(57)【要約】  本開示は、結晶形態の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、その塩および水和物に関する。本開示は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（水和物を含む）の経口用固体製剤ならびにそれを用いた治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
2013501751.tif 000027
によって示される結晶性半水和物形態ＨＡの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド。
【請求項２】
周囲温度において８．３±０．２、９．５±０．２、１３．５±０．２、１７．３±０．２、１８．５±０．２、および１８．９±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶性半水和物形態ＨＡの化合物（Ｉ）。
【請求項３】
周囲温度において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶性半水和物形態ＨＡの化合物（Ｉ）。
【請求項４】
実質的に図２に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする結晶性半水和物形態ＨＡの化合物（Ｉ）。
【請求項５】
実質的に図２に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図を特徴とする結晶性半水和物形態ＨＡの化合物（Ｉ）。
【請求項６】
周囲温度において５．３±０．２、６．７±０．２、９．１±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．０±０．２、１５．３±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．７±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．６±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ａの化合物（Ｉ）。
【請求項７】
周囲温度において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ａの化合物（Ｉ）。
【請求項８】
実質的に図３に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする結晶形態Ａの化合物（Ｉ）。
【請求項９】
実質的に図３に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図を特徴とする結晶形態Ａの化合物（Ｉ）。
【請求項１０】
３．８±０．２、７．７±０．２、１３．８±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、および２２．８±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｂの化合物（Ｉ）。
【請求項１１】
周囲温度において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｂの化合物（Ｉ）。
【請求項１２】
実質的に図４に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする結晶形態Ｂの化合物（Ｉ）。
【請求項１３】
実質的に図４に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図を特徴とする結晶形態Ｂの化合物（Ｉ）。
【請求項１４】
周囲温度において５．８±０．２、７．７±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２２．９±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｃの化合物（Ｉ）。
【請求項１５】
周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｃの化合物（Ｉ）。
【請求項１６】
実質的に図５に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする結晶形態Ｃの化合物（Ｉ）。
【請求項１７】
実質的に図５に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図を特徴とする結晶形態Ｃの化合物（Ｉ）。
【請求項１８】
周囲温度において６．５±０．２、８．６±０．２、１１．３±０．２、１１．９±０．２、１３．１±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２５．６±０．２、および３１．７±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｄの化合物（Ｉ）。
【請求項１９】
周囲温度において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態Ｄの化合物（Ｉ）。
【請求項２０】
実質的に図６に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする結晶形態Ｄの化合物（Ｉ）。
【請求項２１】
実質的に図６に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図を特徴とする結晶形態Ｄの化合物（Ｉ）。
【請求項２２】
１００ｍｇを超える量の活性成分（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるその賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項２３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが１２５ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが２００ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが２５０ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが３００ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２７】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが４００ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが５００ｍｇを超える量である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２９】
湿式造粒によって作製される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３０】
乾式造粒によって作製される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３１】
界面活性剤をさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３２】
酸をさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３３】
酸化防止剤をさらに含む、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３４】
医薬製剤は、経口用固体剤形であり、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドまたはその塩は、約１０ｎｍから約４０マイクロメートルの粒径中央値を有する小粒子の形態であってもよい、請求項２２に記載の製剤。
【請求項３５】
崩壊剤またはスーパー崩壊剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
流動促進剤、滑沢剤または流動促進剤および滑沢剤の両方をさらに含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
活性成分は、製剤合計の４０％を超える、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
活性成分は、製剤合計の５０％を超える、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
活性成分は、製剤合計の６０％を超える、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
活性成分は、製剤合計の７０％を超える、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
活性成分は、製剤合計の８０％を超える、請求項２２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年８月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／２７４，０５１号の優先権利益を主張するものであり、これを明白に参照によって本明細書に完全に引用したものとする。
【０００２】
本開示は、結晶形態の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、その塩および水和物に関する。本開示は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物（水和物を含む）の経口用固体製剤、ならびにそれを用いた治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2013501751.tif 000002
