(57)【要約】本開示は、皮膚の欠陥を治療する組成物および方法を提供する。本組成物は、創傷、瘢痕、およびしわ等の皮膚の欠陥を治療するのに有用な治療的に有効な量の化合物を含む。【選択図】図１
2013544842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の欠陥を治療する方法であって、以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を投与することを含み、
【化１】
2013544842.tif 000028
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯであり、
前記投与が、前記皮膚の欠陥を治療する、
方法。
【請求項２】
Ｒ4はＨであり、Ｒ3はＨであり、ＸはＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、ＣＨ3である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ5は、Ｃｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、
【化２】
2013544842.tif 000029
である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記皮膚の欠陥は、浅い傷、瘢痕、またはしわである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、皮下、真皮下、または経皮、皮内、または局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与は、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、皮膚線条、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される種類の瘢痕の形成を減少させる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記皮膚の欠陥は、しわである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、顔、首、腕、胴体、背中、脚、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される領域に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、外科的切開前、手術中、手術後、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される時点で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与は、瘢痕形成を最小化する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与は、瘢痕形成を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与は、しわ形成を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与は、既存のしわの出現を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記しわは、眉間の溝、目じりの小じわ、鼻唇溝、目の下の線、眉間のしわ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記浅い傷の原因は、切開、裂傷、熱傷、化学火傷、擦り傷、刺創、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
浅い傷を治療するために提供される方法であって、以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を投与することを含み、
【化３】
2013544842.tif 000030
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯであり、
前記創傷が、前記組成物の投与を伴わないときよりも正常に治癒する、
方法。
【請求項１９】
前記化合物は、化合物１：
【化４】
2013544842.tif 000031
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
しわの出現を減少させる方法であって、以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を前記しわに投与することを含み、
【化５】
2013544842.tif 000032
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯであり、
前記しわの出現が減少する、
方法。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化６】
2013544842.tif 000033
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は、局所投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
皮膚の欠陥を治療する方法であって、以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
【化７】
2013544842.tif 000034
式中、
Ｚ1〜Ｚ6のそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａは、−（ＣＨ2）6−またはシス−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−であり、１個もしくは２個の炭素は、ＳまたはＯで置換されてもよいか、あるいは
Ａは、−（ＣＨ2）m−Ａｒ−（ＣＨ2）o−であり、式中、Ａｒは、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ｍとｏとの合計は、１〜４であり、１つのＣＨ2は、ＳまたはＯで置換されてもよく、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、またはオキソであり、
Ｊは、アルキレン、シクロアルキレン、オキシアルキレン、ヒドロキシアルキレン、フルオロアルキレン、またはジフルオロアルキレンであり、
Ｅは、Ｃ1〜12アルキル、Ｒ3、または−Ｙ−Ｒ3であり、式中、Ｙは、ＣＨ2、Ｓ、またはＯであり、Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
点線は、結合の存在または不在を表す、
方法。
【請求項２４】
以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、皮膚の欠陥を治療する方法。
【化８】
2013544842.tif 000035
2013544842.tif 000036
2013544842.tif 000037
2013544842.tif 000038
2013544842.tif 000039
【請求項２５】
以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、皮膚の欠陥を治療する方法。
【化９】
2013544842.tif 000040
2013544842.tif 000041
2013544842.tif 000042
