(57)【要約】  メプタジノールおよび他のオピオイド鎮痛薬のカルバマート結合プロドラッグが提供される。プロドラッグ成分は、単一アミノ酸または短ペプチドを含むことができる。さらに、本発明は、患者の消化管副作用を低減する方法に関し、この消化管副作用は、オピオイド鎮痛薬の投与に関連している。この方法は、オピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩を患者に経口投与することを含み、オピオイドプロドラッグはカルバマート結合を介してプロドラッグ成分に共有結合しているオピオイド鎮痛薬から構成され、経口投与によりプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩はオピオイド鎮痛薬単独の経口投与に関連する少なくとも１つの消化管副作用を最小限に抑える。この方法で使用する組成物もまた、提供される。  【化１】2013527124.tif 000240
2013527124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013527124.tif 000233
（式中、
Ｏ1は、非結合オピオイ分子中に存在するヒドロキシル酸素であり
Ａは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ1は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ酸、置換フェニル基、置換アルキル基、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化２】
2013527124.tif 000234
【化３】
2013527124.tif 000235
【化４】
2013527124.tif 000236
【化５】
2013527124.tif 000237
であり、
ｎは、１〜９の整数であり、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、これらの活性代謝物、からなる群より選択される。）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ2はセリンまたはトレオニンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡはＯ、Ｒ1は水素、Ｒ2はセリンまたはトレオニン、およびｎは１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲAAはバリンのアミノ酸側鎖である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
オピオイドはメプタジノール、ＡはＯ、Ｒ1は水素、ＲAAはバリンの側鎖、ｎは１、およびＲ2はセリンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項５の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項７】
式：
【化６】
2013527124.tif 000238
で表される二塩酸塩を含む請求項５記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化７】
2013527124.tif 000239
で表される化合物。
【請求項９】
請求項８の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項１０】
疼痛に苦しんでいる患者の疼痛を低減するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月１７日出願の米国特許仮出願第６１／２７１、１８５号の優先権を主張し、その内容は全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、各オピオイド鎮痛薬の疼痛を減らすまたは除去するための、経口利用のし易さ向上のための、および／またはオピオイド鎮痛薬の便秘や嘔吐を含む消化管（ＧＩ）有害副作用を減らすための、メプタジノール、オキシモルホン、ブプレノルフィンおよびその他のオピオイド鎮痛薬のアミノ酸および低分子ペプチドプロドラッグの利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
患者および医療専門家の両方にとって、疼痛の適切な治療は相変わらず大きな問題である。疼痛の最適な薬理学的管理には、最小の副作用で急速な効力を得られる適切な鎮痛剤の選択が必要である。
【０００４】
軽い疼痛の治療用鎮痛薬は、店頭（ＯＴＣ）および処方箋により簡単に入手可能である。これらの鎮痛薬には、アスピリン、イブプロフェンおよびアセトアミノフェン（パラセタモール）が含まれる。これらの薬剤は、軽い疼痛の治療には十分確立されているが、副作用がないわけではない。例えば、アスピリンは、局所的胃刺激の原因であり、パラセタモールは、過剰投与した場合、顕著な肝臓毒性とこれに続く潜在的肝不全に関係する。
【０００５】
さらに有効な鎮痛薬、例えば、より強力な非ステロイド性抗炎症剤、（例えば、ケトプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセン）は、中程度の疼痛軽減に有効であるが、さらに顕著な副作用、例えば、胃潰瘍や出血が起こる可能性がある。
【０００６】
オピオイド鎮痛薬、例えば、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホンおよびモルヒネ、によるさらに激しい疼痛の治療では良好な鎮痛作用を提供するが、それぞれには、消化管（ＧＩ）不耐性および有害反応の問題がつきまとう。これらの有害消化管反応には、悪心、消化不良、嘔吐、胃潰瘍、下痢および便秘、ならびに、場合によっては、これらの反応を組み合わせた反応、が含まれる。
【０００７】
また、オピオイド鎮痛薬、例えば、オキシモルホン、によるさらに激しい治療には他の制約がありうる。望まれない効果には、鎮静作用、呼吸抑制、慢性便秘および乱用傾向、が含まれる。
【０００８】
より強力なオピオイド鎮痛薬の多くは、フェノールまたはヒドロキシル官能基を有する。このような薬剤には、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、が挙げられる。フェノールまたはヒドロキシル官能基が存在する結果として、これらの化合物の多くは、経口投与
後最初の肝臓通過時に広範な代謝を受け、全身を循環する未変化薬剤の量が制限をされる。この高い初回通過効果により低い経口バイオアベイラビリティが生ずる。例えば、メプタジノール、オキシモルホンおよびブプレノルフィンは、全て、経口バイオアベイラビリティが１０％未満である。このような低いバイオアベイラビリティの直接の結果が、患者内および患者間で得られた血中濃度の大きな変動である。例えば、メプタジノールに関して、観察された経口バイオアベイラビリティは、２〜２０％の範囲に広がる（Ｎｏｒｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．、（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２５、７７−８０）。これにより患者個別に用量設定して適切な疼痛軽減を得る必要が付随する変動鎮痛応答が必然的に生じる。
用量設定は冗長で時間がかかり、患者の有効な治療を著しく困難にする可能性がある。どのようなイベントであっても、中等度から激しい疼痛の治療は緊急の軽減が必要であり、患者は長引く用量設定期間に耐える準備ができていない可能性がある。これは必然的に患者の服薬遵守の問題につながる。
【０００９】
以前、種々のオピオイドのペプチドプロドラッグを合成し、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０５／０３２４７４、ＷＯ０７／１２６８３２ａｎｄＷＯ０２／０３４２３７、ＷＯ０３／０２０２００、ＷＯ０３／０７２０４６、ＷＯ０７／０３０５７７およびＷＯ２００７／１２０６４８で記載した。
【００１０】
現在のメプタジノール、オキシモルホン経口製剤ならびに現在入手可能なブプレノルフィン製剤は、疼痛軽減用としては理想的なものではない。このように、これらや他のヒドロキシル鎮痛薬の経口製剤を改善して、それぞれの鎮痛剤の経口バイオアベイラビリティを高め、疼痛の治療および他の有益な鎮痛作用のために薬剤の薬理学的有効量を送達することに対する重要なニーズが明らかに存在する。さらに、現在全ての主要強力オピオイド鎮痛薬を損なっているＧＩ副作用を生じさせないで、激しい疼痛を軽減することができる医薬製品に対するニーズが依然として存在することは明らかである。本発明は、これらや他のニーズに対処するものである。
【発明の概要】
【００１１】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013527124.tif 000003
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関する。
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素（Hydroxylic  Oxygen、例えば、フェノール性酸素）であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、置換フェニル基（例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル、等のカルボキシル基で置換）および置換アルキル基から選択され、ｎは、１〜９の整数であり（例えば、ｎは１でもよい）、
ＲAAは、それぞれ独立に、タンパク質構成または非タンパク質アミノ酸側鎖であり、そしてオピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００１２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化２】
2013527124.tif 000004
【化３】
2013527124.tif 000005
【化４】
2013527124.tif 000006
【化５】
2013527124.tif 000007
から選択される。
【００１３】
別の実施形態では、Ｒ2はｔ−ブチルではない。別の実施形態では、Ｒ2は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化６】
2013527124.tif 000008
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、アルキル、置換アルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ2がオピオイドの場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
ｎは、１〜９の整数であり（例えば、ｎは１でもよい）、
ＲAAは、タンパク質構成または非タンパク質アミノ酸側鎖で、ＲAAのそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ3は、それぞれ独立に、欠けているかまたはアミノ酸（例えば、システイン）であり、各アミノ酸Ｒ3は、アミノ酸の側鎖、Ｎ末端またはＣ末端を介
してＲAAに結合しており、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００１５】
式ＩＩの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ2はメプタジノール、Ｒ3は欠けており、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖である。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化７】
2013527124.tif 000009
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
ＡとおよびＹは、ＯおよびＳから独立に選択され、
Ｘは、欠けているか、またはＯもしくはＳから選択され、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、水素、アリール、未置換アルキルおよび置換アルキルから独立に選択され、
ｎは、１〜４の整数であり（例えば、ｎは１でもよい）、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００１７】
一実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグは、式ＩＶ：
【化８】
2013527124.tif 000010
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アリール、アルキル、および置換アルキル基から独立に選択され、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、任意選択で、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシにより置換されている。別の実施形態では、Ｒ1は水素で、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルである。別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は独立にＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００１９】
一実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグは、式Ｖ：
【化９】
2013527124.tif 000011
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＡＡ1は、タンパク質構成アミノ酸、β−アミノ酸（例えば、β−アラニン）およびピログルタミン酸から選択され、
ＡＡ2は、α−またはβ−アミノ酸（例えば、バリン）であり、
ｎは、０〜９の整数であり；
Ｎ1は、最初のＡＡ中に存在する窒素原子であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００２０】
式Ｖの一実施形態では、Ｎ1は、β−アラニンの窒素原子である。
【００２１】
式Ｖの一実施形態では、Ｎ1は、ピログルタマートの窒素原子であり、ｎは０である。
【００２２】
一実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグは、式Ｖ（Ａ）：
【化１０】
2013527124.tif 000012
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素、アリール、アルキル、置換アルキル基およびカルボキシルから独立に選択され、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはカルボキシルであり、
ｍは、１〜３の整数であり；そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００２３】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１つのカルボキシル成分はアミノ酸またはペプチドに結合している。
【００２４】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【化１１】
2013527124.tif 000013
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1およびＲ2は、水素、未置換アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル基から独立に選択され、
ｎは、１〜９の整数であり、
ＲAAは、それぞれ独立にタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖（例えば、ＲAAはイソプロピルであってよい）であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００２６】
一実施形態では、ＲAAはイソプロピルであり、ＲAAに結合した炭素原子はＳ配置である。
【００２７】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ：
【化１２】
2013527124.tif 000014
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1はそれぞれ独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｍは１〜４の整数、ｎは０〜９の整数であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、または置換フェニル基（例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル等のカルボキシル基での置換）およびオピオイドから選択され、Ｒ2がオピオイドの場合は、−Ｏ−は非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、ＲAAはそれぞれ独立にタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり、そしてオピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモル
ホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００２８】
式ＶＩＩの一実施形態では、Ｒ2は水素ではない。
【００２９】
式ＶＩＩの一実施形態では、Ｒ1は水素、ｍは２、ｎは１、Ｒ2は水素である。この実施形態では、プロドラッグ成分はプロリンカルバマートである
。
【００３０】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2013527124.tif 000015
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル基から選択され、
Ｒ2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキル基から独立に選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ3がオピオイドの場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
式ＶＩＩＩ中のアリール基にすぐ隣に位置したＮＲ1およびカルボキシル基は、アリール基の一部であってもよく、
ｎは１〜９の整数であり、
ＲAAは、それぞれ独立にタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖（例えば、ＲAAはイソプロピルであってもよい）であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００３１】
さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化１４】
2013527124.tif 000016
【化１５】
2013527124.tif 000017
【化１６】
2013527124.tif 000018
から選択される。
【００３２】
またさらなる実施形態は、下記に挙げたオピオイドプロドラッグおよび薬学的に許容可能なその塩である。これらの化合物は、メプタジノールを説明の目的で使用したものであり、当業者なら、メプタジノールをヒロドキシル官能基を有する他のオピオイドで容易に置換することができることは理解されるべきである。また、アミノ酸成分を、例えば、バリンから別のタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸またはペプチドに変更することは、当分野での通常の技術である。
【表１】
2013527124.tif 000019
2013527124.tif 000020
2013527124.tif 000021
2013527124.tif 000022
2013527124.tif 000023
【００３３】
またさらなる実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本発明のオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【００３４】
