(57)【要約】  本発明は、結晶型のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩に係る。多形体は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症又はアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の疾患の治療における薬学上活性な成分としての使用に適する。【化１】2013542977.tif 000011
2013542977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：４．７４６°において測定されたＸ線回折ラインによって特徴づけられる、結晶型Ｖの式（Ｉ）
【化１】
2013542977.tif 000008
で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項２】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：４．７４６°及び１５．３７１°において測定されたＸ線回折線によって特徴づけられる結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項３】
図１の粉末Ｘ線ディフラクトグラム及び放射線ＣｕＫαによって測定された下記Ｘ線回折ライン
【表１】
2013542977.tif 000009
を有する請求項１又は２記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項４】
放射線ＣｕＫαを使用することによって測定された図１のＸ線ディフラクトグラムを有することによって特徴づけられる結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項５】
水１〜１０モル、好ましくは１〜６モルを含有する請求項１〜３のいずれかに記載のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項６】
非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩との請求項１〜４のいずれかに記載の結晶性ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の混合物。
【請求項７】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法であって、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩に転化させ、このようにして得られた生成物を、２〜１００倍質量、有利には２〜５０倍質量、最も好ましくは２．５〜２５倍質量の水中又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中、温度−１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃において、１〜１６８時間、好ましくは４〜１２０時間撹拌し、単離し、及び任意に生成物を乾燥させることを含んでなる結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法。
【請求項８】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法であって、結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を、２〜１００倍質量、有利には２〜５０倍質量、最も好ましくは２．５〜２５倍質量の水中又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中、温度−１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃において、１〜１６８時間、好ましくは４〜１２０時間撹拌し、単離し、及び任意に生成物を乾燥させることを含んでなる結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法。
【請求項９】
撹拌、単離及び任意の乾燥を不活性雰囲気下で行う請求項７又は８記載の製法。
【請求項１０】
乾燥を温度０〜３０℃で行う請求項７又は８記載の製法。
【請求項１１】
任意に薬学上許容されるビヒクルの混合物として、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を治療上有効な量で含有する医薬品。
【請求項１２】
請求項１１記載の医薬品を製造する方法であって、任意に、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛塩を薬学上許容されるビヒクルと混合し、及び医薬剤形に転化することを含んでなる医薬品の製法。
【請求項１３】
治療における使用のための請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項１４】
高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の治療における請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の使用。
【請求項１５】
高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の疾患の治療における請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の使用。
【請求項１６】
高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を治療上有効な量で含有する医薬品を投与することを含んでなる脂質代謝の疾患の治療法。