によって示され、これは、癌細胞のアポトーシス性の細胞死を防ぐアポトーシスタンパク質インヒビター（ＩＡＰ）である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物（「化合物（Ｉ）」）は、概しておよび／または具体的にＷＯ０５／０９７７９１およびＷＯ０８／０１６８９３に開示されており、これら両方の全体を参照によって本明細書に引用したものとする。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、その（１つまたは複数の）塩および／または（１つまたは複数の）溶媒和物を含む経口用製剤を対象とする。本開示の好適な実施形態は、薬物含有量が高く、即時放出特性を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの錠剤の製剤を対象とする。化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、式（Ｉ）によって示される。
【０００７】
【化２】
2013501751.tif 000003
【０００８】
本開示は、その（１つまたは複数の）塩および／または（１つまたは複数の）溶媒和物を含む結晶形態の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドも提供する。第１の実施形態において、本開示は、結晶形態ＨＡに関し、これは、半水和物遊離形態（hemihydrate free form）の式（Ｉ）の化合物である。第２、第３、第４および／または第５の実施形態において、本開示は、それぞれ結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤに関し、これは、それぞれ無水物遊離形態（anhydrous free form）の式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
本発明は、以下に示される添付の図面を参照して例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】形態ＨＡ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの式（Ｉ）の化合物についての粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。
【図２】形態ＨＡの式（Ｉ）の化合物についての示差走査熱量測定（ＤＣＳ）パターンおよび熱重量分析パターン（ＴＧＡ）を示すグラフである。
【図３】形態Ａの式（Ｉ）の化合物についての示差走査熱量測定（ＤＣＳ）パターンおよび熱重量分析パターン（ＴＧＡ）を示すグラフである。
【図４】形態Ｂの式（Ｉ）の化合物についての示差走査熱量測定（ＤＣＳ）パターンおよび熱重量分析パターン（ＴＧＡ）を示すグラフである。
【図５】形態Ｃの式（Ｉ）の化合物についての示差走査熱量測定（ＤＣＳ）パターンおよび熱重量分析パターン（ＴＧＡ）を示すグラフである。
【図６】形態Ｄの式（Ｉ）の化合物についての示差走査熱量測定（ＤＣＳ）パターンおよび熱重量分析パターン（ＴＧＡ）を示すグラフである。
【図７】５０℃における初期の部分脱水による形態ＨＡの式（Ｉ）の化合物についての水収着および脱離を示すグラフである。
【図８】形態Ａの式（Ｉ）の化合物についての水収着および脱離を示すグラフである。
【図９】形態Ｂの式（Ｉ）の化合物についての水収着および脱離を示すグラフである。
【図１０】形態Ｃの式（Ｉ）の化合物についての水収着および脱離を示すグラフである。
【図１１】形態Ｄの式（Ｉ）の化合物についての水収着および脱離を示すグラフである。
【図１２】形態ＨＡの式（Ｉ）の化合物についての顕微鏡写真を示す図である。
【図１３】形態Ａの式（Ｉ）の化合物についての顕微鏡写真を示す図である。
【図１４】形態Ｂの式（Ｉ）の化合物についての顕微鏡写真を示す図である。
【図１５】形態Ｃの式（Ｉ）の化合物についての顕微鏡写真を示す図である。
【図１６】形態Ｄの式（Ｉ）の化合物についての顕微鏡写真を示す図である。
【図１７】実施例１〜３に従って作製された１０ｍｇ錠剤の製剤、５０ｍｇ錠剤の製剤および３００ｍｇ錠剤の製剤についての溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１８】実施例４に従って作製された５００ｍｇ錠剤の製剤についての溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（式（Ｉ）で表わされる構造）および（１つまたは複数の）その水和物は、さまざまな形態で存在する。本開示は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の化合物についてＨＡ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ結晶形態を提供する。
【００１２】
結晶形態の化合物（Ｉ）、その塩および溶媒和物は、以下に限定されるものではないが粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、シミュレーションによる粉末Ｘ線パターン（Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M.およびGougoutas, J. Z.、American Pharmaceutical Review、2003年、6、2、80）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験、固体Ｃ−１３ＮＭＲ測定法、（W. L. EarlおよびD. L. VanderHart、J. Magn. Reson．、1982年、第48巻、35〜54ページ）、ラマン分光法、赤外分光法、水分収着等温線（ＶＴＩ−可変温度等温線（variable temperature isotherms））および加熱ステージ技術（hot stage technique）などのいくつかの方法によって特徴づけることができる。
【００１３】
各形態は、固定された分析温度における特定の形態の単結晶の単位胞測定に基づく単結晶Ｘ線回折を使用して特徴づけおよび識別がされてもよい。単位胞の詳細な説明については、Stout & Jensen、X-Ray Structure Determination： A Practical Guide、Macmillan Co．、New York（1968年）、第3章で提供されており、これを参照によって本明細書に引用したものとする。あるいは、結晶格子内の空間関係における原子の固有の配置は、観察される分率原子座標（fractional atomic coordinates）に従って特徴づけられてもよい。結晶構造を特徴づけるための別の手段は、粉末Ｘ線回折分析によるものであり、この場合の回折プロファイルは、純粋な粉末材料を表わすシミュレーションされたプロファイル（共に同じ分析温度において行われる）および一連の２θ値として特徴づけられる対象の形態についての測定値と比較される。
【００１４】
Ｘ線回折パターンは、利用される測定条件に左右される測定誤差を含んで得られる場合もあることを当業者は理解するだろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、利用される測定条件により変動することもあることが一般に知られている。相対強度は、実験条件によっても変動することがあり、したがって、強度の程度が正確なものとしては、考慮されるべきでないことをさらに理解されるべきである。さらに、従来のＸ線回折パターンについての回折角度の測定誤差は、一般に約５％以下であり、そのような程度の測定誤差が上記の回折角度に付随するものとして考慮されるべきである。したがって、本発明の結晶形は、本明細書において開示される添付の図面に示されるＸ線回折パターンと完全に一致するＸ線回折パターンをもたらす結晶形に限定されるものではないことを理解されよう。添付の図面において開示されるものと実質的に一致するＸ線回折パターンをもたらすあらゆる結晶形態が本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的な一致を見極める能力は、当業者の範囲内である。
【００１５】
同様に、添付の図面において開示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および／または水分収着等温線パターンをもたらすあらゆる結晶形態が本発明の範囲内にあることを理解されよう。こうしたパターンの実質的な一致を見極める能力は、当業者の範囲内である。
【００１６】
形態ＨＡ
形態ＨＡは、スキームＡに従って合成できる。出発物質Ｂ１およびＢ３は市販されている。
【００１７】
形態ＨＡは、含水量が約１．７％の結晶性半水和物である。この形態は、やや吸湿性である。その含水量は、１０％相対湿度（ＲＨ）から７０％ＲＨの間において約１．７％に留まり、７０％ＲＨから９５％ＲＨにおいて約０．４％の追加の水分を吸収する。１００℃超に加熱すると、形態ＨＡは、水分を失い、形態Ｂに変わる。
【００１８】
形態ＨＡは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において８．３±０．２、９．５±０．２、１３．５±０．２、１７．３±０．２、１８．５±０．２、および１８．９±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００１９】
形態ＨＡは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において８．３±０．２、９．５±０．２、１３．５±０．２、１７．３±０．２、１８．５±０．２、および１８．９±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００２０】
