(57)【要約】  式中の種々の基が本明細書において定義され、癌の治療に有益である、式（Ｉ）のアザインダゾールが本明細書において開示される。2013527173.tif 000270
2013527173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の化合物またはその塩：
【化１】
2013527173.tif 000251
｛式中、
ＸおよびＺが、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈまたはハロであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルのアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく； 
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、または‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。｝
【請求項２】
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル；‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく； 
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わし、この特定のサブグループＡにおけるアリールまたはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり：
【化２】
2013527173.tif 000252
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであり；または
【化３】
2013527173.tif 000253
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣ；または
【化４】
2013527173.tif 000254
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化５】
2013527173.tif 000255
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化６】
2013527173.tif 000256
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化７】
2013527173.tif 000257
６では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化８】
2013527173.tif 000258
７では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化９】
2013527173.tif 000259
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１０】
2013527173.tif 000260
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであるか、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであるか、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わし、この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり：
【化１１】
2013527173.tif 000261
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであり；または
【化１２】
2013527173.tif 000262
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣであり；または
【化１３】
2013527173.tif 000263
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１４】
2013527173.tif 000264
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化１５】
2013527173.tif 000265
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１６】
2013527173.tif 000266
（６）では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１７】
2013527173.tif 000267
（７）では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１８】
2013527173.tif 000268
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１９】
2013527173.tif 000269
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであるか、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであるか、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１‐メチルエチル）シクロプロピル、１，１‐ジオキソ‐テトラヒドロチオフェン‐３‐イル、１‐Ｍｅ‐ピペリジン‐４‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐プロパンアミニル（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｙｌ）、ベンジル、または４‐ピリジルであり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＢｒであり；および
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１‐ジメチルエチル）、ビス（１‐メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２‐ヒドロキシエチル）アミノ、２‐プロペン‐１‐イルアミノ、１‐ピペラジニル、１‐ピペリジニル、４‐モルホリニル、４‐ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４‐ピリジニルメチル）アミノ、［２‐（２‐ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４‐ピリジニルアミノ、４‐（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐ブチン‐１‐イル、４‐ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２‐フラニル、３‐チエニル；１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル、３‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル、２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル、２‐アミノ‐６‐キナゾリニル、２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル、２‐アミノ‐５‐ピリミジニル、７‐オキソ‐１，５，６，７‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐イル、フェニル、２‐メチルフェニル、２‐ニトロフェニル、２‐フェニルエチル、３‐アミノフェニル、４‐アミノフェニル、４‐クロロフェニル、４‐フルオロフェニル、４‐（メチルオキシ）フェニル、３‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アミノカルボニル）フェニル、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４‐（アミノスルホニル）フェニル、４‐（メチルスルホニル）フェニル、４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３‐ピリジニル、４‐ピリジニル、２‐（４‐モルホリニル）‐４‐ピリジニル、２‐アミノ‐４‐ピリジニル、５‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル、５‐［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］‐６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐［（フェニルスルホニル）アミノ］‐３‐ピリジニル、６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル、６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル、６‐（アセチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）スルホニル］‐３‐ピリジニル、６‐メチル‐３‐ピリジニル、４‐ピリジニルオキシである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルオキシ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐プロペン‐１‐イルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐アミノ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（６‐エチル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（５‐フルオロ‐４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（エチルアミノ）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐（トリフルオロメチル）‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１‐ピペラジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐ブチン‐１‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルエチニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐フェニルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルエチニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（フェニルメチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１，６‐ビス（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐｛４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（４‐アミノフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［４‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（３‐アミノフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［３‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（２‐アミノ‐４‐ピリジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［４‐（アミノスルホニル）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐｛４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピペリジニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（４‐ピリジニルメチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐｛［２‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐［（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［５‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［２‐（メチルオキシ）‐４‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（６‐アミノ‐３‐ピリジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（２‐フラニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛６‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐３‐ピリジニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［５‐［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］‐６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛５‐［（フェニルスルホニル）アミノ］‐３‐ピリジニル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［２‐（４‐モルホリニル）‐４‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［６‐（アセチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（２‐アミノ‐５‐ピリミジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐｛［４‐（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（２‐アミノ‐６‐キナゾリニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［４‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐［４‐（アミノカルボニル）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛［２‐（２‐ピリジニルアミノ）エチル］アミノ｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（７‐オキソ‐１，５，６，７‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛６‐［（メチルアミノ）スルホニル］‐３‐ピリジニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（２‐アミノエチル）‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐｛２‐［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐シクロヘキシル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
６‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
３‐ブロモ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド；
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を、単独または薬学的に許容される担体と混ぜて、癌を有する患者に投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる薬学的に許容可能な製剤。
【請求項８】
ＥＺＨ２を阻害することによって媒介される障害の治療に使用する薬剤の調製における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、それによって癌細胞における増殖を阻害し、および／またはアポトーシスを誘導するのに有用である置換アザインダゾールに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、それによって癌細胞における増殖を阻害し、および／またはアポトーシスを誘導するのに有用である置換アザインダゾールに関する。広範囲のエピジェネティックな修飾は、癌においてよく起こり、ＤＮＡおよび／またはヒストンメチル化、非コーディングＲＮＡの異常調節ならびにヌクレオソーム再構築における広範囲の変化を含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル経路の異常活性化または不活化をもたらす。しかし、癌で起こる遺伝子変異と異なり、これらエピジェネティックな変化は、関連する酵素の選択的阻害を通して逆転することができる。ヒストンまたはＤＮＡメチル化にかかわる幾つかのメチル化酵素が、癌において異常調節されていることが知られている。よって、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌のような増殖性疾患に有用であると思われる。
【０００３】
ＥＺＨ２（ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｚｅｓｔｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２；ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリジン２７をトリメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）によって標的遺伝子をサイレンスする機能をもつポリコーム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ２）（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞におけるクロマチンの構造にかかわる５つの主要なヒストンタンパク質の１つである。球状の主要ドメインおよび長いＮ末端尾部をもって、ヒストンは、ヌクレオソームの構造である「紐につなげたビーズ（ｂｅａｄｓ  ｏｎ  ａ  ｓｔｒｉｎｇ）」構造に関与している。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、ヒストンＨ３は、５つのヒストンのうち最も広範に修飾されるものである。「ヒストンＨ３」という用語は、配列変異体または修飾状態の間を区別しないという点で、単独では意図的に多義である。ヒストンＨ３は、エピジェネティックスという新興分野において、重要なタンパク質であり、該分野では、その配列変異およびさまざまな修飾状態が遺伝子の動的および長期的調節に役割を果たすと考えられている。
【０００４】
ＥＺＨ２発現の増加は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の固形腫瘍を含む多くの固形腫瘍で観察され、癌病原力、転移および不良転帰と相関する（Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006）。例えば、高いレベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍において、前立腺切除後の再発のリスクがより大きく、転移が増加し、無病生存が短く、高いＥＺＨ２レベルをもつ乳癌患者において死亡が増加する（Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003）。最近になって、ＥＺＨ２に対して逆に機能するＨ３Ｋ２７脱メチル化酵素であるＵＴＸ（遍在的に転写されるテトラトリコペプチド反復Ｘ）における変異の不活性化が、複数の固形および血液腫瘍タイプ（腎臓、神経膠芽腫、食道、乳房、結腸、非小細胞肺、小細胞肺、膀胱、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病腫瘍を含む）において同定され、ならびに低いＵＴＸレベルが、乳癌における悪い生存率と相関しており、ＵＴＸ機能の喪失がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増加および標的遺伝子の抑制につながることを示唆している（Wang et al., 2010）。総合して、これらのデータは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増加が多くの腫瘍タイプにおける癌病原力に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療的有用性を提供しうることを示唆している。
【０００５】
多くの研究が、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２直接的なノックダウン、またはＳＡＨ加水分解酵素阻害剤３‐デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）を用いた処理による間接的なＥＺＨ２の喪失が、インビトロにおける癌細胞株増殖および浸潤、ならびに生体内腫瘍増殖を減少することを報告している（Gonzalez et al., 2008, GBM 2009）。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行のもたらす正確な機序はわかっていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、腫瘍抑制因子機能の喪失が鍵となる機序であることを示唆している（参照文献（ｒｅｆｓ））。くわえて、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は、成長および浸潤に非依存的な固定を促進し、ＥＺＨ２触媒活性を必要とする（Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008）。
【０００６】
よって、ＥＺＨ２活性の阻害が、細胞増殖および浸潤を減少することを示唆する強い証拠がある。したがって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌治療に有用であることになる。本発明のアザインダゾールは、そのような治療を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
第１の例では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【０００８】
【化１】
2013527173.tif 000003
｛式中、
ＸおよびＺが、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈまたはハロであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルのアリールまたはヘテロアリール部分が、  ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、または‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす｝に関する。
【０００９】
本発明のさらなる反復では、癌を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬品である。
【００１１】
第４の態様では、癌細胞におけるアポトーシスを誘導することのような、ＥＺＨ２を阻害することによって媒介される障害の治療に使用する薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１２】
第５の態様では、本発明で発明された式（Ｉ）の化合物を、別の活性成分と同時投与する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
疑義を避けるため、他に指示がない限り、「置換された」という用語は、１つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。基が多くの代替的な基から選択されうる場合、選択される基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００１４】
「独立して」という用語は、２つ以上の置換基が可能性のある多くの基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
【００１５】
「有効量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起すると思われる薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受けていない、対応する対象に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。また、該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、本明細書において使用されるとき、「Ｃ１‐Ｃ８アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも１つ、最大で８つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明において有用なそのような分枝鎖または直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、およびｎ‐オクチルならびに後ろ５つの直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ３および‐ＯＣ（ＣＨ３）３などを含む‐Ｏ（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１８】
本明細書において使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＳＣＨ３、‐ＳＣＨ２ＣＨ３などを含む‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１９】
「アシルオキシ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＯＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２０】
「アシルアミノ」とは、上記アルキルの定義で、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２１】
「アリールオキシ」とは、‐Ｏ（アリール）、‐Ｏ（置換アリール）、‐Ｏ（ヘテロアリール）または‐Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００２２】
「アリールアミノ」とは、‐ＮＨ（アリール）、‐ＮＨ（置換アリール）、‐ＮＨ（ヘテロアリール）または‐ＮＨ（置換ヘテロアリール）などを意味する。
【００２３】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）という用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも１つから最大５つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）という用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも１つから最大５つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基、好適には１〜６つの置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。そのため、例えば、「Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜８つの炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ５‐Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、明記された数の炭素原子および最大で３つの炭素‐炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリック（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ）環を指す。「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３‐Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和または１以上の不飽和度を有する明記された数の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子置換を含有する非芳香複素環を意味する。そのような環は、１つ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環に縮合していてよい。例が、本明細書において以下に与えられる。
【００２９】
「アリール」とは、６〜１４つの炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、置換されていてもよい単環および多環炭素環の非縮合または縮合した基を指す。以下でさらに説明されるように、アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例が、本明細書において以下に与えられる。
【００３１】
「していてもよい」という用語は、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を含む。
【００３２】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を指す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製されるか、または個別に遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製されうる。
【００３３】
本明細書において定義される式（Ｉ）の一般構造によって包含される化合物は、癌細胞におけるアポトーシスの誘導に有用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは、他と比べてより活性がある。それに関係して、以下のサブグループは、他と対比してより高い効能、または治療に使用するのにより良い選択であることを示唆する他の性質を有すると考えられるある特定の化合物を詳しく記述する。それらのサブグループを以下に示す。
【００３４】
サブグループＡ
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル；、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル；‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく； 
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。この特定のサブグループＡにおけるアリールまたはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり：
【化２】
2013527173.tif 000004
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルであり；または
【化３】
2013527173.tif 000005
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣ；または
【化４】
2013527173.tif 000006
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化５】
2013527173.tif 000007
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化６】
2013527173.tif 000008
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化７】
2013527173.tif 000009
６では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化８】
2013527173.tif 000010
７では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化９】
2013527173.tif 000011
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１０】
2013527173.tif 000012
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣ、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮ、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される。
【００３５】
サブグループＢ
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基の化合物であり：
【化１１】
2013527173.tif 000013
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルであり；または
【化１２】
2013527173.tif 000014
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣであり；または
【化１３】
2013527173.tif 000015
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１４】
2013527173.tif 000016
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化１５】
2013527173.tif 000017
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１６】
2013527173.tif 000018
（６）では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１７】
2013527173.tif 000019
（７）では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１８】
2013527173.tif 000020
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１９】
2013527173.tif 000021
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであるか、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであるか、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される。
【００３６】
サブグループＣ
Ｘが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１‐メチルエチル）シクロプロピル、１，１‐ジオキソ‐テトラヒドロチオフェン‐３‐イル、１‐Ｍｅ‐ピペリジン‐４‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐プロパンアミニル（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｙｌ）、ベンジル、または４‐ピリジルであり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＢｒであり；および
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１‐ジメチルエチル）、ビス（１‐メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２‐ヒドロキシエチル）アミノ、２‐プロペン‐１‐イルアミノ、１‐ピペラジニル、１‐ピペリジニル、４‐モルホリニル、４‐ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４‐ピリジニルメチル）アミノ、［２‐（２‐ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４‐ピリジニルアミノ、４‐（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐ブチン‐１‐イル、４‐ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２‐フラニル、３‐チエニル；１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル、３‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル、２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル、２‐アミノ‐６‐キナゾリニル、２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル、２‐アミノ‐５‐ピリミジニル、７‐オキソ‐１，５，６，７‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐イル、フェニル、２‐メチルフェニル、２‐ニトロフェニル、２‐フェニルエチル、３‐アミノフェニル、４‐アミノフェニル、４‐クロロフェニル、４‐フルオロフェニル、４‐（メチルオキシ）フェニル、３‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アミノカルボニル）フェニル、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４‐（アミノスルホニル）フェニル、４‐（メチルスルホニル）フェニル、４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３‐ピリジニル、４‐ピリジニル、２‐（４‐モルホリニル）‐４‐ピリジニル、２‐アミノ‐４‐ピリジニル、５‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル、５‐［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］‐６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐［（フェニルスルホニル）アミノ］‐３‐ピリジニル、６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル、６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル、６‐（アセチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）スルホニル］‐３‐ピリジニル、６‐メチル‐３‐ピリジニル、４‐ピリジニルオキシである。
【００３７】
個々の化合物は、後述の実施例において見ることができる。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「同時投与すること」という用語およびその派生語によって、癌、癌もしくは癌治療の副作用、または他のある疾患を治療するためであろうとなかろうと、１つ以上のさらなる薬学的に活性のある化合物の同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば１つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。
【００３９】
ある実施形態では、式Ｉに記載の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性な酸性の官能基を含有しうる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩のような薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛のような薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２‐ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。
【００４０】
ある実施形態では、式（Ｉ）に記載の化合物は塩基性の官能基を含有することがあり、したがって、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシラート）およびナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）‐２‐スルホン酸塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書において記載される化合物の互変異性形は、その混合物を含めてすべてが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。一般には、本明細書において例示される化合物は、式（ＩＡ）の互変異性体の構造に基づいて名前が与えられている。本発明の命名された化合物への言及は、命名された化合物のすべての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することを意図することを理解すべきである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態にて調製され、結晶の場合、例えば水和物として溶媒和物化されうる。本発明は、化学量論的な溶媒和物（例えば水和物）も、さまざまな量の溶媒（例えば水）を含有する化合物もその範囲内に含む。
【００４３】
本明細書において記載されるある化合物は、１つ以上のキラル原子を含有することがあり、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在することができうる。下記で特許請求される化合物は、鏡像異性体の混合物も、精製された鏡像異性体または鏡像異性的に強化された混合物も含む。式（Ｉ）によって表わされる化合物、または下記で特許請求される化合物の個々の異性体も、その完全または部分的に平衡化された任意の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物として、特許請求される化合物の個々の異性体を含める。
【００４４】
異なる異性体の形態があるとき、それらは従来の方法によって区別して分離もしくは分割されうるか、または任意の所与の異性体は、従来の合成法によってまたは立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られうる。
【００４５】
治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物、および塩、溶媒和物などが、純調製物（ｎｅａｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として、すなわち担体を付加することなく投与されうる可能性があるが、担体または希釈剤とともに調製された活性成分を提示することが、より通常のやり方である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物など、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは上記に記載した通りである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容可能でなくてはならない。本発明の別の様態によると、式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物などと、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることがあり、それ自体薬理活性をもたないことがあるが、ある特定の例では経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性のある本発明の化合物を形成しうることを当業者なら理解するであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグはすべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、「プロモイエティ（ｐｒｏ‐ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知の、ある特定の部分が、そのような官能基に置かれうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４７】
治療
本発明の化合物および医薬組成物は、細胞増殖疾患を治療するのに使用される。本明細書において方法および組成物によって治療されることができる病態としては、癌（下記でさらに説明する）、自己免疫疾患、真菌性疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、限定されないが手術、血管形成術などを含む医学的手技後に誘発される過形成が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合では、細胞は異常に高いまたは異常に低い増殖状態（異常な状態）にはないことがあり、それでも治療が必要とされるうることが理解される。例えば、創傷治癒の際、細胞は「正常に」増殖されうるが、増殖の増強が望ましいことがある。よって、１つの実施形態では、本明細書において、本発明はこれらの障害または状態のいずれか１つに侵されているか侵されようとしている細胞または個人への適用を含む。
【００４８】
本明細書において提供される組成物および方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などのような腫瘍を含む癌の治療に、特に有用であると考えられる。それらは、転移または悪性腫瘍の治療に、特に有用である。とりわけ、本発明の組成物および方法によって治療されうる癌としては、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭部、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍のような腫瘍タイプが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）上皮性悪性腫瘍、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、繊維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉種（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ‐ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ‐ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液系：血液（脊髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病���骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を治療するのに使用されることができる。よって、本明細書において提供される場合、「癌細胞」という用語は、上記に特定された状態のいずれか１つまたは関連状態によって侵された細胞を含む。
【００４９】
本化合物は、他の治療薬、特にその化合物の活性または体内動態の時間を向上しうる薬剤と混合または同時投与されることができる。本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および外科治療を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および放射線療法を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの対症療法薬剤（例えば、少なくとも１つの鎮吐薬）の投与を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの他の化学療法剤の投与を含んでなる。１つ特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの抗腫瘍薬の投与を含んでなる。さらに別の実施形態では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤がそれ自体で活性がないかまたは顕著には活性がないが、単独の治療法として活性があることもないこともある別の治療と併用されたとき、その併用が有用な治療結果を提供する治療計画を含んでなる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「同時投与する」という用語およびその派生語によって、本明細書において記載されるＥＺＨ２を阻害する化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む、癌治療において有用であることが公知のさらなる活性成分または成分の同時投与、または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。本明細書において使用される場合、さらなる活性成分または成分という用語は、公知の、または癌の治療を必要とする患者に投与されたとき有益な性質を示す任意の化合物または治療薬を含む。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば１つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。
【００５１】
典型的には、治療される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍薬が、本発明において特定された癌の治療において同時投与されうる。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出されることができる。当業者は、関連する薬および癌の具体的な性質に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを見定めることができることになる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬；プラチナ配位化合物；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生剤；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物のような代謝拮抗剤；カンプトセシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンのようなＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナルリング阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
典型的には、特定の薬剤が、臨床的に本発明の化合物を用いる治療に適合するならば、治療される感受性のある新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤が、本発明の化合物と組み合わせて利用されうる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞増殖または成長因子機能の阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、ならびにセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル抗体を含むアンチセンス療法および免疫療法剤、ワクチンまたは他の生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、シトシンの代わりに複製ＤＮＡに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチル基転移酵素は、改変された塩基に共有結合し、酵素の不活化およびＤＮＡメチル化の減少をもたらす。ヌクレオシド類似体としては、例えば、骨髄異形成症候群の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが挙げられる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を通してクロマチンを改変する。くわえて、それらは、多くの転写因子およびシグナル伝達分子を含むさまざまな基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。
【００５４】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を喚起する化学的なプロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において使用される場合、この変化は、細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型キナーゼ、非受容体型キナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール‐３‐ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナリング、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組わ合せて用いられうる。
【００５５】
受容体型キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明における使用を見出しうる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ‐２に関連する血管形成の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記に記載される（ともに受容体型キナーゼである）。他の阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用されうる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型キナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリンの低分子阻害剤（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、本発明の化合物と組み合せて有用であることが分かりうる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例が、ベバシズマブ（アバスチン（商標））である。
【００５６】
幾つかの成長因子受容体の阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗センスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤にいずれも、本明細書において記載される組成物および方法／使用にいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて用いられうる。トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））が、成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例が、セツキシマブ（アービタックス（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン（商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の例である。上皮成長因子受容体の低分子阻害剤としては、例えば、ラパチニブ（タイケルブ（商標））およびエルロチニブ（タルセバ（商標））が挙げられるが、こられに限定されない。イマチニブメシル酸塩（グリベック（商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の１つの例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００５７】
抗微小管または抗有糸分裂薬は、細胞周期のＭ期または分裂期中に腫瘍細胞の微小管にして作用する、細胞周期に特異的な薬剤である。抗微小管薬としては、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
天然のソースに由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する細胞周期に特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットに結合することによって、このタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止され、細胞死が続いて起こると思われる。ジテルペノイドとしては、例えば、パクリタキセル  およびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン  ４，１０‐ジアセテート  ２‐安息香酸塩  １３‐エステルと（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンは、セイヨウイチイ木であるタイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射液タキソール（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、１９７１年にＷａｎｉらによって最初に単離され（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）、彼らは、その構造を化学的およびＸ線結晶学的な方法によって明らかにした。その作用の１つの機序は、パクリタキセルのチューブリンに結合する性質に関連し、それによって癌細胞の増殖を阻害する。Schiff et al., Proc.  Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌作用の概説に関しては：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００６０】
パクリタキセルは、米国では難治性の卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）、および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）に臨床での使用が認められている。それは、皮膚の新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療の有力な候補である。また、その化合物は、多発性嚢胞腎（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬期間に関連して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）を引き起こす。
【００６１】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル、１３‐エステルと５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン  ４‐アセテート  ２‐安息香酸塩、三水和物は、タキソテール（商標）として注射液で市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に処理に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ木の針葉から抽出される、天然の前駆体である１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを使用して調製されるパクリタキセル（ｑ．ｖ．）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００６２】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止し、細胞死がそれに続くと考えられている。ビンカアルカロイドとしは、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ベルバン（商標）として注射液で市販されている。さまざまな固形腫瘍の二次選択治療として適応される可能性もあるが、精巣癌ならびにホジキン病ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含むさまざまなリンパ腫の治療に主として適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２‐オキソ‐、硫酸塩は、オンコビン（商標）として注射液で市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、またホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても使用が見られる。脱毛症および神経学的な影響が、ビンクリスチンの最も頻度の高い副作用であり、より少ない頻度で骨髄抑制および胃腸粘膜炎の影響が起こる。
【００６５】
ビノレルビン酒石酸塩（ナベルビン（商標））の注射液として市販されるビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合せて、さまざまな固形腫瘍、特に非小細胞肺、進行性の乳癌、およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００６６】
プラチナ配位化合物は、ＤＮＡと相互に作用する細胞周期に非特異的な抗癌である。プラチナ錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こす。プラチナ配位化合物としては、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
シスプラチン、ｃｉｓ‐ジアンミンジクロロ白金は、プラチノール（商標）として注射液で市販されている。シスプラチンは、転移精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御されうる腎臓毒性、ならびに聴器毒性である。
【００６８】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、パラプラチン（商標）として注射液で市販されている。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌の１次および２次選択治療に主に適応される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６９】
アルキル化剤は、細胞周期に非特異的な抗癌薬剤であり、強い求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を通してＤＮＡとの共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸の機能を妨げ、細胞死に導く。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルホン酸塩；カルムスチンのようなニトロソウレア；ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサザホスホリン  ２‐オキシド一水和物は、シトキサン（商標）として注射液または錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合せて悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応される。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７１】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、アルケラン（商標）として注射液または錠剤で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮性腫瘍の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７２】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、リューケラン（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病のような悪性リンパ腫の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７３】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホン酸塩は、ミレラン（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７４】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルで市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に適応される。遅発性骨髄抑制が、カルムスチンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７５】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として物質の単一バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合せてホジキン病の二次選択治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７６】
抗生物質抗新生物薬は、ＤＮＡに結合またはインターカレートする細胞周期に非特異的な薬剤である。典型的には、そのような作用により、安定したＤＮＡ複合体または鎖切断が生じ、核酸の通常の機能を妨げ、細胞死に導く。抗生物質抗腫瘍薬としては、例えば、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、コスメゲン（商標）として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７８】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐ｃｉｓ‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）としてリポソームの注射可能な形態、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として注射可能物質で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７９】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル、７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（商標）として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されるが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療にも有用な成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００８０】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス（Streptomyces verticillus）株から分離される細胞毒性の糖ペプチド抗生物質混合物は、ブレノキサン（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として適応される。肺毒性または皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００８１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【００８２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する、細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩよびＤＮＡと三重複合体を形成することによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期にある細胞に作用し、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。その鎖切断が蓄積し、細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンとしては、例えば、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
エトポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として注射液またはカプセル剤で市販されており、一般には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、エトポシドの最も頻度の高い副作用である。白血球減少症の発生が、血小板減少症より深刻である傾向にある。
【００８４】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐テニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（商標）として注射液で市販されており、一般にはＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、小児の急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制が、テニポシドの最も頻度の高い用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発しうる。
【００８５】
代謝拮抗腫瘍薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりにＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。結果として、Ｓ期が進まず、細胞死が続いて起こる。代謝拮抗抗腫瘍薬としては、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果は典型的には細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５‐フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００８７】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、サイトサール‐Ｕ（商標）として市販されており、一般にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、伸長しているＤＮＡ鎖へシタラビンを末端で取り込むことによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。他のシチジン類似体としては、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【００８８】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、まだ今のところ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、メルカプトプリンの高い投与量での予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００８９】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、まだ今のところ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。チオグアニンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、用量制限でありうる。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【００９０】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ期境界を通して細胞の発達を阻止することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合せて局所進行性の非小細胞肺癌の治療に適応され、単独で局所進行性の膵癌の治療に適応される。白血球減少症、小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００９１】
メトトレキサート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジルの合成酸に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素（ｄｙｈｙｄｒｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）の阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによって、細胞周期への作用をＳ期にて特異的に示す。メトトレキサートは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭、首、卵巣および膀胱の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予期される副作用である。
【００９２】
トポイソメラーゼＩ阻害剤として、カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンが使用可能または開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトセシンとしては、イリノテカン、トポテカン、および後述の７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトセシンのさまざまな光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として注射液で市販されている。
【００９４】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ‐３８とともにトポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ‐３８三重複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖切断の結果として起こると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ影響である。
【００９５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応えてトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防ぐカンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌転移性の上皮性悪性腫瘍の二次選択治療に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【００９６】
医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含有する単位投与量形態で提示されうる。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有しうるか、または医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含む単位投与量形態で提示されうる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で上記に記載された１日投与量もしくは副投与量（ｓｕｂ  ｄｏｓｅ）、またはそれを適当に分けたものを含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学分野に周知の方法のいずれによって調製されうる。
【００９７】
医薬組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口（口腔もしくは舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（口腔、舌下、もしくは経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内）経路による投与に適用されうる。そのような組成物は、薬学分野において公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を、担体または賦形剤と結合させて調製されうる。
【００９８】
経口投与に適用される医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末もしくは顆粒：水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用のフォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションのような個別の単位として提示されうる。
【００９９】
カプセル剤は、上記に記載の粉末混合物を調整し、形成したゼラチン殻に充てんすることによって作られる。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が、充てん操作の前に粉末混合物に加えられることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤もまた加えられ、カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を向上することができる。
【０１００】
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組み込まれることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはベータラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調整し、粒状化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって製剤される。粉末混合物は、好適に粉末状にした化合物を上記の希釈剤または基剤と混合し、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムのような吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、錠剤成形型で粒状化されることができる。次に、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物は、自由流動性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）不活性担体と混ぜ合わされ、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にされることもできる。シェラックのコーティング材、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが与えられることができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる単位投与量を区別することができる。
【０１０１】
溶液、シロップ、およびエリキシルのような経口流体は、ある与えられた量が、式（Ｉ）の化合物の所定量を含有する投薬量単位形態で調製されることができる。シロップは、化合物を好適に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製されることができ、一方でエリキシルは非毒性アルコール性媒体の使用を経て調製される。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散することによって製剤されることができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルのような風味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた、加えられることができる。
【０１０２】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化されることができる。また、製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または持続するように調整されることもできる。
【０１０３】
直腸投与に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されうる。
【０１０４】
膣内投与に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されうる。
【０１０５】
非経口投与に適合された医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。医薬組成物は、例えば、密閉したアンプルおよびバイアルなどの単位投与容器または複数回投与容器で提供され、使用直前に、例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。即席の注射液および懸濁液が、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造されることができる。
【０１０６】
上記で具体的に言及した成分にくわえ、医薬組成物は、対象とする製剤の種類を考慮して当分野に従来から使用される他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に好適なものは着香料を含みうることを理解すべきである。
【０１０７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子に依存するであろうが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血症の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般には１日につき受容者の体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇの範囲、好適には１日につき体重１ｋｇあたり．０１〜１０ｍｇの範囲であろう。７０ｋｇの成体哺乳類に対しては、１日あたりの実際の量は、好適には７〜７００ｍｇであることになり、この量は１日に単回で与えてもよく、総１日投与量が同じになるように１日に幾つか（２、３、４、５または６）の副投与量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定されうる。類似した投与量が、上記で言及した他の病態の治療に適切であろうことが想定される。
【０１０８】
化学的背景
本発明の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法によって作られうる。先に定義された変数はすべて、他に指示がない限り、引き続き先に定義された意味を持つであろう。例示的な一般的な合成方法を以下に述べ、次いで調製される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
【０１０９】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野において公知の方法によって調製されうる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、必要な場合、化学の一般原則にしたがって、感受性の高い基または反応性の基に対して保護基が用いられることが十分理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の便利な段階で除去される。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含む。化合物が単一の鏡像異性体であることが望ましい場合、立体特異性合成、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により実施されうる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【実施例】
【０１１０】
一般的な実験方法
実験を通して、以下の略称が使用され、以下の意味を有する：
ａｑ                 水性・水溶液
ＢＩＮＡＰ           ２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）
ｃａ．               約
ＣＤＣｌ３‐ｄ        クロロホルム‐ｄ
ＣＤ３ＯＤ‐ｄ４       メタノール‐ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３           炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３            クロロホルム
ＡＣＮ               アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ            アセトニトリル
セライト（商標）     セライト・コーポレーションブランドの珪藻土の商標
ＤＢＵ               １，８‐ジアザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＤＣＥ               ジクロロエタン
ＤＣＭ               塩化メチレン
ＤＭＥ               １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ               Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ             ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ‐ｄ６        ジメチルスルホキシド‐ｄ６
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
ＥＤＣ               １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｍｍｉｄｅ）塩酸塩
ｈ                   時間
１Ｈ  ＮＭＲ          プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ               塩酸
ＨＯＡＴ             １‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ             高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ               ２‐プロパノール
Ｋ２ＣＯ３             炭酸カリウム
ＫＯＨ               水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ           液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｇＳＯ４            硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ             メタノール
ｍｉｎ               分
ＭＴＢＥ             メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル
ＭＳ                 質量分析
ＮａＯＨ             水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４           硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ            水酸化アンモニウム
ＮＭＭ               ４‐メチルモルホリン
ＮＭＰ               Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ             パラジウム（１０重量％）炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２      １，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐二塩化パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４     テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ           ２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，６’‐ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ               トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
ＴＬＣ               薄層クロマトグラフィー
【０１１１】
以下のガイドラインが、本明細書において記載される実験手順のすべてに適用される。反応のすべては、他に指示がない限り、オーブンで乾燥したガラス製品を使って陽圧の窒素の下で行われた。指定される温度は、外側（すなわち浴温）の、おおよその温度である。空気および水分の影響を受ける液体は、注射器によって移された。試薬は、そのまま使用された。利用された溶媒は、供給業者によって「無水」として記載されたものであった。溶液中の活性試薬に関するモル濃度は、おおよそであり、対応する標準に対する前滴定なしに使用された。反応のすべては、他に指示がない限り、攪拌子によってかき混ぜられた。加熱は、他に指示がない限り、シリコン油を含有する熱浴を使用して行われた。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）によって行われた反応は、バイオタージＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０計測器と、バイオタージマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）ならびにセプタムおよび蓋を使用して行われた。溶媒およびイオン電荷に基づいて利用した照射レベル（すなわち高、標準、低）は、供給業者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２‐プロパノールを使用して行われた。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、無水のグレードであり、互いに代替可能的に使用された。「真空下で」または「減圧下で」除去されると記載された溶媒は、回転蒸発によってそのようにされた。
【０１１２】
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯゴールドシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ計測器、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０計測器、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたバイオタージＳＰ１計測器のいずれかを使用して実施された。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、ＹＭＣ‐ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ‐Ａ７５×３０ｍｍ）を固相として使用して行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分Ａ（アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水‐０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配  Ａ（１０分）の移動相と、２１４ｎＭでのＵＶ検出を利用した。
【０１１３】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、オンタリオ州、カナダ）を、陽イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を使用して操作した。霧化ガスは、ゼロエアジェネレーター（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、マサチューセッツ州、米国）から発生させ、６５ｐｓｉで送り、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送られる高純度の窒素であった。エレクトロスプレー針に印加された電圧は、４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマス（ｓｔｅｐ  ｍａｓｓ）を使用してプロファイルデータを集めて０．５ｓｃａｎ／秒の速度で走査した。
【０１１４】
方法Ａ  ＬＣＭＳ。Ｖａｌｃｏ  １０口−注入バルブに注入を行うハミルトン１０μＬ注射器を備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ノースカロライナ州）を使用して、試料を質量分析計に導入した。ＨＰＬＣポンプは、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ‐１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、メリーランド州）であり、０．３ｍＬ／分、３．２分で４．５％のＡから９０％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は、１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【０１１５】
方法Ｂ  ＬＣＭＳ。別法としては、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを使用し、１ｍＬ／分および２．２分で５％のＡから１００％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、粒径３．５μｍをもつＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラムの寸法は、２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【０１１６】
方法Ｃ  ＬＣＭＳ。別法としては、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を装備したＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を使用した。ＨＰＬＣは、カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ‐１２００シリーズＵＰＬＣシステムで、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶離して行った。反応はマイクロ波中で（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で行った。
【０１１７】
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ計測器を使用して４００ＭＨｚで記録し、再処理用にＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖｅｒ１０を使用した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットなどであり、ｂｒはブロードなシグナルを示す。
【０１１８】
分析ＨＰＬＣ：４．５×７５ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＸＤＢ‐Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備え、２ｍＬ／分およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分の勾配および１分の保持を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析クロマトグラフィーシステムで、生成物を分析した。
【０１１９】
下記に詳しく記載した以下のスキーム１〜４に従って、本発明の化合物を調製する。以下において、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび種々のＲ基のようなスキーム１〜４に示される基および置換基は、それらが本明細書において上記で有するものと同一の定義を有する。言及される溶媒および条件は、例示的なものであり、限定することを意図していない。
【０１２０】
スキーム１
【０１２１】
【化２０】
2013527173.tif 000022
【０１２２】
スキーム１は、式（ＶＩＩ）の化合物を合成するための２つの方法を説明する。式（Ｉ）の置換アミノピラゾールを、ベンゼンまたはトルエン中でジエチルオキソブタンジオンと６２℃で一晩加熱する。酢酸での予想中間体の処理および典型的な還流での加熱により、式（ＩＩ）のアザインダゾール化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物を、塩基触媒のエチルエステルの加水分解、次いで標準的な条件下における予想カルボン酸中間体のＰＯＣｌ３での塩素化によって、式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、式（ＩＶ）の化合物を得る。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して１２時間以上撹拌し、典型的には室温で（幾つかの例では、４０℃での加熱が必要であることがある）、式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで式（ＩＶ）の化合物を処理して、式（ＶＩ）の化合物を得る。式（ＶＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法（すなわち、求核置換、パラジウム触媒クロスカップリング）を使用して６位で置換し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物から化合物（ＩＩａ）および（ＩＶａ）を経て得ることができる。この経路では、式（ＩＩ）の化合物を標準的な方法を使用して、対応するトリフラート（ＩＩａ）に変換する。次に、式（ＩＩａ）の化合物を、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して６位で置換し、続いて塩基触媒のエチルエステル基を加水分解し、式（ＩＶａ）の化合物を得る。室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２３】
スキーム２
【０１２４】
【化２１】
2013527173.tif 000023
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、スキーム２で示したようにも調製される。この実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の置換オキソブタンジオン（適切な置換ケトンとジエチルシュウ酸塩との間のクライゼン縮合によって調製）を、（スキーム１で記載したように）式（Ｉ）の置換アミノピラゾールと加熱し、式（ＩＸ）の化合物を得る。式（ＩＸ）の化合物を、塩基触媒の加水分解によって式（Ｘ）の化合物に変換する。置換はそれぞれ、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物のＲ３位またはＲ６置換基のいずれかで当業者に公知の方法（例えば臭素化、ニトロ化）を使用して行う。室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（Ｘ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２６】
スキーム３
【０１２７】
【化２２】
2013527173.tif 000024
【０１２８】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、スキーム３で示したようにも調製される。この実施形態では、式（Ｉ）の置換アミノピラゾールを式（ＸＩ）のケトエステルと、触媒酢酸を含有するベンゼン中で６２℃で一晩加熱する。予想中間体を還流ダウサムＡに一晩曝し、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。市販のされていない式（ＸＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。式（ＸＩＩ）の化合物を、トルエン／ＤＭＦ中で１時間、還流ＰＯＢｒ３を用いた臭素化によって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換する。式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ジシアノ亜鉛、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびＳＰｈｏｓと、ＤＭＦおよび水中で１２０℃にて２時間加熱して、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＩＶ）の化合物を、標準的な塩基触媒の加水分解条件を使用して式（Ｘ）の化合物に加水分解する。
【０１２９】
室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（Ｘ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１３０】
スキーム４
【０１３１】
【化２３】
2013527173.tif 000025
【０１３２】
スキーム４は、式（Ｖ）の化合物を合成するための２つの方法を説明する。式（ＸＶ）の化合物を、シアノアセトアミドと、エタノール中で触媒ピペリジンを含有する還流で、典型的には３０分間加熱して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物を、過剰のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドを用いて、ＤＭＳＯ中で室温にて酸素の雰囲気下において、シアノアセトアミドで約９０分間処理しても、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。位置異性体の混合物は分割可能であり、個々の化合物の位置化学的帰属を、２Ｄ  ＨＮＭＲ技術によって確認し得る。市販のされていない式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。酢酸ナトリウム、パラジウム炭素、および酸化白金を使用する水素化、またはヨウ素もしくはＮｉＣｌ２‐６Ｈ２Ｏのいずれかを用いるＮａＢＨ４ｒを使用する還元条件のいずれかによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【０１３３】
実施例
中間体１
６‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１３４】
【化２４】
2013527173.tif 000026
【０１３５】
工程１：
１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０１３６】
【化２５】
2013527173.tif 000027
【０１３７】
エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）‐２‐シアノ‐３‐（エチルオキシ）‐２‐プロペノアート（１１４．２ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルヒドラジン（５５ｇ、０．７４ｍｏｌ）を滴下してゆっくり加えた。混合物を還流で４時間加熱し、次に室温に冷やした。混合物を真空下で濃縮した。粗製の５‐アミノ‐１‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸エチルエステル（５０ｇ）の約半分を、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１３０ｍＬ）に懸濁し、還流で加熱しながら２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、濃ＨＣｌでｐＨ＝３．５に調整し、沈殿物形成が起こった。固体をろ過によって回収し、真空オーブンで一晩乾燥し、粗製の５‐アミノ‐１‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（３０ｇ）を得た。固体をジフェニルエーテル（１２０ｍＬ）に懸濁し、１６０〜１６５℃で加熱しながら２時間撹拌した。次に、溶液を室温に冷やし、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、生成物１２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．
【０１３８】
工程２：
トルエン（５００ｍＬ）中のジエチル２‐オキソブタンジオン（９６ｇ）の溶液に、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸（５００ｍＬ）に溶かし、次に還流で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、残渣を得て、それをＤＣＭから再結晶化し、生成物を回集して黄色の固体４０ｇとして得た。この固体を、エタノール（７００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、続いて３ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、次に水層を１ＭのＨＣｌを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下でで乾燥し、標題化合物、６‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸を２７ｇ得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），４．８９−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３９】
中間体２
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１４０】
【化２６】
2013527173.tif 000028
【０１４１】
工程１：
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０１４２】
【化２７】
2013527173.tif 000029
【０１４３】
３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（３３．３ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍＬ）を混ぜ合わせ、室温で３０分間撹拌し、その後、イソプロピルヒドラジン（５０ｇ、０．６７ｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５分間撹拌した後、次に内容物を、還流で１０時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、所望の生成物（８５ｇ）を得て、そのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０１４４】
工程２：
トルエン（２Ｌ）中のジエチル２‐オキソブタンジオン（１７６ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液に、３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（８２．５ｇ、０．５９ｍｏｌ）を加え、混合物を、６２℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸（１．５Ｌ）に溶かした。混合物を、還流で２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、固体残渣を得て、それをＤＣＭから再結晶化し、所望の生成物を黄色の固体として得た。回収した固体を、エタノール（１５１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２１６ｍＬ）に懸濁し、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ（３３４ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、標題化合物、３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸を５１．３８ｇ得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ）．
カルボン酸陽子、観察されず。
【０１４５】
中間体３
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０１４６】
【化２８】
2013527173.tif 000030
【０１４７】
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ジエチル２‐オキソブタンジオン（６．１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、還流で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製した。生成物を、固体６．３２ｇ（７０％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１４８】
中間体４
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１４９】
【化２９】
2013527173.tif 000031
【０１５０】
水酸化ナトリウム（５２．６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を、エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（７．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。粗残渣を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体生成物を取り置いた。水相を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：２０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、さらなる生成物を得た。混ぜ合わせた生成物を、固体５．７６ｇ（８８％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．５−１３．９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２−１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０１５１】
中間体５
６‐クロロ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５２】
【化３０】
2013527173.tif 000032
【０１５３】
７５ｍＬ圧力容器に、１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（４．１２ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、オキシ塩化リン（２６．０ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、撹拌混合物を約１０５℃で約１８時間加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を氷と３Ｍ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の混合物に注ぎ、続いて３Ｍ  ＮａＯＨを加え、ｐＨが酸性のままであることを確実にした。混合物を３０分間撹拌し、次に氷浴で冷やした。不均一な混合物を、６Ｍ  ＨＣｌでゆっくりとｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として生じる懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色の固体を得て、それを高真空オーブンで一晩乾燥した。標題化合物を４．１１ｇ（９０％）回収し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．２／２４２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５４】
中間体６
６‐クロロ‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５５】
【化３１】
2013527173.tif 000033
【０１５６】
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に加え、続いてオキシ塩化リン（８．９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を、氷水および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の溶液にゆっくりと注ぎ、内容物を室温で２４時間撹拌し、その間固体沈殿が起こった。追加の１Ｎ  ＮａＯＨを加え、その際固体は溶液に溶けていった。室温でされに３０分間撹拌した後、内容物を氷浴で冷やし、６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えることによって混合物をゆっくりとｐＨ＝３〜４に酸性化し、不均一な混合物を得た。混合物をろ過し、白色の固体を取り置いた。さらに、水層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。結果として得られた薄茶色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）中でトリチュレーションし、ろ過し、白色の固体生成物の初回分を得て、それを取り置いた。ろ液を再び真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、ヘキサンで処理し、ろ過した。その過程を繰り返した。単離した固体生成物収穫物を、真空下で乾燥し（３時間）、１．３３ｇ（８０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）：２５４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５７】
中間体７
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５８】
【化３２】
2013527173.tif 000034
【０１５９】
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（５．０７ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２８．４ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間加熱した。内容物を真空下で濃縮した。残渣を氷水に加え、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを塩基性になるまで（ｐＨ＞１０）加えた。１５分間撹拌した後、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ３〜４に調整した。内容物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に、水、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（４０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を、固体０．５０ｇ（９％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２６８．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１６０】
中間体８
３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩
【０１６１】
【化３３】
2013527173.tif 000035
【０１６２】
酢酸ナトリウム（１０．２４ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．０８ｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥したパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に入れ、少量の酢酸を加え、触媒を湿らせた。次に、酢酸中の４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐カルボニトリル（１０ｇ  、６７．６ｍｍｏｌ）をパールボトルに添加し、さらに酢酸を添加した。ボトルに蓋をかぶせ、パール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）に置き、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１２時間振とうした。反応混合物をろ過した。溶媒を除去し、残渣を得て乾燥させた。１５０ｍＬの濃ＨＣｌの添加後に、形成した固体をろ過した。黄色のろ液を濃縮し、乾燥させ、次いで１０ｍＬの濃ＨＣｌおよび５０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。混合物を約０℃（すなわち、冷凍庫）にて２時間保存した。形成した固体を、ろ過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥し、ＨＣｌ塩（３９ｇ、７６％）として産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒｓ，３Ｈ）５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
中間体９
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１６４】
【化３４】
2013527173.tif 000036
【０１６５】
乾燥した、５００ｍＬの窒素注入口付きパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に、酢酸ナトリウム（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および少量の酢酸を置き、窒素気流下で触媒を湿らした。次に、２‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、続けて窒素雰囲気下で酢酸（１７５ｍＬ）を加えた。内容物を密閉し、パール振とう器（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）に置き、４０ｐｓｉのＨ２で約６時間、Ｈ２  ｐｓｉを２０と４０ｐｓｉの間に保ちながら反応させた（容器を２度補充した）。容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトに通してろ過し、さらにフィルターパッドを、少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を得て、それを高真空下で４５分間乾燥した。その固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁し、撹拌し、ろ過した（ＮａＣｌを除去した）。透明なろ液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。回収した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物をかき混ぜ（すなわちスパチュラ）、約０℃（すなわち冷凍庫）で３０分間保存し、白色の固体を得た。固体をろ過し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体をろ過し、真空オーブンで１時間乾燥した。最終の生成物を、０．９５ｇ（４０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０１６６】
中間体１０
３‐（アミノメチル）‐４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１６７】
【化３５】
2013527173.tif 000037
【０１６８】
工程１
撹拌したＣｒＣｌ２の懸濁液（５８ｇ、ＴＨＦ中４７２．８ｍｍｏｌ、１５００ｍＬ）に、１，１‐ジクロロ‐２‐プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボアルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、次に１．０Ｍ  ＨＣｌを加えることによってクエンチした。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣（１０ｇ）を、ｔ‐ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。追加のｔ‐ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、酸素の雰囲気下でさらに１時間撹拌した。内容物をアルゴンでパージし、４容積のＨ２Ｏで希釈し、次に５容積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリルを４．５ｇ（３２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．２５（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
【０１６９】
工程２
氷浴で冷やした、工程１からの生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、およびＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物を還流で３時間加熱し、室温に冷やした。０℃に冷やした後、反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくりと加えることによって酸性化した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を固体（ＴＦＡ塩）、０．５ｇ（２５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０−７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．１９−１．４１（ｍ，５Ｈ）．
【０１７０】
中間体１１
３‐（アミノメチル）‐４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩
【０１７１】
【化３６】
2013527173.tif 000038
【０１７２】
４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）から、中間体１０（工程２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、ＴＦＡ塩、０．５０ｇとして回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７６−１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
中間体１２
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１７４】
【化３７】
2013527173.tif 000039
【０１７５】
工程１
ｔ‐ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）‐３‐ヘプテン‐２‐オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を、室温で３０分間撹拌した。追加のｔ‐ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに１時間酸素の雰囲気下に置いた。反応混合物をアルゴンでパージし、４容積のＨ２Ｏで希釈し、次に５容積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物を１０ｇ（３２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２５−１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
【０１７６】
工程２
工程１の生成物（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）から、中間体１０（工程２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、１．２ｇ（６０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．９５（ｂｒｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．
【０１７７】
中間体１３
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐フェニル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１７８】
【化３８】
2013527173.tif 000040
【０１７９】
（３Ｅ）‐４‐フェニル‐３‐ブテン‐２‐オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から、中間体１２（工程１および２）にたいして記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を１０ｇ（３５％）得て、４ｇのこの予想中間体を、標題化合物１．２ｇにＴＦＡ塩として変換した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２−１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
中間体１４
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１８１】
【化３９】
2013527173.tif 000041
【０１８２】
（３Ｅ）‐５‐メチル‐３‐ヘキセン‐２‐オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から、中間体１２（工程１および２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を７ｇ（２２％）得て、３ｇのこの予想中間体を、標題化合物１．３ｇにＴＦＡ塩として変換した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｂｒｓ，３Ｈ），６，．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ）．
【０１８３】
中間体１５
３‐（アミノメチル）‐４‐メチル‐６‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１８４】
【化４０】
2013527173.tif 000042
【０１８５】
工程１
３０℃で、無水エーテル（５００ｍＬ）中のＮａＮＨ２（３２．５ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酪酸エチルエステル（５０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）およびアセトン（３７．５ｇ  ６４６．５ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水に注いだ。追加のエーテルを加え、層を分離した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化し、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。次に、水層をエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および２‐シアノアセトアミド（１３．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に７５℃で懸濁し、続いてピペリジン（１３．２ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を撹拌し、還流で１時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ろ過した。回収した固体を水に懸濁し、１時間撹拌した。混合物をろ過し、乾燥し、４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（１１ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３−１２．４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０１８６】
工程２
酢酸ナトリウム（３．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．８１ｇ）および酸化白金（０．１ｇ）を、窒素で流した、乾燥したパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に置き、続いて少量の酢酸を（触媒を湿らすために）加えた。酢酸中の４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐カルボニトリル（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、パールボトルに加え、続いて追加の酢酸（２００ｍＬ）を加えた。容器に蓋をかぶせ、パール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）に置き、４５ｐｓｉで１２時間水素化した。Ｈ２の大気圧（１００ｐｓｉ）下で２日間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（ＴＦＡ塩）４．１ｇを得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ））＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｂｒｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）．
【０１８７】
中間体１６
３‐（アミノメチル）‐６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１８８】
【化４１】
2013527173.tif 000043
【０１８９】
工程１
１‐シクロプロピル‐１，３‐ブタンジオン
撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（５．６０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を懸濁し、続いてシクロプロピルメチルケトン（３．２７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（９．６９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を、滴下ロートによって２５分間かけて３０ｍＬのＴＨＦに３５℃で懸濁した。内容物を加熱し、６０℃で撹拌した。３時間後、内容物を熱から外し、室温に冷やしながら撹拌した。反応混合物を、注意深く３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製油を、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）にかけ、良好に分離し、所望の生成物を淡い黄色の油３．９ｇ、純度〜７５％（残留溶媒）、全収率７０％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），１５．５−１６．０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
工程２
６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル
【０１９１】
【化４２】
2013527173.tif 000044
【０１９２】
撹拌したエタノール（５ｍＬ）の溶液に、１‐シクロプロピル‐１，３‐ブタンジオン（５０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を懸濁し、不均一な内容物を均一になるまで加熱（約７５℃）した。次に、ピペリジン（０．３９５ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で暖めながら３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、そこでは沈殿が起こった。固体沈殿物をろ過し、取り置いた。ろ液を真空下で濃縮し、油状の残渣を最少量のＥｔＯＡｃで処理し、次に１０ｍＬのヘキサンで処理し、２回目の分の固体を得た。固体生成物の収穫を混ぜ合わせ、水（７ｍＬ）に懸濁し、激しく撹拌し、真空ろ過し、ほぼ白色の固体、３８０ｍｇ（７３％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
工程３
１，１‐ジメチルエチル［（６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］カルバミン酸塩
【０１９４】
【化４３】
2013527173.tif 000045
【０１９５】
