(57)【要約】  本発明は式 (I):【化１】2013545810.tif 000213                        （Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、R1a 、R1b 、R2、R3、R4a 及びR4b は本明細書に定義されたとおりである）の化合物、及びこれらの医薬上許される塩に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
2013545810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013545810.tif 000180
I
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Ａは窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール環であり、
Ｂは6-10員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-6 員ヘテロアリール環であり、
Ｃは6-10員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール環であり、
R1a 及びR1b は夫々独立に-H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、-C1-6 アルキル -OH、ヒドロキシ、-C(O)- C1-6 アルキル及び-NR5R6 から選ばれ、
R2及びR3は夫々独立に-C1-6 アルキル又は-Hであり、但し、
R2及びR3は両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にC3-8 シクロアルキル又はC3-8 複素環を形成し、
R4a 及びR4b は夫々独立に
-H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、-C1-6 アルキル-OH 、アリール、-O-アリール、5-6 員ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル、C3-8 複素環、-C1-3アルキル-アリール、-C1-3 アルキル-ヘテロアリール、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-アリール、-O-C1-3 アルキル-ヘテロアリール、-O C1-6 アルキル、CF3、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6、-S(O)2CF3 、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8 、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6は夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-C1-6 アルキルヒドロキシ及びC1-6 アルキル-O- C1-6 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒に5-6 員複素環を形成し、
R7及びR8は夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる］
【請求項２】
Ａがピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びキノリニルから選ばれ、
Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、
R1a 及びR1b が夫々独立に-H、C1-6 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル -OH、ヒドロキシ、-C(O)- C1-3 アルキル及び-NR5R6から選ばれ、
R2及びR3が夫々独立に-C1-6 アルキル又は-Hであり、但し、
R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、
R4a 及びR4b が夫々独立に
-H、C1-3 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル-OH 、フェニル、-O-フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-C1-3アルキル-フェニル、-C1-3 アルキル- ピリジニル、-C1-3 アルキル- ピリミジニル、-C1-3 アルキル- ピリダジニル、-C1-3 アルキル- ピラジニル、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-フェニル、-O-C1-3 アルキル-ピリジニル、-O C1-3 アルキル、CF3 、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6 、-S(O)2CF3、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6が夫々独立にＨ、C1-5 アルキル、-C1-3 アルキルヒドロキシ及びC1-3 アルキル-O- C1-3 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、
R7及びR8が夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる、請求項１記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
Ａがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれる、請求項１又は２記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
Ｂがフェニル及びピリジニルから選ばれる、請求項１から３のいずれかに記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれる、請求項１から４のいずれかに記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項１から５のいずれかに記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
Ａがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれ、
Ｂがフェニル及びピリジニルから選ばれ、
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、
R1a 及びR1b が夫々独立に-H、C1-6 アルキル、メトキシ、-CH2-OH 、ヒドロキシ、-C(O)- CH3 及び-NR5R6から選ばれ、
R4a 及びR4b が夫々独立に
-H、C1-3 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル-OH 、フェニル、-O-フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-C1-3アルキル-フェニル、-C1-3 アルキル- ピリジニル、-C1-3 アルキル- ピリミジニル、-C1-3 アルキル- ピリダジニル、-C1-3 アルキル- ピラジニル、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-フェニル、-O-C1-3 アルキル-ピリジニル、-O C1-3 アルキル、CF3 、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6 、-S(O)2CF3、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6が夫々独立にＨ、C1-5 アルキル、-C1-3 アルキルヒドロキシ及びC1-3 アルキル-O- C1-3 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、
R7及びR8が夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる、請求項１又は２記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とする、請求項７記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項７記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
Ｂがフェニルである、請求項７記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
Ｂがピリジルである、請求項７記載の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１２】
下記の化合物からなる群から選ばれる、式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩。
【化２】
2013545810.tif 000181
2013545810.tif 000182
2013545810.tif 000183
2013545810.tif 000184
2013545810.tif 000185
2013545810.tif 000186
2013545810.tif 000187
2013545810.tif 000188
2013545810.tif 000189
2013545810.tif 000190
2013545810.tif 000191
2013545810.tif 000192
2013545810.tif 000193
2013545810.tif 000194
2013545810.tif 000195
2013545810.tif 000196
2013545810.tif 000197
2013545810.tif 000198
2013545810.tif 000199
2013545810.tif 000200
2013545810.tif 000201
2013545810.tif 000202
2013545810.tif 000203
2013545810.tif 000204
2013545810.tif 000205
2013545810.tif 000206
2013545810.tif 000207
【請求項１３】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１２記載の式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩。
【化３】
2013545810.tif 000208
2013545810.tif 000209
2013545810.tif 000210
2013545810.tif 000211
2013545810.tif 000212
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される賦形剤及び／又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩を、これを要する患者に投与することを特徴とするロイコトリエン媒介疾患の治療方法。
【請求項１６】
前記ロイコトリエン媒介疾患が、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ロイコトリエン媒介疾患がアテローム硬化症である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
薬物としての使用のための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１９】
ロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項２０】
心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれるロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のインヒビターとして有益であり、こうして喘息、アレルギー、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性痛み、急性胸部症候群及び心血管疾患（アテローム硬化症、心筋梗塞及び卒中を含む）を含むロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益であるビアリール化合物に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン(LT)及びそれらの生成をもたらすアラキドン酸からの生合成経路は20年以上にわたって薬物発見努力の標的であった。LTは好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージを含む幾つかの細胞型により生成される。LTの細胞内合成における最初にゆだねられる工程はLTA4への5-リポキシゲナーゼ(5-LO）によるアラキドン酸の酸化を伴ない、そのプロセスは18kD内在性膜タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の存在を必要とする (D.K. Miller ら著, Nature, 1990, 343, 278-281; R.A.F.Dixon ら著, Nature, 1990, 343, 282-284) 。LTA4のその後の代謝がLTB4、並びにシステイニルLT- LTC4、LTD4及びLTE4をもたらす(B. Samuelsson著, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルLTは強力な平滑筋収縮作用及び気管支収縮作用を有し、それらは粘液分泌及び血管漏出を刺激する。LTB4は白血球の強力な走化性物質であり、付着、凝集及び酵素放出を刺激する。
LT領域における早期の薬物発見努力の多くはアレルギー、喘息及びその他の炎症性症状の治療に向けられていた。研究努力はLTB4並びにシステイニルロイコトリエンLTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストだけでなく、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) のインヒビター、LTA4ヒドロラーゼ及び5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のインヒビターを含むその経路における多くの標的に向けられていた(R.W. Friesen 及びD. Riendeau 著, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214) 。上記領域における努力の年数が5-LOインヒビター、ジロイトン、並びにLTアンタゴニスト、モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカストを含む喘息の治療のための二三の市販製品を生じていた。
【０００３】
