(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、および式（Ｉ）の化合物を使用して、免疫応答を抑制するための、またはがんもしくは血液悪性腫瘍を処置するための治療法を提供する。本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）の病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態（例えば、がん、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）を処置する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
2013503191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１６３】
2013503191.tif 000168
［式中、
Ａは、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、またはＲ１がＨ以外である場合、Ａは存在しなくてもよく、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚは、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、
またはＹは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、
またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹはＣＲ６であり、ＺはＣＲ８であり、
−−−で表される結合は単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合は二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールもしくは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環もしくは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の基で任意選択により置換されており、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１はハロゲンであり、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１は−Ｏアルキルであり、−Ｏアルキルは、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ３の任意のアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択により置換されており、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されており、Ｒ４の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、該５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、該５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｐ基で任意選択により置換されており、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８は、１つまたは複数の−Ｏ低級アルキルで任意選択により置換されている低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、Ｒａの任意の複素環、−Ｏ複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）複素環は、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｅは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｊは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｔは、独立に、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−Ｏアリール、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意のアリール、−Ｏアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、アリールおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｔの任意の−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２は、１つまたは複数のＮＨ２基で任意選択により置換されており、
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
各Ｒｚは、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）低級アルキル、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールおよび−Ｏヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールは、１つまたは複数の低級アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、アリール、複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲｔまたは基で任意選択により置換されており、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意の低級シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールは、Ｒｔまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、あるいはＲｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成し、該環式アミノは、Ｒｔ、オキソおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒｚ３およびＲｚ４は、それぞれ独立に、ＨおよびＣＮから選択され、またはＲｚ３およびＲｚ４は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＺがＣ＝Ｏであり、ＹがＯである場合、Ｒ５はＨであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＹがＣＲ６Ｒ７であり、ＺがＯである場合、Ｒ５はＨである］
またはその塩。
【請求項２】
Ａが、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、またはＲ１がＨ以外である場合、Ａが存在しなくてもよく、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙが、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚが、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、またはＹが、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚが、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８であり、
−−−で表される結合が単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合が二重結合であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、Ｏアルキルもしくは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲａ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環もしくは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ２が、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環もしくは低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、該５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、該５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｐ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１が、アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８が、１つまたは複数の−Ｏ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｅが、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈが、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｊが、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎが、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｑおよびＲｒが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｔが、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意の複素環は、１つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく、
各Ｒｙが、独立に、ハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、
各Ｒｚが、独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、複素環は、１つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく、
Ｒｚ１およびＲｚ２が、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、１つまたは複数のＲｔ基で任意選択により置換されていてよく、あるいはＲｚ１およびＲｚ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘ１がＣＲ４である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａの化合物：
【化１６４】
2013503191.tif 000169
またはその塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂの化合物：
【化１６５】
2013503191.tif 000170
またはその塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｃの化合物：
【化１６６】
2013503191.tif 000171
またはその塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、ヘテロアリール、複素環または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されており、複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−ＣＯＮＨ２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化１６７】
2013503191.tif 000172
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、ＮＲ３である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、アルキルまたはＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＣＨ３またはＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、該５員の複素環は、オキソおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、該５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ３は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（ＯＲ１６）＝Ｎ−または−Ｃ（ＮＨＲ１７）＝Ｎ−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈおよびアルキルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ３は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１４は、Ｈおよびアルキルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ３は、一緒になって、−Ｃ（ＮＨＲ１７）＝Ｎ−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４およびＲ３は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−であり、Ｒ１５は、Ｈおよびアルキルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが存在しない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のシクロアルキル、複素環または架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、シクロアルキルまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のシクロアルキルまたは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、架橋環基であり、Ｒ１の任意の架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、架橋環式炭化水素であり、Ｒ１の任意の架橋環式炭化水素は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、アザ架橋環式炭化水素であり、Ｒ１の任意のアザ架橋環式炭化水素は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されているアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、１つまたは複数の−ＯＨで置換されているアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロアリールが、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルであり、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロアリールが、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルであり、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されているピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルが、
【化１６８】
2013503191.tif 000173
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ヘテロアリールが、ピロリルまたはピラゾリルであり、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されているピロリルまたはピラゾリルが、
【化１６９】
2013503191.tif 000174
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されているアリールである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲａ基で置換されているアリールである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、１つまたは複数のＲａ基で置換されているフェニルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒａが、複素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒａが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒａが、１つまたは複数のＲｙ基で置換されている、請求項４１または請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、複素環または−ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、Ｒａの任意の複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒａが、アルキル、シクロアルキル、複素環または−ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、Ｒａの任意の複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒａが、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは−ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルは、それぞれ１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒａが、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニルまたはアゼチジニルであり、それぞれ１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒａが、
【化１７０】
2013503191.tif 000175
である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
各Ｒａが、独立に、ヘテロアリール、複素環、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環および−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールから選択され、Ｒａの任意のヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、Ｒａの任意の複素環、−Ｏ複素環、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）複素環は、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、複素環またはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のＯＨで任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｒｚが、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ハロゲン、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
各Ｒｚが、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている、請求項１から４０および請求項４３から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒａが、
【化１７１】
2013503191.tif 000176
である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒａが、
【化１７２】
2013503191.tif 000177
である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒａが、
【化１７３】
2013503191.tif 000178
であり、各Ｒｙ１は、独立に、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒａが、
【化１７４】
2013503191.tif 000179
である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
各Ｒｙが、独立に、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｚ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒａが、
【化１７５】
2013503191.tif 000180
【化１７６】
2013503191.tif 000181
【化１７７】
2013503191.tif 000182
【化１７８】
2013503191.tif 000183
である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が、
【化１７９】
2013503191.tif 000184
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１が、
【化１８０】
2013503191.tif 000185
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１が、
【化１８１】
2013503191.tif 000186
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、
【化１８２】
2013503191.tif 000187
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が、
【化１８３】
2013503191.tif 000188
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１が、
【化１８４】
2013503191.tif 000189
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１が、
【化１８５】
2013503191.tif 000190
【化１８６】
2013503191.tif 000191
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ２が、ＣＲ５である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５が、Ｈである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ２が、Ｎである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
次式の化合物：
【化１８７】
2013503191.tif 000192
またはその塩である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれＨであり、Ｒ１１がアルキルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ８が、ＨまたはＣＯＮＲｑＲｒである、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ８が、ＨまたはＣＯＮＨ２である、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ｎが、０である、請求項１から７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
【化１８８】
2013503191.tif 000193
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
【化１８９】
2013503191.tif 000194
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
４−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｅ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
（Ｚ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）アニリン；
４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）；
４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボキサミド；
２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；または
３−（４−メチル−３−（メチル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；または
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８３】
請求項１から８２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または、
Ａが、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、またはＲ１がＨ以外である場合、Ａが存在しなくてもよく、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙが、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚが、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、
またはＹが、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚが、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、
またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８であり、
−−−で表される結合が単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合が二重結合であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールもしくは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環もしくは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の基で任意選択により置換されており、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１がハロゲンであり、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１が−Ｏアルキルであり、−Ｏアルキルは、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ２が、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ３の任意のアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択により置換されており、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されており、Ｒ４の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、該５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、該５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｐ基で任意選択により置換されており、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数のＲｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８が、１つまたは複数の−Ｏ低級アルキルで任意選択により置換されている低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、Ｒａの任意の複素環、−Ｏ複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）複素環は、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｅが、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈが、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｊが、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎが、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
ＲｑおよびＲｒが、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓが、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｔが、独立に、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−Ｏアリール、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意のアリール、−Ｏアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、アリールおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｔの任意の−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２は、１つまたは複数のＮＨ２基で任意選択により置換されており、
各Ｒｙが、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
各Ｒｚが、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）低級アルキル、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールおよび−Ｏヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールは、１つまたは複数の低級アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、アリール、複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、
Ｒｚ１およびＲｚ２が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数のＲｔまたは基で任意選択により置換されており、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意の低級シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールは、Ｒｔまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、あるいはＲｚ１およびＲｚ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成し、該環式アミノは、Ｒｔ、オキソおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒｚ３およびＲｚ４が、それぞれ独立に、ＨおよびＣＮから選択され、またはＲｚ３およびＲｚ４が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８４】
医学的療法において使用するための、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８５】
哺乳動物の病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態を処置するための方法であって、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項８６】
病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態の予防的または治療的処置に使用するための、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８７】
哺乳動物の病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態を処置するための医薬品の製造のための、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項８８】
前記病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態が、がんである、請求項８５から８７のいずれか一項に記載の方法、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または使用。
【請求項８９】
前記病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態が、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍である、請求項８５から８７のいずれか一項に記載の方法、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または使用。
【請求項９０】
哺乳動物の免疫応答を抑制するための方法であって、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項９１】
免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９２】
哺乳動物の免疫応答を抑制するための医薬品の製造のための、請求項１から８３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２００９年８月２７日に出願された米国出願第６１／２３７，５４６号および２０１０年３月１２日に出願された米国出願第６１／３１３，５８３号の優先権の利益を主張し、上記米国出願は、参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、様々なサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である共通ガンマ鎖（γｃ）に関連する、細胞質タンパク質チロシンキナーゼである（非特許文献１）。
【０００３】
