(57)【要約】本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、転移性膀胱がんおよび筋層非浸潤性膀胱がんを含めた膀胱がんを処置するための方法および組成物を提供する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンが、ドセタキセルである。一部の実施形態では、アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミンでコーティングしたパクリタキセル（またはドセタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物が、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。
2013527232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、前記個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記膀胱がんが、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である、請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子組成物を、嚢内投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ナノ粒子組成物を、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ナノ粒子組成物を、週１回投与する、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記白金不応性膀胱がんが、転移性膀胱がんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナノ粒子組成物を、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナノ粒子組成物を、３週間ごとに１回投与する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
個体における膀胱がんを処置する方法であって、前記個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬とを共時投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、局所進行膀胱がんである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナノ粒子組成物を、約２６０〜３００ｍｇ／ｍ２で投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボプラチンを、約５のＡＵＣで静脈内投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ゲムシタビンを、約８００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ナノ粒子中の前記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記膀胱がんが、尿路上皮がんである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１０年６月２日に出願された米国仮特許出願第６１／３９６，８００号、および  ２０１１年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４４９，５１３号（これらの内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、膀胱がんを処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
膀胱がんは、北米で５番目に多いがんである。筋層非浸潤性膀胱がん（Ｎｏｎ−ｍｕｓｃｌｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）は処置が困難であり、膀胱への薬物注入（膀胱内薬剤（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ））を受容する患者のうちの最大５０パーセントが、がんの再発を経験する。標準的な膀胱内療法（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）に応答しなかった、高悪性度の筋層非浸潤性膀胱がんを有する患者に対する典型的な第二選択処置は、外科手術による膀胱全体の除去である、膀胱切除術である。しかし、多くの患者は、手術候補者として不良であるか、またはこの選択肢を拒絶する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、２００９年に米国で膀胱がんを有すると診断された患者が約７０，９８０人であり、この疾患により死亡した患者は約１８，１７０人であったと推定している。米国における膀胱がんの有病数は、５００，０００人を超えている。
【０００４】
転移性膀胱がんは、白金ベースの薬剤により処置される。シスプラチンベースの化学療法レジメンに対する初期の感受性にも関わらず、進行疾患または転移性疾患に対する長期管理率は５％未満にとどまる。現在のところ、以前に白金ベースのレジメンで処置された転移性尿路上皮がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）に対する標準的な第二選択の化学療法は存在しない。この状況では、２０％未満の全応答率にも関わらず、パクリタキセルおよびドセタキセルが一般的に用いられている。
【０００５】
膀胱がんの再発率もまた、膀胱がん処置についてのさらなる難題を提示している。例えば、筋層非浸潤性膀胱がんに対してＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）で処置された患者のうちの最大５０％が、５年間以内に再発を経験する。ＢＣＧによる処置の反復された単位（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｃｏｕｒｓｅ）は、最大８０％の非応答率（ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅ）がもたらされる。現在の第二選択の膀胱内療法に対する応答率は、平均２０％未満である。
【０００６】
タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセルなど）は、広範なヒトのがんに対して抗腫瘍活性を及ぼす、ジテルペノイド薬のクラスである。パクリタキセルは、元来、イチイの樹皮から単離され、正常な微小管解体機能に干渉することにより作用することが公知であった。パクリタキセルは、微小管の構成要素であるチューブリンのβ−サブユニットに結合し、微小管構造の超安定化（ｈｙｐｅｒ−ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こす。結果としてもたらされるパクリタキセル／微小管構造を、分解不能とし、これにより、有糸分裂を停止させ、血管新生を阻害する。
【０００７】
アルブミンベースのナノ粒子組成物が、タキサンなど、実質的に水に不溶性である薬物を送達するための薬物送達系として開発された。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４を参照し、また、特許文献５および特許文献６も参照されたい。アルブミンベースのナノ粒子技術は、タンパク質であるアルブミンが、実質的に水に不溶性である薬物を、疾患部位へと輸送および送達する天然の特性を用いる。これらのナノ粒子は、身体内の固有の輸送プロセスへの組込みが容易であり、腫瘍のアルブミンへの誘引を利用することが可能であることから、ナノ粒子における高濃度の活性薬物を標的部位へと送達することが可能となる。加えて、アルブミンベースのナノ粒子技術は、投与過程における溶媒などの有毒な化学物質に対する必要を回避し、これにより、溶媒関連の副作用を除去することを介して潜在的に安全性を改善することにより、薬物の溶解度を改善する可能性ももたらす。
【０００８】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許公開第２００５／０００４００２号明細書
【特許文献６】米国特許公開第２００７／００８２８３８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一部の実施形態における本発明は、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（本明細書の後出ではまた、「ナノ粒子組成物」または「タキサンナノ粒子組成物」とも称する）を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンが、ドセタキセルである。一部の実施形態では、アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミンでコーティングしたパクリタキセル（またはドセタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物が、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【００１１】
したがって、例えば、一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、タキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００１２】
一部の実施形態では、組成物を静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を嚢内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）投与する。
【００１３】
また、膀胱がんを処置するための組合せ療法も提供される。したがって、例えば、一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の１つの他の薬剤とを投与するステップを含む方法が提供される。ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、同時投与することもでき、逐次投与することもできる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、共時投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンが、ドセタキセルである。一部の実施形態では、アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミンでコーティングされたパクリタキセル（またはドセタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物が、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【００１４】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況で実施する。
【００１５】
本明細書に記載される方法により処置されうる膀胱がんには、転移性膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、または標準的療法（ＢＣＧなど）に対して不応性であるかもしくは標準的療法の後に再発性となる膀胱がんが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、膀胱がんが、ＢＣＧ不応性筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性転移性尿路上皮がんである。一部の実施形態では、上記処置が第一選択処置（ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。一部の実施形態では、上記処置が第二選択処置である。
【００１６】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体が、膀胱がんのより早期の療法から進行している。一部の実施形態では、個体が、膀胱がんのより早期の療法に対して不応性である。一部の実施形態では、個体が、再発性膀胱がんを有する。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＢＣＧ不応性筋層非浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の量が、例えば、約１５０〜約５００ｍｇ（約５００ｍｇなど）を含めた、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、毎週投与する。
【００１７】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）など）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性転移性尿路上皮がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の量が、約２６０〜約３００ｍｇ／ｍ２など、約１５０〜約３５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を３週間ごとに１回投与する。
【００１８】
本明細書に記載される方法は、以下の目的のうちの任意の１または複数に用いることができる：膀胱がんの１または複数の症状を緩和すること、膀胱がんの進行を遅延させること、膀胱がん患者における腫瘍サイズを縮小させること、膀胱がんの腫瘍成長を阻害すること、全生存を延長すること、無病生存（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を延長すること、膀胱疾患の進行までの時間を延長すること、膀胱がんの転移を予防するかもしくは遅延させること、既存の膀胱がんの転移を低減する（根絶するなど）こと、既存の膀胱がんの転移の発生数もしくは負荷を低減すること、または膀胱がんの再発を予防すること。
【００１９】
また、本明細書に記載される方法に有用な組成物（薬学的組成物など）、医薬、キット、および単位投与量も提供される。
