(57)【要約】  本発明は、新規な式Ｉの化合物：  【化１】2013514330.tif 000242 （Ｉ）ならびに代謝性疾患の治療および／または予防でのその使用に関する。【選択図】図１
2013514330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013514330.tif 000162
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｅは、Ｎ、Ｃ−Ｒ５（式中、Ｒ５はＨ、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ＤはＣＯであるか、またはＤは、
【化２】
2013514330.tif 000163
であり、ここで、Ｄは、窒素またはカルボニルのいずれか一方でＥに結合されており、ＥがＣ−Ｒ５である場合、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基で任意に置換されたアラルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ２はＨであり、
Ｌ３は、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ｚは、−ＣＯＯＲ、
【化３】
2013514330.tif 000164
からなる群から選択され、
式中、Ｒは、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、Ｒ７は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ７’は、ヒドロキシル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２シクロプロピルまたは−ＳＯ２ＣＦ３であり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在しており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、５員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、５員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アセチル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、点線が存在する場合、Ｒ３’は存在せず、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されているか、点線が存在しない場合、Ｒ４はＲ３と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロアルコキシから選択された１つまたは複数の基で置換されたシクロプロパン環を形成しており、
Ｒ４’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、点線が存在する場合、Ｒ４’は存在していないが、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−エトキシカルボニル−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル］インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン−２−カルボニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、
１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５Ｒ）−フェニル−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸ではなく、
Ａｒ２は、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イルまたはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または
点線で表されている結合が存在しない場合、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、二環式のヘテロアリール基で６位で置換されたピリミド−２−イルアミノ基ではなく、かつ／または
Ｒ３は、一置換ヒドロキシメチルではなく、かつ／または
Ｄ−Ｌ２−Ａｒ２部分は、
【化４】
2013514330.tif 000165
2013514330.tif 000166
（式中、ＬはＨまたはアルキルであり、Ｌ’は、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、フェニルアミノから選択される）ではない）。
【請求項２】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物：
【化５】
2013514330.tif 000167
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、ＥおよびＺは、請求項１に定義されているとおりであり、点線で表されている結合は、存在していないか存在している）。
【請求項３】
式Ｉｂ−１ｂ’を有する請求項２に記載の化合物：
【化６】
2013514330.tif 000168
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項４】
式Ｉｂ−Ｉｄを有する請求項３に記載の化合物：
【化７】
2013514330.tif 000169
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は、請求項３に定義されているとおりである）。
【請求項５】
式Ｉｂ−１ｅを有する請求項４に記載の化合物：
【化８】
2013514330.tif 000170
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ１は、請求項２に定義されているとおりであり、
Ａｒ２およびＲ１は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている）。
【請求項６】
式Ｉｂ−Ｉｆを有する請求項５に記載の化合物：
【化９】
2013514330.tif 000171
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ａｒ２は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりである）。
【請求項７】
式Ｉｂ−１ｇを有する請求項６に記載の化合物：
【化１０】
2013514330.tif 000172
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている）。
【請求項８】
式Ｉｂ−１ｇ１を有する請求項７に記載の化合物：
【化１１】
2013514330.tif 000173
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、請求項７に定義されているとおりである）。
【請求項９】
式Ｉｂ−１ｇ１ａを有する請求項８に記載の化合物：
【化１２】
2013514330.tif 000174
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１０】
式Ｉｂ−１ｇ２を有する請求項７に記載の化合物：
【化１３】
2013514330.tif 000175
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、請求項７に定義されているとおりである）。
【請求項１１】
式Ｉｂ−１ｈを有する請求項６に記載の化合物：
【化１４】
2013514330.tif 000176
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｌ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、フルオロまたはメチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−であり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’は、請求項７に定義されているとおりであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１２】
式Ｉｂ−１ｈ１を有する請求項１１に記載の化合物：
【化１５】
2013514330.tif 000177
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項１１に定義されているとおりである）。
【請求項１３】
式Ｉｂ−１ｈ’を有する請求項７に記載の化合物：
【化１６】
2013514330.tif 000178
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、請求項７に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、以下からなるヘテロアリール部分の群から選択され：
【化１７】
2013514330.tif 000179
式中、
矢印はフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１４】
式Ｉｂ−１ｈ”を有する請求項７に記載の化合物：
【化１８】
2013514330.tif 000180
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ８は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、Ｈ、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される。
【表１】
2013514330.tif 000181
【請求項１５】
式Ｉｂ−１ｉを有する請求項７に記載の化合物：
【化１９】
2013514330.tif 000182
2013514330.tif 000183
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項１１に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、請求項７に定義されているとおりである）。
【請求項１６】
式Ｉｂ−１ｊを有する請求項６に記載の化合物：
【化２０】
2013514330.tif 000184
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項１１に定義されているとおりである）。
【請求項１７】
式Ｉｂ−１ｋを有する請求項６に記載の化合物：
【化２１】
2013514330.tif 000185
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１２’は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１８】
式Ｉｂ−１ｌを有する請求項５に記載の化合物：
【化２２】
2013514330.tif 000186
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ２０は、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、１つのクロロで任意に置換されたフェニル、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイルまたはアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されている）。
【請求項１９】
式Ｉｃ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化２３】
2013514330.tif 000187
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２０】
式Ｉｄ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化２４】
2013514330.tif 000188
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２１】
式Ｉｅ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化２５】
2013514330.tif 000189
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２２】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【表２】
2013514330.tif 000190
2013514330.tif 000191
2013514330.tif 000192
2013514330.tif 000193
2013514330.tif 000194
2013514330.tif 000195
2013514330.tif 000196
2013514330.tif 000197
2013514330.tif 000198
2013514330.tif 000199
2013514330.tif 000200
2013514330.tif 000201
2013514330.tif 000202
2013514330.tif 000203
2013514330.tif 000204
2013514330.tif 000205
2013514330.tif 000206
2013514330.tif 000207
2013514330.tif 000208
2013514330.tif 000209
2013514330.tif 000210
2013514330.tif 000211
2013514330.tif 000212
2013514330.tif 000213
2013514330.tif 000214
2013514330.tif 000215
2013514330.tif 000216
2013514330.tif 000217
2013514330.tif 000218
2013514330.tif 000219
2013514330.tif 000220
2013514330.tif 000221
2013514330.tif 000222
2013514330.tif 000223
2013514330.tif 000224
2013514330.tif 000225
2013514330.tif 000226
2013514330.tif 000227
2013514330.tif 000228
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤および／または補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬。
【請求項２５】
２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防に使用される請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
ＧＰＲ４３受容体活性モジュレータとしての請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２７】
前記化合物がＧＰＲ４３受容体活性作動薬もしくは部分作動薬である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
式Ｅの化合物：
【化２６】
2013514330.tif 000229
（式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ８がＦである場合、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）。
【請求項２９】
式Ｆの化合物：
【化２７】
2013514330.tif 000230
（式中、
Ｒ’はＯＨまたはＣｌであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜７、９、１０、１３〜１５、１７〜２１、２３および２４から選択される）。
【表３】
2013514330.tif 000231
【請求項３０】
請求項３に記載の式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化２８】
2013514330.tif 000232
（式中、
Ａｒ２は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ａｒ１は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲは、Ｈであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合である）
の調製方法であって、
ａ）式Ａの化合物：
【化２９】
2013514330.tif 000233
（式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである）と、
式Ｂの化合物：
【化３０】
2013514330.tif 000234
（式中、
Ａｒ２は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ｒ”はＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基である）
とをカップリングさせる工程と、その後の、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程、
とからなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる方法。
【請求項３１】
請求項３に記載の式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化３１】
2013514330.tif 000235
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲはＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ２は、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、３−フルオロ−４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（５−メトキシ−６−フェニルピリジン−３−イル）、（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）、（４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）、（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）から選択される）
の調製方法であって、
ａ）式Ｃの化合物：
【化３２】
2013514330.tif 000236
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項３に定義されているとおりであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである）と、
式Ｄの化合物：
【化３３】
2013514330.tif 000237
（式中、
Ｒ”は、ＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基であり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される）
【表４】
2013514330.tif 000238
2013514330.tif 000239
とをカップリングさせる工程と、その後の
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる方法。
【請求項３２】
請求項１４に記載の式Ｉｂ−１ｈ”の化合物：
【化３４】
2013514330.tif 000240
（式中、
Ｒ８はＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
ＲはＨであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される）
【表５】
2013514330.tif 000241
の調製方法であって、
ａ）請求項３０に記載の式Ａの化合物を、請求項３１に記載の式Ｄの化合物とカップリングさせる工程と、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、加水分解、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉｂ−１ｈ”の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４３（ＧＰＲ４３）作動薬もしくは部分作動薬であり、特に、２型糖尿病や、この疾患に伴うことが多い、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症を含む病気の治療および／または予防において治療用化合物として有用な新規な化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
正常条件下では、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、様々な代謝経路でエネルギー源として利用されることによって、および／または心臓、肝臓、骨格筋、脂肪細胞および膵臓などの異なる組織でシグナル伝達分子として機能することによって、非常に多くの生理学的プロセスに関与している（Ｎｅｗｓｈｏｌｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ８０  ｐｐ  ６５５−６６２，  １９６１；  Ｐｒｅｎｔｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ＰｕｂＭｅｄ  ｐｒｉｎｔ  ａｈｅａｄ，  ２００８）。ＦＦＡのうち、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ、炭素長Ｃ２〜Ｃ６）は、消化管内繊維の嫌気性細菌発酵中に生成される（Ｓｅｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗｓ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １４，  ｐｐ  ５８−６４，  １９９９）。長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ、炭素長Ｃ１４〜Ｃ２４）は、脂肪組織および肝臓からの食物取り込みの産物である（ＭｃＡｒｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ．  Ｒｅｓ．，  ４０，  ｐｐ  １３７１−１３８３，  １９９９）。
【０００３】
肥満症は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および脂質異常症などの破壊的な病態に伴って益々高まっている世界的な公衆衛生問題である（Ｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２７，  ｐｐ  １０４７−１０５３，  ２００４）。脂質異常症は、高レベルのトリグリセリドおよび／またはＬＤＬ（悪玉コレステロール）または低レベルのＨＤＬ（善玉コレステロール）を特徴とする。脂質異常症は、心血管疾患の主要な独立危険因子である。ＦＦＡがこれらの疾患の調節および／または発生に関与していることはかなり前から示唆されている（Ｆｒａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，  ６１，  ｐｐ  ８０７−８１１，  １９８５）。食物繊維の規則的な摂取には、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下などのいくつかの有益な代謝効果があることが十分に確立されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｎｕｔｒ．，  ２３，  ｐｐ  ５−１７，  ２００４）。具体的には、食物繊維は、ＳＣＦＡの内因性レベルを増加させ、それにより、ラットでは、コレステロール合成の抑制および耐糖能の向上が生じ（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｎｕｔｒ．，  ７６，  ｐｐ  ２８７−２９４，  １９９６）、糖尿病マウスモデルでは、高血糖の低下が生じる（Ｓａｋａｋｉｂａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍ．，  ３４４，  ｐｐ  ５９７−６０４，  ２００６）ことが分かっている。
【０００４】
Ｔ２Ｄおよび脂質異常症に対処するために薬物療法を利用することができる。具体的には、スタチン、フィブラートおよびニコチン酸またはそれらの組み合わせは、脂質異常症の第１の選択療法として考えられることが多いが、メトホルミン、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、広く用いられている種類の三大経口用抗糖尿病薬である（Ｔｅｎｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，  ５，  ｐｐ２０−２３，  ２００６）。これらの治療法は、それらの使用が普及しているにも関わらず、一般によくある副作用または長期的な使用後の有効性の欠如のために懸念されている。さらに、Ｔ２Ｄ、脂質異常症および関連する代謝疾患に罹患している患者集団が増加しているため、この治療薬市場に新しい商品が求められている。
【０００５】
ＦＦＡの受容体として同定されているＧＰＲ４０およびＧＰＲ４１を含むＧＰＲ４３（ＦＦＡ２Ｒとも呼ばれている）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリに属している（Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７８，  ２５４８１−４８９，  ２００３；  Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  ３４，  ７７０−７７３，  ２００６）。この３つのファミリーメンバーは、３０〜４０％の配列同一性を共有すると共に、異なる脂肪酸炭素鎖長に対する特異性を有し、ＳＣＦＡ（短鎖脂肪酸：炭素数６以下の分子）は、ＧＰＲ４１およびＧＰＲ４３を活性化させ、中鎖および長鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ、ＬＣＦＡ）はＧＰＲ４０を活性化させる（Ｒａｙａｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，  １１  ６６１−６７１，  ２００７）。Ｃ２酢酸およびＣ３プロピオン酸は、ＧＰＲ４３の最も強力な活性化因子である。ＧＰＲ４３は、主にＧｑタンパク質に共役しているが、それがＧｉ／ｏ経路にも共役可能であるといういくつかの証拠が存在する。
【０００６】
ＧＰＲ４３は脂肪細胞で強く発現される。国際公開第２００６／０３６６８８Ａ２号に示されているように、ＧＰＲ４３は、前糖尿病状態において膵臓β細胞で過剰発現されることを示唆する証拠もある。最近の論文では、膵島でのＧＰＲ４３の発現が確認されている（Ａｈｒｅｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８  ｐｐ３９６−３８５；  ２００９；  Ｒｅｇａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ；  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｓｔ．，  １１７  ｐｐ４０３４−４０４３，  ２００７）。脂肪細胞では、ＧＰＲ４３は、分化プロセスの間に誘発され、齧歯類に高脂肪を与えている間に増加するが、これは、ＧＰＲ４３は、脂肪細胞機能に影響を与え得ることを示唆している（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １４６  ｐｐ５０９２−５０９９，  ２００５）。実際に、酢酸およびプロピオン酸は、ＧＰＲ４３を介して脂肪生成を刺激し得ることが報告されている。さらに、ｓｉＲＮＡの結果は、酢酸およびプロピオン酸が、ＧＰＲ４３の活性化により脂肪細胞において脂肪分解を阻害し得ることを暗示した（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １４６  ｐｐ５０９２−５０９９，  ２００５）。血漿遊離脂肪酸レベルを減少させる酢酸の効果がヒトにおいて実証されていることに注目することは興味深い（Ｓｕｏｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２  ｐｐ５２−５８，  １９８８；  Ｌａｕｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ４９  ｐｐ４８４−４９１，  １９９５）。さらに、（ｉ）ＧＰＲ４３内因性ＳＣＦＡリガンドで処理された脂肪細胞は、脂肪分解活性の低下を呈し、脂肪分解のそのような阻害は、ＧＰＲ４３活性化の結果であり、（ｉｉ）酢酸によるＧＰＲ４３の活性化により、生体内での血漿遊離脂肪酸レベルの減少が引き起こされるということが分かっている（Ｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １４９  ｐｐ４５１９−２６，  ２００８）。最近になって、２種類のＧＰＲ４３陽性アロステリックモジュレータ分子が、ＧＰＲ４３内因性ＳＣＦＡリガンドと同様に、脂肪細胞において脂肪分解を阻害することができることが分かった（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７４（６）  ｐｐ１５９９−１６０９，  ２００８）。そのような結果は、血漿脂質プロファイルおよびメタボリックシンドロームの側面を調節する際のＧＰＲ４３の潜在的な役割を示唆している。
【０００７】
以上のことから、ＧＰＲ４３の新しい作動薬もしくは部分作動薬は、２型糖尿病や、この疾患に伴う、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症を含む病気にとって治療的価値があると考えられる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにＧＰＲ４３活性モジュレータとしてのそのような化合物またはそのような化合物を含む組成物の使用方法を包含する。
【０００９】
一般的な態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物：
【化１】
2013514330.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供し、
式中、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｅは、Ｎ、Ｃ−Ｒ５（式中、Ｒ５はＨ、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ＤはＣＯであるか、またはＤは、
【化２】
2013514330.tif 000004
であり、ここで、Ｄは、窒素またはカルボニルのいずれか一方でＥに結合されており、ＥがＣ−Ｒ５である場合、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基で任意に置換されたアラルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ２はＨであり、
Ｌ３は、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ３アルキニレンであり、それらのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、
Ｚは、−ＣＯＯＲ、
【化３】
2013514330.tif 000005
からなる群から選択され、
式中、ＲはＨまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、Ｒ７は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ７’は、ヒドロキシル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２シクロプロピルまたは−ＳＯ２ＣＦ３であり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在しており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アセチル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、点線が存在する場合、Ｒ３’は存在せず、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、点線が存在しない場合、Ｒ４はＲ３と一緒になって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロアルコキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されたシクロプロパン環を形成しており、
Ｒ４’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、点線が存在する場合、Ｒ４’は存在していないが、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−エトキシカルボニル−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル］インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン−２−カルボニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、
１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５Ｒ）−フェニル−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
ではない。
【００１０】
有利なことに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、式（Ｉ）に関して上に記載されているものであるが、
但し、
Ａｒ２は、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イルまたはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、点線として表されている結合が存在しない場合、二環式ヘテロアリール基によって６位で置換されたピリミド−２−イルアミノ基ではなく、かつ／または
Ｒ３は、一置換されたヒドロキシメチルではなく、かつ／または
Ｄ−Ｌ２−Ａｒ２部分は、
【化４】
2013514330.tif 000006
（式中、ＬはＨまたはアルキルであり、Ｌ’は、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、フェニルアミノから選択される）ではない。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本発明に係る少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、ＧＰＲ４３モジュレータ、好ましくはＧＰＲ４３作動薬もしくは部分作動薬としての上記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用にも関する。
【００１３】
本発明は、２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法をさらに提供する。好ましくは、当該患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【００１４】
本発明は、薬としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。好ましくは、上記薬を、２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防のために使用する。
【００１５】
好ましい実施形態では、当該疾患は、２型糖尿病、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症、肥満症またはアテローム性動脈硬化症およびその続発症である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
上記のとおり、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００１７】
好ましい式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、以下の記載が全て独立して満たされている化合物であり、
点線は存在せず、ＥはＮであり、かつ／または
Ｌ１は単結合、好ましくは黒塗りの楔形として描かれている単結合であり、かつ／または
Ｌ３は単結合、好ましくは黒塗りの楔形として描かれている単結合であり、かつ／または
Ｚは、−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、ＺはＣＯＯＨであり、かつ／または
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、５員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、５員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アセチル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アリールアルキルオキシ、アセチル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、１つのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分に縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって形成された二環式の環であり、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、点線で表されている結合が存在しない場合、Ｒ３はＲ４と一緒になって、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから選択された１つまたは複数の基で置換されたシクロプロパン環を形成しており、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、アラルキル、好ましくはベンジル、破線の楔形として描かれている結合によってＥを含む環に結合されたアセチル、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、さらにより好ましくは、Ｒ３はＨであり、かつ／または
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであるか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、点線が存在しない場合、Ｒ４はＲ３と一緒になって、１つまたは複数のハロアルキル、ハロアルコキシで置換されたシクロプロパン環を形成しており、好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはシアノであり、より好ましくは、Ｒ４はＨであり、かつ／または
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、Ｈまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ３’はＨまたはメチルであり、Ｒ４’はＨであり、より好ましくは、Ｒ３’およびＲ４’はどちらもＨであり、かつ／または
ＤはＣＯであり、Ｌ２は単結合であり、かつ／または
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルもしくはイソペンチル基であり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチルもしくはイソペンチル基であり、前記フェニルもしくはシクロヘキシル基は、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、さらにより好ましくは、Ａｒ１はフェニルもしくはイソブチル基であり、前記フェニル基は、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、かつ／または
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ１はＨであり、かつ／または
Ｒ２はＨであり、かつ／または
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシおよび３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００１８】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：
【化５】
2013514330.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリールもしくはヘテロアリール基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニルまたはメトキシで任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、なおさらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ｌ１は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｌ１は、単結合であるかフルオロまたはメチルから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたメチレンであり、より好ましくは、Ｌ１は、黒塗りもしくは破線の楔形として描かれている単結合、さらにより好ましくは、黒塗りの楔形として描かれている単結合であり、
Ｒ１は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１はＨまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ１はＨであり、
Ｅは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、ＥはＮであり、
Ｄは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、ＤはＣＯであり、
Ｌ２は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｌ２は単結合、フルオロまたはメチルから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ２は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、２つの置換基が、それらが結合しているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成していても、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、好ましくは、フェニル、４−クロロフェニル、４−トリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキルで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは４’位でＬ２に結合されかつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであるか、Ａｒ２は、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、前記ヘテロビアリールは、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれか一方でＬ２に結合されており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであるか、Ａｒ２は、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つの基で任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、前記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、Ａｒ２は、４位でＬ２に結合されかつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、前記フェニル部分は、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ
