(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2013512215.tif 000057[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]の新規誘導体；当該誘導体の製造方法；当該誘導体を含む医薬組成物；医薬としての当該誘導体；増殖性疾患の処置のための当該誘導体に関する。
2013512215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013512215.tif 000052
[式中、
------- は、所望により二重結合を表すか、または一重結合を表し；
Ａ１はＮを表し、Ａ２はＣを表し、Ａ３はＮを表し、Ａ４はＣＨを表すか、
あるいは、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＮを表し、Ａ３はＣを表し、Ａ４はＮを表し；
Ｚは、アリール、ヘテロ環式環Ａ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルを表すか、あるいは、原子価が許容されるとき、Ｚは、所望により、式II：
【化２】
2013512215.tif 000053
{式中、ｙは、１、２、３または４であり、＊は、式Ｉでの環縮合点を印している。}
で示した炭素環原子のみを含む所望により３員、４員、５員または６員スピロ環式環Ｃであってもよく；
ｍは、１または２を表し；
ｎは、１または２を表し；
Ａ５−Ｒ２は、Ｎ−Ｒ２、Ｎ−Ｃ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表し、ここで、ＣまたはＮ原子の１個のみが、環形成原子であり、Ａ５は、Ｎ−、Ｎ−Ｃ(Ｈ)(Ｒ３)−、ＣＲ３−またはＣ(Ｒ３)−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシを表し；
Ｒ２は、ヘテロシクリル環Ｂを表し、
当該ヘテロシクリル環Ｂは、３〜１２個の環形成原子を含み、１個、２個、３個または４個の窒素原子を含み、かつ、０個、１個、２個または３個の酸素原子を含み、かつ０個、１個、２個または３個の硫黄原子を含み、
飽和、部分的に飽和または不飽和であり、
所望により１〜４個の置換基によって置換されており、当該置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノを表すか；
あるいは、Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３を表すとき、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって、５員スピロ環基を形成してもよく、当該スピロ環基は、３個の炭素環原子、および、ＯおよびＮから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を含み、ここで、当該スピロ環基は、１個の炭素環原子で、オキソ置換基に置き換えられており；
ヘテロ環式環Ａは、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の環原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の環であり、ここで、１個以上の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、
ここで、ヘテロ環式環Ａは、所望によりオキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプトおよび低級アルキルチオから選択される、１個または２個の置換基で置換されている。]
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚが、
− 非置換フェニル、
− ヘテロ環式環Ａ(ここで、当該ヘテロ環式環Ａは、非置換５員または６員の飽和、部分的に飽和または不飽和の環であり、Ｎ、ＯおよびＳから、好ましくはＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む。)、
− Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、または、
− 炭素環原子のみを含む６員スピロ環式環Ｃ
を表す、請求項１に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｚがフェニルまたはテトラヒドロフラニルを表す、請求項２に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項４】
ｍおよびｎの両方が１を表すか、または、ｍおよびｎの両方が２を表す、請求項１、２または３の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａ５−Ｒ２が、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表す、請求項１、２、３または４の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項６】
ｍおよびｎが両方とも１であるとき、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一体となって、５員スピロ環基を形成し、当該スピロ環基が、下に示すスピロ環式環：
【化３】
2013512215.tif 000054
から選択されるものである、請求項１、２または３の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択されるか、
あるいは、Ｒ２が、５員または６員の飽和、部分的に飽和または不飽和の環であるヘテロシクリル環Ｂであり、ここで、当該６員飽和環は、所望により−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を含み、
ここで、該環は、少なくとも１個のＮ環原子を含み、
− 所望により１個、２個または３個のさらなるＮ原子を含むか、または、
− 所望による１個のさらなるＳ原子を含み、当該Ｓ原子は所望により１個または２個の＝Ｏ置換基によって置換されており、
ここで、ヘテロシクリル環Ｂは、所望により、１個のＣ原子および／またはＮ原子で、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で置換されている、
請求項１〜５の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピルおよび−ＮＨ−ＣＯ−メチルから選択されるか、あるいは、Ｒ２が、下記の基：
【化４】
2013512215.tif 000055
{式中、＊は、結合点を示す。}
の何れか１つから選択される、請求項７に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａ３に結合している基が、
【化５】
2013512215.tif 000056
から選択される、請求項１、２または３の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、メチルまたはヒドロキシである、請求項１、２、３、４、５、７、８または９の何れか１項に記載された式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項１１】
下記の化合物から選択される化合物またはその塩：
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−{ｔｒａｎｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール
１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−(Ｅ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−３−[ｃｉｓ−３−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−メタノール
(１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−アセトアミド
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−メタンスルホンアミド
(Ｒ,Ｓ)−(１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−メチル−シクロブタノール
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−４−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−ピペラジン−２−オン
(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(ｌ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(ｕ)−７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(ｌ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(ｕ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｒ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｓ,Ｓ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｒ,Ｓ)−８−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール
１−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール
１−(４−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン
(１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノール
７−[ｃｉｓ−３−(５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｚ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
[(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｅ)−２−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
(Ｅ)−２−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブタノール
４−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン
(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−[１,２,４]トリアゾール−４−イルメチル−シクロブタノール
ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール
ｔｒａｎｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール
５−(２−エトキシメチル−クロマン−７−イル)−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
(±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)イソブチルアミド
７−(ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
(±)−７−(ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
(±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
(±)−(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
(±)−４−((ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−１−メチルピペラジン−２−オン
(±)−Ｎ−((ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)アセトアミド
(±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
(±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２−オキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−ピリジン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−ピリジン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(±)−７−(ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
(±)−７−[ｃｉｓ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシル]−５−[２−ｔｒａｎｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(±)−７−[ｃｉｓ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシル]−５−[２−ｃｉｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−ｔｒａｎｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−ｃｉｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[(Ｒ,Ｒ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[(Ｓ,Ｓ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン、および、
(±)−４−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)−１−メチルピペラジン−２−オン。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された式Ｉの化合物、および、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された式Ｉの化合物、および、抗増殖剤から選択される１種以上の治療的に活性な薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１１の何れか１項に記載された式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患あるいはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患あるいはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患を処置する医薬の製造における、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１７】
多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫(synovial)、肝細胞癌(hepatocellular)、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、または、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、子宮癌または胃腸腫瘍から選択される固形腫瘍、急性肺傷害、肺線維症または糖尿病網膜症から選択される、請求項１５に記載された使用のための式Ｉの化合物。
【請求項１８】
対象において、ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患を処置する方法、あるいはＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体；当該誘導体の製造方法；所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた当該誘導体を含む医薬組成物；医薬としての、所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた当該誘導体；増殖性疾患、例えば腫瘍疾患を処置するための、所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物を組み合わせた当該誘導体(哺乳動物、特にヒトにおける当該疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍を処置する医薬組成物(医薬)の製造における当該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、典型的に、ＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)を優勢因子として癌に関与している。ＩＧＦ−１Ｒは、典型的に、悪性化および悪性細胞生存に重要であるが、典型的に正常細胞増殖には一部しか関与していない。ＩＧＦ−１Ｒ標的は、癌治療のための有望な選択肢であることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。国際公開第97/028161号は、チロシンキナーゼ阻害剤として治療活性を有する特定のピロロピリミジン誘導体を開示している。国際公開第2007/115620号は、キナーゼ阻害剤として治療活性を有する特定のピロロピリミジン誘導体を開示している。国際公開第2007/079164号は、チロシンキナーゼ阻害剤として治療活性を有するピロロピリミジン誘導体を開示している。
【０００３】
ＩＧＦ−１Ｒの明らかになってきた疾患に関連した役割のために、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患を処置および予防するのに有用である化合物、特に改善された有効性、耐性および／または選択性を有する化合物の必要性が継続して存在する。
【０００４】
驚くべきことに、本発明により、下に記載された式Ｉの化合物は、インスリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖を阻害することが見出された。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、第１の局面において、式Ｉ：
【化１】
2013512215.tif 000003
[式中、
------- は、所望により二重結合を表すか、または一重結合を表し；
Ａ１はＮを表し、Ａ２はＣを表し、Ａ３はＮを表し、Ａ４はＣＨを表すか、
あるいは、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＮを表し、Ａ３はＣを表し、Ａ４はＮを表し；
Ｚは、アリール、ヘテロ環式環Ａ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルを表すか、あるいは、原子価が許容されるとき、Ｚは、所望により、式II：
【化２】
2013512215.tif 000004
{式中、ｙは、１、２、３または４であり、＊は、式Ｉでの環縮合点を印している。}
で示した炭素環原子のみを含む所望により３員、４員、５員または６員スピロ環式環Ｃであってもよく；
ｍは、１または２を表し；
ｎは、１または２を表し；
【０００６】
Ａ５−Ｒ２は、Ｎ−Ｒ２、Ｎ−Ｃ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表し、ここで、ＣまたはＮ原子の１個のみが、環形成原子であり、Ａ５は、Ｎ−、Ｎ−Ｃ(Ｈ)(Ｒ３)−、ＣＲ３−またはＣ(Ｒ３)−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシを表し；
Ｒ２は、ヘテロシクリル環Ｂを表し、
当該ヘテロシクリル環Ｂは、３〜１２個の環形成原子を含み(ここで、当該環形成原子は架橋原子を含んでもよい)、
１個、２個、３個または４個の窒素原子を含み、かつ、０個、１個、２個または３個の酸素原子を含み、かつ０個、１個、２個または３個の硫黄原子を含み、
飽和、部分的に飽和または不飽和であり、
所望により１〜４個の置換基によって置換されており、当該置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノを表すか；
あるいは、Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３を表すとき、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員スピロ環基を形成してもよく、当該スピロ環基は、３個の環炭素原子、および、ＯおよびＮから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を含み、ここで、当該スピロ環基は、１個の炭素環原子で、オキソ置換基に置き換えられている。]
の化合物またはその塩に関する。
【０００７】
ヘテロ環式環Ａは、５個、６個、７個、８個、９個または１０個、好ましくは５個または６個の環原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の環であり、ここで、１個以上の、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり(従って、残りの環原子は炭素である)、好ましくはＮまたはＯである。ヘテロ環式環Ａは、所望によりオキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプトおよび低級アルキルチオから選択される、１個または２個の置換基で置換されている。好ましくは、ヘテロ環式環Ａは非置換である。ヘテロ環式環Ａの例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルを含み、これらに限定されない。
【０００８】
Ｚがアリールであるとき、当該アリールおよびアリールの所望の置換基は、本明細書で定義された通りである。アリールは、好ましくは、ナフチルまたはフェニルであり、好ましくはフェニルである。好ましくは、Ｚがアリールであるとき、当該アリールは非置換である。
【０００９】
従って、式Ｉの化合物は、例えば、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害が有益な効果を示す疾患の処置および予防における、治療的アプローチを可能とする。このような疾患は、増殖性疾患、例えば乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸などの腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫を含む。本発明の化合物は、既知のＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と比較した場合に、改善された有効性、耐容性および／または選択性を示す。理論に束縛されることなく、幾つかの因子、例えば代謝安定性の向上および多くのキナーゼ活性な代謝物の形成の減少が、有効性および耐容性の改善に寄与していると考えられる。既知の化合物は、ＩＧＦ−１受容体活性の阻害により、in vivoモデルで望ましい効果を生じることが示されているが、速やかに代謝されることが見出されている。このことは、当該誘導体の薬物動態プロファイルを制限するだけでなく、多くの強力なキナーゼ活性を示す代謝物を形成する。好都合には、式Ｉの化合物は、他のチロシンキナーゼを含む他のキナーゼの阻害に関して、改善された選択性を示す。
【００１０】
本発明は、下記の用語の説明および最後の実施例を含む下記の説明によって、より完全に認識され得る。本明細書で用いるとき、用語“含む”(including, containingおよびcomprising)は、開いた非限定的な意味で用いられる。
【００１１】
式Ｉの化合物が記載されるとき、これは、式Ｉの化合物の互変異性体およびＮ−オキシドもまた含むことを意味する。
化合物、塩などについて複数形が用いられるとき、単数の化合物、塩などもまた意味するとする。
【００１２】
本明細書で示された式は何れも、構造式によって示された構造を有する化合物および特定の変形または形態を表すことを意図している。特に、本明細書で示された何れの式の化合物も、不斉中心を有し得るため、異なるエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーの形態で存在し得る。式Ｉの化合物に少なくとも１個の不斉炭素原子が存在するならば、このような化合物は、光学活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびそのラセミ混合物を含む混合物は、本発明の一部である。従って、本明細書で示された式は何れも、ラセミ体、１種以上のエナンチオマーの形態、１種以上のジアステレオマーの形態、１種以上のアトロプ異性体の形態、ならびにそれらの混合物を表すことを意図している。さらに、特定の構造は、幾何異性体(すなわちｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。
【００１３】
本明細書で示された式は何れも、当該化合物の水和物、溶媒和物および多型、ならびにそれらの混合物を表すことを意図している。
【００１４】
また、本明細書で示された式は何れも、本化合物の同位体標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外、本明細書で示された式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書で定義された種々の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(好ましくは１４Ｃにて)、反応速度試験(例えば２Ｈまたは３Ｈにて)、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または、患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されていない反応剤の代わりに容易に入手可能な同位体標識された反応剤を使用することによって、下記のスキームまたは実施例および製造方法に開示された手順を行うことによって製造され得る。
【００１５】
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち２ＨまたはＤ)との置換によって、in vivo半減期の延長または必要な投与量の減少または治療指数の改善などの、より高い代謝安定性に由来する治療上の利点が得られる。本明細書の内容において、重水素は、式Ｉの化合物の置換基とみなされる。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって規定され得る。用語“同位体富化因子”は、本明細書で用いられるとき、特定の同位体についての同位体の存在量と天然の存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を表すならば、このような化合物は、示された重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００ (示された重水素原子それぞれについて５２.５％重水素組み込み)、少なくとも４０００ (６０％重水素組み込み)、少なくとも４５００ (６７.５％重水素組み込み)、少なくとも５０００ (７５％重水素組み込み)、少なくとも５５００ (８２.５％重水素組み込み)、少なくとも６０００ (９０％重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３ (９５％重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７ (９７％重水素組み込み)、少なくとも６６００ (９９％重水素組み込み)、または、少なくとも６６３３.３ (９９.５％重水素組み込み)の同位体富化因子を有する。本発明の化合物において、特定の同位体と特記されていない原子は何れも、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。特にことわらない限り、ある位置で“Ｈ”または“水素”と特記された場合は、その位置は、天然の存在量の同位体組成で水素を有すると解釈される。従って、本発明の化合物において、重水素(Ｄ)と特記された全ての原子は、上で示された範囲内で、重水素を表すことを意味する。
【００１６】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。用語“キラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせられない性質を有する分子を言い、一方、用語“アキラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせ得る分子を言う。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。或る本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。
【００１７】
出発物質および方法の選択に依存して、本化合物は、その可能性のある異性体またはその混合物、例えば純粋な光学異性体の１つの形態で、または、異性体混合物、例えば不斉炭素の数に依存してラセミ体およびジアステレオアイソマー混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有していてもｔｒａｎｓ配置を有していてもよい。また、全ての互変異体の形態を含むことが意図されている。
【００１８】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミで存在しても、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置のエナンチオマーについて富化していてもよい。或る態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置について、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−型またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−型で存在し得る。
【００１９】
従って、本明細書で用いられるとき、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の何れか１つの形態で、例えば実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在し得る。
【００２０】
得られた異性体混合物は何れも、成分の物理化学的な相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００２１】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離し得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離され得る。
【００２２】
本明細書で示された式の何れかについて述べるとき、明記された変数について、可能な種類のリストからの特定の部分の選択は、他に表した該変数についての部分を定義することを意図しない。言い換えると、変数が１回以上現れるとき、明記されたリストからの種類の選択は、他の場所の式中の同じ変数についての種類の選択から独立である(ここで、上記または下記の好ましいとして特徴付けられた態様において、１個以上から全てのより一般的な表現は、より具体的な定義と置き換えられ、その結果、それぞれ本発明のより好ましい態様を導く)。
【００２３】
前記および後記で用いられる一般的な用語は、好ましくは、本明細書の内容において、ことわりのない限り、下記の意味を有する：
ベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環は、クロマンの基本コアを有する誘導体、または、クロメン、例えば２Ｈ−クロメンまたは４Ｈ−クロメン(クロマ−３−エンまたはクロマ−２−エン)を言う。
【００２４】
炭素含有基、部分または分子は、１〜７個の、好ましくは１〜６個の、より好ましくは１〜４個の、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。１個より多い炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は何れも、直鎖または分枝鎖である。接頭辞“低級”は、１〜７個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を表し、対象の基は、非分枝であるか、１個または多数の枝分かれを有する分枝であるかの何れかである。
【００２５】
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基を言い、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキルを表し、例えばメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルである。“低級アルキル”は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。従って、Ｃ１−７アルキルは、それぞれ１〜７個の炭素原子を有する、非分枝であるか、または分枝である(１個または多数の枝分かれを有する)かの何れかであるアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００２６】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシ−カルボニルアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルキルスルホキシル”、“アルキルアミノ”、“ハロアルキル”などの他の基のアルキル部分はそれぞれ、上記の“アルキル”の定義に記載されたものと同じ意味を有する。
【００２７】
“アルキレン”は、アルキル−ビラジカルを言う。従って、“低級アルキレン”は、例えば、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、プロピレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)またはテトラメチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)である。
【００２８】
“シクロアルキル”は、炭素環１つにつき３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分的に飽和の、単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を言う。シクロアルキル基の例は、下記の部分を含む：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。用語シクロアルキルは、“アリール”を除外する。
【００２９】
“置換アルキル”または“置換低級アルキル”は、１個以上の、好ましくは１〜３個の置換基が、例えばハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオが存在し得る、上で定義したアルキル／低級アルキルである。さらに、置換アルキルは、本明細書で定義されたヘテロ環基によって置換されていてもよい。さらに、置換アルキルは、本明細書で定義されたシクロアルキルによって置換されていてもよい；このような場合の例は、−ＣＨ２−シクロプロピル部分である。
【００３０】
“置換シクロアルキル”は、１個以上の置換基が、好ましくは１〜３個の置換基が存在してもよく、当該置換基が、“置換アルキル”で定義されたものであり、かつ“アルキル”それ自身(例えばメチル)も含む、上で定義したシクロアルキルである。従って、−(ＣＨ３)シクロプロピルなどの部分は、置換シクロアルキルと考えられる。
【００３１】
“ハロゲン”(または“ハロ”)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表し、特にフッ素、塩素である。ハロゲン置換された基および部分、例えばハロゲンによって置換されたアルキル(ハロアルキル)は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはパーハロゲン化されていてもよい。
【００３２】
“ハロ−アルキル”は、１個以上の本明細書で定義されたハロ基によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを言う。ハロ−アルキルは、モノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルであっても、パーハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであってもよい。モノ−ハロ−アルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジ−ハロ−アルキルおよびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル中に、同一のハロ原子を２個以上有していても、異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。典型的には、ポリ−ハロ−アルキルは、１２個までの、または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロ−アルキルの非限定的な例は、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルを含む。パーハロ−アルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルを言う。
【００３３】
ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子であり、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)であり、特に窒素または酸素である。
【００３４】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環”は、３〜２４個の、より好ましくは４〜１６個の、最も好ましくは５〜１０個の、最も好ましくは５個または６個の環原子を有し；ここで、１個以上の、好ましくは１〜４個の、特に１個または２個の環原子がヘテロ原子である(従って、残りの環原子は炭素である)、飽和、部分的に飽和または不飽和であるヘテロ環基を言い、好ましくは、単環式環または多環式環(多環式環の場合、特に二環式、三環式またはスピロ環式環)である。結合環(すなわち分子に連結している環)は、好ましくは４〜１２個の、特に５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルは、ヘテロアリールを含む。ヘテロ環基(ヘテロシクリル)は、非置換であっても、１個以上、特に１〜３個の、置換アルキルについて上で定義した置換基からなる群から独立して選択される基、および／または１個以上の下記の置換基：アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキルによって置換されていてもよい。
【００３５】
多環式ヘテロ環部分は、さらに飽和、部分的に飽和または不飽和環と結合して、多環式ヘテロ環基を形成していてもよい。このような多環式ヘテロ環基は、１個または２個のベンゼン基が、上で定義した単環式ヘテロ環基と結合して、クロマン基を形成する部分を含む。さらに、多環式ヘテロ環部分は、本明細書で定義されたアルカンジイルまたはアルケンジイルによって架橋されていてもよい。さらに、多環式ヘテロ環部分は、１個の連結原子を介して、さらにヘテロシクリルまたはシクロアルキルに結合して、スピロ環ヘテロ環部分を形成してもよい。Ｒ２の場合において、好ましいヘテロ環基は、飽和ヘテロ環基であり、少なくとも１個の窒素環原子を含み、ここで、ヘテロ環が、好ましくは窒素環原子を介して、式Ｉの分子の基に結合している。最も好ましくは、ヘテロ環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、当該基は、所望によりオキソ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される、１個以上の、好ましくは１個または２個の基によって置換されている。
【００３６】
Ｚの場合において、好ましいヘテロ環は、飽和ヘテロ環であり、少なくとも１個の酸素環原子を含み、ここで、ヘテロ環基は、好ましくは炭素環原子を介して、式Ｉの分子の基に結合している。最も好ましくは、ヘテロ環は、オキセタン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、２−オキサビシクロ[１.１.１]ペンタニル；５−オキサビシクロ[２.１.１]ヘキサニル；２−オキサビシクロ[２.１.１]ヘキサニル；６−オキサビシクロ[３.１.１]ヘプタニル；２−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；２−オキサビシクロ[３.１.１]ヘプタニル；７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル；２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタニル；６−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニルおよび２−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニルからなる群から選択され、ここで、当該ヘテロ環は、所望により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される、１個以上の、好ましくは１個または２個の基によって置換されている。
