(57)【要約】  本発明は、置換プリン及び７‐デアザプリン化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、がん及び神経障害などの、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する障害を治療するための方法に関する。
2013544846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2013544846.tif 000333
の化合物、又はそのＮ‐オキシド、又はその医薬的に許容される塩
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、ＯＨ、Ｒb、又はＯＲb、ここでＲb及びＲcのそれぞれは独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１つの追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｙは、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd、又はＣＯＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びＲd上のＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリール置換基のそれぞれは、さらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、並びに
ｍは、０、１、又は２である）。
【請求項２】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯであり、及びｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbが、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1が結合、又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、Ｔ1がＣ3‐Ｃ8シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＲdである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒdが、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル又はハロで任意により置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒdが、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はハロで任意により置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つが、ハロ、１つ以上のハロで任意により置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル、１つ以上のハロで任意により置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で任意により置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル、１つ以上のＣ1‐Ｃ6アルキルで任意により置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、又は１つ以上のＣ1‐Ｃ6アルキルで任意により置換される４〜８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、オキセタニル、Ｃ1‐Ｃ4アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ4アルキル及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意により置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、並びにＣＮ、ハロ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で任意により置換されるＣ1‐Ｃ4アルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、化合物１〜７、９〜１０９、及び１１１〜１４０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１３又は１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１３又は１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血液がんの治療方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１３又は１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、白血病の治療方法。
【請求項１８】
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１３又は１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、染色体１１ｑ２３上の遺伝子の転座によって媒介される障害の治療方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１３又は１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化によって媒介される障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、２０１０年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６１／４１９，６６１号に基づく優先権及び利益を主張し、その全内容は参考として本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞において、ＤＮＡは、ヒストンで包まれて、クロマチンを形成する。約１５０塩基対のＤＮＡが、ヒストン八量体の周りに２回巻き付けられて（それぞれヒストン２Ａ、２Ｂ、３及び４の２つ）、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの秩序構造の変化は、関連遺伝子の転写における変化を引き起こすことができる。遺伝子発現パターンの変化が、基本的な細胞プロセス、例えば、分化、増殖及びアポトーシスに多大な影響を与えることができるので、本プロセスは、高度に制御されている。クロマチン構造の変化の制御（転写の制御）は、ヒストン、最も特に、それらのＮ‐末端尾部に対する共有結合修飾により媒介される。これらの修飾は、それらが、遺伝子発現における遺伝性の変化を引き起こすことができるが、ＤＮＡ自体の配列に影響を及ぼさないので、しばしば、エピジェネティック（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）と呼ばれる。アミノ酸の側鎖の共有結合修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化、及びユビキチン化）は、酵素的に媒介される。
【０００３】
ヒストンの特定のアミノ酸部位に対するメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）として公知の特有の酵素ファミリーの作用により制御される。特定の遺伝子の発現のレベルは、関連するヒストン部位でのメチル基の有無によって影響される。メチル基がヒストンデメチラーゼにより除去されるまで、又は修飾ヒストンがヌクレオソームの代謝回転を通じて交換されるまで、特定のヒストン部位でのメチル基の特有の効果が持続する。同様に、他の酵素クラスは、他の化学種でＤＮＡ及びヒストンを修飾することができ、そしてさらに他の酵素は、これらの種を除去して遺伝子の発現の一時的な制御を提供することができる。
【０００４】
細胞成長及び分化を最適に進行するために、転写調節の裏側に生化学的なシステムの組織化された収集が、しっかりと制御されなければならない。病状は、これらの制御が、ＤＮＡ及びヒストン修飾に関与している酵素の異常発現及び／又は活性により破壊された場合、生じる。ヒトの癌において、例えば、調節不全のエピジェネティックな酵素活性が、癌並びに他の癌関連表現型、例えば増大細胞遊走及び侵襲に関連する制御されていない細胞増殖に寄与することを示唆する証拠が増加している。癌を超えて、代謝疾患（例えば糖尿病）、炎症性疾患（例えばクローン病）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）及び心臓血管疾患を含む他の多くのヒトの疾患において、エピジェネティックな酵素の役割に関する証拠が増加している。従って、エピジェネティックな酵素の異常な作用を選択的に調節することは、さまざまな疾患の処置にかなり有望である。
【０００５】
エピジェネティックな酵素の異常な作用を調節する新規な薬剤に関する継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、エピジェネティックな酵素の異常な作用を調節するために有用な化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容される塩、エステル、及び／又はＮ‐オキシドを提供する。
【０００７】
一つの態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）の置換プリン又は７‐デアザプリン化合物、又はその医薬的に許容される塩、若しくはエステルを特徴とする。
【０００８】
【化１】
2013544846.tif 000003
【０００９】
本式において、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｇ及びＪのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＯＲaであり、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｌ2は、Ｌ1がＮ（Ｙ）の場合、ＣＯ又は非存在であり、又はＬ2は、Ｌ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2の場合、非存在であり、ここでＹは、Ｌ２が非存在の場合、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd又はＣＯＲdであり、又はＹは、Ｌ2がＣＯの場合、Ｈ又はＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、又はＲs3であり、Ｒs3は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びＲs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ9は、以下の式２：
【００１０】
【化２】
2013544846.tif 000004
【００１１】
であり、ここでＲe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒiは、Ｈ、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルであり、Ｄは、Ｏ、ＮＲj、又はＣＲjＲkであり、Ｒj及びＲkのそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＣ1‐Ｃ6アルキルであり、又はＲj及びＲkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル環を形成し、及びＥは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、Ｍ3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、Ｔ3は、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｃ1‐Ｃ4ハロアルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルでさらに置換される５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｑは、０、１、２，３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり、並びに
ｎは、０、１、２である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の１つのサブセットは、以下の式（ＩＩ）：
【００１３】
【化３】
2013544846.tif 000005
【００１４】
の化合物を含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の他のサブセットは、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）：
【００１６】
【化４】
2013544846.tif 000006
【００１７】
の化合物を含む。
【００１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＶ）の化合物は、１つ以上の以下の特徴を含むことができる。
【００１９】
ｍ及びｎの合計は、少なくとも１である。
【００２０】
ｍは、１又は２であり、そしてｎは、０である。
【００２１】
ｍは、２であり、そしてｎは、０である。
【００２２】
Ａは、ＣＨ2である。
【００２３】
Ａは、Ｏである。
【００２４】
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）である。
【００２５】
Ｌ1は、ＳＯ又はＳＯ2である。
【００２６】
Ｙは、Ｒdである。
【００２７】
Ｒdは、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである。
【００２８】
Ｌ2は、非存在である。
【００２９】
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル（例えば、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ‐ｉＰｒ、及びＯＣＦ3）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル（例えば、ＳＯ2ＣＦ3）、又は任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、ＣＨ3、ｉ‐Ｐｒ、ｔ‐Ｐｒ、ｔ‐Ｂｕ、及びＣＦ3）である。
【００３０】
Ｒiは、Ｈ又はＣ1‐Ｃ6アルキルである。
【００３１】
Ｒ9は、以下の式：
【００３２】
【化５】
2013544846.tif 000007
【００３３】
である。
【００３４】
Ｄは、Ｏである。
【００３５】
Ｄは、ＮＲj、例えば、ＮＨである。
【００３６】
Ｄは、ＣＲjＲk、例えば、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）2である。
【００３７】
Ｅは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、ここでＭ3は、結合又はＣ1‐Ｃ3アルキルリンカーであり、Ｔ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３８】
Ｔ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、及びＣ6‐Ｃ10アリールオキシル、及びＣ7‐Ｃ14アルキルアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【００３９】
Ｘは、Ｎである。
【００４０】
Ｘは、ＣＲx、例えば、ＣＨである。
【００４１】
Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合、又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【００４２】
Ｑは、Ｈである。
【００４３】
Ｒ9は、以下の式：
【００４４】
【化６】
2013544846.tif 000008
【００４５】
である。
【００４６】
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、及びＣ1‐Ｃ4アルコキシルからなる群から選択される。
【００４７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれＨである。
【００４８】
本発明はまた、式（ＩＶ）：
【００４９】
【化７】
2013544846.tif 000009
【００５０】
の化合物、そのＮ‐オキシドの化合物、又はその医薬的に許容される塩
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、ＯＨ、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｙは、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd、又はＣＯＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、並びに
ｍは、０、１、又は２である。）
に関する。
【００５１】
例えばＡは、Ｏである。式（ＩＶ）の特定の化合物において、ＡはＯであり、ｍは２である。
【００５２】
式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｘは、Ｎである。
【００５３】
例えば、特定の化合物において、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【００５４】
例えば、式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれＨである。
【００５５】
式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｙは、Ｒdである。例えば、Ｒdは、任意により、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル又はハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルである。例えば、Ｒdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はハロで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【００５６】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物に関し、ここで、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhの少なくとも１つは、ハロ、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル；任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル；任意によりＣＮ、ハロ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ、及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル；任意により１つ以上のＣ1‐Ｃ6アルキル又はＣＮで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル；又は任意によりＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換される４〜８員のヘテロシクロアルキルである。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ3；ＯＣＦ3；ＳＯ2ＣＦ3；任意によりＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるオキセタニル；任意によりＣ1‐Ｃ4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル；及び任意によりハロ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ4アルキルから選択されるＲe、Ｒf、Ｒg及びＲhの少なくとも１つを有する。
【００５７】
例えば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、ここでＲf及びＲgの少なくとも１つが、アルキルであり、任意によりヒドロキシルで置換される。例えば、本発明は、Ｒf及びＲgの少なくとも１つが、ヒドロキシルで置換されるｔ‐ブチルである化合物に関する。
【００５８】
本発明は、化合物１〜１４０から選択される化合物に関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択される化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択される化合物のＮ‐オキシドに関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択されるＮ‐オキシドの塩に関する。例えば、本発明は、化合物１〜７、９〜１０９、及び１１１〜１４０から選択される化合物に関する。
【００５９】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物のＮ‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の塩のＮ‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の１つ以上の化合物、及び１つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明は、癌の処置又は予防方法を提供する。本発明は、癌の処置方法を提供する。本発明はまた、癌の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、又は（ＩＩＩｃ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。癌は、血液癌でもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。
【００６５】
本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００６６】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００６７】
本発明は、細胞においてＤＯＴ１Ｌ活性の阻害方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の１つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。
【００６８】
本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンＨ３リシン残基７９（Ｈ３‐Ｋ７９）のメチル化レベルの低減方法に関する。本方法は、本発明の化合物と、細胞とを接触することを含む。そのような方法は、Ｈ３‐Ｋ７９のメチル化を介したＤＯＴ１の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善するために使用できる。
【００６９】
本発明は、癌を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中に開示される化合物の使用に関する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。癌は、血液癌であってもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である。
【００７０】
本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。
【００７１】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。
【００７２】
本発明は、細胞においてＤＯＴ１Ｌ活性を阻害するための、本明細書中に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の１つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。
【００７３】
本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンＨ３リシン残基７９（Ｈ３‐Ｋ７９）のレベルを低減するための、本明細書中で開示される化合物の使用に関する。本使用は、本発明の化合物と細胞とを接触することを含む。そのような使用は、Ｈ３‐Ｋ７９のメチル化を介したＤＯＴ１の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善できる。
【００７４】
本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明で後に定義される化学的部分のそれぞれの基から選択できる。
【００７５】
さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成後、１つ以上の化合物の治療有効量を、エピジェネティックな酵素の調節における使用のために、哺乳類、特にヒトに投与するために、医薬的に許容される担体と調合できる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するために有用であり、又は癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、本式の化合物は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、又は局所経路を介して投与して、哺乳類に化合物の有効量を提供することができる。
【００７６】
他に定義しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語及び化学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。明細書において、前後関係から明らかでない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書中に記載した方法及び材料と同様又は同等のものを、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書中に言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書中に引用した参考文献は、特許請求された発明に対する先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法及び実施例は、例示のみであり、そして限定することを意図するものではない。
【００７７】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、それぞれ、ＭＬＬ‐再構成及び非‐ＭＬＬ‐再構成ヒト白血病細胞株のパネルを使用する、化合物２の抗増殖活性の有効性及び選択性を示す表及びプロットである。試験で使用される細胞株を、図１Ａに示す。
【図２】図２は、投与２１日間の腫瘍成長を示すプロットである。
【図３】図３Ａは、７、１４、及び２１日目に採取された平均化した血液サンプルで決定される、群４及び５における化合物２の推定される定常状態の血漿中濃度を示すプロットである。図３Ｂは、腹腔内注射後の時間に対してプロットされた、化合物２の血漿中濃度を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
発明の詳細な説明
本発明は、エピジェネティックな酵素の異常な作用を選択的に調節するために使用することができる化合物のファミリーを提供する。さらに、本化合物は、エピジェネティックな酵素の異常な作用により引き起こされる、又は媒介される哺乳類における病状を処置し又は予防するために使用することができる。本発明は、これらの化合物の医薬的に許容される塩、エステル、互変異性体、及びＮ‐オキシドを含む。
【００８０】
本発明は、新規な置換プリン及び７‐デアザプリン化合物、本化合物を製造するための合成方法、それらを含む医薬組成物、及び本化合物のさまざまな使用を提供する。
【００８１】
１．置換プリン化合物及び置換７‐デアザプリン化合物
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００８２】
【化８】
2013544846.tif 000010
【００８３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｇ及びＪのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＯＲaであり、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｌ2は、Ｌ1がＮ（Ｙ）の場合、ＣＯ又は非存在であり、又はＬ2は、Ｌ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2の場合、非存在であり、ここでＹは、Ｌ2が非存在の場合、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd又はＣＯＲdであり、又はＹは、Ｌ2がＣＯの場合、Ｈ又はＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、又はＲs3であり、Ｒs3は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びＲs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ9は、以下の式：
【００８４】
【化９】
2013544846.tif 000011
【００８５】
であり、ここでＲe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒiは、Ｈ、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルであり、Ｄは、Ｏ、ＮＲj、又はＣＲjＲkであり、Ｒj及びＲkのそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＣ1‐Ｃ6アルキルであり、又はＲj及びＲkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル環を形成し、及びＥは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、Ｍ3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、Ｔ3は、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｃ1‐Ｃ4ハロアルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルでさらに置換される５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｑは、０、１、２，３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり；並びに
ｎは、０、１、又は２である。）
を提供する。
【００８６】
例えば、ｍ及びｎの合計は、少なくとも１である。
【００８７】
例えば、ｍは、１又は２であり、そしてｎは、０である。
【００８８】
例えば、ｍは、２であり、そしてｎは、０である。
【００８９】
例えば、Ａは、ＣＨ2である。
【００９０】
例えば、Ａは、Ｏである。
【００９１】
例えば、Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）である。
【００９２】
例えば、Ｌ1は、ＳＯ又はＳＯ2である。
【００９３】
例えば、Ｙは、Ｒdである。
【００９４】
例えば、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルである。
【００９５】
例えば、Ｌ2は、非存在である。
【００９６】
例えば、Ｇ及びＪのそれぞれは、独立してＯＲaである。
【００９７】
例えば、Ｒaは、Ｈである。
【００９８】
例えば、Ｒ9は、以下の式：
【００９９】
【化１０】
2013544846.tif 000012
【０１００】
である。例えば、Ｒ9は、以下の式：
【０１０１】
【化１１】
2013544846.tif 000013
【０１０２】
である。
【０１０３】
例えば、Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル（例えば、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ‐ｉＰｒ、及びＯＣＦ3）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル（例えば、ＳＯ2ＣＦ3）、又は任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、ＣＨ3、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、及びＣＦ3）である。
【０１０４】
例えば、Ｒiは、Ｈ又はＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）である。
【０１０５】
例えば、以下の式：
【０１０６】
【化１２】
2013544846.tif 000014
【０１０７】
は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群：
【０１０８】
【化１３】
2013544846.tif 000015
【０１０９】
の１つである。
【０１１０】
例えば、Ｒ9は以下の式：
【０１１１】
【化１４】
2013544846.tif 000016
【０１１２】
である。
【０１１３】
例えば、Ｄは、Ｏである。
【０１１４】
例えば、Ｄは、ＮＲjである。
【０１１５】
例えば、Ｒjは、Ｈである。
【０１１６】
例えば、Ｄは、ＣＲjＲkである。
【０１１７】
例えば、Ｒj及びＲkのそれぞれは、Ｈである。
【０１１８】
例えば、Ｅは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、ここでＭ3は、結合又はＣ1‐Ｃ3アルキルリンカーであり、Ｔ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１１９】
例えば、Ｔ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、及びＣ6‐Ｃ10アリールオキシル、及びＣ7‐Ｃ14アルキルアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【０１２０】
例えば、Ｅは、以下の式：
【０１２１】
【化１５】
2013544846.tif 000017
【０１２２】
【化１６】
2013544846.tif 000018
【０１２３】
である。
【０１２４】
例えば、Ｘは、Ｎである。
【０１２５】
例えば、Ｘは、ＣＲxである。
【０１２６】
例えば、Ｘは、ＣＨである。
【０１２７】
例えば、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０１２８】
例えば、Ｑは、Ｈである。
【０１２９】
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれＨである。
【０１３０】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＪとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＪは、ヒドロキシルではない。
【０１３１】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＧとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＧは、ヒドロキシルではない。
【０１３２】
例えば、Ｔ2は、Ｍ2がＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ又はＯの場合、ハロではない。
【０１３３】
例えば、Ｔ2は、ヘテロ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３４】
例えば、Ｔ2は、Ｎ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３５】
例えば、Ｔ2は、Ｃ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３６】
本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【０１３７】
【化１７】
2013544846.tif 000019
【０１３８】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｌ2は、Ｌ1がＮ（Ｙ）の場合、ＣＯ又は非存在であり、又はＬ2は、Ｌ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2の場合、非存在であり、ここでＹは、Ｌ2が非存在の場合、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd又はＣＯＲdであり、又はＹは、Ｌ2がＣＯの場合、Ｈ又はＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、又はＲs3であり、Ｒs3は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びＲs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ9は、以下の式：
【０１３９】
【化１８】
2013544846.tif 000020
【０１４０】
であり、ここでＲe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒiは、Ｈ、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルであり、Ｄは、Ｏ、ＮＲj、又はＣＲjＲkであり、Ｒj及びＲkのそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＣ1‐Ｃ6アルキルであり、又はＲj及びＲkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル環を形成し、及びＥは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、Ｍ3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、Ｔ3は、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｃ1‐Ｃ4ハロアルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルでさらに置換される５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｑは、０、１、２，３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり、並びに
ｎは、０、１、又は２である。
【０１４１】
例えば、ｍ及びｎの合計は、少なくとも１である。
【０１４２】
例えば、ｍは、１又は２であり、そしてｎは、０である。
【０１４３】
例えば、ｍは、２であり、そしてｎは、０である。
【０１４４】
例えば、Ａは、ＣＨ2である。
【０１４５】
例えば、Ａは、Ｏである。
【０１４６】
例えば、Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）である。
【０１４７】
例えば、Ｌ1は、ＳＯ又はＳＯ2である。
【０１４８】
例えば、Ｙは、Ｒdである。
【０１４９】
例えば、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルである。
【０１５０】
例えば、Ｌ2は、非存在である。
【０１５１】
例えば、Ｒ9は、以下の式：
【０１５２】
【化１９】
2013544846.tif 000021
【０１５３】
である。例えば、Ｒ9は、以下の式：
【０１５４】
【化２０】
2013544846.tif 000022
【０１５５】
である。
【０１５６】
例えば、Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル（例えば、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ‐ｉＰｒ、及びＯＣＦ3）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル（例えば、ＳＯ2ＣＦ3）、又は任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、ＣＨ3、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、及びＣＦ3）である。
【０１５７】
例えば、Ｒiは、Ｈ又はＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）である。
【０１５８】
例えば、以下の式：
【０１５９】
【化２１】
2013544846.tif 000023
【０１６０】
は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群：
【０１６１】
【化２２】
2013544846.tif 000024
【０１６２】
の１つである。
【０１６３】
例えば、Ｒ9は以下の式：
【０１６４】
【化２３】
2013544846.tif 000025
【０１６５】
である。
【０１６６】
例えば、Ｄは、Ｏである。
【０１６７】
例えば、Ｄは、ＮＲjである。
【０１６８】
例えば、Ｒjは、Ｈである。
【０１６９】
例えば、Ｄは、ＣＲjＲkである。
【０１７０】
例えば、Ｒj及びＲkのそれぞれは、Ｈである。
【０１７１】
例えば、Ｅは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、ここでＭ3は、結合又はＣ1‐Ｃ3アルキルリンカーであり、Ｔ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１７２】
例えば、Ｔ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、及びＣ6‐Ｃ10アリールオキシル、及びＣ7‐Ｃ14アルキルアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【０１７３】
例えば、Ｅは、以下の式：
【０１７４】
【化２４】
2013544846.tif 000026
【０１７５】
【化２５】
2013544846.tif 000027
【０１７６】
である。
【０１７７】
例えば、Ｘは、Ｎである。
【０１７８】
例えば、Ｘは、ＣＲxである。
【０１７９】
例えば、Ｘは、ＣＨである。
【０１８０】
例えば、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０１８１】
例えば、Ｑは、Ｈである。
【０１８２】
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれＨである。
【０１８３】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＪとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＪは、ヒドロキシルではない。
【０１８４】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＧとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＧは、ヒドロキシルではない。
【０１８５】
例えば、Ｔ2は、Ｍ2がＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ又はＯの場合、ハロではない。
【０１８６】
例えば、Ｔ2は、ヘテロ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１８７】
例えば、Ｔ2は、Ｎ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１８８】
例えば、Ｔ2は、Ｃ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１８９】
本発明は、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【０１９０】
【化２６】
2013544846.tif 000028
【０１９１】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｇ及びＪのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＯＲaであり、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｌ2は、Ｌ1がＮ（Ｙ）の場合、ＣＯ又は非存在であり、又はＬ2は、Ｌ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2の場合、非存在であり、ここでＹは、Ｌ2が非存在の場合、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd又はＣＯＲdであり、又はＹは、Ｌ2がＣＯの場合、Ｈ又はＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、又はＲs3であり、Ｒs3は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びＲs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒiは、Ｈ、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルであり；
ｑは、０、１、２，３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり；並びに
ｎは、０、１、又は２である。）
を提供する。
【０１９２】
例えば、ｍ及びｎの合計は、少なくとも１である。
【０１９３】
例えば、ｍは、１又は２であり、そしてｎは、０である。
【０１９４】
例えば、ｍは、２であり、そしてｎは、０である。
【０１９５】
例えば、Ａは、ＣＨ2である。
【０１９６】
例えば、Ａは、Ｏである。
【０１９７】
例えば、Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）である。
【０１９８】
例えば、Ｌ1は、ＳＯ又はＳＯ2である。
【０１９９】
例えば、Ｙは、Ｒdである。
【０２００】
例えば、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルである。
【０２０１】
例えば、Ｌ2は、非存在である。
【０２０２】
例えば、Ｇ及びＪのそれぞれは、独立してＯＲaである。
【０２０３】
例えば、Ｒaは、Ｈである。
【０２０４】
例えば、Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhの少なくとも１つは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル（例えば、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ‐ｉＰｒ、及びＯＣＦ3）、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル（例えば、ＳＯ2ＣＦ3）、又は任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、ＣＨ3、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、及びＣＦ3）である。
【０２０５】
例えば、Ｒiは、Ｈ又はＣ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）である。
【０２０６】
例えば、以下の式：
【０２０７】
【化２７】
2013544846.tif 000029
【０２０８】
は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群：
【０２０９】
【化２８】
2013544846.tif 000030
【０２１０】
の１つである。
【０２１１】
例えば、Ｘは、Ｎである。
【０２１２】
例えば、Ｘは、ＣＲxである。
【０２１３】
例えば、Ｘは、ＣＨである。
【０２１４】
例えば、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合、又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０２１５】
例えば、Ｑは、Ｈである。
【０２１６】
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれＨである。
【０２１７】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＪとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＪは、ヒドロキシルではない。
【０２１８】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＧとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＧは、ヒドロキシルではない。
【０２１９】
例えば、Ｔ2は、Ｍ2がＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ又はＯの場合、ハロではない。
【０２２０】
例えば、Ｔ2は、ヘテロ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２１】
例えば、Ｔ2は、Ｎ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２２】
例えば、Ｔ2は、Ｃ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２３】
本発明は、以下の式（ＩＩＩｃ）：
【０２２４】
【化２９】
2013544846.tif 000031
【０２２５】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｇ及びＪのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＯＲaであり、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、ここでＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｌ2は、Ｌ1がＮ（Ｙ）の場合、ＣＯ又は非存在であり、又はＬ2は、Ｌ1がＳ、ＳＯ又はＳＯ2の場合、非存在であり、ここでＹは、Ｌ2が非存在の場合、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd又はＣＯＲdであり、又はＹは、Ｌ2がＣＯの場合、Ｈ又はＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、又はＲs3であり、Ｒs3は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びＲs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、及びＣ3‐Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｄは、Ｏ、ＮＲj、又はＣＲjＲkであり、Ｒj及びＲkのそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＣ1‐Ｃ6アルキルであり、又はＲj及びＲkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル環を形成し；
Ｅは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、Ｍ3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、Ｔ3は、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｃ1‐Ｃ4ハロアルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルでさらに置換される５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ｑは、０、１、２，３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり、並びに
ｎは、０、１、又は２である。）
を提供する。
【０２２６】
例えば、ｍ及びｎの合計は、少なくとも１である。
【０２２７】
例えば、ｍは、１又は２であり、そしてｎは、０である。
【０２２８】
例えば、ｍは、２であり、そしてｎは、０である。
【０２２９】
例えば、Ａは、ＣＨ2である。
【０２３０】
例えば、Ａは、Ｏである。
【０２３１】
例えば、Ｌ1は、Ｎ（Ｙ）である。
【０２３２】
例えば、Ｌ1は、ＳＯ又はＳＯ2である。
【０２３３】
例えば、Ｙは、Ｒdである。
【０２３４】
例えば、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルである。
【０２３５】
例えば、Ｌ2は、非存在である。
【０２３６】
例えば、Ｇ及びＪは、独立して、ＯＲaである。
【０２３７】
例えば、Ｒaは、Ｈである。
【０２３８】
例えば、Ｄは、Ｏである。
【０２３９】
例えば、Ｄは、ＮＲjである。
【０２４０】
例えば、Ｒjは、Ｈである。
【０２４１】
例えば、Ｄは、ＣＲjＲkである。
【０２４２】
例えば、Ｒj及びＲkのそれぞれは、Ｈである。
【０２４３】
例えば、Ｅは、‐Ｍ3‐Ｔ3であり、ここでＭ3は、結合又はＣ1‐Ｃ3アルキルリンカーであり、Ｔ3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びＴ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4‐Ｃ12アルキルシクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、Ｃ6‐Ｃ10アリールオキシル、Ｃ7‐Ｃ14アルキルアリール、Ｃ6‐Ｃ10アミノアリールオキシル、Ｃ6‐Ｃ10アリールチオ、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、任意により、Ｃ1‐Ｃ4アルキルで置換される５〜６員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２４４】
例えば、Ｔ3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル）、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1‐Ｃ6ハロアルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ6‐Ｃ10アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、及びＣ6‐Ｃ10アリールオキシル、及びＣ7‐Ｃ14アルキルアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。
【０２４５】
例えば、Ｅは、以下の式：
【０２４６】
【化３０】
2013544846.tif 000032
【０２４７】
【化３１】
2013544846.tif 000033
【０２４８】
である。
【０２４９】
例えば、Ｘは、Ｎである。
【０２５０】
例えば、Ｘは、ＣＲxである。
【０２５１】
例えば、Ｘは、ＣＨである。
【０２５２】
例えば、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０２５３】
例えば、Ｑは、Ｈである。
【０２５４】
例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれＨである。
【０２５５】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＪとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＪは、ヒドロキシルではない。
【０２５６】
例えば、Ｒ8がハロであり、そしてＧとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにＧは、ヒドロキシルではない。
【０２５７】
例えば、Ｔ2は、Ｍ2がＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ又はＯの場合、ハロではない。
【０２５８】
例えば、Ｔ2は、ヘテロ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２５９】
例えば、Ｔ2は、Ｎ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２６０】
例えば、Ｔ2は、Ｃ原子を介してＭ2と結合する４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２６１】
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）：
【０２６２】
【化３２】
2013544846.tif 000034
【０２６３】
の化合物、又はそのＮ‐オキシド若しくは医薬的に許容される塩
（式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｑは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲb、ＮＲbＲc、ＯＨ、Ｒb又はＯＲbであり、ここでＲb及びＲcのそれぞれは、独立して、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は‐Ｍ1‐Ｔ1であり、ここでＭ1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ1‐Ｃ6アルコキシルで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、又はＲb及びＲcは、それらが結合するＮ原子と一緒に、任意によりＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＮ原子に０又は１の追加のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びＲb、Ｒc及びＴ1のそれぞれは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲxであり、ここでＲxは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs1であり、Ｒs1は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｙは、Ｈ、Ｒd、ＳＯ2Ｒd、又はＣＯＲdであり、Ｒdは、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであり、及びＲdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、ＯＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールで置換され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はＲs2であり、Ｒs2は、アミノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、又はＣ2‐Ｃ6アルキニルであり、及びそれぞれのＲs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲhはそれぞれ、独立して、‐Ｍ2‐Ｔ2であり、ここで、Ｍ2は、結合、ＳＯ2、ＳＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ2、Ｏ、Ｏ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、ＮＨ、又はＮ（Ｒt）であり、Ｒtは、Ｃ1‐Ｃ6アルキルであり、及びＴ2は、Ｈ、ハロ、又はＲs4であり、Ｒs4は、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜８員のヘテロシクロアルキル、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、及びＯ‐Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｃ1‐Ｃ4アルキルリンカー、Ｒt、及びＲs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ2‐Ｃ6アルケニル、Ｃ2‐Ｃ6アルキニル、Ｃ1‐Ｃ6アルコキシル、アミノ、モノ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、ジ‐Ｃ1‐Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、並びに
ｍは、０、１、又は２である。）
に関する。
【０２６４】
例えば、Ａは、Ｏである。式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ａは、Ｏであり、及びｍは、２である。
【０２６５】
式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｘは、Ｎである。
【０２６６】
例えば、特定の化合物において、Ｑは、ＮＨ2又はＮＨＲbであり、ここでＲbは、‐Ｍ1‐Ｔ1であり、Ｍ1は、結合又はＣ1‐Ｃ6アルキルリンカーであり、及びＴ1は、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０２６７】
例えば、式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれＨである。
【０２６８】
式（ＩＶ）の特定の化合物において、Ｙは、Ｒdである。例えば、Ｒdは、任意により、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル又はハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルである。例えば、Ｒdは、任意により、Ｃ1‐Ｃ6アルキル又はハロで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキルである。
【０２６９】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物に関し、ここで、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhの少なくとも１つは、ハロ、任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルコキシル；任意により１つ以上のハロで置換されるＣ1‐Ｃ6アルキルスルホニル；任意によりＣＮ、ハロ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ、及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ6アルキル；任意により１つ以上のＣ1‐Ｃ6アルキル又はＣＮで置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル；又は任意によりＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換される４〜８員のヘテロシクロアルキルである。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ3；ＯＣＦ3；ＳＯ2ＣＦ3；任意によりＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1‐Ｃ6アルキル及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるオキセタニル；任意によりＣ1‐Ｃ4アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ3‐Ｃ8シクロアルキル；及び任意によりハロ、Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1‐Ｃ6アルコキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ1‐Ｃ4アルキルから選択されるＲe、Ｒf、Ｒg及びＲhの少なくとも１つを有する。
【０２７０】
例えば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、ここでＲf及びＲgの少なくとも１つが、アルキルであり、任意によりヒドロキシルで置換される。例えば、本発明は、Ｒf及びＲgの少なくとも１つが、ヒドロキシルで置換されるｔ‐ブチルである化合物に関する。
【０２７１】
本発明は、化合物１〜１４０から選択される化合物に関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択される化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択される化合物のＮ‐オキシドに関する。本発明はまた、化合物１〜１４０から選択されるＮ‐オキシドの塩に関する。例えば、本発明は、化合物１〜７、９〜１０９、及び１１１〜１４０から選択される化合物に関する。
【０２７２】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【０２７３】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【０２７４】
本発明はまた、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【０２７５】
本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物のＮ‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の塩のＮ‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物１〜１４０から選択される化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【０２７６】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の１つ以上の化合物、及び１つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２７７】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の化合物の塩の治療有効量、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２７８】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の化合物の水和物の治療有効量、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２７９】
本発明は、癌の処置又は予防方法を提供する。本発明は、癌の処置方法を提供する。本発明はまた、癌の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、又は（ＩＩＩｃ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。癌は、血液癌でもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。
【０２８０】
本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２８１】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２８２】
本発明は、細胞においてＤＯＴ１Ｌ活性の阻害方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の１つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。
【０２８３】
本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンＨ３リシン残基７９（Ｈ３‐Ｋ７９）のメチル化レベルの低減方法に関する。本方法は、本発明の化合物と、細胞とを接触することを含む。そのような方法は、Ｈ３‐Ｋ７９のメチル化を介したＤＯＴ１の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善するために使用できる。
【０２８４】
本発明は、癌を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中に開示される化合物の使用に関する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。癌は、血液癌であってもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である。
【０２８５】
本発明は、染色体１１ｑ２３の遺伝子の転座により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。
【０２８６】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物を含む。
【０２８７】
本発明は、細胞においてＤＯＴ１Ｌ活性を阻害するための、本明細書中に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の１つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。
【０２８８】
本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンＨ３リシン残基７９（Ｈ３‐Ｋ７９）のレベルを低減するための、本明細書中で開示される化合物の使用に関する。本使用は、本発明の化合物と細胞とを接触することを含む。そのような使用は、Ｈ３‐Ｋ７９のメチル化を介したＤＯＴ１の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善できる。
【０２８９】
本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明で後に定義される化学的部分のそれぞれの基から選択できる。
【０２９０】
さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成後、１つ以上の化合物の治療有効量を、エピジェネティックな酵素の調節における使用のために、哺乳類、特にヒトに投与するために、医薬的に許容される担体と調合できる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するために有用であり、又は癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、本式の化合物は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、又は局所経路を介して投与して、哺乳類に化合物の有効量を提供することができる。
【０２９１】
本発明の代表的な化合物は、表１に示された化合物が挙げられる。
【０２９２】
【表１】
2013544846.tif 000035
【０２９３】
【表２】
2013544846.tif 000036
【０２９４】
【表３】
2013544846.tif 000037
【０２９５】
【表４】
2013544846.tif 000038
【０２９６】
【表５】
2013544846.tif 000039
【０２９７】
【表６】
2013544846.tif 000040
【０２９８】
【表７】
2013544846.tif 000041
【０２９９】
【表８】
2013544846.tif 000042
【０３００】
【表９】
2013544846.tif 000043
【０３０１】
【表１０】
2013544846.tif 000044
【０３０２】
【表１１】
2013544846.tif 000045
【０３０３】
【表１２】
2013544846.tif 000046
【０３０４】
【表１３】
2013544846.tif 000047
【０３０５】
【表１４】
2013544846.tif 000048
【０３０６】
【表１５】
2013544846.tif 000049
【０３０７】
【表１６】
2013544846.tif 000050
【０３０８】
【表１７】
2013544846.tif 000051
【０３０９】
【表１８】
2013544846.tif 000052
【０３１０】
【表１９】
2013544846.tif 000053
【０３１１】
【表２０】
2013544846.tif 000054
【０３１２】
【表２１】
2013544846.tif 000055
【０３１３】
【表２２】
2013544846.tif 000056
【０３１４】
【表２３】
2013544846.tif 000057
【０３１５】
【表２４】
2013544846.tif 000058
【０３１６】
【表２５】
2013544846.tif 000059
【０３１７】
【表２６】
2013544846.tif 000060
【０３１８】
【表２７】
2013544846.tif 000061
【０３１９】
【表２８】
2013544846.tif 000062
【０３２０】
【表２９】
2013544846.tif 000063
【０３２１】
【表３０】
2013544846.tif 000064
【０３２２】
【表３１】
2013544846.tif 000065
【０３２３】
【表３２】
2013544846.tif 000066
【０３２４】
【表３３】
2013544846.tif 000067
【０３２５】
【表３４】
2013544846.tif 000068
【０３２６】
【表３５】
2013544846.tif 000069
【０３２７】
【表３６】
2013544846.tif 000070
【０３２８】
【表３７】
2013544846.tif 000071
【０３２９】
【表３８】
2013544846.tif 000072
【０３３０】
【表３９】
2013544846.tif 000073
【０３３１】
【表４０】
2013544846.tif 000074
【０３３２】
【表４１】
2013544846.tif 000075
【０３３３】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」、「Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6アルキル」、又は「Ｃ1‐Ｃ6アルキル」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6の直鎖（直鎖（ｌｉｎｅａｒ））飽和脂肪族炭化水素基、及びＣ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6の分岐飽脂肪族炭化水素基を意図する。例えば、Ｃ1‐Ｃ6アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、１〜６の炭素原子を有する部分、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、又はｎ‐ヘキシルが挙げられる。
【０３３４】
特定の実施態様において、直鎖又は分岐アルキルは、６以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖に関してＣ1‐Ｃ6、分岐鎖に関してＣ3‐Ｃ6）、及び他の実施態様において、直鎖又は分岐アルキルは、４以下の炭素原子を有する。
【０３３５】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜３０炭素原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素単又は多環系を意味する（例えば、Ｃ3‐Ｃ10）。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＳｅ）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族の５‐８員の単環式、８‐１２員の２環式、又は１１‐１４員の３環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０３３６】
用語「任意により置換されるアルキル（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」は、非置換のアルキル又は炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の１つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルキルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。
【０３３７】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されるアルキルである。「アルキルアリール」部分は、アルキル（例えば、メチルフェニル）で置換されるアリールである。
【０３３８】
本明細書中で使用されるとき、「アルキルリンカー」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6の直鎖（直鎖（ｌｉｎｅａｒ））の飽和２価脂肪族炭化水素基、及びＣ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6の分岐の飽和脂肪族炭化水素基である。例えば、Ｃ1‐Ｃ6アルキルリンカーは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6のアルキルリンカー基を含むことを意図する。アルキルリンカーの例は、１〜６の炭素原子を有する部分が挙げられ、例えば、限定されないが、メチル（‐ＣＨ2‐）、エチル（‐ＣＨ2ＣＨ2‐）ｎ‐プロピル（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、ｉ‐プロピル（‐ＣＨＣＨ3ＣＨ2‐）、ｎ‐ブチル（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、ｓ‐ブチル（‐ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2‐）、ｉ‐ブチル（‐Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2‐）、ｎ‐ペンチル（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、ｓ‐ペンチル（‐ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、又はｎ‐ヘキシル（‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）が挙げられる。
【０３３９】
「アルケニル」は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換基について類似の不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１つの二重結合を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖のアルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐のアルケニル基が挙げられる。特定の実施態様において、直鎖の又は分岐のアルケニル基は、その骨格に６以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に関してＣ2‐Ｃ6、分岐鎖に関してＣ3‐Ｃ6）。用語「Ｃ2‐Ｃ6」は、２〜６の炭素原子を含むアルケニル基を含む。用語「Ｃ3‐Ｃ6」は、３〜６の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０３４０】
用語「任意により置換されるアルケニル（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、不置換のアルケニル又は１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルケニルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。
【０３４１】
「アルキニル」は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換基について類似の不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１つの三重結合を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキル基が挙げられる。特定の実施態様において、直鎖又は分岐アルキニル基は、その骨格に６以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖に関してＣ2‐Ｃ6、分岐鎖に関してＣ3‐Ｃ6）。用語「Ｃ2‐Ｃ6」は、２〜６の炭素原子を含むアルキニル基を含む。用語「Ｃ3‐Ｃ6」は、３〜６の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【０３４２】
用語「任意により置換されるアルキニル（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、非置換のアルキニル又は１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルキニルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。
【０３４３】
他の任意により置換される部分（例えば、任意により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール）は、非置換部分及び所定の置換基の１つ以上を有する部分の両方を含む。
【０３４４】
「アリール」は、芳香族性を有する基を含み、少なくとも１つの芳香族環を有する「共役した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」、又は多環系を含み、及び環構造中にヘテロ原子を全く含まない。例は、フェニル、ベンジル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０３４５】
「ヘテロアリール」基は、環構造中に１〜４のヘテロ原子を有する以外は、上で定義した通りのアリール基であり、そして「アリール複素環（ａｒｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素芳香環」と呼ばれてもよい。本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される、例えば、１又は１‐２又は１‐３又は１‐４又は１‐５又は１‐６ヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５、６のヘテロ原子からなる安定な５又は６員の単環式の、又は７‐、８‐、９‐、１０‐、１１‐若しくは１２‐員の２環式の芳香族複素環を含むことを意図する。窒素原子は、置換又は非置換でもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ、ここでＲは、Ｈ又は定義されたような他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）p、ここでｐ＝１又は２である）。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数が、１以下であることに留意されたい。
【０３４６】
ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【０３４７】
さらに、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、３環式、２環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。
【０３４８】
多環式芳香族環の場合において、環のすべてが芳香族であってもよいが（例えば、キノリン）、環の一つのみが、芳香族であることが必要である（例えば、２，３‐ジヒドロインドール）。第二の環はまた、縮合又は架橋できる。
【０３４９】
アリール又はヘテロアリール芳香族環は、上記のようなそのような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分で、１つ以上の環の位置で置換することができる。アリール基はまた、脂環式又は複素環式の環で縮合又は架橋でき、そしてそれは、多環系を形成するために芳香族ではない（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。
【０３５０】
本明細書中で使用されるとき、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、特定の炭素数を有する、任意の単環式、２環式又は３環式の環を含むことを意図し、そして任意のそれらは、飽和、不飽和、又は芳香族でもよい。例えば、Ｃ3‐Ｃ14の炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の炭素原子を有する、単環式、２環式又は３環式の環を含むことを意図する。炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。架橋環はまた、炭素環の定義中に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、及び［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１つ以上の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合、生じる。一つの実施態様において、架橋環は、１又は２の炭素原子である。架橋は、常に、単環式の環を３環式の環に変換することに留意されたい。環が架橋する場合、環に関して列挙される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。縮合（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）、及びスピロ環がまた、挙げられる。
【０３５１】
本明細書中で使用されるとき、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む任意の環構造（飽和又は部分的に不飽和）を含む。複素環の例は、限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロフランが挙げられる。
【０３５２】
複素環基の例は、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ‐カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ‐１，５，２‐ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３‐ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ‐インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ‐インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、１，３，４‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾール５（４Ｈ）‐オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ‐ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ‐キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ‐１，２，５‐チアジアジニル、１，２，３‐チアジアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、１，２，５‐チアジアゾリル、１，３，４‐チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、１，２，５‐トリアゾリル、１，３，４‐トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
【０３５３】
用語「置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、本明細書中で使用されるとき、所定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が、指示される基からの選択で置換され、所定の原子の通常の原子価を超えないように提供され、そして置換は、安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ又はケトである場合（すなわち、＝Ｏ）、さらに原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環の二重結合は、本明細書中で使用されるとき、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）。「安定な化合物（ｓｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」及び「安定な構造（ｓｔａｂｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」は、反応混合物から有用な純度への分離、及び有効な治療剤中への調合を乗り切るために十分強固である化合物を示すことを意味する。
【０３５４】
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切るように示されている場合、その時、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合してもよい。そのような置換基が所定の式の化合物の他の部分に結合することで、置換基が、原子を示さずに挙げられる場合、その時、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子で結合されてもよい。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。
【０３５５】
任意の変数（例えば、Ｒ1）が、化合物に関して任意の構成又は式において、複数回出現する場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義から独立している。従って、例えば、仮に基が、０‐２Ｒ1部分で置換されていることを示す場合、その時、基は、任意により、最大２つのＲ1部分で置換されてもよく、そして各出現でのＲ1は、Ｒ1の定義から独立して選択される。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。
【０３５６】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、‐ＯＨ又は‐Ｏ-を有する基を含む。
【０３５７】
本明細書中で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。用語「ペルハロゲン化（ｐｅｒｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」は、一般的に、すべての水素原子がハロゲン原子によって置換される部分を指す。用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルを指す。
【０３５８】
用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合で連結する炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【０３５９】
用語「カルボキシル」は、‐ＣＯＯＨ又はそのＣ1‐Ｃ6アルキルエステルを指す。
【０３６０】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ‐Ｃ（Ｏ）‐）又はカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｃｙｌ）」は、１つ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分で置換されるアシル基が挙げられる。
【０３６１】
「アロイル」は、カルボニル基に結合するアリール又は複素芳香族部分を有する部分である。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０３６２】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、及び「チオアルコキシアルキル」は、上で定義したようなアルキル基を含み、ここで酸素、窒素、又は硫黄原子が、１つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する。
【０３６３】
用語「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合する、置換及び非置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分などの基で置換されてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられる。
【０３６４】
用語「エーテル」又は「アルコキシ」は、２つの炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、本用語は、「アルコキシアルキル」を含み、そしてそれは、アルキル基に共有結合する酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。
【０３６５】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０３６６】
用語「チオアルキル」は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙａｃｉｄ）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分などの基で置換されてもよい。
【０３６７】
用語「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」は、硫黄原子に二重結合で連結した炭素を含む化合物及び部分を含む。
【０３６８】
用語「チオエーテル」は、２つの炭素原子又はヘテロ原子に結合する硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例は、限定されないが、アルクチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｅｎｙｌ）、及びアルクチオアルキニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）を含む。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合する硫黄原子に結合するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を指し；そして「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合する部分を指す。
【０３６９】
本明細書中で使用されるとき、「アミン」又は「アミノ」は、非置換又は置換‐ＮＨ2を指す。「アルキルアミノ」は、‐ＮＨ2の窒素が、少なくとも１つのアルキル基に結合する化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例は、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、‐ＮＨ2の窒素が、少なくとも２つの付加的なアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例は、限定されないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」は、窒素が、少なくとも１つ又は２つのアリール基とそれぞれ結合した基を含む。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシを指す。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にまた結合した窒素原子に結合するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。アシルアミノの例は、限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基が挙げられる。
【０３７０】
用語「アミド」又は「アミノカルボキシ」は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物又は部分を含む。本用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。それはまた、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合するアリール又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。本用語、「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が、それぞれ、カルボニル基の炭素に順に結合した窒素原子に結合する部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換されてもよい。アミド基上の置換基は、さらに置換されてもよい。
【０３７１】
窒素を含む本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３‐クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／又は過酸化水素）で処理することによりＮ‐オキシドに変換でき、本発明の他の化合物を提供する。従って、示されたすべての及び特許請求された窒素含有化合物は、原子価及び構造により許容される場合、示された化合物及びそのＮ‐オキシド誘導体（Ｎ→Ｏ又はＮ+‐Ｏ-として特定されてもよい）の両方を含むことが考慮される。さらに、他の例において、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ‐ヒドロキシ又はＮ‐アルコキシ化合物に変換できる。例えば、Ｎ‐ヒドロキシ化合物は、例えば、ｍ‐ＣＰＢＡなどの酸化剤によって親アミンの酸化により調製できる。示されたすべての及び特許請求された窒素含有化合物はまた、原子価及び構造により許容される場合、示された化合物並びにそのＮ‐ヒドロキシ（すなわち、Ｎ‐ＯＨ）及びＮ‐アルコキシ（すなわち、Ｎ‐ＯＲ、ここでＲは、置換又は非置換Ｃ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ1‐Ｃ6アルケニル、Ｃ1‐Ｃ6アルキニル、３‐１４員の炭素環又は３‐１４員の複素環である）誘導体の両方を満たすことが考慮される。
【０３７２】
本明細書において、本化合物の構造式は、いくつかの場合では、便宜上特定の異性体を示すが、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などを含む。さらに、結晶多形性は、本式で表される化合物に関して存在してもよい。任意の結晶形態、結晶形態混合物、又はその無水物若しくは水和物が、本発明の範囲に含まれることに留意されたい。さらに、インビボでの本発明の化合物の分解によって生成されるいわゆる代謝物は、本発明の範囲に含まれる。
【０３７３】
「異性（ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時々「光学異性体」と呼ばれる。反対のキラリティーの個々の鏡像異性型の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０３７４】
４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０３７５】
「キラル異性体（ｃｈｉｒａｌ ｉｓｏｍｅｒ）」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。１つ超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してもよい。１つのキラル中心は存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられてもよい。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン、インゴルド及びプレローグ（Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ）の配列規則（cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）に従って、順位付けされる。
【０３７６】
「幾何異性体」は、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３‐シクロブチル）に関する束縛回転にそれらの存在を負っているジアステレオマーを意味する。これらの配置は、前に付けるシス及びトランス、又はＺ及びＥによりそれらの名称中で区別され、そしてそれらは、基が、カーン、インゴルド‐プレローグ規則に従って、分子中の二重結合の同じ又は反対側にあることを示す。
【０３７７】
本発明の化合物は、様々なキラル異性体又は幾何異性体として示されてもよいことが理解される。化合物が、キラル異性体又は幾何異性体形態を有する場合、すべての異性体形態は、本発明の範囲に含まれることを意図し、そして化合物の命名は、任意の異性体形態を排除するものではないことを理解すべきである。
【０３７８】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下のキラル異性体及び幾何異性体の化合物を含む。
【０３７９】
【化３３】
2013544846.tif 000076
【０３８０】
さらに、本発明において説明される構造及び他の化合物は、すべてのそのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）」は、２つの異性体の原子が、空間中に異なって配置された立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中央の結合について大きな基の回転障害により引き起こされる束縛回転にそれらの存在を負っている。そのようなアトロプ異性体は、典型的に、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果として、選択の場合において、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【０３８１】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体の１つであり、そして１つの異性体から他に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替えにより付随して起こる水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液において、互変異性他の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換される互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０３８２】
可能である互変異性の様々な種類のうち、２つが一般的に観察される。ケト‐エノール互変異性において、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環状鎖互変異性は、糖鎖分子中のヒドロキシ基（‐ＯＨ）の１つに反応する同じ分子中のアルデヒド基（‐ＣＨＯ）の結果生じ、それにグルコールによって示されるような環状の（環状（ｒｉｎｇ‐ｓｈａｐｅｄ））形態を与える。
【０３８３】
一般的な互変異性のペアは、複素環における、ケトン‐エノール、アミド‐ニトリル、ラクタム‐ラクチム、アミド‐イミド酸互変異性（例えば、核酸塩基において、例えば、グアニン、チミン及びシトシン）、アミン‐エナミン及びエナミン‐エナミンである。ベンズイミダゾールが、４、５、６又は７位において、１つ以上の置換基を含む場合、ベンズイミダゾールはまた、互変異性を示し、異なる異性体の可能性が生じる。例えば、２，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールは、互変異性化を通じて、その異性体２，６‐ジメチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールと平衡で存在する。
【０３８４】
【化３４】
2013544846.tif 000077
【０３８５】
互変異性の他の例を、以下に示す。
【０３８６】
【化３５】
2013544846.tif 000078
【０３８７】
本発明の化合物は、異なる互変異性体として示されてもよいことを理解すべきである。化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体は、本発明の範囲に含まれることを意図し、そして化合物の命名は、任意の互変異性体の形態を排除するものではないことをまた理解すべきである。
【０３８８】
用語「結晶多形体」、「多形体」又は「結晶形態」は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が、異なる結晶充填配置において結晶化できる結晶構造を意味し、そしてそれらのすべてが、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の因子は、支配する１つの結晶形態をもたらしてもよい。化合物の結晶多形体は、異なる条件下、結晶化によって調製できる。
【０３８９】
本発明の化合物は、結晶性、半結晶性、非結晶性、非晶質、メソモルファス（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｏｕｓ）などでもよい。
【０３９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶ）の化合物は、該当するのであれば、それら自体の化合物、並びにそれらのＮ‐オキシド、塩、それらの溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。塩は、例えば、置換プリン又は７‐デアザプリン化合物上のアニオン及び正に帯電した基（例えば、アミノ）の間に形成することができる。好適なアニオンは、塩化物（クロリド）、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩（ホスフェート）、クエン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸塩が挙げられる。
【０３９１】
同様に、塩はまた、置換プリン又は７‐デアザプリン化合物上のカチオン及び負に帯電した基（例えば、カルボキシレート）の間で形成することができる。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。置換プリン又は７‐デアザプリン化合物はまた、第４級窒素原子を含むそれらの塩が挙げられる。プロドラッグの例は、エステル及び他の医薬的に許容される誘導体を含み、そしてそれらを対象に投与する際に、活性な置換プリン又は７‐デアザプリン化合物を提供することができる。
【０３９２】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和物若しくは非水和（無水）形態のいずれかにおいて、又は他の溶媒分子を有する溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０３９３】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において、溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向を有し、このようにして溶媒和物を形成する。仮に溶媒が水であるなら、形成される溶媒和物は、水和物であり；そして仮に溶媒がアルコールであるなら、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と１つの物質分子との組み合わせによって形成され、水は、Ｈ2Ｏとしてその分子状態を保持する。半水和物は、１つの水分子と１超の物質分子との組み合わせにより形成され、水は、Ｈ2Ｏとしてその分子状態を保持する。
【０３９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「アナログ」は、互いに構造的に類似しているが、組成においてわずかに異なる化合物を指す（異なる元素の原子による１つの原子の置換又は特定の官能基の存在のような、又は１つの官能基の他の官能基による置換のような）。従って、アナログは、基準化合物に対して、機能及び外観において類似又は同等であるが、構造又は起源について類似又は同等ではない化合物である。
【０３９５】
本明細書中で定義されるとき、用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、そして共通のコア構造を有し、そして本明細書中に記載されたような様々な基で置換される化合物を指す。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のすべては、置換プリン化合物又は置換７‐デアザプリン化合物であり、そして共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０３９６】
用語「生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、原子又は原子団の、他の大まかに似ている原子又は原子団での交換から生じる化合物を指す。生物学的等価置換の目的は、親化合物と類似の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出すことである。生物学的等価置換は、物理化学又はトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例は、限定されないが、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートが挙げられる。例えば、Patani及びLaVoie、Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照のこと。
【０３９７】
本発明は、本化合物中に生じる原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、及び限定されないが、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含み、そして炭素の同位体は、Ｃ‐１３及びＣ‐１４を含む。
【０３９８】
２．置換プリン化合物及び置換７‐デアザプリン化合物の合成
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＶ）の化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、実施例において示すように、以下のスキームに従って、本発明の様々な開示された化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
【０３９９】
明細書全体にわたって、ここで組成物は、特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ように記載され、組成物はまた、挙げられた構成要素から本質的になる、又は挙げられた構成要素からなることが企図される。同様に、方法又はプロセスは、特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ように記載され、プロセスはまた、挙げられたプロセスステップから本質的になる、又は挙げられたプロセスステップからなる。さらに、ステップの順序又は特定の動作を実施するための順序は、発明が使用可能であり続ける限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップ又は動作を同時に行うことができる。
【０４００】
本発明の合成プロセスは、多様な官能基を許容でき、従って、様々な置換出発物質を使用することができる。プロセスは、場合によっては、さらに化合物を、その医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグに変換することが望ましいかもしれないが、一般的に、全体のプロセスの終了時又は付近で、所望する最終化合物を提供する。
【０４０１】
本発明の化合物は、当業者に公知であるか又は本明細書中の技術に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることにより、市販の出発物質、文献で公知の化合物を使用する様々な方法、又は容易に調製された中間体から調製することができる。有機分子及び官能基変換及び操作の調製のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から、又は当該分野の標準的な教科書から得ることができる。どれか１つ又はいくつかの情報源に限定されないが、典型的な教科書、例えば、Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley及びSons (1994); 及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley及びSons (1995)は、参照により組み込まれ、当業者に公知の有機合成の有用な及び認められた参考教科書である。合成方法の以下の説明は、例示するために設計されているが、本発明の化合物の調製のための一般的な手順を限定するものではない。
【０４０２】
本発明の化合物は、当業者によく知られている様々な方法によって都合よく調製できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＶ）を有する本発明の化合物は、市販の出発物質、又は文献の手順を使用して調製することができる出発物質から、以下のスキームＡ‐Ｗで例示した手順に従って調製してもよい。スキームＡ‐ＰにおけるＲ基（例えば、Ｒ、Ｒ’及びＲａ）は、特に他に規定されない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）又は（ＩＶ）中で定義されたような変数（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒb及びＲc）に対応してもよい。スキームにおける「ＰＧ」は、保護基を指す。
【０４０３】
当業者は、本明細書中に記載した反応順序及び合成スキーム中に、特定のステップの順序、例えば保護基の導入及び除去を変更してもよいことに留意されたい。
【０４０４】
当業者は、特定の基が、保護基の使用を介して、反応条件からの保護を必要としてもよいことを認識するであろう。保護基はまた、分子中で同様の保護基を区別するために使用してもよい。保護基のリスト及びこれらの基を導入し及び除去するための方法は、
Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999に見出すことができる。
【０４０５】
好ましい保護基は、限定されないが以下：
ヒドロキシル部分に関して：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ、
カルボン酸に関して：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル、
アミンに関して：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、
ジオールに関して：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、又はまとめた場合アセトニド、
チオールに関して：Ａｃ、
ベンゾイミダゾールに関して：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ、及び
アルデヒドに関して：ジアルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタール、又はジエチルアセタール
が挙げられる。
【０４０６】
本明細書に記載した反応スキームにおいて、複数の立体異性体を生成してもよい。特に立体異性体が示されていない場合、反応から生成することができるすべての可能な立体異性体を意味すると理解される。当業者は、選択的に１つの異性体を与えるために反応を最適化でき、又は単一の異性体を生成するために新たなスキームを考え出してもよいことを認識するであろう。仮に混合物を生成した場合、技術、例えば、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、又は分取ＳＦＣは、異性体を分離するために使用してもよい。
【０４０７】
以下の略語が、明細書全体を通じて使用され、そして以下：
ＡＡ  酢酸アンモニウム、
Ａｃ  アセチル、
ＡＣＮ  アセトニトリル、
ＡｃＯＨ  酢酸、
ａｔｍ  雰囲気、
Ｂｎ  ベンジル、
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、
ＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル、
ＣＯＭＵ  （１‐シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ‐モルホリノ‐カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｄ  日、
ＤＢＵ  １，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、
ＤＣＥ  １，２ジクロロエタン、
ＤＣＭ  ジクロロメタン、
ＤＥＡ  ジエチルアミン、
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤｉＢＡＬ‐Ｈ  ジイソブチルアルミニウム水素化物、
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン、
ＤＭＢ  ２，４ジメトキシベンジル、
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド、
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ酢酸エチル、
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ  Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド、
ＥＬＳ  蒸発光散乱、
ＥＳＩ−  エレクトロスプレーネガティブモード、
ＥＳＩ＋  エレクトロスプレーポジティブモード、
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル、
Ｅｔ3Ｎ又はＴＥＡ  トリエチルアミン、
ＥｔＯＨ  エタノール、
ＦＡ  ギ酸、
ＦＣ  フラッシュクロマトグラフィー、
ｈ  時間、
Ｈ2Ｏ  水、
ＨＡＴＵ  Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＣｌ  塩酸、
ＨＯＡＴ  １‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ  １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＯＳｕ  Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド、
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー、
Ｉｎｊ．Ｖｏｌ．  注入量、
Ｉ．Ｖ．又はＩＶ  静脈内、
ＫＨＭＤｓ  カリウムヘキサメチルジシラジド、
ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ‐ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析、
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド、
ＬＧ  脱離基、
ＬｉＨＭｓ  リチウムヘキサメチルジシラジド、
Ｍ  モル、
ｍ／ｚ  質量／電荷比、
ｍ‐ＣＰＢＡ  メタ‐クロロ過安息香酸、
ＭｅＣＮ  アセトニトリル、
ＭｅＯＤ  ｄ4‐メタノール、
ＭｅＯＨ  メタノール、
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム、
ｍｉｎ  分、
ＭＳ  質量分析又は質量スペクトル、
Ｍｓ  メシル、
ＭｓＣｌ  メタンスルホニルクロリド、
ＭｓＯ  メシレート、
ＭＷＩ  マイクロ波照射、
Ｎａ2ＣＯ3  炭酸ナトリウム、
ＮａＨＣＯ3  炭酸水素ナトリウム、
ＮａＨＭＤｓ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド、
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム、
ＮＩＳ  Ｎ‐ヨードスクシンイミド、
ＮＭＲ  核磁気共鳴、
ｏ／ｎ又はＯ／Ｎ  一晩、
ＰＥ  石油エーテル、
ＰＧ  保護基、
ＰＭＢ  パラ‐メトキシベンジル、
ＰＰＡＡ  １‐プロパンホスホン酸環状無水物、
ｐｐｍ  パーツパーミリオン、
ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ  分取高速液体クロマトグラフィー、
ｐｒｅｐ ＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィー、
ｐ‐ＴｓＯＨ  パラ‐トルエンスルホン酸、
ｒｔ又はＲＴ  室温、
ＳＥＭ  ２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル、
ＳＥＭＣｌ  （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー、
ＳＧＣ  シリカゲルクロマトグラフィー、
ＳＴＡＢ  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、
ＴＢＡＦ  テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド、
ＴｆＯ  トリフラート、
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン、
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー、
Ｔｓ  トシル、
ＴｓＯＨ  トシル酸、及び
ＵＶ  紫外線、
と定義される。
【０４０８】
本発明は、本発明の化合物を生成するための方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために使用できる例示的な化学反応を示す。
【０４０９】
スキームＡ：５’‐アミノプリンリボース（Ａ‐Ｖ）合成
【化３６】
2013544846.tif 000079
【０４１０】
５’‐アミノプリン‐リボース中間体（Ａ‐Ｖ）は、上のスキームＡで示したように合成することができる。好適な保護６‐Ｃｌアデノシン誘導体（Ａ‐Ｉ）は、溶媒、例えば、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＨ又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｋ2ＣＯ3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミン（アンモニアを含む）で処理することにより、６‐アミノ誘導体（Ａ‐ＩＩ）に変換される。必要に応じて、反応は、１００℃に加熱してもよい（仮に必要とされる温度が、混合物における１つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい）。スキームにおいてＲ基は、アルキル保護基（例えば、２，４ジメトキシベンジル）を表してもよい。６‐アミノ産物（Ａ‐ＩＩ）は、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、ピリジン又はＫ2ＣＯ3の存在下、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）で処理することにより、脱離基、例えば、ＭｓＯ（すなわち、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ）に５’‐ヒドロキシル基を変換することにより、５’‐アジド中間体（Ａ‐ＩＩＩ）に変換されてもよい。５’‐脱離基は、その後、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ＮａＮ３からアジドアニオンで置換される。あるいは、（Ａ‐ＩＩ）は、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＤＰＰＡ、Ｐｈ3Ｐ、及びＤＩＡＤで処理することにより、（Ａ‐ＩＩＩ）に直接変換されてもよい。（Ａ‐ＩＩＩ）のアジド基は、金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2）の存在下、Ｈ2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ｐｈ3Ｐ又はＰＭｅ3でシュタウディンガー反応により、第一級アミン（Ａ‐ＩＶ）に還元されてもよい。第一級アミン（Ａ‐ＩＶ）は、好適な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミン（Ａ‐Ｖ）に変換されてもよく、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4などの追加の試薬を添加してもよい。
【０４１１】
あるいは、５’‐ヒドロキシ中間体（Ａ‐ＩＩ）は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、スルホンアミド（Ａ‐ＶＩ）、ＤＥＡＤ、及びＰｈ3Ｐで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミン（Ａ‐Ｖ）を得てもよい。
【０４１２】
上記これらの反応順序は、（Ａ‐ＶＩＩ）から出発するリキソース誘導体にまた適用して、５’位で逆の配置を有するジアステレオマーを得てもよい。
【０４１３】
【化３７】
2013544846.tif 000080
【０４１４】
同様の反応順序のセットが、２’‐デオキシ、又は３’‐デオキシ、又は置換リボース又は上記リキソース（Ａ‐ＶＩＩＩ）を使用して、５’‐アミノプリン‐リボース／リキソース中間体を得てもよい。
【０４１５】
以下で示すように、６‐ＮＨ2基の導入のための代替方法は、ＮａＮ3で、（Ａ‐ＩＸ）誘導体を処理することを通じて、６‐アジド中間体を生成し、その後にトリアルキルホスフィン、例えば、ＰＭｅ3又はＰＰｈ3で、ＮＨ2部分（Ａ‐Ｘ）に対する還元が続く。
【０４１６】
【化３８】
2013544846.tif 000081
【０４１７】
スキームＢ：５’‐アミノ７‐デアザプリンリボース合成
【化３９】
2013544846.tif 000082
【０４１８】
５’‐アミノ‐７‐デアザプリン‐リボース中間体（Ｂ‐Ｖ）は、上記スキームＢにおいて示されるように合成できる。６‐クロロ置換基（Ｂ‐Ｉ）を含む好適な保護７‐デアザプリン‐リボース中間体は、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＨ又はそれらの混合物の溶媒中で、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｋ2ＣＯ3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミン（アンモニアを含む）で処理することを通じて、対応する６‐アミノ誘導体（Ｂ‐ＩＩ）に変換されてもよい。必要に応じて、反応は１００℃に加熱してもよい（仮に必要とされる温度が、混合物における１つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい）。スキームにおいてＲ基は、アルキル保護基（例えば、２，４ジメトキシベンジル）を表してもよい。６‐アミノ産物（Ｂ‐ＩＩ）は、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、ピリジン又はＫ2ＣＯ3の存在下、ＭｓＣｌで処理することにより、脱離基、例えば、ＭｓＯに５’‐ヒドロキシル基を変換することにより、５’‐アジド中間体（Ｂ‐ＩＩＩ）に変換されてもよい。５’‐脱離基は、その後、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、アジド源、例えばＮａＮ3からアジドアニオンで置換される。あるいは、（Ｂ‐ＩＩ）は、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＤＰＰＡ、Ｐｈ3Ｐ、及びＤＩＡＤで処理することにより、（Ｂ‐ＩＩＩ）に直接変換されてもよい。（Ｂ‐ＩＩＩ）のアジド基は、金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2）の存在下、Ｈ2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ｐｈ3Ｐ又はＰＭｅ3でシュタウディンガー反応により、第一級アミン（Ｂ‐ＩＶ）に還元されてもよい。第一級アミン（Ｂ‐ＩＶ）は、好適な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミン（Ｂ‐Ｖ）に変換されてもよい。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、５’‐ヒドロキシ中間体（Ｂ‐ＩＩ）は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、スルホンアミド（Ｂ‐ＶＩ）、ＤＥＡＤ、及びＰｈ3Ｐで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミン（Ｂ‐Ｖ）を得てもよい。これらの反応順序は、（Ｂ‐ＶＩＩ）から出発するリキソース誘導体にまた適用して、５’位で逆の配置を有するジアステレオマーを得てもよい。
【０４１９】
【化４０】
2013544846.tif 000083
【０４２０】
同様の反応順序のセットが、２’‐デオキシ、又は３’‐デオキシ、又は置換リボース又は上記リキソース（Ｂ‐ＶＩＩＩ）を使用して、５’‐アミノ７‐デアザプリン‐リボース／リキソース中間体を得てもよい。
【０４２１】
以下で示すように、６‐ＮＨ2基の導入のための代替方法は、ＮａＮ3で、（Ｂ‐ＩＸ）誘導体を処理することを通じて、６‐アジド中間体を生成し、その後にトリアルキルホスフィン、例えば、ＰＭｅ3又はＰＰｈ3で、ＮＨ2部分（Ｂ‐Ｘ）に対する還元が続く。
【０４２２】
【化４１】
2013544846.tif 000084
【０４２３】
スキームＣ：プリン‐炭素環式中間体合成
【化４２】
2013544846.tif 000085
【０４２４】
５’‐アミノプリン炭素環式中間体（Ｃ‐Ｘ）は、スキームＣで示されるように調製されてもよい。シクロペンタン（Ｃ‐Ｉ）は、任意により、当業者に公知の方法により保護して（Ｃ‐ＩＩ）を得る。（Ｃ‐ＩＩ）は、プロトン溶媒、例えば、ｎ‐ブタノール中で、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎの存在下、４，６‐ジクロロピリミジン‐５‐アミンで処理される。反応は、加熱され又はマイクロ波条件にかけられて、中間体（Ｃ‐ＩＩＩ）を得る。プリン中間体（Ｃ‐Ｖ）は、酸、例えば、ＡｃＯＨｍｐ存在下、オルトエステル（Ｃ‐ＩＶ）で（Ｃ‐ＩＩＩ）を処理することにより生成される。反応は、普通加熱される。６‐アミノ置換基は、溶媒、例えば、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＨ、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、Ｋ2ＣＯ3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミン（アンモニアを含む）で処理することにより、導入されてもよい。必要に応じて、反応は１００℃に加熱してもよい（仮に必要とされる温度が、混合物における１つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい）。スキームにおいてＲ基は、アルキル保護基（例えば、２，４ジメトキシベンジル）を表してもよい。６‐アミノ産物（Ｃ‐ＶＩ）は、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、ピリジン又はＫ2ＣＯ3の存在下、ＭｓＣｌで処理することにより、脱離基、例えば、ＭｓＯに５’‐ヒドロキシル基を変換することにより、５’‐アジド中間体（Ｃ‐ＶＩＩ）に変換されてもよい。５’‐脱離基は、その後、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ＮａＮ3からアジドアニオンで置換される。あるいは、（Ｃ‐ＶＩ）は、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＤＰＰＡ、Ｐｈ3Ｐ、及びＤＩＡＤで処理することにより、（Ｃ‐ＶＩＩ）に直接変換されてもよい。（Ｃ‐ＶＩＩ）のアジド基は、金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2）の存在下、Ｈ2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ｐｈ3Ｐ又はＰＭｅ3でシュタウディンガー反応により、第一級アミン（Ｃ‐ＶＩＩＩ）に還元されてもよい。第一級アミン（Ｃ‐ＶＩＩＩ）は、好適な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミン（Ｃ‐Ｘ）に変換されてもよい。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、５’‐ヒドロキシ中間体（Ｃ‐ＶＩ）は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、スルホンアミド（Ｃ‐ＩＸ）、ＤＥＡＤ、及びＰｈ3Ｐで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミン（Ｃ‐Ｘ）を得てもよい。
【０４２５】
スキームＤ：７‐デアザプリン‐炭素環式中間体合成
【化４３】
2013544846.tif 000086
【０４２６】
５’‐アミノ７‐デアザプリン炭素環式中間体（Ｄ‐Ｘ）は、スキームＤで示されるように調製されてもよい。シクロペンタン（Ｄ‐Ｉ）は、任意により、当業者に公知の方法により保護して（Ｄ‐ＩＩ）を得る。（Ｄ‐ＩＩ）は、プロトン溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ｎ‐ブタノール中で、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎの存在下、４，６‐ジクロロピリミジン（Ｄ‐ＩＩＩ）で処理される。反応は、加熱されて、中間体（Ｄ‐ＩＶ）を得る。中間体（Ｄ‐Ｖ）は、酸、例えば、ＨＣｌ又はＡｃＯＨで（Ｄ‐ＩＶ）を処理することにより生成される。
【０４２７】
（Ｄ‐Ｖ）の５’‐ヒドロキシルは、不活性溶媒、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、ピリジン又はＫ2ＣＯ3の存在下、ＭｓＣｌで処理することにより、脱離基、例えば、ＭｓＯに５’‐ヒドロキシル基を最初に変換し、そしてその後、不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、ＮａＮ3からアジドアニオンで脱離基を置換することにより、５’‐アジド中間体（Ｄ‐ＶＩ）に変換されてもよい。あるいは、（Ｄ‐Ｖ）は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ＤＰＰＡ、Ｐｈ3Ｐ及びＤＩＡＤで処理することにより、（Ｄ‐ＶＩ）に直接変換されてもよい。
【０４２８】
６‐アミノ置換基は、溶媒、例えば、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＨ、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、ＥＴ3Ｎ、Ｋ2ＣＯ3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミン（アンモニアを含む）で（Ｄ‐ＶＩ）の処理をすることにより、導入されてもよい。必要に応じて、反応は１００℃に加熱してもよい（仮に必要とされる温度が、混合物における１つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい）。スキームにおいてＲ基は、アルキル保護基（例えば、２，４ジメトキシベンジル）を表してもよい。（Ｄ‐ＶＩＩ）のアジド基は、金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2）の存在下、Ｈ2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ｐｈ3Ｐ又はＰＭｅ3でシュタウディンガー反応により、第一級アミン（Ｄ‐ＶＩＩＩ）に還元されてもよい。第一級アミン（Ｄ‐ＶＩＩＩ）は、好適な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミン（Ｄ‐Ｘ）に変換されてもよい。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、５’‐ヒドロキシ中間体（Ｄ‐Ｖ）は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、スルホンアミド（Ｄ‐ＩＸ）、ＤＥＡＤ、及びＰｈ3Ｐで処理してもよい。６‐アミノ基は、その後、（Ｄ‐ＶＩ）を、（Ｄ‐ＶＩＩ）に変換するために使用した条件と同様の条件を使用して導入されてもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミン（Ｄ‐Ｘ）を得てもよい。
【０４２９】
当業者は、適切な置換ジクロロピリミジン（Ｄ‐ＩＩＩ）を有することが、７‐デアザプリン部分上の置換を可能にすることを理解するであろう。
【０４３０】
スキームＥ：５’位での立体化学の反転
【化４４】
2013544846.tif 000087
【０４３１】
５’位で逆の立体化学の適切な中間体を生成するために、上記スキームＥで示したような反応順序が、行われてもよい。シクロペンタン（Ｅ‐Ｉ）は、任意により保護され、５’‐ヒドロキシルが、溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中で、Ｅｔ3Ｎの存在下、ＭｓＣｌでの処理を通じて、脱離基に変換される。５’‐脱離基は、封管中でＴＨＦにおいて、２．０Ｍの溶液としてＭｅ2ＮＨで処理することにより、Ｍｅ2ＮＨで置換されてもよい。反応は、４０〜８０℃に加熱される。結果として得られる第三級アミンは、溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中で、酸化剤、例えば、ｍＣＰＢＡで酸化され、対応するＮ‐オキシドを得る。Ｎ‐オキシドは、その後、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド中で、５０〜１２０℃の熱に供され、アルケン（Ｅ‐ＩＩＩ）を得る。アルケンは、ヒドロホウ素化／酸化ワークアップに供され、逆位の５’立体異性体（Ｅ‐ＩＶ）を生成する。好適なヒドロホウ素化試薬は、ＢＨ3‐ＴＨＦを含み、そして酸化ワークアップ条件は、Ｈ2Ｏ2／ＮａＯＨを含む。中間体（Ｅ‐ＩＶ）は、その後、スキームＣ及びＤに示される反応順序に供され、中間体（Ｅ‐Ｖ）及び（Ｅ‐ＶＩ）を提供してもよい。
【０４３２】
スキームＦ：２’及び３’デオキシシクロペンタン及びリボース
【化４５】
2013544846.tif 000088
【０４３３】
スキームＣ及びＤ中で概説される手順における中間体（Ｆ‐Ｉ）及び（Ｆ‐ＩＩＩ）の使用は、プリン及び７‐デアザプリンデオキシ炭素環式誘導体を可能にする。リボースベースの中間体（Ｆ‐Ｖ）、（Ｆ‐ＶＩ）、（Ｆ‐ＶＩＩＩ）及び（Ｆ‐ＩＸ）は、上記スキームＡ及びＢ中に記載されたものと同様の反応手順において使用されてもよい。
【０４３４】
スキームＧ：シクロブタン合成
【化４６】
2013544846.tif 000089
【０４３５】
【化４７】
2013544846.tif 000090
【０４３６】
式（Ｇ‐ＶＩＩＩ）、（Ｇ‐ＸＶ）及び（Ｇ‐ＸＸＩ）のシクロブタンは、スキームＧで示したように合成されてもよい。アルケニルエステル（Ｇ‐Ｉ）は、不活性溶媒、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はそれらの混合物中で、Ｚｎ／Ｃｕのカップルの存在下、トリクロロアセチルクロリドで、［２＋２］環化付加反応に供されてもよい。あるいは、［２＋２］環化付加反応は、超音波条件下、Ｚｎ末を使用して行ってもよい。ジクロリド（Ｇ‐ＩＩ）は、溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で、プロトン供与体、例えば、ＮＨ4Ｃｌの存在下、Ｚｎ粉末での処理を通じて、還元される。クロロブタノン（Ｇ‐ＩＶ）（（Ｇ‐ＩＩＩ）を含む））は、ホスホネート（Ｇ‐Ｖ）で処理することにより、さらに合成して、α、β不飽和エステル（Ｇ‐ＶＩ）を得る。酸（ＶＩ）は、標準条件下（例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート、ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン）、ワインレブアミド（Ｇ‐ＶＩＩ）に変換される。二重結合は、その後、金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄ（ＯＨ）2の存在下、Ｈ2を使用して水素化を通じて還元され、シクロブタン中間体（Ｇ‐ＶＩＩＩ）を得る。