カルシニューリン阻害剤などの一般に使用される免疫抑制剤は、移植片拒絶反応の予防に有効である一方、いくつかの著しい用量制限毒性を有するため、新しい作用機序を有する薬物が探索されている。ＪＡＫ３の阻害は、その限定的な組織分布、構成的活性化の欠如、および免疫細胞機能におけるその役割の証拠に基づいて、免疫抑制の魅力的な戦略となっている。ＪＡＫ３は、免疫抑制および移植片拒絶反応の実行可能な標的である。ＪＡＫ３に特異的な阻害剤も、病理的Ｊａｋの活性化が関与する血液悪性腫瘍および他の悪性腫瘍の処置に有用となり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋｕｄｌａｃｚら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００４年、４巻、５１〜５７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患および状態の処置に有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する
【０００７】
【化１】
2013503191.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、またはＲ１がＨ以外である場合、Ａは存在しなくてもよく、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚは、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、
またはＹは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、
またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹはＣＲ６であり、ＺはＣＲ８であり、
−−−で表される結合は単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合は二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールもしくは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環もしくは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１はハロゲンであり、またはＡが、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３であるか、もしくは存在しない場合、Ｒ１は−Ｏアルキルであり、−Ｏアルキルは、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｒ３の任意のアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｄ基で任意選択により置換されており、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｉ基で任意選択により置換されており、Ｒ４の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルは、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の基（例えば、１または２個）で任意選択により置換されており、５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｐ基で任意選択により置換されており、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｑＣＯＲｑ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲン、低級アルキル、ＣＯＮＲｑＲｒまたはアルケニルであり、低級アルキルまたはアルケニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）−Ｏ低級アルキルで任意選択により置換されている低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されており、Ｒａの任意の複素環、−Ｏ複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）複素環は、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｅは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｊは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されており、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されており、
各Ｒｔは、独立に、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−Ｏアリール、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意のアリール、−Ｏアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、アリールおよびアルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されており、Ｒｔの任意の−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２は、１つまたは複数の（例えば、１または２個の）ＮＨ２基で任意選択により置換されており、
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されており、
各Ｒｚは、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、−ＳＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）低級アルキル、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールおよび−Ｏヘテロアリールから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されており、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されており、アリール、複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキルで置換されていてよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択により置換されており、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）Ｒｔまたは基で任意選択により置換されており、Ｒｚ１またはＲｚ２の任意の低級シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールは、Ｒｔまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されており、あるいはＲｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成し、環式アミノは、Ｒｔ、オキソおよびアルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されており、
Ｒｚ３およびＲｚ４は、それぞれ独立に、ＨおよびＣＮから選択され、またはＲｚ３およびＲｚ４は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する］。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）の病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態（例えば、がん、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）を処置する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態（例えば、がん、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）の予防的または治療的処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医学的療法において使用するための（例えば、がん、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍などの病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態の処置に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）の病理的ＪＡＫの活性化に関連する疾患または状態（例えば、がん、血液悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）を処置する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）の免疫応答を抑制する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト）の免疫応答を抑制する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩の調製に有用な、本明細書に開示の新しい方法および新しい中間体、例えばスキーム１〜７９に記載のものを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐の一価の基である、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１８】
用語「低級アルキル」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐の一価の基である、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルなどの基によって例示される。
【００１９】
用語「アルケニル」または「アルケン」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐の一価の基であり、少なくとも１つの二重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。かかる基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、１−メチル−２−プロペン−１−イル、および２−メチル−２−プロペン−１−イル、好ましくは１−メチル−２−プロペン−１−イル等によって例示される。
【００２０】
用語「アルキニル」または「アルキン」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐の一価の基であり、少なくとも１つの三重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。かかる基は、それらに限定されるものではないが、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロピ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル等によって例示される。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態では、ハロゲンは、好ましくはフルオロである。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜３個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有するものなどの、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素環系を指し、複数の環であるシクロアルキルは、架橋結合ではなく、互いに縮合結合およびスピロ結合を有することができる。したがって、シクロアルキルには、以下に定義の架橋された環式炭化水素は含まれない。例示的な基には、それらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００２３】
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個の環および３〜６個の炭素原子（すなわち（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）を含有するシクロアルキルを指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２４】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族環式基を指し、該縮合環は、芳香族、飽和または部分的に飽和であってよく、ただし該縮合環の少なくとも１つは芳香族である。例示的なアリールには、それらに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の基を指す。硫黄および窒素ヘテロ原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。かかるヘテロアリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する単一の芳香族環（例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、該縮合環のすべてが芳香族であってよく、もしくはそうでなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含有することができ、ただし該縮合環の少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族である。例示的なヘテロアリール基には、それらに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン等が含まれる。
【００２６】
用語「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１０個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の基を指す。硫黄および窒素ヘテロ原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。かかる複素環基には、少なくとも１つのヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル）が含まれる。複素環基には、複数の縮合環も含まれ、該縮合環は、アリール、シクロアルキルまたは複素環であってよく、ただし該縮合環の少なくとも１つは複素環である（すなわち、少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環）。複素環には、以下に定義のアザ架橋環式炭化水素は含まれない。複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが含まれる。
【００２７】
用語「環式アミノ」は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルのサブグループであり、一価の３員〜８員の飽和または部分的に不飽和の単一の非芳香族環を指し、該非芳香族環は、少なくとも１つの窒素原子を有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を有することができ、該窒素または硫黄原子は酸化していてもよい。アザ架橋環式炭化水素は、排除される。環式アミノには、それらに限定されるものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノなどの値が含まれる。
【００２８】
用語「架橋環基」には、「架橋環式炭化水素」および「アザ架橋環式炭化水素」が含まれる。
【００２９】
用語「架橋環式炭化水素」は、２個または３個のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル環および少なくとも１つの架橋基を有する、飽和または部分的に不飽和の二環式または多環式架橋炭化水素基である。二環式または多環式Ｃ４〜Ｃ１６架橋炭化水素基が、特に好ましい。架橋環式炭化水素環系には、それらに限定されるものではないが、シクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル（ｂｏｒｎｅｎｙｌ）、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルが含まれる。一実施形態では、架橋環式炭化水素は、アダマンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
【００３０】
用語「アザ架橋環式炭化水素」は、２個または３個の環を有する、飽和または部分的に不飽和の二環式または多環式架橋炭化水素基であり、その原子の少なくとも１つは、窒素原子である。一実施形態では、アザ架橋環式炭化水素は、二環式または多環式Ｃ４〜Ｃ１６アザ架橋環式炭化水素基である。アザ架橋環式炭化水素には、それらに限定されるものではないが、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニル、およびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルなどの環系が含まれる。一実施形態では、アザ架橋環式炭化水素は、好ましくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−５−イルである。
【００３１】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在し、それらは光学的に活性なラセミ体として単離され得ることを当業者は理解されよう。いくつかの化合物は多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学的に活性な形態、多形体もしくは立体異性体、またはその混合物を包含すると理解されるべきであり、（例えば再結晶化技術によりラセミ体を分割することによって、光学的に活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離によって光学的に活性な形態を調製する方法が、当技術分野で周知である。
【００３２】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用となり得る。さらに、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される酸または塩基塩として投与することが適切である。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適切な無機塩を形成することもできる。
【００３３】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準の手順を使用して、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて、生理的に許容されるアニオンを生成することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を生成することもできる。
【００３４】
基、置換基および範囲について以下に列挙した具体的な値は、単に例示的なものであり、定義される他の値、または基および置換基に関して定義される範囲に含まれる他の値は排除されない。以下に列挙した具体的な値は、式Ｉの化合物ならびに式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ４、Ｉａ５、Ｉｂ、Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ４、Ｉｂ５、Ｉｃ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ４、Ｉｃ５、Ｉｄ、Ｉｄ１、Ｉｄ２、Ｉｄ３、Ｉｄ４、Ｉｄ５、Ｉｄ６、Ｉｄ７、Ｉｄ８、Ｉｄ９、Ｉｄ１０、Ｉｅ、Ｉｅ１、Ｉｅ２、Ｉｅ３、Ｉｅ４、Ｉｅ５、Ｉｅ６、Ｉｅ７、Ｉｅ８、Ｉｅ９、Ｉｅ１０、Ｉｅ１１、Ｉｅ１２、Ｉｅ１３、Ｉｅ１４、Ｉｅ１５、Ｉｅ１６、Ｉｅ１７、Ｉｅ１８、Ｉｅｌ９、Ｉｅ２０、Ｉｅ２１、Ｉｅ２２、Ｉｅ２３、Ｉｅ２４、Ｉｅ２５、Ｉｅ２６またはＩｅ２７の化合物に関する具体的な値である。
【００３５】
式Ｉの具体的な化合物は、式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、Ｉａ３、Ｉａ４またはＩａ５の化合物
【００３６】
【化２】
2013503191.tif 000004
またはその塩である。
【００３７】
式Ｉの別の具体的な化合物は、式Ｉｂ、Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３、Ｉｂ４またはＩｂ５の化合物
【００３８】
【化３】
2013503191.tif 000005
またはその塩である。
【００３９】
式Ｉの別の具体的な化合物は、式Ｉｃ、Ｉｃ１、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ４またはＩｃ５の化合物
【００４０】
【化４】
2013503191.tif 000006
またはその塩である。
【００４１】
式Ｉの別の具体的な化合物は、式Ｉｄ１、Ｉｄ２、Ｉｄ３、Ｉｄ４、Ｉｄ５、Ｉｄ６、Ｉｄ７、Ｉｄ８、Ｉｄ９またはＩｄ１０の化合物
【００４２】
【化５】
2013503191.tif 000007
またはその塩である。
【００４３】
式Ｉの別の具体的な化合物は、式Ｉｅ、Ｉｅ１、Ｉｅ２、Ｉｅ３、Ｉｅ４、Ｉｅ５、Ｉｅ６、Ｉｅ７、Ｉｅ８、Ｉｅ９、Ｉｅ１０、Ｉｅ１１、Ｉｅ１２、Ｉｅ１３、Ｉｅ１４、Ｉｅ１５、Ｉｅ１６、Ｉｅ１７、Ｉｅ１８、Ｉｅｌ９、Ｉｅ２０、Ｉｅ２１、Ｉｅ２２、Ｉｅ２３、Ｉｅ２４、Ｉｅ２５、Ｉｅ２６またはＩｅ２７の化合物
【００４４】
【化６】
2013503191.tif 000008
【００４５】
【化７】
2013503191.tif 000009
またはその塩である。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する
【００４７】
【化８】
2013503191.tif 000010
［式中、
Ａは、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚは、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、
またはＹは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、
またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹはＣＲ６であり、ＺはＣＲ８であり、
−−−で表される結合は単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合は二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、Ｏアルキルまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒａ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｄ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｉ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１または２個の）基で任意選択により置換されており、５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｐ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１は、アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）−Ｏ低級アルキルで任意選択により置換されていてよい低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｅは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｊは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｔは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキルで任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、複素環またはヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されていてよく、複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキルで任意選択により置換されていてよく、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）Ｒｔ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成する］。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する
【００４９】
【化９】
2013503191.tif 000011
［式中、
Ａは、ＣＲ２Ｒ３、ＮＲ３、ＯもしくはＳであり、またはＲ１がＨ以外である場合、Ａは存在しなくてもよく、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＣＲ６Ｒ７、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、Ｚは、ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓであり、
またはＹは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１１であり、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、
またはＸ１がＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮである場合、ＹはＣＲ６であり、ＺはＣＲ８であり、
−−−で表される結合は単結合であり、またはＸ１が、ＮもしくはＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり、ＹがＣＲ６であり、ＺがＣＲ８である場合、−−−で表される結合は二重結合であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、Ｏアルキルもしくは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒａ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環もしくは架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールであるか、もしくは存在しない場合、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｄ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルは、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基（例えば、１、２、３、４または５個の）で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｉ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）基で任意選択により置換されていてよく、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、５員の複素環は、オキソまたはアルキルから選択される１つまたは複数の（例えば、１または２個の）基で任意選択により置換されており、５員のヘテロアリールは、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｐ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｑＲｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、低級アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｓ基で任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１１は、アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１８であり、
Ｒ１８は、１つまたは複数の−Ｏ低級アルキルで任意選択により置換されていてよい低級アルキルまたはシクロアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒａの任意のアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｄの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｅは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｈは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｊは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｋおよびＲｍは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノを形成し、
各Ｒｎは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、またはＲｑおよびＲｒは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｓは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｓの任意のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｙ基で任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｔは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｔの任意の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキルで任意選択により置換されていてよく、
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環が、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、アリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、
各Ｒｚは、独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、複素環、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）基で任意選択により置換されていてよく、複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）低級アルキルで任意選択により置換されていてよく、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、低級アルキルまたは低級シクロアルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）Ｒｔ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミノを形成する］。
【００５０】
Ａの具体的な値は、ＮＲ３である。
【００５１】
Ａの別の具体的な値は、Ｏである。
【００５２】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ａが存在しない化合物である。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ａが存在せず、ｎが０である化合物である。
【００５４】
Ｘ１の具体的な値は、ＣＲ４である。
【００５５】
Ｘ１の別の具体的な値は、Ｎである。
【００５６】
Ｘ２の具体的な値は、ＣＲ５である。
【００５７】
Ｘ２の別の具体的な値は、Ｎである。
【００５８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ５である化合物である。
【００５９】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである化合物である。
【００６０】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＮである化合物である。
【００６１】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＣＲ５である化合物である。
【００６２】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルである化合物である。
【００６３】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｄ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルが、Ｒｄ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｆ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＲｅ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、Ｒ４の任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されていてよく、Ｒ４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環が、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されていてよい化合物である。
【００６４】
Ｒ４の具体的な値は、Ｈ、ヘテロアリール、複素環または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択により置換されており、複素環は、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【００６５】
Ｒ４の別の具体的な値は、ヘテロアリール、複素環または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇである。
【００６６】
Ｒ４の別の具体的な値は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇである。
【００６７】
Ｒ４の別の具体的な値は、−ＣＯＮＨ２である。
【００６８】
Ｒ４の別の具体的な値は、ヘテロアリールである。
【００６９】
Ｒ４の別の具体的な値は、
【００７０】
【化１０】
2013503191.tif 000012
である。
【００７１】
Ｒ４の別の具体的な値は、Ｈである。
【００７２】
Ｒ３の具体的な値は、アルキルまたはＨである。
【００７３】
Ｒ３の別の具体的な値は、ＣＨ３またはＨである。
【００７４】
Ｒ３の別の具体的な値は、Ｈである。
【００７５】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環または５員のヘテロアリールを形成し、該５員の複素環が、オキソおよびアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、該５員のヘテロアリールが、−ＯＲ１６または−ＮＨＲ１７で任意選択により置換されている化合物である。
