(57)【要約】ピオグリタゾンの硝酸エステル誘導体およびジアゼニウムジオレート誘導体が記載されている。それらは、血管性および代謝性疾患、例えば、２型糖尿病の処置において有用な特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化５】
2013527216.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−（ＣＨ２）ｃＣＨ［（ＣＨ２）ｄＯＸ］２であり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノまたはモルホリノであり；
ａは、１、２または３であり；
ｂは、１〜６であり；
ｃは、１または２であり；
ｄは、１〜４である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−（ＣＨ２）ｃＣＨ［（ＣＨ２）ｄＯＸ］２であり；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘが、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３が、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノまたはモルホリノであり；
ａが、１、２、または３であり；
ｂが、１〜６であり；
ｃが、１または２であり；
ｄが、１〜４である、
請求項１記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸまたは−（ＣＨ２）ｂＯＸであり；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘが、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３が、ジエチルアミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノまたはモルホリノであり；
ａが、１、２または３であり；
ｂが、１〜６である、
請求項１記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸまたは−（ＣＨ２）ｂＯＸであり；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘが、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３が、ジエチルアミノまたはピロリジノであり；
ａが、１または２であり；
ｂが、２、３または４である、
請求項１記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２または−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２である、
請求項１記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
Ｒ２が、水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
請求項１記載の（２−ニトロオキシエチル）カルバミン酸５−（４−［２−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イルメチルエステル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩および少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体を含む薬学的組成物。
【請求項９】
代謝性疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２型糖尿病の処置に有用なピオグリタゾンの硝酸エステル誘導体およびジアゼニウムジオレート誘導体に関する。
【０００２】
発明の背景
血管性および代謝性疾患は、ガンを差し置いて、西洋諸国において死亡の主要原因である。血管性および代謝性疾患を処置する多くの異なる方法が知られているが、改良された薬物治療の必要が依然としてある。ライフスタイルの変更および薬物療法が、これらの疾患に関連する罹患率および死亡率を減少および遅延させることができる。１型糖尿病は、インスリンでうまく処置されているが、インスリン処置は２型糖尿病において部分的に有効であるに過ぎない。２型糖尿病は、特に高齢者に最も頻度の高い糖尿病である。
【０００３】
２型糖尿病の処置に有望な一群の化合物は、チアゾリジンジオン、いわゆるグリタゾンに由来する化合物である。それらは、組織をインスリンに対して感受性にすることによって、内因性インスリンが血流中のグルコースレベルをより効率的に低下できるようにする。市販のグリタゾンの例は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンである。
【０００４】
ピオグリタゾンは、選択的に核内レセプターであるペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲ−γ）を、そしてより少ない程度にＰＰＡＲ−αを刺激する。筋肉、脂肪組織および肝臓におけるグルコースおよび脂質代謝のコントロールに関与するインスリン感受性遺伝子の転写のモデュレーションを介して、ピオグリタゾンは、末梢組織および肝臓におけるインスリン抵抗性を低下させ、その結果、最終的に減少したグルコース、インスリンおよびグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の血漿中レベルを招く。ピオグリタゾンは、また、脂質代謝に及ぼすその効果によって脂質障害の患者におけるトリグリセリドのレベルを減少させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および総コレステロールを変化させずに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを増加させる。
