(57)【要約】新規な化合物および医薬組成物が提供される。本発明の１つの態様では、当該化合物は医療行為において、例えば癌および免疫障害の処置において利用されてもよい。【選択図】図２
2013527228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される構造によって表される化合物
【化１】
2013527228.tif 000018
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル−アミン、アリール、ヘテロアリールまたはこれらの組み合わせから選択され；
Ｕは、−Ｏ−；−（ＣＯ）Ｏ−；−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−；または−（ＣＯ）−ＮＨ−から選択され；
ｎおよびｍは、各々独立に、０、１、２、３、４から選択される整数であり；
Ｄは薬物である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート。
【請求項２】
式（ＩＩ）に示される構造を含む、請求項１に記載の化合物
【化２】
2013527228.tif 000019
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート。
【請求項３】
Ｒ３はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）に示される構造を含む、請求項３に記載の化合物
【化３】
2013527228.tif 000020
（式中、ｋは１、２、３、４または５の整数である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート。
【請求項５】
式（ＩＶ）に示される構造を含む、請求項３に記載の化合物
【化４】
2013527228.tif 000021
（式中、ｋは１、２、３、４または５の整数である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート。
【請求項６】
式（ＶＩ）に示される構造を含む、請求項３に記載の化合物
【化５】
2013527228.tif 000022
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）に示される構造を含む、請求項６に記載の化合物。
【化６】
2013527228.tif 000023
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）に示される構造を含む、請求項５に記載の化合物。
【化７】
2013527228.tif 000024
【請求項９】
Ｄは、抗癌剤、抗炎症薬、免疫介在性障害の処置のための薬物、感染性障害の処置のための薬物、血管障害の処置のための薬物、毒性障害の処置のための薬物、神経障害の処置のための薬物または精神障害の処置のための薬物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄは抗癌剤である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄはカンプトテシンまたはその類似体である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄは５−フルオロウラシルまたはその類似体である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄはカペシタビンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＸ）に示される構造を含む化合物
【化８】
2013527228.tif 000025
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；
＊は、薬物への結合点を表す）。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、各々、−（ＣＨ３）３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は−ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
医的障害の処置のための方法であって、前記方法は、医的障害を有する被験者に、治療上有効な用量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩによって表される化合物のうちのいずれかを投与することを含み、Ｄは、前記医的障害の処置のために有用な薬物である、方法。
【請求項１９】
前記医的障害は癌であり、Ｄは抗癌剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験者に、治療上有効な用量の、式（ＶＩＩ）によって表される化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験者に、治療上有効な用量の、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医的障害に対する薬物療法の分野に関する。特に、本発明は、例えば、癌の処置のための医療行為において利用されてもよい新規な化合物および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医的障害に対する薬物療法は、薬物動態、有効性、または副作用などの態様おいて、改善を必要とすることが多い。例えば、多くの抗癌剤は、非常に狭い治療濃度域、すなわち、有益な抗腫瘍性効果を奏するために必要とされる薬物レベルと、副作用を引き起こす薬物レベルとの間の小さい差を有し、副作用のうちのいくつかは、用量制限的でありうるし、または生命を危険にさらす可能がある。別の例として、種々の分野で使用される多くの薬物、例えば抗癌剤、抗炎症薬、または神経学的障害もしくは精神障害を処置するために使用される薬物が、あとの活性薬物のゆっくりとした徐放性を持つ不活性なプロドラッグとして投与されて、これにより、長期の薬物循環時間と薬物の標的部位における長期の薬物活性を可能にすることが望ましいことが多い。さらには、薬物が、疾患の病巣へと標的化されること、すなわち、患者への薬物の投与の後、標的組織と標的でない組織との間の濃度勾配があり、疾患の病巣では、標的ではない組織と比べて、プロドラッグおよび／または活性薬物のレベルが相対的に高いことが望ましいことが多い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、医的障害の処置のための新規な化学的化合物および新規な医薬組成物に関する。
【０００４】
１つの実施形態によれば、本発明の新規な化合物および新規な医薬組成物は、癌の処置のために使用されてもよい。
【０００５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造によって表される化合物：
【化１】
