(57)【要約】  本発明は、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）を対象、好ましくはヒト対象に送達するための方法、化合物、および組成物に関する。本発明は、インビトロまたはインビボのいずれかで、１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物を包含する。本発明は、関連の疾患および状態の予防または処置のための、１，３ＰＤＳのスルホン酸エステルプロドラッグ、ならびに１，３ＰＤＳのジェミニダイマーおよびオリゴマーにも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013501733.tif 000158
（式中、
Ｒ１は、ＯＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、または環員を５〜１０個有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールの窒素原子部分から選択され；
Ｒ２は、ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、または環員を５〜１０個有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールの窒素部分から選択されるか、あるいはＲ１とＲ２とが、隣接する原子と一緒になって複素環を形成している場合には、Ｒ１は、共有結合であり、そしてＲ２は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、およびＮ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ５は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択される）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２】
式II：
【化２】
2013501733.tif 000159
（式中、
Ｒ３は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式II−Ａ：
【化３】
2013501733.tif 000160
（式中、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
で示される化合物である、請求項１もしくは２記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、式Ｂ：
【化４】
2013501733.tif 000161
（式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはＲ６とＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはＣ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ２２は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基である）
で示される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ２２が、Ｃ２−Ｃ６アルキルであるか、または前記Ｒ２２が、Ｃ３−Ｃ５アルキルであるか、または前記Ｒ２２が、Ｃ３−Ｃ４アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式Ｂで示される前記基が、式Ｂ’：
【化５】
2013501733.tif 000162
（式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはＲ６とＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはＣ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールを形成している）で示される基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはＲ６とＲ７とＲ８とが、それらの隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはＣ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールを形成している、請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、式Ｃ：
【化６】
2013501733.tif 000163
（式中、
Ｒ９は、各出現において別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、およびＮ（Ｒ１１）２から選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、 Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＨ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、およびＮＨＲ１５からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、およびベンジルから選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１４は、保護または非保護カルボキシル末端を有する天然または非天然Ｎ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１５は、保護または非保護アミノ末端を有する天然または非天然Ｃ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１６は、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される）
で示される基である、請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９は、各出現において別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、およびＮ（Ｒ１１）２から選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｘが、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、およびＮＨＲ１５からなる群より選択され；
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１４が、天然または非天然Ｎ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１５が、天然または非天然Ｃ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１６が、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、式Ｄ：
【化７】
2013501733.tif 000164
（式中、
各出現におけるＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、電子求引基から選択される置換もしくは非置換の基、またはアミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシなどからなる群より選択される置換基であり；
ｍは、１〜５の整数である）
で示される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、式Ｅ：
【化８】
2013501733.tif 000165
（式中、
Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＯＣ１−Ｃ１２アルキル、ＯＣ２−Ｃ１２アルケニル、ＯＣ２−Ｃ１２アルキニル、ＯＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、ＯＣ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、ＯＣ６−Ｃ１５アリール、およびＯＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
で示される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、式Ｆ：
【化９】
2013501733.tif 000166
（式中、
Ｗ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、およびＣＨ２ＯＣ（Ｏ）から選択され；
Ｒｗ、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基から選択されるか、あるいはＲｗとＲｘとが、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成しており；
ｋは、０、１および２から選択される整数である）
で示される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
本明細書に記載された化合物  Ａ１〜Ａ７３から選択される、請求項４記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１５】
本明細書に記載された化合物  Ｂ１〜Ｂ８７から選択される、請求項３記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１６】
本明細書に記載された化合物  Ｃ１〜Ｃ３から選択される、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１７】
本明細書に記載された化合物  Ｄ１〜Ｄ８から選択される、請求項１２記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１８】
化合物  Ｄ５である、請求項１７記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１９】
本明細書に記載された化合物  Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０およびＢ８１から選択される、請求項１２記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２０】
本明細書に記載された化合物  Ｂ７６およびＢ７７から選択される、請求項１９記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２１】
式III：
【数１】
2013501733.tif 000167
（式中、
Ａは、１，３−プロパンジスルホン酸部分であり；
Ｌｘは、２個の１，３ＰＤＳ部分をそれぞれ共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる開裂可能な結合であり；
ｐは、０、または１、２、３、４もしくは５から選択される整数である）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物。
【請求項２２】
式III−Ａ：
【数２】
2013501733.tif 000168
（式中、
ｍは、２〜５の整数であり；
Ａは、１，３−プロパンジスルホン酸部分であり；
Ｌｙは、Ａのいずれかのスルホン酸末端にある、２〜５個のＡ部分を共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる多価担体部分である）
で示される化合物である、請求項１９記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物。
【請求項２３】
本明細書に記載された化合物  Ｇ１〜Ｇ４から選択される、請求項２１もしくは２２記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２４】
式IV：
【化１０】
2013501733.tif 000169
（式中、
Ｒ１８は、ＯＲ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｒ１４、および−ＮＨＲ１５から選択され；
Ｒ１９は、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｒ１４、および−ＮＨＲ１５から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１５は、前記請求項のいずれか１項に定義された通りであり；
Ｒ２０とＲ２１とは、隣接する窒素原子と一緒になって、環員を５〜１０個有する単環式または二環式ヘテロアリールを形成している）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２５】
Ｒ１８が、ＯＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）および−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ１９が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）および−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ３およびＲ５が、前記請求項のいずれか１項に定義された通りであり；
Ｒ２０とＲ２１とが、隣接する窒素原子と一緒になって、環員を５〜１０個有する単環式または二環式ヘテロアリールを形成している、請求項２２記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２６】
本明細書に記載された化合物  Ｎ１〜Ｎ１８から選択される、請求項２２もしくは２３記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２７】
実質的に実施例の任意の１つ以上を参照して本明細書に記載された化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２８】
式：
【化１１】
2013501733.tif 000170
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３０】
アミロイドＡアミロイドーシスを処置または予防するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
腎臓障害を処置するため、または腎機能を安定化させるため、または腎臓障害の進行を遅延させるための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
腎臓障害の患者において透析の要求を延期するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記腎臓障害が、糖尿病性腎症である、請求項３１または３２記載の使用。
【請求項３４】
前記腎臓障害が、アミロイドＡアミロイドーシスである、請求項３１または３２記載の使用。
【請求項３５】
脂質異常症またはメタボリックシンドロームの処置または予防のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３６】
高血糖の処置または予防のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３７】
疾患が、糖尿病である、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
前記糖尿病が、１型糖尿病である、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
前記糖尿病が、２型糖尿病である、請求項３７記載の使用。
【請求項４０】
前記糖尿病が、メタボリックシンドロームの特徴を伴う２型糖尿病である、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
食物に応答したインスリンの血中循環レベルを上昇させるため、インスリンへの抵抗性を低減させ、そして／または選択された組織（例えば、脂肪、筋肉および肝臓）内でインスリン感受性を上昇させるため、膵臓細胞によるインスリン分泌を増加させるため、β細胞の新生および／もしくはランゲルハンス島の新生および／もしくはランゲルハンス島の再生を増加させるか、またはアポトーシスによるそれらの破壊を防御するため、β細胞にけるアポトーシスを防御するため、そして膵臓機能を安定化、回復、および／または改善するため、より詳細には、β細胞の寸法、発育および／または機能を安定化、回復、および／または改善するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期する、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、ＡＡアミロイドーシスが処置または予防されるステップを含む、ＡＡアミドイローシスを処置または予防する方法。
【請求項４４】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、腎臓障害が処置され、腎臓機能が安定化されるか、または前記腎臓障害の進行が遅延されるステップを含む、腎臓障害を処置する方法、または腎臓機能を安定化させる方法、または腎臓障害の進行を遅延させる方法。
【請求項４５】
前記腎臓障害が、糖尿病性腎症である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、脂質異常症またはメタボリックシンドロームが処置または予防されるステップを含む、脂質異常症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する方法。
【請求項４７】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、高血糖が処置または予防されるステップを含む、高血糖を処置または予防する方法。
【請求項４８】
疾患が、糖尿病である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記糖尿病が、１型糖尿病である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記糖尿病が、２型糖尿病である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
前記糖尿病が、メタボリックシンドロームの特徴を伴う２型糖尿病である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、食物に応答したインスリンの血中循環レベルを上昇させるため、インスリンへの抵抗性を低減させ、そして／または選択された組織（例えば、脂肪、筋肉および肝臓）内でインスリン感受性を上昇させるため、膵臓細胞によるインスリン分泌を増加させるため、β細胞の新生および／もしくはランゲルハンス島の新生および／もしくはランゲルハンス島の再生を増加させるか、またはアポトーシスによるそれらの破壊を防御するため、β細胞にけるアポトーシスを防御するため、そして膵臓機能を安定化、回復、および／または改善するため、より詳細には、β細胞の寸法、発育および／または機能を安定化、回復、および／または改善するための方法。
【請求項５３】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期するステップを含む、糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期する方法。
【請求項５４】
実質的に本明細書に記載された、医薬の製造における治療化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩の使用；医薬組成物；糖尿病を処置するための医薬組成物の使用；化合物、ＡＡアミロイドーシスを処置もしくは予防するための医薬の製造における医薬組成物の使用；ＡＡアミロイドーシスを処置もしくは予防する方法；または糖尿病を処置するための医薬の製造における医薬組成物の使用。
【請求項５５】
ａ）式：ＣｌＯ２Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌで示される塩化ジスルホニルを調製するステップと、ｂ）ステップ（ａ）の塩化ジスルホニルを式ＰＧＯＨ（式中、前記ＰＧは、保護基である）で示される化合物と反応させて、式ＰＧＯ３Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌで示される塩化モノスルホニルを製造するステップと、ｃ）ステップ（ｂ）の塩化モノスルホニルを、式Ｒ４ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式ＲＧＯ３Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ３ＯＲ４で示されるモノ保護化合物を製造するステップと、ｄ）ステップ（ｃ）のモノ保護化合物の保護基を開裂して、式II−Ａで示される化合物を製造するステップと、を含む、請求項４〜１０のいずれか１項記載の式II−Ａで示される化合物の調製方法。
【請求項５６】
ステップ（ａ）が、１，３−プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩を五塩化リンと反応させることを含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｂ）のＰＧＯＨ化合物が、フェノールであり、ステップ（ｄ）が、モノ保護化合物をパラジウム供給源および水素ガス供給源と反応させることを含む、請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（ｄ）が、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、酸および水素ガスを添加することを含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記酸が、酢酸である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（ｂ）および（ｃ）が、更に、塩基の添加を含む、請求項５５〜５９のいずれか１項記載の方法。
【請求項６１】
前記塩基が、有機塩基である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記有機塩基が、ピリジンである、請求項６１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）を対象、好ましくはヒト対象に送達するための方法、化合物および組成物に関する。本発明は、インビトロまたはインビボのいずれかで、１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物を包含する。好ましい化合物は、非限定的に、ＡＡアミロイドーシス、糖尿病性腎症、糖尿病およびメタボリックシンドロームをはじめとする代謝、腎臓および膵臓の疾患および障害の予防および処置に使用される、１，３ＰＤＳのスルホン酸エステルプロドラッグを包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ、エプロジセート、Ｋｉａｃｔａ（商標））は、持続的な急性期反応を引き起こす多数の疾患の症状発現であるＡＡアミロイドーシス（または続発性（ＡＡ）アミロイドーシス）の処置のための治験薬である。そのような疾患としては、慢性炎症性障害、慢性局所または全身微生物感染、および悪性腫瘍が挙げられる。ＡＡアミロイドーシスの最も一般的な形態は、長期炎症状態の結果、認められる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱（遺伝子疾患）の患者は、ＡＡアミロイドーシスを発症する可能性がある。
【０００３】
１，３ＰＤＳは、腎臓障害、例えば糖尿病性腎症の処置のため、そして血清中トリグリセリドレベルの低下のため、例えば、脂質異常症および血管または心臓血管疾患の処置のための潜在的活性も示した（全体が本明細書に参考として組入れられた、２００７年１０月１１日にＵＳ２００７／０２３８７８８として公開された特許出願およびＷＯ２００７／１２５３８５として公開されたＰＣＴ出願）。それは、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の特徴、例えばインスリンおよびグルコースレベルに対して、そして膵ランゲルハンス島を保護するために、インビボで有利な性質を示すことも見出された（全体が本明細書に参考として組入れられた、２００８年１０月２３日にＵＳ２００８／０２６２０８８として公開された特許出願およびＷＯ２００８／０７８１７６として公開されたＰＣＴ出願）。
【０００４】
一般に、用いられる１，３ＰＤＳの予測される投与量は、治療薬として用いられる場合には、１日に複数回、分割投与されて、１日あたり約８００mg〜約３２００mgの範囲内であってもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、１，３−プロパンジスルホン酸またはその塩を対象、好ましくはヒト対象に送達するための方法、化合物および組成物を包含する。１，３−プロパンジスルホン酸（本明細書では１，３ＰＤＳと呼ぶ）は、以下の構造を有する：
【化１】
2013501733.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様によれば、本発明は、対象に投与した後、１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物または組成物に関する。一実施形態において、１，３ＰＤＳを生成する化合物は、１，３ＰＤＳのスルホン酸エステルプロドラッグである。別の実施形態において、１，３ＰＤＳを生成する化合物は、１，３ＰＤＳのネオペンチルスルホン酸エステルまたはネオペンチルから誘導されるスルホン酸エステルである。別の実施形態において、１，３ＰＤＳを生成する化合物は、１，３ＰＤＳのモノスルホン酸エステルプロドラッグである。別の実施形態において、該化合物は、１，３ＰＤＳのジスルホン酸エステルプロドラッグである。別の実施形態において、１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物は、１，３ＰＤＳの少なくとも１種のスルホン酸エステルを含む１，３ＰＤＳのオリゴマーまたはジェミニダイマーである。別の実施形態において、１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物は、１，３ＰＤＳの、ネオペンチルスルホン酸エステルまたはネオペンチルから誘導されるスルホン酸エステルを含む１，３ＰＤＳのオリゴマーまたはジェミニダイマーである。特定の実施形態において、インビトロまたはインビボのいずれかで１，３ＰＤＳを生成すること、または発生することが可能な１，３ＰＤＳのスルホン酸エステルプロドラッグは、本明細書に開示された一般的または特定の式または構造の１つを有する。
【０００７】
より詳細には、本発明は、式Ｉ、II、II−Ａ、IIIおよびIII−Ａ、IVおよびＶのいずれかで示される化合物、ならびに本明細書のII節に記載された任意の実施形態および実施例、例えば式（Ｂ）〜（Ｆ）およびその実施形態、ならびに薬学的に許容しうるその塩および溶媒化合物に関する。本発明は、本明細書に例示された化合物、例えば、化合物Ａ１〜Ａ７３、化合物Ｂ１〜Ｂ８７、化合物Ｃ１〜Ｃ３、化合物Ｄ１〜Ｄ８、化合物Ｇ１〜Ｇ４、化合物Ｎ１カ〜Ｎ１８、および化合物Ｐ１、ならびに適宜、薬学的に許容しうるその塩および溶媒化合物も包含する。
【０００８】
本発明は、更に、本発明の化合物を調製する方法または工程にも関する。本発明は、例えば、ａ）式：ＣｌＯ２Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌで示される塩化ジスルホニルを調製するステップと、ｂ）ステップ（ａ）の塩化ジスルホニルを式ＰＧＯＨ（式中、ＰＧは、保護基である）で示される化合物を反応させて、式：ＰＧＯ３Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌで示される塩化モノスルホニルを製造するステップと、ｃ）ステップ（ｂ）の塩化モノスルホニルを、式Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は、本明細書に記載された通りである）で示されるアルコールと反応させて、式ＰＧＯ３Ｓ−（ＣＨ２）３−ＳＯ３ＯＲ４で示されるモノ保護化合物を製造するステップと、ｄ）ステップｃ）のモノ保護化合物の保護基を開裂して、式II−Ａで示される化合物を製造するステップと、を含む、本明細書に記載された式II−Ａで示される化合物の調製方法に関する。一実施形態において、ステップ（ａ）は、１，３ＰＤＳの二ナトリウム塩を、五塩化リンと反応させることを含む。一実施形態において、ステップ（ｂ）のＰＧＯＨ化合物は、フェノールであり、ステップ（ｄ）は、モノ保護化合物を、パラジウムの供給源および水素ガスの供給源、例えば、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、酸および水素ガス、例えば、水酸化パラジウム、酢酸および水素ガス、と反応させることを含む。別の実施形態において、ステップ（ｂ）および（ｃ）は、更に、塩基、例えば、有機塩基、例えばピリジンの付加を含む。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物を、場合により薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明は、膵臓および／または腎臓および／または代謝および／または血管の疾患および障害の処置のための、本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、更に、アミロイドＡアミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）の処置における本発明の化合物の使用に関する。本発明は、更に、ＡＡアミロイドーシス患者の腎臓障害の処置または予防における、本発明の化合物の使用に関する。本発明は、腎臓障害、例えば糖尿病性腎症の処置における、本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、更に、腎臓障害患者、例えばＡＡアミロイドーシスまたは糖尿病性腎症の患者の透析の開始または要求を延期することにおける、本発明の化合物の使用に関する。本発明は、更に、脂質異常症、高脂血症の処置における、そして血清中トリグリセリドレベルを低下させるための、本発明の化合物の使用に関する。本発明は、更に、メタボリックシンドロームおよび／または糖尿病の処置における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、食物に応答したインスリンの血中循環レベルを上昇させるため、インスリンへの抵抗性を低減させ、そして／または選択された組織（例えば、脂肪、筋肉および肝臓）内でインスリン感受性を上昇させるため、膵臓細胞によるインスリン分泌を増加させるため、β細胞の新生および／もしくはランゲルハンス島の新生および／もしくはランゲルハンス島の再生を増加させるか、またはアポトーシスによるそれらの破壊を防御するため、β細胞にけるアポトーシスを防御するため、そして膵臓機能を安定化、回復、および／または改善するため、より詳細には、β細胞の寸法、発育および／または機能を安定化、回復、および／または改善するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、高血糖、つまり不適当に高い血糖値に直接関係する疾患および／もしくは不適当に低いインスリンの循環レベルおよび／もしくは膵臓細胞からの低いインスリン分泌を予防または処置する方法、ならびに／またはグルコース処理への作用に対する標的臓器の感受性を回復させる方法、血清中グルコースレベルを低下させる方法に関し、好ましくは疾患は糖尿病で、例えば１型および／または２型である。本発明は、更に、腎臓機能を安定化させる方法または腎臓障害の進行を遅延させる方法を包含する。
【００１３】
本発明は、治療上効果的な量の本発明の化合物またはそれを含む組成物を、必要とする対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、前述の疾患の処置または予防の方法も提供する。
【００１４】
本発明は、更に、効果的量の本発明のプロドラッグを対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む、１，３ＰＤＳの治療効果を増強する方法に関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を１，３ＰＤＳに変換する方法も提供する。１，３ＰＤＳの変換および／または発生は、本発明の化合物のいずれかを、例えば血液、血漿、臓器および／または細胞に接触させることを含む。その変換は、インビトロまたはインビボで行うことができる。変換は、スルホン酸エステル結合およびアミド結合をはじめとするプロドラッグの結合を開裂することが可能な酵素、例えばぺプチダーゼ、または血液、血漿および／もしくは臓器に見出されるような本明細書の他の構造に適した他の酵素の存在下で行ってもよい。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物、配合剤、または投与形態は、本発明による対応する化合物および薬学的に許容しうるビヒクルを含む医薬組成物、配合剤、または投与形態を患者に経口投与した後、患者の血漿または血液中で１，３ＰＤＳの治療上効果的な濃度を、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、そして特定の実施形態においては少なくとも約２４時間、保持することが可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物、配合剤、または投与形態は、１，３ＰＤＳのＴｍａｘを少なくとも２倍、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍、またはそれ以上改善することが可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物、配合剤、または投与形態は、１，３ＰＤＳの生物学的利用能（％Ｆ）を少なくとも１２倍、または少なくとも１．５、１．８、２、２．５、３、４、５、６倍、またはそれ以上改善することが可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物、配合剤、または投与形態は、１，３ＰＤＳのＡＵＣを少なくとも１．２倍、または少なくとも１．５、１．８、２、２．５、３、４、５、６倍、またはそれ以上改善することが可能である。
【００１７】
本発明の更なる目的、利点および特徴は、以下の好ましい実施形態の非限定的記載を読むことでより明白となろうが、それらは例示であり、本発明の範囲の限定として解釈してはならない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。簡便にするために、本明細書で用いられる特定の用語および語句の意味を以下に示す。
【００１９】
本明細書に参考として組入れられた発行物、特許、および特許出願内の用語の定義が、本明細書の以下に示す定義と異なる限りにおいては、本明細書が制御する。本明細書で用いられる項目見出し（section headings）は、構成上の目的のみで示されており、開示された主題を限定するものと解釈してはならない。
【００２０】
単数形態の「１つの」および「その」は、他に明確な断りがなければ、複数の参照を含む。したがって「化合物」を含有する組成物を参照する場合、２種以上の化合物の混合物を含む。用語「または」は、他に明確な断りがなければ、一般に、「および／または」を含む意味で用いられる。
【００２１】
他に明確な断りがなければ、略語を本願全体で用いてもよく、そのような略語は、その分野で一般に理解される意味を有するものとする。そのような略語の例としては、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ−Ｂｕ（tert−ブチル）、ｉ−Ｂｕ（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（sec−ブチル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＢｚまたはＣｂｚまたはＺ（カルボベンジルオキシ）、ＢｏｃまたはＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）、およびＳｕまたはＳｕｃ（スクシンイミド）が挙げられる。より明瞭に確認するために、略語の他の例としては、１，３ＰＤＳ（１，３−プロパンジスルホン酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨ２Ｉ２（ジヨードメタン）、ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ（アセトニトリル）、Ｈ２Ｏ（水）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＨＣｌ（塩酸）、およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン）が挙げられる。
【００２２】
本明細書内の化学構造は、当該技術分野で公知の従来規準により描写されている。したがって、描写された原子、例えば炭素原子が、空の原子価を有すると思われる場合、その原子価は、水素原子が必ずしも明確に描写されていない場合でも水素原子で満たされていると仮定する。水素原子が、化合物の一部であると推測しなければならない。
【００２３】
一般に記号「−」は、鎖内の２個の原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２位が置換された１−メトキシプロパン化合物を表す。加えて、記号「−」は、化合物への置換基の結合点を表す。したがって例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールは、アルキル部分を介して化合物に結合したアリールアルキル基、例えば、ベンジルを示す。更に、化合物の部分的構造が示されている場合、カッコまたはその均等物は、部分的構造の、残り部分への結合点を示す。
【００２４】
複数の置換基が構造に結合しているように示されている場合、置換基が同一であっても、または異なっていてもよいことを理解されたい。したがって、例えば「１、２または３個のＲｑ基で場合により置換されたＲｍ」は、Ｒｍが１、２または３個のＲｑ基で置換されていることを示し、この場合のＲｑ基は、同一であっても、または異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「本発明の化合物」、「本発明のプロドラッグ」およびそれと同等の表現は、少なくとも１つの本発明の目的では有用である、本明細書で言及された化合物、例えば、式（Ｂ）〜（Ｆ）で示される適用可能な実施形態のいずれかに場合により関係する、（Ｉ）、（II）、（II−Ａ）、（III）、（III−Ａ）、（IV）および（Ｖ）などの構造式に包含されるものを指し、本明細書に言及された特定の化合物、例えば、化合物Ａ１〜Ａ７３、Ｂ１〜Ｂ８７、Ｃ１〜Ｃ３、Ｄ１〜Ｄ８、Ｇ１〜Ｇ４、Ｎ１〜Ｎ１８およびＰ１、ならびに適宜、その薬学的に許容しうる塩および溶媒化合物を包含する。実施例の特定の塩を参照する場合、カッコ内の対イオンを付加する（例えば、化合物Ｂ５１（２ＴＦＡ）は、化合物Ｄ５１のビストリフルオロ酢酸塩と理解する）。本明細書の実施形態は、本発明の化合物１種以上を除外している場合がある。化合物は、その化学構造および／または化学名のいずれかにより同定してもよい。化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造を化合物の同一性の決定因子とする。
【００２６】
用語、本発明の化合物は、他に断りがなければ、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋な、鏡像異性体として純粋な、またはジアステレオマーとして純粋な）ならびに適宜、鏡像異性体混合物および立体異性体混合物をはじめとする、例示された化合物の可能な鏡像異性体および立体異性体の全ても包含する。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術、例えば、キラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）、免疫アッセイ技術の使用、または従来の方法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離されうるジアステレオマー混合物をそれぞれ形成する、共有（例えば、モッシャーエステル）結合および非共有（例えばキラル塩）結合の使用により、成分の鏡像異性体または立体異性体に分解することができ、そのキラル塩またはエステルは、その後、従来の手段により交換または開裂されて、所望の異性体が回収される。該化合物は、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物をはじめとする複数の互変異性体形態で存在してもよい。したがってその用語は、示された化合物の全ての可能な互変異性形態も包含する。その用語は、１つ以上の原子が、本来最も多く見出される原子量とは異なる原子量を有する、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組込まれうる同位体の例としては、非限定的に、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、任意の硫黄同位体が挙げられる。化合物は、水和形態をはじめとする非溶解形態および溶解形態で存在していてもよい。特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在してもよい。一般には全ての物理的形態が、本明細書で企図される使用では同等であり、本発明の範囲内であるとし、用語「本発明の化合物」およびその均等物に包含されるものとする。
