(57)【要約】式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の新規調製方法を本明細書中に記載する。一部の実施形態において、この方法は、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法である。実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はその塩を含む組成物も記載する。本発明はまた、式ＩＩの化合物から、その薬学的に許容される塩であるマレイン酸塩への変換にも関する。ベトリキサバンのマレイン酸塩は、優れた結晶性、熱安定性及び加水分解安定性並びに純度を有する。2013514380.tif 000085
2013514380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化５２】
2013514380.tif 000056
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される］
の化合物又はその塩の調製方法であって、式ＩＩの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式ＩＩ−Ａ：
【化５３】
2013514380.tif 000057
の化合物と式ＩＩ−Ｂ：
【化５４】
2013514380.tif 000058
の化合物とを接触させるステップを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、Ｒ３及びＲ４の他方が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がクロロである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩形成条件下で式ＩＩの化合物又はその塩を酸と接触させて式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化５５】
2013514380.tif 000059
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式Ａ：
【化５６】
2013514380.tif 000060
の化合物と式Ｂ：
【化５７】
2013514380.tif 000061
の化合物とを接触させるステップを含む方法。
【請求項１０】
前記反応条件が溶媒を含む、請求項１又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応条件がアミドカップリング試薬を含む、請求項１又は９に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミドカップリング試薬が、２−プロパンホスホン酸無水物、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アミドカップリング試薬が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドであるか、又は塩酸との組み合わされるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
塩基の添加によってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が炭酸ナトリウムであり、少なくとも約２モル過剰又は少なくとも約３モル過剰で添加される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記接触ステップを、ベトリキサバン又はその塩を少なくとも６５％の収率で与えるカップリング条件下で実施する、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｃ：
【化５８】
2013514380.tif 000062
の化合物を、式Ｂの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Ｂの化合物を調製する、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｂの化合物を形成するための前記反応条件が、触媒存在下での水素ガスを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記触媒が硫化５％白金担持炭素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｂの化合物を形成するための前記反応条件が、１９℃から３１℃の間の温度を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｂの化合物を形成するための前記反応条件が、塩化メチレン、エタノール、メタノール、酢酸エチル及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が塩化メチレンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｂの化合物を少なくとも８０％の収率で与える、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｃの化合物を形成するための反応条件下で、式Ｄ：
【化５９】
2013514380.tif 000063
の化合物と式Ｅ：
【化６０】
2013514380.tif 000064
の化合物とを接触させるステップによって、式Ｃの化合物を調製する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｃの化合物を形成するための前記反応条件が、１９℃から３１℃の間の温度を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｃの化合物を形成するための前記反応条件が、溶媒としてアセトニトリルを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｃの化合物を形成するための前記反応条件が、オキシ塩化リン及びピリジンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記接触ステップを、式Ｃの化合物を少なくとも８４％の収率で与える反応条件下で実施する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｇ：
【化６１】
2013514380.tif 000065
［式中、ＲはＣ１〜６アルキル又はベンジルである］
の化合物を、式Ａの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Ａの化合物を調製する、請求項９に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒがメチル又はエチルであり、式Ａの化合物を形成するための前記反応条件が無機塩基及び溶媒を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｈ：
【化６２】
2013514380.tif 000066
の化合物を、式Ｇの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Ｇの化合物を調製する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｇの化合物を形成する前記反応条件が、ジメチルアミン、ＬｉＲ６［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである］及び溶媒を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉ：
【化６３】
2013514380.tif 000067
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、
ａ）溶媒としてアセトニトリルを含む反応条件下で式Ｄ：
【化６４】
2013514380.tif 000068
の化合物と式Ｅ：
【化６５】
2013514380.tif 000069
の化合物とを接触させて、式Ｃ：
【化６６】
2013514380.tif 000070
の化合物を形成するステップと、
ｂ）触媒存在下での水素ガスを含む還元条件に式Ｃの化合物を曝露して、式Ｂ：
【化６７】
2013514380.tif 000071
の化合物を形成するステップと、
ｃ）アミドカップリング試薬を含む反応条件下で式Ｂの化合物と式Ａ：
【化６８】
2013514380.tif 000072
の化合物とを接触させて、ベトリキサバン又はその塩を形成するステップと
を含む方法。
【請求項３７】
前記アミドカップリング試薬が、ヒドロキシベンゾトリアゾール又は塩酸と任意選択で組み合わされるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉ：
【化６９】
2013514380.tif 000073
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、
ａ）オキシ塩化リン、ピリジン及びアセトニトリルを含む反応条件下で、式Ｄ：
【化７０】
2013514380.tif 000074
の化合物と式Ｅ：
【化７１】
2013514380.tif 000075
の化合物とを接触させて、式Ｃ：
【化７２】
2013514380.tif 000076
の化合物を形成するステップと、
ｂ）５％硫化白金担持炭素の存在下での水素ガスを含む還元条件に式Ｃの化合物を曝露して、式Ｂ：
【化７３】
2013514380.tif 000077
の化合物を形成するステップと、
ｃ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を含む反応条件下で、式Ｂの化合物と式Ａ：
【化７４】
2013514380.tif 000078
の化合物とを接触させて、ベトリキサバン又はその塩を形成するステップと
を含む方法。
【請求項３９】
反応物と、任意選択で炭酸ナトリウムである塩基とを接触させることによってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項９、３６及び３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
塩形成条件下でベトリキサバン又はその塩と酸とを接触させてベトリキサバンの薬学的に許容される塩を形成するステップをさらに含む、請求項９、３６及び３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記酸がマレイン酸であり、前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩がマレイン酸塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
塩形成条件が、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で１０℃から４０℃の間の温度においてＣ１〜４アルカノールと水との溶媒混合物中でベトリキサバンと少なくとも１モル当量のマレイン酸とを接触させることを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
ベトリキサバン又はベトリキサバンの前記塩をキログラム規模で調製する、請求項９、３６及び３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はマレイン酸塩を含む組成物。
【請求項４６】
少なくとも約９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
少なくとも９９．５％のベトリキサバンの遊離塩基を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
少なくとも９９．７％のベトリキサバンの遊離塩基を含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
少なくとも９９．８％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
少なくとも９９．９％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
化合物Ｌ及び／又は化合物Ｍ：
【化７５】
2013514380.tif 000079
を実質的に含まない、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩を含む組成物。
【請求項５３】
化合物Ｌ及び／又は化合物Ｍ：
【化７６】
2013514380.tif 000080
を含まない、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記塩がマレイン酸塩である、請求項５２又は５３に記載の組成物。