形態ＨＡは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において８．３±０．２、９．５±０．２、１３．５±０．２、１７．３±０．２、１８．５±０．２、および１８．９±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００２１】
形態ＨＡは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００２２】
形態ＨＡは、実質的に図２に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけることができる。
【００２３】
形態ＨＡは、実質的に図２に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図によって特徴づけることができる。
【００２４】
【化３】
2013501751.tif 000004
【００２５】
形態Ａ
形態Ａは、さまざまな有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどの中で半水和物形態ＨＡを平衡化することによって得ることができる。
【００２６】
形態Ａは、無水の結晶質である。これは、やや吸湿性である。２５℃、９５％ＲＨ以下における最大水分吸収率は約０．８％である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって形態Ａの融解が始まるのは約１４９℃であり、約１５５℃にまでさらに加熱すると、続いて再結晶化が起こり形態Ｂになる。形態Ａが小さな針状物の凝集体からなることを顕微鏡写真が示している。
【００２７】
形態Ａは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．３±０．２、６．７±０．２、９．１±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．０±０．２、１５．３±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．７±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．６±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００２８】
形態Ａは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．３±０．２、６．７±０．２、９．１±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．０±０．２、１５．３±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．７±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．６±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００２９】
形態Ａは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．３±０．２、６．７±０．２、９．１±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．０±０．２、１５．３±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．７±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．６±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３０】
形態Ａは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．３±０．２、６．７±０．２、９．１±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．０±０．２、１５．３±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．７±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．６±０．２からなる群から選択される６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３１】
形態Ａは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３２】
形態Ａは、実質的に図３に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけることができる。
【００３３】
形態Ａは、実質的に図３に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図によって特徴づけることができる。
【００３４】
形態Ｂ
形態Ｂは、水分を完全に除去する期間にわたって半水和物形態ＨＡを１００℃超で加熱することによって、５０℃においてヘプタン中で半水和物形態ＨＡを平衡化することによって、またはメチルイソブチルケトンから冷却結晶化させることによって得ることができる。
【００３５】
形態Ｂは、無水の結晶質である。これは、やや吸湿性である。２５℃、９５％ＲＨ以下における最大水分吸収率は約０．５％である。ＤＳＣによって形態Ｂの融解が始まるのは約１５３℃である。形態Ｂは、長い棒状物からなる。
【００３６】
形態Ｂは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において３．８±０．２、７．７±０．２、１３．８±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、および２２．８±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３７】
形態Ｂは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において３．８±０．２、７．７±０．２、１３．８±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、および２２．８±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３８】
形態Ｂは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において３．８±０．２、７．７±０．２、１３．８±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、および２２．８±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００３９】
形態Ｂは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において３．８±０．２、７．７±０．２、１３．８±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、および２２．８±０．２からなる群から選択される６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４０】
形態Ｂは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４１】
形態Ｂは、実質的に図４に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけることができる。
【００４２】
形態Ｂは、実質的に図４に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図によって特徴づけることができる。
【００４３】
形態Ｃ
形態Ｃは、アセトニトリルから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させることによって得ることができる。
【００４４】
形態Ｃは、無水の結晶質である。これは、非吸湿性である。２５℃、９５％ＲＨ以下における最大水分吸収率は、０．２％未満である。ＤＳＣによって形態Ｃの融解が始まるのは約１５０℃であり、約１５５℃にまでさらに加熱すると、続いて再結晶化が起こり形態Ｂになる。形態Ｃは、長い棒状物からなる。
【００４５】
形態Ｃは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．８±０．２、７．７±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２２．９±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４６】
形態Ｃは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．８±０．２、７．７±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２２．９±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４７】
形態Ｃは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．８±０．２、７．７±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２２．９±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４８】
形態Ｃは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において５．８±０．２、７．７±０．２、９．９±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２２．９±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００４９】
