(57)【要約】  本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体であって、細胞増殖性疾患の治療に、ＭＥＴ活性に関連した障害の治療に、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なものであるピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における癌を治療するためのそれらの使用方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013514973.tif 000755
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはアリールであり、該ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリール基は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９またはＯＲ９で置換されていてもよく；および該フェニル基は、
（１１）ハロ、
（１２）ヒドロキシル、
（１３）シアノ、
（１４）ヘテロシクリル、
（１５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（１６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（１７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（１８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（１９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（２０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ４’は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ９、ヘテロアリール（ＯＲ９）、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ２−６アルケニル）ＯＲ５、（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（ＯＲ５）、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ８で置換されていてもよい）またはヘテロアリール（Ｒ８）であり、該アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ１０で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１０）、（アリール）ＯＲ５、フェニルおよびフェニル（Ｏ−ベンジル）から成る群から独立して選択される１から４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｘが、ＣＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ４’が、水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニルであり、該フェニル基が、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルであり、該フェニル基が、ＯＲ９またはＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛（１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−３−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
１−ピリジン−３−イル−３−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（２−メチルキノリン−５−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−フルオロ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（｛３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝メチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−プロポキシキノリン−６−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
３−（イソキノリン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［５−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−４−フルオロベンジル］−Η１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−フルオロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［（４−メトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−［３−｛３−｛５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１−メトキシエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−エトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−（３−｛５−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（４−ブチル−５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート；
４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸；
｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
３−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン酸；
３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
イソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル｝ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］フェニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−イソオキサゾール−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ５；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（イソチアゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−｛２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチル−１−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−｛３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ベンジルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−［５−（フラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（２’−アミノ−５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−イソオキサゾール−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−エトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−）アセトアミド；
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−Ｎ−｛（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルプロピル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−プロピル尿素；
１−ベンジル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メチルプロピル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メトキシエチル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−ブチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素；
メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート；
ベンジル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−フルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジメチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（２−｛［（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２，２−トリフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピロリジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル（３−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
４−ヒドロキシブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２−メチルシクロプロピル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（シクロヘキシルオキシ）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−オキセタン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−２−［（２ＲまたはＳ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イルメチル（３−｛｛１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペリジン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
アゼチジン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸；
２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパンアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル３−（（１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）フェニルカルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
２−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシラート；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（オキセタン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンアミド；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ｙ］）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
２−メトキシエチル［３−（｛１−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロフェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルｊベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とから構成される医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療または予防をそのような治療が必要な該哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含むものである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン化合物であって、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴ、の阻害剤であり、かつ細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再狭窄、心肥大症、免疫異常症および炎症の治療に有用であるピリダジン−４（１Ｈ）−オン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路に関する研究は、癌療法における治療的阻害のための様々な有望な分子標的を生じさせた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、そのような治療標的の重要なクラスの代表である。最近、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーのメンバー、受容体チロシンキナーゼサブファミリーが、浸潤と転移の間の関連性について特に注目を集めている。ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとも呼ばれる）およびＲＯＮ受容体を含めて、ＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼと同様に癌遺伝子として機能することができる。様々な悪性疾患においてＭＥＴが過発現されるおよび／または突然変異を被ることは証明されている。多数のＭＥＴ活性化突然変異（これらの多くがチロシンキナーゼドメインに局在する）が、様々な固形腫瘍において検出されており、腫瘍細胞の浸潤および転移に関係づけられている。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合している５０ｋＤａのアルファ鎖から成る、おおよそ１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。アルファ鎖は、細胞外で見つけられ、その一方でベータ鎖は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含有する。ＭＥＴは、前駆体として合成され、細胞質分解切断を受けて成熟アルファおよびベータサブユニットを生じさせる。これは、セマフォリンおよびプレキシン（細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリー）への構造的類似性を提示する。
【０００４】
ＭＥＴの天然リガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、すなわち主に間質細胞によって生産され、主としてＭＥＴ発現性上皮および内皮細胞に対して内分泌および／または傍内分泌（ｐａｒａｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）式に作用する、ジスルフィド結合ヘテロ二量体メンバーである。ＨＧＦは、プラスミノゲンへの相同性を多少有する。
【０００５】
肝細胞増殖因子（分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ／ＳＦとしても公知）によるＭＥＴの刺激が、細胞において過度な生物学的および生化学的効果を生じさせる結果となることは、公知である。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は、増殖、生存、血管新生、創傷治癒、組織再生、分散、運動性、浸潤および分枝形態形成をはじめとする多彩な細胞応答につながる場合がある。ＨＥＧ／ＭＥＴシグナリングもまた、軟骨、骨、血管およびニューロンをはじめとする殆どの組織において見いだされる浸潤性増殖に大きな役割を果たす。
【０００６】
様々なｃ−Ｍｅｔ突然変異が多数の固形腫瘍および幾つかの血液学的悪性疾患に関して十分記載されている。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異例は、遺伝性および散発性ヒト乳頭状腎細胞癌に確認される（非特許文献１；非特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告されている例としては、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌および胃癌が挙げられる。ＨＧＦ／ＭＥＴが頭頸部扁平上皮癌細胞においてアノイキス（浮遊により誘導されるプログラム細胞死（アポトーシス））を阻害することが証明されている。
【０００７】
ＭＥＴシグナリングは、様々な癌、とりわけ腎臓癌に関係づけられている。ＭＥＴと結腸直腸癌との関係も確立されている。結腸直腸癌進行中のｃ−Ｍｅｔ発現の分析により、分析された癌腫検体の５０％は隣接する正常結腸粘膜に対して５〜５０倍高いレベルのＭＥＴ  ｍＲＮＡ転写およびタンパク質を発現することが証明された。加えて、原発腫瘍と比較したとき、結腸直腸癌肝転移の７０％がＭＥＴ過発現を示した。
【０００８】
Ｍｅｔは、神経膠芽腫にも関係づけられる。高グレード悪性神経膠腫は、中枢神経系の最も一般的な癌である。外科的切除、放射線療法および化学療法での治療にもかかわらず、平均全生存期間は１．５年未満であり、３年より長く生存する患者は殆どいない。ヒト悪性神経膠腫は、ＨＧＦとＭＥＴの両方を発現することが多く、これは生物学的に有意な内分泌ループを確立する場合がある。神経膠腫ＭＥＴ発現は、神経膠腫グレードと相関しており、ヒト腫瘍検体の分析により、悪性神経膠腫は低グレード神経膠腫より７倍高いＨＧＦ含有量を有することが証明された。ヒト神経膠腫はＨＧＦとＭＥＴを共発現することが多いこと、および高い発現レベルが悪性進行と関連づけられることは、多くの研究によって実証されている。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴは、Ａｋｔを活性化することができ、神経膠腫細胞系をアポトーシス死から防護することができることが証明された。
【０００９】
ＲＯＮは、ＭＥＴと類似した構造、生化学的特徴および生物学的性質を共有する。研究により、有意な割合の乳癌および結腸直腸腺癌においてＲＯＮ過発現が証明されているが、正常乳房上皮および良性病変においてはされていない。ＲＯＮおよびＭＥＴが細胞表面で非共有結合性複合体を形成し、細胞内シグナリングにおいて協働することは、架橋実験により証明されている。ＲＯＮおよびＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞運動および浸潤の際に有意に共発現される。これは、これら２つの共発現が、腫瘍発症または進行中に卵巣癌細胞に選択的利点を付与し得ることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴおよび癌遺伝子としてのその機能についての多数の総説が最近出版された：非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ら、Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７、１６、６８−７３
【非特許文献２】Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７、９４、１１４４５−１１５５０
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｗｅ  ２２：３０９−３２４（２００３）
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの異常調節は多くの腫瘍において腫瘍発生および疾病進行の要因として関係づけられているので、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害に対する種々の戦略を研究すべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングに対するおよびＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングに対する特異的小分子阻害剤には、ＭＥＴ活性が浸潤性／転移性表現型の一因となる癌の治療に重要な治療的価値がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体であって、細胞増殖性疾患の治療に、ＭＥＴ活性に関連した障害の治療に、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なものであるピリダジン−４（１Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2013514973.tif 000002
によって説明することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、ならびに式：
【００１７】
【化２】
2013514973.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ４’であり、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはアリールであり、該ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリール基は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９またはＯＲ９で置換されていてもよく；および該フェニル基は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ４’は、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ９、ヘテロアリール（ＯＲ９）、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ２−６アルケニル）ＯＲ５、（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（ＯＲ５）、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ８で置換されていてもよい）またはヘテロアリール（Ｒ８）であり、該アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、１もしくは２個のＲ１０で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１０）、（アリール）ＯＲ５、フェニルおよびフェニル（Ｏ−ベンジル）から成る群から独立して選択され１から４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩によって説明される。
【００１８】
本発明の１つのクラスにおいて、ＸはＣＲ４Ｒ４’である。
【００１９】
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ＯＲ９、ヘテロシクリル（Ｒ７）、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ５）から成る群から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい。本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｒ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、ＯＲ９およびＲ９から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、
（９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、および
（１０）Ｃ１−３アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ５
から成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、ＯＲ９またはＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている。本発明のもう１つのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニルであり、該フェニル基は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９で置換されている。
【００２２】
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ３は、水素またはフッ素である。本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素である。
【００２３】
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、水素である。
【００２４】
本発明の１つのクラスにおいて、Ｒ４’は、水素である。
【００２５】
本発明の化合物の具体的な例としては、
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛（１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロピル（３−｛［１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−３−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
１−ピリジン−３−イル−３−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル｛３−［（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（２−メチルキノリン−５−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−フルオロ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
プロピル（３−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（｛３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝メチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（３−プロポキシキノリン−６−イル）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
３−（イソキノリン−６−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛１−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［５−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−４−フルオロベンジル］−Η１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−フルオロ−５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−クロロ−５−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−［（４−メトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−［３−｛３−｛５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート；
３−［（３−エトキシキノリン−６−イル）メチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１−メトキシエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−エトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−５−［３−（３−｛５−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（４−ブチル−５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシ−４−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート；
４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸；
｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
３−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン酸；
３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
イソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル｝ブチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（エトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＳまたはＲ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−エトキシキノリン−６−イル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル］フェニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−イソオキサゾール−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ５；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（イソチアゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）−３−（１−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−｛２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＲまたはＳ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（３ＳまたはＲ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１−メチル−１−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−｛３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ベンジルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−［５−（フラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（２’−アミノ−５，５’−ビピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−イソオキサゾール−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（３−｛５−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−エトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−｛［１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド；
ｒａｃ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−）アセトアミド；
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−Ｎ−｛（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルプロピル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒａｃ−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−プロピル尿素；
１−ベンジル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メチルプロピル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（２−メトキシエチル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−ブチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素；
１−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素；
メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート；
ベンジル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−フルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジメチルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（２−｛［（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２，２，２−トリフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピロリジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロブチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロペンチルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
シクロヘキシルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル（３−｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
４−ヒドロキシブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２−メチルシクロプロピル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル）フェニル）カルバメート；
２，２−ジフルオロエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（シクロヘキシルオキシ）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−オキセタン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メトキシブチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−モルホリン−４−イルエチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−２−［（２ＲまたはＳ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イルメチル（３−｛｛１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ピペリジン−４−イル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペリジン−４−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−ピペラジン−１−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
アゼチジン−３−イルメチル（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−ピペラジン−１−イルエチル（３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸；
２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパンアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
プロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
エチル３−（（１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）フェニルカルバメート；
ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８；
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
２−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−フェニル−３−（３−ピリジン−２−イルベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート；
エチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシラート；
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−（１−｛３−［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［４−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（オキセタン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
ｒａｃ−２−メチルプロピル（３−｛［１−（１−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパンアミド；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛１−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル（３−｛［４−オキソ−１−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−オキソ−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ｙ］）ベンジル］ピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
２−メトキシエチル［３−（｛１−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロフェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
ｒａｃ−３−［３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（オキセタン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ｔｒａｎｓ−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−フルオロ−１−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ｒａｃ−３−［フルオロ（キノリン−６−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェノキシ］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の１つのクラスにおいて、具体的な化合物としては、
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
テトラヒドロフラン−２−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
３−メトキシプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
プロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
２−メトキシエチル（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イルメチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルｊベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
２−メチルプロピル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート；
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９−１１９０頁に記載されているとおり）を有することがあり、ラセミ体として、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびそれらの混合物、すべてのそのような立体異性体が、本発明に含まれる。加えて、本明細書に開示する化合物は、互変異性体として存在することがあり、一方の互変異性体構造しか描かれていなかったとしても両方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含されることを意図している。
【００２８】
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在率を提示することがあり、または原子の１個以上が、同じ原子番号を有するが天然で主として見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることがある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、一定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加もしくは投薬必要量の減少、をもたらすことができ、または生体サンプルの特性付けのための標準物質として有用な化合物を生じさせることができる。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例において説明するものに類似したプロセスによって調製することができる。
【００２９】
任意の変項（例えば、Ｒ１０）が、任意の構成要素中に１回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、他のいずれの出現時のものとも無関係である。また、置換基と変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。置換基から環構造の中に引かれた線は、示されている結合が置換可能な環原子のいずれに結合していてもよいことを表す。環構造が多環式である場合、その結合が、もっぱら最も近い環上の好適な炭素原子のいずれかに結合していることを意図している。
【００３０】
本発明の化合物の置換基および置換パターンが、当業者より、化学的に安定である化合物であって、容易に入手できる出発原料から下で述べる方法ばかりでなく当該技術分野において公知の技術によっても容易に合成することができる化合物を生じさせるように選択され得ることは理解される。置換基自体が１つより多くの基で置換されている場合、結果として安定な構造が得られるのであれば、これらの多数の基が同じ炭素上にあってもよく、または異なる炭素上にあってもよいことは理解される。「１つ以上の置換基で置換されていてもよい」というフレーズは、「少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」というフレーズと同等であると考えるべきであり、そのような場合、別の実施形態は、ゼロから３つの置換基を有するであろう。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図したものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を線状または分岐配列で有する基を含むと定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。用語「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。本発明の１つの実施形態において、用語「シクロアルキル」は、直ぐ上で説明した基を含み、およびさらに単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施形態において定義されるような「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、別の指定がない限り、１から５個、好ましくは１から３個のハロゲンで置換されている、上で定義したとおりのアルキルラジカルを意味する。代表例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている、指示炭素原子数の環式または非環式いずれかのアルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は、上のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００３４】
一定の事例では、ゼロを含む炭素範囲を用いて置換基を定義することがある、例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール。アリールをフェニルであると考えた場合、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含む。
【００３５】
本明細書において用いる場合、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環の原子が７個以下の任意の安定した単環式または二環式炭素環を意味することを意図したものである。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環によると解される。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において用いる場合、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、各環の原子が７個以下の安定した単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾオキサゾロニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソインドロニル、イミダゾピリジニル、イソインドロニル、インダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。下の複素環の定義と同じように、「ヘテロアリール」も、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるまたはヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環によるまたはヘテロ原子含有環によると解される。
【００３７】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において用いる場合、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、３から１０員芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図したものであり、二環式の基を含む。本発明のために、用語「複素環式」もまた、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」と同義であり、そしてまた、本明細書に示す定義を有すると解される。従って、「ヘテロシクリル」は、上で述べたヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリン、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子により行われる場合もあり、またはヘテロ原子により行われる場合もある。
【００３８】
当業者には理解されるように、本明細書において用いる場合の「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図したものである。
【００３９】
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、特に別の定義がない限り、置換されていることがあり、または非置換であることがある。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えばモルホリニル、ピペリジニル等、から選択される１、２または３つの置換基で置換されていることがある。この場合、１つの置換基がオキソであり、他のものがＯＨであるならば、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。
【００４０】
本発明の化合物の遊離形態、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体は、本発明に含まれる。用語「遊離形態」は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載する特定の化合物について例示する塩ばかりでなく、本発明の化合物の遊離形態のすべての典型的な薬学的に許容可能な塩も含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態を、当該技術分野において公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態を、好適な希塩基水溶液、例えば希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸ナトリウム水溶液、希アンモニア水および希重炭酸ナトリウム水溶液、でその塩を処理することにより、再生させることができる。遊離形態は、それらのそれぞれの塩形態と、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質の点で多少異なることがあるが、それらの酸または塩基の塩は、本発明のためには、それらのそれぞれの遊離形態と他の点では薬学的に等価である。
【００４１】
本化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製されるか、好適な溶媒または溶媒の様々な組み合わせの中でその遊離塩基を理論量のまたは過剰量の所望の塩形成性無機または有機酸反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【００４２】
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本化合物と無機または有機酸とを反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するもの、から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するもの、から調製される塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が、酸性であるとき、好適な「薬学的に許容可能な塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性であるとき、用語「遊離形態」は、酸性官能基が依然としてプロトン化されている、その非塩形態の化合物を指す。
【００４４】
上で説明した薬学的に許容可能な塩および他の典型的な薬学的に許容可能な塩の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９によってさらに十分に説明されている。
【００４５】
生理条件下で本化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えばカルボキシル基、はアニオン性であることがあり、そのとき、この電荷は、プロトン化またはアルキル化塩基性部分、例えば第四級窒素原子のカチオン電荷に対して内部均衡が失われることがあるので、本発明の化合物がことによると分子内塩または双極性イオンであり得ることにも注目される。内部均衡電荷を有する、従って分子内対イオンと会合していない、単離された化合物も、化合物の「遊離形態」とみなすことができる。
【００４６】
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼへの結合および／または活性の調製に有用である。１つの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態において、前記ＭＥＴは、ヒトＭＥＴであるが、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明の化合物によって調節することができる。この文脈において、調節するは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増加させることまたは減少させること、いずれかを意味する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【００４７】
本発明の化合物は、様々な用途に使用される。当業者に理解されるように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、様々な方法で調節することができる；すなわち、タンパク質の最初のリン酸化を調節することにより、またはタンパク質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に作用することができる。あるいは、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に作用することにより、ＭＥＴのキナーゼ活性を調節することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を治療または予防するために使用される。本明細書において提供する方法および組成物によって治療することができる疾病状態としては、癌（下でさらに論じるもの）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（外科手術、血管形成術およびこれらに類するものを含むが、これらに限定されない）に従って誘導される増殖が挙げられるが、これらに限定されない。場合によって、細胞は、高または低増殖状態（異常状態）でないことがあり、それでもなお治療を必要とすることがある。従って、１つの実施形態において、本明細書における本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患しているまたは最終的には罹患することとなる細胞または個体への適用を含む。
【００４９】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法は、特に、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、精巣癌などのような固形腫瘍を含む癌の治療および予防に有用と思われる。１つの実施形態において、本化合物は、癌の治療に有用である。詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌としては、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｒｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および、副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書において与える場合の用語「癌性細胞」は、上で確認した状態のいずれか１つに罹患している細胞を含む。本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することがで��る癌としては、上に列挙した癌に加えて、肺：気管支原性癌（非小細胞肺）；胃腸：直腸、結腸直腸および結腸；尿生殖器管：腎臓（乳頭状腎細胞癌）；および皮膚：頭頸部扁平上皮癌が挙げられる。
【００５０】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療または予防に有用である。さらにもう１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療または予防に有用である。さらにもう１つの実施形態において、本発明の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫および乳癌から選択される癌の治療に有用である。
【００５１】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、癌細胞および癌の転移の予防または調節に有用である。詳細には、本発明の化合物は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽腫および肉腫の転移の予防または調節に有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物で薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤と併せて、標準的な薬学的実施に従って哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。前記化合物を経口的に投与することができ、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００５３】
活性成分を含有する前記医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的にエレガントで味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有することがある。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性で薬学的に許容可能な賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。前記錠剤は、未コーティングであることがあり、または薬物の不快な味を隠ぺいするために、もしくは胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって持続作用を長期にわたってもたらすために、公知の技術によってそれらをコーティングすることができる。例えば、水溶性味隠ぺい材料、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延材料、例えばエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースを利用することができる。
【００５４】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン、と混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油、と混合される軟ゼラチンカプセルとして調製することもできる。
【００５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）；分散または湿潤剤（天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る）である。前記水性懸濁液は、１つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム、も含有することがある。
【００５６】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることによって調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール、を含有することがある。甘味剤、例えば上に示したもの、および着香剤を添加して、味の良い経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物を、酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールの添加により保存することができる。
【００５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在することもある。これらの組成物を、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であることもある。その油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であることがある。好適な乳化剤は、自然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン；ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート；ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。前記エマルジョンは、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤を含有することもある。
