばメトキシ）、ハロアルコキシ（たとえばＣＦ３−Ｏ）、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｘが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＹがＮＲ１であり、ＺがＣＲ２であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Ｉで規定したように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Ｉの化合物は、次の構造を有する。
【００１７】
【化４】
2013544277.tif 000006
【００１８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ２のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ３アルキル）、ハロアルキル（たとえばＣＦ３）、アルコキシ（たとえばメトキシ）、ハロアルコキシ（たとえばＣＦ３−Ｏ）、およびＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮＲ１であり、Ｚが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Ｉのいずれかの実施形態において許容されるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Ｉの化合物は、次の構造を有する。
【００２０】
【化５】
2013544277.tif 000007
【００２１】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣＲ２であり、Ｙが−Ｎ＝または＝Ｎ−であり、ＺがＮＲ１であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Ｉのいずれかの実施形態で可能であるように置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Ｉの化合物は、次の構造を有する。
【００２２】
【化６】
2013544277.tif 000008
【００２３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ１のアリールアルキルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ３アルキル）、ハロアルキル（たとえばＣＦ３）、アルコキシ（たとえばメトキシ）、ハロアルコキシ（たとえばＣＦ３−Ｏ）、およびＣＮから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式Ｉのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
さらに、例として、また限定としてではなく、Ｒ１およびＲ２についてアリールおよびアリールアルキルが指定されるとき、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで可能となるような他の任意の変項となり得る。このような定義が使用されるとき、Ｒ１およびＲ２は、以下の定義を有する場合がある。
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはＳＯ２Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５ａ、またはＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、および−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
したがって、本明細書において実施形態で示すＲ１およびＲ２の任意の定義の範囲内で、Ｒ１またはＲ２のすべての定義を繰り返し述べる必要なく、「フェニル、ナフチル」が、アリールに取って代わり、「−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル」が、アリールアルキルに取って代わることが意図される。したがって、Ｒ１またはＲ２がどの実施形態で規定され得る場合も包含される。たとえば、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ナフチルを意味することになるように、Ｒ１を、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定することができる。また、Ｒ２が、Ｈ、フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ナフチルを意味することになるように、Ｒ２を、Ｈ、アリール、またはアリールアルキルとして規定することができる場合も包含される。さらに、前記定義の範囲内の各アリールおよびアリールアルキルが、それぞれ「フェニル、ナフチル」、および「−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル」に取って代わるように、Ｒ１を、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定し、Ｒ２を、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定することもできる。
【００２６】
さらに、定義内のアリール／アリールアルキルの解釈は、式ＩのＲ基内の他の変項にも適用される。たとえば、アルキルを参考として挙げると、考えられる他のすべての定義が包含されるが、アルキルが、たとえばＣ１〜Ｃ３アルキルに限定される場合があるときでも繰り返さない。簡潔にするために、特定のＲ基の定義に対する変項の完全な列挙は繰り返さない。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がＨであり、各Ｒ４がＨである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物である。
【００２９】
【化７】
2013544277.tif 000009
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、および各Ｒ４は、本明細書で論述するすべての実施形態を含めて、本明細書で式Ｉについて規定したとおりである。式Ｉの化合物に言及するとき、詳細な言及を要さずに、式ＩＡおよびＩＢの化合物も包含されると理解される。
【００３０】
一実施形態では、本発明はまた、本明細書で論述する実施例１〜２９に個々に記載する各化合物（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含める）に関する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、軽度認知機能障害を含めた認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症圏障害を含めた自閉症、双極性障害、限定はしないが大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病を含めたうつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（たとえば、読字障害、数学障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、軽度認知機能障害を含めた認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症圏障害を含めた自閉症、双極性障害、限定はしないが大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病を含めたうつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（たとえば、読字障害、数学障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、Ｘ−Ｙ−Ｚ、およびこれらが結合している炭素原子が、５員環
【００３６】
【化８】
2013544277.tif 000010
を構成する、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物である。式ＩにおけるＸ、Ｙ、およびＺの定義を使用することにより、表Ａにある以下の環が生成される場合があり、これらの環は、前記定義の範囲内にある。
【００３７】
【化９】
2013544277.tif 000011
【００３８】
本発明の別の実施形態は、Ｘ−Ｙ−Ｚ、およびこれらが結合している炭素原子が、表Ａに示したような５員環のいずれか、たとえば、表Ｂに示すような５員環を構成する場合である。
【００３９】
【化１０】
2013544277.tif 000012
【００４０】
式Ｉの化合物またはその関連化合物は、Ｒ３がＨであるとき、ＫＡＴ  ＩＩ酵素中のピリドキサール−５−リン酸（ＰＬＰおよび／またはビタミンＢ６とも呼ばれる）とシッフ塩基を形成して、キヌレン酸の生成を阻害することができる。他のＰＬＰ依存性酵素についての文献での報告（Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、２２５６〜２２６７）でも、最初に形成された阻害剤−ＰＬＰシッフ塩基は、塩基により誘発される互変異性化を経て、異性体のケチミンとなることができ、これがさらに異性化して、芳香族化した阻害剤−ＰＬＰ付加物となり得ることが実証されている。本発明の別の実施形態は、本明細書で規定したとおりの式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物と、ピリドキサール−５−リン酸とにより形成されるシッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、本明細書で規定したとおりの式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物と、ピリドキサール−５−リン酸とにより形成されるシッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物であって、前記シッフ塩基がｉｎ  ｖｉｖｏで形成されるものである。
【００４２】
それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたないプロドラッグは、身体内または身体上に投与されたとき、所望の活性を有する式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物に変換し得る。そのようなプロドラッグは、Ｒ３がＨ以外である式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物である。たとえば、そうした化合物は、Ｒ３が、
【００４３】
【化１１】
2013544277.tif 000013
であるものである。
【００４４】
略語および定義
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜３個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状の基を含めて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する（本明細書において数の範囲、たとえば「２〜２０」を記載するときはいかなる場合も、当該基、この場合ではアルケニル基が、２０個の炭素原子まで、かつ２０個の炭素原子を含めて、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含んだものとなり得ることを意味する）。別の実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルである。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、限定はしないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを始めとする、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルで、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの、上で規定したような１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよいものを意味する。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なＥ（エントゲーゲン）型、純粋なＺ（ツザメン）型、またはその任意の混合物として存在する場合がある。
【００４６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状の基を含めて、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する（本明細書において数の範囲、たとえば「２〜２０」を記載するときはいかなる場合も、当該基、この場合ではアルキニル基が、２０個の炭素原子まで、かつ２０個の炭素原子を含めて、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含んだものとなり得ることを意味する）。別の実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書では、２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有する、上で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素のアルキニルラジカルを意味するのに使用する。
【００４７】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含んでいる単環でよい。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、シクロアルキルは、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニルなどの、２個または３個の環が互いに縮合したものでもよい。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含するが、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アリール」とは、１個の環または縮合した２個もしくは３個の環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものでよい。一例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものでよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すこともある。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員ヘテロ環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。よってアリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる）が挙げられる。
【００５０】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、本明細書で定義したとおりのアルキル置換基が、本明細書で定義したとおりのアリール置換基で置換されたものを指す。アラルキル置換基は、７個〜２４個の炭素原子を有するものでよい。アラルキル基の例として、ベンジル（すなわちフェニルメチル）、フェニルエチル、インデニルメチル、およびナフタレニルエチルが挙げられる。
【００５１】
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」または「Ｃｘ〜ｙ」によって表記するが、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜６アルキル」は両方とも、１〜６個の炭素原子を含んでいるアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子を含んでいる飽和シクロアルキルを指す。
【００５２】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって表記し、ｘは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に１個または複数のヘテロ原子を含めた５〜８個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。
【００５３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、この接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物としては、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００５４】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
【００５５】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）は、ＣＮを意味する。
【００５６】
用語「カルボニル」は、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝Ｏを意味する。
【００５７】
用語「アミノ」とは、ＮＨ２を指す。
【００５８】
用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１本のアルキル鎖が水素原子に代わってアミノ窒素に結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例として、（式ＮＨ（ＣＨ３）によって典型的に示される）メチルアミノなどのモノアルキルアミノ、および（式−Ｎ（ＣＨ３）２によって典型的に示される）ジメチルアミノなどのジアルキルアミノが挙げられる。
【００５９】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆと示すこともできる）、塩素（Ｃｌと示すこともできる）、臭素（Ｂｒと示すこともできる）、またはヨウ素（Ｉと示すこともできる）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【００６０】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付いている置換基が、それぞれ独立に選択される１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。たとえば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。２個以上の水素がハロゲンと交換される場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルキルの例として、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られる）、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が２個以上のハロゲン置換基で置換されている場合、（別段記述しない限り）そうしたハロゲン置換基は、同じでも異なってもよいことを理解されたい。
【００６１】
用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００６２】