さらに別の実施形態は、これを必要としている患者に有効量の本発明のオピオイドプロドラッグ、または本発明の医薬品組成物を投与することにより疼痛を軽減または取り除く方法である。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグで治療可能な疼痛のタイプとして神経因性疼痛および侵害受容性疼痛が含まれる。本発明のオピオイドプロドラッグで治療可能な他の特異的疼痛タイプには、これに限定されないが、急性の疼痛、慢性疼痛、手術後の疼痛、神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛または三叉神経神経痛）による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、歯の疼痛、関節炎または変形性関節症関連疼痛、および癌またはその治療に関連した疼痛が含まれる。
【００３６】
別の実施形態は、それを必要としている患者の障害に対しオピオイド関連消化管副作用を誘発することなく、オピオイドで治療する方法である。この方法は、有効量の本発明のオピオイドプロドラッグを患者に経口投与することを含む。障害は、オピオイドで治療可能なものでありうる。例えば、障害は、神経因性疼痛または侵害受容性疼痛、等の疼痛であってもよい。本発明のオピオイドプロドラッグで治療可能他の特異的タイプの疼痛には
、これに限定されないが、急性の疼痛、慢性疼痛、手術後の疼痛、神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛または三叉神経神経痛）による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、歯の疼痛、関節炎または変形性関節症関連疼痛、および癌またはその治療に関連した疼痛が含まれる。
【００３７】
さらなる実施形態では、オピオイド鎮痛薬の投与に関連したＧＩ副作用は、これに限定されないが、悪心、消化不良、手術後の腸閉塞、嘔吐、便秘、またはこれらの組み合わせの副作用から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使われている用語の定義を示す。
用語の「ペプチド」は、別に定めがなければ、２〜９アミノ酸を含むアミノ酸鎖を指す。好ましい実施形態では、本発明で使用されるペプチドは２または３アミノ酸の長さである。
【００３９】
用語の「アミノ酸」は、タンパク質構成および非タンパク質構成アミノ酸の両方、およびそのカルバマート誘導体を指す。
【００４０】
「タンパク質構成アミノ酸」は、タンパク質生合成に使われる２２アミノ酸の１つならびに翻訳中にタンパク質に組み込まれる他のアミノ酸である。タンパク質構成アミノ酸は、通常、式
【化１７】
2013527124.tif 000024
を有している。ＲAAは、アミノ酸側鎖、またはタンパク質構成アミノ酸の場合は、タンパク質構成アミノ酸側鎖と呼ばれる。タンパク質構成アミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニン、ヒスチジン、セレノシステインおよびピロールリジンが含まれる。
【００４１】
タンパク質構成アミノ酸側鎖の例には、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ−ブチル（イソロイシン）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−ＣＨ2ＯＨ（セリン）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3（トレオニン）、−ＣＨ2−３−インドイル（トリプトファン）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（アスパラギン）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（グルタミン）、−ＣＨ2ＳＨ、（システイン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3（メチオニン）、−（ＣＨ2）4ＮＨ2（リシン）、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（アルギニン）および−ＣＨ2−３−イミダゾイル（ヒスチジン）が含まれる。
【００４２】
「非タンパク質構成アミノ酸」は、標準的遺伝暗号中にコードされる、または翻訳中にタンパク質中に組み込まれるものの中には入っていない有機化合物である。従って、非タンパク質構成アミノ酸には、２０タンパク質構成アミノ酸以外のアミノ酸またはアミノ酸類似体が含まれ、また、全ての可能な立体異性体、およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）が含まれる。また、非タンパク質構成アミノ酸には、タンパク質構成アミノ酸のｄ−異性体が含まれる。さらに、βアミノ酸が「非タンパク質構成アミノ酸」の定義に含まれる。
【００４３】
非タンパク質構成アミノ酸の例には、これに限定されないが、シトルリン、ホモシトルリン、ヒドロキシプロリン、ホモアルギニン、ホモプロリン、オルニチン、４−アミノフェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、α−アミノイソ酪酸、酢酸、Ｏ−メチルセリン（すなわち、式
【化１８】
2013527124.tif 000025
を有するアミノ酸側鎖）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチルグルタミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、α−アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、α−アミノイソ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、セレノメチオニン、アセチルアミノアラニン（すなわち、式
【化１９】
2013527124.tif 000026
を有するアミノ酸側鎖）、β−アラニン、β−（アセチルアミノ）アラニン、β−アミノアラニン、β−クロロアラニン、フェニルグリシン、ランチ
オニン、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、およびアミン窒素がモノ−またはジ−アルキル化されているその誘導体が含まれる。
【００４４】
用語の「アミノ」は−ＮＨ2基を指す。
【００４５】
用語の「アルキル」は、基として、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。用語の「アルキル」が炭素原子の数への言及なしに使われる場合は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを指すものと理解されるべきである。例えば、Ｃ1-10アルキルは、少なくとも１、最大で１０の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使われる「アルキル」の例には、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれる。
【００４６】
本明細書で使われる用語の「置換アルキル」は、少なくとも１つの水素が例えば、下記のもう一つの置換基（これに限定されない）で置換されたアルキルラジカルを意味する。
ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）、アミジン、アミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）、カルボキサミド、カルバマート、炭酸塩、エステル、アルコキシエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）およびアシルオキシエステル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）。この用語の適用が置換基そのものに対する場合であっても、置換基の置換基に対する場合であっても、この定義は当てはまる。
【００４７】
用語の「複素環」は、炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選ばれる１〜５ヘテロ原子からなる安定な３〜１５員環ラジカルを指す。
【００４８】
本明細書で使われる用語の「シクロアルキル」基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、等の３〜８炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を指す。
【００４９】
本明細書で使われる用語の「置換シクロアルキル」は、下記に示すような（これに限定されない）本明細書で述べられる１つまたは複数の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味する。
ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）、アミジン、アミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）、カルボキサミド、カルバマート、炭酸塩、エステル、アルコキシエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）およびアシルオキシエステル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ：Ｒはメチル等のアルキル）。この用語の適用が置換基そのものに対する場合であっても、置換基の置換基に対する場合であっても、この定義は当てはまる。
【００５０】
用語の「ケト」および「オキソ」は同義で、＝Ｏ基を指す。
【００５１】
用語の「チオケト」および「チオキソ」は同義で、＝Ｓ基を指す。
【００５２】
用語の「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
【００５３】
用語の「カルボキシル」は、−ＣＯ2Ｈ基を指し、カルボニルおよびヒドロキシル基（さらに具体的には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）からなる。
【００５４】
用語の「カルバマート基」および「カルバマート」は、基
【化２０】
2013527124.tif 000027
に関係し、式中−Ｏ1−はオピオイド鎮痛薬の非結合型として存在している。本明細書記載のプロドラッグ成分は、そのアミノ酸またはペプチドおよびカルバマート結合に基づいて呼称することができる。このような言及があるアミノ酸またはペプチドは、他に特に定めがなければ、アミノ酸またはペプチドのアミノ末端経由でカルボニルリンカーおよびオピオイド鎮痛薬に結合していることが想定されるべきである。
【００５５】
例えば、ｖａｌカルバマート（バリンカルバマート）は、式
【化２１】
2013527124.tif 000028
を有する。ペプチド、例えば、ｔｙｒ−ｖａｌカルバマートに対して、他に特に定めがなければ、ペプチドの最左端アミノ酸はペプチドのアミノ末端の位置にあり、カルボニルリンカー経由でオピオイド鎮痛薬に結合し、カルバマートプロドラッグを形成していると想定されるべきである。
【００５６】
用語の「チオカルバマート基」および「チオカルバマート」は、基
【化２２】
2013527124.tif 000029
を指す。例えば、ｖａｌチオカルバマート（バリンチオカルバマート）は式
【化２３】
2013527124.tif 000030
を有する。
【００５７】
略号の「ＭＶＣ」は、プロドラッグメプタジノールバリンカルバマートを指す。
【００５８】
用語の「キャリア」は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／または溶媒を指す。本発明の医薬品組成物は、１つまたは２つ以上のキャリアの組み合わせを含んでもよい。このような医薬品キャリアは、無菌の液体、例えば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセリン水溶液、および石油、動物、植物または合成由来のオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイルおよびゴマ油、を含むオイルであってもよい。水または食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセリン水溶液がキャリアとして、特に注射可能のキャリアとして好んで採用される。適切な医薬品キャリアはＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ：「レミントンの薬学」、第１８版に記載されている。
【００５９】
語句の「薬学的に許容可能な」は、一般的には無害と見なされる分子実体および組成物を指す。特に、本発明を実施する場合に使用される薬学的に許容可能なキャリアは、生理的に許容でき、通常、患者に投与した場合、アレルギー性または類似の有害反応（例えば、急性胃蠕動、目まい）を生じないものである。本明細書で使われる用語の「薬学的に許容可能な」が、動物への使用、さらには特にヒトへの使用に対して、適切な行政機関、または米国薬局方または他の通常承認されている薬局方に記された規制当局の承認をうることを意味することが好ましい。
【００６０】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般的に、安全、無毒および生物学的にもその他の点でも好ましい医薬品組成物の調製に使用できる賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒト医薬品用途として許容可能な賦形剤を含む。本発明出願で使われる「薬学的に許容可能な賦形剤」には、１つおよび２つ以上のこのような賦形剤が含まれる。
【００６１】
用語の「治療」は、下記を含む。（１）状態、障害または疾患に苦しんでいるまたはその素因となるが、しかしまだ臨床的または準臨床的な状態、障害もしくは疾患の症状を経験または発症していない動物中で進展している状態、障害または疾患の臨床的症状の出現を防止するまたは遅らせること；（２）状態、障害または疾患の抑制（すなわち、少なくとも１つのその臨床的または準臨床的症状の疾患またはその再発（維持療法の場合）の進展を抑止し、減らし、または遅らせること）；および／または（３）疾患を緩和すること（すなわち状態、障害もしくは疾患または臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。治療される患者の利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者か医師に感じ取れる程度であることである。
【００６２】
「有効量」は本発明で使われるオピオイドプロドラッグの所望の治療応答を生ずるのに十分な量を意味する。治療応答は、治療に対する有効な応答であると認識する応答でよい。治療応答は、通常は、疼痛を軽減する鎮痛応答である。さらに、治療応答の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、および可能な組併用療法のどれかを決定するのは当業者の技術の範囲内にある。
【００６３】
用語の「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物、例えば、家畜（例えば、イヌやネコ）を含む。
【００６４】
用語の「塩」には、酸付加塩または遊離塩基の付加塩を含むことができる。適切な薬学的に許容可能な塩（例えば、アミノ酸またはペプチドのカルボキシル末端の）には、これに限定されないが、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、グアニジンおよびＮ−置換グアニジン塩、アセトアミジンおよびＮ−置換アセトアミジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩（塩基性窒素中心の）には、これに限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩；有機酸塩、例えば、トリフルオロアセタートおよびマレアート塩；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩；ならびにアミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、アラニン酸塩、アスパルギン酸塩およびグルタミン酸塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．「薬剤用塩」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．１９７７；６６：１を参照）が含まれる。
【００６５】
用語の「有効成分」は、他に特に指示がなければ、本明細書記載のプロドラッグのオピオイド部を指すと理解されるべきである。
【００６６】
本発明の化合物
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、オピオイドは腸壁内で受容体と相互作用し、これにより有害ＧＩ副作用につながると考えられる（Ｈｏｌｚｅｒ（２００７）．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６、１８１−１９４；Ｕｄｅｈ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｍａｎ、ＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２００５）。
【００６７】
さらに、種々のオピオイドと局所的に（腸管腔内で）作用している麻薬性アンタゴニストのアルビモパンの同時経口投与により、便秘、悪心および嘔吐の点で後者の有害ＧＩ作用を著しく減らすことが明らかにされた（Ｌｉｎｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｂｒｏｏｋ（２００７）．Ｔｅｃｈ．ｉｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎａｅｓ．ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎｇｍｔ  １１、２７−３２）。さらに、最近導入された、オキシコドンおよび大きくＧＩに限定されたミュー（μ）受容体アンタゴニストのナロキソンを２：１の比率で含む組み合わせ生成物（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））が便秘作用の減少に関連していることが示された。オキシコドン単独使用に比べて、腸機能に対する有害作用の約５０％の減少が報告されていた（Ｍｅｉｓｓｎｅｒｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｅｕｒ．ＪＰａｉｎ  １３、５６−６４）。
【００６８】
従って、何らかの特定の理論に拘束される意図はないが、本発明のプロドラッグは、腸管腔内のオピオイドまたは他の関連受容体との相互作用を避けるかまたは最小化することにより、オピオイド誘導有害ＧＩ副作用を減少させる。吸収の後で、活性鎮痛剤が生成されて（すなわち、プロドラッグが解離して非結合オピオイド鎮痛剤が形成される）、所望の鎮痛応答を生じさせる。本発明のプロドラッグの１つの利点は、これによりオピオイドの有害ＧＩ作用を打ち消す薬剤、例えば、制吐薬、または麻薬性アンタゴニスト、例えば、アルビモパンまたはナロキソン、の同時投与の必要性が無くなることである。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化２４】
2013527124.tif 000031
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
各Ｒ1は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、置換フェニル基（例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル等の
カルボキシル基で置換された）、または置換アルキル基であり、
ｎは、１〜９の整数（例えば、ｎは１であってもよい）であり、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００７０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化２５】
2013527124.tif 000032
【化２６】
2013527124.tif 000033
【化２７】
2013527124.tif 000034
【化２８】
2013527124.tif 000035
から選択される。さらなる式Ｉの実施形態では、ｎが１である。さらなる式Ｉの実施形態では、ＲAAは、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチルではない。別の実施形態では、Ｒ2はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００７２】
