(57)【要約】  本発明は、その密度が水性生理液の密度よりもかなり高い、液体ビヒクルに基づく医薬組成物を提供する。本組成物は、眼科において、特に後眼部を冒す状態の治療のための医薬として有用である。それらは眼の中に局所投与するか、または眼球周囲注射による低侵襲的な方法で投与することができる。好ましい液体担体は、部分フッ素化アルカンから選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の後眼部に付随する組織の治療のための医薬組成物であって、前記組成物が、少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含み、かつ、前記治療が、前記眼の表面への局所投与および／または眼球周囲注射を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記治療に、前記組成物の投与の後の一定期間がさらに含まれ、その期間の間、前記患者は上方に顔を向ける仰臥位の状態であって、前記期間が、前記組成物を投与部位から前記後眼部の部位へ移動させるのに十分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜色素変性症、およびサイトメガロウイルス網膜炎から選択される疾患または状態に罹患している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記液体ビヒクルが、パーフルオロカーボン、部分フッ素化アルカン、ポリシロキサン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
液体ビヒクルが、式
ＲＦＲＨ
または式
ＲＦＲＨＲＦ
に従う部分フッ素化アルカンを含み、
上式で、ＲＦは、２０個以下の炭素原子をもつ過フッ素化炭化水素セグメントであり、
ＲＨは、３〜２０個の炭素原子をもつ非フッ素化炭化水素セグメントである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記部分フッ素化アルカンが、式
ＲＦＲＨ
の化合物であり、
上式で、ＲＦは、３〜１０個の炭素原子をもつ線状過フッ素化炭化水素セグメントであり、ＲＨは、３〜１０個の炭素原子をもつ線状アルキル基である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記部分フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記液体ビヒクルの密度が少なくとも約１．３５ｇ／ｍｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記液体ビヒクルの沸点が少なくとも約１２０℃である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約５ｍＰａｓ以下の動的粘度を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記液体ビヒクルの屈折率が、２０℃で１．２９〜１．３５の範囲内である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶解または分散形態の活性医薬成分を含み、その活性成分が、所望により、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、オーレオマイシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フシジン酸、カナマイシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ナタマイシン、ゲンタマイシン、モキシフロキサシン、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、レボブノロール、ブリモニジン、クロニジン、ジピベフリン、アプラクロニジン、カルバコール、ピロカルピン、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アシクロビル、トリフルリジン、ガンシクロビル、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ケトロラック、フルルビプロフェン、およびインドメタシン、及びそれらの任意の塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
