(57)【要約】複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物が開示される。特に、上記徐放性ビーズは、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂からなる薬物−樹脂の複合体を含み、少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている、被覆された薬物−樹脂の複合体を含む。本発明は、（ａ）少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む薬物−樹脂の複合体と、（ｂ）放出改変物質の被膜とを含む被覆された薬物−樹脂の複合体を含む複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．薬物−樹脂の複合体と、
ｂ．放出改変物質の被膜と
を含む被覆された薬物−樹脂の複合体を含む、複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物。
【請求項２】
前記薬物−樹脂の複合体が、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性薬剤が、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体またはラセミ混合物の形態の鎮咳剤、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、去痰薬、粘液溶解薬、うっ血除去薬、興奮薬、麻酔剤、抗喘息薬、抗関節炎剤、抗がん剤、抗コリン作用剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、駆虫薬、止痢剤、抗てんかん薬、抗高脂血症剤、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗感染症薬、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、制吐薬、抗片頭痛剤、抗新生物剤、抗結核剤、抗生物質、制酸薬、抗潰瘍剤、抗パーキンソン症薬、鎮痒剤、抗精神病剤、解熱薬、鎮痙薬、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲減退薬、注意欠陥過活動性障害治療剤、心血管治療剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗狭心症剤、中枢神経系作用剤、ベータ遮断薬、抗不整脈剤、気管支拡張薬、中枢神経系刺激薬、利尿薬、遺伝物質、ホルモン遮断薬、催眠薬、高カルシウム血症薬、血糖降下剤、免疫抑制剤、抗ムスカリン薬、泌尿生殖器平滑筋弛緩薬、ベータアゴニスト、麻薬拮抗薬、ニコチン、栄養剤、副交感神経遮断薬、ペプチド薬、抗痔薬、精神刺激薬、向精神薬、粘液溶解薬、鎮静薬、緩下薬、ビタミン、唾液分泌促進薬、ステロイド、交感神経作用薬、精神安定薬もしくは血管拡張薬、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤が、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体またはラセミ混合物の形態のデキストロメトルファン、ヒドロコドン、クロルフェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、グアイフェネシン、ヒドロキシジン、デクスブロムフェニラミン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、デクスクロルフェニラミン、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記イオン交換樹脂が、カチオン交換樹脂もしくはアニオン交換樹脂、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記カチオン交換樹脂が、メタクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマー、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマー、架橋結合しているポリアクリル酸樹脂、ポリアクリレート樹脂、架橋結合しているカルボン酸樹脂、架橋結合しているスルホン酸樹脂、架橋結合しているホスホン酸樹脂、ゼオライト、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記活性薬剤と前記イオン交換樹脂とが、前記薬物−樹脂の複合体において、約１：０．１〜約１：２０の比で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記放出改変物質の被膜が、少なくとも１つの放出改変物質を含み、該放出改変物質が、水不溶性の放出改変物質、水溶性の放出改変物質、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記水不溶性の放出改変物質が、ポリマー性の水不溶性の放出改変物質、非ポリマー性の水不溶性の放出改変物質、またはそれらの組合せである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマー性の水不溶性の放出改変物質が、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルカーボネート、エチルセルロース、ニトロセルロース、ビニリデンクロリド−アクリロニトリルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、エチレン酢酸ビニル、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーもしくはメタクリレートコポリマー、またはそれらの組合せである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記水溶性の放出改変物質が、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ガーゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴム、セルロース誘導体、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組合せである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記被覆された薬物−樹脂の複合体が、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの集団の形態で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体が、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体が、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約１５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約１５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記徐放性組成物が、
ａ．少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む薬物−樹脂の複合体と、
ｂ．放出改変物質の被膜と
を含む被覆された薬物−樹脂の複合体を含む複数の徐放性ビーズを含み、ここで、
被覆された薬物−樹脂の複合体が、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている該薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの集団の形態で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記徐放性ビーズが、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容できる賦形剤が、希釈剤、安定化剤もしくは放出改変物質、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記徐放性組成物が、液体、固体または半固体の調製物の形態であり、該液体調製物が懸濁液であり、該固体調製物が、カプセル、錠、カプレット、口腔内崩壊錠、分散錠、復元用の乾燥懸濁液、顆粒、オブラートまたは咀嚼崩壊錠である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記徐放性組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容できる賦形剤が、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、希釈剤、唾液分泌剤、界面活性剤、香料、甘味料、着色料、酸味剤、粘性付与剤、流動促進剤、滑沢剤、可溶化剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、共溶媒、固化防止剤もしくは緩衝剤、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記徐放性組成物が、追加の活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記追加の活性薬剤が、即時放出または徐放の様式で送達される、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物に関する。特に、上記徐放性ビーズは、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂からなる薬物−樹脂の複合体を含み、少なくとも１つの放出改変物質（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）で被覆されている被覆された薬物−樹脂の複合体を含む。さらに、本発明は、液体懸濁剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊錠、分散錠等の形態でのそのような徐放性組成物の調製にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
徐放性製剤の利点は、薬学的分野において周知である。これらの利点には、所与の薬学的調製物が、比較的より長い期間にわたる所望の治療効果、副作用の低下等を維持することを可能にすることを包含する。さらに、短い排出半減期を有する薬物については、徐放性調製物を用いると、従来の投与剤型と比較して、投与頻度の減少および患者の服薬遵守の向上を得ることもできる。