【請求項１７】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：１８．９６１°において測定されたＸ線回折線によって特徴づけられる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項１８】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：６．２５９°、１３．４１４°及び１８．９６１°において測定されたＸ線回折線によって特徴づけられる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項１９】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：６．２５９°、１０．９８２°、１３．４１４°、１６．４０１°、１８．６００°、１８．９６１°、１９．４０９°、２０．４６２°及び２２．３０２°において測定されたＸ線回折線によって特徴づけられる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項２０】
放射線ＣｕＫαを使用することによって次の回折角２θ（±０．２°２θ）：６．２５９°、９．４００°、１０．９８２°、１３．４１４°、１５．４８０°、１６．４０１°、１６．６２３°、１６．９２６°、１８．３３８°、１８．６００°、１８．９６１°、１９．４０９°、２０．４６２°、２１．８４６°、２２．３０２°、２２．７７９°、２３．２３２°、２６．４５１°、２７．１７８°、２７．６０３°、３１．３１１°及び３１．８６１°において測定されたＸ線回折線によって特徴づけられる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩（（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ヘミ亜鉛塩）。
【請求項２１】
放射線ＣｕＫαによって測定された図２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することによって特徴づけられる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項２２】
下記の表
【表２】
2013542977.tif 000010
に従い放射線ＣｕＫαを使用することによって測定された粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて特徴的な反射を有する結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩。
【請求項２３】
結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法であって、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を、５〜１００倍質量、好ましくは２０〜６０倍質量の、好ましくは式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩のモル量について算定して水酸化ナトリウム０．０００１〜０．０１モル当量、好ましくは０．００５〜０．０１モル当量を含有する水中又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中において、温度−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃で、１〜４８時間、有利には２〜８時間、最も好ましくは４時間撹拌し、懸濁液を濾過し、任意に、５〜１００倍質量、好ましくは２０〜６０倍質量の水中又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中における温度−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃、１〜４８時間、有利には２〜８時間、最も好ましくは４時間の撹拌を繰り返し、及び任意に洗浄し及び乾燥させることを含んでなる結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法。
【請求項２４】
非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法であって、ロスバスタチン３級ブチルアミンの水又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中における溶液を提供し、前記溶液に、亜鉛塩、好ましくは硫酸亜鉛の水溶液を室温において添加し、前記溶液を、温度−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃に冷却した２〜５０倍容量、好ましくは４〜１０倍容量の水と混合及び撹拌することを含んでなる非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013542977.tif 000003
で表される結晶性の（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛塩に係る。
【０００２】
式（ＩＩ）
【化２】
2013542977.tif 000004
で表される化合物（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、国際一般的名称ロスバスタチンとして知られており、脂質代謝の疾患の治療において、医薬品における薬学的に活性な成分として使用されている。ロスバスタチンは、肝臓に存在する２−ヒドロキシ−２−メチル−グルタリルコエンザイムＡリダクターゼを阻害し、このようにして、肝臓におけるコレステロールの生合成の速度及び血液中のコレステロール濃度を低減することによって、その活性を発揮する。ロスバスタチン（主に、その塩の形で）は、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用される。
【０００３】
本発明の主題は、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩、その製法及び医薬品の製造におけるその使用である。本発明の他の主題は、結晶型ＩＩＩの式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩（結晶型Ｖのロスバスタチンの製造における原料物質として有利に使用される）である。本発明のさらに他の目的は、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を製造する方法にある。
【背景技術】
【０００４】