【００５９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース、を用いて調合することができる。そのような調合物は、粘滑薬、保存薬、着香および着色剤ならびに酸化防止剤を含有することもある。
【００６０】
前記医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であることがある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【００６１】
前記滅菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解されている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもある。例えば、先ず、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。その後、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、加工してマイクロエマルジョンを形成する。
【００６２】
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンを局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の一定した循環濃度を維持するようなやり方で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利であることがある。そのような一定した濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用することができる。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【００６３】
前記医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための滅菌注射用水性または油脂性懸濁液の形態であることがある。この懸濁液は、上で述べた好適な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であることもある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００６４】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で溶融して該薬物を放出することとなる好適な無刺激賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
【００６５】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される。（本出願のために、局所用途は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする）。
【００６６】
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により鼻腔内用の形態で投与することができ、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチ形態を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的となる。カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を利用して坐剤として本発明の化合物を送達することもできる。
【００６７】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別および治療することとなる癌のタイプ；治療すべき癌の重症度（すなわち病期）；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに利用する特定の化合物またはその塩をはじめとする、様々な要因に従って選択することができる。通常技能の医師または獣医は、疾病を治療するために、例えば予防、抑制（完全にもしくは部分的に）または阻止するために、必要な薬物の有効量を容易に決定して処方するすることができる。
【００６８】
１つの例示的用途では、好適な量の化合物を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日あたり約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの間の量で行われる。
【００６９】
さらなる例では、本発明の化合物を１０００ｍｇまでの全日用量で投与することができる。本発明の化合物を１日１回（ＱＤ）投与することができ、または１日複数回用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）に分割することができる。本発明の化合物を１０００ｍｇまで、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの全日用量で投与することができ、該全日用量を１日１回用量で投与することができ、または上で説明したように１日複数回用量に分割することができる。
【００７０】
加えて、投与は、連続的、すなわち毎日、である場合があり、または断続的である場合がある。本明細書において用いる場合の用語「断続的」または「断続的に」は、規則的なまたは不規則な間隔での停止および開始を意味する。例えば、本発明の化合物の断続的投与は、週に１から６日施すことがあり、または周期的に投与すること（例えば、連続して２から８週間毎日投与、その後、１週間以下の投与しない休薬期間）を意味することがあり、または一日おきに投与することを意味することがある。
【００７１】
加えて、本発明の化合物を、上で説明したスケジュールのいずれかに従って数週間連続して投与し、それに休薬期間が続くことがある。例えば、本発明の化合物を、上で説明したスケジュールのいずれか１つに従って２から８週間投与し、それに１週間の休薬期間が続くことがあり、または週に３から５日間、１００〜５００ｍｇの用量で１日２回投与することがある。もう１つの特定の実施形態では、本発明の化合物を続けて２週間、１日３回投与し、その後、１週間休薬することがある。
【００７２】
本発明の化合物は、公知の治療薬および抗癌薬との併用にも有用である。例えば、本化合物は、公知抗癌薬との併用に有用である。本開示化合物と他の抗癌または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見つけることができる。当業者は、関係する薬物および癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの併用が有用であるかを識別することができるであろう。そのような抗癌薬としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法と併用投与されると、特に有用である。
【００７３】
１つの実施形態において、本化合物は、以下のものをはじめとする公知抗癌薬との併用にも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤。
【００７４】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびに酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００７６】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、レチノイドのその受容体への結合に干渉するまたは該結合を阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【００７７】
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能に直接干渉するまたは細胞有糸分裂を阻害するもしくは細胞有糸分裂に干渉することにより、細胞死を引き起こすまたは細胞増殖を阻害する化合物を指し、該化合物としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化性化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的療法薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
【００７８】
細胞傷害剤の例としては、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
低酸素活性化性化合物の一例は、チラパザミンである。
【００８０】
プロテオソーム阻害剤の例としては、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００８２】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏ０ｘｙ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００８３】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開国際公開第０１／３０７６８号、同第０１／９８２７８号、同第０３／０５０，０６４号、同第０３／０５０，１２２号、同第０３／０４９，５２７号、同第０３／０４９，６７９号、同第０３／０４９，６７８号、同第０４／０３９７７４号、同第０３／０７９９７３号、同第０３／０９９２１１号、同第０３／１０５８５５号、同第０３／１０６４１７号、同第０４／０３７１７１号、同第０４／０５８１４８号、同第０４／０５８７００号、同第０４／１２６６９９号、同第０５／０１８６３８号、同第０５／０１９２０６号、同第０５／０１９２０５号、同第０５／０１８５４７号、同第０５／０１７１９０号、米国特許出願公開第２００５／０１７６７７６号に記載されている。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＴＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例としては、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが挙げられるが、これらに限定されない。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤へのさらなる参照事項を次の原稿において見つけることができる：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【００８５】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【００８７】
モノクローナル抗体標的療法薬の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に取り付けた細胞傷害剤または放射性同位体を有する治療薬が挙げられる。例としては、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
【００８８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。本方法において使用することができるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において用いる場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＦ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルばかりでなく、すべての薬学的に許容可能なラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）を含み、従って、そのような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組み合わせを阻害する化合物を指し、該化合物としては、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）が挙げられる。
【００９０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報および特許において見つけることができる：国際公開第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許出願公開第０６１８２２１号、同第０６７５１１２号、同第０６０４１８１号、同第０６９６５９３号、国際公開第９４／１９３５７号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６、同第９５／２４６１２、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０、同第９７／０４７８５、同第９７／０２９２０、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第９７／４４３５０号、同第９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に関するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、第３５巻、第９号、１３９４−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【００９１】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｅｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、第８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、第６９巻、４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、第１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、第２３８巻、６８頁（１９９４）ＭＥＴＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７２巻、８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．、第３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、第９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）ＭＥＴＷＯ００／４４７７７；および国際公開第００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
血管新生を調節または阻害し、かつ本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬としては、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固および線溶経路を調節または阻害するそのような薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性化トロンビン活性化性線溶素子物質［ＴＡＦＩａ］としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）にも記載されている。
【００９３】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによって癌細胞をＤＮＡ傷害剤に感作する化合物を指す。そのような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【００９４】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」は、ＲＴＫを阻害する、従って、発現および腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。そのような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤が挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：３５５−３６５、２００１によって記載されているようなＲＴＫの阻害剤が挙げられる。
【００９５】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体を阻害すると共にそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬を指す。そのような薬剤としては、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（会例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（Ａｋｔの阻害剤、例えばＭＫ−２２０６ならびに国際公開第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６２７９号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８４４７３号、同第０３／０８６４０３号、同第２００４／０４１１６２号、同第２００４／０９６１３１号、同第２００４／０９６１２９号、同第２００４／０９６１３５号、同第２００４／０９６１３０号、同第２００５／１００３５６号、同第２００５／１００３４４号に記載されているものを含むがこれらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）といった阻害剤が挙げられる。そのような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【００９６】
「アポトーシス誘導剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられる。
【００９７】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤを、細胞またはミクロソームアッセイによって評価してＣＯＸ−２についてのＩＣ５０のＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対する比によって判定したときＣＯＸ−１より少なくとも１００倍大きいＣＯＸ−２に対する阻害特異性を有するものと定義する。そのような化合物としては、米国特許第５，４７４，９９５号、同第５，８６１，４１９号、同第６，００１，８４３号、同第６，０２０，３４３号、同第５，４０９，９４４号、同第５，４３６，２６５号、同第５，５３６，７５２号、同第５，５５０，１４２号、同第５，６０４，２６０号、同第５，６９８，５８４号、同第５，７１０，１４０号、国際公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、同第５，１３４，１４２号、同第５，３８０，７３８号、同第５，３９３，７９０号、同第５，４６６，８２３号、同第５，６３３，２７２号、および同第５，９３２，５９８号（これらのすべてが参照により本明細書に援用されている）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはこれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００９９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、従って本発明において有用である化合物としては、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１００】
血管新生阻害剤の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
上で用いたような「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方への生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物、および毛細血管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（単数または複数）の活性を拮抗、阻害または中和する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。
【０１０２】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１０３】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストとＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストの併用は、一定の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生への関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが証明された；マレイン酸トログリタゾンおよびロシグリタゾン両方がマウスにおいて網膜新生血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療のための遺伝子療法との本開示化合物との併用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６−８８９頁、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子療法を用いることができる。そのような遺伝子の例としては、組換えウイルス媒介遺伝子導入により送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ  １９９８、５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００：１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の化合物を固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高い発現レベルに関連づけられるＭＤＲの阻害剤と併用で投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害剤としては、ｐ−糖たんぱく質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独使用または放射線療法との併用の結果として生ずることがある悪心または嘔吐（急性、遅発性、遅発相および予測性嘔吐を含む）治療するために、制吐薬と一緒に用いることができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物を他の制吐薬、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または他のもの、例えば米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、および同第３，７４９，７１２号に開示されているもの、抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと一緒に使用することができる。１つの実施形態では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐薬を、本化合物の投与の結果として生じることがある嘔吐の治療または予防のために、アジュバントとして投与する。
【０１０７】
本発明の化合物と一緒に使用されるニューロキニン−１受容体は、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許出願公開第０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３，０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４、同第９５／２０５７５、同第９５／２１８１９、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号および同第９７／２１７０２号に；ならびに英国特許公開第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号および同第２３０２６８９号に、十分に記載されている。そのような化合物の調製は、参照により本明細書に援用されている上述の特許および公報に十分に記載されている。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明の化合物と一緒に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと解する）と併用で、骨の癌をはじめとする癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホナートの例としては、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロナートが、これらの任意のおよびすべての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物および混合物を含めて、挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
本発明の化合物を貧血の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療薬は、例えば、連続赤血球産生受容体活性化剤（例えば、エポエチンアルファ）である。
【０１１１】
本発明の化合物を好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は、例えば、好中球の産生および機能を調整する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物を免疫強化薬、例えばレバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎ、と共に投与することもできる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと解する）と併用で、骨の癌をはじめとする癌の治療または予防に有用であり得る。ビスホスホナートの例としては、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロナートが、これらの任意のおよびすべての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物および混合物を含めて、挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と併用で、乳癌の治療または予防に有用であり得る。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と併用で、癌の治療または予防に有用であり得る。
【０１１６】
本発明の化合物をγ−セレクターゼ阻害剤および／またはＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用で投与することもできる。そのような阻害剤としては、国際公開第０１／９００８４号、同第０２／３０９１２号、同第０１／７０６７７号、同第０３／０１３５０６号、同第０２／３６５５５号、同第０３／０９３２５２号、同第０３／０９３２６４号、同第０３／０９３２５１号、同第０３／０９３２５３号、同第２００４／０３９８００号、同第２００４／０３９３７０号、同第２００５／０３０７３１号、同第２００５／０１４５５３号、米国特許出願第１０／９５７，２５１号、国際公開第２００４／０８９９１１号、同第０２／０８１４３５号、同第０２／０８１４３３号、同第０３／０１８５４３号、同第２００４／０３１１３７号、同第２００４／０３１１３９号、同第２００４／０３１１３８号、同第２００４／１０１５３８号、同第２００４／１０１５３９号および同第０２／４７６７１号に記載されている化合物が挙げられる（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤と併用で、癌の治療または予防にも有用であり得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、次の治療薬と併用で、癌の治療に有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン・静脈内（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン・経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０  Ｉｍｐｌａｎｔでのカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ａｒｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン・リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシン���リポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ  ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ  ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；Ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔｅ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  Ｔｉｕｘｅｔａｎ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；Ｎｏｆｅｔｕｍｏ���ａｂ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；およびゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０１１９】
従って、本発明の範囲は、本特許請求化合物と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤ならびに上に列挙した任意の治療薬から選択される第二の化合物との併用を包含する。
【０１２０】
本発明の化合物の特定の投薬量および投薬スケジュールのいずれか１つ以上を、併用療法で使用される１つ以上の治療薬（以後、「第二治療薬」と呼ぶ）のいずれか１つ以上にも適用できることがある。
【０１２１】
さらに、この第二の治療薬の特定の投薬量および投薬スケジュールはさらに変動する場合があり、最適な用量、投薬スケジュールおよび投与経路は、使用することとなるその特定の第二の治療薬に基づいて決定されることとなる。
【０１２２】
勿論、本発明の化合物の投与経路は、第二の治療薬の投与経路と無関係である。１つの実施形態において、本発明の化合物の投与は経口投与である。もう１つの実施形態において、本発明の化合物の投与は静脈内投与である。従って、これらの実施形態によると、本発明の化合物を経口投与または静脈内投与し、および第二の治療薬を経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸内投与、経頬側投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入により投与、膣投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達により投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与、または徐放性剤形で投与することができる。
【０１２３】
加えて、本発明の化合物および第二の治療薬を同じ投与方式によって投与することができる、すなわち、両方の薬剤を、例えば、経口投与、ＩＶによって投与することができる。しかし、本発明の化合物をある投与方式、例えば経口投与によって投与し、第二の治療薬を別の投与方式、例えばＩＶまたは上で説明した投与方式の任意の他のものによって投与することも、本発明の範囲内である。
【０１２４】
第一の治療手順、本発明の化合物の投与、を、第二の治療手順、すなわち第二の治療薬の前に、第二の治療薬での治療後に、第二の治療薬での治療と同時に、またはこれらの組み合わせで行うことができる。例えば、全治療期間を本発明の化合物について決めることができる。第二の治療薬を、本発明の化合物での治療開始前にまたは本発明の化合物での治療後に投与することができる。加えて、抗癌剤治療を本発明の化合物の投与期間中に施すことができるが、本発明の化合物での治療全体にわたって行う必要はない。
【０１２５】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを治療が必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と併用で与えるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ、該化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を含むと解される。
【０１２６】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、ならびに指定成分の指定量での組み合わせの直接的または間接的結果として得られる製品を包含することを意図したものである。
【０１２７】
本明細書において用いる場合の用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探究している、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１２８】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、ならびに癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を緩和する作用を指すが、癌の成長および／または転移の阻害を生じさせる結果となる作用も指す。
【０１２９】
１つの実施形態において、第二の化合物として使用されることがある血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施形態において、前記エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１３０】
治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と併用で投与すること、ならびに／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導体、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物と併用で投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に含まれる。
【０１３１】
そして本発明のさらにもう１つの実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。
【０１３２】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。
【０１３３】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害／増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト；細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も含む。
【０１３４】
さらに、血管新生に関係づけられる疾病を治療または予防する方法が本発明の範囲内に含まれ、この方法は、そのような治療が必要な哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。この治療方法のためにＭＥＴの他の阻害剤も投与することができる。一定の失明形態を生じさせる結果となることがある眼内新生血管疾患は、結果として生ずる組織損傷の多くが眼内の血管の異常浸潤に起因し得る状態の例である。この望ましくない浸潤は、虚血性網膜症によって誘発される場合があり（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症などの結果として生ずるもの）、または変性疾患によって誘発される場合がある（例えば、加齢性黄斑変性の際に観察される脈絡膜新生血管形成）。従って、本発明の化合物の投与による血管成長の阻害は、血管の浸潤を予防し、血管新生が関係づけられる疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性およびこれらに類するもののような眼疾患を予防または治療する。
【０１３５】
上で説明した本発明の化合物の全身投与経路をそのような眼内新生血管疾患の治療に利用することができる。他の眼内投与経路、例えば、局所経路、目周囲経路、硝子体内経路およびこれらに類するものを利用することもできる。薬物：ポリマーマトリックスをコーティングした硝子体内インプラントも利用することができる。
【０１３６】
眼への局所投与に適合した眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、または固形挿入物の形態である場合がある。本化合物の眼科用製剤は、０．０１ｐｐｍから１％、および特に０．１ｐｐｍから１％の薬物を含有することがある。単回投与については、０．０１から５０００ｎｇの間、好ましくは０．１から５００ｎｇ、および特に１から１００ｎｇの化合物をヒトの眼に適用することができる。硝子体内投与に有用な製剤は、静脈内投与のための以前に記載されている塩類溶液と同様である。
【０１３７】
本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【０１３８】
スキームおよび実施例
本発明の化合物は、文献で公知であるまたは実験手順の中で例示する他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示すような反応を利用することによって調製することができる。従って、下の例証的スキームは、例証のために列挙する化合物によって、および例証のために用いる任意の特定の置換基によって限定されない。これらのスキームに示す置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、および多くの場合、明瞭さのために、上述の本発明の定義に従って多数の置換基が許される化合物に単一の置換基が結合されて示されている。
【０１３９】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを意図したものである。用いる特定の材料、種および条件は、本発明の例証を意図したものであり、本発明の妥当な範囲を限定することを意図したものではない。
【０１４０】
本明細書において用いる略語は、以下に作表する意味を有する。下に作表していない略語は、特に別の言明がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
【０１４１】
【表１】
2013514973.tif 000004
2013514973.tif 000005
2013514973.tif 000006
【０１４２】
【表２】
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合成方法
置換アリールまたはヘテロアリールアミンＩを溶媒としての塩酸水溶液の存在下、５℃または５℃付近で亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム中間体を得、エタノール／水などの好適な溶媒混合物中、酢酸ナトリウムの存在下、５℃または５℃付近でそれをさらにアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはアセト酢酸ベンジルと反応させて対応するジアゾ中間体ＩＩを得る。ジアゾ中間体ＩＩを溶媒としてのＤＭＦＤＭＡ中、１００℃または１００℃付近で加熱して、対応する置換ピリダジノン中間体ＩＩＩを得る（エステル交換反応からＲ＝Ｍｅの生成物が生ずることがある）。置換ピリダジノンＩＩＩ（Ｒ＝ｔＢｕ）をＤＣＭなどの好適な溶媒中のＴＦＡなどの酸で処理して、対応するカルボン酸中間体ＩＶを得る。あるいは、置換ピリダジノンＩＩＩ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｂｎ）をピリジンなどの溶媒中、１００℃または１００℃付近でＮａＩなどの求核試薬と反応させて、対応するカルボン酸中間体ＩＶを得る。その後、その酸ＩＶをＤＣＭなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの好適な塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルと反応させる。その後、対応する活性化中間体を水などの適切な補助溶媒中、０℃または０℃付近で水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理して、アルコール中間体Ｖを得る。その後、アルコールＶを周囲温度または周囲温度付近でＭｅＣＮなどの溶媒中の塩化チオニルで処理することにより活性化して、対応するクロリド中間体ＶＩ（Ｘ＝Ｃｌ）を得る；あるいは、アルコールＶＩをＤＣＭなどの溶媒中、ピリジンなどの好適な塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、混合カルボナートＶＩ（Ｘ＝ＯＣＯ２ｉＢｕ）を得る（スキーム１）。
スキーム１．
【０１４３】
【化３】
2013514973.tif 000008
Ａｒ−Ｒ１がアリールブロミド（すなわち、Ｒ１＝Ｂｒ）を構成するアルコール中間体Ｖについては、ＤＭＦなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切な触媒を使用して、マイクロ波照射によって１２０℃または１２０℃付近でそのブロミドをニトリルに転化させることができる。その後、生成物アルコールＶ（Ｒ１＝ＣＮ）をＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で塩化チオニルと反応させて、クロリド中間体ＶＩを得る（スキーム２）。
スキーム２
【０１４４】
【化４】
2013514973.tif 000009
Ｉが１Ｈ−ピラゾール−４−アミンである特定の実施例については、溶媒としての塩酸水溶液の存在下、５℃または５℃付近での亜硝酸ナトリウムでの処理によりジアゾニウム中間体を得、これを、エタノール／水などの好適な溶媒混合物中、酢酸ナトリウムの存在下、５℃または５℃付近でアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとさらに反応させて、対応するジアゾ中間体ＩＩを得る。ジアゾ中間体ＩＩを９０℃または９０℃付近でＤＭＦＤＭＡ（溶媒として）で処理して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル置換ピリダジノンＸＩＩＩとメチルエステル置換ピリダジノンＩＸの混合物を得る。これら２つの中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、独立して後続の変換に付すことができる。中間体ＸＩＩＩ（またはＩＸ）を、適切に置換されているアルキルハリドと、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、マイクロ波照射によって１１０℃または１１０℃付近で反応させて、アルキル化中間体ＩＩＩを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ＮａＨなどの塩基の存在下、室温または室温付近で、中間体ＶＩＩＩ（またはＩＸ）を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、アルキル化中間体ＩＩＩを得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体ＩＩＩを周囲温度または周囲温度付近で好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中のＴＦＡなどの酸で処理して、カルボン酸中間体ＩＶを得る。メチルエステル中間体ＩＩＩをＴＨＦ／水などの溶媒系中のＬｉＯＨなどの適切な塩基で処理して、カルボン酸中間体ＩＶを得る。その後、この酸ＩＶを、クロロギ酸イソブチルと、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの好適な塩基の存在下で反応させる。その後、対応する活性化中間体を、０℃または０℃付近で、水などの適切な補助溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で処理して、アルコール中間体Ｖを得る。アルコールＶを、周囲温度または周囲温度付近で、ＭｅＣＮなどの溶媒中、塩化チオニルで処理して、対応するクロリド中間体ＶＩを得る（スキーム３）。
スキーム３
【０１４５】
【化５】
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スキーム１〜３に従って合成したクロリドまたは混合カルボナート中間体ＶＩを、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＰＯ４などの塩基およびＤＭＥ／水または２−メチル−ＴＨＦ／水などの適切な溶媒系の存在下、１００℃または１００℃付近でＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体またはＰｄ２（アリル）２Ｃｌ２などの適切な触媒を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で好適なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させる。１つ以上の保護基（例えば、ベンジル、Ｂｏｃ、ＴＢＤＭＳもしくはＳＥＭ）を除去するためのおよび／またはオレフィンを水素化するための追加の変換を必要に応じて行ってもよい（スキーム４）。
スキーム４
【０１４６】
【化６】
2013514973.tif 000011
前の鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応（すなわち、ＶＩからＶＩＩへの転化）に利用した、適切に置換されているボロン酸エステルは、以下の方法（ボロン酸エステル合成Ａ〜Ｔ）を用いて調製することができる：
ボロン酸エステル合成  方法Ａ
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンＸを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、０℃または０℃付近で、適切に置換されているクロロホルマートで処理して、ボロン酸エステルＸＩを得る。あるいは、適切に置換されているアルコールの存在下で、周囲温度または周囲温度付近で好適な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中のＴＥＡなどの塩基を使用して、ジスクシニルカルボナートでアニリンＸを処理して、ＸＩを得る。
【０１４７】
【化７】
2013514973.tif 000012
ボロン酸エステル合成  方法Ｂ
あるいは、Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ，Ｋ．Ｌ．；Ｂａｒｄｅｒ，Ｔ．Ｅ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ａｎｇｗｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００７、４６、５３５９−５３６３に記載されているようなＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどのパラジウム／配位子の組み合わせを使用して、パラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンで市販のアリールまたはビアリールハリドＸＩＩを処理して、ボロン酸エステルＸＩＩを得る。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの好適な溶媒系中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を使用して、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体）の存在下で（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）とアリールまたはヘテロアリールハリドを反応させることによって、非売ビアリールハリドＸＩＩを合成してもよい。
【０１４８】
【化８】
2013514973.tif 000013
ボロン酸エステル合成  方法Ｃ
ＸＩＩＩがメチル２−（３−クロロフェニル）ピリジン−５−カルボキシラートである特定の実施例については、アルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって第三級アルコールＸＩＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＩＶを対応するボロン酸エステルＸＶに転化させる。
【０１４９】
【化９】
2013514973.tif 000014
ボロン酸エステル合成  方法Ｄ
ＸＩＩＩがメチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートであるさらなる実施例では、０℃または０℃付近でＤＩＢＡＬ−Ｈでの処理によってヒドロキシメチル中間体ＸＶＩを得る。ＸＩＶを、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（もしくは別の適切な塩基）の存在下、周囲温度もしくは周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってアルキル化して、またはＤＭＦなどの溶媒中、８０℃もしくは８０付近でＴＢＤＭＳ−Ｃｌなどのシリルクロリドおよびイミダゾールなどの塩基でシリル化して、エーテルまたはシリルエーテルＸＶＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＶＩＩを対応するボロン酸エステルＸＶＩＩＩに転化させる。
【０１５０】
【化１０】
2013514973.tif 000015
ボロン酸エステル合成  方法Ｅ
あるいは、周囲温度または周囲温度付近でＤＣＭなどの好適な溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナンなどの好適な試薬を使用して、ヒドロキシメチル中間体ＸＶＩをアルデヒドＸＩＸに酸化することができる。ＸＩＸとアルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって第二級アルコールＸＸを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってＸＸをアルキル化して、エーテルＸＸＩを得ることができる。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＩを対応するボロン酸エステルＸＸＩＩに転化させる。
【０１５１】
【化１１】
2013514973.tif 000016
ボロン酸エステル合成  方法Ｆ
あるいは、−７８℃または−７８℃付近でＴＨＦなどの好適な溶媒中、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラートＸＸＩＩＩとアルキルマグネシウムハリドなどの好適な有機金属試薬との反応によって、第三級アルコールＸＸＩＶを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させることによってＸＸＩＶをアルキル化して、エーテルＸＸＶを得ることができる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの適切な溶媒系中、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なナパラジウム触媒の存在下で中間体ＸＸＶを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＸＸＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＸＸＶＩＩに転化させる。
【０１５２】
【化１２】
2013514973.tif 000017
ボロン酸エステル合成  方法Ｇ
あるいは、６０℃または６０℃付近でｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの好適な溶媒中、２−ブロモピリミジン−５−アミンＸＸＶＩＩＩをＢｏｃ無水物と反応させて、Ｂｏｃ保護アミノピリミジンＸＸＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサン／水などの適切な溶媒系中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＸＸＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＸＸＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＸＸを対応するボロン酸エステルＸＸＸＩに転化させる。
【０１５３】
【化１３】
2013514973.tif 000018
ボロン酸エステル合成  方法Ｈ
あるいは、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）およびＣｓ２ＣＯ３の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、１−クロロ−３−ヨードベンゼンＸＸＸＩＩを適切に置換されているアミドまたはピリドンと反応させて、アリールアミドＸＸＸＩＩＩを得る。パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、ＸＸＸＩＩＩをボロン酸エステルＸＸＸＩＶに転化させる。
【０１５４】
【化１４】
2013514973.tif 000019
ボロン酸エステル合成  方法Ｉ
あるいは、６−クロロキノリン−３−オールＸＸＸＶを、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のＮａＨなどの塩基を使用してアルキルハリドと反応させて、または光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件（例えば、ＴＨＦ溶媒中のＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）を用いて置換アルコールと反応させて、エーテルＸＸＸＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、エーテルＸＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＸＸＸＶＩＩに転化させる。
【０１５５】
【化１５】
2013514973.tif 000020
ボロン酸エステル合成  方法Ｊ
あるいは、６−ブロモキノリン−４−オールＸＸＸＶＩＩＩを周囲温度または周囲温度付近でＰＯＣｌ３などの塩素化試薬で処理して、４−クロロ−６−ブロモキノリンＸＸＸＩＸを得る。マイクロ波照射によって１００℃または１００℃付近でＸＸＸＩＸをアルコール中の金属アルコキシドと反応させて、エーテルＸＬを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、ＸＬを対応するボロン酸エステルＸＬＩに転化させる。
【０１５６】
【化１６】
2013514973.tif 000021
ボロン酸エステル合成  方法Ｋ
あるいは、３−ブロモ安息香酸ＸＬＩＩをＴＨＦなどの溶媒中のＣＤＩで処理し、続いて＜１０℃でアンモニアガスで処理して、３−ブロモベンズアミドＸＬＩＩを得る。９０℃または９０℃付近でベンズアミドＸＬＩＩＩをＤＭＦＤＭＡで処理することによって、中間体ＸＬＩＶを得る。酢酸ヒドラジンでのその後の環化によって、１，２，４−トリアゾールＸＬＶを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ（または別の適切な塩基）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、ＸＬＶを適切に置換されているアルキルハリドでアルキル化して、ＸＬＶＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＬＶＩを対応するボロン酸エステルＸＬＶＩＩに転化させる。
【０１５７】
【化１７】
2013514973.tif 000022
ボロン酸エステル合成  方法Ｌ
あるいは、３−ブロモ安息香酸ＸＬＩＩを、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの好適なアミドカップリング試薬系の存在下、ヒドラジドで処理して、中間体ＸＬＶＩＩＩを得る。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中のローソン試薬などの好適なチオ化試薬でのＸＬＶＩＩＩの処理によって、チアジアゾールＸＬＩＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＸＬＩＸを対応するボロン酸エステルＬに転化させる。
【０１５８】
【化１８】
2013514973.tif 000023
ボロン酸エステル合成  方法Ｍ
あるいは、３−ブロモベンゼンカルボチオアミドＬＩを、５０℃または５０℃付近でアセトンなどの好適な溶媒中のヨードメタンでメチル化して、ブロモベンゼンカルボイミドチオアートＬＩＩを得る。酢酸アンモニウムの存在下、１００℃または１００℃付近での、ＬＩＩのヒドラジンでの処理によって、トリアゾールＬＩＩを得る。ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、５０℃または５０℃付近での、ＬＩＩＩのＳＥＭ−Ｃｌでの処理によって、ＳＥＭ保護トリアゾールＬＩＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＩＶを対応するボロン酸エステルＬＶに転化させる。
【０１５９】
【化１９】
2013514973.tif 000024
ボロン酸エステル合成  方法Ｎ
あるいは、２−クロロ−５−ブロモピリミジンＬＶＩを、ホウ酸トリイソプロピルの存在下、−７０℃または−７０℃付近で、ｎ−ＢｕＬｉで処理して、ボロン酸ＬＶＩＩを得る。過ホウ酸ナトリウムなどの好適な酸化剤でのＬＶＩＩの処理により、２−クロロピリミジン−５−オールＬＶＩＩＩを得る。その後、ＬＶＩＩＩを、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３（もしくは別の適切な塩基）の存在下、周囲温度もしくは周囲温度付近から６０℃ほどもの高温で、適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、または光延条件（例えば、ＴＨＦ溶媒中のＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）を用いて置換アルコールと反応させて、エーテル中間体ＬＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＬＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸またはフッ素化（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸを対応するボロン酸エステルＬＸＩに転化させる。あるいは、ＬＸを−１５℃または−１５℃付近で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体で処理してもよい。その後、そのアリールマグネシウムクロリド溶液を、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃または０℃付近で２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの好適な求電子試薬に付加させて、ボロン酸エステルＬＸＩを得る。
【０１６０】
【化２０】
2013514973.tif 000025
ボロン酸エステル合成  方法Ｏ
あるいは、ビアリールクロリド中間体ＬＸ（Ｘ＝Ｈ）をアルキルリチウムで処理し、続いて酸化的後処理（例えば、ＣＡＮ）をして、ビアリール中間体ＬＸＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＩＩＩに転化させる。
【０１６１】
【化２１】
2013514973.tif 000026
ボロン酸エステル合成  方法Ｐ
ビアリールクロリドＬＸが、２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近での、ＴＨＦなどの溶媒中の６Ｎ  ＨＣｌなどの好適な酸での処理により、ケトン中間体ＬＸＩＶを得る。ＬＸＩＶとメチルマグネシウムブロミドとの反応により、第三級アルコールＬＸＶを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＶを対応するボロン酸エステルＬＸＶＩに転化させる。
【０１６２】
【化２２】
2013514973.tif 000027
ボロン酸エステル合成  方法Ｑ
ビアリールクロリドＬＸが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートである、特定の実施例については、０℃または０℃付近から周囲温度まででの、ＴＨＦなどの溶媒中のＤＩＢＡＬ−Ｈなどの好適な水素化物源での処理により、メチルピペリジン中間体ＬＸＶＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＶＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＶＩＩＩに転化させる。
【０１６３】
【化２３】
2013514973.tif 000028
ボロン酸エステル合成  方法Ｒ