【請求項５５】
（１）ベトリキサバンの遊離塩基を形成するための反応条件下で式Ａ
【化７７】
2013514380.tif 000081
の化合物と式Ｂ
【化７８】
2013514380.tif 000082
の化合物とを接触させるステップと、
（２）（１）において９９．３％以上の純度で得られたベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を含む組成物。
【請求項５６】
少なくとも９９．５％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
（１）ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式Ａ
【化７９】
2013514380.tif 000083
の化合物と式Ｂ
【化８０】
2013514380.tif 000084
の化合物とを接触させるステップと、
（２）塩形成条件下で、（１）において得られたベトリキサバン又はその塩とマレイン酸とを接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するステップと、
（３）（２）において９９．７％以上の純度で得られたベトリキサバンのマレイン酸塩を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物。
【請求項５９】
少なくとも９９．８％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
少なくとも９９．９％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項５９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下で、２００９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／２８７，６８０号に対する利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／２８７，６８０号の全内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、第Ｘａ因子阻害剤の合成方法並びにその中間体及び薬学的に許容される塩の合成を対象とする。実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物も本明細書中に記載する。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
第Ｘａ因子、セリンプロテアーゼは、血液凝固経路において重要な役割を果たす。第Ｘａ因子の直接阻害は、血栓性疾患の治療において効率的な抗凝固ストラテジーであると考えられている。
【０００４】
特許文献１は、ベンズアミドをベースとする化合物の種類を、特異的な第Ｘａ因子阻害剤として開示している。詳細には、特許文献１は、実施例２０６として特定される化合物を記載している。この化合物はまた、特許文献２においても実施例２０６として開示されており、本明細書中において、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2013514380.tif 000003
の化学式を有するベトリキサバンと同定されている。
【０００６】
血栓性疾患の治療におけるベンズアミド化合物の関連性の観点から、これらの化合物及びそれらの中間体の効率的な製造方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，３７６，５１５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，８３５，７３９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩の調製方法及び回収方法を対象とする。この方法はまた、式ＩＩの中間体化合物の調製及びその回収を含む。
【０００９】
一態様では、本発明は、式ＩＩ
【００１０】
【化２】
2013514380.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される］
の化合物又はその塩の調製方法であって、式ＩＩの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式ＩＩ−Ａ：
【００１１】
【化３】
2013514380.tif 000005
の化合物と式ＩＩ−Ｂ：
【００１２】
【化４】
2013514380.tif 000006
の化合物とを接触させるステップを含む方法を対象とする。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、ベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式Ａ：
【００１４】
【化５】
2013514380.tif 000007
の化合物と式Ｂ：
【００１５】
【化６】
2013514380.tif 000008
の化合物とを接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１６】
一部の実施形態において、この方法は、塩基の添加によってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、ベトリキサバン：
【００１８】
【化７】
2013514380.tif 000009
又はその塩の調製方法であって、
ａ）溶媒としてアセトニトリルを任意選択により含む反応条件下で式Ｄ：
【００１９】
【化８】
2013514380.tif 000010
の化合物と式Ｅ：
【００２０】
【化９】
2013514380.tif 000011
の化合物とを接触させて、式Ｃ：
【００２１】
【化１０】
2013514380.tif 000012
の化合物を形成するステップと、
ｂ）式Ｂ：
【００２２】
【化１１】
2013514380.tif 000013
の化合物を形成するための反応条件に式Ｃの化合物を曝露するステップと、
ｃ）ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式Ｂの化合物と式Ａ：
【００２３】
【化１２】
2013514380.tif 000014
の化合物とを接触させるステップと
を含む方法を提供する。
【００２４】
一部の実施形態において、この方法は、式ＩＩの化合物又はその塩と酸とを接触させて、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、この方法は、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む。一実施形態において、ベトリキサバンの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩である。別の実施形態において、この方法は、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で１０℃から４０℃の間の温度においてＣ１〜４アルカノールと水との溶媒混合物中で、ベトリキサバン又はその塩と少なくとも１モル当量のマレイン酸とを接触させるステップを含む。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、大規模な、例えば、グラム規模又はキログラム規模の、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態において、実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はベトリキサバンのマレイン酸塩を提供する。一部の実施形態において、本発明は、実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を対象とする。一実施形態において、この組成物は、少なくとも９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を含む。さらに別の実施形態において、この組成物は、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。化合物Ｌ及び／又は化合物Ｍ：
【００２７】
【化１３】
2013514380.tif 000015
を実質的に含まないベトリキサバンの遊離塩基又はそのマレイン酸塩を含む組成物も提供する。
【００２８】
さらに別の実施形態において、本発明は、
（１）ベトリキサバンの遊離塩基を形成するための反応条件下で式Ａ
【００２９】
【化１４】
2013514380.tif 000016
の化合物と式Ｂ
【００３０】
【化１５】
2013514380.tif 000017
の化合物とを接触させるステップと、
（２）（１）において９９．３％以上の純度で得られたベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を含む組成物を提供する。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、
１）ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式Ａ
【００３２】
【化１６】
2013514380.tif 000018
の化合物と式Ｂ
【００３３】
【化１７】
2013514380.tif 000019
の化合物とを接触させるステップと、
（２）塩形成条件下で、（１）において得られたベトリキサバン又はその塩とマレイン酸とを接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するステップと、
（３）（２）において９９．７％以上の純度で得られたベトリキサバンのマレイン酸塩を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を提供する。
【００３４】
上記方法をより大きい規模で実施する場合であっても、純度は不変であることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、スキーム１に記載する方法によって得られたベトリキサバンのマレイン酸塩の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のクロマトグラムを示す。
【図２】図２は、本発明の方法によって得られたベトリキサバンのマレイン酸塩の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のクロマトグラムを示す。
【図３】図３は、本発明の方法によって得られたベトリキサバンのマレイン酸塩の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図４】図４は、本発明の方法によって得られたベトリキサバンのマレイン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【図５】図５は、本発明の方法によって得られたベトリキサバンのマレイン酸塩及びスキーム１に記載する方法によって得られた参照標準のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
米国特許第６，８４４，３６７号（’３６７の特許）の一部継続出願である米国特許第６，３７６，５１５号に考察されているように、ベトリキサバンを含む、ある種類のベンズアミド化合物は、強力なＸａ阻害剤である。本発明は、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンの新規合成に関係する。本発明はまた、式ＩＩの化合物を、その薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩に変換することに関係する。ベトリキサバンのマレイン酸塩は、優れた結晶性、熱安定性及び加水分解安定性並びに純度を有する。本発明は、グラム規模及びキログラム規模での、式ＩＩの化合物又は薬学的に許容される塩の合成に関係する。
【００３７】
Ｉ．定義
明細書及び特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことを明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「〜を含む」は、組成物及び方法が、列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図する。「〜から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用する場合、組合せに対して本質的に重大な他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本明細書中に定義した要素から本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載した本発明の新規特徴を物質的に変えることのない要素は除外しない。「〜からなる」は、微量を超える量の列挙した他の成分及び列挙した他の実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｒｍ）の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００３９】