式（ＩＩ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）は当該技術分野において知られている。ロスバスタチンは、最初に、ヨーロッパ特許第５２１４７１号において、遊離の酸及び式（ＩＩＩ）
【化３】
2013542977.tif 000005
で表されるカルシウム塩及びアンモニウム塩のような、いくつかの薬学上許容される塩として開示された。国際特許出願公開ＷＯ０１／０６０８０４号には、ロスバスタチンの結晶性のリチウム塩、マグネシウム塩及び特定のアミンとの結晶性の塩が開示されている。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２３７７９号、ＷＯ２００６／０７９６１１号及びＷＯ２００８／０３６２８６号には、いくつかの異なる結晶性水和物形の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩が開示されている。国際特許出願公開ＷＯ２００５／０５１９２１号及びＷＯ２００８／０３８１３２号は、アミン又はジアミンとのロスバスタチンの他の塩に係る。国際特許出願公開ＷＯ２００５／０７７９１７号は、非晶質のロスバスタチンマグネシウム塩を開示する。国際特許出願公開ＷＯ２００７／０８６０８２号は、非晶質及び結晶性のカリウム塩及びその製造方法を開示する。
【０００６】
式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、最初に、ハンガリー国特許出願第Ｐ０６００２９３号及び対応する国際特許出願公開ＷＯ２００７／１１９０８５号に開示された。ハンガリー国特許出願第Ｐ０７０６６７号及び対応する国際特許出願公開ＷＯ２００９／０４７５７７号は、さらに、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩を製造する方法を開示しており、該方法では、原料として、式（ＩＩ）で表されるロスバスタチン、そのナトリウム塩、そのアルキルエステル、ロスバスタチンラクトン又はロスバスタチンケタールエステルが使用される。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１５５６３号には、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の製法が開示されており、当該方法は、ロスバスタチン３級ブチルアミン塩をロスバスタチンナトリウム塩に転化し、前記ロスバスタチンナトリウム塩を亜鉛イオンと反応させることによって亜鉛塩を生成し、生成物を水性溶媒から濾過することを含んでなる。
【０００８】
ハンガリー国特許出願第Ｐ０９０００１９号は、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の他の製法に係り、該方法では、ロスバスタチン３級ブチルアミン塩を原料とし、前記生成物を有機溶媒から単離することによって、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩を直接生成している。
【０００９】
ハンガリー国特許出願第Ｐ０６００２９３号、第Ｐ０７０６６７号及び第Ｐ０９０００１９号の方法によって又は国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１５５６３号に開示された方法によって得られた式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩は非晶質の形態である。国際特許出願ＰＣＴ／ＨＵ２００９／０００６４は、結晶型Ｉのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩に係る。
【００１０】
医薬品において使用される薬学上活性な成分の品質は、保険機関によって定められた厳格な基準によって決定される。これらの基準のいくつかは、活性成分の化学的純度及び安定性に係るものである。これらの基準は、薬局方において設定され、公開されている。製造承認の発行に関する基本的な条件は、医薬品と同様に、薬学上活性な成分に関する品質条件に適合することである。
【００１１】
医薬品を製造のためにロスバスタチンを使用することについては、薬学上活性な成分を、高純度であり、化学的に安定であり、最終の剤形の製造において容易に取り扱うことができるような形状で得たいとの要求が存在する。
【００１２】
最近、医薬工業では、薬学上活性な成分を化学的に及び形態学的に純粋な形で得るための再現性のある製法を提供するために、明確な要求が生じている。薬学上活性な成分を均質な固体状態で得ることは、最終剤形の工業的製造の要件を満足するための必須要件である。異なった形態を有する同一の活性成分の固体形状が、溶解度、生物学的利用能及び化学的安定性の程度の点で重大な相違を生ずることは周知の事実である。工業化学及び製薬技術の観点から、活性成分の固体形状が異なると、技術の操作に関する特性、例えば、濾過又は乾燥の速度、溶解度、錠剤成形の際の挙動が明らかに相違することが重要である。上述の特性は、工業的製法の効率、経済性、再現性及び複雑性に直接影響を及ぼし、同時に、形態学的に均質な製品を製造することを可能にする。
【００１３】
結晶性の薬学上活性な成分は、非晶質形と比べて、改善された化学的安定性を有することが一般的に認められている。最終剤形の製造及び保存の間における異なった分解プロセスのため、この推定は一般的に重要である。従って、医薬品の製造者は、製剤開発の際には、結晶形の活性成分を好んで使用している。
【００１４】
スタチン系の活性成分は明らかに分解する傾向があるため（Ｒａｖｉ  Ｐ．  Ｓｈａｈ，Ｖｉｊａｙ  Ｋｕｍａｒ及びＳａｒａｎｊｉｔ  Ｓｉｎｇｈ，アトルバスタチンの加水分解生成物の同定及び特徴付けに関するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる検討，質量分析法に関する１２回ＩＳＭＡＳシンポジウム及びセミナーの講演要旨集，Ｍａｒｃｈ  ２５−３０，２００７，Ｃｉｄａｄｅ  ｄｅ  Ｇｏａ，Ｄｏｎａ  Ｐａｕｌａ，Ｇｏａ）、増大された化学的安定性を発揮できる当該系統の活性成分の形状を提供するとの明確な要求がある。例えば、ロスバスタチンと同様の構造を有する非晶質形のアトルバスタチン（すなわち、両化合物は、３，５−ジヒドロキシ−アルカノン酸部分を共有する）又はヨーロッパ特許第４０９２８１号に開示された非晶質形及び結晶形の形態学的に不均質な混合物は、結晶形の同じ化合物よりも安定性に劣ることが知られている。このように、国際特許出願公開ＷＯ９７／０３９５９号に開示されているように、化学的又は製薬的操作の間の増大された特性（例えば、濾過の容易性）及び増大された安定性を示すアトルバスタチンの結晶型Ｉ、ＩＩ及びＩＶの開発については、いくつかの製薬会社において開発研究が行われ、４０種以上の結晶型のアトルバスタチンが開発された。