更に最近の研究は心筋梗塞、卒中及びアテローム硬化症を含む、心血管疾患におけるLTにかかわっていた (G. Riccioni ら著, J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378)。FLAP及び5-LOがアテローム硬化症の病変に見られる5-LO及びLTカスケードの成分の中にあり、アテローム発生におけるそれらのかかわりを示唆した (R. Spanbroekら著, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243)。FLAPの薬理学的抑制がアテローム硬化症の病変サイズを動物モデルで減少することが報告されていた。一つの研究では、生後２ヶ月から６ヶ月まで高脂肪食を給餌されたapoE/LDL-RダブルノックアウトマウスへのFLAPインヒビターMK-886の経口投薬が大動脈中のプラーク被度の56％減少及び大動脈根中の43％減少をもたらした (J. Jawien ら著, Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146) 。このプラーク作用がプラーク-マクロファージ含量の減少並びにコラーゲン及び平滑筋含量の同時の増加と対にされ、これが一層安定なプラーク表現型への変換を示唆する。別の研究では、ApoE-/-xCD4dnT βRIIマウス (全てのTGF-ベータをその系から有効に除去する優性-陰性TGF-ベータ受容体を発現するapoE KO マウス) へのMK-886の注入による投与が大動脈根中のプラーク領域の約40％の減少をもたらすことが報告されていた (M. Back ら著, Circ. Res., 2007, 100, 946-949) 。そのマウスはプラーク成長が既に若干成熟した（12週）後の４週にわたって治療されたにすぎず、こうしてこのメカニズムによるアテローム硬化症を治療措置する可能性を高めた。ヒトアテローム硬化症病変を調べる研究では、FLAP、5-LO及びLTA4 ヒドロラーゼの発現が健康な対照に較べてかなり増大されることがわかった (H. Qiu ら著, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166)。同様の研究は、例えば、FLAPの抑制による、LT経路の抑制がアテローム硬化症の治療に有益であろうと示唆する（総説について、M. Back 著Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251 及びCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照のこと）。
【０００４】
先に引用された研究に加えて、多くのその他の研究がLTの生物学的作用及び疾患におけるLTの役割を理解することに向けられていた。これらの研究はLTが多くの疾患又は症状に可能な役割を有すると示していた（総説について、M. Peters-Golden及びW.R. Henderson, Jr., M.D. ら著, N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照のこと）。上記特別な疾患に加えて、LTが多くのアレルギー疾患、肺疾患、繊維症、炎症性疾患及び心血管疾患だけでなく、癌に可能な役割を有すると示されていた。FLAPの抑制はまた腎臓疾患、例えば、糖尿病誘発タンパク尿を治療するのに有益であると報告されている（例えば、J. M. Valdiviesoら著, Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94及びA Montero ら著, Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照のこと）。
幾つかのFLAPインヒビターが科学文献（例えば、J.F. Evansら著, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78 を参照のこと）及び米国特許に報告されていた。幾つか（MK-886、MK-591、及びBAY X1005（またDG-031として知られている）を含む）が喘息についての臨床試験で評価されていた。更に最近、FLAPインヒビターAM-103 (J.H. Hutchinson ら著, J. Med. Chem. 52, 5803-5815)がその坑炎症性に基づく、臨床試験で評価されていた (D.S. Lorrainら著, J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089)。続いて、それが呼吸疾患の治療についてバックアップ化合物AM-803 (GSK-2190915)により置換された。DG-031はまた臨床試験で心筋梗塞リスクについてのバイオマーカーについてその効果を評価され、その疾患についての幾つかのバイオマーカーの用量依存性抑制を示した (H. Hakonarson ら著, JAMA, 2005, 293, 2245-2256) 。MK-591は臨床試験でヒト糸球体腎炎でタンパク尿を減少すると示された（例えば、A. Guashら著, Kidney International, 1999, 56, 291-267 を参照のこと）。
しかしながら、現在まで、FLAPインヒビターは市販薬物として認可されていなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を抑制し、こうしてアレルギー疾患、肺疾患、繊維症、炎症性疾患及び心血管疾患並びに癌を含む、ロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
その第一の最も広い実施態様において、本発明は式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【０００６】
【化１】
2013545810.tif 000003
I
【０００７】
式中、
Ａは窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール環であり、
Ｂは6-10員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-6 員ヘテロアリール環であり、
Ｃは6-10員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール環であり、
R1a 及びR1b は夫々独立に-H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、-C1-6 アルキル -OH、ヒドロキシ、-C(O)- C1-6 アルキル及び-NR5R6 から選ばれ、
R2及びR3は夫々独立に-C1-6 アルキル又は-Hであり、但し、
R2及びR3は両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にC3-8 シクロアルキル又はC3-8 複素環を形成し、
R4a 及びR4b は夫々独立に
-H、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、-C1-6 アルキル-OH 、アリール、-O-アリール、5-6 員ヘテロアリール、C3-8 シクロアルキル、C3-8 複素環、-C1-3アルキル-アリール、-C1-3 アルキル-ヘテロアリール、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-アリール、-O-C1-3 アルキル-ヘテロアリール、-O C1-6 アルキル、CF3、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6、-S(O)2CF3 、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8 、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6は夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-C1-6 アルキルヒドロキシ及びC1-6 アルキル-O- C1-6 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒に5-6 員複素環を形成し、
R7及びR8は夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第二の実施態様において、本発明は
Ａがピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びキノリニルから選ばれ、
Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、
R1a 及びR1b が夫々独立に-H、C1-6 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル -OH、ヒドロキシ、-C(O)- C1-3 アルキル及び-NR5R6から選ばれ、
R2及びR3が夫々独立に-C1-6 アルキル又は-Hであり、但し、
R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、
【０００９】
R4a 及びR4b が夫々独立に
-H、C1-3 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル-OH 、フェニル、-O-フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-C1-3アルキル-フェニル、-C1-3 アルキル- ピリジニル、-C1-3 アルキル- ピリミジニル、-C1-3 アルキル- ピリダジニル、-C1-3 アルキル- ピラジニル、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-フェニル、-O-C1-3 アルキル-ピリジニル、-O C1-3 アルキル、CF3 、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6 、-S(O)2CF3、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6が夫々独立にＨ、C1-5 アルキル、-C1-3 アルキルヒドロキシ及びC1-3 アルキル-O- C1-3 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、
R7及びR8が夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる、先の最も広い実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【００１０】
第三の実施態様において、本発明は
Ａがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第四の実施態様において、
Ｂがフェニル及びピリジニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(I) の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第五の実施態様において、
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第六の実施態様において、
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、先の実施態様のいずれかに記載された式(I) の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第七の実施態様において、
Ａがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれ、
Ｂがフェニル及びピリジニルから選ばれ、
Ｃがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、
【００１１】
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、
R1a 及びR1b が夫々独立に-H、C1-6 アルキル、メトキシ、-CH2-OH 、ヒドロキシ、-C(O)- CH3 及び-NR5R6から選ばれ、
R4a 及びR4b が夫々独立に
-H、C1-3 アルキル、C1-3 アルコキシル、-C1-3 アルキル-OH 、フェニル、-O-フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-C1-3アルキル-フェニル、-C1-3 アルキル- ピリジニル、-C1-3 アルキル- ピリミジニル、-C1-3 アルキル- ピリダジニル、-C1-3 アルキル- ピラジニル、-C1-3 アルキル-複素環、-O-C1-3 アルキル-フェニル、-O-C1-3 アルキル-ピリジニル、-O C1-3 アルキル、CF3 、O-CF3 、-COO R5、-C(O) C1-3 アルキル -S(O)2-NR5R6 、-S(O)2CF3、-S(O)2C1-3 アルキル、-C(O) NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5及びR6が夫々独立にＨ、C1-5 アルキル、-C1-3 アルキルヒドロキシ及びC1-3 アルキル-O- C1-3 アルキルから選ばれ、又は
R5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、
R7及びR8が夫々独立にＨ、C1-6 アルキル、-S(O)2C1-3 アルキル、及び-C(NH)-NH2から選ばれる、第一又は第二の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００１２】
第八の実施態様において、
R2及びR3が夫々独立にＨ、メチル、エチル、イソプロピル又はtert. ブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とする、先の第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第九の実施態様において、
R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第十の実施態様において、
Ｂがフェニルである、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第11の実施態様において、
Ｂがピリジルである、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
下記の化合物が一般合成スキーム、実施例、及び当業界における既知の方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。
表１
【００１３】
【表１】
2013545810.tif 000004
【００１４】
2013545810.tif 000005
【００１５】
2013545810.tif 000006
【００１６】
2013545810.tif 000007
【００１７】
2013545810.tif 000008
【００１８】
2013545810.tif 000009
【００１９】
2013545810.tif 000010
【００２０】
2013545810.tif 000011
【００２１】