【００７６】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ４およびＲ３が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（ＯＲ１６）＝Ｎ−または−Ｃ（ＮＨＲ１７）＝Ｎ−であり、Ｒ１４が、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１５が、Ｈまたはアルキルである化合物である。
【００７７】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ４およびＲ３が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−である化合物である。
【００７８】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ４およびＲ３が、一緒になって、−Ｃ（ＮＨＲ１７）＝Ｎ−である化合物である。
【００７９】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ４およびＲ３が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−である化合物である。
【００８０】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、Ｒ４およびＲ３が、一緒になって、−Ｃ（ＯＲ１６）＝Ｎ−である化合物である。
【００８１】
Ｒ５の具体的な値は、Ｈである。
【００８２】
式Ｉの化合物の具体的な群は、式
【００８３】
【化１１】
2013503191.tif 000013
の化合物またはその塩である。
【００８４】
Ｒ６の具体的な値は、Ｈである。
【００８５】
Ｒ７の具体的な値は、Ｈである。
【００８６】
Ｒ８の具体的な値は、Ｈである。
【００８７】
Ｒ８の別の具体的な値は、ＣＯＮＲｑＲｒである。
【００８８】
Ｒ８の別の具体的な値は、ＣＯＮＨ２である。
【００８９】
Ｒ９の具体的な値は、Ｈである。
【００９０】
化合物の具体的な群は、Ｒ７がＨであり、Ｒ９がＨである化合物である。
【００９１】
Ｒ１０の具体的な値は、Ｈである。
【００９２】
Ｒ１１の具体的な値は、アルキルである。
【００９３】
Ｒ１２の具体的な値は、Ｈである。
【００９４】
Ｒ１３の具体的な値は、Ｈである。
【００９５】
ｎの具体的な値は、０である。
【００９６】
ｎの別の具体的な値は、１である。
【００９７】
Ｒ１の具体的な値は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基である。
【００９８】
Ｒ１の別の具体的な値は、Ｈである。
【００９９】
Ｒ１の別の具体的な値は、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１００】
Ｒ１の別の具体的な値は、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基である。
【０１０１】
Ｒ１の別の具体的な値は、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールまたは架橋環基であり、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されており、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１０２】
Ｒ１の別の具体的な値は、架橋環基である。
【０１０３】
Ｒ１の別の具体的な値は、架橋環基であり、Ｒ１の任意の架橋環基は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１０４】
Ｒ１の別の具体的な値は、架橋環式炭化水素である。
【０１０５】
Ｒ１の別の具体的な値は、架橋環式炭化水素であり、Ｒ１の任意の架橋環式炭化水素は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１０６】
Ｒ１の別の具体的な値は、アザ架橋環式炭化水素である。
【０１０７】
Ｒ１の別の具体的な値は、アザ架橋環式炭化水素であり、Ｒ１の任意のアザ架橋環式炭化水素は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１０８】
Ｒ１の別の具体的な値は、アダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１０９】
Ｒ１の別の具体的な値は、Ｒａ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されているアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１１０】
Ｒ１の別の具体的な値は、１つまたは複数の−ＯＨで置換されているアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１１１】
Ｒ１の別の具体的な値は、ヘテロアリールである。
【０１１２】
Ｒ１の別の具体的な値は、ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されている。
【０１１３】
Ｒ１の別の具体的な値は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルである。
【０１１４】
Ｒ１の別の具体的な値は、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されているピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルである。
【０１１５】
Ｒ１のもう１つの具体的群の値は、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されているピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルである。
【０１１６】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１１７】
【化１２】
2013503191.tif 000014
【０１１８】
【化１３】
2013503191.tif 000015
である。
【０１１９】
Ｒ１の別の具体的な値は、ハロゲンである。
【０１２０】
Ｒ１の別の具体的な値は、それぞれ１つまたは複数のＲａ基で置換されているピロリルまたはピラゾリルである。
【０１２１】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１２２】
【化１４】
2013503191.tif 000016
である。
【０１２３】
Ｒ１の別の具体的な値は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されているアリールである。
【０１２４】
Ｒ１の別の具体的な値は、１つまたは複数のＲａ基で置換されているアリールである。
【０１２５】
Ｒ１の別の具体的な値は、１つまたは複数のＲａ基で置換されている、フェニルである。
【０１２６】
Ｒ１の別の具体的な値は、複素環であり、Ｒ１の任意の複素環は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されている。
【０１２７】
Ｒ１の別の具体的な値は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択により置換されているピペリジニルである。
【０１２８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ１がピペリジニルであり、ピペリジニルが、独立にアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、アルキルが、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている化合物である。
【０１２９】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ１がハロゲンであり、ｎが０であり、Ａが存在しない化合物である。
【０１３０】
Ｒａの具体的な値は、複素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１３１】
Ｒａの別の具体的な値は、複素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒａの任意の複素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、１つまたは複数のＲｙ基で置換されている。
【０１３２】
Ｒａの別の具体的な値は、それぞれ１つまたは複数のＲｙ基で置換されている、オキセタニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｙａｎｙｌ）、オキシラニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｙａｎｙｌ）、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルである。
【０１３３】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒａが１つまたは複数のＲｙ基で置換されている化合物である。
【０１３４】
Ｒａの別の具体的な値は、アルキル、シクロアルキル、複素環または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、Ｒａの任意の複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１３５】
Ｒａの別の具体的な値は、アルキル、シクロアルキル、複素環または−ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、Ｒａの任意の複素環、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている。
【０１３６】
Ｒａの別の具体的な値は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは−ＮＲｚ１Ｒｚ２であり、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルは、それぞれ１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている。
【０１３７】
Ｒａの別の具体的な値は、それぞれ１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されている、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニルまたはアゼチジニルである。
【０１３８】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１３９】
【化１５】
2013503191.tif 000017
である。
【０１４０】
Ｒａの別の具体的な値は、ヘテロアリール、複素環、アルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環および−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり、Ｒａの任意のヘテロアリール、−Ｏヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｙ基で任意選択により置換されており、Ｒａの任意の複素環、−Ｏ複素環、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）複素環は、Ｒｙ、オキソ、＝ＮＯＲｚ、＝ＮＯＨおよび＝ＣＲｚ３Ｒｚ４から選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１４１】
Ｒｙの具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｅｏａｒｙｌ）は、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている。
【０１４２】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、複素環またはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｙの任意の複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＯ２および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１４３】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されている。
【０１４４】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のＯＨで任意選択により置換されている。
【０１４５】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｒｚ、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、ＣＮ、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されている。
【０１４６】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚまたはアリールであり、Ｒｙの任意のアリールは、１つまたは複数のＯＨで任意選択により置換されている。
【０１４７】
Ｒｚの具体的な値は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１４８】
Ｒｚの別の具体的な値は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒｚの任意の低級アルキルは、ハロゲン、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されており、Ｒｚの任意のシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０１４９】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１５０】
【化１６】
2013503191.tif 000018
である。
【０１５１】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１５２】
【化１７】
2013503191.tif 000019
であり、各Ｒｙ１は、独立に、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている。
【０１５３】
Ｒｙ１の別の具体的な値は、Ｈである。
【０１５４】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１５５】
【化１８】
2013503191.tif 000020
である。
【０１５６】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１５７】
【化１９】
2013503191.tif 000021
である。
【０１５８】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている。
【０１５９】
Ｒｙの別の具体的な値は、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｚ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されており、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択により置換されている。
【０１６０】
Ｒｙの別の具体的な値は、Ｒｚである。
【０１６１】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１６２】
【化２０】
2013503191.tif 000022
【０１６３】
【化２１】
2013503191.tif 000023
【０１６４】
【化２２】
2013503191.tif 000024
である。
【０１６５】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１６６】
【化２３】
2013503191.tif 000025
である。
【０１６７】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１６８】
【化２４】
2013503191.tif 000026
【０１６９】
【化２５】
2013503191.tif 000027
である。
【０１７０】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１７１】
【化２６】
2013503191.tif 000028
である。
【０１７２】
Ｒａの別の具体的な値は、−ＮＲｚ１Ｒｚ２である。
【０１７３】
Ｒａの別の具体的な値は、
【０１７４】
【化２７】
2013503191.tif 000029
である。
【０１７５】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１７６】
【化２８】
2013503191.tif 000030
である。
【０１７７】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１７８】
【化２９】
2013503191.tif 000031
である。
【０１７９】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１８０】
【化３０】
2013503191.tif 000032
である。
【０１８１】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１８２】
【化３１】
2013503191.tif 000033
である。
【０１８３】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１８４】
【化３２】
2013503191.tif 000034
である。
【０１８５】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１８６】
【化３３】
2013503191.tif 000035
である。
【０１８７】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１８８】
【化３４】
2013503191.tif 000036
である。
【０１８９】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１９０】
【化３５】
2013503191.tif 000037
である。
【０１９１】
Ｒ１の別の具体的な値は、
【０１９２】
【化３６】
2013503191.tif 000038
【０１９３】
【化３７】
2013503191.tif 000039
である。
【０１９４】
式Ｉの化合物の具体的な群は、式
【０１９５】
【化３８】
2013503191.tif 000040
の化合物またはその塩である。
【０１９６】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式
【０１９７】
【化３９】
2013503191.tif 000041
の化合物またはその塩である。
【０１９８】
本発明の一実施形態では、Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＺがＣ＝Ｏであり、ＹがＯである場合、Ｒ５はＨである。
【０１９９】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＺがＣ＝Ｏであり、ＹがＯである場合、Ｒ５は、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｍ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｍ、−ＮＲｋＣＯＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｋＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｍであり、Ｒ５の任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５個の）Ｒｐ基で任意選択により置換されており、Ｒ５の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環は、Ｒｐ、オキソおよび＝ＮＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択により置換されている。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＹがＣＲ６Ｒ７であり、ＺがＯである場合、Ｒ５はＨである。
【０２０１】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ５であり、ＹがＣＲ６Ｒ７であり、ＺがＯである場合、Ｒ５は−ＮＲｋＲｍではない。
【０２０２】
式Ｉの具体的な化合物は、
【０２０３】
【化４０】
2013503191.tif 000042
またはその塩である。
【０２０４】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２０５】
【化４１】
2013503191.tif 000043
またはその塩である。
【０２０６】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２０７】
【化４２】
2013503191.tif 000044
またはその塩である。
【０２０８】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２０９】
【化４３】
2013503191.tif 000045
またはその塩である。
【０２１０】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２１１】
【化４４】
2013503191.tif 000046
またはその塩である。
【０２１２】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２１３】
【化４５】
2013503191.tif 000047
またはその塩である。
【０２１４】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２１５】
【化４６】
2013503191.tif 000048
またはその塩である。
【０２１６】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２１７】
【化４７】
2013503191.tif 000049
またはその塩である。
【０２１８】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２１９】
【化４８】
2013503191.tif 000050
またはその塩である。
【０２２０】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２２１】
【化４９】
2013503191.tif 000051
またはその塩である。
【０２２２】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２２３】
【化５０】
2013503191.tif 000052
またはその塩である。
【０２２４】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２２５】
【化５１】
2013503191.tif 000053
またはその塩である。
【０２２６】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２２７】
【化５２】
2013503191.tif 000054
またはその塩である。
【０２２８】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２２９】
【化５３】
2013503191.tif 000055
またはその塩である。
【０２３０】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２３１】
【化５４】
2013503191.tif 000056
またはその塩である。
【０２３２】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２３３】
【化５５】
2013503191.tif 000057
またはその塩である。
【０２３４】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２３５】
【化５６】
2013503191.tif 000058
またはその塩である。
【０２３６】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２３７】
【化５７】
2013503191.tif 000059
またはその塩である。
【０２３８】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２３９】
【化５８】
2013503191.tif 000060
またはその塩である。
【０２４０】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２４１】
【化５９】
2013503191.tif 000061
またはその塩である。
【０２４２】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
【０２４３】
【化６０】
2013503191.tif 000062
【０２４４】
【化６１】
2013503191.tif 000063
またはその塩である。
【０２４５】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
４−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル；
２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｚ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
（Ｅ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）アニリン；
４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）；
４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボキサミド；
２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；または
３−（４−メチル−３−（メチル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
またはその塩である。
【０２４６】
式Ｉの別の具体的な化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール；
２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール；
４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル；または
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル
またはその塩である。
【０２４７】
ｎ＝０の場合、Ｒ１は、Ｒ１の炭素原子によってＮＲ３、ＯまたはＳに結合している（すなわち炭素連結している）。
【０２４８】
式Ｉの化合物および式１の化合物の調製に有用な中間体を調製するために使用され得る方法を、スキーム１〜７９に示す。
【０２４９】
本発明の化合物の一般的な調製方法
複素環およびヘテロアリールは、文献に報告されている公知の方法から調製することができる（ａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって出版のＲｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  １９９３年版およびその後の増補。ｂ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ａ．，  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６２年。ｃ．Ｎｅｓｙｎｏｖ，  Ｅ．  Ｐ．；Ｇｒｅｋｏｖ，  Ａ．  Ｐ．  Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｒｕｓｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．１９６４年、３３巻、５０８〜５１５頁。ｄ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ａ．  Ｒ．，  Ｂｏｕｌｔｏｎ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６６年。ｅ．Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，  Ｋ．  Ｔ．，  Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年。ｆ．Ｅｌｏｙ，  Ｆ．  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ．  Ｆｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．  １９６５年、４巻、８０７〜８７６頁。ｇ．Ａｄｖ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９７６年。ｈ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，  Ｋ．  Ｔ．，  Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年。ｉ．Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９６１年、６１巻、８７〜１２７頁。ｊ．１，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年；３７巻）。合成中の官能基のいくつかは、保護し、その後脱保護する必要があり得る。適切な保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版に見ることができる。
【０２５０】
スキーム１〜３によって、式１の化合物の調製方法を概説する。スキーム１〜３の出発材料または中間体の調製方法、およびスキーム１〜３の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム１：Ｋｉｄｗａｉ，  Ｍ．；Ｓｉｎｇｈａｌ，  Ｋ．  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ２００７年、４４巻、１２５３〜１２５７頁；スキーム２：１．Ｓａｚｏｎｏｖ，  Ｎ．Ｖ．；Ｓａｆｏｎｏｖａ，  Ｔ．  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１９７２年、８巻、１１６３〜１１６６頁、２．Ｔａｙｌｏｒ，  Ｅ．  Ｃ．；Ｃｈｅｎｇ，  Ｃ．  Ｃ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６０年、１４８〜１４９頁。３．Ｈｏｌｙ，  Ａ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２年、４５巻、１９１８〜１９２９頁を参照）。
【０２５１】
【化６２】
2013503191.tif 000064
【０２５２】
【化６３】
2013503191.tif 000065
【０２５３】
【化６４】
2013503191.tif 000066
スキーム４〜８によって、式１の化合物を調製するのに有用な中間体の合成方法を概説する。スキーム４〜８の出発材料または中間体の調製方法、およびスキーム４〜８の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム４：１．Ｔａ−Ｓｈｍａ，  Ｒ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６年、６２巻、５４６９〜５４７３頁。２．Ｄｉｒｌａｍ，  Ｊ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９７９年、２２巻、１１１８〜１１２１頁を参照）。
【０２５４】
【化６５】
2013503191.tif 000067
【０２５５】
【化６６】
2013503191.tif 000068
【０２５６】
【化６７】
2013503191.tif 000069
スキーム９〜１６によって、式１の化合物の調製方法を概説する。スキーム９〜１６の出発材料または中間体の調製方法、およびスキーム９〜１６の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム１１：１．ＷＯ９４１３６４４Ａ１。２．Ｒｅｖａｎｋａｒ，  Ｇａｎａｐａｔｈｉ  Ｒ．；Ｒｏｂｉｎｓ，  Ｒｏｌａｎｄ  Ｋ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６年）、２３巻（６号）、１８６９〜７８頁。３．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｊａｃｋ  Ｄ．；Ｃｏｔｔａｍ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｂ．；Ｌａｒｓｏｎ，  Ｓｔｅｖｅｎ  Ｂ．；Ｎｏｒｄ，  Ｌ．  Ｄｅｅ；Ｒｅｖａｎｋａｒ，  Ｇａｎａｐａｔｈｉ  Ｒ．；Ｒｏｂｉｎｓ，  Ｒｏｌａｎｄ  Ｋ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０年）、２７巻（２号）、４３９〜５３頁）；スキーム１２：ＷＯ０１／４４２１１；スキーム１３：ＷＯ２００７１２５３２０；スキーム１４：Ｂａｒａｌｄｉ，  Ｐｉｅｒ  Ｇｉｏｖａｎｎｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２年）、５８巻（３８号）、７６０７〜７６１１頁を参照）。
【０２５７】
【化６８】
2013503191.tif 000070
【０２５８】
【化６９】
2013503191.tif 000071
【０２５９】
【化７０】
2013503191.tif 000072
【０２６０】
【化７１】
2013503191.tif 000073
【０２６１】
【化７２】
2013503191.tif 000074
【０２６２】
【化７３】
2013503191.tif 000075
【０２６３】
【化７４】
2013503191.tif 000076
