(57)【要約】  本発明は化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意する前記方法に関する。本発明の方法は水素化反応及び水素化分解反応のために特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、ならびに水素と反応させようとする化合物を液相中に用意する、前記方法。
【請求項２】
水素と反応させようとする化合物は液体であるか、または液相中に溶解、懸濁または乳化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水素含有ガスを液相中に通す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応を均一または不均一触媒の存在下で実施する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
触媒は白金族金属またはニッケルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
不活性ガスは窒素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ガスは約０．１容量％から約１０容量％の水素及び約９０容量％から約９９．９容量％の不活性ガス、好ましくは約１容量％から約７容量％の水素及び約９３容量％から約９９容量％の不活性ガス、より好ましくは約２容量％から約６容量％の水素及び約９４容量％から約９８容量％の不活性ガス、および更により好ましくは約５容量％の水素及び約９５容量％の不活性ガスを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
反応は水素化反応であり、水素と反応させようとする化合物は二重結合または三重結合を含有している、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
二重結合または三重結合は
【化１】
2013512208.tif 000012
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応は水素化分解反応である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
化合物は
【化２】
2013512208.tif 000013
からなる群から選択される部分を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
接触水素化または水素化分解を受けやすい有機化合物を接触水素化または水素化分解するための、最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスの使用であって、接触水素化または水素化分解のための基質として使用しようとする有機化合物を液相中に用意する、前記使用。
【請求項１３】
接触水素化のための基質は
【化３】
2013512208.tif 000014
からなる群から選択される二重結合または三重結合を含有している、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
接触水素化分解のための基質は
【化４】
2013512208.tif 000015
からなる群から選択される部分を含有している、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意する前記方法に関する。本発明の方法は水素化方法及び水素化分解反応のために特に適している。
【背景技術】
【０００２】
水素化反応は通常二重または三重結合を含有している化合物を還元するために使用されている。水素源は関与する反応のタイプ及び規模に応じて異なる。工業規模ではガス状水素がしばしば使用されているが、特殊な用途では水素ドナー（例えば、ヒドラジン）を用いる水素移動反応が使用され得る。
【０００３】
水素化分解反応では、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を含有している化合物を水素と反応させて、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を開裂させる。水素化分解は石油精製において脱硫のために大規模に使用されている。中でも対応するエステルからアルコールを製造するために、またはベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル等のような保護基を除去するためにも商業的に使用されている。
【０００４】
ＣＮ−Ａ−１５６９７８３は、原料ガスとして純粋アセチレン、水素及び窒素のガス混合物を用いてエチレンを製造するための非石油経由の方法であって、原料反応ガス中のアセチレンの含量が１０から４０容量％である方法を記載している。
【０００５】
現在、水素ガスを用いる反応は典型的には純粋な水素ガスを用いて実施されている。使用するガスは爆発性であり、または空気と一緒に爆発性混合物を形成するので、厳重な安全対策を取らなければならない。これらの安全対策により、水素を用いる反応は複雑になり、コストがかかる。
【０００６】