【００３７】
“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を言う。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、用語“アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式芳香環または縮合している多環式芳香環である芳香族性置換基を言う。好ましくは、アリールはＣ６−Ｃ１０−アリールである。非限定的な例は、フェニルまたはナフチルを含み、これらはそれぞれ、非置換であっても、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノからなる群から選択される、１〜４個の置換基によって、好ましくは１〜２個の置換基によって置換されていてもよい。本明細書で用いられるとき、用語“アリール”は、好ましくは、非置換フェニルまたは置換フェニルを言い、ここで、置換フェニルの置換基は、“アリール”について上で記載されたものである。本明細書で用いられるとき、用語“アリール”は、最も好ましくは、非置換フェニルを言う。
【００３８】
“処置”は、疾患または障害の予防的(prophylactic, preventive)および治療的処置、ならびに進行の遅延を含む。
【００３９】
“塩”(“またはその塩”によって意味されるもの)は、単独で存在するか、または、式Ｉの遊離化合物との混合物で存在してもよく、好ましくは薬学的に許容される塩である。
【００４０】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸または無機酸と共に塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸であり、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。また、単離または精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能な場合は、医薬製剤の形態で)、従って、これらが好ましい。新規化合物の遊離形と、中間体として使用され得る塩を含むその塩形の間の密接な関係性から見て、例えば、新規化合物の精製または同定において、前記および後記の遊離化合物についての記載は全て、適切かつ好都合な場合、対応する塩についても記載していると解釈されるべきである。式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい；薬学的に許容される塩を形成する適当なカウンターイオンは、当技術分野で既知である。
【００４１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４２】
塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００４３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成され得る。
塩を誘導し得る無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および、周期表のＩ〜XIIの行の金属の塩を含む。或る態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適当な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００４４】
塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。或る有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００４５】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が、実用的な場合に好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
【００４６】
“組み合わせ剤”は、１つの単位投与形の固定化された組み合わせ、または、式Ｉの化合物および組み合わせパートナー(例えば下に説明した他の薬物、“治療剤”または“併用薬”とも言う)を、同時に、または、特に組み合わせパートナーが協同効果、例えば相乗効果を示すことを可能とする時間間隔内で別個に投与される組み合わされた投与のための複数パーツのキットを言う。用語“共投与”または“組み合わされた投与”などは、本明細書で用いられるとき、それを必要とする一対象(例えば一患者)への、選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味し、必ずしも複数の薬物が同じ投与経路によってまたは同時に投与されるのではない処置レジメを含むことを意図している。用語“薬学的組み合わせ剤”は、本明細書で用いられるとき、１種以上の有効成分を混合してまたは組み合わせて得られた製品を意味し、複数の有効成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の有効成分、例えば式Ｉの化合物および組み合わせパートナーが、１個の投与形で一患者に双方同時に投与されることを意味する。用語“固定化されない組み合わせ”は、複数の有効成分、例えば式Ｉの化合物および組み合わせパートナーが、別のものとして、一患者に、一緒に、同時にまたは特定の時間制限なしに連続して、双方とも投与されることを意味し、ここで、当該投与は、治療有効量の２種の化合物を患者の身体に提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
独立して集合的に好ましい態様、または全ての組み合わせまたは下位の組み合わせにおいて、本発明は、遊離形または酸付加塩形の、置換基が本明細書で定義されたものである式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまた、in vivoで式Ｉの化合物に変換される本明細書で定義された式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物についての全ての記載は、従って、適切かつ好都合な場合、対応する式Ｉの化合物のプロドラッグについても記載していると解釈されるべきである。
【００４９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される代謝物に関する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣを表し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＨを表すか、
あるいは、
Ａ１がＣＨを表し、Ａ２がＮを表し、Ａ３がＣを表し、Ａ４がＮを表し；
Ｚが、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロ環を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｎが、１または２を表し；
Ａ５−Ｒ２が、Ｎ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシを表し：
Ｒ２が、ヘテロシクリルを表し、
当該ヘテロシクリルが、３〜１２個の環形成原子を含み、
１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個の硫黄原子を含み、
飽和または部分的に飽和であり、
所望により１〜４個の置換基によって置換されており、当該置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ２が、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノを表す、
式Ｉの化合物またはその塩に関する。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、式I-1：
【化３】
2013512215.tif 000005
[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]
によって表される式Ｉの化合物を提供する。式I-1の化合物は、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンの５,７−二置換誘導体と考えてもよい。
【００５２】
さらに好都合な態様において、本発明は、式I-2：
【化４】
2013512215.tif 000006
[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]
によって表される式Ｉの化合物を提供する。式I-2の化合物は、イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−アミンの１,３−二置換誘導体と考えてもよい。
【００５３】
さらに好都合な態様において、本発明は、式I-a：
【化５】
2013512215.tif 000007
[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]
によって表される式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
さらに好都合な態様において、本発明は、式I-b：
【化６】
2013512215.tif 000008
[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]
によって表される式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
さらに好都合な態様において、本発明は、式I-c：
【化７】
2013512215.tif 000009
[式中、置換基は、本明細書で定義された通りである。]
によって表される式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本明細書で記載された“式Ｉの化合物”は、上記の式I-1、I-2、I-a、I-bおよびI-cの化合物を含む。また、式Ｉの化合物に関するものを含む本明細書で記載された本発明の態様は、それぞれ別個に式I-1、I-2、I-a、I-bおよびI-cの化合物に関する。
好ましい態様において、式I-1の化合物が提供される。
他の好ましい態様において、------- は、一重結合を表す。
【００５７】
好ましい態様において、その立体化学が、図ｉ：
【化８】
2013512215.tif 000010
に示した通りである式Ｉの化合物が提供される。
【００５８】
他の態様において、立体化学は、図ii：
【化９】
2013512215.tif 000011
に示した通りである。
【００５９】
他の態様において、Ｚは、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロ環を表す。
【００６０】
さらなる態様において、Ｚは、
非置換フェニル、
ヘテロ環式環Ａ(ここで、当該ヘテロ環式環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくはＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和、部分的に飽和または不飽和環である。)、
Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、
または、環炭素原子のみを含む６員スピロ環式環Ｃ
を表す。
【００６１】
好ましい態様において、Ｚは、フェニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ピリジニル、または炭素環原子のみを含む６員スピロ環式環Ｃを表す。
他の好ましい態様において、Ｚは、フェニルまたはテトラヒドロフラニルを表し、好ましくはテトラヒドロフラン−２−イルである。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、置換基が本明細書で定義された通りであり、かつＺが所望により置換されたフェニルを表す、式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、置換基が本明細書で定義された通りであり、かつＺが非置換フェニルを表す、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、ｍは１を表す。他の態様において、ｎは１を表す。
さらなる態様において、ｍおよびｎの両方が１を表す。別の態様において、ｍおよびｎの両方が２を表す。
【００６４】
他の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル(好ましくはメチル)またはヒドロキシを表し、好ましくはＨまたはＯＨである。
【００６５】
さらなる態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表す。より特定的な態様において、Ａ５−Ｒ２がＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表すとき、Ｒ３はＨまたはＯＨである。
【００６６】
他の態様において、Ａ５−Ｒ２は、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表し、ここで、Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはヒドロキシを表し、好ましくはメチルまたはヒドロキシである。
さらなる態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２を表す。
【００６７】
さらなる態様において、Ａ５は、Ｃ(ＣＨ３)−、Ｃ(ＯＨ)−ＣＨ２−、ＣＨ−またはＣＨ−ＣＨ２−(ここで、１個のみのＣ原子は、環形成原子である。)を表し、好ましくはＡ５はＣＨ−またはＣＨ−ＣＨ２−を表す。Ａ５は、Ａ５が環員である環中の炭素原子と一体となって、シクロブタン部分、シクロブタンメチレン部分、シクロペンタン部分、シクロペンタンメチレン部分、シクロヘキサン部分、シクロヘキサンメチレン部分を形成し得る。好ましい態様において、Ａ５は、Ａ５が環員である環中の炭素原子と一体となって、シクロブタン部分、シクロブタンメチレン部分、シクロヘキサン部分またはシクロヘキサンメチレン部分を形成し得る。
【００６８】
他の態様において、Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３を表し、ここで、ｍおよびｎが両方とも１であるとき、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって、５員スピロ環基を形成し、当該スピロ環基は、下に示すスピロ環式環から選択される：
【化１０】
2013512215.tif 000012
【００６９】
他の態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリル環Ｂを表し、
当該ヘテロシクリル環Ｂは、３〜１２個の環形成原子を含み、
１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子、０〜３個の硫黄原子を含み、
飽和または部分的に飽和であり、
所望により１〜４個の置換基によって置換されており、当該置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノを表す。
【００７０】
さらなる態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリル環Ｂを表し、当該ヘテロシクリル環Ｂは、５〜６個の環形成原子を含み；１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子を含み；飽和であり；所望により１個または２個の置換基によって置換されており、当該置換基は、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、アミノカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００７１】
さらなる態様において、Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−７アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−７アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノを表す。
【００７２】
さらなる態様において、Ｒ２は、本明細書で定義されたヘテロシクリル環Ｂを表し、当該ヘテロシクリル環Ｂは、環窒素原子を介してＡ５に結合している。
【００７３】
さらなる態様において、Ｒ２は、下記のヘテロ環部分：
【化１１】
2013512215.tif 000013
(ここで、印を付けた原子が、Ａ５に結合している。)
から選択される、ヘテロシクリル環Ｂを表す。
【００７４】
さらなる態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、特にメチルチオまたはヒドロキシを表す。
【００７５】
他の態様において、Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される。
【００７６】
他の態様において、Ｒ２は、５員または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和環であるヘテロシクリル環Ｂであり、
ここで、当該６員飽和環は、所望により−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を含み、該環は、少なくとも１個のＮ環原子を含み、
− 所望により１個、２個または３個のさらなるＮ原子を含むか、または
− 所望により１個のさらなるＳ原子を含み、当該Ｓ原子は、所望により１個または２個の＝Ｏ置換基によって置換されており、
ここで、ヘテロシクリル環Ｂは、所望により、１個または複数のＣ原子および／またはＮ原子で、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００７７】
他の態様において、Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピルおよび−ＮＨ−ＣＯ−メチルから選択されるか、あるいは、Ｒ２は、下記の基：
【化１２】
2013512215.tif 000014
(ここで、＊は、結合点を示す。)
の何れか１つから選択される。
【００７８】
特に好都合な態様において、本発明は、下記の実施例で記載された式Ｉの化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
【００７９】
特に好ましい態様において、Ａ３に結合している基は、
【化１３】
2013512215.tif 000015
から選択される。
【００８０】
他の態様において、
・一重結合／二重結合、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、式Ｉに記載された通りであり；
・Ｚが、フェニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ピリジニル、または、環炭素原子のみを含む６員スピロ環式環Ｃを表し；
・ｍおよびｎが共に１を表すか、または、ｍおよびｎが共に２を表し；
・Ａ５−Ｒ２が、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２を表し；
・Ｒ２が、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピルおよび−ＮＨ−ＣＯ−メチルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２が、下記の基：
【化１４】
2013512215.tif 000016
(ここで、＊は結合点を示す。)
の何れか１つから選択されるか、
あるいは、Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３を表し、ここで、ｍおよびｎが共に１であるとき、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一体となって、５員スピロ環基を形成し、当該スピロ環基は、下に示すスピロ環式環：
【化１５】
2013512215.tif 000017
から選択され；
・Ｒ３が、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシを表す；
式Ｉの化合物が提供される。
【００８１】
本発明は、第２の局面において、式Ｉの化合物の製造方法に関する。式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉの化合物の製造について前に記載されていなければ、それ自身既知の方法に従って製造される(上で引用された参考文献を参照のこと)。
【００８２】
一般的な反応プロセス：
一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｂ)であって、式IV：
【化１６】
2013512215.tif 000018
[式中、置換基は、上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン、特にヨードまたはブロモを表す。]
の化合物を、式Ｖ：
【化１７】
2013512215.tif 000019
[式中、置換基は、上で定義された通りであり、Ｂ(Ｒ５)２は、環状または非環状ボロン酸、例えば４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを表す。]
の化合物と、触媒、例えばＰｄ(0)触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下、所望により１種以上の反応助剤、例えば塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下で、所望により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒、例えばＨ２Ｏ／ｄｍｆの存在下で、反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応はまた、スズキ反応として知られており、典型的な反応条件は、当技術分野で既知であり、それらを本発明の方法に適用し得る。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｃ)であって、式VI：
【化１８】
2013512215.tif 000020
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ａは、ＣＲ３ＣＨＯ、特にＣＨＣＨＯを表す。]
の化合物を、式VII：
【化１９】
2013512215.tif 000021
[式中、Ｒ２は、上で定義した通りである。]
の化合物と、所望により１種以上の反応助剤、例えば水素化ホウ素塩、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素塩の存在下、所望により１種以上の希釈剤、特に非極性溶媒、例えばジクロロエタンの存在下で、反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応はまた、還元的アミノ化反応として知られており、典型的な反応条件は、当技術分野で既知であり、それらを本発明の方法に提供し得る。この態様において、出発物質であるアルデヒドVIを、例えば、超原子価ヨウ素反応剤、例えば２−ヨードオキシ安息香酸(ＩＢＸ)を用いて、対応するアルコールを酸化させることによって、in situで形成し得る。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｄ)であって、式IIX：
【化２０】
2013512215.tif 000022
[式中、置換基は上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、ＣＲ３ＣＨ２Ｏ−ＦＧ (ＦＧはヒドロキシ活性化基である)、特にＣＨＣＨ２ＯＴｓ (Ｔｓはトシレートを表す)を表す。]
の化合物を、式IX：
【化２１】
2013512215.tif 000023
[式中、Ｒ２は、上で定義した通りであり、特にチオまたはアルキルチオであり、Ｍは、(土類)アルカリ金属、特にナトリウムを表す。]
の化合物と、所望により１種以上の反応助剤の存在下で、所望により１種以上の希釈剤、特にＴＨＦなどの極性溶媒の存在下で、反応させる工程を含む方法に関する。典型的な反応条件は、当技術分野で既知であり、それらを本発明の方法に適用し得る。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｅ)であって、式Ｘ：
【化２２】
2013512215.tif 000024
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、アジド含有基、例えばＣＲ３ＣＨ２Ｎ３を表す。]
の化合物を還元剤と反応させる、例えばトリフェニルホスフィンおよび水でStaudinger還元を行う工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、アジド還元として知られており、生成物は、対応する第１級アミンである。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｆ)であって、式XI：
【化２３】
2013512215.tif 000025
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、アミノ含有基、例えばＣＲ３ＣＨ２ＮＨ２を表す。]
の化合物を、アシル化剤またはスルホニル化剤、例えば塩化アセチルまたは塩化メタンスルホニルと反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、アシル化またはスルホニル化反応として知られており、生成物は、対応するアミドまたはスルホンアミドである。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｇ)であって、式XII：
【化２４】
2013512215.tif 000026
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、エステル含有基を表す。]
の化合物を、還元剤、例えば塩化リチウムアルミニウムと反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、エステル還元として知られており、生成物は、対応する第１級アルコールである。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｇ)であって、式XIII：
【化２５】
2013512215.tif 000027
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、ケトン含有基、例えばＣＯを表す。]
の化合物を、還元剤、例えばL-selectrideと反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、ケトン還元として知られており、生成物は、対応するアルコールである。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｈ)であって、式XIIV：
【化２６】
2013512215.tif 000028
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂは、ジオールまたはアミノアルコール含有基を表す。]
の化合物を、ホスゲンまたは等価物、例えばジカルボニルイミダゾールと反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、環化反応として知られており、生成物は、対応する環状カーボネートまたは環状カルバメート、例えばオキサゾリジノンである。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法(方法Ｉ)であって、式XIV：
【化２７】
2013512215.tif 000029
[式中、置換基は、上で定義した通りであり、Ａ５ｂはアルコール含有基、例えばＣＨ(ＯＨ)を表す。]
の化合物を、安息香酸、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピル アゾジカルボキシレートと反応させる工程を含む方法に関する。このタイプの反応は、ミツノブ反応として知られており、生成物は、反転したアルコールである。
【００９１】
保護基：
上記の方法において、出発物質に存在するが反応に参加することを意図されていない官能基は、必要に応じて、保護された形態で存在し、存在する保護基が切断され、それによって、塩形成基が存在し、塩の形態で反応が可能であるならば、当該出発物質もまた塩の形態で存在し得る。望ましい場合に行われる追加的工程において、出発化合物の反応に参加すべきでない官能基が保護されていない形態で存在していても、例えば１個以上の保護基によって保護されていてもよい。保護基は、既知の方法の１つに従って、完全にまたは部分的に除去される。保護基および保護基の導入および脱保護の方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973、および、“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974、および、Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に除去され得ることであり、すなわち、望ましくない副反応を起こさずに、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは生理学的条件下で除去され得ることである。
【００９２】
追加的工程：
上記の方法において、得られた式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換してもよく、式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離する。
【００９３】
式Ｉの最終生成物はまた、他の式Ｉの最終生成物の製造における出発物質中で保護基として用いられ得る置換基を含んでいてもよい。従って、特にことわらない限り、本明細書の範囲内では、特定の式Ｉの望ましい最終生成物の構成要素でない容易に除去され得る基のみが、“保護基”と示される。
【００９４】
式Ｉの化合物は、対応するＮ−オキシドに変換され得る。反応は、適当な酸化剤で、好ましくは過酸化物で、例えばｍ−クロロ過安息香酸で、適当な溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムもしくはジクロロメタン、または、低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中で、好ましくは０℃と反応混合物の沸点の間の温度で、特にほぼ室温で、行われる。
【００９５】
一般的な工程の条件：
本明細書に記載された工程は全て、既知の反応条件下で、好ましくは特記された条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、好ましくは用いられる反応剤に不活性でありそれらを溶解し得る溶媒または希釈剤の存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的にはＨ＋の形態などのカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応のタイプおよび／または反応剤に依存して、低温、通常温度または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃の、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃の、例えば−８０〜−６０℃の範囲で、室温で、−２０〜４０℃で、または用いられる溶媒の沸点で、大気圧下で、または密閉容器中で必要であれば加圧下で、および／または不活性雰囲気で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行われ得る。
【００９６】
本発明はまた、何れかの工程で中間体として得られた化合物から出発して残りの工程を行うか、あるいは、何れかの工程で中止するか、あるいは、反応条件下で出発物質を形成するか、あるいは、反応性誘導体または塩の形態で当該出発物質を用いるか、あるいは本発明の工程によってその条件下で得られた化合物を製造してさらにそのまま当該化合物を処理する工程の態様に関する。好ましい態様において、上で好ましいと記載された化合物をもたらす出発物質から出発する。
【００９７】
塩を含む式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)はまた、水和物の形態で得られるか、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられた溶媒を含み得る(溶媒和物として存在する)。
好ましい態様において、式Ｉの化合物は実施例で定義された工程に従って製造される。
【００９８】
出発物質：
新規の出発物質および／または中間体ならびにそれらの製造方法は、同様に、本発明の対象である。好ましい態様において、このような出発物質が用いられ、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。
【００９９】
上記の工程に用いられる出発物質は既知であるか、既知の工程(上で引用された参考文献を参照のこと)に従って製造され得るか、あるいは、市販されている；特に、それらは、実施例で記載された工程を用いて製造され得る。
【０１００】
出発物質の製造において、反応に参加しない官能基が存在する場合、必要に応じて、保護されるべきである。好ましい保護基、その導入および除去は、上に、または実施例に記載されている。それぞれの出発物質および一時的物質の代わりに、塩形成基が存在し、塩との反応も可能ならば、それらの塩を反応に用いてもよい。用語“出発物質”が前および後で用いられるとき、妥当であって可能である限り、その塩を常に含む。
【０１０１】
本発明は、第３の局面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式Ｉの化合物は、前述および後述の通り、有益な薬理学的性質を有する。従って、本発明は、次に示すものを提供する：
・薬物としての／薬物として使用するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物；
・医薬として／医薬として使用するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物；
・１つ以上のＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患を処理するための／処置するのに使用するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物；
・ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患を処置する医薬の製造における、本明細書で定義された式Ｉの化合物の使用；
・ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患の処置における、本明細書で定義された式Ｉの化合物の使用；
・ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼを阻害するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物の使用；
・多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫(synovial)、肝細胞癌(hepatocellular)、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、または、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、子宮癌または胃腸腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患を処置するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物の使用；
・急性肺傷害、肺線維症および糖尿病網膜症から選択される障害または疾患を処置するための、本明細書で定義された式Ｉの化合物の使用；
・対象においてＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義された式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法；
・ＩＧＦ−１Ｒ介在障害または疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義された式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法；
・細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、当該細胞を有効量の本明細書で定義された式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
【０１０２】
“それ(処置)を必要とする対象”は、ヒト、家畜、および動物園の動物、スポーツ用動物またはペット動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む哺乳動物として分類される何れかの動物を言う。特定の例において、哺乳動物は、ヒトである。
【０１０３】
対象化合物についての用語“投与”または“投与する”は、処置を必要とする対象に、本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを意味する。１種以上のさらなる治療薬と“組み合わせた”投与は、全ての順序の、および全ての投与経路での、一緒の(同時の)、および連続的な投与を含む。
【０１０４】
化合物の“有効量”は、特記された目的を達成するのに十分な量である。“有効量”は、前述の目的に関して、経験的に、かつ通常の方法で決定され得る。
【０１０５】
用語“治療有効量”は、対象または哺乳動物において、ＩＧＦ−１Ｒ介在障害を“処置”するのに有効な化合物(例えばＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト)の量を言う。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減らし；腫瘍サイズを減少させ；癌細胞の周辺臓器への浸潤を阻害し(すなわち、或る程度遅延させ、好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻害し(すなわち、或る程度遅延させ、好ましくは停止させる)；腫瘍増殖を或る程度阻害し；および／または癌に関連した症状の１つ以上を或る程度緩和させ得る。本明細書の“処置”の定義を参照のこと。薬物が増殖を防ぎ得るおよび／または現存する癌細胞を死滅させ得る限り、それは、細胞増殖抑制および／または細胞毒性であり得る。
【０１０６】
用語“癌”は、典型的に制御されない細胞成長／増殖によって特徴付けられる、哺乳動物における病理学的状態を言う。癌の例は、細胞癌、リンパ腫、芽腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のより具体的な例は、次に示すものを含むが、これらに限定されない：慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肝芽腫、食道癌、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮癌、若年性鼻咽腔血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、髄芽腫およびデスモイド。
【０１０７】
用語“ＩＧＦ−１Ｒ介在疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、あるいは、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、子宮癌または胃腸腫瘍から選択される固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
さらに、式Ｉの化合物はまた、急性肺傷害および肺線維症および糖尿病網膜症の処置に有用であることが見出された。
【０１０９】
“処置すること”または“処置”または“軽減”は、治療的処置および予防的(prophylacticまたはpreventative)方法の双方を言い、その目的は、標的である病理学的疾患または状態を予防することまたは遅延させる(軽減する)ことである。処置を必要とするものは、障害をすでに有しているもの、ならびに、該障害にかかりやすいものまたは障害を予防すべきものを含む。ＩＧＦ−１Ｒ介在障害が癌であるとき、本発明の方法に従って治療量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを投与した後、癌細胞数の減少または癌細胞の不存在；腫瘍サイズ減少；癌の柔組織および骨への広がりを含む癌細胞の周辺臓器への浸潤の阻害(すなわち或る程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍転移の阻害(すなわち或る程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍増殖の或る程度の阻害；および／または特定の癌に関連した症状の１つ以上の緩和；罹患率および死亡率の減少、および、クオリティー・オブ・ライフの改善のうち、１つ以上の観察可能なおよび／または測定可能な減少または不存在を示すならば、対象または哺乳動物は、成功裏に“処置”されたか、または腫瘍の負荷の減少を示す。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが癌細胞の増殖を予防し得るおよび／または存在する癌細胞を死滅させ得る限り、それは細胞増殖阻害性および／または細胞毒性であり得る。これらの徴候または症状の減少はまた、患者によって感じられ得る。
【０１１０】
