(57)【要約】  一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱傷害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血等の自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない）慢性炎症状態、あらゆる形態の過敏症を含むアレルギー状態の治療のための、一般式（Ｉ）を有する置換された二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）等の白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、および乳癌等の固形腫瘍を含むがこれらに限定されない、ｐ１１０８活性によって媒介される、ｐ１１０８活性に依存する、またはｐ１１０８活性に関連する癌を治療するための方法も可能にする。2013543000.tif 000036
2013543000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2013543000.tif 000035
を有する化合物、
またはその任意に薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２はＣまたはＮであり、
Ｘ３はＣまたはＮであり、
Ｘ４はＣまたはＮであり、
Ｘ５はＣまたはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つはＣであり、
Ｘ６はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ハロａｌｋから選択され、
Ｒ４は独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない不飽和の５、６、または７員の単環式環であり、前記環は、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ５は独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているＣ１−６ａｌｋであるか、あるいは両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されているＣ３−６スピロａｌｋを形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、前記Ｃ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、前記Ｃ１−６ａｌｋは、さらに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ハロａｌｋから独立して選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８が一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、あるいはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ９が一緒になって、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロａｌｋであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、またはＣ１−４ハロａｌｋであり、
Ｒ１０は独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されており、
Ｒａは独立して、それぞれの場合で、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは独立して、それぞれの場合で、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽和の４、５、または６員の環であり、前記環は、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている、化合物またはその任意に薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態、ならびに過敏症の治療方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性によって媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１１月１７日に出願された米国仮出願第６１／４１４，５５８号の利益を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびそのような物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナリングは、多様な細胞過程、例えば、悪性形質転換、増殖因子シグナリング、炎症、および免疫と関連付けられている（概説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）を参照されたい）。これらのリン酸化シグナリング産物の生成を司る酵素、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、当初、ウイルス性癌タンパク質に関連し、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびこのイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２））。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）、つまりＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物のレベルは、多様な刺激による細胞の処理時に上昇する。これは、増殖因子の大多数ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質、および抗原のための受容体を介するシグナリングを含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も一般的とは言わないまでも、哺乳動物の細胞表面受容体の活性化に関連する１つのシグナル伝達事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２  （２００１））。ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞増殖、移動、分化、およびアポトーシスを含む広範な細胞応答に関与している（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化に続いて生成されたリン酸化脂質の下流標的は完全に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質は、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合する際に活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）、Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。ＰＩ３Ｋエフェクターを含有するＰＨドメインの２つの群、つまりＴＥＣファミリーのチロシンキナーゼおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼのメンバーは、免疫細胞シグナリングとの関連で研究されてきた。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対する明らかな選択性を有しているＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーは、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋを含む。ＰＨのＰＩＰ３との結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性にとって重大である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって調節されるＡＧＣファミリーメンバーは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）、ならびにプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのいくつかのアイソフォームを含む。ＡＫＴには３つのアイソフォームがあり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存しており、ＡＫＴは、３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインも有することにより、このドメインを膜に動員し、膜内でＰＤＫ１はＡＫＴと相互作用する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４））。インビトロにおいて、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部のアイソフォームは、ＰＩＰ３によって直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０��（１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３つのクラスに分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化し、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化し、クラスＩＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩしかリン酸化することができない。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの初期精製および分子クローニングは、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることを明らかにした（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２））。その後、それぞれ異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと指定されている４つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定された。より具体的には、触媒サブユニットのうち３つ、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δはそれぞれ同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用し、一方、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。以下に記述されているように、ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なっている。概して、最近のＰＩ３キナーゼの細胞機能に関する大量の情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームによって担われる役割は十分に理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクリーニングが記載されている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与しているタンパク質であるサッカロマイセスセレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関係するものとして同定された。組換えｐ１１０α産物は、ｐ８５αと結合して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性を生じさせることも示した。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０，４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと指定されている第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングは、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）に記載されている。このアイソフォームは、細胞中のｐ８５と結合すると言われており、ｐ１１０β  ｍＲＮＡは、多数のヒトおよびマウスの組織中、ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞中に見られるため、普遍的に発現していると言われている。そのような広範な発現は、このアイソフォームがシグナリング経路において広く重要であることを示唆している。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織限定的に発現していることが観察された。ｐ１１０δアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現しており、免疫系内のＰＩ３キナーゼによって媒介されるシグナリングにおいて主要な役割を果たすことを示した（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６））。Ｐ１１０δはまた、乳腺細胞、メラニン形成細胞、および内皮細胞において、より低いレベルで発現していることも示され（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）、そのため、乳癌細胞に選択的移動特性の付与と関連付けられている（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、第５，８２２，９１０号、第５，９８５，５８９号にも見られる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７），および国際公開第ＷＯ９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインの、標的タンパク質中の（適切な配列関係で存在している）リン酸化チロシン残基との相互作用により、ＰＩ３キナーゼを原形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５））。３個の遺伝子によってコードされたｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、およびｐ５０α）が同定された。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α、およびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））。