(57)【要約】  本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の活性または機能の修飾、特に阻害のためのアザベンズイミダゾール誘導体の使用に関する。適切には、本発明は癌の治療におけるアザベンズイミダゾールの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2013512245.tif 000077
（式中、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、０〜２個のヘテロ原子を含む追加の五員環または六員環をともに形成することができ、
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
ＹおよびＸはＣまたはＮであり、
ｎは０〜３であり、かつ
ｍは０〜４であり、
ただし、少なくとも１個、多くとも２個のＸはＮであり、少なくとも２個のＹはＣである）。
【請求項２】
前記化合物が、以下に示す式（Ｉ）（Ａ）によって示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化２】
2013512245.tif 000078
（式中、各Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、０〜２個のヘテロ原子を含む追加の五員環または六員環をともに形成することができ、
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
ＸはＣまたはＮであり、
ｎは０〜３であり、
ｍは０〜３であり、
ただし、少なくとも１個、多くともＸはＮである）。
【請求項３】
Ｒ３がシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０〜２であり、ｍが０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０〜２であり、ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、上で定義されるようなハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載される化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項１１】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）（Ｂ）によって示される、請求項１または２に記載の化合物
【化３】
2013512245.tif 000079
（式中、Ｒ２はヘテロアリールである）。
【請求項１３】
Ｒ２が、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルまたはインドリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学上許容可能な組成物中の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項１５】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤である新規のアザベンズイミダゾール、それらを含んでなる医薬組成物、それらの調製のためのプロセス、および癌の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、膜のための構築ブロック、膜タンパク質の標的化のためのアンカー、脂質セカンドメッセンジャーの合成における前駆体、およびエネルギーを保存する媒体を含む、様々な細胞プロセスにおける重要な役割を有する（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＳ  ａｎｄ  Ｌｕｐｕ  Ｒ，Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７））。脂肪酸は食餌から得ることができるか、または炭水化物前駆体からデノボに合成することができる。後者の生合成は多機能のホモ二量体のＦＡＳによる触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてアセチル−ＣｏＡおよび２炭素供与体としてマロニルＣｏ−Ａ、ならびに１還元当量としてＮＡＤＰＨを使用することによって、長鎖脂肪酸を合成する（Ｗａｋｉｌ  ＳＪ，Ｌｉｐｉｄｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ，３９：１０４５−１０５３（２００４）、Ａｓｔｕｒｉａｓ  ＦＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２：２２５−２３２（２００５）、Ｍａｉｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｔ  ４．５Å  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１１：１２５８−１２６２（２００６））。
【０００３】
デノボ脂肪酸合成は、胚発生の間、および脂肪酸が肺サーファクタントの生産に使用される胎児肺において活発である。成人において、大部分の正常ヒト組織は、食餌から脂肪酸を優先的に獲得する。それゆえ、デノボ脂質合成および脂質合成酵素の発現のレベルは低い（Ｗｅｉｓｓ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｎ，ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｍｉｎｏｒ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｏｐｔｉｍａｌ  ａｓｓａｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ  ３６７（９）：９０５−９１２（１９８６））。これとは対照的に、多くの腫瘍は高率のデノボ脂肪酸合成を有する（Ｍｅｄｅｓ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ．ＩＶ．  Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｌｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，Ｃａｎ  Ｒｅｓ，１３：２７−２９，（１９５３））。現在ＦＡＳは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜、肺、膀胱、胃および腎臓を含む多数の癌の型において過剰発現されることが示されている（Ｋｕｈａｊｄａ  ＦＰ，Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ；１６：２０２−２０８（２０００））。腫瘍および正常細胞におけるＦＡＳのこの差異的な発現および機能は、実質的な治療ウィンドウ能による癌治療法のためのアプローチを提供する。
【０００４】
ＦＡＳの薬理学的阻害および低分子干渉ＲＮＡ媒介性阻害により、癌細胞増殖が優先的に阻害されることが実証されている。加えてこれらの阻害剤は、癌細胞のアポトーシスをインビトロで誘導し、マウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の増殖をインビボで遅らせる（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＳ  ａｎｄ  Ｌｕｐｕ  Ｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７））。これらの結果に基づいて、ＦＡＳは抗腫瘍性インターベンションの主要な可能性のある標的と判断される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2013512245.tif 000002
（式中、
各Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、０〜２個のヘテロ原子を含む追加の５員環または６員環をともに形成することができ、
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
ＹおよびＸはＣまたはＮであり、
ｎは０〜３であり、
ｍは０〜４であり、
ただし、少なくとも１個、多くとも２個のＸはＮであり、少なくとも２個のＹはＣである）
に関する。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明は、有効量の化学式（Ｉ）の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および第２の化合物をそれを必要とするヒトに対して同時投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化２】
2013512245.tif 000003
（式中、
各Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され、
ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、０〜２個のヘテロ原子を含む追加の５員環または６員環をともに形成することができ、
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
ＸはＣまたはＮであり、
ｎは０〜３であり、
ｍは０〜４であり、
ただし、少なくとも１個、多くとも２個のＸはＮである）
にも関する。
【００１０】
本発明は、Ｒ３がシクロプロピルである、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１１】
本発明は、ｎが０〜２であり、ｍが０である、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。本発明は、ｎが０〜１であり、ｍが１である、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１２】
本発明は、Ｒ１が上で定義されるようなハロゲン、Ｃ１−３アルキル、アミノまたはアルキルアミノである、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。本発明は、Ｒ２がヘテロアリールである、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１３】
本発明は、Ｒ２がアリールである、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。本発明は、Ｒ２が、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルまたはインドリルである、式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１４】
本発明は、以下の化合物にも関する。
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ビフェニロール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ  −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−ブタノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−１−（｛（３Ｓ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピロリジンカルボキサミド、（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサミド、
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ビフェニルカルボン酸、
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’−メチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［３’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン、
６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−９Ｈ−プリン、
８−（４−ビフェニリル）−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン、
８−（４−ビフェニリル）−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン、
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン、
６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−９Ｈ−プリン、
９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９Ｈ−プリン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−  ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ  −イミダゾ［４，５−  ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−  ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−  メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、および
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−  （メチルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【００１５】
典型的には、本発明の塩は薬学上許容可能な塩であるが、絶対ではない。「薬学上許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含むことができる。概して、塩は薬学上許容可能な無機酸および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体的な例は、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸（ｆｕｍｉｃ）、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレイン酸（ａｌｅｉｃ）、酒石酸、クエン酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、テロイン酸（ｔｅｒｏｉｃ）、タンニン酸、および同種のものの塩を含む。
【００１６】
他の代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩を含む。
【００１７】
薬学的に許容されない他の塩は本発明の化合物の調製に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成すると判断されるべきである。これらの塩（シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等）は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の調製の有用であり得る。
【００１８】
式（Ｉ）またはその塩の化合物は、立体異性形態（例えば１つまたは複数の不斉炭素原子を含む）で存在することができる。これらの個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）および混合物は本発明の範囲内に含まれている。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物として式（Ｉ）によって示される化合物または塩の個々の異性体も包含する。同様に、化学式において示されるもの以外の互変異性形態で式（Ｉ）の化合物または塩が存在できることは理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。本発明は上で定義された特定の群の組み合わせおよびサブセットをすべて含むことを理解すべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物に加えて、精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー／ジアステレオマーに濃縮された混合物を含む。式（Ｉ）によって示される化合物の個々の異性体に加えて、任意の完全または部分的に平衡化されたその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）によって示される化合物または塩の個々の異性体に加えて、１つまたは複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は上で定義された特定の群の組み合わせおよびサブセットをすべて含むことを理解すべきである。
【００１９】
定義
用語はそれらの通義内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意味するが、限定するものではない。
【００２０】
本明細書において使用される時「アルキル」（または「アルキレン」）という用語は、１〜１２の炭素原子を好ましくは有し、本発明内に含まれる多重の置換度を備えた、非置換または置換、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖アルキルを指す。好適な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アシル、アミド、カルボン酸、エステル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニル、オキサゾールおよびメチルイソオキサゾールからなる群から選択される。本明細書において使用される時「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルおよび同種のものに加えて、その置換されたバージョンを含む。
【００２１】
本明細書において使用される時「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが付加され得るアルキレンリンカーを任意で含む、非置換または置換された単環式または多環式の非芳香族飽和環を指す。例示的な「シクロアルキル」基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび同種のものに加えて、その非置換または置換されたバージョンを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用される時「アルコキシ」という用語は、基−ＯＲａ（式中、Ｒａは上で定義されるようなＣ１−３アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）を指す。
【００２３】
本明細書において使用される時「置換アミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”（式中、各Ｒ’およびＲ”は、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む群から独立して選択され、Ｒ’およびＲ”の少なくとも１つは水素ではない）を意味する。置換アミノの例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびシクロアルキルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用される時「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語はは、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、非置換および置換された単環式または多環式の非芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物およびジオキシドを含む、Ｎ、ＯおよびＳを含んでいる。好ましくは、環は３員〜８員であり、完全に飽和または１つもしくは複数の不飽和度のいずれかである。多重の置換度は本定義内に含まれる。「ヘテロ環」基の例は、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニルおよびそれらの様々な互変異性体に加えて、その非置換および置換されたバージョンを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される時「アリール」という用語は、特別に定義されない限り、芳香族系、炭化水素系、環系を意味する。環系は、単環式または縮合多環式（例えば、二環式、三環式など）、置換または非置換であり得る。様々な実施形態において、単環式アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ７またはＣ５−Ｃ６（式中、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数）を指す。Ｃ６環系（すなわちフェニル環）は好適なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はＣ８−Ｃ１２またはＣ９−Ｃ１０である。ナフチル環（１０炭素原子を有する）は好適な多環式アリール基である。アリールに好適な置換基は「任意で置換される」の定義中で記載される。
【００２６】
本明細書において使用される時、「ヘテロアリール」という用語は、特別に定義されない限り、炭素（複数可）および少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換であり得る。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４のヘテロ原子を有することができ、その一方で多環式ヘテロアリールは１〜８のヘテロ原子を含むことができる。多環式ヘテロアリール環は縮合環、スピロ環または架橋環の連結を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は８〜１２員の原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール環は５〜８員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含むことができる。例示的な単環式ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールに好適な置換基は「任意で置換される」の定義中で記載される。
【００２７】
本明細書において使用される時「シアノ」という用語は基−ＣＮを指す。
【００２８】
本明細書において使用される時「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、各々は本明細書において定義されるように、Ｒｂはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【００２９】