【０００５】
ピオグリタゾンは、グルコースのコントロールを最適化するために単剤治療として、およびスルホニル尿素、メトホルミンまたはインスリンと組合せて２型糖尿病（以前はインスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭとして知られていた）の経口処置のために適応される。グルコースレベルに及ぼすピオグリタゾンの治療効果（有効性）は、２型糖尿病に適応される他の処置のように、ＨｂＡ１ｃレベルの低下に及ぼすその効果をモニタリングすることによって最善に反映され、ＨｂＡ１ｃレベルは、任意の血中グルコース低下剤の長期効力を反映すると見なされている。
【０００６】
しかしながら、ピオグリタゾンの有効性は、十分とみなされず、ピオグリタゾンに追加的な性質を示す新規なチアゾリジンジオンベースの化合物を用いて、ピオグリタゾンの個別用量を増加させずに筋代謝に及ぼすその効果を高めることによって改善できる可能性があろう。不十分な有効性の場合にピオグリタゾンの用量を増加させることに比べ、そのような新規な化合物は、また、ピオグリタゾンの用量を増加させることに比べ、体液貯留および末梢浮腫などの典型的な副作用について、好都合な有害作用プロファイルを有しうる。筋代謝は、例えば筋組織によるグルコース利用と筋インスリン感受性の両方を増加させる身体活動（運動）によって増加されうる。しかしながら、微小血管系での末梢潅流を増加させることによって、したがって骨格筋でのより効率的なグルコース離散（dispersal）によっても、類似の効果を達成することができる。
【０００７】
ＮＯの供与は、三硝酸グリセロール（ニトログリセリン）、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリスリトールなどの有機ナイトレート、具体的には硝酸エステルの典型的な薬理作用であり、これらのナイトレートは、全て冠血管拡張薬として作用し、狭心症を患い、確立された標準的な処置の一つを受けているアテローム性動脈硬化症による冠動脈疾患の患者における症状および運動耐容能を改善する。大部分の有機ナイトレート（例えば一硝酸エステルおよび三硝酸エステル）は、比較的半減期の短い即効性医薬品であり、患者がナイトレート耐性を発生する典型的な欠点を有し、これは、慢性処置および１日３回の投与方式を受けている間に一部の薬力学的作用が失われることを意味する。
【０００８】
一般に薬物の硝酸エステルは、国際公開公報第００／６１５３７号に記載されている。ピオグリタゾンなどの薬物の硝酸塩は、国際公開公報第０２／３０８６７号に開示されている。近年ジアゼニウムジオレート誘導体は、生理学的条件で２分子のＮＯを放出するナイトレートの代替と認められている。タクリンのジアゼニウムジオレート誘導体は、L. Fangら（J. Med. Chem. 51, 7666-7669 (2008)）によって記載されている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式
【００１０】
【化１】
2013527216.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−（ＣＨ２）ｃＣＨ［（ＣＨ２）ｄＯＸ］２であり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノまたはモルホリノであり；
ａは、１、２または３であり；
ｂは、１〜６であり；
ｃは、１または２であり；
ｄは、１〜４である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、本明細書前記と同義の化合物を含む薬学的組成物、血管性および代謝性疾患の処置のための本明細書前記と同義の化合物、ならびに本明細書前記と同義の化合物および薬学的組成物を用いた血管性および代謝性疾患の処置方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、代謝性疾患、特に２型糖尿病ならびにその典型的な代謝性および血管性合併症および／または付随する疾患および障害を有する患者の処置に有用な医薬の組合せを表す。本発明の化合物は、ピオグリタゾンに比べ、優れた血管拡張性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】等尺性張力を示す図である。フェニレフリンで予備収縮させたラット大動脈輪切片の血管拡張（実施例２、表１）。Ｘ軸：弛緩（％）；ｙ軸：ｌｏｇ濃度（ｌｏｇ Ｍ）。ピオグリタゾンから、二硝酸イソソルビドよりもなお活性が高い硝酸ピオグリタゾン１にかけて左方向への非常に強い移動。●  リンカー（クロロメチルＮ−２−ニトロオキシエチルカルバメート、２）、ｎ＝１２；▲  ピオグリタゾン（ＰＧ）、ｎ＝１２；▼  硝酸ピオグリタゾン、化合物１、ｎ＝１２；◆  ５−一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）、ｎ＝２０；■  二硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、ｎ＝２４。
【図２】ＲＯＳの生成を示す図である。化学発光色素Ｌ−０１２（ルミナールのアナログ）の反応に基づく、単離されたラット心臓ミトコンドリアのin vitro誘発（challenge）に応答した活性酸素種および活性窒素種の生成（実施例３、表２）。Ｘ軸：被験化合物および濃度［μM］；ｙ軸：１秒の化学発光（ＥＣＬ）あたりの光子ｎ。ＲＯＳの生成は、ピオグリタゾン（ＰＧ）および硝酸ピオグリタゾン１について同じであり、三硝酸グリセロール（ＧＴＮ）および１０００μMのリンカー（クロロメチルＮ−２−ニトロオキシエチルカルバメート、２）よりも実質的に小さい。ＧＴＮ：三硝酸グリセロール、０：基底値（対照）。
【００１４】
発明の詳細な説明
