(57)【要約】改善された薬物動態プロファイルを示すＳＡＭｅ製剤を用いて種々の疾患を治療する方法として、Ｓ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の薬物動態プロファイルを改善する組成物および方法を提供する。より詳細には、本発明は外因性ＳＡＭｅの改善された薬物動態プロファイルを示す製剤の投与により、被験者の疾患あるいは障害を治療および／または被験者の栄養状態を改善する方法に関する。また、この方法は本発明の組成物を一晩絶食した後、つまり、朝食事を摂取する前に１日１回被験者に経口投与するステップを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択された被験者群への組成物の非経口的ではない投与が、
ａ）ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）
ｂ）ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
ｃ）ＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与では少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
ｄ）ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与では少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
ｅ）ＳＡＭｅイオン２００ｍｇ投与では少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）、または
ｆ）ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
の少なくとも１つを含む効果を前記選択された被験者群にもたらす、Ｓ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の生理的な有効量を含む組成物。
【請求項２】
該組成物が経口投与用に製剤され、かつ、該組成物が好適な賦形剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が栄養補助食品を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該組成物が医療食を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が該平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび該平均ＳＡＭｅＡＵＣの１つを調節する物理的なまたは化学的な剤形特性を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
該組成物が１０％未満の相対湿度で製造される剤形である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
該組成物が機能性コーティングを含む剤形であり、かつ、該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の５％またはそれ以下を構成する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
該組成物が機能性コーティングを含む単位剤形であり、かつ該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の１〜５％を構成する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
該剤形特性が硬さ、厚さ、もろさ、崩壊の速度、溶解の速度、形、サイズ、密度、コーティングおよびそれらの組み合わせの１つを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
該剤形特性が物理的混合の仕様、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせの１つを該組成物を生産または製造中に制御可能に操作することによって調節される、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
該剤形特性がｐＨ６．０での目標としている溶解プロファイルを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
該投与を２、３、４、５、６またはそれ以上の投与単位に分割した、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
該選択された被験体群が選択されたヒト被験者の群である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
選択された被験者群に投与された場合に該組成物が該選択された被験者群において改善された薬物動態プロファイル、つまり１日１回投与による変動が低減したＴｍａｘ、１日２回の投与と同等のＡＵＣ、および／または減少した副作用を提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
選択された被験者群に投与された場合に該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅイオン１００ｍｇでは約１００ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬまでの範囲内の平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
選択された被験者群に投与された場合に該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与当たり約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内の平均ＡＵＣを提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
被験者に投与された場合に該組成物が該被験者においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して変動の低減した平均ＴｍａｘまたはＣｍａｘまたは低減した有効投与量を提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
被験者に投与された該組成物が該被験者においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して低下した副作用プロファイルを提供する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
該組成物が経口送達システム、または経粘膜的送達システムを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
該組成物が錠剤、ペースト、カプセル、顆粒、カプレット、トローチ剤、ペースト、坐薬の１つを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
該組成物が経口送達システムを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
該経口送達システムまたは剤形の溶解が、約６の初期ｐＨである水性緩衝液中に６０分間存在した後、ＳＡＭｅの約２５〜８０％放出を提供する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
約６の初期ｐＨである水性緩衝液中に存在する該経口送達システムまたはＵＳＰ  ＩＩ溶解装置での投与の溶解が、緩衝液相中に６０分間存在した後、ＳＡＭｅの約３０〜７０％放出を提供する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
治療を必要とする被験者に請求項１または請求項２のいずれか１つの該組成物の有効量を投与することを含む疾患状態または障害を治療する方法。
【請求項２５】
該被験体がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの賦形剤を含む該組成物が、基質材料、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、崩壊剤、超崩壊剤、多糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせの１つである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
被験者に投与される外因性ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターを改善する方法であって、被験者のＳＡＭｅの薬物動態パラメーターを改善するように選択された少なくとも１つの賦形剤と組合せたＳＡＭｅの少なくとも１つの生理的に効果的な投与を含有する非経口的でない組成物を該被験者に投与することを含み、該薬物動態パラメーターが、選択されたＳＡＭｅ参照データセットと比較して被験者においてＣｍａｘ、ＡＵＣ、およびそれらの組合せの１つによって測定できる、方法。
【請求項２８】
該少なくとも１つの賦形剤が基質材料、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、崩壊剤、超崩壊剤、多糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせの１つである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターの改善が該組成物の物理的または化学的剤形特性の関数である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
該組成物が１０％未満の相対湿度で製造される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
該組成物が機能性コーティングを含む剤形であり、かつ、該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の５％以下を構成する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物がＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では該選択された被験者群において少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物がＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与では該選択された被験者群において少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）を提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該生理的に効果的な投与のＳＡＭｅイオン１００ｍｇでは少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを該選択された被験者群において提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該生理的に効果的な投与のＳＡＭｅイオン１００ｍｇでは約１００ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内の平均Ｃｍａｘを該選択された被験者群において提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して変動の低減した平均Ｔｍａｘまたは低減した有効投与量の内の１つを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して低下した副作用プロファイルを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与では少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
選択された被験者群に投与された場合の該組成物が該選択された被験者群においてＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内で平均ＡＵＣを提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
製剤がＳＡＭｅおよび少なくとも１つの賦形剤の混合物を含有し、かつ、該混合物が約１０％未満の相対湿度で該ＳＡＭｅおよび該賦形剤を混合して生産される、ＳＡＭｅを含む製剤。
【請求項４２】
製剤がＳＡＭｅおよび少なくとも１つの賦形剤の混合物を含有し、かつ、該混合物が近位小腸への標的送達に好適なｐＨ６．０での溶解プロファイルを示すＳＡＭｅを含む製剤。
【請求項４３】
約１０％未満の相対湿度でＳＡＭｅ製剤を製造することを含む、ＳＡＭｅ製剤の薬物動態プロファイルを改善するプロセス。
【請求項４４】
ｐＨ６．０の水溶液中での３０〜９０分間のインキュベーションにより組成物内の全ＳＡＭｅのうち２０％超９０％未満が放出されるｐＨ６．０水溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、ＳＡＭｅおよび少なくとも１つの賦形剤を含む経口投与用の組成物。
【請求項４５】
該ｐＨ６．０水溶液中での４５〜７５分間のインキュベーションにより該組成物内の全ＳＡＭｅの２５％超８０％未満が放出されるようなｐＨ６．０水溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを該製剤が示す、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
該組成物が１０％未満の相対湿度で製造される剤形である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
該組成物が機能性コーティングを含む剤形であり、かつ、該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の５％以下を構成する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ｐＨ６．０でｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す剤形内のＳＡＭｅを患者に投与することを含み、該ｐＨ６．０の水溶液で３０〜９０分間のインキュベーションにより全ＳＡＭｅの２０％超９０％未満が溶解する、ＳＡＭｅの取り込みを改善する方法。
【請求項４９】
該ｐＨ６．０水溶液中で４５〜７５分間のインキュベーションの間に組成物内の全ＳＡＭｅの２５％超８０％未満が溶解するように該製剤がｐＨ６．０水溶液中でｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該組成物が１０％未満の相対湿度で製造される単位剤形である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
該組成物が機能性コーティングを含む単位剤形であり、かつ、該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の５％以下を構成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
該組成物が機能性コーティングを含む単位剤形であり、かつ、該機能性コーティングが該単位剤形の全重量の１〜５％を構成する、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月２８日に出願された米国特許仮出願番号６１／２２９，１８６、その全体を参照として本明細書に組み込む、に対する優先権を主張する。
本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン(「ＳＡＭ−ｅ」または「ＳＡＭｅ」)の薬物動態プロファイルを改善するための、組成物および方法に関連する。より詳細には、本発明は、従来のＳＡＭｅ製剤の同程度のまたはより高い用量と比較して、増加したＳＡＭｅ血漿濃度およびＡＵＣ値を生じさせる製剤に関連する。本発明は、外因性ＳＡＭｅの改善された薬物動態プロファイルを示す製剤を投与することによって、被験者の疾患あるいは障害を治療することについての、および／または、被験者の栄養状態を改善することについての方法に方向づけられる。本方法は、被験者に経口で１日１回本発明の組成物を、ひと晩の絶食後にそして朝での食品摂取の前に、投与することも含み、このことは、従来の１日２回（またはそれ以上）の投薬レジメンに関連した副作用（例えば不眠症および胃腸関連）をある程度軽減し得る。本発明の組成物は、従来の経口の剤形と比較して、外因性ＳＡＭｅの発現の速い速度も提供し得る、このことは、有効性の改善を生じさせる可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭｅ」）は、身体全体の組織に存在する自然に発生する化合物である。分子レベルでは、ＳＡＭｅは、メチル基転移、硫酸化転移、およびとアミノプロピル化（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌａｔｉｏｎ）を含む様々な代謝経路に関与する。
【化１】
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Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ−ｅ）
【０００３】
体内では、ＳＡＭｅは、アミノ酸、メチオニン、およびヌクレオチド三リン酸であるＡＴＰから合成される。ＳＡＭｅは、関節炎、肝臓病、およびうつ病を含む様々な病気の治療に関する多数の臨床試験においてテストされてきた。
【０００４】
ＳＡＭｅのサプリメントは、製造、輸送と保管におけるＳＡＭｅイオンの不安定性のために、初めは非実用的と考えられた。最終的に、ＳＡＭｅの安定性の塩が開発された（例えば、ＳＡＭｅトシレート二硫酸塩（ＳＡＭｅ  ｔｏｓｙｌａｔｅ  ｄｉｓｕｌｆａｔｅ）、ＳＡＭｅのブタンジスルホン酸塩、ＳＡＭｅのジ−パラ−トルエンスルホン酸塩二硫酸塩（ｄｉ−ｐａｒａ−ｔｏｌｕｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ｄｉｓｕｌｆａｔｅ）、ＳＡＭｅのトリ−パラートルエンスルホン酸塩（ｔｒｉ−ｐａｒａ−ｔｏｌｕｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）など）。これらの塩は、錠剤、カプセル、および顆粒剤を含むがこれらに限定されない非経口的ではない投与、のために使用される標準的で既知の技術を使用して、形成され得る。これらのような製剤は、コーティングも含み得、コーティングは、例えば、胃の刺激の減少、味や飲み込むことの容易さの改善、例えば湿気といった要素からカプセル化ＳＡＭｅを安定させることなどの多数の目的を満たし得る。ＳＡＭｅの安定性塩は、例えば、米国特許第３，９５４，７２６号および第４，０５７，６８６号で記述され、それらの全体を参照として本明細書に組み込む。従来のＳＡＭｅのＡＰＩは、いくつかの対イオンとともにイオンを含む分子的実体、として供給される。例えば、ＳＡＭｅイオンにトシラートおよび二硫酸の対イオンが添加されたものは、商業的に入手可能なアデノシルメチオニン二硫酸塩−ｐ−トルエンスルホン酸（また、ＳＡＭｅトシレート二硫酸塩とも呼ばれる）を形成する。ＳＡＭｅの投薬を参照すると、数値用量（通常ミリグラムで）は、投与されるＳＡＭｅイオンの量を意味することが、当該技術で現在受け入れられている。例えば、ＳＡＭｅトシラート二硫酸塩の「４００ｍｇのＳＡＭｅ錠剤」に関しては、４００ｍｇのＳＡＭｅイオン、他の３７０ｍｇの対イオン、および２００〜３００ｍｇのさらなる賦形剤を含み得る、そして１．０〜１．１グラムの最終的な錠剤重量を形成する。したがって、例えば、通常、当該技術で報告される、ＳＡＭｅの１６００ｍｇの経口用量は、典型的に、一回に摂取される４つのそのような１．０〜１．１グラム錠剤の用量であろう。代わりに、ＳＡＭｅイオンの同じ１６００ｍｇ用量は、例えば、一回に摂取される１６個の１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの錠剤または８個の２００ｍｇのＳＡＭｅイオンの錠剤といった、複数の錠剤の他の組み合わせの投与によっても達成され得る。従来のＳＡＭｅの経口剤形は、約４００のｍｇのＳＡＭｅイオンを使用して最も一般に生産されている；それ以上では、４００ｍｇのＳＡＭｅイオンでさえ、１．０〜１．１グラムで非常に大きな錠剤であることを考えると、より大きな剤形は飲み込むことを困難にする。