【００１５】
ロスバスタチンは、特に、光、酸素及び熱にさらされることによって分解する傾向にある。例えば、光に暴露される際、固状であっても、Ａｓｔｒａｒｉｔａ及び共同研究者によって開示されている分解性生物が形成される（Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ａ．Ｃｈｅｍ．２００７，１８７，２６３−２６８）。
【００１６】
薬学上活性な成分の多形性はいくつかの方法で活用される。上述のように、好適な安定性及び不純物プロフィール（純度）を有する結晶型を最終剤形の製造に使用することは最も重要である。結晶性の活性成分が大規模製造及び工業的規模での製薬技術にとって好適な特性を有していなければならないことも重要である。しかし、多形体の異なった特性、例えば、溶解速度、粒径等も、異なった最終剤形のデザインにおいて活用される。低い溶解速度を有する多形体は、遅効性剤形の特性に貢献でき、一方、当業者は、即効性剤形の形成では、より高い溶解度又はより高い溶解速度を有する剤形を評価するであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上記事項によれば、式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンの結晶性塩を提供することが強く望まれている。
【００１８】
発明者らの研究開発の目的は、医薬品の製造に適し、工業的環境下において、常に、高品質で製造されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を提供することにある。
【００１９】
上記目的は本発明によって解決された。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことには、発明者らは、ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩が、好適は安定性、有利な不純物プロフィール及び物理的特性を有する１以上の形態学的に均質な結晶型で合成されることを見出し、該塩は、簡単なプロセスを使用して、工業的規模で、再現可能に製造される。
【００２１】
結晶形のロスバスタチンカルシウム塩（初めて１９９１年に開示された）は、非晶質形の発見から１０年以上の後に入手可能となった。結晶形のロスバスタチンカルシウムが調製されたとの事実にもかかわらず、前記結晶形は、医薬品の製造には未だ使用されていない。この現象は、開発者の製品ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）さえも、非晶質形のロスバスタチンカルシウムを含有するとの事実によるものである。
【００２２】
遷移金属の亜鉛は、水又は他の無機化合物及びイオンと錯体を形成すると同様に、有機リガンドと錯体を形成することが周知であるため、ロスバスタチンの亜鉛（２：１）塩が結晶形で製造されることは驚くべきことである。
【００２３】
さらに、当技術の現状では、非晶質形のみが知られている化学化合物又は塩についての結晶形成の可能性を予測するために使用される方法は存在せず、新規な結晶形の物理化学特性を推測するための方法も存在しない。
【００２４】
本発明の第１の態様によれば、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩が提供される。
【００２５】
本発明の第２の態様によれば、結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法が提供される。
【００２６】
本発明の第３の態様によれば、医薬品の製造における、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の使用方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらに他の態様は、損なわれたコレステロール及び脂質代謝をもつ患者の治療のための、結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の使用にある。
【００２８】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製造において有利な原料である結晶型ＩＩＩの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩及びその製法が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、高純度を有する非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の改良された製法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【図２】結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
ハンガリー国特許出願第Ｐ０６００２９３号、第Ｐ０７０６６７号及び第Ｐ０９０００１９号に開示された方法に従って調製された式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、シャープで、よく限定された融点（非晶質物質であることを表示する）を有していない。溶融は１３７℃で始まり、広い温度範囲にわたって生ずる。国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１５５６３号の方法によって得られたロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付けられている。前記特許出願に開示された分析結果は、得られる生成物が非晶質の形態を有することを明確に示すものである。融点は開示されていない。
【００３２】