【０４３７】
シクロブタノン（Ｇ‐ＩＸ）は、ウィッティヒ試薬で処理され、脱保護により対応する酸（Ｇ‐ＸＩＩ）を与える、シクロブタンエノールエーテル（Ｇ‐ＸＩ）を得る。
【０４３８】
シクロブタノン（Ｇ‐ＩＸ）は、不活性溶媒中で、塩基、例えば、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ若しくはＬｉＨＭＤＳの存在下、安定化ホスホネート（Ｇ‐Ｖ）で、又はＬｉＣｌの存在下、Ｅｔ3Ｎで処理され、α、β不飽和エステル（Ｇ‐ＸＩＩＩ）を得て、不活性溶媒中で、金属溶媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2又はＰｔＯ2の存在下、Ｈ2で処理することにより、（Ｇ‐ＸＩＶ）に還元できる。（Ｇ‐ＸＩＶ）の酸官能基は、好適なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンで処理することにより、対応するワインレブアミドに変換され、（Ｇ‐ＸＶ）を得てもよい。
【０４３９】
クロロブタノン（Ｇ‐ＸＶＩ）は、好適なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンでまた処理され、対応するワインレブアミド（Ｇ‐ＸＶＩＩ）を得て、必要に応じて脱保護が続くアンモニア等価物で還元的アミノ化により、アミン（Ｇ‐ＸＶＩＩＩ）を得る。適切なアンモニア等価物は、必要に応じて、酸、例えば、ＨＣｌ又はＡｃＯＨの存在下、ケトン（Ｇ‐ＸＶＩＩ）及び適切な還元剤、例えば、ＮａＣＮ（ＢＨ3）又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨで処理されてもよい、ベンズヒドリルアミン、ＮＨ3、ＮＨ4Ｃｌ、ＢｎＮＨ2、ＰＭＢ‐ＮＨ2、２，４ＤＭＢ‐ＮＨ2を含む。還元的アミノ化産物上の保護基は、当業者に公知の方法で除去されてもよい。あるいは、ケトン（Ｇ‐ＸＶＩＩ）は、ヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシムを形成でき、その後、金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄ（ＯＨ）2の存在下、Ｈ2で還元して中間体（Ｇ‐ＸＶＩＩＩ）を得られる。
【０４４０】
シクロブタン（Ｇ‐ＩＶ）は、ホスホラン（Ｇ‐Ｖ）で（Ｇ‐ＩＶ）を処理することを含むマルチステップの順序を通じて、アミン（Ｇ‐ＸＸＩ）に変換され、エノールエーテル（Ｇ‐ＸＩＸ）を生成してもよい。その後、適切なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンで（Ｇ‐ＸＩＸ）を処理して、対応するワインレブアミド（Ｇ‐ＸＸ）を得て、エノールエーテル（例えば、ＴｓＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）の水性加水分解、及び必要に応じて脱保護が続く、アニモニア等価物での還元的アミノ化後、アミン（Ｇ‐ＸＸＩ）を得る。適切なアンモニア等価物は、ベンズヒドリルアミン、ＮＨ3、ＮＨ4Ｃｌ、ＢｎＮＨ2、ＰＭＢ‐ＮＨ2、２，４ＤＭＢ‐ＮＨ2が挙げられる。還元的アミノ化のための適切な還元剤は、必要に応じて、酸、例えば、ＨＣｌ又はＡｃＯＨの存在下で使用される、ＮａＣＮ（ＢＨ3）又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨが挙げられる。還元的アミノ化産物上の保護基は、当業者に公知の方法により除去されてもよい。
【０４４１】
スキームＨ：シクロブタン生成
【化４８】
2013544846.tif 000091
【０４４２】
シクロブタノン（Ｈ‐Ｉ）は、スキームＨにおいて示した反応順序を通じて、ベンズイミダゾール（Ｈ‐ＩＩＩ）、尿素（Ｈ‐ＩＶ）及びアミド（Ｈ‐Ｖ）に変換できる。ベンズイミダゾール（Ｈ‐ＩＩＩ）は、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰＰＡＡ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ）の存在下、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、適切なベンゼンジアミン（Ｈ‐ＩＩ）で酸（Ｈ‐Ｉ）を処理することにより形成されてもよい。追加の試薬、例えば、ＨＯＡＴ、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕが、必要に応じて、添加されてもよい。結果として得られるアミノ‐アミドは、その後、溶媒としてまた働いてもよい、酸、例えば、ＡｃＯＨの存在下、ベンズイミダゾールに環化される。反応は、通常、ＲＴ〜８０℃の範囲の温度で行われる。尿素（Ｈ‐ＩＶ）は、以下のように酸（Ｈ‐Ｉ）を変換することにより調製されてもよい。酸は、試薬、例えば、ＬｉＡｌＨ4又はＢＨ3‐ＴＨＦを使用して、対応する第一級アルコールに還元される。必要に応じて、ケトン官能基が、還元前に最初に保護され（例えば、ケタールとして）、そして続いて脱保護されてもよい。第一級アルコールは、その後、脱離基、例えば、メシレートに変換される。結果として得られる脱離基は、ＮａＮ3などの供給源からアジドで置換される。アジド生成化合物は、金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、Ｈ2を使用して、又はホスフィン、例えば、ＰＭｅ3又はＰＰｈ3でシュタウディンガー反応を通じて、対応するアミノ化合物に還元される。尿素（Ｈ‐ＩＶ）は、その後、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中で、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ又はＫ2ＣＯ3の存在下、適切なイソシアネート、Ｒ‐Ｃ＝Ｎ＝Ｏで、第一級アミンを処理することにより、形成される。アミド（Ｈ‐Ｖ）は、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰＰＡＡ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ）の存在下、塩基（Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、適切なアミンＲ‐ＮＨ2で、酸（Ｈ‐Ｉ）を処理することにより、形成される。追加の試薬、例えば、ＨＯＡＴ、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕが、必要に応じて、添加されてもよい。
【０４４３】
スキームＩ：シクロブタンワインレブアミド生成
【化４９】
2013544846.tif 000092
【０４４４】
上記スキームＩで示したように、ワインレブアミド（Ｉ‐Ｉ）及び（Ｉ‐Ｖ）は、ワインレブアミド還元に続いて、スキームＨで記載したのと同様の手順を使用して、ベンズイミダゾールアルデヒド（Ｉ‐ＩＩＩ）、尿素アルデヒド（ｕｒｅａ ａｌｄｅｈｙｄｅ）（Ｉ‐ＩＶ）及び（Ｉ‐ＶＩ）並びにアミドアルデヒド（Ｉ‐Ｖ）に変換されてもよい。ワインレブアミドの還元は、１０〜７８℃の温度で、不活性溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ中で、ＤｉＢＡＬ‐Ｈを使用して行うことができる。アミノワインレブアミド（Ｉ‐Ｖ）は、ＤｉＢＡＬ‐Ｈでの還元に続いて、適切なイソシアネートでの処理を通じて、尿素（Ｉ‐ＶＩ）にまた変換されてもよい。
【０４４５】
スキームＪ：シクロブタン生成
【化５０】
2013544846.tif 000093
【０４４６】
ベンズイミダゾール（Ｊ‐Ｖ）、尿素（Ｊ‐ＶＩ）及びアミド（Ｊ‐ＶＩＩ）中間体は、スキームＪ中に示されたように合成されてもよい。シクロブタノン（Ｊ‐Ｉ）は、ホスホラン（Ｊ‐ＩＩ）でウィティッヒ反応に供され、エノールエーテル（Ｊ‐ＩＩＩ）を生成してもよい。エノールエーテル酸は、その後、スキームＨ中に記載したのと同様の反応条件に供して、対応するエノールエーテルベンズイミダゾール、尿素及びアミドを生成し、水性酸、例えば、ＴｓＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＨＣｌで処理することにより、対応するアルデヒド中間体（Ｊ‐Ｖ）、（Ｊ‐ＶＩ）及び（Ｊ‐ＶＩＩ）をそれぞれ生成する。
【０４４７】
スキームＫ：アミンへのシクロブタンのカップリング
【化５１】
2013544846.tif 000094
【０４４８】
上記スキームＫ中の式（Ｋ‐Ｖ）：
【０４４９】
【化５２】
2013544846.tif 000095
【０４５０】
は、以下の中間体（Ｋ‐Ｉ〜Ｋ‐ＩＶ）及びそれらの対応する２’‐又は３’‐デオキシ中間体を表し、それらの合成は、スキームＡ‐Ｆにおいて記載される。
【０４５１】
【化５３】
2013544846.tif 000096
【０４５２】
スキームＫに示したように、ケトン（Ｋ‐ＶＩ）、（Ｋ‐ＶＩＩ）及び（Ｋ‐ＶＩＩＩ）並びにアルデヒド（Ｋ‐ＸＩＩ）、（Ｋ‐ＸＩＩＩ）及び（Ｋ‐ＸＩＶ）は、（Ｋ‐Ｖ）を伴う還元的アミノ化を通じて、対応するベンズイミダゾール（Ｋ‐ＩＸ）及び（Ｋ‐ＸＶ）、尿素（Ｋ‐Ｘ）及び（Ｋ‐ＸＶＩ）並びにアミド（Ｋ‐ＸＩ）及び（Ｋ‐ＸＶＩＩ）に変換される。還元的アミノ化は、必要に応じて、酸、例えば、ＨＣｌ又はＡｃＯＨ又はルイス酸／脱水剤、例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4又はＭｇＳＯ4の存在下、適切な還元剤、例えば、ＮａＣＮ（ＢＨ3）又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨで、行うことができる。
【０４５３】
スキームＬ：代替的なカップリング
【化５４】
2013544846.tif 000097
【０４５４】
【化５５】
2013544846.tif 000098
【０４５５】
代替的な反応順序において、標的ベンズイミダゾール（Ｌ‐Ｖ）、尿素（Ｌ‐ＶＩ）及びアミド（Ｌ‐ＶＩＩ）は、スキームＬで示される反応順序によって調製されてもよい。アミン（Ｌ‐Ｉ）（式中、Ｑ及びＲｃは、スキームＫ中と同じ定義を有する）は、酸、例えば、ＨＣｌ若しくはＡｃＯＨ、又はルイス酸、例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4の存在下、還元剤、例えば、ＮａＣＮＢＨ3又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを使用して、還元的アミノ化条件下、クロロブタン（Ｌ‐ＩＩ）で処理されて、酸（Ｌ‐ＩＩＩ）を得る。酸は、スキームＨにおけるものと同様の反応条件を使用して、対応する標的ベンズイミダゾール（Ｌ‐Ｖ）、尿素（Ｌ‐ＶＩ）及びアミド（Ｌ‐ＶＩＩ）に変換されてもよい。
【０４５６】
スキームＭ：代替的なカップリング
【化５６】
2013544846.tif 000099
【０４５７】
【化５７】
2013544846.tif 000100
【０４５８】
エノールエーテル（Ｍ‐Ｉ）は、酸性条件下（例えば、ＴｓＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）、加水分解されて、アルデヒド（Ｍ‐ＩＩ）を得てもよい。（Ｍ‐ＩＩ）の還元的アミノ化は、酸、例えば、ＨＣｌ若しくはＡｃＯＨ、又はルイス酸／脱水剤、例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4又はＭｇＳＯ4の存在下、還元剤、例えば、ＮａＣＮＢＨ3又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを使用して、アミン（Ｍ‐ＩＩＩ）（式中、Ｑ及びＲｃは、スキームＫ中と同じ意味を有する）で行われる。次のエステル保護基の除去が、その後行われて、酸（Ｍ‐ＩＶ）を得る。酸（Ｍ‐Ｖ）（酸（Ｍ‐ＩＶ）を含む）は、スキームＨ中に記載されたものと同様の反応条件を使用して、対応する標的ベンズイミダゾール（Ｍ‐ＶＩＩ）、尿素（Ｍ‐ＶＩＩＩ）及びアミド（Ｍ‐ＩＸ）に変換されてもよい。
【０４５９】
スキームＮ：アミド合成
【化５８】
2013544846.tif 000101
【０４６０】
【化５９】
2013544846.tif 000102
【０４６１】
式（Ｎ‐ＸＩＩＩ）のベンズイミダゾール、尿素及びアミドは、スキームＮに示したように合成されてもよい。アルデヒド（Ｎ‐Ｉ）（式中、Ｘは、ベンズイミダゾール、尿素又はアミド官能基を示す）は、試薬、例えば、ＮａＣｌＯ2での酸化を通じて、対応する酸に変換されてもよい。式（Ｎ‐ＩＩＩ）のシクロブタノンは、不活性溶媒中で、式（Ｎ‐ＩＶ）のホスホネート及び適切な塩基、例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ又はＥｔ3Ｎ／ＬｉＣｌで、処理されて、シクロブタン（Ｎ‐Ｖ）を得て、適切な金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄ（ＯＨ）2の存在下、Ｈ2での処理を通じて還元することで、酸（Ｎ‐ＶＩ）を得る。
【０４６２】
式（Ｎ‐ＶＩＩ）の酸（式（Ｎ‐ＶＩ）の酸を含む）は、スキームＨ中に示したものと同様の一連の反応を通じて、対応するベンズイミダゾール（Ｎ‐ＩＸ）、尿素（Ｎ‐Ｘ）及びアミド（Ｎ‐ＸＩ）に変換されてもよい。式（Ｎ‐ＩＩ）のベンズイミダゾール、尿素及びアミドは、その後、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰＰＡＡ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ）を使用して、アミン（Ｎ‐ＶＩＩＩ）（式中、Ｒｃ及びＱは、スキームＫ中と同じ定義を有する）とのアミドカップリング反応を通じて、式（Ｎ‐ＸＩＩＩ）のベンズイミダゾール、尿素及びアミドに変換されてもよい。追加の試薬、例えば、ＨＯＡＴ、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕが、必要に応じて添加されてもよい。
【０４６３】
スキームＯ：アナログ含有５’‐硫黄
【化６０】
2013544846.tif 000103
【０４６４】
チオエーテル（Ｏ‐ＸＩＩＩ）、スルホキシド（Ｏ‐ＸＩＶ）及びスルホン（Ｏ‐ＸＶ）は、スキームＯ中に示したように合成されてもよい。シクロブタノン（Ｏ‐Ｉ）（式中、Ｘは、ベンズイミダゾール、尿素又はアミド官能基を表す）は、還元剤、例えば、ＮａＢＨ4で還元され、対応するアルコールを得て、次に、不活性溶媒中で、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3で、ＭｓＣｌで処理することにより、脱離基、例えば、ＭｓＯに変換されてもよい。シクロブタン（Ｏ‐ＩＩ）は、その後、最初に硫黄ベースの求核試薬、例えば、ＫＳＡｃで処理して、次に塩基性条件下、例えば、ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨで、チオエステルの加水分解により、対応するチオール（Ｏ‐ＩＩＩ）に変換される。
【０４６５】
アルデヒド（Ｏ‐ＩＶ）は、（Ｏ‐Ｉ）の（Ｏ‐ＩＩＩ）への変換で記載したのと同様の反応順序を通じて、対応するチオールに変換されてもよい。
【０４６６】
シクロブタノン（Ｏ‐ＶＩＩ）は、適切な塩基（Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ）の存在下、式（Ｏ‐ＶＩＩＩ）のホスホネートで処理して、続いて適切な金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄ（ＯＨ）2の存在下、Ｈ2を使用して還元することにより、酸（Ｏ‐ＩＸ）に変換されてもよい。酸は、試薬、例えば、ＢＨ3：ＴＨＦを使用して、又はカルボニルジイミダゾール、Ｅｔ3Ｎ、続いてＮａＢＨ4との反応により、第一級アルコールに選択的に還元される。第一級アルコールは、（Ｏ‐ＩＩＩ）及び（Ｏ‐ＶＩ）の、それらの第二級アルコール中間体からの合成のために使用されるものと同様の反応を使用して、対応するチオールに変換される。
【０４６７】
チオール（Ｏ‐ＸＩ）は、その後、中間体（Ｏ‐ＸＩＩ）（式中、Ｑ’は、以下に示した中間体（Ｏ‐ＸＶＩ）、（Ｏ‐ＸＶＩＩ）、（Ｏ‐ＸＶＩＩＩ）及び（Ｏ‐ＸＩＸ）（及びまた対応する２’‐又は３’‐デオキシ中間体）を表し、並びにＬＧは、脱離基、例えば、Ｃｌ、ＴｆＯ又はＭｓＯを表す）で処理されてもよい。反応は、適切な塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、又はヒューニッヒ塩基の存在下、行われて、チオエーテル（Ｏ‐ＸＩＩＩ）を得てもよく、適切な酸化剤、例えば、Ｈ2Ｏ2又はｍＣＰＢＡでの処理を通じて、対応するスルホキシド（Ｏ‐ＸＩＶ）又はスルホン（Ｏ‐ＸＶ）に変換されてもよい。
【０４６８】
【化６１】
2013544846.tif 000104
【０４６９】
スキームＰ：アミン、アミド及びスルホンアミドキャップ
【化６２】
2013544846.tif 000105
【０４７０】
アミン、アミド及びスルホンアミド標的分子は、標準的な反応条件を使用して、アミン（Ｐ‐Ｉ）、（Ｐ‐ＩＩ）及び（Ｐ‐ＩＩＩ）から合成されてもよい。アミド標的分子は、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＰＰＡＡ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ）の存在下、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、ヒューニッヒ塩基、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、適切なカルボン酸でアミンを処理することにより、生成されてもよい。追加の試薬、例えば、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕが、必要に応じて、添加されてもよい。スルホンアミド標的分子は、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、又はＥｔ3Ｎの存在下、適切なスルホニルクロリドでアミンを処理することにより、生成されてもよい。アミン標的分子は、適切な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3の存在下、適切なアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応を通じて、形成されてもよい。追加の試薬、例えば、ＡｃＯＨ若しくはＨＣｌ、又はルイス酸／脱水剤Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4又はＭｇＳＯ4が、添加されてもよい。
【０４７１】
スキームＱ：４‐（１‐メトキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）ベンゼン‐１，２‐ジアミンの調製
【化６３】
2013544846.tif 000106
【０４７２】
スキームＲ：４‐シクロブチルベンゼン‐１，２‐ジアミンの調製
【化６４】
2013544846.tif 000107
【０４７３】
スキームＳ：１‐（３，４‐ジアミノフェニル）シクロブタンカルボニトリルの調製
【化６５】
2013544846.tif 000108
【０４７４】
スキームＴ：４‐シクロプロピルベンゼン‐１，２‐ジアミンの調製
【化６６】
2013544846.tif 000109
【０４７５】
スキームＵ：１‐（３，４‐ジアミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化６７】
2013544846.tif 000110
【０４７６】
スキームＶ：４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ベンゼン‐１，２‐ジアミンの調製
【化６８】
2013544846.tif 000111
【０４７７】
スキームＷ：２‐（３，４‐ジアミノフェニル）‐２‐メチルプロパンニトリルの調製
【化６９】
2013544846.tif 000112
【０４７８】
説明を通して、組成物は、特定の構成要素有する、含む（including）、若しくは含む（comprising）ものとして記載され、又はプロセスは、特定のプロセスステップを有する、含む（including）、含む（comprising）ものとして記載され、本発明の組成物は、また、記載された構成要素から本質的になり、若しくはからなり、そして本発明のプロセスは、また、記載されたステップから本質的になり、若しくはからなると考えられる。さらに、ステップの順序又は特定の動作を行うための順序は、本発明が使用可能であるかぎり重要ではない。また、２つ以上のステップ又は動作を同時に行うことができる。
【０４７９】
上記方法により設計され、選択され及び／又は最適化された化合物は、一旦製造すると、当業者に公知の様々なアッセイを使用して特徴付けられ、化合物が生物活性を有するかどうか決定することができる。例えば、分子は、限定されないが、以下に記載されたアッセイを含む、従来のアッセイによって特徴付けられ、それらが予測された活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定することができる。
【０４８０】
また、ハイスループットスクリーニングは、そのようなアッセイを使用して分析をスピードアップするために使用することができる。結果として、当該技術分野で公知の技術を使用して、活性に関して本明細書中で記載される分子を迅速にスクリーニングすることを可能にすることができる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Devlin (1998）High Throughput Screening, Marcel Dekker及び米国特許第５，７６３，２６３において、記載されている。ハイスループットアッセイは、限定されないが、本明細書中に記載されたものを含む、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用できる。
【０４８１】
化合物の薬物様特性をさらに評価するために、シトクロムＰ４５０酵素及び第２相代謝酵素活性の阻害の測定は、組み換えヒト酵素系を使用すること、又はヒト肝ミクロソームのようなさらに複雑な系を使用することのいずれかで、また測定することができる。さらに、化合物は、これらの代謝酵素活性の基質として同様に評価することができる。これらの活性は、薬物相互作用を引き起こす又は有用でない抗菌活性を保持若しくは有する代謝物を生じる化合物の可能性を決定するために有用である。
【０４８２】
経口投与可能になる化合物の可能性の評価を得るために、溶解性及びＣａｃｏ‐２アッセイをまた行うことができる。後者は、多くの場合、１ミクロン膜を備えた２４ウェルマイクロタイタープレートのウェル内に生育したＣａｃｏ‐２細胞単層を介して、薬物取り込み及び通過の測定を可能にするヒト上皮由来の細胞株である。遊離薬物濃度は、単層の基底外側上で測定することができ、腸の単層を通過することができる薬物の量を評価する。単層の完全性及びギャップ結合の気密性を確保するために適切な制御が必要である。この同じ系を使用して、Ｐ‐糖タンパク質媒介排出の評価を得ることができる。Ｐ‐糖タンパク質は、極性単層を形成する、細胞の頂端膜に局在するポンプである。このポンプは、Ｃａｃｏ‐２細胞膜を隔てて能動又は受動取り込みを抑制し、結果として腸の上皮層を通過するより少ない薬物を生じる。これらの結果は、多くの場合、溶解度の測定と併せて行われ、そしてこれらの要因の両方が、哺乳類において、経口生物学的利用能に寄与することが知られている。従来の薬物動態学的実験を使用する、動物及び最終的にヒトにおける経口生物学的利用能の測定は、絶対的な経口生物学的利用能を決定する。
【０４８３】
実験結果は、薬物様特性に寄与する物理化学的パラメータを予測するのに役立つモデルを構築するためにまた使用することができる。そのようなモデルが検証される場合、実験方法は、モデルに対する信頼が高まるにつれて、少なくすることができる。
【０４８４】
治療方法
混合系統白血病（ＭＬＬ）は、乳児白血病の７０％以上及び成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約１０％を構成する急性白血病の遺伝子学的異型である（Hess, J. L. (2004), Trends Mol Med 10, 500-507; Krivtsov, A. V.,及びArmstrong, S. A. (2007), Nat Rev Cancer 7, 823-833）。ＭＬＬは、特に悪性の白血病を示し、そして本疾患に罹患した患者は、一般的に予後不良を有し；これらの患者は、多くの場合、現在の化学療法での治療後、早期再発に苦しむ。従って、ＭＬＬに苦しむ患者のための新しい治療法の大きなそして存在する必要性がある。
【０４８５】
ＭＬＬ疾患の共通の顕著な特徴は、染色体１１ｑ２３上のＭＬＬ遺伝子に影響を与える染色体転座である（Hess, 2004; Krivtsov及びArmstrong, 2007）。通常、ＭＬＬ遺伝子は、特定の遺伝子座で、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４）のリシン４のメチル化を触媒するＳＥＴ‐ドメインヒストンメチルトランスフェラーゼをコードする（Milneら、(2002) Mol Cell 10, 1107-1117; Nakamuraら、(2002), Mol Cell 10, 1119-1128）。遺伝子局在は、ＳＥＴ‐ドメインの外部の、ＭＬＬ内の認識要素との特異的な相互作用によって付与される（Aytonら、(2004) Mol Cell Biol 24, 10470-10478; Slanyら、(1998) Mol Cell Biol 18, 122-129; Zeleznik-Leら、(1994) Proc Natl Acad Sci U S A 91, 10610-10614）。疾患に関連した転座において、触媒ＳＥＴ‐ドメインは、失われそして残存しているＭＬＬタンパク質は、ＡＦ及びＥＮＬファミリーメンバーのタンパク質、例えば、ＡＦ４、ＡＦ９、ＡＦ１０及びＥＮＬを含む、様々なパートナーと融合する（Hess, 2004; Krivtsov及びArmstrong, 2007; Slany (2009) Haematologica 94, 984-993）。これらの融合パートナーは、他のヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＤＯＴ１Ｌと、直接的に又は間接的に相互作用することができる（Bitounら、(2007) Hum Mol Genet 16, 92-106; Mohanら、(2010) Genes Dev. 24, 574-589; Muellerら、(2007) Blood 110, 4445-4454; Muellerら、(2009) PLoS Biol 7, e1000249; Okadaら、(2005) Cell 121, 167-178; Parkら、(2010) Protein J 29, 213-223; Yokoyamaら、(2010) Cancer Cell 17, 198-212; Zhangら、(2006) J Biol Chem 281, 18059-18068）。結果、これらの位置に対して、転座産物は、ＭＬＬタンパク質の残余内に遺伝子特異的な認識要素を保持するだけでなく、ＤＯＴ１Ｌをリクルートするための能力を獲得する（Monroeら、(2010) Exp Hematol. 2010 Sep18. [Epub ahead of print] Pubmed PMID: 20854876; Muellerら、2007; Muellerら、2009; Okadaら、2005）。ＤＯＴ１Ｌは、Ｈ３Ｋ７９のメチル化、転写遺伝子活性に関連するクロマチン修飾を触媒する（Fengら、(2002) Curr Biol 12, 1052-1058; Stegerら、(2008) Mol Cell Biol 28, 2825-2839）。ＤＯＴ１ＬのＭＬＬ融合タンパク質リクルートメントから生じる異所性Ｈ３Ｋ７９メチル化は、ＨＯＸＡ９及びＭＥＩＳ１を含む、白血病遺伝子の発現増強につながる（Guentherら、(2008) Genes & Development 22, 3403-3408; Krivtsovら、(2008) Nat Rev Cancer 7, 823-833; Milneら、(2005) Cancer Res 65, 11367-11374; Monroeら、2010; Muellerら、2009; Okadaら、2005; Thielら、(2010) Cancer Cell 17, 148-159）。従って、ＤＯＴ１Ｌが、本質的に疾患において、遺伝子学的に変えられない一方で、その間違って位置した酵素活性は、ＭＬＬ患者に影響を与える遺伝子転座の直接の結果であり；従って、ＤＯＴ１Ｌは、本疾患において、白血病誘発の触媒駆動機構となることを企図する（Krivtsovら、2008; Monroeら、2010; Okadaら、2005; Yokoyamaら、(2010) Cancer Cell 17, 198-212）。さらに、ＭＬＬにおけるＤＯＴ１Ｌの病原性役割へのさらなる支持は、ＭＬＬ融合タンパク質の形質転換活性を伝播するにあたり、ＤＯＴ１Ｌの必要性を明らかにするモデル系における研究に由来する（Muellerら、2007; Okadaら、2005）。
【０４８６】
証拠は、ＤＯＴ１Ｌの酵素活性が、ＭＬＬにおける発症に重要であり、そしてＤＯＴ１Ｌの阻害が、本疾患において治療的介入のための薬理学的基礎を提供することを示す。化合物治療は、非ＭＬＬ形質転換細胞への影響なしに、ＭＬＬ転座を有する白血病細胞の選択的、濃度依存的死滅をもたらす。阻害剤処置細胞の遺伝子発現分析は、ＭＬＬ再配列（ＭＬＬ‐rearranged）白血病において異常大量発現された遺伝子の下方制御及びＭＬＬ‐ＡＦ９白血病のマウスモデルにおけるＤｏｔ１Ｌ遺伝子の遺伝子ノックアウトにより引き起こされる遺伝子発現変化を有する類似性を示す。
【０４８７】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における細胞増殖性障害の治療方法を提供する。細胞増殖性障害は、がん又は前がん症状であってもよい。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４８８】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における血液がん又は血液系腫瘍の治療方法を提供する。本発明はさらに、血液がん又は血液系腫瘍の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４８９】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における白血病の治療方法を提供する。白血病は、急性又は慢性白血病であってもよい。好ましくは、白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。本発明はさらに、白血病の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４９０】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における染色体１１ｑ２３上の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の治療方法を提供する。遺伝子は、ＭＬＬ遺伝子であってもよい。本発明はさらに、染色体１１ｑ２３上の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４９１】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるＤＯＴ１（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４９２】
本発明は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することにより影響される障害の進行の治療方法を提供し、ここで前記メチル化状態は、ＤＯＴ１Ｌの活性により少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、同様に、メチル化によって活性化された標的遺伝子、及び／又はメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与えることができる。本方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、若しくは立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｏｒ）の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０４９３】
ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化が関与している障害は、がん若しくは前がん症状又は神経疾患であってもよい。本発明はさらに、がん又は神経疾患のために有用な医薬の調製のための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４９４】
本発明はまた、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することにより、それを必要とする対象に、ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化が関与している障害に対する保護方法を提供する。障害は、がん又は神経疾患であってもよい。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、若しくは立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｏｒ）の使用を提供する。
【０４９５】
本発明の化合物は、タンパク質（例えば、ヒストン）メチル化の調節するために、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために使用することができる。ヒストンメチル化は、がんにおける特定の遺伝子の異常発現、及び非神経細胞における神経遺伝子のサイレンシングに関与することが報告されている。本明細書中に記載されている化合物は、これらの疾患を治療するために、すなわち、メチル化を減少するために、又は対応する正常細胞におけるおよそそのレベルにメチル化を復元するために、使用することができる。
【０４９６】
一般的に、メチル化モジュレーターである化合物は、通常、細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、不十分な増殖は、メチル化を増加する薬剤で刺激してもよいのに対して、場合によっては、過剰増殖は、メチル化を低減する薬剤で弱めてもよい。従って、本発明の化合物により治療されてもよい疾患は、過剰増殖性疾患、例えば、良性細胞増殖および悪性細胞増殖を含む。
【０４９７】
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、細胞増殖性障害を有する対象、又は全人口に対して、細胞増殖性障害を発症する増加したリスクを有する対象である。対象は、がん又は前がんがあってもよい。好ましくは、それを必要とする対象は、がんがある。より好ましくは、血液がん又は白血病である。「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、哺乳類を含む。哺乳類は、例えば、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタでもよい。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０４９８】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、細胞の無秩序な若しくは異常な増殖、又は両方が、望ましくない状態の発症につながる可能性がある状態を意味する。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除された様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害は、限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん症状、上皮内腫瘍（ｉｎ ｓｉｔｕ ｔｕｍｏｒ）、被嚢性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、がん、がん腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速に分裂する細胞が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「急速に分裂する細胞（ｒａｐｉｄｌｙ ｄｉｖｉｄｉｎｇ ｃｅｌｌ）」は、同じ組織内の隣接若しくは並列細胞の間で予期され若しくは観察されるものを上回る、又は超える速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性障害は、前がん又は前がん症状を含む。細胞増殖性障害は、がんを含む。好ましくは、本明細書中で提供される方法は、がんの症状を治療又は緩和するために使用される。用語「がん（ｃａｎｃｅｒ）」は、固形がん、並びに、血液性腫瘍及び／又は悪性腫瘍を含む。「前がん細胞（ｐｒｅｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ）」又は「前がん症状の細胞（ｐｒｅｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ）」は、前がん又は前がん症状である細胞増殖性障害を明示する細胞である。「前がん細胞」又は「前がん症状の細胞」は、がんである細胞増殖性障害を明示する細胞である。測定の任意の再現性のある方法は、がん細胞又は前がん症状の細胞を識別するために使用してもよい。がん細胞又は前がん症状の細胞は、組織サンプル（生検サンプル）の組織学的分類又はグレーディングにより識別することができる。がん細胞又は前がん症状の細胞は、適切な分子マーカーの使用を介して識別することができる。
【０４９９】
例示的な非がん性症状又は障害は、限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖症状；末端肥大症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症；痛風、他の関節炎の症状；敗血症；敗血症性ショック；グラム陰性菌敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；皮膚炎；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性及び慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中及び虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性及び慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；椎間板ヘルニア症候群、破裂（ｒｕｐｔｕｒｅ）した椎間板症候群、又は脱出した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、例えば、骨粗鬆症；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛；ＡＩＤＳ及び他のウィルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスＩ型又はＩＩ型、インフルエンザウィルス及びサイトメガロウィルス；並びに糖尿病が挙げられる。
【０５００】
例示的ながんは、限定されないが、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、直腸がん、肛門管がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞がん、皮膚がん（非黒色腫）、胆管がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、膀胱がん（ｕｒｉｎｇａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、骨及び関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳がん、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｉｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ)、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器がん、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群（Ｓｅｚｉａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼がん、膵島細胞腫瘍（膵島内分泌腺）、カポジ肉腫、腎臓がん、腎がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒａｍ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、舌がん、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸癌、腎盂及び尿管がん、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫腫瘍のユーイングファミリー（ｅｗｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ ｔｕｍｏｒ）、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非黒色腫）、皮膚がん（黒色腫）、メルケル細胞皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管及び他の泌尿器移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮内膜の子宮がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮肉腫、子宮体がん、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０５０１】
「血液系の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｓｙｓtem）」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、及び本態性血小板血症が挙げられる。血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、及び化生が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液がん又は本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択されるがんを治療するために使用されてもよい。本発明の血液がんは、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、及びリンパ球及び皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病）、骨髄性腫瘍（ｍｙｅｌｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍ）並びに肥満細胞腫瘍（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｎｅｏｐｌａｓｍ）が挙げられる。
【０５０２】
「肺の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、肺の細胞に関連する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺がん、肺の前がん又は前がん症状、肺の良性増殖又は病変、及び肺の悪性増殖又は病変、及び肺以外の体内の組織及び器官における転移性の病変が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、肺がん又は肺の細胞増殖性障害を治療するために使用されてもよい。肺がんは、肺のがんのすべての形態を含んでもよい。肺がんは、悪性肺腫瘍、上皮内がん、典型的なカルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含んでもよい。肺がんは、小細胞肺がん（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮がん、腺がん、小細胞がん、大細胞がん、腺扁平上皮細胞がん、及び中皮腫が挙げられる。肺がんは、「瘢痕がん」、気管支肺胞上皮がん、巨細胞がん、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌がんが挙げられる。肺がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する肺ガン（例えば、混合細胞型）を含んでもよい。
【０５０３】
肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺がん、肺の前がん症状を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成、化生、及び異形成を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、重層扁平上皮と円柱上皮との置換、及び粘膜異形成を含んでもよい。吸入有害環境因子、例えば、タバコの煙及びアスベストなどに曝される人々は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まるかもしれない。肺の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない過去の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、及びホジキン病が挙げられる。
【０５０４】
「大腸の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｃｏｌｏｎ）」は、大腸の細胞に関連する細胞増殖性障害である。好ましくは、大腸の細胞増殖性障害は、大腸がんである。好ましくは、本発明の組成物は、大腸がん又は大腸の細胞増殖性障害を治療するために使用されてもよい。大腸がんは、大腸のがんのすべての形態を含んでもよい。大腸がんは、散発性及び遺伝性大腸がんを含んでもよい。大腸がんは、悪性大腸腫瘍、上皮内がん、典型的カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれてもよい。大腸がんは、腺がん、扁平上皮がん、及び腺扁平上皮細胞がんが含まれてもよい。大腸がんは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ‐ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連してもよい。大腸がんは、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ‐ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされてもよい。
【０５０５】
大腸の細胞増殖性障害は、大腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、大腸がん、大腸の前がん症状、大腸の腺腫性ポリープ及び大腸の異時性病変を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、腺腫を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、大腸の過形成、化生、異形成によって特徴付けられてもよい。大腸の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない過去の大腸疾患は、過去の大腸がんを含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない現在の疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むことができる。大腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異と関連してもよい。個人は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における突然変異の存在に起因して、大腸の細胞増殖性障害を発症する高いリスクを有する可能性がある。
【０５０６】
「膵臓の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｓ）」は、膵臓の細胞に関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓がん、膵臓の前がん症状、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖又は病変、及び膵臓の悪性増殖又は病変、及び膵臓以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。膵臓がんは、膵臓のがんのすべての形態を含む。膵臓がんは、管腺がん（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺扁平上皮がん、多形性巨細胞がん、粘液性腺がん、破骨細胞様巨細胞がん、粘液性嚢胞腺がん、腺房がん、未分類の大細胞がん、小細胞がん、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞状腫瘍、及び漿液性嚢胞腺腫が挙げられる。膵臓がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する膵臓腫瘍（例えば、混合細胞型）をまた含んでもよい。
【０５０７】
「前立腺の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ）」は、前立腺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺がん、前立腺の前がん症状、前立腺の良性増殖又は病変、及び前立腺の悪性増殖又は病変、及び前立腺以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。
【０５０８】
「皮膚の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ）」は、皮膚の細胞に関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前がん又は前がん症状、皮膚の良性増殖又は病変、黒色腫、悪性黒色腫及び皮膚の他の悪性増殖又は病変、及び皮膚以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。
【０５０９】
「卵巣の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖａｒｙ）」は、卵巣の細胞に関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前がん又は前がん症状、卵巣の良性増殖又は病変、卵巣がん、卵巣の悪性増殖又は病変、及び卵巣以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。
【０５１０】
「乳房の細胞増殖性障害（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ）」は、乳房の細胞に関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害は、乳房細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。乳房の細胞増殖性障害は、乳がん、乳房の前がん又は前がん症状、乳房の良性増殖又は病変、及び乳房の悪性増殖又は病変、及び乳房以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。
【０５１１】
乳房の細胞増殖性疾患は、乳房の前がん症状でもよい。本発明の組成物は、乳房の前がん症状を治療するために使用されてもよい。乳房の前がん症状は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、乳管内がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、及び乳房のステージ０又はグレード０の増殖又は病変（例えば、ステージ０若しくはグレード０乳がん、又は上皮内がん）が挙げられる。乳房の前がん症状は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）によって認められたＴＮＭ分類スキームに従って病期分類されてもよく、原発腫瘍（Ｔ）は、Ｔ０又はＴｉｓステージを割り当てられ；そして所属リンパ節（Ｎ）は、Ｎ０ステージを割り当てられ；そして遠隔転移（Ｍ）は、Ｍ０が割り当てられる。
【０５１２】
乳房の細胞増殖性障害は、乳がんであってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、乳がんを治療するために使用されてもよい。乳がんは、乳房のがんのすべての形態を含む。乳がんは、原発性上皮乳がんを含んでもよい。乳がんは、乳房が、他の腫瘍、例えば、リンパ腫、肉腫又は黒色腫で侵されたがんを含んでもよい。乳がんは、乳房のがん、乳房の乳管がん、乳房の小葉がん、乳房の未分化がん、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、及び乳房の原発性リンパ腫が挙げられる。乳がんは、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩＡ，ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ及びＩＶステージの乳がんを含んでもよい。乳房の乳管がんは、浸潤性がん、管内成分優位の浸潤性上皮内がん、炎症性乳がん、及び面皰、粘液性（膠質）、髄質性、リンパ球性浸潤を有する髄質性、乳頭状、スキルス、及び管状からなる群から選択される組織学的種類を有する乳房の乳管がんが挙げられる。乳房の小葉がんは、管内成分優位の浸潤性小葉がん、浸潤性小葉がん、及び浸潤性小葉腺がんを含んでもよい。乳がんは、パジェット病、管内がんを有するパジェット病、及び浸潤性乳管がんを有するパジェット病を含んでもよい。乳がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する乳房腫瘍（例えば、混合細胞型）を含んでもよい。
【０５１３】
好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、乳がんを治療するために使用されてもよい。治療される乳がんは、家族性乳がんを含んでもよい。治療される乳がんは、散発性乳がんを含んでもよい。治療される乳がんは、男性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、女性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、閉経前の女性対象又は閉経後の女性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、３０歳以上の対象、又は３０歳未満の対象において生じてもよい。治療される乳がんは、５０歳以上の対象、又は５０歳未満の対象において生じていてもよい。治療される乳がんは、７０歳以上の対象、又は７０歳未満の対象において生じてもよい。
【０５１４】
治療される乳がんは、家族性又はＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、若しくはｐ５３における自然突然変異を識別するために分類することができる。治療される乳がんは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有しているとして、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現しているとして、又は低、中若しくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有しているとして分類することができる。治療される乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮成長因子受容体‐２、Ｋｉ‐６７、ＣＡ１５‐３、ＣＡ２７‐２９、及びｃ‐Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーに関して分類することができる。治療される乳がんは、ＥＲ‐不明（ｕｎｋｎｏｗｎ）、ＥＲ‐豊富（ｒｉｃｈ）又はＥＲ‐欠乏（ｐｏｏｒ）として分類できる。治療される乳がんは、ＥＲ‐陰性又はＥＲ‐陽性として分類できる。乳がんのＥＲ‐分類は、任意の再現性のある手段によって行われてもよい。乳がんのＥＲ‐分類は、Onkologie 27: 175-179 (2004)において明記されるように行われてもよい。治療される乳がんは、ＰＲ‐不明、ＰＲ‐豊富、又はＰＲ‐欠乏として分類できる。治療される乳がんは、ＰＲ‐陰性又はＰＲ‐陽性として分類できる。治療される乳がんは、受容体陽性又は受容体陰性として分類できる。治療される乳がんは、ＣＡ１５‐３、又はＣＡ２７‐２９、又は両方の血中レベルの上昇と関連しているとして分類できる。
【０５１５】
治療される乳がんは、乳房の局所腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、１つ以上の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含んでもよく、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法により病期分類される。治療される乳がんは、リンパ節陰性状態（例えば、リンパ節転移陰性）、又はリンパ節陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有しているとして分類される。治療される乳がんは、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、骨、肺、肝臓、脳からなる群から選択される場所に転移しているとして分類されてもよい。治療される乳がんは、転移性、限局性、領域性（ｒｅｇｉｏｎａｌ）、局所‐領域（ｌｏｃａｌ‐ｒｅｇｉｏｎａｌ）、局所進行性、遠隔、多中心性、両側性、対側性、新たに診断された、再発性、及び手術不能からなる群から選択される特徴に従って分類されてもよい。
【０５１６】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象において、乳房の細胞増殖性障害を治療若しくは予防するために、又は乳がんを治療又は予防するために、使用されてもよい。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳がんの家族歴又は既往歴を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、若しくは両方における生殖細胞系又は自然突然変異を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳がんの家族歴及びＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、若しくは両方における細胞増殖系又は自然突然変異を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、３０歳超、４０歳超、５０歳超、６０歳超、７０歳超、８０歳超、９０歳超の女性である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、乳管内がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、又は乳房のステージ０の増殖又は病変（例えば、ステージ０若しくはグレード０乳がん、又は上皮内がん）を有する対象である。
【０５１７】
治療される乳がんは、スカーフ‐ブルーム‐リチャードソン（Ｓｃａｒｆｆ‐Ｂｌｏｏｍ‐Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）システムに従って組織学的に等級分けすることができ、ここで、乳房の腫瘍は、１、２、又は３の有糸分裂数スコア；１、２、又は３の核多形性スコア；１、２、又は３の細管形成スコア；及び３〜９の間の全スカーフ‐ブルーム‐リチャードソンスコアを割り当てられる。治療される乳がんは、グレード１、グレード１‐２、グレード２、グレード２‐３、又はグレード３からなる群から選択される乳がん治療に関する国際コンセンサス委員会に従った腫瘍グレードを割り当てることができる。
【０５１８】
治療されるがんは、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類システムに従って病期分類することができ、腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、又はＴ４ｄのステージを割り当てられ；及び所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、又はＮ３ｃのステージを割り当てられ；及び遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、又はＭ１のステージを割り当てられてもよい。治療されるがんは、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）分類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、又はステージＩＶとして病期分類されてもよい。治療されるがんは、グレードＧＸ（例えば、評価できないグレード）、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４としてＡＪＣＣ分類に従ったグレードを割り当てられてもよい。治療されるがんは、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、又はｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理学的分類に従って病期分類されてもよい。
【０５１９】
治療されるがんは、直径約２ｃｍ以下と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径約２〜５ｃｍと判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径約３ｃｍ以上と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径５ｃｍ超と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、高分化、中分化、低分化、又は未分化のように顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、有糸分裂数（例えば、細胞分裂量）、又は核多形性（例えば、細胞の変化）に関して、顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、壊死の領域（例えば、死んだ又は変性した細胞の領域）に関連しているとして顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、異常な核型を有している、異常な染色体数を有する、又は外観が異常である１つ以上の染色体を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、異数性、三倍体、四倍体であるとして、又は変化した倍数性を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、染色体転座、又は全体の染色体の欠失又は重複、染色体の一部の欠失、重複、又は増幅の領域を有するとして分類されてもよい。
【０５２０】
治療されるがんは、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、又はイメージサイトメトリーによって評価されてもよい。治療されるがんは、細胞分裂（例えば、細胞分裂のＳ期）の合成期において細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、低Ｓ期分画（ｌｏｗ Ｓ‐ｐｈａｓｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）又は高Ｓ期分画（ｈｉｇｈ Ｓ‐ｐｈａｓｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を有するとして分類されてもよい。
【０５２１】
本明細書中で使用される場合、「正常細胞（ｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌ）」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、細胞が望まない状態又は疾患の発症につながる、無秩序な若しくは異常な増殖、又は両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０５２２】
本明細書中で使用される場合、「細胞接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ ａ ｃｅｌｌ）」は、化合物若しくは物質の組成物が、細胞と直接接触し、又は細胞において所望する生物学的効果を誘発するために十分接近している状態を意味する。
【０５２３】
本明細書中で使用される場合、「候補化合物（ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を意味し、当該化合物が、細胞、組織、系、動物若しくはヒトにおいて、研究者若しくは臨床医によって求められる、所望する生物学的若しくは医学的反応を引き起こす可能性があるかどうかを判定するために、１つ以上のインビトロ若しくはインビボ生物学的アッセイについて試験されてきた、又は試験されるであろう。候補化合物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物である。生物学的又は医学的反応は、がんの治療であってもよい。生物学的又は医学的反応は、細胞増殖性障害の治療又は予防であってもよい。インビトロ又はインビボ生物学的アッセイは、限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、及び本明細書中に記載されたアッセイが挙げられる。
【０５２４】
本明細書中で使用される場合、「単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」は、それを必要とする対象に、単一の活性又は治療化合物の投与を意味する。好ましくは、単剤療法は、単一活性化合物の治療有効量の投与を伴う。例えば、がん治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ若しくは誘導体の１つを有するがん単剤療法である。１つの態様において、単一活性化合物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物である。
【０５２５】
本明細書中で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、症状、又は障害を治すための患者の管理及び看護を言い表し、そして疾患、症状又は障害の症候又は合併症を緩和するために、又は疾患、症状又は障害を取り除くために、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。
【０５２６】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体又は溶媒和物は、疾患、症状又は障害を予防するためにまた使用されてもよい。本明細書中で使用される場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、疾患、症状又は障害の症候又は合併症の発病を低減し、又は取り除くことを言い表す。
【０５２７】
本明細書中で使用される場合、用語「緩和する（alleviate）」は、障害の兆候又は症候の重症度が軽減されるプロセスを言い表すことを意味する。重要なことには、兆候又は症候が、取り除かれずに緩和できることである。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物の投与は、兆候又は症候の除去につながるが、しかしながら、除去は、必要とされない。有効な投与量は、兆候又は症状の重症度を減少することを期待する。例えば、障害、例えば、がんの兆候又は症候は、そしてそれは、複数の場所で生じ、仮にがんの重症度が、少なくとも複数の場所の１つ以内に減少される場合、緩和される。
【０５２８】
本明細書中で使用される場合、用語「重症度（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）」は、前がん、又は良性状態から悪性状態に変化するがんの可能性を言い表すことを意味する。あるいは、又はさらに、重症度は、がんのステージ、例えば、ＴＮＭシステム（国際対がん連合（ＵＩＣＣ）と米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）により承認）に従って、又は他の当該技術分野で認められた方法により言い表すことを意味する。がんのステージは、要因、例えば、原発性の腫瘍の場所、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、及びリンパ節転移（リンパ節へのがんの広がり）に基づいた、がんの程度又は重症度を意味する。あるいは、又はさらに、重症度は、当該技術分野で認められた方法（国立がん研究所、ｗｗｗ.ｃａｎｃｅｒ.ｇｏｖを参照）により腫瘍のグレードを言い表すことを意味する。腫瘍のグレードは、顕微鏡下、それらを観察してどのように異常であるか、及び腫瘍がどのように素早く増殖しそして広がる可能性があるかの観点から、がんを分類するために使用されるシステムである。細胞の構造及び増殖パターンを含む、腫瘍のグレードを判定する場合、多くの要因が考慮される。腫瘍のグレードを判定するために使用される特定の要因は、がんのそれぞれの種類で異なる。重症度は、また分化と呼ばれる、組織学的グレードをまた言い表し、そしてそれは、どのくらい腫瘍細胞が、同じ組織型の正常細胞と似ているのかを意味する（国立がん研究所、ｗｗｗ.ｃａｎｃｅｒ.ｇｏｖを参照）。さらに、重症度は、核のグレードを言い表し、そしてそれは、腫瘍細胞中の核小体の大きさ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する（国立がん研究所、ｗｗｗ.ｃａｎｃｅｒ.ｇｏｖを参照）。
【０５２９】
本発明の他の態様において、重症度は、腫瘍が成長因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生し、並置された組織への接着を喪失し、又は転移した程度を言い表す。さらに、重症度は、原発性腫瘍が転移した場所の数を言い表す。最後に、重症度は、様々な種類及び場所の腫瘍を治療することの困難性を含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の体組織により大きなアクセスを有するそれらのがん（血液系及び免疫系腫瘍）、及び従来の治療に最も耐性のあるものは、最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均余命を長くし及び／又は疼痛を低減し、がん性細胞の集団を減少し、又は１つの組織に細胞を限定し、及びがんのステージ／腫瘍のグレード／組織学的グレード／核のグレードを改善することは、がんの兆候又は症候を緩和すると考えられる。