本発明は、さらなる態様において、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する状態に罹患している哺乳動物において、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する状態を処置、寛解または予防する方法であって、該哺乳動物に、所望により第２の治療薬と組み合わせた、治療有効量の本明細書で定義した式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫疾患、移植疾患および感染性疾患または細胞増殖性障害に罹患している哺乳動物に投与され得る。特定の例において、本発明の化合物は、単独で、または、細胞増殖性障害を処置するための化学療法剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１１１】
本発明の化合物(すなわち本明細書で定義された式Ｉの化合物)のＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての有効性は、細胞の“捕捉ＥＬＩＳＡ”を用いて証明され得る。このアッセイにおいて、ＩＧＦ−ＩＲの自己リン酸化を誘導するインスリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)に対する本発明の化合物の活性を測定する。アッセイは、次のように行う：対応する受容体を形質導入したＨｅｋ２９３細胞におけるＩＧＦ１ＲおよびＩＮＳＲリン酸化の化合物介在阻害を、捕捉ＥＬＩＳＡフォーマットで、ＭＳＤ(Meso Scale Discovery) プラットフォームを用いて評価する。簡単に言えば、飢餓培地(０.１％ ＢＳＡ添加ＤＭＥＭ高ブドウ糖)で洗浄し希釈した３０'０００個の細胞を、ウェル当たり９０μｌで、ポリ−Ｄ−リジン(ＰＢＳ／Ｏ中０.１mg/mL)で予めコートした９６ウェルプレートに播種する。３７℃および５％  ＣＯ２で２４時間インキュベーション後、１０μＭから始める化合物の３倍連続希釈液で、用量応答効果を決定する。最終ビークル濃度は、全ウェルにおいて、０.１％  ＤＭＳＯである。化合物と共に１時間プレインキュベーションした後、１.０ng/μｌのＩＧＦをＨｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞に、そして５.０ng/μｌのインスリンをＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲ細胞に１０分間曝露することによって、受容体リン酸化を引き起こす。吸引したウェル当たり８０μｌのＭＳＤ溶解緩衝液を添加することによって細胞溶解を行い、氷上で２０分間インキュベーションして凍結乾燥サイクルを行う。約６μｇのＨｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒまたは０.６μｇのＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲライセートに対応する容量を、予めtotal-IGF1Rまたはtotal-InsR AbsでそれぞれコートしたＭＳＤアッセイプレートに移すことによって、標的リン酸化を評価する。室温で２時間インキュベーションした後、ウェルをウサギのモノクローナル抗体(CST #3024, １：１０００)に１時間曝露し、ｐＩＧＦ１Ｒ(Tyr1135/1136)およびｐＩＮＳＲ(Tyr1150/1151)を検出する。１５０μｌのＭＳＤ読み取り緩衝液の存在下で、スルホ−タグＴＭ−結合抗ウサギＩｇＧ抗体によって免疫複合体を検出する。電流の適用によって生じる６２０nmでの放出光をMSD SectorImager 6000で記録する。得られた生データ(平均Ru-ECLユニット)を、Excel分析テンプレートで処理する。プレートブランク(ＭＳＤ細胞溶解緩衝液)を全てのデータ点から引く。特定の試験化合物濃度の受容体リン酸化に対する効果を、リガンド刺激細胞 対 刺激しないコントロール細胞(１００％として設定)によって規定される領域に関して表す。ＩＣ５０値[ｎＭ]を、４変数カーブフィッティング(XLfit software, V4.3.2)を用いて決定する。
【０１１２】
あるいは、アッセイは、僅かに異なるフォーマットで行い得る；対応する受容体を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓＲリン酸化の化合物媒介阻害は、Odyssey infrared imagerを読み出しとして用いて、定量的ウェスタンブロットによって評価した。
【０１１３】
簡単に言えば、飢餓培地(０.１％ ＢＳＡを添加したＤＭＥＭ高ブドウ糖)で洗浄して希釈した１'２００'０００細胞を、ウェル当たり２mlで６ウェルプレートに播種する。３７℃および５％  ＣＯ２で６〜８時間インキュベーションした後、３倍連続希釈で用量応答効果を測定する。最終ビークル濃度は全てのウェルで≦０.１％ ＤＭＳＯである。化合物と共に１時間プレインキュベーションした後、受容体リン酸化を、ＨＥＫ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞については５００ng/mlのＩＧＦ１に、ＨＥＫ２９３−ＩＮＳＲ細胞については５μg/mlのインスリンに１０分間曝露することによって引き起こす。２００μｌの氷冷した分解緩衝液を１０分間添加することによって、全細胞抽出物を調製し、３０分間の凍結乾燥サイクルを行い、４８ウェルの８％  アクリルアミド Ｅ−ＰＡＧＥゲルに、２０μｇを負荷し、３６分間の電気泳動によってタンパク質を分離し、iBlot transfer systemを用いて７分間でＰＶＤＦ膜に移す。ｐＩＧＦ１Ｒ(Tyr1135/1136)およびｐＩＮＳＲ(Tyr1150/1151)を検出するウサギｍＡｂ(CST番号3024, １：１０００)と共に膜を一夜４℃でインキュベートし、次にチューブリン(負荷コントロール)を検出するマウスｍＡｂと共に室温で３時間インキュベーションし、暗所で、室温で、二次抗体としてAlexa fluor 680コンジュゲート抗マウスＩｇＧおよびIRDye 800CW コンジュゲート抗ウサギＩｇＧの両方と共にさらに１時間インキュベーションすることによって、標的リン酸化を評価する。Odyssey infrared imagerを用いた濃度測定によって定量化を行い、生データをExcel分析テンプレートで処理する。特定の試験化合物濃度の受容体リン酸化に対する効果を、チューブリンシグナルによって評価したタンパク質負荷標準化後、リガンド刺激コントロール細胞(１００％として設定)と比較して表す。４変数カーブフィッティング(XLfit software, v4.3.2; model 205)を用いてＩＣ５０値を決定する。
【０１１４】
好ましい態様において、本発明は、上記“捕捉ＥＬＩＳＡ”アッセイにおいて、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値、最も好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物(すなわち本明細書で定義した式Ｉの化合物)の有効性を、下記の通り実証し得る：
ヌードマウス異種移植モデルにおけるin vivo 活性
in vivo有効性実験において、細胞をＨＢＳＳに再度懸濁し、６〜８週齢のメスのヌードマウス(HsdNpa:胸腺欠損/nu)に皮下注射(０.０５ml/マウス)した。平均腫瘍体積が約２００mm3となった時に処置を開始した。体重および腫瘍体積を週３回記録した。腫瘍体積をノギスで測定して、式：長さ×(直径)２×π／６に従って決定した。処置の間の、腫瘍体積の断片的な変化の提示に加えて、Ｔ／Ｃ(％)(処置動物の腫瘍体積の平均変化量／コントロール動物の腫瘍体積の平均変化量)×１００として抗腫瘍活性を表す。各群が同様の平均腫瘍サイズを有するようにマウスを無作為化した後、細胞注射後１７〜１８日目に経口投与を開始することによって、候補ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の有効性を決定した。動物の全身健康条件に基づいて適切なスケジュールで投与を７日間続けた。全ての候補ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を、適当なビークル、例えばＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)で製剤化し、経管栄養によって１日１回適用した。ビークルは、例えばＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)からなる。全ての適用体積は５ml/kgであった。最後の測定の後、化合物の最終投与を行い、血液、肝臓および他の臓器での最終ＰＫのために、ならびに腫瘍におけるリン酸化ＩＧＦ−１Ｒ(ｐＩＧＦ−１Ｒ)レベルおよび肝臓サンプルにおけるリン酸化ＩｎｓＲ(ｐＩｎｓＲ)の測定のために、各処置群の動物を異なる時間点で屠殺した。市販のＥＬＩＳＡキット(Mercodia)を用いて血漿インスリンレベルを評価した。glucometer (One Touch Ultra(登録商標), LifeScan)を用いて血糖値を評価した。
【０１１６】
これらの試験に基づいて、本発明の式Ｉの化合物は、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対して、治療有効性を示す。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、上記の病理学的状態、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に対応する腫瘍性疾患の１つを処置する方法に関する。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自体でまたは医薬組成物の形態で、予防的にまたは治療的に、好ましくは当該疾患に有効な量で、処置を必要とする温血動物に、例えばヒトに投与されてもよく、特に、化合物は医薬組成物の形態で用いられる。体重約７０kgの個体の場合、１日投与量は、約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.２ｇ〜約２ｇの本発明の化合物である。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患、好ましくはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答する疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答するならば腫瘍性疾患の１つ以上を治療的および予防的に管理するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいと記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、それ自体または少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせた医薬組成物の形態での使用に関する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答するならば腫瘍性疾患の１つ以上を治療的および予防的に管理する医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいと記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２０】
本発明は、第４の局面において、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。従って、本発明は、
・本明細書で定義した化合物および１種以上の担体／添加物を含む(すなわち含むまたはからなる)医薬組成物；
・治療有効量の本明細書で定義した式Ｉの化合物、および、１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物；
を提供する。
【０１２１】
“担体”は、本明細書で用いられるとき、薬学的に許容される担体、添加物または安定剤を含み、用いられる投与量および濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である。しばしば、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン類；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン；ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびPLURONICS(登録商標)を含む。
【０１２２】
適当な添加物／担体は、当業者に一般的に利用可能な全ての固体、液体、半固体、エアゾール組成物の場合はガス状の添加物であり得る。
【０１２３】
固体の薬学的添加物は、澱粉、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。
【０１２４】
液体および半固体の添加物は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および、石油、動物、植物または合成由来の油脂、例えば落花生油、大豆油、ミネラルオイル、ごま油などを含む種々の油脂から選択され得る。特に注射用溶液に好ましい液体担体は、水、食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコールを含む。
【０１２５】
圧縮ガスは、エアゾールの形態で、式Ｉの化合物を分散させるために用いられ得る。この目的に適当な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的添加物およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
【０１２６】
有効成分の投与量は、処置されるべき疾患、および、種、年齢、体重および個体の状態、個々の薬物動態データおよび投与方法に依存する。製剤中の化合物の量は、当業者に用いられる全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント(wt%)ベースで、製剤の総量に対して約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式Ｉの化合物を含み、残りは１種以上の適当な薬学的添加物である。好ましくは、本化合物は、約１〜８０ｗｔ％の量で存在する。単位投与形は、例えば、被覆錠および非被覆錠、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセル剤である。例は、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの有効成分を含むカプセル剤である。
【０１２７】
温血動物、特にヒトへの経腸投与、例えば鼻腔、頬側、直腸または特に経口投与、および、非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための組成物が、特に好ましい。組成物は、有効成分を単独で含むか、または好ましくは薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１２８】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体(例えば添加物および／または希釈剤)と組み合わせた、本明細書で定義した式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、例えば慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥によって製造され得る。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に腫瘍性疾患に罹患している温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存性細胞増殖の阻害に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は、温血動物、特に処置を必要とするヒトまたは商業的に有用な哺乳動物、特に腫瘍性および他の増殖性疾患に罹患しているものの、腫瘍性および他の増殖性疾患を予防的または特に治療的に管理する医薬組成物であって、有効成分として、当該疾患に対して予防的または特に治療的に活性な量で、新規の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、同様に好ましい。
【０１３１】
本発明は、第５の局面において、式Ｉの化合物および１種以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ剤に関する。従って、本発明は、
・治療有効量の式Ｉの化合物および１種以上の治療的に活性な薬物、特に抗増殖剤を含む組み合わせ剤、特に薬学的組み合わせ剤；
・治療有効量の本明細書で定義された式Ｉの化合物；治療有効量の１種以上の組み合わせパートナー、特に抗増殖剤；１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、同時または連続投与に適合させた、組み合わされた医薬組成物；
・(i)医薬としての、(ii)ＩＧＦ−１Ｒ介在疾患の処置に使用するための、(iii)ＩＧＦ−１Ｒ介在疾患の処置方法に使用するための、本明細書で定義した組み合わされた医薬組成物；
を提供する。
【０１３２】
用語“薬学的組み合わせ剤”または“組み合わされた医薬組成物”は、本明細書で用いられるとき、有効成分を混合または組み合わせて得られる製品を言い、複数の有効成分の固定化された組み合わせ剤および固定化されない組み合わせ剤の双方を含む。用語“固定化された組み合わせ剤”は、複数の有効成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、患者に、同時に１つのものまたは１つの投与形で、両方とも投与されることを意味する。用語“固定化されない組み合わせ剤”は、複数の有効成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、患者に、別個のものとして、一緒に、同時に、または、特定の時間制限なしに連続して、両方とも投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体中で、治療有効量の複数の有効成分を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
【０１３３】
用語“抗増殖剤”は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、脂質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＩ３キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗薬、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばｍＴＯＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、さらに抗血管新生化合物、ゴナドレリン アゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド類、ビスホスホネート類およびトラスツズマブ、放射線治療を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
用語“アロマターゼ阻害剤”は、本明細書で用いられるとき、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびホルメスタン、および、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、さらに特には、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商品名アロマシン(商標)で市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、例えば商品名レンタロン(商標)で市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名アフェマ(商標)で市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名アリミデックス(商標)で市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名フェマーラ(商標)またはFEMAR(商標)で市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名オリメテン(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１３５】
アロマターゼ阻害剤である抗腫瘍剤を含む本発明の組み合わせ剤が、特にホルモン受容体陽性乳癌の処置に有用である。
【０１３６】
用語“抗エストロゲン剤”は、本明細書で用いられるとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名ノルバデックス(商標)で市販されている形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商品名エビスタ(商標)で市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号に開示された通りに処方され得るか、または、例えば商品名フェソロデックス(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１３７】
用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、本明細書で用いられるとき、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148 (国際公開第99/17804号の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSAR(商標)で市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商品名ハイカムチン(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１３８】
用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、本明細書で用いられるとき、アントラサイクリン類、すなわちドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYX(商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類、すなわちミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、すなわちエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ETOPOPHOS(商標)で市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商品名VM 26-BRISTOL(商標)で市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ADRIBLASTIN(商標)で市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名ファルモルビシン(商標)で市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ZAVEDOS(商標)で市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商品名NOVANTRON(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１３９】
用語“脂質キナーゼ阻害剤”は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ４キナーゼ阻害剤、Ｖｐｓ３４阻害剤に関する。具体的な例は、NVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、国際公開第2009/080705号および米国特許第2009/163469号に記載された例を含む。
【０１４０】
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを含むがこれらに限定されない、微小管を安定化させる薬物および微小管を不安定化させる薬物に関する。ドセタキセルは、例えば商品名タキソテール(商品名)で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名ビンブラスチン R.P.(商標)で市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名FARMISTIN(商標)で市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第5,010,099号に開示された通りに得られる。
【０１４１】
用語“アルキル化剤”は、本明細書で用いられるとき、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名シクロスチン(商標)で市販されている形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名HOLOXAN(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１４２】
用語“ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤”は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１４３】
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１４４】
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼ タイプ２(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(セレブレックス(登録商標))およびロフェコキシブ(バイオックス(登録商標))に関する。
【０１４５】
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１４６】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス(ラパミューン(登録商標))、エベロリムス(サーティカン(商標))、CCI-779およびABT578に関する。
【０１４７】
用語“抗腫瘍性代謝拮抗薬”は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよび該化合物の塩、さらにZD 1694 (ラルチトレキセド(商標))、LY231514 (アリムタ(商標))、LY264618 (ロメトレキソール(商標))およびOGT719を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
用語“白金化合物”は、本明細書で用いられるとき、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名CARBOPLAT(商標)で市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、商品名ELOXATIN(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１４９】
用語“タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物”は、本明細書で用いられるとき、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮増殖因子(ＥＧＦ)およびｃ−Ｓｒｃなどの活性を減少させる化合物、および、タンパク質キナーゼ活性を減少させる以外の作用メカニズムを有する抗血管新生化合物を含むがこれらに限定されない。
【０１５０】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特に、ＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＶＥＧＦに結合する化合物であり、特に国際公開第98/35958号(式Ｉの化合物を記載している)、国際公開第00/09495号、国際公開第00/27820号、国際公開第00/59509号、国際公開第98/11223号、国際公開第00/27819号、国際公開第01/55114号、国際公開第01/58899号および欧州特許第0 769 947号に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214、および、J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載されたもの；国際公開第00/37502号および国際公開第94/10202号に記載されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328に記載されたアンジオスタチン；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285に記載されたエンドスタチン；ソラフェニブ(ネクサバール)、スーテント(スニチニブ)、BAY 43-9006である。
【０１５１】
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特に、ＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＥＧＦに結合する化合物であり、特に、国際公開第97/02266号(式IVの化合物を記載する)、欧州特許第0 564 409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0 566 226号、欧州特許第0 787 722号、欧州特許第0 837 063号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、特に国際公開第96/33980号に一般的におよび具体的に開示された化合物である。具体的なＥＧＦ受容体阻害剤の例は、タルセバ(エルロチニブ)、イレッサ(ゲフィチニブ)、タイバーブ(ラパチニブ)、アービタックス(セツキシマブ)、アバスチン(ベバシズマブ)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、ベキサール(トシツモマブ)、パニツムマブを含み、これらに限定されない。
【０１５２】
ｃ−Ｓｒｃ活性を減少させる化合物は、下記で定義されたｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＳＨ２相互作用阻害剤、例えば国際公開第97/07131号および国際公開第97/08193号に開示されたものを含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、特にピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、特にピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの構造クラスに属する化合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、この用語は、国際公開第96/10028号、国際公開第97/28161号、国際公開第97/32879号および国際公開第97/49706号に開示された化合物に関する；
Ｒａｆキナーゼ活性を減少させる化合物は、Raf265、ソラフェニブ、BAY 43-9006を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
Ｒａｆキナーゼ、例えばＭＥＫの下流のエフェクターを阻害する化合物。ＭＥＫ阻害剤の例は、PD 98059、AZD6244 (ARRY-886)、Cl-1040、PD 0325901、u0126を含む。
【０１５４】
タンパク質キナーゼ活性を減少させる以外の作用メカニズムを有する抗血管新生化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID(商標))、SU5416およびセレコキシブ(セレブレックス(商標))を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
用語“ゴナドレリン アゴニスト”は、本明細書で用いられるとき、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に開示されており、商品名ゾラデックス(商標)で市販されている形態で投与され得る。アバレリックスは、例えば米国特許第5,843,901号に開示された通りに製剤化され得る。
【０１５６】
用語“抗アンドロゲン剤”は、本明細書で用いられるとき、例えば米国特許第4,636,505号に開示された通りに製剤化され得るビカルタミド(カソデックス(商標))を含むが、これに限定されない。
【０１５７】
用語“ベンガミド”は、抗増殖性を有するベンガミドおよびその誘導体に関し、国際公開第00/29382号に一般的におよび具体的に開示された化合物、好ましくは国際公開第00/29382号の実施例１に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
用語“ビスホスホネート”は、本明細書で用いられるとき、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば商品名ダイドロネル(商標)で市販されている形態で投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名BONEFOS(商標)で市販されている形態で投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名SKELID(商標)で市販されている形態で投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名AREDIA(商標)で市販されている形態で投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えばフォサマックス(商標)で市販されている形態で投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名BONDRANAT(商標)で市販されている形態で投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名アクトネル(商標)で市販されている形態で投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ゾメタ(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１５９】
“トラスツズマブ”は、例えば商品名ハーセプチン(商標)で市販されている形態で投与され得る。
【０１６０】
ＡＭＬを処置するために、式Ｉの化合物は、標準的な白血病治療、特にＡＭＬの処置に用いられる治療と組み合わせて用いられ得る。特に、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＭＬの処置に用いられるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、および／または、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびカルボプラチンなどの他の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０１６１】
コード番号、一般名または商品名で識別された有効成分の構造は、現行版の標準的大要“The Merck Index”または Patents International (例えばIMS World Publications)などのデータベースから取得され得る。
【０１６２】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る上記化合物は、当技術分野で、例えば上で引用された文献で記載された通りに製造され、投与され得る。
さらなる一つの態様において、さらなる有効成分は、ホルモン剤である。
【０１６３】
実施例：
下記の実施例は、本発明を説明するために提供され、その範囲を限定するものではない。略号は、当技術分野で慣用のものである。
【０１６４】
Ｉ 分析方法
温度は、摂氏で測定される。特にことわらない限り、反応は室温で行う。下記のＨＰＬＣ、ＭＳおよびＨＰＬＣ／ＭＳ法は、中間体および実施例の製造で用いられる。
【０１６５】
ＨＰＬＣ  方法Ａ
カラム：Speed ROD RP18e, 50×4.6mm
流速：１.３ml/分
移動相：Ａ＝ＴＦＡ／水(０.１／１００, v/v), Ｂ＝ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００, v/v)
濃度勾配：０％  Ｂ〜１００％  Ｂの直線的濃度勾配を６分, 次に１００％  Ｂを２分
検出：ＵＶ, ２１５nm
【０１６６】
ＨＰＬＣ  方法Ｂ
Nucleophil Gravity C18 カラム 70×4mm, ２mL/分, １〜２０％  Ｂを１分, ２０〜１００％  Ｂを２分, Ａ＝Ｈ２Ｏ中０.１％  ＴＦＡ, Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１  ％  ＴＦＡ
検出：ＵＶ
【０１６７】
ＭＳ  方法Ｌ
Micromass Platform II
範囲  DA 200-900 または 100-900
コーン  ＋３０Ｖおよび−３０Ｖ
ポンプ  Agilent 1100 Quat, ２分, ０.０５ml/分, １：１  メタノール：水中１５％  メタノール, ０.２％  水酸化アンモニウム含有(２５％)
インジェクター  CTC PAL
【０１６８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｍ
Agilent G1379A 脱気装置
Agilent G1312A バイナリポンプ
Agilent G1367A ウェルプレートオートサンプラー
Agilent G1316A カラムヒーター
Agilent G1315B ダイオードアレイ検出器
Agilent G1496C MSD
Sedex 75 蒸発光散乱検出器
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.０３５％ＴＦＡ
濃度勾配：１ml/分, 最初１０％  ＡＣＮ〜最後９０％  ＡＣＮを３分, １００％  Ｂを０.４９分, １００％  Ｂから最初１０％  Ｂを０.１分。インジェクションの間、約４５秒間でカラムを再平衡化。
ＭＳスキャン：１５０〜１０００amu, １秒
ダイオードアレイ検出器：２２０nm、２５４nmおよび２８０nmでモニタリング
【０１６９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｎ
装置：ZQ01
カラム：Ascentis Express C-18, 2.7μm, 2.1×30mm
カラム温度：５０℃
溶出液Ａ：水＋０.０５％  蟻酸＋０.０５％  酢酸アンモニウム
溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％  蟻酸
流速：０.９ml/分
濃度勾配：
【表１】
2013512215.tif 000030
ＵＶ：２１０〜３５０nm
ＭＳ：１００〜１２００ m/z (コーン  １７Ｖ／Cap. 正側 ３.２５kV, 負側 ３.５kV)
【０１７０】
分取ＨＰＬＣ
方法Ｒ
ＵＶトリガー採取系を備えたGilson分取ＨＰＬＣ系
カラム：Sunfire Prep C18 OBD, 5μm, 30×100mm, 温度  ２５℃
溶出液：０.０５％ 水性トリフルオロ酢酸中の５〜１００％  アセトニトリルの濃度勾配, ２０分, 流速  ３０ml/分
検出：ＵＶ  ２５４nm
【０１７１】
方法Ｓ
装置：Waters 2525 バイナリポンプ, Waters 515 メイクアップポンプ, Waters 2767 オートサンプラー／フラクションコレクター, Waters 2487 デュアル波長ＵＶ検出器, Waters ZQ 質量分析器
マストリガー採取系
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％  ＴＦＡ(Ａ)；アセトニトリル＋０.０３５％  ＴＦＡ(Ｂ)
ＵＶ検出器：２２０nmおよび２５４nm
ＭＳスキャン：１８０〜８００amu, ０.５秒
濃度勾配：
【表２】
2013512215.tif 000031
【０１７２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｘ
装置：ZQ 2000
範囲：Da 100-900 (正側) および 120-900 (負側)
コーン：＋１７Ｖおよび−１７Ｖ
ポンプ：Agilent 1100 Bin, ランタイム３.５分, チャネルＡ＝５％ アセトニトリルを含む水, チャネルＢ＝０.５〜１.０％ 蟻酸を含むアセトニトリル
【表３】
2013512215.tif 000032
インジェクター：CTC PAL, ５μｌ
オーブン：Agilent 1100, ５０℃
カラム：Waters XBridge, 3×30mm, 2.5μm, C18
検出器：Agilent 1100 DAD, ２１０〜３５０nm
【０１７３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｙ
装置：Agilent G1379A 脱気装置, Agilent G1312A バイナリポンプ, Agilent G1367A ウェルプレートオートサンプラー, Agilent G1316A カラムヒーター, Agilent G1315B ダイオードアレイ検出器, Agilent G1496C MSD, Sedex 75 蒸発光散乱検出器
溶出液：
Ａ＝水＋０.０５％  蟻酸＋０.０５％  酢酸アンモニウム(７.５Ｍ溶液)
Ｂ＝アセトニトリル＋０.０４％  蟻酸
カラム：Ascentis Express RP-アミド, 2.7μm, 2.1×30mm, ５０℃
流速：１.２ml/分
濃度勾配：
【表４】
2013512215.tif 000033
ＵＶ検出：DAD ２１０〜３５０nm
ＭＳ検出：１００〜９００ m/z
【０１７４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｚ
装置：ZQ 2000
範囲：Da 100-900 (正側) および 120-900 (負側)
