(57)【要約】電磁放射吸収による局所加熱を使用して生体組織を検査又は処置するデバイスであって、電磁放射線を放出する少なくとも一つの放射線源と、放射線源の照射パラメータを制御する制御ユニットと、組織が電磁放射を吸収する組織領域を照らすべく測定光を放出する光源を有する少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置とを含み、計算ユニットが、所定測定点における測定光の放射方向の深さ分解組織速度を、ＦＤ−ＯＣＴ干渉光からの位相情報から決定するステップと、確立された組織速度を時間積分するステップと、計算された時間積分を空間について微分するステップと、空間及び時間の関数として空間導関数を表示し、及び／又は空間及び時間の関数として空間導関数を評価モジュールに与え、及び／又は空間及び時間の関数として空間導関数を制御ユニットに与えるステップとを行う。
2013524956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電磁放射吸収による局所加熱を使用して生体組織を検査又は処置するデバイスであって、
・電磁放射線を放出する少なくとも一つの電磁放射線源と、
・前記放射線源の照射パラメータを制御する制御ユニットと、
・前記電磁放射線が吸収されるエリアを照らすように前記生体組織に測定光を送達する光源を有する少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置と
を含み、
計算ユニットが、
・前記組織上の所定測定部位に対する前記測定光の所定照射方向沿いの深さ分解組織速度を、前記ＦＤ−ＯＣＴの干渉光の位相情報に基づいて決定するステップと、
・決定された前記組織速度を時間積分するステップと、
・計算された前記時間積分を空間について微分するステップと、
・空間及び時間の関数として前記空間導関数を表示し、及び／又は空間及び時間の関数として前記空間導関数を評価モジュールに与え、及び／又は空間及び時間の関数として前記空間導関数を前記制御ユニットに与えるステップと
を行うデバイス。
【請求項２】
前記計算ユニットは、前記組織の１次元変位場を時間積分として、及び前記測定光の照射方向の座標について前記組織の線形膨張を前記変位場の導関数として計算する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ＦＤ−ＯＣＴの測定光のための制御可能偏向ユニットが、前記放射線源による最大加熱部位を取り囲む前記組織のエリアにわたって前記測定光のビームを掃引する、請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ＦＤ−ＯＣＴ測定光を少なくとも３つの線形独立方向から前記組織に照射する光学手段を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記計算ユニットは、前記組織の３次元変位場を時間積分として計算し、及び前記組織の体積膨張を前記変位場の発散として計算する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記計算ユニットは、前記組織の３次元変位場を時間積分として計算し、及び前記組織の局所的なねじれを前記変位場の回転として計算する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記計算ユニットは、前記組織の熱膨張係数を格納し、及び前記組織の膨張から温度分布を決定する、請求項２又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
前記計算ユニットは、前記組織の吸収係数及び熱伝導係数を格納し、一の時間ステップにおいて現れる温度分布及び仮定される所定照射パラメータから、少なくとも次の時間ステップにおいて予測される温度分布を計算する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記計算ユニットは、測定された温度分布と予測された温度分布との偏差の関数として前記照射パラメータの変化をもたらすように前記放射線源の制御ユニットを制御する、請求項８に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばレーザ光又はマイクロ波照射のような電磁放射を吸収することによる局所加熱を使用して生体組織を検査及び可能であれば処置するデバイスに関する。本発明はさらに、組織特性をリアルタイムで測定するデバイスに関する。本発明はさらに、治療放射線源のフィードバック線量測定制御のためのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
短レーザパルスの適用後における吸収体の膨張及びこれに関して放出される圧力波の分析が非特許文献１に記載されている。
【０００３】
これを基礎として、網膜の光音響温度測定が特許文献１において展開されている。ここでは、短レーザパルスを使用する繰り返しの照射により圧力波が生成される。当該圧力波は生体眼を介して伝播する。これは、超音波センサ（例えばピエゾ素子）を使用して、角膜上の圧力過渡変化として検出することができる。圧力過渡変化の振幅により例えば、圧力波の出発点を形成する照射エリアにわたって少なくとも平均化された眼底温度に関する結論を引き出すことができる。
【０００４】
特許文献１に係る方法はリアルタイム対応であるから、治療上能動的な放射線源（ここではレーザ）を制御するのに向いている。しかしながら、これはイメージング方法ではなく（すなわち空間分解測定が全く許容されず）、非接触性でもない。その適用性はとりわけ、熱弾性組織変化の管理に限られる。例えば凝固又は水泡のような持続性の損傷が生じた場合、原則として光音響信号はもはや解析できず、むしろランダムな挙動を示すのが典型的である。
【０００５】