共溶媒、界面活性剤、安定剤、抗酸化薬、防腐剤、および着色剤から選択される１以上の賦形剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも約２４時間の期間にわたって活性成分の持続放出をもたらすように処方されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者の後眼部に付随する組織の疾患または状態を治療するための方法であって、（ａ）少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含む医薬組成物を前記眼の表面への局所投与、および／または眼球周囲注射によって投与すること、ならびにその後に（ｂ）前記患者を、前記組成物を投与部位から前記後眼部の部位へ移動させるのに十分な長さの一定期間、上方に顔を向ける仰臥位にさせることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後眼部への活性成分の送達に適している液体形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、後眼部の組織を冒す眼科疾患は、世界中の不可逆的失明の大部分の症例の原因である。これらには、緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、および網膜色素変性症などの状態が含まれる。
【０００３】
緑内障は、進行性で、潜在的に不可逆的な視力喪失をもたらす、視神経の重度の損傷を特徴とする疾患である。この損傷は、網膜神経節細胞を特徴的な様式で喪失することを伴う。緑内障は、必ずしもそうではないが、多くの場合、眼圧の上昇を伴う。ＷＨＯの推定によると、この疾患は、２００２年に世界で失明の全原因の１２％超に寄与した。
【０００４】
加齢性黄斑変性は、２００２年に世界中の失明の８．７％を占めた。それは、視野の中央（網膜黄斑としても公知）の視力喪失をもたらす様式で網膜を損傷することを伴う状態である。
【０００５】
糖尿病性網膜症は、１０年またはそれ以上の間糖尿病であった全ての患者の８０％までが罹患する眼症状であり、世界中の失明の発生率の約５％を占める。網膜症は、微小血管網膜の変化の結果である。眼の周皮細胞の高血糖誘導性の死は、毛細血管壁の損傷を引き起こし、場合によっては浮腫、例えば黄斑浮腫などを引き起こす。治療されないと、結果としてかすみ目、そして最終的には失明を招く恐れがある。
【０００６】
網膜色素変性症は、遺伝子起源の、進行性網膜ジストロフィー、すなわち視力喪失をもたらす光受容器または網膜色素上皮の変性を特徴とする眼疾患の群を言葉で表したものである。この状態は、多くの場合、暗順応障害または夜盲症の形となって現れ、その後に末梢視野が低下する場合が多い。この疾患の進行段階では、中心視の喪失を伴うことがある。
【０００７】
後眼部の組織を冒す疾患の少なくとも一部に関して、薬物療法によってその進行を遅らせること、症状の重症度を低下させること、または状態をかなり制御することさえもが可能でありうる。例えば、緑内障の場合は、プロスタグランジン類似体（例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、およびトラボプロスト）、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えばチモロール、レボブノロール、およびベタキソロール）、α−２−アドレナリン受容体刺激薬（例えばブリモニジン）、および炭酸脱水酵素阻害剤（例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド、およびアセタゾラミド）を含む、数種類の活性薬剤が使用され、かなりの成功をおさめてきた。
【０００８】
しかし、後眼部への活性薬剤の効果的な送達は、眼科の主要な問題のままである。最も一般的には、眼の薬物療法は、（一般に液体の）製剤を眼の前面へ局所投与することに頼っている。大部分の患者は点眼器によく慣れており、それを使用することは比較的簡単で使いやすいと思われていること、そして局所経路の非侵襲的性質から、点眼器を自己投与に使用することが運命づけられている。
【０００９】
一方、局所投与された原薬のごく一部（一般に約５％未満）しか、その薬理活性を必要とする部位に到達しない。涙嚢の容積が制限されていることに起因して、投与される製剤のごく一部の量（通常約３０〜５０μｌ）しか送達されない：投与された液体体積のかなりの部分は、瞼のまばたきによって排出され、別の部分は鼻涙管を通して全身に取り込まれるが、それは薬物副作用を引き起こす可能性がある。結膜の円蓋への局所投与後に実際に後眼部に到達する原薬の一部は、まず、涙膜、角膜（大部分の薬物の主な障壁となる）、水性の前眼房、および硝子体腔を通って拡散しなければならず、その拡散経路は、比較的狭い範囲、比較的長い拡散距離、および薬物喪失を引き起こす数個の競合経路を特徴とする。従って、原薬の性質に応じて、後眼部において治療濃度を得ることはどちらかと言えば挑戦的でありうる。
【００１０】
近年、眼送達の局所経路の多数の代替経路が調査されている。特に、眼内および眼球周囲投与のための新しい方法、装置および組成物が提案されてきた。
【００１１】
