(57)【要約】  本発明は、有効量のアダパレンまたはその塩を、それを必要とする患者に投与する、少なくとも1種の瘢痕の処置方法である。好ましくは、アダパレンは、組成物の総重量に対して0.3重量%の量である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のアダパレンまたはその塩をそれを必要とする患者に投与する、少なくとも1種の瘢痕の処置方法。
【請求項２】
アダパレンまたはその塩が、組成物の総重量に対して0.3重量%の量である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
有効量のアダパレンが、水性ゲルの形態の組成物中に存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
瘢痕が座瘡瘢痕である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
座瘡瘢痕が、萎縮性瘢痕および肥厚性瘢痕から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
座瘡瘢痕が、アイスピック型、ボックスカー型、ローリング型、ブリッジおよびトンネル型、全体的萎縮型、ジストロフィー性、ならびにケロイド状の瘢痕から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
有効量のアダパレンを局所投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
有効量のアダパレンを瘢痕化した皮膚に適用する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
瘢痕、好ましくは座瘡瘢痕の処置を対象とする医薬品の調製のための、0.3%でのアダパレンの使用。
【請求項１０】
医薬品が、局所適用に好適な組成物の形態であることを特徴とする、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
医薬品が、ゲル、エマルション、又はローションの形態であることを特徴とする、請求項9または10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
医薬品が、総重量に対する重量百分率として以下の組成:
アダパレン  0.3%
カルボマー  1.1%
エデト酸二ナトリウム  0.1%
メチルパラベン  0.2%
ポロキサマー  0.2%
プロピレングリコール  4.0%
水酸化ナトリウム  pH5.0+/-0.3を得るのに必要な量、および
精製水  100%にするための適量
を有する水性ゲルを含む組成物の形態であることを特徴とする、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
座瘡によって誘起された瘢痕の処置のための、アダパレンまたはその塩を0.3%の濃度で含む組成物。
【請求項１４】
水性ゲルの形態である、請求項13に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
尋常性座瘡は、若年成人および若者のおよそ80%が罹患する毛包脂腺単位の慢性の炎症性皮膚疾患である(Leyden JJら New understandings of the pathogenesis of acne. J Am Acad Dermatol. 1995;32:S15〜S25頁)。たとえ座瘡の処置が、周知でありかつ効率的であっても、多くの場合、瘢痕化が座瘡の最も不幸な臨床転帰である(Layton AMら A clinical evaluation of acne scarring and its incidence. Clinical and Experimental Dermatology 1994; 19:303〜308頁)。座瘡瘢痕は一様ではなく、いくつかのサブタイプが存在する。あるものは、より肥厚性のケロイド状の外観であり、他のものはより萎縮性でありうる(Goodman GJら Postacne scarring - a quantitative global scarring grading system. Journal of Cosmetic Dermatology 2006;5:48〜52頁)。座瘡瘢痕の重症度は、座瘡のグレードと相関があり、また疾患の開始と適応した処置の開始との間の遅れと相関がある。普遍的ではないが、座瘡瘢痕は、概して、適切に処置されなかったより炎症性の座瘡病変とともに生じる[Layton AMら Scarred for life? Dermatology 1997; 195(付録1):15〜21頁]。座瘡瘢痕は、一度形成されてしまうと、医学的に処置可能ではないと考えられているが、侵襲的手順により、いくらかの改善が得られる場合もある(Jemec GBE、Jemec B. Acne: Treatment of Scars. Clinics in Dermatology 2004;22:434〜438頁)。
【背景技術】
【０００２】
真皮マトリックスの欠損が、萎縮性座瘡瘢痕における寄与因子であるにちがいない(Kang Sら Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors NFkB and AP-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005;166:1691〜1699頁)。真皮マトリックスにおけるこの欠損は、座瘡病変形成の際に炎症によって活性化された、細胞内経路によって産生されるコラーゲンの分解に存する。これにより、マトリックス分解性メタロプロテイナーゼ(MMP)をコードする転写因子が活性化される。MMPは、生理学的および病理学的な組織リモデリングの際に、細胞外マトリックス分子を分解する。3種のMMP(MMP-1[コラゲナーゼ]、コラーゲンの分解を開始しうるMMP-3[ストロメリシン]、およびコラーゲン断片をさらに分解しうるMMP-9[ゼラチナーゼ])が、インビボにおける炎症性座瘡病変において増加することが分かっている[Papakonstantinou Eら Matrix Metailonproteinases of epithelial origin in facial sebum of patients with acne and their regulations by isotretinoin. J Invest Dermatol. 2005;125:673〜684頁、およびまたTrivedi NRら Gene Array Expression Profiling in Acne Lesions. J of Invest Dermatol. 2006;126(5):1071〜1079頁]。