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ピオグリタゾンの名前で知られている５−（４−［２−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンである。これは、チアゾリジンジオン構造中にキラル炭素原子を有するので、二つの構造異性形態で存在しうる。ピオグリタゾンは、ラセミ混合物である。
【００１５】
【化２】
2013527216.tif 000003
【００１６】
式（ＩＩＩ）で示されるチアゾリジンジオン構造は、そのエノールイミン互変異性体と平衡状態にあり、その際、式（ＩＩＩ）における窒素に結合している表示のプロトンは、２個の酸素原子のいずれか一方に位置して、エノールを与え、対応するカルボニル基の二重結合は窒素方向に移動して、結果的にイミン二重結合になる。
【００１７】
今回、式（Ｉ）で示される硝酸カルバメート誘導体、ならびに１または２個の硝酸エステル官能基またはジアゼニウムジオレート官能基を含む式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される、対応する位置異性エノールイミン誘導体が、有利な性質を有することが見出された。本発明は、式
【００１８】
【化３】
2013527216.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−（ＣＨ２）ｃＣＨ［（ＣＨ２）ｄＯＸ］２であり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノまたはモルホリノであり；
ａは、１、２または３であり；
ｂは、１〜６であり；
ｃは、１または２であり；
ｄは、１〜４である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１９】
これらの化合物は、代謝性疾患、特に２型糖尿病ならびにその典型的な代謝性および血管性合併症および／または付随する疾患および障害を有する患者を処置するために使用されうる。ピオグリタゾンに分子レベルでＮＯ供与性を付加する結果として、ピオグリタゾンに比べ、追加的な血管拡張性が生じ、次にピオグリタゾンに比べてグルコースのコントロールの改善およびインスリン感受性の増加が生じる。これらの新しい追加的な性質は、主としてＮＯ介在性微小血管拡張および対応する末梢潅流増加の結果である。２型糖尿病患者のグルコースコントロールは、慢性処置下で改善し、ＨｂＡ１レベルは有意に低下する。他の潜在的有益性は、脂質障害に及ぼすプラスの効果および心血管リスクの減少を含む。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ１８−アルキルは、最大１８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖、例えばｎ−オクタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、またはＣ１−４−アルキル、好ましくはｎ−ヘキシルまたはＣ１−４−アルキルである。ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノにおいて、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル残基は、同じまたは異なりうる。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチルアミノ、またはＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２１】
Ｃ１−４−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピル、特にメチルである。
【００２２】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される化合物の薬学的に許容されうる塩は、本発明の化合物の有機塩または無機塩である。例示的な塩は、非限定的に酸付加塩、例えば硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸塩、およびパモ酸塩を含む。
【００２３】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、当業界で周知の方法によって製造することができる。好ましくは、式（ＩＩＩ）で示されるピオグリタゾンは、カルバモイルメチルクロリドで処理され、ここで、カルバメート性窒素は、非置換であるか、あるいは硝酸エステルまたはジアゼニウムジオレート残基または硝酸エステルもしくはジアゼニウムジオレートに変換可能な残基によって置換されており、場合によりメチルまたはエチルによってさらに置換されている。硝酸エステルまたはジアゼニウムジオレートに変換可能な残基は、例えば、場合により分岐したアルキレン基、エトキシエチレンまたはエトキシエトキシエチレン基を経由してカルバメート性窒素に結合しているハロゲン化物、特に臭素化物である。カルバメート性窒素が非置換の場合、硝酸エステルまたはジアゼニウムジオレート官能基は、例えば、直鎖アルキレンジブロミド、分岐アルキレントリブロミド、ブロモエトキシエチルブロミドまたはブロモエトキシエトキシエチルブロミドで処理することに続いて、硝酸銀との反応を経た硝酸エステル官能基または双極性非プロトン溶媒中のジアゼニウムジオレートによる第二（場合により第三）の臭素原子の置換によって導入される。または、硝酸ブロモアルキル、二硝酸分岐ブロモアルキル、硝酸ブロモエトキシエチルまたは硝酸ブロモエトキシエトキシエチルを使用して、カルバメート性窒素をアルキル化してもよい。同様に、ジアゼニウムジオレート基を導入してもよい。−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸとしてのＲ１の導入および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ基としてのＲ２の導入は、対応するカルバモイルメチルクロリドを過剰に用いて直接行うことができ、カルバモイルメチルクロリドは、チアゾリジンジオンのアミド性窒素原子をアルキル化し、次カルバメート性窒素もアルキル化する。