電磁放射吸収による組織変化を、熱弾性膨張エリアから任意の組織損傷まで定常的に観測するべく、周知の光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）そのものの適用が推奨されている。これはイメージング方法であって、非接触性であり、今日では非常に高速で行うことができる。ＯＣＴ測定（Ａスキャンともいう）は、測定光ビームが向けられるところで局所的に行われる。当該測定光は、当該試料の異なる深さにおける後方散乱である。戻りの測定光が参照光ビームに重畳され、測定される干渉光によりとりわけ、当該測定光の後方散乱方向（当該ビームの当初の方向に等しい）の散乱強度分布を計算することができる。ＯＣＴシステムの典型的な測定深さは、０．５から２ミリメートルである。測定光ビームは、電子スキャナにより側方に偏向され得るので、当該試料全体に所定の線又は面積を走査的に導くことができる（Ｂスキャンともいう）。すなわち、限られた深さの選択可能な試料スライス又は体積、具体的には生体組織、を観測することができる。したがって、ＯＣＴの主要な適用例は、眼科学、皮膚科学、内視鏡学にある。
【０００６】
特許文献２はしたがって、レーザ治療の結果である組織変化を検出するべくＯＣＴによる高測定速度を使用して、生物学的試料の反射率深さプロファイルが決定かつ評価されることを教示する。しかしながら、特許文献２は、照射効果を検査することに対し又は治療放射線を制御することに対してさえも、どの組織パラメータが関連するのか、及び当該測定プロファイルから対応する分析又は測定がいかにして導出されるのかをなんら示唆しない。この点について、当該明細書は、治療放射線がＯＣＴ測定を伴うことと、測定データの決定は読み手自身に完全に委ねられることとを教示するのみである。
【０００７】
特許文献１に鑑みれば、この目的に対し、生体組織の熱機械的特性に焦点が当てられている。
【０００８】
特にＯＣＴ測定により機械的特性を決定することは、ＯＣＴエラストグラフィ（ＯＣＥ）の主題である。例えば、非特許文献２は、生物学的な生体外試料の生体力学的特性をイメージングにより決定する方法を開示する。これは、当該試料が例えばピエゾ素子により機械的に励起された場合のその微視的かつ空間分解的な動きを検査する。ここでは、試料の温度を標的として設定することができる。ＯＣＥは試料を変化なしのまま（非破壊的測定）とするが、機械的励起の精密な制御に依存する。
【０００９】
ここでは、ＯＣＥが生体患者の限られた範囲のみにおける測定に適合され、それ以後不可避なそれ自体の動きが生じるので、制御される機械的励起を付加的に直接標的組織において行うことが常にできるわけではない（例えば特許文献３を参照すると、しかしながら機械的励起への応答を測定するには、反射面に対し、ＯＣＴではなくレーザ速度計が使用されるとある）。
【００１０】
非特許文献２は２つの貴重な示唆を与える。一方は、局所的な組織の動きを決定するには測定可能なＯＣＴの位相を見るべきということであり、他方は、位相測定に対しスペクトル領域を又はフーリエ領域（ＦＤ）をも使用することが推奨されるということである。
【００１１】
例えば特許文献４はＦＤ−ＯＣＴを開示する。ここでは、距離ｚを参照平面（ｚ＝０）に対して有する平面にある試料において短いコヒーレンスの光源からの光が散乱され、当該参照平面からの後方散乱光に重畳される。当該平面間の任意の固定距離ｚに対して、どの照射波長λが観測されるのかに依存していずれの建設的又は破壊的な干渉が生じる。例えばスーパールミネセントダイオードからの短いコヒーレンスの（広帯域の）光を使用すると、干渉光がスペクトル分離され、通常はセンサライン又は比較デバイス上に結像される。これにより、（当該センサラインの空間分布として）分布Ｉ（ｋ），ｋ＝２π／λを測定することができる。この分布のフーリエ変換により、深さ依存性の散乱強度Ｓ（ｚ）が求まる。スペクトルレーダーと称するこの設計とは別に、波長掃引型ＯＣＴ（ＳＳ  ＯＣＴ）とも称するさらなる設計のＦＤ−ＯＣＴは、干渉計から出力される干渉スペクトルを測定する光検出器を有する高速波長可変レーザに基づく。
【００１２】
最後に、非特許文献３が最も近い従来技術である。これは、レーザ放射を同時吸収する間にＦＤ−ＯＣＴの位相信号から組織速度を測定することが可能であることを示す。標的局所加熱により、生体外組織の変性がもたらされる。異なる照射時間に対するＯＣＴ位相信号と損傷深さとの相関性が、組織学的知見を使用して実証されている。ここでは、ＯＣＴの位相がリアルタイムで測定され得る。
【００１３】
これは、電磁放射吸収により生物学的組織を処置する場合の進行が、ＦＤ−ＯＣＴの測定可能位相データ内で原則的に観測できることを確認する。
【００１４】
非特許文献３でさえも依然、生体内適用中におけるそれ自体の動きの扱いについて、及び熱弾性組織膨張を持続性の組織膨張からリアルタイムで区別するのに使用できる適切な観測可能物理量について、疑問に答えてはいない。引き続いての組織学的検査によってのみ確かとなっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】独国特許第１０１３５９４４（Ｃ２）号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／８０７９２（Ａ２）号パンフレット
【特許文献３】国際公開第第２００７／０５９２９２（Ａ２）号パンフレット
【特許文献４】独国特許出願公開第４３０９０５６（Ａ１）号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Sigrist M. W., “Laser Generation of Acoustic Waves in Liquids and Gases”, Journal of Applied Physics 60(7):R83-R121, 1986
【非特許文献２】Liang et al., “Optical micro-scale mapping of dynamic biomechanical tissue properties”, Vol. 16, No. 15, OPTICS EXPRESS, 11052 pp. (2008)