本明細書中で使用する「ベトリキサバン」は、式Ｉ：
【００４０】
【化１８】
2013514380.tif 000020
の化学式を有する化学的化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を指す。
【００４１】
一部の実施形態において、ベトリキサバンは、化合物が１つ又は複数のプロトンを受容するか又は１対若しくは複数対の電子を供与することができることを意味する「遊離塩基」と称する。即ち、アミン基はプロトン化されていない。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「Ｃ１〜４アルカノール」は、水素原子の１つがヒドロキシ（ＯＨ）基で置換されている炭素原子数１〜４の一価飽和脂肪族ヒドロカルビル化合物を指す。Ｃ１〜４アルカノールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔ−ブタノールが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子数１〜６の一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）及びｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの直鎖及び有枝鎖状ヒドロカルビル基を含む。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「溶媒」は、固体、液体又は気体溶質を溶解させて溶液を形成する液体を指す。一般的な溶媒は当業界で周知であり、一般的な溶媒としては、水；飽和脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン及び他の石油エーテル；芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など；脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど；ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなど；エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど；窒素含有溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ニトロベンゼンなど；イオウ含有溶媒、例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホランなど；リン含有溶媒、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。用語溶媒は、そうでないことが明確に示されない限り、２種以上の溶媒の組合せを含む。適切な溶媒の個々の選択は、溶媒の性質及び溶解させる溶質並びに使用目的、例えば、溶液中で起こるであろう化学反応を含む多くの要因に左右され、当業界で一般に公知である。
【００４５】
本明細書中で使用する用語「接触（させる）」は、２種以上の化学分子間の反応が起こり得るように、その２種以上の化学分子を近傍に位置させることを指す。例えば、接触は、化学物質の混合及び場合によっては、連続的な混合を含むことができる。接触は、１種以上の溶媒中での２種以上の化学物質の完全な若しくは部分的な溶解または懸濁、溶媒中の化学物質と、固相及び／若しくは気相中の別の化学物質又は固体担体、例えば、樹脂上に付着している別の化学物質との混合、あるいは気相若しくは固相中で、かつ／又は固体担体上での２種以上の化学物質の混合によって実施でき、これらは一般に当業者に公知である。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「反応条件」は、化学反応が進行する状況の詳細を指す。反応条件の例としては、以下：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応体のモル比、塩基若しくは酸又は触媒の存在などのうち１つ又は複数が挙げられるが、これらに限定するものではない。反応条件は、その条件が使用される特定の化学反応にちなんで名付けることができ、例えば、カップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件、塩形成条件などである。公知反応の反応条件は、当業者に一般に公知である。
【００４７】
用語「酸」は、プロトンを供与することができるか又は別の化学種から１対の電子を受容できる化学種を指すことを意図とする。酸の例としては、有機酸、例えば、カルボン酸（例えば、マレイン酸、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸など）及びスルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）；鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸）；並びにルイス酸が挙げられる。本明細書中で使用する用語「ルイス酸」は、１対の電子を受容できる電子不足種を指す。本発明において使用できるルイス酸の例は、金属の陽イオン及びそれらの錯体であり、このような金属には、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、チタン、クロム、銅、ホウ素、スズ、水銀、鉄、マンガン、カドミウム、ガリウム及びバリウムが含まれる。金属錯体としては、ヒドロキシド、アルキル、アルコキシド、ハロゲン化物及び有機酸配位子（例えば、アセテート）を含むが、これらに限定されない１種又は複数種のイオンを挙げることができる。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「塩基」は一般に、水素イオンを受容できる化学的化合物を指す。用語「無機塩基」は、塩基として作用できる無機化合物を指す。無機塩基の例としては、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）及び水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）が挙げられるが、これらに限定するものではない。用語「有機塩基」は、塩基として作用できる有機化合物を指す。無機塩基の例としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「塩形成条件（ｓａｌｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ又はｓａｌｔ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」は一般に、例えばベトリキサバンなどの塩基性基を有する化合物と、有機酸又は無機酸との間で塩を形成するのに使用される条件を指す。塩形成条件としては、塩基性基を有する分子及び酸を溶媒又は溶媒混合物中で一定時間、一定温度の下で混合することを挙げることができ、これは当業者には一般に公知である。あるいは、化合物を、イオン交換樹脂に通して所望の塩を形成してもよく、塩の形態の生成物を、同じ一般的方法を用いて別の塩に変換してもよい。第１の塩は次に、マレイン酸塩などの第２の塩に変換できる。塩形成条件は、酸が、化合物を形成する反応の副生成物（前記化合物の塩が形成される）である条件ともなり得る。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「カップリング条件」は一般に、２つの化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）がカップリング試薬によって接続されて１つの化学物質を形成するカップリング反応に使用される条件を指す。ある場合には、カップリング反応は、カルボン酸基を有する化合物を、アミノ基を有する化合物に接続して、アミド結合を有する化合物を形成する反応を指し、この反応は「アミドカップリング反応」と称されることもある。カップリング条件は一般に、カップリング試薬、例えば、アミドカップリング反応におけるアミドカップリング試薬を含む。一般的なアミドカップリング試薬としてはさらに、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，２，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）が挙げられるが、これらに限定するものではない。カルボジイミドは、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤と共に使用してもよい。アミドカップリング試薬としてはさらに、アミニウム（ａｍｉｎｉｎｕｍ）及びホスホニウム系試薬、例えば、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）及びベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。アミドカップリング条件は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル又はそれらの混合物などの溶媒を含むことができ、また、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はそれらの混合物などの有機塩基を含むこともできる。カップリング条件は、−１０℃から室温の間の温度を含むことができる。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「水素化条件」は一般に、水素ガスが化合物、例えば、ニトロ化合物と反応して、アミノ化合物などの新しい化合物を形成する反応に使用される条件を指す。水素化条件としては、水素ガス、触媒（例えば、パラジウム、白金又は硫化白金）、溶媒又は溶媒混合物、及び適当な温度を挙げることができる。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「触媒」は、特定の化学反応に使用される場合に、その化学反応の速度を増加させるか、又はその化学反応を実用的な様式で進行させる化学物質を指す。触媒自体は、反応によって消費されない。一般に、多くの反応に対して多くの適当な触媒が公知である。例えば、水素化反応の触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、鉄及びルテニウム又はそれらの化合物若しくは組成物、例えば、パラジウムを堆積させた炭素、硫酸バリウム若しくは炭酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定するものではない。水素化反応に使用される触媒の一例は、硫化白金担持活性炭である。公知の反応又は新しい反応のための新しい触媒が、化学の進歩と共に出現している。本明細書中で使用するように、特に断らない限り、全ての適当な触媒が包含される。一部の実施形態において、触媒は硫化白金担持炭素である。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、種々の生理学的に許容される有機及び無機対イオンに由来する化合物の塩を指す。このような対イオンは当業界で周知であり、分子が酸性官能基を含む場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム、例えば、テトラアルキルアンモニウムなど；分子が塩基性官能基を含む場合には、有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びシュウ酸塩などが挙げられるが、これらはほんの一例である。適当な薬学的に許容される塩としてはさらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１４１８頁（１９８５年）及びＰ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、２００２年に列挙されているものが挙げられる。酸付加塩の例としては、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの酸から形成されるもの、並びにアルギン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イソニコチン酸、イソチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、糖酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸（ｓｕｌｆｉｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸及びアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属並びに有機塩基によって形成される塩基付加塩の例としては、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン並びに内部形成塩が挙げられる。非生理学的に許容される陰イオン又は陽イオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の調製に有用な中間体として、かつ／又は、非治療的な状況、例えば、インビトロの状況での使用に関して本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