【０００３】
デキストロメトルファンは、急性上気道感染と関連した咳の処置のために最も広く使用される鎮咳薬のうちの１つである。デキストロメトルファンは、オピオイド様の構造を有し、コデイン類似体のＤ−異性体であり、その薬理学的作用を、Ｌ−異性体と同じように発揮する。しかし、デキストロメトルファンは、推奨用量で使用する場合、Ｌ−異性体についての鎮痛性および耽溺性を欠く。デキストロメトルファンは、中枢に作用して、咳を和らげ、乾性咳嗽に対して活性を示し、湿性咳嗽（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｃｏｕｇｈ）には顕著な去痰性は示さない。デキストロメトルファンは、消化管から急速に吸収され、ピーク血漿濃度におよそ２．５時間で達する。デキストロメトルファンの血漿排出半減期は、１．２〜３．９時間である。デキストロメトルファンは、広く分布し、肝臓により急速かつ大々的に代謝される。したがって、従来の組成物におけるデキストロメトルファンの有効性の最長時間は、ほんの数時間である。その結果、薬物の長期の治療レベルを得るためには、反復投与を、頻繁な間隔で行わなければならない。即時放出性製剤についての常用量は、２．５〜３０ｍｇ、１日３〜４回の範囲に及ぶ。高い初期ピーク濃度の後、血流中の薬物のレベルは、生物学的排出により絶えず減少し、したがって、投与と投与の間の終わりの期間には、治療効果はほとんどまたは全くない。結果として、上記治療効果が、投与と投与の間で変動し、結果として、血中の薬物のレベルにピークおよびトラフが生じる。またしばしば、複数回投与することにより、芳しくない患者の服薬遵守がもたらされ、療法の効率が下がる。
【０００４】
したがって、活性薬剤、例として、デキストロメトルファンの徐放性製剤であって、薬物を所定の速度で放出して、比較的より長い期間にわたる所望の治療効果を、副作用を低下させて維持し、それにより、患者の服薬遵守を増加させ、ピーク−トラフの上下を最低限に留め、医薬品の有効性を改善する徐放性製剤を開発することが、特に望ましい。さらにまた、徐放性組成物は、夜間の咳を低下させること、服薬するために睡眠を中断する必要性を排除すること、および服用を忘れることを阻止することもでき、それにより、患者の利便性を増加させる。
【０００５】
イオン交換が、経口投与薬物生成物のための薬物送達システムの改善に有用であることは公知である。特許文献１は、カチオンイオン交換樹脂の、カチオンの形態の塩基性薬物、例として、アンフェタミンおよびコデインとの相互作用により調製される薬物−樹脂の複合体を開示している。したがって、薬物−樹脂の複合体は、従来の薬物送達システムを使用することが利用不可能な薬物放出についての速度を遅らせるための方法を提供する。しかし、薬物−樹脂の複合体からの薬物放出の制御の程度が不満足であることが見出され、その理由は、多くの薬物について、薬物放出の比較的短い遅延時間を得たに過ぎないからである。そのような被覆されていない薬物−樹脂の複合体を用いる場合、多くの変数、例として、粒子サイズの変動および使用した樹脂中の架橋結合、ならびに上記薬物と樹脂との複合体からの上記薬物の放出を決定する消化液のイオン強度およびｐＨにおける患者間の変動性に起因して、徐放を達成するのが困難であった。
【０００６】
したがって、薬物放出に対して、さらなる拡散バリアを与え、それによって、その薬物放出プロファイルに関してより大きな制御を提供するように、薬物−樹脂の複合体を被覆するための試みがなされた。種々の被覆された薬物−イオン交換樹脂の複合体が、特許文献２、特許文献３および特許文献４に報告されているが、本発明を用いて得ることができるような所望の徐放プロファイルを提供するものはない。さらに、そのような被覆された薬物−樹脂の複合体からは、液体の投与剤型中に懸濁させる場合または消化液との接触時に、樹脂の膨潤に起因して、拡散バリア被膜の破損が生じ、薬物放出の制御の喪失に至った。
【０００７】
特許文献５は、水透過性の拡散バリア被膜、例として、エチルセルロースで被覆されている、様々な薬物−樹脂の複合体を開示している。また、薬物とイオン交換樹脂との複合体の粒子が、生物学的流体中で膨潤し、上記バリア被膜を破損する傾向を最小限に留める溶媒和作用物質（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例として、ＰＥＧ４０００の使用もそこに記載されている。さらに、特許文献６は、特定の値を上回る薬物含有量を、薬物−イオン交換樹脂の複合体中で使用して、上記薬物−イオン交換樹脂の複合体の膨潤を回避し、それによって、上記被膜の破損を最低限に留め、溶媒和作用物質を使用する必要性を回避することも記載している。特許文献７は、含浸剤の使用にもかかわらず、被覆された薬物−樹脂の複合体を含有する液体の調製物中で使用される特定の保存剤が、上記薬物−イオン交換樹脂の複合体の拡散バリア被膜の破損を引き起こす傾向を示すことを開示している。上記薬物の放出を制御するために、被覆膜のそのような破損を、第１に、特定の拡散バリアのフィルム材料、すなわち、エトキシル基の特定の含有量を有するエチルセルロースを使用し、第２に、特定の保存剤を特定の濃度で添加することによって回避することが開示されている。
【０００８】
単一のバリア被膜レベルで被覆された薬物−樹脂の複合体またはそれらの、被覆されていない薬物−樹脂の複合体との組合せのいずれかを含む活性薬剤の徐放性組成物を提供するために、さらなる種々の試みがなされている。特許文献８は、被覆された薬物−樹脂の複合体と被覆されていない薬物−樹脂の複合体との混合物を含む徐放性組成物を開示している。上記薬物−樹脂の複合体の約２０〜約８０％が、エチルセルロースまたはエチルセルロースラテックスの、可塑剤および水分散性ポリマーとの混合物で被覆されているといわれている。特許文献９は、薬物−樹脂の複合体と、上記薬物の放出速度を制御するために、上記樹脂形態の一部の周囲に少なくとも実質的に適用された、メタクリレートポリマー、好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０Ｄの可塑剤を実質的に含有しない被膜層とを含む被覆された薬物／樹脂の複合体を開示している。単一レベルで被覆されている完全に被覆された薬物−樹脂の複合体を含むか、または薬物−樹脂の複合体の被覆されていない部分および被覆された部分を含むかのいずれかである、懸濁剤の投与剤型が、当該明細書に記載されている。さらに、特許文献１０は、薬物−イオン交換樹脂の複合体と、薬物−樹脂のマトリックスを形成する水不溶性放出遅延剤と、非イオン性ポリマー、例として、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄおよび可塑剤を含む、硬化した、水透過性、高い引張強度、水不溶性のバリア被膜とを含む、放出改変製剤を調製するのに有用な被覆された薬物−イオン交換樹脂のマトリックスも開示している。これらの組成物は、最長約２４時間の上記薬物−樹脂の複合体からの薬物の長期の、プログラム可能な放出をもたらすといわれている。
【０００９】
イオン交換樹脂からの薬物放出動態が、患者間で変化する消化管の流体のｐＨおよびイオン強度に依存するので、被覆されていない薬物−樹脂の複合体が、被覆された薬物−樹脂の複合体とともに存在することにより、被覆されていない薬物−樹脂の複合体からの薬物の高い初期の放出が生じ、用量ダンピングおよび関連する有害作用を引き起こす恐れがある。さらに、上記徐放性組成物が、単一レベルのバリア被膜により被覆されている薬物−樹脂の複合体を含む、すなわち、薬物−樹脂の複合体の全部分がバリア拡散被膜で、上記薬物−樹脂の複合体の、例えば、例えば２０重量％または例えば３０重量％まで被覆される場合には、薬物放出の過剰な遅滞が観察され得、そのような場合には、上記被覆された複合体から放出される薬物のパーセントが不完全である可能性があり、かなりの量の上記薬物が、上記被覆された薬物−樹脂の複合体内部に結合したまま留まる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第２，９９０，３３２号明細書
【特許文献２】米国特許第３，１３８，５２５号明細書
【特許文献３】米国特許第３，４９９，９６０号明細書
【特許文献４】米国特許第３，５９４，４７０号明細書
【特許文献５】米国特許第４，２２１，７７８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９９６，０４７号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３６８，８５２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，００１，３９２号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０１１８５７０号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００７／０２１５５１１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、被覆された薬物−樹脂の複合体を含む徐放性ビーズを含む徐放性組成物であって、ここで、上記ビーズからの活性薬剤の放出により、用量ダンピングも高い初期のバーストも生じず、上記組成物からの上記薬物の過剰な放出の遅滞も不完全な放出も生じない、組成物を提供する必要性が存在する。本発明者らは、綿密な実験の後に、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂からなる薬物−樹脂の複合体を含み、少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている被覆された薬物−樹脂の複合体のみを含む徐放性ビーズを含む徐放性組成物であって、ここで、上記薬物−樹脂の複合体が、様々なレベルの放出改変物質のバリア被膜で、多様に被覆されており、ここで、上記多様に被覆されている薬物−樹脂の複合体が、特定の比率で存在する徐放性組成物が、所望のｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける薬物の放出プロファイルおよび生物学的利用能をもたらす一方で、用量ダンピングおよび過剰な放出の遅滞がいずれも生じない徐放プロファイルを達成するのを支援することができることを見出すに至った。したがって、本発明による徐放性組成物は、上記活性薬剤を所定の速度で放出し、それにより、望ましくない副作用をもたらし得る、上記薬物の余りにも早過ぎる放出および血液レベルまたは組織レベルの高過ぎるピークを回避し、その一方で、徐放性組成物からの上記薬物の不完全な放出も回避することができる。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、（ａ）少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む薬物−樹脂の複合体と、（ｂ）放出改変物質の被膜とを含む被覆された薬物−樹脂の複合体を含む複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物に関する。特に、上記徐放性ビーズは、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂からなる薬物−樹脂の複合体を含み、少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている被覆された薬物−樹脂の複合体を含む。