【０５３０】
本明細書中で使用される場合、用語「症候（ｓｙｍｐｔｏｍ）」は、疾患、疾病、損傷、又は何かが体において望ましくないこととして定義される。症候は、症候がある個人により感じ又は気付かれるが、他人によっては簡単には気付かれないかもしれない。他人は、非医療従事者として定義される。
【０５３１】
本明細書中で使用される場合、用語「兆候（ｓｉｇｎ）」は、何かが体において望ましくないしるしとしてまた定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師、又は他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。
【０５３２】
がんは、ほとんど任意の兆候又は症候を引き起こす可能性のある疾患群である。兆候又は症候は、がんの場所、がんの大きさ、及び隣接する器官又は構造にそれがどの程度影響を及ぼすかに依存する。仮にがんが広がる（転移する）場合、その後、症候は、体の異なる部分に現れるかもしれない。
【０５３３】
がんが増殖した場合、隣接する器官、血管、及び神経を押し始める。この圧迫は、いくつかのがんの兆候及び症候を引き起こす。仮にがんが重要部位、例えば、脳の特定の部位にあれば、最小の腫瘍でさえ、初期症候を引き起こす可能性がある。
【０５３４】
しかしながら、時には、がんが非常に大きく増殖するまで、任意の症候を引き起こさない場所で、がんが発症する。膵臓がんは、例えば、普通、体外から感じられるのに十分な大きさに増殖しない。いくつかの膵臓がんは、それらが、隣接する神経周囲に増殖し始めるまで（これは、腰痛を引き起こす）、症候を引き起こさない。その他は、胆管周囲に増殖し、そしてそれは、胆汁の流れを遮断し、そして黄疸として知られる皮膚の黄変につながる。膵臓がんがこれらの兆候又は症候を引き起こした時点で、通常、かなり進行したステージに達している。
【０５３５】
がんは、症候、例えば、発熱、倦怠感、又は体重減少をまた引き起こすかもしれない。これは、がん細胞が、体のエネルギー供給の大半を使い尽くし、又は体の代謝を変化する物質を放出するためであろう。又は、がんが、これらの症候を生じさせる方法で反応する免疫系を引き起こすかもしれない。
【０５３６】
時として、がん細胞は、血流中に、通常、がんに由来すると考えられていない症候を引き起こす物質を放出する。例えば、膵臓のいくつかのがんは、脚の静脈中に発症する血栓を引き起こす物質を放出する可能性がある。いくつかの肺がんは、血中カルシウムレベルに影響を及ぼし、神経及び筋肉に影響を与えて、そして虚弱及び眩暈を引き起こすホルモン様物質を作る。
【０５３７】
がんは、がん細胞の様々なサブタイプが存在する場合生じるいくつかの兆候又は症候を示す。がんを有するほとんどの人は、彼らの疾患と一緒に、そのうち体重が減るであろう。原因不明の（意図しない）１０ポンド以上の体重減少は、がん、特に、膵臓がん、胃がん、食道がん、又は肺がんの最初の兆候かもしれない。
【０５３８】
発熱は、がんに伴って非常によく見られるが、進行疾患においてより頻繁に見られる。がんを有するほぼすべての患者は、そのうち、特に、がん又はその治療が、免疫系に影響を及ぼし、そして体に関して、感染と戦うのを困難にする場合、発熱する。それほど頻繁ではないが、発熱は、がん、例えば白血病又はリンパ腫の初期兆候かもしれない。
【０５３９】
疲労は、がんが進行するときの重要な症候かもしれない。がん、例えば白血病、又はいくつかの大腸又は胃がんなどで、仮に、がんが持続する失血を引き起こす場合、早期に生じるかもしれない。
【０５４０】
疼痛は、いくつかのがん、例えば、骨肉腫又は精巣がんの初期症状かもしれない。しかしながら、ほとんどの場合、疼痛は、進行疾患の症候である。
【０５４１】
皮膚のがんと伴に（次のセクションを参照）、いくつかの内部のがんは、見ることのできる皮膚兆候を生じる可能性がある。これらの変化は、皮膚がより黒く（色素過剰）、黄色く（黄疸）、若しくは赤く（紅斑）見えること；そう痒；又は過度の髪の成長が含まれる。
【０５４２】
あるいは、又はさらに、がんサブタイプは、特定の兆候又は症候を示す。排便習慣又は膀胱機能の変化は、がんを示している可能性がある。長期的な便秘、下痢、又は糞便の大きさの変化は、大腸がんの兆候かもしれない。排尿の疼痛、血尿、又は膀胱機能の変化（例えば、頻尿又は乏尿）は、膀胱又は前立腺がんと関連する可能性がある。
【０５４３】
皮膚の状態又は新しい皮膚の状態の外観の変化は、がんを示す可能性がある。皮膚がんは、出血及び治癒しない傷のように見えるかもしれない。口内の持続性の疼痛は、特に、喫煙し、かみたばこをし、又は頻繁にアルコールを飲む患者において、口腔がんの可能性がある。陰茎又は膣の痛みは、感染又は早期がんの兆候のいずれかかもしれない。
【０５４４】
異常な出血又は分泌は、がんを示す可能性がある。異常な出血は、早期又は進行がんのいずれかで起こる可能性がある。唾液（痰）中の血液は、肺がんの兆候かもしれない。糞便中の血液（又は黒ずんだ若しくは黒い糞便）は、大腸又は直腸がんの兆候の可能性がある。子宮頸部や子宮内膜（子宮の内面）のがんは、膣出血を引き起こす可能性がある。尿中の血液は、膀胱又は腎臓がんの兆候かもしれない。乳首からの血液の分泌は、乳がんの兆候かもしれない。
【０５４５】
乳房における又は体の他の部分における肥厚又はしこりは、がんの存在を示す可能性がある。大部分は、乳房、睾丸、リンパ節（腺）、及び体の軟組織において、皮膚を通じて感じることができる。しこり又は肥厚は、がんの早期又は後期の兆候かもしれない。任意のしこり又は肥厚は、特にその形成が新しい又は大きさが成長している場合、がんの指標となる可能性がある。
【０５４６】
消化不良又は嚥下困難は、がんを示す可能性がある。これらの症候は、一般的に他の原因を有するが、消化不良又は嚥下問題は、食道、胃、又は咽頭（喉）のがんの兆候かもしれない。
【０５４７】
いぼ又はほくろの最近の変化は、がんの指標の可能性がある。色、大きさ、若しくは形状が変化した、又はその明確な境界線を失った任意のいぼ、ほくろ、又は染みは、がんの発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫であってもよい。
【０５４８】
持続する咳又は嗄声は、がんの指標になる可能性がある。治まらない咳が、肺がんの兆候であるかもしれない。嗄声は、咽頭（咽頭（ｖｏｉｃｅ ｂｏｘ））又は甲状腺のがんの兆候である可能性がある。
【０５４９】
上に挙げた兆候及び症候が、がんで見られるより一般的なものであるが、あまり一般的でなく、そして本明細書に挙げられていない他の多くがある。しかしながら、すべての当該技術分野で認められたがんの兆候及び症候が熟慮され、そして本発明により包含される。
【０５５０】
がんの治療は、腫瘍の大きさの減少をもたらすことができる。腫瘍の大きさの減少は、また「腫瘍退縮（ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）」と呼ばれてもよい。好ましくは、治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、５％以上減少し；より好ましくは、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；及び最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍の大きさは、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
【０５５１】
がんの治療は、腫瘍体積の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前の大きさと比較して、５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍体積は、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；及び最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍体積は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。
【０５５２】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前と比較して、５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍の数は、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；及び最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍の数は、測定の任意の再現性のある手段で測定されてもよい。腫瘍の数は、肉眼又は特定の倍率で見える腫瘍を数えることにより測定されてもよい。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。
【０５５３】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移病巣数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、転移病巣数が、治療前と比較して、５％以上減少し；より好ましくは、転移病巣数が、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；さらにより好ましくは、５０％以上減少し；及び最も好ましくは、７５％以上減少する。転移病巣数は、測定の任意の再現性のある手段で測定されてもよい。転移病巣数は、肉眼又は特定の倍率で見える転移病巣数えることにより測定されてもよい。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。
【０５５４】
がんの治療は、担体単独で受け取った集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、３０日超増加し；より好ましくは、６０日超増加し；より好ましくは、９０日超増加し；及び最も好ましくは、１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。
【０５５５】
がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療した対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、３０日超増加し；より好ましくは、６０日超増加し；より好ましくは９０日超増加し；及び最も好ましくは、１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。
【０５５６】
がんの治療は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ、若しくは誘導体ではない薬物で単剤療法を受けた集団と比較して、治療した対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、３０日超増加し；より好ましくは、６０日超増加し；より好ましくは９０日超増加し；及び最も好ましくは、１２０日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。
【０５５７】
がんの治療は、担体単独で受け取った集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。がんの治療は、未治療の集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。がんの治療は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ、若しくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は、２％超減少し；より好ましくは、５％超減少し；より好ましくは、１０％超減少し；及び最も好ましくは、２５％超減少する。治療した対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物での治療の開始後、単位時間あたりの疾患関連死亡者数の平均値を計算することにより、測定されてもよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、単位時間あたりの疾患関連死亡者数の平均値を計算することにより、また測定されてもよい。
【０５５８】
がんの治療は、腫瘍増殖速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の値と比較して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、腫瘍増殖速度は、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；及び最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖速度は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
【０５５９】
がんの治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は、５％未満であり；より好ましくは、腫瘍再増殖は、１０％未満であり；より好ましくは、２０％未満であり；より好ましくは、３０％未満であり；より好ましくは、４０％未満であり；より好ましくは、５０％未満であり；さらにより好ましくは、５０％未満であり；及び最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再増殖は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍再増殖は、例えば、治療後に起きる前の腫瘍の縮小後、腫瘍の直径の増加を測定することにより、測定される。腫瘍再増殖の減少は、治療終了後、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
【０５６０】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；及び最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖速度は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織サンプル中の細胞分裂数を測定することにより、測定される。
【０５６１】
細胞増殖障害の治療又は予防は、増殖している細胞の割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、増殖している細胞の割合は、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；及び最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖している細胞の割合は、測定の任意の再現性のある手段により、測定されてもよい。好ましくは、増殖している細胞の割合は、例えば、組織サンプル中の非分裂細胞数と比較して分裂細胞数を定量することにより、測定される。増殖している細胞の割合は、分裂指数に相当してもよい。
【０５６２】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又は帯（ｚｏｎｅ）の大きさの減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域又は帯の大きさが、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；及び最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域又は帯の大きさは、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。細胞増殖の領域又は帯の大きさは、細胞増殖の領域又は帯の直径又は幅として測定されてもよい。
【０５６３】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常な外観又は形態を有する細胞集団数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％減少し；少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、５０％減少し；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し；及び最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観又は形態は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。異常な細胞形態は、顕微鏡、例えば、組織培養倒立顕微鏡を使用することにより、測定することができる。異常な細胞形態は、核多形性の形態をとることができる。
【０５６４】
本明細書中で使用される場合、用語「選択的に（selectively）」は、他の集団よりも１つの集団においてより高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、正常細胞ではなく、がん又は前がん細胞に選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物、又は医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、１つの分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するために選択的に作用するが、他の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を有意に調節しない。本発明は、酵素、例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害する方法をまた提供する。好ましくは、仮に集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍超より頻繁に発生する場合、事象は、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて選択的に発生する。仮に集団Ａにおいて５倍超より頻繁に発生する場合、事象は、選択的に発生する。仮に集団Ａにおいて１０倍超より頻繁に発生する場合、事象は、選択的に発生し；より好ましくは、５０倍超；さらにより好ましくは、１００倍超；及び最も好ましくは、１０００倍超、集団Ｂと比較して集団Ａにおいてより頻繁である。例えば、細胞死は、仮に正常細胞と比較してがん細胞において２倍超より頻繁に発生した場合、癌細胞において、選択的に発生すると言われる。
【０５６５】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節は、分子標的の活性を促進し又は阻害することを意味する。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮にそれが、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、少なくとも２倍、分子標的の活性を促進し又は阻害する場合、分子標的の活性を調節している。より好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮にそれが、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、分子標的の活性を促進し又は阻害する場合、分子標的の活性を調節している。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。分子標的の活性は、インビトロ又はインビボで測定されてもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ若しくはＤＮＡ結合アッセイによってインビトロで測定されてもよく、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現のためのアッセイによって、インビボで測定されてもよい。
【０５６６】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮に化合物の添加が、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、１０％超分子標的の活性を促進しない又は阻害しない場合、分子標的の活性を有意に調節しない。
【０５６７】
本明細書中において使用される場合、用語「アイソザイム選択的（ｉｓｏｚｙｍｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」は、酵素の第二アイソフォームと比較して、酵素の第一アイソフォームの選択的阻害又は促進を意味する（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較して、タンパク質メチルトランスフェラーゼαの選択的阻害又は促進）。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要な量において、最低限４倍の差異、好ましくは、１０倍の差異、より好ましくは５０倍の差異を示す。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたって、この差異を示し、そして差異は、ＩＣ50、すなわち目的の分子標的について５０％の阻害で例示される。
【０５６８】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の、細胞又はそれを必要とする対象に対する投与は、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節（すなわち、促進又は阻害）をもたらすことができる。
【０５６９】
本発明は、本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の生物学的活性の評価方法、又はＤＯＴ１Ｌのモジュレーター（例えば、阻害剤）としての試験化合物の識別方法を提供する。ＤＯＴ１Ｌポリペプチド及び核酸は、限定されないが、Ｈ３Ｋ７９ ＨＭＴａｓｅ活性、ＳＡＭ結合活性、ヒストン及び／又はヌクレオソーム結合活性、ＡＦ１０結合活性、ＡＦ１０‐ＭＬＬ又は他のＭＬＬ融合タンパク質結合活性、及び／又は目的の任意の他の生物学的活性が挙げられる、ＤＯＴ１Ｌの１つ以上の生物学的活性に結合し及び／又は調節する（例えば、増加又は減少）化合物についてスクリーニングするために使用することができる。ＤＯＴ１Ｌポリペプチドは、完全長のＤＯＴ１Ｌポリペプチドの機能的断片又はその機能的同等物であってもよく、そして、限定されないが、触媒ドメイン、ＳＡＭ結合ドメイン及び／又は正帯電ドメイン、ＡＦ１０相互作用ドメイン及び／又は核外搬出シグナルが挙げられる、目的の任意のＤＯＴ１ドメインを含んでもよい。
【０５７０】
ヒストン、ヌクレオソーム、核酸又はポリペプチドに結合するＤＯＴ１Ｌの評価方法は、当業者に明らかである標準的な技術を使用して行われてもよい（典型的な方法に関する例示を参照）。そのような方法は、酵母‐哺乳類ツーハイブリッドアッセイ及び共免疫沈降技術が含まれる。
【０５７１】
例えば、ＤＯＴ１Ｌ Ｈ３Ｋ７９ ＨＭＴａｓｅ活性を調節する化合物は、試験化合物の存在下、Ｈ３を含むヒストン又はペプチド基質と、ＤＯＴ１Ｌポリペプチドとを接触し；Ｈ３Ｋ７９メチル化を提供するために十分な条件下、ヒストン又はペプチド基質のＨ３Ｋ７９メチル化のレベルを決定することによって確かめることができ、ここで、試験サンプルの不在下のヒストンＨ３Ｋ７９メチル化のレベルと比較して、試験サンプル存在下のＨ３Ｋ７９メチル化における上昇又は減少は、試験化合物が、ＤＯＴ１Ｌ Ｈ３Ｋ７９ ＨＭＴａｓｅ活性を調節したことを示す。
【０５７２】
本発明のスクリーニング方法は、細胞ベース又は無細胞系で行われてもよい。さらなる代替として、アッセイは、動物全体（トランスジェニック非ヒト動物を含む）で行われてもよい。さらに、細胞ベース系に関して、ＤＯＴ１Ｌポリペプチド（又はアッセイにおいて使用される任意の他のペプチド）は、細胞に直接添加されてもよく、又は細胞中の核酸から生成されてもよい。核酸は、細胞に対して内因性でもよく、又は外来（例えば、遺伝子組み換え細胞）でもよい。
【０５７３】
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば、抗体及び抗原が、使用される。蛍光が、いくつかのアッセイにおいて、酵素活性の測定に利用することができる。本明細書中で使用される場合、「蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）」は、分子が、同じ分子によって入射光子のより高いエネルギーを吸収した結果として光子を放出することを介したプロセスを意味する。開示された化合物の生物学的活性の評価方法は、実施例に記載される。
【０５７４】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、細胞又はそれを必要とする対象に投与することは、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、促進又は阻害）をもたらす。いくつかの細胞内標的は、限定されないが、タンパク質メチルトランスフェラーゼが挙げられる、本発明の化合物で調節することができる。
【０５７５】
活性化は、所望する生物学的機能を行うために適切な状態に物質の組成物（例えば、タンパク質又は核酸）を配置することを意味する。活性化することができる物質の組成物は、非活性化状態をまた有する。物質の活性化物質は、阻害又は促進生物学的機能、又は両方を有してもよい。
【０５７６】
上昇は、物質の組成物（例えば、タンパク質又は核酸）の所望する生物学的活性の増加を意味する。上昇は、物質の組成物の濃度の増加を通じて生じてもよい。
【０５７７】
本明細書中で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｐａｔｈｗａｙ）」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を意味する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に、促進若しくは阻害効果、又は両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの物質の組成物、好ましくは、タンパク質を含み、そしてその両方は、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ以上のメンバーの活性化を介して活性化されてもよい。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル経路である。
【０５７８】
本明細書中で使用される場合、「細胞周期チェックポイント制御因子（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）」は、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に機能することができる物質の組成物を意味する。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に、促進又は阻害効果、又は両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子は、タンパク質でもよく、又はタンパク質でなくてもよい。
【０５７９】
がん又は細胞増殖性障害の治療は、細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は、集団中の細胞数の少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少を意味し；より好ましくは、少なくとも３０％の減少；より好ましくは、少なくとも４０％の減少；より好ましくは、少なくとも５０％の減少；最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を意味する。集団中細胞数は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団中の細胞数は、蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡及び光学顕微鏡によって測定されてもよい。細胞死の測定方法は、Liら、Proc Natl Acad Sci USA. 100 (5): 2674-8, 2003に示されている。１つの態様において、細胞死は、アポトーシスによって起こる。
【０５８０】
好ましくは、本発明の化合物、又は医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。化合物の治療有効量は、仮に治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の１０％超の細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して、有意に細胞毒性ではない。化合物の治療有効量は、仮に治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の１０％超の細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。１つの態様において、細胞死は、アポトーシスによって起こる。
【０５８１】
本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物と細胞との接触は、がん細胞において選択的に細胞死を誘導又は活性化することができる。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、がん細胞において選択的に細胞死を誘導又は活性化することができる。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物と細胞との接触は、細胞増殖性障害によって影響を及ぼされる１つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、細胞増殖性障害によって影響を及ぼされる１つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。
【０５８２】
本発明は、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することによるがんの治療又は予防方法に関し、ここで本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の投与は、１つ以上の以下：細胞周期のＧ１及び／又はＳ期における細胞の蓄積、正常細胞において有意な量の細胞死を起こさないで、がん細胞において細胞死を介した細胞毒性、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、及び細胞周期チェックポイントの活性化、をもたらす。本明細書中で使用される場合、「治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）」は、有効用量によって割った最大耐量である。
【０５８３】
当業者は、本明細書中で述べられた公知の技術の詳細な説明又は同等の技術のための一般的な参照テキストを参照してもよい。これらのテキストは、Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrookら、Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coliganら、Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Ennaら、Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Finglら、The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が挙げられる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様を作ったり又は使用したりするに当たり、また参照されてもよい。
【０５８４】
本発明の化合物は、神経疾患又は障害を治療し又は予防するためにまた利用することができる。本発明の化合物で治療されてもよい神経疾患又は障害は、てんかん、統合失調症、双極性障害又は他の心理的及び／又は精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、及び神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が挙げられる。代表的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の他の種類は、ポリグルタミンの凝集によって、少なくとも部分的に引き起こされる疾患を含む。この種類の疾患は、ハンチントン病、球脊髄性筋委縮症（ＳＢＭＡ又はケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド‐ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、及び脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
【０５８５】
ＤＯＴ１によって媒介される、エピジェネティックなメチル化が関与する任意の他の疾患は、本明細書中に記載された化合物及び方法を使用して治療可能又は予防可能であってもよい。
【０５８６】
４．医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＶ）の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体との組み合わせを含む医薬組成物をまた提供する。
【０５８７】
「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、対象に投与するために適切な形態で、本発明の化合物を含む製剤である。１つの実施態様において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上のシングルポンプ、又はバイアルを含む、任意の様々な形態である。組成物の単位用量中の活性成分量（例えば、開示された化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、又は異性体の製剤）は、有効量であり、そして関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、時として、患者の年齢及び状態に応じて投与量に所定の変化を行う必要があることを理解する。投与量は、投与経路にまた依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な投与経路が考えられる。本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。１つの実施態様において、活性化合物は、滅菌条件下、必要とされる医薬的に許容される担体、及び任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合される。
【０５８８】
本明細書中で使用される場合、語句「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を起こさず、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を意味する。
【０５８９】
「医薬的に許容される賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、通常安全で、非毒性及び生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用とヒト医薬的使用のために許容される賦形剤を含む。明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤を１つ以上含む。
【０５９０】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、若しくは皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩、及び浸透圧を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム、又はデキストロースを含んでもよい。ｐＨは、酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムで調節されてもよい。非経口調製は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入されてもよい。
【０５９１】
本発明の化合物又は医薬組成物は、現在、化学療法に使用される多くの公知の方法で、対象に投与されてもよい。例えば、がんの治療のために、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射されてもよく、血流又は体腔内に注射されてもよく、又は経口摂取されてもよく、又はパッチで皮膚を介して適用されてもよい。選択された投与量は、有効な治療をもたらすのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くない必要がある。患者の病状（例えば、がん、前がんなど）の状態、及び健康は、好ましくは、治療中及び治療後の合理的な期間、念入りに監視するべきである。
【０５９２】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量（therapeutically effective amount）」は、特定された疾患又は症状を治療し、改善し、又は予防するための薬剤の量、又は検出可能な治療効果又は阻害効果を発揮するための薬剤の量を意味する。効果は、当該技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出されてもよい。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康；症状の特性及び程度；並びに投与のために選択される治療に依存する。与えられた状況に対して治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲である所定の試験によって決定することができる。好ましい態様において、治療される疾患又は症状は、がんである。他の態様において、治療される疾患又は症状は、細胞増殖性障害である。
【０５９３】
任意の化合物に関して、治療有効量は、例えば、腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタのいずれかで、最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにまた使用されてもよい。そのような情報は、その後、ヒトにおける有用な投与量及び投与経路を決定するために使用することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準医薬的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）、及びＬＤ50（集団の５０％に致死的な用量）により、決定されてもよい。毒性及び治療効果の間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比率、ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される投与形態、患者の感受性、及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。
【０５９４】
投与量及び投与は、活性薬剤（複数）の十分なレベルを提供するために、又は所望する効果を維持するために調整される。考慮される要因は、病状の重症度、対象の総合的な健康、年齢、体重、及び対象の性別、食事、投与時間及び頻度、薬物相互作用（複数）、反応感度、及び治療に対する耐性／応答が挙げられる。長期間作用型の医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３〜４日毎、毎週、又は２週間毎に投与されてもよい。
【０５９５】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に公知である方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ‐ｍａｋｉｎｇ）、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスを用いて製造されてもよい。医薬組成物は、医薬的に使用することができる調合物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の医薬的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよい。もちろん、適切な剤形は、選択された投与経路に依存する。
【０５９６】
注射用に適切な医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性）又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の用時調製用滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のための、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、そして容易な注射針通過が存続する程度に流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、そして微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合において、必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持されてもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを、組成物中に含むことによりもたらすことができる。
【０５９７】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、適切な溶媒中に必要量の活性成分と、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを組み合わせた後、濾過滅菌することにより調製されてもよい。一般的に分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分と予め滅菌濾過されたその溶液由来の任意の追加の所望する成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０５９８】
経口組成物は、一般的に不活性の希釈剤又は食用医薬的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性成分は、賦形剤と組み合すことができ、そして錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用される。経口組成物は、口内洗浄液としての使用のために、流体担体を使用してまた調製することができ、ここで、流体担体中の化合物は、経口で適用され、並びに口内で回され及び吐き出され又は飲み込まれる。医薬的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は類似した性質の化合物：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン；又は香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料を含むことができる。
【０５９９】
吸入による投与のために、化合物は、圧力容器又はディスペンサーからエアロゾルスプレーの形態で送達され、そしてそれは、適切な高圧ガス、例えば、二酸化炭素などのガス、又はネブライザーを含んでもよい。
【０６００】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によってでもよい。経粘膜又は経皮投与のために、透過されるべき障壁に適切である浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該技術分野において公知であり、そして例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐薬の使用を介して達成されてもよい。経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野において一般的に公知であるような軟膏、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、又はクリーム中に製剤化される。
【０６０１】
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの体からの急速な排出に対して化合物を保護する医薬的に許容される担体で調製されてもよい。生分解性、生体適合性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ酪酸などを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかである。材料は、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的とするリポソームを含む）はまた、医薬的に許容される担体として使用されてもよい。これらは、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されたように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０６０２】
投与及び投与量の均一性を容易にするために、単位投与形態で、経口又は非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投与形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）は、治療される対象のための単位投与量として適切な物理的に個別の単位；必要とされる医薬担体と共同して所望する治療効果を生じるために計算された活性化合物の所定量を含むそれぞれの単位を意味する。本発明の単位投与形態のための規格は、活性化合物の固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され及び直接左右される。
【０６０３】
治療適用において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、年齢、体重、及びレシピエント患者の臨床症状、並びに選択された投与量に影響を及ぼす他の要因中、治療を投与する臨床医又は医療従事者の経験及び判断に依存して変化する。一般的に、投与量は、腫瘍の増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすために十分であるべきであり、そしてまた好ましくは、がんの完全な退縮をもたらすために十分であるべきでる。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様において、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。１つの態様において、投与量は、単回投与、分割投与、連続投与で、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日の範囲；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日の範囲；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日の範囲；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日の範囲；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲である（投与量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ2）、及び年齢（歳）について調整されてもよい）。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって述べられたような客観的に識別できる改善を提供する量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定されてもよい。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮はまた、治療終了後に再発する腫瘍が発生しないことによって示される。本明細書中で使用される場合、用語「有効な投与量（ｄｏｓａｇｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ）」は、対象又は細胞において、所望する生物学的効果を生じるための活性化合物量を意味する。
【０６０４】
医薬組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサー中に含まれてもよい。
【０６０５】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらの形態のすべては、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内とまた考えられる。
【０６０６】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、親化合物が、その酸又は塩基の塩を作ることにより修飾される、本発明の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩は、限定されないが、２‐アセトキシ安息香酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２‐エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルシン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機及び有機酸由来のものが挙げられる。
【０６０７】
医薬的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ‐［２．２．２］‐オクト‐２‐エン‐１‐カルボン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属、若しくはアルミニウムイオンと置換されるか；又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ‐メチルグルカミンなどと配位するいずれかの親化合物において存在する場合形成される塩を包含する。
【０６０８】
医薬的に許容される塩のすべての参照は、同じ塩の、本明細書中に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）、又は結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【０６０９】
本発明の化合物は、エステル、例えば、医薬的に許容されるエステルとして調製されてもよい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、又は他のエステルに変換することができる。
【０６１０】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、医薬的に許容されるプロドラッグとして調製されてもよい。用語「プロドラッグ（ｐｒｏ‐ｄｒｕｇ）」及び「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書中で互換的に使用され、そしてインビボで、活性な親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、数多くの医薬品の望ましい品質（例えば、安定性、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達されてもよい。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載の化合物、本化合物の送達方法、及び本化合物を含む組成物のプロドラッグを包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合、インビボで、本発明の活性な親薬剤を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が、親化合物に対して、所定の操作又はインビボのいずれかで、切断されるといった方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、遊離のスルフヒドリル、遊離のカルボキシ、又は遊離のカルボニル基をそれぞれ形成してもよい任意の基と結合される本発明の化合物を含む。
【０６１１】
プロドラッグの例は、限定されないが、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸塩誘導体）及びカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノカルボニル）、本発明の化合物のカルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、本発明の化合物のアミノ官能基のＮ‐アシル誘導体（例えば、Ｎ‐アセチル）、Ｎ‐マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、本発明の化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなど、Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照、が挙げられる。
【０６１２】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグは、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、頬側的、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸腔内、髄腔内及び非経口的に投与される。１つの実施態様において、化合物は、経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識する。
【０６１３】
化合物を使用する投与計画は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別及び病状；治療すべき症状の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択される。当業者である医師又は獣医師は、症状の進行を防ぎ、対抗し、又は止めるために必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。
【０６１４】
本発明の開示された化合物の製剤及び投与技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において認められる。１つの実施態様において、本明細書中に記載される化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品調製に使用される。適切な医薬的に許容される担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水又は有機溶液が挙げられる。化合物は、本明細書中に記載された範囲において、所望する投与量を提供するために十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。
【０６１５】
本明細書中で使用されるすべてのパーセント及び割合は、別段の定めがない限り、重量基準である。本発明の他の特徴及び利点は、様々の実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するために有用である様々な構成要素及び方法論を示す。実施例は、特許請求の範囲に記載された発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するために有用な他の構成要素及び方法論を認識し及び利用することができる。
【０６１６】
本明細書中に記載された合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために１つの特定の構造で描いてもよい。そのような特定の構造は、本発明を１つ又は他の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体に限定すると解釈されるべきではなく、また異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外しない。
【０６１７】
本明細書中に記載された化合物は、活性の調節、例えば、以下の実施例で記載される、ヒストンメチル化、細胞増殖及び／又はＩＣ50の調節のためにアッセイされる。ＩＣ50値は、Ａ＝＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ及び＜１μＭ；Ｃ＝＞１μＭ及び＜１０μＭ；及びＤ＝＞１０μＭ及び＜５０μＭとして示される。
【０６１８】
【表４２】
2013544846.tif 000113
【０６１９】
本明細書中に引用されたすべての刊行物及び特許文献は、あたかもそれぞれのそのような刊行物又は文献が、具体的に及び個別に、参照として本明細書中に取り込まれたことを示すように、参照により本明細書中に取り込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、どれでも適切な先行技術である承認として意図されず、同じ内容又は日付に関しては、任意の承認を構成しない。説明の目的でこれから記載される発明は、当業者は、本発明は、様々な実施例において実施され、そして前述の説明及び以下の実施例は、例示の目的であり、そして以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。
【実施例】
【０６２０】
５．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、400.130 MHzの場強度で操作しているBruker Avance 400又はBruker DRX 500 MHzで得て、又は、NMRもしくはHNMRスペクトルを500 MHz Bruker AVANCE III分光計で得た。共通の反応溶媒は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレード又は米国化学学会(ACS)グレードのいずれかであり、特に指示がない限り、製造者から得られたままの無水状態であった。LCMS分析を、Waters 2795分離モジュール及びWaters 996フォトダイオードアレイディテクタを備えたWaters Micromass ZMD、及び、Waters 2695分離モジュール及びWaters 996フォトダイオードアレイディテクタを備えたWaters Micromass ZQ、又は、Waters 600溶媒デリバリーモジュール、Waters 515補助ポンプ、Waters 2487 UVディテクタ及びGilson 215オートサンプラー及びフラクションコレクタを備えたWaters Micromass Platform LCZシングル四重極型質量分光計で行った。又は、LCMS分析を、AGILENT 1200シリーズHPLCに接続されたSQ質量分析計を用いて行った。利用可能な場合には、LCMSデータを下記の実施例及び表１に提供する。MSデータはm/zに慣用のフォーマット[M + H]+を用いて提供する。
【０６２１】
特定の状況に適合した利用可能な既知の化学的変換法を用いて本発明の化合物を調製することができる。
【０６２２】
調製例１:出発材料又は中間体
ステップ 1: (1R,2S,3R,5R)-3-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０６２３】
【化７０】
2013544846.tif 000114
【０６２４】
(1R,2S,3R,5R)-3-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールヒドロクロリド(16.9 g, 45.1 mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(5.7g, 35 mmol)のエタノール(45 mL)中の混合物を３つのチューブに均一に分配し、そしてマイクロ波条件に付し(CEM装置、300 W max, 150℃max, 250 psi max, 3 min傾斜、30 min保持)、褐色溶液を提供した; HPLC/LC MSは所望の生成物への変換を示した。３つの反応混合物を合わせ、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色オイルとして提供し、それをトルエン(2 x 30 mL)から濃縮し、精製せずに続けた: MS (ESI+)(C10H15ClN4O3) m/z 275.0 (M+H)+; MS (ESI-)(C10H15ClN4O3) m/z 273.0 (M-H)- 。
【０６２５】
ステップ２: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-エトキシテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ [d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０６２６】
【化７１】
2013544846.tif 000115
【０６２７】
上記の未精製(1R,2S,3R,5R)-3-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールをオルトギ酸エチル(120 mL, 720 mmol)及び10-カンファースルホン酸(8.11g, 34.9 mmol)で処理した。不均一な褐色の混合物を激しく攪拌し、ほぼ均一な褐色溶液を１０分後に提供した。5時間で、LCMSは所望の生成物を主要生成物として示し、そして反応物を飽和NaHCO3水溶液(120 mL)でクエンチした。混合物を水(75 mL)で希釈し、CH2Cl2 (3x 200 mL)で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色液体として提供し、それをさらなる操作を行わずに続けた: MS (ESI+)（C14H17ClN4O4) m/z 341.0 (M+H)+。
【０６２８】
ステップ３: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０６２９】
【化７２】
2013544846.tif 000116
【０６３０】
上記の未精製の((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-エトキシテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールを2,2-ジメトキシプロパン(214 mL, 1740 mmol)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物(13.2 g, 69.5 mmol)で処理し、曇った溶液中に部分的に懸濁した褐色オイルを提供し、それを室温にて１時間２０分間攪拌した; HPLC/LCMSは所望の生成物に完全に変換したことを示した。反応物を重炭酸ナトリウム(8.76 g, 104 mmol)及び少量の水を注意深く添加することによりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、残った水性層を水(100 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x400 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (7x16 cm シリカ; 0〜5% MeOH/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色フォームとして提供した(8.30 g, ３つのステップで74%): MS (ESI+) （C14H17ClN4O3) m/z 325.1 (M+H)+; MS (ESI-)(C14H17ClN4O3) m/z 369.0 (M+HC02)- ; HPLC純度＞95 面積％。
【０６３１】
ステップ 4: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6-クロロ-9H-プリン
【０６３２】
【化７３】
2013544846.tif 000117
【０６３３】
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(7.9 g, 24 mmol)及びポリマー担持トリフェニルホスフィン(3 mmol/g 担持量; 11 g, 34 mmol)のTHF (100 mL)中の混合物を０℃に冷却し(氷/ブライン浴)、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(6.7 mL, 34 mmol)で滴下して処理した。褐色スラリーを１５分間攪拌し、そして、ジフェニルホスホン酸アジド (7.3 mL, 34 mmol)のTHF (24 mL)中の溶液で滴下して処理した。アイスバスの効力がなくなったときに褐色の反応混合物を18.5時間攪拌した; HPLCは所望の生成物への変換を示した。21.5時間で、反応混合物をろ過し、固形分をCH2Cl2で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。赤褐色の残留物をCH2Cl2 (300 mL)中に吸収させ、そして飽和NaHCO3 水溶液(1x100 mL)、水(1x 100 mL)及びブライン(1x 150 mL)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、赤橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー(7x16 cm シリカ; 0〜10% アセトン/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色オイル／フォームとして提供した(4.82 g, 57%): MS (ESI+)（C14H16ClN7O2）m/z 350.1 (M+H)+; MS (ESI-) (C14H16ClN7O2 ) m/z 394.1 (M+HCO2)- ; HPLC純度>95 面積%。
【０６３４】
ステップ 5: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン
【０６３５】
【化７４】
2013544846.tif 000118
【０６３６】
9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6-クロロ-9H-プリン(1.29 g, 3.69 mmol)及び(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.71 mL, 4.7 mmol)の1-ブタノール(10 mL)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93 mL, 5.3 mmol)で処理し、80℃にて16.5時間加熱した; HPLC/LCMSは所望の生成物への変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして揮発分を空気流下に除去し、褐色−橙色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィー(2x8 cm シリカ; 0〜10%アセトン/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色−橙色フォーム／オイルとして提供した(1.72 g, 97%): MS (ESI+) (C23H28N8O4) m/z 481.2 (M+H)+; HPLC純度>95 面積%。
【０６３７】
ステップ 6: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン
【０６３８】
【化７５】
2013544846.tif 000119
【０６３９】
9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン(1.72 g, 3.58 mmol)のTHF (16 mL)中の溶液を０℃に冷却し(氷／ブライン浴)、そしてトリメチルホスフィンのTHF中の 1.0 M溶液 (6.30 mL, 6.30 mmol)で滴下して処理した。３０分後に冷浴を取り外し、そして反応混合物を1.5時間攪拌した; HPLC/LCMSは出発材料のアジ化物の完全な消費を示した。水(2.84 mL, 157 mmol)を橙色溶液に添加し(気体の発生を記録)、そして反応混合物を室温で2.75時間攪拌した; HPLCは所望のアミンへの完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。残留物をCH2Cl2 (150 mL)中に吸収させ、そして水(2x 50 mL)及びブライン (1x 75 mL)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色フォームとして提供した(1.6 g, 98%): MS (ESI+)(C23H30N6O4) m/z 455.2 (M+H)+; HPLC純度>95 面積%。
【０６４０】
ステップ 1: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６４１】
【化７６】
2013544846.tif 000120
【０６４２】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.839 g, 3.96 mmol)を、9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン (1.5 g, 3.3 mmol)、エチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート(0.562 g, 3.30 mmol)及び酢酸(0.188 mL, 3.30 mmol)の1,2-ジクロロエタン(26.0 mL, 3.30E2 mmol)中の溶液に添加し、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。翌朝、出発材料はHPLCにより消費されており、そのため、NaHCO3を添加し、そしてDCMで3回水性抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そしてFC (DCM/ MeOH中7N NH3 95:5)により精製し、エチル3-3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d] [1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートを粘性黄色樹脂／フォームとして提供した(1.5 g; 75%)。MS (ESI+) （C32H44N6O6) m/z 609.3 [M+H]+。
【０６４３】
ステップ 2: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６４４】
【化７７】
2013544846.tif 000121
【０６４５】
エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d] [1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート(0.06 g, 0.1 mmol)をアセトニトリル(2.6 mL, 50 mmol)中に吸収させ、ヨウ化イソプロピル (0.098 mL, 0.98 mmol)及びトリエチルアミン (0.21 mL, 1.5 mmol)を添加した。反応物を80℃で12時間加熱し、その時点で、反応は停止したようであった。さらに15当量のトリエチルアミン及びさらに15当量のヨウ化イソプロピルを添加し、そして反応をさらに８時間続けた。反応は再び停止したようであり、そのため、さらに15当量のヨウ化イソプロピル及びトリエチルアミンの各々を添加した。出発材料が消費されたときに、反応物を濃縮し、そして飽和Na2CO3 (20 ml)及びDCM (20 ml)を添加した。残留物を有機層と水性層との間で分離した。水性層をDCMで３回抽出し、その後、合わせた有機物を乾燥し、FC (DCM/MeOH中7N NH3 97:3)により精製した。生成物はなおもTEA-H+I-により汚染されていたので、生成物のDCM中の30 mlの溶液に、20 mlの飽和NaHCO3及び10 mlの１N NaOHを添加した。混合物を15分間攪拌し、その後、水性層をDCMで３回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去し、純粋なエチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートを褐色フォーム／固形分として提供し(0.045 g; 70%)、アミン塩はNMRにより存在しなかった。MS (ESI+)（C35H50N6O6) m/z 651.3[M+H]+。
【０６４６】
【化７８】
2013544846.tif 000122
【０６４７】
水酸化リチウム一水和物(0.838 g, 20.0 mmol)を、エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート (1.3 g, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL, 300 mmol)及びメタノール(6.5 mL, 160 mmol)中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、翌朝までに、出発材料は消費され、酸へと変換されていた。反応物を、1N HClによりpH=6まで酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留、次いで、24時間の凍結乾燥により除去した。得られた褐色固形分をさらなる精製なしに使用した。
【０６４８】
エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６４９】
【化７９】
2013544846.tif 000123
【０６５０】
アミンのエチル3-[3-(｛[(3aR,4R,6R,6aS)-6-｛4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]メチル｝アミノ)シクロブチル]プロパノエート(1.8 g, 3.0 mmol)をメタノール(20 mL, 600 mmol)中に吸収させ、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.19 g, 3.0 mmol)を添加した。AcOHのMeOH中の10% 溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、ホルマリン(0.29 mL, 3.9 mmol)を１回で添加した。反応を３時間進行させ、その時点で、MSは出発材料の完全な消費を示した。NaHCO3 (飽和)を反応混合物に添加し、その後、それをDCMで３回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、黄色樹脂とした。この残留物をFC (DCM/MeOH中7N NH3、93:7)により精製し、エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4- ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートを無色のフォームとして提供した(1.6 g; 87%)。MS (ESI+) (C34H47N5O6 m/z 622.3 [M+H]+ 。
【０６５１】
1H NMR (400 MHz, d3-クロロホルム) δH 8.282 (s, 1H), 7.203-7.168 (m, 1H), 6.877-6.865 (m, 1H), 6.399-6.334 (m, 2H), 6.242-6.236 (m, 1H), 5.330 (s, 1H), 4.890-4.835 (m, 2H), 4.664-4.650 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.391-4.354 (m, 1H), 4.067-4.000 (m, 2H), 3.757 (s, 3H), 3.710 (s, 3H), 2.864-2.784 (m, 0.5H (トランス異性体のメチン)), 2.553-2.474 (m, 0.5H (シス異性体のメチン), 2.432-2.370 (m, 1H), 2.322-2.278 (m, 2H), 2.212-2.089 (m, 4H), 2.022及び2.018 (s, 3H (シス異性体及びトランス異性体のN-メチルによる重複一重項), 1.964-1.908 (m, 3H), 1.778-1.584 (m, 4H), 1.486 (s, 3H), 1.363-1.296 (m, 1H), 1.219 (s, 3H), 1.182-1.146 (m, 3H)。
【０６５２】
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-エトキシテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０６５３】
【化８０】
2013544846.tif 000124
【０６５４】
上記の未精製(1R,2S,3R,5R)-3-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールを、オルトギ酸エチル(120 mL, 720 mmol)及び10-カンファースルホン酸(8.11 g, 34.9 mmol)で処理した。不均一な褐色の混合物を激しく攪拌し、ほぼ均一な褐色溶液を１０分後に提供した。5時間で、LCMSは所望の生成物を主要生成物として示し、そして反応物を飽和NaHCO3水溶液(120 mL)でクエンチした。混合物を水(75 mL)で希釈し、CH2Cl2 (3x 200 mL)で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色液体として提供し、それをさらなる操作を行わずに続けた:MS (ESI+) (C14H17ClN4O4) m/z 341.0 (M+H)+。
【０６５５】
ステップ3: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
【０６５６】
【化８１】
2013544846.tif 000125
【０６５７】
上記の未精製((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-エトキシテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールを、2,2-ジメトキシプロパン(214 mL, 1740 mmol)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物(13.2 g, 69.5 mmol)で処理し、曇った溶液中に部分的に懸濁した褐色オイルを提供し、それを室温にて１時間２０分間攪拌した; HPLC/LCMSは所望の生成物に完全に変換したことを示した。反応物を重炭酸ナトリウム(8.76 g, 104 mmol)及び少量の水を注意深く添加することによりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、残った水性層を水(100 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x400 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (7x16 cm シリカ; 0〜5% MeOH/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色フォームとして提供した(8.30 g, ３つのステップで74%): MS (ESI+) (C14H17ClN4O3) m/z 325.1 (M+H)+; MS (ESI-) (C14H17ClN4O3) m/z 369.0 (M+HC02)- 。
【０６５８】
ステップ 4: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6-クロロ-9H-プリン
【０６５９】
【化８２】
2013544846.tif 000126
【０６６０】
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(7.9 g, 24 mmol)及びポリマー担持トリフェニルホスフィン(3 mmol/g 担持量; 11 g, 34 mmol)のTHF (100 mL)中の混合物を０℃に冷却し(氷/ブライン浴)、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(6.7 mL, 34 mmol)で滴下して処理した。褐色スラリーを１５分間攪拌し、そして、ジフェニルホスホン酸アジド (7.3 mL, 34 mmol)のTHF (24 mL)中の溶液で滴下して処理した。アイスバスの効力がなくなったときに褐色の反応混合物を18.5時間攪拌した; HPLCは所望の生成物への変換を示した。21.5時間で、反応混合物をろ過し、固形分をCH2Cl2で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。赤褐色の残留物をCH2Cl2 (300 mL)中に吸収させ、そして飽和NaHCO3 水溶液(1x100 mL)、水(1x 100 mL)及びブライン(1x 150 mL)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、赤橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー(7x16 cm シリカ; 0〜10% アセトン/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色オイル／フォームとして提供した(4.82 g, 57%): MS (ESI+) (C14H16ClN7O2) m/z 350.1 (M+H)+; MS (ESI-) (C14H16ClN7O2) m/z 394.1（M+HCO2）-。
【０６６１】
ステップ 5: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン
【０６６２】
【化８３】
2013544846.tif 000127
【０６６３】
9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6-クロロ-9H-プリン(1.29 g, 3.69 mmol)及び(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.71 mL, 4.7 mmol)の1-ブタノール(10 mL)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93 mL, 5.3 mmol)で処理し、80℃にて16.5時間加熱した; HPLC/LCMSは所望の生成物への変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして揮発分を空気流下に除去し、褐色−橙色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィー(2x8 cm シリカ; 0〜10%アセトン/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を黄色−橙色フォーム／オイルとして提供した(1.72 g, 97%): MS (ESI+) (C23H28N8O4) m/z 481.2 (M+H)+ 。
【０６６４】
ステップ 6: 9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン
【０６６５】
【化８４】
2013544846.tif 000128
【０６６６】
9-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン(1.72 g, 3.58 mmol)のTHF (16 mL)中の溶液を０℃に冷却し(氷／ブライン浴)、そしてトリメチルホスフィンのTHF中の1.0 M溶液(6.30 mL, 6.30 mmol)で滴下して処理した。３０分後に冷浴を取り外し、そして反応混合物を1.5時間攪拌した; HPLC/LCMSは出発材料のアジ化物の完全な消費を示した。水(2.84 mL, 157 mmol)を橙色溶液に添加し(気体の発生を記録)、そして反応混合物を室温で2.75時間攪拌した; HPLCは所望のアミンへの完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。残留物をCH2Cl2 (150 mL)中に吸収させ、そして水(2x 50 mL)及びブライン (1x 75 mL)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色フォームとして提供した(1.6 g, 98%): MS (ESI+)(C23H30N6O4) m/z 455.2 (M+H)+。
【０６６７】
ステップ 1: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６６８】
【化８５】
2013544846.tif 000129
【０６６９】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン(0.50 g, 1.6 mmol)及びエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (0.27 g, 1.6 mmol)のメタノール(10 mL)中の溶液を、室温にて酢酸 (0.09 mL, 2 mmol)で処理し、フラスコを空にし、そして窒素(x3)でフラッシュした。反応混合物を室温にてナトリウムシアノボロヒドリド(0.26 g, 4.1 mmol)で処理し、即座に気体が発生し、そして数分以内にほぼ無色透明の溶液が発生した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した; HPLC/LCMSは生成物／出発材料アミンの約2:1混合物を示した。1.5時間で、MeOH (1.0 mL)中の追加のエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (66 mg, 0.39 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて30分間攪拌した; HPLC/LCMSは約70%変換及び少量のジアルキル化を示した。2時間15分で、水(4.0 mL)を添加し、そして混合物を真空中で濃縮した。残留水性層を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し(10 mL, pH 9まで) 、そしてCH2Cl2 (3x 15 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、還元性アミノ化生成物を白色フォームとして提供し、それをさらなる精製なしに続けた: MS (ESI+) (C22H32N6O5) m/z 461.1 (M+H)+, 483.1 (M+Na)+ 。
【０６７０】
ステップ 2: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６７１】
【化８６】
2013544846.tif 000130
【０６７２】
上記の未精製の第二級アミンをメタノール(10 mL)中に吸収させ、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.30 g, 4.8 mmol)で処理した。10% v/v 酢酸のメタノール中の溶液を添加し、pHを約6に調節し、次いで、37%水性ホルムアルデヒド(0.65 mL, 6.3 mmol)を滴下して加え、気体が発生した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した; HPLC/LCMSは所望の生成物の完全な変換を示した。1.5時間で、水(5.0 mL)を添加し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3 (10 mL, pH 約9まで)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x 15 mL)で抽出した。合わせた有機物を少量のEtOHで希釈し、透明溶液を提供し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、ほぼ無色のオイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (4x17 cm シリカ; 0〜5% 7 N メタノール性NH3/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を白色フォーム／無色オイルとして提供した(0.50 g, 60%): MS (ESI+) (C23H34N6O5 m/z 475.1 (M+H)+, 497.1 (M+Na)+ 。
【０６７３】
ステップ 1: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６７４】
【化８７】
2013544846.tif 000131
【０６７５】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (2.04 g, 6.66 mmol)及びエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (1.2 g, 7.0 mmol)のメタノール (41 mL)中の混合物を酢酸(0.37 mL, 6.5 mmol)で室温にて処理し、フラスコを空にして、窒素(x3)でフラッシュした。反応混合物を室温にてナトリウムシアノボロヒドリド(1.0 g, 16 mmol)で処理し、即座に気体が発生し、そして数分以内に無色透明の溶液を提供した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した; HPLC/LCMSは出発材料が残っていることを示した。１時間２０分で、MeOH (3 mL)中の追加のエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (0.50 g, 2.93 mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、水(12 mL)で処理した。混合物を真空中で濃縮して、残留水性層を飽和水性炭酸ナトリウム (40 mL, pH 9まで)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3x 60 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を白色フォーム／非常に淡い黄色のオイルとして提供し、それをさらなる精製なしに続けた: MS (ESI+) (C22H32N6O5) m/z 461.2 (M+H)+ 及び483.1 (M+Na)+。
【０６７６】
ステップ 2: エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６７７】
【化８８】
2013544846.tif 000132
【０６７８】
上記の未精製エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートのアセトニトリル(30 mL)中の溶液を、炭酸カリウム(6.3 g, 46 mmol)及びヨウ化イソプロピル(3.9 mL, 39 mmol)で処理した。シールされたチューブ中の反応混合物を90℃で6.5時間加熱した：HPLCは生成物／出発材料の4:1混合物を示した。反応混合物を室温にて一晩(17.5時間)攪拌し、追加のヨウ化イソプロピル(2.0 mL, 20 mmol)で処理し、そして90℃で３時間攪拌した; HPLC/LCMSはほぼ完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして固形分を真空ろ過により除去し、CH3CNで濯ぎ、そしてろ液を真空中で濃縮して、沈殿物を含む暗い橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (5x14.5 cm シリカ; 0〜10% 7N メタノール性NH3/CH2Cl2)による精製により、題記の化合物を白色フォーム／無色オイルとして提供した(0.49 g, 15%)。生成物を含む混合画分をカラムクロマトグラフィー(4x10.5 cm シリカ; 0〜5% 7N メタノール性NH3/CH2Cl2)により再精製し、ステップ１からのビス還元性アミノ化副生成物により汚染された題記の化合物を白色フォーム／無色オイルとして提供した(1.66 g, 40%): MS (ESI+)(C25H38N6O5) m/z 503.2 (M+H)+。
【０６７９】
エチル3-(3-((((1R,2R,3S,4R)-4-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６８０】
【化８９】
2013544846.tif 000133
【０６８１】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.43 g. 11.5 mmol)を、(1S,2R,3R,5R)-3-(アミノメチル)-5-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール(2.6 g, 5.7mmol)及びエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (0.976 g, 5.73 mmol)及び酢酸(0.326 ml, 5,73 mmol)の1,2-ジクロロエタン(20 ml)中の溶液に添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。NaHCO3を添加し、そして水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH中7N NH3 90:10) により精製し、所望の化合物を粘性の黄色い樹脂として提供した(1.8 g)。
【０６８２】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((イソプロピルアミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０６８３】
【化９０】
2013544846.tif 000134
【０６８４】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (7.50 g, 16.5 mmol)の1,2-ジクロロエタン(140 mL, 1800 mmol)中の溶液をアセトン(1.34 mL, 18.2 mmol)及び酢酸(0.94 mL, 16 mmol)で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.20 g, 19.8 mmol)で処理し、そして混合物を室温にて４時間攪拌した。HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を200 mLのCH2Cl2で希釈し、そして150 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を100 mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してオイルを生じ、そのオイルは高真空下に入れたときに剛性フォームを生じた。未精製材料(9.3 g)を次のステップに直接的に続けた。
【０６８５】
エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６８６】
【化９１】
2013544846.tif 000135
【０６８７】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((イソプロピルアミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (9.50 g, 15.3 mmol)の1,2-ジクロロエタン (75 mL, 950 mmol)中の溶液をエチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (3.92 g, 23.0 mmol)及び酢酸(1.0 mL, 18 mmol;)で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.58 g, 21.6 mmol)で処理し、そして混合物を室温にて６日間攪拌した。反応混合物を150 mLのCH2Cl2で希釈し、そして100 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を100 mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、淡褐色の粘性ガラスを生じた。
【０６８８】
未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2 、2〜3%のCH30H中 7N NH3/CH2Cl2で溶出）により精製し、若干ガラス／剛性フォームを生じた(7.10 g)。
【０６８９】
エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【０６９０】
【化９２】
2013544846.tif 000136
【０６９１】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4- アミン (8.00 g, 15.2 mmol)の1,2-ジクロロエタン(119.5 mL, 1517 mmol)中の溶液を、エチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (2.58 g, 15.2 mmol)及び酢酸(0.86 mL, 15 mmol)で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (3.86 g, 18.2 mmol)で処理し、そして混合物を室温にて19時間攪拌した。反応混合物を150 mLのCH2Cl2で希釈し、そして150 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を70 mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、褐色ガラスを生じ、高真空下に入れたときに粘性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(Si02 、3〜4%のCH30H中の7N NH3/CH2C12)により精製し、淡黄色粘性オイルを生じ、高真空下に粘性フォームを生じた (5.03 g)。MS 608.3 (M+H)。
【０６９２】
実施例１: 1-((3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア(化合物 110)の合成
ステップ1:メチル3-オキソシクロブタンカルボキシレートの合成
【０６９３】
【化９３】
2013544846.tif 000137
【０６９４】
DCC (5.96 g, 28.95 mmol)のDCM (20 ml)中の溶液に、3-オキソシクロブタンカルボン酸 (3.0 g, 26.31 mmol)、MeOH (1.68 g, 52.62 mmol)及びDMAP (2.57 g, 21.05 mmol)のDCM (30 ml)中の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を0.5 M HCl溶液 (50 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をSGC (PE:EA = 5:1)で精製し、題記の化合物(4.0 g)を提供した。1H N.R (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.42-3.26 (m, 5H) ppm。
【０６９５】
ステップ 2:メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成
【０６９６】
【化９４】
2013544846.tif 000138
【０６９７】
メチル3-オキソシクロブタンカルボキシレート(1.28 g 未精製)、9-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチルアミノ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (2.0 g, 6.25 mmol) (Townsendら、Org Lett 2009, 11, 2976-2679)及びTi(iPrO)4 (1.78 g, 6.25 mmol)のMeOH (50 mL)中の溶液を45℃で２時間攪拌し、その後、NaCNBH3 (0.79 g, 12.50 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を水性飽和NaHCO3 (40 mL)でクエンチし、ろ過し、DCM (40 mLx3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をSGC (DCM:MeOH = 12:1)により精製し、題記の化合物を得た (1.7 g, 収率63%)。1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.28-8.27 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 3.65-3.63 (m, 3H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 5H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 433.2[M+1]+ 。
【０６９８】
ステップ 3: (3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メタノールの合成
【０６９９】
【化９５】
2013544846.tif 000139
【０７００】
メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(1.0 g, 2.31 mmol)のTHF (40 ml)中の溶液に、LiAlH4 (0.53 g, 13.89 mmol)を0℃にて添加し、そして混合物を一晩攪拌した。水(1.0 g)及び15% NaOH溶液(3.0 g)を混合物にゆっくりと添加し、15分間の攪拌時に、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、未精製の題記の化合物を得て、それを次のステップで直接的に用いた。
【０７０１】
ステップ 4: (3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メチル メタンスルホネートの合成
【０７０２】
【化９６】
2013544846.tif 000140
【０７０３】
上記ステップから直接的に得られた(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メタノールのDCM (25 ml)中の溶液に、Et3N (467 mg, 4.62 mmol)及びMsCl (264 mg, 2.31 mmol)をDCM (5 ml)中の溶液として添加した。混合物を２時間攪拌した。水(20 ml)及びDCM (30 mlx2)を添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、分取-TLC (DCM:MeOH = 10:1)により精製し、題記の化合物を提供した(390 mg, ２つのステップで収率35%)。1H NMR (500 MHz, MeOD): δH8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.203-6.200 (m, 1H), 5.529 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 5.010 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 4.354 (dd, J=3.5, 8.0 Hz, 1H), 4.197-4.182 (m, 2H), 3.585 (brs, 1H), 3.073-2.948 (m, 5H), 2.595-2.513 (m, 2H), 2.394(brs, 1H), 2.207(brs, 1H), 2.107(s, 3H), 2.030-1.989 (m, 1H), 1.840-1.811(m, 2H), 1.586 (s, 3H), 1.390 (brs, 1H), 1.329-1.280(m, 6H), 0.905-0.878(m, 1H)ppm; ESI-MS (m/z): 483.3[M+1]+。
【０７０４】
ステップ 5: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-(アジドメチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７０５】
【化９７】
2013544846.tif 000141
【０７０６】
(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メチルメタンスルホネート (150 mg, 0.31 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、NaN3 (81 mg, 1.24 mmol)を添加した。混合物を70℃で３時間加熱した。水 (30 ml)を添加し、そして混合物を酢酸エチル (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を分取-TLC (DCM:MeOH =30:1)により精製し、題記の化合物を得た(90 mg, 収率 67%)。ESI-MS (m/z): 430.2[M+1]+。
【０７０７】
ステップ 6: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-(アミノメチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７０８】
【化９８】
2013544846.tif 000142
【０７０９】
Pd/C (10 mg)を、9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-(アジドメチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (90 mg, 0.21 mmol)のMeOH (6 ml)中の溶液に添加した。混合物を室温にてH2雰囲気下に一晩攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得て、それを次のステップにて直接的に用いた。
【０７１０】
ステップ 7: 1-((3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレアの合成
【０７１１】
【化９９】
2013544846.tif 000143
【０７１２】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-(アミノメチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンのDCM (4 ml)中の溶液に、1-tert-ブチル-4-イソシアナトベンゼン(37 mg)を添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして分取-TLC (DCM:MeOH =10:1)により精製し、題記の化合物を提供した(55 mg, ２つのステップで収率 45%)。ESI-MS (m/z): 578.3[M+1]+。
【０７１３】
ステップ 8: 化合物110の合成
1-((3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)メチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア(55 mg)のHCl/MeOH (2.5 mol/L) (2 mL)中の溶液を室温にて２時間攪拌し、その後、乾燥まで濃縮した。水(0.5 mL)及びMeOH (5 mL)中のK2CO3 (52 mg)を添加した。得られた混合物を室温にてさらに１０分間攪拌し、ろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、化合物110を白色固形分として提供した(10 mg,収率: 25%)。1HNMR (500 MHz, MeOD): δH 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 5.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.674-4.655 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.15 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.20-1.59 (m, 8H), 1.26 (s, 9H)ppm; ESI-MS (m/z): 539.3 [M+1]+。
【０７１４】
実施例 2: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ [d] イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(化合物 2)の合成
ステップ 1: シス及びトランスメチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成
【０７１５】
【化１００】
2013544846.tif 000144
【０７１６】
メチル3-オキソシクロブタンカルボキシレート(4.60 g, 35.94 mmol)、9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (11.0 g, 35.94 mmol)及びTi(iPrO)4 (4.0 g, 14.08 mmol)のMeOH (80 mL)中の溶液を45℃にて２時間攪拌し、その後、NaCNBH3 (4.5 g, 71.87 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を水性飽和NaHCO3 (40 mL)でクエンチし、そしてろ過し、DCM (80 mLx3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を得た (6.2 g, 収率 41%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δH  8.38-8.34 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.75 (brs, 2H), 5.48-5.46 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 3H), 3.50-3.17 (m, 1H), 3.05-2.73 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.39 (s, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 419.2[M+1]+。
【０７１７】
メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレートのシス／トランス混合物(6.2g)をキラルHPLC (CHIRALCEL AD-H 20*250mm, 5um (Daicel), カラム温度: 35℃、移動相: CO2/メタノール (0.1% DEA) = 70/30、流速: 50g/min)により精製し、純粋なシス生成物(3.5 g)及び純粋なトランス生成物(1.7g)を提供した。
【０７１８】
ステップ 2: (1S,3s)-メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成
【０７１９】
【化１０１】
2013544846.tif 000145
【０７２０】
シスメチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート (2.0 g, 4.78 mmol)のCH3CN (15 ml)中の溶液に、2-ヨードプロパン(4.0 g, 23.92 mmol)及びK2CO3 (1.0 g, 7.18 mmol)を添加した。反応物をシールされたチューブ中で95℃に一晩加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そしてSGC (DCM:MeOH =12:1)により精製し、題記の化合物を得た(1.9 g, 収率 86%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH8.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.53-5.48 (m, 3H), 5.00 (brs, 1H), 4.25 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.96 (brs, 1H), 2.80-2.78(m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.0 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 461.4[M+1]+。
【０７２１】
ステップ 3: (1S,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボアルデヒドの合成
【０７２２】
【化１０２】
2013544846.tif 000146
【０７２３】
(1S,3s)-メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(1.2 g, 2.60 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、すべての出発材料がTLCにより決定して消費されるまでDIBAL-Hを-78℃で滴下して加えた。MeOH (2 ml)を添加し、そして混合物を室温にて30分間攪拌し、その時点で、水(50 ml)を添加し、そして混合物をDCM (50 mlx2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、未精製の題記の化合物を得た(そのうちの1.0 gを次のステップで直接的に用いた)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH9.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.66 (brs, 2H), 5.50 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=3.5, 6.5 Hz, 1H), 3.331-3.337 (m, 1H), 2.96-2.97 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.0 Hz, 3H)ppm。
【０７２４】
ステップ 4: (E)-エチル3-((1S,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)アクリレートの合成
【０７２５】
【化１０３】
2013544846.tif 000147
【０７２６】
(1S,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボアルデヒド (930 mg, 2.16 mmol)のCH3CN:DCM =5:1 (50 ml)中の溶液に、エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(484 mg, 2.16 mmol)、DBU (328 mg, 2.16 mmol)及びLiCl (91 mg, 2.16mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、濃縮した。水(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (25 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして残留物をSGC (DCM:MeOH = 30:1)により精製し、題記の化合物を得た(900 mg, 収率 83%)。1H NMR (500 MHz, CDC13): δH8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.72-5.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.52 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=3.5, 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.14 (brs, 1H), 2.961-2.936 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.00 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 501.4[M+1]+。
【０７２７】
ステップ 5: エチル3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートの合成
【０７２８】
【化１０４】
2013544846.tif 000148
【０７２９】
(E)-エチル3-((1S,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)アクリレート(900 mg, 1.8 mmol)のMeOH (50 ml)中の溶液に、Pd/C (20 mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温にて一晩攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得た(700 mg, 収率 78%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.51 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=4.0, 7.5 Hz, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.706-2.655 (m, 1H), 2.539-2.486 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.76 (brs, 1H), 1.65-1.60 (m, 5H), 1.43-1.37 (m, 5H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J=9.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J=8.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 503.4[M+1]+。
【０７３０】
ステップ 6: 3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノン酸の合成
【０７３１】
【化１０５】
2013544846.tif 000149
【０７３２】
エチル3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート (650 mg, 1.29 mmol)のTHF:MeOH = 5:1 (30 ml)中の溶液に、LiOH.H2O (543 mg, 1.29 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮し、その後、MeOH (10 ml)中に吸収させた。1M HCl溶液をpH=7となるまで０℃にて滴下して加えた。混合物を濃縮し、分取-HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した (170 mg)。
【０７３３】
ステップ 7: N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミドの合成
【０７３４】
【化１０６】
2013544846.tif 000150
【０７３５】
3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(170 mg, 0.36 mmol)のDCM (15 ml)中の溶液に、4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン (117 mg, 0.72 mmol)、EDCI (137 mg, 0.72 mmol)、HOBT (97 mg, 0.72 mmol)及びTEA (217 mg, 2.15 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、そして濃縮した。飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。未精製生成物を分取-TLC (DCM:MeOH = 12:1)により精製し、題記の化合物を提供した(110 mg 未精製生成物)。
【０７３６】
ステップ 8: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７３７】
【化１０７】
2013544846.tif 000151
【０７３８】
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(110 mg)のAcOH (10 ml)中の溶液を65℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(105 mg未精製生成物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48-7.24 (m, 3H), 6.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.60-5.53 (m, 3H), 4.98 (dd, J=3.0, 6.5 Hz, 1H), 4.22 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 2.874-2.847 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, 14H), 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 603.5[M+1]+。
【０７３９】
ステップ 9: 化合物 2の合成
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (105 mg)のHCl/MeOH (2.5 mol/L) (10 mL)中の溶液を室温にて２時間攪拌し、その後、乾燥まで濃縮した。水(0.5 mL)及びMeOH (5 mL)中の K2CO3 (96 mg)を添加し、そして得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物を分取-HPLC (xbridge 30mm*150mm, 移動相: A:水(10mM NH4HCO3) B: CAN, 勾配: 10分間35-45% B、6分間45-45% B、20分で停止、流速: 50ml/min)により精製し、化合物２を白色固形分として提供した(50 mg, 収率: 51%)。1HNMR (500 MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 5.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 3.140-3.155 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 5H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 563.4 [M+1]+。
【０７４０】
実施例３: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((((1s,3R)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(化合物 3)の合成
ステップ 1: (1R,3r)-メチル 3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成
【０７４１】
【化１０８】
2013544846.tif 000152
【０７４２】
(1R,3r)-メチル 3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート (1.7 g, 4.07 mmol)のCH3CN (15 ml)中の溶液に2-ヨードプロパン(3.5 g, 20.3 mmol)及びK2CO3 (0.84 g, 6.10 mmol)を添加した。反応物をシールされたチューブ中で95℃に一晩加熱した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、そしてSGC (DCM:MeOH =12:1)により精製し、題記の化合物を得た(1.35 g, 収率 72%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δH 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.55 (m, 2H), 5.49 (dd, J=1.5, 6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=3.5, 6.0 Hz, 1H), 4.254-4.247 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.930-2.917 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 461.3[M+1]+ 。
【０７４３】
ステップ 2: (1R,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボアルデヒドの合成
【０７４４】
【化１０９】
2013544846.tif 000153
【０７４５】
(1R,3r)-メチル3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート (1.35 g, 2.93 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、-78℃で、TLCにより決定して出発材料が完全に消費されるまでDiBAL-Hを滴下して加えた。MeOH (2 ml)を添加し、そして混合物を室温（RT）にて30分間攪拌した。水(50 ml)を添加し、そして混合物をDCM (50 mlx2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、未精製の題記の化合物を得て(1.1 g)、それを次のステップで直接的に用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH9.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.028-5.026 (m, 1H), 4.26 (brs, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.956-2.930 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, 7 = 6.5 Hz, 3H) ppm。
【０７４６】
ステップ 3: (E)-エチル3-((1R,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)アクリレートの合成
【０７４７】
【化１１０】
2013544846.tif 000154
【０７４８】
(1R,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブタンカルボアルデヒド (1.1 g, 2.56 mmol)のCH3CN:DCM =5:1 (50 ml)中の溶液に、エチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(573 mg, 2.56 mmol)、DBU (389 mg, 2.56 mmol)及びLiCl (107 mg, 2.56 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌しそして濃縮し、その時点で、水(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (25 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をSGC (DCM:MeOH =30:1)により精製し、題記の化合物を得た(1.0 g, 収率 78%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δH 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.51 (dd, J=1.5, 6.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.44 (brs, 1H), 2.93 (brs, 1H), 2.78-2.56 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 501.4[M+1]+ 。
【０７４９】
ステップ 4: エチル3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエートの合成
【０７５０】
【化１１１】
2013544846.tif 000155
【０７５１】
(E)-エチル3-((1R,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)アクリレート(1.0 g, 2.0 mmol)及び10% Pd/C (30 mg)のMeOH (50 ml)中の溶液に、Pd/C (30 mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温にて一晩攪拌した。得られた混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得た(1.0 g, 収率 100%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.51 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=3.5, 6.0 Hz, 1H), 4.276-4.269 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.94-2.54 (m, 3H), 2.22-1.97 (m, 5H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J=7.0 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 503.4[M+1]+。
【０７５２】
ステップ 5: 3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノン酸の合成
【０７５３】
【化１１２】
2013544846.tif 000156
【０７５４】
エチル3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート (360 mg, 0.72 mmol)のTHF:MeOH =5:1 (30 ml)中の溶液に、LiOH.H2O (301 mg, 7.20 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮し、その後、MeOH (10 ml)中に溶解させた。1M HCl溶液を、pH=7となるまで0 ℃にて滴下して加えた。混合物を濃縮し、題記の化合物の未精製生成物を提供し、それを次のステップで直接的に用いた。
【０７５５】
ステップ 6: N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミドの合成
【０７５６】
【化１１３】
2013544846.tif 000157
【０７５７】
3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパノン酸のDMF (5 ml)中の溶液に、4-(tert-ブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(235 mg, 1.43 mmol)、EDCI (274 mg, 1.43 mmol)、HOBT (193 mg, 1.43 mmol)及びTEA (435 mg, 4.30 mmol)を添加した。混合物を一晩45℃に加熱しそして濃縮した。飽和NaHCO3溶液 (20 ml)を添加し、そして混合物をDCM(20 mlx3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製物を分取-TLC (DCM:MeOH =12:1)により精製し、題記の化合物を提供し(110 mg)、それをさらなる精製なしに次のステップに送った。
【０７５８】
ステップ 7: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1s,3R)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７５９】
【化１１４】
2013544846.tif 000158
【０７６０】
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(110 mg)のAcOH (15 ml)中の溶液を65℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した(100 mg 未精製)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 3H), 6.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.64-5.58 (m, 3H), 5.02 (dd, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 3H), 1.97-1.74 (m, 5H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.45-1.40 (m, 12H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.5 Hz, 3H)ppm; ESI-MS (m/z): 603.5[M+1]+。
【０７６１】
ステップ 8: 化合物3の合成
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1s,3R)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (190 mg)のHCl/MeOH (2.5 mol/L) (15 mL)中の溶液を室温にて２時間攪拌しそして乾燥まで濃縮した。水(0.5 mL)及びMeOH (5 mL)中のK2CO3 (161 mg)を添加した。得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物を分取HPLC (xbridge 30mm*150mm, 移動相: A: 水(10mM NH4HCO3) B: CAN、勾配: 10分間35-45% B、6分間45-45% B、20分で停止、流速:50ml/min)により精製し、化合物3を白色固形分として提供した(65 mg, 収率: 70%)。1HNMR (500 MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47-7.28 (m, 3H), 5.95 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.744-4.724 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.56 (brs, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.17 (brs, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.02 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 563.5 [M+1]+。
【０７６２】
実施例 4: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((((1s,3R)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(化合物 4)の合成
ステップ 1: N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミドの合成
【０７６３】
【化１１５】
2013544846.tif 000159
【０７６４】
3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(250 mg, 0.53 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液に、4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (221 mg, 1.05 mmol)、EDCI (201 mg, 1.05 mmol), HOBT (142 mg, 1.05 mmol)及びTEA (320 mg, 3.15 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製物を分取-TLC (DCM:MeOH=12:1)により精製し、題記の化合物を提供した(250 mg 未精製)。
【０７６５】
ステップ 2: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1s,3R)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７６６】
【化１１６】
2013544846.tif 000160
【０７６７】
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((1R,3s)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(250 mg) のAcOH (15 ml)中の溶液を、65℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した (200 mg 未精製)。
【０７６８】
ステップ 3: 化合物 4の合成
【０７６９】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1s,3R)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (200 mg) のHCl/MeOH (2.5 mol/L) (15 mL)中の溶液を室温にて2時間攪拌し、その時点で、それは乾燥まで濃縮した。水(0.5 mL)及びMeOH (5 mL)中のK2CO3 (166 mg)を添加し、そして得られた混合物を室温にてさらに10分間攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、化合物4を白色固形分として提供した(80 mg, 収率: 43%)。1HNMR (500 MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.748-4.730 (m, 1H), 4.284-4.263 (m, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 5H), 2.191-2.176 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.80 (brs, 2H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 609.2 [M+1]+。
【０７７０】
実施例 5: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール (化合物 5)の合成
ステップ 1: N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3- ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミドの合成
【０７７１】
【化１１７】
2013544846.tif 000161
【０７７２】
3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸のDCM:DMF = 15:1 (30 ml)中の溶液に、4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (334 mg, 1.60 mmol)、EDCI (304 mg, 1.60 mmol)、HOBT (215 mg, 1.60 mmol)及びTEA (483 mg, 4.80 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(20 ml)を添加し、そして得られた混合物をDCM (20 mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製残留物を分取TLC (DCM:MeOH =12:1)により精製し、題記の化合物を提供した(220 mg)。
【０７７３】
ステップ 2: 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンの合成
【０７７４】
【化１１８】
2013544846.tif 000162
【０７７５】