用語「得ることができる」は、組成物が、列挙された特定の方法によって得ることができるが、列挙されていない他の１つ又は複数の方法によっても得ることができることを意味する。
【００５５】
用語「実質的に純粋な」は、純度が少なくとも約９９．３％、又は９９．５％、又は９９．７％、又は９９．９％又は１００％のベトリキサバンの遊離塩基又はマレイン酸塩を指す。純度は、任意の適切な方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ分析などによって測定できる。一部の実施形態において、用語「実質的に純粋な」は、副生物、例えば、化学式Ｌ及びＭ：
【００５６】
【化１９】
2013514380.tif 000021
を有する副生物（単なる一例である）を実質的に含まない組成物を指す。
【００５７】
用語「実質的に含まない」は、化合物の前に使用する場合、組成物が、その化合物を０．７％未満、又は０．１５％未満、又は０．１％未満、又は０．０４％未満、又は０．０３％未満で含むことを意味する。
【００５８】
条件又は収率に関して値を列挙する場合、値は妥当な範囲内、例えば、±１０％、±５％及び±１％の範囲内で変化し得ることを理解すべきである。同様に、用語「約」も、数値の前に用いる場合、値は妥当な範囲内、例えば、±１０％、±５％及び±１％の範囲内で変化し得ることを示す。
【００５９】
ＩＩ．合成方法
本発明は、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバン、又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩及びそれらの中間体の調製方法を対象とする。これらの方法は、生成物の回収も含む。
【００６０】
一態様では、本発明は、式ＩＩ
【００６１】
【化２０】
2013514380.tif 000022
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される］
の化合物又はその塩の調製方法であって、式ＩＩの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式ＩＩ−Ａ：
【００６２】
【化２１】
2013514380.tif 000023
の化合物と式ＩＩ−Ｂ：
【００６３】
【化２２】
2013514380.tif 000024
の化合物とを接触させるステップを含む方法を対象とする。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、同一のＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２は共にメチルである。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメトキシである。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ５はクロロ又はブロモである。一部の実施形態において、Ｒ５はクロロである。
【００６７】
一部の実施形態において、反応条件はアミドカップリング試薬を含む。一部の実施形態において、アミドカップリング試薬は、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わされる。一部の実施形態において、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）からなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わされる。一部の実施形態において、カップリング剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドであって、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる。一部の実施形態において、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の形態である。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌであり、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌであり、ＨＣｌと、例えば、約１当量のＨＣｌと組み合わされている。
【００６８】
一部の実施形態において、反応条件は溶媒を含む。溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。他の適当な溶媒を、単独で又は上に列挙された溶媒と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態において、反応条件は溶媒としてジメチルホルムアミド及び／又はジメチルアセトアミドを含む。
【００６９】
一部の実施形態において、式ＩＩの化合物又はその塩を形成する反応条件は、適当な塩基をさらに含む。一部の実施形態において、塩基は、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）並びにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７０】
一部の実施形態において、この方法は、約０℃から約３０℃の間の温度において実施する。一部の実施形態において、ベトリキサバン及びその塩を含む、式ＩＩの化合物又はその塩は、少なくとも６５％の収率で得られる。一部の実施形態において、式ＩＩの化合物又はその塩は、少なくとも７５％の収率で得られる。
【００７１】
一般に、化合物ＩＩ−Ａ及び化合物ＩＩ−Ｂは同一モル当量を有するか、又は化合物ＩＩ−Ａもしくは化合物ＩＩ−Ｂの一方が他方の化合物より過剰である。一部の実施形態において、化合物ＩＩ−Ａは、化合物ＩＩ−Ｂに対して約１〜２当量、又は化合物ＩＩ−Ｂに対して１〜１．５当量、又は化合物ＩＩ−Ｂに対して１〜１．２当量、又は化合物ＩＩ−Ｂに対して１〜１．１当量である。一部の実施形態において、カップリング剤及び存在する場合には任意のＨＯＢｔは、化合物ＩＩ−Ｂに対して約１〜２当量、又は化合物ＩＩ−Ｂに対して１〜１．５当量、又は化合物ＩＩ−Ｂに対して１〜１．２当量である。
【００７２】
一部の実施形態において、化合物ＩＩ、例えば、ベトリキサバンの遊離塩基は、カップリングステップ後に、充分な量の塩基、例えば、炭酸ナトリウムの添加によって回収できる。一部の実施形態において、少なくとも１モル当量の塩基を添加する。一部の実施形態において、塩基は、過剰に、例えば、少なくとも約２モル過剰で又は約３モル過剰で添加する。場合によっては、約２５℃から約３５℃のいずれかの温度にバッチを冷却しながら、塩基を添加することができる。任意選択で、水を添加することもできる。結果として生じた遊離塩基は、濾過とそれに続く任意選択の、水及びアセトンによる洗浄によって、得ることができる。
【００７３】
一部の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ａの化合物から式ＩＩの化合物、ベトリキサバン、遊離塩基又はその塩をキログラム規模で調製する方法を提供する。
【００７４】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物は、式ＩＩ−Ｇ：
【００７５】
【化２３】
2013514380.tif 000025
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上に定義した通りであり、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルである］
の化合物を、式ＩＩ−Ａの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって調製する。
【００７６】
一部の実施形態において、Ｒはメチル又はエチルである。一部の実施形態において、反応条件は、加水分解条件、例えば、塩基、例えば、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又は水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水及び任意選択の共溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール又は他の適当な溶媒を含む。一部の実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、反応条件は、酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び適当な溶媒を含む。一部の実施形態において、Ｒはベンジルである。一部の実施形態において、反応条件は、触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在下での水素ガスを含む。式ＩＩ−Ｇの化合物を式ＩＩ−Ａの化合物に変換する他の適当な条件は、当業界で一般に公知であり、それを使用してもよい。
【００７７】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｇの化合物は、式Ｈ：
【００７８】
【化２４】
2013514380.tif 000026
［Ｒは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルである］
の化合物を、式ＩＩ−Ｇの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって調製する。
【００７９】
一部の実施形態において、反応条件は、アミンＮＨＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は上に定義した通りである］、ＬｉＲ６［式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである］及び適当な溶媒を含む。一部の実施形態において、ＬｉＲ６はヘキシルリチウムである。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランとヘキサンの組合せである。
【００８０】
一部の実施形態において、式Ｇの化合物を形成する反応条件は、
（ａ）式Ｈの化合物とアルコール、例えば、メタノール又はエタノールとを酸、例えば、ＨＣｌの存在下で、好ましくは０℃〜室温において接触させることと、
（ｂ）ステップ（ａ）から得られた中間体とＨＮＲ１Ｒ２とを、好ましくは還流条件下で接触させて、式ＩＩ−Ｇの化合物を形成することと
を含む。
【００８１】
シアノ基（−ＣＮ）をジアルキルアミジン基（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２）に変換する他の適当な条件は、当業界で一般に公知である。
【００８２】
化合物Ｈは、商業的に入手可能な４−シアノ安息香酸から、一般に公知のエステル形成反応によって得ることができる。
【００８３】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｂの化合物は、式ＩＩ−Ｃ：
【００８４】
【化２５】
2013514380.tif 000027
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義した通りである］
の化合物を、式ＩＩ−Ｂの化合物を形成するための還元条件に曝露することによって調製する。
【００８５】
一部の実施形態において、還元条件は、触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在下での水素ガスを含む。一部の実施形態において、触媒は硫化５％白金担持炭素である。一部の実施形態において、反応条件は、１９℃〜３１℃の間又は２１℃〜３１℃の間又は２１℃〜２８℃の間の温度及び２０〜４０ｐｓｉ、好ましくは３０ｐｓｉの水素圧を含む。一部の実施形態において、反応条件は、塩化メチレン、エタノール、メタノール及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態において、条件は、溶媒として塩化メチレンを含む。一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｂの化合物は、少なくとも８０％の収率で得られる。一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｂの化合物は、少なくとも８５％の収率で得られる。