別の式Ｉ実施形態では、Ｒ2は、
【化２９】
2013527124.tif 000036
である。さらなる実施形態では、ｎが１または２である。またさらなる式Ｉの実施形態では、ＲAAは、タンパク質構成アミノ酸側鎖に限定される。
【００７３】
式Ｉの一実施形態では、本発明のカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグは、式Ｉのラクトンである。
【００７４】
式Ｉのある実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。
【００７５】
好ましい式Ｉの実施形態では、式Ｉの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し、一方、Ｒ2はＨである。
【００７６】
別の式Ｉの実施形態では、ｎは２である。
【００７７】
さらに別の式Ｉの実施形態では、ｎは１または２であり、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００７８】
さらに別の式Ｉの実施形態では、ｎは１または２であり、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００７９】
本発明は、また、１つまたは複数の式Ｉのオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【００８０】
式Ｉの一実施形態では、本発明の
【化３０】
2013527124.tif 000037
成分は、バリンカルバマート、Ｌ−ｍｅｔカルバマート、２−アミノ−酪酸カルバマート、ａｌａカルバマート、ｐｈｅカルバマート、ｉｌｅカルバマート、２−アミノ酢酸カルバマート、ｌｅｕカルバマート、ａｌａ−ａｌａカルバマート、ｖａｌ−ｖａｌカルバマート、ｔｙｒ−ｇｌｙカルバマート、ｖａｌ−ｔｙｒカルバマート、ｔｙｒ−ｖａｌカルバマートおよびｖａｌ−ｇｌｙカルバマートから選択される。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化３１】
2013527124.tif 000038
のオピオイドプロドラッグ、または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、アルキル、置換アルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ2がオピオイドである場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
ｎは、１〜９の整数であり（例えば、ｎは１でもよい）、
ＲAAは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり、各ＲAAは、同じであっても異なっていてもよく、
各Ｒ3は、独立に、欠けているか、またはアミノ酸（例えば、システイン）であり、各アミノ酸Ｒ3は、アミノ酸の側鎖、Ｎ−末端またはＣ−末端を介してＲAAに結合しており、
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００８２】
式ＩＩの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ2はオピオイド、Ｒ3は無く、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖で、Ｒ2はメプタジノールである。
【００８３】
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化３２】
2013527124.tif 000039
【化３３】
2013527124.tif 000040
【化３４】
2013527124.tif 000041
【化３５】
2013527124.tif 000042
から選択される。さらなる式ＩＩの実施形態では、ｎが１である。さらなる式ＩＩの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００８４】
別の式ＩＩの実施形態では、Ｒ2は
【化３６】
2013527124.tif 000043
【化３７】
2013527124.tif 000044
【００８５】
式ＩＩの一実施形態では、オピオイドはブプレノルフィン、モルヒネ、ナルブフィンおよびオキシコドンから選択される。さらなる式ＩＩの実施形態では、ｎは１、２または３であり、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００８６】
一実施形態では、本発明のカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグは式ＩＩのラクトンである。
【００８７】
式ＩＩの一実施形態では、ｎは１、Ｒ3はシステイン、ＲAAはシステイン側鎖である。さらなる式ＩＩの実施形態では、Ｒ2はＨ、メチル、イソプロピル、
【化３８】
2013527124.tif 000045
【化３９】
2013527124.tif 000046
【００８８】
式ＩＩのある実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。
【００８９】
式ＩＩの好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物のプロドラッグ成分は１、２または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）であり、一方、Ｒ2はＨである。
【００９０】
別の式ＩＩの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【００９１】
別の式ＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化４０】
2013527124.tif 000047
で、ｎは１である。さらなる式ＩＩの実施形態では、Ｒ2ｉｓＨ、Ｒ3は欠けている。またさらなる式ＩＩの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【００９２】
さらに別の式ＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化４１】
2013527124.tif 000048
【化４２】
2013527124.tif 000049
で、ｎは１である。さらなる式ＩＩの実施形態では、Ｒ2はＨ、Ｒ3は欠けている。
【００９３】
さらに別の式ＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化４３】
2013527124.tif 000050
で、ｎは１である。さらなる式ＩＩの実施形態では、Ｒ2はＨ、Ｒ3は欠けている。
【００９４】
さらに別の式ＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化４４】
2013527124.tif 000051
で、ｎは１である。さらなる式ＩＩの実施形態では、Ｒ2はＨ、Ｒ3は欠けている。
【００９５】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＩＩのオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４５】
2013527124.tif 000052
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
ＡおよびＹは、独立に、ＯおよびＳから選択され、
Ｘは欠けているか、またはＯおよびＳから選択され、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1は、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｈ、アリール、アルキルおよび置換アルキル基から選択され、
ｎは１〜４の整数であり（例えば、ｎは１であってもよい）、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【００９７】
さらなる式ＩＩＩの実施形態では、オピオイドは、エチルヒドロキシル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチルカルボキシル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デスメチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノールから選択されるメプタジノールの活性代謝物である。
【００９８】
式ＩＩＩの一実施形態では、ｎは１、ＸはＳ、ＡはＯである。さらなる式ＩＩＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ2およびＲ3の内少なくとも１つはメチルである。
【００９９】
式ＩＩＩの一実施形態では、ｎは１、ＸはＯ、ＡはＯである。さらなる式ＩＩＩの実施形態ではＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ2およびＲ3の内少なくとも１つはメチルである。
【０１００】
式ＩＩＩの一実施形態では、ｎは２、ＸはＳ、ＡはＯである。さらなる式ＩＩＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ2およびＲ3の内少なくとも１つはメチルである。
【０１０１】
式ＩＩＩの一実施形態では、ｎは２、ＸはＯ、ＡはＯである。さらなる式ＩＩＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ2およびＲ3の内少なくとも１つはメチルである。
【０１０２】
式ＩＩＩの一実施形態では、ＸとＹ原子の間のＲ2およびＲ3は両方ともメチルである。さらなる式ＩＩＩの実施形態では、ｎは１である。またさらなる式ＩＩＩ実施形態では、ＸはＯ、別のＲ2基はメチルであり、一方、Ｒ3はＨである。
【０１０３】
式ＩＩＩの一実施形態では、ＸとＹ原子の間のＲ2およびＲ3は両方ともメチルである。さらなる式ＩＩＩの実施形態では、ｎは１である。またさらなる式ＩＩＩの実施形態では、ＸはＳ、別のＲ2基はメチルであり、一方、Ｒ3はＨである。
【０１０４】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＩＩＩのオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０１０５】
一実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグは、式ＩＶ：
【化４６】
2013527124.tif 000053
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｈ、アリール、アルキルおよび置換アルキルから選択され、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【０１０６】
さらなる式ＩＶの実施形態では、オピオイドは、エチルヒドロキシル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキシル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デスメチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノールから選択されるメプタジノールの活性代謝物である。
【０１０７】
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＩＶの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともプロピルである。
【０１０８】
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、水素、メチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＩＶの実施形態では、Ｒ1は水素、Ｒ2はプロピルである。
【０１０９】
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、水素、メチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＩＶの実施形態では、Ｒ1は水素、Ｒ2はブチルである。
【０１１０】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＩＶのオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０１１１】
また、本発明のオピオイドプロドラッグは、式Ｖ：
【化４７】
2013527124.tif 000054
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＡＡ1は、タンパク質構成アミノ酸、β−アミノ酸（β−アラニン）およびピログルタミン酸から選択され、
ＡＡ2は、α−またはβ−アミノ酸（例えば、バリン）であり、
ｎは、０〜９の整数であり；
Ｎ1は、最初のＡＡ中に存在する窒素原子であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【０１１２】
さらなる式Ｖの実施形態では、オピオイドは、エチルヒドロキシル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチルカルボキシル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デスメチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノールから選択されるメプタジノールの活性代謝物である。
【０１１３】
式Ｖの一実施形態では、Ｎ1はβ−アラニンの窒素原子である。さらなる式Ｖの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１１４】
式Ｖの一実施形態では、Ｎ1はリシン側鎖の窒素原子である。さらなる式Ｖの実施形態では、ｎは１、リシンのＮ−末端はバリンに結合している。またさらなる式Ｖの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１１５】
式Ｖの一実施形態では、Ｎ1はピログルタマートの窒素原子で、ｎは０である。さらなる式Ｖの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１１６】
一実施形態では、本発明のオピオイドプロドラッグは、式Ｖ（Ａ）：
【化４８】
2013527124.tif 000055
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、水素、アリール、アルキル、置換アルキル基およびカルボキシルから選択され、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の内の少なくとも
１つはカルボキシルであり、
ｍは、１〜３の整数であり；そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。．
【０１１７】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは１である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１１８】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは１である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１１９】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは２である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１２０】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは２である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１２１】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは３である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１２２】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、ｍは３である。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、Ｒ1はカルボキシルで、Ｒ2およびＲ3は両方とも水素である。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１２３】
式Ｖ（Ａ）の一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の内の少なくとも１つのカルボキシル成分がアミノ酸またはペプチドに結合している。さらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシル成分に結合したアミノ酸はバリンである。またさらなる式Ｖ（Ａ）の実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１２４】
また、本発明は、１つまたは複数の式Ｖ（Ａ）のオピオイドプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物
に関する。
【０１２５】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【化４９】
2013527124.tif 000056
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1は、水素、未置換アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキル基から選択され、
Ｒ2は、水素、未置換アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル基、およびオピオイドから選択され、Ｒ2がオピオイドの場合に
は、−Ｏ−は、オピオイド中のヒドロキシル酸素であり、
ｎは、１〜９の整数であり、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり（例えば、ＲAAはイソプロピルであってもよい）、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【０１２６】
式ＶＩの一実施形態では、Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１２７】
式ＶＩの一実施形態では、ＲAAはイソプロピルで、ＲAAに結合した炭素原子はＳ配置である。
【０１２８】
式ＶＩの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ2はオピオイド、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖、Ｒ2はメプタジノールである。
【０１２９】
式ＶＩの一実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化５０】
2013527124.tif 000057
【化５１】
2013527124.tif 000058
【化５２】
2013527124.tif 000059
【化５３】
2013527124.tif 000060
から選択される。さらなる式ＶＩの実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１３０】
別の式ＶＩの実施形態では、Ｒ2は
【化５４】
2013527124.tif 000061
【化５５】
2013527124.tif 000062
【０１３１】
式ＶＩの一実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ナルブフィンおよびオキシコドンから選択される。さらなる式ＶＩの実施形態では、ｎは１、２または３で、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１３２】
一実施形態では、チオカルバマートプロドラッグは式ＶＩのラクトンである。
【０１３３】