−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロプロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであるか、Ａｒ２は、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバムイミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｌ３は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｌ３は、単結合、クロロ、フルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシまたはハロアルキルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３は単結合であり、より好ましくは、Ｌ３は黒塗りの楔形として描かれている単結合であり、
Ｚは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、ＺはＣＯＯＲ（式中、Ｒは式Ｉに関して上に定義されているとおりである）であり、より好ましくは、ＺはＣＯＯＨであり、
Ｒ３は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチル、アラルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、破線の楔形として描かれている結合によってＥを含む環に結合されたアセチル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニルであり、より好ましくは、Ｒ３はＨであり、
Ｒ３’は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ３’は、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ３’はＨであり、
Ｒ４は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、シアノまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４はＨであり、
Ｒ４’は、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ４’は、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４’はＨであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在しており、好ましくは、点線は存在していない。
【００１９】
特に好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−１ａの化合物：
【化６】
2013514330.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、Ｌ３、ＤおよびＺは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりである。
【００２０】
好ましい式Ｉｂ−１ａの化合物は、式Ｉｂ−１ｂの化合物：
【化７】
2013514330.tif 000009
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２およびＤは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりである。
【００２１】
好ましい式Ｉｂ−１ｂの化合物は、式Ｉｂ−１ｃの化合物：
【化８】
2013514330.tif 000010
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２およびＤは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりである。
【００２２】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｂの化合物は、式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化９】
2013514330.tif 000011
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒ２は、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニルまたはメトキシで任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、なおさらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキルで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは、４’位でＬ２に結合されかつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであるか、Ａｒ２は、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、前記ヘテロビアリールは、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれか一方でＬ２に結合されており、好ましくは、フェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであるか、Ａｒ２は、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つの基で任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、前記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、Ａｒ２は、４位でＬ２に結合されかつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、前記フェニル部分は、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロプロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピ
リミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであるか、Ａｒ２は、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバムイミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２３】
好ましい式Ｉｂ−１ｃまたはＩｂ−１ｂ’の化合物は、式Ｉｂ−１ｄの化合物：
【化１０】
2013514330.tif 000012
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉｂ−１ｃの好ましい化合物の場合、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、式Ｉｂ−１ｂ’の好ましい化合物の場合、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、Ｒは式Ｉに関して上に定義されているとおりである。
【００２４】
式Ｉｂ−１ｄの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｅの化合物：
【化１１】
2013514330.tif 000013
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、式ＩｂまたはＩｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８は、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、ＨまたはＦから選択されるか、Ｒ９はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ９およびＲ９’はＦであり、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ１０はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８はＢｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ１０はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨである。
【００２５】
式Ｉｂ−１ｅの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｆの化合物：
【化１２】
2013514330.tif 000014
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ２は、式ＩｂまたはＩｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりである。
【００２６】
式Ｉｂ−１ｆの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｇの化合物：
【化１３】
2013514330.tif 000015
Ｉｂ−１ｇ
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’、Ｒ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’の１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルもしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロア
リールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択されるか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００２７】
式Ｉｂ−１ｇの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｇ１の化合物：
【化１４】
2013514330.tif 000016
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、式中
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、式Ｉｂ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１６は、ハロ、好ましくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルもしくはイソブチル、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、チオフェン−３−イル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、より好ましくはイソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、より好ましくはＯＣＦ３、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシもしくはベンジルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルカルボニルから選択され、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、シクロアルキル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、カルバモイル、カルバモイルメチルオキシ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、オキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１６は、アルキル、好ましくはイソブチルから選択されるか、Ｒ１６は、アルコキシ、好ましくはイソプロピルオキシであるか、Ｒ１６は、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イルであるか、Ｒ１６は、アリール、好ましくはフェニル、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロから選択された１つの基、より好ましくは２位でフルオロで一置換されたフェニル、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシであるか、Ｒ１６は、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル、４−アミノ−２−メトキシフェニル、５−シアノ−２，３−ジメトキシフェニル、２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−クロロ−５−シアノフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノフェニル、２−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−アミノ−２−メチル、５−シアノ−２−メチルフェニル、５−シアノ−２−メトキシフェニル、２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ、３−シアノ−２−メトキシフェニルであるか、Ｒ１６は、アラルキル、好ましくはベンジルであるか、Ｒ１６は、ヘテロアリール、好ましくは４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、２−メトキシピリミジン−３−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル、好ましくは２−メトキシピリミジン−３−イル、（２，４−ジメトキシ）ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、より好ましくは（２，４−ジメトキシ）ピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル、２，６−ジメチルピリジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリジン−５−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イルであるか、Ｒ１６は、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、より好ましくは２−フルオロベンジルオキシであるか、Ｒ１６は、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチルである。
【００２８】
式Ｉｂ−１ｇ１の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｇ１ａ：
【化１５】
2013514330.tif 000017
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは（２−メトキシ）エトキシ、アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９はＨであり、Ｒ１７は、メトキシ、（２−メトキシ）エトキシであるか、Ｒ１７、Ｒ１８’およびＲ１９はＨであり、Ｒ１７はメトキシであるか、Ｒ１７、Ｒ１７’およびＲ１８’はＨであり、Ｒ１９は、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノであるか、Ｒ１７’およびＲ１８’はＨであり、ａ）Ｒ１７およびＲ１９はどちらもメチルまたはメトキシである、またはｂ）Ｒ１７はメチルであり、Ｒ１９はメトキシであるか、Ｒ１７、Ｒ１７’およびＲ１９はＨであり、Ｒ１８’はメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９はＨであり、Ｒ１７はメトキシであるか、Ｒ１７’およびＲ１８’はＨであり、ａ）Ｒ１７およびＲ１９はどちらもメチルまたはメトキシである、またはｂ）Ｒ１７はメチルであり、Ｒ１９はメトキシであるか、Ｒ１７、Ｒ１７’およびＲ１９はＨであり、Ｒ１８’はメトキシである。
【００２９】
式Ｉｂ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｇ２の化合物：
【化１６】
2013514330.tif 000018
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、式Ｉｂ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはエチル、イソプロピル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アリール、好ましくはフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシもしくはベンジルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルから選択され、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１２は、Ｈまたはアルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシであり、Ｒ１２’は、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシ、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロで任意に置換されたアリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシ、ベンジルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１２はメトキシであり、Ｒ１２’は、メトキシ、クロロ、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルスルホニルベンジル）オキシである。
【００３０】
式Ｉｂ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｈの化合物：
【化１７】
2013514330.tif 000019
Ｉｂ−１ｈ
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｌ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、フルオロまたはメチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたは−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｏ−であり、好ましくは、Ｌ４は、単結合、−Ｏ−、フルオロまたはメチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、−Ｃ１アルキレン−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｌ４は、単結合、−ＯＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’は、式Ｉｂ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシから選択され、より好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシであり、Ｒ１２’は、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシであるか、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１２’はＨであり、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’はＨであり、Ｒ１２はＨまたはメトキシであり、Ｒ１２’は、メトキシ、クロロであるか、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１２’はＨであり、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、なおより好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３もしくは−ＣＨＦ２、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、Ｈ、クロロ、メチルもしくはメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、好ましくはＨ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、メトキシまたはクロロ、好ましくはクロロであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）どちらもＦである、またはｂ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、またはｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、またはｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、またはｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、またはｆ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、またはｇ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、またはｈ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｉ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、またはｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、またはｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、またはｂ）Ｒ１４はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１４はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４およびＲ１４’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシである。
【００３１】
式Ｉｂ−１ｈの好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｈ１の化合物：
【化１８】
2013514330.tif 000020
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシまたはシクロプロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロプロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立して、クロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１５は、Ｈであり、Ｒ１４およびＲ１４’はどちらもフルオロ、メトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４は、Ｒ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はクロロであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立して、クロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４は、Ｒ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシである。
【００３２】
式Ｉｂ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｈ’の化合物：
【化１９】
2013514330.tif 000021
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｂ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３またはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２はＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６は、
【化２０】
2013514330.tif 000022
からなるヘテロアリール部分の群から選択され、
式中
矢印は、フェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される。
【００３３】
式Ｉｂ−１ｈ’の好ましい化合物は、Ｒ１６が２−２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択された化合物である。
【００３４】
式Ｉｂ−１ｇのさらに他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｈ”の化合物：
【化２１】
2013514330.tif 000023
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中
Ｒ８はＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、Ｈ、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される：
【表１】
2013514330.tif 000024
2013514330.tif 000025
【００３５】
式Ｉｂ−１ｇのさらに他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｉの化合物：
【化２２】
2013514330.tif 000026
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｆに関して上に定義されているとおりであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、式Ｉｂ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはクロロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルから選択されるか、Ｒ１６は、Ｒ１２’と一緒になって、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルから選択されるか、Ｒ１６はＲ１２’と一緒になって、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００３６】
式Ｉｂ−１ｆの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｊの化合物：
【化２３】
2013514330.tif 000027
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｆに関して上に定義されているとおりであり、
Ｌ４は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｌ４は単結合であり、
Ｒ１１およびＲ１１’は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’はＨであり、
Ｒ１２’は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２’はＨまたはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２’はＨであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｂ−１ｈに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、フルオロ、メトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、ａ）Ｒ１３およびＲ１４’はどちらもクロロである、またはｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５はどちらもメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３はクロロであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’はどちらもクロロである。
【００３７】
式Ｉｂ−１ｆの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｋの化合物：
【化２４】
2013514330.tif 000028
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２’は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシであり、好ましくは、Ｒ１２’は、Ｈまたはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２’はメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７’およびＲ１８’はＨであり、Ｒ１７およびＲ１９はどちらもメトキシである。
【００３８】
式Ｉｂ−１ｆの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−１ｌの化合物：
【化２５】
2013514330.tif 000029
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｂ−１ｅに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ２０は、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、１つのクロロで任意に置換されたフェニル、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイルまたはアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ２０は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノ、ニトロ、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはジエチルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、Ｒ２０は、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルであるか、Ｒ２０は、ベンゾオキサゾール−２−イルであり、より好ましくは、Ｒ２０は、２−メトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）スルホニルフェニル、４−（モルホリン−４−イル）スルホニルフェニル、２−ニトロ−４−ジエチルアミノスルホニルフェニル、２−ニトロ−４−トリル、２−シアノ−４−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、３−メトキシ−４−ニトロフェニル、５−クロロ−２−ニトロフェニル、２−シアノ−４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、２−メチルスルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルであるか、Ｒ２０は、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルであるか、Ｒ２０はベンゾオキサゾール−２−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ２０は、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００３９】
式Ｉｂの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−２の化合物：
【化２６】
2013514330.tif 000030
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００４０】
好ましい式Ｉｂ−２の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００４１】
式Ｉｂのさらなる好ましい化合物は、式Ｉｂ−３の化合物：
【化２７】
2013514330.tif 000031
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ１、Ｌ２、ＤおよびＥは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００４２】
式Ｉｂ−３の好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００４３】
式Ｉｂのさらに他の好ましい化合物は、式Ｉｂ−４の化合物：
【化２８】
2013514330.tif 000032
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００４４】
式Ｉｂ−４の好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００４５】
式Ｉｂのさらなる好ましい化合物は、式Ｉｂ−５の化合物：
【化２９】
2013514330.tif 000033
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＺは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００４６】
式Ｉｂ−５の好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００４７】
式Ｉｂのさらなる好ましい化合物は、式Ｉｂ−６の化合物：
【化３０】
2013514330.tif 000034
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉｂに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００４８】
式Ｉｂ−６の好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００４９】
さらに別の実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｃの化合物：
【化３１】
2013514330.tif 000035
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００５０】
式Ｉｃの好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００５１】
式Ｉｃの他の好ましい化合物は、式Ｉｃ−１ｂ’の化合物：
【化３２】
2013514330.tif 000036
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒ２は、式Ｉｃに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニルまたはメトキシで任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、なおさらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキルで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは、４’位でＬ２に結合されかつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであるか、Ａｒ２は、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、前記ヘテロビアリールは、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれか一方でＬ２に結合されており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであるか、Ａｒ２は、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つの基で任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、前記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、Ａｒ２は、４位でＬ２に結合されかつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、前記フェニル部分は、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロプロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（
ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであるか、Ａｒ２は、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバムイミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５２】
式Ｉｃ−１ｂ’の好ましい化合物は、式Ｉｃ−１ｇの化合物：
【化３３】
2013514330.tif 000037
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８は、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、ＨまたはＦから選択されるか、Ｒ９はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ９およびＲ９’はＦであり、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ１０はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８はＢｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ１０はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルもしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル
、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択され、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００５３】
式Ｉｃ−１ｇの好ましい化合物は、式Ｉｃ−１ｈ１の化合物：
【化３４】
2013514330.tif 000038
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｃ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｃ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシまたはシクロプロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｃ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロプロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はクロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４およびＲ１４’はどちらも、フルオロ、メトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はクロロであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、ｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシである。
【００５４】
式Ｉｃ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｃ−１ｈ’の化合物：
【化３５】
2013514330.tif 000039
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｃ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｃ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３またはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２はＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６は、以下からなるヘテロアリール部分の群から選択され：
【化３６】
2013514330.tif 000040
式中、
矢印は、フェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される。
【００５５】
式Ｉｃ−１ｈ’の好ましい化合物は、Ｒ１６が２−２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される化合物である。
【００５６】
さらに別の実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｄの化合物：
【化３７】
2013514330.tif 000041
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００５７】
式Ｉｄの好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００５８】
式Ｉｄの他の好ましい化合物は、式Ｉｄ−１ｂ’の化合物：
【化３８】
2013514330.tif 000042