発明者らは、驚くべきことには、新規な結晶型の式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩が存在するとの知見を得て、本発明に至った。
【００３３】
本発明の第１の態様によれば、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩が提供される。結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は新規である。
【００３４】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターン（CuKα放射線を使用して測定される）を示す。結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩特徴的なＸ線回折角及び対応する相対強度を下記の表１に示す。
【表１】
2013542977.tif 000006
【００３５】
粉末Ｘ線回折分析の測定条件は下記のとおりである：
装置：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  粉末回折装置
放射線：ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６０Å）、ＣｕＫα２（λ＝１．５４４３９Å）
電圧：４０ｋＶ
アノード電流：４０ｍＡ
付属品：ゲーベルミラー、ソーラスリット（２．５°）、試料採取器、透過位置
検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ
測定：連続θ／θ  スキャン：４°〜３５°２θ
取得率：１．２°／分
ステップ：０．０２°
サンプル：前処理なし、Ｍｙｌａｒシートの間に埋設、室温
サンプルの回転：１ｒｐｍ
対象物質：Ｑｕａｒｚｐｒｏｂｅ  ＲＡ４５０（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）
再現性：±０．２°２θ
【００３６】
サンプルの前処理（例えば、粉砕）は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムの相対強度に対して非常に重大な影響を有することは当分野においてよく知られている。従って、サンプルの前処理を行っていない。
【００３７】
当業者であれば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって既知の物質の固体状態の形態を同定できることは知っているはずである。これは、いくつかの強力なＸ線回折シグナルの位置（回折角）を測定することによって簡単に行われる。このような同定は、固状の最終剤形の製造では、形態の変化が結晶性の活性成分の異なる結晶型への又は非晶質形への変形によって生じ得るため、固状剤形における活性成分の形態をテストするためには非常に重要である。
【００３８】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の最も強い回折シグナルに属する回折角は４．７６４°２θである。このＸ線回折シグナルは、結晶型Ｉのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の同定のために最も便利に使用される。
【００３９】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）のディフラクトグラムにおいて、相対強度が５０％を超える回折線の回折角は、４．７６４°及び１５．３７１°２θである。
【００４０】
相対強度少なくとも２０％を有する結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）の回折シグナルに属する回折角は次のとおりである：４．７６４°、５．８７３°、１０．９６０°、１２．２２４°、１３．１１８°、１５．３７１°、１７．９９５°、１９．３９４°、２４．２３５°２θ。
【００４１】
本発明の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）は、水和物の水の形、チャンネル水和物又は物理的に吸収された水として水１〜１０当量、好ましくは１〜６当量を含有できる。
【００４２】
本発明の第２の態様によれば、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法が提供される。
【００４３】
明細書を通して、記載「炭素原子１〜６個を含んでなるアルコール」は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝状の飽和脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等を意味する。
【００４４】
結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法は、結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を、不活性ガス雰囲気下、２〜１００倍質量、好ましくは２〜５０倍質量、最も好ましくは２．５〜２５倍質量の水中、又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中において、温度−１０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で、１〜１６８時間、好ましくは４〜１２０時間撹拌することを含んでなる。生成物を単離し、必要であれば、不活性雰囲気下、温度０〜３０℃において乾燥させる。好適な不活性ガスとしては、窒素及びアルゴンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
上述の結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製法における原料は、結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩である。前記結晶型は、表２のＸ線回折データによって特徴付けられ、そのＸ線ディフラクトグラムを図２に示す。Ｘ線回折測定を、結晶型Ｖについて上述したものと同一の条件下で行った。結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を原料として調製される。
【表２】
