(57)【要約】内面と外面とを備え、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物（第１のコーティング組成物はバルーン外面に配置され、かつ、バルーン外面と第１のコーティング組成物との間に界面を形成する）と、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物（第２のコーティング組成物は第１のコーティング組成物上に、バルーン外面と第１のコーティング組成物との間の界面に影響を及ぼさないように配置され、生体接着剤は身体組織と接着するように選択される）とを含む医療用バルーン、ならびにそれを作製する方法。
2013545508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用バルーンであって、内面と外面、くびれ部、円錐部ならびに本体部分を備え、
少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物であって、前記第１のコーティング組成物は前記バルーン外面に配置され、かつ、前記バルーン外面と前記第１のコーティング組成物との間に界面を形成する、前記第１のコーティング組成物と、
生体接着剤を含む第２のコーティング組成物であって、前記第２のコーティング組成物は前記第１のコーティング組成物上に配置され、前記生体接着剤は生体組織と接着するように選択される、前記第２のコーティング組成物と
を含む、医療用バルーン。
【請求項２】
前記第２のコーティング組成物が前記第１のコーティング組成物上に、前記バルーン外面と前記第１のコーティング組成物との間の界面に影響を及ぼさないように配置される、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項３】
前記第１のコーティング組成物が少なくとも前記バルーン部分に適用され、かつ、前記第２のコーティング組成物が前記第１のコーティング組成物上に離散パターンで配置される、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項４】
前記第１のコーティング組成物が前記バルーン外面上に離散パターンで配置される、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項５】
前記第２のコーティング組成物が前記第１のコーティング組成物上に前記と同じ離散パターンで配置される、請求項４に記載の医療用バルーン。
【請求項６】
前記第１のコーティング組成物と前記第２のコーティング組成物との間に配置された第３のコーティング組成物をさらに含み、前記第３のコーティング組成物が内皮細胞刺激薬を含む、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項７】
前記第３のコーティング組成物が、単糖類、二糖類、それらの多糖類およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類の内皮細胞刺激薬を含む、請求項６に記載の医療用バルーン。
【請求項８】
前記内皮細胞刺激薬が、グルコース、ソルビトール、フルクトース、ガラクトース、キシロース、リボース、マルトース、スクロース、デキストリン、マルトデキストリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項７に記載の医療用バルーン。
【請求項９】
前記第１のコーティング組成物が内皮細胞刺激薬を含む、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１０】
前記治療薬と前記バルーン外面との間の前記界面における前記接着が、前記治療薬と、前記生体接着剤を含む前記第２のコーティング組成物との間の前記接着、および前記組織と、前記生体接着剤を含む前記第２のコーティング組成物との間の前記接着よりも弱い、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１１】
前記第２のコーティング上に配置された保護コーティング組成物をさらに含み、前記保護コーティング組成物が体液に溶解または分散する材料を含む、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１２】
前記保護コーティング組成物が塩または糖を含む、請求項１１に記載の医療用バルーン。
【請求項１３】
前記第１のコーティング組成物がパクリタキセルまたはエベロリムスを含む、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１４】
前記第２のコーティング組成物がアミノ酸、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン修飾ポリ乳酸、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンポリラクチド−コ−グリコリド、脂肪エステル修飾ポリ乳酸、脂肪エステル修飾ポリラクチド−コ−グリコリド、接着性表面タンパク質、多糖類、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリエチレングリコール／デキストリンアルデヒド、およびそれらの混合物を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
前記生体接着剤が脂肪エステル修飾ポリ乳酸または脂肪エステル修飾ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、前記脂肪エステルがモノパルミチン酸エステル、モノステアリン、グリセロール、ａａジラウリンおよびイソ−ステアリルアルコールからなる群から選択される要素である、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１６】
前記第２のコーティング組成物がポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）生体接着剤を含む、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１７】
