(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その調製方法、そのような化合物を含有する医薬製剤および治療におけるその使用に関する。このような化合物は特に、Ｗｎｔ経路および核β−カテニンの増加におけるシグナル伝達の過剰活性化によって影響を受ける状態または疾患を治療および／または予防する際に使用される。例えば、これらは、腫瘍細胞、例えば結腸癌腫などの癌腫の増殖および転移を予防および／または遅延させる際に使用することができる。【化１】2013544874.tif 000070【選択図】なし
2013544874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物またはその異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2013544874.tif 000052
［式中、
Ｚ１は、不飽和の５員から７員の複素環または式−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−の基（ここで、ｘおよびｙは独立に、０から２の整数を示す）を表し、
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、１個または複数の−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−基によって（好ましくは、１個または２個の−Ｏ−原子によって）中断されていてもよいＣ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し（ここで、１個または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−から選択される基によって置き換えられ、
１個または複数（好ましくは１から３個）のメチレン基はそれぞれ、基Ｙ１によって追加的に置き換えられていてもよく）、
Ｙ１はそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ”’−、−ＮＲ”’−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＲ”’＝Ｎ−（ここで、Ｒ”’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され、
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択されることができ、
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ３Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒおよび−ＯＳｉＲ４（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである）から選択され）、
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表し、
Ｌ３は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表す］。
【請求項２】
一般式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化２】
2013544874.tif 000053
［式中、
Ｚ１は、不飽和の５員から７員の複素環または式−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−の基（ここで、ｘおよびｙは独立に、０から２の整数を示す）を表し、
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基（好ましくはアリール基）
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し（ここで、１または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−から選択される基によって置き換えられ、
１または複数（好ましくは１から３個）のメチレン基はそれぞれ、基Ｙ１によって追加的に置き換えられていてもよく、
Ｙ１はそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ”’−、−ＮＲ”’−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−およびＣＲ”’＝Ｎ−（ここで、Ｒ”’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され、
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択され得、
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ３Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒおよび−ＯＳｉＲ４（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである）から選択され）、
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基（好ましくは結合）を表す］。
【請求項３】
式ＩまたはＩＩにおいて、Ｌ１が、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）であり、ここで、１個または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−によって、または基−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられており、
Ｒｄがそれぞれ、同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択され得、
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）および−ＣＮから選択される、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉまたは式ＩＩにおいて、
Ｚ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２または３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環を表し、
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリール基
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）（ここで、１または２個のメチレン基（例えば１個のメチレン基）はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−または基−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられ、
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択され得、
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）および−ＣＮから選択される）
を表し、
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくは結合）を表す、請求項１または２に記載の化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
式Ｉまたは式ＩＩにおいて、
Ｚ１は、２個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員の複素環を表し、
Ｚ２は、基Ｒａによって一置換または二置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
（ここで、Ｒａは、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、基Ｒｂによって一置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂは、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）、ヒドロキシおよび−ＣＮから選択される）
を表し、
Ｒ２は、基Ｒｃによって一置換もしくは二置換されていてもよいアリール基
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）およびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択され得る）
を表し、
Ｌ１は、１個または複数（例えば、１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）（ここで、１または２個のメチレン基（例えば、１個のメチレン基）はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−または基−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられ、
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択され得、
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される）
を表し、
Ｌ２は、結合またはＣ１〜２アルキレン基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
基Ｚ１が、下式から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【化３】
2013544874.tif 000054
【請求項７】
式Ｉａ、ＩＩａ、ＩｂまたはＩＩｂを有する、請求項１に記載の化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ
【化４】
2013544874.tif 000055
（式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、請求項１から５のいずれか一項に記載されている通りである）。
【請求項８】
Ｌ１が、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−である（ここで、ＲｅおよびＲｆは、請求項１から７のいずれか一項に記載されている通りである）、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−である（ここで、ＲｅおよびＲｆは独立に、Ｈおよびメチルから選択される）、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩｃまたはＩＩｄを有する、請求項１に記載の化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化５】
2013544874.tif 000056
［式中、
Ｚ２は、置換されていてもよいピリジル、フェニルまたはピリミジニル環、好ましくは１または２個（好ましくは１個）のハロ原子（例えばＣｌまたはＦ）または１個のメチルスルホニル基によって置換されているフェニル環またはハロ原子（例えばＣｌ）によって、アルコキシ基（例えばエトキシ）によって、もしくはメチルスルホニル基によって、置換されていてもよいピリジル環であり；
Ｒ１は、置換フェニルまたはピリジル環、好ましくはハロ原子（例えばＣｌ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）基、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されているフェニルまたはピリジル環であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル環、好ましくは１個のハロ原子（例えばＣｌ）によって置換されているフェニル環であり、
Ｌ１は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である］。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【表１】
2013544874.tif 000057
2013544874.tif 000058
2013544874.tif 000059
2013544874.tif 000060
2013544874.tif 000061
2013544874.tif 000062
2013544874.tif 000063
2013544874.tif 000064
【請求項１２】
化合物番号（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１４）、（３３）、（５６）および（５８）から選択される請求項９に記載の化合物、それらの異性体、薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグ。
【請求項１３】
化合物番号（２）、（３）、（４）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１４）および（５７）から選択される請求項９に記載の化合物、それらの異性体、薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグ。
【請求項１４】
下式以外である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2013544874.tif 000065
【請求項１５】
請求項１または請求項２に記載の式ＩまたはＩＩの化合物を調製する方法であって：
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を
【化７】
2013544874.tif 000066
（式中、Ｚ２、Ｒ２およびＬ３は、前記の通りである）
一般式ＩＶの化合物と
【化８】
2013544874.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｚ１およびＬ１は、前記の通りであり、Ｌは、ハロゲン原子、例えばＣｌなどの脱離基を示す）反応させるステップ、
（ｂ）一般式ＩＩＩの化合物を
【化９】
2013544874.tif 000068
（式中、Ｚ２、Ｒ２およびＬ３は、前記の通りである）
一般式Ｖの化合物と
【化１０】
2013544874.tif 000069
（式中、Ｒ１およびＬ１は、前記の通りである）反応させるステップ、
（ｃ）所望の場合には、こうして得られた化合物をその立体異性体に分割するステップ、および／または
（ｄ）こうして得られた化合物を、その塩、特に薬学的に許容されるその塩に変換するステップのうちの少なくとも１つを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と共に含む医薬製剤。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｗｎｔ経路におけるシグナル伝達の過剰活性化によって影響を受ける任意の状態または疾患を治療および／または予防する際の、例えばβ−カテニンの活性化を伴うそのような状態または疾患を治療および／または予防する際に使用するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
腫瘍細胞、例えば腺癌などの癌腫の増殖または転移を予防および／または遅延させる際に、例えば、次の癌：結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌および膠芽腫のうちのいずれかを治療および／または予防する際に使用するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
次の癌：結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌および膠芽腫のうちのいずれかを治療または予防する方法において使用するための医薬品を製造する際の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
次の癌：結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌および膠芽腫のうちのいずれかを撲滅または予防するためにヒトまたは非ヒト動物身体を治療する方法であって、前記身体に、有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
細胞分化を促進および／または指示する方法（例えばインビトロ方法）であって、前駆細胞を有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、そのような化合物を含有する医薬製剤および詳細には腫瘍細胞および転移の増殖を低減するためのＷｎｔシグナル伝達経路阻害薬としての治療におけるその使用に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法およびこれらの方法の間に形成される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖タンパク質のＷｎｔファミリーは、細胞運命特定、増殖、極性および移動を包含する様々な発生プロセスを制御している。その結果、Ｗｎｔ経路は、胚では適正な組織発生を、かつ成体では組織維持を保証する手段になっている。Ｗｎｔシグナル変換プロセスに関与しているシグナル伝達経路は少なくとも３つ存在する。標準（またはβ−カテニン依存性）Ｗｎｔ経路が最初に発見され、最も研究されている。Ｗｎｔシグナルが存在しない場合、転写活性化因子β−カテニンは、リン酸化された細胞内多重タンパク質複合体であり、これは続いて分解される。この複合体の中で、アキシンと大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）タンパク質とが足場を形成していて、この足場が、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）によるβ−カテニンリン酸化を促進する。続いて、リン酸化されたβ−カテニンはユビキチン化され、そのプロテアソーム分解が生じる。Ｗｎｔシグナル伝達が不活性であり、したがって、遊離β−カテニンのレベルが低い場合、ＤＮＡ結合Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）タンパク質は、転写リプレッサーと相互作用して、核中でＷｎｔ標的遺伝子発現をブロックする。膜でのＷｎｔ分子とＦＺＤ−ＬＲＰ受容体複合体との結合は、β−カテニン破壊複合体の不活性化へと至る事象のカスケードをもたらす。このことによって、β−カテニンが蓄積し、核に入り、そこで、Ｔｃｆ／Ｌｅｆファミリーのメンバーと相互作用し、共活性化因子タンパク質を動員することによって、Ｔｃｆタンパク質を有効な転写活性化因子に変換して、Ｗｎｔ標的遺伝子の有効な活性化を保証する。
【０００３】
標準Ｗｎｔシグナル伝達は、様々な腫瘍において過剰活性化し、その際、細胞増殖および腫瘍進行において中心的な役割を果たす（Ｂａｒｋｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．５：９９７〜１０１４頁、２００６年；Ｇｒｉｇｏｒｙａｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２２：２３０８〜２３４１頁、２００８年；およびＳｈｉｔａｓｈｉｇｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：６３１〜６３７頁、２００８年）。約９０％の散発性結腸癌が、異常なＷｎｔシグナル伝達を示す一方で（Ｌｉｕら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２６：１４６〜１４７頁、２０００年；およびＭｏｒｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７８７〜１７９０頁、１９９７年）、全ての膵臓腺癌は、Ｗｎｔ／Ｎｏｔｃｈシグナル伝達において変化を示す（Ｊｏｎｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２１：１８０１〜１８０６頁、２００８年）。