ｐ８５αは普遍的に発現しており、一方、ｐ８５βは主に脳およびリンパ組織において見られる（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットの、ＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットとの結合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要であるように思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３キナーゼ活性を上方調節する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローニングは、ＰＩ３Ｋファミリーの酵素内の複雑性をさらに一層明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βと密接に関係している（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）が、言及されている通り、ｐ８５を標的化サブユニットとして利用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合しているｐ１０１調節サブユニットを結合する。ＰＩ３Ｋガンマ用のｐ１０１調節サブユニットは、当初はブタにおいてクローン化され、その後、ヒトオーソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用は、ＧβγによってＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γを結合するｐ１０１ホモログ、ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定された（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）、Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγを結合するエリア内においてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役受容体下流のｐ１１０γの活性化も媒介する。ｐ１０１と違って、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓において高度に発現しており、ＰＩ３Ｋγ心機能にとって重大となり得る。
【００１２】
構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開第ＷＯ９６／２５４８８号に記載されている。この公開は、ＳＨ２間（ｉＳＨ２）領域として知られているｐ８５の１０２残基断片がリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端と融合した、キメラ融合タンパク質の調製を開示している。ｐ８５  ｉＳＨ２ドメインは、明らかに、無傷なｐ８５に匹敵する様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼは、それらのアミノ酸同一性によってまたはそれらの活性によって定義され得る。この増大しつつある遺伝子ファミリーのさらなるメンバーは、サッカロマイセスセレヴィシエのＶｐｓ３４  ＴＯＲ１およびＴＯＲ２（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等、それらの哺乳動物ホモログ）を含むより遠い関係の脂質およびプロテインキナーゼ、運動失調末梢血管拡張遺伝子産物（ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む。概して、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照されたい。
【００１４】
また、ＰＩ３キナーゼはまた、白血球活性化の多数の態様にも関与している。ｐ８５が関連しているＰＩ３キナーゼ活性は、抗原に応答したＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することを示した（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）、Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび持続時間を増大させる。これらの作用は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む多数の遺伝子の転写の増大と連関している（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１））。もはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないようなＣＤ２８の突然変異はＩＬ２生成の開始失敗につながり、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重大な役割を示唆している。
【００１５】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解明するための貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されてきた。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４つのメンバー間の識別をしないため、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８））。それ故、個々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの役割を研究する際におけるこれらの化合物の効用は限定されている。
【００１６】
ワートマニンを使用する研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能が、Ｇタンパク質共役受容体を介する白血球シグナリングの一部の態様にも必要であることの証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動およびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。しかしながら、これらの化合物は、ＰＩ３Ｋの種々のアイソフォーム間の識別をしないため、特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム（１つまたは複数）がこれらの現象のいずれに関与するのか、また異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が正常組織および患部組織の両方において、概してどの機能を実施するのかは、これらの研究からは不明瞭なままである。ほとんどの組織におけるいくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、最近まで、それぞれの酵素の活性を分離するための努力を複雑にしていた。
【００１７】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、最近、アイソフォーム特異的なノックアウトマウスおよびキナーゼデッドのノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発によって、ならびに異なるアイソフォームの一部に対してより選択的な阻害剤の開発によって進歩した。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作出されたが、いずれも胚致死であり、ｐ１１０アルファおよびベータの発現および機能に関する情報は、これらのマウスからほとんど得られない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。より最近では、キナーゼ活性を損なうが突然変異型ｐ１１０αキナーゼ発現を維持するＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフ中に単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウス（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）が作出された。ノックアウトマウスと対照的に、ノックインアプローチは、シグナリング複合体の化学量論、足場機能を保存し、ノックアウトマウスよりも現実的に小分子アプローチを擬似する。ｐ１１０αＫＯマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合型マウスは胚致死である。しかしながら、ヘテロ接合型マウスは成育可能および出産可能であるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要なメディエーター、インスリン様増殖因子１、およびレプチン作用により著しく鈍化したシグナリングを見せる。これらのホルモンに対する不完全反応性は、ヘテロ接合体における、高インスリン血症、耐糖能障害、過食症、脂肪増加、および全体的増殖の減少につながる（Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究は、他のアイソフォームによって代用されないＩＧＦ−１、インスリン、およびレプチンシグナリングにおける中間体としての、ｐ１１０αの定義された必須的役割を明らかにした。このアイソフォームの機能をさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスの説明を待たねばならない（マウスは作製されたが未だ刊行されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
Ｐ１１０γノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスの両方が作出されており、先天性免疫系の細胞の移動における主要な欠陥およびＴ細胞の胸腺の発生における欠陥を有する同様のおよび軽度の表現型を全体的に示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４））。
【００１８】
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスが作製されており、軽度のおよび類似の表現型を有する成育可能なものである。ｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異型ノックインマウスは、境界域Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出できないＢ細胞の発生および機能における、ならびにＢ細胞およびＴ細胞の抗原受容体シグナリングにおけるデルタの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広範囲にわたって研究され、デルタが免疫系内で果たす多様な役割を解明した。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性の免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて著しく減衰され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。ｐ１１０δに突然変異を有するヒト患者も近年記載されている。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン血症に罹患している台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１において、ｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメイン内に位置するコドン１０２１において、ミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の同定された突然変異は有しておらず、この患者の表現型は、研究されている範囲ではマウスにおけるｐ１１０δ欠失と一致している（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
【００１９】
アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発され、すべてのクラスＩ  ＰＩ３キナーゼアイソフォームに対して効果が様々であった（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。アルファに対する阻害剤は、ｐ１１０αにおける突然変異がいくつかの固形腫瘍において同定されたために望ましく、例えば、アルファの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、および乳癌の５０％に関連し、活性化突然変異は、腸癌の５０％超および乳癌の２５％において説明されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬株式会社は、アルファおよびデルタを等効力で阻害し、ベータおよびガンマに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２０】
Ｐ１１０βは、血栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、後に凝固障害を含む適応症用に考えられる（ＴＧＸ−２２１：ベータにおいて０．００７ｕＭ、デルタに対して１４倍選択的であり、ガンマおよびアルファに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２１】
ｐ１１０γに対する選択的な化合物は、いくつかのグループにより、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０は、関節リウマチのマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５））および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２０５））を示した。
【００２２】