用語「アルコキシ」とは、酸素に結合したアルキルを指し、−Ｏ−Ｒ（Ｒはアルキル基を表す）として表すこともできる。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００６３】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、酸素に連結したシクロアルキルを指し、−ＯＲ［Ｒはシクロアルキル基を表す］と表すこともできる。シクロアルキルオキシの例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられる。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計４〜１４個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。環原子の少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から通常選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した２個または３個の環を含むものでもよく、少なくとも１個のその環は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、酸素に連結したヘテロシクロアルキルを指し、−ＯＲ［Ｒはヘテロシクロアルキル基を表す］と表すこともできる。ヘテロシクロアルキルオキシの例として、オキセタニルオキシ（オキセタン−３−イルオキシなど）、テトラヒドロフラニルオキシ（テトラヒドロフラン−３−イルオキシなど）、およびテトラヒドロピラニルオキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシやテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシなど）が挙げられる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、２個または３個の縮合した環でもよい。
【００６８】
ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。
【００６９】
ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００７０】
単環ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル［１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める］、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含める）、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ジアジニル［ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める］、およびトリアジニル［ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める］が挙げられる。
【００７１】
２縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾイソキサジニルが挙げられる。
【００７２】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００７３】
縮合環ヘテロアリールの他の例として、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、ベンゾアジニル［キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める］、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル［シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める］、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、カルバゾリル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００７４】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジルやキノリニルなどの置換基がＣ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００７５】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、２Ｈ−イミダゾル−２−オン、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００７６】
置換基について「置換されている」と述べる場合、その置換基の炭素、酸素、硫黄、または窒素に結合した水素の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。（別段記載しない限り）置換基に２つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。
【００７７】
置換基について「置換されていてもよい（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と述べる場合、その置換基は、置換されている、または置換されていないのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよい（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）または置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）と述べる場合、炭素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ／または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。一例となる置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と示すことができ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成していてもよい。Ｒ’およびＲ”から、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環は、部分的に飽和していても完全に飽和していてもよい。一実施形態では、複素環は、４〜７個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、アゼピニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される。
【００７８】
置換基の群について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）オプションの置換基の１個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００７９】
置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、（１）置換されていないか、または（２）非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、３個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所しかもたない）テトラゾリルならば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら２個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら１個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。
【００８０】
多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１〜Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味しており、Ｃ１〜Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、その置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在する場合、その置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００８１】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１個または複数の）置換基と同一でも異なってもよい。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」は、「本発明の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎまたはｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と呼ぶ場合もある。こうした用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態も包含すると定める。
【００８３】
本明細書では、以下の略語を使用する。
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＢＣ：異核多結合相関分光法（ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｏｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）
ｍｉｎ：分
ＮＯＥ：核オーバーハウザー効果
ｐｓｉ：重量ポンド毎平方インチ
ＲＴ：室温
ＳＥＭ：［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
【００８４】
異性体
以下では本発明の化合物と呼ぶ式Ｉの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、２箇所以上の不斉中心を含んでいる式Ｉの化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）の化合物を含む。式Ｉの化合物がアルキル基またはアルキル部分を含んでいるとき、幾何異性体が生じる場合もある。
【００８５】
互変異性体形態
本発明は、互変異性体形態の式Ｉの化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性体」）が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。
【００８６】
塩
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００８７】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００８８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００８９】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００９０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、エタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００９１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００９２】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００９３】
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。
【００９４】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい、式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換し得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００９５】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００９６】
本発明によるプロドラッグの非限定的な一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、カルボン酸官能基が、式Ｉの化合物上で適切に代謝不安定性の基（エステル、カルバメートなど）に機能化され、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、アルコール官能基が、式Ｉの化合物上で適切に代謝不安定性の基（エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、ケタールなど）に機能化され、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含んでいる場合、そうした基が、式Ｉの化合物上で適切に代謝不安定性の基、たとえば、加水分解基（アミド、カルバメート、尿素など）に機能化される。
【００９７】
前述の例に従う置き換え基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）の別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参照文献で見ることができる。
【００９８】
さらに、ある特定の式Ｉの化合物それ自体が、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００９９】
投与および投薬（ｄｏｓｉｎｇ）
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【０１００】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１０３】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【０１０４】
経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１０５】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１０６】
医薬の調製における使用
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０７】
医薬組成物
本明細書中で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１０９】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１１０】
固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１１１】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照されたい。
【０１１４】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１５】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１１７】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１１８】
共投与
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
【０１１９】
２種以上の化合物を「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１２０】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の化合物は、知られている抗精神病薬、たとえば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ）、クロザピン、モリンドン、ロキサピン、ピモジド、リスペリドン、オランザピン、レモキシプリド、セルチンドール、アミスルプリド、クエチアピン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、およびピポチアジンと共に、補助的療法として投与する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、たとえば、抗うつ薬（セルトラリンなど）、抗パーキンソン病薬（たとえば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレギリンやラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、ＴａｓｍａｒなどのＣＯＭＴ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、抗アルツハイマー病薬、たとえば、ドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ギャバペンテノイド（ｇａｂａ  ｐｅｎｔｅｎｏｉｄ）、プロペントフィリン、またはメトリホネート、ならびに抗精神病薬、たとえば、ＰＤＥ１０阻害剤、５ＨＴ２Ｃ作動薬、α７ニコチン性受容体作動薬、ＣＢ１拮抗薬、およびドーパミンＤ２受容体を拮抗する活性を有する化合物と組み合わせて使用してもよい。
【０１２３】
キット
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変形形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［たとえば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ巻〜第ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１２７】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１２８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１２９】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１３０】
【化１２】
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【０１３１】
スキーム１は、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物の調製に関するものである。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、式Ｓ１の化合物から、場合により存在する２個の保護基Ｐ１およびＰ２を除去することにより調製できる。この場合のＰ１およびＰ２は、ヒドロキシルおよびアミンを保護することが当業者によく知られている基を指す。たとえば、Ｐ１は、パラジウムなどの触媒を用いた水素化によって、または三臭化ホウ素での処理によって切断することのできる、ベンジル基（Ｂｎ）としてよい。Ｐ２は、有利な例として、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸のいずれかで処理して通常は除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）としてもよいし、またはパラジウムなどの触媒を用いた水素化を使用して切断することのできるベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ）としてもよい。