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３（または別の適切な塩基）の存在下、５０℃または５０℃付近で、２−クロロピリミジン−５−オールＬＶＩＩＩを適切に置換されているエポキシドと反応させて、ヒドロキシ中間体ＬＸＩＸを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用してＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で中間体ＬＸＩＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸＸを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＸを対応するボロン酸エステルＬＸＸＩに転化させる。
【０１６４】
【化２４】
2013514973.tif 000029
ボロン酸エステル合成  方法Ｓ
あるいは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏもしくは１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＳＰｈｏｓまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適な触媒とＣｓ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４などの好適な塩基を使用して鈴木条件下で２−クロロ−５−ブロモピリミジンＬＶＩをボロン酸エステルと反応させて；または１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒系中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＰｔＢｕ４・ＨＢＦ４などの好適な触媒とＮ−メチルジシクロヘキシルアミンなどの好適な塩基を使用してヘック（Ｈｅｃｋ）条件下でＬＶＩをオレフィンと反応させて、官能化２−クロロピリミジンＬＸＸＩＩを得る。その後、１００℃または１００℃付近で適切な溶媒系（例えば、１，４−ジオキサン／水）中のＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適なパラジウム触媒の存在下で、中間体ＬＸＸＩＩを（３−クロロフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＬＸＸＩＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、上で説明したのと同様の手法で、中間体ＬＸＸＩＩＩを対応するボロン酸エステルＬＸＸＩＶに転化させる。
【０１６５】
【化２５】
2013514973.tif 000030
ボロン酸エステル合成  方法Ｔ
あるいは、３−ブロモベンゾニトリルＬＸＸＶを、トルエンなどの好適な溶媒中、９０℃または９０℃付近でＴＭＳ−Ｎ３および酸化ジブチル錫と反応させて、テトラゾール中間体ＬＸＸＶＩを得る。アセトン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中、ＫＯＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でのＬＸＸＶＴのヨードメタンでの処理により、２−メチルテトラゾールＬＸＸＶＩを得る（国際公開第９５２７６９２号に記載されている手順による）。その後、１，４−ジオキサン／ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体などの好適な触媒およびＫＯＡｃなどの好適な塩基の存在下、９０℃または９０℃付近でビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを使用して、中間体ＬＸＸＶＩＩをネオペンチルグリコラトボロン酸エステルＬＸＸＶＩＩＩに転化させる（国際公開第０３００６４６４号に記載されている手順による）。
【０１６６】
【化２６】
2013514973.tif 000031
置換アリールメチルピリダジノンＶＩＩ、ＬＸＸＸ、ＬＸＸＸＩ、ＬＸＸＸＩＩ、ＬＸＸＸＶ、ＸＣＶ、ＸＣＶＩまたはＸＣＶＩＩ（下記参照）を、ＤＭＦまたはＤＭＦ／ＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルキルハリドを使用してアルキル化して、ＬＸＸＩＸを得ることができる。保護基（例えば、ベンジルまたはＴＢＤＭＳ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。分取キラル臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を（脱保護前または後に）果たすことができる（スキーム５）。
スキーム５．
【０１６７】
【化２７】
2013514973.tif 000032
ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’（Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ’（Ｒ３＝Ｍｅ、ラセミ体または単一エナンチオマー）を、ＤＭＦなどの溶媒中、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、１００℃または１００℃付近（マイクロ波加熱）で、適切に置換されているエポキシドで処理して、対応するＬＸＸＸを得る。
【０１６８】
あるいは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを触媒として使用してまたは使用せずに、ＤＭＦなどの溶媒中、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、室温または室温付近から１５０℃もの高温で（従来の加熱またはマイクロ波加熱）、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’またはＬＸＸＩＸ’を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、ＬＸＸＸＩを得る。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのまたはエステルを鹸化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
【０１６９】
あるいは、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ’またはＬＸＸＩＸ’を、ＭｅＣＮなどの溶媒中、ＫＯＨの存在下で２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノンと反応させることによってジフルオロメチル化して、ＬＸＸＸＩＩを得ることができる（Ｊ．Ｈｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、７１、９８４５に記載されているとおり）。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて（脱保護前または後に）個々の立体異性体の分離を果たすことができる（スキーム６）。
スキーム６．
【０１７０】
【化２８】
2013514973.tif 000033
ヒドロキシエーテルＬＸＸＸおよびＬＸＸＸＩ（Ｒ３＝Ｈ）を、０℃または０℃付近での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中のＤＡＳＴでの処理により、対応するフルオロエーテルＬＸＸＸＩＩＩに転化させることができる（スキーム７）。
スキーム７．
【０１７１】
【化２９】
2013514973.tif 000034
あるいは、ヒドロキシピリミジン中間体ＶＩＩ（Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ’）Ｒ３＝Ｍｅ、単一エナンチオマー）を、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドなどのトリフラート化試薬で処理して、トリフラート−ＬＸＸＸＩＶを得る。トルエン／Ｈ２ＯまたはＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体またはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、ＬＸＸＩＶを置換カリウムトリフルオロホウ酸塩と反応させて、ＬＸＸＸＶを得ることができる。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するまたはオレフィンを水素化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
【０１７２】
あるいは、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒系中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＲｕＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、トリフラートＬＸＸＸＩＶを置換ボロン酸または置換ボロン酸エステルと反応させて、ＬＸＸＸＶＩを得ることができる。
【０１７３】
あるいは、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＲｕＰｈｏｓなどの好適な触媒系を使用して、トリフラートＬＸＸＸＩＶをアルキル亜鉛ヨージド（アルキルヨージドおよび亜鉛末から生じさせたもの）と反応させて、ＬＸＸＸＶＩＩを得ることができる。
【０１７４】
あるいは、ＮＭＰなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射によって２００℃でトリフラートＬＸＸＸＩＶを置換アミンと反応させて、ＬＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。
【０１７５】
あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成  方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、トリフラートＬＸＸＸＩＶを対応するボロン酸ＬＸＸＸＸＩＸに転化させる。その後、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング条件下でボロン酸ＬＸＸＸＩＸを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＸＣを得る（スキーム８）。
スキーム８．
【０１７６】
【化３０】
2013514973.tif 000035
ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、８０℃または８０℃付近で、Ｂｏｃ保護アミノピリミジンＶＩＩを置換アルキルハリドでアルキル化して、Ｂｏｃ保護アルキルアミンＸＣＩを得ることができる。酸性条件（例えば、ＴＦＡ／ＤＭＦ）下でのＢｏｃ基の除去により、アルキルアミンＸＣＩＩを得る。ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤の存在下、２０℃または２０℃付近でホルムアルデヒドを使用してＸＣＩＩをメチル化して、ジアルキルアミンＸＣＩＩＩを得ることができる（スキーム９）。
スキーム９．
【０１７７】
【化３１】
2013514973.tif 000036
ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、Ｔ３Ｐなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下で、アミノピリミジンＶＩＩ’をカルボン酸と反応させて、アミドＸＣＩＶを得る。
【０１７８】
あるいは、アミノピリミジンＶＩＩ’をＭｅＣＮなどの溶媒中、臭化銅（Ｉ）の存在下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、ブロモピリミジンＸＣＶを得る。トルエンなどの溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＤａｖｅＰｈｏｓなどの好適な触媒系の存在下で、ブロミドＸＣＶを置換アミンと反応させて、置換アミノピリミジンＸＣＶＩを得ることができる。
【０１７９】
あるいは、トルエンなどの溶媒中、ＰＴＳＡなどの好適な酸触媒の存在下、１００℃または１００℃付近の温度で、アミノピリミジンＶＩＩ’をＮ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラゾノホルムアミドで処理して、１，３，４−トリアゾールＸＣＶＩＩを得る（スキーム１０）。
スキーム１０．
【０１８０】
【化３２】
2013514973.tif 000037
ピリミジンエステルＶＩＩをＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ水溶液）下でマイクロ波照射によって加水分解して、カルボン酸ＸＣＶＩＩＩを得る。その後、ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、Ｓｉ−カルボジイミド／ＨＯＢｔなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下、マイクロ波照射によってＸＣＶＩＩＩを置換アミンと反応させて、アミドＸＣＩＸを得る（スキーム１１）。
スキーム１１．
【０１８１】
【化３３】
2013514973.tif 000038
ＭｅＣＮ／ＤＭＳＯなどの溶媒系中、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、適切に置換されているアルコールをジスクシニルカルボナートと反応させて混合カルボナート中間体を得、その後、それをアニリン中間体ＶＩＩ’と反応させて対応するカルバメートＣを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されているクロロホルマートと反応させて対応するカルバメートＣを得る。保護基（例えば、ＢｏｃもしくはＴＢＤＭＳ）を除去するためのまたはエステルを鹸化するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい。
【０１８２】
あるいは、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリン中間体ＶＩＩ’を２−クロロエチルクロリドカルボナートと反応させて、対応するオキサゾリジノンＣＩを得る。
【０１８３】
あるいは、ＤＣＭ／ＴＨＦなどの適切な溶媒系中、好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を４−ブロモブタノイルクロリドと反応させて、対応するラクタムＣＩＩを得る。
【０１８４】
あるいは、ＴＨＦなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されているイソシアナートと反応させて、対応する尿素ＣＩＩＩを得る。あるいは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、９０℃または９０℃付近で、適切に置換されているカルボン酸をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることによって、必要なイソシアナートを調製する。
【０１８５】
あるいは、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＶＩＩ’を適切に置換されている酸クロリドと反応させて、アミドＣＩＶを得る（スキーム１２）。
スキーム１２．
【０１８６】
【化３４】
2013514973.tif 000039
あるいは、アニリンＶＩＩ’を、先ず、周囲温度または周囲温度付近で適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のＤＩＰＥＡなどの塩基を使用してＥＤＣ／ＨＯＢｔなどのアミドカップリング条件下でカルボン酸中間体ＩＶをＮ−メトキシメタンアミンと反応させて、ワインレブアミド中間体ＣＶを得ることによって調製する。次に、ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃または−７８℃付近で中間体ＣＶを適切に置換されているアリールグリニャール試薬（例えば、｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド）と反応させ、その後、酸（すなわち、ＨＣｌ）で失活させて、対応するケトンＣＶＩを得る。ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、水素化／水素化分解条件（すなわち、Ｈ２、バルーン圧以上；１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒）下、５０℃または５０℃付近でのケトンＣＶＩの還元により、アニリンＶＩＩ’を得る。
【０１８７】
代替アニリン合成：
【０１８８】
【化３５】
2013514973.tif 000040
ＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、６５℃または６５℃付近で、塩酸モノまたはジフルオロ置換アミンＣ’を１，１’−オキシビス（２−ブロモエタン）と反応させて、対応する置換モルホリンＣＶＩＩを得る（スキーム１３）。
スキーム１３．
【０１８９】
【化３６】
2013514973.tif 000041
ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリン中間体ＣＶＩを適切に置換されているクロロホルマートと反応させて、ベンゾイルカルバメートＣＶＩＩＩを得る。ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒中、１０重量％Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、カルバメートＣＶＩＩＩを（バルーン圧以上の）水素で処理して、ベンジルカルバメートＣＩＸを得る。ベンジル保護基の同時除去を果たすこともできる。
【０１９０】
あるいは、ＭｅＯＨなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、ＣＶＩＩＩを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、アルコール中間体ＣＸＩを得る。あるいは、周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒の存在下、バルーン圧以上の水素を使用してアニリンＣＩＶを還元して、対応するアルコールＣＸを得る。その後、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アルコールＣＸを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、中間体アルコールＣＸＩを得る。その後、周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、アルコールＣＸＩを（バルーン圧以上の）水素で処理して、ベンジルカルバメートＣＩＸを得る。
【０１９１】
あるいは、ＤＣＭなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近で、アルコールＣＸをＤＡＳＴと反応させて、対応するフルオロ化合物ＣＸＩＩを得る（スキーム１４）。
スキーム１４．
【０１９２】
【化３７】
2013514973.tif 000042
０℃または０℃付近でＴＨＦなどの好適な溶媒中、光延条件（例えば、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤ）下で、アルコールＣＩＸをＤＰＰＡと反応させて、アジドＣＸＩＩＩを得る。その後、バルーン圧以上の水素を使用して、周囲温度または周囲温度付近でＥｔＯＨなどの溶媒中、適切なパラジウム触媒（例えば、１０重量％Ｐｄ／Ｃ）で、アジドＣＸＩＩＩをアミンＣＸＩＶに転化させる（スキーム１５）。
スキーム１５．
【０１９３】
【化３８】
2013514973.tif 000043
ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、硫酸ジメチルなどの試薬でフェノールＣＩＸをメチル化して、ＣＸＶ（式中Ｒ４２＝Ｍｅ）を得る。あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中のＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、マイクロ波照射によって１２０℃または１２０℃付近でＣＩＸを適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、ＣＸＶを得る（スキーム１６）。
スキーム１６．
【０１９４】
【化３９】
2013514973.tif 000044
ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃または−７８℃付近でワインレブアミド中間体ＣＶをメチルマグネシウムヨージドで処理して、メチルケトンＣＸＶＩを得る。その後、−７８℃または−７８℃付近で、ＴＨＦなどの溶媒中の適切に官能化されているアリールグリニャール試薬（すなわち、｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド）でケトンＣＸＶＩを処理する。酸（すなわち、ＨＣｌ）で失活させ、ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した後、中間体ＣＸＶＩＩを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、中間体ＣＸＶＩＩを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、カルバメートＣＸＶＩＩＩを得る。Ｒ１Ａｒが４−クロロフェニル部分である（すなわちＲ１＝Ｃｌ）場合には、ＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの好適な溶媒系中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒を使用して、バルーン圧以上の水素で中間体ＣＸＶＩＩＩを処理して、デス−クロロ中間体ＣＸＶＩＩＩ（すなわち、Ｒ１＝Ｈ）を得る。その後、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、５０℃または５０℃付近で、中間体ＣＸＶＩＩＩをＴＦＡなどの酸で処理して、中間体ＣＸＩＸを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨ／ＤＭＡなどの溶媒系中、１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒の存在下、バルーン圧以上の水素を使用して水素化条件下でアルケン中間体ＣＸＩＸを還元して、ＣＸＸを得る（スキーム１７）。
スキーム１７．
【０１９５】
【化４０】
2013514973.tif 000045
周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒系中、Ｐｔ＋Ｖ／Ｃなどの適切なパラジウム触媒の存在下でバルーン圧以上の水素を使用して水素化条件下でニトロ−中間体ＬＸＸＩＸ（Ｒ２＝ＮＯ２）を還元して、アニリンＣＸＸＩ（Ｒ２＝ＮＨ２）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アニリンＣＸＸＩを適切に置換されているクロロホルマートで処理して、カルバメートＣＸＸＩＩを得る。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる（スキーム１８）。
スキーム１８．
【０１９６】
【化４１】
2013514973.tif 000046
ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃または０℃付近でワインレブアミドＣＶを３−クロロフェニルマグネシウムクロリドと反応させて、中間体ＣＸＸＩＩＩを得る。その後、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成  方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、中間体ＣＸＸＩＩＩを対応するボロン酸エステルＣＸＸＩＶに転化させる。１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭなどの好適な触媒の存在下でボロナートＣＸＸＩＶをアリールハリドと反応させて、ビアリールケトン中間体ＣＸＸＶを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの水素化物源でのＣＸＸＶの処理により、ヒドロキシル中間体ＣＸＸＶＩを得る。ＤＣＭなどの溶媒中、周囲温度または周囲温度付近でのアルコールＣＸＸＶＩとＤＡＳＴの反応によって、フルオロ生成物ＣＸＸＶＩＩを得る。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる。
【０１９７】
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でアルコールＣＸＸＶＩを適切に置換されているアルキルハリドでアルキル化して、アルコキシ化合物ＣＸＸＶＩＩＩを得ることができる（スキーム１９）。
スキーム１９．
【０１９８】
【化４２】
2013514973.tif 000047
ＴＨＦなどの適切な溶媒中、光延条件（例えば、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３）下、周囲温度または周囲温度付近で、非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアルコールと反応させて、アルキル化ピラゾールＣＸＸＩＸを得る。
【０１９９】
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアルキルハリドと反応させて、Ｎ−置換生成物ＣＸＸＩＸ［保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて伴う］またはＣ−置換生成物ＣＸＸＸを得る。
【０２００】
あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換ピラゾールＶＩＩ’を適切に置換されているエポキシドと反応させて、アルコールＣＸＸＸＩを得る（スキーム２０）。
スキーム２０．
【０２０１】
【化４３】
2013514973.tif 000048
ＣＸＸＩＸ’が非置換アゼチジンを含有する特定の実施例については、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近でヨードメタンで処理することによって、Ｎ−メチル化を果たして、ＣＸＸＸＩＩを得ることができる（スキーム２１）。
スキーム２１．
【０２０２】
【化４４】
2013514973.tif 000049
−７８℃または−７８℃付近で、ＴＨＦなどの溶媒中の［３−（ベンジルオキシ）フェニル］マグネシウムブロミドでワインレブアミドＣＶを処理して、対応するケトンＣＸＸＸＩＩＩを得る。周囲温度または周囲温度付近でＭｅＯＨなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用するそのケトンの還元によって、アルコールＣＸＸＸＩＶを得る。周囲温度または周囲温度付近で、バルーン圧以上の水素、およびＭｅＯＨなどの溶媒中の１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒を使用する水素化条件下でのＣＸＸＸＩＶの処理により、フェノールＣＸＸＸＶを得る。周囲温度または周囲温度付近で、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドでＣＸＸＸＶを処理することにより、アリールトリフラート中間体ＣＸＸＸＶＩを得る。その後、１００℃または１００℃付近で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＣｕＩ、ＣｓＦおよびＬｉＣｌなどの添加剤の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｘ−Ｐｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒クロスカップリング条件下でＣＸＸＸＶＬを適切に置換されているアリールスタンナンと反応させて、ビアリールＣＸＸＶＩＩを得る。あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成  方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールトリフラートＣＸＸＸＶＩを対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩに転化させる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒カップリング条件下でボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＣＸＸＸＶＩＩを得る。
【０２０３】
あるいは、パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成  方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールクロリドＶＩＩ（Ｒ２＝Ｃｌ）を対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＶＩＩＩに転化させる。上で説明した手法で中間体ＣＸＸＸＶＩＩを還元することにより、ＣＸＸＸＶＩＩを得る（スキーム２２）。
スキーム２２．
【０２０４】
【化４５】
2013514973.tif 000050
パラジウム／ＸＰｈｏｓ触媒系を使用して、（ボロン酸エステル合成  方法Ｂについて）上で説明したのと同様の手法で、アリールクロリドＬＸＸＩＸ（Ｒ２＝Ｃｌ、ラセミ体または単一エナンチオマー）を対応するボロン酸エステルＣＸＸＸＩＸに転化させる。その後、１００℃または１００℃付近で１，４−ジオキサンなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓなどの触媒／配位子系を使用してパラジウム触媒カップリング条件下でボロン酸エステルＣＸＸＸＩＸを適切に置換されているアリールハリドと反応させて、ビアリールＣＸＬを得る。ラセミ体ＣＸＸＸＩＸを使用した場合には、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーＡおよびＢの分離を果たすことができる。保護基（例えば、Ｂｏｃ）を除去するためのさらなる変換を必要に応じて行ってもよい（スキーム２３）。
スキーム２３．
【０２０５】
【化４６】
2013514973.tif 000051
周囲温度または周囲温度付近でＣＨＣｌ３などの溶媒中のＴＢＴＵなどの好適なアミドカップリング試薬を使用して、カルボン酸ＶＩＩを適切に置換されているアミンで処理して、アミドＣＸＬＩを得る（スキーム２４）。
スキーム２４．
【０２０６】
【化４７】
2013514973.tif 000052
ＤＭＦなどの溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近で非置換１，２，４−トリアゾールＶＩＩ’を適切に置換されているアリールハリドと反応させて、アリールトリアゾールＣＸＬＩＩを得る（スキーム２５）。
スキーム２５．
【０２０７】
【化４８】
2013514973.tif 000053
ＤＭＦなどの好適な溶媒中、適切なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、マイクロ波加熱によって（１２０℃または１２０℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＺｎ（ＣＮ）２で処理して、対応するアリールニトリルＣＸＬＩＩＩを得る。
【０２０８】
あるいは、ＤＭＥ／水などの溶媒系中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適なパラジウム触媒およびＮａ２ＣＯ３などの塩基を使用して、マイクロ波照射によって（１００℃または１００℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）を適切に置換されている置換ボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、ＣＸＬＩＶを得る。
【０２０９】
あるいは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＤＢＵなどの好適な塩基の存在下、適切なパラジウム触媒（例えば、ヘルマン触媒、ＰｔＢｕ３・ＨＢＦ４）を使用して、マイクロ波加熱によって（１４０℃または１４０℃付近で）臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＭｏ（ＣＯ）６および置換アミンと反応させて、アミドＣＸＬＶまたはデス−ブロモＣＸＬＶＩを得る。あるいは、７０℃または７０℃付近で、ＤＭＦなどの溶媒中のＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｐなどの適切なパラジウム触媒系を使用して、臭化アリールＶＩＩ（Ｒ１＝ブロモ）をＣＯおよび置換アミンを反応させて、アミドＣＸＬＶを得る（スキーム２６）。
スキーム２６．
【０２１０】
【化４９】
2013514973.tif 000054
ＤＭＳＯなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、周囲温度または周囲温度付近で、アリールニトリルＶＩＩ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ３＝Ｈ）またはＬＸＸＩＸ（Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ３＝Ｍｅ）を過酸化水素と反応させて、第一級アミドＣＸＬＶＩＩを得る（スキーム２７）。
スキーム２７．
【０２１１】
【化５０】
2013514973.tif 000055
８０℃または８０℃付近でＭｅＯＨ／ＥｔＯＨなどの適切な溶媒系を使用して、アリールニトリルＶＩＩ（Ｒ２＝ＣＮ）をヒドロキシルアミンと反応させて、中間体ＣＸＬＶＩＩＩを得る。その後、ＤＭＦなどの溶媒中のＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下、５０℃または５０℃付近で、中間体ＣＸＬＶＩＩＩを適切に置換されているカルボン酸で処理する。おおよそ１００℃に温度を上昇させることにより、オキサジアゾールＣＸＬＩＸを得る（スキーム２８）。
スキーム２８．
【０２１２】
【化５１】
2013514973.tif 000056
ＶＩＩが、３−｛３−［５−（１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近でのＴＨＦなどの溶媒中の６Ｎ  ＨＣｌなどの好適な酸での処理により、シクロヘキサノンＣＬを得る。０℃または０℃付近でのＭｅＯＨなどの溶媒中のＮａＢＨ４などの好適な水素化物源でのケトンＣＬの処理により、シクロヘキサノールＣＬＩを得る。このｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を得る（スキーム２９）。
スキーム２９．
【０２１３】
【化５２】
2013514973.tif 000057
ＶＩＩが、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートである、特定の実施例については、周囲温度でのＴＨＦ／水などの溶媒系中のＯｓＯ４／ＮＭＯなどの好適なジヒドロキシ化触媒系での処理により、ジオールＣＬＩＩを得る。その後、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃または０℃付近で、ジオールＣＬＩＩをＤＡＳＴなどの好適なフッ素化試薬と反応させて、フルオロヒドリンＣＬＩＩＩを得る。周囲温度でＭｅＯＨなどの溶媒中の適切な酸源（例えば、ＨＣｌ／ジオキサン）を使用するＢｏｃ基のその後の除去により、アミンのＨＣｌ塩ＣＬＩＶを得る（スキーム３０）。
スキーム３０．
【０２１４】
【化５３】
2013514973.tif 000058
ＶＩＩが、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンである、特定の実施例については、周囲温度または周囲温度付近でＤＭＣなどの溶媒中、トリフル酸などの好適な酸の存在下、テトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨードニウムなどのヨウ素化試薬での処理により、ヨードピリダジノンＣＬＶを得る。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭなどの好適な触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でのヨージドＣＬＶとメチルトリフルオロホウ酸カリウムのカップリングにより、メチルピリダジノンＣＬＶＩを得る（スキーム３１）。
スキーム３１．
【０２１５】
【化５４】
2013514973.tif 000059
ＭｅＣＮなどの溶媒中、マイクロ波照射によって１５０℃または１５０℃付近でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒでＶＩＩ（式中、Ａｒ−Ｒ１は１−メチルピリダゾールであり、およびＲ２は、アルコキシピリミジンである）を処理することによって、ジフルオロＣＬＶＩＩを得る（スキーム３２）。
スキーム３２．
【０２１６】
【化５５】
2013514973.tif 000060
周囲温度または周囲温度付近でＤＭＦなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基を使用してＥＤＣ／ＨＯＢｔなどのアミドカップリング条件下でアリールカルボン酸ＣＬＶＩＩＩと塩酸Ｎ−メトキシメタンアミンを反応させることにより、ワインレブアミド中間体ＣＬＩＸを得る。−７８℃または−７８℃付近でのＴＨＦなどの溶媒中のメチルマグネシウムブロミドでのＣＬＩＸ処理により、メチルケトンＣＬＸを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基を使用してＣＬＸとＥｔＯＡｃを縮合させることによって、ジケトンＣＬＸＩを得る。その後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、ＮａＯＡｃなどの好適な塩基の存在下、ジケトンＣＬＸＩをアリールジアゾニウムクロリド溶液（５℃または５℃付近でのＨＣｌ水溶液中の亜硝酸ナトリウムでのアリールアミンＩの処理によって生成したもの）と反応させて、ジアゼンＣＬＸＩＩを得る。溶媒としてのＤＭＦＤＭＡ中でＣＬＸＩＩを加熱して、環化ピリダジノンＣＬＸＩＩＩを得る。周囲温度または周囲温度付近でのＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの好適な水素化物源でケトンを処理することによって、アルコールＣＬＸＩＶを得る。ＤＣＭなどの溶媒中のＤＡＳＴなどのフッ素化試薬でのアルコールＣＬＸＩＶの処理により、フルオロ生成物ＣＬＸＶを得る（スキーム３３）。
スキーム３３．
【０２１７】
【化５６】
2013514973.tif 000061
−７８℃または−７８℃付近で好適な溶媒中の適切に置換されているアリールグリニャール試薬（すなわち、［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］マグネシウムブロミド）とワインレブアミド中間体ＣＶを反応させて、ケトン中間体ＣＬＸＶＩを得る。ＣＬＸＶＩのＴＨＰ基を、酸性条件（例えば、周囲温度または周囲温度付近で１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）下で除去して、フェノールＣＬＸＶＩＩを得た。フェノール中間体ＣＬＸＶＩＩを、６０℃または６０℃付近でＤＣＭ／ＴＦＡなどの溶媒系中、ＨＦ−ピリジンの存在下、Ｅｔ３ＳｉＨで処理して、ＣＬＸＶＩＩＩを得る（スキーム３４）。
スキーム３４．
【０２１８】
【化５７】
2013514973.tif 000062
ピリダジノンカルボン酸ＩＶを、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中のＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、ＤＰＰＡで処理して、Ｂｏｃ保護アミンＣＬＸＩＸを得る。酸性条件（例えば、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）下でのＢｏｃ基の除去により、アミノピリダジノンＣＬＸＸを得る。０℃または０℃付近での濃ＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウムでのＣＬＸＸの処理により、クロロピリダジノン中間体ＣＬＸＸＩを得る。ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、１００℃または１００℃付近でＣＬＸＸＩをフェノール（ＴＨＦ中の過酸化水素および水酸化ナトリウムでボロン酸エステルＬＸＩを処理することによって生成したもの）と反応させることによって、エーテル生成物ＣＬＸＸＩＩを得る（スキーム３５）。
スキーム３５．
【０２１９】
【化５８】
2013514973.tif 000063
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓなどの好適な触媒系の存在下、１００℃または１００℃付近で、ビアリールクロリドＬＸをＫＯＨでヒドロキシル化する。その生成物のジメチルカルバモチオ酸クロリドでのインサイチューでの処理によって、チオカルバメートＣＬＸＸＩＩＩを得る。ＮＭＰなどの溶媒中、マイクロ波照射によって２５０℃または２５０℃付近でそのチオカルバメートを転位させ、その後、１００℃または１００℃付近でＮａＯＨ水溶液などの塩基で加水分解にすることによって、対応するチオフェノールを得る。クロロピリダジノンＣＬＸＸＩを添加し、５０℃または５０℃付近で加熱し続けることによって、チオエーテルＣＬＸＸＩＶを得る（スキーム３６）。
スキーム３６．
【０２２０】
【化５９】
2013514973.tif 000064
さて、以下の非限定的実施例で本発明を例証しよう。これらの実施例では、別の言明がない限り：
式Ｉのすべての最終生成物をＮＭＲ、ＬＣＭＳによって分析した。
【０２２１】
中間体をＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０２２２】
殆どの化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣを含む）、逆相分取ＨＰＬＣ、再結晶、および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒への懸濁、その後の固体の濾過）によって精製した。立体異性体の混合物をキラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって分離した。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳによって追跡した。単に説明のために反応時間を与える。
【０２２３】
スキーム１
中間体＃１
【０２２４】
【化６０】
2013514973.tif 000065
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０２２５】
【化６１】
2013514973.tif 000066
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアート
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）／水（２６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（１８０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を＜−４℃で維持しながら、一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で２０分間攪拌した。得られたジアゾニウムクロリド溶液を、０℃で水（２２０ｍＬ）／エタノール（２２０ｍＬ）中のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１８７ｇ，２２８０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアートを赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７、実測値：２６７。
【０２２６】
【化６２】
2013514973.tif 000067
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタノアート（４７．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を還流ＤＭＦＤＭＡ（３５０ｍＬ）中で１時間攪拌した。室温に達した後、その反応混合物を冷凍器で冷却した。溶媒をデカントして除去し、Ｅｔ２Ｏを添加し、濾過によって赤色固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、続いて水で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートをピンク色の固体として得た。
赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７、実測値：２７７。
【０２２７】
【化６３】
2013514973.tif 000068
工程３．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（３５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５８０ｍＬ）／ＴＦＡ（５８ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで研和して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸をピンク色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
【０２２８】
【化６４】
2013514973.tif 000069
工程４．３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２７．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（１９．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（１６．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、すぐにその反応混合物に、泡立ってあふれてしまわないような速度で添加した。０℃で１時間後、追加の水を添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７、実測値：２０７。
【０２２９】
【化６５】
2013514973.tif 000070
工程５．３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０．２ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９８０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（３５．７ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をシリカゲルに乾燥負荷し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ，０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。単離された生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで研和して、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５、実測値：２２５。
【０２３０】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１について説明した同様の手順に従って、スキーム１によって以下の中間体を調製した。
【０２３１】
【表３】
2013514973.tif 000071
2013514973.tif 000072
2013514973.tif 000073
スキーム１
中間体＃２４
【０２３２】
【化６６】
2013514973.tif 000074
３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
【０２３３】
【化６７】
2013514973.tif 000075
工程１．ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアート
３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（４．９３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１１ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（３７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を４℃未満に維持するような毒度で一滴ずつ添加した（追加の氷を反応混合物に直接添加して冷却を助長した）。添加が完了したら、反応混合物を０℃で７５分間攪拌した。その間に、別のフラスコにエタノール（４２ｍＬ）、酢酸ナトリウム飽和水溶液（４２ｍＬ）およびアセト酢酸ベンジル（６．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を０℃に冷却した。ジアゾニウムクロリド溶液をアセト酢酸ベンジル溶液にゆっくりと添加してＥｔＯＨですすぎ、その混合物を０℃で１時間攪拌した。結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、オレンジ色の固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０、実測値：３４０。
【０２３４】
【化６８】
2013514973.tif 000076
工程２．ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（混合物）
ベンジル（２Ｅ）−２−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ヒドラジニリデン］−３−オキソブタノアート（７．３１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（７５ｍＬ）に溶かし、５時間、７５℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、水に注入した。沈殿を濾過によって回収し、ＤＣＭに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製により、ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートとメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの３：５混合物を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４、実測値：２７４。
【０２３５】
【化６９】
2013514973.tif 000077
工程３．１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
耐圧フラスコに、ベンジル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートとメチル１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートの３：５混合物（２．７１ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムヨージド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を投入した。そのフラスコを密封し、反応物を２０時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿をヘキサンで洗浄した後、１Ｎ  ＨＣｌに懸濁させた。攪拌後、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ７ＦＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０、実測値：２６０。
【０２３６】
【化７０】
2013514973.tif 000078
工程４．３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
オーブン乾燥させ、窒素冷却した２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で密封した１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１．６７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とを投入した。その混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．９３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（８５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液（ガス発生を防ぐために添加前にセプタムを除去した）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、ＴＨＦを真空下で除去し、この時点で沈殿が形成した。この沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ９ＦＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６、実測値：２４６。
【０２３７】
【化７１】
2013514973.tif 000079
工程５．３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（０．８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した後、真空下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４、実測値：２６４。
【０２３８】
スキーム２
中間体＃２５
【０２３９】
【化７２】
2013514973.tif 000080
５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【０２４０】
【化７３】
2013514973.tif 000081
工程１〜４．１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（スキーム１、中間体＃１  工程１〜４）について説明した手順に従って、５−ブロモピリジン−３−アミンから１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
【０２４１】
【化７４】
2013514973.tif 000082
工程５．５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を投入し、この時点でＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を窒素ガス流で脱気した。そのバイアルにセプタムでキャップし、３０分間、マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、その後、その濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９、実測値：２２９。
【０２４２】
【化７５】
2013514973.tif 000083
工程６．５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（４６８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間、攪拌させておき、その後、真空下、シリカゲルで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７、実測値：２４７。
【０２４３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２５について説明した同様の手順に従って、スキーム２によって（スキーム１によって４−ブロモ−３−フルオロアニリンから調製した）１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンから以下の中間体を調製した。
【０２４４】
【表４】
2013514973.tif 000084
スキーム３
中間体＃２７
【０２４５】
【化７６】
2013514973.tif 000085
３−（クロロメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化７７】
2013514973.tif 000086
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアート
１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３６．８ｍＬ）／水（１８６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（１２２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．０５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を４℃未満に維持しながら、一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。得られたジアゾニウムクロリド溶液を、０℃で水（１２２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２２ｍＬ）中のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２４ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液に、ピペットによって添加した。得られた混合物を０〜１５℃の間で２時間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアートを帯黄色の粉末として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３、実測値：２５３。
【０２４７】
【化７８】
2013514973.tif 000087
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−［１Ｈ−ピラゾール−４−イルジアゼニル］ブタノアート（２９．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（２３６ｍＬ）中、９０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートおよびメチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３、実測値：２６３。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
【０２４８】
【化７９】
2013514973.tif 000088
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
マイクロ波バイアル中、窒素下で、ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．２７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をマイクロ波実験装置で４５分間１１０℃で反応させた。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機画分を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５、実測値：３０５。
【０２４９】
【化８０】
2013514973.tif 000089
工程４．４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（７．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（４９２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７３４μＬ）を添加し、その混合物を室温で攪拌させておいた。２時間後、その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加し、そのスラリーを３０分間攪拌した。生成物を濾過し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
【０２５０】
【化８１】
2013514973.tif 000090
工程５．３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸イソブチル（２０６μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１７２μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間攪拌させておいた。その後、水（６５１μＬ）中のＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。転化が完了したら、水で反応を失活させ、シリカゲルに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
【０２５１】
【化８２】
2013514973.tif 000091
工程６．３−（クロロメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（９．９ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３６３μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で攪拌させておいた。１．５時間後、その反応混合物をシリカゲルに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、エチル［３−（｛４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３、実測値：２５３。