【００２７】
用語「プロドラッグ」およびその同等表現は、インビトロまたはインビボで直接または間接的に活性形態に変換されうる薬剤を指す（例えば、R. B. Silverman, 1992,
"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic
Press, Chap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth.(1985),"Design of
Prodrugs". 360 pp. Elservier, Amsterdam;
Stella, V.; Borchardt, R.; Hagema, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J.(編)(2007),"Prodrugs:
Challenges and Rewards, XVIII 1470 p. Springer参照）。プロドラッグを用いて、特定の薬剤の生体分布（例えば、薬物を、典型的にはプロテアーゼの反応部位に入らせないようにする）または薬物動態を変えることができる。非常に様々な基、例えば、エステル、エーテル、ホスファートなどが、プロドラッグを形成させる化合物の修飾に用いられてきた。プロドラッグが対象に投与されると、基が酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、加水分解的に、または他の方法で開裂して、活性形態が現れる。プロドラッグは、必ずではないが多くの場合、親薬剤に変換されるまでは、薬理学的に不活性である。
【００２８】
用語「オリゴマー」または「ジェミニダイマー」およびその同等表現は、一緒にカップリングされた同一薬剤または薬物の少なくとも２つの部分を含む合成化合物を指す。ジェミニダイマーの背景については、Hammell D C, Hamad M, Vaddi H
K, Crooks P A, Stinchcom A L, A duplex "Gemini" prodrug of naltrexone
for transdermal delivery, J Control Release, 2004, 97(2):283-90を参照されたい。好ましい実施形態において、本発明のジェミニダイマーは、２個の連結された１，３ＰＤＳ分子から構成されており、それがインビトロまたはインビボで直接または間接的に変換されて、少なくとも１種の、好ましくは２種の薬学的に活性の１，３ＰＤＳ分子を放出してもよい。
【００２９】
用語「エステル」は、式ＲＣＯＯＲ（カルボン酸エステル）または式ＲＳＯ３Ｒ’（スルホン酸エステル）（式中、基Ｒは、例えば１，３ＰＤＳまたはその３−スルホプロパン部分であってもよく、基Ｒ’は、他の有機基である）により表わすことができる化合物を指す。これらの化合物は、通常はそれぞれ、カルボン酸もしくはスルホン酸と、通常は水を除いたアルコールとの反応により、またはカルボン酸もしくはスルホン酸の活性化形態とアルコールとの反応により形成される。用語「スルホン酸エステル」は、エステル化されたスルホン酸を指し、例えば式IIおよびII−Ａで示される化合物により表わされる。
【００３０】
用語「アミノ酸」は、一般に、カルボン酸基とアミン基の両方を含む有機化合物を指す。用語「アミノ酸」は、「天然の」アミノ酸および「天然ではない」または「非天然の」アミノ酸の両方を包含する。追加として、用語アミノ酸は、Ｏ−アルキル化またはＮ−アルキル化されたアミノ酸、および内部の窒素または酸素原子がアシル化またはアルキル化されている窒素または酸素含有側鎖（例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＳｅｒ）を有するアミノ酸を包含する。アミノ酸は、純粋なＬもしくはＤ異性体、またはラセミ混合物をはじめとするＬ異性体とＤ異性体との混合物であってもよい。アミノ酸は、α−、またはβ−、またはγ−、またはδ、またはω−アミノ酸であってもよい。
【００３１】
用語「天然アミノ酸」およびその同等表現は、天然タンパク質に共通して見出されるＬ−アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例としては、非限定的に、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｐ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｕ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、β−アラニン（β−ＡＬＡ）、およびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【００３２】
用語「天然でないアミノ酸」は、Ｄ形態をはじめとする天然アミノ酸の任意の誘導体、ならびにα−およびβ−アミノ酸誘導体を指す。用語「天然でないアミノ酸」および「非天然アミノ酸」は、本明細書では互換的に用いられ、同一の部分を含むことを意味する。本明細書で非天然アミノ酸として分類される特定のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、本質的に、特定の生物体または特別なタンパク質中に見出される場合があることに留意されたい。ペプチドの固相合成における即時使用に適した多くの異なる保護基を有するアミノ酸が、市販されている。２０種の最も一般的な天然アミノ酸に加えて、非天然アミノ酸およびアミノ酸誘導体の以下の例を、本発明により使用してもよい（カッコ内に一般的な略語）：２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、３−アミノアジピン酸（β−Ａａｄ）、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、α，β−デヒドロ−２−アミノ酪酸（８−ＡＵ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３−アミノイソ酪酸（β−Ａｉｂ）、２−アミノチアゾリジン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、２−アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（スタチン、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（ＡＴＣ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４−ＮＨ２−Ｐｈｅ）、２−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）オルト−クロロフェニルアラニン（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、tert−ブチルグリシン（ＴＬＧ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、デスモシン（Ｄｅｓ）、２，２−ジアミノピメリン酸（Ｄｐｍ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、２，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３，４−Ｆ２−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，５−Ｉ２−Ｔｙｒ）、Ｎ−エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）、Ｎ−エチルアスパラギン（ＥｔＡｓｎ）、オルト−フルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロチロシン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ)、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）、アロ−ヒドロキシリシン（ａＨｙｌ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−Ｏ���−Ｔｒｐ）、３−または４−ヒドロキシプロリン（３−または４−Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉ−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソデスモシン（Ｉｄｅ）、アロ−イソロイソン（ａ−Ｉｌｅ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）、Ｎ−メチルリシン（ＭｅＬｙｓ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、Ｎ−メチルバリン（ＭｅＶａｌ）、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ２−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ２−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ２ＰＯ３−Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ５−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ＰＧＬＵ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、チエニルアラニン、およびチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）。
【００３３】
用語「脂肪族基」は、典型的には炭素原子を１〜１６個有するか、または炭素原子を１〜１２個、１〜８個、１〜５個、もしくは１〜３個有する、直鎖または分枝鎖を特徴とする有機部分を包含する。脂肪族基としては、非環式アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「非環式」は、環系を含まない有機部分を指す。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状アルキル基をはじめとする、炭素原子を１〜１６個有する飽和炭化水素を指す。アルキル基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃｎアルキル」は、１〜示された「ｎ」の炭素原子数を有するアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、直鎖状または分枝状アルケニル基をはじめとする、炭素原子を２〜１６個有し、１〜６の炭素−炭素・二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、非限定的に、ビニル、アリル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１，３−ペンタジエン−５−イルなどが挙げられる。用語アルケニルは、非置換アルケニル基および置換アルケニル基の両方を包含する。用語「Ｃ２−Ｃｎアルケニル」は、２〜示された「ｎ」の炭素原子数を有するアルケニル基を指す。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、直鎖状または分枝状アルキニル基をはじめとする、炭素原子を２〜１２個有し、１〜６の炭素−炭素・三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルキニル基の例としては、非限定的に、エチニル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−４−イル、１−ペンチン−５−イル、１，３−ペンタジイン−５−イルなどが挙げられる。用語アルキニルは、非置換アルキニル基および置換アルキニル基の両方を包含する。用語「Ｃ２−Ｃｎアルキニル」は、２〜示された「ｎ」の炭素原子数を有するアルキニル基を指す。
【００３８】
炭素数が他に明記されていなければ、本明細書で用いられる「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、および「低級アルキニル」などの「低級」は、その部分が少なくとも１個（アルケニルおよびアルキニルでは２個）、そして６個以下の炭素原子を有することを意味する。
【００３９】
用語「シクロアルキル」、「非環式」、「炭素環式」およびその同等表現は、環員を３〜１５個を有する、スピロ（１つの原子を共有）または縮合（少なくとも１つの結合を共有）炭素環系をはじめとする単環または多環系内に飽和または部分飽和（非芳香族）炭素環を含む基を指す。シクロアルキル基の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−２−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニルなどが挙げられる。用語シクロアルキルは、非置換シクロアルキル基および置換シクロアルキル基の両方を包含する。用語「Ｃ３−Ｃｎシクロアルキル」は、環構造内に３〜示された「ｎ」の炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。炭素数が他に明記されていなければ、本明細書で用いられる「低級シクロアルキル」は、環構造内に少なくとも３個、そして８個以下の炭素原子を有する。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」およびその同等表現は、環員を３〜１５個有し、環員の１個以上（最大６個）が置換または非置換ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ）、またはそのようなヘテロ原子を含む基（例えば、ＮＨ、ＮＲｘ（Ｒｘは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル）、ＰＯ２、ＳＯ、ＳＯ２など）である、スピロ（１つの原子を共有）または縮合（少なくとも１つの結合を共有）炭素環系をはじめとする単環系または多環系内に飽和または部分飽和（非芳香族）炭素環を含む基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、可能な限り、Ｃ−結合またはヘテロ原子結合（例えば、窒素原子を介して）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘプタニル、キノリジニル、および糖類などが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、非置換ヘテロシクロアルキル基および置換ヘテロシクロアルキル基の両方を包含する。用語「Ｃ３−Ｃｎヘテロシクロアルキル」は、先に定義されたヘテロ基または原子を少なくとも１個含み、環構造内に３〜示された「ｎ」の原子（炭素またはヘテロ原子または基）数を有するヘテロシクロアルキル基を指す。炭素数が他に明記されていなければ、本明細書で用いられる「低級ヘテロシクロアルキル」基は、環構造内に少なくとも３個、そして８個以下の環員を有する。
【００４１】
用語「アリール」および「アリール環」は、環原子を６〜１４個有する共役単環または多環系（縮合または縮合でない）に４ｎ＋２π（パイ）（ここでｎは、１〜３の整数である）の電子を有する芳香族基を指す。多環系は、芳香族環を少なくとも１個含む。アリールは直接結合していても、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を介してつながっていてもよい（アリールアルキルまたはアラルキルとも呼ばれる）。アリール基の例としては、非限定的に、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、トリル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、アズレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニルなどが挙げられる。用語アリールは、非置換アリール基および置換アリール基の両方を包含する。用語「Ｃ６−Ｃｎアリール」は、環構造内に６〜示された「ｎ」の炭素数を有するアリール基を指す。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール環」は、環員を５〜１４個有し、置換もしくは非置換ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）またはそのようなヘテロ原子を含む基（例えば、ＮＨ、ＮＲｘ（Ｒｘは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル）、ＳＯなど）１〜６個を含む、共役単環または多環系（縮合または縮合でない）に４ｎ＋２π（パイ）（ここでｎは、１〜３の整数である）の電子を有する芳香族基を指す。多環系は、ヘテロ芳香族環を少なくとも１個含む。ヘテロアリールは、直接結合していても、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を介してつながっていてもよい（ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアラルキルとも呼ばれる）。ヘテロアリール基は、可能な限り、Ｃ−結合、またはヘテロ原子結合（例えば、窒素原子を介して）であってもよい。ヘテロアリール基の例としては、非限定的に、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノロニル、イソキノロニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。用語ヘテロアリールは、非置換ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基の両方を包含する。用語「Ｃ５−Ｃｎヘテロシクロアリール」は、先に定義されたヘテロ基または原子を少なくとも１個含み、環構造内に５〜示された「ｎ」の原子（炭素またはヘテロ原子または基）数を有するヘテロアリール基を指す。
【００４３】
用語「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を包含する。複素環の例としては、非限定的に、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４αＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルなどが挙げられる。用語、複素環は、非置換複素環基および置換複素環基の両方を包含する。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはＲｂとＲｂとは、結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成している）で示される非置換または置換された部分を指す。用語「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素を含有する化合物または部分を含む。用語アシルアミノは、本明細書に定義されたアシル基に直接結合したアミノ基を指す。
【００４５】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し；用語「ハロ」および「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素置換基を指し；用語「チオール」、「チオ」、または「メルカプト」は、ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。用語「アルキルチオ」は、それに結合したスルフヒドリル基を有するアルキル基を指す。適切なアルキルチオ基は、炭素原子を１〜約１２個、好ましくは炭素原子を１〜約６個有する基を包含する。本明細書で用いられる用語「アルキルカルボキシル」は、それに結合するカルボキシル基を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、それに結合する酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、炭素原子を１〜約６個有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどを包含する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基などが挙げられる。用語アルコキシは、非置換または置換アルコキシ基の両方などに加え、ハロゲン化アルキルオキシ基を包含する。
【００４７】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、二重結合により酸素原子につながった炭素を含む化合物および部分を包含する。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物などが挙げられる。
【００４８】
用語「アシル」は、炭素原子を介して水素（即ち、ホルミル）、脂肪族基（Ｃ１−Ｃｎアルキル、Ｃ１−Ｃｎアルケニル、Ｃ１−Ｃｎアルキニル（ここでｎは、２〜１０の整数である）；例えば、アセチル、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、複素環基（例えば、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリール）、芳香族基（例えば、Ｃ６アリール、例えば、ベンゾイル）などを指す。アシル基は、非置換または置換アシル基（例えば、サリチロイル）であってもよい。
【００４９】
そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、そしてその置換が、例えば転位、環化、脱離などの変換を自発的に受けないような安定化した化合物をもたらすこと、という暗黙の条件を、「置換」または「置換された」が包含することを理解されたい。本明細書で用いられる用語「置換された」は、有機化合物の許容しうる置換基全てを包含することを意味する。広範囲の態様において、許容しうる置換基としては、有機化合物の、非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容しうる置換基が、１個以上存在してもよい。前述の基のいずれかに関連する場合の用語「置換された」は、１ヶ所以上の位置が置換基で置換された基、例えば、アシル、アミノ（単純なアミノ、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジアリールアミノ、ならびにアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（カルバモイルおよびウレイドを含む）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシラート、アミノカルボニル、モノおよびジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アジゾ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシラート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、オキソ、グアニジン、イミノ、ホルミルなどを指す。上記置換基のいずれも、許容しうるならば、例えばその基がアルキル基、アリール基などを含む場合には、更に置換されていてもよい。
【００５０】
用語「溶媒化合物」は、有機または無機のいずれかの溶媒分子１個以上を有する本発明の化合物の物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を包含する。特定の例において、溶媒化合物は、例えば溶媒分子１個以上が結晶性固体の結晶格子に組込まれている場合などでは、単離が可能であろう。「溶媒化合物」は、溶液相および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。例示的な溶媒化合物としては、水和物、半水和物、エタノラート、ヘミエタノラート、ｎ−プロパノラート、イソプロパノラート、１−ブタノラート、２−ブタノラート、および他の生理学的に許容しうる溶媒の溶媒化合物、例えば、International Conference on
Harmonization(ICH), Guide for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents(1997)に記載されたクラス３溶媒が挙げられる。本発明の化合物は、各溶媒化合物およびそれらの混合物を包含する。
【００５１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」およびその同等表現は、薬学的に許容しうる化合物の塩を意味する。望ましいのは、本明細書に定義された親化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性および特性を保持もしくは改善する化合物の塩、または分子上に本質的に塩基性の、酸性の、もしくは帯電された官能性の利点を有していて、生物学的もしくは他の面でも不適当でない化合物の塩である。薬学的に許容しうる塩の例は、例えば、Berge et al.,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)にも記載されている。そのような塩としては：
（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、カルボナート形成剤の付加により、塩基性もしくは正電荷の官能基上に形成された酸付加塩、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、ｔ−ブチル酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボニン酸（パモ酸）、パルモ酸（palmoic acid）、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された酸付加塩；
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム）、もしくは他の金属イオン、例えば、アルミニウム、亜鉛、鉄、バナジウムなどをはじめとする金属イオンにより置換されている場合、または有機塩基、例えば、アンモニウム、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン、プロカイン、コリン、リシンなどと配位している場合に形成される塩基付加塩、
が挙げられる。
【００５２】
薬学的に許容しうる塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親薬剤から合成してもよい。一般にそのような塩は、これらの薬剤の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、またはそれら２種の混合物中で、理論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。塩は、薬剤の最終的な単離もしくは精製の際にインサイチューで調製されるか、または遊離酸もしくは塩基形態の精製された本発明の化合物を、所望の対応する塩基もしくは酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより、調製されてもよい。用語「薬学的に許容しうる塩」は、「内部塩」であるため、アニオン性基に共有結合したカチオン性基を含有する両性イオン性化合物も包含する。
【００５３】
記載された化合物の酸、塩、塩基ならびに他のイオン性および非イオン性形態の全てが、本発明の化合物として包含される。例えば、化合物が本明細書の酸として示されている場合、その化合物の塩形態も包含される。同様に、化合物が塩として示されている場合、その酸および／または塩基形態も包含される。
【００５４】
「ＡＵＣ」は、対象の生体試料中の化合物濃度を、化合物を対象へ投与した後の時間関数として表す曲線より下の面積である。生体試料の例としては、生体液、例えば、血漿および血液、または臓器のホモジネート、例えば、脳もしく肝臓のホモジネートが挙げられる。ＡＵＣは、生体試料、例えば、血漿、血液または脳ホモジネートの中の化合物濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）などの方法を用いて、様々な時間間隔で測定し、濃度ｖｓ時間曲線より下の面積を計算することにより、決定することができる。ＡＵＣを薬物濃度ｖｓ時間曲線から計算するのに適した方法は、当該技術分野で周知である。本明細書の開示から明らかなように、１，３ＰＤＳのＡＵＣは、本発明の化合物を対象に経口投与した後、対象の血漿、血液または脳ホモジネート中の１，３ＰＤＳの濃度を測定することにより、決定することができる。本明細書において他に断りがなければ、ＡＵＣは、ＡＵＣ０−∞を意味する。
【００５５】
「生物学的利用能」は、薬物またはそのプロドラッグを患者に投与した後、対象の全身循環に到達する薬物の速度および量を指し、例えば薬物の血漿または血液濃度ｖｓ時間プロファイルを評価することにより決定することができる。血漿または血液濃度ｖｓ時間曲線を特徴づけるのに有用なパラメータとしては、曲線下面積（ＡＵＣ）、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、および最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）が挙げられる。生物学的利用能は、多くの場合、ＩＶ投与後の化合物のＡＵＣに対する、特定の投与様式での化合物のＡＵＣのパーセント比を指す、Ｆ（％）として表わされる。「Ｃｍａｘ」は、薬物またはプロドラッグの用量を対象に投与した後の対象の生体試料中の最大薬物濃度である。「Ｔｍａｘ」は、薬物またはプロドラッグの用量を対象に投与した後に、対象の生体試料中で最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）に達する時間である。
【００５６】
「生物学的同等性」は、薬物またはプロドラッグを同じ用量で患者に投与した後の薬物の吸収率または吸収度の同等性を指す。本明細書で用いられる、２種の血漿または血液濃度プロファイルは、２種のプロファイルの平均応答比の９０％信頼区間が、０．８および１．２５の限界内であれば、生物学的同等性がある。平均応答は、プロファイルの特徴的パラメータ、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの特徴的パラメータの少なくとも１つを包含する。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「効果的量」は、患者に単回または複数回投与すると、診断または処置される患者に所望の効果を提供する、化合物の量または用量を指す。効果的量は、当業者などの診断担当者により、公知の技術の使用により、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。投与される化合物の効果的量または用量を決定する際には、非限定的に、対象の寸法、年齢、および全身健康状態；罹患した具体的疾患；疾患の重症度またはその関与；各対象の応答；投与される個々の化合物；投与様式；投与される調製剤の生物学的利用能の性質；選択された投与レジメン；併用投与の利用；ならびに他の関連状況をはじめとする多数の因子が、診断担当者により考慮される。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「１，３ＰＤＳの治療的生体分布」は、１，３ＰＤＳの治療活性に影響を及ぼす１，３ＰＤＳの１種以上の薬物動態パラメータを指す。そのような薬物動態（ＰＫ）パラメータの例としては、非限定的に、１，３ＰＤＳの生物学的利用能、１，３ＰＤＳのＡＵＣ、１，３ＰＤＳのＣｍａｘ、１，３ＰＤＳのＴｍａｘ、１，３ＰＤＳの生体吸収量、１，３ＰＤＳの生体分布などが挙げられる。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「１，３ＰＤＳの治療有効性が上昇した（または類似の用語、例えば、上昇している、上昇）」および「１，３ＰＤＳの治療有効性が向上した（または類似用語、例えば、向上している、向上）」は、対象、例えば、動物またはヒトに投与された場合の、例えば、先の「１，３ＰＤＳの治療的生体分布」で列挙された１種以上もパラメータにより測定された１，３ＰＤＳの、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１２５％など、またはそれを超える、例えば、２もしくは４倍、またはそれを超える有効性上昇を指し、その上昇は、水溶液中で経口投与された１，３ＰＤＳの同じ等モル用量に関してである。
【００６０】
用語「１，３ＰＤＳの副作用の低減」は、１，３ＰＤＳの１種以上の副作用の量または重症度が、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％低下することを指し、その低下は、１，３ＰＤＳの遊離塩または二ナトリウム塩の同じモル当量の用量が経口投与された場合に示される、１，３ＰＤＳの副作用の量または重症度に関してである。
【００６１】
用語「１，３ＰＤＳの効果的用量の減少」は、遊離１，３ＰＤＳを投与することにより実現されるものと同一または同等の結果を実現するために（例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、％Ｆなどのうちの１種と同等のパラメーターを実現するために）、投与されるのに必要となるプロドラッグ中の１，３ＰＤＳのモル量を減少させることを指す。減少は、例えば、遊離１，３ＰＤＳの投与と比較して同一もしくは同等の血中レベルを実現するため、または同等の効力に達するための、１，３ＰＤＳの用量（モル当量）の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％の投与である。
【００６２】
より一般には、用語、低下させることなど、増加させることなどは、本明細書の文脈内では、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１２５％など、またはそれを超える、例えば２もしくは４倍、またはそれを超えるパーセント変化率を指す。
【００６３】
製造されている（例えば、配合剤またはプロドラッグから遊離される）「１，３ＰＤＳ」を指す場合、１，３ＰＤＳの全ての形態、例えば、その溶媒化合物、そのイオン解離性形態、その帯電形態などを包含する。
【００６４】
「薬学的に許容しうる」および同等表現は、塩、薬物、医薬、不活性成分、担体、ビヒクル、充填剤などを指し、ヒトおよびより下等の動物の組織と接触する使用に適していて、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激性、アレルギー反応などを有さず、合理的なベネフィット／リスク比に見合うことを説明している。それは、好ましくは、合衆国または州政府の監督機関により認可された、もしくは認可されうる化合物もしくは組成物、または米国薬局方もしくは動物およびより詳細にはヒトで使用されるための他の一般に認知された薬局方に列挙された化合物もしくは組成物を指す。
【００６５】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の化合物と、その化合物と共に対象に投与される少なくとも１種の薬学的に許容しうるビヒクルとを指す。
【００６６】
「薬学的に許容しうるビヒクル」および同等表現は、化合物と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤、または担体を指す。
【００６７】
ここに、化合物および方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示された実施形態は、本発明を限定するものではない。
【００６８】
II.  本発明の化合物
本発明は、対象、好ましくはヒト対象に、本明細書で１，３ＰＤＳとも呼ばれる１，３−プロパンジスルホン酸、またはその塩を送達するための方法、化合物および組成物に関する。本発明は、インビトロまたはインビボで１，３ＰＤＳを生成または発生する化合物を包含する。
【００６９】
したがって本発明は、式Ｉ：
【化２】
2013501733.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＯＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、および−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ２は、ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、および−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）から選択されるか、または
Ｒ１とＲ２とが、隣接する原子と一緒になって複素環を形成する場合には、Ｒ１は、共有結合であり、そしてＲ２は、Ｏ、ＯＣ１−Ｃ３アルキルＯ、ＮＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、および（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ５は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択される）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００７０】
本発明は、本発明の化合物の塩形態および遊離酸／塩基形態の両方に関係する。例えば本発明は、塩などの本明細書に示された化合物の特定の塩形態に関係するだけでなく、本発明は、その化合物の他の薬学的に許容しうる塩、ならびに酸および／または塩基形態を包含する。本発明は、遊離酸または塩基などの本明細書に示された化合物の塩形態にも関係する。
【００７１】
あらゆる混乱を回避するために、この節では、本発明の例示的化合物は全て、その遊離（即ち、遊離酸または塩基）形態で示される。実施例の特定の塩を参照する場合、カッコ内の対イオンを付加する。例えば、化合物  Ａ２９（Ｎａ）または化合物  Ａ２９（ナトリウム塩）は、化合物  Ａ２９のナトリウム塩であり、化合物  Ｂ５１（２ＴＦＡ）は、化合物  Ｂ５１のビス（トリフルオロ酢酸）塩として理解されたい。
【００７２】
スルホン酸エステル部分、プロドラッグの任意の他の薬物動態調整部分、およびそれらの組合せは、胃腸環により吸収される前（例えば、胃または腸管内で）および／または胃腸環により吸収された後に（例えば、腸組織、血液、肝臓、または他の適切なホ乳類組織内で）開裂されてもよい。特定の実施形態において、１，３ＰＤＳは、腸粘膜関門を通過する際に、依然として薬物動態調整部分に共有結合している。特定の実施形態において、本発明による薬物動態調整部分は、本質的には、腸または肝臓の細胞（例えば、腸細胞、肝細胞）の内部では対応する１，３ＰＤＳに代謝されず、全身循環内で一旦、親１，３ＰＤＳ分子を発生する。これらのプロドラッグは、能動輸送、受動拡散、または能動的および受動的工程の両方を組合わせることにより、全身循環に吸収させてもよい。
【００７３】
本発明による特定の化合物の薬物動態調整部分は、化学的および／または酵素的のいずれかで開裂されてもよい。胃、腸管、腸組織、血液、肝臓、または任意の他の適切なホ乳類組織もしくは臓器に存在する１種以上の酵素が、酵素的に開裂して、１，３ＰＤＳを放出してもよい。薬物動態部分は、例えばスルホン酸エステルから原子５〜７個分離れた部分の開裂により、間接的に開裂してもよく、前記部分の開裂は、内部環化または他の内部反応を惹起して、所望の遊離薬物を放出する。開裂部分は、一般に、そのように開裂可能であることが公知の結合、例えば、非限定的に、ペプチド、アミド、エステル、スルフィド、ジスルフィド、カルボキサマート、尿素、−Ｎ−Ｏ−などの結合、および例えば本明細書に開示された構造内で、実証された他の結合を含み、その全てが、一般に、化合物内の連結として適用可能である。リンカーの実際の開裂可能性は、当該技術分野で周知の加水分解に基づく、酵素に基づく（例えば、ぺプチダーゼ、エステラーゼ）または代謝に基づく検査およびアッセイを用いることにより、インビトロおよび／またはインビボで評価することができる。国際ＰＣＴ出願ＷＯ９１／１４４３４、同９６／１８６０９、公開出願ＵＳ２００５／００９６３１７および同２００６／００４６９６７、ならびにYan et al,(2004), J. Med.