本明細書において使用される時「任意で」という用語は、続いて記載される事象（複数可）が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象（複数可）および起こらない事象（複数可）の両者を含む。
【００３０】
本明細書において使用される時、特別に定義されない限り、「任意で置換される」という語句またはその変化形は、１つまたは複数の置換基による、多重の置換度を含む任意の置換を意味する。この語句は本明細書において記載および図示される置換と重複するものとして解釈されるべきでない。例示的な任意の置換基は、アシル、Ｃ１−６アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、シアノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、スルホンアミド、スルファミド、尿素、チオ尿素およびニトロを含む。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および１つまたは複数の賦形剤（医薬技術において担体および／または希釈剤とも称される）を含む医薬組成物（医薬製剤とも称される）をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がありそのレシピエント（すなわち患者）に対して有害でないという意味で許容可能である。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）またはその塩の化合物を少なくとも１つの賦形剤と混合すること（または混じること）を含む医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
【００３３】
医薬組成物
医薬組成物は、１単位用量あたりの所定の量の活性成分を含む単位用量形態であり得る。かかる単位は、複数の単位投薬形態を所定の時間に投与して所望の治療上効果的な用量を達成するように、治療上効果的な用量の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、または治療上効果的な用量の一部分を含み得る。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の１日用量またはサブ用量（本明細書において上で述べられるような）またはその適切な一部分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００３４】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬腔、舌下、または経皮を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）の経路による投与に適合し得る。かかる組成物は製薬の当該技術分野において公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）と合わせることによって、調製することができる。
【００３５】
経口投与に適合させる場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル；粉末または粒剤；水性または非水性の液体における溶液または懸濁物；食用の泡またはホイップ；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン等の不連続単位であり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物は、「迅速溶解性」医薬品としての投与のためにキャンディー、ウエハ、および／または舌テープ製剤の中にも組み込むことができる。
【００３６】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物コンポーネントは、エタノール、グリセロール、水および同種のもの等の経口で非毒性の薬学上許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。粉末または粒剤は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。調味料、防腐剤、分散および着色剤はも存在することができる。
【００３７】
カプセルは、上記のような粉末混合物、および充填形成ゼラチンまたは非ゼラチン状鞘の調製によって製造される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取される時の医薬品の利用可能性を改善するように添加される。
【００３８】
さらに、所望または必要とされる場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物の中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトース等）、コーンシロップ、天然および合成のゴム（アラビアゴム等）、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよび同種のものを含む。これらの投薬形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび同種のものを含む。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよび同種のものをこれらに限定されずに含む。
【００３９】
錠剤は、例えば粉末混合物の調製、粒状化、強打、潤滑剤および崩壊剤の添加、および錠剤へのプレスによって、製剤化される。粉末混合物は、化合物を混合し、好適には上記の希釈剤または基剤と共に、および任意で、結合剤（カルボキシメチルセルロースおよびアルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等）、溶解遅延剤（パラフィン等）、再吸収促進剤（四級塩等）、および／または吸着剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウム等）と共に、粉砕することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、デンプン糊、アカディア粘液、またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液等）で湿らせ、ふるいを強制的に通すことによって粒状にすることができる。粒状化の代わりとしては、粉末混合物を錠剤機を通し、結果的に小粒へと破壊される不完全なスラグを形成させる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加によって小粒を潤滑にして、錠剤形成ダイスへの粘着を予防する。次いで潤滑にした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物または塩は、自由流動性不活性担体と組み合わせて、粒状化工程または強打工程なしに、錠剤を直接圧縮することができる。シェラックのシーリングコート、糖のコーティング、またはポリマー材料からなる透明な不透過性保護コーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができる。異なる投薬を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【００４０】
与えられた量が所定の量の活性成分を含むように、口腔液（溶液、シロップ剤およびエリキシル剤等）を投薬単位形態で調製することができる。好適に風味を付けた水溶液中に本発明の化合物またはその塩を溶解することによってシロップ剤を調製することができ、一方無毒なアルコール性媒質の使用を介してエリキシル剤を調製する。懸濁物は、非毒性媒質中に本発明の化合物または塩を分散させることによって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等）、防腐剤、風味用添加物（ハッカ油、天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料等）、および同種のものも添加することができる。
【００４１】
必要に応じて、経口投与のための投薬単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えばポリマー、ワックスまたは同種のもので微粒子材料をコートまたは包埋することによって、放出を延長または継続させるように調製することができる。
【００４２】
本発明において、錠剤およびカプセルは医薬組成物の送達に好ましい。
【００４３】
本明細書において使用される時「治療」という用語は予防処置を含み、規定の病態の緩和、病態の１つまたは複数の徴候の除去または減少、病態の進行の減速または除去、および以前に罹患または診断された患者または被験体における病態の再発の予防または遅延を指す。予防処置（または発病開始の予防または遅延）は、発症している疾患または病態の患者に対して行うことと同一または類似した様式で薬物を投与することによって典型的には遂行される。本発明は、本化合物が標的とする疾患病態をを患う哺乳類、特にヒトにおける治療方法を提供する。
【００４４】
かかる治療は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。治療は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程も含むことができる。
【００４５】
本明細書において使用される時「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医によって探索されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する、薬物または医薬用薬剤の量を意味する。
【００４６】
「治療上有効量」という用語は、かかる量を投与されていない対応する被験体と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療改善、治癒、予防もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行率の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、通常の生理機能を促進するのに有効量もその範囲内に含む。療法における使用のための、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物に加えてその塩は、未精製の化学物質として投与することができる。加えて、活性成分は医薬組成物として提供することができる。
【００４７】
療法における使用のために、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を未精製の化学物質として投与することは可能であるが、典型的には医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００４８】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、治療されている被験体（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤／組成物の性質および投与経路を含むが、これらに限定されない複数の因子に依存し、最終的に主治医または獣医師の裁量であるだろう。典型的には、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたりレシピエント（患者、哺乳類）の約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、およびより通常は１日あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、治療のために与えられるだろう。許容可能な１日の投薬は、約１〜約１０００ｍｇ／日、および好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日あたり単一用量、または１日あたりいくつかのサブ用量（２、３、４、５、またはそれ以上等）で全用量が同一であるように与えることができる。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の一部の有効量として決定することができる。類似の投薬は、治療のために本明細書において参照された他の病態の治療（予防処置を含む）に適切である。一般に、医学または製薬技術における当業者によって、適切な投薬を容易に決定することができる。
【００４９】
組み合わせ
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与」という用語およびその派生語は、本明細書において使用される時、本明細書において記載されるようなＦＡＳ阻害化合物ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが公知のさらなる活性成分（複数可）の同時投与または分離した連続投与の任意の様式のいずれかを意味する。さらなる活性成分（複数可）という用語は、本明細書において使用される時、癌のための治療を必要とする患者に対して投与された場合に有利な特性があることが公知のまたは有利な特性が実証される任意の化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いの時間が近接して投与される。さらに、化合物が同一の投薬形態で投与されるかどうかは重要ではない（例えば、１つの化合物は局所的に投与され、別の化合物は経口投与され得る）。
【００５０】
典型的には、治療されている感受性のある腫瘍に対する活性を有する任意の抗新生物剤を、本発明の癌の治療において共投与することができる。かかる薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ（編集）、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓによるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ中に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて識別することができる。本発明で有用な典型的な抗新生物剤は、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン等の抗生物質；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物等の抗代謝剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン性アナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本ＦＡＳ阻害化合物との組み合わせで使用されるか、または共投与されるさらなる活性成分（複数可）の例は、化学療法剤である。
【００５２】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例はジテルペノイドおよびビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
ジテルペノイド（天然源からの誘導体である）は、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作動する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによって、このタンパク質を安定化させると考えられている。次いでタンパク質の脱重合が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続いて起こるようである。ジテルペノイドの例は、パクリタキセルおよびそのアナログドセタセルを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
パクリタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−ｅｎ−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステル）は、タイヘイヨウイチイの樹木であるセイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然のジテルペン産物であり、注射可能溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）によって１９７１年で最初に単離され、化学的およびＸ線結晶学的な方法によってその構造は特徴づけられた。活性についての１つの機序は、チューブリンを結合し、それによって癌細胞増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係がある。Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６、タイトル「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，  Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８６年）ｐｐ２１９−２３５を参照されたい。
【００５５】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途のために（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療のために（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）承認されている。パクリタキセルは皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療に可能性のある候補である。この化合物は、腎多嚢胞病（Ｗｏｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療にも可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制（複数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらし、閾濃度（５０ｎＭ）を超えて投薬する継続期間に関連する（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００５６】
ドセタセル（５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアート，トリハイドレードとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル）は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射可能溶液で市販されている。ドセタセルは乳癌の治療のために示される。ドセタセルはパクリタキセルの半合成誘導体であり、参照としては、ヨーロッパイチイの樹木の針葉から抽出された天然の前駆体（１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ）を使用して調製される。ドセタセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００５７】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する周期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドはチューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。したがって、結合されたチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸分裂は分裂中期で停止され、細胞死が続いて起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例は、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩）は注射可能溶液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で市販されている。ビンブラスチンは様々な固体腫瘍の第二選択治療法として可能な指標を有するが、精巣癌およびホジキン病を含む様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の治療において第一に示される骨髄抑制はビンブラスチンの用量制限的副作用である。
【００５９】
ビンクリスチン（２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン硫酸塩）は注射可能溶液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）で市販されている。ビンクリスチンは急性白血病の治療のために示され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫についての治療レジメンにおける使用も見出された。脱毛および神経への影響はビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度で骨髄抑制および消化管粘膜炎の影響が生じる。
【００６０】
ビノレルビン（３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート］（１：２）（塩））は半合成のビンカアルカロイドであり、ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射可能溶液として市販されている。ビノレルビンは、様々な固体腫瘍、特に肺非小細胞癌、進行性乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療において単一薬剤としてまたはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて示される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００６１】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内および鎖間で架橋を形成し、有害な生物学的効果を腫瘍に引き起こす。白金配位錯体の例はシスプラチンおよびカルボプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
シスプラチン（ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金）は注射可能溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において第一に示される。シスプラチンの主要な用量制限的副作用は腎毒性（水分補給および利尿によって制御され得る）および聴器毒性である。
【００６３】
カルボプラチン（白金，ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］）は、注射可能溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の第一および第二選択治療において第一に示される。骨髄抑制はカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６４】