【００２０】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、嚢内投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、毎週１回投与する。
【００２１】
一部の実施形態では、それを必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性転移性膀胱がんなど）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、静脈内投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を３週間ごとに１回投与する。
【００２２】
一部の実施形態では、個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬とを共時投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、がんが、局所進行膀胱がんである。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、がんが、筋層浸潤性膀胱がんである。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、静脈内投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、約２６０〜３００ｍｇ／ｍ２で投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、白金ベースの薬剤がカルボプラチンである。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、カルボプラチンを、約５のＡＵＣで静脈内投与する。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ゲムシタビンを、約８００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与する。
【００２３】
上記３つの段落の実施形態のうちのいずれか一つによる一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。
【００２４】
上記４つの段落の実施形態のうちのいずれか一つによる一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である（平均直径が、約２００ｎｍ未満であるなど）。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンが、アルブミンでコーティングされている。本段落の実施形態のうちのいずれかによる一部の実施形態では、膀胱がんが、尿路上皮がんである。
【００２５】
上記５つの段落の実施形態のうちのいずれか一つによる一部の実施形態では、膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである。
【００２６】
本発明のこれらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は、後続の詳細な説明および付属の特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書に記載される多様な実施形態の１つの特性、一部の特性、またはすべての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処置された４５例の白金不応性膀胱がん患者における腫瘍サイズの変化百分率を示す。
【図２】図２は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処置された白金不応性膀胱がん患者についてのカプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ）無進行生存グラフを示す。
【図３】図３は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処置された白金不応性膀胱がん患者についてのカプランマイヤー全生存グラフを示す。
【図４】図４は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処置された白金不応性膀胱がん患者についての全生存に影響を及ぼす予後診断因子の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、膀胱がんを処置するための方法および組成物を提供する。
【００２９】
本発明者らは、アルブミンおよびタキサンを含むナノ粒子を含む組成物、すなわち、Ｎａｂ−パクリタキセルが、膀胱がんを処置するのに極めて有効であることを見出した。例えば、以前カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による処置が応答しなかった１８例の患者についての研究では、２８％が、膀胱内投与によるＮａｂ−パクリタキセルでの処置の１２週間後に完全な応答を示すことが見出された。第二選択療法の白金不応性転移性尿路上皮がん（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の処置におけるＮａｂ−パクリタキセルについての第ＩＩ相研究では、Ｎａｂ−パクリタキセルが、３３％の応答率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）、５８％の臨床有益率（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ）をもたらすことが示され、これは、第二選択療法のＵＣの状況において、現在までに報告された最高の応答率の１つを示す。Ｎａｂ−パクリタキセルはまた、転移性尿路上皮がんを伴う患者における第二選択療法として静脈内投与されるＮａｂ−パクリタキセルについての第ＩＩ相研究において、４４％（２９例中１３例）の全応答率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）および７６％（２９例中２２例）の疾患管理率（ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｒａｔｅ）も示した。したがって、Ｎａｂ−パクリタキセルは、非浸潤性膀胱がんおよび転移性膀胱がんの両方を含めた膀胱がんを処置するのに特に有用である。
【００３０】
したがって、この出願は、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００３１】
また、本明細書に記載される方法に有用な組成物（薬学的組成物など）、医薬、キット、および単位投与量も提供される。
【００３２】
定義
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐化すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を減らすこと、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。また、「処置」には、膀胱がんの病理学的帰結の軽減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの局面のうちの任意の１または複数を意図する。
【００３３】
「個体」という用語は、哺乳動物を指し、これには、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類が含まれるがこれに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、膀胱がんを発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載される膀胱がんの発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体より、がんを発症する可能性が高い。
【００３５】
「付加療法の状況」とは、個体が、膀胱がんの既往歴を有し、個体に療法が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らの膀胱がんの既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「付加療法の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、付加療法の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
【００３６】
「新補助療法の状況」とは、方法を、主要な／決定的な療法の前に実施する臨床状況を指す。
【００３７】
本明細書で用いられる、膀胱がんの発症を「遅延させること」とは、膀胱がんの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。膀胱がんの発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床研究に基づくことが典型的である。膀胱がんの発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、超音波、凝血検査、動脈造影法、生検、尿細胞診（ｕｒｉｎｅ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ）および膀胱鏡検査が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含む膀胱がんの進行を指す場合がある。
【００３８】
本明細書で用いられる「組合せ療法」とは、第１の薬剤を、別の薬剤と共に投与することを意味する。「〜と共に」とは、同じ個体への他の薬剤の投与に加えた、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の投与など、別の処置モダリティーに加えた、１つの処置モダリティーの投与を指す。したがって、「〜と共に」は、個体に他の処置モダリティーを送達する前、送達する間、または送達した後における、１つの処置モダリティーの投与を指す。
【００３９】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。膀胱がんについて、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または膀胱がんにおける望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、膀胱がんの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低減するのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。膀胱がんの場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）膀胱がん細胞の数を低減することが可能であり、（ｉｉ）腫瘍のサイズを縮小させることが可能であり、（ｉｉｉ）末梢器官への膀胱がん細胞の浸潤をある程度まで阻害し、遅滞させ、緩徐化し、好ましくは停止させることが可能であり、（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度まで緩徐化し、好ましくは停止させる）ことが可能であり、（ｖ）腫瘍の増殖を阻害することが可能であり、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防するかもしくは遅延させることが可能であり、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低減することが可能であり、かつ／または（ｖｉｉｉ）膀胱がんと関連する症状のうちの１もしくは複数をある程度まで緩和することが可能である。
【００４０】
本明細書で用いられる「同時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法と第２の療法とを、約１０分間、約５分間、または約１分間以内のうちのいずれかなど、約１５分間以内の時間間隔で投与することを意味する。第１の療法と第２の療法とを同時に投与する場合、第１の療法および第２の療法を同じ組成物（例えば、第１の療法および第２の療法の両方を含む組成物）中に含有させることもでき、別個の組成物中に含有させる（例えば、第１の療法を１つの組成物中に含有させ、第２の療法を別の組成物中に含有させる）こともできる。
【００４１】
本明細書で用いられる「逐次投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法および第２の療法を、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間またはそれより長い時間のうちのいずれかなど、約１５分間を超える時間間隔で投与することを意味する。第１の療法をまず投与することもでき、第２の療法をまず投与することもできる。第１の療法と第２の療法とを別個の組成物中に含有させ、これらを同じパッケージまたはキットに含有させることもでき、異なるパッケージまたはキットに含有させることもできる。
【００４２】
本明細書で用いられる「共時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法の投与と、第２の療法の投与とが、互いと重複することを意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もしない、患者に投与される薬学的組成物へと組み込むことができる。薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００４４】
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」こと、および／または態様および実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００４５】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００４６】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
【００４７】
膀胱がんを処置する方法
本発明は、個体（例えば、ヒト）における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００４８】
