(57)【要約】  脳卒中、脳損傷、てんかん、神経精神障害、気分障害、慢性疼痛および関連状態を含む、神経精神障害、神経変性障害およびその他の神経疾患、障害および状態を含む、ＮＭＤＡ受容体活性化に関連した障害を含むある種の神経障害の治療または予防の化合物、医薬組成物および方法が提供される。一般式Ｉ［構造］の化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体が提供される：式中、Ａｒ１、Ａｒ２；ｍ、ｎ、ｐおよびｑ；Ａ；Ｒ３；Ｑ；Ｙ；Ｒ；Ｘ；およびＺは本明細書で定義されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグ：
【化１】
2013514379.tif 000174
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換または非置換の、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＮＨ、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；
それぞれのＹは、独立して、ＣＲ２またはＣＲ２ＣＲ２であり；
それぞれのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル、特にＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、Ａｒ２と一緒になって、Ａｒ２を有する、置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化２】
2013514379.tif 000175
（式中、
それぞれのＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロもしくはシアノから独立して選択される；または２個のＲ１は、Ａｒ１と一緒になって、二環式環系を形成してもよく；
それぞれのＲ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
ｒは、０、１、２、３、４または５から独立して選択され；および
ｓは、０、１、２、３、４または５から独立して選択される。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
2013514379.tif 000176
（式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、そのフェニル部分を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、ヘテロ環式環
【化４】
2013514379.tif 000177
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、
【化５】
2013514379.tif 000178
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
2013514379.tif 000179
2013514379.tif 000180
2013514379.tif 000181
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療または予防を必要としている宿主に、場合によって医薬として許容される担体中の、請求項１に記載の化合物を有効量投与する段階を含む、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９】
障害が、神経変性障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
神経障害が、神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかんまたはその他の神経学的事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
投与が、神経障害性疼痛を患っている宿主の治療のためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
投与が、脳卒中または外傷性脳損傷を患っている宿主におけるニューロン損傷を軽減させるためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
神経障害が、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
神経障害が、神経精神障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
障害が、うつ病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
宿主が、大うつ病と診断されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、大うつ病エピソードを患うリスクにある宿主に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、医薬として許容される担体と併用して投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、第２の活性剤と併用してまたは交互に投与される、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病および不安などの神経精神障害を含む神経障害、神経変性障害ならびにその他の神経系の疾患および障害の治療または予防に有用なある種の化合物を提供する。ある場合に、これらの神経障害は、ＮＭＤＡ−受容体活性化に起因する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害は、神経系の異常状態である。それらは、罹患した構造もしくは主要部位、機能障害の性質または根本原因（例えば、遺伝的障害、損傷、感染）によって分類され得る。パーキンソン病および脳卒中のような一部の神経障害は、周知であるが、その他のものは、非常にまれである。世界保健機構（ＷＨＯ）による最近の研究の１つにより、神経障害が世界中で全地球の疾患の負担の１１％近くを占めることがわかった。総括すると、神経障害の負担は、誇張し過ぎることはなく、直接医療費、身体障害、生活の質および生産性損失を含む。アルツハイマー病だけで米国経済に毎年１，４８０億ドルを超えて負担をかけている。世界の最も人口の多い国々における人口変化が、ここ数十年にわたって神経変性障害に罹った人の数のかなりの増加をもたらすので、神経障害の負担は、全世界的基準で増加すると予想される。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体
ニューロンの活動を媒介する脳における興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体には以下の４つのクラス、すなわちＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸）、カイネートおよび代謝調節型受容体がある。グルタミン酸受容体は、中枢神経系において迅速な興奮性シナプス伝達を媒介し、ニューロンおよび非ニューロン細胞上に広範囲に局在し、中枢および末梢神経系の広範囲の過程を制御する。グルタミン酸ゲートイオンチャネルのＮＭＤＡサブタイプは、中枢神経系におけるニューロン間の興奮性シナプス伝達を媒介する（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ（２０１０年）６２：４０５−９６頁）。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）およびＧｌｕＮ３（ＡおよびＢ）サブユニットから構成され、これらは天然ＮＭＤＡ受容体の機能的特性を決定する。ＧｌｕＮ１サブユニットと１つ以上のＧｌｕＮ２サブユニットの共発現が、機能的チャネルを形成するために必要とされる。ＧｌｕＮ２サブユニット上のグルタミン酸結合に加えて、ＮＭＤＡ受容体は、この受容体を機能させるためにＧｌｕＮ１サブユニットでコアゴニストであるグリシンの結合を必要とする。グリシン結合部位は、ＧｌｕＮ３サブユニット上にも見出される。静止膜電位において、ＮＭＤＡ受容体は、マグネシウムイオンによるチャネル孔の電圧依存性遮断のために概して不活性である。脱分極はこのチャネル遮断を解放し、カルシウムおよび一価のイオン（ナトリウムイオンなど）の通過を可能にする。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、中枢神経系における広範な生理学的および病理学的過程の両方に関与し、情動機能、不安およびうつ病において役割を果たすと想定されている皮質−辺縁領域を含む脳全体のニューロンに見出される（Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ＴＭ（２００２年）Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３：１４７−１５２頁）。多くの研究により、ＮＭＤＡ受容体の様々な拮抗薬の抗うつ薬様効果が実証されてきた。ＮＭＤＡ受容体の競合的、不競争的および非競合的拮抗薬の抗うつ薬様活性が報告されている（Ｔｒｕｌｌａｓら（１９９０年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０頁；Ｌａｙｅｒら（１９９５年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖｉ  ５２：６２１−６２７頁；Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅ，ら（１９９７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：２６１−２６８頁；Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉら（１９９７年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７頁；Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉら（１９９８年）Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３４９−３５４頁；Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７５：３１−４０頁；Ｂｅｒｍａｎら（２０００年）Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４７：３５１−４頁；Ｋｒｏｃｚｋａら（２０００年）Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：４０３−４０６頁；Ｓｋｏｌｎｉｃｋら（２００１年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３頁；Ｋｒｏｃｚｋａら（２００１年）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ５５：２９７−３００頁；Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００４年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７８：７−１２頁；Ｚａｒａｔｅら（２００６年）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：８５６−６４頁；Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ８８：１５８−１６４頁；Ｐｏｌｅｎｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ  ５７：６５４−６５８頁；Ｍａｅｎｇら（２００８年）Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：３４９−５２頁；Ｐｒｅｓｋｏｒｎら（２００８年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ  ２８：６３１−６３７頁；Ｌｉら（２０１０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９：９５９−６４頁；Ｄｉａｚｇｒａｎａｄｏｓら（２０１０年）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈ  ６７：７９３−８０２頁）。Ｐｏｌｅｓｚａｋらは、ある種の拮抗薬、具体的にはＣＧＰ３７８４９およびＬ−７０１，３２４のＮＭＤＡ受容体結合が、それらの抗うつ薬様効果に直接関係していることを示した（Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５９：５９５−６００頁）。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はまた、慢性疼痛の治療に有益であり得る。例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ある条件下で鎮痛効果をもたらすことが報告されている（Ｗｏｎｇら（１９９５年）Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  ３３、２２７−２３２頁）。ラットにおける神経結紮、カラギナン誘発痛覚過敏およびワインドアップ疼痛はすべて、非競合的、競合的およびＧｌｕＮ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬によって緩和された（Ｂｏｙｃｅら、（１９９９年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３８：６１１−６２３頁）。末梢または中枢神経の損傷によるもののような神経障害性疼痛を含む慢性疼痛は、しばしば治療することが非常に困難であることが証明されてきた。ケタミンおよびアマンタジンによる慢性疼痛の治療は、有益であることが証明され、ケタミンおよびアマンタジンの鎮痛効果は、ＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されると考えられている。いくつかの症例報告は、アマンタジンまたはケタミンの全身投与が、外傷誘発性神経障害性疼痛の強度を大幅に減少させることを示した。小規模二重盲検の、無作為化臨床治験により、アマンタジンが、癌患者における神経障害性疼痛をかなり減少させ得（Ｐｕｄら（１９９８年）、Ｐａｉｎ  ７５：３４９−３５４頁）、ケタミンが、末梢神経損傷（Ｆｅｌｓｂｙら（１９９６年）、Ｐａｉｎ  ６４：２８３−２９１頁）、末梢血管疾患（Ｐｅｒｒｓｏｎら（１９９８年）、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４２：７５０−７５８頁）の患者、または腎臓提供者（Ｓｔｕｂｈａｕｇら（１９９７年）、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４１：１１２４−１１３２頁）における疼痛をかなり減少させ得ることが確証された。反復針刺しにより生じた「ワインドアップ疼痛」も劇的に減少した。これらの所見は、侵害受容によって引き起こされる中枢感作が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の投与により予防され得ることを示唆する。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、パーキンソン病（ＢｌａｎｄｉｎｉおよびＧｒｅｅｎａｍｙｒｅ（１９９８年）、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２：４−１２頁）、脳腫瘍（Ｔａｋａｎｏ，Ｔ．ら（２００１年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：１０１０−１０１５頁；Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｄ．およびＢｒｅｎ，Ｈ．（２００１年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：９９４−９９５頁；Ｒｚｅｓｋｉ，Ｗ．ら（２００１年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９８：６３７２頁）、ならびに毎年６千万人を超えるアメリカ人に影響を与える抑うつ障害および双極性障害を含む神経精神障害の治療にも有益であり得る。うつ病は、米国における６人中ほぼ１人に人生のある時点で影響を与える（Ｈｙｍａｎ（２００８年）Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８９０−８９３頁）。世界保健機構（２００１年）は、うつ病を１５−４４歳の人の能力障害の単独の最も一般的な原因と位置づけている。うつ病の療法には、多様な抗うつ薬療法、精神療法、ならびにこれらの措置に失敗する者に対する、電気ショック療法および経頭蓋磁気刺激が含まれる。残念なことに、罹患者の推定３０−４０％が、これらの現在の多様な療法に抵抗性である（Ｒｕｓｈら（１９９８年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５９（補遺２０）：７３−８４頁）。ＮＭＤＡ受容体複合体の機能的拮抗薬は、うつ病のモデルにおいて抗うつ薬様活性を示す。ＴｒｕｌｌａｓおよびＳｋｏｌｎｉｃｋは、マウスの強制水泳試験法（ＦＳＴ）および尾懸垂試験法（ＴＳＴ）においてＡＰ−７、ＭＫ−８０１およびＡＣＰＣの抗うつ薬活性を実証した（Ｔｒｕｌｌａｓ  Ｒ、Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ（１９９０年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０頁）。いくつかの報告により、この所見が確証され、ＧｌｕＮ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体拮抗薬も含むように拡張されている（Ｌａｙｅｒら（１９９５年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖｉ  ５２：６２１−６２７頁；Ｍａｅｎｇら、（２００８年）Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：３４９−５２頁；Ｌｉら、（２０１０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９：９５９−６４頁）。
【０００８】
Ｐｆｉｚｅｒの米国特許第７，０１９，０１６号では、ある種のＧｌｕＮ２Ｂサブユニット選択的ＮＭＤＡ拮抗薬の投与を含む、うつ病を含むある種の障害を治療する方法が提供されている。この発明により治療され得る障害には、聴力損失、失明、てんかん性発作によって引き起こされた神経変性、神経毒毒作用、レストレスレッグ症候群、多系統萎縮、非血管性頭痛およびうつ病が含まれる。
【０００９】
米国特許第５，７１０，１６８号では、外傷性脳損傷、脊髄損傷、疼痛、精神病状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、抗不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手術、開心術、またはその間に心臓血管系の機能が障害される任意の処置から生じる虚血事象を含めて、ＮＭＤＡ受容体部位の遮断による治療に影響を受けやすい疾患または状態を治療するための、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニット選択性を有するある種の化合物の使用が主張されている。
【００１０】
抗うつ薬として潜在的に有用であるとして、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの米国特許第６，４７９，５５３号では、ある種の化合物、特にメマンチン、ブジピン、アマンチジン、５−アミノカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン、デキストロメトルファンおよびＮＰＳ１５０６が提供されており、欧州特許第２７９９３７号および欧州特許第６３３８７９号では、化合物、具体的には（Ｓ）−１−フェニル−２−（２−ピリジル）エタナミンが開示されている。特に、これらの化合物は、アルツハイマー病などの神経変性障害に伴ううつ病の治療に有用であることが期待された。
【００１１】
Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅの米国特許第６，４３２，９８５号には、ＮＭＤＡ  ＧｌｕＮ２Ｂサブタイプ選択的拮抗薬として活性を有するある種の神経防護作用性置換ピペリジンが提供されている。
【００１２】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．のＰＣＴ公報国際公開第０６／０１７４０９号には、神経状態、例えば、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、不安、てんかんおよび脳卒中を治療するために有用なＮ−メチル−Ｄ−アルパラギン酸受容体拮抗薬である、ある種の１，３−二置換ヘテロアリール化合物が提供されている。
【００１３】
エモリー大学のＰＣＴ公報国際公開第０２／０７２５４２号には、卵母細胞アッセイを用いてインビトロでおよびてんかんの実験モデルにおいて試験されたｐＨ感受性を示す、一クラスのｐＨ依存性ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が記載されている。
【００１４】
エモリー大学およびＮｅｕｒＯｐ，Ｉｎｃ．のＰＣＴ公報国際公開第０９／００６４３７号には、脳卒中、外傷性脳損傷、神経障害性疼痛、てんかん、および関連神経学的事象または神経変性を含む障害の治療のための一クラスのｐＨ感受性ＮＭＤＡ拮抗薬が記載されている。
【００１５】
ＮＭＤＡ−受容体拮抗薬は、今日まで、多くの障害を治療するのに有用であり得る一方、用量制限的な副作用は、これらの状態に対するＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的使用を妨げてきた。したがって、グルタミン酸拮抗薬が多くの重病を治療する潜在性にもかかわらず、副作用の重症度は、耐容性の良好なＮＭＤＡ受容体拮抗薬が開発され得るという期待を多くの人に断念させてきた（Ｈｏｙｔｅ  Ｌ．ら（２００４年）Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（２）：１３１−１３６頁；Ｍｕｉｒ，Ｋ．Ｗ．およびＬｅｅｓ，Ｋ．Ｒ．（１９９５年）Ｓｔｒｏｋｅ  ２６：５０３−５１３頁；Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，Ｐ．Ｌ．編（１９９７年）「Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐａｒｓｏｎｓら（１９９８年）Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ＩＩ：５２３  ５６９）。
【００１６】
ｐＨ感受性ＮＭＤＡ受容体
細胞外ｐＨは、哺乳動物の脳において高度に動的であり、グルタミン酸受容体機能を含む、多数の生化学的過程およびタンパク質の機能に影響する。このＮＭＤＡ受容体のｐＨ感受性は、少なくとも２つの理由について増大する注目を集めてきた。第一に、ｐＨ７．４のプロトン阻害に対するＩＣ５０値は、受容体を生理的ｐＨで持続性抑制下に置く。第二に、ｐＨ変化は、シナプス伝達、グルタミン酸受容体活性化、グルタミン酸受容体取り込みの間、ならびに顕著には虚血および発作などの病理学的状態の間に中枢神経系において広範に実証されている（Ｓｉｅｓｊｏ，ＢＫ（１９８５年）、Ｐｒｏｇｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６３：１２１−１５４頁；Ｃｈｅｓｌｅｒ，Ｍ（１９９０年）、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ３４：４０１−４２７頁；ＣｈｅｓｌｅｒおよびＫａｉｌａ（１９９２年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：３９６−４０２頁；Ａｍａｔｏら（１９９４年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ７２：１６８６−１６９６頁）。脳卒中の間に、一過性虚血は、ｐＨの６．４−６．９への劇的な低下をもたらす（Ｍｕｔｃｈ  ＆  Ｈａｎｓｅｎ（１９８４年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ４：１７−２７頁；Ｓｍｉｔｈら（１９８６年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ６：５７４−５８３頁；Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄら（１９９１年）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６０（Ｐｔ３）：Ｒ５８１−５８８頁；Ｋａｔｓｕｒａら（１９９２ａ）Ｅｕｒｏ  Ｊ  Ｎｅｕｒｓｃｉ  ４：１６６−１７６頁；およびＫａｔｓｕｒａ  ＆  Ｓｉｅｓｊｏ（１９９８年）「Ａｃｉｄ  ｂａｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」ｉｎ  ｐＨ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ｋａｉｌａ  ＆  Ｒａｎｓｏｍ編）Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。虚血に加えて、神経障害性疼痛（Ｊｅｎｄｅｌｏｖａ  ＆  Ｓｙｋｏｖａ（１９９１年）Ｇｌｉａ  ４：５６−６３頁；Ｃｈｖａｔａｌら（１９９８年）Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ  ３７：２０３−２１２頁；Ｓｙｋｏｖａら（１９９２年）Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７０：Ｓｕｐｐｌ  Ｓ３０１−３０９頁；Ｓｙｋｏｖａ  ＆  Ｓｖｏｂｏｂａ（１９９０年）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ５１２：１８１−１８９頁）およびパーキンソン病［これらは、より低い局所のｐＨをもたらし得る（例えば、Ｃｈｅｓｌｅｒ（１９９０年）Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ３４：４０１−４２７頁；Ｃｈｅｓｌｅｒ  ＆  Ｋａｉｌａ（１９９２年）Ｔｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：３９６−４０２頁；およびＫａｉｌａ  ＆  Ｃｈｅｓｌｅｒ（１９９８年）、ｐＨ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＫａｉｌａおよびＲａｎｓｏｍ編）、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおける「Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｅｖｏｋｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐＨ」を参照のこと）］を含む、正常および異常状態下でｐＨが変化する状況の様々な他の例がある。