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(220 mg) のAcOH (15ml)中の溶液を65℃にて一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(20ml)を添加し、そして混合物をDCM (20mlx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した(190 mg)。
【０７７６】
ステップ 3: 化合物5の合成
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (190 mg)のHCl/MeOH (2.5 mol/L) (15 mL)中の溶液を室温にて２時間攪拌し、その後、それを乾燥まで濃縮した。水(0.5 mL)及びMeOH (5 mL)中のK2CO3 (161 mg)を添加し、そして得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、化合物5を白色固形分として提供した(90 mg, 収率: 51%)。1HNMR (500 MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.736-4.716 (m, 1H), 4.268-4.246 (m, 1H), 4.070-4.051 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H), 3.00-2.71 (m, 5H), 2.17 (brs, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.01 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 609.2 [M+1]+。
【０７７７】
実施例 6: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-((5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール (化合物 6)の合成
ステップ 1: 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０７７８】
【化１１９】
2013544846.tif 000163
【０７７９】
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール (2.83 g, 6.20 mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.28 g, 8.68 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン (32 mL)中の溶液を氷浴／水浴中で０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.71 mL, 8.68 mmol)を滴下して加え、次いで、ジフェニルホスホン酸アジド (1.87 mL, 8.68 mmol)のテトラヒドロフラン (5.3 mL, 66 mmol)中の溶液を加えた。DPPA溶液の添加時に、乳白色沈殿物が形成した。約30分後に、反応混合物を室温に暖め、そして一晩攪拌した。24時間後に、HPLCはすべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を初期体積の約1/2に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (175 g シリカゲル、 10-55% EA/hept)により精製し、題記の化合物を若干黄色の剛性フォームとして生じた (2.49 g, 83%): MS (ESI+)(C23H27N7O5） m/z 482.2 (M+H)+; (ESI-)(C23H27N7O5） m/z 480.1 (M+H)- , m/z 526.1 (M+CO2H)- ; HPLC純度 97%。
【０７８０】
ステップ 2: 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０７８１】
【化１２０】
2013544846.tif 000164
【０７８２】
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (2.49 g, 5.17 mmol)のテトラヒドロフラン (50 mL, 600 mmol)中の溶液を、1.0 Mのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン (7.24 mL, 7.24 mmol)中の溶液で滴下して処理し、そして混合物を20時間攪拌した。反応混合物を水 (1.80 mL, 99.9 mmol)で処理し、そして室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、未精製生成物を90 mLのCH2Cl2中に吸収させ、そして４つの30 mL分量のH2O及び15 mLのブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (120 g シリカゲル, 3-10%のCH3OH中の7N NH3/CH2Cl2)により精製し、題記の化合物をフォームとして生じた(1.76 g, 75%): MS (ESI+) (C23H29N5O5) m/z 456.2 (M+H)+; (ESI-) (C26H35N5O5 m/z 454.1 (M-H)-; HPLC 純度 92% (保持時間、2.65 min)。
【０７８３】
ステップ 3:メチル2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)アセテートの合成
【０７８４】
【化１２１】
2013544846.tif 000165
【０７８５】
7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (400 mg, 0.88 mmol)及びメチル2-(3-オキソシクロブチル)アセテート(100 mg, 0.70 mmol) [米国特許出願公開第2009/0118287号明細書に見られる手順を用いて調製]の1,2-ジクロロエタン(12 mL)中の溶液を酢酸 (50 uL, 0.88 mmol)で滴下して処理した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (260 mg, 1.2 mmol)で、１回で処理し、HPLCにより完了するまで室温にて攪拌した。４時間後に、HPLCは反応が約80%完了したことを示した。さらに20 mgのケトンを添加し、そして攪拌を2.5時間続けた。反応混合物を30 mLのCH2Cl2で希釈し、そして15 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を15 mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。有機相をろ過し、そして濃縮し、淡黄色ガラス相を生じ、それをフラッシュクロマトグラフィー (70g シリカゲル; 2% のCH30H中の7N NH3/CH2Cl2)により精製し、題記の化合物を無色のガラス相として生じた(270 mg, 66%): MS (ESI+) (C30H39N5O7） m/z 582.2 (M+H)+; HPLC 純度 >95% (保持時間、 2.88 min)。
【０７８６】
ステップ 4: メチル2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)アセテートの合成
【０７８７】
【化１２２】
2013544846.tif 000166
【０７８８】
メチル2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)アセテート(267 mg, 0.459 mmol)のメタノール (12 mL) 中の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド(380 mg, 6.1 mmol)で処理した。溶液のpH を、メタノール中の氷酢酸の10% (v/v)溶液を滴下して加えることにより約６に調節した。混合物を37% ホルムアルデヒド(0.57 mL, 7.6 mmol)を滴下して処理し、そして混合物を室温にて１時間攪拌し、その時点で、HPLCは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液を25 mLのNaHCO3により希釈し、そして水性相を３回の20 mLのCH2Cl2で抽出した。有機相を20 mLの飽和NaHCO3で希釈し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を無色の剛性フォームとして生じ (272 mg, 100%)、それは次のステップにおける使用に十分な純度であることが分かった: MS (ESI+)( C31H41N5O7) m/z 596.5 (M+H)+; HPLC純度>95% (保持時間、2.89 min)。
【０７８９】
ステップ 5: 2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)酢酸の合成
【０７９０】
【化１２３】
2013544846.tif 000167
【０７９１】
メチル2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)アセテート(270 mg, 0.453 mmol)のメタノール (8.6 mL)中の溶液を水酸化ナトリウム (36 mg, 0.91 mmol)の水 (0.9 mL, 50 mmol)中の溶液で滴下して処理し、そして混合物を50℃で加熱した。17時間後に、HPLCは反応が完了しことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして0.91 mLの1.0N HClにより処理してpHを約7に調節した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水性懸濁液を凍結乾燥して、白色固形分を生じた。材料をそのまま次のステップで用い、定量的な回収がなされたものと思われる: MS (ESI+) (C30H39N5O7) m/z 582.4 (M+H)+; MS (ESI-) (C30H39N5O7) m/z 580.4 (M-H)- ; HPLC 純度>95% (保持時間、2.72 min)。
【０７９２】
ステップ 6: N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)アセトアミドの合成
【０７９３】
【化１２４】
2013544846.tif 000168
【０７９４】
2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)酢酸及び4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン (89.4 mg, 0.545 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.261 mL, 1.50 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(259 mg, 0.681 mmol)で処理した。溶液を室温にて18時間攪拌し、その間に、LCMSは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を30 mLの酢酸エチル及び20 mLの1/1の H2O/飽和NaHCO3溶液中に吸収させた。混合物を抽出し、そして水性相を35 mLの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を２つの20 mL分量のH2O及び20 mLのブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、黄褐色様の茶色のガラス／剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(35g シリカゲル; 4% のCH3OH中の7N NH3 /CH2Cl2)により精製し、題記の化合物を淡褐色ガラス／剛性フォームとして生じ (272 mg, 82%)、それは位置異性体アミドの混合物であった: MS (ESI+) (C41H53N7O6） m/z 728.8 (M+H)+; MS (ESI-)(C41H53N7O6) m/z 726.9 (M-H)- ; HPLC純度 >95%, (保持時間、3.14, 3.17 min)。アミド位置異性体により観測される２つのピーク。
【０７９５】
ステップ 7: 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-((5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０７９６】
【化１２５】
2013544846.tif 000169
【０７９７】
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-2-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)アセトアミド (272 mg, 0.374 mmol)を酢酸 (7.2 mL)中に吸収させ、そして溶液を65℃で加熱した。1.5時間後、HPLCは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして溶媒を高真空下に除去した。残留物を35 mLのCH2Cl2中に吸収させ、そして有機相を25 mLの飽和NaHCO3溶液及び20 mLの2% Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、淡褐色ガラス／剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル; 4%のCH3OH中の7N NH3 /CH2Cl2)により精製し、題記の化合物を淡褐色ガラスとして生じ (224 mg, 84%)、それはシクロブチル環についてのシス及びトランスジアステレオマーの混合物であった: MS (ESI+)(C40H51N7O5) m/z 710.6 (M+H)+; MS (ESI-) (C41H51N7O5) m/z 708.7 (M-H)-; HPLC 純度 >95% (保持時間、3.29, 3.33min)。シクロブチル環についてのジアステレオマーにより観測される２つのピーク。
【０７９８】
ステップ 8: 化合物6の合成
7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((3-((5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (170 mg, 0.24 mmol)を、アイスバス中で０℃に予め冷却されていたトリフルオロ酢酸 (5.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合物中に溶解させた。溶液を０℃で30分間攪拌し、そして室温に温めた。室温で５時間後に、直ちに非常にピンク色の反応混合物を濃縮した。残留物を10 mL MeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を２回繰り返し、残留物を高真空下に１時間置いた。材料を7 mL MeOH中に吸収させ、そして130 mgのK2CO3及び５滴の水で処理した。混合物を１時間攪拌し、その間、溶液が塩基性であることが分かった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10 mL MeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、ほぼ無色の固形分を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル; 12%のCH3OH中の 7N NH3/CH2C12)により精製し、化合物6を無色のガラス／剛性フォームとして生じた(81 mg, 65%): MS (ESI+)(C28H37N7O3) m/z 520.4 (M+H)+; MS (ESI-)(C28H37N7O3) m/z 518.5 (M-H)-; HPLC純度>95% (保持時間、2.51 min); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δHppm 8.08 (s, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.40, 4.87 Hz, 1 H), 6.63 (m, 1H), 6.12 (d, J=4.15 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.15 (m, 0.5H), 3.02 (d, J=8.09 Hz, 1H), 2.92 (d, J=7.26 Hz, 1H), 2.84 (m, 0.5H), 2.65 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J=5.80 Hz, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (d, J=3.94 Hz, 9H), 1.30 (dd, J=13.99, 4.66 Hz, 1H)。
【０７９９】
実施例 7: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール (化合物 7)の合成
ステップ 1: 4,6-ジクロロ-5-(2,2-ジエトキシエチル)ピリミジンの合成
【０８００】
【化１２６】
2013544846.tif 000170
【０８０１】
題記の化合物をMontgomeryの方法により調製した。Montgomery, J. A.; Hewson, K. J. Med. Chem. 10, 665 (1967)を、参照されたい。
【０８０２】
ステップ2: (1R,2S,3R,5R)-3-((6-クロロ-5-(2,2-ジエトキシエチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールの合成
【０８０３】
【化１２７】
2013544846.tif 000171
【０８０４】
4,6-ジクロロ-5-(2,2-ジエトキシエチル)ピリミジン (5.35 g, 20.2 mmol)及び(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンタンアミニウムクロリド(9.29 g, 24.3 mmol)の混合物をエタノール(236 mL)中に吸収させ、Et3N (11.2 mL, 80.8 mmol)で処理し、そして23時間加熱還流した; HPLC/LCMSは出発材料の消費及び生成物の存在を示した。反応混合物を濃縮して、褐色スラリーを提供し、それを未精製物として輸送した: MS (ESI+) (C16H26ClN3O5） m/z 376.2 (M+H)+; MS (ESI-)(C16H26ClN3O5）m/z 374.2 (M-H)- ; HPLC純度>95% (保持時間、 2.436 min)。J. Med. Chem. 10, 665 (1967)からの経路の変更。
【０８０５】
ステップ3: (1R,25,3R,5R)-3-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールの合成
【０８０６】
【化１２８】
2013544846.tif 000172
【０８０７】
未精製(1R,2S,3R,5R)-3-((6-クロロ-5-(2,2-ジエトキシエチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオールの1,4-ジオキサン (160 mL)中の懸濁液を、1 M HClの水溶液 (30 mL, 30 mmol)で処理し、そして室温にて69.5時間攪拌した; HPLCは１つの生成物への明らかな変換を示した。LCMSは所望の生成物についての質量を示した。反応混合物を、濃縮された水性NH4OHで中和し（pH 7まで)、そして揮発分を真空中で除去し、褐色スラリーを提供し、それをさらなる精製なしに続けた: MS (ESI+)(C12H14ClN3O3) m/z 284.1 (M+H)+; MS (ESI-) （C12H14ClN3O3) m/z 282.2 (M-H)-, 328.2 (M+HCO2)- ; HPLC 純度>95% (保持時間、1.947 min)。J. Med. Chem. 10, 665 (1967)からの経路の変更。
【０８０８】
ステップ 4: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
【０８０９】
【化１２９】
2013544846.tif 000173
【０８１０】
未精製(1R,2S,3R,5R)-3-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール(10 g, 約20 mmol, NMRにより 54%純度)及び2,2-ジメトキシプロパン (100 mL, 800 mmol)の混合物をp-トルエンスルホン酸一水和物(7.28 g, 38.3 mmol)で処理し、そして黄色-褐色反応混合物を激しく1.25時間攪拌し、その時点で、固形分のみが微細な褐色沈殿物であった。HPLCは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、そして固形分のNaHCO3 (4.80 g, 57.1 mmol)で中和した。揮発分を真空中で注意深く除去し、そして得られた褐色水溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、褐色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィー (4x22 cm シリカ; 0-66% EtOAc/Hex)により精製し、題記の化合物を無色フォーム／ガラスとして提供した (4.38 g, 70%, １つのステップ): MS (ESI+) (C15H18ClN3O3） m/z 324.2 (M+H)+; MS (ESI-) (C15H18ClN3O3） m/z 368.2 (M+HCO2)- ; HPLC純度>95% (保持時間、3.034 min)。
【０８１１】
ステップ 5: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
【０８１２】
【化１３０】
2013544846.tif 000174
【０８１３】
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール (2.68 g, 8.28 mmol)をTHF (32 mL)中に溶解させ、PPh3 (3.05 g, 11.6 mmol)で処理し、そして反応容器をアイス-ブラインバス中で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート[DIAD] (2.3 mL, 12 mmol)を、シリンジを介して滴下して加え、そして混合物を10分間攪拌した。ジフェニルホスホン酸アジド [DPPA] (2.50 mL, 11.6 mmol)のTHF (7.8 mL)中の溶液を、シリンジを介して滴下して加え、オフホワイトの混合物を提供し、それを21時間攪拌し、アイスバスを室温に温めた; HPLC/LCMSは出発材料の完全な消費及び生成物の生成を示した。22.5時間で、反応混合物を真空中で濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィー(4x22 cm シリカ; 0-25% EtO Ac/Hex)により精製し、題記の化合物を無色透明のオイルとして提供した(2.27 g, 78%): MS (ESI+) (C15H17ClN6O2） m/z 349.2 (M+H)+; MS (ESI-) (C15H17ClN6O2）m/z 393.2 (M+HCO2)- ; HPLC 純度>95% (保持時間、4.169 min)。
【０８１４】
ステップ 6: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-[d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０８１５】
【化１３１】
2013544846.tif 000175
【０８１６】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び2,4-ジメトキシベンジルアミン (1.2 mL, 7.8 mmol)の1-ブタノール(18.6 mL)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.4 mL, 7.8 mmol)で処理し、そして80℃に22時間加熱した; HPLC/LCMSは所望の生成物への約90%変換を示した。揮発分を除去し、そして黄色-褐色ペーストをCH2Cl2 (90 mL)中に吸収させ、そして水(2x30 mL)及びブライン (1x45 mL)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (2x22 cm シリカ; 0- 50% EtOAc/Hex)により精製し、題記の化合物を淡黄色ガラス／フォームとして提供した (2.23 g, 72%): MS (ESI+) (C24H29N7O4) m/z 480.5 (M+H)+; MS (ESI-) (C24H29N7O4） m/z 524.3 (M+HCO2)- ; HPLC 純度 >95% (保持時間、 3.551 min)。
【０８１７】
ステップ 7: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０８１８】
【化１３２】
2013544846.tif 000176
【０８１９】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アジドメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (2.23 g, 4.65 mmol)のTHF (33 mL, 410 mmol)中の溶液を０℃に冷却し、トリメチルホスフィンのTHF中の1.0 M溶液(9.3 mL, 9.3 mmol)で滴下して処理した。冷浴を取り外し、そして反応混合物を１時間攪拌しながら室温に温めた; 出発材料はHPLCにより残っていなかった。1.5時間で、水(4.3 mL, 240 mmol)を添加し、そして反応混合物を1時間15分間攪拌した; TLCは１つの生成物を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、薄い橙色のペーストを提供した。残留物をCH2Cl2 (120 mL)で希釈し、そして水 (2x40 mL)及びブライン(1x40 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー (2x22 cm シリカ; 0-5%のCH3OH 中の7 N NH3 /CH2Cl2)により精製し、題記の化合物を無色のフォームとして提供した(1.97 g, ３つのステップで53%): MS (ESI+) (C24H31N5O4) m/z 454.3 (M+H)+; HPLC純度>95 % (保持時間、2.541 min)。
【０８２０】
ステップ 8: エチル3-(2,2-ジクロロ-3-オキソシクロブチル)プロパノエートの合成
【０８２１】
【化１３３】
2013544846.tif 000177
【０８２２】
ペンテン酸エチルエステル (7.07 g, 55.2 mmol)及び亜鉛-銅カップル(10.2 g, 140 mmol)のジエチルエーテル(170 mL)及び1,2-ジメトキシエタン (25 mL)中の混合物を、トリクロロアセチルクロリド (25 g, 140 mmol)を滴下して処理した。混合物を室温にて３日間攪拌した。赤みがかった不均一反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、そしてパッドを300 mLのEt2Oで洗浄した。ろ液を濃縮して、初期体積の半分とし、そして有機相を２つの150 mL 分量のH2O及び１つの150 mL分量の飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、褐色液体を生じた。材料を真空蒸留 (90-100℃、0.044トル)にて精製し、題記の化合物を淡黄色液体として生じた (10.49 g, 80%): GC 純度 95.8 % (保持時間、4.92 min)。
【０８２３】
ステップ 9: エチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエートの合成
【０８２４】
【化１３４】
2013544846.tif 000178
【０８２５】
エチル3-(2,2-ジクロロ-3-オキソシクロブチル)プロパノエート (10.49 g, 43.87 mmol)及び塩化アンモニウム (12 g, 220 mmol)のメタノール (310 mL, 7600 mmol)中の溶液を、複数回の少量部分の亜鉛粉末 (14 g, 220 mmol)にて処理した。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、GCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過し、Et2Oでパッドを洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、
淡黄色の溶液を提供した。溶液を200 mL のEt2Oで希釈し、そして100 mLの水で洗浄した。分離した水性層を100 mLのEt2Oで再抽出し、そして合わせた有機相を100 mLの 1:1 水／ブライン、50 mLの水及び150 mLの飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供し (4.49 g, 60%)、それは次のステップでの使用に十分な純度であった: GC純度>95% (保持時間、4.24 min)。
【０８２６】
ステップ10: 3-(3-オキソシクロブチル)プロパン酸の合成
【０８２７】
【化１３５】
2013544846.tif 000179
【０８２８】
エチル3-(3-オキソシクロブチル)プロパノエート (200 mg, 1.18 mmol)のメタノール (4 mL)中の溶液を水 (0.75 mL)及び水酸化ナトリウムの2N溶液(0.75 mL, 1.41 mmol) で処理し、そして出発材料がTLC (25% EA/hept)により完全に消費されるまで溶液を55℃で加熱した。１時間後に、出発材料は消費されたことが分かった。反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮して、MeOHを除去した。水性相を2 mLのH2Oで希釈し、１N HClでpH約２まで酸性化した。溶液をNaClで飽和し、そして３つの10 mL分量の酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を淡橙色の粘性オイルとして提供し(157 mg, 94 %)、それをそのまま次のステップで使用した: GC 純度 63.2% (保持時間、 4.27 min)。
【０８２９】
ステップ 11: N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-オキソシクロブチル)プロパンアミドの合成
【０８３０】
【化１３６】
2013544846.tif 000180
【０８３１】
3-(3-オキソシクロブチル)プロパン酸(157 mg, 0.696 mmol)及び4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (146 mg, 0.696 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の溶液を０℃に冷却した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.364 mL, 2.09 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (291 mg, 0.765 mmol)で、一回で処理した。溶液を攪拌して、ゆっくりと室温に温めた。40時間後に、反応混合物を高真空下に部分的に濃縮した。残りの褐色液体を25 mLのEA及び15 mLの1/1 飽和NaHCO3/H2O中に吸収させ、そして抽出した。水性相を２つの15 mL分量の酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機相を30 mL分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、黄褐色の粘性オイル／ガラスを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (40g シリカゲル, 50-80% EA/hept)により精製し、題記の化合物を若干黄褐色のガラス／剛性フォームとして生じた (72 mg, 31%): MS (ESI+) (C14H14ClF3N2O2） m/z 335.2 (M+H)+; MS (ESI-) (C14H14ClF3N2O2） m/z 333.3 (M-H)-; HPLC 純度78.2% (保持時間、3.56 min)。
【０８３２】
ステップ12: 3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブタノンの合成
【０８３３】
【化１３７】
2013544846.tif 000181
【０８３４】
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-オキソシクロブチル)プロパンアミド(72 mg, mmol)を酢酸 (3.2 mL)中に吸収させ、溶液を65℃で26時間加熱し、その時点で、HPLCは出発材料が消費されており、そして新たな生成物が生成されていることを示した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を高真空下に除去した。淡褐色残留物を20 mLの酢酸エチル中に吸収させ、そして有機相を複数の10 mL分量の飽和NaHCO3及びH2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、淡褐色ガラス相を生じた。未精製材料を分取TLC (20cm x 20cm x 1.0mm 分取TLCプレート、3% MeOH/EA)により精製し、題記の化合物を褐色ガラス相として生じた (45 mg, 66%): MS (ESI+) (C14H12ClF3N2O) m/z 317.2 (M+H)+; MS (ESI-) (C14H12C1F3N2O) m/z 315.2 (M-H)-; HPLC純度 84.1% (保持時間、2.98 min)。
【０８３５】
ステップ 13: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０８３６】
【化１３８】
2013544846.tif 000182
【０８３７】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (80 mg, 0.18 mmol)及び3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブタノン(45 mg, 0.14 mmol)の1,2-ジクロロエタン(2.4 mL)中の溶液を酢酸 (10 uL, 0.18 mmol)で処理した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (53 mg, 0.25 mmol)で、１回で処理し、そしてHPLCにより完了するまで室温で攪拌した。4時間後に、反応混合物を10 mLのCH2Cl2で希釈し、そして10 mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を10 mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮して、淡褐色ガラス／剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(25g シリカゲル; 5%のCH3OH中の7N NH3/CHCl3)により精製し、題記の化合物を無色ガラス／剛性フォームとして生じた (76 mg, 71 %): MS (ESI+) (C38H43C1F3N7O4) m/z 754.3 (M+H)+; MS (ESI-) (C38H43C1F3N7O4) m/z 752.3 (M-H)-; HPLC 純度 90.5% (保持時間、3.24 min)。
【０８３８】
ステップ 14: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
【０８３９】
【化１３９】
2013544846.tif 000183
【０８４０】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (76 mg, 0.10 mmol)のメタノール (2.5 mL)中の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド (84 mg, 1.3 mmol)で処理した。溶液のpHを、メタノール中の氷酢酸の10% (v/v) 溶液を滴下して加えることにより、約６に調節した。混合物を37% 水性ホルムアルデヒド (0.12 mL, 1.7 mmol)を滴下して処理し、そして混合物をLCMSにより完了するまで室温にて攪拌した。2時間後に、反応が完了し、そして反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液を7 mLのNaHCO3で希釈し、そして水性相を３つの10 mLの分量のCH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、無色の剛性フォーム／ガラスを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (20g シリカゲル; 4%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2Cl2)により精製し、題記の化合物を無色のガラスとして生じた(62 mg, 80%): MS (ESI+) (C39H45C1F3N7O4） m/z 768.0 (M+H)+; MS (ESI-) (C39H45C1F3N7O4) m/z 766.3 (M-H)-; HPLC 純度 92.1% (保持時間、3.29 min)。
【０８４１】
ステップ 15: 化合物7の合成
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (60 mg, 0.078 mmol)を、アイスバス中で０℃に予冷された、トリフルオロ酢酸(3.6 mL)及び水(0.4 mL)の混合物中に溶解した。溶液を０℃で30分間攪拌し、そしてその後、室温に温めた。室温で3時間後に、HPLCは反応が完了したことを示した。直ちに非常にピンク色の反応混合物を濃縮した。残留物を10 mLのMeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を２回繰り返し、そして残留物を高真空に1時間入れた。材料を7 mLのMeOH中に吸収させ、そして120 mgのK2CO3及び10滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌した。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10 mLのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮して、ほぼ無色の固形分を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル; 10-15%のCH3OH中の7N NH3 /CH2Cl2)により精製し、化合物７を無色のガラス／剛性フォームとして生じた(31 mg, 69%): MS (ESI+) (C27H31ClF3N7O2) m/z 578.3 (M+H)+; MS (ESI-) (C27H31ClF3N7O2) m/z 576.4 (M-H)- ; HPLC 純度>95% (保持時間、2.57 min); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δH8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.28 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=3.42, 1.76 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.84 Hz, 1H), 3.89 (q, J=5.25 Hz, 1H), 3.03 (m, 0.5 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (m, 0.5 H), 2.49 (m, 1H), 2.40 (m, 2 H), 2.27 (br. s., 2 H), 2.16 (d, J=7.26 Hz, 4 H), 2.06 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.52 (m, 1 H)。
【０８４２】
実施例 8: 化合物8〜140の合成
化合物8〜140を、例1〜7に関して記載した方法と類似の方法、又は、一般スキームに記載した反応スキームにより合成した。そのいくつかをどのように調製したかの詳細な説明を下記に示す。化合物2〜140のMS及びNMRデータを表1又は本明細書中に提供した実施例に提供する。
【０８４３】
化合物8: 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア
ベンジル(3-オキソシクロブチル)カルバメート
3-オキソシクロブタンカルボン酸(1.0 g, 8.77 mmol)及びDIEA (1.92 g, 14.92 mmol)のトルエン(8 mL)中の溶液に、DPPA (2.89 g, 10.52 mmol)を室温にて添加した。混合物をアルゴン下にて３時間、60℃に加熱し、その後、ベンジルアルコール (1.14 g, 10.52 mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をSGC (PE:EA = 8:1)により精製し、所望の化合物を提供した (240 mg, 収率 50%)。1H NMR (500MHz, CDCl3): δH 7.38-7.33 (m, 5H), 5.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.34-4.33 (brs, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.10-3.07 (brs, 2H) ppm; ESI-MS (m/z): 220.2 [M+1]+ 。
【０８４４】
ベンジル(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)カルバメート
9-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(メチルアミノ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (190 mg, 0.59 mmol)及びベンジル(3-オキソシクロブチル)カルバメート(240 mg, 1.37 mmol)のMeOH (5 mL)中の溶液に、Ti[OCH(CH3)2]4 (216 mg, 0.59 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。その後、NaCNBH3 (95 mg, 1.52 mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をろ過し、そして蒸発させ、残留物を分取-TLC (DCM:MeOH = 20:1)により精製し、所望の化合物 (90 mg, 収率 29%)を得た。
【０８４５】
1H NMR (500MHz, MeOD): δH8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 6.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.34 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 524.3 [M+1]+。
【０８４６】
N1-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-N1-メチルシクロブタン-1,3-ジアミン
ベンジル(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(190 mg, 0.17 mmol)及びPd(OH)2 (14 mg, 0.1 mmol)のMeOH (5 mL)中の溶液に、H2を装填した。反応物を35℃で５時間攪拌した。反応物をセライトでろ過し、そして乾燥まで濃縮した。残留物を分取-TLC (DCM:MeOH = 10:1)により、所望の化合物へと精製した (28 mg, 収率42%)。1H NMR (500MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=6.5及び2.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.0及び3.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.66 (q, J=10.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (q, J=10.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 390.2[M+1]+ 。
【０８４７】
1-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア
N1-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)-N1-メチルシクロブタン-1,3-ジアミン (28 mg, 0.072 mmol)及びTEA (22 mg, 0.22 mmol)のTHF (3 mL)中の溶液に、DCM (0.5 mL)中の1-tert-ブチル-4-イソシアナトベンゼン (18 mg, 0.11 mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、そして分取-TLC (2回、DCM:MeOH:NH4OH = 300:30:8, V/V)により精製し、所望の化合物を青白い白色固形分として得た (28 mg、収率: 88%)。1H NMR (500MHz, MeOD): δH8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 6.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.52-5.50 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.97 (brs, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 9H) ppm; ESI-MS (m/z): 565.3 [M+1]+。
【０８４８】
1-(3-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア
【０８４９】
【化１４０】
2013544846.tif 000184
【０８５０】
1-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)-3-(4-(tert-ブチル)フェニル)ウレア(125 mg, 0.23 mmol)のTFA (0.90 mL)及び0.10 mLの水 中の溶液を室温にて1時間攪拌した。反応物を乾燥まで濃縮し、MeOH (5 mL)及び0.5 mLの水中のK2CO3 (60 mg)を滴下して加えた。反応物を室温にて0.5時間攪拌し、そして濃縮して残留物を得て、それを分取-TLC (DCM:MeOH:NH4OH = 300:30:8, V/V)により精製し、所望の化合物を青白い白色固形分として得た (75 mg, 収率: 65%)。 1H NMR (500MHz, MeOD): δH8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.00-5.99 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.92 (brs, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.27 (s, 9H) ppm; ESI-MS (m/z): 525.3 [M+1]+。
【０８５１】
化合物9及び12
【０８５２】
【化１４１】
2013544846.tif 000185
【０８５３】
化合物9: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール:
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H) ppm; LC-MS (m/z): 578.3 [M+1]+。
【０８５４】
化合物 12: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1s,3R)-3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール:
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 7.0及び6.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 8H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H) ppm; LC-MS (m/z): 578.3 [M+1]+ 。
【０８５５】
化合物10及び11
【０８５６】
【化１４２】
2013544846.tif 000186
【０８５７】
化合物 10: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル((1r,3S)-3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール:
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 3H) ppm; LC-MS (m/z): 544.3 [M+1]+。
【０８５８】
化合物 11: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル((1s,3R)-3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール:
1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.01-3.0 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.48-2.03 (m, 13H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 1H) ppm; LC-MS (m/z): 544.3 [M+1]+ 。
【０８５９】
化合物 13: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
N-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【０８６０】
【化１４３】
2013544846.tif 000187
【０８６１】
N,N,N',N'-テトラメチル-0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.44 g, 1.2 mmol)を、3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸 (460 mg, 0. 77 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL, 2.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮し、その後、NaHCO3(飽和）を添加した。水性相をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM／MeOH中で7N NH3 95:5)により精製し、所望の化合物を固形分として提供した (0.34 g)。
【０８６２】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０８６３】
【化１４４】
2013544846.tif 000188
【０８６４】
N-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4- ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(0.38 g, 0.50 mmol)及び酢酸 (5 ml)を65℃で一晩攪拌した。真空中で揮発分を除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留、次いで、高真空下で、１時間で除去した。得られた残留物をNaHCO3 (飽和)及びDCMの間で分離した。水性層を抽出し(3x)、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(DCM／ MeOH中の 7N NH3 93:7)により精製し、白色フォームを生じた。
【０８６５】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０８６６】
【化１４５】
2013544846.tif 000189
【０８６７】
トリフルオロ酢酸 (5 ml)を、水 (0.5 ml)及びN-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.31 g, 0.42 mmol)の混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その後、トリエチルシラン (0.13 ml, 0.84 mmol)でクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を飽和NaHCO3 及びDCM/MeOH (10:1)の間で分離した。水性層をさらにDCM/MeOH (10:1)で抽出し(3x)、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM／ MeOH中の7N NH3 87:13)により精製し、所望の化合物をオフホワイトフォーム／ガムとして提供した(0.12 g)。MS (ESI+) (C27H32F3N7O2) m/z 544.5 [M+H]+; MS (ESI-) (C27H32F3N7O2) m/z 542.3 [M-H]-; HPLC 純度>85% (保持時間、2.418 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.078 (s, 1H), 7.812 (s, 1H), 7.654-7.634 (m, 1H), 7.507-7.487 (m, 1H), 7.229-7.214 (m, 1H), 6.617-6.608 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.361-4.322 (m, 1H), 3.927-3.887 (m, 1H), 3.062-3.024 (m, 0.5H (トランス異性体のメチン)), 2.944-2.873 (m, 2H), 2.758-2.554 (m, 0.5H (シス異性体のメチン)), 2.554-2.507 (m, 1H), 2.447-2.351 (m, 2H), 2.291-2.263 (m, 2H), 2.194-2.054 (m, 6H), 1.960-1.887 (m, 3H), 1.686-1.480 (m, 2H)。保持時間:2.418。HPLC 条件: Agilent Zorbax Exlipse XDB-C18 カラム, 4.6X50 mm (1.8 um パッキング), 溶媒 A-水 (0.1% TFA)、溶媒 B- アセトニトリル(0.07% TFA)、６分間勾配、5〜95%のB、１分間保持、その後、リサイクル。
【０８６８】
化合物14: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【０８６９】
【化１４６】
2013544846.tif 000190
【０８７０】
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.44 g, 1.2 mmol)を、3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(460 mg, 0.77 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL, 2.6 mmol)及び4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン (0.15 g, 0.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL, 60 mmol)中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に約2 mlまで濃縮し、その後、NaHCO3 (飽和)を添加した。混合物をEtOAc (3x)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM／ MeOH中の7N NH3 95:5)により精製し、固形分を生じた(0.24 g)。
【０８７１】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０８７２】
【化１４７】
2013544846.tif 000191
【０８７３】
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド (0.24 g, 0.32 mmol)の酢酸 (5 ml, 90 mmol)中の溶液を60℃で一晩攪拌した。揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をNa2CO3 (2N)及びDCMの間で分割した。水性層をDCMで３回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM／ MeOH中の7N NH3 94:6)により精製し、所望の化合物を固形分として生じた(0.20 g)。
【０８７４】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０８７５】
【化１４８】
2013544846.tif 000192
【０８７６】
トリフルオロ酢酸 (5 ml)を、水(0.5 ml)及び7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.20 g, 0.28 mmol) の混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その時点で、トリエチルシラン (0.088 ml, 0.55 mmol)でクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を飽和NaHCO3及びDCM/MeOH (10:1)の間で分割した。水性物をさらに3回DCM/MeOH (10:1)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、そしてフラッシュクロマトグラフィー (DC／ MeOH中の7N N3 87:13)により精製し、所望の生成物をオフホワイトフォームとして提供した(0.060 g)。MS (ESI+) (C30H41N7O2) m/z 532.3 [M+H]+; MS (ESI-) (C30H41N7O2） m/z 530.4 [M-H]-; HPLC 純度 >94% (保持時間、2.723 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.079 (s, 1H), 7.500 (s, 1H), 7.418-7.398 (m, 1H), 7.310-7.307 (m, 1H), 7.230-7.216 (m, 1H), 6.619-6.610 (m, 1H), 4.355-4.316 (m, 1H), 3.926-3.887 (m, 1H), 3.088-3.017 (m, 0.5H(トランス異性体のメチン)), 2.879-2.809 (m, 2H), 2.745-2.685 (m, 0.5H (シス異性体のメチン), 2.532-2.512 (m, 1H), 2.446-2.373 (m, 2H), 2.294-2.276 (m, 2H), 2.202-2.012 (m, 5H), 1.685-1.603 (m, 1H), 1.545-1.504 (m, 1H), 1.383 (s, 1H)。保持時間:2.723 分、HPLC 条件: Agilent Zorbax Exlipse XDB-C18 カラム, 4.6X50 mm (1.8 urn パッキング), 溶媒A- 水(0.1% TFA), 溶媒 B- アセトニトリル(0.07% TFA) 6分間勾配、5〜95% B; 1分間保持、その後、リサイクル。
【０８７７】
化合物 15: (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-｛[プロパン-2-イル(｛4-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ブチル｝)アミノ]メチル｝シクロペンタン-1,2-ジオール
ステップ 1: 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-｛[プロパン-2-イル(｛4-[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ブチル｝)アミノ]メチル｝-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０８７８】
【化１４９】
2013544846.tif 000193
【０８７９】
3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボアルデヒド(243 mg, 0.59 mmol)、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-[(プロパン-2-イルアミノ)メチル]-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (170 mg, 0.49 mmol)及びMgSO4 (710 mg, 5.90 mmol)のDCE (10 ml)中の溶液を15分間攪拌した。その後、STAB (175 mg, 0.83 mmol)を反応混合物に添加し、そして室温で1時間攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、アミンが1時間後に見られなかった。飽和NaHCO3 (20 ml)を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブライン(10 ml)を、その後、反応混合物に添加した。生成物をDCM (2x30 ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中7N NH3:DCM (1:99〜4:96)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をオイルとして提供した(170 mg, 47 %); MS (ESI+) (C38H54F3N7O3Si) m/z 742.40 [M+H]+; HPLC 純度 100% (保持時間、1.78 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm -0.25-0.11 (9H, m), 0.66-1.04 (8H, m), 1.17-1.48 (5H, m), 1.49-1.61 (3H, m), 1.77-2.04 (2H, m), 2.19-2.37 (5H, m), 2.37-2.51 (2H, m), 2.52-2.80 (2H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 2.91-3.22 (2H, m), 3.34-3.79 (2H, m), 4.29-4.52 (1H, m), 4.78-5.12 (2H, m), 5.28-5.70 (4H, m), 6.34(1H, d, 7=3.63 Hz), 6.80-7.16 (1H, m), 7.29-7.71 (2H, m), 7.71-8.11 (1H, m), 8.11-8.46 (1H, m)。
【０８８０】
ステップ 2. (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-｛[プロパン-2-イル(｛4-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]ブチル｝)アミノ]メチル｝シクロペンタン-1,2-ジオール
【０８８１】
【化１５０】
2013544846.tif 000194
【０８８２】
12N HCl (3 ml)を、ゆっくりと、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(｛プロパン-2-イル[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (170 mg, 0.23 mmol)のMeOH (3 ml)中の溶液に添加し、そして40℃で2.5時間攪拌した。反応をLCMSでモニターし、出発材料が2.5時間後に見られなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、MeOH中の7N NH3で塩基性化した。その後、これを乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7N NH3:DCM (1:9)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した (100 mg, 76 %); MS (ESI+) (C29H36F3N703） m/z 572.40 [M+H]+; HPLC 純度 99% (保持時間、2.17 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm 0.78-1.19 (6H, m), 1.35-1.69 (2H, m), 1.80-2.04 (1H, m), 2.11-2.87 (10H, m), 2.88-3.18 (3H, m), 3.79-4.06 (1H, m), 4.15-4.47 (1H, m), 4.82-5.12 (1H, m), 6.43-6.77 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=3.47 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.35 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.51 Hz), 7.79 (1H, s), 7.95-8.24 (1H, m)。
【０８８３】
化合物18: (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-(｛メチル[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
ステップ 1: 3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチリデン]シクロブタン-1-カルボン酸
【０８８４】
【化１５１】
2013544846.tif 000195
【０８８５】
シクロブタノン-3-カルボン酸(5g, 43.82 mmol)、ベンジル-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(13.58 g, 52.59 mmol)、LiOH (4.20 g, 23.95 mmol)及び3Å活性化モレキュラーシーブ (25 g, 粉末形態)のTHF (250 ml)中の混合物を窒素下に４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてEtOAc (100 ml)、次いで、HCl (1N, 100 ml)を添加した。この混合物を、セライトを通してろ過した。相を分離させ、そして水性層をEtOAc (4x50 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、無色のオイルを生じた。Hept:EtOAc 7:3〜1:1で溶出するSiO2上でのドライフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色のオイルとして提供した (5.2 g, 39 %); MS (ESI+) (C14H14O4） m/z 269.05 [M+Na]+; MS (ESI-) (C14H14O4) m/z 245.15 [M-H]- ; HPLC 純度 81% (保持時間、1.85 min); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δH ppm 2.95-3.62 (5H, m), 4.96-5.31 (2H, m), 5.75 (1H, t, J=2.21 Hz), 7.27-7.45 (5H, m)。
【０８８６】
ステップ 2. ベンジル2-｛3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチリデン｝アセテート
【０８８７】
【化１５２】
2013544846.tif 000196
【０８８８】
3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチリデン]シクロブタン-1-カルボン酸 (2.0 g, 8.12 mmol)、N-メチル-モルホリン(2.70 ml, 24.36 mmol) のDCM (50 ml)中の氷冷溶液に、イソブチルクロロホルメート(1.70 ml, 12.99 mmol)を滴下して5分間にわたって加えた。さらに5分間後に、メトキシ (メチル)アミンヒドロクロリド (1.58 g, 16.24 mmol)を添加し、そして混合物を一晩攪拌し、その間に、室温に温まった。その後、反応混合物をDCM (30 ml)で希釈し、0.1N HCl (50 ml)で洗浄し、その後、飽和NaHCO3 (50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。1:9〜3:7のEtOAc:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を提供した (1.54 g, 65 %); MS (ESI+) (C16H19NO4) m/z 290.10 [M+H]+; HPLC 純度100% (保持時間、1.86 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm 2.96 (1H, ddd, J=16.98, 8.79, 1.81 Hz), 3.17-3.30 (4H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.64-3.75 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.73 (1H, 5重項, J=2.25 Hz), 7.29-7.42 (5 H, m)。
【０８８９】