【０００３】
真皮マトリックスの欠損によって特徴付けられる別の皮膚の状態は、光老化である(Kang S、Fisher GJ、Voorhees JJ. Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention. Arch Dermatol. 1997;133:1280〜1284頁)。UV照射によって、コラーゲンの分解をもたらす転写因子が活性化されることが実証されている(Fisher GJ、Datta S、Wang ZQら c-Jun-dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid. J Clin Invest 2000;106:663〜670頁)。関連するタンパク質は、炎症性座瘡病変についてと同じである(それぞれMMP-1、3であるコラゲナーゼ、ストロメリシン、およびMMP-9であるゼラチナーゼ)(Kang S、Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S55〜61頁)。
【０００４】
過去数十年前にわたり、局所的レチノイドが真皮線維芽細胞を刺激して、光老化した皮膚においてより多くのプロコラーゲンを産生しうるという顕著な証拠が蓄積されている。光損傷皮膚においてタイプIおよびタイプIIIのプロコラーゲンが減少するが、経口的または局所的のいずれかのイソトレチノインが、UVによって誘起されるプロコラーゲン損失を防ぎ、それにより、処置の持続期間と関連してMMP-1、3、およびMMP-9が減少することが実証されている(Kang S、Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol 1998;39:S55〜61頁)。
【０００５】
コラーゲン産生におけるこの増加は、しわの消滅として臨床的に理解されている。局所的レチノイドによる24週間の処置の後、表皮の厚さの増加が観察されている[Griffiths CEMら Two concentrations of topical tretinoin (retinoic acid) cause similar improvement of photoaging but different degrees of irritation: a double-blind, vehicle-controlled comparison of tretinoin 0.1% and 0.025% creams. Arch Dermatol. 1995;131:1037〜1044頁]。
【０００６】
アダパレンゲル0.3%[Differin(登録商標)]は、米国において座瘡の処置用として承認されており、他のレチノイドと同程度に有効であることが分かっている。アダパレンゲルは、他のレチノイドと比較して好ましい忍容性プロファイルを有することが示されている。アダパレンゲル0.1%および0.3%の製剤は、光線性角化症および日光角化症を処置し、微細なしわおよび粗いしわ、斑状の色素沈着過剰、ならびにつやのない肌色などの光損傷による影響のいくつかを改善することが実証されている(Kang S、Goldfarb MT、Weiss JSら Assessment of Adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trial. J Am Acad Dermatol. 2003; 49:1; 83〜90頁)。
【０００７】
萎縮性座瘡瘢痕は、深刻な身体的および情動的な疵痕化を引き起こしえ、生活の質に重大な影響を及ぼしうるため[Koo JY、Smith LL. Psychologic aspects of acne. Pediatr Dermatol. 1991, 8(3):185〜188頁]、本発明の目的は、瘢痕、特に座瘡瘢痕の処置方法を提供することである。
【０００８】
瘢痕は、皮膚または組織への損傷の治癒の間に作り出された跡である。瘢痕は、永久的であり、完全に取り除くことはできない。しかし、処置により、瘢痕の外観を変えることは可能である。これらの手順は、市販の軟膏剤の適用から外科手術にまで及ぶ。瘢痕の処置は、創傷ケアが瘢痕化に影響するため、傷害の処置の後に開始すべきである。創傷は、清浄化し、覆うべきである。痂皮を引っぱると、コラーゲンが破壊され、病原体が創傷に入るのを可能にする。時間も治癒に役立つ。瘢痕はより小さくなり色が薄くなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】仏国特許出願公開第2837101号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Leyden JJら New understandings of the pathogenesis of acne. J Am Acad Dermatol. 1995;32:S15〜S25頁
【非特許文献２】Layton AMら A clinical evaluation of acne scarring and its incidence. Clinical and Experimental Dermatology 1994; 19:303〜308頁
【非特許文献３】Goodman GJら Postacne scarring - a quantitative global scarring grading system. Journal of Cosmetic Dermatology 2006;5:48〜52頁
