(57)【要約】  本発明は、新規な縮合型三環式化合物、少なくとも１種類の該縮合型三環式化合物を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための該縮合型三環式化合物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013512246.tif 000260
（式中：各点線は、任意選択のさらなる結合を表し、該任意選択のさらなる結合のうち１つだけがＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４それぞれに結合できるものであり：
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｂは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１個以上の環窒素原子がＲ６で、および１個以上の環炭素原子がＲ１４で置換されていてもよく；
Ｃは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり；
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ１とＭ２を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ１またはＭ２の２つのビシナルＲ７基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｍ３は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり；
Ｍ４は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ３とＭ４を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ３またはＭ４の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−，−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ１は結合以外となるものであり；
Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２とＺ２の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ２は結合以外となるものであり；
Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−，−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３およびＺ３の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ３が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ３は結合以外となるものであり；
Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４およびＺ４の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ４が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ４は結合以外となるものであり；
Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ１は−Ｃ−であり、Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ１は−ＣＨ−であり；
Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ２は−Ｃ−であり、Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ２は−ＣＨ−であり；
Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ３は−Ｃ−であり、Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ３は−ＣＨ−であり；
Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ４は−Ｃ−であり、Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ４は−ＣＨ−であり；
Ｚ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚｌに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ３は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３、Ｙ３およびＺ３を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４、Ｙ４およびＺ４を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
存在するＲ１は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により独立してＲ２で置換されていてもよく；
存在するＲ２は各々、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ，−ＯＲ３，−Ｎ（Ｒ３）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するＲ３は各々、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ４は各々、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｑＮ（Ｒ６）２，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ５は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ６は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合により、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
存在するＲ７は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでの置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、２つのジェミナルＲ７基は、場合により、これらが結合している共通の炭素原子と一緒に連接されて−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基は、連接されて、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成することはないものであり；
存在するＲ８は各々、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
存在するＲ９は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
存在するＲ１２は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ１３は各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２，
−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ＝Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ１４は各々、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ，−ＯＲ３，−Ｎ（Ｒ３）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するｍは各々、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
存在するｑは各々、独立して、１〜４の範囲の整数であり、
（ｉ）Ｘ２、Ｙ２およびＺ２、または（ｉｉ）Ｘ３、Ｙ３およびＺ３、を含む環の少なくとも一方は、ベンゼン環以外であるようになっている）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルもしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｂが、結合、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基が、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１個以上の環窒素原子がＲ６で、および１個以上の環炭素原子がＲ１４で置換されていてもよく；
Ｍ１は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（−Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｍ２は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合以外であるものであり、Ｍ１とＭ２を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ１またはＭ２の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｍ３は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｍ４は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合以外であるものであり、Ｍ３とＭ４を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ３またはＭ４の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｙ１が−Ｃ−であり、Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在し；
Ｙ２が−Ｃ−であり、Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在し；
Ｙ３が−Ｃ−であり、Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在し；そして
Ｙ４が−Ｃ−であり、Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2013512246.tif 000261
を有し、ここで、基：
【化３】
2013512246.tif 000262
が、構造
【化４】
2013512246.tif 000263
を有し、基：
【化５】
2013512246.tif 000264
が、
【化６】
2013512246.tif 000265
を有し、Ａが、
【化７】
2013512246.tif 000266
から選択されるか、または、Ａが、−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；
Ｂが、結合またはフェニレンであり、該フェニレンは、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく；そして
Ｃが、
【化８】
2013512246.tif 000267
から選択されるか、または、Ｃが、−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
基：
【化９】
2013512246.tif 000268
が構造：
【化１０】
2013512246.tif 000269
を有するか、または、基
【化１１】
2013512246.tif 000270
が構造：
【化１２】
2013512246.tif 000271
を有する、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＣが各々、
【化１３】
2013512246.tif 000272
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
存在するＲ４が各々、独立して、
【化１４】
2013512246.tif 000273
から選択される、請求項３または５に記載の化合物。
【請求項７】
存在するＲ４が各々、独立して、
【化１５】
2013512246.tif 000274
（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂは、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である、請求項３または５に記載の化合物。
【請求項８】
存在するＲ４が各々、
【化１６】
2013512246.tif 000275
である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｂが結合である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化１７】
2013512246.tif 000276
2013512246.tif 000277
2013512246.tif 000278
2013512246.tif 000279
2013512246.tif 000280
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、請求項１に記載の化合物でない少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含み、該治療用薬剤が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
患者に、少なくとも１種類の有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のウイルス感染の治療方法。
【請求項１４】
さらに、患者に、請求項１に記載の化合物でない少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、該さらなる治療用薬剤が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤、から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合型三環式化合物、少なくとも１種類の縮合型三環式化合物を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための縮合型
三環式化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体であり、世界中で、推定１億７０００万人が感染している。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発現させ、これらは、しばしば致命的である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶのＲＮＡゲノムには、３４１ヌクレオチドの５’−非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、３０１０〜３０４０個のアミノ酸の単一のポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、および種々の長さの約２３０ヌクレオチドの３’−非翻訳領域（３’−ＮＴＲ）が含まれている。ＨＣＶは、アミノ酸配列とゲノム構成がフラビウイルス属およびペスチウイルス属と類似しており、したがって、ＨＣＶはフラビウイルス属ファミリーの第３属として分類されている。
【０００４】
このウイルスゲノムの最も保存された領域の１つである５’ＮＴＲには、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）が含まれており、該部位は、ウイルスポリタンパク質の翻訳の開始に枢要な役割を果たしている。単一の長いオープンリーディングフレームには、ポリタンパク質がコードされており、これは、細胞内プロテイナーゼまたはウイルスプロテイナーゼのいずれかによって、構造（コア、Ｅｌ、Ｅ２およびｐ７）ならびに非構造（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質に、翻訳時または翻訳後プロセッシングされる。３’ＮＴＲは、３つの相違する領域：約３８ヌクレオチドの可変領域、該ポリタンパク質の終止コドンの後ろの種々の長さのポリウリジン部（シチジン置換が散在）、およびまさに３’末端の９８ヌクレオチド（ｎｔ）（これは、種々のＨＣＶ単離菌間で高度に保存されている）からなる。他の＋鎖ＲＮＡウイルスから類推すると、３’−ＮＴＲはウイルスＲＮＡの合成に重要な役割を果たしていると考えられる。ゲノム内のこの遺伝子順序は、ＮＨ２−Ｃ−Ｅｌ−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００５】
最近になって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターの同定が注目されている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、明確な酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして泳動する（Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの生成へのスイッチを担っていると思われる（Ｈｕａｎｇ，Ｙら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７））。
【０００６】
多環式のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８／０３１１０７５号には、式Ａ：
【化１】
2013512246.tif 000002
【０００７】
のＮＳ５Ａ阻害薬が開示されており、式中、ＡとＢは各々フェニルであり、ＤとＥは各々、５員ヘテロ芳香族環である。
【０００８】
米国特許出願公開第２００８／００４４３７９号には、式Ｂ：
【化２】
2013512246.tif 000003
【０００９】
のＮＳ５Ａ阻害薬が開示されており、式中、ＡおよびＢは、フェニルおよび６員ヘテロ芳香族環から選択される。
【００１０】
米国特許出願公開第２００８／００５０３３６号には、式Ｃ：
【化３】
2013512246.tif 000004
【００１１】
のＮＳ５Ａ阻害薬が開示されている。
【００１２】
米国特許出願公開第２００８／００４４３８０号には、式Ｄ：
【化４】
2013512246.tif 000005
【００１３】
のＮＳ５Ａ阻害薬が開示されており、式中、ＡおよびＢは、独立して、フェニルおよび６員ヘテロ芳香族環から選択される。
【００１４】
米国特許出願公開第２００９／０２０２４８３号には、式Ｅ：
【化５】
2013512246.tif 000006
【００１５】
のＣ型肝炎ウイルス阻害薬が開示されており、式中、ＤおよびＥは、独立して５員ヘテロ芳香族環であり；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は各々、ヘテロシクロアルキルまたは置換アミノ基であり得；Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて５〜８員の不飽和環を形成していてもよい。
【００１６】
米国特許出願公開第２００９／０２０４７８号には、式Ｆ：
【化６】
2013512246.tif 000007
【００１７】
のＣ型肝炎ウイルス阻害薬が開示されており、式中、ＤおよびＤ’は各々、ＮＨ、ＯまたはＳであり得；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて５〜８員の芳香族または非芳香族単環式または複素環式の環を形成していてもよく；Ｒ２’およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて５〜８員の芳香族または非芳香族単環式または複素環式の環を形成していてもよく；Ｒ４およびＲ４’は各々、独立して、含窒素非芳香族複素環または置換アミノメチル基から選択される。
【００１８】
他のＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウイルス負荷量の低減のための使用は、米国特許出願公開第２００６／０２７６５１１号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０３１１０７５号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００４４３７９号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／００５０３３６号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／００４４３８０号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／０２０２４８３号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／０２０４７８号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００６／０２７６５１１号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
ＨＣＶおよび関連ウイルス感染の治療および予防に対するさかんな取り組みにもかかわらず、当該技術分野において、ウイルスの阻害ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害の治療に有用な、望ましい、または改善された物理化学的特性を有する非ペプチド小分子化合物の必要性が存在している。具体的には、セリンプロテアーゼ（例えば、ＮＳ３）の活性のモジュレーション、ならびにＨＣＶ  ＮＳ２、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５ＢおよびＩＲＥＳのモジュレーションに有用な化合物および方法の必要性が存在している。
【００２２】
ＨＣＶの変異速度は急速であり、したがって耐性株が出現するため、異なる機構によって作用し、併用してウイルス感染およびウイルス関連障害を治療することができる小分子化合物の必要性が存在している。本発明は、この必要性に対処するものである。
【００２３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2013512246.tif 000008
【００２４】
（式中：各点線は、任意選択のさらなる結合を表し、該任意選択のさらなる結合のうち１つだけがＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４それぞれに結合できるものであり：
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｂは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１個以上の環窒素原子がＲ６で、および１個以上の環炭素原子がＲ１４で置換されていてもよく；
Ｃは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（−Ｒ７）２］ｍ−であり；
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ１とＭ２を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ１またはＭ２の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｍ３は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、
Ｍ４は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ３とＭ４を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ３またはＭ４の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（−Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ１は結合以外となるものであり；
Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−，−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２とＺ２の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ２は結合以外となるものであり；
Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３およびＺ３の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ３が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ３は結合以外となるものであり；
Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−，−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４およびＺ４の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ４が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ４は結合以外となるものであり；
Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ１は−Ｃ−であり、Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ１は−ＣＨ−であり；
Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ２は−Ｃ−であり、Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ２は−ＣＨ−であり；
Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ３は−Ｃ−であり、Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ３は−ＣＨ−であり；
Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ４は−Ｃ−であり、Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ４は−ＣＨ−であり；
Ｚ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚｌに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ−５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ３は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３、Ｙ３およびＺ３を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−，−Ｃ（−Ｒ５）＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４、Ｙ４およびＺ４を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
存在するＲ１は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により独立してＲ２で置換されていてもよく；
存在するＲ２は各々、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するＲ３は各々、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ４は各々、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｑＮ（Ｒ６）２，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ５は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ６は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合により、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
存在するＲ７は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでの置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、２つのジェミナルＲ７基は、場合により、これらが結合している共通の炭素原子と一緒に連接されて−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基は、連接されて、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成することはないものであり；
存在するＲ８は各々、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
存在するＲ９は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
存在するＲ１２は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ１３は各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ１４は各々、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ，−ＯＲ３，−Ｎ（Ｒ３）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２，−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するｍは各々、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
存在するｑは各々、独立して、１〜４の範囲の整数であり、
（ｉ）Ｘ２、Ｙ２およびＺ２、または（ｉｉ）Ｘ３、Ｙ３およびＺ３、を含む環の少なくとも一方は、ベンゼン環以外であるようになっている）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「縮合型三環式化合物」ともいう）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。
【００２６】
また、縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルは、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防に有用であり得る。
【００２７】
また、本発明により、患者に有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物を投与することを含む、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防に有用であり得る。
【００２９】
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
【００３０】
本明細書に記載のものと類似した多くの方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の特長、目的および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から自明となろう。本明細書に挙げた特許および刊行物はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、縮合型三環式化合物、少なくとも１種類の縮合型三環式化合物を含む医薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための縮合型三環式化合物の使用方法を提供する。
【００３２】
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質の化合物が化学構造と化学名の両方を用いて参照されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造によって支配される。このような定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３３】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
【００３４】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００３５】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しんでいる患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、縮合型三環式化合物および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を参照している場合または併用薬全体を参照している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００３６】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００３７】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。
【００３８】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。
【００３９】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００４０】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。一実施形態において、アリール基は、場合により、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態では、アリール基はフェニルである。
【００４１】
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基において、アリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合が該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【化８】
2013512246.tif 000009
【００４２】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化９】
2013512246.tif 000010
【００４３】
の両方を表すと理解されたい。
【００４４】
一実施形態において、アリーレン基は、場合により、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態において、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【化１０】
2013512246.tif 000011
【００４５】
である。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約３〜約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環原子を含む。また、用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している上記に定義したシクロアルキル基も包含する。一実施形態において、シクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。用語「３〜７員シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【化１１】
2013512246.tif 000012
【００４７】
が挙げられる。
【００４８】
用語「シクロアルキレン」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた上記に定義したシクロアルキル基をいう。シクロアルキレン基の非限定的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびシクロペンチレンが挙げられる。一実施形態において、シクロアルキレン基は３〜約８個の環炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキレン基は３〜約７個の環炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキレン基は５〜約７個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキレン基は単環式である。別の実施形態では、シクロアルキレン基は二環式である。
【００４９】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、約４〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、シクロアルケニルは約４〜約７個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。一実施形態において、シクロアルケニル基は単環式である。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語「４〜７員シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。
【００５０】
用語「シクロアルケニレン」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の１個が結合で置き換えられた上記に定義したシクロアルケニル基をいう。シクロアルケニレン基の非限定的な例としては、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレンおよびシクロペンテニレンが挙げられる。一実施形態において、シクロアルケニレン基は３〜約８個の環炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルケニレン基は３〜約７個の環炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルケニレン基は５〜約７個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルケニレン基は単環式である。別の実施形態では、シクロアルケニレン基は二環式である。
【００５１】
用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒをいう。
【００５２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００５３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、場合により対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合している上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環と縮合している５または６員ヘテロアリール基を含む。用語「３〜７員シクロアルキル」は３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
【００５５】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環内炭素または環内ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。ヘテロアリーレン基は、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態では、ヘテロアリーレン基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式であり、９または１０個の環原子を有する。ヘテロアリーレン基は、場合により、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されたものであり得る。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子を介して、または空の（ｏｐｅｎ）原子価の窒素原子によって連接されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、場合により対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンゼン環と縮合している上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（例えば、Ｎ置換ピリドニルから誘導されるもの）、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は二価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
【化１２】
2013512246.tif 000013
【００５６】
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【化１３】
2013512246.tif 000014
【００５７】
の両方を表すと理解されたい。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環と縮合している５または６員ヘテロアリーレン基を含む。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は
【化１４】
2013512246.tif 000015
【００５８】
である。
【００５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、３〜約１０個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素を介して連接されていてもよく、環窒素原子を介して連接されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルキルの窒素またはイオウ原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル基の実例の一例は、ピロリドニル：
【化１５】
2013512246.tif 000016
【００６０】
である。
【００６１】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜７員シクロアルキル」は、３〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基をいう。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルキル基において、ヘテロシクロアルキル基の環内炭素または環内ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。ヘテロシクロアルキレン基は、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキレン基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキレン基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキレン基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキレン基は二環式であり、９または１０個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキレン基は、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、場合により置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルキレン基は、環炭素原子を介して、または空の原子価の環窒素原子によって連接されており、ヘテロシクロアルキレンのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、ベンゼン環と縮合している上記に定義したヘテロシクロアルキレン基も包含する。ヘテロシクロアルキレンの非限定的な例としては、オキセタニレン、ピペリジレン、ピロリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、チアゾリジニレン、１，４−ジオキサニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロチオフェニレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルキル基において、４〜１０個の環原子および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含むヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環内炭素を介して連接されていてもよく、環窒素原子を介して連接されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は４〜７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の環系置換基（「環系置換基」は上記において定義）で、場合により置換されたものであってもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は６員ヘテロシクロアルケニルである。用語「４〜７員ヘテロシクロアルケニル」は、４〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルケニレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルケニル基において、ヘテロシクロアルケニル基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基をいう。ヘテロシクロアルケニレン基は、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニレン基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニレン基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニレン基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニレン基は二環式であり、９または１０個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニレン基は、場合により、同一または異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルケニレン基は、環炭素原子を介して、または空の原子価の環窒素原子によって連接されており、ヘテロシクロアルケニレンのいずれかの窒素原子が、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロシクロアルケニレン」は、ベンゼン環と縮合している上記に定義したヘテロシクロアルケニレン基も包含する。ヘテロシクロアルケニレンの非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニレン、１，２−ジヒドロピリジニレン、１，４−ジヒドロピリジニレン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニレン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニレン、２−ピロリニレン、３−ピロリニレン、２−イミダゾリニレン、２−ピラゾリニレン、ジヒドロイミダゾリレン、ジヒドロオキサゾリレン、ジヒドロオキサジアゾリレン、ジヒドロチアゾリレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、ジヒドロフラニレン、フルオロ置換ジヒドロフラニレン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニレン、ジヒドロチオフェニレン、ジヒドロチオピラニレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。
【００６５】
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、芳香族環系または非芳香族環系に結合される置換基であって、例えば、該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる置換基をいう。環系の置換基は、同一又は異なって、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一又は異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２つの炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【化１６】
2013512246.tif 000017
【００６６】
などの部分を形成する。
【００６７】
用語「置換された（されている）」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、存在している状況下において、指定された原子が通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、化合物が有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化をしのぐのに充分に頑強であることを意図する。
【００６８】
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、本明細書に記載の、または当業者に周知の精製プロセス（１つもしくは複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、標準的なプロセス、または本明細書に記載のまたは当業者に周知のプロセスによって特性評価可能であるのに充分な純度である該化合物の物理的状態をいう。
【００６９】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価が満たされていない炭素およびヘテロ原子は、いずれも結合価が満たされるのに充分な数の水素原子（１個または複数）を有していることを前提としていることに注意されたい。
【００７０】
化合物の官能基が「保護されている」と称する場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、保護された部位において所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、および標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）を参照することによって認識されよう。
【００７１】
任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において１つより多く存在している場合、各存在に対するその定義は、他のいずれの存在におけるその定義とも独立している。
【００７２】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００７３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、縮合型三環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００７４】