本発明の目的は、従来方法に比してより単純及び／または低コストである改良方法を提供することである。本発明の更なる目的は、大規模用途で適用され得る方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、通常の厳重な安全対策（例えば、接触水素化反応のために通常必要とされている燃焼及び／または爆発に対する防護対策）を必要としない方法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第１５６９７８３号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本発明は化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意する前記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１の生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】実施例２の生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】実施例３の生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意する前記方法に関する。
【００１１】
本発明の方法は、化合物を水素含有ガスと反応させる任意の方法に適用され得る。前記方法の典型例は水素化反応及び水素化分解反応である。
【００１２】
水素化反応は、水素（Ｈ２）を二重または三重結合を含有している化合物と反応させ、水素を化合物の二重または三重結合に付加させる反応と定義される。この反応では、二重または三重結合により結合されている原子間の結合を開裂させることなく水素が付加される。生じた生成物は初期化合物に対応するが、使用した水素化反応に応じて単結合または二重結合を有する。用語「水素化反応」は上記した反応を指し、別段の記述がない限り触媒を再生するステップを含まない。
【００１３】
水素化反応は、原子が★で表示されている以下のスキームにおいて概略的に示される：
【００１４】
【化１】
2013512208.tif 000002
【００１５】
多くのタイプの水素化反応が当業界で公知である。本発明の方法は水素ガスを水素源として使用する公知の水素化反応のすべてに対して適用され得る。本発明において使用可能な考えられる水素化反応の概説は、全文を参照により組み入れる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第５章，第５版，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００７、及びＭ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８中に見つけることができる。
【００１６】
水素化分解反応は、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を含有している化合物を水素と反応させて、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を開裂させる反応と定義される。
【００１７】
水素化分解反応は、原子が★で表示されている以下のスキームにおいて概略的に示される：
【００１８】
【化２】
2013512208.tif 000003
【００１９】
多くのタイプの水素化分解反応が当業界で公知である。本発明の方法は水素ガスを水素源として使用する公知の水素化分解反応のすべてに対して適用され得る。本発明において使用可能な考えられる水素化分解反応の概説は、全文を参照により組み入れる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第５章，第５版，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００７、及びＭ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８中に見つけることができる。
【００２０】
本発明の反応は液相中で実施される。水素と反応させようとする化合物が液体ならば、液相は化合物それ自体であるかまたは化合物それ自体を含み得る。或いは、液相は水素と反応させようとする化合物の溶液、懸濁液または乳濁液からなり得る。
【００２１】
液相は、実施しようとする特定反応に対して適した液体から選択され得る。液相中に使用され得る典型的な溶媒の例には、極性溶媒、例えば水、アルコール類（例えば、Ｃ１−４アルコール）、エステル類（例えば、酢酸エチル；当業界で公知の穏和な条件下で使用され得る）、エーテル類（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ；室温及び大気圧のような穏和な条件下で使用され得る）、アルカン類（例えば、シクロヘキサン）及び有機酸類（例えば、酢酸）が含まれる。
【００２２】