【００１４】
活性薬剤
用語「活性薬剤（複数可）」は、本明細書で利用する場合、イオン交換樹脂と複合体を形成することが可能であって、制御放出が望まれる、任意の適切な薬物を指す。一般に、これらに限定されないが、酸性、塩基性または両性の薬物を含めて、全ての薬物、とりわけ、最長約１２時間程度の短い生物学的半減期を有するものが、本発明の組成物における潜在的な候補となる。
【００１５】
本発明の薬物−樹脂の複合体中に含めることができる活性薬剤として、これらに限定されないが、１つまたは複数の鎮痛薬、例として、これらに限定されないが、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、オキシコドン、ヒドロコドン等；抗ヒスタミン薬、例として、これらに限定されないが、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ヒドロキシジン、デクスブロムフェニラミン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、レボセチリジン等；去痰薬または粘液溶解薬、例として、これらに限定されないが、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、グアイフェネシン等；鎮咳剤、例として、これらに限定されないが、コデイン、デキストロメトルファン、ヒドロコドン等；うっ血除去薬、例として、これらに限定されないが、フェニレフリン、プソイドエフェドリン等；興奮薬；麻酔剤；抗喘息薬、例として、これらに限定されないが、テオフィリン等；抗関節炎剤；抗がん剤；抗コリン作用剤；抗けいれん剤、例として、これらに限定されないが、フェノバルビタールナトリウム、フェニトインナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルビツレート、アミロバルビトンナトリウム、ブタバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム等；抗うつ剤；抗糖尿病薬；駆虫薬；止痢剤；抗てんかん薬、例として、これらに限定されないが、フェニトイン、メプロバメート、ニトラゼパム（ｎｉｔｒｅｚｅｐａｍ）等；抗高脂血症剤；抗高血圧薬、例として、これらに限定されないが、クロニジン、メチルドパ；カプトプリル等；抗低血圧薬、例として、これらに限定されないが、プロプラノロール、クロニジン等；抗感染症薬；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症剤、例として、これらに限定されないが、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｙｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチンナトリウム等；制吐薬、例として、これらに限定されないが、メトクロプラミド等；抗片頭痛剤；抗新生物剤；抗結核剤；抗生物質、例として、これらに限定されないが、テトラサイクリン等；制酸薬；抗潰瘍剤；抗パーキンソン症薬；鎮痒剤；抗精神病剤；解熱薬；鎮痙薬、例として、これらに限定されないが、アトロピン、スコポラミン等；抗ウイルス剤；抗不安剤；食欲減退薬；注意欠陥過活動性障害治療剤；これらに限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、抗狭心症剤を含めた、心血管治療剤；中枢神経系作用剤；ベータ遮断薬；抗不整脈剤；気管支拡張薬、例として、これに限定されないが、アルブテロール；中枢神経系刺激薬；利尿薬、例として、これらに限定されないが、エタクリン酸、ベンドロフルアジド等；遺伝物質；ホルモン遮断薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；高カルシウム血症薬（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃ）；血糖降下剤；免疫抑制剤；抗ムスカリン薬；泌尿生殖器平滑筋弛緩薬；ベータアゴニスト；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；抗痔薬；精神刺激薬；向精神薬；粘液溶解薬；鎮静薬；緩下薬；ビタミン；唾液分泌促進薬、ステロイド；交感神経作用薬；精神安定薬；血管拡張薬、例として、これらに限定されないが、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｒｉｎｅ）等；またはそれらの組合せが挙げられる。本発明の組成物において利用する活性薬剤（複数可）は、遊離の塩基もしくは酸、または薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物の形態であり得る。
【００１６】
用語「鎮咳剤」は、本明細書で利用する場合、咳、感冒、感冒様および／またはインフルエンザの症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱、ならびにそれらに関連する全身的倦怠の処置、管理または緩和のために利用することができる任意の化合物を指す。本発明の組成物に組み込むことができる適切な鎮咳剤として、これらに限定されないが、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、カラミフェン、カルベタペンタン（ｃａｒｂａｐｅｎｔａｎｅ）、エチルモルヒネ、ノスカピン、コデイン、ヒドロコドン等、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに、本発明の調製物中で使用するのに適している鎮咳性薬物は、酸性、両性または塩基性の性質でもある。本発明の組成物において利用する鎮咳剤は、遊離の塩基もしくは酸、または薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物の形態であり得る。
【００１７】
一実施形態では、上記組成物において利用する活性薬剤は、鎮咳剤である。別の実施形態では、本発明において利用する鎮咳剤は、遊離塩基、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、多形、溶媒和物、水和物、活性な代謝産物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物の形態のデキストロメトルファンである。一実施形態では、本発明の組成物において利用する鎮咳剤は、臭化水素酸デキストロメトルファンである。
【００１８】
本発明の組成物に組み込むことができるさらなる適切な抗ヒスタミン薬として、これらに限定されないが、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ヒドロキシジン、デクスブロムフェニラミン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、レボセチリジン等、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに、本発明の調製物中で使用するのに適している抗ヒスタミン薬は、酸性、両性または塩基性の性質でもある。本発明の組成物において利用する抗ヒスタミン薬は、遊離の塩基もしくは酸、または薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体もしくはラセミ混合物の形態であり得る。
【００１９】
一実施形態では、本発明の徐放性組成物により送達する活性薬剤として、これらに限定されないが、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容できるそれらの塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、光学異性体、互変異性体またはラセミ混合物の形態のデキストロメトルファン、ヒドロコドン、クロルフェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、グアイフェネシン、ヒドロキシジン、デクスブロムフェニラミン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、デクスクロルフェニラミンまたはそれらの組合せが挙げられる。
【００２０】
活性薬剤の薬学的有効量を、本発明の組成物において利用する。用語「有効量」は、所望される予防効果、治療効果および／または有益な効果を達成するのに有効な量を指す。一実施形態では、上記組成物における活性薬剤の量は、該組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％から約８５重量％まで変化し得る。別の実施形態では、上記組成物における活性薬剤の量は、該組成物の総重量に基づいて、約０．０２重量％から約７５重量％まで変化し得る。さらに別の実施形態では、上記組成物における活性薬剤の量は、該組成物の総重量に基づいて、約０．０５重量％から約６０重量％まで変化し得る。一実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤または抗ヒスタミン薬を、約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与することができる。別の実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤または抗ヒスタミン薬を、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤または抗ヒスタミン薬を、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与することができる。一実施形態では、本発明の組成物は、臭化水素酸デキストロメトルファンを、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与することができる。別の実施形態では、臭化水素酸デキストロメトルファンの用量は、３０ｍｇである。別の実施形態では、本発明の組成物は、マレイン酸クロルフェニラミンを、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与することができる。別の実施形態では、マレイン酸クロルフェニラミンの用量は、８ｍｇである。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、重酒石酸ヒドロコドンを、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与することができる。別の実施形態では、重酒石酸ヒドロコドンの用量は、１０ｍｇである。