2013545810.tif 000012
【００２２】
2013545810.tif 000013
【００２３】
2013545810.tif 000014
【００２４】
2013545810.tif 000015
【００２５】
2013545810.tif 000016
【００２６】
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【００２７】
2013545810.tif 000018
【００２８】
2013545810.tif 000019
【００２９】
2013545810.tif 000020
【００３０】
2013545810.tif 000021
【００３１】
2013545810.tif 000022
【００３２】
2013545810.tif 000023
【００３３】
2013545810.tif 000024
【００３４】
2013545810.tif 000025
【００３５】
2013545810.tif 000026
【００３６】
2013545810.tif 000027
【００３７】
2013545810.tif 000028
【００３８】
2013545810.tif 000029
【００３９】
2013545810.tif 000030
【００４０】
2013545810.tif 000031
【００４１】
2013545810.tif 000032
【００４２】
2013545810.tif 000033
【００４３】
2013545810.tif 000034
【００４４】
2013545810.tif 000035
【００４５】
2013545810.tif 000036
【００４６】
2013545810.tif 000037
【００４７】
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【００４８】
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【００４９】
2013545810.tif 000040
【００５０】
2013545810.tif 000041
【００５１】
2013545810.tif 000042
【００５２】
2013545810.tif 000043
【００５３】
2013545810.tif 000044
【００５４】
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【００５５】
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【００５６】
2013545810.tif 000047
【００５７】
2013545810.tif 000048
【００５８】
2013545810.tif 000049
【００５９】
2013545810.tif 000050
【００６０】
一実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物及びこれらの医薬上許される塩のいずれかに関する。
本発明の代表的な化合物は表２に示されるように、生物学的性質の評価の節に記載された、FLAP結合アッセイ及びヒト全血LTB4生成抑制アッセイで活性を示す。
表２
【００６１】
【表２】
2013545810.tif 000051
【００６２】
2013545810.tif 000052
【００６３】
2013545810.tif 000053
【００６４】
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【００６５】
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【００６６】
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【００６７】
2013545810.tif 000057
【００６８】
2013545810.tif 000058
【００６９】
2013545810.tif 000059
【００７０】
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされて、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、及び36Clが夫々挙げられる。１個以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬上許される塩が本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のいずれかの化合物の使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素がＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかが一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語が、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-6 アルコキシ”は末端酸素を有するC1-6 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は構造上可能である場合に、また特に明記されない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００７１】
“アルキル”という用語は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語が“アルキル”の上記定義に従って類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基 (C=O)に結合されたアルキル基を表す。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ又はＮにより置換し得る。Ｎが置換されない場合には、それはNHであることが理解されるべきである。また、ヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換し得ることが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されないが）の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むことが理解されるべきである。
“C3-10 炭素環”又は“シクロアルキル”という用語は非芳香族3-10員（好ましくは3-6 員）単環式炭素環基又は非芳香族6-10員縮合二環式炭素環基、橋かけされた二環式炭素環基、もしくはスピロ環式炭素環基を表す。C3-10 炭素環は飽和又は部分不飽和であってもよく、その炭素環は安定な構造の形成をもたらすその環のあらゆる原子により結合されてもよい。3-10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6-10員縮合二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル（デカヒドロナフタレニル）が挙げられる。6-10員の橋かけされた二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ [2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6-10員スピロ環式炭素環基の非限定例として、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
“C6-10 アリール”という用語は６個から10個までの炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C6-10 アリールという用語はその環の少なくとも一つが芳香族である単環式環及び二環式環を含む。C6-10 アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
“5-11員複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族6-11員縮合二環式複素環基、橋かけされた二環式複素環基もしくはスピロ環式複素環基を表す。5-11員複素環は炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は飽和又は部分不飽和であってもよい。非芳香族4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6-11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6-11員の橋かけされた二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6-11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。
“5-11員ヘテロアリール”という用語は芳香族5-6 員単環式ヘテロアリール又は芳香族7-11員ヘテロアリール二環式環を意味すると理解されるべきであり、この場合、その環の少なくとも一つが芳香族であり、そのヘテロアリール環が1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む。5-6 員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7-11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピリミドピリジニルが挙げられる。
【００７３】
C3-10 炭素環式環、5-11員複素環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の夫々中の１個から３個までの炭素環部分は独立に夫々カルボニル部分、チオカルボニル部分、又はイミニル部分、即ち、-C(=O)- 、-C(=S)- 及び-C(=NR8)- （式中、R8 は先に定義されたとおりである）で置換し得ることが理解されるであろう。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳを意味すると理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子による置換”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2 、-CF3等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されてもよいことが理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であることが意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００７４】
本発明は式(I) の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与え得るあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4 アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合に、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的作用を与え得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００７５】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基Ａ、Ｂ、Ｃ、R1a 、R1b 、R2、R3、R4a 及びR4b は特にことわらない限り一般式Ｉについて先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が合成実施例の節に提示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー (TLC)又はHPLC-MS により監視されてもよい。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶、HPLC及び／又は逆相HPLCにより精製されてもよい。
出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献及び下記の合成実施例の節に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように調製し得る。
【００７６】
【化２】
2013545810.tif 000060
【００７７】
スキーム１
スキーム１に示されたように、式IIの酸を好適な溶媒中で、通常のカップリング条件下で、式III のアミンと反応させて式 (I)の化合物を得る。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応 (例えば、M. Bodanszky著, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) をこれらの合成に使用してもよい。好適なカップリング条件の例はEDC 、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによる好適な溶媒、例えば、DMF 中のカルボン酸の溶液の処理である。
また、式IIの酸を試薬、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させて、相当する酸クロリドを得、次いでこれを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式III のアミンと反応させて、式 (I)の化合物を得る。
式Ｉの化合物はまたスキーム２に概説される順序によりつくられてもよい。
【００７８】
【化３】
2013545810.tif 000061
【００７９】
スキーム２
スキーム２に示されたように、式IVの酸（式中、Hal = Cl, Br 又はＩ）を、スキーム１のように、式III のアミンと反応させて、式Ｖの中間体アミドを得る。式Ｖの中間体を、好適な塩基及び触媒の存在下で、好適な溶媒中で式VIのボロン酸エステル又は相当するボロン酸とカップリングして、式Ｉの化合物を得る。
式IIの中間体酸（式中、R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒に複素環又はシクロアルキル環を形成する）は、スキーム３に示される方法に従って調製されてもよい。
【００８０】
【化４】
2013545810.tif 000062
【００８１】
スキーム３
スキーム３に概説されたように、式VII のニトリルを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式VIII又はIXのジブロモ又はジハロ化合物（式中、Het = O, S 又はN ）と反応させて、式Ｘの相当するアルキル化ニトリルを得る。そのニトリルを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、加水分解して、式IVの酸を得、これを、通常の反応条件下で、式XIの相当するボロン酸に変換し得る。式XIのボロン酸を、通常のカップリング条件下で、式XII のハライドと反応させて、式IIの化合物を得る。
