(57)【要約】  本発明は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体、および少なくとも１つの保護剤を含んでなる小さな安定化粒子に関する。かかる粒子は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に安定性を与えるので、ウエハーなどの単位剤形に都合よく組み込まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子を含んでなる単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）であって、前記粒子が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子が２８０μｍ以下のｄ90粒径を有する、前記単位剤形。
【請求項２】
薄い水溶性フィルムマトリックスを含んでなり、ここで
ａ）前記フィルムマトリックスは、少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり；
ｂ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｃ）前記フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する、
請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３】
前記５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が前記保護剤中に埋め込まれている、請求項１または２に記載の単位剤形。
【請求項４】
前記５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が前記保護剤中に固体分散体の状態で存在している、請求項３に記載の単位剤形。
【請求項５】
前記５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が前記保護剤で被覆されている、請求項１または２に記載の単位剤形。
【請求項６】
前記保護剤がワックスである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項７】
前記ワックスがカルナバ蝋である、請求項６に記載の単位剤形。
【請求項８】
前記粒子が、２５０μｍ以下のｄ90粒径、例えば２００μｍ以下のｄ90粒径、好ましくは１７５μｍ以下のｄ90粒径、例えば１５０μｍ以下のｄ90粒径、例えば１００μｍ以下のｄ90粒径を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項９】
前記粒子が、３０〜３００μｍの範囲内、例えば４０〜２５０μｍの範囲内、例えば５０〜２００μｍの範囲内または５０〜１５０μｍの範囲内のｄ90粒径を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１０】
前記水溶性マトリックスポリマーが、セルロース系材料、ゴム、タンパク質、デンプン、合成ポリマー、グルカン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１１】
前記フィルムマトリックスが、２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、例えば１５０μｍ以下、より好ましくは１２０μｍ以下、例えば１００μｍ以下の厚さを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１２】
前記フィルムマトリックスが、１０〜１５０μｍ、例えば２０〜１２５μｍ、例えば３０〜１００μｍ、好ましくは３５〜９０μｍ、より好ましくは４０〜８０μｍの範囲内の厚さを有する、請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
前記単位剤形が、０．１〜１ｍｇ、例えば０．１〜０．９ｍｇ、例えば０．２〜０．７５ｍｇ、好ましくは０．３〜０．６ｍｇ、より好ましくは０．４〜０．５ｍｇ、最も好ましくは０．４２〜０．４９ｍｇの前記５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１４】
前記５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１５】
前記単位剤形が、少なくとも１つのプロゲスチンをさらに含んでなる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１６】
ａ）前記フィルムマトリックスは少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり；
ｂ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで前記粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子が２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｄ）前記フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する、
請求項１５に記載の単位剤形。
【請求項１７】
前記プロゲスチンが前記保護剤中に埋め込まれている、請求項１６に記載の単位剤形。
【請求項１８】
前記プロゲスチンが前記保護剤中に固体分散体の状態で存在している、請求項１７に記載の単位剤形。
【請求項１９】
前記プロゲスチンが前記保護剤で被覆されている、請求項１６に記載の単位剤形。
【請求項２０】
前記プロゲスチンが、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン、ジエノゲストおよびドロスピレノンからなる群から選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２１】
前記プロゲスチンが、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンからなる群から選択される、請求項２０に記載の単位剤形。
【請求項２２】
前記単位剤形が、０．２５〜５ｍｇのドロスピレノン、例えば１〜４ｍｇのドロスピレノン、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン、最も好ましくは約３ｍｇのドロスピレノンを含んでなる、請求項２１に記載の単位剤形。
【請求項２３】
前記単位剤形が、少なくとも１つのエストロゲンをさらに含んでなる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２４】
ａ）前記フィルムマトリックスは少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり；
ｂ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｄ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は少なくとも１つのエストロゲンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｅ）前記フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する、
請求項２３に記載の単位剤形。
【請求項２５】
前記エストロゲンが前記保護剤中に埋め込まれている、請求項２４に記載の単位剤形。
【請求項２６】
前記エストロゲンが前記保護剤中に固体分散体の状態で存在している、請求項２５に記載の単位剤形。
【請求項２７】
前記エストロゲンが前記保護剤で被覆されている、請求項２６に記載の単位剤形。
【請求項２８】
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体を含むエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオールおよび結合型エストロゲンからなる群から選択される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２９】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項２８に記載の単位剤形。
【請求項３０】
前記フィルムマトリックスが、少なくとも１つの界面活性剤を含んでなる、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３１】
ａ）前記フィルムマトリックスは少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり、ここで、少なくとも１つのエストロゲンが前記水溶性マトリックスポリマー中に分散されており；
ｂ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、前記粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、前記粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｄ）前記フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する、
請求項２３に記載の単位剤形。
【請求項３２】
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体を含むエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオールおよび結合型エストロゲンからなる群から選択される、請求項３１に記載の単位剤形。
【請求項３３】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項３２に記載の単位剤形。
【請求項３４】
前記単位剤形を、溶解液としての３７℃、ｐＨ６．０の擬似唾液１０ｍｌの入ったビーカーの中に入れた場合に、３分以内に２５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満のプロゲスチンが単位剤形から溶解される、請求項１５〜３３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３５】
医薬としての使用のための、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３６】
雌の哺乳動物の排卵抑制のための、請求項１５〜３４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３７】
雌の哺乳動物の避妊を提供するための、請求項１５〜３４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項３８】
粒子を含んでなる組成物であって、ここで前記粒子が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子が２８０μｍ以下のｄ90粒径を有する、前記組成物。
【請求項３９】
前記粒子が、請求項２〜１４のいずれか１項に規定されたとおりのものである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体および少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子であって、かつ２８０μｍ以下のｄ90粒径を有する、前記粒子。
【請求項４１】
請求項２〜１４のいずれか１項に規定されたとおりのものである、請求項４０に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）および少なくとも１つの保護剤を含む小さな安定化粒子に関する。かかる粒子は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に安定性を与えるので、ウエハーなどの単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に都合よく組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
妊婦において、低い葉酸塩血清レベルを矯正するのに少なくとも２カ月かかり、備蓄は数週間しかもたない。公衆衛生局の勧告によると、妊娠し得るすべての女性は、出生異常の危険を低減させるため一日４００μｇの葉酸を摂取しなくてはならない（ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ．Ｍｏｒｔａｌ．Ｗｋｌｙ．Ｒｅｐ．１９９２；４１（ＲＲ−１４）：１−７）。経口避妊薬の使用を中断する直前または妊娠テスト陽性結果を得た直後に葉酸を補充するのでは、発達する胎児を適正に保護するには不十分であるかもしれない。加えて、経口避妊薬を飲む女性についての多発の研究が、負の対照に比べた葉酸塩血清レベルの減少を示している。この現象について報告された仮定機序としては、ポリグルタメートの吸収低下、葉酸の排せつ増加、葉酸塩結合タンパク質の産生促進、および葉酸塩依存性肝ミクロソーム酵素の誘発が含まれる。かくして、経口避妊薬ユーザーの間での葉酸塩血清レベルの減少は、使用の中断から３〜６カ月以内に妊娠するユーザーについてさらなる危険性をもたらす。
【０００３】
従って、受胎前後の期間の適切な葉酸摂取は、神経管欠損症、例えば二分脊椎症（脊髄および脊柱の不完全閉鎖）、無脳症（脳の重度発育不全）および脳ヘルニア（脳組織が頭蓋骨内の異常な開口部から外側へ皮膚まで突出している場合）などを含む数多くの先天性形成異常に対して防御する一助となることから、理想的には経口避妊薬に葉酸を添加すべきである。これらの欠陥はすべて、妊娠の最初の２８日間に発生し、通常女性が自ら妊娠していることを知らないうちにさえ発生する。
【０００４】
しかしながら、経口避妊薬中への葉酸の組み込みは、それが貧血症などのビタミンＢ１２欠乏症の症状を抑制するという点で、重大な健康上の危険性をもたらし得る。例えば、葉酸はビタミンＢ１２欠乏症に付随する貧血症を是正し得るが、残念ながら葉酸はビタミンＢ１２欠乏症の結果としてもたらされる神経系の変化を是正することはない。したがって、ビタミンＢ１２欠乏症が治療されない場合、永続的な神経損傷が発生する可能性がある。
【０００５】
経口避妊薬中に、プロドラッグ葉酸のかなり複雑な異化経路内で形成される天然葉酸誘導体、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩などのテトラヒドロ葉酸を組み込むことが提案された。ＷＯ０８／００３４３２を参照のこと。経口避妊薬中への５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩の組み込みは、葉酸に付随するあらゆる有益な効果を提供することができ、しかもビタミンＢ１２欠乏症による貧血を隠すという潜在的な欠点が無い。
【０００６】
しかしながら、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩は、極めて不安定であり、酸化および湿気を非常に受けやすい。従って、経口避妊薬などの固体経口医薬中への５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩の組み込みは、製剤化の観点からみて大きな挑戦である。結果として得られる固体医薬組成物は、保管時に満足のいく安定性（５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩に関して）を示すべきであるのみならず、製造プロセス中における酸化性賦形剤、湿気および／または外気への曝露は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩の分解を引き起こすものと予想されるので、回避されるべきであることから、組成物の製造そのものの問題が多いとみなされている。
【０００７】
さらに、経口避妊薬中で５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩は活性成分とみなされる。そのため、過剰用量およびより広い仕様限界などの、ビタミン補助製品中で標準的に使用される標準的な安定化措置は、経口避妊薬に関しては利用できない。ビタミン補助製品中の典型的な過量摂取は最高２５％であり、一部のビタミン補助製品内のメタフォリン（Ｍｅｔａｆｏｌｉｎ）（登録商標）の用量は、推奨される日用量（０．４５ｍｇ）より０．６〜５．６ｍｇ高いものである。低濃度で医薬組成物中に組み込まれた場合には安定性の問題がさらに顕著であることから、低用量の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩を含有する安定した医薬組成物の調製は、それ自身取り組みがいのある仕事である。
【０００８】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩を含有する安定した医薬組成物はＷＯ０８／００３４３２に記載されている。
【０００９】
ＷＯ０３／０７０２５５は、１又は２以上のステロイド、例えばエストロゲンやプロゲストゲン；１又は２以上のテトラヒドロ葉酸塩成分；およびビタミンＢ１２を含有する避妊およびホルモン補充療法用キットについて記載している。
【００１０】
ＵＳ６，１９０，６９３は、経口避妊薬としてまたはホルモン補充療法として好適な、葉酸を含有する医薬組成物を対象とする。
【００１１】
ＵＳ６，０１１，０４０は、ホモシステインレベルに影響を及ぼすため、特にホモシステインの再メチル化を補助するためのテトラヒドロ葉酸塩の使用に関する。
【００１２】
ＵＳ６，４４１，１６８は、５−メチルテトラヒドロ葉酸の安定した結晶塩について記載している。
【００１３】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩を安定させるための代替法を提供する必要がある。本発明者は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩が、例えばワックスなどの保護剤中に組み込まれるかまたはそれで被覆されることによって安定化され得ることが分かった。結果として得られる粒子はあらゆる好適な剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に組み込まれることができるが、特に薄いウエハー（ｗａｆｅｒ）内に組み込まれるのに好適である。
【００１４】
プロゲスチンおよび／またはエストロゲンなどの薬物は正確で一貫した用量を提供するために従来の標準的な経口錠剤またはカプセル製剤の中に含まれることもできるが、かかる送達形態は薬物の投与と調製の両方においていくつかの不都合な点がある。例えば、約５０％の人々は錠剤を飲み込みにくいと試算されているので（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９９８；５０；３７５−３８２中のＳｅａｇｅｒを参照のこと）、錠剤またはカプセル剤を飲み込まない、または飲み込むことができない小児または高齢者などの患者が製薬業にとって課題である。製薬業は、口内急崩壊錠、摂取前に液体中で崩壊する錠剤、液体やシロップ、ガム、さらに経皮パッチまで含む多くの様々な薬物送達システムを開発することによってこの課題に対応しようとした。しかしながら、これらの薬物送達システムのそれぞれはそれら独自の問題を引き起こす可能性がある。
【００１５】
