(57)【要約】  アルキルスルフィニルチアゾリドの新しい群について記載する。これらの化合物は、肝炎ウイルスに対して強い活性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2013544806.tif 000035
［式中、Ｒ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルスルホンアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はどの２つの近接したＲ１、Ｒ２又はＲ３の部分も、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、置換されていてもよい５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
式中、Ｒ６又はＲ７の一方は水素であって、他方は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルフィニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルケニルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜８員環を形成してよく；そして
ここでＱは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい］の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ，ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルコキシからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；
ここでＲ６又はＲ７の一方は水素であって、他方は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよく；そして
ここでＱは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルコキシからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ７は水素であって、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素からなる群より選択されて、Ｑが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシ、メチルチオ、及びｔ−ブチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ６は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニル、２−ピリジルスルフィニル、２−ピラジニルスルフィニル、４−チアゾリルスルフィニル、４−ピリジルメチルスルフィニル、３−チエニルメチルスルフィニル、４−ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルスルフィニルからなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素からなる群より選択されて、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−中のＲ８及びＲ９は、メチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フェニル、フェニルエテニル、４−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−フェニルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルからなる群より選択され；
ここでＲ２〜Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ６は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、及びベンジルスルフィニルからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ８はメチルであり；
ここでＲ２〜Ｒ５は、水素であり；そして
ここでＲ６は、メチルスルフィニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルコキシからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ６は水素であって、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素からなる群より選択されて、Ｑが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシ、メチルチオ、及びｔ−ブチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ７は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニル、２−ピリジルスルフィニル、２−ピラジニルスルフィニル、４−チアゾリルスルフィニル、４−ピリジルメチルスルフィニル、３−チエニルメチルスルフィニル、４−ピペリジニルスルフィニル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルスルフィニルからなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素からなる群より選択されて、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−中のＲ８及びＲ９は、メチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フェニル、フェニルエテニル、４−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−フェニルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルからなる群より選択され；
ここでＲ２〜Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよく；そして
ここでＲ７は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、及びベンジルスルフィニルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ８はメチルであり；
ここでＲ２〜Ｒ５は、水素であり；そして
ここでＲ７は、メチルスルフィニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
表１中の実施例１〜１２より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
表３中の実施例１３〜８８より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
その塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、Ｎ−メチルモルホリニウム、及びエタノールアンモニウムの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
ウイルス病原体へ曝露された被検者において感染症を治療するための、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
ウイルス病原体がＣ型肝炎ウイルス感染体である、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
その必要な患者へ請求項１９の医薬組成物を投与することを含んでなる、ウイルス感染症を治療するための方法。
【請求項２２】
ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルスである、請求項２１に引用されるような方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府支援の研究又は開発に関する陳述
本明細書に開示する発明は、ジョージタウン大学メディカルセンターへのＮＩＡＩＤ契約：ＮＯ１−ＡＩ−３００４６の下での政府支援でなされた。従って、米国政府は、本発明において一定の権利を有する可能性がある。
【０００２】
技術分野
本発明は、新しいアルキルスルフィニルチアゾリド化合物とその医薬組成物、並びに疾患の治療へのそれらの使用の方法へ向けられる。ヒト又は動物の被検者におけるウイルス病原体活性の阻害の方法はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及び関連のウイルス病原体のような疾患の治療に提供される。
【発明の概要】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、全世界で推定５億件以上の慢性感染症を引き起こしている主要な公衆衛生問題である。いずれのウイルスも、進行性肝疾患の起源であり、原発性肝細胞癌のほとんどすべての症例で主要な危険因子である［Chen, S.L., Morgan, T.R., Int. J. Med. Sci. 3, 47-52 (2006); Lavanchy, D., J. Viral. Hepat. 11, 97-107 (2004); Wong, S.N., Lok, A.S., Curr. Opin. Gastroenterol. 22, 241-247 (2006)］。両方のウイルス感染症に対して認可された標準治療法は、多くの症例で有効であるものの、次善のものであり、ほとんどの個体においてウイルス学上又は臨床上の「治癒」をもたらすものではない［Wong and Lok, (2006）］。多数の承認薬剤に対する耐性を担う株が含まれる、ＨＢＶにおける薬剤耐性の発現は、新たな臨床問題であって、将来のＨＣＶ療法への薬剤耐性は、重大な臨床課題になると予測されている［Tomei, L. et al., Antivir. Chem. Chemother. 16, 225-245 (2005); Tong et al., Antivir. Res. 70, 28-38 (2006); Yim et al., Hepatology 44, 703-712 (2006)］。
【０００４】
ニタゾキサニド（ＮＴＺ）のようなチアゾリド化合物は、抗感染症剤であり、嫌気性細菌、原生動物、及びウイルスに抗する活性を保有する［Rossignol, J.F. Santoro, M.G. et al., J. Biol. Chem., 284, 29798-29808 (2009); Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008); Fox, L.M., Saravolatz, L.D., Clin. Infect. Dis. 40, 1173-1180 (2005); Pankuch, G.A., Appelbaum, P.C., Antimicrob. Agents Chemother. 50, 112-117 (2006); Rossignol, J.F. et al., Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol and El-Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)］。元来は腸の原生動物感染症の治療薬として開発されたが、ＮＴＺの抗ウイルス特性は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者においてクリプトスポリジウム症を治療するためのその開発の経過の間に発見された。
【０００５】
ＮＴＺは、米国では、成人と１２月齢までの小児における Cryptosporidium spp（クリプトスポリジウム種）又は Giardia lamblia（ランブル鞭毛虫）によって引き起こされる下痢及び腸炎の治療用に販売されている（Ａｌｉｎｉａ（登録商標）、Romark Laboratories，フロリダ州タンパ、アメリカ）。臨床試験は、Cryptosporidium spp、G. lamblia、Entamoeba histolytica（赤痢アメーバ）、及び Blastocystis hominis（ブラストシスティス・ホミニス）によって引き起こされる腸の原生動物感染症に関連した下痢及び腸炎を治療することにおけるＮＴＺの有効性を明示した［Amadi et al., Lancet 360, 1375-1380. (2002); Oritz et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 15, 1409-1415. (2001); Rossignol.J.F. et al., J. Infect. Dis. 184, 381-384 (2001); Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3, 987-991. (2005), Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4, 320-324. (2006)］。最近の無作為化二重盲検臨床試験は、成人の Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）大腸炎、若年小児のロタウイルス胃腸炎、及び成人のロタウイルス及びノロウイルス胃腸炎を治療することにおけるＮＴＺの有効性を明示した［Musher et al., Clin. Infect. Dis. 43, 421-427 (2006); Rossignol et al, Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol and El Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)］。
【０００６】
嫌気性生物に抗するＮＴＺの作用機序は、嫌気性エネルギー代謝に必須である、ピルビン酸：フェレドキシンオキシドレダクターゼ（ＰＦＯＲ）酵素依存性の電子伝達反応への干渉によるものである［Hoffman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 51, 868-876 (2006)］。Ｂ及びＣ型肝炎に抗するＮＴＺの抗ウイルス活性の機序は、完全には解明されていないが、最近の研究では、宿主細胞に関連したタンパク質の調節が示唆されている。インフルエンザＡ［Rossignol J.F. and Santoro M.G. (2009)］及びＨＣＶ［Elazar M., et al. Gastroenterology, 137, 1827-1835 (2009)］のようなＲＮＡウイルスにおいて、ＮＴＺは、ウイルス糖タンパク質の翻訳後レベルでの阻害を選択的にもたらして、ある細胞から出て別の細胞に感染する前の、ウイルスの最終アセンブリーを妨げる。またＨＣＶにおいて、ＮＴＺと他のチアゾリド類似体は、細胞内の宿主抗ウイルス活性の主要なメディエーターである、ＰＫＲ活性化によって誘導されるｅＩＦ２αリン酸化の増加を引き起こす［Elazar M. (2009)］。
【０００７】
５００ｍｇ錠剤の経口投与に続き、ＮＴＺは、胃腸管より一部吸収され、血漿において速やかに加水分解されて、その活性の循環代謝産物、チゾキサニド（ＴＩＺ）を生成する。ＮＴＺは、血漿中に検出されない。ＴＩＺの最高血清濃度は、１つの５００ｍｇ  ＮＴＺ錠剤（Ａｌｉｎｉａ（登録商標））の食事と一緒の経口投与に続いて、ほぼ１０μｇ／ｍＬ（３７μＭ）に達する［Stockis et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 40, 221-227 (2002)］。ＴＩＺは、肝臓中でグルクロン酸抱合されて、尿及び胆汁中に排出される。経口用量のほぼ２／３が腸管を通過して、ＴＩＺとして糞中排泄される［Broekhuysen, J. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 38, 387-394 (2000)］。ＴＩＺの血漿からの消失半減期は、ほぼ１．５時間である。ＴＩＺは、シトクロムＰ４５０酵素を阻害せず、それ故に、薬物−薬物相互作用は予測されない［Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al. (2002)］。臨床試験で報告された最も一般的な副作用には、軽度の腹痛、頭痛、下痢、及び吐気が含まれ、これらは、プラセボを受けた患者で報告されたものと同様の割合で発生する。ＮＴＺを用いた臨床経験のほとんどが３〜１４日の治療レジメンを伴うものであったが、ＡＩＤＳ関連のクリプトスポリジウム症の患者で４年のも長さの間この薬剤を継続使用したところ、重大な薬剤関連の有害事象はないと評価された［Fox, L.M., Saravolatz, L.D.(2005); Rossignol and El-Gohary (2006)］。
【０００８】
本出願は、アルキルスルフィニルチアゾリド化合物の分野に概して関する。特に、ある種のアルキルスルフィニルチアゾリド化合物のＨＣＶに抗する抗ウイルス活性について、構造的に関連したチアゾリドである、ニタゾキサニド（ＮＴＺ）、チゾキサニド（ＴＩＺ）：
【０００９】
【化１】
2013544806.tif 000002
【００１０】
のそれぞれの抗ウイルス活性と比較して実証する。
我々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００９／００３６４６７Ａ１において、新規のアルキルスルホニル置換チアゾリドの群（例、ＲＭ４８６３、ＲＭ５０１５）、それらの類似体及びプロドラッグを開示した。これらの新規化合物では、細胞培養中でのＨＣＶ複製の阻害に対する有用性が実証された。
【００１１】
【化２】
2013544806.tif 000003
【００１２】
ＮＴＺ及びＴＩＺによって例示される５−ニトロチアゾリド系列の化合物とは対照的に、アルキルスルホニル置換類似体が含まれるいくつかの他のチアゾリドのアセテート及び関連プロドラッグは、ＨＣＶ細胞培養アッセイにおいて本質的に不活性である。単純なアセテートプロドラッグであるＲＭ４８６４及びＲＭ５０１４は、細胞アッセイ条件の下で代謝的に安定していて、細胞エステラーゼによって、それぞれの元のフェノール性薬物、ＲＭ４８６３及びＲＭ５０１５へ明らかな量では加水分解されない。
発明の概要
本明細書では、ニトロ及びアルキルスルホニルの両方のチアゾリド群のキメラ構造同配体（isosteres）とみなし得る、ある種のアルキルスルフィニルチアゾリドの活性を特徴付ける試験の結果を提示する。特に、アルキルスルフィニルチアゾリドのＨＣＶに対する抗ウイルス活性について明示する。
【００１３】
ウイルス病原体の治療のための化合物、それらの医薬組成物、及び使用の方法について、該化合物を合成して使用する方法と一緒に、該化合物を投与することによって患者中のウイルスを阻害するための方法を含めて記載する。
【００１４】
上記に述べたように、本発明は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2013544806.tif 000004
【００１６】
［式中：
Ｒ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、重水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルスルホンアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はどの２つの近接したＲ１、Ｒ２又はＲ３の部分も、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、置換されていてもよい５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成してよい］によって定義される、新規のアルキルスルフィニル置換チアゾリドとその塩、それらの医薬組成物、並びにウイルス病原体によって引き起こされる障害及び状態を治療することにおける使用の方法を開示する。
【００１８】
１つの態様において、Ｒ６又はＲ７の一方は水素であって、他方は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルスルフィニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルケニルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜８員環を形成してよい。
【００１９】
置換基のＱは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい。
【００２０】
本発明による化合物は、有用なウイルス阻害又は調節活性を保有して、ウイルス病原体が活動的な役割を担う疾患又は状態の治療又は予防に使用され得る。従って、広い側面において、本発明はまた、本発明の１以上の化合物を医薬的に許容される担体（例、希釈剤又は賦形剤）と一緒に含んでなる医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を作製して使用する方法を提供する。この医薬組成物は、ＨＣＶ、ＨＢＶ、及び他のウイルス感染症を治療するための化合物の有効量を含み得る。
【００２１】
ある態様において、本発明は、ウイルス病原体を阻害するか又は調節するための方法を提供する。他の態様において、本発明は、ウイルス媒介性の障害を治療するような治療の必要な患者へ本発明による化合物又は組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記患者においてそれを治療するための方法を提供する。また開示するのは、必要な患者へ開示される医薬組成物を投与することを含んでなる、ＨＣＶ、ＨＢＶ、及び他のウイルス感染症を治療するための方法である。例えば、患者は、慢性ＨＣＶ感染症を有する場合がある。本発明はまた、ウイルス活性の阻害又は調節によって軽減される疾患又は状態の治療用医薬品の製造における使用のための、本明細書に開示する化合物の使用を考慮する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