また、式IVの酸を、通常のカップリング条件下で、式VIのボロン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
式IVの中間体酸（式中、R2及びR3 は非環式である）は、スキーム４に従って調製されてもよい。
【００８２】
【化５】
2013545810.tif 000063
【００８３】
スキーム４
スキーム４に概説されたように、式VII のニトリルを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、R2Br (XIII) と反応させて、式XIV のモノアルキル化ニトリルを得る。更にR3Brでアルキル化してジアルキル化ニトリルを得、次いでこれを加水分解して式IVの酸を得る。更に、式IVの酸をスキーム３に示された工程の順序により式IIの酸に変換し得る。
式IIの中間体酸を調製する別法はスキーム５に示されるとおりである。
【００８４】
【化６】
2013545810.tif 000064
【００８５】
スキーム５
2,5 ジブロモピリジンXVを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式XVI のニトリルと反応させて、式XVIIのニトリルを得、これを通常の条件下で加水分解して、式XVIII の酸を得てもよい。式XVIII の酸を、スキーム３中の順序により、式IIの酸に変換し得る。
式IIの中間体酸（式中、R2又はR3はＨである）は、下記のスキーム６に示されるようにカルボニル化合物から出発して調製されてもよい。
【００８６】
【化７】
2013545810.tif 000065
【００８７】
スキーム６
式XIX のカルボニル化合物を、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、式XXのアルケンを得る。アルケンXXをBH3 及び過酸化水素の如き試薬と反応させて式XXI のヒドロキシ化合物を得る。化合物XXI 中のヒドロキシル基を、通常の条件下で、酸化して、式XXIIの酸を得てもよく、次いでこれをスキーム３に従って式IIの酸に変換してもよい。
式III の中間体アミンは下記のスキーム７に示されるように調製されてもよい。
【００８８】
【化８】
2013545810.tif 000066
【００８９】
スキーム７
式XXIII のニトロ化合物を、通常の条件下で、還元して、式III の相当するアミノ化合物を得る。
特別なアミンの合成が合成実施例に例示される。
式Ｉの化合物だけでなく、上記方法により調製された中間体が当業界で知られており、また下記の合成実施例の節に例示される方法により付加的な中間体又は式Ｉの化合物に更に変換されてもよい。
【実施例】
【００９０】
合成実施例
ニトリル中間体の合成:
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリルの合成
【化９】
2013545810.tif 000067
【００９１】
０℃のDMF (25 mL) 中のR-1 (5.0 g, 26.0 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液, 2.25 g, 56.0 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を15分間撹拌し、1,3-ジブロモプロパン (2.85 mL, 29.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-30% EtOAc)により精製して標題中間体 I-1 (2.7 g)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【００９２】
【化１０】
2013545810.tif 000068
【００９３】
4-(4-ブロモ-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニトリルの合成
【化１１】
2013545810.tif 000069
【００９４】
-50 ℃のDMSO (10 mL) 及びTHF (10 mL) 中のNaH (鉱油中60% 分散液, 2.24 g, 56.0 ミリモル) の溶液にTHF (30 mL)中のR-1 (5.0 g, 25.0 ミリモル) 及び2-ブロモエチルエーテル (6.5 g, 28.0 ミリモル) の混合物を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-20% EtOAc)により精製して標題中間体 I-7 (25.0 g) を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【００９５】
【化１２】
2013545810.tif 000070
【００９６】
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサンカルボニトリルの合成
【化１３】
2013545810.tif 000071
【００９７】
-50 ℃のDMSO (10 mL) 及びTHF (10 mL) 中のNaH (鉱油中60% 分散液, 808 mg, 34.0 ミリモル) の溶液にTHF (10 mL) 中のR-1 (3.0 g, 15.0 ミリモル) 及び1,5-ジブロモペンタン (3.9 g, 17.0 ミリモル) の混合物を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、40分間にわたって70℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-9 (3.7 g)を得る。
2-(4-ブロモ-フェニル)-2,3-ジメチル-ブチロニトリルの合成
【００９８】
【化１４】
2013545810.tif 000072
【００９９】
-50 ℃のDMSO (20 mL) 及びTHF (10 mL) 中のNaH (鉱油中60% 分散液, 1.42 g, 59.0 ミリモル) の溶液にI-3 (14.0 g, 58.0 ミリモル) の混合物を添加する。その反応混合物を-78 ℃で20分間撹拌し、続いてMeI (8.4 g, 59.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌し、２時間にわたって70℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-10 (14.0 g)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１００】
【化１５】
2013545810.tif 000073
【０１０１】
2-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-2,3-ジメチル-ブチロニトリルの合成
【化１６】
2013545810.tif 000074
【０１０２】
THF (50 mL) 中のI-10 (4.0 g, 15.8 ミリモル) の混合物にR-2 (3.64 g, 23.8 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.85 g, 1.6 ミリモル) 、及び2M Na2CO3 溶液 (50 mL) を添加する。その混合物を16時間還流し、室温に冷却し、EtOAcとH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中25-100% EtOAc)により精製して標題中間体 I-12 (3.1 g) を得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-シクロブタンカルボニトリルの合成
【０１０３】
【化１７】
2013545810.tif 000075
【０１０４】
-78 ℃のリチウムジイソプロピルアミンの溶液 (ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 10 mL, 20.0 ミリモル) にR-4 (811 mg, 10.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を-78 ℃で45分間撹拌し、続いてR-3 (1.9 g, 8.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、16時間撹拌し、２時間にわたって70℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-100%  EtOAc)により精製して標題中間体 I-13 (1.1 g) を得る。
下記の中間体（メチルエステル）を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１０５】
【化１８】
2013545810.tif 000076
【０１０６】
4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニトリルの合成
【化１９】
2013545810.tif 000077
【０１０７】
THF (30 mL) 中のI-8 (1.5 g, 5.1 ミリモル) 、10% Pd/C の混合物を室温でH2雰囲気下で16時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮してI-15 (1.0 g)を得る。
THF (30 mL) 中のI-15 (1.0 g, 4.9 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン (2.6 g, 10.0 ミリモル) の溶液にR-5 (1.1 g, 10.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を０℃に冷却し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート (2.0 g, 10.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中20-90%  EtOAc)により精製して標題中間体 I-16 (760 mg)を得る。
カルボン酸中間体の合成:
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタンカルボン酸の合成
【０１０８】
【化２０】
2013545810.tif 000078
【０１０９】
室温のEtOH (25 mL) 中のI-1 (2.7 g, 11.0 ミリモル) の溶液にKOH (1.9 g, 34.0 ミリモル) を添加する。その混合物を110 ℃で48時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣を1H HCl溶液でスラリーにし、得られる固体を濾過し、集め、乾燥させて標題中間体 I-17 (2.74 g)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１１０】
【化２１】
2013545810.tif 000079
【０１１１】
4-(4-ブロモ-フェニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の合成
【化２２】
2013545810.tif 000080
【０１１２】
室温の加圧管中のエチレングリコール (30 mL)及びH2O (15 mL) 中のI-7 (2.8 g, 11.0ミリモル) の溶液にKOH (1.9 g, 56 ミリモル) を添加する。その混合物を加圧管中で140℃で48時間加熱し、室温に冷却し、氷にデカントし、1H HCl溶液で酸性にし、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-20 (3.0 g) を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１１３】
【化２３】
2013545810.tif 000081
【０１１４】
2-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-酪酸の合成
【化２４】
2013545810.tif 000082
【０１１５】
-78 ℃のDMF (25 mL) 中のエチル 4-ブロモフェニルアセテート R-6 (2.0 g, 8.23 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液, 217 mg, 9.05 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を15分間撹拌し、2-ブロモプロパン (1.11 g, 9.05 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-26 (2.0 g)を得る。
室温の加圧管中のエチレングリコール (20 mL)及びH2O (20 mL) 中のI-26 (1.5 g, 5.26 ミリモル) の溶液にKOH (0.9 g, 16.0 ミリモル) を添加する。その混合物を加圧管中で16時間にわたって150 ℃で加熱し、室温に冷却し、氷にデカントし、1H HCl 溶液で酸性にし、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-27 (1.4 g)を得る。
(4-ブロモ-フェニル)-シクロペンチル-酢酸の合成
【０１１６】
【化２５】
2013545810.tif 000083
【０１１７】
-78 ℃のTHF (25 mL) 中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド (1.46 g, 4.1 ミリモル) の溶液にn-BuLi (ヘキサン中2.5M, 1.64 mL, 4.1 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで-78 ℃に冷却する。その反応混合物にTHF (8.0 mL)中のR-7 (1.0 g, 3.95 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、Et2Oと飽和NH4Cl 溶液の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 100%  ヘプタン) により精製してI-28 (900 mg) を得る。
０℃のTHF (15 mL) 中のI-28 (900 mg, 3.58 ミリモル) の溶液にBH3 (THF 中1.0M, 7.2 mL, 7.2 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する。その反応混合物に1M NaOH 溶液 (8.4 mL) 、H2O2 (H2O 中30質量％, 1.0 g, 30 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、Et2OとH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-29 (900 mg) を得る。