コーン：＋１７Ｖおよび−１７Ｖ
ポンプ：Agilent 1100 Bin, ランタイム３.５分, チャネルＡ＝５％ アセトニトリルを含む水, チャネルＢ＝０.５〜１.０％  蟻酸を含むアセトニトリル
【表５】
2013512215.tif 000034
インジェクター：CTC PAL, ５μｌ
オーブン：Agilent 1100, ５０℃
カラム：Waters XBridge, 3×30mm, 2.5μm, C18
検出器：Agilent 1100 DAD, ２１０〜３５０nm
【０１７５】
II 化学合成−中間体
中間体
中間体Ａ：  (Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン
１,４−ジオキサン(１３ml)中の、(Ｒ,Ｓ)−トリフルオロメタンスルホン酸 ２−フェニル−クロマン−７−イルエステル(中間体Ｂ, ３.６ｇ, ９.９mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(２.８ｇ, １０.８mmol)、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.１７ｇ, ０.３０mmol)、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(０.２２ｇ, ０.３０mmol)および酢酸カリウム(２.４ｇ, ２４.６mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、撹拌しながら、Biotageマイクロ波装置中で、１００℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を、水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これをメタノールに懸濁し、濾過し、表題化合物を桃色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.77分, M+H 337.1 (20%)。
【０１７６】
中間体Ｂ：  (Ｒ,Ｓ)−トリフルオロメタンスルホン酸 ２−フェニル−クロマン−７−イルエステル
無水トリフルオロ酢酸(２.０ml, １２.１mmol)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(７０ml)中の(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−オール(中間体Ｃ, ２.４ｇ, １０.１mmol)、２,６−ルチジン(２.３ml, ２０２.２mmol)およびＤＭＡＰ(０.３ｇ, ２.５mmol)の混合物に、０℃で加えた。１時間撹拌した後、１Ｍ  水性ＨＣｌを加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  水性ＨＣｌ、次いで、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させ、表題化合物を褐色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44-7.41 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H)。
【０１７７】
中間体Ｃ：  (Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−オール
１０％  パラジウム／炭素(３.５７ｇ)を、７−ヒドロキシフラボン(８ｇ, ３３.６mmol)および酢酸エチル(３００ml)の混合物に、室温で窒素雰囲気下で加えた。１気圧の水素を導入し、混合物を１気圧の水素下で４５時間撹拌した。反応混合物を、０.２μｍ  Flouropore膜フィルターで濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
MS (方法Ｌ) M+H 227.1 (100%) and M-H 225.2 (100%)。
【０１７８】
中間体Ｄ：  (Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−クロメン
ＤＭＦ(９ml)中の(Ｒ,Ｓ)−７−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−クロメン(中間体Ｅ, ２.５ｇ, ８.５mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(２.８ｇ, １０.８mmol)、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(０.６２ｇ, ０.８５mmol)および酢酸カリウム(２.１ｇ, ２１.１mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、撹拌しながら、８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な黄色の油状物として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.75分, M+H 334.8 (100%)。
【０１７９】
中間体Ｅ：  (Ｒ,Ｓ)−７−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−クロメン
Wang and Finn Org. Lett. 2000, 2, 4063-4065の手順に従って行った。１,４−ジオキサン(３００ml)中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(８.４ｇ, ４１.８mmol)、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸(８.８ｇ, ５９.３mmol)およびジベンジルアミン(６.７ml, ４１.８mmol)の混合物を、撹拌しながら、９５℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を、１Ｍ  水性ＨＣｌで、次に重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色／白色の結晶性固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.67分, M+H 286.7 and 288.9 (100%)。
【０１８０】
中間体Ｆ：  ２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−４Ｈ−クロメン
ＤＭＦ(２ml)中の７−ブロモ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン(中間体Ｇ, ０.３ｇ, １.０mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.３５ｇ, １.４mmol)、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(０.１ｇ, ０.１mmol)および酢酸カリウム(０.１ｇ, １.０mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、撹拌しながら、８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を褐色のガラス状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.62分, M+H 335.0 (100%)。
【０１８１】
中間体Ｇ：  ７−ブロモ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン
塩化アルミニウム(５５.７ｇ, ４１８mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(４.３ｇ, １１４mmol)の氷浴で冷却した懸濁液に少しずつ加えた(注意：発熱を伴う)。ＴＨＦ(１５０ml)中の７−ブロモ−２−フェニル−クロメン−４−オン(中間体Ｈ, １１.４ｇ, ３８.０mmol)の溶液を０℃で滴下し、添加完了１０分後、全ての有機金属中間体が消費されるまで、始めは注意しながら、酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水の層間に分配し、次に合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得た。これをメタノールから結晶化し、表題化合物を褐色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.64分, M+H 287.0 and 289.1 (100%)。
【０１８２】
中間体Ｈ：  ７−ブロモ−２−フェニル−クロメン−４−オン
トリエチレングリコール(６７ml)中の(Ｅ)−１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−フェニル−プロペノン(中間体Ｉ, １４.０ｇ, ４６.２mmol)およびヨウ素(１２.９ｇ, ５０.９mmol)の混合物を、１５０℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を、水性チオ硫酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をメタノールで磨砕することによって精製し、表題化合物を褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, 1 H), 7.91 (dd, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49-7.63 (m, 4 H), 6.82 (s, 1 H)。
【０１８３】
中間体Ｉ：  (Ｅ)−１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−フェニル−プロペノン
Nam et al Eur. J. Med Chem. 2003, 38, 179-187の手順に従って行った。メタノール(３００ml)中の４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン(１０ｇ, ４６.５mmol)、ベンズアルデヒド(５.０ml, ４８.８mmol)および水酸化バリウム八水和物(２９.３ｇ, ９３mmol)の混合物を、撹拌しながら、４０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物の容積を真空で減らし、６Ｎ  水性ＨＣｌを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.94 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.67 (dd, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H)。
【０１８４】
中間体Ｊ：  [ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
表題化合物を、国際公開第2005/097800号に記載された通りに、あるいは、下記の通りに製造した：[３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(工程Ｊ.１, ２.０ｇ, ５.５０mmol)、２５％  アンモニア水溶液(１０.４ml)および１,４−ジオキサン(５ml)の混合物を、密閉管中、８０℃で１５.５時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／メタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.57 (broad s, 2H), 5.06-4.87 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H)。
【０１８５】
工程Ｊ.１：  [ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液(０.７３ml, ０.７３mmol)を、撹拌しながら、ＤＣＭ(３ml)中の安息香酸 ３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｋ, １７０mg, ０.３６mmol)のドライアイス／アセトン浴で冷却した懸濁液に滴下した。３０分後、反応混合物を１時間かけて０℃まで温め、０℃で１時間撹拌し、シリカゲル(２ｇ)を加えた。反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC/MS tR 1.09分, M+H 365.8 (方法Ｘ)。
【０１８６】
中間体Ｋ：  安息香酸 ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
安息香酸 ３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(工程Ｋ.１, １.７ｇ, ４.９７mmol)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)(１.２３ｇ, ５.４７mmol)およびＤＭＦ(９ml)の混合物を、室温で４８時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、表題化合物を濾過によって集めた。
HPLC/MS tR 3.46分, M+H 468.2 and M-H 467.0 (方法Ｙ)。
【０１８７】
工程Ｋ.１：  安息香酸 ｃｉｓ−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(Astatech, １.４０ｇ, ７.３１mmol)、安息香酸 ３−アミノ−シクロブチルメチルエステル(Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 825-835に記載された通りに製造, １.５ｇ, ７.３１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.９５ｇ, ７.３１mmol)およびエタノール(１５ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、５.５時間還流した。反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ(１０ml)に溶かし、水性ＨＣｌ(４ml, ４Ｍ)を加え、室温で１時間保存した。混合物の容積を真空下で減らし、重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC/MS tR 1.52分, M+H 342.1 (方法Ｘ)。
【０１８８】
中間体Ｌ：  [ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール
表題化合物を中間体Ｊと同様の方法で製造した。
MS m/z 345 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０１８９】
中間体Ｍ：  (Ｒ,Ｓ)−ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブタンカルボアルデヒド
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール(実施例３)(４０mg, ０.０９mmol)を、アセトニトリル(５ml)に室温で溶解した。２−ヨードオキシ安息香酸(ＩＢＸ)(７０mg, ０.１１mmol)を加え、フラスコをアルゴンでパージし、密閉し、反応物を７０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、揮発成分を減圧下で除去した。単離した生成物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.23分, M+H 426.3 (80%)。
【０１９０】
中間体Ｎ：  (Ｚ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｅ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
表題化合物を、中間体Ｊについて記載された手順と類似の方法によって、(Ｚ)−３−(８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｅ)−３−(８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(国際公開第2005/097800号)の混合物から得た。
M+H 362.2 (方法Ｘ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.57 (bs, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H)。
【０１９１】
中間体Ｏ：  ５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−ブロモ−４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程Ｏ.１, ５.２ｇ, １１.９９mmol)および水酸化アンモニウム(５２.１ｇ, ３７２mmol)の混合物を、ジオキサン(５８ml)に溶解し、１００℃で加圧下で１３時間撹拌した。冷却して溶媒を蒸発させた後、固体残渣をメタノール(５０ml)で洗浄し、濾過し、乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.65分, M+H 414.3/416.3 (100%)。
【０１９２】
工程Ｏ.１：  ５−ブロモ−４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程Ｏ.２, ４.６５ｇ, １３.１mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(３.０６ｇ, １７.０４mmol)の溶液を、ＤＭＦ(４７ml)に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物の容積を真空で減らし、水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した後、ＤＣＭ中での結晶化により、純粋な表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.08分, M+H 433.3/435.3 (100%)。
【０１９３】
工程Ｏ.２：  ４−クロロ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチルアミン(工程Ｏ.３, ７.７５ｇ, ３５.５mmol)、(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(８.０４ｇ, ４０.８mmol)およびヒューニッヒ塩基(９.１８ｇ, ７１mmol)をエタノール(１８０ml)に溶解し、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＦＡ(４０.５ｇ, ３５５mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。蒸発させ、ＤＣＭで抽出した後、生成物を、ＤＣＭ／メタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.88分, M+H 355.4 (100%)。
【０１９４】
工程Ｏ.３：  ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチルアミン
[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程Ｏ.４, １３.０ｇ, ３６.９mmol)を、適切な水素化フラスコ中で、エタノール(３５０ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１.２９５ｇ, １０％)を加え、室温で９６時間水素化した。濾過し、蒸発させ、表題化合物を透明な油状物として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.11分, M+H 219.1 (100%)。
【０１９５】
工程Ｏ.４：  [ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程Ｏ.５, １２.９１５ｇ, ５３.２mmol)を、ＴＨＦ(１５０ml)に溶解し、チオモルホリン−１,１−ジオキシド(１４.６６ｇ, １０６mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３７.６ｇ, １５９mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、蒸発させ、ＤＣＭ／メタノールの濃度勾配でフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、表題化合物を無色の粉末として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.87分, M+H 353.4 (100%)。
【０１９６】
工程Ｏ.５：  (ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程Ｏ.６, １２.５６４ｇ, ５３.４mmol)をＤＣＭ(１３０ml)に溶解し、−７８℃まで冷却した。冷却を維持しながら、ＤＭＳＯ(１２.５２ｇ, １６０mmol)、トリエチルアミン(１８.９１ｇ, １８７mmol)および塩化オキサリル(８.４７ｇ, ６４.１mmol)を加えた。−７８℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、生成物をＤＣＭで抽出し、蒸発させ、粗製の表題化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.92分, M+H 234.1 (100%)。
【０１９７】
工程Ｏ.６：  (ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
安息香酸 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチルエステル(工程Ｏ.７, ２０.２ｇ, ５９.５.mmol)をＴＨＦ(５００ml)に溶解し、水酸化リチウム(１７９ml, １Ｍ水溶液)を加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。ＤＣＭ／ヘプタンから結晶化し、純粋な表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.65分, M+H 236.1 (100%)。
【０１９８】
工程Ｏ.７：  ｃｉｓ−安息香酸 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチルエステル
ｃｉｓ−安息香酸 ３−アミノ−シクロブチルメチルエステル(Slade et al, Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 825-835に記載された通りに製造, １５ｇ, ７３.１mmol)をＤＣＭ(２２５ml)に溶解した。クロロ炭酸モノベンジルエステル(１８.７ｇ, １１０mmol)およびヒューニッヒ塩基(１８.８９ｇ, １４６mmol)を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。蒸発させ、ＤＣＭ／メタノールの濃度勾配でフラッシュクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.17分, M+H 340.1 (100%)。
【０１９９】
中間体Ｐ：  (Ｒ,Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチルエステル
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール(実施例３)(１５０mg, ０.３５mmol)をピリジン(１ml)に溶解し、−２５℃まで冷却した。この温度で、塩化 ｐ−トルエンスルホニル(１.６ｇ, １.４mmol)を少量ずつ３０分かけて加えた。−２５℃で撹拌をさらに１２時間続け、冷却した水およびＤＣＭを添加することによって、冷反応混合物を反応停止させた。有機層を分離し、氷冷した１Ｎ  硫酸水溶液で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.21分, M+H 581.2 (80%)。
【０２００】
中間体ＱおよびＲ：  (Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｚ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Ｅ−およびＺ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(工程ＱおよびＲ.１, ６ｇ, １５.８mmol)の混合物(２：１)を、ジオキサン(３０ml)および水性ＮＨ３(２５％, ６０ml)の混合物に懸濁し、３個のガラス製オートクレーブ用容器(５０ml)(Buechi, Flawil)に移し、１００℃で１９時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体ＱおよびＲの粗製の反応混合物を得た。両方の異性体の単離した混合物を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた。
MS (方法Ｌ) M+H = 361 (100 %)。
HPLC (方法Ｂ): tR 1.83分。
TLC (NH3/MeOH/CH2Cl2 = 1:10:89): RF = 0.33 and 0.31。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度 Z/E = 1:2) 8.08(E)/8.07(Z) (s/s, 1H), 7.74(Z)/7.58(E) (s/s, 1H), 6.65 (s/broad, 2H), 5.30/4.80 (t/t, 1H), 5.26/5.13 (s/s, 1H), 4.84 (m , 1H), 3.30 (m, 2H), 2.70/2.30 (t/t, 2H, Z-異性体), 2.60/2.25 (t/t, 2H, E-異性体)。
【０２０１】
工程ＱおよびＲ.１：  Ｅ−およびＺ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(工程ＱおよびＲ.２, ６.９４ｇ, ２７.４mmol)およびＮＩＳ(７.３９ｇ, ３２.８mmol)をＤＭＦ(１１０ml)に溶解し、混合物を、アルゴン下、６０℃で撹拌した。２.５時間後、ＮＩＳ(０.２５ｇ, １.１mmol)を加え、反応混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、重炭酸ナトリウム溶液(１５ml)を加え、得られた懸濁液をＡｃＯＥｔ(３０ml, ８×)で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ３溶液(１０ml, ２×)で、そして塩水(５ml, ２×)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得た。さらにこれをヘキサンに懸濁し、洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
NS (方法Ｌ) M+H = 380/382。
HPLC (方法Ｂ): tR 2.53分。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度 Z/E = 1:2) 8.61(E)/8.59(Z) (s/s, 1H), 8.25(Z)/8.12(E) (s/s, 1H), 5.40/4.86 (quint/quint, 1H), 5.29/5.16 (s/s, 1H), 4.80 (m , 1H), 3.39/3.30 (d/d, 2H), 2.70/2.30 (t/t,2H/Z-異性体), 2.60/2.25 (t/t, 2H/E-異性体)。
【０２０２】
工程ＱおよびＲ.２：  ３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(７.２１ｇ, ３７.７mmol)、３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(工程ＱおよびＲ.３, ４.４２ｇ, ３７.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３.１８ml, ７５mmol)を、ＥｔＯＨ(１９０ml)に溶解し、還流下(油浴, ９０℃)、４.５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＦＡ(２６０mmol, ２０ml)を加え、反応混合物を還流下でさらに１時間撹拌した。室温まで冷却した後、濃ＮａＨＣＯ３溶液(０.５Ｌ)を加え、アルコールを減圧下で蒸発させ、反応混合物をＡｃＯＥｔ(４×, １００ml)で抽出した。合わせた有機相を、濃ＮａＨＣＯ３溶液(５０ml)で、そして塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィーによって、１２０ｇのRediSeptシリカゲルカラムで精製してSepacore Control chromatography system (Buechi, Flawil, Switzerland)によってフラクションを集め (溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％  ＭｅＯＨ(１０％  ＮＨ３))、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
MS (方法Ｌ) M+H = 254/256 (100 %)。
HPLC (方法Ｂ): tR 2.24分。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度 Z/E = 1:2) 8.63 (E)/8.60(Z) (s/s, 1H), 8.02(Z)/7.89(E) (d/d, 1H), 6.72 (Z)/6.68 (E) (d/d, 1H), 3.41/2.78 (quint/quint, 1H), 3.30 (S/broad, 4H), 3.21/3.14 (d/d, 2H), 2.29/1.50 (m/m, 2H/Z-異性体), 1.95/1.70 (t/t, 2H/E-異性体)。
【０２０３】
工程ＱおよびＲ.３：  ３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＱおよびＲ.４, ９.４９ｇ, ３７.８mmol)を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１, １５０ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ  Engelhard 4505 (１.５ｇ)の存在下、１気圧の水素下で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度 Z/E = 1:2) 5.40/4.86 (quint/quint, 1H), 5.29/5.16 (s/s, 1H,), 4.85 (m , 1H), 3.41/3.31 (d/d, 2H), 2.75/2.40 (t/t, 2H/Z-異性体), 2.68/2.30 (t/t, 2H/E-異性体)。
【０２０４】
工程ＱおよびＲ.４：  (３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ(４０ml, １：１)に溶解した(３−メチレン−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程ＱおよびＲ.５, ９.９１５ｇ, ４５.６mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ(３６０ml, １：１)中のAD-Nix α(７０ｇ, ５０.２mmol)の溶液に０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３(４０ｇ)を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１５０ml)を添加した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(１５０ml, ３×)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
MS (方法Ｌ): M+H = 252。
HPLC (方法Ｂ): tR 2.32分。
TLC (NH3/MeOH/CH2Cl2 = 1:10:89): RF = 0.25。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm (ピーク強度 Z/E = 1:2) 7.51(Z)/7.44(E) (s/s, 1H), 7.35 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.80(Z)/4.70(E) (s/s, 1H), 4.65/4.62 (t/t, 1H), 4.12 (E)/3.52(Z) (sextet/sextet, 1H), 3.25(Z)/3.20(E) (d/d, 2H), 2.30/1.80 (t/t, 2H/Z-異性体), 1.96 (t, 2H/E-異性体)。
【０２０５】
工程ＱおよびＲ.５：  (３−メチレン−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ジフェニルホスホリルアジド(２５.３ｇ, ８９mmol)を、ジオキサン／ＭｅＣＮ(１５ml／３５ml)に溶解した３−メチレンシクロブチルカルボン酸(１０ｇ, ８９mmol)およびＮＥｔ３(１５ml, １０５mmol)に、１５分かけて加えた。ガスを発生させながら、反応混合物の温度を７５℃まで上昇させた。反応混合物を１００℃でさらに１時間加熱した後、ベンジルアルコール(２０ml)を加え、反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をＡｃＯＥｔ(２５０ml)に溶かし、半量の濃ＮＨ４Ｃｌ溶液(８０ml)で、半量の濃ＮａＨＣＯ３溶液(８０ml)で、そして塩水(４０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。残渣を、１２０ｇのRediSeptシリカゲルカラムによって、Sepacore Control chromatographic separator (Buechi)を用いて精製し(溶出液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：９〜４：６)、表題化合物を白色の固体として得た。
MS (方法Ｌ) M+H = 218。
HPLC (方法Ｂ): tR 3.12分。
ＴＬＣ(ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：４): RF = 0.30。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.64 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (sextet, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.62 (m, 2H)。
【０２０６】
あるいは、個々の幾何異性体(中間体ＱおよびＲ)を得るために、下記の方法で分離を行い得る。
幾何異性体Ｅ−およびＺ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体ＱおよびＲ, ３４.５ｇ, ８２.５mmol)の混合物(２：１)をメタノールから数回再結晶し、中間体Ｑ(Ｅ−異性体)を黄色の結晶として得た。母液を合わせ、濃縮し、真空で乾燥させ、富化した中間体Ｒ(Ｚ−異性体)をベージュ色の結晶として得た。
【０２０７】
あるいは、単離した中間体ＱおよびＲのＥ：Ｚ混合物を酢酸から再結晶し、(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｑ)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.57 (s, br, 2H), 5.29 (pent, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H)。
【０２０８】
中間体Ｓ：  (Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アジドメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(８００mg, １.１mmol)をＤＭＦ(６ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(２７９mg, ４.３mmol)で室温で処理した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物について水性後処理を行った。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11- 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.38 (m, 2H) 2.43 - 2.53 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 2H) 2.99 - 3.10 (m, 2H), 3.46 (d, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (quin, 1H), 5.29 (bs, 2H),  7.01 (d, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.18 (d,1H) 7.38 - 7.48 (m, 5H) 8.02 (s, 1H) 8.30 (s, 1H)。
【０２０９】
中間体Ｔ：  トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール(９５０mg, ２.２mmol)をピリジン(１０ml)に溶解し、混合物を−２５℃まで冷却した。この温度で、塩化 ｐ−トルエンスルホニル(１.６ｇ, ８.９mmol)を少しずつ３０分かけて加えた。−２５℃で撹拌を１２時間続け、冷水およびＤＣＭを添加することによって、冷却した反応混合物を反応停止させた。有機層を分離し、１Ｎの冷硫酸水溶液で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.31分, M+H 489.3 (90%)。
HPLCA: tR 5.02分。
【０２１０】
中間体Ｕ：  ２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン
７−ブロモ−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン(工程Ｕ.１, ７６０mg, ２.６８mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(１.５７ｇ, ６.１７mmol)、ジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(１３２mg, ０.３２mmol)、リン酸カリウム(２.８５ｇ, １３.４２mmol)、酢酸パラジウム(II)(３６mg, ０.１６１mmol)および１,４−ジオキサンの混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物をHyfloで濾過し、１,４−ジオキサンで洗浄し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄黄色の油状物として得た。
【０２１１】
工程Ｕ.１：  ７−ブロモ−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン
７−ブロモ−２−フラン−２−イル−クロマン−４−オール(工程Ｕ.２, ２.４６ｇ, ８.３４mmol)、酸化白金(IV)(０.１９ｇ, ０.８３mmol)および酢酸(６０ml)の混合物を、３当量の水素ガス(２５.０１mmol)が消費されるまで、１気圧の水素下で、室温で撹拌した。反応混合物をHyfloで濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０２１２】
工程Ｕ.２：  ７−ブロモ−２−フラン−２−イル−クロマン−４−オール
ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液(１Ｍ, １８ml, １８.０mmol)を、ＴＨＦ(１２０ml)中の７−ブロモ−２−フラン−２−イル−クロマン−４−オン(工程Ｕ.３, ３.２１ｇ, １０.９mmol)の０℃で冷却した溶液に加えた。反応混合物を１５分かけて室温まで温め、０℃まで再度冷却し、水をゆっくり添加することによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メタノールで残渣を磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 2.04-2.38 (m, 1 H), 4.87 (br. s., 1 H), 5.33 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
【０２１３】
工程Ｕ.３：  ７−ブロモ−２−フラン−２−イル−クロマン−４−オン
(Ｅ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−３−フラン−２−イル−プロペノン(工程Ｕ.４, ２４.９５ｇ, ８５mmol)および酢酸の混合物を１８時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭの層間に分配し、ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.19-3.29 (m, 1 H), 5.52-5.58 (m, 1 H), 6.37-6.42 (m, 1 H), 6.42-6.47 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H)。