【０１３２】
スキーム２は、Ｐ１がＨであり、Ｐ２がＢｏｃである化合物Ｓ１の調製に関するものである。２，２，２−トリフルオロエタノールと、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵなどのカップリング試薬とを使用して、カルボン酸Ｓ２を２，２，２−トリフルオロエチルエステルＳ３に変換する。２，２，２−トリフルオロエチルエステルＳ３は、Ｔ．Ｋｕｂｏｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５、５０５２〜５０５７、およびＦ．Ｊ．Ｌｏｐｅｚら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、１８７３〜１８７８に記載の手順の変法において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを使用して、Ｓ２から合成することもできる。Ｔ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｄら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２、９、１１９の研究成果を適合させて、Ｓ３の還元的環化を、Ｐｔ／ＣやＰｔ（Ｓ）などの触媒を使用する水素化条件下で実施することにより、環式ヒドロキサム酸Ｓ１を生成する。一般に観察される副反応は、アニリンへの過還元であり、これによりラクタム副生成物が生じるが、これは、カラムクロマトグラフィーによって除去することができる。Ｓ１は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３３】
【化１３】
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【０１３４】
スキーム３は、化合物Ｓ７（各Ｒ４がＨであるＳ２の一方の鏡像異性体）の調製に関するものである。水酸化セシウムなどの塩基性条件下でキラル触媒を使用して、ブロモメチルヘテロアリール化合物Ｓ４をＮ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチルと立体選択的に反応させると、保護されたアミノ酸誘導体Ｓ５を得ることができる。このエナンチオ選択的経路は、Ｓ．ＫｕｍａｒおよびＵ．Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００３、１４、２５３９〜２５４５、およびＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、１２４１４〜１２４１５の研究成果に基づくものである。たとえばＨＣｌ水溶液を使用する酸性条件でアミノ酸脱保護を実施して、遊離アミノ酸Ｓ６を得る。Ｂｏｃ基をアミン上に導入すると、Ｓ７が得られ、スキーム２および１の方法に従って、これを式Ｉの化合物に変換することができる。当業者なら、本明細書に記載の立体選択的化学事象すべてについて、示した化合物の反対の鏡像異性体またはそのラセミ体を調製するのに、同様の方法を使用できることは理解されよう。
【０１３５】
【化１４】
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【０１３６】
Ｒ４置換基の導入は、スキーム４に記載のとおりに実現することができる。第一級アルコールＳ８は、ＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ条件下で酸化して、対応するアルデヒドにすることができ、次いでグリニャール試薬（Ｒ４Ｍｇ−ハロゲン化物）を加えるとＳ９が得られ、三臭化リンまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンにさらすなどの標準条件を使用して、これを臭化アルキルＳ１０に変換することができる。次いで、相間移動触媒を用いてＳ１０をグリシンシッフ塩基でジアステレオ選択的にアルキル化すると（Ｔ．Ｏｏｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、３９４５〜３９４８を参照されたい）、Ｓ１１が得られる。Ｓ１１は、スキーム３、２および１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３７】
【化１５】
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【０１３８】
別法として、スキーム５で図示するようなストレッカー合成を用いてもよい。ブロモメチルヘテロアリールＳ４を、シアン化物イオンとの反応によって、対応するニトリルに変換し、次いで塩基性条件下においてＲ４−Ｂｒでアルキル化して、Ｓ１３を得る。標準条件下で、たとえば、水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応によって、Ｓ１３のニトリルをアルデヒドＳ１４に変換する。次いで、Ｓ１４の不斉ストレッカー合成（Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉら、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２００８、７０、１〜１１９を参照されたい）により、アミノニトリルＳ１５を得、Ｂｏｃ基を導入し、ニトリルをカルボン酸に加水分解することにより、これを式Ｓ２の化合物に変形する。当業者なら、Ｓ１２のアニオンをホルムアルデヒドと反応させた後、得られるアルコールを、トシレートなどの脱離基への変換、続いてフッ化物イオンでの置換を経て、フルオロ基に変換することにより、この手法をＲ４についてのフルオロメチル基の導入にも使用できることがわかるであろう。化合物Ｓ２は、スキーム２および１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３９】
【化１６】
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【０１４０】
スキーム６は、ブロモメチルニトロヘテロアリールＳ４の調製に関するものである。少なくとも１つのＲ１がＨであるｏ−ニトロ−エステルヘテロ芳香族化合物Ｓ１６がＮ−アルキル化またはＮ−アリール化を経ると、Ｒ１がアルキルまたはアリールである誘導体Ｓ１７が得られる（ヘテロアリール基がピラゾールである、より特殊な事例についてはスキーム７を参照されたい。スキーム７におけるＲ”は、メチルまたはエチルである）。アルキル基の導入は、標準の塩基性条件下で、種々の臭化アルキルまたは置換臭化アルキル誘導体を用いて実施することができる。アリール化は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９、６５、３５２９〜３５３５およびＷＯ２００７／０５５９４１に記載されているように、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とのＣｈａｎ−Ｌａｍ銅媒介カップリングを使用して実施することができる。両方の場合において、得られる位置異性体の割当て（たとえば、スキーム７におけるＳ１９、Ｓ２０、Ｓ２２、およびＳ２３）は、ＮＯＥやＨＭＢＣなどの先進のＮＭＲ実験を使用して実施することができる。当業者は、このようなＮ−アルキル化およびＮ−アリール化反応が、限定はしないがＳ２９、Ｓ３０、Ｓ３２などの他の中間体で実施することもでき、そのような場合では、合成のより早期のステップを実施する間、問題のヘテロアリール窒素を、たとえばそのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として一時的に保護することが有利な場合もある点に留意されよう。このＢｏｃ基を選択的に除去する必要がある場合、２つ以上のＢｏｃが存在する事例では、Ｓ．Ｅ．Ｋａｚｚｏｕｌｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６、４７、８５７５〜８５７７の基礎的方法を用いることができる。
【０１４１】
次いで、得られる中間体Ｓ１７を、メタノール中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムなどの標準条件を使用して還元して、スキーム６に示すとおり、対応するアルコールＳ８を得ることができる。別法として、エステルＳ１７を加水分解して対応するカルボン酸とし、テトラヒドロフラン中でボランを使用して、アルコールＳ８に還元することもできる。アルコールＳ８は、たとえば、Ｒ．Ｍ．Ｒｚａｓａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、６５７４〜６５９５に記載されているように三臭化リンを用いるか、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを使用することによる標準手順に従って、臭化物Ｓ４に変換する。臭化物Ｓ４は、スキーム５、３、２および１の方法を使用して式Ｉの化合物に変換することができ、一方、アルコールＳ８を、スキーム４、２および１に従って式Ｉに変換することもできる。
【０１４２】
【化１７】
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【０１４３】
【化１８】
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【０１４４】
スキーム８は、鍵エステル中間体Ｓ１６のいくつかの調製方法を図示するものである。５員ヘテロアリール化合物Ｓ２４をニトロ化すると、ニトロ化合物Ｓ２５が得られる。ＷＯ２００６／０４６１３５およびＵＳ４２８２３６１に記載のとおりにメチル基を酸化すると、対応するカルボン酸Ｓ２６が得られ、これをフィッシャーエステル化によってエステルＳ１６に変換することができる。カルボン酸Ｓ２７が入手可能であるとき、ニトロ化によって、化合物Ｓ２６を直接得ることができる。必要となるアミノヘテロアリールエステルＳ２８が市販されているか、または文献で知られている場合では、ＵＳ２００６／０００９５０９に記載の手順の変更版を使用して、これを、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸中にて過ホウ酸ナトリウムで酸化して、ニトロヘテロアリールＳ１６を得ることができる。酸化反応は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６７９〜６８２；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３３９、３３５〜３３９、およびＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２００９、３５１、９３〜９６に記載の手順の変法において、Ｚｒ（Ｏｔ−Ｂｕ）４／ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて実施してもよい。エステルＳ１６は、スキーム６、３、２および１の方法を使用して式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４５】
【化１９】
2013544277.tif 000021
【０１４６】
ヘテロアリール酸Ｓ７を得る代替手法をスキーム９に示す。ブロモニトロヘテロアリール化合物Ｓ２９（対応するニトロヘテロアリールを臭素もしくはＮ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化するか、またはヘテロアリールを臭素化した後、ニトロ化することにより一般に入手可能、別法として、Ｓ１６またはＳ１７を加水分解して得られる、対応するカルボン酸においてフンスディーカー反応を実施してもよい）を、適切に保護されたヨードアラニン誘導体との根岸カップリングにかけると、Ｓ３０を得ることができる（Ｒ．Ｆ．Ｗ．Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、２４５〜２４８を参照されたい）。引き続いて、たとえば標準のけん化条件下でエステル加水分解にかけると、酸Ｓ７が得られる。ピラゾールの特殊な事例では、Ｊ．Ｗ．Ａ．Ｍ．Ｊａｎｓｓｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、１７７７〜１７８２に記載されているニトロ転位化学によって、ニトロピラゾールが利用可能となる。Ｓ７は、スキーム２および１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４７】
【化２０】
2013544277.tif 000022
【０１４８】
ある特定の場合では、スキーム１０に示すように、ブロモ化合物Ｓ２９を、［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝プロピル］ボロン酸（Ｓ３１）（Ｃ．Ｗ．Ｂａｒｆｏｏｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６１、３４０３〜３４１７）などのボロン酸エステルと反応させることで、パラジウムを触媒とする鈴木反応が、根岸反応に代わる、アミノ酸の導入に適する代替法となる。得られる誘導体Ｓ３２は、Ｂａｒｆｏｏｔらが記載している一般化学を使用して、ＳＥＭ保護基を除去して脱保護し、次いで酸化してカルボン酸Ｓ７とすることができる。Ｓ７は、スキーム２および１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４９】
【化２１】
2013544277.tif 000023
【０１５０】
スキーム１１は、一般式Ｓ２９の置換ピラゾール（たとえばＳ３４）の調製に関するものである。４−ブロモピラゾールＳ３３を、段階的なニトロ化およびＮ−アルキル化（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ  １９８４、６３〜６７）にかけると、４−ブロモ−５−ニトロピラゾールＳ３４を得ることができる。別法として、５−アミノ−４−ブロモピラゾールＳ３６を、スキーム８で概略を述べたとおりに酸化して、Ｓ３４を得ることもできる。別法として、４−カルボキシ−ピラゾールＳ３５をフンスディーカー反応にかけると、４−ブロモ−５−ニトロピラゾールＳ３４が得られる。ピラゾールＳ３４は、スキーム９または１０に続いてスキーム２および１の方法を使用して、式Ｉの化合物のサブセットであるＳ３７に変換することができる。
【０１５１】
【化２２】
2013544277.tif 000024
【０１５２】
一般式Ｓ２９のニトロ化合物は、スキーム８でＳ２８のＳ１６への変換について記載した化学事象を使用して、スキーム１２に示すような対応するアミンＳ３８を酸化することにより調製することもできる。アミンを酸化する別の手法は、Ｓ３８のアミノ基を、そのベンズアルデヒドイミンＳ３９として最初に誘導体化した後、ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、オキサジリジンＳ４０を得るものである。Ｙ−Ｍ．ＬｉｎおよびＭ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、７４５１〜７４５８に記載のとおりに、酸を触媒としてニトロンＳ４１に異性化した後、根岸クロスカップリングを経て、保護されたアミノ酸Ｓ４２を得る。ＬｉｎおよびＭｉｌｌｅｒが記載しているとおり、ベンジリデン基を酸加水分解し、エステルを加水分解した後、遊離ヒドロキシルアミンをカルボン酸基にアミドカップリングすると、式Ｉの化合物のサブセットであるＳ４３が得られる。
【０１５３】
【化２３】
2013544277.tif 000025
【０１５４】
ニトロ置換されたヘテロアリール化合物Ｓ２９を得るのが難しい場合では、スキーム１３に図示するように、代替結合形成法を使用して、式Ｉの化合物を生成することができる。ブロモヘテロアリール化合物Ｓ４４を、スキーム９に記載したような根岸反応にかけて、Ｒ”がメチルまたはエチルである保護されたアミノ酸Ｓ４５を得、続いてカルボン酸に加水分解し、Ｏ保護されたヒドロキシルアミン誘導体とのカップリングによってアミドＳ４６に変換する。次いで、得られるアミドを、フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ）で処理した後、Ａ．Ｃｏｒｒｅａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、７１０３〜７１１０の方法を使用して、ニトレニウムイオン環化反応にかけると、Ｓ４７が得られる。当業者なら、Ｓ４７のヘテロアリール環中のＸ、ＹまたはＺの１つがＣＨである場合、Ｒ２の導入は、パラジウムを媒介とするＣ−Ｈ活性化化学事象（Ｉ．Ｖ．ＳｅｒｅｇｉｎおよびＶ．Ｇｅｖｏｒｇｙａｎ、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２００７、３６、１１７３〜１１９３を参照されたい）によって、または臭素化に続く、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反応によって、この段階で実施できることがわかるであろう。化合物Ｓ４７は、スキーム１に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１５５】
【化２４】
2013544277.tif 000026
【０１５６】
特殊なヘテロアリール中間体の調製について、以下のスキームに記載する。
【０１５７】
ピラゾール環は、スキーム１４に図示するとおりに合成することができる。シアノ酢酸エチルまたはマロノニトリルをアルキルまたはアリール酸塩化物と縮合させると、エノール中間体Ｓ４８が得られる。Ｓ４８は、標準条件下（たとえば、オキシ塩化リンでの処理、または炭酸銀存在下でのヨウ化メチルもしくはエチルとの反応）で、対応する塩化ビニルまたはアルキルビニルエーテルＳ４９に変換することができ、塩化ビニルが特に不安定である場合、アルキルビニルエーテルは、より安定な代替化合物となり得る。中間体Ｓ４９は、適切なヒドラジンとの縮合によって、ピラゾールＳ５０に選択的に変換することができる。位置異性体Ｓ５１は、Ｙ．Ｘｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、４３７２〜４３７７に記載されているように、Ｓ４９を、ベンズアルデヒドから得られる予め生成しておいたヒドラゾンと縮合させて、取得することができる。Ｓ５０またはＳ５１を対応するニトロ化合物にするための酸化は、スキーム８に記載のとおりに実施することができ、次いで、ニトロ化合物は、スキーム６、３、２および１の方法を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１５８】
【化２５】
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【０１５９】
中間体Ｓ５５およびＳ５７の合成をスキーム１５に示す。Ｍ．Ｋｉｍら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｒｅｓ．２００４、２７、１５１〜１５５で報告されているとおりに調製することのできる化合物Ｓ５２を、Ｗ．Ｌｕｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、３４１５〜３４２２に記載のとおりにローソン試薬で処理して、チオアミドＳ５３に変換する。次いで、Ｊ．ＬｉｅｂｓｃｈｅｒおよびＢ．Ａｂｅｇａｚ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２、７６９〜７７１の方法を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンによって、Ｓ５３をエナミンＳ５４に変換する。置換ヒドラジンと反応させることにより、ピラゾールＳ５５へと環化する。別法として、化合物Ｓ５２をα位で臭素化してＳ５６を得、次いで、Ｆ．Ｄｅｎｏｎｎｅら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０１２０１０Ａ１に記載の一般法を使用して、置換されていてもよいアミジンと反応させることにより、対応するイミダゾールＳ５７に変形することもできる。化合物Ｓ５５およびＳ５７は、スキーム１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１６０】