スキーム１７および１８によって、式１の化合物を調製するのに有用な中間体の合成方法を概説する。スキーム１７および１８の出発材料または中間体の調製方法、ならびにスキーム１７および１８の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム１７：１．Ｄｅ  Ｒｏｓａ，  Ｍｉｃｈａｅｌ；Ｉｓｓａｃ，  Ｒｏｙ  Ｐ．；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｇｒｅｇｏｒｙ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９５年）、３６巻（５１号）、９２６１〜４頁。２．Ｔｕｒｉｌｌｉ，  Ｏｒｅｓｔｅ；Ｇａｎｄｉｎｏ，  Ｍａｒｉｏ，  Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ  （Ｒｏｍｅ、Ｉｔａｌｙ）（１９６３年）、５３巻（１１号）、１６８７〜９６頁。３．Ｙｏｕｓｓｅｆ，  Ｍｏｈａｍｅｄ  Ｓ．  Ｋ．；Ｅｌ−Ｄｅａｎ，  Ａｄｅｌ  Ｍ．  Ｋａｍａｌ；Ａｂｂａｄｙ，  Ｍｏｈａｍｅｄ  Ｓ．；Ｈａｓｓａｎ，  Ｋｈａｉｒｙ  Ｍ．，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９１年）、５６巻（８号）、１７６８〜７５頁。４．Ｐａｔｔａｎ，  Ｓｈａｓｈｉｋａｎｔ  Ｒ．；Ａｌｉ，  Ｍ．  Ｓｈａｍｒｅｚ；Ｐａｔｔａｎ，  Ｊａｙａｓｈｒｉ  Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，  Ｖ．  Ｖ．  Ｋ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年）、１４巻（２号）、１５７〜１５８頁；スキーム１８：１．Ｂｒａｙ，  Ｂｒｉａｎ  Ｌ．；Ｍａｔｈｉｅｓ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｈ．；Ｎａｅｆ，  Ｒｅｔｏ；Ｓｏｌａｓ，  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｒ．；Ｔｉｄｗｅｌｌ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｔ．；Ａｒｔｉｓ，  Ｄｅａｎ  Ｒ．；Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｍ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０年）、５５巻（２６号）、６３１７〜２８頁。２．Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，  Ａｎｔｏｎｉｏ；Ｍａｙａ，  Ｉｎｅｓ；Ｈｅｒｍｏｓｉｎ，  Ｉｓｉｄｒｏ．  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０年）、２００巻、１６７〜８０頁。３．Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，  Ｃａｒｌｏｓ；Ｇａｒｃｉａ，  Ｊｏｓｅ  Ｉ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９８６年）、１８巻（４号）、２８３〜５頁。４．Ｍａｌｏｎａ，  Ｊｏｈｎ  Ａ．；Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ，  Ｊｅｓｓｉｃａ  Ｍ．；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ，  Ａｌｉｓｏｎ  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６年）、８巻（２４号）、５６６１〜５６６４頁。５．Ｄａｖｉｅｓ，  Ｊａｍｅｓ  Ｒ．；Ｋａｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｄ．；Ｍｏｏｄｙ，  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．；Ｓｌａｗｉｎ，  Ａｌｅｘａｎｄｒａ  Ｍ．  Ｚ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５年）、７０巻（１５号）、５８４０〜５８５１頁を参照）。
【０２６４】
【化７５】
2013503191.tif 000077
【０２６５】
【化７６】
2013503191.tif 000078
スキーム１９〜２１によって、式１の化合物を調製するのに有用な中間体の合成方法を概説する。スキーム１９〜２１の出発材料または中間体の調製方法、およびスキーム１９〜２１の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム１９：１．Ｍｏｒｇｅｎｔｉｎ，  Ｒｅｍｙ；Ｊｕｎｇ，  Ｆｒｅｄｅｒｉｃ；Ｌａｍｏｒｌｅｔｔｅ，  Ｍａｒｙａｎｎｉｃｋ；Ｍａｕｄｅｔ，  Ｍｉｃｋａｅｌ；Ｍｅｎａｒｄ，  Ｍｏｒｇａｎ；Ｐｌｅ，  Ｐａｔｒｉｃｋ；Ｐａｓｑｕｅｔ，  Ｇｅｏｒｇｅｓ；Ｒｅｎａｕｄ，  Ｆａｂｒｉｃｅ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００９年）、６５巻（４号）、７５７〜７６４頁。２．Ｏｎｎｉｓ，  Ｖａｌｅｎｔｉｎａ；Ｄｅ  Ｌｏｇｕ，  Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ；Ｃｏｃｃｏ，  Ｍａｒｉａ  Ｔ．；Ｆａｄｄａ，  Ｒｏｂｅｒｔａ；Ｍｅｌｅｄｄｕ，  Ｒｉｔａ；Ｃｏｎｇｉｕ，  Ｃｅｎｚｏ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）、４４巻（３号）、１２８８〜１２９５頁。スキーム２０：１．Ｂｉｏ，  Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｍ．；Ｘｕ，  Ｆｅｎｇ；Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍａｒｊｏｒｉｅ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｊ．  Ｍｉｃｈａｅｌ；Ｓａｖａｒｙ，  Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  Ａ．；Ｃｏｗｄｅｎ，  Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｊ．；Ｙａｎｇ，  Ｃｈｕｎｈｕａ；Ｂｕｃｋ，  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ；Ｓｏｎｇ，  Ｚｈｉｇｕｏ  Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ，  Ｄａｖｉｄ  Ｍ．；Ｖｏｌａｎｔｅ，  Ｒ．  Ｐ．；Ｒｅａｍｅｒ，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ａ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｊ．  Ｊ．  ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年）、６９巻（１９号）、６２５７〜６２６６頁。２．Ｌｏｗｅｎ，  Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｔ．  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏ．、ＵＳＡ）．  Ｕ．Ｓ．（１９９１年）、４頁、英語で書かれた特許文献ＣＯＤＥＮ：  ＵＳＸＸＡＭ  米国５０４１５５６  Ａ  １９９１０８２０。米国特許出願９０−６２５７３９  １９９０１２１１。３．Ｚｅｐｅｄａ，  Ｌ．  Ｇｅｒａｒｄｏ；Ｒｏｊａｓ−Ｇａｒｄｉｄａ，  Ｍｉｒｎａ；Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｉｏｓ，  Ｍａｒｔｈａ  Ｓ．；Ｊｏｓｅｐｈ−Ｎａｔｈａｎ，  Ｐｅｄｒｏ．  Ｃｅｎｔ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｅｓｔｕｄ．  Ａｖａｎｚａｄｏｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９年）、４５巻（２０号）、６４３９〜４８頁。４．Ａｉｔｋｅｎ，  Ｓｔｅｖｅｎ；Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｇｅｒａｌｄ；Ｄａｂｂｓ，  Ｓｔｅｖｅｎ；Ｆｒｙｄｒｙｃｈ，  Ｃｏｌｉｎ  Ｈｅｎｒｙ；Ｈｏｗａｒｄ，  Ｓｔｅｖｅｎ；Ｈｕｎｔ，  Ｅｒｉｃ．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．（２００２年）、９１頁、ＣＯＤＥＮ：  ＰＩＸＸＤ２  ＷＯ２００２０１２１９９Ａ１  ２００２０２１４。スキーム２：１．Ｍｉｇａｗａ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，  Ｌｅｒｏｙ  Ｂ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１年）、６６巻（１４号）、４７７６〜４７８２頁。２．Ｍｉｇａｗａ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，  Ｌｅｒｏｙ  Ｂ；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９９年）、２９巻（２１号）、３７５７〜３７７２頁を参照）。
【０２６６】
【化７７】
2013503191.tif 000079
【０２６７】
【化７８】
2013503191.tif 000080
【０２６８】
【化７９】
2013503191.tif 000081
スキーム２２ａによって、式１の化合物を調製するために使用した一般法を概説し、スキーム２２ｂおよび２３によって、式１の化合物を調製するために使用され得る代替方法を図示する。
【０２６９】
【化８０】
2013503191.tif 000082
【０２７０】
【化８１】
2013503191.tif 000083
スキーム２４〜２５によって、式１の化合物を調製するのに有用な中間体を合成するために使用され得る方法を概説する。
【０２７１】
３−（フラン−２−イル）アクリルアルデヒド（２４ｂ）は、文献に報告されている手順に従って、フラン−２−カルバルデヒド２４（ａ）から調製することができる（例えば、１．Ｖａｌｅｎｔａ，  Ｐｅｔｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９年、１１巻（１０号）、２１１７〜２１１９頁。１．ＭｃＣｏｍｓｅｙ，  Ｄａｖｉｄ  Ｆ．ら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００１年）。３．Ｍａｈａｔａ，  Ｐｒａｎａｂ  Ｋｕｍａｒら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００年、９巻、１３４５〜１３４７頁。４．Ｓｈａｐｉｒｏ，  Ｙｕ．  Ｍ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  １９９３年、１巻、２５〜８頁。５．Ｂｅｌｌａｓｓｏｕｅｄ，  Ｍｏｎｃｅｆら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３年、５８巻（９号）、２５１７〜２２頁。６．Ｄｕｈａｍｅｌ，  Ｌ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９年、３６３巻（１〜２号）、Ｃ４〜Ｃ６頁。７．Ｄｉ  Ｎｕｎｎｏ，  Ｌ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８年、４４巻（１２号）、３６３９〜４４頁。８．Ｄｕｈａｍｅｌ，  Ｌｕｃｅｔｔｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １９８６年、１８巻（４号）、２１９〜２６頁。９．Ｂｅｓｔｍａｎｎ，  Ｈａｎｓ  Ｊｕｅｒｇｅｎら、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９８２年、１１５巻（１号）、１６１〜７１頁。１０．Ｂｅｓｔｍａｎｎ，  Ｈａｎｓ  Ｊｕｅｒｇｅｎら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９７９年、９１巻（９号）、７４８頁を参照。
【０２７２】
【化８２】
2013503191.tif 000084
フラン−２−イルアクリルアルデヒド（２５ｂ）は、文献に報告されている手順に従って、適切に置換されたフラン−２−カルバルデヒド２５ａから調製することができる（Ｍｏｃｅｌｏ，  Ｒ．；Ｐｕｓｔｏｖａｒｏｖ，  Ｖ．  Ｅｓｃ．  Ｑｕｉｍ．、Ｕｎｉｖ．  Ｌａ  Ｈａｂａｎａ，  Ｈａｖａｎａ，  Ｃｕｂａ．  Ｒｅｖｉｓｔａ  ｓｏｂｒｅ  ｌｏｓ  Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｃａｎａ  ｄｅ  Ａｚｕｃａｒ（１９７６年）、１０巻（２号）、３〜９頁）。
【０２７３】
【化８３】
2013503191.tif 000085
スキーム２６〜３０によって、式Ｉの化合物を合成するために使用され得る方法を概説する。スキーム２６〜３０の出発材料または中間体の調製方法、およびスキーム２６〜３０の合成ステップを実施するための反応条件は公知である（例えば、スキーム２６；Ｇｏｔｏｈ，  Ｈｉｒｏａｋｉら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００６年、４５巻（４１号）、６８５３〜６８５６頁；スキーム２９；１．ＷＯ２００１０２３３８３、２．ＪＰ０７２８５９３１、３．ＪＰ０６３４５７７２または４．ＥＰ６２９６２６。スキーム３０；１．Ａｆｓｈａｒ、Ｄａｖｏｏｄ  Ａｇｈａｅｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８年、（９巻）、５０９〜５１１頁；２．Ｂｅｒｔｈｏｎ−Ｇｅｌｌｏｚ，  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００９年、１５巻（１２号）、２９２３〜２９３１頁；３．Ｓａｒｍａ，  Ｃ．  Ｒ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９年）、２８Ｂ巻（１１号）、９９３〜５頁を参照。
【０２７４】
【化８４】
2013503191.tif 000086
【０２７５】
【化８５】
2013503191.tif 000087
【０２７６】
【化８６】
2013503191.tif 000088
スキーム３１および３２によって、実施例１および２に記載の通り、式１の化合物を調製するために使用した合成経路を図示する。
【０２７７】
【化８７】
2013503191.tif 000089
【０２７８】
【化８８】
2013503191.tif 000090
スキーム３３によって、式１の化合物を調製するのに有用な中間体を合成する方法を概説する。スキーム３３の合成ステップを実施するための出発材料を調製する方法および反応条件は公知である（例えば、１．Ｓｏｎｏｄａ，  Ｍｉｋｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８２年、３０巻（７号）、２３５７〜６３頁。２．Ｍｏｈａｍｅｄ，  Ｍｏｓａａｄ  Ｓａｙｅｄら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｚａｇｒｅｂ、Ｃｒｏａｔｉａ）２００９年、５９巻（２号）、１４５〜１５８頁。３．Ｒｏｎａｎ，  Ｂａｐｔｉｓｔｅら、Ｆｒ．  Ｄｅｍａｎｄｅ  ２００６年、３５頁。ＦＲ２８８１７４２Ａ１  ２００６０８１１参照）。
【０２７９】
【化８９】
2013503191.tif 000091
スキーム３４によって、化合物３４ｊを合成する方法を概説する。スキーム３４の合成ステップを実施するための出発材料を調製する方法および反応条件は公知である（例えば、１．Ｃｈｏｕｄａｒｙ、Ｂｏｙａｐａｔｉ  Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００３年）、２１８巻（１号）、１９１〜２００頁。２．Ｋｉｍ、Ｍａｒｙ  Ｍ．ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００８年）、４９巻（２５号）、４０２６〜４０２８頁を参照）。
【０２８０】
【化９０】
2013503191.tif 000092
スキーム３５〜７９によって、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を調製するために使用した、または使用され得る方法を概説する。
【０２８１】
【化９１】
2013503191.tif 000093
【０２８２】
【化９２】
2013503191.tif 000094
【０２８３】
【化９３】
2013503191.tif 000095
【０２８４】
【化９４】
2013503191.tif 000096
１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド化合物３８ａの塩素化によって、２，５−ジクロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド３８ｂを得た（Ｔ．  Ｒｏｓｓ  ＫｅｌｌｙおよびＲｉｍｍａ  Ｌ．  Ｍｏｉｓｅｙｅｖａ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９９８年、６３巻、３１４７〜３１５０頁に概説）。化合物３８ｂは、２つのステップ過程によって、エチル２−ジアゾ−３−（２，５−ジクロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−オキソプロパノエート３８ｃに変換することができる（Ｊａｍｅｓ  Ｒ．  Ｄａｖｉｅｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｄ．  Ｋａｎｅ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．  ＭｏｏｄｙおよびＡｌｅｘａｎｄｒａ  Ｍ．  Ｚ．  Ｓｌａｗｉｎ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００５年、７０巻、５８４０〜５８５１頁）。化合物３８ｃは、スキーム３８に概説の通り、市販の１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸３８ｄから調製することもできる。トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンにより媒介される環化によって、化合物３８ｃからエチル６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシレート化合物３８ｈを得る（かかる環化の例については、例えば１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４巻（１号）、５５〜７頁、１９８７年、２．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３８巻（１２号）、３２１１〜１７頁、１９９０年参照）。
【０２８５】
【化９５】
2013503191.tif 000097
【０２８６】
【化９６】
2013503191.tif 000098
【０２８７】
【化９７】
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【０２８８】
【化９８】
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【０２８９】
【化９９】
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【０２９０】
【化１００】
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【０２９１】
【化１０１】
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【０２９２】
【化１０２】
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【０２９３】
【化１０３】
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【０２９４】
【化１０４】
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【０２９５】
【化１０５】
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【０２９６】
【化１０６】
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【０２９７】
【化１０７】
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【０２９８】
【化１０８】
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【０２９９】
【化１０９】
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【０３００】
【化１１０】
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【０３０１】
【化１１１】
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【０３０２】
【化１１２】
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【０３０３】
【化１１３】
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【０３０４】
【化１１４】
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【０３０５】
【化１１５】
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【０３０６】
【化１１６】
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【０３０７】
【化１１７】
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【０３０８】
【化１１８】
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【０３０９】
【化１１９】
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【０３１０】
【化１２０】
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【０３１１】
【化１２１】
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【０３１２】
【化１２２】
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【０３１３】
【化１２３】
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【０３１４】
【化１２４】
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一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の塩を調製する方法であって、塩を提供するのに適した条件下で、式Ｉの化合物を酸と反応させるステップを含む方法を提供する。
【０３１５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと組み合わせて医薬組成物を提供するステップを含む方法を提供する。
【０３１６】
式Ｉの化合物は、選択された投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に適合した様々な形態で、医薬組成物として製剤化し、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。
【０３１７】
したがって本化合物は、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリアなどの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与することができ、例えば経口投与することができる。本化合物は、硬質もしくは軟質シェルのゼラチンカプセル剤に封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または患者の食事に直接組み込むことができる。経口治療投与では、活性な化合物は、１つまたは複数の添加剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハ等の形態で使用することができる。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性な化合物を含有すべきである。組成物および調製物の百分率は、当然のことながら変えることができ、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であることが好都合である。かかる治療上有用な組成物の活性な化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。
【０３１８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下の希釈剤およびキャリアを含有することもできる。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの添加剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはサクランボ香味などの香味剤を添加することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、先の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体キャリアを含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして存在することができ、または固体単位剤形の物理的形状を修正するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖類等でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性な化合物と、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジフレーバーなどの香味を含有することができる。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性な化合物は、徐放調製物および装置に組み込むことができる。
【０３１９】
活性な化合物は、注入または注射によって、静脈内または腹腔内投与することもできる。活性な化合物またはその塩の溶液剤は、水中で任意選択により非毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中で、ならびに油中で調製することもできる。これらの調製物は、通常の保存および使用条件下では、微生物の増殖を予防するための保存剤を含有する。
【０３２０】
注射または注入に適した医薬剤形には、任意選択によりリポソームに封入された、滅菌性の注射可能なまたは注入可能な溶液剤または分散剤の即時調製に適合する、活性成分を含む滅菌水性溶液剤または分散剤または滅菌散剤が含まれ得る。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および保存条件下で滅菌されており、液体であり、安定であるべきである。液体キャリアまたはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、および適切なその混合物を含む溶媒または液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームを形成することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。
【０３２１】
注入可能な滅菌溶液剤は、必要量の活性な化合物を、適切な溶媒中に必要に応じて先に列挙した様々な他の成分と共に組み込み、その後滅菌濾過することによって調製される。注入可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、これによって既に滅菌濾過した溶液中に存在していた活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０３２２】
局所投与では、本化合物は純粋形態で、すなわち本化合物が液体の場合に適用することができる。しかし一般には、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせた組成物または製剤として、それらを皮膚に投与することが好ましい。
【０３２３】
有用な固体キャリアには、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が含まれる。有用な液体キャリアには、本化合物が、任意選択により非毒性の界面活性剤と共に有効なレベルで溶解または分散することができる水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが含まれる。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用に合わせて特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他の包帯材に含浸させるために使用される吸収性パッドから適用することができ、またはポンプ型もしくはエアロゾルスプレーを使用して、罹患領域上にスプレーすることができる。
【０３２４】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変無機材料などの増量剤を、液体キャリアと共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するために広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【０３２５】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０３２６】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおいてそれらのインビトロ活性とインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよびヒトに至る他の動物における有効な投与量の推定方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０３２７】
処置に使用するのに必要な化合物またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置を受ける状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に伴って変わり、最終的には担当医または臨床医の裁量によって決まる。
【０３２８】
しかし一般に、適切な用量は、１日につきレシピエントの体重１キログラム当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日につき体重１キログラム当たり３〜約５０ｍｇなどの約１０〜約７５ｍｇの範囲、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０３２９】
化合物は、好都合には、例えば単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化される。一実施形態では、本発明は、かかる単位剤形として製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０３３０】
所望の用量は、好都合には単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日当たり２、３、４回またはそれを超える下位用量として提示することができる。下位用量はそれ自体、例えば吸入器からの複数吸入、または数滴の点眼剤の適用などのおおまかに分けられたいくつかの別個の投与にさらに分割することができる。
【０３３１】
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば免疫抑制に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって一実施形態では、本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１つの他の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１つの他の治療剤、パッケージング材料、ならびに動物の免疫応答を抑制するために、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の他の治療剤をその動物に投与するための指示を含むキットを提供する。
【０３３２】
本発明の化合物はまた、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼの病理的活性化を含む、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼの機能に関連する他の疾患、状態または障害の処置に有用となり得る。したがって一実施形態では、本発明は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼに関係する疾患、状態または障害の処置のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３３】
ＪＡＫ３と結合する本発明の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを使用して、または以下に記載の試験Ａを使用して決定することができる。
【０３３４】
試験Ａ
阻害定数（ＩＣ５０）を、ＪＡＫ３（触媒作用のあるＪＨ１ドメイン）キナーゼおよびＪＡＫファミリーの他のメンバーについて決定した。アッセイを、Ｆａｂｉａｎら（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３巻、３２９頁およびＫａｒａｍａｎら（２００８年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２６巻、１２７頁に記載の通り実施した。阻害定数は、三重に実施した１１点用量反応曲線を使用して決定した。以下に示す表１は、本発明の化合物およびそれらのそれぞれのＩＣ５０値を列挙するものである。
【０３３５】
免疫調節効果を提供する本発明の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定することもできる。抗がん効果を提供する本発明の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定することもできる。
【０３３６】
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によって例示する。
【実施例】
【０３３７】
（実施例１）４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３１ｍ）
【０３３８】
【化１２５】
2013503191.tif 000127
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｌ（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をエーテルと研和した。得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン塩酸塩３１ｍ（１８ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）１８６．１（Ｍ＋１）。
【０３３９】
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３１ｌ）の調製
ステップ１：