2013527228.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル−アミン、アリール、ヘテロアリールまたはこれらの組み合わせから選択され；
Ｕは、−Ｏ−；−（ＣＯ）Ｏ−；−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−；または−（ＣＯ）−ＮＨ−から選択され；
ｎおよびｍは、各々独立に、０、１、２、３、４から選択される整数であり；
Ｄは薬物である）
が提供される。
【０００６】
１つの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、各々、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３はメチル基であり、ｎ＝１でありかつｍ＝１である。
【０００７】
別の実施形態では、式ＩＸに示される構造を含む化合物：
【化２】
2013527228.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；ｎおよびｍは、各々独立に、０、１、２、３、４から選択される整数であり；＊は、直接の、または上で定義されたリンカーＬを介してのいずれかの、薬物への結合点を表す）が提供される。
【０００８】
本発明の目的についての用語「薬物」は、疾患を抱える被験者への投与の際に、薬理作用、例えば疾患の治癒を助けること、疾患の程度を低下させること、または疾患の症候もしくは徴候を緩和すること、を奏する医学的に有用な化学的化合物に関する。
【０００９】
本発明の目的についての用語「接合体」は、当該技術分野で公知のいずれかの手段によって一緒に連結された２つ（以上）の化学的部分を含む分子に関する。
【００１０】
用語「治療上有効な用量」は、例えば、動物もしくはヒト被験者において、既存の医的障害の処置、および／または疾患の発症を予防することもしくは遅延することのいずれかにおいて、治療的に有用な応答を誘発する薬物の量に関する。
【００１１】
本発明は、これより、以下の説明のための図面を参照して、特定の実施例および好ましい実施形態に関連して記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】酵素トポイソメラーゼＩの阻害剤として活性な抗癌剤であるＳＮ−３８のプロドラッグである抗癌剤ＣＰＴ−１１（イリノテカン）と比較して、インビトロの培養されたＡ３７５黒色腫細胞において例示される場合の、細胞傷害性抗癌剤としてのＡＴＴ−１１Ｔ（本発明の一実施形態に係る化合物）の有効性を示す。Ａ３７５細胞は、ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１の濃度を高めながら、インキュベーションされ、細胞生存率が評価された。これらの薬剤の細胞傷害効果は、２４時間のインキュベーションでの、生細胞の百分率として表された。ＡＴＴ−１１Ｔは、３．３μΜのＩＣ５０（細胞の５０％の阻害濃度）で強力な細胞傷害効果を呈し、ＣＰＴ−１１よりも強力であった。それゆえ、示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは強力な抗癌剤である。
【図２】腫瘍保有ヌードマウスにおける、腫瘍成長を阻害することにおけるＡＴＴ−１１Ｔの性能を示す。Ａ３７５黒色腫腫瘍保有マウスはＡＴＴ−１１Ｔ（５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ×９）で処置され、対照の未処置のマウスにおける腫瘍体積と比較して、腫瘍体積（ｍｍ３）を測定した。ＡＴＴ−１１Ｔは、この薬物の両方の用量について認められたとおり、この腫瘍に対して劇的な効果を奏し、完全な腫瘍縮小および増殖阻害をもたらした。
【図３】ヌードマウスにおいて、黒色腫Ａ３７５腫瘍の縮小および増殖阻害を引き起こす、ＡＴＴ−１１Ｔの抗癌効果を例証する。上側のパネル（Ａ、Ｂ）は、未処置の動物由来の代表的な腫瘍を示し、他方、下側のパネル（Ｃ、Ｄ）は、ＡＴＴ−１１Ｔの比較的低い用量（５ｍｇ／ｋｇ×９）で処置した動物における腫瘍接種部位（矢印）を示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは強力な抗癌効果を奏し、腫瘍縮小および腫瘍増殖阻害を引き起こした。
【図４Ａ】黒色腫Ａ３７５腫瘍保有マウスにおいて、ＡＴＴ−１１Ｔによって奏される腫瘍成長の遅延を示す。腫瘍保有マウスは、ＡＴＴ−１１Ｔ（５ｍｇ／ｋｇ×９）、またはＣＰＴ−１１（７５ｍｇ／ｋｇ×３）で処置され、腫瘍成長が、最後の用量の後、１ヶ月間追跡された。示されるとおり、この用量のＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１と比べて、最後の用量の１ヶ月後でさえも腫瘍成長を実質的に阻害した。
【図４Ｂ】黒色腫Ａ３７５腫瘍保有マウスにおいて、ＡＴＴ−１１Ｔによって奏される腫瘍成長の遅延を示す。腫瘍保有マウスは、ＡＴＴ−１１Ｔ（２０ｍｇ／ｋｇ×９）、またはＣＰＴ−１１（７５ｍｇ／ｋｇ×３）で処置され、腫瘍成長が、最後の用量の後、１ヶ月間追跡された。示されるとおり、この用量のＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１と比べて、最後の用量の１ヶ月後でさえも腫瘍成長を実質的に阻害した。
【図５】黒色腫Ａ３７５腫瘍保有マウスにおいて、体重に対してＡＴＴ−１１Ｔの副作用がないことを示す。腫瘍保有マウスは、ＡＴＴ−１１Ｔで処置され、週２回秤量された。示されるとおり、上記のとおりのＡＴＴ−１１Ｔの実質的な腫瘍阻害効果ともに、この薬物は十分に耐容され、体重の減少を引き起こさなかった。
【図６Ａ】ビーグル犬における、ＣＰＴ−１１と比べた、ＡＴＴ−１１Ｔの薬物動態プロファイルを示す。この図は、親薬物ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１の血漿中濃度  対  時間を示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１と比べて、親薬物およびその活性な代謝産物ＳＮ−３８の両方の持続された血漿レベルおよびゆっくりとしたクリアランスを伴って、好ましいプロファイルによって特徴づけられた。
【図６Ｂ】ビーグル犬における、ＣＰＴ−１１と比べた、ＡＴＴ−１１Ｔの薬物動態プロファイルを示す。この図は、共通の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８の血漿中濃度  対  時間を示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１と比べて、親薬物およびその活性な代謝産物ＳＮ−３８の両方の持続された血漿レベルおよびゆっくりとしたクリアランスを伴って、好ましいプロファイルによって特徴づけられた。
【図７Ａ】イヌへの静脈内薬物投与後の、親薬物（ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１）の血漿半減期（ｔ１／２）を示す。