【００１７】
酸性化も発作の間に起こる（Ｓｉｅｓｊｏら（１９８５年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ５：４７−５７頁；Ｂａｌｅｓｔｒｉｏ  ＆  Ｓｏｍｊｅｎ（１９８８年）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３９６：２４７−２６６頁；およびＸｉｏｎｇ  ＆  Ｓｔｒｉｎｇｅｒ（２０００年）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ８３：３５１９−３５２４頁）。さらに、他のタイプの脳損傷が、酸性化（Ｋａｋｕら（１９９３年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１５１６−１５１８頁；ＭｕｎｉｒおよびＭｃＧｏｎｉｇｌｅ（１９９５年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：７８４７−７８６０頁；Ｖｏｒｎｏｖら（１９９６年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６７：２３７９−２３８９頁；Ｇｒａｙら（１９９７年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  ９：１８０−１８７頁；Ｏ’ＤｏｎｎｅｌｌおよびＢｉｃｋｌｅｒ（１９９４年）、Ｓｔｒｏｋｅ  ２５：１７１−１７７頁；ＴｏｍｂａｕｇｈおよびＳａｐｏｌｓｋｙよって総括されたもの（１９９３年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６１：７９３−８０３頁）および発作維持（ＢａｌｅｓｔｒｉｎｏおよびＳｏｍｊｅｎ（１９８８年）、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）３９６：２４７−２６６頁；Ｖｅｌｉｓｅｋら（１９９４年）、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０１：４４−５２頁）をもたらし得る。
【００１８】
エモリー大学のＰＣＴ公報国際公開第０６／０２３９５７号には、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を活性化するようにｐＨを低下させる虚血性損傷または障害の治療に有用であり得る化合物の選択のための方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７，０１９，０１６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１０，１６８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４７９，５５３号明細書
【特許文献４】欧州特許第２７９９３７号明細書
【特許文献５】欧州特許第６３３８７９号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４３２，９８５号明細書
【特許文献７】国際公開第０６／０１７４０９号
【特許文献８】国際公開第０２／０７２５４２号
【特許文献９】国際公開第０９／００６４３７号
【特許文献１０】国際公開第０６／０２３９５７号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ（２０１０年）６２：４０５−９６頁
【非特許文献２】Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ＴＭ（２００２年）Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３：１４７−１５２頁
【非特許文献３】Ｔｒｕｌｌａｓら（１９９０年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０頁
【非特許文献４】Ｌａｙｅｒら（１９９５年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖｉ  ５２：６２１−６２７頁
【非特許文献５】Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅら（１９９７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ５８：２６１−２６８頁
【非特許文献６】Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉら（１９９７年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：３１−３７頁
【非特許文献７】Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉら（１９９８年）Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３４９−３５４頁
【非特許文献８】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７５：３１−４０頁
【非特許文献９】Ｂｅｒｍａｎら（２０００年）Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４７：３５１−４頁
【非特許文献１０】Ｋｒｏｃｚｋａら（２０００年）Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：４０３−４０６頁
【非特許文献１１】Ｓｋｏｌｎｉｃｋら（２００１年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４３：４１１−４２３頁
【非特許文献１２】Ｋｒｏｃｚｋａら（２００１年）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ５５：２９７−３００頁
【非特許文献１３】Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００４年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７８：７−１２頁
【非特許文献１４】Ｚａｒａｔｅら（２００６年）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：８５６−６４頁
【非特許文献１５】Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ８８：１５８−１６４頁
【非特許文献１６】Ｐｏｌｅｎｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ  ５７：６５４−６５８頁
【非特許文献１７】Ｍａｅｎｇら（２００８年）Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３：３４９−５２頁
【非特許文献１８】Ｐｒｅｓｋｏｒｎら（２００８年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ  ２８：６３１−６３７頁
【非特許文献１９】Ｌｉら（２０１０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２９：９５９−６４頁
【非特許文献２０】Ｄｉａｚｇｒａｎａｄｏｓら（２０１０年）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈ  ６７：７９３−８０２頁
【非特許文献２１】Ｐｏｌｅｓｚａｋら（２００７年）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５９：５９５−６００頁
【非特許文献２２】Ｗｏｎｇら（１９９５年）Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ  ３３、２２７−２３２頁
【非特許文献２３】Ｂｏｙｃｅら、（１９９９年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３８：６１１−６２３頁
【非特許文献２４】Ｐｕｄら（１９９８年）、Ｐａｉｎ  ７５：３４９−３５４頁
【非特許文献２５】Ｆｅｌｓｂｙら（１９９６年）、Ｐａｉｎ  ６４：２８３−２９１頁
【非特許文献２６】Ｐｅｒｒｓｏｎら（１９９８年）、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４２：７５０−７５８頁
【非特許文献２７】Ｓｔｕｂｈａｕｇら（１９９７年）、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４１：１１２４−１１３２頁
【非特許文献２８】ＢｌａｎｄｉｎｉおよびＧｒｅｅｎａｍｙｒｅ（１９９８年）、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２：４−１２頁
【非特許文献２９】Ｔａｋａｎｏ，Ｔ．ら（２００１年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：１０１０−１０１５頁
【非特許文献３０】Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｄ．およびＢｒｅｎ，Ｈ．（２００１年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：９９４−９９５頁
【非特許文献３１】Ｒｚｅｓｋｉ，Ｗ．ら（２００１年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９８：６３７２頁
【非特許文献３２】Ｈｙｍａｎ（２００８年）Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８９０−８９３頁
【非特許文献３３】Ｒｕｓｈら（１９９８年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５９（補遺２０）：７３−８４頁
【非特許文献３４】Ｔｒｕｌｌａｓ  Ｒ、Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  Ｐ（１９９０年）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８５：１−１０頁
【非特許文献３５】Ｈｏｙｔｅ  Ｌ．ら（２００４年）Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（２）：１３１−１３６頁
【非特許文献３６】Ｍｕｉｒ，Ｋ．Ｗ．およびＬｅｅｓ，Ｋ．Ｒ．（１９９５年）Ｓｔｒｏｋｅ  ２６：５０３−５１３頁
【非特許文献３７】Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，Ｐ．Ｌ．編（１９９７年）「Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３８】Ｐａｒｓｏｎｓら（１９９８年）Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ＩＩ：５２３  ５６９
【非特許文献３９】Ｓｉｅｓｊｏ，ＢＫ（１９８５年）、Ｐｒｏｇｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６３：１２１−１５４頁
【非特許文献４０】Ｃｈｅｓｌｅｒ，Ｍ（１９９０年）、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ３４：４０１−４２７頁
【非特許文献４１】ＣｈｅｓｌｅｒおよびＫａｉｌａ（１９９２年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：３９６−４０２頁
【非特許文献４２】Ａｍａｔｏら（１９９４年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ７２：１６８６−１６９６頁
【非特許文献４３】Ｍｕｔｃｈ  ＆  Ｈａｎｓｅｎ（１９８４年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ４：１７−２７頁
【非特許文献４４】Ｓｍｉｔｈら（１９８６年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ６：５７４−５８３頁
【非特許文献４５】Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄら（１９９１年）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６０（Ｐｔ３）：Ｒ５８１−５８８頁
【非特許文献４６】Ｋａｔｓｕｒａら（１９９２ａ）Ｅｕｒｏ  Ｊ  Ｎｅｕｒｓｃｉ  ４：１６６−１７６頁
【非特許文献４７】Ｋａｔｓｕｒａ  ＆  Ｓｉｅｓｊｏ（１９９８年）「Ａｃｉｄ  ｂａｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」ｉｎ  ｐＨ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ｋａｉｌａ  ＆  Ｒａｎｓｏｍ編）Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献４８】Ｊｅｎｄｅｌｏｖａ  ＆  Ｓｙｋｏｖａ（１９９１年）Ｇｌｉａ  ４：５６−６３頁
【非特許文献４９】Ｃｈｖａｔａｌら（１９９８年）Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ  ３７：２０３−２１２頁
【非特許文献５０】Ｓｙｋｏｖａら（１９９２年）Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７０：Ｓｕｐｐｌ  Ｓ３０１−３０９頁
【非特許文献５１】Ｓｙｋｏｖａ  ＆  Ｓｖｏｂｏｂａ（１９９０年）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ５１２：１８１−１８９頁
【非特許文献５２】Ｃｈｅｓｌｅｒ（１９９０年）Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ３４：４０１−４２７頁
【非特許文献５３】Ｃｈｅｓｌｅｒ  ＆  Ｋａｉｌａ（１９９２年）Ｔｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：３９６−４０２頁
【非特許文献５４】Ｋａｉｌａ  ＆  Ｃｈｅｓｌｅｒ（１９９８年）、ｐＨ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＫａｉｌａおよびＲａｎｓｏｍ編）、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおける「Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｅｖｏｋｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐＨ」
【非特許文献５５】Ｓｉｅｓｊｏら（１９８５年）Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ５：４７−５７頁
【非特許文献５６】Ｂａｌｅｓｔｒｉｏ  ＆  Ｓｏｍｊｅｎ（１９８８年）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３９６：２４７−２６６頁
【非特許文献５７】Ｘｉｏｎｇ  ＆  Ｓｔｒｉｎｇｅｒ（２０００年）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ８３：３５１９−３５２４頁
【非特許文献５８】Ｋａｋｕら（１９９３年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１５１６−１５１８頁
【非特許文献５９】ＭｕｎｉｒおよびＭｃＧｏｎｉｇｌｅ（１９９５年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １５：７８４７−７８６０頁
【非特許文献６０】Ｖｏｒｎｏｖら（１９９６年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６７：２３７９−２３８９頁
【非特許文献６１】Ｇｒａｙら（１９９７年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  ９：１８０−１８７頁
【非特許文献６２】Ｏ’ＤｏｎｎｅｌｌおよびＢｉｃｋｌｅｒ（１９９４年）、Ｓｔｒｏｋｅ  ２５：１７１−１７７頁
【非特許文献６３】ＴｏｍｂａｕｇｈおよびＳａｐｏｌｓｋｙよって総括されたもの（１９９３年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６１：７９３−８０３頁
【非特許文献６４】ＢａｌｅｓｔｒｉｎｏおよびＳｏｍｊｅｎ（１９８８年）、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）３９６：２４７−２６６頁
【非特許文献６５】Ｖｅｌｉｓｅｋら（１９９４年）、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０１：４４−５２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
減少した毒性を有する、神経障害の治療のための改善された化合物および方法に対する必要性が依然として存在する。特に、神経精神障害、神経変性障害およびその他の多様な起源の神経障害のための、効力を増強し、副作用を低減させた、改善された治療に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
限定されるものではないが、神経精神および神経変性の疾患および障害を含む神経障害の症状における治療、予防または減少のために式Ｉの化合物が提供される。ある場合に、障害は、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが具体的に知られている。特に、障害の危険にあるまたはそれを患っている宿主におけるうつ病または不安の治療または予防に用いるための化合物が提供される。本明細書で記載されるある種の化合物は、病理学的状態のために正常より低いｐＨを有する脳組織で活性を増強させた。
【００２３】
１つの特定の実施形態において、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、場合によって医薬として許容される担体と組み合わせて、治療または予防を必要としている宿主に投与する段階を含む、神経精神障害、特にうつ病および不安の治療または予防の方法が提供される：
【００２４】
【化１】
2013514379.tif 000002
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換または非置換の、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＮＨ、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；
それぞれのＹは、独立して、ＣＲ２またはＣＲ２ＣＲ２であり；
それぞれのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル、特にＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；および
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、Ａｒ２と一緒になって、Ａｒ２を有する、置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）。
【００２５】
一般的な実施形態において、Ａｒ２（Ｚ）は、プロトンドナー系である。ＮＭＤＡ受容体に結合しおよびそれを阻害する際に、プロトンドナーは、受容体におけるその分子の安定化においてさらなる活性を与えることがわかった。典型的な実施形態において、Ａｒ１は、３から７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。
【００２６】
１つの実施形態において、Ａｒ１は、ＮＭＤＡ受容体への結合を増強させるために、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチル、またはトリフルオロメチルで置換されている。
【００２７】
具体的な実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ１である。この位置における６員環系は、７．０未満のｐＨで高い活性およびより高いｐＨで減少した活性とともに強いｐＨ依存性を与えることがわかった。他の実施形態において、ｎおよびｐは、それぞれ０である。この位置における４員環系は、ｐＨレベルのすべてで非常に活性な化合物を与えることがわかった。
【００２８】
ある実施形態において、化合物は、神経精神障害、特に、気分障害、例えば、抑うつ障害および双極性障害の治療に使用される。抑うつ障害には、例えば、大うつ病性障害、うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、治療抵抗性双極性うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分変調、および特定不能の抑うつ障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、例えば、損傷性であるが、他の点では特定の抑うつ障害に対する基準を満たさない障害、例えば、反復性短期うつ病、マイナー抑うつ障害または小うつ病が含まれる。双極性障害、すなわち躁うつ病、または躁病とうつ病との交代期間によって説明される気分障害には、例えば、双極性Ｉ（これは、大うつ病エピソードの有無にかかわらず、１回もしくは複数の躁病エピソードまたは混合エピソードの存在によって区別される。）；双極性ＩＩ（これは、反復間欠性の軽躁およびうつ病エピソードからなる。）；循環気質（これは、反復性軽躁および気分変調性エピソードからなるが、完全な躁病エピソードまたは大うつ病エピソードではない。）；および特定不能の双極性障害（ＢＤ−ＮＯＳ）（これは、患者が双極性スペクトルにおけるいくつかの症状（例えば、躁うつ症状）を患っているが、その他の点では、具体的な双極性障害診断の基準を満たしていない障害である。）が含まれる。
【００２９】
ある実施形態において、化合物は、その障害をもつと診断された宿主における抑うつ障害の治療に使用される。ある種の他の実施形態において、化合物は、その障害をもつと診断された宿主における双極性障害の治療に使用される。化合物はまた、将来のうつ病または躁病エピソードを予防または減少させるために使用され得る。化合物は、特にＳＡＤまたはうつ病であると診断されたまたはそれらの危険性がある宿主において、季節基準で提供され得る。ある他の実施形態において、化合物は、生理的発作に伴う障害の治療または予防に有用である。障害には、損傷または加齢に伴ううつ病または双極性障害が含まれ得る。
【００３０】
他の実施形態において、化合物は、神経変性障害、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に使用される。
【００３１】
ある他の実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体活性化に伴う障害の治療または予防に提供される。ある実施形態において、化合物は、細胞外ｐＨが７未満に低下している障害の治療用である。ある種の具体的な実施形態において、特定の脳領域における細胞外ｐＨは、６．９、または６．８、または６．７、または６．６、または６．５、または６．４未満に低下している。
【００３２】
ある実施形態において、化合物は、脳卒中、一過性虚血、全脳虚血および低酸素症の治療または予防に提供され得る。
【００３３】
ある他の実施形態において、化合物は、疼痛の治療に提供される。１つの実施形態において、化合物は、神経障害性疼痛または炎症性疼痛を治療するために使用される。
【００３４】
他の実施形態において、化合物は、てんかん、外傷性脳損傷または脊髄損傷の治療または予防に提供される。
【００３５】
ある実施形態において、化合物は、この治療または予防を必要としている宿主に投与される。ある他の実施形態において、化合物は、他の化合物（特定の実施形態において、神経精神障害の治療または予防に有用な別の化合物）と併用してまたはそれと交互に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、クセノプスラエビスで発現され、グルタミン酸塩、グリシンで、および０．１μＭの化合物２４とともにまたはそれなしで潅流されたヒトＧｌｕＮ２Ｂ−ＮＭＤＡ受容体の結果を示す図である。示された結果は、７個（パネルＡ）または６個（パネルＢ）の卵母細胞の平均値±ＳＥＭである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
ある種の化合物が、神経障害の治療または予防に有用であるとして提供される。ある場合に、この障害は、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが知られている。典型的には、これらの化合物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬として働く。ある実施形態において、化合物は、アロステリックＮＭＤＡ阻害剤である。特に、式Ｉの化合物が、神経精神障害の治療または予防のために提供される。