【００２１】
イオン交換樹脂
本発明の組成物において利用する活性薬剤は、少なくとも１つのイオン交換樹脂と複合体を形成する。本発明の組成物に適しているイオン交換樹脂は、イオン性である官能基またはｐＨの適切な条件下でイオン化することが可能である官能基を含有する、薬理学的に不活性な有機および／または無機のマトリックスを含む。上記有機マトリックスは、合成のマトリックス、例として、これらに限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマーもしくはコポリマー、または部分的に合成のマトリックス、例として、これらに限定されないが、改変されたセルロースおよびデキストランであり得る。無機マトリックスとして、これに限定されないが、イオン性の基の添加により改変されたシリカゲルが挙げられる。共有結合しているイオン性の基は、強酸性（例えば、スルホン酸、リン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、一級アミン）、弱塩基性（例えば、四級アンモニウム）、または酸性の基と塩基性の基との組合せであり得る。アニオン性の官能基をもつポリマーマトリックスを有するイオン交換樹脂は、カチオン交換樹脂であり、カチオン性の官能基を有するものは、アニオン交換樹脂である。移動性のまたは交換可能な部分は、樹脂のタイプに応じて、これらに限定されないが、ナトリウム、水素、カリウム、塩化物等であり得る。
【００２２】
本発明の一実施形態では、利用するイオン交換樹脂は、カチオン交換樹脂もしくはアニオン交換樹脂、またはそれらの組合せである。さらなる実施形態では、カチオン交換樹脂を利用して、活性薬剤と複合体を形成させる。利用することができる適切なカチオン交換樹脂の非限定的な例として、メタクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマー、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマー、架橋結合しているポリアクリル酸樹脂、ポリアクリレート樹脂、架橋結合しているカルボン酸樹脂、架橋結合しているスルホン酸樹脂、架橋結合しているホスホン酸樹脂、ゼオライト、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００２３】
別の実施形態では、利用することができるカチオン交換樹脂として、これらに限定されないが、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６４（メタクリル酸とジビニルベンゼンとの多孔性コポリマー）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、またはスチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマー）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８（メタクリル酸とジビニルベンゼンとの架橋結合しているポリマー）、ＤＯＷＥＸ（登録商標）ＲＴＭ．樹脂（可変の架橋結合（１〜１２％のジビニルベンゼン）を有するポリスチレンスルホン酸に基づく強カチオン交換体）、Ｔｕｌｓｉｏｎ（登録商標）３３５−（Ｐｏｌａｃｒｉｌｅｘ／｛Ｐｏｌａｃｉｒｉｌｅｘ  Ｓ）、Ｔｕｌｓｉｏｎ（登録商標）３３９（ポラクリリンカリウム  ＵＳＰ）、Ｔｕｌｓｉｏｎ（登録商標）３４４（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム  ＢＰ）、Ｉｎｄｉｏｎ（登録商標）２０４（架橋結合しているポリアクリル酸）、Ｉｎｄｉｏｎ（登録商標）２１４（架橋結合しているポリアクリル酸）、Ｉｎｄｉｏｎ（登録商標）２３４（架橋結合しているポリアクリル酸）、Ｉｎｄｉｏｎ（登録商標）２３４Ｓ（架橋結合しているポリアクリル酸）、Ｉｎｄｉｏｎ（登録商標）２９４（架橋結合しているポリアクリル酸）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５  ＨＭＲ（カルボン酸官能基）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５  Ｅ（カルボン酸官能基）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００  ＨＭＲ（スルホン酸官能基）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）１００  ＭＲ（スルホン酸官能基）、ポリアクリレート樹脂、ホスホン酸官能基を有するカチオン交換樹脂、またはゼオライトが挙げられる。塩基性の活性薬剤およびカチオン性の官能性を有する分子と共に使用するためには、カチオン交換樹脂を選択する。
【００２４】
その他の適切なイオン交換樹脂として、アニオン交換樹脂、例として、当技術分野において記載されているものおよび市販されているものが挙げられる。
【００２５】
本発明の組成物において利用することができるイオン交換粒子のサイズは、約５ミクロン〜約７５０ミクロンであり得る。一態様では、上記粒子サイズは、液体の投与剤型の場合、約４０ミクロン〜約２５０ミクロンの範囲に収まるが、固体投与剤型、例えば、錠剤およびカプセル剤の場合、最大約１，０００ミクロンの粒子を使用することができる。規則的に成形された樹脂粒子および不整に成形された樹脂粒子の両方を、本発明において利用することができる。規則的に成形された粒子は、幾何学的形状、例として、球形、楕円形および円柱状等に実質的に従う粒子であり、例えば、Ｄｏｗ  ＸＹＳ−４００１０．００およびＤｏｗ  ＸＹＳ−４００１３．００（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）である。不整に成形された粒子は、規則的に成形されているとはみなされない全ての粒子、例として、無定形の形状を有する粒子および表面のみぞまたはゆがみに起因して表面積が増加している粒子である。このタイプの不整に成形されたイオン交換樹脂は、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６９（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）である。
【００２６】
一実施形態では、本発明の組成物において使用するイオン交換樹脂は、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムである。
【００２７】
薬物−樹脂の複合体
本発明による薬物−樹脂の複合体は、少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む。一実施形態では、塩基性の活性薬剤が、カチオン交換樹脂と複合体を形成する。一実施形態では、鎮咳剤が、イオン交換樹脂と複合体を形成する。別の実施形態では、塩基性の鎮咳剤が、カチオン交換樹脂と複合体を形成する。さらに別の実施形態では、臭化水素酸デキストロメトルファンが、カチオン交換樹脂と複合体を形成する。別の実施形態では、鎮咳剤が、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムと複合体を形成する。別の実施形態では、臭化水素酸デキストロメトルファンが、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムと複合体を形成する。さらに別の実施形態では、活性薬剤は、イオン交換樹脂と任意の比で複合体を形成することができる。さらなる実施形態では、イオン交換樹脂を使用して、活性薬剤と、約１：０．１〜約１：２０の活性薬剤対樹脂の比で複合体を形成させることができる。別の実施形態では、イオン交換樹脂を使用して、活性薬剤と、約１：０．２５〜約１：１０の活性薬剤対樹脂の比で複合体を形成させることができる。さらに別の実施形態では、イオン交換樹脂を使用して、活性薬剤と、約１：０．５〜約１：５の活性薬剤対樹脂の比で複合体を形成させることができる。
【００２８】
当技術分野で公知の方法、例として、これらに限定されないが、ブレンディング、スラリー化、練ること、粉砕、ふるいにかけること、充填、圧縮、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、または遠心分離による顆粒化を使用して、薬物−イオン交換樹脂の複合体または薬物−樹脂の複合体を調製することができる。上記薬物−樹脂の結合は、当技術分野で公知であるように、例えば、バッチプロセスまたはカラムプロセスとして実施することができる。例示的な一実施形態では、薬物−樹脂の複合体を、バッチプロセスにより調製する。一実施形態では、薬物およびイオン交換樹脂の水性のスラリーを約０．５時間〜約１２時間撹拌し、続いて、形成された薬物−樹脂の複合体をろ過し、乾燥することによって、上記薬物−樹脂の複合体を調製した。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、１つまたは複数の活性薬剤を有する薬物−樹脂の複合体を含む組成物に関する。また、別の実施形態では、本発明は、薬物−樹脂の複合体を含む薬学的組成物に関し、ここで、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤、例として、これらに限定されないが、上記薬物−樹脂の複合体の分解を、製造プロセスの間にかつ上記組成物の有効期間にわたり阻害または阻止するための安定化剤等が、上記薬物−樹脂の複合体の調製のプロセスの間に利用されている。適切な安定化剤として、これらに限定されないが、抗酸化剤、キレート化剤、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体の調製のプロセスの間に利用する安定化剤は、抗酸化剤である。当業者に入手可能な任意の適切な抗酸化性の作用物質（ａｇｅｎｔ）を使用することができる。抗酸化剤、例として、これらに限定されないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、ソルビン酸、レチノール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、安息香酸ナトリウムもしくはそれらの任意の塩、またはそれらの組合せを利用することができる。当業者に公知の任意の適切なキレート化剤を使用することができる。キレート化剤、例として、これらに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、デスフェリオキサミンＢ、デフェロキサミン、ジチオカルブ（ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂ）ナトリウム、ペニシラミン、ペンテト酸カルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、サクシマー、トリエンチン、ニトリロ三酢酸、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、イミノ二酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸もしくはそれらの任意の塩、またはそれらの組合せを利用することができる。上記安定化剤は、上記組成物の約０．００１重量％〜２０重量％の濃度で存在し得、最終の組成物には、存在してもまたは存在しなくてもよい。