一部の実施形態では、方法が、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンが、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態では、方法が、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセルである。
【００４９】
一部の実施形態では、膀胱がんが、低悪性度の膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、浸潤性である。一部の実施形態では、膀胱がんが、非浸潤性である。一部の実施形態では、膀胱がんが、筋層非浸潤性である。
【００５０】
一部の実施形態では、膀胱がんが、乳頭状腫瘍および扁平癌腫（ｆｌａｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）が含まれるがこれらに限定されない移行上皮がんまたは尿路上皮がん（転移性尿路上皮がんなど）である。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性尿路上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、膀胱の尿路上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、尿管の尿路上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、尿道の尿路上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、腎盂の尿路上皮がんである。
【００５１】
一部の実施形態では、膀胱がんが、扁平上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、非扁平上皮がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、腺がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、小細胞がんである。
【００５２】
一部の実施形態では、膀胱がんが、早期膀胱がん（ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、非転移性膀胱がん、非浸潤性膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、原発性膀胱がん、進行膀胱がん、局所進行膀胱がん（切除不能な局所進行膀胱がんなど）、転移性膀胱がん、寛解期の膀胱がん、進行性膀胱がん、または再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、切除可能な限局性膀胱がん、切除不能な限局性膀胱がん、または切除不能な膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、標準的な膀胱内注入（膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ））療法に対して不応性であった高悪性度の筋層非浸潤性がんである。
【００５３】
本明細書で示される方法を用いて、膀胱がんを伴うと診断されるか、または膀胱がんを有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置することができる。一部の実施形態では、個体がヒトである。一部の実施形態では、個体が、少なくとも、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のうちのいずれかである。一部の実施形態では、個体が雄性である。一部の実施形態では、個体が雌性である。一部の実施形態では、個体が、手術を拒絶している。一部の実施形態では、個体が、医学的に手術不能である。一部の実施形態では、個体が、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の臨床病期（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔａｇｅ）にある。
【００５４】
一部の実施形態では、個体が、１または複数の標準的療法の後に、再発性膀胱がん（Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の臨床病期にある膀胱がんなど）を有する。一部の実施形態では、標準的療法が、ＢＣＧである。一部の実施形態では、標準的療法が、マイトマイシンＣである。一部の実施形態では、標準的療法が、インターフェロンである。一部の実施形態では、標準的療法が、嚢内投与された。一部の実施形態では、個体が、白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）での処置の後に、再発性膀胱がん（Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の臨床病期にある膀胱がんなど）を有する。
【００５５】
一部の実施形態では、個体が、１または複数の標準的療法に対して不応性である。一部の実施形態では、標準的療法が、ＢＣＧである。一部の実施形態では、標準的療法が、マイトマイシンＣである。一部の実施形態では、標準的療法が、嚢内投与された。一部の実施形態では、標準的療法が、インターフェロンである。一部の実施形態では、個体が、白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）での処置の後に、再発性膀胱がん（Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４の臨床病期にある膀胱がんなど）を有する。
【００５６】
一部の実施形態では、個体が、早期の膀胱がん、非転移性膀胱がん、原発性膀胱がん、進行膀胱がん、局所進行膀胱がん、例えば転移性膀胱がん、寛解期の膀胱がん、進行性膀胱がん、または再発性膀胱がんを有する。一部の実施形態では、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、白金ベースの薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンなど）による膀胱がんの処置に対して耐性である。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、白金ベースの薬剤、またはＢＣＧなど）による膀胱がんの処置に当初は応答するが、処置後に進行している。
【００５７】
一部の実施形態では、個体が、膀胱がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体が、膀胱がんの早期にある。一部の実施形態では、個体が、膀胱がんの進行期にある。実施形態の一部では、個体が、遺伝子的に、または他の形で、膀胱がんを発症する素因を有する（例えば、危険因子を有する）。一部の実施形態では、膀胱がんの危険性がある個体には、例えば、膀胱がんを経験した親族を有する個体、およびその危険性が、遺伝子マーカーまたは生化学マーカーを解析することにより決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体が、ＳＰＡＲＣ発現について陽性である（例えば、ＩＨＣ基準に基づく）。一部の実施形態では、個体が、ＳＰＡＲＣ発現について陰性である。一部の実施形態では、個体が、ＦＧＦＲ２において突然変異を有する。一部の実施形態では、個体が、ｐ５３において突然変異を有する。一部の実施形態では、個体が、ＭＩＢ−１において突然変異を有する。一部の実施形態では、個体が、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２、およびＮＦ１において突然変異を有する。
【００５８】
一部の実施形態では、個体が、部分モノソミーまたは完全モノソミー（モノソミー９など）を有する。一部の実施形態では、個体が、染色体１１ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態では、個体が、染色体１３ｑにおいて欠失を有する。一部の実施形態では、個体が、染色体１７ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態では、個体が、染色体１ｐにおいて欠失を有する。一部の実施形態では、個体が、８ｐ１２〜２２の染色体喪失を有する。
【００５９】
一部の実施形態では、個体が、ｐ７３、ｃ−ｍｙｃ、またはサイクリンＤ１を過剰発現する。
【００６０】
本明細書で提供される方法は、付加療法の状況で実施することができる。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況において実施する、すなわち、方法を、一次療法（ｐｒｉｍａｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ）／根治治療（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）の前に実施することができる。一部の実施形態では、この方法を用いて、以前に処置された個体を処置する。本明細書で提供される処置方法のうちのいずれかを用いて、以前に処置されたことがない個体を処置することができる。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法（ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）として用いる。一部の実施形態では、方法を、第二選択療法として用いる。
【００６１】
本明細書に記載される方法は、膀胱がん処置の多様な局面に有用である。一部の実施形態では、個体における膀胱がんの細胞増殖（膀胱がんの腫瘍成長など）を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）の細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６２】
一部の実施形態では、個体における膀胱がんの腫瘍転移を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）の転移を阻害する。一部の実施形態では、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、肺への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６３】
一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がんの腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を低減する（根治するなど）方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）の転移を低減する。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、肺への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６４】
一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がんの腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）の発生数または負荷を低減する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６５】
一部の実施形態では、個体における膀胱がんの腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズを少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）縮小する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６６】
一部の実施形態では、個体における膀胱がんの疾患の進行までの時間を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法が、疾患の進行までの時間を、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間のうちのいずれかだけ延長する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６７】
一部の実施形態では、膀胱がんを有する個体の生存を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法が、個体の生存を、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１８カ月間、または２４カ月間のうちのいずれかだけ延長する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６８】
一部の実施形態では、膀胱がんを有する個体における１または複数の症状を緩和する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与によって投与する。
【００６９】
一部の実施形態では、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法は、１つの他の薬剤の投与と組み合わせて実施される。
【００７０】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のタキサンに加えて、２つまたはそれより多い化学療法剤が投与される。これらの２つまたはそれより多い化学療法剤は、異なるクラスの化学療法剤に属し得る（しかし、必須ではない）。
【００７１】
また、本明細書に記載の膀胱がんを処置する方法のいずれかで使用するための、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物も提供される。
【００７２】
ナノ粒子組成物を投与する用量および方法