形態Ｃは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５０】
形態Ｃは、実質的に図５に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけることができる。
【００５１】
形態Ｃは、実質的に図５に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図によって特徴づけることができる。
【００５２】
形態Ｄ
形態Ｄは、アセトンから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させることによって得ることができる。
【００５３】
形態Ｄは、無水の結晶質である。これは、やや吸湿性である。２５℃、９５％ＲＨ以下における最大水分吸収率は、０．５％未満である。ＤＳＣによって形態Ｄの融解が始まるのは約１４４℃であり、約１５５℃にまでさらに加熱すると、続いて再結晶化が起こり形態Ｂになる。形態Ｄは、細い棒状物の束からなる。
【００５４】
形態Ｄは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において６．５±０．２、８．６±０．２、１１．３±０．２、１１．９±０．２、１３．１±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２５．６±０．２、および３１．７±０．２からなる群から選択される３つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５５】
形態Ｄは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において６．５±０．２、８．６±０．２、１１．３±０．２、１１．９±０．２、１３．１±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２５．６±０．２、および３１．７±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５６】
形態Ｄは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において６．５±０．２、８．６±０．２、１１．３±０．２、１１．９±０．２、１３．１±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２５．６±０．２、および３１．７±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５７】
形態Ｄは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において６．５±０．２、８．６±０．２、１１．３±０．２、１１．９±０．２、１３．１±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１７．４±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２５．６±０．２、および３１．７±０．２からなる群から選択される６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５８】
形態Ｄは、周囲温度（すなわち、約２０℃から２５℃の温度）において実質的に図１に示されるものと一致する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけることができる。
【００５９】
形態Ｄは、実質的に図６に示されるものと一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけることができる。
【００６０】
形態Ｄは、実質的に図６に示されるものと一致する熱重量分析（ＴＧＡ）図によって特徴づけることができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の製剤
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、かさ密度が低く、流動能力が乏しい。経口用製剤、特に、高有効成分含量、すなわち、原薬（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（化合物（Ｉ））の重量が１００ｍｇを上回る経口用製剤を開発するのは困難である。一般に、高有効成分含量の原薬の量は、約１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇである。
【００６２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、その（１つまたは複数の）塩および溶媒和物（水和物を含む）の量は、各経口用剤形において５〜６００ｍｇで変動する。一実施形態において、これは１０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、これは１００から６００ｍｇである。さらに別の実施形態において、これは２００〜６００ｍｇである。さらに別の実施形態において、これは２５０〜５００ｍｇである。具体的に、その量は、１０、２０、５０、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００および６００ｍｇであってもよい。
【００６３】
１０ｍｇおよび最大５０ｍｇを含む低用量についての製造プロセスは、賦形剤および原薬を計量することからなる。これに続いて、原薬を微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、噴霧乾燥されたラクトース、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）ＸＬ、デンプン、コロイド状の二酸化シリコーンおよびステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤、好ましくは、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）ＸＬおよびコロイド状の二酸化シリコーンと混合して前混合物（pre-blended）を得る。前混合物は、ステアリン酸マグネシウムにより滑らかにされ、圧縮されてフィルムコーティングされたコアを得る。薬物含有量は、７％から最大３６％に変動した。ただし、およそ１０％からおよそ１８％が好適である。
【００６４】
２５０ｍｇ以上、好ましくは３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上などのさらに多くの原薬を含有する錠剤についての製造プロセスは、賦形剤および原薬を計量することから開始する。すべての賦形剤および原薬が計量されると、原薬が微結晶性セルロース、特にＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１と高剪断混合機中で乾式混合される。混合される材料は、好ましくは水溶液中のＰＶＰ−Ｋ３０により湿らされる。この湿塊が練られて粒状体を得る。この粒状体は、好ましくは流動床乾燥機内で乾燥され、続いて選別される。スクリーン粒状体は、滑らかにされて最終混合物を得る。この最終混合物は、圧縮されてフィルムコーティングされたコアを得る。
【００６５】
小粒子および非小粒子の形態の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、結晶質または非晶質の形態、および水和物形態またはそれらの混合物として存在することができる。塩の形態の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドとしては、ＨＣｌ、トス酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、マレイン酸およびＨ２ＳＯ４の塩が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの、毒性のない酸またはアルカリ土類金属の塩を指す。こうした塩は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの最後の単離および精製の過程においてその場で（in situ）、または塩基または酸官能基をそれぞれ適切な有機もしくは無機酸または塩基と別々に反応させることによって調製することができる。代表的な塩としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、胆汁酸塩（bile salt）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナプタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロイオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物などのアルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物などの長鎖のハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハロゲン化物ならびにその他のものなどの薬剤と塩基性窒素含有基が四級化されてもよい。これにより、水もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【００６７】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために利用できる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基性付加塩は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの最後の単離および精製の過程においてその場で、あるいは別々にカルボン酸部分を薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアまたは一級、二級もしくは三級有機アミンと反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩および同種のものなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属ベースのカチオンならびに；以下に限定されるものではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンおよび同種のものなど、毒性のないアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオンが挙げられるが、それらに限定されるものではない。塩基付加塩を形成するのに有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび同種のものが挙げられる。