前記第１のコーティング組成物が前記バルーン上に離散パターンで配置され、かつ、前記第２のコーティング組成物が前記第１のコーティング組成物上に正確に配置される、請求項１に記載の医療用バルーン。
【請求項１８】
前記離散パターンがマイクロドットアレイパターンである、請求項１７に記載の医療用バルーン。
【請求項１９】
医療用バルーンであって、内面と外面を備え、
少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物であって、前記第１のコーティング組成物は前記バルーン外面に配置され、かつ、前記バルーン外面と前記第１のコーティング組成物との間に界面を形成する、前記第１のコーティング組成物と、
生体接着剤を含む第２のコーティング組成物であって、前記第２のコーティングは前記第１のコーティング組成物上に、前記バルーン外面と前記第１のコーティング組成物との間の前記界面に影響を及ぼさないように配置され、前記生体接着剤は生体組織と接着するように選択される、前記第２のコーティング組成物と
を含み、かつ、
前記治療薬と前記バルーン外面との間の前記界面における前記接着が、前記治療薬と、前記生体接着剤を含む前記第２のコーティング組成物との間の前記接着よりも弱い、
医療用バルーン。
【請求項２０】
医療用バルーンを離散パターンでコーティングする方法であって、
内面と外面を備えた医療用バルーンを準備する工程と、
少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物を前記バルーンの前記外面に離散パターンで施す工程と、
少なくとも１種類の生体接着剤を含む第２のコーティングを同じ離散パターンで施す工程とを含み、前記第２のコーティング組成物は前記第１のコーティング組成物上に正確に施される、医療用バルーンを離散パターンでコーティングする方法。
【請求項２１】
前記第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物を前記バルーンの前記外面にダイレクトライティングまたはエアゾールジェットの適用によって施す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１のコーティング組成物および前記第２のコーティング組成物がドットアレイパターンで施す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物に、ならびに前記バルーン外面に保護コーティング組成物を適用する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記保護コーティング組成物が塩または糖を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１種類の治療薬が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、ゾタロリムスおよびパクリタキセルからなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種類の生体接着剤が、アミノ酸、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン修飾ポリ乳酸、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンポリラクチド−コ−グリコリド、脂肪エステル修飾ポリ乳酸、脂肪エステル修飾ポリラクチド−コ−グリコリド、接着性表面タンパク質、多糖類、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリエチレングリコール／デキストリンアルデヒド、およびそれらの混合物からなる群から選択される要素を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１種類の生体接着剤がポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、挿入可能なまたは移植可能な医療デバイス、特に、薬物送達に用いられるものに関する。
【背景技術】
【０００２】
治療薬は、ＰＣＩ（経皮的冠動脈インターべーション(percutaneous coronary intervention)）またはＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)）、ＰＴＲＡ（経皮経管腎動脈形成術(percutaneous transluminal renal angioplasty )）およびＰＯＢＡ（バルーン血管形成術(plain old balloon angioplasty )）、ならびに新血管以外の身体部位に用いられる介入的行為などの様々な介入的医療行為の際に慣用される。
【０００３】
多くの場合、治療薬は最も有効な治療のための一定期間、治療部位に保持されることが望ましい。治療薬は、体液に絶えず曝されることによりその治療部位から急速に消失する。
【０００４】
生体接着剤を伴う医療デバイスは、創傷の治療および身体組織への治療薬の送達にすでに用いられている。生体接着とは、ポリマー、高分子および親水コロイドなどのある種の物質の、生体組織または身体組織と接着する能力を意味する。これまで、生体接着性物質は、歯科、整形外科、眼科、および外科術適用に慣用されている。最近、生体接着性物質は、軟組織に基づく人工置換術などの他の分野に、さらにはより最近では、送達部位への治療薬の制御放出のためにも用いられている。例えば、治療薬の送達にステントおよびパッチを用いる、本願のＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ．社に譲渡された同時係属の特許文献１を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２００９／００９８１７６Ａ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、治療薬を最も有効な治療のための一定期間、治療部位に保持することができる挿入可能なまたは移植可能な医療デバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、挿入可能なまたは移植可能な医療デバイスであって、その表面に配置された少なくとも１つの第１のコーティング組成物と第１のコーティング組成物上に配置された少なくとも１つの第２のコーティング組成物を含む医療デバイスに関する。第１のコーティング組成物は生体活性物質を含有し、第２のコーティング組成物はポリマー系生体接着性物質を含有する。