２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン３１ａ（５０ｇ、２３５．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）およびニトロエタン（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アルミニウム（６２．７５ｇ、４７０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、−３０℃に冷却した。この冷却溶液に、塩化アセチル（２３．０９ｇ、２９４．１７ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を混合し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって収集して、１−（４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン３１ｂ（５１．７ｇ、８６％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．０３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋１）２５３．７（Ｍ−１）。
ステップ２：
１−（４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン３１ｂ（５０．０ｇ、１９６．３９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、硝酸（１５．８９ｍＬ、２４７．１３ｍｍｏｌ、７０％溶液）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌し、氷水に注いだ。分離した固体を濾過によって収集し、水層を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、収集した先の固体も、酢酸エチル抽出物に溶解した。酢酸エチル層を水（２×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって収集して、１−（４−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン３１ｃ（５４．５ｇ、９２．６％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．２７  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．６２  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ３：
先のステップからの１−（４−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン３１ｃ（５３．５７ｇ、１８０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４２．８０ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ、２５％メタノール溶液）を２０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、水および希釈ＨＣｌ（２００ｍｍｏｌ）の混合物で注意深くクエンチした。分離した固体を濾過によって収集した。濾液を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。収集した固体を、混合酢酸エチル抽出物に溶解し、水（２×５００ｍＬ）、ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３１ｄ（純粋物１７．５ｇおよび少量の不純物４．２５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．５８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．３５  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−１）２１１．０（Ｍ−１）。
ステップ４：
メチル４−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３１ｄ（１０ｇ、４７．００ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を４５℃で加熱した。均質な溶液に鉄粉末（７．８７ｇ、５５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で撹拌し続けた。３０分後、反応温度が１００℃に達したら、反応混合物は不均一系になった。得られた固体を、メタノール（１００ｍＬ）中１０％アンモニア水溶液に溶解し、セライト濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡ８０、０〜５０％で溶出）、メチル４−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３１ｅ（７．５ｇ、８７．５％）を淡褐色固形として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋１）１８３．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：
メチル４−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３１ｅ（６．９６ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液を１８℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．９５ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加し、温度を２０℃未満に維持した。反応混合物を５分間撹拌し（ＴＬＣ分析によって出発材料の消失が示される）、６５℃に温めた。反応物を６５℃で４８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中メタノール、０〜１５％で溶出）、メチル４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート３１ｆ（２．５ｇ、３３．８％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．５７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋１）１９４．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−１）１９２．０（Ｍ−１）。
ステップ６：
メチル４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボキシレート３１ｆ（０．３７６ｇ、１．９４ｍｍｏｌを水酸化カリウム溶液（５．８４ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を２０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸３１ｇ（０．２７ｇ、７７．６％）を淡褐色固形として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．５３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  １３．４０  −  １２．９５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），ＭＳ（ＥＳ−１）１７８．０（Ｍ−１）。
ステップ７：
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸３１ｇ（０．５３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液を、ガラスアンプルに添加した。ガラスアンプルを封止し、２３０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、アンプルの内容物を真空中で濃縮乾固させて、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−オール３１ｈをトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた生成物は、次のステップで使用するのに十分純粋であった。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋１）１３６．２（Ｍ＋１）。
ステップ８：
先の反応からの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−オール３１ｈ（３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．３３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン（０．５４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。反応混合物に、８０℃でオキシ塩化リン（２．７６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、８０℃で２時間加熱し続けた。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して、混合物のｐＨを７〜８に調節した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチルおよびメタノール（９：１）混合物（０〜１００％）で溶出］、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｉ（１０４ｍｇ、酸から２２．５％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２９．３，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ３．３，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ３．４，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋１）１５４．１（Ｍ＋１）。
ステップ９：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｉ（０．１６８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃に冷却した。冷却した反応混合物に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２７３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却しながら２時間撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を混合し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチルおよびメタノール（９：１）混合物（０〜５０％）で溶出］、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｊ（０．５２ｍｇ、１６．８％）を粘着性の褐色がかった黄色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  １Ｈ），  ８．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ６．３１  −  ６．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  −  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ステップ１０：
４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｊ（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３１ｋ（市販、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を約５分間発泡させることによって反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（７．８ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、窒素中８０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ブライン溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（９：１）混合物、０〜２０％で溶出）、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｌ（３６ｍｇ、５８％）を暗褐色がかった黄色油として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．６，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３Ｈ），  １．０１  −  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３８８．１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例２）４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２ｃ）
【０３４１】
【化１２６】
2013503191.tif 000128
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３２ａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３１ｋ（市販、９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を約５分間発泡させることによって反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、窒素中８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ブライン溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（９：１）混合物、０〜２０％で溶出）、（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３２ｂ（３２ｍｇ、２３％）を暗褐色がかった黄色油として得、次いで４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３２ｃ（１２ｍｇ、１３％）を無色固体として得た。
【０３４２】
（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（３２ｂ）：１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．６，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３７２．０（Ｍ＋１）、７４３．０（２Ｍ＋１）、７６５．１（２Ｍ＋２３）；（ＥＳ−）３７０．５（Ｍ−１）。
【０３４３】
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２ｃ）：（１２ｍｇ、１３％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ５．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．４，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．１（Ｍ＋１）、５１５．０（２Ｍ＋１）、５３７．０（２Ｍ＋２３）。
【０３４４】
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３２ａの調製
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン３１ｉ（１００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５５１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃に冷却し、冷却した反応混合物に、クロロメチルピバレート（３４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および４，４’−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加し、５０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を混合し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチルおよびメタノール（９：１）混合物（０〜４０％）で溶出］、（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３２ａ（１４５ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）２６８．０（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（実施例３）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（３４ｊ）
【０３４６】
【化１２７】
2013503191.tif 000129
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３４ｉ（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル３４ｊを黄色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．８４  −  １１．４５  （ｍ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １７．０，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １７．０，  １Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．０４（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）３０５．００（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３１、２９５４、２２５０、１５９８ｃｍ−１。
【０３４７】
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（３４ｉ）の調製
ステップ１：
カリウムｔ−ブトキシド（１．２３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルシアノメチルホスホネート３４ｂ（１．９６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、シクロペンタンカルバルデヒド３４ａ（０．９７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％で溶出）、３−シクロペンチルアクリロニトリル３４ｃ（０．５５ｇ、４６％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １６．３，  ０．４Ｈ），  ６．６６  −  ６．５１  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  １６．３，  ０．４Ｈ），  ５．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  １０．８，  ０．６Ｈ），  ２．８６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １６．５，  ０．６Ｈ），  ２．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １６．７，  ０．４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  −  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ）。
ステップ２：
ピラゾール３４ｄ（２５．５３ｇ、３７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４７．６ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）の水（１３５ｍＬ）溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（２５．８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。冷却した５％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）溶液を、反応混合物に添加して、オフホワイト色スラリーを得た。生成物を濾過し、水で洗浄して、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール３４ｅ（６１．９ｇ、８５％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍｐ８６．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３８．７５，  １３８．７５，  ５６．５０  ；分析：Ｃ３Ｈ３ＩＮ２の算出値：Ｃ、１８．５８；Ｈ、１．５６；Ｎ、１４．４４；実測値：Ｃ、１８．７０；Ｈ、１．４９；Ｎ、１４．４１。
ステップ３：
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール３４ｅ（０．７２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、３−シクロペンチルアクリロニトリル３４ｃ（０．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を油として得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％で溶出）、３−シクロペンチル−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル３４ｆ（０．８４５ｇ、７２％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ９．０，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  −  １．０２  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ４：
３−シクロペンチル−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル３４ｆ（０．４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中脱気溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）３４ｇ（０．３６６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波によって１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％で溶出）、３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル３４ｈ（０．３２ｇ）を得たが、それは４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）３４ｇで汚染されていた。反応混合物は５０％の純度と推定され、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ５：
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３２ａ（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル３４ｈ（０．３２ｇ、先のステップから）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を脱気し、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を氷酢酸で中和し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過して、不溶性残渣を除去した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート３４ｉ（０．０２５ｇ、６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １７．０，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １７．０，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １７．０，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．０５（Ｍ＋１）、４４３．０３（Ｍ＋２３）、８６３．１１（２Ｍ＋２３）、（ＥＳ−）４５５．０７（Ｍ＋３５）。
【０３４８】
（実施例４）（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（４３ｇ）
【０３４９】
【化１２８】
2013503191.tif 000130
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｆ）（１２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中メタノール、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（４３ｇ）（５１ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ３．４，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ９．３，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７−  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−  １．１４  （ｍ，  １Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．６６  −  １１．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １７．０，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １７．０，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−  １．２９（ｍ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．１２（Ｍ＋１）；３２９．０８（Ｍ＋Ｎａ）；６１３．１０（２Ｍ＋１）；６３５．０７（２Ｍ＋Ｎａ）；９１９．２５（３Ｍ＋１）；９４１．０７（３Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３０５．０２（Ｍ−１）；３４０．９（Ｍ＋Ｃｌ）；６１１．４７（２Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５０ｃｍ−１；［α］ｄ＝−１９．４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【０３５０】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｆ）の調製
ステップ１：
（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（３２ｂ）（７５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸水溶液（２．５２ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを９〜１０に調節した。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（４３ａ）をオフホワイト色の固体として得た。得られた固体をメチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）と研和し、２０分間加熱還流し、室温に冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（４５３ｍｇ、７５％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．４４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３００．０７（Ｍ＋１）、３２２．０２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２９７．９（Ｍ−１）、３３４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の算出値；Ｃ、６０．０８；Ｈ、５．７２；Ｎ、２３．３９；実測値：Ｃ、６０．０３；Ｈ、５．７９；Ｎ、２３．３０。
ステップ２：
シクロペンチルアクリルアルデヒド（４３ｂ）（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００９年、１１巻（９号）、１９９９〜２００２頁に記載の通り調製、４３５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］メチルピロリジン（４３ｄ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有する無水クロロホルム（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１０分間撹拌し、それに（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｅ）（１８５ｍｇ、６２％）を薄黄色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），４．５５（ｄｔ，  Ｊ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５３  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）。
ステップ３：
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｅ）（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（１．１５、８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜６０％）、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｆ）（１３１ｍｇ、７５％）を無色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １７．０，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ６．０  ，１Ｈ），  ２．６８  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７  −  １．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．１（Ｍ＋１）；４４３．１（Ｍ＋Ｎａ、８４１．２（２Ｍ＋１）；８６３．２（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４５５．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３５１】
（実施例５）（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（４４ｄ）
【０３５２】
【化１２９】
2013503191.tif 000131
（Ｓ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４４ｃ）（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中メタノール、０〜１００％で溶出）、（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（４４ｄ）（５０ｍｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ１２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ３．４，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ９．４，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  −  １．１７  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．０８（Ｍ＋１）；６１３．０６（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０４．９５（Ｍ−１）；［α］ｄ＝＋２０．６（ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ３）。
【０３５３】
（Ｓ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４４ｃ）の調製
ステップ１：
シクロペンチルアクリルアルデヒド（４３ｂ）（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００９年、１１巻（９号）、１９９９〜２００２頁に記載の通り調製、４３５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］メチルピロリジン（４４ａ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有する無水クロロホルム（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１０分間撹拌し、それに（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｓ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４４ｂ）（１７２ｍｇ、５８％）を薄黄色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １２．０，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １８．２，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５３  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）。
ステップ２：