【０２５２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃２７について説明した同様の手順に従って、スキーム３によって以下の中間体を調製した。
【０２５３】
【表５】
2013514973.tif 000092
2013514973.tif 000093
スキーム３
中間体＃３９
【０２５４】
【化８３】
2013514973.tif 000094
３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化８４】
2013514973.tif 000095
工程１．メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（６０．６ｍＬ）中のメチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７  工程２、４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％、０．８７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間、室温で攪拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（３．８５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を１４時間攪拌した。転化が完了したら、水で反応を失活させ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ４）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
【０２５６】
【化８５】
2013514973.tif 000096
工程２．４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
メチル４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（３．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（水中１Ｍ、１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５７ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ４）、併せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７、実測値：３３７。
【０２５７】
【化８６】
2013514973.tif 000097
工程３．３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中の４−オキソ−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．２３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水（０．９５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をさらに１時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３、実測値：３２３。
【０２５８】
【化８７】
2013514973.tif 000098
工程４．３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（１１．７ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＳＯＣｌ２（０．２５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。転化が完了したら、ＮａＨＣＯ３ホウ砂水溶液を添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（４Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（クロロメチル）−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
【０２５９】
ボロン酸エステル合成  方法Ａ
中間体＃４０
【０２６０】
【化８８】
2013514973.tif 000099
エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
工程１．エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（７．４２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を一晩攪拌し、この間に室温に温まった。有機層を真空下で濃縮し、凍結乾燥機で乾燥させて、エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメートを白色固体として得た。
【０２６１】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４０について説明した同様の手順に従って、方法Ａによって以下の中間体を調製した。
【０２６２】
【表６】
2013514973.tif 000100
ボロン酸エステル合成  方法Ａ
中間体＃４４
【０２６３】
【化８９】
2013514973.tif 000101
２−（モルホリン−４−イル）エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
工程１．２−（モルホリン−４−イル）エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２９．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４５ｍＬ）に溶解した。別途、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（５８．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６３ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２３４ｍＬ）中で併せ、２０分間攪拌した。その後、その得られたスラリーをアルコール溶液に注入し、ＭｅＣＮを、それが暗色溶液になるまで、添加した。２９℃へのゆっくりとした発熱が観察された。４時間後、ＭｅＣＮ中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの溶液（１９０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩熟成させた。その後、その反応物を濃縮し、シリカ（０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。その幾分純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）材料（８７．０ｇ）をＴＨＦ（４００ｍｇ）に溶解し、８℃に冷却し、その後、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍＬ  １０％水溶液、１当量）、ＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３１．０ｇの油に濃縮した。それが凝固したので、それをＤＣＭでスラリーにし、ヘプタン（４００ｍＬ）を添加した。その後、その体積を２５０ｍＬに濃縮し、そのスラリーを濾過し、ヘプタンで洗浄して、生成物をベージュ色の粉末として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ５）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７、実測値：３７７。
【０２６４】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４４について説明した同様の手順に従って、方法Ａによって以下の中間体を調製した。
【０２６５】
【表７】
2013514973.tif 000102
ボロン酸エステル合成  方法Ｂ
中間体＃４６
【０２６６】
【化９０】
2013514973.tif 000103
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール
【０２６７】
【化９１】
2013514973.tif 000104
工程１．２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（３−クロロフェニル）ボロン酸（５１２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール（０．４９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。そのバイアルを密封し、５０℃で一晩攪拌した。その粗製生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＳについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０、実測値：２１０。
【０２６８】
【化９２】
2013514973.tif 000105
工程２．５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール
５ｍＬバイアルに、ジオキサン（６ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（４５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール（２４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を最後に添加し、そのバイアルを窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、一晩、１００℃に加熱した。その粗製反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１ＢＮＯ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２、実測値：３０２。
【０２６９】
ボロン酸エステル合成  方法Ｂ
中間体＃４７
【０２７０】
【化９３】
2013514973.tif 000106
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０２７１】
【化９４】
2013514973.tif 000107
工程１．２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン
２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．９６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．６２ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（１．５５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で７５分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
【０２７２】
【化９５】
2013514973.tif 000108
工程２．５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン（１．２９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２２３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、４時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３、実測値：３１３。
【０２７３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃４６および４７について説明した同様の手順に従って、方法Ｂによって以下の中間体を調製した。
【０２７４】
【表８】
2013514973.tif 000109
2013514973.tif 000110
ボロン酸エステル合成  方法Ｂ
中間体＃５６
【０２７５】
【化９６】
2013514973.tif 000111
メチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２７６】
【化９７】
2013514973.tif 000112
工程１．メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
７５ｍＬ耐圧バイアルに、炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．３６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。その反応バイアルを密封し、５時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
【０２７７】
【化９８】
2013514973.tif 000113
工程２．メチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってメチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラートからメチル２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
【０２７８】
ボロン酸エステル合成  方法Ｂ
中間体＃５７
【０２７９】
【化９９】
2013514973.tif 000114
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６、工程２）について説明した手順によって５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンから５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮＯ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２、実測値：２６２。
【０２８０】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃５７について説明した同様の手順に従って、方法Ｂによって以下の中間体を調製した。
【０２８１】
【表９】
2013514973.tif 000115
ボロン酸エステル合成  方法Ｃ
中間体＃５９
【０２８２】
【化１００】
2013514973.tif 000116
２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール
【０２８３】
【化１０１】
2013514973.tif 000117
工程１．２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オール
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（中間体＃５６工程１、０．６６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．７ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を攪拌しながら放置して３．５時間かけて室温に温めた。追加のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、６６８μＬ、２．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
【０２８４】
【化１０２】
2013514973.tif 000118
工程２．２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オールから２−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝プロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
【０２８５】
ボロン酸エステル合成  方法Ｄ
中間体＃６０
【０２８６】
【化１０３】
2013514973.tif 000119
５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０２８７】
【化１０４】
2013514973.tif 000120
工程１．［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール
攪拌棒を装備した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、メチル２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（中間体＃５６工程１、６６８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．５，３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７ｍＬ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌを添加し、続いてＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１、実測値：２２１。
【０２８８】
【化１０５】
2013514973.tif 000121
工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
マイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（１９３ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９６ｍＬ）およびヨードメタン（５５μＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５分間攪拌し、その後、水素化ナトリウム（６０重量％、２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間攪拌した。追加のヨードメタン（５５μＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
【０２８９】
【化１０６】
2013514973.tif 000122
工程３．５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンから５−（メトキシメチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７、実測値：３２７。
【０２９０】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６０について説明した同様の手順に従って、方法Ｄによって以下の中間体を調製した。
【０２９１】
【表１０】
2013514973.tif 000123
ボロン酸エステル合成  方法Ｄ
中間体＃６２
【０２９２】
【化１０７】
2013514973.tif 000124
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０２９３】
【化１０８】
2013514973.tif 000125
工程１．５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリミジン
攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、２０時間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物を真空下で濃縮し、次の工程に持ち越した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ２ＯＳｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５、実測値：３３５。
【０２９４】
【化１０９】
2013514973.tif 000126
工程２．５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリミジンから５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３６ＢＮ２Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７、実測値：４２７。
【０２９５】
ボロン酸エステル合成  方法Ｅ
中間体＃６３
【０２９６】
【化１１０】
2013514973.tif 000127
ｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０２９７】
【化１１１】
2013514973.tif 000128
工程１．２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（中間体＃６０工程１、２０４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４．６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（４３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２．５時間、攪拌しながら室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分をシリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
【０２９８】
【化１１２】
2013514973.tif 000129
工程２．ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノール
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、８０μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応物を１５分間攪拌した。その粗製反応混合物を真空下で濃縮して、ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノールを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
【０２９９】
【化１１３】
2013514973.tif 000130
工程３．ｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジン
攪拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、室温で、ｒａｃ−１−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］エタノール（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（６０重量％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間、室温で攪拌した。追加のヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。追加のヨードメタン（２４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３５分間攪拌した。追加のヨードメタン（３２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、ｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
【０３００】
【化１１４】
2013514973.tif 000131
工程４．ｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順にによってｒａｃ−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンからｒａｃ−５−（１−メトキシエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
【０３０１】
ボロン酸エステル合成  方法Ｆ
中間体＃６４
【０３０２】
【化１１５】
2013514973.tif 000132
５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３０３】
【化１１６】
2013514973.tif 000133
工程１．２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
攪拌棒を装備した、オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（５１６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。その反応物を０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応物を３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３、実測値：１７３。
【０３０４】
【化１１７】
2013514973.tif 000134
工程２．２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン
２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１３２ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２４０μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ９に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０分間攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７、実測値：１８７。
【０３０５】
【化１１８】
2013514973.tif 000135
工程３．２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３、実測値：２６３。
【０３０６】
【化１１９】
2013514973.tif 000136
工程４．５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６、工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリミジンから５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５、実測値：３５５。
【０３０７】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６４について説明した同様の手順に従って、方法Ｆによって以下の中間体を調製した。
【０３０８】
【表１１】
2013514973.tif 000137
ボロン酸エステル合成  方法Ｇ
中間体＃６６
【０３０９】
【化１２０】
2013514973.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
【０３１０】
【化１２１】
2013514973.tif 000139
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４６ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン−５−アミン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を６０℃で２日間攪拌し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２日間、６０℃に保った。完了したら、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４、実測値：２７４。
【０３１１】
【化１２２】
2013514973.tif 000140
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリミジン−５−イル）カルバメートからｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６、実測値：３０６。
【０３１２】
【化１２３】
2013514973.tif 000141
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明したようにｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３ＢＯ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
【０３１３】
ボロン酸エステル合成  方法Ｈ
中間体＃６７
【０３１４】
【化１２４】
2013514973.tif 000142
１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３１５】
【化１２５】
2013514973.tif 000143
工程１．１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（１００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−オール（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、エチル２−シクロヘキサノンカルボキシラート（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルをＮ２ガスで排気（Ｘ３）した後、ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２日間攪拌させておいた。混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離しながらＣｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカゲルに直接負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１９ＣｌＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６、実測値：２０６。
【０３１６】
【化１２６】
2013514973.tif 000144
工程２．１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２１３ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で３時間攪拌させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８、実測値：２９８。
【０３１７】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６７について説明した同様の手順に従って、方法Ｈによって以下の中間体を調製した。
【０３１８】
【表１２】
2013514973.tif 000145
ボロン酸エステル合成  方法Ｉ
中間体＃６９
【０３１９】
【化１２７】
2013514973.tif 000146
３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０３２０】
【化１２８】
2013514973.tif 000147
工程１．６−クロロ−３−エトキシキノリン
６−クロロキノリン−３−オール（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（０．０３７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ヨードエタン（０．０７４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加して溶解を助長し、室温での攪拌を一晩継続した。シリカゲルに負荷しながら真空下で溶媒を濾過し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−３−エトキシキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８、２１０、実測値：２０８，２１０。
【０３２１】
【化１２９】
2013514973.tif 000148
工程２．３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−クロロ−３−エトキシキノリン（１２２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、１００℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、６〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２３ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３００、実測値：３００。
【０３２２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃６９について説明した同様の手順に従って、方法Ｉによって以下の中間体を調製した。
【０３２３】
【表１３】
2013514973.tif 000149
ボロン酸エステル合成  方法Ｉ
（中間体＃７４
【０３２４】
【化１３０】
2013514973.tif 000150
３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０３２５】
【化１３１】
2013514973.tif 000151
工程１．６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン
６−クロロキノリン−３−オール（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１５３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３、実測値：２９３。
【０３２６】
【化１３２】
2013514973.tif 000152
工程２．３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
３−エトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（中間体＃６９工程２）について説明した手順によって６−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリンから３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ２Ｏ４）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５、実測値：３８５。
【０３２７】
ボロン酸エステル合成  方法Ｊ
（中間体＃７５
【０３２８】
【化１３３】
2013514973.tif 000153
４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【０３２９】
【化１３４】
2013514973.tif 000154
工程１．４−クロロ−５−ブロモキノリン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、６−ブロモキノリン−４−オール（０．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（１０ｍＬ）を投入した。その反応混合物を１９時間、周囲温度で攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と氷の混合物に注意深く注入し、酢酸エチルで抽出し（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−クロロ−５−ブロモキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２、実測値：２４２。
【０３３０】
【化１３５】
2013514973.tif 000155
工程２．６−ブロモ−４−メトキシキノリン
５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−ブロモキノリン（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびメタノール中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（２．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を投入した。そのバイアルを密封し、６０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１００℃に加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で洗浄し、濾過し、凍結乾燥によって乾燥させて、６−ブロモ−４−メトキシキノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮＯについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８、実測値：２３８。
【０３３１】
【化１３６】
2013514973.tif 000156
工程３．４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃３９工程２）について説明した手順によって６−ブロモ−４−メトキシキノリンから４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１ＢＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６、実測値：２８６。
【０３３２】
ボロン酸エステル合成  方法Ｋ
中間体＃７６
【０３３３】
【化１３７】
2013514973.tif 000157
１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３３４】
【化１３８】
2013514973.tif 000158
工程１．３−ブロモベンズアミド
パージして窒素の不活性雰囲気下で維持した５０００ｍＬ四つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２０．９ｇ、７４６ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、その後、その反応混合物を＜１０℃で約６時間、ＮＨ３（ガス）でゆっくりとバブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、その後、５％ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモベンズアミドを白色固体として得た。
【０３３５】
【化１３９】
2013514973.tif 000159
工程２．３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド
２０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦＤＭＡ（８００ｍＬ）中の３−ブロモベンズアミド（７８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴の中で３０分間、９０℃で攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミドを白色固体として得た。
【０３３６】
【化１４０】
2013514973.tif 000160
工程３．３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、酢酸（１２５ｇ、２．０８ｍｏｌ）を入れ、その後、攪拌しながら＜１０℃でヒドラジン水化物（１２０ｇ、２．４０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を３０分間、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン（１×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ヒドラジン・酢酸を白色固体として得た。１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、酢酸（４００ｍＬ）およびヒドラジン・酢酸（１４１ｇ、１．５３ｍｏｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド（７８ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で３０分間、９５℃で攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して酢酸の大部分を除去した。残留物を４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、２×４００ｍＬの水および３×４００ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４。
【０３３７】
【化１４１】
2013514973.tif 000161
工程４．３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＮａＨ（６０重量％、２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）が入っている反応容器に少しずつ添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌させておき、その後、１−ヨードプロパン（０．１０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６、実測値：２６６。
【０３３８】
【化１４２】
2013514973.tif 000162
工程５．１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。反応物を放置して１００℃で２時間攪拌させておいた。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４、実測値：３１４。
【０３３９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃７６について説明した同様の手順に従って、方法Ｋによって以下の中間体を調製した。
【０３４０】
【表１４】
2013514973.tif 000163
2013514973.tif 000164
ボロン酸エステル合成  方法Ｌ
中間体＃８４
【０３４１】
【化１４３】
2013514973.tif 000165
２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール
【０３４２】
【化１４４】
2013514973.tif 000166
工程１．Ｎ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジド
３−ブロモ安息香酸（５２５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（３８７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で併せた。その混合物を５０℃で３時間攪拌させておいた。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、静置した。沈殿が形成し、それを濾過した。得られたフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７、実測値：２５７。
【０３４３】
【化１４５】
2013514973.tif 000167
工程２．２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
ローソン試薬（９４４ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ’−アセチル−３−ブロモベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１００℃で１時間静置した。室温に冷却した後、シリカゲルを添加し、反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５、実測値：２５５。
【０３４４】
【化１４６】
2013514973.tif 000168
工程３．２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６工程２）について説明した手順によって２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０ＢＮ２Ｏ２Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３、実測値：３０３。
【０３４５】
ボロン酸エステル合成  方法Ｍ
中間体＃８５
【０３４６】
【化１４７】
2013514973.tif 000169
５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３４７】
【化１４８】
2013514973.tif 000170
工程１．メチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアート
ヨードメタン（０．４３４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下、アセトン（４．５ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンカルボチオアミド（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を周囲温度で２時間攪拌させておいた。混合物をジエチルエーテルで溶離しながら濾過し、固体を回収して、メチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＳについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０、実測値：２３０。
【０３４８】
【化１４９】
2013514973.tif 000171
工程２．３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
酪酸ヒドラジド（９８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８０ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−ブロモベンゼンカルボジイミドチオアート（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１００℃で１８時間攪拌させておいた。その反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６、実測値：２６６。
【０３４９】
【化１５０】
2013514973.tif 000172
工程３．３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＮａＨ（６０重量％、３９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。その混合物を周囲温度で１時間攪拌させておき、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．１７５ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５０℃で７日間攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ３ＯＳｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６、実測値：３９６。
【０３５０】
【化１５１】
2013514973.tif 000173
工程４．５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
５−メチル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（中間体＃４６工程２）について説明した手順によって３−（３−ブロモフェニル）−５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから５−プロピル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３９ＢＮ３Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
【０３５１】
ボロン酸エステル合成  方法Ｎ
中間体＃８６
【０３５２】
【化１５２】
2013514973.tif 000174
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３５３】
【化１５３】
2013514973.tif 000175
工程１．（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸
５．０Ｌ三つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１０３４ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（９００ｍＬ）およびトルエン（９００ｍＬ）を添加し、その後、ホウ酸トリイソプロピル（２９４ｍＬ、１２４１ｍｍｏｌ）を添加した。氷／アセトン浴を使用してその溶液を−７０℃に冷却した。内部温度を−６９℃から−７１℃で維持しながら添加漏斗により１．５時間かけて一滴ずつｎ−ブチルリチウム（４９７ｍＬ、１２４１ｍｍｏｌ）を添加して、透明な黄色溶液を作った。その反応混合物を１時間〜２時間かけてゆっくりと−４５℃に温めて、赤色溶液を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）を用いて−５℃以下でゆっくりと反応を失活させ、結果として有意な沈殿形成が生じた。水（５００ｍＬ）を添加してその白色固体を溶解した。水性相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ（約７００ｍＬ）でｐＨ約１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、その二相混合物を室温で攪拌した、すべての固体を溶解した。水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ＮａＣｌを、それ以上溶解しなくなるまで、水性相に添加し、その後、ＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸をオレンジ色の固体として得た。
【０３５４】
【化１５４】
2013514973.tif 000176
工程２．２−クロロピリミジン−５−オール
２．０Ｌ丸底フラスコに、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（４０．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４４０ｍＬ）および水（４４０ｍＬ）を投入した。固体過ホウ酸ナトリウム・四水和物（１１７ｇ、７５８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。注意：１０分の固体過ホウ酸ナトリウム・四水和物添加の後、３０分にわたって２８℃から３４℃への小さな発熱が発生した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。ＫＩデンプン紙によってもはや過酸化物が検出されなくなるまで、その混合物に重亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（１Ｌ）を０℃で少しずつ添加した。（注意：発熱が重亜硫酸ナトリウム添加中発生した）。水性相を分離し、さらなる分量のＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＣｌを、それ以上溶解しなくなるまで、水性相に添加し、その後、ＴＨＦ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。その生成物固体をトルエン／ヘプタン（１：１比、８００ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過によって固体を回収し、トルエン／ヘプタン（１：１比、２５０ｍＬ）で、続いてヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その生成物固体を室温で１５％トルエン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、トルエン／ＤＣＭ（１：１比、２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後、１００％ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、２−クロロピリミジン−５−オールを得た。
【０３５５】
【化１５５】
2013514973.tif 000177
工程３．２−クロロ−５−エトキシピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解し（溶解）、Ｋ２ＣＯ３（２７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を添加し（懸濁）、その後、ヨードエタン（１６．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、その後、周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）と１０％ＮａＣｌ水溶液（６５０ｍＬ）とで分配した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。第一の水性層をＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製混合物をＤＣＭで４０ｍＬの最終量に希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１５９、実測値：１５９。
【０３５６】
【化１５６】
2013514973.tif 000178
工程４．２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（８．００ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１１．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（４．１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに添加し、その後、ジオキサン（８０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。還流冷却器を取り付け、反応混合物を１００℃で窒素下で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。その混合物を約１０分間攪拌した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５、実測値：２３５。
【０３５７】
【化１５７】
2013514973.tif 000179
工程５．５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
ＸＰｈｏｓ（６．１８ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに転化し、その後、脱気１，４−ジオキサン（４４６ｍＬ）を添加した。２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（３８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１．８ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおした後、９５℃で６時間、そして室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。２５重量％Ｄａｒｃｏを添加し、その懸濁液を１．５時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によってチャコールを除去し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製固体をヘキサンに溶かし、４５℃で４５分間攪拌した。生成物固体を濾過によって回収し、濾液からさらなる収量を得、それらを併せて、５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７、実測値：３２７。
【０３５８】
ボロン酸エステル合成  方法Ｎ
中間体＃８７
【０３５９】
【化１５８】
2013514973.tif 000180
５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３６０】
【化１５９】
2013514973.tif 000181
工程１．２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、１７．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１７．６ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。反応を完了させるために、追加の２−ブロモエチルメチルエーテル（１６．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、おおよそ８時間、加熱を継続した。その反応混合物を冷却し、１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。第一の水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。第二の水性層を固体ＮａＣｌで加塩し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得、それを最少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９、実測値：１８９。
【０３６１】
【化１６０】
2013514973.tif 000182
工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１５．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６．５５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、窒素入口と還流冷却器とメカニカルスターラーとを装備した１リットル三つ口丸底フラスコの中で併せた。この固体混合物に、ジオキサン（１５０ｍＬ）を添加し、続いて水中のＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を１００℃に加熱し、窒素下でおおよそ１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合物をおおよそ１０分間攪拌した。その二相混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。黒色固体が層分離時に形成し、これをＣｅｌｉｔｅのパッドによる濾過によって除去した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得た。得られた油をＤＣＭに溶かし、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配；２〜３０％）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５、実測値：２６５。
【０３６２】
【化１６１】
2013514973.tif 000183
工程３．５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（１８．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．７ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．５９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーと還流冷却器と窒素入口とを装備した１リットル三つ口丸底フラスコの中で併せた。併せた固体混合物に、ジオキサン（１８０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴン（表面下気泡）で１５分間パージした。反応混合物を１００℃まで加熱し、窒素下で１５分間攪拌した。得られた懸濁液をおおよそ３．５時間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を７．５％重炭酸ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％塩化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固体を得、それをヘキサン（２８０ｍＬ）で研和した。その懸濁液を濾過してフィルターケーキをヘキサン（２×５０ｍＬ）ですすいで、５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７、実測値：３５７。
【０３６３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃８６および８７について説明した同様の手順に従って、方法Ｎによって以下の中間体を調製した。