【０００８】
一態様において、本開示の実施形態は、内面と外面とを備え、かつ、外面の少なくとも部分上に、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物（第１のコーティング組成物はバルーン外面に配置され、かつ、バルーン外面と第１のコーティング組成物との間に界面を形成する）と、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物（第２のコーティング組成物は第１のコーティング組成物上に、バルーン外面と第１のコーティング組成物との間の界面に影響を及ぼさないように配置され、生体接着剤は身体組織と接着するように選択される）とを含む医療用バルーンに関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、医療デバイスはバルーンである。
いくつかの実施形態では、第１のコーティング組成物は離散パターン構成で施され、第２のコーティング組成物は第１のコーティング組成物上に正確に施される。
【００１０】
別の態様において、本開示は、医療用バルーンに離散パターンでコーティングを施す方法に関し、本方法は、内面と外面とを備えた医療デバイスを準備すること、少なくとも１種類の治療薬を前述の医療デバイスの前述の外面に離散パターンで施すこと、および前述の少なくとも１種類の治療薬上に生体接着剤を施すことを含む。
【００１１】
本開示のこれら、またその他の態様、実施形態および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を参照すれば当業者にはすぐに明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本開示に従って離散ドットアレイパターンで施された治療薬の施与部を備えたバルーンの一実施形態の斜視図である。
【図２】図２は、図１の２−２線における断面図であり、本開示に従って治療薬および生体接着剤が上に施されたバルーン壁の一実施形態を示す。
【図３】図３は、図１の２−２線における断面図であり、治療薬、内皮細胞刺激薬および生体接着剤が上に施されたバルーン壁の一実施形態を示す。
【図４】図４は、治療薬、内皮細胞刺激薬および生体接着剤が上に施されたバルーン壁の部分図である。
【図５】図５は、本開示に従って治療薬、生体接着剤および保護コーティングが上に施されたバルーン壁の一実施形態の部分図である。
【図６】図６は、羽根が形成され、治療薬および生体接着剤がそれらの羽根の間に配置されたバルーンの一実施形態の斜視図である。
【図７】図７は、図６で示したものと同様のバルーンの径方向断面図である。
【図８】図８は、羽根がバルーンの前後軸に対して折り畳まれている場合の、図６で示したものと同様のバルーンの径方向断面図である。
【図９】図９は、バルーンを体腔内の治療部位において膨張させた場合の、図６で示したものと同様のバルーンの径方向断面図である。
【図１０】図１０は、本開示に従って治療薬が施されたバルーン表面部分の一実施形態の顕微鏡写真である。
【図１１】図１１は、本開示による、図５で示したバルーン表面の一実施形態の顕微鏡写真の拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示の実施形態は多くの形態を採り得るが、ここでは、本開示の特定の実施形態を詳細に説明する。この記載は、本開示の原理の例示であり、示される特定の実施形態に本開示を限定することを意図するものではない。
【００１４】
ここで図面に戻り、図１は、上に離散パターンで施された少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物２０を備え、かつ、上に施された生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２を備えたバルーン１０の一実施形態を示す。この実施形態では、第１のコーティング組成物２０および第２のコーティング組成物２２のパターンは、バルーン本体１２上にのみ示されている。これは施与パターンの一例であり、他のパターンも使用可能であり、このような施与は本開示の範囲を限定するものではない。円錐部１４およびくびれ部１６もまた、第１のコーティング組成物２０および第２のコーティング組成物２２の施与を含むことができる。
【００１５】
図２は、図１の２−２線における断面図であり、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物２０と、上に離散パターンで施された生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２とを備えた、バルーン壁１８の外面１９を示す。
【００１６】
図３は、バルーン壁１８が、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物２０と、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２と、それらに間に配置された第３のコーティング組成物とを備えた、別の実施形態の横断面である。第３のコーティング組成物は、内皮細胞内面による治療薬の増強された、かつ／またはより急速な取り込みを促進するための内皮細胞刺激薬を含む。適切には、第３のコーティング組成物は血管壁に接する。
【００１７】
これに代えて、内皮細胞刺激薬は、第１のコーティング組成物、第２のコーティング組成物、またはその双方に含まれてよい。
図４は、治療薬を含む第１のコーティング組成物２０がバルーン壁１８上に配置されている本発明の別の実施形態を示す。この実施形態では、バルーン接着剤を含むプライマー組成物２６が、第１のコーティング組成物２０を施す前にバルーン壁１８に配置されているのが示されている。生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２は、第１のコーティング組成物２０上に離散パターンで配置される。この実施形態では、内皮細胞刺激薬を含む第３のコーティング組成物２１は、第１のコーティング組成物２０と第２のコーティング組成物２２との間に配置される。これは、第１のコーティング組成物２０と第２のコーティング組成物２２の交互施与パターンを示す。