Chem., 47, 1031-43は、本発明により有用となりうる様々なリンカーを記載しているため、全て本明細書に参考として組入れられる。
【００７４】
化合物の全ての一般的構造式および特定の名称および式など、特定の化合物構造についての操作の理論を本明細書で議論するが、他に断りがなければ、本発明はそのような理論に限定されない。したがって、全ての新規化合物の全ての使用が、操作メカニズムまたは理論に関わらず、本発明に包含される。
【００７５】
Ａ．  スルホン酸エステルプロドラッグ
本発明は、式II：
【化３】
2013501733.tif 000004
（式中、
Ｒ３は、水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
で示される化合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００７６】
本発明は、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方が、薬物動態調整部分である、式IIで示される化合物にも関する。適切な薬物動態調整部分の例としては、スルホン酸エステル、ネオペンチルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、およびニトロ置換されたアリールスルホン酸エステルが挙げられる。
【００７７】
別の態様において、本発明は、式II−Ａ：
【化４】
2013501733.tif 000005
（式中、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
ならびにその塩および溶媒化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００７８】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、（ｉ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基；（ii）Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基；（iii）Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基；（iv）置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル基；（ｖ）置換Ｃ３−Ｃ８アルキル基；（vi）分枝状Ｃ３−Ｃ８アルキル基；（vii）置換された分枝状Ｃ３−Ｃ８アルキル基；（viii）置換もしくは非置換ネオペンチル基；（ix）置換ネオペンチル基；または（ｘ）式Ｂ：
【化５】
2013501733.tif 000006
（式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはＲ６とＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはＣ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ２２は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基である）
で示される基、からなる群より選択される、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。
【００７９】
一態様によれば、式IIまたはII−Ａ内のＲ３および／またはＲ４の少なくとも一方は、Ｒ２２がＣ２−Ｃ６アルキルであるか、Ｒ２２がＣ３−Ｃ５アルキルであるか、またはＲ２２がＣ３−Ｃ４アルキルである、式Ｂで示される基である。別の態様によれば、式IIまたはII−Ａ内のＲ３および／またはＲ４の少なくとも一方は、以下の通り定義される式Ｂ’：
【化６】
2013501733.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先に定義された通りである）
で示される基である。
【００８０】
より詳細には、本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎｕまたは−ＣＨ２Ｎｕ（ここでＮｕは、反応性電子対を有し、電子を供与することにより化学結合を形成する能力を有する官能基である求核性の基である）である、式IIまたはII−Ａで示される化合物に関する。例えば、求核性の基は、カルボキシラート、スルホナート、置換または非置換アミン、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、スルフィド、ヒドロキシルアミン、およびイミンからなる群より選択される。別の実施形態において、求核性基は、置換もしくは非置換アミン、およびアルコール（ヒドロキシル）、好ましくは非置換アミン（ＮＨ２）からなる群より選択される。本発明は、更に、Ｒ４が式ＢまたはＢ’であり、式中、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基であるか、またはＲ７とＲ８とが隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成している、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。同じくＲ４は、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ａａ）１−３（ここでａａは、各出現において独立して、Ｃ−結合アミノ酸の残基である）であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基であるか、またはＲ７とＲ８とが隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成している、式ＢまたはＢ’で示される基であってもよい。更なる態様において、Ｒ４は、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７とＲ８とが隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており、好ましくはＲ７およびＲ８がそれぞれメチル基である、式ＢまたはＢ’で示される基である。更に別の態様において、Ｒ４は、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ａａ）（ここでａａは、Ｃ−結合アミノ酸の残基である）であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７とＲ８とが隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており、好ましくはＲ７およびＲ８がそれぞれメチル基である、式ＢまたはＢ’で示される基である。更なる態様において、Ｒ７とＲ８とは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しておいるか、またはＲ７とＲ８とは、隣接する炭素原子と一緒になって、ラクトン（例えば、フラノン）を形成している。更なる態様において、Ｒ６は、メチル基であり、Ｒ７とＲ８とは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク���アルキルを形成しているか、またはＲ７とＲ８とは、隣接する炭素原子と一緒になって、ラクトン（例えば、フラノン）を形成している。
【００８１】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ：
【化７】
2013501733.tif 000008
（式中、
Ｒ９は、各出現において別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、およびＮ（Ｒ１１）２から選択される置換または非置換の基から選択され；
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、 Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＨ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、およびＮＨＲ１５からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される置換または非置換の基であり； 
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１４は、保護または非保護カルボキシル末端を有する天然または非天然Ｎ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１５は、保護または非保護アミノ末端を有する天然または非天然Ｃ−結合アミノ酸の残基であり； 
Ｒ１６は、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される）
で示される基である、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。
【００８２】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、他の全ての基は、先に定義された通りである）で示される基である、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。一実施例において、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。別の実施例において、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。別の実施例において、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。更なる実施例によれば、Ｒ９は、ヒドロキシルであり、他の全ての基は、先に定義された通りである。更に別の実施例において、Ｒ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【００８３】
本発明の化合物の別の実施例は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨから選択される）で示される基である、式IIまたはII−Ａで示される化合物である。別の実施例において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、およびＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２およびＮＨＲ１５から選択される。別の実施形態において、Ｘは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１３から選択される。更なる実施例において、Ｘは、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される。更に別の実施形態において、Ｘは、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２およびＮＨＲ１５から選択される。
【００８４】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基あり、他の全ての基は、先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。実施例として、Ｘは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。別の実施例として、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択され、他の全ての基は、先に定義された通りである。別の実施例によれば、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、他の全ての基は、先に定義された通りである。更なる実施例において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。更に別の実施例において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。一実施態様において、Ｘが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である場合、ｎは、１または２から選択される整数であり、好ましくはｎは、１である。
【００８５】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。実施例として、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。別の実施例によれば、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、他の全ての基は、先に定義された通りである。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。更なる実施例において、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。実施例として、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、ベンジル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。別の実施例において、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択される。別の実施例において、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択され、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。更なる実施例にいて、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ１６、およびＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ１６から選択され、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。一態様において、Ｘが、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である場合、ｎは、１または２から選択される整数であり、好ましくはｎは、２である。
【００８６】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。例えば、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、およびベンジルから選択される。別の実施例において、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施例によれば、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は、Ｃ６アリールである。別の実施例によれば、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、およびベンジルから選択される。別の実施例において、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。更に別の態様において、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１３は、Ｃ６アリールであり、他の全ての基は、先に定義された通りである。本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、ｎは、２であり、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。実施例として、ｎは、２であり、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。更なる実施例にいて、ｎは、２であり、Ｘは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。一態様において、Ｘが、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３である場合、ｎは、１または２から選択される整数であり、好ましくはｎは、２である。
【００８７】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、Ｘは、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。一態様において、Ｘが、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２である場合、ｎは、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｎは、２である。別の実施例において、ｎは、２であり、Ｘは、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、他の全ての基は、先に定義された通りである。別の実施例として、ｎは、２であり、Ｘは、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。更なる実施例にいて、ｎは、２であり、Ｘは、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。
【００８８】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃで示される基であり、ＸがＮＨＲ１５であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。例えば、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合アミノ酸の残基である。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合疎水性アミノ酸、例えば、脂肪族疎水性アミノ酸（例えば、アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリンなど）、芳香族疎水性アミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンなど）または極性疎水性アミノ酸（例えば、システイン、メチオニンなど）の残基である。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合親水性アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン、アスパラギン、ヒスチジン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）の残基である。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合中性極性アミノ酸（例えば、アスパラギン、システイン、グルタミン、メチオニン、セリン、トレオニン、など）の残基である。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸など）の残基である。更に別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、天然のＣ−結合塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、ヒスチジン、リシンなど）の残基である。別の実施例によれば、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。別の実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１５は、天然のＣ−結合アミノ酸の残基である。更なる実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１５は、天然のＣ−結合親油性アミノ酸の残基である。更なる実施例において、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択され、Ｒ１５は、天然のＣ−結合親水性アミノ酸の残基である。本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式Ｂで示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃ（式中、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＲ１５である）で示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。例として、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１およびＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。更なる例として、ｎは、２であり、Ｘは、ＮＨＲ１５であり、少なくとも１回の出現におけるＲ９は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される。一態様において、Ｘが、ＮＨＲ１５である場合、ｎは、１または２から選択される整数���あり、好ましくはｎは、２である。
【００８９】
更に、本発明の化合物は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、式ＢまたはＢ’で示される基であり、式中、Ｒ６が式Ｃで示される基であり、他の全ての基が先に定義された通りである、式IIまたはII−Ａにより包含される。一実施例において、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基であるか、またはＲ７とＲ８とが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成している。別の実施例において、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７とＲ８とは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成しており、好ましくはＲ７およびＲ８は、それぞれメチル基である。
【００９０】
本発明は、Ｒ３および／またはＲ４がそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである、式IIまたはII−Ａで示される化合物にも関する。例えば、Ｒ３および／またはＲ４は、それぞれ独立して、置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである。別の実施例において、Ｒ３および／またはＲ４は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ６アリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。更なる実施例において、Ｒ３および／またはＲ４は、それぞれ独立して、式Ｄ：
【化８】
2013501733.tif 000009
（式中、
各出現におけるＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、電子求引基から選択される置換もしくは非置換の基、またはアミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシなどからなる群より選択される置換基であり；
ｍは、１〜５の整数である）
で示される基である。
【００９１】
例えば、式IIまたはII−Ａにおいて、Ｒ３および／またはＲ４が、それぞれ独立して、式Ｄで示される基である場合、Ｒ１７は、少なくとも１回の出現において、隣接する原子から価電子を引き付ける能力を有する基である電子求引基である。別の実施形態において、Ｒ１７は、ニトロ、アシル（ケトン）、カルボキシラート（酸）、アルコキシカルボニル（エステル）、アルキルアミノカルボニル（アミド）、ホルミル（アルデヒド）、スルホニル、トリフルオロメチル、ハロゲノ（クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモ）、およびシアノ基から選択される電子求引基である。別の実施例において、Ｒ１７は、ニトロ、アシル（ケトン）、カルボキシラート、トリフルオロメチル、およびハロゲノ基（クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモ）から選択される。別の実施例において、ｍは、１〜３から、好ましくは１または２から選択される整数であり、好ましくは１である。
【００９２】
以下の構造は、本発明のモノスルホン酸エステルプロドラッグの例であるが、それらは本発明の例示に過ぎず、それらを更なる限定として解釈してはならない：
【化９】
2013501733.tif 000010
2013501733.tif 000011
2013501733.tif 000012
2013501733.tif 000013
2013501733.tif 000014
2013501733.tif 000015
2013501733.tif 000016
2013501733.tif 000017
または化合物Ａ１〜Ａ７３のいずれかの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【００９３】
以下の構造は、本発明のジスルホン酸エステルプロドラッグの例であるが、それらは本発明の例示であり、それらを更なる限定として解釈してはならない：
【化１０】
2013501733.tif 000018
2013501733.tif 000019
2013501733.tif 000020
2013501733.tif 000021
2013501733.tif 000022
2013501733.tif 000023
2013501733.tif 000024
2013501733.tif 000025
2013501733.tif 000026
2013501733.tif 000027
2013501733.tif 000028
2013501733.tif 000029
2013501733.tif 000030
または化合物Ｂ１〜Ｂ８７のいずれかの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【００９４】
別の実施例において、該化合物は、Ｒ１が共有結合であり、Ｒ２が酸素原子である場合、Ｒ１とＲ２とが、隣接する原子と一緒になって、６員複素環の化合物  Ｃ１を形成している、式Ｉで示される化合物である。
【化１１】
2013501733.tif 000031
【００９５】
更に別の実施例において、該化合物は、Ｒ１が共有結合であり、Ｒ２が置換または非置換のＯＣ１−Ｃ３アルキルＯ基である場合、Ｒ１とＲ２とが隣接する原子と一緒になって、８〜１０員複素環を形成している、式Ｉで示される化合物である。一実施形態において、該化合物は、化合物  Ｃ２である。
【化１２】
2013501733.tif 000032
【００９６】
別の実施形態において、該化合物は、化合物  Ｃ３である。
【化１３】
2013501733.tif 000033
【００９７】
本発明は、更に、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方が、式Ｅ：
【化１４】
2013501733.tif 000034
（式中、
Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＯＣ１−Ｃ１２アルキル、ＯＣ２−Ｃ１２アルケニル、ＯＣ２−Ｃ１２アルキニル、ＯＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、ＯＣ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、ＯＣ６−Ｃ１５アリールおよびＯＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である）
で示される基である、式IIで示される化合物にも関する。
【００９８】
一態様によれば、本発明の化合物は、Ｒ３またはＲ４の一方が式Ｅで示される基である、式IIで示される化合物である。この態様の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である）であり、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである）であり、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。別の実施形態にお���て、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ６アリールである）であり、Ｒ３は、Ｈである。更に別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ６アリールである）であり、Ｒ３は、式Ｂで示される基である。更に別の実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ６アリールである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基である）で示される基である。更なる実施形態において、Ｒ４は、式Ｅ（式中、Ｒｚは、Ｃ６アリールである）であり、Ｒ３は、式Ｂ（式中、Ｒ６は、式Ｃで示される基であり、Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である）で示される基である。
【００９９】
別の態様において、本発明の化合物は、式IIで示される化合物であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、式Ｅで示される基である。この態様の一実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択され、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基であり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基であり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基であり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基であり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ６アリールである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基であり。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ６アリールである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ２−Ｃ５アルキル基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロ���ルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ６アリールである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ６アリールである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ６アリールである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ６アリールであり、基Ｒ４におけるＲｚは、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６アリールから選択される基である。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ６アリールであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ６アリールであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ２−Ｃ５アルキルである。更なる実施形態において、基Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ６アリールであり、基Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ３におけるＲｚは、Ｃ６アリールであり、Ｒ４におけるＲｚは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基である。更に別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれにおけるＲｚは、独立して、Ｃ６アリール基である。更なる実施形態において、本発明の化合物は、化合物  Ｂ５９、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物基である。
【０１００】
以下の構造は、本発明のスルホン酸エステルプロドラッグの例であり、本発明の例示に過ぎず、それらを更なる限定として解釈してはならない：
【化１５】
2013501733.tif 000035
または化合物  Ｄ１〜Ｄ８のいずれかの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【０１０１】
更に別の態様において、本発明は、更に、Ｒ３またはＲ４のすくなくと一方が、式Ｆ：
【化１６】
2013501733.tif 000036
（式中、
Ｗ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、およびＣＨ２ＯＣ（Ｏ）から選択され；
Ｒｗ、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基から選択されるか、あるいはＲｗとＲｘとが、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成しており；
ｋは、０、１および２から選択される整数である）
で示される基である、式IIで示される化合物に関する。
【０１０２】
一態様によれば、本発明の化合物は、式IIで示される化合物であり、Ｒ３またはＲ４の一方は、式Ｆで示される基である。この態様の一実施形態において、Ｒｗは、メチル基である。別の実施形態において、Ｒｗは、メチル基であり、ＲｘおよびＲｙのそれぞれは、水素原子である。別の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは、それぞれメチル基であり、Ｒｗは、水素原子である。更に別の実施形態において、ＲｗとＲｘとは、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成している。更に別の実施形態において、ＲｗとＲｘとは、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成しており、Ｒｙは、水素である。
【０１０３】
別の態様によれば、本発明の化合物は、式IIで示される化合物であり、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立して、式Ｆで示される基である。この態様の一実施形態において、Ｒｗは、メチル基である。別の実施形態において、Ｒｗは、メチル基であり、ＲｘおよびＲｙのそれぞれは、水素原子である。別の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは、それぞれメチル基であり、Ｒｗは、水素原子である。更に別の実施形態において、ＲｗとＲｘとは、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成している。更に別の実施形態において、ＲｗとＲｘとは、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成しており、Ｒｙは、水素である。
【０１０４】
本発明は、更に、化合物  Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０およびＢ８１のいずれか１つ以上、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物である。
【０１０５】
Ｂ．  オリゴマーおよびジェミニダイマー
本発明の更なる態様において、式Ｉで示される化合物は、結合する１，３ＰＤＳ分子を２個以上含んでいてもよい。それゆえ本発明の別の態様は、１，３ＰＤＳのオリゴマー、即ち、開裂性結合を介して結合した１，３ＰＤＳの分子２個以上を含む、または本質的にそれらからなる、またはそれらからなる分子、に関する。したがって本発明は、式III：
【化１７】
2013501733.tif 000037
（式中、
Ａは、１，３−プロパンジスルホン酸部分であり；
Ｌｘは、２個の１，３ＰＤＳ部分をそれぞれ共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる開裂可能な結合であり；
ｐは、０、または１、２、３、４もしくは５から選択される整数である）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物に関する。
【０１０６】
あるいは、本発明は、式III−Ａ：
【化１８】
2013501733.tif 000038
（式中、
ｍは、２〜５の整数であり；
Ａは、１，３−プロパンジスルホン酸部分であり；
Ｌｙは、Ａのいずれかのスルホン酸末端にある、２〜５個のＡ部分を共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる多価担体部分である）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物に関する。
【０１０７】
各末端の遊離スルホン酸基は、本明細書に記載されたＲ３またはＲ４基で更にエステル化されていても、またはエステル化されていなくてもよい。当業者は、適切なリンカーおよび連結部位を選択して、得られた生成物を、様々な化学的および／または生物学的条件下で、効力および開裂能について検査することができる。
【０１０８】
以下の構造は、１個を超える１，３ＰＤＳ部分を含む本発明のプロドラッグの例であり、本発明の例示に過ぎず、それらを更なる限定として解釈してはならない。
【化１９】
2013501733.tif 000039
または化合物  Ｇ１〜Ｇ４のいずれかの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【０１０９】
Ｃ．  非エステルプロドラッグ
一態様において、本発明は、式IV：
【化２０】
2013501733.tif 000040
（式中、
Ｒ１８は、ＯＲ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｒ１４、および−ＮＨＲ１５から選択され；
Ｒ１９は、ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｒ１４、および−ＮＨＲ１５から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１５は、先に定義された通りであり；
Ｒ２０とＲ２１とは、隣接する窒素原子と一緒になって、環員を５〜１０個有する単環式または二環式ヘテロアリールを形成している）
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物に関する。
【０１１０】
本発明は、Ｒ１８がＯＨである、式IVで示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩に関する。本発明は、Ｒ１９が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である、式IVで示される化合物にも関する。本発明は、Ｒ１９が−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５である、式IVで示される化合物にも関する。本発明は、Ｒ１９が−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）である、式IVで示される化合物にも関する。例えば、Ｒ１９は、前記Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールがチアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾイミダゾール−２−イル、および１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルから選択される、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）である。別の実施例において、Ｒ１９は、前記Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールがチアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、および１，３−オキサゾール−２−イルから選択される、−ＮＨ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）である。更なる実施例において、Ｒ１９は、−ＮＨ（チアゾル−２−イル）であり、他の全ての基は、先に定義された通りである。
【０１１１】
本発明は、前記Ｒ５が水素、ならびにＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択される、式IVで示される化合物にも関する。実施例として、Ｒ５は、水素、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルから選択される。別の実施例において、Ｒ５は、水素である。更なる実施例において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、他の全ての基は、先に定義された通りである。
【０１１２】
以下の構造は、非スルホン酸エステルプロドラッグ部分を含む本発明のプロドラッグの例であり、本発明の例示に過ぎず、それらを更なる限定として解釈してはならない：
【化２１】
2013501733.tif 000041
2013501733.tif 000042
または化合物  Ｎ１〜Ｎ１８のいずれかの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【０１１３】
Ｄ．  前駆体プロドラッグ
本発明の更なる実施態様において、本発明の化合物は、即ち、１，３ＰＤＳの前駆体である。それゆえ本発明の別の態様は、．．．を含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる分子に関する。したがって本発明は、式Ｖ：
【化２２】
2013501733.tif 000043
（式中、ＢおよびＤは、それぞれ独立して、ＳＯ３Ｈ基の前駆体である）
または薬学的に許容しうるその塩、エステルもしくは溶媒化合物に関する。
【０１１４】
本発明は、更に、ＢおよびＤがそれぞれ独立して、ＳＨおよびＳＯ２Ｈから選択される、式（Ｖ）で示される化合物に関する。
【０１１５】
以下の構造は、本発明の前駆体プロドラッグの例であり、本発明の例示に過ぎず、それらを更なる限定と解釈してはならない：
【化２３】
2013501733.tif 000044
または化合物  Ｐ１の薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【０１１６】
III．  本発明の化合物の合成
一般に、容易に入手でき、そして／または従来通り調製可能な出発材料、試薬およ従来の合成手順を用い、本明細書の以後の実施例に示された方法および／または他の従来法により、全ての本発明の化合物を調製してもよい。これらの反応では、それ自体が公知であり本明細書では言及されていない変形例を使用することも可能である。本発明の化合物を調製する特定の新規および例示的方法は、実施例の節に記載されている。そのような方法は、本発明の範囲内である。本明細書に記載された化合物の、同一の一般的性質を有する機能的および構造的均等物のうち、その化合物の肝要な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の簡便な変形例１種以上を製造することも、包含される。
【０１１７】
より詳細には、本発明のスルホン酸エステルプロドラッグは、本明細書の以後の実施例の節に示された方法により調製してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、提供された具体的手順に示されたとおり、本明細書に記載された合成スキームおよびプロトコルにより容易に調製してもよい。しかし当業者に認識されるであろうが、本発明の化合物を調製するための他の合成経路および／または改良された合成経路を用いてもよく、以下のものは、単に実施例として提供されており、本発明を限定するものではない。例えば、本明細書に参考として組入れられたR. Larock, VCH
Publishers(1989)による「Comprehensive
Organic Transformations」を参照されたい。更に、当該技術分野で標準的な様々な保護および脱保護方策が用いられることも、認識されよう（例えば、本明細書に参考として組入れられた、GreeneおよびWuts(1991)による「Protective Groups in Organic
Synthesis」参照）。関連技術分野の当業者は、任意の特定保護基（例えば、アミン、ヒドロキシル、チオ、およびカルボキシル保護基）の選択が、次の反応条件に関係する保護部分の安定性に依存することを認識し、適切な選択を理解するであろう。
【０１１９】
当業者の知識の更なる例示を、広範囲の化学文献のうちから以下に抜粋している；それぞれが本明細書に参考として組入れられた、J. P. Greensteinおよび M. Wintzによる"Chemistry of Amino
Acids", John Wiley & Sons, Inc., New York (1961); J. Marchによる"Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th Edition, John Wiley
& Sons (1992); T. D. Ocain et al., J. Med. Chem., 31, 2193-99 (1988); E. M.