（Ｓ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４４ｂ）（１７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（１．０５、７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜６０％）、（Ｓ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４４ｃ）（１３１ｍｇ、８４％）を無色発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １７．０，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １７．０，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．１（Ｍ＋１）；４４３．１（Ｍ＋Ｎａ）；８４１．２（２Ｍ＋１）；８６３．２（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４５４．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３５４】
（実施例６）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｄ）
【０３５５】
【化１３０】
2013503191.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（ピバロイルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｃ）（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中メタノール、０〜１０％で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｄ）（３０ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．０６（Ｍ＋１）；７５９．１１（２Ｍ＋１）、（ＥＳ−）３７８．２８（Ｍ−１）。
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（ピバルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｃ）の調製
ステップ１：
ＮａＨ（鉱油中６０％）（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃でホスホン酸ジエチル（６．４５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１時間撹拌した。１−ｂｏｃ−３−オン−アゼチジン（４５ａ）（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、室温でアニオンに添加し、７２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル８０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン、０〜１００％で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｂ）（３．５２ｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．８４  （ｓ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  −  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９３．４（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２２ｃｍ−１；分析；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の算出値：Ｃ、６１．８４；Ｈ、７．２７；Ｎ、１４．４２；実測値Ｃ、６１．９４；Ｈ、７．２８；Ｎ、１４．３８。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｂ）（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（０．１４９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（ピバルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｃ）（３８３ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．０（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５２７．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３５７】
（実施例７）２−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（４６ｃ）
【０３５８】
【化１３１】
2013503191.tif 000133
４−（１−（３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４６ｂ）（７５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中メタノール、０〜１０％で溶出）、２−（−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル（４６ｃ）（２９ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４，  １Ｈ），  ８．５２−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）２８１．１０（Ｍ＋１）；５６１．０１（２Ｍ＋１）、（ＥＳ−）２７９．３８（Ｍ−１）、５５９．４８（２Ｍ−１）。
【０３５９】
（４−（１−（３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４６ｂ）の調製
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（４６ａ）（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４６ｂ）（９９ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．０（Ｍ＋１）、４１７．０（Ｍ＋Ｎａ）、７８９．０（２Ｍ＋１）、８１１．１（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）４２９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３の算出値：Ｃ、６０．８８；Ｈ、５．６２；Ｎ、２１．３１；実測値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、５．８６；Ｎ、２１．０５。
【０３６０】
（実施例８）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル（４７ｄ）
【０３６１】
【化１３２】
2013503191.tif 000134
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４７ｃ）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル／メタノール  ９：１）、０〜１００％で溶出］、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル（４７ｄ）（３９ｍｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １４．５，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５  −  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  −  ０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．０９（Ｍ＋１）、６４１．０９（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３１８．９７（Ｍ−１）、３５５．１６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５０ｃｍ−１。
【０３６２】
中間体化合物（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４７ｃ）の調製
ステップ１：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中氷冷懸濁剤に、ジエチルシアノメチルホスホネート（５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を、１時間かけて室温に温めた。アニオンを冷却し（氷／水）、それにシクロヘキサンカルバルデヒド（４７ａ）（３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ブライン（６０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−３−シクロヘキシルアクリロニトリル（４７ｂ）（１．０ｇ、３０％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １６．６，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １６．６，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  １．７３  −  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  −  １．０７  （ｍ，  ６Ｈ）。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−３−シクロヘキシルアクリロニトリル（４７ｂ）（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で５日間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル／メタノール  ９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４７ｃ）（９６ｍｇ、６７％）を粘着性のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４−１．６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２９−１．１５  （ｍ  ４  Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０８  −  ０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６３】
（実施例９）２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル（４８ｄ）
【０３６４】
【化１３３】
2013503191.tif 000135
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチリデンアセトニトリル（４８ｂ）（８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７２時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４８ｃ）（１８ｍｇ、１３．４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ４Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１（Ｍ＋１）；および２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル（４８ｄ）（１６ｍｇ、１６．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １２．９，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．０（Ｍ＋１）、５８５．０（２Ｍ＋１）、６０７．０（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）２９０．９（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２４９ｃｍ−１。
【０３６５】
２−シクロペンチリデンアセトニトリル（４８ｂ）の調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中冷却懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（ｐｈｏｐｈｏｎａｔｅ）（３．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、シクロペンタノン（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ブライン（４０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、２−シクロペンチリデンアセトニトリル（４８ｂ）（３６７ｍｇ、１７％）を透明油として得た。それを、さらなる精製なしにそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．６８  −  ５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  −  ２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３６６】
（実施例１０）２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４９ｃ）
【０３６７】
【化１３４】
2013503191.tif 000136
（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４９ｂ）（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．０６７ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４９ｃ）（２０ｍｇ、８０．３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５５  −  １２．３１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７２．００（Ｍ＋１）、３９４．００（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３６９．９７（Ｍ−１）、４０６．２０（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓの算出値：Ｃ、５１．７３；Ｈ、４．６１；Ｎ、２６．３９；実測値：Ｃ、５１．９３；Ｈ、４．７６；Ｎ、２５．８８。
【０３６８】
（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４９ｂ）の調製
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（ピバルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｃ）（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで中和し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４９ａ）（８６ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：
（４−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４９ａ）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（３ｍＬ）中冷却（氷／水）溶液に、エタンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温にして終夜温め、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４９ｂ）（４３ｍｇ、４４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６９】
（実施例１１）４−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（５０ａ）
【０３７０】
【化１３５】
2013503191.tif 000137
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３１ｉ）（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素ガスを１５分間発泡させることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、２分間脱気した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（２５Ｌ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（５０ａ）（２５ｍｇ、２６％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  −  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）１９６．１８（Ｍ＋１）、２１８．１４（Ｍ＋Ｎａ）、３９１．０７（２Ｍ＋１）、４１３．０５（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）１９４．１（Ｍ−１）。
【０３７１】
（実施例１２）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル（５１ｅ）
【０３７２】
【化１３６】
2013503191.tif 000138
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５１ｄ）（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５５μＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出）、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル（５１ｅ）（２５ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）６４１．１（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３１９．０（Ｍ−１）、３５４．８（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２４９ｃｍ−１。
【０３７３】
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５１ｄ）の調製
ステップ１：
シクロペンチルエタノール（５１ａ）（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（５．７９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した後、セライトパッドおよびシリカゲル（１：１）を介して濾過した。濾液を注意深く濃縮乾固させて、２−シクロペンチルアセトアルデヒド（５１ｂ）（２．９ｇ、１００％）を得た。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ２：
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（５．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロペンチルアセトアルデヒド（５１ｂ）（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−４−シクロペンチルブテ−２−エンニトリル（５１ｃ）（２．４ｇ、１００％）を無色油として得た。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ３：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｅ／Ｚ）−４−シクロペンチルブテ−２−エンニトリル（５１ｃ）（１３５μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５１ｄ）（８０ｍｇ、５５％）を無色油として得た。ＭＳ  ＥＳ（＋）：４５７．１、（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ（−）；４６９．２、（Ｍ＋Ｃｌ−）。
【０３７４】
（実施例１３）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル（５２ｅ）
【０３７５】
【化１３７】
2013503191.tif 000139
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５２ｄ）（１０７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（７１μＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出）、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロヘキシルブタンニトリル（５２ｅ）（３４ｍｇ、４２％）をオリーブ色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１６  −  ０．８７  （ｍ，  ６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）６６９．１（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３６９．０（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３７６】
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５２ｄ）の調製
ステップ１：
シクロヘキシルエタノール（５２ａ）（３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（７．７４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した後、セライトパッドおよびシリカゲル（１：１）を介して濾過した。濾液を注意深く濃縮乾固させて、２−シクロペンチルアセトアルデヒド（５２ｂ）（３．９ｇ、１００％）を得た。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ２：
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．５ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（７．４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（５２ｂ）（３．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−４−シクロヘキシルブテ−２−エンニトリル（５２ｃ）（３．０ｇ、８６％）を無色油として得た。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ３：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｅ／Ｚ）−４−シクロヘキシルブテ−２−エンニトリル（５２ｃ）（２５０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（１−シアノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５２ｄ）（１０７ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ、ＥＳ（＋）４４９．２（Ｍ＋１）。
【０３７７】
（実施例１４）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（５３ｄ）
【０３７８】
【化１３８】
2013503191.tif 000140
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５３ｃ）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（５３ｄ）（２６ｍｇ、７１．９％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  Ｄ２Ｏ  １滴）  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．１（２Ｍ＋１）、（ＥＳ−）２７７．２（Ｍ−１）、３１２．９（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５０ｃｍ−１。
【０３７９】
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５３ｃ）の調製
ステップ１：
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（９．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロプロパンカルボキシアルデヒド（５３ａ）（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリロニトリル（５３ｂ）（１．４６ｇ、５１％）を無色油として得た。それは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリロニトリル（５３ｂ）（２５０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５３ｃ）（５４ｍｇ、４１％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  −  ０．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７  −  ０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）４１５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３８０】
（実施例１５）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル（５４ｅ）
【０３８１】
【化１３９】
2013503191.tif 000141
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５４ｄ）（１０４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（７７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロブチルプロパンニトリル（５４ｅ）（１８ｍｇ、２４．２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ５Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５８５．２（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３２６．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３８２】
（４−（１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５４ｄ）の調製
ステップ１：
−７８℃に冷却した塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３８．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後シクロブタンメタノール（５４ａ）（３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（２４．５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に温めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シクロブタンカルバルデヒド（５４ｂ）（１．８９ｇ、６３％）を淡黄色油として得た。これは、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
ステップ２：
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．９４ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（４．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、シクロブタンカルバルデヒド（５４ｂ）（１．８９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−３−シクロブチルアクリロニトリル（５４ｃ）（１．０６ｇ、４４％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ６．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １３．６，  ２０．２，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  １１．９，  １３．６，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  １．７８  （ｍ，  ６Ｈ）。
ステップ３：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−３−シクロブチルアクリロニトリル（５４ｃ）（１１０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５４ｄ）（１０４ｍｇ、７７．６％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｍ，１Ｈ），  ３．１８  −  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  １．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８３５．２（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３８３】
（実施例１６）２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（５５ｄ）
【０３８４】
【化１４０】
2013503191.tif 000142
（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５５ｃ）（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（９８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（５５ｄ）（３３ｍｇ、３６．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．１（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３１２．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３８５】
（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５５ｃ）の調製
ステップ１：
ＮａＨ（鉱油中６０％、６２９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（２．７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロブタノン（５５ａ）（１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１５％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−２−シクロブチリデンアセトニトリル（５５ｂ）（１．０２ｇ、３８％）を無色油として得た。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−２−シクロブチリデンアセトニトリル（５５ｂ）（１７０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５５ｃ）（１２９ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），    ３．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３８６】
（実施例１７）２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（５６ｄ）
【０３８７】
【化１４１】
2013503191.tif 000143
（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５６ｃ）（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３１μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、２−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（５６ｄ）（２８ｍｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ７Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２４６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）６１３．１（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０５．４（Ｍ−１）、３４０．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３８８】
（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５６ｃ）の調製
ステップ１：
ＮａＨ（鉱油中６０％、８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（３．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロヘキサノン（５６ａ）（２．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１５％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリル（５６ｂ）（１．０５ｇ、４０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．４９  （ｍ，  ６Ｈ）。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−２−シクロヘキシリデンアセトニトリル（５６ｂ）（１００μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５６ｃ）（４４ｍｇ、３２％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３８９】