典型的には気相反応では大量の水素が使用されるが、本発明の方法は液体反応媒体中に通す（例えば、通気させる）水素含有ガス中の水素が少量でも実施され得ることが驚くことに知見された。理論に束縛されるつもりはないが、たとえ水素含有反応ガス混合物中に非常に少量の水素しか存在していなくても水素含有ガス中の水素は液体反応媒体中に十分に溶解するようになり、或いは触媒を使用するならば触媒と十分相互作用し得ると推測される。
【００２３】
本発明の方法は触媒なしで実施され得る。しかしながら、水素との反応がより穏和な条件下で進行し得るので、典型的には触媒が望ましい。存在させるならば、触媒は典型的には均一または不均一触媒、好ましくは不均一触媒である。
【００２４】
均一触媒は反応媒体中に溶解し得る。考えられる均一触媒の例には遷移金属の可溶性錯体が含まれる。適当な遷移金属の例には白金族金属（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｉｒ及びＲｈ）、並びに鉄、コバルト及びニッケルが含まれる。考えられる均一触媒の特定例は、全文を参照により組み入れる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第５章，第５版，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．，Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００７、及びＭ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８中に見つけることができる。
【００２５】
不均一触媒は反応媒体中に溶解し得ない。考えられる不均一触媒の例は、典型的には微細状の固体遷移金属またはその化合物、或いは担体上に配置した遷移金属またはその化合物である。適当な遷移金属の例には、白金族金属（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｉｒ及びＲｈ）、並びに鉄、コバルト及びニッケルが含まれる。クロマイト触媒は考えられる不均一触媒の更なる例である。考えられる担体の例として、炭素、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、アルミナ及びシリカが挙げられ得る。考えられる不均一触媒の例には、ラネーニッケル、クロマイト触媒、並びに担体上の白金族金属（例えば、炭素上の白金またはパラジウムのような炭素上の白金族金属）、またはスポンジまたは酸化物（例えば、二酸化白金（アダムス触媒））としての白金族金属が含まれる。考えられる不均一触媒の特定例は、全文を参照により組み入れる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第５章，第５版，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００７、及びＭ．  Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８中に見つけることができる。
【００２６】
反応は適当な圧力下で実施され得る。圧力は実施しようとする特定反応に依存する。典型的には、反応は大気圧または高圧下で実施され得る。圧力は、例えば約１×１０５Ｐａから約３．５×１０７Ｐａの範囲であり得る。１つの実施形態では、圧力はほぼ大気圧（約１×１０５Ｐａ）である。別の実施形態では、圧力は約１×１０５Ｐａから約７×１０５Ｐａである。更なる実施形態では、圧力は約７×１０５Ｐａから約３．５×１０７Ｐａである。ガス圧に関する上記値は、水素分圧ではなく、水素化反応に使用しようとするガスの全圧に関する。
【００２７】
反応は適当な温度で実施され得る。温度は実施しようとする特定反応に依存する。典型的には、反応は室温（例えば、約２０℃から約２５℃）または高温で実施され得る。温度は実施しようとする特定反応に依存して、例えば約−２５℃から約３００℃の範囲であり得る。１つの実施形態では、温度は好ましくは約−２５℃から約２５０℃であり、或いは約−２５℃から約１００℃、より好ましくは約０℃から約５０℃である。
【００２８】
必要があれば、公知の添加剤及び助剤を本発明の方法において使用し得る。例は、触媒の反応性に影響を与える不活性化物質、例えばＬｉｎｄｌａｒ，Ｈ．，Ｄｕｂｕｉｓ，Ｒ．（１９７３），“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  ｆｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｅｔｙｌｅｎｅｓ”，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５：８８０に詳記されているような炭酸カルシウム担持パラジウム触媒に対して使用される鉛である。修飾された反応性を有する触媒は、例えば炭素−炭素三重結合を炭素−炭素二重結合に部分的に還元するため及び酸クロリドをアルデヒドに還元するために使用される。
【００２９】
本発明の方法はバッチまたは連続式で実施され得る。好ましい実施形態では、水素含有ガスを液相中に連続的に流すことにより実施される。好ましい実施形態では、ガスを単に反応液体中に通気させる。或いは、ガスをジェットを用いて、または焼結金属またはガラスキャンドルを用いて注入してもよい。ガスを高圧でオートクレーブ中の液体の上に注いでもよく、この場合反応が終了するまでガスを数回交換する。
