(57)【要約】  本発明は、２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びこれらのヌクレオシド類を含有する医薬組成物に関する。さらに、多くのウイルス感染並びにその二次疾患の病態及び病状の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。前記のウイルス感染並びにその二次疾患の病態及び病状としては、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びその二次疾患の病態及び病状（肝硬変及び肝臓癌）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−ｌ及びＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）並びにこれらを原因とする二次癌（リンパ腫及び鼻咽頭癌）などであり、これらのウイルスの薬剤耐性変異型（特にラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性）及びその他の変異型を含む。
2013510904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造のヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物若しくは溶媒和物であって、
【化１】
2013510904.tif 000021
ここで、Ｂが次のいずれかであり、
【化２】
2013510904.tif 000022
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化３】
2013510904.tif 000023
であり、
Ｘが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｒaが、Ｈ又は−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ1及びＲ1aが、それぞれ独立にＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、アミノ酸残基（Ｄ又はＬ）、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基若しくはホスホルアミダート基であり、又はＲ1及びＲlaが一緒になって、それらが結合した酸素原子を用いて炭酸ジエステル基若しくはホスホジエステル基を形成し、
Ｒ2が、Ｈ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、又はアミノ酸残基（Ｄ又はＬ）である
ヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1aがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立にＨ又はＣ2−Ｃ20アシル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ1a及びＲ2が、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが次のものである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【化４】
2013510904.tif 000024
【請求項６】
次の化学構造で表される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【化５】
2013510904.tif 000025
【請求項７】
Ｂが次のものである、請求項６に記載の化合物。
【化６】
2013510904.tif 000026
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ1a及びＲ2が、それぞれ独立にＨ又はＣ2−Ｃ20アシル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲがＨ又はＦである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1aがＨであり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立にＨ又はＣ2−Ｃ20アシル基である、請求項１、５、６又は７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、アシル基、リン酸基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基である、請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、
【化７】
2013510904.tif 000027
ここで、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアルコキシカルボニルオキシ基から選択され、前記の基はそれぞれ、少なくとも１つのＲ5がＨでない場合には任意で置換でき、あるいは２つのＲ5基が一緒になってヘテロ５員環基又はへテロ６員環基を形成し、
Ｂ’は、次の構造の基であり、
【化８】
2013510904.tif 000028
【化９】
2013510904.tif 000029
ここで、ｉが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ20の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基又はアリール基であり、それぞれの基は任意で置換でき、
Ｒ8がアミノ酸側鎖であり、
各Ｒ”が、独立にＣ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、フェニル基又はヘテロアリール基であり、それぞれの基は任意で置換できる、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ1aが、これらが結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、
【化１０】
2013510904.tif 000030
ここで、Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ20の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アリール基、又はアルコキシ基である、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、
【化１１】
2013510904.tif 000031
ここで、Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ20アルキル基又は任意で置換されたフェニル基であり、
Ｂ’が、次の構造の基であり、
【化１２】
2013510904.tif 000032
Ｒ8が、Ｃ1−Ｃ3直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ’が、Ｃ1−Ｃ20直鎖、環状若しくは分岐鎖アルキル基、又は任意で置換されたフェニル基である、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが次のものであり、
【化１３】
2013510904.tif 000033
Ｒ2及びＲlaが、それぞれ独立にＨ又はＣ2−Ｃ20アシル基であり、
Ｒ1及びＲ1が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、
【化１４】
2013510904.tif 000034
Ｒ6が、任意で置換されたフェニル基であり、
Ｂ’が、次の構造の基であり、
【化１５】
2013510904.tif 000035
Ｒ8がメチルであり、
Ｒ”が、Ｃ1−Ｃ3直鎖又は分岐鎖アルキル基である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を含み、任意で薬理学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わされる、医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の追加の抗ウイルス剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記追加の抗ウイルス剤が、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記追加の的な抗ウイルス剤が、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の抗ウイルス剤が、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記追加の抗ウイルス剤が、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、１ＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらに少なくとも１つの抗癌剤を組み合わせた、請求項１７から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記抗癌剤が、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ若しくはＩＩ阻害剤、アルキル化剤、又は微小管阻害剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記抗癌剤が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベキサロテンカプセル剤、ベキサロテンゲル剤、ブレオマイシン、静注用ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンα、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンα  エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（経動脈）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバル−ＬｄＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１６から２５のいずれかに記載の医薬組成物と、必要とする患者に前記医薬組成物を投与するための取扱説明書とを含む、キット。
【請求項２７】
治療を必要とする患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）からなる群から選択されたウイルスを原因とするウイルス感染を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶ又はＨＣＶである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＨＢＶ株が、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔΜ２０４Ι、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ウイルス感染の原因がＨＣＶである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ウイルス感染の原因が、単純ヘルペスウイルス１型又は２型である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記ウイルス感染の原因が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記ウイルス感染の原因が、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記ウイルス感染の原因が、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
治療を必要とする患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を原因とするウイルス感染を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１４から１８のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤耐性ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＨＢＶが、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
治療を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を原因とするウイルス感染を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１４から１７又は１９のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
ウイルス感染の危険性がある患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）からなる群から選択されたウイルスを原因とするウイルス感染の可能性を低減する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶ又はＨＣＶである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶである、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＨＢＶ株が、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記薬剤耐性ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ＨＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ウイルス感染の原因がＨＣＶである、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記ウイルス感染の原因が、単純ヘルペスウイルス１型又は２型である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記ウイルス感染の原因が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記ウイルス感染の原因が、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記ウイルス感染の原因が、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の危険性がある患者における前記感染の可能性を低減する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
治療を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を原因とするウイルス感染の可能性を低減する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１７から１９又は２１のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
必要とする患者におけるＨＢＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１７から２５のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＨＢＶ株が、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記薬剤耐性ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
必要とする患者においてＨＣＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１７から２５のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６１】
必要とする患者においてＥＶＢ感染に続発する癌を治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１６、１７、２２、２４又は２５のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６２】
癌がＨＢＶ感染又はＨＣＶ感染に続発し、前記化合物が抗癌剤と同時投与される、請求項５６から６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記癌が肝細胞癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗癌剤が、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項６２又は６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫又は上咽頭癌である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
患者におけるＨＢＶ感染又はＨＣＶ感染が、患者において前記感染に続発する肝線維症、肝硬変、又は肝臓癌に悪化する可能性を低減する方法であって、前記方法が、有効量の請求項１７から２１のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの抗癌剤と同時投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＨＢＶ株が、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記薬剤耐性ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記患者がヒトである、請求項２７から７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の一つ以上を原因とするウイルス感染の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７３】
ウイルス感染の危険性がある患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の一つ以上を原因とするウイルス感染の可能性を低減するための薬剤の製造における請求項１から１５のいずれかに記載の化合物の使用であって、有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、使用。
【請求項７４】
ＨＢＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療する薬剤の製造における、請求項１７から２５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項７５】
前記感染ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項７２又は７３に記載の使用。
【請求項７６】
前記ＨＢＶ株が、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項７５に記載の使用。
【請求項７８】
ＨＣＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療する薬剤の製造における、請求項１７から２５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項７９】
ＥＢＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療する薬剤の製造における、請求項１６、１７、２２、２４又は２５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びこれらのヌクレオシド類を含有する医薬組成物に関する。さらに、多くのウイルス感染並びにその二次疾患の病態及び病状の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。前記のウイルス感染並びにその二次疾患の症状及び病態としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びその二次疾患の症状及び病態（肝硬変及び肝臓癌）などであり、例えば肝臓癌、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、これらのウイルスの薬剤耐性変異型（特にラミブジン耐性、アデホビル耐性、及びラミブジン−アデホビル耐性）、並びにそれ以外の変異型が挙げられる。
【０００２】
＜優先権及び米国政府の権利の主張＞
本出願は、２００９年１１月１６日出願の米国仮特許出願第６１／２８１３４２号の発明の名称「２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法（2'-Fluoro-6'-MethyIene Carbocyclic Nucleosides and Methods of Treating Viral Infections）」の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本特許出願をもたらした研究は、米国立アレルギー研究所のパブリックヘルスリサーチ助成金ＡＩ２５８９９号による援助資金を受けた。よって、米国政府は、本発明に関して一定の権利を保有する。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染症は、世界の主要な健康問題の一つである（非特許文献１）。ＨＢＶ初感染は、ほとんどの成人においては消退するが、３％〜５％の患者は自然治癒せずに慢性感染に至る。この割合は、ＨＢＶに感染した幼児ではさらに大きくなる（非特許文献２）。慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の推定保菌者数は、全世界で約３億５千万人から４億人であって、肝硬変、肝不全、及び原発性肝細胞癌が原因の死者数は、毎年１００万人以上である（非特許文献２）。
【０００５】
ＨＢＶ感染の治療のために入手可能な従来の薬剤は、主に２つのカテゴリーに分類できる。すなわち免疫調節剤と、ヌクレオシド類似体及びヌクレオチド類似体である。代表的な免疫調節剤であるＩＮＦαの有効性は、多くの研究によって確立されているが、ＩＮＦαの臨床適用には、全奏効率の低さ、副作用、高コストという欠点が存在する（非特許文献３、４）。その一方で、ヌクレオシド類似体及びヌクレオチド類似体は、抗ＨＢＶ治療で優位に立ち続けている。ラミブジン（エピビルＨＢＶ（登録商標）、グラクソスミスクライン社）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ（登録商標）、ギリアド社）、エンテカビル（バラクルード（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、テルビブジン（タイゼカ（登録商標）、アイデニクス社／ノバルティス社）、クレブジン（レボビル（韓国登録商標）、米国内臨床第ＩＩＩ相、富光社／ファーマセット社）、ごく最近ではテノホビル（ビリアード（登録商標）／ギリアド社）など、少なくとも６つのヌクレオシド及びヌクレオチドが臨床適用されている（図１）。これらの薬剤は、ＨＢＶ−ＤＮＡの複製を最低レベルまで著しく抑制するので、好ましい臨床成果が得られ、進行した肝臓続発症が予防される。確かに、これらの経口ヌクレオシド類及び経口ヌクレオチド類の導入は、抗ＨＢＶ治療の飛躍的進歩である。報告によると、ヌクレオシド系抗ＨＢＶ薬が広く適用されるようになって以来、米国内の肝移植希望登録患者数は３０％減少している（非特許文献５）。