デルタ選択的な阻害剤も近年記載されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル範囲（３桁）内のｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性に乏しい（約８倍）。この化合物は、試験されたいかなるプロテインキナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６））。デルタ選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用し、ＢおよびＴ細胞活性化において主要な役割を果たすことに加えて、デルタは好中球移動および感作された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥによって媒介されるマスト細胞脱顆粒の部分的ブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））。それ故、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むがこれらに限定されない異常な炎症状態に関与することも知られている多くの主要な炎症応答の重要なメディエーターとして出現してきている。この概念を支持するために、遺伝子ツールおよび薬理作用物質の両方を使用した研究に由来する、増大しつつあるｐ１１０δ標的検証データがある。このように、デルタ選択的な化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））は、デルタがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて重大な役割を果たすことを実証した。機能的なデルタがない場合、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）は有意に減少し、抗原ＩｇＥによって誘発されたマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるデルタの阻害は、オボアルブミンによって誘発された気道炎症を使用した喘息のマウスモデルにおける炎症および疾患を有意に寛解させることが示された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同じモデルを使用したｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異型マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
【００２３】
炎症および自己免疫状況におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けの必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδに関する我々の理解は、その調節サブユニットおよび細胞中の他のタンパク質の両方によるｐ１１０δの構造的相互作用のさらに詳細な説明を必要とする。アイソザイムｐ１１０アルファ（インスリンシグナリング）およびベータ（血小板活性化）に対する活性に伴う潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋデルタのより強力なおよび選択的なまたは特異的な阻害剤の必要性も残っている。特に、ＰＩ３Ｋδの選択的なまたは特異的な阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求するために望ましく、アイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品の開発のために望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２  （２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００）
【非特許文献１０】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ，  １３：７６７７−８８（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５）
【非特許文献２３】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４）
【非特許文献２４】Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２）
【非特許文献２５】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５）
【非特許文献２６】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９）
【非特許文献２７】Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）
【非特許文献２８】Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５）
【非特許文献２９】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４）
【非特許文献３０】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）
【非特許文献３１】Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）
【非特許文献３２】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６）
【非特許文献３３】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１）
【非特許文献３４】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献３５】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）
【非特許文献３７】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９）
【非特許文献３８】Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３９】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）
【非特許文献４０】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）
【非特許文献４１】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４）
【非特許文献４２】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）
【非特許文献４３】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２）
【非特許文献４４】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６）
【非特許文献４５】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７）
【非特許文献４６】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献４７】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５）
【非特許文献４８】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６）
【非特許文献４９】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５）
【非特許文献５０】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５）
【非特許文献５１】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５２】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）
【非特許文献５３】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２）
【非特許文献５４】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）
【非特許文献５５】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するために有用な、一般式
【００２７】
【化１】
2013543000.tif 000003
を有する化合物の新規クラスを含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有しながら、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによって、ＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介された疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の一態様は、構造式
【００２９】
【化２】
2013543000.tif 000004
を有する化合物、
またはその任意に薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２はＣまたはＮであり、
Ｘ３はＣまたはＮであり、
Ｘ４はＣまたはＮであり、
Ｘ５はＣまたはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つはＣであり、
Ｘ６はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ハロａｌｋから選択され、
Ｒ４は独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない不飽和の５、６、または７員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ５は独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているＣ１−６ａｌｋであるか、あるいは両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されているＣ３−６スピロａｌｋを形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択され、この環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、このＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、このＣ１−６ａｌｋは、さらに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ハロａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ハロａｌｋから独立して選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ８が一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、あるいはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されているか、あるいはＲ７およびＲ９が一緒になって、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロａｌｋであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、またはＣ１−４ハロａｌｋであり、
Ｒ１０は独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されており、
Ｒａは独立して、それぞれの場合で、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは独立して、それぞれの場合で、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽和の４、５、または６員の環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ハロａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている。
【００３０】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｘ１はＮである。
【００３１】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、ＹはＮ（Ｒ８）である。
【００３２】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｘ１はＮであり、ＹはＮ（Ｈ）であり、Ｘ６はＣ（ＮＨ２）であり、Ｘ７はＣ（ＣＮ）であり、Ｒ２はＨである。
【００３３】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂから選択される。
【００３４】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｃ２−６ａｌｋ、Ｃ２−４ハロａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６ａｌｋＳＯ２Ｒｂから選択される。
【００３５】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｃ２−６ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、および−ＣＨ２ＮＲａＲａから選択される。
【００３６】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ２はＨである。
【００３７】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ３は、Ｈおよびハロから選択される。
【００３８】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ５は独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、およびＣ１−４ハロａｌｋである。
【００３９】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はＣ１−６ａｌｋである。
【００４０】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はメチルである。
【００４１】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｒ）−メチルである。
【００４２】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｓ）−メチルである。
【００４３】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ６はＮＨＲ９である。
【００４４】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ７はシアノである。
【００４５】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８が一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、あるいはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されている。
【００４６】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されている。
【００４７】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈまたはハロによって置換されている。
【００４８】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、不飽和の５または６員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されている。