【０２１４】
工程Ｕ.４：  (Ｅ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−３−フラン−２−イル−プロペノン
水酸化カリウム(１０.４４ｇ, １８６mmol)を、エタノール(２００ml)中の４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン(２０ｇ, ９３mmol)およびフラン−２−カルボアルデヒド(１０.４４３ｇ, １０９mmol)の溶液に加え、混合物を室温で３.５時間撹拌した。容積を真空下で減らし、残渣をジエチルエーテルと１Ｎ  水性ＨＣｌの層間に分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサンで磨砕し、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.55 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1 H),7.07 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 13.03 (s, 1 H)。
【０２１５】
中間体ＶおよびＷ：  (Ｓ)−(Ｓ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−オールおよび(Ｓ)−(Ｒ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−オール
酢酸(１０ml)中の(Ｓ)−２−フラン−２−イル−クロマン−７−オール(工程Ｖ.１, １５０mg, ０.６９４mmol)の溶液中のパラジウム／炭素(１０％, １０mg)の懸濁液を、１気圧の水素下で２９時間撹拌し、２当量の水素を取り込ませた。反応混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、次に逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)を行った。２種のジアステレオアイソマーをそれぞれ含むフラクションを、別個にＤＣＭと炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。逆相ＨＰＬＣ(中間体Ｖ)で１番目に溶出したジアステレオアイソマーは、単結晶Ｘ線構造解析によって、好ましい立体異性体であることが示された。
中間体V (S,S)-異性体：黄色の固体；HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.88分, M+H 221.4 (100%)；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.83 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.88-1.71 (m, 2H)。
中間体W (S,R)-異性体：黄色のガラス状物質；HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.91分, M+H 221.4 (100%)；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.81 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H)。
【０２１６】
工程Ｖ.１：  (Ｓ)−２−フラン−２−イル−クロマン−７−オール
フッ化 テトラブチルアンモニウムの溶液(１Ｍ, ３.１ml, ３.１０mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)中の((Ｓ)−２−フラン−２−イル−クロマン−７−イルオキシ)−トリイソプロピル−シラン(工程Ｖ.２, ５５０mg, １.０３mmol)の溶液に加えた。室温で４５分間撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.99分, M+H 217.2 (60%)。
【０２１７】
工程Ｖ.２：  ((Ｓ)−２−フラン−２−イル−クロマン−７−イルオキシ)−トリイソプロピル−シラン
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液(２.５Ｍ, １.０５ml, ２.６１mmol)を、ＴＨＦ(５ml)中の[４−ブロモ−３−((Ｓ)−３−クロロ−１−フラン−２−イル−プロポキシ)−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン(８５０mg, １.７４mmol)の−７８℃まで冷却した溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃まで温め、さらに３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止させた。ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色の油状物を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.88-6.85 (m,2H), 5.06 (dd, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 18H), 0.96 (septet, 3H)。
【０２１８】
工程Ｖ.３：  [４−ブロモ−３−((Ｓ)−３−クロロ−１−フラン−２−イル−プロポキシ)−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(１.１５ml, ５.９１mmol)を、(Ｒ)−３−クロロ−フラン−２−イル−プロパン−１−オール(工程Ｖ.４, １.０５ｇ, ５.９１mmol)、２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェノール(工程Ｖ.５, １.７ｇ, ４.９２mmol)、トリフェニルホスフィン(１.３６ｇ, ５.１７mmol)およびＴＨＦ(３０ml)の混合物に、室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 3.94-3.58 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.71-2.2.66 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.11 (septet, 3H), 1.07-1.01 (m, 18H)。
【０２１９】
工程Ｖ.４：  (Ｒ)−３−クロロ−フラン−２−イル−プロパン−１−オール
ボラン−ＴＨＦ錯体(１Ｍ, ３７.８ml, ３７.８mmol)を、ＴＨＦ(６０ml)中の３−クロロ−１−フラン−２−イル−プロパン−１−オン(工程Ｖ.６, １０ｇ, ６３.１mmol)の０℃で冷却した溶液に加えた。０℃で３０分後、反応混合物を水とＤＣＭの層間に分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 2H)。
【０２２０】
工程Ｖ.５：  ２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェノール
４−ブロモ−ベンゼン−１,３−ジオール(７１ｇ, ０.３７６mol)およびＤＭＦ(１ml)の溶液に、撹拌しながら、イミダゾール(２５.６ｇ, ０.３７６mol)および塩化 トリイソプロピルシリル(８０ml, ０.３７６mol)を連続して０℃で加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＨＣｌ(０.５Ｍ)とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの層間に分配した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン中酢酸エチルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を僅かに黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(酢酸エチル：ｎ−ヘプタン  １：１０) Rf = 0.33。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.04 (m, 18H)。
【０２２１】
工程Ｖ.６：  ３−クロロ−１−フラン−２−イル−プロパン−１−オン
１,２−ジクロロエタン(５ml)中のフラン(５ｇ, ７２,７mmol)の溶液を、３０分かけて、１,２−ジクロロエタン(３５ml)中の塩化アルミニウム(１０.７ｇ, ８０.０mmol)の０℃に冷却した懸濁液に滴下した。０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、濾過した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.32 (t, 2H)。
【０２２２】
中間体Ｘ：  (Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン
(Ｓ)−７−ブロモ−２−フェニル−クロマン(中間体Ｚ, １.６８ｇ, ５.８１mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(２.９５ｇ, １１.６２mmol)、酢酸カリウム(１.７１ｇ, １７.４３mmol)、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ＤＣＭ錯体(０.４７ｇ, ０.５８mmol)およびＤＭＳＯ(１８ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの層間に分配し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44-7.25 (m, 7H), 7.09 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)。
【０２２３】
中間体Ｙ：  (Ｒ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン
表題化合物を、中間体Ｘの方法と類似の方法で、(Ｓ)−７−ブロモ−２−フェニル−クロマン(中間体Ｚ)の代わりに(Ｒ)−７−ブロモ−２−フェニル−クロマン(中間体ＡＡ)を用いて製造する。
【０２２４】
あるいは、中間体Ｙである(Ｒ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマンは、下記の方法で製造され得る：
トリフルオロ−メタンスルホン酸 (Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イルエステル(中間体Ｙ.１, ９２mg, ０.２２mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(７９mg, ０.３１mmol)、酢酸カリウム(１３０mg, ０.１３３mmol)、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ＤＣＭ錯体(２４.２mg, ０.０３３mmol)およびジオキサン(１ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの層間に分配し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(１：４)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43-7.39 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.14 (d, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.27 (s, 12H)。
【０２２５】
工程Ｙ.１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 (Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イルエステル
(Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−オール(中間体Ｙ.２, ７２mg, ０.３１８mmol)、トリエチルアミン(０.０５３ml, ０.３８２mmol)およびジクロロメタン(１ml)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(０.１２５ｇ, ０.３５０mmol)およびジクロロメタン(０.５ml)の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの層間に分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(１：３)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.39分, M-H 357.1 (87%)。
【０２２６】
工程Ｙ.２：  (Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−オール
トリイソプロピル−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イルオキシ)−シラン(中間体Ｙ.３, ０.６５ｇ, ０.６８mmol)およびＴＨＦ(１０ml)の溶液に、撹拌しながら、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ(１Ｍ, ２.０４ml, ２.０４mmol)を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水と酢酸エチルの層間に分配した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相分取クロマトグラフィーによって精製し(方法Ｒ)、表題化合物を油状物として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.04分, M+H 227.1。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)。
【０２２７】
工程Ｙ.３：  トリイソプロピル−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イルオキシ)−シラン
[４−ブロモ−３−((Ｒ)−３−クロロ−１−フェニル−プロポキシ)−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン(中間体Ｙ.４, １.２０ｇ, ２.４１mmol)およびＴＨＦ(２４ml)の溶液に、撹拌しながら、ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ, １.５８ml, ２.５３mmol)を−５０℃で滴下した。反応混合物を−５０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、さらに３時間撹拌し、塩水を添加することによって反応停止させた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製の表題化合物を無色の油状物として得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
【０２２８】
工程Ｙ.４：  [４−ブロモ−３−((Ｒ)−３−クロロ−１−フェニル−プロポキシ)−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン
２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェノール(中間体Ｖ.５, １.０４５ｇ, ３.０mmol)、(Ｓ)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オールおよびＴＨＦ(３０ml)の溶液に、撹拌しながら、トリフェニルホスフィン(１.５７ｇ, ６.０mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(１.２４ml, ６.０mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩水と酢酸エチルの層間に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(１：３０)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25-7.40 (m, 6H), 6.34 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.10-0.80 (m, 21H)。
【０２２９】
中間体ＺおよびＡＡ：(Ｓ)−７−ブロモ−２−フェニル−クロマンおよび(Ｒ)−７−ブロモ−２−フェニル−クロマン
７−ブロモ−２−フェニル−クロマン(工程Ｚ.１)のラセミ混合物を、分取キラルクロマトグラフィーによって分離し、個々のエナンチオマーを得た。
カラム：CHIRALPAK-AD prep. (20μm) 5×50cm
溶出液(移動相)：７０％  ｎ−ヘプタン  ９９％  ＨＰＬＣ(Art. Nr. 08071677 Biosolve Chemie Brunschwig AG), ３０％  エタノール(Art. Nr. 02855 Sigma-Aldrich GmbH)
流速：３０ml/分
検出：ＵＶ＝２１０nm
インジェクション：１０mlのＥｔＯＨ／移動相(５０：５０)中、１.０ｇ
１番目に溶出：(Ｓ)−エナンチオマー
２番目に溶出：(Ｒ)−エナンチオマー
【０２３０】
工程Ｚ.１：  ７−ブロモ−２−フェニル−クロマン
ｎ−ブチルシラン(８.９ml, ６８.５mmol)を、１５分かけて、ＤＣＭ(４２０ml)中の７−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−オール(工程Ｚ.２, ２０.９ｇ, ６８.５mmol)およびトリス(ペンタフルオロフェニル)−ボラン(１.８１ｇ, ３.４２mmol)の０℃に冷却した溶液に滴下する。注意：ガスが発生！。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を粘性の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34-7.24 (m, 5H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H)。
【０２３１】
あるいは、工程Ｚ.１である７−ブロモ−２−フェニル−クロマンを下記の方法で製造し得る。ＴＨＦ(１０ml)中の７−ブロモ−２−フェニル−クロメン−４−オン(中間体Ｈ, ３２５mg, １.１３mmol)の溶液中の酸化白金(IV)(６５mg, ０.２９mmol)の懸濁液を、１気圧の水素下で１.５時間撹拌した(１当量の水素の取り込み, １.１３mmol)。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01-2.13 (m, 1 H), 2.18-2.27, (m, 1 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.86-2.97 (m, 1 H), 5.07 (dd, 1 H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.39 (d, 3 H)。
【０２３２】
工程Ｚ.２：  ７−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−オール
水素化ホウ素ナトリウム(２.６１ｇ, ６９.０mmol)を、少しずつ、メタノール(８００ml)中の７−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−オン(工程Ｚ.３, ２０.９２ｇ, ６９.０mmol)の溶液に室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49-7.37 (m, 6H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.22 (dd, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.62 (s, br, 1H)。
【０２３３】
工程Ｚ.３：  ７−ブロモ−２−フェニル−クロマン−４−オン
(Ｅ)−１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−フェニル−プロペノン(中間体Ｉ, １０.７９ｇ, ３５.６mmol)を、酢酸(１３０ml)に加え、室温で５６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘプタン中のＤＣＭの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (d, 1H), 7.53-7.39 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H)。
【０２３４】
中間体ＡＢ：  ８−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−ｅｘｏ)−オール
表題化合物は、下記の修飾をした以外、中間体ＡＣの製造について記載された手順と類似の手順で製造した。中間体ＡＣの手順に関して、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ８９：１０：１)。工程ＡＣ.１において、１当量のＢｒ２を用いた。工程ＡＣ.２において、６Ｎ  ＨＣｌを添加した後、反応混合物を１時間撹拌した。工程ＡＣ.３において、反応時間は１時間であり、工程ＡＢ.１で製造された中間体を用いた。
表題化合物：ES-MS: 406 / 408 [M+H]+; Rf = 0.14 (DCM/MeOH/NH3水, 89:10:1)。
【０２３５】
工程ＡＢ.１：  [ｃｉｓ−３−((３−ｅｘｏ)−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.８ｇ, ８.６mmol, ２当量)を、ＤＣＭ(２０ml)中の(ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程Ｏ.５, １.０ｇ, ４.３mmol)および８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−ｅｘｏ)−オール(Baeckvall, J. E.; Renko, Z. D.; Bystroem, S. E.; Tetrahedron Letters (1987), 28(36), 4199-4202)(０.９１ｇ, ５.６mmol, １.３当量)の混合物に、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９４：５：１)、１.１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ES-MS: 345.3 [M+H]+; Rf = 0.07 (DCM/MeOH/NH3水, 94:5:1)。
【０２３６】
中間体ＡＣ：  １−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
１−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール(工程ＡＣ.１, ９１mg, ０.２２８mmol)、ＮＨ４ＯＨ(３０％  ＮＨ３水溶液, １ml)およびＥｔＯＨ(１ml)の混合物を、密閉容器中で、１２０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９１.５：７.５：１)、５９mgの表題化合物を白色の泡状物質として得た。
ES-MS: 380 / 382 [M+H]+; Rf = 0.06 (DCM/MeOH/NH3水, 91.5:7.5:1)。
【０２３７】
工程ＡＣ.１：  １−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
工程ＡＣ.２で製造された中間体(１８５mg, ０.５７７mmol)、臭素(０.０３６ml, ０.６９２mmol, １.２当量)およびＡｃＯＨ(１ml)の混合物を、室温で３０分間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９４：５：１)、９６mgの表題化合物を得た。
ES-MS: 399 / 401 [M+H]+; Rf = 0.19 (DCM/MeOH/NH3水, 94:5:1)。
【０２３８】
工程ＡＣ.２：  １−[ｃｉｓ−３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ(１０ml)中の、(４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アセトアルデヒド(６１２mg, ３.２０mmol)、工程ＡＣ.３で製造された中間体(５９０mg, ３.２０mmol)およびＤＩＥＡ(５５９μＬ, ３.２０mmol)の混合物を２時間還流し、室温に冷却し、濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３を添加することによって塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９４：５：１)、７０２mgの表題化合物を得た。
ES-MS: 321 [M+H]+; Rf = 0.14 (DCM/MeOH/NH3水, 94:5:1)。
【０２３９】
工程ＡＣ.３：  １−(ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブチルメチル)−ピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ(２０ml)中の、工程ＡＣ.４で製造された中間体(１.０３ｇ, ３.２mmol)およびパラジウム／炭素(２００mg)の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、５９５mgの表題化合物を白色の固体として得た。
API-ES: 185 [M+H]+。
【０２４０】
工程ＡＣ.４：  [ｃｉｓ−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−シクロブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１ｇ, ４.７mmol, １.１当量)を、ＤＣＭ(２０ml)中の(ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(工程Ｏ.５, １.０ｇ, ４.３mmol)および４−ヒドロキシピペリジン(０.８７ｇ, ８.６mmol, ２当量)の混合物に、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９１.５：７.５：１)、１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ES-MS: 319.2 [M+H]+; Rf = 0.15 (DCM/MeOH/NH3水, 91.5:7.5:1)。
【０２４１】
中間体ＡＤ：  １−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、下記の修飾をした以外、工程ＡＣ.１で記載された手順と類似の手順で製造した。工程ＡＤ.１で製造された中間体を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９８：１：１、次に９５：４：１)、表題化合物を得た。
ES-MS: 393 / 395 [M+H]+; Rf = 0.44 (DCM/MeOH, 9:1)。
【０２４２】
工程ＡＤ.１：  １−{４−[ｃｉｓ−３−(５−ブロモ−４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
工程ＡＤ.２で製造された中間体(９６０mg, ２.８８mmol)、臭素(０.１４８ml, ２.８８mmol)およびＡｃＯＨ(６ml)の混合物を、室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９８：１：１、次に９７：２：１)、１１４mgの純粋な表題化合物(ｃｉｓ異性体)および７３５mgの異性体混合物(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ, ３：７)(工程ＢＺ.１)を得た。
表題化合物(ｃｉｓ異性体)： ES-MS: 412.1 / 414.1 [M+H]+; Rf = 0.43 (DCM/MeOH, 9:1)。
【０２４３】
工程ＡＤ.２：  １−{４−[３−(４−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、下記の修飾をした以外、工程ＡＣ.２で記載された手順と類似の手順で製造した。工程ＡＤ.３で製造された中間体および２.２当量のＤＩＥＡを用いた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３を添加することによって塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９９：０：１、次に９７：２：１)、表題化合物を得た。
ES-MS: 334.2 [M+H]+; Rf = 0.47 (DCM/MeOH, 9:1)。
【０２４４】
工程ＡＤ.３：  １−[４−(３−アミノ−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
ＤＣＭ(４ml)中の、工程ＡＤ.４で製造された中間体(１.４９ｇ, ５.０mmol)およびＴＦＡ(３.９ml, ５０mmol, １０当量)の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３溶液で希釈し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９６：３：１、次に９２：７：１)、８４３mgの表題化合物を白色の固体として得た。
ES-MS: 198.2 [M+H]+; Rf = 0.02 (DCM/MeOH, 9:1)。
【０２４５】
工程ＡＤ.４：  [３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ(１０ml)中の、(３−オキソ−シクロブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ, ５.４０mmol, PrincetonBioから購入)、１−アセチル−ピペラジン(０.８３０ｇ, ６.４８mmol, １.２当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３.４３ｇ, １６.２０mmol, ３当量)の混合物を、室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ９８：１：１、次に９５：４：１)、１.４９ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ES-MS: 298.3 [M+H]+; Rf = 0. 34 (DCM/MeOH, 9:1)。
【０２４６】
中間体ＡＥ：  (Ｅ)−１−アミノメチル−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール
(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−アジドメチル−シクロブタノール(工程ＡＥ.１, ０.５２ｇ, １.０６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.４２９ｇ, １.５９mmol)を、ＴＨＦ(７.５ml)、ＭｅＯＨ(７.５ml)、Ｈ２Ｏ(１.９ml)およびアンモニア水(２５％, ０.６６ml)に溶解し、Ａｒ下、室温で、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(６ml)を添加し、有機溶媒を蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭ(１０ml, ３×)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ(３ml)に溶かし、Isoluteを加え、溶媒を蒸発させた。Isoluteに吸着させた物質を、RediSeptシリカゲルカラム(４０ｇ)に移し、Flash-Master2.0 chromatographerを用いて溶出し(ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ, １０％  アンモニア水(２５％)含有＝４：１, ３５分, ４０ml/分)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.36分。
HPLC/MS tR = 0.79分, M+H = 442.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.32 (quintet, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.09 8 (s/broad, 1H), 3.00/2.55 (m/m, 1H/1H), 2.61 (s, 2H), 2.55/2.30 (t/t, 2H/2H), 2,22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０２４７】
工程ＡＥ.１：  (Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−アジドメチル−シクロブタノール
ＤＭＦ(５ml, モレキュラーシーブで乾燥)に溶解したトルエン−４−スルホン酸 ３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＡＥ.２, ６６５mg, １.０８８mmol)およびＮａＮ３(２８６mg, ４.３５mmol)を、Ａｒ下で、６５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ(１０ml)を添加した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(２０ml, ３×)で抽出した。合わせた有機相を塩水(５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.78分。
HPLC/MS tR = 1.16分, M+H = 468.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.43 (quintet, 1H), 5.21 (d, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.00/2.55 (m/m, 1H/1H), 2.55/2.30 (t/t, 2H/2H), 2,22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０２４８】
工程ＡＥ.２：  トルエン−４−スルホン酸 (Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル
ＤＣＭ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ(９４ml, ３：６：１)に溶解した[(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(実施例４２および４３, １.６３ｇ, ３.６８mmol)、ジブチル錫 オキシド(１.０１ｇ, ４.０５mmol)を、Ａｒ下で、６５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた白色の残渣を、真空下、５０℃で４時間乾燥させた後に、ＤＣＭ(１００ml)およびＴｓ−Ｃｌ(７８０mg, ４.０５mmol)を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ(０.１３ml, ７.３７mmol)を加えた後、反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＤＣＭ(６ml)に溶かし、シリカゲルを充填したフリットで濾過し(１６ｇ, ＡｃＯＥｔで溶出、次に生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水(９：１：０１)で溶出)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.93分。
HPLC/MS tR = 1.29分, M+NH3 = 597.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.80 (quintet, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.00/2.55 (m/m, 1H/1H), 2.39 (s, 3H), 2.55/2.30 (t/t, 2H/2H), 2.22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０２４９】
中間体ＡＦ：  ４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
ジオキサン(４.１ml)中の４−[ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン(工程ＡＦ.１, ３１３mg, ０.６８１mmol)およびアンモニア水(２５％, ８.２ml)の溶液を、ガラスオートクレーブ中(１０ml, Buechi)、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、RediSeptシリカゲルカラム(１２ｇ)を用いて、Sepacore Control chromatographer (Buechi, Flawil, Switzerland)によって精製し(３０ml/分；ＤＣＭを１０分、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３(９０：５：０.５)を３０分)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 1.724分。
HPLC/MS tR = 0.52分, M+H = 441.1。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.00 (quintet, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.50/2.15 (m/m, 2H/2H), 2.29 (m, 1H)。
【０２５０】
工程ＡＦ.１：  ４−[３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン
メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(２９０mg, １.２８３２mmol)、３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタンカルボアルデヒド(工程ＡＦ.２, ２６５mg, ０.７３３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.３０６ml, ７.３３mmol)を、１,２−ジクロロエタン(３２ml)に溶解し、室温で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４０９mg, １.８３２mmol)を添加した後、反応混合物を室温で３５分間撹拌した。濃ＮａＨＣＯ３溶液(５０ml)を加え、反応混合物をＤＣＭ(４０ml, ４×)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、RediSeptシリカゲルカラム(１２ｇ)を用いて、Sepacore Control chromatographer (Buechi, Flawil, Switzerland)によって精製し(３０ml/分；ＤＣＭを１０分, ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３(９９.４５：０.５：０.０５)を３０分)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 1.724分。
HPLC/MS tR = 0.52分, M+H = 441.1。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.00 (quintet, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.50/2.15 (m/m, 2H/2H), 2.29 (m, 1H)。
【０２５１】
工程ＡＦ.２：  ｃｉｓ−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタンカルボアルデヒド
(Ｚ)−３−(４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(国際公開第2005097800号に記載された通りに製造, ２.７７ｇ, ７.０７mmol)およびＤＣＭ(４０ml)の溶液に、撹拌しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(トルエン中１.７Ｍ)(５.４１ml, ９.２０mmol, １.３当量)を−７８℃でゆっくりと加えた。−７８℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(５ml)で反応停止させた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌとＤＣＭの層間に分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン  １：１)、２.０１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC-MS: M+H = 362.0 (Rt = 1.13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.61 (m, 2H)。