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒ２は、式Ｉｄに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニルまたはメトキシで任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、なおさらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキルで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは、４’位でＬ２に結合されかつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであるか、Ａｒ２は、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、前記ヘテロビアリールは、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれか一方でＬ２に結合されており、好ましくは、フェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであるか、Ａｒ２は、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つの基で任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、前記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、Ａｒ２は、４位でＬ２に結合されかつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、前記フェニル部分は、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロプロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−
（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであるか、Ａｒ２は、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバムイミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５９】
式Ｉｄ−１ｂ’の好ましい化合物は、式Ｉｄ−１ｇの化合物：
【化３９】
2013514330.tif 000043
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８はＢｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、ＨまたはＦから選択されるか、Ｒ９はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ９およびＲ９’はＦであり、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ１０はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８はＢｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ１０はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルもしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェ
ノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択されるか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００６０】
式Ｉｄ−１ｇの好ましい化合物は、式Ｉｄ−１ｈ１の化合物：
【化４０】
2013514330.tif 000044
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｄ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｄ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシまたはシクロプロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｄ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロプロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４およびＲ１４’はどちらもフルオロ、メトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はクロロであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシである。
【００６１】
式Ｉｄ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｄ−１ｈ’の化合物：
【化４１】
2013514330.tif 000045
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｄ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｄ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３またはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２はＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６は、以下からなるヘテロアリール部分の群から選択され：
【化４２】
2013514330.tif 000046
式中、
矢印は、フェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される。
【００６２】
式Ｉｄ−１ｈ’の好ましい化合物は、Ｒ１６が２−２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択された化合物である。
【００６３】
さらに別の実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｅの化合物：
【化４３】
2013514330.tif 000047
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、ＥおよびＺは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
点線で表されている結合は、存在していないか存在している。
【００６４】
式Ｉｅの好ましい化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、点線が存在していない化合物である。
【００６５】
式Ｉｅの他の好ましい化合物は、式Ｉｅ−１ｂ’の化合物：
【化４４】
2013514330.tif 000048
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒ２は、式Ｉｅに関して上に定義されているとおりであり、Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ１は、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチルまたはイソペンチルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロもしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニルまたはメトキシで任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、なおさらにより好ましくは、Ａｒ１は、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキル基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合して、アリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロまたはアルキルもしくはシクロアルキルで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ａｒ２は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは４’位でＬ２に結合されかつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであるか、Ａｒ２は、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、前記ヘテロビアリールは、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれか一方でＬ２に結合されており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであるか、Ａｒ２は、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択された１つの基で任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、前記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、Ａｒ２は、４位でＬ２に結合されかつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、前記フェニル部分は、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルホリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択された１つまたは複数の置換基でさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロプロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピ
リミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであるか、Ａｒ２は、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバムイミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６６】
式Ｉｅ−１ｂ’の好ましい化合物は、式Ｉｅ−１ｇの化合物：
【化４５】
2013514330.tif 000049
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択され、なおより好ましくは、Ｒ８は、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、ＨまたはＦから選択されるか、Ｒ９はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ９およびＲ９’はＦであり、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ１０はＣｌまたはＦであり、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８は、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０はＨであるか、Ｒ８およびＲ１０はＦであり、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’はＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、なおより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルもしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル
、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択されるか、２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている。
【００６７】
式Ｉｅ−１ｇの好ましい化合物は、式Ｉｅ−１ｈ１の化合物：
【化４６】
2013514330.tif 000050
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｅ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｅ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシまたはシクロプロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、式Ｉｅ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロプロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４およびＲ１４’はどちらもフルオロ、メトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメチルオキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４はクロロであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１５は、クロロ、メチルスルホニルアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３およびＲ１５は、ａ）独立してクロロまたはメトキシから選択される、ｂ）どちらもＦである、ｃ）Ｒ１３はＦであり、Ｒ１５はメトキシである、ｄ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はＦである、ｅ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアセチルアミノである、ｆ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５はアミノである、ｇ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はメトキシである、ｈ）Ｒ１３はクロロであり、Ｒ１５はシアノである、ｉ）Ｒ１３はシアノであり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである、またはｊ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１５は（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであるか、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１３’はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はＨであり、ａ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になって、それらが結合しているフェニル環に縮合されたフェニル部分を形成している、またはｂ）Ｒ１４およびＲ１５はどちらもメトキシであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はメチルスルホニルアミノである、ｃ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４はシアノである、またはｄ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４はアミノであるか、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３およびＲ１４’は、ａ）どちらもメトキシである、ｂ）Ｒ１３はメトキシであり、Ｒ１４’はシアノである、またはｃ）Ｒ１３はメチルであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、Ｒ１３’、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシであるか、Ｒ１４およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’はメトキシであるか、Ｒ１３およびＲ１４はメトキシであり、Ｒ１３’およびＲ１５はＨであり、Ｒ１４’はシアノであるか、Ｒ１４およびＲ１５はメトキシであり、Ｒ１３およびＲ１４’はＨであり、Ｒ１３’はシアノであるか、Ｒ１３およびＲ１３’はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５はメトキシである。
【００６８】
式Ｉｅ−１ｇの他の好ましい化合物は、式Ｉｅ−１ｈ’の化合物：
【化４７】
2013514330.tif 000051
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグであり、
式中、
Ｒは、式Ｉに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、式Ｉｅ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、式Ｉｅ−１ｇに関して上に定義されているとおりであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３またはメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１２はＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６は、以下からなるヘテロアリール部分の群から選択され：
【化４８】
2013514330.tif 000052
式中、
矢印は、フェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される。
【００６９】
式Ｉｅ−１ｈ’の好ましい化合物は、Ｒ１６が２−２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択された化合物である。
【００７０】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の表１に記載されている化合物である：
【表２】
2013514330.tif 000053
2013514330.tif 000054
2013514330.tif 000055
2013514330.tif 000056
2013514330.tif 000057
2013514330.tif 000058
2013514330.tif 000059
2013514330.tif 000060
2013514330.tif 000061
2013514330.tif 000062
2013514330.tif 000063
2013514330.tif 000064
2013514330.tif 000065
2013514330.tif 000066
2013514330.tif 000067
2013514330.tif 000068
2013514330.tif 000069
2013514330.tif 000070
2013514330.tif 000071
2013514330.tif 000072
2013514330.tif 000073
2013514330.tif 000074
2013514330.tif 000075
2013514330.tif 000076
2013514330.tif 000077
2013514330.tif 000078
2013514330.tif 000079
2013514330.tif 000080
2013514330.tif 000081
2013514330.tif 000082
2013514330.tif 000083
2013514330.tif 000084
2013514330.tif 000085
2013514330.tif 000086
2013514330.tif 000087
2013514330.tif 000088
2013514330.tif 000089
2013514330.tif 000090
2013514330.tif 000091
2013514330.tif 000092
2013514330.tif 000093
2013514330.tif 000094
【００７１】
表１の化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）から購入したＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２を用いて命名した。
【００７２】
式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応を用いて異なる方法で調製することができる。実施例の箇所に記載されている反応スキームは、例として異なる可能な手法を例示している。
【００７３】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法をさらに提供する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化４９】
2013514330.tif 000095
（式中、
Ａｒ２は、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ａｒ１は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲはＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合である）
の調製方法をさらに提供し、
本方法は、
ａ）式Ａの化合物：
【化５０】
2013514330.tif 000096
（式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、好ましくは、Ｒは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）
と、
式Ｂの化合物：
【化５１】
2013514330.tif 000097
（式中、
Ａｒ２は、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ”はＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基である）
とをカップリングさせる工程と、その後の、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉｂ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化５２】
2013514330.tif 000098
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２，およびＲはＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ２は、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、３−フルオロ−４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（５−メトキシ−６−フェニルピリジン−３−イル）、（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）、（４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）、（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）から選択される）
の調製方法をさらに提供し、
本方法は、
ａ）式Ｃの化合物：
【化５３】
2013514330.tif 000099
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上に定義されているとおりであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、好ましくは、Ｒは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）
を、
式Ｄの化合物：
【化５４】
2013514330.tif 000100
（式中、
Ｒ”はＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基であり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、組み合わせ１〜２４から選択される）
とカップリングさせる工程と、
【表３】
2013514330.tif 000101
2013514330.tif 000102
その後の、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉｂ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる。
【００７６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−１ｈ”の化合物：
【化５５】
2013514330.tif 000103
（式中、
Ｒ８はＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
ＲはＨであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、組み合わせ１〜２４から選択される）
の調製方法をさらに提供し、
【表４】
2013514330.tif 000104
2013514330.tif 000105
本方法は、
ａ）上に定義されている式Ａの化合物を、上に定義したような式Ｂの化合物とカップリングさせる工程と、その後の、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に任意で、式Ｉ−１ｈ”の化合物を、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる。
【００７７】
上述したような式Ｉｂ−１ｈ”の化合物の調製方法の一変形形態では、式Ｉｂ−１ｈ”の化合物は以下から選択される。
【表５】
2013514330.tif 000106
2013514330.tif 000107
【００７８】
上記方法での使用に適したカルボン酸活性化基Ｌは、ベンゾトリアゾール−１−イル、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、好ましくは７−アザベンゾトリアゾール−１−イルである。
【００７９】
上記方法の全てに適用可能な典型的な手順では、式ＢもしくはＤ（ここで、Ｒ”はＯＬである）の化合物のカップリング反応を、室温から使用される溶媒の沸点までの範囲の好適な温度、好ましくは室温で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、好ましくはＭｅＣＮなどの好適な溶媒中で行う。式ＢおよびＤの中間体は、ＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ水和物、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ペンタフルオロフェノール、好ましくはＨＡＴＵと反応させるそれらの対応するカルボン酸前駆体からその場生成される。好ましくは、活性化されたカルボン酸とのカップリングを、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡのＭｅＣＮ溶液を用いて室温で行う。
【００８０】
上記方法の全てに適用可能な典型的な手順では、式ＢもしくはＤ（ここで、ＲはＣｌである）の化合物のカップリング反応は、室温から使用される溶媒の沸点までの範囲の好適な温度、好ましくは室温で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、好ましくはＤＣＭなどの好適な溶媒中で行う。好ましくは、塩化アシルとのカップリングを、トリエチルアミンのＤＣＭ溶液を用いて室温で行う。
【００８１】
上記方法の全てに適用可能な典型的な手順では、カップリング工程ａ）後に得られるＲがメチルまたはエチルである中間体のアルカリ処理を、室温〜使用される溶媒の沸点の範囲の好適な温度、好ましくは室温で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化トリメチルスズ、好ましくは水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、水とＴＨＦ、ＤＣＥとの１／１（ｖ／ｖ）混合物などの好適な溶媒中で行う。
【００８２】
上記方法の全てに適用可能な典型的な手順では、カップリング工程ａ）後に得られるＲがｔｅｒｔ−ブチルである中間体の酸処理を、室温で、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの好適な酸の存在下で、ＤＣＭ、ジオキサンなどの好適な溶媒中または前記溶媒の混和性混合物中で行う。
【００８３】
当業者であれば、工程ｂ）のための上記方法の全てに適用可能な典型的な手順（Ｒは、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである）をよく知っており、実際に、Ｋｏｓｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔｈｉｅｍｅ，  ２００５，  ３９４−４５０に報告されていることを知っている。
【００８４】
特定の実施形態では、本発明の化合物の調製に有用な中間体は、式Ｅの化合物：
【化５６】
2013514330.tif 000108
であり、
式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ８がＦである場合、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８５】
式Ｅの好ましい化合物は、Ｒがメチル、エチルであり、Ｒ８がＦである場合、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明の化合物の調製に有用な中間体は、式Ｆの化合物：
【化５７】
2013514330.tif 000109
（式中、
Ｒ’はＯＨまたはＣｌであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、組み合わせ１〜７、９、１０、１３〜１５、１７〜２１、２３および２４から選択される）である。
【表６】
2013514330.tif 000110
2013514330.tif 000111
【００８７】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４３（ＧＰＲ４３）作動薬もしくは部分作動薬としての、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用をさらに提供する。
【００８８】
従って、特に好ましい実施形態では、本発明は、ＧＰＲ４３作動薬もしくは部分作動薬としての、式Ｉおよび下位式の化合物、特に上記表１の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用に関する。
【００８９】
（適用）
従って、本発明の化合物は、２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の予防および／または治療に有用である。
【００９０】
好ましい疾患は、２型糖尿病、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である。
【００９１】
特定の好ましい実施形態では、当該疾患は、２型糖尿病や脂質異常症などの脂質障害である。
【００９２】
本発明は、患者における２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の発症を遅らせるための方法であって、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法も提供する。
【００９３】
好ましくは、当該患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【００９４】
本発明は、患者を治療し、かつ／または患者が２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患を発症しないように予防するのに使用される薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。
【００９５】
好ましくは、当該患者は温血動物、より好ましくはヒトである。
【００９６】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要としている患者、好ましくは温血動物、さらにより好ましくはヒトにおいてＧＰＲ４３受容体活性を調節する方法であって、前記動物に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００９７】
一実施形態によれば、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、併用療法の一部として投与してもよい。従って、有効成分としての本発明の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、さらなる治療薬および／または有効成分の同時投与ならびにそれらを含有する組成物および薬を含む実施形態は本発明の範囲に含まれている。多くの場合、併用療法と呼ばれるそのような多剤療法を、ＧＰＲ４３受容体調節によって媒介されるかそれに関連する疾患または病気のいずれか、特に、２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防に使用してもよい。そのような治療薬の併用は、治療を必要としている患者またはそのような患者になるリスクのある患者における上記列挙した疾患の治療に特に適している。
【００９８】
式ＩのＧＰＲ４３作動薬もしくは部分作動薬化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに加えて活性薬剤の使用を必要とし得る治療効果の必要性に加えて、有効成分を含む薬物の併用（補助療法を意味する）、すなわち本発明のＧＰＲ４３受容体作動薬もしくは部分作動薬化合物によって行われる機能の補完および補足を強制するか高く推奨するさらなる論理的根拠が存在する場合がある。補助療法のために使用される好適な追加治療薬としては、ＧＰＲ４３受容体調節によって媒介されるかそれに関連する疾患または病気を直接に治療または予防する代わりに、ＧＰＲ４３受容体によって調節される基礎もしくは原疾患（病気）が直接的に起因するかそれらに間接的に付随する疾患または病気を治療する薬物が挙げられる。
【００９９】
従って、本発明の治療方法および医薬組成物では、単剤療法の形態で式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを用いてもよいが、１種または複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを本明細書にさらに詳細に記載されているような１種または複数の他の治療薬と併用投与する多剤療法の形態で前記方法および組成物を使用してもよい。
【０１００】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併用投与し得、かつ別々にあるいは同じ医薬組成物で投与し得る他の有効成分の例としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８の両方を含むＰＰＡＲγ作動薬および部分作動薬、
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド、
（ｃ）チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ＭＫ−０４３１およびＬＡＦ−２３７などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリンまたはインスリン模倣体、
（ｆ）トルブタミドおよびグリピジドまたは関連物質などのスルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）、
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）などのＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）例えばエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：アバシミベなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害剤および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのフェノール抗酸化剤などの患者の脂質状態を改善する薬剤、
（ｉ）ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作動薬、
（ｊ）国際公開第９７／２８１４９号の開示されているようなＰＰＡＲδ作動薬、
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、スビトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、ＭＣ４Ｒ作動薬、カンナビノイド受容体１拮抗薬／逆作動薬およびβ３アドレナリン受容体作動薬などの抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｍ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤などの炎症性疾患への使用を目的とした薬剤、
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、
（ｑ）エキセンジン（例えば、エクセナチド）などのＧＬＰ−１類似体、および
（ｒ）ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤。
【０１０１】
上記組み合わせとしては、本発明の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１種だけでなく２種以上の他の活性化合物との組み合わせが挙げられる。非限定的な例としては、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、他のＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択された２種以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
本発明の上記組み合わせ実施形態では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の治療用活性薬剤を、剤形の点では別々または互いに同時に、それらの投与時間の点では順次または同時に投与してもよい。従って、１種の成分薬剤の投与は、１種または複数の他の成分薬剤の投与の前、その投与と同時またはその投与後であってもよい。
【０１０３】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤および／または補助剤とを含む医薬組成物も提供する。上記のとおり、本発明は、有効成分としての本発明の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、さらなる治療薬および／または有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【０１０４】
本発明の他の目的は、有効成分として少なくとも１種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬である。
【０１０５】
本発明は、薬の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。好ましくは、上記薬を、２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防のために使用する。
【０１０６】
好ましい疾患は、２型糖尿病、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症とその続発症である。
【０１０７】
特定の好ましい実施形態では、当該疾患は、２型糖尿病や脂質異常症などの脂質障害である。
【０１０８】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要としている患者におけるＧＰＲ４３受容体活性を調節するための薬の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む使用が提供される。
【０１０９】
好ましくは、当該患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【０１１０】
上に説明したように、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを、単剤療法または併用療法に使用してもよい。従って、一実施形態によれば、本発明は、上記目的のうちの少なくとも１つのための薬の製造のために本発明の化合物の使用を提供し、ここでは、それを必要としている患者、好ましくは温血動物、さらにより好ましくはヒトに、少なくとも１種のさらなる治療薬および／または有効成分と共に前記薬が投与される。そのような多剤療法、可能な投与計画ならびに好適なさらなる治療薬および／または有効成分の利益および利点は上に記載されているものである。
【０１１１】
一般に、医薬用途では、本発明の化合物を、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤および／または補助剤、任意で１種または複数のさらなる薬学的に活性な化合物とを含む医薬品として製剤化してもよい。
【０１１２】
非限定的な例を挙げると、そのような製剤は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または静脈内注入）、局所投与（眼投与など）、吸入投与、皮膚パッチ、インプラント、坐薬などに適した形態であってもよい。そのような好適な投与形態（投与方法に応じて固体、半固体または液体であってもよい）ならびにそれらの調製で使用される方法および担体、希釈剤および賦形剤は当業者には明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照されたい。
【０１１３】
そのような医薬品のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、ボーラス投与および／または連続投与のための点滴剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末（通常は使用前に再構成される）が挙げられ、それらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾアートおよびプロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはそれらの好適な混合物などの製剤に本質的に適した担体、賦形剤および希釈剤と共に製剤化してもよい。当該製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存料、甘味料、着香料、流量調整剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、離型剤などの、医薬製剤で一般に使用される他の物質を任意で含有することができる。また、その中に含有されている１種または複数の活性化合物の急速、持続もしくは遅延放出を提供するように、本組成物を製剤化してもよい。
【０１１４】
本発明の医薬品は、好ましくは単位剤形であり、製品情報および／または使用説明書を任意に含む１つまたは複数の小冊子と共に、例えば、箱、ブリスター、バイアル、瓶、小袋、アンプルまたは任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量ホルダーもしくは容器（適切にラベル付けされ得る）に包装されていることが好ましい。一般に、そのような単位剤形は、単位剤形あたり０．０５〜１０００ｍｇ、通常は１〜５００ｍｇ、例えば、約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇの少なくとも１種の本発明の化合物を含有する。
【０１１５】
通常は予防または治療される疾患および投与経路に応じて、本発明の活性化合物を、通常は患者の体重１ｋｇあたり１日０．０１〜１００ｍｇ、より多くの場合、０．１〜５０ｍｇ（１〜２５ｍｇなど）、例えば、約０．５、１、５、１０、１５、２０または２５ｍｇを投与し、単回１日用量として、１回または複数回の１日用量に分割して、あるいは例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与してもよい。