2013544842.tif 000043
2013544842.tif 000044
【請求項２６】
以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、皮膚の欠陥を治療する方法。
【化１０】
2013544842.tif 000045
2013544842.tif 000046
2013544842.tif 000047
2013544842.tif 000048
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年１２月２日出願の米国仮出願第６１／４１９，１１５号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、創傷治癒のための組成物および方法に関し、具体的には、創傷治癒、瘢痕減少、および皮膚修復における治療のためのＥＰ４作動薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタノイドＥＰ４受容体は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の作用を媒介し、かつ他のプロスタノイド受容体と比較して最長の細胞内Ｃ末端ループを特徴とするＧタンパク質共役受容体である。ＥＰ４受容体は、Ｇに共役してｃＡＭＰ濃度の上昇を媒介するだけでなく、Ｇｉにも共役して、ＥＲＫまたはＡＫＴ等の主要な細胞内シグナル伝達タンパク質をリン酸化する。ＥＰ２は、ＥＰ４に類似した別のＰＧＥ２受容体のサブタイプである。ＥＰ２受容体とＥＰ４受容体との間でいくつかの機能が重複する。例えば、それらの受容体のいずれもＩＯＰ低下を誘導し、ｃＡＭＰシグナル伝達を介してＰＧＥ２媒介ＲＡＮＫＬに関与する。しかしながら、いくつかの機能は相違し、主として、標的部位における受容体の密度の相違に起因する。したがって、ＥＰ２は、排卵および受精時の卵丘拡張に関与し、ＥＰ４は、動脈管の閉鎖を制御する。これらの受容体が、排卵および受精に関与し、骨形成を誘導し、炎症性腸疾患から保護し、ランゲルハンス細胞遊走および成熟を促進し、特にコラーゲン誘導関節炎のモデルにおける関節の炎症を媒介するとき、ＥＰ４受容体の発現は、様々な生理学的および病態生理学的プロセスによって制御される。
【０００４】
浅い傷、豊胸手術を含むが、これに限定されない美容整形による瘢痕、背中、胸部中央、心臓、腹部、恥部、および関節手術による瘢痕、熱傷、加齢、および紫外線による老化による瘢痕、ならびにしわ等の皮膚の欠陥は、体のあらゆる領域上に生じる可能性がある。瘢痕化は、機械的損傷、手術、熱傷、化学物質との接触、放射線、および中毒等の局所性または全身性外傷後に、成人の体のすべての部位で生じる場合があり、創傷部位で正常な構造を回復させるホメオスタシスプロセスの失敗を表す。しわは、様々な理由で生じ、加齢の一般的な兆候である。瘢痕および加齢の兆候のいずれも、典型的には望ましくないものと見なされる可能性がある。さらに、何らかの損傷に由来する見苦しい瘢痕、または重度の瘢痕を有する危険性の高い人々における予防が非常に望ましい。
【０００５】
したがって、そのような皮膚の欠陥を安全かつ効果的に治療または予防する作用物質が非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、創傷治癒および瘢痕減少のための組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、本明細書に記載の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む。本発明の組成物および方法を用いて治療または予防することができる創傷、瘢痕、および他の皮膚の欠陥は、体のすべての部位における手術、外傷、疾患、機械的損傷、熱傷、放射線、中毒、紫外線による老化、加齢、化学物質との接触等のイベントから生じる可能性がある。
【０００７】
本発明の一実施形態において、皮膚の欠陥を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療的に有効な量の少なくとも１つのＥＰ４作動薬もしくはＥＰ４／ＥＰ２二重作動薬またはＥＰ４およびＥＰ２作動薬の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することによって実行することができ、それによって、皮膚の欠陥を治療することができる。
【０００８】
一実施形態において、創傷を治癒するための方法が提供され、その方法は以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
【化１】
2013544842.tif 000003
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯである。
【０００９】
別の実施形態では、浅い傷を治療するための方法が提供され、その方法は以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を投与することを含み、
【化２】
2013544842.tif 000004
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯであり、
創傷は、該組成物の投与を伴わないときよりも正常に治癒する。
【００１０】
さらに別の実施形態では、しわの出現を減少させる方法は、以下の構造を有する治療的に有効な量の化合物を含む組成物を前記しわに投与することを含み、
【化３】
2013544842.tif 000005
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯであり、
しわの出現が減少する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含み、
【化４】
2013544842.tif 000006
式中、
Ｚ1〜Ｚ6のそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａは、−（ＣＨ2）6−またはシス−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−であり、１個もしくは２個の炭素は、ＳまたはＯで置換されてもよいか、あるいは
Ａは、−（ＣＨ2）m−Ａｒ−（ＣＨ2）o−であり、式中、Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｍおよびｏの合計は、１〜４であり、１つのＣＨ2は、ＳまたはＯで置換されてもよく、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、またはオキソであり、
Ｊは、アルキレン、シクロアルキレン、オキシアルキレン、ヒドロキシアルキレン、フルオロアルキレン、ジフルオロアルキレンであり、
Ｅは、Ｃ1〜12アルキル、Ｒ3、または−Ｙ−Ｒ3であり、式中、Ｙは、ＣＨ2、Ｓ、またはＯであり、Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
点線は、結合の存在または不在を表す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】皮膚切開術後３日目のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された皮膚生検試料の画像である。画像は、創傷部位の表皮被覆範囲を示す（倍率２００倍）。
【図２】ビヒクルで処理された群および化合物１で処理された群の手術後２日目および３日目の表皮欠損（μｍおよび百分率）を示すグラフである。