他に特定しなければ、「ａ」又は「ａｎ」（不定冠詞）は、「１以上の」を意味する。
ある態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２３】
【化４】
2013544806.tif 000005
【００２４】
に従う。
故に、本発明の化合物では、Ｒ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルコキシからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００２６】
式Ｉの化合物では、Ｒ６又はＲ７の一方が水素であるとき、他方は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ５−Ｃ８）−シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００２７】
ある態様において、Ｑは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい。
【００２８】
他の態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、ここでＲ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルコキシからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００２９】
１つの態様において、Ｒ７は水素であって、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００３０】
Ｑは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい。
【００３１】
本発明のある側面では、式Ｉの化合物について記載され、ここでＲ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００３２】
置換基のＲ７は水素であって、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００３３】
Ｑは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい。
【００３４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、ここでＲ１は、水素からなる群より選択されて、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択される。
【００３５】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ７は水素であって、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００３７】
あるいは、Ｒ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００３８】
さらなる態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、Ｒ１は、水素からなる群より選択されて、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択される。
【００３９】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシ、メチルチオ、及びｔ−ブチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の側面によれば、Ｒ６は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニル、２−ピリジルスルフィニル、２−ピラジニルスルフィニル、４−チアゾリルスルフィニル、４−ピリジルメチルスルフィニル、３−チエニルメチルスルフィニル、４−ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルスルフィニルからなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよくて、Ｒ７は水素である。
【００４１】
なお別の側面において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有する。従って、Ｒ１は、水素からなる群より選択されて、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−中のＲ８及びＲ９は、メチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フェニル、フェニルエテニル、４−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−フェニルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルからなる群より選択される。
【００４２】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ６は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、及びベンジルスルフィニルからなる群より選択されて、Ｒ７は水素である。
【００４４】
ある態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、ここでＲ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されて、Ｒ８はメチルである。Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ水素である。置換基のＲ６はメチルスルフィニルであって、Ｒ７は水素である。
【００４５】
他の態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、ここでＲ１は、水素及びＱ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ６は水素であって、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００４７】
Ｑは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、又はＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８とＲ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい；又はＲ８とＲ９は、それらに付く原子と一緒に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく；これらのいずれも、置換されていてもよい。
【００４８】
さらなる態様において、本発明の化合物は、式Ｉに従って、置換基のＲ１は、水素からなる群より選択されて、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択される。
【００４９】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ペルハロアルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００５０】
Ｒ６は水素であって、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニルアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、及びヘテロシクロアルキルスルフィニルからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００５１】
あるいは、Ｒ６及びＲ７の部分は、それらに付いて結合する原子と一緒に組み合って、スルフィニル（−Ｓ［Ｏ］−）部分を取り込む、置換されていてもよい５〜７員環を形成してよい。
【００５２】
さらなる態様において、式Ｉの化合物では、Ｒ１が水素からなる群より選択されて、Ｑが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、シクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、フェニル、４−ピリジル、ベンジル、４−ピリジルメチル、フェニルエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−（フェニルエチル）、２−ピラジニル、フェニルエテニル、（Ｅ）−２−（４−ピリダジニル）−１−エテニル、（Ｅ）−４−（２−）−１Ｈ−イミダゾリル−１−エテニル、３−アセトキシル−１−プロピル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，２−ジメチル−１−プロピル、Ｎ−（モルホリノエチル）アミノカルボニルエチル、３−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルエチル、４−ピリジルメチルアミノカルボニルプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、（Ｓ）−１−アミノエチル、（Ｒ）−１−アミノエチル、（Ｓ）−１−アミノイソブチル、１−アミノシクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−メチル−１−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、４−アセトキシベンジルオキシ、３−（４−アセトキシフェニル）−２−プロペニルオキシ、（Ｅ）−２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−３−エン−２−イルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ピバロイルオキシ−１−エトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４−メチルピペラジニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニルアミノ、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルより選択され；
Ｒ２〜Ｒ５が、水素、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシ、メチルチオ、及びｔ−ブチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００５３】
Ｒ７は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニル、２−ピリジルスルフィニル、２−ピラジニルスルフィニル、４−チアゾリルスルフィニル、４−ピリジルメチルスルフィニル、３−チエニルメチルスルフィニル、４−ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルスルフィニルからなる群より選択され、これらのいずれも置換されていてもよくて、Ｒ６は水素である。
【００５４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、構造式Ｉを有し、ここでＲ１は、水素からなる群より選択されて、Ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−中のＲ８及びＲ９は、メチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フェニル、フェニルエテニル、４−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（２，４−ジメトキシ）ベンジルアミノ、２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−フェニルアミノ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジエチル−１，２−エタンジアミン−１−イル、Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン−１−イル、及びＮ１−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１，２−エタンジアミン−１−イルからなる群より選択される。
【００５５】
Ｒ２〜Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルチオからなる群より独立して選択され、これらのいずれも置換されていてもよい。
【００５６】
Ｒ７は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、シクロプロピルスルフィニル、及びベンジルスルフィニルからなる群より選択されて、Ｒ６は水素である。
【００５７】
本発明による化合物には、以下のものが制限無く含まれる：
酢酸２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノール酸ナトリウム
酢酸３−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル  ３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸４−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル  ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（５−（エチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（５−（エチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸２−（５−（イソプロピルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（イソプロピルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（５−（ブチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（ブチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（５−（シクロヘキシルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（５−（シクロヘキシルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸２−（５−（フェニルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（フェニルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（５−（ベンジルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（５−（ベンジルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸４−メチル−２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
２−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノール酸ナトリウム
酢酸３−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸４−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（４−（エチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（４−（エチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸２−（４−（イソプロピルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（イソプロピルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸２−（４−（シクロヘキシルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（４−（シクロヘキシルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸２−（４−（ベンジルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
Ｎ−（４−（ベンジルスルフィニル）チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
酢酸２−（４−（フェニルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（フェニルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸４−メチル−２−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド
酢酸４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル
５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド。
【００５８】
「塩」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、塩という用語には、本発明の化合物のイオンとの水素塩及び水酸化物塩が含まれる。いくつかの態様において、塩という用語は、薬理学的な活性を有する本発明の化合物の塩であり、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない、医薬的に許容される塩として言及される亜群であってよい。すべての態様において、塩は、限定なしに、水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩のように、酸とともに形成することができる。すべての態様において、塩は、限定なしに、水酸化物、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニア、メチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩のように、塩基とともに形成することができる。塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のようなハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸エステルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；並びに、ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルが含まれる薬剤とともに四級化し得る。
【００５９】
本明細書に使用される「療法的に許容される塩」という用語は、水溶性又は脂溶性又は分散可能である；不当な毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに疾患の治療に適している；妥当な利益／リスク比と釣り合っている；そして、その企図される使用に有効である、本発明の化合物の塩又は両性イオン型を表す。この塩は、本化合物の最終の単離及び精製の間に製造しても、遊離塩基の形態の適正な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に製造してもよい。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシラート）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫酸エステル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；並びに、ベンジル及びフェネチルの臭化物とともに四級化し得る。療法的に許容される付加塩を生成するために利用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸のような有機酸が含まれる。塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンと化合物の配位によって生成することができる。従って、本発明は、本発明の化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩、等を考慮する。
【００６０】
塩基付加塩は、本化合物の最終の単離及び精製の間に、カルボキシ、フェノール、又は類似の基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩のような好適な塩基と、又はアンモニア又は有機の一級、二級、又は三級アミンと反応させることによって製造することができる。療法的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンのような無毒の四級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
【００６１】
「溶媒和物」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、溶媒和物という用語には、本発明の化合物が１以上の結合水分子を含有するときに生成される水和物が含まれる。