例えば、縮合型三環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００７５】
同様に、縮合型三環式化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７６】
縮合型三環式化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００７７】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルもしくはアミノなどで場合により置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、および（５）一、二または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【００７８】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）により溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を含む。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７９】
本発明の１種類以上の化合物は、場合により、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中に溶媒（または水）の存在が示される。
【００８０】
縮合型三環式化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における縮合型三環式化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、縮合型三環式化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、縮合型三環式化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００８１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に考察されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００８２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【００８３】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００８４】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラルな補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の縮合型三環式化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離することもできる。
【００８５】
また、縮合型三環式化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。例えば、部分：
【化１７】
2013512246.tif 000018
【００８６】
などの互変異性形態は、本発明の一部の特定の実施形態において等価とみなされることに注意されたい。
【００８７】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態、などが本発明の範囲内で想定され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）なども意図される。縮合型三環式化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびにその混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、または、例えばラセミ化合物として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る（ｃａ  ｈａｖｅ）。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００８９】
また、本発明は、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【００９０】
一部の特定の同位体標識縮合型三環式化合物（例えば、３Ｈや１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。一実施形態では、その調製の容易性および検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が使用される。別の実施形態では、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられている。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示したものと同様の手順に従い、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した適切な試薬で置き換えることにより調製され得る。
【００９１】
縮合型三環式化合物、ならびに縮合型三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００９２】
縮合型三環式化合物、ならびに縮合型三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００９３】
以下の略語は、以下において使用し、以下の意味を有する：ＡｃＯＨは酢酸であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨはＢｏｃ保護プラリンであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣ１は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、ＬＲＭＳは低分解度質量分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＴＢＥはＰｙＢｒｏｐはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）
【化１８】
2013512246.tif 000019
【００９５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりである）
の縮合型三環式化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよびエステルを提供する。
【００９６】
一実施形態において、Ａは−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
【００９７】
別の実施形態では、Ａはヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
別の実施形態では、Ａは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００９９】
さらに別の実施形態では、Ａは
【化１９】
2013512246.tif 000020
【０１００】
から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、Ａは
【化２０】
2013512246.tif 000021
【０１０２】
から選択される。
【０１０３】
また別の実施形態では、Ａは
【化２１】
2013512246.tif 000022
【０１０４】
から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、Ａは
【化２２】
2013512246.tif 000023
【０１０６】
である。
【０１０７】
別の実施形態では、Ａは
【化２３】
2013512246.tif 000024
【０１０８】
であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、Ａは
【化２４】
2013512246.tif 000025
【０１１０】
であり、Ｒ４は
【化２５】
2013512246.tif 000026
【０１１１】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０１１２】
別の実施形態では、Ａは
【化２６】
2013512246.tif 000027
【０１１３】
であり、Ｒ４は
【化２７】
2013512246.tif 000028
【０１１４】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである）
である。
【０１１５】
別の実施形態では、Ａは
【化２８】
2013512246.tif 000029
【０１１６】
であり、Ｒ４は
【化２９】
2013512246.tif 000030
【０１１７】
である。
【０１１８】
また別の実施形態では、Ａは
【化３０】
2013512246.tif 000031
【０１１９】
であり、Ｒ４は
【化３１】
2013512246.tif 000032
【０１２０】
である。
【０１２１】
別の実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１２２】
別の実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０１２３】
さらなる実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１２４】
一実施形態において、Ｂは結合である。
【０１２５】
別の実施形態では、Ｂはフェニレンである。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｂは
【化３２】
2013512246.tif 000033
【０１２７】
である。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、ＢはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｂは−ＣＨ２−である。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｂは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０１３１】
また別の実施形態では、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ｂは単環式シクロアルキルである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｂはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｂは単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、Ｂは単環式ヘテロアリーレンである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｃは−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｃはヘテロシクロアルキルである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｃは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｃは
【化３３】
2013512246.tif 000034
【０１４１】
から選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｃは
【化３４】
2013512246.tif 000035
【０１４３】
から選択される。
【０１４４】
また別の実施形態では、Ｃは
【化３５】
2013512246.tif 000036
【０１４５】
から選択される。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｃは
【化３６】
2013512246.tif 000037
【０１４７】
である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｃは
【化３７】
2013512246.tif 000038
【０１４９】
であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、Ｃは
【化３８】
2013512246.tif 000039
【０１５１】
であり、Ｒ４は
【化３９】
2013512246.tif 000040
【０１５２】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｃは
【化４０】
2013512246.tif 000041
【０１５４】
であり、Ｒ４は、
【化４１】
2013512246.tif 000042
【０１５５】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである）
である。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｃは
【化４２】
2013512246.tif 000043
【０１５７】
であり、Ｒ４は
【化４３】
2013512246.tif 000044
【０１５８】
である。
【０１５９】
また別の実施形態では、Ｃは
【化４４】
2013512246.tif 000045
【０１６０】
であり、Ｒ４は、
【化４５】
2013512246.tif 000046
【０１６１】
である。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｃは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｃは−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０１６４】
さらなる実施形態では、Ｃは−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１６５】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
【０１６６】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化４６】
2013512246.tif 000047
【０１６８】
から選択される。
【０１６９】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化４７】
2013512246.tif 000048
【０１７０】
から選択される。
【０１７１】
また別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化４８】
2013512246.tif 000049
【０１７２】
から選択される。
【０１７３】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化４９】
2013512246.tif 000050
【０１７４】
である。
【０１７５】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５０】
2013512246.tif 000051
【０１７６】
であり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５１】
2013512246.tif 000052
【０１７８】
であり、各Ｒ４は、独立して、
【化５２】
2013512246.tif 000053
【０１７９】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０１８０】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５３】
2013512246.tif 000054
【０１８１】
であり、各Ｒ４は、独立して、
【化５４】
2013512246.tif 000055
【０１８２】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである）である。
【０１８３】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５５】
2013512246.tif 000056
【０１８４】
であり、各Ｒ４は、独立して、
【化５６】
2013512246.tif 000057
【０１８５】
である。
【０１８６】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５７】
2013512246.tif 000058
【０１８７】
から選択され、存在するＲ４は各々、独立して、
【化５８】
2013512246.tif 000059
【０１８８】
から選択される。
【０１８９】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化５９】
2013512246.tif 000060
【０１９０】
から選択され、存在するＲ４は各々、独立して、
【化６０】
2013512246.tif 000061
【０１９１】
から選択される。
【０１９２】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化６１】
2013512246.tif 000062
【０１９３】
であり、存在するＲ４は各々、独立して、
【化６２】
2013512246.tif 000063
【０１９４】
から選択される。
【０１９５】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化６３】
2013512246.tif 000064
【０１９６】
であり、存在するＲ４は各々、
【化６４】
2013512246.tif 000065
【０１９７】
である。
【０１９８】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１９９】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０２００】
さらなる実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２０１】
一実施形態において、ＡとＣの一方は−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）であり、他方は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２０２】
別の実施形態では、ＡとＣの一方は−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）であり、他方は
【化６５】
2013512246.tif 000066
【０２０３】
である。
【０２０４】
一実施形態において、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｑ−である。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０６】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０７】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０８】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２−である。
【０２０９】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２１０】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合である。
【０２１１】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２−である。
【０２１２】
さらなる実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２１４】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２１６】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍである。
【０２１７】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｒ７）２−である。
【０２１８】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【０２１９】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２２０】
さらなる実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２２２】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【０２２３】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＮＲ６−である。
【０２２４】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２２５】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２２６】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２８】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２２９】
さらなる実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２３０】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ−である。
【０２３１】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３２】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３３】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２３４】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２３５】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３６】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）］ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３７】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３８】
さらなる実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２３９】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２４０】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２４１】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２４３】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４４】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４５】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２４６】
さらなる実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２４７】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２４８】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２４９】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２５１】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２５２】
また別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−である。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２５４】
別の実施形態では、Ｍ１は結合であり、Ｍ２は結合以外である。
【０２５５】
さらに別の実施形態では、Ｍ２が結合であり、Ｍ１が結合以外である。
【０２５６】
一実施形態において、Ｍ１およびＭ２は各々、−Ｃ（Ｒ１２）２−である。
【０２５７】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々、−ＣＨ２−である。
【０２５８】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々、−ＮＨ−である。
【０２５９】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の一方は−ＣＨ２−であり、他方は−ＮＨ−である。
【０２６０】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の一方は結合である。
【０２６１】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の一方は結合であり、他方は−ＣＨ２−である。
【０２６２】
別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の一方は結合であり、他方は−ＮＨ−である。
【０２６３】
さらに別の実施形態では、Ｍ１とＭ２の一方は結合であり、他方は−Ｏ−である。
【０２６４】
一実施形態において、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−である。