【図７Ｂ】イヌへの静脈内薬物投与後の、それぞれＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１由来の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８の血漿半減期（ｔ１／２）を示す。ＡＴＴ−１１Ｔ由来のＳＮ−３８は、ＣＰＴ−１１由来のＳＮ−３８と比べて、５．２倍長い血漿半減期を示した。
【図８Ａ】ビーグル犬への静脈内薬物投与の後の、親薬物（ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１）の血漿中濃度／時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を示す。ＡＴＴ−１１ＴのＡＵＣは、ＣＰＴ−１１のＡＵＣよりも４倍大きかった。それゆえ、ＡＴＴ−１１Ｔの投与は、ＣＰＴ−１１と比べて、当該親薬物への実質的により長い曝露を生じた。
【図８Ｂ】ビーグル犬への静脈内薬物投与の後の、それぞれＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１由来の共通の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８の血漿中濃度／時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を示す。ＡＴＴ−１１Ｔ由来のＳＮ−３８のＡＵＣは、ＣＰＴ−１１由来のＳＮ−３８のＡＵＣよりも２．９倍大きかった。それゆえ、ＡＴＴ−１１Ｔの投与は、ＣＰＴ−１１と比べて、当該親薬物の活性な代謝産物ＳＮ−３８への実質的により長い曝露を生じた。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造によって表される化合物：
【化３】
2013527228.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル−アミン、アリール、ヘテロアリールまたはこれらの組み合わせから選択され；
Ｕは、−Ｏ−；−（ＣＯ）Ｏ−；−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−；または−（ＣＯ）−ＮＨ−から選択され；
ｎおよびｍは、各々独立に、０、１、２、３、４から選択される整数であり；
Ｄは薬物である）
が提供される。
【００１４】
１つの実施形態によれば、ｎ＝１でありｍ＝１である。
【００１５】
１つの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、各々、ｔｅｒｔ−ブチル基、［すなわち−Ｃ（ＣＨ３）３］であり、当該化合物は式（ＩＩ）の構造によって表される：
【化４】
2013527228.tif 000006
【００１６】
１つの実施形態によれば、Ｒ３はメチルである。
【化５】
2013527228.tif 000007
【００１７】
別の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物：
式（ＩＩＩ）
（式中、ｋは１、２、３、４、または５の整数である）が提供される。
【００１８】
別の実施形態によれば、式（ＩＶ）の構造によって表される化合物：
【化６】
2013527228.tif 000008
（式中、ｋは１、２、３、４、または５の整数である）が提供される。
【００１９】
別の実施形態によれば、式（Ｖ）の構造によって表される化合物：
【化７】
2013527228.tif 000009
（式中、ｋは１、２、３、４、または５の整数である）
が提供される。
【００２０】
１つの実施形態によれば、ｋは５であり、Ｄは、イブプロフェンまたはレボドパのいずれかである。
【００２１】
１つの実施形態によれば、式（ＶＩ）の構造によって表される化合物：
【化８】
2013527228.tif 000010
（式中、Ｌは上で定義されたとおりである）
が提供される。
【００２２】
１つの実施形態によれば、式（ＶＩＩ）の構造によって表される化合物：
【化９】
2013527228.tif 000011
が提供される。
【００２３】
式（ＶＩＩ）の化合物はＡＴＴ−１１Ｔと呼ばれる。
【００２４】
別の実施形態によれば、式（ＶＩＩＩ）の構造によって表される化合物：
【化１０】
2013527228.tif 000012
が提供される。
【００２５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はＡＴＴ−２０Ｔと呼ばれる。
【００２６】
本発明の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のうちのいずれかの、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物および金属キレート、ならびにその化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態によれば、Ｄは抗癌剤である。例えば、Ｄは、トポイソメラーゼの阻害剤、例えばカンプトテシンもしくはその誘導体もしくは類似体（例えば、式ＶＩおよびＶＩＩのもの）；または５−フルオロウラシルもしくはその類似体、例えばカペシタビン（例えば、式ＶＩＩＩのもの）であることができる。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｄは、抗炎症薬、免疫介在性障害の処置のための薬物、感染性障害の処置のための薬物、血管障害の処置のための薬物、毒性障害の処置のための薬物、神経障害の処置のための薬物、または精神障害の処置のための薬物であってもよい。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、式ＩＸに示される構造を含む化合物：
【化１１】
2013527228.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、各々独立に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；ｎおよびｍは、各々独立に、０、１、２、３、４から選択される整数であり；＊は、直接の、または上で定義されたリンカーＬを介してのいずれかの、薬物への結合点を表す）
が提供される。
【００３０】
１つの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、各々、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３１】
１つの実施形態によれば、ｎ＝１でありかつｍ＝１である。
【００３２】
１つの実施形態によれば、Ｒ３はＣＨ３である。
【００３３】
１つの実施形態によれば、式（Ｘ）に示される構造を含む化合物：
【化１２】
2013527228.tif 000014
（式中、＊は、直接の、または上で定義されたリンカーＬを介してのいずれかの、薬物への結合点を表す）