【０１１６】
（定義）
以下の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用されている用語に関するものである。
【０１１７】
本発明の化合物について説明する場合、特に明記しない限り、使用されている用語は、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【０１１８】
基が置換されていてもよい場合、そのような基は、１つまたは複数の置換基で、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、限定されるものではないが、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシおよびハロアルキルを含む基から選択してもよい。
【０１１９】
本明細書に使用されている「アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、それぞれが…で任意に置換されている」あるいは「…で任意に置換されたアルキル、アリールまたはシクロアルキル」という用語は、「…で任意に置換されたアルキル」、「…で任意に置換されたアリール」および「…で任意に置換されたシクロアルキル」を包含する。
【０１２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０１２１】
単独または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。一般に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、なおより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状もしくは分岐鎖状であってもよく、本明細書に示されているように置換されていてもよい。Ｃｘ〜ｙアルキルおよびＣｘ〜Ｃｙアルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【０１２２】
好適なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル）およびヘキシルおよびその異性体（例えば、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１２３】
アルキル基と共に接尾辞「エン」（「アルキレン」）が使用されている場合、これは、他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書に定義されているアルキル基を意味するものである。「アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを含む。
【０１２４】
本明細書に使用されている「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしくは分岐鎖状であってもよい不飽和のヒドロカルビル基を指す。好適なアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、なおより好ましくは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体および２，４−ペンタジエニルなどである。
【０１２５】
本明細書に使用されている「アルキニル」という用語は、不飽和が１つまたは複数の炭素−炭素三重結合の存在によって生じている一価の不飽和ヒドロカルビル基類を指す。アルキニル基は典型的にかつ好ましくは、アルケニル基に関して上述したように同数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２−ヘキシニルおよびその異性体などである。「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語はそれぞれ、他の基との結合点として２つの単結合を有する上に定義されているアルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【０１２６】
「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせで、１つまたは複数の水素が上に定義されているハロゲンで置換されている上に定義されている意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【０１２７】
本明細書に使用されている「シクロアルキル」という用語は、環式のアルキル基、すなわち、単環式もしくは二環式構造を有する一価の飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルとしては、単環式もしくは二環式のヒドロカルビル基が挙げられる。シクロアルキル基は、環の中に３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、一般に、本発明によれば、３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、なおより好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、シクロプロピルが特に好ましい。
【０１２８】
環式の基と共に接尾辞「エン」が使用されている場合、これは、他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書に定義されている環式の基を意味するものである。
【０１２９】
従って、本明細書において「シクロアルキレン」とは、式ＣｎＨ２ｎ−２の単素環式の飽和ヒドロカルビルビラジカルを指す。好適なシクロアルキレン基は、Ｃ３〜６シクロアルキレン基、好ましくはＣ３〜５シクロアルキレン（すなわち、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレンまたは１，１−シクロペンチレン）、より好ましくは、Ｃ３〜４シクロアルキレン（すなわち、１，３−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン）である。
【０１３０】
シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、得られた環を本明細書では「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と呼ぶ。
【０１３１】
単独または別の基の一部として本明細書に使用されている「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１個の炭素原子を含む環の中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する非芳香族、完全飽和または部分不飽和の環式（例えば、全部で３〜１０個の環原子を含む３〜７員の単環式、７〜１１員の二環式）の基を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子から選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。複素環基の炭素原子のいずれかは、オキソで置換されていてもよい（例えば、ピペリドン、ピロリジノン）。複素環基は、原子価数が許容する所で、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で結合されていてもよい。多重環式の複素環の環は、縮合されていても架橋されていもよく、かつ／または１個または複数のスピロ原子を介して結合されていてもよい。非限定的な例示的な複素環基としては、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニルおよびモルホリン−４−イルが挙げられる。
【０１３２】
ヘテロシクリルおよびヘテロシクリレン部分の環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。
【化５８】
2013514330.tif 000112
【０１３３】
本明細書に使用されている「アリール」という用語は、典型的に５〜１２個の原子、好ましくは６〜１０個の原子を含む単一の環（すなわちフェニル）または互いに縮合した（例えば、ナフチル）または共有結合した複数の芳香族環を有する多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基（ここでは、少なくとも１つの環は芳香族である）を指す。芳香族環は、そこに縮合した１〜２個のさらなる環（シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのうちのいずれか）を任意に含んでいてもよい。また、アリールは、本明細書に列挙されている炭素環系の部分的に水素化された誘導体も含むものである。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−もしくは６−テトラリニル、ナフタレン−１−イルもしくはナフタレン−２−イル、４−、５−、６もしくは７−インデニル、１−、２−、３−、４−もしくは５−アセナフチレニル、３−、４−もしくは５−アセナフテニル、１−もしくは２−ペンタレニル、４−もしくは５−インダニル、５−、６−、７−もしくは８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−もしくは５−ピレニルを含む。
【０１３４】
本明細書に使用されている「アリーレン」という用語は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、インデニレン、ペンタレニレンおよびアズレニレンなどの二価の炭素環式芳香族環系を含むものである。また、アリーレンは、上に列挙されている炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むものである。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレンおよび１，４−ジヒドロナフチレンなどである。
【０１３５】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、１個の炭素がアリール環に結合されている直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を指す。アラルキルの非限定的な例は、ベンジル、フェネチル、（ナフタレン−１−イル）または（ナフタレン−２−イル）メチルを含む。アラルキル基が置換されている場合、１つまたは複数の置換基は、アルキル基またはアリール環のいずれか一方に結合されている。「ｘ員のアラルキル」とは、１個の炭素がｘ員のアリール環に結合されている直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を指す。アリール基中の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、得られた環を本明細書ではヘテロアリール環と呼ぶ。
【０１３６】
単独または別の基の一部として本明細書に使用されている「ヘテロアリール」という用語は、限定されるものではないが、５〜１２個の炭素原子を含む芳香族環または典型的には５〜６個の原子を含む互いに縮合または共有結合した１〜２環を含む環系であり、その環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、１つまたは複数のこれらの環の中の１つまたは複数の炭素原子は、酸素、窒素および／または硫黄原子で置換されており、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合されていてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な例としては、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【０１３７】
本明細書に使用されている「ヘテロアリーレン」という用語は、ピリジニレンなどを含む二価の炭素環式芳香族環系を意味する。
【０１３８】
ヘテロアリールもしくはヘテロアリーレン部分の環原子は、以下のスキームに基づいて番号が付されている。
【化５９】
2013514330.tif 000113
【０１３９】
本明細書に使用されている「ビアリール」という用語は、単結合で結合している本明細書に定義されている２つのアリール部分を指す。そのようなビアリール部分の非限定的な例としてはビフェニルが挙げられる。
【化６０】
2013514330.tif 000114
【０１４０】
本明細書に使用されている「ヘテロビアリール」という用語は、単結合で結合している本明細書に定義されている２つのヘテロアリール部分または本明細書に定義されているヘテロアリール部分およびアリール部分を指す。そのようなヘテロビアリール部分の非限定的な例としては、（２−ピリジニル）フェニル、（３−ピリジニル）フェニルおよび（４−ピリジニル）フェニルを含むものであるピリジニルフェニル、ビピリジニルが挙げられる。
【化６１】
2013514330.tif 000115
【０１４１】
本明細書に使用されている「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。これは、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を含む。
【０１４２】
本明細書に使用されている「カルバモイル」という用語は、以下の式の基：
【化６２】
2013514330.tif 000116
を意味しており、式中、矢印は結合点を示している。
【０１４３】
本明細書に使用されている「カルバムイミドイル」という用語は、以下の式の基：
【化６３】
2013514330.tif 000117
を意味しており、式中、矢印は結合点を示している。
【０１４４】
本明細書に使用されている「カルバムイミドイル」という用語は、以下の式の基：
【化６４】
2013514330.tif 000118
を意味しており、式中、矢印は結合点を示している。
【０１４５】
式Ｉおよびその下位式の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み、よって、異なる立体異性形態として存在していてもよい。従って、本発明は、全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体およびそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が単一の鏡像異性体として所望されている場合、そのような異性体は、それぞれが当該技術分野で知られているように、立体特異的合成法によって、最終生成物または任意の好都合な中間体の分割によって、あるいはキラルクロマトグラフ法によって得てもよい。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって達成してもよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４）を参照されたく、この内容は、立体化学について参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
本発明の化合物中の不斉炭素からの結合は、
実線
【化６５】
2013514330.tif 000119
ジグザグ線
【化６６】
2013514330.tif 000120
黒塗りの楔形
【化６７】
2013514330.tif 000121
または破線の楔形
【化６８】
2013514330.tif 000122
黒塗りの棒線
【化６９】
2013514330.tif 000123
または破線の棒線
【化７０】
2013514330.tif 000124
を用いて本明細書に示されている場合がある。不斉炭素原子からの結合を示す実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかでない限り、全ての可能な立体異性体が含まれるものであることを示すものである。不斉炭素原子からの結合を示すための黒塗りの楔形または破線の楔形の使用は、図示されている立体異性体のみが含まれるものであることを示すものである。
【０１４７】
また、本発明の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。そのような化合物では、不斉炭素原子からの結合を示すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかでない限り、全ての可能な立体異性体が含まれるものであることを示すものである。そのような化合物では、黒塗りの棒線または破線の棒線の使用は、相対立体化学を示すものである。一例として、
【化７１】
2013514330.tif 000125
または
【化７２】
2013514330.tif 000126
は、
【化７３】
2013514330.tif 000127
と
【化７４】
2013514330.tif 000128
のラセミ混合物を意味し、同様に、
【化７５】
2013514330.tif 000129
または
【化７６】
2013514330.tif 000130
は、
【化７７】
2013514330.tif 000131
と
【化７８】
2013514330.tif 000132
のラセミ混合物を意味する。
【０１４８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成されている。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成されている。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、２−（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、モルホリン塩、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン塩および亜鉛塩が挙げられる。酸と塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）（例えば、ヘミ硫酸塩とヘミカルシウム塩）が形成されていてもよい。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物が酸性基も塩基性基も含む場合、本発明の化合物は分子内塩を形成していてもよく、そのような化合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物が水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含む場合、本発明は、前記水素原子を分子内の塩基性基もしくは原子に移動させることによって形成された塩および／または異性体も包含する。
【０１５０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の以下の方法によって調製してもよい：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸と反応させる、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を所望の塩基と反応させる、
（ｉｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Ｉの化合物の好適な前駆体から除去するか、所望の酸を用いて好適な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する、あるいは
（ｉｖ）適当な酸と反応させるか、好適なイオン交換カラムを用いることにより、式Ｉの化合物のある塩を別の塩に変換させる。
【０１５１】
これらの全ての反応は、典型的に溶液中で行う。塩は、溶液から沈殿させても、濾過によって回収しても、あるいは溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩の電離度は、完全にイオン化されたものと、ほとんどイオン化されていないものとの間で異なっていてもよい。
【０１５２】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を表すために使用されている。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１５３】
式Ｉの化合物についての言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶についての言及を含む。
【０１５４】
本発明の化合物は、上に定義されている式Ｉの化合物、その全ての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）および同位体で標識された式Ｉの化合物を含む。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物の塩に関しては、一般に薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、最も広い意味では、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製で使用され得る薬学的に許容されない塩も含むことに留意されたい。例えば、光学活性な酸もしくは塩基と共に形成された塩を使用して、上記式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を容易にすることができるジアステレオ異性体塩を形成してもよい。
【０１５６】
本発明は一般に、式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容されるプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。
【０１５７】
本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、その生体内での生体内変換産物が活性薬物であるエステルなどの式Ｉの化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的利用能の向上を特徴とし、生体内で容易に代謝されて活性化合物になる。本発明の目的に適したプロドラッグとしては、カルボン酸エステル、特に、アルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステルおよびジオキソレンカルボン酸エステル、アスコルビン酸エステルならびにＺが以下の表２から選択された置換基である式Ｉの化合物が挙げられる。
【表７】
2013514330.tif 000133
【０１５８】
本明細書に使用されている「プレドラッグ」という用語は、薬物種を形成するように修飾された任意の化合物を意味し、ここでは、プレドラッグが薬物の投与が必要とされる体内領域に到達する前または後に、体内または体外のいずれか一方で修飾が生じるものであってもよい。
【０１５９】
「患者」という用語は、医療を待っているか受けている、あるいは医療処置の対象であるかいつか対象となる温血動物（より好ましくはヒト）を指す。
【０１６０】
「ヒト」という用語は、任意の発達段階（すなわち、新生児、乳幼児、少児、青年、成人）の男女の対象を指す。
【０１６１】
本明細書に使用されている「治療する」「治療すること」および「治療」という用語は、病気または疾患および／またはその付随する症状を緩和または抑制することを含むものである。
【０１６２】
本明細書に使用されている「予防する」「予防すること」および「予防」という用語は、病気または疾患および／またはその付随する症状の発症を遅延または防止する方法、患者が病気または疾患に罹患するのを妨げる方法、または患者が病気または疾患に罹患するリスクを減少させる方法を指す。
【０１６３】
本明細書に使用されている「治療的有効量」（または、より簡単に「有効量」）という用語は、それが投与される個体において所望の治療もしくは予防効果を達成するのに十分な活性薬剤または有効成分（例えば、ＧＰＲ４３作動薬もしくは部分作動薬）の量を意味する。
【０１６４】
「投与」またはその変形（例えば、「投与すること」）という用語は、病気、症状または疾患が治療または予防される予定の患者に、活性薬剤または有効成分（例えば、ＧＰＲ４３作動薬もしくは部分作動薬）を単独または薬学的に許容される組成物の一部として提供することを意味する。
【０１６５】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合し、その患者に有害でないことを意味する。
【０１６６】
本明細書に使用されている「作動薬」という用語は、それが受容体に結合すると細胞内応答を活性化するリガンドを意味する。本発明に係る作動薬によって、受容体の細胞表面濃度が低下または消失するように、細胞表面受容体の内在化を促進してもよい。
【０１６７】
本明細書に使用されている「部分作動薬」という用語は、受容体に適用される化合物の量に関係なく、受容体の最大の活性化を引き起こすことができない作動薬を意味する。
【０１６８】
本明細書に使用されている「賦形剤」という用語は、薬学的に活性な物質を入れて製剤化および／または投与される、溶媒または希釈剤として用いられる担体または不活性媒体を意味する。賦形剤の非限定的な例としては、クリーム、ゲル、ローション、溶液およびリポソームが挙げられる。
【０１６９】
本明細書に使用されている「脂質障害」という用語は、限定されるものではないが、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症および高トリグリセリド血症などの任意の血漿脂質障害を意味する。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例を参照すれば、本発明をより深く理解するであろう。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態の例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７１】
（化学的実施例）
特に明記しない限り、全ての温度を℃で表し、全ての反応を室温で行った。
【０１７２】
分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を使用して、反応を監視し、フラッシュクロマトグラフィ条件を確立し、中間体または最終生成物の純度を確認した。使用したＴＬＣプレートは、メルク社製ＴＬＣアルミニウムシートシリカゲル６０Ｆ２５４であった。ＴＬＣプレートは、室温で紫外線照射（波長＝２５４ｎｍ）を用いて、あるいは１６０℃で加熱してブロモクレゾールグリーンスプレー試薬（プロパン−２−オール中０．１％）またはＫＭｎＯ４可視化剤（ＫＭｎＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ）を用いて可視化した。
【０１７３】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＬＣＭＳを用いて、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）によって得た。Ａｇｉｌｅｎｔ社製装置は、オートサンプラ（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）１２００、バイナリポンプ１１００、５つの波長検出器１１００および６１００シングル四重極（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ）を備える。使用したカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８であった。
【０１７４】
溶出液は、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）と溶液Ｂ（０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液）の混合物であった。使用した勾配は、以下の通りである：勾配Ａ（中間体の特性評価）：５％溶液Ｂの最初の条件を１分間維持し、４分かけて９５％溶液Ｂに線形に増加させ、９５％で１分間維持し、０．５分かけて最初の条件に戻し、１分間維持した；勾配Ｂ（実施例の特性評価）：５％溶液Ｂの最初の条件を１分間維持し、１０分かけて６０％まで線形に増加させ、０．５分かけて９５％まで線形に増加させ、９５％で３分間維持し、０．５分かけて最初の条件に戻し、１分間維持した。
【０１７５】
鏡像体過剰率の測定は、手動または自動注入（オートサンプラ１１００）によって、Ａｇｉｌｅｎｔ社製１１００（バイナリポンプと５つの波長検出器）で行った。使用したカラムは、定組成モードのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢまたはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣであった。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の得られる分離に応じて、溶出液の混合物を選択した。
通常の混合物は、以下の通りだった：
−  ヘキサンとエタノール（０．１％ＴＦＡ）
−  ヘキサンとプロパノール（０．１％ＴＦＡ）
−  ヘキサンと酢酸エチル（０．１％ＴＦＡ）
−  ヘキサンとジクロロメタン（０．１％ＴＦＡ）
−  ヘキサンとｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（０．１％ＴＦＡ）
【０１７６】
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ装置で行った。この装置は、フラクションコレクター（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）、２７６７サンプルマネージャ（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ）、ポンプコントロールモジュールＩＩ、５１５ＨＰＬＣポンプ、２５２５二成分勾配モジュール（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ）、切り替え弁（Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  Ｖａｌｖｅ）、２９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）およびマイクロマスＺＱ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）で構成されている。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８であった。溶出液は、溶液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）と溶液Ｂ（０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液）の混合物であった。不純物と目的化合物との十分な分離を可能にするように、試料中に存在する不純物に応じて勾配を調整した。
【０１７７】
キラル分取ＨＰＬＣ精製は、定組成モードのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡまたはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢカラムを用い、手動注入によって、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置（バイナリポンプおよび５つの波長検出器）で行った。分析法によって得られる鏡像異性体またはジアステレオ異性体の分離に応じて、溶出液の混合物を選択した。通常の混合物は、鏡像体過剰率の測定に使用したものと同じであった。
【０１７８】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ３００ＭＨｚを用いて、１Ｈおよび１３ＣのＮＭＲスペクトルを測定した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、単位：δ）で表す。結合定数は、単位Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で表す。分裂パターンは、明らか多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（五重線）、ｍ（多重線）またはｂｒ（幅広い）のように記載する。
【０１７９】
溶媒、試薬および出発物質は周知の化学供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、ＶＷＲ  Ｉｎｔ．社、Ｓｏｐａｃｈｅｍ社またはＰｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂｓ社）から購入し、以下の略語を使用する：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、
ＥｔＯＡｃまたはＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、
ＰＥ：石油エーテル、
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン、
ＲＴ：室温、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＤＭＡＰ：Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｙ：収率、
ｇ：グラム、
ｍｇ：ミリグラム、
Ｌ：リットル、
ｍＬ：ミリリットル、
μＬ：マイクロリットル、
ｍｏｌ：モル、
ｍｍｏｌ：ミリモル、
ｈ：時間、
ｍｉｎまたはｍｎ：分、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ、
ＭＷ：分子量、
ｅｑ：当量、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
Ａｃ：アセチル、
ｅｅ：鏡像体過剰率、
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐ：ＨＰＬＣ−ＭＳによって測定された２５４ｎｍでのＵＶ純度
ｒｔ：保持時間、
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム、
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、
ＲＭ：反応混合物、
Ｎｕ：求核試薬、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【０１８０】
（一般的な合成スキーム）
本発明の大部分の化合物の合成のための一般的な方法を、スキーム１に概説する。
【化７９】
2013514330.tif 000134
【０１８１】
標準的なアミドカップリング手順を用いて、ピロリジン酢酸メチル中間体１．１を塩化アシルもしくはカルボン酸中間体１．２でアシル化して、エピマー混合物化合物１．３を得た。
【０１８２】
場合によっては、エピマー１．３ａおよび１．３ｂをクロマトグラフィ（フラッシュクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣ）で分離した後、中間体１．３ａおよび１．３ｂを水酸化リチウムで鹸化して、所望のカルボン酸生成物１．４および１．５をそれぞれ得た。
【０１８３】
それ以外の場合は、中間体１．３を水酸化リチウムで鹸化して、エピマー混合物１．６を得、これををクロマトグラフィ（フラッシュクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣ）で精製して、所望のカルボン酸生成物１．４および１．５を得た。
【０１８４】
スキーム２に示すように、ピロリジンエステル中間体１．１を、アリールもしくはアルキルグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬から合成した。
【化８０】
2013514330.tif 000135
【０１８５】
Ｃｏｌａｎｄｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  １６，  ２９０５−２９０８およびＹｉｎｇ−ｚｉ  Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ４０６９−４０７８に記載されているように、アリールもしくはアルキルグリニャールまたはアリールリチウム２．１をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル２．２に添加して、中間体２．３を得た。酸性条件下でのワンポットでのＢｏｃ脱保護および環状イミン形成によって、環状イミン中間体２．４を得、水素化によって、あるいは水素化ホウ素試薬によってこれを還元して、ピロリジンエステル中間体１．１を得ることができた。場合によっては、エピマー１．１ａおよび１．１ｂをフラッシュクロマトグラフィで分離した。
【０１８６】
スキーム３に示されている手法を用いて、アリールもしくはアルキルグリニャール試薬およびアリールリチウム試薬２．１を調製した。
【化８１】
2013514330.tif 000136
【０１８７】
方法１（イソプロピル塩化マグネシウム／塩化リチウム）または方法２（マグネシウム）のどちらか一方によって、アリールもしくはアルキルグリニャール試薬２．１ａをハロゲン化アリールから調製し、方法３（ｎ−ブチルリチウム）によって、アリールリチウム試薬２．１ｂを合成した。
【０１８８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル２．２を、スキーム４に示されている手法を用いて合成した。
【化８２】
2013514330.tif 000137
【０１８９】
Ｌ−ピログルタミン酸４．１をメチルエステル４．２に変換し、これを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護して、中間体２．２を得た。
【０１９０】
スキーム５に示す３つの経路（ａ、ｂまたはｃ）のうちの１つを用いて、ビアリールおよびヘテロビアリールカルボン酸中間体１．２ａを合成した。
【化８３】
2013514330.tif 000138
【０１９１】
５．１と５．２との鈴木カップリングにより、ビアリールエステル中間体５．３を得、次いで、水酸化リチウムで鹸化して、ビアリールカルボン酸中間体１．２ａを得た。
【０１９２】
ベンジルオキシ安息香酸中間体１．２ｂのためのスキーム６に示されている手法を用いて、アラルキルオキシアリールカルボン酸中間体１．２を合成した。
【化８４】
2013514330.tif 000139
【０１９３】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル６．１を硫酸ジメチルでメチル化して、中間体６．２を得た。ハロゲン化ベンジル試薬６．３でベンジル化して、エステル中間体６．４を得の後、これを水酸化リチウムで鹸化して、ベンジルオキシ安息香酸中間体１．２ｂを得た。
【０１９４】
（さらなる合成スキーム）
化合物番号２４の合成をスキーム７に示す。
【化８５】
2013514330.tif 000140
【０１９５】
メチルで置換したピロリジノン中間体２．２の合成をスキーム８に示す。
【化８６】
2013514330.tif 000141
【０１９６】
化合物番号２１７の合成を用いて双極性環状付加法を例示し、スキーム９に示す。
【化８７】
2013514330.tif 000142
【０１９７】
化合物番号２６８の合成をスキーム１０に示す。
【化８８】
2013514330.tif 000143
【０１９８】
化合物番号２６１の調製に使用した中間体：３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸の合成を、スキーム１１に示す。
【化８９】
2013514330.tif 000144
【０１９９】
化合物番号３９３の合成をスキーム１２に示す。
【化９０】
2013514330.tif 000145
【０２００】
化合物番号３６９の合成をスキーム１３に示す。
【化９１】
2013514330.tif 000146
【０２０１】
化合物番号２７９の合成をスキーム１４に示す。
【化９２】
2013514330.tif 000147
【０２０２】
（一般的な方法）
一般的な方法Ａ：ピロリジンエステル中間体１．１の合成
２−ブロモピリジンからの中間体１ａ：５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、中間体１ｂ：５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチルおよび中間体１ｆ：５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルの合成を用いて、一般的な方法Ａを例示する（経路３、条件Ｅ）。
【０２０３】
工程１：（２−クロロフェニル）マグネシウムクロリドの合成：経路１
２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドの無水ＴＨＦ（５．７６ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、シュレンク管に入れた塩化リチウム（５．７６ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を−１５℃まで冷却し、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１５℃でさらに３時間撹拌した。この粗製の（２−クロロフェニル）マグネシウムクロリド溶液を−４０℃まで冷却し、工程２でそのまま使用した。
【０２０４】
工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチルの合成
工程１で得られた（２−クロロフェニル）マグネシウムクロリドの粗製溶液に、アルゴン下、−４０℃で、５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（４．１１ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した後、１０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液で失活させた。混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題化合物を得た。収率：４２５ｍｇ（２９％）、純度：＞９５％、保持時間＝４．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
【０２０５】
工程３：５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルの合成
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチル（１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を得た。収率：５７４ｍｇ（５６％）、純度：＞９５％、保持時間＝２．８５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８。
【０２０６】
工程４：
反応条件Ｃ：中間体１ａ：５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルおよび中間体１ｂ：５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチルの合成
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．０７６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）撹拌溶液に数回に分けて添加した。ＴＦＡ（０．７６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳが、出発物質がまだ残っていることを示したため、さらなるＴＦＡ（約１０ｍＬ）を添加し（ｐＨを３〜４にするため）、さらに１．５時間撹拌し続けた。出発物質を全て使い切り、水（３０ｍＬ）を添加した後、ｐＨが中性になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約４００ｍＬ）を添加した。分離した水層をＤＣＭで抽出し（２×３００ｍｌ）、一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて、黄色の油（１７．５ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１ａ（収率：１２ｇ（６６％）、純度：＞９５％、保持時間＝２．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０）および中間体１ｂ（収率：３ｇ（１６％）、純度：＞９５％、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０）を無色の油として得た。