アルキル化剤は周期特異的でない抗癌特異的剤および強力な親電子性物質である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核モイエティを介して、アルキル化により、ＤＮＡに共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例は、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のスルホン酸アルキル；カルマスティン等のニトロソウレア；およびダカルバジン等のトリアゼンを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水塩）はＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射可能溶液または錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、複数の骨髄腫および白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少症はシクロホスファミドの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００６６】
メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）はＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射可能溶液または錠剤で市販されている。メルファランは、複数の骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮性悪性腫瘍の待期療法のために示される。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００６７】
クロラムブチル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）はＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブチルは、慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫（リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病等）の待期療法のために示される。骨髄抑制はクロラムブチルの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００６８】
ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルフォナート）はＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の待期療法のために示される。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００６９】
カルマスティン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア）はＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルで市販されている。カルマスティンは、脳腫瘍、複数の骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫について単一剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて待期療法のために示される。遅延性骨髄抑制はカルマスティンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７０】
ダカルバジン（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）はＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として物質の単一バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のために、およびホジキン病の第二選択治療のために他の薬剤と組み合わせて示される。悪心、嘔吐および食欲不振はダカルバジンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７１】
抗新生物性抗生物質は周期特異的でない薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。典型的には、かかる作用は安定したＤＮＡ複合体または鎖の破壊をもたらし、核酸の通常の機能を妨害して細胞死をもたらす。抗生抗新生物剤の例は、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントロサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）；ならびにブレオマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤとしても公知）はＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能形態で市販されている。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療のために示される。悪心、嘔吐および食欲不振はダクチノマイシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７３】
ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５ナフタセンジオン塩酸塩）は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射可能形態で、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射可能物で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解誘導のために示される。骨髄抑制はダウノルビシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７４】
ドキソルビシン（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射可能形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療のために第一に示されるが、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制はドキソルビシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７５】
ブレオマイシン（ストレプトミセス・ベルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の系統から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物）は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の待期療法として、単一剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて示される。肺および皮膚毒性はブレオマイシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【００７６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤はエピポドフィロトキシンを含むが、これらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三重複合体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことによって、典型的には細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞に影響を与える。鎖切断が蓄積し、細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンの例はエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
エトポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射可能溶液またはカプセルとして市販されており、ＶＰ−１６として一般に公知である。エトポシドは、精巣癌および肺非小細胞癌の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制はエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発病は、血小板減少症よりも重症の傾向がある。
【００７８】
テニポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）はＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射可能溶液で市販されており、ＶＭ−２６として一般に公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制はテニポシドの最も一般的な用量制限的副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘導し得る。
【００７９】
抗代謝性新生物剤は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンまたはピリミジン塩基合成の阻害して、それによってＤＮＡ合成を限定することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する、周期特異的抗新生物剤である。したがって、Ｓ期は進行せず続いて細胞死が起こる。抗代謝剤抗新生物剤の例は、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
５−フルオロウラシル（５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン）はフルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与はチミジル酸合成の阻害をもたらし、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方へと取り込まれる。結果として典型的には細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膵臓癌の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制および粘膜炎は５−フルオロウラシルの用量制限的副作用である。他のフルオロピリミジンアナログは、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸を含む。
【００８１】
シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）はＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販され、アラＣとして一般に公知である。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの端末の取り込みによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を表わすと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。他のシチジンアナログは５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）を含む。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘導する。
【００８２】
メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）はＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を表わす。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制および消化管粘膜炎は高用量のメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【００８３】
チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）はＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を表わす。チオグアニンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制はチオグアニン投与の最も一般的な用量制限的副作用である。しかしながら、消化管の副作用が起こり、それは用量制限的であり得る。他のプリンアナログはペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンを含む。
【００８４】
ゲムシタビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を介して細胞の進行をブロックすることによってＳ期で細胞周期特異性を表わす。ゲムシタビンは、局所進行性肺非小細胞癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において単独で示される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限的副作用である。
【００８５】
メトトレキサート（Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することによって、特異的にＳ期で細胞周期効果を表わす。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療において、単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血）および粘膜炎はメトトレキサート投与の予期される副作用である。
【００８６】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能または開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関すると考えられている。カンプトテシンの例は、イリノテカン、トポテカンおよび下記に述べられる７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学的形態を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
イリノテカンＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩）は、注射可能溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８の三重複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる修復不可能な二本鎖切断の結果として、細胞毒性が起こると考えられている。イリノテカンは結腸または直腸の転移癌の治療のために示される。イリノテカンＨＣｌの用量を限定する副作用は好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含む胃腸効果である。
【００８８】
トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射可能溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれのひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および肺小細胞癌の第二選択治療のために示される。トポテカンＨＣｌの用量制限的副作用は骨髄抑制（主として好中球減少）である。
【００８９】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態に加えてＲおよびＳのエナンチオマーを含む、現在開発中の以下の式Ａのカンプトテシン誘導体
【化３】
2013512245.tif 000004
にも興味が持たれ、化学名“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）または”７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）として公知である。かかる化合物に加えて関連化合物（製造方法を含む）は、米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号中に記載される。
【００９０】
ホルモンおよびホルモン性アナログは、ホルモン（複数可）と癌の増殖および／または増殖の欠如との間に相関関係が存在している癌の治療のための有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン性アナログの例は、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性の乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン等）；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）；前立腺癌および前立腺肥大症の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等）ならびに５α−レダクターゼ（フィナステライドおよびデュタステライド等）；ホルモン依存性乳癌および他の感受性のある癌の治療に有用な抗エストロゲン薬（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）等）に加えて、選択的エストロゲン受容体修飾剤（ＳＥＲＭＳ）（米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号中に記載されたもの等）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ（例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）等のＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト）を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックまたは阻害する阻害剤である。本明細書において使用される時、この変化は細胞の増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、フォスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびラス癌遺伝子の阻害剤を含む。
【００９２】
複数のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質中の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、おおまかにはキナーゼ受容体または非受容体キナーゼとして分類することができる。
【００９３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、一般的に増殖因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化（すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性）は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性組織の増殖に結び付けて考えられている。したがって、かかるキナーゼの阻害剤は癌治療法を提供できた。増殖因子受容体は、例えば、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインおよび表皮増殖因子相同ドメインを持つチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子を含む。増殖受容体の複数の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えばＫａｔｈ，ＪｏｈｎＣ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＤＤＴ、Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２  １９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ、「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ社、１９９４年、Ｌｏｎｄｏｎ中で記載される。
【００９４】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼ（抗癌薬物の標的または可能性のある標的である）は、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．  ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４中で記載される。
【００９５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメインの結合を妨害する薬剤である。抗癌薬のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２中で検討される。
【００９６】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）のブロッカーを含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバーブロッカー。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦβ受容体キナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ  Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２中で記載される。
【００９７】
さらに、ＰＩ３キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡｐＫおよびＫｕのブロッカーを含むフォスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤は、本発明において有用である。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）ＰＵ６４０２４ＰＣＴ  ３０  ４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５中で検討される。
【００９８】