【００６２】
本明細書に使用されるように、以下の用語は、指定の意味を有する：
本明細書に使用される「アシル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は他のあらゆる部分へ付いたカルボニルを意味し、ここでカルボニルへ付く原子は、炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、及びアロイル残基が含まれる。
【００６３】
「アシルアミノ」という用語には、アシル基で置換されたアミノ残基が含まれる。「アシルアミノ」残基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の二重結合を有して２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の不飽和炭化水素残基を意味する。「アルケニル基」という用語は、その最も広い意味で使用する。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］のように、２以上の位置で付く炭素−炭素二重結合系を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基には、２〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれる。好適なアルケニル残基の例には、他に示さなければ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、等が含まれる。
【００６４】
本明細書に使用される「アルケニルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の二重結合を有して２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有し、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、直鎖、分岐鎖、及び環式の不飽和炭化水素残基を意味する。「アルケニルスルフィニル基」という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルスルフィニル基には、２〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの二重結合を有して、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれる。好適なアルケニルスルフィニル残基の例には、他に示さなければ、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、イソプロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、イソブテニルスルフィニル、ｓｅｃ−ブテニルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブテニルスルフィニル、ｎ−ペンテニルスルフィニル、ｎ−ヘキセニルスルフィニル、等が含まれる。
【００６５】
本明細書に使用される「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルキルエーテル残基を意味し、ここでアルキルという用語は、下記に定義される通りである。好適なアルキルエーテル残基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００６６】
本明細書に使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ別のアルコキシ基を介して付く１以上のアルコキシ基を意味する。例には、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシ、等が含まれる。
【００６７】
本明細書に使用される「アルコキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアルコキシ基を意味する。「アルコキシアルキル」という用語には、１以上のアルコキシ基がアルキル基へ付いた、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルコキシアルキル基も含まれる。
【００６８】
本明細書に使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルコキシ基を意味する。そのような「アルコキシカルボニル」基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００６９】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語には、上記に定義されるような「アルコキシカルボニル」がアルキル残基へ置換された残基が含まれる。より好ましいアルコキシカルボニルアルキル残基は、上記に定義されるような低級アルコキシカルボニル残基が１〜６個の炭素原子へ付いた「低級アルコキシカルボニルアルキル」である。そのような低級アルコキシカルボニルアルキル残基の例には、メトキシカルボニルメチルが含まれる。
【００７０】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１〜２０個が含まれる、好ましくは１〜１０個、そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル残基を意味する。「アルキル基」という用語は、その最も広い意味で使用する。アルキル基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アルキル残基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、等が含まれる。例えば、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、直鎖のＯ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基、並びに分岐鎖のＯ（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基を含む。別の例では、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル基を含むように、この用語は、シクロアルキル基を含む。
【００７１】
本明細書に使用される「アルキレン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、メチレン（−ＣＨ２−）のように、２以上の位置で付く直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される飽和脂肪族基を意味する。
【００７２】
本明細書に使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアミノ基を意味する。
本明細書に使用される「アルキルアミノカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルキルアミノ基を意味する。そのような残基の例には、Ｎ−メチルアミノカルボニル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルボニルが含まれる。
【００７３】
本明細書に使用される「アルキルカルボニル」及び「アルカノイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアルキル基を意味する。そのような基の例には、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが含まれる。
【００７４】
本明細書に使用される「アルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルケニル基が付く部分に炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が属するアルケニル基を意味する。
【００７５】
本明細書に使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基を介して付くアルキル基を意味する（ＲＳ［Ｏ］−）。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、等が含まれる。
【００７６】
本明細書に使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアルキルスルフィニル基（ＲＳ［Ｏ］−）を意味する。アルキルスルフィニルアルキル基の例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−（ブチルスルフィニル）−エチル、等が含まれる。
【００７７】
本明細書に使用される「アルキルスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くアルキル基（ＲＳＯ２−）を意味する。アルキルスルホニル基の例には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、ベンジルスルホニル、等が含まれる。
【００７８】
本明細書に使用される「アルキルチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）残基を意味し、ここでアルキルという用語は、上記に定義される通りである。好適なアルキルチオエーテル残基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、エトキシエチルチオ、メトキシプロポキシエチルチオ、エトキシペントキシエトキシエチルチオ、等が含まれる。
【００７９】
「アルキルチオアルキル」という用語には、アルキル残基へ付くアルキルチオ残基が含まれる。アルキルチオアルキル残基には、１〜６個の炭素原子のアルキル残基と上記に記載のようなアルキルチオ残基を有する「低級アルキルチオアルキル」残基が含まれる。そのような残基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【００８０】
本明細書にその最も広い意味で使用される「アルキニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の三重結合を有して、２〜２０個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する、直鎖、分岐鎖の炭化水素と環式不飽和炭化水素残基を意味する。「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）のように、２つの位置で付く炭素−炭素三重結合を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基には、２〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれて、この用語には、他に示さなければ、限定されないが、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、等のような置換基が含まれる。
【００８１】
本明細書にその最も広い意味で使用される「アルキニルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の三重結合を有して、２〜２０個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する、元の分子部分へスルフィニル基を介して付く、直鎖、分岐鎖の炭化水素及び環式不飽和炭化水素の残基（−ＲＳ［Ｏ］−）を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルスルフィニル基には、２〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖、分岐鎖、及び環式の炭化水素鎖が含まれて、この用語には、他に示さなければ、限定されないが、エチニルスルフィニル、２−プロピニルスルフィニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニルスルフィニル、１−ブチニルスルフィニル、３−ブチニルスルフィニル、１−ペンチニルスルフィニル、２−ペンチニルスルフィニル、４−メトキシ−２−ペンチニルスルフィニル、３−メチル−１−ブチニルスルフィニル、１−ヘキシニルスルフィニル、３，３−ジメチル−１−ブチニルスルフィニル、等のような置換基が含まれる。
【００８２】
本明細書に使用される「アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付く、下記に記載のようなアミノ基を意味する。本明細書に使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。本明細書に使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【００８３】
本明細書に使用される「アミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲとＲ’は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで該アリール、該アリールアルケニルのアリール部分、該アリールアルキル、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールアルケニル及び該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、該複素環、並びに該ヘテロシクロアルケニル及び該ヘテロシクロアルキルの複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、ニトロ、及びオキソからなる群より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
本明細書に使用される「アミノアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアミノ基を意味する。例には、アミノメチル、アミノエチル、及びアミノブチルが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、１又は２のアルキル残基で置換されたアミノ基を意味する。好適な「アルキルアミノ」基は、モノ又はジアルキル化されてよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、等のような基を形成する。
【００８５】
本明細書に使用される「アミノカルボニル」及び「カルバモイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、アミノ置換カルボニル基を意味し、ここで該アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル残基、等より選択される置換基を含有する一級又は二級アミノ基であり得る。
【００８６】
本明細書に使用される「アミノカルボニルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に記載されるようなアルキル残基へ付くアミノカルボニル残基を意味する。そのような残基の例は、アミノカルボニルメチルである。「アミジノ」という用語は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２残基を意味する。「シアノアミジノ」という用語は、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨ２残基を意味する。
【００８７】
本明細書に使用される「アラルケニル」又は「アリールアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付くアリール基を意味する。
【００８８】
本明細書に使用される「アラルケニルスルフィニル」又は「アリールアルケニルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付くアリールアルケニル基を意味する。
【００８９】
本明細書に使用される「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルコキシ基を介して付くアリール基を意味する。
【００９０】
本明細書に使用される「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くアリール基を意味する。
本明細書に使用される「アラルキルスルフィニル」又は「アリールアルキルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付くアリールアルキル基を意味する。
【００９１】
本明細書に使用される「アラルキルアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ窒素原子を介して付くアリールアルキル基を意味し、ここで該窒素原子は、水素で置換されている。
【００９２】
本明細書に使用される「アラルキリデン」又は「アリールアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付くアリール基を意味する。
【００９３】
本明細書に使用される「アラルキルチオ」又は「アリールアルキルチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へイオウ原子を介して付くアリールアルキル基を意味する。
【００９４】
本明細書に使用される「アラルキニル」又は「アリールアルキニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキニル基を介して付くアリール基を意味する。
【００９５】
本明細書に使用される「アラルコキシカルボニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、式：アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の残基を意味し、ここで「アラルキル」という用語は、上記に示す意義を有する。アラルコキシカルボニル残基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ又はＣｂｚ）と４−メトキシフェニルメトキシカルボニル（ＭＯＳ）である。
【００９６】
本明細書に使用される「アラルカノイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル、等のように、アリール置換アルカンカルボン酸より誘導されるアシル残基を意味する。「アロイル」という用語は、アリールカルボン酸より誘導されるアシル残基を意味し、「アリール」は、下記に示す意味を有する。そのようなアロイル残基の例には、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル、等のような、置換及び未置換のベンゾイル又はナフトイルが含まれる。
【００９７】
本明細書に使用される「アリール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１、２又は３の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、ペンダント形式で一緒に付いても、縮合していてもよい。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、及びビフェニルのような芳香族残基が含まれる。本発明のアリール基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
本明細書に使用される「アリールアミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、Ｎ−フェニルアミノ、等のように、元の部分へアミノ基を介して付くアリール基を意味する。
【００９９】
本明細書に使用される「アリールカルボニル」及び「アロイル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へカルボニル基を介して付くアリール基を意味する。
本明細書に使用される「アリールオキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くアリール基を意味する。
【０１００】
本明細書に使用される「アリールスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、１、２又は３の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、ペンダント形式で一緒に付いても、縮合していてもよい。「アリールスルフィニル」という用語には、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントラセニルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル、及びビフェニルスルフィニルのような芳香族残基が含まれる。本発明のアリール基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
本明細書に使用される「アリールスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くアリール基を意味する。
本明細書に使用される「アリールチオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へイオウ原子を介して付くアリール基を意味する。
【０１０２】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されても、「カルボキシアルキル」のように他の用語と一緒に使用されても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