【０００５】
外因性ＳＡＭｅ曝露は、複数の薬物動態パラメーター、最も一般的なものはＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ、を見ることによって、測定され得る。非経口的ではないＳＡＭｅ投与の後では、血液中のその濃度はピーク濃度に達するまで増加し、血漿中でのこの測定がＣｍａｘであり、Ｃｍａｘに達するまでにかかった時間がＴｍａｘと呼ばれる。（血漿濃度）曲線下の面積、すなわちＡＵＣは、もう１つの有用な測定であり、ある期間にわたる体循環での薬曝露を示す。
【０００６】
ヒトにおいてこれらの薬物動態パラメーターを調べたいくつかの研究は、ＳＡＭｅに関して記録された。ＳＡＭｅの静脈内投与（ＩＶ）に対しての経口投与の役割は、小さな範囲で調査され、また長期間にわたる反復投与の効果も調査された。Ｇｉｕｌｉｄｏｒｉらは、ＩＶで投与された単一用量後に、ＳＡＭｅの血漿中の薬剤濃度および半減期を報告する（Ｇｉｕｌｉｄｏｒｉ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８４）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２７：１１９．）。他の群は、経口で投与された単一用量後に、ＳＡＭｅの血漿中濃度を調べた（Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ，  Ｇ．  （１９８７）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ８３：３５．）。最近の研究は、経口およびＩＶで投与されたＳＡＭｅトシレート二硫酸塩の投与１日後および投与５日間後に、ＳＡＭｅ薬物動態パラメーターを調べている（Ｙａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３１  （２）：  ３１１．）。従来の技術は、経口でのＳＡＭｅの半減期が短いこと、また経口製剤のＡＵＣ値が低いことを示す。
【０００７】
従来の先行する技術のＳＡＭｅ剤形と比較して、改善された薬物動態プロファイルを有する非経口ではないＳＡＭｅ製剤を生み出す技術の必要性が存在する。例えば、Ｃｍａｘ値および／またはＡＵＣ値の増加を有するもの、またより強力なものでありＳＡＭｅの低用量において類似のＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を示すもの、である。高いＣｍａｘまたはＡＵＣ製剤は、ＳＡＭｅサプリメントに対して増加した生物学的応答を引き起こし得る、また「高い効力」を有する製剤は、錠剤数が少ないという有益性を、そして望ましいＣｍａｘ値および／またはＡＵＣ値に関して増加した忍容性の可能性を、有するであろう。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、外因性ＳＡＭｅの薬物動態的（ＰＫ）プロフィールが、溶解の特定の「方法」内においてＳＡＭｅのかなりの量を放出するよう剤形をデザインすることによって、顕著に改善され得ることを発見した。ＳＡＭｅの大部分を極めて早く放出する製剤（すなわち薬剤の初期での「爆発」を示すもの）は、また薬剤放出が遅い製剤は、ＳＡＭｅのｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＫプロフィールの改善はされ得ない。本明細書の研究者らは、好ましい薬剤放出レベルのこの予想外の「方法」内においてＳＡＭｅを放出するようデザインされる組成物および方法について明らかにする。したがって、いくつかの実証された実施形態では、改善されたＳＡＭｅのＰＫプロフィールを示す組成物は、定義された溶解「方法」内において薬剤放出の量を標的とし、この「方法」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは好ましい薬剤放出のための特定の時間間隔に関連し、ｉｎ  ｖｉｖｏでは消化管の特定の領域にかけての変化に関連する。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態では、改善されたｉｎ  ｖｉｖｏのＰＫプロフィールは、外因性ＳＡＭｅと、適当な賦形剤および／または、例えば、厚さ、含水量、もろさ、硬度、崩壊、または溶解の特性といった特定の製品特徴を与える加工パラメーターとを組み合わせて生じる。したがって、本発明の例示された実施形態は，従来の先行する技術のＳＡＭｅ剤形と比較して、改善された薬物動態プロファイル、特にｉｎ  ｖｉｖｏでの高いＳＡＭｅ  Ｃｍａｘ値および／または増加したＡＵＣ値、を示す、非経口ではない組成物および方法に関連する。いくつかの例示的な実施形態では、絶食する個人の消化管内の部位の望ましい範囲にわたる薬剤放出の標的量を示す、改善されたＰＫのＳＡＭｅ組成物を特徴とする。特定の実施形態では、機能的なコーティングがｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける正確な時間間隔での組成物の広範囲な溶解を可能にするように、標的の薬剤放出は、１つまたはそれ以上の機能的なコーティングの使用によって達成される。いくつかの実施形態では、標的の薬剤放出製剤は、低ｐＨ溶解プロファイル使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで同定される。低ｐＨ溶解の研究は、標準のｐＨ６．８未満で行なわれる。したがって、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで改善された薬物動態的価値を与える製品を同定するための、剤形候補の特定の溶解プロファイルを利用した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのスクリーニング方法も提供する。標準的な溶解方法は、これらの改善されたＰＫ剤形を他のものから、効果的に区別しない。低ｐＨ値（本発明の剤形の放出の標的である、十二指腸または小腸上部内の特定の部位のｐＨを模倣した）で溶解プロファイルを得ることは、ｐＨ６．８（末端小腸のｐＨを最も良く表す）での溶解プロファイルと比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの改善された薬物動態パラメーターを生じさせる、迅速だが標的とする溶解剤形を同定する。
【００１０】
他の例証的な実施形態では、改善されたＳＡＭｅのＰＫプロフィールを示す組成物は、非常に低い相対湿度の条件下で生じる。ＳＡＭｅは、機能的な硬さの製品を作製するために、低湿度の条件（約３５％未満）下で生産されることが、一般に知られている。しかし、本明細書の研究者らは、湿気が非常に低い条件、約１０％未満、に維持された場合に生産されるＳＡＭｅ剤形が、例えばコーティング厚さといったさらなるパラメーターでの変化によって影響を受けることが少ない改善されたＰＫプロフィール、といったさらなる有益性を示すことを、見出した。
【００１１】
本明細書で提供されるのは、ＳＡＭｅの生理的に効果的な用量を含む組成物であり、そこで、選択された被験者群への該組成物の非経口的ではない投与は、該選択された被験者群において以下の内１つを含む効果を生じさせる：ａ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）；ｂ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｃ．ＳＡＭｅイオンの８００ｍｇ用量に関して、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／もしくは少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｄ．ＳＡＭｅイオンの４００ｍｇ用量に関して、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／もしくは少なくとも約１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｅ．ＳＡＭｅイオンの２００ｍｇ用量に関して、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｆ．ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）。いくつかの実施形態では、組成物は、該平均ＳＡＭｅ  Ｃｍａｘおよび該平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣの１つを調節する物理的なまたは化学的な剤形特徴、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において生産される剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形の全重量の約５％またはそれ以下を構成する機能的コーティングを含む剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の１〜５％を構成する。いくつかの実施形態では、機能的コーティングは、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層を含む。いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層は、腸溶コーティング、徐放性コーティング、ｐＨ依存性コーティング、またはその他、そしてこれらの組み合わせ、であり得る。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、硬さ、厚さ、もろさ、崩壊の速度、溶解の速度、形、サイズ、密度、コーティング、およびそれらの組み合わせの内１つを含む。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、該組成物の生産中または製造中において、物理的混合仕様、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせ、の１つを、制御可能に操作することによって調節される。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、ｐＨ６．０での標的の溶解プロファイルを含む。いくつかの実施形態では、用量は、２、３、４、またはそれ以上の用量単位に分けられる。いくつかの実施形態では、選択された被験者群は、選択されたヒト被験者群である。いくつかの実施形態では、選択された被験者群に組成物��投与される場合、以下のことによって該選択された被験者群において改善された薬物動態プロファイルを提供する：１日１回の投薬によって、Ｔｍａｘの変動の減少、１日２回の投与と同等のＡＵＣ、および／または副作用の減少。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内、またはＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内の平均Ｃｍａｘを提供する；またはＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇに関して約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内の平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、被験者に投与される場合、その被験者において、ＳＡＭｅ参照データセットと比較して、減少した変動を有する平均Ｔｍａｘもしくは平均Ｃｍａｘ、または減少した有効量を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、経口の送達系、または経粘膜送達系を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、ペースト、カプセル、顆粒剤、カプレット、トローチ剤、ペースト、および坐薬の内１つを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、経口の送達系を含む。いくつかの実施形態では、経口の送達系または剤形の溶解は、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約２０〜９０％の放出を提供する。いくつかの実施形態では、経口の送達系または剤形の溶解は、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約２５〜８０％の放出を提供する。いくつかの実施形態では、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中におけるＵＳＰ  ＩＩ溶解装置での経口の送達系または剤形の溶解は、緩衝液相中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約３０〜７０％の放出を提供する。腸溶コーティング剤形の溶解プロファイリングのためのＵＳＰ基準に従うと、酸性／液体相中での２時間のインキュベーションは、水相緩衝液中でのインキュベーションに先行する。いくつかの実施形態では、経口の送達系または剤形の溶解は、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約２０〜９０％の放出を提供する、そこで、経口の送達系または剤形は、該水性緩衝液中でのインキュベーションの前に、酸性溶液中で２時間にわたりインキュベーションされる。いくつかの実施形態では、経口の送達系または剤形の溶解は、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約２５〜８０％の放出を提供する、そこで、経口の送達系または剤形は、該水性緩衝液中でのインキュベーションの前に、酸性溶液中で２時間にわたりインキュベーションされる。いくつかの実施形態では、初期ｐＨ約６を有する水性緩衝液中におけるＵＳＰ  ＩＩ溶解装置での経口の送達系または剤形の溶解は、緩衝液相中に存在してから６０分後において、ＳＡＭｅの約３０〜７０％の放出を提供し���そこで、経口の送達系または剤形は、該水性緩衝液相中でのインキュベーションの前に、酸性溶液中で２時間にわたりインキュベーションされる。いくつかの実施形態では、組成物は、栄養サプリメントを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、病人向けの特別食を含む。いくつかの実施形態では、疾患状態または障害を治療することについての方法を提供し、方法は、そのような治療を必要とする被験者に、本明細書に記述される組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
【００１２】
本明細書で同様に提供されるのは、少なくとも１つの賦形剤と組合せたＳＡＭｅの生理的に効果的な用量を含む経口用量の組成物であり、そこで、選択された被験者群への該組成物の投与は、該選択された被験者群において以下の内１つを含む効果を生じさせる：ａ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）；または、ｂ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｃ．ＳＡＭｅイオンの８００ｍｇ用量に関して、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｄ．ＳＡＭｅイオンの４００ｍｇ用量に関して、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／もしくは少なくとも約１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｅ．ＳＡＭｅイオンの２００ｍｇ用量に関して、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｆ．ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの賦形剤は、基質材料；結合剤；潤滑剤、流動促進剤、コーティング、崩壊剤、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、多糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせ、の１つである。いくつかの実施形態では、組成物は、該平均ＳＡＭｅ  Ｃｍａｘおよび該平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣの１つを調節する物理的なまたは化学的な剤形特徴、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において生産される剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の５％未満を構成する。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の１〜５％を構成する。いくつかの実施形態では、機能的コーティングは、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層を含む。いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層はそれぞれ、腸溶コーティング、徐放性コーティング、ｐＨ依存性コーティング、またはその他、そしてこれらの組み合わせ、である。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、硬さ、厚さ、もろさ、崩壊の速度、溶解の速度、形、サイズ、密度、コーティング、およびそれらの組み合わせの内１つを含む。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、該組成物の生産中または製造中において、物理的混合仕様、乾��時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせ、の１つを、制御可能に操作することによって調節される。いくつかの実施形態では、組成物は混合方法（篩サイズ、ｒｐｍ、および粉砕を含む）、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせ、の１つを含む特定条件下で生産される。いくつかの実施形態では、用量は、２、３、４、またはそれ以上の用量単位に分けられる。いくつかの実施形態では、選択された被験者群は、選択されたヒト被験者群である。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内の平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇに関して約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内の平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、被験者に投与される場合、その被験者において、ＳＡＭｅ参照データセットと比較して、減少した変動を有する平均Ｔｍａｘもしくは平均Ｃｍａｘ、または減少した有効量を提供する。いくつかの実施形態では、疾患状態または障害を治療することについての方法をさらに提供し、方法は、そのような治療を必要とする被験者に、本明細書に記述される組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
【００１３】