が提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、式（ＩＸ）または（Ｘ）の構造を含む化合物は、医薬の調製において、例えば、抗癌剤の調製において、使用されてもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態によれば、式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物は、接合体の調製において使用されてもよく、この接合体は、式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を薬物につなぐリンカーを含んでもよい。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、医的障害の処置のための方法であって、医的障害を有する被験者に、治療上有効な用量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩによって表される化合物のうちのいずれか（これらの式において、Ｄは、当該医的障害の処置のために有用な薬物である）を投与することを含む、方法が提供される。
【００３７】
本発明の一実施形態によれば、上記医的障害は癌である。
【００３８】
本発明の実施形態に係る化合物は、すべて、式（ＩＸ）によって表される共通の特徴を有し、より具体的には、いくつかの実施形態によれば、当該化合物は、式（Ｘ）によって表される共通の特徴を有し、このことは、経口バイオアベイラビリティー、選択性などのパラメータにおける改善された有効性および薬物性能ならびに改善された薬物動態プロファイルをもたらす。
【００３９】
本発明の１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）に示される構造を有しかつＡＴＴ−１１Ｔと呼ばれる接合体は、抗癌剤ＳＮ−３８を含む。
【００４０】
ＡＴＴ−１１Ｔは抗癌剤ＳＮ−３８のカルバメートプロドラッグである。体内のエステル分解酵素（エステラーゼ）によるカルバメート結合の切断の際に、ＳＮ−３８が放出され、酵素トポイソメラーゼＩの阻害を通して、ＳＮ−３８の細胞傷害効果が奏される。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）に示される構造を有しかつＡＴＴ−２０Ｔと呼ばれる接合体は、抗癌剤カペシタビンを含む。
【００４２】
本発明の実施形態は、疾患の処置のための方法であって、その疾患を有する被験者に、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩに示される化合物のうちのいずれか１つを含む接合体または医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、それ自体で、すなわち、さらなる構造上の修飾なしに治療薬として活性であることができるし、またはプロドラッグとして活性であてもよい、すなわち、体内での代謝による変換の後でのみ薬理作用を奏することができるものでもよい。とりわけ、当該変換は、特定の化合物について適用できるとおり、それぞれのエステル、アミドまたはカルバメート部分での本発明の分子の酵素による切断であることができる。
【００４４】
本発明の一実施形態では、医的障害の処置のための方法であって、この医的障害は、癌、炎症性障害、免疫介在性障害、感染性障害、血管障害、毒性障害、神経障害、または精神障害から選択される、方法が提供される。
【００４５】
本発明の実施形態は、上記のとおりの、および／または下記の実施例に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのうちのいずれかに係る化合物または接合体、ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物および水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
塩のいくつかの例としては、無毒のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムおよびアンモニウム塩が挙げられる。加えて、無毒の酸付加塩、例えば、塩酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩も、上記の塩に含まれる。
【００４７】
本発明の実施形態に係る医薬組成物は、当該治療薬と一緒に投与される薬学的に許容された担体、例えば希釈剤、アジュバント（佐剤）、賦形剤、またはビヒクルを含んでもよい。薬学的に許容できる担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン；ラクトース（乳糖）、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００４８】
当該医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、浮揚（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥のプロセスまたは他の好適なプロセスを用いて、製造されてもよい。
【００４９】
当該医薬組成物は、意図された投与経路に応じて、液剤、懸濁剤、乳剤（エマルション）、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出配合物などの形態をとることができる。投与経路の例としては、非経口投与、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、動脈内投与、門脈内投与、髄腔内投与、皮内投与、経皮投与（局所投与）、経粘膜投与、関節内投与、腹腔内投与、および胸膜内投与、ならびに髄腔内投与、脳内投与、吸入による投与および肺投与が挙げられる。別の態様では、当該送達システムおよび医薬組成物は、局所的に、例えば、障害または疾患に罹患している特定の腫瘍、器官、組織、または細胞に血液を供給する局所的血管への注射によって、被験者に投与される。
【００５０】
例えば、非経口投与については、当該組成物は、以下の成分のうちの１以上を含んでもよい：注射用の水、生理食塩水溶液などの滅菌された希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化物質；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファー、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整のための薬剤。非経口調剤は、ガラスまたはプラスチックから作製される、アンプル、使い捨ての注射器または複数回投与用バイアルの中に入れておくことができる。
【００５１】
例えば、注射については、本発明の接合体は、水溶液、好ましくは生理食塩水バッファーなどの生理的に適合するバッファーの中に配合されてもよい。この溶液は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。好ましい実施形態では、当該送達システムは、滅菌された水溶液の中で配合される。