硝子体内注射は、最も直接的な後眼部への薬物送達アプローチであり、局所送達よりも、そのような種類の注射の後の方がずっと治療的薬物濃度を得て維持しやすい。この経路の欠点は、硝子体液(vitreous liquid)がいくらかの比較的急速な代謝回転を受け、そのためそこに導入された薬物は素早く除去されることである。加えて、硝子体内注射は、専門医師の医療行為を必要とする；それらは、明らかに自己投与または看護師による投与で実行不可能である。患者にとって、注射の様式は非常に不快であり、局所麻酔にもかかわらず相当に痛い場合がある。後眼部を冒す状態の多くが慢性または亜慢性の性質をもつので、硝子体内注射は定期的に実施されなければならないことになる。それは患者にとってさらに受け入れられないものであり、医原性の眼感染症および眼への損傷のいくらかの無視できない危険性をもたらす。
【００１２】
患者の利便を多少改善するため、硝子体内投与のためのデポー製剤が開発された。これらはそれでもやはり眼球に注射するか、または恐らく挿入するため（かつ、特定の送達系によっては除去するため）にさらに広範な眼科手術を必要とする可能性すらあるが、投与頻度は大幅に減らすことができる。提案される製剤設計には、コロイド薬物担体、例えばリポソーム、デンドリマー、高分子微粒子、およびゲルなどがあるが、固体インプラント、例えば国際公開第２０１０／０６２３９４号および国際公開第２００８／０６０３５９号に開示されるものなどもある。これらの送達系は、薬物担体の性質に応じて、数日間、数週間、または数カ月間の期間にわたる薬物放出を提供することができる。
【００１３】
硝子体内注射に関連する不都合および危険性を回避するため、様々な形態の眼球周囲投与が代替法として開発された。これらには、特にテノン嚢下、結膜下または眼球後注射が含まれる。この薬物送達アプローチは、硝子体内注射よりも安全であり、多少侵襲性が低いと考えられ、さらに限局性の薬物デポーの可能性もいくらか提供する。テノン嚢下注射技法は、一般に、上耳側眼球結膜を経てテノン嚢下腔に導入された短い針を使用し、その間、患者は下鼻側に目を向けるよう指示される。次に、優しく掃くような動きで眼球に沿って後方にカニューレを進めて偶発的な眼球侵入を防ぎ、ハブが結膜侵入部位に達すると、その時に製剤を放出する。典型的な結膜下注射法では、結膜と強膜の間の空隙に針を挿入し、薬物治療を送達する。眼球後注射は、局所麻酔を提供するためにしばしば投与される。骨性眼窩の下外側境界に中程度の短針を挿入し、それが眼球の赤道を通過するまで真直ぐ後方に約１．５ｃｍ進める。次に、それを眼窩尖部に向かって内側および上方に向け、球後腔の輪郭を描く筋円錐に侵入する。数ミリリットルの注入量をこの部位に送達することができる。
【００１４】
しかし、たとえ恐らく硝子体内注射よりも多少苦痛が少ないとしても、これらの注射技法もまた、患者に便利なものまたは不慮の眼球侵入もしくは感染に対して危険を伴わないものでは全くないことは明らかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、後眼部で作用する薬物の改良された送達方法に対する明らかな必要性がなおある。より具体的には、後眼部の組織への治療化合物のより標的特異的で効果的な送達を実現する可能性を有する方法が必要とされている。特に、現在公知の眼用薬物送達法の不都合の１以上を克服する方法が必要とされている。さらに、現在実施されている方法よりも安全かつ便利な方法が必要とされている。さらなる態様では、そのような改良された方法を実施するために有用な医薬組成物およびキットが必要とされている。
【００１６】
従って、本発明の目的は、後眼部で作用する活性成分のそのような改良された送達方法を提供することである。さらなる目的は、一般に公知であり実施されている送達方法に付随する１以上の不都合を克服する方法を提供することである。さらなる態様では、本発明の目的は、そのような方法を実行するのに適した医薬組成物を提供することである。これらの目的およびさらなる目的は、本発明の説明および特許請求の範囲に基づいて明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第１の態様では、本発明は、患者の後眼部に付随する組織の疾患または状態を治療するための方法を提供する。本方法は、少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含む医薬組成物を、眼表面への局所投与によるか、かつ／または眼球周囲注射により投与する第１段階と、それに続いて、組成物を投与部位から後眼部の部位へ移動させるのに十分な長さの一定期間、患者を上方に顔を向ける仰臥位にさせる、第２段階を含む。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、患者の後眼部に付随する組織の治療のための医薬組成物を提供する。この組成物は、少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含み、それは、眼の表面への局所投与によるか、かつ／または眼球周囲注射により投与される。好ましくは、治療には、組成物の投与の後の一定期間が含まれ、その期間の間、患者は上方に顔を向ける仰臥位の状態であって、前記期間は、組成物を投与部位から後眼部の部位へ移動させるのに十分な長さである。