【図３】周辺の正常な部位（創傷部位／正常な部位の比率）と比較した、ビヒクルで処理された群および化合物１で処理された群における手術後７日目および１４日目の創傷部位の表皮厚を示すグラフである。
【図４】ビヒクルで処理された群および化合物１で処理された群における手術後２日目および３日目の創傷部位における好中球（ｓ／ｈｆ）の定量化を示すグラフである。真皮領域における好中球は、４００倍の倍率下で計数された。
【図５】ビヒクルで処理された皮膚および化合物１で処理された皮膚における手術後１４日目の皮膚創傷部位の肉眼的外観を示す画像（６．５倍の倍率）である。
【図６Ａ−Ｂ】ビヒクルまたは化合物１のいずれかで処理された試料の皮膚瘢痕組織切片および全体の組織外観を定量化するグラフである。図６Ａは、切片の上部、中間、および下部のマッソントリクローム染色切片の瘢痕の幅（μｍ）を示す。図６Ｂは、手術後３日目、７日目、および１４日目の全体の皮膚創傷スコアを示す。
【図７Ａ−Ｂ】手術後２週間目の創傷切片上の皮膚瘢痕の幅を定量化するグラフである。図７Ａは、上部、中間、および下部のピクロシリウスレッド染色切片の瘢痕の幅（μｍ）を示す。図７Ｂは、ビヒクル、ＴＧＦ−β３、または化合物１のいずれかで処理されたマッソントリクローム染色切片の上部、中間、および下部の切片の瘢痕の幅を示す。
【図８】手術後７０日目のビヒクル、ＴＧＦ−β３、または化合物１で処理された組織の皮膚瘢痕の幅をマッソントリクローム染色に基づいて定量化するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
前述の概説および以下の詳述のいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されるとき、単数形の使用は、別途具体的に述べられない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」は、別途述べられない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される項の見出しは、単に構成上の目的のためであり、記載の主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【００１４】
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および合成無機化学に関連して利用される命名法ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で既知のものである。標準の化学記号は、そのような記号によって表される正式名称と同義に使用される。したがって、例えば、「水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）」および「Ｈ」という用語は、同一の意味を有すると理解される。標準の技術が、化学合成、化学分析、および製剤に用いられる場合がある。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１〜最大約１００個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書に出現する場合は常に、「１〜１００」または「Ｃ1〜Ｃ100」等の数値域は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「アルキル」という用語は炭素原子の数値域が指定されない場合も含むが、「Ｃ1〜Ｃ100アルキル」は、アルキル基が、１個のみの炭素原子、２個のみの炭素原子、３個のみの炭素原子等、最大１００個（１００個を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する。「置換アルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−を含む置換基を担持するアルキル部分を指し、式中、Ｒ7は、Ｈ、または低級アルキル、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等である。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２〜最大約１００個の範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換アルケニル」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持するアルケニル基を指す。本明細書で使用されるとき、「低級アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル部分を指す。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２〜最大約１００個の範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換アルキニル」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持するアルキニル基を指す。本明細書で使用されるとき、「低級アルキニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル部分を指す。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、典型的に約３〜最大約８個の範囲内の炭素原子を含有する環状（すなわち、環を含有する）アルキル部分を指し、「置換シクロアルキル」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持するシクロアルキル基を指す。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、５〜最大１４個の範囲内の炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換アリール」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持するアリール基を指す。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、かつ環構造内に合計で５〜最大１４個の範囲内の原子（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子）を有する芳香族部分を指す。「置換複素環」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持する複素環基を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「複素環」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、かつ３〜最大１４個の範囲内の炭素原子を有する非芳香族環状（すなわち、環を含有する）基を指し、「置換複素環」は、さらに上述の１個以上の置換基を担持する複素環基を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。「フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物」は、「フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード」と称される場合もある。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「エン（ｅｎｅ）」接尾辞は、例えば、「アルキル」等の用語の最後に付け加えられるとき（「アルキレン」になる）、分子の２つの他の部分に結合するアルキル部分を指し、すなわち、２つの部分は、２つのはっきりと異なる位置のアルキル部分に結合される。つまり、アルキル部分は、分子の内部位置を占有する。