【００５２】
例えば、静脈内投与については、好適な担体としては、生理食塩水、静菌性の水、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、当該組成物は、滅菌されている必要があり、しかも、注射されるとき、シリンジを用いて簡単に注射できる程度に流体であるべきである。組成物は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサル、などの防腐剤を含んでもよい。
【００５３】
本発明の実施形態に係る医薬品は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカーがけ錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、糖被覆錠剤、顆粒、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液もしくは油性溶液、シロップ、エマルションまたは懸濁液の形態で経口投与することができる。丸剤、錠剤、糖被覆錠剤および硬ゼラチンカプセルの製造については、例えば、ラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、またはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび座薬用の担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油もしくは硬化油、などである。溶液、例えば注射用の溶液、またはエマルションもしくはシロップの調製のための好適な担体は、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、アルコール（エタノールなど）、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油、などである。１つの実施形態では、当該医薬は、１以上の補助的な賦形剤物質と一緒に、単層または多層の錠剤などの錠剤形態へと圧縮されてもよい。本発明の実施形態に係る錠剤は、任意に、さらなる制御放出特性を提供するように、制御放出ポリマーでコーティングすることができる。
【００５４】
例えば、吸入による投与については、当該送達システムは、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフロロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用した、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして配合されてもよい。
【００５５】
種々の用量が使用されてもよく、用量は、疾患、患者の臨床状態または随伴する薬物療法に応じて、種々の間隔で投与されてもよい。投薬量は、医師の臨床的判断に従って変わりうる。
【００５６】
本発明の実施形態は、医的障害の処置のための方法を提供する。本発明の実施形態によれば、１つの方法は、被験者（ヒトまたは動物）に、治療上有効な用量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのうちのいずれかに係る化合物または医薬組成物を投与することを含む。この化合物または医薬組成物は、上記のものなどの添加剤とともに投与されてもよく、投与は、上記のものなどのいずれの好適な経路を採用してもよい。
【００５７】
本発明の１つの態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのうちのいずれかに係る化合物は、抗癌活性を有する、すなわち、その化合物自体で、またはその化合物が活性代謝産物へと切断された際に、腫瘍細胞に損傷を与え、かつ／または死滅させることができる。本発明のこの態様によれば、上記化合物または関連する医薬組成物は、癌の処置のために使用されてもよく、この腫瘍は、体内のいずれの器官が関与し、または体内のいずれの器官に由来してもよい。
【００５８】
１つの実施形態では、本発明の化合物および／またはその関連する医薬組成物によって処置されうる癌のタイプとしては、肺、結腸、乳房、黒色腫、リンパ腫、前立腺、甲状腺、精巣、卵巣、皮膚、脳もしくは骨の原発性または続発性の腫瘍が挙げられる。
【００５９】
本発明の別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのうちのいずれかに係る化合物は、炎症性障害、免疫介在性障害、感染性障害、血管障害、毒性障害、精神障害または神経障害から選択される医的障害の処置のために有用な薬物を含む。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物または関連する医薬組成物は、それぞれの医的障害の処置のために使用されてもよい。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物またはその関連する医薬組成物は、単独療法として、すなわち、単独の化学療法剤として、または他の治療薬と組み合わせて、すなわち、併用療法の一部として使用されてもよい。処置は、急性であってもよいし、慢性であってもよい。
【００６１】
本発明をさらに例証するために、および本発明の実施形態が実際にどのように実施されうるかを例示するために、いくつかの実施例が、これより記載される。それらの実施例は、本発明の１つの実施形態に係る化合物の調製のための例示的な方法、ならびに癌の異種移植動物モデルにおける、インビトロおよびインビボの両方における腫瘍阻害での生物学的性能を、限定を意図しない態様で説明する。加えて、ビーグル犬において検討された本発明の化合物の好ましい薬物動態プロファイルが例証される。
【実施例】
【００６２】
実施例１
ＡＴＴ−１１Ｔと呼ばれる化合物の調製のための例示的な方法を例証する。しかしながら、類似の化合物を生じうる、この方法の改変版（例えば、アルキル化、水和、縮合、および他の工程などの当該技術分野で公知のさらなる工程または他の工程を含む類似のプロセス）も、本発明の実施形態に含まれる。
【００６３】
本発明の１つの実施形態に係るＡＴＴ−１１Ｔについての合成スキームを下記に示す。第１の工程として、ピペリジン誘導体１に対してＢｏｃ保護を実施し、次いで、臭素化を実施して、化合物３を得て、そしてマロン酸ジエチル４のメチル化によって生成するメチルマロン酸ジエチルとの縮合を実施する。この縮合により化合物６Ａが得られ、次いでこの化合物６Ａを還元して化合物６Ｂを得る。その後、化合物７を得るためにエーテル化を実施する。次いで、化合物７をＢｏｃ脱保護し、ＳＮ−３８（化合物１０）と縮合させ、化合物１１、すなわち、所望の生成物ＡＴＴ−１１Ｔを得る。この合成経路を、以下の合成スキームでさらに説明する。
【化１３】
2013527228.tif 000015
【００６４】
実施例２
この実施例は、ＡＴＴ−１１Ｔの、インビトロでの抗癌剤としての有効性を例証する。