【非特許文献４】Layton AMら Scarred for life? Dermatology 1997; 195(付録1):15〜21頁
【非特許文献５】Jemec GBE、Jemec B. Acne: Treatment of Scars. Clinics in Dermatology、2004;22:434〜438頁
【非特許文献６】Kang Sら Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors NFkB and AP-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005;166:1691〜1699頁
【非特許文献７】Papakonstantinou Eら Matrix Metailonproteinases of epithelial origin in facial sebum of patients with acne and their regulations by isotretinoin. J Invest Dermatol. 2005;125:673〜684頁
【非特許文献８】Trivedi NRら Gene Array Expression Profiling in Acne Lesions. J of Invest Dermatol. 2006;126(5):1071〜1079頁
【非特許文献９】Kang S、Fisher GJ、Voorhees JJ. Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention. Arch Dermatol. 1997;133:1280〜1284頁
【非特許文献１０】Fisher GJ、Datta S、Wang ZQら c-Jun-dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid. J Clin Invest 2000;106:663〜670頁
【非特許文献１１】Kang S、Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S55〜61頁
【非特許文献１２】Griffiths CEMら Two concentrations of topical tretinoin (retinoic acid) cause similar improvement of photoaging but different degrees of irritation: a double-blind, vehicle-controlled comparison of tretinoin 0.1% and 0.025% creams. Arch Dermatol. 1995;131:1037〜1044頁
【非特許文献１３】Kang S、Goldfarb MT、Weiss JSら Assessment of Adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trial. J Am Acad Dermatol. 2003; 49:1; 83〜90頁
【非特許文献１４】Koo JY、Smith LL. Psychologic aspects of acne. Pediatr Dermatol. 1991, 8(3):185〜188頁
【非特許文献１５】Alam M、Dover JS.「Treatment of Acne Scarring.」Skin Therapy Letter. 2006年12月〜2007年1月; 11(10)
【非特許文献１６】Goodman GJ、Baron JA.「The management of post-acne scarring.」Dermatologic Surgery. 2007年10月; 33(10):1175〜1188頁
【非特許文献１７】Jacob CI、Dover JS、Kaminer MS.「Acne scarring: a classification system and review of treatment options.」Journal of the American Academy of Dermatology. 2001; 45(1): 109〜117頁
【非特許文献１８】Goodman GJ、Baron JA. Postacne scarring - a qualitative global scarring grading system. Dermatol Surg. 2006;32:1458〜1466頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、瘢痕によってはさらなる処置が必要とされる。ケロイドおよび肥厚性瘢痕に対していくつかの手順がより有効であるが、座瘡瘢痕のための手順は、瘢痕化のタイプに基づいている。
【００１２】
したがって、瘢痕を処置しおよび/またはそれらの形成もしくは出現を防ぐ、有効な処置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明の第1の目的は、有効量のアダパレンまたはその塩をそれを必要とする患者に投与する、少なくとも1種の瘢痕の処置方法である。好ましくは、アダパレンは、組成物の総重量に対して0.3重量%の量である。
【００１４】
前記方法によれば、有効量のアダパレンが、水性ゲルの形態の組成物中に存在する。前記方法より処置される瘢痕は、優先的には、座瘡瘢痕である。具体的には、座瘡瘢痕は、萎縮性瘢痕および肥厚性瘢痕から選択される。より具体的には、座瘡瘢痕は、アイスピック型、ボックスカー型、ローリング型、ブリッジおよびトンネル型、全体的萎縮型、ジストロフィー性、およびケロイド状の瘢痕から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