個体（ヒトなど）に投与されるタキサンナノ粒子組成物の用量は、具体的な組成物、投与方式、および処置される膀胱がんの種類によって変化しうる。一部の実施形態では、組成物の量が、客観的な応答（部分的な応答または完全な応答など）を結果としてもたらすのに有効である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において完全な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において部分的な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、投与されるタキサンナノ粒子組成物の量（例えば、単独で投与される場合の）が、タキサンナノ粒子組成物により処置される個体の集団のうち、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、または約６４％のうちのいずれかを超える全体的な応答率をもたらすのに十分である。本明細書に記載される処置方法に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベル、膀胱鏡検査（生検を伴うかまたは伴わない）、生検、細胞診（ｃｙｔｏｌｏｇｙ）およびＣＴ画像化（ＣＴ  ｉｍａｇｉｎｇ）に基づいて決定することができる。
【００７３】
一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体における陰性生検をもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、尿細胞診に基づく応答（部分応答または完全応答）をもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、陰性生検および尿細胞診に基づく応答（部分応答または完全応答）の両方をもたらすのに十分である。
【００７４】
一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、血尿、排尿障害、尿閉、尿意頻数／尿意切迫、または膀胱けいれんなど、グレード２、３、または４の全身毒性などの全身毒性を引き起こすのに十分ではない。
【００７５】
一部の実施形態では、組成物の量が、個体の無進行生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量が、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量（例えば、単独で投与される場合の）が、タキサンナノ粒子組成物により処置される個体の集団のうち、約５０％、約６０％、約７０％、または約７７％のうちのいずれかを超える臨床的利益をもたらすのに十分である。
【００７６】
一部の実施形態では、組成物の量が、処置前の同じ被験体における、対応する腫瘍サイズ、膀胱がん細胞の数、もしくは腫瘍増殖速度と比較して、またはこの処置を受けていない他の被験体における対応する活性と比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％のうちのいずれか、腫瘍サイズを減少させるか、がん細胞の数を減少させるか、または腫瘍の増殖速度を減少させるのに十分な量である。標準的な方法を用いて、精製酵素によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、またはヒトにおける試験など、この効果の大きさを測定することができる。
【００７７】
一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、毒性作用（すなわち、臨床的に許容される毒性レベルを上回る作用）を誘導するレベル未満であるか、または組成物を個体に投与する場合に、潜在的な副作用を制御または耐容しうるレベルである。
【００７８】
一部の実施形態では、組成物の量が、同じ投与レジメンに従う組成物の最大許容投与量（ＭＴＤ）に近接する。一部の実施形態では、組成物の量が、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％、または約９８％のうちのいずれかを超える。
【００７９】
一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇのうちのいずれかで包含される。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、例えば、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇなどを含めた、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内にある。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度を、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含め、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）する。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。
【００８０】
ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）における例示的な有効量には、少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。多様な実施形態では、組成物が、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２のタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれか未満を包含する。一部の実施形態では、投与１回当たりのタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかで包含される。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２である。
【００８１】
上記の態様のうちのいずれかについての一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかを包含する。多様な実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれか未満を包含する。
【００８２】
ナノ粒子組成物を投与するための例示的な投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３週間、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、組成物を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、組成物を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
【００８３】
一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、および１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）を、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔が、約２日間以下であり、各回の投与におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
【００８４】
組成物の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
【００８５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【００８６】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための、他の例示的な投与スケジュールには、休みなしに毎週１００ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週７５ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週１００ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２；３週間のうち２週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２；休みなしに毎週１３０ｍｇ／ｍ２；２週間ごとに１回１７５ｍｇ／ｍ２；２週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２；３週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２；３週間ごとに１８０〜３００ｍｇ／ｍ２；休みなしに毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２；毎週２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２；および毎週２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。組成物の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程にわたり調整することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
【００８８】
本明細書に記載される組成物は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体に組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、組成物を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれか未満の注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、組成物を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
【００８９】
ナノ粒子組成物におけるタキサン（一部の実施形態では、パクリタキセル）の他の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、毎週のスケジュールで与える場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
【００９０】
ナノ粒子組成物は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、嚢内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、腹腔内投与する。
【００９１】
例示的な実施形態
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約２００ｎｍ以下であるナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−パクリタキセルを個体に投与するステップを含む方法が提供される。
【００９２】
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約２００ｎｍ以下であるナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−パクリタキセルを個体に嚢内投与するステップを含む方法が提供される。
【００９３】
一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約２００ｎｍ以下であるナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における転移性膀胱がん（転移性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−パクリタキセルを個体に静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、処置が第二選択処置である。
【００９４】
一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約２００ｎｍ以下であるナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−パクリタキセルを個体に投与する（静脈内投与するなど）ステップを含む方法が提供される。
【００９５】
一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であるアルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のＮａｂ−パクリタキセルを個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、組成物を、４週間のうちの３週間にわたり投与する。
【００９６】
一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、平均直径が約２００ｎｍ以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約２００ｎｍ以下であるナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、Ｎａｂ−パクリタキセルを含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物を個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（転移性白金不応性膀胱がん、例えば、転移性白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のＮａｂ−パクリタキセルを個体に投与するステップを含み、組成物を３週間ごとに１回静脈内投与する方法が提供される。
【００９７】
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍サイズを縮小する方法であって、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんであり、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍サイズを縮小する方法であって、膀胱がんが、白金不応性転移性膀胱がんであり、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【００９８】