Gordon, et al., J. Med. Chem., 31, 2199-10 (1988); M. BondanskyおよびA. Bondanszkyによる"Practice of Peptide
Synthesis" Springer-Verlag, New York (1984); G. M. CoppolaおよびH. F. Schusterによる"Asynmmetric Synthesis:
Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids" John Wiley & Sons、New York(1987); J. Jonesによる"The Chemical Synthesis
of Peptides", Oxford University Press, New York (1991);ならびにP. D. Baileyによる"Introduction of Peptide
Chemistry" John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)。
【０１２０】
本発明の化合物の合成は、好ましくは溶媒中で実施される。適切な溶媒は、周囲の室温および周囲圧力で液体であるか、または反応で用いられる温度および圧力条件下で安定した液体状態を保持している。溶媒の選択は、当業者の一般的技術の範囲内であり、反応条件、例えば、温度、試薬および出発原料の性質、試薬および出発原料の溶解度および安定性、反応のタイプなどに依存する。環境に応じて、溶媒を蒸発または脱気してもよい。溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロナフタレン、エチルベンゼン、またはキシレン）；エーテル（例えば、ジグリム、メチル−tert−ブチルエーテル、メチル−tert−アミルエーテル、エチル−tert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテル）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ニトリル（例えば、アセトニトリル）；ケトン（例えば、アセトン）；エステル（例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル）；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）；水ならびにそれらの混合物であってもよい。
【０１２１】
「活性化エステル」および同等表現は、カルボン酸エステルでは式ＣＯＸまたはスルホン酸エステルでは式ＳＯ２Ｘ（式中、Ｘは、脱離基である）により表わしてもよく、その典型的な例としては、ハロゲン（例えば、塩化物または臭化物）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミジルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基；電子求引基で置換されたアリールオキシ基（例えば、ｐ−ニトロ、ペンタフルオロ、ペンタクロロ、ｐ−シアノ、またはｐ−トリフルオロメチル）；およびカルボジイミドまたは他の従来のカップリング試薬により活性化されて酸無水物または酸無水物混合物を形成するカルボン酸、例えば、−ＯＣＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＮＨＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ８アルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である）が挙げられる。活性化エステルは、インサイチューで形成されてもよく、または単離可能な試薬であってもよい。エステル脱離基は、例えば、スルホスクシンイミジルエステル、ペンタフルオロチオフェノールエステル、スルホテトラフルオロフェノール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、または置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくは複素環基、例えば、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、Ｎ−プロポキシメチル、イソプロピキシメチル、Ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、３−メトキシプロピル−４−メトキシブチル、フルオロメトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエチキシ）メチル、３−フルオロプロポキシメチル、４−クロロブトキシエチル、ジブロモメトキシエチル、２−クロロエトキシプロピル、フルオロメトキシブチル、２−メトシキエトキシメチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシプロピル、メトキシエトキシブチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アントリルメチル、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、またはビス（２−ニトロフェニル）メチル基であってもよい。
【０１２２】
IV．  医薬組成物
好ましくは、本発明の化合物は、投与前に、当該技術分野で周知の技術および手順を用いて、医薬組成物に配合される。別の実施形態において、本発明は、本明細書の式のいずれかによる化合物１種以上の効果的量と、薬学的に許容しうるビヒクルとを含む医薬組成物（例えば、固体もしくは半固体混合物、溶液、懸濁物またはエマルジョン）、ならびにそのような医薬組成物を使用および製造する方法に関する。
【０１２３】
その医薬組成物は、適切な投与（経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＣ、およびデポ−ＳＣ）、舌下、経鼻（吸入）、髄腔内、局所、または経直腸）に向けて配合される。適切な医薬ビヒクルとしては、非限定的に、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)など、経口、非経口、鼻腔、粘膜、経皮、局所，髄腔内、経直腸、血管内（ＩＶ）、動脈内（ＩＡ）、筋肉内（ＩＭ）、および皮下（ＳＣ）投与経路に適した、任意の非免疫原性医薬担体または希釈剤が挙げられる。同じく本発明は、凍結乾燥されており、それを再溶解して、静脈注射、筋肉注射、または皮下注射などによる、投与のための薬学的に許容しうる配合剤を形成してもよい、そのような化合物を包含する。投与は、皮内または経皮であってもよい。
【０１２４】
好ましくは本発明の医薬組成物は、経口投与に適している。その配合剤は、簡便には単位投与形態で存在してもよく、医薬品業界で周知の任意の方法により調製されてもよい。一般に配合剤は、本発明の化合物を、薬学的に許容しうるビヒクル（例えば、不活性希釈剤または同化性の食品、液体または微粒子固体（またはその両方）、担体）、そして場合により１種以上の付加成分と均一かつ細密に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を成型することにより調製してもよい。そのような治療的に有用な組成物中の治療剤の量によって、適切な投与量が得られるようにする。
【０１２５】
経口投与に適した本発明の配合剤は、カプセル（例えば、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル）、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ、粉末、顆粒、ペレット、糖衣錠の形態で、例えば、コート（例えば、腸溶性コーティング）もしくは非コートで、または水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁物で、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンで、またはエリキシル剤もしくはシロップで、またはトローチ（ゼラチンとグリセリン、またはサッカロースとアカシアなどの不活性基剤を用いる）などであってもよく、それぞれが所定の量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤もしくはペーストとして投与してもよく、または対象の食事に直接混和してもよい。更に、該化合物は、（ａ）即時的もしくは急速な薬物放出が提供されるように（即ち、コーティングを有さず）；(ｂ)例えばコーティングにより、時間経過と共に持続的な薬物放出が提供されるように；または(ｂ)胃腸での耐溶性がより良好になるよう、もしくは胃中での分解が防げるよう、腸溶性コーティングでコートされて、経口用に配合されていてもよい。
【０１２６】
経口投与のための本発明の固体投与形態において、有効成分は、典型的には、１種以上の薬学的に許容しうる担体もしくは非活性医薬成分、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または次のいずれかのものと混合される：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖またはアカシア）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、アガー・アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物）；および着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物が、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填済みゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０１２７】
典型的には、経口組成物は、液体溶液、エマルジョン、懸濁剤なども含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容しうるビヒクルは、当該技術分野で周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョンおよび懸濁剤用担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ショ糖液、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁物については、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的な防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物は、１種以上の成分、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤を含有していてもよい。
【０１２８】
注射に適した医薬組成物は、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物、および滅菌粉末を含む。全ての例で、組成物は滅菌されていなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性がなければならない。それは、製造および保存条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を防御しなければならない。滅菌注射溶液は、適切な溶媒中の必要量の治療薬を、先に列挙された成分の１種または混合物と混和し、必要に応じて、次にろ過滅菌することにより、調製することができる。一般に分散物は、基剤となる分散媒体と、先に列挙されたもののうちの必要となる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、治療薬を混和することによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、それが予め滅菌ろ過された溶液から有効成分（即ち、治療薬）と所望の任意の付加成分との粉末を生成する。注射での使用に適した溶媒または分散媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油である。分散物の場合には、例えば、必要となる粒径を保持することにより、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性が保持される。微生物作用の防御は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールが、組成物中に含まれる。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含ませることにより、注射組成物の長期吸収が得られる。
【０１２９】
エアロゾルとしての投与に適した医薬配合剤も、吸入により提供される。これらの配合剤は、本明細書中の任意の式で示される所望の化合物、またはそのような化合物の複数種の固体粒子の溶液または懸濁物を含む。液体としての配合剤は、例えば、水を含む担体中に、水溶性の本発明の化合物またはその塩を含む。噴霧される場合には、所望の寸法範囲内で液滴が形成されるのに十分、配合剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在してもよい。その一方で、当該技術分野で公知の任意の適切な手法、例えば微粒子化で、固体形態の化合物またはその塩を処理することにより、固体粒子を得ることができる。液滴または固体粒子は、約０．５〜約５ミクロンの範囲内の粒径を有していなければならない。固形粒子または液滴の寸法は、例えば、約１〜約２ミクロンである。所望の配合剤を小型チャンバーに入れて、噴霧してもよい。噴霧を圧縮空気または超音波エネルギーにより実行して、薬剤または塩を含む多数の液滴または固体粒子を形成させてもよい。これに関しては、この目的を達成するために、市販の噴霧器で利用することができる。
【０１３０】
例えば、本発明の組成物を対象の表皮もしくは上皮組織に直接載せること、もしくは塗布することにより、該組成物を対象に局所的に、または「パッチ」を介して経皮的に投与することもできる。そのような組成物としては、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が挙げられる。これらの局所組成物は、本発明の薬剤を、効果的量で、通常少なくとも約０．１％、または約１％〜約５％含んでいてもよい。局所投与に適した担体は、典型的には、持続性のフィルムとして皮膚上に留置し、汗や水中への浸漬による除去に耐える。一般に、担体は本質的に有機物であり、治療薬をその中に分散または溶解させることができる。担体は、薬学的に許容しうる軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
【０１３１】
表題の薬剤の全身送達を実行するのに有用となる他の組成物としては、舌下、口腔内および鼻腔投与形態が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、１種以上の可溶性充填物質、例えば、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトール；ならびに結合剤、例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。先に開示された滑剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤、および着香剤が含まれていてもよい。本発明の化合物は、非経口、腹腔内、脊髄内または脳内に投与されてもよい。そのような組成物では、本発明の化合物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物、ならびに油の中で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製剤は微生物の発育を防ぐ防腐剤を含有していてもよい。
【０１３２】
非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するためには、該化合物を、不活性化を防ぐ材料でコートするか、またはそれと併用投与することが有用となる可能性がある。例えば本発明の化合物は、適切な担体、例えば、リポソームまたは希釈剤中で、対象に投与されてもよい。薬学的に許容しうる希釈剤としては、生理食塩水および水性緩衝溶液が挙げられる。リポソームは、従来のリポソームのみならず、水中油中水型ＣＧＦエマルジョンも包含する。
【０１３３】
本発明による医薬組成物は、従来の方法により、典型的にはpHまたは時間依存性のコーティングでコートしてもよく、そうすることで本発明の化合物を所望の位置の付近で、または様々な時間に放出させて、所望の作用を展開させる。典型的にはそのような投与形態は、非限定的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ワックス類およびシェラックのうちの１種以上を含む。
【０１３４】
投与形態は、本発明の医薬組成物中の該化合物を対象、例えばヒト患者にインビボ投与するために提供される。適切な用量が、当業者、獣医師、または研究者の知識にある多数の因子に依存することを理解されたい（例えば、本明細書に参考として組入れられた、Wells
et al編、Pharmacotherapy
Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000);
PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon
Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)参照）。本発明の化合物の用量は、例えば、非限定的に、用いられる化合物の活性、生物学的性質および薬物動態性ならびに／または副作用；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与時価、投与経路、排出速度、そして適宜、任意の薬物の組合せ；実施担当者が対象に望む化合物の効果、および投与される化合物の性質（例えば、生物学的利用能、安定性、効能、毒性など）をはじめとする様々な因子に応じて変動する。そのような適切な用量は、本明細書に記載されたアッセイ、または当該技術分野で公知のアッセイを用いて、決定してもよい。本発明の化合物の１種以上をヒトに投与する場合、医師は、例えば、最初に比較的低い用量を処方し、続いて適切な応答が得られるまで用量を増加させてもよい。
【０１３５】
本発明の組成物中で使用される化合物それぞれの用量には特定の制約はない。実例的な用量は、対象の体重または試料の重量kgあたりにmgまたはμg量（例えば、約５０μg/kg〜約５００mg/kg、約１mg/kg〜約１００mg/kg、約１mg/kg〜約５０mg/kg、約１mg/kg〜約１０mg/kg、または約３mg/kg〜約５mg/kg）の化合物を含む。追加の実例的な用量としては、単回または複数回の投与で約５mg/kg〜約１０００mg/kg、約２５mg/kg〜約８００mg/kg、約２５mg/kg〜約４００mg/kg、約５０mg/kg〜約２００mg/kg、または約５０mg/kg、約１００mg/kg、約１５０mg/kg、約２００mg/kg、約２５０mg/kg、約３００mg/kg、約４００mg/kg、もしくは約５００mg/kgを好ましくは１日１回または１日２回、またはより低量もしくは高量が挙げられる。更なる実例的な用量としては、１日１回の単回投与または１日を通して複数回の分割投与としての、ヒトへの日用量約５０mg〜約４０００mg、約１００mg〜約３５００mg、約１００mg〜約２５００mg、約１００mg〜約１２００mg、約１００mg〜約８００mg、約４００mg〜約２５００mg、約４００mg〜約１２００mg、約４００mg〜約８００mg、約８００mg〜約４０００mg、約８００mg〜約３５００mg、約８００mg〜約２５００mg、約８００mg〜約１２００mg、約１２００mg〜約４０００mg、約１２００mg〜約３２００mg、約１２００mg〜約２５００mgが挙げられる。１，３ＰＤＳの投与量の例（例えば、本明細書ではモル当量を用い、プロドラッグではより少量）は、全ての目的で全体が本明細書に参考として組入れられた、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２００７／００４０７２、同２００７／１２５３８５、および同２００８／０７８１７６に記載されている。
【０１３６】
一般に、投与の容易さおよび用量の均一性のためには、非経口組成物を投与単位形態で配合させることが有利となる。用語「単位投与形態」は、ヒト対象または他のホ乳類に向けた単一投与量に適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、所望の医薬効果を得るよう計算された所定量の活性材料を適切な医薬担体と会合させて含有している。本発明の投与単位形態の詳細は、変動させてもよく、（ａ）治療薬の特有の性質および実現される特定の治療効果、ならびに（ｂ）疾患または障害の処置を予防するためのそのような治療薬を調合する分野に本来からある制約、により決定され、そしてそれに直接依存する。
【０１３７】
本発明の化合物および組成物の、処置対象への投与は、所望の目的を実現するのに効果的な投与量および期間で、公知の手順を用いて実施することができる。投与レジメンは、最適な治療応答が提供されるように適合させることができる。例えば、複数の分割用量を、１日１回投与してもよく、または治療状況の緊急性に示される通り、用量を比例的に低減してもよい。好ましくは本発明の化合物は、対象、好ましくはヒト対象の疾患または障害の症状を低下させるのに十分、治療上効果的な投与量で投与される。
【０１３８】
本発明の化合物は、場合により容器（例えば、包装、箱、バイアルなど）を含みながら、キットまたは医薬包装の一部として包装されていてもよい。キットは、本明細書に記載された方法により商業的に使用されていてもよく、本発明の方法で使用される器具を含んでいてもよい。更なるキット成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、酸化防止剤、防腐剤、または金属キレート化剤であってもよい。更なるキット成分は、純粋な組成物として、または更なるキット成分を１種以上混和する水溶液もしくは有機溶液として存在する。キット成分の任意のものまたは全てが、場合により更に緩衝剤を含む。
【０１３９】
Ｖ．  化合物の使用方法
本発明の別の態様は、本発明のプロドラッグの効果的量を投与することにより、対象の疾患または障害を処置する方法に関係する。用語「対象」は、１，３ＰＤＳにより処置可能な疾患または障害、例えば、アミロイドＡアミロイドーシス、腎臓障害、糖尿病腎症、高血糖、高脂血症、脂質異常症、糖尿病（例えば、１型、２型）、メタボリックシンドロームの特徴を伴う糖尿病、メタボリックシンドローム、前述のいずれかに潜在する、もしくはその結果生じた疾患もしくは症状、またはそれらの任意の組合せ、を有する生存生物体、あるいはそのような疾患または障害に罹り易い生存生物体を包含する。対象の例としては、ヒト、サル、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。用語「対象」は、好ましくはアミロイドーシスおよび／または代謝疾患を特徴とする状態に罹り易い動物、例えばホ乳類、例えば霊長類、例えばヒトを包含する。動物は、障害の動物モデル、例えば、ＡＡアミロイドーシスマウスモデル、または肥満もしくは糖尿病マウスもしくはラットモデルであってもよい。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態において、ヒト対象は、本発明の方法により処置される必要があり、この必要性に基づいて処置が選択される。処置が必要な対象は、当該技術分野で認識されており、前述の疾患もしくは障害のいずれかを有することが同定されているか、そのような疾患もしくは障害の症状を有するか、またはそのような疾患もしくは障害の危険性があり、診断、例えば医療診断に基づいて、処置の利益（例えば、疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の症状、またはその疾患もしくは症状の危険性に、治癒、癒合、予防、軽減、緩和、変化、矯正、寛解、改善、または影響を施すこと）が予測される対象が挙げられる。
【０１４１】
例えば、ヒト対象は、２０歳を超える、３０歳を超えるヒト、４０歳を超えるヒト、５０歳を超えるヒト、６０歳を超えるヒト、７０歳を超えるヒト、８０歳を超えるヒトであってもよい。対象は、閉経後のヒト女性をなど、ヒトの女性であってもよく、ホルモン（エストロゲン）補充療法を受けていてもよい。対象は、ヒトの男性であってもよい。別の実施形態において、対象は、４０歳未満である。
【０１４２】
一態様において、対象は、持続的な急性期反応を引き起こす疾患を有する。例えばそのような疾患としては、慢性炎症障害（例えば、長期の炎症）、慢性局所または全身細菌感染、および悪性腫瘍が挙げられる。例えばそのような疾患としては、関節リウマチ、または家族性地中海熱（遺伝子疾患）が挙げられる。
【０１４３】
別の態様において、対象は、腎臓障害を伴う、または伴わないアミロイドＡアミロイドーシスを有する。例えば対象は、腎臓にアミロイドＡアミロイドーシスを有し、軽度から中等度、重度の障害まで様々であってもよい。
【０１４４】
別の態様において、対象のクレアチニンクリアランス速度は、約８０mL/分未満、約３０mL/分未満（重度）、約３０〜約８０mL/分未満（中等度）、または約８０mL/分（軽度〜異常なし）である。
【０１４５】
幾つかの態様において、対象は、代謝疾患または状態、例えば、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、メタボリックシンドローム、肥満などの症状を有していてもよい。別の実施形態において、対象は、II型糖尿病の症状を有していてもよく、過体重であってもよい。例えば、対象は、２５以上のボディーマス指数（ＢＭＩ）、２５〜３０のＢＭＩ、または３０以上のＢＭＩを有する。ボディーマス指数またはＢＭＩは、身長を考慮したヒトの体重の指標である。それは、ＢＭＩ＝ヒト体重（マス）（kg）÷ヒト身長２（ｍ２）、の式で表わされる。幾つかの態様において、対象は糖尿病であり、外因性インスリンの投与を必要としている。一態様において、対象は糖尿病であり、外因性インスリンを必要としておらず、本発明の化合物での処置により、糖尿病患者をインスリンで処置する要求を遅らせられる。
【０１４６】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害に罹る可能性または危険性（または罹り易さ）を少なくとも低減する（即ち、疾患に暴露された、またはに罹り易い状態にあるが、疾患の症状をまだ実感していない、または示していない患者で、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発生させない）ことを指すものとする。用語「予防」または「予防すること」は、そのような疾患または状態の危険性がある（または罹り易い）対象への、本発明の化合物または組成物の投与を説明するためにも用いられる。疾患または状態の予防のために処置することができる患者は、疾患または状態の危険性があるが症状を示していない患者だけでなく、現在症状を示している患者を包含する。科学文献で同定または提示される素因としては、とりわけ、遺伝的因子、環境因子、慢性炎症および他の状態（例えば、ＡＡアミロイドーシスに罹り易いヒト）、運動の少ない生活、食習慣、および対象を本明細書に記載された疾患または障害に罹り易くなる代謝障害が挙げられる。予防としては、特定のエンドポイントの徴候を延期すること、例えば、腎臓障害患者での透析の要求または糖尿病患者でのインスリンの要求を延期することも挙げられる。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、任意の疾患または障害の「処置すること」または「処置」は、すくなくとも１種の疾患または障害を軽減すること（即ち、疾患の発生または臨床症状の少なくとも１つを停止または低減させること）を指す。特定の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、少なくとも１つの物理的パラメータを軽減することを指す。特定の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両面で阻害することを指す。特定の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の開始を延期することを指す。用語「処置すること」は、客観的または主観的パラメータ、例えば、症状の低減、寛解、排除、または傷害、病状もしくは状態を患者により認容可能にさせること；対象の身体的または精神的健康を改善すること；患者が受ける症状を軽減すること；および幾つかの状況では、腎臓障害（クレアチニンクリアランス、タンパク尿など）または代謝障害（例えば、耐糖能、インスリン分泌、血清中トリグリセリドレベルの低下など）の少なくとも１つのパラメータを追加的に改善することをはじめとする、傷害、病状または状態の処置または軽減の成功を示す任意の証拠を指す。症状の処置または軽減は、身体検査もしくは対象による症状評価、または当該技術分野で公知の検査（例えば、グルコースレベルなど）の結果をはじめとする客観的または主観的パラメータに基づくことができる。症状の処置または軽減は、透析の開始、即ち、透析の要求を延期することも包含する。
【０１４８】
本明細書で用いられる用語「治療上効果的な量」は、患者に単回または複数回投与すると、診断または処置により患者に所望の効果を提供する化合物の量または用量を指す。効果的量は、当業者などの診断担当者により、公知技術の使用により、そして類似の状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。投与される化合物の効果的量または用量を決定する際には、非限定的に、対象の寸法、年齢、および全身健康状態；罹患した具体的疾患；疾患の重症度またはその関与；各対象の応答；投与される個々の化合物；投与様式；投与される調製剤の生物学的利用能の性質；選択された投与レジメン；併用投与の利用；ならびに他の関連状況をはじめとする多数の因子が、診断担当者により考慮される。
【０１４９】
プラセボ群、組織学的対照の被験者と比較して、本発明の方法を用いて処置された対象の成績、または同じ対象で行われる次の検査での成績に、計測可能な差が存在する場合には、本発明に関連して状態の改善が存在する。
【０１５０】
本明細書で提供された値および範囲、例えば、対象母集団の年齢、投与量、および血中レベルはいかなるものでも、これらの値および範囲に含まれる値および範囲の全てが、本発明の範囲に含まれることになると理解しなければならない。更に、これらの値および範囲の全ての値が、範囲の上限または下限であってもよい。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明による化合物および組成物は、少なくとも１種の他の治療薬または機能性補助食品剤との併用療法で用いることができる。本発明の化合物は、少なくとも１種の他の薬剤と共同で用いられる場合、追加的に、または特定の実施形態では相乗的に作用することができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、他の薬剤の前、その後、またはそれと同時に投与することができる。本発明の組成物は、本発明の化合物を含む組成物と同じ医薬組成物の一部としての他の治療薬と共に、または本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物中の他の治療薬と共に、投与することができる。その少なくとも１種の他の薬剤は、同一または異なる疾患、障害、または状態を処置するのに効果的であってもよい。好ましくは他の薬剤は、代謝障害、例えば、糖尿病、のメタボリックシンドロームの特徴を伴う糖尿病、メタボリックシンドロームなどの症状の処置に適している。
【０１５３】
本発明の方法は、併用投与が１種以上の本発明の化合物の治療有効性を阻害しないこと、および／または有害な併用効果を生じないことを条件として、本発明の１種以上の化合物または医薬組成物と、１種以上の他の治療薬とを投与することを含む。
【０１５４】
幾つかの態様において、併用療法は、例えば特定の薬物に関連する有害な副作用を最小限に抑えるために、本発明の組成物の投与と、他の治療薬を含む組成物の投与と交替で行うことを含む。本発明の化合物が、非限定的に毒性をはじめとする有害な副作用を潜在的に生じうる別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は、有利には、有害副作用が誘発される閾値未満の用量で投与することができる。治療組成物は、更に、放出、生物学的利用能、治療有効性、治療の効能、安定性などを向上、調整および／または制御する物質を含むこともできる。
【０１５５】
本発明の化合物または医薬組成物は、処方箋なしで、または処方箋により入手しうる別の治療薬を含むこと、またはそれと一緒に患者に投与することができる。本発明の治療化合物との併用に有用な治療薬および機能性食品は、当業者に公知である。本発明の化合物または医薬組成物と共に使用されるのに好ましい治療薬は、非限定的に、慢性的炎症、腎障害、または糖尿病および他の代謝障害、または本明細書に開示された状態のいずれかに関連する任意の疾患、障害もしくは症状の、予防または処置に有用な治療薬である。
【０１５６】
本発明の１，３ＰＤＳプロドラッグおよびダイマーおよびオリゴマーと共に使用されるのに好ましい治療薬は、腎臓障害および糖尿病、ならびに関連の症状および症候群の予防または処置に有用な治療薬である。ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００８／０７８１７６（参考として本明細書に組入れられている）は、本発明による、併用に有用となりうる「治療薬」の多数であるが非排他的な列挙を提供している。
【０１５７】
VI．  本発明の化合物を検査するための標準法
本発明による化合物は、更に、様々なインビトロアッセイ、またはインビボアッセイを用いて分析、検査または検証して、それらの安全性および生物学的利用能、１，３ＰＤＳを送達する能力などを確認することができる。以下のものは、本発明の化合物を評価するために実施されうる生物学的アッセイのタイプの例示である。
【０１５８】
ｉ）インビトロでのプロドラッグの酵素的開裂の決定
経口投与されるプロドラッグでは、一般に、プロドラッグが胃腸管ではほとんど不変であるが（即ち、親薬物に開裂または変換されず）、全身循環では開裂される（即ち親薬物を放出する）ことが望ましい。安定性の有用なレベルは、少なくとも一部が、胃腸管によるプロドラッグの吸収のメカニズムおよび反応速度により決定することができる。易変性の有用なレベルは、少なくとも一部が、全身循環におけるプロドラッグおよび親薬物の薬物動態により決定することができる。一般に、Ｃａｃｏ−２  Ｓ９および／またはパンクレアチンアッセイにおいてより安定していて、ラット血漿、ヒト血漿、ラット肝Ｓ９、および／またはヒト肝Ｓ９調製物中でより易変性のあるプロドラッグが、経口投与されるプロドラッグとして有用となる可能性がある。インビトロでのプロドラッグの酵素的開裂を決定するための検査の結果を用いて、インビトロ検査用のプロドラッグを選択することができる。
【０１５９】
ii）インビボでのプロドラッグの生物学的利用能
患者または対象に投与した後に、対応する親薬物の特定レベルの生物学的利用能を提供するプロドラッグが、治療薬として有用となる可能性がある。本発明の化合物および放出された１，３ＰＤＳの生物学的利用能は、当該技術分野で周知の方法を用いてインビボで（ヒトおよび／または実験動物）測定することができる。
【０１６０】
iii）毒性
様々な異なるパラメータをモニタリングして、毒性を評価することができる。そのようなパラメータの例としては、非限定的に、細胞増殖、遺伝子またはタンパク質発現分析による毒性応答についての細胞内経路の活性化のモニタリング、ＤＮＡ断片化、細胞膜の組成物の変化、膜透過性、細胞死受容体または下流のシグナル伝達経路の成分（例えば、カスパーゼ）の活性化、遺伝子ストレス応答、ＮＦ−κＢ活性化および有糸分裂促進因子への応答が挙げられる。関連のアッセイを用いて、ｃＧＭＰ形成およびＮＯ形成などを含む、アポトーシス（プラグラム細胞死の工程）および壊死についてアッセイする。
【０１６１】
例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％が死亡する用量）およびＥＤ５０（母集団の５０％が治療上効果的となる用量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的医薬手順により、本発明の化合物および組成物の毒性および治療有効性を決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表わすことができ、通常、治療指数が大きい程、有効である。毒性副作用を示す薬剤を用いてもよいが、影響を受けていない細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それにより副作用を低下させるために、影響を受けている組織部位にそのような薬剤を攻撃させる送達システムを設計するには注意を払わなければならない。
【０１６２】
iv）胃腸吸収
本発明による化合物または薬物は、望むなら、更に、消化管および／または腸により吸収される能力を分析、検査または検証することができる。
【０１６３】
薬物候補の腸透過性および輸送性を、様々なインビトロ、インサイチューおよびインビボのモデルを使用して推定してもよい（それぞれが本明細書に参考として組入れられた、Balimane et al. (2000) J
Pharmacol Toxicol Methods 44:385-401; Hidalgo I. (2001) Curr Top Med Chem
1:385-401, Hillgreen K, Kato A and Borchardt R. (1995) 15:83-109）。
【０１６４】
例えば、人工膜透過性（ＰＡＭＰＡ）アッセイおよびＣａｃｏ−２およびマディン・ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞などの細胞に基づくシステムは、インビトロモデルで最も多く用いられている。ＰＡＭＰＡモデルは、不活性有機溶媒に溶解されたレシチン／リン脂質の混合物でコートされた疎水性フィルター材料からなり、腸上皮を模倣した人工の脂質膜関門が作製される。Ｃａｃｏ−２細胞はヒト結腸腺癌であり、培養で自然な腸細胞分化を受けて、ヒトの腸上皮に類似する、確立されたタイトジャンクションを有する極性化細胞になる。Ｃａｃｏ−２細胞モデルは、最も一般的であり、医薬品業界および学術研究機関の両方で薬物の透過性を研究する際の、最も広範に特徴づけられた細胞モデルである。あるいは、タイトジャンクションも作り出し、極性化細胞の単層を形成するＭＤＣＫ細胞が、用いられる。
【０１６５】
インサイチュー試験、例えば、腸灌流を実施して、薬物吸収を評価することもできる。単離された腸切片は、吸収細胞と、その下部にある筋肉層とを含む。それは一般に用いられているため、この技術は粘膜側からの試料採取のみで可能となる、つまり薬物の消失は薬物吸収と等しいと仮定される。典型的には、全動物吸収試験（薬物動態試験）は、腸透過性を評価するインビトロおよび／またはインサイチュー試験と並行して実施される。一般に、動物における薬物吸収は、ヒトにおける吸収の良好な予測因子と考えられている。
【０１６６】
ｖ）胃腸毒性
本発明による化合物または薬物は、更に、胃腸（ＧＩ）毒性を分析、検査または検証することができる。インビボでの化合物の胃腸毒性は、標準的な一連の一般的毒性評価の実行により容易に確立することができる。一般には、ＥＵ、ＯＥＣＤ、ＩＣＨ、ＦＤＡおよびＪＭＯＨＷの行政検査規準が、そのような評価の試験プロトコルを作成するための参考材料として用いられる。北米では、毒性評価は、一般に、１９７８年１２月２２日発行の米国食品医薬品局２１連邦規制基準５８（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｔｉｔｌｅ  ２１  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐａｒｔ  ５８）、非臨床試験に関する実施基準を遵守して実施される。
【０１６７】
特定化合物の毒性のそのような非臨床評価の関連では、ＧＩ毒性は、具体的には、体重増加のモニタリング、検査対象が排出した材料（具体的には、吐物、糞便）の肉眼検査および食品／水消費量（本能的欲望）のモニタリングにより評価してもよい。更に非臨床毒性評価の終了時に、検査対象からスライドステージへＧＩ管組織を保持および処理した後、訓練された病理専門家により前記組織を組織学的検査を行うことが、前述の「生存中」観察を補足する有用なツールとなる。
【０１６８】
当業者は、日常検査のみを用いれば、本明細書に記載された具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例の多数の均等物を認識するであろうし、または確認することができよう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると見なされ、本明細書に添付された特許請求の範囲に含まれる。本願全体で引用された全ての参考文献、発行された特許、および公表された特許出願の内容は、本明細書に参考として組入れられている。本発明は、更に、以下の実施例により例示されるが、それらを更なる限定として解釈してはならない。
【０１６９】
実施例
本明細書の以下に示された実施例は、本発明の特定の代表的化合物の例示適合性を提示している。
【０１７０】
他に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件、濃度、性質、安定性などを表す数字は、全ての例が用語「約」で修正されていると理解しなければならない。少なくとも、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らし、そして通常の丸め技法を適用することにより、解釈されなければならない。したがって、他に断りがなければ、本明細書および添付の特許請求の範囲に示された数値パラメータは、検索されて得られる性質に大きく依存しうる近似値である。広範囲の実施形態に示された数値範囲およびパラメータが、近似値であることとは無関係に、特定の実施例に示された数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、実験、検査測定、統計解析などの変数から生じる特定の誤差を本質的に含む。
【０１７１】
本発明は、新規な化合物およびその合成にも関する。以下の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物を調製し、そして／または様々な工程を実施する方法を説明しており、単に例示として解釈しなければならず、前述の開示の限定として解釈してはならない。当業者は、反応体と、反応条件および技術の両方に関する手順による適切な変動を、即座に認識するであろう。幾つかの例では、化合物が、市販されている場合がある。したがって以下の実施例は、本発明による幾つかのスルホン酸エステルプロドラッグを調製しうる方法を例示するために示されている。
【０１７２】
市販の材料は、一般に、公知の供給業者、例えば、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、バッヘム（Ｂａｃｈｅｍ）、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、アルファエイサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）などから入手可能である。
【０１７３】
実施例１：モノおよびジスルホン酸エステルの合成に関する一般的合成プロトコル
【化２４】
2013501733.tif 000045
ａ）１，３−プロパンジスルホニルジクロリド
１，３−プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩（１，３ＰＤＳ（２Ｎａ）、７４ｇ、０．２９mol）を十分に粉砕して、１１０℃で１５時間乾燥させた。ＰＣｌ５（７２ｇ、０．６２mol）を添加して、２種の固体が融解するまでそれらを撹拌した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。得られた材料に注意深く氷（２００ｇ）に添加した後、酢酸エチル（２００mL）を添加した。透明な二相が得られるまで、混合物を撹拌した。有機層を分離して塩酸（１Ｍ）で洗浄し、減圧濃縮して、非晶質の茶色がかった固体を製造した。エーテル中で再結晶化させて、１，３−プロパンジスルホニルジクロリロド（６２ｇ）を白色固体として単離した：1H NMR (CDCl3, 500