【００２４】
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物のエノールイミン部分は、ピオグリタゾンの互変異性体を表す。カルバモイルメチルクロリドとの反応の特定の反応条件に応じて、カルバモイルメチル置換基は、ピオグリタゾンのアミド互変異性体中の窒素原子に結合して式（Ｉ）で示される化合物を与えるだけでなく、互変異性体のエノールイミン性酸素原子にも結合して式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される位置異性体性カルバモイルメチル化化合物を与える。
【００２５】
好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−（ＣＨ２）ｃＣＨ［（ＣＨ２）ｄＯＸ］２であり；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノまたはモルホリノであり；
ａは、１、２または３であり；
ｂは、１〜６であり；
ｃは、１または２であり；
ｄは、１〜４である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００２６】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸまたは−（ＣＨ２）ｂＯＸであり；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジエチルアミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノまたはモルホリノであり；
ａは、１、２または３であり；
ｂは、１〜６である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００２７】
より好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸまたは−（ＣＨ２）ｂＯＸであり；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸ、−（ＣＨ２）ｂＯＸまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａＸであり；
Ｘは、ＮＯ２またはＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ３は、ジエチルアミノまたはピロリジノであり；
ａは、１または２であり；
ｂは、２、３または４である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００２８】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２または−（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２である］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００２９】
なおより好ましいのは、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
Ｒ２は、水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２である］
で示される化合物である。
【００３０】
最も好ましいのは、実施例の化合物である。
【００３１】
本発明は、また、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物を活性成分として含む薬学的組成物であって、特に上に言及した疾患の処置に使用することができる薬学的組成物に関する。温血動物、特にヒトへの経鼻、口内、直腸または、特に経口投与などの経腸投与のための組成物、および静脈内、筋肉内または皮下投与などの非経口投与のための組成物が、特に好ましい。これらの組成物は、活性成分を単独で含むか、または好ましくは薬学的に許容されうる担体と一緒に含む。活性成分の薬用量は、処置される疾患および種、その年齢、体重、および個別の状態、個別の薬物動態データ、および投与様式に依存する。
【００３２】
本発明は、特に、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物の薬学的に許容されうる塩と、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体とを含む薬学的組成物に関する。
【００３３】
本発明は、また、ヒトまたは動物の身体の予防的管理または特に治療的管理のための方法に、とりわけ代謝性疾患、特に上に言及された代謝性疾患を処置する方法に使用するための薬学的組成物に関する。
【００３４】
本発明は、また、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物を有効成分（活性成分）として含む医薬品を調製するための工程ならびに式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物の使用に関する。
【００３５】
温血動物、特にヒトの代謝性疾患の予防的管理または特に治療的管理のための薬学的組成物であって、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）で示される新規化合物を活性成分として、該疾患に対して予防的にまたは特に治療的に活性な量で含む薬学的組成物が、同じく好ましい。
【００３６】
薬学的組成物は、約１％〜約９５％の活性成分を含み、単回投与剤形は、好ましい態様において約２０％〜約９０％の活性成分を含み、単回投与型ではない剤形は、好ましい態様において約５％〜約２０％の活性成分を含む。１回分投与剤形は、例えば、コーティング錠および無コーティング錠、アンプル、バイアル、坐剤、またはカプセル剤である。さらなる投与剤形は、例えば、軟膏、クリーム、パスタ剤、泡剤、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散物などである。例は、約０．０１ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有するカプセル剤である。