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の疾患の進行までの時間を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の疾患の進行までの時間を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性転移性膀胱がん（白金不応性転移性尿路上皮がんなど）の疾患の進行までの時間を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【００９９】
一部の実施形態では、膀胱がん（尿路上皮がんなど）を有する個体の生存を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を有する個体の生存を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性転移性膀胱がん（白金不応性転移性尿路上皮がんなど）を有する個体の生存を延長する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【０１００】
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の細胞増殖（膀胱がんの腫瘍成長）を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の細胞増殖（膀胱がんの腫瘍成長）を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における白金不応性転移性膀胱がん（白金不応性転移性尿路上皮がんなど）の細胞増殖（膀胱がんの腫瘍成長）を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０１】
一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんは、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移を阻害する方法であって、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんであり、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０２】
一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を低減する（根治するなど）方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんは、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を低減する（根治するなど）方法であって、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんであり、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０３】
一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）の発生数または負荷を低減する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物を、嚢内投与する。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、膀胱がんは、転移性白金不応性膀胱がんである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、第二選択処置として投与する。一部の実施形態では、約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を、個体に静脈内投与する。一部の実施形態では、個体において既に存在する膀胱がん（尿路上皮がんなど）の腫瘍転移（肺転移またはリンパ節への転移など）の発生数または負荷を低減する方法であって、膀胱がんが、転移性白金不応性膀胱がんであり、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む約１００〜約３００ｍｇ／ｍ２（約２６０ｍｇ／ｍ２など）の組成物（例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル）を静脈内投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０４】
組合せ療法の投与方式
上記の節で説明した投与レジメンは、単剤療法状況および組合せ療法状況のいずれにも適用される。以下では、組合せ療法のための投与方式をさらに説明する。
【０１０５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および他の薬剤を、同時投与する。薬物を同時投与する場合、ナノ粒子中の薬物と、他の薬剤とは、同じ組成物（例えば、ナノ粒子および他の薬剤の両方を含む組成物）に含有される場合もあり、別個の組成物（例えば、ナノ粒子が１つの組成物に含有され、他の薬剤が別の組成物に含有されている）に含有される場合もある。
【０１０６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、逐次投与する。ナノ粒子組成物または他の薬剤のいずれかを最初に投与することができる。ナノ粒子組成物と、他の薬剤とは、別個の組成物中に含有され、これらは、同じパッケージ内に含有される場合もあり、異なるパッケージ内に含有される場合もある。
【０１０７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、共時投与する、すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と他の薬剤の投与期間とが、互いに重なり合う。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と他の薬剤の投与とが共時的ではない。
【０１０８】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤の投与とが共時的である。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況で実施する。
【０１０９】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、代謝拮抗薬の投与とが共時的である。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況で実施する。
【０１１０】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬（ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンなど）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤の投与と、代謝拮抗薬の投与とが共時的である。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況で実施する。
【０１１１】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法を、新補助療法の状況で実施する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、カルボプラチンの投与と、ゲムシタビンの投与とが共時的である。
【０１１２】
一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における膀胱がん（尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。
【０１１３】
一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がん（局所進行尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。
【０１１４】
一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）の処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がん（白金不応性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。
【０１１５】
一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む約２６０ｍｇ／ｍ２の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がん（筋層浸潤性尿路上皮がんなど）を処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。
【０１１６】
一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、局所進行膀胱がんの処置を必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、局所進行膀胱がんの処置を必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、局所進行膀胱がんの処置を必要とする個体における局所進行膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。
【０１１７】
一部の実施形態では、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、白金不応性膀胱がんの処置を必要とする個体における白金不応性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。
【０１１８】
一部の実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、筋層浸潤性膀胱がんの処置を必要とする個体における筋層浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、個体に、（ａ）各サイクルの１日目において、約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）各サイクルの１日目において、約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）各サイクルの１日目および８日目において、約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。
【０１１９】
一部の実施形態では、膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを投与する（例えば、共時投与する）ステップを含み、新補助療法の状況で実施される方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、局所進行膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、局所進行膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、局所進行膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、新補助療法の状況において、局所進行膀胱がんを伴う個体における腫瘍サイズを縮小する方法であって、個体に、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを静脈内投与する（例えば、共時投与する）ステップを含む方法が提供される。
【０１２０】
また、ナノ粒子組成物、白金ベースの薬剤、および代謝拮抗薬を含む薬学的組成物、キット、および医薬も提供される。例えば、一部の実施形態では、膀胱がんを処置するための薬学的組成物（または医薬）であって、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを含む薬学的組成物（または医薬）が提供される。一部の実施形態では、（ａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）と、（ｂ）有効量のカルボプラチンと、（ｃ）有効量のゲムシタビンとを含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットが、膀胱がんを処置するための指示書をさらに含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、膀胱がんを処置するための薬学的組成物（または医薬）であって、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを含む薬学的組成物（または医薬）が提供される。一部の実施形態では、（ａ）約２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、（ｂ）約５〜６のＡＵＣのカルボプラチンと、（ｃ）約８００〜１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットが、膀胱がん（例えば、局所進行膀胱がん、新補助療法の状況における局所進行膀胱がん）を処置するための指示書をさらに含む。
【０１２２】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、タキサン（パクリタキセルなど）と、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）（から本質的になる様々な実施形態において）含むナノ粒子を含む。水溶性が乏しい薬物（タキサンなど）のナノ粒子は、例えば、それらの各々が参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；および同第６，５３７，５７９号において開示され、また、米国特許出願公開第２００５／０００４００２号、同第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０１２３】