MHz) δ(単位ppm) 2.78 (q, J= 7.0 Hz, 2H),
3.95 (t, J= 7.0 Hz, 4H)。
【０１７４】
代替的プロトコル：
【化２５】
2013501733.tif 000046
ステップ１：水（３０mL）中の１，３−プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩（２３．５ｇ、９４．７mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０mL）中のＢａＣｌ２・Ｈ２Ｏの高温溶液を添加した。白色の沈殿物が形成された。その懸濁物を約８０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却して放置した。白色固体をろ過により回収し、高真空下、１２０℃で１５時間乾燥させて、１，３−プロパンジスルホン酸バリウム（２０ｇ、６２％）を得た：1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ
2.04 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.0 Hz, 4H)。
【０１７５】
ステップ２：１，３−プロパンジスルホン酸バリウム（１５ｇ、４４．１７mmol）の微粉末を五塩化リン（ＰＣｌ５）と混合して、１１０℃で５時間加熱した（混合物は１時間の加熱後に完全に融解した）。反応混合物を室温まで冷却し、その後、氷／水（１５０mL）および酢酸エチルでクエンチした。有機層を単離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（６ｇ）を得た：1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ
2.78 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 7.0 Hz, 4H)。
【０１７６】
ｂ）３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド：
ジクロロメタン（３０mL）中のステップ（ａ）で得られた１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（４．８ｇ、２０mmol）の低温（０℃）溶液に、ジクロロメタン／ピリジン（２０mL：５mL）中のフェノール（１．８８ｇ、２０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温しながら、３時間撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過して濃縮した。得られた材料を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（７．２ｇ）を単離した：1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ(単位ppm) 2.71 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 5H)。
【０１７７】
ｃ）１，３−プロパンジスルホン酸モノエステル：
【化２６】
2013501733.tif 000047
（Ｒは、先に記載されたＲ４である）
ステップ１：エステル化：ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中のステップ（ｂ）で得られた３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（５．９７ｇ、２０mmol、（ｂ）参照）の低温（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（２０mL／５mL）中の対応するアルコール（２２mmol）の溶液を滴下する。反応混合物を室温まで徐々に加温しながら、３〜１５時間撹拌する。水性塩酸（１Ｍ）を反応混合物に添加する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。残留する材料を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する中間体１，３−プロパンスルホン酸アルキルフェニルエステルを単離する。
【０１７８】
ステップ２：脱保護：ＭｅＯＨ（５０mL）中のステップ１で得られた中間体１，３−プロパンスルホン酸アルキルフェニルエステル（２mmol）の溶液に、酢酸（５mL）を添加した後、水（５mL）中のＰｄ（ＯＨ）２（２００mg）を添加する。反応混合物を水素下（１気圧、バルーン）で２〜３時間（または出発原料が完全に消費されるまで）撹拌する。懸濁物をろ過し、ろ液を濃縮乾固する。残留する材料に、炭酸ナトリウムの水溶液（１Ｍ、２mL）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０から８０：２０へ）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する１，３−プロパンスルホン酸モノエステルを与える。
【０１７９】
ｄ）１，３−プロパンスルホン酸モノエステル（代替プロトコル）：
【化２７】
2013501733.tif 000048
（Ｒは、先に記載されたＲ４である）
化合物  Ｃ１（実施例１３）（５．０mmol）およびトリエチルアミン（２０．０mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）中の選択されたアルコール（５．２５mmol）中の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、反応混合物を真空濃縮する。残渣を水で希釈して、強酸陽イオン交換樹脂（ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）（商標）マラソン（Ｍａｒａｔｈｏｎ）（商標）Ｃ、３０〜４０メッシュ、３０ｇ）のカラムに通す。水で溶出して、モノスルホン酸を単離した後、シリカゲルクロマトグラフィーを行う。メタノール中のモノスルホン酸を水性１Ｎ炭酸ナトリウム（１０．０mmol）で室温で１５分間処理した後、対応するナトリウム塩を得ることもできる。その後、混合物を濃縮乾固して、ジクロロメタンとメタノールとの混合物を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して、対応する１，３−プロパンジスルホン酸モノエステルを単離する。最終生成物を微細な固体形態として凍結乾燥することもできる。
【０１８０】
ｅ）１，３−プロパンジスルホン酸ジエステル
【化２８】
2013501733.tif 000049
（Ｒは、一方の出現ではＲ３、もう一方の出現ではＲ４であり、そして先に記載された通りである）
ジクロロメタン（３０mL）中のステップ（ａ）で得られた１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（４．８ｇ、２０mmol）の低温（０℃）溶液に、ジクロロメタン／ピリジン（２０mL：５mL）中の対応するアルコール（４４mmol）の溶液を滴下する。反応混合物を、室温まで徐々に加温しながら、３〜１５時間撹拌する。水性塩酸（１Ｍ）を反応混合物に添加する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。残留する材料を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する１，３−プロパンジスルホン酸ジエステルを単離する。
【０１８１】
実施例２：化合物  Ｂ１およびＢ２（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）の調製
【化２９】
2013501733.tif 000050
ステップ１：ジメチルスルホキシド（５０mL）中の市販の３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパノール（３．５ｇ、２１mmol）の撹拌溶液に、十分に粉砕されたシアン化カリウム（３．８ｇ、５８mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌し、その後、室温まで冷却して、１Ｍ塩酸で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｍ塩酸で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、油状残渣になるまで蒸発させた。残留する材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルを７０：３０、その後５０：５０）により精製して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリル  ３．２ｇを得た。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ(ppm) 1.01 (s, 6H), 2.00
(m, 1H), 2.31 (s, 2H), 3.36 (d, J= 3.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3,
125 MHz) d (ppm) 23.89, 27.10, 35.46, 70.0, 118.83。
【０１８２】
ステップ２：湿潤ラネーニッケル（１ｇ）を、エタノール（１００mL）中のステップ１で得られた４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリル（３．０ｇ、２６．５１mmol）の撹拌溶液に添加した。この懸濁物に、水酸化アンモニウム（水中の３０％、１０mL）を添加した。反応混合物を大気圧の水素下で２日間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（６０mL）に溶解した後、ジ（tert−ブチル）ジカルボナート（６．３ｇ、２０mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留する材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを８０：２０、その後７０：３０）により精製して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−ブタノール（３．８ｇ、６６％）を単離した。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ(ppm) 1.90 (s, 6H), 1.43
(s, 9H), 1.46 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H),
4.65 (bs, 1H)。
【０１８３】
ステップ３：ピリジン（１０mL）中のステップ２で得られた４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−ブタノール（０．４３ｇ、２mmol）の撹拌溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（８１２mg、４mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、トルエンで希釈して、減圧濃縮した。残留する材料を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留する材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルを７０：３０、その後６０：４０）により精製して、化合物  Ｂ１（１．１ｇ、収率９６％）を白色固体として提供した。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ(ppm) 1.00 (s,
12H), 1.44 (s, 18H), 1.52 (m, 4H), 2.43 (クイント, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (m,
4H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 4.58 (bs, 2H); 13C NMR
(CDCl3, 125 MHz) δ(ppm) 18.71, 24.10,
28.65, 33.97, 36.51, 38.61, 47.95, 77.70, 79.51, 156.08; ES-MS 601 (M-1)。
【０１８４】
ステップ４：トリフルオロ酢酸（１mL）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中のステップ３で得られた化合物  Ｂ１（０．２２ｇ、０．３６mmol）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧濃縮して、化合物  Ｂ２（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）を無色ワックス状固体として定量的収率で得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ (ppm) 0.88 (s,
12H), 1.55 (m, 4H), 2.25 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (m,
4H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H); 13C NMR (D2O,
125 MHz) d (ppm) 18.00, 22.65, 33.22, 35.29, 35.73, 47.17, 78.162;  ES-MS 403 (M+1)。
【０１８５】
実施例３：化合物Ａ１（カリウム塩）およびＡ２の調製
【化３０】
2013501733.tif 000051
ステップ１：ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL：１０mL）中の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−ブタノール（実施例２、ステップ２）（０．４３ｇ、２mmol）の撹拌溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（４０７mg、２mmol）を添加た後、１Ｍ水性炭酸カリウム（５mL）を添加した。反応混合物を３０分間激しく撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留する材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９０：１０、その後８０：２０）により精製して、化合物  Ａ１（カリウム塩）（０．４２ｇ、収率４９％）を白色固体として単離した。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(ppm) 0.86 (s, 6H), 1.29
(s, 9H), 1.38 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H),
3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H); 13C NMR (D2O, 125
MHz) δ (ppm) 19.10,
23.08, 27.91, 33.33, 36.13, 37.53, 47.84, 48.78, 78.98, 81.06, 158.28; ES-MS
402 (M-1-K)。
【０１８６】
ステップ２：トリフルオロ酢酸（１mL）を、ジクロロメタン（６mL）中のステップ１で得られた化合物  Ａ１（Ｋ）（０．２０ｇ、０．４７mmol）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留する材料をエタノール／ジエチルエーテルで懸濁させて、得られた懸濁物をろ過した。その固体材料をエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、化合物  Ａ２（０．１２ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) d (ppm) 0.88 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 2.14 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H),
2.90-2.95 (m, 4H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H); 13C NMR
(D2O, 125 MHz) δ (ppm) 19.14, 22.72, 33.18, 35.35, 35.81, 47.84,
48.67, 78.24; ES-MS 302 (M-1)。
【０１８７】
実施例４：化合物  Ｂ３、Ｂ４（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）およびＢ７３の調製
【化３１】
2013501733.tif 000052
ステップ１およびステップ２：  化合物  Ｂ１およびＢ２（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）の合成に用いられた、実施例２（ステップ３および４）の手順の変法を用いて、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−ブタノールを市販の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール交換することにより（ステップ１および２）、化合物  Ｂ３（中間体として使用）およびＢ４（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）を調製した。化合物  Ｂ４（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）を、無色ワックス状固体として得た（０．５９ｇ）。1H (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.90 (s, 12H),
2.27 (クイント, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 3.48 (t, J= 7.2 Hz,
4H), 4.07 (s, 4H); 13C (D2O, 125 MHz) δ(ppm) 17.90, 20.80, 33.92,
46.22, 47.32, 76.33, 116.00 (q, J= 293 Hz, CF3 of TFA), 163.00 (q,
J= 36 Hz, TFAのCO); ES-MS 373 (M-1-2TFA)。
【０１８８】
ステップ３：ジクロロメタン（４０mL）中のステップ２で得られた化合物  Ｂ４（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）（０．６７１ｇ、１．５mmol）の懸濁物に、トリエチルアミン（１．３mL、９．０mmol）を添加し、その後、市販のクロロギ酸エチル（０．８６mL、９．０mmol）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｈ  ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ろ液を蒸発させて残渣を与えた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物  Ｂ７３（０．４６ｇ、収率５９％）を無色油状物として単離した。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.975 (s, 2x6H), 1.24 (t, J= 7.3 Hz, 2x3H), 2.45 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 7.0 Hz, 2x2H), 3.39
(t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 3.97 (s, 2x2H), 4.10 (q, J= 7.3 Hz, 2x2H), 4.96 (bt,
2xNH)。
【０１８９】
実施例５：化合物  Ａ３（カリウム塩）およびＡ４の調製
【化３２】
2013501733.tif 000053
ステップ１：化合物  Ａ１（カリウム塩）の調製に用いられた、実施例３の手順のステップ１の変法を用いて、化合物  Ａ３（カリウム塩）を、市販の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールおよび１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））から調製した。化合物  Ａ３（カリウム塩）を、白色粉末として得た（０．１９ｇ）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δppm 0.82 (s, 6H),
1.29 (s, 9H), 2.13 (クイント, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H); 13C NMR (D2O,
125 MHz) d 19.04, 21.22, 27.83, 35.73, 46.79, 47.84, 48.76, 76.87, 81.03,
158.50; ES-MS 426 (M-1)。
【０１９０】
ステップ２：化合物  Ａ２の調製に用いられた、実施例３の手順のステップ２の変法を用いて、化合物  Ａ４を、ステップ２で得られた化合物  Ａ３（カリウム塩）から調製した。化合物  Ａ４を、白色固体として得た（０．１６ｇ）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δppm δ0.97 (s, 6H), 2.13 (クイント, J = 7.2 Hz, 2H),
2.89 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H);
13C NMR (D2O, 125 MHz) d 19.09, 20.88, 33.90, 46.32, 47.96, 48.66, 76.11;
ES-MS 288 (M-1)。
【０１９１】
実施例６：１−クロロエチル−２−メチルプロパノアートの調製
【化３３】
2013501733.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中の塩化イソブチリル（１０mL、９８mmol）の低温（０℃）溶液に塩化亜鉛（１．６ｇ、９．８mmol）を添加し、その後アセトアルデヒド（６．５ｇ、１４７mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、濃縮した。粗材料をジエチルエーテルおよび水で希釈して、得られた層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過して真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物７．０ｇを無色液体として提供した。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ(単位ppm)
1.17-1.20 (m, 6H), 1.79 (d, J 6.0 HHz, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 6.54 (q, J= 6.0
Hz, 1H)。
【０１９２】
実施例７：化合物  Ａ１４、Ａ５１、Ａ５２（ナトリウム塩）、Ｂ１４、Ｂ５１（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）およびＢ５２の調製
【化３４】
2013501733.tif 000055
ステップ１：テトラヒドロフラン（４０mL）中の市販の３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．３３ｇ、１３mmol）と、１Ｍ水性炭酸カリウム（１０mL）との混合物に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏ−スクシンイミド（４．６０ｇ、１３mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間、激しく撹拌した。二層に分離して有機層を濃縮し、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロパノ−ルを、更に精製せずに即使用できる白色固体として得た。
【０１９３】
ステップ２：ピリジン／ジクロロメタン（５mL：１０mL）の混合物中のステップ１で得られた３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロパノ−ル（２mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５mL）中のフェニル３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（実施例１（ｂ））（２．２mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルおよび水性塩酸（１Ｎ）で再希釈した。有機層を単離し、水性塩酸（１Ｎ）で洗浄して、濃縮した。粗材料を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０、その後５０：５０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホン酸３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロピルエステルを得た。
【０１９４】
ステップ３：メタノール（５０mL）中のステップ２で得られた３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホン酸３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロピルエステル（１．２４ｇ、２mmol）の溶液に、酢酸（５mL）を添加し、その後、水（５mL）中のＰｄ（ＯＨ）２（２００mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２〜３時間（または出発原料が完全に消費されるまで）撹拌した。懸濁物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた粗材料をジクロロメタン（１０mL）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５mL）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物  Ａ５１（８００mg）を白色固体として生成した。1H NMR
(D2O, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.77 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 2.27 (クイント, J =
7.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 &
3.25 (ABX, J = 14.0 & 8.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
3.97 (AB, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.0 & 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m,
5H), 8.05 (bt, D2Oと完全に交換されていないCONH)。
【０１９５】
ｂ）化合物  Ａ５２（ナトリウム塩）：
【化３５】
2013501733.tif 000056
ピリジン（５mL）とジクロロメタン（４０mL）との混合物中の３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロパノ−ル（実施例７（ａ）、ステップ１）（２．０ｇ）の撹拌溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（１．３７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、モノエステル化生成物１．５ｇを生成した。生成物をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解して、それに重炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（１０mL）およびテトラヒドロフラン（１０mL）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌して、減圧濃縮した。残留する材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９０：１０）により精製して、化合物  Ａ５２（ナトリウム塩）（０．６３ｇ）を白色固体として単離した。1H NMR DMSO-d6
500 MHz) δppm 0.83 (s, 6H),
1.23 (s, マイナー・ロータマー, 1.3H)および1.30 (s, メジャー・ロータマー, 7.7H), 2.00 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14.0 & 10.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.0
& 5.0 Hz, 1H), 3.0 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s,
2H), 4.18 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.88 (t, J= 6.5
Hz, 1H)。
【０１９６】
ｃ）化合物  Ｂ５１（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）およびＢ５２：
【化３６】
2013501733.tif 000057
ステップ１：ピリジン（１０mL）とジクロロメタン（５０mL）との混合物中の３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド）−２，２−ジメチルプロパノ−ル（実施例７（ａ）、ステップ１）の撹拌溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（１．５０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物  Ｂ５２  ３．５ｇを得て、次のステップで用いた。
【０１９７】
ステップ２：ステップ１で得られた化合物  Ｂ５２（３．５ｇ）を、ジクロロメタン（１０mL）に溶解し、それにトリフルオロ酢酸（５mL）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して減圧濃縮し、化合物  Ｂ５１（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）（０．５ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD,
500 MHz) δppm 0.85 (s, 2 x
3H), 0.90 (s, 2 x 3H), 2.35 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00
& 3.26 (AB, J = 14.0 Hz, 2 x 2H), 3.10 & 3.20 (ABX, J = 14.0 & 7.0
Hz, 2 x 2H), 3.46 (t, J = 7.3 Hz, 2 x 2H), 3.85 (AB, J = 9.5 Hz, 2 x 2H), 4.11
(t, J = 7.5 Hz, 2 x 1H), 7.31-7.42 (m, 2 x 5H)。
【０１９８】
ｄ）化合物  Ａ１４：
【化３７】
2013501733.tif 000058
ステップ１：市販のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン−Ｏ−スクシンイミド（５．４４ｇ、１６mmol）を、水／テトラヒドロフラン１：１（２００mL）中の４−アミノ−２，２−ジメチル−１−ブタノール（実施例２、ジ（tert−ブチル）ジカルボナートステップの前のステップ２）（１．０６ｇ、６．９mmol）および重炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、２０．７mmol）の溶液に添加した。１８時間撹拌した後、溶液を水（１００mL）および酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ろ過して濃縮乾固した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８０：２０から０：１００への直線勾配）により精製して、４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブタノール（２．１４ｇ、６．１１mmol、８８％）を白色固体として得た。
【０１９９】
ステップ２：実施例１（ｃ）のステップ１に示された手順に従い、ステップ１で得られた４−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブタノール（１ｇ、２．８６mmol）を、ピリジン（２．３０ml、２８．６mmol）の存在下で、３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（実施例１（ｂ））（０．９４ｇ、３．２mmol）と反応させた。通常のワークアップの後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０から５０：５０へ）により精製して、３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホン酸４−（Ｎ−ＣＢｚ−ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブチルエステル（１．３７ｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。
【０２００】
ステップ３：メタノール（１００mL）中のステップ２で得られた３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホン酸４−（Ｎ−ＣＢｚ−ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブチルエステル（１．３７ｇ、２．２２mmol）の溶液を、窒素ガスで脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（水分１０％）を添加した。混合物を水素１気圧の下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）パッドでろ過した。ろ液を蒸発乾固した。残留する材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてエタノール）により精製して、化合物  Ａ１４（８００mg、収率８９％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O
, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.00
(m, 12H), 1.59 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.26
(m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.57 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.61 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.07 (s,
2H)。
【０２０１】
ｅ）化合物  Ｂ１４：
【化３８】
2013501733.tif 000059
ステップ１：脱保護されたスルホン酸（実施例１（ｅ））の合成のための一般的手順に従い、４−（Ｎ−ＣＢｚ−ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブタノール（２．１４ｇ、６．１mmol）（実施例７（ｄ）、ステップ１）を、ピリジン（２．５mL、３０．６mmol）の存在下で、ジクロロメタン（２００mL）中の１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（０．７４０ｇ、３．１mmol）と反応させた。溶媒を蒸発させて、残留する材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０から０：１００への直線勾配）により精製して、１，３−プロパンジスルホン酸ビス（４−（Ｎ−ＣＢｚ−ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブチル）エステル（１．７３ｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。
【０２０２】
ステップ２：ＥｔＯＨ（５０mL）中のステップ１で得られた１，３−プロパンジスルホン酸ビス（４−（Ｎ−ＣＢｚ−ｌ−バリンアミド）−２，２−ジメチル−１−ブチル）エステル（０．７０ｇ、０．８０mmol）の溶液を、窒素ガスで脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（水分１０％）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気（１気圧）下で２４時間撹拌した。得られた溶液をセライト（商標）のパッドでろ過して、ろ液を蒸発乾固した。残留する材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水／メタノール（０．０１％水酸化アンモニウム  １００／０から８０／２０へ）により精製して、化合物  Ｂ１４（０．４１ｇ、収率８６％）を薄黄色油状物として得た。1H
NMR (DMSO, 500 MHz) δ(単位ppm) 0.77(d,J=6.5Hz, 6H), 0.85 (d,
J=7.0Hz, 6H), 0.93 (s, 12H), 1.41 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.88 (d,
J=5.0Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.51 (t, J=8.0Hz, 4H), 3.92 (s, 4H), 7.81 (br t,
J=5.0Hz, 2H)。
【０２０３】
実施例８：化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）からＡ２０（ナトリウム塩）への、そして化合物  Ｂ１５からＢ２０への調製
【化３９】
2013501733.tif 000060
ａ）化合物  Ａ２０（ナトリウム塩）：
【化４０】
2013501733.tif 000061
ステップ１：ジクロロメタン（４０mL）中の（３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（フェニルメトキシ）ペンタ−４−エン−１−オール（４．２１ｇ；本明細書に参考として組入れられたＷＯ２００９／０３３０５４により調製）の溶液に、ピリジン（７．８mL）を添加した後、ジクロロメタン（１５mL）中の３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（実施例１（ｂ））（６．７８ｇ）の溶液を緩やかに添加した。得られた褐色溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水性塩酸（１００mL）およびジクロロメタン（１００mL）で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した（１００mLで２回）。ひとまとめにした有機層を、１Ｎ水性塩酸（１００mL）およびブライン：水（１：１  １００mL）で逐次、洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を蒸発させて褐色油状残渣を得て、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ１−［（３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エニル］Ｏ３−フェニルプロパン−１，３−ジスルホナート（７．０５ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
【０２０４】
ステップ２）：ジクロロメタン（１２５mL）中のステップ１で得られたエテニル中間体（３．９８ｇ）の溶液を、−７８℃に冷却した。溶液がわずかに青色に変わるまで、同じ温度で、溶液を酸素でパージした後、酸素とオゾンの混合物でパージした。出発原料が消失するまで、反応物を薄層クロマトグラフィーに供した。その後、溶液を酸素でパージし、最後に窒素でパージして、残留するオゾンを除去した。過剰のジメチルスルフィド（３．０mL）を−７８℃の反応混合物に添加し、室温まで徐々に加温しながら１時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレータを用いて減圧除去し、Ｏ１−［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−Ｏ−オキソ−ブチル］Ｏ３−フェニルプロパン−１，３−ジスルホナート（４．６２ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。残渣は、更に精製せずに次のステップで用いた。
【０２０５】
ステップ３：アセトン（６０mL）中のステップ２で得られたアルデヒド中間体（４．６２ｇ、粗生成物）の溶液を、０℃に冷却した。この温度で、新たに調製された２．０Ｍ水性ジョーンズ試薬溶液（５．０mL、１０mmol）を、撹拌溶液に緩やかに添加した。反応混合物は急速に褐色に変化し、固体が形成された。反応を０℃で１時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、過剰なイソプロパノール（３．２mL）を０℃で添加して、過剰な酸化剤を消費し、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を水（８０mL）で希釈し、１Ｎ水性塩酸（１２mL）で酸性化して、エバポレータに移して濃縮した。水性残渣を酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物の酸を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７０：３０：３）の混合物を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−４−（３−フェノキシスルホニルプロピルスルホニルオキシ）ブタン酸（３．０ｇ、収率７３％）を油状物として得て、４℃で放置して結晶化させて、白色固体を与えた。
【０２０６】