【０３６４】
【表１５】
2013514973.tif 000184
2013514973.tif 000185
ボロン酸エステル合成  方法Ｎ
中間体＃９４
【０３６５】
【化１６２】
2013514973.tif 000186
５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３６６】
【化１６３】
2013514973.tif 000187
工程１．２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オール（３６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて５〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して粗製残留物を得、それをさらに逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、その遊離塩基をＥｔＯＡｃ抽出および飽和ＮａＨＣＯ３洗浄によって遊離させて、２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１、実測値：２７１。
【０３６７】
【化１６４】
2013514973.tif 000188
工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
【０３６８】
【化１６５】
2013514973.tif 000189
工程３．５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジンから５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３２ＢＮ２Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９、実測値：４３９。
【０３６９】
ボロン酸エステル合成  方法Ｏ
中間体＃９５
【０３７０】
【化１６６】
2013514973.tif 000190
４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３７１】
【化１６７】
2013514973.tif 000191
工程１．４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程４、３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（６．５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却して、濃稠懸濁液を作った。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）を添加し、その混合物を室温に温めた。Ｈ２Ｏ中のＣＡＮの溶液（２ｍＬ）を添加し、その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１、実測値：２９１。
【０３７２】
【化１６８】
2013514973.tif 000192
工程２．４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
４−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（５００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続いてジオキサン（１．８ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。そのバイアルを１００℃でおおよそ４時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、その後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃに注入した。その反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）ですすいで塩を除去した。濾液を濃縮して、４−ブチル−５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンをオレンジ色の粗製油として得、じれは、高真空で凝固した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３、実測値：３８３。
【０３７３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃９５について説明した同様の手順に従って、方法Ｏによって以下の中間体を調製した。
【０３７４】
【表１６】
2013514973.tif 000193
ボロン酸エステル合成  方法Ｐ
中間体＃９８
【０３７５】
【化１６９】
2013514973.tif 000194
ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノール
【０３７６】
【化１７０】
2013514973.tif 000195
工程１．４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン
２−クロロ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）ピリミジン（中間体＃９４工程２、５１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３、実測値：３０３。
【０３７７】
【化１７１】
2013514973.tif 000196
工程２．ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノール
４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノールをゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９、実測値：３１９。
【０３７８】
【化１７２】
2013514973.tif 000197
工程３．ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってｔｒａｎｓ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチルシクロヘキサノールからｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）シクロヘキサノールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
【０３７９】
ボロン酸エステル合成  方法Ｑ
中間体＃９９
【０３８０】
【化１７３】
2013514973.tif 000198
５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３８１】
【化１７４】
2013514973.tif 000199
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
攪拌棒を装備した耐圧バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（４．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５９ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（６０重量％、０．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、２４時間、６０℃に加熱した。その粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅが予め充填されたカラムによって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２、実測値：２７２（カルバミン酸）。
【０３８２】
【化１７５】
2013514973.tif 000200
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
攪拌棒を装着したマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２−シクロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（４３１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６．１ｍＬ）／トルエン（３．１ｍＬ）を添加した。そのバイアルを５分間、窒素でパージし、その後、密封し、マイクロ波実験装置で３０分間、８０℃に加熱した。その粗製反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８、実測値：３４８。
【０３８３】
【化１７６】
2013514973.tif 000201
工程３．２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジン
攪拌簿を装着した丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５７４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応物を室温に温め、２２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、３５分後に反応は完全転化に達した。その反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム・十水和物を過剰に添加して、ＤＩＢＡＬ−Ｈを失活させた。その粗製反応混合物を濾過し、濾液をシリカに負荷しながら真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８、実測値：３１８。
【０３８４】
【化１７７】
2013514973.tif 000202
工程４．５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリミジンから５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
【０３８５】
ボロン酸エステル合成  方法Ｒ
中間体＃１００
【０３８６】
【化１７８】
2013514973.tif 000203
２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール
【０３８７】
【化１７９】
2013514973.tif 000204
工程１．１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２、５．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（６．８１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５０℃で４時間、続いて６５℃で３日間攪拌した。水を添加し、続いて飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。得られたエマルジョンをＣｅｌｉｔｅによって濾過した。有機相を分離し、水性部分を再びＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３、実測値：２０３。
【０３８８】
【化１８０】
2013514973.tif 000205
工程２．１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって１−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールから１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９、実測値：２７９。
【０３８９】
【化１８１】
2013514973.tif 000206
工程３．２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって１−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−オールから２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オールを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、実測値：３７１。
【０３９０】
ボロン酸エステル合成  方法Ｓ
中間体＃１０１
【０３９１】
【化１８２】
2013514973.tif 000207
５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０３９２】
【化１８３】
2013514973.tif 000208
工程１．２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２，３−ジヒドロフラン（０．１９６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（１．１１ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌを添加した。その反応物を８０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを添加した。得られた混合物を濃縮して、粗製固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンを得た。
【０３９３】
【化１８４】
2013514973.tif 000209
工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、実測値：２５９。
【０３９４】
【化１８５】
2013514973.tif 000210
工程３．５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
【０３９５】
ボロン酸エステル合成  方法Ｓ
中間体＃１０２
【０３９６】
【化１８６】
2013514973.tif 000211
工程１．２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８６ｍＬ）および水（１７ｍＬ）を投入した。その反応混合物をＮ２のバブリングによって脱気した後、２４時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液をシリカ上に蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５、実測値：１９５。
【０３９７】
【化１８７】
2013514973.tif 000212
工程２．２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１、実測値：２７１。
【０３９８】
【化１８８】
2013514973.tif 000213
工程３．５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンから５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４ＢＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３、実測値：３６３。
【０３９９】
ボロン酸エステル合成  方法Ｓ
中間体＃１０３
【０４００】
【化１８９】
2013514973.tif 000214
５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０４０１】
【化１９０】
2013514973.tif 000215
工程１．２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エン
２−ブロモプロパ−２−エン−１−オール（１０．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（１２．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いてＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０重量％、３．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。ＮａＨをすべて添加して後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１５分間攪拌させておいた。５％塩化アンモニウムで反応を失活させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油を得た。その油を最少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エンを無色の油として得た。
【０４０２】
【化１９１】
2013514973.tif 000216
工程２．４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン
２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で、２−ブロモ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１−エン（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（５．４ｍＬ）を添加した。その混合物を−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、２．４９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。その反応物を−７８℃で約１時間攪拌させておいた。冷却浴を取り外し、反応物を室温でさらに１時間攪拌した。粘稠白色溶液が形成し、その後、水および追加のＥｔ２Ｏの添加によって反応を失活させた。水性相を２Ｎ  ＨＣｌで７のｐＨに調整した。層を分離し、その水溶液を追加のＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロランを無色の油として得た。
【０４０３】
【化１９２】
2013514973.tif 000217
工程３．２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランは、Ｒｅｎａｕｄ，Ｊ．、Ｏｕｅｌｌｅｔ，Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８、１２０、７９９５により記載された方法によって調製した：ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２２０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。グラブスＩＩ触媒（４２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をその反応物に添加し、さらに５分間、反応物をＮ２でバブリングした。その後、反応物を１８時間、室温で攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、その後、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解した。Ｓｃａｖｅｎｇｅｒ  Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  ＤＭＴ（Ｓｉｌｉｃｙｌｅ、９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間攪拌させておいた。その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
【０４０４】
【化１９３】
2013514973.tif 000218
工程４．２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
バイアルに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（５．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加し、約５分間、その混合物を窒素でバブリングした。反応物を６０℃で約３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３、実測値：１８３。
【０４０５】
【化１９４】
2013514973.tif 000219
工程５．２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によって２−クロロ−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンから２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、実測値：２５９。
【０４０６】
【化１９５】
2013514973.tif 000220
工程６．５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によって２−（３−クロロフェニル）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ピリミジンから５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１、実測値：３５１。
【０４０７】
ボロン酸エステル合成  方法Ｓ
中間体＃１０４
【０４０８】
【化１９６】
2013514973.tif 000221
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【０４０９】
【化１９７】
2013514973.tif 000222
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．９２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．２１１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）した。その反応混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、得られた混合物を濃縮して粗製固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを油として得た。これは、高真空で白色固体になった。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２５６。
【０４１０】
【化１９８】
2013514973.tif 000223
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６、工程４）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２、実測値：３７２。
【０４１１】
【化１９９】
2013514973.tif 000224
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６工程５）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３５ＢＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４、実測値：４６４。
【０４１２】
ボロン酸エステル合成  方法Ｔ
中間体＃１０５
【０４１３】
【化２００】
2013514973.tif 000225
５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【０４１４】
【化２０１】
2013514973.tif 000226
工程１．５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
国際公開第９５２７６９２号に記載されている手順によって３−ブロモベンゾニトリルから５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを調製した。
【０４１５】
工程２．５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
国際公開第０３００６４６号に記載されている手順によって５−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールから５−［３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを調製した。
【０４１６】
スキーム４
実施例１
【０４１７】
【化２０２】
2013514973.tif 000227
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体＃４０、８．８８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、６．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．４６ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに添加し、空気を排出してＮ２を充填した（３Ｘ）。１，４−ジオキサン（１２２ｍＬ）および水（６８ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２でのパージによって脱気した。反応混合物を１時間、９０℃に加熱した。生成物を濾過した。母液をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄して追加の生成物を得た。生成物を併せ、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させた。生成物を５％水を含有する熱ＭｅＣＮに溶解した。Ｄａｒｃｉを転化し、その懸濁液を４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４、実測値：３５４。
【０４１８】
スキーム４
実施例２
【０４１９】
【化２０３】
2013514973.tif 000228
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Ｎａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、耐圧チューブの中のＤＭＥ（１．０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃２、１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびエチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体＃４０、１５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に添加した。その溶液を２分間、窒素でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、９０℃に加熱した。完了したら、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な画分を乾燥させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
【０４２０】
スキーム４
実施例３
【０４２１】
【化２０４】
2013514973.tif 000229
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
アリルパラジウムクロリド二量体（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１．８２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、水（１０３ｍＬ）および２−メチル−ＴＨＦ（５１６ｍＬ）をフラスコに添加した。その混合物を２０分間、Ｎ２でスパージ処理し、その後、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、２６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８６、３７．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４９．１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間、加熱して還流させた。その後、その反応混合物を〜４０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび２−メチル−ＴＨＦで希釈した。その懸濁液をセライトによって濾過してＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄した。ＨＰＬＣサンプリングが、すべての生成物が回収されたことを示すまで、ＣｅｌｉｔｅフィルターケーキをＤＣＭですすいだ。併せたＤＣＭ部分をブラインで洗浄し、前の有機層と併せた。その併せた溶液の体積を約３Ｌの溶媒に減少させ、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液に５０重量％ＫＢ  Ｇ  Ｄａｒｃｏチャコールを添加し、その懸濁液を３時間攪拌した。そのチャコールをＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、約１．５ＬのＤＣＭに溶媒を交換した。その溶媒を１７５ｇのシリカゲルに負荷しながら真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を回収し、約３００ｍＬ  ＤＣＭに減少させた。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、体積を約３００ｍＬに減少させ、このプロセスをさらに２回繰り返した。結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。生成物固体をＤＣＭに溶かし、その後、１５０ｇシリカゲルに負荷しながら真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。得られた生成物を１：１  ＤＣＭ：ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶解し、１００％Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０を添加し、その懸濁液を３時間攪拌した。そのチャコールをＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、堆積を〜１Ｌの溶媒に減少させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ３）に溶媒交換した。体積を約２００ｍＬに減少させ、その後、そのスラリーにヘキサン（６００ｍＬ）を一滴ずつ添加した。生成物固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０４２２】
スキーム４
実施例４
【０４２３】
【化２０５】
2013514973.tif 000230
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、１１．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシエトキシ）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃８７、２１．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．８１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーと還流冷却器と窒素入口を装備した１Ｌ三つ口丸底フラスコの中で併せた。この固体混合物にＤＭＥ（２２５ｍＬ）を添加し、続いて水（２２．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間、アルゴンでパージ（水面下バブリング）し、その後、１００℃に加熱し、おおよそ３０分間攪拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。その二相混合物をおおよそ５分間攪拌した後、その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固体を得た。その固体をＤＣＭに溶解し、おおよそ６５ｍＬの最終体積に濃縮した。ヘキサン（６５ｍＬ）をゆっくりと添加し、油性沈殿が形成した。追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、攪拌可能な固体が形成し始めた。追加のヘキサン（６５ｍＬ）を添加して、おおよそ２：１  ヘキサン：ＤＣＭの最終溶媒比を達成した。固体を濾過し、フィルターケーキを同じ溶媒混合物（２×２５０ｍＬ）ですすいで、３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０４２４】
スキーム４
実施例５
【０４２５】
【化２０６】
2013514973.tif 000231
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１、０．６５５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体＃４７、１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．０５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコの中の脱気１０：１  ＤＭＥ／水（２８ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、反応混合物を１００℃で７０分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
【０４２６】
スキーム４
実施例６
【０４２７】
【化２０７】
2013514973.tif 000232
３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
工程１．３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
２−メチル−１−（｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロパン−２−オール（中間体＃１００、１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−５−フルオロベンゾニトリル（中間体＃２４、６８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（４．２ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で脱気１０：１  ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶かした。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、反応混合物を１００℃で６０分間攪拌した。室温に至らせ、反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してＭｅＯＨで溶離した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、未知不純物を含有する生成物を得た。この生成物を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、マストリガード（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。併せた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−フルオロ−５−［３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２、実測値：４７５。
【０４２８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１〜６について説明した同様の手順に従って、中間体＃１〜２７、３１〜３８および＃４０〜６１、６３〜８２、８６〜１０３、１０５（および市販のアルキルボロナート）を使用して方法Ｄによって以下の実施例を調製した。
【０４２９】
【表１７】
2013514973.tif 000233
2013514973.tif 000234
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有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１〜６について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１〜４、８〜１０、１９〜２０、３８〜３９および＃４２〜４３、６２、８３、８５〜８６、８８、１０４（および市販のアルキルボロナート）から以下の中間体を調製した。
【０４３０】
【表１８】
2013514973.tif 000267
2013514973.tif 000268
2013514973.tif 000269
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スキーム４
実施例１７９および１８０
【０４３１】
【化２０８】
2013514973.tif 000273
メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸
工程１．メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸
エチル（３−｛［４−オキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃２）について説明した手順によって、メチル４−｛４−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート（中間体Ｃ２〜Ｃ８）およびイソブチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体４２）から、メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアートおよび４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸の混合物を調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ１０）にすることによって、これらの生成物を分離した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、メチル４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタノアート（実施例＃１７９）を得た。水性層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、３：１  クロロホルム／ＩＰＡで抽出し（３Ｘ）、併せた有機相を真空下で濃縮して、４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸（実施例＃１８０）を得た。
実施例＃１７９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８、実測値：４６８。
実施例＃１８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４、実測値：４５４。
【０４３２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８０について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃２９〜３０および中間体＃１８０から以下の実施例を調製した。
【０４３３】
【表１９】
2013514973.tif 000274
スキーム４
実施例１８３
【０４３４】
【化２０９】
2013514973.tif 000275
３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート（実施例＃１５９、９１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９９０μＬ）、ＴＦＡ（９９０μＬ）に溶解し、その反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を転化し、生成物を４：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を真空下で濃縮して、３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、実測値：４６０。
【０４３５】
スキーム４
実施例１８４
【０４３６】
【化２１０】
2013514973.tif 000276
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（中間体＃１１９、７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（２〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過し、凍結乾燥させて、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７、実測値：３０７。
【０４３７】
スキーム４
中間体＃１３２
【０４３８】
【化２１１】
2013514973.tif 000277
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１２０、２．３５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）／ＴＦＡ（６ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、［０〜１５％（１％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭ］）によって精製した。併せた精製画分からの残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＭｅＯＨ−ＤＣＭとで分配した。水性相をさらなる分量のＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
【０４３９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１３２について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１２１〜１２６から以下の中間体を調製した。
【０４４０】
【表２０】
2013514973.tif 000278
スキーム４
実施例１８５
【０４４１】
【化２１２】
2013514973.tif 000279
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１１５、３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温に至らせ、溶媒を真空下で除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
【０４４２】
スキーム４
実施例１８６
【０４４３】
【化２１３】
2013514973.tif 000280
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１６、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）／２Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中で８０℃で４時間攪拌した。室温に至らせ、溶媒を真空下で除去た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンのＴＦＡ塩をオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４、実測値：３３４。
【０４４４】
スキーム４
実施例１８７
【０４４５】
【化２１４】
2013514973.tif 000281
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１２ｍｇ）に、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７、２５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を一晩、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。その後、追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加し、反応物を室温でさらに５時間、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。完了したら、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で除去して、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１、実測値：３６１。
【０４４６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８７について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって実施例＃７１および中間体＃１０６〜１０７から以下の中間体を調製した。
【０４４７】
【表２１】
2013514973.tif 000282
スキーム４
実施例１８８
【０４４８】
【化２１５】
2013514973.tif 000283
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１２４、１．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ素トリブロミド（ＤＣＭ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。完了したら、ＭｅＯＨを添加し、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３、実測値：３９３。
【０４４９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１２５から以下の実施例を調製した。
【０４５０】
【表２２】
2013514973.tif 000284
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１８８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１０８〜１０９から以下の中間体を調製した。
【０４５１】
【表２３】
2013514973.tif 000285
スキーム４
実施例１９０
【０４５２】
【化２１６】
2013514973.tif 000286
３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
攪拌棒を装備した５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−｛３−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１７、２１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
【０４５３】
スキーム４
実施例１９１
【０４５４】
【化２１７】
2013514973.tif 000287
３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ２ガス下で攪拌しながら１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃８８、９５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして０℃に冷却した。ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をその反応フラスコに一滴ずつ添加した。その混合物を氷浴から取り出し、２時間攪拌させておき、最終的に周囲温度に達した。水、続いてＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を一滴ずつ添加して失活させ、その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０混合物、３Ｘ）に抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２、実測値：３９２。
【０４５５】
有機化学技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９１について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃８９から以下の実施例を調製した。
【０４５６】
【表２４】
2013514973.tif 000288
スキーム４
実施例１９３
【０４５７】
【化２１８】
2013514973.tif 000289
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１１、４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４１．７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１０５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中でアセトン（４．２ｍＬ）に溶かした。その反応物を６０℃で１８時間攪拌した。追加のギ酸アンモニウム（４１．７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃での攪拌を２４時間継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０４５８】
スキーム４
実施例１９５
【０４５９】
【化２１９】
2013514973.tif 000290
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０４６０】
【化２２０】
2013514973.tif 000291
工程１．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１１２、２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルをＮ２下で密封し、ＥｔＯＨ（３７０μＬ）およびＤＣＭ（３７０μＬ）を注射器で中に入れた。バイアルをＨ２のバルーン下で１８時間攪拌した。その粗製反応混合物を１０ｍＬの１：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨ溶液で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅが予め充填されたカラムによってその粗製物を濾過した。得られた有機部分を真空下で濃縮し、その材料をさらに精製せずに持ち越した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７、実測値：４７７。
【０４６１】
【化２２１】
2013514973.tif 000292
工程２．３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
攪拌棒を装備した２ｍＬマイクロ波バイアルに、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４２０μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、反応混合物を１時間、５０℃に加熱した。その粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
【０４６２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって中間体＃１１０、１１３〜１１４から以下の実施例を調製した。
【０４６３】
【表２５】
2013514973.tif 000293
スキーム４
実施例１９８
【０４６４】
【化２２２】
2013514973.tif 000294
工程１．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１７４、９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（タイプＡ４７０１２９−５  ５９．１５％水；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ、１０ｍｇ）をバイアルに添加し、窒素下に置いた。エタノール（１ｍＬ）、続いて酢酸エチル（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気（バルーン圧）下、周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過してＥｔＯＡｃですすいだ。シリカゲルを濾液に添加し、得られた混合物を濃縮乾固させた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５、実測値：４１５。
【０４６５】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃１９８について説明した同様の手順に従って、スキーム４によって実施例１７５から以下の実施例を調製した。
【０４６６】
【表２６】
2013514973.tif 000295
スキーム４
実施例２００
【０４６７】
【化２２３】
2013514973.tif 000296
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０４６８】
【化２２４】
2013514973.tif 000297
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体＃１１８、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（タイプＡ４７０１２９−５  ５９．１５％水；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）（５ｍｇ）をバイアルに添加し、その後、窒素下に置いた。エタノール（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で水素（バルーン圧）下で１５時間攪拌した。反応を完了させるために、追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３時間、５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を濃縮して油を得、それをＤＣＭおよびヘキサンに溶かした。濃縮によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８、実測値：５２８。
【０４６９】
【化２２５】
2013514973.tif 000298
工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して残留物を得、それをＭｅＣＮ／水に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過した。濾液を凍結乾燥させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２、実測値：４２８。
【０４７０】
スキーム５
実施例２０１および２０２
【０４７１】
【化２２６】
2013514973.tif 000299
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０４７２】
【化２２７】
2013514973.tif 000300
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例３、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０重量％、２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で攪拌し、それが６時間の間に徐々に室温に温まった。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）によって精製して、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
【０４７３】
【化２２８】
2013514973.tif 000301
工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、６分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２０１）を白色フォームとしておよび３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２０２）を白色フォームとして得た。
実施例＃２０１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
実施例＃２０２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
【０４７４】
スキーム５
実施例２０３および２０４
【０４７５】
【化２２９】
2013514973.tif 000302
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０４７６】
【化２３０】
2013514973.tif 000303
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃５、４１６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２０８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５ｍＬ）／ＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０４７７】
【化２３１】
2013514973.tif 000304
工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３７８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、８分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２０３）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２０４）を得た。
実施例＃２０３：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
実施例＃２０４：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０４７８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２０１〜２０４について説明した同様の手順に従って、スキーム５によって実施例＃３〜５、７１〜７２、１５０〜１５１、１５４、１５６〜１５７、１６０〜１６５、２７７、３８６、３９１、４０７、４６５および４７２〜４７３から以下の実施例を調製した。
【０４７９】
【表２７】
2013514973.tif 000305
2013514973.tif 000306
2013514973.tif 000307
2013514973.tif 000308
2013514973.tif 000309
2013514973.tif 000310
2013514973.tif 000311
2013514973.tif 000312
2013514973.tif 000313
2013514973.tif 000314
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２０１〜２０２、工程１について説明した同様の手順に従って、スキーム５によって中間体＃１２７〜１２８および１３０から以下の中間体を調製した。
【０４８０】
【表２８】
2013514973.tif 000315
スキーム＃５
実施例２４９および２５０
【０４８１】
【化２３２】
2013514973.tif 000316
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０４８２】
【化２３３】
2013514973.tif 000317
工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３６０、４０５、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．０８２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（６０重量％、５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよびｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
【０４８３】
【化２３４】
2013514973.tif 000318
工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、５．５分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２４９）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５０）を得た。
実施例＃２４９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
実施例＃２５０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９、実測値：４７９。
【０４８４】
スキーム＃５
実施例２５１および２５２
【０４８５】
【化２３５】
2013514973.tif 000319
