(57)【要約】  タダラフィルの頬側及び／又は舌下送達用の改良された医薬固体経口剤形。医薬有効成分を可溶化及び安定化させるためのこの改良された送達系は、タダラフィルの生物学的利用能及び／又は吸収の改良をもたらす頬側及び／若しくは舌下経口剤形又はポリマーフィルム基質中にタダラフィルを維持することができる改良された可溶化系を使用することによって、増強された調製方法を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又は複数の溶媒及び少なくとも１種のタダラフィル溶解性増強剤を含有する液体媒体中に治療有効量のタダラフィルを溶解させるステップ及び、前記混合物を乾燥させるステップ
によって調製される、タダラフィルを含む医薬経口剤形。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、α化加工デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガムのような天然ガム又はカルボキシビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、及びポリオキシエチレン水素添加植物油から選択される１種又は複数の成分をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記タダラフィル溶解性増強剤がポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記タダラフィル溶解性増強剤が、溶媒系に添加されたときにタダラフィルの可溶化を改良する固体物質である、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル、クエン酸トリヘキシル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、又はこれらの誘導体から選択される可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸／プロピレングリコール、メントール、オレイン酸、オレイン酸誘導体、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ＥＤＴＡナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はサリチル酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
少なくとも１種の甘味剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
少なくとも１種の着色剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
少なくとも１種の矯味剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
少なくとも１種の香味剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
少なくとも１種の粘膜付着性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
少なくとも１種のタダラフィル溶解性増強剤を含有する液体媒体中に治療有効量のタダラフィルを配置するステップ、
タダラフィルを溶解させるステップ、
前記組成物を注型し、乾燥させて、固体経口フィルム形態を作製するステップ、
前記剤形を対象の口内に適用して、前記対象に、有効量の前記剤形が溶解するまで前記剤形を前記対象の口内に維持させるステップ
を含む、治療有効量のタダラフィルを投与する方法。
【請求項１６】
前記液体媒体が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル、クエン酸トリヘキシル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、又はこれらの誘導体から選択される可塑剤をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記液体媒体が非極性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体媒体が極性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記タダラフィル溶解性増強剤がポリビニルピロリドンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記タダラフィル溶解性増強剤が、１種又は複数の溶媒を含有する溶媒系に添加されたときにタダラフィルの可溶化を改良する固体物質である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１種のタダラフィル溶解性増強剤を含有する好適な液体媒体中に治療有効量のタダラフィルを溶解させるステップ及び、
前記組成物を注型し、乾燥させて、固体経口フィルムを作製するステップ
を含む、医薬経口フィルム剤形を製造する方法。
【請求項２２】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、α化加工デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガムのような天然ガム又はカルボキシビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、及びポリオキシエチレン水素添加植物油から選択される１種又は複数の成分をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