【００２４】
創傷治癒および瘢痕減少のための組成物および方法が本明細書に開示される。一実施形態において、本明細書に記載の組成物は、以下の一般構造を有する化合物を含み、
【化５】
2013544842.tif 000007
式中、それぞれの点線は、二重結合の存在または不在を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ、ＨおよびＣ1〜Ｃ6直鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、その塩、またはそのアミンであり、ｎは、０〜７であり、Ｘは、ＳまたはＯである。
【００２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ4はＨであり、Ｒ3はＨであり、ＸはＳである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、ＣＨ3である。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ5は、Ｃｌである。
【００２８】
さらに別の実施形態では、化合物は、以下のものである。
【化６】
2013544842.tif 000008
【００２９】
別の実施形態では、本発明の方法は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む組成物を採用し、
【化７】
2013544842.tif 000009
式中、
Ｚ1〜Ｚ6のそれぞれは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａは、−（ＣＨ2）6−またはシス−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−であり、式中、１個もしくは２個の炭素がＳまたはＯで置換されてもよいか、または
Ａは、−（ＣＨ2）m−Ａｒ−（ＣＨ2）o−であり、式中、Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｍとｏとの合計は、１〜４であり、１つのＣＨ2がＳまたはＯで置換されてもよく、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり、
Ｒ2は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、またはオキソであり、
Ｊは、アルキレン、シクロアルキレン、オキシアルキレン、ヒドロキシアルキレン、フルオロアルキレン、ジフルオロアルキレンであり、
Ｅは、Ｃ1〜12アルキル、Ｒ3、または−Ｙ−Ｒ3であり、式中、Ｙは、ＣＨ2、Ｓ、またはＯであり、Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０または１であり、
点線は、結合の存在または不在を表す。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、皮膚の欠陥を治療するための方法が提供され、この方法は、以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【化８】
2013544842.tif 000010
2013544842.tif 000011
2013544842.tif 000012
2013544842.tif 000013
2013544842.tif 000014
【００３１】
本発明の別の実施形態では、皮膚の欠陥を治療するための方法が提供され、この方法は、以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【化９】
2013544842.tif 000015
2013544842.tif 000016
2013544842.tif 000017
2013544842.tif 000018
2013544842.tif 000019
【００３２】
本発明の別の実施形態では、皮膚の欠陥を治療するための方法が提供され、この方法は、以下の構造を有する治療的に有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【化１０】
2013544842.tif 000020
2013544842.tif 000021
2013544842.tif 000022
2013544842.tif 000023
【００３３】
別の実施形態では、本発明の方法は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬、または薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を含む組成物を採用し、
【化１１】
2013544842.tif 000024
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4はそれぞれ、Ｃ、Ｎ、ＣＲA、ＮＲA、Ｃ−（Ｏ）ＲA、Ｎ−（Ｏ）ＲA、Ｃ−（ＲAＲB）、およびＮ−（ＲAＲB）から独立して選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ、結合、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシアルキル、Ｃ5〜10アリール、およびＣ5〜10ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシアルキル、Ｃ5〜10アリール、およびＣ５〜１０ヘテロアリール部分のそれぞれは、任意選択的に、ＲA、ＲAＲB、ＣＲA、ＣＲAＲB、ＳＲA、ＳＲAＲB、ＯＲA、ＣＯＲA、Ｓ（Ｏ）aＲA、ＮＲAＲB、ＣＯＮＲAＲB、Ｎ（Ｏ）ＲAＲB、（ＣＲAＲB）b（Ｃ5〜ｉｏアリール）、（ＣＲAＲB）b（Ｃ5~ｉｏヘテロアリール）、または（ＣＲAＲB）b（Ｃ3〜10シクロアルキル）のうちの１つ以上によって置換され、
ＲAおよびＲBは、結合、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ5〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、およびＣ2〜8アルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｄ1は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲA、ＮＲA、ＯＲA、ＳＲA、Ｃ−（Ｏ）ＲA、Ｎ−（Ｏ）ＲA、Ｃ−（Ｏ）ＯＲA、Ｎ−（Ｏ）ＯＲA、Ｃ−（ＲAＲB）、Ｎ−（ＲAＲB）、またはＳ−（ＲAＲB）であり、それぞれのａは、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され、それぞれのｂは、０、１、２、３、４、および５から独立して選択される。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の方法は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬、または薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を含む組成物を採用し、
【化１２】
2013544842.tif 000025
式中、
Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8はそれぞれ、Ｃ、Ｎ、ＣＲC、ＮＲC、Ｃ−（Ｏ）ＲC、Ｎ−（Ｏ）Ｒ0、Ｃ−（Ｒ0Ｒ0）、およびＮ−（Ｒ0Ｒ0）から独立して選択され、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、結合、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシアルキル、Ｃ5〜10アリール、およびＣ5〜10ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシアルキル、Ｃ5〜10アリール、およびＣ５〜１０ヘテロアリール部分のそれぞれは、任意選択的に、Ｒc、ＲCＲD、ＣＲC、ＣＲCＲD、ＮＲC、ＯＲC、ＳＲC、ＳＲCＲD、ＣＯＲC、Ｓ（Ｏ）nＲ0、ＮＲCＲD、ＣＯＮＲ0Ｒ0、Ｎ（Ｏ）Ｒ0Ｒ0、（ＣＲ0Ｒ0）m（Ｃ5〜10アリール）、（ＣＲ0Ｒ0）m（Ｃ5〜10ヘテロアリール）、または（ＣＲcＲ°）m（Ｃ3〜10シクロアルキル）のうちの１つ以上によって置換され、Ｒ8は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ１〜５ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ4〜10ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルコキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜８アルコキシアルキル、Ｃ５〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールであり、
Ｒ9は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3であり、Ｒ10は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｉ〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃｉ〜8ヒドロキシアルキル、Ｃｉ〜8ハロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルキル、Ｃ4〜ｉ0ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシアルキル、Ｃ5〜ｉｏアリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールであり、
Ｒ11は、結合、オキソ、Ｒ°、ＯＲ0、Ｃｉ〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃｉ〜8ヒドロキシアルキル、Ｃｉ〜8ハロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルキル、Ｃ4〜ｉ0ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシアルキル、Ｃ5〜ｉｏアリール、またはＣ5〜10ヘテロアリールであり、前記Ｃｉ〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃｉ〜8ヒドロキシアルキル、Ｃｉ~8ハロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルキル、Ｃ4〜ｉ0ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシアルキル、Ｃ5〜ｉｏアリール、およびＣ5〜ｉｏヘテロアリール部分のそれぞれは、任意選択的に、ＣＲ0、ＣＲ0Ｒ0、ＳＲ0、ＳＲ0Ｒ0、ＯＲ0、ＣＯＲ0、Ｓ（Ｏ）mＲ°、ＮＲ0Ｒ0、ＣＯＮＲ0Ｒ0、Ｎ（Ｏ）Ｒ0Ｒ0、（ＣＲcＲ0）m（Ｃ5〜ｉｏアリール）、（ＣＲcＲ0）m（Ｃ5〜ｉｏヘテロアリール）、または（ＣＲ°Ｒ0）m（Ｃ3〜ｉ0シクロアルキル）のうちの１つ以上によって置換され、
ＲcおよびＲDは、結合、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｉ〜8アルキル、Ｃ2〜８アルケニル、Ｃ2〜８アルキニル、Ｃ5〜ｉｏアリール、Ｃ5〜ｉｏヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルキル、Ｃ4〜ｉ0ヘテロシクロアルキル、Ｃ3〜ｉ0シクロアルコキシ、Ｃｉ〜8アルコキシ、およびＣ2〜Sアルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｄ2は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲC、ＮＲC、ＯＲC、ＳＲC、Ｃ−（Ｏ）Ｒ0、Ｎ−（Ｏ）Ｒ0、Ｃ−（Ｏ）ＯＲ0、Ｎ−（Ｏ）ＯＲ0、Ｃ−（Ｒ0Ｒ0）、Ｎ−（Ｒ0Ｒ0）、またはＳ−（Ｒ0Ｒ0）であり、それぞれのｍは、Ｏ、１、２、３、４および５から独立して選択され、それぞれのｎは、Ｏ、１、２、３、４および５から独立して選択される。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の方法は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬、
【化１３】
2013544842.tif 000026
または薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、もしくはそれらの混合物を含む組成物を採用し、
式中、
ＲおよびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、アリールを表し、前記アリー  ルは、任意選択的に１〜３個のハロゲン基、Ｑ−６アルキル基、ＣＦ３基、またはＮ（Ｒ４）２基で置換され、
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ３は、ＣＯＯＲまたはカルボン酸アイソスターを表し、
ｎは、０〜３を表し、
−は、二重結合または一重結合を表す。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の方法は、以下の構造を有する少なくとも１つのＥＰ４作動薬、
【化１４】
2013544842.tif 000027
または薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、もしくはそれらの混合物を含む組成物を採用し、式中、
Ｚ１は、Ｃ−Ｗ１またはＮを表し、
Ｗ、Ｗ１、およびＸは独立して、Ｈ、ＮＲ４Ｒ４、またはハロゲンであり、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＯ２、またはＣＦ３を表し、前記アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクリルは、任意選択的に、１〜３個の基で置換され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいはＲ１およびＲ２は、任意選択的にともに結合して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮ９から選択される１〜２個のヘテロ原子で任意選択的に中断される３〜５員炭素環を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｒ１またはＯＨを表すか、あるいは同一の炭素に結合されるＲ３およびＲ１は、カルボニル基を形成してもよく、