【００３８】
定義
本明細書における用語が、範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として特定される場合はいつでも、その範囲は、独立してその範囲のそれぞれの要素を指す。非限定的な例として、Ｃ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルを指す。同様に、１個以上の置換基が、ある基「から独立して選択される」と称される場合、これは、それぞれの置換基が、その基のいずれかの要素であり得、およびこれらの基の任意の組合せは、その基から分離され得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２が、Ｘ、ＹおよびＺから独立して選択され得る場合、これは、基Ｒ１はＸであり、Ｒ２はＸである；Ｒ１はＸであり、Ｒ２はＹである；Ｒ１はＸでありＲ２はＺである；Ｒ１はＹであり、Ｒ２はＸである；Ｒ１はＹであり、Ｒ２はＹである；Ｒ１はＹであり、Ｒ２はＺである；Ｒ１はＺであり、Ｒ２はＸである；Ｒ１はＺであり、Ｒ２はＹである；およびＲ１はＺであり、Ｒ２はＺであることを別個に包含する。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、特に断らない限り、限定されるものではないが、Ｃ１からＣ６のものを含めて、置換または非置換の、飽和、直鎖、分岐または環状の（シクロアルキルとも特定される）、一級、二級または三級炭化水素を指す。アルキル基の説明に役立つ実例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびシクロヘキシルである。特に断らない限り、アルキル基は、非置換であり得るまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド（ａｍｉｄｅ）、ホスホニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシムもしくはこの化合物の医薬として活性を阻害しない任意の他の生存できる官能基（保護されていない、または例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されたように、当業者に知られたとおりに、必要に応じて保護された）からなる群から選択される１つ以上の部分で置換され得る。ある実施形態において、アルキルは、１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヘテロ環式、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２によって場合によって置換され得る。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００４１】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を指す。「ヘテロ環式」という用語は、環中に酸素、硫黄、窒素またはリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子が存在する非芳香族環式基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロ環式基の非限定的な例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、プテリジニル、アジリジン誘導体、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ６−チオアルキルプリン、ならびにイソオキサゾリルが含まれる。ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１個以上の置換基で場合によって置換され得る。ヘテロ芳香族環は、必要に応じて部分的または完全に水素化され得る。非限定的な例には、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロベンズイミダゾールが含まれる。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヘテロ環式、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２によって場合によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は、必要または所望に応じて、保護され得る。適切な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トリルスルホニルを含む。
【００４２】
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを含む炭素系芳香族環を指す。アリール基は、保護されていない、または例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されたとおりに、当業者に知られたとおりに、必要に応じて保護された、ヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の部分で場合によって置換され得る。ある実施形態において、アリール基は、１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヘテロ環式、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈまたはアルキル）、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｎ（Ｈまたはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｈまたはアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈまたはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２および／または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈまたはアルキル）２によって場合によって置換されている。
【００４３】
「アラルキル」という用語は、特に断りのない限り、上に定義されたとおりのアルキル基によって分子に連結された、上に定義されたとおりのアリール基を指す。
【００４４】
「アルカリル」という用語は、特に断りのない限り、上に定義されたとおりのアリール基によって分子に連結された、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。その他の基、例えば、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロ環式アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミドアルキル、スルホニルアルキルおよびチオアルキルは、同様に命名される。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、特に断りのない限り、構造−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは上に定義されたとおりである。）の部分を指す。
【００４６】
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’または「アルキル−オキシ」（式中、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルカリルもしくはアラルキル基、または置換されたアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリルである。）の基を指す。
【００４７】
「アルケニル」という用語は、その中に１つ以上の二重結合を有する、一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるまたは別の不飽和基に共役していることができる。適切なアルケニル基には、限定されるものではないが、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であるまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換されることができる。
【００４８】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子、すなわち、−Ｃ＝Ｏから構成される官能基を指す。同様に、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）は、カルボニル基を指す。
【００４９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２を指す。
【００５０】
「チオ」という用語は、硫黄基の存在を示す。接頭辞チオ−は、化学物質に付加した少なくとも１個の特別の硫黄原子があることを意味する。接頭辞「チオ−」は、化合物の名前の前に、この化合物中の酸素原子が硫黄原子で置き換えられていることを意味するために置くこともできる。典型的には「チオール」という用語は、−ＳＨの存在を示すために使用されるが、その硫黄原子が不適切な原子価のラジカルを有する場合で、その水素が不適切に指定されている場合、「チオ」および「チオール」という用語は、特に断りのない限り、同義的に使用される。
【００５１】
「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、基（Ｈまたはアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を示す。
【００５２】
「カルボキシ」という用語は、末端基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
【００５３】
「スルホニル」という用語は、一般式（Ｈまたはアルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｈまたはアルキル）の有機基を示し、ここで、硫黄と酸素の間に２つの二重結合がある。
【００５４】
「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の望ましい生物活性を保持し、最少の望ましくない毒物学的作用を示す塩または複合体を指す。このような塩の非限定的な例は、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガルクツロン酸）と形成される塩；（ｂ）金属カチオン（例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなど）またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウムもしくはエチレンジアミンから形成されるカチオンと形成される塩基付加塩；または（ａ）および（ｂ）の組合せ；例えば、酒石酸亜鉛塩などである。また、この定義には、当業者に知られた医薬として許容される第四級塩も含まれ、これには、具体的に式−ＮＲ＋Ａ−［式中、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、Ａは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（例えば、安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グリコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビンイオン、安息香酸イオン、桂皮酸イオン、マンデル酸イオン、ベンジル酸イオン、およびジフェニル酢酸イオン）を含む対イオンである。］の第四級アンモニウムが含まれる。
【００５５】
「エステル」という用語は、カルボン酸エステルを指し、ここで、そのエステル基の非カルボニル部分は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキルまたは低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（ハロゲン、Ｃ１からＣ４アルキルまたはＣ１からＣ４アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含む）から選択される。「エステル」という用語は、スルホン酸エステル、例えば、メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキル；一、二または三リン酸エステルも指し得る。
【００５６】
医薬として許容される「プロドラッグ」は、宿主において代謝、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指し得る。プロドラッグの典型的な例には、本活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル、アシル化、脱アシル、リン酸化または脱リン酸して、本活性化合物を生成する化合物が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される場合の「保護された」という用語は、特に別に定義されない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加されて、そのさらなる反応（または他の目的のための）を防止する基を指す。多種多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。
【００５８】
上および本明細書で挙げた基の様々な可能な立体異性体は、特に断りのない限り、個々の用語および例の意味の範囲内であることが理解されるべきである。説明的な例として、「１−メチル−ブチル」は、（Ｒ）型および（Ｓ）型の両方で存在し、したがって、特に断りのない限り、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの両方が、「１−メチル−ブチル」という用語によって包含される。
【００５９】
化合物
１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、およびこの化合物を、これを必要としている宿主に投与する段階を含む、神経障害を治療または予防する方法が提供される：
【００６０】
【化２】
2013514379.tif 000003
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換または非置換の、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＮＨ、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；
それぞれのＹは、独立して、ＣＲ２またはＣＲ２ＣＲ２であり；
それぞれのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル、特にＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、Ａｒ２と一緒になって、Ａｒ２を有する、置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）。
【００６１】
一般的な実施形態において、Ａｒ２（Ｚ）は、プロトンドナー系である。ＮＭＤＡ受容体に結合しおよびそれを阻害する際に、プロトンドナーは、受容体におけるその分子の安定化においてさらなる活性を与えることがわかった。任意のプロトンドナーが、この位置に含まれ得るが、ある具体的な実施形態において、Ａｒ２は、５または６員の芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテロ環式環であり、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）から選択される。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【００６２】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６３】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、ＲはＣ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨは、Ｓ配置である。
【００６４】
ある実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、ヘテロ環式環
【００６５】
【化３】
2013514379.tif 000004
、例えば
【００６６】
【化４】
2013514379.tif 000005
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【００６７】
ある実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、
【００６８】
【化５】
2013514379.tif 000006
（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【００６９】
ある実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、
【００７０】
【化６】
2013514379.tif 000007
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【００７１】
ある実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、
【００７２】
【化７】
2013514379.tif 000008
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、
【００７３】
【化８】
2013514379.tif 000009
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、Ａｒ２と一緒になって、
【００７４】
【化９】
2013514379.tif 000010
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【００７５】
別の実施形態において、ＺおよびＡｒ２は、一緒になって、
【００７６】
【化１０】
2013514379.tif 000011
からなる群から選択される。
【００７７】
典型的な実施形態において、Ａｒ１は、３から７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。１つの実施形態において、Ａｒ１は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。典型的な実施形態において、Ａｒ１は、６員の置換または非置換のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。１つの実施形態において、Ａｒ１は、アリール、例えば、フェニルである。１つの実施形態において、Ａｒ２は、アリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は両方とも、アリールである。特定の実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は両方とも、フェニルである。他の実施形態において、Ａｒ１は、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。別の実施形態において、Ａｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。１つの実施形態において、Ａｒ２は、その４位でＺ基によって置換されている。
【００７８】
１つの実施形態において、Ａは結合である。特定の実施形態において、Ａは結合ではない。別の実施形態において、Ａは、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳである。１つの実施形態において、ＡはＣＨ２である。１つの実施形態において、ＡはＣＨ＝ＣＨである。別の実施形態において、ＡはＣ≡Ｃである。別の実施形態において、ＡはＮＲである。別の実施形態において、ＡはＯである。別の実施形態において、ＡはＳである。
【００７９】
１つの実施形態において、ｍは０である。１つの実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
【００８０】
特定の実施形態において、ｍは０であり、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨまたはＣＨ２である。別の特定の実施形態において、ｍは１であり、Ｘは、ＯまたはＮＨである。別の実施形態において、ｍは０、または１であり、Ｘは、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨまたはＣＨ２である。
【００８１】
１つの実施形態において、ｎは０である。１つの実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
【００８２】
１つの実施形態において、ｐは０である。１つの実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。
【００８３】
ある実施形態において、ｎおよびｐは両方とも０である。この位置における４員環系が、すべてのｐＨレベルで高度に活性な化合物を与えることがわかった。他の実施形態において、ｎは１であり、ｐは０である。他の実施形態において、ｎは０であり、ｐは１である。ある実施形態において、ｎおよびｐは両方とも１である。この位置における６員環系が、ｐＨ７．０未満で高い活性およびより高いｐＨで低下した活性とともに強いｐＨ依存性を与えることがわかった。他の実施形態において、ｎは１であり、ｐは２である。別の実施形態において、ｎは２であり、ｐは１である。１つの実施形態において、ｎおよびｐは両方とも２である。
【００８４】
ある実施形態において、ＡはＯである。ある他の実施形態において、ＡはＮＲ、特にＮＨである。具体的な実施形態において、ＡはＮＲであり、ｍは、０または１である。より具体的な実施形態において、ＡはＮＲであり、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍが０である場合、Ａは結合ではない。
【００８５】
１つの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ａ：
【００８６】
【化１１】
2013514379.tif 000012
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｑ、ＹおよびＺは、上に定義されたとおりであり、
それぞれのＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロもしくはシアノから独立して選択される；または２個のＲ１は、Ａｒ１と一緒になって、二環式環系を形成してもよく；
それぞれのＲ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
ｒは、０、１、２、３、４または５から独立して選択され；および
ｓは、０、１、２、３、４または５から独立して選択される。）
からなる。
【００８７】
ある実施形態において、それぞれのＲ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシである。一部の実施形態において、または２個のＲ１は、Ａｒ１と一緒になって、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよい。一部の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、チオアルコキシ、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルである。
【００８８】
１つのさらなる実施形態において、Ａｒ１を置き換える１個、２個または３個のＲ１基がある。１つの実施形態において、Ａｒ１は、１個のフルオロ基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、２個のフルオロ基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、１個のフルオロ基および１個のクロロ基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、１個のクロロ基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、２個のクロロ基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、１個のメチル基で置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１は、１個のトリフルオロメチル基で置換されている。
【００８９】
ある実施形態において、それぞれのＲ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシルである。
【００９０】
ある実施形態において、それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシルである。
【００９１】
１つの実施形態において、ｒは０である。１つの実施形態において、ｒは１である。１つの実施形態において、ｒは２である。１つの実施形態において、ｒは３である。１つの実施形態において、ｒは４である。１つの実施形態において、ｒは５である。１つの実施形態において、ｒは、０、１、２または３である。
【００９２】
１つの実施形態において、ｓは０である。１つの実施形態において、ｓは１である。１つの実施形態において、ｓは２である。１つの実施形態において、ｓは３である。１つの実施形態において、ｓは４である。１つの実施形態において、ｓは５である。１つの実施形態において、ｓは、０、１、２または３である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ａｒ１はフェニルである。１つの実施形態において、Ａｒ１はフェニルであり、その２、３または４位でＲ１基によって置換されている。別の実施形態において、Ａｒ１はフェニルであり、その２および４位でＲ１基によって置換されている。別の実施形態において、Ａｒ１はフェニルであり、その３および４位でＲ１基によって置換されている。１つの実施形態において、Ａｒ１はイミダゾリルである。１つの実施形態において、Ａｒ１はピリジルである。別の実施形態において、Ａｒ１は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００９４】