ポリエチレングリコール、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、グリセリルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、及びポリオキシエチレン水素添加植物油から選択される１種又は複数の成分をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２４】
クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル、クエン酸トリヘキシル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、又はこれらの誘導体から選択される可塑剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２５】
少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２６】
塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸／プロピレングリコール、メントール、オレイン酸、オレイン酸誘導体、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ＥＤＴＡナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はサリチル酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の浸透増強剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２７】
少なくとも１種の甘味剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２８】
少なくとも１種の着色剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２９】
少なくとも１種の矯味剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項３０】
少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項３１】
少なくとも１種の香味剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項３２】
少なくとも１種の粘膜付着性ポリマーをさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項３３】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項３４】
前記乾燥された混合物が、担体材料の中又は上に分散している、請求項１に記載の医薬経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、３５  ＵＳＣ§１１９（ｅ）の下での、２０１０年４月２６日に出願され、「タダラフィルを含む改良された固体経口剤形を作製するための方法（ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＡＫＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＳＯＬＩＤ  ＯＲＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ  ＣＯＭＰＲＩＳＩＮＧ  ＴＡＤＡＬＡＦＩＬ）」と題された、仮出願シリアル番号第６１／３２７，９６９号についての利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、タダラフィルを含む固体経口医薬剤形の調製のための改良されたプロセス、並びに好ましくは改良された生物学的利用能を示すタダラフィルを含む頬側及び／又は舌下の経口フィルム剤形のための改良されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
タダラフィルは、男性勃起機能障害の治療に使用されており、化学名（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンを有する。タダラフィルは、水にほとんど溶解せずいくつかの有機溶剤にごくわずかのみ溶解すると理解されている固体である。タダラフィルのこの極めて限られた溶解性により、許容される生物学的利用能を示す剤形を製剤化するときに多くの大きな問題点及び課題が生じる。
【０００４】
薬学的に用いられる経口フィルムは、口腔内への投与に応じて即時に水和を示しその後急速に溶解／崩壊するように製剤化される。投与及び溶解に応じて、患者は、その溶解中及び／又はその直後にいかなる不快感も感じないことになる。その崩壊時間は、組成物の好適な調整及び基質の物理的性質を通して変動し得る。一般的な医薬使用のフィルム形成ポリマーは、フィルムの即時に水和する潜在能力、粘膜付着及び経時的な溶解性等が挙げられるがこれらに限定されない、必要とされる性質に適合する水溶性又は水分散性のポリマーである。フィルム形成ポリマーの例としては、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ポリアクリレート、ガム（キサンタンガム、アラビアガム、グアーガム等）及び／又はこれらの混合物等が挙げられる。フィルム形成ポリマーは、送達形態の所望の特徴（例えば、急速な崩壊、より多い粘膜付着、より長い滞留時間等）に基づいて選択される組合せで使用され得る。
