(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを合成するための方法に、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
2013505225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２】
2013505225.tif 000014
で示されるイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2013505225.tif 000015
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシラート基又はトシラート基を表わす］で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化１４】
2013505225.tif 000016
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表わす］で示される化合物との、塩基の存在下、有機溶媒中でのアルキル化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2013505225.tif 000017
［式中、Ａは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
そして次に、
・Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表わす場合、式（Ｉ）で示されるイバブラジン［式（ＶＩＩ）の化合物の特定の化合物、かつ式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応の生成物］を、単離及び精製し、そして次に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物に変換でき、
・Ａが、ＣＨ＝ＣＨを表わす場合、式（ＩＶ）で示される化合物［式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応の生成物である］を、接触水素化反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを単離及び精製し、そして次に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物に変換できる
ことを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用する塩基が、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、ナトリウムメタノラート及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムより選択されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用する塩基が、カリウムtert−ブチラートであることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の合成方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、tert−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンより選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の場合である、式（ＶＩＩＩａ）：
【化１６】
2013505225.tif 000018
［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素原子，メシラート基又はトシラート基を表わす］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013505225.tif 000003
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法に関する。
【０００２】
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そしてより特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的及び治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療又は予防に、並びにまた律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態に、そして心不全にも有用である。
【０００３】
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにより特別にはその塩酸塩の製造及び治療用途は、欧州特許明細書第０ ５３４ ８５９号に記載されている。
【０００４】
その特許明細書は、式（ＩＩ）：
【化２】
2013505225.tif 000004
で示される化合物から出発して、これを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013505225.tif 000005
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
2013505225.tif 000006
で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、イバブラジン塩酸塩の合成について記載している。
【０００５】
この合成経路の短所は、この経路では３工程で全体として１７％未満の収率でイバブラジンを得ることである。
【０００６】
当該化合物の薬学的価値の観点から、イバブラジンを良好な収率でもたらす効果的な合成法によってイバブラジンを得ることができることが重要になっている。
【０００７】
国際出願、国際公開公報第２００８／０６５６８１号は、イバブラジン塩酸塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2013505225.tif 000007
で示される化合物を、炭酸カリウムの存在下、１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させて、式（Ｖ）：
【化６】
2013505225.tif 000008
で示される化合物を得て、これを、事前に精製せずに、式（ＶＩ）：
【化７】
2013505225.tif 000009
で示される化合物と、カリウムtert−ブチラートの存在下、ジメチルスルホキシド中、反応させて、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得て、これを、事前に精製せずに、次にその塩酸塩に変換する、イバブラジン塩酸塩の製造方法について開示している。
【０００８】
その合成経路の総収率は、出願、国際公開公報第２００８／０６５６８１号には記述されていない。
【０００９】
しかし、出願人は、出願、国際公開公報第２００８／０６５６８１号に記載されている手順を再現することによって、該出願は、イバブラジン塩酸塩を調製することが不可能であることを見出した。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2013505225.tif 000010
で示されるイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2013505225.tif 000011
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシラート基又はトシラート基を表わす］で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】
2013505225.tif 000012
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表わす］で示される化合物との、塩基の存在下、有機溶媒中でのアルキル化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2013505225.tif 000013
［式中、Ａは、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
そして次に、
・Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表わす場合、式（Ｉ）で示されるイバブラジン［式（ＶＩＩ）の化合物の特定の場合、かつ式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応の生成物］を、単離及び精製し、そして次に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物に変換でき、
・Ａが、ＣＨ＝ＣＨを表わす場合、式（ＩＶ）で示される化合物［式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応の生成物］を、接触水素化反応に付して、式（Ｉ）のイバブラジンを得て、これを単離及び精製し、そして次に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びにその水和物に変換できる
ことを特徴とする、合成方法に関する。
【００１１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用することができる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、ナトリウムメタノラート、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを挙げることができるが、いかなる限定を意味しない。
【００１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用する塩基は、カリウムtert−ブチラートであることが好ましい。
【００１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用することができる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、tert−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンを挙げることができるが、いかなる限定を意味しない。