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｂ：
【００９５】
【化１２】
2013514379.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、そのフェニル部分を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【００９６】
一般的な実施形態において、フェニル（Ｚ）は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９８】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【００９９】
ある実施形態において、Ｚは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、ヘテロ環式環
【０１００】
【化１３】
2013514379.tif 000014
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｚは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、
【０１０２】
【化１４】
2013514379.tif 000015
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｚは、フェニル部分と一緒になって、
【０１０４】
【化１５】
2013514379.tif 000016
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｚは、フェニル部分と一緒になって、
【０１０６】
【化１６】
2013514379.tif 000017
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、フェニル部分と一緒になって、
【０１０７】
【化１７】
2013514379.tif 000018
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、フェニル部分と一緒になって、
【０１０８】
【化１８】
2013514379.tif 000019
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｚおよびフェニル部分は、一緒になって、
【０１１０】
【化１９】
2013514379.tif 000020
からなる群から選択される。
【０１１１】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｂの左側上のフェニル部分は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０１１２】
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｃ：
【０１１３】
【化２０】
2013514379.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲまたはＣＲ２であり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）であるまたはＺは
【０１１４】
【化２１】
2013514379.tif 000022
と一緒になって、
【０１１５】
【化２２】
2013514379.tif 000023
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０１１６】
一般的な実施形態において、
【０１１７】
【化２３】
2013514379.tif 000024
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１１９】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１２１】
【化２４】
2013514379.tif 000025
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０１２２】
【化２５】
2013514379.tif 000026
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１２４】
【化２６】
2013514379.tif 000027
と一緒になって、
【０１２５】
【化２７】
2013514379.tif 000028
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１２７】
【化２８】
2013514379.tif 000029
と一緒になって、
【０１２８】
【化２９】
2013514379.tif 000030
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１３０】
【化３０】
2013514379.tif 000031
と一緒になって、
【０１３１】
【化３１】
2013514379.tif 000032
から選択されるヘテロ環式環を形成する。ある実施形態において、Ｚは、
【０１３２】
【化３２】
2013514379.tif 000033
と一緒になって、
【０１３３】
【化３３】
2013514379.tif 000034
を形成する。ある実施形態において、Ｚは、
【０１３４】
【化３４】
2013514379.tif 000035
と一緒になって、
【０１３５】
【化３５】
2013514379.tif 000036
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０１３７】
【化３６】
2013514379.tif 000037
は、一緒になって、
【０１３８】
【化３７】
2013514379.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１３９】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｃの
【０１４０】
【化３８】
2013514379.tif 000039
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０１４１】
本明細書で提供される式のいずれにおいても、
【０１４２】
【化３９】
2013514379.tif 000040
のとおりの構造で示される結合は、隣接する
【０１４３】
【化４０】
2013514379.tif 000041
の結合が、両方ともが二重結合であり得ないことを条件として、それぞれ単結合または二重結合であり得る。
【０１４４】
【化４１】
2013514379.tif 000042
のとおりに示される結合の一部を形成するいずれのＷ基についても、適当な原子価のＷ基のみが含まれる。どの構造が、本明細書で提供される構造で包含されるかは当業者に容易に理解される。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｗは、二価の基である。別の実施形態において、Ｗは、三価の基である。
【０１４６】
さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｄ：
【０１４７】
【化４２】
2013514379.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲまたはＣＲ２であり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）であるまたはＺは
【０１４８】
【化４３】
2013514379.tif 000044
と一緒になって、
【０１４９】
【化４４】
2013514379.tif 000045
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０１５０】
一般的な実施形態において、
【０１５１】
【化４５】
2013514379.tif 000046
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０１５２】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１５３】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０１５４】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１５５】
【化４６】
2013514379.tif 000047
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０１５６】
【化４７】
2013514379.tif 000048
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１５８】
【化４８】
2013514379.tif 000049
と一緒になって、
【０１５９】
【化４９】
2013514379.tif 000050
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１６０】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１６１】
【化５０】
2013514379.tif 000051
と一緒になって、
【０１６２】
【化５１】
2013514379.tif 000052
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１６３】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１６４】
【化５２】
2013514379.tif 000053
と一緒になって、
【０１６５】
【化５３】
2013514379.tif 000054
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０１６６】
【化５４】
2013514379.tif 000055
と一緒になって、
【０１６７】
【化５５】
2013514379.tif 000056
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０１６８】
【化５６】
2013514379.tif 000057
と一緒になって、
【０１６９】
【化５７】
2013514379.tif 000058
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０１７１】
【化５８】
2013514379.tif 000059
は、一緒になって、
【０１７２】
【化５９】
2013514379.tif 000060
からなる群から選択される。
【０１７３】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｄの
【０１７４】
【化６０】
2013514379.tif 000061
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０１７５】
ある実施形態において、構造：
【０１７６】
【化６１】
2013514379.tif 000062
は、
【０１７７】
【化６２】
2013514379.tif 000063
からなる群から選択され；式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロである。
【０１７８】
１つの実施形態において、Ｗは、二価の基である。別の実施形態において、Ｗは、三価の基である。
【０１７９】
ある実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｅ：
【０１８０】
【化６３】
2013514379.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲまたはＣＲ２であり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）であるまたはＺは
【０１８１】
【化６４】
2013514379.tif 000065
と一緒になって、
【０１８２】
【化６５】
2013514379.tif 000066
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０１８３】
一般的な実施形態において、
【０１８４】
【化６６】
2013514379.tif 000067
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０１８５】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８６】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０１８７】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１８８】
【化６７】
2013514379.tif 000068
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０１８９】
【化６８】
2013514379.tif 000069
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１９１】
【化６９】
2013514379.tif 000070
と一緒になって、
【０１９２】
【化７０】
2013514379.tif 000071
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１９３】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１９４】
【化７１】
2013514379.tif 000072
と一緒になって、
【０１９５】
【化７２】
2013514379.tif 000073
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０１９６】
ある実施形態において、Ｚは、
【０１９７】
【化７３】
2013514379.tif 000074
と一緒になって、
【０１９８】
【化７４】
2013514379.tif 000075
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０１９９】
【化７５】
2013514379.tif 000076
と一緒になって、
【０２００】
【化７６】
2013514379.tif 000077
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２０１】
【化７７】
2013514379.tif 000078
と一緒になって、
【０２０２】
【化７８】
2013514379.tif 000079
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０２０４】
【化７９】
2013514379.tif 000080
は、一緒になって、
【０２０５】
【化８０】
2013514379.tif 000081
からなる群から選択される。
【０２０６】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｅの
【０２０７】
【化８１】
2013514379.tif 000082
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０２０８】
さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｆ：
【０２０９】
【化８２】
2013514379.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲまたはＣＲ２であり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）であるまたはＺは
【０２１０】
【化８３】
2013514379.tif 000084
と一緒になって、
【０２１１】
【化８４】
2013514379.tif 000085
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０２１２】
一般的な実施形態において、
【０２１３】
【化８５】
2013514379.tif 000086
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０２１４】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１５】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０２１６】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２１７】
【化８６】
2013514379.tif 000087
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０２１８】
【化８７】
2013514379.tif 000088
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０２１９】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２２０】
【化８８】
2013514379.tif 000089
と一緒になって、
【０２２１】
【化８９】
2013514379.tif 000090
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２２２】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２２３】
【化９０】
2013514379.tif 000091
と一緒になって、
【０２２４】
【化９１】
2013514379.tif 000092
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２２５】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２２６】
【化９２】
2013514379.tif 000093
と一緒になって、
【０２２７】
【化９３】
2013514379.tif 000094
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２２８】
【化９４】
2013514379.tif 000095
と一緒になって、
【０２２９】
【化９５】
2013514379.tif 000096
を形成する。ある実施形態において、Ｚは、
【０２３０】
【化９６】
2013514379.tif 000097
と一緒になって、
【０２３１】
【化９７】
2013514379.tif 000098
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０２３３】
【化９８】
2013514379.tif 000099
は、一緒になって、
【０２３４】
【化９９】
2013514379.tif 000100
からなる群から選択される。
【０２３５】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｆの
【０２３６】
【化１００】
2013514379.tif 000101
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０２３７】
特定の実施形態において、本明細書で提供される任意の式中のＷ基はすべて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からなる群から選択される。ある実施形態において、式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅおよびＩ−ｆのいずれかの少なくとも１つの環において、少なくとも１個のＷは、Ｎ、ＮＨまたはＮＲである。式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅおよびＩ−ｆのいずれかのある実施形態において、それぞれの環における少なくとも１個のＷは、Ｎ、ＮＨまたはＮＲである。
【０２３８】
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｇ：
【０２３９】
【化１０１】
2013514379.tif 000102
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＲまたはＮであり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、
【０２４０】
【化１０２】
2013514379.tif 000103
と一緒になって、
【０２４１】
【化１０３】
2013514379.tif 000104
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０２４２】
一般的な実施形態において、
【０２４３】
【化１０４】
2013514379.tif 000105
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０２４４】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２４５】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０２４６】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２４７】
【化１０５】
2013514379.tif 000106
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０２４８】
【化１０６】
2013514379.tif 000107
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０２４９】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２５０】
【化１０７】
2013514379.tif 000108
と一緒になって、
【０２５１】
【化１０８】
2013514379.tif 000109
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２５２】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２５３】
【化１０９】
2013514379.tif 000110
と一緒になって、
【０２５４】
【化１１０】
2013514379.tif 000111
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２５５】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２５６】
【化１１１】
2013514379.tif 000112
と一緒になって、
【０２５７】
【化１１２】
2013514379.tif 000113
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２５８】
【化１１３】
2013514379.tif 000114
と一緒になって、
【０２５９】
【化１１４】
2013514379.tif 000115
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２６０】
【化１１５】
2013514379.tif 000116
と一緒になって、
【０２６１】
【化１１６】
2013514379.tif 000117
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０２６２】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０２６３】
【化１１７】
2013514379.tif 000118
は、一緒になって、
【０２６４】
【化１１８】
2013514379.tif 000119
からなる群から選択される。
【０２６５】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｇの
【０２６６】
【化１１９】
2013514379.tif 000120
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０２６７】
他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈ：
【０２６８】
【化１２０】
2013514379.tif 000121
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、ＸおよびＹのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＲまたはＮであり；および式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）であるまたはＺは
【０２６９】
【化１２１】
2013514379.tif 000122
と一緒になって、
【０２７０】
【化１２２】
2013514379.tif 000123
を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
からなる。
【０２７１】
一般的な実施形態において、
【０２７２】
【化１２３】
2013514379.tif 000124
は、プロトンドナー系である。具体的な実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、上に定義されたとおりである。）から選択される。
【０２７３】