室温のDMF (10 mL) 中のI-29 (790 mg, 2.93 ミリモル) の溶液にピリジニウムジクロメート (3.4 g, 9.0 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc で希釈し、セライトにより濾過し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-60%  EtOAc) により精製して標題中間体 I-30 (265 mg)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１１８】
【化２６】
2013545810.tif 000084
【０１１９】
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の合成
【化２７】
2013545810.tif 000085
【０１２０】
室温のTHF (2.0 mL) 中のI-20 (91 mg, 0.32 ミリモル) 、R-8 (95 mg, 0.38 ミリモル) 、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (27 mg, 0.03 ミリモル)の混合物にKCO3 (128 mg, 1.3 ミリモル) 、及びH2O (0.3 mL) を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で30分間にわたって120 ℃で加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製して標題中間体 I-32 (83 mg) を得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-シクロブタンカルボン酸の合成
【０１２１】
【化２８】
2013545810.tif 000086
【０１２２】
H2O (5.0 mL) 中のI-13 (380 mg, 1.6 ミリモル) の溶液に酢酸 (5.0 mL) 、及びH2SO4 (5.0 mL) を添加する。その反応混合物を３時間にわたって85℃で加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-33 (150 mg)を得る。
4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の合成
【０１２３】
【化２９】
2013545810.tif 000087
【０１２４】
室温のTHF (2.5 mL) 及びMeOH (2.5 mL) 中のI-14 (1.5 g, 5.0 ミリモル) の溶液にH2O (10 mL) 中のLiOH (1.05 g, 25 ミリモル) を添加する。その反応混合物を真空で濃縮し、1M HCl溶液とEtOAc の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-34 (1.4 g) を得る。
2-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-2,3-ジメチル-酪酸の合成
【０１２５】
【化３０】
2013545810.tif 000088
【０１２６】
H2O (10 mL) 中のI-12 (1.0 g, 3.6 ミリモル) の溶液に濃H2SO4 (10.0 mL) を添加する。その反応混合物を16時間にわたって85℃で加熱し、室温に冷却し、EtOAc と飽和NaHCO3溶液の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-35 (901 mg)を得る。
1-{4-[2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-フェニル}-シクロブタンカルボン酸の合成
【０１２７】
【化３１】
2013545810.tif 000089
【０１２８】
０℃のMeOH (3.0 mL) にSOCl2 (0.5 mL) を徐々に添加し、続いてI-17 (400 mg, 1.57 ミリモル) を添加する。その反応混合物を４時間にわたって60℃で加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮してI-36 (415 mg) を得る。
室温のTHF (2.0 mL) 中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (221 mg, 1.0 ミリモル) 、I-36 (200 mg, 0.74 ミリモル) 、Pd-ファイバーキャット(FibreCat)-1007 (75 mg, 0.045 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3溶液 (0.75 mL)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で30分間にわたって120 ℃で加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-100% EtOAc) により精製してI-37 (75 mg)を得る。
トルエン (15 mL)中のI-37 (42 mg, 0.15 ミリモル) 、2,5-ヘキサンジオン (82μL, 0.7 ミリモル) 、p-TsOH (3 mg)の混合物をディーン-スターク冷却器で５時間にわたって140℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-100% EtOAc) により精製してI-38 (47 mg)を得る。
室温のTHF (3.0 mL)中のI-38 (340 mg, 0.94 ミリモル) の溶液にH2O (1.0 mL) 中のLiOH (72 mg, 3.0 ミリモル) の溶液を添加する。その反応混合物を24時間にわたって60℃で加熱し、室温に冷却し、6M HCl 溶液で酸性にし、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-39 (322 mg) を得る。
アミン中間体の合成:
5-フェノキシ-ピリジン-2-イルアミンの合成
【０１２９】
【化３２】
2013545810.tif 000090
【０１３０】
室温のDMF (10.0 mL) 中の5-ブロモ-2-ニトロピリジン R-9 (1.0 g, 5.76 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (2.5 g, 7.67 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてフェノール (1.0 g, 10.62 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-45% EtOAc)により精製してI-40 (664 mg) を得る。
H2雰囲気下の室温のEtOH (25 mL)中のI-40 (664 mg, 3.07 ミリモル) 、10% Pd/C (120 mg)の反応混合物を16時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-41 (530 mg)を得る。
5'-メトキシ-[3,3']ビピリジニル-6-イルアミンの合成
【０１３１】
【化３３】
2013545810.tif 000091
【０１３２】
室温のDMF (25 mL) 中の2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル R-10 (150 mg, 0.68 ミリモル) 、3-ブロモ-5-メトキシピリジン (141 mg, 0.75 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8 mg, 0.007 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3溶液 (1.0 mL)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で110 ℃で１時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中のMeOH中0-3% 2M NH3)により精製して標題中間体 I-42 (95 mg) を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１３３】
【化３４】
2013545810.tif 000092
【０１３４】
4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミンの合成
【化３５】
2013545810.tif 000093
【０１３５】
室温のEtOH (10.0 mL) 及びH2O (2.0 mL) 中の3-(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩R-12 (920 mg, 3.27 ミリモル) の溶液にチオ尿素 R-11 (250 mg, 3.27 ミリモル) を添加する。その反応混合物を２時間にわたって80℃で加熱し、室温に冷却し、NH4OH でpH8 にする。その混合物を０℃に冷却し、濾過して標題中間体 I-51 (536 mg)を得る。
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-4-イルアミンの合成
【０１３６】
【化３６】
2013545810.tif 000094
【０１３７】
ピリジン (42 mL) 中のR-13 (26.7 g, 179 ミリモル) 、R-14 (20 mL,179 ミリモル) の溶液をマイクロウェーブ中で220 ℃で30分間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中のMeOH中0-2.5% 2M NH3)により精製して標題中間体 I-52 (27.3 g)を得る。
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ [5,4-c]ピリジン-2-イルアミンの合成
【０１３８】
【化３７】
2013545810.tif 000095
【０１３９】
室温のシクロヘキサン (200 mL) 中のR-15 (30 mL g, 244 ミリモル) の溶液にR-16 (20 mL, 240 ミリモル) 、触媒量のp-TsOHを添加する。その反応混合物をディーン-スターク冷却器で５時間還流し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をMeOH (50 mL) に溶解し、続いてR-17 (7.77 g, 30 ミリモル) を添加し、０℃に冷却する。その反応混合物にR-18 (10.2 g, 243 ミリモル) を分けて添加し、２時間撹拌する。その反応混合物を室温に温め、濾過し、MeOH及びEt2Oで洗浄して標題中間体 I-53 (20 g)を得る。
2-ブチル-キノリン-6-イルアミンの合成
【０１４０】
【化３８】
2013545810.tif 000096
【０１４１】
-30 ℃のTHF (10.0 mL) 中のR-19 (1.0 g, 6.9 ミリモル) の溶液にn-BuLi (ヘキサン中1.6M, 33.6 mL, 21.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を-30 ℃で２時間撹拌し、続いてアセトン (3 mL) を滴下して添加する。その反応混合物を室温に温め、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を飽和NH4Cl 溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中10-70% EtOAc) により精製して標題中間体 I-54 (950 mg)を得る。
3-(2メチル-チアゾール-4-イル)-フェニルアミンの合成
【０１４２】
【化３９】
2013545810.tif 000097
【０１４３】
室温のEtOH (50.0 mL) 中のR-20 (2.0 g, 10.0 ミリモル) の溶液にR-21 (750 mg, 10.0 ミリモル) を添加する。生成した固体を濾過し、冷EtOHですすいでI-55 (2.9 g)を得る。
70℃のMeOH (10 mL) 中のI-55 (800 mg, 3.6 ミリモル) の溶液にH2O (5 mL) 中のギ酸アンモニウム (2.27 g, 36 ミリモル) 、及びZn (300 mg) を添加する。その反応混合物を70℃で15分間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-45% EtOAc)により精製して標題中間体 I-56 (664 mg)を得る。
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミンの合成
【０１４４】
【化４０】
2013545810.tif 000098
【０１４５】
室温のDMF (50 mL) 中のR-22 (7.5 g, 50.0 ミリモル) 、R-23 (8.2 g, 50 ミリモル) の混合物にK2CO3 (20.7 g, 150 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、氷-H2Oですり砕き、得られる固体を濾過してI-57 (8.8 g) を得る。
EtOH (50 mL)及び12M NaOH溶液 (12 mL)中のI-57 (8.8 g) の混合物を90℃で16時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体 I-58 (6.5 g)を得る。
活性化酸中間体の合成:
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタンカルボン酸 1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルエステルの合成
【０１４６】
【化４１】
2013545810.tif 000099
【０１４７】
室温のDMF (25 mL) 中のI-17 (2.74 g，11.0 ミリモル) 、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (4.5 g, 12.0 ミリモル) の溶液にDIPEA (2.3 mL, 13 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-60% EtOAc)により精製して標題中間体 I-59 (2.75 g)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１４８】
【化４２】
2013545810.tif 000100
【０１４９】
2013545810.tif 000101
【０１５０】
2013545810.tif 000102
【０１５１】
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタンカルボニルクロリドの合成
【化４３】
2013545810.tif 000103
【０１５２】
室温のCH2Cl2 (3 mL) 中のI-17 (400 mg, 1.57 ミリモル) の溶液に塩化チオニル (1.7 mL, 14.3 ミリモル) を添加する。その混合物を50℃で16時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮して標題中間体 I-72 (430 mg)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【０１５３】