【００１８】
図５は、保護コーティング組成物２４が少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物２０と生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２上に施された別の実施形態である。保護コーティング組成物２４は、医療デバイスが治療部位に配備される時点までに、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２が治療部位の身体組織と接着が可能なように十分に消失するが、デバイスが体腔を通って送達されている間は、第２のコーティング組成物２２が身体組織に早期に接着しないように十分長く留まっていることが好適である。例えば、いくつかの実施形態では、保護コーティング組成物２４は、医療デバイスが治療部位に配備される時点までに速やかに溶解または分散するように、体液中に可溶または分散可能な物質を含むことができる。保護コーティング組成物２４は、デバイスが体腔を通って治療部位へと送達されている際に体液に曝されて薬物が体内で早期放出しないように保護することができる。保護コーティング組成物２４は溶解もしくは分散可能であるか、またはそうでなければ、体腔を通って送達されている間は生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２が組織または血管壁の早期に接着することなく、治療部位の血管壁または組織と接着することができるように、医療デバイス配備部位において生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２を機能させ得ることが好適である。
【００１９】
多くの手順では、保護コーティング組成物２４は、約２分〜約１５分以内に、いくつかの実施形態では約５分〜約１０分以内に、十分に消失し得る。
図６は、別の離散コーティングパターンを備えた実施形態を示す。この実施形態では、第１のコーティング組成物２０および第２のコーティング組成物２２はバルーン１０上に、バルーン１０に羽根３０が形成される場合には、第１のコーティング組成物２０と第２のコーティング組成物２２が羽根３０の間に位置するように配置される。
【００２０】
羽根３０はバルーン１０に当技術分野で公知の任意の方法（バルーン１０が収縮している間はインピンジング部材を使用することを含む）によって形成することができる。
図７は、切片７−７における図６のバルーンの径方向の断面図である。
【００２１】
図８は、羽根３０がバルーン１０の前後軸３５に対して折り畳まれている、または巻かれている場合の、図６および図７と同様の収縮状態のバルーン１０の断面図である。
この実施形態は、これらの羽根が、血管壁との早期接触から保護するために、第１のコーティング組成物２０および第２のコーティング組成物２２に巻き付いてそれらを覆った状態を呈するという点で利益をもたらす。この実施形態では、上記図５に関して従前に述べたように、第１のコーティング組成物２０および第２のコーティング組成物２２を覆って保護コーティング２４を組み込むということがさらに有益であり得る。保護コーティングについては以下でさらに詳しく述べる。
【００２２】
図９は、図６〜８と同様のバルーンの断面図であり、バルーン１０は患者の血管４０内の治療部位において膨張した状態で示されている。図９から見て取れるように、第１のコーティング組成物２０上に配置された生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２は血管壁４２と接触している。治療部位に位置したところで、バルーンを収縮させ、羽根３０を再び折り畳むと血管４０から離れ、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２と治療薬を含む第１のコーティング組成物があとに残る。
【００２３】
従前に述べたように、内皮細胞刺激薬を含む第３のコーティング組成物２１も第１のコーティング組成物２０と第２のコーティング組成物２２との間に配置してもよく、あるいは、内皮細胞刺激薬は第１のコーティング組成物２０、第２のコーティング組成物２２、またはその双方に含ませてもよい。
【００２４】
上記で参照した図に示されているように少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物２０ならびに生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２の離散パターンは、様々な技術を用いてバルーン表面に形成することができるが、その１つがダイレクトライティング技術である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、治療薬を含む第１のコーティング組成物２０と医療デバイスとの接着は、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２と血管壁または組織との接着よりも弱いものであり得、また、第１のコーティング組成物２０と医療デバイスとの接着は、治療薬を含む第１のコーティング組成物２０と生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２との接着よりも弱いものであり得、そのため、治療薬を含む第１のコーティング組成物２０は、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物２２とともに治療部位に留まる。
【００２６】
好適な治療薬、生体接着剤および保護コーティング材料については以下で詳しく述べる。本明細書ではそれぞれ様々なものが使用可能である。下記の一覧は例示を意図するものであり、網羅を意図するものではない。当業者ならば、本明細書で使用可能な他の材料に精通しているであろう。
（バルーン材料）
本明細書ではバルーン形成に好適なポリマー系組成物を使用することができる。これらの材料は、ノン・コンプライアント、セミ・コンプライアントおよびコンプライアントバルーンポリマー材料を含む。
【００２７】