６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に加え、撹拌した内容物を−１０℃に冷やした。次に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（０．９３３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。次に、ＮｉＣｌ２‐６Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を固体として加え、５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を６回に分けて各回５分間隔で加えた。添加完了（約３０分）後、氷浴を取り除き、内容物を室温に暖めながら一晩撹拌した。反応混合物を−１０℃に戻し、続いてＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）をさらに３回に分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を、ジエチルエチレンアミン（０．２１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えることによってクエンチし、室温で４５分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で懸濁した。有機層を、追加のＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製した。回収した生成物を、高真空下で１時間乾燥し、次にエーテルで処理し、ろ過した。真空オーブン中４５℃で２時間乾燥した後、生成物を０．２８ｇ（５０％）回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７３−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１９６】
工程４
３‐（アミノメチル）‐６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩
１，１‐ジメチルエチル［（６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］カルバメート（０．２８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に加えた。懸濁液を、室温で５分間撹拌し、続いてジオキサン（５．０３ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、内容物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で除去し、固体を得た。その固体を、エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、真空オーブン中４５℃で４時間乾燥した。標題化合物を０．２２ｇ回収した（収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．４６，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１９７】
実施例１
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０１９８】
【化４４】
2013527173.tif 000046
【０１９９】
６‐クロロ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（０．１２ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（０．１０２ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４４ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、および３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（０．１２３ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）溶かし、室温で撹拌した。次に、撹拌した内容物に、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２２０ｍＬ、２．００３ｍｍｏｌ）を注射器を用いて１度に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）にゆっくりと加え、１０分間撹拌した。１０分間室温でおいた後、内容物をろ過し、黄褐色の固体を得て、それを水で洗浄し、次に冷５０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄した。内容物をろ過し、１０分間空気乾燥し、次に真空下で１時間乾燥した。次に、回収した固体を真空オーブン中で４５℃にて４時間さらに乾燥した。標題化合物を０．１０５ｇ（５５％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
実施例２
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２０１】
【化４５】
2013527173.tif 000047
【０２０２】
６‐クロロ‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（４８６．６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン．ＨＣｌ（４８９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（３９２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．８４ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１７に記載された方法で表題の化合物を調製した。１０ｍＬのさらなるＤＭＳＯを反応混合物に加え、撹拌を容易にし、次いで調査の間は、１０％Ｋ２ＣＯ３を５０％ＮａＯＨ水溶液の代わりに用いた。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＝３８８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２０３】
実施例３
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２０４】
【化４６】
2013527173.tif 000048
【０２０５】
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（３２０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（３３８ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．５２６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（３２５ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４５８ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿物をろ過によって回収し、さらに高真空下で乾燥し、生成物を固体４５０ｍｇ（９４％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２０６】
実施例４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルオキシ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２０７】
【化４７】
2013527173.tif 000049
【０２０８】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、４‐ピリジンｏｌ（０．０５７ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６１ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、および１‐（２‐ピリジニル）‐２‐プロパノン（１０．８５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、順次ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶かした。次に、臭化銅（Ｉ）（５．７６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、窒素下で（脱気して）１分間撹拌した。密閉した反応混合物を、１１０℃で加熱（加熱ブロック）して２０時間撹拌し、次に室温に一晩冷やした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水で希釈した。内容物を激しく撹拌し、次にセライトに通してろ過し、フィルターパッドを２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で暗色の残渣に濃縮し、それを高真空下で一晩乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜９５％の、２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの勾配）によって精製した。回収した生成物を、ＭＴＢＥで洗浄し、ろ過し、真空オーブン中で４５℃にて５時間乾燥した。最終生成物を、０．０７５ｇ（４２％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐プロペン‐１‐イルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２１０】
【化４８】
2013527173.tif 000050
【０２１１】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）に懸濁し、続いてアリルアミン（０．７５３ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した内容物を、１４０℃で約６０時間加熱（加熱ブロック）し、次に室温に冷やした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次にろ過した。回収した固体を追加の水で洗浄し、次に真空オーブン中で４５℃にて１８時間乾燥した。最終生成物を、オフホワイト色の固体、０．２２５ｇ（８３％）として単離した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．８５−６．０１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１２】
実施例６
６‐アミノ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２１３】
【化４９】
2013527173.tif 000051
【０２１４】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐プロペン‐１‐イルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、撹拌した。次に、メタンスルホン酸（０．０３３ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した内容物を還流で２時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト通してろ過した。フィルターパッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。ろ液をシリカゲルに予め吸着させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充てん（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、溶離液：１０％  ２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの５〜８０％勾配）によって精製した。回収した生成物を、真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥した。最終生成物を、０．０６５ｇ（３６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．６８（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１５】
実施例７
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２１６】
【化５０】
2013527173.tif 000052
【０２１７】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１６７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４‐メチル‐６‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノントリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３９ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．２９９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油に濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ中４０〜６０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物を、真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として０．１１３ｇ（３２％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．８７（ｍ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１８】
実施例８
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２１９】
【化５１】
2013527173.tif 000053
【０２２０】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン・ＴＦＡ（３００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２０８ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９３ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．４４８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）から、標題化合物を、実施例７に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは反応時間は４８時間であった。（残留出発物質を除去するために）塩基性抽出（ｂａｓｉｃ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）した後、最終生成物を、白色の固体として３０ｍｇ（７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．３８−１．５４（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｓ  ３Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．８１（ｍ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
実施例９
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐オキソ‐６‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２２２】
【化５２】
2013527173.tif 000054
【０２２３】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１９２ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４‐メチル‐６‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン・ＴＦＡ（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３９ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．２９９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を、順次ＤＭＦ（６ｍＬ）に加え、混合物を、４０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、乾燥し、最終生成物を白色の固体、０．１６０ｇ（５３％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
実施例１０
Ｎ‐［（６‐エチル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２２５】
【化５３】
2013527173.tif 000055
【０２２６】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（４０３ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐エチル‐４‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン・ＴＦＡ（４００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２９１ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０９４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．６２８ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）から、標題化合物を、実施例９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終の生成物を、白色の固体、２３２ｍｇ（３８％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
実施例１１
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２２８】
【化５４】
2013527173.tif 000056
【０２２９】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１１５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７２．３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．２３３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、内容物をろ過した。ろ過ケークを追加の水（２×）で洗浄した。粗固形物を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ中１０〜３０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。次に、単離した固体を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物をオフホワイト色の固体、０．０６０ｇ（２４％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９６（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３７（ｍ，３Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．８７（ｍ，２Ｈ），８．９９−９．０４（ｍ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例１２
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２３１】
【化５５】
2013527173.tif 000057
【０２３２】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２８８ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン・ＴＦＡ（３００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２０８ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７８２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．４４８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を、一晩４０℃で撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注いだ。水層を、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯに溶かし、逆相（Ｈ２Ｏ中１５〜４０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を、重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た（１２３ｍｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．１２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．９６−９．０４（ｍ，１Ｈ），１１．５３−１１．６３（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例１３
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐プロピル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２３４】
【化５６】
2013527173.tif 000058
【０２３５】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（シクロプロピル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例１１に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、０．０４３ｇ（１６％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，８Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．７６（ｍ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３６】
実施例１４
１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２３７】
【化５７】
2013527173.tif 000059
【０２３８】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐フェニル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１３３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例１１に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、０．０４１ｇ（１５％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．２７（ｍ，２Ｈ）５．３３−５．４２（ｍ，１Ｈ）６．０２−６．０４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｓ，４Ｈ）８．２３−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．３４−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．４１−８．４２（ｍ，１Ｈ）８．８４−８．８８（ｍ，２Ｈ）８．９１−８．９６（ｍ，１Ｈ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例１５
Ｎ‐［（４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２４０】
【化５８】
2013527173.tif 000060
【０２４１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノントリフルオロアセテート（２２１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１０６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．２６４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６日間撹拌した。水（１５ｍＬ）をスラリーに加え、それを１時間撹拌した。次に、沈殿物を真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）で洗い流し、固体を真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物をオフホワイト色の固形物（１３７ｍｇ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．８２（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
実施例１６
Ｎ‐［（４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２４３】
【化５９】
2013527173.tif 000061
【０２４４】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノントリフルオロアセテート（２２１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１０６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２６４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）から、標題化合物を、実施例１５に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは撹拌時間は３日、および最終生成物をＥｔＯＨで処理しなかった。最終生成物を、１９３ｍｇ（６８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２４５】
実施例１７
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐［（６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２４６】
【化６０】
2013527173.tif 000062
【０２４７】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（シクロプロピル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐フェニル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１５３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例１１に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、０．０６７ｇ（２４％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
実施例１８
Ｎ‐［（４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２４９】
【化６１】
2013527173.tif 000063
【０２５０】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１０４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．１５６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬに）懸濁し、室温で一晩撹拌した。内容物をろ過し、エタノールで洗浄し、次に真空下で濃縮した。粗固体を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ中２０〜４０％、ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。単離固体を、次に飽和ＮａＨＣＯ３を中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物をオフホワイト色の固体、０．０４２ｇ（２６％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．５４（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例１９
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２５２】
【化６２】
2013527173.tif 000064
【０２５３】
４ｍＬのＤＭＳＯの溶液に、６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（０．１１ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐シクロプロピル‐４‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩（０．１０６ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（０．０７３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、次いでＮ‐メチルモルホリン（０．１９７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を注射器を用いて順次加えた。一晩室温で撹拌した後、懸濁液を、５０ｍＬの水で希釈し、１５分間撹拌した。室温で１５分間おいた後、反応混合物をろ過し、回収した固体を、追加の水で洗浄した。次に、真空オーブン中で４５℃にて４時間乾燥した。生成物を０．１６５ｇ（８９％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２５４】
実施例２０
Ｎ‐［（５‐フルオロ‐４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２５５】
【化６３】
2013527173.tif 000065
【０２５６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐５‐フルオロ‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１０６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（０．２６４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。水（１５ｍＬ）をスラリーに加え、それを１時間撹拌した。次に、沈殿物を真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）で洗い流し、固体を真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物を２２０ｍｇ（７６％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，７Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．８１（ｍ，２Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２５７】
実施例２１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（エチルアミノ）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２５８】
【化６４】
2013527173.tif 000066
【０２５９】
攪拌子、セプタム蓋および窒素注入口を備えた、１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。次に、撹拌した懸濁液にエチルアミン（０．１００ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて１度に加えた。密閉した反応混合物を、１１０℃で４０分間照射（マイクロ波）し、続いて０．１ｍＬエチルアミンを加え、さらに７時間１３０℃で照射した。室温に冷やした後、揮発性物質の約５０％を窒素の気流によって除去した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。次に、混合物をろ過し、回収した固体を水で洗浄した。固体を、真空オーブン中で５０℃にて１８時間乾燥し、標題化合物を０．１７ｇ（７１％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２６０】
実施例２２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２６１】
【化６５】
2013527173.tif 000067
【０２６２】
三又注入口（３‐ｗａｙ  ｉｎｌｅｔ）をつけた５０ｍＬ丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を置き、続いてＮ２で脱気し、次に２ｍＬエタノールを加えた。次に、撹拌したスラリーに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．２５ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。追加のエタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を少し暖めながら加え、溶けやすくした。撹拌した内容物を冷やし（１５分間）、次にＨ２のバルーンをつけ、室温で一晩撹拌した。次に、内容物をＮ２でパージした。次に、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、セライトに通してろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、粗固体をエタノールでトリチュレーションした。ろ過し、回収した固体を追加の（冷）エタノールで洗浄した後、固体を１５分間空気乾燥し、次に真空オーブンで４０℃にて一晩乾燥した。最終生成物を、１８５ｍｇ（８０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２６３】
実施例２３
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐｛［６‐メチル‐２‐オキソ‐４‐（トリフルオロメチル）‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２６４】
【化６６】
2013527173.tif 000068
【０２６５】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（０．１２ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（０．１００ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（０．１５４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２１５ｍＬ、１．９５７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１４１ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例１９に記載した方法と同じ方法で調製した。粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：勾配５〜１００％の１０％２Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中）およびＤＣＭ）によって精製し、回収した生成物を真空オーブンで５時間乾燥した。最終生成物を０．１１２ｇ（５０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０２６６】
実施例２４
６‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２６７】
【化６７】
2013527173.tif 000069
【０２６８】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、エタノール（０．７ｍＬ）、およびジメチルアミン（０．４６１ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例２１に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、真空オーブン中で５０℃にて５時間乾燥し、０．０１６ｇ（６７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２６９】
実施例２５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２７０】
【化６８】
2013527173.tif 000070
【０２７１】
攪拌子を入れた１０ｍＬ反応バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．０６０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）、次いでピペリジン（０．３１８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて一度に加えた。内容物に蓋をかぶせ、熱ブロックに置き、１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６〜７に調整し、１５分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄した。生成物を、真空オーブン中で５０℃にて５時間乾燥した。生成物を、５７ｍｇ（８２％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２７２】
実施例２６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２７３】
【化６９】
2013527173.tif 000071
【０２７４】
かくはん子を入れた１０ｍＬ反応バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．０６０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）、次いでモルホリン（０．２８０ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて一度に加えた。内容物に蓋をかぶせ、熱ブロックに置き、１２０℃で１８時間加熱し、次に１３５℃２時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６〜７に調整し、１５分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄した。生成物を、真空オーブン中で５０℃にて５時間乾燥した。生成物を、５７ｍｇ（７９％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２７５】
実施例２７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２７６】
【化７０】
2013527173.tif 000072
【０２７７】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ），１‐メチル‐４‐［５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリジニル］ピペラジン（７１．１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２７１ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間窒素下で脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を密閉した。混合物を、１４０℃で８時間照射（マイクロ波）した。次に、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。粗生成物を、水で洗浄し、乾燥し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配）によって精製した。結果として生じた生成物を、ＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥し、ＨＣｌ塩として４２ｍｇ（３６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，３Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ），１０．９７−１１．２１（ｍ，２Ｈ）
【０２７８】
実施例２８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１‐ピペラジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２７９】
【化７１】
2013527173.tif 000073
【０２８０】
攪拌子を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．０６０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）、および１，１‐ジメチルエチル１‐ピペラジンカルボキシラート（０．２９９ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した懸濁液を、熱ブロックに置き、１２０℃で１８時間加熱し、次に１６０℃で２時間照射（マイクロ波）した。内容物を室温に冷やし、水（４０ｍＬ）に希釈し、次にｐＨ６〜７に調整し、１５分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄し、次に高真空オーブン中で５０℃にて５時間乾燥した。回収した固体（５２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶かし、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、真空下で除去し、残渣を得て、次にそれをクロロホルム中のＣＨ２Ｃｌ２および１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）に溶かした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール／クロロホルム中）およびジクロロメタンの勾配）によって精製した。単離した固体を、真空オーブン中で４５℃にて１８時間乾燥し、最終の生成物を３８ｍｇ（収率５５％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２８１】
実施例２９
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐ブチン‐１‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２８２】
【化７２】
2013527173.tif 000074
【０２８３】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．１５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、亜鉛（５．２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．１２１ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）を順次加えた。懸濁液を撹拌し、窒素で５分間脱気し、エマルションを形成させた。次に、２‐メチル‐３‐ブチン‐２‐オール（０．１９４ｍＬ、２．００６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した内容物を、９０℃で３時間加熱し、次に室温に冷やした。反応混合物を、水および２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの溶液に注ぎ、撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次にセライトに通してろ過し、フィルターパッドを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、粗残渣を高真空ポンプで一晩乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜８０％の、１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの勾配）によって精製した。回収した生成物を、真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥し、最終の生成物を０．１１６ｇ（収率６７％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５５（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０２８４】
実施例３０
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２８５】
【化７３】
2013527173.tif 000075
【０２８６】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル  ３‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシラート（０．１３８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基）（０．２０４ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．７５ｍＬ）を、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で１０分間脱気し、そこでは、エマルションが形成した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を熱ブロックに置き、１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してろ過した。フィルターパッドを、５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。シリカゲルを、合わせたろ液に加え、混合物を、真空下で濃縮して固体にした。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充てん（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの５〜８０％勾配）によって精製した。単離した固体を、真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥し、最終の生成物を０．１２６ｇ（８１％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０２８７】
実施例３１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルエチニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２８８】
【化７４】
2013527173.tif 000076
【０２８９】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１２５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．０２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１０１ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で５分間脱気し、そこでは、エマルションが形成した。次に、フェニルアセチレン（０．１１０ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した反応混合物を熱ブロックに置き、９０℃で３時間撹拌し、次に室温に一晩冷やした。内容物を、水および２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃに注ぎ、撹拌し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フィルターパッドを、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を、真空下で黄色／オレンジ色の残渣に濃縮し、それを高真空ポンプで乾燥した。次に、粗固形物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充てん（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの５〜８０％勾配）によって精製した。単離した生成物を、黄色の固体として得て、次にそれを逆相ＨＰＬＣ（移動相：２０〜９０％Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配時間：８分）によってさらに精製した。単離した固体を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０．６ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネート樹脂で３０分間処理した。内容物をセライトに通してろ過し、フィルターパッドを追加の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、固体を得て、それを真空オーブンで１８時間乾燥した。最終生成物を、０．０４５ｇ（３０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２９０】
実施例３２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐フェニルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２９１】
【化７５】
2013527173.tif 000077
【０２９２】
エタノール（１ｍＬ）中のパラジウム炭素（０．０６３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素下で、Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルエチニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、次にエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を水素の雰囲気（約１気圧、バルーン）下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を窒素で抜き、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈した。セライトを加え、内容物を１５分間撹拌し、次にセライト（分析グレード）に通してろ過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜９５％の、１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有するジクロロメタン／クロロホルムの勾配）によって精製した。回収した固体を、真空オーブン中で４５℃にて１８時間乾燥した。最終生成物を、０．１１２ｇ（８４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０２９３】
実施例３３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルエチニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２９４】
【化７６】
2013527173.tif 000078
【０２９５】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（．１５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、亜鉛（５．２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１２１ｍＬ、０．８０２）、４‐エチニルピリジン（０．１１２ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例３１に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有する、ＤＣＭおよびクロロホルムの５〜１００％の勾配）によって精製した。単離した生成物を、真空オーブンで１８時間乾燥し、最終生成物、０．０３２ｇ（１８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０２９６】
実施例３４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０２９７】
【化７７】
2013527173.tif 000079
【０２９８】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）およびアニリン（０．０４９ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。次に、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、内容物をＥｔＯＡｃに注ぎ、セライトに通してろ過した。フィルターパッドを、追加の５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を、シリカゲルで処理し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充てん（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有する、ＤＣＭおよびクロロホルムの５〜８０％勾配）によって精製した。単離した固体を、真空オーブンで一晩乾燥し、最終生成物を、０．０６１ｇ（５２％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２９９】
実施例３５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（フェニルメチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３００】
【化７８】
2013527173.tif 000080
【０３０１】
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、次にベンジルアミン（０．３５０ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて１度に順次加えた。密閉した内容物を、１４０℃で３時間照射した。内容物を、熱ブロックに移し、１３５℃で１６時間加熱し、次に１４５℃でさらに１２時間加熱した。室温に冷やした後、内容物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルに予め吸着させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充てん（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、溶離液：１０％２Ｍ  アンモニア（メタノール中）を含有する、ＤＣＭおよびクロロホルムの５〜８０％勾配）によって精製した。単離した固体を、ＭＴＢＥでトリチュレーションし、ろ過し、追加のＭＴＢＥで洗浄した。回収した固体を、真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥し、最終生成物を０．０６７ｇ（５５％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３０２】
実施例３６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３０３】
【化７９】
2013527173.tif 000081
【０３０４】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３、４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン．ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素下で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に混ぜ合わせた。１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。Ｎ‐メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、薄茶色の混合物を室温で２日間撹拌した。次に、２ｍＬの水を加え、混合物を１０分間撹拌した。沈殿した固体を超音波処理し、室温に１０分間置いた。内容物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物（６８ｍｇ、６８％）を薄いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３０５】
実施例３７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１，６‐ビス（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３０６】
【化８０】
2013527173.tif 000082
【０３０７】
１，６‐ビス（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５２に記載した方法と同じ方法で調製し、オフホワイト色の固形物（９５ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，８．７６（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３０８】
実施例３８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３０９】
【化８１】
2013527173.tif 000083
【０３１０】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン．ＨＣｌ（５６．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に混ぜ合わせた。１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。Ｎ‐メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、明るい黄色の混合物を室温で２日間撹拌した。次に、２ｍＬの水を加え、内容物を１０分間撹拌した。沈殿した固体を超音波処理し、室温に１０分間置いた。反応内容物をろ過し、水で洗浄した。固体を２ｍＬのＥｔＯＨで処理し、超音波処理し、加熱し、次に室温に冷やした。内容物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物（７４ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４１６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３１１】
実施例３９
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３１２】
【化８２】
2013527173.tif 000084
【０３１３】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（４‐フルオロフェニル）ボロン酸（３３．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、混合物を８５℃で２時間加熱し、次に１００℃で一晩加熱した。追加の２当量のボロン酸および０．２当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物を加えた。内容物を１２０℃で４時間加熱し、次にまず初めに１６０℃で９０分間照射（マイクロ波）し、次いで１９０℃で２時間照射した。室温に冷やした後、固体をろ過し、ＤＭＳＯで洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、まず逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ含有水中５％〜８０％ＣＨ３ＣＮ、１８分間の勾配）によって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。回収した固体を乾燥し、標題化合物（１３ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．５６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２６，６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３１４】
実施例４０
６‐｛４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３１５】
【化８３】
2013527173.tif 000085
【０３１６】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および｛４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５７．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性の薄茶色混合物を油浴中で１１０℃にて３時間加熱した。冷却後、２ｍＬの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＤＭＦを数滴の水とともに加え、固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を灰色の固体に加え、それらをろ過し、乾燥し、標題化合物（６９ｍｇ、５７％）を灰色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３１７】
実施例４１
６‐［６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３１８】
【化８４】
2013527173.tif 000086
【０３１９】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および［６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（５３．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、不溶性の緑色の混合物を１５０℃で２０分間照射（マイクロ波）した。冷却後、２ｍＬの水を加え、深緑色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を加熱し、若干のヘキサンを加えた。固形物をろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルのパッド通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、残留油を得て、それをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）でトリチュレーションした。結果として得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（４６ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２０】
実施例４２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３２１】
【化８５】
2013527173.tif 000087
【０３２２】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、不溶性の混合物をマイクロ波中で１５０℃にて３０分間加熱した。冷却後、２ｍＬの水を加え、混合物および沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、溶液をシリカゲルのパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、単離した固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレーションした。固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（２９ｍｇ、２８％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２３】
実施例４３
６‐（４‐アミノフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３２４】
【化８６】
2013527173.tif 000088
【０３２５】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（４‐アミノフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、不溶性の薄いピンク色の混合物を、１５０℃で３０分間照射（マイクロ波）した。冷却後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、それえおシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した固体を、ＭｅＯＨで処理した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（６３ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３２６】
実施例４４
６‐［４‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３２７】
【化８７】
2013527173.tif 000089
【０３２８】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および［４‐（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、薄茶色の混合物を、１１０℃で２．５時間加熱した。冷却後、２ｍＬの水を加え、濃い灰色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を加熱し、若干のヘキサンを加えた。固体をろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）および１ｍＬのＤＭＦに溶かした。内容物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物をＭｅＯＨで処理し、沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物（５５ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３２９】