経皮パッチは、不便であったり、不愉快であると同時に、作るのにはかなり費用がかかり得る。さらに、皮膚を通した薬物フラックス（ｄｒｕｇ  ｆｌｕｘ）はまた、非常に複雑な投薬問題ももたらすことがある。液体は小児に関して特に有用である。しかしながら、液体は成人にとって不便であることがあり、そして製剤化、包装、および輸送に比較的費用がかかり得る。摂取前に液体中で溶解させることができる錠剤もまた有用であり得る。しかしながら、それらもまた、液体と飲用コンテナが提供される必要がある点でかなり不便である。さらに、発泡錠が使用されていても、崩壊および／または溶解には時間が必要である。最終的に、これらの薬物送達システムは、コップの中に粒子および／または膜を通常残すのでかなり扱いにくい。チュアブルまたは自己崩壊錠などの口内急崩壊錠はすばらしい利便性を提供する。しかしながら、チュアブルまたは自己崩壊錠では、咀嚼行為が保護被覆を崩壊させ得るので本当の味覚のマスキングの問題が生じる。さらに、チュアブルまたは自己崩壊錠は、不快な食感を伴うことが多い。そのうえ、かかる固形の造形物に対する飲み込み、咀嚼、または窒息の恐怖感は、特定の人々においてまだ懸念事項である。加えて、かかる多孔性、低圧成形錠剤の壊れやすさ／砕けやすさは、患者、特に子供や高齢者にとってそれらを持ち運び、保存し、取り扱い、そして投与することを難しくする。
【００１６】
よって、改良された患者コンプライアンスを有する、すなわち、投薬が簡単であり、そして必要とされればどこでも、そしていつでも患者が別々にそれらの薬剤を服用できるようにする、信頼できる送達システムが必要である。水溶性フィルム（ウエハー）は、先に触れた薬物送達システムと比べて多くの利点を提供する。通常、かかるウエハーは、口内に存在している唾液中に急速に溶解することで、その結果、少なくとも一部が頬側経路を経由してその後吸収される１又は２以上の活性成分を放出し、それで肝臓による代謝（「初回通過代謝」）を低減するかまたは回避さえする。かかるウエハーは、多くの場合、先に触れた薬物送達システムに対する興味深い代替手段を示すが、口内における原薬の急速な溶解（したがって頬側投与（ｂｕｃｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））が必ずしも望まれるわけではない特定の状況が存在する。
【００１７】
例えば、多くの活性成分には、合成ホルモンのドロスピレノンのような不快な味覚、例えば苦味がある。かかる活性成分がウエハーから急速に溶解された場合、このことが、不快な味覚のせいで患者に受け入れられない製品につながることもある。よって、かかる活性成分の味覚のマスキングが課題である。さらに、既に承認され、販売された経口錠剤またはカプセル剤と比較して、ウエハーによる頬側投与は用量の調整を必要とするだろう。このことは、監督機関がかかる修飾産物の安全と有効性を確立するためにかかる状況における完全な臨床試験を通常必要とすることを意味する。よって、既に承認され、販売された経口錠剤またはカプセル剤と生物学的に同等な代替手段が望まれ、また一方で、多くの利点のためウエハー技術をうまく利用することがそれでも望ましいこともある場合において、この特定の薬物送達システムを提供する（飲込み、咀嚼などの必要がない）。しかしながら、当該薬物送達システムは、頬側経路を経由した吸収が回避されるような方法で必ず修飾されなければならず、そしてそれが胃または場合により小腸に達するまで１又は２以上の活性成分が事実上溶解されないことが確保されなければならない。先に触れたように、有効な味覚のマスキングもまた絶対条件である。
【００１８】
要約すれば、活性成分の不快な味覚が効果的にマスクされた薬物送達システムが必要である。加えて、またはその代わりに、標準的なＩＲ経口錠剤またはカプセル剤と生物学的に同等であるが、同時にかかる標準的なＩＲ経口錠剤またはカプセル剤の欠点を持たない薬物送達システムが必要である。
【発明の概要】
【００１９】
本発明者は、一方で、ウエハーの魅力的な特性を利用するが、しかしもう一方で、１又は２以上の活性成分の不快な味覚を効果的にマスクすることを確実にする薬物送達システムを提供した。これは、ウエハー・マトリックスが唾液中に（素早く）溶解された時点では、適当な保護剤の存在により、治療活性を有する薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）が口内では溶解されず（したがって、頬側経路を経由して投与されず）、むしろ、正常な嚥下によって、治療活性を有する薬剤が効果的に放出される胃および／または腸まで治療上活性な物質が輸送されるのを確実にすることによって達成された。本発明の薬物送達システムは、標準的なＩＲ経口錠剤またはカプセル剤の基準製品と生物学的に同等なシステムに対してそれを容易に適合させることもできるという点では融通が利く。
【００２０】
味覚をマスクしたチュアブル医薬組成物は、ＵＳ４，８００，０８７に記載されている。
【００２１】
味覚をマスクした経口崩壊錠（ＯＤＴ）は、ＵＳ２００６／０１０５０３８に記載されている。
【００２２】
味覚マスキング・被覆・システムは、ＷＯ００／３０６１７に記載されている。
【００２３】
味覚をマスクしたウエハーは、ＷＯ０３／０３０８８３に記載されている。
【００２４】
味覚をマスクした散剤や顆粒剤は、ＥＰ１７８７６４０に記載されている。
【００２５】
医薬を含有する粒子と、その粒子を含む固形製剤は、ＵＳ２００７／０１４８２３０に記載されている。
【００２６】
非粘膜接着性フィルム剤形、ならびに頬側粘膜を経由しての経口崩壊型フィルムからの薬物の吸収を遅らせるための技術および方法論は、ＷＯ２００８／０４０５３４に記載されている。この文書によると、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯとドネペジルの混合物は、活性化合物の即時放出特性を結果的にもたらす。
【００２７】
味覚マスキング剤として食用アルカリ化剤を含む固形剤形は、ＷＯ２００７／１０９０５７に記載されている。
【００２８】
粘膜送達のための組成物と方法は、ＷＯ００／４２９９２に記載されている。この文書は、活性物質がポリマー内に封入されている投薬単位をさらに開示している。
【００２９】
コアセルベーションによって調製された味覚をマスクした医薬組成物は、ＷＯ２００６／０５５１４２に記載されている。
【００３０】
徐放性粒子を含む組成物は、ＵＳ７，２５５，８７６に記載されている。
【００３１】
ＷＯ２００７／０７４４７２には、例えば、１００μｍ超の粒径を有する充填剤粒子は、口内溶解錠として摂取すると、粗い、ザラザラしたまたは砂のような口内感触を与えることを教示されている。さらに、この文書は、口内感触を改善する手段を開示している。Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ ２００８；３５９；６３には、経口崩壊錠のための味覚マスキング・ミクロスフェアが記載されている。しかしながら、活性物質はこれらの粒子から比較的に速く放出されるため、完全な味覚マスキングは達成されていない。
【００３２】
ＵＳ２００７／０２９２４７９には、経粘膜頬側適用のためのフィルム状のシステムを記載している。さらに、ＵＳ２００７／０２９２４７９に記載のフィルム状のシステムは、多量のシクロデキストリンを含む。
【００３３】
ＳＩ  Ｐａｔｈｅｒ，ＭＪ  Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｓ  Ｓｅｎｅｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  ２００８；５；５３１は、頬側薬物送達システムの現状と未来を概説し、そして頬側剤形を開発することの困難と課題に対する洞察を与えている。
【００３４】
これらの従来技術書類を踏まえると、本発明によって解決するべき問題としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
【００３５】
・製造および保管による分解を回避するように、薄い経口フィルム（ウエハー）中に５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）すること；
【００３６】
・安定性を増強するように、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩をカプセルに包むこと；
【００３７】
・薄いフィルム形態（ウエハー）の薬物送達システムに収まる程度のサイズを有する、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含む、カプセル封入された粒子を提供すること；
【００３８】
・薬物送達システムから口内に放出されたときに、粗い、ザラザラしたまたは砂のような口内感触を与えないような方法で、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含む、カプセル封入された粒子を製剤化すること；
【００３９】
・薄いフィルム形態（ウエハー）の単位剤形の中に、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含む、カプセル封入された粒子を均一に組み込むこと；
【００４０】
・水溶性マトリックスポリマーを含む水溶性の薄いフィルム中に、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含むカプセル封入された粒子を、製造および／または保管中にその５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の安定な結晶体を溶解、抽出、またはそれ以外の形で変更することなしに組み込むこと。
【００４１】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、粒子を含む単位剤形であって、前記粒子が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体、および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子が２８０μｍ以下のｄ90粒径を有する当該単位剤形に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、粒子を含む組成物であって、前記粒子が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶体と、少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子が２８０μｍ以下のｄ90粒径を有する当該組成物に関する。
【００４３】
本発明の他の態様は、以下の説明と添付の請求項から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
定義
本明細書の文脈中では、「５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩」という用語は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のＢｅ、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａ塩、特に、そのＭｇおよびＣａ塩を網羅する。特に好ましい塩は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩である。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩などの５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩は、ＵＳ６，４４１，１６８中に詳細に記載されているＩ型結晶体などの結晶体であるべきである。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムのＩ型結晶体は、メタフォリン（登録商標）という商標でＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社から市販されている。
【００４５】
本明細書の文脈中では、「プロゲスチン」（「ゲスターゲン」または「プロゲストゲン」と呼ばれることもある）という用語は、プロゲステロン受容体作動薬である合成ホルモン化合物を網羅する。この用語はさらに、水和物、溶媒和物、塩および複合体、例えばシクロデキストリンとの複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）などを含む、プロゲスチンの異性体と物理的形態のすべてを包含することが意図されている。プロゲスチンの具体例としては、レボ−ノルゲストレル（ｌｅｖｏ−ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）（ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ））、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、酢酸ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（酢酸ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、二酢酸エチノジオール（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ジドロゲステロン（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、アリルエストレノール（ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ）、リネストレノール（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ）、酢酸キンゲスタノール（ｑｕｉｎｇｅｓｔａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メドロゲストン（ｍｅｄｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、ジメチステロン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、エチステロン（ｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸クロルマジノン（ｃｈｌｏｍａｄｉｎｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、プロメゲストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケト−デソゲストレル（３−ｋｅｔｏ−ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）およびドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）からなる群から選択されるプロゲスチンが挙げられるが、これだけに限定されるものではない。好ましいプロゲスチンは、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンであり、特にドロスピレノンである。以下に述べるように、プロゲスチンは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。
【００４６】
「エストロゲン」という用語は、エストロゲン活性を示すすべての化合物（天然または合成、ステロイド系または非ステロイド系化合物）を包含するように意図されている。かかる化合物はとりわけ結合型エストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、およびフィトエストロゲンを包含する。この用語はさらに、水和物、溶媒和物、塩、および複合体、例えばシクロデキストリンとの複合体などを含むエストロゲンのすべての異性体および物理的形態を包含するように意図されている。より具体的には、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体（エステルを含む）を含むエストラジオール、エストロン（ｅｓｔｒｏｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、コハク酸エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ならびに結合型ウマエストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｑｕｉｎｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、例えば硫酸エストロン、１７β−エストラジオールサルフェート、１７α−エストラジオールサルフェート、エキリンサルフェート（ｅｑｕｉｌｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、１７β−ジヒドロエキリンサルフェート、１７α−ジヒドロエキリンサルフェート、エキレニンサルフェート（ｅｑｕｉｌｅｎｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、１７β−ジヒドロエキレニンサルフェートおよび１７α−ジヒドロエキレニンサルフェートを含む結合型エストロゲン、からなる群から選択されることもできる。特に注目のエストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノールおよび硫酸エストロンからなる群から選択される。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールである。最も好ましいエストロゲンはエチニルエストラジオールである。以下に述べるように、エストロゲンは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。
【００４７】
本明細書中に使用されるとき、「治療上許容されるエストラジオール誘導体」という用語は、エストラジオールのエステル；エストラジオールおよびエストラジオール・エステルの塩、例えばナトリウム塩など；ならびに当該技術分野で知られている他の誘導体を指す。典型的には、エストラジオールのエステルは、エストラジオールの３位または７位に存在する。エストラジオールの典型的なエステルの具体例としては、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、プロピオン酸エストラジオール、エナント酸エストラジオール、ウンデシレン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、硫酸エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、ならびにその塩が挙げられる。吉草酸エストラジオールはエストラジオール・エステルの中でも特に好まれる。
【００４８】
「エストラジオール」という用語は、エストラジオールが１７−α−エストラジオールまたは１７−β−エストラジオールの形態であってもよいことを意味するように意図されている。好ましくは、エストラジオールは１７−β−エストラジオールの形態である。「エストラジオール」という用語はまた、エストラジオールの水和形態、特にエストラジオール半水和物にも及ぶ。
【００４９】