本明細書で同様に提供されるのは、少なくとも１つの賦形剤と組合せたＳＡＭｅの生理的に効果的な用量を含む栄養サプリメント製剤であり、そこで、選択された被験者群への該組成物の投与は、該選択された被験者群において以下の内１つを含む効果を生じさせる：ａ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）；または、ｂ．ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｃ．ＳＡＭｅイオンの８００ｍｇ用量に関して、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｄ．ＳＡＭｅイオンの４００ｍｇ用量に関して、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｅ．ＳＡＭｅイオンの２００ｍｇ用量に関して、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）；または、ｆ．ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）、および／または少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの賦形剤は、基質材料；結合剤；潤滑剤；流動促進剤；コーティング；崩壊剤、超崩壊剤；多糖類、オリゴ糖類；ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせ、の１つである。いくつかの実施形態では、組成物は、該平均ＳＡＭｅ  Ｃｍａｘおよび該平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣの１つを調節する物理的なまたは化学的な剤形特徴、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において生産される剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の５％未満を構成する。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の１〜５％を構成する。いくつかの実施形態では、機能的コーティングは、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層を含む。いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層はそれぞれ、腸溶コーティング、徐放性コーティング、ｐＨ依存性コーティング、またはその他、そしてこれらの組み合わせ、である。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、硬さ、厚さ、もろさ、崩壊の速度、溶解の速度、形、サイズ、密度、コーティング、およびそれらの組み合わせの内１つを含む。いくつかの実施形態では、剤形特徴は、該組成物の生産中または製造中において、物理的混合仕様、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およ��それらの組み合わせ、の１つを、制御可能に操作することによって調節される。いくつかの実施形態では、組成物は、混合方法（篩サイズ、ｒｐｍ、および粉砕を含む）、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせ、の１つを含む特定条件下で生産される。いくつかの実施形態では、選択された被験者群は、選択されたヒト被験者群である。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内の平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、該選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇに関して約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内の平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、被験者に投与される場合、その被験者において、ＳＡＭｅ参照データセットと比較して、減少した変動を有する平均Ｔｍａｘもしくは平均Ｃｍａｘ、または減少した有効量を提供する。いくつかの実施形態では、疾患状態または障害を治療することについての方法を提供し、方法は、そのような治療を必要とする被験者に、本明細書に記述される組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
【００１４】
本明細書で同様に提供されるのは、ＳＡＭｅ参照データセットと比較して、被験者に投与される外因性ＳＡＭｅの薬物動態学パラメーターを改善することについての方法であり、該方法は、非経口的ではない組成物を被験者に投与することを含み、その組成物は、少なくとも１つの賦形剤と組合せたＳＡＭｅの少なくとも１つの生理的に効果的な用量を含み、その賦形剤は、被験者において該ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターを改善するよう選ばれ、被験者における該薬物動態パラメーターは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびそれらの組合せによって測定され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの賦形剤は、基質材料；結合剤；潤滑剤；流動促進剤；コーティング；崩壊剤、超崩壊剤；多糖類、オリゴ糖類；ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせ、の１つである。いくつかの実施形態では、該ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターの改善は、組成物の物理的なまたは化学的な剤形の関数である。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において生産される。いくつかの実施形態では、組成物は、剤形であり、それは機能的コーティングを含む、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の５％未満を占める。いくつかの実施形態では、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の１〜５％を構成する。いくつかの実施形態では、剤形の物理的なおよび化学的な特徴は、硬さ、厚さ、もろさ、崩壊の速度、溶解の速度、形、サイズ、コーティング、密度、およびそれらの組み合わせの内１つを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオンの８００ｍｇ用量に関して、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、および少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＳＡＭｅ血漿曲線下面積（平均ＡＵＣ）を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、生理的に有効な用量でのＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、生理的に有効な用量でのＳＡＭｅイオン１００ｍｇ当たり約１１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内の平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅ参照データセットと比較して、減少した変動を有する平均Ｔｍａｘまたは減少した有効量の内１つを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオンの１６００ｍｇ用量に関して、少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオンの８００ｍｇ用量に関して、少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均のＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被験者群に投与される場合、選択された被験者群において、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ用量に関して、約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内の平均のＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、選択された被験者群を含む被験者はヒト、家畜動物、珍しい動物、鳥類種、実験動物、イヌ、ネコ、および霊長類の内１つである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、精神障害および精神疾患、神経系疾患および神経系障害、神経疾患および神経障害、中枢神経系の傷害と関連した状態、肝臓疾患および肝臓障害、癌、関節疾患および関節障害、炎症性疾患および炎症性障害、自己免疫疾患および自己免疫障害、変性疾患および変性障害、軟部組織疾患および軟部組織障害、痛みを伴う疾患および痛みを伴う障害、高ホモシステイン血症および低ホモシステイン血症（ｈｙｐｏ−ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ）に関連した循環器疾患、過剰メチル化および低メチル化に関連した遺伝性疾患、消化器疾患および消化器障害、ならびに酸化的損傷またはフリーラジカル損傷によって完全にまたは部分的に誘発された疾患、を含む群から選択される患者の疾患または障害を治療することについての方法を提供する、方法は、本明細書に記述されるように、それを必要とする患者に組成物を投与することを含む。
【００１６】
本明細書では、ＳＡＭｅを含む製剤も提供する、そこで製剤は、ＳＡＭｅと少なくとも１つの賦形剤との混合物を含み、混合物は、該ＳＡＭｅと該賦形剤とを、約１０％未満の相対湿度において組合せることによってされる。
【００１７】
本明細書では、ＳＡＭｅを含む製剤も提供する、そこで製剤は、ＳＡＭｅと少なくとも１つの賦形剤との混合物を含み、混合物は、近位小腸への標的送達に適した、ｐＨ６．０での溶解プロファイルを示す。
【００１８】
本明細書では、ＳＡＭｅ製剤の薬物動態プロファイルを改善することについてのプロセスを提供し、プロセスは、該ＳＡＭｅ製剤を、約１０％未満の相対湿度において製造することを含む。
【００１９】
本明細書では、経口投与のための組成物を提供し、組成物は、ＳＡＭｅおよび少なくとも１つの賦形剤を含み、そこで、製剤は、ｐＨ６．０の水相溶液中での３０〜９０分のインキュベーションによって組成物中の全ＳＡＭｅの２０％超９０％未満が溶解するような、該ｐＨ６．０の水相溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨ６．０の水相溶液中での４５〜７５分のインキュベーションによって組成物中の全ＳＡＭｅの２５％超８０％未満が溶解するような、該ｐＨ６．０の水相溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。該ｐＨ６．０水相溶液中でのインキュベーション前に、製剤は、腸溶性剤形の溶解試験のためのＵＳＰ基準に従う酸性相中で約２時間にわたりインキュベートされる。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において製造される剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、機能的コーティングを含む剤形であり、機能的コーティングは、単位剤形の全重量の５％未満を構成する。若干の実施形態で、組成物は１から剤形の全体の重量の５％まで機能的なコーティングと機能的なコーティング構成から構成される剤形にある。いくつかの実施形態では、機能的コーティングは、１つまたはそれ以上の個々のコーティングまたは層を含み、そして単位剤形の全重量の５％未満を構成する。
【００２０】
本明細書では、ＳＡＭｅの取り込みを改善するための方法を提供し、ｐＨ６．０でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す剤形中のＳＡＭｅを患者に投与することを含み、そこで、ｐＨ６．０の水相緩衝液中での３０〜９０分間によって全ＳＡＭｅの２０％超９０％未満が溶解する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨ６．０の水相緩衝液中での４５〜７５分のインキュベーションによって組成物中の全ＳＡＭｅの２５％超８０％未満が溶解するような、ｐＨ６．０の水相溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、組成物は、１０％未満の相対湿度において製造される剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、腸溶コーティングを含む剤形であり、腸溶コーティングは、単位剤形の全重量の５％未満を構成する。いくつかの実施形態では、組成物は、腸溶コーティングを含む剤形であり、腸溶コーティングは、単位剤形の全重量の１〜５％未満を構成する。
【００２１】
よりいっそう明確にするために、本特許内の用量へのすべての参照は、ＳＡＭｅイオンの用量としての用量を言う。例えばＳＡＭｅの平均の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）といった薬物動態学パラメーターは、適切な感度、特異性、堅牢性、安定性、および反復性を有する生物学的分析方法を使用して定量される（例えば、血漿から分析物を分離するための適当な抽出方法と組合せた、条件付きの液体クロマトグラフィー・トリプル四重極質量分析）。ＡＵＣ値は、台形公式方法を使用して０〜２４時間から計算され、そしてベースラインの内生のＳＡＭｅレベルのために補正されない。適当な「選択された被験者群」は、絶食で投与を受ける、６例またはそれ以上の被験者を有する。「選択された被験者群」のすべてのメンバーは、統計学的に正常範囲（すなわち外れ値がない）内にある、ＳＡＭｅのための薬物動態パラメーター持ち、そして非標準のまたは異常なＳＡＭｅ吸収または代謝をベースとして有するメンバーは含まれないであろう。平均のＣｍａｘ値は、被験者群のすべてのメンバーの各時点での濃度を平均することによって得られる。ｉｎ  ｖｉｖｏでの本発明の方法の使用は、ＳＡＭｅの従来の剤形と比較して、高いＣｍａｘ値および／またはＡＵＣ値を提供する。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態は、従来の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形と比較して、より低い有効量および／またはより変動が少ない薬物動態パラメーター（例えば減少した変動を有するＴｍａｘ値といった）を生じさせる組成物および方法、に関連する。「より低い有効量」または「減少した有効量」は、生理的に受容できる外因性ＳＡＭｅ用量と定義することを意図され、その外因性ＳＡＭｅ用量は、現在商業的に入手可能な１つまたはそれ以上のＳＡＭｅ剤形のより高い用量の投与によって得られるような、他の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形の顕著に高い用量と同程度の薬物動態パラメーターが生じる。このようなより低いＳＡＭｅ用量で同様のＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を示す剤形は、より低い錠剤負担および増加した認容性の可能性を含む数多くの有益性を持つであろう。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、従来の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形と比較して、改善された副作用プロフィールを生じさせる組成物および方法、にも関連する。「改善された副作用」または「減少した副作用」または「有益な副作用」プロフィールは、ＳＡＭｅサプリメントに関連した副作用のより少ない頻度および／または減少した強度のような、外因性ＳＡＭｅの投与に対する改善された忍容性と定義することを意図される。
【００２４】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、１日１回投与またはＱＤ投与のＳＡＭｅ投与計画にも関連し、この投与は、従来の１日２回またはより頻繁の投与と比較して、改善された薬物動態プロファイルを生じさせるが、被験者への同様またはより大きなＡＵＣレベルの送達を生じさせる。特定の実施形態では、１日１回投与の効果は、最も一貫した薬物動態的パラメーター測定、特にＣｍａｘおよびＴｍａｘといったもの、を生じさせると考えられている。これらの剤形の１日１回投与から生じる、変動性の少ない薬物動態プロファイルは、医師によるより確実な投与および曝露を可能にし、また被験者に関する副作用プロフィールの改善を可能にする。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態では、従来の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形と比較して、優れた薬物動態プロファイルを示す剤形は、ＳＡＭｅの発現の速度の改善を提供し、この改善は、高められた治療結果を生じさせ得る。
【００２６】
本発明の他の例示的な実施形態は、被験者において疾患または障害を治療するための、および／または、被験者において栄養状態を改善するための、方法に関連し、該方法は、該被験者に、ＳＡＭｅの生理的に効果的な用量を含みしたがってＳＡＭｅの薬物動態プロファイルを改善する本発明の組成物、を投与することを含む。改善された薬物動態プロファイルは、例えば、Ｃｍａｘ値および／またはＡＵＣ値の増加；または、代わりに、減少した有効用量；または、減少した変動を有する薬物動態パラメーター、で同定される。１つまたはそれ以上のこれらの基準を達成することは、ＳＡＭｅの薬物動態プロファイルでの改善を構成するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】平均のＳＡＭｅ血漿濃度のグラフであり平均値の標準誤差を有し、そしてＳ−アデノシルメチオニントシラート二硫酸塩の商業的に入手可能な経口剤形からの単回の１６００ｍｇＳＡＭｅイオン用量（白抜き四角）を、または本発明のＭＳＩ−４３の単回の１６００ｍｇ経口用量（黒塗り円）を投与した場合での、被験者における平均の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【図２Ａ】ｐＨ６．８での本発明の様々なＳＡＭｅ錠剤剤形の溶解プロファイルのグラフであり、長時間（数時間）にわたる放出薬剤の割合を表す；および、
【図２Ｂ】図２Ａで見られるものと同じ本発明のＳＡＭｅ錠剤剤形のｐＨ６．０溶解プロファイルのグラフであり、長時間（数時間）にわたる放出薬剤の割合を表す。
【図３】２つの商業的に入手可能なＳＡＭｅ錠剤と比較した、本発明のさらなるＳＡＭｅ剤形のｐＨ６．０での溶解プロフィールのグラフである。
【図４】相対湿度（ＲＨ）の関数としてのＳＡＭｅのガラス転移温度（Ｔｇ）を示すグラフである。
【図５Ａ】平均のＳＡＭｅ血漿濃度のグラフであり平均値の標準誤差を有し、そして本発明のＳＡＭｅ剤形の１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（ＭＳＩ−７２；白抜き四角）またはＳＡＭｅの商業的に入手可能な経口剤形の１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（黒塗り円）を投与された７例の被験者からの平均の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【図５Ｂ】平均のＳＡＭｅ血漿濃度のグラフであり平均値の標準誤差を有し、そして図５Ａで報告した本発明のＳＡＭｅ剤形の８００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（白抜き四角）、または図５Ａでも詳述したＳＡＭｅの商業的に入手可能な経口剤形の１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（黒塗り円）を投与された７例の被験者からの平均の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【図５Ｃ】平均のＳＡＭｅ血漿濃度のグラフであり平均値の標準誤差を有し、そして本発明の異なるＳＡＭｅ剤形であるＭＳＩ−６９の８００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（白抜き四角）、または図５Ａでも詳述したＳＡＭｅの商業的に入手可能な経口剤形の１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）経口用量（黒塗り円）を投与された７例の被験者からの平均の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【図６】平均のＳＡＭｅ血漿濃度のグラフであり平均値の標準誤差を有し、そしてＳ−アデノシルメチオニントシラート二硫酸塩の商業的に入手可能な経口剤形の８００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）を投与された被験者の薬物動態を示し、そこで、被験者は８００ｍｇ用量の投与の前に摂食した（白抜き円）または絶食した（黒塗り四角）。