方法の特定の一態様によれば、典型的には、有効量のアダパレンを局所投与し、より具体的には、瘢痕化した皮膚に適用する。好ましい態様において、アダパレンは、組成物の総重量に対して0.3重量%で、優先的には皮膚に局所投与する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、瘢痕、好ましくは座瘡瘢痕の処置を対象とする医薬品の調製のための、0.3%でのアダパレンの使用に関する。したがって、前記使用は、医薬品が、局所適用に好適な組成物の形態であることを特徴とする。優先的には、医薬品は、ゲル、エマルション、ローションの形態である。好ましい態様において、医薬品は、総重量に対する重量百分率として以下の組成:
アダパレン  0.3%
カルボマー  1.1%
エデト酸二ナトリウム  0.1%
メチルパラベン  0.2%
ポロキサマー  0.2%
プロピレングリコール  4.0%
水酸化ナトリウム  pH5.0+/-0.3を得るのに必要な量、および
精製水  100%にするための適量
を有する水性ゲルを含む組成物の形態である。
【００１７】
したがって、本発明の別の態様は、座瘡によって誘起された瘢痕の処置のための、アダパレンまたはその塩を0.3%の濃度で含む組成物であって、優先的には水性ゲルの形態である組成物に関する。
【００１８】
したがって、本発明の一態様は、有効量のアダパレン0.3%を、それを必要とする患者に投与する、少なくとも1種の瘢痕の処置方法である。優先的には、少なくとも1種の瘢痕は、座瘡瘢痕である。
【００１９】
最も慎重で良心的な処置であっても、座瘡瘢痕は依然として生じうる。しかし、すべての瘢痕が等しく作り出されるわけではない。一般的に、座瘡瘢痕は、2つのカテゴリ:組織の欠損によって引き起こされるもの(萎縮性)、および過剰な組織によって引き起こされるもの(肥厚性)に分類される。これらのカテゴリ内において、座瘡瘢痕は、4つのタイプ:アイスピック型、ボックスカー型、ローリング型、およびケロイド状の瘢痕のうちの1つに分類される。
【００２０】
先行技術により座瘡瘢痕の定義が提供されている[Alam M、Dover JS.「Treatment of Acne Scarring.」Skin Therapy Letter. 2006年12月〜2007年1月; 11(10); Goodman GJ、Baron JA.「The management of post-acne scarring.」Dermatologic Surgery. 2007年10月; 33(10):1175〜1188頁; Jacob CI、Dover JS、Kaminer MS.「Acne scarring: a classification system and review of treatment options.」Journal of the American Academy of Dermatology. 2001; 45(1): 109〜117頁。]:
【００２１】
-アイスピック型瘢痕は、真皮中へと延びる、深くて非常に狭い瘢痕である。皮膚は、アイスピックまたは鋭器によって刺されたように見える。アイスピック型瘢痕は、小さくて深い「穴」を皮膚に作るようである。あるものは、大きくて開いた細孔のように見える場合がある。アイスピック型瘢痕は、嚢胞からまたは他の深い炎症を起こした傷からの感染症が表層に入り込んだ後に発症する。皮膚組織は破壊されて、長い円柱様の瘢痕を残す。アイスピック型瘢痕は、一般的に、パンチ切除またはパンチ移植により処置することができる。
【００２２】
-ボックスカー型瘢痕は、急角度の側面を有する円形または楕円形の落ちくぼんだ座瘡瘢痕である。それらは、外観において水疱瘡瘢痕と同様である。ボックスカー型瘢痕は、炎症を起こした座瘡病変が組織を破壊して、落ち込んだ領域を皮膚に残す場合に生じる。ボックスカー型瘢痕は、軽度で表在性でありえ、またはより深くてより重度でありうる。
【００２３】
炎症性の吹き出物がコラーゲンを破壊すると、組織が失われる。この領域上の皮膚は、支持が無い状態で残されることになり、落ちくぼんだ領域が作り出される。ボックスカー型瘢痕は、失われた組織の量に応じて、表在性から重度でありうる。ボックスカー型瘢痕の一般的処置としては、パンチ切除またはパンチ隆起、皮膚充填剤、およびレーザーリサーフェシングが挙げられる。
【００２４】
-ローリング型瘢痕は、組織の線維帯が皮膚とその下の皮下組織との間に発生する場合に生じる。これらの帯は、表皮を引っぱって、それを皮膚のより深い構造体に結合させる。内部からの表皮のこの引っぱりが、皮膚のうねるような外観を作り出す。このタイプの瘢痕化はうねるようなまたは「波状」の起伏を、その他の点では正常に見える皮膚にわたって引き起こす。ローリング型瘢痕は、サブシジョンにより最良に処置される。
【００２５】
-肥厚性瘢痕は、組織の隆起した硬い塊のように見える。これらのタイプの瘢痕は、多くの場合、元の創傷より大きくなる。座瘡よって引き起こされた肥厚性瘢痕は、ほとんどの場合、特に男性において、胴体上に見出される。アイスピック型やボックスカー型の瘢痕とは異なり、肥厚性瘢痕は、組織の欠損によって引き起こされない。むしろ、それらは、コラーゲンの過剰産生のため発症する。一般的な処置は、瘢痕の収縮および平坦化に役立つステロイド(コルチゾン)のクリーム、テープ剤、または注射から選択される。インターフェロン注射も、瘢痕組織を軟化させるのに使用される。
【００２６】
瘢痕は、皮膚の治癒過程の兆候である。皮膚または組織が創傷した後、体は、損傷を治すためにコラーゲンを放出する。瘢痕化は、開放創傷、傷害、外科的切開、または座瘡のような他の状態を修復する自然な過程である。瘢痕の原因としては、切り傷、糜爛、外科手術、および熱傷が挙げられる。重度の座瘡、水痘、および水疱瘡も皮膚を瘢痕化しうる。したがって、本発明は、上記において言及したもののような他のタイプの瘢痕を包含した。
【００２７】
好ましい態様において、有効量のアダパレン0.3%を局所投与し、特に瘢痕化した皮膚に、優先的にはアダパレンまたはその塩を0.3%の濃度で含む組成物にて適用する。
【００２８】
本発明との関連において、「有効量」とは、所望の効果を提供する、組成物中のアダパレンの量または濃度を意味する。
【００２９】