本明細書に使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ベンゼンより誘導される二価の残基：Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例には、ベンゾチオフェンとベンゾイミダゾールが含まれる。
【０１０３】
本明細書に使用される「カルバモイルオキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くアミノ置換カルボニル基（例、ＲＲ’ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−）を意味し、ここで該アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル残基、等より選択される置換基を含有する一級又は二級アミノ基であり得る。
【０１０４】
本明細書に使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
本明細書に使用される「Ｃ連結」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ炭素−炭素結合を介して付くあらゆる置換基に言及する。
【０１０５】
本明細書に使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
本明細書に使用される「カーボネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１０６】
本明細書に使用される「カルボニル」という用語には、単独のときにはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］が含まれて、組合せにおいては、−Ｃ（Ｏ）−基である。
本明細書に使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩誘導体又はエステル誘導体のような対応する「カルボキシレート」を意味する。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
【０１０７】
本明細書に使用される「シアノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＣＮを意味する。
本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、飽和又は一部飽和の単環式、二環式、又は三環式アルキル残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、３〜１２個、好ましくは３〜７個の炭素原子の環員を含有して、それは、本明細書に定義されるように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい。そのようなシクロアルキル残基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、等が含まれる。本明細書に使用される「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンのような縮合環系だけでなく多環式（多中心）の飽和又は一部不飽和型もともに含まれると企図される。後者の異性体型は、概して、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【０１０８】
本明細書に使用される「シクロアルキルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、飽和又は一部飽和の単環式、二環式、又は三環式アルキル残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、３〜１２個、好ましくは３〜７個の炭素原子の環員を含有して、それは、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、本明細書に定義されるように置換されていてもよい、ベンゾ縮合環系であってもよい。そのようなシクロアルキルスルフィニル残基の例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、オクタヒドロナフチルスルフィニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルスルフィニル、アダマンチルスルフィニル、等が含まれる。本明細書に使用される「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンのような縮合環系だけでなく多環式（多中心）の飽和又は一部不飽和型もともに含まれると企図される。後者の異性体型は、概して、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【０１０９】
本明細書に使用される「シクロアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、一部不飽和の単環式、二環式、又は三環式残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、３〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子の環員を含有して、それは、本明細書に定義されるように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい。そのようなシクロアルケニル残基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクタジエニル、−１Ｈ−インデニル、等が含まれる。
【０１１０】
本明細書に使用される「シクロアルケニルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、一部不飽和の単環式、二環式、又は三環式残基を意味し、ここでそれぞれの環式部分は、本明細書に定義されるように、３〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子の環員を含有する。そのようなシクロアルケニルスルフィニル残基の例には、１−シクロペンテニルスルフィニル、３−シクロペンテニルスルフィニル、４−シクロヘキセニルスルフィニル、１，４−シクロヘキサジエニルスルフィニル、３−シクロヘプテニルスルフィニル、１，５−シクロオクタジエニルスルフィニル、等が含まれる。
【０１１１】
本明細書に使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に定義されるようなシクロアルキル残基によって置換されている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。そのようなシクロアルキルアルキル残基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル、等が含まれる。
【０１１２】
本明細書に使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、上記に定義されるようなシクロアルケニル残基によって置換されている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。そのようなシクロアルケニルアルキル残基の例には、１−メチルシクロヘクス−１−エニル−、４−エチルシクロヘクス−１−エニル−、１−ブチルシクロペント−１−エニル−、３−メチルシクロペント−１−エニル−、等が含まれる。
【０１１３】
本明細書に使用される「エステル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するカルボニルオキシ：−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。例には、安息香酸エチル、ケイ皮酸ｎ−ブチル、酢酸フェニル、等が含まれる。
【０１１４】
本明細書に使用される「エーテル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
本明細書に使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１１５】
本明細書に使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くハロアルキル基を意味する。
本明細書に使用される「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１以上の水素がハロゲンで置き換わっている、上記に定義されるような意味を有するアルキル残基を意味する。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル残基である。モノハロアルキル残基は、例えば、その残基内に、ヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子のいずれか１つを有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル残基は、同じハロ原子の２以上を有しても、異なるハロ残基の組合せを有してもよい。ハロアルキル残基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２以上の位置で付くハロヒドロカービル基を意味する。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）、等が含まれる。そのようなハロアルキル残基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロデシル、等が含まれる。
【０１１６】
本明細書に使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、完全に飽和しているか又は１〜３の不飽和度を含有し、記載数の炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖、又は環式の炭化水素残基、又はこれらの組合せを意味し、そしてここで該窒素及びイオウ原子は、酸化されていてもよくて、該窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数）のＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基のどの内側部位に位置してもよい。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続していてよい。
【０１１７】
本明細書に使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、芳香族の５若しくは６員環を意味し、ここで少なくとも１つの原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択されて、残る環原子は、炭素である。５員環は、２つの二重結合を有して、６員環は、３つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、元の分子基へ環中の置換可能な炭素又は窒素原子を介して連結する。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ヘテロアリール環が、本明細書に定義されるようなアリール基、本明細書に定義されるような複素環基、又は追加のヘテロアリール基へ縮合している系が含まれる。ヘテロアリールは、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル［例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等］、テトラゾリル［例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等］、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル［例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等］、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チアジアゾリル［例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等］、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、等によって例示される。本発明のヘテロアリール基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
好ましいヘテロアリール基の例には、限定なしに、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びイソオキサゾリルが含まれる。
【０１１９】
本明細書に使用される「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
【０１２０】
本明細書に使用される「ヘテロアラルキルスルフィニル」又は「ヘテロアリールアルキルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付くヘテロアリールアルキル基を意味する。
【０１２１】
本明細書に使用される「ヘテロアラルケニル」又は「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
【０１２２】
本明細書に使用される「ヘテロアラルケニルスルフィニル」又は「ヘテロアリールアルケニルスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付くヘテロアリールアルケニル基を意味する。
【０１２３】
本明細書に使用される「ヘテロアラルコキシ」又は「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルコキシ基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
【０１２４】
本明細書に使用される「ヘテロアラルキリデン」又は「ヘテロアリールアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
【０１２５】
本明細書に使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へ酸素原子を介して付くヘテロアリール基を意味する。
本明細書に使用される「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、芳香族の５若しくは６員環を意味し、ここで少なくとも１つの原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択されて、残る環原子は、炭素である。ヘテロアリールスルフィニル基は、ベンゾチエニルスルフィニル、ベンゾオキサゾリルスルフィニル、ベンゾフラニルスルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィニル、ベンズチアゾリルスルフィニル、ベンゾトリアゾリルスルフィニル、シンノリニルスルフィニル、フリルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、トリアゾリルスルフィニル［例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等］、テトラゾリルスルフィニル［例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等］、インダゾリルスルフィニル、インドリルスルフィニル、イソオキサゾリルスルフィニル、イソキノリニルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、オキサジアゾリルスルフィニル［例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等］、オキサゾリルスルフィニル、イソオキサゾリルスルフィニル、プリニルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、チエノピリジニルスルフィニル、チエニルスルフィニル、チアジアゾリルスルフィニル［例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等］、ピリジニルスルフィニル、ピリダジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、ピロリルスルフィニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルスルフィニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルスルフィニル、キナゾリニルスルフィニル、キノリニルスルフィニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルスルフィニル、テトラゾリルスルフィニル、トリアジニルスルフィニル、等によって例示される。本発明のヘテロアリールスルフィニル基は、本明細書に定義されるような基より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
好ましいヘテロアリールスルフィニル基の例には、限定なしに、チエニルスルフィニル、ベンゾチエニルスルフィニル、フリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ジベンゾフリルスルフィニル、ピロリルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、インドリルスルフィニル、キノリルスルフィニル、イソキノリルスルフィニル、キノキサリニルスルフィニル、テトラゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、トリアゾリルスルフィニル、及びイソオキサゾリルスルフィニルが含まれる。
【０１２７】
本明細書に使用される「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルホニル基を介して付くヘテロアリール基を意味する。
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」と交換可能的に「複素環」という用語は、単独で又は組合せにおいて、少なくとも１個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の単環式、二環式、又は三環式の複素環式残基をそれぞれ意味し、ここでそれぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウからなる群より独立して選択されてよく、そしてここで、それぞれの環に好ましくは３〜８個の環員、それぞれの環により好ましくは３〜７個の環員、そしてそれぞれの環に最も好ましくは５〜６個の環員がある。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」には、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキシドと、炭素環縮合及びベンゾ縮合環系が含まれると企図され；追加的には、いずれの用語にも、複素環の環が本明細書に定義されるようなアリール基、又は追加の複素環基へ縮合している系も含まれる。本発明の複素環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、等によって例示される。複素環基は、具体的に禁止されなければ、置換されていてもよい。
【０１２８】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキルスルフィニル」と交換可能的に「複素環式スルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へスルフィニル基（−Ｓ［Ｏ］−）を介して付く、少なくとも１個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の単環式、二環式、又は三環式の複素環式残基をそれぞれ意味し、ここでそれぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、及びイオウからなる群より独立して選択されてよく、そしてここで、それぞれの環に好ましくは３〜８個の環員、それぞれの環により好ましくは３〜７個の環員、そしてそれぞれの環に最も好ましくは５〜６個の環員がある。本発明のヘテロアルキルスルフィニル基は、アゼチジニルスルフィニル、１，３−ベンゾジオキソリルスルフィニル、ジヒドロイソインドリルスルフィニル、ジヒドロイソキノリニルスルフィニル、ジヒドロシンノリニルスルフィニル、ジヒドロベンゾジオキシニルスルフィニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ジヒドロインドリルスルフィニル、ジヒドロピリジニルスルフィニル、１，３−ジオキサニルスルフィニル、１，４−ジオキサニルスルフィニル、１，３−ジオキソラニルスルフィニル、イソインドリニルスルフィニル、モルホリニルスルフィニル、ピペラジニルスルフィニル、ピロリジニルスルフィニル、テトラヒドロピリジニルスルフィニル、ピペリジニルスルフィニル、チオモルホリニルスルフィニル、等によって例示される。複素環基は、具体的に禁止されなければ、置換されていてもよい。
【０１２９】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルケニル基を介して付く複素環基を意味する。
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子基へ酸素原子を介して付く複素環基を意味する。
【０１３０】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル、等のように、少なくとも１つの水素原子が上記に定義されるようなヘテロシクロ残基に置き換わっている、上記に定義されるようなアルキル残基を意味する。