【非特許文献３】Vakoc et al., “Real-time microscopic visualization of tissue response to laser thermal therapy”. J. Biomed. Opt., Vol. 12(2), p. 020501-1 (2007)
【発明の概要】
【００１７】
本発明の目的は、電磁放射吸収による加熱を使用して生体組織を検査及び可能であれば処置するデバイスを特定することにある。本デバイスは、熱動力的組織効果を決定し、必要であれば、測定データに基づいて放射線源の制御も行う。
【００１８】
本目的は、請求項１に係るデバイスにより達成される。従属項が有利な設計を特定する。
【００１９】
本発明に係るデバイスは、電磁放射線源（例えば、レーザ、フラッシュランプ、マイクロ波源等）と、放射線源の照射パラメータ（特に、強度、照射持続時間、繰り返し数、パルスエネルギー、光度等）を制御する制御ユニットとを含む。本デバイスはさらに、少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置を含む。当該少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置は、多色光源と、当該組織の所定測定部位を照らす光学要素と、当該測定部位から戻る光を測定ユニットに導く光学要素とを含む。同様にＦＤ−ＯＣＴ装置の一部である測定ユニットにおいて、戻り光は参照光ビームに重畳される。測定ユニットは、干渉計の出力におけるスペクトル強度分布を検出する検出器を含む（典型的には、スペクトルレーダーの場合の場合における線形ラインセンサ、又はＳＳ−ＯＣＴの場合における光ダイオード構成である）。
【００２０】
本発明に係るデバイスはさらに、以下のタスクを行う計算ユニットを含む。
ａ．試料表面上の所定測定部位に対して、少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置の少なくとも一つの検出器の測定データを読み取ること、
ｂ．ＦＤ−ＯＣＴ測定光の少なくとも一つの照射方向沿いのセンサデータから散乱強度及び位相を計算すること、
ｃ．所定位相から、少なくとも一つの照射方向沿いの局所組織速度を計算すること、
ｄ．同じ測定部位に対して所定時間間隔で所定ステップａからｃまでを繰り返すこと、
ｅ．ステップｄによる所定複数回の繰り返しにわたり、ｃのもとで決定されたデータを合計することによって、ｃのもとで決定された局所速度を積分すること、
ｆ．測定された散乱強度及び位相の位置をインデクスとする座標系の少なくとも一つの座標により、ｅのもとで計算された積分を微分すること、
ｇ．出力するために（例えば表示デバイス）、及び／又は放射線源の制御ユニットを制御するべくさらに評価及び決定をするために、ステップｆにより計算されたデータを与えることである。最後に述べたステップｇは以下でさらに詳しく記載される。
【００２１】
本発明に係るデバイスは、その最も簡潔な設計において、少なくともステップｅ及びｆを付加的に行う程度まで非特許文献３よりもさらに進んでいる。最初にこれらが方法ステップであっても、計算ユニットにおける実装は不可避である。以下で説明される線量測定制御を実行可能とするには、１秒にも満たない時間内で計算を行わなければならないことが前提となるからである。これは、自動化なしには実現不可能である。
【００２２】
本発明は、これから詳細に説明される、測定データを分析する新機軸を開示する。この新たな分析により、本デバイスの拡張オプションがもたらされる。これも同様に本発明の主題である。
【００２３】
本発明はまた、以下の図面を使用して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＦＤ−ＯＣＴラインスキャンを使用して記録された、目の角膜における散乱強度分布の濃淡画像を示す。ＲＰＥ層が白い水平線で標識される。白い垂直線は、選択された深さプロファイルを特徴とする。
【図２】図１からの選択されたプロファイルに対する、異なる測定量及び計算量の、深さ軸に沿ったプロットを示す。
【図３】ＦＤ−ＯＣＴ装置（ＯＣＴ）と、試料を照射かつ局所加熱する電磁放射線源（ＥＭ）と、計算ユニット（ＣＰＵ）とを含むデバイス、及びさらにＦＤ−ＯＣＴ測定光のための偏向デバイスの設計図を示す。
【図４】図３からのデバイスの修正設計図を示す。ここでは、加熱試料の局所的な速度場の３つの線形独立成分を検出するべく設計されている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
今日のＦＤ−ＯＣＴシステムは、１０μｓ以内のＡスキャン、すなわち単一測定部位に対する単一深さプロファイルの記録、を許容する。当該測定の深さ分解能は約１０μｍに達する。ＦＤ−ＯＣＴの測定深さは５００−１０００μｍに達し、試料の特性の関数でもある。
【００２６】
図１は、測定光の照明が網膜の表面に沿って導かれる場合（ラインスキャン）に得られる典型的なＦＤ−ＯＣＴ画像を示す。この図は、測定可能な散乱強度を濃淡プロットとして示す。明るい画素が高い散乱強度を示す。
【００２７】
ＦＤ−ＯＣＴは、干渉光Ｉ（ｋ，ｔ）（ここでｋ＝２π／λは測定光成分の波数であり、ｔは時間である）スペクトル強度分布を検出する。ステップｂにおいて、この分布は、∫Ｉ（ｋ，ｔ）ｅｘｐ（ｉｋｚ）ｄｋによる複素フーリエ変換を受けるのが好ましく、その結果、絶対値として散乱強度Ｓ（ｚ，ｔ）が、及びフーリエ係数の位相としてφ（ｚ，ｔ）が得られる。ここで、ｚは、測定光の照射方向又は後方散乱方向沿いの局所座標を示す。通常これは、組織表面に対して直角に設定されるが、必ずしもこうである必要はない。測定光の傾斜角度も適切であり得る（例えば図４及びその説明を参照）。
【００２８】