ステップ3. 2-｛3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル｝酢酸
【０８９０】
【化１５３】
2013544846.tif 000197
【０８９１】
炭素上のパラジウム(10%, 0.1 g)を、ベンジル2-｛3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチリデン｝アセテート(1.54 g, 5.32 mmol)のEtOH (20 ml)中の溶液に添加し、そして水素雰囲気下に室温にて6時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、無色のオイルを提供した(1.04 g, 89%); MS (ESI+) (C9H15NO4） m/z 202.00 [M+H]+; MS (ESI)- (C9H15NO4) m/z 200.05 [M-H]-; HPLC 純度 92% (保持時間、 1.10 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm 1.84-2.08 (2H, m), 2.28-2.53 (4H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.06-3.22 (3H, m), 3.38-3.56 (1H, m), 3.68 (3H, d, J=8.04 Hz)。
【０８９２】
ステップ 4i. 3-(｛[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝メチル)-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
【０８９３】
【化１５４】
2013544846.tif 000198
【０８９４】
TEA (1.49 ml, 10.70 mmol)を、2-｛3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル｝ 酢酸, EDC.HCl (1.18 g, 6.20 mmol)、HOBt.xH2O (0.77 g, 5.69 mmol)のDCM (20 ml)中の懸濁液に0℃で添加し、そして5分間攪拌し、その後、4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.04 g, 10.34 mmol)を添加した。これをさらに20分間0 ℃で攪拌し、その後、室温に温めた。反応をLCMSによりモニターし、2時間後に、反応混合物を1N HCl (50 ml)で洗浄し、その後、飽和NaHCO3 (50 ml)で洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。EtOAc により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色固形分として提供した(0.83 g, 44%); MS (ESI+) (C16H20N3O3） m/z 360.00 [M+H]+; HPLC 純度 90% (保持時間、1.64 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm 2.02-2.16 (2H, m), 2.31-2.68 (4H, m), 2.69-2.88 (1H, m), 3.18 (3H, d, J=4.41 Hz), 3.36-3.59 (1H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 6.81-6.97 (1H, m), 7.02-7.27 (1H, m), 7.28-7.48 (1 H, m)。
【０８９５】
ステップ 4ii. N-メトキシ-N-メチル-3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝-シクロブタン-1-カルボキサミド
【０８９６】
【化１５５】
2013544846.tif 000199
【０８９７】
3-(｛[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝メチル)-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド (0.82 g, 2.29 mmol)のAcOH (10 ml)中の溶液を、2.5時間で攪拌しながら、加熱還流した(約125℃)。反応をLCMSによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、その後、真空中で蒸発させた。残留物をDCM (30ml)中で溶解し、そして飽和NaHCO3 (50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。未精製物を、MeOH:DCM (2:98〜5:95)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色オイルを提供した (0.75 g, 94%); MS (ESI+) (C16H18F3N3O2） m/z 342.10 [M+H]+; HPLC 純度 97% (保持時間、1.40 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm 1.96-2.17 (2H, m), 2.27-2.55 (2H, m), 2.66-2.92 (1H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.15-3.22 (3H, m), 3.32-3.62 (1H, m), 3.63-3.73 (3H, m), 7.37-7.53 (1H, m), 7.53-8.00 (2H, m)。
【０８９８】
ステップ 5. N-メトキシ-N-メチル-3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボキサミド
【０８９９】
【化１５６】
2013544846.tif 000200
【０９００】
K2CO3 (381 mg, 2.76 mmol)、次いで、SEM-Cl (430 μl, 2.43 mmol)を、N-メトキシ-N-メチル-3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボキサミド(754 mg, 2.21 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に室温にて添加し、そして一晩攪拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応混合物を、水(3 ml)、ブライン (30 ml)で希釈し、その後、EtOAc (2x50ml)で抽出した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、透明な橙色オイルを提供した。 EtOAc:ヘプタン (1:1 - 1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色オイルとして単一の位置異性体として提供した(217 mg, 21%); MS (ESI+) (C22H32F3N3O3Si) m/z 472.55 [M+H]+; HPLC 純度 99% (保持時間、2.37 min); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δH ppm -0.31-0.22 (9H, m), 0.83-1.00 (2H, m), 2.03-2.25 (2H, m), 2.30-2.74 (2H, m), 2.85-3.14 (3H, m), 3.18 (3H, s), 3.32-3.60 (3H, m), 3.61-3.72 (3H, m), 5.52 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.38, 1.22 Hz), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.53 Hz)及び位置異性体の混合物として提供した(280 mg, 27%); C22H32F3N3O3Si m/z 472.55 [M+H]+;HPLC 純度 72%及び21% (保持時間、2.39及び2.36 min); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.08- -0.01 (9H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 1.94-2.24 (2H, m), 2.38-2.74 (2H, m), 2.90-3.14 (3H, m), 3.14-3.22 (3H, m), 3.33-3.63 (3H, m), 3.63-3.70 (3H, m), 5.40-5.64 (2H, m), 7.40-7.74 (2H, m), 7.75-8.14 (1H, m)。
【０９０１】
ステップ6. 3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボアルデヒド
【０９０２】
【化１５７】
2013544846.tif 000201
【０９０３】
DIBAL (0.69 ml, 0.69 mmol, THF中1M)を、N-メトキシ-N-メチル-3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3- ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボキサミドのTHF中の溶液に、攪拌しながら-10℃で滴下して添加した。反応を-10℃で3時間続けた。反応混合物を飽和水性ロッシェル塩(20 ml)上に注ぎ、Et2O (50 ml)で洗浄し、そして30分間攪拌した。その後、これを分離し、そして有機層をロッシェル塩(30 ml)、飽和NaHCO3(30 ml)及びブライン(30 ml)で洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、無色のガムを提供した(190 mg, 87%); MS (ESI+) (C20H27F3N2O2Si) m/z 413.6 [M+H]+; HPLC 純度 87% (保持時間、2.25 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm -0.10-0.09 (9H, m), 0.88-1.00 (4H, m), 1.63-1.97 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.24-2.37 (0H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.43-2.66 (2H, m), 2.93-3.34 (4H, m), 5.49-5.61 (2H, m), 7.16-7.31 (2H, m), 7.32-7.32 (2H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.35 Hz)。
【０９０４】
ステップ 7. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(｛[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９０５】
【化１５８】
2013544846.tif 000202
【０９０６】
3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボアルデヒド (190 mg, 0.46 mmol)、(1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-(アミノメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール(140 mg, 0.46 mmol)及びMgSO4 (554 mg, 4.61 mmol)のDCE (10 ml)中の溶液を15分間攪拌した。その後、STAB (137 mg, 0.645 mmol)を反応混合物に添加しそして攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、その後、アミンは見られなかった。飽和NaHCO3 (20ml)を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブライン(10 ml)を反応混合物に添加し、そして生成物をDCM (2x30 ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中の7N NH3:DCM (1:99〜5:95)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をピンク色フォーム状固形分として提供した。混合画分を合わせ、そしてMeOH中7N NH3:DCM (2x4:96)で溶出する分取TLCプレートで精製し、合計で170 mg, 53%を提供した。MS (ESI+) (C35H48F3N7O3Si) m/z 700 [M+H]+; HPLC 純度 100% (保持時間、1.79 min); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δH ppm -0.26-0.16 (9H, m), 0.72-0.97 (2H, m), 1.30 (3H, s), 1.38-1.60 (5H, m), 1.91-2.59 (8H, m), 2.60-3.27 (6H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 4.52 (1H, t, J=5.94 Hz), 4.78-5.20 (4H, m), 5.39-5.66 (2H, m), 6.36 (1H, d, J=3.65 Hz), 7.03 (1H, d, J=3.65 Hz), 7.42-7.59 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.53 Hz), 8.32 (1H, s)。
【０９０７】
ステップ 8. 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(｛メチル[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９０８】
【化１５９】
2013544846.tif 000203
【０９０９】
ホルムアルデヒド (36 μl, 0.49 mmol, 37%(aq) )を、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(｛[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ] メチル ｝ -1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンのMeOH (5 ml)及びTHF (5 ml)中の溶液に添加し、そして反応物を室温で30分間攪拌した。NaCNBH3 (18 mg, 0.29 mmol)を部分分けして添加し、そして反応物を室温にてさらに2時間攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を水 (20 ml)及びDCM (20 ml)の間で分割し、層を分離させた。水性層をDCM (2x20 ml)で抽出し、その後、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。MeOH中の7N NH3:DCM (5:95)で溶出する分取TLCより精製して、所望の生成物を無色のオイルとして提供した(114 mg, 66%); MS (ESI+) (C36H50F3N7O3Si) m/z 714.45 [M+H]+; HPLC 純度 100% (保持時間、1.77 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm -0.14-0.05 (9H, m), 0.85-0.99 (2H, m), 1.18-1.35 (3H, m), 1.37-1.53 (2H, m), 1.52-1.64 (3H, m), 1.89-2.15 (3H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.29-2.70 (6H, m), 2.72-2.96 (1H, m), 2.97-3.20 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 4.37-4.58 (1H, m), 4.85-5.05 (2H, m), 5.11-5.38 (2H, m), 5.41-5.57 (2H, m), 6.35 (1H, d, J=3.63 Hz), 6.84-7.19 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.35 Hz), 7.68 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8.35 Hz), 8.13-8.52 (1H, m)。
【０９１０】
ステップ 9. (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-(｛メチル[(3-｛[5- (トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９１１】
【化１６０】
2013544846.tif 000204
【０９１２】
HClのMeOH中の溶液 (1:1, 3 ml)を7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(｛メチル[(3-｛[5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝ シクロブチル)メチル]アミノ｝メチル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンに0℃にて添加しそして攪拌した。その後、これを即座に40℃で4時間攪拌した(反応をLCMSによりモニターした)。反応をさらに1時間続けた。LCMSはなおも30%アセタール脱保護SMを示した。さらに1mlのHCl(36% aq)を反応混合物に添加し、そして40℃でさらに1時間続けた。その後、反応混合物を真空中に蒸発させた。残留物をDCM (100 ml) + MeOH (1 ml)中に溶解させ、そして飽和NaHCO3 (2x50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中の7N NH3:DCM (1:9)で溶出する分取TLCにより精製した; MS (ESI+) (C27H32F3N7O2） m/z 544 [M+H]+; HPLC 純度 96% (保持時間、2.03 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm 1.47-1.58 (1H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 1.87-2.12 (1H, m), 2.12-2.54 (10H, m), 2.53-2.91 (3H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.88-4.08 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=7.57, 6.15 Hz), 4.88-5.01 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.42-7.53 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.79 (1H, s), 7.95-8.22 (1H, m)。
【０９１３】
化合物 19: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH- シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸 (490 mg, 0.79 mmol)及び4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン (155 mg, 0.946 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.1 ml)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.453 ml, 2.60 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(449 mg, 1.18 mmol)で、1回で処理した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして50 mlのEtOAc及び50 mlの1/1のH2O/飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30 mlのEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相を30 mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス/剛性フォームを提供した。未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 4%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2Cl2で溶出)により精製し、所望の中間体をアミド位置異性体の混合物として提供した(400mg)。中間体 (0.40 g)の酢酸 (15 ml)中の溶液を65 ℃で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして高真空下に置き、酢酸を除去した。残留物を60 mlのCH2Cl2中に吸収させ、そして40 ml分量の複数の飽和NaHCO3及び2%のNa2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス／剛性フォームを生じた。材料を高真空中に入れ、そして次のステップで直接的に使用した(380 mg)。
【０９１４】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル）シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９１５】
【化１６１】
2013544846.tif 000205
【０９１６】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (390 mg, 0.52 mmol)を、アイスバス中で0℃に予冷されていたトリフルオロ酢酸 (7.2 ml)及び水(0.8 ml)の混合物に添加した。溶液を0 ℃で30分間攪拌し、その後、室温に温めた。室温で2.5時間後に、残留物を15 mlのMeOH中に吸収させそして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空に入れた。材料を15 mlのMeOHに吸収させ (スラリーを提供)、そして500 mgのK2CO3及び8滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌し、その間に、溶液が塩基性となったことが分かった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10 mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイトの固形分を生じた。材料を高真空のままとした。未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 8〜10%のCH3OH中の7N NH3/CH2C12)により精製し、ガラス／剛性フォームを提供した(0.22g)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.48 (br.s., 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=3.52 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.32 (t, J=6.43 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.29 Hz, 1H), 3.54 (m, 0.2H), 3.11 (t, J=9.33 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (dd , J=1 3.68, 8.09 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.02 (m, 6 H)。
【０９１７】
化合物20: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９１８】
【化１６２】
2013544846.tif 000206
【０９１９】
3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(78. 5 mg, 0.126 mmol) 及び4-クロロ- 5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (31.9 mg, 0.151mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.3 ml)中の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(72.5 ul, 0.416 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (72.0 mg, 0.189 mmol)で、1回で処理した。反応混合物を室温にて7.5時間攪拌した。反応混合物を冷蔵庫に一晩入れた。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物を20 mlのEtOAc及び20 mlの1/1のH2O/飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を10 mlのEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相を10 mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 3%のCH3OH中の7N NH3 /CH2C12)により精製し、所望の中間体をガラス／剛性フォームとして提供した(位置異性体のアミド及びシス／トランスジアステレオマー, 87 mg)。中間体(0.087 g)を酢酸 (4.5 ml)中に吸収させ、65 ℃で6時間加熱し、それを室温に冷却し、そして室温にて48時間攪拌した。反応物を65 ℃で8時間加熱し、その後、室温に一晩（o/n）置き、その後、65 ℃でさらに6.5時間加熱した。混合物を冷却し、そして高真空に置き、酢酸を除去した。残留物を15 mlのCH2Cl2中に吸収させ、そして10 mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2% Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス／剛性フォームを提供した。材料を高真空に一晩置いた。未精製材料を、20cmx20cmx1.0mm 分取TLCプレートで、4%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で2回溶出して、分取TLCにより精製した。生成物バンドを分離して、生成物を白色固形分として提供した(48 mg)。
【０９２０】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９２１】
【化１６３】
2013544846.tif 000207
【０９２２】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(525 mg, 0.683 mmol)を、アイスバス中で０℃に予冷されていたトリフルオロ酢酸 (9 ml)及び水 (1 ml)の混合物中に溶解させた。溶液を0 ℃で30分間攪拌し、その後、室温に温めた。室温にて４時間後に、混合物を濃縮した。残留物を20 mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を２回繰り返し、そして残留物を高真空下に置いた。材料を15 mlのMeOH中に吸収させ (スラリーを提供した)、そして500 mgのK2CO3及び15滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌し、その間に、溶液は塩基性であることが分かった。混合物を微細フリットでろ過し、固形分を10 mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイトの固形分を生じた。材料を高真空に一晩置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 12%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で溶出)により精製し、無色のガラス／剛性フォームを提供した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.07 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.28 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=3.42, 1.76 Hz, 1H), 6.59 (d , J=3.52 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 3.89 (q , J=5.25 Hz, 1H), 3.03 (m, 0.5H), 2.89 (m, 2H), 2.70 (m, 0.5H), 2.49 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (br.s., 2H), 2.16 (d, J=7.26 Hz, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)。
【０９２３】
化合物21: (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-(｛[(3-｛[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ｝メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
ステップ 1: 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(｛[(3-｛[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ｝メチル)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９２４】
【化１６４】
2013544846.tif 000208
【０９２５】
3-｛[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブタン-1-カルボアルデヒド (223 mg, 0.50 mmol)、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-[(プロパン-2-イルアミノ)メチル]- ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (172 mg, 0.50 mmol)及びMgSO4 (600 mg, 5.00 mmol)のDCE (10 ml)中の溶液を15分間攪拌した。その後、STAB (148 mg, 0.70 mmol)を反応混合物に添加し、そして室温にて1時間攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、アミンが2.5時間後に見られなかった。飽和NaHCO3 (20 ml)を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブライン(20 ml)を、その後、反応混合物に添加した。生成物をDCM (2x30 ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。分取HPLCによる精製により、所望の生成物を白色固形分として提供した (174 mg, 45 %); MS (ESI+) (C38H53ClF3N7O3Si) m/z 776.30 [M+H]+; HPLC純度 100% (保持時間、1.68 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm -0.25-0.11 (9 H, m), 0.90 (2H, td, J=7.88, 3.47 Hz), 1.30 (3H, s), 1.37 (6H, t, J=7.49 Hz), 1.55 (3H, s), 1.63-1.84 (1H, m), 1.99-2.37 (2H, m), 2.37-3.03 (6H, m), 3.04-3.28 (3H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 3.61 (2H, td, J=7.92, 2.29 Hz), 3.79 (1H, br.s.), 4.68 (1H, t, J=6.70 Hz), 4.95-5.27 (2H, m), 5.55-5.81 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.06-7.62 (2H, m), 7.61-7.94 (1H, m), 7.94-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, s)。
【０９２６】
ステップ 2. (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-(｛[(3-｛[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ｝メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９２７】
【化１６５】
2013544846.tif 000209
【０９２８】
12N HCl (1.5 ml)を、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(｛[(3-｛[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル｝シクロブチル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ｝メチル)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (174 mg, 0.22 mmol)のMeOH (1.5 ml)中の溶液にゆっくりと添加し、そして40℃で6時間攪拌した。反応をLCMSでモニターし、2.5時間後に出発材料が見られなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、MeOH中の7N NH3(5 ml)で塩基性化した。その後、これを乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7N NH3:DCM (1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色固形分として提供した(36 mg, 27 %); MS (ESI+) (C29H35C1F3N7O2) m/z 606.30 [M+H]+; HPLC 純度100% (保持時間、2.59 min); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δH ppm 0.93-1.09 (6H, m), 1.41-1.64 (2H, m), 1.76-2.06 (1H, m), 2.15-2.65 (9H, m), 2.65-2.88 (1H, m), 2.91-3.13 (3H, m), 3.80-4.09 (1H, m), 4.19-4.46 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 6.46-6.77 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.69 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, s)。
【０９２９】
化合物22: (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-｛[(｛3-[(5-tert-ブチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル｝メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル｝シクロペンタン-1,2-ジオール
ステップ 1: 3-｛[(2-アミノ-4-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]メチル｝-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
【０９３０】
【化１６６】
2013544846.tif 000210
【０９３１】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.19 ml, 29.82 mmol)を、2-｛3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル｝酢酸 (3 g, 14.91 mmol)、4-tBu フェニレンジアミン (2.69 g, 16.4 mmol)及び(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート (7.02 g, 16.4 mmol)のジクロロメタン(60 ml)中の懸濁液に、0℃で添加し、そして20分間攪拌し、その後、室温に温めた。反応物を室温で4時間置いた。反応混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc (60ml)中に再溶解させた。溶液を水(3x60ml)、その後、ブライン(60ml)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に濃縮した。未精製材料を100 % EtOAcで溶出してドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(3.74 g, 46%): MS (ESI+) (C19H29N3O3) m/z 348.5 [M+H]+; LC 純度 26%及び44% (UV), 18%及び68% (ELS), (保持時間, 1.65及び1.71 min)。
【０９３２】
ステップ 2: 3-[(5-tert-ブチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
【０９３３】
【化１６７】
2013544846.tif 000211
【０９３４】
3-｛[(2-アミノ-4-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]メチル｝-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド (70%, 2.62 g, 5.28 mmol)の酢酸 (25 ml)中の攪拌されている溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を飽和NaHCO3 (aq) (25 ml)及びEtOAc (25 ml)の間で分割し、そして層を分離した。水性層をEtOAc (2x25 ml)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50 ml)で洗浄し、乾燥し (MgSO4) 、そして濃縮した。未精製材料を1〜10 %のMeOH中の 2M NH3 （DCM中）で溶出してシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を黄色ガムとして提供した(2.02 g, 93%): MS (ESI+) (C19H27N3O2） m/z 330.5 [M+H]+; LC 純度80% (UV), 100% (ELS), (保持時間、1.51 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH ppm 7.56 (br.s., 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 2.88 (dt, J=16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.32-2.60 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０９３５】
ステップ 3: 3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
【０９３６】
【化１６８】
2013544846.tif 000212
【０９３７】
3-[(5-tert-ブチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド (80%, 2.02 g, 4.91 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (40 ml)中の溶液に、N2下に、炭酸カリウム(1.36 g, 9.81 mmol)を添加し、そして反応物を1時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.31 ml, 7.36 mmol)をゆっくりと添加し、そして攪拌を20時間維持した。反応混合物をろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (50 ml)中に吸収させ、そして水(3x50 ml)、その後、ブライン (50 ml)で洗浄し、その後に、乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。未精製材料をヘプタン中50〜100 %のEtOAcで溶出してシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供した(1.21 g, 54%): MS (ESI+) (C25H41N3O3Si) m/z 461.0 [M+H]+; LC 純度 97% (UV), 100% (ELS), (保持時間、1.98 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58-7.89 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.39-5.53 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.41 (br.s., 1H), 3.10-3.23 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.32-2.63 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 9H), 0.91 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 2 H), -0.13-0.07 (m, 9H)。
【０９３８】
ステップ 4: 3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブタン-1-カルボアルデヒド
【０９３９】
【化１６９】
2013544846.tif 000213
【０９４０】
3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド (0.61 g, 1.32 mmol)のテトラヒドロフラン (15 ml)中の溶液に、トルエン中の1M ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(3.29 ml) をN2下にて-10℃で添加した。反応物をこの温度で2.5時間攪拌し、その後、メタノール (2 ml)の添加によりクエンチし、そして5分間攪拌した。溶液を飽和ロッシェル塩(20 ml)上に注ぎ、Et2O (30 ml)で希釈し、そして30分間攪拌した。その後、これを分離し、そして有機層をロッシェル塩(30 ml)、飽和NaHCO3 (30 ml)及びブライン(30 ml)で洗浄した。これを乾燥し(MgSO4)、そして濃縮し、題記の化合物を無色のガムとして提供し(0.69 g, 130%)、それを未精製で次のステップに用いた。
【０９４１】
ステップ 5: 7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-｛[(｛3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル｝メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル｝-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９４２】
【化１７０】
2013544846.tif 000214
【０９４３】
3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブタン-1-カルボアルデヒド (282.3 mg, 0.7 mmol)、7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-[(プロパン-2-イルアミノ)メチル]-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (243.41 mg, 0.7 mmol)及び硫酸マグネシウム(127.22 mg, 1.06 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(10 ml)中で15分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(179.21 mg, 0.85 mmol) を添加し、そして反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和Na2CO3 (10 ml)の添加によりクエンチし、そして溶液をDCM (3x10 ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。未精製材料をマス直結型分取HPLC （mass directed prep-HPLC） (酸性法)により精製した。画分を合わせた後に、少量のMeOH中の7M NH3を添加して、溶液を塩基性化した。濃縮後に、残留物を水(5 ml)及びDCM (5 ml)の間で分割し、そして層を分離した。水性層をDCM (2x3 ml)で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し(MgSO4) 、そして濃縮して、題記の化合物を無色のガムとして提供した(58.7 mg, 11%): MS (ESI+) (C41H63N7O3Si) m/z 730.2 [M+H]+; LC 純度 95% (UV), 100% (ELS), (保持時間、1.65 min); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δH 8.30 (s, 1), 7.75 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.04 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.40-5.50 (m, 2H), 5.24 (br. s., 2H), 4.89-5.04 (m, 2H), 4.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.11-3.09 (m, 13H), 2.01 (s, 6H), 1.34-1.49 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.85-1.02 (m, 8H), -0.11-0.05 (m, 9 H)。
【０９４４】
ステップ 6: (1R,2S,3R,5R)-3-｛4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-5-｛[(｛3-[(5-tert-ブチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル｝メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル｝シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９４５】
【化１７１】
2013544846.tif 000215
【０９４６】
7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-｛[(｛3-[(5-tert-ブチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル｝メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]メチル｝-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (58.7 mg, 0.08 mmol)を、濃HCl 溶液 (5 ml)及びメタノール (5 ml)中に溶解し、そして40℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を飽和NaHCO3(aq) (10 ml)及びEtOAc (10 ml)の間で分割した。層を分離し、そして水性層をEtOAc (2x10 ml)で抽出し、合わせた有機物を、その後、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。未精製材料を、DCM中10%のMeOH中2M NH3で溶出して分取TLCにより精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供した(24.7 mg, 55%): MS (ESI+) (C32H45N7O2） m/z 560.4 [M+H]+; LC 純度 100% (UV), (保持時間、5.10 min); 1H NMR (500 MHz, アセトン) δH 8.12 (s, 1H), 7.30-7.60 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.33 (br.s., 1H), 4.85-5.07 (m, 1H), 4.36 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.93 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.78 (br.s., 2H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.15-2.56 (m, 7H), 1.68 (dt, J=12.4, 9.7 Hz, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.90-1.07 (m, 6H)。
【０９４７】
化合物23: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９４８】
【化１７２】
2013544846.tif 000216
【０９４９】
3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸 (450 mg, 0.76 mmol)及び4,5-ジクロロ-1,2-フェニレンジアミン (161 mg, 0.910 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (7.8 ml)中の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.44ml, 2.5 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (432 mg, 1.14 mmol)で、１回で処理した。反応混合物を室温にて5.5時間攪拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物を50 mlのEtOAC及び50 mlの1/1のH2O /飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30 mlのEtOAcで濃縮し、そして合わせた有機相を30 mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮してフォームとした。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%のCH3OH中の 7N NH3/CH2C12)により精製し、中間体アミドを提供した(アミド位置異性体の混合物として、520 mg)。
【０９５０】
酢酸 (16 ml)中の中間体アミド (0.52 g)を65 ℃で5.5時間加熱し、反応混合物を冷却し、そして高真空下に置き、酢酸を除去した。残留物を70 mlのCH2C12中に吸収させ、そして50 mlの複数の分量の飽和NaHCO3 及び2% Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、フォームを生じた。材料を高真空に一晩置き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 4%のCH3OH中の7N NH3 /CH2C12で溶出し、第二のカラムで、2〜6% EtOH 飽和水/NH3/ CH2C12で溶出)により２回精製し、所望の化合物を提供した (377 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.66 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.29Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.32 Hz, 1H), 6.54 (d , J=2.07 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.40, 2.38 Hz, 1H), 4.96(m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.84 (d, J=1.04 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (m, 0.5H), 2.83 (m, 2H), 2.66 (m , 0.5H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (d, J=7.67 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m , 1H), 1.84 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)。
【０９５１】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９５２】
【化１７３】
2013544846.tif 000217
【０９５３】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(377 mg, 0.513 mmol)を、アイスバス中で、0℃で予冷された、トリフルオロ酢酸 (7.1 ml)及び水 (0.8 ml)の混合物に溶解した。溶液を0 ℃で、30分間攪拌し、その後、室温に温め、そして室温にて3時間攪拌を続けた。懸濁液を濃縮し、そして残留物を15 mlのMeOH中に吸収させそして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空に置いた。材料を10 mlのMeOH に吸収させ(スラリーを提供)、そして500 mgのK2CO3 及び0.2 mlの水で処理した。混合物を1.5時間攪拌し、その間、溶液のpHは約9であった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を20 mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイト固形分を生じた。材料を高真空に一晩置き、そしてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 10〜12%のCH3OH中の7N NH3 /CH2C12で溶出)により精製し、所望の生成物を提供した (227 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.21 (dd, J=3.63, 2.38 Hz, 1H), 6.59 (d,J=3.52 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.88 (m , 1H), 3.01 (m, 0.5H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 0.5H), 2.51 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.17 (d , J=7.05 Hz, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)。
【０９５４】
化合物 24: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
N-(2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【０９５５】
【化１７４】
2013544846.tif 000218
【０９５６】
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (1.2 g, 3.2 mmol)を、3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(1.25 g, 2.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.2 mL, 6.9 mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.48 g, 2,5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の溶液に添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮して、約2mlとし、その後、NaHCO3 (飽和)を添加した。混合物をEtOAc (3x)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM/ MeOH中の7N NH3 95:5)により精製し、所望の化合物をオイルとして提供した (2 g)。
【０９５７】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９５８】
【化１７５】
2013544846.tif 000219
【０９５９】
N-(2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(2g, 2 mmol)の酢酸 (4 ml) 中の溶液を60℃で一晩攪拌した。揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM /MeOH中の7N NH3 92:8)により精製し、所望の化合物を固形分として提供した(1 g)。
【０９６０】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９６１】
【化１７６】
2013544846.tif 000220
【０９６２】
トリフルオロ酢酸 (20 ml)を、水(2 ml)及びN-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1 g, 1 mmol)の混合物に室温にて添加した。
【０９６３】
反応物を1.5時間攪拌し、その後、トリエチルシラン(0.43 ml, 2.7 mmol)でクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM /MeOH中の7N NH3 87: 13)で２回精製し、所望の生成物をフォームとして提供した(0.28 g)。MS (ESI+) (C27H32F3N7O3) m/z, 560.2 [M+H]+; MS (ESI-) (C27H32F3N7O3) m/z 558.2 [M-H]-; HPLC 純度>93% (保持時間、2.504 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.081 (s, 1H), 7.551-7.530 (m, 1H), 7.414 (s, 1H), 7.230-7.216 (m, 1H), 7.156-7.134 m, 1H), 6.621-6.613 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.362-4.326 (m, 1H), 3.952-3.915 (m, 1H), 3.237-3.182 (m, 0.5H (トランス異性体のメチン), 2.927-2.857 (m, 2.5H (シス異性体のメチンを含む)), 2.697-2.646 (m, 1H), 2.590-2.515 (m, 1H), 2.479-2.408 (m, 1H), 2,343-2.305 (m, 5H), 2.210-2.174 (m, 2H), 2.086-1.949 (m, 4H), 1.721-1.545 (m, 2H)。保持時間:2.52 min 1HPLC 条件: Agilent Zorbax Exlipse XDB-C18カラム, 4.6X50 mm (1.8 urn パッキング), 溶媒 A- 水 (0.1 % TFA), 溶媒 B- アセトニトリル (0.07% TFA) 6 分間勾配、5〜95% B、１分間保持、その後、リサイクル。
【０９６４】
化合物 25: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【０９６５】
【化１７７】
2013544846.tif 000221
【０９６６】
N,N,N',N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.84 g, 2.2 mmol)を、3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(0.89 g, 1.5 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.84 ml, 4.8 mmol)及び4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン(0.29 g, 1.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(9ml)中の溶液に添加した。反応物を室温にて攪拌し、部分的に濃縮して約2 mlとし、その後、NaHCO3 (飽和)を添加した。混合物をEtOAc (3x)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM / MeOH中の7N NH3 94:6)により精製し、所望の化合物を無色の固形分として提供した (0.88 g)。保持時間C: 3.363分間。
【０９６７】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９６８】
【化１７８】
2013544846.tif 000222
【０９６９】
N-(2-アミノ-4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(エチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド (0.88 g, 1.2 mmol)の酢酸 (3 mL)中の溶液を60℃にて一晩攪拌し、揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM/MeOH中の7N NH3 93:7)により精製して、所望の化合物をフォームとして提供した(0.85 g)。
【０９７０】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2イル)エチル)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９７１】
【化１７９】
2013544846.tif 000223
【０９７２】
トリフルオロ酢酸 (20 mL)を、水(2 mL)及び7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.85 g, 1.2 mmol)の混合物に室温にて添加した。反応を1時間進行させ、その時点で、トリエチルシラン(0.37 mL, 2.3 mmol)を添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH (3 ml)中に吸収させた。1 mlのK2CO3 (飽和)を添加し、そして反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をH2O及びDCM/MeOH (9:1)の間で分割した。水性層を抽出し(3x)、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/ MeOH中の7N NH3 90: 10)により精製し、所望の生成物をオフホワイトのフォームとして提供した(0.150 g)。 MS (ESI+) (C31H43N7O2) 546.3 [M+H]+; MS (ESI-) (C31H43N7O2） m/z 544.3 [M-H]-; HPLC 純度>91% (保持時間、2.734 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.081 (s, 1H), 7.493 (s, 1H), 7,414-7.393 (m, 1H), 7.291-7.266 (m, 1H), 7.215-7.202 (m, 1H), 6,619-6.609 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.345-4.312 (m, 1H), 3.923-3.885 (m, 1H), 2.994-2.915 (m, 0.5H (トランス異性体のメチン)), 2.860-2.793 (m, 2H), 2.701-2.578 (m, 3H), 2.501-2.380 (m, 2H), 2.259-2.234 (m, 2H), 2.109-2.008 (m, 3H), 1.920-1.880 (m, 3H), 1.658-1.499 (m, 2H), 1.364 (s, 9H), 1.036-0.991 (m, 3H)。保持時間:2.734 分間。HPLC 条件:Agilent Zorbax Exlipse XDB-C18カラム, 4.6X50 mm (1.8 urnパッキング), 溶媒A- 水(0.1 % TFA）, 溶媒 B- アセトニトリル (0.07% TFA)。6 分間勾配、5〜95% B; 1分間保持、その後、リサイクル。
【０９７３】
化合物 26: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
N-(2-アミノ-4-ブロモフェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【０９７４】
【化１８０】
2013544846.tif 000224
【０９７５】
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.20 g, 3.16 mmol)を、3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸 (1.25 g, 2.10 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.21 ml, 6.95 mmol)及び4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン (0.472 g, 2.53 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(13.0 ml)中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮して約2mlとし、その後、NaHCO3 (飽和)を添加した。混合物をEtOAc (3x)で抽出し、そして合わせた有機分をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM/ MeOH中7N NH3 95:5)により精製し、所望の化合物を固形分として提供した (1.2 g)。
【０９７６】
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０９７７】
【化１８１】
2013544846.tif 000225
【０９７８】
N-(2-アミノ-4-ブロモフェニル)-3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド (1.2 g, 1.6 mmol)の酢酸 (4 ml, 70 mmol)中の溶液を60℃で一晩攪拌し、揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM /MeOH中の7N NH3 91 :9)により直接的に精製し、フォームを生じた(0.9 g)。
【０９７９】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【０９８０】
【化１８２】
2013544846.tif 000226
【０９８１】
トリフルオロ酢酸 (20 ml)を、水(2 ml)及び7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((3-(2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.9 g, 1 mmol)の混合物に室温にて添加した。反応混合物を1時間攪拌し、トリエチルシラン(0.39 ml, 2.4 mmol)を添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー (DCM /MeOH中の7N NH3 87: 13)により２回精製した。残留物をMeOH/H2O (5:0.5 ml)中に吸収させ、そしてK2CO3 (100 mg)を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM /MeOH中の7N NH3 87:13)により精製し、 所望の生成物をオフホワイトのフォーム／ガムとして提供した(0.15 g)。