【図７】２つの薬物動態プロファイルを有するグラフであり、両方は平均のＳＡＭｅ血漿濃度である。このグラフは、図６に示されるデータに基づいて、８時間で分割される８００ｍｇＢＩＤ（１日２回）投与のシミュレーションである。被験者は、絶食条件下（黒塗り円）または摂食条件下（白抜き円）で、Ｓ−アデノシルメチオニントシラート二硫酸塩の商業的に入手可能な経口剤形の８００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）を投与された。午後４時００分の投与をシミュレートするために摂食データセットの各時点に、８時間が加えられた。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明者らは、血漿での外因性ＳＡＭｅの薬物動態的（ＰＫ）プロフィールが、溶解の経路に沿った特定の「方法」内において薬剤のかなりの量を放出するように剤形をデザイン：することによって、顕著に改善され得ることを発見した。驚くべきことに、ＳＡＭｅの大部分を極めて早く放出する製剤（すなわち薬剤の初期での「爆発」を示すもの）は、また薬剤放出が遅い製剤は、ＳＡＭｅのｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＫプロフィールの改善は達成され得ない。本明細書の研究者らは、好ましい薬剤の放出レベルのこの予想外の「方法」内でＳＡＭｅを放出することをデザインされた組成物および方法を同定する。したがって、いくつかの例示的な実施形態では、改善されたＳＡＭｅのＰＫプロフィールを示す組成物は、特定の溶解「方法」内で薬剤放出の標的量を有する。この標的溶解は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの低ｐＨ溶解研究を使用して観察されるように、決められた期間において広範囲の薬剤放出が急速に生じるようなものである。本発明のいくつかの例示的な実施形態は、したがって、ｉｎ  ｖｉｖｏでの改善されたＰＫプロフィールを示す剤形を同定することについての方法のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのスクリーニング方法にも関連する。スクリーニングは、ｐＨ６．８の基準よりも低いｐＨ値で溶解研究を行なうことによって、なされる。
【００２９】
他の実施形態では、改善されたＳＡＭｅＰＫプロフィールを示す組成物は、非常に低い相対湿度の条件下で生じる。本発明のさらなる実施形態は、外因性ＳＡＭｅのＰＫプロフィールを改善する非経口的ではない組成物および方法に関連し、組成物および方法を使用する方法、例えば被験者における様々な疾患または障害の治療および／または被験者における栄養状態の改善のためのもの、に関連する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、１日１回被験者に投与される。いくつかの実施形態では、被験者への本発明の組成物の投与は、該被験者の改善された副作用を生じさせる。他の実施形態では、本発明の組成物は、従来の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形と比較して、外因性ＳＡＭｅの急速な発現を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、被験者における様々な疾患または障害の治療および／または予防のために使用される一般に処方される１つまたはそれ以上の活性成分と、ＳＡＭｅとの組み合せに関連する。本発明のいくつかの他の実施形態は、単独でまたは１つまたはそれ以上のさらなる物質と共に、外因性ＳＡＭｅのＰＫプロフィールを改善する非経口的ではない組成物および方法に関連し、そしてＳＡＭｅおよび／または１つまたはそれ以上のさらなる物質に関連する副作用プロフィールをさらに改善する。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「改善された薬物動態プロファイル」または「高められた薬物動態プロファイル」は、従来の経口のＳＡＭｅ治療と比較して、１つまたはそれ以上の以下の規準を意味する：１）高い平均Ｃｍａｘ（１６００のｍｇ（ＳＡＭｅイオン）用量でテストされる場合、約１８００ｎｇ／ｍＬを超える）；および／または２）増加したＡＵＣ（１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）用量でテストされる場合、約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超える、または８００ｍｇ用量でテストされる場合、約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超える）；および／または３）減少した変動を有する薬物動態パラメーター；および／または４）減少した有効量（例えば、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／またはＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり、約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ）。いくつかの実施形態では、１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）用量でテストされる場合、約２０００ｎｇ／ｍＬを超える、約３０００ｎｇ／ｍＬを超える、または約３５００ｎｇ／ｍＬを超える血漿ＳＡＭｅ  Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約１８０ｎｇ／ｍＬ、ＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約２１０ｎｇ／ｍＬ、またはＳＡＭｅイオンの１００ｍｇ用量当たり少なくとも約２４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１６００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）用量でテストされる場合、約８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超える、約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超える、約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超える、または約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬを超えるＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＡＭｅ投与１００ｍｇ当たり少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、ＳＡＭｅ投与１００ｍｇ当たり少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、ＳＡＭｅ投与１００ｍｇ当たり少なくとも７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、またはＳＡＭｅ投与１００ｍｇ当たり少なくとも８００ｎｇ・ｈ／ｍＬを提供する。
【００３２】
本明細書で使用されるように、「ＳＡＭｅ」という用語は、はＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（または、より簡単には、「Ｓ−アデノシルメチオニン」）を意味する。用量について述べる場合、量（一般的にｍｇで）は投与されるＳＡＭｅイオンの用量を意味する。以前に述べた構造式で示されるように、ＳＡＭｅは荷電種として出現し、そしてその電離状態はｐＨで変化する。その固体形では、ＳＡＭｅは、安定した塩の形で最も一般に入手可能であり、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸単独で、または例えばミネラルや有機酸および／またはアミノ酸といった１つまたはそれ以上のさらなる塩形成物質の組合せと共に塩を形成する。（参照としてＵＳ  ３，８９３，９９９、その全体を参照として本明細書に組み込む）。他の安定性のＳＡＭｅ塩は、例えば、ＵＳ  ５，１２８，２４９に記述され、そこでＳＡＭｅの特定の安定性の塩を記述する。ＳＡＭｅの様々な形態は、本発明での使用に適している。したがって、本明細書で使用されるように、「ＳＡＭｅ」は、ＳＡＭｅの安定性の塩、無定形の形、半結晶形、および結晶形、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで存在する場合はＳＡＭｅのイオン形、を意味する。本明細書で使用されるように、ＳＡＭｅの「生理的な有効量」は、臨床的目的、医薬品目的、薬剤目的、獣医目的、食事目的、または栄養目的のための決められた投与計画、において投与されるＳＡＭｅの量を含むことを意図する。したがって、ＳＡＭｅの「生理的な有効量」または「生理的に許容でき得る用量」は、ＳＡＭｅの治療的な有効量、医薬的に許容され得る用量、獣医的に許容され得る用量、栄養補助食品的に許容され得る用量、食事的に許容され得る用量、および栄養的に許容され得る用量、そして病人向けの特別食としてのもの、を含み、それらすべては本発明での使用に含まれる。「薬剤の」調製について述べる場合、それらが意図する目的または治療は「病人向けの特別食」を含む。病人向けの特別食は、医師の監督の下で経腸的に消費されるまたは投与されるように形成される食品であり、疾患または状態の特定の食事管理のために意図されている食品であり、疾患または状態のために、特有な栄養必要量は、認識される科学的指針に基づいて、医学的な評価によって確立される、と米国食品医薬品局によって定義される。
【００３３】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、被験者での病人向けの特別食または食事サプリメントまたは栄養サプリメントとして利用されるＳＡＭｅの生理的な有効量の有効性を高めるための使用についての、非経口的ではない組成物および方法に関連する。
【００３４】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、精神障害および精神疾患（例えば、うつ病および物質関連障害によってそれぞれ例示される、精神病性／気分または非精神病性精神疾患）、神経系疾患および神経系障害（例えば、アルツハイマー病によって例示される中枢神経系疾患）、他の神経疾患および神経障害（例えば、頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の傷害と関連した状態、肝臓疾患および肝臓障害（例えば、アルコールによる肝臓疾患）、癌（例えば、固形癌および血液由来癌）、関節疾患および関節障害（例えば関節炎）、炎症性疾患および炎症性障害（例えば潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾患および自己免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ）、変性疾患および変性障害（例えば筋萎縮性側索硬化症）、軟部組織疾患および軟部組織障害（例えば線維筋痛障害）、痛みを伴う疾患および痛みを伴う障害、過剰メチル化および低メチル化に関連した遺伝性疾患、消化器疾患および消化器障害、循環器疾患および循環器障害、ならびに酸化的損傷またはフリーラジカル損傷によって完全にまたは部分的に誘発された疾患、から成る群から選択されるが、これに限定されない、被験者における疾患または障害を治療するおよび／または予防するための方法に関連し、方法は、該被験者に本発明の例示的な組成物を投与することを含み、この投与は、改善されたＰＫプロフィールを有する外因性ＳＡＭｅの生理的に有効な量を提供する。
【００３５】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、外因性ＳＡＭｅの生理的な有効量に関連する副作用プロファイルを改善させる非経口的ではない組成物および方法に関する。
【００３６】
本発明の他の例示的な実施形態は、限定されるものではないが、上記記載を含む群から選択される疾患あるいは障害のおける治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される１つ以上の活性成分とＳＡＭｅの組み合せに関する。いくつかの実施形態では、上記に記載の群から選択される疾患あるいは障害における治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される１つ以上の活性成分と併せた本発明の改善されたＰＫのＳＡＭｅ剤形の投与は被験者の改善された副作用プロファイルをもたらす。特定の実施形態では、上記に記載の群から選択される被験者の障害あるいは疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される１つ以上の前記活性成分の使用による副作用プロファイルは改善する。
【００３７】
非経口的ではない投与のＳＡＭｅ剤形
薬剤／治療剤の非経口的ではない投与の剤形は、錠剤、カプセル、またはペレットなどによって例示される固体あるいは半固体の生成物または剤形として典型的に提供され、一般的には薬剤ならびに１つ以上の保護コーティングをカプセル化したコア「基質材料」からなる。「生成物」または「剤形」という用語は本明細書中で使用される場合、非経口的ではない投与に使用される固体または半固体の剤形または調製をいう。本願に記載するような非経口的ではない剤形または調製は、錠剤、ペースト、カプセル、顆粒、カプレット、トローチ剤等に例示される経口送達システムおよびエアロゾル、洗浄剤、外用クリーム、ペースト、トローチ剤、パッチ等で例示される経粘膜的または吸入送達システムを含む。これらは当事者に周知であり文書で十分に立証されている。これらの剤形は臨床用、医薬用または獣医科用の投与レジメンを用いて投与してもよい。さらに、非経口的ではない剤形は医療食または栄養補助食品または栄養剤として提供してもよい。非経口的ではない投与のＳＡＭｅ製剤は製剤されたＳＡＭｅの持続放出ができるように構成してもよい。共有の、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願番号第２００９／００８８４０４号は持続放出ＳＡＭｅ製剤の新規の製剤法を提供している。
【００３８】
投与されると、非経口的ではない生成物からの活性部分の放出速度は賦形剤および／または生成物を作っている生成物特性によって大きく影響を受ける。例えば、錠剤上の腸溶コーティングは例えば、胃腸不快感または損傷を引き起こすかもしれない胃の分解を防止するために胃内容物から錠剤の内容物を分離するようにデザインされている。一般的に、当該分野で記載されているＳＡＭｅおよび他の錠剤は腸溶コーティングされている。他の剤形が胃から十二指腸へと移れば、続いてｐＨの変化により腸溶コーティングは除去され、かつ、固有の性質および適用された剤形技術に従い錠剤は分解／溶解する。現在受け入れられている従来の理解では、活性部分の全身曝露は小さな製剤の変化に比較的非感受性である。例えば、従来の理解に従えば、推奨される塗布の厚さの通常の範囲で腸溶コーティングを適用した製剤は同じか、ほぼ同じＰＫ挙動であると考えられる。同様に、従来の理解に従えば、製剤工程の段階において活性部分を効率的で効果的に処理できる湿度の範囲で調製された剤形ついては同程度の挙動であると考えられる。活性部分のＳＡＭｅについて、これらの加工パラメーターの影響は当該分野で教示に照らして特に鈍化すると考えられ、ＳＡＭｅが広範な初回通過代謝により低い生物学的利用能の可能性が有る。従って、活性部分が小腸の吸収部位にそのまま送達される限り、オペレーティングパラメーターの通常の範囲では腸溶コーティングの剤形が異なっても薬物動態により計測される一定した全身暴露が予測される。しかしながら、従来の理解を異なり、特異的な生成物特性を生じる１つ以上の賦形剤および／または加工パラメーターと外因性ＳＡＭｅとの組み合せは、ＳＡＭｅの薬物動態プロファイルに劇的に影響してｉｎ  ｖｉｖｏで高いＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を生じることを研究者は見出した。
【００３９】
好ましくは、ＳＡＭｅの改善した薬物動態プロファイルを生じる好適な賦形剤は本発明の非経口的ではない製剤に含まれる。より詳細には、製剤は、ＳＡＭｅ、および、投与された外因性ＳＡＭｅのＰＫプロファイルの制御を助ける基質材料、結合剤、潤滑剤、流動促進剤または崩壊剤に例示される１つ以上の好適な賦形剤を含むことが望ましい。本発明の他の実施形態はＳＡＭｅと１つ以上の好適な賦形剤との組み合せおよびｉｎ  ｖｉｖｏでＳＡＭｅの改善した薬物動態プロファイルを生じる１つ以上の特異的な生成物特性（溶解または含水量など）を含む組成物に関する。従って、本願明細書の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形／生成物のｉｎ  ｖｉｖｏ性能は製造段階で添加された賦形剤の組成物および／または特異的加工パラメーターおよび方法により生成された最終生成物特性に基づく。
【００４０】
生成物または剤形特性
錠剤などの非経口的ではない製剤を生成するための加工方法および／またはパラメーターから生ずる生成物あるいは剤形特性は、限定されるものではないが、硬さ、厚さ、水分量、もろさ、崩壊、溶解プロファイル、形、サイズ、重さ、均一性および組成を含む。この生成物特性は数多くの方法で制御でき、製剤としての最終のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ性能に影響する。例としては、圧縮成形または成型加工により生成される錠剤は生成された加工パラメーターにより厚さまたは硬さの程度が様々である。生成物または剤形特性は賦形剤の選択、賦形剤の組成、適用された製造方法またはこれらの任意の組み合せの結果である。賦形剤ならびに最終の剤形の生成物特性（加工方法または加工パラメーターを含有して）の組み合せが最終的にはｉｎ  ｖｉｖｏでの活性成分の薬物動態プロファイルを決定する。本発明の非経口的ではない投与のＳＡＭｅ製剤はｉｎ  ｖｉｖｏでＳＡＭｅの薬物動態プロファイル（つまり、平均Ｃｍａｘ値またはＡＵＣ値）を制御する、例えば、混合方法（篩サイズ、ｒｐｍ、および粉砕を含む）、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター（例えば、温度および湿度）、あるいはそれらの組み合わせなどの特異的な条件下で加工または製造してもよい。１つの錠剤を他と定量的に比較するためには、いくつかの生成物または剤形特性を測定するのが通例となっている。また、このことは複数のバッチを複製するときに必要とされる。
【００４１】
驚くべきことに、本発明の研究者は溶解の特異的な「窓」（つまり、ある時間枠での特定の薬剤放出量である）はｉｎ  ｖｉｖｏでの改善されたＳＡＭｅ  ＰＫプロファイルを示した本発明のこれらの製剤と相関していることを見出した。一般的に、溶解研究は非経口的ではない製剤を特徴づけるために使用するのであるが、試験は遠位小腸のｐＨを最も良く表すｐＨ６．８での緩衝液相を使う標準的なものである。加えて、一般的に、当該分野では溶解プロファイルは「急速」または「緩慢」のいずれかで言うが、しかしながら、本研究者は実際に急速な溶解の特異的な「窓」が当該分野で従来報告がない血漿中でのＳＡＭｅ値であることを同定した。
【００４２】