【０００４】
Ｗｎｔ活性化突然変異は、胃癌、肝細胞癌、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣子宮内膜性癌、甲状腺未分化癌、膵臓腺癌および前立腺癌を包含する様々な癌に存在する（Ｂａｒｋｅｒら、前出）。大腸腺腫性ポリポーシス遺伝子（ＡＰＣ）、β−カテニンまたはアキシン遺伝子における突然変異は、核β−カテニンの蓄積をもたらし、そのような突然変異は結腸癌と関連していることが多い（Ｍｏｒｉｎら、前出）。さらに、分泌ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質（ＳＦＲＰｓ）（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ  ３６：４１７〜４２２頁、２００４年）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ（Ｄｋｋ）（Ａｇｕｉｌｅｒａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：４１１６〜４１２１頁、２００６年）およびＷｎｔ阻害因子（ＷＩＦ）ファミリーのメンバー（Ｍａｚｉｅｒｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：４７１７〜４７２０頁、２００４年）を包含するＷｎｔシグナル伝達を静める細胞外タンパク質における変化もまた、異常な経路活性をもたらし得る（Ｐｏｌａｋｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１７：４５〜５１頁、２００７年）。
【０００５】
結腸直腸癌および他のＷｎｔ調節解除による癌において標準Ｗｎｔ活性をブロックすると、Ｇ１での細胞周期の停止を引き起こすことが判明しており、これは、腫瘍細胞の増殖を阻害する際の決定的なステップである（ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｔｅｒｉｎｇら、Ｃｅｌｌ  １１１：２４１〜２５０、２００２年；およびＳｕｋｈｄｅｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：７５１６〜７５２１頁、２００７年）。近年、複数の群の小分子が、Ｗｎｔ阻害薬として作用することが判明している。これらの薬物は、その阻害作用をＷｎｔシグナル伝達経路の様々なレベルで発揮する。核ＴＣＦ／β−カテニン結合を、かつ環状ＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＢＰ）を干渉する小分子が同定され、記載されている（Ｅｍａｍｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２６８２〜１２６８７頁、２００４年；およびＬｅｐｏｕｒｃｅｌｅｔ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：９１〜１０２頁、２００４年）。Ｔｏｐｏ  ＩＩαおよびＰＡＲＰ−１（Ｓｈｉｔａｓｈｉｇｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：６３１〜６３７頁、２００８年）またはＴＢＰ、ＢＲＧ１、ＢＣＬ９、ピゴパス（ｐｙｇｏｐｕｓ）およびＨｙｒａｘ（Ｂａｒｋｅｒら、前出）は、標準Ｗｎｔシグナル伝達を阻害するための標的であり得ると提案されている。最近、破壊複合体を安定化させる２つの化学物質群（ＩＷＲ−１およびＸＡＶ９３９）が同定された（Ｃｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１００〜１０７頁、２００９；およびＨｕａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ：４６１：６１４〜６２０頁、２００９）。タンキラーゼのＰＡＲＰドメインをブロックすることによって、ＸＡＶ９３９およびＩＷＲ−１は、その高い安定性および標準Ｗｎｔシグナル伝達の阻害をもたらすＡＸＩＮ２のＰＡＲシル化（ＰＡＲｓｙｌａｔｉｏｎ）およびユビキチン化を変化させると考えられる。核中での高レベルのβ−カテニンは、異常な標準Ｗｎｔシグナル伝達に共通する特徴であるので、β−カテニンの存在を低減することによる標準Ｗｎｔ活性のダウンレギュレーションは、有望な治療戦略である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂａｒｋｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．５：９９７〜１０１４頁、２００６
【非特許文献２】Ｇｒｉｇｏｒｙａｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２２：２３０８〜２３４１頁、２００８
【非特許文献３】Ｓｈｉｔａｓｈｉｇｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：６３１〜６３７頁、２００８
【非特許文献４】Ｌｉｕら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２６：１４６〜１４７頁、２０００
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１７８７〜１７９０頁、１９９７
【非特許文献６】Ｊｏｎｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２１：１８０１〜１８０６頁、２００８
【非特許文献７】Ｓｕｚｕｋｉら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ  ３６：４１７〜４２２頁、２００４
【非特許文献８】Ａｇｕｉｌｅｒａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：４１１６〜４１２１頁、２００６
【非特許文献９】Ｍａｚｉｅｒｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：４７１７〜４７２０頁、２００４
【非特許文献１０】Ｐｏｌａｋｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１７：４５〜５１頁、２００７
【非特許文献１１】ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｔｅｒｉｎｇら、Ｃｅｌｌ  １１１：２４１〜２５０、２００２年
【非特許文献１２】Ｓｕｋｈｄｅｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：７５１６〜７５２１頁、２００７
【非特許文献１３】Ｅｍａｍｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２６８２〜１２６８７頁、２００４年
【非特許文献１４】Ｌｅｐｏｕｒｃｅｌｅｔ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：９１〜１０２頁、２００４
【非特許文献１５】Ｓｈｉｔａｓｈｉｇｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：６３１〜６３７頁、２００８
【非特許文献１６】Ｃｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１００〜１０７頁、２００９
【非特許文献１７】Ｈｕａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ：４６１：６１４〜６２０頁、２００９
【非特許文献１８】Ｗａｎｇら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０年１１月１６日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今般、標準Ｗｎｔシグナル伝達のブロックにおいて活性を示し、詳細には、活性化核β−カテニンのレベルを低減し得る選択された群の化合物を発見した。ＡＰＣおよびＧＳＫ−３βの下流で活性化β−カテニンの安定性に作用し得る限り、これらは、標準Ｗｎｔシグナル伝達経路のさらに上流で作用することが公知の他の化合物よりも幅広い可能性を提示すると考えられる。そのような化合物は、一般の腫瘍細胞、詳細には、大腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌および膵臓腺癌に随伴する腫瘍細胞の増殖を阻害するのに適している。
【０００８】
本発明は、一般式Ｉの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する：
【０００９】
【化１】
2013544874.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｚ１は、不飽和の５員から７員の複素環または式−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−の基（ここで、ｘおよびｙは独立に、０から２の整数を示す）を表し；
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）を表し）；
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、１個または複数の−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−基によって（好ましくは、１個または２個の−Ｏ−原子によって）中断されていてもよいＣ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し）；
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し）；
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し（ここで、１個または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−から選択される基によって置き換えられ；
１個または複数（好ましくは１から３個）のメチレン基はそれぞれ、基Ｙ１によって追加的に置き換えられていてもよく；
Ｙ１はそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ”’−、−ＮＲ”’−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＲ”’＝Ｎ−（ここで、Ｒ”’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され；
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択されることができ；
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ３Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒおよび−ＯＳｉＲ４（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである）から選択され）；
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表し；
Ｌ３は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表す］。
【００１１】
本明細書に記載の本発明の実施形態のいずれにおいても、リンカーＬ１の定義において、全てのメチレン基は、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−）によって置き換えられてよいことが企図されている。したがって、適切なリンカーＬ１には、メチレン部分を含有しない基が包含される（即ち、そのような基が全て、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−によって置き換えられている）。
【００１２】
式Ｉにおいて、Ｌ３は好ましくは、直接結合または−ＣＨ２−基である。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は、一般式ＩＩの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグである：
【００１４】
【化２】
2013544874.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｚ１は、不飽和の５員から７員の複素環または式−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−の基（ここで、ｘおよびｙは独立に、０から２の整数を示す）を表し；
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基（好ましくはアリール基）
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し；
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し（ここで、１または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−から選択される基によって置き換えられ；
１または複数（好ましくは１から３個）のメチレン基はそれぞれ、基Ｙ１によって追加的に置き換えられていてもよく；
Ｙ１はそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ”’−、−ＮＲ”’−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＲ”’＝Ｎ−（ここで、Ｒ”’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され；
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択されることができ；
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ３Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒおよび−ＯＳｉＲ４（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである）から選択される）；
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン基（好ましくは結合）を表す］。
【００１６】
本明細書に記載の化合物において、好ましいリンカーＬ１は、１または複数（例えば、１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）を含む
（ここで、１または複数（好ましくは１または２個）のメチレン基はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝Ｃｒｆまたは基−Ｃ≡Ｃ−によって置換され；
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）およびハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ）から選択されることができ；
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）および−ＣＮから選択される）。
【００１７】
Ｚ１が式−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｙ−の基である式ＩおよびＩＩの化合物において、ｘおよびｙは両方とも０であることが好ましい。
【００１８】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグである：
式中、
Ｚ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２または３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環を表し；
Ｚ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個の）基Ｒａによって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル（ここで、Ｒａはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ１は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し、
Ｒ２は、１個または複数（例えば１、２、３または４個）の基Ｒｃによって置換されていてもよいアリール基
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えばＣＦ３）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２基（ここで、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）から選択され得る）
を表し；
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）を表し（ここで、１または２個のメチレン基（例えば１個のメチレン基）はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−または基−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられ；
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択されることができ；
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）および−ＣＮから選択される）；
Ｌ２は、結合または置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくは結合）を表す）。
【００１９】
本発明によるさらに特に好ましい化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグである：
式中、
Ｚ１は、２個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員の複素環を表し；
Ｚ２は、基Ｒａによって一置換もしくは二置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し
（ここで、Ｒａは、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）から選択され得る）；
Ｒ１は、基Ｒｂによって一置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
（ここで、Ｒｂは、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）、ヒドロキシおよび−ＣＮから選択される）
を表し、
Ｒ２は、基Ｒｃによって一置換もしくは二置換されていてもよいアリール基
（ここで、Ｒｃはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）およびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択され得る）
を表し；
Ｌ１は、１個または複数（例えば１または２個）の基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基（好ましくはＣ１〜２アルキレン）を表し（ここで、１または２個のメチレン基（例えば、１個のメチレン基）はそれぞれ、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−または基−Ｃ≡Ｃ−によって置き換えられ；