「エストロゲン−シクロデキストリン複合体」または「シクロデキストリンと複合体化されたエストロゲン」という用語は、エストロゲン分子が少なくとも部分的にシクロデキストリン分子の空洞内に挿入されている、エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体を意味するように意図されている。エストロゲンとシクロデキストリンの間のモル比は、あらゆる所望の値に調整され得る。本発明の興味深い実施形態において、エストロゲンとシクロデキストリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３、例えば１：１または１：２などである。さらに、エストロゲン分子は、少なくとも部分的に、２つ以上のシクロデキストリン分子の空洞内に挿入され得、例えば、単一のエストロゲン分子を２つのシクロデキストリン分子の中に挿入してエストロゲンとシクロデキストリンの間の１：２の比率を提供することもできる。同様に、複合体は、単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のエストロゲン分子を含有していてよく、例えば２つのエストロゲン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキストリン分子内に挿入して、エストロゲンとシクロデキストリンの間の２：１の比率を提供することができる。エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体は、例えばＵＳ５，７９８，３３８およびＥＰ１３５３７００に記載されている当該技術分野において既知の方法によって得ることもできる。
【００５０】
「エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体」という用語は、エチニルエストラジオールとβ−シクロデキストリンの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は通常、エチニルエストラジオールの１分子とβ−シクロデキストリンの２分子の間の複合体、すなわち１：２エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体である。
【００５１】
「プロゲスチン−シクロデキストリン複合体」または「シクロデキストリンと複合体化されたプロゲスチン」という用語は、プロゲスチン分子が少なくとも部分的にシクロデキストリン分子の空洞内に挿入されているプロゲスチンとシクロデキストリンの間の複合体を意味するように意図されている。プロゲスチンとシクロデキストリンの間のモル比は、あらゆる所望の値に調整することができる。本発明の興味深い実施形態において、プロゲスチンとシクロデキストリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３である。さらに、プロゲスチン分子は、少なくとも部分的に２つ以上のシクロデキストリン分子の空洞内に挿入され得、例えば、単一のプロゲスチン分子を２つのシクロデキストリン分子の中に挿入して、プロゲスチンとシクロデキストリンの間の１：２の比率を提供することもできる。同様に複合体は、単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のプロゲスチン分子を含有していてもよく、例えば２つのプロゲスチン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキストリン分子内に挿入して、エストロゲンとシクロデキストリンの間の２：１の比率を提供することもできる。プロゲスチンとシクロデキストリンの間の複合体は、例えばＵＳ６，６１０，６７０およびその中の参考文献に記載されている当該技術分野において既知の方法によって得ることもできる。
【００５２】
ＵＳ６，６１０，６７０に記載されているように、「ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体」という用語は、ドロスピレノンとβ−シクロデキストリンとの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体は通常、ドロスピレノンの１分子とβ−シクロデキストリンの３分子の間の複合体、すなわち１：３ドロスピレノン−β−シクロデキストリン複合体である。
【００５３】
「シクロデキストリン」という用語は、シクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに様々なシクロデキストリンの混合物、様々なシクロデキストリンの誘導体の混合物、および様々なシクロデキストリンとその誘導体の混合物を意味するように意図されている。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびその誘導体からなる群から選択されてもよい。シクロデキストリンは、大員環の１級または二級ヒドロキシル基の一部またはすべてがアルキル化されるかまたはアシル化されるように修飾され得る。これらのヒドロキシル基を修飾する方法は、当業者にとって周知であり、かかる修飾されたシクロデキストリンが数多く市販されている。よって、シクロデキストリンのヒドロキシル基の一部またはすべては、Ｏ−Ｒ基またはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基で置換されている可能性があり、ここでＲは場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。よってＲは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基であってよく、すなわちＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒは酢酸塩であり得る。さらに、ヒドロキシル基は、大員環の一方の面でのみ、過ベンジル化または過ベンゾイル化、ベンジル化またはベンゾイル化され得、すなわち、１、２、３、４、５または６個のヒドロキシル基だけがベンジル化またはベンゾイル化され得る。通常、ヒドロキシル基はまた、大員環の一方の面でのみ過アルキル化または過アシル化、例えば過メチル化または過アシル化、アルキル化またはアシル化、例えばメチル化またはアセチル化され得、すなわち、１、２、３、４、５または６個のヒドロキシル基だけがアルキル化またはアシル化、例えばメチル化またはアセチル化され得る。一般的に使用されるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ＤＩＭＥＢ、ＲＡＭＥＢおよびスルホアルキルエーテル・シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテル・シクロデキストリン（商品名Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）として入手可能）などである。シクロデキストリンと複合体化された活性成分が実際には意図されてはいるが、本発明の１つの実施形態において、組成物はいずれのシクロデキストリンも含んでいない。
【００５４】
本明細書の文脈中では、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖、例えばメチル；エチル；プロピル、例えばｎ−プロピルやイソプロピルなど；ブチル、例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど；ペンチル、例えばｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルなど；ならびにヘキシル、例えばｎ−ヘキシルやイソヘキシルなどといったものを意味するように意図されている。同様に、「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖、例えばメチル；エチル；プロピル、例えばｎ−プロピルやイソプロピルなど；ブチル、例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどといったものを意味するように意図されている。
【００５５】
プロゲスチンおよびエストロゲンの様々なシクロデキストリン複合体が上に記載されているが、現在のところ、プロゲスチンもエストロゲンもシクロデキストリンと複合体化されないことが好ましい。従って、好ましい実施形態において、本発明の単位剤形はシクロデキストリンを含んでいない。
【００５６】
本明細書の文脈中では、「固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」という用語は、その一般的に受け入れられている意味で、すなわち分散相が非結晶状粒子もしくは結晶状粒子、または個別の分子（分子分散体）からなる分散体として使用される。よって、本明細書中に使用されるとき、「固体分散体」という用語は、成分Ａ（治療活性を有する薬剤など）が別の成分Ｂ（保護剤など）の中に小粒子のレベルで、または分子レベル（分子分散体）であっても分散されているあらゆる固体系を意味する。
【００５７】
本明細書の文脈中では、「分子状に分散された」または「分子分散体」という用語は、その一般的に受け入れられている意味で、すなわち、分散相が別個の分子からなる分散体として使用される。よって、本明細書中に使用されるとき、「分子状に分散された」または「分子分散体」という用語は、成分Ａ（治療活性を有する薬剤など）が別の成分Ｂ（保護剤など）の中に分子レベルで分散されているあらゆる固体系、半固体系、または液体系であって、成分ＡをＸ線回折分析によって結晶体で検出できず、あらゆる顕微鏡技術によっても微粒子形態で検出できないようなものを意味する。成分Ａが成分Ｂの性質および物理状態にかかわらず成分Ｂの中に溶解されることもまた、理解されるべきである。よって、「分子状に分散された」という用語は、「分子状に溶解された」という用語と互換的に使用することもできる。
【００５８】
安定性
先に示したとおり、驚いたことに、本明細書中に記載した粒子が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に顕著な安定性を付与することが分かった。
【００５９】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の安定性に関しては、活性成分の通常の仕様限界を適用しなければならない。適切な参考文献は、ＵＳＰ  ＸＸＩＸモノグラフ「葉酸錠剤」であり、そこでは製品中に申告された量の９０〜１１５％の含有量の葉酸が同定されなくてはならないと規定されている。本発明によって提供される粒子、組成物および単位剤形は、先に触れた規制基準を満たしている。別の言い方をすれば、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で、２４カ月密閉容器内で保管した後、粒子、組成物または単位剤形中に初期量の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が存在するような安定性を有する。加えて、または代替的には、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で、１２カ月密閉容器ないで保管した後に、初期量の少なくとも９０％の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩がその粒子、組成物または単位剤形中に存在するような安定性を有する。
【００６０】
本願明細書中において、「初期含有量（ｉｎｉｔｉａｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ）」という用語は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に関連して使用される場合、粒子、組成物または単位剤形の製造の直後または代替的には２５℃および相対湿度６０％で５日以内の時間だけ密閉容器内で保管した後に決定された５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の測定量を意味する。よって、「初期量（ｉｎｉｔｉａｌ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の申告量でもなく、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の（添加された）理論量でもなく、むしろ、その製造の直後または上述のとおり短期間保管した後に決定された粒子、組成物または単位剤形中に存在する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の測定量を意味する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で２４カ月密閉容器内に保管した後、粒子、組成物または単位剤形中に申告量の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が存在するような安定性を有する。加えて、または代替的には、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で、１２カ月密閉容器内で保管した後、申告量の少なくとも９０％の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩がその粒子、組成物または単位剤形中に存在するような安定性を有する。この文脈中において、「申告量」という用語は、粒子、組成物または単位剤形の中に存在する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の正式に申告された量を意味する。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の申告量は、小冊子の形で提供される情報から通常明らかになる。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で６カ月または１２カ月密閉容器内で保管した後、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計が最大１０％、好ましくは最大８％、より好ましくは最大６％、より一層好ましくは最大５％、最も好ましくは最大４％であるような安定性を有する。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計は、本明細書中の「分解産物の測定」と題する節に記載されているように測定することができる。
【００６３】
その上もう１つの実施形態において、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、２５℃および相対湿度６０％で、２４カ月密閉容器内で保管した後、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計が最大１５％、好ましくは最大１２％、例えば最大１０％など、より好ましくは最大８％、例えば最大６％など、より一層好ましくは最大５％、最も好ましくは最大４％であるような安定性を有する。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計は、本明細書中の「分解産物の測定」と題する節に記載されているように測定することができる。
【００６４】
さらに別の実施形態において、本発明の粒子、組成物または単位剤形は、４０℃および相対湿度７５％で１カ月、２カ月または３カ月密閉容器内で保管した後、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計が最大１０％、好ましくは最大８％、より好ましくは最大６％、より一層好ましくは最大５％、最も好ましくは最大４％であるような安定性を有する。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩分解産物の合計は、本明細書中の「分解産物の測定」と題する節に記載されているように測定することができる。
【００６５】
保護剤を含んでなる粒子
（すべて当業者にとって周知である）様々な材料を、本発明による保護剤として利用することができる。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、保護剤はワックスである。ワックスの例としては、動物系ワックス、例えば蜜蝋、イボタ蝋、シェラック蝋、鯨蝋およびウールワックスなど；植物系ワックス、例えばカルナバ蝋、ベーベリ蝋、キャンデリラ蝋、キャスター蝋、エスパルト蝋、オーリクリー蝋、米糠蝋およびイソワックスなど；鉱物系ワックス、例えばセレシンワックス、モンタンワックス、オゾセライトワックスおよびピートワックスなど；石油系ワックス、例えばパラフィンワックスおよびマイクロクリスタリンワックスなど；合成系ワックス、例えばポリエチレンワックス、フィッシャー−トロプシュワックス、エステル型および／または鹸化ワックス、置換アミドワックスおよび重合α−オレフィンなどが挙げられる。好ましくは、ワックスは植物系ワックスであり、特にカルナバ蝋である。
【００６７】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩とワックスの間の重量比は通常、１：１〜１：４の範囲内、例えば１：１、１：２、１：３または１：４などである。
【００６８】
ワックスが保護剤として使用されるとき、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩が、保護剤で被覆されることが好ましい。
【００６９】
粒子の粒径は、少なくともある程度、適用された保護剤に依存している。カルナバ蝋が保護剤として使用されるとき、ｄ90粒径の測定値は、場合によっては二次凝集体や集塊物の形成に起因する信じ難い高値に至る。かかる凝集体や集塊物は、ウエハーの製造中に容易に分離される。以下で特定された粒径値は、一次粒子を指し、凝集体や集塊物の粒径のことではない。
【００７０】
粒子は、２８０μｍ以下、例えば２５０μｍ以下、例えば２００μｍ以下のｄ90粒径を有する。本発明の興味深い実施形態において、粒子は、１７５μｍ以下のｄ90粒径、例えば１５０μｍ以下のｄ90粒径、例えば１００μｍ以下のｄ90粒径を有する。
【００７１】
別の言い方をすれば、粒子は通常、３０〜２８０μｍの範囲内、例えば４０〜２５０μｍの範囲内、例えば５０〜２００μｍの範囲内または５０〜１５０μｍの範囲内のｄ90粒径を有する。ｄ90粒径の具体例としては、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、および約１５０μｍの値が挙げられる。同様に、ｄ50粒径は通常、５〜８０μｍの範囲内、より通常的には１０〜７５μｍの範囲内にある。ｄ50粒径の具体例としては、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、および約８０μｍの値を含む。
【００７２】
本明細書中に使用されるとき、「ｄ90粒径」という用語は、粒径分布が、粒子の少なくとも９０％が球状粒子という推定のもとで体積分配曲線から計算された特定の値未満の粒径であるようなものであることを意味するように意図されている。同様に、「ｄ50粒径」という用語は、粒径分布が、粒子の少なくとも５０％が球状粒子という推定のもとで体積分配曲線から計算された特定の値未満の粒径であるようなものであることを意味するように意図されている。
【００７３】
そのため、本明細書中で「粒径」、「粒径分布」、「粒径」、「ｄ90」、「ｄ50」などの用語が使用される場合にはいつでも、それに関連して使用される特定の値または範囲を球状粒子という推定のものとで体積分配曲線から決定することが常に意図されていると理解されるべきであることに留意するのが重要である。粒径分布は、様々な技術、例えばレーザー回折などによって測定することもでき、当業者に知られている。粒子は、球状、実質的に球状、または非球状の粒子、例えば不規則な形状の粒子もしくは楕円形状の粒子などであってもよい。楕円形状の粒子または楕円体が望ましい。球状粒子と比較して沈殿しにくいため、フィルム形成マトリックス中での均一性を維持することができるからである。粒子の粒径分布は、ウエハーに組み込まれるとき、フィルム形成マトリックスを溶解させ、被保護粒子を分離し、そして被保護粒子を乾燥させることによって測定することもできる。得られた粒子の粒径分布は、先に記載したように、例えばレーザー回折によって測定することもできる。例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｒｈｏｄｏｓモジュール空中分散システムを備えたＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓレーザー回折計を使用することもできる。（焦点長１２５〜５００ｍｍ、気流量２．５ｍ3／ｈ、プレ圧力２ｂａｒ、分散圧力３〜４ｂａｒ、光学的濃度０．８〜２０％、計測時間：２秒、光学モデル：球状粒子としての仮定のもとでのＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ）。