【０２５２】
中間体ＡＧ：  ２−エトキシメチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−エトキシメチル−クロマン−７−イルエステル(工程ＡＧ.１, １.１４ｇ, ３.３５mmol)、ビス−(ピナコレート)−ジボラン(１.９１ｇ, ４.６９mmol)、酢酸カリウム(０.９９ｇ, １０.１mmol)、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ＤＣＭ錯体(０.４１ｇ, ０.５０mmol)およびジオキサンの混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２.２５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水性塩化アンモニウムで、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。単離した物質を順相クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を橙色の油状物として得た。
【０２５３】
工程ＡＧ.１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−エトキシメチル−クロマン−７−イルエステル
Ｎ−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(１.８９ｇ, ５.２８mmol)を、２−エトキシメチル−クロマン−７−オール(工程ＡＧ.２, １.０ｇ, ４.８０mmol)、トリエチルアミン(０.８０ml, ５.７６mmol)およびＤＣＭ(２４ml)の混合物に０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。単離した物質を、順相クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.29 (m, 3 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 2.73 - 2.91 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 1 H), 6.76 - 6.79 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
【０２５４】
工程ＡＧ.２：  ２−エトキシメチル−クロマン−７−オール
メタノール中の７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−クロマン(工程ＡＧ.３, ６.２５ｇ, １９.９mmol)の溶液中の、Ｐｄ／Ｃ(１ｇ, １０％ ex Engelhard 4505)の懸濁液を、１気圧の水素下で、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を水とＤＣＭの層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色の物質を得た。これを放置すると結晶化した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 1.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 2.51 - 2.73 (m, 2 H), 3.40 - 3.57 (m, 4 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=8.2, 2.34 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H)。
【０２５５】
工程ＡＧ.３：  ７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−クロマン
ＤＭＦ(２８ml)中の(７−ベンジルオキシ−クロマン−２−イル)−メタノール(工程ＡＧ.４, ５.３８ｇ, １９.９０mmol)およびジメトキシエタン(０.２１ml, １.９９mmol)の溶液を、ＤＭＦ(１４ml)中の水素化ナトリウム(鉱物油中６０％分散, １.３５ｇ, ３３.８mmol)の懸濁液に室温で滴下した。３.５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ(２８ml)中のヨウ化エチル(２.７３ml, ３３.８mmol)を加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水の層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.52 - 1.74 (m, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 1 H), 2.51- 2.77 (m, 2 H), 3.39 - 3.63 (m, 4 H), 3.97 - 4.16 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 6.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.44 (m, 5H)。
【０２５６】
工程ＡＧ.４：  (７−ベンジルオキシ−クロマン−２−イル)−メタノール
ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム(２１.２ml, ２Ｍ溶液, ４５.２mmol)を、少しずつ、４０分かけて、ＴＨＦ(６５ml)中の７−ベンジルオキシ−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル(工程ＡＧ.５, ７.００ｇ, １７.７mmol)の溶液に０℃で加え、混合物を室温で１５.５時間撹拌した。さらに、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム(２１.２ml, ２Ｍ溶液, ４５.２mmol)を加え、反応混合物を室温で６.５時間撹拌した後、酢酸エチルで、次に水で反応停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.52 - 1.67 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.51 - 2.75 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 2 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 6.34 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 5 H)。
【０２５７】
工程ＡＧ.５：  ７−ベンジルオキシ−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル(工程ＡＧ.６, ４.４４ｇ, ２０.０mmol)、臭化ベンジル(５.７５ml, ５０.０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(６.９ｇ, ５０.０mmol)およびＤＭＦ(２０ml)の混合物を、室温で６５時間撹拌した。反応混合物を水とエーテルの層間に分配し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.25 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.69 (dd, J=7.4, 3.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 6 H)。
【０２５８】
工程ＡＧ.６：  ７−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸(２６０ml)中の７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル(２５ｇ, １０７mmol)の溶液中の、Ｐｄ／Ｃ(１０％  Engelhard 4505, ４.２ｇ)の懸濁液を、３.５barの水素下で、室温で３６.５時間撹拌した。セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。これにヘキサン(１００ml)を加えると、白色の固体として表題化合物が沈殿した。これを濾過によって集めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.07 - 2.31 (m, 2 H), 2.58 - 2.82 (m, 2 H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.69 (dd, J=7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1 H), 6.38 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。
【０２５９】
中間体ＡＨ(中間体Ａについての他の合成経路)：  ４,４,５,５−テトラメチル−２−(２−フェニルクロマン−７−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン
ジオキサン(１５ml)中の２−フェニルクロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート(工程ＡＨ.１, １.４７ｇ, ４.１０mmol)の溶液を、ビス(ピナコレート)ジボラン(１.０４ｇ, ４.１０mmol)、酢酸カリウム(２.０ｇ, １２.３mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３７５mg, ０.４１mmol)で処理した。溶液にＮ２(ｇ)を３分間パージし、密封し、９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中１０〜２０％  酢酸エチルの濃度勾配)、表題化合物を白色の固体として得た。
MS m/z 337 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６０】
工程ＡＨ.１：  ２−フェニルクロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ(２０ml)中の２−フェニルクロマン−７−オール(工程ＡＨ.２, １.４６ｇ, ６.４６mmol)およびトリエチルアミン(２.７０ml, １９.４mmol)の０℃に冷却した混合物に、ＤＣＭ(５ml)中のＮ−フェニル−ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド(２.５３ｇ, ７.１mmol)を、シリンジを介してゆっくりと加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中０〜２０％  酢酸エチルの濃度勾配)、表題化合物を無色の油状物として得た。
MS m/z 359 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６１】
工程ＡＨ.２：  ２−フェニルクロマン−７−オール
工程ＡＨ.３から得られた２−フェニルクロマン−４,７−ジオールを、ＤＣＭ(２０ml)に溶解した。溶液にトリエチルシラン(５.８２ｇ, ５０mmol)をゆっくりと加えた。５分間撹拌した後、ＴＦＡ(５ml)を１滴ずつ反応混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中０〜３０％  酢酸エチルの濃度勾配)、表題化合物を無色の油状物として得た。
MS m/z 227 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６２】
工程ＡＨ.３：  ２−フェニルクロマン−４,７−ジオール
ＴＨＦ(３０ml)中の７−ヒドロキシフラバノン(２ｇ, ８.３３mmol)の氷浴で冷却した溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ(１Ｍ, １２.５ml)をシリンジを介して加えた。混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌し続けた。反応物を０℃に冷却し、ガスの発生が止むまで水を添加することによって反応停止させた。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、表題化合物を白色の固体として得た(MS m/z 225 (M - H2O + H+)(方法Ｍ))。これをさらに精製することなく次の工程(工程ＡＨ.２)に直接用いた。
【０２６３】
中間体ＡＩおよびＡＪ：  (±)−４,４,５,５−テトラメチル−２−(２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−１,３,２−ジオキサボロランおよび(±)−４,４,５,５−テトラメチル−２−(２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン
表題化合物を、中間体ＡＨの方法と同様の方法で、(±)−ｔｒａｎｓ−２−(テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート、および、(±)−ｃｉｓ−２−(テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート(工程ＡＩ.１およびＡＪ.１で得られた)からそれぞれ出発して製造した。
MS m/z 331.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６４】
工程ＡＩ.１およびＡＪ.１：  (±)−２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび(±)−２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、中間体ＡＨの工程ＡＨ.１と同様の方法で、(±)−２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−オールおよび(±)−２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−オール(工程ＡＩ.２およびＡＪ.２で得られたもの)からそれぞれ出発して製造した。
MS m/z 353.1 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６５】
工程ＡＩ.２およびＡＪ.２：  (±)−２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−オールおよび(±)−２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−オール
酢酸中の２−(フラン−２−イル)クロマン−４,７−ジオール(工程ＡＩ.３, ３００mg, １.２９mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３０mg)を加えた。反応混合物を脱気して、Ｈ２を数分間パージし、１atmの水素ガス下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中２０〜３０％  酢酸エチルの濃度勾配)、第１溶出物としてｔｒａｎｓ異性体を、第２溶出物としてｃｉｓ異性体を得た。両方が同じESMS m/z 221.1 (M + H+) (方法Ｍ)を有した。
【０２６６】
工程ＡＩ.３：  ２−(フラン−２−イル)クロマン−４,７−ジオール
表題化合物を、中間体Ｕの工程Ｕ.２、Ｕ.３およびＵ.４について記載された手順と同様の手順によって、適切な出発物質から出発して製造した。
MS m/z 233.0 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２６７】
中間体ＡＫ：  ７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
ＤＣＭ(３ml)中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート(工程ＡＫ.１, １５０mg, ０.２８mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１ml)をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。一定の空気流を用いて溶媒を蒸発させた後、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色の油状物として得た。
MS m/z 440.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２６８】
工程ＡＫ.１：  ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート(工程ＡＫ.２, １００mg, ０.２２mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体ＡＨ, ８１mg, ０.２４mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１３mg, ５％mol)、炭酸ナトリウム(９３mg, ０.８８mmol)、ＤＭＦ(４ml)および水(１ml)の混合物を、密閉容器中で、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。冷却後、水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜１０％  メタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た。
ESMS m/z 540.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２６９】
工程ＡＫ.２：  ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート
水酸化アンモニウム(２ml)およびエタノール(１ml)中の、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート(工程ＡＫ.３, ５００mg, ０.４８mmol)の懸濁液を、マイクロ波中、１３０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した。固体を濾過によって集め、表題化合物を明黄色の固体として得た。
ESMS m/z 458 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２７０】
工程ＡＫ.３：  ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシルカルバメート
無水ＴＨＦ(１０ml)中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]−ピリミジン(２.７９ｇ, １０mmol)、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(２.１５ｇ, １０mmol)およびトリフェニルホスフィン(５.２ｇ, ２０mmol)の混合物に、０℃で、ＤＩＡＤ(２.９５ml, １５mmol)を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。形成した固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中２５〜３０％  酢酸エチルの濃度勾配)、表題化合物を白色の固体として得た。
ESMS m/z 477 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２７１】
中間体ＡＬ：  ４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン(工程ＡＬ.１)および中間体ＡＨから出発して製造した。
MS m/z 439.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７２】
工程ＡＬ.１：  ４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン
アセトン／水(８／８ml)中の５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(工程ＡＬ.２, ４３０mg, １.０８mmol)の混合物に、シュウ酸二水和物(２７４mg, ２.１mmol)を加えた。混合物を６０℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物をほぼ半分の容積になるまで濃縮した。形成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
MS m/z 357.0 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７３】
工程ＡＬ.２：  ５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.２と同様の方法で、４−クロロ−５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(工程ＡＬ.３)から出発して製造した。
MS m/z 401.0 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７４】
工程ＡＬ.３：  ４−クロロ−５−ヨード−７−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.３と同様の方法で、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]−ピリミジンおよび１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オールから出発して製造した。
MS m/z 419.9 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７５】
中間体ＡＭ：  ７−[ｃｉｓ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)シクロヘキシル]−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３,−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
エタノール(１ml)中の７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(工程ＡＭ.１, ８０mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１５３μｌ, １.１mmol)の混合物に、ジビニルスルホン(４０mg, ０.３３mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ, ０.１Ｎ  ＮＨ３含有)、表題化合物を白色の固体として得た。
MS m/z 476.0 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７６】
工程ＡＭ.１：  ７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
中間体ＡＫの工程ＡＫ.２から、ＤＣＭ／ＴＦＡ(５：１)を用いてＢｏｃ基を除去することにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
MS m/z 358.0 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０２７７】
中間体ＡＮ：  Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
ＤＣＭ(３ml)中の、酢酸(４５mg, ０.７５mmol)、ＤＩＥＡ(０.３５ml)およびＨＡＴＵ(２８０mg, ０.７５mmol)の混合物に、ＤＣＭ(０.５ml)中の７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＭ, 工程ＡＭ.１,１８０mg, ０.５mmol)を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ中５％  メタノール, ０.１Ｎ  ＮＨ３含有)、表題化合物を得た。
MS m/z 400.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２７８】
中間体ＡＯ：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、７−(ｃｉｓ−３−((１Ｓ,４Ｓ)−２−チア−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イルメチル)シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＳ)と同様の方法で、ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｊ)から出発して、２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン ２,２−ジオキシド(ｔｒａｎｓ−Ｌ−プロリノールからHuang, X. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.  2009, 19, 4130-4133に記載された方法によって製造)を用いて製造した。
MS m/z 474.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２７９】
中間体ＡＰ：  ４,４,５,５−テトラメチル−２−(スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン
５.０mlの１,４−ジオキサン中のスピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−イル トリフルオロメタンスルホネート(工程ＡＰ.１, ５９３mg, １.６９mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４７３mg, １.８６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１２４mg, ０.１７mmol)およびＫＯＡｃ(３３２mg, ３.３mmol)の混合物を脱気し、９０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)、表題化合物を得た。
MS m/z 329.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８０】
工程ＡＰ.１：  スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−イル トリフルオロメタンスルホネート
窒素下で、ＤＣＭ(１０.０ml)中のスピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−オール(工程ＡＰ.２, ４２９mg, １.９７mmol)の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.４ml, ２.９５mmol)およびＰｈＮＴｆ２(７７４mg, ２.１７mmol)を連続して加えた。反応物を室温まで徐々に温め、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭと塩水の層間に分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４)、表題化合物を得た。
MS m/z 351.1 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８１】
工程ＡＰ.２：  スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−オール
ＤＣＭ(１５ml)中のスピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−４,７−ジオール(工程ＡＰ.３, １.０２ｇ, ４.３６mmol)の溶液に、室温で、Ｅｔ３ＳｉＨ(６.９ml, ４３.０mmol)を加え、５分間撹拌した。ＴＦＡ(３.０ml)を反応物に加え、それを室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の層間に分配した。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４)、表題化合物を得た。
MS m/z 219.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８２】
工程ＡＰ.３：  スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−４,７−ジオール
ＴＨＦ(１５ml)中の７−ヒドロキシスピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−４−オン(Princeton BioMolecular Research Inc.から購入, １.０ｇ, ４.３mmol)の０℃の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ, ６.４６ml, ６.４６mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、３０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ガスの発生が止むまで飽和水性ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、得られた粗製の表題生成物を、さらに精製することなく、または特性決定することなく、次の工程(工程ＡＰ.２)に直接用いた。
【０２８３】
中間体ＡＱ：  ２−(７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)クロマン−２−イル)ピリジン
２.０mlの１,４−ジオキサン中の、２−(７−ブロモクロマン−２−イル)ピリジン(工程ＡＱ.１, ７３mg, ０.２５mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(６３mg, ０.２５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１１.４mg, ０.０１mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(７.０mg, ０.０３mmol)およびＫＯＡｃ(４９mg, ０.５mmol)の混合物を脱気し、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィーで精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４)、表題化合物を得た。
MS m/z 338.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８４】
工程ＡＱ.１：  ２−(７−ブロモクロマン−２−イル)ピリジン
ＴＦＡ(４ml)中の７−ブロモ−２−(ピリジン−２−イル)クロマン−４−オン(工程ＡＱ.２, ４００mg, １.３２mmol)の溶液に、トリエチルシラン(１.０ml, ６.２mmol)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、さらにトリエチルシラン(０.５ml, ３.１mmol)を加えた。反応物を６５℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、さらにトリエチルシランを加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨの濃度勾配)、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.14 (m, 1H);
MS m/z 290.0/292.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８５】
工程ＡＱ.２：  ７−ブロモ−２−(ピリジン−２−イル)クロマン−４−オン
エタノール(１５ml)中の(Ｅ)−１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(工程ＡＱ.３, １.０２ｇ, ３.３７mmol)および酢酸ナトリウム(２.６６ｇ, ３２.４mmol)の混合物を、室温で一夜撹拌した。反応物を水(３０ml)で希釈し、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を塩水(２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ヘキサン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃの濃度勾配)、表題化合物を明黄色の固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 3.24-3.10 (m, 2H);
MS m/z 304.0/306.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８６】
工程ＡＱ.３：  (Ｅ)−１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン
メタノール(５０ml)中の１−(４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(３.００ｇ, １４.０mmol)およびピコリンアルデヒド(１.５０ｇ, １５.６mmol)の溶液に、水酸化カリウム(２.７０ｇ, ４８.２mmol)を加えた。室温で４０時間撹拌した後、反応物を４０℃でさらに１０時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、ＨＣｌ溶液(１Ｎ, ５０ml)を加えた。黄色の沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、得られた粗製の表題生成物をさらに精製することなく次の工程(工程ＡＱ.２)に直接用いた。
MS m/z 304.0/306.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８７】
中間体ＡＲ：  Ｎ−((ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)アセトアミド
５.０mlのＤＭＦ中の７−(ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程ＡＲ.１, ２７４mg, ０.８mmol)、酢酸(４８mg, ０.８mmol)、ＨＡＴＵ(３６７mg, ０.９６mmol)およびＤＩＥＡ(０.１７ml, ０.９６mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)、表題化合物を得た。
MS m/z 386.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２８８】
工程ＡＲ.１：  ７−(３−アミノメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トリフェニルホスフィン(８３３mg, ３.１８mmol)を、７−(３−アジドメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(工程ＡＲ.２, ９２０mg, ２.１２mmol)、水酸化アンモニウム溶液(２５％, １.３２ml, ８.４７mmol)、水(１.４ml)、メタノール(７ml)およびＴＨＦ(７ml)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１％  濃アンモニア溶液を含むＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.74 (s, br, 2H), 2.06-2.18 (m, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.59 (s, br, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
【０２８９】
工程ＡＲ.２：  ７−(ｃｉｓ−３−アジドメチル−シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル(工程ＡＲ.３, １８.０ｇ, １８.１mmol)、アジ化ナトリウム(４.７０ｇ, ７２.２mmol)およびＤＭＦ(６０ml)の混合物を、６５℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得た。
HPLC/MS tR 0.97分, M+H 369.9 (方法Ｘ)。
【０２９０】
工程ＡＲ.３：  トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチルエステル
塩化 パラ−トルエンスルホニル(１１.５２ｇ, ６０.４mmol)を、少しずつ、４５分かけて、ピリジン(２０ml)中の[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｊ, ７.０ｇ, ２０.１４mmol)の−２０℃に冷却した溶液に加えた。−２５℃で１８時間後、反応混合物を、０℃に冷却した１Ｎ  硫酸とＤＣＭの層間に分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得た。
HPLC/MS tR 1.12分, M+H 498.9 (方法Ｘ)。
【０２９１】
中間体ＡＳ：  ７−(ｃｉｓ−３−((１Ｓ,４Ｓ)−２−チア−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イルメチル)シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
無水ＭｅＣＮ(１０ml)中のｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｊ, ２００mg, ０.５８mmol)および２−ヨードオキシ安息香酸(３２５mg, １.１６mmol)の懸濁液を８０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳ(方法Ｍ)により、出発物質の第１級アルコールの対応するアルデヒドへの変換の完了が示された。MS m/z 343.1 (M+H+) (方法Ｍ)。上記の反応混合物に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３６９mg, １.７４mmol)、(１Ｓ,４Ｓ)−２−チア−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩(ｔｒａｎｓ−Ｌ−プロリノールから、Huang, X. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 4130-4133に記載された方法によって製造, １２４mg, ０.８２mmol)、ＤＩＥＡ(９８７μｌ, ２.５９mmol)およびジクロロメタン(１０ml)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。水(２０ml)を加えた。混合物をジクロロメタン(３×３０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、水(１０ml)で、そして塩水(１０ml)で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ジクロロメタン中０〜１０％  ＭｅＯＨの濃度勾配)、表題化合物を灰白色の固体として得た。
MS m/z 442.0 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０２９２】
中間体ＡＴ：  ３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロブタノン
過ヨウ素酸ナトリウム(９１mg, ０.４２６mmol)を、撹拌しながら、１３.３mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３／１, v:v)中の(Ｚ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(実施例４１, １４５mg, ０.３２８mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル／塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ, ２００：１０：１)、表題化合物をベージュ色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.01分, M+H 411.2。
【０２９３】
中間体ＡＵ：  (ｃｉｓ)−５−ヨード−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(ｃｉｓ)−[３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]メタノール(中間体Ｊ, ３４８mg, １.０mmol)およびアセトニトリル(７０ml)の溶液に、撹拌しながら、ＩＢＸ(Atlantic SciTech 86900, ５６１mg, ２.０mmol, ２当量)を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃で濾過し、濾液を濃縮した。残渣に、室温で撹拌しながら、ＤＣＭ(５０ml)、エチル−ジイソプロピル−アミン(３.４３ml, ２０mmol, ２０当量)、１−オキシド チオモルホリン塩酸塩(３１２mg, ２.０mmol, ２当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６３７mg, ３.０mmol, ３当量)を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３(１Ｍ)とＥｔＯＡｃの層間に分配した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ２００：２０：１)、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.92分, M+H 446.2。