Ｒｄはそれぞれ同じか、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル）、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシ（例えばＣ１〜３アルコキシ）から選択されることができ；
ＲｅおよびＲｆが独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される）；
Ｌ２は、結合またはＣ１〜２アルキレン基を表す。
【００２０】
式ＩおよびＩＩ中の基Ｚ１の例には、次の基が包含される：
【００２１】
【化３】
2013544874.tif 000005
【００２２】
これらの構造のうち、次の基が、Ｚ１には特に好ましい：
【００２３】
【化４】
2013544874.tif 000006
【００２４】
なおさらに好ましい態様では、したがって本発明は、次の式Ｉａ、ＩＩａ、ＩｂおよびＩＩｂの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する：
【００２５】
【化５】
2013544874.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、本明細書中の前記で定義された通りである）。
【００２７】
好ましい実施形態では、Ｚ２は、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、好ましくは１個もしくは２個（好ましくは１個）の基Ｒａによって置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を表すか（ここで、Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン（好ましくはＣｌまたはＦ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＣ１〜３アルコキシ、例えばメトキシ）または−Ｓ（Ｏ）Ｒ２（ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）である）。特に好ましくは、Ｚ２は、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基、例えば置換されていてもよいピリジルを表す。置換されている場合、環上の置換基は独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロおよびメチルスルホニルからなる群から選択することができる。好ましい置換基はエトキシ、クロロ、フルオロおよびメチルスルホニルである。１個または複数のそのような基は、環上で任意の環位置に存在してもよい。しかし、１個または２個のそのような基が、存在することが好ましい。２個の置換基が存在する場合、これらは一般に、同一である。
【００２８】
基Ｚ２の例には次の基が包含される：
【００２９】
【化６】
2013544874.tif 000008
【００３０】
2013544874.tif 000009
【００３１】
2013544874.tif 000010
【００３２】
特に好ましい基Ｚ２には次の基が包含される：
【００３３】
【化７】
2013544874.tif 000011
【００３４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、１個もしくは２個（好ましくは１個）の基Ｒｂによって置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルを表し、ここで、Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜３アルキル、例えばメチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＣ１〜３アルコキシ、例えばメトキシ）またはシアノである。特に好ましくは、Ｒ１は、置換されている（例えば、一置換されている）ピリジル環を表す。好ましい置換基には、ヒドロキシ、メトキシおよびシアノ基、特にメトキシが包含される。
【００３５】
基Ｒ１の例には、次の基が包含される：
【００３６】
【化８】
2013544874.tif 000012
【００３７】
2013544874.tif 000013
【００３８】
2013544874.tif 000014
【００３９】
特に好ましい基Ｒ１には次の基が包含される：
【００４０】
【化９】
2013544874.tif 000015
【００４１】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、１個もしくは２個の基Ｒｃによって置換されていてもよいフェニルもしくはピリジル（ここで、Ｒｃはそれぞれ独立に、ハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）またはＣ１〜６アルコキシ（好ましくはＣ１〜３アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ）である）を表す。
【００４２】
特に好ましくは、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである。置換されている場合、フェニル基上の環置換基は独立に、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）、メトキシ、エトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択されていてもよい。１個または複数のそのような基は、環上で任意の環位置に存在してもよい。しかし、１個または２個のそのような基が、存在することが好ましい。特に好ましくは、フェニル環は、ただ１個のクロロ基によって、オルト位またはパラ位で、例えばオルト位で置換されている。
【００４３】
基Ｒ２の例には、次の基が包含される：
【００４４】
【化１０】
2013544874.tif 000016
【００４５】
特に好ましくは、Ｒ２は、下式の基である：
【００４６】
【化１１】
2013544874.tif 000017
【００４７】
好ましい実施形態では、Ｌ１は、単一のメチレン基が、基−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−（ここで、ＲｅおよびＲｆは、本明細書中の前記で定義された通りである）、基−Ｃ≡Ｃ−または基−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−のいずれかによって置き換えられているＣ１アルキレンリンカーである。
【００４８】
リンカー基Ｌ１として特に好ましいのは、ＲｅおよびＲｆが独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される式−ＣＲｅ＝ＣＲｆ−の基である。そのような基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓのいずれかであってよいが、好ましくは、それらはｔｒａｎｓ配置にある。
【００４９】
特に好ましくは、リンカー基Ｌ１中のＲｅおよびＲｆは同一であり、両方ともＨか、または両方ともメチルのいずれかである。好ましいリンカー基Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００５０】
Ｌ１の例には、次の基が包含される：
【００５１】
【化１２】
2013544874.tif 000018
【００５２】
好ましい実施形態では、Ｌ２は結合であるか、またはＣ１〜２アルキレン基（例えば、メチレン）である。好ましくは、Ｌ２は結合である。
【００５３】
好ましい実施形態では、Ｌ３は結合である。
【００５４】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物、その異性体（例えば、立体異性体）、薬学的に許容される塩およびプロドラッグである：
【００５５】
【化１３】
2013544874.tif 000019
【００５６】
［式中、
Ｚ２は、置換されていてもよいピリジル、フェニルまたはピリミジニル環、好ましくは１または２個（好ましくは１個）のハロ原子（例えばＣｌまたはＦ）または１個のメチルスルホニル基によって置換されているフェニル環またはハロ原子（例えばＣｌ）によって、アルコキシ基（例えばエトキシ）によって、もしくはメチルスルホニル基によって、置換されていてもよいピリジル環であり；
Ｒ１は、置換フェニルまたはピリジル環、好ましくはハロ原子（例えばＣｌ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）基、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されているフェニルまたはピリジル環であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル環、好ましくは１個のハロ原子（例えばＣｌ）によって置換されているフェニル環であり；
Ｌ１は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である］。
【００５７】
次の化合物は、本発明による特に好ましい化合物の例である：
【００５８】
【表１】
2013544874.tif 000020
【００５９】
2013544874.tif 000021
【００６０】
2013544874.tif 000022
【００６１】
2013544874.tif 000023
【００６２】
2013544874.tif 000024
【００６３】
2013544874.tif 000025
【００６４】
2013544874.tif 000026
【００６５】
2013544874.tif 000027
【００６６】
本発明による特に好ましい化合物は、化合物番号（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１４）、（３３）、（５６）、（５７）および（５８）、およびその異性体、薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグである。本発明によるさらに特に好ましい化合物は、化合物番号（２）、（３）、（４）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１４）および（５７）、およびその異性体、薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００６７】
一実施形態では、次の化合物それ自体は、本発明の範囲から除外される：
【００６８】
【化１４】
2013544874.tif 000028
【００６９】
別段に述べられていない限り、全ての置換基は、相互に独立している。
【００７０】
下付文字が整数０（即ちゼロ）である場合、その下付文字が付されている基が存在しない、即ち、その特定の基の両側の基の間に直接結合が存在することが意図されている。
【００７１】
別段に述べられていない限り、本明細書中で「結合」に関する言及はいずれも、飽和結合を指すことが意図されている。
【００７２】
アステリスク（＊）が本明細書中で示されているいずれかの置換基のいずれかの構造式中に存在する場合、これは、その置換基が分子の残りの部分に結合するポイントを示していると理解されたい。これらの式のいずれかが、２個のアステリスク（２つの結合ポイントを示す）を包含する場合、これらのうちのいずれか１個は、分子の残りの部分にある所望の結合ポイントに結合していてもよい。本明細書中で具体的に示されているそのような構造の配位は、これらが、示されている配位で結合すべきであることを暗示することを意図されていない。
【００７３】
別段に述べられていない限り、「ハロ」または「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。好ましくは、これは、フルオロまたはクロロである。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和炭化水素基を指し、直鎖および分岐アルキル基の両方に及ぶことが意図されている。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが包含される。アルキル基は好ましくは、１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含有する。別段に述べられていない限り、本明細書中で述べられているアルキル基はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノまたはハロゲン原子（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）によって置換されていてもよい。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指し、直鎖および分岐アルケニル基の両方を包含する。「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子および１つまたは複数（例えば１つまたは２つ）の二重結合を有するアルケニル基を指す。そのような基の例には、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、クロチル、ペンテニルおよびヘキセニルが包含される。別段に述べられていない限り、本明細書中に述べられているアルケニル基はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノまたはハロゲン原子（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）によって置換されていてもよい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、直鎖および分岐アルキニル基の両方を包含する。別段に述べられていない限り、本明細書中に述べられているアルキニル基はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノまたはハロゲン原子（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）によって置換されていてもよい。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロ置換基を有するアルキル基を指す。そのような基の例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが包含される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、結合アルキル基を指し、任意の直鎖または分岐アルキレン基に及ぶことが意図されている。そのような基の例には、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−２，２−ジイル、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンなどが包含される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「不飽和複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の５員、６員または７員の一、二または三不飽和複素環に及ぶことが意図されている。複素環構造は、炭素原子を介して、または存在する場合には窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合していてもよい。例えば、２個の炭素原子を介して、２個の窒素原子を介して、または１個の炭素および１個の窒素原子を介して結合していてもよい。好ましくは、２個の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。別段に述べられていない限り、本明細書中で述べられている複素環はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の基、例えばヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはハロゲン原子（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）によって場合によって置換されていてもよい。複素環は、これがオキソおよびチオ系を包含するように、１個または複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有してもよい。
【００８０】
「不飽和複素環」の例示的な例は、複素環のピロール、２Ｈ−ピロール、フラン、ピロリン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３−ジオキシン、１，４−ジオキシンおよびトリアゾールである。これらのうち、チアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、チオフェンおよびトリアゾールが特に好ましい。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、芳香環系に及ぶことが意図されている。そのような環系は、単環式または多環式（例えば二環式）であってよく、少なくとも１個の不飽和芳香環を含有する。これらが多環を含有する場合、縮合していてもよい。好ましくはそのような系は、６〜２０個の炭素原子、例えば６個または１０個の炭素原子を含有する。そのような基の例には、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが包含される。好ましいアリール基は、フェニルである。別段に述べられていない限り、「アリール」基はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の置換基、例えばＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびハロ基によって置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、複素環式芳香族基に及ぶことが意図されている。そのような基は、単環式または二環式であってよく、少なくとも１個の不飽和ヘテロ芳香環系を含有する。これらが単環式である場合、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、芳香族系を形成するのに十分な共役結合を含有する５員または６員の環を含む。これらが二環式である場合、９〜１１個の環原子を含有し得る。ヘテロアリール基の例には、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニルおよびプリニルが包含される。別段に示されていない限り、「ヘテロアリール」はいずれも、同じか、または異なってよい１個または複数の置換基、例えばＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびハロ基によって置換されていてもよい。
【００８３】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本明細書に記載の化合物のいずれか、即ち式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物に変換される任意の化合物を包含することが意図されている。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子になる化合物が包含される。
【００８４】
当分野で公知の合成方法を使用して、容易に利用可能な出発物質から、本発明による化合物を調製することができる。好ましくは、化合物を、本発明の一部を形成する次の方法に従って得る。
【００８５】
（ａ）一般式ＩＩＩの化合物を
【００８６】
【化１５】
2013544874.tif 000029
【００８７】
［式中、Ｚ２、Ｒ２およびＬ２は、本明細書中の前記で定義された通りである］
一般式ＩＶの化合物と
【００８８】
【化１６】
2013544874.tif 000030
【００８９】
［式中、Ｒ１、Ｚ１およびＬ１は、本明細書中の前記で定義された通りであり、Ｌは、ハロゲン原子、例えばＣｌなどの脱離基を示す］反応させるステップ。
【００９０】