製剤からの溶解および薬剤放出は活性成分の溶解性および濃度、賦形剤の性質および組成、含量均一性、含水量、生成物の形とサイズ、空隙率、崩壊時間および他の要因を含めた多くの要因に依存している。典型的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの最終の剤形からの薬剤または活性成分の放出は標準化された条件下（参照で、米国薬局方（ＵＳＰ）または同様の受け入れられている方法を使用）ならびに上記のｐＨ６．８での溶解プロファイルで特徴づけられている。溶解プロファイルは特定の条件下で、時間の経過を見ながら試験水へ放出された薬剤の量を示す。標準的条件では遠位小腸のｐＨを最もよく模倣するためにｐＨ６．８での緩衝液を使用する。腸溶の剤形の溶解試験方法は、第１の酸性相における剤形を２時間インキュベートすることを含み、続けて、水性緩衝液相（ｐＨ６．８）に移す。薬剤放出を計測する時点は、この２時間のときに開始する（つまり、水性緩衝液相へ最初に移った時点）。研究者はｐＨ６．８の条件下で本発明の複数のＳＡＭｅ製剤の溶解プロファイルを分析したときに、すべての製剤が「急速」溶解を示し、かつ、溶解プロファイルを製剤として区別することができないことを見出した。しかしながら、溶解試験はＳＡＭｅが吸収される小腸上部の特異的な領域のｐＨを模倣するｐＨ６．０緩衝液を使用して行われたときには、溶解および薬剤放出を「急速」に行う製剤に有意な差異がでる。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの製剤の薬物動態分析は特異的な「窓」の中で急速に溶解する本発明の製剤を示し、ｐＨ６．０の溶解プロファイルで示されたように高いＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を示すこれらの製剤と相関する。（実施例２および実施例３を参照）
【００４３】
従って、本発明のいくつかの実施形態は、ｐＨ６．０の緩衝液相で目標としている溶解を示す改善した薬物動態的ＳＡＭｅ組成物に関する。好ましくは、緩衝液相で１時間のインキュベーション後に２５〜８０％のＳＡＭｅを放出する、より好ましくは、緩衝液相で１時間以内のインキュベーションをおこない約３０〜７０％のＳＡＭｅを放出する、および更に好ましくは、緩衝液相で１時間以内のインキュベーションをおこない約３０〜６０％のＳＡＭｅを放出する。
【００４４】
本発明の使用に好適な賦形剤および加工パラメーター
通常、賦形剤は崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、着色剤、芳香剤などのその機能で群に分けられるが、同じ賦形剤を所与の経口製剤で１つ以上の機能を目的として使用してもよい。一般的に使用する薬理学的に許容される賦形剤は水、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化ケイ素、ゼラチン、アカシアおよび二塩基性りん酸カルシウムを含む（Ｂａｌｄｒｉｃｋ，Ｐ．（２０００）Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｏｃｔ．２（２）：２１０．）。賦形剤には例えば、外観の改善、安定性の向上、加工の補助または投与後の崩壊を補助する活性成分を混合するが、ＳＡＭｅの経口剤形に塗布できる他の多くの賦形剤の機能は当該分野では周知である。本発明にしばしば使われ、かつ、使用に好適な賦形剤のクラスとしては、限定されるものではないが、オリゴおよび多糖は物理的または化学的に架橋されても、されていなくてもよい天然、改質天然または合成の単糖、オリゴ糖、または多糖、オリゴおよびポリペプチドおよびタンパク質は物理的または化学的に架橋されても、されていなくてもよい天然、改質天然または合成のモノペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、物理的または化学的に架橋されても、されていなくてもよい合成モノマーおよびポリマー、モノマー型、疎水性、親水性または両性の有機分子、無機塩または金属、およびこれらの組み合せを含む。したがって、ＳＡＭｅは製造中の性能ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの性能を調製することができる当該分野で周知の賦形剤と混合してもよい。ＳＡＭｅの製剤の溶解プロファイルを調製するのにこれら多くの賦形剤を使用してもよい。
【００４５】
崩壊剤
薬剤の放出を支援するために水性流体と接触したときに生成物または剤形（つまり、錠剤またはカプセル）のブレークアップを誘起するに崩壊剤を非経口的ではない製剤に添加する。崩壊剤を添加する目的は生成物のフラグメントの表面積を増加させ、製剤における粒子結合の凝集力を克服することである。このためには剤形の湿潤と膨潤を盛んにさせて消化管でブレークアップする。デンプンやセルロースなどの一部の結合剤も崩壊剤として働く。他の崩壊剤は粘土、セルロース誘導体、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーである。「超崩壊剤」と呼ばれる崩壊剤の他の群もしばしば使用される。これらの物質は低濃度（２〜５％）で効率的である。本発明での使用に好適である「超崩壊剤」としては、限定されるものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが含まれる。
【００４６】
従って、本発明はＳＡＭｅおよびｉｎ  ｖｉｖｏでＳＡＭｅの薬物動態プロファイルを改善する１つ以上の崩壊剤または「超崩壊剤」を含む組成物に関する。
【００４７】
結合剤
生成物の大部分を結合させ、さらに生成物を所望の形に維持すること支える結合物質は「結合剤」または「造粒剤」として知られている。本発明の使用に好適の結合剤は、限定されるものではないが、砂糖、ゼラチン、ゴム、微結晶セルロース、改質セルロース、ワックスあるいはポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンのような合成ポリマーで例示される。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＳＡＭｅおよび１つ以上の結合剤を含有する改善した薬物動態的組成物を含んでもよい。
【００４９】
潤滑剤
生成物の製剤にしばしば使用される追加の賦形剤は潤滑剤である。これらは生成物の凝集を最小限にしながら製造プロセスを支援する物質であり、さらには製造機からの放出を支援する。経口製剤に使用する最も一般的な「潤滑剤」はステアリン酸マグネシウムであるが、しかしながら他の一般的に使用される生成物潤滑剤はタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素を添加した植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン、カーボワックス４０００およびフマル酸ステアリルナトリウムを含み、これらすべては本発明における使用に好適である。
【００５０】
また、本発明の更なる例示的な実施様態はＳＡＭｅおよび１つ以上の潤滑剤を含む改善した薬物動態的組成物に関する。
【００５１】
流動促進剤
流動促進剤は「流動助剤」ともいわれ、生成物が製剤される時に生成物を作る粉末を流動させ、塊が形成されるのを防止する。本発明の使用する好適な一般的に使用される流動促進剤の例はコロイド性二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸カルシウムおよびマグネシウムシリケートを含む。
【００５２】
本発明の追加的な実施形態はＳＡＭｅおよび１つ以上の流動促進剤を含む改善した薬物動態的組成物に関する。
【００５３】
コーティング
典型的には、経口剤形は味、匂いまたは色をマスキングするため、活性成分／薬剤を物理的にまたは化学的に保護するため、製剤からの活性成分を放出を制御するため、胃（つまり、腸溶コーティング）の厳しい環境から活性成分を保護するため、または望ましくない胃腸の副作用から被験者を保護するめに外側コーティングが塗布される。外側コーティング塗布前に、初めにシールコーティングを塗布する。シールコーティングは生成物の表面を滑らかにし、最終的な外側コーティングの貼り付きを強め、および／または早過ぎる分解から活性成分を保護する働きをする。溶解などの生成物特性を変えるために、シールコーティングまたは最終的なコーティングのタイプおよび／または厚さを変えてもよい。典型的には、外側または機能性コーティングは重さの約４〜１０％を目標値とし、シールコーティングは重さの約１〜５％、好ましくは約２％を目標値とする。一般的に、シールコーティングは活性成分の放出のタイミングまたは配置を制御するのに使用していないということで「非機能性」と考えられるが、しかしながら、ある特定のコーティングは「機能性」コーティングと考えられる。本発明の目的上、「機能性コーティング」は腸溶コーティング、時間放出コーティング、ｐＨ依存コーティングまたは活性成分の放出のタイミングまたは配置を制御する他のものを含むことを意味する。本発明の例示された実施形態では、機能性コーティングの１つ以上のセパレートコーティングまたは相の合計が標的とされた剤形の全体の重さの５％またはそれ以下を構成する。好ましい実施形態では、機能性コーティングは腸溶コーティングであり、更により好ましくは、腸溶コーティングは重さの約３〜４％を目標値とする。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＳＡＭｅおよび外因性ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターを変える１つ以上のコーティングを含有する改善した薬物動態的組成物を含んでもよい。本発明の他の実施形態はＳＡＭｅおよびＳＡＭｅのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを変える１つ以上のコーティングを含有する改善した薬物動態的組成物を含んでもよい。本発明の特異的な例示された実施形態は、ＳＡＭｅおよび緩衝液相における１時間のインキュベーション後に放出された約２５〜８０％ＳＡＭｅ、より好ましくは緩衝液相における１時間以内のインキュベーションで放出された約３０〜７０％ＳＡＭｅ、ならびに、更により好ましくは、緩衝液相における１時間以内のインキュベーションで放出された約３０〜６０％ＳＡＭｅを示す溶解プロファイルを生ずる１つ以上のコーティングを含有する改善した薬物動態的組成物を含む。
【００５５】
例えば、「基質材料」、「崩壊剤」、「超崩壊剤」、「結合剤」、「潤滑剤」、「流動促進剤」、または「コーティング」などの特定の賦形剤の適性は賦形剤およびＳＡＭｅを含有する製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態を分析することで同定してもよい。または、賦形剤をプレスクリーニングし、最終的にはｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態プロファイルを予測する手段を提供するために当該分野で周知の一連の標準的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ技術を使用する１つ以上の賦形剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を用いてもよい。さらに、当該分野での参照を使用することで、本発明で使用する潜在的に好適な薬理学的または栄養的に許容される賦形剤（「基質材料」、「崩壊剤」、「結合剤」、「潤滑剤」、「流動促進剤」、または「コーティング」など）についての洞察を得ることも可能である。好ましくは、６．８以下の緩衝液ｐＨで実施された溶解研究を用いた１つ以上の賦形剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を賦形剤のプレスクリーニングに使用してもよく、かつ、最終的にはｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態プロファイルを予測する手段を提供する。
【００５６】
加工法およびパラメーター
薬物動態プロファイルの改善および／またはＳＡＭｅ製剤の溶解プロファイルの変更のための加工方法および／またはパラメーターは、限定されるものではないが、相対湿度、温度、乾燥時間および他の環境的パラメーターを含む。
【００５７】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、典型的には約３５％またはそれ以下で、好ましくは約１５〜２５％またはそれ以下で、より好ましくは約１０％またはそれ以下の湿度が低い条件で生成される。本発明の他の例示的な実施形態は、温度が１５℃から３５℃の間で維持されている製造条件下で生成される。本発明の他の例示的な実施形態は、約４時間から２４時間の乾燥時間を使って製造される。本発明の追加的な実施形態は水分を少量含むＳＡＭｅ組成物を使用する。好ましくは、「水分を少量」とは約５％またはそれ以下の水、より好ましくは、約３．５％またはそれ以下の水、更により好ましくは、約１．５％またはそれ以下の水を含む製剤であるが、このようにして、水分量は製造工程中の相対湿度を制御することで変更する。
【００５８】
本発明の例示的な実施形態は、外因性ＳＡＭｅおよびｉｎ  ｖｉｖｏでＳＡＭｅの薬物動態プロファイルを改善する１つ以上の好適な賦形剤および／または加工パラメーターを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘで同定し、ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、８５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣで同定し、変動が低減したＴｍａｘまたはＣｍａｘ、減少した有効投与量、またはこれらの組み合せで同定する。いくつかの好ましい実施形態では、改善された薬物動態プロファイルはＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも１８００ｎｇ／ｍＬのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘである。いくつかの実施形態では、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、８２５ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、８７５ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘで同定し、ＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、３２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または３７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣで同定し、変動が低減したＴｍａｘまたはＣｍａｘ、減少した有効投与量、またはこれらの組み合せで同定する。いくつかの実施形態では、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、４２５ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４７５ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬでのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘ同定し、ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１６５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣで同定し、変動が低減したＴｍａｘまたはＣｍａｘ、減少した有効投与量、またはこれらの組み合せで同定する。いくつかの実施形態では、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘで同定し、ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与で試験を実施したときは少なくとも約１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または１６５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣで同定し、変動が低減したＴｍａｘまたはＣｍａｘ、減少した有効投与量、またはこれらの組み合せ同定する。また、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＳＡＭｅの平均Ｃｍａｘで同定する。同様に、さらに、改善された薬物動態プロファイルをＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣで同定してもよい。
【００５９】
ＳＡＭｅの改善された薬物動態プロファイルを示す製剤を用いる投与
いくつかの実施形態では、本発明の改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤は、限定されるものではないが、気分改善、関節の健康および肝機能を含む栄養補給または栄養補助健康改善の提供に利用されることが期待される。いくつかの例示的な実施形態では、疾患は食事（つまり、医療食）からでは達成できないＳＡＭｅの追加的な補給による疾患の食事管理に関する。
【００６０】
本発明の改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤は精神もしくは精神医学の疾患（例えば、うつ病および物質乱用障害により例示される神経病性または非精神病性精神障害）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病に例示される中枢神経系疾患）、他の神経学的疾病／疾患（例えば、頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓病／肝障害（例えば、アルコール性肝疾患）、癌（例えば、固型癌および血液で運ばれる疾病）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（全身性エリテマトーデスおよび節リウマチ）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛症）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関連する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される障害で例示される様々な生理疾患および障害状態に関連した治療投与に好適である。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態は不安障害、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、および精神病からなる群から選択された精神もしくは精神医学の疾患の治療について本明細書に開示された例示の組成物の治療的使用に関する。いくつかの実施形態では、精神もしくは精神医学の疾患は全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、社会的不安障害、パニック障害、統合失調症および統合失調症からなる群から選択された不安障害である。いくつかの例示的な実施形態では、精神もしくは精神医学の疾患は大うつ病性障害、多発性梗塞痴呆、軽度のうつ病、産後うつ病または老年期うつ病（等）、パーキンソン病に随伴するうつ症、ＨＩＶに随伴するうつ症、短期再発性うつ病、気分変調、または非特定のうつ病（非特定）からなる群から選択されたうつ病性障害である。いくつかの例示的な実施形態では、精神もしくは精神医学の疾患は神経性過食症、拒食症、むちゃ食い障害、肥満、または非特定の摂食障害からなる群から選択された摂食障害である。いくつかの例示的な実施形態では、精神もしくは精神医学の疾患はアルコール、ニコチン、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のオピエートの乱用または依存を含む双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの例示的な実施形態では、精神もしくは精神医学の疾患は境界性人格障害から選択される第２軸障害である。
【００６２】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は、限定されるものではないが、癌、パーキンソン病およびＨＩＶなどの１つ以上の障害または疾患を治療している患者に起こる合併うつ病などの共存症である。特定の実施形態では、共存症は前記の１つ以上の障害または疾患の治療に使用されている１つ以上の治療で起こる。