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【００４６】
結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、１８．９６１°２θにおけるその主（基本）反射によって、又は６．２５９°、１３．４１４°及び１８．９６１°２θにおける相対強度７０％を越える特徴的な反射によって同定される。５０％を越える相対強度を示す結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の特徴的な反射は、６．２５９°、１０．９８２°、１３．４１４°、１６．４０１°、１８．６００°、１８．９６１°、１９．４０９°、２０．４６２°及び２２．３０２°２θにおいて観察される。結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩は、さらに、６．２５９°、９．４００°、１０．９８２°、１３．４１４°、１５．４８０°、１６．４０１°、１６．６２３°、１６．９２６°、１８．３３８°、１８．６００°、１８．９６１°、１９．４０９°、２０．４６２°、２１．８４６°、２２．３０２°、２２．７７９°、２３．２３２°、２６．４５１°、２７．１７８°、２７．６０３°、３１．３１１°及び３１．８６１°２θに２０％より大の相対強度を有する反射を示す。
【００４７】
本発明の他の目的は、結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の調製法にある。
【００４８】
結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を調製するための第１の方法は、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を、５〜１００倍質量、好ましくは２０〜６０倍質量の水中、又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中において（任意に、式（Ｉ）のロスバスタチン亜鉛塩のモル量で算定して０．０００１〜０．０１、好ましくは０．００５〜０．０１モル当量の水酸化ナトリウムを含有する）、温度−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃で、１〜４８時間、有利には２〜８時間、最も好ましくは４時間撹拌し、懸濁液を濾過し、任意に生成物を洗浄し、乾燥させることを含んでなる。
【００４９】
結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を調製するための第２の方法は、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を、５〜１００倍質量、好ましくは２０〜６０倍質量の水中、又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中において、温度−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃で、１〜４８時間、有利には２〜８時間、最も好ましくは４時間撹拌し、５〜１００倍質量、好ましくは２０〜６０倍質量の水中、又は水と炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールとの混合物中における温度−１０〜４０℃、好ましくは０〜１０℃、１〜４８時間、有利には２〜８時間、最も好ましくは４時間での撹拌を繰り返し、懸濁液を濾過し、任意に結晶型ＩＩＩのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を洗浄し、乾燥させることを含んでなる。
【００５０】
本発明のさらに他の態様によれば、非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の調製法が提供され、該調製法は、ロスバスタチン３級ブチルアミン塩の水又は水及び炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールの混合物溶液を、−１０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃の温度に冷却した２〜５０倍容量、好ましくは４〜１０倍容量の水又は水及び炭素原子１〜６個を含んでなるアルコールと混合及び迅速に混合及び撹拌することを含んでなる。
【００５１】
本発明の他の態様によれば、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を含有する医薬品が提供される。このような医薬品は、１以上の既知のビヒクル又は補助剤も含有できる。
【００５２】
本発明の他の態様による医薬品は、多くの場合、式（Ｉ）で表される結晶型Ｖの薬学上活性な成分０．１〜９５質量％を含有する。活性成分の割合は、有利には、５〜７５質量％である。
【００５３】
本発明による医薬品は、経口（例えば、粉末、錠剤、コーティング又はフィルムコーティング錠、カプセル、マイクロカプセル、顆粒、ペレット、糖衣錠、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射の形又は点滴として）、直腸内（例えば、坐剤の形）又は局所的（例えば、クリーム、軟膏又は貼付剤として）投与される。当分野において公知の方法に従って、本発明による固状、半固状又は液状の医薬品を製造できる。
【００５４】
結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を含有する経口投与に適する医薬品は固体として具現化され、活性成分以外に、１以上のビヒクル又は賦形剤（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン）、打錠補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ又は二酸化ケイ素）又は界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。
【００５５】