【化２６】
2013544277.tif 000028
【０１６１】
スキーム１６に示すように、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下で適切な塩化カルバモイルと反応させることにより、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂである式Ｉのカルバメートプロドラッグに変換することができる。この変換より前に、遊離の第一級アミノ基を一時的に保護することが有利な場合もある。同様に、塩化アシル［ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｒ７］またはアシル無水物｛［Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）］２Ｏ｝を使用すると、対応するエステルプロドラッグ［Ｒ３がＣ（＝Ｏ）Ｒ７である式Ｉ］が得られ、クロロギ酸エステル［ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ７］を使用すると、炭酸エステルプロドラッグ［Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＯＲ７である式Ｉ］を調製することができる。Ｒ９が上で規定したとおりである式Ｓ５９のプロドラッグ（式Ｉの化合物でもある）は、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物Ｓ５８（ＬＶ＝ＣＨ３ＳＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ）でアルキル化して調製することができる。
【０１６２】
【化２７】
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【０１６３】
実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）、それ以上精製せずに使用した。生成物は、その先の反応に持ち込み、または生物学的試験にかける前に、一般に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）のいずれかの計測から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒を差し引いたピークを参考にした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１６４】
他の実施例または方法における手順を参考にした合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は様々となり得る。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、必要に応じて後処理にかけた。精製は、実験により異なる場合もある。すなわち、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【実施例】
【０１６５】
（実施例１）
（５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、ＨＣｌ塩（１）
【０１６６】
【化２８】
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ステップ１．  エチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。過ホウ酸ナトリウム四水和物（９５％、１５．７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）と酢酸（６０ｍＬ）の混合物を、８５℃に加熱した。エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１８時間反応させた。次いで反応液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、Ｃ１が得られた。収率: 1.41g, 7.62mmol, 40%.  LCMS m/z 184.0(M-1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39(t, J=7.2Hz, 3H),
4.40(q, J=7.1Hz, 2H), 8.32(s, 1H).
【０１６７】
ステップ２．  エチル１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。Ｃ１（２．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（１２．８ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．２０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）、および触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応液を６０℃で１８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ２が油状物として得られた。収率：１．３５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、３２％。ＮＯＥ実験により、ピラゾールＣＨとフェニル基上芳香族プロトン間の強い相互作用が明らかになり、Ｃ２についての示した位置化学が裏付けられた。LCMS m/z 276.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32(t, J=7.1Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 5.33(s, 2H),
7.30-7.35(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.78(s, 1H).
【０１６８】
ステップ３．  （１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ３）の合成。Ｃ２（１．３５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（９９％、１Ｍ、１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させた。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３を固体として得た。収率: 1.29g, 5.53mmol, 定量的.  1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 2.63(br t, J=6Hz, 1H),
4.79(br d, J=5.4Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.36-7.41(m, 3H),
7.42(s, 1H).
【０１６９】
ステップ４．  １−ベンジル−４−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ４）の合成。Ｃ３（１．２９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、四臭化物炭素（３．６７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。水で洗浄した後、反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）にかけると、Ｃ４が固体として得られた。収率: 951mg, 3.21mmol, 58%. LCMS m/z 297.9(M+1). 1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ 4.60(d, J=0.6Hz, 2H), 5.32(s, 2H),
7.28-7.32(m, 2H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.52(br s, 1H).
【０１７０】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネート（Ｃ５）の合成。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（９８％  １．１６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｃ４（９５１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、および臭化Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウム（９５％、０．２０５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした−３０℃の溶液に、水酸化セシウム一水和物（０．６４７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、１２４１４〜１２４１５を参照されたい）。反応液を−３０℃で１８時間撹拌し、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、次いでＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ５をゴム質として得た。収率: 1.63g, 3.19mmol, 99%. LCMS m/z 511.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39(s, 9H), 3.24(dd,
ABXパターンの半分, J=14.3, 8.2Hz, 1H), 3.38(br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 4.6Hz, 1H), 4.22(dd, J=8.3, 4.6Hz, 1H), 5.25(AB四重線, JAB=14.6Hz, ΔνAB=18.3Hz, 2H), 6.72(br d, J=7Hz, 2H), 7.16-7.22(m, 4H), 7.25-7.44(m,
8H), 7.50-7.54(m, 2H).
【０１７１】
ステップ６．  ３−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ６）の合成。Ｃ５（１．６３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理し、６６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと４Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出し、水層を合わせて（メタノールと共沸させながら）真空中で濃縮して、Ｃ６を黄色のゴム質（１．０５ｇ）として得、これを次のステップでそのまま使用した。LCMS m/z 291.0 (M+1).
【０１７２】
ステップ７．  ３−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（Ｃ７）の合成。Ｃ６（≦３．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．９ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）に続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液とＨＣｌ水溶液を加えて中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ７を、ベンゾフェノンが混入した固体として得た。補正収率: 830mg, 2.13mmol, 67%(ステップ6から).  LCMS m/z 389.1(M-1). 1H NMR(400MHz, CD3OD)
δ 1.33(s, 9H), 3.01(dd, J=14.7, 9.5Hz, 1H), 3.41(dd,
J=14.6, 4.6Hz, 1H), 4.35(dd, J=9.6, 4.7Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 7.30-7.39(m, 5H),
7.69(s, 1H).
【０１７３】
ステップ８．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−（１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（Ｃ８）の合成。Ｃ７（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８％、３６１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９７％、１１６ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエタノール（９９％、１．３６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、Ｃ８が固体として得られた。収率: 223mg, 0.472mmol, 51%.  LCMS m/z 471.1(M-1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.37(s, 9H), 3.24(br
dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 7.9Hz, 1H), 3.35(dd, ABX系の半分, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 4.42-4.52(m, 2H), 4.59(br ddd, J=8, 8, 6Hz,
1H), 5.13(br d, J=8Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.36-7.42(m, 3H).
【０１７４】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバメート（Ｃ９）の合成。Ｃ８（１１０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、５％白金炭素（３５ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＰａｒｒシェーカーにおいて３０ｐｓｉで３時間の水素化にかけた。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ９が固体として得られた。収率: 55mg, 0.15mmol, 64%.  LCMS m/z 359.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 2.49(br
dd, J=14, 14Hz, 1H), 3.30(br dd, J=14, 7Hz, 1H), 4.20-4.29(m, 1H), 5.21(AB四重線, JAB=15.2Hz, ΔνAB=11.1Hz, 2H), 5.61(br s, 1H), 7.07-7.08(m, 1H), 7.14-7.20(m, 2H),
7.29-7.36(m, 3H), 10.74(br s, 1H).
【０１７５】
ステップ１０．実施例１の合成。Ｃ９（２９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を最小量のジクロロメタン（約０．３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの溶液（４Ｎ  １，４−ジオキサン溶液、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間経過後、反応液を真空中で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルにスラリー化し、濾過して、実施例１の白色の固体を得た。収率: 13mg, 0.044mmol, 54%. LCMS m/z 259.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.85(ddd, J=14.6, 13.7,
1.0Hz, 1H), 3.24(dd, J=14.6, 7.4Hz, 1H), 4.39(dd, J=13.7, 7.4Hz, 1H), 5.24(s,
2H), 7.26-7.36(m, 5H), 7.57(d, J=0.8Hz, 1H).
【０１７６】
（実施例２）
（５Ｓ）−５−アミノ−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、トリフルオロ酢酸塩（２）
【０１７７】
【化２９】
2013544277.tif 000031
ステップ１．  ５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｃ１０）の合成。（１−メトキシ−２−フェニルエチリデン）マロノニトリル（Ｂ．Ｃ．Ｋｒａｙｂｉｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１２１１８〜１２１２８の方法によって調製したもの、１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１０分間加熱還流した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１０を黄色の固体として得た。収率：１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、９４％。
【０１７８】
ステップ２．  ５−アミノ−３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｃ１１）の合成。水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、Ｃ１０（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を還流温度で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して水層をｐＨ６〜７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。中性抽出からの有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、Ｃ１１が白色の固体として得られた。収率: 4.7g, 20mmol, 85%.  1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ 3.47(s, 3H), 3.94(s, 2H), 6.15(br s, 2H),
7.10-7.26(m, 5H), 11.80(br s, 1H).