１つの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールまたはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールである。ある実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲである。１つの実施形態において、Ｚは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２７４】
一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、１個以上のＲは、不斉中心を作るＯＨ基である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｒ配置である。別の実施形態において、ＯＨ基は、Ｓ配置である。
【０２７５】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２７６】
【化１２４】
2013514379.tif 000125
と一緒になって、ヘテロ環式環
【０２７７】
【化１２５】
2013514379.tif 000126
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する。
【０２７８】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２７９】
【化１２６】
2013514379.tif 000127
と一緒になって、
【０２８０】
【化１２７】
2013514379.tif 000128
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２８１】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２８２】
【化１２８】
2013514379.tif 000129
と一緒になって、
【０２８３】
【化１２９】
2013514379.tif 000130
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
【０２８４】
ある実施形態において、Ｚは、
【０２８５】
【化１３０】
2013514379.tif 000131
と一緒になって、
【０２８６】
【化１３１】
2013514379.tif 000132
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２８７】
【化１３２】
2013514379.tif 000133
と一緒になって、
【０２８８】
【化１３３】
2013514379.tif 000134
を形成する。１つの実施形態において、Ｚは、
【０２８９】
【化１３４】
2013514379.tif 000135
と一緒になって、
【０２９０】
【化１３５】
2013514379.tif 000136
から選択されるヘテロ環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０２９１】
別の実施形態において、Ｚおよび
【０２９２】
【化１３６】
2013514379.tif 000137
は、一緒になって、
【０２９３】
【化１３７】
2013514379.tif 000138
からなる群から選択される。
【０２９４】
１つの実施形態において、式Ｉ−ｈの
【０２９５】
【化１３８】
2013514379.tif 000139
は、小さい基またはあまり嵩高くない基、例えば、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０２９６】
ある実施形態において、構造：
【０２９７】
【化１３９】
2013514379.tif 000140
は、
【０２９８】
【化１４０】
2013514379.tif 000141
からなる群から選択され；式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロである。
【０２９９】
さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｉ：
【０３００】
【化１４１】
2013514379.tif 000142
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＲまたはＮである。）からなる。
【０３０１】
さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｊ：
【０３０２】
【化１４２】
2013514379.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは、本明細書で定義されるとおりであり；式中それぞれのＷは、独立して、ＣＨ、ＣＲまたはＮである。）からなる。
【０３０３】
特定の実施形態において、本明細書で提供される任意の式中のＷ基はすべて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からなる群から選択される。ある実施形態において、式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉおよびＩ−ｊのいずれかの少なくとも１つの環において、少なくとも１個のＷは、Ｎである。式Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉおよびＩ−ｊのいずれかのある実施形態において、それぞれの環における少なくとも１個のＷは、Ｎである。特定の実施形態において、化合物は、表Ａから選択される。
【０３０４】
【表１】
2013514379.tif 000144
2013514379.tif 000145
2013514379.tif 000146
2013514379.tif 000147
2013514379.tif 000148
2013514379.tif 000149
2013514379.tif 000150
2013514379.tif 000151
2013514379.tif 000152
2013514379.tif 000153
【０３０５】
１つの実施形態において、化合物は、
【０３０６】
【化１４３】
2013514379.tif 000154
2013514379.tif 000155
からなる群から選択される。
【０３０７】
ある実施形態において、化合物は、
【０３０８】
【化１４４】
2013514379.tif 000156
からなる群から選択される。
【０３０９】
他の実施形態において、化合物は、
【０３１０】
【化１４５】
2013514379.tif 000157
からなる群から選択される。
【０３１１】
エナンチオマー
ある実施形態において、化合物は、エナンチオマーとして提供される。１つの実施形態において、化合物は、１種のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物として提供される。特定の実施形態において、化合物は、ラセミ混合物として存在する。エナンチオマーは、そのキラル中心における配置によって、例えば、ＲまたはＳのように命名され得る。ある実施形態において、化合物は、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。ある実施形態において、化合物は、２種のエナンチオマーの混合物として存在する。１つの実施形態において、混合物は、Ｒのエナンチオマー過剰を有する。１つの実施形態において、混合物は、Ｓのエナンチオマー過剰を有する。ある他の実施形態において、化合物は、Ｒ−またはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰である。エナンチオマー過剰は、単一のエナンチオマーが５１％以上、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であり得る。エナンチオマー過剰は、Ｒのエナンチオマーが５１％以上、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であり得る。エナンチオマー過剰は、Ｓのエナンチオマーが５１％以上、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であり得る。
【０３１２】
他の実施形態において、化合物は、実質的に単一のエナンチオマーの形態である。一部の実施形態において、化合物は、実質的にＲエナンチオマーの形態で存在する。一部の実施形態において、化合物は、実質的にＳエナンチオマーの形態で存在する。「実質的に単一のエナンチオマーの形態で」という表現は、単一のエナンチオマーの形態が少なくとも７０％以上、例えば、ＲまたはＳエナンチオマーが７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であることを意味することが意図される。
【０３１３】
エナンチオマーは、それが偏光面を回転させる方向によって命名され得る。光が進む方向の観察者によって見て、それが光を時計回りに回転させる場合、その異性体は（＋）と標識され、または右旋性と呼ばれ得る；およびそれが光を反時計回りに回転させる場合、その異性体は、（−）と標識され、または左旋性と呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物は、（＋）および（−）異性体のラセミ混合物として存在する。ある実施形態において、化合物は、２種の異性体の混合物として存在する。１つの実施形態において、混合物は、（＋）の過剰を有する。ある他の実施形態において、化合物は、（−）の過剰を有する。ある実施形態において、化合物は、（＋）または（−）異性体の過剰にある。異性体過剰は、（＋）異性体が５１％以上、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であり得る。エナンチオマー過剰は、（−）異性体が５１％以上、例えば、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上であり得る。
【０３１４】
他の実施形態において、化合物は、実質的に単一の光学異性体の形態である。一部の実施形態において、化合物は、実質的に（＋）異性体の形態で存在する。他の実施形態において、化合物は、実質的に（−）異性体の形態で存在する。「実質的に単一の光学異性体の形態で」という表現は、単一の異性体の形態で少なくとも７０％以上、例えば、（＋）または（−）異性体が７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上であることを意味することが意図される。
【０３１５】
使用の方法
本明細書で記載される化合物は概して、神経系の異常を含む、神経障害の症状を治療し、予防しまたはその減少をもたらすために使用され得る。これらの障害は、主要部位、機能不全／異常または原因を特徴とし得る。中枢神経系障害は、脳または脊髄に影響を与える一方、末梢神経系障害は、神経に影響を与える。原因には、例えば、遺伝的異常、発育異常、損傷、虚血、もしくは外傷、感染、癌、または神経系に供給する血管構造の疾患および障害、例えば、脳卒中が含まれる。ある場合に、神経障害は、ＮＭＤＡ受容体活性化を、特にＧｌｕＮ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の活性化に伴い得る。
【０３１６】
治療し、予防しまたは症状を減少させ得る障害には、神経精神障害、神経変性障害、および神経障害（神経障害性疼痛、炎症性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、一過性虚血、全脳虚血、低酸素症、脊髄損傷およびその他の神経学的事象を含む）が含まれる。
【０３１７】
ある実施形態において、化合物は、神経精神障害の治療または予防のために使用される。これらの障害には、限定されるものではないが、うつ病、不安、双極性障害、強迫性障害、アルコールおよび物質乱用、ならびに注意欠陥過活動性障害が含まれる。
【０３１８】
ある他の実施形態において、化合物は、神経変性障害の治療または予防のために使用される。これらの障害は、典型的にはニューロン細胞およびニューロン組織の喪失による漸進性および進行性神経系機能不全を特徴とし、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙攣性麻痺、マシャドジョセフ病、フリードライヒ運動失調症およびレヴィ小体病を含む。
【０３１９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステルもしくは誘導体を、これを必要としている宿主に投与する段階を含む、神経障害を治療する方法が提供される。ある実施形態において、障害は、ＮＭＤＡ受容体活性化に伴う。１つの実施形態において、障害は、神経精神障害である。別の実施形態において、障害は、神経変性障害である。ある他の実施形態において、障害は、神経障害性疼痛である。なおさらなる実施形態において、障害は、虚血事象または神経障害性損傷もしくは感染から生じる損傷である。
【０３２０】
ある実施形態において、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、およびその他の神経変性状態の患者における神経変性を予防する方法が提供される。
【０３２１】
このような障害のための薬剤の治療または製造における化合物の使用も提供される。
【０３２２】
ある実施形態において、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、単独でまたは組み合わせて、宿主が脳の領域におけるｐＨ低下を患っている宿主に投与する段階を含む、宿主における神経障害、例えば、神経精神もしくは神経変性の疾患もしくは障害、または損傷、外傷、感染もしくは虚血に起因する障害を治療または予防する方法が提供される。ある実施形態において、障害は、ｐＨ７．６未満、または７．５未満、または７．４未満、または７．３未満、または７．２未満、または７．１未満、または７未満、または６．９未満、または６．８未満、または６．７未満、または６．６未満、または６．５未満または６．４未満のｐＨを有する領域をもたらす。ある実施形態において、低下したｐＨは、病的状態、例えば、低酸素症により生じる脳卒中、外傷性脳損傷、全脳虚血（心臓手術の間に起こり得る全脳虚血など）、低酸素症（呼吸の中止後に起こり得る低酸素症を含む）、予癇前症、脊髄外傷、てんかん、てんかん発作重責状態、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳血管性痴呆およびグリオーマ腫瘍のためである。
【０３２３】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物を投与することによって、虚血性または興奮毒性カスケードの進行を軽減する方法が提供される。さらに、式Ｉの化合物を投与することによって梗塞容積を減少させる方法が提供される。なおさらに、式Ｉの化合物を投与することによって虚血事象に伴う行動欠陥を減少させる方法が提供される。１つの実施形態において、本明細書で記載される化合物または組成物を投与することによって、虚血性損傷または低酸素症の患者を治療する、または虚血性損傷または低酸素症に伴う神経毒性を予防もしくは治療する方法が提供される。１つの特定の実施形態において、虚血性損傷は、脳卒中である。別の特定の実施形態において、虚血性損傷は、くも膜下出血後の血管痙攣である。他の実施形態において、虚血性損傷は、限定されるものではないが、以下：外傷性脳損傷、バイパス手術後の認知障害、頚動脈血管形成後の認知障害；および／または体温低下循環停止後の新生児虚血から選択される。
【０３２４】
さらに、本明細書で記載される方法またはプロセスによって選択される化合物は、このような神経または神経障害性の疾患、障害または状態（本明細書で記載されるような）に対して予防または保護するために予防的に使用され得る。１つの実施形態において、虚血事象に対する素因、例えば、遺伝的素因を有する患者は、本明細書で記載される方法および化合物によって予防的に治療され得る。別の実施形態において、血管痙攣のリスクにあるまたはそれを示す患者は、本明細書で記載される方法および化合物によって予防的に治療され得る。さらなる実施形態において、心臓バイパス手術を受ける患者は、本明細書で記載される方法および化合物によって予防的に治療され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物は、神経保護剤として使用され得る。
【０３２５】
別の実施形態において、本明細書で記載される化合物または組成物を投与することによって、神経障害性疼痛または関連障害の患者を治療する方法が提供される。ある実施形態において、神経障害性疼痛または関連障害は、限定されるものではないが、末梢糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害、化学療法誘発性神経障害性疼痛、癌神経障害性疼痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ神経障害性疼痛、三叉神経痛および／または中枢脳卒中後疼痛を含む群から選択され得る。この機能不全は、一般的な症状、例えば、異痛、痛覚過敏、間欠的な知覚異常、および自発性、ヒリヒリする、ずきずきする、刺すような、発作性もしくは電気的感覚、異常感覚、痛覚過敏ならびに／または異常錯感覚に伴い得、これらはまた、本明細書で記載される化合物および方法によって治療され得る。
【０３２６】
さらに、本明細書で記載される化合物および方法は、限定されるものではないが、外傷；虚血；感染または内分泌障害（限定されるものではないが、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド症、アミロイド多発性神経障害（原発性および家族性）、モノクローナルタンパク血症を伴う神経障害、脈管性神経障害、ＨＩＶ感染、帯状ヘルペス、すなわち帯状疱疹および／またはヘルペス後神経痛を含む）；ギランバレー症候群に伴う神経症；ファブリー病に伴う神経障害；解剖異常による絞扼；三叉神経および他のＣＮＳ神経痛；悪性腫瘍；炎症状態または自己免疫障害（限定されるものではないが、脱髄性炎症障害、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群を含む）；ならびに潜在性原因（限定されるものではないが、特発性遠位細線維神経障害を含む）を含む、抹消または中枢神経系の病理学的事象に起因する神経障害性疼痛を治療するために使用され得る。本明細書で記載される方法および組成物によって治療され得る神経障害性疼痛の他の原因には、限定されるものではないが、毒素または薬剤（ヒ素、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチンおよびジデオキシヌクレオシドなど）に対する曝露、食事または吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝的異常および切断（乳腺切除を含む）が含まれる。神経障害性疼痛は、神経根症および手根管症候群など、神経線維の圧迫にも起因し得る。
【０３２７】
さらなる実施形態において、本明細書で記載される方法またはプロセスによって選択される化合物を投与することによって、神経変性疾患の患者を治療する方法が提供される。これらの神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙攣性麻痺、マシャドジョセフ病、フリードライヒ運動失調症およびレヴィ小体病が含まれる。１つの実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病であり得る。別の実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病であり得る。別の実施形態において、神経変性疾患は、ハンチントン病および／またはＡＬＳであり得る。
【０３２８】
別の実施形態において、本明細書で記載される方法またはプロセスによって選択される化合物を投与することによって、脳腫瘍の患者を治療する方法が提供される。一部の実施形態において、化合物は、腫瘍増殖の治療に有用である。ある実施形態において、化合物は、腫瘤を減少させる。１つの実施形態において、化合物は、脳または脊髄組織の酸性化を含む神経学的事象の治療または予防において有用である。別の実施形態において、本発明のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、脳卒中および頭部外傷の治療においてならびに危険にある患者の予防薬としての使用のために、の両方で有用である。本明細書で記載される神経保護剤が酸性ｐＨにおいてより強力であるので、脳卒中の間に虚血組織によって生じた酸は、統御される。このように、副作用は、非罹患組織で最小限に抑えられるが、これらの部位における薬剤はあまり強力でないからである。これらの化合物は、脳卒中および頭部外傷に伴う神経死の量を減少させるために使用され得る。それらは、その後の治療の機会の時間枠を長くするために、高リスクの心臓／脳手術などにおいて術前に、てんかんのまたは脳卒中もしくは頭部外傷のリスクのある患者に慢性的に投与され得る。
【０３２９】
さらに、本明細書で記載される方法またはプロセスによって選択される化合物を投与することによって、以下の、限定されるものではないが、慢性神経損傷、慢性疼痛症候群（限定されるものではないが、糖尿病性神経障害など）、虚血、一過性または持続性血管閉塞、発作、拡延性抑圧、下肢静止不能症候群、低炭酸症、高炭酸症、糖尿病性ケトアシドーシス、胎児仮死、脊髄損傷、外傷性脳損傷、てんかん重積症、てんかん、低酸素症、周生期低酸素症、脳震盪、片頭痛、低炭酸症、過呼吸、乳酸アシドーシス、分娩中胎児仮死、脳グリオーマおよび／または網膜症を含む疾患または神経状態を治療する方法が提供される。
【０３３０】
ある実施形態において、化合物は、神経精神障害の治療または予防のために使用される。概して、これらの障害は、神経系の疾患に起因する精神障害である。これらの障害には、うつ病、不安、双極性障害、強迫神経症、アルコールおよび物質乱用、および注意欠陥過活動性が含まれる。特定の実施形態において、障害は、神経精神気分障害（その非限定的な例には、大うつ病、治療抵抗性うつ病および治療抵抗性双極性うつ病を含むうつ病が含まれる。）、双極性障害［循環気質（双極性障害の軽症型）を含む］、情動障害［ＳＡＤ（季節性情動障害）および躁病（多幸症、過活動、過度に膨らんだ自我、非現実的楽観主義）など］である。ある実施形態において、障害は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性双極性うつ病である。神経精神障害には、注意欠陥障害、例えば、ＡＤＤまたはＡＤＨＤも含まれる。ある実施形態において、その障害と診断された宿主に、本発明の化合物を単独でまたは組み合わせて投与する段階を含む、神経精神障害を治療する方法が提供される。このような障害のための治療または薬剤の製造における化合物の使用も提供される。
【０３３１】
ある実施形態において、化合物は、うつ病と診断された宿主におけるうつ病の治療のために使用される。ある他の実施形態において、化合物は、双極性障害と診断された宿主における双極性障害を治療するために使用される。化合物は、うつ病または躁病エピソードの重症度を軽減させるまたは将来のエピソードを予防するためにも使用され得る。ある実施形態において、化合物を、ＳＡＤを患うリスクにある宿主に投与する段階を含む、季節性障害を治療する方法が提供される。特に、化合物は、季節性基準で提供され得る。一部の実施形態において、宿主は、ＳＡＤまたはうつ病を患っているまたはそれらのリスクにあると診断されている。ある実施形態において、宿主は、躁病を患うリスクにある。躁病は、多幸症、過活動、過度に膨らんだ自我、または非現実的楽観主義を特徴とし得る。ある実施形態において、宿主は、注意欠陥障害、例えば、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを患っている。
【０３３２】
正式には大うつ病、大うつ病性障害または臨床的うつ病と呼ばれるうつ病は、身心を含む内科的疾患である。今日大部分の医療従事者は、うつ病を、糖尿病または高血圧に酷似の、長期の治療を必要とする慢性病と考えている。一部の人は、うつ病のただ一回のエピソードを経験するが、大部分は、一生を通じてうつ病症状の反復エピソードを有する。うつ病は、その性質および起源が何であろうと、精神障害の共通の特徴でもある。他の場合に、宿主は、大きな精神障害の病歴をもたないが、少なくとも１回のうつ病エピソードを患っていると診断されている。他の場合に、宿主は、双極性障害と診断されている。宿主はまた、パニック発作または不安を患っていると診断されている。
【０３３３】
一部の場合に、宿主は、慢性障害を患っていないが、うつ病エピソード、不安、または環境状況によるパニック発作のリスクがある。化合物は、このようなエピソードの開始を防止するために予防的に投与され得る。例えば、ある場合に、化合物は、航空機旅行、公開演説、またはエピソードをもたらし得る他の潜在的ストレスの多い事象前に宿主に与えられ得る。したがって、一部の実施形態において、本発明の化合物をこのようなエピソードを患うリスクにある宿主に投与する段階を含む、神経精神学的エピソードを予防する方法が提供される。一部の場合には、該化合物は、損傷または加齢に伴ううつ病または双極性障害などの障害の治療または予防に有用である。
【０３３４】
１つの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＧｌｕＮ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を遮断し、ＧｌｕＮ２ＡまたはＧｌｕＮ２Ｄを含有する受容体に対して様々な活性を有し、およびＮＭＤＡ受容体ファミリーのその他のメンバー（ＧｌｕＮ２Ｃ、ＧｌｕＮ３ＡおよびＧｌｕＮ３Ｂ）に対して選択的であり得る。１つの実施形態において、化合物は、選択的ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。１つの実施形態において、化合物は、治療濃度において他の受容体またはイオンチャネルと相互作用しない、ＧｌｕＮ２Ｂ、ＧｌｕＮ２Ａ、ＧｌｕＮ２Ｃ、ＧｌｕＮ２Ｄ、ＧｌｕＮ３Ａおよび／またはＧｌｕＮ３Ｂに対して選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。１つの実施形態において、化合物は、選択的ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ａ  ＮＭＤＡ受容体である。１つの実施形態において、化合物は、選択的ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。１つの特定の実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体のＧｌｕＮ２Ｂサブユニットに結合し得る。別の特定の実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体のＧｌｕＮ２Ｂサブユニットに対して選択的である。１つの実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体グルタミン酸部位拮抗薬ではない。別の実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体グリシン部位拮抗薬ではない。