本発明による結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を含有する経口投与のための液体の医薬品は、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして具現化され、活性成分と混合して、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセル）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート）、溶媒又は液体ビヒクル（例えば、水、油、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール）、ｐＨ調節剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は安定剤（例えば、メチル−４−ヒドロキシ安息香酸エステル）を含有できる。
【００５６】
結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される化合物を含有する非経口投与のための医薬品は、通常、殺菌した等張水溶液又は懸濁液であり、補助剤としてｐＨ調節剤及び保存料を含有できる。
【００５７】
結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される化合物を含有する半固状製剤として具現化される医薬品、例えば坐剤は、半固状基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂）に均一に分散された活性成分を含有する。
【００５８】
本発明による結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を含有する医薬品は、放出調節製剤、放出制御製剤又は持続放出製剤として具現化される。この様式では、長期持続性効果が達成され、又は医薬品の投与間隔が増大される。放出調節製剤、放出制御製剤又は持続放出製剤は、当分野において公知の方法に従って製造される。
【００５９】
本発明の他の態様によれば、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を含有する医薬品の製法が提供され、該製法は、任意に、結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を薬学上許容されるビヒクル及び補助剤と混合し、このようにして得られた生成物を、当分野において公知の方法を使用して、医薬剤形に転化することを含んでなる。製剤法とともに、好適な薬学上許容されるビヒクル及び補助剤は先行文献に開示されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，イーストン，米国，１９９０）。
【００６０】
結晶型Ｖの式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬品は、好ましくは、単位剤形内に活性成分を含有する。
【００６１】
本発明の他の態様によれば、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の疾患又は障害の治療における、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の使用が提供される。
【００６２】
本発明の他の態様によれば、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症を含む脂質代謝の疾患又は障害を治療する方法が提供され、該方法は、このような治療を必要とする患者に、結晶型Ｖの式（Ｉ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を投与することを含んでなる。
【００６３】
結晶型Ｖのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩と同様に、結晶型ＩＩＩの塩が、医薬製剤における活性成分として使用される。
【００６４】
本発明の他の態様は下記の実施例によって示されるが、本発明は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００６５】
非晶質の７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸３級ブチルアミン塩５０．０ｇ（０．０９モル）を、酢酸エチル５００ｃｍ３及び蒸留水１５３ｃｍ３の混合物中に、２５℃において撹拌しながら溶解させた。このようにして得られた２層混合物に、２．２３Ｍ硫酸亜鉛溶液５５ｃｍ３（ＺｎＳＯ４０．１２２モル＋Ｈ２Ｏに相当）を、温度２５℃において１５分間で１滴ずつ添加した。１時間激しく撹拌した後、層を分離し、有機層を２．２３Ｍ硫酸亜鉛溶液１００ｃｍ３ずつで２回洗浄し、最後に水１００ｃｍ３で洗浄した（最後の水による洗浄工程では、層の分離を容易なものとするためにエタノール１２ｃｍ３を添加した）。
下記の手順に従い、温度５０℃、圧力５０〜７０ミリバール（約５．０〜７．０ｋＰａ）における真空共沸蒸留によって有機層の乾燥を行った。
第１工程において、溶媒のほぼ全量を留去する。このようにして得られた残渣は１０２．０ｇであり、極微量の固体を含有するオイル状である。残渣を約３０℃において酢酸エチル５００ｃｍ３に溶解し、固状の結晶相を含有する濃い懸濁液が得られるまで、溶媒を繰り返し留去した。質量１５４ｇの残渣を酢酸エチル３００ｃｍ３に溶解し、均質になるまで混合物を撹拌し、濃い懸濁液が形成されるまで溶媒を留去した。質量１８２ｇの懸濁液を酢酸エチル２００ｃｍ３と混合し、徹底して撹拌した。混合物を濾過し、濾液を吸引によって完全に除去し、フィルター上で、酢酸エチル９０ｃｍ３ずつで３回懸濁化させた。
光から保護した真空乾燥キャビネット内に、生成物を注意して広げ、２５℃において、圧力５ミリバール（約０．５ｋＰａ）で２４時間乾燥させた。生成物を粉末化し、温度５０℃及び圧力５ミリバール（約０．５ｋＰａ）で６時間繰り返し乾燥させた。このようにして、生成物４１．７４ｇ（９０％）が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５（幅広い）、２９６９、１６０５、１５４７、１５１０、１３８１、１２３０、１１９７、１１５６、９６５、９０１、８４４、８１１、７７６、５７６、５６７、５２０ｃｍ−１
融点：１３７℃から溶融開始
水：０．８５％
【実施例２】
【００６６】