したがって、本発明との関連において、ゲル、エマルション、または溶液などの、0.3%でのアダパレンの任意の製剤を使用することができる。
【００３０】
別の態様は、瘢痕、優先的には上記において説明したもののような座瘡瘢痕の処置を対象とする医薬品の調製のための、0.3%でのアダパレンの使用に関する。
【００３１】
有利には、本発明による医薬品は、局所適用を対象とする。
【００３２】
本発明による医薬品は、生理的に許容される媒質、すなわち、頭皮、粘膜、髪、体毛、および/または眼を含む皮膚に適合し、かつ皮膚科用組成物を構成しうる媒質も含む。
【００３３】
本発明は、レチノイドおよび抗炎症性の特性を有するナフトエ酸誘導体である化合物6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸(本明細書の下記においてアダパレンと呼ぶ)ならびにその塩に関する。
【００３４】
用語「アダパレン塩」は、薬学的に許容される塩基、とりわけ、鉱物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニアなど、あるいは有機塩基、例えば、リシン、アルギニン、またはN-メチルグルカミンなどによって形成された塩を意味する。用語「アダパレン塩」は、脂肪族アミン、例えば、ジオクチルアミンおよびステアリルアミンなどによって形成された塩も意味する。
【００３５】
アダパレンは、ブランド名Differin(登録商標)の下に、0.1%の重量濃度で、「アルコールローション」溶液、水性ゲル、およびクリームの形態で販売されている。これらの組成物は、座瘡の処置を対象としている。仏国特許出願公開第2837101号には、座瘡を処置するための0.3%の重量濃度でのアダパレン組成物について記載されている。
【００３６】
本発明の医薬品は、局所適用に通常使用される任意の医薬形態、例えば、水性分散剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性ゲル剤、乳化剤の存在下もしくは不在下において脂肪相を水性相に分散させることによって(O/W)もしくはその逆によって(W/H)得られる液体、半固体、もしくは固体の無水もしくは親油性エマルション(ローション、クリーム、または軟膏剤)、あるいはマイクロエマルション、マイクロカプセル、マイクロ粒子、またはイオン性および/もしくは非イオン性のベシクル分散物でありうる組成物である。
【００３７】
したがって、好ましい態様において、本発明による医薬品は、皮膚科学の分野において通常使用される任意の薬剤投与形態において提供されうる。好ましくは、医薬品は、エマルション(ローション、クリーム、乳化剤を含まないクリーム)、懸濁液、またはゲルの形態において提供されうる。
【００３８】
特に、本発明によるアダパレンを含む組成物は、組成物の総重量に対する重量による以下の成分を含む:
-アダパレン  0.1%から0.3%の間
-少なくとも1種のゲル化剤  0.001%〜15%、より優先的には0.15%から5%の間
-少なくとも1種のキレート化剤  0.01%〜1.5%
-少なくとも1種の防腐剤  0.01%〜3%
-少なくとも1種の湿潤剤  0.1%から10%の間
-pH調整剤。
【００３９】
キレート剤の中でも、非限定的例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン四酢酸ジ-(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチルジアミン酸-ジ(O-メチル-p-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDHMA)、およびエチレンジアミン-ジ(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)が挙げられうる。
【００４０】
好ましいキレート化剤は、特にTitriplex III(登録商標)の名前の下に販売されているエチレンジアミン四酢酸(EDTA)である。
【００４１】
本発明の組成物中に含めてもよいゲル化剤または懸濁剤の一例としては、Carbopol(登録商標)の総称の下に販売されているいわゆるカルボマー; ETD Carbopol Uitrez 10(登録商標)の名前の下にBF Goodrichによって販売されている電解質に敏感なカルボマー、Kelcoによって販売されているKeltrol(登録商標)のようなキサンタンゴムの非限定的例としての多糖、グアーガム、キトサン、セルロース、およびその誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロースなど、特に、Natrosol HHX 250の名前の下にAqualonによって販売されている製品が挙げられる。好ましいゲル化剤としては、特にCarbopol 974P NFおよびCarbopol 980 NFの名前の下に販売されているカルボマーが挙げられる。
【００４２】
保存料または防腐剤の中でも、非限定的例として挙げられるのは、単独でのまたは混合物においての、安息香酸およびベンジルアルコールとのその誘導体、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、エチルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、パラベン、例えば、プロピルパラベンまたはメチルパラベンである。
【００４３】
好ましい保存料の一例としては、単独でのまたは併用においての、パラベン、フェノキシエタノール、または塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００４４】
皮膚を保湿して製剤の適用を促進する役割を果たす皮膚軟化剤の中でも、好ましくは、これらに限定されないが、単独でのまたは併用においての、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴナート、ラウログリコールなどの化合物が使用される。
【００４５】