（実施例１８）３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル（５７ｅ）
【０３９０】
【化１４２】
2013503191.tif 000144
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロプロピルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５７ｄ）（１０４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（７７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロプロピルブタンニトリル（５７ｅ）（２３ｍｇ、３１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １３．１，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０９  （ｍ，  １Ｈ），  −０．１０  （ｍ，  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５８５．１（２Ｍ＋１）；６０７．１（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２９１．３（Ｍ−１）、５８３．３（２Ｍ−１）。
【０３９１】
（４−（１−（１−シアノ−３−シクロプロピルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５７ｄ）の調製
ステップ１：
シクロプロピルエタノール（５７ａ）（２．３５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（アルミニウム上で２０重量％、３７．９ｇ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドおよびシリカゲル（１：１）を介して濾過した。濾液を注意深く濃縮乾固させて、２−シクロプロピルアセトアルデヒド（５７ｂ）（２．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．８４  −  ９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ７．０，  ２Ｈ），  ０．９４  −  ０．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４５  −  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０７  −  ０．０１  （ｍ，  ２Ｈ）。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ２：
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（４．８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、２−シクロプロピルアセトアルデヒド（５７ｂ）（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−４−シクロプロピルブテ−２−エンニトリル（５７ｃ）（０．６ｇ、３２％）を無色油として得た。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
ステップ３：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−４−シクロプロピルブテ−２−エンニトリル（５７ｃ）（１８０μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（１−シアノ−３−シクロプロピルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５７ｄ）（１０４ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．０，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６８  −  ０．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１６  （ｍ，１Ｈ），  ０．０４  （ｍ，  １Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ（＋）８３５．２（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９２】
（実施例１９）（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル（５８ｄ）
【０３９３】
【化１４３】
2013503191.tif 000145
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５８ｃ）（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（６８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパンニトリル（５８ｄ）（５７．５ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）３４３．１（Ｍ＋Ｎａ）、６４１．２（２Ｍ＋１）、６６３．１（２Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）３２１．０（Ｍ−１）；［α］Ｄ＝−１６．０（ＣＨＣｌ３）。
【０３９４】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５８ｃ）の調製
ステップ１：
（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（７．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４７ａ）（３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（５８ａ）（３．１ｇ、８９％）を無色油として得た。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、室温で（Ｅ／Ｚ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（５８ａ）（０．４３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４３ｄ）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５８ｂ）（１４９ｍｇ、６８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  ２Ｈ），    ４．７１−４．６４  （ｍ  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０８−１．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）。
ステップ３：
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５８ｂ）（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（０．９５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（９５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５８ｃ）（９９ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．１３（Ｍ＋１）。
【０３９５】
（実施例２０）（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル（５９ｄ）
【０３９６】
【化１４４】
2013503191.tif 000146
（Ｓ）−（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５９ｃ）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２０７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルブタンニトリル（５９ｄ）（８５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４  −  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）２２４９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．１１（Ｍ＋１）。
【０３９７】
（Ｓ）−（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５９ｃ）の調製
ステップ１：
（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（２．７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（５１ｂ）（１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、（Ｅ／Ｚ）−４−シクロペンチルブタ−２−エナール（５９ａ）（１．１ｇ、８９％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．０，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １５．５，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １５．５，  １Ｈ），  ２．３３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ７．１，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．４１  （ｍ，  ８Ｈ）。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、室温で（Ｅ／Ｚ）−４−シクロペンチルブタ−２−エナール（５９ａ）（０．９６７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４３ｄ）（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｓ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５９ｂ）（３９０ｍｇ、６４％）を無色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．１１（Ｍ＋１）。
ステップ３：
（Ｓ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５９ｂ）（３９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（２．３ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｓ）−（４−（１−（１−シアノ−３−シクロペンチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（５９ｃ）（３００ｍｇ、８６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．１１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
（実施例２１）（Ｚ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル（６０ｆ）および（Ｅ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル（６０ｇ）
【０３９９】
【化１４５】
2013503191.tif 000147
（４−（１−（（Ｅ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｅ）および（４−（１−（（Ｚ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｄ）（ＴＬ−９０８−０２０、５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を含有するメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５４０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ３、０〜１００％で溶出）、（Ｅ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル（６０ｇ）（異性体Ａ、１８ｍｇ、４．４％）を得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）３０４．２（Ｍ＋１）；および（Ｚ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル（６０ｆ）（異性体Ｂ、１６７ｍｇ、４１％）、１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＩＲ２２４３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）３０４．０７（Ｍ＋１）。
【０４００】
（４−（１−（（Ｅ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｅ）および（４−（１−（（Ｚ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｄ）の調製
ステップ１：
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（６０ａ）（５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）中０．２ＭのＯｓＯ４を添加し、室温で５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２４．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて分けて添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％で溶出）、３−オキソシクロブタンカルボニトリル（６０ｂ）（４．１５ｇ、８０％）を淡灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６２  −  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：９４．１（Ｍ−１）。
ステップ２：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（１．９ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を、３０分間かけて室温に温めた。アニオンを冷却し（氷／水）、それに３−オキソシクロブタンカルボニトリル（６０ｂ）（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜２０％で溶出）、３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル（６０ｃ）（７７４ｍｇ、６３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４１  −  ５．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ３：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−（シアノメチレン）シクロブタンカルボニトリル（６０ｃ）（４４３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ３、０〜１００％で溶出）、（４−（１−（（Ｅ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｅ）および（４−（１−（（Ｚ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６０ｄ）（５６０ｍｇ、９０％）の混合物を得た。この混合物は、次のステップでそのまま使用するのに十分純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．１６（Ｍ＋１）。
【０４０１】
（実施例２２）（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール（６１ｂ）
【０４０２】
【化１４６】
2013503191.tif 000148
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６１ａ）（６３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン−１−オール（６１ｂ）（３１ｍｇ、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５５  −  １２．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  −  １．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１２．１（Ｍ＋１）；６２３．２（２Ｍ＋１）。
【０４０３】
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６１ａ）の調製
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ｅ）（０．２４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル／メタノール９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６１ａ）（１３０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２６．１５（Ｍ＋１）。
【０４０４】
（実施例２３）（Ｒ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル（６２ｂ）
【０４０５】
【化１４７】
2013503191.tif 000149
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６２ａ）（１９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムシアニド（１２７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら９５℃で終夜加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シクロペンチルブタンニトリル（６２ｂ）（３０ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝３．４，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝３．４，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６（ｍ，  ４Ｈ），  １．２６（ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．２０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）３１９．０７（Ｍ−１）。
【０４０６】
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６２ａ）の調製
（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６１ａ）（２９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびメタンスルホニル塩化物（１０８μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６２ａ）（１９７ｍｇ、５６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６  −  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，１Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４０７】
（実施例２４）２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）アニリン（６３ｃ）
【０４０８】
【化１４８】
2013503191.tif 000150
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）（０．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）／水（２ｍＬ）溶液に、２−アセタミドフェニルボロン酸（６３ｂ）（０．６８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間発泡させることによってパージした。反応物に、固体Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を濾過して、不溶性残渣を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）アニリン（６３ｃ）（０．２３ｇ、２９％）を金色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ８．５，  １Ｈ），  ６．７３  −  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ３．３，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．１（Ｍ＋Ｎａ）、４２１．１（２Ｍ＋１）、４４３．０（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）２０９．０（Ｍ−１）。
【０４０９】
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）の調製
ステップ１：
４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（３１ｇ）（４．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、加熱したスルホラン（５０ｍＬ）に２７０℃で少しずつ添加した。反応混合物を２７０℃で１０分間撹拌し、その直後に加熱を停止した。生成物を、粗生成物からカラムクロマトグラフィーによって単離して（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出）、純粋な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−オール（３１ｈ）（１．４ｇ、４４％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．８０−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ，），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋１）１３６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−オール（３１ｈ）（７．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した後、ＰＢｒ３（１０．４３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、２２時間撹拌した。１ＮのＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンと研和して、固体を形成した。固体を濾過によって収集して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）（４．３ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ９．０５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋１）１９６．１（Ｍ−２）。
【０４１０】
（実施例２５）４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（６４ｂ）
【０４１１】
【化１４９】
2013503191.tif 000151
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）（０．４５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、９ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イルボロン酸（０．６１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間発泡させることによってパージした。反応物に、固体ＮａＨＣＯ３（０．５７２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５９ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波の下で１００℃において６時間加熱し、室温に冷却した。セライト層を洗浄するために酢酸エチル（１０ｍＬ）を使用して、反応混合物をセライト濾過した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（６４ｂ）（０．０３ｇ、７％）を金色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ４．６，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１８５．１（Ｍ＋１）；３６９．０（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１８３．０（Ｍ−１）。
【０４１２】
（実施例２６）７−ベンジル−４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｄ）
【０４１３】
【化１５０】
2013503191.tif 000152
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｃ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１ｋ）（９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素ガスを１０分間発泡させることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、２分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波の下で１００℃において３時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、７−ベンジル−４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｄ）（１００ｍｇ、７２％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ３Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３７４．１（Ｍ＋１）、３９６．０（Ｍ＋Ｎａ）、７４７．２（２Ｍ＋１）、７６９．１（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）３７２．２（Ｍ−１）、４０８．３（Ｍ＋Ｃｌ）、７８０．７（２Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７Ｏの算出値：Ｃ、６４．３３；Ｈ、５．１３；Ｎ、２６．２６；実測値：Ｃ、６４．１８；Ｈ、５．１２；Ｎ、２６．１０。
【０４１４】
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｃ）の調製
ステップ１：
１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、アルゴン下においてオキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで白色懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した時点で、７−ベンジル−５−カルボキサミドピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン（２１ｅ）（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ．  ＭｉｇａｗａおよびＬｅｒｏｙ  Ｂ．  Ｔｏｗｎｓｅｎｄによる、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００１年、６６巻、４７７６〜４７８２頁に記載の手順に従って調製、０．５３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、セライト濾過し、フィルターケーキをＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄物を減圧下で蒸発させ、油性残渣をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、酢酸エチルヘキサン、０〜１００％で溶出）、７−ベンジル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ａ）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ）；  １３ＣＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １５４．７４，  １４９．９２，  １４６．１３，  １４５．０６，  １４４．８４，  １３５．８７，  １２９．３０，  １２８．７７，  １２８．４０，  １１４．６５，  １０３．５７，  ８５．５９，  ４９．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３（Ｍ＋１）、３２５（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３６ｃｍ−１。
ステップ２：
７−ベンジル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ａ）（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（１０ｍＬ）中混合物を、加水分解が完了するまで加熱還流した。ＤＭＥを、真空中で濃縮することによって除去した。水層を氷酢酸で中和し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｂ）（０．２ｇ、５１％）をピンク色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １５．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２５０．４（Ｍ−１）、５０１．２（２Ｍ−１）。
ステップ３：
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｂ）（０．１５ｇｍ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（０．１２６ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３６２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でＰＯＣｌ３（０．４２５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１８時間加熱還流し、室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ｃ）（０．１２５ｇ、７８％）をピンク色がかった黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １３．４，  ５Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  ２Ｈ）；１Ｒ２２３４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ−）５７３．０（２Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１５】
（実施例２７）７−ベンジル−４−ブトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（６６ａ）
【０４１６】
【化１５１】
2013503191.tif 000153
７−ベンジル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（３５ａ）（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波の下で１００℃において１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、７−ベンジル−４−ブトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボニトリル（６６ａ）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｔ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄｑ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０８．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３４２．０（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３６ｃｍ−１；分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏの算出値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、５．５８；Ｎ、２２．７９；実測値：Ｃ：６６．３７；Ｈ：５．６３；Ｎ：２２．５４。
【０４１７】
（実施例２８）（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（６７ｄ）
【０４１８】
【化１５２】
2013503191.tif 000154
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６７ｃ）（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１５９μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（６７ｄ）（２４ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１５．０７（Ｍ＋１）。