実施例４５
６‐（３‐アミノフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３３０】
【化８８】
2013527173.tif 000090
【０３３１】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３‐アミノフェニル）ボロン酸（４６．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応混合物を１５０℃で２５分間照射（マイクロ波）した。冷却後、２ｍＬの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１：１）で処理した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（４０ｍｇ、４２％）を薄い灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．３７（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例４６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３３３】
【化８９】
2013527173.tif 000091
【０３３４】
｛４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例６１に記載した方法と同じ方法で調製し、薄い灰色の固体（７０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｑ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０３３５】
実施例４７
６‐［３‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３３６】
【化９０】
2013527173.tif 000092
【０３３７】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および［３‐（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を、窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応混合物を１５０℃で３０分間照射（マイクロ波）した。冷却後、２ｍＬの水を加え、沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物を、ＥｔＯＨおよびＤＣＭで処理し、ろ過し、乾燥し、標題化合物（６５ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０３３８】
実施例４８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３３９】
【化９１】
2013527173.tif 000093
【０３４０】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で１５０℃にて３０分間加熱した。冷却後、２ｍＬの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で処理し、超音波処理した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥し、標題化合物（４１ｍｇ、４２％）を薄い灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０３４１】
実施例４９
６‐（２‐アミノ‐４‐ピリジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３４２】
【化９２】
2013527173.tif 000094
【０３４３】
４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリジンアミン（６５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例４８に記載した方法と同じ方法で調製し、オフホワイト色の固形物（６０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４４】
実施例５０
６‐［４‐（アミノスルホニル）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３４５】
【化９３】
2013527173.tif 000095
【０３４６】
［４‐（アミノスルホニル）フェニル］ボロン酸（６４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例４８に記載した方法と同じ方法で調製し、薄い灰色の固体（７６ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．４８（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４７】
実施例５１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３４８】
【化９４】
2013527173.tif 000096
【０３４９】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および｛４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（４３．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応混合物を、１５０℃で２５分間照射（マイクロ波）した。冷却後、２ｍＬの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物を、ＥｔＯＡｃに懸濁し、加熱し、超音波処理した。若干のヘキサンを加え、内容物を室温に冷やした。沈殿した固体をろ過した。次に、固体をＥｔＯＨ懸濁し、加熱し、超音波処理した。室温に冷やした後、固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（３８ｍｇ、３６％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０３５０】
実施例５２
６‐｛４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３５１】
【化９５】
2013527173.tif 000097
【０３５２】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）に混ぜ合わせた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。重炭酸ナトリウム（４８．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応混合物を１５０℃で３０分間照射（マイクロ波）した。冷却後、２ｍＬの水を加え、沈殿した固体をろ過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で処理し、固体をろ過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄し、次に乾燥し、標題化合物（８３ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５３７．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５４（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）５．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｓ，６Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０３５３】
実施例５３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピペリジニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３５４】
【化９６】
2013527173.tif 000098
【０３５５】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４‐ピペリジンアミン（２ｍＬ）を、窒素下でＥｔＯＨ（３ｍＬ）に混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を１２５℃で５時間照射（マイクロ波）し、次に１６０℃で９０分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分離した。有機物を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）で処理し、室温にて一晩置いた。沈殿した固体をトリチュレーションし、ろ過し、乾燥し、標題化合物を黄白色の固体２５ｍｇ（３５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３３，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．１８−１．３０（ｍ，３Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ，１Ｈ）
【０３５６】
実施例５４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３５７】
【化９７】
2013527173.tif 000099
【０３５８】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、窒素下でＥｔＯＨ（３ｍＬ）に混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を１２５℃で２時間照射（マイクロ波）し、次に１７０℃で１時間照射した。混合物を約２０％の容積に濃縮し、ＮＭＰ（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。内容物をまず１８０℃で２．５時間再度照射（マイクロ波）し、次いで１９０℃で７５分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で処理し、超音波処理し、加熱した。冷却後、沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（４６ｍｇ、６４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５５（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４９，３．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３７，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）１．４１−１．５１（ｍ，８Ｈ）．
【０３５９】
実施例５５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（４‐ピリジニルメチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３６０】
【化９８】
2013527173.tif 000100
【０３６１】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（４‐ピリジニルメチル）アミン（０．０６５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＥｔＯＨ（２ｍＬ）に混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。追加の１ｍＬの（４‐ピリジニルメチル）アミンを加え、混合物をマイクロ波中で１６０℃にて９０分間加熱した。ＥｔＯＨ溶媒を減圧下で除去し、２ｍＬのＮＭＰを加え、次に混合物を１８０℃で９０分間照射（マイクロ波）した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと水に分離した。粗残渣をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびＤＣＭ／イソプロパノール（７０：３０）で抽出した。合わせた有機物を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した黄色の油をＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理した。ろ過した固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物（２６ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．４３−８．４８（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６２】
実施例５６
６‐｛［２‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３６３】
【化９９】
2013527173.tif 000101
【０３６４】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（２‐アミノエチル）ジメチルアミン（３７．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＮＭＰ（２ｍＬ）中で混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を１５０℃で１時間照射（マイクロ波）した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃと水に分離した。内容物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびＤＣＭ／イソプロパノール（７０：３０）で抽出した。合わせた有機物を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。単離した黄色の油をＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物（６０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．１７−２．２２（ｍ，９Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６５】
実施例５７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐［（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３６６】
【化１００】
2013527173.tif 000102
【０３６７】
２５ｍＬ密閉可能なチューブ中で、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２‐アミノエタノール（１ｍＬ）を、窒素下でＮＭＰ（２ｍＬ）に混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を１３０℃で１時間照射（マイクロ波）し、次いで１４０℃で９０分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配によって精製した。単離した黄色の油をＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理し、ヘキサンで処理した。、
固体をろ過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、数滴の水を加えた。溶液を室温に一晩置き、次に超音波処理した。ろ過した固体をヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄し、次に乾燥し、標題化合物（５５ｍｇ、６３％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３９９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０１，６．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３６８】
実施例５８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［５‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３６９】
【化１０１】
2013527173.tif 000103
【０３７０】
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、３‐（メチルオキシ）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（６９．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１．８４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、（ＤＭＥ）（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を、順次加えた。反応混合物を、窒素で５分間脱気した。重炭酸ナトリウム（６７．４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を密閉し、１４０℃で照射（マイクロ波）した。反応混合物を室温に冷やし、シリカカラムに（Ｎａ２ＳＯ４を通して）注ぎ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから沈殿させた後、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。最終生成物を、０．０９０ｇ（７６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）４４７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−９．００（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７１】
実施例５９
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［２‐（メチルオキシ）‐４‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３７２】
【化１０２】
2013527173.tif 000104
【０３７３】
２‐メトキシピリジン‐４‐ボロン酸ピナコールエステル（６９．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を灰色の固体として得た。最終生成物を０．０５１ｇ（４１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）４４７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）５．３２−５．４０（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｄ，６Ｈ）．
【０３７４】
実施例６０
６‐（６‐アミノ‐３‐ピリジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３７５】
【化１０３】
2013527173.tif 000105
【０３７６】
６‐アミノピリジン‐３‐ボロン酸ピナコールエステル（６４．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を灰色の固体として得た。最終生成物を０．０６０ｇ（４９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８５−８．９２（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，２Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）５．２５−５．３３（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，６Ｈ）．
【０３７７】
実施例６１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３７８】
【化１０４】
2013527173.tif 000106
【０３７９】
［５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（５９．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．０７９ｇ（５９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．００−９．０６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）．
【０３８０】
実施例６２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（２‐フラニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３８１】
【化１０５】
2013527173.tif 000107
【０３８２】
２‐（２‐フラニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５７．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載する方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を白色の固体として得た。最終生成物を０．０４９ｇ（４４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）４０６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）５．１９−５．３２（ｍ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｄ，６Ｈ）．
【０３８３】
実施例６３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛６‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐３‐ピリジニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３８４】
【化１０６】
2013527173.tif 000108
【０３８５】
２‐（Ｎ‐メチルアミドカルボキシ）‐５‐ピリジンボロン酸ピナコールエステル（７０．１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を、０．０８０ｇ（６０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）．
【０３８６】
実施例６４
６‐［５‐［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］‐６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３８７】
【化１０７】
2013527173.tif 000109
【０３８８】
Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐３‐ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．１００ｇ（６６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）５６６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ・ｐｐｍ１１．５７（ｓ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）０．９１−１．００（ｍ，４Ｈ）．
【０３８９】
実施例６５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛５‐［（フェニルスルホニル）アミノ］‐３‐ピリジニル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３９０】
【化１０８】
2013527173.tif 000110
【０３９１】
Ｎ‐［５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐３‐ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．０５０ｇ（３３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９２】
実施例６６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［２‐（４‐モルホリニル）‐４‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３９３】
【化１０９】
2013527173.tif 000111
【０３９４】
４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリジニル］モルホリン（７８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．１１０ｇ（５８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）５０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９５】
実施例６７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３９６】
【化１１０】
2013527173.tif 000112
【０３９７】
６‐モルホリノピリジン‐３‐ボロン酸（５５．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．１１０ｇ（８２％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）５０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９８】
実施例６８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０３９９】
【化１１１】
2013527173.tif 000113
【０４００】
［６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（４０．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．０６０ｇ（５０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）４４７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４０１】
実施例６９
６‐［６‐（アセチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４０２】
【化１１２】
2013527173.tif 000114
【０４０３】
２‐アセトアミドピリジン‐５‐ボロン酸ピナコールエステル（７７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．０６５ｇ（５１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４０４】
実施例７０
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４０５】
【化１１３】
2013527173.tif 000115
【０４０６】
２‐メチルフェニルボロン酸（４０．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例５８に記載した方法と同じ方法で調製し、ＭｅＯＨから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を０．０６５ｇ（５１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５４（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）５．２０−５．２７（ｍ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，６Ｈ）．
【０４０７】
実施例７１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４０８】
【化１１４】
2013527173.tif 000116
【０４０９】
５ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（４７．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で５分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物を、１４０℃で１２時間照射（マイクロ波）した。反応混合物をろ過し、残渣をＤＭＳＯで洗浄した。粗生成物のＤＭＳＯ溶液を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。得られた生成物のＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、１２ｍｇ（１６％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．６０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４１０】
実施例７２
６‐（２‐アミノ‐５‐ピリミジニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４１１】
【化１１５】
2013527173.tif 000117
【０４１２】
５ｍＬマイクロ波バイアルにＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、それを窒素で５分間脱気した。次に、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリミジンアミン（４９．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９．５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに５分間脱気し、密閉し、１３５℃で１５時間照射（マイクロ波）した。混合物をろ過し、残渣をＤＭＳＯで洗浄した。粗生成物のＤＭＳＯ溶液を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物のＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、１４ｍｇ（１７％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２２−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４１３】
実施例７３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４１４】
【化１１６】
2013527173.tif 000118
【０４１５】
５ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、３‐ピリジニルボロン酸（２９．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を、１４０℃で一晩照射（マイクロ波）した。反応混合物をろ過し、残渣をＤＭＳＯで洗浄した。ＤＭＳＯ中の粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物のＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、３３ｍｇ（４２％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４１７．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４１６】
実施例７４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４１７】
【化１１７】
2013527173.tif 000119
【０４１８】
５ｍＬマイクロ波バイアルに、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール（５９．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を密閉し、１４０℃で一晩照射（マイクロ波）した。反応混合物をろ過し、残渣をＤＭＳＯで洗浄した。ＤＭＳＯ中の粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物のＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、４１ｍｇ（４８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５−９．０９（ｍ，１Ｈ），１１．４９−１１．６７（ｍ，１Ｈ），１３．２１−１３．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０４１９】
実施例７５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４２０】
【化１１８】
2013527173.tif 000120
【０４２１】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール（５９．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）から、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を５５ｍｇ（６５％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５６．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６５（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．９７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．９６−９．１４（ｍ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４２２】
実施例７６
６‐（１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４２３】
【化１１９】
2013527173.tif 000121
【０４２４】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イルボロン酸（３９．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を２２ｍｇ（２６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５７．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｄ，６Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４２５】
実施例７７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【０４２６】
【化１２０】
2013527173.tif 000122
【０４２７】
６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６１．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を１９ｍｇ（２１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．８５（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４２８】
実施例７８
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４２９】
【化１２１】
2013527173.tif 000123
【０４３０】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン（６３．１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を１０ｍｇ（１１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０４３１】
実施例７９
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４３２】
【化１２２】
2013527173.tif 000124
【０４３３】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン（６３．１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を３０ｍｇ（３４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．２１（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４３４】
実施例８０
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４３５】
【化１２３】
2013527173.tif 000125
【０４３６】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐オン（６３．３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ））を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を３５ｍｇ（４０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．４１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０４３７】
実施例８１
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４３８】
【化１２４】
2013527173.tif 000126
【０４３９】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐４‐［５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリジニル］ピペラジン（７３．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を１２ｍｇ（１３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４０】
実施例８２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４４１】
【化１２５】
2013527173.tif 000127
【０４４２】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］ピペラジン（７３．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）炭酸ナトリウム（０．２８１ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．２３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間が３０分であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配）によって精製した。生成物を高真空下で乾燥し、５８ｍｇ（５９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．５８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０４４３】
実施例８３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４４４】
【化１２６】
2013527173.tif 000128
【０４４５】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（４８．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２７１ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は８時間であった。混合物をろ過し、残渣をＤＭＳＯで洗浄した。ＤＭＳＯ中の粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：２５〜６０％Ｈ２Ｏ中ＣＡＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られたＴＦＡ生成物塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、２４ｍｇ（２５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０４４６】
実施例８４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４４７】
【化１２７】
2013527173.tif 000129
【０４４８】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、４‐ピリジンアミン（１２．５９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５０１ｍｇ、６．６９μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（８．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は２時間であった。最終生成物を２９ｍｇ（５０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０４４９】
実施例８５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４５０】
【化１２８】
2013527173.tif 000130
【０４５１】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５‐アミノ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐オン（３３．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応温度は１５０℃で、反応時間は８時間であった。最終生成物を２５ｍｇ（２７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０−１．６１（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０４５２】
実施例８６
６−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド
【０４５３】
【化１２９】
2013527173.tif 000131
【０４５４】
６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（２９．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１．５ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４３１ｍｇ、１０．８３μｍｏｌ）およびキサントホス（１０．４４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応温度は１５０℃で、反応時間は１時間であった。最終生成物を１２ｍｇ（１４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９６（ｍ，４Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
【０４５５】
実施例８７
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４５６】
【化１３０】
2013527173.tif 000132
【０４５７】
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐４‐［５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐ピリジニル］ピペラジン（６８．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２６１ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．３８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は４０分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配）によって精製した。最終生成物を固体４１ｍｇ（４３％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．９３−８．９７（ｍ，１Ｈ），１１．４９−１１．５７（ｍ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０４５８】
実施例８８
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐（２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４５９】
【化１３１】
2013527173.tif 000133
【０４６０】
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐オン（５８．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２６１ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．３８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は４０分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配）によって精製した。最終生成物を固体２４ｍｇ（２７％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｍ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．７４−１０．９２（ｍ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４６１】
実施例８９
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４６２】
【化１３２】
2013527173.tif 000134
【０４６３】
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、［６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（４７．１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２６１ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．３８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は４０分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配）によって精製した。最終生成物を固体６１ｍｇ（６５％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０４６４】
実施例９０
６‐（２，１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４６５】
【化１３３】
2013527173.tif 000135
【０４６６】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，１，３‐ベンゾオキサジアゾール（５７．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２７１ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．６７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は８時間であった。最終生成物を１７ｍｇ（２０％）回収した。ＬＣＭＳ  ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．４１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４６７】
実施例９１
６‐（２‐アミノ‐６‐キナゾリニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４６８】
【化１３４】
2013527173.tif 000136
【０４６９】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，１，３‐ベンゾオキサジアゾール（５７．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２７１ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ），およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．６７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例７４に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は８時間であった。最終生成物を２８ｍｇ（３１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０４７０】
実施例９２
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４７１】
【化１３５】
2013527173.tif 000137
【０４７２】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、｛４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（６６．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／水（４ｍＬ、３：１）に懸濁し、１０分間窒素下で室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、不均一な混合物を、１５０℃で３０分間照射（マイクロ波）した。室温に冷やした後、水を黒色の混合物に加え、内容物を真空ろ過した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、０〜９０：１０：１の勾配）によって精製した。回収した薄いベージュ色の固体を、ＥｔＯＨに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。次に、固体を１５分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を７７ｍｇ（７０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）．
【０４７３】
実施例９３
６‐［４‐（アセチルアミノ）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４７４】
【化１３６】
2013527173.tif 000138
【０４７５】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、［４‐（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（５５．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／水（４ｍＬ、３：１）および重炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例９３に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、０〜８０：２０：２の勾配）によって精製した。回収した固体を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにヘキサンで洗浄した後、次に固体を１５分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を７０ｍｇ（６９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０４７６】
実施例９４
６‐［４‐（アミノカルボニル）フェニル］‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４７７】
【化１３７】
2013527173.tif 000139
【０４７８】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、［４‐（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（５２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／水（４ｍＬ、３：１）および重炭酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例９３に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（勾配  ０〜９０：１０：１））によって精製した。回収した固体を、ＥｔＯＨに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した後、次に固体を１５分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を７０ｍｇ（６９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｓ，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０４７９】
実施例９５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐｛［２‐（２‐ピリジニルアミノ）エチル］アミノ｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４８０】
【化１３８】
2013527173.tif 000140
【０４８１】
６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（２‐アミノエチル）２‐ピリジニルアミン（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＮＭＰに懸濁し、次のように照射（マイクロ波）した：１８０℃で３０分間、２００℃で３０分間、２２０℃で３０分間、２３０℃で３０分間、次いで２４０℃で１時間。室温に冷やした後、幾らかの溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、勾配  ０〜９０：１０：１）によって精製した。回収した固体を、水とＥｔＯＡｃ／トルエン（１：１）に分離し、次にＤＣＭ／イソプロパノールで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、暗褐色の油を得た。真空下で一晩乾燥した後、再び残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、（勾配  ０〜９０：１０：１））によって精製した。回収した固体を、ＥｔＯＨに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した後、ろ過し、真空オーブンで２日間乾燥した。最終の生成物を４７ｍｇ（４５％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２８，５．６２Ｈｚ，４Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０４８２】
実施例９６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（７‐オキソ‐１，５，６，７‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４８３】
【化１３９】
2013527173.tif 000141
【０４８４】
６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐２（１Ｈ）‐オン（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６；９；１６２７‐１６３５）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（３５．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）に懸濁し、加熱しながら１００℃で１時間撹拌した。室温に冷やした後、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（３２９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７１．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＥ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２時間照射（マイクロ波）した。反応混合物を室温に冷やし、Ｎａ２ＳＯ４に通してろ過した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製し、所望の生成物を、温かいＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：９）から蒸発、沈殿した後、灰色の固体として得た。生成物を５５ｍｇ（１３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）．
【０４８５】
実施例９７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐｛６‐［（メチルアミノ）スルホニル］‐３‐ピリジニル｝‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０４８６】
【化１４０】
2013527173.tif 000142
【０４８７】
５‐ブロモ‐Ｎ‐メチル‐２‐ピリジンスルホンアミド（２２５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９６ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（３５．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）に懸濁し、加熱しながら１００℃で１時間撹拌した。室温に冷やした後、６‐クロロ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（３６８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７３．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＥ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２時間照射（マイクロ波）した。反応混合物を室温に冷やし、Ｎａ２ＳＯ４に通してろ過した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製し、所望の生成物を、温かいＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：９）から蒸発、沈殿した後、灰色の固体として得た。生成物を、再びシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、最終生成物を白色の固体、８３ｍｇ（１８％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）．
【０４８８】
中間体１７
５‐ブロモ‐Ｎ‐メチル‐２‐ピリジンスルホンアミド
【０４８９】
【化１４１】
2013527173.tif 000143
【０４９０】
５‐ブロモ‐２‐ピリジンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．３１５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．９７５ｍＬ、１．９４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の０℃の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。内容物をＤＣＭで抽出し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０％、ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物を、透明な油、２２５ｍｇ（７５％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２５１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ）．
【０４９１】
中間体１８
１‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０４９２】
【化１４２】
2013527173.tif 000144
【０４９３】
ヒドラジン水和物（１２．８２ｇ４００ｍｍｏｌ）を、２‐プロペンニトリル（２１．７６ｇ４１０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）の冷やした（＜２０℃）溶液に滴下して加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水浴で冷やし、４‐（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（５３．８ｇ３９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して乾燥した。残渣をｎ‐ブタノール（２００ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１ｇ２５．００ｍｍｏｌ）を加え混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で５０％の容積に濃縮し、３００ｍＬの水に注ぎ、次にＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物を混ぜ合わせ、氷／水浴で冷やした。次に、６Ｎ  ＮａＯＨを塩基性（ｐＨ＞１２）まで加えた。内容物をＥｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を８．９４ｇ（１１％）回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
中間体１９
１‐シクロブチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０４９５】
【化１４３】
2013527173.tif 000145
【０４９６】
（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（１．３３９ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）およびシクロブチルヒドラジンＨＣｌ（２ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に加え、７５℃で１６時間加熱した。室温に冷やした後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、次に１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製した。最終生成物を０．４ｇ（１６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝：１５２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６７−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５５，９．４１，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．２６−３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）４．４８−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）
【０４９７】
中間体２０
１‐シクロペンチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０４９８】
【化１４４】
2013527173.tif 000146
【０４９９】
シクロペンチルヒドラジンヒドロクロリド（２ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）、（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（１．２０２ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体１９に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を０．５７ｇ（２４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１６６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０５００】
中間体２１
１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０５０１】
【化１４５】
2013527173.tif 000147
【０５０２】