一部の実施形態では、組成物が平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍのうちのいずれか以下など、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下であるナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約２０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約４０〜約２００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、滅菌濾過可能である。
【０１２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約２０〜約２００ｎｍ、約４０〜約２００ｎｍ、約３０〜約１８０ｎｍ、ならびに約４０〜約１５０ｎｍ、約５０〜約１２０ｎｍ、および約６０〜約１００ｎｍを含む、約２０〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０１２５】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドラール基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０１２６】
一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（パクリタキセルなど）を含む。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのタキサンを含み、組成物におけるタキサンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンが、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないタキサンのコアを含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０１２８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとタキサンとの重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。
【０１２９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０１３０】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３１】
一部の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアは、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。
【０１３２】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、タキサンの多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。パクリタキセルおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０１３３】
組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は一般に、タキサンのキャリアとして役立つ、すなわち、組成物におけるアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較して、タキサンを、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、タキサンを可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にタキサンを投与することによる１またはそれより多くの副作用を低減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ナノ粒子組成物を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。
【０１３４】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でタキサンを安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるタキサンの沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、タキサンのナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０１３５】
タキサンは、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０１３６】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてタキサンを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のタキサンの濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、タキサンの濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０１３７】
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン、例えば、アルブミン対タキサンの重量比が、十分な量のタキサンが、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとタキサンとの異なる組合せに対して、アルブミン対タキサンの重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン、例えば、アルブミン対タキサンの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対タキサンの重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０１３９】
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）が、ヒトへのタキサン投与の１またはそれより多くの副作用を低減するのに有効な量である。「タキサン投与の１またはそれより多くの副作用を低減すること」という用語は、タキサンにより引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにタキサンを送達するのに用いられる送達ビヒクル（タキサンを注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の低減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、タキサンと関連する他の副作用または副作用の組合せも低減され得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたパクリタキセルの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）の範囲にわたる広範な濃度で、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再構成することができる。
【０１４１】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；および同第６，５３７，５７９号において開示され、また、米国特許出願公開第２００５／０００４００２号、同第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０１４２】
簡潔に言うと、タキサン（パクリタキセルなど）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
【０１４３】
ナノ粒子組成物における他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０１４４】
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なナノ粒子組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０１４５】
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０１４６】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０１４７】
一部の実施形態では、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
【０１４８】
キット、医薬、および組成物
本発明はまた、本明細書に記載される方法のうちのいずれかで使用するためのキット、医薬、組成物、および単位剤形も提供する。
【０１４９】
本発明のキットは、タキサンを含有するナノ粒子組成物（または単位剤形および／もしくは製品）および／または別の薬剤（本明細書で記載されるような薬剤など）を含む１またはそれより多くの容器を含み、そして、一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに従う、使用のための指示書もさらに含む。キットは、処置に適する個体を選択するための説明もさらに含みうる。本発明のキットに供給される指示書は、ラベルまたはパッケージの添付文書（例えば、キット内に包含される紙製シート）に書かれた指示であることが典型的であるが、機械により読み取り可能な指示（例えば、磁気的保存ディスクまたは光学的保存ディスク上に保持された指示）もまた許容可能である。
【０１５０】
例えば、一部の実施形態では、キットが、ａ）タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）膀胱がんを処置するためにナノ粒子組成物を投与するための指示書とを含む。一部の実施形態では、キットが、ａ）タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）微小管の分解を阻害する、有効量の１つの他の薬剤と、ｃ）膀胱がんを処置するためにこのナノ粒子組成物および他の薬剤を投与する（嚢内投与するまたは静脈内投与するなど）ための指示書とを含む。ナノ粒子と、他の薬剤とは、別個の容器に存在させることもでき、単一の容器に存在させることもできる。例えば、キットは、１つの異なる組成物を含む場合もあり、２つ以上の組成物を含み、一方の組成物がナノ粒子を含み、もう一方の組成物が別の薬剤を含む場合もある。
【０１５１】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封された（ｓｅｌｅｄ）Ｍｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０１５２】
ナノ粒子組成物の使用に関する指示は一般に、意図される処置のための投与量、投与スケジュール、および投与経路についての情報を包含する。容器は、単位用量の場合もあり、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）の場合もあり、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の場合もある。例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間以上のうちのいずれかなどの長期間にわたり、個体の有効な処置をもたらすのに十分な投与量の、本明細書で開示されるタキサン（タキサンなど）を含有するキットを提供することができる。キットはまた、複数単位用量のタキサンおよび薬学的組成物および使用のための指示書を包含し、薬局、例えば、院内薬局および調剤薬局において保存および使用されるのに十分な量でこれを包装することも可能である。
【０１５３】
また、本明細書に記載される方法に有用な医薬、組成物、および単位剤形も提供される。一部の実施形態では、膀胱がんの処置に使用するための医薬（または組成物）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、別の薬剤とともに、膀胱がんの処置に使用するための医薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、他の薬剤は、微小管の分解を阻害する。一部の実施形態では、膀胱がんを処置するのに用いられる医薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子と、１つの他の薬剤とを含み、他の薬剤は、微小管の分解を阻害する。
【０１５４】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【実施例】
【０１５５】
実施例１．  ＢＣＧ不応性筋層非浸潤性膀胱がんの処置における、アルブミンを結合させたパクリタキセルによるナノ粒子の嚢内投与についての第Ｉ相試験
この実施例は、筋層非浸潤性膀胱がんの処置において嚢内投与された場合の、Ｎａｂ−パクリタキセルの活性を実証する。
【０１５６】
適格性基準
包含基準は、標準的な膀胱内療法（ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンなどを含む）のうちの少なくとも１つの以前のレジメンに応答しなかった、再発性高悪性度（ＨＧ）Ｔａ、Ｔ１、およびＴｉｓの移行上皮がんを包含した。患者は、医療上の共存症または膀胱切除術の拒絶のために、手術不能である。
【０１５７】
薬物の投与
０．９％の塩化ナトリウム中に５ｍｇ／ｍｌで再構成されたＮａｂ−パクリタキセルを、貯留時間を２時間とする滅菌カテーテル法を介して、毎週１回６週間にわたり、嚢内投与した。開始用量は１５０ｍｇとし、１００ｍｌ当たり５００ｍｇの最大送達可能用量（ＭＤＤ）を達成するまで、用量漸増モデルを用いた。排尿の２時間後に、高圧液体クロマトグラフィーによりＮａｂ−パクリタキセルの血清レベルをモニタリングした。
【０１５８】
処置の評価
主要なエンドポイントは、用量制限毒性（ＮＣＩの一般毒性基準のグレード３および４の毒性）およびＭＤＤとし、二次的なエンドポイントは、応答率とした。効能を、生検を伴う膀胱鏡検査（ｃｙｔｏｓｃｏｐｙ）、細胞診、およびＣＴ造影により評価した。毒性は、ＮＣＩＣＴＣ  ３．０にしたがって等級に分けた。全身用量制限毒性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｏｓｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）（ＤＬＴ）は、グレード２、３、４の全身毒性として定義した。限局性ＤＬＴは、グレード３および４の血尿、排尿障害、尿閉、尿意頻数／尿意切迫、または膀胱けいれんとして定義した。追跡評価は、最初の点滴注入から１２週間において、膀胱鏡検査、生検、および尿細胞診により実施した。