Ｑは、ＣＯ２Ｒ４、テトラゾリル、ＳＯ３Ｒ４、−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、−ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＰ０２Ｒ６、ＣＯＮＨＲｄ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、または酸性ヒドロキシル基を含有するヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１Ｏ基で非置換または置換され、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルを表すが、但し、フェニルおよびピリジニルに対して２つの置換基（ＣＲιＲ２）ｎおよび（ＣＲιＲ２）ｍが相互にパラ位であるか、またはチエニルの２位および５位上にあることを条件とし、前記Ａｒｉは、任意選択的に、１〜３個のＲ１Ｏ基で置換され、
Ａｒ２は、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、フェニル、ピリジル、またはチエニルを表し、任意選択的に、ハロゲン、−６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＳＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換され、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｚ−アリール、またはＺ−ヘテロアリールを表し、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１Ｏ基で非置換または置換され、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換された０〜４個の炭素原子を含有する任意選択のリンカーであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルを表し、前記アルキルは、任意選択的に、１〜３個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ、またはアミノで置換され、
Ｒ１Ｏは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ６〜１０アリール、ＳＣ５〜１０ヘテロシクリル、ＯＣ６〜１０アリール、ＯＣ５  ０ヘテロシクリル、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２ＳＣ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｓアリールを表し、
ｍは、２または３を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｐは、０〜２を表す。
【００３７】
本開示の化合物および本明細書に開示の方法での使用に好適なさらなる化合物を調製する方法を、例えば、Ｄｏｎｄｅらの１０，１０−Ｄｉａｌｋｙｌ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ（米国特許第６，８７５，７８７号）、Ｄｏｎｄｅらの１０，１０−Ｄｉａｌｋｙｌ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ（米国特許公開第２００４／０２３５９５８号）、ＤｏｎｄｅらのＴｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（米国特許公開第２００５／０１６４９９２号）で見出すことができ、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「皮膚の欠陥」という用語は、体の皮膚の任意の領域上に生じる可能性がある浅い傷、豊胸手術を含むが、これに限定されない美容整形からの瘢痕、背中、胸部中央、心臓、腹部、帝王切開、恥部、および関節の手術からの瘢痕、または熱傷、加齢、および紫外線による老化からの瘢痕、あるいはしわを含む。
【００３９】
「浅い傷」は、皮膚の外面の構造的完全性が損なわれた任意の領域である可能性がある。浅い傷は、皮膚の切開、裂傷、擦り傷、熱傷、化学火傷、放射線、化学中毒、または穿刺に起因する可能性がある。創傷は、表面的であるか、または真皮、皮下、深在筋膜、筋肉、骨、もしくは他の内臓器官のより深い層にまで及ぶ可能性がある。
【００４０】
「瘢痕」は、様々な外科手術、損傷、熱傷、照射、化学物質との接触、または体のすべての部分上での様々な感染を含む疾患後の線維組織形成（線維症）もしくは硬化症、例えば、強皮症、あるいは正常な皮膚成分の喪失から生じる異常な皮膚外観の領域である。瘢痕の種類には、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、および皮膚線条が含まれるが、これらに限定されない。肥厚性瘢痕は、体がコラーゲンを過剰産生するときに生じ、瘢痕を周囲の皮膚よりも隆起させる。肥厚性瘢痕の例には、ケロイド瘢痕があり、既存のケロイド瘢痕切除後の線維組織成長の再発予防を含む。萎縮性瘢痕または陥凹瘢痕は、沈下した外観を有し、皮膚中の基礎をなす支持構造が失われるときに生じる。皮膚線条（線条）は、皮膚が急激に伸ばされるとき（すなわち、著しい体重増加もしくは急成長に起因する、または妊娠後）、あるいは皮膚が治癒プロセス中に、典型的には関節付近で、張力下に置かれるときに生じる。本明細書で使用されるとき、「瘢痕」という用語は、任意の原因に起因する任意の種類の皮膚の瘢痕を包含する。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「しわ」という用語は、習慣的な表情、加齢に起因するコラーゲンおよび／または弾力性の喪失、日焼けによる損傷、喫煙、水分補給不足、および様々な他の要因によって引き起こされる可能性がある皮膚のひだ、隆線、しわ、溝、ピット、窪み、または沈下した領域である。しわは、深いしわから細かい線までさまざまである可能性がある。体の任意の部分に生じるしわ、特に、対象の頭部または首のしわが、本明細書で企図される。本開示に従って治療することができるしわは、眉間の溝、目じりの小じわ、鼻唇溝、目の下または眉間の１本以上の線、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、一時的または恒久的のいずれかで、皮膚の欠陥の１つ以上の特徴を予防および軽減（もしくは排除）することを意味する。創傷を治療するために組成物が投与されるとき、組成物は、投与を伴わない創傷と比較して、正常な治癒を促進する。すなわち、治療された創傷の大きさ（長さ、深さ、高さ、および／もしくは幅）、特徴、色、ならびに／または質感は、正常な非創傷組織により酷似する。この点において、本開示の組成物を用いた創傷の治療によって、瘢痕形成を予防するか、瘢痕形成を最小化するか、または瘢痕形成の外観を改善することができ、創傷治癒をもたらす。さらに、しわを治療するために本開示の組成物が投与されるとき、しわは、しわの出現または隆起が可視的または臨床的に減少する場合に治療される。すなわち、長さおよび／または深さは、治療前のしわと比較して減少する。あるいは、治療は、しわの予防を含んでもよい。この点において、本開示の組成物を、しわの発生を予防するために、額、唇、目蓋、鼻唇溝、目の下の皮膚、または眉間の皮膚等の典型的にしわを発生する皮膚の領域に塗布することができる。
【００４３】