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２４９〜３５０工程１、１９６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、５．５分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５１）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５２）を得た。
実施例＃２５１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
実施例＃２５２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
【０４８６】
スキーム５
実施例２５３
【０４８７】
【化２３６】
2013514973.tif 000320
ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０４８８】
【化２３７】
2013514973.tif 000321
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４、１３１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２０ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）／ＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ６Ｏ４Ｓｉについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７、実測値：５７７。
【０４８９】
【化２３８】
2013514973.tif 000322
工程２．ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中の１％濃ＨＣｌ（１．９ｍＬ）中で室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに抽出した（Ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（３−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝プロピル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、実測値：４６３。
【０４９０】
スキーム５
実施例２５４
【０４９１】
【化２３９】
2013514973.tif 000323
ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃５、１１８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．１１２ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ／ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（６０重量％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（Ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを無色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
【０４９２】
スキーム５
実施例２５５および２５６
【０４９３】
【化２４０】
2013514973.tif 000324
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０４９４】
【化２４１】
2013514973.tif 000325
工程１．ｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２０１〜２０２工程１）について説明した手順によって、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１１１）からｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３、実測値：５２３。
【０４９５】
【化２４２】
2013514973.tif 000326
工程２．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９３）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
【０４９６】
【化２４３】
2013514973.tif 000327
工程３．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、４．５分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５５）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５６）を得た。
実施例＃２５５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
実施例＃２５６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
【０４９７】
実施例５
実施例２５７および２５８
【０４９８】
【化２４４】
2013514973.tif 000328
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０４９９】
【化２４５】
2013514973.tif 000329
工程１．ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２２８および２２９のラセミ混合物、４．７０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（４７ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空下で除去し、残留油を１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。その生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）、続いて１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（ｘ３）に抽出した。生成物の大部分が水性相に残った。その水性相を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに懸濁させた。３０分間攪拌した後、不溶材料をＣｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＡｃと最少量のＭｅＯＨに溶かし、その混合物をもう一度Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０５００】
【化２４６】
2013514973.tif 000330
工程２．１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ５×２５ｃｍ、移動相：２８％メタノール／７２％ＣＯ２（ｌ）、流量：２４０ｍＬ／分）によって分割して、１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃２５７）および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃２５８）を得た。
実施例＃２５７：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
実施例＃２５８：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０５０１】
スキーム５
中間体＃１４７
【０５０２】
【化２４７】
2013514973.tif 000331
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０５０３】
【化２４８】
2013514973.tif 000332
工程１．ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２０１〜２０２工程１）について説明した手順によって、３−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７）から、ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５、実測値：４６５。
【０５０４】
【化２４９】
2013514973.tif 000333
工程２．ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１００ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で攪拌した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＨおよびＤＣＭですすぎ、溶媒を真空下で蒸発させて、３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
【０５０５】
スキーム５
中間体＃１４８および１４９
【０５０６】
【化２５０】
2013514973.tif 000334
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、１．８４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２５％メタノール／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、９分の実行時間）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、中間体＃１４８）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、＃１４９）を得た。
中間体＃１４８：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
中間体＃１４９：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５、実測値：３７５。
【０５０７】
スキーム６
実施例２５９
【０５０８】
【化２５１】
2013514973.tif 000335
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（２，２−ジフルオロ−３−ヨードプロピル）モルホリン（中間体＃１８１、８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１００℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４、実測値：５２４。
【０５０９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２５９について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８９、２５７〜２５８および中間体＃１３９〜１４１から以下の実施例を調製した。注：実施例＃２９６〜２９９を実施例＃２５８およびラセミ対アルキルハリドから調製し、２つのジアステレオ異性体の混合物を発生させた。
【０５１０】
【表２９】
2013514973.tif 000336
2013514973.tif 000337
2013514973.tif 000338
2013514973.tif 000339
2013514973.tif 000340
2013514973.tif 000341
2013514973.tif 000342
2013514973.tif 000343
2013514973.tif 000344
2013514973.tif 000345
2013514973.tif 000346
2013514973.tif 000347
2013514973.tif 000348
2013514973.tif 000349
2013514973.tif 000350
2013514973.tif 000351
2013514973.tif 000352
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃２５９について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって中間体＃１３９および中間体＃１８３から以下の実施例を調製した。
【０５１１】
【表３０】
2013514973.tif 000353
実施例＃２５９、２６９、２７１〜２７３および２９０ならびに中間体＃１５０の合成の際し用いたアリルハリド（中間体＃１８１および１８４〜１８７）の調製についての手順を下に示す。
【０５１２】
スキーム６
実施例３３４
【０５１３】
【化２５２】
2013514973.tif 000354
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０５１４】
【化２５３】
2013514973.tif 000355
工程１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０重量％、８．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、２４時間、６０℃に加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８、実測値：５５８。
【０５１５】
【化２５４】
2013514973.tif 000356
工程２．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を真空下で濃縮して、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを無色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、実測値：４５７。
【０５１６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３３６工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃２８８〜２９２および中間体＃１５０から以下の実施例を調製した。
【０５１７】
【表３１】
2013514973.tif 000357
2013514973.tif 000358
スキーム６
実施例３４１
【０５１８】
【化２５５】
2013514973.tif 000359
３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）
【０５１９】
【化２５６】
2013514973.tif 000360
工程１．塩酸ピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２３００ｇ、１１．６ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ｇ）／１，４−ジオキサン（４Ｌ、１０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加後、その反応混合物を４時間攪拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去して、塩酸ピペリジン−４−オンを褐色固体として得た。
【０５２０】
【化２５７】
2013514973.tif 000361
工程２．ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の塩酸ピペリジン−４−オン（１５６７ｇ、１１．６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４００ｇ、１３．８７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１９６５ｇ、１１．５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）は、反応が完了したことを示した。その混合物を水（３Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油として得た。
【０５２１】
【化２５８】
2013514973.tif 000362
工程３．ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＤＭＦ（１６００ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２８０ｇ、２．５８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン（４５７ｇ、４．５２ｍｏｌ）を添加した添加後、その反応混合物をゆっくりと８５℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物を０℃でＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｖ）に激しく攪拌しながら注入し、石油エーテル（３Ｌ、１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを褐色油として得た。
【０５２２】
【化２５９】
2013514973.tif 000363
工程４．ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル中のベンジル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８００ｇ、２．６１ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（９３２．８ｇ、２．６３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その反応混合物を自然に室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去した。残留物を３０分間、酢酸エチル（５Ｌ、３Ｌ）で研和し、濾過した。濾液を濃縮し、そのシロップをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０から２：３）によって精製して、ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５２３】
【化２６０】
2013514973.tif 000364
工程５．ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１Ｌ）中のベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２４．４ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その混合物を４時間攪拌し、その後、水（２００ｍＬ）で失活させた。その混合物を濃縮し、その後、酢酸エチルおよび水を残留物に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５２４】
【化２６１】
2013514973.tif 000365
工程６．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（９２ｇ、０．３６３ｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（８３．２ｇ、０．３８２ｍｏｌ）とメタノール（１Ｌ）の混合物をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下、水素（３５ｐｓｉ）下、室温で攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって反応をモニターした。完了したら、その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して白色固体を得、それを石油エーテル／メタノールから再結晶させて、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＦＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
【０５２５】
【化２６２】
2013514973.tif 000366
工程７．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．４６ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを白色ゴムとして得た。
【０５２６】
【化２６３】
2013514973.tif 000367
工程８．ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、８８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、水素化ナトリウム（６０重量％、１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その赤色反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに負荷しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）を黄色フォームとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
【０５２７】
【化２６４】
2013514973.tif 000368
工程９．ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの４つの立体異性体（１１９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、１１分の実行時間）によって分割して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｄ）を得た。
立体異性体Ａ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｂ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｃ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
立体異性体Ｄ：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６、実測値：５７６。
【０５２８】
【化２６５】
2013514973.tif 000369
工程１０．３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３３４工程２）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（立体異性体Ｂ）から、３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（５−｛［（３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（立体異性体Ｂ）を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
【０５２９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３３４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃３４１工程９立体異性体ＣおよびＤから以下の実施例を調製した。
【０５３０】
【表３２】
2013514973.tif 000370
スキーム６
実施例３４４
【０５３１】
【化２６６】
2013514973.tif 000371
３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）
【０５３２】
【化２６７】
2013514973.tif 000372
工程１．ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２０．１ｇ、０．４５８ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で攪拌しながらＤＩＡＤ（９２．６ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を４０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ中のｒａｃ−ベンジルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程５、５８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）およびｔ−ニトロ安息香酸（４５．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけてゆっくりと添加した。得られたオレンジ色の溶液を放置して室温に温め、約４８時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留油をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４０）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た。
【０５３３】
【化２６８】
2013514973.tif 000373
工程２．ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）中のｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＯＨ（３９ｇ、０．９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）は、出発原料が完全に消費されたことを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２０）によって精製して、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。
【０５３４】
【化２６９】
2013514973.tif 000374
工程３．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程６について説明した手順によって、ｒａｃ−ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートからｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＦＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９、実測値：２１９。
【０５３５】
【化２７０】
2013514973.tif 000375
工程４．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例＃３４１工程７）について説明した手順によって、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートから、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
【０５３６】
【化２７１】
2013514973.tif 000376
工程５．ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物、実施例＃３４１工程８）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
【０５３７】
【化２７２】
2013514973.tif 000377
工程６．３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３３４工程２）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−３−フルオロ−４−｛［２−（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４つの立体異性体の混合物）から、３−［１−（３−｛５−［（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、実測値：４７６。
【０５３８】
スキーム６
実施例３４５および＃３４６
【０５３９】
【化２７３】
2013514973.tif 000378
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０５４０】
【化２７４】
2013514973.tif 000379
工程１．ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−｛５−［２，２−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２５９）について説明した手順によって、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８８）およびｒａｃ−２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（中間体＃１８２）から、ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
【０５４１】
【化２７５】
2013514973.tif 000380
工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−［５−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、１２分の実行時間）によって分割して、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＲまたはＳ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃３４５）および１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛５−［（２ＳまたはＲ−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃３４６）を得た。
実施例＃３４５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
実施例＃３４６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
【０５４２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３４５〜３４６について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８８から以下の実施例を調製した。
【０５４３】
【表３３】
2013514973.tif 000381
2013514973.tif 000382
実施例＃３４５〜３４８の合成の際に用いたｒａｃ−２−（ヨードメタン）−１，４−ジオキサン（中間体＃１８２）の調製についての手順を下に示す。
【０５４４】
スキーム６
実施例３５３
【０５４５】
【化２７６】
2013514973.tif 000383
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２、実測値：４５２。
【０５４６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３５３について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって以下の実施例を調製した。
【０５４７】
【表３４】
2013514973.tif 000384
実施例＃３６５〜３６７および３７３の合成の際に用いたエポキシド（中間体＃１９１〜１９２）の調製についての手順を下に示す。
【０５４８】
スキーム６
実施例３５７
【０５４９】
【化２７７】
2013514973.tif 000385
［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸
工程１．［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシアセタート（実施例＃２８７、５００ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による溶離によって遊離塩基を遊離させ、濾液を真空下で濃縮して、［２−（３−｛［−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ酢酸を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０５５０】
スキーム６
実施例３５８
【０５５１】
【化２７８】
2013514973.tif 000386
３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（６２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１５分間、１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
【０５５２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３５８について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって実施例＃１８７〜１８９および中間体＃１３９〜１４３から以下の実施例を調製した。
【０５５３】
【表３５】
2013514973.tif 000387
2013514973.tif 000388
2013514973.tif 000389
2013514973.tif 000390
スキーム６
実施例３７４および３７５
【０５５４】
【化２７９】
2013514973.tif 000391
３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ）および
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ）
【０５５５】
【化２８０】
2013514973.tif 000392
工程１．ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，３−エポキシブタン（０．０６ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）しながら１５０℃に加熱した。追加のＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，３−エポキシブタン（０．０３６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。ブラインを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
【０５５６】
【化２８１】
2013514973.tif 000393
工程２．３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ）および
３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ）
ｒａｃ−３−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％２−プロパノール／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、６．５分の実行時間）によって分割して、３−［３−（５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡまたはＢ、実施例＃３７４）および３−［３−（５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢまたはＡ、実施例＃３７５）を得た。
実施例＃３７４：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
実施例＃３７５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３、実測値：４３３。
【０５５７】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３７４〜３７５について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって以下の実施例を調製した。
【０５５８】
【表３６】
2013514973.tif 000394
スキーム６
実施例３８０および３８１
【０５５９】
【化２８２】
2013514973.tif 000395
３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０５６０】
【化２８３】
2013514973.tif 000396
工程１．ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４７、３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（０．３５６ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。その反応物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに充填しながら真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
【０５６１】
【化２８４】
2013514973.tif 000397
工程２．３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、６分の実行時間）によって分割して、３−（（１ＳまたはＲ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃３８０）および３−（（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃３８１）を得た。
実施例＃３８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
実施例＃３８１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
【０５６２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３８０〜３８１について説明した同様の手順に従って、スキーム６によって中間体＃１４７および２，２，３−トリメチルオキシランから以下の実施例を調製した。
【０５６３】
【表３７】
2013514973.tif 000398
スキーム６
実施例３８６
【０５６４】
【化２８５】
2013514973.tif 000399
３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中３０重量％、０．３３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．３５ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加し、−７８℃に冷却した。２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（６４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、１時間、８０℃に加熱した。ブラインを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、３−｛３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄褐色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
【０５６５】
スキーム７
実施例３８７
【０５６６】
【化２８６】
2013514973.tif 000400
３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃２６８、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０１５ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。泡立ちがおさまるまで、反応物を０℃でＮａＨＣＯ３で失活させた。その後、その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１５〜７０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−［３−（５−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３、実測値：４６３。
【０５６７】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３８７について説明した同様の手順に従って、スキーム７によって実施例＃３６５、３６７、および実施例＃３７８と３７９のラセミ混合物から以下の実施例を調製した。
【０５６８】
【表３８】
2013514973.tif 000401
スキーム８
中間体＃１５１
【０５６９】
【化２８７】
2013514973.tif 000402
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
工程１．２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８７、７．３６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルイミド（８．０３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、室温（ａｔ  ｒｏｏｍ  ｒ．ｔ．）で攪拌し、水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３、実測値：４９３。
【０５７０】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１５１について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって実施例＃１８８および中間体＃１４８〜１４９から以下の実施例を調製した。
【０５７１】
【表３９】
2013514973.tif 000403
スキーム８
実施例３９１
【０５７２】
【化２８８】
2013514973.tif 000404
３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、４４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸エチル（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３６．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ならびにトルエン（２．６ｍＬ）および水（８９４μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２によるバブリングによって脱気し、２４時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（５−エチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３、実測値：３７３。
【０５７３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃３９１について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって中間体＃１５１〜１５４から以下の実施例を調製した。
【０５７４】
【表４０】
2013514973.tif 000405
2013514973.tif 000406
2013514973.tif 000407
2013514973.tif 000408
スキーム８
実施例４０８
【０５７５】
【化２８９】
2013514973.tif 000409
ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
亜鉛（９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．２ｍＬ）に溶かし、そのスラリーにヨウ素（Ｉ２）の結晶を添加した。その混合物を２分間、ボルテクサーで振盪し、ヨードｂｕｔａｎ（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３時間、８０℃に加熱し、濾過して、ヨウ化亜鉛の溶液を得た。２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００μＬ）に溶解し、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間、Ａｒ流を通すことによって、その反応溶液を脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（１．６ｍｇ、７．１μｍｏｌ）を添加し、その後、前記の濾過したヨウ化亜鉛溶液を添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（数滴のＭｅＯＨを添加したもの）および水で希釈した。二相反応溶液を珪藻土によって濾過し、相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ−３−｛３−［５−（ブタン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
【０５７６】
スキーム８
実施例４０９
【０５７７】
【化２９０】
2013514973.tif 000410
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．８ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を投入した。脱気した１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）および水（２０３μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２バブリングによってさらに脱気し、２４時間、８０℃に保った。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯに溶かし、マスディレクテッド（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製した。その溶液をＭＰ−ＨＣＯ３カラム（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって濾過して、ＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２、実測値：４２２。
【０５７８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４０９について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
【０５７９】
【表４１】
2013514973.tif 000411
2013514973.tif 000412
2013514973.tif 000413
2013514973.tif 000414
スキーム８
実施例４２６
【０５８０】
【化２９１】
2013514973.tif 000415
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（モルホリン−４−イルメチル）ホウ酸カリウム（１０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３．９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を投入し、脱気ＴＨＦ（３５５μＬ）および水（５０μＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２バブリングによってさらに脱気し、２４時間、８０℃に保った。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯに溶解し、マスディレクテッド逆相ＨＰＬＣによって精製した。その溶液をＭＰ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カラムによって濾過して、ＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
【０５８１】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４２６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
【０５８２】
【表４２】
2013514973.tif 000416
2013514973.tif 000417
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４２６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の中間体を調製した。
【０５８３】
【表４３】
2013514973.tif 000418
スキーム８
実施例４３３
【０５８４】
【化２９２】
2013514973.tif 000419
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体＃１５５、粗製生成物、理論終了０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をマストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３、実測値：４４３。
【０５８５】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４３３について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって中間体＃１５６から以下の実施例を調製した。
【０５８６】
【表４４】
2013514973.tif 000420
スキーム８
実施例４３５
【０５８７】
【化２９３】
2013514973.tif 000421
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０５８８】
【化２９４】
2013514973.tif 000422
工程１．４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ヨードオキセタン（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（１．１６０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、ＤＭＦ（１６ｍＬ）を添加した。その混合物を２０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（３Ｘ）。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１、実測値：２５１。
【０５８９】
【化２９５】
2013514973.tif 000423
工程２．［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（３Ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１００℃で２時間攪拌させておいた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮して、［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８ＢＮ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０５９０】
【化２９６】
2013514973.tif 000424
工程３．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２ｍＬマイクロ波バイアルに、［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（５９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ、６．４４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．９ｍｇ，１０．３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１０分間、Ｎ２ガスをバブリングした後、１時間、１００℃に加熱した。室温に至らせ、混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過してＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ８Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７、実測値：４６７。
【０５９１】
スキーム８
【０５９２】
【化２９７】
2013514973.tif 000425
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２６０μＬ）およびＭｅＯＨ（２６０μＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃３９９、２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を３分間、Ｈ２でバブリングした。その反応物をＨ２雰囲気下で１８時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７、実測値：３８７。
【０５９３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４３６について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって実施例＃４０１〜４０３から以下の実施例を調製した。
【０５９４】
【表４５】
2013514973.tif 000426
スキーム８
実施例４４０
【０５９５】
【化２９８】
2013514973.tif 000427
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．
ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２ｍＬマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解した２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体＃１５１、４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピロリジン−３−オール（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、５分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって２００℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−３−｛３−［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０、実測値：４３０。
【０５９６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４４０について説明した同様の手順に従って、スキーム８によって以下の実施例を調製した。
【０５９７】
【表４６】
2013514973.tif 000428
2013514973.tif 000429
2013514973.tif 000430
スキーム９
実施例４５１
【０５９８】
【化２９９】
2013514973.tif 000431
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０５９９】
【化３００】
2013514973.tif 000432
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメート
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］カルバメート（実施例＃１５９、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（８９μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ）を投入した。その反応混合物を３時間、８０に加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、実測値：４６０。
【０６００】
【化３０１】
2013514973.tif 000433
工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロピルカルバメート（１３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＴＦＡ塩をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ４：１に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カートリッジによる濾過によって中和し、溶媒を減圧下で除去して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２、実測値：４０２。
【０６０１】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５１について説明した同様の手順に従って、スキーム９によって以下の実施例を調製した。
【０６０２】
【表４７】
2013514973.tif 000434
スキーム９
実施例４５６
【０６０３】
【化３０２】
2013514973.tif 000435
３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（３１１μＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４５１、２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（４６４μＬ、６．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（２８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、外部水浴を用いて温度を２０℃で維持した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１７．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３回で添加し、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてＥｔＯＡｃを点ｋ氏、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０〜２０％）によって精製して、３−（３−｛５−［メチル（プロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、実測値：４１６。
【０６０４】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５６について説明した同様の手順に従って、スキーム９によって実施例＃４５３から以下の実施例を調製した。
【０６０５】
【表４８】
2013514973.tif 000436
スキーム１０
実施例４５８
【０６０６】
【化３０３】
2013514973.tif 000437
３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド
工程１．３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミド
攪拌棒を備えた２ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８３、３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシプロパン酸（８．６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．０６８ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で２０分間、その後、室温で４８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その後、逆相マストリガード分取ＨＰＬＣによって精製して、３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−イル］プロパンアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６、実測値：４４６。
【０６０７】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４５８について説明した同様の手順に従って、スキーム１０によって以下の実施例を調製した。
【０６０８】
【表４９】
2013514973.tif 000438
2013514973.tif 000439
スキーム１０
実施例４６５
【０６０９】
【化３０４】
2013514973.tif 000440
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
乾燥アセトニトリル（５１ｍＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８３、２．４０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（５．２７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。水を添加し、続いてアンモニア水（１００ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３、実測値：４２３。