【０１７９】
ステップ３．  ３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｃ１２）の合成。Ｃ１１（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をテトラフルオロホウ酸水溶液（４８％、５００ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（３．００ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴下するようにしてゆっくりと加えた。反応液を５分間−５〜０℃に保ち、次いで、銅（５．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を飽和亜硝酸ナトリウム水溶液に懸濁させた懸濁液に３０分かけて加え、その間内部温度は０℃未満に保った。反応液を−５〜０℃で１時間撹拌し、得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけると、Ｃ１２が淡黄色の固体として得られた。収率: 3.5g, 13mmol, 60%. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.98(s, 3H), 4.14(s, 2H), 7.12-7.26(m, 5H).
【０１８０】
ステップ４．  （３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ１３）の合成。Ｃ１２（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かした−２０℃の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を２時間加熱還流した。得られる混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、減圧下で濃縮した。残存する水性材料をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１３を白色の固体として得た。収率: 3.5g, 14mmol, 78%.  LCMS m/z 248.1(M+1).  1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.34(t, J=7.0Hz, 1H),
4.09(s, 2H), 4.23(s, 3H), 4.68(d, J=7.0Hz, 2H), 7.23-7.36(m, 5H).
【０１８１】
ステップ５．  ３−ベンジル−４−（ブロモメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１４）の合成。実施例１におけるＣ４の合成についての一般手順に従って、Ｃ１３をＣ１４に変換した。Ｃ１４は、油状物として得られた。収率: 969mg, 3.12mmol, 71%. LCMS m/z 311.9(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.06(br s, 2H), 4.22(s,
3H), 4.50(s, 2H), 7.23-7.35(m, 5H).
【０１８２】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネート（Ｃ１５）の合成。実施例１におけるＣ５の合成についての一般手順に従って、Ｃ１４をＣ１５に変換した。Ｃ１５は、油状物として得られた。収率: 771mg, 1.47mmol, 47%. LCMS m/z 525.1(M+1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 3.20(dd,
ABXパターンの半分, J=13.8, 9.9Hz, 1H), 3.32(dd, ABXパターンの半分, J=13.9, 3.7Hz, 1H), 3.84(d, J=15.6Hz, 1H), 4.04(d, J=15.6Hz, 1H),
4.13(s, 3H), 4.28(dd, J=9.9, 3.7Hz, 1H), 6.71(br d, J=7Hz, 2H), 7.15-7.21(m,
3H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.31-7.42(m, 6H), 7.62-7.65(m, 2H).
【０１８３】
ステップ７．  ３−（３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ１６）の合成。Ｃ１５（５０５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で処理した。反応液を還流温度で２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで１回洗浄し、次いで、トルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、未精製のＣ１６を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 305.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.20(dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 7.5Hz, 1H),
3.34(dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 7.5Hz, 1H、推定;溶媒ピークにより一部不明確), 3.80(dd, J=7.6, 7.5Hz, 1H),
4.03(AB四重線, JAB=15.8Hz, ΔνAB=15.9Hz, 2H), 4.20(s, 3H),
7.19-7.31(m, 5H).
【０１８４】
ステップ８．  ３−（３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（Ｃ１７）の合成。Ｃ１６（≦０．９６３ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。トリエチルアミン（９７％、０．４６４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８％、３６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。反応液に追加のトリエチルアミン（２当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５当量）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応液をＥｔＯＡｃとクエン酸水溶液とに分配した。水層（ｐＨ約５）をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１７を油状物として得た。収率: 266mg, 0.658mmol, 68%(ステップ7から). LCMS m/z 405.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.37(br s, 9H), 3.02(dd, J=14, 9Hz, 1H), 3.26(br dd, J=14, 5Hz,
1H), 4.02(AB四重線、二本のダウンフィールドピークが広幅, JAB=15.6Hz,
ΔνAB=26.4Hz, 2H),
4.17(s, 3H), 4.42-4.51(br m, 1H), 5.00(br d, J=8Hz, 1H), 7.19-7.32(m, 5H).
【０１８５】
ステップ９．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−（３−ベンジル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（Ｃ１８）の合成。Ｃ１７（２６６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１９８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１９時間加熱し、次いで室温で４日間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ１８が黄色の油状物として得られた。収率: 218mg, 0.448mmol, 68%. LCMS m/z 387.2 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)+1]. 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39(br s, 9H),
3.06(dd, ABXパターンの半分, J=14.0, 8.8Hz, 1H), 3.17(br dd,
ABXパターンの半分, J=14, 6Hz, 1H), 4.01(AB四重線、二本のダウンフィールドピークが広幅, JAB=15.6Hz, ΔνAB=33Hz, 2H), 4.19(s, 3H), 4.41-4.58(m, 3H), 4.88(br d, J=8Hz, 1H),
7.21-7.33(m, 5H).
【０１８６】
ステップ１０．  ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバメート（Ｃ１９）の合成。Ｃ１８（２１５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および５％白金炭素（１７２ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、Ｐａｒｒシェーカーにおいて３０ｐｓｉの水素で３時間水素化した。反応液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、５５ｍｇの白色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液、次いで０％〜１５％のメタノールＥｔＯＡｃ溶液、次いで１５％のメタノールジクロロメタン溶液で溶離）を使用して精製すると、Ｃ１９が白色の固体として得られた。収率：５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２９％。追加の生成物が上述の摩砕から濾液の精製により得られた。LCMS m/z 373.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.45(br s, 9H), 2.42(dd, J=14.8. 13.7Hz, 1H), 2.70(dd, J=14.9, 7.1Hz,
1H), 3.87(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.36-4.43(m, 1H), 7.15-7.29(m, 5H).
【０１８７】
ステップ１１．実施例２の合成。Ｃ１９（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、実施例２のベージュ色の固体が得られた。収率: 20mg, 0.052mmol, 93%. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.55(dd, J=14, 14Hz, 1H), 2.86(dd, J=14.4, 7.4Hz, 1H), 3.89-3.91(m,
2H), 3.93(s, 3H), 4.34(dd, J=13.7, 7.4Hz, 1H), 7.17-7.31(m, 5H).
【０１８８】
（実施例３）
（５Ｓ）−５−アミノ−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、ＨＣｌ塩（３）
【０１８９】
【化３０】
2013544277.tif 000032
ステップ１．  エチル５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。過ホウ酸ナトリウム四水和物（９５％、３．１２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、７５℃に加熱した。これに、エチル３−アミノ−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｙ．Ｘｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、４３７２〜４３７７の方法に従って調製したもの、１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液を加え、混合物を７５℃で２．５時間反応させた。次いで反応液を冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、Ｃ２０が暗黄色の油状物として得られた。収率: 333mg, 1.15mmol, 30%. LCMS m/z 290.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32(t, J=7.1Hz, 3H),
3.74(s, 3H), 4.33(br s, 2H), 4.34(q, J=7.1Hz, 2H), 7.14-7.18(m, 2H),
7.25-7.30(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H).
【０１９０】
ステップ２．  ５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｃ２１）の合成。Ｃ２０（７９３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、４．１１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ２１を油状物として得た。収率: 656mg, 2.51mmol, 92%. LCMS m/z 260.1(M-1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.79(s, 3H), 4.47(br s,
2H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H).
【０１９１】
ステップ３．  （５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ２２）の合成。Ｃ２１（６５６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５時間５０℃に加熱した。反応液を水（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２２を無色の油状物として得た。収率: 583mg, 2.36mmol, 94%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 3H), 4.12(s, 2H), 4.77(br s, 2H), 7.09-7.13(m, 2H),
7.25-7.30(m, 1H), 7.31-7.37(m, 2H).
【０１９２】
ステップ４．  ５−ベンジル−４−（ブロモメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ２３）の合成。Ｃ２２（１３４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（０．２５３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。次いでそれを冷水と追加のジクロロメタンとに分配し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ２３が無色の油状物として得られた。収率: 143mg, 0.461mmol, 85%. LCMS m/z 312.0(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 3H), 4.13(br s,
2H), 4.69(s, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.33-7.38(m, 2H).
【０１９３】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネート（Ｃ２４）の合成。実施例１におけるＣ５の合成についての一般手順に従って、Ｃ２３をＣ２４に変換した。Ｃ２４は、無色のガラスとして得られた。収率: 194mg, 0.370mmol, 80%. LCMS m/z 525.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 3.24(dd,
J=14.0, 9.8Hz, 1H), 3.52(dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.86(d, J=17.0Hz,
1H), 4.27(d, J=17.1Hz, 1H), 4.36(dd, J=9.7, 4.0Hz, 1H), 6.70-6.77(m, 2H),
6.97-7.02(m, 2H), 7.20-7.25(m, 3H), 7.31-7.44(m, 6H), 7.60-7.64(m, 2H).
【０１９４】
ステップ６．  ３−（５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ２５）の合成。Ｃ２４（１９４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、０．１５６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を５０℃で４時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を減圧下で濃縮すると、Ｃ２５が無色の固体として得られた。収率: 125mg, 0.367mmol, 99%. LCMS m/z 305.1(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.28(dd, J=14.6, 7.0Hz,
1H、推定;溶媒ピークにより一部不明確), 3.50(dd,
J=14.6, 7.8Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 4.04(dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 4.20(AB四重線, JAB=17.1Hz, ΔνAB=22.9Hz, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.32-7.37(m, 2H).