【０００６】
従来のヌクレオシド類及びヌクレオチド類による治療が、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に対して直接効果を及ぼすという確かな証拠はない。ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）は半減期が長いため、治療終了まで転写鋳型として働き続け（非特許文献６）、ウイルスＤＮＡのリバウンドを起こす考えられる。従って、治療中止後のウイルス再発を予防するために、長期的で有効性が高い抗ウイルス治療が必要であると考えられる（非特許文献７）。不幸にも、ヌクレオシド類及びヌクレオチド類による長期的治療には、有効性を著しく損なう薬剤耐性変異体の発生が常に付随する。ＨＢＶポリメラーゼの性質と高複製速度とが相まって、ある種の抗ウイルス剤存在下で、生存優位性を有するＨＢＶ変異体の出現をもたらす（非特許文献８）。最初に承認された抗ＨＢＶヌクレオシドである現在のラミブジンの使用は、高頻度のラミブジン耐性（最も一般的にはｒｔＬ１８０Ｍ±ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ）によって制限されている。インビトロでの研究
は、ｒｔＬ１８０Ｍ変異とｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ変異との二重変異は、ポリメラーゼの機能をほとんど損なうことなく、ラミブジンに対して１０００倍以上減少されたウイルスの感受性をもたらすことを示す（非特許文献９、１０）。実際の臨床では、ラミブジンに対する耐性率は、１年間治療後に約２０％であり、５年間治療後に約７０％である（非特許文献１１〜１４）。ｒｔＭ２０４Ｉによって示されるＹＭＤＤモチーフ内のラミブジンのメジャー変異は、別種のＬ−ヌクレオシドであるテルビブジンに交差耐性を示す。テルビブジンは、ラミブジンに比べて１年間治療後の耐性率が低いものの（ＨＢｅＡｇ陽性患者の約５％）、２年間治療後には２２％にまで急増する（非特許文献１５）。これらのデータは、より長期のテルビブジン治療において、薬剤耐性が高率である可能性を示し得る。アデホビルは、非環式ホスホネートに属する。このヌクレオシドは、異なる複数の非環状糖部分を有し、Ｌ−ヌクレオシド類との交差耐性を示さない。しかし、１８１番コドン（ｒｔＡ１８１Ｔ）及び２３６番コドン（ｒｔＮ２３６Ｔ）に、２つの主要なアデホビル耐性を生ずる変異が存在し、これらは半有効濃度を２倍から９倍増加させる（非特許文献１６〜１８）。この増加倍率はあまり大きくないが、報告は、アデホビル治療不応が、変異を発生した３患者と関連していることを示した（非特許文献１９、２０）。アデホビル治療による耐性発現率も著しく高く、２年後に約３％、５年後に２９％である（非特許文献２１）。別の有効な抗ＨＢＶヌクレオシドであるエンテカビルは、耐性に対する遺伝子の障壁（genetic barrier）が高い。しかし、患者が予めラミブジン耐性変異を持つ場合、エンテカビル耐性の発現率は、１年後の１％から５年後の５１％まで上昇する（非特許文献２２、２３）。したがって、エンテカビルは、ＹＭＤＤ変異を持つ患者の単剤治療には推奨されない。現在のところ、臨床においてテノホビル又はクレブジンを用いた継続的治療後に耐性が検出されたという確かな証拠はないが、長期治療後の結果は明らかになっていない。
【０００７】
抗ウイルス剤耐性の発現は、通常は臨床成績不良につながる（非特許文献８）。例えば、ラミブジン治療の効果は、薬剤耐性の発現によって否定された（非特許文献２４）。薬剤耐性が発現した患者では、薬剤耐性の兆候を示さない患者と比べて組織所見の改善を示しにくく（４４％対７７％）、肝臓の悪化を示しがちであった（１５％対５％）（非特許文献２４）。特に、肝炎再燃及び肝臓変性が、抗ウイルス剤耐性の発現後の患者において報告されている（非特許文献２５）。したがって、抗ウイルス剤耐性を慎重に管理することは、抗ＨＢＶ治療において最も重要である。１つのヌクレオシドによる初期治療で最適な効果が得られない患者に対しては、追加治療（他のヌクレオシド類又はインターフェロンとの併用療法）と、別のヌクレオシドによる単独療法への切り替えとが、２つの主要なオプションである。耐性を管理するのに最適な方法がどれかは不明であるが、遺伝子の障壁が高く、耐性プロファイルが初期治療薬と異なる追加又は代替治療薬を用いることが重要である。現在の抗ＨＢＶのレパートリーは限られている。そのため、野生型（ＷＴ）のみならず、既存の薬剤耐性ＨＢＶ変異体に対しても有効な、新規ヌクレオシド類似体を開発することが重要である。本発明者の創薬プログラムの過程では、フッ素原子を糖部分に導入することによって、興味深い生物学的性質を備えた多数の新規ヌクレオシドが生み出された（非特許文献２６〜３５）。したがって、６’−環外アルケン（６’−メチレン）を持つ炭素環ヌクレオシド上におけるフッ素原子の置換を調査することは、大変興味深いことである。本明細書では、野生型のＨＢＶに加え、ラミブジン及びアデホビル耐性変異体に対しても有効である、興味深いフッ化炭素環ヌクレオシド類の発明を報告する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mast, E. E.; Alter, M. J.; Margolis, H. S. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999年、第17巻、1730-3頁
【非特許文献２】Lee, W. M. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997年, 第337巻, 1733-45頁
【非特許文献３】Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H. C., Jr.; Lindsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O'Brien, C.; Tamburro, C.; Jacobson, I. M.: et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1990年, 第323巻, 295-301頁
【非特許文献４】Wong, D. K.; Cheung, A. M.; O'Rourke, K.; Naylor, C. D.; Detsky, A. S.; Heathcote, J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993年, 第119巻, 312-23頁
【非特許文献５】Kim, W. R.: Benson, J. T.; Hindman, A.; Brosgart, C.; Fortner-Burton, C. Decline in the need for liver transplantation for end stage liver disease secondary to hepatitis B in the US. Hepatology 2007年, 第４６巻（臨時増刊第１号）, 238A頁
【非特許文献６】Tuttleman, J. S.; Pourcel. C.; Summers, J. Formation of the pool of covalently closed circular viral DNA in hepadnavirus-infected cells. Cell 1986年, 第47巻, 451-60頁
【非特許文献７】Zoulim. F. Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic hepatitis B virus infection. Antiviral Res 2004年, 第64巻, 1-15頁
【非特許文献８】Ghany, M. G.; Doo, E. C. Antiviral resistance and hepatitis B therapy. Hepatology 2009年, 第49巻, S174-84頁
【非特許文献９】Ono, S. K.; Kato, N.; Shiratori, Y.; Kato, J.; Goto, T.; Schinazi, R. F.; Carrilho, F. J.; Omata, M. The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance. J Clin Invest 2001年, 第107巻, 449-55頁
【非特許文献１０】Allen, M. L; Deslauriers, M.; Andrews, C. W.; Tipples, G. A.; Walters, K. A.; Tyrrell, D. L.; Brown, N.; Condreay, L. D. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group. Hepatology 1998年, 第27巻, 1670-7頁
【非特許文献１１】Dienstag, J. L.; Schiff, E. R.; Wright, T. L.; Perrillo, R. P.; Hann, H. W.; Goodman, Z.; Crowther, L.; Condreay, L. D.; Woessner. M.; Rubin, M.; Brown, N. A. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999年, 第341巻, 1256-63頁
【非特許文献１２】Lai, C. L.; Chien, R. N.; Leung, N. W.; Chang, T. T.; Guan, R.; Tai, D. I.; Ng, K. Y.; Wu, P. C.; Dent, J. C.; Barber, J.; Stephenson, S. L.; Gray, D. F. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998年, 第339巻, 61-8頁
【非特許文献１３】Marcellin, P.; Lau, G. K.; Bonino, F.; Farci, P.: Hadziyannis, S.; Jin, R.; Lu, Z. M.; Piratvisuth, T.; Germanidis, G.; Yurdaydin, C.; Diago, M.; Gurel, S.; Lai, M. Y.; Button, P.; Pluck, ヘ. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004年, 第351巻, 1206-17頁
【非特許文献１４】Yuen, M. F.; Seto, W. K.; Chow, D. H.; Tsui, K.; Wong, D. K.; Ngai, V. W.; Wong, B. C.; Fung, J.; Yuen, J. C.; Lai, C. L. Long-term lamivudine therapy reduces the risk of long-term complications of chronic hepatitis B infection even in patients without advanced disease. Antivir Ther 2007年, 第12巻, 1295-303頁
【非特許文献１５】Lai, C. L.; Gane, E.: Liaw, Y. F.; Hsu, C. W.; Thongsawat, S.; Wang, Y.; Chen, Y.; Heathcote, E. J.; Rasenack, J.; Bzowej, N.; Naoumov, N. V.; Di Bisceglie, A. M.; Zeuzem, S.; Moon, Y. M.; Goodman, Z.; Chao, G.; Constance, B. F.; Brown, N. A. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007年, 第357巻. 2576-88頁
【非特許文献１６】Angus, P.; Vaughan, R.; Xiong, S.: Yang, H.; Delaney, W.; Gibbs, C.; Brosgart, C.; Colledge, D.; Edwards, R.; Ayres, A.; Bartholomeusz, A.; Locarnini, S. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003年, 第125巻, 292-7頁
【非特許文献１７】Qi, X.; Xiong, S.: Yang, H.; Miller, M.; Delaney, W. E. t. In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents. Antivir Ther 2007年, 第12巻, 355-62頁
【非特許文献１８】Villeneuve, J. P.: Durantel, D.; Durantel, S.; Westland, C.; Xiong, S.; Brosgart, C. L.; Gibbs. C. S.; Parvaz, P.; Werle, B.; Trepo, C.; Zoulim, F. Selection of a hepatitis B virus strain resistant to adefovir in a liver transplantation patient. J Hepatol 2003年, 第39巻, 1085-9頁
【非特許文献１９】Curtis, M.; Zhu, Y.; Borroto-Esoda, K. Hepatitis B virus containing the 1233V mutation in the polymerase reverse-transcriptase domain remains sensitive to inhibition by adefovir. J Infect Dis 2007年, 第196巻, 1483-6頁
【非特許文献２０】Schildgen, O.; Sirma, H.; Funk, A.; Olotu, C.; Wend, U. C.; Hartmann, H.; Helm, M.; Rockstroh, J. K.; Willems, W. R.; Will, H.; Gerlich, W. H. Variant of hepatitis B virus with primary resistance to adefovir. N Engl J Med 2006年, 第354巻, 1807-12頁
【非特許文献２１】Hadziyannis, S. J.; Tassopoulos, N. C.; Heathcote, E. J.; Chang, T. T.; Kitis, G.; Rizzetto, M.; Marcellin, P.; Lim, S. G.; Goodman, Z.: Ma, J.; Brosgart, C. L.; Borroto-Esoda, K.; Arterburn. S.; Chuck, S. L. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006年, 第131巻, 1743-51頁
【非特許文献２２】Sherman, M.; Yurdaydin, C.; Sollano, J.; Silva, M.; Liaw, Y. F.; Cianciara, J.; Boron-Kaczmarska, A.; Martin, P.; Goodman, Z.; Colonno, R.; Cross, A.; Denisky, G.; Kreter, B.; Hindes, R. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006年, 第130巻, 2039-49頁
【非特許文献２３】Tenny, D. J.; Pokornowski. K. A.; Rose, B. E.; al., e. Entecavir at five years shows long-term maintenance of high genetic barrier to hepatitis B virus resistance. Heptol Int 2008年, 第2巻, 302-303頁
【非特許文献２４】Dienstag, J. L.; Goldin, R. D.; Heathcote, E. J.; Hann, H. W.; Woessner, M.; Stephenson, S. L.; Gardner, S.; Gray, D. F.; Schiff, E. R. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003年, 第124巻, 105-17頁
【非特許文献２５】Lok, A. S.; Lai, C. L.; Leung, N.; Yao, G. B.; Cui, Z. Y.; Schiff, E. R.; Dienstag, J. L.: Heathcote. E. J.; Little, N. R.; Griffiths, D. A.; Gardner, S. D.; Castiglia, M. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003年, 第125巻, 1714-22頁
【非特許文献２６】Choi, Y.; Lee, K.; Hong, J. H.; Schinazi, R. F.: Chu, C. K. Synthesis and anti-HIV activity of L-2'-fluoro-2',3'-unsaturated purine nucleosides. Tetrahedron Lett 1998年, 第39巻, 4437-4440頁
【非特許文献２７】Chong, Y.; Choo, H.; Choi, Y.; Mathew, J.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Stereoselective synthesis and antiviral activity of D-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-2'-fiuoro-4'-thionucleosides. J Med Chem 2002年, 第45巻, 4888-98頁
【非特許文献２８】Chong. Y.; Gumina, G.; Mathew, J. S.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. l-2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides: synthesis, anti-HIV activity, chemical and enzymatic stability, and mechanism of resistance. J Med Chem 2003年, 第46巻, 3245-56頁
【非特許文献２９】Choo, FL; Chong, Y.; Choi. Y.; Mathew, J.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Synthesis, anti-HIV activity, and molecular mechanism of drug resistance of L-2',3 '-didehydro-2',3'-dideoxy-2*-fluoro-4'-thionucleosides. J Med Chem 2003年, 第46巻, 389-98頁
【非特許文献３０】Chu, C. K.; Ma, T.; Shanmuganathan, K.; Wang, C.; Xiang, Y.; Pai, S. B.; Yao, G. Q.; Sommadossi, J. P.; Cheng, Y. C. Use of 2'-fluoro-5-methyl-beta-L-arabinofuranosyluracil as a novel antiviral agent for hepatitis B virus and Epstein-Barr virus. Antimicrob Agents Chemother 1995年, 第39巻, 979-81頁
【非特許文献３１】Lee, K.; Choi, Y.; Gullen, E.; Schlueter-Wirtz, S.; Schinazi, R. F.; Cheng, Y. C.; Chu, C. K. Synthesis and anti-HIV and anti-HBV activities of 2'-fluoro-2',3'-unsaturated L-nucleosides. J Med Chem 1999年, 第42巻, 1320-8頁
【非特許文献３２】Lee, K.; Choi, Y.; Gumina, G.; Zhou, W.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Structure-activity relationships of 2'-fluoro-2',3'-unsaturated D-nucleosides as anti-HIV-1 agents. J Med Chem 2002年, 第45巻, 1313-20頁
【非特許文献３３】Wang, J.; Jin, Y.; Rapp, K. L.; Bennett, M.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Synthesis, antiviral activity, and mechanism of drug resistance of D- and L-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-2'-fluorocarbocyclic nucleosides. J Med Chem 2005年, 第48巻, 3736-48頁
【非特許文献３４】Wang, J.; Jin, Y.; Rapp, K. L.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. D- and L-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-3'-fluoro-carbocyclic nucleosides: synthesis, anti-HIV activity and mechanism of resistance. J Med Chem 2007年, 第50巻. 1828-39頁
【非特許文献３５】Zhou. W.; Gumina, G.; Chong. Y.; Wang, J.: Schinazi. R. F.; Chu. C. K. Synthesis, structure-activity relationships, and drug resistance of beta-d-3'-fiuoro-2',3'-unsaturated nucleosides as anti-HIV Agents. J Med Chem 2004年, 第47巻, 3399-408頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）を治療するための抗ウイルス剤の探索は、現在も進行中のプロセスである。本発明は、それらのウイルス性疾患状態を標的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、次の構造の炭素環ヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