さらに、本発明において有用なものは、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  ＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉＡ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ社、１９９４年、Ｌｏｎｄｏｎ中で記載される。
【００９９】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群はラス癌遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法を含む。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞におけるｒａｓ活性化をブロックし、それによって抗増殖剤として働くことが示されている。ラス癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０中で検討される。
【０１００】
上で言及されるように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても働き得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合領域のヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４を参照）。
【０１０１】
非受容体キナーゼ血管形成阻害剤も本発明における使用が見出される。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤として上で検討される。（両受容体は受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生（主としてＶＥＧＦ発現）を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に結びついている。したがって、血管新生の阻害剤とｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは理にかなっている。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する、抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害する、インテグリン（αｖβ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）は、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤と組み合わせても有用であることが証明される。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，ａｎｄ  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
【０１０２】
免疫療法レジメンにおける使用される薬剤は式（Ｉ）の化合物と組み合わせても有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対して免疫応答を生成する複数の免疫戦略がある。これらの戦略は一般的に腫瘍ワクチンの領域の範囲である。免疫学的アプローチの有効性は、低分子阻害剤を使用するｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル経路の組み合わせ阻害を介して、大幅に促進され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，ａｎｄ  Ｋｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１中で見出される。
【０１０３】
アポトーシス促進レジメン中で使用される薬剤（例えばｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて使用することができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。それゆえ、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法抵抗性に結びつけられている。研究により、表皮増殖因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性メンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。それゆえ、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするようにデザインした戦略からは臨床的利益が実証されており、現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ治験（すなわちＧｅｎｔａ社のＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）である。アンチセンスオリゴヌクレオチド戦略をｂｃｌ−２に使用する、かかるアポトーシス促進戦略は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９中で検討される。
【０１０４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期を通して進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例は、例えばＲｏｓａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０中で記載される。
【０１０５】
一実施形態において、特許請求された発明の癌治療方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン性アナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されたもの等の少なくとも１つの抗新生物剤の共投与を含む。
【０１０６】
実験
調製
本明細書において記載される誘導体は、下記の一般的な方法によって調製された。スキーム中で以下に使用される式およびＲ基の名称はこのセクションにのみ使用され、それらは請求項中のものと一致しないかもしれないことが意図される。
【０１０７】
ピロリジンアミドまたはカルバメート中間体（Ａ１、Ａ２）は、ラセミ体または光学活性体の出発物質からスキームＩに従って調製することができる。
スキームＩ：
【化４】
2013512245.tif 000005
条件：ａ）ＭｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＣＮ、ＤＭＦ、１００℃；ｃ）ラネーニッケル、ＥｔＯＨ、Ｈ２；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン；Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨＣｌ３。
【０１０８】
スキームＩＩにおいて略述されるように、ビアリールアルデヒド中間体Ｂ３は、２つのものの鈴木カップリングを介して調製することができる。
スキームＩＩ：
【化５】
2013512245.tif 000006
条件：ａ）Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、８０〜１００℃；ｂ）Ｒ２−Ｂｒ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００℃。
【０１０９】
ピロリジンＡ１またはＡ２によるヘテロアリールハロゲン化物の置換は、スキームＩＩＩにおいて示されるように、極性溶媒中で加熱しながら通常遂行することができる。２つ部分をともにカップリングするための代替方法は、金属触媒によるＣ−Ｎ結合を形成する反応を含み得る。
スキームＩＩＩ：
【化６】
2013512245.tif 000007
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、７０〜９５℃；ｂ）ＴＦＡまたはＨＣｌ；Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ。
【０１１０】
アザベンズイミダゾールの形成は、ニトロ基の還元およびビアリールアルデヒドＢ３によるアニリンの縮合によって進行することができる（スキームＩＶ）。
スキームＩＶ：
【化７】
2013512245.tif 000008
条件：ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ；ｂ）Ｂ３、溶媒、１００〜１６０℃；ｃ）ＴＦＡまたはＨＣｌ；Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ。
【０１１１】
スキームＶ中で理解されるように、アザベンズイミダゾールは、ニトロ基の還元、ブロモ−アリール−アルデヒドによる縮合、およびボロン酸による鈴木カップリングを介するより段階的な様式でも調製することができる。
スキームＶ：
【化８】
2013512245.tif 000009
条件：ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ；ｂ）Ｂ１、溶媒、１００〜１６０℃；ｃ）Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、アセトニトリル、９０℃。
【０１１２】
中間体１
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
【化９】
2013512245.tif 000010
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート
窒素雰囲気下の０℃で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（１６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（１９９ｍｍｏｌ）により処理し、１時間にわたり放置して周囲温度まで暖めた。ＬＣＭＳによる分析から反応が完了していることが示された。混合物を１Ｍ塩酸水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）による残留物の精製を行い、定量的収率で表題産物を得た（１６６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（ｓ，９Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．６４（ｍ，３Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｔｔ，Ｊ＝４．２３，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート（２１１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（６３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間加熱しながら機械式撹拌機により強く撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。濾液を希釈ブラインにより希釈し、ジエチルエーテル（４×７００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を希釈ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを介して濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製を行い、表題産物を得た（１４１ｍｍｏｌ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ）２．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ）３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０５，６．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
エタノール（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流下のＰａｒｒ社ボトル中のラネーニッケル（７３．９ｍｍｏｌ；水中の２杯のラネーニッケル）に添加した。混合物を窒素で十分にフラッシングし、次いで６０ｐｓｉの水素雰囲気下でＰａｒｒ社振盪機に一晩置いた。混合物（Ｎ２気流下の）をセライトを介して濾過し、少量のエタノールで洗浄し、次いで濾過ケーキに直ちに水をかけた。エタノール溶液を真空下で濃縮し、澄んだ油として表題産物を得た（７１．９ｍｍｏｌ、９７％収率）。産物はエナンチオマー比９５：５（すなわち９０％ｅｅ）と決定された。ここでキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ社Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）、ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（８５：１０：０．１）の移動相、１．０ｍＬ／分の流速、２１５ｎｍでのＵＶ検出で、１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートについて４．４分および１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートについて４．８分の保持時間）を使用して、またはより進んだ中間体により、＞９９％ｅｅの産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５４−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１６（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．６７（ｍ，５Ｈ）。
【０１１５】
中間体２
｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
【化１０】
2013512245.tif 000011
ａ）（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル
エタノール（２００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（４８０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌにより処理し、２時間撹拌した。混合物は油状になるまで真空下で濃縮し、次いでエタノールおよびクロロホルムと共沸した。残留物をクロロホルム（３００ｍＬ）中で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１３ｍｍｏｌ）により処理し、氷浴の上で冷却した。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロライド（１６５ｍｍｏｌ）により処理し、次いで氷浴を除去し、混合物を２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）による残留物の精製から、表題産物を得た（１３４ｍｍｏｌ、９７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ）０．９６−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４７−１．８１（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．５２（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．４８−４．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０１１６】
ｂ）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
エタノール（３００ｍＬ）およびアンモニア溶液（１５ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル（２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素によりフラッシングし、ラネーニッケル触媒（１スクープ）を添加した。混合物をＰａｒｒ社振盪機上に配置し、窒素により数時間フラッシングし、次いで３時間６０ｐｓｉの水素雰囲気下で振盪した。混合物を窒素によりフラッシングし、窒素雰囲気下でセライトを介して濾過し（触媒を湿らせておいて）、次いで濾過ケーキを少量のエタノールにより洗浄し、次いで直ちに水を浴びせた。溶媒を蒸発させ、透明な油として産物を得た（２５．６ｍｍｏｌ、９０％収率）。キラルＨＰＬＣによる分析は、７５％の表題産物、２．４％の他のエナンチオマー、および〜１２％のビス｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン副産物を示した。｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンのサンプル（１．０６ｇ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μカラム（１０１×２５０ｍｍ）、ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（７５：２５：０．１）の移動相、５００ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンについて８．５分および｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンについて１１分の保持時間）によって精製して、７２０ｍｇのキラルで（＞９９％ｅｅ）化学的に純粋な表題化合物を得た（６８％回収）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６９−０．８３（ｍ，２Ｈ）０．９１−１．０９（ｍ，２Ｈ）１．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．５２−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例１
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ビフェニロール  
【化１１】
2013512245.tif 000012
ａ）Ｎ３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミンの溶液（０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルバルデヒド（０．３１ｍｍｏｌ）を、１４０℃で３０時間加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）の中へ注ぎ、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（３６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化１２】
2013512245.tif 000013
ａ）３’−メチル−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１３】
2013512245.tif 000014
ａ）２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（２４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例４
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１４】
2013512245.tif 000015
ａ）２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒド
［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を使用して、実施例２９ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（７５％）。
ｂ）２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化１５】
2013512245.tif 000016
ａ）４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを使用して、実施例４３ａ／ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（３８％）。
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（１３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１６】
2013512245.tif 000017
ａ）４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド
６−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび逆相ＨＰＬＣによる精製）を使用して、実施例３６ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（７５％）。
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（１０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化１７】
2013512245.tif 000018
ａ）４’−メチル−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１８】
2013512245.tif 000019
ａ）２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルカルバルデヒド
（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２９ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（１５％）。
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−  ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１９】
2013512245.tif 000020
ａ）４’−フルオロ−３’−（メチル−４−ビフェニルカルバルデヒド）
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２９ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（６５％）。