【０３３５】
ＧｌｕＮ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体とも呼ばれ得る。同様に、ＧｌｕＮ２Ａは、ＮＲ２Ａと、ＧｌｕＮ２Ｄは、ＮＲ２Ｄと、ＧｌｕＮ２Ｃは、ＮＲ２Ｃと、ＧｌｕＮ３Ａは、ＮＲ３Ａと、およびＧｌｕＮ３Ｂは、ＮＲ３Ｂと同義的に使用される。
【０３３６】
ある実施形態において、化合物は、加齢関連うつ病を患っているまたはそれを患うリスクにある宿主に投与される。化合物は、うつ病エピソードの重症度を予防または減少させるために、６０歳を超える、もしくは７０歳を超える、もしくは８０歳を超える宿主に予防的に投与され得る。
【０３３７】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路を活性化または刺激するために使用され得る。１つの実施形態において、化合物は、脳、例えば、前頭前野におけるｍＴＯＲ活性を調節するために使用され得る。ｍＴＯＲシグナル伝達を調節または刺激する化合物は、うつ病および他の神経精神障害の治療または予防に有用であり得る。
【０３３８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、爆風または爆風損傷によって生じた外傷性脳損傷を治療するために使用され得る。
【０３３９】
１つの実施形態において、化合物は、統合失調症を治療するために使用され得る。別の実施形態において、化合物は、統合失調症を治療するために使用され得ない。
【０３４０】
副作用
本明細書で記載される方法およびプロセスのさらなる態様において、本化合物は、実質的な毒性および／または精神異常副作用を示さない。従来のＮＭＤＡＲ遮断薬に関連した副作用には、限定されるものではないが、心的動揺、幻覚、錯乱、意識障害、偏執症、せん妄、精神異常作用様症状、ロータロッド障害、アンフェタミン様常同行動、常同、精神障害、記憶障害、運動障害、抗不安薬様作用、血圧上昇、血圧低下、脈拍上昇、脈拍低下、血液異常、心電図（ＥＣＧ）異常、心臓毒性、心臓動悸、運動刺激、精神運動機能、気分変化、短期記憶障害、長期記憶障害、覚醒、鎮静、錐体外路副作用、心室性頻拍、心臓再分極の延長、心的動揺、運動失調、認識障害および／または統合失調症様症状が含まれる。
【０３４１】
本明細書で記載されるプロセスおよび方法によって選択または特定される化合物は、概して他のクラスのＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関連する実質的な副作用を回避する。特定の実施形態において、本化合物は、少なくとも２に等しいまたはそれを超える治療指数を有する。別の実施形態において、本化合物は、ＮＭＤＡ受容体への結合について、任意の他のグルタミン酸受容体に比べて少なくとも１０倍を超えて選択的である。さらなる追加のまたは代替の実施形態において、本化合物は、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも１００：１または少なくとも１０００：１に等しいまたはこれらを超える治療指数を有する。治療指数は、毒性または致死効果をもたらすために必要とされる用量対治療応答をもたらすために必要とされる用量の比と定義され得る。それは、毒性用量中央値（群の５０％が、薬剤の副作用を示す投与量）と、有効用量中央値（個体群の５０％が特定の仕方で薬剤に応答する投与量）との間の比であり得る。治療指数が高いほど、その薬剤はより安全であると考えられる。それは簡単には、有益な作用を引き起こすために要するよりも、毒性応答を引き起こすためにより高い用量を要することを示す。
【０３４２】
１つの実施形態において、このような化合物は、グルタミン酸部位のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、セルフォテル、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ（ＳＤＺ  ＥＡＡ  ４９４）およびＡＲ−Ｒ１５８９６ＡＲ（ＡＲＬ  １５８９６ＡＲ）に関連する副作用を、心的動揺、幻覚、錯乱および意識障害（Ｄａｖｉｓら（２０００年）Ｓｔｒｏｋｅ  ３１（２）：３４７−３５４頁；Ｄｉｅｎｅｒら（２００２年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４９（５）：５６１−５６８頁）；偏執症およびせん妄（Ｇｒｏｔｔａら（１９９５年）、Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２３７：８９−９４頁）；精神異常作用様症状（Ｌｏｓｃｈｅｒら（１９９８年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２４０（１）：３３−３６頁）；治療比不良（Ｄａｗｓｏｎら（２００１年）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８９２（２）：３４４−３５０頁；アンフェタミン様常同行動（Ｐｏｔｓｃｈｋａら（１９９９年）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７４（２）：１７５−１８７頁）を含めて、実質的に示さない。別の実施形態において、このような化合物は、グリシン部位のＮＭＤＡ拮抗薬、例えば、ＨＡ−９６６、Ｌ−７０１，３２４、ｄ−シクロセリン、ＣＧＰ−４０１１６およびＡＣＥＡ  １０２１に関連する副作用を、相当の記憶障害および運動障害（Ｗｌａｚ，Ｐ（１９９８年）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ４６（６）：５３５−５４０頁）を含めて、示さない。なおさらなる実施形態において、このような化合物は、ＮＭＤＡ高親和性受容体チャネル遮断薬、例えば、ＭＫ−８０１およびケタミンの副作用を、精神病様作用（Ｈｏｆｆｍａｎ，ＤＣ（１９９２年）、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｇｅｎ  Ｓｅｃｔ  ８９：１−１０頁）；認識障害（自由想起、認識記憶、および注意の減退；Ｍａｌｈｏｔｒａら（１９９６年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４：３０１−３０７頁）；統合失調症様症状（Ｋｒｙｓｔａｌら（１９９４年）、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１：１９９−２１４頁；Ｌａｈｔｉら（２００１年）、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５：４５５−４６７頁）、ならびに過活動および常同増加（Ｆｏｒｄら（１９８９年）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ４６：７５５−７５８頁）を含めて、示さない。
【０３４３】
化合物の副作用プロファイルは、当業者に知られた任意の方法で決定され得る。１つの実施形態において、運動障害は、例えば、自発運動および／またはロータロッド機能を測定することによって測定され得る。ロータロッド実験は、動物が加速ロッド上にそのまま残り得る期間を測定することを含む。別の実施形態において、記憶障害は、例えば、受動回避パラダイム；ステルンベルグメモリスキャニングおよび短期記憶用対語、または長期記憶のための画像の自由想起の遅延を用いることによって評価され得る。さらなる実施形態において、抗不安様作用は、例えば、高架式十字迷路試験（ｅｌａｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）で測定され得る。他の実施形態において、副作用について試験するために、心臓機能がモニターされ、血圧および／または体温が測定され、および／または心電図が行われ得る。他の実施形態において、精神運動機能および覚醒は、例えば、臨界フリッカー値、選択反応時間、および／または身体重心動揺を分析することによって測定され得る。他の実施形態において、気分は、例えば、自己評価を用いて評価され得る。さらなる実施形態において、統合失調症性症状は、例えば、ＰＡＮＳＳ、ＢＰＲＳおよびＣＧＩを用いて評価することができ、副作用は、ＨＡＳおよびＳ／Ａスケールで評価した。
【０３４４】
１つの実施形態において、化合物は、実質的な毒性副作用、例えば、運動障害または認識障害などを示さない。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも２に等しいまたはそれより大きい治療指数を有する。別の実施形態において、化合物は、ＮＭＤＡ受容体への結合について、任意の他のグルタミン酸受容体に比べて少なくとも１０倍を超えて選択的である。
【０３４５】
１つの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、０．００１から１０μＭ、０．００５から１０μＭ、０．０１から１０μＭ、０．０１から９μＭ、０．０１から８μＭ、０．０１から７μＭ、０．０１から６μＭ、０．０１から５μＭ、０．００１から５μＭ、０．００５から５μＭ、０．０１から４μＭ、０．０１から３μＭ、０．０１から２μＭ、０．０１から１μＭ、０．０５から７μＭ、０．０５から６μＭ、０．０５から５μＭ、０．０５から４μＭ、０．０５から３μＭ、０．０５から２μＭ、０．０５から１μＭ、０．０５から０．５μＭ、０．１から７μＭ、０．１から６μＭ、０．１から５μＭ、０．１から４μＭ、０．１から３μＭ、０．１から２μＭ、０．１から１μＭ、０．１から０．５μＭ、０．１から０．４μＭ、０．１から０．３μＭまたは０．１から０．２μＭである。
【０３４６】
ある実施形態において、化合物は、ｐＨ６．９、ｐＨ７．４または７．６でＮＭＤＡ受容体の阻害のＩＣ５０の少なくとも１０倍のＩＣ５０でｈＥＲＧ受容体に結合する。さる実施形態において、化合物は、ｐＨ６．９、ｐＨ７．４または７．６でＮＭＤＡ受容体の阻害のＩＣ５０の少なくとも１０倍のＩＣ５０でアドレナリン作動性受容体、特にα１−アドレナリン作動性受容体に結合する。具体的な実施形態において、ｐＨ６．９またはｐＨ７．４におけるｈＥＲＧ結合またはアドレナリン作動性受容体結合と、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬との間のＩＣ５０の比は、５０より大きい、または１００より大きい、または５００より大きい。
【０３４７】
ある研究では、ｐＨは、ある種の神経精神障害を患っている患者の脳で変化し得ることが示されている（Ｋａｒｏｌｅｗｉｃｚら（２００４年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ９１：１０５７−６６頁。Ｘｉｎｇら（２００２年）Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．５８：２１−３０頁を参照）。低下した脳のｐＨは、本明細書で記載される薬剤のｐＨ依存性拮抗作用に従事させるために統御され得る。このように、副作用は、これらの部位における薬剤があまり活性でないので、非罹患組織で最小化される。
【０３４８】
特定の実施形態において、化合物はｐＨ感受性である。具体的な実施形態において、化合物は、生理的ｐＨにおけるＩＣ５０に対して疾患ｐＨにおけるＩＣ５０を比較する場合（すなわち、（生理的ｐＨにおけるＩＣ５０／疾患ｐＨにおけるＩＣ５０））、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８または少なくとも９の効力増加を示す。
【０３４９】
１つの実施形態において、化合物は、約６から約９のｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。１つの実施形態において、化合物は、約６．９のｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。別の実施形態において、化合物は、約７．４のｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。別の実施形態において、化合物は、約７．６のｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。１つの実施形態において、化合物は、生理的ｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。１つの実施形態において、化合物は、虚血ｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３５０】
別の実施形態において、化合物は、約７．６のｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。１つの実施形態において、化合物は、生理的ｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。１つの実施形態において、化合物は、虚血ｐＨで１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３５１】
１つの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、０．０１から１０μＭ、０．０１から９μＭ、０．０１から８μＭ、０．０１から７μＭ、０．０１から６μＭ、０．０１から５μＭ、０．０１から４μＭ、０．０１から３μＭ、０．０１から２μＭ、０．０１から１μＭ、０．０５から７μＭ、０．０５から６μＭ、０．０５から５μＭ、０．０５から４μＭ、０．０５から３μＭ、０．０５から２μＭ、０．０５から１μＭ、０．０５から０．５μＭ、０．１から７μＭ、０．１から６μＭ、０．１から５μＭ、０．１から４μＭ、０．１から３μＭ、０．１から２μＭ、０．１から１μＭ、０．１から０．５μＭ、０．１から０．４μＭ、０．１から０．３μＭまたは０．１から０．２μＭであり、化合物についてｐＨ７．６におけるＩＣ５０対ｐＨ６．９におけるＩＣ５０値の比は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００より大きい。
【０３５２】
１つの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、０．０１から１０μＭ、０．０１から９μＭ、０．０１から８μＭ、０．０１から７μＭ、０．０１から６μＭ、０．０１から５μＭ、０．０１から４μＭ、０．０１から３μＭ、０．０１から２μＭ、０．０１から１μＭ、０．０５から７μＭ、０．０５から６μＭ、０．０５から５μＭ、０．０５から４μＭ、０．０５から３μＭ、０．０５から２μＭ、０．０５から１μＭ、０．０５から０．５μＭ、０．１から７μＭ、０．１から６μＭ、０．１から５μＭ、０．１から４μＭ、０．１から３μＭ、０．１から２μＭ、０．１から１μＭ、０．１から０．５μＭ、０．１から０．４μＭ、０．１から０．３μＭまたは０．１から０．２μＭであり、化合物についてｐＨ７．６におけるＩＣ５０対ｐＨ６．９におけるＩＣ５０値の比は、１から１００、２から１００、３から１００、４から１００、５から１００、６から１００、７から１００、８から１００、９から１００、１０から１００、１５から１００、２０から１００、２５から１００、３０から１００、４０から１００、５０から１００、６０から１００、７０から１００、８０から１００、または９０から１００である。
【０３５３】
医薬組成物
神経精神障害を患っているまたはそのリスクにある哺乳動物、具体的にはヒトは、場合によって医薬として許容される担体中に、有効量の本明細書で記載される化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物の、経口、吸入、局所、経粘膜または粘膜下、皮下、非経口、筋内、静脈内または経皮投与を介した、標的または全身投与によって治療され得る。
【０３５４】
化合物または組成物は、典型的には経口投与で投与される。代替として、化合物は、ハンド吸入によって投与され得る。別の実施形態において、化合物は、経皮（例えば、持続放出パッチを介して）または局所投与される。さらに別の実施形態において、化合物は、皮下、静脈内、腹腔内、筋内、非経口または粘膜下投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は、標的状態を治療する有効投与量範囲で投与される。
【０３５５】
１つの実施形態において、本発明の化合物は経口投与される。経口組成物は、一般に不活性賦形剤または食べられる担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮される。経口治療投与の目的について、活性化合物は、添加剤と一緒に取り込まれて、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用され得る。医薬として適合できる結合剤および／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含められ得る。
【０３５６】
化合物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などの投与単位の形態で経口投与される場合、これらは、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれをも含有し得る：結合剤（微結晶セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチン）；添加剤（デンプンまたは乳糖など）；崩壊剤（アルギン酸、プリモゲルまたはトウモロコシデンプンなど）；潤沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）など）；滑り剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（ショ糖またはサッカリンなど）；および／または芳香剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料など）。投与単位の形態がカプセルの場合、上記の種類の物質に加えて、それは液体キャリア（脂肪油など）を含む。さらに、投与単位の形態は、投与単位の物理的形態を変化させる様々な他の物質、例えば、糖のコーティング剤、シェラックまたは他の腸溶剤を含有し得る。
【０３５７】
化合物またはこの塩はまた、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエファー剤、チューインガム剤などの成分として経口投与され得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤（ショ糖、サッカリンなど）および保存剤、色素および着色剤ならびに芳香剤を含有し得る。
【０３５８】
本発明の化合物はまた、ポンプスプレーボトルを用いて、水性懸濁液の形態で規定の測定量で投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物は、化合物を、水および他の医薬として許容される添加剤と混合することによって調製され得る。本発明による水性懸濁液組成物は、とりわけ、水、補助剤および／または１種もしくは複数の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース）；保湿剤（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール）；ｐＨを調整するための酸、塩基または緩衝剤物質（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、ならびにクエン酸およびリン酸緩衝液の混合物）；界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）；および抗菌保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸ナトリウム）を含有し得る。
【０３５９】
別個の実施形態において、本発明の化合物は、吸入投与量の形態であり得る。この実施形態において、化合物は、エアロゾル懸濁液、乾燥粉末または液体粒子の形態の形態であり得る。化合物は、鼻腔スプレーとしてまたは吸入器、例えば、計量用量吸入器中で送達のために調製され得る。加圧計量用量吸入器（「ＭＤＩ」）は一般に、界面活性剤および適当な架橋剤とともにまたはこれらなしで、クロロフルオロカーボン噴射剤（ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２など）、または非クロロフルオロカーボンすなわち代替の噴射剤（フルオロカーボン、ＨＦＣ−１３４ＡまたはＨＦＣ−２２７など）中に懸濁させたエアロゾル化粒子を送達する。１９９３年１月７日に発行されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５号に開示された乾燥粉末吸入器、およびＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標）（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手できる）またはＲｏｔａｈａｌｅｒ（商標）（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓから入手できる）（これは、単独でまたは一部の医薬として許容される担体、例えば、乳糖と併用して大きな凝集体中で、微細に粉砕された粉末としてエオロゾル化された粒子を送達するために使用され得る。）；ならびに噴霧器などの、呼吸作動されるまたは空気もしくはガス圧で送達される、乾燥粉末吸入器も使用され得る。
【０３６０】
非経口、皮内、皮下または局所適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は、以下の成分、すなわち、無菌賦形剤（注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；酸化防止剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）；および／または張性の調整のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）の少なくとも一部を含み得る。溶液剤または懸濁液剤のｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムによって調整され得る。
【０３６１】
非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックでできているアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｖｉａｌ）に封入され得る。
【０３６２】
局所適用のための適切なビヒクルまたは担体、例えば、直腸、膣、鼻腔または経口粘膜
への適用のためのローション剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、チンキ剤、スプレー剤、散剤、ペースト剤、持続放出経皮パッチ、坐薬は、従来の技術によって調製され得る。全身投与のための上に列挙したその他の物質に加えて、増粘剤、エモリエント剤および安定剤が、局所用組成物を調製するために使用され得る。増粘剤の例には、ペトロラクタム、蜜ろう、キサンタンガム、またはポリエチレン、保湿剤（ソルビトールなど）、エモリエント剤（鉱油、ラノリンおよびその誘導体、またはスクアレンなど）が含まれる。
【０３６３】
静脈内投与される場合、担体は、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。
【０３６４】
１つの実施形態において、活性化合物は、身体からの急速な除去に対して該化合物を保護する担体とともに調製される（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含めて、放出制御製剤）。生分解性で、生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得る。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。これらの材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃから商業的に入手することもできる。リポソーマル懸濁液（ウイルス抗原に対してモノクローナル抗体によって感染細胞に標的化されたリポソームを含む）も、医薬として許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されたように、当業者に知られた方法によって調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（複数可）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解させ、次いで、蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで、化合物の水溶液がその容器に導入される。次いで、容器は、手で旋回させて、容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、それにより、リポソーマル懸濁液を形成させる。
【０３６５】
投与
化合物は、望ましくない症状および治療される状態に伴う臨床的徴候を軽減するために十分な期間投与される。１つの実施形態において、本化合物は、１日３回未満で投与される。１つの実施形態において、本化合物は、１日１回または２回用量で投与される。１つの実施形態において、本化合物は、１日１回投与される。一部の実施形態において、本化合物は、１日１回単一の経口投与量で投与される。
【０３６６】
活性化合物は、重篤な毒性作用の不存在下インビボで治療量の化合物を患者に送達するために十分な量で医薬として許容される担体または賦形剤中に含まれる。有効用量は、従来の技術を用いておよび類似の環境下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。有効用量の決定の際に、いくつかの要因（限定されるものではないが、患者の種族；患者の体格、年齢、および一般的健康；関与する具体的疾患；関与の程度または疾患の重症度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用能の特性；選択される投与レジメン；ならびに併用薬剤の使用）が考慮される。
【０３６７】