反応を簡便には、例えばアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはジオキサンなどの極性溶媒などの溶媒または溶媒の混合物中、塩化ホスホリルなどの脱水剤の存在下、便宜的には１５０℃までの温度で、好ましくは−２０から８０℃の間の温度で実施する。
【００９１】
（ｂ）一般式ＩＩＩの化合物を
【００９２】
【化１７】
2013544874.tif 000031
【００９３】
［式中、Ｚ２、Ｒ２およびＬ３は、本明細書中の前記で定義された通りである］
一般式Ｖの化合物と
【００９４】
【化１８】
2013544874.tif 000032
【００９５】
［式中、Ｒ１およびＬ１は、本明細書中の前記で定義された通りである］反応させるステップ。
【００９６】
反応を簡便には、例えばアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはジオキサンなどの極性溶媒などの溶媒または溶媒の混合物中、塩化ホスホリルなどの脱水剤の存在下、便宜的には１５０℃までの温度で、好ましくは−２０から８０℃の間の温度で実施する。
【００９７】
（ｃ）所望の場合には、こうして得られた化合物を分割して、その立体異性体にすること；および／または
（ｄ）こうして得られた化合物を変換して、その塩、特に薬学的に許容されるその塩にすること。
【００９８】
出発物質として使用される化合物は、文献から公知であるか、または市販されていることがある。別法では、文献から公知の方法によって、これらを得ることができる。
【００９９】
本発明は、本明細書に開示されている化合物の全ての光学異性体および立体異性体を包含する。詳細には、本発明は、基Ｌ１にキラル中心を有する任意の化合物の鏡像異性体に及ぶ。
【０１００】
一般式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物は、その鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体に分割することができる。例えば、これらがキラル中心を１つだけ含有する場合、これらは、ラセミ化合物の形態で得られるか、または純粋な鏡像異性体、即ちＲ体またはＳ体で得られる。ラセミ化合物として生じる化合物はいずれも、キラル相でのカラム分離などの当分野で公知の方法によって、または光学的に活性な溶媒からの再結晶化によって、その鏡像異性体に分離することができる。少なくとも２個の不斉炭素原子を有する化合物は、その物理化学的差違を元に、自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、そのジアステレオ異性体に分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、それらを続いて、鏡像異性体に分割することができる。
【０１０１】
本発明はさらに、本明細書に開示されている化合物のある種の構造異性体を包含する。詳細には、本発明は、化合物のいずれの互変異性体にも及ぶ。認められるであろうが、本発明によるある種の化合物は互変異性体形態で、即ち、単結合および隣接する二重結合の変換を随伴するプロトンの移動を伴い得る化学反応の方法によって容易に相互変換される形態で存在し得る。基ＲｅおよびＲｆの一方がヒドロキシルである場合、本発明の化合物は特に、ケト−エノール互変異性を受け得る。条件に応じて、化合物はケトまたはエノール形態のいずれかで主に存在し得、本発明は、本明細書に示されている構造式のいずれにおいても示されている特定の形態に限定することを意図したものではない。
【０１０２】
本発明による化合物は、無機または有機の酸または塩基を用いて、その塩に、特に薬学的に許容されるその塩に変換することができる。この目的のために使用することができる酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびアスコルビン酸が包含される。この目的に適し得る塩基には、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどのアンモニアおよび有機アミンが包含される。塩を形成するための手順は、当分野で慣用のものである。
【０１０３】
さらなる態様では、本明細書中に定義されている通りの式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃもしくはＩＩｄの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と共に含む医薬製剤を提供する。
【０１０４】
本発明による化合物およびその薬学的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性、特にβ−カテニンに対する阻害作用を有する。Ｗｎｔ経路においてシグナル伝達を阻害する、詳細には核β−カテニンのレベルを低減するその能力の観点から、本発明による化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｗｎｔ経路におけるシグナル伝達の過剰活性化によって影響を受け得る任意の状態または疾患、詳細には、β−カテニンの活性化を伴う状態または疾患を治療および／または予防するために適している。
【０１０５】
「Ｗｎｔシグナル伝達経路」という用語は、とりわけＷｎｔ、ＬＲＰ（ＬＤＬ−受容体関連タンパク質）、Ｆｒｉｚｚｌｅｄおよびβ−カテニンによって通常は媒介されて、遺伝子発現の変化およびＷｎｔ活性に特徴的な他の表現型変化をもたらす一連の事象を指すために使用されている。
【０１０６】
Ｗｎｔ経路は、様々な癌の病理において中心的な役割を果たしている。したがって本発明の化合物は特に、腫瘍細胞、詳細には腺癌などの癌腫の増殖および転移を予防および／または遅延させるために適している。より具体的には、化合物は、次の癌を治療および／または予防する際に有効である：結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌（例えば膵臓腺癌）、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば卵巣子宮内膜癌）、膀胱癌、甲状腺癌（例えば甲状腺未分化癌）、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌および膠芽腫。特に好ましくは、本明細書に記載の化合物は、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣、甲状腺、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌および膠芽腫を治療および／または予防する際に使用することができる。乳癌、非小細胞肺癌、膵臓癌および結腸直腸癌の治療または予防は、本発明の特に好ましい態様を表す。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「増殖」という用語は、有糸分裂を受けている細胞を指す。「増殖の遅延」という用語は、化合物が癌細胞の増殖を阻害することを示す。好ましい実施形態では、「増殖の遅延」は、ＤＮＡ複製が、未処置の細胞において観察されるよりも少なくとも１０％少ない、より好ましくは未処置の癌細胞において観察されるよりも少なくとも２５％少ない、さらにより好ましくは少なくとも５０％少ない、例えば７５％、９０％または９５％少ないことを示す。
【０１０８】
「癌腫」という用語は、上皮細胞から生じる任意の悪性増殖を指す。例示的な癌腫には、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫および腺癌が包含される。腺癌は、腺上皮で発生する悪性腫瘍であり、結腸直腸、膵臓、乳房および前立腺の癌を包含する。
【０１０９】
よって、さらなる態様から考慮すると、本発明は、治療で使用するための式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃもしくはＩＩｄの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１０】
別段に規定されていない限り、本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、治療および予防の両方を包含することが意図されている。
【０１１１】
さらなる態様では、本発明は、結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌または膠芽腫の治療または予防で使用するための式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃもしくはＩＩｄの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌または膠芽腫を治療または予防する方法において使用するための医薬品を製造する際の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃもしくはＩＩｄの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１３】
結腸癌（結腸直腸癌など）、膵臓癌、胃癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝芽腫癌）、腎臓のウィルムス腫瘍、髄芽細胞腫、皮膚癌（例えば黒色腫）、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣子宮内膜癌、膀胱癌、甲状腺未分化癌、頭頚部癌、乳癌、前立腺癌または膠芽腫を撲滅または予防するためにヒトまたは非ヒト動物身体を治療する方法であって、前記身体に、本明細書に規定されている有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、Ｉｃ、ＩＩｃ、ＩＩｄもしくはＩＩｅの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法も提供される。
【０１１４】
Ｗｎｔシグナル伝達経路を包含する胚発生の間のパターン形成を制御する発生経路を選択的に標的化する小分子は、多能性幹細胞の分化を多くの所望の組織種へと指示するのに役立つと考えられる（Ｗａｎｇら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０年１１月１６日を参照されたい）。Ｗｎｔシグナル伝達のモジュレーターとして、本明細書に記載されている化合物はまた、細胞分化の進展に対して効果を有する。したがって、本明細書に記載されている化合物は、再生医療において、例えば前駆細胞の系列特異的インビトロ分化のためのプロトコルにおいて使用するために役立つ特性を有する。「前駆細胞」とは、分化して別の細胞種、例えば幹細胞になり得る細胞を意味する。
【０１１５】
この態様では、本発明は、細胞分化を促進および／または指示する方法（例えばインビトロ方法）を提供し、その方法は、前駆細胞を、本明細書に定義されている有効量の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉｂ、ＩＩｂ、ＩＩｃもしくはＩＩｄの化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む。詳細には、適切な条件下で、前駆細胞が分化して新たな細胞種になるのに十分な時間にわたって、前駆細胞を前記少なくとも１種の化合物と接触させる。関連する態様では、本発明は、前駆細胞の細胞分化を特にインビトロで促進および／または指示するための、本明細書に定義されている通りの少なくとも１種の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
好ましくは、前駆細胞は、全能細胞または多能性細胞、特に、胚幹細胞などの幹細胞である。好ましいのは、マウス、ラットおよびヒト細胞、特にヒト細胞などの哺乳動物の前駆細胞である。そのような幹細胞は、確立されている細胞培養から得ることができるか、または非組織破壊法を包含する当分野で知られている方法によって、哺乳動物組織に直接由来してもよい。
【０１１７】
好ましい実施形態では、前駆細胞は、分化して筋細胞（例えば心筋細胞）、神経細胞（例えばドーパミン作動性神経細胞）、内分泌膵臓細胞もしくは肝細胞または、さらに分化して筋細胞、神経細胞、内分泌膵臓細胞もしくは肝細胞になり得る細胞種である新たな細胞種になるように促進および／または指示される。特に好ましくは、前駆細胞は胚幹細胞であり、新たな細胞種は、心筋細胞、ドーパミン作動性神経細胞、内分泌膵臓細胞または肝細胞、特に心筋細胞である。
【０１１８】
本明細書に記載の化合物の所望の活性を達成するために必要な投薬量は、投与される予定の化合物、患者、状態の性質および重症度、投与方法および回数に左右されるはずであり、選択に従って変化または調節することができる。典型的には、投薬量は、１から１００ｍｇ、好ましくは１から３０ｍｇ（静脈内投与の場合）および１から１０００ｍｇ、好ましくは１から２００ｍｇ（経口投与の場合）の範囲であると予測され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、１種または複数の慣用の担体および／または添加剤を用いて、当分野で周知の技術に従って製剤化することができる。典型的には、組成物を、経口投与に、または例えば皮内、皮下、腹腔内もしくは静脈内注射による非経口投与に合わせる。したがって、適切な医薬形態には、活性成分を、場合によってコーンスターチ、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬い脂肪などの脂肪族物質または上記のいずれかの適切な混合物などの１種または複数の慣用の不活性担体および／または賦形剤と共に含有するそのままか、またはコーティングされた錠剤、カプセル剤、懸濁剤および液剤が包含される。
【０１２０】
機能活性に関する標準なアッセイを使用して、本発明の化合物の薬理学的特性を分析することができる。本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコルは、実施例において示す。
【０１２１】
本発明をここでは、次の非限定的な実施例および図面においてより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】ＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＷｉＤｒ、ＨＴ２９、ＤＬＤ−１、ＣＯＬＯ３２０ＤＭおよびＣＯＬＯ２０５細胞（それぞれ図１Ａから１Ｇ）における細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を示すグラフである。
【図２】インビトロでのＴＮＫＳ１の阻害に対するＸＡＶ９３９（図２Ａ）および本発明の化合物（図２Ｂ）の効果を示すグラフである。
【図３】インビトロでのＴＮＫＳ２の阻害に対するＸＡＶ９３９（図３Ａ）および本発明の化合物（図３Ｂ）の効果を示すグラフである。
【図４】インビトロでのＰＡＲＰの阻害に対するＸＡＶ９３９（図４Ａ）および本発明の化合物（図４Ｂ）の効果を示すグラフである。
【図５】ＤＭＳＯ（陰性対照、左側のパネル）および本発明の化合物（右側のパネル）で処置されたＳＷ４８０細胞の免疫染色の結果を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
実施例６から９は製剤の例であり、その際、「活性物質」についての言及は、１種または複数の、その塩を包含する本発明による化合物を示している。
【実施例１】
【０１２４】
４−（５−（（Ｅ）−２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（１））の調製
【０１２５】
【化１９】
2013544874.tif 000033
【０１２６】
（ａ）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド２の調製：
２−クロロアニリン（５．１５ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１（８．８８ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を、続いて１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド２をさらに精製することなく、次のステップで使用した。収量：１１ｇ、９０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (dd, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.08 (d, 1 H).
【０１２７】
（ｂ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズイミドヒドラジド４の調製：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド２（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（４．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣の２−クロロ−Ｎ−（クロロ（２，４−ジクロロフェニル）メチレン）ベンゼンアミン３を氷水浴によって冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を、続いてヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間さらに撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をエーテル：ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、エーテル：ヘキサン混合物でさらに洗浄して、純粋な固体をＮ−アミノ−２，４−ジクロロ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ベンズアミジン４として得た。収量：４．４ｇ、７０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.43 (d, 1 H), 7.38-7.22 (m, 3H), 6.98 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1H), 6.41 (d, 1 H).
【０１２８】
（ｃ）２−メトキシイソニコチノヒドラジド６の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸５（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２数滴を周囲温度で加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、濃縮してエステルを得た。そのエステルのＣＨ３ＯＨ中の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時撹拌し、濃縮して２−メトキシイソニコチノヒドラジド６を白色の固体として得た。収量：０．８７ｇ、８０％。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.0 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.13 (s, 1H), 4.66 (bs, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
【０１２９】
（ｄ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸８の調製：
２−メトキシイソニコチノヒドラジド６（０．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、マレイン酸無水物７（０．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、真空下乾燥させて、純粋な化合物（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸８を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.38 (dd, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (bs, 3 H).