【００７４】
本明細書中に与えられている例から理解されるべきことに、カプセル封入効率は高く、通常８０％超、例えば８５％超、例えば９０％超である。よって、カプセル封入効率は、通常８０〜１００％の範囲内、例えば８５〜１００％の範囲内、例えば９０〜１００％の範囲内にある。本明細書中に使用されるとき、「カプセル封入効率（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）」という用語は、被保護粒子の中に組み込まれた治療活性を有する薬剤の量対被保護粒子の製造に使用した治療活性を有する薬剤の量の比率を意味する。
【００７５】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩と保護剤を含んでなる粒子は、追加の賦形剤を含むこともできる。しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、粒子は、本質的に５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩と保護剤からなる。
【００７６】
単位剤形
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩と保護剤を含んでなる粒子は、あらゆる好適な剤形、例えば錠剤、カプセル剤およびサシェ剤などに組み込むことができる。かかる単位剤形は、ＥＰ１２１４０７６、ＥＰ１２５７２８０、およびＷＯ０８／００３４３２において詳細に記載されている。
【００７７】
本発明の非常に好ましい実施形態において、本発明の単位剤形は、薄いフィルム形態（ウエハー）であるが、それは湿った口内環境に晒されたときにフィルムの広い表面積が素早く湿ることを主な要因として速く溶解する。通常軟らかく、砕けやすくおよび／またはもろい速溶性錠剤と違って、フィルムは固形であり、かつ、強いが、それでも柔軟なので、特殊な包装を必要としない。先に示したように、フィルムは薄いので、患者のポケット、財布またはポケットブックの中に入れて持ち運びできる。
【００７８】
フィルムは、患者の舌下もしくは舌上、口蓋の上側、頬の内側またはあらゆる口内粘膜組織に適用することができる。フィルムは、長方形であっても、楕円形であっても、円形であっても、または所望であれば、舌、口蓋または頬の内側の形状に切られた固有の形状であってもよく、それが適用されてもよい。フィルムは、急速に水和され、そしてそれがその後急速に崩壊する適用部位に付着する。
【００７９】
よって本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は、薄い水溶性フィルムマトリックスを含んでなり、ここで
ａ）前記フィルムマトリックスは少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり、
ｂ）前記フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで前記粒子は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、前記粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｃ）前記フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する。
【００８０】
「水溶性フィルムマトリックス」という用語は、本明細書中に使用されるとき、水溶性ポリマー、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子、および場合により水溶性ポリマー中に溶解または分散されたその他の補助剤を含んでなるかまたはそれらからなる薄いフィルムを指す。
【００８１】
本明細書中に使用されるとき、「水溶性ポリマー」という用語は、水中に少なくとも一部が可溶性である、そして好ましくは水中に完全にまたは主に可溶である、あるいは水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、「水膨潤性ポリマー」と呼ばれることも多い。本発明に有用な材料は、室温（約２０℃）やその他の温度、例えば室温を超える温度などにて水溶性または水膨潤性であってもよい。その上、当該材料は、大気圧より低い圧力にて水溶性または水膨潤性であることもできる。好ましく、水溶性ポリマーは、少なくとも２０重量％の水の組み込みがある水溶性または水膨潤性のものである。２５重量％またはそれを超える水の組み込みがある水膨潤性ポリマーもまた有用である。かかる水溶性ポリマーから形成されている本発明の単位剤形は、望ましくは体液、特に唾液との接触で溶解可能であるくらい十分に水溶性である。
【００８２】
（通常、水溶性フィルムマトリックスの大半を構成する）水溶性マトリックスポリマーは、セルロース系材料、合成ポリマー、ゴム、タンパク質、デンプン、グルカンおよびそれらの混合物からなる群から選択できる。
【００８３】
本明細書中に記載されている目的に好適なセルロース系材料に関する例としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせを含む。特に好ましいセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースであり、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００８４】
合成ポリマーに関する例としては、医薬の即時放出（ＩＲ）被覆として一般的に使用されるポリマー、例えばポリビニールアルコール・ポリエチレングリコール（ＰＶＡ−ＰＥＧ）コポリマーなどが挙げられるが、それは商品名コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）（登録商標）ＩＲとして様々なグレードが市販されている。合成ポリマーに関するさらなる例としては、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸誘導体が挙げられる。先に挙げた合成ポリマー、特にＰＶＡ−ＰＥＧコポリマーを使用する更なる利点は、それらが６位および／または７位において無置換であるプロゲスチンおよびエストロゲンの酸化的分解反応を制限することによって単位剤形中に存在している治療活性を有する薬剤に対して安定化効果を与えることである。さらに、先に挙げた合成ポリマー、特にＰＶＡ−ＰＥＧポリマーが５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に対して安定化効果を与えることが意図される。安定化効果は、治療活性を有する薬剤（通常、エストロゲン）がフィルムマトリックス中に分散されているとき、特に分子状に分散されているときにとりわけ顕著である。かかる分解は、当該技術分野で周知であり、そして最終的な固形製剤の保存期限と関連した定型的な問題である（例えばＴ．  Ｈｕｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００２；６７；１６５−１７４  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ｄ．  Ｒｅｉｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８７；  ４；  ５４−５８を参照のこと）。
【００８５】
安定化効果は、特に以下のエストロゲン化合物：
エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体を含むエストラジオール、エストロン（ｅｓｔｒｏｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、コハク酸エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、及び結合型エストロゲン（結合型ウマエストロゲン、例えば硫酸エストロン、１７β−エストラジオールサルフェート、１７α−エストラジオールサルフェートを含む）
ならびに以下のプロゲスチン：
レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、ノルゲストリエノン、エチステロン、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメートおよびゲストデン、
において観察され得る。
【００８６】
水溶性ゴムに関する例としては、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガント、アカシア、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
有用な水溶性タンパク質ポリマーとしては、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質、ダイズタンパク質分離物、ホエータンパク質、ホエータンパク質分離物、カゼイン、レビン（ｌｅｖｉｎ）、コラーゲン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８８】
有用なデンプンに関する例としては、ゼラチン化デンプン、加工デンプンまたは未加工デンプンが挙げられる。デンプンの起源は異なっていてもよく、プルラン、タピオカ、コメ、トウモロコシ、ジャガイモ、コムギ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８９】
（本発明に従って使用され得る）追加の水溶性ポリマーとしては、デキストリン、デキストラン、およびそれらの組み合わせ、ならびにキチン、キトサン、およびそれらの組み合わせ、ポリデキストロースおよびフルクトース・オリゴマーが挙げられる。
【００９０】
水溶性マトリックスポリマー、ならびに、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子に加えて、本発明の単位剤形は種々の様々な補助剤、例えば味覚マスキング作用物質など；感覚刺激剤、例えば甘味剤、味修飾物質および香味剤など；泡止め剤および消泡剤；可塑剤；界面活性剤；乳化剤；粒子の湿潤を改善する作用物質；増粘剤；結合剤；冷感剤；メントールなどの唾液刺激物質；抗微生物剤；着色剤などを含むこともできる。本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は吸収促進薬を含んでいない。
【００９１】
好適な甘味剤としては、天然甘味剤と人工甘味剤の両方が挙げられる。好適な甘味剤の具体例としては、例えば：
ａ）水溶性甘味剤、例えば糖アルコール、単糖、二糖および多糖など、例えばマルチット、キシリット、マンニット、ソルビット、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、マルトース、転化糖（ショ糖由来のフルクトースとグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コーンシロップ固体、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシド、およびグリチルリチンなど；
ｂ）水溶性人工甘味剤、例えば可溶性サッカリン塩など、すなわちナトリウムもしくはカルシウム・サッカリン塩、シクラミン酸塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム、アンモニウムもしくはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド（アセスルファムＫ）のカリウム塩、サッカリンの遊離酸形態など；
ｃ）ジペプチド・ベースの甘味剤、例えば甘味剤を誘導した、例えばＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤など、例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）、Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４，５−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニンなど；
ｄ）天然の水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、例えば（例えばｓｕｃｒａｌｏｓｅ（登録商標）の製品記述で知られている）普通の糖（ショ糖）の塩素処理誘導体など；ならびに
ｅ）タンパク質ベースの甘味剤、例えばｔｈａｕｒｎａｔｏｃｃｏｕｓ  ｄａｎｉｅｌｌｉ（Ｔｈａｕｒｎａｔｉｎ  ＩおよびＩＩ）など、
が挙げられる。
【００９２】
一般に、特定の単位剤形に関して所望されるレベルの甘さを提供するために、有効量の甘味剤が利用されるが、この量は選択された甘味剤によって異なる。この量は通常、単位剤形の約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約１０重量％になる。これらの量を使用して、任意の追加の香味剤オイルによって達成される香味レベルとは独立に、所望の甘さのレベルを達成することができる。
【００９３】
有用な香味剤（着香剤）としては、天然香味剤と人工香味剤が挙げられる。これらの着香剤は、合成香味剤オイル及び着香芳香族化合物から選択され、および／または、植物、葉、花、果実などに由来する、オイル、含油樹脂および抽出物など、ならびにそれらの組み合わせから選択されることもできる。香味剤オイルの制限されることのない例としては：スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、およびビターアーモンド油が挙げられる。同様に、人工、天然、または合成果物香味剤、例えばバニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、ならびに（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）柑橘油、そして（リンゴ、セイヨウナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む）フルーツエッセンスも有用である。これらの着香剤は、個別にまたは組み合わせで使用することができる。個別または組み合わせで使用されるかどうかは別として、一般的に使用される香味剤としては、ペパーミントなどのミント類、人工バニラ、シナモン誘導体、および様々な果物香味剤が挙げられる。シンナミルアセテート、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ジヒドロカルビルアセテート、エウゲニルホルマート、ｐ−メチルアニソールなどを含むアルデヒドやエステルなどの着香剤を使用することもできる。
【００９４】
他のアルデヒド着香剤に関する更なる例としては、アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シンナムアルデヒド（シナモン）；シトラール、すなわちアルファ・シトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちベータ・シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；アルファ−アミルシンナムアルデヒド（スパイシーかつフルーティな香味剤）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラール（多くのタイプに改質される）；デカナール（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−８（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−９（柑橘類の果実）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類の果実）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー類の果実）；ヘキセナール、すなわちトランス−２（ベリー類の果実）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（バニラ）；１２，６−ジメチル−５−ヘプテナール、すなわちメロナール（メロン）；２−ジメチルオクタナール（緑の果実）；及び２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）；サクランボ；ブドウ；メントールのような精油；それらの混合物などが挙げられるがこれだけに限定されるものではない。
【００９５】
利用される着香剤の量は通常好みの問題であり、香りの種類、個々の香り、および所望の強さなどの因子によって決まる。この量を変化させて、最終製品の所望の結果を得ることができる。変更は、必要以上の実験を必要としない当業者の能力の範疇にある。一般に、フィルムマトリックスの約０．０１重量％〜約１０重量％の量が利用される。
【００９６】
先に述べたように、単位剤形はまた、泡止め剤（ａｎｔｉ−ｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および／または消泡剤（ｄｅ−ｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばシメチコン（シメチコンはポリメチルシロキサンと二酸化ケイ素の組み合わせ物である）を含むこともできる。シメチコンは、フィルム組成物から空気を減少させるかまたは除去する泡止め剤または消泡剤のいずれかとして働く。泡止め剤は組成物中への空気の導入を予防するのに役立つ一方で、消泡剤は組成物から空気を除去するのに役立つ。
【００９７】
先に述べたとおり、単位剤形はまた、１もしくは２以上の界面活性剤、１もしくは２以上の乳化剤および／またはその他の粒子の湿潤を改善する助けとなる作用物質を包含することもできる。これは、フィルムマトリックスがエストロゲン（特にエチニルエストラジオール）を含んでなる粒子を含んでなり、かつ、保護剤がワックス（特にカルナバ蝋）であるときに特に好まれる。
【００９８】
界面活性剤に関する例としては、非イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性界面活性剤が挙げられる。特に、非イオン性界面活性剤が好まれる。
【００９９】
非イオン性界面活性剤に関する例としては、以下のものが挙げられるがこれだけに限定されるものではない：
【０１００】
−天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物。天然または水素化ヒマシ油は、産物からＰＥＧ成分を場合により除去して約１：３５〜約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させることもできる。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の商品名で入手可能なＰＥＧ−水素化ヒマシ油、特にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ｓ９（ポリオキシエチレン−４００−モノステアラート）とＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）が好適である。
【０１０１】
−以下の製品：