【０２６５】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２６６】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２６７】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２６８】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２−である。
【０２６９】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２７０】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合である。
【０２７１】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２−である。
【０２７２】
さらなる実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０２７３】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２７４】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２７５】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２７６】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍである。
【０２７７】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｒ７）２−である。
【０２７８】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【０２７９】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８０】
さらなる実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２８１】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２８２】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＮＲ６−である。
【０２８４】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８５】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２８６】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２８７】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８８】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２８９】
さらなる実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９０】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ−である。
【０２９１】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９２】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９３】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９４】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２９５】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２９６】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ−（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９７】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９８】
さらなる実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９９】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３００】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０３０１】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０３０２】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０３０３】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０３０４】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０３０５】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３０６】
さらなる実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３０７】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０３０９】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０３１０】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０３１１】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０３１２】
また別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−である。
【０３１３】
別の実施形態では、Ｍ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０３１４】
別の実施形態では、Ｍ３は結合であり、Ｍ４は結合以外である。
【０３１５】
一実施形態では、Ｍ４が結合であり、Ｍ３が結合以外である。
【０３１６】
別の実施形態では、Ｍ３およびＭ４は各々、−Ｃ（Ｒ１２）２−である。
【０３１７】
別の実施形態では、Ｍ３およびＭ４は各々、−ＣＨ２−である。
【０３１８】
さらに別の実施形態では、Ｍ３およびＭ４は各々、−ＮＨ−である。
【０３１９】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の一方は−ＣＨ２−であり、他方は−ＮＨ−である。
【０３２０】
別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の一方は結合であり、他方は−ＣＨ２−である。
【０３２１】
さらに別の実施形態では、Ｍ３とＭ４の一方は結合であり、他方は−ＮＨ−である。
【０３２２】
さらに別の実施形態では、Ｍ４とＭ４の一方は結合であり、他方は−Ｏ−である。
【０３２３】
一実施形態において、Ｘ１は結合である。
【０３２４】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３２５】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３２６】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３２７】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３２８】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０３２９】
また別の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｓ−である。
【０３３１】
さらなる実施形態では、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３３２】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０３３３】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ−である。
【０３３４】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３３５】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３３６】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０３３７】
また別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０３３８】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３３９】
さらなる実施形態では、Ｘ１は−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３４０】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０３４１】
別の実施形態では、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３４２】
一実施形態において、Ｘ２は結合である。
【０３４３】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４４】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４５】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は−Ｇ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３４６】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３４７】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０３４８】
また別の実施形態では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３４９】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｓ−である。
【０３５０】
さらなる実施形態では、Ｘ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３５１】
別の実施形態では、Ｘ２は−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０３５２】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｎ−である。
【０３５３】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０３５４】
別の実施形態では、Ｘ２は−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０３５５】
別の実施形態では、Ｘ２は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３５６】
また別の実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３５７】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３５８】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０３５９】
さらなる実施形態では、Ｘ２は−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３６０】
別の実施形態では、Ｘ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３６１】
一実施形態において、Ｘ３は結合である。
【０３６２】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３６３】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３６４】
さらに別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３６５】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３６６】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｏ−である。
【０３６７】
また別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３６８】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｓ−である。
【０３６９】
さらなる実施形態では、Ｘ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３７０】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０３７１】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ−である。
【０３７２】
さらに別の実施形態では、Ｘ３は−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３７３】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３７４】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０３７５】
また別の実施形態では、−Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０３７６】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３７７】
さらなる実施形態では、Ｘ３は−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３７８】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０３７９】
別の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３８０】
一実施形態において、Ｘ４は結合である。
【０３８１】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８２】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８３】
さらに別の実施形態では、Ｘ４は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３８４】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３８５】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｏ−である。
【０３８６】
また別の実施形態では、Ｘ４は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３８７】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｓ−である。
【０３８８】
さらなる実施形態では、Ｘ４は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３８９】
別の実施形態では、Ｘ４は−（ＣＨ（Ｒ５）−）ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０３９０】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｎ−である。
【０３９１】
さらに別の実施形態では、Ｘ４は−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０３９２】
別の実施形態では、Ｘ４は−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０３９３】
別の実施形態では、Ｘ４は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３９４】
また別の実施形態では、Ｘ４は−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３９５】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３９６】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０３９７】
さらなる実施形態では、Ｘ４は−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３９８】
別の実施形態では、Ｘ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３９９】
一実施形態において、Ｚ１は結合である。
【０４００】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４０１】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４０２】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０４０３】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｋ５）＝Ｎ−である。
【０４０４】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｏ−である。
【０４０５】
また別の実施形態では、Ｚ１は−Ｎ（−Ｒ６）−である。
【０４０６】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｓ−である。
【０４０７】
さらなる実施形態では、Ｚ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４０８】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０４０９】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｎ−である。
【０４１０】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０４１１】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０４１２】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０４１３】
また別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０４１４】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４１５】
さらなる実施形態では、Ｚ１は−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４１６】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０４１７】
別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４１８】
一実施形態において、Ｚ２は結合である。
【０４１９】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４２０】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４２１】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０４２２】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０４２３】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｏ−である。
【０４２４】
また別の実施形態では、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４２５】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｓ−である。
【０４２６】
さらなる実施形態では、Ｚ２は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４２７】
別の実施形態では、Ｚ２は−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０４２８】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｎ−である。
【０４２９】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０４３０】
別の実施形態では、Ｚ２は−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０４３１】
別の実施形態では、Ｚ２は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３２】
また別の実施形態では、Ｚ２は−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３３】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３４】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０４３５】
さらなる実施形態では、Ｚ２は−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３６】
別の実施形態では、Ｚ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３７】
一実施形態において、Ｚ３は結合である。
【０４３８】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４３９】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４４０】
さらに別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０４４１】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０４４２】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｏ−である。
【０４４３】
また別の実施形態では、Ｚ３は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４４４】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｓ−である。
【０４４５】
さらなる実施形態では、Ｚ３は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４４６】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０４４７】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｎ−である。
【０４４８】
さらに別の実施形態では、Ｚ３は−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０４４９】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０４５０】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０４５１】
また別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０４５２】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４５３】
さらなる実施形態では、Ｚ３は−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４５４】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０４５５】
別の実施形態では、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４５６】
一実施形態において、Ｚ４は結合である。
【０４５７】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４５８】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４５９】
さらに別の実施形態では、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０４６０】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０４６１】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｏ−である。
【０４６２】
また別の実施形態では、Ｚ４は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０４６３】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｓ−である。
【０４６４】
さらなる実施形態では、Ｚ４は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４６５】