【００４９】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の原子を含有するが、１個を超えるＯもしくはＳを含有しない、不飽和の５または６員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されている。
【００５０】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１１は、１または２個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される０または１個の原子を含有する不飽和の５または６員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ハロａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されている。
【００５１】
別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、Ｒ１１は、１または２個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される０または１個の原子を含有する不飽和の５または６員の単環式環であり、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、およびＣ１−４ハロａｌｋから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されている。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害を治療する方法に関する。
【００５３】
ある実施形態では、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞、および冠動脈疾患から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は２型糖尿病から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。
【００５４】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱傷害、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態、ならびに過敏症の治療に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性によって媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍、および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物の薬剤としての使用に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上記実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図されている。
【００６２】
別段の規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲において見られる用語に適用する。
「Ｃα−βａｌｋ」は、分岐、環状、もしくは直鎖関係またはこれら３つのいずれかの組み合わせで最小α個および最大β個（αおよびβは整数を表す）の炭素原子を含むａｌｋ基を意味する。この章に記載さているａｌｋ基はまた、１個もしくは２個の二重または三重結合を含み得る。Ｃ１−６ａｌｋの例は、以下を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
【化３】
2013543000.tif 000005
「ベンゾ基」は、単独でまたは組み合わせで、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、そのの１つの代表例は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは、別の環に隣接結合するとき、ベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
「オキソ」および「チオキソ」という用語はそれぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「ＣＶ−Ｗハロａｌｋ」は、上述した通り、ａｌｋ鎖に結合している任意の数（少なくとも１個）のハロゲン原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置き換えられているａｌｋ基を意味する。
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に見出すことができる複素環の例としては、
【００６４】
【化４】
2013543000.tif 000006
が挙げられるが、これらに限定されない。
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、例えばＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を脱離して、２つの単結合（例えばピペリジン）によって結合されている窒素原子である。
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者によってよく知られている。「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含むとき、カルボキシ基の適切な薬学的に許容されるカチオン対は当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
「飽和、部分飽和、または不飽和の」は、水素により飽和されている置換基、水素により完全に飽和されていない置換基、および水素により部分的に飽和されている置換基を含む。
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野においてよく知られている。そのような脱離基の例は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等を含むがこれらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示されている。
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野においてよく知られている基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示されている。アミノ保護基の例は、ａｒａｌｋ、置換ａｒａｌｋ、シクロアルケニルａｌｋおよび置換シクロアルケニルａｌｋ、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等を含むがこれらに限定されない。ａｒａｌｋの例は、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらはハロゲン、ａｌｋ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で場合によって置換されていてよい）、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩を含むがこれらに限定されない。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）等を含む。シクロアルケニルａｌｋまたは置換シクロアルキレニルａｌｋ基の例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチル等を含むがこれらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含む。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば、第一級アミノ基は、ａｒａｌｋ基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と、複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロａｌｋ環をさらに含んでよい。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換、または三置換されてもよい。また、アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通じて保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、ａｒａｌｋ基である。ａｌｋ基はまた、ｔｅｒｔ−ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するための適切な基である。
シリル保護基は、１個以上のａｌｋ、アリール、およびａｒａｌｋ基で場合によって置換されているケイ素原子である。好適なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルを含むがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、不連続の反応ステップとして、またはアルコール基との反応の間に原位置でのいずれかにおいて、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者によく知られている。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学分野の当業者によく知られている。
保護基は、分子の残留部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等またはこれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和され、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
本発明の化合物は、以下の例：
【００６５】
【化５】
2013543000.tif 000007
において説明される、互変異性形態で存在し得る基、例えば、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等を含有し得ることに留意すべきであり、本明細書においては１つの形態が命名、記載、表示、および／または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、このような命名、記載、表示、および／または特許請求の範囲において本質的に含まれることを意図されている。
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって企図されている。プロドラッグは、加水分解、代謝等のインビボ生理学的作用を介して、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技術は、当業者によく知られている。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例は、ａｌｋ（例えば、メチル、エチル）、シクロａｌｋ（例えば、シクロヘキシル）、ａｒａｌｋ（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびａｌｋカルボニルオキシａｌｋ（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、多様なエステルを含む。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第ＥＰ０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。
【００６６】
「・・・および・・・から選択される」ならびに「・・・または・・・である」という言い回しを使用する種類のリストを含有する（マーカッシュグループと称されることもある）。この言い回しが本出願において使用されるとき、別段の定めがない限り、これは、グループ全体として、またはその任意の単一メンバー、またはその任意のサブグループを含むことを意味する。この言い回しの使用は、単に簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの除去を必要に応じて限定するいかなる手段をも意味するものではない。
【００６７】
本発明はまた、引用したものと同一であるが、自然界に通常見出される原子重量または質量数とは異なる原子重量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている、同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。
【００６８】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製および検出のし易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等のより優れた代謝安定性に起因するある治療上の効果が得られ得るため、状況次第では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と置き換えることにより調製することができる。
【００６９】
実験
以下の略語が使用される。
【表１】
2013543000.tif 000008
【００７０】
一般
以下に使用される試薬および溶媒は、商業供給元から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計により記録した。有意なピークは、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、幅広一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数、およびプロトン数の順に表にする。質量分析結果は、質量電荷比として報告され、続いて、各イオンの相対存在量（括弧内はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。すべての化合物は、アセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水を送達溶媒として使用するポジティブＥＳＩモードにおいて分析され得た。逆相分析ＨＰＬＣは、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを使用し、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水で溶離して実行した。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを使用し、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏで溶離して実行した。
【００７１】
【化６】
2013543000.tif 000009