【化４４】
2013545810.tif 000104
【０１５４】
最終化合物の合成:
方法 1 - 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-(ピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキサミドの合成 (実施例 177)
【化４５】
2013545810.tif 000105
【０１５５】
室温のTHF (5.0 mL) 中の4-アミノピリジン (75 mg, 0.80 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60%, 40 mg, 1.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI-59 (200mg, 0.54 ミリモル) を添加する。その反応混合物を80℃で２時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-82 (170 mg) を得る。
室温のDMF (2.5 mL)中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (85 mg, 0.38 ミリモル) 、I-82 (85 mg, 0.26 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30mg, 0.026 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液(2.5 mL)を添加する。その混合物を100 ℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 177 (60 mg)を得る。
【０１５６】
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
173-174, 180, 183-191, 194-196, 198-205, 209-217, 222, 225, 236, 240-241, 249
134-135 (パート２以外は上記のような条件、この場合、混合物をマイクロウェーブ中で110℃で１時間加熱する)
110 (酸クロリドI-72を第一工程で活性化酸として使用した以外は上記のような条件)
219 (酸クロリドI-80を第一工程で活性化酸として使用した以外は上記のような条件)
方法 2 - 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-(ピリジン-4-イル) シクロペンタンカルボキサミドの合成 (実施例 230)
【０１５７】
【化４６】
2013545810.tif 000106
【０１５８】
室温のTHF (5.0 mL) 中の4-アミノピリジン (26 mg, 0.28 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中の60% 分散液, 12 mg, 0.5 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI-64 (200mg, 0.54 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120 ℃で60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-83 (89 mg)を得る。
室温のTHF (2.5 mL) 中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (62 mg, 0.28 ミリモル) 、I-83 (89 mg, 0.26 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (35 mg, 0.03 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液 (2.0 mL)を添加する。その混合物を100 ℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 230 (13 mg)を得る。
【０１５９】
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
154, 165-168, 206, 208, 218, 223-224, 228-229, 237-239, 245-246
156, 162, 163 (熱条件を第一工程に使用した以外は上記のような条件)
90-92, 98-99, 247-248 (酸クロリドを第一工程で活性化酸として使用した以外は上記のような条件)
231 (酸クロリドを第一工程でマイクロウェーブ条件ではなく熱条件下で活性化酸として使用した以外は上記のような条件)
116-121, 123-126, 133 (酸クロリドを第一工程で活性化酸として使用し、その反応液を55℃で熱条件下で加熱した以外は上記のような条件)
147-151 (NaHではなくBEMPを第一工程に使用した以外は上記のような条件)
方法 3 - 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)シクロブタンカルボキサミドの合成 (実施例 220)
【０１６０】
【化４７】
2013545810.tif 000107
【０１６１】
室温のTHF (5.0 mL) 中の4-アミノ-ピリジン-2-オール (50 mg, 0.45 ミリモル) の溶液にK2CO3 (100 mg, 0.72 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI-59 (100 mg, 0.27 ミリモル) を添加する。その反応混合物を60℃で２時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-84 (90 mg)を得る。
室温のDMF (2.5 mL)中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (90 mg, 0.41 ミリモル) 、I-84 (93 mg, 0.27 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30mg, 0.026 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液 (2.5 mL) を添加する。その混合物を100 ℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 220 (2 mg) を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
221
方法 4- 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-2,3-ジメチル-N-(ピリジン-4-イル)ブタンアミドの合成 (実施例 169)
【０１６２】
【化４８】
2013545810.tif 000108
【０１６３】
室温のTHF (2.0 mL) 中の4-アミノピリジン (24 mg, 0.25 ミリモル) 、及びI-63 (78 mg, 0.20 ミリモル) の溶液にポリマー支持2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ -1,3,2-ジアザホスホリン (約2.2 ミリモル/g 装填, 225 mg, 0.45 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120 ℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI-85 (70 mg)を得る。
室温のDMF (2.0 mL)中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (50 mg, 0.23 ミリモル) 、I-85 (70 mg, 0.20 ミリモル) 、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12 mg, 0.01 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液(1.0 mL) を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で120 ℃で30分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLC (0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製して標題化合物 169 (72 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
122, 127, 136, 138-146, 155, 158, 160-161, 169, 232-235, 242-244, 251-253, 255
87-89, 94-95, 97, 250, 254 (Pd-ファイバーキャット-1007 を工程２についてパラジウム触媒として使用した以外は上記のような条件)
94 (工程２のみを必要とし、103 から出発し、Pd-ファイバーキャット-1007 をパラジウム触媒として使用した以外は上記のような条件)
方法 5- 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-(4-tert-ブチルフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 17)
【０１６４】
【化４９】
2013545810.tif 000109
【０１６５】
室温の1,2-ジクロロエタン(1.5 mL) 中の4-tert-ブチルアミン (28 mg, 0.18 ミリモル) 、及び1-66 (50 mg, 0.12 ミリモル) の溶液にポリマー支持2-tert-ブチルイミノ -2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン (約2.2 ミリモル/g装填, 135 mg, 0.30 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で130 ℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI-86 (51 mg) を得る。
室温のTHF (1.5 mL)中の2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル (33 mg, 0.14 ミリモル) 、I-86 (51 mg, 0.12 ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (29 mg, 0.025 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液 (1.0 mL)を添加する。その混合物を100 ℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、1,2-ジクロロエタンとH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLC(0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製して標題化合物17 (14 mg) を得る。
下記の一種以上の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
1-86
方法 6- 4-[6-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル]-N-(5'-メトキシ-3,3'-ビピリジン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 132)
【０１６６】
【化５０】
2013545810.tif 000110
【０１６７】
室温のCH2Cl2 (1.0 mL) 中のI-19 (50 mg, 0.21 ミリモル) 、I-42 (42 mg, 0.21 ミリモル) 、Et3N (72 μL) の混合物にPyBrop (108 mg, 0.21 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で24時間撹拌し、CH2Cl2とH2O の間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製してI-87 (18 mg)を得る。
室温のEtOH (0.4 mL) 及びトルエン (0.1 mL) 中のI-87 (59 mg, 0.14 ミリモル) 、R-24 (23 mg, 0.17 ミリモル) 、PdCl2dppf (5 mg, 0.07 ミリモル) 、dppf (4 mg, 0.07 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液(0.2 mL)を添加する。その混合物を16時間還流し、室温に冷却し、CH2Cl2とH2O の間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 132 (15 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
129-131
128 (I-71 を最初の工程で使用し、PyBropを使用しなかった以外は上記のような条件)
方法 7 - 2-(4-{6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-イル}フェニル)-2,3-ジメチル-N-(ピリジン-4-イル)ブタンアミド (実施例 226) 及び2-{4-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジメチル-N-(ピリジン-4-イル)ブタンアミド (実施例 227)の合成
【０１６８】
【化５１】
2013545810.tif 000111
【０１６９】
DMF (2.0 mL) 中のI-88 (方法４、工程１を使用して調製した； 40 mg, 0.105 ミリモル) 、及びR-25 (200 μL, 3.31 ミリモル) の溶液をマイクロウェーブ中で200 ℃で2.5 時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取HPLC(0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製して標題化合物226 (4 mg)及び227 (18 mg) を得る。
方法 8 - 4-{4-[6-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-N-(5-シアノピリジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 179)
【０１７０】
【化５２】
2013545810.tif 000112
【０１７１】