【００６５】
抗癌剤としてのＡＴＴ−１１Ｔの有効性を、トポイソメラーゼ阻害剤ＳＮ−３８のプロドラッグである市販の抗癌剤ＣＰＴ−１１（イリノテカン）と比較して、インビトロの培養されたＡ３７５黒色腫細胞において例示する。Ａ３７５細胞を、ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１のいずれかの濃度を高めながら、インキュベーションし、細胞生存率を評価し、ＩＣ５０（５０％細胞の阻害効果）を算出した。
【００６６】
１０％  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（Ｂｅｉｔ−Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）を補ったＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）の中で細胞を成長させた。細胞を、５％  ＣＯ２を含有する加湿された雰囲気の中で、３７℃で培養した。培地は、週に２回、定期的に変え、８５％コンフルエンスに到達したとき、細胞を、０．２５％  トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｂｅｉｔ−Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）を用いて継代した。
【００６７】
ＡＴＴ−１１Ｔは、Ａｐｔｕｉｔ−Ｌａｕｒｕｓ（インド）によって生産された。この化合物をＤＭＳＯに溶解させた。イリノテカン（ＣＰＴ−１１）はイリノテカン塩酸塩三水和物（Ｐｆｉｚｅｒ）として供給され、１００ｍｇ／５ｍｌの濃厚原液から希釈した。上記細胞を、成長培地に溶解させたＡＴＴ−１１Ｔ（またはＣＰＴ１１）の段階希釈を用いて、３７℃で２４時間インキュベーションした。次いで、ＸＴＴ試薬（Ｂｅｉｔ−Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）を使用して、細胞生存率を測定した。インキュベーション期間の最後に、テトラゾリウム染料を加え、着色した生成物、ホルマザン、の形成を、マイクロプレートリーダー（ＥＬｘ８００、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、４５０ｎｍで測定した。細胞生存率  対  薬物濃度をプロットし、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍａ  ｖｅｒ．５．０ソフトウェアを使用して、非線形回帰解析を用いてフィッティングした。次いで、ＡＴＴ−１１ＴおよびＣＰＴ−１１のＩＣ５０値を、対照としての役割を果たした未処置の細胞と比べて、細胞成長の５０％を阻害した薬物濃度として算出した。
【００６８】
代表的な研究の結果を図１に示す。図１は、経時的な生細胞の百分率を、未処置の対照と比べて示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは、３．３μΜのＩＣ５０で顕著な細胞傷害効果を示した。ＡＴＴ−１１Ｔの効力は、１０．１μΜのＩＣ５０を呈したＣＰＴ−１１の効力よりも実質的に大きかった。それゆえ、これらの結果は、ＡＴＴ−１１Ｔが強力な細胞傷害性抗癌剤であるということを示す。
【００６９】
実施例３
この実施例は、ヌードマウスにおける、インビボの黒色腫の異種移植モデルにおいて、腫瘍縮小を誘導することにおける、および腫瘍成長を阻害することにおけるＡＴＴ−１１Ｔの有効性を例証する。
【００７０】
胸腺欠損ヌードマウス（雌性、８〜９週、一群あたり１０匹の動物）の右側腹部領域へのＡ３７５黒色腫細胞（動物１匹あたり、１部位あたり０．７５×１０６）の注射により、皮下Ａ３７５黒色腫腫瘍をマウスに確立した。各週に２回、カリパスを用いて腫瘍寸法を測定し、腫瘍体積（ｍｍ）を、式：ＴＶ＝０．５２Ｌ×Ｗ２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ大きいほうの寸法（ｍａｊｏｒ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）および小さいほうの寸法（ｍｉｎｏｒ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）である）を使用して、算出した。腫瘍が７５〜１００ｍｍの平均体積に到達した１０日目に、薬物処置を開始した。ＡＴＴ−１１Ｔを、０．１Ｍ  リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ  ５．８）中の１０％  ＤＭＳＯおよび１０％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むビヒクルを用いて、マウスの尾静脈に静脈内投与した。薬物を、５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与し、週３回、３週間与えた。ビヒクル溶液だけを用いて投与された腫瘍保有マウスが対照の役割を果たした。
【００７１】
図２は、腫瘍体積（ｍｍ３）  対  腫瘍接種後の日数を示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは、腫瘍成長に対して劇的な阻害効果を示した。対照の未処置の動物の腫瘍は急速な成長を示したのに対し、ＡＴＴ−１１Ｔは、完全な腫瘍縮小および１００％  増殖阻害を引き起こし、これは、この薬物の最後の投与のあと１週間続いた。この薬物のこの実質的な効果は、両方の用量群、すなわち、５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇにおいて認められた。
【００７２】
図３（上側のパネル）は、接種後２９日目（ビヒクルの最後の投与の１日後）の、対照の未処置のマウス由来の２つの代表的な腫瘍を例証する（ＡおよびＢ）。下側のパネル（ＣおよびＤ）は、２９日目、すなわち、薬物の最後の投与の１日後の、５ｍｇ／ｋｇのＡＴＴ−１１Ｔで処置した２匹の代表的なマウスにおける腫瘍接種部位（矢印）を例証する。
【００７３】
示されたとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは完全な腫瘍縮小および腫瘍増殖阻害を引き起こし、従って、その強力な抗癌活性をインビボで実証した。
【００７４】
実施例４
この実施例は、ヌードマウスにおける、インビボの黒色腫の異種移植モデルにおいて、腫瘍成長の遅延を誘導することにおける、ＡＴＴ−１１Ｔの有効性を例証する。
【００７５】