本開示の組成物を投与して、皮膚線条等の創傷に関連しない瘢痕形成、または座瘡、水疱瘡、麻疹、もしくは他の病状に起因する瘢痕を予防することができる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、そのような瘢痕の形成を予防するために、皮膚伸張領域に投与される。これらの実施形態では、組成物を、顔、腹部、胸部、腕、脚、臀部、背中の任意の領域、または皮膚が瘢痕の発生を起こしやすい任意の他の領域に投与することができる。
【００４４】
組成物を、皮膚の欠陥の発生前、皮膚の欠陥の発生と同時に、および／または皮膚の欠陥の発生後に投与してもよい。例えば、本開示の組成物を、切開前、外科手術中、および／または手術後の任意の時点で投与し、その後、治癒プロセスが生じる手術後にさらに投与してもよい。別の例では、組成物を、皮膚線条を予防するために妊娠中に投与してもよい。あるいは、組成物を欠陥の発生後に投与してもよい。
【００４５】
組成物を、典型的には、１〜７日間、または所望の結果を得るのに必要な期間（数日〜数ヵ月であり得る）投与してもよい。組成物を、所望の効果に応じて、１日１回または数回（２、３、４回、またはそれ以上の回数）投与することができる。ある特定の実施形態において、組成物を、１、２、３、４、５、６、または７日に１回投与することができる。別の実施形態では、組成物を、１、２、３、または４週間に１回以上投与してもよい。投与は、毎月または隔月であってもよい。さらに、組成物を、１、２、３、６、９、もしくは１２ヵ月間、またはそれ以上の期間投与することができる。ある特定の実施形態において、組成物を継続的に投与して、所望の結果を維持することができる。
【００４６】
本開示の化合物を、組成物の一部として投与することができる。本明細書で使用されるとき、「製剤」および「組成物」は、同義に使用されてもよく、所与の目的のためにともに提示される要素の組み合わせを指すことができる。そのような用語は、当業者には周知である。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「担体」、「不活性担体」、および「許容できる担体」は、同義に使用されてもよく、所望の組成物を提供するために本開示の化合物と合わせられてもよい担体を指し得る。当業者であれば、特定の薬学的および／または美容的組成物を作製するための周知のいくつかの担体を認識するであろう。望ましくは、担体は、ケラチン表面または体の他の領域への塗布に好適である。塗布時、許容できる担体は、皮膚および他のケラチン表面との不都合な反応を実質的に含まない。例えば、担体は、脂質を含むクリームもしくは脂質を含まないクリーム、乳状懸濁液または油中エマルジョン型もしくは水中油型、ローション、ゲルもしくはゼリー、コロイドもしくは非コロイド水溶液もしくは油性溶液、ペースト、エアロゾル、可溶性錠剤、またはスティックの形態であってもよい。一実施形態に従って、組成物は、皮膚科学的に適合性のビヒクルまたは担体を含む。組成物を調製するために採用されてもよいビヒクルは、例えば、水溶液、例えば生理食塩水など、油溶液、または軟膏を含んでもよい。ビヒクルはさらに、皮膚科学的に適合性の防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム等、界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０等、リポソームまたはポリマー、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびヒアルロン酸を含有してもよく、これらを、粘度を高めるために使用してもよい。
【００４８】
本組成物に含むことができるさらなる作用物質の例には、かゆみ止め薬、抗脂肪沈着剤、抗瘢痕化薬、および抗炎症薬、麻酔薬、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ならびに出血予防薬／止血剤、および色素沈着改善剤／色素除去剤、保湿剤、落屑剤、張力剤、抗座瘡剤を含むことができる。かゆみ止め薬は、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、およびそれらの組み合わせを含むことができる。抗脂肪沈着剤は、ホルスコリン；カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、およびアミノフィリン等であるが、これらに限定されないキサンチン化合物；ならびにそれらの組み合わせを含むことができる。麻酔薬は、リドカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、テトラカイン、およびそれらの組み合わせを含むことができる。抗瘢痕化薬は、ＩＦＮ−ガンマ、フルオロウラシル、乳酸−グリコール酸共重合体、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせを含むことができる。抗炎症薬は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせを含むことができる。さらに、エピネフリン、チミジン、シチジン、ウリジン、アンチピリン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、ユーカリプトール、アラントイン、グリセリン、および亜セレン酸ナトリウム等の活性剤を含むことができる。製剤はさらに、分解阻害剤を含む。分解阻害剤は、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、Ｏ−硫酸化ＨＡ、リナマリン、およびアミグダリン）、抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、タンパク質（例えば、血清ヒアルロニダーゼ阻害剤）、および脂肪酸（例えば、飽和Ｃ10〜Ｃ22脂肪酸）を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、さらなる活性剤は、抗酸化物質である。ある特定の実施形態において、抗酸化物質は、ビタミンＣおよび／またはｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）等のビタミンＥを含む。
【００４９】
本開示の組成物は、局所、皮下、皮内、真皮下、皮下、および経皮投与によく適している。局所投与は、局所作用を及ぼすために皮膚の欠陥の部位における皮膚表面に塗布される組成物の使用に関連する。したがって、そのような局所組成物は、その組成物が顔、首、腕、脚、および／または胴体等の治療される皮膚表面との直接接触によって外的に塗布されるそれらの薬学的または美容的形態を含む。この目的のための従来の薬学的または美容的形態は、軟膏、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル等を含み、治療される欠陥および皮膚領域に応じて、さらに直接塗布されるか、またはパッチもしくは含浸包帯で塗布されてもよい。「軟膏」という用語は、油脂性基剤、水溶性基剤、およびエマルジョン型基剤、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を有する製剤（クリームを含む）を包含する。
【００５０】
本組成物は、メソセラピー適用にも適している。メソセラピーは、組成物の表皮内、真皮内、および／または皮下注入を含む非外科的美容的治療技術である。組成物は、複数の小さい液滴の形態で、表皮、真皮表皮接合部、および／または真皮に投与される。
【００５１】