【００８６】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｃの化合物は、
式ＩＩ−Ｃの化合物を形成するための反応条件下で、式ＩＩ−Ｄ：
【００８７】
【化２６】
2013514380.tif 000028
の化合物と式ＩＩ−Ｅ：
【００８８】
【化２７】
2013514380.tif 000029
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義した通りである］
の化合物とを接触させるステップによって調製する。
【００８９】
一部の実施形態において、本発明は、
ベトリキサバン又はその塩を形成するためのカップリング条件下で、
式Ａ：
【００９０】
【化２８】
2013514380.tif 000030
の化合物と式Ｂ：  
【００９１】
【化２９】
2013514380.tif 000031
の化合物とを接触させるステップを含む式Ｉ
【００９２】
【化３０】
2013514380.tif 000032
のベトリキサバン又はその塩の調製方法を提供する。
【００９３】
一部の実施形態において、カップリング条件は、アミドカップリング試薬を含む。一部の実施形態において、アミドカップリング試薬は、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わされる。一部の実施形態において、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）からなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わされる。一部の実施形態において、カップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされたエチルカルボジイミドである。一部の実施形態において、ＥＤＣはエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）の形態である。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣ・ＨＣｌであり、ＨＣｌと、例えば、約１当量のＨＣｌと組み合わされている。
【００９４】
一部の実施形態において、カップリング条件は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びそれらの混合物を含む。他の適当な溶媒を、単独で又は上記溶媒のいずれかと組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態において、反応条件は、溶媒としてジメチルホルムアミド及び／又はジメチルアセトアミドを含む。
【００９５】
一部の実施形態において、ベトリキサバン又はその塩を形成するカップリング条件は、適当な塩基をさらに含む。一部の実施形態において、塩基は、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）並びにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００９６】
一部の実施形態において、ベトリキサバンの遊離塩基は、カップリングステップの後に、充分な量の塩基、例えば、炭酸ナトリウムを加えることによって、回収できる。一部の実施形態において、塩基は、過剰に、例えば、少なくとも約２モル過剰で又は約３モル過剰で添加される。場合によっては、約２５℃から約３５℃のいずれかの温度にバッチを冷却しながら、塩基を添加することができる。任意選択で、水は添加することもできる。結果として生じた遊離塩基は、濾過とそれに続く任意選択の、水及びアセトンによる洗浄によって、得ることができる。
【００９７】
一部の実施形態において、この方法は約０℃から約３０℃の間で実施する。一部の実施形態において、ベトリキサバン又はその塩は、少なくとも６５％の収率で得られる。一部の実施形態において、ベトリキサバン又はその塩は、少なくとも７５％の収率で得られる。
【００９８】
一般に、化合物Ａ及び化合物Ｂは同一モル当量を有するか、又は化合物Ａもしくは化合物Ｂの一方が他方の化合物より過剰である。一部の実施形態において、化合物Ａは、化合物Ｂに対して約１〜２当量、又は化合物Ｂに対して１〜１．５当量、又は化合物Ｂに対して１〜１．１当量である。一部の実施形態において、カップリング剤及び存在する場合には任意のＨＯＢｔは、化合物Ｂに対して約１〜２当量、又は化合物Ｂに対して１〜１．５当量、又は化合物Ｂに対して１〜１．２当量である。
【００９９】
一部の実施形態において、本発明は、式Ａの化合物から、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩をキログラム規模で調製する方法を提供する。
【０１００】
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｇ：
【０１０１】
【化３１】
2013514380.tif 000033
［式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルである］
の化合物を、式Ａの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって調製する。
【０１０２】
一部の実施形態において、Ｒはメチル又はエチルである。一部の実施形態において、反応条件は、加水分解条件、例えば、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、水及び任意選択の共溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、アルコール又は他の適当な溶媒を含む。一部の実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、反応条件は、酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸、及び適当な溶媒を含む。一部の実施形態において、Ｒはベンジルである。一部の実施形態において、反応条件は、触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で水素ガスを含む。式Ｇの化合物を式Ａの化合物に変換する他の適当な条件を使用してもよい。
【０１０３】
一部の実施形態において、式Ｇの化合物は、式Ｈ：
【０１０４】
【化３２】
2013514380.tif 000034
［式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル又はベンジルである］
の化合物を、式Ｇの化合物を形成する反応条件に曝露することによって調製する。
【０１０５】
一部の実施形態において、反応条件は、ジメチルアミン、ＬｉＲ６［式中、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである］及び溶媒を含む。一部の実施形態において、ＬｉＲ６はヘキシルリチウムである。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランとヘキサンの組合せである。
【０１０６】
一部の実施形態において、式Ｇの化合物を形成するための反応条件は、
（ａ）式Ｈの化合物とアルコール、例えば、メタノール又はエタノールとを酸、例えば、ＨＣｌの存在下で、好ましくは約０℃〜室温の間の温度において接触させることと、
（ｂ）ステップ（ａ）から得られた中間体とジメチルアミンとを、好ましくは還流条件下で接触させて、式Ｇの化合物を形成することと
を含む。
【０１０７】
シアノ基（−ＣＮ）をジメチルアミジン基（−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２）に変換する他の適当な条件は、当業界で一般に公知であり、それを使用してもよい。
【０１０８】
一部の実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｃ：
【０１０９】
【化３３】
2013514380.tif 000035
の化合物を、式Ｂの化合物を形成するための還元条件に曝露することによって調製する。
【０１１０】
一部の実施形態において、還元条件は、触媒の存在下での水素ガスを含む。一部の実施形態において、触媒は硫化５％白金担持炭素である。一部の実施形態において、反応条件は、１９℃〜３１℃の間又は２１℃〜３１℃の間又は２１℃〜２８℃の間の温度、及び２０〜４０ｐｓｉ、好ましくは３０ｐｓｉの水素圧を含む。一部の実施形態において、反応条件は、塩化メチレン、エタノール、メタノール及び酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態において、条件は、溶媒として塩化メチレンを含む。一部の実施形態において、式Ｂの化合物は、少なくとも８０％の収率で得られる。一部の実施形態において、式Ｂの化合物は、少なくとも８５％の収率で得られる。
【０１１１】
一部の実施形態において、式Ｃの化合物は、式Ｃの化合物を形成することを含む反応条件下で、式Ｄ：
【０１１２】
【化３４】
2013514380.tif 000036
の化合物と式Ｅ：
【０１１３】
【化３５】
2013514380.tif 000037
の化合物とを接触させるステップによって調製する。
【０１１４】
一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｃの化合物、例えば、式Ｃの化合物を形成する反応条件は、１９℃〜３１℃の間、又は２１〜３１℃の間、又は２１〜２８℃の間の温度を含む。一部の実施形態において、反応条件は溶媒としてアセトニトリルを含む。一部の実施形態において、反応条件は他の非プロトン性溶媒を少量でさらに含んでいてもよい。一部の実施形態において、反応条件はオキシ塩化リン及びピリジンを含む。一部の実施形態において、反応条件は、約１〜１．９当量のオキシ塩化リン［当量は、式Ｄの化合物に基づく］を含む。好ましい一実施形態において、オキシ塩化リンの量は、１．５当量未満である。一部の実施形態において、オキシ塩化リンの量は、１．２当量である。一部の実施形態において、式Ｃの化合物は、少なくとも８４％の収率で得られる。一部の実施形態において、式Ｃの化合物は、少なくとも８８％の収率で得られる。
【０１１５】
一部の実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩの塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
一部の実施形態において、本発明の方法は、塩形成条件下で式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその塩を酸と接触させて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を生成するステップをさらに含む。一部の実施形態において、この方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む。
【０１１７】
一部の実施形態において、塩形成条件は、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンと酸とを溶媒中で接触させることを含む。式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンは、種々の有機酸及び無機酸と種々の塩を形成できる。塩の一部の例としては、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、ショウノウ酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホネート、ゲンチシン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、α−ヒドロキシカプロン酸塩、安息香酸塩、グルクロン酸塩、ケトグルタル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、硫酸塩及びｔｒａｎｓ−桂皮酸塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。当業者ならば、本発明の方法を用いて式ＩＩの化合物の塩を生成するのに、他の酸も使用できることがわかるであろう。第１の塩は次に、マレイン酸塩などの第２の塩に変換できる。
【０１１８】