いわゆるドップラーＯＣＴから、時間に対する位相の導関数が、ビーム方向における散乱体の局所速度成分に対する測定値、すなわちｄφ／ｄｔ〜ｖ（ｚ，ｔ）、となることが知られている。実際には、当該微分商の代わりに、微小すぎないΔｔを有する微分商Δφ／Δｔが計算される。統計的位相雑音を含む測定中の干渉源が多数存在するからである。Δｔが微小すぎる場合、この情報なし雑音が数値的に過度に強調される。すなわち、好ましくない信号雑音比となる。他方、Δｔは、せいぜい限られた大きさであれば、所定波長（例えばＦＤ−ＯＣＴ白色光８２０±４０ｎｍ）における局所散乱体までの光路長及び所定速度は、時間間隔Δｔの間で半波長（この場合は例えば４１０ナノメートル）を超えて動くことがない。そうでなければ、位相がπを超えて変化し、測定中に検出されなくなる。散乱体速度の対応する誤った推定がもたらされる。したがって、測定部位における散乱体速度の、位相からの安定した測定を行い得るためには、ｔｍｉｎ＜Δｔ＜ｔｍａｘを維持するべき値ｔｍｉｎ及びｔｍａｘが存在する。ここで、ｔｍｉｎが特定の測定デバイスの、特にその雑音挙動の、関数である一方、ｔｍａｘは平均測定光波長及び予測される最大散乱体速度の関数である。測定に関するコストを低減するべく（可能な限り少ないＡスキャンとするべく）、Δｔはｔｍａｘの近傍で選択されるのが好ましい。
【００２９】
例えば１００μｍまでの組織速度を測定するには、時間間隔Δｔ＝５ｍｓでＡスキャンを行いかつ評価すれば十分である。高い速度が予測される場合、Δｔは低減する必要がある。
【００３０】
図１からのＦＤ−ＯＣＴ測定中、所定時間ステップにおいて散乱強度、位相、及び組織速度が測定される一方、同じ時間においてレーザ照射が行われる。照射エリアは広い線（ＥＭ）で標識される。図１が得られた時点において、９４ｍＷのレーザ出力が約５００ｍｓの間適用されている。ＲＰＥと示された白線が、当該レーザ光の大部分を周知のように吸収するＲＰＥ層の進路を標識する。２つの白い垂直線が、選択される深さプロファイル１０及び２０を標識する。これらに沿った測定データが図２においてさらに詳しく示される。ここで、深さプロファイル１０はレーザ照射中心にあるが、深さプロファイル２０は照明スポットの外側にある。
【００３１】
図２ａ）及びｂ）は、プロファイル１０及び２０に対する散乱強度を示す。実際には、これらにおいて差異は検出できない。すなわち、散乱強度のみに基づく照射組織と非照射組織との区別は困難である。
【００３２】
図２ｃ）及びｄ）のグラフは、プロファイル１０及び２０それぞれに対して位相から決定される瞬間組織速度を示す。プロファイル１０における著しく高い速度（４０μｍ／ｓまで）から、レーザ照射を決定することができる。しかしながら、高すぎると、照射エネルギー深さのどの部分がどのステップにおいて吸収されたのかを検出することができない。速度の負の符号は、組織が網膜表面における平面ｚ＝０に向かって動くことを意味する。したがって、これは、予測し得るように、膨張の結果として放射方向の近くで動いている。
【００３３】
２つの引き続いてのＡスキャン間の位相差を形成することにより計算される瞬間組織速度は通常、統計学的に雑音性である。また、当該瞬間組織速度は、付加的な振動の構成要素を含み、生体組織の場合はそれ自体の動きにより影響を受け、及び、弾性効果と持続性効果との差異検出を許容しない。
【００３４】
これとは対照的に、変位場Ｄとして以下に記載される時間積分は雑音平均がほとんどなく、当該積分はローパスフィルタとしても作用する。変位場Ｄは、当該組織における散乱ポイントの、時間及び放射方向の座標ｚの関数としての電磁放射吸収に起因する実際の変位にすぎない。
【００３５】
原則的に、Ｄ（ｚ，ｔ）はベクトル場であるが、ベクトルのｚ方向成分のみを測定することができる。時間積分は任意の時点間で形成することができる。積分の開始に際しては、吸収照射の開始前又はその間の時刻が選択され、積分の終了に際しては放射線源をオフに切り替えた後の時刻が選択される。
【００３６】
図２ｅ）及びｆ）は、プロファイル１０及び２０それぞれにおける変位場のｚ成分を示す。図２ｅ）の急峻な肩は、網膜表面下約２００μｍの画定深さにおいてすでに見ることができる。双方の変位が深さ座標ｚについて微分されると、図２ｇ）及びｈ）それぞれに示すグラフのように、照射組織と非照射組織との差異が特に明らかとなる。図２のすべてのグラフにおいて、垂直線は図２ｇ）からの最大位置を示す。
【００３７】
各時点ｔにおいて、微分商［Ｄ（ｚ＋Δｚ，ｔ）−Ｄ（ｚ，ｔ）］／Δｚは、当初距離Δｚだけ離間していた２点の距離の変化である。したがって、無限小Δｚに対しては、導関数ｄＤ／ｄｚが線形組織膨張ε（ｚ，ｔ）＝ｄＤ（ｚ，ｔ）／ｄｚを特定することとなる。組織が純粋な熱弾性膨張をする場合（可逆膨張、非変性等）、当該組織の温度増加は当該膨張から直接結論づけることができる。
（１）  ε（ｚ，ｔ）＝αＬ（Ｔ）ΔＴ
【００３８】
ここでαＬは、熱膨張の線形係数であって、通常は温度の関数であり、ΔＴは温度増加である。生物学的組織に対しては及び水に対しては、膨張係数は既知である。体積膨張係数αＶのみが既知であれば、等方性媒体に対する近似αＬ≒αＶ／３を使用して処理することができる。
【００３９】
電磁放射吸収により組織に付与されるエネルギーが当該組織に変化をもたらすほど十分ではない程度までは、本発明に係るデバイスによれば、空間分解熱弾性組織膨張（又は収縮）を直接的に、及び放射方向のスキャンラインに沿った深さ分解温度分布を間接的に測定することができる。したがって、得られるデータは常に、時刻ｔにおけるスナップショットとなる。
【００４０】
有利なことに、測定光ビームは、走査的にかつそれ自体周知の態様で組織エリア全体に導くことができる。これにより、組織表面の所定グリッドにおいて複数のＡスキャンを行うことができる（Ｂスキャン、ｘ及びｙ座標軸）。すべてのＡスキャンの測定データをまとめて当該組織の３次元画像を得ることが知られている。
【００４１】