【０１９５】
ステップ７．  ３−（５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（Ｃ２６）の合成。Ｃ２５（１２５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９６．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ約５に酸性化した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２６を淡黄色の泡沫（１５０ｍｇ）として得、これをそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 403.1(M-1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.36(br s, 9H), 3.05(br dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 3.40(br dd, J=14.2,
5.5Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 4.17(br AB四重線, JAB=17.2Hz,
ΔνAB=30Hz, 2H),
4.42(br dd, J=9.4, 5.5Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.29-7.35(m,
2H).
【０１９６】
ステップ８．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−（５−ベンジル−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（Ｃ２７）の合成。Ｃ２６（≦０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（１１２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２７を油状物として得た。収率: 135mg, 0.278mmol, 76%(ステップ7から). LCMS m/z 385.0 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)-1].1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.38(br s, 9H), 3.24-3.36(m, 2H), 3.73(s, 3H),
4.03-4.15(m, 2H), 4.44-4.57(m, 3H), 5.16(br d, J=8Hz, 1H), 7.04(br d, J=7.2Hz,
2H), 7.25-7.36(m, 3H).
【０１９７】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル［（５Ｓ）−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバメート（Ｃ２８）の合成。実施例１におけるＣ９の合成についての一般手順に従って、Ｃ２７をＣ２８に変換した。Ｃ２８は、無色の固体として得られた。収率: 71mg, 0.19mmol, 68%. LCMS m/z 373.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.46(s, 9H), 2.57(dd,
J=15.0, 13.3Hz, 1H), 2.79(br dd, J=15, 7Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 4.02(s, 2H),
4.42(br dd, J=13, 7Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.29-7.34(m,
2H).
【０１９８】
ステップ１０．実施例３の合成。Ｃ２８（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と合わせ、反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を真空中で濃縮した後、固体残渣をジエチルエーテルにスラリー化して、粘着性の固体を得た。これをメタノールに溶解させ、真空中で濃縮して、実施例３の固体を得た。収率: 49mg, 0.16mmol, 88%. LCMS m/z 273.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.65(dd, J=14, 14Hz,
1H), 2.93(dd, J=14.5, 7.4Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 4.07(AB四重線, JAB=16.5Hz, ΔνAB=13.4Hz, 2H), 4.35(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 7.18-7.21(m, 2H),
7.23-7.28(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H).
【０１９９】
（実施例４）
（６Ｓ）−６−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン、ＨＣｌ塩（４）
【０２００】
【化３１】
2013544277.tif 000033
ステップ１．  メチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ２９）の合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、発煙硫酸（４ｍＬ）を加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２９を白色の固体として得た。
収率: 17.1g, 99.9mmol, 98%. LCMS m/z
170.0(M-1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.05(s, 3H), 8.40(s, 1H).
【０２０１】
ステップ２．  メチル１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｃ３０）の合成。Ｃ２９（１７．１ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１１．８ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流温度で２．２５時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる油状物を、２８ｍｍｏｌのＣ２９で実施した非常に類似した反応から得られた材料と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製を行った。極性の弱い方の異性体を収集して、Ｃ３０を油状物として得た。収率：７．０７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、２１％。Ｃ３０の位置化学は、Ｃ３０で実施したＮＯＥ研究およびクロマトグラフィーからの位置異性体の極性の強い材料に基づいて割り当てた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 5.49(s, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.34-7.39(m, 3H),
8.07(s, 1H).
【０２０２】
ステップ３．  （１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（Ｃ３１）の合成。Ｃ３０（４．９７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、メタノール（約３．９ｍＬ）を、泡立ちが抑制されるような速度で滴下した。次いで反応液を室温に温め、その温度で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）で失活させた後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、Ｃ３１を淡いピンク色の固体として得た。収率: 4.08g, 17.5mmol, 92%. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.99(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.25-7.37(m, 5H), 8.16(s, 1H).
【０２０３】
ステップ４．  １−ベンジル−５−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３２）の合成。実施例１におけるＣ４の合成についての一般手順に従って、Ｃ３１をＣ３２に変換した。Ｃ３２は、白色の固体として得られた。収率: 1.69g, 5.71mmol, 66%. LCMS m/z 296.1(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.72(s, 2H), 5.46(s,
2H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.36-7.42(m, 3H), 8.17(s, 1H).
【０２０４】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネート（Ｃ３３）の合成。実施例１におけるＣ５の合成についての一般手順に従って、Ｃ３２をＣ３３に変換した。Ｃ３３は、油状物として得られた。収率: 1.29g, 2.53mmol, 72%. LCMS m/z 511.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 3.50(dd,
J=14.2, 10.2Hz, 1H), 3.71(dd, J=14.1, 3.6Hz, 1H), 4.45(dd, J=10.2, 3.7Hz, 1H),
5.28(d, J=15.5Hz, 1H), 5.64(d, J=15.5Hz, 1H), 6.72-6.76(m, 2H), 7.15-7.19(m,
2H), 7.30-7.45(m, 9H), 7.60-7.64(m, 2H), 8.10(s, 1H).
【０２０５】
ステップ６．  ３−（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ３４）の合成。実施例３におけるＣ２５の合成についての一般手順に従って、Ｃ３３（６５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＣ３４に変換した。Ｃ３４は、白色の固体として得られ、これをそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 291.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.59(dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 6.7Hz, 1H),
3.71(dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 4.12(dd,
J=8.2, 6.8Hz, 1H), 5.49(AB四重線, JAB=15.9Hz, ΔνAB=24.4Hz, 2H), 7.21-7.25(m, 2H),
7.33-7.40(m, 3H), 8.27(s, 1H).
【０２０６】
ステップ７．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−（１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（Ｃ３５）の合成。実施例２におけるＣ１６をＣ１８に変形する一般手順に従って、Ｃ３４をＣ３５に変換した。Ｃ３５は、白色の固体として得られた。収率: 448mg, 0.948mmol, 74%(ステップ6から). LCMS m/z 373.1 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)+1]. 1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.43(s, 9H), 3.54(d, J=7.2Hz, 2H), 4.39-4.61(m, 3H),
5.26(br d, J=7Hz, 1H), 5.46(AB四重線、二本のダウンフィールドピークが広幅, JAB=15.6Hz,
ΔνAB=34Hz, 2H),
7.20-7.25(m, 2H), 7.32-7.39(m, 3H), 8.16(s, 1H).
【０２０７】
ステップ８．  ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｓ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］カルバメート（Ｃ３６）の合成。実施例１におけるＣ９の合成についての一般手順に従って、Ｃ３５をＣ３６に変換した。Ｃ３６は、白色の固体として得られた。収率：３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１０％。収率は、回収された出発材料に対して３２％であった。LCMS m/z 359.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.45(s, 9H), 2.81(br dd, J=16, 13Hz, 1H), 3.24(dd, J=15.8, 7.4Hz,
1H), 4.53(br dd, J=13, 7.5Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.26-7.38(m,
3H), 7.37(s, 1H).
【０２０８】
ステップ９．実施例４の合成。実施例３における３の合成のための一般手順に従って、Ｃ３６を実施例４に変換した。実施例４は、固体として得られた。
収率:  27mg, 定量的.
LCMS m/z 241.3 [(M-H2O)+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD)
δ 2.90(dd, J=15.4, 13.7Hz, 1H), 3.38(dd, J=15.3, 7.8Hz,
1H), 4.48(dd, J=13.5, 7.9Hz, 1H), 5.35(AB四重線, JAB=15.8Hz,
ΔνAB=16.7Hz, 2H),
7.18-7.21(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.45(s, 1H).
【０２０９】
（実施例５）
（６Ｓ）−６−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン、ＨＣｌ塩（５）
【０２１０】
【化３２】
2013544277.tif 000034
ステップ１．  ４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｃ３７）の合成。３−メチル−４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから、Ｂ．Ａ．Ａｃｋｅｒら、ＰＣＴ国際出願２００６、ＷＯ２００６０４６１３５に記載のとおりに調製したもの、２０．０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（５６．７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通し、濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３７を白色の固体として得た。収率: 20.0g, 88.9mmol, 87%. LCMS m/z 224.0(M-1). 13C
NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 119.5(q, JCF=269Hz),
130.9, 133.7, 134.4(q, JCF=39Hz), 157.4.
【０２１１】
ステップ２．  エチル４−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成。Ｃ３７（２０．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを反応混合物に１時間バブルし、次いで反応液を室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで同じようにして１時間処理した。それを再び室温に温め、さらに１２時間撹拌し、この時点でそれを真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる材料をペンタンで摩砕して、Ｃ３８を白色の固体として得た。収率: 12.0g, 47.4mmol, 53%. LCMS m/z 252.0(M-1). 1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.43(t, J=7.1Hz, 3H),
4.52(q, J=7.1Hz, 2H), 11.66(br s, 1H).
【０２１２】
ステップ３．  エチル１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｃ３９）の合成。反応を２時間しか続行させなかったことを除き、実施例１におけるＣ２の合成についての一般手順に従って、Ｃ３８をＣ３９に変換した。主位置異性体であるＣ３９が、黄色の液体として得られた。アルキル化の位置化学は、Ｃ３９で実施したＨＭＢＣ実験に基づいて割り当てた。収率: 5.0g, 15mmol, 74%. GCMS m/z 343.1(M). 1H NMR(300MHz,
CDCl3) δ 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 4.37(q,
J=7.1Hz, 2H), 5.60(s, 2H), 7.28-7.41(m, 5H).