【化１】
2013510904.tif 000003
【００１２】
ここで、Ｂは、次のいずれかである。
【００１３】
【化２】
2013510904.tif 000004
【００１４】
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【００１５】
【化３】
2013510904.tif 000005
である。
【００１６】
Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
Ｒaは、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル基である。
Ｒ1及びＲlaは、それぞれ独立に、Ｈ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、アミノ酸残基（Ｄ若しくはＬ）、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基である。または、Ｒ1及びＲlaは一緒になって、それらを結合する酸素と共に炭酸ジエステル基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基を形成する。
Ｒ2は、Ｈ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、又はアミノ酸残基（Ｄ若しくはＬ）である。
【００１７】
Ｒlaは、好ましくはＨである。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ2−Ｃ20アシル基であり、より好ましくは両方がＨである。一部の態様では、Ｒ1はホスホルアミダート基である。
【００１８】
Ｂは、好ましくは次のものである。
【００１９】
【化４】
2013510904.tif 000006
【００２０】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は次の化学構造を持つ。
【００２１】
【化５】
2013510904.tif 000007
【００２２】
ここで、Ｂは上述の通りであり、好ましくは次のものである。
【００２３】
【化６】
2013510904.tif 000008
【００２４】
Ｒ1、Ｒla、及びＲ2は、上述の通りである。２’位のフルオロ基（本発明の化合物では、α配置又はβ配置をとり得る）は、式中に示すようなβ（上向き）配置をとることが好ましいことに注意されたい。本発明の好ましい化合物はプロドラッグ形態であり、その場合のＲlaは、本明細書において他に記載されたようにホスホルアミダート基であり、好ましくは、ホスホルアミダート基は、本明細書において他に記載されたようにアミノ酸由来である。
【００２５】
さらに本発明は、薬理学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤を任意で組み合わせた、有効量の上記化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物の別の実施形態は、抗ウイルス剤と組み合わせた、有効量の本明細書において他に記載された炭素環ヌクレオシド化合物を含む。好ましい抗ウイルス剤は、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、及びそれらの混合物などである。
【００２６】
さらに治療方法も、本発明の実施形態をなす。この態様は、型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、又はエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）によってもたらされるウイルス感染を治療する方法又はウイルス感染確率を低下させる方法であり、治療の必要がある患者又は感染のおそれがある患者に、有効量の別に上記で記載した化合物を投与することを含む。
【００２７】
好ましい方法では、本発明は、薬剤耐性（多剤耐性も含む）のＨＢＶ感染を含む、ＨＢＶ感染の治療法に関する。薬剤耐性は、これまでに使用されている抗ＨＢＶ薬のうち一つ又は複数に対する耐性であって、特にアデホビル耐性及び／又はラミブジン耐性を含む。
【００２８】
追加的な抗ウイルス剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する併用療法は、本発明の更なる態様である。好ましい抗ウイルス剤は、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、及びそれらの混合物であり、本明細書に別に記載する他の薬剤も含む。薬剤耐性ウイルス感染（特にＨＢＶ及び／又はＨＣＶを含む）を含むウイルス感染による線維症、肝硬変、又は肝臓癌を治療する方法、又はそれらの発症確率を低減する方法も、本発明の更なる態様である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】いくつかの従来の抗ＨＢＶヌクレオシド類及び抗ＨＢＶヌクレオチド類を示す構造式である。
【図２】（ａ）は、２’−エンド−南側配座をとったモデル化されたヌクレオシド１６の低エネルギー配座異性体である（青色で示された）。この配座異性体は、最安定配座ではないが、それらの間でのエネルギー障壁は０．５ｋＪ／ｍｏｌと低い。（ｂ）配座異性体である２つの分子の間での類似性を示す構造１６及び１５の重ね合わせである。（ｃ）同様に好ましくは２’−エンド−南側配座である、フッ化炭素環ヌクレオシド１５（Ｃ：灰色、Ｎ：青、Ｏ：赤、Ｆ：緑、Ｈ：白）である。
【図３】糖シントン中間体１０に至る一連の合成ステップを提供する合成スキーム１である。次の試薬及び条件を用いた。（ａ）参考文献３３、３４、４０。（ｂ）i）ＬＤＡ、エシェンモーザー塩、ＴＨＦ、−７８℃、ii）ＭｅＩ、室温、iii）飽和ＮａＨＣＯ3溶液、室温。（ｃ）ＮａＢＨ4／ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、−７８℃。（ｄ）ＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＴＢＡＩ、ＴＨＦ、室温。（ｅ）３規定ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、９０℃。（ｆ）ＴＩＰＤＳＣｌ、Ｐｙ、−３０℃から室温。（ｇ）ＤＡＳＴ，ＣＨ2Ｃｌ2、室温。（ｈ）i）Ｔｆ2Ｏ、Ｐｙ、−３０℃から室温、ii）ＣｅＯＡｃ、１８−クラウン−６、ベンゼン、５０℃；iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温。（ｉ）i）ＴＢＡＦ／ＨＯＡｃ、ＴＨＦ、室温、ii）ＢZＣｌ、Ｐｙ、室温。（ｊ）ＢＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃。
【図４】ヌクレオシド化合物１５に至る一連の合成ステップを提供する合成スキーム２である。次の試薬及び条件を用いた。（ａ）ＤＩＡＤ、Ｐｈ3Ｐ、６−クロロプリン、ＴＨＦ、室温。（ｂ）ＮＨ3、ＭｅＯＨ、１００℃、又はＮａＮ3、ＤＭＦ、Ｈ2Ｏ。（ｃ）i）ＯｓＯ4／ＮＭＯ、アセトン／Ｈ2Ｏ、室温、ii）ＮａＮ3、ＤＭＦ、１４０℃、iii）Ｈ2／Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温。（ｄ）i）１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテート、アセトニトリル、−３０℃から室温。ii）Ｚｎ／ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、室温。（ｅ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃。
【図５】化合物１８に至る一連の合成ステップを提供する代替合成スキーム２である。化合物１８は、実施例の項に記載されるように、野生型ＨＢＶ及び変異型ＨＢＶに対する試験で使用された。次の試薬及び条件を用いた。（ａ）Jinら、The Journal of Organic Chemistry、２００３年、第６８巻、9012-9018頁を参照。（ｂ）i）ＬＤＡ、エシェンモーザー塩、ＴＨＦ、−７８℃、ii）ＭｅＩ、室温、iii）飽和ＮａＨＣＯ3溶液、室温。（ｃ）ＮａＢＨ4／ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、−７８℃。（ｄ）ＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、０℃。（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（２：１）、５０℃。（ｆ）ＴＩＤＰＳＣｌ2／イミダゾール、ＤＭＦ、０℃。（ｇ）ＤＡＳＴ、ＣＨ2Ｃ１2、室温。（ｈ）ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、室温。（ｉ）ＢｚＣｌ、ピリジン、室温。（ｊ）ＢＣ１3、ＣＨ2Ｃ１2、−７８℃。
【図６】本明細書で別に開示する化学スキームの概略図である。本合成法は、Ｄ−リボースから出発して、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【図７】細胞内ＨＢＶ−ＤＮＡ複製試験での、ラミブジン薬剤耐性変異体及びアデホビル薬剤耐性変異体に対する、化合物１８のインビトロでの抗ＨＢＶ活性を示す。表１の説明文は、次の通りである。aｒｔＬＭ／ｒｔＭＶは、ｒｔ１８０Ｍ／ｒｔＭ２０４Ｖ二重変異体である。bＨＢＶ−ＤＮＡの５０％阻害に必要な有効濃度。c感染性ウイルス力価を９０％減少させるのに必要な濃度。d記号「＞」は、試験された最高濃度でも５０％阻害に至らなかったことを示す。e３日後に無処理対照細胞の５０％まで、ＭＴＴ試験で測定した細胞生存率を減少させるのに必要な薬剤濃度。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
次の定義が、本発明を説明するために使用される。本明細書で特に定義をしない場合には、その用語の意味は、その用語の使用の状況に合わせて、当業者がその用語に適用するものである。
【００３１】
本明細書において、用語「化合物」とは、特に断りのない限り、本明細書に開示される任意の具体的な化合物を指し、通常はβ−Ｄヌクレオシド類似体を指すが、状況に合わせて、それらの互変異性体、位置異性体、幾何異性体、アノマー、当てはまる場合には鏡像異性体（エナンチオマー）、並びにそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は多形体を含む。本明細書中での使用において、用語「化合物」は、通常は単一の化合物を指すが、その他の化合物、例えば、開示される化合物の立体異性体、位置異性体及び／又は鏡像異性体（ラセミ混合物を含む）並びに特定の鏡像異性体又は鏡像異性的に濃縮された混合物を含む場合もある。化合物に対して炭素数の範囲が与えられる場合には、この範囲は、あらゆる炭素のそれぞれが範囲の一部と考えられることを示す。例えば、Ｃ1−Ｃ20基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子など、２０までの炭素原子を備えた基を表す。
【００３２】
用語「患者」又は「対象」は、本発明の組成物による予防的処置を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトを表すために本明細書を通じて用いられる。ヒトの患者といった特定の動物に特有の感染、状態又は病状の治療については、この用語「患者」は、その特定の動物を指す。特に断りのない限り、通常は本発明では、用語「患者」はヒトの患者を指す。本発明では、ヒトに加え、家畜（例えば、馬、牛、犬、及び猫など）を一般的な治療対象としてもよい。
【００３３】
用語「Ｂ型肝炎ウイルス」又は「ＨＢＶ」は、ヒトを含むヒト上科の肝臓に感染して肝炎と呼ばれる炎症ををもたらすウイルスを表すために使用される。元々は「血清肝炎」として知られたこの疾病は、これまでにアジア及びアフリカの地域で流行を引き起こしており、中国においては風土病である。全世界人口の約１／３の２０億人以上がＢ型肝炎ウイルスに感染したことがある。これは、３億５千万人のウイルスの慢性感染者を含む。Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染血液又は血液を含む感染体液に対する暴露により生じる。急性疾患は、肝臓炎、嘔吐、及び黄疸を引き起こし、まれに死に至る。慢性Ｂ型肝炎は、現在の化学療法への反応が極めて不良な致死的疾患である、肝硬変及び肝臓癌を最終的に引き起こし得る。
【００３４】
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス（ヘパトトロピック（肝向性、hepatotrophic）に由来するヘパと、ＤＮＡウイルスであることによるドナ（dna））であり、それは部分的に二本鎖のＤＮＡからなる環状ゲノムを有する。Ｂ型肝炎ウイルスは、逆転写によりＲＮＡの中間形態を経て複製し、この点でレトロウイルスに類似している。複製は肝臓内で起こるが、その後ウイルスは血液に蔓延し、血液において感染者に血液にウイルス特異的タンパク質類及びそれらに対する抗体が見られる。これらのタンパク質及び抗体についての血液検査は、感染を診断するために利用されている。
【００３５】
Ｂ型肝炎ウイルスへの感染により、肝硬変及び肝臓癌を発症し得る。Ｂ型肝炎ウイルスは、肝細胞として知られる肝臓の細胞内で複製することで主に肝機能を妨げる。その主要な伝播方法は、特定の地域における慢性ＨＢＶ感染の有病率を反映する。米国本土及び西欧などの低流行地域では、慢性感染率が人口の２％未満であり、他の要因も重要であり得るが、注射薬物の乱用及び無防備な性交が主要な伝播方法である。東欧、ロシア、及び日本を含む中流行地域では、慢性感染率が人口の２％から７％であり、この疾病は主に小児に蔓延している。中国及び東南アジアなどの高流行地域では、出産時の伝播が最も一般的であるが、アフリカなどのその他の地域では、小児期の伝播が大きな要因である。ある地域では、慢性ＨＢＶ感染の有病率は８％以上になることがある。
【００３６】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染血液に対する暴露又は血液を含む感染体液に対する暴露によって生じる。伝播の考えられる形態は、無防備な性的接触、輸血、汚染した注射針及び注射器の再使用、並びに出産時における母から子への垂直感染などであるが、これらに限定されない。
【００３７】
ＨＢＶ感染の治療及び／又は防止において有用であることが示されており、かつＨＢＶ感染の治療のための本発明の２’−フルオロヌクレオシド化合物と併用できる化合物は、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、及びそれらの混合物である。ＨＢＶの「薬剤耐性」又は「薬剤耐性変異体」の用語は、上記の抗ＨＢＶ薬の１つ以上（多剤耐性も含む）に対して耐性の全てのＨＢＶ株を含む。これらの株の例としては、特にＨＢＶ株のｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ（ｒｔＬｌ８０Ｍ／ｒｔＭ２０４Ｖ二重変異体）、及びｒｔＮ２３６Ｔである。本発明の化合物は、多剤耐性株を含む、あらゆるタイプの薬剤耐性ＨＢＶ株に対して有効である。
【００３８】
用語「Ｃ型肝炎ウイルス」又は「ＨＣＶ」は、肝臓の感染症であるＣ型肝炎感染症を引き起こすウイルスを表す。この感染症は、無症状であることが多いが、ひとたび発症すると、慢性感染症は肝臓の瘢痕（線維症）、そして一般的に数年後に現われる進行した瘢痕（肝硬変）に進む。時として、肝硬変患者は、更に肝不全や、肝臓癌などの他の肝硬変併発症になる。
【００３９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、血液同士の接触により広まる。ほとんどの人は、初期感染後では症状があったとしてもわずかであるが、ウイルス自体は感染者の約８５％で肝臓に留まっている。肝硬変又は肝臓癌を発症した感染者では肝移植が必要になる場合があるが、一般にウイルスは移植後に再発する。
【００４０】
試算によれば、全世界で２億７千万人から３億人がＣ型肝炎ウイルスに感染しているとされる。Ｃ型肝炎は厳密なヒト疾病であり、チンパンジーでの実験は可能であるが、動物から又は動物へ移ることはない。急性Ｃ型肝炎は、ＨＣＶに感染後の初めの６ヶ月間を指す。感染者の６０％から７０％は、この急性期に症状を示さない。少数の患者では急性期症状が見られるものの、それらの症状は通常は軽症で非特異的であり、Ｃ型肝炎の特異的診断につながることは稀である。急性Ｃ型肝炎感染症の症状は、食欲不振、疲労、腹痛、黄疸、掻痒、及びインフルエンザ様症状などである。Ｃ型肝炎ウイルスは、通常は感染後１週間から３週間以内にＰＣＲにより血中で検出可能であり、通常はＣ型肝炎ウイルスに対する抗体が、３週間から１５週間以内に検出される。自発的なウイルス除去率には大きなばらつきがあり、肝臓酵素（アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ））並びに血漿のＨＣＶ−ＲＮＡの除去での正常化によって示されるように、ＨＣＶ感染者の１０％から６０％が、急性期に身体からウイルスを除去する（これは自発的なウイルス除去として知られる。）。しかし、持続感染が一般的であり、大多数の患者は慢性Ｃ型肝炎を発現する（すなわち、感染が６ヶ月以上続く）。従来の診療では、急性感染に対しては治療を行わずに患者が自発的に除去するかどうかを見た。最近の研究によれば、慢性感染に必要とされる治療時間の半分で、遺伝子型１型感染の急性期に行う治療の成功率は９０％より高いことを示している。
【００４１】
慢性Ｃ型肝炎は、６か月以上持続するＣ型肝炎ウイルスへの感染として定義される。臨床的には無症候性である（症状を示さない）ことが多く、偶然に発見されることがほとんどである。慢性Ｃ型肝炎の自然経過には、人によってかなり異なる。ほぼ全てのＨＣＶ感染者に肝生検で炎症の兆候が見られるが、肝臓の瘢痕（線維症）の進行速度は、個人間で大きなばらつきを示す。このウイルスに対する試験が利用可能になってまだ間もないため、経時的リスクの正確な評価は確立が困難である。最近のデータは、未治療患者のおよそ３分の１が２０年未満で肝硬変に進行し、別の３分の１が３０年以内に肝硬変に進行することを示す。残りの患者は非常に遅く進行するようであり、生涯肝硬変を発症することがないと考えられる。一方、ＮＩＨのコンセンサスガイドラインは、２０年以上の期間が経って肝硬変に進行するリスクは、３％から２０％であると記載する。
【００４２】
年齢（加齢はより進行を速める）、性別（男性は女性よりも疾患進行が速い）、飲酒量（疾患進行を速める）、ＨＩＶ重感染（疾患進行を著しく速める）、及び脂肪肝（肝細胞中に脂肪が存在すると疾患進行が速まる）などの複数の因子が、ＨＣＶ疾患の進行速度に影響することが報告されている。
【００４３】
肝疾患を明確に示す症状は、肝臓の相当な瘢痕化が起こるまで一般的には見られない。しかし、Ｃ型肝炎は全身性疾患であり、患者は、進行した肝疾患を発症する前に、無症状からより症候性の疾病に及ぶ広範囲の臨床症状を経験し得る。慢性Ｃ型肝炎に伴う一般的な徴候及び症状は、疲労、インフルエンザ様症状、関節痛、掻痒、睡眠障害、食欲の変化、悪心、及びうつ病などである。
【００４４】
ひとたび慢性Ｃ型肝炎が肝硬変へ進行すると、通常は肝機能低下又は門脈圧亢進症として知られる肝循環系の血圧上昇のいずれかによって引き起こされる徴候及び症状が発現し得る。起こり得る肝硬変の徴候及び症状は、腹水（腹部内での体液蓄積）、紫斑及び出血傾向、静脈瘤（特に胃及び食道内での拡張静脈）、黄疸、及び肝性脳症として知られる認知障害症候群などである。肝性脳症は、通常は健康な肝臓によって除去されるアンモニア及びその他の物質の蓄積を原因とする。
【００４５】
Ｃ型肝炎に感染した肝臓は、肝臓検査において、ＡＬＴ及びＡＳＴの変わりやすい上昇を示す。それらは、周期的に正常な結果を示すかもしれない。通常はプロトロンビン及びアルブミンの検査結果は正常であるが、ひとたび肝硬変が発症すると異常になり得る。肝臓検査での上昇レベルは、生検での肝損傷の量とあまり相関を示さない。ウイルス遺伝子型及びウイルス量もまた、肝損傷の量と相関しない。肝生検は、瘢痕化及び炎症の量を測定する最善の検査法である。超音波スキャン又はＣＴスキャンなどのＸ線検査は、損傷がかなり進行するまでは、常に肝損傷を示すわけではない。しかし、それぞれ肝線維症及び壊死性炎症を評価する「フィブロテスト（FibroTest）」及び「アクチテスト（ActiTest）」を利用する非侵襲的検査法（血液サンプル）が登場している。これらの検査法は、欧州では法的に有効とされて推奨されている（米国内ではＦＤＡ手続きが開始している）。
【００４６】
慢性Ｃ型肝炎は、他の肝炎よりも、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症（小血管性血管炎の一つの形態）、及び糸球体腎炎（腎臓炎）、特に膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）などのＨＣＶ感染に関係した肝外症状を伴う傾向がある。Ｃ型肝炎は、まれに乾燥症候群（自己免疫疾患）、血小板減少症、扁平苔癬、糖尿病、及びＢ細胞リンパ増殖性疾患を伴うこともある。
【００４７】
ＨＣＶ感染の治療及び／又は防止において有用であることが示されており、かつＨＣＶ感染の治療のために本発明の２’−フルオロヌクレオシド化合物と併用され得る化合物は、例えばＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物、並びに本明細書に記載の他の抗ウイルス化合物である。
【００４８】
用語「単純ヘルペスウイルス」、「単純ヘルペスウイルス１型」（ＨＳＶ−１）、及び「単純ヘルペスウイルス２型」（ＨＳＶ−２）は、ヘルペスウイルスファミリーであるヘルペスウイルス科の２つのウイルス種であって、ヒトでの感染をもたらす。他のヘルペスウイルス科と同様、単純ヘルペスウイルスは一生を通じての感染をもたらし得る。それらは、ヒトヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＨＶ−１及びＨＨＶ−２）とも呼ばれ、神経親和性で神経浸潤性のウイルスである。それらは、ヒト神経系に入って潜伏し、それが人体内でそれらの永続性の原因となる。これら２つのＨＳＶ株はそれぞれ、通常は他方の株と関係する地域で見られ得るが、ＨＳＶ−１は一般的に、単純疱疹又は熱性疱疹として知られるような顔面のヘルペスの出現を伴い、一方でＨＳＶ−２は、陰部ヘルペスを伴うことが多い。
【００４９】
単純ヘルペスウイルス感染、皮膚又は口、唇若しくは生殖器の粘膜における水疱で特徴付けられる。病斑は治癒して、ヘルペス性疾患の特徴を示す瘡蓋となる。しかし、感染は持続して症状が周期的に再発し、元の感染部位の近傍に潰瘍が発生し得る。初感染又は一次感染したＨＳＶは、その部位の神経細胞体に潜伏するようになる。感染者の一部は、ウイルスの再活性化による散発的な期間を経験した後に、神経軸索を経由してウイルスが皮膚へと移動し、そこでウイルスの複製及び排出が起こる。ヘルペスが伝染性となるのは、保菌者がウイルスを生産して排出する場合である。これは、特に発生の間であろうが、他の時にも起こり得る。今のところ治療法はないが、ウイルス排出の可能性を下げる治療は存在する。
【００５０】
用語「サイトメガロウイルス」、「ＣＭＶ」、「ヒトサイトメガロウイルス」、及び「ＨＣＭＶ」は、ヘルペスウイルス群のヘルペスウイルス属を表すのに使用される。ヒトでは、一般的にＨＣＭＶ又はヒトヘルペスウイルス５型（ＨＨＶ−５）としても知られる。ＣＭＶは、ロゼオロウイルスも含むヘルペスウイルス科のベータヘルペスウイルス亜科に属する。その他のヘルペスウイルスは、アルファヘルペスウイルス亜科（ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、及び水痘帯状疱疹ウイルスを含む）又はガンマヘルペスウイルス亜科（エプスタイン・バーウイルスを含む）に分類される（参考文献１）。全てのヘルペスウイルスは、体内に長期間潜伏する特徴的な能力を共有する。