式ＶＩの一実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩの一実施形態では、Ｒ2はＨ、メチル、イソプロピル、
【化５６】
2013527124.tif 000063
【化５７】
2013527124.tif 000064
【０１３４】
式ＶＩのある実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。
【０１３５】
好ましい式ＶＩの実施形態では、式ＶＩの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し
、一方、Ｒ2はＨである。
【０１３６】
別の式ＶＩの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＶＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１３７】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ＲAAは
【化５８】
2013527124.tif 000065
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。またさらなる式ＶＩの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１３８】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ＲAAは
【化５９】
2013527124.tif 000066
【化６０】
2013527124.tif 000067
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１３９】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ＲAAは
【化６１】
2013527124.tif 000068
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１４０】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ＲAAは
【化６２】
2013527124.tif 000069
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１４１】
好ましい式ＶＩの実施形態では、式ＶＩの化合物のプロドラッグ成分は１、２、または３つのアミノ酸を有し（すなわち、ｎ＝１、２または３）、一方、Ｒ2はＨである。
【０１４２】
別の式ＶＩの実施形態では、ｎは２である。
【０１４３】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ｎは１または２で、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１４４】
さらに別の式ＶＩの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１４５】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ：
【化６３】
2013527124.tif 000070
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
各Ｒ1は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｍは１〜４の整数、ｎは０〜９の整数であり、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、または置換フェニル基（例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル等のカルボキシル基で置換された）およびオピオイドから選択され、
Ｒ2がオピオイドの場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【０１４６】
式ＶＩＩの一実施形態では、Ｒ2は水素ではない。
【０１４７】
式ＶＩＩの一実施形態では、ＡはＯ、ｍは２、ｎは０、Ｒ2は水素である。この実施形態では、プロドラッグ成分はプロリンカルバマートである。
【０１４８】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは１、ＡはＯである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１４９】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは１、ＡはＳである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５０】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは２、ＡはＯである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５１】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは２、ＡはＳである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５２】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは３、ＡはＯである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５３】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは３、ＡはＳである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５４】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは４、ＡはＯである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５５】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｍは４、ＡはＳである。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５６】
式ＶＩＩの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ2はオピオイド、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖、Ｒ2はメプタジノールである。
【０１５７】
式ＶＩＩの一実施形態では、Ｒ2は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化６４】
2013527124.tif 000071
【化６５】
2013527124.tif 000072
【化６６】
2013527124.tif 000073
【化６７】
2013527124.tif 000074
から選択される。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１５８】
別の式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ2は
【化６８】
2013527124.tif 000075
【化６９】
2013527124.tif 000076
【０１５９】
式ＶＩＩの一実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ナルブフィンおよびオキシコドンから選択される。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、ｎは１、２または３で、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１６０】
式ＶＩＩの一実施形態では、プロドラッグは式ＶＩＩのラクトンである。
【０１６１】
式ＶＩＩの一実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ2はＨ、メチル、イソプロピル、
【化７０】
2013527124.tif 000077
【化７１】
2013527124.tif 000078
【０１６２】
好ましい式ＶＩＩの実施形態では、式ＶＩＩの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸を有し、一方、Ｒ2はＨである。
【０１６３】
別の式ＶＩＩの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１６４】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化７２】
2013527124.tif 000079
で、ｍは１または２で、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。またさらなる式ＶＩＩの実施形態では、オピオイドはブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１６５】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化７３】
2013527124.tif 000080
【化７４】
2013527124.tif 000081
ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１６６】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化７５】
2013527124.tif 000082
ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１６７】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ＲAAは
【化７６】
2013527124.tif 000083
ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。
【０１６８】
好ましい式ＶＩＩの実施形態では、式ＶＩＩの化合物のプロドラッグ成分は１、２または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し
、一方、Ｒ2はＨである。
【０１６９】
別の式ＶＩＩの実施形態では、ｎは２である。
【０１７０】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ｎは１または２、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１７１】
さらに別の式ＶＩＩの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１７２】
またさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化７７】
2013527124.tif 000084
のオピオイドプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ｏ1は、非結合オピオイド分子中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル基から選択され、
各Ｒ2は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキ基から選択され、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ3がオピオイドである場合、−Ｏ−は非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
式ＶＩＩＩのアリール基に直近のＮＲ1およびカルボキシル基は、アリール基の一部であってもよく、
ｎは１〜９の整数であり、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖であり（例えば、ＲAAはイソプロピルであってもよい）、そして
オピオイドは、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタゾシン、またはこれらの活性代謝物（例えば、エチル−ヒドロキル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、エチル−カルボキル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシエチル）−１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル］フェノール）、デス−メチルメプタジノール、２−オキソメプタジノールおよび７−オキソメプタジノール）から選択される。
【０１７３】
好ましい式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化７８】
2013527124.tif 000085
【化７９】
2013527124.tif 000086
【化８０】
2013527124.tif 000087
から選択される。
【０１７４】
式ＶＩＩＩの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ3はオピオイド、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖、Ｒ3はメプタジノールであり、
【化８１】
2013527124.tif 000088
【化８２】
2013527124.tif 000089
【化８３】
2013527124.tif 000090
【０１７５】
式ＶＩＩＩの一実施形態では、
【化８４】
2013527124.tif 000091
【化８５】
2013527124.tif 000092
【化８６】
2013527124.tif 000093
【化８７】
2013527124.tif 000094
【化８８】
2013527124.tif 000095
【化８９】
2013527124.tif 000096
【化９０】
2013527124.tif 000097
から選択される。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖であ
る。
【０１７６】
別の式ＶＩＩＩの実施形態では、Ｒ3は
【化９１】
2013527124.tif 000098
【化９２】
2013527124.tif 000099
【０１７７】
式ＶＩＩＩの一実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ナルブフィンおよびオキシコドンから選択される。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、式ＶＩＩＩの一実施形態では、
【化９３】
2013527124.tif 000100
【化９４】
2013527124.tif 000101
【化９５】
2013527124.tif 000102
から選択され、ｎは１、２または３であり、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１７８】
一実施形態では、プロドラッグは式ＶＩＩＩのラクトンである。
【０１７９】
式ＶＩＩＩの一実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化９６】
2013527124.tif 000103
【化９７】
2013527124.tif 000104
【化９８】
2013527124.tif 000105
【化９９】
2013527124.tif 000106
【化１００】
2013527124.tif 000107
【０１８０】
好ましい式ＶＩＩＩの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸であり、一方、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。
【０１８１】
別の式ＶＩＩＩの実施形態では、ｎは２で、
【化１０１】
2013527124.tif 000108
【化１０２】
2013527124.tif 000109
【化１０３】
2013527124.tif 000110
から選択される。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択されるタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１８２】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化１０４】
2013527124.tif 000111
【化１０５】
2013527124.tif 000112
【化１０６】
2013527124.tif 000113
【化１０７】
2013527124.tif 000114
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。またさらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、オピオイドは、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１８３】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化１０８】
2013527124.tif 000115
【化１０９】
2013527124.tif 000116
【化１１０】
2013527124.tif 000117
【化１１１】
2013527124.tif 000118
ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０１８４】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化１１２】
2013527124.tif 000119
【化１１３】
2013527124.tif 000120
【化１１４】
2013527124.tif 000121
【化１１５】
2013527124.tif 000122
で、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０１８５】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、
【化１１６】
2013527124.tif 000123
【化１１７】
2013527124.tif 000124
【化１１８】
2013527124.tif 000125
【化１１９】
2013527124.tif 000126
であり、ｎは１である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０１８６】
好ましい式ＶＩＩＩの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し、一方、Ｒ2はＨである。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンまたはロイシンから選択される。
【０１８７】
別の式ＶＩＩＩの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０１８８】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、ｎは１または２で、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式ＶＩＩＩの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０１８９】
さらに別の式ＶＩＩＩの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０１９０】
好ましい本発明のプロドラッグ成分（例えば、
【化１２０】
2013527124.tif 000127
成分）には、バリンカルバマート、ロイシンカルバマートおよび単一のアミノ酸プロドラッグ成分としてイソロイシンカルバマートが含まれる。好ましいジペプチド成分には、バリン−バリンカルバマート、アラニン−アラニンカルバマートおよびバリン−グリシンカルバマートが含まれる。
【０１９１】
しかし、いずれかのタンパク質構成アミノ酸、ならびに非タンパク質構成アミノ酸を含むペプチドは、本発明に使用可能である。非タンパク質構成
アミノ酸の例は上に挙げた。
【０１９２】
２２タンパク質構成アミノ酸を下記の表１に示した。
【表２】
2013527124.tif 000128
【０１９３】