【０２０７】
反応条件Ｄ：中間体５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチルの合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｍｍｏｌ）を、５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収率：３３８ｍｇ（５９％）、純度：＞９５％、保持時間＝２．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０。
【０２０８】
反応条件Ｅ：２−ブロモピリジンからの中間体１ｆ：５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルの合成（経路３）
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２０８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５５０μＬ）に溶解して、褐色の溶液を得た。パラジウム炭素（３．９５μｍｏｌ）（１０％ｗ／ｗ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で撹拌した。
【０２０９】
反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、定量的収率で中間体１ｆを得た。収率：１２ｇ（６６％）、純度：＞９５％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７。
【０２１０】
一般的な方法Ａを用いて、以下の中間体をそれぞれに応じた試薬から合成した：
中間体１ｃ：２−ブロモ−３−クロロピリジンから５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路３、条件Ｃ）、
中間体１ｅ：ビフェニル−３−イルマグネシウムブロミドから５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｇ：１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、保持時間＝２．５分（勾配Ａ）、
中間体１ｉ：１−ブロモ−２−メトキシベンゼンから５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（経路１、条件Ｄ）、
中間体１ｊ：１−ブロモ−２−クロロベンゼンから５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｄ）、
中間体１ｋ：４−クロロフェニルマグネシウムブロミドから５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｌ：［１，１’−ビフェニル］−４−イルマグネシウムブロミドから５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｍ：２−クロロベンジルマグネシウムクロリドから５−（２−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｎ：シクロヘキシルマグネシウムクロリドから５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｏ：［１，１’−ビフェニル］−２−イルマグネシウムブロミドから５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｐ：スキーム８に記載されている合成経路を用いて得られた４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから開始した５−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｑ：４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから開始した５−（２−クロロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（条件Ｃ）、
中間体１ｒ：５−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
中間体１ｓ：５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
中間体１ｔ：５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（条件Ｅ）、
中間体１ｕ：５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｖ：５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｗ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｘ：５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｙ：５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルをＰｔＯ２のＭｅＯＨ溶液を用いた中間体１ｔの水素化によって合成した、
中間体１ｚ：５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ａ１：５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｂ１：５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｃ１：５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｄ１：５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｅ１：５−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｆ１：５−イソブチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路２、条件Ｅ）、
中間体１ｇ１：５−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｈ１：５−シクロペンチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（条件Ｅ）、
中間体１ｉ１：５−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｊ１：５−イソペンチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチル（経路２、条件Ｅ）、
中間体１ｋ１：５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｅ）、
中間体１ｌ１：５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｍ１：５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｎ１：５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、保持時間＝２．６分（勾配Ａ）、
中間体１ｏ１：（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）、
中間体１ｐ１：５−（４−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（経路１、条件Ｃ）。
【０２１１】
一般的な方法Ｂ：アリールオキシアリールカルボン酸中間体１．２ｂの合成
中間体２ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸の合成を用いて、一般的な方法Ｂを例示する。
【０２１２】
工程１：３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルの合成
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２９．７６ｍｍｏｌ）の無水アセトン（４０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（２９．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題化合物を得た。収率：１．７ｇ（３１％）、純度：＞９５％、保持時間＝３．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
【０２１３】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（０．５５ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題化合物を得た。収率：１０４ｍｇ（６９％）、純度：＞９５％、保持時間＝４．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３。
【０２１４】
工程３：中間体２ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸の合成
３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸メチル（０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．５３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＤＣＭで３回抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収率：９２ｍｇ（９４％）、純度：＞９５％、保持時間＝３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９。
【０２１５】
一般的な方法Ｂを用いて、以下の中間体を特別な試薬から合成した：
中間体２ｂ：３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５−メトキシ安息香酸、
中間体２ｃ：３−メトキシ−５−フェネトキシ安息香酸、
中間体２ｄ：３−（３，３−ジフェニルプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸、
中間体２ｅ：３−メトキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）安息香酸、
中間体２ｆ：３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸、
中間体２ｇ：３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシ安息香酸。
【０２１６】
一般的な方法Ｃ：本発明の大部分の化合物の合成
実施例１：化合物番号１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成を用いて、一般的な方法Ｃを例示する。
【０２１７】
工程１：５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルの合成
条件Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン下で、２’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（１５．７１４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３８ｍＬ）に溶解した。白色の懸濁液を得、そこに塩化チオニル（７．４９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１０７ｍＬ、１．３７７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を３時間加熱還流した（４０℃）。この溶液を自然に室温になるまで放置した（黄橙色の溶液）。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭとの２回の同時蒸発サイクルによって、過剰な塩化チオニルを除去した。得られた褐色の残留物を真空乾燥して、１７ｇの褐色の固体を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１８】
アルゴン下で、５００ｍＬの丸底フラスコの中に、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６２．４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９．５９ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を入れた。０℃まで冷却したこの溶液に、２’−メトキシビフェニル−４−カルボニルクロリド（１６．９８ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液を（滴下漏斗によって）滴下した（暗褐色の溶液）。反応混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、７５ｍＬの水で希釈した２５ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）で洗浄した。有機層を、０．３ｇのＮｏｒｉｔ  ＡＳの存在下でＭｇＳＯ４と共に撹拌しながら乾燥し、濾過および濃縮して、３４ｇの淡褐色の発泡性油性残留物を得た。カラムクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）で精製して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。収率：２５．４ｇ（９０％）、Ｐ＞９５％。
【０２１９】
条件Ｂ：中間体２ｂ：２’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、中間体１ａ：５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題化合物を得た。収率：３００ｍｇ（６７％）、Ｐ＞９５％、保持時間＝４．８５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０２２０】
工程２：実施例１：化合物番号１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２．６７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。収率：２５０ｍｇ（８６％）、純度：＞９５％、保持時間＝６．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０２２１】
一般的な方法Ｄ：ビアリールカルボン酸中間体１．２ａの合成
ビアリールもしくはヘテロビアリール中間体の調製では、３つの経路（ａ、ｂおよびｃ）を使用した。
【０２２２】
中間体２ｈ：２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成を用いて、経路ａを例示する。
【０２２３】
工程１：２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルの合成
４−ヨード安息香酸メチル（８６．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のトルエン（９７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５２５ｍＬ）混合物を、３０分間通気させながら窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２７１．５ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）および水（１．５Ｌ）を添加し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させて、褐色の油性固体（１０７ｇ）を得た。残留物を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ガソリンの上昇勾配を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。収率：５１ｇ（６４％）、純度：＞８０％。
【０２２４】
工程２：中間体２ｈ：２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８９ｇ、２．１ｍｏｌ）を、２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチル（５１ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）混合撹拌懸濁液に添加した。さらなる量のＴＨＦ（約５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（約１Ｌ）を添加して、固体の大部分を溶解した。室温で一晩撹拌した後、より多くの固体が沈殿し、出発物質がまだ残っていた。混合物を５０℃まで４時間加熱した後、全ての固体が溶解し、出発物質は全てなくなった。室温まで冷却した後、ｐＨが６〜７になるまでクエン酸飽和水溶液を添加すると、白色の沈殿物が生成した。ＴＨＦを真空蒸発によって除去し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で数回洗浄し、５０℃で一晩乾燥して、中間体２ｈを黄色がかった白色の固体として得た。収率：４３ｇ（９０％）、純度：＞９０％。
【０２２５】
中間体２ｓ２：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸の合成を用いて、経路ｂを例示する。
【０２２６】
工程１：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチルの合成
アルゴン下で、乾燥器で乾燥したガラス管の中に、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３８１ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシピリミジン（２００ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を入れた。３回の真空／アルゴンサイクルを行い、トルエン（５ｍＬ）を添加した後、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を（この溶液にアルゴンを５〜１０分間通気させながら）脱気した。
【０２２７】
次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、一緒にした有機層を乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２４３ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（収率：９４％）。
【０２２８】
工程２：中間体２ｓ２：４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸の合成
経路ａの工程２と同じ条件を使用した。
【０２２９】
一般的な方法Ｄの経路ｂを用いて、以下の中間体を特別な試薬から合成した：
中間体２ｉ：２’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｊ：４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｋ：４−（フラン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｌ：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｍ：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｎ：４−（ピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｏ：４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｐ：４−（ピリジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｑ：４−（６−メチルピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｒ：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、保持時間＝３．４分（勾配Ａ）、
中間体２ｓ：４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｔ：４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｕ：４−（４−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｖ：４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｗ：３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｘ：２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｙ：４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｚ：３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ａ１：２’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｂ１：４−（ナフタレン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｃ１：３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｄ１：２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｅ１：２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｆ１：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｇ１：４−（６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｈ１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｉ１：５−メトキシ−６−フェニルニコチン酸、
中間体２ｊ１：４−（３−メトキシピリジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｋ１：２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｌ１：４−（６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｍ１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｎ１：４−（チオフェン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｏ１：４−シクロヘキシル安息香酸、
中間体２ｐ１：２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｑ１：４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｒ１：４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｓ１：４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、保持時間＝３．４分（勾配Ａ）、
中間体２ｔ１：４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｕ１：４−（ピリジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｖ１：２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｗ１：２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｘ１：２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｙ１：２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｚ１：２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ａ２：４’−クロロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｂ２：４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｃ２：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｄ２：２−クロロビフェニル−４−カルボン酸、
中間体２ｅ２：２’−クロロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
中間体２ｆ２：３−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｇ２：２’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
中間体２ｈ２：４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｉ２：３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、保持時間＝３．２分（勾配Ａ）、
中間体２ｊ２：４−（５−メトキシピラジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｋ２：４−（３−メトキシピラジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｌ２：４−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｍ２：４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｎ２：４−（２−メチルチオフェン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｏ２：２’，６’−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸メチル、
中間体２ｐ２：２’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｑ２：２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｒ２：３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｔ２：４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｕ２：４−（３−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、
中間体２ｖ２：２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｗ２：２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｘ２：２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｙ２：３−クロロ−４−（ピリミジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｚ２：２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ａ３：２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｂ３：４’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｃ３：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｄ３：４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｅ３：４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｆ３：３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｇ３：３−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｈ３：２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｉ３：３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｊ３：２’，３’，４’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｋ３：２’，３’，６’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｌ３：３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｍ３：２’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｎ３：２’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｏ３：２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｐ３：４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｑ３：４−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）安息香酸、
中間体２ｒ３：３−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｓ３：５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチン酸、
中間体２ｔ３：５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチン酸、
中間体２ｕ３：３’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｖ３：３’−シアノ−２’，４’−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｗ３：３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｘ３：２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのスルホニル化（一般的な方法Ｄの経路ｂを用いて合成した）およびその後の鹸化によって得た。スルホニル化手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ６８，  ５３００−５３０９に記載されている方法）：３’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．８３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ピリジン（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して、２６５ｍｇの所望の生成物を定量的収率で褐色の油として得た、
中間体２ｙ３：３’−アセトアミド−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのアセチル化（一般的な方法Ｄの経路ｂを用いて合成した）およびその後の鹸化によって得た。アセチル化手順：３’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素中で、塩化アセチル（０．９５ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２０５ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（収率：８７％）、
中間体２ｚ３：５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、保持時間＝３．７分（勾配Ａ）、
中間体２ａ４：５’−シアノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、保持時間＝３．９分（勾配Ａ）、
中間体２ｂ４：４−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｃ４：４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのニトロ基の還元（一般的な方法Ｄの経路ｂを用いて合成した）、次いで塩化アセチルによるアセチル化（中間体２ｙ３の合成に記載されている手順）および鹸化によって得た、
中間体２ｄ４：３−メトキシ−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｅ４：２’，３，６’−トリメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸、
中間体２ｆ４：５’−シアノ−２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｇ４：２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｈ４：３’，４’，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｉ４：２’−（シアノメチル）−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｊ４：３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｋ４：５’−シアノ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｌ４：２−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｍ４：４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸、
中間体２ｎ４：３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｒ４：４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）安息香酸、保持時間＝３．２分（勾配Ａ）、
中間体２ｓ４：２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｕ４：３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｖ４：２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｗ４：２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｘ４：２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのスルホニル化、次いで、ヨードメタンによるスルホンアミドのＮ−メチル化およびその後の鹸化によって得た。３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルを一般的な方法Ｄ（経路ｂ）を用いて合成した。スルホンアミドのＮ−メチル化手順：ガラス管の中に、アルゴン雰囲気下で、室温の２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．４３８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．５７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を入れた。室温で３０分後、ヨードメタン（１．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、塩水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を定量的収率で淡黄色の油として得た、保持時間＝３．４分（勾配Ａ）、
中間体２ｙ４：６−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシニコチン酸、
中間体２ｚ４：６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシニコチン酸、
中間体２ａ５：６−（２，４−ジメトキシフェニル）ニコチン酸、
中間体２ｆ５：４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸。
【０２３０】
中間体２ｇ５：３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸の合成を用いて、経路ｃを例示する。
【０２３１】
工程１：３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸メチルの合成
アルゴン下で、乾燥器で乾燥したガラス管の中に、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２，４−ジメトキシピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）を入れた。この管を３回の真空／アルゴンサイクルに供し、トルエン（５ｍＬ）を添加した後、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を（この溶液にアルゴンを５〜１０分間通気しながら）脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５％）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１０％）を添加し、混合物を９５℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、一緒にした有機層を乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１４３ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（収率：９３％）。
【０２３２】
工程２：２ｈと同じ合成手順を用いた鹸化
一般的な方法Ｄの経路ｃを用いて、以下の中間体を特別な試薬から合成した：
中間体２ｈ５：２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｊ５：５−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボン酸、
中間体２ｋ５：３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｌ５：３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｍ５：３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸（上に例示されている）、
中間体２ｎ５：４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシ安息香酸、
中間体２ｒ４：４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）安息香酸、
中間体２ｐ５：２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのニトロ基の還元（一般的な方法Ｄの経路ｃを用いて合成した）、次いで塩化メタンスルホニルによるスルホニル化（中間体２ｘの３合成に記載されている手順）および鹸化によって得た。ニトロの還元手順：２’−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．１８４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルのスラリー水（０．４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した、
中間体２ｑ５：４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）安息香酸、
中間体２ｓ５：２−フルオロ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、４’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのスルホニル化およびその後の鹸化によって得、一般的な方法Ｄの経路ｃを用いて、４’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルを合成した、
中間体２ｔ５：２−フルオロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、３’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルのスルホニル化およびその後の鹸化によって得、一般的な方法Ｄの経路ｃを用いて、３’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルを合成した、
中間体２ｕ５：２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
中間体２ｖ５：２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸のニトロ基の還元、次いで、塩化メタンスルホニルによるスルホニル化、次いで、ヨードメタンによるスルホンアミドＮ−メチル化およびその後の鹸化によって得た。保持時間＝３．７分（勾配Ａ）。一般的な方法Ｄ（経路ｃ）を用いて、２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルを合成した。
【０２３３】
文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ７３，  ２１７６−２１８１）に記載されている鈴木カップリング手順を用いて、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルおよび（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）ボロン酸から、中間体２ｗ５：４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。保持時間＝３．５分（勾配Ａ）。
【０２３４】
特に明記しない限り、実施例２〜４４の化合物を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび市販のカルボン酸または塩化アシルから合成した。
【０２３５】
実施例２：化合物番号２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２３６】
実施例３：化合物番号３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５−メトキシベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２３７】
実施例４：化合物番号４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｂから合成した。
【０２３８】
実施例５：化合物番号５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２３９】
実施例６：化合物番号６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｃから合成した。