【００３０】
水素含有ガスは最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む。当業者は、簡単な一連の実験により実施しようとする反応に適した水素の下限を決定することができる。例えば、最初５容量％の水素から始めて、水素含有ガス中の水素の量を段階的に減少させ、水素化または水素化分解により所望生成物がなお形成されるかどうかを観察する。
【００３１】
驚くことに、本発明者らは、本発明の方法のための全体的反応条件が純粋水素を用いる対応方法に比して温度及び圧力に関して実質的に同一のままであることを知見した。このことは、反応ガスとして純粋な水素を用いて室温及び大気圧下、液体反応媒体中で水素と反応し得る化合物が本発明の方法で使用される反応ガス混合物を用いて室温及び大気圧下、同じ液体反応媒体中でも反応し得ることを意味する。よって、当業者は反応ガスとして純粋な水素を用いる水素との反応についての豊富な知識から始めて、１００容量％の水素を含有するガスを本発明の方法において使用される反応ガス混合物で置換する出発点としてこれらの条件を使用することができる。
【００３２】
本発明の方法を約０．１から約１０容量％の水素及び約９０から約９９．９容量％の不活性ガスを含むガスを用いて実施することが好ましい。好ましい実施形態では、ガスは約１から約７容量％の水素及び約９３から約９９容量％の不活性ガスからなり、より好ましくはガスは約２から約６容量％の水素及び約９４から約９８容量％の不活性ガスからなり、最も好ましくは約５容量％の水素及び約９５容量％の不活性ガスを含む。約５容量％の水素／９５容量％の窒素から構成される市販されている混合物が本発明の方法において特に好ましい。
【００３３】
好ましい実施形態では、ガスは実質的に上記した量の水素及び不活性ガスから構成される。これに関連して、「実質的に構成される」は、水素及び不活性ガス以外の成分を最大で約５容量％、好ましくは最大で約２容量％、より好ましくは最大で約１容量％含み得るガスを指す。更に好ましい実施形態では、ガスは上記した量の水素及び不活性ガスから構成される。
【００３４】
不活性ガスは問題の反応において不活性である任意のガスであり得る。不活性ガスの例には、窒素及び希ガス（例えば、アルゴン）、及びその混合物が含まれる。コストを考えると、窒素が好ましい不活性ガスである。
【００３５】
上記した水素含有ガスを使用することにより、本発明は水素との反応を実施するための簡単で、費用効率の高い、安全な方法を提供する。ガスは単独でも空気と一緒でも爆発性でないので、純粋な水素との反応の場合に以前は必要とされた厳重な安全対策を取らなくても済む。これにより、当業者は十分な安全対策を省けるために以前はこの目的に適さないと見なされていた水素との反応用装置を使用することができ、及び／または十分な安全対策を省けるために以前はこの目的に適さないと見なされていた環境で作業することができる。
【００３６】
基質（すなわち、水素と反応させようとする化合物）は特に限定されず、所望の反応（例えば、所望の水素化または水素化分解反応）を受けやすい任意の化合物である。好ましくは、化合物は有機化合物であり、より好ましくは２８Ｄａから１００ｋＤａ、更により好ましくは４０Ｄａから５０ｋＤａ（例えば、５０Ｄａから１００００Ｄａ）の分子量を有する有機化合物である。
【００３７】
水素化反応の場合、基質は二重または三重結合を含有している化合物である。化合物は典型的には有機化合物である。１つの実施形態では、化合物は非ポリマーである。二重または三重結合は、好ましくは
【００３８】
【化３】
2013512208.tif 000004
からなる群から選択される。
【００３９】
適当な二重または三重結合を含む化合物の例には、アルケン、アルキン、ケトン、アルデヒド、ニトロ化合物、イミン、オキシム、ニトリル、アリール化合物及びヘテロアリール化合物、ヒドラゾン、アジン及びアゾ化合物が含まれ、アルケン、アルキン、ケトン、アルデヒド、エステル、ニトロ化合物、イミン、オキシム及びニトリルが好ましく、アルケン、アルキン、ニトロ化合物、イミン及びオキシムが更により好ましい。
【００４０】
典型的な水素化反応には、
（ｉ）アルケン部分のアルカン部分への還元；
（ｉｉ）アルキン部分のアルケン部分への還元；
（ｉｉｉ）アルキン部分のアルカン部分への還元；
（ｉｖ）ニトロ部分のアミン部分への還元；
（ｖ）イミン部分のアミン部分への還元；
（ｖｉ）オキシム部分のアミン部分への還元；
（ｖｉｉ）ニトリル基のアミン基への還元；
（ｖｉｉｉ）ケトン部分のアルコール部分への還元；
（ｉｘ）アルデヒド部分のアルコール部分への還元；
（ｘ）芳香族部分の対応する飽和環状部分への還元；
（ｘｉ）ヘテロアリール部分の対応する飽和ヘテロ環部分への還元；
（ｘｉｉ）酸クロリド部分の対応するアルデヒドへの還元（ローゼンムント還元）
が含まれる。
【００４１】