【００１９】
好ましくは、濃い非水性液体ビヒクルは、パーフルオロカーボン、部分フッ素化アルカン、および／またはポリシロキサンを含む。特に、部分フッ素化アルカンは本発明を実行するために非常に有用である。
【００２０】
本発明の方法および組成物は、後眼部に組み込まれた活性成分の持続放出を提供するために使用することができ、様々な眼疾患、例えば加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜色素変性症、およびサイトメガロウイルス網膜炎などの管理に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、患者の後眼部に付随する組織の疾患または状態を治療するための方法を提供する。本方法は、少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含む医薬組成物を眼表面への局所投与によるか、かつ／または眼球周囲注射により投与する第１段階を含む。組成物の投与の後に、組成物を投与部位から後眼部の部位へ移動させるのに十分な長さの一定期間、患者を上方に顔を向ける仰臥位にさせる。
【００２２】
さらに、本発明は、患者の後眼部に付随する組織の治療のための医薬組成物を提供する。組成物は、少なくとも１．２ｇ／ｍｌの密度を有する非水性の生理学的に許容できる液体ビヒクルを含み、それは眼の表面への局所投与によるか、かつ／または眼球周囲注射により投与される。好ましくは、治療には、組成物の投与の後の一定期間が含まれ、その期間の間、患者は上方に顔を向ける仰臥位の状態であり、前記期間は、組成物を投与部位から後眼部の部位へ移動させるのに十分に長い。
【００２３】
本明細書において、後眼部は、前側の硝子体膜よりも後ろ（およびそれを含む）の任意の眼組織または構造、例えば硝子体液、網膜、脈絡膜、強膜、網膜血管、視神経乳頭、硝子体管、および視神経などを含む。
【００２４】
医薬組成物は、一般に少なくとも１つの活性医薬化合物および１以上の賦形剤からなる組成物であり、それは状態または疾患の予防、診断、安定化、治療、または（一般的に言えば）管理において有用である。本明細書において、治療とは、そのような組成物のいずれかの種類の製薬的使用を指し、それにはどんな予防または防止的な用途も、特に疾患または病状を安定化、管理、または治癒するための、あるいはそれに関連する症状の改善のためのどんな用途も含まれる。
【００２５】
液体ビヒクルは、活性成分の担体として働き、その適切な投与を可能にする液体賦形剤または賦形剤の混合物として理解される。液体ビヒクルは常温では液体であるが、当然、より低い温度では固体でありうる。非水性とは、実質的に水を含んでいない特性を指す。しかし、これは、非水性の有機液体に通例含まれる残留する量の水の存在を除外するものではない。生理学的に許容できるとは、ビヒクルまたは賦形剤が、意図する投与経路、使用頻度、治療する状態の重症度、および投薬ごとに投与されるビヒクルの量を考慮して製薬用途に許容されることを意味する。
【００２６】
本発明の重要な特徴は、医薬組成物に含まれている高密度の非水性ビヒクルである。要するに、ビヒクルの密度は、涙液ならびに間質液を含む、生理液の密度よりもかなり高くなるよう選択される。涙液ならびに間質液は両方とも多少水と類似しているか、または水よりもわずかに高密度である。対照的に、本発明に従う非水性ビヒクルの密度ははるかに高く、好ましくは少なくとも約１．２ｇ／ｃｍ３である。さらなる実施形態では、ビヒクルの密度は、それぞれ少なくとも約１．２５ｇ／ｃｍ３、１．３ｇ／ｃｍ３、または１．３５ｇ／ｃｍ３である。さらに、高密度の非水性ビヒクルのその含量のおかげで、医薬組成物の密度も全体として水の密度よりもかなり高い、例えば少なくとも約１．２ｇ／ｃｍ３、１．２５ｇ／ｃｍ３、特に少なくとも約１．３ｇ／ｃｍ３などであることが好ましい。
【００２７】
眼表面への局所投与とは、眼の下結膜円蓋の中への、または眼の前面の任意の外部構造の上への、例えば角膜の上への医薬組成物の非侵襲性投与を意味する。１つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、実際に局所に投与される。あるいは、またはさらに、組成物は、眼球周囲注射によって投与されうる。そのような眼球周囲注射は、本明細書中、上記に記載されるように、テノン嚢下注射または結膜下注射として実行することができる。
【００２８】