【０１３１】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキリデン」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキリデン基を介して付く複素環基を意味する。
本明細書に使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、単結合によって連結した２つのアミノ基、即ち、−Ｎ−Ｎ−を意味する。
【０１３２】
本明細書に使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＯＨを意味する。
本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、そのどの１つも１以上のヒドロキシル残基で置換されていてよい１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような残基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、及びヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０１３３】
本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、元の分子部分へアルキル基を介して付くヒドロキシ基を意味する。
本明細書に使用される「イミノ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、＝Ｎ−を意味する。
【０１３４】
本明細書に使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を意味する。
「主鎖中の」という句は、本発明の化合物に対する基の付加点より始まる炭素原子の最長の連続又は隣接した鎖に関連する。
【０１３５】
「イソシアネート」という用語は、−ＮＣＯ基を意味する。
「イソチオシアネート」という用語は、-ＮＣＳ基を意味する。
「原子の線状鎖」という句は、炭素、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
【０１３６】
本明細書に使用される「低級」という用語は、単独で又は組合せにおいて、１〜６個が含まれる炭素原子を含有することを意味する。
本明細書に使用される「メルカプトアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、Ｒ’ＳＲ−基を意味し、ここでＲとＲ’は、本明細書に定義される通りである。
【０１３７】
本明細書に使用される「メルカプトメルカプチル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＳＲ’Ｓ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
本明細書に使用される「メルカプチル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、ＲＳ−基を意味し、ここでＲは本明細書に定義される通りである。
【０１３８】
「ヌル」という用語は、孤立電子対に関連する。
本明細書に使用される「ニトロ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＮＯ２を意味する。
【０１３９】
「置換されていてもよい」という用語は、先行基が置換されていても未置換でもよいことを意味する。置換されるとき、「置換されていてもよい」基の置換基には、限定なしに、以下の基又はその指定の亜集合より独立して選択される１以上の置換基を、単独で又は組合せにおいて含めてよい：水素、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボキシレート、低級アルキルカーボネート、低級アルキルカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、ヒドラジニル、ヒドラジニルカルボニル、アルキルヒドラジニル、ジアルキルヒドラジニル、アリールヒドラジニル、ヘテロアリールヒドラジニル、ニトロ、オキソ、チオール、スルホン酸、三置換シリル、尿素、アシル、低級アシルオキシ、低級アシルアミノ、低級アシルチオ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニル、低級アルケニルアミノ、低級ジアルケニルアミノ、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルチオ、低級アルケニルスルホニル、低級アルケニルスルフィニル、低級アルキニル、低級アルキニルアミノ、低級ジアルキニルアミノ、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルチオ、低級アルキニルスルホニル、低級アルキニルスルフィニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、低級シクロアルキルアミノ、低級シクロアルキルチオ、低級シクロアルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルフィニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルキルアルキルオキシ、低級シクロアルキルアルキルアミノ、低級シクロアルキルアルキルチオ、低級シクロアルキルアルキルスルホニル、低級シクロアルキルアルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、及び低級ハロアルコキシ。２つの置換基は、一緒に結合して、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合した４、５、６又は７員の炭素環式又は複素環式環を形成してよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成する。置換されていてもよい基は、未置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、全置換（例、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であっても、全置換と一置換の間のどのレベルで置換されてもよい（例、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して無制限に引用される場合、置換型と未置換型の両方が含まれる。置換基が「置換されている」として制限される場合は、置換型が特に企図される。すべてのペンダントアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロ部分は、上記に列挙される基より独立して選択される１、２、３、４、又は５の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１４０】
本明細書に使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｏ−を意味する。
本明細書に使用される「オキソ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、二重結合した酸素：＝Ｏを意味する。
【０１４１】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子に置き換わっているアルコキシ基を意味する。
本明細書に使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、水素原子のすべてがハロゲン原子に置き換わっているアルキル基を意味する。
【０１４２】
本明細書に使用される「ホスホネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ１）基を意味する。
本明細書に使用される「ホスフィネート」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ）（ＯＲ１）基を意味する。
【０１４３】
本明細書に使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン酸の（sulfonic）」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＯ３Ｈ基を意味して、スルホン酸としてのそのアニオンは、塩生成に使用される。
【０１４４】
本明細書に使用される「スルファニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ及び−Ｓ−を意味する。
本明細書に使用される「スルフィニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１４５】
本明細書に使用される「スルホニル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＯ２−を意味する。
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１４６】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
本明細書に使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｓ−基、又は酸素がイオウに置き換わっているチオエーテル（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）を意味する。チオ基の酸化誘導体、即ち、スルフィニル（−ＳＯ−）及びスルホニル（−ＳＯ２−）は、チア及びチオの定義に含まれる。
【０１４７】
本明細書に使用される「チオエーテル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するチオ基を意味する。
本明細書に使用される「チオール」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−ＳＨ基を意味する。
【０１４８】
本明細書に使用される「チオカルボニル」という用語には、単独であるときにはチオホルミル：−Ｃ（Ｓ）Ｈが含まれて、組合せにおいては、−Ｃ（Ｓ）−基である。
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＨ−基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１４９】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
「チオシアネート」という用語は、−ＣＮＳ基を意味する。
【０１５０】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味し、Ｘはハロゲンであって、Ｒは本明細書に定義される通りである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味し、ここでＸはハロゲンである。
【０１５１】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を意味し、ここでＸはハロゲンである。
本明細書に使用される「三置換シリル」という用語は、単独で又は組合せにおいて、その３つの自由結合価で、本明細書において置換アミノの定義で収載したような基で置換されたシリコーン基を意味する。例には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、等が含まれる。
【０１５２】
本明細書に使用される「尿素」という用語は、単独で又は組合せにおいて、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物のどの態様でも、Ｒ１〜Ｒ５は、同じであっても、異なっていても、Ｒ１〜Ｒ５のあるメンバーが同じである一方で、他のものが異なっていてもよい。どの組合せも可能である。
【０１５３】
本発明の化合物の例には、限定されないが、以下の表１に収載される以下の化合物を含めてよい：
表１．アルキルスルフィニルチアゾリドとその物理特性
【０１５４】
【表１−１】
2013544806.tif 000006
【０１５５】
【表１−２】
2013544806.tif 000007
【０１５６】
【表１−３】
2013544806.tif 000008
【０１５７】
メチルスルフィニル（−Ｓ［＝Ｏ］ＣＨ３）を有する上記化合物では、本発明者によって、メチルスルフィニルの代わりに、−Ｓ［＝Ｏ］ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ［＝Ｏ］ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ［＝Ｏ］ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ［＝Ｏ］Ｃ（ＣＨ３）３−、−Ｓ［＝Ｏ］シクロプロピル、及び−Ｓ［＝Ｏ］ＣＨ２Ｐｈより選択される部分を使用し得ることも想定される。
【０１５８】
Ｒ１〜Ｒ７が上記に定義される本発明の化合物は、好適な反応条件の下で、ハロゲン化アシルをアミノチアゾールと反応させることによって作製することができる。いくつかの態様において、この反応は、一般的には以下のように表すことができる：
【０１５９】
【化５】
2013544806.tif 000009
【０１６０】
担体という用語は、その最も広い意味で使用する。例えば、担体という用語は、あらゆる担体、希釈剤、賦形剤、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、滑沢剤、アジュバント、運搬体、送達系、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を意味する。いくつかの態様において、担体は、医薬的に許容される担体であり得るが、「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物における使用に適しているはずである無害な担体を意味するので、「担体」より狭義の用語である。
【０１６１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体中に、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物に関する。
有効量という用語は、その最も広い意味で使用する。この用語は、例えば、所望される効果をもたらすのに必要とされる量を意味する。
【０１６２】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中に、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに有効な量で存在する。「ＨＣＶ感染症を治療すること」は：（ｉ）ＨＣＶ感染症への素因があり得るが、それを有しているとまだ診断されていない動物においてＨＣＶ感染症が起こることを防ぐこと；（ｉｉ）ＨＣＶ感染症を阻害するか又は遅延させること、例えば、その進展を阻止すること；（ｉｉｉ）慢性感染症を緩和すること、例えば、その退縮を引き起こすこと；（ｉｖ）慢性感染症を有する被検者において症状を改善させること；及び／又は（ｖ）慢性感染症を有する被検者の生存を延長させることを意味する場合がある。
【０１６３】
本発明の組成物は、固体又は液体の剤形として、又はペースト剤又は軟膏剤として製剤化し得て、さらなる有効成分を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、特には限定されない医薬的に許容される担体を含み、当業者に知られた広範囲の担体が含まれて、湿潤又は分散剤（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５７８，６２１号）、デンプン誘導体（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５７８，６２１号）、賦形剤、等が含まれる。錠剤の態様は、腸溶コーティング剤（即ち、胃液分泌においては実質的に不溶性であるが、腸液には実質的に可溶であるコーティング剤）を構成する物質のコーティング剤を含んでもよい。
【０１６４】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、いくつかの態様において、経口投与用に製剤化されて、液剤、例えば、水又は落花生油のようなオイル、又は他の液体中の乳剤又は溶液剤又は懸濁剤の形態であってもよい。非水系ミセル溶液剤の製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１６９，８４６号に開示される方法に従って調製し得る。あるいは、錠剤は、例えば、以下の工程を実施することによって製造することができる：湿式造粒；乾燥；及び圧縮。フィルムコーティングは、一般的には、有機溶媒で実施し得る。
【０１６５】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに有効な量で被検者へ投与することを含んでなる方法である。いくつかの態様において、この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物を、ＨＣＶ感染症（例、慢性ＨＣＶ感染症）を治療するのに有効な量で被検者へ投与することを含んでなる。
【０１６６】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を、ＨＢＶ感染症（例、慢性ＨＢＶ感染症）を治療するのに有効な量で被検者へ投与することを含んでなる方法である。いくつかの態様において、この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物を、ＨＢＶ感染症（例、慢性ＨＢＶ感染症）を治療するのに有効な量で被検者へ投与することを含んでなる。
【０１６７】
いくつかの態様において、被検者は、動物より選択される。いくつかの態様において、被検者は、哺乳動物より選択される。いくつかの態様において、被検者は、マウス、イヌ、ネコ、等のようなペットより選択される。いくつかの態様において、被検者は、ヒトより選択される。
【０１６８】
いくつかの態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量の少なくとも１つの用量を被検者へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症を被検者において治療する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、医薬的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる少なくとも１つの医薬組成物の有効量の少なくとも１つの用量を被検者へ投与することを含んでなる、ウイルス感染症を被検者において治療する方法を提供する。
【０１６９】
いくつかの態様において、本発明の化合物の抗ウイルス治療又は予防の投与量は、被検者の体重に依存する場合があり、当業者は、以下の例（これらは、例示の目的のために示して、限定的であることを企図しない）を参照すれば、不当な実験をせずに推量することができる。
【０１７０】
本発明の化合物及び組成物は、当業者に知られたあらゆる手段によって、局所的又は全身的に投与してよい。例えば、本発明の化合物及び組成物は、慣用の無毒の医薬的に許容される担体、アジュバント、及び運搬体を含有する投与製剤において、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、鼻腔内に、頬内に、膣内に、又は埋込みレザバーを介して投与してよい。本明細書に使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、又は骨内の注射及び注入技術が含まれる。正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事が含まれる様々な要因に依存して変わるものであるが、具体的な投与法の決定は、当業者にとって定型的なものであろう。
【０１７１】
上記の状態の治療には、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの有効成分の化合物のオーダーの用量レベルが有用である（例、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）。いくつかの態様において、その量は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲に及び、他の態様において、その量は、約２〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。ある特別な患者に特有の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性とあり得る毒性；患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事；投与の時機；排出の速度；薬物の組合せ；治療される特別な疾患の重症度；及び、投与の形式が含まれる、多様な要因に依存して変わるものである。典型的には、in vitro の投与量−効果の結果より、患者投与に適した用量に関して有用な手引きが提供される。動物モデルでの試験も有用である。適正な用量レベルを決定するための考察事項は、当該技術分野でよく知られている。
【０１７２】
薬物送達の時機及び順序を調節するためのどの投与レジメンも使用し得て、必要に応じて繰り返して、治療を有効にすることができる。そのようなレジメンには、頻回使用又は、食物、流動食、又は水との前投与及び／又は同時投与及び／又は後投与を含めてよい。
【０１７３】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を医薬的に許容される担体中に含んでなる少なくとも１つの医薬組成物をコンパートメント中に含んでなるキットに関する。いくつかの態様において、キットは、医薬組成物を投与するために書かれた説明書をさらに含む。いくつかの態様において、投与用に書かれた説明書は、本開示の随所に述べられる適応症に関する。いくつかの態様において、投与用に書かれた説明書は、本開示の随所に述べられる投与レジメンに関する。