【００３０】
さらに、上記薬物−樹脂の複合体を、溶媒和作用物質に含浸させる。樹脂と薬物との複合体を形成するステップにおいて、上記溶媒和作用物質を成分として添加してもよく、または薬物−樹脂の複合体を形成した後に、薬物−樹脂の複合体を、上記溶媒和作用物質を用いて処理してもよい。この処理は、粒子が形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を保持するのに役立ち、バリア被膜の、薬物−樹脂の複合体への有効な適用を可能にし、結果として、薬物と樹脂との複合体からの薬物の放出を有効に延長することが可能になる。本発明の組成物において利用することができる溶媒和作用物質として、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、ラクトース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン、キサンタンガム、アルギン酸プロピレングリコール、およびそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、上記溶媒和作用物質は、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体を、溶媒和作用物質に含浸させなくてもよい。
【００３１】
本発明のある実施形態では、溶媒和作用物質と併せて、少なくとも１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、例として、これらに限定されないが、安定化剤を、上記薬物−樹脂の複合体の含浸のために利用することができる。上記薬物−樹脂の複合体の含浸の間に利用することができる安定化剤には、上記の、薬物−樹脂の複合体のところで記載したものが挙げられる。
【００３２】
放出改変物質の被膜
放出改変物質の被膜は、少なくとも１つの放出改変物質を含む。上記薬物−樹脂の複合体または含浸した薬物−樹脂の複合体を、少なくとも１つの放出改変物質の拡散バリア被膜で被覆する。本発明の組成物において利用することができる放出改変物質として、これらに限定されないが、水不溶性の放出改変物質もしくは水溶性の放出改変物質、またはそれらの組合せが挙げられる。利用することができる水不溶性の放出改変物質として、ポリマー性の水不溶性の放出改変物質もしくは非ポリマー性の水不溶性の放出改変物質、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００３３】
適切なポリマー性の水不溶性の放出改変物質として、これらに限定されないが、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルカーボネート、エチルセルロース、ニトロセルロース、ビニリデンクロリド−アクリロニトリルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、エチレン酢酸ビニル、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアセテートを含むポリマーのブレンド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌｌ００／Ｓｌ００／Ｌｌ００−５５等、もしくはそれらの混合物；メタクリレートコポリマー、例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００／ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００／ＲＬ３０Ｄ／ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００／ＲＳ３０Ｄ／ＲＳＰＯ等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
適切な非ポリマー性の水不溶性の放出改変物質として、これらに限定されないが、脂肪、油、ろう、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、長鎖一価アルコールおよびそれらのエステル、リン脂質、テルペン、またはそれらの組合せが挙げられる。本発明の組成物において利用する非ポリマー性の水不溶性の放出改変物質として、これらに限定されないが、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）（硬化ヒマシ油）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）（硬化大豆油）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）（硬化ヒマシ油）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）（硬化ヒマシ油）、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）（ベヘン酸グリセリル）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）（硬化綿実油）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）（硬化綿実油）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）（黄ろう）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）（硬化綿実油）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）（硬化パーム油）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）（硬化大豆油）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）（ラノリン）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（ラウロイルマクロゴールグリセリド（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  Ｌａｕｒｉｑｕｅｓ））、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）（グリセリルパルミトステアレート）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）（セチルアルコール）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（ジイソステアリン酸ポリグリセリル）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）（ステアリン酸グリセリル）、およびそれらの混合物が挙げられる。また、別の実施形態では、脂質またはろうを、界面活性剤および適切な安定化剤により安定化させた水性分散物の形態で利用することもできる。
【００３５】
利用することができる適切な水溶性の放出改変物質として、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ガーゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴム（ｔｒａｇａｃａｎｔｈａｎ）、セルロース誘導体、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。
【００３６】
一実施形態では、利用する放出改変物質は、エチルセルロースである。
【００３７】
本発明の放出改変物質は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤、例として、これらに限定されないが、可塑剤、色素等、またはそれらの任意の混合物と混合して使用することができる。適切な可塑剤として、これらに限定されないが、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン等、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。ある実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体を、水不溶性の放出改変物質を用いて直接被覆する。
【００３８】
当業者に公知の被覆の手順を使用することができ、この手順により、含浸した薬物−樹脂の複合体上に、実質的に完全な被膜がもたらされ、その薬物−樹脂の複合体の粒子の顕著な凝集が生じることはない。湿式造粒、乾式造粒、融解造粒、融解被覆、物理的混合、スプレーコーティング等を使用して、上記薬物−樹脂の複合体に被膜を適用することができる。被膜は、コーティングパンにおいてまたは流動床被覆装置を用いて適用することができる。上記放出改変物質の被膜は、水性懸濁液または有機溶媒から適用することができる。必要に応じて、被覆の後に、被覆された薬物−樹脂の複合体を、適切な温度で、適切な量の時間をかけて硬化させてもよい。
【００３９】