【０１５９】
表１は、ファボナッチ（ｆａｂｏｎａｃｃｉ）用量漸増デザインにしたがう第Ｉ相漸増試験（各用量で３例ずつの患者を処置する）を示す。
【０１６０】
【表１】
2013527232.tif 000003
表２は、患者の人口学的統計（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ）を示す（患者数＝１８例）。
【０１６１】
【表２】
2013527232.tif 000004
表３は、完了した１５例の患者における、用量レベルごとの処置関連ＮＣＩＣＴＣ毒性を示す（毒性は全てグレード１であった）。
【０１６２】
【表３】
2013527232.tif 000005
１８例中１２例の患者（５６％）が、グレード１の局所毒性を経験し、排尿障害が最も一般的であった。グレード２、３、または４の薬物関連局所毒性は認められず、用量と毒性との明らかな相関は見られなかった。１０８回にわたる膀胱内点滴注入の後、全身毒性は生じなかった。
【０１６３】
３７５ｍｇの用量までは、Ｎａｂ−パクリタキセルの全身吸収は見られなかった。処置された１８例の患者のうち、１７例／１８例の患者において、Ｎａｂ−パクリタキセルの血清レベルが検出不能（＜１０ｎｇ／ｍｌ）であった。１例の患者は、４５０ｍｇの用量において１６．８ｎｇ／ｍｌを有し、これは、標準的な静脈内投与後に検出される平均血清レベルを３等級（ｔｈｒｅｅ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）下回った。Ｎａｂ−パクリタキセルの投与に帰せられる、グレード２以上の毒性は生じなかった。
【０１６４】
表４は、１２週間での膀胱鏡検査および生検による個別の臨床転帰を示す。
【０１６５】
【表４】
2013527232.tif 000006
評価された患者１８例中５例が、完全応答（陰性の生検、および陰性の尿細胞診）を有した。再発した患者１３例中１例は、処置後評価において病期進行の証拠を有した。
【０１６６】
実験は、膀胱内Ｎａｂ−パクリタキセルが、不応性筋層非浸潤性膀胱がんの処置について、最小の局所毒性および全身吸収を有し、良好な応答率をもたらすことを実証している。
【０１６７】
実施例２：転移性尿路上皮がんを伴う患者における第二選択療法としての単剤Ｎａｂ−パクリタキセルについての第ＩＩ相研究
この実験は、転移性疾患のための、第一選択のシスプラチンベースの処置に応答しなかった転移性尿路上皮がんを伴う患者におけるＮａｂ−パクリタキセルの効果を実証する。
【０１６８】
このオープンラベル、２段階、多施設臨床試験には、第一選択の白金ベースの化学療法以後において進行した、膀胱、尿管、または腎盂の切除不能な局所進行尿路上皮がんまたは転移性尿路上皮がんを伴う患者を登録した。主要な適格性基準には、主に移行細胞の組織学的解析による測定可能な疾患、ＥＣＯＧ全身状態（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）０〜２、および十分な器官機能が含まれた。転移性疾患のために以前にタキサン類で処置された、既存の神経障害が≧グレード１である、または管理されていない脳への転移もしくは他の疾病を伴う患者は除外した。
【０１６９】
主要な包含
年齢≧１８歳
ＥＣＯＧ全身状態≦２
局所進行疾患または転移性疾患
組織学的に判明している移行上皮がん（ＴＣＣを主要な構成要素とする場合は、混合の組織学的解析も許容される）
転移性／再発性疾患に対して、白金（少なくとも１サイクル）を含め、１つの化学療法剤を以前に受けていなければならない
患者が最後の投与から１２カ月間以内に進行した場合は、新補助化学療法または付加化学療法を第一選択と考える
転移性疾患に対して、タキサン類が以前に施されていない
最後の投与から＞１２カ月間経過している場合は、付加療法の状況または新補助療法の状況における以前のタキサン類が許容される。
【０１７０】
主要な除外
転移性疾患に対して、タキサンが以前に施された（または新補助療法または付加療法でのタキサン類を施してから≦１２カ月）
ＮＣＩ−ＣＴＣ基準によって、既存の末梢性神経障害≧１
妊娠している女性または授乳中の女性
管理されていない脳または軟膜への転移（公知の病変およびその適応症に対する薬物（例えば、ステロイド類）の両方が安定である場合、処置された脳は許容される）
重篤な疾病または併存疾病
クラスＩＩ〜ＩＶのうっ血性心不全の病歴
皮膚の基底細胞がん、または頸部の上皮内がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、または偶発性前立腺がん（Ｔ１ａ、グリーソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）＜７、ＰＳＡ＜１０ｎｇ／ｍｌ）、または登録前＜５年間の他の任意の腫瘍を除く他の悪性疾患
＜３０日前の治験療法または放射線療法
十分な避妊を使用していない患者。
【０１７１】
処置
３週間ごとに３０分間にわたり、静脈内での２６０〜３００ｍｇ／ｍ２のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））。サイクル数の最大数なく、疾患の進行、耐容できない毒性、および／または自発的な離脱まで、患者を処置することが可能である。前投薬（ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は必要とされなかった。
【０１７２】
評価
ベースラインにおいて、かつ各サイクルの前に、臨床評価、ＣＢＣ、および生化学を実施し、２サイクルごとに、胸部、腹部、および骨盤についてのＣＴスキャンを繰り返した。
【０１７３】
処置前：病歴、身体検査、研究登録７日以内のルーチンの血液研究、研究登録の２８日以内におけるＣＴによる胸部、腹部、骨盤、および骨のスキャン（アルカリホスファターゼが上昇しているかまたは骨疼痛がある場合）、ならびに脳のイメージング（臨床的に適応である場合）を得、評価した。
【０１７４】
処置時：病歴、身体検査、３週間ごとのルーチンの血液研究、２カ月間ごとの胸部ＣＴ、腹部ＣＴ、骨盤ＣＴを評価した。
【０１７５】
エンドポイント
主要エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴにより定義される客観的応答であった。応答する患者は、応答について記録がなされた少なくとも１カ月間後に、確認のためのＣＴスキャンを受けた。二次的なエンドポイントは、応答の持続期間、疾患管理率（安定な疾患≧１６週間、ＰＲ、またはＣＲ）、ＰＦＳ、全生存、安全性、および耐容性であった。
【０１７６】
研究デザイン
応答率が＞２０％である場合、Ｎａｂ−パクリタキセルは、さらなる研究に値する。
【０１７７】
２段階のデザイン：Ｐ≧０．２００とする代替仮説と対比して、Ｐ≦０．０５０とする帰無仮説を検定するために、推定サンプルサイズを２６．６６とし、早期終了の確率を０．７１７とする。
【０１７８】
有効でない場合に有効であると結論付ける確率は、０．０４６（この値の目標値＝０．０５０）である。有効である場合に有効でないと結論付ける確率は、０．０９８（この値の目標値＝０．１００）である。
２段階デザイン
段階１：２１ｐｔｓ。＞１が応答すれば、段階２へと進む
段階２：さらに２０ｐｔｓを増やす
離脱率を１０〜１５％と仮定すると、全体の増分（ａｃｃｒｕａｌ）は４８〜５０ｐｔｓである。
【０１７９】
人口学的統計および患者数
表５は、患者の人口学的統計を示す。
【０１８０】
【表５】
2013527232.tif 000007
予備応答の段階１
表６は、Ｎａｂ−パクリタキセルで処置された患者の予備応答を示す。
【０１８１】
【表６】
2013527232.tif 000008
２４カ月間にわたり、この第二選択の転移性ＴＣＣ研究への増分は活況であった（５カ所の研究施設当たり５０ｐｔｓ）。Ｎａｂ−パクリタキセルは、概して良好に耐容され、４４％（１３／２９）の予備的なＯＲＲおよび７６％（２２／２９）の疾患管理率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）を示した。
【０１８２】
実施例３Ａ：第二選択療法の白金不応性転移性尿路上皮がん（ＵＣ）における単剤Ｎａｂ−パクリタキセルについての第ＩＩ相研究
この多施設第ＩＩ相研究では、白金不応性転移性ＵＣを伴う患者において、単剤としてのＮａｂ−パクリタキセルの効能および耐容性を評価した。
【０１８３】
方法
この二段階試験には、第一選択の白金ベースの化学療法以後に進行した、測定可能なＵＣを伴う患者を登録した。進行まで、ＡＢＩ−００７を、３週間ごとに１回静脈内の２６０ｍｇ／ｍ２で与えた。１サイクルごとに臨床評価、ＣＢＣ、および血液化学を実施し、２サイクルごとに病期再分類（ｒｅｓｔａｇｉｎｇ）のためのＣＴスキャンを行った。
【０１８４】
結果
以下のベースラインの特徴に従い、４８例の患者を登録した：男性：女性  ４０：８、年齢のメジアン  ６８歳、ＥＣＯＧ全身状態  ０：１：２、１５：２４：８。５．５サイクルのメジアン／ｐｔで、２４８サイクルを送達したところ、１７／４８ｐｔｓ（３５％）が、用量の低減を必要とした。最も高頻度の有害事象（ＡＥ）は、脱毛（１２％）、疲労（１２％）、疼痛（１２％）、神経障害（９％）、および悪心（４％）であった。最も高頻度のグレード３＋のＡＥは、疼痛（４５％）、高血圧（１４％）、疲労（８％）、関節のこわばり（５％）、神経障害（４％）、および脱力感（４％）であった。
【０１８５】
４０例の患者が、応答について評価可能であった：１例（２．５％）が完全応答（ＣＲ）を有し、１１例（２８％）が部分応答（ＰＲ）を有し、９例（２３％）が安定な疾患（ＳＤ）を有し、２０例（４９％）が進行性疾患を有した。１例の患者は応答について評価不能であり、７例の患者は評価に尚早であった。
【０１８６】
単剤のＡＢＩ−００７は、良好に耐容され、応答率（ＣＲ＋ＰＲ）が３３％（１２／３６）であり、臨床有益率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）が５８％（２１／３６）であり、これは、第二選択療法のＵＣの状況において現在報告される最高の応答率の１つを示した。
【０１８７】
実施例３Ｂ：第二選択療法の白金不応性転移性尿路上皮がん（ＵＣ）における単剤Ｎａｂ−パクリタキセルについての第ＩＩ相研究
この研究の主要目的は、第二選択療法のＵＣ患者におけるＮａｂ−パクリタキセルについて、腫瘍応答率（ＯＲＲ）を用いて効能を評価することであった。副次目的は、疾患管理率（ＤＣＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、全生存（ＯＳ）、ならびに安全性および耐容性を評価することであった。
【０１８８】
方法
この二段階試験には、第一選択の白金ベースの化学療法以後に進行した、全身状態０〜２の、測定可能な疾患を有する患者を登録した。進行、耐容できない毒性、または自発的な離脱が見られるまで、Ｎａｂ−パクリタキセルを、３週間ごとに１回、静脈内の２６０ｍｇ／ｍ２で与えた。３週間ごとに身体検査および血液検査を実施し、２サイクルごとに胸部／腹部／骨盤についてのＣＴスキャンを実施した。
【０１８９】
主要な包含基準
組織学的に判明している尿路のＴＣＣ
測定可能な遠位または切除不能な局所疾患
白金ベースの化学療法から≦１年での進行
全身状態０〜２
腎機能（ＧＦＲ＞４０ｍｌ／分）
タキサン未処置。
【０１９０】
結果
４８例の患者を登録し、これらの患者の主要なベースラインの特徴および処置への曝露について、表７Ａおよび７Ｂにまとめる。図１は、４５例の患者における腫瘍サイズの変化百分率を示す。１５例の患者（３２％）により部分応答（ＰＲ）が達成され、１０例の患者（２１％）において安定な疾患（ＳＤ）が観察され、２５例の患者（５３％）の疾患管理率（ＤＣＲ＝ＰＲ＋ＳＤ）が得られた。２２例の患者（４７％）は疾患の進行を有し、１例の患者は評価不能であった（表８）。
【０１９１】
【表７】
2013527232.tif 000009
副次目的として、無進行生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）を評価した。無進行生存は６カ月間（９５％  ＣＩ：３．９〜８．５カ月間、図２）であり、全生存（ＯＳ）は１０．８（９４％  ＣＩ：５．８〜１６．９カ月間、図３）であった。加えて、全生存に影響する予後診断因子を評価した。ヘモグロビン≧１００ｇ／Ｌであり、全身状態（ＰＳ）指標が≦１であり、化学療法から５カ月間超、および疾患管理の存在は、全生存に対する肯定的な効果を示した（図４）。最も一般的に見られた全毒性、３＋の毒性、および処置を中断する理由を、表８〜１０にまとめる。
【０１９２】
【表８】
2013527232.tif 000010
【０１９３】
【表９】
2013527232.tif 000011
【０１９４】
【表１０】
2013527232.tif 000012
結論
まとめると、Ｎａｂ−パクリタキセルは、良好に耐容され、第二選択療法のＵＣで最高の単剤応答率を示した。この研究では、ＯＲＲが３２％であり、ＤＣＲは５３％であった。無進行生存は６カ月間であり、全生存は１０．８カ月間であった。主要な毒性は、疲労、疼痛、および神経障害であった。さらにＰＳ状態、ヘモグロビンレベル、最終の化学療法からの時間、および疾患管理を達成する能力が、全生存についての重要な予後診断マーカーとして見出された。
【０１９５】
実施例４Ａ：膀胱の局所進行癌腫を伴う患者における新補助療法のＡＢＩ−００７、カルボプラチン、およびゲムシタビン（ＡＣＧ）についての第ＩＩ相研究
膀胱の局所進行癌腫を伴う患者において、ＡＢＩ−００７、カルボプラチン、およびゲムシタビンの組合せ療法について調べた。研究の主要エンドポイントは、膀胱切除術時においてｐＣＲを伴う患者の割合であった。
【０１９６】
方法