【０２１３】
ステップ４．  ［１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（Ｃ４０）の合成。実施例４におけるＣ３１の合成についての一般手順に従って、Ｃ３９をＣ４０に変換した。この場合では、反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％のＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）によって精製して、Ｃ４０を黄色の固体として得た。収率: 3.5g, 12mmol, 80%. GCMS m/z 301.1(M). 1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ 2.63(t, J=7.2Hz, 1H), 4.93(d,
J=7.1Hz, 2H), 5.53(s, 2H), 7.25-7.29(m, 2H、推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.36-7.43(m, 3H).
【０２１４】
ステップ５．  １−ベンジル−５−（ブロモメチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ４１）の合成。Ｃ４０（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、四臭化炭素（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。水で洗浄した後、反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％のＥｔＯＡｃ石油エーテル溶液）にかけると、Ｃ４１が黄色の油状物として得られた。収率: 0.44g, 1.2mmol, 92%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.67(s, 2H), 5.52(s, 2H), 7.26-7.30(m, 2H、推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.37-7.45(m, 3H).
【０２１５】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネート（Ｃ４２）の合成。Ｃ４１（５９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（９８％、６４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および臭化Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウム（９５％、１０４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃に冷却し、水酸化セシウム（３５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−３０℃で１６時間撹拌した。−３０℃にて塩化アンモニウム水溶液で反応を失活させ、室温に温め、次いでジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ４２が黄色の油状物として得られた。収率: 154mg, 0.266mmol, 16%. LCMS m/z 579.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.49(dd,
J=14.2, 10.3Hz, 1H), 3.68(dd, J=14.2, 3.5Hz, 1H), 4.44(dd, J=10.2, 3.4Hz, 1H),
5.31(d, J=15.4Hz, 1H), 5.73(d, J=15.5Hz, 1H), 6.67-6.72(m, 2H), 7.19-7.24(m,
2H), 7.32-7.47(m, 9H), 7.60-7.66(m, 2H).
【０２１６】
ステップ７．  ３−［１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ４３）の合成。Ｃ４２（１２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、反応混合物を２時間１００℃に加熱した。次いでそれを真空中で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。ジエチルエーテルで洗浄した後、水層を濃縮して、未精製のＣ４３をオフホワイト色の固体として得た。収率: 60mg, 0.15mmol, 72%.  APCI m/z 358.9(M+1). 1H
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.52-3.73(m, 1H),
3.77-3.90(m, 1H), 4.14-4.26(m, 1H), 5.64(AB四重線、二本のダウンフィールドピークが広幅, JAB=16Hz, ΔνAB=50Hz, 2H), 7.26-7.44(m, 5H), 8.73(br s, 3H).
【０２１７】
ステップ８．  ３−［１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（Ｃ４４）の合成。実施例２におけるＣ１７の合成についての一般手順に従って、Ｃ４３をＣ４４に変換した。この場合では、反応を３０分間実施し、その時点で、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化アンモニウム水溶液と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンで摩砕して、Ｃ４４をオフホワイト色の固体として得た。収率: 0.80g, 1.7mmol, 91%. LCMS m/z 457.0(M-1). 1H
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.26(br s, 9H),
3.10-3.23(m, 1H), 3.52-3.62(m, 1H), 4.00-4.13(m, 1H), 5.56(AB四重線, JAB=15.8Hz, ΔνAB=40.1Hz, 2H), 6.37(br s, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.31-7.42(m, 3H).
【０２１８】
ステップ９．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−［１−ベンジル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（Ｃ４５）の合成。実施例２におけるＣ１８の合成についての一般手順に従って、Ｃ４４をＣ４５に変換したが、但し、この場合では、反応を５０℃で１８時間実施し、未精製のＣ４５をクロマトグラフィー精製なしで次のステップにまわした。収率: 35mg, 0.065mmol, 77%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 3.48-3.60(m, 2H), 4.39-4.63(m, 3H), 5.25(br d, J=7Hz,
1H), 5.54(AB四重線、二本のダウンフィールドピークが広幅, JAB=15.4Hz,
ΔνAB=36Hz, 2H),
7.24-7.29(m, 2H), 7.31-7.41(m, 3H).
【０２１９】
ステップ１０．  ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｓ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］カルバメート（Ｃ４６）の合成。実施例１におけるＣ９の合成についての一般手順に従って、Ｃ４５をＣ４６に変換した。最終材料をヘプタンと共沸させて、最後の微量のピリジンを除去して、Ｃ４６を白色の固体として得た。
収率: 16mg, 0.038mmol, 58%. LCMS m/z
427.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.45(s, 9H), 2.81(dd, J=15.6, 13.6Hz, 1H), 3.26(dd, J=15.8, 7.3Hz,
1H), 4.56(br dd, J=13.3, 7.5Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 7.20-7.24(m, 2H),
7.29-7.39(m, 3H).
【０２２０】
ステップ１１．実施例５の合成。実施例３における３の合成についての一般手順に従って、Ｃ４６を実施例５に変換した。単離した後、生成物をメタノールと１回、２−プロパノールと２回、ヘプタンと１回共沸させて、実施例５の固体を得た。収率: 10mg, 0.028mmol, 69%. LCMS m/z 327.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.92(dd, J=15.4,
13.8Hz, 1H), 3.41(dd, J=15.4, 7.8Hz, 1H), 4.54(dd, J=13.7, 7.8Hz, 1H), 5.41(AB四重線, JAB=15.6Hz, ΔνAB=16.4Hz, 2H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.32-7.41(m, 3H).
【０２２１】
（実施例６）
（５Ｓ）−５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、ＨＣｌ塩（６）
【０２２２】
【化３３】
2013544277.tif 000035
ステップ１．  エチル３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ４７）の合成。Ｃ１（１１．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（９６％、３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９５％、８．６６ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４７を油状物（１８ｇ）として得、これをさらに精製せずにそのまま次の反応にまわした。Ｃ４７の位置化学は、ＮＯＥ実験によって裏付けられた。すなわち、ピラゾールＣＨに照射した結果、テトラヒドロピランメチンシグナルが増強された。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.76(m, 3H), 1.93-2.04(m, 2H),
2.14-2.21(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 4.02-4.09(m, 1H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H),
5.42(dd, J=8.6, 2.9Hz, 1H), 8.13(s, 1H).
【０２２３】
ステップ２．  ［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（Ｃ４８）の合成。実施例１におけるＣ３の合成についての一般手順に従って、Ｃ４７をＣ４８に変換した。Ｃ４８は、油状物（１５．７ｇ）として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップにまわした。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.49-1.78(m, 3H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.12-2.19(m, 1H), 3.68-3.76(m,
1H), 4.03-4.09(m, 1H), 4.82-4.83(m, 2H), 5.43(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H),
7.75-7.76(m, 1H).
【０２２４】
ステップ３．  ４−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ４９）の合成。Ｃ４８（≦６０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３４．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、Ｃ４９を淡橙色の油状物として得た。収率: 10.6g, 36.5mmol, 60%(ステップ1から). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.62-1.76(m, 3H), 1.95-2.05(m, 2H), 2.14-2.21(m, 1H), 3.68-3.76(m,
1H), 4.03-4.09(m, 1H), 4.66(s, 2H), 5.42(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
【０２２５】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ジフェニルメチレン）−３−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｌ−アラニネート（Ｃ５０）の合成。実施例１におけるＣ５の合成についての一般手順に従って、Ｃ４９をＣ５０に変換した。Ｃ５０は、プロトンＮＭＲスペクトルから、ジアステレオ異性体のほぼ１：１の混合物であると判断される、固体として得られた。収率: 14.9g, 29.5mmol, 81%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42および1.44(2 s, 9H), 1.51-1.72(m, 3H),
1.82-2.10(m, 3H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.38-3.47(m, 1H), 3.55-3.69(m, 1H),
3.86-3.98(m, 1H), 4.22-4.29(m, 1H), 5.33-5.39(m, 1H), 6.83-6.89および6.90-6.96(2 m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.36-7.42(m, 4H), 7.57-7.66(m,
3H).
【０２２６】
ステップ５．  ３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン、ＨＣｌ塩（Ｃ５１）の合成。Ｃ５０（１４．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２００ｍＬ）で処理し、反応液を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理した。水相を減圧下で濃縮して固体を得たが、ＮＭＲ分析により、若干のテトラヒドロピラン保護された化合物がまだ存在することが示された。したがって、固体をさらに１．５時間反応条件下に置いた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理した。水層を蒸発にかけて、Ｃ５１を固体（７．１ｇ）として得、これをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 199.1(M-1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.32(dd, J=14.9, 7.6Hz, 1H、推定;溶媒ピークにより一部不明確), 3.57(br dd, J=14.9, 6.0Hz, 1H), 4.30(dd, J=7.6, 6.1Hz, 1H),
7.82(s, 1H).
【０２２７】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ｃ５２）の合成。実施例２におけるＣ１６をＣ１８に変換する一般手順に従って、Ｃ５１をＣ５２に変換した。Ｃ５２は、白色の固体泡沫として得られた。収率: 8.0g, 17mmol, 57%(ステップ5から).  LCMS m/z 381.1 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)-1]. 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.66(s,
9H), 3.22(dd, J=14.7, 7.9Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.8, 5.1Hz, 1H), 4.46-4.63(m,
2H), 4.63-4.71(m, 1H), 5.15(br d, J=7.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H).
【０２２８】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ５３）の合成。実施例１におけるＣ９の調製についての一般手順に従って、Ｃ５２をＣ５３に変換した。Ｃ５３は、白色の固体として得られた。収率: 3.6g, 9.8mmol, 68%. LCMS m/z 369.0(M+1). 1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.65(s, 9H), 2.58(br
dd, J=14, 14Hz, 1H), 3.33-3.47(m, 1H), 4.38-4.51(m, 1H), 5.58-5.68(m, 1H),
7.78(s, 1H), 9.76(br s, 1H).