組成物を投与された後、患者は仰臥位の状態に置かれるか、または自分自身で仰臥位になるよう指示され、顔を上方へ向けておく。頭部が求められる位置にあるのであれば、患者の全身が仰臥位である必要はない。予想外に、本発明者らは、（たとえこの理論に縛られることを望まなくても、恐らく非水性ビヒクルの高い密度のおかげで）頭部が仰臥位にあることが、局所または眼窩周囲投与された組成物の眼窩領域に向かう移動をもたらし、そこで組成物はデポーを形成し、そこから組成物の中に組み込まれた活性成分が徐々に経時的に放出されることを見出した。ビヒクルを実質的に水非混和性となるように選択すると、効果は最も顕著である。仰臥位は、組成物、または少なくともその薬理的に関連のある部分を、投与部位から後眼部の部位へ移動させるのに十分な長さの期間、維持されなければならない。これが起こるために必要な正確な持続時間は、とりわけ、正確な投与様式、組成物の実際の密度、およびその容積によって決まる。１つの好ましい実施形態では、仰臥位は、少なくとも約１５分にわたって維持される。もう１つの実施形態では、それは少なくとも約３０分、または少なくとも約１時間、または少なくとも約２時間、３時間、４時間、または６時間にわたってそれぞれ維持される。
【００２９】
述べたように、本発明の重要な特色は、組成物中で使用される非水性ビヒクルが特に高い密度を有することであり、好ましい実施形態では、組成物全体の密度も特に高い、すなわち、身体の水性流体の密度よりもかなり高い。また、高密度の非水性ビヒクルが、組成物の液相の大部分、例えば少なくとも約６０重量％、より好ましくは少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％を構成することも好ましい。特に有用な実施形態では、組成物の液相は、上記のような密度を有する非水性ビヒクルからなるが、しかし技術的影響のほとんどまたは全くないその他の液体のいくらかの残留する量の存在を除外しない。
【００３０】
有用である可能性のある液体ビヒクルは、例えば、パーフルオロカーボン、部分フッ素化アルカン、ポリシロキサン、およびそれらの混合物から選択されうる。１つの好ましい実施形態では、ビヒクルは、部分フッ素化アルカンまたは部分フッ素化アルカンの混合物である。部分フッ素化アルカンは、その水素原子の一部がフッ素で置き換えられている線状または分枝状のアルカンである。好ましい実施形態では、本発明で用いられる部分フッ素化アルカン［ＳＦＡ］は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントおよび少なくとも１つの過フッ素化炭化水素セグメントで構成される。特に有用なものは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨに従う、１個の過フッ素化炭化水素セグメントに付着した１個の非フッ素化炭化水素セグメント、または、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに従う、１個の非フッ素化炭化水素セグメントで隔てられた２個の過フッ素化炭化水素セグメントを有するＳＦＡである。
【００３１】
本明細書において使用される別の命名法では、２個または３個のセグメントを有する上述のＳＦＡは、それぞれＲＦＲＨおよびＲＦＲＨＲＦと呼ばれ、この際ＲＦは過フッ素化(perfluorated)炭化水素セグメントを示し、ＲＨは非フッ素化セグメントを示す。あるいは、化合物をそれぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍＦｏと呼ぶこともでき、この際Ｆは過フッ素化(perfluorated)炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ素化セグメントを意味し、ｎ、ｍおよびｏはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である。例えば、Ｆ３Ｈ３は、パーフルオロプロピルプロパンに用いられる。さらに、この種類の命名法は、通常、線状のセグメントを有する化合物に使用される。従って、特に断りのない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−パーフルオロプロピルプロパン、１−パーフルオロイソプロピルプロパンまたは２−パーフルオロイソプロピルプロパンよりもむしろ１−パーフルオロプロピルプロパンを意味するとみなすべきである。
【００３２】
好ましくは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨおよびＦ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに従う部分フッ素化アルカンは、３〜２０個の範囲の炭素原子のセグメントサイズを有し、すなわち、ｎ、ｍおよびｏは、独立に３〜２０の範囲で選択される。本発明の状況において有用なＳＦＡはまた、欧州特許公開公報第９６５３３４号、同第９６５３２９号および同第２１１０１２６号に記載されており、その文書の開示は本明細書に援用される。