好適なバルーン材料の例としては、限定されるものではないが、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、サーリン(Surlyn)（登録商標）ポリエチレンイオノマーコポリマー、ポリウレタン、ナイロン１２、ペバックス(Pebax )（登録商標）（ポリエーテル−ブロック−アミド）、ポリアミド−ポリエーテル−ポリエステルブロックコポリマー、およびポリエステル−ポリエーテルブロックコポリマーが挙げられる。本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許第６，８６３，８６１号、同第４，４９０，４２１号、同第５，２６４，２６０号、同第４，９０６，２４４号、同第５，３２８，４６８号、同第４，９５０，２３９号、同第５，５００，１８０号、同第５，５５６，３８３号、同第６，１４６，３５６号、同第６，２７０，５２２号、同第５，３４４，４００号、同第５，８３３，６５７号、同第５，２５０，０６９号、同第５，７９７，８７７号および同第５，２７０，０８６号（それぞれ参照により本明細書に組み入れる）。バルーンを形成する方法もまたそれらに開示され、ポリマーチューブを押し出す工程およびバルーンモールド内でそのチューブを放射状に拡げる工程を含む。
（治療薬）
本明細書では、治療される症状に応じて種々の治療薬を使用することができる。本明細書において「治療薬」、「薬物」、「医薬活性剤」、「医薬活性物質」、「有益な薬剤」、「生活性剤」、および他の関連の用語は互換的に用いられ、遺伝学的治療薬、非遺伝学的治療薬および細胞を含む。薬物は単独で使用しても、または他の薬物と併用してもよい。薬物としては、遺伝学的物質、非遺伝学的物質および細胞を含む。
【００２８】
治療薬は薬物または他の医薬製品、例えば、非遺伝学的薬剤、遺伝学的薬剤、細胞材料などであり得る。好適な非遺伝学的治療薬のいくつかの例としては、限定されるものではないが、抗血栓性薬剤（ヘパリン、ヘパリン誘導体など）、血管細胞増殖促進剤、増殖因子阻害剤などが挙げられる。薬剤が遺伝学的治療薬を含む場合、このような遺伝学的薬剤としては、限定されるものではないが、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびそれらの個々の誘導体および／または成分；ヘッジホッグタンパク質などが挙げられる。治療薬が細胞材料を含む場合、その細胞材料としては、限定されるものではないが、ヒト起源および／または非ヒト起源の細胞、ならびにそれらの個々の成分および／またはその誘導体が挙げられる。
【００２９】
他の活性薬剤としては、限定されるものではないが、抗新生物薬、抗増殖薬、抗有糸分裂薬、抗炎症薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン、抗増殖薬、抗生物質、抗酸化薬、および抗アレルギー性物質、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３０】
抗新生物薬／抗増殖薬／抗細胞分裂薬の例としては、限定されるものではないが、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．社（コネチカット州スタンフォード）によるタキソール(TAXOL )（登録商標））、オリムス系薬剤（シロリムス（ラパマイシン）、バイオリムス（シロリムスの誘導体）、エベロリムス（シロリムスの誘導体）、ゾタロリムス（シロリムスの誘導体）およびタクロリムス、メトトレキサート、アザチプリン(azathiprine )、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、マイトマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００３１】
以上の治療物質または治療薬の予防特性および治療特性は当業者には周知であるが、これらの物質または薬剤は例として示すものであって、限定を意味するものではない。他の治療物質も、開示される方法および組成物とともに使用するために同等に適用可能である。本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許出願第２０１０／００８７７８３号、同第２０１０／００６９８３８号、同第２００８／００７１３５８および同第２００８／００７１３５０号（それぞれ参照により本明細書に組み入れる）参照。また、本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許出願第２００４／０２１５１６９号および同第２００９／００９８１７６号、ならびに米国特許第６，８０５，８９８号（それぞれ参照により本明細書に組み入れる）も参照。
【００３２】
治療薬として用いられる、上述の化合物の多くの誘導体も存在し、当然のことながら、治療薬の混合物も使用可能である。
適用のため、治療薬は溶媒または共溶媒ブレンドに溶かすことができ、賦形剤もまた第１のコーティング組成物に加えてよい。
【００３３】
好適な溶媒としては、限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸ブチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸ブチルなどが挙げられる。
【００３４】
好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、アセチルクエン酸トリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＥＣ）、酒石酸ジメチル（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）、酒石酸ジエチル（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）、酒石酸ジブチル（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）、モノ−、ジ−およびトリ−グリセロール（三酢酸グリセロール（トリアセチン）、三酪酸グリセロール（トリブチリン）、三カプリル酸グリセロール（トリカプリン）など）、八酢酸スクロース、五酢酸グルコース（Ｄ、Ｌ、、ＤＬ、および他のＣ６糖変種）、ジエチルオキシレート(diethyl oxylate )、マロン酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、グルタル酸ジメチル、グルタル酸ジエチル、３−ヒドロキシグルタル酸ジエチル、グルコン酸エチル（Ｄ、Ｌ、ＤＬ、および他のＣ６糖変種）、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸ブチル、乳酸メチル（Ｄ、Ｌ、またはＤＬ）、乳酸エチル(dthyl lactate )（Ｄ、Ｌ、またはＤＬ）、乳酸ブチル（Ｄ、Ｌ、またはＤＬ）、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリコール酸ブチル、ラクチド（ＤＤ）、ラクチド（ＬＬ）、ラクチド（ＤＬ）、グリコリドなどが挙げられる。