反応（ｉ）から（ｉｘ）がより好ましく、反応（ｉ）から（ｖｉ）が更により好ましい。概して、より好ましい反応について余り厳しくない条件を使用し得る。特に、最も好ましい反応は室温で、大気圧から７×１０５Ｐａ以下の僅かに高い圧力下で行う。水素と反応させようとする特定の基質に対する適当な触媒及び／または反応条件は、全文を参照により組み入れる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第５章，第５版，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００７、及びＭ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ：“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８中に見つけることができる。
【００４２】
アルケン部分をアルカン部分に還元する実施形態の１つの考えられる用途は、コデインからのジヒドロコデインの製造中またはエルゴタミン、エルゴクリステイン、エルゴトキシンまたはパスパル酸からのジヒドロ麦角アルカロイドの製造中に適用される水素化である。この水素化は、典型的には不均一触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、ＩｒまたはＮｉを主成分とする触媒）を用いて実施され、室温及びほぼ大気圧（約１×１０５Ｐａ）下でも迅速に進行する。適当な条件については、実施例２も参照されたい。
【００４３】
ニトロ部分をアミン部分に還元する実施形態の１つの考えられる用途は、例えばチゲシクリンの製造中の９−ニトロミノシクリンの水素化である。この水素化は、典型的には不均一触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、ＩｒまたはＮｉを主成分とする触媒）を用いて実施され、室温及びほぼ大気圧（約１×１０５Ｐａ）下でも迅速に進行する。適当な条件については、実施例３も参照されたい。
【００４４】
Ｃ＝Ｎ部分をアミン部分に還元する実施形態の１つの考えられる用途は、例えばアプレピタントの製造中のアプリミンの水素化である。この水素化は、典型的には不均一触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、ＩｒまたはＮｉを主成分とする触媒）を用いて実施される。
【００４５】
水素化反応のための考えられる均一触媒の例には、ウィルキンソン触媒（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＨａｌ）、クラブトリー触媒（［（トリス−シクロヘキシルホスフィン）Ｉｒ（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）］ＰＦ６−）及びブラウン触媒（［（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）Ｒｈ（ｎｂｄ）］＋ＢＦ４−）が含まれる。これらの触媒はすべて本発明において、例えばアルケンを水素化するために使用され得る。
【００４６】
所望により、水素化はキラル触媒を用いることによりエナンチオ選択的に実施され得る。考えられるエナンチオ選択的触媒の例には、ＤＩＯＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＰＨＥＮＰＨＯＳ、ＣＹＣＰＨＯＳ、ＤＢＰＰ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＣＡＭＰＨＯＳ、ＤＰＣＰ、ＰＹＲＰＨＯＳ、ＢＰＰＭ、ＰＰＰＦＡ、ＤＵＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＥＭＰ、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＡＭＰ及びＤＩＮＡＰとの遷移金属錯体が含まれる。
【００４７】
考えられる水素化反応の更なる例はリンドラー触媒を用いる反応である。
【００４８】
上記した触媒は、本発明において使用され得る水素化反応のための考えられる触媒の例として挙げられている。しかしながら、これらは例示として提供するものであり、本発明を限定すると解釈されるべきでなく、本発明を限定しない。
【００４９】
ニトロ部分の水素化の例を以下の反応スキームに示す。
【００５０】
【化４】
2013512208.tif 000005
ここで、触媒は５０％の水で湿らせた活性炭担持１０％  パラジウムであり、方法は以下の条件下で実施する。すなわち、メタノール／塩酸中基質の３〜５％溶液に１５〜２０％ｗ／ｗの基質の量（乾燥量基準で）に対応する量の触媒を充填した後、ＨＰＬＣで検出して出発物質が消失するまで５容量％の水素／９５容量％の窒素混合物を２０〜２５℃及び約１００ｍｂａｒの僅かに過圧下でスラリーに通気する。
【００５１】
オレフィンの飽和炭化水素への水素化の例を以下の反応スキームに示す。
【００５２】
【化５】
2013512208.tif 000006
【００５３】
アルキンの飽和炭化水素への水素化の例を以下の反応スキームに示す。
【００５４】
【化６】
2013512208.tif 000007
【００５５】
ニトリルの第一級アミンへの水素化の例を以下の反応スキームに示す。
【００５６】
【化７】
2013512208.tif 000008
【００５７】
しかしながら、当業者は、より典型的にはニトリルの第一級アミンへの還元は５０℃から１００℃の高温及び高圧を必要とすることを認識している。
【００５８】