本発明に使用するオピオイドプロドラッグに用いられるアミノ酸は、Ｌ配置であることが好ましい。本発明では、Ｄ配置のアミノ酸またはＤとＬ配置のアミノ酸の混合物を含む本発明のプロドラッグについても考慮している。
【０１９４】
別の実施形態では、プロドラッグペプチド成分は、単一のアミノ酸を含み、オピオイド鎮痛薬に結合する場合は、アラニンカルバマート、２−アミノ酪酸カルバマート、Ｌ−メチオニンカルバマート、バリンカルバマート、または２−アミノ酢酸カルバマートであってもよい。
【０１９５】
他の実施形態では、本発明のプロドラッグは、ジペプチド成分を含み、チロシン−バリンカルバマート、チロシン−グリシン−カルバマートまたはバリン−チロシンカルバマートであってもよい。
【０１９６】
本発明のオピオイド鎮痛薬は、ペプチドまたはアミノ酸のＮ末端へのカルバマート結合を介してペプチド（単一のアミノ酸でもよい）に複合化される。ペプチドまたはアミノ酸は、オピオイド鎮痛薬の任意の遊離酸素と複合化できる。
【０１９７】
一実施形態では、ペプチド／アミノ酸（または複数のペプチドまたはアミノ酸）は、オピオイド分子中の２つ（または両方）の可能な位置の１つに結合できる。例えば、モルヒネおよびジヒドロモルヒネは炭素３および炭素６の位置にヒドロキシル基を有する。ペプチドまたはアミノ酸は、これらの位置のどちらか、または両方に結合可能である。カルバマート結合がどちらかの部位で形成され、ペプチド開裂の際に、オピオイドが元の形に戻ることになる。この一般的プロセスを下記のスキーム１で、３つのタイプのモルヒネプロドラッグ（すなわち、第３、第６炭素位置のどちらか、および両方に結合したペプチドまたはアミノ酸の３タイプ）について、示す。スキーム１のＲ1、Ｒ2およびＲAAは、前の式Ｉの場合と同様に、定義される。
【化１２１】
2013527124.tif 000129
【０１９８】
オピオイド足場にケトンがある場合（例えば、ヒドロモルホン、およびオキシコドンの６位置のケトン）、ケトンは、対応するエノラーにト変換され、修飾ペプチド反応剤（これは修飾アミノ酸であってもよい；実施例参照）と反応してプロドラッグを生成することができる。この結合について、ヒドロモルホンを例として使って下記スキーム２に示す。ペプチド開裂が起きると、プロドラッグは、ケト基を持った元のヒドロモルホン分子に戻る。オキシコドンもまた、ヒドロキシル基のある１４の位置でペプチドまたはアミノ酸に結合することができる。位置１４でカルバマート結合を有するオキシコドンプロドラッグを、下記のスキーム３に示す。さらに、オキシコドンのケトンは、対応するエノラートに変換され、修飾ペプチド反応剤（これは、修飾アミノ酸であってもよい；実施例参照）と反応してプロドラッグ（図示なし）を形成することができる。スキーム１〜３に対して、Ｒ1、Ｒ2、ＲAA、ｎは式Ｉと同様に定義される。
【化１２２】
2013527124.tif 000130
【化１２３】
2013527124.tif 000131
【０１９９】
次の説明は、メプタジノールプロドラッグに関する。しかし、当業者ならヒドロキシル官能基を有する他のオピオイドで、メプタジノールを容易に置き換えることができる。
【０２００】
本発明のメプタジノール化合物
本発明の新規メプタジノール化合物は、式ＩＸ：
【化１２４】
2013527124.tif 000132
のプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩を含み、
式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、メプタジノール、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、および置換フェニル基
（例えば、カルボキシル基で置換、例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル）、から選択され、
Ｒ1がメプタジノールの場合は、−Ｏ−は、メプタジノールのヒドロキシル酸素であり、
ｎは１〜９の整数であり；
ＲAAは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖で、各ＲAAは、同じでも異なっていてもよい。
【０２０１】
式ＩＸの一実施形態では、ｎは１、２または３である。
【０２０２】
別の式ＩＸの実施形態では、ＲAAはバリン側鎖、Ｒ1はメプタジノールである。
【０２０３】
式ＩＸの一実施形態では、Ｒ2はｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化１２５】
2013527124.tif 000133
【化１２６】
2013527124.tif 000134
【化１２７】
2013527124.tif 000135
【化１２８】
2013527124.tif 000136
【０２０４】
さらなる式ＩＸの実施形態では、Ｒ2はイソプロピルである。
【０２０５】
別の式ＩＸの実施形態では、Ｒ2は
【化１２９】
2013527124.tif 000137
である。さらなる式ＩＸの実施形態では、ｎは１、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態では、タンパク質構成アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシンおよびイソロイシンから選択される。
【０２０６】
好ましい式ＩＸの実施形態では、ｎは１、２または３、Ｒ1はＨである。
【０２０７】
別の式ＩＸの実施形態では、ｎは１である。
【０２０８】
さらに別の式ＩＸの実施形態では、ｎは２である。
【０２０９】
さらに別の式ＩＸの実施形態では、ｎは１または２、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２１０】
式ＩＸの一実施形態では、少なくとも１つのＲAAはバリンであり、Ｒ2はイソプロピルである。式ＩＸのある実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。
【０２１１】
好ましい式ＩＸの実施形態では、式ＩＸの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）であり、一方、Ｒ2はＨである。
【０２１２】
別の式ＩＸの実施形態では、ｎは２である。
【０２１３】
さらに別の式ＩＸの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２１４】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＩＸのオピオイドプロドラッグおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２１５】
式ＩXのメプタジノールプロドラッグの好ましい実施形態は、下記に示す単一アミノ酸プロドラッグのメプタジノールバリンカルバマート等のアミノ酸側鎖が非極性または脂肪族アミノ酸を含むプロドラッグである。
【化１３０】
2013527124.tif 000138
【０２１６】
本発明の単一アミノ酸メプタジノールカルバマートプロドラッグには、メプタジノール−（Ｓ）−イソロイシンカルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−ロイシンカルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−アスパラギン酸カルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−メチオニンカルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−ヒスチジンカルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−フェニルアラニンカルバマートおよびメプタジノール−（Ｓ）−セリンカルバマートが含まれる。
【０２１７】
好ましいメプタジノールジペプチド（すなわち、ｎが２）の実施形態には、メプタジノール−（Ｓ）−バリン−バリンカルバマート、メプタジノール−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシンおよびメプタジノール−（Ｓ）−ロイシン−ロイシンから選ばれる化合物が含まれる。
【０２１８】
別の実施形態では、本発明のメプタジノール化合物には、式Ｘ：
【化１３１】
2013527124.tif 000139
のプロドラッグまたは薬学的に許容可能なその塩が含まれ、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏであるか、または欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合は、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合は、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合は、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、置換シクロアルキル、アルキル、置換アルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ2がオピオイドの場合、−Ｏ−は非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
各Ｒ3は、独立に、欠けているか、またはアミノ酸（例えば、システイン）で、各アミノ酸Ｒ3は、アミノ酸Ｒ3の側鎖、Ｎ−末端またはＣ−末端を介し
てＲAAに結合しており、
ｎは１〜９の整数であり、そして
ＲAAは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖で、各ＲAAは、同じであっても異なっていてもよい。
【０２１９】
一実施形態では、本発明のカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグは式Ｘのラクトンである。
【０２２０】
式Ｘの一実施形態では、Ｒ2はメプタジノールである。
【０２２１】
式Ｘの一実施形態では、ＭはＯである。
【０２２２】
式Ｘの一実施形態では、ＷはＯである。
【０２２３】
式Ｘの一実施形態では、Ｒ2はｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化１３２】
2013527124.tif 000140
【化１３３】
2013527124.tif 000141
【化１３４】
2013527124.tif 000142
から選択される。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２２４】
式Ｘの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ2はオピオイド、Ｒ3は欠けており、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖で、Ｒ2はメプタジノールである。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２２５】
式Ｘの一実施形態では、Ｒ2はｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化１３５】
2013527124.tif 000143
【化１３６】
2013527124.tif 000144
【化１３７】
2013527124.tif 000145
【化１３８】
2013527124.tif 000146
から選択される。さらなる式Ｘの実施形態では、ｎは１である。さらなる式Ｘの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２２６】
別の式Ｘの実施形態では、Ｒ2は
【化１３９】
2013527124.tif 000147
【化１４０】
2013527124.tif 000148
である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルであり、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２２７】
式Ｘの一実施形態では、ｎは１、２または３であり、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルであり、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２２８】
式Ｘの一実施形態では、本発明のカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグは式Ｘのラクトンである。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルであり、ＭおよびＷは両方と欠けている。
【０２２９】
式Ｘの位置実施形態では、ｎは１、Ｒ3はシステイン、ＲAAはシステイン側鎖である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ2はＨ、メチル、イソプロピル、
【化１４１】
2013527124.tif 000149
【化１４２】
2013527124.tif 000150
である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２３０】
式Ｘのある実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２３１】
好ましい式Ｘの実施形態では、式Ｘの化合物のプロドラッグ成分は、１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し、一方、Ｒ2およびＲ1は両方ともＨである。
【０２３２】
別の式Ｘの実施形態では、ｎは２である。さらなる式Ｘの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２３３】
さらに別の式Ｘの実施形態では、ＲAAは
【化１４３】
2013527124.tif 000151
で、ｎは１である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ2はＨで、Ｒ3は欠けている。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２３４】
さらに別の式Ｘの実施形態では、ＲAAは
【化１４４】
2013527124.tif 000152
【化１４５】
2013527124.tif 000153
で、ｎは１である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ2はＨで、Ｒ3は欠けている。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ1およびＺは両方ともメチルで、ＭおよびＷは両方とも欠けている。
【０２３５】
さらに別の式Ｘの実施形態では、ＲAAは
【化１４６】
2013527124.tif 000154
で、ｎは１である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ2はＨで、Ｒ3は欠けている。
【０２３６】
さらに別の式Ｘの実施形態では、ＲAAは
【化１４７】
2013527124.tif 000155
で、ｎは１である。さらなる式Ｘの実施形態では、Ｒ2はＨで、Ｒ3は欠けている。
【０２３７】
また、本発明は、１つまたは複数の式Ｘのメプタジノールプロドラッグおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２３８】
一実施形態では、本発明のメプタジノールプロドラッグは、式ＸＩ：
【化１４８】
2013527124.tif 000156
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏであるか、または欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚは、メチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1は、Ｈまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合は、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨの場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
Ｒ2はＨ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、アリール、アルキルおよび置換アルキルから選択され、そして
ｎは１〜４の整数である。
【０２３９】
式ＸＩの一実施形態では、ＭはＯである。式ＸＩの一実施形態では、ＷはＯである。
【０２４０】
式ＸＩの一実施形態では、Ｒ1はＨである。
【０２４１】
式ＸＩの一実施形態では、ｎは１、ＸはＳ、ＡはＯである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ3およびＲ4の内の少なくとも１つはメチルである。
【０２４２】
式ＸＩの一実施形態では、ｎは１、ＸはＯ、ＡはＯである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ3およびＲ4の内の少なくとも１つはメチルである。
【０２４３】
式ＸＩの一実施形態では、ｎは２、ＸはＳ、ＡはＯである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ3およびＲ4の内の少なくとも１つはメチルである。
【０２４４】
式ＸＩの一実施形態では、、ｎは２、ＸはＯ、ＡはＯである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ＹはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ3およびＲ4の内の少なくとも１つはメチルである。
【０２４５】
式ＸＩの一実施形態では、ＸおよびＹ原子の間のＲ3およびＲ4は、両方ともメチルである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ｎは１である。またさらなる式ＸＩの実施形態では、ＸはＯで、別のＲ2基はメチルであり、一方、Ｒ3はＨである。
【０２４６】
式ＸＩの一実施形態では、ＸおよびＹ原子の間のＲ3およびＲ4は、両方ともメチルである。さらなる式ＸＩの実施形態では、ｎは１である。またさらなる式ＸＩの実施形態では、ＸはＳで、別のＲ3基はメチルであり、一方、Ｒ4はＨである。
【０２４７】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＩのメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２４８】
一実施形態では、本発明のメプタジノールプロドラッグは、式ＸＩＩ：
【化１４９】
2013527124.tif 000157
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏまたは欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｈ、アリール、アルキルおよび置換アルキル基から選択される。
【０２４９】
式ＸＩＩの一実施形態では、Ｒ2およびＲ3はプロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＸＩＩの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともプロピルである。
【０２５０】
式ＸＩＩの一実施形態では、Ｒ2およびＲ3は水素、メチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＸＩＩの実施形態では、Ｒ2は水素で、Ｒ3はプロピルである。
【０２５１】
式ＸＩＩの一実施形態では、Ｒ2およびＲ3は水素、メチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる式ＸＩＩの実施形態では、Ｒ2は水素、Ｒ3はブチルである。
【０２５２】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＩＩのメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能なその賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２５３】
一実施形態では、本発明のメプタジノールプロドラッグは、ＸＩＩＩ：
【化１５０】
2013527124.tif 000158