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアラート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］
−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］
を含むＴｗｅｅｎ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプのポリソルベート、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイルエステルとしても知られているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
【０１０２】
ＰＥＧ自体は界面活性剤として機能しないが、様々なＰＥＧ−脂肪酸エステルが有用な界面活性剤特性を有している。ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルの中でも、ラウリン酸、オレイン酸およびステアリン酸のエステルが最も有用である。
【０１０３】
−ｓｐａｎ、例えばソルビタンモノラウラート（ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノステアラート（ｓｐａｎ６０）、およびソルビタンモノオレアート（ｓｐａｎ８０）などとしても知られているソルビタン脂肪酸エステル。
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプのポリオキシエチレンステアレート。
−例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｅｍｋａｌｙｘ（登録商標）およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）の商品名で知られ、そして市販されているタイプの、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー。
−ジオクチルスルホスクシナートまたはジ−［２−エチルヘキシル］−スクシネート。
−リン脂質、特にレシチン。好適なレシチンとしては、特にダイズ・レシチンが挙げられる。
【０１０４】
−ＰＥＧモノ−またジ−脂肪酸エステル、例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の商品名で知られ、そして市販されているＰＥＧジカプリレート、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧヒドロキシステアレート、ＰＥＧイソステアレート、ＰＥＧラウレート、ＰＥＧリシノレエート、およびＰＥＧステアレートなど。
−ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ（登録商標）、例えばＢｒｉｊ（登録商標）９２ＶやＢｒｉｊ（登録商標）３５の商品名で市販されているものなど。
−脂肪酸モノグリセリド、例えばグリセロールモノステアレートやグリセロールモノラウレート。
−サッカロース脂肪酸エステル。
−シクロデキストリン。
−トコフェロールエステル、例えばトコフェリルアセテートやトコフェリル酸スクシネート。
−コハク酸エステル、例えばジオクチルスルホスクシネートまたは関連化合物、例えばジ−［２−エチルヘキシル］−スクシネートなど。
【０１０５】
アニオン性界面活性剤に関する例としては、スルホスクシネート、ホスフェート、サルフェートおよびスルホネートが挙げられるがこれだけに限定されるものではない。アニオン性界面活性剤の具体例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリン酸アンモニウム、アルファオレフィンスルホン酸塩、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウレスエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、トリデシルエーテル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸トリエタノールアミンである。
【０１０６】
最終産物に望まれる結果を得るために量を変えることもできる。そうした変更は、必要以上の実験を必要としない当業者の能力の範疇にある。一般に、フィルムマトリックスの約０．０１重量％〜約１０重量％の量が利用され、好ましくはフィルムマトリックスの約０．０５重量％〜５重量％が利用される。
【０１０７】
本発明の単位剤形の寸法に関して、水溶性フィルム形成マトリックスは、３００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以下、最も好ましくは１５０μｍ以下、例えば１２０μｍ以下、例えば１００μｍ以下の厚さを持つ乾燥フィルムに形成される。先の議論から理解されるべきことに、粒子の粒径に関して、粒径、ひいてはフィルムマトリックスの厚さの具体的な範囲も、実際に選択された保護剤にいくらか依存している。しかしながら、フィルムマトリックスの厚さは、一般的に１０〜１５０μｍ、例えば２０〜１２５μｍ、例えば３０〜１００μｍの範囲内にあることが好まれる。より好ましくは、フィルムマトリックスの厚さは、３５〜９０μｍの範囲内、特に４０〜８０μｍの範囲内にある。具体的、かつ、好ましい例としては、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍまたは約１２０μｍの厚さが挙げられる。
【０１０８】
従って、本発明のいくつかの実施形態において、フィルムマトリックスの厚さが３００μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が２５０μｍ以下のｄ90粒径を有するか；フィルムマトリックスの厚さが２５０μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が２００μｍ以下のｄ90粒径を有するか；フィルムマトリックスの厚さが２００μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が１７５μｍ以下のｄ90粒径を有するか；フィルムマトリックスの厚さが２００μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が１５０μｍ以下のｄ90粒径を有するか；フィルムマトリックスの厚さが１５０μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が１００μｍ以下のｄ90粒径を有するか；またはフィルムマトリックスの厚さが１２０μｍ以下であり、かつ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子が１００μｍ以下のｄ90粒径を有する。
【０１０９】
フィルムマトリックスの表面の寸法（表面積）は、通常２〜１０ｃｍ2の範囲内、例えば３〜１０ｃｍ2の範囲内、例えば３〜９ｃｍ2の範囲内、より好ましくは４〜８ｃｍ2の範囲内である。具体的、かつ、好ましい表面積の例としては、約４ｃｍ2、４．５ｃｍ2、５ｃｍ2、５．５ｃｍ2、６ｃｍ2、６．５ｃｍ2、７ｃｍ2、７．５ｃｍ2または８ｃｍ2の表面積が挙げられる。最も好ましくは、表面積は、約５ｃｍ2、５．５ｃｍ2、６ｃｍ2、６．５ｃｍ2または７ｃｍ2である。
【０１１０】
フィルムマトリックスの総重量は通常、例えば、５〜２００ｍｇの範囲内、例えば５〜１５０ｍｇの範囲内、例えば１０〜１００ｍｇの範囲内にある。より好ましくは、フィルムマトリックスの総重量は１０〜７５ｍｇの範囲内、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内である。フィルムマトリックスの重量の具体的、かつ、好ましい例としては、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの重量が挙げられる。
【０１１１】
単位剤形を調製し、そして第２層、すなわち、積層後に、例えばウエハー製造の後期工程ステップ、包装中または使用前に、すなわち口腔内に導入される前にはそこから取り出されるところの支持体層または裏当て層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）（ライナー（ｌｉｎｅｒ））に付着させることもできる。好ましくは、支持体材料または裏当て材料は、水溶性ではなく、そして好ましくはポリエチレン−テレフタレート、または当業者に周知のその他の好適な材料からなることもできる。
【０１１２】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子に関して、これらの粒子は通常、単位剤形の５０重量％未満、好ましくは単位剤形の２５重量％未満、例えば単位剤形の２０重量％未満、例えば単位剤形の１５重量％未満、より好ましくは単位剤形の１０重量％未満、例えば単位剤形の８重量％未満、例えば単位剤形の６重量％未満、または単位剤形の４重量％未満を構成する。従って、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩および保護剤を含んでなる粒子は通常、単位剤形の０．１〜５０重量％、好ましくは１〜４０重量％、例えば２〜４０重量％、例えば単位剤形の２〜２０重量％を構成する。具体的な値としては、単位剤形の約１５％、約１０％、約８％、約６％および約４重量％が挙げられる。
【０１１３】
単位剤形は通常、０．１〜１ｍｇ、例えば０．１〜０．９ｍｇ、例えば０．２〜０．７５ｍｇ、好ましくは０．３〜０．６ｍｇ、より好ましくは０．４〜０．５ｍｇ、最も好ましくは０．４２〜０．４９ｍｇ、特に０．４５１ｍｇの量で、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含有する。これまでに説明したとおり、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩は、好ましくは５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩である。
【０１１４】
本発明の単位剤形がその他のビタミンを含有しないこと、特にビタミンＢ、例えばビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２などを含有していないことが好ましい。従って、本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は唯一のビタミン成分として５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含有する。
【０１１５】
被保護粒子／単位剤形からの５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の放出に関して、以下でプロゲスチンに関して議論されるのと同じ溶解特性が、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に適用される。従って、プロゲスチンの放出特性に関する以下でされるすべての記載が、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の放出特性に対して必要な変更を加えた上で適用される。
【０１１６】
さらに、本発明の１つの実施形態において、単位剤形は、唯一の治療活性を有する薬剤として５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含有している。しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は、さらに少なくとも１つの追加の治療活性を有する薬剤を含んでなる。
【０１１７】
プロゲスチン
本発明の興味深い実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのプロゲスチンをさらに含んでなる。
【０１１８】
従って、本発明の興味深い実施形態において、単位剤形は、薄い水溶性フィルムマトリックスを含んでなり、ここで
ａ）当該フィルムマトリックスは、少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり；
ｂ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、当該粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、当該粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｄ）当該フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する。
【０１１９】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶およびと少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子に関しての本明細書中におけるすべての記載は、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子に対して必要な変更を加えた上で適用されるが、唯一の例外が粒子内に組み込まれるプロゲスチンの量であることが理解されるべきである（以下）。
【０１２０】
よって、好ましい保護剤はワックス、特にカルナバ蝋であるが、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子に関して、保護剤としてカチオン性ポリメタクリレートを使用することもまた好まれる。同じことは、本発明の単位剤形が少なくとも１つのエストロゲンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子を含んでなる状況に対して当てはまる（以下）。この実施形態によると、保護剤は、好ましくはジ−Ｃ1-4−アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキルメタクリレートと中性メタクリル酸Ｃ1-6アルキルエステルをベースとしたカチオン性ポリメタクリレート・コポリマーである。本発明のより好ましい実施形態において、当該カチオン性ポリメタクリレートは、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸Ｃ1-4アルキルエステルをベースとしたコポリマー、例えばジメチル−アミノエチルメタクリレート、メタクリル酸メチルエステル、およびメタクリル酸ブチルエステルをベースとしたコポリマーなどである。特定の好ましいカチオン性ポリメタクリレートは、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１である。先に触れたカチオン性ポリメタクリレートは通常、１００，０００〜５００，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、例えば１００，０００〜３００，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、例えば１００，０００〜２５０，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、好ましくは１００，０００〜２００，０００の範囲内の平均分子量、例えば１２５，０００〜１７５，０００Ｄａの範囲内の平均分子量、例えば約１５０，０００Ｄａの平均分子量がある。
【０１２１】
かかるカチオン性ポリメタクリレートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅという商品名でＤｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である。特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００が好まれる。
【０１２２】
プロゲスチンは、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン、ジエノゲストおよびドロスピレノンからなる群から選択され得る。好ましいプロゲスチンは、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンであり、特にドロスピレノンである。
【０１２３】
先に示したとおり、プロゲスチンを含む粒子は、口ではできるだけ少量のプロゲスチンしか放出されず、その一方で胃または場合により小腸において、できるだけ多量のプロゲスチンが放出されるような方法で調製されるべきである。これは、本明細書中に記載したようなプロゲスチンを保護剤と組み合わせることによって達成できる。
【０１２４】
当業者によって知られているように、口内での崩壊型剤形の典型的な滞留時間は通常、３分未満である。（微小）粒子が口内においてかかる剤形から放出される場合に、同じことをこれらの（微小）粒子に当てはめる。よって、口内でのこれらの（微小）粒子の典型的な滞留時間は約３分である（これは摂取から剤形の崩壊までの時間を含むことが意図されている）。その結果、有効な味覚マスキングを、少量の唾液を模した液体における試験管内溶出試験によって調査することもでき、そして味覚マスキングであることが、０〜３分の初期の時点で、１０ｍｌの溶解液（通常、ｐＨ６の水溶液）中の原薬が検出されないか、または検出された量がその味覚を特定するための閾値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）未満であるときに、有効な味覚マスキングが達成されることを合理的に推定することができる。原薬の味覚を特定するための絶対閾値が、原薬の性質と用量に依存していることは明らかである。ドロスピレノンの場合では、ドロスピレノンが３ｍｇの投与量レベルで適用されるとき、当該閾値は約２５％（ｗ／ｗ）超である。
【０１２５】
よって、保護剤は、プロゲスチンの不快な味覚を事実上マスクするために、および／またはプロゲスチンを含んでなる標準的なＩＲ経口錠剤との生物学的同等性を確保するために、口内を支配している条件を模した条件下でプロゲスチンが溶解されないか、または非常に限られた量のプロゲスチンしか溶解されないことを確保しなければならない。より具体的には、口内に条件に相当する試験管内溶出実験で測定される際に、３分以内に２５％（ｗ／ｗ）未満、例えば２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、例えば１０％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満のプロゲスチンが単位剤形から溶解されることが好ましい。好適な試験管内溶出実験が本明細書中の実施例８Ａに記載されている。基本的には、単位剤形がガラスビーカーの底に置かれる。そして、溶解液として３７℃、１０ｍｌの擬似唾液ｐＨ６．０（組成：１．４３６ｇのリン酸二ナトリウム二水和物、７．９８ｇのリン酸−カリウム、および８．０ｇの塩化ナトリウムを９５０ｍｌの水中に溶解させ、ｐＨ６．０に調整し、そして１０００ｍｌとする）がビーカーに加えられる。通常、実験は、その単位剤形がこの手順を適用した３分以内に完全に崩壊するような方法で製剤化されているのであれば、（剤形の完全な湿潤を保証するために実験の最初の５秒以内に緩やかに振盪することを除いて）撹拌または振盪をせずに実施される。単位剤形がかかる方法で製剤化されていなければ、３分以内にその単位剤形の崩壊完了を確実にする方法で撹拌または振盪を適用することができる。３分後に、ビーカーの内容が目視により調べられ、その後液体のサンプルが取り出され、濾過され、そして原薬の内容物に関して分析される。
【０１２６】