好ましい皮膚軟化剤としては、プロピレングリコールが挙げられる。
【００４６】
本発明による組成物は、以下の一覧:
-ゲル化剤、例えば、カルボマー、好ましくは、Carbopol 974P NFおよびCarbopol 980 NF
-キレート化剤、例えば、エデト酸二ナトリウム(EDTA)
-皮膚軟化剤、例えば、プロピレングリコール
-湿潤剤であるポロキサマー、好ましくはポロキサマー124
-防腐剤、例えば、単独でのまたは併用においての、パラベン、フェノキシエタノール、または塩化ベンザルコニウム
から選択される少なくとも1種の成分を含みうる。
【００４７】
特定の態様において、組成物は、組成物の総重量に対する重量の範囲による以下の成分を含む:
アダパレン  0.1%〜0.3%
カルボマー  0.15〜2%
エデト酸二ナトリウム  0.05%〜0.5%
メチルパラベン  0.1%〜0.5%
ポロキサマー  0.1%〜0.5%
プロピレングリコール  4.0%
水酸化ナトリウム  pH5.0+/-0.3を得るのに必要な量、および
精製水  100%にするための適量。
【００４８】
有利には、本発明による医薬品は、Galdermaによって販売されていており実施例1に提示されているようにアダパレンを0.3%で含む水性ゲルに対応する。
【００４９】
さらに、上記において説明したような組成物は、想定されたタイプの用途に一般的に存在するすべての構成要素を含んでもよい。
【００５０】
本発明による医薬品は、様々なさらなる構成成分を含んでもよく、特に、それらは、吸収剤、研磨剤、抗座瘡剤、消泡剤、抗微生物剤、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、美容収斂剤、美容殺菌剤、外用鎮痛剤、被膜剤、芳香構成成分、乳白剤、可塑剤、保存料、他の脱色剤、皮膚軟化剤、皮膚保護薬、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、紫外線を吸収する薬剤、日焼け止め剤、増粘剤(水性または非水性)、保湿剤、金属イオン封鎖剤などでありうる。
【００５１】
これらの添加剤は、組成物中に、組成物の総重量に対して0.001重量%〜20重量%の量において存在しうる。
【００５２】
本発明との関連において、萎縮性座瘡瘢痕の処置におけるアダパレンゲル0.3%の有効性および安全性は、当業者によって公知の様々な技術により評価される。特に、有効性は、臨床的に(2次元および3次元写真を含む)、ならびに分子レベルおよび細胞レベルにおいて(IHCおよびトランスクリプトーム)評価される。
【００５３】
光損傷病変および萎縮性座瘡瘢痕は、両方とも真皮マトリックスの欠損に関係しているので、萎縮性座瘡瘢痕の処置におけるアダパレンゲル0.3%の潜在的有益効果。実際に、より多くのプロコラーゲンを産生するように真皮線維芽細胞を刺激することにより、6ヶ月間のアダパレンゲル0.3%の適用の結果として、萎縮性座瘡瘢痕の臨床的外観が改善されうる。
【実施例】
【００５４】
以下において、本発明の範囲を限定せずに以下の実施例によって、本発明を説明する。
【００５５】
(実施例1)
0.3%のアダパレンを含むゲル
アダパレン  0.3%
カルボマー  1.1%
エデト酸二ナトリウム  0.1%
メチルパラベン  0.2%
ポロキサマー  0.2%
プロピレングリコール  4.0%
水酸化ナトリウム  pH5.0+/-0.3を得るのに必要な量、および
精製水  100%にするための適量
【００５６】
(実施例2)
萎縮性座瘡瘢痕の処置におけるアダパレンゲル0.3%の有効性および安全性の評価。
この実施例は、0.3%のアダパレンを含む組成物によって萎縮性座瘡瘢痕の効率的な処置が得られるという実証を提示する。
【００５７】
1.臨床試験計画書
この試験において、有効性は、臨床的に(2次元および3次元写真を含む)、ならびに分子レベルおよび細胞レベルにおいて(IHCおよびトランスクリプトーム)評価される。
【００５８】
試験では、顔面萎縮性座瘡瘢痕を有し、以下の組み入れ/除外基準(他の基準の中でも特に)を満たす、18歳以上の任意の人種の男性または女性の合計20人の被験者を、米国の1つの場所において登録する:
【００５９】
-中等度〜重度の顔面萎縮性座瘡瘢痕(グレード3または4)を有する被験者
【００６０】
【表１】
2013527161.tif 000002
【００６１】
-生検に適格である少なくとも2つの同様の顔面ボックスカー型座瘡瘢痕を有する被験者
【００６２】
-写真撮影に適格である3つの標的のボックスカー型またはローリング型の座瘡瘢痕ならびに少なくとも3つの他のボックスカー型またはローリング型の座瘡瘢痕を含む標的の領域を有する被験者
【００６３】
【表２】
2013527161.tif 000003
【００６４】
1.1.総合的な試験デザイン
この試験は、一施設非盲検試験として行われる。この試験は、顔面萎縮性座瘡瘢痕を有し、かつ特定の選択/除外基準を満たす18歳以上の任意の人種の被験者を伴う。
【００６５】
被験者は、HIV、HBVおよびHCV血清検査を決定するために、ベースライン来診の2週間前にスクリーニングする。HIV、HBVおよびHCV血清検査が陰性の場合、被験者は、ベースライン時に登録され、最初の4週間はアダパレンゲル0.3%の1日1回の適用、次いで1日2回の適用により24週間処置される。
【００６６】
7回の施設の試験来診がある:スクリーニング/2週間前(±5日)、ベースライン、第2週(±2日)、第4週(±3日)、第8週(±3日)、第16週(±5日)、および第24週(±5日)。さらに、被験者への2回の電話を、第12週(±5日)および第20週(±5日)に行う。
【００６７】
24週間という期間は、臨床効果を得るのに、ならびに真皮線維芽細胞を刺激して萎縮性座瘡瘢痕においてより多くのプロコラーゲンを産生させるのに十分であることが分かっている。
【００６８】
各被験者には、以下のことが依頼される:
-最初の4週間は、1日1回、晩にアダパレンゲル0.3%を顔面全体に適用し、
次いで、
-その後の20週間は、1日2回(朝および晩に)、アダパレンゲル0.3%を顔面全体に適用する。
【００６９】