【０００５】
従来技術により、難溶解性薬物の生物学的利用能を改良するためのいくつかの方法、例えば、薬物自体を改変することが開示されている。有効成分の物理的特性は、薬物が溶解する速度を最適化する多様な技術を使用して変えることができる。これらの技術のうち最も一般的に用いられ、本発明に最も関連するものは、粒径縮小である。粒径縮小は、溶解性を増強するためにほぼ全ての薬物に適用され得る非特異的な製剤化アプローチとなっている。表面積の増大は、より大きい可溶化をもたらす表面エネルギーの有意な増大という結果になる。
【０００６】
経口フィルム剤形の製造には、脆性から、粘着性、吸湿性の性質、及び剤形内部の均一性の欠如の可能性に及ぶ、それに伴う多くの課題がある。経口フィルムの理想的な物理的特性としては、剤形の全体にわたる製剤均一性や、消費者に配慮した形態のフィルムの加工、取扱い、及びパッケージングを容易にするための適切な柔軟性及び引張り強さ等が挙げられる。１つの特性について理想的な状態を達成するために、通常、他の、同程度に重要であることが多い、特性を犠牲にしており、結果として、有効なフィルム剤形を得るために、多様な特性における妥協が必要となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
経口フィルム剤形の調製には、最終配合物が臨界粘度下限を有することが必要とされる。これは、それがフィルム成形能力に大きく影響を及ぼすからである。これは、最終配合物が好適な担体材料の表面上に移されて、その上で該配合物が注型及び乾燥されてフィルムを形成するという事実のためである。最適粘度は、１０００センチポアズから９０，０００センチポアズまでの範囲に及ぶ。配合物の粘度が低すぎる場合、担体上に配合物をコーティングした後に、フィルムの形成が容易にされないという重大なリスクがある。該混合物を均一にすることができず、フィルムの乾燥耐性が低くなる傾向がある。タダラフィルを含み、タダラフィルの改良された生物学的利用能を示す固体経口フィルム剤形を製造するために、固体経口フィルム剤形を製造することができるフィルム形成ポリマーを含有する配合物を製造するのに十分なタダラフィルの可溶化を可能にし、担体系上にコーティングされて許容される寸法及び薬物積載量を有する固体経口フィルム剤形の形成に成功するのに十分な粘度を有する配合物を製造しなければならない。タダラフィルの溶解性が低すぎる場合、タダラフィルを溶解するために必要とされる溶媒により、最適な粘度、許容される寸法、及び適切な薬物積載量を達成することが極めて困難又は不可能となるはずである。固体経口フィルム剤形を製造するプロセスの性質、好ましいタダラフィル液体溶媒の低い蒸気圧、規制機関（例えば、米国食品医薬品局）に課された残留溶媒限度、及び室温を十分に超えるまで系を加温するという好ましくない状態のために、好ましい系としては、適度に高い残留限度及び低い沸点を有する溶媒等が挙げられる。従来技術には、タダラフィルを溶解するための多数の溶媒系が開示されているが、頬側及び／又は舌下の経口投与に応じたタダラフィルの改良された生物学的利用能を達成することを可能にする医薬フィルムを調製するときにタダラフィルの望ましい改良された溶解性を達成することに伴われる問題点は、完全には対処されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の特定の態様によれば、経口で投与されたときにタダラフィルの増強された生物学的利用能及び／又は吸収を示す固体フィルム剤形について、タダラフィルの改良された可溶化及び安定化が達成される。
【０００９】
本発明は、一般に、例えば崩壊、及び薬物吸収に関するものなどの改良された特性を示す、タダラフィル、少なくとも１種のタダラフィル溶解性増強剤を含み、場合によっては１種又は複数の可塑剤、浸透増強物質、界面活性剤、甘味剤、香味剤、香味増強剤、抗酸化剤、デンプン、及び／又は着色剤を含む、改良された医薬経口剤形、並びにその作製のための方法を目的としている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
他に指示がない限り、本明細書中の用語は、関連技術分野におけるそれらの通常の意味を有することが意図されるものである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態によれば、タダラフィルを含む固体経口剤形の製造のための改良されたプロセスが提供される。
【００１２】