室温のTHF (2.0 mL) 中のI-89 (方法４、工程１を使用して、中間体 I-68から調製した； 24 mg, 0.37 ミリモル) 、R-26 (15 mg, 0.75 ミリモル) 、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8 mg, 0.01 ミリモル) の混合物に2M Na2CO3 溶液 (0.1 mL) を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で120 ℃で30分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-100% EtOAc) により精製して標題化合物 179 (3.5 mg) を得る。
方法 9 - 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-[5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 178)
【０１７２】
【化５３】
2013545810.tif 000113
【０１７３】
MeOH (10 mL) 中のI-90 (方法２、工程１を使用して調製した； 240 mg, 0.37 ミリモル) 、アンバーリストA-26 (OH) (1.8 g, 2.5 ミリモル) の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、その樹脂をCH2Cl2-MeOH、MeOH中20% ギ酸、及び1M HCl 溶液で洗浄する。合わせた溶離液を真空で濃縮してI-91 (184 mg)を得る。
室温のTHF (25 mL) 中のI-91 (90 mg, 0.22 ミリモル) 、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (95 mg, 0.25 ミリモル) の溶液にDIPEA (75 μL, 0.43 ミリモル) 及びR-27 (25 mg, 0.34 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、続いてポリマー支持2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン (約2.2 ミリモル/g 装填, 200 mg, 0.40 ミリモル) を添加し、マイクロウェーブ中で120 ℃で40分間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI-92 (90 mg)を得る。
標題化合物 178をI-92から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って準備し得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
100
方法 10 - 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 159)
【０１７４】
【化５４】
2013545810.tif 000114
【０１７５】
-78 ℃のTHF (2.0 mL) 中のI-90 (方法９で使用したとおり；20 mg, 0.048 ミリモル) の溶液にMeMgCl (THF 中3.0 M, 0.35 mL, 0.1 ミリモル) を添加する。その反応混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、室温に徐々に温める。その反応混合物をEtOAc と飽和NH4Cl 溶液の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空で濃縮してI-93 (20 mg)を得る。  標題化合物 159をI-93から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って準備し得る。
方法 11 - 6-[({4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸の合成 (実施例 157)
【０１７６】
【化５５】
2013545810.tif 000115
【０１７７】
MeOH (1 mL)中の146 (20 mg, 0.046 ミリモル) 、アンバーリストA-26 (OH) (350 mg, 0.47 ミリモル) の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、樹脂をMeOH中20%ギ酸で洗浄する。合わせた溶離液を真空で濃縮して標題化合物 157 (17 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
96 (95から調製した) ；分取HPLC (0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製した。
101 (97から調製した) ；分取HPLC (0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製した。
方法 12 - 6-[({1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)アミノ]-N-カルバムイミドイルピリジン-3-カルボキサミドの合成 (実施例 108)
【０１７８】
【化５６】
2013545810.tif 000116
【０１７９】
室温のNMP (10 mL) 中のR-28 (176 mg, 1.85 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液, 42 mg, 1.83 ミリモル) を添加する。その反応混合物を30分間撹拌し、続いてNMP (1 mL)中のI-90 (97 mg, 0.025 ミリモル) を添加する。その反応混合物を75℃で４時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2中のMeOH中0-10% 2M NH3)により精製してI-94 (52 mg)を得る。
標題化合物 108をI-94から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って準備し得る。
方法 13 - 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-[5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]シクロブタンカルボキサミドの合成 (実施例 103)
【０１８０】
【化５７】
2013545810.tif 000117
【０１８１】
TFA (1.0 mL) 中のI-95 (方法２、工程１を使用して調製した； 100 mg, 0.28 ミリモル) 、H2SO4 (15滴) の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、その反応混合物をEtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI-96 (118 mg) を得る。
N,N’-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.0 mL) 中のI-96 (118 mg)の混合物を110 ℃で１時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮してI-97 (139 mg) を得る。
室温の酢酸 (2.0 mL) 中のI-97 (66 mg, 0.15 ミリモル) の溶液にメチルヒドラジン (0.53 mL, 10 ミリモル) を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮し、その反応混合物をEtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-100% EtOAc) により精製してI-98 (21 mg)を得る。
標題化合物 103をI-98から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って準備し得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
102
方法 14 - 6-[({1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]シクロブチル}カルボニル)アミノ]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-3-カルボキサミドの合成 (実施例 105)
【０１８２】
【化５８】
2013545810.tif 000118
【０１８３】
室温のTHF (1.0 mL) 中のI-99 (方法２、工程１を使用して調製した； 100 mg, 0.26 ミリモル) の溶液にH2O (0.5 mL) 中のLiOH (24 mg, 1.0 ミリモル) の溶液を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた水層を6M HCl溶液で酸性にして白色の固体を生成し、これを濾過してI-100 (70 mg) を得る。
室温のTHF (1.0 mL)中のI-100 (70 mg, 0.19 ミリモル) の溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール (68 mg, 0.42 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、55℃で30分間加熱し、室温に冷却する。その反応混合物にR-29 (44 mg, 0.46 ミリモル) 、及びDBU (75 μL, 0.48 ミリモル) を添加し、室温で16時間撹拌し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮してI-101 (70 mg) を得る。
標題化合物 105をI-101 から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って、ファイバーキャット-1007 をパラジウム触媒として用いて準備し得る。
方法 15 - 1-[5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]シクロブタンカルボキサミドの合成 (実施例 109)
【０１８４】
【化５９】
2013545810.tif 000119
【０１８５】
室温のDMF (1.0 mL) 中のI-17 (45 mg, 0.176 ミリモル) 、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (67 mg, 0.18 ミリモル) の溶液に4-メチルモルホリン (25μL, 0.22 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌する。室温のTHF (1.0 mL) 中のI-48 (50 mg, 0.29 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60% 分散液, 7 mg, 0.3 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。２種の反応混合物を合わせ、55℃で１時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, CH2Cl2中0-10% MeOH) により精製してI-102 (10 mg) を得る。
標題 化合物109 をI-102 から調製するための最終工程を方法４、工程２に従って、ファイバーキャット-1007 をパラジウム触媒として用いて準備し得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
107
方法 16 - 1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]シクロブタンカルボキサミドの合成 (実施例 106)
【０１８６】
【化６０】
2013545810.tif 000120
【０１８７】
I-103 をI-69から調製するための第一工程を方法１、工程１に従って準備し得る。
I-104 をI-103 から調製するための第二工程を方法４、工程２に従って、ファイバーキャット-1007 をパラジウム触媒として用いて準備し得る。
EtOH (2.0 mL) 及びジオキサン (1.0 mL) 中のI-104 (35 mg, 0.069 ミリモル) の溶液にH2O (0.5 mL)中のNH2OH.HCl (48 mg, 0.7 ミリモル) 、及びEt3N (10μL, 0.07 ミリモル) を添加する。その反応混合物を90℃で24時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc と飽和NaHCO3溶液の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLC (0.1%ギ酸を含む水中のCH3CN)により精製して標題化合物 106 (10 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
104
方法 17 -4-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]-N-[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 153)
【０１８８】
【化６１】
2013545810.tif 000121
【０１８９】
室温のジオキサン(5.0 mL) 中のI-105 (方法１、工程１を使用して調製した；143 mg, 0.31 ミリモル) 、KOAc (128 mg, 1.3 ミリモル) 、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (27 mg, 0.04 ミリモル) の溶液にR-8 (95 mg, 0.38 ミリモル) を添加する。その反応混合物をシールした管中で100 ℃で４時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, ヘプタン中30-70% EtOAc)により精製してI-106 (120 mg)を得る。
THF (3.0 mL)中のI-106 (60 mg, 0.12 ミリモル)の溶液に、R-30 (20 mg, 0.1 ミリモル) 、20% Na2CO3溶液(2.0 mL)、及びPd(PPh3)4 を添加する。その反応混合物を100 ℃で60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 153 (25 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
152
170, 171, 175 (ビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウム(II)クロリドを工程２についてパラジウム触媒として使用した以外は上記のような条件)
方法 18 -4-(4-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}フェニル)-N-[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 207)