本明細書に記載される状態のための典型的な全身投与量は、単回１日用量または分割１日用量として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から１５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。記載される状態のための好ましい投与量は、１日当たり０．５−１５００ｍｇの範囲である。所望の状態のためのより特に好ましい投与量は、１日当たり５−７５０ｍｇの範囲である。典型的な投与量は、単回１日用量または分割１日用量として０．０１から１５００、０．０２から１０００、０．２から５００、０．０２から２００、０．０５から１００、０．０５から５０、０．０７５から５０、０．１から５０、０．５から５０、１から５０、２から５０、５から５０、１０から５０、２５から５０、２５から７５、２５から１００、１００から１５０、または１５０以上ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることもできる。１つの実施形態において、１日用量は、１０から５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、用量は、約１０から４００ｍｇ／日または約１０から３００ｍｇ／日、または約２０から３００ｍｇ／日、または約３０から３００ｍｇ／日、または約４０から３００ｍｇ／日、または約５０から約３００ｍｇ／日、または約６０から３００ｍｇ／日、または約７０から約３００ｍｇ／日、または約８０から３００ｍｇ／日、または約９０から３００ｍｇ／日、または約１００から３００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。１つの実施形態において、化合物は、約１から約５、約５から約１０、約１０から約２５または約２５から約５０ｍｇ／日の用量で投与される。局所適用のための典型的な投与量は、活性化合物の０．００１から１００重量％の範囲である。
【０３６８】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収率、不活性化率および排泄率、ならびに当業者に知られた他の要因に依存する。投与量値も、軽減される状態の重症度とともに変化することが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または指導する人の専門的な判断に従って時間とともに調整されるべきであり、ならびに本明細書で示される投与量範囲は、単に例示的なものであって、特許請求の範囲に記載された組成物の範囲または実施を限定することは意図されないことがさらに理解されるべきである。活性成分は、１度に投与されてもよいし、または様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。
【０３６９】
併用療法
化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または所望の作用を補足する物質と混合され得る。活性化合物は、神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他の神経学的事象もしくは神経変性の治療もしくは予防に使用される薬剤と、またはＮＭＤＡ受容体活性が関与するような神経精神障害の治療もしくは予防に使用される薬剤とともに（すなわち、併用してまたは交互に）投与され得る。ある実施形態において、化合物は、炎症状態の治療または予防に使用される他の薬剤とともに（組み合わせてまたは交互に）投与され得る。ある実施形態において、組合せは相乗的であり得る。
【０３７０】
虚血性脳卒中のための緊急治療は、特にその脳卒中が症状の開始の３時間以内と診断される場合、組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）などの血栓溶解性（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）、または血餅融解性（ｃｌｏｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）の薬剤を含む。虚血性脳卒中の他の治療は、その患者に、その原因に応じて、抗血小板薬剤（アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）、または抗凝血薬剤（ワルファリン）を投与する段階を含む。鎮咳剤デキストロメトルファンの薬理学的活性代謝産物であるデキストロルファンは、ヒト脳卒中患者で試験されたＮＭＤＡＲ拮抗薬である。競合的ＮＭＤＡＲ拮抗薬であるセルフォテルも、ヒト患者で試験されたが、治療患者は、プラシーボ治療コホート内よりも高い死亡率の傾向があり、したがって、治験は時期を早めて停止された。塩酸アプチガネル（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）である別のＮＭＤＡ受容体拮抗薬の治験は終了した。薬剤ＧＶ１５０５２６による大規模な１３６７人の患者による効力治験は、２０００年に完了した。（ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／ｎｅｕｒｏ／ｔｏｐｉｃ４８８．ｈｔｍ、Ｌｕｔｓｅｐ  ＆  Ｃｌａｒｋ「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｒｏｋｅ」、２００４年４月３０日）。
【０３７１】
１つの実施形態において、化合物は、神経障害の治療に有用な化合物と併用してまたは交互に投与される。ある実施形態において、本化合物は、神経精神障害の治療に有用な化合物、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、再取り込み阻害剤と受容体遮断薬の組合せ、四環系抗うつ薬、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（ＴＣＡは、多数のおよび重篤な副作用を有する傾向があるが）、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）と併用してまたは交互に投与される。
【０３７２】
電気ショック療法（ＥＣＴ）も、本発明の化合物の投与とともにうつ病を治療するために使用され得る。非伝統的な治療選択肢には、迷走神経刺激法、経頭蓋磁気刺激法および脳深部電気刺激法を含む。
【０３７３】
ＳＳＲＩには、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）が含まれる。特にうつ病を治療するために食品医薬品局に承認されているＳＳＲＩは、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｐｒｏｚａｃ  Ｗｅｅｋｌｙ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｐａｘｉｌ  ＣＲ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）である。特にうつ病を治療するために食品医薬品局に承認されているＳＮＲＩは、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）およびベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ、Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ）である。特にうつ病を治療するために食品医薬品局に承認されている唯一のＮＤＲＩは、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＳＲ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＸＬ）である。特にうつ病を治療するために食品医薬品局に承認されている唯一の四環系抗うつ薬は、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ、Ｒｅｍｅｒｏｎ  ＳｌｏＴａｂ）である。神経精神障害の治療のために承認された他の化合物には、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（塩酸クロミプラミン）；Ａｖｅｎｔｙｌ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｄｅｓｙｒｅｌ（塩酸トラゾドン）；Ｅｌａｖｉｌ（塩酸アミトリプチリン）；Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（クロルジアゼポキシド／アミトリプチリン）；Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（塩酸マプロチリン）；Ｌｕｖｏｘ（マレイン酸フルボキサミン）；Ｍａｒｐｌａｎ（イソカルボキサジド）；Ｎａｒｄｉｌ（硫酸フェネルジン）；Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（塩酸デシプラミン）；Ｐａｍｅｌｏｒ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｐａｒｎａｔｅ（硫酸トラニルシプロミン）；Ｐｅｘｅｖａ（メシル酸パロキセチン）；Ｐｒｏｚａｃ（塩酸フルオキセチン）；Ｓａｒａｆｅｍ（塩酸フルオキセチン）；Ｓｅｒｚｏｎｅ（塩酸ネファゾドン）；Ｓｉｎｅｑｕａｎ（塩酸ドキセピン）；Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（トリミプラミン）；Ｓｙｍｂｙａｘ（オランザピン／フルオキセチン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ（塩酸イミプラミン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ−ＰＭ（パモン酸イミピラミン）；Ｔｒｉａｖｉｌ（ペルフェナジン／アミトリプチリン）；Ｖｉｖａｃｔｉｌ（塩酸プロトリプチリン）；Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（塩酸ブプロピオン）；およびＺｙｂａｎ（塩酸ブプロピオン）が含まれる。特にうつ病を治療するために食品医薬品局により承認されている阻害剤と遮断薬との併用は、トラゾドン、ネファゾドンおよびマプロチリンである。
【０３７４】
三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）は、セロトニンおよびノルエピネフィリンの再吸収（再取り込み）を阻害する。それらは、最も初期の抗うつ薬であり、１９６０年代の市場に出て、それらは１９８０年代を通してうつ病の治療の第一線のまま残り、その後、最近の抗うつ薬が到来した。特にうつ病を治療するために食品医薬品局により承認されているＴＣＡは、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）およびトリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）である。
【０３７５】
うつ病を治療するために食品医薬品局により特に承認されているＭＡＯＩは、フェネルジン（Ｎａｒｄｉ）、トラニルシプロミン（Ｐａｍａｔｅ）、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）およびセレギリン（Ｅｍｓａｍ）である。Ｅｍｓａｍは、うつ病のための最初の皮膚用（経皮）パッチである。
【０３７６】
本発明の化合物のいずれも、別の活性剤と併用して投与され得る。ある実施形態において、第２の活性剤は、神経精神障害の治療に有効なものである。しかし、ある他の実施形態において、第２の活性剤は、神経精神症状に関連する基礎障害に対して有効なものである。このような障害の例は、心臓病、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。ある実施形態において、化合物は、単一剤形または注射剤中併用で投与され得る、または同時に投与され得る。他の実施形態において、化合物は交互に投与される。
【実施例】
【０３７７】
以下の実施例は、本発明を例証するために提供されるものであって、この範囲を限定することは意図されない。当業者は、以下の調製手順の条件および工程の公知の変形を用いて、所望の化合物を製造することを容易に理解する。実施形態および実施例に必要な原料は、文献で公知であり、容易に商業的に入手でき、または当業者に公知の出発物質から公知の方法で作製され得る。
【０３７８】
［実施例１］
（Ｅ）−６−（（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）の調製（スキーム１）
【０３７９】
【化１４６】
2013514379.tif 000158
【０３８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（３）の調製（スキーム１）
ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％溶液、３，３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２）（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１）（１．３２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：３．０２ｇ（一部のリン副生成物が存在した、その後の工程にさらに精製することなく使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｂ．ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｂ．ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｂ．ｄ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
工程２：６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４）の調製（スキーム１）
トリフルオロ酢酸（６．１８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、化合物３（約６．１ｍｍｏｌ、前の工程から得た生成物）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌された混合物に２０℃で添加した。混合物を２日後に無色の油まで蒸発させた。この反応混合物を室温に冷却し、揮発物をロータバップ上で蒸発させた。残渣を、数ｍＬのアンモニアで中和し、その後、シリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）および溶離液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９０：１０：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．７５ｇ（４７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｂ．ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Η）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．４０（ｂ．ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，２Η）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，２Η）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．９７５（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，２Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１６（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋１）＋。
【０３８２】
工程３：（Ｅ）−６−（（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）の調製（スキーム１）
３，４−ジクロロ桂皮酸（０．１２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中２０℃で撹拌した。６時間後、第二級アミンピペリジン試薬４（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加し、１６時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量：０．１４ｇ（５２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｂ．ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１２（Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３＋１）＋。Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６２．７５；Ｈ  ５．２７；Ｎ  ６．１０。実測値：％Ｃ  ６２．６５；％Ｈ  ５．４２；％Ｎ  ６．３１。
【０３８３】
実施例１で用いた化合物３（スキーム１ｂ）への代替合成経路
【０３８４】
【化１４７】
2013514379.tif 000159
【０３８５】
工程１：メシル誘導体７の調製
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１）（１．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのジクロロメタン混合物を０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．０９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。１時間後、この反応混合物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で停止した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。淡黄色の固体が得られた。粗生成物＝２．４ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０６（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｂ．ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｂ．ｓ，２Ｈ）、２．３９、１．８５（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．６４（ｂ．ｄ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
工程２：メシル誘導体７からｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（３）の調製
メシル化合物７（０．３ｇ、約１．０ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２）（０．１６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（０．１４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌された懸濁液に添加した。２０℃で１６時間撹拌後、混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、これをブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．０８ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｂ．ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｂ．ｄ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｂ．ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、１．８０（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．６１（ｂ．ｄ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，９Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
［実施例２］
４−クロロベンジル４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１）の調製（スキーム２）
【０３８８】
【化１４８】
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【０３８９】
工程１：４−クロロベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１０）の調製（スキーム２）
化合物Ｎ，Ｎ’−ジスクシイミジルカーボネート８（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンジルアルコール９（１．３９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５９６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶媒混合物中撹拌された溶液に２０℃で添加した。６時間後、混合物を水（１５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。白色の固体を得て、これをエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量＝２．２ｇ（７９．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，４Ｈ）。
【０３９０】
工程２：４−クロロベンジル４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１）の調製（スキーム２）
スクシンイミジル誘導体１０（０．１０９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で、第二級アミンピペリジン誘導体４（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌後、透明な溶液を得た。２０℃で１２時間後、この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量：０．１０５ｇ（６３．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｂ．ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１６（Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４＋１）＋。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の元素分析の計算値：％Ｃ  ６４．４１；Ｈ  ５．８８；Ｎ  ６．５３。実測値：％Ｃ  ６４．３８；％Ｈ  ５．８８：％Ｎ  ６．４９。
【０３９１】
［実施例３］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１３）の調製（スキーム３）
【０３９２】
【化１４９】
2013514379.tif 000161
【０３９３】
第二級アミンピペリジン誘導体４（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で、４−クロロフェニルイソシアネート１２（０．０５９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。淡いピンクがかった懸濁液を得て、これはゆっくり白色に変わった。５時間後、この混合物をろ過し、沈殿物をエーテル（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。収量＝０．１１７ｇ（７３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６３．８４；Ｈ  ５．８４；Ｎ  １０．１５。実測値：％Ｃ  ６３．５４；％Ｈ  ５．８７；％Ｎ  ９．８９。
【０３９４】
［実施例４］
６−（（１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５）の調製（スキーム４）
【０３９５】
【化１５０】
2013514379.tif 000162
【０３９６】
４−クロロフェニル酢酸１４（０．０９８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中２０℃で撹拌した。５時間後、第二級アミンピペリジン試薬４（０．０１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量：０．２１ｇ（８８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，１Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｂ．ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１６（Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３＋１）＋。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６６．９０；Ｈ  ６．１０；Ｎ  ６．７８。実測値：％Ｃ  ６７．１４；％Ｈ  ６．２１；％Ｎ  ６．９０。
【０３９７】
［実施例５］
４−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１７）の調製（スキーム５）
【０３９８】
【化１５１】
2013514379.tif 000163
【０３９９】