適格性の患者は、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０〜１のＴ２〜４、Ｎ０、Ｍ０またはＴ任意、Ｎ１〜３、Ｍ０の膀胱がんを有し、十分な骨髄機能（顆粒球カウント＞１，５００個／ｍｍ３、血小板＞１００，０００個／ｍｍ３、およびヘモグロビン＞９．０ｇ／ｄｌ）、十分な肝機能（トランスアミナーゼ＜２．５×正常上限値、アルカリホスファターゼ＜２．５×正常上限値、およびビリルビン＜１．５ｍｇ／ｄｌ）、および十分な腎機能（血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄｌおよび／またはクレアチニンクリアランス＞４０ｍｌ／分）を有した。１日目に２６０ｍｇ／ｍ２の静脈内ＡＢＩ−００７およびカルボプラチン（目標の曲線下面積＝５）で患者を処置し、１日目および８日目に８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンで処置したのに続き、３サイクルの療法の後、根治的膀胱切除術を行った。
【０１９７】
結果
現在のところ、２７例の患者が登録されている。臨床病期分類により、２０例の患者がＴ２の疾患を有し、５例がＴ３の疾患を有し、２例がＴ４の疾患を有し、２例がリンパ節肥大（ｎｏｄａｌ  ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ）を示した。全ての患者が毒性について評価可能であり、２２例の患者が応答について評価可能であった。３例の患者が、投与スケジュールの変化のために応答についての評価から除外され、１例の患者が、膀胱切除術を拒絶したために除外され、１例の患者が、研究からの離脱のために除外された。２５／２７の患者は全３サイクル（全７８サイクル）を受け、２６サイクルでは、毒性のために用量を低減した。全ての患者が、グレード３〜４の好中球減少症を示し、１７例の患者はフィルグラスチムを受容したが、発熱性好中球減少症を示したのは２例に過ぎなかった。膀胱切除術時において、６例の患者がｐＣＲを有し、さらに５例が、残存上皮内がん（ＣＩＳ）を有し、１例が、Ｔ１の疾患を有した。評価可能な患者のうちの５４％は、膀胱切除術時において、筋層浸潤性疾患を有さなかった。
【０１９８】
結論
新補助療法のＡＣＧは、膀胱がんにおいて有効であり、約３０％のｐＣＲ率を伴い、ほぼ同数の患者がＣＩＳを伴ったが、浸潤性の残存疾患は見られなかった。骨髄毒性は著明であるが、管理可能である。
【０１９９】
実施例４Ｂ：膀胱の局所進行癌腫を伴う患者における新補助療法のＡＢＩ−００７、カルボプラチン、およびゲムシタビン（ＡＣＧ）についての第ＩＩ相研究
ミニマックスの２段階増分デザインによるこのオープンラベル研究の主要目的は、筋層浸潤性尿路上皮がんを伴う患者における３サイクルの新補助療法のＡＣＧ後における、病理学的完全応答（ｐＣＲ）率を推定することであった。
【０２００】
適格性基準
Ｔ２〜４、Ｎ０、Ｍ０、またはＴ任意、Ｎ１〜３、Ｍ０の膀胱がん
ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０〜１
血液学：顆粒球カウント≧１，５００個／ｍｍ３、血小板カウント≧１００，０００個／ｍｍ３、およびヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄｌ
肝臓：ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ、ａｌｋ  ｐｈｏｓ  ≦２．５×ＵＬＮ、およびビリルビン≦１．５ｍｇ／ｄｌ
腎臓：クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄｌおよび／またはクレアチニンクリアランス≧４０ｍｌ／分  。
【０２０１】
方法
１日目に３０分間にわたる静脈内注入として与えられる２６０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００７、および１５分間にわたる静脈内注入として与えられるカルボプラチン（目標の曲線下面積＝５）で患者を処置し、１日目および８日目に３０分間にわたる静脈内注入として与えられる８００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンで処置した。
【０２０２】
結果
現在のところ、２７例の患者が登録されているが、患者のベースラインにおける特徴を表１１にまとめる。２５／２７の患者は、全３サイクルの療法（全７８サイクル）を受容し、２６サイクルでは、用量を低減した。全ての患者が、グレード３〜４の好中球減少症を有し、１７例の患者はＧＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））を受容した。２例の患者が、発熱性好中球減少症のエピソードを有した。他の一般的な毒性は、脱毛（２７例）および神経障害（５例）であった。６例の患者が病理学的完全応答を示し（評価可能患者のうちの２７％）、５例の患者が、残存上皮内がん（ＣＩＳ）を有し、１例の患者が、ｐＴ１を有した。１１／２２（５０％）の患者は、筋層浸潤性疾患を有さなかった。
【０２０３】
【表１１】
2013527232.tif 000013
結論
ＡＣＧは、最も一般的な毒性として一過性好中球減少症を伴って、良好に耐容された。現在のところ、評価可能な患者のうちの２７％において、病理学的完全応答が観察された。患者のうちの５０％では、残存筋層浸潤性疾患が見出されなかった。
【図１】
2013527232.tif 000014
【図２】
2013527232.tif 000015
【図３】
2013527232.tif 000016
【図４】
2013527232.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明のこれらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は、後続の詳細な説明および付属の特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書に記載される多様な実施形態の１つの特性、一部の特性、またはすべての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができる。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、上記個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
（項目２）
上記膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記膀胱がんが、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である、項目１から２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
上記ナノ粒子組成物を、嚢内投与する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
上記ナノ粒子組成物を、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与する、項目４に記載の方法。
（項目６）
上記ナノ粒子組成物を、週１回投与する、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
上記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記白金不応性膀胱がんが、転移性膀胱がんである、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
上記ナノ粒子組成物を、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記ナノ粒子組成物を、３週間ごとに１回投与する、項目９または１０に記載の方法。
（項目１２）
個体における膀胱がんを処置する方法であって、上記個体に、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬とを共時投与するステップを含む方法。
（項目１３）
上記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
上記がんが、局所進行膀胱がんである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
上記がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、項目１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、項目１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
上記ナノ粒子組成物を、約２６０〜３００ｍｇ／ｍ２で投与する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、項目１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
上記代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、項目１２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
上記カルボプラチンを、約５のＡＵＣで静脈内投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ゲムシタビンを、約８００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与する、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
上記タキサンが、パクリタキセルである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
上記組成物中の上記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
上記組成物中の上記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記ナノ粒子中の上記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
上記膀胱がんが、尿路上皮がんである、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
上記膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、タキサンおよびアルブミンを含む有効量のナノ粒子を含む、組成物。
【請求項２】
前記膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記膀胱がんが、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である、請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物を、嚢内投与することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物を、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与することを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物を、週１回投与することを特徴とする、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記白金不応性膀胱がんが、転移性膀胱がんである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物を、静脈内投与することを特徴とする、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物を、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物を、３週間ごとに１回投与することを特徴とする、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
個体における膀胱がんを処置するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、（ｃ）有効量の代謝拮抗薬とを含み、前記組成物と前記白金ベースの薬剤と前記代謝拮抗薬とを共時投与することを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１３】
前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記がんが、局所進行膀胱がんである、請求項１２または１３に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記組成物を、静脈内投与することを特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記組成物を、約２６０〜３００ｍｇ／ｍ２で投与することを特徴とする、請求項１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記カルボプラチンを、約５のＡＵＣで静脈内投与することを特徴とする、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
ゲムシタビンを、約８００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与することを特徴とする、請求項１９に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物または組み合わせ物。
【請求項２３】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物または組み合わせ物。
【請求項２４】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である、請求項２３に記載の組成物または組み合わせ物。
【請求項２５】
前記ナノ粒子中の前記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物または組み合わせ物。
【請求項２６】
前記膀胱がんが、尿路上皮がんである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物または組み合わせ物。
【請求項２７】
前記膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物または組み合わせ物。
【国際調査報告】
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