【０２４０】
実施例８：化合物番号８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４１】
実施例９：化合物番号９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−（３，３−ジフェニルプロポキシ）−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｄから合成した。
【０２４２】
実施例１０：化合物番号１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４３】
実施例１１：化合物番号１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４４】
実施例１２：化合物番号１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｅから合成した。
【０２４５】
実施例１３：化合物番号１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４６】
実施例１４：化合物番号１４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４７】
実施例１５：化合物番号１５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（フェノキシメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４８】
実施例１６：化合物番号１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２４９】
実施例１７：化合物番号１７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５０】
実施例１８：化合物番号１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５１】
実施例１９：化合物番号１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５２】
実施例２０：化合物番号２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（クロマン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５３】
実施例２１：化合物番号２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジエトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５４】
実施例２３：化合物番号２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５５】
実施例２４：化合物番号２４：（２Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−ベンジル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム２４に記載されているように合成した。
【０２５６】
実施例２５：化合物番号２５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５７】
実施例２６：化合物番号２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソブチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５８】
実施例２７：化合物番号２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２５９】
実施例２８：化合物番号２８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６０】
実施例２９：化合物番号２９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６１】
実施例３０：化合物番号３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６２】
実施例３１：化合物番号３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｆから合成した。
【０２６３】
実施例３２：化合物番号３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６４】
実施例３３：化合物番号３３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６５】
実施例３４：化合物番号３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６６】
実施例３５：化合物番号３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソプロポキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６７】
実施例３６：化合物番号３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｇから合成した。
【０２６８】
実施例３７：化合物番号３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２６９】
実施例３８：化合物番号３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７０】
実施例３９：化合物番号３９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７１】
実施例４０：化合物番号４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７２】
実施例４１：化合物番号４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フェニルピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７３】
実施例４２：化合物番号４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７４】
実施例４３：化合物番号４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７５】
実施例４４：化合物番号４４：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルボキシ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−１−イウムギ酸塩。
【０２７６】
実施例４５：化合物番号４５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７７】
実施例４６：化合物番号４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２７８】
実施例４７：化合物番号４７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｃから合成した。
【０２７９】
実施例４８：化合物番号４８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２８０】
実施例４９：化合物番号４９：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｂから合成した。
【０２８１】
実施例５０：化合物番号５０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ｄ：５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルから合成した。中間体１ｄを、スキーム４に記載されている合成工程を用いて、市販の（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から合成した。
【０２８２】
実施例５１：化合物番号５１：（Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｅから合成した。
【０２８３】
実施例５２：化合物番号５２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２８４】
実施例５３：化合物番号５３：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｂから合成した。
【０２８５】
実施例５４：化合物番号５４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｆから合成した。
【０２８６】
実施例５５：化合物番号５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−フェニルピコリノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２８７】
実施例５７：化合物番号５７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｇから合成した。
【０２８８】
実施例５８：化合物番号５８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０２８９】
実施例５９：化合物番号５９：（２Ｒ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｈから合成した。中間体１ｈを、スキーム４に記載されている合成工程を用いて、市販の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から合成した。
【０２９０】
実施例６０：化合物番号６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｄから合成した。
【０２９１】
実施例６１：化合物番号６１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｈから合成した。
【０２９２】
実施例６２：化合物番号６２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシベンゾイル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｉから合成した。
【０２９３】
実施例６３：化合物番号６３：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｊから合成した。
【０２９４】
実施例６４：化合物番号６４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｊから合成した。
【０２９５】
実施例６５：化合物番号６５：（２Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｋから合成した。
【０２９６】
実施例６６：化合物番号６６：（２Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｌから合成した。
【０２９７】
実施例６７：化合物番号６７：５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、最後の鹸化工程を含まない一般的な方法Ｃを用いて合成した。
【０２９８】
実施例６８：化合物番号６８：（２Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｍから合成した。
【０２９９】
実施例６９：化合物番号６９：（２Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｎから合成した。
【０３００】
実施例７０：化合物番号７０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０１】
実施例７１：化合物番号７１：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｂから合成した。
【０３０２】
実施例７２：化合物番号７２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｏから合成した。
【０３０３】
実施例７４：化合物番号７４：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）酢酸。化合物番号４０を、トリエチルアミン（１．０３当量）の存在下でクロロギ酸エチル（１．０３当量）のＴＨＦ溶液と反応させた後、ジアゾメタンのジエチルエーテル（２当量）溶液を添加し、混合物を室温で２．５日間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液で失活させ、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、安息香酸銀（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水および１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて、表題化合物を得た。
【０３０４】
実施例７５：化合物番号７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−フェニルピリミジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０５】
実施例７６：化合物番号７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−クロロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０６】
実施例７７：化合物番号７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０７】
実施例７８：化合物番号７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０８】
実施例７９：化合物番号８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（３−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３０９】
実施例８０：化合物番号８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（４−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１０】
実施例８１：化合物番号８２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（４−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１１】
実施例８２：化合物番号８３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１２】
実施例８３：化合物番号８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチル−６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１３】
実施例８４：化合物番号８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｕ１から合成した。
【０３１４】
実施例８５：化合物番号８９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１５】
実施例８６：化合物番号９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１６】
実施例８７：化合物番号９２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｂから合成した。
【０３１７】
実施例８８：化合物番号９５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１８】
実施例８９：化合物番号９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３１９】
実施例９０：化合物番号９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２０】
実施例９１：化合物番号１０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２１】
実施例９２：化合物番号１０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２２】
実施例９３：化合物番号１０５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２３】
実施例９４：化合物番号１０６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２４】
実施例９５：化合物番号１０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２５】
実施例９６：化合物番号１０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２６】
実施例９７：化合物番号１０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２７】
実施例９８：化合物番号１１０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２８】
実施例９９：化合物番号１１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３２９】
実施例１００：化合物番号１１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３３０】
実施例１０１：化合物番号１１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｉから合成した。
【０３３１】
実施例１０２：化合物番号１１４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｊから合成した。
【０３３２】
実施例１０３：化合物番号１１５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（フラン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｋから合成した。
【０３３３】
実施例１０４：化合物番号１１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｌから合成した。
【０３３４】
実施例１０５：化合物番号１１７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｍから合成した。
【０３３５】
実施例１０６：化合物番号１１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｎから合成した。
【０３３６】
実施例１０７：化合物番号１１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｏから合成した。
【０３３７】
実施例１０８：化合物番号１２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｐから合成した。
【０３３８】
実施例１０９：化合物番号１２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｑから合成した。
【０３３９】
実施例１１０：化合物番号１２２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｒから合成した。
【０３４０】
実施例１１１：化合物番号１２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｓから合成した。
【０３４１】
実施例１１２：化合物番号１２４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｔから合成した。
【０３４２】
実施例１１３：化合物番号１２５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｕから合成した。
【０３４３】
実施例１１４：化合物番号１２６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｖから合成した。
【０３４４】
実施例１１５：化合物番号１２７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｗから合成した。
【０３４５】
実施例１１６：化合物番号１２８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｘから合成した。
【０３４６】
実施例１１７：化合物番号１２９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｙから合成した。
【０３４７】
実施例１１８：化合物番号１３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｚから合成した。
【０３４８】
実施例１１９：化合物番号１３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ａ１から合成した。
【０３４９】
実施例１２０：化合物番号１３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｂ１から合成した。
【０３５０】
実施例１２１：化合物番号１３３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｃ１から合成した。
【０３５１】
実施例１２２：化合物番号１３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｄ１から合成した。
【０３５２】
実施例１２３：化合物番号１３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｅ１から合成した。
【０３５３】
実施例１２４：化合物番号１３６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−（ベンジルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５４】
実施例１２５：化合物番号１３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フェノキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５５】
実施例１２６：化合物番号１３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５６】
実施例１２７：化合物番号１３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５７】
実施例１２８：化合物番号１４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（シクロプロピルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５８】
実施例１２９：化合物番号１４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３５９】
実施例１３０：化合物番号１４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｌ１から合成した。
【０３６０】
実施例１３１：化合物番号１４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｍ１から合成した。
【０３６１】
実施例１３２：化合物番号１４９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（チオフェン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｎ１から合成した。
【０３６２】
実施例１３３：化合物番号１５０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｏ１から合成した。
【０３６３】
実施例１３４：化合物番号１５２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３６４】
実施例１３５：化合物番号１５３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｐ１から合成した。
【０３６５】
実施例１３６：化合物番号１５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３６６】
実施例１３７：化合物番号１５６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェノキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３６７】
実施例１３８：化合物番号１５７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ベンジルベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３６８】
実施例１３９：化合物番号１５８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ベンゾイルベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３６９】
実施例１４０：化合物番号１５９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｑ１から合成した。
【０３７０】
実施例１４１：化合物番号１６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｒ１から合成した。
【０３７１】
実施例１４２：化合物番号１６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｓ１から合成した。
【０３７２】
実施例１４３：化合物番号１６２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｔ１から合成した。
【０３７３】
実施例１４４：化合物番号１６８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７４】
実施例１４５：化合物番号１６９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７５】
実施例１４６：化合物番号１７２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７６】
実施例１４７：化合物番号１７３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７７】
実施例１４８：化合物番号１７４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−４−モルホリノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７８】
実施例１４９：化合物番号１７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３７９】
実施例１５０：化合物番号１７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−モルホリノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３８０】
実施例１５１：化合物番号１７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３８１】
実施例１５２：化合物番号１７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３８２】
実施例１５３：化合物番号１７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェニルシクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３８３】
実施例１５４：化合物番号１８３：（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン：
【０３８４】
工程１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
化合物番号１（０．２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を含むガラス管の中に、ＣＤＩ（０．１６７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮＨ３を反応混合物の中に１分間通気させた。反応混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で一晩乾燥した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（１６４ｍｇ）をＭｅＣＮで希釈し、新しいＰＥ−ＡＸ（２ｇ）カートリッジに通した。濾液を濃縮して、表題中間体を得た。収率：０．１４ｇ（７０％）、Ｐ＞８０％、保持時間＝４．０８分（勾配Ａ）。
【０３８５】
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコの中に、ＤＭＦ（３．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。塩化シアヌル（０．０５９ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を塩水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、１２６ｍｇの表題生成物を得た。収率：０．１２６ｇ（９４％）、Ｐ＞８０％、保持時間＝４．５３分（勾配Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７／４１９。
【０３８６】
工程３：化合物番号１８３の合成
アルゴン下で、乾燥器で乾燥したガラス管の中に、アジ化ナトリウム（０．０８６ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。塩化アルミニウム（０．１０１ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）と、１ｍＬのＴＨＦに希釈した（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１２６ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。アジ化ナトリウム（０．０８６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（０．１０１ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに７時間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放置し、ＨＣｌ（６Ｎ）で失活させ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、１６０ｍｇの粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）と、ＰＥＡＸカートリッジおよびＡＣＮ、次いでＡＣＮ＋ＨＣｌによる溶出を用いたＳＰＥで精製した。ＰＥＡＸ画分からの粗生成物のＭｅＣＮ溶液を真空中で濃縮した。残留物をＡＣＮ／水（２ｍＬ／１ｍＬ）で凍結乾燥した。収率：１３ｍｇ（９％）、Ｐ＝１００％、保持時間＝５．１９分（勾配Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０。
【０３８７】
実施例１５５：化合物番号１８４：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｊおよび２ｈから合成した。
【０３８８】
実施例１６０：化合物番号１８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３８９】
実施例１６２：化合物番号１９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｉ１から合成した。
【０３９０】
実施例１６３：化合物番号１９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０３９１】
実施例１６４：化合物番号１９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｊ１から合成した。
【０３９２】
実施例１６５：化合物番号１９４：（２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｐおよび２ｈから合成した。
【０３９３】
実施例１６６：化合物番号１９５：（２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｑおよび２ｈから合成した。
【０３９４】
実施例１６７：化合物番号１９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｋ１から合成した。
【０３９５】
実施例１６８：化合物番号１９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｖ１から合成した。
【０３９６】
実施例１６９：化合物番号１９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｗ１から合成した。
【０３９７】
実施例１７０：化合物番号１９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｘ１から合成した。
【０３９８】
実施例１７１：化合物番号２００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｙ１から合成した。
【０３９９】
実施例１７２：化合物番号２０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｚ１から合成した。
【０４００】
実施例１７３：化合物番号２０２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ａ２から合成した。
【０４０１】
実施例１７４：化合物番号２０３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｂ２から合成した。
【０４０２】
実施例１７５：化合物番号２０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｃ２から合成した。
【０４０３】
実施例１７６：化合物番号２０５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｒから合成した。
【０４０４】
実施例１７７：化合物番号２０６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｊから合成した。
【０４０５】
実施例１７８：化合物番号２０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０４０６】
実施例１７９：化合物番号２０８：５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃの工程１で得た。
【０４０７】
実施例１８０：化合物番号２１７：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に記載されている手法を用いて合成した。
【０４０８】
実施例１８１：化合物番号２２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に記載されている手法を用いて合成した。
【０４０９】
実施例１８２：化合物番号２２４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｄ２から合成した。
【０４１０】
実施例１８３：化合物番号２２５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｅ２から合成した。
【０４１１】
実施例１８４：化合物番号２２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ａと、２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸メチルの鹸化によって得た２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸から合成した。後者の中間体を、光延反応を用いて調製した：
【０４１２】
２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１３０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液に、０℃のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８８μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物をメタノールで失活させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エステルを黄色の油として得た。収率：４５０ｍｇ（７８％）、純度：６５％、保持時間＝２．５分（勾配Ａ）、Ｒｆ値（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）＝０．７５。
【０４１３】
実施例１８５：化合物番号２３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｆ２から合成した。
【０４１４】
実施例１８６：化合物番号２３１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−カルバムイミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸。
【０４１５】
工程１：化合物番号１９７の前駆体：５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を２日間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製して、５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを無色の固体として得た。収率：１１３ｍｇ（６３％）、純度：＞８０％、保持時間＝３．６分（勾配Ａ）、Ｒｆ値（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）＝０．３。
【０４１６】
工程２：  （５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸２Ｓ，５Ｒ）−メチルの（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０２５）（２ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル触媒のスラリー水溶液を用いて、大気圧の水素中、室温で４５分間水素化した（２回の真空／窒素サイクル、次いで、２回の真空／水素サイクル）。触媒をセライトで濾別し、濾液を真空中で濃縮して、１−（２’−カルバムイミドイルビフェニルカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、緑色がかった固体として得た。収率：６４ｍｇ（９９％）、純度：７０％、保持時間＝３．５分（勾配Ａ）。
【０４１７】
工程３：１−（２’−カルバムイミドイルビフェニルカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃに例示されているように鹸化して、化合物番号２３１を得た。
【０４１８】
実施例１８７：化合物番号２３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｇから合成した。
【０４１９】
実施例１８８：化合物番号２３３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｓから合成した。
【０４２０】
実施例１８９：化合物番号２３４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｉから合成した。
【０４２１】
実施例１９０：化合物番号２３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｇ２から合成した。
【０４２２】
実施例１９１：化合物番号２３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｈ２から合成した。
【０４２３】
実施例１９２：化合物番号２３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｉ２から合成した。
【０４２４】
実施例１９３：化合物番号２３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メトキシピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｊ２から合成した。
【０４２５】
実施例１９４：化合物番号２３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ａと、４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸メチルの鹸化によって得た４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸から合成した。後者の中間体を、化合物番号２２６の合成について記載されているように、光延反応を用いて調製した。
【０４２６】
実施例１９５：化合物番号２４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｋ２から合成した。
【０４２７】
実施例１９６：化合物番号２４１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｌ２から合成した。
【０４２８】
実施例１９７：化合物番号２４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｍ２から合成した。
【０４２９】
実施例１９８：化合物番号２２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メチルチオフェン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｎ２から合成し、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。
【０４３０】
実施例１９９：化合物番号２２８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｏ２から合成した。
【０４３１】
実施例２００：化合物番号２２９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｐ２から合成した。
【０４３２】
実施例２０１：化合物番号２４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｑ２から合成した。
【０４３３】
実施例２０２：化合物番号２４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｇおよび２ｒから合成した。
【０４３４】
実施例２０３：化合物番号２４７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｇおよび２ｓ１から合成した。
【０４３５】