ＤＭＦ（６４ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、４，６−ピリミジンジオール（５０．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間さらに撹拌した。次いで、不均一な混合物を還流下で３時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで６回抽出した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）で結晶化して、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドを得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
【化７】
2013543000.tif 000010
ＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（８．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．７ｇ、１．０当量）、およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１ｇ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、最初にＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１／９）によって精製して、白色固体として４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシムを得た。
【００７３】
【化８】
2013543000.tif 000011
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム（８ｇ）を、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に溶解し、室温で、２時間ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ−ヘキサン（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。
【００７４】
【化９】
2013543000.tif 000012
白色固体の４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（５．８２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ内でＴＨＦ（６６．９ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながら、混合物に、アンモニアガス（０．５７０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を３分間、１０分毎に、５０分間を超える反応時間、発泡させた。アンモニアガスの発泡直後、白色沈殿物（塩化アンモニウム）を形成した。５０分間後、沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを濾液に添加し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の生成物を、溶離液として、２７分間かけてヘキサン中０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ、次いで、２０分間、ヘキサン中の１００％の均一濃度のＥｔＯＡＣを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを得た。オフホワイトの固体を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体として４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９１−８．７７（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
【化１０】
2013543000.tif 000013
ＤＣＭ（１５Ｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．０Ｋｇ、５．２９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（９４３ｇ、５．８１ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５７７ｇ、５．９２ｍｏｌ、１．１２当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（注記：ＴＬＣについては、ニンヒドリン染色を用いて生成物を視覚化した）を用いてモニタリングした。後処理前に、別の８００ｇのバッチをこのバッチと合わせた。完了時、ＤＣＭを真空内で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣物をＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）と水（１０Ｌ）とに分配した。次いで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０．０Ｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１５．０Ｌ）、ブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５．０Ｌ）で逆抽出し、後処理手順を繰り返した。真空内での溶媒の蒸発により、白色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た。
【００７６】
【化１１】
2013543000.tif 000014
ａ）ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムの調製：無水ＴＨＦ（３．３Ｌ）中の２−ピコリン（４６７ｍＬ、４．７４ｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−４０℃（アセトン／ドライアイス槽）で、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、２．９６Ｌ、４．７４ｍｏｌ、２．０当量）を、１時間かけて滴加した。添加の完了時、反応混合物を−２０℃まで加温し、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−４０℃まで再度冷却し、臭化マグネシウム（８７２ｇ、４．７４ｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。添加の完了時、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。
ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートの調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５５０ｇ、２．３７ｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＴＨＦ（５．０Ｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ２雰囲気下、−４０℃（アセトン／ドライアイス槽）で、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１６０ｍＬ、２．３２ｍｏｌ、０．９８当量）を３０分間かけて滴加した。透明な溶液を得た後、上で調製したグリニャール試薬の溶液を、２時間かけてこの溶液にカニューレを介してゆっくりと移した。添加の完了時、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応は、ＬＣＭＳを用いてモニタリングを行った。完了時、反応混合物を−１０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（８．０Ｌ）で反応停止処理を行った。次いで、粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（６．０Ｌ）、ブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。次いで、粗残渣物を別の５４０ｇのバッチと合わせて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０〜４０：６０）で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、赤褐色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【００７７】
実施例１：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジ−２−ピリジニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジ−２−ピリジニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【００７８】
【化１２】
2013543000.tif 000015
ＣＨＣｌ３（１１７ｍＬ）中のＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．４７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１０．００ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥＤＣ（１２．３６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃から室温まで撹拌した。２２時間後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮して、茶色シロップとして粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中０％〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
【化１３】
2013543000.tif 000016
ＴＨＦ（３９．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．４０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ（４７．４ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウム２．０Ｍを−４０℃で添加した。溶液を、４０分間かけて−１０℃に上昇させ、次いで、アセトニトリル／ドライアイス槽中で−４０℃まで低下させた。冷却した混合物に、ＴＨＦ（２０９ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）中の２−ピリジルマグネシウムブロミド０．２５Ｍを添加し、混合物を室温に加温した。２２時間後、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で反応停止処理を行った。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中０％〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
【化１４】
2013543000.tif 000017
２−プロパノール（９．５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．４２７ｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．３８４ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）、およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．０３２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で加熱した。７１時間後、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中０％〜５０％の勾配のＥｔＯＡｃを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色のシロップ状の固体としてｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−３，４−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．４２３ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この橙色のシロップ状の固体をさらに精製することなく使用した。濃縮中、エピマー化を生じた。
【００８１】
【化１５】
2013543000.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−３，４−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．４１４６ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（４．６６ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）中の塩酸の４Ｍ溶液中に溶解し、混合物を室温で撹拌した。３．５時間後、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酸性混合水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機不純物を除去し、次いで、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）で約ｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×１）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、橙色シロップとして１−（６−フルオロ−３，４−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この橙色シロップをさらに精製することなくそのまま続行した。
【００８２】
【化１６】
2013543000.tif 000019