一実施形態では、被覆された薬物−樹脂の複合体のみを、本発明の組成物に組み込む。最適な被膜重量および被膜厚を、それぞれの薬物−樹脂の複合体について決定することができ、最適な被膜重量および被膜厚は一般に、その特定の活性薬剤についての、樹脂からなる薬物放出の特性に依存する。一実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体を、様々なレベルの放出改変物質のバリア被膜で多様に被覆し、上記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体が、徐放性組成物において、特定の比率で存在する。そのような多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の存在によって、所望の放出プロファイルの達成が支援され、このプロファイルにより、用量ダンピングおよび過剰な放出の遅滞はいずれも生じない。一実施形態では、本発明の組成物は、被覆された薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの多様に被覆されている集団または部分を含むか、または上記被覆された薬物−樹脂の複合体は、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの集団の形態で存在する。一実施形態では、薬物樹脂粒子は、上記薬物と樹脂との複合体の約１重量％〜約７５重量％が被覆され得る。別の実施形態では、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの集団は、約１：９９〜約９９：１の比で存在する。一実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体の１つの部分または集団は、上記薬物−樹脂の複合体の最高約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆され、上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも別の部分は、上記薬物−樹脂の複合体の約５重量％以上が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されて、所望のｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける薬物の放出プロファイルおよび生物学的利用能をもたらす。別の実施形態では、上記薬物−樹脂の複合体の１つの部分または集団は、上記薬物−樹脂の複合体の最高約１５重量％が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆され、上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも別の部分は、上記薬物−樹脂の複合体の約１５重量％以上が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されて、所望のｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける薬物の放出プロファイルおよび生物学的利用能をもたらす。さらなる実施形態では、上記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体は、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む。さらなる実施形態では、上記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体は、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含み、本発明の組成物において利用する被覆された薬物−樹脂の複合体の総量中に、約１：９〜約９：１の比で存在する。さらなる実施形態では、上記多様に被覆した薬物−樹脂の複合体は、薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約１５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および薬物−樹脂の複合体の約１５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む。別の実施形態では、薬物と樹脂との複合体の約１重量％〜１５重量％が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体と、約１５重量％以上かつ７５重量％以下が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体とが、本発明の組成物において利用する上記被覆された薬物−樹脂の複合体の総量中に、約１：９〜約９：１の比で存在する。さらなる実施形態では、薬物と樹脂との複合体の約１重量％〜１０重量％が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体と、約２０重量％以上かつ７５重量％以下が少なくとも１つの放出改変物質のバリア被膜で被覆されている上記薬物−樹脂の複合体とが、本発明の組成物において利用する上記被覆された薬物−樹脂の複合体の総量中に、約１：９〜約９：１の比で存在する。（ａ）少なくとも１つの活性薬剤および少なくとも１つのイオン交換樹脂を含む薬物−樹脂の複合体と、（ｂ）放出改変物質の被膜とを含む、被覆された薬物−樹脂の複合体を含む複数の徐放性ビーズを含む徐放性組成物であって、ここで、被覆された薬物−樹脂の複合体は、上記薬物−樹脂の複合体の約１重量％〜約２５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団、および上記薬物−樹脂の複合体の約５重量％〜約７５重量％が少なくとも１つの放出改変物質で被覆されている薬物−樹脂の複合体の少なくとも１つの集団を含む、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体の少なくとも２つの集団の形態で存在する、徐放性組成物。
【００４０】
上記被覆された薬物−樹脂の複合体は、本発明の徐放性ビーズにおいて、上記ビーズの約２０重量％〜約１００重量％の量で存在し得る。
【００４１】
徐放性ビーズ
本発明の徐放性ビーズは、上記で論じた被覆された薬物−樹脂の複合体を含む。一実施形態では、上記被覆された薬物−樹脂の複合体が、上記徐放性ビーズである。別の実施形態では、上記徐放性ビーズは、被覆された薬物−樹脂の複合体、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤、例として、これらに限定されないが、希釈剤、安定化剤、放出改変物質等またはそれらの任意の組合せを含む。一実施形態では、本発明の徐放性ビーズは、上記の被覆された薬物−樹脂の複合体のところで論じたように、多様に被覆した薬物−樹脂の複合体を特定の比率で含む。本発明の組成物は、１つまたは複数の徐放性ビーズを含む。本発明において利用する徐放性ビーズは、例として、これらに限定されないが、粉末、粒子、顆粒、ペレット、ビーズ、小型錠（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）、錠等の形態、またはそれらの任意の組合せである。徐放性ビーズは、上記組成物において、該組成物の約５重量％〜約９５重量％の量で存在し得る。さらなる実施形態では、上記被覆された薬物−樹脂の複合体および／または持続性のビーズを、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート等もしくはそれらの組合せを含めた、従来のポリマー、ろう、およびそれらの組合せを使用してか、または上記の放出改変物質のところで列挙した放出改変物質を使用して、オーバーコートすることができる。一実施形態では、薬物−樹脂の複合体の形態の徐放性ビーズを、本発明の徐放性薬学的組成物に組み込む。上記徐放性ビーズを、当業者に一般的に公知の方法のうちのいずれかにより、とりわけ、組み込まれる徐放性ビーズの形態および上記薬学的組成物の最終の形態に応じて、本発明の徐放性薬学的組成物に組み込む。
【００４２】
徐放性組成物
本発明の徐放性薬学的組成物は、複数の徐放性ビーズ、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む。上記徐放性組成物を製剤化して、活性薬剤を、例えば、経口、局所、腹腔内、経皮、舌下、筋肉内、経粘膜、直腸、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｏｅｕｌｓｌｙ）、経鼻を含めた、任意の適切な経路により、または吸入を介して送達することができる。一実施形態では、上記徐放性組成物は、経口送達するためのものである。経口送達のための組成物は、任意の形態、例として、これらに限定されないが、液体、固体または半固体の調製物等であってよい。経口投与のための液体の調製物は、これらに限定されないが、懸濁液、シロップ等を含めた、任意の形態であり得る。経口投与のための固体調製物は、これらに限定されないが、カプセル、錠、カプレット、口腔内崩壊錠、分散錠、復元用の乾燥懸濁液、顆粒、オブラート、咀嚼崩壊錠（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）等、またはそれらの任意の組合せを含めた、任意の形態であり得る。一実施形態では、本発明の徐放性調製物は懸濁液である。
【００４３】
本発明の徐放性組成物は、調製しようとする最終の投与剤型に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤、例として、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、希釈剤、唾液分泌剤、界面活性剤、香料、甘味料、着色料、酸味剤、粘性付与剤、流動促進剤、滑沢剤、可溶化剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、共溶媒、固化防止剤、緩衝剤等、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００４４】
適切な崩壊剤を、これらに限定されないが、クロスポビドン、ケイ酸カルシウムおよびデンプンから選択することができる。適切な超崩壊剤として、これらに限定されないが、天然の、改変したまたはアルファ化したデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。適切な結合剤の例として、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、コポビドン；セルロース誘導体、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースならびにそれらの塩が挙げられる。適切な希釈剤の例として、これらに限定されないが、デンプン、微晶質セルロース、ラクトース、キシリトール、マンニトール、マルトース、ポリオール類、フルクトース、ガーゴム、ソルビトール、水酸化マグネシウム、リン酸二カルシウム、共処理した（ｃｏｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）マンニトールとケイ酸カルシウム等、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。滑沢剤の例として、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。適切な流動促進剤として、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、シリカゲル、沈降シリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。適切な唾液分泌剤として、これらに限定されないが、微粉化ポリエチレングリコール、塩化ナトリウムまたは沈降微粉化シリカが挙げられる。可溶化剤の例として、これらに限定されないが、セトステアリルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、エチレングリコールパルミトステアレート、グリセリン、グリセリルモノステアレート、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油配糖体、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トリエタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌｍｉｎｅ）、またはそれらの組合せが挙げられる。酸味剤として、これらに限定されないが、フマル酸一ナトリウムおよび／またはクエン酸が挙げられる。また、本発明の組成物は、安定化剤、例として、これらに限定されないが、上記の薬物−樹脂の複合体のところで記載したものを含むこともできる。