【０４１９】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６７ｃ）の調製
ステップ１：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、室温でトランス−ケイ皮アルデヒド（６７ａ）（８８１μＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４３ｄ）（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜室温で撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（Ｒ）−（４−（１−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６７ｂ）（３４０ｍｇ、５６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ９．３，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．３，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １７．８，  １Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．０５（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）。
ステップ２：
（Ｒ）−（４−（１−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６７ｂ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６７ｃ）（１７０ｍｇ、５８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ７．８，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １６．８，  １Ｈ），  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １６．８，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２９．２１（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（実施例２９）（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル（６８ｆ）
【０４２１】
【化１５３】
2013503191.tif 000155
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６８ｅ）（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１２８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル（６８ｆ）（１８ｍｇ、１９％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．９，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．７，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ５．５，  １２．７，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３１．１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６８ｅ）の調製
ステップ１：
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６８ａ）（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（６８ｂ）（４．１５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中懸濁液に室温で添加した。反応混合物を４０時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％で溶出）、（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（６８ｃ）（１．５４ｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ６．５，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ２．４，  ８．０，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １５．９，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．６（２Ｍ＋１）。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、室温で（Ｅ／Ｚ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（６８ｃ）（７２５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４３ｄ）（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（Ｒ）−（４−（１−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６８ｄ）（３９３ｍｇ、６３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．０７（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋１）。
ステップ３：
得られた（Ｒ）−（４−（１−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６８ｄ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％］、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６８ｅ）（１４５ｍｇ、４９％）を固体として得たが、これは次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．０６（Ｍ＋１）。
【０４２３】
（実施例３０）（４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６９ａ）
【０４２４】
【化１５４】
2013503191.tif 000156
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）（３．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびピバル酸クロロメチル（１０．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（６９ａ）（２．６ｇ、４７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．０，  ３．６，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １７６．９９，  １５０．２１，  １４４．９１，  １３６．６５，  １２４．１６，  １１７．８８，  ９９．９３，  ６７．４７，  ３８．２４；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４６．８（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２５】
（実施例３１）４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボキサミド（７０ｃ）
【０４２６】
【化１５５】
2013503191.tif 000157
２−アミノ−ピロール−３，４−ジカルボキサミド（７０ｂ）（０．６７２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（氷酢酸、４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の撹拌混合物を０℃に冷却し（氷浴）、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１．１５１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物を０℃で１５分間、次いで室温で９０分間撹拌した。その時点でフラスコに蓋をし、１６時間静置した。次いで、得られた混合物を、その元の体積の２分の１に低減し、１０℃で１時間冷却し、濾過によって沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、７８℃において減圧下で２４時間乾燥させて、４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−５−カルボキサミド（７０ｃ）（０．４ｇ、５６％）を紫色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ）；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ）；  １３ＣＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １６２．７２，  １５６．８５，  １４５．４６，  １３０．５７，  １１４．７６，  １０５．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）１８０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１７８．１（Ｍ−１）。
【０４２７】
２−アミノ−ピロール−３，４−ジカルボキサミド（７０ｂ）の調製
イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）、市販グレードのラネーニッケル（５０ｇ）および２−アミノ−５−（メチルチオ）ピロール−３，４−ジカルボキサミド（７０ａ）（Ｇｅｗａｌｔ，  Ｖ．  Ｋ．；Ｋｌｅｉｎｅｒｔ，  Ｍ．；Ｔｈｉｅｌｅ，  Ｂ．；Ｈｅｎｔｓｃｈｅｌ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｐｒａｋｔ．  Ｃｈｅｍ．１９７２年、２巻、３０３〜３１４頁に記載の通り調製、１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、還流温度で２４時間加熱した。反応混合物をセライト濾過した（加熱）。セライトを２−プロパノール（５００ｍＬ）に再懸濁し、次いで別のセライト床で濾過した。溶媒部分を混合し、減圧下で蒸発させ、得られた固体をイソプロピルアルコールと研和し、濾過によって収集した。固体を真空中で乾燥させて、第１の収穫物である２−アミノ−ピロール−３，４−ジカルボキサミド（７０ｂ）２．６４ｇ（２２％）を紫色固体として得た。反応物からの固体を温水（５０ｍＬ）に溶解し、セライト濾過してラネーニッケルを除去することによって、第２の収穫物を得た。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、２−アミノ−ピロール−３，４−ジカルボキサミド（７０ｂ）（２．３０５ｇ、２０％）を紫色の針状のものとして得た。ｍｐ＞２１０℃（分解）。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０１  −  ９．６４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．５０  −  ６．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １６８．４５，  １６８．２０，  １４７．６４，  １１６．１９，  １１３．５５，  ９３．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．２（Ｍ＋１）、１９１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２８】
（実施例３２）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−Ｎ，Ｎ’−ジ（トリメチル）シリルアミン（７６ｂ）
【０４２９】
【化１５６】
2013503191.tif 000158
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（４１ａ）（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］−Ｐｄ（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１５分間発泡させた。その溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）を添加し、窒素を５分間再び発泡し、１４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）１：０〜１：１、その後クロロホルム／メタノール１：０〜４：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１：１：０．１でＲｆ＝０．４８）］、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−Ｎ，Ｎ’−ジ（トリメチル）シリルアミン（７６ｂ）（６１ｍｇ、４４％）を淡褐色固形として得、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−アミン（７６ｃ）（１２ｍｇ、１８％、クロロホルム／メタノール＝４：１でＲｆ＝０．２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  −０．００  （ｓ，  １８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．１（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（実施例３３）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−アミン（７６ｃ）
【０４３１】
【化１５７】
2013503191.tif 000159
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−Ｎ，Ｎ’−ジ（トリメチル）シリルアミン（７６ｂ）（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール１：０〜４：１で溶出、クロロホルム／メタノール＝４：１でＲｆ＝０．２４）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−アミン（７６ｃ）（１８ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１３５．２（Ｍ＋１）。
【０４３２】
（実施例３４）２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル（７８ｅ）
【０４３３】
【化１５８】
2013503191.tif 000160
（４−（１−（２−シアノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｄ）（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（９４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル（７８ｅ）（４２ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ５．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．１５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２１７．０（Ｍ−１）。
【０４３４】
（４−（１−（２−シアノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｄ）の調製
ステップ１：
過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）中酸性溶液に、１，２−シクロヘキサンジオール（７８ａ）（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）のエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温で０．５時間激しく撹拌した。ＫＯＨ水溶液（２０％、８０ｍｌ）を添加した後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させた。溶媒を除去して、シクロペンテ−１−エンカルバルデヒド（７８ｂ）を黄色油として得た（収率：１８．３ｇ、８８％）。
ステップ２：
（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（４３ａ）（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、室温でシクロペンテ−１−エンカルバルデヒド（７８ｂ）（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後（Ｒ）−α，α−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４３ｄ）（２２４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロ安息香酸（４３ｃ）（６３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（２−ホルミルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｃ）（８４０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．１６（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋１）。
ステップ３：
（４−（１−（２−ホルミルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｃ）（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル／メタノール（９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（２−シアノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｄ）（１２３ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０８（Ｍ＋１）、８０７．１５（２Ｍ＋１）。
【０４３５】
（実施例３５）（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール（７８ｆ）
【０４３６】
【化１５９】
2013503191.tif 000161
（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｇ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（６０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール（７８ｆ）（２３ｍｇ、５４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）２８４．２（Ｍ＋１）；５６７．２（２Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２８２（Ｍ−１）、５６５．１（２Ｍ−１）。
【０４３７】
（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｇ）の調製
（（４−（１−（２−ホルミルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｃ）（０．５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル／メタノール９：１）、０〜１００％で溶出］、（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｇ）（２９８ｍｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．１９（Ｍ＋１）。
【０４３８】
（実施例３６）（４−（１−（２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｈ）
【０４３９】
【化１６０】
2013503191.tif 000162
（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｇ）（２１０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９５μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ）およびメタンスルホニル塩化物（１２３μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％で溶出）、（（４−（１−（２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｈ）（１９７ｍｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １５．２，  ２Ｈ），  ２．１９  −  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７６．０３（Ｍ＋１）。
【０４４０】
（実施例３７）２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル（７８ｉ）
【０４４１】
【化１６１】
2013503191.tif 000163
（（４−（１−（２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチルピバレート（７８ｈ）（１８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムシアニド（１２９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら９５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出）、２−（２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル（７８ｉ）（３７ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．３３８（Ｍ＋１）。
【０４４２】
（実施例３８）３−（４−メチル−３−（メチル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７９ｄ）
【０４４３】
【化１６２】
2013503191.tif 000164
４−（メチル（４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７９ｃ）（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、２−シアノ酢酸（５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｏｓｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（ＤＩＥＡ、０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、氷／水で冷却した。冷却した混合物を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミン（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉ）（ＨＡＴＵ、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、ゆっくり室温に温めた。反応混合物をクロロホルム／メタノール（３：１、１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、クロロホルム／メタノール（３：１、２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９５：５）で溶出、クロロホルム／メタノール＝９５：５でＲｆ＝０．２２）］、３−（４−メチル−３−（メチル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７９ｄ）（１０ｍｇ、８０％）を無色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３５０．２  Ｋで３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２９．１（Ｍ＋１）。
【０４４４】
４−（メチル（４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７９ｃ）の調製
ステップ１：
化合物（７９ａ）の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．８５ｇ、５７７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、３０℃未満の温度を維持して炭酸ジメチル（３６．４１ｇ、４０４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、３０℃未満の温度を維持する速度で、３−アミノ−４−メチルピリジン（２５ｇ、２３１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を添加した。粘性の反応混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、１８時間撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）から再結晶化させて、純粋なメチル４−メチルピリジン−３−イルカルバメート（３４．８ｇ、９０．５％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１６７．２（Ｍ＋１）、１８９．２（Ｍ＋２３）。分析：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の算出値；Ｃ、５７．８２；Ｈ、６．０６；Ｎ、１６．８５；実測値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、６．１２；Ｎ、１６．７９。
【０４４５】
先のメチル４−メチルピリジン−３−イルカルバメート（３４ｇ、２０４．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）溶液を、窒素ガスを発泡させることによって２時間脱気した。この溶液に、炭素上ロジウム（５％、５０％湿潤、５ｇ）を添加し、１００℃（外部ジャケット温度）で７２時間水素化した（１５０ｐｓｉ、水素）。反応混合物をセライト濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、トルエンと共沸させて、粗生成物であるメチル４−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを酢酸塩（５７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ，  １Ｈ  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ２．８６  −  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １３．０，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １２．８，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２１．３，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１７３．３（Ｍ＋１）。
【０４４６】
先のメチル４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（５６．１７ｇ、３２６．５９ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）のトルエン（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（５１．９８ｇ、４８９．８９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を、同じ温度で２．５時間撹拌した。得られたイミンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０３．８２ｇ、４８９．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に２０℃で添加した。反応物を、同じ温度で１８時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を使用してｐＨを７．０〜７．５に調節した。水層を分離し、トルエン（２×２００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を混合し、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、８０℃にして約２時間加熱した。溶液を濃縮乾固させ、得られた残渣をトルエンと研和した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、メチル１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（３６．５ｇ、メチル４−メチルピリジン−３−イルカルバメートから６０％）を無色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｄ２Ｏ  交換可能），  ７．６２  −  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  １Ｈ），  ２．９１  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  １Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６３．２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
先のメチル１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（４５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２２５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。反応混合物を２時間還流させ、０℃に冷却した。水を添加することによって、反応混合物を注意深くクエンチし、得られた無機塩を濾別し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、シス−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（７９ａ）（３３ｇ）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８８  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ステップ２：
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１０ｆ）（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．４ｍＬ）懸濁液に、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（７９ａ）（シス、ラセミ、３９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の下で５時間加熱した（出力設定：３００Ｗ；温度設定：１６０℃）。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１２ｇ、（酢酸エチル中ヘキサン／１０％メタノール＝１：０〜１：３で溶出）、４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７９ｂ）（６２ｍｇ）を淡褐色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：
先の生成物４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７９ｂ）（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２６μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（５５ｍｇ、２０％）を添加し、約５０ｐｓｉで６時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出、クロロホルム／ＣＭＡ８０＝１：１でＲｆ＝０．１４］、４−（メチル（４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７９ｃ）（１１ｍｇ、２つのステップで７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ    ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｍ  １Ｈ），  ３．１２−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  −  ２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６２．２（Ｍ＋１）。
【０４４８】
（実施例３９）以下に、ヒトにおける治療または予防のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
【０４４９】
【数１】
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【０４５０】
【数２】
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先の製剤は、調剤分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０４５１】
【表１】
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すべての刊行物、特許および特許文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明を、様々な具体的で好ましい実施形態および技術を参照することにより記載した。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変を加え得ることを理解されたい。
【国際調査報告】
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