本発明の単位剤形への組み込みの前に被保護粒子の味覚マスキング特性を調査し、そして評価するために、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２００６；３５９；６３８に記載されている溶出試験を適用することもできる。本発明の好ましい実施形態において、溶解液として３７℃の蒸留水を使用し、および撹拌速度として１００ｒｐｍを使用した溶解装置ＩＩ型によって測定したときに、５分以内にプロゲスチンの１０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満が被保護粒子から溶解される。
【０１２７】
先に示したように、プロゲスチンが胃および／または腸において迅速かつ効果的に放出されることが最重要事項である。当業者に理解されるべきことに、この効果は、試験管内溶出試験によって模擬試験されることができ、そして３７℃の９００〜１０００ｍｌの好適な溶解液と、撹拌速度として５０〜１００ｒｐｍ、好ましくは５０、７５または１００ｒｐｍのいずれかを使用した米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって測定したときに、３０分以内にプロゲスチンの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が単位剤形から溶解されるのであれば、胃および／または腸におけるプロゲスチンの有効な放出が達成されると合理的に推定することができる。あるいは、単位剤形は、類似の条件下、より短い期間でアッセイされることもできる。こうした場合、溶解液として３７℃の９００〜１０００ｍｌの好適な溶解液と、撹拌速度として５０〜１００ｒｐｍ、好ましくは５０、７５または１００ｒｐｍのいずれかを使用したＵＳＰ  ＸＸＸＩパドル法（装置２）によって測定したときに、２０分以内に、より好ましくは１５分以内にプロゲスチンの少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が単位剤形から溶解されることが好ましい。
【０１２８】
典型的な試験管内溶出実験が、実施例８Ｂに記載されている。好適な溶解液は、胃および／または腸内の生理的条件、ならびに単位剤形の固有の性質を反映するように選択されることもできる。よって、好適な溶解液は、例えば水、ｐＨ１〜８（例えばｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０および６．８など）の水性緩衝液、０．１〜３％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを添加したｐＨ１〜８（ｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０および６．８など）の水性緩衝液、人工胃液、擬似腸液（断食または給餌状態）から選択されることもできる。
【０１２９】
１つの実施形態において、好適な溶解液は、９００〜１０００ｍｌの、０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０；０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０；および１％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０から選択される。最も好ましくは、好適な溶解液は、１０００ｍｌの、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０である。
【０１３０】
別の実施形態において、好適な溶解液は、９００ｍｌの、０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５；０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５；および１％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５から選択される。好ましい実施形態において、好適な溶解液は、保護剤がワックスであるときには、９００ｍｌの、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５である。
【０１３１】
先に議論した溶出試験は、本明細書中の実施例８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄにより詳細に記載されている。
【０１３２】
擬似胃液と擬似腸液に関する例は、ＵＳＰ  ＸＸＸＩに記載されている。しかしながら、薬学文献で知られている擬似体液のその他の組成が存在する。上述したとおり、溶解液の厳密な組成物は、胃および／または腸の生理的条件、ならびに単位剤形の特性を反映するような形で選択されるべきである。
【０１３３】
理解されるべきことに、プロゲスチンの放出特性に関して先に議論したもののすべてが、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に対して必要な変更を加えた上で適用される。
【０１３４】
先に述べたとおり、プロゲスチンおよび保護剤を含んでなる粒子は、口ではできるだけ少量のプロゲスチンしか放出すべきでなく、その一方で胃および／または腸においてできるだけ多量のプロゲスチンが溶出されるべきである。これは、例えばプロゲスチンを保護剤に埋め込むこと（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）によって、例えばプロゲスチンが保護剤中に固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）で存在しているような方法によって達成できる。
【０１３５】
あるいは、プロゲスチンは、保護剤で被覆されてもよい。この実施形態は、保護剤がワックスであるときに特に好ましい。
【０１３６】
プロゲスチンおよび保護剤を含んでなる粒子に関して、これらの粒子は通常、単位剤形の６０重量％未満、好ましくは単位剤形の５０重量％未満、より好ましくは単位剤形の４０重量％未満を構成する。理解されるべきことに、プロゲスチンおよび保護剤を含んでなる粒子の量は、選択されたプロゲスチンの効力に依存している。従って、プロゲスチンおよび保護剤を含んでなる粒子は通常、単位剤形の０．１〜５０重量％、好ましくは１〜４０重量％、例えば２〜４０％、例えば単位剤形の５〜３０重量％を構成する。具体的な値としては、単位剤形の約１２重量％、約１５重量％、約２０重量％、および約３０重量％が挙げられる。
【０１３７】
本発明の単位剤形中に組み込まれるプロゲスチンの量もまた、もちろん選択されたプロゲスチンの効力に依存しているが、通常、単位剤形に基づいて計算された０．１〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。通常、本発明の単位剤形に組み込まれるプロゲスチンの量は、０．５〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜１５％（ｗ／ｗ）、２〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約６％（ｗ／ｗ）または約７．５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３８】
先に述べたとおり、単位剤形は好ましくはプロゲスチン成分としてドロスピレノンを含む。そして、単位剤形は通常、０．２５〜５ｍｇのドロスピレノン、例えば１〜４ｍｇのドロスピレノン、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン、最も好ましくは約３ｍｇのドロスピレノンを含む。先に述べたとおり、ドロスピレノンは、シクロデキストリンと複合体化されることもできる。
【０１３９】
好ましいプロゲスチンはドロスピレノンであるが、実際にはその他のプロゲスチンの組み込みもまた本発明の範囲内にある。より具体的には、単位剤形は、０．０５〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇまたは０．１５ｍｇの量でデソゲストレルを含んでなることもでき；０．２５〜２ｍｇ、好ましくは０．７５〜１．５ｍｇ、例えば１ｍｇの量で二酢酸エチノジオールを含んでなることもでき；０．０２５〜０．３ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ、例えば０．１ｍｇまたは０．１５ｍｇの量でレボノルゲストレルを含んでなることもでき；０．２〜１．５ｍｇ、好ましくは０．３〜１．２５ｍｇ、例えば０．４ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇの量でノルエチンドロン（ノルエチステロン）を含んでなることもでき；０．５〜２ｍｇ、好ましくは１〜１．５ｍｇ、例えば１ｍｇまたは１．５ｍｇの量で酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）を含んでなることもでき；０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．２５〜０．７５ｍｇ、例えば０．３ｍｇまたは０．５ｍｇなどの量におけるノルゲストレルを含んでなることもでき；０．１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇ、例えば０．１８ｍｇ、０．２１５ｍｇまたは０．２５ｍｇの量でノルゲスチメートを含んでなることもでき；０．５〜３ｍｇ、好ましくは１〜２ｍｇ、例えば２ｍｇの量で酢酸シプロテロンを含んでなることもでき；０．２５〜４ｍｇ、例えば１〜４ｍｇ、好ましくは２〜３ｍｇ、より好ましくは２ｍｇの量でジエノゲストを含んでなることもでき；０．０１〜０．１ｍｇ、例えば０．０２５〜０．１ｍｇ、例えば０．０５〜０．１ｍｇ、好ましくは０．０６〜０．０７５ｍｇ、例えば０．０６０ｍｇまたは０．０７５ｍｇの量でゲストデンを含んでなることもでき；そして２〜３ｍｇ、例えば２．５ｍｇの量でチボロンを含んでなることもできる。先に述べたとおり、最も好ましいプロゲスチンは、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンであり、特にドロスピレノンである。
【０１４０】
さらに、本発明の１つの実施形態において、単位剤形は、治療活性を有する薬剤として５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩およびプロゲスチンしか含有していない。しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は、さらに少なくとも１つの追加の治療活性を有する薬剤を含む。
【０１４１】
エストロゲン
本発明の興味深い実施形態において、単位剤形は、少なくとも１つのエストロゲンをさらに含んでなる。
【０１４２】
本発明の１つの実施形態において、（プロゲスチンのように）エストロゲンは、エストロゲンを頬側経路を経由して吸収させないような方法で、すなわちできるだけ少量のエストロゲンしか口内に溶解されない一方で、できるだけ多量のエストロゲンが胃および／または腸で溶解されるように単位剤形に組み込まれる。これは、プロゲスチンおよび５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩に関して先に述べたのと同様の方法でエストロゲンを保護剤と組み合わせることによって達成することもできる。
【０１４３】
従って、本発明の非常に興味深い実施形態において、単位剤形は、薄い水溶性フィルムマトリックスを含んでなり、ここで
ａ）当該フィルムマトリックスは、少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり；
ｂ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、当該粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、当該粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｄ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなり、ここで、当該粒子は少なくとも１つのエストロゲンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｅ）当該フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する。
【０１４４】
エストロゲンは、エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体を含むエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、および結合型エストロゲンからなる群から選択されることができる。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノールおよび硫酸エストロンからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態において、エストロゲンは、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールであり、特にエチニルエストラジオールである。
【０１４５】
エチニルエストラジオールが単位剤形中に存在しているとき、その単位剤形は通常、０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、好ましくは０．０２〜０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールを含む。エチニルエストラジオールの具体的な量としては、約０．０１ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇまたは約０．０３０ｍｇが挙げられる。最も好ましくは、エチニルエストラジオールの量は、約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールまたは約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールである。先に述べたとおり、エチニルエストラジオールは、シクロデキストリンと複合体化されていてもよい。よって、本発明の１つの特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、約３ｍｇのドロスピレノンおよび約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールを含んでなるが、ここで、当該エチニルエストラジオールは、場合によりシクロデキストリンと複合体化される。本発明の別の特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、約３ｍｇのドロスピレノンおよび約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオールを含んでなる。
【０１４６】
エストラジオールが単位剤形中に存在しているとき、その単位剤形は通常、１〜３ｍｇのエストラジオール、例えば約１ｍｇのエストラジオール、約２ｍｇのエストラジオールまたは約３ｍｇのエストラジオールなどを含む。最も好ましくは、当該単位剤形は、約１ｍｇのエストラジオールを含む。よって、本発明の特定の興味深い実施形態において、単位剤形は、０．５、１または２ｍｇのドロスピレノンおよび約１ｍｇのエストラジオールを含んでなる。
【０１４７】
理解されるべきことに、その粒子中に組み込まれるべきエストロゲンの量は別として、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子に関する本明細書中でなされたすべての記載が、少なくとも１つのエストロゲンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなる粒子に対して必要な変更を加えた上で適用される。さらに、その粒子中に組み込まれるべきエストロゲンの具体的な量は別として、プロゲスチンおよび保護剤を含んでなる粒子に関してなされたすべての記載が、かかる粒子が少なくとも１つのエストロゲンを含む態様および実施形態に対して必要な変更を加えた上で適用される。別の言い方をすれば、保護剤、溶解特性などに関するすべての記載もまた、エストロゲンを含んでなる粒子に適用される。
【０１４８】
上記されたとおり、保護剤がワックスであれば、界面活性剤をフィルムマトリックス中に含んでなることは、本発明の実施形態にとって好ましい。エストロゲンとワックスの間の重量比は通常、１：１〜１：４の範囲内にあり、例えば約１：１、約１：２、約１：３または約１：４である。
【０１４９】
本発明の他の実施形態において、（５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩やプロゲスチンとは対照的に）エストロゲンは、エストロゲンを頬側経路を経由して吸収させるように、すなわちできるだけ多量のエストロゲンが口内で溶解され、したがって口内粘膜経路を経由して吸収されるような方法で単位剤形中に組み込まれる。これは、水溶性マトリックスポリマー中に（いずれの保護剤も伴うことなく）エストロゲンを溶解することによって達成することができる。
【０１５０】
よって、本発明のさらに別の実施形態において、単位剤形は、薄い水溶性フィルムマトリックスを含んでなり、ここで、
ａ）当該フィルムマトリックスは、少なくとも１つの水溶性マトリックスポリマーを含んでなり、ここで、少なくとも１つのエストロゲンは当該水溶性マトリックスポリマー中に分散されており、好ましくは分子状に分散されており；
ｂ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、当該粒子は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の結晶および少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；
ｃ）当該フィルムマトリックスは粒子を含んでなるが、ここで、当該粒子は少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つの保護剤を含んでなり、かつ、当該粒子は２８０μｍ以下のｄ90粒径を有し；そして
ｄ）当該フィルムマトリックスは３００μｍ以下の厚さを有する。
【０１５１】
エストロゲンは、エチニルエストラジオール、治療上許容されるエストラジオール誘導体を含むエストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール、および結合型エストロゲンからなる群から選択されることができる。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール、および硫酸エストロンからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態において、エストロゲンは、エチニルエストラジオールまたはエストラジオールであり、特にエチニルエストラジオールである。
【０１５２】
理解されるべきことに、エストロゲン成分が本発明の先の実施形態（頬側投与）による単位剤形に組み込まれるとき、エストロゲンのバイオアベイラビリティは、エストロゲンが保護剤を伴う本発明の実施形態と比較して増強される。このことは、今度は、先に述べたものより著しく低い投薬量のエストロゲンを使用することもできるという結果をもたらす。
【０１５３】
よって、エストラジオールが本発明のこの特定の実施形態による単位剤形に組み込まれるのであれば、その単位剤形は、５〜１０００μｇのエストラジオール、例えば１０〜７５０μｇのエストラジオール、例えば２５〜５００μｇのエストラジオール）を含有する。通常、単位剤形は、１０〜２００μｇのエストラジオール、例えば１０〜６０μｇのエストラジオールまたは６０超〜２００μｇのエストラジオールを含んでなる。