ヒドラジン水和物（１４．５５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびエタノール（７５ｍＬ）の溶液を、氷水浴で冷やし、次に２‐プロペンニトリル（１５．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、ベンズアルデヒド（３１．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製の油を氷／水浴で冷やし、続いてｎ‐ＢｕＯＮａ溶液（ｎ‐ブタノール（３００ｍＬ）中Ｎａ６．９ｇ、（３００ｍｍｏｌ））を滴下して加えた。反応混合物を、還流で１時間加熱し、次に室温に冷やした。内容物を、３００ｍＬの水に注ぎ、次にＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を、１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ抽出物を、混ぜ合わせ、氷／水浴で冷やし、続いて６Ｎ  ＮａＯＨを塩基性（ｐＨ＞１２）まで加えた。混合物をＥｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を６．９６ｇ（１４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）
【０５０３】
中間体２２
１，１‐ジメチルエチル  ２‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）ヒドラジンカルボキシラート
【０５０４】
【化１４６】
2013527173.tif 000148
【０５０５】
テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン（９．６９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチルヒドラジンカルボキシラート（１４．０７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸（１４０ｍＬ）に懸濁した。次に、ナトリウムシアノホウ化水素（６．６９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を小分けして３分かけて加えた。内容物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、生成物を、固体１８．４ｇ（８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０５０６】
中間体２３
テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルヒドラジン
【０５０７】
【化１４７】
2013527173.tif 000149
【０５０８】
１，１‐ジメチルエチル２‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）ヒドラジンカルボキシラートを、１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、続いて塩酸（１，４‐ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、生成物を、固体１．０２ｇ（７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｑｄ，Ｊ＝１１．７９，４．２９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．５−９．５（ｂｒｍ，３Ｈ）．
【０５０９】
中間体２４
３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０５１０】
【化１４８】
2013527173.tif 000150
【０５１１】
（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（０．５３８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルヒドラジン（１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）に加え、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗材料をＥｔＯＡｃに懸濁した。有機相を水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗材料の半分を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：０〜３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、３８０ｍｇの所望の生成物を得た。粗材料の残りの半分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次に０％〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。さらなる３００ｍｇの所望の生成物を得た（全収率：５７％）。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｄｄ，２Ｈ），１．９４（ｑｄ，Ｊ＝１２．１３，４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，４．１７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｍ，Ｊ＝１１．６５，１１．６５，４．１１，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０５１２】
中間体２５
６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐オル
【０５１３】
【化１４９】
2013527173.tif 000151
【０５１４】
１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐アミン（６．２５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、エチル３‐オキソブタノアート（４．７０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、酢酸（．２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を１６時間還流した（ディーン・スターク・トラップを使用）。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；０〜６０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。次に、回収した生成物（７．３５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａに溶かし、この溶液を１０ｍＬの還流ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａに滴下して加えた。さらに２０分間還流した後、反応混合物を室温に冷やし、２０ｍＬの石油エーテルを加えた。室温で１６時間撹拌した後、固体生成物をろ過し、高真空で乾燥した。最終生成物を６．２３ｇ（７２％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．８９（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０５１５】
中間体２６
４‐ブロモ‐６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン
【０５１６】
【化１５０】
2013527173.tif 000152
【０５１７】
オキシ臭化リン（５．３１ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）を、６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐オル（３．０８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）の懸濁液に加えた。内容物を、加熱して１時間還流し、このプロセス中１０ｍＬのＤＭＦを加えた。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、氷入りの３０ｍＬ水に懸濁した。内容物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによってｐＨ＝１０に調整した。固体生成物をろ過し、高真空下で乾燥した。最終生成物を３．５５ｇ（９１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．１／３０４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６１（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２ｓ，１Ｈ）．
【０５１８】
中間体２７
６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボニトリル
【０５１９】
【化１５１】
2013527173.tif 000153
【０５２０】
４‐ブロモ‐６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン（３．４５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１．５４２ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５２３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．５６２ｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４９ｍＬ），および水（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。反応混合物を、１２０℃で２時間加熱し、次に室温に冷やした。内容物を５０％の容積に濃縮し、次に５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよび５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。固体をろ取した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。ＳＰｈｏｓ試薬（〜３０〜４０％）を含有する粗生成物を、３．６９ｇ回収し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．７７（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．４４（ｍ，６Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）
【０５２１】
中間体２８
６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５２２】
【化１５２】
2013527173.tif 000154
【０５２３】
６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボニトリル（１ｇ）、水酸化ナトリウム（０．８０５ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を、還流で２時間加熱した。室温に冷やした後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水（５０ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることによって酸性化した。固体生成物をろ取し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を０．７３０ｇ得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２６７．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１３．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０５２４】
中間体２９
エチル  ４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート
【０５２５】
【化１５３】
2013527173.tif 000155
【０５２６】
ナトリウム金属（２．４１１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を還流で加熱し、続いて１‐シクロプロピルエタノン（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１４．５９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を還流でさらに２時間加熱し、次に２日間かけて室温に冷やした。内容物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることによって酸性化した。内容物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、１４．３ｇ（７４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８４．８１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）１．１３−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０５２７】
中間体３０
エチル  ６‐シクロプロピル‐１‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５２８】
【化１５４】
2013527173.tif 000156
【０５２９】
１‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（２．７２ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を、６３℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製し、２．５６ｇの所望の環化生成物および１．７１ｇの非環化付加物を得た。非環化付加物を２５ｍＬのＡｃＯＨに溶かし、加熱して１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製し、さらなる１．１５ｇの所望の環化生成物を得た（合わせた収率＝７１％）。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７−１．１３（ｍ，４Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．５１（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０５３０】
中間体３１
エチル  ６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５３１】
【化１５５】
2013527173.tif 000157
【０５３２】
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル６‐シクロプロピル‐１‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６．７４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．９１２ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。反応容器を密閉し、１００℃で５分間照射（マイクロ波）した。室温に冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性まで希釈した。内容物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を１．０６ｇ（７９％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２３２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）１３．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０５３３】
中間体３２
エチル１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５３４】
【化１５６】
2013527173.tif 000158
【０５３５】
エチル６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（８ｍＬ）に溶かし、続いてカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１１６ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、Ｏ‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヒドロキシルアミン  １‐［（アミノオキシ）カルボニル］‐４‐（メチルオキシ）ベンゼン（２８９ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。最終生成物を１０６ｍｇ（５０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
【０５３６】
中間体３３
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５３７】
【化１５７】
2013527173.tif 000159
【０５３８】
エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５２３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の溶液を、６５℃で６時間加熱し、次に２日間室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を０．７７ｇ（７１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）・δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１２Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０５３９】
中間体３４
エチル１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５４０】
【化１５８】
2013527173.tif 000160
【０５４１】
１‐シクロブチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（４８７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体３３に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は４時間であった。最終生成物を０．５５６ｇ（７０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３００．６１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．２２（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．５１（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．８５，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．３２−５．５７（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０５４２】
中間体３５
エチル１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５４３】
【化１５９】
2013527173.tif 000161
【０５４４】
１‐シクロペンチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５７０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（６３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ），およびベンゼン（５０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体３３に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は４時間であった。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を０．７４０ｇ（６８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．００（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．０８−２．１６（ｍ，４Ｈ）２．２１（ｓ，１Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０５４５】
中間体３６
エチル６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５４６】
【化１６０】
2013527173.tif 000162
【０５４７】
エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（４８１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ），およびトルエン（２０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体３３に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は３時間であった。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を０．２４ｇ（３０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．２３（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．７９（ｓ，９Ｈ）２．１９（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０５４８】
中間体３７
エチル６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５４９】
【化１６１】
2013527173.tif 000163
【０５５０】
１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびエチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（５５７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配）によって精製した。最終生成物を、固体０．７２２ｇ（７６％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１７−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，Ｊ＝９．６９，４．８２，４．８２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），０．５１−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｑ，Ｊ＝９．４４，６．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）
【０５５１】
中間体３８
エチル１‐シクロヘキシル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５５２】
【化１６２】
2013527173.tif 000164
【０５５３】
１‐（１‐シクロヘキシル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびエチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（５１４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体３７に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、固体０．８２７ｇ（９１％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０５５４】
中間体３９
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５５５】
【化１６３】
2013527173.tif 000165
【０５５６】
３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびエチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（４７４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、７０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配）によって精製した。最終生成物を、固体０．７２２ｇ（７６％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，Ｊ＝７．８３，７．８３，５．０５，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０５５７】
中間体４０
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５５８】
【化１６４】
2013527173.tif 000166
【０５５９】
３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３８０ｍｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）、エチル（３Ｚ）‐４‐シクロプロピル‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐ブテノアート（３８６ｍｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ）の混合物を、１１７℃で２時間加熱した。溶媒を、真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。所望の生成物を、３００ｍｇ（４３％）固体として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，２．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１２．２１，４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，３．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔｔ，Ｊ＝１１．５９，４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０５６０】
中間体４１
エチル６‐シクロプロピル‐１‐［２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５６１】
【化１６５】
2013527173.tif 000167
【０５６２】
エチル６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、続いてカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（７９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、１，１‐ジメチルエチル（２‐ブロモエチル）カルバミン酸塩（１２１ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して乾燥した。粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で酸性化した。内容物を、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。最終生成物を、０．１１４ｇ（５６％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３７５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，７Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．５０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０５６３】
中間体４２
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０５６４】
【化１６６】
2013527173.tif 000168
【０５６５】
３‐メチル‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３１０ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、エチル４‐シクロプロピル‐２，４‐ジオキソブタノアート（３２８ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（５０ｍＬ），および酢酸（２５ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体３０に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、３．７１（全体で７１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３．５１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０５６６】
中間体４３
６‐シクロプロピル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５６７】
【化１６７】
2013527173.tif 000169
【０５６８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２９．１ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。１５分撹拌した後、ヨードエタン（０．０７７ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を、真空下で濃縮した。粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で酸性化した。次に、内容物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。最終生成物を、９０ｍｇ（４５％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２３２．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１７（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）４．３４−４．５７（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
２Ｄ  ＨＮＭＲによってサポートされた位置化学的帰属。
【０５６９】
中間体４４
６‐シクロプロピル‐１‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５７０】
【化１６８】
2013527173.tif 000170
【０５７１】
エチル６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２９．１ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、１‐ヨードプロパン（１６２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ），およびＮａＯＨ（１ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４３に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、最終生成物を固体９０ｍｇ（４２％）として得た。２Ｄ  ＨＮＭＲによってサポートされた位置化学的帰属。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４６．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０５７２】
中間体４５
１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５７３】
【化１６９】
2013527173.tif 000171
【０５７４】
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、クエン酸でｐＨ３に酸性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、０．０７５ｇ（８４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２１９．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５７５】
中間体４６
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５７６】
【化１７０】
2013527173.tif 000172
【０５７７】
エタノール（５ｍＬ）中のエチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０８８ｍＬ、２．０８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸で酸性化した。内容物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、０．１７ｇ（９４％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．１２（ｍ，４Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）５．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）１３．３０−１４．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０５７８】
中間体４７
６‐シクロプロピル‐１‐［２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５７９】
【化１７１】
2013527173.tif 000173
【０５８０】
エチル６‐シクロプロピル‐１‐［２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ），およびエタノール（１０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４６に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は１６時間であった。最終生成物を、０．０６０ｇ（５９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１３（ｍ，４Ｈ）１．２７（ｓ，９Ｈ）２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，５Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０５８１】
中間体４８
１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５８２】
【化１７２】
2013527173.tif 000174
【０５８３】
エチル１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（５５０ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ），およびエタノール（３０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４６に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は１時間であった。最終生成物を、０．４９０ｇ（９８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７２．５１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｑ，Ｊ＝８．５９，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５８４】
中間体４９
１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５８５】
【化１７３】
2013527173.tif 000175
【０５８６】
エチル１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（７４０ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ），およびエタノール（３０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４６に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は１時間であった。最終生成物を、０．５３０ｇ（７９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．１２（ｍ，４Ｈ）１．５２−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８２−２．１３（ｍ，６Ｈ）２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）５．１７−５．３０（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）１３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５８７】
中間体５０
６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５８８】
【化１７４】
2013527173.tif 000176
【０５８９】
エチル６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ），およびエタノール（３０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４６に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は１時間であった。最終生成物を、０．２１０ｇ（９６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５（ｍ，４Ｈ）１．７０（ｓ，９Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）１３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５９０】
中間体５１
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５９１】
【化１７５】
2013527173.tif 000177
【０５９２】
エチル６−シクロプロピル−１−（４−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラート（２４０ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ），水酸化ナトリウム（４ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ），およびエタノール（３０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体４６に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は１時間であった。最終生成物を、０．２１０ｇ（８９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５．３．
【０５９３】
中間体５２
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５９４】
【化１７６】
2013527173.tif 000178
【０５９５】
エチル６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（７２０ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６．８９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍＬの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、固体０．５６０ｇ（８５％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８６．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１５−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｄｑ，Ｊ＝９．５７，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），０．５０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝９．３２，６．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５９６】
中間体５３
１‐シクロヘキシル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０５９７】
【化１７７】
2013527173.tif 000179
【０５９８】
エチル６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロヘキシル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（８２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（７．５１ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５２に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、固体０．６６０ｇ（８８％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３００．４１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｍ，Ｊ＝７．８０，７．８０，５．０５，４．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５９９】
中間体５４
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６００】
【化１７８】
2013527173.tif 000180
【０６０１】
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（６２０ｍｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５．４３ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍＬの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過した，および真空下で濃縮し、少量の生成物を得た。水相を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡから４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）精製によって精製した。単離した固体生成物を、トルエンから濃縮し、最終生成物を５１０ｍｇ（９０％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｍ，Ｊ＝１１．７８，１１．７８，３．８５，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６０２】
中間体５５
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６０３】
【化１７９】
2013527173.tif 000181
【０６０４】
エチル６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍＬの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、および真空下で濃縮し、最終生成物を２６５ｍｇ（９７％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．４１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．２５，４．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，Ｊ＝１１．５６，１１．５６，４．１７，４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６０５】
中間体５６
（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル６‐シクロプロピル‐１‐［２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６０６】
【化１８０】
2013527173.tif 000182
【０６０７】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、６‐シクロプロピル‐１‐［２‐（｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２７０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１７８ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）、および１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（２１２ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＥＤＣ（２９９ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（０．３４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。内容物水（２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体生成物をろ過し、乾燥し、０．２９０ｇ（９８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６０８】
実施例９８
１‐（２‐アミノエチル）‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６０９】
【化１８１】
2013527173.tif 000183
【０６１０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル｛２‐［６‐シクロプロピル‐４‐（｛［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐１‐イル］エチル｝カルバミン酸塩（２６０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。内容物を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：１０〜７０％Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。最終生成物を、０．１７０ｇ（８９％）．回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．４７（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ，）７．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，１Ｈ）．
【０６１１】
実施例９９
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐｛２‐［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６１２】
【化１８２】
2013527173.tif 000184
【０６１３】
ピリジン（２ｍＬ）中の１‐（２‐アミノエチル）‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、固体（２５ｍｇ）を得た。この固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を固体として得て、１５ｍｇ（９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０６１４】
実施例１００
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６１５】
【化１８３】
2013527173.tif 000185
【０６１６】
６‐メチル‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１４２ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＥＤＣ（２８７ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．３２９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．２５ｇ（８３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ．
【０６１７】
実施例１０１
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６１８】
【化１８４】
2013527173.tif 000186
【０６１９】
６‐シクロプロピル‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（９１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（７５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＥＤＣ（１５１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．１７３ｍＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．０９０ｇ（６３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３６６．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６２０】
実施例１０２
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６２１】
【化１８５】
2013527173.tif 000187
【０６２２】
６‐シクロプロピル‐１‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（９０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（７０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＥＤＣ（１４１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．１６２ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．１１８ｇ（８４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｔ，３Ｈ），０．９９−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０６２３】
実施例１０３
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６２４】
【化１８６】
2013527173.tif 000188
【０６２５】
６‐シクロプロピル‐１‐（２‐メチルプロピル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（８０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（７０．４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．１３６ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．１２３ｇ（１００％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０６２６】
実施例１０４
１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６２７】
【化１８７】
2013527173.tif 000189
【０６２８】
１‐アミノ‐６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（７６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（９１ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．１４７ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、０．０６８ｇ（５８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９−１．１４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６２９】
実施例１０５
１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６３０】
【化１８８】
2013527173.tif 000190
【０６３１】
１‐シクロブチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１６４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１２９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１６５ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２６６ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ），およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．２４０ｇ（９８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．０５Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６３２】
実施例１０６
１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６３３】
【化１８９】
2013527173.tif 000191
【０６３４】
１‐シクロペンチル‐６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１１９ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１５３ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１５ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．２４７ｍＬ、２．２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．２０５ｇ（８７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．０５Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６３５】
実施例１０７
６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６３６】
【化１９０】
2013527173.tif 000192
【０６３７】
６‐シクロプロピル‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２１０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１５８ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９５ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．３３８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ），およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．２８０ｇ（８９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄｄｄｄ，４Ｈ），１．６９（ｍ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０６３８】
実施例１０８
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６３９】
【化１９１】
2013527173.tif 000193
【０６４０】
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（８９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（６９．０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（８２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ），およびＮ‐メチルモルホリン（０．１３３ｍＬ、１．２１０ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５６に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、０．１１０ｇ（８０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２９．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６４１】
実施例１０９
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６４２】
【化１９２】
2013527173.tif 000194
【０６４３】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロプロピルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１８６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１６０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１７７ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（０．２８７ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、撹拌し、ろ過した。生成物を乾燥し、固体０．２００ｇ（７３％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６４４】
実施例１１０
１‐シクロヘキシル‐６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６４５】
【化１９３】
2013527173.tif 000195
【０６４６】
６‐シクロプロピル‐１‐（１‐シクロヘキシル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ），および３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１２３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、固体０．１９０ｇ（８７％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０６４７】
実施例１１１
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６４８】
【化１９４】
2013527173.tif 000196
【０６４９】
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１１７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１３０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチルモルホリン（０．２１０ｍＬ、１．９０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間撹拌した。次に、２５ｍＬの水を加え、１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、２０ｍｇの生成物を得た。水相を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（移動相：１０〜６０％Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、さらなる生成物を得た。最終生成物を、固体０．１００ｇ（４７％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０６５０】
実施例１１２
６‐シクロプロピル‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６５１】
【化１９５】
2013527173.tif 000197
【０６５２】
６‐シクロプロピル‐３‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ），および３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（９８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、固体０．１７０ｇ（７８％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，３．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｍ，Ｊ＝１１．５３，１１．５３，４．１１，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０６５３】
中間体５７
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６５４】
【化１９６】
2013527173.tif 000198
【０６５５】
ベンゼン（５ｍＬ）中のエチル２，４‐ジオキソヘプタン酸塩（４４６ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、３７０ｍｇ（５６％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９９−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．４０（ｓ，１Ｈ）
【０６５６】
中間体５８
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６５７】
【化１９７】
2013527173.tif 000199
【０６５８】
エタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０９０ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。水相を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。形成した固体沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、１４４ｍｇ（８９％）の生成物を得て、それを、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４８．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１１（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．４６（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０６５９】
中間体６０
エチル４‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ジオキソブタノアート
【０６６０】
【化１９８】
2013527173.tif 000200
【０６６１】
ナトリウム金属（０．１６８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、１‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ），およびジエチルエタンジオエイト（０．９０３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体２９と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、０．９５ｇの生成物（５７％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６６２】
中間体６１
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６６３】
【化１９９】
2013527173.tif 000201
【０６６４】
ベンゼン（５ｍＬ）中のエチル４‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ジオキソブタノアート（６００ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６２℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸（３ｍＬ）に溶かした。溶液を還流で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、５３０ｍｇ（６５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，６Ｈ），３．８８−３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０６６５】