【００３３】
さらなる実施形態では、部分フッ素化アルカンは、式ＲＦＲＨに従う化合物であり、そのセグメントであるＲＦおよびＲＨは線状であり、各々は（しかし相互に独立に）３〜２０個の炭素原子を有する。別の特定の実施形態では、過フッ素化セグメントは線状であり、４〜１２個の炭素原子を含み、かつ／または非フッ素化セグメントは線状であり、４〜８個の炭素原子を含む。好ましいＳＦＡとしては、特に、化合物Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０が挙げられる。本発明を実行するために現在最も好ましいものは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８である。
【００３４】
所望により、組成物は、２以上のＳＦＡを含むことができる。例えば、目標である特定の特性、例えば特定の密度または粘度を実現するために、ＳＦＡを組み合わせることが有用である場合がある。ＳＦＡの混合物を使用する場合、混合物はＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０の少なくとも１つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８の少なくとも１つを含むことがさらに好ましい。もう１つの実施形態では、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つのメンバー、特に、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つのメンバーを含む。
【００３５】
液体のＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定している。それらの典型的な密度は１．１から１．７ｇ／ｃｍ３に及び、その表面張力は、１９ｍＮ／ｍほどでありうる。ＲＦＲＨ型のＳＦＡは水に不溶性であるが、いくらか両親媒性でもあり、親油性の増加が非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関している。この場合もやはり、本発明の実施のためには、少なくとも１．２ｇ／ｃｍ３の密度を有するＳＦＡを選択するべきである。
【００３６】
ＲＦＲＨ型の液体ＳＦＡは、長期のタンポナーデに硝子体液代用物として網膜を広げて再適用するために(H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000)、および、網膜硝子体手術後に残留するシリコンオイルのための洗い出し用溶液として商業的に使用されている。実験的に、それらは代用血液として使用されたこともある（H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583- 95, 1993）。これらの用途が、ＳＦＡを生理学的に耐容性のよい化合物として確立させた。一方、ＳＦＡは、今日現在、認可された製剤において賦形剤として使用されたことはない。
【００３７】
現在、驚いたことに、指定された密度を有するＳＦＡが、局所または低侵襲性投与のための眼科用組成物中の担体、ビヒクルまたは賦形剤として特に適していることが本発明者らによって見出された。これは、それぞれの組成物が投与後に後眼部に向かって移動することができるという観察に基づくだけでなく、ＳＦＡが眼科において関心の対象である多くの難水溶性化合物を溶解する能力があるという事実にも基づいている。さらに、臨床前試験に示されるように、それらは予想外に眼による耐容性がよい。多くの有機もしくは非水性溶媒は、恐らく本発明の状況において指定される油性化合物およびビヒクルを除いて、眼に局所投与された場合に一般に非常に刺激性であるか、または非常に有害でさえあるので、このことは非常に驚くべきことである。
【００３８】
局所使用のための眼科用組成物中の油性担体またはビヒクルと比較して、ＳＦＡは、視覚に最小の影響しか及ぼさないという目的にはるかに良好に適合する屈折率を示す。油性調製物はぼやけた視覚を引き起こし、従って患者が明瞭な視覚を必要とする状況では投与することができないが、ＳＦＡは、かすみ目をほとんどまたは全く引き起こさない。
【００３９】
説明では、涙液の屈折率は、室温（ＲＴ）で水の屈折率、すなわち１．３３３に近い。油類は一般にかなり高い屈折率、例えば約１．４６（ピーナッツ油）、１．４７（ゴマ油）、または１．４８（ヒマシ油）などを有する。対照的に、本発明者らは、関心対象の様々なＳＦＡの屈折率を１．２９〜１．３５の範囲、すなわち水の屈折率に非常に近いと測定した。１つの具体的な実施形態において、本発明は、従って、その屈折率が２０℃で１．２９〜１．３５、特に約１．３０〜約１．３５であるＳＦＡで実施される。選択されたＳＦＡの屈折率を、表１に示す。