【００３７】
本発明の薬学的組成物は、本質的に公知の方法で、例えば通常の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程によって調製される。
【００３８】
活性成分の液剤、およびまた懸濁剤または分散物、とりわけ等張の水剤、分散物または懸濁剤の使用が好ましく、例えば活性成分を単独で、または担体、例えばマンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にそれらを調製することができる。薬学的組成物は、滅菌されている場合ならびに／または賦形剤、例えば保存料、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、溶解補助剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝剤を含む場合があり、本質的に公知の方法で、例えば通常の溶解工程および凍結乾燥工程によって調製される。前記溶液または懸濁物は、増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、もしくはゼラチン、または同じく可溶化剤、例えばTween 80（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）を含む場合がある。
【００３９】
油性懸濁剤は、注射にとって通例となっている植物油、合成油、または半合成油を油成分として含む。それに関して、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含有する液体脂肪酸エステルに特に言及することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール構成要素は、最大６個の炭素原子を有し、一価または多価、例えば一価、二価または三価のアルコール、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびラッカセイ油などの植物油が特に有用である。
【００４０】
通常、注射用製剤の製造は、無菌条件で実施され、例えばアンプルまたはバイアルへの充填および容器の密封も同様である。
【００４１】
適切な担体は、特に糖類、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース剤、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの増量剤、ならびにまたデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはバレイショデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ならびに／または所望により上記デンプンに加えてカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤である。追加的な賦形剤は、特に流動調整剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。
【００４２】
錠剤内核は、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含みうる濃厚糖溶液、または適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの調製のための、アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース剤の溶液の使用により、適切な、場合により腸溶性のコーティングを備えることができる。例えば、識別目的で、または活性成分の様々な用量を示すために、色素または顔料を錠剤または錠剤コーティングに添加してもよい。
【００４３】
経口投与用の薬学的組成物は、また、ゼラチンから成る硬カプセル、ならびにまたゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から成る密封された軟カプセルを含む。硬カプセルは、活性成分を、顆粒の形態で、例えばトウモロコシデンプンなどの増量剤、結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定化剤と混合して含みうる。活性成分は、軟カプセル中で、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレングリコールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適切な液体賦形剤中に溶解または懸濁され、それに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定化剤および洗剤も添加することができる。
【００４４】
直腸投与に適する薬学的組成物は、例えば、活性成分と坐剤の基剤との組合せから成る坐剤である。適切な坐剤の基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００４５】
非経口投与のために、水溶性形態、例えば水溶性の塩の形態の活性成分の水性液剤、または増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／もしくはデキストラン、および所望により安定化剤を含有する水性注射用懸濁剤が特に適切である。活性成分が、場合により賦形剤と一緒になって凍結乾燥物の形態である場合もあり、非経口投与の前に適切な溶媒の添加により溶液にされうる。
【００４６】
例えば非経口投与のために使用されるような液剤も、輸液剤として用いることができる。
【００４７】