特に好ましい実施形態では、本発明は化合物を水素と反応させるための方法に関し、前記反応は水素化反応であり、反応を約１容量％から約７容量％の水素及び約９３容量％から約９９容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意し、化合物は５０Ｄａから１００００Ｄａの分子量を有する有機化合物であり、圧力は約１×１０５Ｐａから約７×１０５Ｐａであり、温度は約０℃から約５０℃であり、特に水素化反応に対する基質は上記した温度及びガス圧の条件下で開裂を受けやすい二重または三重結合を含有している化合物であり、特に反応はアルケン部分のアルカン部分への還元、アルキン部分のアルケン部分への還元、アルキン部分のアルカン部分への還元、ニトロ部分のアミン部分への還元、イミン部分のアミン部分への還元、及びオキシム部分のアミン部分への還元からなる群から選択される。
【００５９】
水素化分解反応の場合、基質は水素との反応において開裂を受けやすい炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を含有している化合物である。化合物は、典型的には有機化合物である。１つの実施形態では、化合物は非ポリマーである。化合物は、好ましくは
【００６０】
【化８】
2013512208.tif 000009
（ここで、開裂される結合を太線で示す）
からなる群から選択される部分を有している。
【００６１】
典型的な水素化分解反応には、
（ｉ）水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去；
（ｉｉ）ベンジルエステルの対応するカルボン酸及びトルエンへの反応；
（ｉｉｉ）ベンジルエーテルの対応するベンジル化合物及びアルコールへの反応；
（ｉｖ）ベンジルジアルキルアミンの対応するジアルキルアミン及びトルエンへの反応；
（ｖ）Ｃ−Ｈａｌ結合（ここで、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ、好ましくはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、より好ましくはＩまたはＢｒであり、更により好ましくはＩである）を有する化合物の対応するＣ−Ｈ結合を有する化合物への反応；
（ｖｉ）エポキシドの対応するアルコールへの開環；
（ｖｉｉ）対応するＣ−Ｈ結合を有する化合物及び硫化水素を生ずるＣ−Ｓ結合の開裂；
及び
（ｖｉｉｉ）エステルの対応する第一級アルコールへの反応
が含まれる。
【００６２】
反応（ｉ）から（ｖ）が好ましく、反応（ｉ）から（ｉｖ）がより好ましく、反応（ｉ）及び（ｉｉ）が更により好ましい。
【００６３】
１つの好ましい実施形態では、保護基を除去するために本発明に従う水素化分解反応を使用することができる。この実施形態の例は、場合により置換されているベンジルエーテルのアルコール及び場合により置換されているベンジル化合物への水素化分解である。
【００６４】
【化９】
2013512208.tif 000010
ここで、フェニル環は場合により（例えば、メトキシまたはハロゲンにより）置換され得、Ｒは使用する特定条件下での接触水素化反応に適合し得る基である。
【００６５】
保護基を除去するための本発明の水素化分解方法の更に好ましい例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基の開裂である。
【００６６】
【化１０】
2013512208.tif 000011
ここで、フェニル環は場合により使用する特定条件下での接触水素化反応に適合する基により（例えば、アルキル、メトキシ、ハロゲンにより）置換され得、Ｒは使用する特定条件下での接触水素化反応に適合し得る基である。ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基の開裂は例えば室温及びほぼ大気圧である。
【００６７】
別のタイプの水素化分解反応の例には、酸クロリドを部分的に不活性化させたパラジウム触媒（キノリン、硫黄化合物等を用いて不活性化）の存在下で水素を用いて対応するアルデヒドに還元するローゼンムント還元が含まれる。
【００６８】
特に好ましい実施形態では、本発明は化合物を水素と反応させるための方法に関し、前記反応は水素化分解反応であり、反応を約１容量％から約７容量％の水素及び約９３容量％から約９９容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、水素と反応させようとする化合物を液相中に用意し、化合物は５０Ｄａから１００００Ｄａの分子量を有する有機化合物であり、圧力は約１×１０５Ｐａから約７×１０５Ｐａであり、温度は約０℃から約５０℃であり、特に水素化分解反応に対する基質は上記した温度及びガス圧の条件下で開裂を受けやすい炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合を含有している化合物であり、特に反応はベンジルオキシカルボニル基の除去である。
【００６９】
本発明は、接触水素化または水素化分解に対する基質を液相中に用意する接触水素化または水素化分解を受けやすい有機化合物の接触水素化または水素化分解のための最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスの使用、特に本発明の上記方法の適用から生ずる使用にも関する。