【００１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのアルキル化反応を実施するために使用する溶媒は、ジメチルスルホキシドであることが好ましい。
【００１５】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物［式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素原子、メシラート基又はトシラート基を表わす）の化合物の特定の場合である］は、化学工業又は製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成における合成中間体として有用な新規な生成物であり、そしてそれ自体が本発明の不可欠な部分を形成する。
【００１６】
本明細書において下記の実施例は、本発明を説明する。
【００１７】
使用する略語のリスト：
ＤＭＦ：      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ＩＲ：        赤外線
【００１８】
融点（m.p.）は、コフラーブロック（Kofler block）を使用して測定した。
【００１９】
実施例１：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
工程１：  ３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
炭酸カリウム（９．９ｇ；７２mmol）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０mL）中の（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン（１０ｇ；４８mmol）の溶液に加えた。周囲温度で一晩、接触させた後、反応混合物を、蒸留水（３０mL）とジクロロメタン（３０mL）との混合物中に注いだ。分離した後、有機相を２N ＨＣｌで抽出し、そして次に２８％アンモニア水溶液での処理の後、水相をｐＨ９〜１０にした。ジクロロメタンでの塩基性水相の抽出の後で得た有機相を、蒸留水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮の後で得た残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）により精製して、標記生成物７．７ｇを結晶の形態で得た。
収率＝５６％
融点＝４２〜４５℃
【００２０】
工程２：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
カリウムtert−ブチラート（１．４９ｇ；１３．３mmol）を、ＤＭＳＯ中の７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（２．６ｇ；１１．７５mmol）の溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で１時間、接触させた後、そこに、ＤＭＳＯ（４．７mL）中の上記工程で得た生成物３．５ｇ（１２．３mmol）の溶液を加えた。周囲温度で一晩、接触させた後、反応混合物を蒸留水（１００mL）に注ぎ、次に水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を蒸留水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／２８％ ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製して、そして標記生成物３．６５ｇを油状物の形態（ＨＰＬＣ純度：９８％）で得て、そして次の工程で使用した。
収率＝６６％
ＩＲ（純粋）：υ＝２７８７、１６４５、１２４６〜１２０６、８３２cm−１。
【００２１】
工程３：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
１N エーテル性塩化水素（１２mL）を、アセトニトリル（４０mL）中の上記工程で得た生成物（３．６ｇ；７．６mmol）の溶液に加えた。一晩接触させた後、懸濁液を０℃に冷却し、そして次に濾過した。標記生成物３ｇを白色の結晶の形態で得た。
収率＝７８％
融点＝１２５〜１２８℃
【００２２】
実施例２：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
工程１：  ３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
標記生成物を実施例１の工程１に記載されている手順に従って調製した。
【００２３】
工程２：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
カリウムtert−ブチラート（１．７ｇ；１５．１５mmol）を、ＤＭＳＯ（１２mL）中の７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（２．９４ｇ；１３．４mmol）の溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で３０分間接触させた後、そこへＤＭＳＯ（１０mL）中の先の工程で得た生成物４ｇ（１４．１mmol）の溶液を加えた。周囲温度で一晩接触させた後、反応混合物を蒸留水（１００mL）に注ぎ、そして次に水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を蒸留水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、標記生成物６．２ｇを油状物の形態（ＨＰＬＣ純度：８８％）で得て、そして次の工程で使用した。
収率＝８７％
ＩＲ（純粋）：υ＝２７８８、１６５６、１５１０〜１４０１、８３６〜７６０cm−１。
【００２４】
工程３：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
２５０mL容量のオートクレーブ中、上記工程で得た生成物４ｇ及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％湿潤品）２ｇを、エタノール（９０mL）及び酢酸（１０mL）の溶液に加えた。水素圧５bar下、周囲温度で５時間、接触させた後、反応混合物をCeliteで濾過した。減圧下で濃縮した後に得た残留物を、ジクロロメタン（１００mL）に取り、そして次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に加圧下で濃縮した後に得た油状物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／２８％ ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製して、標記生成物２．６ｇを油状物の形態で得た。
収率＝７４％
ＩＲ（純粋）：υ＝２７８８、１６４６、１５１９〜１４６１、１２４５〜１１０５cm−１。
【００２５】
工程４：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
２．９N エタノール性塩化水素（３mL）を、アセトニトリル（２５mL）中の上記工程で得た生成物（２．６ｇ；５．５mmol）の溶液に加えた。一晩接触させた後、懸濁液を濾過し、そして標記生成物２．２ｇを白色の結晶の形態で得た。
収率＝７９％
融点＝１２３〜１２５℃
【００２６】
比較実施例：  出願、国際公開公報第２００８／０６５６８１号に記載されている手順の再現
【００２７】
工程１：  ３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
炭酸カリウム（９．９ｇ；７２mmol）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０mL）中の（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタン（１０ｇ；４８mmol）の溶液に加えた。周囲温度で一晩接触させた後、反応混合物を蒸留水（３０mL）及びクロロメタン（３０mL）の混合物に注いだ。分離した後、有機相を２N ＨＣｌで抽出し、そして次に２８％アンモニア水溶液での処理の後、水相をｐＨ９〜１０にした。塩基性水相のジクロロメタンでの抽出の後で得た有機相を、蒸留水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、標記生成物を、粗収率８２重量％及び純度５６％で得た。粗反応生成物は、依然として４０％の（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンを含有していた。
【００２８】
工程２：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
カリウムtert−ブチラート（１．４９ｇ；１３．３mmol）を、ＤＭＳＯ中の７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（２．６ｇ；１１．７５mmol）の溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で１時間接触させた後、そこにＤＭＳＯ（４．７mL）中の上記工程で得た生成物３．５ｇ（１２．３mmol）の溶液を加えた。周囲温度で一晩接触させた後、反応混合物を蒸留水（１００mL）に注ぎ、そして次に水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を蒸留水で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、標記化合物を粗収率９６．８％及び純度５５％で得た。
【００２９】
工程３：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
アセトニトリル（１５mL）中の上記工程で得た粗生成物５ｇの溶液に、イソプロパノール中の塩酸の６N 溶液を加えた。周囲温度で一晩接触させた後、標記化合物の塩酸塩は、沈殿せず、そして、したがって単離することができなかった。先の工程で得た粗化合物から出発して、出願、国際公開公報第２００８／０６５６８１号に記載されている手順に従って標記生成物を得ることは不可能であった。
【国際調査報告】
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2013505225.tif 000020
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