(57)【要約】本発明は、特定の抗炎症因子、それらを含有する組成物、それらの作製、同定および／または特性づけ方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。一部の実施形態において、提供する因子は、ヒト骨髄間質細胞（ＭＳＣ）によって発現される。一部の実施形態において、提供する因子は、培養中の哺乳動物白血球と接触させたとき、該哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症性作用物質または抗炎症性作用物質の産生を変更する能力を特徴とする。一部の実施形態において、提供する因子は、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよび／またはＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む。一部の実施形態において、提供する因子は、炎症性作用物質の阻害に、抗炎症性作用物質の促進に、および／または炎症を特徴とする疾患、障害もしくは状態に罹患しているもしくは罹患しやすい被験体の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドを含む活性作用物質と、
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と
を含む薬学的組成物であって、該ポリペプチドが、
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生の増加；
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生の減少；および
これらの組み合わせ
から成る群より選択される変化を引き起こすために十分な量で存在することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、１つ以上のＧＡＬＮＴ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、１つ以上のＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、１つ以上のＭＦＡＰ５ポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、１つ以上のＰＥＮＫポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、１つ以上のＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つのＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項２または請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３または請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項４または請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項５または請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項６または請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ポリペプチドが、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも２つの別個のポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドおよび少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、ＴＦＩＰ２ポリペプチド、ＨＢ−ＥＧＦポリペプチド、ＰＣＯＬＣＥ２ポリペプチド、ＦＮＤＣ１ポリペプチド、ＬＩＦポリペプチド、ＩＮＨＢＡポリペプチド、ＳＲＧＮポリペプチド、ＣＲＩＳＰＬＤ１ポリペプチド、ＡＤＡＭＴＳＬ１ポリペプチド、ＣＤＣＰ１ポリペプチド、ＣＲＬＦ１ポリペプチド、ＣＦＨポリペプチド、ＦＮ１ポリペプチド、ＳＥＲＰＩＮＥ１ポリペプチド、ＢＭＰ２ポリペプチド、ＩＧＦＢＰ１ポリペプチド、ＡＰＯＬ１ポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群よりの少なくとも１つの別個のポリペプチドとの組み合わせで、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドから成る群より選択される少なくとも１つの別個のポリペプチドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記活性作用物質が、真核細胞によって発現されるポリペプチドを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記活性作用物質が、骨髄間質細胞によって発現されるポリペプチドを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記活性作用物質が、原核細胞によって発現されるポリペプチドを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記活性作用物質が、無細胞化学反応で合成されるポリペプチドを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記白血球が、炎症促進性メディエータによって刺激された、前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記炎症促進性メディエータが、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記白血球が、抗炎症性メディエータによって刺激された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記抗炎症性メディエータが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記白血球が、ナイーブ白血球である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドから成る群より選択されるポリペプチドに特異的な抗体を含む活性作用物質と、