この試験の間に、3つの異なるシステムによって、2次元および3次元写真を実施し、所見を臨床評価と相関させるために分析する[3次元システムでは、3つの標的の萎縮性座瘡瘢痕(ボックスカー型またはローリング型)の、座瘡瘢痕の容積、表面および最大の深さだけでなく、少なくとも3つの萎縮性座瘡瘢痕(ボックスカー型またはローリング型)を含む標的の領域の粗度も評価することができ、2次元システムでは、顔面全体の皮膚の粗度を評価できる]。
【００７０】
パンチのサイズをできるだけ減らすために、生検のサイズをあらかじめ検証した。直径3mmのサイズは、このプロトコルによって必要なすべての試験を実施するのに、特に、RNAを良好な量および質において復元するのに十分であると考えられる。
【００７１】
1.2.試験フローチャート
【００７２】
【表３】
2013527161.tif 000004
【００７３】
1.2.1.処置割当ての方法
この非盲検試験において、無作為化リストは統計担当者により作成される。
【００７４】
処置割当てのために、すべての選択基準/除外基準を満たす各被験者は、被験者が試験にエントリした順に割り当てられたベースライン処置ボックスを受け取り(週0)、番号を省略または抜かすべきでない。
【００７５】
1.2.2.使用および投与の指示
試験処置調剤師は、各被験者に試験処置の使用方法についての口頭および書面での指示を施設来診の際に与える。被験者キットは、被験者が試験に登録した順に従って処方される。
【００７６】
被験者は、最初の4週間は1日1回晩に、次いでその後の20週は1日2回(朝および晩)、アダパレンゲル0.3%を顔面全体に適用する。試験処置は、合計で24週間使用される。
【００７７】
処置投与について、以下においてさらに説明する。
【００７８】
【表４】
2013527161.tif 000005
【００７９】
2.有効性および安全性の評価
臨床評価は、試験全体を通して同じ試験責任医師によって実施される。
【００８０】
被験者の追跡に同じ試験責任医師を使用できない場合には、被験者を一緒に検査して所見について考察するために、少なくとも1回の来診について評価を重複させるべきである。
【００８１】
2.1.有効性の評価
2.1.1.萎縮性座瘡瘢痕の包括的重症度
萎縮性座瘡瘢痕の包括的重症度スコアは、ECCAグレード付けスケールに従って統計担当者により自動的に計算される。29
【００８２】
各タイプの萎縮性瘢痕に対する半定量的スコア29(V字型[2mmより小さい直径およびパンチ形態]、U字型[切り立った端部を有する2〜4mmの直径]、M字型[4mmを超える直径、表在性、および不規則な表面を有する]、および表在性弾力線維分解)は、ベースライン時および第24週/早期終了時の来診において、試験責任医師によって以下のように決定される:
【００８３】
【表５】
2013527161.tif 000006
【００８４】
2.1.2.改善の包括的評価
顔面の皮膚の質感、萎縮性座瘡瘢痕、および全体的な満足度を、それぞれのベースライン後の施設来診において試験責任医師によって以下のようにグレード付けする:
【００８５】
【表６】
2013527161.tif 000007
【００８６】
2.1.3.写真および複製物
この試験の間に、3つの異なるシステムによって、2次元および3次元写真を実施し、所見を臨床評価と相関させるために分析する[3次元システムでは、3つの標的の萎縮性座瘡瘢痕(ボックスカー型またはローリング型)の、座瘡瘢痕の容積、表面および最大の深さだけでなく、少なくとも3つの萎縮性座瘡瘢痕(ボックスカー型またはローリング型)を含む標的の領域の粗度も評価することができ、2次元システムでは、顔面全体の皮膚の粗度を評価できる]。
【００８７】
2次元写真:
各被験者に対して無作為に、ベースライン時、第8週、第16週、および第24週/早期終了時において、2次元キャプチャ写真システム:
-Visioscan(登録商標)
を使用して、それぞれの頬に対して5つの領域を写真撮影する。
【００８８】
この特定のデジタル2次元キャプチャ写真システムによる写真は、試験実施施設において行われる。これらの写真は、試験実施施設に提供される特定の訓練および手順に従って実施される。
【００８９】
すべての2次元画像は、コンピュータ支援追跡システムによってデジタル的に分析されて、時間経過における変化を評価する。
【００９０】
3次元写真:
3つの標的のボックスカー型またはローリング型の座瘡瘢痕と、少なくとも3つの他のボックスカー型またはローリング型の座瘡瘢痕を含む標的の領域とを、ベースライン時、第8週、第16週、および第24週/早期終了時において、2つの異なる3次元キャプチャ写真システム:
-3D Lifeviz(商標) Micro
-Primos(商標) pico
を使用して写真撮影する。
【００９１】
これらの2つの異なる特定のデジタル3次元キャプチャ写真システムによる写真は、試験実施施設において行われる。これらの写真は、試験実施施設に提供される特定の訓練および手順に従って実施される。
【００９２】
すべての3次元画像は、コンピュータ支援追跡システムによってデジタル的に分析されて、時間経過における変化を評価する。
【００９３】
複製物:
ベースライン来診時に、最初に登録された5人の被験者に対して、写真撮影した領域の皮膚の複製物を、特定のシリコン[Silflo(登録商標)]を使用することによって、および以下に示す手順によって実施する。これらの萎縮性座瘡瘢痕の複製物により、3次元画像計測を確認することができる。
【００９４】
2.14.生検
2.1.4.1.分析
生検から得られた外植体を、この試験プロトコルのフレームワークにおいて排他的に使用する。
【００９５】
マイクロアレイ[Affymetrix(登録商標)]を使用したトランスクリプトームの大規模な差示分析を、最後の10人の被験者の外植体に対して実施する。差示プロファイルを検証するために、RT-PCR分析を実施して、選択された遺伝子発現における変化を確認する。遺伝子発現プロファイリング分析のために、生物情報学および生物学分析も実施する。
【００９６】
2.1.4.2.試料採取法