【０１３０】
（ｅ）４−（５−（（Ｅ）−２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（１））の調製：
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸８（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、Ｎ−アミノ−２，４−ジクロロ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ベンズアミジン４（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の溶液およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、２時間還流し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、表題化合物４−（５−（（Ｅ）−２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジンを白色の固体として得た。収量：０．１１ｇ、２８％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, 1 H), 7.62-7.18 (m, 11 H), 4.03 (s, 3 H).
MS (M+1) 525.3.
HPLC (Waters 625 LC System): 95%.
【実施例２】
【０１３１】
４−（５−（（Ｅ）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（２））の調製
【０１３２】
【化２０】
2013544874.tif 000034
【０１３３】
（ａ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド３の調製：
４−（メチルスルホニル）安息香酸１（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ中の溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。その溶液に、ｏ−クロロアニリン（０．７６６ｇ、６ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ１．４ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した後に、有機層を濃縮して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド３を固体として得た。収量：１．１８ｇ、７６％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, 1H); 8.43 (bs, 1H); 8.12(m, 4H); 7.46 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.15 (dd, 1H); 3.10 (s, 3H).
【０１３４】
（ｂ）Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−４−メチルスルホニル−ベンズアミジン５の調製：
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド３（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＣ６Ｈ６５０ｍＬ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３１０ｍＬを加えた。混合物を１５時間還流させた。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）によって精製して、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−４−メチルスルホニル−ベンズアミジン５を固体として得た。収量：０．８ｇ、７７％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.05 (dd, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.40 (d, 1H); 5.95 (br, 1H); 5.70 (br, 2H); 3.3.05 (s, 3H).
【０１３５】
（ｃ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸６（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に、塩化チオニル３ｍＬを加えた。混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬを加えた。混合物を０．５時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）によって精製して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８を固体として得た。収量：１．７６ｇ、８１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.98 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.13 (s, 1H); 4.57 (s, 2H); 3.86 (s, 3H).
【０１３６】
（ｄ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９の調製：
化合物８（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に、フラン−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。固体を濾過によって収集して、（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９を固体として得た。収量：１９０ｍｇ、７１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 2H); 8.32 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.29 (d, 1H); 3.90 (s, 3H).
【０１３７】
（ｅ）４−（５−（（Ｅ）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（２））の調製
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ２０ｍＬ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３０．２ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−４−メチルスルホニル−ベンズアミジン５  ２２０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して、４−（５−（（Ｅ）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジンを固体として得た。収量：３０ｍｇ、８．３％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.32 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 8H); 7.32 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.3.05 (s, 3H).
MS (M+1) 535.1.
HPLC (Waters 625 LC System): 96%.
【実施例３】
【０１３８】
４−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（化合物（３））の調製
【０１３９】
【化２１】
2013544874.tif 000035
【０１４０】
（ａ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸１（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２数滴を周囲温度で加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、濃縮してメチル２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２を得た。２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２のＣＨ３ＯＨ中の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３を白色の固体として得た。収量：０．８７ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHZ, DMSO-d6) δ (ppm): 10.0 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.13 (s, 1H), 4.66 (bs, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
【０１４１】
（ｂ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３（０．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、マレイン酸無水物７（０．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.38 (dd, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (bs, 3 H).
【０１４２】
（ｃ）Ｎ−（２−クロロフェニル）イソニコチンアミド６の調製：
イソニコチン酸５（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２−クロロベンゼンアミン（１．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を、続いて１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。収量：１．５ｇ、８０％。Ｎ−（２−クロロフェニル）イソニコチンアミド６をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４３】
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.84 (dd, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.75 (dd, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H).
【０１４４】
（ｄ）Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボキサミジン８の調製：
Ｎ−（２−クロロフェニル）イソニコチンアミド６（１．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−（クロロ（ピリジン−４−イル）メチレン）ベンゼンアミン７を氷水浴によって冷却し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を、続いてヒドラジン一水和物（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間さらに撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をエーテル：ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、さらにエーテル：ヘキサン混合物で洗浄して、純粋な固体をＮ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボキサミジン８として得た。収量：１．１ｇ、７０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ 8.55 (dd, 2 H), 7.43 (dd, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.07-7.01 (m, 1 H), 6.86-6.80 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 5.66 (bs, 3 H).
【０１４５】
（ｅ）４−（５−（（Ｅ）−２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（３））の調製
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボキサミジン８（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮおよびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）中の溶液で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、２時間還流させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、表題化合物４−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを白色の固体として得た。収量：０．１１ｇ、２８％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (d, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 7.74-7.64 (m, 3 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.35-7.31 (m, 3 H), 7.09 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H).
MS (M+1) 457.4644.
HPLC (Waters 625 LC System): 96%.
【実施例４】
【０１４６】
５−クロロ−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（化合物（４））の調製
【０１４７】
【化２２】
2013544874.tif 000036
【０１４８】
（ａ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸１（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２数滴を周囲温度で加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、濃縮してメチル２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２を得た。２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２のＣＨ３ＯＨ中の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮して２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３を白色の固体として得た。収量：０．８７ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHZ, DMSO-d6) δ (ppm): 10.0 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.13 (s, 1H), 4.66 (bs, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
【０１４９】
（ｂ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３（０．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、マレイン酸無水物７（０．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて純粋な化合物（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.38 (dd, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (bs, 3 H).
【０１５０】
（ｂ）５−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド６の調製：
５−クロロピリジン−２−カルボン酸５（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２−クロロベンゼンアミン（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を、続いて１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。収量：０．８ｇ、４７％。５−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド６をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.5 (bs, 1 H), 8.65-8.60 (m, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1 H), 7.38-7.30 (m, 1 H), 7.16-7.08 (m, 1 H).
【０１５１】
（ｃ）Ｎ−アミノ−５−クロロ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミジン８の調製：
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド６（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣（２Ｚ）−５−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド７を氷水浴によって冷却し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を、続いてヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間さらに撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をエーテル：ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、エーテル：ヘキサン混合物でさらに洗浄して、純粋な固体をＮ−アミノ−５−クロロ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミジン８として得た。収量：０．５ｇ、６０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.36 (bs, 2 H).
【０１５２】
（ｄ）５−クロロ−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（化合物（４））の調製
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、Ｎ−アミノ−５−クロロ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミジン８（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の溶液およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、２時間還流させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、表題化合物５−クロロ−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを白色の固体として得た。収量：０．１１ｇ、２８％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (dd, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.60-7.39 (m, 6H), 7.31 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H).
MS (M+1) 491.4821.
HPLC (Waters 625 LC System): 94%.
【実施例５】
【０１５３】
４−（５−（（Ｅ）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（５））の調製
【０１５４】
【化２３】
2013544874.tif 000037
【０１５５】
（ａ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸１（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２数滴を周囲温度で加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、濃縮して、メチル２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２を得た。２−メトキシピリジン−４−カルボキシレート２のＣＨ３ＯＨ中の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３を白色の固体として得た。収量：０．８７ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHZ, DMSO-d6) δ (ppm): 10.0 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.13 (s, 1H), 4.66 (bs, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
【０１５６】
（ｂ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド３（０．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にマレイン酸無水物７（０．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４を白色の固体として得た。収量：１．０２ｇ、８０％。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.38 (dd, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (bs, 3 H).
【０１５７】
（ｃ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド６の調製：
エチル３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート５（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンアミン（１．２３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＡｌＭｅ３（２．０Ｍ、４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド６を得た。収量：１．０ｇ、６６％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.98 (s, 0.5 H), 9.38 (s, 0.5 H), 8.52-8.43 (m, 1 H), 7.48-7.38 (dd, 1 H), 7.40-7.32 (m, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H).
【０１５８】
（ｄ）Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミジン８の調製：
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド６（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥させた。残渣（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−（クロロ（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレン）ベンゼンアミン７を氷水浴によって冷却し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を、続いてヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間さらに撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をエーテル：ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、エーテル：ヘキサン混合物でさらに洗浄して、純粋な固体をＮ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミジン８として得た。収量：０．５ｇ、４７％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.40 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 6.92-6.82 (m, 1 H), 6.76 (s, 0.5H), 6.52-6.43 (m, 1 H), 6.28 (s, 0.5 H), 6.12 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
【０１５９】
（ｅ）４−（５−（（Ｅ）−２−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン（化合物（５））の調製
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸４（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミジン８（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮおよびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）中の溶液で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、２時間還流させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、表題化合物４−（５−（（Ｅ）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジンを白色の固体として得た。収量：０．１ｇ、２８％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.75-7.69 (m, 2 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
MS (M+1) 462.5578.
HPLC (Waters 625 LC System): 98%.
【実施例６】
【０１６０】
作用物質１００ｍｇを含有する錠剤
各錠剤は：
作用物質                      １００．０ｍｇ
ラクトース                    ８０．０ｍｇ
コーンスターチ                ３４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン          ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ
を含有する。
【０１６１】
作用物質、ラクトースおよびコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物をふるいに掛け（メッシュサイズ２．０ｍｍ）、５０℃で乾燥させた。滑沢剤を加え、最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。各錠剤の最終質量は、２２０ｍｇである。
【実施例７】
【０１６２】
作用物質１５０ｍｇを含有する錠剤
各錠剤は：
作用物質                      １５０．０ｍｇ
粉末化ラクトース              ８９．０ｍｇ
コーンスターチ                ４０．０ｍｇ
コロイドシリカ                １０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン          １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １．０ｍｇ
を含有する。
【０１６３】
作用物質をラクトース、コーンスターチおよびシリカと混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせる。湿った組成物を、メッシュサイズ１．５ｍｍのふるいに掛ける。生じた顆粒を４５℃で乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。各錠剤の質量は３００ｍｇである。
【実施例８】
【０１６４】
作用物質１０ｍｇを含有するアンプル
各アンプルは、
作用物質              １０．０ｍｇ
０．０１Ｎの塩酸      適量
再蒸留水              ２．０ｍｌまで添加
を含有する。
【０１６５】
作用物質を必要量の０．０１ＮのＨＣｌに溶かし、塩化ナトリウムで等張性にし、無菌濾過し、２ｍｌアンプルに移す。
【実施例９】
【０１６６】
作用物質５０ｍｇを含有するアンプル
各アンプルは
作用物質              ５０．０ｍｇ
０．０１Ｎの塩酸      適量
再蒸留水              １０．０ｍｌまで添加
を含有する。
【０１６７】
作用物質を必要量の０．０１ＮのＨＣｌに溶かし、塩化ナトリウムで等張性にし、無菌濾過し、１０ｍｌアンプルに移す。
【実施例１０】
【０１６８】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−エトキシピリジン（化合物（１３））の調製
【０１６９】
【化２４】
2013544874.tif 000038
【０１７０】
（ａ）エチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート２の調製：
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸１（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５０ｍＬ中の懸濁液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後に、残渣をカラム（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、エチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート２  ２．３ｇをオイルとして得た。収量：２．３ｇ、定量収率。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.80 (d, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 4.50 (m, 2 H), 1.44 (t, 3 H).