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と
を含む薬学的組成物であって、
該抗体が、該抗体の不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して、該抗体が特異的である該ポリペプチドに特有の活性を阻害するために十分な量で存在すること、能力であって、
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる能力；
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる能力；および
これらの組み合わせ
から成る群より選択される能力、を特徴とする薬学的組成物。
【請求項３５】
前記抗体が、１つ以上のＧＡＬＮＴ１ポリペプチドに特異的である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記抗体が、１つ以上のＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドに特異的である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記抗体が、１つ以上のＭＦＡＰ５ポリペプチドに特異的である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記抗体が、１つ以上のＰＥＮＫポリペプチドに特異的である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記抗体が、１つ以上のＨＡＰＬＮ１ポリペプチドに特異的である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
ＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
ＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記白血球が、炎症促進性メディエータによって刺激された、請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記炎症促進性メディエータが、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記白血球が、抗炎症性メディエータによって刺激された、請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記抗炎症性メディエータが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記白血球が、ナイーブ白血球である、請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
【請求項５１】
前記投与する工程が、哺乳動物における１つ以上の抗炎症性作用物質の産生の増加と相関する治療レジメンによる投与を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与する工程が、哺乳動物における１つ以上の炎症促進性作用物質の産生の減少と相関する治療レジメンによる投与を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与する工程が、疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体への投与を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与工程が、炎症と関連する疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体への投与を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患、障害または状態が、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、心筋梗塞、新生物、慢性感染性疾患、全身性エリテマトーデス、急性腎傷害、敗血症、多発性臓器機能不全症候群、急性肝不全、慢性肝不全、慢性腎不全、膵炎、グレーヴス病ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
試料中に存在するＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドのレベルを決定する工程と、
決定されたレベルに基づき、該試料が治療活性を有すると予想される尤度を確定する工程と
を含む方法。
【請求項５７】
前記決定する工程が、検査試料中に１つ以上の骨髄間質細胞を含む試料中に存在するＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドのレベルを決定する工程を含み；かつ
前記確定する工程が、該試料が治療活性を有すると予想される骨髄間質細胞を含有する尤度を含む、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１０年３月２９日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／３１８，６０４（「‘６０４出願」）への優先権を主張する。‘６０４出願の完全な内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