【００６８】
本開示による製剤は、医薬製剤、特に経口投与用の医薬製剤に通常使用される薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【００６９】
本開示による一実施形態において、製剤は、経口投与用固体製剤の形態であってもよく、これは、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドまたはその塩を、任意で１つまたは複数の追加の賦形剤とともに含む。追加の賦形剤の例としては、崩壊剤もしくはスーパー崩壊剤、フィラー、流動促進剤または滑沢剤が挙げられる。（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、小粒子の形態であってもよい。
【００７０】
任意に、本開示の製剤は、界面活性剤を含んでもよい。本開示に適した界面活性剤としては、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸型のアニオン性界面活性剤、例えば、ｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−ヘキサデシル硫酸もしくはｎ−オクタデシル硫酸のナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム、アルキルエーテル硫酸型のアニオン性界面活性剤、例えば、ｎ−ドデシルオキシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸もしくはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸のナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム、またはアルカンスルホン酸型のアニオン性界面活性剤、例えば、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テトラデカンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸もしくはｎ−オクタデカンスルホン酸のナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム、あるいはポリヒドロキシアルコール脂肪酸エステル型の非イオン性の界面活性剤、例えば、モノラウリン酸、モノオレイン酸、モノステアリン酸もしくはモノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸もしくはトリオレイン酸ソルビタン、ポリヒドロキシアルコール脂肪酸エステルのポリオキシエチレン付加物、例えば、モノラウリン酸、モノオレイン酸、モノステアリン酸、モノパルミチン酸、トリステアリン酸もしくはトリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチル、ステアリン酸ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール２０００、特にＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（ＢＷＣ）またはＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（ＩＣＩ）型のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックポリマーが挙げられる。
【００７１】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）は普通は、室温においてろう状の物質であり、処理するのが難しいが、凍結し、その後、粉砕することによって微粒子の形態にすることができ、これによりビタミンＥ  ＴＰＧＳを直接混合することができる。直接混合する処理は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどの賦形剤および活性成分、この場合は（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの乾式処理を含むものである。乾式処理とは、賦形剤が乾燥状態で処理され、融解しておらず、さらに、固溶体または固体分散体を形成しないことを意味する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、凍結および粉砕することによって直接混合することができ、処理がより容易に行え、組成物中に最大で約２０％、約２５％、または約３５％、または約４０％、または５０％未満（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。乾式処理されたビタミンＥ  ＴＰＧＳは、本開示では動力付き（powered）または微粒子の形態で存在する。
【００７２】
本開示のための界面活性剤は、製剤中に組成物の約０．５％から約９５％、約１％から約８５％および約５％から約７５％（ｗ／ｗ）として存在することができる。さらに、界面活性剤を約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％および約４５％含む組成物が想定される。
【００７３】
任意に、本開示の製剤は、酸を含んでもよい。本開示とともに用いる酸としては、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フタル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナプタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、酪酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、ソルビン酸、グリコール酸、グルコロニック酸、フマル酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、シュウ酸、フェニル酢酸、サリシクリック酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、吉草酸またはアスコルビン酸などの有機酸、およびメタクリル酸コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０  Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ  ３０  Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０  Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ１００などのポリマー酸、ポリアミノ酸（例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸およびそれらの組合せ）、ポリ核酸、ポリアクリル酸、ポリガラクツロン酸、およびポリ硫酸ビニルまたはポリマーのポリグルタミン酸もしくはポリアスパラギン酸などのアニオン性アミノ酸を含めて、任意の薬学的に許容される酸が挙げられる。本開示を説明する目的のために、有機酸はポリマー酸を含むと理解される。酸は、塩酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ボロン酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸またはスルホン酸などの無機酸も含むことができる。酸は、バッファーとして存在してもよい。
【００７４】
本開示のための酸は、製剤中に組成物の約２％から約８０％、約２％から約６０％および約５％から約４０％（ｗ／ｗ）として存在することができる。さらに、酸を約１０％、約２０％、約２５％、約３５％、約４０％および約４５％含む組成物が想定される。
【００７５】
任意に、本開示の製剤は、酸化防止剤を含んでもよい。酸化防止剤の非限定例としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸二ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオカルバミド、チオ硫酸ナトリウム、チオ酢酸、システイン、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒログアイアレチン酸、ビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）およびレシチンが挙げられる。好適な酸化防止剤は、微粉化没食子酸プロピル、微粉化ＢＨＡ、微粉化ＢＨＴ、ビタミンＥ、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムおよびシステインである。酸化防止剤の濃度は、１〜３％（ｗ／ｗ）である。