中間体６２
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６６６】
【化２００】
2013527173.tif 000202
【０６６７】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ），および水酸化ナトリウム（０．９８２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を１８１ｍｇ（９８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．６３（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６６８】
実施例１１３
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６６９】
【化２０１】
2013527173.tif 000203
【０６７０】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（６３．６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）ＨＣｌ塩、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０９９ｍＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（６１．２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ），およびＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、８９ｍｇ（８９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０６７１】
中間体６３
エチル２，４−ジオキソ−４−（４−ピリジニル）ブタノアート
【０６７２】
【化２０２】
2013527173.tif 000204
【０６７３】
ナトリウム金属（０．４６６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）、１‐（４‐ピリジニル）エタノン（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ），およびジエチルエタンジオエイト（２．３８８ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体２９と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、０．９５ｇの生成物（２４％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．５５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０６７４】
中間体６４
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６７５】
【化２０３】
2013527173.tif 000205
【０６７６】
ベンゼン（５ｍＬ）中のエチル２，４‐ジオキソ‐４‐（４‐ピリジニル）ブタノアート（４４２ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２５０ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６２℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、２７０ｍｇ（４３％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．６０（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．７６−８．９１（ｍ，１Ｈ）．
【０６７７】
中間体６５
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６７８】
【化２０４】
2013527173.tif 000206
【０６７９】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ），および水酸化ナトリウム（０．５３７ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、８８ｍｇ（９７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６８０】
実施例１１４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６８１】
【化２０５】
2013527173.tif 000207
【０６８２】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（６０．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）ＨＣｌ塩、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０９３ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（５７．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ），およびＥＤＣ（８１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、６６ｍｇ（７４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６８３】
中間体６６
エチル４‐（４‐クロロフェニル）‐２，４‐ジオキソブタノアート
【０６８４】
【化２０６】
2013527173.tif 000208
【０６８５】
ナトリウム金属（０．１４３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、結果として生じた溶液を氷浴で冷やした。１‐（４‐クロロフェニル）エタノン（０．７５６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）およびジエチルエタンジオエイト（０．７６６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、滴下し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで〜ｐＨ３に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、１．３９ｇ（９７％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６８６】
中間体６７
エチル６‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６８７】
【化２０７】
2013527173.tif 000209
【０６８８】
エチル４‐（４‐クロロフェニル）‐２，４‐ジオキソブタノアート（６１０ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（５ｍＬ）、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ），および酢酸（４ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６２１ｍｇ（７５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０６８９】
中間体６８
６‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０６９０】
【化２０８】
2013527173.tif 000210
【０６９１】
エチル６‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製し、水酸化ナトリウム（１．９３９ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、そこでは、反応時間は２時間であった。最終生成物を、３３０ｍｇ（９０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），５．２６−５．４７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１４．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０６９２】
実施例１１５
６‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０６９３】
【化２０９】
2013527173.tif 000211
【０６９４】
６‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノンＨＣｌ塩（６２．７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０９７ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（６０．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、７７ｍｇ（７８％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４５０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０６９５】
中間体６９
エチル２，４‐ジオキソ‐４‐（２‐チエニル）ブタノアート
【０６９６】
【化２１０】
2013527173.tif 000212
【０６９７】
ナトリウム金属（０．１８０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、１‐（３‐チエニル）エタノン（０．９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびジエチルエタンジオエイト（０．９６７ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体６６に対してと同じ方法で調製した。生成物を１．４１ｇ（８７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６９８】
中間体７０
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０６９９】
【化２１１】
2013527173.tif 000213
【０７００】
エチル２，４‐ジオキソ‐４‐（３‐チエニル）ブタノアート（５４２ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（５ｍＬ）、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ），および酢酸（５ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、生成物を５９０ｍｇ（７８％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０７０１】
中間体７１
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７０２】
【化２１２】
2013527173.tif 000214
【０７０３】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ），および水酸化ナトリウム（２．１１４ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、３７０ｍｇ（１００％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），５．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１３．９７（ｓ，１Ｈ）．
【０７０４】
実施例１１６
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７０５】
【化２１３】
2013527173.tif 000215
【０７０６】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（３‐チエニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（６８．９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）ＨＣｌ塩、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１０７ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（３３．２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、７５ｍｇ（７３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．９５（ｍ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０７０７】
中間体７２
エチル３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７０８】
【化２１４】
2013527173.tif 000216
【０７０９】
エチル２，４‐ジオキソ‐４‐（４‐ピリジニル）ブタノアート（７６６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（６ｍＬ），および３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体６４に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、９５ｍｇ（１０％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３７−５．５０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．１６（ｍ，３Ｈ），８．７６−８．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０７１０】
中間体７３
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７１１】
【化２１５】
2013527173.tif 000217
【０７１２】
エチル３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（３６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．１８５ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、２６ｍｇ（７９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０７１３】
実施例１１７
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７１４】
【化２１６】
2013527173.tif 000218
【０７１５】
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（４‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１９．１０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１８．３７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、２９ｍｇ（１００％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６４−８．８９（ｍ，３Ｈ），１１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７１６】
中間体７４
エチル１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７１７】
【化２１７】
2013527173.tif 000219
【０７１８】
エチル５，５‐ジメチル‐２，４‐ジオキソヘキサン酸（３９２ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１０ｍＬ）、１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ），および酢酸（２ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５３０ｍｇ（８５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．８４（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
【０７１９】
中間体７５
１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７２０】
【化２１８】
2013527173.tif 000220
【０７２１】
エチル１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（５２８ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（２．７７ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水相を、１Ｈ  ＨＣｌを使用して〜ｐＨ３に酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、生成物を４４５ｍｇ（９２％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２８９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０７２２】
実施例１１８
１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７２３】
【化２１９】
2013527173.tif 000221
【０７２４】
１，６‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（６８．５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１０６ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（６５．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、９１ｍｇ（８７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４２４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０７２５】
中間体７６
エチル４‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２，４‐ジオキソブタノアート
【０７２６】
【化２２０】
2013527173.tif 000222
【０７２７】
ナトリウム金属（０．１６０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、１‐［４‐（メチルチオ）フェニル］エタノン（１．０５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびジエチルエタンジオエイト（０．８５６ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体６６に対してと同じ方法で調製した。生成物を１．５８ｇ（５９％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２９−１．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７２８】
中間体７７
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７２９】
【化２２１】
2013527173.tif 000223
【０７３０】
エチル４‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２，４‐ジオキソブタノアート（８５１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（６ｍＬ）、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ），および酢酸（３ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、８７０ｍｇ（６３％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０７３１】
中間体７８
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７３２】
【化２２２】
2013527173.tif 000224
【０７３３】
オキソン（１７１２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、アセトン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次にａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、２９５ｍｇ（８２％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０７３４】
中間体７９
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７３５】
【化２２３】
2013527173.tif 000225
【０７３６】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ、１．１１８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体５８に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、２３１ｍｇ（９６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），５．３４−５．４９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７３７】
実施例１１９
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７３８】
【化２２４】
2013527173.tif 000226
【０７３９】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（７０．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１１０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（６８．２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、１０６ｍｇ（８５％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．６４（ｍ，３Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７４０】
中間体８０
エチル４‐（４‐ブロモフェニル）‐２，４‐ジオキソブタノアート
【０７４１】
【化２２５】
2013527173.tif 000227
【０７４２】
ナトリウム金属（０．４０４ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、１‐（４‐ブロモフェニル）エタノン（３．５ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ），およびジエチルエタンジオエイト（２．３８４ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、中間体６６に対してと同じ方法で調製した。生成物を５．１ｇ（９７％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．３７（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０７４３】
中間体８１
エチル６‐（４‐ブロモフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７４４】
【化２２６】
2013527173.tif 000228
【０７４５】
エチル４‐（４‐ブロモフェニル）‐２，４‐ジオキソブタノアート（９５６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１０ｍＬ）、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ），および酢酸（４ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、１．１ｇ（８９％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．５７（ｔ，Ｊ＝６７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ６Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０７４６】
中間体８２
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７４７】
【化２２７】
2013527173.tif 000229
【０７４８】
５ｍＬマイクロ波バイアルに、エチル６‐（４‐ブロモフェニル）‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（５６．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．２０６ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱気した。次に、ＰｄＰ（Ｐｈ３）４（１９．０５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。反応混合物を、１２０℃で一晩照射（マイクロ波）した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、２５ｍｇ（３５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），５．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．３０（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０７４９】
実施例１２０
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７５０】
【化２２８】
2013527173.tif 000230
【０７５１】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１６．２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１５．６７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２．０７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、１２ｍｇ（４３％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．２７−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
【０７５２】
中間体８３
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７５３】
【化２２９】
2013527173.tif 000231
【０７５４】
エチル４‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ジオキソブタノアート（３２７ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、ベンゼン（８ｍＬ）、１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ），および酢酸（２ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、０．４１ｇ（８５％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７５５】
中間体８４
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７５６】
【化２３０】
2013527173.tif 000232
【０７５７】
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（４００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（１．８１４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ），およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体７５に対して記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を３４７ｍｇ（９４％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７５８】
実施例１２１
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７５９】
【化２３１】
2013527173.tif 000233
【０７６０】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（１９．１０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１８．３７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、ろ過した。内容物を、高真空下で乾燥し、７１ｍｇ（７１％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０７６１】
中間体８５
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７６２】
【化２３２】
2013527173.tif 000234
【０７６３】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中のエチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（５００ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＤＣＭ：Ｈｅｘ）によって精製し、最終生成物を固体６７０ｍｇ（９１％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
【０７６４】
中間体８６
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７６５】
【化２３３】
2013527173.tif 000235
【０７６６】
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、３‐ピリジニルボロン酸（３９．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）および１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）を、窒素で脱気し（１０分）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．９７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した混合物を、１２０℃で４０分間照射（マイクロ波）した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。最終生成物を、固体７２ｍｇ（８７％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．０８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７６７】
中間体８７
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７６８】
【化２３４】
2013527173.tif 000236
【０７６９】
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（６８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中に懸濁し、続いて水酸化ナトリウム（０．３３５ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、水（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ３に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、さらに高真空下で乾燥し、生成物をＨＣｌ塩６０ｍｇ（８６％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），１４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７７０】
実施例１２２
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐３‐メチル‐６‐（３‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド．
【０７７１】
【化２３５】
2013527173.tif 000237
【０７７２】
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐［３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（５８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（４７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．０９２ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ），およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を使用して、標題化合物を、実施例１２１に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を７３ｍｇ（９６％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０７７３】
実施例１２３
３‐ブロモ‐Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７７４】
【化２３６】
2013527173.tif 000238
【０７７５】
３‐ブロモ‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（９３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩（６４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌し、その後ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、４‐メチルモルホリン（１ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、まず室温で２１時間撹拌し、次に８０℃（アルミニウム加熱ブロック）で３１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に水（１００ｍＬ）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）の冷たい、弱塩基性の溶液（ｐＨ〜８〜１０）を滴下して加えた。２０分間撹拌した後、内容物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣にした。粗残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜９５％勾配  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ、１０〜９０％勾配）によって精製した。生成物を、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ、２７％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．１／４９６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，７．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７７６】
中間体８８
３‐ブロモ‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７７７】
【化２３７】
2013527173.tif 000239
【０７７８】
エチル３‐ブロモ‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１１２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）に懸濁し、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ（１５０μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５５℃で３時間撹拌し、次に室温に冷やした。反応混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷やし、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、高真空で３時間乾燥した固体を得た。生成物を、黄白色の固体（９３．６ｍｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．０／３６２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ・８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）
【０７７９】
中間体８９
エチル３‐ブロモ‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７８０】
【化２３８】
2013527173.tif 000240
【０７８１】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に懸濁し、続いて臭素（２６μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱しながら撹拌した。１時間後、臭素（２６μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を再び加え、反応混合物を、８０℃でさらに２時間加熱した。室温に冷やした後、溶液を、重炭酸ナトリウム（６ｍＬ）の飽和水溶液に加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％勾配）によって精製した。生成物を、白色の粉末（１１２ｍｇ、７４％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８．０／３９０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７８２】
中間体９０
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７８３】
【化２３９】
2013527173.tif 000241
【０７８４】
エチル２，４‐ジオキソ‐４‐フェニルブタノアート（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２．８４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７０ｍＬ），および酢酸（４４ｍＬ）を使用して、標題化合物を、中間体６１に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄白色の固体として６．７２ｇ（９５％）得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
【０７８５】
実施例１２４
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７８６】
【化２４０】
2013527173.tif 000242
【０７８７】
１‐（１‐メチルエチル）‐３‐ニトロ‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８００μＬ）に懸濁し、反応混合物を室温で撹拌した。次に、４‐メチルモルホリン（４１μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３ｍＬ）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の冷たい、弱塩基性の溶液（ｐＨ〜８〜１０）を滴下して加えた。２０分間撹拌した後、沈殿した固体を、真空ろ過によって回収し、水で洗浄した。固体を、高真空で（７２時間）乾燥した。生成物を、オフホワイト色粉末（２８ｍｇ、８２％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝４６１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１４，４．９９，７．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝１．２６，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７８８】
中間体９１
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０７８９】
【化２４１】
2013527173.tif 000243
【０７９０】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐３‐ニトロ‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラートを、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間加熱し、次に室温に冷やした。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水（１．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を氷浴で冷やし、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることによって酸性化した。２０分間撹拌した後、沈殿した固体を、真空ろ過によって回収し、一晩１６時間高真空下で乾燥した。生成物を、白色の固体（２４．５ｍｇ、７６％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１４，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝１．２６，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑｄ，Ｊ＝６．５７，６．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７９１】
中間体９２
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐（２‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０７９２】
【化２４２】
2013527173.tif 000244
【０７９３】
エチル１‐（１‐メチルエチル）‐６‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を濃硝酸（１．７ｍＬ）に溶かし、続いて濃硫酸（０．２００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。４０分後、反応混合物を氷浴で冷やし、撹拌しながら水（３ｍＬ）で希釈し、次にゆっくりと飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％勾配）によって精製した。生成物を、白色の固体（３５ｍｇ、２６％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３５５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１４，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝１．２６，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５７，６．６９，１３．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７９４】
実施例１２５
Ｎ‐［（４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジニル）メチル］‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキサミド
【０７９５】
【化２４３】
2013527173.tif 000245
【０７９６】
１‐（１‐メチルエチル）‐６‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（８０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（０．１２４ｍＬ、１．１３２ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（７７ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ），およびＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を使用して、標題化合物を、実施例１０９に記載した方法と同じ方法で調製した。回収した固体を、水およびメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥し、７３ｍｇ（６８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２．３１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７９７】
中間体９３
３‐（アミノメチル）‐６‐エチル‐４‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０７９８】
【化２４４】
2013527173.tif 000246
【０７９９】
工程１
２，４‐ヘキサンｄｉｏｎｅ（２．２８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１．６８２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に加えた。内容物は、初めは不均一であったが、約７０℃に近づくにつれ除々に溶けた。次に、ピペリジン（１．９７６ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、暖めて還流しながら撹拌した。３０分後、不均一な内容物を熱から外し、室温に冷やしながら撹拌した。内容物を真空下でろ過し、淡い黄色がかった色の固体および黄色のろ液を得た。回収した固体ろ過ケークを、多量に水で洗浄し、黄色を除いた。最終生成物を、細かい白色の結晶性固体（乾燥後１．６６ｇ）を回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１６３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ・ｐｐｍ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０８００】
工程２
メタノール（５０ｍＬ）中の６‐エチル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（１．４６２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の、０℃に冷やした撹拌した溶液に、ジ‐ｔｅｒｔブトキシカルボニル無水物（４．１９ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）・六水和物（０．２１４ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（２．３８７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を、小分けにして３０分かけて加え、次に混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（２．３８７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を再び一晩撹拌した。ジエチレントリアミン（０．９７９ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３．４７ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に３時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液；０〜３０％勾配  Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物（ＴＦＡ塩、１．３７ｇ、収率５４．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．９（ｂｒｓ，３Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０８０１】
中間体９４
３‐（アミノメチル）‐５‐フルオロ‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０８０２】
【化２４５】
2013527173.tif 000247
【０８０３】
工程１
２，４‐ペンタンジオン（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、重水素化ＭｅＣＮ（３９ｍＬ）に懸濁し、そこにセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（４４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、結果として得たペーストを、次に油浴で５０℃に加熱した。５分後、発熱がみられ、混合物を油浴から取り出した。次に、混合物を５０℃で１時間加熱した。次に、混合物を、室温で１６時間寝かせ、次いで真空下で蒸留した。所望の生成物を、４０〜６０℃で１０〜１５トル（ｔｏｒｒ）にて蒸留し、淡い黄色がかった液体（１．８ｍＬ、１．９５ｇ）として回収した。純度の低い画分（約８０％）を、２５〜３５℃で１５〜２０トル（ｔｏｒｒ）にて蒸留し、淡い黄色がかった液体（３．３３ｇ）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８０４】
工程２
３ｍＬのＥｔＯＨ中の３‐フルオロ‐２，４‐ペンタンジオン（２４７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（１７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）およびピペリジン（０．２１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、８５℃で１６時間加熱し、その結果、透き通っているが暗褐色の溶液を得た。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに吸収させ、懸濁液を得て、それをろ過した。回収した黄褐色の固体を、真空下で乾燥し、所望の生成物を８０ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０８０５】
工程３
５‐フルオロ‐４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＨＯＡｃに室温で懸濁し、暗い褐色がかった溶液を得た。ＮａＯＡｃ（１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２当量）、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を、５００ｍＬパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に詰め、続いて窒素下で若干の酢酸で湿らせた。次に、基質溶液を加え、別の５０ｍＬの酢酸で洗い流した。混合物を、４０ｐｓｉの圧力下で水素化した。水素圧力の初期降下がり、容器を補充した。混合物を、６時間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、真空下で濃縮し、固体残渣を得て、それを６ｍＬの濃ＨＣｌに懸濁し、ペーストを得た。ペーストをろ過し、ケーク（ｃａｋｅ）を１ｍＬの濃ＨＣｌで洗浄した（繰り返し）。ろ液を、真空下で濃縮した。固体残渣を、０．４ｍＬの濃ＨＣｌおよび６ｍＬのＥｔＯＨに懸濁液としてに溶かし、それを冷凍庫に２時間保存し、続いてろ過した。ケークを、２ｍＬの冷ＥｔＯＨで洗浄した（繰り返し）。固体を、真空下で室温にて１８時間乾燥し、標題化合物をクリーム色の固体（１．０３ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋、および主要ピーク、１５４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ，２．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８０６】
アッセイプロトコール
【０８０７】
パートＡ  化合物調製
１．化合物の１０ｍＭ  ストックを、固体から１００％ＤＭＳＯ中に調製する。
２．３８４ウェルグレイナープレート（Ｃａｔ＃７８１２８０）において、第１列および第１３列に化合物をまく。
３．１１段階連続希釈（１：３希釈、第６列および第１８列はＤＭＳＯ対照）をマルチプローブ装置にセットアップする。
４．Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用いて１００ｎＬの化合物を希釈プレートから反応プレート（コーニング、３８４‐ウェル、Ｃａｔ＃３７０６）へ分注する。
【０８０８】
パートＢ  試薬調製
以下の溶液を調製する：
１．最終濃度で５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００１８５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、および７μｇ／ｍＬ  Ｈｅｌａヌクレオソーム（ＧＲＩＴＳ３６４３１）の２×アッセイバッファーミックスを調整する。
２．アッセイバッファー中、最終酵素濃度が１０ｎＭである２×ＥＺＨ２（ＧＲＩＴＳ３７１０８）酵素ミックスを調製する。
３．ｄｄＨ２Ｏ中、最終濃度で０．２４μＭ  非ラベルＳＡＭ（シグマ）および０．０２μＣｉ／μＬ  ３Ｈ−ＳＡＭ（パーキンエルマー）のラベルおよび非ラベルＳＡＭの２×ミックスを調製する。
４．５〜１０滴の濃ＨＣｌを添加したｄｄＨ２Ｏ中の５００μＭ  ＳＡＨクエンチ溶液を調製する。
５．０．２Ｍ  クエン酸（ｐＨ２．２）中に懸濁した６ｍｇ／ｍＬ  ＲＮＡ結合ＳＰＡビーズ（パーキンエルマー）を調製する。
【０８０９】
【表１】
2013527173.tif 000248
【表２】
2013527173.tif 000249
【表３】
2013527173.tif 000250
【０８１０】
パートＣ  ３８４‐ウェルコーニングプレートでのアッセイ反応
１００ｎＬの化合物を分注した反応プレートにて
１．５μＬの酵素を含まない対照（アッセイバッファーミックス）をプレートの第１８列に分注する。
２．５μＬの酵素ミックスをプレートの残りのウェルに分注する。混合するためにプレートを遠心し、室温で３０分間インキュベーションする。
３．５μＬの基質ミックスをすべてのウェルに分注し、反応を開始させる。混合するためにプレートを遠心し、室温で２時間インキュベーションする。
４．１０μＬの５００μＭ  ＳＡＨ溶液（最終濃度２５０μＭ）で反応を停止させる。
５．０．２Ｍクエン酸（ｐＨ２．２）中に調製した６ｍｇ／ｍＬ  ＲＮＡ結合ＳＰＡビーズ１０μＬをエボリューション装置を用いて分注する。プレートに添加する間は、ビーズを絶え間なく攪拌し、ビーズが沈殿するのを防ぐ。
６．パーキンエルマートップシールでプレートをシールして、室温で少なくとも３０分間プレート中でビーズを平衡化させる。
７．プレートを＞２０００ｒｐｍ（６５７ｒｃｆ）で１分間遠心する。少なくとも５時間のインキュベーションの後にプレートをマイクロベータ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で読み取る。プレートは即座に読み取られ、シグナルは経時的に増大する。
試薬の添加は、手作業または自動液体取り扱い装置を用いて行うことができる。
＊このアッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照が第６列；陰性対照が第１８列である。
＊化合物の最終開始濃度は１００μＭである。
【０８１１】
パートＤ  データ分析
結果は、GraFitデータ分析プログラム (Erithacus Software Ltd, P.O. Bos 274, Horley, Surrey UK; www.erithacus.com)の２パラメータＩＣ５０を用いて分析した。
【０８１２】
上記のいくつかの実施例の化合物は以下のＩＣ５０データを与えた：実施例１、４７５；実施例２、８０６；実施例４、１１６；実施例５、７０５；実施例６、６９５；実施例７、１２９６；実施例８、１６７；実施例９、１３０９；実施例１０、５６９；実施例１１、１８；実施例１２、５５；実施例１３、５５；実施例１４、７３５；実施例１５、１７９；実施例１６、１０５；実施例１７、２５９１；実施例１８、４０；実施例１９、３３７２；実施例２０、４６４７；実施例２１、１０４０；実施例２２、１３６２；実施例２３、１４２８；実施例２４、８７３；実施例２５、６８５；実施例２６、６７３；実施例２７、２４；実施例２８、３４８；実施例２９、２３４；実施例３０、１５４；実施例３１、２３２；実施例３２、８５６；実施例３３、７０；実施例３５、６７３；実施例３６、９２４；実施例３７、１０９５；実施例３８、３９２；実施例４１、８６；実施例４２、５６；実施例４３、２０４；実施例４４、７４；実施例４５、２４８；実施例４６、１２８；実施例４７、８８；実施例４８、１９８；実施例４９、１１５；実施例５０、８１；実施例５１、１６１；実施例５３、４３６；実施例５４、５１４；実施例５５、２６０；実施例５６、２１１１；実施例５７、７８４；実施例５８、７８；実施例５９、１５５；実施例６０、１９８；実施例６１、１１２；実施例６２、５８１；実施例６３、９６；実施例６４、７９；実施例６５、５５；実施例６６、８１；実施例６７、５８；実施例６８、７６；実施例６９、２５；実施例７０、１８９３；実施例７１、４０２；実施例７２、１７１；実施例７３、５３３；実施例７４、１５１；実施例７５、１３１；実施例７６、８２；実施例７７、５２；実施例７８、４３；実施例７９、１４０；実施例８０、７１；実施例８１、３０；実施例８２、１０８；実施例８３、４３；実施例８４、９９；実施例８５、３１；実施例８６、１４２；実施例８７、１８；実施例８８、５２；実施例８９、６７；実施例９０、１７３；実施例９２、７６；実施例９３、８３；実施例９４、１０３；実施例９５、４８９；実施例９６、５７；実施例９７、５５；実施例９９、２５０４４；実施例１００、５７４７；実施例１０３、３７３；実施例１０５、３１５；実施例１０６、１１９；実施例１０７、７５；実施例１０９、２０７；実施例１１０、２３１；実施例１１１、３６７；実施例１１２、６９３；実施例１１３、２４８；実施例１１４、１９９；実施例１１７、１９０；実施例１１８、２７３；実施例１１９、３３３；実施例１２０、２７０；実施例１２１、４０７；実施例１２２、１５３；実施例１２３、２１８；実施例１２４、１０５２；実施例１２５、２１６４。
【０８１３】
この表の値は、ある一時点（single-point-in-time）での値であり、アッセイを繰り返すと、いかなるテストランおよび化合物に対しても多少異なる値を示した。
【０８１４】
本発明の化合物は、上記の通りに用いられ、適切に通常の科学的医学的プラクティスに沿って用いられるならば、許容できない不都合な効果を有するとは考えられない。
【０８１５】
前述の例は、本発明を例示して説明するために提供されたものであり、決して本発明を限定することを意図していない。発明者に留保されることは、請求項を参照することによって見出すことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月24日(2013.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、それによって癌細胞における増殖を阻害し、および／またはアポトーシスを誘導するのに有用である置換アザインダゾールに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、それによって癌細胞における増殖を阻害し、および／またはアポトーシスを誘導するのに有用である置換アザインダゾールに関する。広範囲のエピジェネティックな修飾は、癌においてよく起こり、ＤＮＡおよび／またはヒストンメチル化、非コーディングＲＮＡの異常調節ならびにヌクレオソーム再構築における広範囲の変化を含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル経路の異常活性化または不活化をもたらす。しかし、癌で起こる遺伝子変異と異なり、これらエピジェネティックな変化は、関連する酵素の選択的阻害を通して逆転することができる。ヒストンまたはＤＮＡメチル化にかかわる幾つかのメチル化酵素が、癌において異常調節されていることが知られている。よって、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌のような増殖性疾患に有用であると思われる。
【０００３】
ＥＺＨ２（ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｚｅｓｔｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２；ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリジン２７をトリメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）によって標的遺伝子をサイレンスする機能をもつポリコーム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ２）（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞におけるクロマチンの構造にかかわる５つの主要なヒストンタンパク質の１つである。球状の主要ドメインおよび長いＮ末端尾部をもって、ヒストンは、ヌクレオソームの構造である「紐につなげたビーズ（ｂｅａｄｓ  ｏｎ  ａ  ｓｔｒｉｎｇ）」構造に関与している。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、ヒストンＨ３は、５つのヒストンのうち最も広範に修飾されるものである。「ヒストンＨ３」という用語は、配列変異体または修飾状態の間を区別しないという点で、単独では意図的に多義である。ヒストンＨ３は、エピジェネティックスという新興分野において、重要なタンパク質であり、該分野では、その配列変異およびさまざまな修飾状態が遺伝子の動的および長期的調節に役割を果たすと考えられている。
【０００４】
ＥＺＨ２発現の増加は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の固形腫瘍を含む多くの固形腫瘍で観察され、癌病原力、転移および不良転帰と相関する（Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006）。例えば、高いレベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍において、前立腺切除後の再発のリスクがより大きく、転移が増加し、無病生存が短く、高いＥＺＨ２レベルをもつ乳癌患者において死亡が増加する（Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003）。最近になって、ＥＺＨ２に対して逆に機能するＨ３Ｋ２７脱メチル化酵素であるＵＴＸ（遍在的に転写されるテトラトリコペプチド反復Ｘ）における変異の不活性化が、複数の固形および血液腫瘍タイプ（腎臓、神経膠芽腫、食道、乳房、結腸、非小細胞肺、小細胞肺、膀胱、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病腫瘍を含む）において同定され、ならびに低いＵＴＸレベルが、乳癌における悪い生存率と相関しており、ＵＴＸ機能の喪失がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増加および標的遺伝子の抑制につながることを示唆している（Wang et al., 2010）。総合して、これらのデータは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増加が多くの腫瘍タイプにおける癌病原力に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療的有用性を提供しうることを示唆している。
【０００５】
多くの研究が、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２直接的なノックダウン、またはＳＡＨ加水分解酵素阻害剤３‐デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）を用いた処理による間接的なＥＺＨ２の喪失が、インビトロにおける癌細胞株増殖および浸潤、ならびに生体内腫瘍増殖を減少することを報告している（Gonzalez et al., 2008, GBM 2009）。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行のもたらす正確な機序はわかっていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、腫瘍抑制因子機能の喪失が鍵となる機序であることを示唆している（参照文献（ｒｅｆｓ））。くわえて、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は、成長および浸潤に非依存的な固定を促進し、ＥＺＨ２触媒活性を必要とする（Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008）。
【０００６】