１−ブタノール（９．３２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１４４ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、１−（６−フルオロ−３，４−ジ（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（０．３２１ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１２ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。４．５時間後、混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮して、赤色シロップを得た。この赤色シロップに、超音波処理を行い、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾させて、茶色固体を得た。固体を、ＤＣＭ中０％〜５０％の勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体を得た。固体を、ＤＣＭ−ヘキサン（１：５、１０ｍＬ）中に懸濁させ、超音波処理を行い、濾過し、ＤＣＭ−ヘキサン（１：５、２０ｍＬ）で洗浄して、黄褐色固体として４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−３，４−ジ−２−ピリジニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．５６−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（３Ｈ，ｍ），５．３９−５．５５（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
【化１７】
2013543000.tif 000020
ラセミ混合物（２４３．４８ｇ）を、ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離した。
画分１：黄褐色固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジ−２−ピリジニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０６４８ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率２６．６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４−８．６６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（３Ｈ，ｍ），５．４１−５．５３（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
画分２：オフホワイトの固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジ−２−ピリジニル−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４−８．６６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（３Ｈ，ｍ），５．４１−５．５３（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
【００８５】
【化１８】
2013543000.tif 000021
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（９１０ｇ、３．４４ｍｏｌ、１．０当量）および５−フルオロイサチン（５９７ｇ、３．６２ｍｏｌ、１．０５当量）を、エタノール／Ｈ２Ｏ（１：１、各６．０Ｌ）中に溶解した。この溶液に、ＫＯＨペレット（６０９ｇ、１０．８４ｍｏｌ、３．１５当量）を添加した。次いで、反応混合物を、８２℃（内部温度）で一晩加熱した。反応は、ＬＣＭＳを用いてモニタリングを行った。完了時、反応混合物を冷却し、真空内で蒸発させて、エタノールを除去した。次いで、水層をＤＣＭ（３×４．０Ｌ）で洗浄し、濃縮ＨＣｌを用いて、ｐＨ４に酸性化した（酸性化手順は以下の方法で実行された：水層を、機械的撹拌機およびｐＨメーターを取り付けた広口フラスコ中に入れ、このフラスコを、氷水槽を用いて冷却した。この冷却した溶液に、濃縮ＨＣｌをゆっくりと添加した。熱および蒸気を抑制するために、少量の砕いたアイスを、溶液内に周期的に添加した。濃縮ＨＣｌの添加中に黄色固体が沈殿した）。得られた黄色固体を直ちに濾過し、水（３×１．０Ｌ）で十分に洗浄し、メタノール（３×１．０Ｌ）で粉砕し（注記：メタノール中の生成物の溶解度は非常に低い）、次いで、ヘキサン（２．０Ｌ）で粉砕し、高真空下、６０℃で乾燥させて、乳白色固体として２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ），４．８２−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８３（ｔｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
【化１９】
2013543000.tif 000022
ＤＣＭ（１０．９９ｍＬ）およびＤＭＦ（１．２２２ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸（２．０１１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（０．５４３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（２．８１ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）で、０℃で処理し、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．９９５ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１．２３２ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の順次で０℃で処理した。次いで、反応物を室温で撹拌した。１５時間後、反応物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。分離した水層を、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中０％〜５０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４４（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０−４．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
【化２０】
2013543000.tif 000023
ジクロロエタン（１１．８３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．５５３ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．１２８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中０％〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピンク色固体としてｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．２２−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．２２−１．３８（１２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
【化２１】
2013543000.tif 000024
ＤＣＭ（１．１２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．２５２ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（２．８０ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。２４時間後、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酸性混合水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機不純物を除去した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で約ｐＨ１３に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３１（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。この固体をさらに精製することなくそのまま続行した。
【００８９】
【化２２】
2013543000.tif 000025
１−ブタノール（１．９１８ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エタンアミン（０．０６７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。２０時間後、混合物を熱から除去し、冷却した混合物に、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を真空内で濃縮して、淡黄色固体として粗物質を得た。この淡黄色固体を、シリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中０％〜５０％の勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．５４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
【化２３】
2013543000.tif 000026
ラセミ混合物（６３．２ｍｇ）を、ＳＦＣを用いて分離した。
画分１：黄褐色固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．１Ｈｚ），８．２２−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．４９−５．６０（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
画分２：黄褐色固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５７−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２９（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．００（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．５４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例３：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート
【００９２】
【化２４】
2013543000.tif 000027
ＴＨＦ（３．６４ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシアセトイミダミド（０．０８１ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）および分子篩４Å粉末、０．３ｇ）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で撹拌した。
５０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．８２２ｍＬ）中のメチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸塩（０．２３３ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を還流下で加熱した。３時間後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して濾過することにより除去し、このパッドをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色のシロップとしてｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），７．８３−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），７．３８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．２１−１．３５（１２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この淡黄色のシロップを、精製することなく次のステップでそのまま続行した。
【００９３】
【化２５】
2013543000.tif 000028
ＤＣＭ（１．０９５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．２４６ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（２．７４ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。２．５時間後、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酸性混合水溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄して、有機不純物を除去した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で約ｐＨ１３に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色のシロップとして１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−キノリン−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この淡黄色のシロップを、精製することなく次のステップでそのまま続行した。
【００９４】
【化２６】
2013543000.tif 000029
１−ブタノール（４．４０ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０６８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）−エタンアミン（０．１５３６ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８３ｍＬ、２．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。１４．５時間後、混合物を熱から除去し、冷却した混合物に、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ＤＣＭ中０％〜５０％の勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た。この黄褐色固体をＤＣＭ−ヘキサン（１：１）中で懸濁させ、濾過して、白色固体として４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
【化２７】
2013543000.tif 000030
ラセミ混合物（０．１６３ｇ）を、ＳＦＣを用いて分離した。