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏまたは欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
ＡＡ1は、タンパク質構成アミノ酸、β−アミノ酸（例えば、β−アラニン）またはピログルタミン酸であり、
ＡＡ2は、α−またはβ−アミノ酸（例えば、バリン）であり、
ｎは、１〜９の整数であり；
Ｎ1は、最初のＡＡ中に存在する窒素原子であり、そして
【０２５４】
式ＸＩＩＩの一実施形態では、Ｎ1はβ−アラニンの窒素原子である。
【０２５５】
式ＸＩＩＩの一実施形態では、ｎは０、ＡＡ1はピログルタミン酸（ピログルタマート）である。
【０２５６】
式ＸＩＩＩの一実施形態では、Ｎ1はリシン側鎖中の窒素原子である。さらなる式ＸＩＩＩの実施形態では、ｎは１で、リシンのＮ末端はバリンに結合している（すなわち、本明細書記載の化合物２７）。
【０２５７】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＩＩＩのメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２５８】
一実施形態では、本発明のメプタジノールプロドラッグは、式ＸＩＩＩ（Ａ）：
【化１５１】
2013527124.tif 000159
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏまたは欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、アリール、アルキル、置換アルキル基およびカルボキシルから選択され、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の内少なくとも１つはカルボキシルであり、そして
ｍは、１〜３の整数である。
【０２５９】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の内の少なくとも１つのカルボキシル成分がアミノ酸またはペプチドに結合している。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシル成分に結合しているアミノ酸はバリンである。またさらなる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はただ１つのカルボキシル基を含む。
【０２６０】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは１である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６１】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは１である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６２】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは２である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６３】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは２である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６４】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは３である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６５】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、ｍは３である。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、、Ｒ2はカルボキシルで、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である。
【０２６６】
式ＸＩＩＩ（Ａ）の一実施形態では、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の内の少なくとも１つのカルボキシル成分はアミノ酸またはペプチドに結合している。さらなる式ＸＩＩＩ（Ａ）の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシル成分に結合しているアミノ酸はバリンである。
【０２６７】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＩＩＩ（Ａ）のメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２６８】
一実施形態では、本発明のカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグは、式ＸＩＶ：
【化１５２】
2013527124.tif 000160
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏまたは欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
各Ｒ2は、独立に、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｍは、１〜４の整数、ｎは１〜９の整数であり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ酸（例えば、セリン（−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ））、または置換フェニル基（例えば、２−ＣＯＯＨ−フェニル等のカルボキシル基で置換された）およびオピオイドから選択され、Ｒ3がオピオイドの場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、そして各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２６９】
式ＸＩＶの一実施形態では、ｍは１、ｎは０、Ｒ3はＨである。
【０２７０】
式ＸＩＶの一実施形態では、Ｒ2は水素ではない。
【０２７１】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ＡはＯ、ｍは２、ｎは０、Ｒ2およびＲ3は水素である。この実施形態では、プロドラッグ成分はプロリンカルバマートである。
【０２７２】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ｍは１、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAは、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７３】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ｍは１、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７４】
式ＸＩＶの一実施形態では、ｍは２、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７５】
式ＸＩＶの一実施形態では、ｍは２、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７６】
式ＸＩＶの一実施形態では、ｍは３、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７７】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ｍは３、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７８】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ｍは４、ＡはＯである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２７９】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ｍは４、ＡはＳである。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは０、１または２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２８０】
式ＸＩＶの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ3はオピオイド、およびｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン鎖で、Ｒ3はメプタジノールである。
【０２８１】
式ＸＩＶの一実施形態では、Ｒ3はｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、メチル、
【化１５３】
2013527124.tif 000161
【化１５４】
2013527124.tif 000162
【化１５５】
2013527124.tif 000163
【化１５６】
2013527124.tif 000164
から選択される。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２８２】
別の式ＸＩＶの実施形態では、Ｒ3は
【化１５７】
2013527124.tif 000165
【化１５８】
2013527124.tif 000166
【０２８３】
一実施形態では、プロドラッグは式ＸＩＶのラクトンである。
【０２８４】
式ＸＩＶの一実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、Ｒ3はＨ、メチル、イソプロピル、
【化１５９】
2013527124.tif 000167
【化１６０】
2013527124.tif 000168
【０２８５】
好ましい式ＸＩＶの実施形態では、式ＸＩＶの化合物のプロドラッグ成分は１、２、または３つのアミノ酸を有し、一方、Ｒ3はＨである。
【０２８６】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２８７】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ＲAAは
【化１６１】
2013527124.tif 000169
ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。
【０２８８】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ＲAAは
【化１６２】
2013527124.tif 000170
【化１６３】
2013527124.tif 000171
で、ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。
【０２８９】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ＲAAは
【化１６４】
2013527124.tif 000172
ｍは１または２、およびｎは１である。さらなるＸＩＶの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。
【０２９０】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ＲAAは
【化１６５】
2013527124.tif 000173
ｍは１または２、ｎは１である。さらなる式ＸＩＶの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。
【０２９１】
好ましい式ＸＩＶの実施形態では、式ＸＩＶの化合物のプロドラッグ成分は１、２、３つのアミノ酸アミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）を有し、一方、Ｒ2はＨである。
【０２９２】
別の式ＸＩＶの実施形態では、ｎは２である。
【０２９３】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ｎは１または２、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２９４】
さらに別の式ＸＩＶの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０２９５】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＩＶのメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０２９６】
またさらなる実施形態では、本発明のカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグは、式ＸＶ：
【化１６６】
2013527124.tif 000174
の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＯおよびＳから選択され、
ＭおよびＷは、独立に、Ｏまたは欠けており、どの１つの分子に対しても、ＭおよびＷの内の１つのみ存在可能であり、
Ｚはメチル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ1はＨまたはメチルであり、
ＺがＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＨの場合、ＭおよびＷは、両方とも欠けており、Ｒ1はメチルであり、
ＭまたはＷが存在する場合、ＺおよびＲ1は両方ともメチルであり、
Ｒ1がＨである場合、ＭおよびＷは両方とも欠けており、一方、Ｚはメチルであり、
Ｒ2は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキル基から選択され、
各Ｒ3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、オピオイド、シクロアルキル、および置換シクロアルキル基から選択され、
Ｒ4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル基およびオピオイドから選択され、
Ｒ4がオピオイドの場合は、−Ｏ−は、非結合オピオイド中に存在するヒドロキシル酸素であり、
Ｘは、アリール基を含む窒素であり、このアリール基の窒素は
【化１６７】
2013527124.tif 000175
成分（例えば、パラ−アミノ安息香酸）に結合しており、
各ＲAAは、独立に、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖（例えば、ＲAAはイソプロピルであってもよい）であり、そして
ｎは、１〜９の整数である。
【０２９７】
式ＸＶの一実施形態では、Ｒ4はオピオイドである。さらなる式ＸＶの実施形態では、Ｒ4はメプタジノールである。
【０２９８】
式ＸＶの一実施形態では、
【化１６８】
2013527124.tif 000176
【化１６９】
2013527124.tif 000177
【化１７０】
2013527124.tif 000178
【０２９９】
好ましい式ＸＶの実施形態では、
【化１７１】
2013527124.tif 000179
【化１７２】
2013527124.tif 000180
【化１７３】
2013527124.tif 000181
【０３００】
式ＸＶの一実施形態では、オピオイドはメプタジノール、Ｒ4はオピオイド、ｎは１である。さらなる実施形態では、ＲAAはバリン側鎖、Ｒ4はメプタジノールで、
【化１７４】
2013527124.tif 000182
【化１７５】
2013527124.tif 000183
【化１７６】
2013527124.tif 000184
【０３０１】
式ＸＶの一実施形態では、
【化１７７】
2013527124.tif 000185
【化１７８】
2013527124.tif 000186
【化１７９】
2013527124.tif 000187
【化１８０】
2013527124.tif 000188
【化１８１】
2013527124.tif 000189
【化１８２】
2013527124.tif 000190
から選択される。さらなる式ＸＶの実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＸＶの実施形態では、ＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０３０２】
別の式ＸＶの実施形態では、Ｒ3は
【化１８３】
2013527124.tif 000191
【化１８４】
2013527124.tif 000192
【０３０３】
別の式ＸＶの実施形態では、ｎは１、２または３で、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式ＸＶの実施形態では、
【化１８５】
2013527124.tif 000193
【化１８６】
2013527124.tif 000194
【化１８７】
2013527124.tif 000195
【０３０４】
式ＸＶの一実施形態では、プロドラッグは式ＸＶのラクトンである。
【０３０５】
式ＸＶの一実施形態では、ｎは１である。さらなる式ＸＶの実施形態では、
【化１８８】
2013527124.tif 000196
【化１８９】
2013527124.tif 000197
【化１９０】
2013527124.tif 000198
【化１９１】
2013527124.tif 000199
【化１９２】
2013527124.tif 000200
【０３０６】
好ましい式ＸＶの実施形態では、式ＸＶの化合物のプロドラッグ成分は１、２、または３つのアミノ酸であり、一方、Ｒ2はＨである。
【０３０７】
別の式ＸＶの実施形態では、ｎは２で、
【化１９３】
2013527124.tif 000201
【化１９４】
2013527124.tif 000202
【化１９５】
2013527124.tif 000203
から選択される。さらなる式ＸＶの実施形態では、少なくとも１つのＲAAはタンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０３０８】
さらに別の式ＸＶの実施形態では、
【化１９６】
2013527124.tif 000204
【化１９７】
2013527124.tif 000205
【化１９８】
2013527124.tif 000206
【化１９９】
2013527124.tif 000207
【化２００】
2013527124.tif 000208
であり、ｎは１である。さらなる式ＸＶの実施形態では、Ｒ2およびＲ3は両方ともＨである。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０３０９】
さらに別の式ＸＶの実施形態では、
【化２０１】
2013527124.tif 000209
【化２０２】
2013527124.tif 000210
【化２０３】
2013527124.tif 000211
【化２０４】
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であり、ｎは１である。さらなる式ＸＶの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ
酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０３１０】
さらに別の式ＸＶの実施形態では、
【化２０５】
2013527124.tif 000213
【化２０６】
2013527124.tif 000214
【化２０７】
2013527124.tif 000215
【化２０８】
2013527124.tif 000216
であり、ｎは１である。さらなる式ＸＶの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０３１１】
好ましい式ＸＶの実施形態では、式ＸＶの化合物のプロドラッグ成分は１、２、または３つのアミノ酸（すなわち、ｎ＝１、２または３）であり、一方、Ｒ2はＨである。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される
。
【０３１２】
別の式ＸＶの実施形態では、ｎは２である。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０３１３】
さらに別の式ＸＶの実施形態では、ｎは１または２で、各ＲAAは、独立に、タンパク質構成アミノ酸側鎖である。さらなる式ＸＶの実施形態では、タンパク質構成アミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニンおよびロイシンから選択される。