化学療法の最後の用量後の腫瘍成長の速度を、ＣＰＴ−１１（イリノテカン）の場合と比較して、ＡＴＴ−１１Ｔについて評価した。薬物、すなわち、ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１を、上記のとおりのＡ３７５黒色腫保有マウス（一群あたり１０匹の動物）の尾静脈に静脈内投与した。ＣＰＴ−１１は、１００ｍｇ／５ｍｌの濃厚原液から希釈した塩酸塩三水和物（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）として投与した。ＡＴＴ１１−Ｔ（Ａｐｔｕｉｔ−Ｌｕａｒｕｓ、インド）は、上記のとおりビヒクルを用いて投与した。ビヒクル溶液だけを用いて注射された腫瘍保有マウスが対照としての役割を果たした。ＡＴＴ−１１Ｔは、５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与し、週２回、３週間与えた。ＣＰＴ−１１は、７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、週１回、３週間与えた。腫瘍体積は、上記のとおりに評価した。
【００７６】
腫瘍成長の薬物性の遅延を、次の２つの指標によって評価した：（ｉ）式ＴＶＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００（式中、ＴおよびＣは、それぞれ、処置群および対照群の腫瘍体積である）に従って算出した、処置した腫瘍  対  対照の腫瘍における、最後の処置の一週間後における腫瘍体積阻害（ＴＶＩ％）；ならびに（ｉｉ）３，５００ｍｍ３という所定の体積に到達する腫瘍の、ビヒクル処置した対照と比べた、処置によって誘導される遅延の時間（日数）として評価した腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）。
【００７７】
図４Ａおよび図４Ｂに示すように、ＡＴＴ−１１Ｔの両方の用量（それぞれ、５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）は、当該薬物のいずれの用量の最後の用量の一週間後において、完全な腫瘍縮小（１００％のＴＶＩ）で、腫瘍成長の実質的な阻害を引き起こした。ＣＰＴ−１１は、顕著な腫瘍阻害を示したものの、ＣＰＴ−１１は、ＡＴＴ−１１Ｔについて認められた完全な腫瘍縮小には決して到達せず、その最高値は、当該薬物の最後の用量の一週間後における９５％のＴＶＩであった。
【００７８】
処置の最後の用量の３０日後（腫瘍細胞接種後５８日目）の腫瘍成長速度の評価から、ＣＰＴ−１１処置群における急速な腫瘍成長が明らかになった。これは、この薬物の最後の用量の投与後まもなく始まった。従って、対照群およびＣＰＴ−１１群は、それぞれ、腫瘍接種後３５日目および５３日目に、３，５００ｍｍ３という終点腫瘍体積に到達した。対照的に、ＡＴＴ−１１Ｔで処置した動物は、当該薬物の最後の用量３０日後においてさえも、ほとんど（５ｍｇ／ｋｇの用量にて。図４Ａ）またはまったく（２０ｍｇ／ｋｇの用量にて。図４Ｂ）成長を示さなかった。
【００７９】
まとめると、これらの結果は、ＡＴＴ−１１Ｔが強力な抗腫瘍特性を有し、腫瘍縮小（腫瘍退縮）および腫瘍成長の長期の阻害の両方を誘導することができるということを示す。
【００８０】
実施例５
この実施例は、腫瘍保有ヌードマウスにおけるＡＴＴ−１１Ｔの副作用の可能性を評価する。
【００８１】
ＡＴＴ−１１Ｔの副作用の可能性の評価のために、Ａ３７５黒色腫腫瘍を保有しかつ上記のとおりＡＴＴ−１１Ｔで処置されたヌードマウスを、薬物投与の直後、および最後の用量の１日後まで週２回、副作用についてモニターした。評価プロトコルは、巨視的観察、異常な徴候の登録、および体重の測定からなっていた。体重減少（ＢＷＬ）の可能性は、％ＢＷＬ＝１００−（ＢＷｘ日目／ＢＷ１日目×１００）（式中、１日目は、処置の最初の日であり、ｘ日目は、その後の評価の日である）として算出した。
【００８２】
処置の１日目（接種後１０日目）に始まり接種の２９日目までの１日ごとの初期重量の％によって図５に示すように、体重の減少も、他の副作用も認められなかった。ＡＴＴ−１１Ｔで処置した動物は体重を増やし、５ｍｇ／ｋｇで処置した動物は初期体重の７％を増やし、２０ｍｇ／ｋｇで処置した動物は５％増やした。
【００８３】
それゆえ、これらの実験系で評価したとおり、上記のとおりの腫瘍縮小の誘導における、および腫瘍成長を阻害することにおけるＡＴＴ−１１Ｔの顕著な効果と同時に、ＡＴＴ−１１Ｔは、両方の用量において十分に耐容され、副作用または体重減少は認められなかった。
【００８４】
実施例６
この実施例は、イヌにおけるＡＴＴ−１１Ｔの薬物動態特性を例証する。
【００８５】
ＡＴＴ−１１Ｔの単回の静脈内投与の後のビーグル犬において薬物動態研究を実施した。ここでは、ＣＰＴ−１１は比較例としての役割を果たした。両方の薬物を、６ｍｇ／ｋｇの用量で雌性ビーグル犬（Ａｕｒｉｃｏｏｐ  Ｌｔｄ、ハンガリー）に投与し、その後、親薬物（ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１）および共通の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８の両方の経時的な血漿中濃度を測定した。
【００８６】
この実験については、ＡＴＴ−１１Ｔ（Ａｐｔｕｉｔ−Ｌａｕｒｕｓ、インド）をＤＭＳＯに溶解させて、５０ｍｇ／ｍｌの透明な原液を調製した。この原液を、０．１Ｍ  リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ  ５．８）中の１０％  ウシ血清アルブミン溶液の中で１０倍に希釈し、均一なエマルションが得られるまでボルテックスにかけることにより混合した。ＣＰＴ−１１（イリノテカン塩酸塩三水和物、Ｐｆｉｚｅｒ、米国）は１００ｍｇ／５ｍｌの濃厚原液から希釈した。各投与の前に両方の薬物の新しい配合物を調製し、それらの薬物を、個々の動物の体重に合わせて、６ｍｇ／ｋｇ（１．２ｍｌ／ｋｇ）の用量で、およそ３分間以内のゆっくりとしたボーラス注射によって投与した。
【００８７】
ＡＴＴ−１１Ｔ、ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８の血漿レベルの測定のために、各々およそ３ｍｌの血液の試料を、７５μｌのジクロルボス（エステラーゼ阻害剤）溶液（生理食塩水中に１．２％（Ｖ／Ｖ）  ジクロルボス）が入っているＥＤＴＡコーティングしたバイアルに集めた。投薬前（０分）に１回、次いで、投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間に、試料を集めた。遠心分離によって血漿を分離し、ＨＰＬＣ分析まで−７０℃で保存した。薬物動態データの分析のためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェアを使用した。
【００８８】
図６Ａは、親薬物ＡＴＴ−１１ＴまたはＣＰＴ−１１の血漿中濃度  対  時間を示し、他方、図６Ｂは、共通の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８の血漿中濃度  対  時間を示す。示されるとおり、ＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１と比べて、親薬物およびその活性な代謝産物ＳＮ−３８の両方の、持続する血漿レベルおよびゆっくりとしたクリアランスを特徴とした。ＣＰＴ−１１由来のＳＮ−３８は投与後２４時間ですでに検出レベル未満であったのに対し、ＡＴＴ−１１Ｔ由来のＳＮ−３８は、投与後４８時間でも、まだかなりのレベルで血漿の中で検出可能であった。