【００５１】
ＨＣＭＶ感染は、全身で見付けられ得るが、それは唾液腺に関係することが多い。ＨＣＭＶ感染は、免疫不全の患者にとっては生命に関わることもある（例えばＨＩＶ感染患者、臓器移植レシピエント、又は新生児）（参考文献１）。他のＣＭＶウイルスが複数の哺乳動物種に存在しているが、動物から単離されたウイルス種は、ＨＣＭＶとは異なるゲノム構造を持ち、ヒト疾患を引き起こすことは報告されていない。
【００５２】
ＨＣＭＶは、あらゆる地理的位置及び社会経済的集団に見られ、一般集団の多くにおける抗体の存在によって示されるように、米国内では成人の５０％から８０％（世界的には４０％）で感染している。血清有病率は年齢依存的であって、６歳以上の人の５８．９％がＣＭＶに感染しており、８０歳以上の人の９０．８％がＨＣＭＶ陽性である。ＨＣＭＶは、発育中の胎児へ最もよく伝播されるウイルスでもある。ＨＣＭＶ感染は、発展途上国及び社会経済的地位の低い地域でより蔓延しており、先進国における出生異常の最も重大なウイルスの原因を示す。
【００５３】
出生後にＨＣＭＶに感染したほとんどの健常者では、症状が現れない。一部の感染者は、長期の発熱を伴う感染性の単核細胞症／腺熱様症候群、及び軽症肝炎を発症する。咽頭痛が一般的である。感染後、ウイルスは一生、体内に潜伏する。薬剤、感染、又は老齢のいずれかにより免疫が抑制されなければ、明らかな疾患はめったに起こらない。無症候性であることが多いＨＣＭＶの初期感染に続いて、長期の不顕性感染が起こり、その間は明らかな健康障害又は臨床疾患を起こさずにウイルスは細胞内に存在する。
【００５４】
感染性ＣＭＶは、感染者の体液中に排出されることで、尿、唾液、血液、涙、精液、及び母乳で検出され得る。このウイルス排出が断続的に生じて、徴候又は症状が検出できないことがある。
【００５５】
用語「水痘帯状疱疹ウイルス」又は「ＶＺＶ」は、ヒト（及び他の脊椎動物）に感染することが知られている８つのヘルペスウイルスの一つを表すのに使用される。ＶＺＶは一般的に、小児における水疱瘡、並びに成人における帯状疱疹神経痛及び帯状疱疹後神経痛の両方を引き起こす。水痘帯状疱疹ウイルスは、水痘ウイルス（chickenpox virus）、水疱ウイルス（varicella virus）、帯状疱疹ウイルス、及びヒトヘルペスウイルス３型（ＨＨＶ−３）などの多数の別名で知られる。ＶＺＶの初感染は、水痘（chickenpox、varicella）をもたらし、それは稀に脳炎又は肺炎などの合併症をもたらす。水疱の臨床症状が消散した後であっても、ＶＺＶは、三叉神経節及び後根神経節において、感染者の神経系に潜伏し続ける（ウイルス潜伏）。約１０％から２０％の症例では、ＶＺＶはその後生きている間に再活性化し、帯状疱疹（herpes zoster又はshingles）として知られる疾病を引き起こす。帯状疱疹の重度の合併症としては、帯状疱疹後神経痛、多発性帯状疱疹、脊髄炎、眼部帯状疱疹、又は無疱疹性帯状疱疹などである。
【００５６】
ＶＺＶは単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）と近縁関係にあり、多くのゲノム相同性を共に有する。ＶＺＶの既知のエンベロープ糖タンパク質の多くは、ＨＳＶでのものと対応する。ＶＺＶはＨＳＶとは違って、ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）の潜伏化をもたらすのに重要な役割を果たすＬＡＴ（潜伏関連転写物）を生産しない。そのウイルスは、消毒剤、特に次亜塩素酸ナトリウムに対して非常に弱い。人体内において、本発明の化合物と一緒に、アシクロビル、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、及びビダラビンなどの多数の薬品及び治療薬で治療することができる。
【００５７】
用語「エプスタイン・バーウイルス」又は「ＥＢＶ」は、ヒトヘルペスウイルス４型（ＨＨＶ−４）とも呼ばれるが、ヘルペスウイルス科のウイルスであって、ヒトにおいて最もありふれたウイルスの一つである。ほとんどの人がＥＢＶに感染し、多くの場合で無症候性であり、しかし感染は、一般的に伝染性単核症（腺熱の別名でも知られる）を引き起こす。エプスタイン・バーウイルスは世界的に存在する。ほとんどの人が一生のどこかでＥＢＶに感染し、したがって適応免疫を獲得し、ＥＢＶ抗体により再感染による疾病の再発を防止する。米国では、３５歳から４０歳の成人のうち９５％もが感染している。小児は、母性抗体による防御（出生時に存在する）が消失するとすぐに、ＥＢＶの影響を受け易くなる。ＥＢＶ感染が思春期又は青年期に起こった場合、それは３５％から６９％の確率で伝染性単核症を引き起こす。
【００５８】
用語「新生物」又は「癌」は、癌性又は悪性新生物、すなわち細胞増殖によって成長し、多くの場合で正常組織よりも増殖速度が速く、新生物を引き起こした刺激が停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び増殖をもたらす病的過程を指すために本明細書において使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能調整の部分的又は完全な欠如を示し、多くは周辺組織を冒し、複数の部位に転移し、除去を試みた後にも再発して適切に治療しない限りは患者の死をもたらす可能性が高い。本明細書において新生物の語は、全ての癌性の病態をを表すために使用され、悪性の血行性腫瘍、腹水腫瘍、及び固形腫瘍に関連した病的過程を含むか、又は完全に包含する。代表的な癌は、例えば、特に胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、肺小細胞癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、有毛細胞白血病、口腔癌／咽頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌、及びリンパ腫であり、本発明の化合物のうち１つ以上を用いて治療を行うことができる。本発明の特定の態様では、腫瘍又は癌の語は、肝細胞癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び上咽頭癌を指し、それらはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、及び／又はエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染に続発することが多い癌である。
【００５９】
用語「腫瘍」は、悪性若しくは良性の腫瘍又は腫大物を表わすために使用される。
【００６０】
用語「抗癌化合物」又は「抗癌剤」は、癌治療に用いられ得るいずれかの化合物を表わすために使用される。ウイルス感染の存在下で生ずる又はウイルス感染に続発する癌を治療するために、本発明で使用する抗癌化合物は、１つ以上の本発明の化合物と同時投与される。本発明の化合物と同時投与するために本発明で使用される抗癌化合物の例としては、多数の化合物が挙げられるが、これらは代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、アルキル化剤、並びに微小管阻害剤（例えばタキソール）として広く特徴付けられる。本発明で使用する抗癌化合物は、例えば特に、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベキサロテンカプセル剤、ベキサロテンゲル剤、ブレオマイシン、静注用ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンα、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンα  エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（経動脈）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバル−ＬｄＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、及びそれらの混合物などである。
【００６１】
用語「薬理学的に許容される塩」は、適用可能な場合には、化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために、患者消化管の胃液中における化合物の可溶性を増大させる本明細書に記載の化合物の１つ以上の塩形態を表わすのに本明細書を通して使用される。「薬理学的に許容される塩」は、適用可能な場合には、薬理学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸の塩を含む。好適な塩は、薬理学分野で公知の種々の酸の中でも特に、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、マグネシウム及びアンモニウム塩によるものなどである。ナトリウム塩及びカリウム塩は、本発明のリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【００６２】
用語「薬理学的に許容される誘導体」は、患者への投与時に、直接的若しくは間接的に本発明の化合物又は本発明の化合物の活性代謝物を生ずる、薬理学的に許容されるいずれかのプロドラッグ形態（例えばエステル、エーテル、アミド、又はその他のプロドラッグ基）を表わすために本明細書を通して使用される。
【００６３】
用語「アルキル」は、その状況に合わせて、Ｃ1−Ｃ20、好ましくはＣ1−Ｃ10の直鎖、分岐鎖、又は環状の完全飽和炭化水素ラジカルを意味し、それらは任意で置換されてもよい。炭素範囲が提供される場合には、その範囲は、あらゆる炭素がその範囲の一部と見なされることを意味する。例えば、Ｃ1−Ｃ20基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子などを備えた基を表す。用語「エーテル」は、任意で置換されたＣ1−Ｃ20エーテル基を意味し、１つの酸素と１つのアルキル基とから形成され、あるいは、アルキル鎖中又はアルキレン鎖中に少なくとも１つの酸素を含んでもよい。
【００６４】
用語「芳香族」又は「アリール」は、その状況に合わせて、単環（例えばフェニル）又は縮合多環（例えばナフチル、アントラセン、フェナントレン）を有する置換された若しくは非置換の１価の炭素環芳香族ラジカルを意味する。他の例は、１つ以上の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を環内に有する任意で置換されたヘテロ環式芳香族基（「ヘテロ芳香族」若しくは「ヘテロアリール」）であり、好ましくは、特にイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの５又は６員環ヘテロアリール基を含むが、特にインドール基などの縮合環式ヘテロアリール基も含むことができる。本発明の化合物での好ましいアリール基は、フェニル基又は置換フェニル基である。
【００６５】
用語「ヘテロ環」は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子などの炭素原子以外の少なくとも１つの原子を含む任意で置換された環状部分を意味し、それは飽和環及び／又は不飽和環であってよい。
【００６６】
用語「非置換」は、水素原子のみで置換されたことを意味する。用語「置換」は、定義された化合物の化学的な状況において、ヒドロカルビル（これ自体が置換されてもよく、好ましくは、任意で特にアルキル基又はフルオロ基で置換され得る。）、好ましくはＣＦ3などのアルキル（通常は、長さが約３炭素単位以下のもの）、任意で置換されたアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アルコキシカルボニル、ＣＮ、ニトロ、又は任意で置換されたアミン（例えばアルキレンアミン、Ｃ1−Ｃ3モノアル若しくはジアルキルアミン）から選択された置換基を意味する（各置換基自体も置換され得る）。任意で置換される部分は、３つ以上の置換基で置換されてもよいが、好ましくは置換基は３つ以下であって、１つ又は２つであることが好ましい。
【００６７】
用語「アシル」は、ヌクレオシド類似体の５’位若しくは３’位（すなわち炭素環部分における遊離ヒドロキシル基の位置）における基、又はＣ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル鎖を含有するヌクレオシド塩基の環外アミン上にある基を表わすために、本明細書を通して使用される。アシル基とヒドロキシル基との組み合わせはエステルをもたらし、アシル基と環外アミン基との組み合わせはアミドをもたらし、これらは投与後に開裂して、本発明の遊離ヌクレオシドの形態を生じる。本発明のアシル基は次の構造式で示される。
【００６８】
【化７】
2013510904.tif 000009
【００６９】
ここで、Ｒ4はＣ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、又はアルコキシアルキル（遊離ヒドロキシル基若しくはＣ1−Ｃ10アルキル基で終わり、分子量が約５０から約４０，０００若しく約２００から約５，０００の範囲であるエチレンオキシド鎖を含む）であり、特にフェノキシメチル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基（例えば［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］−メトキシ）、アリールオキシアルキルであり、これらは上述のようにそれぞれ任意で置換されてもよい。好ましいアシル基は、Ｒ4がＣ1−Ｃ12アルキル基である。本発明のアシル基はまた、例えば多くのものの中でも特に、安息香酸及び関連する酸、３−クロロ安息香酸、コハク酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から得られるアシル基を含み、メシラート基などのスルホン基のような関連基が含まれてもよい。本明細書で別に記載されるように、状況に合わせて、すべての基は適切に置換されてもよい。当業者は、本発明による目標の医薬化合物を合成するために又はヌクレオシドのプロドラッグとして、本発明において有用なアシル基を分かるであろう。
【００７０】
用語「アミノ酸」又は「アミノ酸残基」は、状況に合わせて、アミノ酸のカルボン酸部分によって、シトシン塩基の４’環外アミンの位置又は糖シントンの５’−ＯＨ若しくは３’−ＯＨの位置（Ｒ2、Ｒ1、あるいはＲla）でヌクレオシド類似体に共有結合したＤ−アミノ酸のラジカル若しくはＬ−アミノ酸のラジカルを意味し、これによりそれぞれ、ヌクレオシドをアミノ酸と連結するアミド基又はエステル基を形成する。また、本明細書で別に記載するように、本発明のヌクレオシド化合物中にホスホルアミダート基をもたらすために、アミノ酸を用いることができる。代表的なアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方を含み、好ましくは、例えば特に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンなどである。
【００７１】
用語「リン酸エステル」又は「ホスホジエステル」（この用語は、状況において、ホスホトリエステル基及びホスホルアミダート基を含む。）は、リン酸基が負に帯電し、若しくは中性を与えられる、すなわち中性電荷を有するように、モノエステル化又はジエステル化された（又はホスホルアミダートの場合に、アミド化及び任意でエステル化された）、炭素環糖シントンの５’位にある一リン酸基を表わすために、本明細書を通して使用される。本発明で用いられるリン酸エステル、ホスホジエステル、及び／又はホスホルアミダート基は、次の構造式を有するものを含む。
【００７２】
【化８】
2013510904.tif 000010
【００７３】
ここで、Ｒ5及びＲ6は、特に、それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルコキシアルキル基、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシ基（例えば［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］−メトキシ）などの任意で置換されたアリール及びアルコキシから選択される。これらの基は、少なくとも１つのＲ5がＨでない場合に任意で置換されてよく（例えば、フェニル基又は他の化学基が、本明細書に別に記載のように任意で置換されてよく、あるいは、好ましくは１つから３つのＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ若しくはＢｒ）、ニトロ、シアノ、又はＣ2−Ｃ6カルボキシエステル基で置換されてよい）。または、２つのＲ5基は一緒になって、ヘテロ５員環基又はへテロ６員環基を形成する。
【００７４】
Ｂ’は、次の化学基
【００７５】
【化９】
2013510904.tif 000011
又はアミノ酸（天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であって、例えば特に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンなど）から得られた基であって、好ましくは次の構造式の基を提供する。
【００７６】
【化１０】
2013510904.tif 000012
【００７７】
ここで、ｉは、０、１、２、又は３（好ましくは０）である。
Ｒ7は、特に、Ｃ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、Ｃ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アシル基、アルコキシアルキル基、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル基、任意で置換されたアリール基（上述のような）及びアルコキシであって、これらはそれぞれ任意で置換されてもよい。
Ｒ8は、アミノ酸側鎖であり、好ましくは、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンから選択されるアミノ酸の側鎖である（好ましくは、Ｒ8は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、又はスレオニンから得られる）。
Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、フェニル基、又はヘテロアリール基であって、それぞれ任意で置換されてもよい。
【００７８】
本発明のプロドラッグ形態に使用される好ましい一リン酸エステルは、Ｒ5がＣ1−Ｃ20直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、これらのすべての基は、任意で置換されてもよい。
【００７９】
用語「有効量」は、阻害、予防及び／又は治療であり得る投与又は使用の状況の中で、有効な本発明の化合物の量又は濃度を意味する。状況に合わせて、本発明で用いられるすべての活性化合物は、有効量で使用される。本発明の化合物は、使用されるその化合物のそれぞれを有効量含有する、化合物の組み合わせにも関する。その組み合わせの効果は、相加的であっても相乗的であってもよく、その化合物の組み合わせの全体的な効果は、患者体内のウイルス感染の増大を阻害し、その確率を低下し、又はそれを治療するものである。
【００８０】
本発明の文脈において使用される用語「Ｄ型」は、非天然ヌクレオシド類又は「Ｌ」型と対照的な、天然の糖部分が持つ構造に類似する本発明のヌクレオシド化合物の構造を指すために使用される。用語「β」又は「βアノマー」は、ヌクレオシド塩基が化合物の炭素環部分の平面上側に構成（配置）された本発明のヌクレオシド類似体を表すために使用される。
【００８１】
用語「鏡像異性的に濃縮」は、少なくとも約９５％以上、好ましくは少なくとも約９６％以上、より好ましくは少なくとも約９７％以上、さらにより好ましくは少なくとも約９８％以上、そしてさらにより好ましくは少なくとも約１００％以上の１種類のエナンチオマーを含むヌクレオシドを表わすために本明細書を通して使用される。本発明の炭素環ヌクレオシド化合物は、通常はβ−Ｄ−ヌクレオシド化合物である。本発明の化合物が本明細書で言及される場合、特に断らない限りは、それはＤ−ヌクレオシド構造であって鏡像異性的に濃縮されたもの（好ましくはＤ−ヌクレオシドが約１００％）とみなされる。
【００８２】
用語「同時投与する」及び「同時投与」は、本発明の少なくとも１つのヌクレオシド化合物を、有効量と考えられる量又は濃度である少なくとも１つの他の薬剤、好ましくは本明細書に具体的に開示される他のヌクレオシドの抗ウイルス剤などの少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と組み合わせて、同時又はおおよそ同時に投与することを表わすために同義的に使用される。「同時投与」される薬剤は同時に投与されることが好ましいが、薬剤は、両方（又はさらに多数）の薬剤の有効濃度が少なくとも短時間、同時に患者に現れるような時間で投与されてもよい。あるいは、本発明の特定の態様では、同時投与された薬剤が、ウイルスを阻害及び前述の感染を治療する最終的な結果を伴って、患者において異なる時間に阻害効果を発現するようにすることが可能である。当然に、１つ以上のウイルス若しくは他の感染、又は他の症状が存在する場合には、本発明の化合物は、他の感染又は症状を治療する薬剤と組み合わされてもよい。特定の好ましい組成物及び方法では、本発明の炭素環ヌクレオシド化合物は、少なくとも１つの追加的な抗ウイルス剤と同時形成及び／又は同時投与される。好ましくは、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、又はそれらの混合物である。ＨＢＶ感染の場合、本発明の２’−フルオロ炭素環ヌクレオシド化合物は、好ましくは他の抗ＨＢＶ薬と同時投与されてもよく、例えばヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、及びそれらの混合物と同時投与されてもよい。ＨＣＶ感染の場合、本発明の２’−フルオロ炭素環ヌクレオシド化合物は、好ましくは他の抗ＨＣＶ薬と同時投与されてもよく、例えば、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物と同時投与されてもよい。
【００８３】
また別の実施形態、特にＨＢＶ治療、ＨＣＶ治療、又はエプスタイン・バーウイルス治療の場合では、本発明の化合物は抗癌剤と同時投与されてもよい。
【００８４】
用語「独立に」は、独立に適用される可変項が、適用ごとに独立して変化することを示すために本明細書において使用される。
【００８５】
本発明は、次の構造式の炭素環ヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００８６】
【化１１】
2013510904.tif 000013
【００８７】
ここで、Ｂは、次のいずれかである。
【００８８】
【化１２】
2013510904.tif 000014
【００８９】
ここで、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【００９０】
【化１３】
2013510904.tif 000015
である。
【００９１】
Ｘは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
Ｒaは、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル基である。
Ｒ1及びＲlaは、独立にＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、アミノ酸残基（Ｄ若しくはＬ）、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基である。あるいは、Ｒ1及びＲlaは一緒になって、それらが結合した酸素と共に、炭酸ジエステル基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基を形成する。