別の実施形態では、Ｚ４は−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０４６６】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｎ−である。
【０４６７】
さらに別の実施形態では、Ｚ４は−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０４６８】
別の実施形態では、Ｚ４は−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０４６９】
別の実施形態では、Ｚ４は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４７０】
また別の実施形態では、Ｚ４は−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４７１】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４７２】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０４７３】
さらなる実施形態では、Ｚ４は−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４７４】
別の実施形態では、Ｚ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０４７５】
一実施形態において、基：
【化６６】
2013512246.tif 000067
【０４７６】
は構造：
【化６７】
2013512246.tif 000068
【０４７７】
2013512246.tif 000069
【０４７８】
を有し、ここで、上記の任意の二価の基上のいずれかの利用可能な結合は、上記の二価の基とフランキングしているいずれかの基に連結され得る。
【０４７９】
別の実施形態では、基：
【化６８】
2013512246.tif 000070
【０４８０】
は構造：
【化６９】
2013512246.tif 000071
【０４８１】
を有する。
【０４８２】
一実施形態において、基：
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｂは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基は、場合により、独立して１個以上の環窒素原子がＲ６で、および１個以上の環炭素原子がＲ１４で置換されていてもよく；
Ｃは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して１〜３個のＲ４基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、シクロアルキル基またはベンゼン基と縮合していてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｒｎ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり；
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ１とＭ２を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ１またはＭ２の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｍ３は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり；
Ｍ４は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合以外となるものであり、Ｍ３とＭ４を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ３またはＭ４の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ１は結合以外となるものであり；
Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２とＺ２の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ２は結合以外となるものであり；
Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３およびＺ３の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ３が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ３は結合以外となるものであり；
Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｘ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｘ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４およびＺ４の各々が結合とはなり得ないものであり、Ｘ４が−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−である場合、Ｚ４は結合以外となるものであり；
Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ１は−Ｃ−であり、Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ１は−ＣＨ−であり；
Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ２は−Ｃ−であり、Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ２は−ＣＨ−であり；
Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ３は−Ｃ−であり、Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ３は−ＣＨ−であり；
Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｙ４は−Ｃ−であり、Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｙ４は−ＣＨ−であり；
Ｚ１に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚｌに対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ２に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ３は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ３に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ３は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−，−Ｎ−，−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−，−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ３、Ｙ３およびＺ３を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在しない場合、Ｚ４は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｚ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する場合、Ｚ４は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−，−Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−，−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ４、Ｙ４およびＺ４を含む式（Ｉ）の環は総数５個または６個の環原子を有するものであり；
存在するＲ１は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により独立してＲ２で置換されていてもよく；
存在するＲ２は各々、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するＲ３は各々、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ４は各々、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｑＮ（Ｒ６）２，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ５は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ６は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合により、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
存在するＲ７は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでの置換基で置換されていてもよく、該置換基は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、２つのジェミナルＲ７基は、場合により、これらが結合している共通の炭素原子と一緒に連接されて−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基は、連接されて、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成することはないものであり；
存在するＲ８は各々、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
存在するＲ９は各々、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
存在するＲ１２は各々、独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
存在するＲ１３は各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）＝Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１，−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
存在するＲ１４は各々、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
存在するｍは各々、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
存在するｑは各々、独立して、１〜４の範囲の整数であり、
（ｉ）Ｘ２、Ｙ２およびＺ２、または（ｉｉ）Ｘ３、Ｙ３およびＺ３、を含む環の少なくとも一方は、ベンゼン環以外であるようになっている。
【化７０】
2013512246.tif 000072
【０４８３】
は構造：
【化７１】
2013512246.tif 000073
【０４８４】
2013512246.tif 000074
【０４８５】
を有し、ここで、上記の任意の二価の基上のいずれかの利用可能な結合は、上記の二価の基とフランキングしているいずれかの基に連結され得る。
【０４８６】
別の実施形態では、基：
【化７２】
2013512246.tif 000075
【０４８７】
は構造：
【化７３】
2013512246.tif 000076
【０４８８】
を有する。
【０４８９】
一実施形態において、Ｂは結合であり；基：
【化７４】
2013512246.tif 000077
【０４９０】
は構造：
【化７５】
2013512246.tif 000078
【０４９１】
を有し；基：
【化７６】
2013512246.tif 000079
【０４９２】
は構造：
【化７７】
2013512246.tif 000080
【０４９３】
を有する。
【０４９４】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４９５】
別の実施形態では、Ｒ４はハロである。
【０４９６】
別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５２］ｑＮ（Ｒ６）２である。
【０４９７】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１である。
【０４９８】
別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０４９９】
別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０５００】
また別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ（Ｒ５］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１である。
【０５０１】
別の実施形態では、Ｒ４は−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒ５］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０５０２】
一実施形態において、存在するＲ４は各々、独立して、
【化７８】
2013512246.tif 000081
【０５０３】
から選択される。
【０５０４】
別の実施形態では、存在するＲ４は各々、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０５０５】
別の実施形態では、存在するＲ４は各々、独立して、
【化７９】
2013512246.tif 000082
【０５０６】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０５０７】
別の実施形態では、存在するＲ４は各々、独立して、
【化８０】
2013512246.tif 000083
【０５０８】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである）
である。
【０５０９】
別の実施形態では、存在するＲ４は各々、独立して、
【化８１】
2013512246.tif 000084
【０５１０】
である。
【０５１１】
一実施形態において、ＡおよびＣは、各々
【化８２】
2013512246.tif 000085
【０５１２】
であり、Ｂは結合である。
【０５１３】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化８３】
2013512246.tif 000086
【０５１４】
から選択され、存在するＲ４は各々、独立して、
【化８４】
2013512246.tif 000087
【０５１５】
から選択される。
【０５１６】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化８５】
2013512246.tif 000088
【０５１７】
から選択され、存在するＲ４は各々、独立して、
【化８６】
2013512246.tif 000089
【０５１８】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０５１９】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化８７】
2013512246.tif 000090
【０５２０】
から選択され、存在するＲ４は各々、独立して、
【化８８】
2013512246.tif 000091
【０５２１】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である）
である。
【０５２２】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化８９】
2013512246.tif 000092
【０５２３】
から選択され、式中、存在するＲ４は各々、
【化９０】
2013512246.tif 000093
【０５２４】
である。
【０５２５】
さらなる実施形態では、ＡおよびＣは、各々、
【化９１】
2013512246.tif 000094
【０５２６】
であり、存在するＲ４は各々、独立して、
【化９２】
2013512246.tif 000095
【０５２７】
から選択される。
【０５２８】
さらなる実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化９３】
2013512246.tif 000096
【０５２９】
であり、存在するＲ４は各々、独立して、
【化９４】
2013512246.tif 000097
【０５３０】
から選択される。
【０５３１】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、
【化９５】
2013512246.tif 000098
【０５３２】
であり、存在するＲ４は各々、独立して、
【化９６】
2013512246.tif 000099
【０５３３】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０５３４】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化９７】
2013512246.tif 000100
【０５３５】
であり、存在するＲ４は各々、独立して、
【化９８】
2013512246.tif 000101
【０５３６】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である）
である。
【０５３７】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化９９】
2013512246.tif 000102
【０５３８】
であり、存在するＲ４は各々、
【化１００】
2013512246.tif 000103
【０５３９】
である。
【０５４０】
一実施形態において、基：
【化１０１】
2013512246.tif 000104
【０５４１】
は構造：
【化１０２】
2013512246.tif 000105
【０５４２】
2013512246.tif 000106
【０５４３】
を有する。
【０５４４】
別の実施形態では、基：
【化１０３】
2013512246.tif 000107
【０５４５】
は構造：
【化１０４】
2013512246.tif 000108
【０５４６】
を有する。
【０５４７】
一実施形態において、基：
【化１０５】
2013512246.tif 000109
【０５４８】
は構造：
【化１０６】
2013512246.tif 000110
【０５４９】
を有する。
【０５５０】
別の実施形態では、基：
【化１０７】
2013512246.tif 000111
【０５５１】
は構造：
【化１０８】
2013512246.tif 000112
【０５５２】
を有する。
【０５５３】
別の実施形態では、基：
【化１０９】
2013512246.tif 000113
【０５５４】
は構造：
【化１１０】
2013512246.tif 000114
【０５５５】
を有し、基：
【化１１１】
2013512246.tif 000115
【０５５６】
は構造：
【化１１２】
2013512246.tif 000116
【０５５７】
2013512246.tif 000117
【０５５８】
を有する。
【０５５９】
別の実施形態では、基：
【化１１３】
2013512246.tif 000118
【０５６０】
は構造：
【化１１４】
2013512246.tif 000119
【０５６１】
を有し、基：
【化１１５】
2013512246.tif 000120
【０５６２】
は構造：
【化１１６】
2013512246.tif 000121
【０５６３】
2013512246.tif 000122
【０５６４】
を有する。
【０５６５】
さらに別の実施形態では、基：
【化１１７】
2013512246.tif 000123
【０５６６】
は構造：
【化１１８】
2013512246.tif 000124
【０５６７】
を有し、基：
【化１１９】
2013512246.tif 000125
【０５６８】
は構造：
【化１２０】
2013512246.tif 000126
【０５６９】
を有する。
【０５７０】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）であり、基：
【化１２１】
2013512246.tif 000127
【０５７１】
は構造：
【化１２２】
2013512246.tif 000128
【０５７２】
を有する。
【０５７３】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、ヘテロシクロアルキルであり、基：
【化１２３】
2013512246.tif 000129
【０５７４】
は構造：
【化１２４】
2013512246.tif 000130
【０５７５】
を有する。
【０５７６】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１２５】
2013512246.tif 000131
【０５７７】
から選択され、基：
【化１２６】
2013512246.tif 000132
【０５７８】
は構造：
【化１２７】
2013512246.tif 000133
【０５７９】
2013512246.tif 000134
【０５８０】
を有する。
【０５８１】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化１２８】
2013512246.tif 000135
【０５８２】
であり、基：
【化１２９】
2013512246.tif 000136
【０５８３】
は構造：
【化１３０】
2013512246.tif 000137
【０５８４】
2013512246.tif 000138
【０５８５】
を有する。
【０５８６】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）であり、基：
【化１３１】
2013512246.tif 000139
【０５８７】
は構造：
【化１３２】
2013512246.tif 000140
【０５８８】
2013512246.tif 000141
【０５８９】
を有する。
【０５９０】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、ヘテロシクロアルキルであり、基：
【化１３３】
2013512246.tif 000142
【０５９１】
は構造：
【化１３４】
2013512246.tif 000143
【０５９２】
2013512246.tif 000144
【０５９３】
を有する。
【０５９４】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１３５】
2013512246.tif 000145
【０５９５】
から選択され、基：
【化１３６】
2013512246.tif 000146
【０５９６】
は構造：
【化１３７】
2013512246.tif 000147
【０５９７】
2013512246.tif 000148
【０５９８】
を有する。
【０５９９】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、
【化１３８】
2013512246.tif 000149
【０６００】
であり、基：
【化１３９】
2013512246.tif 000150
【０６０１】
は構造：
【化１４０】
2013512246.tif 000151
【０６０２】
2013512246.tif 000152
【０６０３】
を有する。
【０６０４】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１４１】
2013512246.tif 000153
【０６０５】
から選択され、基：
【化１４２】
2013512246.tif 000154
【０６０６】
は構造：
【化１４３】
2013512246.tif 000155
【０６０７】
2013512246.tif 000156
【０６０８】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１４４】
2013512246.tif 000157
【０６０９】
から選択される。
【０６１０】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１４５】
2013512246.tif 000158
【０６１１】
から選択され、基：
【化１４６】
2013512246.tif 000159
【０６１２】
は構造：
【化１４７】
2013512246.tif 000160
【０６１３】
2013512246.tif 000161
【０６１４】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１４８】
2013512246.tif 000162
【０６１５】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０６１６】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１４９】
2013512246.tif 000163
【０６１７】
から選択され、基：
【化１５０】
2013512246.tif 000164
【０６１８】
は構造：
【化１５１】
2013512246.tif 000165
【０６１９】
2013512246.tif 000166
【０６２０】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１５２】
2013512246.tif 000167
【０６２１】
である。
【０６２２】
一実施形態において、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１５３】
2013512246.tif 000168
【０６２３】
から選択され、基：
【化１５４】