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例１０
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２０】
2013512245.tif 000021
ａ）４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例１１
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２１】
2013512245.tif 000022
ａ）４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２２】
2013512245.tif 000023
ａ）４’−フルオロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例１３
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  
【化２３】
2013512245.tif 000024
ａ）１，１−ジメチルエチル３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝  −１−ピロリジンカルボキシラート
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３．４１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色樹脂として表題産物を得た（１５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
水（１ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．１５５ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルカルバルデヒド（０．１５５ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製および産物の一部の濃縮を行い、２３ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２−（４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル  ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（〜０．５ｍＬ）を滴下して処理し、分析的ＨＰＬＣによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンから２回濃縮し、無色樹脂を得た（２５ｍｇ）。固体をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルカルボニルクロライド（０．０５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をジクロロメタンで希釈し、室温まで暖め、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製を行い、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例１４
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２４】
2013512245.tif 000025
ａ）４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
水（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中で１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製を行い、淡黄色固体として表題産物を得た（３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ｂ）Ｎ−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を滴下して処理し分析的ＨＰＬＣによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン２回、メタノール２回、およびジクロロメタン１回で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩基性アルミナの短いプラグを介して通過させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルカルボニルクロライド（０．８１４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に、反応物を室温まで暖め、２・３滴のメタノールで処理し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た（２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ｃ）Ｎ４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン
エタノール（５ｍＬ）中のＮ−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン（０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（４ｍｇ）により処理し、水素雰囲気下で還元した。２時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒を添加し（４ｍｇ）、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ｄ）１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の粗製Ｎ４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（０．１５７ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で３日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。産物の一部を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空下で濃縮して、非晶性の黄色固体として表題産物を得た（７６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例１５
１−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２５】
2013512245.tif 000026
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−アミノ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
エタノール（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）により処理し、水素雰囲気下で還元した。２時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−アミノ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（２．０５ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルバルデヒド（２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で３日間加熱した。次いで反応混合物を１０％パラジウム炭素により８５℃で３時間処理して、ジヒドロイミダゾール中間体を酸化した。次いで反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、次いで１％  Ｅｔ３Ｎ／５％  ＥｔＯＨ／酢酸エチル）による粗製残留物の精製を行い、黄色非晶性固体として表題産物を得た（０．７４８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ｃ）２−（４−ビフェニリル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１．７ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによる分析から出発物質が残存することが示されたので、ジオキサン（１．７ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌをさらに添加し、反応混合物を真空下で濃縮し、保護基の除去を完了した。残留物をエーテルで粉砕し、真空下で濃縮して、非晶性塩酸塩を得た（０．５２７ｇ）。次いでサンプルを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、色素物質が水層中に残存しなくなるまで、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色泡として表題産物を得た（０．３９０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル（｝−２−（４−ビフェニリル）−）１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（４−ビフェニリル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間での分配を介する産物の一部の中和、および乾燥有機層の濃縮を行い、非晶性固体として表題産物を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例１６
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２６】
2013512245.tif 000027
ａ）プロパノイルクロライドを用いて、実施例１５ｄ中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（４４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例１７
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−ブタノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２７】
2013512245.tif 000028
ａ）ブタノイルクロライドを用いて、実施例１５ｄ中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（４６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１８
２−（４−ビフェニリル）−１−（｛（３Ｓ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２８】
2013512245.tif 000029
ａ）メトキシアセチルクロライドを用いて、実施例１５ｄ中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（４６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１９
（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−１−ピロリジンカルボキサミド
【化２９】
2013512245.tif 000030
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイルクロライドを用いて、実施例１５ｄ中に記載される手技に従って、オレンジ色固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例２０
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０】
2013512245.tif 000031
ａ）３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロライドを用いて、実施例１５ｄ中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例２１
（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサミド
【化３１】
2013512245.tif 000032
ａ）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（４−ビフェニリル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、イソシアン酸メチル（０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、真空下で濃縮して、黄色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例２２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  
【化３２】
2013512245.tif 000033
ａ）１−ブロモ−４−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（２００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、さらなる精製なしで次のステップにおいて直接使用する茶色油を得た。
【０１４５】
ｂ）５−ブロモベンゾフラン
１−ブロモ−４−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベンゼン（２００ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨが〜７から８になるまで、炭酸ナトリウム水溶液の中に注いだ。次いで混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物は減圧下で蒸留し（９５℃、５ｍｍＨｇ）、表題産物として透明な油を得た（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｃ）４−（ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の５−ブロモベンゾフラン（５１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解した。溶液を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、白色固体として表題産物を得た（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９３（ｍ，６Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
ｄ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（５８．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートおよびトリエチルアミン（５８．３５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（３／１の酢酸エチル／石油エーテルおよび次いで１％のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して、黄色油として表題産物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ｅ）３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−４−ピリジンアミン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｎ、２００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（４４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物の塩酸塩を得た（１８．４７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ｆ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン
トリエチルアミン（３５７．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）中の粗製３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−４−ピリジンアミン塩酸塩（１８．４７ｇ）の−１０℃溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド（５８．３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解した。混合物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６〜８．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｇ）Ｎ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン
メタノール（２００ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン（３６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）混合物を、水素雰囲気下で３０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物を得た（９．４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．２３（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｈ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ｎ−ブタノール（１２０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中のＮ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（１０ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２０のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た（５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３３】
2013512245.tif 000034
ａ）４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２．７０ｍｍｏｌ）、インドール−６−ボロン酸（２．７０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、黄色固体として表題化合物を得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｚ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４４３．１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１００℃の１−ブタノール（２ｍＬ）中のＮ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（０．３４ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、１７時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。温度を増加させ、反応物を１２０℃で２２時間撹拌した。この時の後に、反応物を１００℃でさらに７２時間撹拌し、溶液は暗赤色になった。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、暗赤色の泡状固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、オレンジ色の泡状固体として表題化合物を得た。続いて、逆相ＨＰＬＣ（６５：３５、３００ｍＮギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル）によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｚ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例２４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４】
2013512245.tif 000035
ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中のＮ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（０．３８ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアルデヒド（０．３１ｍｍｏｌ、実施例４７ｃ）の溶液を、１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の一部の濃縮して、固体として表題産物を得た（１０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例２５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５】
2013512245.tif 000036
ａ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中のＮ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（４．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（４．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１／３０のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、表題産物を得た（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（５．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水の中へ注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／６０のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して、粗製表題産物を得（３３６ｍｇ、４０％）、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、生成物の一部を中和して、清浄な生成物を得た（２５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例２６