【０１７１】
（ｂ）エチル５−エトキシピリジン−２−カルボキシレート３の調製：
エチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート２（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍＬ中の溶液に、ナトリウム（０．１８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍＬ中の溶液を加えた。混合物を還流で３時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後に、残渣をカラム（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、エチル５−エトキシピリジン−２−カルボキシレート３をオイルとして得た。収量：０．２６ｇ、２０％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 1.40 (m, 6 H).
【０１７２】
（ｃ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−エトキシピリジン−２−カルボキサミド４の調製：
ｏ−クロロアニリン（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ２０ｍＬ中の溶液に、ＡｌＭｅ３３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、エチル５−エトキシピリジン−２−カルボキシレート３（０．２６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ１０ｍＬ中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ２０ｍＬでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をカラム（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−エトキシピリジン−２−カルボキサミド４を固体として得た。収量：３１０ｍｇ、９６％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 10.55 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.05 (dd, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 1.50 (t, 3 H).
【０１７３】
（ｄ）Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン５の調製：
Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−エトキシピリジン−２−カルボキサミド４（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍＬ中の溶液に、ＰＣｌ５６５０ｍｇを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬに加えた。混合物を０．５時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）によって精製して、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン５を固体として得た。収量：１４０ｍｇ、９５％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.20 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
【０１７４】
（ｅ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸６（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に、塩化チオニル３ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬに加えた。混合物を０．５時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）によって精製して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８を固体として得た。収量：１．７６ｇ、８１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.98 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
【０１７５】
（ｆ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に、マレイン酸無水物（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。固体を濾過によって収集して、（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９を固体として得た。収量：１９０ｍｇ、７１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.80 (s, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
【０１７６】
（ｇ）２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−エトキシピリジン（化合物（１３））の調製：
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９（０．３０ｇ、ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ２０ｍＬ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３０．５ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン５  ２４０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＰｈＭｅ２０ｍＬに懸濁させ、３時間還流させた。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−エトキシピリジンを固体として得た。収量：２０ｍｇ、３．５％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.60-7.20 (m, 8 H), 7.14 (d, 1 H), 4.10 (m, 5 H), 1.40 (t, 3 H).
MS: 502.3 (MH+).
HPLC: 99%
【実施例１１】
【０１７７】
４−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン（化合物（１１））の調製
【０１７８】
【化２５】
2013544874.tif 000039
【０１７９】
（ａ）Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド３の調製：
ピリミジン−４−カルボン酸１（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ中の懸濁液に、塩化チオニル（３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン５０ｍＬ中に懸濁させ、ｏ−クロロアニリン１．０ｇ（８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド３を固体として得た。収量：０．２８ｇ、３０％。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 10.60 (s, 1 H); 9.35 (d, 1 H); 9.10 (d, 1 H); 8.65(d, 1 H); 8.45 (d, 1 H); 7.50-7.10 (m, 3 H).
【０１８０】
（ｂ）Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミジン５の調製：
Ｎ−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド３（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ２０ｍＬ中の懸濁液に、ＰＣｌ５０．６５ｇを加えた。混合物を還流で３時間撹拌した。この溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。全ての溶媒を除去した後に、残渣をカラム（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミジン５を固体として得た。収量：０．１５ｇ、７０％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.15 (s, 1 H); 8.70 (d, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.15 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 6.45 (d, 1 H); 5.60 (s, 2 H).
【０１８１】
（ｃ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸６（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に塩化チオニル３ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬに加えた。混合物を０．５時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）によって精製して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８を固体として得た。収量：１．７６ｇ、８１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.98 (s, 1 H); 8.25 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 3.86 (s, 3 H).
【０１８２】
（ｄ）（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９の調製
２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド８（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に、マレイン酸無水物（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。固体を濾過によって収集して、（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９を固体として得た。収量：１９０ｍｇ、７１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 2 H); 8.32 (d, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 6.41 (d, 1 H); 6.29 (d, 1 H); 3.90 (s, 3 H).
【０１８３】
（ｅ）４−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン（化合物（１１））の調製
（Ｚ）−４−（２−メトキシピリジン−４−カルボアミド）−４−オキソブタ−２−エン酸９（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ２０ｍＬ中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３０．５ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、Ｎ−アミノ−Ｎ’−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミジン５  １５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＰｈＭｅ２０ｍＬに懸濁させ、３時間還流させた。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して、４−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジンを固体として得た。収量：３０ｍｇ。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 8.83 (m, 2H); 8.32 (m, 2 H); 7.70-7.30 (m, 7 H); 7.10 (d, 1 H); 4.00 (s, 3 H).
MS: 459.3 (MH+).
HPLC: 99%
【実施例１２】
【０１８４】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（１２））の調製
【０１８５】
【化２６】
2013544874.tif 000040
【０１８６】
（ａ）メチル５−ブロモピコリネート２の調製：
メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．０に調節した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、メチル５−ブロモピコリネート２を白色の固体として得、これをさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。収量：６．５７ｇ、８６．９％。
【０１８７】
（ｂ）メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３の調製：
メチル５−ブロモピコリネート２（６．２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、ナトリウムメチチオニド（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｎｉｄｅ）（２．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３が白色の固体として単離された。収量：３．０ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
【０１８８】
（ｃ）メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４の調製：
ＤＣＭ３０ｍＬ中のメチル５−（メチルチオ）ピコリネート３（１．５０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、ｍＣＰＢＡ（５．５１ｇ、７７％、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩維持した。溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４を白色の固体として得た。収量：１．３５ｇ、７６．５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.22 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０１８９】
（ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１．２０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６ｍＬ）に加え、次いでメチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４（１．０ｇ、４．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５を薄黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、８７．２％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H),7.34 (td, 1H), 7.12 (td, 1H),3.20 (s, 3H).
【０１９０】
（ｅ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミジノヒドラジド７の調製：
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５（１．２６ｇ、０．００４０ｍｏｌ）を、ＰＣｌ５（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を黄色の固体（１．６０ｇ）として得た。Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（９．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に１０分間維持し、０．５時間で周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７を黄色の固体として得た。収量：１．２２ｇ、９２．０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H) 7.44 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).
【０１９１】
（ｆ）３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８の調製：
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７（０．６３ｇ、１．９４ｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、マレイン酸無水物（０．２０ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間維持し、次いで３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８を黄色の固体として得た。収量：０．７５ｇ、９５．６％。
【０１９２】
（ｇ）２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド９の調製：
２−メトキシピリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に、塩化チオニル３ｍＬを加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬに加えた。混合物を０．５時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣をカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）によって精製して、２−メトキシピリジン−４−カルボヒドラジド９を固体として得た。収量：１．７６ｇ、８１％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.98 (s, 1 H); 8.25 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 4.57 (s, 2 H); 3.86 (s, 3 H).
【０１９３】
（ｈ）２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（１２））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）が入っている１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応物を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させ、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて２−メトキシイソニコチノヒドラジド９（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をこの温度で０．５時間維持し、次いで周囲温度に１時間加温した。溶媒を除去し、粗製のＮ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボヒドラジド１０を次のステップで使用した。
【０１９４】
Ｎ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボヒドラジド１０をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを黄色の固体として得た。収量：０．０３１ｇ、１１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.35-8.29 (m, 2 H), 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.55-7.48 (m, 2 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.33-7.32 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H).
MS: 536.3 (MH+).
HPLC: 96%
【実施例１３】
【０１９５】
（Ｅ）−４−（５−（２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物（１０））の調製
【０１９６】
【化２７】
2013544874.tif 000041
【０１９７】
（ａ）メチル５−ブロモピコリネート２の調製：
メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．０に調節した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、メチル５−ブロモピコリネート２を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応ステップで使用した。収量：６．５７ｇ、８６．９％。
【０１９８】
（ｂ）メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３の調製：
メチル５−ブロモピコリネート２（６．２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメチチオニド（２．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３を白色の固体として単離した。収量：３．０ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０１９９】
（ｃ）メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４の調製：
ＤＣＭ３０ｍＬ中のメチル５−（メチルチオ）ピコリネート３（１．５０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が入っている１００ｍＬ丸底フラスコに、ｍＣＰＢＡ（５．５１ｇ、７７％、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩維持した。溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４を白色の固体として得た。収量：１．３５ｇ、７６．５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm 9.22 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０２００】
（ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１．２０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）に、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６ｍＬ）を、次いでメチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４（１．０ｇ、４．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５を薄黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、８７．２％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H),7.34 (td, 1H), 7.12 (td, 1H),3.20 (s, 3H).
【０２０１】
（ｅ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７の調製：
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５（１．２６ｇ、０．００４０ｍｏｌ）をＰＣｌ５（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６が黄色の固体（１．６０ｇ）として得られた。Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（９．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間維持し、０．５時間で周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７を黄色の固体として得た。収量：１．２２ｇ、９２．０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H) 7.44 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).
【０２０２】
（ｆ）３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８の調製：
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７（０．６３ｇ、１．９４ｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、マレイン酸無水物（０．２０ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間維持し、次いで、３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８を黄色の固体として得た。収量：０．７５ｇ、９５．６％。
【０２０３】
（ｇ）４−シアノ−安息香酸ヒドラジド９の調製：
４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を収集し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して、４−シアノ−安息香酸ヒドラジド９を固体として得た。収量：０．８ｇ、８０％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, 4 H); 4.70 (s, 1 H); 3.30 (s, 2 H).
【０２０４】
（ｈ）（Ｅ）−４−（５−（２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物（１０））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物８（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応物を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させ、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて４−シアノベンゾヒドラジド９（０．１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応物をこの温度で０．５時間、次いで室温で１時間維持した。溶媒を除去し、粗製の（Ｅ）−Ｎ’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリロイル）−４−シアノベンゾヒドラジド１０を次のステップで使用した。
【０２０５】
（Ｅ）−Ｎ’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリロイル）−４−シアノベンゾヒドラジド１０をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、（Ｅ）−４−（５−（２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の固体として得た。収量：０．０３５ｇ、１２．７％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 8.17 (d, 2 H),7.82 (d, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.49 (td, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.06 (s, 3 H). MS: 530.3 (M+H), 552.20 (M+Na).
HPLC: 98%.
【実施例１４】
【０２０６】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（１４））の調製
【０２０７】
【化２８】
2013544874.tif 000042
【０２０８】
（ａ）メチル５−ブロモピコリネート２の調製：
メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（７．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）が入っている１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．０に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、メチル５−ブロモピコリネート２を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応ステップで使用した。収量：６．５７ｇ、８６．９％。
【０２０９】
（ｂ）メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３の調製：
メチル５−ブロモピコリネート２（６．２０ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメチチオニド（２．５１ｇ、０．０３５９ｍｏｌ）に加え、反応物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３を白色の固体として単離した。収量：３．０ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０２１０】
（ｃ）メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４の調製：
ＤＣＭ３０ｍＬ中のメチル５−（メチルチオ）ピコリネート３（１．５０ｇ、０．００８２ｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、ｍＣＰＢＡ（５．５１ｇ、７７％、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩維持した。溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４を白色の固体として得た。収量：１．３５ｇ、７６．５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.22 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０２１１】
（ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１．２０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）を、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６ｍＬ）に加え、次いで、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４（１．０ｇ、０．００４６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５を薄黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、８７．２％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H),7.34 (td, 1H), 7.12 (td, 1H),3.20 (s, 3H).