特に、タダラフィルについての望ましい放出プロファイルを達成するための改良された機構が開示される。タダラフィルの急速な可溶化が好ましいが、フィルム剤形を製造する特性及びそのための手順を調整することによって、多様な望ましい可溶化プロファイル（即ち、特定の時点において１種又は複数の液体媒体によって吸収されるタダラフィルの１つ又は複数の量のプロット）が達成され得る。タダラフィルの溶解性の増大は、活性粒子の表面エネルギーと活性粒子の安定化との増大の組合せによるものである。活性物質の改良された生物学的利用能に貢献する因子は、タダラフィルの可溶化の著しく改良された程度、及び許容される寸法及び薬物積載量を有するタダラフィルを含む固体経口フィルム剤形を製造することができるような程度までの改良を示すプロセスを可能にする、本発明の驚くべき予見できない能力を含む。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「許容される寸法及び薬物積載量」という用語は、最大で３センチメートル×５センチメートル（長さ×幅）までの寸法及び２ミリメートルの厚さを有し、薬物積載量がフィルムの総重量の１．５％〜６０％の範囲に及ぶフィルムを包含する。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「固体経口剤形」という用語は、液体又は気体の物質を含有し得る、しかし液体よりも高いヤング率及び／又は剛性率を有する固体物質から主に成る、所定量の薬物の物理的形態を包含する。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「改良された可溶化」という用語は、室温以下で、１ｍＬの液体溶媒（単数又は複数）当たり１５ｍｇを超えるタダラフィルの、好ましくは１ｍＬの液体溶媒（単数又は複数）当たり２５ｍｇを超えるタダラフィルの、より好ましくは１ｍＬの液体溶媒（単数又は複数）当たり３０ｍｇを超えるタダラフィルの可溶化の程度を有するタダラフィルを包含する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「タダラフィル溶解性増強剤」という用語は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体、又は、溶液中にタダラフィル溶解性増強剤及びタダラフィルを維持することができる１種又は複数の溶媒を含有する溶媒系に添加されたときにタダラフィルの改良された可溶化を可能にする他の固体物質を包含する。
【００１７】
本発明の特定の実施形態を説明及び主張するために使用される場合、「可塑剤」という用語は、存在するときに、アモルファスポリマーのガラス転移温度を低下させる化学成分を包含する。本発明の特定の実施形態は、柔軟性を付与し、弾性を強化し、脆性を低下させるための可塑剤を組み込む。好ましい可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸誘導体（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸アセチルトリオクチル、クエン酸トリヘキシル等）及びセバシン酸ジブチル等が挙げられる。本発明の他の実施形態は、可塑剤を含まない。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「浸透増強剤」という用語は、有効成分の頬側浸透を増加させることができ、それによって、頬側上皮を通して薬物を輸送するための経細胞経路を可能にすることができる物質を包含する。薬学的に許容される浸透増強剤の特定の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸／プロピレングリコール、メントール、オレイン酸、オレイン酸誘導体、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ＥＤＴＡナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
「治療有効量」という用語は、投与に応じて生物学的に利用可能になり、勃起機能障害についての臨床的に観察可能な改良を示す、剤形中のタダラフィルの量を指す。
【００２０】
本発明の特定の実施形態を説明及び主張するために使用される場合、「界面活性剤」という用語は、一般に、有効量で存在するときに液体の表面張力及び液体間の界面張力を低下させる化合物又は化学物質を指す。
【００２１】
タダラフィルの改良された可溶化を可能にする系を製造するプロセスは、最初に、少なくとも１種の溶媒を含有する溶媒系中にタダラフィル並びに場合によっては１種又は複数の抗酸化剤、１種又は複数の可塑剤、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の浸透増強剤及び／又は１種又は複数の任意選択の界面活性剤を分散、懸濁及び／又は部分的に溶解させること、溶解可能な全ての成分が完全に溶解するまで混合すること、次いで、結果として生じる溶液にタダラフィル溶解性増強剤を添加することを含む。特定の実施形態において、タダラフィル溶解性増強剤は、さらなる量の溶媒を添加することなくタダラフィルを完全に溶解させるのに十分な質量で添加されてボルテックス処理される。所望の性質を実現するために、１種又は複数の他の任意選択の成分及び／又は他の任意選択のフィルム形成ポリマーが添加され得る。次いで、この混合物は、フィルム形成ポリマーが完全に溶解し且つ／又は均一な配合物が得られるまで回転下で維持される。香味剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤及び着色剤等の任意選択の成分は、いつ添加されてもよい。他の任意選択の不活性成分の添加は、該フィルム形成ポリマーの分離、物理化学的不適合性又は部分的な溶解の可能性を最小限に抑えるような適切なときに完了される。
【００２２】