ステップ４：ステップ３の（Ｒ）−カルボン酸（１．２３ｇ）を無水トルエン（１０mL）に溶解して、炭酸銀（１．７０ｇ、６．１５mmol）の存在下で、市販の１−クロロエチルイソプロピルカルボナート（１．１５mL）と反応させた。反応混合物をアルミホイルに包み、４０℃で１８時間、十分に撹拌した。残留する固体（銀塩）を、ブフナー漏斗内のセライト（商標）のショートプラグを用いてろ過し、ろ塊をトルエンですすいだ。溶媒を減圧除去した。粗材料を、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−４−（３−フェノキシスルホニルプロピルスルホニルオキシ）ブタノアート（０．７２ｇ、収率４７％）を油状物として与えた。
【０２０７】
ステップ５：ステップ４で得られた（Ｒ）−エステル（７２２mg）を、メタノール（２４mL）と水（３mL）との混合物に溶解した。この混合物に、２０％水酸化パラジウム（０．１６ｇ）を添加して、混合物を水素（１気圧、バルーン）に暴露した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト（商標）のパッドでろ過して、ろ塊をメタノールですすいだ。ろ液を１当量の１．０Ｎ  ＮａＯＨで処理して、室温で５分間撹拌し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン／メタノール（４：１）の混合物を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物  Ａ２０（ナトリウム塩）（０．５１ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。1H NMR
(500 MHz, DMSO) δ(単位ppm) 0.89
(d, J = 5.1 Hz, 3H) & 0.95 (d, J = 5.1Hz, 3H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.46 (d,
J = 5.4Hz, 3H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H),
3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.6Hz,
0.5H, OH) & 5.90 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH), 6.67-6.72 (m, 1H)。
【０２０８】
ｂ）化合物  Ａ１８（ナトリウム塩）：
【化４１】
2013501733.tif 000062
化合物  Ａ２０（ナトリウム塩）（実施例８（ａ））に関して記載されたものと同じ方法論を用い、ステップ４の１−クロロエチルイソプロピルカルボナートを市販の１−クロロエチルエチルカルボナートと交換することにより、化合物  Ａ１８（ナトリウム塩）を調製する。化合物  Ａ１８（ナトリウム塩）を白色固体として得た（０．４３ｇ）。1H NMR
(500 MHz, DMSO) δ(単位ppm) 0.89
(d, J = 6.1Hz, 3H) & 0.94 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.20-1.23 (m, 3H), 1.47 (dd,
J = 5.6Hz, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H),
3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.87 (d, J = 5.6Hz,
0.5H, OH) & 5.90 (d, J = 5.6Hz, 0.5H, OH), 6.67-6.72 (m, 1H)。
【０２０９】
ｃ）化合物  Ａ１６（ナトリウム塩）：
【化４２】
2013501733.tif 000063
化合物  Ａ２０（ナトリウム塩）（実施例８（ａ））に関して記載されたものと同じ方法論を用い、ステップ４の１−クロロエチル２−イソプロピルカルボナートを１−クロロエチル２−メチルプロパノアート（実施例６）と交換することにより、化合物  Ａ１６（ナトリウム塩）を調製した。化合物  Ａ１６（ナトリウム塩）を白色固体として得た（０．３５ｇ）。1H NMR
(500 MHz, DMSO) δ（単位ppm） 0.88 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.2Hz, 3H),
1.07-1.09 (m, 6H), 1.44-1.45 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H+2H, 部分的にDMSO-d6の下),
3.42-3.52 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.82 (d, J=5.6Hz,
0.5H, 0.5 OH) & 5.87 (, J=5.6Hz, 0.5H, 0.5 OH), 6.78-6.82 (m, 1H)。
【０２１０】
ｄ）化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）：
【化４３】
2013501733.tif 000064
化合物  Ａ１６（ナトリウム塩）に関して記載されたものと同じ方法論を用い、ステップ１の出発原料（３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（フェニルメトキシ）ペンタ−４−エン−１−オールを、対応する（Ｓ）−パントラクトンから同様に調製された（３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（フェニルメトキシ）ペンタ−４−エン−１−オールと交換することにより、化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）を調製した。
【０２１１】
ｅ）化合物  Ａ１７（ナトリウム塩）：
【化４４】
2013501733.tif 000065
化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）に関して記載されたものと同じ方法論を用い、ステップ４の１−クロロエチル２−メチルプロパノアートを市販の１−クロロエチルエチルカルボナートと交換することにより、化合物  Ａ１７（ナトリウム塩）を調製した。
【０２１２】
ｆ）化合物  Ａ１９（ナトリウム塩）：
【化４５】
2013501733.tif 000066
化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）に関して記載されたものと同じ方法論を用い、ステップ４の１−クロロエチル２−メチルプロパノアートを市販の１−クロロエチルイソプロピルカルボナートと交換することにより、化合物  Ａ１９（ナトリウム塩）を調製した。
【０２１３】
ｇ）化合物  Ｂ１５〜化合物  Ｂ２０：
化合物  Ａ１５（ナトリウム塩）の調製で用いられた実施例８（ａ）〜（ｆ）の変法に従い、ステップ１の３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（実施例１（ｂ））を１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と交換し、アルコール／ジスルホニルジクロリド誘導体のモル比を２：１に調整することにより、化合物  Ｂ１５〜化合物  Ｂ２０を調製した。
【０２１４】
実施例９：化合物  Ａ２６（ナトリウム塩）およびＡ５３（ナトリウム塩）の調製
【化４６】
2013501733.tif 000067
ステップ１：ジクロロメタン（１０mL）中の（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−４−（３−フェノキシスルホニルプロピルスルホニルオキシ）ブタン酸（実施例８（ａ）、ステップ３）（０．８ｇ）の撹拌した０℃溶液に、塩化オキサリル（０．２８mL）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、それにエタノール（２mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）により精製して、エチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−４−（３−フェノキシスルホニルプロピルスルホニルオキシ）ブタノアート（０．７０ｇ）を得た。
【０２１５】
ステップ２：メタノール（１０mL）中のステップ１で得られたエチルエステル（０．７ｇ）の撹拌溶液に酢酸（２mL）を添加し、その後、水（２mL）中のＰｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を水素（バルーン）下で２〜３時間（または出発原料が完全に消費されるまで）撹拌した。懸濁物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。１Ｍ水性重炭酸ナトリウム溶液（２．６ml）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残留する材料を、ジクロロメタン／エタノール（８０：２０）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物  Ａ２６（ナトリウム塩）を白色固体として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.05 (s, 6H),
1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 & 4.21 (AB, J = 9.3 Hz,
2H), 4.17 (s, 1H), 4.27 (m, 1H)。
【０２１６】
ｂ）化合物  Ａ５３（ナトリウム塩）：
【化４７】
2013501733.tif 000068
化合物  Ａ２６（ナトリウム塩）（実施例９（ａ））の合成に関して記載されたものと同じ手順を用い、ステップ１のエタノールをイソプロパノールと交換して、化合物５３（ナトリウム塩）（０．３５ｇ）を白色固体として与えることにより、化合物５３（ナトリウム塩）を製造した。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.05 (s, 3H),
1.06 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H),
3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.16 &
4.23 (AB, J = 9.5 Hz, 2H), 5.11 (ヘプト, J = 7.0 Hz, 1H)。
【０２１７】
実施例１０：化合物  Ａ１３およびＢ１３の調製
ａ）化合物  Ａ１３：
【化４８】
2013501733.tif 000069
ステップ１：モノ保護スルホン酸（実施例１（ｃ）、ステップ１）の合成の一般的手順に従い、１−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−エチル２−メチルプロパノアート（本明細書に参考として組入れられたＵＳ公開出願２００５／０２２２４３１）（１．０ｇ、３．６mmol）を、ピリジン（２．９３mL、３６．４mmol）の存在下で、３−フェノキシスルホニル−１−プロパンスルホニルクロリド（実施例１（ｂ））（１．２０ｇ、４．０mmol）と反応させた。得られた粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを７０：３０から５０：５０へ）により精製して、１−［［３，３−ジメチル−４−（３−ジメチル−４−（３−フェノキシスルホニルプロピルスルホニルオキシ）ブチル］カルバモイルオキシ］エチル２−メチルプロパノアート（１．６５ｇ、収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
【０２１８】
ステップ２：モノ保護スルホン酸（実施例１（ｃ）、ステップ２）の合成の一般的手順に従い、メタノール（１００mL）中の実施例１０（ａ）のステップ１の出発原料（１．６５ｇ、３．０９mmol）を、窒素で脱気した後、パラジウム／炭素（水分１０％）を添加した。混合物を水素ガス（１気圧）の下で２４時間撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを１００：０から６０：４０へ）により精製して、化合物  Ａ１３（１．１６ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO, 500
MHz) δ(単位ppm) 0.91
(s, 6H), 1.05 (d, J=2.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=2.5Hz, 3H), 1.037 (d, J=5Hz, 3H),
1.41 (t, J=8.0H, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.55 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.00
(m, 2H), 3.48 (dd, J=7.5, 9.5Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.65 (q, J=5.5Hz, 1H), 7.44
(t, J=5.5Hz, 1H)。
【０２１９】
ｂ）化合物  Ｂ１３：
【化４９】
2013501733.tif 000070
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、１−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−エチル２−メチルイソプロパノアート（ＵＳ公開出願２００５／０２２２４３１）（２．６０ｇ、９．４５mmol）を、ピリジン（７．６mL、９４．５mmol）の存在下で、ジクロロメタン（２００mL）中の１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（１．１４ｇ、４．７３mmol）と反応させた。蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを８０／２０から５０／５０へ）により精製して、化合物  Ｂ１３（２．３１ｇ、収率６８％）を淡黄色油状物として得た。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.00 (s, 12H), 1.16 (d,
J=7.0Hz, 12H), 1.45 (d, J=5.5Hz, 6H), 1.55 (t, J=8.0Hz, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.53
(m, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.86 (br d, J=4.5Hz,
2H), 6.76 (q, J=5.5Hz, 2H)。
【０２２０】
実施例１１：化合物  Ａ２９（ナトリウム塩）、Ａ３０（ナトリウム塩）、Ｂ２９およびＢ３０の調製
ａ）化合物  Ａ２９（ナトリウム塩）：
【化５０】
2013501733.tif 000071
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販のエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアートを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ２９（ナトリウム塩）を白色固体として得た（４．３ｇ）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm)
4.37  (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (クインテット, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, 1.275でシングレットと重複, J = 7.1 Hz, 3H), 1.275 (s, 6H)。
【０２２１】
ｂ）化合物  Ａ３０（ナトリウム塩）：
【化５１】
2013501733.tif 000072
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販のベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアートを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ３０（ナトリウム塩）を白色固体として得た（０．９１ｇ）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.28
(s, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.35
(s, 2H), 5.23 ( s, 2H), 7.42-7.46 (m, 5H)。
ｃ）化合物  Ｂ２９：
【化５２】
2013501733.tif 000073
【０２２２】
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアートを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ２９を白色固体として得た（１６．０ｇ）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
4.23 (s, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H),
1.273 (t, 1.266でシングレットと重複, 6H) 1.266
(s, 12 H)。
【０２２３】
ｄ）化合物  Ｂ３０
【化５３】
2013501733.tif 000074
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアートを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ３０を白色固体として得た（９．０ｇ、収率７８％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.29 (s, 12H), 2.21 (クイント,
J=7.0Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.0Hz, 4H), 4.22 (s, 4H), 5.15 (s, 4H), 7.33-7.38 (m,
10H); MSポジティブモード: 602 (M + NH4+);
MSネガティブモード: 643 (M + AcO-)。
【０２２４】
実施例１２：化合物  Ａ３２（ナトリウム塩）およびＢ３２の調製
【化５４】
2013501733.tif 000075
ステップ１：ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のサリチル酸メチルを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ３２を油状物として得た（１．８ｇ、収率７４％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
2.75 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J
= 7.0 Hz, 4H), 3.91 (s, 6H), 7.26-7.45 (m, 4H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98
(d, J = 7.8 Hz, 2H)。
【０２２５】
ステップ２：メタノール（１００mL）中のステップ１で得られた化合物  Ｂ３２（１．８９ｇ、４mmol）の溶液に、酢酸（１０mL）を添加し、その後、水中のＰｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）を添加した。反応混合物を水素（１気圧、バルーン）下で３時間撹拌した。懸濁物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留する材料を、メタノール（１０mL）に溶解した後、１Ｍ水性炭酸ナトリウム（４mL）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０から８０：２０へ）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物  Ａ３２（ナトリウム塩）（０．８５ｇ、収率５９％）を白色固体として与えた。1H NMR
(D2O, 500 MHz) δ(単位ppm)
2.41 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz,
2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H)。
【０２２６】
実施例１３：化合物Ｃ１の調製
【化５５】
2013501733.tif 000076
オキシ塩化リン（Ｖ）（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、１００ml）中の１，３−プロパンジスルホン酸（３０ｇ）の撹拌溶液を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷して、クロロホルム（３００mL）を添加した。得られた固体をろ過して、クロロホルムで洗浄した（１００mLで２回）。その後、その固体を撹拌している氷／水混合物１．４Ｌに添加した。その後、固体をろ過して水で洗浄し（２００mLで２回）、高真空下で乾燥させて、化合物  Ｃ１（２３．３ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR
(D2O, 500 MHz) δ(単位ppm)
2.13 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.5Hz, 4H)。
【０２２７】
実施例１４：化合物  Ａ２３（ナトリウム塩）およびＢ２３の調製
ａ）出発原料：
【化５６】
2013501733.tif 000077
ステップ１：テトラヒドロフラン（２０mL）中の市販の２，２−ジメチルブチロラクトン（５ml）の溶液を、ジエチルエーテル（４４mL）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムの冷却（−７８℃）溶液に滴下した。−７８℃での１時間後に、混合物を室温まで加温して、１５時間撹拌した。その後、反応物を０℃に冷却して、酢酸エチル（１０mL）を添加した後、水（１０mL）を注意深く添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をセライト（商標）のパッドでろ過して、固体を酢酸エチルで数回洗浄した。蒸発させた後、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを７０：３０から０：１００へ）により精製して、所望の２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（３．１８ｇ、収率６１％）を無色油状物として得た。
【０２２８】
ステップ２：塩化ベンソイル（３．１３mL）を、ジクロロメタン（１００mL）中のステップ１で得られた２，２−ジメチルブタン−１，４−ジオール（３．１８ｇ）、トリエチルアミン（７．５mL）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ）の冷却（−７８℃）溶液に添加した。その後、混合物を室温まで緩やかに加温して、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを９５：５から６０：４０へ）により精製して、３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−ブチルベンゾアート（２．６ｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。
【０２２９】
ｂ）化合物  Ｂ２３：
【化５７】
2013501733.tif 000078
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−ブチルベンゾアート（実施例１４（ａ）、ステップ２）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ２３を白色固体として得た（０．６５ｇ、収率５４％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.08 (s, 12H); 1.83 (t, J=7.0Hz, 4H); 2.43 (m, 2H); 3.34 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.02
(s, 4H); 4.40 (t, J=7.0Hz, 4H); 7.44 (t, J=8.0Hz, 4H); 7.56 (t, J=7.0Hz, 2H);
8.02 (dd, J=8.0, 1Hz, 4H)。
【０２３０】
ｃ）化合物  Ａ２３（ナトリウム塩）：
【化５８】
2013501733.tif 000079
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−ブチルベンゾアート（実施例１４（ａ）、ステップ２）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ２３（ナトリウム塩）を白色固体として得た（１６．８ｇ）。1H NMR (DMSO, 500
MHz) δ(単位ppm) 1.01 (s, 6H);
1.75 (t, J=7.0Hz, 2H); 2.01 (m, 2H); 2.57 (t, J=7.5Hz, 2H); 3.49 (t, J=7.5Hz,
2H); 3.97 (s, 2H); 4.36 (t, J=7.0Hz, 2H); 7.53 (t, J=8.0Hz, 2H); 7.65 (t,
J=7.5Hz, 1H); 7.97 (d, J=7.0Hz, 2H)。
【０２３１】
実施例１５：化合物  Ａ６（ナトリウム塩）およびＢ６の調製
【化５９】
2013501733.tif 000080
ピリジン（１０mL）とジクロロメタン（５０mL）との混合物中のネオペンチルアルコール（１．７５ｇ）の撹拌溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（４．８２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌して、真空濃縮した。重炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（２０mL）を添加して、反応混合物を１時間撹拌して、減圧濃縮した。残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを最初は９８：２の比で用いて化合物  Ｂ６を、次に８０：２０の比で用いて化合物  Ａ６（ナトリウム塩）（０．５ｇ）を白色固体として得た。1H NMR
(D2O, 500 MHz) δ(単位ppm) 0.98 (s, 9H), 2.28 (クイント, J= 7.5 Hz, 2H),
3.08 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H)。 白色固体としての化合物  Ｂ６ (０．４７ｇ), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 3.90 (s, 4H), 3.34 (t,
J = 7.0 Hz, 4H), 2.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 18H)。
【０２３２】
実施例１６：化合物  Ａ５６（ナトリウム塩）の調製
【化６０】
2013501733.tif 000081
ステップ１：メタノール（５０mL）中の市販の（Ｓ）−カンファン酸（１．９８ｇ）の０℃溶液に、新たに調製されたジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を、黄色が持続するまで添加した。溶媒を除去して、所望のエステルを定量的収率で得た。エステルをＴＨＦ（１００mL）に溶解し、それにテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液２０mLを０℃で緩やかに添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、その後、水性塩酸（１Ｍ）でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮した。残留する材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）により精製して、所望の４−（ヒドロキシメチル）−１，７，７−トリメチル−３−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを単離した。
【０２３３】
ステップ２：  モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ステップ１で得られたアルコールを、化合物Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ５６（ナトリウム塩）を白色粉末として得た（０．４ｇ）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.91 (s, 3H),
0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 3H), 2.20 (m, 2H),
2.30 (クイント, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 4.70 (AB, J = 16.5
Hz, 2H)。
【０２３４】
実施例１７：化合物  Ａ５８、Ａ６０、Ａ６１およびＧ４の調製
ａ）化合物  Ａ５８：
【化６１】
2013501733.tif 000082
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（本明細書に参考として組入れられたＷＯ２００７／０５３３４６）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ５８を白色固体として得た（１．２ｇ、収率４８％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.26(s, 6H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.55 (t, J=7.5H, 2H), 3.74
(s, 3H), 4.35 (s, 2H)。
【０２３５】
ｂ）化合物  Ａ６０（ナトリウム塩）：
【化６２】
2013501733.tif 000083
３：１水／エタノール溶液（３０mL）中の化合物  Ａ３０（ナトリウム塩）（０．５４ｇ、１．３mmol；実施例１１（ｂ））の溶液に、エタノール（２mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）の懸濁物を添加した。得られた溶液を水素雰囲気（バルーン）下で３０分間撹拌して、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ塊をメタノール（１５mL）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固して、化合物  Ａ６０（ナトリウム塩）（０．４１ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。1H
NMR (DMSO, 500 MHz) δ(単位ppm):
1.15 (s, 6H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.52-2.55 (t, 2H, 一部DMSO-d6に覆われた),
3.47 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 12.65 (bs, 0.75H, CO2H)。
【０２３６】
ｃ）化合物  Ａ６１：
【化６３】
2013501733.tif 000084
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、エチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（本明細書に参考として組入れられた、Yu S.
et al. (2005), Angewandte Chemie, International Edition, 44(1), 135-138）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。得られた混合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、化合物  Ａ６１（４．２ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。1HNMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.31 (t, J =
7.1 Hz, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.25 (クイント, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.05
(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.62 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.52
& 4.84 (AB, J = 11.3 Hz, 2 H)。
【０２３７】
ｄ）化合物  Ｇ４：
【化６４】
2013501733.tif 000085
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパンジオアートを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ｇ４を白色固体として得た（０．４１ｇ、収率３１％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.30 (t,
J=7.0Hz, 6H), 2.26 (クイント, J=7.5Hz, 4H), 3.06 (t, J=7.5Hz, 4H), 3.62 (t,
J=7.5Hz, 4H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 4H), 4.86 (s, 4H)。
【０２３８】
実施例１８：化合物  Ｂ５８〜Ｂ６９の調製
ａ）化合物  Ｂ５８：
【化６５】
2013501733.tif 000086
エタノール（２０mL）中の化合物  Ｂ３０（０．９６ｇ、１．６４mmol、実施例１１（ｄ））の溶液に、エタノール（２mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）の懸濁物を添加した。得られた溶液を水素雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した後、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ塊をエタノール（１５mL）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固して、化合物  Ｂ５８（０．６５ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO , 500
MHz) δ(単位ppm) 1.16 (s, 12H),
2.05-2.12 (m, 2H), 3.50 (t, J=7.6 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 12.70 (bs, 1.5H,
2xCO2H)。
【０２３９】
ｂ）化合物  Ｂ５９：
【化６６】
2013501733.tif 000087
アセトニトリル（２５mL）中の化合物  Ｂ２９（１．０６ｇ、３．１９mmol；実施例１１（ｃ））および炭酸銀（０．８６ｇ、３．１９mmol）の溶液に、クロロメチルベンゾアート（２．７３mL、１６．０mmol）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌して、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ塊をアセトニトリルで洗浄した（２０mlで２回）。ろ液を真空濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを９０：１０から５０：５０へ）により精製した。化合物  Ｂ５９（１．３０ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.24 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.39 (クイント,
J=7.5Hz, 2H), 3.30 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.44 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.5Hz,
2H), 4.19 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 7.50 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.5Hz, 1H),
8.09 (d, J=7.0Hz, 2H)。
【０２４０】
ｃ）化合物  Ｂ６０：
【化６７】
2013501733.tif 000088
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６０（０．４７ｇ、収率７０％）を無色油状物として得た。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.24 (d, J= 6.4 Hz, 12H), 1.25 (s, 6H), 2.38 (クイント,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.0 Hz, 4H), 4.22 (s, 4H), 5.01 (ヘプト, J= 6.4 Hz, 2H)。
【０２４１】
ｄ）化合物  Ｂ６１：
【化６８】
2013501733.tif 000089
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させて、化合物  Ｂ６１（５．３ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
4.23 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.27 (s,
12H)。
【０２４２】
ｅ）化合物  Ｂ６２：
【化６９】
2013501733.tif 000090
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６２を白色固体として得た（４．５ｇ、収率４０％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
4.22 (s, 4H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.38 (m, 2H),
1.63 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.28 (s, 12H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
【０２４３】
ｆ）化合物  Ｂ６３：
【化７０】
2013501733.tif 000091
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、ヘキシル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６３を無色油状物として得た（２．０ｇ、収率３６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.89 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.27 (s, 2x6H), 1.30-1.35 (m, 2x6H), 1.57 (クイント, J= 7.5 Hz, 2x2H), 2.37 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.1 Hz, 2x2H), 4.12
(t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.22 (s, 2x2H)。
【０２４４】
ｇ）化合物  Ｂ６４：
【化７１】
2013501733.tif 000092
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、プロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６４を白色固体として得た（７．０ｇ、収率７１％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm):
4.23 (s, 4H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.38 (m, 2H),
1.67 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.9 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
【０２４５】
ｈ）化合物  Ｂ６５:
【化７２】
2013501733.tif 000093
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、シクロブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６５を無色油状物として得た（０．６１ｇ、収率４４％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.26 (s, 2X6H), 1.59-1.69 & 1.79-1.85 (m, 2X(1H & 1H), 2.02-2.10 (m,
2X2H), 2.32-2.40 (m, 2H+(2X2H)), 3.34 (t, J=7.1Hz, 2X2H), 4.21 (s, 2X2H), 4.98
(q, J=7.6Hz, 2X1H)。
【０２４６】
ｉ）化合物  Ｂ６６:
【化７３】
2013501733.tif 000094
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、イソブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノアート（ＷＯ２００７／０５３３４６）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６６を淡黄色油状物として得た（３．９ｇ、収率３２％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
4.23 (s, 4H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H),
1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 12H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
【０２４７】
ｊ）化合物  Ｂ６７（ビス（塩酸）塩）：
【化７４】
2013501733.tif 000095
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（本明細書に参考として組入れられた、Yu S.