【００６３】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患はパーキンソン病（およびパーキンソン病に随伴するうつ症）、アルツハイマー病、アンゲルマン症候群（遺伝病）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびに前痴呆および／または認知障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を含めた神経系障害である。
【００６４】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は脊髄傷害あるいは脳障害、記憶障害、認知障害および／または学習障害などでＣＮＳが損傷した結果である。
【００６５】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患はアルコール性肝疾患、脂肪肝（非アルコール性）肝炎（ウイルス性および非ウイルス性）、肝臓癌、酸化的肝臓病、ＨＩＳＳ依存的インスリン抵抗性、胆汁うっ滞および硬変病からなる群から選択される肝疾患である。
【００６６】
いくつかの例示的な実施形態では、肝臓、結腸、直腸、卵巣、尿道、精巣、膀胱、乳腺、胃、食道、膵臓、頭頸部、肺、血液、皮膚（日光角化症、基底細胞癌、表在型基底細胞癌、扁平上皮癌、およびメラノーマ）の１つ以上で起こる癌および腺癌からなる群から選択される癌である。
【００６７】
いくつかの例示的な実施形態では、例えば、疾患は関節炎および変形性関節症などの関節疾患である。
【００６８】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は全身性エリテマトーデス、ライ症候群、リウマチ熱、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、側頭動脈炎、血管炎、乾癬症、アトピー性皮膚炎、酒さ、湿疹、全身性脱毛症、強皮症、天疱瘡、接触性皮膚炎、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、セリアックスプルー、ギラン−バレー症候群、多発（脳）梗塞性認知症、脳梗塞後における血管系の偶発的障害からの再潅流障害、アジソン病、橋本甲状腺炎、喘息、上気道の炎症、慢性気管支炎、動脈硬化、悪性貧血、自己免疫性肝炎、前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、慢性腎炎症、シェーグレン症候群、またはアレルギー性結膜炎からなる群から選択される炎症性疾患である。
【００６９】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの胃腸障害である。
【００７０】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は線維筋痛症などの軟組織疾患である。
【００７１】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は線維性筋痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィ、および多発性神経障害などの疼痛障害である。
【００７２】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患は冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患および動脈硬化性疾患などの高−または低−ホモシステイン血症に関連する心血管疾患である。
【００７３】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患はメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠失などのメチル化経路の欠乏に関連する遺伝的または医学的状態に関する。
【００７４】
いくつかの例示的な実施形態では、疾患の病因は酸化またはフリーラジカル障害を含んでもよく、慢性疲労症候群、側頭動脈炎、血管炎、多発性梗塞痴呆、慢性肺気腫、虚血再灌流傷害、慢性腎炎または血管性うつ病からなる群から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤は栄養補給または栄養補助健康改善の提供に利用される場合、または上記の種々の生理疾患および障害に関連する治療的な投与に対して改善された副作用プロファイルを示すことが期待される。改善が見込まれる副作用は、限定されるものではないが、消化管（例えば、吐き気、軟便または便秘）、不眠症、不穏状態、性機能不全、ホモシステイン値低下、心血管系疾患の副作用（例えば、動悸）、神経過敏、食欲不振、口内乾燥、めまいおよび頭痛を含む。
【００７６】
本発明の改善されたＰＫ  ＳＡＭｅ製剤は従来の非経口的ではないＳＡＭｅ剤形と比較して有意に改善されたＳＡＭｅ血漿のレベルを上げる。上記の１つ以上の疾患／障害に対する臨床効用の達成および／または改善に必要であるＳＡＭｅの治療有効量により近づくことを含めてＳＡＭｅの身体に対する暴露上昇での多くの潜在的利益がある。従って、本発明のいくつかの実施形態では、上記の１つ以上の疾患／障害に対する治療を急速に開始を示すＳＡＭｅ製剤を提供している。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤は１日当たり少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣ値および／または１日当たり約１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを示す。他の実施形態では、１日当たり少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣ値および／または１日当たり約１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘは従来の外因性ＳＡＭｅ製剤による治療と比較して改善された有効性をもたらす。これらの改善されたＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ値は多くの投与レジメンを用いて達成でき、したがって、１６００ｍｇ以下のＳＡＭｅイオン投与から生じることもあり、２４時間に１回または複数回のＳＡＭｅ経口剤形を投与を原因とする場合が有る。
【００７８】
本発明の方法および組成物による投与に対する好適な被験体は、ヒト、家畜または外来動物または家畜類などの温血哺乳類、鶏およびカモなどの家畜化された鳥類被験体、および研究使用に好適な実験動物を含む。被験体の疾患または障害の治療に使用する場合、特異的な生理疾患および障害の種々の症状は本発明の提示および以下に提示した詳細の範囲で治療可能と予想される。しかしながら、種々の障害状態を当事者が理解する場合は静的ではなく、かつ、このことは栄養補給に関連した機能変数についても同様であることを認識するべきである。従って、上記の記載は本発明による改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤を用いて治療することができる種々の疾患、障害状態、症状または機能変数を例示することを意図しているが、当事者はそのような知識を応用すると期待されている。
【００７９】
複数の投与単位による投与
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、１つ以上の障害および／または疾患の治療および／または予防は被験者へのｉｎ  ｖｉｖｏで改善された薬物動態プロファイルを示すＳ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、もしくはそれらの独自の塩を含有する生理的な有効投与量を含む被験者の治療および／または予防に関する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、投与レジメンを複数の１日用量に分けてもよい。複数投与は同一である必要はなく、１つまたはそれ以上を組み合わせた剤形を含んでもよい。いくつかの例示的な実施形態では、改善された薬物動態的ＳＡＭｅは２回以上の１日用量に分けてもよい。各投与は１錠の錠剤、カプセル、カプレットで例示される１錠の投与単位として投与してもよく、または別法として複数の投与単位に分けてもよい。いくつかの実施形態では、投与当たり約１００ｍｇから約１６００ｍｇのＳＡＭｅイオンの１日２回投与を、単位当たり約１００ｍｇから約８００ｍｇのＳＡＭｅイオンまでの１つから４つの投与単位に分けてもよい。いずれの場合も、投与単位の剤形はカプセル、錠剤、カプレットまたは持続放出の投与単位等であってもよい。先に述べたように、ＳＡＭｅのＡＰＩはいくつかの対イオンと併せてイオンを含む分子物質として供給され、ＳＡＭｅ投与の場合は、現在、数値化した投与量（通常、ミリグラム単位）が投与されたＳＡＭｅイオンの量であることは当該分野で受け入れられている。従って、「４００ｍｇＳＡＭｅ錠剤」は４００ｍｇのＳＡＭｅイオンを含む錠剤をいう。
【００８１】
一般的に、従来のＳＡＭ投与は１日当たり最高で１６００ｍｇ（８００ｍｇ、１日２回）のＳＡＭｅイオンを投与する。最も市販品として入手可能なのは被験者が１日４〜８錠剤を摂取することを必要とする２００ｍｇおよび４００ｍｇ（ＳＡＭｅイオン）投与の錠剤である。これは、必要とする時間と潜在的な間違い（つまり、投与を忘れる）を考えると不便である。本発明はＳＡＭｅの有効投与量を減少および／または投与を１日２回以上する必要性を排除する新規の組成物および方法を同定した。薬物動態プロファイルを改善させることにより、平均ＣｍａｘまたはＡＵＣを増加するか、または薬物動態パラメーターの変動を低減させるかのいずれかを行う１つ以上の好適な賦形剤または最終の剤形特性を含む組成物を提供することで効率的な応答を誘発するために必要とされるＳＡＭｅ投与量を潜在的に低下させるＳＡＭｅ治療の新規の方法が得られる。これら例示的な「低用量」製剤は時間、費用および大量の服用を自身でする場合の不便を減少させるのでＳＡＭｅを服用する場合に有益で、１日に取るより少ない薬剤数を提供できる。同じＰＫプロファイルを示す他のＳＡＭｅ生成物投与と比較した場合、低用量であることにより改善された副作用プロファイルを生ずるものと期待される。従って、いくつかの実施形態では、外因性ＳＡＭｅ製剤の副作用プロファイルを改善するＳＡＭｅ組成物を提供する。
【００８２】
追加的な例示的な実施形態では、有効投与量を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、１日１回投与量を１錠の錠剤、カプセル、またはカプレットで例示される１錠の投与単位で投与してもよい。他の例示的な実施形態では、１錠の投与量を１回で服用する複数の錠剤、カプセル、またはカプレットで投与してもい。いくつかの実施形態では、例えば、１日当たり約４００ｍｇから３２００ｍｇのＳＡＭｅ投与を投与当たり約１００ｍｇから１６００ｍｇにしたＳＡＭｅの２錠、３錠、４錠またはそれ以上の錠剤、カプセル、またはカプレットに分けてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、１日の投与は投与当たり約１００ｍｇから８００ｍｇのＳＡＭｅにしておいた２錠、３錠、４錠の錠剤、カプセル、またはカプレットを含んでもよい。好適な投与レジメンは単位当たり約２００ｍｇまたは４００ｍｇの４単位、単位当たり約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１，０００ｍｇのＳＡＭｅの３単位、単位当たり約２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇの２単位を含む。
【００８３】
本発明の特定の実施形態では、１日１回投与の効果が特にＣｍａｘおよびＴｍａｘで最も一定した薬物動態パラメーター測定になると考えられている。この製剤の１日１回投与から生じる「より信頼性のある」薬物動態プロファイルにより、医療従事者の投与に関する改善された知識ならびに被験者が最も高いＳＡＭｅ（Ｃｍａｘ）の全身的暴露を経験するときの時間に関する改善された薬物動態プロファイルを可能にし、被験者の副作用プロファイルの改善を生むものと期待されている。伝統的に、ＳＡＭｅ投与は初回の投与の場合は絶食時の胃に１日に２回投与する。被験者は絶食しているので、第１回の投与は一般的に食事摂取前の朝の早い時間（つまり、８：００ＡＭ）に投与する。第１回目の投与は８時間後（つまり、４：００ＰＭ）に、典型的には絶食していない胃に投与する。Ｔｍａｘの遅延により特徴づけられる強い「食事の影響」が日常的に観測されるのでＣｍａｘは通常の睡眠時間（しばしば１１：００ＰＭから２：００ＡＭ）まで到達しない。不眠症および他の睡眠に関連する事象は多くの従来のＳＡＭｅ製剤についてしばしば報告されており、このことは、第２回目の投与およびＳＡＭｅに対応して起こる刺激効果が原因の夜間Ｃｍａｘが理由である。対照的に、本発明の製剤を使用した朝１日１回投与では等量またはより多い１日総量のＳＡＭｅ（つまり、同様のＡＵＣ値）が送達され、ＴｍａｘおよびＣｍａｘが通常の昼間に達成されるので不眠症副作用の可能性が低下する。
【００８４】
従って、本発明のいくつかの例示的な実施形態は１日１回投与レジメンを用いて組成物を投与する、少なくとも１つの好適な賦形剤または生成物特性と組み合わせたＳＡＭｅを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＳＡＭｅ組成物は食事前の時間での投与、例えば、朝食前であるので絶食時の胃に投与する。また、特定の実施形態は、組成物がＳＡＭｅの生理的な有効投与の有効投与量減少を示す、少なくとも１つの好適な賦形剤または生成物特性との組み合せたＳＡＭｅを含む組成物に関する。好ましくは、そのような組成物は例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された場合ＳＡＭｅイオン１００ｍｇでは少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）などの高められた薬物動態プロファイルを達成する。
【００８５】
ＳＡＭｅと他の活性成分との組み合せ
本発明のいくつかの例示的な実施形態は、外因性ＳＡＭｅの生理的に有効量の薬物動態プロファイルを改善する本発明の例示的な組成物を被験者に投与することを含む、限定するものではないが、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、うつ病および物質乱用障害などの神経病性または非精神病性精神障害）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患）、他の神経学的疾病／疾患（例えば、頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓病／肝障害（例えば、アルコール性肝疾患）、癌（例えば、固型癌および血液で運ばれる疾病）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（全身性エリテマトーデスおよび節リウマチ）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛症）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関連する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される障害からなる群から選択される被験者の障害あるいは疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００８６】
さらに、上記のＳＡＭｅの１つ以上の活性成分との組み合せは１つ以上の活性成分に関連する副作用を緩和する。ＳＡＭｅとの組み合せは同時投与でもよく、または別途に投与でもよく、同時である必要はない。
【００８７】
本発明の他の実施形態は、限定するものではないが、被験者の精神もしくは精神医学の疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、３環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬、アミノケトン類、フェニルピペラジン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン‐セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み亢進薬、ノルアドレナリンおよびセロトニン特異的抗うつ薬、サブスタンスＰ受容体拮抗剤、サレズタントなどのニューロキニン受容体拮抗剤、ミフェプリストンなどのコルチコトロピン放出因子拮抗剤、アリピパラゾールなどの非定型抗精神病薬、リチウムなどの一般的に使用される抗鬱剤増量剤、三重再取り込み阻害剤などを含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者のメンタルあるいは精神障害の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、ＥＣＴ（電気けいれん療法）および電撃療法を含む１つ以上のデバイス療法とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、神経系の疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、プレガバリンなどの抗痙攣剤、アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体拮抗剤、メチルホスホネート（ＮＭＰＡ）受容体拮抗剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、酸化窒素（ＮＯ）調節薬、グルタミン酸受容体拮抗剤、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ドーパミン作動薬、メマンチンなどのＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤、ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害剤、神経保護薬、向知性薬、ＣＮＳ調節薬、抗アミロイド形成剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の肝疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、アルファインターフェロンなどの抗ウイルス剤、リバビリン、ラミブジン、ステロイド、抗生物質および酢酸亜鉛を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の癌の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、化学療法薬、薬物耐性調節剤、モノクローナル抗体、サイトカイン（つまり、インターフェロンおよびインターロイキン）、免疫サイトカイン、増殖因子、化学保護剤、ワクチンおよび他の生物学的反応修飾薬を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の関節または炎症性疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）ステロイド薬、アナキンラ（インターロイキン−１受容体拮抗剤）、ＣＯＸ‐２阻害剤、バクロフェンなどのガンマ‐アミノ酪酸Ｂ（ＧＡＢＡＢ）受容体作動薬、ベンゾジアゼピン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害薬などのＧＡＢＡＡ賦活剤、および免疫反応を修飾する他の薬剤（免疫抑制剤）を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の自己免疫疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、ＤＭＡＲＤ、コルチコステロイド薬、アナキンラ（インターロイキン−１受容体拮抗剤）、ＴＮＦ阻害薬、および免疫反応を修飾する他の薬剤（免疫抑制剤）を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の変性疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、バクロフェンなどＧＡＢＡＢ受容体作動薬、およびベンゾジアゼピンなどのＧＡＢＡＡ賦活剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の軟組織疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、ミルナシプラン、プレガバリン、ＳＭＲＩ、ＮＳＲＩ、筋弛緩薬、鎮静薬、痛み止め、およびＮＳＡＩＤを含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の高−または低−メチル化に関連する遺伝疾患／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、メチオニン、ＭＴＡ（５’−デオキシ−５’−（メチルチオ）アデノシン）、および他のＳＡＭｅ代謝物質を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９７】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の胃腸疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、５−アミノサリチル酸（５‐ＡＳＡ）薬剤、コルチコステロイド（プレドニゾン）、アザチオプリン（イムラン）などの免疫調節薬、６−メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、メソトレキセートおよびシクロスポリン（サンディミュン）、メトロニダゾール（フラジル）およびシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）などの一般に使用されている抗生物質およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）などの生物学的製剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、被験者の心血管疾病／疾患の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、スタチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ＡＳＡ、メチオニンなどのＳＡＭｅ分解生成物、ＭＴＡおよび葉酸、心臓保護剤、血管保護剤、凝固阻害剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、酸化またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される障害の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノール、フラボノイド、セレン、カロテノイドなどの抗酸化剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態は、限定するものではないが、脳損傷または脊髄損傷などの中枢神経系の損傷で全体または一部で誘起させられた障害の治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される、神経保護薬、向知性薬、ＣＮＳ調節薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、アポトーシス抑制剤、骨調整剤、抗酸化剤を含む１つ以上の活性成分とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態は、ホモシステイン産生の減少と相関するメチオニン、ＭＴＡ、葉酸、ビタミンＢ６および／またはＢ１２とＳＡＭｅとの組み合せに関する。従って、改善された薬物動態プロファイルを示す外因性ＳＡＭｅでＳＡＭｅを同時に補給している一方で、ＳＡＭｅを生成する身体の自然力を高めることでメチオニン、ＭＴＡ、葉酸、メチル葉酸、ビタミンＢ６および／またはＢ１２とＳＡＭｅとの組み合せがＳＡＭｅのさらなる補給を生じさせているものと考えられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、限定するものではないが、本発明に基く例示的な改善されたＳＡＭｅ剤形は、外因性ＳＡＭｅの生理的に有効量の薬物動態プロファイルを改善する本発明の例示的な組成物を被験者に投与することを含む、精神もしくは精神医学の疾患（例えば、うつ病および物質乱用障害などの神経病性または非精神病性精神障害）、神経系の疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患）、他の神経学的疾病／疾患（例えば、頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓病／肝障害（例えば、アルコール性肝疾患）、癌（例えば、固型癌および血液で運ばれる疾病）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（全身性エリテマトーデスおよび節リウマチ）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛症）、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関連する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される障害からなる群から選択される被験者の障害あるいは疾患の治療に好適なあるいは治療および／または予防のために一般に処方されるまたは使用される１つ以上の化合物で例示される、少なくとも１つの他の活性成分を含有する別の剤形を用いるキットに含めてよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明に基く例示的な改善された薬物動態的ＳＡＭｅ剤形は診断検査の一部として使用に好適な１つ以上の薬剤／ツールで例示される別の診断薬またはツールを用いるキットを含めてもよい。特定の実施形態では、診断薬またはツールは１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する試験の一部として使用する。
【０１０４】
上記に例示した１つ以上の追加的な成分、メチオニン、ＭＴＡ、葉酸、ビタミンＢ６および／またはＢ１２とＳＡＭｅとの組み合せに加えて本発明の例示的な改善された薬物動態的ＳＡＭｅ製剤は、被験者が服用した他の薬剤または栄養補助食品の効果をも高める。従って、本発明のいくつかの例示的な実施形態は、薬剤または栄養補助食品の活性を増加させるために他の疾患を治療する目的ですでに用いられた薬剤または栄養補助食品とＳＡＭｅとの組み合せに関する。
【０１０５】
本発明は、以下の実施例によってさらに記述する。これらの実施例は、本発明のいくつかの態様を説明する目的で記載したものであって開示された本発明の範囲を限定または狭めるものと解してはならない。
【０１０６】
実施例
実施例１
本発明のＳＡＭｅ製剤は市販品として入手可能なＳＡＭｅと比べて有意に大きなＣｍａｘ値を生成する。
加工要素、方法および改善された薬物動態プロファイルを生みだす生成物特性を付与するパラメーターを同定し最適なものとするために、種々の賦形剤を含有し、かつ、特定の最終の剤形特性で調製されたＳＡＭｅ製剤を市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤と比較した。この例では、市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤を対照ＳＡＭｅ剤形として使用した。
【０１０７】
本発明のＳＡＭｅ製剤は錠剤を作る標準的手順を用いて生成し、以下が含まれる。
【表１】
2013505897.tif 000004
【０１０８】
ＳＡＭｅの圧縮性を改善するために、乾式造粒法（“スラギング”）を使用した。上述の成分を混合しメッシュスクリーンで押しだした。スラグを２ｋＰａから４ｋＰａの硬度にする１６／３２ツーリングを備えるマネスティＳＰプレスで作った。次に、スラグをＥｒｗｅｋａ乾燥造粒剤で粉砕しメッシュスクリーンで押しだした。続けて、最終の混合物を細長い楕円形型打ちを使いＳｔｏｋｅｓ  ＤＳ３半自動プレスで１２ｋＰａから１７ｋＰａの硬度に圧縮した。製造の全期間中は、湿度を３０％以下に維持し、温度を２０℃から２５℃に維持した。圧縮の間、顆粒は流動特性が良く、付着またはピッキングがないことを示した。
【０１０９】
錠剤に腸溶コーティングを塗布する前に錠剤の表面特性を改善するためにシールコーティングを初めに塗布した。純水の中で市販品として入手可能なシールコーティングの撹拌１２％懸濁液を重さが２％増えるまで５５℃の注入空気温度および４−６ｇ／分の噴霧率で芳香コーティングカラムの中でコーティングされていないＳＡＭｅ錠剤に塗布した。
【０１１０】
次に、胃のなかに留まるようにするためにｐＨ５．５で溶解するようにデザインした可塑化した８０％固体（ｗ／ｗ）の市販品として入手可能な腸溶コーティングを錠剤製剤に塗布した。腸溶コーティングを撹拌した３０％の水性懸濁物（上塗り分散液の重量５６％）、可塑性２０％の水性懸濁物（上塗り分散液の重量７％）、くえん酸トリエチル（上塗り分散液の重量２％）および純水（上塗り分散液の重量３５％）を用いて生成した。これらの要素を混合し、次に、５５℃の注入空気温度および４−６ｇ／分の噴霧率で芳香コーティングカラムの中でシールコーティングしたＳＡＭｅ錠剤に塗布した。
【０１１１】
ＳＡＭｅおよび賦形剤の特異的な組み合せと混合した場合の剤形特性を生産する製造プロセスが例示的なＳＡＭｅ製剤を生み出す。錠剤は以下の基準を含めたいくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験基準に従って検査する。
硬度：３の分散（ＳＤＥＶ２乗）で１６の平均範囲
錠剤の平均重量：１１００ｍｇ（標準の薬学的分散で標的４００ｍｇ  ＳＡＭｅイオン）
平均サイズ：９．２ｍｍ  ×  １９．１ｍｍ
外側コーティングの厚さ：６．４％の重量増加
含水量：２．２％  ｗ／ｗ
【０１１２】
本発明の最終の錠剤が生成されて特徴づけされると、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態プロファイルを日常的に市販品として入手可能なＳＡＭｅトシレート二硫酸塩製剤を使用する場合と比較するために健康志願者に投与する。
【０１１３】
対照群として、７人の健康で絶食した男性志願者に市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤１６００ｍｇを１回投与した。同様に、被験物質投与群につては、９人の健康で絶食してきた男性志願者に本発明のＳＡＭｅ製剤（「ＭＳＩ‐４３」）１６００ｍｇを１回投与した。得られた薬物動態プロファイルを投与後の様々な時間における血漿中のＳＡＭｅの存在を測定して評価した。
【０１１４】
図１のグラフは上記の被験者の平均ＳＡＭｅ血漿濃度曲線を示しているが、それぞれが１回投与の市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤１６００ｍｇか、本発明の新規のＳＡＭｅ製剤（ＭＳＩ‐４３）１６００ｍｇかのいずれかを投与されている。市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤については、投与から約３時間から４時間以内に約９００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘに到達した。グラフに認められるように、ここで注意しなければならないのは本発明のＳＡＭｅ製剤を１回投与された被験者については投与から約３時間を経ずに約４０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘに到達したことである。この結果は、本発明のＳＡＭｅ製剤がＳＡＭｅの薬物動態プロファイルを有意に改善することを明確に示し、注射可能形態以外では当該分野では開示されたことが無いＳＡＭｅ  Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ値の上昇を起こした。
【０１１５】
実施例２
Ｉｎ  Ｖｉｖｏで高い薬物動態プロファイルになる目標としている溶解「窓」
この例では、追加のＳＡＭｅ製剤が異なる量の崩壊剤、コーティングの厚さで製剤され、さらにｉｎ  ｖｉｖｏの成績とｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解プロファイルを比較するために種々のプロセスパラメーター条件で生成された。各製剤は以下を含む。
【表２】
2013505897.tif 000005
使用された崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、またはクロスプロビドンである。微結晶セルロースの比率は製剤の最終％（ｗ／ｗ）が１００％になるのであれば崩壊剤の量に基づいて変えてもよい。錠剤は実施例１に記載したプロセスに従って製造した。また、実施例１に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ属性を測定した。ｉｎ  ｖｉｖｏのヒトでの試験を実施例１記載のように実施した。以下の表は錠剤特性および対応する薬物動態的属性をまとめたものであり、改善した薬物動態プロファイルを示す製剤に焦点を置いている。
【表３】
2013505897.tif 000006
【０１１６】
実施例２ａ
異なる賦形剤を用いた目標としている溶解
この例では、異なる量の崩壊剤およびコーティングの厚さ、および異なる潤滑剤である追加のＳＡＭｅ製剤を作る。ｉｎ  ｖｉｖｏの成績とｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解プロファイルを比較するために種々のプロセスパラメーターの条件で製剤を生成する。各製剤は以下を含む。
【表４】
2013505897.tif 000007
使用された崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスプロビドンまたは他の何らかの好適な崩壊剤である。微結晶セルロースの比率は製剤の最終％（ｗ／ｗ）が１００％になるのであれば崩壊剤の量に基づいて変えてもよい。
【０１１７】
錠剤は実施例１および実施例２に記載したプロセスに従って製造する。また、実施例１に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ属性を測定する。ｉｎ  ｖｉｖｏのヒトでの試験を実施例１および実施例２に記載したように実施する。以下の表は本発明に基く錠剤に用いられた潤滑剤をまとめたものである。
【表５】
2013505897.tif 000008
【０１１８】
実施例３
ｉｎ  ｖｉｖｏ成績の予測標識としてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル
溶解プロファイルは最終生成物および／または錠剤特性を確認するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏマーカーとして日常的に使用する。典型的にはこのプロファイリングはＵＳＰ標準に基づき、かつ、生理学的ｐＨ（ｐＨ６．８）再現の条件下で行う。
【０１１９】
典型的に、使用される溶解試験法は以下である。
１００ＲＰＭで運転するＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ
液相：酵素を含まない１Ｌ  ＵＳＰ人工胃液、ｐＨ１．２、３７℃
水性緩衝相‐酵素を含まない１Ｌ  ＵＳＰ人工腸液、ｐＨ６．８、３７℃
錠剤を酸性相に２時間曝露して、次に、緩衝相に移す。
酸性相に２時間曝露した後アリコートを取り出し、次に、所定の間隔をおいて、緩衝相におく。
サンプルをｎ／１０  ＨＣＬを用いて１から１０に希釈する。
薬物の濃度を２５８ｍｍで分光光度的に測定する。
【０１２０】
先に述べたように、同じ市販品として入手可能なＳＡＭｅ生成物に対して８つの異なるＳＡＭｅ製剤を比較し、得られた溶解プロファイルを図２Ａに示した。グラフに示したように、本発明の８つのＳＡＭｅ製剤のすべてが市販品として入手可能なＳＡＭｅと比べて水性緩衝相においてインキュベーションを始めて３０分以内に急速な溶解を示した（このことはＸ軸上の２時間から２．５時間の間である。なぜなら全てのサンプルは緩衝相に移され分析する前２時間酸性相に曝露されるからである）。さらに、本発明の８つのＳＡＭｅ製剤の溶解プロファイルは重なり合うので、これらの製剤を区別するのが困難であり、すべてが等しく「急速」に見える。
【０１２１】
本発明のＳＡＭｅ製剤は胃がある領域で溶解するようにデザインされた腸溶コーティングで被覆されており、従って、担当した研究者は小腸の状態を良く再現する新規のプロファイリング法をデザインした。この方法を用いて、緩衝相をｐＨ６．８ではなくｐＨ６．０に調整した。
【０１２２】
驚くべきことに、これらの条件で生成されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルは本発明の８つの製剤について、早期段階でどの薬物放出がより急速かより緩慢であるかの明確な区別を同定した。図２Ｂのグラフはこれらのプロファイルを示し、ＭＳＩ−１１１、ＭＳＩ−９０およびＭＳＩ−１０４が「急速放出」の製剤であると明確に示した。実施例２の表に認められるように、これらの製剤のすべてのｉｎ  ｖｉｖｏプロファイリングが示したことは、急速放出製剤は際立って高いＣｍａｘおよびＡＵＣ値を有し、かつ、本発明の製剤はＳＡＭｅの改善された薬物動態プロファイルを示すということである。
【０１２３】
また、市販品として入手可能な急速溶解ＳＡＭｅ生成物である「市販品生成物１」を本発明の種々の製剤と比較した場合、際立って急速に溶解する製剤はｉｎ  ｖｉｖｏ  ＳＡＭｅでの際立って高いＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ値を示さないことが認められたが、これらは本発明で例示して述べてきたことである。同様に、上記の実施例ならびに下記の実施例で使用している別の市販品として入手可能なＳＡＭｅの生成物（「市販品生成物２」）は本発明の改善されたＰＫ  ＳＡＭｅ製剤と比較してｐＨ６．０ではこの生成物の溶解は「緩慢」であることを示した（この溶解プロファイルのサマリーを図３に示す）。従って、驚くべきことに、急速でもなく緩慢でもない溶解の「窓」が存在し、血漿中で非常に高いレベルのＳＡＭｅを達成する。かくして、ｉｎ  ｖｉｖｏで改善された薬物動態プロファイルを示すＳＡＭｅ製剤を同定する新規のｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を本明細書で提示する。
【０１２４】
実施例４
ＳＡＭｅの薬物動態パラメーターに与えるコーティングの厚さ、温度および相対湿度の作用
異なる賦形剤および／または剤形特性を含む本発明の複数のＳＡＭｅ製剤のｉｎ  ｖｉｖｏプロファイルを比較した。下記の表２に認められるように、「薄膜コーティング」製剤は高いＣｍａｘおよびＡＵＣ値を出した。「薄膜」コーティングとは約６％以下、より好ましくは約４％を目標としているコーティングである。表に認められるように、相対湿度は３０％以下に維持した。実行可能な「薄膜」コーティングの製剤を生成するにはこの低湿度を維持することが必要であった。温度は３５℃以下で維持した。
【表６】
2013505897.tif 000009
【０１２５】
機能性（または腸溶）コーティングの厚さが４％近辺まで減少する場合、湿度が３５％にまで達する条件下で本発明の改善されたＰＫ  ＳＡＭｅ製剤が生成される。しかしながら、驚くべきことに、担当した研究者は際立って低い湿度の条件下（１０％以下）で生成した本発明の改善されたＰＫ  ＳＡＭｅ製剤が外側コーティングの厚さに対して感受性が低くなること、そして、本発明の改善されたＰＫ  ＳＡＭｅ製剤は９〜１０％の厚さの機能性コーティングで生成することができることも発見した。従って、また、本発明は相対湿度が約１０％以下の条件下で当該製剤を製造することにより改善されたＰＫパラメーターを用いてＳＡＭｅ製剤を作る方法に関する。
【０１２６】
図４のグラフはＳＡＭｅのガラス転移温度（Ｔｇ）に与える相対湿度と温度の効果を示す。グラフに認められるように、本発明のＳＡＭｅ製剤を調製する場合、室温よりも高いＴｇを得るために、これらのプロセスパラメーターの好ましい運転範囲がある。コーティングの厚さを約４％を維持し、最も低い湿度（１０％以下）がこれらの製剤により好ましい。
【０１２７】
実施例５
本発明のＳＡＭｅ製剤による有効量減少
比較用量にした場合および半量にした場合における異なる賦形剤および／または剤形特性を含む本発明のＳＡＭｅ製剤を市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤と比較した。この例では、前に述べたものと同じ市販品として入手可能なＳ−アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤を対照ＳＡＭｅ剤形として使用した。