Ｂスキャンを行う本発明に係るデバイスに対する一実施例が図３に示される。多色測定光が、ＦＤ−ＯＣＴ装置（ＯＣＴ）に統合される光源から発生する。これは、ファイバを介して導かれ、当該出口端でコリメートされ、及び、周期的に旋回可能な偏向ミラー（３０）に向けられる。このミラーは、当該測定光を、試料表面（５０）に焦点を結ぶイメージング光学系（４０）に導く。偏向ミラー（３０）が動いている間、焦点が試料（５０）全体を走査する。ＦＤ−ＯＣＴ装置（ＯＣＴ）はまた、試料から後方散乱された光を参照光ビームに重畳する手段及び従来技術に従って干渉光を検出する手段を含む。ＦＤ−ＯＣＴ装置（ＯＣＴ）の測定データは、分析及び記録を目的として図１に示されるデータラインを介して計算ユニット（ＣＰＵ）に与えられる。計算ユニット（ＣＰＵ）は例えば、偏向ミラー（３０）の動きの全サイクルに対する測定データを、当該試料の測定部位及び時間をインデクスとするＢスキャンデータとしてコンパイルし、完了時に格納する。当該計算ユニットは、ＦＤ−ＯＣＴの測定データから散乱強度及び位相を計算し、引き続いてのＢスキャンの位相データ間の差分を形成し（局所速度成分を計算するべく時間について微分し）、これらの位相差を累積的に合計し（局所変位成分Ｄ（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）を計算するべく時間について積分し）、及び、それぞれの更新された時間積分を深さ座標について微分する。各Ｂスキャンの完了後に同様に更新される空間導関数は、試料表面上の測定部位、当該試料の深さ、及び時間の関数として試料（５０）の照射方向における線形膨張ε（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）を記述する。
【００４２】
図１はさらに電磁放射線源（ＥＭ）を示す。これの光が各自のファイバを介して導かれて別個に試料に照射される。ここで放射線源（ＥＭ）は、照射パラメータを制御する制御ユニットも含む。これは通常、従来技術に従って実際の光源と構造的に統合される。図１では、放射線源（ＥＭ）と計算ユニット（ＣＰＵ）との間にはデータリンクが与えられる。このデータリンクを介して、計算ユニット（ＣＰＵ）は設定照射パラメータをポーリングし及び／又は変化した放射パラメータを事前決定し、これらにより放射線源（ＥＭ）を駆動する。
【００４３】
放射線源（ＥＭ）により放出される放射線に対しては、ほとんど制限が考えられない。唯一、当該試料（５０、ここでは生体組織）に吸収される必要があるということぐらいである。ここでは、Ｘ線未満の電磁スペクトル全体が想定され得る。パルス又は連続波放射が可能であり、単色光又は多色光も同様に使用できる。特に、ＦＤ−ＯＣＴ測定光放射であっても、高強度で照射される場合には、それ自体で組織を加熱することができる。通常、ＦＤ−ＯＣＴ測定光の強度は低すぎるので、組織に明らかな影響を与えるものではない。
【００４４】
吸収による組織の加熱を目的とする電磁エネルギー照射は通常、標的に対して行われ、かつ、小エリア（スポット）に限定される。これは特に、レーザ治療に対して当てはまる。当該エリアすなわち興味エリアは通常、このスポット周辺に限られる。したがって、本発明に係るデバイスは、ＦＤ−ＯＣＴ測定光を偏向させるスキャナを有するのが好ましい。当該スキャナは、中心としてスポットを有するスキャンエリアを含む。これは、吸収される放射を適用するアプリケータがスキャナに堅固に接続されることで構成上促すことができる。スキャナには測定光が光伝導ファイバを介して供給される。代替例として、スキャナは波長選択設計を有することもできる。測定光は、測定光放射の波長範囲のみを偏向させる一方で治療上能動的な放射（例えばマイクロ波）は偏向させずにスキャナを通過するようにして、ミラーによって治療ビームのビーム経路に向けることができる。
【００４５】
スキャナはエリアスキャナ又はラインスキャナであり得る。ここで、ラインスキャナは、スポット中心を横切る掃引をするのが好ましい。
【００４６】
ｚ方向∂（Ｄ（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）／∂ｚにおける組織膨張を当該生体組織の温度分布上にマッピングすることは、熱弾性的な動きのみが生じている限り可能となる。∂Ｄ／∂ｚは、微小機械的等方性が仮定できる限り、組織膨張を評価するのに十分な測定値である。
【００４７】
有利なことに、必ずしも等方性の仮定に依存する必要はない。記載される本発明に係るデバイスはこれまでのところ、変位場の照射方向成分を常に測定するので、複数の同時かつ非平行の測定光ビームを仮定することに好ましい設計を見出すことができる。特に、３つの線形独立方向からの同時傾斜照射の場合には、変位場の３つの線形独立成分を測定することもできる。
【００４８】
図２は本発明の設計を示す。図１との唯一の違いは、ＦＤ−ＯＣＴ測定光が、３つの平行に配向されたファイバからコリメートされて出て、偏向ミラーに当たることにある。ここで、３つのファイバは、三角形の頂点を形成する。したがって、各ファイバからの光は、イメージング光学系の他方の点に到達し測定部位に向けて偏向される。実際には、３つの測定光ビームはその後、３つの線形独立方向から各測定部位に照射され、当該プロセスにおいて、試料全体に測定光ビームすべてを集合的に導くのに単一のスキャナのみが必要とされる。異なる照射方向は代替例として、試料に対して異なる配向にして固定される３つのファイバを使用することによっても実現され、測定光を当該試料に導いて直接照射することができる（図示せず）。しかしながら、これらのビームを常に試料の同じエリア全体に同時に導くことは複雑である。ここで、３つのＦＤ−ＯＣＴシステムを並行して動作させることは絶対必要というわけではない。むしろ、測定光は、３つのファイバそれぞれを介して固定クロックレートで周期的に導くことができる。例えば、Ｂスキャンの各完了後に他方のファイバをアクティブにすることができる。
【００４９】