本開示に従って、薬学的または美容的組成物は、任意で、制限なく、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または香味剤、張性調整剤、防腐剤、緩衝剤、抗酸化物質、およびフラボノイド等の１つ以上の作用物質を含んでもよい。本開示の薬学的組成物に有用な張性調整剤は、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩、マンニトールまたはグリセリン、および他の薬学的に許容される張性調整剤を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬学的組成物に有用な防腐剤は、制限なく、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル酢酸第二水銀、およびフェニル硝酸第二水銀を含む。酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびホウ酸緩衝液を含むが、これらに限定されない様々な緩衝剤およびｐＨを調整するための手段を用いて、薬学的組成物を調製することができる。同様に、薬学的組成物に有用な抗酸化物質は当技術分野で周知であり、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む。フラボノイドは、種々の有益な生化学的作用および抗酸化作用を有することで周知の植物において見出される化合物である。フラボノイドのサブカテゴリーには、フラボン、フラボノール、フラバノン、およびフラバノノールが含まれる。フラボノイドの例には、ルテオリン、アピゲニン、タンゲリチン、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール、タキシフォリン、ジヒドロクエルセチン、ジヒドロケンペロール、タンニン酸、タンニン、縮合タンニン、および加水分解可能なタンニンが挙げられる。これらの物質および当技術分野で既知の他の物質を本明細書に開示の薬学的または美容的組成物に含むことができることが理解される。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって模索される、それを必要とする対象の生物学的、医学的、または美容的応答を引き出す薬学的または美容的組成物の量を意味する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。有効な量の化合物は、当業者によって決定され得るが、採用される化合物、適用頻度、および所望の結果によって変化し、概して、組成物の約０．００００００１重量％〜約５０重量％、好ましくは、全組成物の約０．００１重量％〜約５０重量％、より好ましくは、組成物の約０．００１重量％〜約３０重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、化合物は、組成物の約０．００４重量％である。
【００５３】
本明細書に記載の化合物を、少なくとも所望の治療効果を得るのに必要な最小用量で投与してもよい。概して、そのような用量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲内であり、より好ましくは、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲内である。別の例示的な実施形態では、１つの化合物もしくは複数の化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で組成物または製剤中に存在してもよい。しかしながら、投与される化合物の実際の量は、いかなる場合でも、患者の年齢および体重、患者の全般的な健康状態、皮膚の欠陥の重症度、および投与経路等の関連する状況を考慮して、医師によって決定される。ある場合には、投与は、ケースバイケースで評価される。
【００５４】
さらに、組成物を、所与の期間にわたって化合物の放出を遅延させるか、または治療過程中に所与の時点で放出される化合物の量を慎重に制御するように設計してもよい。
【００５５】
本開示の組成物のｐＨは、約３〜約８．０、または約６．５〜約７．５とすることができる。ある特定の実施形態において、製剤のｐＨは、約７．０〜約７．４、または約７．１〜約７．３である。
【００５６】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載されており、本発明を実行するための本発明者に既知の最良の様態を含む。言うまでもなく、これらの記載される実施形態の変形は、前述の記述を読んだ上で当業者に明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形を必要に応じて採用することを期待しており、本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されるもの以外で実践されることを意図している。したがって、本発明は、適用法で認められるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正および等価物を含む。さらに、そのすべての可能性のある変形における上述の要素の任意の組み合わせは、別途本明細書に示されるか、または別途文脈によって明らかに矛盾されない限り、本発明によって包含される。
【００５７】
本明細書に開示される具体的な実施形態を、「〜からなる」または「〜から本質的になる」という言語を用いて、特許請求の範囲においてさらに制限してもよい。特許請求の範囲で使用されるとき、出願されたままのものであるか、または改正毎に追加されるものであるかにかかわらず、「〜からなる」という移行用語は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、工程、または成分を排除する。「〜から本質的になる」という移行用語は、特許請求の範囲を、特定の物質または工程および基本的かつ新規の特徴（複数を含む）に実質的に影響を及ぼさないものに制限する。そのように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明確に記載され、かつ可能にされる。
【００５８】
本明細書を通して特許および刊行物についてなされるあらゆる参照は、参照によりその全体が本明細書に個別に組み込まれる。
【００５９】
本明細書に開示される本発明の実施形態が、本発明の原理の一例であることを理解されたい。採用することができる他の修正は、本発明の範囲内である。したがって、一例として、制限ではないが、本発明の代替構造を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、かつ記載されるものに正確に限定されない。
【図３】
2013544842.tif 000049
【図４】
2013544842.tif 000050
【図６Ｂ】
2013544842.tif 000051
【図１】
2013544842.tif 000052
【図２】
2013544842.tif 000053
【図５】
2013544842.tif 000054
【図６Ａ】
2013544842.tif 000055
【図７Ａ】
2013544842.tif 000056
【図７Ｂ】
2013544842.tif 000057
【図８】
2013544842.tif 000058
【国際調査報告】
2013544842.tif 000059
2013544842.tif 000060
2013544842.tif 000061
2013544842.tif 000062
2013544842.tif 000063
2013544842.tif 000064
2013544842.tif 000065
2013544842.tif 000066
2013544842.tif 000067