1回目はベースライン時に、2回目は第24週/早期終了時に、合計で2回の生検を各被検者の顔面に対して実行する(直径3mm)。生検は、重症度が同じ程度の2つのボックスカー型瘢痕において採取する。選択された第2の顔面ボックスカー型瘢痕は、CRFに記載され、第24週/早期終了時の来診においてその再位置確認が可能な透明なテンプレート上で位置確認される。最初の10人の被験者からの2つの外植体は、IHC分析のために必要である。最後の10人の被験者からの2つの外植体は、大規模遺伝子発現プロファイリングのために必要である。
【００９７】
2.2.安全性評価
2.2.1.忍容性評価
紅斑、落屑、乾燥、および刺痛感/焼灼感は、ベースライン時およびそれぞれのベースライン後の施設来診において、以下のようにグレード付けされる:
【００９８】
【表７】
2013527161.tif 000008
【００９９】
紅斑、落屑、および乾燥は、試験責任医師によって評価される。刺痛感/灼熱感は、被験者との考察の後で試験責任医師によって記録される。
【０１００】
2.2.2.有害事象(AE)
有害事象は、各経過観察来診の際に記録される。すべての臨床医療事象は、試験責任医師によって観察されたものまたは被験者によって記録されたものに関係なく、かつ試験処置関連または試験手順関連のものと考えられるか否かに関係なく、有害事象とみなされ、記録される。
【０１０１】
2.3.被験者関連の転帰
2.3.1.被験者の満足度アンケート
第24週/早期終了時において、被験者は、この試験において使用された処置に関する満足度アンケートを完成させる。
【０１０２】
2.3.2. DLQIアンケート
DLQIアンケートは、ベースラインおよび第24週/早期終了時に収集される。試験責任医師は、被験者にDLQI用紙を渡し、生活の質についての10の質問すべてを読み回答するように被験者に指示する。
【０１０３】
このアンケートは、機能的能力の皮膚科学に関連する制限と、被験者の生活における病徴の頻度、重症度および影響と、疾患に関連する生活の質とを測定する。
【０１０４】
アンケートにおいて取り扱う6つ分野は、症状および心情;日常的活動;レジャー;仕事/学校;人間関係;ならびに処置である。
【０１０５】
3.統計的手法
3.1.統計および解析計画
この探索的試験の主な目的は、臨床徴候評価、2次元および3次元写真分析、ならびに皮膚分子および細胞分析を使用することによって、萎縮性座瘡瘢痕におけるアダパレンゲル0.3%の効果を実証することである。
【０１０６】
3.1.1.統計的に分析すべき変数
各評価時における有効性に関する変数
・萎縮性座瘡瘢痕の包括的重症度スコア
・試験責任医師による、顔面の皮膚の質感、萎縮、全体的満足度に対する改善の包括的評価
・写真撮影分析による、時間経過における選択された座瘡瘢痕および領域のプロファイル
・ベースライン時および第24週/早期終了時におけるIHCおよび大規模遺伝子プロファイリング発現を使用した遺伝子発現試験。
【０１０７】
各評価時における安全性変数
・局所忍容性パラメータ
・有害事象の発生
【０１０８】
被験者関連の転帰
・被験者の満足度アンケート
・被験者の生活の質のアンケートの総合スコア
【０１０９】
3.1.2.分析された集団、評価可能性、およびバイアスの制限/評価
以下の集団を分析する:
【０１１０】
1.包括解析集団(ITT)
この集団は、登録された集団全体からなる。
【０１１１】
2.安全性集団(APT)
この集団は、CRFデータおよびモニタリング報告書に基づいて確実に試験処置を全く適用しなかった被験者を除外した後の包括解析集団からなる。
【０１１２】
3.欠測値
欠測値は置換されない(観測されたデータ)。
【０１１３】
3.1.3.統計分析
推定統計は実施されない。すべての変数は、ITT集団またはAPT集団に対して記述的にまとめられるに過ぎない。
【０１１４】
包括解析(ITT)集団は、登録された集団全体からなる。処置されたすべての患者(APT)集団は、いかなる試験処置も全く受けなかった被験者を除いた後の包括解析集団からなる。
【０１１５】
評価されるすべての変数は、各評価時に、生の値に関して提示される。さらに、萎縮性座瘡瘢痕の包括的重症度スコアにおけるベースラインからの変化を分析する。
【０１１６】
局所忍容性変数では、副作用を最大化するために、ベースライン後の最も悪いスコアも評価する。
【０１１７】
被験者の素因、人口統計学的特性、および有害事象も、記述的にまとめる。
【０１１８】
最初の10人の被験者の生検された皮膚外植体におけるIHCに関して、試験実施施設でのIHC分析から以下のデータを得る:
【０１１９】
最後の10人の被験者の生検された皮膚外植体における遺伝子発現に関して、アレイから以下のデータを得る:
・遺伝子ID
・プローブID
・ベースライン発現との関連における折り畳み発現の変化
・既知のまたは予測された機能
・利用可能な場合、パスウェイのメンバー
・利用可能な場合、機能のジーンオントロジー予測。
【０１２０】
最後の10人の各被験者において、マイクロアレイ[Affymetrix(登録商標)]を使用した大規模遺伝子発現分析を使用して、ベースライン時および第24週/早期終了時においてプロファイルを同定する。mRNAの抽出、ならびにAffymetrix(登録商標)U133A 2.0遺伝子チップアレイのハイブリダイゼーションおよび生のデータの正規化に関係する工程を実施する。得られたデータは、統計担当者および生物情報担当者より分析されて、試験処置の影響を評価する。差示的発現遺伝子の機能予測を、無制限(AMIGO)およびソフトウェア(Ingenuity pathway)の両方を使用して行う。利用可能なデータベースであるBiocartaおよびGenmappを使用して、特定のシグナリングパスウェイの差示的発現遺伝子を決定する。適切であれば、ABI 7000における定量RT-PCRを使用して、主要遺伝子の発現のレベルにおける変化を確認する。
【国際調査報告】
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2013527161.tif 000010
2013527161.tif 000011