政府支援
米国政府は、本発明の進展に利用された助成金の援助を提供した。具体的には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＧＲＩ）助成金番号Ｔ３２  ＨＧ００２２９５、ならびにＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）助成金番号Ｋ０１ＤＫ０８７７７０およびＲ０１ＤＫ４３３７１は、本発明の進展を支援した。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
骨髄間質細胞（ＭＳＣ）は、様々な免疫媒介疾患を処置するための新たな療法として臨床的に探究されている多能性成熟前駆細胞である。最初に骨格組織修復のための再生療法として報道されて、最近、ＭＳＣは、内因性組織および免疫細胞を調整することが証明された。
【０００４】
ＭＳＣは、急性腎傷害、心筋梗塞、Ｉ型糖尿病、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、肺線維症および発作をはじめとする動物における多くの破壊的疾患を処置するそれらの強力な能力のため、現在、ヒトでの使用について探究されている。作用の主要メカニズムは、まだ完全には解明されていないが、研究は、ＭＳＣが幾つかの内因性修復レベルで作用して疾患の消散を生じさせ得ることを示している。ＭＳＣが細胞を傷害から保護し、組織修復を直接促進することが示されている（非特許文献１；非特許文献２）。急性腎不全を経験している動物を処置するために投与されたとき、ＭＳＣは、尿細管上皮細胞のアポトーシスを防止し、分化非依存的様式で増殖を助長する（Ｔｏｇｅｌ、Ｈｕら、２００５；Ｔｏｇｅｌ、Ｗｅｉｓｓら、２００７）。梗塞後に心筋に注射されたとき、ＭＳＣは、心筋細胞へと分化し、瘢痕形成の発生率を低減させることができる（Ｓｈａｋｅ、Ｇｒｕｂｅｒら、２００２；Ａｍａｄｏ、Ｓａｌｉａｒｉｓら、２００５；Ｍｉｙａｈａｒａ、Ｎａｇａｙａら、２００６）。Ｉ型真性糖尿病の発病を防止するために投与されたとき、ＭＳＣは、自己免疫攻撃からβ膵島を保護し、そして該疾患の発病後に投与されたときにはブドウ糖調節の一時的回復を促進し、これは、損傷した膵島組織の保護および修復を示唆している（Ｆｉｏｒｉｎａ、Ｊｕｒｅｗｉｃｚら、２００９）。
【０００５】
組織修復を直接促進することに加えて、ＭＳＣが、免疫系を調整することおよび過度の炎症に起因する組織損傷を減弱させることも証明されている。ＭＳＣの免疫調整の態様に関する最初の適応は、動物およびヒトにおけるＭＳＣ移植研究に関連して初めて評された。意外にも、ＭＳＣは、免疫系を回避する普通でない能力を示すようであった。初回臨床試験によって、免疫拒絶反応を伴わずに自家および同種異型のＭＳＣを移植できることが証明された（Ｌａｚａｒｕｓ、Ｈａｙｎｅｓｗｏｒｔｈら、１９９５；Ｈｏｒｗｉｔｚ、Ｐｒｏｃｋｏｐら、１９９９）。さらなる前臨床研究によって同様の所見が提示された：ヒトＭＳＣは、明白な拒絶反応を伴わずに出生前および成体の羊の多くの組織に生着および生き残ることができる（Ｌｉｅｃｈｔｙ、ＭａＫｅｎｚｉｅら、２０００）；ヒヒへのＭＳＣ注入は、移植された皮膚移植片の寿命を延長することおよびＴ細胞増殖を用量依存的様式で抑制することができる（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ、Ｓｔｕｒｇｅｏｎら、２００２）；ならびに注入されたＭＳＣは、マウスにおいて免疫反応を抑制することができ、腫瘍細胞の増殖を可能にする（Ｄｊｏｕａｄ、Ｐｌｅｎｃｅら、２００３）。その免疫抑制能力は、ステロイドによる免疫抑制に対して抵抗性であった重症の急性移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）を有する８歳の少年の処置に初めて臨床活用された（Ｌｅ  Ｂｌａｎｃ、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら、２００４）。この患者は、ＭＳＣ移植による処置に成功した。近年、この免疫抑制は能動的プロセスであることが判明し、ＭＳＣ免疫調整の基礎をなすメカニズムは、異なる生得および適応免疫系レベルで動作する。
【０００６】
ＭＳＣがＴＨ１（細胞媒介）免疫応答からＴＨ２（体液性）免疫応答への転換を促進できることは、多くの研究によって示唆されている（ＡｇｇａｒｗａｌおよびＰｉｔｔｅｎｇｅｒ、２００５）。細胞および分子レベルでこの転換に有利に働く免疫細胞の個々の集団に対するＭＳＣの効果を例示するために、インビトロ共培養実験が用いられた。適応免疫に関しては、インビトロ研究の大多数により、ＭＳＣは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）、有糸分裂促進因子およびＴＣＲまたは共刺激受容体エンゲージメントによって誘導されるＴＨ１リンホカイン、例えばＩＬ−２およびＩＦＮ−γ、のＣＤ３＋、ＣＤ４＋  Ｔ細胞増殖および分泌を直接阻害できることが証明された。ＭＳＣ存在下でのＴ細胞は、共刺激分子ＣＤ８０、ＣＤ８６およびＣＤ４０を発現しないＭＳＣによる第二の危険シグナルの欠如によりアネルギー化される（ａｎｅｒｇｉｚｅｄ）ようである（Ｋｌｙｕｓｈｎｅｎｋｏｖａ、Ｍｏｓｃａら、２００５）が、これは、まだ明確に証明されていない。幾つかの調査により、細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞に対するＭＳＣの直接的抑制効果も証明されている。ＭＳＣは、細胞傷害性細胞のプライミング中に存在すると、アロ抗原特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞によるターゲット細胞の細胞溶解を防止した（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｕｈｌｉｎら、２００７）。