【００７６】
本開示とともに用いる崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸またはアンバーライト樹脂などの従来の崩壊剤を挙げることができ、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび大豆多糖類などのスーパー崩壊剤も含まれる。「スーパー崩壊剤」という用語は、当該分野において周知の用語であり、デンプンと比較してより低濃度、一般に２から４％ｗ／ｗで有効な崩壊剤を意味する。
【００７７】
本開示とともに用いる流動促進剤としては、コロイド状の二酸化ケイ素（ヒュームドシリカ）およびタルクなどの二酸化ケイ素が挙げられる。
【００７８】
一実施形態において、本開示の製剤は、湿式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００７９】
【表１】
2013501751.tif 000005
【００８０】
別の実施形態において、本開示の製剤は、湿式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００８１】
【表２】
2013501751.tif 000006
【００８２】
別の実施形態において、本開示の製剤は、湿式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００８３】
【表３】
2013501751.tif 000007
【００８４】
フィラー：Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１、１０２、１０５、２０１などを含むＭＣＣ；Ｃｅｌｏｕｓ（登録商標）；ラクトース、マンニトール、デキストロース、デンプンなどの糖類；またはリン酸水素二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムなどの他の無機フィラーを使用することができる。
【００８５】
各種溶媒が湿式造粒プロセスに使用できる。溶媒の非限定例としては、水、アルコール（例えば、エチルアルコール、イソプロパノール）またはそれらの混合物、特に、水と（１つまたは複数の）アルコールの混合物が挙げられる。
【００８６】
一実施形態において、本開示の製剤は、乾式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００８７】
【表４】
2013501751.tif 000008
【００８８】
別の実施形態において、本開示の製剤は、乾式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００８９】
【表５】
2013501751.tif 000009
【００９０】
別の実施形態において、本開示の製剤は、乾式造粒プロセスによって作製され、以下の範囲で化合物（Ｉ）および賦形剤を含む。
【００９１】
【表６】
2013501751.tif 000010
【００９２】
フィラー：Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１、１０２、１０５、２０１などのＭＣＣ；Ｃｅｌｏｕｓ（登録商標）；ラクトース、マンニトール、デキストロース、デンプンなどの糖類；またはリン酸水素二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムなどの他の無機フィラーを使用できる。
【００９３】
本開示の製剤を作製するために、以下に限定されるものではないが形態ＨＡ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、もしくはそれらの混合物を含む任意の結晶形態の化合物（Ｉ）、その塩または溶媒和物（水和物を含む）が使用できる。化合物（Ｉ）は、製剤製造プロセス中において形態が変化しても、しなくてもよい。
【００９４】
本開示とともに用いることができる滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化植物油、グリセリルベヘネト、フマル酸ステアリルナトリウム、ＰＥＧ  ４０００／６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、イソロイシン、安息香酸ナトリウムまたはヒュームドシリカである。
【００９５】
本開示とともに以下のフィラーが使用できる：微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、例えば、ＡＶＩＣＥＬタイプ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、このタイプの例として、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１もしくはＲＣ５９１、ＥＭＣＯＣＥＬタイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏｒｐ．）またはＥＬＣＥＭＡタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ケイ化ＭＣＣ（Ｐｒｏｓｏｌｖ−ＪＲＳ  ｐｈａｒｍａ）などの共沈ＭＣＣ、ラクトースとＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬからなるＬｕｄｉｐｒｅｓｓ（ＢＡＳＦ）などの同時処理されたもの；糖類、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体などの炭水化物、例えば、スクロース、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンもしくはアミロペクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、酸化マグネシウムあるいは三ケイ酸マグネシウム。
【００９６】
本開示とともに用いることができる適切な結合剤としては、ゼラチン、トラガカント、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドホモポリマー、特におよそ２．０×１０３から１．０×１０５の重合度および約１．０×１０５から５．０×１０６の概算分子量を有し、例えば、名称ＰＯＬＹＯＸ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）として知られている賦形剤、特におよそ１０００の平均分子量およびおよそ５００から２５００の重合度を有するポリビニルピロリドンまたはポビドン、ならびにさらに寒天またはゼラチンも挙げられる。
【００９７】
フィルムコーティングに使用できる適切なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール系のもの、ポリ酢酸ビニル系のものまたはアクリル酸系のもの、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳ３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）が可能である。
【００９８】
本開示の製剤は、直接混合、直接圧縮、造粒、溶媒造粒（solvent granulation）、湿式造粒、流動層造粒、（加熱）溶融造粒、乾式造粒、ローラー圧縮、スラッグ打錠（slugging）、凍結乾燥打錠（freeze dried tabletting）、湿式または乾式粒状化（wet or dry aggregation）、ならびに押出球形化（extrusion and spheronization）などの一般的な処理を用いて製造することができる。
【００９９】
一実施形態において、本開示は、硬ゼラチンカプセル剤または弾性のある軟カプセル剤などのカプセル剤として製剤化される。あるいは、本開示は、錠剤または丸剤の形態である。こうした経口用固体製剤では、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの量は、１〜９００ｍｇ、２．５〜６００ｍｇ、２．５〜３００ｍｇまたは２．５〜１００ｍｇの範囲で存在してもよく、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇおよび６００ｍｇなどの好適な例が含まれる。
【０１００】
本開示の経口用固体製剤は、アポトーシスタンパク質の阻害に関連する疾患を治療するために投与できる。アポトーシスタンパク質は、癌細胞のアポトーシス性の細胞死を防ぐ。
【０１０１】
本開示の製剤において、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの正確な投与レジメンは、患者の状態および要件を考慮して当業者が決定することができる。例えば、本開示は、毎日、１日おき、または週１回の投与が考えられる。
【０１０２】
以下の実施例において本発明がさらに記載される。以下の非限定的実施例は、本発明を例示するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例１】
【０１０３】
下の表１は、１０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。
【０１０４】
【表７】
2013501751.tif 000011
【０１０５】
平均溶解プロファイルが図１７に示される。
【０１０６】
微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよび噴霧乾燥されたラクトースなどの直接圧縮可能な賦形剤を、（ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）ＸＬ、デンプンなどの）崩壊剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）および流動促進剤（コロイド状の二酸化シリコーン）と組み合わせて使用した１０ｍｇ錠剤の製造に直接圧縮法が利用される。薬物含有量は、７％から最大３６％まで変化する。