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化３６】
2013512245.tif 000037
ａ）４’−フルオロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例２７
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化３７】
2013512245.tif 000038
ａ）４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（４３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例２８
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化３８】
2013512245.tif 000039
ａ）４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒド
［４−（エチルオキシ）フェニル］ボロン酸を使用して、実施例２９ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（７２％）。
【０１６０】
ｂ）３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例２９
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化３９】
2013512245.tif 000040
ａ）２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルカルバルデヒド
水（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸（９．５７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（９．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（８１％）。
【０１６２】
ｂ）３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（３６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例３０
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ビフェニルカルボン酸
【化４０】
2013512245.tif 000041
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（３１．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３４．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製表題産物を得た。
【０１６４】
ｂ）３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン
メタノール（５０ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌ中の粗製１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。真空下で濃縮して、その塩酸塩として粗製表題産物を得た。
【０１６５】
ｃ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の粗製３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン塩酸塩（２０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、シクロプロピルカルボニルクロライド（３０．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題産物を得た（８５％）。
【０１６６】
ｄ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（２ｇ）で処理し、４０ｐｓｉで５時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た（７０％）。
【０１６７】
ｅ）４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−  ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ビフェニルカルボン酸
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中のＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（０．４６ｍｍｏｌ）および４’−ホルミル−３−ビフェニルカルボン酸（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（５６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例３１
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４１】
2013512245.tif 000042
ａ）３’−クロロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３０ｅ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例３２
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化４２】
2013512245.tif 000043
ａ）４’−クロロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３０ｅ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３３
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４３】
2013512245.tif 000044
ａ）３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニルカルバルデヒド
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２９ａ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（８７％）。
【０１７１】
ｂ）２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載されの手技に従って、固体として表題産物を得た（２７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例３４
２−（４−ビフェニリル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化４４】
2013512245.tif 000045
ａ）４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（１２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例３５
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４５】
2013512245.tif 000046
ａ）４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド
８０℃で６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液を使用して、実施例４３ｂ中に記載される手技に従って、次いで分取ＴＬＣに加えて逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（７５％）。
【０１７４】
ｂ）３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中のＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（０．５７７ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド（０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で３日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例３６
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４６】
2013512245.tif 000047
ａ）４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド
水（２０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン（２５．６ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２５．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、固体として表題産物を得た（３５％）。
【０１７６】
ｂ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例３５ｂ中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例３７
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’−メチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４７】
2013512245.tif 000048
ａ）２’−メチル−４−ビフェニルカルバルデヒド
０．５Ｍ水溶液炭酸ナトリウム（３ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）中の（２−メチルフェニル）ボロン酸（１．３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、固体として表題産物を得た（７４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
エタノール（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．５６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（１．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、固体として表題産物を得た（４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｃ）５−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残存する黄色固体を精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ｄ）５−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン（５．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロイルカルボニルクロライド（８．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、固体として表題産物を得た（６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｅ）５−クロロ−Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２．９９ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水溶液水酸化ナトリウムで１時間処理し、濾過し、分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た（６４％）。この物質はさらなる精製なしに使用された。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｆ）６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’−メチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（０．１０９ｍｍｏｌ）および２’−メチル−４−ビフェニルカルバルデヒド（０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、固体として表題産物を得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例３８
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［３’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４８】
2013512245.tif 000049
ａ）ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（０．１０９ｍｍｏｌ）および３’−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒド（０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩の加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例３９
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４９】
2013512245.tif 000050
ａ）２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（１．３８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して固体として生成物を得た（６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１０９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（０．１３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０１０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して固体として表題産物を得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例４０
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化５０】
2013512245.tif 000051
ａ）０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１０９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．１３１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０１０９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって残留物を精製して固体として表題産物を得た（１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例４１
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  
【化５１】
2013512245.tif 000052
ａ）１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
トリエチルアミン（１．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１０．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、黄色の固体として表題産物を得た（７４％）。
【０１８８】
ｂ）６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１２０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．１４４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜９９％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって残留物を精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（５２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例４２
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化５２】
2013512245.tif 000053
ａ）１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製産物を得た。
【０１９０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシラート
トリエチルアミン（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシラート（１０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．０２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、固体として表題産物を得た（４２％）。
【０１９１】
ｃ）２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１２０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシラート（０．１４４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜９９％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって残留物を精製してそのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（３２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例４３
６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化５３】
2013512245.tif 000054
ａ）１，１−ジメチルエチル  ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｍｏｌ）の０℃溶液にアセトニトリル中のビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（２０ｍｍｏｌ）に滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、表題産物を得た（６３％）。
【０１９３】
ｂ）４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアルデヒド
２Ｍ水溶液炭酸セシウム（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（０．６７５ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．６７５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、固体として表題産物を得た（３３％）。
【０１９４】
ｃ）６−クロロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（０．２２１ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアルデヒド（０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（２５〜９９％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例４４
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−  ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン
【化５４】
2013512245.tif 000055
ａ）６−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−ニトロ−４−ピリジンアミン
室温のエタノール（８ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（２ｍＬ）中の｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。３日後に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、淡黄色固体として表題産物を得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｂ）６−クロロ−Ｎ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ピリミジンジアミン
室温の酢酸（２０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−ニトロ−４−ピリジンアミン（０．６６６ｍｍｏｌ）の強く撹拌した溶液に、粉末鉄（６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、色素物質が残存しなくなるまで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た（８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｃ）８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン
メタノール（４ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ピリミジンジアミン（０．５０７ｍｍｏｌ）、４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（０．６０９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで不均一溶液を真空下で濃縮し、トルエンから２回濃縮した。残留物をエタノール（４ｍＬ）中に溶解し、エタノール（２ｍＬ）中の塩化鉄（ＩＩＩ）（０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例４５
６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−９Ｈ−プリン
【化５５】
2013512245.tif 000056
ａ）２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例４４ｃ中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例４６
８−（４−ビフェニリル）−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン
【化５６】
2013512245.tif 000057
ａ）４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例４４ｃ中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例４７
８−（４−ビフェニリル）−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン
【化５７】
2013512245.tif 000058
ａ）エタノール（１０ｍＬ）中の８−（４−ビフェニリル）−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン（０．０９６ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭酸バリウム（０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間還元した。水素ガスを除去し、反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって残留物を精製して、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（５６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例４８
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリン
【化５８】
2013512245.tif 000059
ａ）８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−９Ｈ−プリンを使用して、実施例４７ａ中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例４９
６−クロロ−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−９Ｈ−プリン
【化５９】
2013512245.tif 000060
ａ）４’−フルオロ−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例４４ｃ中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例５０
９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９Ｈ−プリン
【化６０】
2013512245.tif 000061
ａ）６−クロロ−９−｛  ［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−８−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−９Ｈ−プリン（０．０６５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．６５ｍｍｏｌ）を８０℃で１０分間電子レンジ中の照射した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１〜９９％のアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって直接精製して、白色のビストリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例５１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６１】
2013512245.tif 000062
ａ）４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例１ａの手技に従って、固体として表題産物を得た（３６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例５２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化６２】
2013512245.tif 000063
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ニトロ−３−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の３−クロロ−２−ニトロピリジン（６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍＬ）で処理した。反応物を窒素気流下で７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、黄色油として表題化合物を得た（４００ｍｇ、２０％収率）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｂ）２−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−３−ピリジンアミン
メタノール（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ニトロ−３−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮乾固して、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｃ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−３−ピリジンアミン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−３−ピリジンアミン（１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロライド（１．４９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた粗製黄色の残留物を次のステップで直接使用した（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｄ）Ｎ３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン
エタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−３−ピリジンアミン（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（６６ｍｇ）およびバルーンからの水素ガスで処理した。２時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、灰色油として粗製表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｅ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−ブタノール（１０ｍＬ）中のＮ３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ピリジンジアミン（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモベンジーアルデヒド（１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／酢酸エチル）によって残留物を精製して、４１０ｍｇの油状物質を得、次いでキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ社Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６×１５０ｍｍ）ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（５０：５０：０．１）の移動相、１．０ｍＬ／分の流速、２５４ｎｍでのＵＶ検出で、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンについて５．７分および２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンについて７．８分の保持時間）によって精製して、＞９９％ｅｅのオフホワイト色固体として表題化合物を得た（３７０ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２４．９／４２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）。
【０２１０】
ｆ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９．６ｍｇ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３５３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ水溶液ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜３５％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（３５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例５３
８−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−９−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化６３】
2013512245.tif 000064
ａ）イソプロピルアミンを使用して、実施例５０ａ中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た（６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例５４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６４】
2013512245.tif 000065
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
エタノール（６０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（１３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ）で処理した。反応物を窒素気流下で７０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、黄色非晶性固体として表題化合物を得た（３．７４ｇ、８５％収率）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｂ）３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−４−ピリジンアミン
メタノール（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（６０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ｃ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−４−ピリジンアミン（１１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｍＬ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロライド（１３．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、３０分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製し、黄色非晶性固体として表題化合物を得た（３．１ｇ、９２％収率）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｄ）Ｎ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン
エタノール（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−ニトロ−４−ピリジンアミン（１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（５７０ｍｇ）およびバルーンからの水素ガスで処理した。３時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体として粗製表題化合物を得た（２．８グラム、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｅ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１−ブタノール（７５ｍＬ）中のＮ４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ピリジンジアミン（１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を４−ブロモベンジーアルデヒド（１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０５℃で一晩撹拌した。若干の出発物質およびジヒドロ中間体が残存したので、さらに８時間温度を１２０℃に増加した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／酢酸エチル）によって残留物を精製して、２．８グラムのベージュ色固体を得、次いでキラル分取ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ社Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、３０℃）２５％メタノール：０．５％イソプロピルアミン：７５％液体二酸化炭素の移動相、７０ｍＬ／分の流速、２４０ｎｍでのＵＶ検出で、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンについて５．０分および２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンについて６．３分の保持時間）によって精製して、＞９９％ｅｅのオフホワイト色固体として表題化合物を得た（１．６グラム、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ブロミド同位体パターン）。
【０２１７】
ｆ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（４．８ｍｇ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１７６ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ水溶液ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって茶色残留物を精製して、ベージュ色固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例５５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６５】
2013512245.tif 000066
ａ）１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸を用いて実施例５４ｆ中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題産物を得た（４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例５６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝  −２−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６６】
2013512245.tif 000067
ａ）７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例５４ｆ中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題産物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例５７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６７】
2013512245.tif 000068
ａ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピノコラト）ジボロン（１．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（４３ｍｇ）、および酢酸カリウム（３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で３時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色油として表題化合物（ボロン酸による混合物として）を得た（２９６ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（表題産物）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）。
【０２２１】
ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１２７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（５．４ｍｇ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２００ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ水溶液ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜４０％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例５８
２−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６８】
2013512245.tif 000069
ａ）無水ジオキサン（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピノコラト）ジボロン（０．１４１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（５．７ｍｇ）、および酢酸カリウム（０．４２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で１時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、ＬＣ／ＭＳによる分析で、出発物質がそのボロン酸エステルへ転換されたことを確認した。次いで溶液を、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１４１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（５．７ｍｇ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ水溶液ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜３０％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例５９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化６９】
2013512245.tif 000070
ａ）４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例６２ａ中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た（１２％）。逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜３０％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）を、この化合物の精製に利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例６０
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化７０】
2013512245.tif 000071
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて、実施例５７ｂ中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た（８％）。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）および逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜３０％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）の両者を、この化合物の精製に利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例６１
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化７１】
2013512245.tif 000072