好ましい保存料は、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００４８】
本発明は、さらに、代謝性疾患の処置のための方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）［式中、基および記号は、式（Ｉ）について上に記載されたものと同義の意味を有する］で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩を該疾患に有効な量で、そのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、それ自体として、または特に薬学的組成物の形態で、予防的または治療的に、好ましくは該疾患に有効な量で、そのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与されうる。体重約７０kgを有する個体の場合、投与される１日用量は、本発明の化合物の約０．０１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．２５ｇ〜約１．５ｇである。
【００４９】
本発明は、また、特に血管性および代謝性疾患、とりわけ２型糖尿病およびその典型的な代謝性および血管性合併症および／または付随する疾患および障害の治療的管理およびまた予防的管理のために、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）で示される化合物、またはその薬学的に許容されうる塩をそれ自体として、または少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体との薬学的製剤の形態で使用することに関する。
【００５０】
本明細書に考慮される典型的な代謝性合併症および障害の例は、耐糖能異常（前糖尿病段階を含む）およびインスリン感受性低下、具体的には脂質異常血症、具体的には高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、単独または他の脂質異常血症と併発した高密度リポタンパク質の異常、アポリポタンパク質Ａ１または他のリポタンパク質亜分画の異常などの脂質代謝の全ての障害、および２型糖尿病に関連するもしくはそれを含む他の代謝性疾患、またはメタボリックシンドロームなどの耐糖能減少、およびこれらの患者における心血管リスクの増加につながる関連する血管性および代謝性合併症である。
【００５１】
２型糖尿病患者における典型的な血管性合併症および疾患の例は、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症ならびに関連する続発性の疾患および合併症、とりわけ一般に脳虚血症などの微小血管疾患によるとされる続発性の疾患および合併症、具体的には一過性脳虚血性発作（ＴＩＡ）、遷延性虚血性神経症状（ＰＲＩＮＤ）、発作（虚血性および非虚血性）、慢性脳血管疾患、冠動脈疾患およびその様々な症状、全ての病期の末梢動脈疾患（ＰＡＤ）であり、具体的には神経障害、内皮機能不全、足の冷え、創傷治癒障害、虚血性潰瘍および壊死、重症肢虚血、および間欠性跛行などの微小および大血管機能の異常を含む。
【００５２】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するためにかなうものである。
【００５３】
実施例１：（２−ニトロオキシエチル）カルバミン酸５−（４−［２−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イルメチルエステル（１）
【００５４】
【化４】
2013527216.tif 000005
クロロメチル２−（ニトロオキシ）エチルカルバメート（２、１３．３７ｇ、６７．３mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン、１２ｇ、３３．７mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ml）およびトリエチルアミン（９．３８ml、６７．３mmol）懸濁液に２２℃（室温）でアルゴン雰囲気下にて滴下する。反応物を８時間撹拌する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、層を分離させる。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて粗生成物を与える。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０：６０の酢酸エチル：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．３（８０：２０の酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、標題化合物（５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）メチル２−（ニトロオキシ）エチルカルバメート（１）５．３ｇ（３０％）を白色固体として与える。
1H NMR: δ 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7, 1H), 7.21 (d, J = 7, 1H), 7.15 (d, J = 7, 2H), 6.82 (d, J = 7, 2H), 5.50 (q, J = 9, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.58 (t, J = 2, 2H), 4.45 (dd, J = 7, 2, 1H), 4.35 (t, J = 7, 2H), 3.55 (q, J = 3, 2H), 3.45 (dd, J = 12, 2, 1H), 3.25 (t, J = 7, 2H), 3.10 (dd, J = 12, 7, 1H), 2.68 (q, J = 7.5, 2H), 1.30 (t, J = 7.5, 3H). 13C NMR: δ 172.6, 170.0, 158.4, 155.5, 154.4, 148.8, 137.3, 136.1, 130.4, 127.3, 123.4, 114.9, 71.5, 67.3, 63.6, 51.8, 38.5, 37.6, 37.4, 25.7, 15.3. LCMS: 519 (M+H+), 443。