【０６１０】
スキーム１０
実施例４６６
【０６１１】
【化３０５】
2013514973.tif 000441
３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃４６５、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（２８．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（３３．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を投入した。トルエン（１．２ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＮ２によるバブリングによって脱気した。それを８５℃で３６時間保った後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過して４：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をマスディレクテッド逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分をＭＰ−ＨＣＯ３（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）カラムによって濾過してＴＦＡを除去し、遠心分離によって溶媒を除去して、３−｛３−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０、実測値：４５０。
【０６１２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４６６について説明した同様の手順に従って、スキーム１０によって以下の実施例を調製した。
【０６１３】
【表５０】
2013514973.tif 000442
2013514973.tif 000443
スキーム１０
実施例４７３
【０６１４】
【化３０６】
2013514973.tif 000444
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
トルエン（４４５μＬ）中の３−［３−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例１８３、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、１００℃に加熱した。その後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｎ９Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２、実測値：４１２。
【０６１５】
スキーム１１
実施例４７４
【０６１６】
【化３０７】
2013514973.tif 000445
ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０６１７】
【化３０８】
2013514973.tif 000446
工程１．２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
メチル２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（実施例＃５Ｓ、６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中でメタノール（２．５ｍＬ）に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（３．７３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密封し、マイクロ波実験装置で１０分間、１００℃に加熱した。反応が完了したら、その反応混合物を、少量の水が入っているエルレンマイヤーフラスコに移し、溶液から出てきた固体が崩壊するまで酸性化した（３〜４ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ）。その後、その溶液を１００ｍＬの水で希釈し、３：１  クロロホルム：ＩＰＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３９０。
【０６１８】
【化３０９】
2013514973.tif 000447
工程２．ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
攪拌棒を備えた２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｓｉ−カルボジイミド（２５７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（２１．３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、そして１−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液（７５０ｍＬ）として添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１０分間、マイクロ波放射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１００℃に加熱した。ＨＯＢｔを除去するために、Ｓｉ−カルボナート（２９４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をそのバイアルに添加し、続いてＤＭＦ（５００μＬ）を添加した。その反応物を５分間、マイクロ波実験装置で１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相マスディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−２−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ７Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、実測値：４８８。
【０６１９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４７４工程２について説明した同様の手順に従って、スキーム１１によって以下の実施例を調製した。
【０６２０】
【表５１】
2013514973.tif 000448
2013514973.tif 000449
2013514973.tif 000450
スキーム１２
代替アニリン合成
中間体＃１３２
【０６２１】
【化３１０】
2013514973.tif 000451
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０６２２】
【化３１１】
2013514973.tif 000452
工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程３、３．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．１９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡ（４．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．７６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭＣ）によって精製し、生成物画分を併せ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４、実測値：２６４。
【０６２３】
【化３１２】
2013514973.tif 000453
工程２．３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（２．４６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド（２３．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃での攪拌を４５分間継続した。２Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を放置して周囲温度に温め、さらに３０分間維持した。その水性混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、生成物をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（約４Ｌ）に抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をＤＣＭで研和して、３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２９６。
【０６２４】
【化３１３】
2013514973.tif 000454
工程３．３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２．３５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、０．２７９ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、Ｈ２（１気圧）下、５０℃で一晩攪拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％、０．２７９ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２（１気圧）下、５０℃で一晩、攪拌を継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭで研和して所望の生成物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって直接精製して、ＤＣＭでの研和後、追加の生成物を得た。触媒の濾過に使用したＣｅｌｉｔｅをＤＭＦ（約１００ｍＬ）で洗浄し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２、実測値：２８２。
【０６２５】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、中間体＃１３２について説明した同様の手順に従って、代替アニリン合成によって３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（スキーム１４、実施例＃６４０工程２）から以下の実施例を調製した。
【０６２６】
【表５２】
2013514973.tif 000455
スキーム１２
実施例４８６
【０６２７】
【化３１４】
2013514973.tif 000456
１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素
工程１．１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素
３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１５７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で３６時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブランで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、真空下での溶媒除去後、１−エチル−３−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝尿素を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９、実測値：３４９。
【０６２８】
スキーム１２
実施例４８７
【０６２９】
【化３１５】
2013514973.tif 000457
１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素
工程１．１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素
２ｍＬマイクロ波バイアルに、酢酸（１８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を投入した。ジフェニルホスホリルアジド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。その後、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、一晩、９０℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−カルボナートが入っているＢｏｈｄａｎブロックに移した。ＤＩＰＥＡ（５μＬ）を添加し、バイアルを４時間、室温で振盪し、濾過し、濃縮した。その後、残留物をＭｅＯＨおよび水に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させて、１−メチル−３−（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）尿素を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９、実測値：３３９。
【０６３０】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４８６および４８７について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２および１３４から以下の実施例を調製した。
【０６３１】
【表５３】
2013514973.tif 000458
2013514973.tif 000459
スキーム１２
実施例４９７
【０６３２】
【化３１６】
2013514973.tif 000460
メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート
工程１．メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメート
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をＢｏｈｄａｎベッセルに添加し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させた３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、クロロギ酸メチル（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、室温で一晩振盪した。ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＰＳ−ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）およびクロロギ酸メチル（０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２４時間振盪した。完了したら、追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＭＰ−トリスアミン（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）添加して過剰なクロロギ酸メチルを掃去した。その混合物を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０、実測値：３４０。
【０６３３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃４９７について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２〜１３８から以下の実施例を調製した。
【０６３４】
【表５４】
2013514973.tif 000461
2013514973.tif 000462
スキーム１２
実施例５１０
【０６３５】
【化３１７】
2013514973.tif 000463
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５００μＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加することにより、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートの保存溶液を調製した。ＭｅＣＮ（１００μＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート保存溶液を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で一晩、攪拌し続けた。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再び溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−カルボナートが入っているＢｏｈｄａｎブロックに移した。ＤＩＰＥＡ（５μＬ）を添加し、その容器を４時間、室温で振盪し、濾過し、濃縮した。その後、残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解し、凍結させ、凍結乾燥させて、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
【０６３６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃５１０について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２〜１３５および１３７から以下の実施例を調製した。
【０６３７】
【表５５】
2013514973.tif 000464
2013514973.tif 000465
2013514973.tif 000466
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2013514973.tif 000482
2013514973.tif 000483
2013514973.tif 000484
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃５１０について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって以下の中間体を調製した。
【０６３８】
【表５６】
2013514973.tif 000485
2013514973.tif 000486
2013514973.tif 000487
2013514973.tif 000488
実施例＃５１３、５２１、５２４、５２５、５６８、５７０、６０１、６０３、６０９、６１０および６１３ならびに中間体＃１６２〜１６５の合成の際に使用したアルコール（中間体＃１９３〜２０３）の調製手順を下に示す。
【０６３９】
スキーム１２
実施例６１４
【０６４０】
【化３１８】
2013514973.tif 000489
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１６５、５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。得られたフィルターケーキをＭｅＯＨに溶解し、溶液を濃縮して粗製固体を得、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０６４１】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６１４について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１５８〜１６４、１６６〜１７２から以下の実施例を調製した。
【０６４２】
【表５７】
2013514973.tif 000490
2013514973.tif 000491
2013514973.tif 000492
スキーム１２
実施例６２９
【０６４３】
【化３１９】
2013514973.tif 000493
（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸
工程１．（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸
メチル（｛［３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）アセタート（中間体＃１７３、２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化リチウム（１３１μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。０．２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、真空下で溶媒を除去した。逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）による残留物の精製によって、（｛［（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）酢酸をオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
【０６４４】
スキーム１２
実施例６３０
【０６４５】
【化３２０】
2013514973.tif 000494
２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（中間体＃１７４、４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の１％濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭに抽出した（ｘ３）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシエチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０、実測値：３７０。
【０６４６】
スキーム１２
実施例６３１
【０６４７】
【化３２１】
2013514973.tif 000495
Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
工程１．Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１５７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で攪拌した。完了後、ＤＣＭを添加し、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝アセトアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５、実測値：３５５。
【０６４８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６３１について説明した同様の手順に従って、スキーム１２によって中間体＃１３２から以下の実施例を調製した。
【０６４９】
【表５８】
2013514973.tif 000496
スキーム１２
実施例６３６
【０６５０】
【化３２２】
2013514973.tif 000497
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を４−ブロモブチリルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチリルクロリド（０．０２３、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに２４時間攪拌した。完了したら、ＤＣＭを添加し、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
【０６５１】
スキーム１２
実施例６３７
【０６５２】
【化３２３】
2013514973.tif 000498
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ａｒ雰囲気下、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に室温でクロロギ酸２−クロロエチル（０．０２８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間攪拌した。反応物を一晩、加熱して還流させた。追加の５当量のＫ２ＣＯ３およびクロロギ酸２−クロロエチルを添加し、その反応混合物をさらに２４時間還流させた。完了したら、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２、実測値：３５２。
【０６５３】
スキーム１３
実施例６３８
【０６５４】
【化３２４】
2013514973.tif 000499
ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート
工程１．ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−アミノ−２−フルオロプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６２１、７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、６５℃で１２時間攪拌した。追加のビス（２−ブロモエチル）エーテル（４３．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−２−フルオロ−３−モルホリン−４−イルプロピル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル］フェニル）カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１、実測値：４７１。
【０６５５】
スキーム１４
実施例６３９
【０６５６】
【化３２５】
2013514973.tif 000500
ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
【０６５７】
【化３２６】
2013514973.tif 000501
工程１．エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、代替アニリン合成工程２、１３４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０４８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。追加のＴＨＦ（４．５ｍＬ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。追加のＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（９．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。追加のＴＨＦ（４．５ｍＬ）を添加し、反応物を３時間、５５℃に温め、その後、室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメートを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８、実測値：３６８。
【０６５８】
【化３２７】
2013514973.tif 000502
工程２．ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。水を添加し、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０、実測値：３７０。
【０６５９】
【化３２８】
2013514973.tif 000503
工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛ヒドロキシ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。追加のＤＡＳＴ（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。Ｓｉ−カルボナート、続いてＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル（３−｛フルオロ［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２、実測値：３７２。
【０６６０】
スキーム１４
実施例６４０
【０６６１】
【化３２９】
2013514973.tif 000504
エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
【０６６２】
【化３３０】
2013514973.tif 000505
工程１．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４、実測値：２９４。
【０６６３】
【化３３１】
2013514973.tif 000506
工程２．３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２、代替アニリン合成工程２）について説明した手順に従って、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドから、３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６、実測値：３２６。
【０６６４】
【化３３２】
2013514973.tif 000507
工程３．ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）をＨ２（１気圧）下で一晩、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）／ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンと３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンの約１：１混合物を黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４、実測値：２９４。
【０６６５】
【化３３３】
2013514973.tif 000508
工程４．ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−３−［（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と３−（３−アミノベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを黄色固体として、およびエチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２、実測値：３８２。
【０６６６】
【化３３４】
2013514973.tif 000509
工程５．ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［ヒドロキシ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。追完ＤＡＳＴ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を９０分間継続した。Ｓｉ−カルボナート、続いてＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、ｒａｃ−エチル｛３−［フルオロ（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８、実測値：３６８。
【０６６７】
スキーム１４
実施例６４１
【０６６８】
【化３３５】
2013514973.tif 000510
ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル｝フェニル］カルバメート
【０６６９】
【化３３６】
2013514973.tif 000511
工程１．エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６４０工程２、１８５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした。クロロギ酸エチル（０．０６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート淡いオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
【０６７０】
【化３３７】
2013514973.tif 000512
工程２．ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）カルバメート（２１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、追加のＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を１時間継続した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨで研和して、ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４００、実測値：４００。
【０６７１】
【化３３８】
2013514973.tif 000513
工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＡＳＴ（０．０３６ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２、実測値：４０２。
【０６７２】
スキーム１４
実施例６４２
【０６７３】
【化３３９】
2013514973.tif 000514
エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］（フルオロ）メチル］フェニル｝カルバメート（実施例＃６４１、３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．７ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をＨ２（１気圧）下、室温で３時間攪拌した。ＤＭＡ（１ｍＬ）を添加して溶解を助長し、攪拌を３時間継続した。追加のＤＭＡ（１ｍＬ）を添加し、攪拌を一晩継続した。追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％、２ｍｇ、２μｍｏｌ）を添加し、攪拌を２４時間継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）依ってい精製して、エチル｛３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０、実測値：３５０。
【０６７４】
スキーム１４
実施例６４３
【０６７５】
【化３４０】
2013514973.tif 000515
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
【０６７６】
【化３４１】
2013514973.tif 000516
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程３）について説明した手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程２）から、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７、実測値：３９７。
【０６７７】
【化３４２】
2013514973.tif 000517
工程２．１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃２７工程４）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラートから、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１、実測値：３４１。
【０６７８】
【化３４３】
2013514973.tif 000518
工程３．１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から、１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
【０６７９】
【化３４４】
2013514973.tif 000519
工程４．３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３２代替アニリン合成工程２）について説明した手順によって、１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドから、３−［（３−アミノフェニル）カルボニル］−１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６、実測値：４１６。
【０６８０】
【化３４５】
2013514973.tif 000520
工程５．エチル｛３−［（１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝カルバメート
３−（３−アミノベンゾイル）−１−（１−（２−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１．３６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）に懸濁させＤＩＰＥＡ（０．７４３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．３７７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル｛３−［（１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８、実測値：４８８。
【０６８１】
【化３４６】
2013514973.tif 000521
工程６．エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
Ｐａｒｒフラスコの中のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１０重量％、７０ｍｇ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（８．７ｍＬ）中のエチル（３−（１−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル）フェニル）カルバメート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２４時間攪拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（１０重量％、７０ｍｇ）を添加し、その反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２４時間攪拌した。この添加を１２時間後に繰り返した。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４、実測値：３８４。
【０６８２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６４３について説明した同様の手順に従って、スキーム１４によって以下の実施例を調製した。
【０６８３】
【表５９】
2013514973.tif 000522
スキーム１４
実施例６４６
【０６８４】
【化３４７】
2013514973.tif 000523
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
【０６８５】
【化３４８】
2013514973.tif 000524
工程１〜３．１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程１〜３）について説明した手順によって３−（ベンジルオキシ）アニリンから１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３、実測値：３２３。
【０６８６】
【化３４９】
2013514973.tif 000525
工程４〜７．エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（実施例＃６４３工程３〜６）について説明した手順によって、１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸から、エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６、実測値：３６６。
【０６８７】
スキーム１５
実施例６４７
【０６８８】
【化３５０】
2013514973.tif 000526
エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
【０６８９】
【化３５１】
2013514973.tif 000527
工程１．エチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１０分間攪拌した。この溶液に、エチル［３−（｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（実施例＃６４３、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（４２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌させておいた。転化が完了したら、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（２Ｘ）（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、エチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ８Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、実測値：４０９。
【０６９０】
【化３５２】
2013514973.tif 000528
工程２．エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
ＥｔＯＨ（４９０μＬ）中のエチル［３−（｛１−［１−（２−アジドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４ｍｇ）を添加した。その反応物をＨ２（１気圧）下で２時間攪拌した。転化が完了したら、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、溶媒を蒸発させて、エチル［３−（｛１−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３、実測値：３８３。
【０６９１】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６４７について説明した同様の手順に従って、スキーム１５によって実施例＃６４５から以下の実施例を調製した。
【０６９２】
【表６０】
2013514973.tif 000529
スキーム１６
実施例６４９
【０６９３】
【化３５３】
2013514973.tif 000530
エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６４６、２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５１μＬ）に溶解した。その混合物を５０℃で攪拌した。転化が完了したら、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、エチル（３−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０、実測値：３８０。
【０６９４】
スキーム＃１６
実施例６５０
【０６９５】
【化３５４】
2013514973.tif 000531
エチル（３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
工程１．エチル（３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート
エチル（３−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃４６４、２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１．９μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１４μＬ）に溶解した。その混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１２０℃で攪拌した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、そしてその後、逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、エチル３−｛［１−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４、実測値：３９４。
【０６９６】
スキーム１７
実施例６５１
【０６９７】
【化３５５】
2013514973.tif 000532
ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
【０６９８】
【化３５６】
2013514973.tif 000533
工程１．３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（実施例＃６４０工程１、０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムヨージド（１．４２ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で攪拌を４０分間継続した。２Ｎ  ＨＣｌ、続いてＨ２Ｏを添加し、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物残留物をＥｔ２Ｏで研和して、３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをオレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９、実測値：２４９。
【０６９９】
【化３５７】
2013514973.tif 000534
工程２．ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−アセチル−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。｛３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニル｝マグネシウムクロリド（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で攪拌を４５分間継続した。２Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）、続いて無頼を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物固体をＤＣＭ（約３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（約３ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２、実測値：３４２。
【０７００】
【化３５８】
2013514973.tif 000535
工程３．ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＥＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（０．０２６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメートをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４、実測値：４１４。
【０７０１】
【化３５９】
2013514973.tif 000536
工程４．ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル（３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）カルバメート（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、６．０ｍｇ、５．６μｍｏｌ）をＨ２（１位気圧）下、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／ＤＭＡ（２ｍＬ）中で攪拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０重量％、５．９ｍｇ、５．６μｍｍｏｌ）を添加し、室温、Ｈ２下で攪拌を一晩継続した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去して、ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを黄色ゴムとして得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０、実測値：３８０。
【０７０２】
【化３６０】
2013514973.tif 000537
工程５．エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エテニル］フェニル｝カルバメート
ｒａｃ−エチル｛３−［１−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で４日間、ＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を一晩、５０℃に温めた。室温に至らせ、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）ビニル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２、実測値：３２６。
【０７０３】
【化３６１】
2013514973.tif 000538
工程６．ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）ビニル］フェニル｝カルバメート（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（４．０ｍｇ、３．３μｍｏｌ）をＨ２（気圧）下、室温で一晩、１ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）／ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｒａｃ−エチル｛３−［１−（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４、実測値：３２４。
【０７０４】
スキーム１８
実施例６５２および６５３
【０７０５】
【化３６２】
2013514973.tif 000539
２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ）
【０７０６】
【化３６３】
2013514973.tif 000540
工程１．ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（３−ニトロフェニル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４４、７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および［３％Ｐｔ＋０．６％Ｖ］／Ｃ（２８ｍｇ、４．３０μｍｏｌ）を室温、Ｈ２バルーン下で５時間、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって触媒を除去し、そのＣｅｌｉｔｅを１０％ＭｅｏＨ−ＤＣＭで洗浄して、確実にすべての生成物を溶離した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２９６。
【０７０７】
【化３６４】
2013514973.tif 000541
工程２．ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート
ｒａｃ−３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３５ｍＬ）に溶かした。クロロギ酸２−メトキシエチル（０．０１７ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
【０７０８】
【化３６５】
2013514973.tif 000542
工程３．２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−２−メトキシエチル（３−｛１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２５％２−プロパノール／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、９．５分の実行時間）によって分割して、２−メトキシエチル（３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＡ、実施例＃６５２）および２−メトキシエチル（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（エナンチオマーＢ、実施例＃６５３）を得た。
実施例＃６５２：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
実施例＃６５３：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８、実測値：３９８。
【０７０９】
スキーム１９
実施例６５４
【０７１０】
【化３６６】
2013514973.tif 000543
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０７１１】
【化３６７】
2013514973.tif 000544
工程１．３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１、０．５３５ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。３−クロロフェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．０７ｍＬ、２．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で攪拌を３時間継続した。２Ｎ  ＨＣｌ（１．０２ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを添加し、濾過によって黄色固体を回収して、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
【０７１２】
【化３６８】
2013514973.tif 000545
工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．７５ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．９０８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７０２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコの中で１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で２時間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＢＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
【０７１３】
【化３６９】
2013514973.tif 000546
工程３．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３、５９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２４６ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）に溶かした。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１００℃で５０分間攪拌した。室温に至らせ、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。その二相懸濁液を濾過し、固体生成物を熱ＤＭＦに溶かした。その熱溶液をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＤＭＦ、続いてＭｅＯＨによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで研和して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
【０７１４】
【化３７０】
2013514973.tif 000547
工程４．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で５時間、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中で攪拌した。追加のＮａＢＨ４（６．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ３）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５、実測値：４０５。
【０７１５】
スキーム１９
実施例６５５および６５６
【０７１６】
【化３７１】
2013514973.tif 000548
３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０７１７】
【化３７２】
2013514973.tif 000549
工程１．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４、１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０５５ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を室温で３時間、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
【０７１８】
【化３７３】
2013514973.tif 000550
工程２．３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ２（ｌ）、流量：６０ｍＬ／分、８分の実行時間）によって分割して、３−［（ＳまたはＲ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃６５５）および３−［（ＲまたはＳ）−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃６５６）を得た。
実施例＃６５５：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
実施例＃６５６：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
【０７１９】
スキーム１９
実施例６５７
【０７２０】
【化３７４】
2013514973.tif 000551
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
【０７２１】
【化３７５】
2013514973.tif 000552
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート（中間体＃２７工程２、５０９ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン−ｄ３（０．１８１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間、ＴＨＦ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中で攪拌した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６Ｄ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４（カルボン酸）。
【０７２２】
【化３７６】
2013514973.tif 000553
工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（中間体＃１工程３）について説明した手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシラート−ｄ３から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６Ｄ３Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４、実測値：２２４。
【０７２３】
【化３７７】
2013514973.tif 000554
工程３．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（中間体＃１３２代替アニリン合成工程１）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸−ｄ３から、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１Ｄ３Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７、実測値：２６７。
【０７２４】
【化３７８】
2013514973.tif 000555