【０１０７】
マンニトールを含有する製剤では高い排出力が認められる。この問題は、マンニトールをリン酸二カルシウムまたはラクトースに代えること、および薬物含有量を減らすことによって解決される。場合によって、通常潤滑が不十分で流動が悪いことに関連する付着および圧縮力の大きな変化が認められる。これは、薬物含有量を減らすことによって解決できる。
【実施例２】
【０１０８】
下の表２は、５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。
【０１０９】
【表８】
2013501751.tif 000012
【０１１０】
微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよび噴霧乾燥されたラクトースなどの直接圧縮可能な賦形剤を、（ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）ＸＬ、デンプンなどの）崩壊剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）および流動促進剤（コロイド状の二酸化シリコーン）と組み合わせて使用した５０ｍｇ錠剤の製造に直接圧縮法が利用される。薬物含有量は、７％から最大３６％まで変化する。
【０１１１】
マンニトールを含有する製剤では高い排出力が認められる。この問題は、マンニトールをリン酸二カルシウムまたはラクトースに代えること、および薬物含有量を減らすことによって解決される。場合によって、通常潤滑が不十分で流動が悪いことに関連する付着および圧縮力の大きな変化が認められる。これは、薬物含有量を減らすことによって解決できる。
【０１１２】
平均溶解プロファイルが図１７に示される。
【実施例３】
【０１１３】
表３は、３００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。
【０１１４】
【表９】
2013501751.tif 000013
【０１１５】
平均溶解プロファイルが図１７に示される。
【０１１６】
１０および５０ｍｇ製剤の開発の経験に基づいて、さらに高い含有量（strength）（例えば、２５０ｍｇ）を開発するために、ローラー圧縮プロセスをシミュレートすることによって単一の打錠機でいくつかの圧縮シミュレーション試験を行う。加工可能性を評価するために、フィラーとして微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウムおよびマンニトールならびに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４などの賦形剤を組み合わせて使用していくつかの試験を行う。薬物含有量が約３０％でも、流動が悪い、付着、圧縮が不十分というようないくつかの問題が認められる。こうした問題は、賦形剤の質的または量的な変動によっては解決できなかった。より大きな表面積（よって、より大きな接着領域）を有する粉砕された原薬は、粉砕すると加工可能な粒子を示すより堅固な圧縮体／粒状体をもたらすことになるであろうが、大幅な改善は見られない。こうした圧縮シミュレーション結果は予想外である。錠剤のサイズが大幅に増加されることになり、特に、臨床試験において複数の錠剤の摂取が計画される場合に被験者にとって不都合であろうことから、薬物含有量を３０％未満に低下させる試みはなされなかった。
【０１１７】
製造の技術的課題は、首尾良く解決され、湿式造粒および／または乾式造粒プロセスを使用することによって、さらに高薬物含有量（４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超または８０％ｗ／ｗ超）が得られる。湿式造粒法では、従来の賦形剤および造粒溶媒を特に選択および調節することにより高薬物含有量（例えば、５０％ｗ／ｗ）で高有効成分含量が可能である。
【実施例４】
【０１１８】
下の表４は、５００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、フィルムコーティングされてもよいだろう。
【０１１９】
【表１０】
2013501751.tif 000014
【０１２０】
平均溶解プロファイルが図１８に示される。
【実施例５】
【０１２１】
下の表５は、３００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＢに示される湿式造粒によって作製される。
【０１２２】
【表１１】
2013501751.tif 000015
【実施例６】
【０１２３】
下の表６は、４００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＢに示される湿式造粒によって作製される。
【０１２４】
【表１２】
2013501751.tif 000016
【実施例７】
【０１２５】
下の表７は、５００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＢに示される湿式造粒によって作製される。
【０１２６】
【表１３】
2013501751.tif 000017
【０１２７】
【化４】
2013501751.tif 000018
【実施例８】
【０１２８】
下の表８は、３００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＣに示される乾式造粒によって作製される。
【０１２９】
【表１４】
2013501751.tif 000019
【実施例９】
【０１３０】
下の表９は、４００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＣに示される乾式造粒によって作製される。
【０１３１】
【表１５】
2013501751.tif 000020
【実施例１０】
【０１３２】
下の表１０は、５００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームＣに示される乾式造粒によって作製される。
【０１３３】
【表１６】
2013501751.tif 000021
【０１３４】
【化５】
2013501751.tif 000022
【実施例１１】
【０１３５】
化合物（Ｉ）および形態ＨＡの化合物（Ｉ）は、一般スキームＡに従って作製され、以下に詳述するとおりである。さまざまな化合物の表記は、スキームＡにおいて見い出せる。
【０１３６】
Ｂ２からＢ４
２７ｇの２−（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（Ｂ１）、９．７ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および１５７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１−ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器に入れる。懸濁液を２４±３℃において２０分間加温して均質の溶液を得る。内容物を１５分かけて２０±３℃に冷やし、その後、３５ｇのトリエチルアミンを２０±３℃において１５分かけて容器に加えて淡褐色の懸濁液を得る。６９ｇの１−プロピルリン酸環式無水物／酢酸エチル溶液（５０重量％）を２０±３℃において３０分かけて容器に加える。スラリーを２０±３℃で３０分間撹拌する。工程内管理（Process Steering Control）＃１に合格したら、２００ｇの水を２０±３℃において２０分かけて容器にゆっくりと加えて均質の溶液を得る。３６０ｇのトルエンを容器に加え、この混合物を２０±３℃において１５分間撹拌する。下部水層およびくず層を捨てる。１ｇ重炭酸ナトリウムの１００ｇ水の溶液で上部有機層を洗浄する。下部水層を捨てる。総量２００ｇの水で上部有機層を２回洗浄する。６０±３℃（１０ｍｂａｒ）においてトルエン抽出物を濃縮して粘性のある油（約３６ｇ）にする。６０±３℃（１０ｍｂａｒ）において総量６６ｇのトルエンで残留物を２回洗い流して、黄褐色の粘性のある油として３３．５ｇの（Ｓ）−２−［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ２）を得る。９０ｇのトルエンを容器に加える。６０±５℃（１０ｍｂａｒ）においてその内容物からトルエン（約１１．５ｇ）を蒸留して１１２ｇのＢ２／トルエン溶液（約２５重量％）を得る。ＰＳＣ＃２および含水量（ＫＦ、Ｈ２Ｏ＜０．１％）が合格したら、その後のＢ４調製のためにＢ２／トルエン溶液（約２５重量％）を集める。
【０１３７】
Ｂ２からＢ４
酢酸溶液の調製：
窒素により不活性化された５００ｍＬの丸底のものに１５６．９ｇの水および３９．２ｇの氷酢酸を入れる。この溶液を５分間撹拌し、必要とされるまで保管する。
【０１３８】
Ｂ２のＢ３との反応：
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた０．５Ｌの４口フラスコに予め生成された１０９．８ｇのＢ２の３２９．３ｇトルエンの溶液を入れる。この溶液を−１０℃±５℃に冷やす。３８６ｇのＢ３溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を２．０時間かけて加えて−１０±５℃に維持する。フラスコの内容物を−１０℃±５℃において１．０時間撹拌する。１  １９．６ｇの２０重量％酢酸水溶液を０．５時間かけて入れる。次に、１７６ｇの２０重量％酢酸水溶液を１．５時間かけて入れて−１０±５℃に維持する。２００ｇの水を０．５時間かけて入れて−１０±５℃の間の温度に維持する。この相を１時間撹拌する。このバッチを０．５時間かけて２５±３℃に加温する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。２００ｇの水を入れる。この相を５分間撹拌する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。２００ｇの水を入れる。この相を５分間撹拌する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。全体積が５００ｍＬになるように有機層を濃縮する。４３５ｇの酢酸イソプロピルを加える。全体積が５００ｍＬになるように有機層を濃縮する。４３５ｇの酢酸イソプロピルを加える。全体積が５００ｍＬになるように有機層を濃縮する。得られた溶液を直接に以下の段階に使用する。