ａ）５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、実施例６２ａ中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た（６％）。逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜２５％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）を、この化合物の精製に利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例６２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化７２】
2013512245.tif 000073
ａ）ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピノコラト）ジボロン（０．２５９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９．６ｍｇ）、および酢酸カリウム（０．７０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で２時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、ＬＣ／ＭＳによる分析で、出発物質がそのボロン酸エステルへ転換されたことを確認した。次いで溶液を４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２１２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９．６ｍｇ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ水溶液ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；  ０〜２５％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色固体として表題化合物を得た（４６ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例６３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化７３】
2013512245.tif 000074
ａ）７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて、実施例６２ａ中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た（３４％）。逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０〜３０％の０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％  ＴＦＡを含む水）を、この化合物の精製において利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例６４
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化７４】
2013512245.tif 000075
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−メチル−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン（１．７３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（１．９１ｍｍｏｌ、〜８２％ｅｅ）、およびトリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。周囲温度まで冷却後に、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、所望される生成物を得た（３２２ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．６７（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｂ）５−メチル−３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−メチル−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去して、粗製表題産物を得て（２２５ｍｇ）、精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ｃ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−２−ピリジンアミン（０．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド（１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、表題産物を得た（２７０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．７３−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．８７（７Ｈ，ｍ），８．１８−８．２８（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｄ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２，３−ピリジンジアミン
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０ｐｓｉ水素圧力下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）の上で、一晩水素添加した。次いで混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題産物を得た（２３０ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｅ）２−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中のＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２，３−ピリジンジアミン（０．８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（０．８２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、表題産物を得た（２２０ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／ＰＵ６４０２４ＰＣＴ９２ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．６７−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．４３−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ｆ）３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｍｍｏｌ）、および１Ｎ水溶液ＮａＨＣＯ３（１．４ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、表題産物を得た（１５０ｍｇ、６９％、８２％  ｅｅ）。生成物（１０５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、６０：４０エタノール：ヘプタン）によって精製して、１００％ｅｅの表題産物を得た（７４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．６６−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．９２−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．５６（５Ｈ，ｍ），４．５１−４．５９（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）７．２９−７．８９（９Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例６５
３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−（メチルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化７５】
2013512245.tif 000076
ａ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
トリエチルアミン（１．４ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（５．００ｍｍｏｌ）および｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（５．５０ｍｍｏｌ，  〜８０％ｅｅ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：６の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、所望される生成物を得た（１．４ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．７３−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．８８（６Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｂ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（４．４ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素ガスのバルーン下で室温で２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。所望される生成物を得た（１．２１ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
酢酸（５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中のＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（４．１７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：６の酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、所望される生成物を得た（１．１７ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．６７−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．９２−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．６６（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｄ）３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）  フェニル］−５−（メチルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（０．７９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．７９３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．７９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製し、所望される生成物を得た（１１０ｍｇ、２８％、８０％ｅｅ）。生成物（９２ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０：５０エタノール：ヘプタン）によって精製して、＞９８％のｅｅの表題産物を得た（６０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／ＴＭＳ，３００ＭＨｚ）：δ０．６５−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．５４（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
ＦＡＳ活性を以下の２つのアッセイのうちの１つにより測定した。
アッセイ＃１：
ＦＡＳ活性の阻害は、ＦＡＳアッセイをクエンチした後に残存するＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいて測定できる。このアッセイは３８４ウェルフォーマットにおける１０μＬエンドポイントアッセイとして実行され、反応は５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）中に２０μＭマロニル−ＣｏＡ、２μＭアセチル−ＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨおよび４０ｎＭ  ＦＡＳを含む。アッセイは、ＤＭＳＯ中の１００ｎＬ化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社７８４０７６）の中へ、５μｌのマロニルＣｏＡ溶液、次いで酵素溶液（アセチル−ＣｏＡおよびＮＡＤＰＨを含む）を連続して分注することによって実行される。反応物を周囲温度で６０分間インキュベーションし、次いで５０のｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）中の９０μＭレサズリン、０．３ＩＵ／ｍｌジアフォラーゼからなる５μＬの顕色溶液でクエンチする。顕色した反応物を、５３０ｎｍの励起波長フィルター、５８０ｎｍのエミッションフィルター、および５６１ｎｍのダイクロイックフィルターを使用して、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔ（または同等の）プレートリーダーで読み取る。試験化合物を１０ｍＭの濃度で水で薄めてないＤＭＳＯ中の調製する。阻害曲線のために、化合物を３倍の連続希釈を使用して希釈し、１１の濃度（例えば２５μＭ〜０．４２ｎＭ）で試験した。曲線をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して分析し、結果をｐＩＣ５０値として表わす。
【０２３９】
アッセイ＃２：
ＦＡＳの阻害は、チオ反応性クマリン色素によるＣｏＡ生産物の検出に基づいても定量することができる。このアッセイは３８４ウェルフォーマットにおける１０μＬエンドポイントアッセイとして実行され、反応は５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）および０．０４％のツイーン−２０中に２０μＭマロニル−ＣｏＡ、２０μＭアセチル−ＣｏＡ、４０μＭ  ＮＡＤＰＨおよび２ｎＭ  ＦＡＳを含む。アッセイは、ＤＭＳＯ中の１００ｎｌ化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社７８４０７６）に、５μＬの酵素溶液を添加することによって実行される。３０分後に５μＬの基質を添加し、反応物を周囲温度で追加の６０分間インキュベーションした。次いで反応物を、５０μＭ  ＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性色素））を含む１０μＬの６Ｍグアニジン−ＨＣｌによりクエンチし、３０分間インキュベーションした。プレートは、３８０ｎｍの励起波長フィルターおよび４８６ｎｍのエミッションフィルターを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）または同等のプレートリーダーで読み取る。データのフィッティングおよび化合物調製は上記のように行う。
【０２４０】
脂質合成アッセイ
培養された初代ヒト脂肪前駆細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社、カタログ番号ＡＳＣ０６２８０１）を、１０％非動化ウシ胎仔血清（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ社、カタログ番号１６０００−０４４）を補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ社、カタログ番号１１３３０−０３２）中の０．２％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｇ−６６５０）によりコートした９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、カタログ番号３５９８）中で、密度（３×１０４細胞／ウェル）でプレーティングする。翌日（１日目）、細胞分化を、播種用培地を、１０％非動化ウシ胎仔血清、２００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｉ−５８７９）、２０ｎＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｄ−８８９３）、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｇ５６６８）、および２０ｎＭインスリン（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ社、カタログ番号０３−０１１０ＳＡ）を補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地からなる分化培地と置換することによって誘導する。７日目に、分化培地を、１０％非動化血清および２０ｎＭインスリンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２から作製された再供給培地で置換する。その時に適切な濃度の試験化合物および対照をこの培地の中へ添加する。１２日目に、細胞のトリグリセリドの相対量をＴｒｉｎｄｅｒキットの使用によって推定する（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号ＴＲ０１００）。再供給培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ社、カタログ番号１４１９０−１４４）で洗浄し、キットのメーカー推奨プロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔には、アッセイを行なう前に、再構成した溶液ＡおよびＢを、０．０１％ジギトニン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｄ−５６２８）と混合し、細胞に添加し；プレートを３７℃で１時間インキュベーションする。吸収を５４０ｎｍで読み取る。データは、以下の等式を使用して最初に正規化する。１００＊（未知のもの−対照１）／（対照２−対照１）。式中、対照１は０％応答対照のロバスト平均であり、対照２は１００％応答対照のロバスト平均である。化合物の複数の希釈を試験する場合、ｐＸＣ５０は、等式ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄにより、および外れ値を重み付けるＩＲＬＳ（反復再重み付け最小二乗法）アルゴリズムにより、４パラメータ曲線のフィッティングを使用して、曲線から計算される（Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ，  Ｆ．  ＆Ｔｕｋｅｙ  Ｊ．Ｗ．  （１９７７）Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，  ｐｐ  ３５３−３６５，  Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ）。
【０２４１】
生物学的データ
本発明で例示された化合物は、上記のアッセイに従って試験され、ＦＡＳの阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲であった。より活性のある化合物のＩＣ５０値は約１ｎＭ〜約２００ｎＭの範囲である。最も活性のある化合物は１０ｎＭ未満である。
【０２４２】
実施例２の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０６３μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４３】
実施例１９の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において１．０５８μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４４】
実施例２２の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０６μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４５】
実施例２５の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０１９μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４６】
実施例２７の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０４５μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４７】
実施例３５の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．００９μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４８】
実施例４６の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．１２９μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２４９】
実施例５４の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．１４２μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２５０】
実施例５５の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０１３μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０２５１】
実施例５８の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも１つの実験の実行において０．０１０μＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【国際調査報告】
2013512245.tif 000080
2013512245.tif 000081