好適な液体溶媒の例としては、これらに限定されるわけではないが、アルコール、ケトン、水、ニトリル、クロロホルム、酢酸、塩素化溶媒、芳香族溶媒、ヒドロキシル溶媒、及び／又は混合物等が挙げられ、従って、好ましい液体溶媒としては、ケトン、脂肪族アルコール及び／又はこれらの混合物等が挙げられ、より好ましくはアセトンとメタノールとの混合物等が挙げられる。好適な溶媒は、タダラフィル溶解性増強剤を溶解させてタダラフィルの改良された可溶化を可能にする環境を形成することができる溶媒である。
【００２３】
固体経口フィルム剤形を製造するときには、該配合物の最終粘度がフィルム注型能力に影響を及ぼす。最適粘度は、１０００センチポアズから９０，０００センチポアズまでの範囲に及ぶ。本発明の特定の実施形態において、該最終配合物は、好適な担体材料の表面上に移されて、乾燥されてフィルムを形成する。該担体材料は、フィルムと担体との間に有害な結合が形成されることなく、意図されたコーティング幅にわたってポリマー溶液が均一に分布するのを促進するために好適な表面張力を有していなければならない。好適な材料の例としては、シリコン処理されていないポリエチレンテレフタレートフィルム、シリコン処理されていない紙、ポリエチレン含浸クラフト紙、及びシリコン処理されていないポリエチレンフィルム等が挙げられる。該溶液を担体材料上に移すのは、従来のいかなるフィルムコーティング装置を使用して行われてもよい。好適なコーティング技術は、ロール式ナイフコーティングヘッドを含むはずである。結果として生じるフィルムの厚さは、コーティング溶液中の固体の濃度及びコーティングヘッドのギャップに依存し、１から２０００μｍの間で変化し得る。フィルムの乾燥は、乾燥炉、トンネル乾燥機、真空乾燥機、又は他の任意の好適な乾燥装置を使用した高温空気浴中で行われ得る。典型的には、フィルムの投与、乾燥及び加工を容易にするために、約７０μｍの望ましい乾燥フィルム厚が目標とされる。しかし、より薄いフィルム及びより厚いフィルムを作製することも可能である。
【００２４】
以下の例は、本発明の特定の非限定的な態様による製剤、経口フィルム剤形及び他の経口剤形を調製する方法を例示するものである。これらの例における全ての百分率は、他に指示がない限り、重量によるものである。
【実施例】
【００２５】
（例１）
以下の例は、頬側投与及び／又は舌下投与用のタダラフィルを含む固体経口フィルム剤形を調製するためのプロセスを説明するものである。
【００２６】
１．６ｇのタダラフィルを、４０．０ｍＬのアセトン及び３ｍＬのメタノールを含み０．０２ｇの着色剤黄色５号を含有する溶液中に調剤する。結果として生じる溶液に、タダラフィル溶解性増強剤であるポリビニルピロリドンを、タダラフィルを完全に可溶化するのに必要とされる質量（１．０から５．０ｇ）でゆっくりと添加してボルテックス処理する。結果として生じる配合物に、０．０３ｇのスクラロース、１．０ｇのクエン酸トリエチル、０．３ｇのポリソルベート８０を添加して、その混合物を均一になるまで撹拌する。この混合物に、次いで、１．０ｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加する。この配合物を、３時間撹拌し、その後、０．２ｇのバニラフレーバーを添加して、均一になるまで混合し、好適な担体材料上にコーティングして、乾燥させる。
【００２７】
（例２）
タダラフィルを含有する混合物の頬側投与及び／又は舌下投与用の固体経口剤形を調製するために粘膜付着性製剤を開発した。
【００２８】
１．５ｇから１．７ｇまでのタダラフィルを、０．１から１０ｍＬのメタノール及び２０．０ｍｌから３０．０ｍｌのアセトンを含有する溶液中に調剤する。結果として生じる溶液に、タダラフィル溶解性増強剤（ポリビニルピロリドン）を、タダラフィル及びタダラフィル溶解性増強剤を沈澱させるのに必要とされる質量（１．０から５．０ｇ）でゆっくりと添加してボルテックス処理する。結果として生じる混合物を真空下で乾燥させる。
【００２９】
次いで、この混合物を他の添加剤に添加して、以下の最終製剤を得る：
【表１】
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【００３０】
（例３）
この例では、頬側投与及び／又は舌下投与用のタダラフィルを含む固体経口フィルム剤形を界面活性剤なしで調製する。
【００３１】
１．０から１．２ｇのタダラフィルを、３０．０ｍＬのアセトニトリル及び５．０ｍＬのメタノールを含み０．００５ｇの着色剤青色１号を含有する溶液中に調剤する。結果として生じる溶液に、タダラフィル溶解性増強剤であるコポビドンを、タダラフィルを完全に可溶化するのに必要とされる質量（１．０から７．０ｇ）でゆっくりと添加してボルテックス処理する。結果として生じる配合物に、０．０３ｇのスクラロースを添加して、その混合物を均一になるまで撹拌する。この混合物に、次いで、２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加する。この配合物を、３時間撹拌し、その後、０．２ｇのバニラフレーバーを添加して、均一になるまで混合し、好適な担体材料上にコーティングして、乾燥させる。
【００３２】
当業者及び本発明を実施又は使用する者は、本発明の改変形態を思いつくであろう。従って、上記に示して説明した実施形態（単数又は複数）は、単に例示目的のためのものであって、均等論を含む、特許法の原則に従って解釈されるような添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を限定することが意図されるものではないことが理解される。
【国際調査報告】
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