【０１５４】
好ましい実施形態において、単位剤形は、「超少（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ）」量のエストラジオール、すなわち１０〜６０μｇのエストラジオール、例えば２５〜６０μｇのエストラジオール、好ましくは３０〜５０μｇのエストラジオール、より好ましくは４０〜５０μｇのエストラジオール、例えば約４０、４５、４６または５０μｇのエストラジオールを含有する。あるいは、「超少」量は、１０〜６０μｇのエストラジオール、例えば１０〜５０μｇのエストラジオール、好ましくは２０〜４０μｇのエストラジオール、より好ましくは２５〜３５μｇのエストラジオール、例えば約３０μｇのエストラジオールである。
【０１５５】
単位剤形はまた、「非常に少（ｖｅｒｙ  ｌｏｗ）」量のエストラジオール、すなわち６０超〜２００μｇのエストラジオール、例えば７０〜１６０μｇのエストラジオール、例えば７０〜１５０μｇのエストラジオール、好ましくは８０〜１５０μｇのエストラジオール、例えば８０〜１２０μｇのエストラジオールまたは１２０〜１５０μｇのエストラジオールを含有することもできる。具体的なエストラジオール用量としては、８０、８５、９０、１００、１１５、１２０、１３０、１５０および１６０μｇのエストラジオールが挙げられる。
【０１５６】
単位剤形はまた、「中程度に少（ｍｅｄｉｕｍ  ｌｏｗ）」量のエストラジオール、すなわち２００超〜５００μｇのエストラジオール、例えば２５０〜３００μｇのエストラジオール、例えば２６０〜２８０μｇのエストラジオール、より好ましくは２６５〜２７５μｇのエストラジオール、例えば約２７０μｇのエストラジオールを含有することもできる。
【０１５７】
さらに他の実施形態において、単位剤形は、「少（ｌｏｗ）」量のエストラジオール、すなわち５００超〜１０００μｇのエストラジオール、例えば５００超〜７５０μｇのエストラジオールを含有することもできる。
【０１５８】
単位剤形に組み込むことができるエストラジオールの用量の具体例としては、約１０、１２．５、１５、２０、３０、４０、４５、４６、５０、６０、７０、８０、８５、９０、１００、１１５、１２０、１３０、１５０、１６０、１８０、２００または２７０μｇのエストラジオールの用量が挙げられる。
【０１５９】
先に触れた用量は、好ましくは日用量（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）に相当している。先に触れた用量が、無水エストラジオールに関して示されていることを理解すべきである。エストラジオールの水和物、例えばエストラジオール半水和物など、または医薬として許容されるエストラジオールのエステル、例えば吉草酸エストラジオールなどが利用されるのであれば、理解されるべきことに、記載された用量の無水エストラジオールと治療的に同等である用量が使用されるべきである。無水エストラジオールの有効量が知られているとき、薬理学的／治療的に同等な用量のかかるその他の形態を決定することは、当業者にとって日常的なことである。
【０１６０】
エチニルエストラジオールが本発明のこの特定の実施形態による単位剤形中に組み込まれるのであれば、その単位剤形は通常、１０〜２０μｇのエチニルエストラジオール、例えば約１５または２０μｇのエチニルエストラジオールを含有する。
【０１６１】
製造
本発明の単位剤形は、実施例に示されている、およびＷＯ２００７／０７３９１１に記載されている工程および方法によって製造されることができる。
【０１６２】
被保護粒子は通常、好適な有機溶媒中に保護剤を溶解させ、その後に治療活性を有する薬剤（例えば５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩、プロゲスチンおよび／またはエストロゲン）が加えられることによって調製される。保護剤の選択によって、（例えば保護剤としてカルナバ蝋が使用される場合には）保護剤が治療活性を有する薬剤の表面上に被覆されるか、または治療活性を有する薬剤が固体分散体として粒子中に組み込まれる。
【０１６３】
有機溶媒の除去後に、得られた微小粒子が乾かされ、そして場合により製粉され、ふるいにかけられる。製粉装置は、粒子の特性と所望の粒径に従って選択され、例えばローターミルまたはエアージェットミルが使用されてもよい。
【０１６４】
マトリックスポリマー水溶液（被覆溶液）は通常、好適な溶剤、例えば水やアルコールと水の混合物などに水溶性マトリックスポリマーを加えることによって調製される。先に触れたように、被保護粒子がエストロゲン（特にエチニルエストラジオール）を含んでなり、かつ、保護剤がワックス（特にカルナバ蝋）であれば、界面活性剤が加えられることが好ましい。理解されるべきことに、水溶性マトリックスポリマーを溶解するのに必要な時間と条件は、使用されるポリマーと溶媒に依存する。よって、場合によっては、水溶性マトリックスポリマーは、室温にて緩やかに撹拌するだけで容易に溶解できるのに対して、他の場合では、形に熱と激しい撹拌を加えることが必要である。典型的な実施形態において、混合物は、１〜４時間、好ましくは約２時間または溶液を得るまで撹拌される。その溶液は、通常６０〜８０℃、例えば約７０℃の温度にて撹拌される。室温に冷ました後に、被保護粒子は、少量の溶媒または溶媒混合物中に場合により分散され、その後上記マトリックスポリマー溶液中に注ぎ込まれ、そして完全に混合される。最終的な混合ステップ、さらに任意のプレ分散ステップもまた、例えば乳棒と乳鉢を使用することによって、または適当なスターラー、例えばプロペラスターラーなどで撹拌することによって、またはハイシアーミキシング（ｈｉｇｈ  ｓｈｅｅｒ  ｍｉｘｉｎｇ）によって、またはローター−ステーター混合装置、例えばｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘなどを使用することによって、および／または超音波を適用することによって、当業者に知られているいずれかの方法によって実施できる。得られた溶液（被覆溶液）は、すぐにまたは数日以内であれば、好ましくは一日以内であれば被覆処理に使用できる。様々な量の溶媒、マトリックスポリマーなどが、５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に２０〜４０重量％、例えば約２５重量％、約３０重量％、約３３重量％、約３５重量％および約４０重量％の被覆溶液の固形分含量に達するように調整される。
【０１６５】
その他の賦形剤、補助剤および／または活性原薬を、先に触れたステップのいずれの間にも加えることができる。
【０１６６】
先に述べたとおり、本発明の単位剤形はエストロゲンを含むことができるが、そのエストロゲンは水溶性フィルムマトリックス中に分散され、好ましくは分子状に分散される。この場合、そのエストロゲンは、好適な溶剤、例えばプロピレングリコールなどの中に溶解される。この溶液は、水溶性マトリックスポリマーの添加前に被覆溶液に使用される溶媒中に添加されることができる。あるいは、その溶液はまた、水溶性マトリックスポリマーが既に溶解された後に添加されることもできる。この場合、その溶液は、最終的な混合ステップが実施されるより先に、被保護粒子の添加前、添加と一緒にまたは添加後のいずれかで添加されることができる。
【０１６７】
必要とされれば、被覆溶液は、好適な支持体または裏当て層（ライナー）上に広げられる前に脱気される。好適なライナーに関する例としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ライナー、例えばＰｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５（Ｐｅｒｌｅｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇから入手可能）、Ｌｏｐａｒｅｘ（登録商標）ＬＦ２０００（Ｌｏｐａｒｅｘ  ＢＶから入手可能）およびＳｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）９７４２（３Ｍ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）などが挙げられる。本発明の１つの実施形態において、被覆溶液は、好適なライナー上に展開箱（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｂｏｘ）を用いて広げられ、そして室温にて１２〜２４時間乾かされる。そして、薄い不透明なフィルムが作製される。そのフィルムは、続いて所望の大きさや形状のピースに切断されるかまたは打ち抜かれる。あるいは、上記被覆溶液は、４０〜１００℃の乾燥温度を使用して（例えばＣｏａｔｅｍａ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙによる）自動化された被覆および乾燥装置を使用することで好適なライナー上に薄いフィルムとして被覆され、そしてインライン乾燥される。そして、薄い不透明なフィルムが作製される。そのフィルムは、続いて所望の大きさや形状のピースに切断されるかまたは打ち抜かれる。
【０１６８】
治療上の使用と投与
本明細書中の開示から明らかなように、本発明の単位剤形は、雌の哺乳動物の排卵抑制、すなわち雌の哺乳動物の避妊を提供するのに好適である。
【０１６９】
さらなる興味深い実施形態において、本発明は、基本的には２１、２２、２３または２４個、特に２１または２４個の包装単位に入れられた個別に取り出し可能な本発明による単位剤形（ウエハー）、および７、６、５または４個、特に７または４個のあらゆる治療活性を有する薬剤も含まないかまたは唯一の治療活性を有する薬剤として５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩を含んでなる，個別に取り出し可能な単位剤形（ウエハー）からなる医薬製剤またはキットに関する。
【０１７０】
本発明の他の実施形態において、上記の医薬製剤またはキットはいずれもプラセボ・ウエハーを含まない。すなわち本発明は、基本的には２１、２２、２３または２４個、特に２１または２４個の包装単位に入った、本発明による個別に取り出し可能な単位剤形（ウエハー）からなる医薬製剤またはキットに関する。
【０１７１】
当該単位剤形（ウエハー）は、例えば単独のパウチ、複数単位のブリスター包装で個別に包装されてもよいし、当該単位剤形（ウエハー）は、例えば複数単位のディスペンサーの中に一緒に包装されてもよい。
【０１７２】
当該製剤（またはキット）は、単相製剤（ｏｎｅ−ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、すなわちプロゲスチンおよびエストロゲンの量が全２１、２２、２３または２４日間一定のままである製剤であってもよい。あるいは、いずれかまたは両方の活性物質（すなわちプロゲスチンとエストロゲン）の量が、２１、２２、２３または２４日間を通して変化させて、多相製剤（ｍｕｌｔｉｐｅ−ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、例えば二相（ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）または三相製剤（ｔｈｒｅｅ−ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、例えばＵＳ４，６２１，０７９に記載されているようなもの、を作り出してもよい。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされる雌の哺乳動物の身体状態、例えば骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下、または骨折の危険性もしくは発生などを処置するか、緩和するかまたは予防するための，本発明の単位剤形に関する。本発明の好ましい実施形態において、本発明に従って処置されるべき雌の哺乳動物は、閉経後の女性、特に子宮を摘出していない閉経後の女性である。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、雌の哺乳動物の排卵を同時に抑制するための、すなわち雌の哺乳動物の避妊を提供するための、および不十分な内因性エストロゲンレベルによって引き起こされる雌の哺乳動物の身体状態、例えば骨粗鬆症、頭痛、吐き気、うつ病、血管運動症状、泌尿生殖器萎縮の症状、骨ミネラル濃度の低下または骨折の危険性の増大もしくは発生などを処置するか、緩和するかまたは予防するための、本発明の単位剤形に関する。特にこの処置の恩恵を受けることができる女性の群は、閉経周辺期（「閉経期移行期」と呼ばれることもある、Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，３．Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７を参照のこと）にある女性であり、それらの女性は、ホルモン補充療法を必要としているが、まだ避妊のための保護が必要である。本発明のこの実施形態によると、２８日間の投与サイクルを通して、治療活性を有する薬剤を含むウエハーが２３日間または２４日間、特に２４日間投与され、その後にいずれの治療活性を有する薬剤も含まないウエハーの投与が５日間または４日間、特に４日間続くのが好ましい。
【０１７５】
さらに別の態様において、本発明は、にきびを処置するか、緩和するかまたは予防するための、本発明の単位剤形に関する。
【０１７６】
また別の態様において、本発明は、月経前症候群（ＰＭＳ）および／または月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を処置するか、緩和するかまたは予防するための、本発明の単位剤形に関する。
【０１７７】
さらに別の態様において、本発明は、高血圧症を処置するか、緩和するかまたは予防するための、本発明の単位剤形に関する。
【０１７８】
本発明は、以下の制限されることのない実施例によってさらに例示される。
【０１７９】
材料と方法
分解産物の測定
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムならびにその分解物の分離および定量化を、外部の較正基準を用いて逆相カラム上のＨＰＬＣ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．９，ＵＳＰ＜６２１＞，ＪＰ  Ｎｏ．２７）により行なう。サンプルは、遅延なく分析されなければならないか、または好適な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などによって安定化され、その後遅延なく分析されなければならない。
【０１８０】
【表１】
2013501753.tif 000002
【０１８１】
【表２】
2013501753.tif 000003
【実施例】
【０１８２】
実施例
実施例１：保護剤を含んでなる粒子の調製
実施例１Ａ：メタフォリン（登録商標）／カルナバ蝋
８０ｇのカルナバ蝋（Ｐｈａｒｍ．Ｇｒａｄｅ）を、透明な溶液を得るまで４００ｒｐｍで撹拌しながら、２リットルの二重壁ガラスビーカー内、６０℃にて１ｋｇのｎ−ヘプタン中に溶解させる。
【０１８３】
撹拌速度を６００ｒｐｍに調整しながら、８０ｇの微粉化メタフォリン（登録商標）を、塊にならないようにゆっくり当該溶液に加える。混合物を、２０℃／時間の冷却速度で２０℃まで冷まして、カルナバ蝋で被覆された薬物含有微小粒子を得る。
【０１８４】
微粉化メタフォリン（登録商標）含有微小粒子を、酢酸セルロース濾過膜とガラスフィルターユニットを使用して濾過する。その微小粒子を、続いて３００ｍｌのエタノール（９６％）で洗浄して、ｎ−ヘプタン残留物および封入されなかったメタフォリン（登録商標）を取り除く。
【０１８５】
濾過した微小粒子を、ガラスボールに移し、そして３０℃にて２時間乾燥させる。
【０１８６】
（メタフォリン（登録商標）含有微小粒子が保護剤で被覆されている）得られた被保護粒子のバッチは、以下の粒径を有する。
【０１８７】
【表３】
2013501753.tif 000004
【０１８８】
実施例１Ｂ：メタフォリン（登録商標）／カルナバ蝋
メタフォリン（登録商標）含有微小粒子を、８０ｇの微粉化メタフォリン（登録商標）の代わりに４０ｇの微粉化メタフォリン（登録商標）を使用して、実施例１Ａに記載のとおり調製する。
【０１８９】
（メタフォリン（登録商標）含有微小粒子が保護剤で被覆されている）得られた被保護粒子のバッチは、以下の粒径を有する。
【０１９０】
【表４】
2013501753.tif 000005
【０１９１】
実施例１Ｃ：ドロスピレノン／カルナバ蝋
８０ｇのカルナバ蝋（Ｐｈａｒｍ．Ｇｒａｄｅ）を、透明な溶液を得るまで４００ｒｐｍで撹拌しながら、２リットルの二重壁ガラスビーカー内、６０℃にて１ｋｇのｎ−ヘプタン中に溶解させた。
【０１９２】
撹拌速度を６００ｒｐｍに調整しながら、８０ｇの微粉化（ｄ50＝２．２μｍ；ｄ90＝４．８μｍ）ドロスピレノンを、塊にならないようにゆっくり上記溶液に加えた。混合物を、２０℃／時間の冷却速度で２０℃まで冷まして、カルナバ蝋で被覆された薬物含有微小粒子を得た。
【０１９３】
微粉化ドロスピレノン含有微小粒子を、酢酸セルロース濾過膜とガラスフィルターユニットを使用して濾過した。その微小粒子を、続いて３００ｍｌのエタノール（９６％）で洗浄して、ｎ−ヘプタン残留物および封入されなかったドロスピレノンを取り除いた。
【０１９４】
濾過した微小粒子を、ガラスボールに移し、そして３０℃にて２時間乾燥させた。
【０１９５】
（ドロスピレノンが保護剤で被覆されている）得られた被保護粒子のバッチは、以下の粒径を有する。いくつかのバッチに関して、計測されたｄ90粒径が二次的な凝集に起因して高いことが明らかである。一次粒子の本当のｄ90粒径の値は、４０〜６０μｍであると推定される。
【０１９６】
【表５】
2013501753.tif 000006
【０１９７】
カプセル封入効率は９０％超であった。
【０１９８】
実施例１Ｄ：エチニルエストラジオール／カルナバ蝋
エチニルエストラジオール含有微小粒子を、８０ｇのドロスピレノンの代わりに８０ｇの微粉化（ｄ50＝１．５μｍ；ｄ90＝４．０μｍ）エチニルエストラジオールを使用して、実施例１Ｃに記載のとおり調製した。
【０１９９】
（エチニルエストラジオールが保護剤で被覆されている）得られた被保護粒子のバッチは、以下の粒径を有する。いくつかのバッチにおいて、計測されたｄ90粒径が二次的な凝集に起因して高いことが明らかである。一次粒子の本当のｄ90粒径の値は、３０〜７５μｍであると推定される。
【０２００】
【表６】
2013501753.tif 000007
【０２０１】
カプセル封入効率は９０％超であった。
【０２０２】
実施例２：
粒子含有フィルムマトリックス（被覆）溶液の調製
実施例２Ａ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス／メタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン／エチニルエストラジオール粒子
【０２０３】
４３．９６ｇのコリコート（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍにて２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて１００ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（ポリマー水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。
【０２０４】