et al. (2005), Angewandte Chemie, International Edition, 44(1), 135-138）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。得られた混合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、そして１Ｎ水性塩酸で処理して、化合物  Ａ６７（ビス（塩酸）塩）（０．７５ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.31 (t, J =
7.3 Hz, 2x3 H), 1.63 (s, 2x3 H), 2.35 (クイント, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63
(t, J = 7.3 Hz, 2x2 H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2x2 H), 4.53 & 4.83 (AB, J =
11.3 Hz, 2x2 H)。
【０２４８】
ｋ）化合物  Ｂ６８：
【化７５】
2013501733.tif 000096
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノアート（本明細書に参考として組入れられた、Boyd,
V. L. et al. (1987), J. Med. Chem., 30(2), 366-374）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６８を無色油状物として得た（０．６５ｇ、収率５４％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.17 (s, 6H); 1.25 (s, 6H); 1.28 (t, J=7.0, 6H); 1.40 (d, J=6.5Hz, 6H); 2.35
(m, 2H); 3.30 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.16 (m, 4H); 5.10 (q, J=6.5Hz, 2H)。
【０２４９】
ｌ）化合物Ｂ６９：
【化７６】
2013501733.tif 000097
ステップ１：エタノール（１００mL）中のパラホルムアルデヒド（０．８７ｇ、２６．４mmol）および炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．８mmol）の懸濁物に、マロン酸ジエチル（３mL、１７．６mmol）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、セライト（商標）のパッドでろ過して、得られたろ塊をエタノールで洗浄した（２０mLで２回）。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを９０：１０から７０：３０へ）により精製して、ジエチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパンジオアート（２．８ｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。
【０２５０】
ステップ２：  ジ保護スルホン酸（実施例１（ａ））の合成の一般的手順に従い、ステップ１のアルコールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ６９を無色油状物として得た（２．６４ｇ、収率６７％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.28 (t, J=7.5Hz, 12H); 1.55 (s, 6H); 2.36 (m, 2H); 3.35 (t, J=7.0Hz, 4H); 4.23
(q, J=7.5Hz, 8H); 4.54 (s, 4H)。
【０２５１】
実施例１９：化合物  Ａ６２（ナトリウム塩）およびＡ６３（ナトリウム塩）の調製
ａ）化合物  Ａ６２（ナトリウム塩）：
【化７７】
2013501733.tif 000098
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ジエチルエステル（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ホスホン酸（本明細書に参考として組入れられた、Cann
P. F. et al. (1972), J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2,(3), 304-311）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ６２（ナトリウム塩）を、無色ペーストとして得た（０．７ｇ、収率８４％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.30 (クイント, J= 7.2 Hz, 2H),
3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.2 (m, 4H), 4.28 (s, 1H),
4.32 (s, 1H)。
【０２５２】
ｂ）化合物  Ａ６３（ナトリウム塩）：
【化７８】
2013501733.tif 000099
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、２−メチル−２−ニトロ−１−プロパノール（本明細書に参考として組入れられた、Janzen,
E. G. et al.(1987), J. Org. Chem (1978), 43(10), 1900-1903）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ６３（ナトリウム塩）を白色粉末として得た（０．５ｇ、収率１５％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.68 (s, 6H), 2.26 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, 7.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H)。
【０２５３】
実施例２０：化合物  Ｂ５６およびＢ７０〜Ｂ７２の調製
ａ）化合物  Ｂ５６：
【化７９】
2013501733.tif 000100
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、実施例１６のステップ１のアルコールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ５６を無色ペーストとして得た（０．３２ｇ、収率１０％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 0.97 (s, 2x3H), 0.98 (s, 2x3H), 1.11
(s, 2x3H), 1.67-1.73 (m, 2x1H), 1.83-1.89 (m, 2x1H), 2.00 (m, 2x1H), 2.08 (m,
1H), 2.47 (クイント, J= 7.0 Hz,
2H), 3.44 (m, 2x2H), 2.48 (AB, J= 11.7 Hz, 2x2H)。
【０２５４】
ｂ）化合物  Ｂ７０：
【化８０】
2013501733.tif 000101
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ホスホン酸のジエチルエステル（Cann
P. F. et al. (1972), J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2,(3), 304-311）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７０を、黄色油状物として得た（０．７０ｇ、収率２４％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.24 (s, 2x3H), 1.27 (s, 2x3H), 1.34
(t, J= 7.2 Hz, 2x6H), 2.44 (クイント,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.16 (m, 2x4H), 4.22 (s, 2x1H), 4.25
(s, 2x1H)。
【０２５５】
ｃ）化合物  Ｂ７１：
【化８１】
2013501733.tif 000102
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパンニトリルを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７１を白色固体として得た（４．１０ｇ、収率６６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.45 (s, 2x6H), 2.53 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.15
(s, 2x2H)。
【０２５６】
ｄ）化合物  Ｂ７２：
【化８２】
2013501733.tif 000103
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、２−メチル−２−ニトロ−１−プロパノール（Janzen,
E. G. et al.(1987), J. Org. Chem (1978), 43(10), 1900-1903）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７２を白色粉末として得た（５．０ｇ、収率６２％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.68 (s, 2x6H), 2.36 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.52
(s, 2x2H)。
【０２５７】
実施例２１：化合物  Ａ６４の調製
【化８３】
2013501733.tif 000104
ステップ１：アセトニトリル（３０mL）中の市販の３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．７ｇ、１６．５mmol）、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−バリン、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステル（本明細書に参考として組入れられた、Giuntini F. et al., J. Med.
Chem. (2009), 52(13), 4026-4037）（４．７ｇ、１５．０mmol）および１Ｍ水性炭酸カリウム（１０ml、１０．０mmol）を、室温で２時間撹拌した。混合物を約１／３の容量まで濃縮し、１Ｍ塩酸で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ろ液を蒸発させて残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）カルバモイル］−２−メチル−プロピル］カルバマート  ４ｇ（収率８８％）を単離した。
【０２５８】
ステップ２：モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ステップ１のアルコール（１．７ｇ、５．６２mmol）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）（１．１５ｇ、６．１８mmol）と反応させて、中間体のナトリウム３−［３−［［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルバモイルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−２，２−−ジメチル−プロポキシ］スルホニルプロパン−１−スルホナート  ２．６ｇ（収率８９％）を与えた。
【０２５９】
ステップ３：ステップ２で得られた中間体（２．６ｇ、５．０mmol）を、トリフルオロ酢酸（６mL）とジクロロメタン（１０mL）との混合物中で、室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、化合物  Ａ６４（２．３ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.99 (s, 6H), 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 3H),
1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.28 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H),
3.06 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 & 3.32 (AB, J= 14.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3
Hz, 2H), 3.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 8.34 (bt, D2Oと完全に交換されていないCONH)。
【０２６０】
実施例２２：化合物  Ａ６５（ナトリウム塩）〜Ａ６８（ナトリウム塩）の調製
ａ）化合物  Ａ６５（ナトリウム塩）：
【化８４】
2013501733.tif 000105
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販の１−ベンゾアート−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ６５（ナトリウム塩）を、白色固体として得た（２．３ｇ、収率５９％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.99 (s, 6H), 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 3H),
1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.28 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H),
3.06 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16 & 3.32 (AB, J= 14.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3
Hz, 2H), 3.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 8.34 (bt, D2Oと完全に交換されていないCONH)。
【０２６１】
ｂ）化合物  Ａ６６（ナトリウム塩）：
【化８５】
2013501733.tif 000106
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、リン酸、ジエチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルエステル（本明細書に参考として組入れられた、Ogilvie
et al., J. Am. Chem. Soc. (1977), 99(4), 1277-1278）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ６６（ナトリウム塩）を無色ワックス状固体として得た（１．２ｇ、収率２７％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.03 (s, 6H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H),
2.28 (クイント, J= 7.0 Hz,
2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 4.6 Hz, 2H),
4.16 (s, 2H), 4.20 (m, 4H)。
【０２６２】
ｃ）化合物  Ａ６７（ナトリウム塩）およびＡ６８（ナトリウム塩）：
【化８６】
2013501733.tif 000107
【０２６３】
ステップ１：モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販の２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−メタノール（１．０ｇ、６．２４mmol）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）（１．２ｇ、６．４４mmol）と反応させた。化合物  Ａ６７（ナトリウム塩）を、白色固体として得た（０．７ｇ、収率３０％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.93 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s,
3H), 2.30 (クイント, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J=
7.6 Hz, 2H), 3.78 (AB, J= 12.5 Hz, 4H), 4.39 (s, 2H)。
【０２６４】
ステップ２：ステップ１の化合物  Ａ６７（ナトリウム塩）（０．７０ｇ、２．０mmol）を水（３mL）に溶解して、酢酸（７mL）で希釈した。混合物を１０時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去して、化合物  Ａ６８（ナトリウム塩）（０．５ｇ）（収率８０％）を白色固体として与えた。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 0.95 (s, 3H),  2.30 (クイント, J= 7.2 Hz, 2H),
3.07 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.50 (AB, J= 12.5 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 7.6 Hz,
2H),  4.22 (s, 2H)。
【０２６５】
実施例２３：化合物  Ｂ７４の調製
【化８７】
2013501733.tif 000108
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販の１−ベンゾアート−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７４を、無色油状物として得た（０．７１ｇ、収率６５％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.12 (s, 2x6H), 2.40 (クイント, J= 7.2 Hz, 2H), 3.32 (クイント, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.13 (s, 2x2H), 4.17 (s, 2x2H),
7.46 (t, J= 7.8 Hz, 2x2H), 7.58 (t, J= 7.0 Hz, 2x1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2x2H)。
【０２６６】
実施例２４：化合物  Ａ６９およびＢ７５の調製
ａ）化合物  Ａ６９：
【化８８】
2013501733.tif 000109
ステップ１：エタノール（３０mL）中の３，３−ジメチルグルタル酸無水物（３ｇ、２１．１mmol）の溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシドの２１％w/w溶液（５．０mL、２３．２mmol）を添加した。２０時間撹拌した後、溶液を蒸発させて、得られた固体をジエチルエーテル（５０mL）で懸濁させた。混合物をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した（２０mLで２回）。固体を高真空下で乾燥させて、５−エトキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸ナトリウム塩（２．９２ｇ、収率６６％）を薄黄色固体として得た。
【０２６７】
ステップ２：ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１、６０mL）の混合物中のステップ１で得られた酸（２．９２ｇ、１３．９mmol）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（２．７１mL、２０．９mmol）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２７．９mmol）と、その後メタノール（５mL）を溶液に添加した。３０分間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０mL）を添加し、その後、酢酸エチル（２０mL）を添加した。層に分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した（３０mLで２回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを９５：５から６０：４０へ）により精製した。低温で蒸発させた後、エチル５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノアート（１．８２ｇ、収率７５％）を揮発性無色油状物として得た。
【０２６８】
ステップ３：モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ステップ２で得られたアルコールを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ６９を白色固体として得た（１．１ｇ、収率５６％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.97 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.67 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.41
(t, J=8.0Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.57 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (s, 2H),
4.14 (q, J=7.0Hz, 2H)。
【０２６９】
化合物  Ｂ７５：
【化８９】
2013501733.tif 000110
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、実施例２４（ａ）のステップ２のアルコールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７５を無色油状物として得た（７．３ｇ、収率５７％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.98 (s, 2x6 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2x3 H), 1.67 (t, J = 7.0 Hz, 2x2 H), 2.30
(t, J = 7.0 Hz, 2x2 H), 2.43 (クイント, J
= 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 7.10 Hz, 2x2 H), 3.93 (s, 2x2 H), 4.14 (q, J =
7.10 Hz, 2x2 H)。
【０２７０】
実施例２５：化合物  Ａ７０（ナトリウム塩）の調製
【化９０】
2013501733.tif 000111
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ジエチル（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）ホスファート（本明細書に参考として組入れられたＷＯ２００６／０１４２８２）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ７０（ナトリウム塩）を、無色ペーストとして得た（０．４５ｇ、収率２６％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.03 (s, 6H),
1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.28 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.15-4.25  (m, 6H)。
【０２７１】
実施例２６：化合物  Ａ７１（ナトリウム塩）〜Ａ７３（ナトリウム塩）の調製
ａ）化合物  Ａ７１（ナトリウム塩）：
【化９１】
2013501733.tif 000112
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル２（３Ｈ）−フラノン（本明細書に参考として組入れられたＵＳ２００９／０９９２５３）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ７１（ナトリウム塩）を、白色粉末として得た（０．４２ｇ、収率２６％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.32 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.54
(m, 1H), 3.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.60 (dt, J= 7.2および3.7 Hz, 2H), 4.37 &
4.46 (AB, J= 10.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
【０２７２】
ｂ）化合物  Ａ７２（ナトリウム塩）：
【化９２】
2013501733.tif 000113
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル２（３Ｈ）−フラノン（ＵＳ２００９／０９９２５３）を、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ７２（ナトリウム塩）を、白色粉末として得た（０．８５ｇ、収率１４％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.50 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.28 (クイント, J= 7.3 Hz, 2H),
2.38 (m, 1H), 2.77 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.1
Hz, 2H), 4.42 (AB, J= 11.3 Hz, 2H)。
【０２７３】
ｃ）化合物  Ａ７３（ナトリウム塩）：
【化９３】
2013501733.tif 000114
モノ保護スルホン酸（実施例１（ｄ））の合成の一般的手順に従い、市販の（３Ｒ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル２（３Ｈ）−フラノンを、化合物  Ｃ１（実施例１３）と反応させた。化合物  Ａ７３（ナトリウム塩）を、ワックス状固体として得た（０．４７ｇ、収率２８％）。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.11 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.31-2.37
(m, 2H), 3.07 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.41
(s, 1H)。
【０２７４】
実施例２７：化合物  Ｂ７６〜Ｂ８１の調製
ａ）化合物  Ｂ７６：
【化９４】
2013501733.tif 000115
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル２（３Ｈ）−フラノン（ＵＳ２００９／０９９２５３）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７６を、白色固体として得た（１１．７ｇ、収率７９％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.31 (s, 6H), 2.08 (ddd, J= 13.2, 7.6および4.0 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.60 (dt, J= 13.2および8.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 4.22および4.33 (AB, J= 10.0 Hz, 4H), 4.30 (t, J= 8.5 Hz, 2H),
4.40 (m, 2H)。
【０２７５】
ｂ）化合物  Ｂ７７:
【化９５】
2013501733.tif 000116
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販の（３Ｒ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラノンを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７７を、白色固体として得た（９．３ｇ、収率７０％）。1H
NMR (D2O, 500 MHz) δ(単位ppm) 5.01 (s, 2H), 4.11 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 4.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.58-3.72 (10本のピーク,
4H), 2.62 (ペント, 2H), 1.29
(s, 6H), 1.18 (s, 6H)。
【０２７６】
ｃ）化合物  Ｂ７８：
【化９６】
2013501733.tif 000117
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２（３Ｈ）−フラノン（ＵＳ２００９／０９９２５３）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７８を、無色油状物として得た（１．１ｇ、収率５７％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.48 (s, 2x3H), 2.03-2.10 (m, 2H),
2.32-2.44 (m, 2x2H), 2.61-2.75 (m, 2x2H), 3.40 (m, 2x2H), 4.26 (m, 2x2H)。
【０２７７】
ｄ）化合物  Ｂ７９:
【化９７】
2013501733.tif 000118
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラノンを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ７９を、白色固体として得た（１．３４ｇ、収率６３％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.18 (s, 6H) & 1.29 (s, 6H),
2.57-2.69 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 4H), 4.05 (d, J=9Hz, 2H) & 4.11 (d, J=9Hz,
2H), 5.00 (s, 1H) & 5.02 (s, 1H)。
【０２７８】
ｅ）化合物  Ｂ８０：
【化９８】
2013501733.tif 000119
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販の（３Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラノンを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８０を、白色固体として得た（１．７０ｇ、収率８０％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm) 1.18 (s, 6H) & 1.29 (s, 6H), 2.60-2.65
(m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H) & 3.66-3.72 (m,2H), 4.05 (d, J=9Hz, 2H) &
4.11 (d, J=9Hz, 2H), 5.00 (s, 2H)。
【０２７９】
ｆ）化合物  Ｂ８１:
【化９９】
2013501733.tif 000120
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のテトロン酸を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８１を、白色固体として得た（０．８５ｇ、収率５６％）。1H
NMR (DMSO, 500 MHz) δ(単位ppm) 2.34 (m, 2H), 3.99 (t, J=7.5Hz, 4H),
5.00 (s, 4H), 6.05 (t, J=1.5Hz, 2H)。
【０２８０】
実施例２８：化合物  Ｐ１（二ナトリウム塩）の調製
【化１００】
2013501733.tif 000121
ステップ１：１，３−プロパンチオール（１mL、１０mmol）およびアクリロニトリル（２mL、３０mmol）の溶液に、トリトンＢ（０．１mL）を添加した。その後、混合物を室温まで加温して、この温度で２０時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを８０：２０から０：１００へ）により精製して、３−［３−（２−シアノエチルスルファニル）プロピルスルファニル］プロパンニトリル（２．１４ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
【０２８１】
ステップ２：水（１０mL）中のステップ１で得られたジスルフィド（０．５ｇ、２．３４mmol）の溶液に、酢酸中の過酢酸（３．３mL、１４．０mmol）の３２％溶液を添加した。室温での４時間後に、形成された固体をろ過して、水（１０mLで２回）およびエタノール（１０mLで２回）で洗浄した。ろ塊を高真空下で乾燥させて、３−［３−（２−シアノエチルスルホニル）プロピルスルホニル］プロパンニトリル（０．６２ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
【０２８２】
ステップ３：メタノール（１５mL）中のステップ２で得られたジスルホン（０．６２ｇ、２．２３mmol）の懸濁物に、メタノール中のナトリウムメトキシド（８．９mL、４．５８mmol）の０．５Ｍ溶液を添加した。２４時間撹拌した後、その均質溶液を真空濃縮し、得られた固体をエタノール（２０mL）で懸濁させて、懸濁物を室温で１時間撹拌した。懸濁物をろ過し、ろ塊をエタノール（１０mLで２回）およびジエチルエーテル（１０mLで２回）で洗浄した。水（２mL）をその固体に添加して、混合物をＣ８パッドに通して水で溶出させた。化合物  Ｐ１（二ナトリウム塩）を含有する画分を回収して凍結乾燥し、化合物  Ｐ１（二ナトリウム塩）（０．４１ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.84 (クイント, J=8.0Hz, 2H),
2.44 (t, J= 8.0Hz, 4H)。
【０２８３】
実施例２９：化合物  Ｂ１１およびＢ１２の調製
ａ）化合物  Ｂ１１：
【化１０１】
2013501733.tif 000122
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、市販のピリジン−２−オールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ１１を、無色油状物として得た（０．５９ｇ、収率８２％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm):
2.79 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.15 (c, J=8.0Hz, 2H), 7.30 (dd,
J=5.0, 7.5Hz, 2H), 7.84 (td, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.0, 5.0Hz, 2H)。
【０２８４】
ｂ）化合物  Ｂ１２：
【化１０２】
2013501733.tif 000123
ジ保護スルホン酸（実施例１（ａ））の合成の一般的手順に従い、ピリジン−３−オールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ１２を、無色油状物として得た（０．６１ｇ、収率６７％）。1H
NMR (DMSO, 500 MHz) δ(単位ppm)
8.64 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 1.2, 4.6 Hz, 2H), 7.87 (ddd, J = 1.2,
2.8, 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 4H),
2.49-2.40 (m, 2H)。
【０２８５】
実施例３０：化合物  Ｂ８２〜Ｂ８７の調製
ａ）化合物Ｂ８２：
【化１０３】
2013501733.tif 000124
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノアート（本明細書に参考として組入れられた、Wang
et al.(2006), Synlett 2006(8), 1169-1172）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８２を、無色油状物として得た（２．０ｇ、収率８２％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.06 (s, 2x9H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 2.53 (クイント,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.27 (m, 2x2H), 4.66 (s, 2x1H)。
【０２８６】
ｂ）化合物  Ｂ８３：
【化１０４】
2013501733.tif 000125
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノアート（本明細書に参考として組入れられた、Anand
et al.(1994), Syn. Comm., 24(19), 2743-2747）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８３を、無色油状物として得た（０．８５ｇ、収率７３％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.97 (d, J= 6.8 Hz, 2x3H), 1.08 (d, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz,
2x3H), 2.33 (m, 2H), 2.57 (m, 2x1H), 3.49 (m, 2x2H), 4.27 (q, J= 7.0 Hz, 2x2H),
4.88 (d, J= 4.0 Hz, 2x1H)。
【０２８７】
ｃ）化合物  Ｂ８４：
【化１０５】
2013501733.tif 000126
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタンニトリルを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８４を、白色固体として得た（４．４ｇ、収率５６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.15 (s, 2x9H), 2.55 (クイント,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.86 (s, 2x1H)。
【０２８８】
ｄ）化合物  Ｂ８５：
【化１０６】
2013501733.tif 000127
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノアート（本明細書に参考として組入れられたＷＯ２００８／０８７５６０）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８５を、白色固体として得た（８．２ｇ、収率７１％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm):
0.97 (d, J=6.8Hz, 2x3H) & 1.08 (d, J=6.8Hz, 2x3H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 2x3H),
2.30-2.36 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2x1H), 3.46-3.52 (m, 2x2H), 4.23-4.30 (m,
2x2H), 4.89 (d, J=3.9Hz, 2x1H)。
【０２８９】
ｅ）化合物  Ｂ８６：
【化１０７】
2013501733.tif 000128
化合物  Ｂ７７（８．６ｇ、実施例２７（ｂ））を、エタノール（１５０mL）中の２Ｍアンモニアに溶解した。溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留する材料をヘキサンで洗浄して（１００mLで２回）、粗生成物（５ｇ）を得て、メタノールで再結晶化させた。室温で一晩放置した後、固体をろ過し、低温メタノールで洗浄して、化合物  Ｂ８６を白色固体として得た（２．４ｇ、収率２５％）。1H NMR (DMSO, 500
MHz) δ(単位ppm) 0.89 (s, 6H),
0.91 (s, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (t, J=7.5Hz, 4H),
4.69 (s, 2H), 4.83 (t, J=4.5Hz, 2H), 7.43 (brs, 2H), 7.58 (brs, 2H)。
【０２９０】
ｆ）化合物  Ｂ８７：
【化１０８】
2013501733.tif 000129
ジ保護スルホン酸（実施例１（ｅ））の合成の一般的手順に従い、エチル２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアートを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｂ８７を、無色油状物として得た（０．８５ｇ、収率５３％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.32 (t, J= 7.0 Hz, 2x3H), 1.73 (s, 2x6H), 2.50 (クイント,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 7.0 Hz, 2x2H), 4.27 (q, J= 7.0 Hz, 2x2H)。
【０２９１】
実施例３１：オキソメチルジスルホン酸エステルの合成のための一般的合成プロトコル
ａ）１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩：
【化１０９】
2013501733.tif 000130
Ｈ２Ｏ（５００mL）中の１，３ＰＤＳ（１０９ｇ、５３４mmol）の溶液に、炭酸銀（１６２ｇ、５８７mmol）を３０分間にわたり少しずつ添加した。室温での３０分後に、溶液をセライト（商標）のパッドでろ過し、ろ塊を水（１００mL）で１回洗浄した。溶液をロータリーエバポレータで蒸発させた後、固体をエタノール（５００mL）で懸濁させて、得られた混合物を室温で３０分間撹拌してろ過した。ろ塊をエタノールで２回洗浄し（１５０mLで２回）、４０℃で真空乾燥させて、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（１，３ＰＤＳ（２Ａｇ））（１９８ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０２９２】
ｂ）１，３−プロパンジスルホン酸オキソメチルジエステル：
【化１１０】
2013501733.tif 000131
アセトニトリル中のステップ（ａ）で得られた１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩の懸濁物に、選択された酢酸クロロメチル（５当量）を混合する。混合物を６０℃で２４時間加熱した後、室温まで冷却して、セライト（商標）のパッドでろ過する。その後、ろ塊をアセトニトリルで洗浄して、ろ液をロータリーエバポレータで蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する１，３−プロパンジスルホン酸オキソメチルジエステルを得る。
【０２９３】
実施例３２：化合物  Ｄ１〜Ｄ８の調製
ａ）化合物  Ｄ１：
【化１１１】
2013501733.tif 000132
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、市販のクロロメチルピバロアートを、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ１を、白色固体として得た（１８．３ｇ、収率８１％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.25 (s, 18H), 2.42 (クイント,
7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H), 5.81 (s, 4H)。
【０２９４】
ｂ）化合物  Ｄ２：
【化１１２】
2013501733.tif 000133
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、市販のクロロメチルベンゾアートを、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ２を、白色固体として得た（０．４０ｇ、収率７１％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
2.40 (クイント, 7.0Hz, 2H),
3.40 (t, J=7.0Hz, 4H), 6.02 (s, 4H), 7.49 (dt, J=8.0, 1.5Hz, 4H), 7.64 (tt,
J=9.0, 1.5Hz, 2H), 8.08 (td, 8.5, 1.5Hz, 4H)。
【０２９５】
ｃ）化合物  Ｄ３：
【化１１３】
2013501733.tif 000134
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、クロロメチルブタノアート（本明細書に参考として組入れられた、Baudy
et al. (2009), J. Med. Chem. 52(3), 771-778）を、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ３を、無色油状物として得た（１０．８ｇ、収率７６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.98 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.70 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H), 5.81
(s, 4H)。
【０２９６】
ｄ）化合物  Ｄ４：
【化１１４】
2013501733.tif 000135
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、市販のクロロメチルイソプロピルカルボナートを、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ４を、無色油状物として得た（０．９８ｇ、収率９５％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.35 (d, J=6.5Hz, 12H), 2.43 (クイント,
J=7.0Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.0Hz, 4H), 4.97 (m, 2H), 5.81 (s, 4H)。
【０２９７】
ｅ）化合物  Ｄ５：
【化１１５】
2013501733.tif 000136
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、クロロメチルシクロヘキサンカルボキシラート（Baudy et al.
(2009), J. Med. Chem. 52(3), 771-778）を、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ５を、白色固体として得た（２５．０ｇ、収率７２％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.23-1.35 (m, 6H), 1.46 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 2.41
(m, 4H), 3.40 (t, J=7.5Hz, 4H), 5.81 (s, 4H)。
【０２９８】
ｆ）化合物  Ｄ６：
【化１１６】
2013501733.tif 000137
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、クロロメチル２，２−ジメチルブタノアート（Baudy et al.
(2009), J. Med. Chem. 52(3), 771-778）を、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ６を、無色油状物として得た（２．０ｇ、収率６６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.86 (t, J=7.5Hz, 6H); 1.21 (s, 12H); 1.61 (q, J=7.5Hz, 4H); 2.42 (クイント, J=7.0Hz, 2H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.81 (s, 4H)。
【０２９９】
ｇ）化合物  Ｄ７：
【化１１７】
2013501733.tif 000138
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、クロロメチルプロパノアート（Baudy et al.
(2009), J. Med. Chem. 52(3), 771-778）を、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ７を、白色固体として得た（１３．２ｇ、収率６６％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.91(t, J=7.5Hz, 6H); 2.42 (クイント,
J=7.0Hz, 2H); 2.47 (q, J=7.5Hz, 4H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.82 (s, 4H)。
【０３００】
ｈ）化合物  Ｄ８：
【化１１８】
2013501733.tif 000139
オキソメチルジスルホン酸エステル（実施例３１（ｂ））の合成の一般的手順に従い、クロロメチルペンタノアート（Baudy et al.