【００７０】
上記した触媒は、本発明において使用され得る水素化分解反応のための考えられる触媒の例として挙げられている。しかしながら、本発明はこれらに限定されない。
【００７１】
本発明を以下の実施例を用いて説明する。しかしながら、これらの実施例はどの面でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【００７２】
［実施例１］
ジフェニルアセチレン（４．４６ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた。炭素担持１０％  パラジウム（Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＩｎｃからＲＤ−９２１０として入手可能）（１ｇ）を添加した。室温（２０〜２５℃）及び１００ｍｂａｒの過圧で９５容量％のＮ２及び５容量％のＨ２の混合物（Ｌｉｎｄｅ  Ｇａｓから入手可能）を懸濁液中に約３０Ｌ／ｈの流速で１１時間通した。触媒を濾過により除去した。溶液を真空中で濃縮した。生じた生成物を濾過により単離し、乾燥させた。２．９３ｇのジフェニルエタンを得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：２．９７ｐｐｍ（ｓ），４Ｈ，２×ＣＨ２；７．２１−７．２６ｐｐｍ（ｍ），６Ｈ，２×Ｈ３／４／５原子；７．３０−７．３６ｐｐｍ（ｍ），４Ｈ，２×Ｈ２／６  芳香族。
【００７３】
生成物のＮＭＲスペクトルを図１に示す。２．９７ｐｐｍのアルカンプロトンについての積分値の７．２〜７．３ｐｐｍ辺りの芳香族プロトンについての積分値の合計に対する比及びオレフィンプロトンに対応するピーク（５ｐｐｍ〜７ｐｐｍ）が存在しないことから理解され得るように、アルキンのアルカへの還元は実質的に完全であり、三重結合のアルケンレベルへの不完全還元に由来する生成物は検出できなかった。
【００７４】
［実施例２］
２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（０．９４ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた。炭素担持１０％  パラジウム（Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＩｎｃからＲＤ−９２１０として入手可能）（１ｇ）を添加した。９５容量％のＮ２及び５容量％のＨ２の混合物（Ｌｉｎｄｅ  Ｇａｓから入手可能）を３０Ｌ／ｈの流速で懸濁液中に６．５時間通した。温度は２５から３０℃であり、過圧は約１５０ｍｂａｒであった。触媒を濾過により除去した。油が得られるまで、溶液を真空中で濃縮した。０．９ｇの２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−（２Ｒ，３Ｓ）−モルホリンを得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ＣＨ３，２．９７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）ＣＨ２；３．５０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）１／２ＣＨ２；３．９２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）ＣＨ；３．９９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）１／２ＣＨ２；４．４１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）ＣＨ；４．６９ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ＣＨ；７．０５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）２×ＣＨ；７．３３ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ）２×ＣＨ；７．４０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）２×ＣＨ，７．８５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）ＣＨ。
【００７６】
生成物のＮＭＲスペクトルを図２に示す。３．９及び４．４ｐｐｍのシグナルの積分値及びカップリングのタイプは水素化生成物（モルホリン環中のプロトン）の特徴である。５．１５ｐｐｍ（出発物質の特徴）にシグナルが存在しないことは反応が実質的に完了したことを示す。
【００７７】
［実施例３］