【０３１４】
さらに別の式ＸＶの実施形態では、ｎは１または２で、少なくとも１つのＲAAは非タンパク質構成アミノ酸側鎖である。
【０３１５】
また、本発明は、１つまたは複数の式ＸＶのメプタジノールプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。
【０３１６】
明細書を通して記載されている好ましいアミノ酸は、全てＬ配置であるが、本発明では、また、Ｄ配置のアミノ酸またはＤとＬ配置のアミノ酸の混合物から成る式Ｉ〜ＸＶのプロドラッグも考慮されている。
【０３１７】
一実施形態では、本発明は、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニンおよびグリシンのプロドラッグ成分の組み合わせに関する。これらのプロドラッグ成分は、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ブプレノルフィンおよびメプタジノール（これに限定されない）を含む、本明細書記載のオピオイド鎮痛薬のいずれとも使用可能である。またさらなる実施形態では、これらの非極性脂肪族アミノ酸と非極性芳香族アミノ酸、トリプトファンおよびチロシンとの組み合わせを含んでもよい。
【０３１８】
あるいは、非タンパク質構成アミノ酸は、また、プロドラッグ成分またはその一部として使用可能である。非タンパク質構成アミノ酸をペプチド中に使用する場合は、ペプチドは、非タンパク質構成アミノ酸単独でも、タンパク質構成アミノ酸と非タンパク質構成アミノ酸の組み合わせで含んでもよい。
【０３１９】
式ＩＸ〜ＸＶは、オピオイドとしてメプタジノールで描いてきたが、メプタジノールの代わりにヒドロキシル、カルボキシルまたはヒドロキシル官能基を有する任意のオピオイドを置換して式ＩＸ〜ＸＶのプロドラッグ成分を有するプロドラッグを容易に形成可能であることは理解されるべきである。当業者ならこのような置換を行う方法を容易に理解するであろう。
【０３２０】
従って、一実施形態では、上述の式ＩＸ〜ＸＶ中のカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグ成分は、下記のオピオイド鎮痛薬の少なくとも１つと共に使用してオピオイドプロドラッグ複合体が形成される：ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロキシモルホン、レボルファノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、およびペンタゾシン。
【０３２１】
本発明の化合物の利点
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明のオピオイドプロドラッグのアミノ酸またはペプチド部分は、消化管内の固有のジおよびトリペプチド輸送体Ｐｅｐｔ１を選択的に利用して吸収させると考えられている。オピオイドは、その後、肝臓および一部は結晶中に存在する肝臓外加水分解酵素によって、アミノ酸またはペプチドプロドラッグから全身性循環へと放出されると考えられている。
【０３２２】
さらに、本発明のプロドラッグは、それぞれのオピオイドを一時的に不活化し、腸管腔内でのオピオイドまたは他の受容体への局所的オピオイド作用のいかなる可能性をも防止し、それにより、通常、オピオイドまたは他の投与に関連している便秘等の有害ＧＩ副作用を回避する。しかし、本発明のオピオイドプロドラッグは、吸収されるとすぐ、血漿および肝臓エステラーゼにより代謝されて薬理学的に活性なオピオイド種になり、これにより中枢を介した鎮痛効果を誘発することができる。
【０３２３】
オピオイド投与関連有害ＧＩ副作用の減少は、本発明のプロドラッグ使用の利点である。上述のように、一時的不活化オピオイドの経口投与により、吸収プロセスの間に、活性薬剤種の腸壁内のμ−オピオイド受容体に対する接近が妨げられるのであろう。これらの末梢μ−オピオイド受容体が、腸通過時に果たす役割が末梢に限定された麻薬性アンタゴニスト、例えば、アルビモパンおよびナロキソンの同時投与により最近証明された（ＬｉｎｎａｎｄＳｔｅｉｎｂｒｏｏｋ（２００７）．Ｔｅｃｈ  ｉｎ  Ｒｅｇ．Ａｎａｅｓ．ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  １１、２７−３２）．これらの活性薬剤と通常は便秘性であるオキシコドン等のオピオイド鎮痛薬との同時投与により、悪い影響を与える全身性媒介鎮痛が無く、腸通過時の影響の減少が認められた。このように、一時的に不活化オピオイドの経口投与により、末梢μ−オピオイドアンタゴニストの同時投与の必要も無く、局所的に媒介された便秘の問題を同様に回避することができる。
【０３２４】
このプロドラッグの使用による別の有望な利点は、静脈内または鼻腔内の乱用の可能性の低減である。薬剤そのもののｉ．ｖ．投薬後に比較して、プロドラッグからの活性主材のゆっくりした形成速度およびその結果のｉ．ｖ．投薬後のゆっくりしたＣmaxの到達により、静脈内（ｉ．ｖ．）乱用の傾向が最小化される。従って、プロドラッグのｉ．ｖ．投与では、オピオイドそのものの場合よりも「陶酔ラッシュ」が少なくなるであろう。
【０３２５】
鼻の粘膜からの吸収が極わずかであるため、これらアミノ酸／ペプチドプロドラッグの鼻腔内の乱用が減少する可能性がある。これは、親のオピオイドと本明細書で開示の高度に水溶性アミノ／ペプチドプロドラッグ間の物理化学的な特性における核心的な差異に起因する。オピオイドアミノ酸／ペプチド複合体は、その高い水溶性および不都合なＬｏｇＰ値のために単純な拡散によって吸収されることがない。その代わり、これらは、Ｐｅｐｔ１等の活性輸送体に依存して吸収の支援を受けることになるが、この輸送体は腸には存在するが、基本的に鼻の粘膜中には存在しない。
【０３２６】
一部の実施形態では、単独で投与したが場合、式Ｉ〜ＸＶの化合物により生成されるオピオイドの経口バイオアベイラビリティは、オピオイドの経口バイオアベイラビリティよりも高い。
【０３２７】
本発明の使用
【０３２８】
本発明の１つまたは複数のオピオイドプロドラッグを使って疼痛を減らすまたは除去する方法が提供される。この方法は、それを必要としている患者に本発明の（例えば、有効量の）プロドラッグ、または本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、それを必要としている患者に式Ｉ〜ＸＶのいずれかのカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグ、またはその組成物を投与することを含む。
【０３２９】
治療可能な疼痛の種類には、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛が含まれる。本発明のオピオイドプロドラッグで治療可能な他の具体的な疼痛の種類には、これに限定されないが、急性の疼痛、慢性疼痛、手術後の疼痛、神経痛による疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛または三叉神経神経痛、糖尿病性神経障害による疼痛、歯の疼痛、関節炎または変形性関節症に関連した疼痛、および癌またはその治療に関連した疼痛が含まれる。
【０３３０】
疼痛を治療する方法では、本発明により包含されるプロドラッグは、他の治療薬と同時におよび／または他の活性薬剤（例えば、他の鎮痛薬）と組み合わせて投与してもよい。例えば、本発明により包含されるプロドラッグは、疼痛の管理に使用される他の活性薬剤と組み合わせて患者に投与してもよい。本発明により包含されるプロドラッグと組み合わせて投与される活性薬剤には、例えば、非ステロイド性抗炎症性剤（例えば、イブプロフェン）、制吐薬（例えば、オンダンセトロン、ドンペリドン、ヒヨスチンおよびメトクロプラミド）、および薬物乱用のリスクを低減するための非吸収性または生体利用率の低いオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）、からなる群より選択される薬剤を含んでもよい。このような併用療法では、本発明により包含されるプロドラッグを、他の治療薬および／または活性薬剤投与の前に、それと同時に、または、その後に投与してもよい。プロドラッグおよび他の活性薬剤を、単一の投与剤形に組み入れてもよい。
【０３３１】
一実施形態では、本発明は、オピオイドの経口バイオアベイラビリティを高める方法に関する。この方法は、それを必要としている患者に有効量の
本発明のオピオイドカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグ（例えば、式Ｉ〜ＸＶの化合物）、またはその組成物を豊洲屡ことを含む。
【０３３２】
別の本発明の実施形態は、非結合オピオイド鎮痛薬を受けている患者の１つまたは複数の消化管副作用を最小化する方法である。この場合、消化管の副作用は、オピオイド鎮痛薬の投与により生じている、または悪化している。この方法は、（ｉ）患者へのオピオイド鎮痛薬の投与を中断すること、および（ｉｉ）本発明の有効量のオピオイドカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグを患者に投与すること、を含む。好ましい一実施形態では、オピオイドカルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグには、中断したオピオイド鎮痛薬と同じオピオイドが含まれる。用語の「非結合オピオイド鎮痛薬」は、カルバマートまたはチオカルバマートプロドラッグではないオピオイド鎮痛薬を指す。この方法は、特に、疼痛軽減目的の非結合オピオイド鎮痛薬投与により生じた、または悪化した消化管副作用の低減に有用である。
【０３３３】
本発明は、確立されたオピオイド鎮痛薬の新規アミノ酸およびペプチドプロドラッグの使用、およびそのプロドラッグを使って消化管副作用を低減する方法に関する。これらのプロドラッグは、薬剤分子内のヒドロキシル基またはヒドロキシル官能基に結合している単一アミノ酸または短ペプチド、好ましくは長さ１〜５アミノ酸、に結合したカルバマートを含んでもよい。プロドラッグ成分は、オピオイド結合剤として、これらの化合物に一時的な不活性を付与する。
【０３３４】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、プロドラッグを受けた患者は、腸内のμ−オピオイド、コリン作動性、または他の受容体に結合したオピオイド化合物に関連するＧＩ副作用（例えば、嘔吐、便秘）を回避または低減できることになると考えられている。しかし、吸収されるとすぐに、このプロドラッグは、血漿および肝臓酵素により薬理学的に活性オピオイド種へと代謝され、次に、これにより中枢を介した鎮痛作用を誘発することができるのであろう。しかし、本発明は、前記仮説に限定されるものではなく、本明細書で開示のプロドラッグ化合物および方法は、いくつかの他の機序により作用して、非修飾オピオイド鎮痛薬に関連したＧＩ副作用を低減または除去することが可能であることは理解されるべきである。
【０３３５】
従って、本発明は、腸に常在性のμ−オピオイドまたはコリン作動性受容体に媒介されるオピオイド鎮痛薬に関連したＧＩ副作用を低減させるための化合物、組成物および方法を提供する。
【０３３６】
さらに、本発明は、古典的オピオイド鎮痛薬によりもたらされる消化管副作用、ならびにＰＯＩからの疼痛を低減する組成物および方法を提供する。
【０３３７】
通常、医師が個別の患者に最適な実際の投与量を決める。個々に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変化する可能性があり、採用した具体的化合の物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用時間の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、モードおよび投与時間与、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、および個別に受けている治療を含む種々の因子の影響を受けるであろう。高効力の薬剤、例えば、ブプレノルフィン、に対しては、１日の所用量は、例えば、０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２５ｍｇ、さらに好ましくは、１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であってもよい。より効力の低い薬剤、例えば、メプタジノール、に対しては、１日の所用量は、例えば、１ｍｇ〜１６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜８００ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲であってもよい。
【０３３８】
全明細書中の用量は、特定の化合物中のオピオイド遊離塩基の量を指す。
【０３３９】
オキシモルホンが本発明で使われるオピオイドの場合は、用量は、経口バイオアベイラビリティのどのような差異も考慮した市場で入手可能なオキシモルホン産物：Ｏｐａｎａ（登録商標）、Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標）およびＮｕｍｏｒｐｈｏｎｅ（登録商標）から導出できる。
【０３４０】
本発明に採用した化合物の塩、溶媒和物、立体異性体、誘導体
本発明の方法は、本明細書記載のオピオイドプロドラッグの塩、溶媒和物、立体異性体、例えば、上述の式Ｉ〜ＸＶのプロドラッグの塩、の使用を含む。
【０３４１】
通常は、本発明の実施に使用されるオピオイドプロドラッグの薬学的に許容可能な塩は、必要に応じて、オピオイドプロドラッグと所望の酸または塩基の反応によりされる。塩は、溶液から沈殿後濾過により集める、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸等の酸の水溶液をオピオイドプロドラッグの水性の懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固して（凍結乾燥して）酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、オピオイドプロドラッグを適切な溶媒、例えば、イソプロパノール等のアルコールに溶解し、酸を同じ溶媒または別の適切な溶媒に添加してもよい。次に、得られた酸付加塩を直接沈殿させるか、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサン等の極性のより低い溶媒を添加して、濾過により単離してもよい。
【０３４２】
オピオイドプロドラッグの酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて従来の方法で塩を作製することにより調製してもよい。遊離塩基型は、塩型を塩基と接触させて、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生できる。遊離塩基型は、極性溶剤中の溶解度等の特定の物理学的性質がそれぞれの塩型とは幾分異なるが、他の点では、塩は本発明の目的のそれぞれの遊離塩基と同等である。
【０３４３】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使って形成される。イオンとして使われる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。適切なアミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。
【０３４４】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法により塩を作製することにより調製される。遊離酸型は、その塩型を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生できる。
【０３４５】
本発明の実施に有用な化合物は、塩基性点および酸性点の両方を有し、そのため、双性イオンの形であってもよい。
【０３４６】
有機化学の当業者なら多くの有機化合物は溶媒と錯体、すなわち、溶媒和物を形成することができることを理解するであろう。この溶媒和物は、水による水和物のように、溶媒中で反応し、またはその溶媒中から沈殿または結晶化する。本発明で有用な化合物の塩は、その点で有用な水和物等の溶媒和物を形成できる。溶媒和物調製のために技術は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９．を参照）。本発明の実施に有用な化合物は、１つまたは複数のキラル中心があってもよく、また、個々の置換基の性質によって、幾何学的異性体を有してももよい。
【０３４７】
本明細書記載のオピオイドプロドラッグの個々の異性体は、本発明の実施に使用可能である。明細書および請求項中の特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびラセミ体またはその他の混合物の両方を含むことを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は当技術分野でよく知られている。
【０３４８】
オピオイドペプチドプロドラッグを含む医薬品組成物
本発明の方法での使用のために、プロドラッグを純粋な物質として投与可能であるが、例えば、製剤中で薬剤が目的の投与経路および標準的薬務の観点から選択される薬学的に許容可能なキャリアと混合されている様に、医薬品製剤中に有効成分を入れるのが好ましい。
【０３４９】
従って、一部の実施形態では、本発明は、オピオイドプロドラッグおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物に関する。プロドラッグは、本明細書記載の式Ｉ〜ＩＸのプロドラッグを含むいずれのプロドラッグでもよい。
【０３５０】
本発明の製剤は、投与量に応じて毎日１回から４回投与可能である。本発明の製剤は、即効型製剤、すなわち、吸収の部位で直ちにプロドラッグを放出する製剤、であっても徐放型製剤、すなわち、所定の期間にわたりプロドラッグを放出する製剤であってもよい。徐放型製剤は、従来のどのタイプ、例えば、リザーバーまたはマトリックスタイプ拡散制御型製剤；マトリックス、カプセル化または腸溶コーティング拡散制御型製剤；または浸透圧製剤、の形でもよい。このようなタイプの製剤は、例えば、レミントン、薬学の科学と実践、第２０版、２０００、ｐｐ．８５８−９１４、で開示されている。本発明の製剤は、製剤と投与量に応じて、毎日１回から６回投与可能である。
【０３５１】
プロドラッグの血漿リザーバーからのオピオイド鎮痛薬の連続的生成のために持続性血漿中薬剤レベルが得られないヒドロキシルオピオイド鎮痛薬のプロドラッグでは、オピオイド鎮痛薬に徐放特性を与える製剤が必要となる可能性がある。例えば、メトホルミン産物、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚ（登録商標）またはＧｌｕｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）、で使われるのと類似の、胃保持型または筋肉保持型利益を提供する製剤を採用可能である。前者の例は、Ｇｅｌｓｈｉｅｌｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙとして知られる薬剤デリバリーシステムであり、一方、後者の例は、いわゆるＡｃｕｆｏｒｍ（登録商標）デリバリーシステムである。両ケースとも、概念は、胃中に薬剤をとどめ、回腸への薬剤通過を遅らせ、吸収が起こる期間を最大化し、血漿中薬物濃度を実質的にに引き延ばすことである。胃腸管中での進行を遅らせる他の薬剤デリバリーシステムもまた、価値がある可能性がある。
【０３５２】
一態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬品成分（すなわち、オピオイドペプチドプロドラッグ）、または薬学的に許容可能なその誘導体（例えば、塩または溶媒和物）、および、任意選択で、薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物を提供する。特に、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明のオピオイドプロドラッグ、または薬学的に許容可能なその誘導体、および、任意選択で、薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物を提供する。
【０３５３】
本発明の方法に対して、採用されるプロドラッグは、他の治療薬および／または活性薬剤（例えば、他の鎮痛薬）と組み合わせて使用してもよい従って、さらなる態様で、本発明は、本発明の実施に有用な少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容可能なその誘導体、第２の活性薬剤、および、任意選択で薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物を提供する。