Ｒ2は、Ｈ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ1−Ｃ20エーテル基、又はアミノ酸残基（Ｄ若しくはＬ）である。
【００９２】
好ましくは、ＲlaはＨである。また好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、共にＨ又はＣ2−Ｃ20アシル基であり、より好ましくはＨである。
【００９３】
Ｂは、好ましくは次のものである。
【００９４】
【化１４】
2013510904.tif 000016
【００９５】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、次の化学構造式で示される。
【００９６】
【化１５】
2013510904.tif 000017
【００９７】
ここで、Ｂは上述の通りであり、好ましくは次のものである。
【００９８】
【化１６】
2013510904.tif 000018
【００９９】
Ｒ1、Ｒ1a、及びＲ2は、別に上述した通りである。
【０１００】
本発明は、任意で薬理学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせた、有効量の上記化合物を含む医薬組成物にも関する。別の実施形態では、医薬組成物は、添加剤、担体又は賦形剤と組み合わせて、本明細書において別に記載されたような１つ以上の追加の抗ウイルス剤を含んでもよい。
【０１０１】
治療方法は、本発明の更なる実施形態を示す。この態様は、ウイルス感染又はその二次的な病態若しくは病状、特にＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ（ＨＣＭＶを含む）、ＶＺＶ、又はＥＢＶ感染によるウイルス感染を、その治療を必要とするか、その感染又は二次的な病態若しくは病状の危険がある患者において治療し又はそのおそれを低下させる方法であり、上記の有効量の化合物を投与することを含む。別の実施形態は、本発明の化合物を、追加の抗ウイルス剤と組み合わせて患者に同時投与することによる。
【０１０２】
本発明のヌクレオシド化合物を基にする医薬組成物は、治療患を必要とする患者におけるウイルス感染、特にＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ（ＨＭＣＶ）、ＶＺＶ、若しくはＥＢＶ感染を治療し又はそのおそれを低下させるために、任意で薬理学的に許容される添加剤、担体、又は賦形剤と組み合わせて、有効量の１つ以上の上記化合物を含む。当業者は、治療される感染又は症状、その重症度、用いられる治療レジメン、使用される薬剤の薬物動態、及び治療される患者又は対象（動物又はヒト）に伴って、治療有効量が変化することを分かるであろう。
【０１０３】
本発明の薬理学的態様では、本発明の化合物は、好ましくは薬理学的に許容される担体との混合製剤として処方される。通常は、その医薬組成物を経口投与可能な形態で投与することが好ましいが、特定の処方が、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、頬側、皮下、座薬又は他の経路で投与され得る。静脈内投与製剤及び筋肉内投与製剤は、好ましくは滅菌食塩水で投与される。場合によっては経皮投与が好ましい。当然ながら当業者は、本発明の組成物を不安定にすること及びそ治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路用に種々の製剤を提供するために、本明細書の教示に従って製剤に変更を加え得る。特に、例えば、水中又は他の媒体中により可溶にする本発明の化合物の変更は、十分に当業者の能力の範囲内である軽微な変更（塩の製剤、エステル化など）によって達成できる。患者での最大の有益な効果に対して本発明の化合物の薬物動態を操作するために、特定の化合物の投与経路又は投与レジメンを変更することもまた、十分に日常的な仕事を行う人の能力の範囲内である。
【０１０４】
特定の薬剤の剤形では、特に本発明の化合物のアシル化（アセチル化など）誘導体及びエーテル（アルキル及び関連の）誘導体、リン酸エステル並びに種々の塩形態などの、本発明の化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者は、宿主生物又は患者の標的部位への活性化合物の送達を促進するために、どのように本発明の化合物を容易にプロドラッグ形態に変更するかを分かるであろう。日常的な仕事を行う人もまた、適用できる場合には、化合物の意図された効果を最大化するために、宿主生物又は患者の標的部位に本発明の化合物を送達する際に、プロドラッグ形態の有益な薬物動態パラメータを利用するであろう。
【０１０５】
本発明の活性製剤が含有する化合物の量は、感染又は症状、特に本明細書に別に記載のウイルス感染を治療するための有効量である。概して、薬剤の剤形に含まれる本発明の化合物の治療有効量は、使用される化合物、治療される症状又は感染、及び投与経路に依存して、通常は一日当たり、患者の体重で、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲であり、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ弱程度から約２５ｍｇ／ｋｇ又はそれよりかなり多い範囲である。本発明の活性ヌクレオシド化合物は、患者で薬剤が示す薬物動態に依存して、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。この投与範囲は、通常は、患者における血液での約０．０５μｇ／ｃｃから約１００μｇ／ｃｃの範囲であり得る活性化合物の有効な血中濃度レベルをもたらす。本発明の目的のための、本発明の組成物の予防での有効量（すなわち、ウイルス感染する危険性がある患者のウイルス感染のおそれを低下させる効果がある量）は、治療有効量についての上記と同じ濃度範囲内であり、通常は治療有効量と同じである。
【０１０６】
活性化合物の投与は、継続投与（点滴）から一日当たり数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）又は経皮投与までわたり、特に経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含有してもよい）、頬側又は座薬投与などがあり得る。腸溶性の経口錠剤もまた、経口投与による本発明の化合物の生物学的利用能を増強するために使用できる。最も効果的な投与形態は、選択された特定の薬剤の生物学的利用能／薬物動態及び患者の疾患の重篤度に依存する。経口投薬形態は、投与が容易で有益な患者コンプライアンスが見込まれるので、特に好ましい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物を調製するために、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物が、好ましくは用量を作り出すために、従来の医薬配合技術に従って薬理学的に許容される担体とよく混ぜられる。担体は、投与、例えば経口又は非経口などのために望ましい製剤形態に依存して、多種多様な形態を取り得る。経口投与形態の医薬組成物を調製する際には、通常の製剤用媒質のいずれかを使用してもよい。そのため、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、調味料、保存剤、及び着色料などの適当な担体及び添加剤が使用できる。粉薬、錠剤、カプセル剤などの固形経口剤及び座薬などの固形製剤には、澱粉、糖担体（グルコース、マンニトール、ラクトース及び関連する担体など）、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、製剤結合剤及び崩壊剤などの適当な担体及び添加剤が使用できる。必要に応じて、錠剤又はカプセル剤は、標準的な製剤方法を用いることによって、腸溶コーティングされても、徐放性であってもよい。これらの投薬形態の使用は、患者における化合物の生物学的利用を著しく増強し得る。
【０１０８】
非経口製剤については、担体は通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散剤などの他の成分が含まれてもよい。当然ながら、滅菌水を使用し滅菌が維持される場合は、組成物及び担体も滅菌されなくてはならない。注射用懸濁液を調製することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。
【０１０９】
薬理学的に許容される担体を製造するために、従来の方法でリポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的とするリポソーム）を調製してもよい。これは、本発明のヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシド、又はリン酸エステルのプロドラッグ形態の送達に適当であり得る。
【０１１０】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物が、本明細書に別に開示されるウイルス感染症（ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、及び／又はＥＢＶ）の治療、予防、又は発症遅延のために使用される。好ましくは、これらの感染、又はこれらのウイルス感染に続発する病態及び／若しくは病状（特に、ＨＢＶ感染及び／又はＨＣＶ感染に続発する肝硬変、肝線維症、及び／又は肝臓癌）を治療、予防、又は発症遅延するために、本発明の組成物が、少なくとも一日に１回、好ましくは一日に４回まで、約２５０マイクログラムから約５００ｍｇ又はそれ以上の範囲の量で、経口投与形態で投与される。本発明の化合物は、好ましくは経口投与されるが、非経口、局所又は座薬形態で投与されてもよい。
【０１１１】
本発明の化合物を、ウイルス感染、特にＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ及び／又はＥＢＶ感染などのウイルス感染を治療するために使用されるもう１つの化合物と同時投与する場合、投与される本発明の炭素環ヌクレオシド化合物の量は、同時投与される別の薬剤、阻害される各ウイルス感染に対するその効能、治療される症状又は感染、及び投与経路に依存して、患者の体重で、約１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ又はそれよりかなり多い範囲である。同時投与の場合には、他の抗ウイルス剤は、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ（マイクログラム／キログラム）から約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。特定の好ましい実施形態では、これらの化合物は、通常は患者におけるこれら２種類の薬剤の薬理動態に依存して、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上（通常は約１００ｍｇ／ｋｇ以下）の範囲の量で投与され得る。これらの用量範囲は、通常、患者における活性化合物の有効な血中濃度レベルをもたらす。本発明の化合物と同時投与され得る代表的な抗ウイルス剤は、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、及びそれらの混合物などである。ＨＢＶ感染を治療する場合、本発明の２’−フルオロ炭素環ヌクレオシド化合物と併用するのに好ましい化合物は、例えばヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、及びそれらの混合物などである。ＨＣＶ感染の場合、本発明の２’−フルオロ炭素環ヌクレオシド化合物は、好ましくは他の抗ＨＣＶ薬、例えばＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物と同時投与されてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、ウイルス感染を予防し若しくはその可能性を低減し、ウイルス感染に伴う臨床症状の発生を予防し若しくはその可能性を低減し、又は他人へウイルス感染が広がることを予防し若しくはその可能性を低減するために、予防的に有益に使用することができる。よって、本発明は、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−ｌ、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、及び／又はＥＢＶ感染の予防的治療の方法も包含する。本発明のこの態様では、本発明の組成物は、ウイルス感染、ウイルスに関連した病態若しくは病状（例えば肝硬変、肝線維症、及び／又は肝臓癌）、又は他人へのウイルス感染の広がりの予防、可能性の低減、及び／又は発症遅延のために使用され得る。この予防的方法は、そのような処置を必要とする患者、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ−ｌ、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、及び／若しくはＥＢＶ感染（ウイルスに関連した病態若しくは病状も含む）の危険にある患者、又はウイルス感染が他人に伝播することを予防若しくはその可能性を低減することを望む感染患者に、本発明の化合物の所定量を単独で又はウイルス感染を緩和、予防、又は発症遅延するためのもう１つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。本発明の予防的治療では、用いる抗ウイルス化合物の毒性が低いことが好ましく、好ましくは患者に無毒である。本発明のこの態様では、使用される化合物がウイルスに対して可能な限り最大の効果を示し、かつ患者に対して可能な限り最小の毒性を示すことが特に好ましい。本発明の化合物をウイルス感染の予防的治療に用いる場合には、これらの化合物は、予防薬としてウイルス感染の蔓延を予防し、又は患者がかかっているウイルス感染が臨床症状を現す発症を遅延し若しくは可能性を低減するために、治療的処置と同じ用量範囲で（すなわち、約２５０マイクログラムから約５００ｍｇ又はそれ以上、経口投薬形態に関して一日１回から４回投与）投与されてもよい。
【０１１３】
さらに、本発明の各化合物は、単独で投与されても、本発明の他の化合物を含む他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明のいくつかの化合物は、他の化合物の代謝、異化、又は不活性化を低下することによって、本発明のいくつかの薬剤の生物活性を増強する効果があり得る。よって、この効果を意図して同時投与される。
【０１１４】
＜化学合成＞
概して、本発明の組成物は、Ｄ−リボースから出発し、添付の図３、４、及び５に示されるスキームＩ、II、及び代替スキームIIに従って容易に合成される。このスキームでは、先ず一連の化学反応ステップによって、Ｄ−リボースを図３のスキーム１に記載された保護された５員炭素環（化合物１０）に変換する。スキームＩに従って、化合物１０は次に、ヌクレオシド塩基（図中では６−クロロアデニン）を縮合して化合物１１を作り、それが続いて図示のようにアミン基へ変換されて化合物１５を作ることによって、本発明の化合物（化合物１５）に変換される。代替スキームＩＩ（図５）では、化合物１５（そのスキームでは化合物１８と表示される）が、図５の代替スキームＩＩ（図５）に概略が示された代替的な方法を用いて化合物１０から合成される。本発明の各化合物は、図３、４、５に示された通常の化学反応スキームに従った類推によって作り出すことも可能である。
【０１１５】
上述のように調製したそれぞれの炭素環ヌクレオシド化合物は、種々の基を炭素環部分の２’、３’、及び／又は５’位のヒドロキシル基に導入するか、あるいはシトシン塩基の４’位で環外アミンに導入する標準的な合成化学反応を用いて、容易に本発明のプロドラッグ形態又は代替の形態（例えば、本明細書に別に記載されたのアシル化誘導体、リン酸エステル誘導体、又はホスホジエステル誘導体など）に変換されることができる。アシル化は、公知の合成法（酸無水物、酸ハロゲン化物など）によって行われ、リン酸化は、、当分野で公知の標準的な化学的手法を用いて行うことができる。
当業者は、本明細書に示された具体的な化学反応ステップを用いることにより、又は類推の方法により、文献における化学反応ステップ又はその類推によって、本発明の化合物を容易に合成することができるであろう。
【０１１６】
炭素環ヌクレオシドの合成においては、所望の炭素環式化合物を好収率かつ好割合で構築することが困難であることが多い。６’−環外アルケンを持つ炭素環コアの合成を目的とした報告は、ブリストル・マイヤーズスクイブ社のエンテカビル合成プロトコル、又はラジカル環化反応によるものなど、わずかしか存在していない（参考文献３６−３９）。しかし、これらの手法は、炭素環の２’位を修飾するのにはあまり適していない。最近、重要な中間体１の効率的かつ実用的な合成法が、本発明者のグループによって完成された（参考文献３３、３４、４０）。したがって、２’−Ｆ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシドを作るために、別の経路（スキーム１及び２）が開発された。
【０１１７】
さらに具体的には、シクロペンタノン１が公知の方法によって作られた（参考文献３３、３４、４０）。化合物１のエノラートとエシェンモーザー塩との反応によって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基がケトンのα位に生じた。ホフマン脱離後、６’−メチレンがかなりの収率で生じた。α面に立体障害があるため、α，β−不飽和ケトン２を典型的なルーシェ還元条件で還元すると、専らα−ヒドロキシル化合物３が得られた。アリル型アルコールをベンジル基で保護することで、シクロペンタン１からの収率４３％で、スムーズに化合物４が得られた。酸性条件下でアセトニド基とｔｅｒｔ−ブチル基とを同時脱保護すると、トリオール５が得られた（収率８５％）。トリオール５をピリジン溶液中のジクロロテトライソプロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳＣＩ）で処理し、３’及び５’位が保護された化合物６が高収率で得られた。化合物６での遊離２’−α−ＯＨは、フッ化反応可能である。さらに、化合物６にトリフラート化、ＳＮ２置換及び脱アセチル化を含む３ステッププロトコールを施すと、２’−α−Ｆ異性体の生成に使用可能である２’−β−ＯＨ化合物７が得られた（収率８１％）。化合物６と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）との反応により、主要産物として２’−β−Ｆ化合物７が得られた。しかし、シリル基存在下においてバーチ還元条件又はルイス酸条件で続けて行った脱ベンジル法は、成功しなかった。そこで、標準的な方法を用いて前記のシリル基をベンゾイル基で置換し、化合物１０を得た。次に、化合物１０を三塩化ほう素（ＢＣｌ3）によって−７８℃で処理し、ようやく中間体１１（収率８９％）を作り出すことに成功した（スキーム１）。
【０１１８】
化合物１２の構成は、標準的な光延条件により（参考文献３３、３４）、化合物１１を６−クロロプリンで処理することにより達成された（トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、ＴＨＦ中、０℃から室温、１時間）。アンモニア飽和メタノールによって、塩素原子を直接アミノ化してアミノ基にし、同時にベンゾイル基を加水分解しようとしたが、残念ながら成功しなかった。このような条件ではＨＦ１分子が脱離することが、1Ｈ−ＮＭＲ及び19Ｆ−ＮＭＲで確認された。興味深いことに、シュタウディンガー反応のような非常に穏やかな条件であっても、変換は成功しなかった。恐らく６’−メチレン基が１’−プロトンを活性化してトランス位脱離反応を引き起こし、安定なジエンが形成されたと推測された。６’−メチレン基の影響を回避するためには、一時的な保護が好ましい。環外アルケンのジヒドロキシル化を四酸化オスミウム／ＮＭＯを用いて行い、化合物１２のジアステレオマー混合体を得た。化合物１２からアデニン誘導体１３への変換は、アジ化ナトリウムとの反応後にＨ2還元することで予想通りスムーズに進行した（収率６２％）。ジオールからオレフィンを再生するために、複数の条件を検討した。１，３−ジオキソラン−２−チオンを１，３−ジメチル−２−フェニル−１，３，２−ジアザホスホリジンで脱硫するコーリーのオレフィン合成法は、条件が穏やかでかつ効果的であるため、よく知られている（参考文献４１）。しかし、本発明者がこの条件を化合物１３に適用した場合には、複雑な反応混合物のみが生じた。２−メトキシ−１，３−ジオキソラン誘導体を無水酢酸中で加熱する別の一般的な方法もまた、本実験では失敗に終わった（参考文献４２）。これは、反応温度が高温であるためかもしれない。最後に、本発明者は、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジヒドロヌクレオシド類又は２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の合成に広く使用されている還元脱離プロトコールをが採用した（参考文献４３−４５）。ジオール１３を１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテートと−３０℃から室温で反応させ、続いてＤＭＦ中の活性亜鉛金属と反応させた（触媒量のＨＯＡｃ存在下、室温、８時間）。６’−メチレン基を持つ所望のヌクレオシド１４が、２ステップで得られた（収率６８％）。本発明者のこれまでの経験に基づいて、６’−メチレン基と２’−Ｆとが同時に分子状に存在しているので、塩基性条件は化合物１４のベンゾイル保護基を除去するのに適さないと考えられた。そのため、還元開裂法を用いた。化合物１４を、ＣＨ2Ｃｌ2中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によって−７８℃で３０分間処理した後、最終的に目標化合物であるアデノシン類似体１５が収率７６％で得られた（スキーム２）。新規に合成したヌクレオシド類の構造帰属は、ＮＭＲ、元素分析、高分解能質量分析、及び紫外分光により行われた。
【０１１９】
別の方法によっても、化合物１５を合成することができ（図５の代替スキームＩＩでは化合物１８として示される）、代替化学合成（図５）で示された合成ステップが使用された。複数の方法を用いて化合物１８（図４の化合物１５に同じ）を合成した。標準的な光延条件下で化合物１０を６−クロロプリンと縮合し、化合物１１を得た（収率７６％）。しかし、アンモニア飽和メタノールで化合物１１をアミノ化して対応するアデニン誘導体１３を得ようとしたところ、成功しなかった。単離されたのは副産物１２のみであり、これはおそらく塩基性条件下でＨＦが失われたことにより形成された。脱離反応産物１２の安定性である共役ジエンが、副反応を促進する推進力であることが推測された。そのため、環外二重結合を一時的に保護する必要があった。そこで、化合物１１を四酸化オスミウム／ＮＭＯで処理することで、化合物１４を得た（収率４１％）。これをＮａＮ3で処理し、次にＨ2還元してアデニン誘導体１５ａを得た（収率６２％）。化合物１５ａを１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテートで還元脱離し、続いて触媒量のＡｃＯＨ存在下での活性亜鉛によって、所望のヌクレオシド１３が得られた（収率６８％）。
【０１２０】
経路１は多段階合成であって化合物１３の収率も低いため、最近になって本発明者は合成法を経路２に改良した。Ｎ−Ｂｏｃ保護したアデニン１６を文献（参考文献１５）で公表されたプロトコールに従って合成し、化合物１０と縮合して化合物１７を得た（収率７６％）。Ｂｏｃ基の脱保護をＴＦＡによって行い、化合物１３を得た（収率８２％）。最後に化合物１３をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理して、目標化合物１８（化合物１５）を得た（収率７６％）。化合物１５／１８の分析データは、下記の実施例に記載する。