【０２２９】
ステップ８．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−６−オキソ−７−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルバメート（Ｃ５４）の合成。Ｃ５３（２５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム水和物（５７．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を１５分間撹拌した。減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を真空中にて３０℃で濃縮して、一脱保護された中間体を淡橙色の固体（１３０ｍｇ）として得た［LCMS m/z 269.1 (M+1)］。この材料の一部（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、塩化トリイソプロピルシリル（９７％、０．２７６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８６．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和塩化リチウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３０％〜４０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、Ｃ５４が白色の固体として得られた。収率: 75mg, 0.18mmol, 42%. LCMS m/z 425.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16(d, J=7.5Hz, 9H),
1.17(d, J=7.5Hz, 9H), 1.34-1.46(m, 3H), 1.47(s, 9H), 2.50(br dd, J=14, 14Hz,
1H), 3.42(br dd, J=14, 7Hz, 1H), 4.36-4.45(m, 1H), 5.74-5.81(m, 1H),
7.24-7.26(m, 1H), 9.79(br s, 1H).
【０２３０】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−６−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルバメート（Ｃ５５）の合成。Ｃ５４（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９９％、４７．３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で６６時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、Ｃ５５が無色の油状物として得られた。収率: 37mg, 0.062mmol, 56%. LCMS m/z 599.4(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11(d, J=7.6Hz, 9H),
1.12(d, J=7.6Hz, 9H), 1.28-1.40(m, 3H), 1.45(s, 9H), 2.46(br dd, J=14, 14Hz,
1H), 3.36(br dd, J=14.5, 6.6Hz, 1H), 4.33-4.42(m, 1H), 5.14(AB四重線, JAB=15.0Hz, ΔνAB=11.2Hz, 2H), 5.73-5.80(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15-7.20(m, 2H),
7.23-7.27(m, 2H).
【０２３１】
ステップ１０．実施例６の合成。Ｃ５５（３６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、反応液を２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、実施例６の白色の固体を得た。
収率: 17mg, 0.045mmol, 75%. LCMS m/z
343.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.86(ddd, J=14, 14, 1.1Hz, 1H), 3.25(dd, J=14.6, 7.2Hz, 1H),
4.40(dd, J=13.7, 7.4Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 7.25(br d, J=8Hz, 2H), 7.39(br d,
J=8.6Hz, 2H), 7.62-7.63(br s, 1H).
【０２３２】
（実施例７）
（５Ｓ）−５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、ＨＣｌ塩（７）
【０２３３】
【化３４】
2013544277.tif 000036
ステップ１．  ４−ブロモ−３−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ５６）の合成。４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５９６．６ｍｇ、３．１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、ピリジン（９９％、０．５１２ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）および［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６４９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸銅（ＩＩ）（９９％、８５５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、Ｃ５６を得た。Ｃ５６の位置化学は、ＮＯＥ実験に基づいて割り当てた。収率: 779mg, 2.32mmol, 75%. GCMS m/z 335, 337(M+). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.68-7.76(m, 2H), 7.94-7.98(m,
1H), 7.99-8.01(m, 1H), 8.14(s, 1H).
【０２３４】
ステップ２．  メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛３−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｌ−アラニネート（Ｃ５７）の合成。乾燥したバイアルに、亜鉛（９９．５％、４９４ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を装入した。塩化トリメチルシリル（９５％、０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。シリンジを使用して黄色の上清を除去し、亜鉛の上にある液体が着色されなくなるまで、亜鉛をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この活性亜鉛を、易流動性になるまで、真空中にてヒートガンで乾燥させた。亜鉛を室温に冷まし、次いで、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニネート（Ｓ．ｖａｎ  Ｚｕｔｐｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、２８５７〜２８５９に従って調製できる）（石油エーテルから再結晶させたもの、７０７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液で処理すると、反応混合物が非常に熱くなった。薄層クロマトグラフィー分析により、残っている出発材料が認められなくなるまで（約３０分）、混合物を室温で撹拌した。亜鉛付加物の灰色の溶液を、乾燥したフラスコに移し、Ｃ５６（６０２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．００ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．２ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４２時間経過後、反応液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液に水（５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、若干の不純物が混入したＣ５７（９５ｍｇ）が得られた。この材料をそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 359.1 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)+1].1H NMR(400MHz, CD3OD),
特徴的ピーク: δ 3.12(dd, J=14.6,
9.7Hz, 1H), 3.48(dd, J=14.5, 5.1Hz, 1H), 4.59(J=9.7, 4.9Hz, 1H).
【０２３５】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛３−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｌ−アラニン（Ｃ５８）の合成。実施例３におけるＣ２１の合成についての一般手順に従って、Ｃ５７をＣ５８に変換した。Ｃ５８は、まだ不純物を含有する固体（９６ｍｇ）として得られ、これをそのまま次のステップにまわした。LCMS m/z 443.2(M-1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 3.11(dd, J=14.5, 9.8Hz, 1H), 3.52(dd,
J=14.6, 4.8Hz, 1H), 4.56(dd, J=9.7, 4.6Hz, 1H).
【０２３６】
ステップ４．  ２，２，２−トリフルオロエチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛３−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｌ−アラニネート（Ｃ５９）の合成。実施例３におけるＣ２７の合成についての一般手順に従って、化合物Ｃ５８をＣ５９に変換した。この場合では、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製を実施して、まだ不純物を含有するＣ５９（９８．９ｍｇ）を得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 427.1 [(M-CO2および2-メチルプロパ-1-エン)+1]. 1H NMR(400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 3.30-3.39(m, 1H),
3.52(dd, J=14.9, 5.4Hz, 1H), 4.49-4.66(m, 2H).
【０２３７】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルバメート（Ｃ６０）の合成。実施例１におけるＣ９の合成についての一般手順に従って、化合物Ｃ５９をＣ６０に変換した。Ｃ６０は、固体として得られた。収率: 17.4mg, 0.0422mmol, 2%(ステップ2から). LCMS m/z 357.3 {[M -(2-メチルプロパ-1-エン)]+1}. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.48(s, 9H), 2.84(br dd, J=15, 14Hz, 1H), 3.15(dd, J=15.1, 7.1Hz,
1H), 4.53(br dd, J=13.3, 7.1Hz, 1H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.0,
8.0Hz, 1H), 7.97(br d, J=8Hz, 1H), 8.04-8.07(m, 1H), 8.17(br s, 1H).
【０２３８】
ステップ６．実施例７の合成。Ｃ６０（１７．４ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）と混合し、反応液を１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、得られる生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で洗浄して、実施例７のオフホワイト色の固体を得た。収率: 11.7mg, 0.0336mmol, 80%.  LCMS m/z 313.1(M+1). 1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.96(ddd, J=14.7, 13.7,
1.4Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.8, 7.4Hz, 1H), 4.50(dd, J=13.5, 7.4Hz, 1H), 7.59(br
d, J=7.9Hz, 1H), 7.68(br dd, J=8, 8Hz, 1H), 7.98-8.02(m, 1H), 8.07-8.09(m, 1H),
8.29(d, J=1.1Hz, 1H).
【０２３９】
以下の、表１に載せた化合物は、本明細書で論述した方法を、重要な変更をせずに使用して調製した。
【０２４０】
【表１−１】
2013544277.tif 000037
【０２４１】
【表１−２】
2013544277.tif 000038
【０２４２】
【表１−３】
2013544277.tif 000039
【０２４３】
【表１−４】
2013544277.tif 000040
【０２４４】
【表１−５】
2013544277.tif 000041
【０２４５】
【表１−６】
2013544277.tif 000042
【０２４６】
【表１−７】
2013544277.tif 000043
【０２４７】
ＫＡＴ  ＩＩ阻害スペクトルアッセイ
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）基質がヒトＫＡＴ  ＩＩ（ｈＫＡＴ  ＩＩ）酵素によってＫＹＮＡに変換されるにつれて、３７０ｎｍでの吸光度（ＯＤ３７０）が低下することに基づき、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）の生成を間接的に評価する。したがって、阻害剤は、ＯＤ３７０の低下を阻害することになる。
【０２４８】
以下の試薬をＣｏｓｔａｒ  ３８４ウェル黒色プレートに入れることにより、プロトコールを実施した（合計アッセイ体積３０μＬ／ウェル）。
・１０μＬの３倍濃縮化合物、
・１０μＬの３倍濃縮基質ミックス（ＢＧＧ（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５００９）、３ｍＭのＬ−キヌレニンを含有する１５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ａｃｅｔａｔｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｋ３７５０）、３ｍＭのα−ケトグルタル酸を含有する１５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ａｃｅｔａｔｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｋ２０１０）、および２１０μＭのピリドキサール５−リン酸（ＰＬＰ）を含有する１５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ａｃｅｔａｔｅ（Ｓｉｇｍａ  ９２５５）、ならびに
・１０μＬの３倍濃縮酵素（ウシ血清０．３％を加えた１５ｎＭの酵素を含有する１５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ａｃｅｔａｔｅ）。
【０２４９】
プレートを密封し、３７℃で１５〜２０時間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＰｌｕｓプレートリーダーでＯＤ３７０を読み取った。濃縮化合物の代わりにＤＭＳＯを加えたアッセイウェルを基準として、ＯＤ３７０値の低下を阻害する化合物の効力を、一定濃度範囲にわたって比較することにより、ＩＣ５０を算出した。実施例の生物学的データは、表２において見ることができる。
【０２５０】
【表２】
2013544277.tif 000044
【国際調査報告】
2013544277.tif 000049
2013544277.tif 000050