【０３５４】
例えば、本発明のプロドラッグは、疼痛の管理に使われる他の活性薬剤と組み合わせて患者に投与してもよい。本発明に含まれるプロドラッグと組み合わせて投与される活性薬剤には、例えば、非ステロイド性抗炎症性薬剤（例えば、アセトアミノフェンおよびイブプロフェン）、制吐薬剤（例えば、オンダンセトロン、ドンペリドン、ヒヨスチンおよびメトクロプラミド）、薬物乱用のリスクを低減するための非吸収性または生体利用率の低いオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）、からなる群より選択される薬剤が含まれる。このような併用療法で、本発明に含まれるプロドラッグは、他の治療薬および／または活性薬剤の投与の前に、それと同時に、またはそれの後に投与してもよい。
【０３５５】
同じ製剤に組み合わせる場合は、２つの化合物は安定で、相互に、また製剤の他の構成成分と適合性が無ければならないことは理解されるであろう。別々に処方する場合は、それらを、任意の都合のよい製剤で、このような化合物に対し既知である手法により便宜的に提供してもよい。
【０３５６】
本明細書で使われるプロドラッグは、ヒトまたは獣医学での使用のために任意の好都合な方法で処方してもよい。そのために、本発明は、発明の範囲内に、ヒトまたは獣医学での使用に適応した本発明の化合物を含む医薬品組成物を包含する。１つまたは複数の適切なキャリアの助けを借りて従来の方法で使用するためにこのような組成物が、提示されてもよい。治療上の使用に許容可能なキャリアは、医薬品の分野ではよく知られており、例えば、レミントンの薬学、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、１９８５）、に記載されている。医薬品キャリアは、目的投与経路および標準的薬務の観点から選択できる。医薬品組成物は、キャリアとして追加して、任意の適切なバインダー、潤滑剤、懸濁剤、コーティング薬剤、および／または可溶化薬剤、を含んでもよい。
【０３５７】
防腐剤、安定化剤、染料および調味料でさえも、医薬品組成物中に加えてもよい。防腐剤の例には、ナトリウムベンゾアート、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。また、抗酸化剤および懸濁剤も使用可能である。
【０３５８】
本発明で使われる化合物は、既知の粉砕方法、例えば、湿式粉砕、で粉砕して錠剤形成や他の製剤タイプ用に適切な粒形を得てもよい。微細に粉砕した（ナノ粒子）化合物の製剤は、当技術分野で既知の方法で調製可能であり、例えば、国際公開特許出願ＷＯ  ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、を参照のこと。
【０３５９】
本発明の化合物および医薬品組成物は、経口で（例えば、錠剤、小袋、カプセル、パステル剤、丸薬、巨丸剤、粉末、ペースト、粒剤、弾丸または予混合調剤、卵状剤、エリキシル剤、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、シロップ、または摂取可能な溶液として）投与することが意図されている。さらに、化合物は、使用前に水または他の適切な賦形剤と一緒に、任意選択で調味料および着色料も一緒に、調剤を形成するための乾燥粉であってもよい。固体および液体組成物は、当技術分野でよく知られた方法で調製できる。また、このような組成物には、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア（固体での液体でもよい）および賦形剤を含んでもよい。
【０３６０】
分散物は、液体キャリアまたは中間体、例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンオイル、およびこれらの混合物、中で調製できる。液体キャリアまたは中間体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、等）、植物油、非毒性グリセリンエステルおよび適切なその混合物、を含む溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、リポソームの生成、分散物の場合は適切な粒形の管理、または界面活性剤の添加により、維持可能である。
【０３６１】
錠剤は、例えば、下記の賦形剤を含んでもよい：微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモトコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩、および顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴム。
【０３６２】
さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘナートおよび滑石、を含めてもよい。
【０３６３】
本発明に有用な経口組成物用の薬学的に許容可能な崩壊剤の例には、これに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性のアルミニウムケイ酸塩および架橋ポリビニルピロリドン、が挙げられる。
【０３６４】
本発明に有用な経口組成物用の薬学的に許容可能な結合剤の例には、これに限定されないが、アラビアゴム；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、トラガント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、マグネシウム−アルミニウムケイ酸塩、ポリエチレングリコールまたはベントナイト、が挙げられる。
【０３６５】
経口組成物用の薬学的に許容可能な充填剤の例には、これに限定されないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結晶性セルロース）、ジヒドロ−またはアンヒドロ−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウム、が挙げられる。
【０３６６】
本発明に有用な経口組成物用の薬学的に許容可能な潤滑剤の例には、これに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ナトリウムオレアート、ステアリールフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素、が挙げられる。
【０３６７】
経口組成物用の薬学的に許容可能な適切な臭気物質の例には、これに限定されないが、合成アロマおよび天然アロマオイル、例えば、オイル、花、果実（例えば、バナナ、アップル、スミノミザクラ、モモ）およびそれらの組み合わせの抽出物、および類似のアロマ、が挙げられる。これらの使用は多くに因子に依存するが、最も重要なのは、その医薬品組成物を受ける予定の集団の感覚受容性である。
【０３６８】
経口組成物用の薬学的に許容可能な適切な染料の例には、これに限定されないが、合成および天然染料、例えば、二酸化チタン、ベータカロチンおよびグレープフルーツの皮の抽出物、が挙げられる。
【０３６９】
経口組成物用の薬学的に許容可能な、通常は、組成物の嚥下の促進、放出特性の調節、外観の改善、および／または味のマスクのために使われる、有用なコーティングの例には、これに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリル酸塩−メタクリル酸塩共重合体、が挙げられる。
【０３７０】
経口組成物用の薬学的に許容可能な甘味料の好適例には、これに限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ナトリウムシクラマート、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびショ糖、が挙げられる。
【０３７１】
薬学的に許容可能な緩衝液の好適例には、これに限定されないが、クエン酸酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウム、が挙げられる。
【０３７２】
薬学的に許容可能な界面活性剤の好適例には、これに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【０３７３】
また、類似タイプの固体組成物をゼラチンカプセル剤の充填剤として採用してもよい。この観点から好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコール、が含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤用として、薬剤を種々の甘味料または調味料、着色剤または染料；乳化剤および／または懸濁剤；ならびに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびこれらの組み合わせ；と組み合わせてもよい。
【０３７４】
薬学的に許容可能な防腐剤の好適例には、これに限定されないが、溶剤、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、４級アンモニウム塩、およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、等）、等の種々の抗菌薬および抗真菌薬が含まれる。
【０３７５】
薬学的に許容可能な安定剤および抗酸化剤の好適例には、これに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソール、が含まれる。
【０３７６】
本発明の医薬品組成物には、０．０１〜９９ｗ／ｖ％の活性材料を含んでもよい。
【０３７７】
本発明は、下記の実施例に言及することによりさらに説明される。しかし、これらの実施例は、上述の実施形態と同様に、説明のためのものであり、本発明の使用可能な範囲を多少なりとも制限すると解釈されるものではないことに注目されるべきである。
【０３７８】
実施例
本発明で使われるプロドラッグの調製
本発明で使われる化合物およびその誘導体は、以下に概説する一般方法により調製可能である。
【０３７９】
化学薬品は、主に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、Ｄｏｒｓｅｔ  ａｎｄ  Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ
、Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．から購入し、追加精製しないで使用した。使用溶剤は無水とした。使用したガソリンは、沸点範囲４０〜６０℃であった。
【０３８０】
ＴＬＣを、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ254、０．２ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でプレコートしたアルミニウムプレートを使って行った。可視化は、ＵＶ光またはＫＭｎＯ4浸漬により行った。中圧クロマトグラフィーには、シリカゲル（‘ｆｌａｓｈ’、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０）を使った。
【０３８１】
1ＨＮＭＲスペクトルを、重水素化溶剤を内部標準として使い、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＢＶＴ３２００分光計で記録した。
【０３８２】
燃焼分析をＣａｒｌｏ−Ｅｒｂａ１１０８元素分析器を使ってＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｕ．Ｋ．で行った。
【０３８３】
実施例１−オピオイドのアミノ酸カルバマート複合体合成の一般的経路
アミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１例として、バリンとの）経由のヒドロキシルオピオイドプロドラッグのＨＣｌまたはＴＦＡ塩合成経路を下記スキーム４に示す。当業者なら、このスキームのカルボニル基をチオカルボニル基で置換する方法を容易に理解するであろう。
【化２０９】
2013527124.tif 000217
【０３８４】
アミノ酸ベンジルエステル経由のヒドロキシルオピオイドプロドラッグ合成経路を下記スキーム５に示す（１例として、バリンを使用）。当業者なら、このスキームのカルボニル基をチオカルボニル基で置換する方法を容易に理解するであろう。
【化２１０】
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【０３８５】
クロロギ酸エステル中間体経由のヒドロキシルオピオイドプロドラッグ一般的合成経路を下記スキーム６に示す（１例として、ピログルタマートおよび一般的オピオイドを使用）。ヒドロキシル官能基を有するいずれのオピオイドもこのスキームで使用可能であることは理解されるべきである。当業者なら、チオカルバマート結合を形成するために、このスキームのカルボニル基をチオカルボニル基で置換する方法を容易に理解するであろう。
【化２１１】
2013527124.tif 000219
【０３８６】
ビスアシル化オピオイドアミノ酸プロドラッグの一般的合成経路を下記スキーム７に示す（１例として、バリンおよび一般的オピオイドを使用）。
ヒドロキシル官能基を有するいずれのオピオイドもこの合成スキームで使用可能であることは理解されるべきである。さらに、いずれの保護されたアミノ酸または保護されたペプチドもこの反応スキームで使用可能である。当業者なら、チオ炭酸塩結合を形成するために、このスキームのカルボニル基をチオカルボニル基で置換する方法を容易に理解するであろう。
【化２１２】
2013527124.tif 000220
【０３８７】
第１の経路（スキーム４）は、酸に鋭敏でないヒドロキシルオピオイドに適し、一方、第２の経路（スキーム５）は、酸に鋭敏であるが、二重結合等のどのような還元可能な官能基も含まないものに適する。
【０３８８】
米国特許出願公開第１２／３５６、０２８号および１２／３５６、０３４号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／３１４０４およびＰＣＴ／ＵＳ０９／３１４０８、で教示されている方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８９】
メプタジノールおよびバリンをそれぞれヒドロキシルオピオイドおよびアミノ酸の例として使った、下記の化合物は、これらの方法で作製可能である。本明細書記載の種々のプロドラッグ成分に結合するために、他のオピオイドがメプタジノールと容易に置換可能であることは理解されるべきである。当業者なら、必要に応じ、別のアミノ酸またはペプチドに置換する方法を容易に分かるであろう。
【表３】
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【０３９０】
実施例２−デスメチルメプタジノール臭化水素酸の合成
【化２１３】
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【０３９１】
実施例３−スメチルメプタジノール−Ｓ−バリンカルバマートトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２１４】
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【０３９２】
実施例４−２−オキソメプタジノール−Ｓ−バリンカルバマートトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２１５】
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【０３９３】
実施例５−７−オキソメプタジノールバリンカルバマートトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２１６】
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【０３９４】
実施例６−エチル−ヒドロキシル化メプタジノールの合成
【化２１７】
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【０３９５】
実施例７−エチル−カルボキシル化メプタジノールの合成
【化２１８】
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【０３９６】
実施例８−単離腸標本中のプタジノールカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグのコリン作動性効果の評価
【０３９７】
体外単離腸平滑筋モデルを使って、メプタジノールならびにメプタジノールカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグの直接効果を評価し
た。ラットおよびヒト結腸の環状筋片を切開して、器官浴システムにセットした。圧力トランスデューサーを使って平滑筋力生成の変化をモニターし
た。筋肉片内の神経を、調整したペースの平滑筋収縮を作り出す電場を使って刺激した。次にこれら化合物の腸の運動に対する潜在的影響を収縮の大
きさを測定することにより評価した。
【０３９８】
例実施例９−イヌ、またはミニブタ中のアミノ酸プロドラッグ由来オピオイドのインビボバイオアベイラビリティの実証
試験物質（すなわち、オピオイドおよび選択されたプロドラッグ）をクロスオーバー方式でイヌまたはミニブタの群に経口経管栄養により投与した。試験動物の特性を下記表２に示す。
【表４】
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【０３９９】
血液サンプルを投与後のいくつかの時間で採取し、検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使って親薬剤およびプロドラッグを分析した。血漿分析データから算出される薬物動態学的パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使って決定した。
実施例１０−メプタジノールならびにメプタジノールカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグによるケナガイタチの嘔吐誘導の評価
【０４００】
一晩絶食した雌ケナガイタチを翌朝、１ｍＬ／ｋｇの投与容量を使って皮下注射（０．５ｍｇ／ｋｇ）によりナロキソンで前治療した。この前治療は、これをしなければメプタジノールの比較的高い容量で認められる深刻なＣＮＳ抑制を最小化するために投与される。約１５分後に、動物は、５ｍＬ／ｋｇの一定投与容量を使ってメプタジノールＨＣｌまたはメプタジノールプロドラッグの水溶液を経口経管栄養により受ける。動物は、経口治療後２時間連続観察され、どのような悪心および嘔吐発生も記録される。
【０４０１】
実施例１１−腸内の一般的条件下の種々のオピオイドアミノ酸カルバマートの安定性のインビトロ評価
方法
胃腸管中の一般的条件下でのプロドラッグの固有の化学および生物学的安定性は、必須の要求である。オピオイドプロドラッグがあまりにも早く加水分解されるなら、連続的に活性薬剤を発生させるインタクトプロドラッグを全身に送達する機会を逃すことになる。この点を調査するために、種々のオピオイドアミノ酸バリンカルバマートおよびチオカルバマートプロドラッグを模擬胃および模擬腸液（ＵＳＰで組成物を確定）中、３７℃で２時間インキュベートした。残りの濃度のプロドラッグをＨＰＬＣでアッセイした。比較のため、他の３種の標準培地中での安定性も測定した。
【０４０２】
本出願全体を通して引用されている特許、特許出願、出版物、生成物の記載、およびプロトコルは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４０３】
本明細書で説明および検討された実施形態は、発明者が本発明を作り使用するために解っている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。本明細書中の事項は何であれ本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではない。前記教示を考慮すれば、当業者が認めるように、前述の本発明の実施形態の変更および変動は、本発明から解離することなく可能である。従って、請求項およびその等価物の範囲内で、本発明を、具体的に記載されている以外の内容で実施することが可能であることが理解されよう。
【国際調査報告】
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