実施例２０４：化合物番号２４９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ａおよび２ｒ２から合成した。
【０４３６】
実施例２０５：化合物番号２６９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを用いて中間体１ｇおよび２ｈ２から合成した。
【０４３７】
実施例２０６：化合物番号２６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸から合成した。３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸の合成は、スキーム１１に示されている。
【０４３８】
実施例２０７：化合物番号２７２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて、中間体１ｔおよび２ｈから合成した。
【０４３９】
実施例２０８：化合物番号２７３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｕおよび２ｈから合成した。
【０４４０】
実施例２０９：化合物番号２７４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｖおよび２ｈから合成した。
【０４４１】
実施例２１０：化合物番号２７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｗおよび２ｈから合成した。
【０４４２】
実施例２１１：化合物番号２７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｘおよび２ｈから合成した。
【０４４３】
実施例２１２：化合物番号２７８：（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、最後の工程で（ＴＦＡ、ＤＣＭ）の代わりに（Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１０当量）、ＤＣＥ、９０℃）を用いたこと以外は、スキーム９に示すように同じ双極性環状付加法を用いて、４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−メチルから合成した。
【０４４４】
実施例２１３：化合物番号２７９：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示すように双極性環状付加法を用いて得た５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから合成した。化合物番号２７９の合成を行うための最後の工程はスキーム１４に示されている。
【０４４５】
実施例２１４：化合物番号２８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｓ２から合成した。
【０４４６】
実施例２１５：化合物番号２８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロヘキシル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｙおよび２ｈから合成した。
【０４４７】
実施例２１６：化合物番号２８３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｔ２から合成した。
【０４４８】
実施例２１７：化合物番号２８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｕ２から合成した。
【０４４９】
実施例２１８：化合物番号２８５：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｚおよび２ｈから合成した。
【０４５０】
実施例２１９：化合物番号２８６：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ａ１および２ｈから合成した。
【０４５１】
実施例２２０：化合物番号２８７：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｂ１および２ｈから合成した。
【０４５２】
実施例２２１：化合物番号２８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｖ２から合成した。
【０４５３】
実施例２２２：化合物番号２８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｗ２から合成した。
【０４５４】
実施例２２３：化合物番号２９０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｘ２から合成した。
【０４５５】
実施例２２４：化合物番号２９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｃ１および２ｈから合成した。
【０４５６】
実施例２２５：化合物番号２９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｄ１および２ｈから合成した。
【０４５７】
実施例２２６：化合物番号２９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｅ１および２ｈから合成した。
【０４５８】
実施例２２７：化合物番号２９４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソブチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｆ１および２ｈから合成した。
【０４５９】
実施例２２８：化合物番号２９５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｇ１および２ｈから合成した。
【０４６０】
実施例２２９：化合物番号２９６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピリミジン−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｙ２から合成した。
【０４６１】
実施例２３０：化合物番号２９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｚ２から合成した。
【０４６２】
実施例２３１：化合物番号２９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ａ３から合成した。
【０４６３】
実施例２３２：化合物番号２９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｂ３から合成した。
【０４６４】
実施例２３３：化合物番号３００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｃ３から合成した。
【０４６５】
実施例２３４：化合物番号３０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｄ３から合成した。
【０４６６】
実施例２３４：化合物番号３０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｅ３から合成した。
【０４６７】
実施例２３５：化合物番号３０３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｆ３から合成した。
【０４６８】
実施例２３６：化合物番号３０４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｇ３から合成した。
【０４６９】
実施例２３７：化合物番号３０５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示されている１，３−双極性環状付加を用いて合成した。
【０４７０】
実施例２３８：化合物番号３０６：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示されている１，３−双極性環状付加を用いて合成した。
【０４７１】
実施例２３９：化合物番号３０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｈ３から合成した。
【０４７２】
実施例２４０：化合物番号３０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｉ３から合成した。
【０４７３】
実施例２４１：化合物番号３０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’，４’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｊ３から合成した。
【０４７４】
実施例２４２：化合物番号３１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’，６’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｋ３から合成した。
【０４７５】
実施例２４３：化合物番号３１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｌ３から合成した。
【０４７６】
実施例２４４：化合物番号３１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｍ３から合成した。
【０４７７】
実施例２４５：化合物番号３１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｎ３から合成した。
【０４７８】
実施例２４６：化合物番号３１４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｚ１から合成した。
【０４７９】
実施例２４７：化合物番号３１５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｈ５から合成した。
【０４８０】
実施例２４８：化合物番号３１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｈ５から合成した。
【０４８１】
実施例２４９：化合物番号３１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロペンチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｈ１および２ｈから合成した。
【０４８２】
実施例２５０：化合物番号３１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｏ３から合成した。
【０４８３】
実施例２５１：化合物番号３２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｐ３から合成した。
【０４８４】
実施例２５２：化合物番号３２１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｑ３から合成した。
【０４８５】
実施例２５３：化合物番号３２２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４８６】
実施例２５４：化合物番号３２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の４’−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４８７】
実施例２５５：化合物番号３２４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４８８】
実施例２５６：化合物番号３２５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｇ５から合成した。
【０４８９】
実施例２５７：化合物番号３２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｊ５から合成した。
【０４９０】
実施例２５８：化合物番号３２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｋ５から合成した。
【０４９１】
実施例２５９：化合物番号３２８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｌ５から合成した。
【０４９２】
実施例２６０：化合物番号３２９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｍ５から合成した。
【０４９３】
実施例２６１：化合物番号３３０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｒ３から合成した。
【０４９４】
実施例２６２：化合物番号３３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０４９５】
実施例２６３：化合物番号３３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｓ３から合成した。
【０４９６】
実施例２６４：化合物番号３３３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０４９７】
実施例２６５：化合物番号３３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、４−メチルピペリジンをピロリジンで置き換えたスキーム１１に示されている同じ手法を用いて合成した。
【０４９８】
実施例２６６：化合物番号３３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｔ３から合成した。
【０４９９】
実施例２６７：化合物番号３３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−メトキシ−ブロモベンゼンで置き換えたスキーム１３に示されている同じ手法を用いて合成した。
【０５００】
実施例２６８：化合物番号３３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｎ５から合成した。
【０５０１】
実施例２６９：化合物番号３３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｉ１および２ｈから合成した。
【０５０２】
実施例２７０：化合物番号３３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０５０３】
実施例２７１：化合物番号３４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ａおよび２ｕ３から合成した。
【０５０４】
実施例２７２：化合物番号３４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−２’，４’−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｖ３から合成した。
【０５０５】
実施例２７３：化合物番号３４２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−アミノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｗ３から合成した。
【０５０６】
実施例２７４：化合物番号３４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｘ３から合成した。
【０５０７】
実施例２７５：化合物番号３４４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−アセトアミド−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｙ３から合成した。
【０５０８】
実施例２７６：化合物番号３４５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｚ３から合成した。
【０５０９】
実施例２７７：化合物番号３４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ａ４から合成した。
【０５１０】
実施例２７８：化合物番号３４７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｂ４から合成した。
【０５１１】
実施例２７９：化合物番号３４８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｒ４から合成した。
【０５１２】
実施例２８０：化合物番号３４９：（２Ｓ，５Ｓ）−５−イソペンチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｊ１および２ｈから合成した。
【０５１３】
実施例２８１：化合物番号３５０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｐ５から合成した。
【０５１４】
実施例２８２：化合物番号３５１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｃ４から合成した。
【０５１５】
実施例２８３：化合物番号３５２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバムイミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の３’−シアノビフェニル−４−カルボン酸から得た５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルから合成した。
【０５１６】
工程１：５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（１．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素中で、ＮＥｔ３（２．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３００ｍｇの５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを白色の固体として得た（収率：６０％）。
【０５１７】
工程２：５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル触媒のスラリー水（０．５ｍＬ）溶液を用いて、大気圧下、室温で５時間水素化した。触媒ををセライトで濾別し、濾液を濃縮して、１６０ｍｇの白色の固体を得た（収率：８３％）。
【０５１８】
工程３：一般的な方法Ｃに記載されている標準的な手法を用いた鹸化。
【０５１９】
実施例２８４：化合物番号３５３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃに記載されている標準的な鹸化法を用いて、５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（化合物番号３５２の合成の工程１）から得た：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の３’−シアノビフェニル−４−カルボン酸から得た５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルの加水分解およびＬｉＯＨを用いた鹸化によって得た。
【０５２０】
実施例２８５：化合物番号３６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｆ４から合成した。
【０５２１】
実施例２８６：化合物番号３６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｇ４から合成した。
【０５２２】
実施例２８７：化合物番号３６２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｈ４から合成した。
【０５２３】
実施例２８８：化合物番号３６３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（シアノメチル）−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｉ４から合成した。
【０５２４】
実施例２８９：化合物番号３６４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｊ４から合成した。
【０５２５】
実施例２９０：化合物番号３６５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｋ４から合成した。
【０５２６】
実施例２９１：化合物番号３６６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｌ４から合成した。
【０５２７】
実施例２９２：化合物番号３６７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｍ４から合成した。
【０５２８】
実施例２９３：化合物番号３６８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｎ４から合成した。
【０５２９】
実施例２９４：化合物番号３６９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム１３に示されている手法を用いて合成した。
【０５３０】
実施例２９５：化合物番号３７０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンで置き換えたスキーム１３に示されている手法を用いて合成した。
【０５３１】
実施例２９６：化合物番号３７１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｚ３から合成した。
【０５３２】
実施例２９７：化合物番号３７２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｍ４から合成した。
【０５３３】
実施例２９８：化合物番号３７３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｎ４から合成した。
【０５３４】
実施例２９９：化合物番号３７４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｒ４から得た。
【０５３５】
実施例３００：化合物番号３７５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルのニトリル部分の加水分解およびその後のＬｉＯＨを用いた鹸化によって得た。５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｊ４から得た。
【０５３６】
実施例３０２：化合物番号３７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３７】
実施例３０３：化合物番号３７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（モルホリノスルホニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３８】
実施例３０４：化合物番号３７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３９】
実施例３０５：化合物番号３７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（４−メチル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４０】
実施例３０６：化合物番号３８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−メチル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フルオロベンゼンを２−ニトロ−４−メチル−フルオロベンゼンで置き換えたスキーム１２に示されている同じ手法を用いて合成した。
【０５４１】
実施例３０７：化合物番号３８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フルオロベンゼンを２−シアノ−４−メチル−フルオロベンゼンで置き換えたスキーム１２に示されている同じ手法を用いて合成した。
【０５４２】
実施例３０８：化合物番号３８２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４３】
実施例３０９：化合物番号３８３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−フルオロ−４−ニトロ−ブロモベンゼンで置き換えたスキーム１３に示されている同じ手法を用いて合成した。
【０５４４】
実施例３１０：化合物番号３８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４５】
実施例３１１：化合物番号３８５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４６】
実施例３１２：化合物番号３８６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シアノフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルのシアノ化およびその後の鹸化によって得た。５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｉ１および２ｈから得た。シアノ化方法：回転管（ｃａｒｒｏｕｓｅｌ  ｔｕｂｅ）の中に、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ（９．７μＬ）、炭酸ナトリウム（０．０２１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９０８ｍｇ、４．０５μｍｏｌ）および５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（０．１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１４０℃で加熱し、フェロシアン化カリウム三水和物（０．０２６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。加熱を止め、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を酸性化し（褐色から青色への色の変化が観察された）、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、褐色の残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）で精製して、化合物番号３８６を得た。収率＝１０％、純度：＞９０％。
【０５４７】
実施例３１３：化合物番号３８７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｓ４から得た。
【０５４８】
実施例３１４：化合物番号３８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｓ５から得た。
【０５４９】
実施例３１５：化合物番号３８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｔ５から得た。
【０５５０】
実施例３１６：化合物番号３９０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｕ５から得た。
【０５５１】
実施例３１７：化合物番号３９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から得た５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルのニトロの還元、スルホニル化および鹸化によって得た。
【０５５２】
実施例３１８：化合物番号３９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−シアノ−４−メトキシ−ブロモベンゼンで置き換えたスキーム１３に示されている同じ手法を用いて得た。
【０５５３】
実施例３１９：化合物番号３９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルのニトロ基の還元、次いで、塩化メタンスルホニルによるスルホニル化およびその後の鹸化によって得た。５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から得た。
【０５５４】
実施例３２０：化合物番号３９４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて、中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５５５】
実施例３２１：化合物番号３９５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５５６】
実施例３２２：化合物番号３９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｌ１および中間体２ｈから得た。
【０５５７】
実施例３２３：化合物番号３９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｍ１および中間体２ｈから得た。
【０５５８】
実施例３２４：化合物番号３９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｎ１および中間体２ｈから得た。
【０５５９】
実施例３２５：化合物番号３９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｏ１および中間体２ｈから得た。
【０５６０】
実施例３２６：化合物番号４００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルとフェニルボロン酸との鈴木カップリングおよびその後の鹸化によって得た。５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチルを、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｉ１および２ｈから得た。
【０５６１】
実施例３２７：化合物番号４０１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｓ４から得た。
【０５６２】
実施例３２８：化合物番号４０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を用いて中間体１ｐ１および２ｈから得た。
【０５６３】
実施例３２９：化合物番号４０３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび市販の４−（５−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸から合成した。
【０５６４】
実施例３３０：化合物番号４０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｕ４から得た。
【０５６５】
実施例３３１：化合物番号４０５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｖ４から得た。
【０５６６】
実施例３３２：化合物番号４０６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｗ４から得た。
【０５６７】
実施例３３３：化合物番号４０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フルオロベンゼンを２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フルオロベンゼンで置き換えたスキーム１２に示されている同じ手法を用いて得た。
【０５６８】
実施例３３４：化合物番号４０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｘ４から得た。
【０５６９】
実施例３３５：化合物番号４０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｖ５から得た。
【０５７０】
実施例３３６：化合物番号４１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｙ４から得た。
【０５７１】
実施例３３７：化合物番号４１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ｚ４から得た。
【０５７２】
実施例３３８：化合物番号４１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２，４−ジメトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび中間体２ａ５から得た。
【０５７３】
実施例３３９：化合物番号４１３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび中間体２ｗ４から得た。
【０５７４】
実施例３４０：化合物番号４１４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび中間体２ｕ４から得た。
【０５７５】
実施例３４１：化合物番号４１５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび中間体２ｖ４から得た。
【０５７６】
実施例３４２：化合物番号４１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて１ａおよび２ｗ５から合成した。
【０５７７】
実施例３４３：化合物番号４１７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｘ４から合成した。
【０５７８】
実施例３４４：化合物番号４１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｖ５から合成した。
【０５７９】
実施例３４５：化合物番号４１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｆ５から合成した。
【０５８０】
実施例３４６：化合物番号４２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｎ１および２ｓ１から合成した。
【０５８１】
実施例３４７：化合物番号４２１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（５’−シアノ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｎ１および２ａ４から合成した。
【０５８２】
実施例３４８：化合物番号３５４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｇおよび２ｐ５から合成した。
【０５８３】
実施例３４９：化合物番号３５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ｋ１および２ｑ５から合成した。
【０５８４】
実施例３５０：化合物番号３５６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｄ４から合成した。
【０５８５】
実施例３５１：化合物番号３５７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−アミノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ａと、中間体２ｐ５の合成で得られた２’−メトキシ−４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸メチルから合成した。
【０５８６】
実施例３５２：化合物番号３５８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３，６’−トリメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｅ４から合成した。
【図面の簡単な説明】
【０５８７】
【図１】正常なラットから単離された脂肪細胞中のイソプレナリンによって誘発された脂肪分解に対する化合物１、２、４、５、８、１０、１１および１３の効果を示す。３０μＭの最終濃度で化合物を試験した。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、２８日間の化合物１の２日に１回の注射（５０ｍｇ／ｋｇ）後のＯＧＴＴアッセイにおける血中グルコース濃度の阻害を示す。
【０５８８】
（生物学的実施例）
膜結合アッセイ：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＰＲ４３活性化の測定のために以下のアッセイを使用することができる。ＧＰＣＲが、リガンド結合または構成的活性化のいずれか一方によりその活性状態にある場合、この受容体はＧタンパク質に結合し、ＧＤＰの放出とその後のＧタンパク質に対するＧＴＰの結合を刺激する。Ｇタンパク質−受容体複合体のαサブユニットはＧＴＰアーゼとして作用し、ＧＤＰをＧＴＰにゆっくりと加水分解し、その時点で、受容体は通常不活性化される。活性化された受容体は、ＧＤＰをＧＴＰに交換し続ける。非加水分解性ＧＴＰ類似体（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）を使用して、受容体を発現している膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合の強化を実証した。このアッセイは、関連する受容体を発現している膜に結合している［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを刺激するＧＰＣＲの能力を使用する。従って、このアッセイを直接的な同定方法で使用して、候補化合物を内因性ＧＰＣＲまたは非内因性ＧＰＣＲにスクリーニングすることができる。
【０５８９】
膜抽出物の調製：
以下のように、ヒトのＧＰＲ４３受容体（ｈＧＰＲ４３）を発現している細胞から膜抽出物を調製した：培地を吸引し、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋非含有リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で、プレートから細胞を剥離した。次いで、細胞を１５００ｇで３分間遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ（１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ）に再懸濁し、ガラス製のホモジナイザで均質化した。４０，０００×ｇで２５分間の２回の連続的な遠心分離工程によって粗膜画分を回収し、緩衝液Ａでの洗浄工程によって分離した。最終ペレットを、５００μｌの緩衝液Ｂ（７５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース）に再懸濁し、液体窒素中で急速冷凍した。タンパク量をフォーリン法で定量した。
【０５９０】
ＧＴＰγＳアッセイ（ＳＰＡ法）：
このアッセイを使用して本発明の化合物の活性を測定した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイを、１００μｌの最終体積で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰ、５μｇの膜発現ｈＧＰＲ４３、２５０μｇのコムギ胚芽凝集素ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、参照番号：ＲＰＮＱ００１）、ある濃度範囲の本発明の化合物（３０μＭ〜１ｎＭ）の中で、室温で３０分間インキュベートした。陽性対照としてＳＣＦＡプロピオン酸を１ｍＭの最終濃度で使用した。次いで、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で２時間インキュベートし、シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ社、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で１分間計数した。試験化合物の結果は、これらの化合物によって誘発される活性化の最大レベルの５０％（ＥＣ５０）に到達するのに必要とされる化合物の濃度として報告する。
【０５９１】
例示としての上記アッセイで試験した場合、表３の化合物はＧＰＲ４３受容体を活性化させる。得られたＥＣ５０値は、以下のように表す：「＋＋＋」は、ＥＣ５０が２００ｎＭ未満であることを意味し、「＋＋」は、ＥＣ５０が２００ｎＭ以上であって１μＭ以下であることを意味し、「＋」は、ＥＣ５０が１μＭ超であることを意味する。
【表８】
2013514330.tif 000148
2013514330.tif 000149
2013514330.tif 000150
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2013514330.tif 000156
2013514330.tif 000157
2013514330.tif 000158
2013514330.tif 000159
2013514330.tif 000160
【０５９２】
ヒトのＧＰＲ４３組換え型細胞株からの細胞膜抽出物を用いた放射リガンド結合アッセイ（ＲＬＢ）
９６ウェルプレート（Ｍａｓｔｅｒ  Ｂｌｏｃｋ社、Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８６２０１）のウェル中に、漸増濃度の５０μｌの本発明の化合物（アッセイ緩衝液：５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）で希釈されている）、アッセイ緩衝液で希釈した２５μｌの放射性標識した拮抗薬（すなわち、欧州特許第１０３０５１００．９号に記載されている化合物番号２２７）、および２５μｌの細胞膜抽出物（１０μｇのタンパク質／ウェル）を連続的に添加することによって、ヒトのＧＰＲ４３放射リガンド結合アッセイを行う。このアッセイにおける放射性標識した拮抗薬の最終濃度は、１０ｎＭである。プレートを水浴しながら２５℃で６０分間インキュベートし、濾過ユニット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、ＧＦ／Ｂフィルタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、６００５１７７、０．０５％のＢｒｉｊに室温で２時間予浸させた）で濾過する。０．５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）でフィルタを３回洗浄する。５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）を添加し、プレートをオービタルシェーカ上で１５分インキュベートした後、１分／ウェルで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）を用いて計数する。
【０５９３】
表４には、本発明の化合物について上記ＲＬＢアッセイを用いて得られた生物学的結果を、表の形式で記載している。この表に、本発明の化合物を用いて行われた放射リガンドの結合阻害定数（Ｋｉ）を示す。得られたＫｉ値（ｎＭ）は、以下のように表す：「＋＋＋」は、Ｋｉが１μＭ未満であることを意味し、「＋＋」は、Ｋｉが１μＭ以上であって２μＭ以下であることを意味し、「＋」は、Ｋｉが２μＭ超であることを意味する。
【表９】
2013514330.tif 000161
【０５９４】
細胞系アッセイ：カルシウム流量／エクオリン系アッセイ
