(57)【要約】  ワンポット法で、ＤＭＦ アセタールおよびＮ−メチルイミダゾールによって、Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン“ガドブトロール＝Gadovist(登録商標)”のガドリニウム錯体を製造する方法を記載する。Gadovistは、核スピン断層撮影のためのガドリニウム含有造影剤であり、“頭蓋および脊髄の磁気共鳴断層造影のコントラスト増幅”の適応において、ドイツで2000年から承認されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクレンを４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタンおよびジメチルホルムアミド ジメチル アセタールと反応させ、水酸化リチウムの添加によりホルミル中間体を加水分解し、クロロ−またはブロモ酢酸を添加し、水酸化リチウムまたはＮ−メチルイミダゾールを反応させ、塩酸または臭化水素酸で酸性ｐＨに調節し、続いてブトロールリガンド含量を測定し、化学量論的な量のガドリニウム塩を添加することによって、Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体を製造する方法。
【請求項２】
サイクレンを４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタンおよびジメチルホルムアミド ジメチル アセタールと８０〜２００℃の温度で反応させ、１〜５当量の水酸化リチウムの添加によりホルミル中間体を５０〜１００℃で２〜２４時間加水分解し、クロロ−またはブロモ酢酸を添加し、４０〜１５０℃の温度で水酸化リチウムまたはＮ−メチルイミダゾールを反応させ、続いて塩酸または臭化水素酸でｐＨ  １〜４.５に調節し、次いでブトロールリガンド含量を測定し、化学量論的な量の酸化ガドリニウム、炭酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムを添加し、５０〜１００℃で１〜１２時間撹拌することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタンを、８０〜２００℃の温度で、８〜４０時間、好ましくは１２〜３０時間反応させ、水に溶解し、１〜５当量の水酸化リチウムの添加によりホルミル中間体を、５０〜１００℃、好ましくは１００℃で、２〜２４時間反応させ、クロロ−またはブロモ酢酸を添加し、水酸化リチウムまたはＮ−メチルイミダゾールを４０〜１５０℃の温度で、好ましくは４０〜９０℃で、ｐＨ  ８〜１４、好ましくはｐＨ  ９〜１３で、０.５〜２４時間、好ましくは１〜６時間反応させ、塩酸または臭化水素酸で、ｐＨ  １〜４.５、好ましくは２.０〜４.０に調節し、２０〜１００℃で０.５〜２４時間、好ましくは０.５〜５時間撹拌し、ブトロールリガンド含量を測定し、化学量論的な量のガドリニウム塩を添加し、５０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃で、１〜１２時間撹拌し、錯形成完了後、水酸化リチウムの添加によりｐＨを４〜８、好ましくは６〜７.５に調節し、続いて減圧下で濃縮し、所望によりエタノールまたはイソプロパノールの添加後に７０〜８０℃の高温で、１〜２０%、好ましくは５〜１０％の水分含量となるまで共沸し、０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃まで冷却し、生成物を濾過して取り、エタノールから再結晶することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワンポット法で、ＤＭＦ アセタールおよびＮ−メチルイミダゾールによって、Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体“ガドブトロール＝Gadovist(登録商標)”を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Gadovistは、核スピン断層撮影のためのガドリニウム含有造影剤であり、“頭蓋および脊髄の磁気共鳴断層造影のコントラスト増幅”の適応において、ドイツで2000年から承認されている。
【０００３】
ＭＲＴ造影剤Gadovist(登録商標) 1.0は、ガドリニウム含有ＭＲ造影剤(欧州特許第0448191 B1号)の分野において、最近開発されたものの１つである。それは、高濃度の造影剤を必要とする検査、例えば卒中の診断、または、例えば腫瘍の血管の検査に用いられる。
【０００４】
コントラストをもたらすのは、ガドリニウム(III)および大環状リガンドジヒドロキシ(ヒドロキシメチル)プロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸(ブトロール(butrol))からなる非イオン性錯体である、ガドブトロールをベースとする効果である。