【０１２８】
デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、コロイド性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む本発明の第１のＳＡＭｅ製剤（「ＭＳＩ−７２」と呼ぶ）を実施例１に記載の類似の賦形剤および手順を用いて生成した。特異的なＭＳＩ−７２製剤は以下のとおりである。
【表７】
2013505897.tif 000010
【０１２９】
実施例１に記載されるように、同じシールコーティングと、それに続く、ｐＨ５．５で溶解するようにデザインした腸溶コーティングを錠剤に塗布した。
【０１３０】
上記の本発明のＭＳＩ−７２  ＳＡＭｅ製剤を市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤と比較するために、市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤かＭＳＩ−７２ＳＡＭｅ製剤かのいずれかを健康で絶食した男性志願者の２群（各郡当たり７人）に投与した。第３の被験群で独自のＳＡＭｅ製剤８００ｍｇの１回投与を市販品として入手可能なＳＡＭｅの同じ１６００ｍｇ投与と比較した。得られた薬物動態プロファイルを投与後の様々な時間における血漿中のＳＡＭｅの存在を測定して評価した。
【０１３１】
図５Ａのグラフは、本発明のＳＡＭｅ製剤（ＭＳＩ‐７２）１６００ｍｇを１回投与された７人の被験者に関する平均血漿ＳＡＭｅ濃度曲線と比較する市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤１６００ｍｇを１回投与された７人の被験者に関する平均血漿ＳＡＭｅ濃度曲線を示す。グラフに認められるように、独自のＳＡＭｅ製剤の平均Ｃｍａｘは従来のＳＡＭｅ治療と比べて有意に増加した。
【０１３２】
さらに、図５Ｂに提示したデータは上で概説した従来の市販品として入手可能なＳＡＭｅ治療の同じ１６００ｍｇ投与を表しているが、しかしながらＭＳＩ−７２ＳＡＭｅ製剤の場合は半量投与したのみである。７人の健康で絶食した男性志願者に８００ｍｇのＭＳＩ‐７２を１回投与し、血漿中のＳＡＭｅの存在を投与後の提供した時点で測定した。グラフに認められるように、半量のみを使用した場合の本発明の製剤の平均Ｃｍａｘは市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤１６００ｍｇの標準用量と同等である。
【０１３３】
微結晶セルロース、クロスカルメロース、コロイド性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む本発明の別のＳＡＭｅ製剤（「ＭＳＩ−６９」と呼ぶ）をもまた、実施例１に記載の類似の賦形剤および手順を用いて生成した。投与量が半量（８００ｍｇ）のこの製剤を上述の市販品として入手可能なＳ‐アデノシルメチオニントシレート二硫酸塩製剤１６００ｍｇの投与と直接比較した。７人の健康で絶食した男性志願者に８００ｍｇのＭＳＩ−６９を１回投与し、血漿中のＳＡＭｅの存在を投与後の提供した時点で測定した。
【０１３４】
図５Ｃのグラフに認められるように、半量のみを使用した場合の本発明の第２の製剤（ＭＳＩ−６９）の平均Ｃｍａｘは市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤１６００ｍｇの標準用量と同等である。
【０１３５】
これらの結果は、本発明のＳＡＭｅ製剤が有意に減少した有効投与量であり、従って、ここで用いた市販品として入手可能なＳＡＭｅ製剤の約２倍の投与量と比較した場合に改善した薬物動態プロファイルの提供であることを明らかにしている。
【０１３６】
２つの市販品として入手可能なＳＡＭｅ生成物と比較しながら、上述したＭＳＩ−６９またはＭＳＩ−７２および２つの異なるＭＳＩ製剤（ＭＳＩ−９０およびＭＳＩ−１０５）を使用した場合の８００ｍｇのＳＡＭｅ投与について取得したＡＵＣおよびＣｍａｘの値のサマリーを下記の表４に示した。
【０１３７】
８００ｍｇ投与のＣｍａｘおよび特に、ＡＵＣ測定により２つの市販品として入手可能なＳＡＭｅ生成物と比較した場合、本発明の組成物は有意に大きな曝露を提供する。
【表８】
2013505897.tif 000011
【０１３８】
実施例６
本発明のＳＡＭｅ製剤による減少した食物作用プロファイル
提供された製剤を用いる１日１回投与を、日常的に使用する市販品として入手可能なＳＡＭｅ生成物の１日２回の投与に関するシミュレーションに対して比較した。前述したように、典型的には、従来のＳＡＭｅ製剤は１日２回投与（ＢＩＤ）であり、午後の遅い時間の第２回目投与は絶食時の胃に投与されないので「食事の影響」による不眠症および／または他の睡眠に関係する副作用（例えば、不穏状態）をもたらしかねない。
【０１３９】
個々の胃または消化管にある食物の量および／またはタイプにより錠剤（または他の剤形）内のＡＰＩが溶解し血流に吸収される時間の遅延がでる可能性が有る。ＳＡＭｅのＢＩＤ投与では、食事をした個人に投与された場合には第２のＳＡＭｅのＣｍａｘが達成される時間の遅延（つまり、第２のＴｍａｘの遅延）を起しやすい。従って、第２回目投与のＣｍａｘ（および関係する潜在的な刺激効果）が通常の睡眠時間内に生じる不眠症および他の睡眠に関係する副作用が従来のＳＡＭｅ治療では一般的である理由を説明できる。１日の合計では従来の１日２回投与と等量のＳＡＭｅを送達する本発明のＳＡＭｅ製剤を用いた１日１回投与は、そのような副作用を軽減する可能性があり、このことは特に１回のＣｍａｘが１日に１度、つまり昼間の時間に達成されるので絶食した個人に早朝に投与した場合に顕著である。
【０１４０】
図６は、１日２回８００ｍｇ投与で市販品として入手可能なＳＡＭｅトシレート二硫酸塩製剤を投与し、食事をした場合と絶食した場合とを比べて「食事の影響」を示す。強い食事の影響は、「食事をした場合」の投与のＴｍａｘ遅延において８００ｍｇを１回投与した後の８時間後に認められる。これとは対照的に、絶食した条件では約４時間後に平均Ｔｍａｘが認められる。明らかに、「食事をした」被験者における摂取した食物によってＣｍａｘに到達するまでの時間が有意に遅延した。
【０１４１】
図７は、服用した市販品として入手可能な生成物について、絶食の場合の時間０時点（８：００ＡＭ）、および絶食していない、つまり「食事した」場合の時間８時点（４：００ＰＭ）での１日に２回（ＢＩＤ）、１６００ｍｇ投与のシミュレーションを表している。グラフに認められるように、個人が絶食した場合は初回の投与から約３時間から４時間以内に第１のＴｍａｘに到達する。しかしながら、「食事した」個人に第２回の投与をすると約８時間かけて第２のＴｍａｘに到達する。絶食していない条件下での第２回投与で経験した延長された遅延の場合には最初の投与後の１５時間から１８時間の間にＣｍａｘに到達するので、これは１１：００ＰＭから２：００ＡＭの時間帯に相当する。このことは第２回目の投与が通常の睡眠時間にＳＡＭｅのＣｍａｘを生じさせることを意味しており、ＳＡＭｅについて現在の型にはめられたＢＩＤ投与の不眠症および／または他の睡眠に関係する副作用の理由を説明できる。
【０１４２】
本発明で例示した製剤によりＴｍａｘの変動を低下させ、かつ、睡眠時間中に高いＳＡＭｅ値を出すことが無い１日１回ＳＡＭｅ投与により、同等かより高いＡＵＣが提供されることを示した。１日１回投与の製剤の改善された薬物動態プロファイルによりＳＡＭｅ投与に関しては低下した副作用プロファイルになるはずである。
【０１４３】
従来の１日２回の投与レジメンのシミュレーションと本発明で具現化された製剤との比較を下記の表４に示した。
【表９】
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【図１】
2013505897.tif 000013
【図２Ａ】
2013505897.tif 000014
【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択された被験者群への組成物の非経口的ではない投与が、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）を含む効果を該選択された被験者群にもたらす、Ｓ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の生理的な有効量を含む組成物。
【請求項２】
ＳＡＭｅの生理的な有効量がＳＡＭｅイオン約８００ｍｇ〜１６００ｍｇを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与が少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣをもたらす請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与が少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび少なくとも約７５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣをもたらす請求項２記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が機能性コーティングを含む剤形であり、該機能性コーティングが(i)該剤形の全重量の５％またはそれ以下、または(ii)該剤形の全重量の１〜５％を構成するか、または該組成物が３．５％またはそれ以下の水を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｐＨ６．０の水溶液中で３０〜９０分間のインキュベーションにより組成物中の全ＳＡＭｅの２０％超９０％未満が放出されるｐＨ６．０の水溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
初期ｐＨ約６．０の水溶液中で４５〜７５分間のインキュベーション後にＳＡＭｅの約２５〜８０％または約３０〜７０％が放出されるｐＨ６．０水溶液中での剤形の溶解を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
in vitro溶解プロファイルを該水性溶液中ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置で１００ｒｐｍにて測定するか、または該組成物をインキュベーション前に2時間、酸性相に暴露する請求項6または7に記載の組成物。
【請求項９】
該組成物が経口投与用に処方され、適切な賦形剤を含み、所望により
(i)該組成物が錠剤、ペースト、カプセル、顆粒、カプレット、トローチ剤、ペースト、および坐薬の一つを含み、
(ii)投与が、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の投与単位に分割され、または
(iii)該組成物が栄養補助食品または医療食を含む
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
該組成物が、ｐＨ６．０の水溶液中で３０〜９０分間のインキュベーションにより組成物中の全ＳＡＭｅの２５％超８０％未満が放出されるｐＨ６．０の水溶液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、腸溶コーティングを含む圧縮錠剤の剤形中にＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の生理学的有効量を含む組成物。
【請求項１１】
初期ｐＨ約６．０の水溶液中で６０分間のインキュベーション後にＳＡＭｅの約２５〜８０％または約３０〜７０％が放出されるｐＨ６．０水溶液中でのin vitro溶解プロファイルを示す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
in vitro溶解プロファイルを該水性溶液中ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置で１００ｒｐｍにて測定するか、または該組成物をインキュベーション前に2時間、酸性相に暴露する請求項10または11に記載の組成物。
【請求項１３】
ＳＡＭｅの生理学的有効量が約１００〜１６００ｍｇのＳＡＭｅイオンを含み、選択された被験者群への組成物の非経口的ではない投与が、ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および少なくとも約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）を含む効果を該選択された被験者群にもたらす、請求項１０または１１記載の組成物。
【請求項１４】
腸溶コーティングが(i)該剤形の全重量の５％またはそれ以下、または(ii)該剤形の全重量の１〜５％を構成するか、または該組成物が３．５％またはそれ以下の水を含む請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
選択された被験者群への組成物の非経口的ではない投与が、
ａ）  ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）
ｂ）  ＳＡＭｅイオン１６００ｍｇ投与では少なくとも約８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
ｃ）  ＳＡＭｅイオン８００ｍｇ投与では少なくとも約８７５ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
ｄ）  ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ投与では少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）、または
ｅ）  ＳＡＭｅイオン１００ｍｇ投与では少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬの平均最大ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）および／または少なくとも約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅ曲線下血漿面積（平均ＡＵＣ）
の少なくとも１つを含む効果を該選択された被験者群にもたらす、生理学的有効量のＳ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）を含む組成物。
【請求項１６】
該組成物が、
(i)選択された被験者群に投与された場合に該選択された被験者群において改善された薬物動態プロファイル、つまり１日１回投与による変動が低減したＴｍａｘ、１日２回の投与と同等のＡＵＣ、および／または減少した副作用を提供するか、
(ii)該被験者に投与された場合に該被験者においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して変動の低減した平均ＴｍａｘまたはＣｍａｘまたは低減した有効投与量を提供するか、または
(iii)該被験者に投与された場合に該被験者においてＳＡＭｅ参照データセットと比較して低下した副作用プロファイルを提供する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
該組成物が該平均ＳＡＭｅ  Ｃｍａｘおよび該平均ＳＡＭｅ  ＡＵＣの一つを調節する物理的または化学的な剤形特性を含み、所望により該剤形特性が、硬さ、厚さ、もろさ、崩壊速度、溶解速度、形、サイズ、密度、コーティング、およびそれらの組み合わせの一つを含むか、または該剤形特性が、該組成物の生成または製造中の物理的混合の仕様、乾燥時間、圧縮条件、環境パラメーター、およびそれらの組み合わせの一つを制御可能に操作することにより調節される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの賦形剤を含む該組成物が、基質材料、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、崩壊剤、超崩壊剤、多糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、蛋白質、合成オリゴマー、合成高分子、単量体の有機分子、疎水性有機分子、親水性有機分子、両性有機分子、無機塩類、無機金属、およびそれらの組み合わせの１つである請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
精神もしくは精神医学の疾患、神経系の疾病／疾患、神経学的疾病／疾患、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓病／肝障害、癌、関節疾病／疾患、炎症性疾病／疾患、自己免疫疾病／疾患、変性疾病／疾患、軟組織疾病／疾患、疼痛疾病／疾患、高−または低−メチル化に関する遺伝疾患、胃腸疾病／疾患、心血管疾病／疾患、および酸化的損傷またはフリーラジカルによる損傷により全身または部分的に誘導される疾患よりなる群から選択される疾病／疾患の治療または予防に用いるための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
精神もしくは精神医学の疾患(所望により、該精神もしくは精神医学の疾患は鬱病である)を治療または予防するために用いる1またはそれ以上の活性成分をさらに含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
３環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬、アミノケトン類、フェニルピペラジン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン‐セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み亢進薬、ノルアドレナリンおよびセロトニン特異的抗うつ薬、サブスタンスＰ受容体拮抗剤、サレズタントなどのニューロキニン受容体拮抗剤、ミフェプリストンなどのコルチコトロピン放出因子拮抗剤、アリピパラゾールなどの非定型抗精神病薬、リチウムなどの一般的に使用される抗鬱剤増量剤、三重再取り込み阻害剤からなる群から選ばれる1またはそれ以上の活性成分をさらに含む請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
(i)精神もしくは精神医学の疾患が、不安障害、統合失調症、大鬱病性障害、多発梗塞性認知症、小鬱、産後鬱、炎症性鬱、高齢期鬱、パーキンソン鬱、ＨＩＶ関連鬱、および双極性障害からなる群から選ばれ、
(ii)炎症性疾病／疾患が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、喘息、自己免疫性肝炎、および骨盤炎症性疾患からなる群から選ばれ、
(iii)心血管疾病／疾患が、高または低ホモシステイン血症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、およびアテローム性動脈硬化疾患からなる群から選ばれ、
(iv)鬱性疾患が、癌、パーキンソンおよびＨＩＶからなる群から選ばれる１またはそれ以上の疾病または疾患の治療を受けている被験者に生じる併存鬱病であり、
(v)神経系の疾病／疾患／損傷が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および認知障害からなる群から選ばれ、
(vi)肝臓病／肝障害が、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾病、ウイルス性および非ウイルス性肝炎、肝臓癌、酸化的肝疾患、薬物性肝損傷、胆汁鬱滞および肝硬変からなる群から選ばれ、
(vii)癌が、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、食道癌および腺癌からなる群から選ばれ、
(viii)関節疾病／疾患が、関節炎または変形性関節炎であり、
(ix)軟組織疾病／疾患が、線維筋痛疾患であり、
(x)疼痛疾病／疾患が、線維筋痛疾患および腹痛からなる群から選ばれ、または
(xi)高−または低−メチル化に関連する遺伝疾患が、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠損症である請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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