【００４０】
さらに、ＳＦＡは、顕著な濡れおよび拡散挙動を示し、それによって組み込まれた活性成分を急速かつ効果的に角膜表面および結膜に送達する。濡れとは、固体表面との接触を確立および維持する液体の能力を意味し、両者を一緒にする場合の分子間相互作用によって起こる。粘着力と凝集力との間のバランスが、濡れの程度を決定する。凝集力に比べて粘着力が高いほど、１滴の液体は固体材料の表面により広がる。逆に、液体内の凝集力が非常に高いと、その滴は球を形成し、従って表面と接触しないようになる。同様に、拡散は相互に接触する２つの液体の界面でも起こりうる。
【００４１】
濡れおよび拡散の尺度は、接触角θである。接触角は、液気界面が固液または液液界面と触れる角度である。滴が拡散する傾向は、接触角が低下するにつれて大きくなる。従って、接触角は湿潤性の逆の尺度をもたらす。
（表１）
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【００４２】
９０°未満の小さい接触角が、高い湿潤性および／または拡散を示すのに対し、それよりも大きい接触角は、低い湿潤性および拡散を示す。完全な濡れおよび拡散は、０°の接触角となり、測定可能な接触角がないとも報告される。
【００４３】
本発明者らは、本発明で使用されるＳＦＡ、特に好ましいＳＦＡが、従来の薬物製剤によって容易に濡れない様々な表面の優れた湿潤を示すことを見出した。例えば、塩化トロスピウムかまたはフェノフィブラートのいずれかから圧縮した錠剤（１５０ｍｇの原薬を１５〜２０ｋＮで直径１３ｍｍの錠剤に圧縮）でのＦ４Ｈ５とＦ６Ｈ８の両方の接触角は、測定できず、すなわち、完全な濡れが生じた。フェノフィブラートが、疎水性で難水溶性の化合物の一例であるのに対して、塩化トロスピウムが、親水性で水溶性である点に注意される。比較すると、フェノフィブラート錠剤上の精製水の接触角は、９２．５°と測定され、すなわち、この錠剤は水によって十分に濡れなかった。
【００４４】
本発明者らによって見出されたＳＦＡのさらなる驚くべき利点は、それらが点眼器などのスポイトから分注される場合に非常に小さい液滴を形成するように見えることである。理論に縛られることを望むものではないが、この小さい液滴サイズは、それらの密度、粘度、および表面張力の点でＳＦＡの特有の特性の相互作用の結果であると考えられる。いずれにしても、涙嚢が流体を受け入れて保持する能力は極度に限られているので、眼への局所投与には、小さい液滴または少量の投与が非常に有利であると考えられる。実際に、水または油に基づく従来の点眼剤を投与すると、直ちに投与した医薬のかなりの部分が一部の涙液と同様に排出されることは非常によくあることである。同時に、投与された用量の一部が、鼻涙管を経て全身的に取り込まれる危険性がある。従って、有効量の活性成分を、非常に小さい液滴として分注することのできる少量の液体に組み込むことができるならば、これは投薬の信頼性および再現性を大幅に増加させることになり、従って治療の安全性および有効性を高めるはずである。
【００４５】
さらに、本発明は、微生物学的に安定した非水性眼科用組成物を処方する手段を提供する。これは、ＳＦＡは通常、微生物汚染の傾向がないという事実に起因する。従って、多くの患者、特に眼疾患に罹患している患者に耐容性のより良好な、防腐剤を含まない眼科用組成物を処方することが可能である。
【００４６】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも約１．２ｇ／ｃｍ３の密度を有する非水性ビヒクルは、少なくとも約１２０℃の沸点を有するように選択される。本発明の状況において、特に局所投与の場合には、ビヒクルは急速に蒸発せず、薬物作用部位に向かって移動するために、かつ／または後眼部に付随する部位で薬物デポーを形成するために利用可能なままであることが有利である。もう１つの実施形態では、沸点は少なくとも約１２５℃である。
【００４７】
特定の実施形態によれば、ビヒクルはまた、それぞれ約５ｍＰａｓ以下、または約３．５ｍＰａｓ以下の動的粘度を示すように選択される。正確な製剤および投与様式にもよるが、投与部位から後眼部への製剤の十分に高い流動速度を実現するために、低粘度ビヒクルを使用することも有利でありうる。
【００４８】
本発明の組成物は、１以上の追加の賦形剤（非水性ビヒクルまたはビヒクル以外）をさらに含むことができる。そのような賦形剤は、意図する投与様式に応じて、生理学的に許容できる、眼科および／または非経口使用に適した、一般に公知の薬剤成分、例えば適した補助溶媒、界面活性剤、安定剤、抗酸化薬、防腐剤、着色剤および同類のものなどから選択することができる。
【００４９】
補助溶媒を必要とする場合、それは好ましくは少量で組み込まれるべきである。適している可能性のある有機補助溶媒は、グリセリド油、液体ワックス、および流動パラフィン、または高度の生体適合性を示す有機溶媒から選択することができる。１以上のＳＦＡと組み合わせて使用することのできる、有用である可能性のある油性賦形剤の例としては、トリグリセリド油（すなわち、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、スイートアーモンド油）、鉱油（すなわち、ワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性スクロースエステル、または、眼に生理学的に許容される任意のその他の油性物質が挙げられる。１つの好ましい実施形態では、油性賦形剤の濃度は、約３０重量％まで、例えば約０．１〜２０重量％の範囲内などである。
【００５０】
有用である可能性のある有機溶媒の例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびエタノールが挙げられる。しかし、補助溶媒の濃度は、好ましくはＳＦＡまたはＳＦＡ混合物の濃度と比較して低くあるべきである。エタノールなどの有機溶媒を使用する場合、それを約５重量％のレベルよりも低く保つことが推奨される。より好ましくは、エタノールの含量は、約０．１〜約２重量％であり、最も好ましくは約１重量％以下である。
【００５１】
有用である可能性があると考えられる界面活性剤としては、チロキサポール、ポロキサマー類、例えばプルロニックＦ６８ＬＦまたはルトロールＦ６８、プルロニックＬ−Ｇ２ＬＦおよびプルロニックＬ６２Ｄなど、ポリソルベート類、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０など、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、ならびにその２以上の混合物が挙げられる。
【００５２】
さらに、本発明は、上記のような組成物、および該組成物を保持する容器を含む製薬キットを提供する。好ましくは、組成物を含有する容器は、組成物を患者の目に局所投与するように適合させた滴下装置などの分注手段を有する。
【００５３】
すでに述べたように、本発明に従う方法、組成物および／またはキットは、患者の後眼部に付随する組織を冒す疾患または状態の治療に使用することができる。そのような疾患の例は、少数だけ挙げると、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜色素変性症、およびサイトメガロウイルス網膜炎である。
【００５４】
治療される疾患によって、１以上の適した活性成分を、例えば溶解または分散形態で組み込むことができる。本明細書において、分散形態とは、少なくとも２つの相、すなわち、連続的またはコヒーレント相（本発明の組成物の場合には液体）と、少なくとも１つの分散相（または内部相、またはインコヒーレント相）を含む組成物を指し、その分散相は、系がエマルションである場合には液体であり、懸濁液である場合には固体でありうる。
【００５５】
適した活性成分としては、例えば、
−眼圧上昇の管理に有用なプロスタグランジン類似体、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなど；
−炎症過程の管理に有用なコルチコステロイド、例えばトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびリメキソロンなど；
−抗生物質、例えばオーレオマイシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フシジン酸、カナマイシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ナタマイシン、ゲンタマイシン、およびモキシフロキサシンなど；
−眼内圧を低下させるために有用なβアドレナリン遮断薬、例えばカルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、およびレボブノロールなど；
−緑内障の管理に有用なコリン系薬物、例えばブリモニジン、クロニジン、ジピベフリン、アプラクロニジン、カルバコール、およびピロカルピンなど；
−緑内障の管理に有用な炭酸脱水酵素阻害剤、例えばブリンゾラミドおよびドルゾラミドなど；
−眼科用投与に有用なウイルス抑止剤(virustatic agents)、例えばアシクロビル、トリフルリジン、およびガンシクロビルなど；ならびに
−非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ケトロラック、フルルビプロフェン、およびインドメタシンなど
が、そのいずれの塩および溶媒和物も含めて挙げられる。
【国際調査報告】
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