【００５５】
出発物質クロロメチルＮ−２−ニトロオキシエチルカルバメート（２）は、以下のように得られる：
エタノールアミン２０ｇ（３２８mmol）をＨＮＯ３（１００％）６０ｇに−２０℃で滴下し、温度が５℃を上回らないように注意する。その混合物をエチルエーテル（３００ｇ）に加え、０℃で１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、３０℃でエタノール（１２０ｇ）中に溶解させる。０℃に冷却すると、生成物は再度沈殿する。その固体を何回かに分けてＨＮＯ３（１００％）６０ｇに−５℃で加え、次に−１５℃に冷却し、エタノールで処理する。エチルエーテル（２００ｇ）を加え、その混合物を−１０℃で１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、加熱空気中で乾燥させ、２−ニトロオキシエチル−硝酸アンモニウムの白色結晶２１．９ｇ（４１％）を与える。
【００５６】
クロロメチルクロロホルメート４．２５ｇ（３３．０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １３０ｇ中の２−ニトロオキシエチル硝酸アンモニウム５．０ｇ（２９．６mmol）およびトリエチルアミン７．５ｇ（７４．１mmol）に−１５℃で１５分間かけて滴下する。その混合物を−１０℃で１時間撹拌する。水（４０ｇ）を加え、有機相を水性クエン酸（１０％）および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、帯黄色油４．６ｇ（７８％）を与える。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 3.53-3.63 (m, 2 H); 4.57 (t, J = 5.1, 2 H); 5.74 (s, 2 H)。
【００５７】
実施例２：硝酸ピオグリタゾン（１）の血管拡張効力
実施例１の新しい硝酸ピオグリタゾン（１）のin vitro特徴づけのために、血管拡張効力を等尺性張力研究により決定した。公表された手順に準じて、ラット大動脈輪切片をα−レセプターアゴニストであるフェニレフリンによって予備収縮させた［Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 66 (2004), 1372-1382; Wendt, M. et al.、Free Radic Biol Med 39 (2005), 381-391; Munzel, T. et al., J Clin Invest 95 (1995), 187-194］。血管緊張の安定な予備収縮に到達した後に、最高添加濃度の血管拡張剤で最終的な緊張に達するまで、血管を用量依存的に拡張させた。血管拡張剤を、１０−８Ｍ（＝１０ナノモル濃度）から開始して、半対数（half logarithmic）の濃度で添加した。血管拡張剤の効力を比較し、濃度−弛緩曲線を作成した。データは、異なる３日に少なくともラット６匹からの大動脈を用いた実験に基づく。硝酸ピオグリタゾン１（ｐＤ２値：約６）は、二硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）（ｐＤ２値：約５．５）よりも高い効力であった。リンカーであるクロロメチルＮ−２−ニトロオキシエチル−カルバメート（２）は、類似の強い血管拡張効力を示した（ｐＤ２値：約６）。親構造であるピオグリタゾンは、それ自体弱い弛緩作用を示した（ｐＤ２値：約３．５）。
【００５８】
【表１】
2013527216.tif 000006
【００５９】
実施例３：硝酸ピオグリタゾン（１）によって引き起こされる血管酸化ストレスの欠如
血管酸化ストレスは、硝酸耐性の周知の副作用（慢性ナイトレート療法下で発生する有害状態）である。したがって、被験化合物を用いたin vitro誘発（challenge）に応答した活性酸素種および活性窒素種の生成誘導を、単離されたミトコンドリアで、公表された手順に準じて評価した［Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 66 (2004), 1372-1382; Daiber, A. et al., Biochem Biophys Res Commun 338 (2005), 1865-1874; Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 68 (2005), 579-588］。アッセイは、化学発光色素Ｌ−０１２（ルミノールのアナログ）と活性酸素種および活性窒素種（ＲＯＮＳ、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル、ペルオキシ亜硝酸アニオンまたは二酸化窒素ラジカル）との反応、ならびにそれに続く化学発光放出（ＥＣＬ）に基づく。シグナルは光子／時間（＝カウント／３０秒）で計数する。データは、異なる３日に少なくともラット６匹からの心臓ミトコンドリアを用いた実験に基づく。結果から、三硝酸グリセロール（ＧＴＮ）が濃度依存的にＲＯＮＳのシグナルを増大させることが実証される。リンカーであるクロロメチルＮ−２−ニトロオキシエチル−カルバメート（２）は、幾分の増加作用も有する。硝酸ピオグリタゾン１は、ピオグリタゾンに匹敵し、ＲＯＮＳの生成に顕著な作用を有さない。
【００６０】
【表２】
2013527216.tif 000007
【図１】
2013527216.tif 000009
【図２】
2013527216.tif 000010
【国際調査報告】
2013527216.tif 000011
2013527216.tif 000012