ファイバの使用が必ずしも必要というわけではないので、上述は限定としてみなすべきではない。周知のとおり、各ファイバ誘導光学系設定はファイバなしでも実現することができる。これは通常、単に実用的でないというだけである。
【００５０】
３つの線形独立空間方向からのＦＤ−ＯＣＴ測定は、以下に指摘されるいくつかのレジストレーション問題をもたらす。一方で、すべての測定データが斜交座標系において事前に得られる。他方で、個々の速度成分が常に、これらの座標軸の一方向において同時に得られる。測定光スキャナによるスキャンの量子化に起因して、２つ又は３つもの速度場成分が直接測定される試料体積のいくつかの３Ｄ画素のみが存在するのが通例である。また、その場合であっても、異なる成分が異なる時点でさらに決定される。合理的精度を有する３次元補間により位置及び時間の関数として完全な速度場を決定するには、計算上のコストが相当なものとならざるを得ない。本発明を実行するべく、当該タスクは幸運にも単純化される。時間についての積分が時間軸方向の補間の必要性をなくすからである。ただし、位置レジストレーションの場合、補間（時間積分の、すなわち変位の）は好都合である。なお、試料の３Ｄ画素すべてに対して変位場の３つの成分すべてが存在するわけでは全くない。３つの深さスキャンすべてによる浸透を受ける部分体積の外側では、対応測定データが欠如する。したがって、興味部分体積は十分なサイズを有することが条件として必要であり、その中に位置しない測定データは評価から除外しなければならない。
【００５１】
変位場の３つの成分すべてが測定されると、非等方性試料に対して変位場Ｄ（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）の発散を計算することもできる。これは、電磁放射吸収に起因する３次元組織膨張を特定する。
（２）  ε（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）＝ｄｉｖＤ（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）＝αＶ（Ｔ）ΔＴ
【００５２】
物理学では、場の発散は、その線源強度を意味する。これは、当該場の並進については不変である。したがって、生体組織それ自体の動きは、問題の組織全体に関連する程度まで、当該測定から排除される。例えば、問題の組織内にある毛細血管の血圧に起因する膨張のみが、依然として検出される。しかしながら、これは、特徴周波数（約１Ｈｚ）を特徴とするので隔離することができる。
【００５３】
変位場の発散の時間的挙動も同様に物理的に解析することができる。以下の記載は、冒頭で述べた組織膨張の３次元測定及び１次元測定双方に当てはまる。ここで、最初に述べた計算ユニットのタスクのステップｇをどのように遂行するかについて説明する。
【００５４】
電磁放射が吸収体積に適用されるとその温度は最初は線形的に増加する。有効な熱輸送を可能にするほど十分に高い温度勾配が存在するとすぐに、照射エネルギーの一部が熱拡散により周辺に輸送される。当該吸収位置における温度増加は、連続放射において小さくなる。熱伝導理論を使用すれば、変化しない吸収体体積における温度の時間的推移は、吸収容量及び熱拡散定数が（局所的に）既知であれば精密に予測することができる。逆に、双方の値は、当該組織が不可逆的変化（例えば位相遷移、変性）を何も経験しないことが保証されていれば、測定温度分布の時間的推移から計算することができる。
【００５５】
電磁放射が、不可逆的な組織変化を開始するのに明らかに十分ではない線量で組織内に照射される場合、時間について測定される組織膨張ε＝ｄｉｖＤは、式（２）が適用されることにより、深さ又は空間分解の達成すべき動的温度増加に対する直接的な尺度となる。また、熱伝導モデルを使用することにより、深さ又は空間分解の吸収容量及び熱拡散定数について結果を引き出すことができる。
【００５６】
ここで、これらの組織パラメータを使用して、本発明に係るデバイスの計算ユニットは、処置放射のパワーが所定増分だけ増加する場合にもたらされるはずの温度場予測を計算することができる。当該計算ユニットはその後、この増分（例えば強度の増加、パルスレーザのパルスレートの上昇等）を実現する対応設定を行うように放射線源の制御ユニットに指示する。当該ＦＤ−ＯＣＴデバイスのその後のスキャンが終了すると、計算ユニットは、Ｄ、ε＝ｄｉｖＤの更新及びモデル化された温度場の更新を行い、これらを予測と対比する。
【００５７】
決定温度分布と予測温度分布との差分が（測定不安定要素に起因する）許容可能限界内であれば、次の予測が、現行測定値に基づいて行われ、制御デバイスにはさらなる増分コマンドが与えられる。しかしながら、測定不安定要素によってはもはや説明できない程度までの差分が現れる場合は、組織変化に起因する付加的な膨張又は収縮が生じていると仮定される。その原因としては、特にタンパク質の変性が考えられる。加えて、組織はその後、その光学的特性、特に散乱及び吸収容量、が局所的に変わる。その結果、当該変化の開始により、不活性媒体における熱伝導にのみ基づく予測からの著しい偏差がもたらされる。
【００５８】
当該偏差は処置放射を終了させる根拠を与え得る。ここで、計算ユニットは、物理的に確立された終了基準が利用可能なだけではなく、経験的なものが利用可能なだけでもなく、その上、組織変化開始時点での組織膨張のスナップショットもまた利用可能である。これはおそらくすぐに保存される。これにより、得られた組織損傷の精密な分析が、後期段階であっても可能となる。
【００５９】
線量測定チェックを目的として、照射開始時に治療放射線源を、組織に何ら損傷をもたらし得ないことが確実なパラメータに対して設定することが望ましい。開始位相の後に計算ユニットが、安定した温度モデル化に十分なデータを利用することができて初めて、治療上能動的な放射分量を増加させることが意味をなす。すでに明示的に述べた当該増分は、次の時間的ステップにおいても一定の照射パラメータの場合を含む。したがって、治療放射線のパワーの増分がゼロ以上となる。