【０１７４】
キットは、どの形態も取り得る。例を挙げれば、キットには、医薬組成物を保存するための１以上の容器が含まれる。いくつかの態様において、容器は、医薬組成物を投与するために書かれた説明書を含有する。いくつかの態様において、容器は、医薬組成物を投与するために書かれた説明書の支持体（substrate）を含有する。いくつかの態様において、医薬組成物を投与するために書かれた説明書は、例えば、処方箋を記入するための容器において書かれた説明書が表面に添付される場合のように、容器へ添付される。
【０１７５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、選択的な抗ウイルス活性を明示する場合がある。本明細書に使用される「選択的な抗ウイルス性」という用語は、ウイルス性疾患の予防又は治療に有効な投与量で、その活性が、抗細菌性、抗真菌性、又は抗寄生虫性よりも抗ウイルス性であり、被検者の腸内フローラが広域スペクトル抗生物質で予測されるレベルまでは混乱しないことを意味する。例えば、抗ウイルス治療（例、ウイルス負荷を少なくとも約２倍抑制すること）に有効な投与量は、腸内の細菌、真菌、又は寄生虫レベルを（例えば、約２倍より多く）抑制し得ない。
【０１７６】
本発明の他の態様は、本明細書の考察と本明細書に開示する本発明の実践より、当業者に明らかであろう。本明細書とその実施例は、例示としてのみ考慮すべきであって、本発明の真の範囲及び精神は、最終的に特許請求され得るものによって示されると企図される。
【実施例】
【０１７７】
１．材料と方法
１．１．材料
すべての試験化合物は、Romark Laboratories より提供された。標準品としてニタゾキサニド（Nitazoxanide）とチゾキサニド（Tizoxanide）を使用した。すべての化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストック溶液に溶かしてから、標準連続希釈法を使用して希釈した。
【０１７８】
１．２．ＨＢＶ試験
１．２．１．抗ウイルスアッセイ
既報［Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)］のようにＨＢＶ抗ウイルスアッセイを行った。簡潔に言えば、９６ウェルの平底組織培養プレート上に２．２．１５細胞の集密培養物を維持した（慢性的に感染した個体において観測されるものと同等な活性のある高レベルのＨＢＶ複製には、この培養系での集密が必要とされる）。試験化合物の９連続日の用量で培養物を処置した。最終処置から２４時間後の定量的ブロットハイブリダイゼーションによってＨＢＶ  ＤＮＡレベルを評価した。最終処置から２４時間後のニュートラルレッド色素の取込みによって細胞傷害性を評価した。
【０１７９】
１．２．３．ＨＢＶタンパク質の産生
２．２．１５細胞の培養物を標準手順で処置して、ＨＢＶタンパク質の半定量的なＥＩＡベースの分析を既報［Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)］のように実施した。ＨＢｅＡｇをＥＴＩ−ＥＢＫ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（DiaSorin 社、ミネソタ州スチルウォーター、アメリカ）によって分析した。試料を希釈（２〜１０倍）して、レベルをＥＩＡの動的応答範囲とした。ＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇについては培養基の試料より分析して、ＨＢｃＡｇは、細胞内溶解液より分析した。定量的ノーザンブロットハイブリダイゼーションによって細胞内のＨＢＶ  ＲＮＡを評価した。
【０１８０】
１．３．ＨＣＶ試験
１．３．１．レプリコン遺伝子型１ｂ及び１ａの細胞アッセイ
既報［Okuse et al., Antiviral Research 65, 23-34 (2005)］のように、９６ウェルプレートに亜集密培養物として維持された安定発現性のＨＣＶレプリコン細胞系、ＡＶＡ５（サブゲノムＣＯＮ１，遺伝子型：Ｉｂ）［Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008); Blight et al., Science 290, 1972-1974 (2000)］を使用する３日アッセイにおいて、試験化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞内ＨＣＶ  ＲＮＡのブロットハイブリダイゼーション分析によって抗ウイルス活性を定量して（各培養試料中の細胞Ｂ−アクチンＲＮＡのレベルへ正規化した）、処置の３日後のニュートラルレッド色素取込みによって細胞傷害性を評価した。別のＨＣＶレプリコン、Ｈ／ＦＬ−Ｎｅｏ（遺伝子型：１ａ）の全長構築体［Blight et al., J. Virol. 77, 3181-3190 (2003)］を含有するＨｕｈ７細胞を使用して、追加の試験を実施した。ヒト血清を伴う試験では、標準の培養基（１０％胎仔ウシ血清を含有する）及びアッセイ条件を維持した。
【０１８１】
１．３．２．感染性遺伝子型２ａ細胞培養アッセイ
既報［Lindenbach, B.D.; Rice, C.M. et al. Science, 309, 623-626 (2005)］のように遺伝子型２ａ抗ウイルスアッセイを実施した。in vitro でＨｕｈ７．５／ＪＦＨ−１  ＨＣＶ継代細胞培養系を使用して、ＮＴＺと本発明のアルキルスルフィニルチアゾリド類似体の系列濃度のＨＣＶ複製に対する効果を試験した。Calcein アッセイキット（Biotium 社、カリフォルニア州ヘイワード、アメリカ）を使用して、細胞生存度を定量した。細胞への細胞傷害性を測定するための代わりの方法は、Guava Technologies ViaCount アッセイ（ミリポア）によった。ViaCount アッセイは、生存度及び全細胞数の迅速で信頼し得る定量値を提供する。それは、Guava ViaCount（登録商標）試薬中の２種のＤＮＡ結合色素の差示的な透過性に基づいて、生存細胞と非生存細胞を識別する。この核染色素は、有核細胞だけを染色するが、生細胞染色素は、死に行く細胞を明瞭に染色する。Guava ViaCount アッセイは、この色素の組合せにより、生細胞、アポトーシス細胞、及び死細胞を識別することを可能にする。核染色素での陰性染色に基づく結果より、残滓を除外する。
【０１８２】
細胞培養上清由来ＲＮＡに対するＲＴ−ＰＣＲによってＨＣＶ複製レベルを定量した。Ｊ６被感染Ｈｕｈ７．５細胞を、１０％  ＦＢＳ及び１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充した１．５ｍＬのＤＭＥＭ中２．０Ｅ５細胞／ウェルの密度で１２ウェルプレートに播いた。一晩のインキュベーションの後で、この培地を吸引して、新鮮なＤＭＥＭとＮＴＺ、ＴＩＺ、及び他のチアゾリドにウェルにつき１μＭ及び１０μＭの濃度で置き換えて、１ｍＬ／ウェルの最終容量とした。１０ＩＵ／ｍＬ及び５０ＩＵ／ｍＬの濃度でのＩＦＮ−αの陽性対照と１μＬ及び１０μＬ（それぞれ１μＭ及び１０μＭでの分子化合物と同じ容量）のＤＭＳＯとのＤＭＥＭの擬似インキュベーション液を含有する陰性対照ウェルを含めて、その細胞に対するＤＭＳＯの非特異的な効果を排除して、ＤＭＥＭだけで感染させたＪ６を陰性対照として使用した。最後の対照群は、別のプレート上のＪ６被感染細胞と同じ時間及び密度で播いた非感染Ｈｕｈ７．５細胞から成った。チアゾリドとの４８時間及び１２０時間のインキュベーションの後で、培地を採取して凍結させ、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルにつき５００μＬの溶解緩衝液中で溶解させた。溶解に続いて、Ambion 製の RNAqueous-4PCR Kit キットを使用して、細胞よりＲＮＡを抽出して、Nano Drop（登録商標）マシーンを使用して、そのＲＮＡ濃度を定量した。逆転写反応により試料につき１．５μｇのｃＤＮＡを産生してからこれをｒｔ−ＰＣＲに使用して、各試料中のＨＣＶウイルス負荷を定量した。ｒｔ−ＰＣＲ結果の解析により、未処置Ｊ６細胞と比較した、ＨＣＶウイルス負荷の増加及び減少の倍率を得た。Ｈｕｈ７．５対照は、予測されるように、ＨＣＶウイルスを示さなかった。
【０１８３】
ＮＴＺと本明細書に記載のアルキルスルフィニルチアゾリド類似体２は、Ｈｕｈ７．５細胞に対して細胞傷害性でない状態で、ＨＣＶ複製に関する効力を示した。
１．４．結果の提示
すべての処置済培養物より集めたデータを使用する線形回帰分析によって、ＥＣ５０、ＥＣ９０、及びＣＣ５０値（±標準偏差［Ｓ．Ｄ．］）を計算した（Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)）。ＥＣ５０とＥＣ９０は、細胞内のＨＢＶ  ＤＮＡ又はＨＣＶ  ＲＮＡの（未処置培養物における平均レベルに対する）それぞれ２倍又は１０倍の抑制を観測した薬物濃度である。ＣＣ５０は、ニュートラルレッド色素取込みの（未処置培養物における平均レベルに対する）２倍低いレベルを観測した薬物濃度である。選択性指数（Ｓ．Ｉ．）は、ＨＢＶアッセイではＣＣ５０／ＥＣ９０として、そしてＨＣＶアッセイではＣＣ５０／ＥＣ５０として計算した。ＨＢＶアッセイにおけるＳ．Ｉ．の計算にＥＣ９０値を使用したのは、このアッセイ系において統計学的有意差をもたらすには、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの少なくとも３倍の抑制が典型的には必要とされるからである［Korba, B. E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)］。
【０１８４】
１．５  合成手順
Ｒ１〜Ｒ７が上記に定義される本発明の化合物（Ｉ）は、好適な反応条件の下で、ハロゲン化アシル、エステル、又はカルボン酸誘導体をアミノチアゾールと反応させることによって作製することができる。いくつかの態様において、この反応は、一般的には以下のように表すことができる：
【０１８５】
【化６】
2013544806.tif 000010
【０１８６】
第一の合成経路では、Ｘが、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アルコキシ、等であるアロイル誘導体（５００）のアミノチアゾール誘導体（５０１）との、好適なカップリング条件の下で、好ましくは（Ｉ）を得るのに適した溶媒の存在下での反応によって、化合物（Ｉ）を製造する。Ｘがヒドロキシであるとき、ＤＣＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＡｔ、及び関連のアミド結合形成試薬が含まれる標準カップリング剤を使用して、（Ｉ）を製造することができる。Ｘが、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びアルコキシであるとき、（Ｉ）を製造するのに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、等が含まれる三級アミン塩基を加えてよい。あるいは、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、等が含まれる無機塩基を利用してよい。すべての反応に適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、コリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、水、これらの組合せ、等が含まれる。最適な温度範囲は、−２５℃〜２５０℃で変動し得る。反応は、マイクロ波反応器において周囲温度〜２５０℃で実施してもよい。
【０１８７】
ＯＲ１がアセトキシ又は低級アシルオキシであるとき、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリルのような助溶媒の存在下であってもなくても、ほぼ周囲の室温〜約５０℃といった温度での（Ｉ）の希塩酸での加水分解により、ＯＲ１＝ＯＨである遊離フェノール性化合物が得られる。
【０１８８】
第二の合成経路では、アロイル誘導体（Ｉ，Ｒ１＝ＯＨ）のＱＣ（＝Ｏ）Ｇ１（ここでＧ１は、上記に定義される通りであって、Ｑは、上記に定義されるように、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲＮＲ８Ｒ９である）との、好適なカップリング条件の下で、好ましくは好適な溶媒の存在下での反応によって化合物（Ｉ）を製造する。
【０１８９】
化合物１〜１２については、詳細な実験手順を下記に記載する。類似の方法又はその些細な修飾法を使用することによって、本発明の残るすべての化合物を製造することができる。
【０１９０】
あるいは、本発明の化合物は、以下の反応スキームを使用して製造することができる：
【０１９１】
【化７】
2013544806.tif 000011
【０１９２】
化合物：酢酸２−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（１）及び２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（２）は、実施例１．５．１に記載の方法によって合成し得る。
【０１９３】
本発明の他の化合物はまた、以下の反応スキームに従って作製し得る：
【０１９４】
【化８】
2013544806.tif 000012
【０１９５】
化合物：酢酸４−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（３）、４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（４）、酢酸３−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（５）、及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６）は、実施例１．５．２に記載の一般的な方法によって合成し得る。
【０１９６】
さらに、本発明の化合物はまた、以下の反応スキームに従って作製し得る：
【０１９７】
【化９】
2013544806.tif 000013
【０１９８】
化合物：酢酸４−｛［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（７）、酢酸３−｛［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（８）、４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（９）、及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（１０）は、実施例１．５．３に記載の一般的な方法によって合成し得る。
【０１９９】
本発明の他の化合物はまた、以下の反応スキームに従って作製し得る：
化合物：酢酸２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（１１）及び２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１２）は、実施例１．５．４に記載の方法によって合成し得る。
【０２００】
表１に収載した化合物に加えて、本発明の化合物のさらなる実施例には、限定されないが、表３に収載する以下の化合物を含めてよい。この実施例のセットは、本発明を制限することを企図しない。
【０２０１】
表３
【０２０２】
【表２−１】
2013544806.tif 000014
【０２０３】
【表２−２】
2013544806.tif 000015
【０２０４】
【表２−３】
2013544806.tif 000016
【０２０５】
【表２−４】
2013544806.tif 000017
【０２０６】
【表２−５】
2013544806.tif 000018
【０２０７】
【表２−６】
2013544806.tif 000019
【０２０８】
【表２−７】
2013544806.tif 000020
【０２０９】
【表２−８】
2013544806.tif 000021
【０２１０】
【表２−９】
2013544806.tif 000022
【０２１１】
【表２−１０】
2013544806.tif 000023
【０２１２】
【表２−１１】
2013544806.tif 000024
【０２１３】
【表２−１２】
2013544806.tif 000025
【０２１４】
【表２−１３】
2013544806.tif 000026
【０２１５】
【表２−１４】
2013544806.tif 000027
【０２１６】
【表２−１５】
2013544806.tif 000028
【０２１７】
【表２−１６】
2013544806.tif 000029
【０２１８】
実験全般の詳細：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance Spectrometer にて４００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１００ＭＨｚで記録した。融点は、Stanford Research Systems MPA1100 OptiMelt で記録した；数値は補正しない。
【０２１９】
ＨＰＬＣデータは、Agilent 1100 HPLC システムにて、以下のカラム及び条件で収集した：
Ａ：Agilent Zorbax C8（７５ｘ４．６ｍｍ）５ミクロンカラム（Ｐａｒｔ  ＃９９３９６７−９０６）、３０℃で維持。溶媒Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％  ＴＦＡ）、９５％  Ａ〜９５％  Ｂの５分勾配；２分保持；次いで、再循環；２１０及び２５０ｎｍでＵＶ検出。
【０２２０】
Ｂ：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18（５０ｘ４．６ｍｍ）１．８ミクロンカラム（Ｐａｒｔ  ＃９２７９７５−９０２）、３０℃で維持。溶媒Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％  ＴＦＡ）、９５％  Ａ〜９５％  Ｂの５分勾配；１分保持；１分再循環；３０秒保持；２１０及び２５４ｎｍでＵＶ検出、参照値無し。
【０２２１】
Ｃ：Agilent Zorbax C8（１５０ｘ４．６ｍｍ）５ミクロンカラム、３０℃で維持。溶媒Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％  ＴＦＡ）、９５％  Ａ〜９５％  Ｂの１０分勾配；２分保持；次いで、再循環；２１０及び２５４ｎｍでＵＶ検出、参照値無し。
【０２２２】
フラッシュクロマトグラフィーは、Silacycle（４０〜６３μｍ，６０Å）及び Whatman（３８〜６３μｍ，６０Å）製のシリカゲルで実施した。ＬＣ−ＭＳ及び質量スペクトルは、Micromass ZMD 質量分析計へ接続した Waters Alliance HT 分離モジュールにて記録した。
【０２２３】
１．５．１  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２）の合成
化合物：２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（２）は、以下の合成スキームに従って製造した：
【０２２４】
【化１０】
2013544806.tif 000030
【０２２５】
１．５．１．１  ４−（メチルチオ）チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４）の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（５０３，０．８４１ｇ，４．７７ミリモル、Schiavi, B.; Ahond, A.; Poupat, C; Potier, P. Synth. Commun. 2002, 32, 1671 に従って製造）をエタノール（７．０ｍＬ）に懸濁させて、氷浴に冷やした。ブロモエタンチオ酸Ｓ−メチル（１．３７１ｇ，５．０５８２ミリモル、Praveen Rao, P. N.; Amini, M.; Li, H.; Habeeb, A. G.; Knaus, E. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-82 に従って製造）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液を３分にわたり滴下した。この懸濁液は、添加の終了時に均質になり、その浴を外して、この反応物を室温で撹拌した。溶媒を除去して、粗製材料をジクロロメタンと水の間に分配した。有機物を水と塩水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで逆抽出して、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、橙色のガラスとした（悪臭）。この粗製材料を約５ｇのシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、シリカゲルのプラグを通して、ヘキサン（捨てる）に続いて９：１のヘキサン：酢酸エチルを大量に流した。溶出液を真空で蒸発させて、（５０４）（５８９ｍｇ，５０％）を無色の固形物として得た。
【０２２６】
（５０４）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.93 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 及び 1.47 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 160.3, 151.3, 145.4, 105.7, 82.8 (br), 28.2, 及び 16.2 ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 191.1 (100, M-(CH3)2C=CH2+), 173.1 (20), 147.1 (70), 120.0 (10), 及び 105.0 (10) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 245.2 (15, M-H-), 171.1 (25), 145.1 (100), 103.0 (20), 及び 97.0 (20) m/z。