【００３５】
好適な生分解性ポリマー賦形剤としては、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトンなどが挙げられる。
他の好適なポリマー賦形剤としては、限定されるものではないが、スチレンブロックコポリマー（ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン三元ブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）など）を含むブロックコポリマー、ヒドロゲル（ポリエチレンオキシドなど）、シリコーンゴムおよび／または他の好適な任意のポリマー材料が挙げられる。
【００３６】
これらの一覧は単に例示目的を意図するものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
（生体接着性物質）
本発明では任意の好適な生体接着性物質を使用することができ、天然ポリマー材料、ならびに合成材料、および糖類などの生物モノマーから形成された合成材料を含み得る。生体接着剤はまた、微生物の分泌物から、または海洋軟体動物および甲殻類により得ることもできる。生体接着剤は、生体組織に接着するように設計されている。
【００３７】
本明細書で用いる生体接着剤は身体組織に対してより良い接着性を有し、この生体接着剤は、治療物質に対して、治療物質と医療デバイスとの接着よりも良好な接着を持ち得る。
【００３８】
言い換えれば、治療薬と医療デバイスとの間の界面における接着は、治療薬と生体接着剤、および生体接着剤と身体組織のいずれの間の界面における接着よりも弱く、このため、医療デバイスが身体から取り出されても、治療薬は生体接着剤とともに留まる。
【００３９】
生体接着剤の例としては、限定されるものではないが、アミノ接着剤、接着性表面タンパク質（ＭＳＣＲＡＭＭＳ）、接着性改変生分解性ポリマー（脂肪エステル修飾ＰＬＡ／ＰＬＧＡなど）、ポリマー材料、ミニゲル粒子（それぞれ以下に詳しく述べる）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
生体接着剤は、適用前に溶媒または共溶媒ブレンドに溶かすことが好適である。好適な溶媒としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールをはじめとするアルコール、ならびに水が挙げられる。
【００４１】
生体接着剤の以下の例は単に例示目的を意図するものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
（アミノ酸）
本開示の実施形態ではアミノ酸が使用される。アミノ酸は、送達ビヒクルからの放出を促すとともに病変部との接着を確保するという双方のために使用することができる。両性イオンアミノ酸は層として、またはＨＡ／活性薬剤層内の成分として使用することができる。両性イオンアミノ酸は、両性イオンアミノ酸の疎水側が親油性の病変への接着を選択的に促進するような配向とすることができる。有用な化合物の一例として、イガイ(mussels )の「接着剤」タンパク質中に高濃度で見られるチロシン誘導体である、アミノ酸３，４−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）がある。
（接着性表面タンパク質）
ＭＳＣＲＡＭＭ（微生物表面成分認識接着性マトリックス分子(microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules)）と呼ばれるタンパク質接着剤もまた、第２のコーティング組成物中の生体接着剤として使用することができる。ＭＳＣＲＡＭＭは、宿主の細胞外マトリックスとの接着を誘導して感染を誘発するために病原体により天然に産生される。これらの接着性表面タンパク質は、単離または合成し、病変部との接着を促進するために独立した層として、またはＨＡ／活性薬剤組成物中で使用することができる。
（接着性改変生分解性ポリマー）
接着性改変生分解性ポリマーの一例が、ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）修飾ＰＬＡ（ポリ乳酸）または下記構造を有するＰＬＧＡポリ（ラクチド−コ−グリコリド）がある。
【００４２】
【化１】
2013545508.tif 000003
（脂肪エステル修飾ＰＬＡ／ＰＬＧＡ）
【００４３】
【化２】
2013545508.tif 000004
この実施形態では、好適な接着性部分の例としては、限定されるものではないが、モノパルミチン酸エステル（上に示す）、モノステアリン、グリセロール、ａａジラウリンまたはイソ−ステアリルアルコールが挙げられる。
（ポリマー材料）
ゼラチンなどのタンパク質、およびデンプンなどの炭水化物も本明細書で使用可能である。多糖類（ソルビトール、スクロース、キシリトールなど）、陰イオン性水和多糖類（ゲラン、カードラン、ＸＭ−６およびキサンタンなど）も本明細書で生体接着剤として使用可能である。他にはアルゲン酸(algenic acid)、水和ゲルなどの天然組成物の誘導体があり、また、生体適合性(biocompatable )ポリマーおよびオリゴマー（デキストラン(dextrans)、デキストラン(dextranes )およびデキストリンなど）、ヒドロゲル（限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール／デキストランアルデヒド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピリン(polypropyline )オキシド、ポリビニルピロリジン、ポリビニルアセテート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリビニルアルコールを含む）、ならびにそれらの誘導体も本明細書で使用可能である。例えば、米国特許第６３９１０３３号（その全内容を参照により本明細書に組み入れる）参照。