2013512246.tif 000169
【０６２４】
は構造：
【化１５５】
2013512246.tif 000170
【０６２５】
2013512246.tif 000171
【０６２６】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１５６】
2013512246.tif 000172
【０６２７】
から選択される。
【０６２８】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１５７】
2013512246.tif 000173
【０６２９】
から選択され、基：
【化１５８】
2013512246.tif 000174
【０６３０】
は構造：
【化１５９】
2013512246.tif 000175
【０６３１】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１６０】
2013512246.tif 000176
【０６３２】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０６３３】
別の実施形態では、ＡおよびＣは各々、独立して、
【化１６１】
2013512246.tif 000177
【０６３４】
から選択され、基：
【化１６２】
2013512246.tif 000178
【０６３５】
は構造：
【化１６３】
2013512246.tif 000179
【０６３６】
2013512246.tif 000180
【０６３７】
を有し、存在するＲ４は各々、独立して、
【化１６４】
2013512246.tif 000181
【０６３８】
である。
【０６３９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立して選択される。
【０６４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
【０６４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１個以上が重水素原子で置き換えられている。
【０６４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１６５】
2013512246.tif 000182
【０６４３】
を有するものであり、式中、Ａ、Ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚｌ、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、式（Ｉ）の化合物について上記に規定のとおりであり、
Ｂは、結合、フェニレン、単環式シクロアルキレン、単環式シクロアルケニレン、単環式ヘテロシクロアルキレン、単環式ヘテロシクロアルケニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン基または前記単環式シクロアルキレン基が、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは単環式ヘテロアリーレンは、場合により、独立して１個以上の環窒素原子がＲ６で、および１個以上の環炭素原子がＲ１４で置換されていてもよく；
Ｍ１は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｍ２は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｍ１とＭ２の少なくとも一方は結合以外であるものであり、Ｍ１とＭ２を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ１またはＭ２の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｍ３は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｍ４は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−，−［Ｃ（Ｒ７）２］２−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｃ（Ｒ７）２−Ｓ（Ｏ）２−，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｍ３とＭ４の少なくとも一方は結合以外であるものであり、Ｍ３とＭ４を含む式（Ｉ）の中心環は総数５〜１０個の環原子を有するものであり、Ｍ３またはＭ４の２つのビシナルＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連接されて３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｙ１が−Ｃ−であり、Ｙ１に対する任意選択のさらなる結合が存在し；
Ｙ２が−Ｃ−であり、Ｙ２に対する任意選択のさらなる結合が存在し；
Ｙ３が−Ｃ−であり、Ｙ３に対する任意選択のさらなる結合が存在し；そして
Ｙ４が−Ｃ−であり、Ｙ４に対する任意選択のさらなる結合が存在する。
【０６４４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、基：
【化１６６】
2013512246.tif 000183
【０６４５】
が構造：
【化１６７】
2013512246.tif 000184
【０６４６】
を有する。
【０６４７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、基：
【化１６８】
2013512246.tif 000185
【０６４８】
が構造：
【化１６９】
2013512246.tif 000186
【０６４９】
を有する。
【０６５０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、基：
【化１７０】
2013512246.tif 000187
【０６５１】
が構造：
【化１７１】
2013512246.tif 000188
【０６５２】
2013512246.tif 000189
【０６５３】
を有する。
【０６５４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、基：
【化１７２】
2013512246.tif 000190
【０６５５】
が構造：
【化１７３】
2013512246.tif 000191
【０６５６】
を有する。
【０６５７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
【０６５８】
また別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＡおよびＣが各々、ヘテロシクロアルキルである。
【０６５９】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ａが、
【化１７４】
2013512246.tif 000192
【０６６０】
から選択されるか、またはＡが、−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
である。
【０６６１】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ａが
【化１７５】
2013512246.tif 000193
【０６６２】
である。
【０６６３】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化１７６】
2013512246.tif 000194
【０６６４】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
である。
【０６６５】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＡおよびＣが各々、
【化１７７】
2013512246.tif 000195
【０６６６】
である。
【０６６７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｂが結合である。
【０６６８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、存在するＲ４が各々、独立して、
【化１７８】
2013512246.tif 000196
【０６６９】
から選択される。
【０６７０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、存在するＲ４が各々、独立して、
【化１７９】
2013512246.tif 000197
【０６７１】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０６７２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、存在するＲ４が各々、独立して、
【化１８０】
2013512246.tif 000198
【０６７３】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である）
である。
【０６７４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、存在するＲ４が各々、
【化１８１】
2013512246.tif 000199
【０６７５】
である。
【０６７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１８２】
2013512246.tif 000200
【０６７７】
を有するものであり、式中、基：
【化１８３】
2013512246.tif 000201
【０６７８】
は構造：
【化１８４】
2013512246.tif 000202
【０６７９】
2013512246.tif 000203
【０６８０】
を有し、基：
【化１８５】
2013512246.tif 000204
【０６８１】
は構造：
【化１８６】
2013512246.tif 000205
【０６８２】
2013512246.tif 000206
【０６８３】
を有し、
Ａは、
【化１８７】
2013512246.tif 000207
【０６８４】
から選択されるか、またはＡは−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり、
Ｂは結合またはフェニレンであり、該フェニレンは、場合により、独立して１つ以上のＲ１４基で置換されていてもよく；
Ｃは
【化１８８】
2013512246.tif 000208
【０６８５】
から選択されるか、またはＣは−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）である。
【０６８６】
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、基：
【化１８９】
2013512246.tif 000209
【０６８７】
が構造：
【化１９０】
2013512246.tif 000210
【０６８８】
を有するか、または基：
【化１９１】
2013512246.tif 000211
【０６８９】
が構造：
【化１９２】
2013512246.tif 000212
【０６９０】
を有する。
【０６９１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が、
【化１９３】
2013512246.tif 000213
【０６９２】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）である。
【０６９３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡおよびＣが各々、
【化１９４】
2013512246.tif 000214
【０６９４】
である。
【０６９５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が、
【化１９５】
2013512246.tif 000215
【０６９６】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１））（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化１９６】
2013512246.tif 000216
【０６９７】
から選択される。
【０６９８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化１９７】
2013512246.tif 000217
【０６９９】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化１９８】
2013512246.tif 000218
【０７００】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）
である。
【０７０１】
また別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化１９９】
2013512246.tif 000219
【０７０２】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化２００】
2013512246.tif 000220
【０７０３】
（式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である）
である。
【０７０４】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化２０１】
2013512246.tif 000221
【０７０５】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化２０２】
2013512246.tif 000222
【０７０６】
である。
【０７０７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化２０３】
2013512246.tif 000223
【０７０８】
から選択されるか、あるいはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化２０４】
2013512246.tif 000224
【０７０９】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｂは、結合、
【化２０５】
2013512246.tif 000225
【０７１０】
である。
【０７１１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡとＣの少なくとも一方が
【化２０６】
2013512246.tif 000226
【０７１２】
から選択されるか、またはＡとＣの少なくとも一方が−ＣＨ（Ｒａ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり；存在するＲ４は各々、独立して、
【化２０７】
2013512246.tif 000227
【０７１３】
（式中、ＲａはＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｂは結合である。
【０７１４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、ＡおよびＣが各々、
【化２０８】
2013512246.tif 000228
【０７１５】
であり、存在するＲ４が各々、
【化２０９】
2013512246.tif 000229
【０７１６】
であり、
Ｂが結合である。
【０７１７】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下に示す化合物１〜６９：
【化２１０】
2013512246.tif 000230
【０７１８】
2013512246.tif 000231
【０７１９】
2013512246.tif 000232
【０７２０】
2013512246.tif 000233
【０７２１】
2013512246.tif 000234
【０７２２】
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体が挙げられる。
【０７２３】
式（Ｉ）の化合物の作製方法
式（Ｉ）の化合物は、既知の出発材料または容易に調製される出発材料から、有機合成の当業者に公知の方法に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、スキーム１〜５に一般化する。代替的な合成経路および類似構造は、有機合成の当業者に自明であろう。該化合物のあらゆる立体異性体および互変異性形態が意図される。
【０７２４】
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される一部の市販の出発材料および中間体は、そのままで縮合型三環式（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ）の環系のものが入手可能である。このような出発材料および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの市販の供給元から入手可能である。かかる出発材料および中間化合物は、受領したまま使用される。かかる縮合型三環式部分が市販されていない場合は、有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。かかる合成方法としては、限定されないが、Ｋｒｉｃｋａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３）；Ｋｒｉｃｋａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）；Ｋｕｒｆｕｅｒｓｔら，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５４，１７０５−１７１５，（１９８９）；Ｓａｒｏｊａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，９８７−９９０，（２００４）；Ｆａｎｔａら，Ｓｙｎｔｈ．９−２１，（１９７４）、米国特許出願公開第２００５０３８０３７号；および国際公開第２００４０３９８５９号に記載のものが挙げられる。
【０７２５】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の作製に有用な中間体である式Ａ６およびＡ７のナフチルイミダゾール化合物の作製に有用な方法を示す。
【化２１１】
2013512246.tif 000235
【０７２６】
式中、ＰＧ−ＡＡ−ＯＨは、Ｎ末端がＢｏｃなどの保護基（ＰＧ）によって保護されたアミノ酸を示す。
【０７２７】
ブロモナフタールアセトアミドＡ１のニトロ化によりニトロ類似体Ａ２が得られる（Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，７３：４２９７（１９９７））。酸性条件下でアセチル基を除去した後、ニトロ基を還元すると、ジアミノナフタレンＡ４が得られるはずである。このアニリンをアミノ酸にカップリングさせるとアミドが得られ、これは、酢酸中で加熱すると環化し、三環式のブロモナフタールイミダゾールＡ６が得られる。このブロミドは、パラジウム触媒によりボロネートＡ７に変換され得る。
【０７２８】
スキーム２は、式Ｂ６のキノリンイミダゾール化合物の作製に有用な方法を示し、これは式（Ｉ）の化合物の作製に有用な中間体である。
【化２１２】
2013512246.tif 000236
【０７２９】
市販のアミノニトロキノリンＢ１を還元するとジアミノキノリンＢ２になり得、次いで、これをアミノ酸にカップリングさせるとアミドＢ３が得られる。次いで、これを酸性条件下で環化すると、キノリンイミダゾールＢ４となり得る。次いで、ｍ−クロロ過安息香酸によりＮ−オキシドＢ５が得られる。オキシ塩化リンで処理するとＢ５は所望のクロロキノリンＢ６を与えるはずであり、これは、鈴木カップリング反応に使用され得る。
【化２１３】
2013512246.tif 000237
【０７３０】
Ａ４およびＢ２と同様に、芳香族ジアミンＣ１は、二工程カップリング−環化手順によって二環式のイミダゾールＣ３に変換され得る（スキーム３）。次いで、ブロミドＣ３から対応するボロネートＣ４が得られ得る。Ｃ３とＣ４は、どちらも鈴木カップリングに使用され得、最終目的分子の前駆物質が得られる。
【０７３１】
スキーム４は、スズキ鈴木カップリングプロセスによる式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を示す。
【化２１４】
2013512246.tif 000238
【０７３２】
一方において、前もってカップリングパートナーを用意し、ハロゲン化アリール（例えば、Ａ６およびＢ６）とボロン酸アリール（例えば、Ａ７）間の鈴木カップリングにより、Ｄ１のようなビアリール生成物が得られるはずである（スキーム４）（例えば、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，４０，４５４４（２００１）に開示された方法を使用）。両端の窒素の保護基を除去した後、得られたビス−アミンに、限定されないがアシル化（塩化アシルまたはアミノ酸カップリング試薬（ＨＡＴＵもしくはＨＯＢｔ／ＥＤＣＩなど）を使用）、スルホニル化（塩化スルホニルを使用）あるいはアルキル化（ハロゲン化アルキルまたは還元的アミノ化を使用）などの反応を使用し、適切なキャップを導入するとＤ３型の所望の化合物が得られる。
【０７３３】
スキーム５は、鈴木カップリングプロセスによる式（Ｉ）の化合物の作製に有用な方法を示す。
【化２１５】
2013512246.tif 000239
【０７３４】
保護された縮合型三環式ボロネートＣ４（またはボロン酸（図示していない））と縮合型三環式ハロゲン化アリール（ブロミドＣ３など）間の鈴木カップリング（限定されないが、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．，４０，４５４４（２００１）に報告されたものと同様の方法を使用）により、Ｅ１型の化合物が得られるはずであり、ここで、環ＡまたはＡ’の少なくとも一方は５員または６員の複素環である。生成物Ｅ１は、Ｄ３の調製と同様の方法を用いた保護基の除去および２つのアミン基へのキャッピング基の導入後、最終目的物Ｅ３に処理される。
【０７３５】
スキーム１〜５において想定される一部の二環式縮合型三環式化合物には、アミノ酸（例えば、限定されないが、プロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなど）が構造の一部として組み込まれる。かかるアミノ酸由来中間体の調製のための方法は、一般的な文献ならびにＢａｎｃｈａｒｄ  米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号（２００９年３月９日公開）に記載されている。
【０７３６】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）縮合型三環コアの合成において、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）が必要とされることがあり得ることが認識されよう。このような化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を見るとよい。
【０７３７】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択にもよるが、式（Ｉ）の縮合型ビアリール三環コアの合成のための１つの経路が望ましいであろうことが認識されよう。さらに、当業者には、場合によっては、官能基の不適合性を回避し、従って合成経路を修正するため、反応の順序が本明細書に示したものと異なることがあり得ることが認識されよう。
【０７３８】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の特定の三環コアの合成において、アミド結合の構築が必要であることが認識されよう。かかるアミド結合の作製に有用な方法としては、限定されないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハライド、もしくは高温のエステル）の使用、またはカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）を用いたアミンとの酸の使用が挙げられる。
【０７３９】
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ版、ＩＩ版およびＩＩＩ版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版．Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編に記載されている。また、必要とされる置換パターンの操作は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版，ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編ならびに「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」，Ｗｉｌｙ−ＣＶＨにより出版，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編などの要約集にまとめられた入手可能な化学文献に記載されている。
【０７４０】
使用する出発材料、および上記のスキームに示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて同定され得る。
【０７４１】
実施例
一般方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）において取得し、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして、プロトン数、多重度および結合定数（単位：ヘルツで括弧内に表示）とともに報告している。ＬＣ／ＭＳデータを示している場合、解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−終了を用いて行った。親イオンの観測値を示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて行った。特に記載のない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。