【０２１２】
（ｅ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７の調製：
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５（１．２６ｇ、０．００４０ｍｏｌ）をＰＣｌ５（１．２６ｇ、０．００６０ｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を黄色の固体（１．６０ｇ）として得た。化合物６を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（９．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間維持し、０．５時間で周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７を黄色の固体として得た。収量：１．２２ｇ、９２．０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H) 7.44 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).
【０２１３】
（ｆ）３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８の調製：
無水トルエン（２０ｍｌ）中のＮ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７（０．６３ｇ、０．００１９４ｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、マレイン酸無水物（０．２０ｇ、０．００２０４ｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間維持し、次いで３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８を黄色の固体として得た。収量：０．７５ｇ、９５．６％。
【０２１４】
（ｇ）２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（１４））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸８（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて４−クロロベンゾヒドラジド９（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応物をこの温度で０．５時間、次いで周囲温度で１時間維持した。溶媒を除去し、粗製の４−クロロ−Ｎ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］ベンゾヒドラジド１０を次のステップで使用した。
【０２１５】
４−クロロ−Ｎ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］ベンゾヒドラジド１０をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを黄色の固体として得た。収量：０．０３ｇ、１１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.74 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H),7.82 (d,2H), 7.63 (d,1H), 7.62 (m,2H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.06 (s, 3H).
MS: 539.2 (MH+).
HPLC: 98%
【実施例１５】
【０２１６】
４−｛５−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル（化合物（３３））の調製
【０２１７】
【化２９】
2013544874.tif 000043
【０２１８】
（ａ）４−（５−｛１，２−ジブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル２の調製：
４−（５−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ２（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて、４−（５−｛１，２−ジブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル２を得た。収量：０．１ｇ、７７％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.72-7.38 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 3.09 (s, 3 H).
【０２１９】
（ｂ）４−｛５−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル（化合物（３３））の調製
４−（５−｛１，２−ジブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル２（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、希酢酸および酢酸エチルで処理し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて、４−｛５−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリルを得た。収量：０．０３ｇ、３９％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.62-7.48 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H).
MS: 528.2 (MH+).
HPLC: 94%
【実施例１６】
【０２２０】
２−（４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（５６））の調製
【０２２１】
【化３０】
2013544874.tif 000044
【０２２２】
（ａ）４−シアノ−安息香酸ヒドラジド２の調製：
４−シアノ−安息香酸メチルエステル１（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ中の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を収集し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して、４−シアノ−安息香酸ヒドラジド２を固体として得た。収量：０．８ｇ、８０％。
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, 4 H); 4.70 (s, 1 H); 3.30 (s, 2 H).
【０２２３】
（ｂ）メチル５−ブロモピコリネート４の調製：
メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸３（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．０に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、メチル５−ブロモピコリネート４を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：６．５７ｇ、８６．９％
【０２２４】
（ｃ）メチル５−（メチルチオ）ピコリネート５の調製：
メチル５−ブロモピコリネート４（６．２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液をナトリウムメチチオニド（２．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。メチル５−（メチルチオ）ピコリネート５を白色の固体として単離した。収量：３．０ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
【０２２５】
（ｄ）メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート６の調製：
ＤＣＭ３０ｍＬ中のメチル５−（メチルチオ）ピコリネート５（１．５０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、ｍＣＰＢＡ（５．５１ｇ、７７％、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩維持した。溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート６を白色の固体として得た。収量：１．３５ｇ、７６．５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.22 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０２２６】
（ｅ）５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド７の調製：
トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６５ｍＬ）に加え、次いでメチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート６（１．０ｇ、４．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド７を薄黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、６５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H),7.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
【０２２７】
（ｆ）Ｎ’−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド８の調製：
ベンゼン（２０ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド７（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＰＣｌ５（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリドを黄色の固体（１．６０ｇ）として得た。Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリドを無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（９．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に１０分間維持し、周囲温度に０．５時間で加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド８を黄色の固体として得た。収量：０．５６ｇ、５０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (dd, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.41 (td, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.08 (s, 3H).
【０２２８】
（ｇ）３−（４−（２−クロロフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸９の調製：
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド８（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、マレイン酸無水物（０．２０ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１時間維持し、次いで３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−（４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸９を黄色の固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量：０．７５ｇ、９５．６％
【０２２９】
（ｈ）２−（４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（化合物（５６））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アクリル酸９（０．１８ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応物を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させ、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて４−シアノ−安息香酸ヒドラジド２（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をこの温度で０．５時間、次いで周囲温度で１時間維持した。溶媒を除去し、粗製のＮ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボヒドラジドを次のステップで使用した。
【０２３０】
Ｎ’−［（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパ−２−エノイル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボヒドラジドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．２４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、２−（４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（（Ｅ）−２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを黄色の固体として得た。収量：０．０７ｇ、３０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 7.78-7.62 (m, 3 H), 7.58-7.32 (m, 4 H), 7.12 (d, 1 H), 3.09 (s, 3 H).
MS: 614.2 (MH+).
HPLC: 96%
【実施例１７】
【０２３１】
４−［５−（２−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ビニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（化合物（５７））の調製
【０２３２】
【化３１】
2013544874.tif 000045
【０２３３】
（ａ）５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２の調製：
メタノール（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸１（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）が入っている１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去して、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：０．９５７ｇ、８６．９％。
【０２３４】
（ｂ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３の調製：
５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物を一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３を白色の固体として得た。収量：０．４３７ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 4.48 (q, 2 H), 3.99 (s, 3 H).
【０２３５】
（ｃ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド４の調製：
トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６５ｍＬ）に加え、次いで５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３（１．１ｇ、４．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド４を固体として得た。収量：１．０ｇ、７１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H),7.46-7.30 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1 H).
【０２３６】
（ｄ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピコリンイミドヒドラジド６の調製：
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド４（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣｌ５（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリドを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間維持し、０．５時間で周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピコリンイミドヒドラジド６を黄色の固体として得た。収量：０．５６ｇ、５０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.25 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.82 (td, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.40 (q, 2H).
【０２３７】
（ｅ）３−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アクリル酸８の調製：
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（２−クロロ−４−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピコリンイミドヒドラジド６  （０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、マレイン酸無水物（０．２０ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間維持し、次いで３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アクリル酸８を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：０．７５ｇ、９５．６％。
【０２３８】
（ｆ）４−［５−（２−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ビニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（化合物（５７））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アクリル酸８（０．１８ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応物を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させ、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて４−シアノ−安息香酸ヒドラジド（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をこの温度で０．５時間、次いで周囲温度で１時間維持した。溶媒を除去し、粗製の４−シアノ−安息香酸Ｎ’−（３−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アクリロイル）−ヒドラジドを次のステップで使用した。
【０２３９】
４−シアノ−安息香酸Ｎ’−（３−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アクリロイル）−ヒドラジドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．２４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、４−［５−（２−｛４−（２−クロロ−フェニル）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ビニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゾニトリルを黄色の固体として得た。収量：０．０７ｇ、３０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (dd, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (d, 2 H), 7.58-7.32 (m, 6 H), 7.18 (d, 1 H), 4.40 (q, 2 H). MS: 550.3 (MH+). HPLC: 96%
【実施例１８】
【０２４０】
４−（５−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１，２−ジフルオロ−ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物（５８））の調製
【０２４１】
【化３２】
2013544874.tif 000046
【０２４２】
（ａ）メチル５−ブロモピコリネート２の調製：
メタノール（６０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を周囲温度で滴下した。添加の後に、反応混合物を３時間還流加熱した。メタノールを除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを７．０に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、メチル５−ブロモピコリネート２を白色の固体として得、これをさらに精製することなく、次の反応ステップで使用した。収量：６．５７ｇ、８６．９％。
【０２４３】
（ｂ）メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３の調製：
メチル５−ブロモピコリネート２（６．２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメチチオニド（２．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。メチル５−（メチルチオ）ピコリネート３を白色の固体として単離した。収量：３．０ｇ、５７．１％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
【０２４４】
（ｃ）メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４の調製：
ＤＣＭ３０ｍＬ中のメチル５−（メチルチオ）ピコリネート３（１．５０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに、ｍＣＰＢＡ（５．５１ｇ、７７％、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩維持した。溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４を白色の固体として得た。収量：１．３５ｇ、７６．５％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.22 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０２４５】
（ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５の調製：
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（１．２０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、４．６ｍＬ）に加え、次いで、メチル５−（メチルスルホニル）ピコリネート４（１．０ｇ、４．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性にした。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）と混合し、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５を薄黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、８７．２％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 10.6 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H),7.34 (td, 1H), 7.12 (td, 1H),3.20 (s, 3H).
【０２４６】
（ｅ）Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７の調製：
無水ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンアミド５（１．２６ｇ、０．００４０ｍｏｌ）をＰＣｌ５（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製のＮ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を黄色の固体（１．６０ｇ）として得た。Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドイルクロリド６を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（９．０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間維持し、０．５時間で周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７を黄色の固体として得た。収量：１．２２ｇ、９２．０％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H) 7.44 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).
【０２４７】
（ｆ）３−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロ−アクリル酸９の調製：
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピコリンイミドヒドラジド７（０．８４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、３，４−ジフルオロ−フラン−２，５−ジオン（０．３６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１時間維持して、（２Ｚ）−３−（（Ｚ）−Ｎ’−（２−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミドカルバモイル）−２，３−ジフルオロアクリル酸８を得、次いで、３時間還流加熱した。溶媒を除去した後に、残渣を高真空下で乾燥させて、３−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロ−アクリル酸９を黄色の固体（１．１５ｇ、９６％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４８】
（ｇ）４−（５−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１，２−ジフルオロ−ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（化合物（５８））の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロ−アクリル酸９（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬフラスコに、塩化オキサリル（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。反応物を周囲温度で３時間維持した。溶媒を除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥させ、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、続いて４−シアノ−安息香酸ヒドラジド９（０．３３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をこの温度で０．５時間、次いで周囲温度で１時間維持した。溶媒を除去し、粗製の４−シアノ−安息香酸Ｎ’−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロ−アクリロイル｝−ヒドラジド１１を次のステップで使用した。
【０２４９】
４−シアノ−安息香酸Ｎ’−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロ−アクリロイル｝−ヒドラジド１１をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．３４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間維持した。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（１／９９〜５／９５のメタノール／ＤＣＭで溶離）によって精製して、４−（５−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１，２−ジフルオロ−ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリルを固体として得た。収量：０．０５ｇ、１３％。
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.58-7.51 (m, 3 H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H).
MS: 566.2 (MH+).