(2009), J. Med. Chem. 52(3), 771-778）を、１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））と反応させた。化合物  Ｄ８を、白色固体として得た（１．８ｇ、収率５７％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
0.93 (t, J=7.5Hz, 6H); 1.37 (m, 4H); 1.65 (クイント,
J=7.0Hz, 4H); 2.39-2.45 (m, 6H); 3.41 (t, J=7.0Hz, 4H); 5.81 (s, 4H)。
【０３０１】
実施例３３：化合物  Ｃ２の調製
【化１１９】
2013501733.tif 000140
アセトニトリル（１Ｌ）中の１，３−プロパンジスルホン酸二銀塩（実施例３１（ａ））（６０ｇ、１４０mmol）の還流した懸濁物に、アセトニトリル（２０mL）中のジヨードメタン（１７mL、２１０mmol）の溶液を１５時間かけて（シリンジポンプで）添加した。添加が完了した後、混合物を更に２４時間還流して、室温まで冷却し、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ塊をアセトニトリルで洗浄して（１００mLで２回）、ろ液を約１５０mLまで真空濃縮した。この溶液に、シリカゲル４０ｇを添加して、混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムに加えて、８０：２０から５０：５０に勾配をかけたヘキサン／酢酸エチルで溶離して、化合物  Ｃ２（２２．６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ(単位ppm) 2.54 (m, 2H),
3.60 (t, J=6.0Hz, 4H), 5.80 (s, 2H)。
【０３０２】
実施例３４：化合物  Ｃ３の調製
【化１２０】
2013501733.tif 000141
ジクロロメタン（２００mL）中の市販のジエチル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパンジオアート（０．９１ｇ、４．１５mmol）およびピリジン（１．７mL、２０．７mmol）の溶液に、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（１ｇ、４．１５mmol）を添加した。溶液を３日間還流して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを９０：１０から５０：５０へ）により精製して、化合物  Ｃ３（０．３２ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ(単位ppm) 1.31 (t,
J=7.0Hz, 6H), 2.46 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 4.30 (q, J=7.0Hz, 4H), 4.66 (s, 4H)。
【０３０３】
実施例３５：ジスルホンアミドの合成のための一般的合成プロトコル
【化１２１】
2013501733.tif 000142
１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））を、ピリジン（１０mL）とジクロロメタン（５０mL）との混合物中の選択されたアミン（４０mL）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残留する材料を、ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応するジスルホンアミドを生成した。
【０３０４】
実施例３６：化合物  Ｎ１２およびＮ１４の調製
ａ）化合物  Ｎ１２：
【化１２２】
2013501733.tif 000143
ジスルホンアミド（実施例３５）の合成の一般的手順に従い、市販の３，５−ジメチルピラゾールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｎ１２を、白色固体として得た（０．７３ｇ、収率６８％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm 
5.98 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.15
(q, J = 7.0 Hz, 2H)。
【０３０５】
ｂ）化合物  Ｎ１４:
【化１２３】
2013501733.tif 000144
ジスルホンアミド（実施例３５）の合成の一般的手順に従い、市販のイミダゾールを、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））と反応させた。化合物  Ｎ１４を、ベージュ色固体として得た（０．４５ｇ、収率５３％）。1H
NMR (DMSO, 500 MHz) δppm 
8.18 (s, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.78
(q, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０３０６】
実施例３７：化合物  Ｎ１５およびＮ１６の調製
【化１２４】
2013501733.tif 000145
ステップ１：ジスルホンアミド（実施例３５）の合成の一般的手順に従い、市販のエチルエステルＬ−フェニルアラニン塩酸塩（１．８ｇ、８．０mmol）を、１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（０．９６４ｇ、４．０mmol）と反応させた。化合物  Ｎ１５を、油状物として得た（０．６ｇ、収率２８％）。1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(単位ppm)
1.25 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.04 &
3.14 (ABX, J= 14.0 & 5.7 Hz, 4H), 4.18 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 5.07 (d, J=
9.3 Hz, 2H), 7.17-7.32 (m, 10H)。
【０３０７】
ステップ２：エタノール（１０mL）中のステップ１で得られた化合物  Ｎ１５（０．６０ｇ、１．１mmol）の溶液に、６Ｎ水性塩酸（２０mL）を添加して、混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物を冷却し、蒸発乾固して、ジクロロメタン／メタノールの９５：５混合物で希釈して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／酢酸（９７：３）の混合物で溶出して、化合物  Ｎ１６（０．３１ｇ、収率５７％）を白色固体として単離した。1H NMR (DMSO, 500 MHz)
δ(単位ppm) 1.64 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.78
(dd, J= 13.5 & 9.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, 13.5 & 5.5 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H),
7.20-7.32 (m, 10H), 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 13.00 (bs, 2H)。
【０３０８】
実施例３８：化合物  Ｎ１７およびＮ１８（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）の調製
【化１２５】
2013501733.tif 000146
ステップ１：テトラヒドロフラン（３０mL）中の１，３−プロパンジスルホニルジクロリド（実施例１（ａ））（１．５ｇ、６．２mmol）の撹拌溶液に、２８％水酸化アンモニウム（６mL）を添加した。反応物が発熱したら、室温で更に１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、最少量の水／メタノールに溶解し、シリカゲルと混合して蒸発乾固した。シリカゲル担体を、ジクロロメタン／メタノール（７０：３０）の混合物を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーのカラムの最上部に加えて、化合物  Ｎ１７（０．３０ｇ、収率２４％）を白色粉末として得た。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 2.19 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H),
3.28 (t, J= 7.0 Hz, 4H)。
【０３０９】
ステップ２：ＤＭＦ（２０mL）中のステップ１で得られた化合物  Ｎ１７（０．３０３ｇ、１．５mmol）の溶液に、市販のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステル（１．２ｇ、３．３mmol）およびＤＢＵ（０．４９mL、３．３mmol）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のtert−ブチルＮ−［１−ベンジル−２−［３−［［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパノイル］スルファモイル］プロピルスルホニルアミノ］−２−オキソ−エチル］カルバマート（０．９ｇ、収率８７％）を単離した。
【０３１０】
ステップ３：ジクロロメタン（１０mL）中のステップ２で得られた中間体（０．９０ｇ、１．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮乾固した。エーテル／ヘキサン混合物を用いた研和により、化合物  Ｎ１８（ビス（トリフルオロ酢酸）塩）（０．６８、収率７２％）を白色固体として単離した。1H NMR (D2O,
500 MHz) δ(単位ppm) 2.01 (クイント, J= 7.0 Hz, 2H),
3.06 & 3.15 (ABX, J= 14.0 & 7.0 Hz, 4H), 3.29-3.42 (m, 4H), 4.07 (t, J=
7.0 Hz, 2H), 7.15-7.30 (m, 10H)。
【０３１１】
実施例３９：本発明の化合物のインビトロ安定性
ａ）水および人工胃液への安定性
この検査の目的は、プロドラッグの安定性を、３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）および水中で最大２時間まで、そして室温の水中で最大２４時間まで決定することである。安定性は、表１に示された通り実施した。
【０３１２】
【表１】
2013501733.tif 000147
【０３１３】
人工胃液および水の試料を、３７℃の振とう水浴中で最大２時間インキュベートした。化合物（プロドラッグ）を０時間目に添加した。各選択時間（表参照）に、試料のアリコットを取り出して、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）の濃度を測定するために分析した。１，３ＰＤＳの濃度は、各ピーク面積に基づいて算出した。１，３ＰＤＳの出現率％は、１００％のプロドラッグ（当量濃度）により発生する１，３ＰＤＳの名目上の濃度（１００％）と比較した、各時間に測定された化合物量により決定した。
【０３１４】
ｉ）人工胃液の調製：
塩化ナトリウム０．２ｇおよびペプシン０．３２ｇの総量を重量測定して、１００mLメスフラスコに移した。脱イオン水  約５０mLを添加して、混合物を十分に混合した。塩酸の容量７００μLを添加して、容量を脱イオン水で１００mLに調整した。得られた混合物をポリプロピレン容器に移して、pHを測定した（pH＝１．５）。
【０３１５】
ii）試料の調製：
化合物  約２mg/mlの新鮮な原液を調製した。ＳＧＦ中の２００μg/mLの安定性溶液を１つ調製した（試験管Ａと呼ばれる試料）。脱イオン水中の２００μg/mLの安定性溶液を調製した（試験管Ｂと呼ばれる試料）。調製の直後に、各２００μg/mL溶液を３本ずつ脱イオン水で２０μLに希釈して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した（０時間目）。その後、試験管ＡおよびＢのインキュベーションを、３７℃の振とう水浴で１および２時間継続したが、試験管Ｂの１本は、室温で２４時間保持した。それぞれの具体的インキュベーション時間で、５０μLを３本（三重測定）取り出して、水４５０μLに希釈して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。並行して、１，３ＰＤＳの参照試料３種、１００、１０および１μg/mLを調製し、水で３本ずつ希釈して、バッチの開始時および終了時に注入した。これらの試料を、参照試料とした。
【０３１６】
iii）評価：  １，３ＰＤＳの濃度を、参照試料の応答、およびそれらの各ピーク面積の応答に基づいて算出した。１，３ＰＤＳの出現率％は、１００％のプロドラッグ（当量濃度）により発生する１，３ＰＤＳの予測される名目上の濃度（１００％）と比較した、各時間に測定された化合物量により決定した。水安定性の結果を表２に表わし、人工胃液の結果を表３に表わす。
【０３１７】
【表２】
2013501733.tif 000148
【０３１８】
【表３】
2013501733.tif 000149
【０３１９】
ｂ）全血安定性：
この検査の目的は、異なる時点（０、０．５、１、４、２４時間）での新鮮なヒト全血中のプロドラッグの安定性を決定することである。血液試料を、３７℃の振とう水浴で最大２４時間インキュベートした。化合物（プロドラッグ）を０時間目に添加し、試料のアリコットを取り出して、１，３ＰＤＳ濃度を決定するために各時間に分析した。可能な限り、０時間目に測定された化合物量に比較した、各時間に測定された化合物量により、化合物の消失量を決定した。基質による変換を排除するために、予め抽出された血液試料中で、特別な０時間目を調製した。
【０３２０】
ｉ）試料調製：
全血約２．５mLを、３７℃の緩やかに振とうする水浴中で、１５分間インキュベートした。予めインキュベートされた全血２mLを、エッペンドルフ管に分注した。血液の１００μLアリコットを取り出して、化合物の原液１００μLを添加した。溶液を転倒混和した。この試料を、試験管Ａと呼んだ。試験管Ａの化合物の最終濃度は、約１００μg/mLであった。混合の直後に、試験管Ａの１００μLを異なる３本のエッペンドルフ管に分注した。これらの試料を、「抽出手順」の節に記載された通り抽出した。これらの試料を、０時間目と呼んだ。その後、試験管Ａのインキュベーションを、３７℃の振とう水浴中で０．５、１、４および２４時間継続した。それぞれの特定のインキュベーション時間に、アリコット（三重測定）１００μLを取り出して、「抽出手順」の節に記載された通り抽出した。化合物および／またはその可能な分解産物が更に分解する可能性を回避するために、分析まで、アリコット抽出物を氷上に保持した。抽出後に、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。
【０３２１】
ii）抽出手順：
氷冷アセトニトリル３００μL容量を、１．５mLエッペンドルフ管に添加して、使用まで氷上に保持した。抽出される試料１００μLを添加して、混合物をボルテックス処理した（アセトニトリルおよび血液）。試料を１６２５０×ｇ（エッペンドルフ・ローターを用いたＩＥＣ遠心分離機により１３２００rpm）で５分間遠心分離した。上清２５０μL容量を別の試験管に移して、窒素気流の下で蒸発乾固した。残渣を移動相で再溶解した。その後、この試料を１，３ＰＤＳ専用の方法により分析した。
【０３２２】
iii）評価
１，３ＰＤＳの濃度を、校正標準の名目上の濃度およびその各ピーク面積比に基づいて算出した。１／ｘ２の加重を利用した線形回帰を用いて、１，３ＰＤＳ濃度を誘導している。１，３ＰＤＳの出現率％は、１００％のプロドラッグ（当量濃度）により発生する１，３ＰＤＳの予測される名目上の濃度（１００％）と比較した、各時間に測定された化合物量により決定した。得られた結果を、以下の表４に要約する。
【０３２３】
【表４】
2013501733.tif 000150
【０３２４】
要約すると、安定性の結果から、該化合物がプロドラッグとして作用し、胃液または全血のいずれかにおいて１，３ＰＤＳを放出することが示された。事実、それらのほとんどが、胃液または水よりも全血中で多量に開裂され、一部は、水および人工胃液中では比較的安定していたが全血中のみに１，３ＰＤＳを放出することが見出された。
【０３２５】
実施例４０：投与配合剤の調製
ａ）配合剤のための投与ビヒクル：
二重処理された組織培養水（シグマ、Ｗ３５００）を、水中で調製された配合剤全てで用いた。水（二重処理された組織培養水）中のビヒクル０．５％メトセル（商標）（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、＃００２８９１）を全てのメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（商標）配合剤の調製に用い、文献の手順に従って調製した。割合に従って、ベンジルアルコールをコーン油に添加することにより、コーン油中の２％ベンジルアルコールを調製し、それをプロドラッグの油状配合剤の調製に用いた。
【０３２６】
ｂ）投与配合剤の濃度：
１，３ＰＤＳ（２Ｎａ）については、用量が特定の動物種でのインビボプロトコル用の投与容量で１００mg/kg（または０．４mmol/kg）になるようなレベルに、投与配合剤中での濃度を標準化した。プロドラッグでは、動物に同じ容量の投与配合剤が投与されると、プロドラッグ全てが同モル用量（０．４mmol/kg）で投与されるように、投与配合剤中の試料の重量を、分子量に基づいて変動させた。用いられる投与容量を、ラットおよびサルで１０mL/kg、フェレットで５mL/kgにするか、または投与配合剤の濃度をラットおよびサルで０．０４mmol/mL、フェレットで０．０８mmol/mLにした。用いられたビヒクルは、水、または水中の０．５％メトセル（商標）、またはコーン油中の２％ベンジルアルコールのいずれでも可能であった。投与溶液は、溶液、懸濁物またはエマルジョンのいずれでも可能であった。したがって、異なるレベルの用量で、投与配合剤の調製で用いられた化合物量を調合した。
【０３２７】
ｃ）投与配合剤の調製：
選択されたビヒクルに可溶性の化合物では、適切な量をビヒクルの撹拌溶液に添加した。混合物は、投与３０分前に調製した。
【０３２８】
選択されたビヒクルに不溶性の化合物では、懸濁物（固体の場合）またはエマルジョン（油の場合）を、遊星型ミクロミル（プルベリゼッテ７（Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｔｅ  ７）、フリッチュ（Ｆｒｉｓｃｈ））を用いて調製した。用いられたビヒクルは、水中の０．５％メトセル（商標）またはコーン油中の２％ベンジルアルコールのいずれかである。適切な量の化合物を選択されたビヒクルに少しずつ添加し、遊星型ミクロミルを用いて混合物を８００rpmで１０分間処理した。得られた懸濁物またはエマルジョンを、投与まで撹拌棒を用いて撹拌し続けた。投与の３０分〜１８時間前に、混合物を調製することができた。
【０３２９】
実施例４１：インビボプロトコル
ａ）ラットにおけるＰＫ試験
７〜９週齢の雄スプラグー・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）・ラット（体重２００〜３００ｇ）４匹からなる１群を、１５〜１７時間絶食した後、実施例４０による検査化合物から調製された投与溶液／懸濁物を、１０ml/kg体重の投与容量に調合された濃度で表５に明記された用量で、強制経口投与により投与した。投与２時間後に、飼料を供給した。血液試料（２００μL血液）を、投与前および投与後の以下の時間に、各動物（４匹／群）の頸静脈からザルスタッド（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）マイクロチューブ（ＥＤＴＡ  Ｋ３Ｅ／０．５mL）に採取した：１５分目、３０分目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、８時間目、１２時間目、および２４時間目。採取された血液試料は氷上で保持し、その後、４℃、最小速度３０００rpm（１６２０Ｇ）で１０分間遠心分離して、血漿試料を調製した。血漿試料は、分析まで−８０℃で保存した。投与前に、投与配合剤のアリコットも採取して、分析用に−２０℃で保存した。
【０３３０】
【表５】
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2013501733.tif 000152
2013501733.tif 000153
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【０３３１】
ｂ）サルにおけるＰＫ試験
非在来種のカニクイザル４匹（雄２匹および雌２匹）からなる１群が、各実験の間に少なくとも７日間の休薬期間を入れて、強制経口投与による化合物の単回投与を受けた。投与配合剤は、実施例４０に従って調製した。投与前に、代表的な投与配合剤（５mL）を分析用に摂取した。プラスチック管に取り付けられた胃管を用いて、投与配合剤を投与した。投与容量は動物全てで１０mL/kgとし、実際の投与容量は各動物の最も最近の体重により調合した。動物は、１２時間の明暗周期の下、２４±３℃および相対湿度５０±２０％を保持する従来の動物施設で、ステンレス鋼のサル用ケージで個別に飼育した。動物は全て、午前（約７：４５）にクッキー（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ）２５％タンパク質霊長類用飼料  ＃２０５５）５枚と、午後（約１６：３０）にクッキー５枚を摂取できたが、但し、投与がある午前には、午前のクッキーは投与の少なくとも４時間後に与えた。飼料中の混入物質（例えば、重金属、アルファトキシン、有機リン酸塩、塩素化炭化水素、およびＰＣＢ）の最大許容濃度は、製造業者により制御され、日常的に分析された。逆浸透水を何時でも随意に摂取できた。加えて、動物は全て、日常的な強化飼料を摂取できた（例えば、プリマトリート（Prima treats）、果物入りの氷、ポップコーン、果物、ピーナッツ、パスタ、フルーツクランチまたはフルーツジェリー）。しかし、投与後４時間以内は、いずれの動物にも強化飼料を与えなかった。動物は、７日間の処置前期間の間に３日間、胃管手順に馴化させた。その後、２回の化合物投与の間が７日を超える場合のみ、動物を強制経口手順に馴化させた。最初の投与前に、動物４匹（雄２匹および雌４匹）を、試験に割り付けた。許容できない処置前データ（即ち、臨床徴候、体重）を有する動物はいずれも、試験に含めなかった。動物は全て、７日間の処置前期間に１回、そしてその後は１週間に１回、詳細な身体検査を受けた。ケージでの臨床徴候（疾病、健康状態、挙動変化など）を、処置期間に１日１回記録した。動物は全て、７日間の処置前期間に１回、そしてその後は１週間に１回、体重を記録した。動物は全て、強制経口投与が完了した後投与後最大１時間以内に、スリング装置を用いて保定して、採血を促進した。その後、残りの採血期間は、全動物を個別の飼育ケージに戻した。
【０３３２】
血液試料（それぞれ約１．０mL）を、以下の時間に各動物の大腿静脈から採取した：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間目。採血時間の任意の偏差を、報告書に記録した。各時間に、血液試料を採取して、Ｋ３−ＥＤＴＡを含む試験管２本に分けて入れた。一組目の試験管（血漿試料用）は、遠心分離まで氷上に保持した（最大３０分間）。試料を冷却下（４℃）で最小速度３０００rpmで１０分間遠心分離した。血漿をポリプロピレン管に回収し、その直後にドライアイス上で静置して、運搬するまで凍結保存した（約−８０℃）。二組目の試験管（全血）は、直ちにドライアイス上に静置して、運搬および分析まで凍結保存した。
【０３３３】
【表６】
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【０３３４】
ｃ）フェレットにおけるインビボ試験
雄の非在来種フェレット（国内系統で、１６週齢を超え、体重１．２ｋｇを超えたもの）３匹からなる１群を、投与配合剤の投与前約１５時間、絶食した。投与後２時間経て、飼料を与えた。全動物に化合物の投与配合剤を、０．５％メトセル（商標）または水のいずれかの中の０．４mmol/kgの用量レベルで、強制経口投与により投与した。投与容量は、５mL/kgに調合した。臨床徴候を、試験期間全体を通して記録した。血液試料（血液２００μL）を、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間目に、各動物（３匹／群）の頸動脈からザルスタッドマイクロチューブ（ＥＤＴＡ  Ｋ３Ｅ／０．５mL）に採取して、氷上で保持した後、４℃、最小速度３０００rpm（１６２０Ｇ）で１０分間遠心分離して、血漿試料を調製した。血漿試料は、分析用に移動させるまで−８０℃に保存した。投与前に、投与溶液のアリコット（０．５mL）を採取して、分析用に移動させるまで−２０℃に保存した。最小１２日間の休薬期間の後、動物を複数の試験に用いた。
【０３３５】
フェレットにおいて評価されたプロドラッグは、化合物  Ａ２３（Ｎａ）、Ａ５１、Ａ６１、Ｂ２９、Ｂ５８、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｃ２、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５およびＤ７であった。化合物  Ａ２３（Ｎａ）、Ａ５１、Ａ６１、Ｂ２９、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ８２およびＢ８３は、全て安全なプロドラッグであり、標準用量（０．０４mmol/kg）の経口投与後に臨床徴候は示されなかった。化合物  Ｂ７５の投与後、動物３匹中２匹に、腹部の引っかきが示されたが、１時間後に回復した。Ｂ５８の投与により、動物の嘔吐が誘発された。化合物  Ｃ２は、重度の毒性を示し、動物３匹全てが疾病となり、化合物投与の４日後に屠殺しなければならなかった。化合物  Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５、およびＤ７の投与により、顔面蒼白（Ｄ１）から腹部の引っかきおよび／または嘔吐（Ｄ３、Ｄ５、およびＤ７）まで異なる副作用が誘発された。
【０３３６】
ｄ）ラット採尿実験
動物（４匹で１群）、用量、および化合物投与は、実施例４１（ａ）の記載と同様であった。飼料を投与２時間後に与えた。プロドラッグ投与後は、動物を個別に代謝ケージで飼育し、尿試料を投与前１回、投与後の最初の２４時間の間に１回、各動物から採取した。ドライアイス上に静置された、予め重量測定されたポリプロピレン管に、尿試料を採取し、その後、採取直後から分析用に移動させるまでは−８０℃で保存した。投与前に、投与溶液のアリコット（０．５mL）を採取して、分析用に移動させるまで−２０℃に保存した。
【０３３７】
【表７】
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【０３３８】
実施例４２：血漿および尿試料の分析
ａ）血漿試料の分析
１，３ＰＤＳを、タンパク質沈殿法を利用してラット、マウス、フェレットまたはサルの血漿のアリコットから抽出し、その後、タンデム質量分析検出器を取り付けた液体クロマトグライー装置に注入した。ピーク面積比法により、定量を実施した。加重（１／ｘ２）線形回帰を実施して、分析物の濃度を逆算した。分析当日に、標準曲線を１つ、各ＱＣレベルの二重測定の最小値、および適切な試験の血漿試料を、以下のステップを用いて分析した：
・試料をボルテックス処理する。
・各試料２５μLを、別個の１．５mLポリプロピレン管に分取する。
・適切な試料にＩＳＷＳを１００μL添加する。
・冷却したアセトニトリルを１５０μL添加して、数秒間ボルテックス処理する。
・１３２００rpmで、室温で５分間遠心分離する。
・上清を９６穴ポリプロピレン回収プレートに移して、蒸発乾固（約２０分間）する。
・残渣を蒸留水４００μLで再溶解して、プレートをボルテックス処理する。
・プレートを２０００rpmで、室温で２分間遠心分離する。
・試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入する。
【０３３９】
ｂ）尿試料の分析
１，３ＰＤＳを、試料の希釈を利用して尿試料のアリコットから抽出した。その後、希釈した試料を、タンデム質量分析検出器を取り付けた液体クロマトグライー装置に注入した。ピーク面積比法により、定量を実施した。加重（１／ｘ２）線形回帰を実施して、分析物の濃度を逆算した。分析当日に、標準曲線を１つ、各ＱＣレベルの二重測定の最小値、および適切な試験の血漿試料を、以下のステップを用いて分析した：
・試料をボルテックス処理する。
・各試料２５μLを別個の５０mLポリプロピレン管に分注する。
・適切な試料にＩＳＷＳを１００μL添加する。
・水５０mLを添加して、適宜、ボルテックス処理する。
・溶液４００μLを９６穴ポリプロピレン回収プレートに移す。
・プレートを２０００rpmで、室温で２分間遠心分離する。
・試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入する。
【０３４０】
実施例４３：ＰＫデータの分析
ラット、フェレットおよびサルにおいて実施された様々な薬物動態試験について、プロドラッグおよび１，３ＰＤＳの血漿（および血液）濃度−時間データを、ソフトウエアプログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルバージョン５．２．１を用いたノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）により解析した。ＮＣＡを実施するために、少なくとも３種の測定可能な濃度を、濃度−時間プロファイルで入手しなければならなかった。以下の薬物動態パラメータを、血漿（または血液）データについて決定した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞、λｚ、およびＴ１／２。プロドラッグおよび１，３ＰＤＳは、等モル用量で投与されたため、プロドラッグ投与後の１，３ＰＤＳのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞を、１，３ＰＤＳ投与後のそれらと比較することにより、１，３ＰＤＳの生物学的利用能に対するプロドラッグの影響を評価した。
【０３４１】
実施例４４：微生物変異原性試験（エイムス検査）
微生物変異原性試験をチャールス・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で実施して、様々なプロドラッグの変異原性を評価した。微生物変異原性試験のプレインキュベーションバージョンを用いて、補足された肝臓画分（Ｓ９ミックス）の存在下および非存在下で、腸チフス菌株（ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７、ＴＡ９８、ＴＡ１００）および大腸菌株ＷＰ２  ｕｖｒＡを、１．５８〜５０００μg/プレートの範囲内の濃度のプロドラッグで処理した。各化合物の濃度は全て、三重測定で評価した。微生物を標準陽性対照剤と共にインキュベートして、これらの薬剤に対する様々な菌株の応答により、検査システムの感度およびＳ９ミックスの活性を確認した。
【０３４２】
【表８】
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【０３４３】
本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示目的のものに過ぎないこと、そしてそれらを考慮した様々な改良または変更が、当業者に示唆され、それが本願の精神および目的、ならびに添付の特許明細書の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書で参照される任意の発行物、文書、特許、特許出願または発行物が、全ての目的で、その全体が参考として組入れられると解釈しなければならない。
【国際調査報告】
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