【０７４２】
実施例１
中間化合物１Ｇの調製
【化２１６】
2013512246.tif 000240
【０７４３】
工程Ａ−化合物１Ａの調製
【化２１７】
2013512246.tif 000241
【０７４４】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（８０．３ｇ，３１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７１ｍＬ，３５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ，３５８ｍｍｏｌ）の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール（４００ｍＬ）中、１５時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）上に注入し、３０分間、激しく撹拌した。固形物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて真空下で乾燥させた。得られた白色固形物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＨＣｌ（ｇ）を混合物中で飽和するまで−７８℃で起泡させた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、得られた固形物を濾過によって収集し、氷冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、化合物１Ａをオフホワイト色固形物として得た（７４．８ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５−１０．０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）＋＝２２３．
工程Ｂ−化合物１Ｂの調製
【化２１８】
2013512246.tif 000242
【０７４５】
化合物１Ａ（７４．８ｇ，２８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２０ｍＬ，８６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、無水酢酸（２７．５ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をヘキサン（５００ｍＬ）とともに磨砕し、固形物を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃にて真空下で乾燥させ、化合物１Ｂをオフホワイト色固形物として得た（６０．６ｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．
工程Ｃ−化合物１Ｃの調製
【化２１９】
2013512246.tif 000243
【０７４６】
化合物１Ｂ（６０．６ｇ，２２９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１２０ｍＬ）の酢酸（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、発煙硝酸（３６ｍＬ）のＡｃＯＨ（８４ｍＬ）溶液を２時間にわたって滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させ、４．５時間、激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、収集した固形物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した固形物をＥｔＯＨ（１．４Ｌ）から再結晶させ、化合物１Ｃをオフホワイト色固形物として得た（５８．５ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ−化合物１Ｄの調製
【化２２０】
2013512246.tif 000244
【０７４７】
化合物１Ｃ（５８．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた固形物を濾過し、水（１００ｍＬ）ですすぎ洗浄し、５５℃にて真空下で乾燥させ、化合物１Ｄを黄色固形物として得た（４７．９ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ｌＨ）、７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程Ｅ−化合物１Ｅの調製
【化２２１】
2013512246.tif 000245
【０７４８】
化合物１Ｄ（４７．９ｇ，１７９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１４．４ｇ，２６９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（５０ｇ，８９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、この温度で３時間激しく撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）が無色になるまでＭｅＯＨですすぎ洗浄した。濾液を真空濃縮し、直接、シリカゲルプラグ（長さ１８ｃｍ×幅１４ｃｍ）上で精製し（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７Ｌ）で溶出）、化合物１Ｅを粗製の褐色固形物として得た（４０．５ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８．
工程Ｆ−化合物１Ｆの調製
【化２２２】
2013512246.tif 000246
【０７４９】
化合物１Ｅ（４０．５ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（４５．０ｇ，２０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ，５１７ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１Ｌ）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（７８ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで、この温度で９時間撹拌した。反応混合物に水（１．５Ｌ）を添加し、得られた水溶液をＭＴＢＥ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機液を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させ、水（１．５Ｌ）を添加した。得られた不均一系混合物を２時間激しく撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（１Ｌ）で洗浄し、５５℃にて真空下で乾燥させ、化合物１Ｆをオフホワイト色固形物として得た（６６．５ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，９Ｈ−）．
工程Ｇ−化合物１Ｇの調製
化合物１Ｆ（６６．５ｇ，１５３ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（５００ｍＬ）の溶液を６０℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１Ｌ）を添加し、得られた溶液を、固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃ１２（２×１Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物１Ｇを粗製の褐色固形物として得（６３．７ｇ，定量的）、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ，３Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．４９−０．９５（ｍ，９Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．
実施例２
中間化合物２Ａの調製
【化２２３】
2013512246.tif 000247
【０７５０】
化合物１Ｇ（２１ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．１ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７．５ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．１６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．１４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）のプレミックス溶液を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、このパッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯ  ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として使用）、化合物２Ａを黄色固形物として得た（１９ｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．６３（ｍ，３Ｈ）、５．１３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．４４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．０２（ｍ，２１Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．
実施例３
中間化合物３Ｅの調製
【化２２４】
2013512246.tif 000248
【０７５１】
工程Ａ：化合物３Ａの調製
【化２２５】
2013512246.tif 000249
【０７５２】
５０％パラジウム担持炭素（１０％湿性、２５０ｍｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に、窒素下で５−アミノ−６−ニトロキノリン（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に３０秒間置き、次いで水素ガスバルーンに開放した。水素雰囲気下で２時間撹拌後、反応混合物を真空下で排気し、窒素下に置き、次いで１０分間超音波処理した。次いで反応混合物にメタノールを添加し、得られた溶液を水素雰囲気下に置き、さらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃ１２（７５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、ＩＳＣＯ  ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製し、（０から１０％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用）、化合物３Ａを黄色固形物として得た（３．７６ｇ，８９％）。
【０７５３】
工程Ｂ：化合物３Ｂの調製
【化２２６】
2013512246.tif 000250
【０７５４】
５，６−ジアミノキノリン（１．００ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．４９ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＩＳＣＯ  ８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製し（０から５％までのメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用）、化合物３Ｂを橙色油状物として得た（０．７１３ｇ，３２％）。ＥＳＩ−ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９Ｏ２）＋＝２５７．
工程Ｃ−化合物３Ｃの調製
【化２２７】
2013512246.tif 000251
【０７５５】
化合物３Ｂ（３．００ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、次いで還流加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで真空濃縮し、褐色油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５ｍＬ）を添加することによって中和した。得られた二層混合物を１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物３Ｃを橙色泡状物として得た（２．０４ｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１  １．６１（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，０．６８Ｈ）、８．９３−８．８５（ｍ，１．６８Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ，０．３２Ｈ）、８．０８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５１−５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．１１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．
工程Ｄ−化合物３Ｄの調製
【化２２８】
2013512246.tif 000252
【０７５６】
化合物３Ｃ（２．０３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。この冷却溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸（１．５０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を撹拌しながら１８時間、室温まで昇温させた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物の溶媒を真空除去し、残留した水性溶液を、ＩＳＣＯ  ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムに直接付加し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から１０％までのＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用）、明黄色泡状物を得た。次いで、この明黄色泡状物を第２のフラッシュクロマトグラフィー精製を用いて再度精製し（ＩＳＣＯ  ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムおよび０から１０％までのＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用）、化合物３Ｄを淡黄色泡状物として得た（１．８５ｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１  １．６９（ｂｒ  ｓ，０．１７Ｈ）、１１．１２（ｂｒ  ｓ，０．８３Ｈ）、８．５９−８．３８（ｍ，２．８３Ｈ）、８．０４−７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．８８−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．７５−７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．８３Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ，１Ｈ）２．４３−２．０６（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｅ−化合物３Ｅの調製
【化２２９】
2013512246.tif 000253
【０７５７】
化合物３Ｄ（１．８４ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。この冷却溶液に、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、塩化ホスホリル（１．１４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）溶液を１０分間にわたって滴下した。反応液を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、水（３．０ｍＬ）の滴下によってクエンチした。得られた反応混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を用いてｐＨ７に中和し、次いで、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムに直接付加し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から１０％までのＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ１２を溶出液として使用）、２種類の異性体からなる黄色固形生成物を得た。この２種類の異性体を、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８，ＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））を用いてさらに分離し、異性体的に純粋な画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と合わせ、有機部分を確保した。残りの水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮと水の混合物に溶解させ、溶液を一晩フリーズドライさせ、化合物３Ｅをオフホワイト色固形物として得た（４６３ｍｇ，２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２−５．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．５２−２．１１（ｍ，６Ｈ）．
実施例４
化合物１の調製
【化２３０】
2013512246.tif 000254
【０７５８】
工程Ａ−化合物４Ａの調製
【化２３１】
2013512246.tif 000255
【０７５９】
化合物３Ｅ（１００ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ（１５０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６８ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）の２：１のＤＭＥ：Ｈ２０（６ｍＬ）中の混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を真空濃縮し、得られた残渣をＩＳＣＯ  １２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（０から８％までのＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ１２を溶出液として使用）、化合物４Ａを黄色泡状物として得た（１６１ｍｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２９−１２．５２（ｍ，２ＮＨ）、８．９７−８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．６３−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．４９−８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０４−７．６８（ｍ，４Ｈ）、５．４３−５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１４−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．４２（ｍ，４Ｈ）２．４３−１．８０（ｍ，１１Ｈ）、１．５３−０．９５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：（Μ＋Η）＋＝６１６．
工程Ｂ−化合物４Ｂの調製
【化２３２】
2013512246.tif 000256
【０７６０】
化合物４Ａ（１５９ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を９０℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温（ｒｒｏｍ）まで冷却し、真空濃縮し、得られた黄色油状残渣を水（１５ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られた溶液を一晩フリーズドライさせ、化合物４Ｂを褐色がかった黄色固形物として得た（２１６ｍｇ，定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｂｒ  ｓ，２ＮＨ）、９．３８（ｂｒ  ｓ，２ＮＨ）、９．０６−８．９３（ｍ，２Ｈ）、８．６８−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．５４−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．１５−７．７９（ｍ，４Ｈ）、５．１６−４．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋−４７４．
工程Ｃ−化合物１の調製
【化２３３】
2013512246.tif 000257
【０７６１】
化合物４Ｂ（１５７ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。この冷却溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０７ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３２ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応液を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、冷水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に注入した。得られた懸濁液を、さらに、食塩水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水性部分をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮し、得られた生成物の残留ＤＭＦ溶液を１００ｍＬの水で希釈し、４０℃まで加熱し、一晩撹拌しながら室温まで放冷した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、収集した褐色固形物をＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（１００％ＣＨ２Ｃ１２から１％ＮＨ４０Ｈ／９％ＣＨ３ＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃ１２までの勾配を溶出液として使用）。得られた黄色油状物をＣＨ３ＣＮと水の混合物に溶解させ、溶液を一晩フリーズドライさせ、化合物１を黄色固形物として得た（９９ｍｇ，５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３−１２．３（ｍ，２ＮＨ）、８．９６−８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．６４−８．３１（ｍ，３Ｈ）、８．０３−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５３−７．１７（ｍ，２ＮＨ）、５．４１−５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ，６Ｈ）２．４３−１．７７（ｍ，１０Ｈ）、１．０９−０．７２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８８．８．
実施例５
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルＮｕｎｃプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物（典型的には、１０連続２倍希釈物）をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は２５０μＭ〜１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。３日目に、１×細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって細胞を収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在させた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣとし；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧとした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応液中で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ系）によって推奨されたプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて、以下のプログラム：４８℃およびこの温度で３０分撹拌、９５℃およびこの温度で１０分撹拌、４０サイクルの９５℃およびこの温度で１５秒撹拌、６０℃およびこの温度で１分撹拌を用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴＳＢ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０を、プロジェクトベースラインを超えたΔＣＴ＝１が達成されるのに必要な阻害薬の濃度とし；ＥＣ９０を、該ベースラインを超えたΔＣＴ＝３．２が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されたものである。