【０１３９】
Ｂ４からＢ５
窒素により不活性化され、撹拌子および氷浴を備えた０．５Ｌの丸底フラスコに１９２．０ｇのイソプロパノールを入れる。このバッチを１０℃±３℃に冷やし、減圧によって４８．４ｇのＨＣｌガス（シリンダー重量の差によって計量される）を入れる。１０℃±３℃においてこの溶液を１５分間撹拌し、このバッチを２０℃±３℃に加温する。陰圧の場合は窒素により、大気圧より大きい場合は捕集管に溶液を出す。
【０１４０】
Ｂ５の生成
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた別の０．５Ｌの４口フラスコに予め生成された５５．０ｇのＢ４の２３１．０ｇトルエンおよび酢酸イソプロピルの溶液を入れ、内部温度を２７℃±３℃にまで上げる。予め生成された１６８ｇの５．５Ｍ  ＨＣｌイソプロパノール溶液を１０分間かけて加えて２７℃±３℃に維持する。フラスコの内容物を２７℃±３℃において５．５時間撹拌する。反応混合物を２０℃±５℃に冷やし、１００〜１２０ｍｂａｒ（ジャケット温度３５〜４５℃）において全体積が２５０ｍＬになるように混合物を濃縮する。２１７．０ｇの酢酸イソプロピルを加える。全体積が２５０ｍＬになるように有機層を濃縮する（１００〜１２０ｍｂａｒ、ジャケット温度３５〜４５℃）。２１７．０ｇの酢酸イソプロピルを加える。得られた固体をろ過し、１３０．０ｇの酢酸イソプロピルで洗浄する。この固体を８０℃±３℃の乾燥機に８時間入れて４０．１ｇのＢ５を得る。
【０１４１】
Ｂ５からＢ６
２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器にトルエンおよびｉＰｒＯＡｃ（合計の８．６７重量％）を含有する６７．９８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＢ５、水５．０１％を含有する７５．７０ｇのＺ５ａ（２１０ｍｍｏｌ）、６０．９ｇのＤＭＴ−ＭＭ（２２０ｍｍｏｌ）、および７００ｍＬ（６３１．４ｇ）の酢酸エチルを入れる。この懸濁液を撹拌し、−１±３℃に冷やし、温度を−１±３℃に維持しながら５０．６ｇ（０．５ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを４０分かけてゆっくりと加える。−１±３℃において３０分間撹拌し、保持し、その後、１９±３℃に加温し、３．５時間この温度において保持する（hod）。工程内管理用にサンプルを採る。ＰＳＣに合格したら、３００ｇの水および３００ｍＬ（２７０．６ｇ）の酢酸エチルを、温度を２０±３℃に維持しながらゆっくりと加える。２０±３℃において３０分間撹拌し、その後、２層に分離させる。この有機相中にＢ６があるためこの上層をとっておく。この有機層を２５０ｍＬ（２６０ｇ）の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄する。下層（水層）を分ける。２５０ｍＬ（２５４．６ｇ）の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を上層に加え、１５分間撹拌する。下層を分ける。２５０ｍＬ（２８６．６ｇ）の鹹水を加える。上層におよび１５分間撹拌する。下層を分け、フラスコに２００ｍＬ残るように３０℃、７３５ｍｍの減圧下で有機層を蒸発させる。３００ｍＬ（２７０．６ｇ）の酢酸エチルを加え、フラスコに残る残留物が４００〜５００ｍＬになるように３０℃、７３５ｍｍの減圧下で有機層を蒸発させる。これは、次の段階で直接使用される。
【０１４２】
Ｂ６からＢ７（化合物（Ｉ））
２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器に１２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）粗製Ｂ６の３６０．８ｇ（４００ｍＬ）酢酸エチルの溶液を入れる。この溶液を４５±３℃に加熱し、温度を４５±３℃に維持しながら１０９．１ｇ（１２０ｍＬ）のＨＣｌ（５〜６Ｎ）のイソプロピルアルコール溶液を３０分かけてゆっくりと加える。４５±３℃において２時間撹拌し、保持する。工程内管理用にサンプルを採る。ＰＳＣに合格したら、反応混合物を１８±３℃に冷やす。この溶液を、８２．９ｇ炭酸カリウムの５００ｇ水の溶液の入った２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器に温度を５±３℃に維持しながらゆっくりと加える。５±３℃において３０分間撹拌し、４５１ｇ（５００ｍＬ）の酢酸エチルを加える。この溶液を２０±３℃に加温し、この温度で１時間保持する。２層に分離させる。有機相中にＢ７があるためこの上層をとっておく。有機層を２８６．６ｇ（２５０ｍＬ）の鹹水で洗浄する。下層（水層）を分ける。上部有機層を５００ｍＬになるように３０℃の減圧下で濃縮する。温度を３０±３℃に維持しながら１３６８ｇ（２Ｌ）のヘプタンをゆっくりと加える。この懸濁液を１８±３℃に冷やし、１８±３℃で１時間保持する。固体をろ過し、１３６ｇ（２００ｍＬ）のｏｃｔａｓｔａｔを含有するヘプタンで洗浄する。この固体を４５℃の乾燥機内で１６時間乾燥して８０％の収率で８０ｇのＢ７を得る。
【０１４３】
Ｂ７から形態ＨＡの化合物（Ｉ）
２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器に７８．０ｇのＢ７および６１６．２ｇ（７８０ｍＬ）のエタノール（２００プルーフ）を入れる。この溶液を３０±３℃に加熱し、１００ｇの水を加える。この溶液をろ過し、その後、温度を３０±３℃に維持しながら１７５０ｇの水を４０分かけてゆっくりと加える。この懸濁液を１８±３℃に冷やし、この温度で２時間保持する。固体をろ過し、この固体を６０ｍＬの２０％エタノール水溶液で洗浄する。この固体を４５℃、２５ｍｂａｒの乾燥機内で１６時間乾燥し、９０％の収率で７２ｇの形態ＨＡの化合物（Ｉ）を得る。
【実施例１２】
【０１４４】
周囲温度における平衡（Ｅｑｕａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）
多くの異なる溶媒とともに選別が行われる。実施例１１で生成される形態ＨＡの化合物（Ｉ）約５０〜６０ｍｇを周囲温度において少なくとも２４時間、１ｍＬの各溶媒で平衡化する。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態ＨＡの化合物（Ｉ）を加える。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を１０分間開放空気中で乾燥する。形態Ａは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
【０１４５】
【表１７】
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【実施例１３】
【０１４６】
５０℃における平衡
多くの異なる溶媒とともに選別を行う。実施例１１で生成される形態ＨＡの化合物（Ｉ）約５０〜６０ｍｇを５０℃において少なくとも２４時間、１ｍＬの各溶媒で平衡化する。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態ＨＡの化合物（Ｉ）を加える。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を１０分間開放空気中で乾燥する。形態ＡおよびＢは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
【０１４７】
【表１８】
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【実施例１４】
【０１４８】
周囲温度における蒸発による結晶化
実施例１２の平衡化したスラリーをろ過し、ろ過された透明な溶液を周囲温度にそのまま置いて溶媒を蒸発させる。形態Ａを酢酸エチルにより生成する。
【実施例１５】
【０１４９】
高温の飽和溶液からの結晶化
６０℃において濃縮された（＞５０ｍｇ／ｍＬ）または飽和した溶液をろ過し、その後、４℃まで冷やす。沈殿物をろ過し、空気乾燥し、調べる。形態Ｂ、ＣまたはＤを以下に詳述するとおりの特定の溶媒により生成する。
【０１５０】
【表１９】
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【実施例１６】
【０１５１】
貧溶媒を添加することによる沈殿
さまざまな溶媒の組合せを試験する。溶解度が高い媒体に形態ＨＡの化合物（Ｉ）を溶解し、化合物（Ｉ）が極めて不溶性の溶媒を加える。それぞれの沈殿物をろ過し、その固体を開放空気中で１０分間乾燥する。形態ＡまたはＤを以下に詳述するとおりの特定の溶媒の組合せにより生成する。
【０１５２】
【表２０】
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【実施例１７】
【０１５３】
実施例１１〜１６において得られる結晶形態ＨＡ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを以下のさまざまな標準的な方法により分析する：ＸＰＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、顕微鏡法。水収着および脱離も調査する。その結果を図１〜１６に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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