【００４５】
適切な粘性付与剤として、これらに限定されないが、共処理微晶質セルロース、例として、これらに限定されないが、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１、Ａｖｉｃｅｌ  ＣＬ−６１１；Ｄ−ソルビトール溶液；ポリアルキレンオキシド、例として、これらに限定されないが、ポリエチレンオキシド；セルロースエーテル、例として、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース；ゴム、例として、これらに限定されないが、アラビアゴム  アルギン酸塩、寒天、アルギン酸ナトリウム  ガーゴム、イナゴマメ、カラゲナン、タラ（ｔａｒａ）、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（ｐｕｓｓｔｕｌａｎ）、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、カラヤ、ウェラン；ポリオール類、例として、これらに限定されないが、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビトールおよびグリセロール；カーボポール；デンプンおよびデンプンに基づくポリマー、例として、これらに限定されないが、アルファ化デンプン；アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーならびにそれらのエステル；マレイン酸無水物ポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）類；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；ポリオキシエチル化糖；ポリオキサゾリン類；ポリビニルアミン類；ポリ酢酸ビニル類；ポリイミン類；ポビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンとの混合物；キチン、シクロデキストリン、ゼラチン、キトサン等、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。
【００４６】
適切な界面活性剤として、これらに限定されないが、アニオン性、非イオン性、カチオン性および双性イオン性の界面活性剤、またはそれらの混合物が挙げられる。上記組成物において利用する非イオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、エトキシル化脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪酸エーテル、エトキシル化ソルビタンエーテル、エトキシル化アルキル−フェノール類、グリセロールエステル類、グリセロール糖エステル類、ポリオキシエチレングリセロールモノラウレート、ポリオキシエチレングリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）−オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリ−オキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ウンデシレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｙｅｒｙｌ  ｕｎｄｅｃｙｌｅｎａｔｅ）およびポリソルベート６０、ｃａｐｍｕｌ（中鎖グリセリド）、ｐｅｃｅｏｌ（グリセリルモノオレエート）、ラウリン酸グリセリル、およびカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）；ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル類、例：モノラウリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ２０）、モノステアリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、モノオレイン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）；ソルビタン脂肪酸エステル、例：モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ２０）；ステアリン酸グリセリル（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＧＭＳ）等、ならびにそれらの混合物を挙げることができる。適切なカチオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、四級アンモニウム化合物、アルキルアミドアミン類および四級エステル化合物、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジミリスチルジメチルアンモニウムクロリド、ジパルミチルジメチルアンモニウムクロリド等、ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切なアニオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、脂肪アルコールサルフェート類、アルファオレフィンスルホネート類、スルホサクシネート類、リン酸エステル類、カルボキシレート類、サルコシネート類、アルキルベンゼンスルホネート類、アルキルスルホネート類、オレフィンスルホネート類、アルキルエーテルスルホネート類、グリセロールエーテルスルホネート類、α−メチルエステルスルホネート類、スルホン化脂肪酸類（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ）、アルキルサルフェート類、脂肪アルコールエーテルサルフェート類、グリセロールエーテルサルフェート類、混合性ヒドロキシエーテルサルフェート類、モノグリセリド（エーテル）サルフェート類、脂肪酸アミド（エーテル）サルフェート類、スルホサクシネート類、スルホスクシナメート類、スルホトリグリセリド類、アミドセッケン類、エーテルカルボン酸類、イセチオネート類、サルコシネート類、タウリド（ｔａｕｒｉｄｅ）類、アルキルオリゴグリコシドサルフェート類、アルキル（エーテル）ホスフェート類等、およびそれらの混合物が挙げられる。利用する適切な双性イオン性界面活性剤として、これらに限定されないが、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシネート類、例えば、ココアルキルジメチルアンモニウムグリシネート、Ｎ−アシルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシネート、ココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネート等、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００４７】
さらに、本発明の組成物は、保存剤、例として、これらに限定されないが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムをさらに含むこともできる。使用することができる適切な共溶媒として、これに限定されないが、エタノール、および多価アルコール、例として、これらに限定されないが、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。さらに、必要に応じて組み込んでよい固化防止剤として、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、およびそれらの混合物も挙げられる。適切な甘味剤として、これに限定されないが、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）、サッカリンナトリウム（ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、アセスルファーム、スクラロース、グリシルリジン酸二カリウム、ガラクトース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、固形コーンシロップ、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等、またはそれらの混合物が挙げられる。上記組成物は、１つまたは複数の天然および／または人工の香料、例として、これらに限定されないが、ミント香料、オレンジ香料、レモン香料、イチゴ芳香、バニラ香料、ラズベリー芳香、サクランボ香料、トゥッティフルッティ香料、ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ１３５、キーライム香料、ブドウ香料、ｔｒｕｓｉｌ  ａｒｔ  ５１１８１５、および果実抽出物等を含むことができる。適切な着色料として、これらに限定されないが、色素および染料、例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ、ＦＤ＆Ｃ  ＧｒｅｅｎおよびＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ等、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００４８】