【００８９】
図７Ａおよび図７Ｂは、イヌへの静脈内投与後の、親薬物（ＡＴＴ−１１ＴもしくはＣＰＴ−１１、図７Ａ）、またはそれぞれＡＴＴ−１１ＴもしくはＣＰＴ−１１由来の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８（図７Ｂ）の血漿半減期（ｔ１／２；血漿薬物レベルにおいて５０％低下に到達するためにかかる時間）を示す。ＡＴＴ−１１Ｔは、ＣＰＴ−１１についての６．８時間と比べて、２５．６時間のｔ１／２を示し、従って、イヌにおいて、ＣＰＴ−１１に対する、ＡＴＴ１１−Ｔのｔ１／２の３．８倍上昇を反映する。さらに、ＡＴＴ−１１Ｔ由来のＳＮ−３８は、ＣＰＴ−１１由来のＳＮ−３８と比べて、５．２倍長い血漿半減期を示した。
【００９０】
図８Ａおよび図８Ｂは、ビーグル犬への静脈内投与の後の、親薬物（ＡＴＴ−１１ＴもしくはＣＰＴ−１１。図８Ａ）、またはそれぞれＡＴＴ−１１ＴもしくはＣＰＴ−１１由来の活性な細胞傷害性の代謝産物ＳＮ−３８（図８Ｂ）の、血漿中濃度／時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を示す。ＡＴＴ−１１ＴのＡＵＣは、ＣＰＴ−１１のＡＵＣよりも４倍大きく、ＡＴＴ−１１Ｔ由来のＳＮ−３８のＡＵＣは、ＣＰＴ−１１由来のＳＮ−３８のＡＵＣよりも２．９倍大きかった。
【００９１】
まとめると、イヌにおける薬物動態研究の結果は、ＣＰＴ−１１と比べて、ＡＴＴ−１１Ｔおよびその活性代謝産物ＳＮ−３８の両方への、長期の曝露を伴う好ましいプロファイルを実証する。
【００９２】
実施例７
この実施例は、本発明の範囲内にあるいくつかの接合体を記載する。
【００９３】
各接合体は、直接に、または式（Ｉ）に係るリンカー（Ｌ）を介してのいずれかで、医的障害の処置のために使用される薬物（Ｄ）に連結された、式（Ｘ）に示される構造を含む。この医的障害は、癌、炎症性障害、免疫介在性障害、感染性障害、血管障害、毒性障害、精神障害または神経障害から選択されてもよい。本発明のこの態様によれば、本発明の接合体または関連する医薬組成物は、それぞれの医的障害の処置のために使用されてもよい。
【００９４】
１つの例示的な接合体は、炎症性障害の処置のために使用されてもよい。この例示的な接合体は、式（Ｘ）の構造および抗炎症薬イブプロフェンを含む式（Ｖ’）の構造によって表される。
【化１４】
2013527228.tif 000016
【００９５】
別の例示的な接合体は、パーキンソン病の処置のために使用されてもよい。この例示的な接合体は、式（Ｘ）の構造および薬物レボドパを含む式（Ｖ”）の構造によって表される。
【化１５】
2013527228.tif 000017
【００９６】
これらの化合物は、それぞれの医的障害の種々の前臨床モデルにおいて、またはそれぞれの疾患を有する患者において評価することができる。
【００９７】
式（Ｖ’）に係る化合物の有効性は、炎症の動物モデルにおいて、または関節リウマチ、もしくは炎症性腸疾患などの炎症性疾患を有する患者において評価することができる。
【００９８】
式（Ｖ”）に係る化合物の有効性は、パーキンソン病の動物モデル、例えば、神経毒ＭＰＴＰまたは６−ヒドロキシドパミンで処置した動物において評価することができる。この化合物の有効性は、パーキンソン病を有する患者においても、パーキンソン病様の症候および徴候、例えば動作緩慢、筋固縮、振戦または姿勢保持障害を緩和することにおいて、評価することができる。
【図１】
2013527228.tif 000026
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2013527228.tif 000029
【図３Ｃ】
2013527228.tif 000030
【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2013527228.tif 000033
【図５】
2013527228.tif 000034
【図６Ａ】
2013527228.tif 000035
【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年2月5日(2013.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）に示される構造によって表される化合物
【化１】
2013527228.tif 000041
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状もしくは分枝状のアルキルから選択され；
Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル−アミン、アリール、ヘテロアリールまたはこれらの組み合わせから選択され；
Ｕは、−（ＣＯ）Ｏ−；−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−；または−（ＣＯ）−ＮＨ−から選択され；
Ｄは薬物である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および金属キレート。
【請求項２】
Ｒ３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）に示される構造を含む、請求項２に記載の化合物
【化２】
2013527228.tif 000042
（式中、ｋは１、２、３、４または５の整数である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および金属キレート。
【請求項４】
式（ＩＶ）に示される構造を含む、請求項２に記載の化合物
【化３】
2013527228.tif 000043
（式中、ｋは１、２、３、４または５の整数である）
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および金属キレート。
【請求項５】
式（ＶＩ）に示される構造を含む、請求項２に記載の化合物
【化４】
2013527228.tif 000044
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および金属キレート。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）に示される構造を含む、請求項５に記載の化合物。
【化５】
2013527228.tif 000045
【請求項７】
Ｄは抗癌剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＤはＳＮ−３８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
抗癌医薬として使用するための、請求項６に記載の化合物。
【国際調査報告】
2013527228.tif 000046