【００６０】
上述の線量測定チェックを実現又はアクティブにすることはオプションである。本発明に係るデバイスはまた、すでに述べた組織パラメータの測定又はマッピングのみを行うべく使用することもできる。したがって、本デバイスは治療及び診断装置である。局所加熱を目的として放射が生体組織に吸収される電磁放射線源は、エネルギー付与を精密に制御する双方の用途にとって不可欠である。このエネルギー付与が、ＦＤ−ＯＣＴスキャンによりモニタリングされる領域に直接生じることは、本発明の重要な側面である。
【００６１】
最後に、本発明の拡張可能性について適切な言及をする。これは、３次元ＦＤ−ＯＣＴ測定の場合、すなわち、ベクトル場Ｄ（ｘ，ｙ，ｚ，ｔ）の３つの成分すべてが決定される場合に関する。すでに上述したように、レジストレーション問題に起因して、当該決定を可能とするには、深さスキャンにより所定の部分体積を浸透するべくＢスキャンを行うことが必要とされる。したがって、３次元体積全体のベクトル値データ場が利用可能となる。これにより、この体積においてＤの回転を計算することができる。当該回転は、変位場の渦度である。
【００６２】
変位場Ｄにおける渦は、電磁放射の作用を受けて膨張する場合の当該組織の局所的ねじれに対応する。当該ねじれが常に予測されるのは、組織の吸収容量が局所的に大きく変わり、隣接エリアの加熱が異なる速度で生じる場合であって、放射性能が同じままの場合である。特に、組織表面に平行な渦を予測する必要がある。
【００６３】
熱拡散がまだ何の役割も果たさない場合、ｒｏｔＤを決定することは依然として、特に短期間放射線照射を受ける可能性を表す。また、弾性係数又は剪断弾性係数のような機械的パラメータが、例えば生体外測定から既知であるか又は伝達可能である場合、（例えば網膜において側方に変化する）組織の空間分解吸収容量を検査するには、ｄｉｖＤ〜ΔＴ〜ｔは依然として良好な近似である。しかしながら、吸収容量が（例えば、さらに上述されるように温度の時間的挙動の観測から）所定であると仮定される場合、これらの微小機械的パラメータの精密な生体内測定は、当該吸収の強い差分がこれを許容する場合に行うことができる。
【００６４】
まとめると、本発明は、電磁放射吸収による測定中に局所加熱される生体組織の測定エリアからのＦＤ−ＯＣＴシステムの位相情報を、局所的な瞬間組織速度に変換して時間について積分し、変位場を計算することを教示する。当該変位場はこれ自体が、その後空間について微分される必要がある。その結果、観測可能物理量、特に組織膨張又は局所的な組織のねじれ、が得られる。本発明にとって本質的なステップは、コンピュータの使用に関してのみ不可欠な速度で行うことができるので、必ずデバイスに統合する必要がある。
【００６５】
観測可能物理量が、純粋に光学的に非接触測定される。観測可能物理量には、生体試料の測定エリア内のそれ自体の動きによる並進が存在しない。本発明に係る手段を使用して、観測可能物理量を空間分解的にかつ時間の関数として記録することができる。観測可能物理量は、物理的に解析できる時間的挙動を示す。理論的な概念及びモデル、特に熱伝導理論、の適用が許容されるので、その時間的進展について、所定の仮定のもとで予測することができる。当該予測の開始をモニタリングすることができる。当該予測点からの著しい偏差は、行われた仮定が違反していることを示す。これが当てはまる場合、当該組織の照射を非アクティブにすることができる。このため、本発明に係るデバイスの線量測定チェックは、治療放射により引き起こされる効果の予測をモニタリングすることを基礎とする。
【００６６】
組織損傷のための放射線量が低すぎて選択されることを理由に、吸収される放射の線量測定チェックが望ましくないいか又は必要でない場合、当該観測可能物理量はさらに、吸収容量、熱伝導率、又は剪断弾性係数のような物理的な組織パラメータを生体内でかつリアルタイムで決定するのにふさわしい。
【図１】
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【図２ａ）】
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【図２ｂ）】
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【図２ｃ）】
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【図２ｄ）】
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【図２ｅ）】
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【図２ｆ）】
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【図２ｇ）】
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【図２ｈ）】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電磁放射吸収による局所加熱を使用して生体組織を検査又は処置するデバイスであって、
電磁放射線を放出するべく構成される少なくとも一つの放射線源と、
前記放射線源の照射パラメータを制御するべく構成される制御ユニットと、
前記電磁放射線が吸収されるエリアを照らすように前記生体組織に測定光を送達するべく構成される光源を有する少なくとも一つのＦＤ−ＯＣＴ装置と
を含み、
計算ユニットが、
前記組織上の所定測定部位に対する前記測定光の所定照射方向沿いの深さ分解組織速度を、前記ＦＤ−ＯＣＴの干渉光の位相情報に基づいて決定し、
決定された前記組織速度を時間について積分し、
計算された時間積分を空間について微分し、