【０００５】
ガドブトロールは、臨床的に推奨される用量で、組織水中のプロトンの緩和時間の短縮を起こす。
【化１】
2013527212.tif 000002
【０００６】
特にＭＲＩ診断の診断用造影剤としての重要性のために、金属錯体、特にＮ−(１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体“ガドブトロール”(ドイツ特許第4009119号)の製造について、種々の方法が存在する。元の方法に比べると進歩はしているが、特に工業スケールで実行可能である、環境により優しく、費用効率のより高い方法についての要請が未だ存在する。
【０００７】
驚くべきことに、本明細書に記載のガドブトロールは、中間体を単離することなく、現在非常に好ましい条件下で購入できる式１のサイクレン(１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン)(ドイツ特許第19608307号)から出発し、高収率で製造することができ、
【化２】
2013527212.tif 000003
従って、この製造方法は、中間体精製で中間体の単離を含む方法より、特にスループットおよび製造時間に関して優れていることが見出された。本発明の方法は、最も近い先行技術(Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093およびドイツ特許第19724186.7号)より明らかに優れており、ブトロールリガンドがリチウム錯体として単離される、欧州特許第1343770 B1号に記載された方法より明らかに優れている。
【０００８】
文献欧州特許第0596586 B1号は、出発物質としてサイクレンを４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタンと反応させ、続いて、水および水酸化リチウムの添加によりホルミル中間体を加水分解し、クロロ−またはブロモ酢酸と反応させ、ここで、塩基水酸化リチウムまたはＮ−メチルイミダゾールをスカベンジャーとして提供し、次いで同じポット中で塩酸または臭化水素酸で酸性にし、ガドリニウムと錯形成させることを記載している。蒸留およびエタノールまたはイソプロパノールの添加による溶媒の除去で、ガドリニウム錯体を沈殿させ、濾過して取り、反応用スターラーを短時間で洗浄した後、フィルターから直接水に溶解し(湿ったまま)、スターラーに戻して濯ぎ、最後にエタノールから結晶化する。本方法はイオン交換体を使用せず、また、遊離形のブトロールリガンド、または、欧州特許第1343770 B1号に記載されたリチウム錯体としての中間体単離を避ける。
【０００９】
本方法の利点は、中間体の単離および精製のない、穏やかな塩基、例えば水酸化リチウムまたはＮ−メチルイミダゾールの使用による高スループットである。本方法において、リチウム塩は、好都合なことに、回収して、続いて製造サイクルに戻すことができる。先行技術の方法と比較して、全てがワンポットで行われ、母液の後処理、濾過装置の洗浄などを免れるので、廃棄物生成についてより有利である。ガドリニウム錯形成前のリガンド含量の正確な測定によって、金属全てがブトロールリガンドによって錯形成されるようにガドリニウムの量を制御できるため、ガドリニウムが廃水に入ることをうまく避けることができる。本方法は、スターラーおよび濾過装置を用いて行うことができる。中間体洗浄を水でのみ行う；乾燥は必要ではなく、次の製造を直接行うことができる。これにより、最適な装置の使用を確実にして、半継続的な操作が可能となる。新規の本発明の方法は、ガドブトロールの製造コストをかなり減らすのに再度成功した。
【発明の概要】
【００１０】
新規の本発明の方法は、下記の通り行われる：
ガドブトロールを、欧州特許第0596586号に記載された通りに、サイクレンを、４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタンと、８０〜２００℃、好ましくは１００〜１４０℃の温度で８〜４０時間、好ましくは１２〜３０時間反応させ、水に溶かし、１〜５当量の水酸化リチウムの添加により、ホルミル中間体を、５０〜１００℃、好ましくは１００℃で、２〜２４時間、好ましくは８〜１６時間加水分解し、クロロ−またはブロモ酢酸、好ましくはクロロ酢酸を添加し、水酸化リチウムを、４０〜１５０℃、好ましくは４０〜９０℃の温度で、ｐＨ  ８〜１４、好ましくはｐＨ  ９〜１３で、０.５〜２４時間、好ましくは１〜６時間反応させることによって製造する。続いて、塩酸または臭化水素酸で、ｐＨ  １〜４.５、好ましくは２.０〜４.０に調節し、２０〜１００℃で、０.５〜２４時間、好ましくは０.５〜５時間、好ましくは３０〜７０℃で撹拌し、ブトロールリガンド含量を測定し、化学量論的な量のガドリニウム塩、例えば酸化ガドリニウム、炭酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウム、好ましくは酸化ガドリニウムを添加し、５０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃で、１〜１２時間、好ましくは１〜５時間撹拌する。錯形成完了後、水酸化リチウム(固体または水溶液として)の添加により、ｐＨ  ４〜８、好ましくは６〜７.５に調節する。続いて、減圧下でかなり濃縮し、所望によりエタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノールの添加後に、７０〜８０℃の高温で共沸して水を除く。適切な場合は、１〜２０％、好ましくは５〜１０％の水分含量に至るまで、蒸留を継続する。これらの条件下で、ガドブトロール生成物は、熱いままでも沈殿する。０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃まで冷却し、生成物を濾過して取る。フィルターに残った生成物を、少量の水で、２０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で、フィルターから溶解し、最後にエタノールから再結晶する。この目的のために、所望により十分に共沸して水を除き、この場合において、生成物は沸点で沈殿させる。混合物を０〜２０℃まで冷却し、生成物を濾過して取り、少量の冷エタノール(好ましくは０〜２０℃)で洗浄し、乾燥させる。
このようにして得られた生成物は、高品質および高純度によって特徴付けられ、本明細書に記載する所望の要件を満たす。
【実施例】
【００１１】
窒素下、２０Ｌのジメチルホルムアミド ジメチル アセタール (ＤＭＦ アセタール)を、２００Ｌのトルエン中の２４.０kg(１３９.３４mol)のサイクレン(＝１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン)に添加する。温度をゆっくりと上昇させ、メタノール／ジメチルアミン／トルエンの共沸混合物を蒸留して除く。続いて、溶媒を、減圧下で蒸留して除く。後に残った油状物を５０℃まで冷却し、２２.４４kg(１４７.８６mol)の４,４−ジメチル−３,５,８−トリオキサビシクロ[５.１.０]オクタン(含量約９５％)を加え(窒素下)、続いて１３０℃のジャケット温度で１２時間撹拌する。混合物を４０℃まで冷却し、２００Ｌの水および１７.５３kg(４１８.０mol)の水酸化リチウム 一水和物を加える。混合物を８時間還流し、約１４０Ｌの水を減圧下で蒸留して除き、室温まで冷却し、さらに処理する。
【００１２】
４６.６６kg(４９３.８３mol)のクロロ酢酸を５０kgの水に溶解し、５℃まで冷却する。この溶液に、２０.７３kg(４９４.１mol)の水酸化リチウム 一水和物を加える。このようにして調製した溶液を、上記溶液に加える。混合物を約６５℃の内部温度まで温め、この温度で、総量１２.０kg(２８６.１mol)の水酸化リチウム 一水和物(約５〜６部)または等量のＮ−メチルイミダゾールを２時間かけて加える。混合物を６５℃で１時間撹拌する。濃塩酸でｐＨを１に調節し、６５℃で３０分間撹拌を続ける。２０℃まで冷却した後、水酸化リチウム 一水和物でｐＨを３.５に調節し、続いてブトロールリガンド(＝Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン)含量を、ＨＰＬＣによって内部標準に対して測定する。これにより、９４.７％の訂正含量であることが示される。続いて、２３.９２kg(６５.９７mol)の酸化ガドリニウムを加え、混合物を９０℃で１時間撹拌する。錯形成が完了(元の懸濁液が透明な溶液になる)した後、水酸化リチウム 一水和物の添加により、ｐＨを７.０に調節する。撹拌できる粘性の溶液がスターラー中に残るまで、水を減圧下で蒸留して除く。この溶液に、高温(約８０℃)で、１３５０Ｌのエタノールを加え、これを５時間還流する。混合物を１０℃まで冷却し、沈殿した結晶性懸濁液を濾過し、１００Ｌのエタノールで２回洗浄する。エタノールで湿ったフィルターケーキを、フィルター上で７５Ｌの水に溶解し、溶液をフィルターカートリッジで濾過する。７５０Ｌのエタノールを加え、溶液を５時間還流する。１０℃まで冷却した後、沈殿した結晶性懸濁液を濾過し、後者を７５kgのエタノールで２回洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥する。
収量：７８.８９kg＝１３０.４６mol, 理論値の８４.６％に相当, 用いた１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンの無色の結晶性粉末に基づく(水および残留溶媒に対して補正)。
水分含量(Karl-Fischer)：４.１２％
乾燥による減少量：１.１５％
元素分析(水に対して補正)：
【表１】
2013527212.tif 000004
ＨＰＬＣ(１００％法)：＞９９％。
【国際調査報告】
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