【０１９０】
【化６２】
2013545810.tif 000122
【０１９１】
室温のジオキサン(2.0 mL) 中のI-105 (75 mg, 0.16 ミリモル) 、KOAc (157 mg, 1.6 ミリモル) 、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33 mg, 0.04 ミリモル) の溶液にR-8 (115 mg, 0.46 ミリモル) を添加する。その反応混合物をシールした管中で100 ℃で16時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、続いてTHF (2.0 mL)中のR-31 (88 mg, 0.38 ミリモル) 、20% Na2CO3溶液(2.0 mL)、及びPd(PPh3)4 (23 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120 ℃で60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 207 (36 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
164, 181-182, 192-193, 197 
方法 19 -4-{4-[6-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-N-[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成 (実施例 176)
【０１９２】
【化６３】
2013545810.tif 000123
【０１９３】
ジオキサン(5.0 mL) 中のI-105 (125 mg, 0.27 ミリモル) の溶液にR-8 (380 mg, 1.50ミリモル) 、Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 ミリモル) 、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (36 mg, 0.10 ミリモル) を室温で添加する。その反応混合物を80℃で１時間加熱し、室温に冷却する。その反応混合物にBa(OH)2 (257 mg, 1.5 ミリモル) 、R-26 (102 mg, 0.50 ミリモル) 、及びH2O (0.5 mL)を添加する。その反応混合物を120 ℃で４時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 176 (35 mg)を得る。
方法 20 - N-(2-ブチルキノリン-6-イル)-2-[4-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]-2,3-ジメチルブタンアミドの合成 (実施例 115)
【０１９４】
【化６４】
2013545810.tif 000124
【０１９５】
DMA (2.0 mL) 中のI-54 (950 mg, 0.5 ミリモル) の溶液にDIPEA (116 mg, 0.9 ミリモル) 、及びI-81 (150mg, 0.47 ミリモル) を添加する。その反応混合物を90℃で４時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc とH2O の間に分配する。合わせた有機物をH2O で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, ヘプタン中0-20% EtOAc)により精製して標題化合物 115 (84 mg)を得る。
下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。
111-114
最終化合物の表
【０１９６】
【化６５】
2013545810.tif 000125
【０１９７】
2013545810.tif 000126
【０１９８】
2013545810.tif 000127
【０１９９】
2013545810.tif 000128
【０２００】
2013545810.tif 000129
【０２０１】
2013545810.tif 000130
【０２０２】
2013545810.tif 000131
【０２０３】
2013545810.tif 000132
【０２０４】
2013545810.tif 000133
【０２０５】
2013545810.tif 000134
【０２０６】
2013545810.tif 000135
【０２０７】
2013545810.tif 000136
【０２０８】
2013545810.tif 000137
【０２０９】
2013545810.tif 000138
【０２１０】
2013545810.tif 000139
【０２１１】
2013545810.tif 000140
【０２１２】
2013545810.tif 000141
【０２１３】
2013545810.tif 000142
【０２１４】
2013545810.tif 000143
【０２１５】
2013545810.tif 000144
【０２１６】
2013545810.tif 000145
【０２１７】
2013545810.tif 000146
【０２１８】
2013545810.tif 000147
【０２１９】
2013545810.tif 000148
【０２２０】
2013545810.tif 000149
【０２２１】
2013545810.tif 000150
【０２２２】
2013545810.tif 000151
【０２２３】
2013545810.tif 000152
【０２２４】
2013545810.tif 000153
【０２２５】
2013545810.tif 000154
【０２２６】
2013545810.tif 000155
【０２２７】
2013545810.tif 000156
【０２２８】
2013545810.tif 000157
【０２２９】
2013545810.tif 000158
【０２３０】
2013545810.tif 000159
【０２３１】
2013545810.tif 000160
【０２３２】
2013545810.tif 000161
【０２３３】
2013545810.tif 000162
【０２３４】
2013545810.tif 000163
【０２３５】
2013545810.tif 000164
【０２３６】
2013545810.tif 000165
【０２３７】
2013545810.tif 000166
【０２３８】
2013545810.tif 000167
【０２３９】
2013545810.tif 000168
【０２４０】
2013545810.tif 000169
【０２４１】
2013545810.tif 000170
【０２４２】
2013545810.tif 000171
【０２４３】
2013545810.tif 000172
【０２４４】
LC-MS 方法 A
【表３】
2013545810.tif 000173
【０２４５】
LC-MS 方法 B
【表４】
2013545810.tif 000174
【０２４６】
LC-MS 方法 C
【表５】
2013545810.tif 000175
【０２４７】
LC-MS 方法 D
【表６】
2013545810.tif 000176
【０２４８】
LC-MS 方法 E
【表７】
2013545810.tif 000177
【０２４９】
LC-MS 方法 F
【表８】
2013545810.tif 000178
【０２５０】
LC-MS 方法 G
【表９】
2013545810.tif 000179
【０２５１】
生物学的性質の評価
1. 結合アッセイ
化合物をシンチレーション近接アッセイフォーマット(S. Charleson ら著, Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879から適用) によりヨウ素化(125I) FLAPインヒビターの化合物特異性置換を測定する結合アッセイでFLAPに結合するその能力について評価する。
組換えヒトFLAPタンパク質を発現するsf9 昆虫細胞から生成された細胞ペレットを緩衝液A [15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM PMSF] 中で再懸濁させる。細胞をダウンスホモジナイザーで溶解し、物質を10,000 x gで10分間にわたって遠心分離する。次いで上澄みを集め、100,000 x g で60分間にわたって遠心分離する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000 x g ペレットのアリコートを緩衝液Ａ1 ml中で再懸濁させ、ダウンスで均質にし、最後にポリトロン混合(30 秒) にかける。膜タンパク質 (25μl, 5μg)をWGA SPA ビーズ(Amersham)と混合し、１時間撹拌する。アッセイプレート (パーキン・エルマーFlexiPlate) に結合緩衝液 [100 mM Tris (pH 7.5), 140 mM NaCl, 5% グリセロール, 2 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 0.05% トゥイーン20] 中で調製された試験化合物25μl 、 [125I]L-691,831 (MK-591のヨウ素化類似体, Charleson ら著. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992) 25μl そして最後にビーズ／タンパク質混合物 (最終濃度: ビーズ, 200 μg/ウェル; タンパク質, 5 μg/ウェル; [125I] プローブ, 0 08 nM/ウェル (17 nCi/ウェル) 50μl を添加する。プレートを２時間振とうし、その後にマイクロベータ・プレート・リーダーで読み取る。非特異性結合を10 μM cold L-691,831 化合物の添加により測定する。
【０２５２】
2.全血アッセイ
化合物を更にヒト全血アッセイで試験して細胞系中でLTB4 の合成を抑制するそれらの能力を測定する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と合わせ、37℃で15分間インキュベートする。次いでカルシマイシン (最終20μM 、食塩加リン酸緩衝液中で調製、pH 7.4) を添加し、その混合物を37℃で更に30分間インキュベートする。サンプルを低速 (1500 x g) で５分間にわたって遠心分離し、血漿層を除去する。次いで抗体をベースとする均一時間分解蛍光方法(CisBio, Bedford, MA) を使用して血漿LTB4濃度を測定する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1 nM〜10 μMであり、更に好ましい効力範囲は0.1 nM〜1 μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM〜100nMである。
【０２５３】
使用の方法
本発明の化合物は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の有効なインヒビターであり、こうしてロイコトリエン生成を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び繊維症、腎臓疾患並びに癌を治療する方法が提供される。
理論により束縛されたくないが、FLAPの活性を抑制することにより、本発明の化合物は5-LOによるアラキドン酸の酸化及びその後の代謝から生じるLTの生成をブロックする。こうして、FLAP活性の抑制はLTにより媒介される種々の疾患を予防し、また治療するのに魅力的な手段である。これらとして、下記の疾患が挙げられる：
アテローム硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状細胞発症、虚血-再潅流障害、肺動脈高血圧及び敗血症を含む心血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹を含むアレルギー性疾患；
喘息における気道改造、特発性肺線維症、硬皮症、石綿症を含む線維症；
成人呼吸困難症候群、ウイルス性気管支炎、閉塞性睡眠無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵のう胞性繊維症、及び気管支肺形成異常を含む肺症候群；
慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植体拒絶、多発性硬化症、炎症性痛み、炎症性の眼の疾患及びアレルギー性の眼の疾患を含む炎症性疾患；
充実性腫瘍、白血病及びリンパ腫を含む癌；並びに
糸球体腎炎の如き腎臓疾患。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に投薬当り体重１kg当り本発明の化合物約0.01mgから約100 mgまで、好ましくは投薬当り体重１kg当り約0.1 mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は投薬当り本発明の化合物約0.7 mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0 mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１回から６回まで投与されてもよい。
【０２５４】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療有効量又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層低い量で投与されてもよい。
【０２５５】
純粋な形態の、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の認められている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で、経口、頬内（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬剤、医薬薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の状態が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro (編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (編集), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger, 1990 （これらの夫々がその技術の状態を一層良く記載するための参考として本明細書にそのまま含まれる）により証明されている。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性（例えば、水溶解性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
【国際調査報告】
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