工程４．３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程１）について説明した手順によって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド−ｄ３から、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ９Ｄ３ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８、実測値：３１８。
【０７２５】
【化３７９】
2013514973.tif 000556
工程５．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程２）について説明した手順によって、３−（３−クロロベンゾイル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｄ３ＢＮ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
【０７２６】
【化３８０】
2013514973.tif 000557
工程６．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程３）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３および２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３）から、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６Ｄ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、実測値：４０６。
【０７２７】
【化３８１】
2013514973.tif 000558
工程７．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程４）について説明した手順によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８Ｄ３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８、実測値：４０８。
【０７２８】
【化３８２】
2013514973.tif 000559
工程８．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５５〜６５６工程１）について説明した手順によって、３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７Ｄ３ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、実測値：４１０。
【０７２９】
スキーム１９
実施例６５８
【０７３０】
【化３８３】
2013514973.tif 000560
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
【０７３１】
【化３８４】
2013514973.tif 000561
工程１．２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（中間体＃８６工程３）について説明した手順によって２−クロロピリミジン−５−オール（中間体＃８６工程２）およびヨードエタン−ｄ５から２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ３Ｄ５ＣｌＮ２Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１６４、実測値：１６４。
【０７３２】
【化３８５】
2013514973.tif 000562
工程２．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５７工程３）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ３（実施例＃６５７工程５）および２−クロロ−５−エトキシピリミジン−ｄ５から、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１１Ｄ８Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
【０７３３】
【化３８６】
2013514973.tif 000563
工程３．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５４工程４）について説明した手順によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１３Ｄ８Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３、実測値：４１３。
【０７３４】
【化３８７】
2013514973.tif 000564
工程４．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６５５〜６５６工程１）について説明した手順によって、３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８から、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（フルオロ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン−ｄ８を調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１２Ｄ８ＦＮ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５、実測値：４１５。
【０７３５】
スキーム１９
実施例６５９
【０７３６】
【化３８８】
2013514973.tif 000565
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施理恵＃６５４、４６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０２１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（６０重量％、１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、ｒａｃ−３−［［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］（メトキシ）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０７３７】
スキーム２０
実施例６６０
【０７３８】
【化３８９】
2013514973.tif 000566
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（２２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。溶媒を遠心分離によって除去し、乾燥残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁させた後、脱脂綿によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した。生成物画分を遠心分離によって濃縮し、固体を４ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。その溶液をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって溶離し、濾液を真空下で濃縮して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、実測値：４３１。
【０７３９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６０について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって以下の実施例を調製した。
【０７４０】
【表６１】
2013514973.tif 000567
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６０について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって以下の中間体を調製した。
【０７４１】
【表６２】
2013514973.tif 000568
スキーム２０
実施例６６３
【０７４２】
【化３９０】
2013514973.tif 000569
１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例＃６６１、１１１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。その混合物を８０℃で一晩、攪拌させておいた。混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再び懸濁させ、２ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）に通した。濾液を真空下で濃縮して、１−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０、実測値：４３０。
【０７４３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６６３について説明した同様の手順に従って、スキーム２０によって中間体＃１７５から以下の実施例を調製した。
【０７４４】
【表６３】
2013514973.tif 000570
スキーム２０
実施例６６５
【０７４５】
【化３９１】
2013514973.tif 000571
ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル
工程１．ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリル
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（１０μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。溶媒を遠心分離によって除去し、乾燥残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに懸濁させた後、脱脂綿によって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、ｒａｃ−４−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−４−［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］ブタンニトリルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８、実測値：４２８。
【０７４６】
スキーム２０
実施例６６６
【０７４７】
【化３９２】
2013514973.tif 000572
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１９５、６４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．０７ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおした後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
【０７４８】
スキーム２０
実施例６６７
【０７４９】
【化３９３】
2013514973.tif 000573
２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
ＴＨＦ（２７２μＬ）中のイソブチル（３−｛［４−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃１９７、１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ジメチルアミノプロパノール（３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加した。転化が完了したら、その反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。真空下での溶媒の除去後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）への残留物の溶解、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）による濾過および真空下で濃縮によって遊離塩基を遊離させて、２−メチルプロピル｛３−［（１−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３、実測値：４５３。
【０７５０】
スキーム２１
実施例６６８
【０７５１】
【化３９４】
2013514973.tif 000574
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６６３、５２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で併せた後、ヨードメタン（８．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１時間、攪拌させておいた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに抽出した（ｘ４）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
【０７５２】
スキーム２２
実施例６６９
【０７５３】
【化３９５】
2013514973.tif 000575
１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０７５４】
【化３９６】
2013514973.tif 000576
工程１．３−［３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ中の３−（ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド（１Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ（２８ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（実施例＃６４０工程１、０．８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加し、その混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌおよび水を一滴ずつ添加し、その混合物を放置して室温に温めた。ＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルでの研和によって、３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボキシ｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを褐色／オレンジ色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７、実測値：４１７。
【０７５５】
【化３９７】
2013514973.tif 000577
工程２．ｒａｃ−３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４９７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌させておき、水およびＥｔＯＡｃを添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルでの研和によって、ｒａｃ−３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
【０７５６】
【化３９８】
2013514973.tif 000578
工程３．３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−１−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に添加し、Ｈ２（１気圧）下で攪拌させておいた。完了したら、その混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９、実測値：２７９。
【０７５７】
【化３９９】
2013514973.tif 000579
工程４．３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に添加した。その反応物を室温で３日間、攪拌させておいた。追加の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を５０℃に上昇させ、その混合物をさらに３日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１３〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートを黄色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
【０７５８】
【化４００】
2013514973.tif 000580
工程５．１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリミジン（１３５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（Ｘ３）、その後、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で４時間、攪拌させておいた。その後、混合物を飽和ＫＦ水溶液に添加し、その混合物を４時間攪拌した。水性相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）による精製によって、１−フェニル−３−［３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２、実測値：３４２。
【０７５９】
スキーム２２
実施例６７０
【０７６０】
【化４０１】
2013514973.tif 000581
３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０７６１】
【化４０２】
2013514973.tif 000582
工程１．１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（実施例＃６６９工程４、１３８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で１時間、攪拌させておいた。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９、実測値：３８９。
【０７６２】
【化４０３】
2013514973.tif 000583
工程２．３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−フェニル−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．１ｍｇ、８．９μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２を充填しなおし（Ｘ３）、その後、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、その混合物を１時間、１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１３〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（Ｘ３）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、３−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−１−フェニルピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４、実測値：３４４。
【０７６３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７０について説明した同様の手順に従って、スキーム２２によって以下の実施例を調製した。
【０７６４】
【表６４】
2013514973.tif 000584
スキーム２２
中間体＃１７６
【０７６５】
【化４０４】
2013514973.tif 000585
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（３−クロロベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１２７、７３０ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９２５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３Ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で４時間、攪拌させておいた。混合物を周囲温度に冷却し、その後、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過した。シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１０％、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３、実測値：３９３。
【０７６６】
スキーム２２
実施例６７２
【０７６７】
【化４０５】
2013514973.tif 000586
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。そのバイアルを排気してＮ２ガスを充填しなおし（３ｘ）、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で２時間、攪拌させておいた。混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過して、ＥｔＯＡｃで溶離し、その後、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜２０％、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７、実測値：３４７。
【０７６８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２２によって以下の実施例を調製した。
【０７６９】
【表６５】
2013514973.tif 000587
スキーム２２
実施例６７７
【０７７０】
【化４０６】
2013514973.tif 000588
３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６、６８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加体（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１７５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−エトキシピリミジン（５３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．８５ｍＬ）に溶かした。そのフラスコを排気してＮ２を充填しなおし（ｘ３）、その後、１００℃で４時間攪拌した。室温に至らせ、シリカに負荷しながら真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０〜１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で生成し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３で直接中和し、ＥｔＯＡｃに抽出した（ｘ２）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで研和して、３−［３−（５−エトキシピリジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８、実測値：３８８。
【０７７１】
スキーム２３
中間体＃１７７
【０７７２】
【化４０７】
2013514973.tif 000589
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０７７３】
【化４０８】
2013514973.tif 000590
工程１．ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４５）からｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
【０７７４】
スキーム２３
中間体＃１７８
【０７７５】
【化４０９】
2013514973.tif 000591
ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４６）から、ｒａｃ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１、実測値：４２１。
【０７７６】
スキーム２３
中間体＃１７９
【０７７７】
【化４１０】
2013514973.tif 000592
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０７７８】
【化４１１】
2013514973.tif 000593
工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（最初に溶出するエナンチオマー）
ｒａｃ−３−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１４５）を順相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｓｔｅｃ  Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ、移動相  ＥｔＯＨ中３０％ヘプタン）によって分離し、その後、最初に溶出するエナンチオマーのほうが活性の高い最終生成物であることを（各ＥｔＯＡｃをボロン酸エステル［工程２］に転化させ、既知化合物実施例＃２０１および２０２を合成することによって）証明した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５、実測値：３１５。
【０７７９】
【化４１２】
2013514973.tif 000594
工程２．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７６）について説明した手順によって、３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（最初に溶出するエナンチオマー）から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７、実測値：４０７。
【０７８０】
スキーム２３
実施例６７８
【０７８１】
【化４１３】
2013514973.tif 000595
ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７７）からｒａｃ−３−｛１−［３−（４−エトキシピリミジン−２−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
【０７８２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって中間体＃１７７および中間体＃２０７から以下の実施例を調製した。
【０７８３】
【表６６】
2013514973.tif 000596
実施例＃６７８〜６７９の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０６〜２０７）の調製手順を下に示す。
【０７８４】
スキーム２３
実施例６８０および６８１
【０７８５】
【化４１４】
2013514973.tif 000597
３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
【０７８６】
【化４１５】
2013514973.tif 000598
工程１．ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、ｒａｃ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７７）および３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体＃２０４）から、ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
【０７８７】
【化４１６】
2013514973.tif 000599
工程２．３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
ｒａｃ−３−｛１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ：ＡＤ−Ｈ  ５０×２５０ｍｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２（ｌ）、流量：２３０ｍＬ／分）によって分割して、３−｛（１ＳまたはＲ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＡ、実施例＃６８０）および３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ、実施例＃６８１）を得た。
実施例＃６８０：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
実施例＃６８１：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ７Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６、実測値：３７６。
【０７８８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６８０〜６８１について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって中間体＃１７７〜１７８から以下の実施例を調製した。
【０７８９】
【表６７】
2013514973.tif 000600
2013514973.tif 000601
実施例＃６８０〜６８１および６８４〜６８９の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０４〜２０５）の調製手順を下に示す。
【０７９０】
スキーム２３
実施例６９０
【０７９１】
【化４１７】
2013514973.tif 000602
３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（エナンチオマーＢ）
工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃６７２）について説明した手順によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１７９）および２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン（中間体Ｃ２−１０）から、３−［（１ＲまたはＳ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９、実測値：４０９。
【０７９２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって以下の実施例を調製した。
【０７９３】
【表６８】
2013514973.tif 000603
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６７２について説明した同様の手順に従って、スキーム２３によって以下の中間体を調製した。
【０７９４】
【表６９】
2013514973.tif 000604
実施例＃６９０、６９２および６９４ならびに中間体＃１８０の合成の際に使用したアリールハリド（中間体＃２０８〜２１１）の調製手順を下に示す。
【０７９５】
スキーム２３
実施例６９５
【０７９６】
【化４１８】
2013514973.tif 000605
３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）［２−（３−｛（１ＲまたはＳ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］エチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］カルバメート（中間体＃１８０、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５２９ｍＬ、６．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で約４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分をＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）によって溶離して、ＴＦＡを除去した。濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、３−［（１ＲまたはＳ）−１−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）エチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２、実測値：４３２。
【０７９７】
スキーム２４
実施例６９６
【０７９８】
【化４１９】
2013514973.tif 000606
２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
工程１．２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
バイアルの中の４−｛４−［３−（３−｛［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酪酸（実施例＃１８０、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、ＣＨＣｌ３（４４１μＬ、ＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（８８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で攪拌した。転化が完了したら、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１：１  ＤＣＭ／エーテル、続い０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜７５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によってさらに精製して、２−メチルプロピル（３−［（１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］フェニル｝カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１、実測値：４８１。
【０７９９】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃６９６について説明した同様の手順に従って、スキーム２４によって実施例＃１８０〜１８２から以下の実施例を調製した。
【０８００】
【表７０】
2013514973.tif 000607
2013514973.tif 000608
2013514973.tif 000609
スキーム２５
実施例７０７
【０８０１】
【化４２０】
2013514973.tif 000610
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１８６、７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（３７．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬバイアルの中で併せた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、その混合物を３０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１５０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。水性相をさらなる分量のＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜５０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製した。生成物画分を併せ、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）に再び懸濁させ、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンジル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０、実測値：３９０。
【０８０２】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７０７について説明した同様の手順に従って、スキーム２５によって以下の実施例を調製した。
【０８０３】
【表７１】
2013514973.tif 000611
2013514973.tif 000612
2013514973.tif 000613
2013514973.tif 000614
実施例＃７１１〜７１２および７１７〜７１８の合成の際に使用したアルキルハリド（中間体＃１８１および１８８〜１９０）の合成を下に示す。
【０８０４】
スキーム２６
実施例７２２
【０８０５】
【化４２１】
2013514973.tif 000615
ｒａｃ−４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
工程１．４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４５、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に溶かし、その反応混合物をアルゴンによるバブリングによって脱気した。これに、エタノールアミン（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２７．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＢＩ（６２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（３．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびヘルマン触媒（４．８ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、１２分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１４０℃に加熱した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０、実測値：４９０。
【０８０６】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７２２について説明した同様の手順に従って、スキーム２６によって以下の実施例を調製した。
【０８０７】
【表７２】
2013514973.tif 000616
スキーム２６
実施例７２５
【０８０８】
【化４２２】
2013514973.tif 000617
３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４５、３２．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中で１，４−ジオキサン（６００μＬ）に溶解し。その反応溶液を、それに５分間アルゴンを流すことによって、脱気した。これに、Ｎ−メチルエタノールアミン（０．０１４ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（１ｍｇ、６μｍｏｌ）およびヘルマン触媒（３ｍｇ、３μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、４０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１４０℃に加熱した。その反応物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、減圧下で揮発分を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
【０８０９】
スキーム２６
実施例７２６
【０８１０】
【化４２３】
2013514973.tif 000618
３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
工程１．３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１０ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−ブロモフェニル）−３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１４３、８６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を投入した。雰囲気を真空下でパージして一酸化炭素ガスを充填しなおした（３ｘ）。ジメチルアミン（ＴＨＦ中４０重量％、０．２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８５℃で１８．５時間、ＣＯ（１気圧）下で攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解し、マストリガード逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−｛３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ５Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６、実測値：４５６。
【０８１１】
スキーム２６
実施例７２７
【０８１２】
【化４２４】
2013514973.tif 000619
２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
工程１．２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメート
マイクロ波バイアルに、２−メチルプロピル（３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（実施例＃６８、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（８．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＥ（０．２７ｍＬ）および水（０．２７ｍＬ）に懸濁させた。その反応混合物を１０分間、マイクロ波実験装置（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で１００℃に加熱した。その粗製混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、２−メチルプロピル［３−（｛４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル｝メチル）フェニル］カルバメートを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５、実測値：４５５。
【０８１３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７２７について説明した同様の手順に従って、スキーム２６によって実施例＃６８〜６９から以下の実施例を調製した。
【０８１４】
【表７３】
2013514973.tif 000620
スキーム２６
実施例７３３
【０８１５】
【化４２５】
2013514973.tif 000621
５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
工程１．５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
オーブン乾燥させ、Ｎ２冷却した２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体＃１３１、１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。その反応混合物をＮ２流で脱気し、その後、密封し、６０分間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって１２０℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによって濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を回収し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、０．９ｍｍｏｌ）を使用して遊離塩基を遊離させた。その濾液を凍結させ、凍結乾燥させて、５−｛３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ピリジン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７、実測値：３９７。
【０８１６】
スキーム２７
実施例７３４
【０８１７】
【化４２６】
2013514973.tif 000622
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド
工程１．３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミド
３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（実施例＃８４、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした。過酸化水素２０重量％（０．２１４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をその反応フラスコに添加した。その混合物を室温で１時間、攪拌させておいた。水（２０ｍＬ）を添加し、そのフラスコを氷浴の中に入れ、３０分間攪拌させておいた。固体を濾過して、フィルターケーキを冷水ですすいだ。ＭｅＯＨでの研和によって３−｛３−［３−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝ベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
【０８１８】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７３４について説明した同様の手順に従って、スキーム２７によって実施例＃７２、７３、８５および２２４から以下の実施例を調製した。
【０８１９】
【表７４】
2013514973.tif 000623
スキーム２８
実施例７３９
【０８２０】
【化４２７】
2013514973.tif 000624
３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０８２１】
【化４２８】
2013514973.tif 000625
工程１．Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド
水中のヒドロキシルアミン（５０重量％、０．６８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体＃１２９、６４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応物を１８時間、８０℃に加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミドを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５、実測値：３２５。
【０８２２】
【化４２９】
2013514973.tif 000626
工程２．３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．１１５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で併せた。その混合物を５０℃で３時間、攪拌させておいた。その後、反応温度を８５℃に上昇させ、反応混合物を一晩、攪拌させておいた。その反応物を濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。それらの画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させて、３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３、実測値：３６３。
【０８２３】
有機合成技術分野の通常の技術者が遂行できる、実施例＃７３９について説明した同様の手順に従って、スキーム２８によって以下の実施例を調製した。
【０８２４】
【表７５】
2013514973.tif 000627
2013514973.tif 000628
スキーム２９
実施例７４７および＃７４８
【０８２５】
【化４３０】
2013514973.tif 000629
３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０８２６】
【化４３１】
2013514973.tif 000630
工程１．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝シクロヘキサノン（中間体＃９８工程１）について説明した同じ手順を用いて、３−｛３−［５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃１２３）から、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、実測値：４５７。
【０８２７】
【化４３２】
2013514973.tif 000631
工程２．３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−｛５−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２３．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（４５〜６０％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。分離されたジアステレオマーを含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、真空下で溶媒を除去して、３−（３−｛５−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（実施例＃７４７）および３−（３−｛５−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−１−（１−菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯鞼볯颼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲龮雦设볯鞼볯鞼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯銼볯ꢼ볯鞼볯隼볯鎼臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯閼볯膀껥겸胥骼볯閼볯芀戼㹲龮雦设볯鞼볯颼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯銼볯ꢼ볯鞼볯隼볯鎼臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯閼볯膀껥겸胥骼볯閼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂苣벃菣鎼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤鞼볯馼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜹⸳楴≦㈾㄰㔳㐱㜹⸳楴쉦゠〰㌶㰲愯㰾䐯噉ਾ銽뷯莽裢鎼裢鮽볯銈볯閼裢袼뷯銽뷯躽뷯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣ꮃ뷯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣ળ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩㸢〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯躼뷯膽뷯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뷯覽뷯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲 뒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼룤鎖뷤莼볯醼볯膀볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫤뢛럦袐觧ꮁ胣꺼볯꾼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁鯥뢅賥ꪂ苣龃苣ꂃ볯뒰룤钼볯膀볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯캘趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ郥袨볯ꖗ雩袼菣ꒂ菣銂럥趁臣醁臣覼铦貋臣龁胣醼뷯겼臣醼볯薼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣趏뿥銂ꓥ뮴臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣貾胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꮁ苣ꎁ臣뺿臩鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣銂뿦늶臣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲ꏨ릲苣鞾胣鶁苣銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼볯겼볯貼볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯銈볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ蓧늉닦銂뻥龁胣鶁臣릲苣꒼볯궼臣뚺臣鞁胣颃苣떂菣銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ胣銽뷯莽裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣莽뷯鎽裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂駧늉菣ꦂ菣ꂃ苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯銼볯ꢼ볯钼볯鞼볯閼臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯隼볯膀껥겸胥骼볯隼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜹⸳楴≦㈾㄰㔳㐱㜹⸳楴쉦゠〰㌶㰴愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧銼볯銽뷯莽裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯莄臣꒼볯궼볯醼뷯겼볯궸臣銽뷯莽裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣莽뷯鎽裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁铦貋뫦늶臣膀볯ꆼ볯뒼볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂냦뒵臣궸臣袼臣貂臣ꪇ蓧ꮁ룦뺁苣꺁臣覼볯邼裥鎖铦貋臣膀臣꺁뻥膀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁꓥ뮴臣鮁臣芀뻥覂苣龁뫤뢛럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯薽뷯覽뷯薽臣袂臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ듧늉臣议闧ꦉ苣鞾胣鶁苣銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ볯鎼볯鲀볯閼볯궼뷯ꎼ볯銈냦膀볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銽뷯莽裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯늼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯ꎼ볯馼볯鎼볯꺼볯꾼볯ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯銼胣龮룦ꒀ볯閼볯銼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩㸢〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩ꃂ〰㘰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯躼뷯膽뷯銈볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钽뷯膽뷯鎽裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣鶽裢醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸臣銽뷯莽裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钽뷯膽뷯鎽裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁铦貋뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸臣钼볯₮ꢼ볯貽볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣议闧ꦉ苣鞾胣鶁苣銂볯薽볯꺼臣袂臣뒰臣뚺꟨鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣銽뷯莽裢鎼裢鮽볯銈볯閼裢袼뷯銽뷯躽뷯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣ꮃ뷯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣꺁볯ꎼ뷯ꦡ苣蒖믩늉臣鮣闦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯銼볯ꢼ볯閼볯꺼볯꾼볯ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼胣龮룦ꒀ볯钼볯銼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣궂菣ꂃ볯醼戼㹲 龮雦设볯閼볯ઐ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩㸢〲㌱ㄵ㤴㌷琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐱㜹⸳楴≦㈾㄰㔳㐱㜹⸳楴쉦゠〰㌶㰷愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯閼裢ꢃ菣覃裢鎼裢鮽볯銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣뎃苣ꮃ뷯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣鶽裢醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯钼胣醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅菣릂볯钃菣뢂菣覼菣벃菣讃苣ꂃ볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣袃菣閃菣뢅볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖铦貋臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣龔裦ꦉ苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣袼뷯銼볯芀뷤鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣醼볯₮ꢼ볯貽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