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−ニトロ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタレンカルボキサミド（８８．８ｇ）をメタノール（２．７Ｌ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）中に溶解させた。触媒（５０％の水で湿らせた炭素担持１０％  パラジウム，ＢＡＳＦタイプ＃２８６０６３）（３０．２ｇ）を添加した。９５容量％のＮ２及び５容量％のＨ２の混合物（Ｌｉｎｄｅ  Ｇａｓから入手可能）をガラスフィルターキャンドルを用いて８０Ｌ／ｈの流速で懸濁液中に６．５時間通した。温度は２０から２５℃であり、過圧は約１３０ｍｂａｒであった。ＨＰＬＣが基質が完全に反応したことを示したら、触媒を濾過により除去した。溶液を真空中で濃縮した。生じた液体に水（１．４Ｌ）を加え、生成物を５％  アンモニア溶液（１０ｍＬ）を用いて結晶化した。結晶をブフナー漏斗を用いて単離し、真空中３５℃で乾燥した。７７．２ｇの（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタレンカルボキサミド塩酸塩二水和物を得た。
【００７８】
生成物の純度はＨＰＬＣを用いて測定して９９．３％であった。還元されていない出発化合物（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−ニトロ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタレンカルボキサミドはこのアッセイで約１０．３分で流れ、０．１％以下のピーク面積で殆ど検出されない。比較のために、６．８５６、７．０７２及び７．６６３でのピーク面積はそれぞれ０．１４％、０．１８％及び０．１１％である。よって、ニトロ化合物の対応するアミンへの還元は実質的に完了した。
【図１】
2013512208.tif 000016
【図２】
2013512208.tif 000017
【図３】
2013512208.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月26日(2012.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、ならびに水素と反応させようとする化合物を液相中に用意し、ならびに前記反応は水素化反応であり、水素と反応させようとする化合物は
【化１】
2013512208.tif 000019
からなる群から選択される二重結合または三重結合を含有している、前記方法。
【請求項２】
水素と反応させようとする化合物は液体であるか、または液相中に溶解、懸濁または乳化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水素含有ガスを液相中に通す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応を均一または不均一触媒の存在下で実施する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
触媒は白金族金属またはニッケルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
不活性ガスは窒素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ガスは約０．１容量％から約１０容量％の水素及び約９０容量％から約９９．９容量％の不活性ガス、好ましくは約１容量％から約７容量％の水素及び約９３容量％から約９９容量％の不活性ガス、より好ましくは約２容量％から約６容量％の水素及び約９４容量％から約９８容量％の不活性ガス、および更により好ましくは約５容量％の水素及び約９５容量％の不活性ガスを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物を水素と反応させるための方法であって、前記反応を最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスを用いて実施し、ならびに水素と反応させようとする化合物を液相中に用意し、前記反応は水素化分解反応である、前記方法。
【請求項９】
化合物は
【化２】
2013512208.tif 000020
からなる群から選択される部分を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
接触水素化または水素化分解を受けやすい有機化合物の、請求項４から７に定義される接触水素化または請求項８および９に定義される水素化分解のための、最高約１０容量％の水素及び少なくとも約９０容量％の不活性ガスを含む水素含有ガスの使用であって、接触水素化または水素化分解のための基質として使用しようとする有機化合物を液相中に用意する、前記使用。
【請求項１１】
接触水素化のための基質は
【化３】
2013512208.tif 000021
からなる群から選択される二重結合または三重結合を含有している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
接触水素化分解のための基質は
【化４】
2013512208.tif 000022
からなる群から選択される部分を含有している、請求項１０に記載の使用。
【国際調査報告】
2013512208.tif 000023
2013512208.tif 000024