多くの方法が、前述の塩の調製に有用であり、当業者に公知である。例えば、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンは、塩が不溶性である溶媒若しくは溶媒混合物中で、又は蒸発、蒸留若しくは凍結乾燥によって除去される溶媒中で、１以上の当量の所望の酸と反応できる。別法として、式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバンは、イオン交換樹脂に通して所望の塩を形成してもよく、生成物の１つの塩の形態を、同じ一般的プロセスを用いて別の塩の形態に変換してもよい。
【０１１９】
一実施形態において、薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩である。一実施形態において、ベトリキサバンのマレイン酸塩は、以下の構造：
【０１２０】
【化３６】
2013514380.tif 000038
によって表される。
【０１２１】
一部の実施形態において、塩形成条件は、ベトリキサバンと少なくとも１モル当量のマレイン酸とを、Ｃ１〜４アルカノールと水との溶媒混合物中、１０℃〜４０℃の間の温度において接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成することを含む。
【０１２２】
一部の実施形態において、温度は１９℃〜２５℃の間である。一実施形態において、溶媒混合物は、メタノールと水の混合物である。一部の実施形態において、溶媒混合物は、エタノールと水の混合物である。一部の実施形態において、溶媒混合物は、メタノールとエタノールと水の混合物である。一部の実施形態において、エタノールと水の溶媒混合物は、約２：１〜約８：１の比の混合物である。一部の実施形態において、エタノールと水の溶媒混合物は、約３．５：１〜約４．５：１の比の混合物である。一部の実施形態において、エタノールと水の溶媒混合物は、約１：１〜０：１の比の混合物である。
【０１２３】
一部の実施形態において、この方法は、ベトリキサバンの薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩を回収するステップをさらに含む。一実施形態において、マレイン酸塩は、エタノールと水との約１：１〜０：１の比の溶媒混合物から回収される。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、エタノール含量とベトリキサバンのマレイン酸塩含量を６以下の比で含む溶媒から回収される。
【０１２４】
一部の実施形態において、ベトリキサバンのマレイン酸塩は、少なくとも６５％の収率で得られる。好ましい一実施形態において、ベトリキサバンのマレイン酸塩は、少なくとも７５％の収率で得られる。別の好ましい実施形態において、ベトリキサバンのマレイン酸塩は、少なくとも８５％の収率で得られる。別の実施形態において、本発明は、ベトリキサバンからベトリキサバンのマレイン酸塩をキログラム規模で調製する方法を提供する。
【０１２５】
一部の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【０１２６】
【化３７】
2013514380.tif 000039
のベトリキサバン又はそのマレイン酸塩の調製方法であって、
ａ）任意選択で溶媒としてアセトニトリルを含む反応条件下で式Ｄ：
【０１２７】
【化３８】
2013514380.tif 000040
の化合物と式Ｅ：
【０１２８】
【化３９】
2013514380.tif 000041
の化合物とを接触させて、式Ｃ：
【０１２９】
【化４０】
2013514380.tif 000042
の化合物を形成するステップと、
ｂ）触媒の存在下での水素ガスを含む還元条件に式Ｃの化合物を曝露して式Ｂ：
【０１３０】
【化４１】
2013514380.tif 000043
の化合物を形成するステップと、
ｃ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩及び任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールを含む反応条件下で式Ｂの化合物と式Ａ：
【０１３１】
【化４２】
2013514380.tif 000044
の化合物とを接触させて、ベトリキサバン又はその塩を形成するステップと、
任意選択で、ｄ）ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で１０℃から４０℃の間の温度においてＣ１〜４アルカノールと水との溶媒混合物中でベトリキサバン又はその塩と少なくとも１モル当量のマレイン酸とを接触させるステップと
を含む方法を提供する。
【０１３２】
本発明の方法で使用する化合物は、直ちに入手可能な出発原料から調製できる。典型的な又は好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合には、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されるであろう。最適反応条件は、使用する個々の反応体又は溶媒によって異なる可能性があるが、当業者ならば、ルーチンの最適化手順によってこのような条件を決定できる。
【０１３３】
さらに、当業者にとって明らかであるように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要な場合がある。種々の官能基に適当な保護基並びに個々の官能基を保護及び脱保護するのに適当な条件は、当業界で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９年）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ並びにその中の引用文献に記載されている。
【０１３４】
さらにまた、本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができる。それゆえに、このような化合物は、必要に応じて、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体を多く含む混合物として調製又は単離できる。特に明記しない限り、全てのこのような立体異性体（及び立体異性体を多く含む混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は立体異性体を多く含む混合物）は、例えば、当業界で周知の光学活性出発原料又は立体選択的試薬を使用して調製できる。別法として、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して、このような化合物のラセミ混合物を分離することができる。
【０１３５】
以下の反応の出発原料は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその自明の変法によって調製できる。例えば、出発原料の多くが、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ  又は  Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的な参照テキストに記載されている手順又はそれらの自明な変法によって調製できる。
【０１３６】
本明細書中に開示した新規方法は、ベトリキサバン及びその薬学的に許容される塩を高純度で調製するロバストでコスト効率の良いプロセスを提供する。ベトリキサバンの調製方法は、米国特許第６，３７６，５１５号及びＷＯ２００８／０５７９７２に開示されており、両特許文献は参考としてそれらの全体が本明細書中に援用される。スキーム１に概説するように、これらの方法は、反応型及び条件が著しく異なるにもかかわらず、式Ｋのシアノ化合物を形成し（ステップＡ）、次いでそれをアミジン化合物ベトリキサバン（式Ｉ）に変換する（ステップＢ）という共通の特徴を有する。
【０１３７】
【化４３】
2013514380.tif 000045
米国特許第６，３７６，５１５号では、ステップＡにおいて、化合物Ｂと化合物Ｊとが、ピリジンなどの塩基及びジクロロメタンなどの溶媒の存在下で反応して、化合物Ｋを形成する。次いで、ステップＢにおいて、腐蝕性の強いＨＣｌガスで飽和されているメタノール中で化合物Ｋをイミデート中間体に変換するステップと、乾燥したイミデート中間体を、メタノール中で還流条件下でジメチルアミンと反応させてベトリキサバンを生成するステップとを含む二段階プロセスによって、化合物Ｋをベトリキサバンに変換する。このプロセスは、腐蝕性の化学物質及び厳しい条件の使用を伴う。
【０１３８】
ＰＣＴの国際公開ＷＯ２００８／０５７９７２号は、スキーム１に従ってベトリキサバンを調製する、改善された方法を記載している。１つの顕著な改善は、米国特許第６，３７６，５１５号の二段階プロセスに代えて、リチウムジメチルアミド（ジメチルアミンとヘキシルリチウムとの反応によって形成される）を用いる一段階プロセスを使用して、化合物Ｋをベトリキサバンに変換することである。これは、大規模で穏和な条件下でベトリキサバンを高純度で生成する効率的なプロセスである。しかし、２つの不純物、化合物Ｌ及びＭ
【０１３９】
【化４４】
2013514380.tif 000046
が、アミジン形成ステップにおいて形成される傾向がある。図１は、ＷＯ２００８／０５７９７２に記載されているプロセスによって得られた、純度が９９．６１％であり、０．１５％の化合物Ｌ（保持時間（ＲＴ）１８．７２８分）及び０．０４％の化合物Ｍ（ＲＴ１２．０５４分）を含む、ベトリキサバンのマレイン酸塩の試料（ＲＴ２０．８５８分）のＨＰＬＣプロフィールを示している。他の実験においては、純度９９．３６％及び９９．４１％（化合物Ｌが０．１０％及び化合物Ｍが０．２３％）が得られた。さらに他の実験においては、約０．０６％又は０．２５％の化合物Ｍが検出され、約０．１７％又は約０．２５％の化合物Ｌが検出された。これらの副生成物の形成は、所望の生成物ベトリキサバンの純度及び収率に影響を及ぼし、且つ／又は追加の精製操作の必要性を生じさせる。加えて、モノメチル化合物Ｌは、ベトリキサバンの近縁類似体であり、したがって、最終生成物からの除去が困難である。これは、ベトリキサバンの純度に、特にキログラム規模などの大規模の調製の場合には悪影響を及ぼす。したがって、アミジン形成ステップの反応条件は、２つの副生成物、化合物Ｌ及びＭの形成を最小限に抑えるように厳密に制御しなければならない。
【０１４０】
図２及び表１に示されるように、本発明の方法は、厳しく制御された反応条件を必要とせずに化合物Ｌ及びＭの形成を排除し、本発明の方法によって調製される試料は純度が９９．９８％である。他の実験において、本発明の方法によって得られるベトリキサバンのマレイン酸塩の純度は、９９．６３％〜９９．７２％の範囲である。したがって、本発明の方法は、改善された純度でかつより大規模でベトリキサバンを生成する点で、より信頼性が高く、ロバストである。
表１
【０１４１】
【表１】
2013514380.tif 000047
さらに、本発明の方法を使用することによって、遊離塩基を生成する合成に由来する化合物Ｌ及びＭが実質的に存在しないことが企図される。実際に、本発明の方法は、約９９．３％の純度を有するベトリキサバンの遊離塩基を生成した。
【０１４２】
したがって、別の態様において、本発明は、実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基及びマレイン酸塩を提供する。一実施形態において、本発明は、実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又は実質的に純粋なマレイン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、少なくとも約９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基、又は９９．５％のベトリキサバンの遊離塩基、又は９９．７％のベトリキサバンの遊離塩基を含む。さらに他の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．８％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．９％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。
【０１４３】
さらに別の態様において、本発明は、化合物Ｌ及び／又は化合物Ｍを実質的に含まない、ベトリキサバンの遊離塩基又はマレイン酸塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、組成物は、化合物Ｍを含まず、化合物Ｌを実質的に含まない。一部の実施形態において、組成物は、化合物Ｌを含まず、化合物Ｍを実質的に含まない。一部の実施形態において、組成物は、化合物Ｌ及び／又は化合物Ｍを含まないベトリキサバンの遊離塩基又はそのマレイン酸塩を含む。