ＧＰＲ４３活性化の測定のために以下のアッセイを使用することができる。エクオリンアッセイは、ＧＰＣＲの活性化によって誘発される細胞内カルシウム放出に対するミトコンドリアアポエクオリンの応答を使用する（Ｓｔａｂｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２５２：１１５−１２６；  Ｄｅｔｈｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９２  １５０１−１５０８）。簡潔に言うと、ミトコンドリアアポエクオリンおよびＧα１６を同時発現するようにＧＰＣＲを発現しているクローンをトランスフェクトする。ＧＰＲ４３受容体を発現している細胞を、５μＭのセレンテラジンＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）と共に室温で４時間インキュベートし、ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で洗浄し、０．５×１０６細胞／ｍｌの濃度（この量は最適化のために変更することができる）で再懸濁する。次いで、細胞を試験化合物と混合し、エクオリンによる発光を照度計で３０秒間測定する。結果は、相対発光量（ＲＬＵ）として表す。候補化合物の生じ得る非特異的影響を除外するために、対照としては、ＧＰＲ４３を発現していない細胞（偽トランスフェクト細胞）を用いたアッセイが挙げられる。
【０５９５】
光強度が、ＧＰＲ４３を発現しているが本発明の化合物で処理されていない細胞試料に対して、またはＧＰＲ４３を発現していない（偽トランスフェクト細胞）が本発明の化合物で処理されている細胞試料に対して、ＧＰＲ４３を発現しかつ本発明の化合物で処理されている細胞試料中で１０％以上で増減する場合、エクオリン活性または細胞内カルシウム濃度は「変化」している。
【０５９６】
細胞系アッセイ：細胞内イノシトールリン酸蓄積アッセイ（Ｇｑ関連受容体）
ＧＰＲ４３活性化の測定のために以下のアッセイを使用することができる。１日目に、対数期中期にＧＰＲ４３を発現している細胞をＰＢＳ−ＥＤＴＡで剥離し、２０００×ｇで２分間遠心分離し、抗生物質を含んでいない培地に再懸濁する。計数後、抗生物質を含んでいない培地に４×１０５細胞／ｍｌ（この量は最適化のために変更することができる）で細胞を再懸濁し、９６ウェルプレート（１００μｌ／ウェル）内に分散させ、プレートを、５％のＣＯ２と共に３７℃で一晩インキュベートする。２日目に、培地を除去し、本発明の化合物を漸増濃度で添加し（２４μｌ／ウェル）、５％ＣＯ２＋９５％空気の加湿雰囲気下３７℃で３０分間プレートをインキュベートする。次いで、製造業者の推奨に従い、ＩＰ１−ＨＴＲＦアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、フランス）を用いて、ＩＰ１濃度を推定する。
【０５９７】
細胞系アッセイ：ｃＡＭＰ蓄積アッセイ（Ｇｉ／ｏ関連受容体）
ＧＰＲ４３活性化の測定のために以下のアッセイを使用することができる。対数期中期にＧＰＲ４３を発現しかつ抗生物質を含んでいない培地で増殖された細胞をＰＢＳ−ＥＤＴＡで剥離し、遠心分離し、抗生物質を含んでいない培地に再懸濁する。細胞を計数し、４．２×１０５細胞／ｍｌでアッセイ緩衝液に再懸濁する。９６ウェルプレートを、１２μｌの細胞（５×１０３細胞／ウェル）、漸増濃度の６μｌの本発明の化合物および６μｌのフォルスコリン（１０μＭの最終濃度）で満たす。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートする。溶菌緩衝液の添加後、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製ＨＴＲＦキットを用い、製造業者の仕様書に従って、ｃＡＭＰ濃度を推定する。
【０５９８】
３Ｔ３−Ｌ１細胞株における化合物活性を評価するための生体外アッセイ
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞株は、脂肪分解の阻害およびグルコース取り込みの活性化などのインスリン媒介作用を模倣している化合物を評価するための細胞モデルであるといわれている。
【０５９９】
脂肪分解
３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ）を、２４ウェルプレート中の１０％（ｖ／ｖ）のウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（新しい標準的な培地）で培養する。０日目（３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞が集密に達してから２日後）に、インスリン（１０μｇ／ｍｌ）、ＩＢＭＸ（０．５ｍＭ）およびデキサメタゾン（１μＭ）によって分化するように細胞を誘発した。３日目、およびその後３日ごとに、１４日目まで新しい標準的な培地で置き換える。
【０６００】
１４日目に培地を除去し、細胞を１ｍｌの洗浄緩衝液（ハンクス液）で２回洗浄する。洗浄溶液を除去し、ＳＣＦＡもしくは試験化合物または両方の組み合わせを、２％のＢＳＡ−ＦＡＦが添加されたハンクス緩衝液に所望の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、イソプロテレノール（１００ｎＭ）を添加して脂肪分解を誘発し、３７℃で３０分間インキュベートする。上澄みを、グリセリン非含有容器に回収する。２５μｌ（この量は最適化のために変更することができる）の無細胞上澄みを、９６ウェルマイクロタイタープレートに分注し、２５μｌのグリセリン非含有アッセイ試薬（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社、この量は最適化のために変更することができる）を各ウェルに添加し、アッセイプレートを室温で１５分間インキュベートする。吸光度は、分光光度計を用いて５４０もしくは５６０ｎｍで測定する。上澄みを用い、製造業者の推奨に従って、ＮＥＦＡアッセイキット（Ｗａｋｏ社）用いて遊離脂肪酸の量を評価することができる。
【０６０１】
グルコース取り込み
分化の１４日間に、３０μＭの試験化合物（この濃度は最適化のために変更することができる）の存在または非存在下で、先に記載されているように３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化させる。実験の当日、細胞を、２ｍＭのピルビン酸ナトリウムが添加されたクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ｐＨ７．３）で２回洗浄し、５％のＣＯ２および９５％のＯ２を含む雰囲気下３７℃で同じ緩衝液中で３０分間飢餓状態にした。次いで、１０ｎＭのインスリン（この量は最適化のために変更することができる）の存在下または非存在下で、５％のＣＯ２および９５％のＯ２を含む雰囲気下３７℃で、様々な量のＳＣＦＡ、試験化合物または両方の組み合わせを３０分間添加する。次いで、Ｄ−（３Ｈ）−２デオキシグルコース（０．２μＣｉ／ウェル）およびＤ−２−デオキシグルコース（０．１ｍＭ）を３０分間添加する。反応を停止させるために、細胞を氷冷した生理食塩水緩衝液に浸漬し、３０分間洗浄した後、５５℃で６０分間ＮａＯＨ（１Ｍ）に溶解する。ＮａＯＨをＨＣｌ（１Ｍ）で中和する。一定分量の抽出物の３Ｈで標識した放射能を、シンチレーション緩衝液の存在下で計数する。
【０６０２】
ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株における化合物活性を評価するための生体外アッセイ
ヒトの腸の細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌などの栄養分媒介作用を模倣している化合物を評価するための細胞モデルであるといわれている。
【０６０３】
ＧＬＰ−１の放出
ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞（ＡＴＣＣ社、マナッサス）を、７５ｍｌのフラスコに入れた１０％（ｖ／ｖ）のウシ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンンを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養する。１０％（ｖ／ｖ）のウシ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有する高グルコースＤＭＥＭにおいてマトリゲルでコーティングされた９６ウェルプレート内で細胞を２日間増殖させることによって、細胞接着および内分泌の分化を開始させる。
【０６０４】
２日目に、培地を除去し、予め温めた洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水）で細胞を１回洗浄する。洗浄溶液を除去し、ＳＣＦＡもしくは試験化合物または両方の組み合わせを、０．１％（ｖ／ｖ）のウシ血清を含む高グルコースＤＭＥＭに所望の濃度で添加し、３７℃で２時間インキュベートする。上澄みを容器に回収する。無細胞上澄みを用いて、製造業者の推奨に従って（ＡＬＰＣＯＮ社）、ＧＬＰ−１特異的ＥＬＩＳＡアッセイキットでＧＬＰ−１量を評価する。
【０６０５】
正常なラットまたはマウスおよび高脂肪食を与えたマウスからの脂肪細胞における化合物活性を評価するための生体外アッセイ
実験段階の全体にわたって、雄のマウスＣ５６Ｂｌａｃｋ６をＭａｋｒｏｌｏｎ社製ＩＶ型群飼ケージ（５６×３５×２０ｃｍ３）に収容する。動物ケージの敷わらを１週間に１回変える。動物は、１２／１２時間の明暗周期（午後８時３０に照明をおとす）、２２＋／−２℃の温度および５０＋／−５％の相対湿度で、１０匹の動物群として収容する。動物を１週間順化させた。全段階において、標準的な食事または脂肪からの高エネルギー食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ社、ニュージャージー州ニューブランズウィック）と水道水を無制限に与える。調査時に動物は１６週齢である。
【０６０６】
高脂肪食に応答したマウスのみを維持するために、生体外調査を行う前に、これらのマウスの空腹時血糖を測定する。
【０６０７】
単離した脂肪細胞におけるグルコース取り込みアッセイ
頚椎脱臼によって動物を屠殺し、精巣上体の脂肪体を除去し、３７℃／１２０ｒｐｍで約５０分間コラゲナーゼ緩衝液で消化させた。消化物をガーゼで濾過して脂肪細胞を回収し、これを洗浄し、１％ＢＳＡ、２００ｎＭのアデノシンおよび２ｍＭのグルコースを含むクレブス−リンゲルＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液に再懸濁する。
【０６０８】
単離した脂肪細胞を、グルコース非含有ＫＲＨ緩衝液で洗浄し、３０％になるまで再懸濁する。次いで、脂肪細胞を、インスリン（１０ｎＭ）の存在下もしくは非存在下で、いずれかの試験化合物（３０μＭ、１０μＭおよび１μＭ）と共に３７℃／８０ｒｐｍで３０分間インキュベートする。２−デオキシグルコースおよび２−デオキシ−Ｄ−［１−３Ｈ］−グルコース（３Ｈ−２−ＤＯＧ）を添加し、インキュベーションを１０分間続ける。次いで、サイトカラシンｂを添加して反応を停止させた後、フタル酸ジノニルによって遠心分離して、脂肪細胞を回収する。シンチレーションによって、３Ｈ−２−ＤＯＧ取り込みを測定した。２つの独立した実験では、各データ点を三つ組で調査する。
【０６０９】
単離した脂肪細胞におけるに脂肪分解アッセイ
単離した脂肪細胞を、ＫＲＨ緩衝液に５％になるまで希釈し、試験化合物（３０μＭ、１０μＭおよび１μＭ）を３７℃／１２０ｒｐｍで３０分間前処理する。前処理後、イソプレナリン（１μＭ）を脂肪細胞に添加した後、３７℃／１５０ｒｐｍで３０分間インキュベートする。反応物を氷の上に置き、グリセリンキナーゼおよびグリセロール−３−リン酸脱水素酵素および／または非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）によって触媒された反応物中のグリセリン分解によるＮＡＤＨ＋の生成について、緩衝液を分光測光法でアッセイする。２つの独立した実験では、各データ点を三つ組で調査する。
【０６１０】
例示としての上記方法によれば、化合物番号１、２、４、５、８、１０、１１および１３は、正常なラットからの脂肪細胞においてイソプレナリンで誘発された脂肪分解を阻害する（図１）。
【０６１１】
齧歯類糖尿病モデルにおける化合物活性を評価するための生体内アッセイ
遺伝的齧歯類モデル：
肥満症およびインスリン抵抗性を伴うＴ２Ｄ齧歯類モデルを開発した。疾患の病態生理学を理解するため、および候補治療用化合物を試験するために、マウスではｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂならびにズッカーラットではｆａ／ｆａなどの遺伝的モデルを開発した。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社によって開発されたホモ接合体動物Ｃ５７ブラック／６−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満、高血糖、高インシュリン性およびインスリン抵抗性であり（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，  １９９０，  ８５：９６２−９６７）、ヘテロ接合体は、痩せていて正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、年齢と共に徐々にインスリン減少症を発症し、これは、糖濃度の制御が不十分な場合にヒトＴ２Ｄの後期段階に一般に観察される特徴である。このモデルはヒトＴ２Ｄに類似しているため、本化合物を、限定されるものではないが、血漿グルコースおよびトリグリセリドの低下など活性について試験する。ズッカー（ｆａ／ｆａ）ラットは、深刻な肥満、高インシュリン性およびインスリン抵抗性であり、ｆａ／ｆａ突然変異は、マウスｄｂ突然変異に相当するラットであってもよい。
【０６１２】
遺伝子操作された肥満の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７〜９週齢）を、２２℃で５０％の相対湿度の標準的な実験室条件下に収容し、ピュリーナ（Ｐｕｒｉｎａ）齧歯類用固形飼料の食餌と水を無制限に与え続ける。治療前に、各動物の尾静脈から血液を回収し、ワンタッチ式ベーシックグルコース監視システム（ｏｎｅ  ｔｏｕｃｈ  ｂａｓｉｃ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｌｉｆｅｓｃａｎ社）を用いて血中グルコース濃度を測定する。２５０〜５００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース濃度を有するマウスを使用する。各治療群は、調査の開始時に各群のグルコース濃度の平均が等しくなるように分散させた数匹のマウスで構成する。本発明の化合物、食塩水または無関係な化合物をマウスに静脈内（ｉ．ｖ）投与するために、イソフルラン麻酔を用いて挿入された微小浸透圧ポンプによってｄｂ／ｄｂマウスに投与する。その後、間隔をおいて尾静脈から血液を採取し、血中グルコース濃度を分析する。群間の有意差（本発明の化合物を食塩水で処理したものと比較する）を、スチューデントｔ検定を用いて評価する。
【０６１３】
ｏｂ／ｏｂまたは肥満マウスは、食べ過ぎで著しく肥満な高インシュリン性および高血糖のレプチン欠乏性マウスである。このマウスは、２型糖尿病の動物モデルである。そのようなモデルは、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）のために使用することができる。全部で１６匹の雄のｏｂ／ｏｂマウス（６週齢）をＨａｒｌａｎ社から入手した。動物単位に達したら、標準的な固形飼料を含む供給装置が取り付けられた齧歯類用ケージ１つにつき４匹のマウスを収容した。マウスは、制御された温度条件（２２〜２４℃）下に、１２／１２時間の明暗周期（０６：００〜１８：００時に光）の中に置いた。２日目の午前８時００分〜午前９時００分の間に食後血中グルコースおよび体重を測定した。食後血糖値（２日目）に従って、動物を２つの群に無作為化した。血中グルコースおよび体重が平均に最も近い１６匹のマウスを、以下の群：１群：ビヒクル、経口、２日に１回（ｎ＝８）および２群：本発明の化合物、経口、２日に１回（ｎ＝８）に割り当てた。
【０６１４】
１日目は、投与の初日である。動物に、午前７時００分と午後４時００分に、本発明の化合物を２８日間投与した。２７日目の夕方に、食物を取り出し、マウスをクリーンなケージに移した。ＯＧＴＴが行れるまで、その後の１７時間マウスを絶食させた。−１５分時点で、（グルコース分析装置を用いて）血糖を測定し、本発明の化合物またはビヒクルを動物に投与した。０分時点で、血糖を再度測定し、グルコースを強制経口投与した（１ｇ／ｋｇのグルコース）。次いで、１５、３０、４５、６０および１２０分時点で血中グルコースを測定した。次いで、−１５分〜１２０分時点の血糖曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）。本発明の化合物によって誘発されたＡＵＣ阻害率を以下のように計算した：ＡＵＣ阻害率：［１−（ＡＵＣ化合物／ＡＵＣビヒクル）］＊１００。
【０６１５】
上記アッセイで試験した場合、化合物１は、４０％のＡＵＣ阻害率を示し、これにより、化合物１が糖尿病動物モデルの血中グルコース濃度を有意に減少させることができることが分かった（図２Ａおよび図２Ｂ）。
【０６１６】
高脂肪食飼育マウス：
このモデルは、最初に１９８８年にＳｕｒｗｉｔらによって紹介された。静脈内グルコース負荷試験によって決定されたように、このモデルはインスリン抵抗性を伴い、かつインスリン抵抗性に対する膵島の補償が不十分であることが分かっている。従って、このモデルは、新規な治療の開発のために、耐糖能異常（ＩＧＴ）および２型糖尿病の病態生理学の調査で使用されている。
【０６１７】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、１２／１２時間の明暗周期で、温度制御された部屋（２２℃）の中に維持する。到着から１週間後に、マウスを２つの群に分け、高脂肪食を最大１２ヶ月間与えるか、普通食を連続的に与えた。カロリーに基づいて、高脂肪食は、ラードからの５８％の脂肪、２５．６％の炭水化物および１６．４％のタンパク質（合計２３．４ｋＪ／ｇ）からなり、普通食は、１１．４％の脂肪、６２．８％の炭水化物および２５．８％のタンパク質（合計１２．６ｋＪ／ｇ）を含む。食物摂取および体重を１週間に１回測定し、指示された時点で、麻酔した非絶食マウスからの眼窩内球後血管網から血液試料を採取する。
【０６１８】
静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）のために、４時間絶食させたマウスを７．２ｍｇ／ｋｇのフルアニソン／フェンタニルおよび１５．３ｍｇ／ｋｇのミダゾラムで麻酔する。その後、球後（眼窩内）毛管網から血液試料を採取した後、ｄ−グルコース（１ｇ／ｋｇ）を尾静脈内に静脈内注射する（容積負荷１０ｌ／ｇ）。注射から１、５、１０、２０、５０および７５分後にさらなる血液試料を採取する。すぐに４℃で遠心分離した後、血漿を分離し、分析まで−２０℃で保存する。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）のために、１６時間絶食させた麻酔したマウスに、胃に挿入した胃管（外径１．２ｍｍ）を通して１５０ｍｇのグルコースを強制投与する。グルコースの投与から０、１５、３０、６０、９０および１２０分後に血液試料を採取し、上記のように処理する。
【０６１９】
化合物の投与：５週齢のマウスに、高脂肪食または通常食を８週間与える。４週間後、マウスに、飲料水に入れた本発明の化合物（０．３ｍｇ／ｍｌ、この量は最適化のために変更することができる）をさらに与える。対照群には、化合物を含んでいない水道水を与える。さらに４週間後、上記のように、マウスにＯＧＴＴを行う。
【０６２０】
インスリンおよびグルコースの測定：ＥＬＩＳＡアッセイキットを用いて、インスリンを酵素で測定する（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、ミズーリ州セントチャールズ）。グルコースオキシダーゼ法によって血漿グルコースを測定する。
【０６２１】
齧歯類モデルにおける化合物の抗肥満症活性を評価するための生体内アッセイ
マウスの食物摂取および体重の急性変化：
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ野生型マウスの体重を測定し、光周期の暗期開始の約３０分前に、ビヒクルまたは試験化合物を雄のマウスに強制経口投与する。投与後、暗期に無制限でマウスに食餌を与える。光周期の暗期の開始の５分前に、予め計量した一定分量の非常に美味な中高脂肪食を、ケージのフードホッパーに供給し、光周期の暗期の開始から２時間および１８時間後に重量を測定する。
【０６２２】
食餌性肥満症（ＤＩＯ）ラットにおける急性調査：
急性実験のために、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社からの雄のＤＩＯのＳＤラットを、適度に高脂肪（３２％ｋｃａｌ）で高スクロース（２５％ｋｃａｌ）の食餌で４週齢から育てる。１２週齢で動物を使用し、１２／１２時間の明暗周期で維持する。試験化合物およびビヒクル投与のために、ラットを群（ｎ＝６／群）に無作為化する。投与から１７時間後にラットの体重を測定して、一晩の体重増加に対する効果を決定する。暗期の開始の１時間前に、試験化合物を所望の量で経口もしくは皮下投与する。粉末状の食物をフードカップ内に供給し、１８時間にわたって５分間隔で連続的に重量を測定し、コンピュータ化されたシステムを用いてデータを記録する。
【０６２３】
食餌性肥満症ラットにおける慢性調査：
１４日間の慢性実験のために、雄のＤＩＯのＳＤラットを上記のように入手する。１５週齢で動物を使用し、１２／１２時間の明暗周期で維持する。ビヒクルの強制経口投与または皮下投与経路を用いて、ベースライン測定の４日前にラットを投与に慣らせる。その後、強制経口投与または皮下投与によって、ビヒクルまたは化合物を動物に毎日投与する。暗期の１時間前に試験化合物またはビヒクルを１４日間投与する。調査の５日前および１４日間の調査終了時に、二重エネルギーＸ線濃度測定（ＤＥＸＡｓｃａｎ）によって身体組成を測定する。毎日の終点としては、体重および食物摂取が挙げられる。
【０６２４】
齧歯類モデルにおける化合物の抗脂肪分解作用を評価するための生体内アッセイ
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ野生型を、食餌および水に自由にアクセスできる状態で、恒温（２２〜２５℃）下、１２／１２時間の明暗周期で維持した部屋の中に１ケージにつき１匹で収容する。試験化合物の抗脂肪分解作用を覚醒マウスで調査する。実験での使用前に動物を一晩絶食させた。実験の当日、動物を代謝ケージに入れ、そのまま放置して、１〜２時間おいて環境に順応させた。眼窩内球後血管網からの血液試料を指示された時点で採取する。１％クエン酸ナトリウム食塩水を用いて線を洗い流す。治療前の血液試料を各動物から得て、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびトリグリセリド（ＴＧ）のベースライン値を決定する。各異なる一連の実験のために、強制経口投与、皮下注射、静脈注射または腹腔内注射によって試験化合物を投与する。血液試料は、トリグリセリドおよびグリセリンの測定のために、ヘパリンでプレコートし予め冷却した管（２００μｌの血液、Ｌｉ−ヘパリン、Ｓａｒｓｔｅｄｔ社）の中に、血漿遊離脂肪酸の測定のために、三カリウムＥＤＴＡを添加したフッ化ナトリウム（２００μｌの血液、Ｋ３−ＥＤＴＡ、１．６ｍｇ／ｍｌ＋１％ＮａＦ、Ｓａｒｓｔｅｄｔ社）の中に回収する。この管を湿った氷の上に置き、処理を中断させる。血液試料を、４℃で１５分間４０００×ｇで遠心分離し、得られた血漿をコーティングしていない管に移し、分析まで−８０℃で保存する。ＦＦＡおよびＴＧの測定のために、市販のキット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を用いて血漿を４℃で解凍する。
【０６２５】
本発明の実施形態を例示および説明してきたが、これらの実施形態によって本発明の全ての可能な形態を例示および説明するものではない。むしろ、本明細書に使用されている言葉は、限定的なものではなく説明のための言葉であり、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに様々な変形が可能であることが理解される。
【図１】
2013514330.tif 000243
【図２Ａ】
2013514330.tif 000244
【図２Ｂ】
2013514330.tif 000245
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月15日(2012.11.15)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
本明細書に使用されている「ヒドロキシカルバムイミドイル」という用語は、以下の式の基：
【化６４】
2013514330.tif 000246
を意味しており、式中、矢印は結合点を示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６５】
実施例２３４ａ：化合物番号３０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｄ３から合成した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
実施例２３４ｂ：化合物番号３０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を用いて中間体１ａおよび２ｅ３から合成した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2013514330.tif 000247
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ｒは、Ｈまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、
Ａｒ１は、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、それらのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択された１つまたは複数の基で任意に置換されているか、２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に縮合して、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分をなしていてもよく、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基で任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソおよびハロアルコキシアルキルから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−メチル、
１−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸）ではなく、
Ａｒ２は、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イルまたはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または
Ｒ３は、一置換されたヒドロキシメチルではない）。
【請求項２】
式Ｉｂ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2013514330.tif 000248
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１に定義されているとおりである）。
【請求項３】
式Ｉｂ−１ｄを有する請求項２に記載の化合物：
【化３】
2013514330.tif 000249
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲは請求項１に定義されているとおりである）。
【請求項４】
式Ｉｂ−１ｅを有する請求項３に記載の化合物：
【化４】
2013514330.tif 000250
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ９’またはＲ９’とＲ８’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている）。
【請求項５】
式Ｉｂ−１ｇを有する請求項４に記載の化合物：
【化５】
2013514330.tif 000251
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されるか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は、それらが結合しているフェニル基と一緒になってアルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しているか、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１６、Ｒ１６とＲ１２’またはＲ１２’とＲ１１’のうちの１つまたは複数は一緒になって、それらが結合しているフェニル基に縮合されたアリールもしくはヘテロアリール部分を形成しており、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択された１つまたは複数のさらなる置換基で任意に置換されている）。
【請求項６】
式Ｉｂ−１ｇ１を有する請求項５に記載の化合物：
【化６】
2013514330.tif 000252
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、請求項５に定義されているとおりである）。
【請求項７】
式Ｉｂ−１ｇ１ａを有する請求項６に記載の化合物：
【化７】
2013514330.tif 000253
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項８】
式Ｉｂ−１ｇ２を有する請求項５に記載の化合物：
【化８】
2013514330.tif 000254
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、請求項５に定義されているとおりである）。
【請求項９】
式Ｉｂ−１ｈを有する請求項５に記載の化合物：
【化９】
2013514330.tif 000255
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｌ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、フルオロもしくはメチルから選択された１つまたは複数の基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−であり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロで任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１０】
式Ｉｂ−１ｈ１を有する請求項９に記載の化合物：
【化１０】
2013514330.tif 000256
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項９に定義されているとおりである）。
【請求項１１】
式Ｉｂ−１ｈ’を有する請求項５に記載の化合物：
【化１１】
2013514330.tif 000257
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１２は、請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、以下からなるヘテロアリール部分の群から選択され：
【化１２】
2013514330.tif 000258
式中、
矢印はフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバムイミドイル、ヒドロキシカルバムイミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１２】
式Ｉｂ−１ｈ”を有する請求項５に記載の化合物：
【化１３】
2013514330.tif 000259
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒ８はＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、Ｈ、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される）
【表１】
2013514330.tif 000260
【請求項１３】
式Ｉｂ−１ｉを有する請求項５に記載の化合物：
【化１４】
2013514330.tif 000261
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項９に定義されているとおりであり、
Ｒ１６は、請求項５に定義されているとおりである）。
【請求項１４】
式Ｉｂ−１ｊを有する請求項４に記載の化合物：
【化１５】
2013514330.tif 000262
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５は、請求項９に定義されているとおりである）。
【請求項１５】
式Ｉｂ−１ｋを有する請求項４に記載の化合物：
【化１６】
2013514330.tif 000263
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ１２’は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’およびＲ１９は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される）。
【請求項１６】
式Ｉｂ−１ｌを有する請求項４に記載の化合物：
【化１７】
2013514330.tif 000264
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｒは、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、請求項４に定義されているとおりであり、
Ｒ２０は、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、１つのクロロで任意に置換されたフェニル、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイルまたはアルキルスルホニルアミノから選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されている）。
【請求項１７】
式Ｉｃ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2013514330.tif 000265
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１に定義されているとおりである）。
【請求項１８】
式Ｉｄ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2013514330.tif 000266
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１に定義されているとおりである）。
【請求項１９】
式Ｉｅ−１ｂ’を有する請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2013514330.tif 000267
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ
（式中、Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１に定義されているとおりである）。
【請求項２０】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
【表２】
2013514330.tif 000268
2013514330.tif 000269
2013514330.tif 000270
2013514330.tif 000271
2013514330.tif 000272
2013514330.tif 000273
2013514330.tif 000274
2013514330.tif 000275
2013514330.tif 000276
2013514330.tif 000277
2013514330.tif 000278
2013514330.tif 000279
2013514330.tif 000280
2013514330.tif 000281
2013514330.tif 000282
2013514330.tif 000283
2013514330.tif 000284
2013514330.tif 000285
2013514330.tif 000286
2013514330.tif 000287
2013514330.tif 000288
2013514330.tif 000289
2013514330.tif 000290
2013514330.tif 000291
2013514330.tif 000292
2013514330.tif 000293
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤および／または補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む薬。
【請求項２３】
２型糖尿病、肥満症、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症などの脂質異常症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、血栓疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症と狭心症、跛行、心臓発作および脳卒中などのその続発症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、脂肪症もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの非アルコール性脂肪性肝疾患の治療および／または予防に使用される請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
ＧＰＲ４３受容体活性のモジュレータとしての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
前記化合物がＧＰＲ４３受容体の活性作動薬もしくは部分作動薬である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｅの化合物：
【化２１】
2013514330.tif 000294
（式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ８がＦである場合、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）。
【請求項２７】
式Ｆの化合物：
【化２２】
2013514330.tif 000295
（式中、
Ｒ’はＯＨまたはＣｌであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜７、９、１０、１３〜１５、１７〜２１、２３および２４から選択される）。
【表３】
2013514330.tif 000296
【請求項２８】
請求項２に記載の式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化２３】
2013514330.tif 000297
（式中、
Ａｒ２は、請求項２に定義されているとおりであり、
Ａｒ１は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲは、Ｈであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合である）
の調製方法であって、
ａ）式Ａの化合物：
【化２４】
2013514330.tif 000298
（式中、
Ｒ８はＣｌまたはＦであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである）と、
式Ｂの化合物：
【化２５】
2013514330.tif 000299
（式中、
Ａｒ２は、請求項２に定義されているとおりであり、
Ｒ”はＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基である）
とをカップリングさせる工程と、その後の、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程とからなり、
工程ｂ）の後に、任意で、式Ｉ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに変換させる方法。
【請求項２９】
請求項２に記載の式Ｉｂ−１ｂ’の化合物：
【化２６】
2013514330.tif 000300
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は、請求項２に定義されているとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲはＨであり、
ＤはＣ＝Ｏであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ａｒ２は、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、３−フルオロ−４−（３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル）フェニル、（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（５−メトキシ−６−フェニルピリジン−３−イル）、（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）、（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）、（４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）、（６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）、（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル）、（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）から選択される）
の調製方法であって、
ａ）式Ｃの化合物：
【化２７】
2013514330.tif 000301
（式中、
Ａｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項２に定義されているとおりであり、
Ｒは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、フェナシル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである）と、
式Ｄの化合物：
【化２８】
2013514330.tif 000302
（式中、
Ｒ”は、ＣｌまたはＯＬであり、ここで、Ｌはカルボン酸活性化基であり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される）
【表４】
2013514330.tif 000303
2013514330.tif 000304
とをカップリングさせる工程と、その後の
ｂ）アルカリもしくは酸処理、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に、任意で、式Ｉ−１ｂ’の化合物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに変換させる方法。
【請求項３０】
請求項１２に記載の式Ｉｂ−１ｈ”の化合物：
【化２９】
2013514330.tif 000305
（式中、
Ｒ８はＦまたはＣｌであり、Ｒ９はＨであるか、Ｒ８およびＲ９はどちらもＦであり、
ＲはＨであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、以下の組み合わせ１〜２４から選択される）
【表５】
2013514330.tif 000306
の調製方法であって、
ａ）請求項２８に記載の式Ａの化合物を請求項２９に記載の式Ｄの化合物とカップリングさせる工程と、
ｂ）アルカリもしくは酸処理、加水分解、水素化分解または工程ａ）で得られたエステル中間体のフッ化物による処理工程と、
からなり、
工程ｂ）の後に、任意で、式Ｉｂ−１ｈ”の化合物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに変換させる方法。
【国際調査報告】
2013514330.tif 000307
2013514330.tif 000308
2013514330.tif 000309