実施形態のうちの１つでは、本発明の固体投与剤型を、必要に応じて被覆してもよい。審美的な目的でまたは圧縮された投与剤型の寸法を安定化させるために、表面被覆を利用することができる。経口使用に適している従来からある成分を利用する、任意の従来の技法を使用して、被覆することができる。表面被覆は、例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート等、およびそれらの組合せを含めた、従来のポリマーを使用するフィルムの形態となり得る。本発明の別の実施形態では、上記組成物は、必要に応じて、機能性の被膜で被覆してもよい。上記機能性の被膜は、これらに限定されないが、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ろう等、またはそれらの混合物を含めた、被覆剤を単独でまたは組み合わせてのいずれかで使用して、可塑剤、着色料、乳白剤等と併せて適用することができる。上記機能性の被膜は、所望される薬物放出プロファイルをもたらすのを支援することができる。
【００４９】
本発明の徐放性組成物は、当業者に周知の方法に従って容易に製剤化することができる。本発明の組成物の調製方法は、所望される最終の投与剤型に依存する。
【００５０】
本発明の組成物は、上記活性薬剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、最長約２４時間にわたってもたらす。一実施形態では、本発明の組成物は、上記活性薬剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、最長約１２時間にわたってもたらす。別の実施形態では、本発明の組成物は、上記鎮咳剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、最長約１２時間にわたってもたらす。別の実施形態では、本発明の組成物は、上記鎮咳剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、約６〜約１２時間にわたってもたらす。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、上記鎮咳剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、最長約２４時間にわたってもたらす。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、上記鎮咳剤の徐放を、ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏにおいて、約６〜約２４時間にわたってもたらす。
【００５１】
さらなる実施形態では、利用する上記活性薬剤に応じた、種々の疾患状態または障害の予防、処置、管理または緩和のための本発明の徐放性組成物の使用が提供される。一実施形態では、咳、感冒、感冒様および／またはインフルエンザの症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱、ならびにそれらに関連する全身的倦怠の処置、管理または緩和のための本発明の徐放性組成物の使用が提供される。別の実施形態では、利用する上記活性薬剤に応じた、種々の疾患状態または障害の予防、処置、管理または緩和のための医薬の製造のための本発明の徐放性組成物の使用が提供される。その上さらなる実施形態では、咳、感冒、感冒様および／またはインフルエンザの症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱、ならびにそれらに関連する全身的倦怠の処置、管理または緩和のための医薬の製造のための本発明の徐放性組成物の使用が提供される。別の実施形態では、咳、感冒、感冒様および／またはインフルエンザの症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱、ならびにそれらに関連する全身的倦怠を処置、管理または緩和する方法を提供し、この方法は、本発明の徐放性組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
【００５２】
また、別の実施形態では、本発明は、徐放性組成物に存在する少なくとも１つの活性薬剤に加えて、少なくとも１つの第２または追加の活性薬剤を含む徐放性組成物にも関する。一実施形態では、上記第２または追加の活性薬剤は、即時放出のためのものである。別の実施形態では、上記第２または追加の活性薬剤は、持続性の様式で送達する第１の活性薬剤とは異なる。さらに別の実施形態では、上記第２または追加の活性薬剤が、イオン交換樹脂と複合体を形成する。別の実施形態では、上記第２の活性薬剤は、イオン交換樹脂と複合体を形成しない。さらなる実施形態では、上記第２の活性薬剤または追加の活性薬剤を、徐放の様式で送達する。そのような第２または追加の活性薬剤には、これに限定されないが、上記の活性薬剤のところで論じた活性薬剤のリストが包含される。
【００５３】
本発明を例示的な実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変化形態を作製することができ、均等物がそれらの要素の代わりになり得ることを理解する。さらに、特定の状況または材料に適応するために、教示に対して、それらの必須の範囲から逸脱することなく、多くの改変形態を作製することもできる。したがって、本発明を、開示した特定の実施形態に限定する意図はなく、本発明は、その範囲に収まる全ての実施形態を含むものとする。本発明の詳細を、その目的および利点を含めて、下記の非限定的な模範的例証において示す。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
徐放性のデキストロメトルファン組成物からの薬物放出の比較評価
３つの徐放性のデキストロメトルファン組成物の比較評価を実施した。評価した３つの組成物は、
Ａ）全ての薬物−樹脂の複合体が、該薬物−樹脂の複合体の２５重量％の単一の被膜レベルで被覆されている、被覆された薬物−樹脂の複合体、
Ｂ）２：１の比の、Ａの被覆された薬物−樹脂の複合体と未被覆された薬物−樹脂の複合体、
Ｃ）多様に被覆されており、ある実施形態のように、薬物−樹脂の複合体のある部分は、該薬物−樹脂の複合体の５重量％の被膜レベルで被覆されているが、薬物−樹脂の複合体の別の部分は、該薬物−樹脂の複合体の２５重量％の別の被膜レベルで被覆されており、それぞれが、１：２の比で存在する、本発明の被覆された薬物と樹脂との複合体
を含んだ。
【００５５】
【表１】
2013545746.tif 000002
【００５６】
手順：イオン交換樹脂を使用して、水中で撹拌しながら、デキストロメトルファンＨＢｒの複合体を形成した。形成した薬物−樹脂の複合体を、ろ過し、乾燥し、溶媒和させた。次いで、この処理した薬物−樹脂の複合体を、エチルセルロースで被覆して、５％の重量増加および２５％の重量増加の被膜レベルを得た。薬物−樹脂の複合体の別個の部分は、エチルセルロースで被覆しなかった。次いで、これらのビーズを、以下の懸濁液基剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｂａｓｅ）に組み込んだ。
【００５７】
【表２】
2013545746.tif 000003
【００５８】
手順：メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ二ナトリウムを、精製水中に８５〜９０℃で溶解させた。医薬品等級の糖を、上記の溶液に撹拌しながら添加し、続いて、溶液を室温まで冷却した。キサンタンガムを、高フルクトースコーンシロップ中に撹拌しながら分散させた。この分散物を、上記の糖シロップに撹拌しながら添加して、一様な分散物を得た。次いで、色および香料の溶液を添加した。次いで、ビーズを、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびクエン酸と併せて、シロップ基剤に添加した。精製水を用いて、最終体積を調節した。
【００５９】
組成物「Ａ」については、２５％被覆された薬物−樹脂の複合体のみを、懸濁液基剤中に添加した。組成物「Ｂ」については、２５％被覆された薬物−樹脂の複合体と被覆されていない薬物−樹脂の複合体との、それぞれ２：１の比の組合せを、懸濁液基剤中に添加した。組成物「Ｃ」については、５％被覆された薬物−樹脂の複合体と２５％被覆された薬物−樹脂の複合体との、それぞれ１：２の比率の組合せを、懸濁液基剤中に添加した。
【００６０】
上記３つの組成物の比較溶解プロファイルを、ｐＨを変化させる媒体中で、ＵＳＰ  ＩＩ型装置および１００ｒｐｍのスピードを使用して評価した。上記ｐＨを変化させる媒体は、０．１Ｎ  ＨＣｌを１時間、続いて、ｐＨ６．６のリン酸緩衝液を使用した。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
上記３つの組成物の比較研究から、組成物「Ａ」は、薬物放出の過剰な遅滞を示し、一方、組成物「Ｂ」は、より迅速な薬物放出を示し、組成物「Ｃ」は、遅すぎることも速すぎることもない、その組成物からの薬物の最適な放出プロファイルを示すことが示されている。
【００６３】
（実施例２）
デキストロメトルファンの徐放性懸濁剤
【００６４】
【表４】
2013545746.tif 000005
【００６５】
実施例１（Ｃ）についての手順と同じ手順を利用して、上記徐放性調製物を調製した。
【００６６】
このデキストロメトルファン懸濁剤は、所望の徐放プロファイルを有する。
【００６７】
（実施例３）
デキストロメトルファンの徐放性懸濁剤
【００６８】
【表５】
2013545746.tif 000006
【００６９】
実施例１（Ｃ）についての手順と同じ手順を利用して、上記徐放性調製物を調製する。
【００７０】
このデキストロメトルファン懸濁剤は、所望の徐放プロファイルを有する。
【００７１】
（実施例４）
デキストロメトルファンの徐放性口腔内崩壊錠
【００７２】
【表６】
2013545746.tif 000007
【００７３】
手順：メタ重亜硫酸ナトリウム、デキストロメトルファン  ＨＢｒおよびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ６９を、水に撹拌しながら添加した。形成した薬物−樹脂の複合体を、ろ過し、乾燥し、溶媒和させた。次いで、この処理した薬物−樹脂の複合体を、エチルセルロースで被覆して、５％の重量増加および２５％の重量増加の被膜レベルを得た。上記被覆された薬物−樹脂の複合体を、その他の賦形剤とブレンドし、滑沢剤を加え、滑沢剤を加えたブレンドを圧縮して、以下のパラメータを有する口腔内崩壊錠を形成した。
【００７４】
【数１】
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【００７５】
所望のテイストマスキング、破砕性、および崩壊時間を有する錠剤が得られた。
【国際調査報告】
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