相容れないデータが存在するとはいえ、一部の研究者は、ＭＳＣによる細胞傷害性の阻害を、固有の「ｖｅｔｏ」機能にまたは共培養後のサプレッサーＣＤ８＋細胞の産生に起因すると考える（Ｐｏｔｉａｎ、Ａｖｉｖら、２００３）。それにもかかわらず、他の調査報告では、ＣＤ４＋  ＣＤ２５＋  Ｔ細胞の産生、新たに活性化されたＣＤ４＋リンパ球および調節性Ｔ細胞両方の細胞表面マーカー発現パターン、も観察されている（ＡｇｇａｒｗａｌおよびＰｉｔｔｅｎｇｅｒ、２００５；Ｐｒｅｖｏｓｔｏ、Ｚａｎｃｏｌｌｉら、２００７）。ＭＳＣが、インビボでＢ細胞に直接影響を及ぼすかどうかはともかく、一部のインビトロでの証拠は、ＭＳＣがＢ細胞増殖を抑制できることを示唆している（Ａｕｇｅｌｌｏ、Ｔａｓｓｏら、２００５；Ｃｏｒｃｉｏｎｅ、Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏら、２００６）。一部の報告により、ＭＳＣは、抗体分泌を刺激して、健常ヒトＢ細胞の多クローン性分化および増殖を誘導し得ることが証明されており（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｌｅ  Ｂｌａｎｃら、２００７；Ｔｒａｇｇｉａｉ、Ｖｏｌｐｉら、２００８）、これは、Ｂリンパ球産生における間質細胞の支持的役割と一致する。加えて、これらの同じ支持的メカニズムは、Ｂ細胞媒介疾患、例えば多発性骨髄腫および全身性エリテマトーデス、の進行を助長し得る（Ａｒｎｕｌｆ、Ｌｅｃｏｕｒｔら、２００７；Ｔｒａｇｇｉａｉ、Ｖｏｌｐｉら、２００８）。しかし、ＭＳＣによるＴ細胞の抑制は、最終的にインビボでのＢ細胞活性減少の一因となる可能性がある（Ｇｅｒｄｏｎｉ、Ｇａｌｌｏら、２００７）。
【０００７】
炎症した組織環境の中で、ＭＳＣは、傷害および疾患に対する細胞傷害性応答の多くの態様に影響を及ぼし得る（Ｕｃｃｅｌｌｉ、Ｍｏｒｅｔｔａら、２００８）。ＭＳＣは、ＩＬ−６の分泌により呼吸バーストの勢いを弱めることおよびインビトロで自発的アポトーシスを阻害することにより、好中球の自然細胞傷害性応答を減弱することができる（Ｒａｆｆａｇｈｅｌｌｏ、Ｂｉａｎｃｈｉら、２００８）。ＭＳＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖を抑制する能力も有し（Ｐｏｇｇｉ、Ｐｒｅｖｏｓｔｏら、２００５；Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ、Ｐｅｒｅｚら、２００６；Ｓｐａｇｇｉａｒｉ、Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏら、２００８）、ならびにＮＫ細胞活性化に関与する表面受容体であるＮＫｐ３０およびＮＫＧ２Ｄの発現をダウンレギュレートすることによってそれらの細胞傷害活性を減弱する（Ｓｐａｇｇｉａｒｉ、Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏら、２００６）。これは、サイトカイン活性化ＮＫ細胞がインビトロでＭＳＣを死滅させることができるときでさえ遂行され、このことは、インビボでのＭＳＣ拒絶反応についての可能性のあるメカニズムを示唆している（Ｓｐａｇｇｉａｒｉ、Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏら、２００８）。ＭＳＣは、プロスタグランジンＥ２を分泌することおよび接触依存性シグナルを伝達してＩＬ−１０分泌を促進させることにより、敗血症の状況下でマクロファージを、抗炎症性表現型をとるように復帰させることもできる（Ｎｅｍｅｔｈ、Ｌｅｅｌａｈａｖａｎｉｃｈｋｕｌら、２００８）。
【０００８】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原を高効率でリンパ球に提示するそれらの能力のため、生得免疫と適応免疫の間の主要な連結要素である。ＭＳＣとの共培養では、単球は、分化系列指定（ｌｉｎｅａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｙｉｎｇ）成長条件で培養されたときＤＣに分化できなかった（Ｂｅｙｔｈ、Ｂｏｒｏｖｓｋｙら、２００５；Ｊｉａｎｇ、Ｚｈａｎｇら、２００５）。加えて、ＭＳＣは、適切な抗原を提示するＤＣの成熟、ならびにＣＤ１ａ、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６およびＨＬＡ−ＤＲによるＴ細胞への共刺激を阻害した（Ｚｈａｎｇ、Ｇｅら、２００４；Ｇｅｙｔｈ、Ｂｏｒｏｖｓｋｙら、２００５）。ＭＳＣとの共培養後、ＤＣは、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γ発現を抑制することならびにＤＣ−ＣＤ４＋  ＭＬＲにおいてＩＬ−１０をアップレギュレートすることによってリンパ球を活性化するそれらの能力が無効になった（Ｊｉａｎｇ、Ｚｈａｎｇら、２００５）。この相互作用は、γ−セクレターゼ依存性であることが判明し、このことは、ＭＳＣ−ＤＣ相互作用におけるＮｏｔｃｈ経路の役割を示していた（Ｌｉ、Ｐａｃｚｅｓｎｙら、２００８）。最終的に、ＭＳＣは、ＤＣを、Ｔ細胞媒介免疫をさらに減弱することができるサプレッサ表現型へと流すか、またはそれを「ライセンス」し得る。
【０００９】