【０７６２】
この方法を使用すると、化合物１では、１ｎＭ未満のＥＣ５０値が示された。
【０７６３】
縮合型三環式化合物の使用
縮合型三環式化合物は、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。本発明によれば、縮合型三環式化合物は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０７６４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のウイルス関連障害を治療するための方法を提供する。
【０７６５】
ウイルス感染の治療または予防
縮合型三環式化合物は、ウイルス感染の治療または予防に有用であり得る。一実施形態において、縮合型三環式化合物はウイルス複製の阻害薬であり得る。具体的な実施形態では、縮合型三環式化合物はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。したがって、縮合型三環式化合物は、ＨＣＶなどのウイルス感染の治療に有用である。
【０７６６】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るウイルス感染の例としては、限定されないが、Ａ型肝炎感染、Ｂ型肝炎感染およびＣ型肝炎感染が挙げられる。
【０７６７】
一実施形態において、ウイルス感染はＣ型肝炎感染である。
【０７６８】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０７６９】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦しむ患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離菌は６つの主な遺伝子型１〜６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７〜１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ  ５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照のこと）。
【０７７０】
ウイルス関連障害の治療または予防
縮合型三環式化合物は、ウイルス関連障害の治療または予防に有用であり得る。したがって、縮合型三環式化合物は、ウイルスの活動に関連している障害、例えば、肝臓の炎症または肝硬変などの治療に有用である。ウイルス関連障害としては、限定されないが、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染に関連している障害が挙げられる。
【０７７１】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
縮合型三環式化合物は、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害の治療または予防に有用であり得る。かかる障害としては、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有しているウイルス感染が挙げられる。
【０７７２】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療方法を提供する。
【０７７３】
ＨＣＶ感染に関連している障害の治療または予防
縮合型三環式化合物は、ＨＣＶ感染に関連している障害の治療または予防に有用であり得る。かかる障害の例としては、限定されないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および真性糖尿病が挙げられる。
【０７７４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、患者のＨＣＶ関連障害の治療方法を提供する。
【０７７５】
併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、置換型縮合型三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
【０７７６】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
【０７７７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
【０７７８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、（ｉ）少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）置換型縮合型三環式化合物以外である少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウイルス感染の治療または予防に有効である、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０７７９】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ中の治療用薬剤、または医薬組成物もしくは治療用薬剤を含む組成物は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単回投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）で存在し得る。固定された量の２種類の異なる活性化合物を含有するかかる単回投薬単位の市販品の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能）である。
【０７８０】
一実施形態において、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間（またはその逆）に投与される。
【０７８１】
別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０７８２】
別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０７８３】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０７８４】
一実施形態では、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０７８５】
本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０７８６】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０７８７】
少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１種類以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１種類以上の薬剤の使用が可能となり得る。１種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０７８８】
一実施形態において、少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
【０７８９】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０７９０】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０７９１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
【０７９２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３  プロテアーゼ阻害薬である。
【０７９３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０７９４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０７９５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０７９６】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０７９７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０７９８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０７９９】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０８００】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
【０８０１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０８０２】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０８０３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０８０４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０８０５】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０８０６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０８０７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０８０８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０８０９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０８１０】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬とポリメラーゼ阻害薬を含む。
【０８１１】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０８１２】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０８１３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含む。
【０８１４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含む。
【０８１５】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬とＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０８１６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０８１７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含む。
【０８１８】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬と、ヌクレオシドとＮＳ５Ａ阻害薬を含む。
【０８１９】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、プロテアーゼ阻害薬と、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含む。
【０８２０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０８２１】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０８２２】
本発明の組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【０８２３】
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０８２４】
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託）など）が挙げられる。
【０８２５】
本発明の組成物および方法に有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０８２６】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０８２７】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、カレトラ（リトナビルとロピナビルの組合せ）ならびにＴＭＣ１１４が挙げられる。
【０８２８】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【０８２９】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【化２３４】
2013512246.tif 000258
【０８３０】
2013512246.tif 000259
【０８３１】
が挙げられる。
【０８３２】
本発明の組成物および方法に有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０８３３】
一実施形態において、本発明の組成物および方法において有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬およびＮＳ５Ａ阻害薬が挙げられる。
【０８３４】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０８３５】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０８３６】
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０８３７】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０８３８】
ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投薬レジメは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメ；患者の年齢、性別および一般健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、置換型縮合型三環式化合物（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
【０８３９】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも１種類の置換型縮合型三環式化合物（１種類または複数種）の日投薬量の総量は１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。
【０８４０】
一実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の処置のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０８４１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０８４２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０８４３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０８４４】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の処置では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の処置では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０８４５】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０８４６】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０８４７】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０８４８】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０８４９】
具体的な実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の具体的な実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０８５０】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０８５１】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびウイルス複製阻害薬から選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０８５２】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびウイルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０８５３】
一実施形態において、１種類以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびウイルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０８５４】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０８５５】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、およびウイルス複製阻害薬から選択される。
【０８５６】
さらに別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０８５７】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０８５８】
別の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０８５９】
さらなる実施形態では、１種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０８６０】
組成物および投与
その活性により、縮合型三環式化合物は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、縮合型三環式化合物は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０８６１】
患者に投与する場合、縮合型三環式化合物は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構成用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適切な、かつ慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５〜約９５パーセントを含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
【０８６２】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０８６３】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０８６４】
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０８６５】
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形物を含むものであり得、薬学的に許容され得る担体（不活性な圧縮ガスなど）と合わせたものであり得る。
【０８６６】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物も包含される。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０８６７】
坐剤の調製には、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０８６８】
また、本発明の縮合型三環式化合物は、経皮送達可能なものであってもよい。経皮用組成物にはクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態が採用され得、該組成物は、この目的のための当該技術分野において慣用的なマトリックス型またはレザーバー型の経皮パッチに内包され得る。
【０８６９】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウイルス活性など）を最適化するために任意の１種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化され得る。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０８７０】
一実施形態において、１種類以上の縮合型三環式化合物は経口投与される。
【０８７１】
別の実施形態では、１種類以上の縮合型三環式化合物は静脈内投与される。
【０８７２】
別の実施形態では、１種類以上の縮合型三環式化合物は局所投与される。
【０８７３】
さらに別の実施形態では、１種類以上の縮合型三環式化合物は舌下に投与される。
【０８７４】
一実施形態において、少なくとも１種類の縮合型三環式化合物を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０８７５】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約０．１％〜約９９％の縮合型三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の縮合型三環式化合物（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０８７６】
調製物の単位用量における縮合型三環式化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇで変化しまたは調整され得る。種々の実施形態において、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０８７７】
都合により、所望により、全日投薬量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を１回で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の間に２回の分割投与で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の間に３回の分割投与で投与する。さらに別の実施形態では、全日投薬量を、２４時間の間に４回の分割投与で投与する。
【０８７８】
縮合型三環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、縮合型三環式化合物の全日投薬量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行われる。一実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。別の実施形態では、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４回の分割投与で投与される。
【０８７９】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の縮合型三環式化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；（ｉｉ）縮合型三環式化合物でない１種類以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が一緒になってウイルス感染またはウイルス関連障害の治療に有効である薬学的に許容され得る担体、を含む組成物を提供する。
【０８８０】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０８８１】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種類の縮合型三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態では、１種類以上の縮合型三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。一実施形態では、１種類以上の縮合型三環式化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【０８８２】
本発明は、実施例に開示した具体的な実施形態に限定されず、該実施例は、本発明のいくつかの態様の例示であることを意図し、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に図示および記載したものに加え、本発明の種々の変形例が当業者に自明となり、それらは添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図する。
【０８８３】
本明細書においていくつかの参考文献を挙げており、その全開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013512246.tif 000281