オフホワイトのフォーム／ガムとしてシクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール(0.15 g; 20%)。MS (ESI+) (C26H32BrN7O2） m/z 554.1 [M+H]+; MS (ESI-) (C26H32BrN7O2) m/z 552.1 [M-H]-; HPLC 純度>90% (保持時間、2.298 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.080 (s, 1H), 7.652 (s, 1H), 7.425-7.403 (m, 1H), 7.342-7.7.312 (m, 1H), 7.232-7.217 (m, 1H), 6.620-6.611 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.358-4.318 (m, 1H), 3.928-3.888 (m, 1H), 3.099-3.039 (m, 0.5H (トランス異性体のメチン)), 2.898-2.829 (m, 2H), 2.777-2.726 (m, 0.5H (シス異性体のメチン)), 2.580-2.529 (m, 1H), 2.453-2.397 (m, 2H), 2.307-2.141 (7H), 2.068-2.017 (m, 1H), 1.955-1.891 (m, 3H), 1.695-1.506 (m, 2H)。
【０９８２】
化合物27: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((イソプロピル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((イソプロピル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン
【０９８３】
【化１８３】
2013544846.tif 000227
【０９８４】
5'-｛[3-(2-カルボキシエチル)シクロブチル](イソプロピル)アミノ｝-5'-デオキシ-2',3'-O-イソプロピリデンアデノシン(0.463 g, 0.976 mmol)及び4-(1-メチルシクロブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.184 g, 1.04 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中の溶液を0 ℃で冷却した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.462 ml, 2.65 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (0.367 g, 0.965 mmol)で、1回で処理した。混合物を0 ℃にて１時間攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温めた。室温で５時間後に、反応混合物を冷蔵庫に一晩貯蔵し、反応混合物を高真空下に置いた。得られたガラス相を30 mlのH2O中に吸収させ、そして30 mlの分量の10% MeOH/EtOAcで抽出した。水性相を30 mlの分量のEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機相を25mlの複数の分量の飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。混合物をろ過し、そして濃縮して、ガラス／フォーム (700 mg)を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 4〜5%のMeOH中の 7N NH3 /CH2Cl2)により精製し、中間体アミドを提供した (約80% 純度, 390 mg)。
【０９８５】
中間体アミド (110 mg, 0.174 mmol)を4 mlの酢酸中に吸収させ、そして溶液を65 ℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして揮発分を高真空下に除去し、ガラス相を生じた。未精製生成物を25 mlのCH2C12中に吸収させ、そして20 mlの飽和NaHCO3及び2% Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス／剛性フォームを提供した。未精製材料を分取TLC (SiO2, 7%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で溶出)により精製し、所望の生成物を剛性フォームとして提供した (54 mg)。中間体アミドのさらなるバッチ (389 mg)に対して、この上記の手順を繰り返し(精製をフラッシュクロマトグラフィーにより、SiO2、4〜5%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で溶出する行うことを除いて)、さらに368mgの所望の化合物を生じ、それを上記のベンズイミダゾールと合わせた。
【０９８６】
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((イソプロピル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【０９８７】
【化１８４】
2013544846.tif 000228
【０９８８】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((イソプロピル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (422 mg, 0.686 mmol)を、アイスバス中で0℃に予冷されていた、トリフルオロ酢酸 (6.3 ml, 82 mmol)及び水 (0.7 ml, 40 mmol)の混合物に溶解した。溶液を0℃で30分間攪拌し、その時点で、アイスバスを取り外し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、その時点で、残留物を12 mlのMeOH中に吸収させ、乾燥まで濃縮した。これを2回繰り返し、得られたガラス相を高真空下に置いた。未精製残留物を11 mlのMeOHで希釈し、600 mgのK2CO3及び0.5 mlのH2Oで処理し、そしてpHペーパにより決定して溶液が塩基性となるまで室温で攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を20 mlのMeOHで洗浄した。溶液を濃縮して残留物とし、それを高真空下に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 10〜12%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12)により精製し、所望の化合物を剛性フォーム／ガラスとして提供した(256 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.30 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.04 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.22(br.s., 1H), 6.98 (dd ,J=8.50,1.66 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.74 (t, J=4.87 Hz, 1H), 4.27 (d, J=3.11 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (dd, J=14.51, 4.35 Hz, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.12 (m, 5H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.02 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.63 Hz, 3H)。
【０９８９】
化合物 28 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((イソプロピル((1r,3S)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
ジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした(132 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (dd, J=8.40, 1.55 Hz, 1H), 5.96 (d, J=4.56 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.26 (t, J=5.29 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (dd , J=14.41, 4.46 Hz, 1H), 2.76 (t, J=7.15 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.57 (q, J=8.85 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.84 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.63 Hz, 3H)。
【０９９０】
化合物 29: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
(1-メチルシクロブチル)ベンゼン
【０９９１】
【化１８５】
2013544846.tif 000229
【０９９２】
ベンゼン(5.0 ml, 56 mmol)及び硫酸 (1.17 ml, 21.9 mmol)の攪拌された混合物を0℃に冷却し、そして、メチレンシクロブタン (1.00 ml, 10.8 mmol)のベンゼン(3.0 ml, 34 mmol)中の溶液で1時間にわたって滴下して処理した。添加が完了したときに、反応混合物をさらに1時間攪拌し、その間に、室温に温めた。混合物を15 mlのヘキサンで抽出した。有機相を10 mlのH2O及び10 mlの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、無色液体を生じた。液体をクーゲルロール蒸留(5〜10トル)により精製し、所望の化合物を無色の液体として生じた。第一の画分を75〜85℃で製品を無色の液体として(330 mg)回収した。
【０９９３】
1-(1-メチルシクロブチル)-4-ニトロベンゼン
【０９９４】
【化１８６】
2013544846.tif 000230
【０９９５】
70%の硝酸 (7:3, 硝酸:水、0.375 ml, 5.92 mmol)を60分間にわたって、0℃に冷却された(1-メチルシクロブチル)ベンゼン (346 mg, 2.37 mmol)の無水酢酸 (1.4mL, 15 mmol)中の溶液に滴下して加えた。溶液の温度を添加の間に5 ℃未満に維持した。添加の完了時に、反応物を冷却しながら60分間攪拌した。反応混合物を40 mlの氷水に注ぎ、そして氷を融解させた。水性相を20ml分量のEt2Oで3回抽出し、そして合わせた有機相を25 mlのH2Oで洗浄し、次いで、20 ml分量の飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、軽量生成物をオイルとして提供し (418 mg)、それを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.16 (d. J=8.71 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.71 Hz, 2H), 2.41 ｛m, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.88 (m, 1H). 1.48 (s, 3H)。
【０９９６】
4-(1-メチルシクロブチル)アニリン
【０９９７】
【化１８７】
2013544846.tif 000231
【０９９８】
1-(1-メチルシクロブチル)-4-ニトロベンゼン (708 mg, 3.70 mmol)のエタノール (24 mL, 410 mmol)中の溶液を、5% Pd（炭素上）(87 mg. 0.041 mmol)で注意深く処理した。反応フラスコを空にし、そして水素気体で3回充填し、そして反応混合物を水素雰囲気下にて19時間攪拌した。反応混合物をsolka floc（登録商標）のパッドを通してろ過し、そしてパッドを25 mLのEtOHで洗浄した。溶媒を除去して、オイルを生じ、それを高真空下に短時間置き、所望の化合物を生じ (609 mg)、それを次のステップで直接的に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCI3) o ppm 6.99 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 3.39 (br.s., 2H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。
【０９９９】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(1-メチルシクロブチル)-2-ニトロフェニル)アセトアミド
【１０００】
【化１８８】
2013544846.tif 000232
【１００１】
4-(1-メチルシクロブチル)アニリン (500 mg, 2.79 mmol)及び硝酸アンモニウム (220 mg, 2.8 mmol)を無水トリフルオロ酢酸(1.97 mL, 14.0 mmol)で処理し、次いで、クロロホルム(10 mL, 120 mmol)で処理した。反応混合物を室温で5時間まで攪拌し、その時点で、すべての固形分は溶解した。反応混合物を50 mlのH2O中に注ぎ、そして25 ml分量CH2C12で3回抽出した。合わせた有機相を10 mLの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、オイルとした。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 2.5〜3.5%のエチルエーテル/hex.で溶出)で精製し、所望の化合物を提供した(800 mg)。
【１００２】
4-(1-メチルシクロブチル)-2-ニトロアニリン
【１００３】
【化１８９】
2013544846.tif 000233
【１００４】
2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(1-メチルシクロブチル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド (580 mg. 1.9 mmol)のメタノール (18 ml, 440 mmol)中の溶液を、炭酸カリウム(788 mg, 5.70 mmol)の水(4.5 ml, 250 mmol)中の溶液で処理し、そして混合物を45 ℃で50 分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてメタノールを真空中で除去した。残った水性相を10 mlのH2Oで希釈し、そして20 ml分量のEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮してオイルを生じた。材料を高真空に置き、それを固形化し、所望の化合物を提供した (400 mg)。材料を次のステップに直接的に使用した。1H NMR (400 MHz. CDCI3) d ppm 7.90 (d, J=2.07 Hz, 1H), 7.23 (dd , J=8.50, 2.28 Hz, 1H), 6.77 (d , J=8.71 Hz, 1H), 5.96 (br.s., 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.43 (s, 3 H)。
【１００５】
4-(1-メチルシクロブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【１００６】
【化１９０】
2013544846.tif 000234
【１００７】
4-(1-メチルシクロブチル)-2-ニトロアニリン(138 mg. 0.668 mmol)のエタノール (8.5 mL, 140 mmol)中の溶液を、エタノール中のスラリーとして10% パラジウム（炭素上） (14.2mg, 0.0134 mmol)で注意深く処理した。反応フラスコを空にし、そして水素気体を3回充填し、そして反応混合物を水素雰囲気下に4時間攪拌した。反応混合物をsolka floc（登録商標）のパッドを通してろ過し、そしてパッドを20 mLのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮してオイルを生じ、それを高真空下に置き、所望の化合物を固形分として生じ (119 mg)、それを次のステップで直接的に使用した。1H NMR (400 MHZ. CDC13) δH ppm 6.66 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.34 (br.s., 4H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m. 2H). 1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。
【１００８】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【１００９】
【化１９１】
2013544846.tif 000235
【１０１０】
3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(387 mg, 0.652 mmol)及び[8]4-(1-メチルシクロブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (120 mg, 0.68 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.7 ml, 87 mmol)中の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.38 ml, 2.2 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(372 mg, 0.978 mmol)で、1回で処理した。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、その後、反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を40 mlのEtOAc (ある量のCH2Cl2を添加して、生成物を可溶化するのを援助した）及び40 mlの1/1のH2O /飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30 mlの1/1の EA/CH2C12で抽出し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 5〜6%のCH3OH中の 7N NH3/CH2C12で溶出)により精製し、所望の中間体をアミド位置異性体の混合物として提供した。
【１０１１】
中間体を酢酸 (5.4 ml, 95 mmol)中に吸収させ、そして溶液を65 ℃で３時間加熱した。酢酸を温水浴の補助の元に高真空下に除去した。未精製生成物を30 mlのCH2C12中に吸収させ、そして有機相を10 mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2% K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス相とし、それは高真空下にフォームとなった。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2、5%のCH3OH中の7N NH3 /CH2C12で溶出）により精製し、所望の生成物を提供した(140 mg)。
【１０１２】
(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０１３】
【化１９２】
2013544846.tif 000236
【１０１４】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (128 mg, 0.17 4 mmol)を、アイスバス中で0℃に予冷されていたトリフルオロ酢酸(3.60 ml, 46.7 mmol)及び水(0.4 ml, 20 mmol)の混合物中に溶解した。溶液を0 ℃で30分間攪拌し、その後、アイスバスを取り外し、そして混合物を室温に温め、そこで、この温度をさらに2.5時間維持した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を3 mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮し、そしてプロセスを2回繰り返した。得られた白色残留物を高真空に置いた。未精製残留物を別のバッチの未精製材料(同一の方法で調製し、この反応で使用した量の約1/3)と合わせ、5 mLのMeOHで希釈し、140 mgの K2CO3及び10滴のH2Oで処理し、溶液がｐHペーパで塩基性となるまで室温にて攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を15 mlのMeOHで洗浄した。溶液をオイルに濃縮し、それを高真空に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜15%のCH3OH中の7N NH3 /CH2C12で溶出）により精製し、所望の生成物をガラス／剛性フォームとして生じた(68 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8 06 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.23 (s , 1H), 7.21 (dd, J=3.63, 1.76 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.70 (q, J=8.15 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.18 (d , J=6.22 Hz, 3H), 2.11 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.47 (s , 3H)。
【１０１５】
化合物 30: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((メチル((1r,3S)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【１０１６】
【化１９３】
2013544846.tif 000237
【１０１７】
ジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした (67 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.22 (br.s., 1H), 6.99 (dd , J=8.40, 1.55 Hz, 1H), 5.97 (d, J=4.15 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=5.18, 4.15 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.60 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.72 (d , J=8.09 Hz, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.21 (m , 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (m , 2H)。
【１０１８】
化合物 31: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミン-9H-プリン-9-イル)-5-((イソプロピル((1s,3R)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【１０１９】
【化１９４】
2013544846.tif 000238
【１０２０】
ジアステレオマーをSFCにより分離した。材料はNMRによりトランスジアステレオマーであることが分かった。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした (63 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),6.99 (dd ,J=8.29, 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d , J=4,56 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.27 (t, J=5.39 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (dd ,J=14.72, 4.35 Hz, 1H), 2.80 (t, J=7.46 Hz, 2H), 2.73 (dd, J=14.51, 7.46 Hz, 1H), 2,42 (m, 2H), 2.13 (m, 5H), 2.01 (m, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.63 Hz, 3H), 0.95 (d ,J=6.63 Hz, 3H)。
【１０２１】
化合物 32: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０２２】
【化１９５】
2013544846.tif 000239
【１０２３】
ジアステレオマーをSFCにより分離した。下記の条件で120mgを生じた。調製方法: IC (2x15 cm), 35% イソプロパノール (0.2% DEA))/CO2, 100バール、60 mL/min, 220 nm., 注入体積: 0.75 mL, 4 mg/mL メタノールピーク1: 5.27分。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.080 (s, 1H), 7.495 (s, 1H), 7.417-7.395 (m, 1H), 7.303-7.281 (m, 1H), 7.220-7.212 (m, 1H), 6.619-6.610 (m, 1H), 4.349-4.315 (m, 1H), 2.837-2.802 (m, 2H), 2.718-2.641 (m, 1H), 2.508-2.365 (m, 3H), 2.284-2.258 (m, 3H), 2.156 (s, 3H), 1.954-1.906 (m, 1H), 1.549-1.460 (m, 2H), 1.375 (s, 9H)。
【１０２４】
化合物 33: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【１０２５】
【化１９６】
2013544846.tif 000240
【１０２６】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン
【１０２７】
【化１９７】
2013544846.tif 000241
【１０２８】
3-(3-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)シクロブチル)プロパン酸(0.461 g, 1.03 mmol)及び4-(1-メチルシクロブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (0.150 g, 0.851 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (11 ml, 140 mmol)中の溶液を0 ℃で冷却した。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.489 ml, 2.81 mmol)で滴下して処理し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.388 g, 1.02 mmol)で、1回で処理した。混合物を0 ℃にて30分間攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温め、そして攪拌を室温で6時間続けた。反応混合物を30 mlのH2Oで希釈し、そして25 mlの複数の分量の10% MeOH/EtOAcで抽出した。水性相をさらに2回の20 ml分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機相を25 ml の複数の分量の飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮してガラス相を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 5%のMeOH中の 7N NH3 /CH2Cl2で溶出）により精製した。
【１０２９】
中間体アミドを酢酸 (7.0 ml, 120 mmol)中に吸収させ、そして溶液を65 ℃で2.5時間加熱し、反応混合物を冷却し、そして酢酸を高真空下に除去して、ガラス相を生じた。未精製生成物を25mlのCH2C12中に吸収させ、そして20 mlの飽和NaHCO3、2% Na2CO3 溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して、ガラス／剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2、5〜7%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で溶出)により精製し、所望の化合物を提供した(214 mg)。
【１０３０】
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【１０３１】
【化１９８】
2013544846.tif 000242
【１０３２】
9-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-((メチル(3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン (188 mg, 0.320 mmol)を、アイスバス中で0℃に予冷されていたトリフルオロ酢酸 (4.00 ml, 51.9 mmol)及び水(0.4 ml, 20 mmol)の混合物中に溶解させた。溶液を0℃で攪拌した。反応物を0 ℃で30分間攪拌し、その後、アイスバスを取り外し、混合物を室温に温め、そこで、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を10 mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮して、そしてプロセスを2回繰り返した。得られたガラス相を高真空下に1時間置いた。未精製残留物を7 mlのMeOHで希釈し、150 mgのK2CO3及び10滴のH2Oで処理し、そして溶液がｐHペーパで塩基性となるまで室温で攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を10 mlのMeOHで洗浄した。溶液を濃縮して残留物とし、それを高真空に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 10〜15%のCH3OH中の 7N NH3 /CH2C12で溶出)により精製し、所望の化合物をガラス／剛性フォームとして提供した(66%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd , J=8.40, 1.55 Hz, 1H), 5.98 (t, J=3.21 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.24 (q, J=5.18 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.10 (m, 0.4H), 2.80 (m, 3H), 2.71 (d, J=5.60 Hz, 2H), 2.43 (m , 2H), 2.23 (dd, J=11.71, 6.12 Hz, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.48(m, 1H)。
【１０３３】
化合物 34: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((メチル((1s,3R)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【１０３４】
【化１９９】
2013544846.tif 000243
【１０３５】
ジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした(30 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, J=4.15 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.49 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.57 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。
【１０３６】
化合物35: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1s,3R)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０３７】
【化２００】
2013544846.tif 000244
【１０３８】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。下記はSFC分離である (120 mg)。
【１０３９】
調製方法: IC (2x15 cm), 35%イソプロパノール(0.2% DEA))/CO2, 100バール、60 mL/min, 220 nm. 注入体積: 0.75 mL, 4 mg/mL メタノール。ピーク2: 6.24分間。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.078 (s, 1H), 7.501 (s, 1H), 7.422-7.401 (m, 1H), 7.310-7.285 (m, 1H), 7.228-7.219 (m, 1H), 6.618-6.609 (m, 1H), 4.355-4.320 (m, 1H), 3.053-2.977 (m, 1H), 2.874-2.836 (m, 2H), 2.535-2.268 (m, 4H), 2.177-2.003 (m, 8H), 1.909-1.869 (m, 2H), 1.677-1.595 (m, 1H), 1.381 (s, 9H)。
【１０４０】
化合物 36: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル((1r,3S)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０４１】
【化２０１】
2013544846.tif 000245
【１０４２】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした (15 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.23 (br.s., 1H), 7.20 (d, J=3.32 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (t, J=6.74 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.40 (m, 5H), 2.25 (m, 3H), 2.14 (br.s., 3H), 2.11 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。
【１０４３】
化合物 37: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル((1r,3S)-3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０４４】
【化２０２】
2013544846.tif 000246
【１０４５】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥により、所望の生成物を無色の固形分として提供した(0.060 g)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.079 (s, 1H), 7.546-7.524 (m, 1H), 7.409 (s, 1H), 7.226-7.217 (m, 1H), 7.150-7.124 (m, 1H), 6.619-6.610 (m, 1H), 4.355-4.320 (m, 1H), 3.912-3.885 (m, 1H), 2.881-2.845 (m, 2H), 2.727-2.674 (m, 1H), 2.538-2.262 (m, 6H), 2.172 (s, 3H), 1.955-1.916 (m, 3H), 1.670-1.492 (m, 3H)。
【１０４６】
化合物 38: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(エチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０４７】
【化２０３】
2013544846.tif 000247
【１０４８】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥後に、所望の生成物を無色の固形分として回収した(32 mg)。
【１０４９】
調製方法: Lux-3 (2x15 cm),30%エタノール(0.2% DEA))/CO2, 100 バール、65 mL/min, 220 nm., 注入体積: 0.4 mL, 6.2 mg/mL メタノール。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.082 (s, 1H), 7.493 (s, 1H), 7.415-7.393 (m, 1H), 7.295-7.270 (m, 1H), 7.215-7.206 (m, 1H), 6.621-6.612 (m, 1H), 4.343-4.309 (m, 1H), 3.924-3.897 (m, 1H), 3.044-2.962 (m, 1H), 2.834-2.798 (m, 2H), 2.728-2.695 (m, 1H), 2.660-2.607 (m, 2H), 2.543-2.380 (m, 2H), 2.281-2.257 (m, 3H), 1.932-1.906 (m, 3H), 1.660-1.523 (m, 3H), 1.368 (s, 9H), 1.050-1.014 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【１０５０】
化合物39: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((メチル((1s,3R)-3-(2-(5-(1-メチルシクロブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０５１】
【化２０４】
2013544846.tif 000248
【１０５２】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした (19 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8 06 (s, 1H), 7.39 (d . J=8.50 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (dd, J=8.29, 1.45 Hz, 1H), 6.59 (d , J=3.52 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.32 (dd, J=7.77, 5.91 Hz, 1H), 3.89 (m,1H), 3.00(m, 1H), 2.83 (t, J=7.57 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (s. 3H), 2.11 (m, 5H), 2 01 (m, 2H), 1.84 (m. 3H), 1.61 (m , 1H), 1.46 (s, 3H)。
【１０５３】
化合物 40: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０５４】
【化２０５】
2013544846.tif 000249
【１０５５】
ジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOH/H2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末を生じた(45 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.48 (br.s., 1H), 7.39 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=3.73 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=7.36, 6.12 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (t, J=6.84 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.75, 7.77 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.37 (d, J=6.84 Hz, 2H), 2.29 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.87 (m, 1H), 0.48 (d, J=8.09 Hz, 2H), 0.10 (m, 2H)。
【１０５６】
化合物 41: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
ジアステレオ異性体をSFCにより分離し、次いで H2O/MeOH/CH3CNから凍結乾燥して、白色粉末を生じた(100 mg)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δH ppm 8.06 (s, 1H), 7.48 (br.s., 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=3.52 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.32 (t, J=6.43 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.29 Hz, 1H), 3.54 (m, 0.2H), 3.11 (t, J=9.33 Hz, 1H), 3.02 (m , 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (dd, J=13.68, 8.09 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.02 (m , 6H)。
【１０５７】
化合物 42: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
ステップ1:エチル3-((1S,3r)-3-((シクロブチルメチル)(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【１０５８】
【化２０６】
2013544846.tif 000250
【１０５９】
アミンであるエチル3-[3-(｛[(3aR,4R,6R,6aS)-6-｛4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]メチル｝アミノ)シクロブチル]プロパノエート (1.8 g, 3.0 mmol)をメタノール (20 mL, 600 mmol)中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(0.37 g, 5.9 mmol)を添加した。AcOHのメタノール中の10%溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、シクロブタンカルボアルデヒド(0.32 g, 3.8 mmol)を1回で添加した。反応物を5時間進行させ、その時点で、HPLCは反応が止まったことを示した。別の1.3当量のシクロブタンカルボアルデヒドを添加し、そして反応を一晩続けた。NaHCO3 (飽和)を反応混合物に添加し、それを、その後、DCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥しそして濃縮して、黄色樹脂とした。シス及びトランス異性体はシリカ上で分離可能であった。FC (DCM / MeOH中の7N NH3 96:4)により精製し、それぞれ１つの異性体を約90%に濃縮した2つの分離した生成物のバッチを生じた。上部異性体: 0.38 g (11:1 混合物、シス)、下部異性体: 0.31 g (6:1 混合物、トランス)。MS (ESI+) (C35H49N5O6) m/z 676.7 [M+H]+; HPLC純度> 69% (保持時間、3.791)。
【１０６０】
ステップ 2: N-(2-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3-((シクロブチルメチル)(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド
【１０６１】
【化２０７】
2013544846.tif 000251
【１０６２】
上部異性体 (シス): 水酸化リチウム一水和物(0.236 g, 5.62 mmol)を、エチル3-((1S,3r)-3-((シクロブチルメチル)(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート (6 mL, 70 mmol)及びメタノール (1.5 mL, 37 mmol)の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、翌朝まで、出発材料が消費されそして酸に変換した。反応物を1N HClによりpH=6へと酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残りの水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、72時間凍結乾燥器で除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらなる精製を行わずに使用した。保持時間: 3.330分。MS (ESI+) (C36H49N5O6) m/z 648.4 [M+H]+; MS (ESI-) (C36H49N5O6) m/z 646.4 [M-H]-; HPLC 純度> 97% (保持時間、3.329)。
【１０６３】
N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート (0.334 g, 0.880 mmol)を、3-｛シス-3-[(シクロブチルメチル)｛[(3aR,4R,6R,6aS)-6-｛4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]メチル｝アミノ]シクロブチル｝プロパン酸(0.38 g, 0.59 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.337 mL, 1.94 mmol)及び4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジアミン(0.116 g, 0.704 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.63 mL, 46.9 mmol)中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして翌朝までに出発材料を消費した。反応物を部分的に約2mLに濃縮して、その後、NaHCO3 (飽和)を添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をFC (DCM / MeOH中の7N NH3 95:5)により精製し、N-(2-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)-3-((1S,3r)-3-((シクロブチルメチル)(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパンアミド(0.30 g; 64%)を紫褐色の非晶性固形分として生じた。HPLC 純度>19% (保持時間、3.574 min.)。
【１０６４】
ステップ 3: 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【１０６５】
【化２０８】
2013544846.tif 000252
【１０６６】
N-(2-アミノ-4-tert-ブチルフェニル)-3-｛シス-3-[(シクロブチルメチル)｛[(3aR,4R,6R,6aS)-6-｛4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル｝-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]メチル｝アミノ]シクロブチル｝プロパンアミド(0.3 g, 0.4 mmol)の酢酸 (1.0 mL, 20 mmol)中の溶液を65 ℃で一晩攪拌し、翌朝までに出発材料を消費した。揮発分を真空中で除去し、得られた残留物をFC (DCM / MeOH中の7N NH3 93:7)により精製し、7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイトの固形分として生じた。MS (ESI+) (C46H61N7O4) m/z 777.7 [M+H]+; HPLC 純度>64% (保持時間、3.690 min.)。
【１０６７】
ステップ 4: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０６８】
【化２０９】
2013544846.tif 000253
【１０６９】
トリフルオロ酢酸 (5 mL, 60 mmol)を、水 (0.5 mL, 20 mmol)及び7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.2 g, 0.2 mmol)の混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その時点で、明るいピンク色の懸濁液をトリエチルシラン (0.082 mL, 0.52 mmol)でクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をメタノール (15 ml)中に吸収させた。500 mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10 mLのメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をFC (DCM / MeOH中の7N NH3 90:10)で精製し、(1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチルメチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール(0.037 g; 20%)を無色の固形分として生じた。MS (ESI+) (C34H47N7O2） m/z 586.3 [M+H]+; HPLC 純度>89% (保持時間、2.970 min.) 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δH 8.083 (s, 1H), 7.498 (s, 1H), 7.417-7.396 (m, 1H), 7.302-7.277 (m, 1H), 7.206-7.197 (m, 1H), 6.621-6.612 (m, 1H), 4.347-4.314 (m, 1H), 3.912-3.885 (m, 1H), 2.973-2.922 (m, 1H), 2.836-2.800 (m, 2H), 2.662-2.366 (m, 6H), 2.282-2.241 (m, 3H), 2.061-2.034 (m, 2H), 1.912-1.494 (m, 10H), 1.374 (s, 9H)。
【１０７０】
化合物 43: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(((3-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)シクロブチル)(シクロブチル)アミノ)メチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
【１０７１】
【化２１０】
2013544846.tif 000254
【１０７２】
エチル3-(3-(シクロブチル(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート
【１０７３】
【化２１１】
2013544846.tif 000255
【１０７４】
エチル3-(3-((((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)シクロブチル)プロパノエート (0.84 g, 1.4 mmol)をメタノール(10 ml)中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(0.087g, 1.4 mmol)を添加した。MeOH中のAcOHの10％溶液を用いてpH苣蒴ꮁꫨ肯臣膀臣꺁뻥膀苣꾂菣隃苣躃菣₳〨ㄮ‵汭Ⱐ㈠ㄮ洠潭⥬苣㆒鯥ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㎦韦鎖铦貋臣龁胣亂䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⠠ꏩ貒銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀臣貂苣鶁臣貾胣䒁䵃臣㎧鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣鞁臣莿룧鞁臣芀鷦首苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꮁ铧蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㌊⠭ⴳ랂苣궃菣膃菣⢫⠨愳ⱒ刴㘬ⱒ愶⥓㘭⠭ⴴ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫苣龃菣⦎㜭ⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣膃菣⦫菣궃菣뎃藩સ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㐵㠴㘴琮晩㸢〲㌱㐵㠴㘴琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣肸냦貒觧₩〨㔮‸Ⱨㄠ‴浭汯銂胣ꢂ菣ꮃⴳ㌨⠭苣꾂菣隃菣ꮃ⠨㌨剡㐬ⱒ制㘬卡⴩ⴶ㐨⠭㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㜭ꒂ菣⦫㈭㈬뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ愳ⵈ苣꾂菣骃菣뾂摛孝ⰱ崳苣ꪂ苣붂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣隃菣ꮃ鞃菣醃菣ꢂ菣袃〨㤮‱Ⱨㄠ㐮洠潭⥬臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃⠠㈱洠ⱬㄠ〵洠潭⥬迥뎁菣뾂菣벃菣₫㌨洠ⱬ㘠‰浭汯궸臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦ꪔ详鞁胣鶁臣芙苧ꞁ胣鶁苣銂丱䠠汃臣炧㵈ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀迦몙裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀臣鞁臣议臣龁냦銂苣뾂菣벃菣ꢁ臣놅닦뢒闧ꮁ苣誂駩뮎臣膀臣꺁뻥膀蟥邵매ꖇ駥ꞁ㠱駦鎖駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥ꊽ裥銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖上⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ琨牥⵴菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ㌨⠭苣꾂菣隃菣ꮃ⠨㌨剡㐬ⱒ制㘬卡⴩ⴶ㐨⠭㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㜭ꒂ菣⦫㈭㈬뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ愳ⵈ苣꾂菣骃菣뾂摛孝ⰱ崳苣ꪂ苣붂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣隃菣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐴㐸⸶楴≦㈾㄰㔳㐴㐸⸶楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 丠丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣���苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃⠠⸰㠷″Ⱨ㈠〮‶浭汯銂胣㎁⠭ⴳ랂苣궃菣膃菣⢫⠨愳ⱒ刴㘬ⱒ愶⥓㘭⠭ⴴ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫苣龃菣⦎㜭ⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣膃菣⦫菣궃菣뎃藩⢸⸰㜸朠‬⸱‴浭汯誏臣亳丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃⠠⸰㠷‹汭‬⸴㌵洠潭⥬迥뎁㡛㐩琭牥⵴菣膃菣馃菣벂菣ⶳⰱⴲ苣ꊂ菣뎃⠠⸰㜲‰Ⱨㄠ㘮‵浭汯꺁ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃⠠⸸〵洠⥬룤꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ룤ꦙ铦貋臣膀臣꺁駦릂臣膀럦袐觧銂菩蚈髧ꮁ듧㊄洠ꮁ뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵‾붣鋥⦌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⁣㌨⥸臣붊蟥鞁胣鶁臣ꚁ郥辂臣龁鳦龩觧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣鞁臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃⼠敍䡏룤㞭乎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵‾㔹㔺ꞁ닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧銂鯥ꊽ裥ꢁ臣ꚁ迦鮾臣龁〨㜮‶⥧胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾⴷ⠨愳ⱓ刴㘬ⱒ愶⥒㘭⠭⠨ⴳ㈨⠭ⴵ琨牥⵴菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣宾嵤苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣꾂菣隃菣ꮃ⠩苣꾂菣隃菣ꮃꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⵎ㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㐭ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐴㐸⸶楴≦㈾㄰㔳㐴㐸⸶楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 丠⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ琨牥⵴菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ㌨⠭苣꾂菣隃菣ꮃ⠨㌨剡㐬ⱒ制㘬卡⴩ⴶ㐨⠭㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㜭ꒂ菣⦫㈭㈬뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ愳ⵈ苣꾂菣骃菣뾂摛孝ⰱ崳苣ꪂ苣붂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣隃菣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃〨㜮‶Ⱨ〠㤬‷浭汯꺁藩뢅⠠′汭궸臣뚺뛦銂〶蓢ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣꺏駧蚈苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣鞁臣议臣龁껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃⠠䍄⁍䴯佥궸丷丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵‾ㄹ㨠⤹臣袂苣뒛軦蒚臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁賥袐觧銂菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣邏뻤鞁臣₟〨㘮‱⥧胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾㄨⱒ匲㌬ⱒ刵⴩ⴳ㐨ꊂ菣躃㜭ⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⴵ⠨㌨⠭ⴲ㔨⠭整瑲隃菣ꮃ⴩䠱馃菣뺂摛ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꢂ菣ꮃ랂苣궃菣膃菣⦫랂苣궃菣膃菣⦫苣龃菣⦎菣膃菣⦫苣꾂菣骃菣뾂菣ⶳⰱⴲ苣ꪂ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐴㐸⸶楴≦���㄰㔳㐴㐸⸶楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩₸ㄨ〠洠ⱬ㈠〰洠潭⥬苣膀냦⢴‱汭‬〸洠潭⥬迥뎁ⴷ⠨愳ⱓ刴㘬ⱒ愶⥒㘭⠭⠨ⴳ㈨⠭ⴵ琨牥⵴菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣宾嵤苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣꾂菣隃菣ꮃ⠩苣꾂菣隃菣ꮃꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⵎ㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㐭ꊂ菣뎃〨㘮‱Ⱨ〠㠮‰浭汯꺁럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦袼⽯覼铦貋臣膀臣鞁臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣₳〨㈮‶汭‬⸱洶潭⥬臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꺏駧蚈苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ뻥覂苣龁껦馕觧銂敍䡏⠠㔱洠⥬룤ꮁ郥躏臣鮁胣㖁〰洠⁧㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵誏臣㢳믦꺁냦銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣鶁臣ꚁ菣ꎂ菣뾂菣놂菣꾂苣䶒佥⁈ㄨ‰汭ꞁ듦蒵臣龁胣趂뛦銂뿦꺸臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣₼䐨⁃䴯佥궸丷丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵‾〹ㄺ⤰臣袂苣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁賥袐觧銂蓧늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ迦鮾臣龁〨ㄮ″⥧胣䶂⁓䔨䥓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾洠稯㔠㈷㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※卍⠠卅㱉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵⤾⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢 ⽭⁺㜵⸰′䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵㬾䠠䱐⁃듧ꚺ☠瑧㤻┰⠠뿤膌駦鎖胣㊁㠮〵洠湩⤮胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵举前⠠〴‰䡍ⱺ搠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䴭佥⥈츠㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯扵‾⸸㠰″猨‬䠱Ⱙ㜠㐮㈹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄴⴲ⸷㤳′洨‬䠱Ⱙ㜠㌮㤰㜭㈮㘸⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈲ⴰ⸷〲‵洨‬䠱Ⱙ㘠㘮〲㘭㘮〱⠠Ɽ䨠㐽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㈳ⴱ⸴㠲″洨‬䠱Ⱙ㌠㠮㠸㌭㠮㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〵ⴵ⸳ㄴ‷洨‬⸰䠵⠠菣ꦃ菣릂闧Ꞁ뷤꺁菣膃菣⦳Ⱙ㌠㈮ㄳ㌭ㄮ㜴⠠Ɑ〠㔮⥈⠠苣릂闧Ꞁ뷤꺁菣膃菣⦳Ⱙ㌠〮ㄵ㈭㤬㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㜸ⴱ⸲㌷′洨‬䠳Ⱙ㈠㔮㌸㈭㔮㄰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㐴ⴱ⸲㘳‸洨‬䠱Ⱙ㈠㈮㐴㈭㈮㔰⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㜱ⴰ⸱㌸″洨‬䠹Ⱙㄠ㘮㔹ㄭ㔮〶⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㠳‴猨‬䠹芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㐠㨴⠠刱㈬ⱓ刳㔬⥒㌭⠭ⴴ苣龃菣ⶎ䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㜭ꒂ菣⦫㔭⠭⠨ⴳ㈨⠭ⴵ琨牥⵴菣膃菣⦫ㄭⵈ菣뎃苣宾嵤苣���龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫苣꾂菣隃菣ꮃ⠩苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ랂苣궃菣뎃苣뎃ㄭ㈬뢂苣벃菣㲫牢ਾ†苣膃菣㎫⠭ⴳ⠨苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ⠩⠨愳ⱒ刴㘬ⱒ愶⥓㘭⠭ⴴ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫苣龃菣⦎㜭ⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣膃菣⦫菣궃菣躃苣벃菣ઈ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㐵㠴㘴琮晩㸢〲㌱㐵㠴㘴琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣龃菣ꞁ臣讂苣膃菣㎫⠭ⴳ⠨⠨愳ⱒ刴㘬ⱒ愶⥓㘭⠭ⴴ⠨ⰲⴴ苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫苣龃菣⦎㜭ⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵤菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃㌭䡡랂苣궃菣뎃苣宿嵤ㅛ㌬뢂苣궂苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣膃菣⦫菣궃菣躃苣벃菣₈〨㤮‰Ⱨㄠ㔮洠潭⥬苣ꆃ苣躃菣ꮃ⠠〱洠⥌룤ꮁ郥躏臣鮁胣鶁臣ꚁ菣袃菣Ꚃ菣랂苣躃菣궃菣覃菣覃⠠⸰㤰″Ⱨㄠ㔮洠潭⥬苣뮷諥鞁臣芀敍䡏룤꺁捁䡏臣ㆮ薼뫦늶苣ꢔ臣ꚁ䡰苣蒴ꮁꫨ肯臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦袼⽯覼铦貋臣龁胣亂䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⠠ꏩ貒銂럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣䒒䵃臣붊蟥鞁臣⢟砳芀郥辂臣龁鳦龩觧銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣鞁臣莿룧鞁臣芀鷦首苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾⴳ㌨⠭랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣⦫⠨㌨剡㐬ⱒ制㘬卡⴩ⴶ㐨⠭㈨㐬뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⴩䠷钃菣궃㉛㌬搭钃菣龃苣뎃㜭ꒂ菣⦫㈭㈬뢂菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ愳ⵈ苣꾂菣骃菣뾂摛孝ⰱ崳苣ꪂ苣붂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣隃菣ꮃ鞃菣醃菣뢅㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐴㐸⸶楴≦㈾㄰㔳㐴㐸⸶楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ⠠⸰㈶朠‬㔱洠潭⥬苣膀苣膃菣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