非晶質の７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン３級ブチルアミン塩１２．４ｇを、２−プロパノール４０ｃｍ３及び水５ｃｍ３の混合物中に懸濁化させた。この懸濁液に、ＺｎＳＯ４４．４ｇ及び水１５ｍｌの溶液を添加したところ、透明な溶液が形成された。この溶液を、４〜６℃において、５分間で水３２０ｃｍ３に添加した。４〜６℃において０．５時間撹拌した後、濾過し、ついで、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃で乾燥させた。
【実施例３】
【００６７】
非晶質の７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
非晶質又は結晶型Ｉのロスバスタチン亜鉛（２：１）塩１０．０ｇを、２−プロパノール３５ｃｍ３及び水１５ｃｍ３の混合物中に溶解させた。この溶液を、４〜６℃において、５分間で水３２０ｃｍ３に添加した。４〜６℃において０．５時間撹拌した後、濾過し、ついで、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃で乾燥させた。
【実施例４】
【００６８】
非晶質の７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン３級ブチルアミン塩１０．０ｇを水６００ｃｍ３に溶解させた。この溶液を０〜５℃に冷却した。ついで、冷却した溶液に、ＺｎＳＯ４３．６ｇ及び水１５ｍｌの溶液を添加した。懸濁液を４〜６℃において０．５時間撹拌し、ついで、濾過し、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃で乾燥させた。
【実施例５】
【００６９】
非晶質の７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン３級ブチルアミン塩１０．０ｇを、２−プロパノール３６ｃｍ３及び水３４０ｃｍ３の混合物中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却し、ついで、冷却した溶液に、ＺｎＳＯ４３．６ｇ及び水１５ｍｌの溶液を添加した。この懸濁液を、４〜６℃において０．５時間撹拌し、ついで、濾過し、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃で乾燥させた。
【実施例６】
【００７０】
結晶型ＩＩＩの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
実施例１に従って調製した非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩１．０ｇ（０．９７ミリモル）を、水酸化ナトリウム０．２ｍｇ（０．００５ミリモル）の蒸留水４０ｃｍ３溶液に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、温度４０℃において４時間撹拌し、濾過し、懸濁化剤と同じ組成を有する溶液にて洗浄した。このようにして得られた湿潤フィルターケーキを、第１の期間と同じ条件下で４時間繰り返し撹拌した。懸濁液を濾過し、懸濁化溶液と同じ組成を有する溶液にて洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて、温度２５〜２７℃において、圧力５ミリバール（約０．５ｋＰａ）で２４時間乾燥させた。このようにして、図２に示すＸ線回折パターンを有する生成物０．７５ｇ（７５％）が得られた。
融点：１１０〜１２０℃
純度（ＨＰＬＣによる）：９９．７１％
亜鉛含量：６．２５％（理論値の９８．４％）
【実施例７】
【００７１】
結晶型ＩＩＩの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
実施例１に従って調製した非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩１０．０ｇを、水６００ｃｍ３中、４〜６℃において、２４時間懸濁化させた。ついで、濾過し、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃において乾燥させた。
【実施例８】
【００７２】
結晶型ＩＩＩの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
実施例１に従って調製した非晶質のロスバスタチン亜鉛（２：１）塩１０．０ｇを、２−プロパノール３６ｃｍ３及び水３５０ｃｍ３の混合物中、４〜６℃において、２４時間懸濁化させた。ついで、濾過し、フィルターケーキを、不活性雰囲気下、真空中、２５℃において乾燥させた。
【実施例９】
【００７３】
結晶型Ｖの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の結晶型ＩＩＩの多形体２．０ｇを、２５℃において、水に溶解させ、混合物を、アルゴン雰囲気下、２４時間撹拌した。その後、混合物を３℃に冷却し、さらに９６時間撹拌を続けた。固体生成物を濾過し、アルゴン雰囲気下、２５℃において乾燥させた。
【実施例１０】
【００７４】
結晶型Ｖの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の結晶型ＩＩＩの多形体２．０ｇを、２５℃において、２−プロパノール７ｃｍ３及び水７０ｃｍ３中に懸濁化させ、混合物を、アルゴン雰囲気下、２４時間撹拌した。固体生成物を濾過し、アルゴン雰囲気下、２５℃において乾燥させた。
【実施例１１】
【００７５】
結晶型Ｖの７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸亜鉛（２：１）塩
ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の結晶型ＩＩＩの多形体２．０ｇを、２５℃において、水２０ｃｍ３中に懸濁化させ、混合物を、アルゴン雰囲気下、２４時間撹拌した。その後、混合物を３℃に冷却し、さらに９６時間、撹拌を続けた。固体生成物を濾過し、不活性雰囲気下、真空中、２５℃において乾燥させた。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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