実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））０．９０２ｇ、実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇ、および実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）４０ｍｇを、撹拌しながらゆっくりポリマー水溶液に加えた。撹拌スピードと時間を調製して、均一な分散液を得た（被覆溶液）。
【０２０５】
実施例２Ｂ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス／メタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン／エチニルエストラジオール粒子
【０２０６】
被覆溶液を、粒子の添加後に混合物をハイシアーホモジナイザー（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）によって均質化したことを除いて、実施例２Ａに記載のとおり調製した。
【０２０７】
実施例２Ｃ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス／メタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン／エチニルエストラジオール粒子
４３．９６ｇのコリコート（登録商標）ＩＲを、１００ｒｐｍにて２時間撹拌しながら、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて８０ｍｌの精製水中に溶解させた。透明な溶液を得た（ポリマー水溶液）。除熱後に、蒸発した水分を戻した。実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））０．９０２ｇ、実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）６ｇ、および実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）４０ｍｇを、８ｍｌのエタノールと１２ｍｌの水の混合物中に分散させ、次に撹拌しながらポリマー水溶液を加えた。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得た（被覆溶液）。
【０２０８】
実施例２Ｄ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス／メタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン／エチニルエストラジオール粒子
実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））１３．４ｇ、実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）８９ｇ、および実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）０．５９３ｇを、ハイシアーホモジナイザー（Ｂｅｃｏｍｉｘ  ＲＷ２．５）により２２２ｇの精製水と１１６ｇのエタノール９６％の混合物中に均一に分散させた。１１２１ｇの精製水を加え、そして粒子分散液と混合した。粒子分散液を６０〜８０℃に温めた。６３８ｇのＰＶＡ−ＰＥＧコポリマー（コリコート  ＩＲ（登録商標））を加え、そして溶解させて、均一に分散された被保護粒子を含有するポリマー水溶液を得た（被覆溶液）。被覆溶液を室温まで冷ました後に、それを減圧下で一晩脱気した。
【０２０９】
実施例２Ｅ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス／メタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン／エチニルエストラジオール粒子
実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））１３．４ｇ、実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）８９ｇ、および実施例１Ｄで調製した粒子（エチニルエストラジオール）０．５９３ｇを、ハイシアーホモジナイザー（Ｂｅｃｏｍｉｘ  ＲＷ２．５）により０．０５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有している精製水の混合物４６０ｇの中に均一に分散させた。０．０５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含有している精製水１０００ｇを加え、そして粒子分散液と混合した。粒子分散液を６０〜８０℃に温めた。６３７ｇのＰＶＡ−ＰＥＧコポリマー（コリコート  ＩＲ（登録商標））を加え、均一に分散した被保護粒子を含有しているポリマー水溶液を得た（被覆溶液）。被覆溶液を室温に冷ました後に、それを減圧下で一晩脱気した。
【０２１０】
実施例２Ｆ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス含有エチニルエストラジオールおよびメタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン粒子
２２２ｍｇのエチニルエストラジオールを、ハイシアーミキサー（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）（Ｂｅｃｏｍｉｘ  ２．５ＲＷ）の周囲条件下で撹拌しながら１１６．４ｇのエタノール（９６％）中に溶解させた。続いて、２２２ｇの精製水を加えた（エタノール／水の溶液）。
【０２１１】
実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））１３．４ｇ、実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）８９ｇを、エタノール／水の溶液中に分散させた。次に、１１２１ｇの精製水を加え、分散液と混合し、そして６０〜８０℃に加熱した。６３８ｇのコリコート（登録商標）ＩＲを加え、そして溶解させて、溶液を得た（被覆溶液）。
【０２１２】
実施例２Ｇ：コリコート（登録商標）ＩＲマトリックス含有エストラジオールおよびメタフォリン（登録商標）／ドロスピレノン粒子
【０２１３】
実施例１Ａに記載の粒子（メタフォリン（登録商標））１３．４ｇおよび実施例１Ｃで調製した粒子（ドロスピレノン）８８．９ｇを、周囲温度にてハイシアーミキサー（Ｂｅｃｏｍｉｘ  ２．５ＲＷ）によりエタノール（９６％）と精製水の１：１混合物４７４ｇの中に分散させた（分散液）。
【０２１４】
１．３９ｇのエストラジオール半水和物を、周囲条件下で撹拌しながら４６．３ｇのエタノール（９６％）中に溶解させた（エタノール溶液）。エタノール溶液を、次に分散液に加え、そして均質化した。続いて、１５５．６ｇのエタノール（９６％）と７８５ｇの精製水の混合物を、滴下して加え、そして均質化した。そして、その混合物を６０〜８０℃に加熱した。６３７ｇのコリコート（登録商標）ＩＲを加え、そして溶解させて、溶液を得た（被覆溶液）。
【０２１５】
実施例３：
ウエハーの調製
実施例３Ａ
被覆溶液を、脱気し、鋳造ナイフを用いてポリエチレン−テレフタレート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に広げ、そして室温にて２４時間乾燥させた。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。７ｃｍ2のサイズのサンプルを打ち抜くことによって、０．４５１ｍｇのメタフォリン（登録商標）および３ｍｇのドロスピレノンの含有量を含むウエハーを得た。
【０２１６】
実施例３Ｂ
被覆溶液を、脱気し、そして自動被覆および乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタレート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとして被覆し、そしてインライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度は適用した。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。７ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、０．４５１ｍｇのメタフォリン（登録商標）および３ｍｇのドロスピレノンの含有量、そして約５０ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０２１７】
実施例３Ｃ
被覆溶液を、脱気し、そして自動被覆および乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタレート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとして被覆し、そしてインライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度を適用した。約９０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。５ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、０．４５１ｍｇのメタフォリン（登録商標）および３ｍｇのドロスピレノンの含有量、ならびに約５０ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０２１８】
実施例３Ｄ
被覆溶液を、脱気し、そして自動被覆および乾燥装置（Ｃｏａｔｅｍａ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してポリエチレン−テレフタレート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に薄いフィルムとして被覆し、そしてインライン乾燥させた。７０℃の乾燥温度を適用した。約７０μｍの厚さを有する不透明なフィルムを生じた。５ｃｍ2サイズのサンプルを打ち抜くことによって、０．４５１ｍｇのメタフォリン（登録商標）および３ｍｇのドロスピレノンの含有量、ならびに約３５ｍｇの総重量を有するウエハーを得た。
【０２１９】
実施例４：
ポリスチレン標準粒子を含有するウエハーの調製
３．７５ｇのソルビトールおよび３．７５ｇのプロピレングリコールを、ガラスビーカー内で６０〜８０℃にて６０ｍｌの精製水中に溶解させた。２７．３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を当該水溶液上にばらまき、そして２時間、それ以上加熱せずに撹拌下で溶解させた。溶液を４つ調製した。
【０２２０】
それぞれ１０μｍ、２０μｍ、４０μｍ、および５０μｍの直径を有する４種類の異なった標準ポリスチレン粒子（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手）３．５ｇを、撹拌しながらゆっくり４つの溶液に加えた。撹拌スピードと時間を調整して、均一な分散液を得た（被覆溶液）。
【０２２１】
被覆溶液を、鋳造ナイフを用いてポリエチレン−テレフタレート（ＰＥＴ）ライナー（Ｐｅｒｌａｓｉｃ（登録商標）ＬＦ７５）上に広げ、そして室温にて２４時間乾燥させた。約１００μｍの厚さを有する４枚の不透明なフィルムが生じ、それぞれのフィルムは、約５０％の異なった直径のポリスチレン標準粒子を含有していた。そのフィルムを５ｃｍ2サイズのサンプルに切った。５人の試験官からなる試験員が、ウエハーの官能口内感触を評価した。ウエハーを完全に無作為化し、かつ、すべてのウエハーが同じく見えた。試験官には、ウエハーがいずれの活性化合物も含んでいないことが知らされたが、ウエハーの製剤化および組成に関するそれ以上の情報は与えられなかった。スコアは、１（感じない）から５（砂のようなおよびザラザラした口内感触）であった。得られた結果（平均値）を以下にまとめる：
【０２２２】
【表７】
2013501753.tif 000008
【０２２３】
先の結果から、粒径が、得られたウエハーの口内感触の点で重要なことであると結論づけることができた。明らかに、粒子の直径が短いほど、口内感触がより改善した。
【０２２４】
実施例５：
ドロスピレノンを含有し、かつ、保護剤を含有していないウエハーの調製
５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、２ｍｌの精製水上にばらまき、６０〜８０℃にて２時間、撹拌下で溶解させた。
【０２２５】
３０ｍｇの微粉化ドロスピレノンを、室温にて２００ｒｐｍで１時間撹拌しながら上記溶液にゆっくり加えた。均一な分散液を得た（被覆溶液）。
【０２２６】
被覆溶液を、実施例３Ａに記載のとおり不透明なウエハーに成形した。
【０２２７】
実施例６：
味覚の評価
味覚の審査員が、実施例２Ａ、２Ｅ、および実施例５（未保護ドロスピレノン）に記載の被覆溶液から調製したウエハーの苦さ（ドロスピレノンには苦味がある）を評価した。すべてのウエハーを、実施例３Ａに記載のとおり製造した。ウエハーを完全に無作為化し、かつ、すべてのウエハーが同じく見えた。試験官には、ウエハー中に存在している活性製剤原薬と用量について知らされたが、ウエハーの具体的な製剤化については少しの情報も与えられなかった。試験官は、ウエハーを舌の上に置いて、そして３分間飲み込まずに崩壊させるようにアドバイスされた。その後、試験官は、すべての残留物を口から吐き出し、次いで水で口をすすがなければならなかった。
【０２２８】
実施例５に従って調製したウエハーには苦味がなかった。その他のウエハーのいずれについても苦味を検出できなかった。
【０２２９】
さらに、試験官は、サンプルの官能口内感触を説明するように求められた。すべてのウエハー製剤化が許容できると評価された。
【０２３０】
実施例７：
製剤
【０２３１】
【表８】
2013501753.tif 000009
【０２３２】
【表９】
2013501753.tif 000010
【０２３３】
【表１０】
2013501753.tif 000011
【０２３４】
【表１１】
2013501753.tif 000012
【０２３５】
【表１２】
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【０２３６】
先に記載した５０ｍｇのウエハーは、７ｃｍ2の表面積を有する。先に記載したものと類似しているが、３５ｍｇ、４０ｍｇまたは４５ｍｇの総重量があるウエハーを、対応するより少量のマトリックスポリマーを使用することによって同じように調製できる。３５ｍｇの総重量があるウエハーは、通常５ｃｍ2の表面積を有する。理解されるべきことに、治療活性を有する薬剤の量は、ウエハーの総重量と表面寸法とは無関係に同じになる。
【０２３７】
先に触れたウエハー中に含まれる活性化合物は、「無保護」であると別段の表示がない限り、常に保護された形態である。
【０２３８】
実施例８：
試験管内溶出試験
実施例８Ａ：口内の条件に相当する試験管内溶出試験
【０２３９】
剤形を１００ｍｌのガラスビーカーの底に置く。そして、３７℃、１０．０ｍｌの擬似唾液ｐＨ６．０（組成：１．４３６ｇのリン酸カルシウム二ナトリウム二水和物、７．９８ｇのリン酸−カリウム、および８．０ｇの塩化ナトリウムを９５０ｍｌの水中に溶解させ、ｐＨ６．０に調整し、そして１０００ｍｌに合わせる）を、そのビーカーに加える（溶解液）。実験を（剤形の完全な湿潤を保証するために実験の最初の５秒以内に緩やかに振盪することを除いて）撹拌または振盪をせずに実施する。３分後に、ビーカーの内容を目視により調べ、その後液体のサンプルを取出し、濾過し（Ｓｐａｒｔａｎ  ３０Ｂフイルター）、そしてドロスピレノンの内容物に関して分析する。
【０２４０】
実施例２Ａに記載の被覆溶液から調製し、そして実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の口内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。実験を三重反復試験で実施した。すべてのウエハーが３分後に完全に崩壊した。３分後に放出された個々のドロスピレノンの量は、それぞれ３．５％、２．８％、および３．５％であった（平均３．３％）。同様の放出実験を、メタフォリン（登録商標）について行うことができる。この場合、好適な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを溶解液に加えるべきである。
【０２４１】
実施例８Ｂ：腸内の条件に相当する試験管内溶出試験
１又は２以上の原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０を１０００ｍｌ、および撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ  ＸＸＸＩパドル法（装置２）で調査する。
【０２４２】
実施例２Ａに記載した被覆溶液から調製し、実施例３Ａに記載したとおり製造したウエハーを、先の腸内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約７５％のドロスピレノンが１５分後には溶解し、そして約８０％のドロスピレノンが３０分後には溶解することがわかった。同様の放出実験をメタフォリン（登録商標）について行うことができる。この場合、好適な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを溶解液に加えるべきである。
【０２４３】
実施例８Ｃ：胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験
１又は２以上の原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．５％（ｍ／Ｖ）のドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５を１０００ｍｌ、および撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ  ＸＸＸＩパドル法（装置２）で調査する。
【０２４４】
実施例７Ａ、７Ｅ、７Ｇに記載した被覆溶液から調製し、そして実施例３Ｂに記載したとおり製造したウエハーを、先の胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験にかけた。約９５％のドロスピレノンが１５分後には溶解することがわかった。同様の放出実験をメタフォリン（登録商標）について行うことができる。この場合、好適な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを溶解液に加えるべきである。
【０２４５】
実施例８Ｄ：胃腸管内の条件に相当する試験管内溶出試験
１又は２以上の原薬の放出を、溶解液として３７℃の０．０５Ｍの酢酸緩衝液ｐＨ４．５を１０００ｍｌ、および撹拌速度として５０ｒｐｍを使用したＵＳＰ  ＸＸＸＩパドル法（装置２）で調査する。
【０２４６】
実施例９：安定性試験
実施例１Ａおよび１Ｂに従って調製した粒子を、安定性研究のために４０℃および７５％の相対湿度にて保存した。得られたデータを以下の表中にまとめる。すべてのパーセンテージ値は、メタフォリン（登録商標）の名目上の含有量に合致する。
【０２４７】
【表１３】
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【０２４８】
加えて、被保護粒子の水分含量を安定性試験の開始時点に測定した。以下のデータを得た：メタフォリン（登録商標）含有量に基づいて、それぞれ実施例１Ａに従って調製した被保護粒子について１２．３％、および、実施例１Ｂに従って調製した被保護粒子について１３．０％。
【国際調査報告】
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