よって、ＥＺＨ２活性の阻害が、細胞増殖および浸潤を減少することを示唆する強い証拠がある。したがって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌治療に有用であることになる。本発明のアザインダゾールは、そのような治療を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
第１の例では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【０００８】
【化１】
2013527173.tif 000271
｛式中、
ＸおよびＺが、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈまたはハロであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換された（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、‐Ｂ（ＯＨ）２、置換または非置換された（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換された（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換された（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、‐Ｏ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルのアリールまたはヘテロアリール部分が、  ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、または‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わし；
各Ｒｃが、独立して、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＲｂ、または‐ＣＯ２Ｒａである｝に関する。
【０００９】
本発明のさらなる反復では、癌を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬品である。
【００１１】
第４の態様では、癌細胞におけるアポトーシスを誘導することのような、ＥＺＨ２を阻害することによって媒介される障害の治療に使用する薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１２】
第５の態様では、本発明で発明された式（Ｉ）の化合物を、別の活性成分と同時投与する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
疑義を避けるため、他に指示がない限り、「置換された」という用語は、１つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。基が多くの代替的な基から選択されうる場合、選択される基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００１４】
「独立して」という用語は、２つ以上の置換基が可能性のある多くの基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
【００１５】
「有効量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起すると思われる薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受けていない、対応する対象に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。また、該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、本明細書において使用されるとき、「Ｃ１‐Ｃ８アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも１つ、最大で８つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明において有用なそのような分枝鎖または直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、およびｎ‐オクチルならびに後ろ５つの直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ３および‐ＯＣ（ＣＨ３）３などを含む‐Ｏ（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１８】
本明細書において使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＳＣＨ３、‐ＳＣＨ２ＣＨ３などを含む‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１９】
「アシルオキシ」という用語は、上記アルキルの定義で、‐ＯＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２０】
「アシルアミノ」とは、上記アルキルの定義で、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２１】
「アリールオキシ」とは、‐Ｏ（アリール）、‐Ｏ（置換アリール）、‐Ｏ（ヘテロアリール）または‐Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００２２】
「アリールアミノ」とは、‐ＮＨ（アリール）、‐ＮＨ（置換アリール）、‐ＮＨ（ヘテロアリール）または‐ＮＨ（置換ヘテロアリール）などを意味する。
【００２３】
「アルケニル」（または「アルケニレン」）という用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも１つから最大５つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）という用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも１つから最大５つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基、好適には１〜６つの置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。そのため、例えば、「Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜８つの炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ５‐Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、明記された数の炭素原子および最大で３つの炭素‐炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリック（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ）環を指す。「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３‐Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和または１以上の不飽和度を有する明記された数の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子置換を含有する非芳香複素環を意味する。そのような環は、１つ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環に縮合していてよい。例が、本明細書において以下に与えられる。
【００２９】
「アリール」とは、６〜１４つの炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、置換されていてもよい単環および多環炭素環の非縮合または縮合した基を指す。以下でさらに説明されるように、アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例が、本明細書において以下に与えられる。
【００３１】
「していてもよい」という用語は、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を含む。
【００３２】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を指す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製されるか、または個別に遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製されうる。
【００３３】
本明細書において定義される式（Ｉ）の一般構造によって包含される化合物は、癌細胞におけるアポトーシスの誘導に有用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは、他と比べてより活性がある。それに関係して、以下のサブグループは、他と対比してより高い効能、または治療に使用するのにより良い選択であることを示唆する他の性質を有すると考えられるある特定の化合物を詳しく記述する。それらのサブグループを以下に示す。
【００３４】
サブグループＡ
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル；、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル；‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、‐Ｏ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１‐２、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル‐ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル‐ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
各Ｒｃが、独立して、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＲｂ、または‐ＣＯ２Ｒａであり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。この特定のサブグループＡにおけるアリールまたはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり：
【化２】
2013527173.tif 000272
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルであり；または
【化３】
2013527173.tif 000273
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣ；または
【化４】
2013527173.tif 000274
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化５】
2013527173.tif 000275
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化６】
2013527173.tif 000276
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化７】
2013527173.tif 000277
６では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化８】
2013527173.tif 000278
７では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化９】
2013527173.tif 000279
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１０】
2013527173.tif 000280
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣ、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮ、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
そこにおいて、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される。
【００３５】
サブグループＢ
ＸおよびＺが、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲａＲｂ、および‐ＯＲａからなる群から独立して選択され；
Ｙが、Ｈであり；
Ｒ１が、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、‐ＳＯ２Ｒａ；‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６‐Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および‐ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素とともに、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表わす。この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基の化合物であり：
【化１１】
2013527173.tif 000281
（１）では、
Ａが、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであり；Ｂが、ＣＨもしくはＮであり、およびＣが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルであり；または
【化１２】
2013527173.tif 000282
（２）では、
Ｄが、水素もしくはＣ１‐Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＮもしくはＣであり；または
【化１３】
2013527173.tif 000283
（３）では、
Ｅが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；Ｆが、ＯもしくはＣＯであり；およびＧが、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１４】
2013527173.tif 000284
（４）では、
Ｊが、Ｏ、ＳもしくはＣＯであり；または
【化１５】
2013527173.tif 000285
（５）では、
Ｑが、ＣＨもしくはＮであり；
Ｍが、ＣＨもしくはＮであり；および
Ｌ／（５）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１６】
2013527173.tif 000286
（６）では、
Ｌ／（６）が、ＮＨもしくはＣＨ２であり；または
【化１７】
2013527173.tif 000287
（７）では、
Ｍ／（７）が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義され；または
【化１８】
2013527173.tif 000288
（８）では、
Ｐが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであり；Ｑ／（８）が、ＣＨもしくはＮ；およびｎが、０〜２であり；または
【化１９】
2013527173.tif 000289
（９）では、
Ｓ／（９）およびＴ（９）がＣであるか、もしくはＳ／（９）がＣおよびＴ（９）がＮであるか、もしくはＳ／（９）がＮおよびＴ／（９）がＣであり；
Ｒが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＯＲａ、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）であり、
ここで、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル基が、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５‐Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、‐ＣＯＲａ、‐ＣＯ２Ｒａ、‐ＣＯＮＲａＲｂ、‐ＳＲａ、‐ＳＯＲａ、‐ＳＯ２Ｒａ、‐ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、‐ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、‐ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、‐ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、‐ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、‐ＯＲａ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３つの基によって置換されていてもよく；ここで、ＲａおよびＲｂが、上記のように定義される。
【００３６】
サブグループＣ
Ｘが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
Ｙが、Ｈであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１‐メチルエチル）シクロプロピル、１，１‐ジオキソ‐テトラヒドロチオフェン‐３‐イル、１‐Ｍｅ‐ピペリジン‐４‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐プロパンアミニル（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｙｌ）、ベンジル、または４‐ピリジルであり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはＢｒであり；および
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１‐ジメチルエチル）、ビス（１‐メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２‐ヒドロキシエチル）アミノ、２‐プロペン‐１‐イルアミノ、１‐ピペラジニル、１‐ピペリジニル、４‐モルホリニル、４‐ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４‐ピリジニルメチル）アミノ、［２‐（２‐ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４‐ピリジニルアミノ、４‐（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐ブチン‐１‐イル、４‐ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２‐フラニル、３‐チエニル；１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル、３‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１Ｈ‐１，２，３‐ベンゾトリアゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル、２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル、２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル、２‐アミノ‐６‐キナゾリニル、２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジニル、２‐アミノ‐５‐ピリミジニル、７‐オキソ‐１，５，６，７‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐イル、フェニル、２‐メチルフェニル、２‐ニトロフェニル、２‐フェニルエチル、３‐アミノフェニル、４‐アミノフェニル、４‐クロロフェニル、４‐フルオロフェニル、４‐（メチルオキシ）フェニル、３‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アセチルアミノ）フェニル、４‐（アミノカルボニル）フェニル、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４‐（アミノスルホニル）フェニル、４‐（メチルスルホニル）フェニル、４‐［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４‐［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４‐［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３‐ピリジニル、４‐ピリジニル、２‐（４‐モルホリニル）‐４‐ピリジニル、２‐アミノ‐４‐ピリジニル、５‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐（メチルスルホニル）‐３‐ピリジニル、５‐［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］‐６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、５‐［（フェニルスルホニル）アミノ］‐３‐ピリジニル、６‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐３‐ピリジニル、６‐（４‐モルホリニル）‐３‐ピリジニル、６‐（アセチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（ジメチルアミノ）‐３‐ピリジニル、６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐３‐ピリジニル、６‐［（メチルアミノ）スルホニル］‐３‐ピリジニル、６‐メチル‐３‐ピリジニル、４‐ピリジニルオキシである。
【００３７】
別の態様では、本発明はまた、例示された化合物に関する。
【００３８】
個々の化合物は、後述の実施例において見ることができる。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「同時投与すること」という用語およびその派生語によって、癌、癌もしくは癌治療の副作用、または他のある疾患を治療するためであろうとなかろうと、１つ以上のさらなる薬学的に活性のある化合物の同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば１つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。
【００４０】
ある実施形態では、式Ｉに記載の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性な酸性の官能基を含有しうる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩のような薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛のような薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２‐ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。
【００４１】
ある実施形態では、式（Ｉ）に記載の化合物は塩基性の官能基を含有することがあり、したがって、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシラート）およびナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）‐２‐スルホン酸塩が挙げられる。
【００４２】
本明細書において記載される化合物の互変異性形は、その混合物を含めてすべてが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。一般には、本明細書において例示される化合物は、式（ＩＡ）の互変異性体の構造に基づいて名前が与えられている。本発明の命名された化合物への言及は、命名された化合物のすべての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することを意図することを理解すべきである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態にて調製され、結晶の場合、例えば水和物として溶媒和物化されうる。本発明は、化学量論的な溶媒和物（例えば水和物）も、さまざまな量の溶媒（例えば水）を含有する化合物もその範囲内に含む。
【００４４】
本明細書において記載されるある化合物は、１つ以上のキラル原子を含有することがあり、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在することができうる。下記で特許請求される化合物は、鏡像異性体の混合物も、精製された鏡像異性体または鏡像異性的に強化された混合物も含む。式（Ｉ）によって表わされる化合物、または下記で特許請求される化合物の個々の異性体も、その完全または部分的に平衡化された任意の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物として、特許請求される化合物の個々の異性体を含める。
【００４５】
異なる異性体の形態があるとき、それらは従来の方法によって区別して分離もしくは分割されうるか、または任意の所与の異性体は、従来の合成法によってまたは立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られうる。
【００４６】
治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物、および塩、溶媒和物などが、純調製物（ｎｅａｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として、すなわち担体を付加することなく投与されうる可能性があるが、担体または希釈剤とともに調製された活性成分を提示することが、より通常のやり方である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物など、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは上記に記載した通りである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容可能でなくてはならない。本発明の別の様態によると、式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物などと、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることがあり、それ自体薬理活性をもたないことがあるが、ある特定の例では経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性のある本発明の化合物を形成しうることを当業者なら理解するであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグはすべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、「プロモイエティ（ｐｒｏ‐ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知の、ある特定の部分が、そのような官能基に置かれうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４８】
治療
本発明の化合物および医薬組成物は、細胞増殖疾患を治療するのに使用される。本明細書において方法および組成物によって治療されることができる病態としては、癌（下記でさらに説明する）、自己免疫疾患、真菌性疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、限定されないが手術、血管形成術などを含む医学的手技後に誘発される過形成が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合では、細胞は異常に高いまたは異常に低い増殖状態（異常な状態）にはないことがあり、それでも治療が必要とされるうることが理解される。例えば、創傷治癒の際、細胞は「正常に」増殖されうるが、増殖の増強が望ましいことがある。よって、１つの実施形態では、本明細書において、本発明はこれらの障害または状態のいずれか１つに侵されているか侵されようとしている細胞または個人への適用を含む。
【００４９】
本明細書において提供される組成物および方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などのような腫瘍を含む癌の治療に、特に有用であると考えられる。それらは、転移または悪性腫瘍の治療に、特に有用である。とりわけ、本発明の組成物および方法によって治療されうる癌としては、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭部、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍のような腫瘍タイプが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）上皮性悪性腫瘍、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍ’ｓ）腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、繊維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉種（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ‐ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ‐ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液系：血液（脊髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病���骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を治療するのに使用されることができる。よって、本明細書において提供される場合、「癌細胞」という用語は、上記に特定された状態のいずれか１つまたは関連状態によって侵された細胞を含む。
【００５０】
本化合物は、他の治療薬、特にその化合物の活性または体内動態の時間を向上しうる薬剤と混合または同時投与されることができる。本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および外科治療を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与、および放射線療法を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの対症療法薬剤（例えば、少なくとも１つの鎮吐薬）の投与を含んでなる。１つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの他の化学療法剤の投与を含んでなる。１つ特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、および少なくとも１つの抗腫瘍薬の投与を含んでなる。さらに別の実施形態では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤がそれ自体で活性がないかまたは顕著には活性がないが、単独の治療法として活性があることもないこともある別の治療と併用されたとき、その併用が有用な治療結果を提供する治療計画を含んでなる。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「同時投与する」という用語およびその派生語によって、本明細書において記載されるＥＺＨ２を阻害する化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む、癌治療において有用であることが公知のさらなる活性成分または成分の同時投与、または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。本明細書において使用される場合、さらなる活性成分または成分という用語は、公知の、または癌の治療を必要とする患者に投与されたとき有益な性質を示す任意の化合物または治療薬を含む。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば１つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。
【００５２】
典型的には、治療される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍薬が、本発明において特定された癌の治療において同時投与されうる。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出されることができる。当業者は、関連する薬および癌の具体的な性質に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを見定めることができることになる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬；プラチナ配位化合物；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生剤；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物のような代謝拮抗剤；カンプトセシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンのようなＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナルリング阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
典型的には、特定の薬剤が、臨床的に本発明の化合物を用いる治療に適合するならば、治療される感受性のある新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤が、本発明の化合物と組み合わせて利用されうる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞増殖または成長因子機能の阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、ならびにセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル抗体を含むアンチセンス療法および免疫療法剤、ワクチンまたは他の生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、シトシンの代わりに複製ＤＮＡに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチル基転移酵素は、改変された塩基に共有結合し、酵素の不活化およびＤＮＡメチル化の減少をもたらす。ヌクレオシド類似体としては、例えば、骨髄異形成症候群の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが挙げられる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を通してクロマチンを改変する。くわえて、それらは、多くの転写因子およびシグナル伝達分子を含むさまざまな基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。
【００５５】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を喚起する化学的なプロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において使用される場合、この変化は、細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型キナーゼ、非受容体型キナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール‐３‐ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナリング、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組わ合せて用いられうる。
【００５６】
受容体型キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明における使用を見出しうる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ‐２に関連する血管形成の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記に記載される（ともに受容体型キナーゼである）。他の阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用されうる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型キナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリンの低分子阻害剤（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、本発明の化合物と組み合せて有用であることが分かりうる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例が、ベバシズマブ（アバスチン（商標））である。
【００５７】
幾つかの成長因子受容体の阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗センスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤にいずれも、本明細書において記載される組成物および方法／使用にいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて用いられうる。トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））が、成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例が、セツキシマブ（アービタックス（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン（商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の例である。上皮成長因子受容体の低分子阻害剤としては、例えば、ラパチニブ（タイケルブ（商標））およびエルロチニブ（タルセバ（商標））が挙げられるが、こられに限定されない。イマチニブメシル酸塩（グリベック（商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の１つの例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００５８】
抗微小管または抗有糸分裂薬は、細胞周期のＭ期または分裂期中に腫瘍細胞の微小管にして作用する、細胞周期に特異的な薬剤である。抗微小管薬としては、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
天然のソースに由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する細胞周期に特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットに結合することによって、このタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止され、細胞死が続いて起こると思われる。ジテルペノイドとしては、例えば、パクリタキセル  およびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン  ４，１０‐ジアセテート  ２‐安息香酸塩  １３‐エステルと（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンは、セイヨウイチイ木であるタイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射液タキソール（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、１９７１年にＷａｎｉらによって最初に単離され（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）、彼らは、その構造を化学的およびＸ線結晶学的な方法によって明らかにした。その作用の１つの機序は、パクリタキセルのチューブリンに結合する性質に関連し、それによって癌細胞の増殖を阻害する。Schiff et al., Proc.  Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌作用の概説に関しては：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００６１】
パクリタキセルは、米国では難治性の卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）、および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）に臨床での使用が認められている。それは、皮膚の新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療の有力な候補である。また、その化合物は、多発性嚢胞腎（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬期間に関連して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）を引き起こす。
【００６２】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル、１３‐エステルと５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン  ４‐アセテート  ２‐安息香酸塩、三水和物は、タキソテール（商標）として注射液で市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に処理に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ木の針葉から抽出される、天然の前駆体である１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを使用して調製されるパクリタキセル（ｑ．ｖ．）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００６３】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止し、細胞死がそれに続くと考えられている。ビンカアルカロイドとしは、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ベルバン（商標）として注射液で市販されている。さまざまな固形腫瘍の二次選択治療として適応される可能性もあるが、精巣癌ならびにホジキン病ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含むさまざまなリンパ腫の治療に主として適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６５】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２‐オキソ‐、硫酸塩は、オンコビン（商標）として注射液で市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、またホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても使用が見られる。脱毛症および神経学的な影響が、ビンクリスチンの最も頻度の高い副作用であり、より少ない頻度で骨髄抑制および胃腸粘膜炎の影響が起こる。
【００６６】
ビノレルビン酒石酸塩（ナベルビン（商標））の注射液として市販されるビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合せて、さまざまな固形腫瘍、特に非小細胞肺、進行性の乳癌、およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００６７】
プラチナ配位化合物は、ＤＮＡと相互に作用する細胞周期に非特異的な抗癌である。プラチナ錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こす。プラチナ配位化合物としては、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
シスプラチン、ｃｉｓ‐ジアンミンジクロロ白金は、プラチノール（商標）として注射液で市販されている。シスプラチンは、転移精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御されうる腎臓毒性、ならびに聴器毒性である。
【００６９】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、パラプラチン（商標）として注射液で市販されている。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌の１次および２次選択治療に主に適応される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００７０】
アルキル化剤は、細胞周期に非特異的な抗癌薬剤であり、強い求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を通してＤＮＡとの共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸の機能を妨げ、細胞死に導く。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルホン酸塩；カルムスチンのようなニトロソウレア；ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサザホスホリン  ２‐オキシド一水和物は、シトキサン（商標）として注射液または錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合せて悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応される。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７２】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、アルケラン（商標）として注射液または錠剤で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮性腫瘍の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７３】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、リューケラン（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病のような悪性リンパ腫の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７４】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホン酸塩は、ミレラン（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７５】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルで市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に適応される。遅発性骨髄抑制が、カルムスチンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７６】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として物質の単一バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合せてホジキン病の二次選択治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７７】
抗生物質抗新生物薬は、ＤＮＡに結合またはインターカレートする細胞周期に非特異的な薬剤である。典型的には、そのような作用により、安定したＤＮＡ複合体または鎖切断が生じ、核酸の通常の機能を妨げ、細胞死に導く。抗生物質抗腫瘍薬としては、例えば、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、コスメゲン（商標）として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００７９】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐ｃｉｓ‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）としてリポソームの注射可能な形態、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として注射可能物質で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００８０】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル、７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（商標）として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されるが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療にも有用な成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００８１】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス（Streptomyces verticillus）株から分離される細胞毒性の糖ペプチド抗生物質混合物は、ブレノキサン（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として適応される。肺毒性または皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００８２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【００８３】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する、細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩよびＤＮＡと三重複合体を形成することによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期にある細胞に作用し、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。その鎖切断が蓄積し、細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンとしては、例えば、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
エトポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として注射液またはカプセル剤で市販されており、一般には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、エトポシドの最も頻度の高い副作用である。白血球減少症の発生が、血小板減少症より深刻である傾向にある。
【００８５】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐テニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（商標）として注射液で市販されており、一般にはＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、小児の急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制が、テニポシドの最も頻度の高い用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発しうる。
【００８６】
代謝拮抗腫瘍薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりにＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。結果として、Ｓ期が進まず、細胞死が続いて起こる。代謝拮抗抗腫瘍薬としては、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果は典型的には細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５‐フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００８８】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、サイトサール‐Ｕ（商標）として市販されており、一般にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、伸長しているＤＮＡ鎖へシタラビンを末端で取り込むことによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。他のシチジン類似体としては、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【００８９】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、まだ今のところ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、メルカプトプリンの高い投与量での予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００９０】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、まだ今のところ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。チオグアニンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、用量制限でありうる。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【００９１】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ期境界を通して細胞の発達を阻止することによって、細胞周期のＳ期に特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合せて局所進行性の非小細胞肺癌の治療に適応され、単独で局所進行性の膵癌の治療に適応される。白血球減少症、小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。
【００９２】
メトトレキサート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジルの合成酸に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素（ｄｙｈｙｄｒｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）の阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによって、細胞周期への作用をＳ期にて特異的に示す。メトトレキサートは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭、首、卵巣および膀胱の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予期される副作用である。
【００９３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤として、カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンが使用可能または開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトセシンとしては、イリノテカン、トポテカン、および後述の７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトセシンのさまざまな光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として注射液で市販されている。
【００９５】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ‐３８とともにトポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ‐３８三重複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖切断の結果として起こると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ影響である。
【００９６】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応えてトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防ぐカンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌転移性の上皮性悪性腫瘍の二次選択治療に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【００９７】
医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含有する単位投与量形態で提示されうる。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有しうるか、または医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含む単位投与量形態で提示されうる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で上記に記載された１日投与量もしくは副投与量（ｓｕｂ  ｄｏｓｅ）、またはそれを適当に分けたものを含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学分野に周知の方法のいずれによって調製されうる。
【００９８】
医薬組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口（口腔もしくは舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（口腔、舌下、もしくは経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内）経路による投与に適用されうる。そのような組成物は、薬学分野において公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を、担体または賦形剤と結合させて調製されうる。
【００９９】
経口投与に適用される医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末もしくは顆粒：水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用のフォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションのような個別の単位として提示されうる。
【０１００】
カプセル剤は、上記に記載の粉末混合物を調整し、形成したゼラチン殻に充てんすることによって作られる。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が、充てん操作の前に粉末混合物に加えられることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤もまた加えられ、カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を向上することができる。
【０１０１】
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組み込まれることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはベータラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調整し、粒状化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって製剤される。粉末混合物は、好適に粉末状にした化合物を上記の希釈剤または基剤と混合し、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムのような吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、錠剤成形型で粒状化されることができる。次に、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物は、自由流動性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）不活性担体と混ぜ合わされ、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にされることもできる。シェラックのコーティング材、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが与えられることができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる単位投与量を区別することができる。
【０１０２】
溶液、シロップ、およびエリキシルのような経口流体は、ある与えられた量が、式（Ｉ）の化合物の所定量を含有する投薬量単位形態で調製されることができる。シロップは、化合物を好適に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製されることができ、一方でエリキシルは非毒性アルコール性媒体の使用を経て調製される。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散することによって製剤されることができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルのような風味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた、加えられることができる。
【０１０３】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化されることができる。また、製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または持続するように調整されることもできる。
【０１０４】
直腸投与に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されうる。
【０１０５】
膣内投与に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されうる。
【０１０６】
非経口投与に適合された医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。医薬組成物は、例えば、密閉したアンプルおよびバイアルなどの単位投与容器または複数回投与容器で提供され、使用直前に、例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。即席の注射液および懸濁液が、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造されることができる。
【０１０７】
上記で具体的に言及した成分にくわえ、医薬組成物は、対象とする製剤の種類を考慮して当分野に従来から使用される他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に好適なものは着香料を含みうることを理解すべきである。
【０１０８】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子に依存するであろうが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血症の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は、一般には１日につき受容者の体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇの範囲、好適には１日につき体重１ｋｇあたり．０１〜１０ｍｇの範囲であろう。７０ｋｇの成体哺乳類に対しては、１日あたりの実際の量は、好適には７〜７００ｍｇであることになり、この量は１日に単回で与えてもよく、総１日投与量が同じになるように１日に幾つか（２、３、４、５または６）の副投与量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定されうる。類似した投与量が、上記で言及した他の病態の治療に適切であろうことが想定される。
【０１０９】
化学的背景
本発明の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法によって作られうる。先に定義された変数はすべて、他に指示がない限り、引き続き先に定義された意味を持つであろう。例示的な一般的な合成方法を以下に述べ、次いで調製される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
【０１１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野において公知の方法によって調製されうる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、必要な場合、化学の一般原則にしたがって、感受性の高い基または反応性の基に対して保護基が用いられることが十分理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の便利な段階で除去される。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含む。化合物が単一の鏡像異性体であることが望ましい場合、立体特異性合成、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により実施されうる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【実施例】
【０１１１】
一般的な実験方法
実験を通して、以下の略称が使用され、以下の意味を有する：