（ミニゲル粒子）
もう１つの生体接着剤がポリ（ＮＩＰＡＭ）（ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ミニゲル粒子である。このポリマーは、室温で液体状であり、体温で接着性となる特性を有する。
【００４４】
http:/www. idealibrary.com. にてオンラインで閲覧可能な"Preparation and Swelling Properties of Poly(NIPAM) "Minigel" Particles Prepared by Inverse Suspension Polymerization", Dowding, John et al., Journal of Colloid and Interface Science 221, 268-272 (2000)（その全内容を参照により本明細書に組み入れる）参照。
【００４５】
バルーン表面でのポリマーの保持をより良くするために、いくつかの技術を使用することができる。ミニゲル粒子は架橋するか、またはより高分子量のポリマーと混合して、送達の際に十分な時間医療デバイスにミニゲルが保持されるようにすることが好適であり、あるいは非架橋ミニゲル粒子を架橋されたポリマーネットワーク内で使用することもできる。
【００４６】
例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などの非架橋ミニゲルをビニルポリマーの反応生成物とともに使用してもよい。本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許第５，６９３，０３４号（その全内容を参照により本明細書に組み入れる）参照。
【００４７】
ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を、より高分子量のポリマー、例えばより高分子量のヒドロゲルポリマーとブレンドしてもよい。ヒドロゲルの例としては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリ（ナトリウム−４−スチレンスルホン酸）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）、および２−ヒドロキシエチルメタクリレートが挙げられる。
【００４８】
これらの例は単に例示目的を意図するものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
（内皮細胞刺激薬）
いくつかの実施形態では、治療薬を含むコーティング組成物の一部として、または治療薬を含むコーティング組成物と生体接着剤を含むコーティング組成物との間に施される付加的コーティング組成物として内皮細胞刺激薬を使用することが望ましい場合がある。
【００４９】
内皮細胞刺激薬を含むコーティングの部分は血管と接し、治療部位において、血管の内面の内皮細胞と接触するようになることが望ましい。内皮細胞刺激薬は、治療薬の増強された、かつ／またはより急速な取り込みを促進する。
【００５０】
内皮細胞内面を刺激することができる物質の例としては、限定されるものではないが、単糖類（グルコース、ソルビトール、フルクトース、ガラクトース、キシロースおよびリボースなど）、二糖類（マルトースまたはスクロースなど）およびそれらの多糖類（デキストリンおよびマルトデキストリンなど）が挙げられる。
【００５１】
これらの例は単に例示目的を意図するものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
（保護コーティング）
いくつかの実施形態では、保護コーティング組成物が、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物および生体接着剤を含む第２のコーティング組成物の双方の上に使用される。保護コーティング組成物は、生体接着剤が治療位置に到達する前に組織と接触して治療薬の早期消失をもたらさないように、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物が標的位置に到達するまで、組成物の一時的保護を提供し得る。保護コーティング組成物は、医療デバイスが配備部位に到達する時点までに十分に消失し、その結果、例えば、バルーンが膨張した際に、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物がその配備部位において身体組織と接着可能となる。しかしながら、保護コーティング組成物は、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物が、デバイスが体腔を通って送達されている間は、身体組織に早期に接着しないように十分長く留まっている。例えば、保護コーティング組成物は、体液中で速やかに溶解もしくは分散するか、または部分的に溶解もしくは分散するか、またはそれ以外の点では生体接着剤と生体組織との間の接着に干渉しない。いくつかの手順では、保護コーティング組成物は約２〜約１５分以内に十分に消失し、いくつかの実施形態では、保護コーティング組成物は約５〜約１０分以内に十分に消失する。
【００５２】
保護コーティング組成物に使用される好適な物質の例としては、限定されるものではないが、塩類、糖類および多糖類が挙げられる。
好適な物質の具体例としては、限定されるものではないが、例えば、塩化カリウム、ヘパリン、マンニトールまたはＲｅｏＰｒｏ（登録商標）（アブシキシマブ）が挙げられる。米国特許出願第２００３／００６０８７７号および同第２００７／００７８４１３号（それぞれ参照によりそれらの全内容を本明細書に組み入れる）参照。
【００５３】