第二級アミンピペリジン誘導体４（０．１２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２０℃で、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０９０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量：０．２０ｇ（９６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｂ．ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１９（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋１）＋。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６１．７４；Ｈ  ５．４１；Ｎ  ９．３９。実測値：％Ｃ  ６１．３３；％Ｈ  ５．６２；％Ｎ  ８．７９。
【０４００】
［実施例６］
Ｎ−（４−キオロフェニル）−３−（（（２−オキソ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−ｌ−カルボキサミド（２１）の調製（スキーム６）
【０４０１】
【化１５２】
2013514379.tif 000164
【０４０２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９）の調製（スキーム６）
ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％溶液、３．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン２（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、および１−ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル−メタノール１８（１．１４８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、その後ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：メタノール（９５：５：０．０５）溶媒混合物を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；２４ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：４．０２ｇ（一部のリン副生成物が存在した、その後の工程にさらに精製することなく使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，９Ｈ）。
【０４０３】
工程２：６−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０）の調製（スキーム６）
トリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、化合物１９（約６．１ｍｍｏｌ、前の工程から得た）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌された混合物に２０℃で添加した。混合物を２日後に無色の油まで蒸発させた。この反応混合物を室温に冷却し、揮発物をロータバップ上で蒸発させた。残渣を、数ｍＬのアンモニアで中和し、その後、シリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）を用いておよびジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９０：１０：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．７０ｇ（４９．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．１３（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋１）＋。
【０４０４】
工程３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２１）の調製（スキーム６）
化合物４−クロロフェニルイソシアネート１２（０．０８８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、第二級アミンアゼチジン誘導体２０（０．２００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２０℃で添加した。直ちに透明な溶液を得て、これは、１０分で白色の懸濁液に変わった。１６時間後、この混合物をろ過し、沈殿物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。その後、残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０から０：１００）を用いてコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）シリカゲルカラム（１２ｇ）により精製した。収量＝０．０７０ｇ（２１．１％）＋不純な画分も収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｂ．ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１３（Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３＋１）＋。
【０４０５】
［実施例７］
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２３）の調製（スキーム７）
【０４０６】
【化１５３】
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【０４０７】
化合物３，４−ジクロロベンジルイソシアネート２２（０．０８１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、第二級アミンアゼチジン誘導体２０（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２０℃で添加した。これらの試薬を混合後に透明な溶液を得たが、３０分で白色の懸濁液に変わった。１６時間後、１０ｍＬの水で希釈し、１０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、沈殿物を水（１５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。収量＝０．１６ｇ（８８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）。６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｂ．ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０９（Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋１）＋。Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ５７．１５；Ｈ  ４．５６；Ｎ  １０．００。実測値：％Ｃ  ５７．５５；％Ｈ  ４．５９；％Ｎ  １０．０３。
【０４０８】
［実施例８］
３−（（（２−オキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２４）の調製（スキーム８）
【０４０９】
【化１５４】
2013514379.tif 000166
【０４１０】
化合物４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート１６（０．０８１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、第二級アミンアゼチジン誘導体２０（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌された溶液に２０℃で添加した。１６時間後、この混合物を水で処理して、白色の沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０９ｇ（４９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｂ．ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１５（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋１）＋。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６０．１４；Ｈ  ４．８１；Ｎ  １０．０２。実測値：％Ｃ  ６０．１２；％Ｈ  ４．８２；％Ｎ  １０．０１。
【０４１１】
［実施例９］
６−（（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６）の調製（スキーム９）
【０４１２】
【化１５５】
2013514379.tif 000167
【０４１３】
第二級アミンピペリジン試薬２０（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶媒混合物（９５：５：０．０５）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；８ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過した。収量：０．１０ｇ（５４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｂ，１Ｈ）、４．１８（ｂ．ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｂ，１Ｈ）、３．０３（ｂ．ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１４（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋１）＋。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６２．５７；Ｈ  ５．５６；Ｎ  １７．１７。実測値：％Ｃ  ６２．０３；％Ｈ  ５．５０；％Ｎ  １６．９６。
【０４１４】
［実施例１０］
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（２８）の調製（スキーム１０）
【０４１５】
【化１５６】
2013514379.tif 000168
【０４１６】
化合物４−クロロベンジルイソシアネート２７（０．０７２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、第二級アミンアゼチジン誘導体２０（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２０℃で添加した。この溶液は１６時間後に透明であり、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を沈殿させた。得られた白色の沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、勾配ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．０５）を用いてコンビフラッシュシリカゲルカラム（１２ｇ）により精製した。収率＝０．１２ｇ（６９．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｂ．ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１４（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３＋１）＋。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の元素分析の計算値：％Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ５．５５；Ｎ  １０．５１。実測値：％Ｃ  ６２．２４；％Ｈ  ５．４９；％Ｎ  １０．２６。
【０４１７】
［実施例１１］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド３３の調製（スキーム１１）
スキーム１で示した３の合成と同様に、フェノール誘導体３０をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で調製し、これは、異なるプロトンドナー基によるこれらの種類の化合物の調製の際にこの経路の多様性を実証する。ジヒドロキノリノンからフェノールへのプロトンドナー基の置き換えの結果としてフェノール誘導体３３および１３（スキーム３を参照）の類似体の調製をスキーム１１に示す。
【０４１８】
【化１５７】
2013514379.tif 000169
【０４１９】
工程１：化合物３０の調製（スキーム１１）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、フェノール誘導体２９（１．６２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を２０℃で１６時間、その後５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌後、有機層を分離させ、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物（９０：１０から０：１００）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．１５ｇ（４５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，６Ｈ）、６．６６（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｂ．ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０４２０】
工程２：化合物３１の調製（スキーム１１）
ｂｏｃ誘導体３０（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．８６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）淡黄色の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．１５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この透明な溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応を、１０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ロータバップ上で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．６５ｇ（６９．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６７（ｄ，４Ｈ）、７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ）、１．３６（ｂ．ｑ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０４２１】
工程３：化合物３２の調製（スキーム１１）
第二級アミンピペリジン誘導体３１（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０６０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に２０℃で、４−クロロフェニルイソシアネート１２（０．０６９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物（８０：２０から５０：５０）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量：０．２２ｇ（８１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，８Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、１．８４（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０４２２】
工程４：化合物３３の調製（スキーム１１）
シリル誘導体３２（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物（８０：２０から５０：５０）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量：０．１１ｇ（８３．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１３（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３＋１）＋。
【０４２３】
［実施例１２］
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキサミド３５の調製（スキーム１２）
【０４２４】
【化１５８】
2013514379.tif 000170
【０４２５】
工程１：化合物３４の調製（スキーム１２）
第二級アミンピペリジン誘導体３１（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０６０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物に２０℃で、３，４−ジクロロフェニルイソシアネート２２（０．０８４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物（８０：２０から５０：５０）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量：０．１６ｇ（５６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，８Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０４２６】
工程２：化合物３５の調製（スキーム１２）
シリル誘導体３４（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を、勾配ヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物（８０：２０から５０：５０）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ；１２ｇ）上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量：０．０８５ｇ（８６．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３＋１）＋。
【０４２７】
電気生理学ＮＭＤＡ受容体実験および医薬品化学データ
【０４２８】
［実施例１３］
ヒトまたはラットにおけるクセノプス卵母細胞中で発現させたＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ受容体のＩＣ５０値の決定
Ｖ期およびＶＩ期の卵母細胞を、３−アミノ−安息香酸エチルエステル（３グラム／ｌ）で麻酔した、大型の栄養が十分で健康なクセノプスラエビスの卵巣から外科的に取り出した。単離卵母細胞のクラスターを、（ｍＭ単位で）１１５ＮａＣｌ、２．５ＫＣｌ、および１０ＨＥＰＥＳから構成されるＣａ２＋を含まない溶液（ｐＨ７．５）中、ゆっくり撹拌しながら、２９２Ｕ／ｍｌのＷｏｒｔｈｉｇｔｏｎ（Ｆｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）ＩＶ型コラゲナーゼまたは１．３ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ；１７０１８−０２９）とともに２時間インキュベートし、濾胞上皮細胞層を取り除いた。次いで、卵母細部を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２で補充した同じ溶液中で洗浄し、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および１０μｇ／ｍｌのペニシリンで補充された、（ｍＭ単位で）：８８ＮａＣｌ、１ＫＣｌ、２．４ＮａＨＣＯ３、１０ＨＥＰＥＳ、０．８２ＭｇＳＯ４、０．３３Ｃａ（ＮＯ３）２、および０．９１ＣａＣｌ２からなるバルト溶液（Ｂａｒｔｈ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中で維持した。卵母細胞を手作業で濾胞除去し、単離の２４時間以内に５０ｎｌ容量中３−５ｎｇのＧｌｕＮ１サブユニットｃＲＮＡおよび７−１０ｎｇのＧｌｕＮ２ｃＲＮＡサブユニットを注入し、バルト溶液中１８℃で２−７日間インキュベートした。ガラス製注入ピペットは、１０から２０ミクロンの範囲のチップの大きさを有し、鉱油でバックフィルした。ｃＲＮＡは、製造業者の仕様（Ａｍｂｉｏｎ）に従ってラットグルタミン酸受容体サブユニットについて線状化テンプレートｃＤＮＡから合成した。
【０４２９】
二電極電圧固定法による記録を注入後２−７日目に行った。２個の卵細胞を潅流させるためにＹ配置で２つに分かれる単一の潅流線を有する並行プレキシグラス製記録室内に卵母細胞を入れた。製造業者が推奨するとおりに用意した、２つのＷａｒｎｅｒ  ＯＣ７２５Ｂ二電極電圧固定増幅器を用いて、並行記録を室温（２３℃）で行った。ガラス製微小電極（１−１０メガオーム）を３００ｍＭのＫＣｌ（電圧電極）または３ＭのＫＣｌ（電流電極）で充填した。記録室のそれぞれの側に挿入された塩化銀ワイヤにわたって浴クランプが連絡し、それらの両方が、参照電位０ｍＶにあると仮定した。（ｍＭ単位で）９０ＮａＣｌ、１ＫＣｌ、１０ＨＥＰＥＳ、１０ＥＤＴＡおよび０．５ＢａＣｌ２からなる溶液で卵母細胞を潅流させ；１−３ＭのＮａＯＨまたはＨＣｌを添加してｐＨを調整した。−４０ｍＶにおける電圧固定下で卵母細胞を記録した。グルタミン酸塩およびグリシンの最終濃度は、それぞれ、５０μＭおよび３０μＭであった。逐次方式で最大グルタミン酸塩／グリシン、続いてグルタミン酸／グリシン＋可変濃度の実験化合物を適用することによって、実験化合物についての濃度−反応曲線を得た。４から８の濃度からなる用量反応曲線をこのようにして得た。−４０ｍＶにおける基準リーク電流を記録前後に測定し、リーク電流における任意の変化に対して全記録を線形に補正した。適用実験化合物による阻害のレベルを、初期のグルタミン酸反応のパーセントとして表し、複数の実験から卵母細胞にわたって一緒に平均した。結果をためて、拮抗薬濃度における平均反応パーセントを下記の等式によって当てはめた：
反応パーセント＝（１００−最小値）／（１＋（［濃度］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋最小値
（式中、最小値は、実験化合物の飽和濃度における残存反応パーセントであり、ＩＣ５０は、達成可能な阻害の半分を生じさせる拮抗薬の濃度であり、ｎＨは、この阻害曲線の険しさを表す傾き因子である。）。最小値は、０より大きいまたはそれに等しいように制約した。
【０４３０】
記録は、ｐＨ６．９、ｐＨ７．４およびｐＨ７．６で行った。ｐＨ７．６で測定したＩＣ５０をｐＨ６．９で測定したＩＣ５０で除すことによって、ｐＨ上昇比を計算した。
【０４３１】
【表２】
2013514379.tif 000171
【０４３２】
［実施例１４］
ｈＥＲＧおよびα１−アドレナリン作動性結合試験
１．５ｎＭの［３Ｈ］−アステミゾールの置き換えによってＨＥＫ２９３細胞中で発現させたヒト遅延整流性カリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への結合。それぞれの結果は、１０μＭの試験化合物において二通りで行った置き換え結合実験の平均を表す。Ｗｉｓｔａｒラット脳膜からの０．２５ｎＭの［３Ｈ］−プラゾシンの置き換えパーセント。それぞれの結果は、３μＭの試験化合物において二通りで行った置き換え結合実験の平均を表す。
【０４３３】
【表３】
2013514379.tif 000172
【０４３４】
［実施例１５］
ＮＭＤＡ受容体サブユニット選択性
ＮＭＤＡ受容体のＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２ＡおよびＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｄサブタイプを、実施例１３に記載したとおりにクセノプスラエビスで発現させた。ここで、１０μＭ濃度の拮抗薬を、５０μＭのグルタミン酸塩および３０μＭのグリシンとともに卵母細胞上で２分間潅流させ、拮抗薬の存在下での残存電流を、５０μＭのグルタミン酸塩および３０μＭのグリシン単独で得た最大電流（１００％と規定）と比較した。結果を表３に示す。
【０４３５】
【表４】
2013514379.tif 000173
【０４３６】
［実施例１６］
非競合的遮断
ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ−ＮＭＤＡ受容体を、実施例１３に記載されたとおりにクセノプスラエビスで発現させ、０．１μＭの化合物２４と一緒にまたはそれなしで、グルタミン酸塩、グリシンと潅流させた。グルタミン酸塩増加（グリシンは３０μＭに固定、パネルＡ）およびグリシン増加（グルタミン酸塩は３０μＭに固定、パネルＢ）は、化合物２４による遮断を克服できない。図１に示す結果は、７個（パネルＡ）または６個（パネルＢ）卵母細胞の平均値±ＳＥＭである。グルタミン酸塩のＥＣ５０は、０．１μＭの化合物２４なしで０．９４μＭであり、それと一緒で０．５７μＭであった。グリシンのＥＣ５０は、０．１μＭの化合物２４なしで０．２３μＭであり、それと一緒で０．１６μＭであった。
【図１】
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【国際調査報告】
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