ａｑ               水性・水溶液
ＢＩＮＡＰ         ２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）
ｃａ．             約
ＣＤＣｌ３‐ｄ      クロロホルム‐ｄ
ＣＤ３ＯＤ‐ｄ４     メタノール‐ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３         炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３          クロロホルム
ＡＣＮ             アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ          アセトニトリル
セライト（商標）   セライト・コーポレーションブランドの珪藻土の商標
ＤＢＵ             １，８‐ジアザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＤＣＥ             ジクロロエタン
ＤＣＭ             塩化メチレン
ＤＭＥ             １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ             Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ           ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ‐ｄ６      ジメチルスルホキシド‐ｄ６
ＥｔＯＡｃ         酢酸エチル
ＥＤＣ             １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｍｍｉｄｅ）塩酸塩
ｈ                 時間
１Ｈ  ＮＭＲ        プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ             塩酸
ＨＯＡＴ           １‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ           高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ             ２‐プロパノール
Ｋ２ＣＯ３           炭酸カリウム
ＫＯＨ             水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ         液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ           メタノール
ｍｉｎ             分
ＭＴＢＥ           メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル
ＭＳ               質量分析
ＮａＯＨ           水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４         硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ          水酸化アンモニウム
ＮＭＭ             ４‐メチルモルホリン
ＮＭＰ             Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ           パラジウム（１０重量％）炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２      １，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐二塩化パラジウム（ＩＩ）‐ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４   テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２          塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ         ２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，６’‐ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ             トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ             テトラヒドロフラン
ＴＬＣ             薄層クロマトグラフィー
【０１１２】
以下のガイドラインが、本明細書において記載される実験手順のすべてに適用される。反応のすべては、他に指示がない限り、オーブンで乾燥したガラス製品を使って陽圧の窒素の下で行われた。指定される温度は、外側（すなわち浴温）の、おおよその温度である。空気および水分の影響を受ける液体は、注射器によって移された。試薬は、そのまま使用された。利用された溶媒は、供給業者によって「無水」として記載されたものであった。溶液中の活性試薬に関するモル濃度は、おおよそであり、対応する標準に対する前滴定なしに使用された。反応のすべては、他に指示がない限り、攪拌子によってかき混ぜられた。加熱は、他に指示がない限り、シリコン油を含有する熱浴を使用して行われた。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）によって行われた反応は、バイオタージＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０計測器と、バイオタージマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）ならびにセプタムおよび蓋を使用して行われた。溶媒およびイオン電荷に基づいて利用した照射レベル（すなわち高、標準、低）は、供給業者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２‐プロパノールを使用して行われた。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、無水のグレードであり、互いに代替可能的に使用された。「真空下で」または「減圧下で」除去されると記載された溶媒は、回転蒸発によってそのようにされた。
【０１１３】
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯゴールドシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ計測器、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０計測器、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたバイオタージＳＰ１計測器のいずれかを使用して実施された。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、ＹＭＣ‐ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ‐Ａ７５×３０ｍｍ）を固相として使用して行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分Ａ（アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水‐０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配  Ａ（１０分）の移動相と、２１４ｎＭでのＵＶ検出を利用した。
【０１１４】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、オンタリオ州、カナダ）を、陽イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を使用して操作した。霧化ガスは、ゼロエアジェネレーター（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、マサチューセッツ州、米国）から発生させ、６５ｐｓｉで送り、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送られる高純度の窒素であった。エレクトロスプレー針に印加された電圧は、４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマス（ｓｔｅｐ  ｍａｓｓ）を使用してプロファイルデータを集めて０．５ｓｃａｎ／秒の速度で走査した。
【０１１５】
方法Ａ  ＬＣＭＳ。Ｖａｌｃｏ  １０口−注入バルブに注入を行うハミルトン１０μＬ注射器を備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ノースカロライナ州）を使用して、試料を質量分析計に導入した。ＨＰＬＣポンプは、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ‐１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、メリーランド州）であり、０．３ｍＬ／分、３．２分で４．５％のＡから９０％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は、１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【０１１６】
方法Ｂ  ＬＣＭＳ。別法としては、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを使用し、１ｍＬ／分および２．２分で５％のＡから１００％のＢへの直線勾配と０．４分の保持で操作した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は、粒径３．５μｍをもつＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラムの寸法は、２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによるものであった。
【０１１７】
方法Ｃ  ＬＣＭＳ。別法としては、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を装備したＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を使用した。ＨＰＬＣは、カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ‐１２００シリーズＵＰＬＣシステムで、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶離して行った。反応はマイクロ波中で（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で行った。
【０１１８】
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＤＭＳＯ（特に断りのない限り）中で取り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ計測器を使用して４００ＭＨｚで記録し、再処理用にＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖｅｒ１０を使用した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットなどであり、ｂｒはブロードなシグナルを示す。
【０１１９】
分析ＨＰＬＣ：４．５×７５ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＸＤＢ‐Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備え、２ｍＬ／分およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分の勾配および１分の保持を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析クロマトグラフィーシステムで、生成物を分析した。
【０１２０】
下記に詳しく記載した以下のスキーム１〜４に従って、本発明の化合物を調製する。以下において、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび種々のＲ基のようなスキーム１〜４に示される基および置換基は、それらが本明細書において上記で有するものと同一の定義を有する。言及される溶媒および条件は、例示的なものであり、限定することを意図していない。
【０１２１】
スキーム１
【０１２２】
【化２０】
2013527173.tif 000290
【０１２３】
スキーム１は、式（ＶＩＩ）の化合物を合成するための２つの方法を説明する。式（Ｉ）の置換アミノピラゾールを、ベンゼンまたはトルエン中でジエチルオキソブタンジオンと６２℃で一晩加熱する。酢酸での予想中間体の処理および典型的な還流での加熱により、式（ＩＩ）のアザインダゾール化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物を、塩基触媒のエチルエステルの加水分解、次いで標準的な条件下における予想カルボン酸中間体のＰＯＣｌ３での塩素化によって、式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、式（ＩＶ）の化合物を得る。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して１２時間以上撹拌し、典型的には室温で（幾つかの例では、４０℃での加熱が必要であることがある）、式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで式（ＩＶ）の化合物を処理して、式（ＶＩ）の化合物を得る。式（ＶＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法（すなわち、求核置換、パラジウム触媒クロスカップリング）を使用して６位で置換し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物から化合物（ＩＩａ）および（ＩＶａ）を経て得ることができる。この経路では、式（ＩＩ）の化合物を標準的な方法を使用して、対応するトリフラート（ＩＩａ）に変換する。次に、式（ＩＩａ）の化合物を、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して６位で置換し、続いて塩基触媒のエチルエステル基を加水分解し、式（ＩＶａ）の化合物を得る。室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２４】
スキーム２
【０１２５】
【化２１】
2013527173.tif 000291
【０１２６】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、スキーム２で示したようにも調製される。この実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の置換オキソブタンジオン（適切な置換ケトンとジエチルシュウ酸塩との間のクライゼン縮合によって調製）を、（スキーム１で記載したように）式（Ｉ）の置換アミノピラゾールと加熱し、式（ＩＸ）の化合物を得る。式（ＩＸ）の化合物を、塩基触媒の加水分解によって式（Ｘ）の化合物に変換する。置換はそれぞれ、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物のＲ３位またはＲ６置換基のいずれかで当業者に公知の方法（例えば臭素化、ニトロ化）を使用して行う。室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（Ｘ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２７】
スキーム３
【０１２８】
【化２２】
2013527173.tif 000292
【０１２９】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、スキーム３で示したようにも調製される。この実施形態では、式（Ｉ）の置換アミノピラゾールを式（ＸＩ）のケトエステルと、触媒酢酸を含有するベンゼン中で６２℃で一晩加熱する。予想中間体を還流ダウサムＡに一晩曝し、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。市販のされていない式（ＸＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。式（ＸＩＩ）の化合物を、トルエン／ＤＭＦ中で１時間、還流ＰＯＢｒ３を用いた臭素化によって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換する。式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ジシアノ亜鉛、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびＳＰｈｏｓと、ＤＭＦおよび水中で１２０℃にて２時間加熱して、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＩＶ）の化合物を、標準的な塩基触媒の加水分解条件を使用して式（Ｘ）の化合物に加水分解する。
【０１３０】
室温で、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ‐メチルモルホリン、およびＤＭＳＯを使用して、１２時間以上室温で撹拌し、式（Ｘ）の化合物を式（Ｖ）の置換アミノメチルピリドンで処理し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１３１】
スキーム４
【０１３２】
【化２３】
2013527173.tif 000293
【０１３３】
スキーム４は、式（Ｖ）の化合物を合成するための２つの方法を説明する。式（ＸＶ）の化合物を、シアノアセトアミドと、エタノール中で触媒ピペリジンを含有する還流で、典型的には３０分間加熱して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物を、過剰のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドを用いて、ＤＭＳＯ中で室温にて酸素の雰囲気下において、シアノアセトアミドで約９０分間処理しても、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。位置異性体の混合物は分割可能であり、個々の化合物の位置化学的帰属を、２Ｄ  ＨＮＭＲ技術によって確認した。市販のされていない式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。酢酸ナトリウム、パラジウム炭素、および酸化白金を使用する水素化、またはヨウ素もしくはＮｉＣｌ２‐６Ｈ２Ｏのいずれかを用いるＮａＢＨ４ｒを使用する還元条件のいずれかによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【０１３４】
実施例
中間体１
６‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１３５】
【化２４】
2013527173.tif 000294
【０１３６】
工程１：
１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０１３７】
【化２５】
2013527173.tif 000295
【０１３８】
エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）‐２‐シアノ‐３‐（エチルオキシ）‐２‐プロペノアート（１１４．２ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルヒドラジン（５５ｇ、０．７４ｍｏｌ）を滴下してゆっくり加えた。混合物を還流で４時間加熱し、次に室温に冷やした。混合物を真空下で濃縮した。粗製の５‐アミノ‐１‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸エチルエステル（５０ｇ）の約半分を、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１３０ｍＬ）に懸濁し、還流で加熱しながら２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、濃ＨＣｌでｐＨ＝３．５に調整し、沈殿物形成が起こった。固体をろ過によって回収し、真空オーブンで一晩乾燥し、粗製の５‐アミノ‐１‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（３０ｇ）を得た。固体をジフェニルエーテル（１２０ｍＬ）に懸濁し、１６０〜１６５℃で加熱しながら２時間撹拌した。次に、溶液を室温に冷やし、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、生成物１２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．
【０１３９】
工程２：
トルエン（５００ｍＬ）中のジエチル２‐オキソブタンジオン（９６ｇ）の溶液に、１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸（５００ｍＬ）に溶かし、次に還流で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、残渣を得て、それをＤＣＭから再結晶化し、生成物を回集して黄色の固体４０ｇとして得た。この固体を、エタノール（７００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、続いて３ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、次に水層を１ＭのＨＣｌを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下でで乾燥し、標題化合物、６‐ヒドロキシ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸を２７ｇ得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），４．８９−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４０】
中間体２
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１４１】
【化２６】
2013527173.tif 000296
【０１４２】
工程１：
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン
【０１４３】
【化２７】
2013527173.tif 000297
【０１４４】
３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（３３．３ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍＬ）を混ぜ合わせ、室温で３０分間撹拌し、その後、イソプロピルヒドラジン（５０ｇ、０．６７ｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５分間撹拌した後、次に内容物を、還流で１０時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、所望の生成物（８５ｇ）を得て、そのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０１４５】
工程２：
トルエン（２Ｌ）中のジエチル２‐オキソブタンジオン（１７６ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液に、３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（８２．５ｇ、０．５９ｍｏｌ）を加え、混合物を、６２℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸（１．５Ｌ）に溶かした。混合物を、還流で２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、固体残渣を得て、それをＤＣＭから再結晶化し、所望の生成物を黄色の固体として得た。回収した固体を、エタノール（１５１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２１６ｍＬ）に懸濁し、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ（３３４ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、標題化合物、３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸を５１．３８ｇ得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ）．
カルボン酸陽子、観察されず。
【０１４６】
中間体３
エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート
【０１４７】
【化２８】
2013527173.tif 000298
【０１４８】
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ジエチル２‐オキソブタンジオン（６．１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、還流で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製した。生成物を、固体６．３２ｇ（７０％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２７８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１４９】
中間体４
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５０】
【化２９】
2013527173.tif 000299
【０１５１】
水酸化ナトリウム（５２．６ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を、エチル１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシラート（７．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。粗残渣を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体生成物を取り置いた。水相を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：２０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、さらなる生成物を得た。混ぜ合わせた生成物を、固体５．７６ｇ（８８％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．５−１３．９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２−１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）．
【０１５２】
中間体５
６‐クロロ‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５３】
【化３０】
2013527173.tif 000300
【０１５４】
７５ｍＬ圧力容器に、１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（４．１２ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、オキシ塩化リン（２６．０ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、撹拌混合物を約１０５℃で約１８時間加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を氷と３Ｍ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の混合物に注ぎ、続いて３Ｍ  ＮａＯＨを加え、ｐＨが酸性のままであることを確実にした。混合物を３０分間撹拌し、次に氷浴で冷やした。不均一な混合物を、６Ｍ  ＨＣｌでゆっくりとｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として生じる懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色の固体を得て、それを高真空オーブンで一晩乾燥した。標題化合物を４．１１ｇ（９０％）回収し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．２／２４２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５５】
中間体６
６‐クロロ‐３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５６】
【化３１】
2013527173.tif 000301
【０１５７】
３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に加え、続いてオキシ塩化リン（８．９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を、氷水および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の溶液にゆっくりと注ぎ、内容物を室温で２４時間撹拌し、その間固体沈殿が起こった。追加の１Ｎ  ＮａＯＨを加え、その際固体は溶液に溶けていった。室温でされに３０分間撹拌した後、内容物を氷浴で冷やし、６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えることによって混合物をゆっくりとｐＨ＝３〜４に酸性化し、不均一な混合物を得た。混合物をろ過し、白色の固体を取り置いた。さらに、水層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。結果として得られた薄茶色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）中でトリチュレーションし、ろ過し、白色の固体生成物の初回分を得て、それを取り置いた。ろ液を再び真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、ヘキサンで処理し、ろ過した。その過程を繰り返した。単離した固体生成物収穫物を、真空下で乾燥し（３時間）、１．３３ｇ（８０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）：２５４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５８】
中間体７
６‐クロロ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
【０１５９】
【化３２】
2013527173.tif 000302
【０１６０】
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐６‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸（５．０７ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２８．４ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間加熱した。内容物を真空下で濃縮した。残渣を氷水に加え、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを塩基性になるまで（ｐＨ＞１０）加えた。１５分間撹拌した後、混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ３〜４に調整した。内容物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に、水、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（４０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を、固体０．５０ｇ（９％）として回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２６８．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１６１】
中間体８
３‐（アミノメチル）‐４，６‐ジメチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩
【０１６２】
【化３３】
2013527173.tif 000303
【０１６３】
パラジウム炭素（１０％）（３．２４ｇ）を、２Ｌの乾燥したパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に入れ、少量の酢酸を加えた。次に、４，６‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐ピリジン‐３‐カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、酸化白金（０．２１８ｇ）および酢酸（１Ｌ）を加えた。ボトルに蓋をかぶせ、パール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）に置き、Ｈ２の大気圧（１００ｐｓｉ）下で２日間振とうした。反応混合物をろ過した。溶媒を除去し、残渣を得て、１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理し、形成した固体をろ過した。黄色のろ液を濃縮した。粗化合物に、３０ｍＬの濃ＨＣｌおよび１５０のＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷やし、０℃で２時間撹拌した。形成した固体を、ろ過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥した。生成物を、３６ｇ回収した。この回の分を、より小規模で調製した他の回の分と混ぜ合わせ、エーテルでトリチュレーションし、５１ｇの純粋な化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒｓ，３Ｈ）５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
中間体９
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１６５】
【化３４】
2013527173.tif 000304
【０１６６】
乾燥した、５００ｍＬの窒素注入口付きパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に、酢酸ナトリウム（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および少量の酢酸を置き、窒素気流下で触媒を湿らした。次に、２‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、続けて窒素雰囲気下で酢酸（１７５ｍＬ）を加えた。内容物を密閉し、パール振とう器（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）に置き、４０ｐｓｉのＨ２で約６時間、Ｈ２  ｐｓｉを２０と４０ｐｓｉの間に保ちながら反応させた（容器を２度補充した）。容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトに通してろ過し、さらにフィルターパッドを、少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を得て、それを高真空下で４５分間乾燥した。その固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁し、撹拌し、ろ過した（ＮａＣｌを除去した）。透明なろ液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。回収した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物をかき混ぜ（すなわちスパチュラ）、約０℃（すなわち冷凍庫）で３０分間保存し、白色の固体を得た。固体をろ過し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体をろ過し、真空オーブンで１時間乾燥した。最終の生成物を、０．９５ｇ（４０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０１６７】
中間体１０
３‐（アミノメチル）‐４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１６８】
【化３５】
2013527173.tif 000305
【０１６９】
工程１
撹拌したＣｒＣｌ２の懸濁液（５８ｇ、ＴＨＦ中４７２．８ｍｍｏｌ、１５００ｍＬ）に、１，１‐ジクロロ‐２‐プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボアルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、次に１．０Ｍ  ＨＣｌを加えることによってクエンチした。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣（１０ｇ）を、ｔ‐ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。追加のｔ‐ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、酸素の雰囲気下でさらに１時間撹拌した。内容物をアルゴンでパージし、４容積のＨ２Ｏで希釈し、次に５容積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、４‐シクロヘキシル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリルを４．５ｇ（３２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．２５（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
【０１７０】
工程２
氷浴で冷やした、工程１からの生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、およびＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物を還流で３時間加熱し、室温に冷やした。０℃に冷やした後、反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくりと加えることによって酸性化した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を固体（ＴＦＡ塩）、０．５ｇ（２５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０−７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．１９−１．４１（ｍ，５Ｈ）．
【０１７１】
中間体１１
３‐（アミノメチル）‐４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン塩酸塩
【０１７２】
【化３６】
2013527173.tif 000306
【０１７３】
４‐シクロプロピル‐６‐メチル‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）から、中間体１０（工程２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、ＴＦＡ塩、０．５０ｇとして回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７６−１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１７４】
中間体１２
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１７５】
【化３７】
2013527173.tif 000307
【０１７６】
工程１
ｔ‐ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）‐３‐ヘプテン‐２‐オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を、室温で３０分間撹拌した。追加のｔ‐ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに１時間酸素の雰囲気下に置いた。反応混合物をアルゴンでパージし、４容積のＨ２Ｏで希釈し、次に５容積の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物を１０ｇ（３２％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２５−１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
【０１７７】
工程２
工程１の生成物（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）から、中間体１０（工程２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、１．２ｇ（６０％）回収した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．９５（ｂｒｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．
【０１７８】
中間体１３
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐フェニル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１７９】
【化３８】
2013527173.tif 000308
【０１８０】
（３Ｅ）‐４‐フェニル‐３‐ブテン‐２‐オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から、中間体１２（工程１および２）にたいして記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を１０ｇ（３５％）得て、４ｇのこの予想中間体を、標題化合物１．２ｇにＴＦＡ塩として変換した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２−１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
中間体１４
３‐（アミノメチル）‐６‐メチル‐４‐（１‐メチルエチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１８２】
【化３９】
2013527173.tif 000309
【０１８３】
（３Ｅ）‐５‐メチル‐３‐ヘキセン‐２‐オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から、中間体１２（工程１および２）に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を７ｇ（２２％）得て、３ｇのこの予想中間体を、標題化合物１．３ｇにＴＦＡ塩として変換した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｂｒｓ，３Ｈ），６，．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ）．
【０１８４】
中間体１５
３‐（アミノメチル）‐４‐メチル‐６‐プロピル‐２（１Ｈ）‐ピリジノン
【０１８５】
【化４０】
2013527173.tif 000310
【０１８６】
工程１
３０℃で、無水エーテル（５００ｍＬ）中のＮａＮＨ２（３２．５ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酪酸エチルエステル（５０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）およびアセトン（３７．５ｇ  ６４６．５ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水に注いだ。追加のエーテルを加え、層を分離した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化し、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。次に、水層をエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および２‐シアノアセトアミド（１３．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に７５℃で懸濁し、続いてピペリジン（１３．２ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。内껥ꦉ苣릒详鞁胣蒂뗦ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆苣鞁胣趂臩鞁臣芀鯥躏臣龁鯥鎽苣뒰臣뢇뿦鞁胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣뺹蟧鞁胣钼胢ꆃ菣ꮃ胢銼胢ꪂ苣붂胢隼胢鞃菣钃菣邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢鎼胢钃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯醼볯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯颼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邽뷯趽†볯銼볯鎼裢醼볯躼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯銼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯㲒牢ਾ†藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯邼볯颼볯螽볯誁苣뎁藩隌駧醇볯邼볯醼뷯覼苣膀ꫧꂴ臣膵臣龁胣뺹蟧鞁臣醃菣ꮃ菣袃菣袼볯膽뷯銽†뷯辽뷯钽뷯薽볯ꮁ뷧趁胣骶臣ꚁ냥辇臣ꊅ藩銂볯ꚧꫥ銂맦覂臣龁苣ꮁ볯ꂊ臣龁胣ꊅ藩궸臣钼胢ꆃ菣ꮃ胢銼胢ꪂ苣붂胢隼胢鞃菣钃菣邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣醃菣ꮃ菣袃菣ꮁ諥袁胣骶臣ꚁ뿨ꂊ臣ꊅ藩袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣릮駥ꮁ鏨銂臣뚁臣膀菣벃菣薣뷧袼볯膽뷯銽†뷯邽뷯膽뷯膽뷯閽뷯覼臣꺽臣膀볯閼뷯鎽뷯ꞁ볯銼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁ꓥ鞰鳥袼볯邼볯邽뷯覽볯许臣銼韦鎖賦ꢁ臣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀裥随苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯뒼볯ꆼꇥ覼볯躼볯螽苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼†볯銈볯袼볯讼볯覼볯鶼볯颼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼��늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邽뷯趽†볯醼볯颼裢醼볯躼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯颼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯隼戼㹲 鎼胢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯邀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯袼볯ꢼ볯邀菣ꪃ苣躃菣ળ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰㔳㜲㜱⸳楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼戼㹲 醼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢醼볯鎼胢隃苣뎃苣ꪂ菣㲳牢ਾ鋦貋臣龁볯ꢼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꮂ菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯邀菣袃苣랂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯閼뷯趽뷯貽볯銂蟦膿臣膀뛧蒁臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣놂菣뎃볯鎼볯銼볯趽볯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅苣膃菣袼볯躼볯馼뷯겼胣馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀믦许菣벃菣ꮁ苣ꎁ臣銼볯蚈雩讁臣ꚁ볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ臣鎼볯莄臣뢇뿦鞁臣芀蛥릮觧銂諥놆臣膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鎼駦鎖뻥膀蛥릮觧銂蛧讁苣隤臣膀껥ꦸ臣랆苣鞁臣貁苣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꢳ蓦놷臣鎼볯趽볯꺁볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯쎑閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧붣닦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦ꊛ뛦骼菣궂苣뎃룤邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣讁臣膀觨붥臣蚈鯩鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂럦蒁믩늉臣릲볯躼볯螽胣钴뫥鲀볯閼볯袼껦馕뫦銪볯膀藥躏軧鞼볯薼臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯꾼볯꾼볯꾼볯궼裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯馼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯閼볯閼裢醼볯躼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼戼㹲 隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢钼胢ꆃ菣ꮃ胢銼胢ꪂ苣붂胢醼볯銼胢뢂菣覃菣邀볯邀菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰��㜲㜱⸳楴쉦゠〰ㄳ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릒详鞁臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯貼볯邀菣뾂菣뢂苣뎃볯閼볯閼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣랂苣躃苣뮂菣ꊂ菣覃볯銼볯銼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뢇뿦鞁胣趸鷥肸臣薆껥ꦉ苣螝룤ꮁ臣讂臣ꞁ諥놆볯蒴볯閼蓢覼臣龁胣ꆬ臣膀菣骃菣뢂菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣蒂뗦ꞁ髦膂臣貁苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆苣鞁胣鶁臣ꞁ臣袲껦貁뗨鎁臣龁胣몛뷤袲껦ꦉ苣趂臩鞁胣随苣꺽臣龁胣趂뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀닦뚊臣议룦銂鳦醰蟩꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ蟥蚐臣膀곦ꮁ볯邼뷯겼臣颃苣떂菣ꞁ蟥蚐臣膀볯麛鯧꺁裥꺁鯥鎽苣鞾臣芀鯥鎽铧邈觧꺁迥ꮩ苣랷臣袐苣鮁胣뒰볯鞼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀뿦鞁臣릒详鞁胣龜ꧧ趂臩鞁胣뮁臣붙觨꺁鯥鎽胣鎼볯邼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯鞼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯꾼볯꾼볯꾼볯궼裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯醼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼戼㹲 醼볯醼胢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯袼볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯邀苣궂苣邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢鎼胢钃菣뢂菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩ꦡ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩㸢〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯邀苣궂苣邀볯貼볯邀苣銃菣궃胢鎼胢钃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯邼볯鎼볯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ諥袁胣릒详鞁臣薆껥ꦉ苣銈볯邼蓢ꮁ蛥蒂臣龁胣ꆬ臣膀苣邀뷯薽뷯钽胢隃菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯邼볯馼볯鎼뷯겼胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀蟦膿뛦銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀볯覽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胢隼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ諥袁胣閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯閼볯銼뷯膀볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣隼鯥ꮁ裥醁臣蒐鯥閼裥鎖髩ꞁ諥袁臣芀럦��껥蚺볯蒴볯邼裥覼뻥膀냦뒵苣随苣꒙臣膀蛥릮觧銂껥ꦸ臣隚苣ꪁ臣覂룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꮁ裦鞁胣骶臣ꚁ볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯閼볯銼뷯膀볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣閁苣ꮁ볯麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣芀냦뒵苣随苣꒙臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣薆껥ꦉ苣膀苣ꢂ菣ꮃ苣膃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뢇뿦鞁臣芀鳦龩뇥銂胣붿諥꺁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦ꊛ뛦骼苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀鯥躏臣龁铧邈觧銂胣颫鳧목룤ꞁ볯芙雩뺹蟧鞁胣ꆬ臣ꢂ菣蚃菣ꞁ蟥蚐臣膀苣躁臣龁胣龜ꧧꪂ菣隃菣궸볯閼蓢ꞁ볯芙雩뺹蟧鞁臣貾胣龔裦ꦉ苣邼볯銼볯螽볯閼볯薼볯麛迥鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯鎼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯醼볯躼볯邼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯㲔牢ਾ†볯邀볯ꊂ菣躃菣膃菣覼胢隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢钼胢ꆃ菣ꮃ胢銼볯醼볯覼胢钃菣뢂菣뎃ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ†볯貼볯邀苣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†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍醼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯鎼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤钼볯㲕牢ਾ†볯邀苣龃菣邀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰㔳㜲㜱⸳楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣醼胢ꊂ菣躃胢隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼胢芽볯钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼뷯겼胣邼볯钼볯��뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꢂ菣뢅臣邽볯鎼臣뢅胦隌臣龁胣뢛苣蚈鯩鞁胣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎔銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣肜뗧龔裦ꦉ苣膀볯躼볯鞼볯螽볯颼볯薼볯麛迥鞁臣芀볯ꎼ볯뎼†볯銈볯袼볯讼볯覼볯銼볯馼볯閼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍醼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯鎼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯隼戼㹲 隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢鎼胢ꆃ菣ꮃ胢醼胢袼볯邀菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰㔳㜲㜱⸳楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯邀볯醼胢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼胢醼볯邀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼胢芽볯钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯邼볯颼뷯겼胣銼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀곦ꮁ藩뢅臣뢅胦隌臣龁胣薆껥ꦉ苣膀볯ꎼ볯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣肜뗧龔裦ꦉ苣膀볯躼볯鞼뷯袼볯钼볯覼뻥龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯隼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯隼볯覼볯躼볯鞼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯閼볯邼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯貼볯��볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯躼볯邼裢醼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤钼볯㲗牢ਾ†볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀볯銼胢袼뷯뮼볯醼볯醼胢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰㔳㜲㜱⸳楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀볯銼胢袼뷯뮼볯醼볯醼胢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀룤鎖뷤钼볯ꮁ꿥鞁臣風볨鞁臣릖돦ꢁ郥颁雦閳臣뾪ꏨ鞁胣鶁臣ꞁ臣膀鋦貋駦鎖臣醼볯芙雩ꞁ臣ꎁ臣芀鳦芵铧邈觧銂胣邼볯邼볯邼뷯袼볯馼볯覼鯥躏臣龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯钼볯躼볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍醼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯躼볯鞼볯鎽볯馼볯覼볯躼볯鎼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯躼볯銼볯鎽볯閼볯覼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤钼볯㲘牢ਾ†볯邀苣꾂菣隃菣ꮃ胢隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢鎼胢ꆃ菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼胢芽볯钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩㸢〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣醼胢랂苣궃菣膃菣邀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯貼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼苣뾽铧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂胣궸雩鎽볯隼臣뺯臣ꚁ꣨覼臣龁雦閳臣貐臣릖돦ꞁꫨ붣臣膀臣鎁臣꾁胣릒详芙雩꾁볯芙雩ꞁ臣ꎁ臣芀鳦芵铧邈觧銂胣邼볯钼볯邼뷯袼볯颼볯覼鯥躏臣龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯��鶼볯鞼볯躼볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍醼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯颼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯躼볯鎼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤钼볯㲙牢ਾ†볯邀苣꾂菣骃菣膃菣邀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜲㜱⸳楴≦㈾㄰㔳㜲㜱⸳楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ菣ꮃ볯邀苣꾂菣骃菣膃菣邀볯邀苣꾂菣鞃菣钃菣邀볯邀菣膃菣邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣뮼볯貼볯邀뷯붼菣ꪃ苣뎃胢钼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯貼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼苣뾽铧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂胣궸雩鎽볯隼臣뺯臣ꚁ꣨覼臣龁雦閳臣貐臣릖돦ꞁꫨ붣臣膀臣鎁臣꾁胣릒详芙雩꾁볯芙雩ꞁ臣ꎁ臣芀鳦芵铧邈觧銂胣邼볯閼볯邼뷯袼볯馼볯覼鯥躏臣龁胣겼볯궼볯₳ꖼ裢뎼볯궼볯ꢼ볯鶼볯颼볯躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍邼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯隼볯覼볯躼볯隼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯閼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯邼戼㹲 隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢醼胢袼볯貼볯邀苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼胢鎼胢ꆃ菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼胢芽볯钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩㸢〲㌱㈵ㄷ㌷琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣隼胢랂苣궃菣궃菣ꮃ胢醼胢袼볯貼볯邀苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼胢鎼胢ꆃ菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼胢芽볯钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼뷯��胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀룤鎖뷤钼볯ꮁ꿥鞁臣風볨鞁臣릖돦ꢁ郥颁雦閳臣뾪ꏨ鞁胣鶁臣ꞁ臣膀鋦貋駦鎖臣醼駦鎖臣芁臣龁胣肜뗧龔裦ꦉ苣膀볯躼볯醼볯螽볯馼볯薼볯麛迥鞁臣芀볯ꎼ볯뎼†볯銈볯袼볯讼볯覼볯銼볯钼볯钼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†뷯邽뷯₍醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯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