多糖物質の具体例としては、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）などが挙げられる。特定のＰＶＡポリマーは、Ａｄｅｐｔ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ(Unit 7, Woodrow Way, Fairhills Industrial Estate, Irlam, Manchester, M44 6ZQ)からＤｅｐａｒｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗ−５０製品シリーズの名称で購入可能である。
（コーティング方法）
本明細書では噴霧、浸漬、履け塗りなどをはじめとする好適なコーティング方法が使用可能である。治療薬および生体接着剤は、医療デバイスの外面の少なくとも一部に所望の任意のパターンで適用される。
【００５４】
一実施形態では、バルーンは、インクジェット技術および／またはダイレクトライト技術（例えば、ニューメキシコ州アルバカーキ所在のＯｐｔｏｍｅｃ（登録商標）から入手可能なＯｐｔｏｍｅｃ（登録商標）エアゾールジェット技術）をはじめとする様々な方法を用いて、少なくとも１種類の治療薬を含む第１のコーティング組成物と生体接着剤を含む第２のコーティング組成物の離散コーティングパターンでコーティングされる。
【００５５】
図４および図５に示されるのは、Ｏｐｔｏｍｅｃ（登録商標）エアゾールジェット技術を用いてバルーンに適用されたパクリタキセルのドットアレイである。１０：９０比の酢酸ブチルとジメチルホルムアミドの共溶媒混合物から、固体ベースで７０：３０比のパクリタキセルおよびアセチルクエン酸トリ−ｎ−ブチル（賦形剤）を適用した。パクリタキセルは、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー所在のＡｎｇｉｏｔｅｃｈから市販されている。アセチルクエン酸トリ−ｎ−ブチルは、ノースカロライナ州グリーンズボロ所在のＶｅｒｔｅｌｌｕｓ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。この溶液は１０％の固体を含んでいたので、パクリタキセル２μｇ／ｍｍ２となる。
【００５６】
薬物と賦形剤の比率、使用する固体の量および使用する溶媒／共溶媒ブレンドは可変である。例えば、２０％以下の固体を使用してもよく、場合によっては、１０％未満の固体を使用するのが望ましいこともある。酢酸ブチルおよびジメチルホルムアミドは単独で用いてもまたは共溶媒ブレンドとして用いてもよく、共溶媒ブレンドの比率は可変であり、例えば、酢酸ブチル：ＤＭＦ比２０：８０も使用可能であり、薬物：賦形剤比は８０：２０であってよい。施与薬物は好適には２μｇ／ｍｍ２以下である。
【００５７】
これらは例示を意図するものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
ポリＮＩＰＡＭ（１０％固体）を、メタノールと水の５０／５０共溶媒ブレンドに溶かした。このメタノールと水の比率は可変であり、いずれの溶媒も同様に単独で使用可能である。この生体接着剤を生体接着剤上に、同じドットアレイパターンを用い、バルーン／薬物界面に影響を及ぼさないように適用した。溶媒を蒸発させ（蒸発の促進に熱を用いてもよい）、次に、ポリ（ＮＩＰＡＭ）を電子ビーム（ＥＢ: electron beam ）照射によって架橋した。γ線も使用可能である。例えば、Panda et al., "Synthesis and swelling characteristics of poly (N-isopropylacrylamide) temperature sensitive hydrogels crosslinked by electron beam irradiation," Radiation Physics and Chemistry, 58, (2000), pp. 101-110 （参照により本明細書に組み入れる）参照。
【００５９】
図４は、上に治療薬２０が施されたバルーン壁１８表面部分の顕微鏡写真であり、図５は上に治療薬２０が離散ドットアレイパターンで施されたバルーン表面１８の拡大図である。同じ技術を用いて、同じパターンを用い、生体接着剤を含む第２のコーティング組成物を治療薬２０上に正確に適用した。
【００６０】
治療薬２０（この例ではパクリタキセル）の離散領域のマイクロドットアレイを備えたバルーン壁１８が示される。
本明細書に示される記載は、記載された具体的実施形態によって範囲を限定されず、これらの具体的実施形態は、ある特定の実施形態の個々の態様を単に説明するものとして意図される。本明細書に記載の方法、組成物およびデバイスは、本明細書に記載の任意の特徴を単独で、または本明細書に記載の他の特徴と組み合わせて含み得る。実際に、当業者には、以上の記載および添付の図面から慣例の実験だけを用いて、本明細書に示され記載されるものに加えて様々な改変が明らかになるであろう。このような改変および均等物は添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【００６１】
本明細書に記載されている全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許および特許出願が具体的にかつ個々に参照により本明細書に組み入れられることが示される場合と同程度に、参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。本明細書の参照文献の引例または考察は、それが従来技術であることを認めたものと見なされるべきではない。
【図１】
2013545508.tif 000005
【図２】
2013545508.tif 000006
【図３】
2013545508.tif 000007
【図４】
2013545508.tif 000008
【図５】
2013545508.tif 000009
【図６】
2013545508.tif 000010
【図７】
2013545508.tif 000011
【図８】
2013545508.tif 000012
【図９】
2013545508.tif 000013
【図１０】
2013545508.tif 000014
【図１１】
2013545508.tif 000015
【国際調査報告】
2013545508.tif 000016
2013545508.tif 000017
2013545508.tif 000018