【０１２１】
ここに示されるのは、遊離ヌクレオシド（上述の化合物１５／１８）をホスホルアミダートプロドラッグである２’−デオキシ−２’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−メチレン−炭素環アデノシン（２’−ＦＭＣＡ）一リン酸プロドラッグに変換するための例示の合成法である。試薬及び条件は次の通りである。ステップ（ａ）（Ｅｔ）３Ｎ、−７８℃、ＣＨ2Ｃｌ2。ステップ（ｂ）化合物１８、ＮＭＩ（Ｎ−メチルイミダゾール）、ＴＨＦ、室温。
【０１２２】
【化１７】
2013510904.tif 000019
【０１２３】
＜ＨＢＶ−ＷＴ株及びＨＢＶ変異株に対する抗ウイルス活性＞
ラミブジンは、最も早くに認可された抗ＨＢＶヌクレオシドであって、ＨＢＶ治療分野の飛躍的進歩につながった。ラミブジンでの患者の治療は、プラセボ群に比べて、血清中のＨＢＶ−ＤＮＡレベルの著しい低下、血清学的変更、及び組織学的改善に関連することが多い（参考文献１１、４６）。しかし、ラミブジン耐性変異の頻度は比較的高く（５年間治療後に７０％）、それはラミブジンの臨床効果を限定する（参考文献１１−１４）。主要な変異はｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉであって、その他の変異は、ｒｔＶ１７３Ｌ、ｒｔＬ１８０Ｍ、及びｒｔＬ８０Ｉなどである（参考文献９、１０）。構造的な観点からは、ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉは、Ｖａｌ／Ｉｌｅ２０４の側鎖とラミブジンのＬ−糖環との間の立体障害により耐性を誘発する（参考文献４７、４８）。同じＬ型であることを考慮すると、テルビブジンが、ラミブジンの耐性との交差耐性を示すことは必然である（ｒｔＭ２０４Ｉなど）（参考文献１５）。別の臨床的に重要なＨＢＶ変異はｒｔＮ２３６Ｔであり、それはアデホビル治療に関連し、５年間の治療後には２９％の比率で見られる（参考文献１６−１８）。分子モデリングによる解析は、２３６番コドンでのＡｓｐからＴｈｒへの変異は、アデホビル二リン酸のγ−リン酸基と元のＡｓｐ２３６との間での水素結合が失われることをもたらし、それが結合親和性を低下させ、それによりｒｔＮ２３６Ｔ変異体に対するアデホビルの抗ウイルス活性が弱まることを示す（参考文献４９、５０）。
【０１２４】
抗ＨＢＶ治療の臨床適用におけるラミブジン耐性変異及びアデホビル耐性変異の重要性に鑑みて、合成したヌクレオシド１５が、ＨＢＶ−ＷＴ、ラミブジン耐性変異体、及びアデホビル耐性変異体に対して試験された。スクリーニングデータを表１にまとめる。ヌクレオシド１５は、ＨＢＶ−ＷＴに対して強力な抗ウイルス活性を示し、５０％有効濃度（ＥＣ50）が１．５μＭ、９０％有効濃度（ＥＣ90）が４．５μΜであった。興味深いことに、ヌクレオシド１５は、ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ±ｒｔＬ１８０Ｍを含むラミブジン耐性変異体に対しても有効である。増加倍率はおよそ１．０倍から１．２倍であって、これはアデホビルに匹敵する。さらに、化合物１５は、アデホビル変異体（ｒｔＮ２３６Ｔ）に対しても全く活性を低下しなかった（ＥＣ90値で４．６μΜ）。
【０１２５】
化合物１５（図５の化合物１８と同一。化合物１５／１８ともいう。）の構造は、２’位に追加のβ−フッ素原子が存在することを除き、承認された抗ＨＢＶヌクレオシドであるエンテカビルに類似する。本発明者の分子モデリングから示されるように（下記参照）、２つのヌクレオシドの低エネルギー配座異性体の立体配座もまた、類似する。しかし、エンテカビルの活性は８倍低下するが（参考文献５０）、フッ化ヌクレオシド１５は、すべての試験されたラミブジン耐性変異体について交差耐性を示さない。詳細なメカニズムはまだ不明だが、２’−フッ素置換が非常に重要だと考えられる。
【０１２６】
合成したヌクレオシド１５／１８が、その抗ウイルス活性について、インビトロで野生型ＨＢＶ及び薬剤耐性変異体に対して評価された。結果を下記の表１にまとめる。化合物１５／１８はアデニン類似体の誘導体であるので、炭素環部分はエンテカビルに似ているが、発明者は、抗ウイルス活性をグアニン類似体であるエンテカビルではなくアデホビルと比較した。抗ＨＢＶ評価によると、化合物１５／１８は、野生型ＨＢＶに対して顕著な抗ＨＢＶ活性を示し、ＥＣ50値で１．５μΜであった。抗ウイルス効果は、ラミブジンの１／７であるが、アデホビルと同様であった。野生型ＨＢＶ−ＤＮＡを９０％阻害するのに必要な化合物濃度（ＥＣ90）は４．５μΜであり、アデホビル（７．１μΜ）の１．５倍以上の効果である。
【０１２７】
化合物１５／１８はまた、ＨＢＶのラミブジン関連変異体及びアデホビル関連変異体の両方に対しても優れた活性を示した。化合物１５／１８は、アデホビル変異体ｒｔＮ２３６Ｔに対し、ＥＣ50値（１．７μΜ）は４．５倍増強されており、ＥＣ90値（４．６μΜ）は７．８倍以上良好であることが分かった。ｒｔＭ２０４Ｖ及びｒｔＭ２０４Ｉについては、化合物１８のＥＣ50値は、それぞれ１．８μΜ及び１．０μΜであった。ｒｔＭ２０４Ｖ変異体については、アデホビル及び化合物１５／１８の効果は同様であるが、しかしｒｔＭ２０４Ｉについては、ＥＣ50値及びＥＣ90値において、化合物１５／１８がアデホビルよりも効果があった。ｒｔＬ１８０Ｍ変異体については、化合物１５／１８の抗ウイルス活性は、ＥＣ50値においてラミブジンと同様であった（２．１対１．５）が、ＥＣ90値（５．１対２２．０）において、化合物１５／１８は４．３倍の抗ウイルス活性を示した。その変異体に対して、化合物１５／１８は、ＥＣ50値及びＥＣ90値の両方において、アデホビルよりも効果があった。
【０１２８】
化合物１５／１８は、ｒｔＬ１８０Ｍ／ｒｔＭ２０４Ｖ二重変異体に対しても試験され、ＥＣ50値は２．２μΜであってアデホビルと同等であったが、ＥＣ90値（５．５μΜ）は、アデホビル（８．５μΜ）よりも効果があることを示した。
【０１２９】
＜分子モデリング＞
ヌクレオシド１５／１８の化学構造はエンテカビルに類似する一方で耐性プロファイルは異なる事実に鑑みて、本発明者は分子モデリングによる解析を行い、可能なメカニズムの解明を試みた。本発明者が行った配位探索では、エンテカビルがそのアデニン類似体１６についてモデル化され、やはりアデニン誘導体である合成されたヌクレオシド１５と比較された。モンテカルロ法による配座探索は、実際の生物学的環境を模倣するために、ＧＢ／ＳＡ連続体水モデルの存在下でＭＭＦＦを用いて実施された。詳細な擬似回転パラメータの計算は、ＰＲＯＳＩＴを用いて行った（参考文献５１）。
【０１３０】
計算によれば、化合物１５は、南側の２’−エンド糖の立体配座をとり、アンチ（anti）塩基配置を備える（図２の構造１５）。モデル化された化合物１６でも、南側の２’−エンド糖の立体配座が好ましいが、最小エネルギーの配座異性体ではシン（sin）塩基配置であり（図２に構造は示されない）、０．５ｋＪ／ｍｏｌの低いエネルギーコストでそれは容易にアンチ配置（図２の構造１６）に変換される。立体配座パラメータ値の詳細なリストを表２に示す。糖の立体配座の解析は、化合物１６の南側配座の２’−エンド配座異性体と北側配座の３’−エンド配座異性体との間のエネルギー差は４．８ｋＪ／ｍｏｌであり、一方でヌクレオシド１５における同エネルギー差はわずか４．０ｋＪ／ｍｏｌであり、これは部分的に２’−Ｆ置換の効果によると考えられることを明らかにした。したがって、南側配座と北側配座との間のエネルギー障壁が低いため、２つの立体配座間の相互変換は、化合物１６よりもフッ化ヌクレオシド１５で容易である（表２）。立体配座がある程度可撓性であるため、化合物１５がポリメラーゼ活性部位内でその位置を微調整でき、変異が生じても化合物１５の強固な結合は維持される。化合物１５の活性がラミブジン耐性変異体及びアデホビル耐性変異体に対しても保持されることは、これによって説明できる。実際に、フッ素置換の影響は、同じく２’−Ｆヌクレオシドであるクレブジンにおいても観察されている（参考文献５２）。
【０１３１】
以下の実施例において、純粋な実例として本発明を説明する。これらの実施例は何も限定するものではなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく細部の変更がなされ得ることは、当業者に理解されよう。
【実施例】
【０１３２】
＜実験方法（化学合成）＞
全般的な方法
融点の測定はメルテンプＩＩ装置で実施し、補正は行わなかった。核磁気共鳴スペクトルの記録には、バリアンマーキュリー４００スペクトロメータ（４００ＭＨｚ／1Ｈ−ＮＭＲ、１００ＭＨｚ／13Ｃ−ＮＭＲ）又はバリアン・イノーバ５００（Varian Inova 500）スペクトロメータ（５００ＭＨｚ／1Ｈ−ＮＭＲ、１２５ＭＨｚ／13Ｃ−ＮＭＲ）を使用した（テトラメチルシランを内部標準に用いた）。化学シフト（□）はｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、又はｂｓ（ブロードな一重線）として示す。ＵＶスペクトルは、ベックマン社製ＤＵ−６５０スペクトロメータで記録された。旋光度は、ジャスコ（Jasco）社製ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計で測定された。高分解能マススペクトルは、マイクロマス社製オートスペック（Autospec）高分解能質量分析計で記録された。ＴＬＣは、アナルテク社（Analtech Co.）から購入したユニプレート（Uniplates）（シリカゲル）で実施された。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−６０（２２０−４４０メッシュ）又はバキュームフラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルＧ（ＴＬＣ等級、＞４４０メッシュ）のいずれかを用いて実施された。元素分析は、アトランティックマイクロラボ社（Atlantic Microlab Inc.）（ジョージア州ノークロス）によって実施された。
【０１３３】
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２，２−ジメチル−５−メチレンテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４）
化合物１（８．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）（参考文献３３、３４、４０）を混合したＴＨＦ溶液に対して、リチウムジイソプロピルアミン（２．０Ｍ溶液、１９．１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。同温度で３時間撹拌した後、エシェンモーザー塩（２５．９ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を同温度でさらに３時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。次にヨードメタン（１０８．８ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した後、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめて、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０から１：１０）で精製し、オイル（４．６ｇ）を得た。これをＭｅＯＨに溶解し、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（７．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）によって１０分間室温で処理した。冷却して−７８℃にした後、ＮａＢＨ4（０．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を同温度で２０分間維持し、ＨＯＡｃでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０から１：１０）で精製し、白色固体（４．０ｇ）を得て、それを次のステップにそのまま用いた。最後のステップで得られた白色固体（８．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（６０％、１．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）によって１５分間室温で処理した。続いて臭化ベンジル（４．８１ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）を添加し、この混合物を撹拌した（３．５時間、４０℃）。氷水でクエンチした後、混合物をＥｔ2Ｏ中に移し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０から１：２０）で精製し、所望の化合物４（９．７ｇ、化合物１に対する収率４３％）を得た。［α］24D−１２１．０９ー（ｃ０．８３，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４３−７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０．６、１３８．６、１２８．３、１２７．８、１２７．６、１１０．８、１０８．９、８１．３、７９．７、７８．５、７２．６、７１．８、６４．５、��９．９、２７．３、２６．９、２５．３；ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ21Ｈ30Ｏ4＋Ｈ）+）３４７．２２２２、実測値３４７．２２２５。
【０１３４】
（−）−（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンシクロペンタン−ｌ，２−ジオール（５）
化合物４（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、３ＮのＨＣｌで処理した（還流温度、３．５時間）。固体ＮａＨＣＯ3で中和した後に溶媒を除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：３０から１：１０）で精製して、トリオール５（２８０ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。融点１２２−１２４℃；［α］24D−１２３．０５ー（ｃ０．３７，ＭｅＯＨ）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．０及び３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１４８．９、１３８．３、１２８．０、１２７．６、１２７．３、１０９．１、８０．８、７１．７、７１．０、７０．８、６１．８、４９．６；ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ14Ｈ18Ｏ4＋Ｈ）+）２５１．１２８３、実測値２５１．１２８１。
【０１３５】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−７−メチレンペルヒドロシクロペンタ［ｆ］［ｌ，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（６）
１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（５．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、トリオール５（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン溶液に対して−３０℃で滴下した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、同温度に２時間維持した。ピリジンを真空で除去した後に残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０から１：５）で精製し、アルコール６（６．５ｇ、８２％）をシロップとして得た。［α］24D−１０５．９４ー（ｃ０．５８，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ，２７Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４７．３、１３８．１、１２８．４、１２７．６、１２７．５、１１１．１、８０．２、７４．２、７１．２、７１．１、６４．９、５０．１、１７．６、１７．５、１７．４、１７．３、１７．２、１７．１、１７．０。元素分析理論値（Ｃ26Ｈ44Ｏ5Ｓｉ2）：Ｃ，６３．３７：Ｈ，９．００。実測値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，９．０５。
【０１３６】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−７−メチレンペルヒドロシクロペンタ［ｆ］［ｌ，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（７）
化合物６（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（１．０５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）とを含む無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した（−７８℃）。その反応混合物を室温まで徐々に温め、同温度に２０分間維持した。溶媒を真空で除去した後に残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣を無水ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解し、１８−クラウン−６（２．２５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と酢酸セシウム（２．４７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とを添加した。この懸濁液を５０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒除去後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ナトリウムメトキシドで３時間処理した（室温）。真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０から１：３）で精製して、化合物７（１．７ｇ、６に対する収率８１％）を得た。［α］24D−７６．４７ー（ｃ０．８２，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ｌＨ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２−３．８９（ｍ，５Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ，２７Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４４．４、１３８．６、１２８．５、１２７．７、１２７．６、１１１．５、８２．４、８２．３、７７．３、７７．０、７６．８、７６．２、７１．８、６２．７、４９．４、１７．６、１７．５、１７．４、１７．３、１７．２、１７．１、１７．０、１３．６、１３．４、１２．８、１２．６。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ26Ｈ44Ｏ5Ｓｉ2＋Ｈ）+）４９３．２８０６、実測値４９３．２７３６。
【０１３７】
（−）−（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，２，４，４−テトライソプロピル−７−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（８）
アルコール６（６．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液に対して、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ、１．８４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。この反応混合物を氷冷したＨ2Ｏで２０分後にクエンチした。有機層を回収し、水層はジクロロメタンで抽出した。有機層をまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗製残渣を直ちに次の脱保護反応ステップに用いた。化合物８の分析サンプルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１００から１：２０）を用いた精製によって得られた。［α］24D−１０４．０８ー（ｃ０．５１、ＣＨＣｌ3）;1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０、７．５、及び５５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９４（ｍ，２７Ｈ）；l3Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４２．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１３７．９、１２８．４、１２７．８、１２７．７、１１２．７、１０３．４（ｄ，Ｊ＝１８９．０Ｈｚ）、８０．４（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ）、７３．８（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、７１．３、６１．６、４８．８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１７．５、１７．４、１７．１、１７．０、１６．９、１６．８、１３．４、１３．３、１２．７、１２．５。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ26Ｈ43ＦＯ4Ｓｉ2＋Ｈ）+）４９５．２７６２、実測値４９５．２７６９。
【０１３８】
（−）−［（ｌＲ，２Ｒｉ３Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）−４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−５−メチレンシクロペンチル］メチルベンゾエート（９）