TLC; Rf = 0.26 (DCM/MeOH/NH3水, 200:20:1)。
【実施例】
【０２９４】
III 化学合成−本発明の化合物
実施例１：  (Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
ＤＭＦ(４ml)および水(２ml)中の、[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｊ, ０.５０ｇ, １.４５mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ, ０.４９ｇ, １.４５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.１７ｇ, ０.１５mmol)および炭酸ナトリウム(０.３１ｇ, ２.９１mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、８０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを逆相分取クロマトグラフィーによって精製し(方法Ｒ)、表題化合物を緑色／白色の泡状物質として得た。
MS (方法Ｌ) M+H 427.1 (100%)。
【０２９５】
実施例２：  (Ｒ,Ｓ)−{ｔｒａｎｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
ＤＭＦ(３ml)および水(１.５ml)中の、[ｔｒａｎｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｌ, ０.２０ｇ, ０.５７mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ, ０.２０ｇ, ０.５７mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０７ｇ, ０.０６mmol)および炭酸ナトリウム(０.１２ｇ, １.１３mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、８０℃で２１時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを合わせて、蒸発させ、さらに逆相クロマトグラフィーによって精製した(方法Ｒ)。生成物含有フラクションを、３００mg Bond Elut-SCXカートリッジから、メタノール中７Ｍ  アンモニアで溶出することによって遊離させ、蒸発させ、表題化合物を緑色／白色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.06分, M+H 427.0 (100%)。
【０２９６】
実施例３：  (Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール
[ｃｉｓ−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾｌ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル−シクロブチル]−メタノール(米国特許第20070129547号に従って製造, ０.１８ｇ, ０.５１mmol)をジオキサン(３ml)に溶解した。水(３ml)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ, ０.２２ｇ, ０.６６mmol)、Ｋ３ＰＯ４(０.４３ｇ, ２.０３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１２ｇ, ０.１０mmol)を加え、反応混合物にアルゴンを吹き付け、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.94分, M+H 427.1 (100%)。
【０２９７】
実施例４：  １−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド、および、１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(Ｒ,Ｓ)−ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブタンカルボアルデヒド(中間体Ｎ, ４０mg, ０.０９mmol)を１,２−ジクロロエタン(３ml)に溶解し、Ｌ−プロリンアミド(５mg, ０.４７mmol)および酢酸(５４μｌ, ０.９５mmol)を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４０mg, ０.１９mmol)を添加した。室温でさらに４８時間撹拌を続けた。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって反応停止させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を分取ＴＬＣによって精製した(ＳｉＯ２／１０％  ＭｅＯＨ, ９０％  ＣＨ２Ｃｌ２)。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.72分, M+H 523.2 (100%)。
HPLCA: tR 3.51分。
【０２９８】
実施例５：  (Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、および、(Ｒ,Ｓ)−(Ｅ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
表題化合物を、実施例１に記載された手順と類似の手順で、(Ｚ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｅ)−３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｎ)および(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ)から製造した。
M+H 444.4 (方法Ｘ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.41-7.26 (m, 7H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例６：  (Ｒ,Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ＤＭＦ(２ml)および水(０.１ml)中の、５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体Ｏ, ０.１０ｇ, ０.２４mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ, ０.１２２ｇ, ０.３６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０２２ｇ, ０.０１９mmol)および炭酸ナトリウム(０.０５１ｇ, ０.４８３mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを合わせて、蒸発させ、さらにSepacoreフラッシュクロマトグラフィー(８ｇのカートリッジ)によって精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させ、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.13分, M+H 544.5 (100%)。
【０３００】
実施例７：  (Ｒ,Ｓ)−３−[ｃｉｓ−３−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン
２−メチルイミダゾール(２３mg, ０.２８mmol)をＤＭＦ(２.５ml)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中６０％分散, １１mg, ０.２８mmol)を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。(Ｒ,Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｐ, １０７mg, ０.１８mmol)を加え、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水性後処理を行った。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；濃度勾配  ０〜５％  ＭｅＯＨ)。
MS M+H 491.1 (方法Ｘ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.45 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1), 6.82 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.25-2.08 (m, 1H)。
【０３０１】
実施例８および９：  (Ｒ,Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、および、(Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
((Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび(Ｚ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール)(中間体ＱおよびＲ, ０.３ｇ, ０.８３３mmol)の混合物(２：１)、ならびに、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン)のラセミ混合物(中間体Ａ, ３５４mg, １mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(４８.１mg, ０.０４２mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１１７mg, １.６７mmol)およびＫ３ＰＯ４(２９０mg, １.６７mmol)を、アルゴン下、脱気したＤＭＦ(５.５５ml)／Ｈ２Ｏ(０.２８ml)に溶解した。１００℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ(４ml)を加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔ(１０ml, ４×)で抽出し、合わせた有機相を塩水(３ml, ２×)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Sepacore Control chromatographic separator (Buechi)および４０ｇのシリカゲルカラム(RediSept)を用いて精製した(溶出液＝ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３), ４０分)。多数回カラムに通した後、幾何異性体である実施例８および９を完全に分離した。
【０３０２】
実施例８(Ｅ−異性体)：
ベージュ色の固体。
MS (方法Ｌ) M+H = 443 (100 %)。
HPLC (方法Ｂ): tR 2.51分。
TLC (NH3/MeOH/CH2Cl2 = 1:10:89): RF = 0.38。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (s/broad, 2H), 5.34 (quint, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.29 (d, 2H), 3.00/2.76 (m/m, 2H), 2.65/2.30 (t/t, 4H), 2.24/2.03 (m/m, 2H)。
ROESYをＨＯ−シクロブチルとＨＣ−シクロブチルの間に観察した。
【０３０３】
実施例９(Ｚ−異性体)：
ベージュ色の固体。
MS (方法Ｌ) M+H = 443 (100 %)。
HPLC (方法Ｂ): tR 2.51分。
TLC (NH3/MeOH/CH2Cl2 = 1:10:89): RF = 0.45。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.12 (s/broad, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.00/2.79 (m/m, 2H), 2.72/2.41 (t/t, 4H), 2.22/2.02 (m/m, 2H)。
【０３０４】
実施例１０：  (Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例７に記載された手順に従って、(Ｒ,Ｓ)−トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｐ)およびエチルイミダゾール−２−カルボキシレートから得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.01分, M+H 549.24 (100%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.49-7.29 (m, 9H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.14-2.90 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.38 (t, 3H)。
【０３０５】
実施例１１および１２：  {ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール、および、{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール(実施例１)を、分取キラルクロマトグラフィーによって分離した(IB 250×20mm, Chiralpak ODH；９０％  ヘキサン／５％  ＭｅＯＨ／５％  ＥｔＯＨ；流速  １０ml/分)。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.04分, M+H 427.0 (100%)。
【０３０６】
実施例１３：  (Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アジドメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体Ｓ)(５８０mg, １.０mmol)を、ＴＨＦ(４ml)および水(１ml)に溶解し、ＭｅＯＨ(４ml)を加え、次にＰＰｈ３(３８０mg, １.５mmol)およびアンモニア水溶液(２５％ｗｔ, ０.６４ml)を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性後処理を行った。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；濃度勾配＝０〜２０％  ＭｅＯＨ)、表題化合物を黄色の固体として得た。
MS M+H 426.1 (方法Ｘ)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 1H) 2.14 - 2.23 (m, 2H) 2.23 - 2.32 (m, 2H) ,2.60 - 2.80 (m,2H) 2.60 - 2.80 (m, 2H) 2.90 - 2.96 (m, 1H) 3.27 - 3.33 (m, 1H) 5.05 (d, 2H) 6.94 (d, 2H) 7.13 (d, 1H) 7.25 - 7.29 (m, 1H) 7.29 - 7.36 (m, 3H) 7.36 - 7.41 (m, 2H) 8.10 (s, 1H)。
【０３０７】
実施例１４：  (１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｒ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−メタノール、および、(１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−((Ｓ)−２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−メタノール
トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｔ, １１０mg, ０.１９mmol)をＤＭＦ(３ml)に室温で溶解した。Ｌ−プロリノール(７８mg, ０.７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３５μｌ, ０.７７mmol)を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水性後処理を行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；濃度勾配  ０〜５０％  ＭｅＯＨ)。
HPLCA: tR 3.71分。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.92分, M+H 510.2 (100%)。
【０３０８】
実施例１５：  (Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１０に記載された手順に従って、トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｔ)から得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.88分, M+H 549.3 (99%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36-7.33 (m, 3 H), 7.20 (8d, 1H), 7.18 (d, 1H),7.12 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.36 (q 2H), 3.10-2.99  (m, 1H), 2.70.2,62 (m, 1H), 2.60 -2.56 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)。
【０３０９】
実施例１６：  (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−アセトアミド
(Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１３, １０５mg, ０.２５mmol)をＤＣＭに溶解し、アルゴン雰囲気下で、−４０℃まで冷却した。この温度で、無水酢酸(２７mg, ０.２７mmol)およびＤＩＥＡ(９５μｌ, ０.５４mmol)を加え、さらに４８時間撹拌を続け、その間に反応混合物を室温までゆっくりと温めた。反応物について水性後処理を行い、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；濃度勾配  ０〜１０％  ＭｅＯＨ)。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.03分, M+H 468.1 (100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.44 (bs, 1H), 5.65 (bs, 2H), 5.14 (d, 1H), 5.01 (quin, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.70 -2.66 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H)2.18-2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。
【０３１０】
実施例１７：  (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−メタンスルホンアミド
(Ｒ,Ｓ)−７−(ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル)−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例１３, １０５mg, ０.２５mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭに溶解した。無水メタンスルホン酸(４７mg, ０.２７mmol)およびＤＩＥＡ(９５μｌ, ０.５４mmol)を室温で加え、さらに１２時間撹拌を続けた。反応物について水性後処理を行い、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；濃度勾配＝０〜１０％  ＭｅＯＨ)。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.08分, M+H 426.2 (100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.65 (bs , 2H), 5.14 (d, 1H), 4.92 (quin, 1H), 3.34 (dd, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2,89-2.83 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H)。
【０３１１】
実施例１８：  (Ｒ,Ｓ)−(１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノール
(Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル(実施例１５, ３０mg, ０.０５mmol)をＴＨＦ(１.５ml)に溶解し、アルゴン下、−７８℃まで冷却した。この温度で、ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中２.０Ｍの溶液, ７１ml, ０.１６mmol)を滴下し、反応物を３０分かけて室温まで温めた。反応混合物について水性後処理を行い、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；濃度勾配＝０〜１０％  ＭｅＯＨ)。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.95分, M+H 507.2 (100%)。
HPLCA: tR 3.75分。
【０３１２】
実施例１９：  (Ｒ,Ｓ)−(Ｚ)−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−１−メチル−シクロブタノール
表題化合物を、実施例１と類似の方法で、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ)および３−(８−アミノ−１−ヨードイミダゾ[１,５ａ]ピラジン−３−イル)−１−メチル−シクロブタノール(国際公開第2009/008992号)から製造した。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.92分, M+H 428.2 (100%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD δ ppm 1.49 (s, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 2.87 (ddd,1H), 3.06 (dd, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (d , 1H), 7.37 (t, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H)。
【０３１３】
実施例２０：  ７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ＤＭＦ(２ml)および水(０.１１ml)中の、５−ブロモ−７−[３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体Ｏ, ０.１２ｇ, ０.３０mmol)、２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−４Ｈ−クロメン(中間体Ｆ, ０.１５ｇ, ０.４５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０３ｇ, ０.０２mmol)、炭酸ナトリウム(０.０６ｇ, ０.５９mmol)およびリン酸カリウム(０.１３ｇ, ０.５９mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を橙色／白色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.11分, M+H 542.16 (100%)。
【０３１４】
実施例２１：  (Ｒ,Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ＤＭＦ(２ml)および水(０.１ml)中の５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体Ｏ, ０.１０ｇ, ０.２４mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−クロメン(中間体Ｄ, ０.１２１ｇ, ０.３６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０２２ｇ, ０.０１９mmol)および炭酸ナトリウム(０.０５１ｇ, ０.４８３mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有フラクションを合わせて、蒸発させ、さらに、Sepacoreフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(８ｇのカートリッジ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発させ、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 1.10分, M+H 542.5 (100%)。
【０３１５】
実施例２２：  (Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチル}−メタノール
本化合物を、実施例１に記載された手順と類似の手順で、[３−(８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル−シクロブチル]−メタノール(米国特許第20070129547号に従って、５：１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として製造)、および、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−クロメン(中間体Ｄ)から得た。
HPLC/MS (方法Ｎ) tR 0.93分, M+H 426.3 (100%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.18 - 2.31 (m, 2H), 2.47 - 2.71 (m, 3H), 3.55 (d, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 1H), 5.94 - 6.02 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (s, 1H) 7.13 (d, 1H), 7.22 (d,1H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.51 (m, 3H)。
【０３１６】
実施例２３：  (Ｒ,Ｓ)−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−メタノール
ＤＭＦ(２ml)および水(１ml)中の、[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−メタノール(中間体Ｊ, ０.１３ｇ, ０.３０mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−クロメン(中間体Ｄ, ０.１２ｇ, ０.３２mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０４ｇ, ０.０３mmol)および炭酸ナトリウム(０.０６ｇ, ０.６０mmol)の混合物を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、８０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。これを、ヘプタン中の酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を緑色／白色の泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz): δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.20 (s, br, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H)。
【０３１７】
実施例２４および２５：  (Ｒ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン、および、(Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
(Ｒ,Ｓ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(実施例６)を、分取キラルクロマトグラフィー＝Gilson分取ＨＰＬＣ系；カラム＝IA 250×10mm, Chiralpak；溶出液＝７５％  ＴＢＭＥ／２５％  ジクロロメタン；注入容積＝２ml；流速＝４ml/分；検出＝ＵＶ  ２２０nmによって分離した。
【０３１８】
実施例２６および２７：  (Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、および、(Ｒ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
ラセミの(Ｒ,Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(実施例８, ９６mg, ０.２１７mmol)を、20×210mm Chiralpak IB カラム(Daicel Chemical Industries)およびGilson chromatographic separator(定組成法＝ヘキサン／(ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝１：１)＝８９／１１；１２ml/分；ラン当たり３mgずつ)を用いて分離し、溶媒を蒸発させた後、双方のエナンチオマーを無色の固体として得た。
１番目に溶出したエナンチオマー(実施例２６)：４２mg(０.０９５mmol, ４３.８％), tR = 32.2分。
２番目に溶出したエナンチオマー(実施例２７)：４３mg(０.０９７mmol, ４４.８％), tR = 35.2分。
【０３１９】
あるいは、実施例２６である(Ｓ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールを、次の方法で製造し得る。(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｑ, ２.２５ｇ, ５.９５mmol)、(Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体Ｘ, ２.００ｇ, ５.９５mmol)、炭酸ナトリウム(１.２６ｇ, １１.９０mmol)、リン酸カリウム(２.１４ｇ, １１.９０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.５５ｇ, ０.４８mmol)、ＤＭＦ(３７.７ml)および水(１.９ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３.５時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーによって精製し、０.５％  濃アンモニア溶液を含むＤＣＭ中メタノールの濃度勾配で溶出し、次にＤＣＭ中で磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.10 (s, br, 2H), 5.43-5.38 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H)。
【０３２０】
あるいは、実施例２７である(Ｒ)−(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールを下記の方法で製造し得る。(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｑ, ６５mg, ０.１８０mmol)、(Ｒ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体Ｙ, ６７mg, ０.１８０mmol)、炭酸ナトリウム(３８mg, ０.３６１mmol)、リン酸カリウム(６３mg, ０.３６１mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１０.４mg, ０.００９mmol)、ＤＭＦ(１.２ml)および水(０.０６ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水とＤＣＭの層間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、０.５％  濃アンモニア溶液を含むＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、次にＤＣＭ中で磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.84分, M+H 433.2 (100%)。
【０３２１】
実施例２８：  (Ｒ,Ｓ)−４−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−ピペラジン−２−オン
２−オキソピペラジン(１７２mg, １.７２mmol)を、ＤＭＦ(０.５ml)中のトルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｔ, １００mg, ０.１７２mmol)およびトリエチルアミン(０.２４ml, １.７２mmol)の溶液に加え、９０℃で１時間、次に６５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)によって精製した。生成物含有フラクションをＤＣＭと炭酸水素ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を橙色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.09分, M+H 509.2 (100%)。
【０３２２】
実施例２９：  (Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｑ, ２５０mg, ０.６９mmol)、２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体Ｕ, ３８２mg, １.０４mmol)、リン酸カリウム(１６１mg, １.３９mmol)、炭酸ナトリウム(１４７mg, １.３９mmol)、水(０.３ml)およびＤＭＦ(５ml)の混合物に、アルゴンを吹き付け、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６５mg, ０.０６mmol)を密閉反応容器に加え、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭの層間に分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物をテトラヒドロフラニルクロマン部分のｕ−およびｌ−ジアステレオアイソマー混合物として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.83 and 0.86分, M+H 437.1 and 437.1 (100%)。
【０３２３】
実施例３０および３１：  (ｌ)−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン、および、(ｕ)−７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−ブロモ−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体Ｏ, １００mg, ０.２４１mmol)、２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体Ｕ, １３３mg, ０.３６２mmol)、リン酸カリウム(５６mg, ０.４８３mmol)、炭酸ナトリウム(５１mg, ０.４８３mmol)、水(０.１ml)およびＤＭＦ(１.９ml)の混合物に、アルゴンを吹き付け、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(６５mg, ０.０６mmol)を密閉容器に加え、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をテトラヒドロフラニルクロマン部分のｕ−およびｌ−ジアステレオアイソマーの混合物として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.83 and 0.86分, M+H 437.1 and 437.1 (100%)。
【０３２４】
分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)を行い、個々のジアステレオアイソマーを得て、これを重炭酸ナトリウム水溶液からＤＣＭで抽出して遊離塩基として得て、その１Ｈ  ｎｍｒスペクトルに基づいて、中間体ＶおよびＷと比較して割り当てた。
【０３２５】
１番目に溶出するｌ(like)−異性体：白色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, br, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.05 (s, br, 4H), 2.90 (s, br, 4H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 6H)。
２番目に溶出するｕ(unlike)−異性体：白色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.10 (s, br, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.05 (s, br, 4H), 2.89 (s, br, 4H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H)。
【０３２６】
実施例３２および３３：  (ｌ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、および、(ｕ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(中間体Ｑ, １６０mg, ０.４４４mmol)、２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体Ｕ, ２０５mg, ０.６２２mmol)、リン酸カリウム(１００mg, ０.８８９mmol)、炭酸ナトリウム(９４mg, ０.８８９mmol)、水(０.２ml)およびＤＭＦ(３.０ml)の混合物に、アルゴンを吹き付け、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(４１mg, ０.０３６mmol)を加え、密閉した反応容器を１００℃で６.５時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭの層間に分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をテトラヒドロフラニルクロマン部分のｕ−およびｌ−ジアステレオアイソマーの混合物として得た。分取逆相クロマトグラフィー(方法Ｒ)を行い、個々のジアステレオアイソマーを得た。これを重炭酸ナトリウム水溶液からＤＣＭで抽出して遊離塩基として得て、その１Ｈ  ｎｍｒスペクトルに基づいて、中間体ＶおよびＷと比較して割り当てた。
１番目に溶出するｌ(like)−異性体：黄色の泡状物質；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.10 (s, br, 2H), 5.44-5.36 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.33 (d, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 6H)。
２番目に溶出するｕ(unlike)−異性体：白色固体；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.10 (s, br, 2H), 5.44-5.36 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.33 (d, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H).