【０１４４】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の方法によって得ることができる、少なくとも９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、（１）ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とを接触させるステップと、（２）（１）で得られたベトリキサバンの遊離塩基を９９．３％以上の純度で回収するステップとによって、少なくとも９９．３％のベトリキサバンの遊離塩基を有する組成物を得ることができる。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．５％のベトリキサバンの遊離塩基を含む。一部の実施形態において、組成物は少なくとも９９．７％のベトリキサバンの遊離塩基を含む。
【０１４５】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の方法によって得ることができる、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、（１）ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とを接触させるステップと、（２）塩形成条件下で、（１）で得られたベトリキサバン又はその塩とマレイン酸とを接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するステップと、（３）（２）で得られたベトリキサバンのマレイン酸塩を９９．７％以上の純度で回収するステップとによって、少なくとも９９．７％のベトリキサバンのマレイン酸塩を有する組成物を得ることができる。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．８％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも９９．９％のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む。
【０１４６】
ＩＩＩ．化合物の使用
本発明によって調製される化合物及び／又は塩は、商業的合成に使用してもよく、治療有効量の式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩を哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防若しくは治療するために使用してもよい。式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩は、望ましくない血栓症を特徴とする状態の発症を予防するために、単独で又は薬学的に許容される賦形剤と共に使用できる。本発明によって調製される化合物及び／又は塩は、状態が検出されていない患者に、発症を予防するのに十分に早い段階で予防的治療として、単独で又は薬学的に許容される賦形剤と共に使用できる。
【０１４７】
式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩は、血栓形成を阻害するそれらの能力と、古典的尺度の凝固パラメーター、血小板及び血小板機能に対する許容される効果、並びにそれらの使用に関連する許容されるレベルの出血性合併症を特徴とする。望ましくない血栓症を特徴とする状態には、動脈及び静脈血管系に影響を与えるものも含まれるであろう。
【０１４８】
本発明によって調製される化合物及び／又は塩は、血栓症及び血栓症に関連する状態の治療に有用である。本発明によって調製され、本明細書中に開示される通りに選択及び使用される化合物又は塩は、望ましくない血栓症によって特徴づけられる状態の予防又は治療に、例えば、（ａ）血栓が介在する任意の急性冠動脈症候群、例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後に若しくは冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠状動脈血栓の治療又は予防、（ｂ）塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中又は一過性脳虚血性発作を含む、血栓が介在する任意の脳血管性症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発症の又は悪性腫瘍、手術若しくは外傷の状況で発生する深部静脈血栓症又は肺塞栓を含む、静脈系で発生する任意の血栓性症候群の治療又は予防、（ｄ）播種性血管内凝固（多臓器不全に関連していてもいなくても、敗血症性ショック若しくは他の感染、手術、妊娠、外傷若しくは悪性腫瘍の状況を含む）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、又はヘパリン起因性血小板減少症に関連した血栓性疾患を含む任意の凝血異常の治療又は予防、（ｅ）体外循環（例えば、腎透析、心肺バイパス又は他の酸素供給手順、血漿交換治療）に関連する血栓性合併症の治療又は予防、（ｆ）器具使用（例えば、心臓若しくは他の血管内カテーテル法、動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント又は心臓弁）に関連する血栓性合併症の治療又は予防、及び（ｇ）補綴具の装着に関わるものに有用であると考えられる。
【０１４９】
一部の実施形態において、本発明によって調製される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、心房細動患者における脳卒中の予防；医学的に病気の患者における血栓症の予防；深部静脈血栓症の予防及び治療；急性冠動脈症候群患者における動脈血栓の予防；及び／又は既往歴のある患者における心筋梗塞、脳卒中若しくは他の血栓性イベントの二次予防に有用である。
【０１５０】
式ＩＩの化合物、例えば、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩はまた、血液凝固の阻害が必要とされるときはいつでも、例えば、保存全血の凝固を防止するために及び試験又は保存用の他の生体試料中の凝血を防止するために使用できる。したがって、本発明によって調製される凝固阻害剤は、血漿凝固因子を含むか又は含む疑いがある保存全血及び任意の媒体に添加するか、又は接触させることができ、ここで、例えば、哺乳動物の血液と、移植血管、ステント、整形外科的補綴物、心臓補綴物及び体外循環系からなる群から選択される材料とを接触させる場合に、血液凝固を阻害するのが望ましい。
【０１５１】
ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物及び／又は塩はまた、哺乳動物、齧歯動物などを含む、コンパニオンアニマル、外来種の動物及び家畜の獣医学治療に有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【実施例】
【０１５２】
特に明記しない限り、明細書の全体を通じて使用する略語は、以下の意味を有する：
Ａ％＝総面積パーセント
ａｑ．＝水性
ｃｍ＝センチメートル
ｃｏｎ＝濃（縮）
ｄ＝二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ＝時間
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＲ＝赤外線
Ｊ＝結合定数
ｋｇ＝キログラム
Ｌ＝リットル
ＬＯＤ＝検出限界
Ｍ＝モル濃度
ｍ＝多重線
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ．＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ＝規定
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ｓ＝一重線
ＴＤＳ＝全溶解固形物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｖ／ｗ＝重量／体積
μＭ＝マイクロモル濃度
（実施例１）
ベトリキサバンの調製
【０１５３】
【化４５】
2013514380.tif 000048
ジメチルホルムアミド（１３Ｌ）及び塩酸塩（１８ｍＬ）を、反応器に入れた。化合物Ｂ（１ｋｇ）、続いて化合物Ａ（０．８８ｋｇ）を加えた。化合物Ａは市販されているか、又は化合物Ｂの場合と同様に、実施例４及び５で記載する方法を用いて調製できる。反応混合物を０℃から−１０℃の間に冷却した。温度を−１０℃から０℃の間に維持しながら、ＥＤＣ（０．７５２ｋｇ）を加えた。化合物Ｂの含量がＨＰＬＣで０．１０％未満の面積となるまで、反応混合物を撹拌した。ベトリキサバンが結晶し始めるまで、反応混合物を撹拌した。次いで、少なくとも１時間にわたって、温度を−１０℃から０℃の間に維持しながら、アセトン（２６Ｌ）を加えた。次いで、懸濁液を、０℃から１０℃の間の温度でさらに２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、冷アセトンで洗浄して、湿った生成物ベトリキサバンを得た。
【０１５４】
（実施例２）
ベトリキサバンのマレイン酸塩の調製
【０１５５】
【化４６】
2013514380.tif 000049
上記実施例で得られた湿ったベトリキサバンを、エタノール（２２．４×液体の体積／乾燥ベトリキサバンの重量（ｖ／ｗ））及び精製水（５．７×ｖ／ｗ）中マレイン酸（０．５２×マレイン酸の重量／乾燥ベトリキサバンの重量）と反応させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成した。ベトリキサバンのマレイン酸塩の溶液を濾過し、最終体積が５．７×ｖ／ｗとなるまで減圧下濃縮した。次いで、水（２×ｖ／ｗ）を加え、同一体積となるまで混合物を再び濃縮した。混合物中のエタノール含量とベトリキサバンのマレイン酸塩の含量とのモル比が６以下となるまで、水の添加及び最終体積５．７×ｖ／ｗまでの蒸留の手順を行った。エタノールの除去の間に、ベトリキサバンのマレイン酸塩が結晶した。懸濁液を１９℃から２５℃の間の温度に冷却し、同温度範囲で２時間以上撹拌した。ベトリキサバンのマレイン酸塩を濾過によって単離し、水で洗浄し、水の含量がＫａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒによって０．５％ｗ／ｗ以下となるまで最大温度４０℃で真空乾燥した。マレイン酸塩の純度は、ＨＰＬＣによって９９％を超えることがわかった。得られたＩＲ、ＤＳＣ及びＸＲＰＤの結果に基づいて、単離したベトリキサバンのマレイン酸塩は結晶形Ａであると結論づけられた。これらの結果についてはそれぞれ、図３〜５を参照のこと。結晶形ＡのＸＲＰＤパターンの主要ピークは、表２にも列挙する。
表２：ベトリキサバン形態ＡのＸＲＰＤピーク２θ°
【０１５６】
【表２】
2013514380.tif 000050
（実施例３）
２−ニトロ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアミド（Ｃ）の合成
【０１５７】
【化４７】
2013514380.tif 000051
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（Ｄ）（２５．０ｋｇ、１．０ｅｑ．）、２−アミノ−５−クロロピリジン（Ｅ）（１６．３ｋｇ、１．０ｅｑ．）及びアセトニトリル（８７．５ｋｇ）を、３８０Ｌガラス内張反応器に入れた。反応混合物を２２℃（１９〜２５℃）に調整し、無水ピリジン（３０．０ｋｇ、３．０ｅｑ．）を加えた。ポンプ及びラインをアセトニトリル（２２．５ｋｇ）で順方向に（ｆｏｒｗａｒｄ）すすぎ、反応器の内容物を１９〜２２℃の温度に調整した。温度を２５℃（２２〜２８℃）に維持しながら、オキシ塩化リン（２３．３ｋｇ、１．２０ｅｑ．）を定量ポンプによって反応器の内容物に入れた。温度を２５℃（２２〜２８℃）に維持しながら、定量ポンプ及びラインをアセトニトリル（１２．５ｋｇ）で順方向にすすいだ。ＰＯＣｌ３の約１／３の添加後に、反応混合物は通常、スラリーから透明溶液に変化した。添加の終わりに、反応混合物は混濁した。添加完了後、反応混合物を２５℃（２２〜２８℃）で約１時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析により反応の完了を確認した。溶液を１５℃（１２〜１８℃）に冷却し、１２〜３０℃の間の反応温度を維持しながら水（１５６．３ｋｇ）を徐々に入れた。次いで、反応混合物を２２℃（１９〜２５℃）に調整し、発熱が終わるまで約５時間撹拌した。スラリーの形成を目視で確認し、反応器の内容物を、濾布を装着した加圧ヌッチェ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｎｕｔｓｃｈｅ）で濾過した。反応器、ポンプ及びラインを、水（６２．５ｋｇ）で２回に分けて、加圧ヌッチェで順方向に洗浄した。濾液のｐＨ値は７であった。最高温度が５０℃の水浴を（乾燥機のジャケットを加熱するために）用いて、生成物（４１．８ｋｇ）を減圧下で乾燥させた。約１２時間後、インプロセスＬＯＤ分析は、０．７２％の溶媒含量を示した。収率８８．２％、ＨＰＬＣによる純度９９．１％の乾燥生成物（Ｃ）を排出した（３４．４ｋｇ）。