粗製フッ化化合物８（最後のステップからそのまま）をＴＨＦに溶解した。酢酸（３．２ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）で処理し、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した（室温、１時間）。溶媒を真空で除去した後、残渣をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶媒に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を回収して硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４から１：１）で精製し、ジオールを得た。ジオール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、塩化ベンゾイル（１．８８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）によって室温で処理した。４時間後にピリジンを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０から１：３）で精製して化合物９を得た（１．８ｇ、６１％）。［α］24D−５２．７１°（ｃ０．５５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０３−７．２６（ｍ，１５Ｈ）、５．６８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．０及び５３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．２３（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．３、１６５．７、１４２．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３７．５、１３３．４、１３３．０、１２９．８、１２９．６、１２９．５、１２９．３、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２８．０、１２７．９、１１４．３、９９．９（ｄ，Ｊ＝１８９．９Ｈｚ）、８１．２（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、７６．２（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ）、７１．７，６４．９、４５．０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ28Ｈ25ＦＯ5＋Ｈ）+）４６１．１７６４、実測値４６１．１７５６。
【０１３９】
（−）−［（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチレンシクロペンチル］メチルベンゾエート（１０）
化合物９（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液を、三塩化ほう素（１ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）によって−７８℃で処理した。同温度で３０分間撹拌した後、追加の三塩化ほう素（１ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後にＭｅＯＨで反応をクエンチし（−７８℃）、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０から１：３）で精製して、化合物１０（１．０ｇ、８９％）をシロップとして得た。［α］26D−５３．５５°（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０３−７．３２（ｍ，１０Ｈ）、５．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．８及び１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．８及び５４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ（Ｄ2Ｏ交換性），１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．３、１６５．８、１４４．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１３３．４、１３３．１、１２９．８、１２９．６、１２９．２、１２８．４、１２８．３、１１３．１、９９．９（ｄ，Ｊ＝１９１．３Ｈｚ）、７５．３、７５．２、７５．１、７５．０、６５．４、４４．８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。元素分析理論値（Ｃ21Ｈ19ＦＯ5）：Ｃ，６８．１０；Ｈ，５．１７。実測値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，５．２７。
【０１４０】
［（ｌＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−３−（６−クロロ−９Ｈ−９−プリニル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルベンゾエート（１２）
化合物１０（１．０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ、１．１３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）と６−クロロプリン（０．６７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）とを含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、０．８９ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で５分間添加した。反応液を室温まで温め、１時間置いた。ＭｅＯＨ（ｌｍＬ）を添加して反応をクエンチし、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４から１：２）で精製して、カップリングヌクレオシド１１の混合物を得た（混入物として少量のＤＩＡＤ化学種を含む）。粗製化合物１１（６６０ｍｇ）をアセトン／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ／２．５ｍＬ）に溶解し、四酸化オスミウム（５％Ｈ2Ｏ溶液、１．３ｍＬ）／ＮＭＯ（４８０ｍｇ）で２４時間処理した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機溶液を真空で除去し、水層をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶媒で抽出した。有機層を回収してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：６０から１：４０）で精製して、化合物１２のジアステレオマー混合物を得た（６４０ｍｇ、１０に対する収率４１％）。主要な異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．１１（ｍ，１０Ｈ）、６．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０、１２．５及び１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び３５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．５及び６７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．４、１６５．６、１５３．１、１５１．８、１５１．７、１４９．９、１４８．２、１４８．１、１２９．４、１２９．１、１２８．２、１２７．９、９３．１（ｄ，Ｊ＝１９３．１Ｈｚ）、８０．８、７９．３（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、６２．８、６１．９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６０．２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、４８．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ26Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ6＋Ｈ）+）５４１．１２９０、実測値５４１．１２９０。
【０１４１】
［（ｌＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−９−プリニル）−５−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルベンゾエート（１３）
ヌクレオシド１２（６２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦを、アジ化ナトリウム（７５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した（７０℃から８０℃、１．５時間）。揮発性分を真空で除去し、残渣をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶媒に溶解した。Ｈ2Ｏで洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレーションによって乾燥状態にした。生じた粗製アジ化化合物をＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で処理した（Ｈ2雰囲気下、４０℃、３時間）。固体を除去した後にろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：４０から１：２０）で精製した。所望のアデノシン類似体１３（３７０ｍｇ、６２％）が、ジアステレオマー混合物として得られた。主要な異性体：ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２５９．０ｎｍ；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５、９．５及び１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５、８．５、及び４３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．４、１６５．６、１５６．０、１５２．４、１５０．５、１４２．８、１４２．７、１３３．１、１３２．７、１２９．４、１２９．１、１２８．２、１２７．８、１１７．７、９３．３（ｄ，Ｊ＝１９３．１Ｈｚ）、８０．８、７９．４（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、６３．０、６１．９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、６０．３、４８．９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ26Ｈ25ＦＮ5Ｏ6＋Ｈ）+）５２２．１７８９、実測値５２２．１７７４。
【０１４２】
（＋）−［（ｌＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−９−プリニル）−５−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−２−メチレンシクロペンチル］メチルベンゾエート（１４）
化合物１３（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含水アセトニトリル（９μｌΗ2Ｏを１０ｍＬ無水アセトニトリルに添加したもの）に溶解し、冷却して−３０℃にした。過剰量の１−ブロモカルボニル−メチルエチルアセテート（０．５４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）をその混合物に対して滴下し、室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を再び冷却して−３０℃にし、１−ブロモカルボニル−メチルエチルアセテート（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をもう一度添加した。砕氷を加えて反応をクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をまとめてからブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。これをろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を無水ＤＭＦに溶解し、活性亜鉛（約２．０ｇ）とＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）とで処理し、室温で８時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶媒に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）溶液、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄した。有機層を回収してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝２：１から４：１）で精製した。環外アルケンヌクレオシド１４（１６５．０ｍｇ、６８％）が白色固体として得られた。融点：１９５−１９８℃（ｄｅｃ．）［α］25D＋７７．６６ー（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ3）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２３１．０、２５９．０ｎｍ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．０（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び３３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒ，２Ｈ（Ｄ2Ｏ交換性））、５．７５（ｄ，（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び５０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．４，１６５．０，１５５．５，１５３．２，１５０．５，１４４．４，１４０．９，１４０．８，１３３．８，１３３．３，１３０．０，１２９．７，１２９．６，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１１８．８，１１３．２，９３．６（ｄ，Ｊ＝１８４．４Ｈｚ），７５．８（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ）、６４．４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５８．３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４６．５。ＨＲ−ＭＳ理論値（（Ｃ26Ｈ22ＦＮ5Ｏ4＋Ｈ）+）４８８．１７３４、実測値４８８．１７３１。
【０１４３】
（＋）−（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−９−プリニル）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンシクロペンタン−１−オール（１５）
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１．６ｍＬ、１．０Ｍ（トルエン溶液））を、化合物１４（１６０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液に対して−７８℃でゆっくりと添加した。同温度で３０分後、その反応物をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶剤３０ｍＬで希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液１０ｍＬを添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、有機層を回収した。水層をイソプロピルアルコール／クロロホルム（４：１）共溶剤（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：２０から１：１０）で精製した。アデノシン類似体１５（７０．０ｍｇ、７６％）が白色固体として得られた。融点：２１５−２１８℃（ｄｅｃ．）［α］25D＋１５１．８０ー（ｃ０．２３，ＣＨＣｌ3）ＵＶ（Ｈ2Ｏ）λｍａｘ２５９．０ｎｍ（ε１３９９８，ｐＨ２）、２６０．０ｎｍ（ε１５５９０，ｐＨ７）、２６０．０ｎｍ（ε１５５７９，ｐＨ１１）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び２５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｔｄ，Ｊ＝３．２及び５２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ（Ｈ2Ｏピーク中に一部埋没））、４．４０（ｔｄ，Ｊ＝３．２及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１５６．０、１５２．５、１４９．９、１４６．１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１４１．１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１１７．９、１１１．８、９５．９（ｄ，Ｊ＝１８６．０Ｈｚ）、７２．９（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）、６１．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５７．６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５１．１。元素分析理論値（Ｃ12Ｈ14ＦＮ5Ｏ2）：Ｃ，５１．６１；Ｈ，５．０５；Ｎ，２５．０８。実測値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．０９；Ｎ，２４．９２。
【０１４４】
化合物１８（図５）
化合物１８（スキーム２の化合物１５に同じ。ただし、図５に示された代替経路により合成）は、添付の図５に示す方法のうち１つ以上に従って合成された。化合物１８の主な分析データは、上述の化合物１５のデータと一致した。
【０１４５】
＜抗ウイルス試験＞
薬剤感受性試験を、上記の通り行った。また、ＰＢＭ、ＣＥＭ及びＶｅｒｏ細胞における細胞毒性試験を、上記の通り行った。２種類の化合物を試験に使用した。１つ目は、分子の糖部分のＲ1及びＲlaにヒドロキシル基を含むアデニンヌクレオシド類似体である（化合物１５／１８）。２つ目は、化合物１５／１８に基づくプロドラッグ・ヌクレオシドであって、糖部分のＲ1がホスホルアミダート基（ＲlaはＨ）、Ｒ6がフェニル基、Ｂ’がアラニン由来のアミノ酸基、Ｒ8がメチルであり、Ｒ”はメチル基であってメチルエステルを形成する。これらの化合物は、ブレント・コルバ（Brent Korba）博士の研究室で、標準的なＨＢＶ試験で試験された。得られた結果は以下の通りである。注目すべきことに、本発明の試験化合物の有効性は、本試験では３ＴＣの１０００倍以上であった。プロドラッグ化合物（２つ目の試験化合物であって、Ｒ1がホスホルアミダート基、Ｒ6がフェニル基、Ｂ’はアラニン由来でメチルエステルを含み、Ｒ8がメチル、Ｒ”がメチルである）は、Ｒ1及びＲlaが共にＨである化合物の１０倍以上有効であった。
【０１４６】
ＨＢＶ試験結果
【表１】
2013510904.tif 000020
【０１４７】
上述したように、化合物１５／１８の試験を、野生型ＨＢＶ及び薬剤耐性型ＨＢＶに対しても行った。試験内容は上記の通りであり、試験結果を表１（本明細書の添付の図７）に示す。
【０１４８】
＜分子モデリング解析＞
配座探索：化合物１５／１８及びエンテカビル類似体１６の初期配座が、「マクロモデル（MACROMODEL）（登録商標）」バージョン８．５（シュレーディンガー社）の作成モジュールによって構成された。モンテカルロ法による配座探索は、マクロモデル（登録商標）において、ＭＭＦＦ力場を用い、ＧＢ／ＳＡ水モデルの存在下で、５０００ステップで実施された。
擬似回転解析：オンライン擬似回転解析ツール「ＰＲＯＳＩＴ」（http://cactus.nci.nih.gov/prosit/）を使用して、全ての擬似回転パラメータを計算した（参考文献５１）。
【０１４９】
＜参考文献＞
参考文献１：Mast, E. E.; Alter, M. J.; Margolis, H. S. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999年、第17巻、1730-3頁
参考文献２：Lee, W. M. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997年, 第337巻, 1733-45頁
参考文献３：Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H. C., Jr.; Lindsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O'Brien, C.; Tamburro, C.; Jacobson, I. M.: et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1990年, 第323巻, 295-301頁
参考文献４：Wong, D. K.; Cheung, A. M.; O'Rourke, K.; Naylor, C. D.; Detsky, A. S.; Heathcote, J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993年, 第119巻, 312-23頁
参考文献５：Kim, W. R.: Benson, J. T.; Hindman, A.; Brosgart, C.; Fortner-Burton, C. Decline in the need for liver transplantation for end stage liver disease secondary to hepatitis B in the US. Hepatology 2007年, 第４６巻（臨時増刊第１号）, 238A頁
参考文献６：Tuttleman, J. S.; Pourcel. C.; Summers, J. Formation of the pool of covalently closed circular viral DNA in hepadnavirus-infected cells. Cell 1986年, 第47巻, 451-60頁
参考文献７：Zoulim. F. Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic hepatitis B virus infection. Antiviral Res 2004年, 第64巻, 1-15頁
参考文献８：Ghany, M. G.; Doo, E. C. Antiviral resistance and hepatitis B therapy. Hepatology 2009年, 第49巻, S174-84頁
参考文献９：Ono, S. K.; Kato, N.; Shiratori, Y.; Kato, J.; Goto, T.; Schinazi, R. F.; Carrilho, F. J.; Omata, M. The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance. J Clin Invest 2001年, 第107巻, 449-55頁