画分１：オフホワイトの固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５−８．６１（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
画分２：オフホワイトの固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５−８．６１（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．４９−５．５９（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メタノン：
【００９７】
【化２８】
2013543000.tif 000031
ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。この温度を４０分間かけて−１０℃まで上昇させ、次いで、アセトニトリル／ドライアイス槽中で−４０℃まで低下させた。３−メチル−２−ピリジニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、２０．２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を１時間かけて室温まで上昇させた。溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液とＤＣＭとに分配し、有機抽出物を濃縮し、次いで、ヘキサン中１０〜７０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として２−アミノ−５−フルオロフェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メタノンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
【化２９】
2013543000.tif 000032
２−プロパノール（５．０ｍＬ）中の（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メタノン（０．２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．３６６ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）、およびテトラクロロ金（ｉｉｉ）酸ナトリウム二水和物（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、８０℃で２４時間撹拌し、次いで、室温でさらに４８時間撹拌した。この溶液を、ヘキサン中１０〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃い固体としてｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルカルバメートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
【化３０】
2013543000.tif 000033
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−キノリン−２−イル）エチルカルバメート（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、１−ブタノール（２．５ｍＬ）で希釈し、続いて、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０８２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０８２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ中の０〜１００％（１：１０：９０  ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を試みた）。得られた粗固体を、ＤＣＭ中０〜７％の勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再度精製して、黄色ガラスとして（Ｒ）および（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの混合物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
エナンチオマーの混合物（０．０７５ｇ）を、ＳＦＣを用いてキラル分離して、２つのエナンチオマーおよびそれらのそれぞれのアトロプ異性体に対応する４つの画分を得た。
画分１：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
画分２：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−メチル−２−ピリジニル）−３−（２−ピリジニル）−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２−１．６９（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）５．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．６０−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓ標識でＮ末端標識したＰＩ３ｋα、β、およびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製されたα、β、およびδアイソザイムを、２０ｍＭのトリス、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、５０％のグリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのコール酸Ｎａ中、−２０℃で保存した。ポリＨｉｓ標識でＮ末端標識した切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。このγアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、１％のエチレングリコール、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール中、−８０℃で冷凍保存した。
【０１０１】
【表２】
2013543000.tif 000034
【０１０２】
インビトロ酵素アッセイ
アッセイは、白色ポリプロプリエンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中の上記最終濃度を有する２５μＬの成分中で実施した。ホスパチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってあまり刺激されなかったため、これらのアイソザイムのアッセイから省略した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物に対する阻害を酵素ありおよび酵素なしで測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の取扱説明書による等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加によって測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を使用して検出した。
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からＰＢＭＣを単離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用することによってヒトＢ細胞を単離する。−ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用することによって精製した。
【０１０３】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００個／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中に平板培養し、１５０μＬの培地に、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９−００６−１２９）を含有させ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を収穫する。
ＩＬ−４により刺激されるヒトＢ細胞増殖
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からヒトＰＢＭＣを単離する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコル−Ｂ細胞単離キットを使用することによってヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓ．カラムによって精製した。
【０１０４】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００個／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中に平板培養する。培地（１５０μＬ）は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含有し、化合物を含有する５０  １５０μＬのＢ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を収穫する。
【０１０５】
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを冷凍ストックから調製するか、またはこれらをヒト新鮮血からＦｉｃｏｌｌ勾配を使用して精製する。９６ウェル丸底プレートを使用し、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）を用いて２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルで平板培養する。ＩＣ５０測定のため、１０μＭ〜０．００１μＭのＰＩ３Ｋ阻害剤を、半対数増分において３通りに試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。上清をＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイのために６日後に収集し、次いで、細胞に３Ｈ−チミジンを約１８時間パルスして増殖を計測する。
【０１０６】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａのＰＩ３Ｋによって調節される。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１は、細胞質ゾルから原形質膜に転座する。
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。これは、ＡＫＴによってリン酸化（生存／増殖）されるとき、細胞質内に存在する。ＡＫＴの阻害（停止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座
ＦＹＶＥドメインはＰＩ（３）Ｐに結合する。大多数は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構造的作用によって生成される。
【０１０７】
ＡＫＴ膜ラフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分間後に固定し、撮像する。
【０１０８】
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
【０１０９】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
３つ全ての３アッセイの対照は、１０ｕＭのワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質である。
フォークヘッドは核である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。
【０１１０】
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）によって刺激した。次いで、９０μＬの刺激された血液を、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの種々の濃度のブロッキング化合物（１０−０．０００３μＭ）により処理した。試料を一緒に３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）から６時間（Ｂ７．２発現の場合）インキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、それぞれ１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、それぞれ１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルディープウェルプレートに移した。全ての染色は、暗所、室温で１５〜３０分間実施した。次いで、血液を溶解させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）を使用して室温で１５分間固定させた。次いで、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。試料は、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞について、またはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞についてゲートをかけた。
【０１１１】
ガンマカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の１日前に、細胞を、トリパンブルー排除を使用して血球計上で計数し、培地１ｍＬ当たり１×１０６細胞の濃度で懸濁させた。次いで、１００μＬの細胞プラス培地（１×１０５細胞）を４枚の９６ウェルディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静止させた後、種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロッキング化合物により処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。予め加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を各試料に振とうしながら室温で１時間添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：５００の二次抗体ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を振とうしながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析のために細胞を緩衝液中で１回洗浄し、１５０μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターを操作することが必要である。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０１１２】
ガンマカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄は、大腿骨の端部を切断し、２５ゲージ針を使用して１ｍＬの培地で洗い流すことによって除去した。次いで、骨髄を、２１ゲージ針を使用して培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増大させ、細胞を、トリパンブルー排除を使用して血球計上で計数した。次いで、細胞懸濁液を培地１ｍＬ当たり７．５×１０６細胞まで増大させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４枚の９６ウェルディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静止させた後、種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロッキング化合物により処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。１ｍＬの３７℃で予備加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。次いで、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）をウェルごとに室温で１０分間添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を各試料に振とうしながら室温で１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：５００の二次抗体ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を振とうしながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析のために細胞を緩衝液中で１回洗浄し、１００μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞についてゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０１１３】
ｐＡＫＴインビボアッセイ
ビヒクルおよび化合物を、強制経口投与（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系統３７５１、雌、１０〜１２週齢、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）に、抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）の点滴注射（０．２ｍＬ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分間後、マウスをＣＯ２チャンバー内で殺処分する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって抜き取り、１５ｍＬの円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）中に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を使用して破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。組織を収集したら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分間後、１５ｍＬの円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に置く。粉砕した脾臓を７０μｍの細胞濾過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に通して別の１５ｍＬの円錐バイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、ＭｅＯＨをゆっくり添加する。次いで、組織を細胞がＦＡＣＳ分析のために染色することができるようになるまで、−２０℃で保存する。
【０１１４】
複数回投与によるＴＮＰ免疫化
血液は、免疫化前０日目、眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中にアリコートし、ＥＬＩＳＡが実施されるまで−７０℃で保存した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いで、マウスは、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）プラスＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のいずれかによって免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨプラスミョウバン溶液は、免疫化の１時間前、１０分毎に３〜５回、混合物を穏やかに反転させることによって調製した。最後の処置後５日目、マウスをＣＯ２殺処分し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が実施されるまで−７０℃で保存した。次いで、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡによって計測した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩被覆した。次いで、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物質を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析されたＩｇに応じて約５〜２０分、ＴＭＢ溶液中で展開させた。反応を２Ｍ硫酸によって停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０１１５】
関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的に、または局所的に投与され得る。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内が含まれる。
【０１１６】
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の予防的治療を必要とすると考えられている対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その薬学的な塩、またはいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図されている。
【０１１７】
ＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患、癌、および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは広く変動し得るが、標準的方法を使用して慣例的に決定することができる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の用量レベルは、本明細書において開示されている全ての使用方法に有用である。
【０１１８】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するための従来の調剤方法に従って加工することができる。
【０１１９】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適切な日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変動し得るが、やはり常法を使用して決定することができる。
【０１２０】
また、活性成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む適切な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。１日当たりの非経口投薬レジメンは、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１２１】
無菌注射用の水性または油性懸濁剤等の注射用製剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合することができる。また、無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、用いられ得るのは、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０１２２】
薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０１２３】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１回〜４回、好ましくは１回または２回、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１％〜２重量％を構成し得るが、有効成分は、製剤の最大１０％ｗ／ｗ、ただし好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を構成してもよい。
【０１２４】
局所投与に適した製剤は、皮膚を介する浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。
【０１２５】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化され得る。代替として、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはロウもしくは当該技術分野においてよく知られている他の材料とともに含み得る。
【０１２６】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、または坐薬を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳剤）で構築され得る。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてよく、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含有してよい。
【０１２７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混和され得る。このような剤形はまた、通例の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、およびピル剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０１２８】
経口投与用の液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態およびこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、慣用の方法によるラセミ混合物の分解、例えば、ジアステレオマー塩の形成、光学活性酸または塩基による処理によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらなる別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、慣用の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華により分離し、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、同様に、活性な出発材料を使用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【０１３０】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基それぞれの定義において指示されているように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、いくつかの場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを認識するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきであることを認識する。
【０１３１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。この塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル等のような薬剤で四級化することができる。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１３２】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸を含む。他の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩を含む。
【０１３３】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を生じさせ、この化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の何らかのインビボ活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸陰イオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の多様なエステル類が含まれる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第ＥＰ０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。
【０１３５】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、これらは、１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与されるとき、治療剤は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として配合することができるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０１３６】
前述は、本発明の説明にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。
【０１３７】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。
【国際調査報告】
2013543000.tif 000037
2013543000.tif 000038
2013543000.tif 000039