【０２２７】
１．５．１．２  （５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０６）の合成：
５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５０５，６．５２ｇ，２５．１ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（６９．９ｍｇ，０．５７２ミリモル）を乾燥Ｎ２の雰囲気下に合わせて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えると、濃厚なオフホワイトの懸濁液が形成された。上記の懸濁液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．０５４６ｇ，２７．７４２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液を加えて、生じるスラリーを室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。この粗生成物をシリカゲル上へ吸着させて、シリカゲルのプラグを通して９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させた。溶出液を回収し、蒸発させて、（５０６）（５．４２ｇ，７８％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０２２８】
（５０６）のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 及び 1.48 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 160.1, 152.9 (br), 139.0, 100.5, 81.7, 及び 27.8 ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 225.1 (100, M81Br-(CH3)2C=CH2+), 223.1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2+)。
【０２２９】
１．５．１．３  （４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０７）の合成：
撹拌子、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三つ首の５００ｍＬ  ＲＢＦ（丸底フラスコ）中でテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４ｍＬ，９７ミリモル）を合わせた。生じる溶液を０．８℃へ冷やして、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ，３８ｍＬ，９５ミリモル）を約５分にわたりゆっくり加えて淡黄色の溶液（Ｔｉｎｔ  ｍａｘ＝１０℃）を得て、これを撹拌して、そのまま０℃近くへ再冷却した。上記の溶液へ（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（５０６）（８．７４ｇ，３１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液を１６分にわたり滴下した（Ｔｉｎｔは、０．９℃から最高７℃へ変化した）。この今や深褐色の反応混合物を１５分間撹拌した後で、水（１３ｍＬ）で冷まして、さらに５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、シリカゲルのプラグを通して２リットルの９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶出液を回収し、溶媒を除去して、（５０７）（８．４１ｇ，９６％）を無色の固形物として得た。
【０２３０】
（５０７）のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 及び 1.48 (s, 9H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 160.6, 152.7 (br), 119.8, 110.6, 81.7, 及び27.9 ppm. MS (ESI+) m/z (相対強度): 225.1 (100, M81Br-(CH3)2C=CH2+), 223.1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2+)。
【０２３１】
１．５．１．４  （４−メチルチオ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４）の代替合成法：
撹拌子とセプタム付き水冷式蒸留器を取り付けた１００ｍＬのフラスコ中で（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０７，３．９５７５ｇ，１４．１７７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７７１８ｇ，１４．５５４ミリモル）、及びメチルチオール酸ナトリウム（５．０２４２ｇ，７１．６８２ミリモル）を合わせた。ヘッドスペースを乾燥窒素に交換して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）を加えた。反応物は、カナリアイエロー色になってから、鈍い灰色〜ピンク色の懸濁液へ退色し、室温で約１分間撹拌した後で、１４０℃に設定した１３６℃の油浴中へ下ろして、撹拌した。最初の５〜１０分の加熱の間に、色は淡黄色へ退色して、反応物は均質になった。撹拌を止めたときに、ガス噴出／沸騰が観察された。この反応物を１４０℃で１５時間後に室温へ冷やすと、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈して、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで溶出させた。合わせた有機物を１：１の１Ｍ  ＨＣｌ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄すると、濃厚なエマルジョンを生じた。次いで、この混合物全体を非晶性セルロースに通して濾過して、層を分離させた。次いで、この有機物を０．５Ｍ  ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。塩基での処理時には、別のきわめて細かい粉末が溶液からこぼれ落ちる。この懸濁液をセライトに通して再び濾過して、生じる溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、緑色のオイル（３．１７ｇ）を得た。この粗生成物を約１５ｇのシリカ上へＥｔＯＡｃで吸着させて真空で乾燥させて、シリカゲル（約８０ｇ）のパッドを通して５００ｍＬのヘキサン（捨てる）と２リットルの９：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ、これを真空で濃縮して、（５０４）（２．４１ｇ，６９％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０２３２】
（５０４）のデータは、上記に示してある。
１．５．１．５  ４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５０８）の合成：
［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０４，３．１７ｇ，１２．９ミリモル）を塩化メチレン（１３０ｍＬ）に溶かしてトリフルオロ酢酸（５４ｍＬ）を加えると、山吹色の溶液を生じた。この溶液にゆるく蓋をして室温で８時間撹拌すると、その時点で反応は完了していた。溶媒を真空で除去して、生じる濃厚なオイルを０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させて、溶媒を除去した。これをもう１回繰り返して、生じる固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させて蒸発させて、細分された自由浮遊性のピンク色の固形物（２．０ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再懸濁させ、音波処理し、中粒度フリットで濾過し、酢酸エチル（約３０ｍＬ）で洗浄した。この薄紫色の固形物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで１回抽出した。次いで、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、（５０８）（１．３３ｇ，７１％）を黒ずんだオイルとして得たが、これは、ドライアイスで冷却して、静置させておくと、結晶性の固形物へ固化した。
【０２３３】
（５０８）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 及び 2.36 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.5, 144.7, 97.37, 及び 14.7 ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 147.1 (100, M+H+), 132.0 (20), 及び 105.0 (40)。
【０２３４】
１．５．１．６  酢酸２−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（５０９）の合成：
４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５０８，６７２ｍｇ，４．６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かしてスイカ色の溶液を得て、０℃へ冷やした。塩化アセチルサリチロイル（０．９９１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液を１分にわたり滴下し、浴を外して、反応物をそのまま約４０分にわたり室温まで温めながら、反応物を撹拌した。トリエチルアミン（０．６７０ｍＬ，４．８１ミリモル）を３分にわたり滴下して黒ずんだ懸濁液を得て、これを１５時間撹拌した。中粒度フリットで濾過することによってスラリーより固形物を取り出して、この固形物をＴＨＦ（約２０ｍＬ）で洗浄して、生じる溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、マグネソール（magnesol）のプラグに通して濾過して極性のある着色した不純物を除去し、濃縮して橙色の結晶性固形物（１．３５ｇ）を得た。この粗製材料をシリカゲル上へ酢酸エチルで吸着させ、ＭＰＬＣ（それぞれ６：１、４：１、３：１、及び２：１の１リットルのヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製した。画分をプールして蒸発させて、（５０９）（６６０．８ｍｇ，４７％）をほぼ無色の固形物として得た。
【０２３５】
（５０９）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1H), 7.77 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 及び 2.22 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.8, 163.9, 158.3, 148.5, 145.2, 132.7, 129.5, 126.5, 125.8, 123.3, 105.4, 20.7, 及び 15.0 ppm.; MS (ESI+) m/z (相対強度): 331.2 (20, M+Na+), 309.3 (25, M+H+), 267.3 (70), 189.2 (30), 147.2 (100), 121.1 (40), 100.1 (20), 及び 83.1 (65) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 265.3 (80, M-H-)。
【０２３６】
１．５．１．７  酢酸２−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（１）
最少量のメタノール（２００ｍＬ）に溶かした（５０９）（０．５１４ｇ，１．４７ミリモル）の冷たい（０℃）溶液へ最少量の水（１５．０ｍＬ）に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（２．７１ｇ，４．４４ミリモル）の溶液を加えた。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）溶液の添加時に、白色の固形物が沈殿した。この反応物へ追加のメタノール（１００ｍＬ）を加えた。０℃で２５分間撹拌後、この反応物へＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を加えた。この反応物を濃縮して、過剰のメタノールを除去した。水性の残渣をジクロロメタンで４回洗浄した。合わせたジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（１）（０．６６ｇ，＞１００％）を白色のフォームとして得た。この残渣を酢酸エチルに溶かして、酢酸エチルで予め平衡化した９０ｇシリカゲルカラム上へロードした。このカラムを酢酸エチルで溶出させた。純粋な生成物の類似画分を合わせて、真空で濃縮した。残渣をエーテルとともに撹拌して真空で蒸発させて、（１）（０．２８８ｇ，６０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、微量の残留ジクロロメタン及び酢酸エチルが混在した、澄明な所望の生成物を示した。ＨＰＬＣ分析は、生成物（ｔＲ＝５．０１分、条件Ｃ）が純度９５％であり、３％の（２）（ｔＲ＝５．３３分、条件Ｃ）が混在することを示した。
【０２３７】
この材料のほぼ半量（０．１５０ｇ）をさらに精製せずに（２）の合成へ続けた。この材料の残りを最少量のピリジンに溶かした。この反応物へ無水酢酸（５μＬ，０．０５０ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応物を真空で濃縮した。残渣をトルエンとともに撹拌して、真空で濃縮した。この方法を数回繰り返した。残渣をジクロロメタンに溶かした。この無色の溶液へシリカゲルを加えて、この懸濁液を真空で濃縮した。残渣を、１０／０．２５  ジクロロメタン／エタノールで予め平衡化した４０ｇシリカゲルカートリッジの上面に置いた。このカラムを同じ溶媒系で溶出させた。純粋な生成物の類似画分を合わせて、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして真空で濃縮して、白色の固形物とした。残渣をエーテルとともに撹拌し、真空で濃縮して真空下に８０℃で一晩乾燥させて、（１）（０．１０５ｇ，２２％）を白色の固形物として得た：融点＝１６７．３−１６９．３℃。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．０１分（９８％，条件Ｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.65 (td, J = 2,8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 347.1 (M+Na)+, 325.1 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 323.1 (M-H)-。
【０２３８】
１．５．１．８  ２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（２）
（１）（０．１５０ｇ，０．４２５ミリモル）及びＴＨＦ（１１ｍＬ）の溶液へ２Ｍ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加えた。この反応物を温めて還流させた。２時間還流させた後で、この反応物をそのまま室温へ冷やした。静置させると、固形物が生成した。この反応物を氷浴に冷やした。この冷たい懸濁液を濾過した。フィルターパッドを水で洗浄した。この濾液を真空で濃縮した。残渣を水に懸濁させて濾過して、元のフィルターパッドと合わせた。合わせた固形物を温かいメタノール及びＴＨＦの混合物とともに撹拌し、さらにＴＨＦを加えると、この混合物は、均質になった。この均質な溶液を真空で濃縮した。白色の残渣をメタノールに懸濁させて、真空でさらに４回濃縮した。この白色の残渣をエーテルとともに撹拌し、濾過して、フィルターパッドを窒素流の下で乾燥させて、（２）（０．０９５ｇ，７９％）を白色の固形物として得た：融点＝２４０℃（分解し、黒変し始めてから、２６０−２６１℃で融ける）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．３３分（１００％，条件Ｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br. s., 1H), 11.69 (br. s., 1H), 7.98 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 -7.54 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 305.1 (M+Na)+, 283.1 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 281.2 (M-H)-。
【０２３９】
１．５．２  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（４）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６）の合成の一般手順
化合物：４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（４）と３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６）は、以下の一般的な合成スキームに従って製造することができる：
【０２４０】
【化１１】
2013544806.tif 000031
【０２４１】
１．５．２．１  酢酸４−（クロロカルボニル）フェニル（５１０）の合成
４−アセトキシ安息香酸（２．５０ｇ，１３．９ミリモル）へ塩化チオニル（１１．１ｍＬ，１５．３ミリモル）を加えて、この反応物を温めて還流させた。この反応物を３．５時間加熱後に冷やして、真空で濃縮して、無色のオイルを得た。残渣へトルエンを加えて、この混合物を真空で濃縮して、残留の塩化チオニルを除去した。この方法をさらに２回繰り返して、（５１０）（２．５４ｇ，９２％）を無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
【０２４２】
（５１０）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm。
１．５．２．２  酢酸３−（クロロカルボニル）フェニル（５１１）の合成
上記の手順を使用して、塩化チオニル（１１．１ｍＬ，１５．３ミリモル）及び３−アセトキシ安息香酸（２．５０ｇ，１３．９ミリモル）との反応によって、（５１１）（２．７２ｇ，９９％）を無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
【０２４３】
（５１１）のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm。
【０２４４】
１．５．２．３  酢酸４−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（５１２）の合成
（５１０）（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の溶液へトリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に続いて、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした（５０８）（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）の溶液を加えた。この反応物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、この反応物を真空で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液でもう１回、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮して、粗製の（５１２）（１．１５ｇ，＞１００％）を茶褐色の固形物として得た。この粗生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、撹拌して、濾過した。フィルターパッドをエーテルで数回洗浄して真空で乾燥させて、（５１２）（０．６９２ｇ，６３％）を淡褐色の固形物として得た。
【０２４５】
（５１２）のデータ：融点＝１８５．７−１８８．７℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 100.1 (37), 122.2 (98.3), 163.2 (49), 309.2 (100), 331.2 (29) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 111.0 (16), 203.2 (31), 307.2 (100)。
【０２４６】
１．５．２．４  酢酸３−｛［４−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（５１３）の合成