参考文献１０：Allen, M. L; Deslauriers, M.; Andrews, C. W.; Tipples, G. A.; Walters, K. A.; Tyrrell, D. L.; Brown, N.; Condreay, L. D. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group. Hepatology 1998年, 第27巻, 1670-7頁
参考文献１１：Dienstag, J. L.; Schiff, E. R.; Wright, T. L.; Perrillo, R. P.; Hann, H. W.; Goodman, Z.; Crowther, L.; Condreay, L. D.; Woessner. M.; Rubin, M.; Brown, N. A. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999年, 第341巻, 1256-63頁
参考文献１２：Lai, C. L.; Chien, R. N.; Leung, N. W.; Chang, T. T.; Guan, R.; Tai, D. I.; Ng, K. Y.; Wu, P. C.; Dent, J. C.; Barber, J.; Stephenson, S. L.; Gray, D. F. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998年, 第339巻, 61-8頁
参考文献１３：Marcellin, P.; Lau, G. K.; Bonino, F.; Farci, P.: Hadziyannis, S.; Jin, R.; Lu, Z. M.; Piratvisuth, T.; Germanidis, G.; Yurdaydin, C.; Diago, M.; Gurel, S.; Lai, M. Y.; Button, P.; Pluck, ヘ. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004年, 第351巻, 1206-17頁
参考文献１４：Yuen, M. F.; Seto, W. K.; Chow, D. H.; Tsui, K.; Wong, D. K.; Ngai, V. W.; Wong, B. C.; Fung, J.; Yuen, J. C.; Lai, C. L. Long-term lamivudine therapy reduces the risk of long-term complications of chronic hepatitis B infection even in patients without advanced disease. Antivir Ther 2007年, 第12巻, 1295-303頁
参考文献１５：Lai, C. L.; Gane, E.: Liaw, Y. F.; Hsu, C. W.; Thongsawat, S.; Wang, Y.; Chen, Y.; Heathcote, E. J.; Rasenack, J.; Bzowej, N.; Naoumov, N. V.; Di Bisceglie, A. M.; Zeuzem, S.; Moon, Y. M.; Goodman, Z.; Chao, G.; Constance, B. F.; Brown, N. A. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007年, 第357巻. 2576-88頁
参考文献１６：Angus, P.; Vaughan, R.; Xiong, S.: Yang, H.; Delaney, W.; Gibbs, C.; Brosgart, C.; Colledge, D.; Edwards, R.; Ayres, A.; Bartholomeusz, A.; Locarnini, S. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003年, 第125巻, 292-7頁
参考文献１７：Qi, X.; Xiong, S.: Yang, H.; Miller, M.; Delaney, W. E. t. In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents. Antivir Ther 2007年, 第12巻, 355-62頁
参考文献１８：Villeneuve, J. P.: Durantel, D.; Durantel, S.; Westland, C.; Xiong, S.; Brosgart, C. L.; Gibbs. C. S.; Parvaz, P.; Werle, B.; Trepo, C.; Zoulim, F. Selection of a hepatitis B virus strain resistant to adefovir in a liver transplantation patient. J Hepatol 2003年, 第39巻, 1085-9頁
参考文献１９：Curtis, M.; Zhu, Y.; Borroto-Esoda, K. Hepatitis B virus containing the 1233V mutation in the polymerase reverse-transcriptase domain remains sensitive to inhibition by adefovir. J Infect Dis 2007年, 第196巻, 1483-6頁
参考文献２０：Schildgen, O.; Sirma, H.; Funk, A.; Olotu, C.; Wend, U. C.; Hartmann, H.; Helm, M.; Rockstroh, J. K.; Willems, W. R.; Will, H.; Gerlich, W. H. Variant of hepatitis B virus with primary resistance to adefovir. N Engl J Med 2006年, 第354巻, 1807-12頁
参考文献２１：Hadziyannis, S. J.; Tassopoulos, N. C.; Heathcote, E. J.; Chang, T. T.; Kitis, G.; Rizzetto, M.; Marcellin, P.; Lim, S. G.; Goodman, Z.: Ma, J.; Brosgart, C. L.; Borroto-Esoda, K.; Arterburn. S.; Chuck, S. L. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006年, 第131巻, 1743-51頁
参考文献２２：Sherman, M.; Yurdaydin, C.; Sollano, J.; Silva, M.; Liaw, Y. F.; Cianciara, J.; Boron-Kaczmarska, A.; Martin, P.; Goodman, Z.; Colonno, R.; Cross, A.; Denisky, G.; Kreter, B.; Hindes, R. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006年, 第130巻, 2039-49頁
参考文献２３：Tenny, D. J.; Pokornowski. K. A.; Rose, B. E.; al., e. Entecavir at five years shows long-term maintenance of high genetic barrier to hepatitis B virus resistance. Heptol Int 2008年, 第2巻, 302-303頁
参考文献２４：Dienstag, J. L.; Goldin, R. D.; Heathcote, E. J.; Hann, H. W.; Woessner, M.; Stephenson, S. L.; Gardner, S.; Gray, D. F.; Schiff, E. R. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003年, 第124巻, 105-17頁
参考文献２５：Lok, A. S.; Lai, C. L.; Leung, N.; Yao, G. B.; Cui, Z. Y.; Schiff, E. R.; Dienstag, J. L.: Heathcote. E. J.; Little, N. R.; Griffiths, D. A.; Gardner, S. D.; Castiglia, M. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003年, 第125巻, 1714-22頁
参考文献２６：Choi, Y.; Lee, K.; Hong, J. H.; Schinazi, R. F.: Chu, C. K. Synthesis and anti-HIV activity of L-2'-fluoro-2',3'-unsaturated purine nucleosides. Tetrahedron Lett 1998年, 第39巻, 4437-4440頁
参考文献２７：Chong, Y.; Choo, H.; Choi, Y.; Mathew, J.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Stereoselective synthesis and antiviral activity of D-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-2'-fiuoro-4'-thionucleosides. J Med Chem 2002年, 第45巻, 4888-98頁
参考文献２８：Chong. Y.; Gumina, G.; Mathew, J. S.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. l-2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides: synthesis, anti-HIV activity, chemical and enzymatic stability, and mechanism of resistance. J Med Chem 2003年, 第46巻, 3245-56頁
参考文献２９：Choo, FL; Chong, Y.; Choi. Y.; Mathew, J.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Synthesis, anti-HIV activity, and molecular mechanism of drug resistance of L-2',3 '-didehydro-2',3'-dideoxy-2*-fluoro-4'-thionucleosides. J Med Chem 2003年, 第46巻, 389-98頁
参考文献３０：Chu, C. K.; Ma, T.; Shanmuganathan, K.; Wang, C.; Xiang, Y.; Pai, S. B.; Yao, G. Q.; Sommadossi, J. P.; Cheng, Y. C. Use of 2'-fluoro-5-methyl-beta-L-arabinofuranosyluracil as a novel antiviral agent for hepatitis B virus and Epstein-Barr virus. Antimicrob Agents Chemother 1995年, 第39巻, 979-81頁
参考文献３１：Lee, K.; Choi, Y.; Gullen, E.; Schlueter-Wirtz, S.; Schinazi, R. F.; Cheng, Y. C.; Chu, C. K. Synthesis and anti-HIV and anti-HBV activities of 2'-fluoro-2',3'-unsaturated L-nucleosides. J Med Chem 1999年, 第42巻, 1320-8頁
参考文献３２：Lee, K.; Choi, Y.; Gumina, G.; Zhou, W.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Structure-activity relationships of 2'-fluoro-2',3'-unsaturated D-nucleosides as anti-HIV-1 agents. J Med Chem 2002年, 第45巻, 1313-20頁
参考文献３３：Wang, J.; Jin, Y.; Rapp, K. L.; Bennett, M.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. Synthesis, antiviral activity, and mechanism of drug resistance of D- and L-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-2'-fluorocarbocyclic nucleosides. J Med Chem 2005年, 第48巻, 3736-48頁
参考文献３４：Wang, J.; Jin, Y.; Rapp, K. L.; Schinazi, R. F.; Chu, C. K. D- and L-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-3'-fluoro-carbocyclic nucleosides: synthesis, anti-HIV activity and mechanism of resistance. J Med Chem 2007年, 第50巻. 1828-39頁
参考文献３５：Zhou. W.; Gumina, G.; Chong. Y.; Wang, J.: Schinazi. R. F.; Chu. C. K. Synthesis, structure-activity relationships, and drug resistance of beta-d-3'-fiuoro-2',3'-unsaturated nucleosides as anti-HIV Agents. J Med Chem 2004年, 第47巻, 3399-408頁
参考文献３６：Bisacchi, G. S.; Chao, S. T.; Bachard, C.; Daris, J. P.; Innaimo, S.; Jacobs, G. A.; Kocy, O.; Lapointe, P.; Martel, A.: Merchant, Z.; Slusarchyk, W. A.; Sundeen, J. E.; Young, M. G.; Colonno, R.; Zahler, R. BMS-200475, a novel carbocyclic 22-deoxyguanosine analog with potent and selective anti-hepatitis B virus activity in vitro. Bioorg Med Chem Lett 1997年, 第7巻, 127-132頁
参考文献３７：Gaudino. J. J.; Wilcox, C. S. A concise approach to enantiomerically pure carbocyclic ribose analogs. Synthesis of (4S,5R,6R,7R)-7-(hydroxymethyl)spiro[2.4]heptane-4,5,6-triol 7-O-(dihydrogen phosphate). J Am Chem Soc 1990年, 第112巻, 4374-4380頁
参考文献３８：Takagi, C.; Sukeda, M.; Kim. H. S.; Wataya, Y.; Yabe, S.; Kitade, Y.; Matsuda, A.; Shuto, S. Synthesis of 5'-methylenearisteromycin and its 2-fluoro derivative with potent antimalarial activity due to inhibition of the parasite S-adenosylhomocysteine hydrolase. Org Biomol Chem 2005年, 第3巻, 1245-51頁
参考文献３９：Ziegler, F. E.; Sarpong, M. A. Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 'entecavir': the carbocyclic core. Tetrahedron 2003年, 第59巻, 9013-9018頁
参考文献４０：Wang, P.; Agrofoglio, L. A.; Newton, M. G.; Chu, C. K. Chiral Synthesis of Carbocyclic Analogues of L-ribofuranosides. J Org Chem 1999年, 第64巻, 4173-4178頁
参考文献４１：Corey, E. J.; Winter, R. A. E. A New, Stereospecific Olefin Synthesis from 1,2-Diols. J Am Chem Soc 1963年, 第85巻, 2677-2678頁
参考文献４２：Ando, M.; Ohhara. H.; Takase, K. A mild and stereospecific conversion of vicinal diols into olefins via 2-methoxy-1,3-dioxolane derivatives. Chem Letter 1986年, 第15巻, 879-882頁
参考文献４３：Manchand, P. S.; Belica, P. S.; Holman, M. J.; Huang, T. N.; Maehr, H.; Tarn, S. Y. K.; Yang, R. T. Syntheses of the anti-AIDS drug 2',3'-dideoxycytidine from cytidine. J Org Chem 1992年, 第57巻, 3473-3478頁
参考文献４４：Robins, M. J.; Hansske, F.; Low, N. H.; Park, J. I. A mild conversion of vicinal diols to alkenes. Efficient transformation of ribonucleosides into 2'-ene and 2',3'-dideoxynucleosides. Tetrahedron Lett 1984年, 第25巻, 367-370頁
参考文献４５：Van Aerschot, A.; Everaert, D.; Balzarini, J.; Augustyns, K.; Jie, L.; Janssen, G.; Peeters, O.; Blaton, N.; De Ranter, C.; De Clercq, E.; et al. Synthesis and anti-HIV evaluation of 2',3'-dideoxyribo-5-chloropyrimidine analogues: reduced toxicity of 5-chlorinated 2',3'-dideoxynucleosides. J Med Chem 1990年, 第33巻, 1833-9頁
参考文献４６：Tassopoulos, N. C.; Volpes, R.; Pastore, G.: Heathcote, J.; Buti, M.; Goldin, R. D.; Hawley, S.; Barber, J.; Condreay, L.; Gray, D. F. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore Mutant Study Group. Hepatology 1999年, 第29巻, 889-96頁
参考文献４７：Das, K.; Xiong, X.; Yang, H.; Westland, C. E.; Gibbs, C. S.; Sarafianos, S. G.; Arnold, E. Molecular modeling and biochemical characterization reveal the mechanism of hepatitis B virus polymerase resistance to lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC). J Virol 2001年, 第75巻, 4771-9頁
参考文献４８：Chong, Y.; Chu, C. K. Understanding the molecular mechanism of drug resistance of anti-HIV nucleosides by molecular modeling. Front Biosci 2004年, 第9巻, 164-86頁
参考文献４９：Yadav. V.; Chu, C. K. Molecular mechanisms of adefovir sensitivity and resistance in HBV polymerase mutants: a molecular dynamics study. Bioorg Med Chetn Lett 2004年, 第14巻, 4313-7頁
参考文献５０：Langley, D. R.; Walsh, A. W.; Baldick, C. J.; Eggers, B. J.; Rose, R. E.; Levine, S. M.; Kapur, A. J.; Colonno, R. J.; Tenney. D. J. Inhibition of hepatitis B virus polymerase by entecavir. J Virol 2007年, 第81巻, 3992-4001頁
参考文献５１：Sun, G.; Voigt, J. H.; Marquez, V. E.; Nicklaus, M. C. Prosit, an online service to calculate pseudorotational parameters of nucleosides and nucleotides. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2005年, 第24巻, 1029-32頁
参考文献５２：Chong. Y.; Chu, C. K. Understanding the unique mechanism of L-FMAU (clevudine) against hepatitis B virus: molecular dynamics studies. Bioorg Med Chem Lett 2002年, 第12巻, 3459-62頁
【図１】
2013510904.tif 000036
【図２】
2013510904.tif 000037
【図３】
2013510904.tif 000038
【図４】
2013510904.tif 000039
【図５】
2013510904.tif 000040
【図６】
2013510904.tif 000041
【図７】
2013510904.tif 000042
【国際調査報告】
2013510904.tif 000043
2013510904.tif 000044
2013510904.tif 000045
2013510904.tif 000046
2013510904.tif 000047