HPLC: 95%
【実施例１９】
【０２５０】
化合物のＩＣ５０値
ＳＴＦ／ＲＥＮ  ＨＥＫ２９３細胞（ＳＴ−Ｌｕｃ（７ＸＴＣＦ結合部位）およびＲｅｎｉｌｌａ（Ｐｒｏｍｅｇａ）プラスミドを安定トランスフェクションされている）を使用して、ＩＣ５０値を算出した。ＨＥＫ２９３細胞（１ウェル当たり細胞８０，０００個）をポリ−Ｌリシンでコーティングされた９６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に、細胞を５０％Ｗｎｔ３ａ含有調整培地中の様々な化合物濃度と共に、さらに２４時間インキュベーションした（Ｌ  Ｗｎｔ３ａ発現細胞（ＡＴＣＣ）から）。最小の３回反復試験をそれぞれの試料について使用した。化合物に曝露した後に、細胞を溶解させ、ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケ活性をＧｌｏＭａｘ（商標）９６  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。
【０２５１】
ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）を使用して、阻害実験におけるＩＣ５０値を決定した。データを次の式にフィットさせた：
ＩＣ５０：Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合等温式：
ｆｉｔ＝（（Ａ＋（Ｂ×ｘ））＋（（（Ｃ−Ｂ）×（１−ｅｘｐ（（−１×Ｄ）×ｘ）））／Ｄ））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
表１は、ある種の化合物のＩＣ５０値を示す。示されている値は全て、複数回の実験からの平均値である。
【０２５２】
【表２】
2013544874.tif 000047
【実施例２０】
【０２５３】
化合物の安定性
実験手順
貯留されたヒトまたはラット肝臓ミクロソーム（貯留された雄のものおよび雌のもの）を調製し、使用前は−８０℃で貯蔵した。ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）および被験化合物（最終基質濃度＝３μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を、ＮＡＤＰＨ（最終濃度＝１ｍＭ）を加えて反応を開始する前に３７℃で予めインキュベーションした。最終インキュベーション体積は２５μＬであった。対照インキュベーションがそれぞれの被験化合物について包含され、その際、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）がＮＡＤＰＨの代わりに加えられた（ＮＡＤＰＨなし）。２つの対照化合物がそれぞれの種に包含された。全てのインキュベーションを、それぞれの被験化合物について単独で行った。
【０２５４】
それぞれの化合物を０、５、１５、３０および４５分間インキュベーションした。対照（ＮＡＤＰＨなし）を４５分間だけインキュベーションした。適切な時点で、内部標準を含有するメタノール５０μＬを加えることによって、反応を停止させた。インキュベーションプレートを２，５００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。
【０２５５】
定量分析
タンパク質の沈殿の後に、試料の上清を４種までの化合物からなるカセット内で合わせ、Ｃｙｐｒｏｔｅｘの一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析した。場合によって、代謝産物プロファイリングが必要な場合には、安定性アッセイの後に、化合物を４回インキュベーションし、その結果生じた４つのインキュベーションを貯留して、分析のためにより高い試料濃度を得る第２のアッセイを行った。次いで、親の３０〜５０％が分解する時点を、３つの異なるレベルの代謝産物プロファイリングおよび／または同定で調査することができた。
【０２５６】
データ分析
時間に対するｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、線の勾配を決定する。その後、半減期および固有クリアランスを、下記の式を使用して算出する：
排出速度定数（ｋ）＝（−勾配）
【０２５７】
【数１】
2013544874.tif 000048
【０２５８】
【数２】
2013544874.tif 000049
【０２５９】
（式中、Ｖ＝インキュベーション体積（μＬ／ｍｇミクロソームタンパク質）。
【０２６０】
２種の対照化合物をアッセイに包含させ、これらの化合物についての値が規定の限界内でなければ、結果を棄却し、実験を繰り返した。
【０２６１】
結果
【０２６２】
【表３】
2013544874.tif 000050
【実施例２１】
【０２６３】
細胞増殖の阻害
ＩｎｕＣｙｔｅ（商標）生細胞イメージャー中での増殖アッセイを使用して、化合物（１０）の存在下および不在下で細胞の増殖を評価した。
【０２６４】
実験手順
全ての細胞をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、供給者の推奨に従って保持した。使用された細胞はＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＷｉＤｒ、ＨＴ２９、ＤＬＤ−１、ＣＯＬＯ３２０ＤＭおよびＣＯＬＯ２０５細胞であった。細胞１，０００個を、推奨培地を有する９６ウェルプレートに播種した。播種の翌日に、細胞培地を、０．０５％のＤＭＳＯおよび５、１または０．１μｍｏｌ／Ｌの化合物（１０）を含有する溶液に変えた。最低６回の反復試験で、全ての試料を評価した。プレートを、細胞培養インキュベーター内部のＩｎｃｕＣｙｔｅ（商標）（Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）内でインキュベーションした。イメージを２時間毎に取り込んで、細胞増殖を監視した。
【０２６５】
結果
多くの結腸直腸癌（ＣＲＣ）で生じる大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子における突然変異は、β−カテニンの無効な分解およびＷｎｔシグナル伝達の異常なアップレギュレーションをもたらす。結果として、ＣＲＣ細胞は、アンタゴナイズされた標準Ｗｎｔの結果として、細胞周期停止を受け得る。したがって、細胞増殖の動態を、選択されたＷｎｔ応答性ＣＲＣ細胞系において、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生命トラッキングシステムを使用することによって監視した。平行して、野生型ＡＰＣおよびβ−カテニンを含有し、Ｗｎｔ非依存性細胞増殖を示す結腸直腸癌細胞系ＲＫＯを、対照として使用した。ＤＭＳＯ（対照）、０．１μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌおよび５μｍｏｌ／Ｌの化合物（１０）で処置された後の細胞系ＲＫＯ、ＨＣＴ−１５、ＷｉＤｒ、ＨＴ２９、ＤＬＤ−１、ＣＯＬＯ３２０ＤＭおよびＣＯＬＯ２０５での細胞増殖プロファイルをそれぞれ、図１Ａから１Ｇに示す。
【０２６６】
化合物（１０）による標準Ｗｎｔシグナル伝達の阻害は、細胞周期停止を促進し、ＡＰＣ変異型ＣＲＣ細胞の増殖を特異的に低減した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（商標）によって測定された細胞増殖曲線は、野生型ＡＰＣを含有するＷｎｔ非依存性ＣＲＣ対照細胞系ＲＫＯと比較して、様々なＡＰＣ変異型ＣＲＣ細胞における増殖の濃度依存性の低減を示している。プロットは、最小の２つの独立した実験からの代表的な値を示しており、全ての相対標準偏差は２０％未満である。細胞系ＨＣＴ−１５、ＷｉＤｒ、ＨＴ２９、ＤＬＤ−１、ＣＯＬＯ３２０ＤＭおよびＣＯＬＯ２０５が用量依存性増殖阻害を示した一方で、対照細胞系ＲＫＯは示さなかった。それぞれの場合において、対照とは別に、ＤＭＳＯでの曲線（黒線）は、他の試料よりも早い時間で周密に達し、このことは、細胞増殖の用量依存性阻害を示している（即ち、化合物（１０）（０．１μＭ、薄灰色の線；１μＭ、中間灰色の線；および５μＭ、濃灰色の線）の濃度が上がるにつれて、増殖の阻害が大きくなる）。
【実施例２２】
【０２６７】
Ｗｎｔ経路の阻害
実験手順
Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔｓ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｄｉｃ  Ｂｉｏｓｉｔｅ）を使用してＴＮＫＳ１（カタログ番号８０５６４）、ＴＮＳＫ２（カタログ番号８０５６６）およびＰＡＲＰ１（カタログ番号８０５５１）に対して、化合物（１０）および陽性対照として使用されるＸＡＶ９３９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｈｕａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ（２００９）、４６１、６１４〜２０頁）の阻害活性を様々な用量で試験した（二重に）。手順は、製造者のプロトコルに従って行った。
【０２６８】
結果
ＴＮＫＳ１／２のＰＡＲＰドメインを阻害することによって、化合物（１０）が標準Ｗｎｔシグナル伝達を減少させるかを試験するために、ＴＮＫＳ１／２およびＰＡＲＰの活性を監視するための生化学アッセイを行った。化合物（１０）は、ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２の自動ＰＡＲシル化をインビトロで、それそれ４６ｎｍｏｌ／Ｌおよび１９ｎｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値で減少させた。しかしながら、ＸＡＶ９３９とは対照的に、化合物（１０）は、２０μｍｏｌ／Ｌまでの用量で、ＰＡＲＰ１の阻害を示さなかった。実験の結果を、図２（ＴＮＫＳ１）、３（ＴＮＫＳ２）および４（ＰＡＲＰ）に示す。それぞれの場合に、図ＡはＸＡＶ９３９で得られた結果を示し、図Ｂは化合物（１０）で得られた結果を示している。
【０２６９】
この実験の結果から算出されたＩＣ５０値は次の通りである：
【０２７０】
【表４】
2013544874.tif 000051
【０２７１】
この実験の結果は、化合物（１０）が、ＰＡＲＰ１活性には影響を及ぼさないまま、ＴＮＫＳ１／２の自動ＰＡＲシル化を特異的に阻害することによって、標準Ｗｎｔシグナル伝達をブロックすることを示している。
【実施例２３】
【０２７２】
免疫組織化学的分析
実験手順
ＳＷ４８０細胞５０，０００個（ＡＴＣＣ−供給者の推奨に従って維持）をガラススライド上の２４ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ（対照）または０．５μｍｏｌ／Ｌの化合物（１０）に１８時間曝露した。インキュベーションの後に、細胞をＰＢＳ中４％のＰＦＡ中で１０分間固定した。
【０２７３】
標準的なプロトコルに記載されている通りに、免疫染色を行った。使用される一次抗体は、β−カテニン（６１０１５３、ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（商標））またはＡＸＩＮ２（７６Ｇ６、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であった。使用される二次抗体は、ＤｙＬｉｇｈｔ５４９（５５５）ロバ抗マウスおよびＣｙ２−ロバ抗ウサギ（両方ともＪａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、１：１０００）であった。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００Ｍ蛍光／生細胞撮像顕微鏡を倍率４０倍で使用して、試料を撮像した。倍率６３倍のＺｅｉｓｓ  ＬＳＭ７８０を、共焦点顕微鏡では使用した。
【０２７４】
結果
ＡＸＩＮ２およびβ−カテニンの細胞分布の変化についての識見を得るために、化合物（１０）で処理されたＳＷ４８０細胞を免疫蛍光によって分析した。全β−カテニンの全般的な低減が、核β−カテニンの多大な低減を随伴して、全てではないがほとんどの化合物（１０）処理されたＳＷ４８０細胞で、５００ｎｍｏｌ／Ｌの用量で検出された。共焦点顕微鏡（シャッタースピードは同じ）によって、細胞質ＡＸＩＮ２のレベルが有意に上昇し、蓄積された破壊複合体をおそらくは表す大きなタンパク質焦点が観察される（図５に拡大挿入）ことが明らかになった。化合物（１０）曝露後のβ−カテニンの分解は、破壊複合体中のＡＸＩＮ２の安定化によって調和が計られると考えられた。ＤＭＳＯおよび化合物（１０）で処理された細胞の画像は、図５に示されている。
【図１−１】
2013544874.tif 000071
【図１−２】
2013544874.tif 000072
【図１−３】
2013544874.tif 000073
【図２】
2013544874.tif 000074
【図３】
2013544874.tif 000075
【図４】
2013544874.tif 000076
【図５】
2013544874.tif 000077
【国際調査報告】
2013544874.tif 000078
2013544874.tif 000079
2013544874.tif 000080