空間及び時間の関数として空間導関数を表示し、及び／又は空間及び時間の関数として前記空間導関数を評価モジュール及び／又は前記制御ユニットに与える
べく構成されるデバイス。
【請求項２】
前記計算ユニットは、前記組織の１次元変位場を時間積分とするべく構成され、及び前記測定光の照射方向の座標について前記組織の線形膨張を前記変位場の導関数として計算するべく構成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ＦＤ−ＯＣＴの測定光のための制御可能偏向ユニットをさらに含み、前記制御可能偏向ユニットは、前記放射線源による最大加熱部位を取り囲む前記組織のエリアにわたって前記測定光のビームを掃引するべく構成される、請求項１又は２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記ＦＤ−ＯＣＴ測定光を少なくとも３つの線形独立方向から前記組織に照射するべく構成される光学手段をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記計算ユニットは、前記組織の３次元変位場を時間積分として計算し、及び前記組織の体積膨張を前記変位場の発散として計算するべく構成される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記計算ユニットは、前記組織の３次元変位場を時間積分として計算し、及び前記組織の局所的なねじれを前記変位場の回転として計算するべく構成される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記計算ユニットは、前記組織の熱膨張係数を格納し、及び前記組織の膨張から温度分布を決定するべく構成される、請求項２又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
前記計算ユニットは、前記組織の吸収係数及び熱伝導係数を格納し、一の時間ステップにおいて現れる温度分布及び仮定される所定照射パラメータから、少なくとも次の時間ステップにおいて予測される温度分布を計算するべく構成される、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記計算ユニットは、測定された温度分布と予測された温度分布との偏差の関数として前記照射パラメータの変化をもたらすように前記放射線源の制御ユニットを制御するべく構成される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
電磁放射吸収による局所加熱を使用して生体組織を検査又は処置する方法であって、
放射線源から電磁放射線を放出することと、
前記放射線源の照射パラメータを制御することと、
前記電磁放射線が吸収されるエリアを照らすべく前記生体組織に測定光を送達することと、
前記組織上の所定測定部位に対する前記測定光の所定放射方向沿いの深さ分解組織速度を、ＦＤ−ＯＣＴ干渉光からの位相情報に基づいて決定することと、
決定された前記組織速度を時間積分することと、
計算された前記時間積分を空間について微分することと、
空間及び時間の関数として空間導関数を表示し、及び／又は空間及び時間の関数として前記空間導関数を評価モジュールに与え、及び／又は空間及び時間の関数として前記空間導関数を制御ユニットに与えることと
を含む方法。
【請求項１１】
前記組織の１次元変位場を時間積分として計算することと、
前記測定光の照射方向の座標について前記組織の線形膨張を前記変位場の導関数として計算することと
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記測定光のための制御可能偏向ユニットを使用して、前記放射線源による最大加熱部位を取り囲む前記組織のエリアにわたって前記測定光のビームを掃引することをさらに含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記測定光を少なくとも３つの線形独立方向から前記組織に照射することをさらに含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組織の３次元変位場を時間積分として計算することと、
前記組織の体積膨張を前記変位場の発散として計算することと
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組織の３次元変位場を時間積分として計算することと、
前記組織の局所的なねじれを前記変位場の回転として計算することと
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記組織の熱膨張係数を格納することと、
前記組織の膨張から温度分布を決定することと
をさらに含む、請求項１１又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記組織の吸収係数及び熱伝導係数を格納することと、
一の時間ステップにおいて現れる温度分布及び仮定される所定照射パラメータから、少なくとも次の時間ステップにおいて予測される温度分布を計算することと
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
測定された温度分布と予測された温度分布との偏差の関数として前記照射パラメータの変化をもたらすべく前記放射線源の制御ユニットを制御することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】
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2013524956.tif 000015
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2013524956.tif 000018
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