（５１１）（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の溶液へトリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）に続いて乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした（５０８）（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）の溶液を加えた。この反応物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、この反応物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、そして塩水で１回洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（５１３）（１．２８ｇ，＞１００％）を赤いフォームとして得た。この粗生成物をジクロロメタンに溶かした。このジクロロメタン溶液へシリカゲルを加えて、この懸濁液を真空で濃縮した。残渣を９０ｇシリカゲルカートリッジの上にロードして、ヘキサン中２０％酢酸エチルの溶液を使用して、カラムを溶出させた。主要生成物の適正な画分を合わせて真空で濃縮して、（５１３）（０．６１４ｇ，５８％）を黄褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製なしに次の工程に使用した。
【０２４７】
（５１３）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8, 2, 1Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm。
【０２４８】
１．５．２．５  酢酸４−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（３）の合成
化合物（１）の合成についての１．５．１．７節に記載のようなＯｘｏｎｅ（登録商標）手順を使用して、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３．６８ｇ，６．００ミリモル）の溶液を最少量の水（３０．０ｍＬ）に溶かして、最少量のメタノール（２００ｍＬ）に溶かした（５１２）（０．６３ｇ，２．０ミリモル）の冷たい（０℃）溶液へ加える。後処理とフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（３）を灰白色の固形物として得る。
【０２４９】
１．５．２．６  酢酸３−｛［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（５）の合成
化合物（３）についての上記の手順を使用して、（５１３）（０．６１ｇ，２．０ミリモル）より粗製の（５）を白色の固形物として得る。この粗生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過して空気乾燥させて、（５）を白色の固形物として得る。
【０２５０】
１．５．２．７  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（４）の合成
[0001]  （３）（０．１２ｇ，０．３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて、生じる懸濁液を温めて還流させる。この反応物は、加熱時に均質になる。１．５時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、ジエチルエーテルと水の間に分配する。エーテル層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄する。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルで摩砕し、溶媒を窒素流の下で除去して、生じる固形物を５５℃で真空乾燥させて、（４）を淡黄色の固形物として得る。
【０２５１】
１．５．２．８  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（６）の合成
実施例４についての上記の手順を使用して、化合物５（０．３４６ｇ，１．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）に溶かして、エーテル層を真空で濃縮した後で、（６）を白色の固形物として得る。
【０２５２】
１．５．３  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（９）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（１０）の合成の一般手順
化合物：４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（９）及び３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（１０）は、以下の一般的な合成スキームに従って製造することができる：
【０２５３】
【化１２】
2013544806.tif 000032
【０２５４】
１．５．３．１  ５−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−２−アミン（５１４）の合成
２−アミノ−５−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩（５０５）（２．５０ｇ，１４．０ミリモル）の無水エタノール（１８．０ｍＬ）懸濁液へメタノール（１８．０ｍＬ）に溶かしたナトリウムチオメトキシド（１．０９ｇ，１４．８ミリモル）の溶液を５分にわたり加えた。反応物は均質になった。この反応物へメタノール（１２．０ｍＬ）に溶かしたナトリウムチオメトキシド（１．０９ｇ，１４．８ミリモル）の第二溶液を加えた。この反応物を４５℃まで４０分間温めてから、加熱器を外して、この反応物をそのまま室温で一晩撹拌すると、このとき薄層クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ほとんどの出発材料が新たな生成物の生成に伴って消費されたことを示した。この反応物へ追加のナトリウムチオメトキシド（０．２０ｇ，２．８５ミリモル）を加えて、この反応物を再び５０℃へ温めた。２時間加熱後、この反応物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、（５１４）（１．１２ｇ，５５％）を橙色の固形物として得た。
【０２５５】
（５１４）のデータ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm。
１．５．３．２  酢酸４−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（５１５）の合成
[0002]  実施例５１２の合成の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした中間体５１０（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）、及び乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした（５１４）（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）より、（５１５）（０．８８７ｇ，８４％）を黄褐色の固形物として得た。
【０２５６】
[0003]  （５１５）のデータ：融点＝１９３．３−１９５．５℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (100), 163.2 (48), 309.2 (34) m/z. MS (ESI-) m/z (相対強度): 292.2 (100), 307.3 (48)。
【０２５７】
１．５．３．３  酢酸３−｛［５−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（５１６）の合成
[0004]  実施例５１３の合成の手順に従って、乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした中間体５１１（０．８１５ｇ，４．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ，４．１０ミリモル）、及び乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした（５１４）（０．５００ｇ，３．４２ミリモル）より、（５１６）（０．６８１ｇ，６５％）を黄褐色の固形物として得た。
【０２５８】
[0005]  （５１６）のデータ：融点＝１３５．２−１３６．２℃；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.86 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm; MS (ESI+) m/z (相対強度): 121.0 (40), 163.2 (100), 309.2 (85), 331.2 (11) m/z; MS (ESI-) m/z (相対強度): 292.3 (100), 307.3 (49)。
【０２５９】
１．５．３．４  酢酸４−｛［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル（７）の合成
[0006]  化合物（１）の合成についての１．５．１．７節に記載のようなＯｘｏｎｅ（登録商標）手順を使用して、（５１５）（０．８４１ｇ，２．７３ミリモル）より粗製の（７）を得る。この粗生成物をクロロホルム（５０ｍＬ）とともに撹拌して、この懸濁液を濾過する。このパッドをクロロホルムで１回洗浄して空気乾燥させて、純粋な（７）（０．３５ｇ）を白色の固形物として得る。
【０２６０】
１．５．３．５  酢酸３−｛［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバモイル）フェニル（８）の合成
ｍ−クロロ過安息香酸（０．４５８ｇ，２．０４ミリモル、最大７７％）の溶液をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶かして、ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）に溶かした（５１６）（０．６３０ｇ，２．０４ミリモル）の溶液へ１５分にわたり滴下する。この反応物を室温で６時間撹拌する。次いで、この反応物をジクロロメタンと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で再び洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄する。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して粗製の（８）（０．７０４ｇ，＞１００％）を得るが、これには微量の残留３−クロロ安息香酸が混在する。この粗生成物を酢酸エチルに再び溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させて真空で濃縮して、黄褐色の固形物を得る。残渣をＴＨＦに溶かして、この淡褐色の溶液をマグネゾール（Magnesol）のプラグに通して濾過した。このフィルターパッドをＴＨＦでよく洗浄し、無色の濾液を真空で濃縮して、（８）を白色の固形物として得る。
【０２６１】
[0007]  １．５．３．６  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（９）の合成
（７）（０．４３９ｇ，１．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（４５．０ｍＬ）を加えて、この懸濁液を温めて還流させる。この反応物は、加熱時に均質になった。４時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やして、室温で一晩静置させた後で、この反応物を濾過する。フィルターパッドを水で洗浄してから７０℃で真空乾燥させて、（９）を白色の結晶性固形物として得る。
【０２６２】
１．５．３．７  ３−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（メチルスルフィニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド（１０）の合成
（８）（０．３７０ｇ，１．１３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）懸濁液へ２Ｍ塩酸（４０．０ｍＬ）を加えて、この反応物を温めて還流させる。この反応物は、加熱時に均質になる。４時間還流後、この反応物をそのまま室温へ冷やして、真空で濃縮する。残渣を水に懸濁させて、濾過する。フィルターパッドを水で洗浄し、空気乾燥させてから、最少量の温ＴＨＦに再び溶かす。この温ＴＨＦ溶液へ水を加えると、この溶液は濁って、生じる混合物をそのまま室温へ冷やす。追加の水を加えると、静置時に、白色の固形物が生成する。この結晶性の生成物を濾過して、フィルターパッドを水で洗浄し、７０℃で真空乾燥させて、（１０）を白色の結晶性固形物として得る。
【０２６３】
１．５．４  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１２）の合成
化合物：２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１２）は、以下の合成スキームに従って製造することができる：
【０２６４】
【化１３】
2013544806.tif 000033
【０２６５】
１．５．４．１  ５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（５１４）の代替合成法
（メチルチオ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（５．００ｇ，３６．７ミリモル、１．０当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液へ臭素（１．９ｍＬ，３７．１ミリモル、１．０１当量）及びジオキサン（０．１ｃｍ３，０．３当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で３時間にわたり滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、この温度で３０分間撹拌すると、最後にＮＭＲ分析は、出発材料の消失を明らかにした。ＤＣＭを真空で除去した。粗製の臭化物（５１７）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、これにチオ尿素（５．５８ｇ，２．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液の添加を続けた。この溶液を一晩還流させた。溶媒を真空で除去して、この粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製によって、求められる生成物、２−アミノ−５−メチルチオチアゾール（５１４）（１．３５ｇ，収率２５．２％）を茶褐色の固形物として得た。
【０２６６】
（５１４）のデータ：ＴＬＣ（シリカゲル）Ｒｆ＝０．２（１：１，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), 2.35 (3H, s, CH3), 5.46 (2H, s, NH2), 7.06 (1H, s, CH); 1H (DMSO-d, 400 MHz), 2.29 (3H, s, CH3), 6.96 (1H, s, CH), 7.16 (2H, s, NH2); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d), 22.6, 115.8, 144.9, 171.8; m/z (CI + H)+ 147; HRMS, 実測値 m/z 147.00540, C4H7N2S2 (MH+) 理論値 m/z, 147.00507 (+2.4 ppm)。
【０２６７】
１．５．４．２  酢酸２−（５−（メチルチオ）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（５１８）の合成
窒素の下で、５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（５１４）（７００．０ｍｇ，４．７９ミリモル、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液へ塩化アセチルサリチロイル（１．２４ｇ，６．２０ミリモル、１．３当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。これにトリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．７９ミリモル、１．０当量）の添加を続けた。この反応混合物を室温で撹拌して、ＴＬＣによってモニタリングした。２時間後、反応物を焼結漏斗に通して濾過して、溶媒を真空で除去した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かして、１Ｍ  ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ２回洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒の除去を続けた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物（５１８）（１．４５０ｇ，９８％）を固形物として得た。
【０２６８】
（５１８）のデータ：融点＝１４５−１４７℃；ＴＬＣ（シリカゲル）Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）；1H-NMR (DMSO-d, 400 MHz), 2.23 (3H, s, CH3), 2.47 (3H, s, CH3), 7.28 (1H, dd, J= 1.0, 8.0 Hz, ArH), 7.41 (1H, td, J= 1.0, 7.6 Hz, ArH), 7.56 (1H, s, CH), 7.63 (1H, td, J= 1.7, 8.0 Hz, ArH), 7.78 (1H, dd, J= 1.7, 7.6 Hz, ArH), 12.70 (1H, s, NH); 13C-NMR (DMSO-d, 100 MHz), 21.1, 22.0, 123.7, 124.6, 126.2, 126.9, 130.0, 133.1, 141.6, 148.9, 160.0, 164.5, 169.2; m/z (CI) 309 (MH+); HRMS, 実測値 309.03654, C13H13N2O3S2理論値 309.03677, (-0.8 ppm)。
【０２６９】
１．５．４．３  酢酸２−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル（１１）の合成
[0008]  化合物（１）の合成についての１．５．１．７節に記載のようなＯｘｏｎｅ（登録商標）手順を使用して、（５１８）（１．１ｇ，３．５７ミリモル）より、（１１）を白色の固形物として得る。
【０２７０】
１．５．４．４  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１２）の合成
（１１）（１．０ｇ，３．１ミリモル）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして、撹拌下に２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）へ加える。この反応物を１時間還流させて、そのまま１時間にわたり撹拌下に冷やす。焼結ガラス漏斗を使用して生成物を濾過し、蒸留水とＴＨＦで洗浄して高真空で乾燥させて、（１２）を無色の固形物として得る。
【０２７１】
上記のことは、特に好ましい態様に言及するが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。当業者には、開示される態様に対して様々な修飾をなし得ること、そしてそのような修飾が本発明の範囲内にあると企図されることが考えられよう。
【０２７２】
本明細書に引用される出版物、特許出願、及び特許は、いずれもその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
２．抗ウイルス試験の結果
遺伝子型Ｇ２ａに対して、参照阻害剤として使用したＮＴＺと化合物２は、Ｊ６／ＪＦＨ−１ＨＣＶ複製を１μＭの試験濃度で阻害することが示された。１μＭで、化合物２の相対活性は、ＮＴＺの９５％であると推定されたが、化合物２の０．１μＭでの相対効力は、ＮＴＺの８８％細胞であると推定された。これらの化合物のいずれも、Ｈｕｈ７．５細胞中で本明細書に記載のように試験するとき、細胞毒性効果を示さなかった。Ｇ１ｂ及びＧ１ａのレプリコン細胞アッセイデータ（表２）に基づけば、感染性Ｇ２ａアッセイにおいて観測される化合物２の効力は、きわめて予想外であって、それが所与の試験濃度でＮＴＺとほとんど同等であることを示唆する。
【０２７３】
表２は、６種の参照化合物、ＮＴＺ、ＴＩＺ、ＲＭ５０１４、ＲＭ５０１５、ＲＭ４８６３、及びＲＭ４８６４に対して新しいメチルスルフィニルチアゾリド（１）及び（２）を使用する一次及び二次ＨＣＶレプリコンアッセイからのデータを提示する。
【０２７４】
表２．ＨＣＶ遺伝子型１ｂ及び１ａに対するアルキルスルフィニルチアゾリドの細胞培養中の抗ウイルス活性
【０２７５】
【表３】
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【国際調査報告】
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