【０３２７】
実施例３４および３５：  (Ｒ,Ｒ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、および、(Ｓ,Ｓ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
(ｌ)−(Ｅ)−３−{４−アミノ−５−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−クロマン−７−イル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(実施例３２, ２５mg, ０.０５７mmol)のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ：Chiralpak-ODカラムによって、３：１：１  ヘキサン：エタノール：メタノールの溶出液で分離した。
１番目に溶出したエナンチオマー, tR 31.79分。
２番目に溶出したエナンチオマー, tR 49.06分。
【０３２８】
実施例３６：  (Ｒ,Ｓ)−８−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール
８−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−(３−ｅｘｏ)−オール(中間体ＡＢ, １１０mg, ０.２７１mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−フェニル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)クロマン(中間体Ａ, １００mg, ０.２９８mmol)、リン酸カリウム(１１５mg, ０.５４１mmol)、炭酸ナトリウム(５７.４mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１６mg, ０.０１４mmol)、水(０.２ml)およびＤＭＦ(２ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１％  濃アンモニア水を含むＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.70 - 2.25 (m, 11 H), 2.40 - 2.55 (m, 4 H), 2.70 - 3.10 (m, 4 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 4.23 (br. s., 1 H), 5.00 - 5.20 (m, 2 H), 6.10 (br. s, 2 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 5 H), 7.60 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H)。
【０３２９】
実施例３７：  １−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−ピペリジン−４−オール
表題化合物を、中間体ＡＢの代わりに１−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−ピペリジン−４−オール(中間体ＡＣ)を用いる以外、実施例３６の方法と類似の方法で製造した。表題化合物を白色の泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.27 - 1.45 (m, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 2 H), 1.94 -  2.32 (m, 7 H), 2.36 - 2.80 (m, 7 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.05 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.08 (br. s., 2 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.50 (m, 5 H), 7.58 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H)。
【０３３０】
実施例３８：  １−(４−{ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン
表題化合物を、中間体ＡＢの代わりに１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン(中間体ＡＤ)を用いる以外、実施例３６の方法と類似の方法で製造した。表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.91 - 2.11 (m, 4 H), 2.15 - 2.37 (m, 7 H), 2.53 - 2.67 (m, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 4.82 - 4.96 (m, 1 H), 5.08 - 5.22 (m, 1 H), 6.11 (br. s, 2 H), 6.88 - 7.02 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H)。
【０３３１】
実施例３９：  (１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノール
ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの溶液(１.７Ｍ, ０.０６４ml, ０.１０９mmol)を、ＴＨＦ(２ml)中の(Ｒ,Ｓ)−１−{ｃｉｓ−３−[８−アミノ−１−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−３−イル]−シクロブチルメチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル(実施例１０, ２０mg, ０.０３６mmol)の−７８℃で冷却した溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止させた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.55分, M+H 507.4 (10%)。
【０３３２】
実施例４０：  ７−[ｃｉｓ−３−(５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチルエステル(中間体Ｔ, １８８mg, ０.３２３mmol)、５−メチルトリアゾール(４１mg, ０.４９４mmol)、水素化ナトリウム(鉱物油中６０％分散, ２０.７mg, ０.５１７mmol)およびＤＭＦ(３ml)の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のメタノールの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.15分, M+H 493.2 (100%)。
【０３３３】
実施例４１および４２：  (Ｚ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
Ｈ２Ｏ(０.２８ml)およびＤＭＦ(５.５５ml)に溶解した中間体ＱおよびＲ(０.３ｇ, ０.８３３mmol)、中間体Ａ(０.３４５ｇ, １.０mmol)、テトラキス(トリフェニル)パラジウム(４８mg, ０.０４２mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１７７mg, １.６６mmol)およびＫ３ＰＯ４(２９０mg, １.６６mmol)の混合物を、Ａｒ下で、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ(１０ml)を添加した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ(３０ml, ４×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮し、４０ｇのシリカゲルカラム(RediSept, Isco)を用いて、Sepacore Control chromatographic separator (Buechi, Flawil, Switzerland)によって精製し(ＤＣＭ〜ＤＣＭ：Ｂ＝１：９、６０分；Ｂ＝ＭｅＯＨ：２５％水性ＮＨ３  ９：１, ４０ml/分)、表題化合物(Ｚ−異性体)をベージュ色の固体として得た(７０mg)。
HPLC (方法Ｂ) tREt = 2.514分。
HPLC/MS tR = 0.94分, M+H = 443.1 (方法Ｘ)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.20 (s/b, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.70/2.36 (t/t,2H/2H), 2.22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３３４】
さらに、対応する(Ｅ)−異性体[(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール]を、クロマトグラフィー分離により単離した(１１６mg, ベージュ色の固体)。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.514分. M+H = 443.1 (方法Ｘ)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.36 (quintet, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.69/2.27 (t/t,2H/2H), 2.24/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３３５】
(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールのＳおよびＲ−異性体混合物を、Chiralpak AD 180×48mmカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ  ６０：４０＋０.１％  ＴＦＡ、４０ml/分を用いることによって分離した。少しずつ、ＭｅＯＨに溶解した５〜７mgの物質を分離した。この方法によって、１番目に溶出したエナンチオマー(実施例４１)(＞９９％ｅｅ, 保持時間９.６８分)を得て、次に２番目に溶出したエナンチオマー(実施例４２)(＞９８％ｅｅ, 保持時間１６.１５分)を得た。
【０３３６】
実施例４３：  (Ｅ)−２−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
ＤＣＭ(０.８ml)に溶解した[(Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール](実施例４２および４３, ２０mg, ０.０４５mmol)、ＤＭＡＰ(０.６mg, ０.００５mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(１５.１mg, ０.０９mmol)を、Ａｒ下、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残ったベージュ色の残渣(３１mg)をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、実施例４１の工程１に記載された手順に従って、１２ｇのカラム(RediSept)およびＤＣＭ〜ＤＣＭ／Ｂ＝９７：３、３０分の濃度勾配を用いて、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.772分。
M+H = 469.3 (方法Ｘ)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.36 (quintet, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.24/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３３７】
実施例４４：  (Ｅ)−２−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタン−６−オン
ＴＨＦ(１ml)に溶解した(Ｅ)−１−アミノメチル−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール(中間体ＡＥ, ６０mg, ０.１２９mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(２５.９mg, ０.１５５mmol)を、Ａｒ下、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Ｈ２Ｏ(５ml)を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ(４ml, ３×)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２ml)で抽出し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させた後、表題化合物が白色の固体として残った。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.62分。
HPLC/MS tR = 1.02分, M+H = 468.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.30 (quintet, 1H), 5.19 (d, 1H), 3.62 (d, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.74 (m, 1H), 2,22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３３８】
実施例４５：  (Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−(１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブタノール
トルエン−４−スルホン酸 (Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(工程ＡＥ.２, ６０mg, ０.１２９mmol)、ジビニルスルホン(０.０１４ml, ０.１４２mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、微量のシリカゲルを加えた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を分取ＴＬＣによって精製し(2 20×20cm  シリカゲルプレート, ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝８５：１５)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.43分。
HPLC/MS tR = 1.03分, M+H = 560.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.48 (quintet, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.08 (s, 8H), 3.00/2.55 (m/m, 1H/1H), 2.73 (s, 2H), 2.55/2.30 (t/t, 2H/2H), 2.22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３３９】
実施例４６：  ４−{３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブチルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体Ａ(３６.７mg, ０.１０９mmol)、４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−ヨード−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチルメチル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン(中間体ＡＦ, ４０mg, ０.０９１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１９.３mg, ０.１８２mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３８.６mg, ０.１８２mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５.２５mg, ４.５４mmol)を、ＤＭＦ(０.６ml)およびＨ２Ｏ(０.０３ml)に溶解し、Ａｒ下、１００℃で１００分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Ｈ２Ｏ(５ml)を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ(１０ml, ３×)で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ(２ml)で、そして塩水(５ml, ２×)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、RediSept シリカゲルカラム(１２ｇ)を用いて、Sepacore Control chromatographer (Buechi, Flawil, Switzerland)によって精製し(３０ml/分；ＤＣＭを１０分, ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３(９０：１０：１)を３０分)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC (方法Ｂ) tRet = 2.396分。
HPLC/MS tR = 0.84分, M+H = 523.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (s/b, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.12 (quintet, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.08 (s, 8H), 3.02/2.55 (m/m, 1H/1H), 2.95 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.55/2.25 (m/m, 2H/2H), 2.22/2.02 (m/m, 1H/1H)。
【０３４０】
実施例４７：  (Ｅ)−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−[１,２,４]トリアゾール−４−イルメチル−シクロブタノール
(Ｅ)−１−アミノメチル−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール(中間体ＡＥ, ６０mg, ０.１３５mmol)およびトルエン(１.３５ml)の混合物に、撹拌しながら、Ｎ,Ｎ'−ビス(ジメチルアミノメチレン)ヒドラジン(６８mg, ０.４７mmol)およびｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(２.５mg, ０.０１３mmol)を連続して加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの層間に分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ２００：２０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.92分, M+H 494.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.16 (bs, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)。
【０３４１】
実施例４８：  ｃｉｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール
３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノン(中間体ＡＴ, １３０mg, ０.３１４mol)およびＴＨＦ(３.１４ml)の溶液に、撹拌しながら、ＴＨＦ中のL-selectride(１Ｍ, ０.６２７mmol)を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ２００：２０：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 1.04分, M+H 413.1。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.13 (bs, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)。
【０３４２】
実施例４９：  ｔｒａｎｓ−３−[４−アミノ−５−(２−フェニル−クロマン−７−イル)−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−シクロブタノール
ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブタノール(実施例４８；１０８mg, ０.２５mmol)およびＴＨＦ(２.５ml)の溶液に、撹拌しながら、室温で、安息香酸(６１.２mg, ０.５０mmol)、トリフェニルホスフィン(１３１mg, ０.５０mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(０.１０４ml, ０.５０mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、塩水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２.５ml)およびＴＨＦ(０.５ml)に溶解し、炭酸カリウム(１７３mg, １.２５mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、塩水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水, ２００：２０：１)、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.92分, M+H 413.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.12 (bs, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)。
【０３４３】
実施例５０：  ５−(２−エトキシメチル−クロマン−７−イル)−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
５−ヨード−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン(中間体ＡＵ, ９５mg, ０.２０mmol)、２−エトキシメチル−７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−クロマン(中間体ＡＧ, １３６mg, ０.３０mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(４３mg, ０.４０mmol)、Ｋ３ＰＯ４(８５mg, ０.４０mmol)、ＤＭＦ(２.０ml)および水(０.１０ml)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１１.５６mg, ０.０１mmol)を、アルゴン下で加えた。混合物を１００℃で１.５時間撹拌し、塩水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取クロマトグラフィー(方法Ｒ)によって精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
HPLC/MS (方法Ｚ) tR 0.64分, M+H 510.4。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.11 (bs, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.80-2.48 (m, 10H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.14 (t, 3H)。
【０３４４】
実施例５１：  (±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ(２ml)中の７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＫ, ５０mg, ０.１１mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.２ml)および塩化 シクロプロパンカルボニル(１７mg, ０.１６５mmol)を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 508.3 (M+H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz): δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.46-7.44 (m,2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.17 (br, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 4H), 1.87-1.71 (m, 7H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H)。
【０３４５】
実施例５２：  (±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)イソブチルアミド
ＤＣＭ(３ml)中のイソ酪酸(１５mg, ０.１６５mmol)、トリエチルアミン(０.２ml)およびＨＡＴＵ(５０mg, ０.１３mmol)の混合物に、ＤＣＭ(０.５ml)中の７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＫ, ５０mg, ０.１１mmol)を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 510.3 (M+H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.12 (br, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 6H), 1.13 (d, 6H)。
【０３４６】
実施例５３：  ７−(ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(スピロ[クロマン−２,１'−シクロヘキサン]−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ(２.０ml)および水(０.５ml)の混合物中の、中間体Ｏ(８７mg, ０.２１mmol)、中間体ＡＰ(６９mg, ０.２１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２.１mg, ０.０１mmol)およびＮａ２ＣＯ３(８９mg, ０.８４mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 536.3 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３４７】
実施例５４：  (±)−７−(ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ(２.０ml)および水(０.５ml)の混合物中の、中間体Ｏ(９６.０mg, ０.２１mmol)、中間体ＡＱ(７０mg, ０.２１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２.１mg, ０.０１mmol)およびＮａ２ＣＯ３(８９mg, ０.８４mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 545.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３４８】
実施例５５：  (±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
表題化合物を、実施例５２と同様の方法で、７−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＫ)および酢酸から出発して製造した。
MS m/z 482.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０３４９】
実施例５６：  (±)−(Ｅ)−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
ＤＭＦ(２.０ml)および水(０.５ml)の混合物中の、中間体Ｑ／Ｒ(５３mg, ０.１５mmol)、中間体ＡＱ(５０mg, ０.１５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８.６mg, ０.０１mmol)およびＮａ２ＣＯ３(６３mg, ０.６０mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 444.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３５０】
実施例５７：  (±)−４−((ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)−１−メチルピペラジン−２−オン
ＤＭＦ(１.０ml)および水(０.２５ml)の混合物中の、中間体ＡＦ(２６mg, ０.０８mmol)、中間体ＡＱ(３４mg, ０.０８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４.４mg, ０.００８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(３２mg, ０.３２mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 524.3 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３５１】
実施例５８：  (±)−Ｎ−((ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロブチル)メチル)アセトアミド
ＤＭＦ(１.０ml)および水(０.２５ml)の混合物中の、中間体ＡＲ(１９mg, ０.０５mmol)、中間体ＡＱ(１７mg, ０.０５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３.０mg, ０.００８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２１mg, ０.２mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 469.2 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３５２】
実施例５９：  (±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−(ｔｒａｎｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＮおよび中間体ＡＩから出発して製造した。
MS m/z 476.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０３５３】
実施例６０：  (±)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−(ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＮおよび中間体ＡＪから出発して製造した。
MS m/z 476.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (br, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.18(br, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 7H), 1.88 (s, 3H)。
【０３５４】
実施例６１：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２−オキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−ピリジン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
ＭｅＣＮ(２ml)中の７−(ｃｉｓ−３−((１Ｓ,４Ｓ)−２−チア−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イルメチル)シクロブチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン(中間体ＡＳ, ４６mg, ０.１mmol)の懸濁液に、オキソン水溶液(０.１Ｍ, １ml)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ(方法Ｍ)により、出発物質であるチオエーテルが完全に対応するスルホキシドに変換されたことが示された。凍結乾燥を用いて反応混合物を乾燥させ、橙色の固体を得た。この粗製のスルホキシド生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS m/z 458.1 (M + H+)(方法Ｍ)。前述の工程で得られた粗製のスルホキシドを、実施例５８に記載された方法と同様の方法で、中間体ＡＱと反応させた。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって精製し、表題化合物を得た。
MS m/z 541.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０３５５】
実施例６２：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−(２−ピリジン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例５８と同様の方法で、中間体ＡＯを中間体ＡＱとカップリングさせることによって製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, TFA塩) δ 8.56 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J =1.8, 9.6 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 1H);
MS m/z 557.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０３５６】
実施例６３：  (±)−７−(ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)シクロブチル)−５−(２−(ピリジン−２−イル)クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、中間体ＡＳおよび実施例６１に記載された方法と同様の方法で、適切な出発物質を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, TFA塩) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.20 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 5H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.12 (m, 1H);
MS m/z 529.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
【０３５７】
実施例６４：  (±)−７−[ｃｉｓ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシル]−５−[２−ｔｒａｎｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＭおよび中間体ＡＩから出発して製造した。
MS m/z 552.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 10.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.02-3,83 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 5H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.50-2.46(m, 2H), 2.18-1.73 (m, 11H)。
【０３５８】
実施例６５：  (±)−７−[ｃｉｓ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシル]−５−[２−ｃｉｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)クロマン−７−イル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＭおよび中間体ＡＪから出発して製造した。
MS m/z 552.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.82-4.77 (m 1H), 3.98-3.81 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 7H), 2,92-2.78 (m, 2H), 2.67 (br, 1H), 2.12-1.68 (m, 14H)。
【０３５９】
実施例６６：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−ｔｒａｎｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＯおよび中間体ＡＩから出発して製造した。
MS m/z 550.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz): δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.15 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.56 (br, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H0, 2.46-2.32 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H)。
【０３６０】
実施例６７：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[２−ｃｉｓ−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体ＡＫの工程ＡＫ.１と同様の方法で、中間体ＡＯおよび中間体ＡＪから出発して製造した。
MS m/z 550.2 (M + H+) (方法Ｍ)。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz): δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.57(br, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 5H)。
【０３６１】
実施例６８および６９：  ７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[(Ｒ,Ｒ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミンおよび７−[ｃｉｓ−３−((Ｓ,Ｓ)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ[２,２,１]ヘプタ−５−イルメチル)−シクロブチル]−５−[(Ｓ,Ｓ)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル−クロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン
実施例６６を、キラル分取ＨＰＬＣ(カラム＝20×250mm ChiralPak IA; 条件＝流速２４mL/分, ６０／３０／１０  ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ(修飾剤として０.１％  ＤＥＡ含有)；ランタイム＝１５分)によって、純粋なエナンチオマーに分離した。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間＝13.35分(実施例６８)、および16.79分(実施例６９)。これらの分析的キラルＨＰＬＣ条件：カラム＝4.6×250mm ChiralPak IA, 流速１mL/分, ６０／３０／１０  ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ)。１番目に溶出するエナンチオマーとして実施例６８  MS m/z 542.3 (M + H+) (方法Ｍ)。２番目に溶出するエナンチオマーとして実施例６９  MS m/z 542.3 (M + H+) (方法Ｍ)。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例６６、６８および６９について同一であった。
【０３６２】
実施例７０：  (±)−４−(ｃｉｓ−４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキシル)−１−メチルピペラジン−２−オン
ジクロロエタン(３ml)中の、４−(４−アミノ−５−(２−フェニルクロマン−７−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)シクロヘキサノン(中間体ＡＬ, １００mg, ０.２３mmol)、１−メチルピペラジン−２−オン(１３７mg, ０.９２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１.８４mmol, ３２７μｌ)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１９５mg, ０.９２mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ(方法Ｓ)によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体の混合物まで精製した。ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ(０.１Ｎ  アンモニア含有)で溶出する分取シリカＴＬＣをを用いて、ｃｉｓ−異性体(より低いバンド)を単離した。
MS m/z 537.3 (M+H+) (方法Ｍ)。
【０３６３】
IVa 細胞ＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓＲアッセイ
対応する受容体を形質導入したＨｅｋ２９３細胞におけるＩＧＦ１ＲおよびＩＮＳＲリン酸化の化合物介在阻害を、捕捉ＥＬＩＳＡフォーマットで、ＭＳＤ(Meso Scale Discovery)プラットフォームを用いて評価する。簡単に言えば、飢餓培地(０.１％  ＢＳＡを添加したＤＭＥＭ高ブドウ糖)で洗浄して希釈した３０'０００個の細胞を、予めポリ−Ｄ−リジン(ＰＢＳ／Ｏ中０.１mg/ml)でコートした９６ウェルプレートに、ウェル当たり９０μｌで播種する。３７℃、５％  ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後、１０μＭで開始する化合物の３倍連続希釈液で用量応答効果を測定する。ビークルの最終濃度は、全てのウェルで０.１％  ＤＭＳＯである。化合物と共に１時間プレインキュベーションした後、受容体リン酸化は、Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞に１.０ng/μlのＩＧＦを、およびＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲ細胞に５.０ng/μlのインスリンを１０分間曝露することによって引き起こす。吸引したウェル当たり８０μｌのＭＳＤ細胞溶解緩衝液を添加し、氷上で２０分間インキュベーションし、そして凍結乾燥サイクルを行うことによって、細胞溶解を行う。約６μｇのＨｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒまたは０.６μｇのＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲライセートに対応する容積を、予めtotal-IGF1Rまたはtotal-InsR AbsでそれぞれコートしたＭＳＤアッセイプレートに移すことによって、標的リン酸化を評価する。室温で２時間インキュベーションした後、ｐＩＧＦ１Ｒ(Tyr1135/1136)およびｐＩＮＳＲ(Tyr1150/1151)を検出するウサギのモノクローナル抗体(CST #3024, １：１０００)にウェルを１時間曝露する。１５０μｌのＭＳＤ読み取り緩衝液の存在下で、スルホ−タグＴＭ結合抗ウサギＩｇＧ抗体によって、免疫複合体を検出する。電流の適用によって生じる６２０nmの放出光を、MSD SectorImager 6000で記録する。得られた生データ(平均Ru-ECLユニット)を、Excel分析テンプレートで処理する。プレートブランク(ＭＳＤ細胞溶解緩衝液)を全てのデータ点から引く。特定の試験化合物濃度の受容体リン酸化に対する効果を、リガンド刺激細胞 対 刺激しないコントロール細胞(１００％として設定)によって規定される領域に関して表す。ＩＣ５０値[nM]を、４変数カーブフィッティング(XLfit software, V4.3.2)を用いて決定する。
【０３６４】
IVb 酵素アッセイ
前述のチロシンおよびセリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼによって生じたリン酸化ペプチドおよびタンパク質を分析するために、２つの方法を用いた：フィルター結合アッセイ(ＦＢ)の使用またはフラッシュプレートアッセイ(ＦＰ)の使用の何れかである。適切な基質への３３Ｐ型[γ３３Ｐ]ＡＴＰの取り込みを測定することによって、阻害剤の存在下または非存在下でタンパク質キナーゼの活性化をアッセイした。
【０３６５】
フィルター結合アッセイ
ＦＢ法で活性をアッセイするために、９６ウェル−ポリプロピレンマイクロプレートを用いた。化合物の阻害活性を測定するために、１０μｌの化合物希釈液を９６ウェルプレートにピペットで入れ、次に１０μｌのアッセイミックスおよび１０μｌの個々の酵素を添加した。酵素の添加により、反応を開始させ、室温で継続させた。５０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液(pH 8.0)を添加することによって、反応停止させた。酵素アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０３６６】
フラッシュプレートアッセイ
フラッシュプレートは、Perkin Elmerより、９６ウェル標準(ＳＴＦＰ)またはストレプトアビジン−(ＳＡＦＰ)またはニッケルコートＦＰ(ＮｉＦＰ)として購入可能である。ＳＴＦＰは、各ウェルの内部がポリスチレンベースのシンチラントの薄層で永続的にコートされている９６ウェルポリスチレンマイクロプレートである。ストレプトアビジンフラッシュプレート(ＳＡＦＰ)は、ストレプトアビジンでコートされた９６ウェルまたは３８４ウェルＳＴＦＰである。ＳＡＦＰは、ビオチン化捕捉分子を用いる広範囲のアッセイ適用に適当である。ＮｉＦＰまたはニッケルキレートフラッシュプレートは、ニッケルキレートでコートされた９６ウェルまたは３８４ウェルＳＴＦＰである。ＮｉＦＰは、４個または６個のヒスチジンタグタンパク質およびペプチドを利用するインプレート放射測定アッセイのために設計されている。
【０３６７】
全てのキナーゼアッセイを、ＳＴＦＰで室温で６０分間行い、ＰＫＡを除いて５０μｌの０.５％  Ｈ３ＰＯ４で停止させ、それぞれポリプロピレン ９６ウェルおよび３８４ウェルプレートで行った。ＰＫＡアッセイは、５０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ(pH 8.0)で停止させ、ＰＫＡ(ＳＡＦＰ)またはＮｉＦＰによってリン酸化されたビオチン化またはヒスチジン標識ペプチドを捕捉するために、ＳＡＦＰまたはＮＩＦＰの何れかに、５０μｌを移した。全てのウェルを２００μｌの０.５％  Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄し、プレートを室温で乾燥させた。プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT, TopCount NXT HTS)で計数した。酵素アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。
【０３６８】
【表６】
2013512215.tif 000035
NT: 試験せず
【０３６９】
上記の方法を用いて得られた試験結果を下記の表に要約する。
【表７】
2013512215.tif 000036
【０３７０】
【表８】
2013512215.tif 000037
【０３７１】
【表９】
2013512215.tif 000038
【０３７２】
【表１０】
2013512215.tif 000039
【０３７３】
【表１１】
2013512215.tif 000040
【０３７４】
【表１２】
2013512215.tif 000041
【０３７５】
【表１３】
2013512215.tif 000042
【０３７６】
【表１４】
2013512215.tif 000043
【０３７７】
【表１５】
2013512215.tif 000044
【０３７８】
【表１６】
2013512215.tif 000045
【０３７９】
【表１７】
2013512215.tif 000046
【０３８０】
【表１８】
2013512215.tif 000047
【０３８１】
【表１９】
2013512215.tif 000048
【０３８２】
【表２０】
2013512215.tif 000049
【０３８３】
【表２１】
2013512215.tif 000050
【０３８４】
【表２２】
2013512215.tif 000051
【０３８５】
Ｖ 医薬製剤
錠剤
適当な量の有効成分、例えば実施例１〜８８に記載された式Ｉの化合物の１つを含む錠剤は、慣用の方法で、有効成分、小麦澱粉、乳糖、コロイド状ケイ酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を用いて製造される。製造：有効成分を、乳糖およびコロイド状ケイ酸と共に小麦澱粉の一部と混合し、混合物をふるいにかける。水浴上で、さらなる小麦澱粉を一定量の水と共に５回ペーストにして、僅かに可塑性の塊が得られるまで粉末混合物をペーストと共に捏ねる。可塑性の塊を約３mmのメッシュサイズのふるいを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥した顆粒を再度ふるいに通した。残りの小麦澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合して圧縮し、割線を有する錠剤を形成する。
【０３８６】
軟カプセル剤
それぞれ適当な量の有効成分、例えば実施例１〜８８に記載された式Ｉの化合物の１つを含む軟ゼラチンカプセル剤を、慣用の方法で、例えば有効成分およびLauroglykolを含む組成物を用いて製造される。
【０３８７】
製造：微粉化した有効成分をLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール, Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機中で約１〜３μｍの粒径まですり潰す。混合物０.４１９ｇをカプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに入れる。
【国際調査報告】
2013512215.tif 000058
2013512215.tif 000059
2013512215.tif 000060
2013512215.tif 000061