【０１５８】
（実施例４）
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアミドの合成
【０１５９】
【化４８】
2013514380.tif 000052
プロセスＡ
７８０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、化合物Ｃ（３３ｋｇ、１．０ｅｑ．）、５％白金炭素（硫化、０．３３ｋｇ）及びジクロロメタン（５７８ｋｇ）を入れた。撹拌を開始し、反応器の内容物を２２℃（１９〜２５℃）に調整した。反応器を約３０ｐｓｉの水素で加圧し、反応混合物を２８℃（２５〜３１℃）まで穏やかに加熱した。ＨＰＬＣにより反応が完了するまで、反応器内容物の水素化を、約３０ｐｓｉ下で２８℃（２５〜３１℃；最大３１℃）にて行った。１６．５時間後、出発原料（０．４７２Ａ％）の消失を確認した後に、反応が完了しているとみなした。反応器の内容物を、８インチのスパークラー濾過器中で調製した状態調整Ｃｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土；Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏ．、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａ．）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ（商標）０．２〜０．５ｋｇをジクロロメタン２０〜５５ｋｇで状態調整）を通して循環させて、白金触媒を除去した。反応器及びＣｅｌｉｔｅ（商標）ベッドを、ジクロロメタン（８３ｋｇ）で２回に分けて順方向にすすいだ。濾液を５７０Ｌガラス内張反応器に移し、５７０Ｌガラス内張反応器内で大気圧下で約１３２Ｌまで濃縮した。エタノール（６９ｋｇ）を入れ、濃縮を大気圧下で約９９Ｌまで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含量が３９％であることを示した。エタノール（６９ｋｇ）を再び入れ、濃縮を再び約９９Ｌまで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含量が５％であることを示した。次いで、反応混合物を３℃（０〜６℃）に調整し、約１時間撹拌し、得られたスラリーを、濾布を装着したジャケット付き加圧ヌッチェで濾過した。反応器、ポンプ及びラインを、冷［３℃（０〜６℃）］エタノール（２６ｋｇ）で順方向にすすいだ。最高温度が５０℃の水浴を（乾燥機のジャケットを加熱するために）用いて、湿った濾過ケーク（３６．６ｋｇ）を減圧下で４０〜５０℃で乾燥させた。１２．５時間後のＬＯＤ分析は、溶媒含量が０．１％であることを示した。乾燥生成物（Ｂ）（２６．４ｋｇ）を、収率８９．５％で排出した。ＨＰＬＣは９８．４Ａ％の純度を示した。脱塩素化不純物は０．０８３％であった。
【０１６０】
プロセスＢ
７８０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、化合物Ｃ（３３ｋｇ、１．０ｅｑ．）、５％白金炭素（硫化、０．３３ｋｇ）及びジクロロメタン（５７８ｋｇ）を入れた。撹拌を開始し、反応器の内容物を２２℃（１９〜２５℃）に調整した。反応器を約３０ｐｓｉの水素で加圧し、反応混合物を２６℃（２１〜３１℃）まで穏やかに加熱した。ＨＰＬＣによって反応が完了するまで、反応器内容物の水素化を、約３０ｐｓｉ下で２６℃（２１〜３１℃；最大３１℃）にて行った。１６．５時間後、出発原料（０．４７２Ａ％）の消失を確認した後に、反応が完了しているとみなした。反応器の内容物を、８インチのスパークラー濾過器中で調製した状態調整Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ（商標）０．２〜０．５ｋｇをジクロロメタン２０〜５５ｋｇで状態調整）を通して循環させて、白金触媒を除去した。反応器及びＣｅｌｉｔｅ（商標）ベッドを、ジクロロメタン（８３ｋｇ）で２回に分けて順方向にすすいだ。濾液を５７０Ｌガラス内張反応器に移し、５７０Ｌガラス内張反応器内で減圧下、最大温度４５℃で約１３２Ｌまで濃縮した。エタノール（６９ｋｇ）を入れ、濃縮を真空及び最大温度４５℃において約１３２Ｌまで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含量が３９％であることを示した。エタノール（６９ｋｇ）を再び入れ、濃縮を再び約１３２Ｌまで続けた。インプロセスＮＭＲは、ジクロロメタン含量が５％であることを示した。次いで、反応混合物を３℃（０〜６℃）に調整し、約１時間撹拌し、得られたスラリーを、濾布を装着したジャケット付き加圧ヌッチェで濾過した。反応器、ポンプ及びラインを、冷［３℃（０〜６℃）］エタノール（２６ｋｇ）で順方向にすすいだ。最高温度が５０℃の水浴を（乾燥機のジャケットを加熱するために）用いて、湿った濾過ケーク（３６．６ｋｇ）を減圧下で４０〜５０℃で乾燥させた。１２．５時間後のＬＯＤ分析は、溶媒含量が０．１％であることを示した。乾燥生成物（Ｂ）（２６．４ｋｇ）を、収率８９．５％で排出した。ＨＰＬＣは９８．４Ａ％の純度を示した。脱塩素化不純物は０．０８３％であった。
【０１６１】
（実施例５）
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）安息香酸（Ａ）の合成
プロセスＡ
【０１６２】
【化４９】
2013514380.tif 000053
ステップ１：アミジンの形成
温度を−８℃から−１２℃の間に維持しながら、２Ｍのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、２．３Ｍのヘキシルリチウムのヘキサン溶液を、少なくとも３時間にわたって徐々に加えた。温度を−８℃から−１２℃の間に維持しながら、この溶液を、エチル−４−シアノベンゾエート（Ｆ）のテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応の完了をＨＰＬＣによって確認し、溶液の温度を−８℃から３℃の間に調整した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液の冷溶液に徐々に加え、所望のエチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンゾエート（Ｇ）を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、エチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンゾエート（Ｇ）を白色固体として得た。
【０１６３】
ステップ２：エステルの加水分解
エチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンゾエート（Ｇ）のＴＨＦ溶液に、水酸化リチウム（２ｅｑ．）の水溶液を加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって確認した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４の間にし、この時点で、所望の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）安息香酸が白色固体として沈殿した。単離した白い固体をヘキサンで洗浄して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）安息香酸を塩酸塩（Ａ）として得た。
【０１６４】
プロセスＢ：
【０１６５】
【化５０】
2013514380.tif 000054
ステップ１：エステルの形成
４−シアノ安息香酸のメタノール溶液に、濃硫酸を加え、少なくとも１２時間反応物を還流させた。反応の完了をＨＰＬＣによって確認した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣に酢酸エチルを加え、続いて１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の４−メチルシアノベンゾエートを白色固体として得た。
【０１６６】
ステップ２：ジメチルアミジンの形成
ＨＣｌ（気体）流を、飽和するまで、０℃の４−メチルシアノベンゾエート（１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に通して泡立てた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させて、化合物Ｐを得た。得られた残渣を、エタノール（２０ｍＬ）中、ジメチルアミン塩酸塩（０．１５ｅｑ．）で還流温度にて４時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで洗浄して、所望の生成物Ｑを淡黄色固体として得た。
【０１６７】
ステップ３：エステルの加水分解
エチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）ベンゾエート（Ｑ）のＴＨＦ溶液に、水酸化リチウム（２ｅｑ．）の水溶液を加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣによって確認した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４の間にし、この時点で、所望の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）安息香酸が白色固体として沈殿した。単離した白い固体をヘキサンで洗浄して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）安息香酸を塩酸塩（Ａ）として得た。
【０１６８】
（実施例６）
ベトリキサバンの遊離塩基の調製
【０１６９】
【化５１】
2013514380.tif 000055
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ｂ（２．０ｇ、実施例４と同様にして得た）、化合物Ａ（１．９８ｇ、例５と同様にして得た）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬを加えた。反応混合物を簡単に撹拌することによってほとんどの固体を溶解させ、次いで濃ＨＣｌ（３６μＬ）を加えた。この希薄なスラリーに、ＥＤＣ・ＨＣｌ（合計１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．６ｇずつ３回に分けて２０分間隔で加えた。反応を完了させるために、反応混合物を１．５時間撹拌した。
【０１７０】
バッチを水浴で冷却してバッチ温度を２２〜３０℃に維持しながら、この反応物に水１０ｍＬ中の炭酸ナトリウム（２．３ｇ）の溶液を加えた。バッチをよく混合された状態に保つには、激しい撹拌が必要であった。次いで、水１０ｍＬを加えた。バッチを２２〜２５℃にて３０分間撹拌した。スラリーを形成後、水をさらに２０ｍＬ加えた。バッチを２２℃において１時間撹拌した。バッチを濾過し、湿ったケークを水で各５ｍＬで３回洗浄し、次いでアセトン５ｍＬで洗浄した。ケークを、漏斗上で吸引によって乾燥させた。乾燥ケークの重量は、２．９５〜２．９２ｇであり、これは粗製ベトリキサバンである。得られた粗製ベトリキサバンを精製するために、粗製固体１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬと混合し、７０℃に３０分間加熱した。次いで、トルエン８ｍＬを加え、混合物を３０分間加熱し、次に１時間にわたって２２℃に冷却し、次に０℃に冷却し、０℃で２時間エージングさせ、濾過し、トルエンで各１ｍＬで２回洗浄した。ケークを漏斗上で吸引によって乾燥させて、純粋なベトリキサバン（Ｉ）を０．８８ｇ得た。
【０１７１】
前述の発明は、理解を明確にするために説明及び実施例によってある程度詳細に記載したが、当業者ならば、添付した特許請求の範囲の範囲内である程度の変更及び修正を実施可能なことがわかるであろう。加えて、本明細書中に示した各参考文献は、各参考文献が参考として個別に援用されたのと同程度に、参考としてその全体を本明細書中に援用する。
【図１】
2013514380.tif 000086
【図２】
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【図３】
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【図４】
2013514380.tif 000089
【図５】
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【国際調査報告】
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2013514380.tif 000092