作用メカニズムについての前臨床研究は、ＭＳＣ移植によってもたらされる治療効果が、短期的であることおよびＭＳＣと宿主細胞との間の隠された相互作用に関係していることを示唆している。偏りのあるアプローチを用いて免疫媒介疾患におけるＭＳＣの治療活性に主に関与する分泌因子を同定する努力がなされている（Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ  ２００９）。今日までに、動物またはヒトの炎症状態の、ＭＳＣ移植と同様に効力のあるおよび再現性のある逆転を誘導するシグナル因子（ｓｉｎｇｌｅ  ｆａｃｔｏｒ）は、同定されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｒｔｉｚ，  Ｌ．，  Ｆ．  Ｇａｍｂｅｌｌｉら、「Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｉｔｓ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．」  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３）１００（１４）：  ８４０７−８４１１
【非特許文献２】Ｒｏｊａｓ、Ｍ．，  Ｊ．  Ｘｕら、「Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｌｕｎｇ．」  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：  ２００４（２００５）
【非特許文献３】Ｔｏｇｅｌ，  Ｆ．，  Ｚ．  Ｈｕら、「Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．」  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００５）２８９（１）：  Ｆ３１
【非特許文献４】Ｔｏｇｅｌ，  Ｆ．，  Ｋ．  Ｗｅｉｓｓら、「Ｖａｓｃｕｌｏｔｒｏｐｉｃ，  ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｆｕｓｅｄ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ．」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００７）２９２（５）：  Ｆ１６２６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
数ある中でも、本発明は、対象のスクリーニングアプローチを用いる、ヒトＭＳＣによって分泌される個々の因子の同定を提供する。本発明は、これらの個々の因子が外因的に送達されたときに抗炎症効果を生じさせることを実証する。本発明は、そのような因子の単離された調製物、ならびにそれらを含む組成物、それらの使用方法、試料中のそれらの存在を評価するためのシステムなどを提供する。
【００１２】
従って、例えば、本発明は、特定の因子、それらを含有する組成物、それらを作製する、同定する、そして／または特性づけする方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。
【００１３】
一部の実施形態において、提供する因子（ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）は、ポリペプチドである。一部の実施形態において、提供する因子は、骨髄間質細胞によって産生および／または分泌される。
【００１４】
一部の実施形態において、提供する因子のポリペプチドは、免疫調整特性を有する。一部の実施形態において、提供する因子は、培養中の哺乳動物白血球と接触したとき、該哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）作用物質または抗炎症性作用物質の産生を変更する能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は増加する。一部のそのような実施形態において、産生は阻害される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、炎症促進性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、抗炎症性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記炎症促進性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８およびこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの炎症促進性作用物質は、ＩＦＮ−γである、またはＩＦＮ−γを含む。
【００１５】
一部の実施形態において、提供するポリペプチドは、１つ以上を大腸炎マウスに投与したとき、それらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。
【００１６】
一部の実施形態において、提供するポリペプチドは、そのような因子がヒト血清中で天然に見出される濃度に匹敵する濃度で存在するとき、それらの効果を発揮する。一部の実施形態において、提供するポリペプチドは、特定の基準因子がヒト血清中で天然に見出される濃度に匹敵する濃度で存在するとき、それらの効果を発揮する。
【００１７】
一部の実施形態において、本発明は、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ））、それらを認識する抗体、および／またはそのようなものを作製もしくは使用する方法を提供する。
【００１８】
一部の実施形態において、本発明は、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、それらを認識する抗体、および／またはそのようなものを作製もしくは使用する方法を提供する。
【００１９】
一部の実施形態において、本発明は、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、それらを認識する抗体、および／またはそのようなものを作製もしくは使用する方法を提供する。
【００２０】
一部の実施形態において、本発明は、ＰＥＮＫポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、それらを認識する抗体、および／またはそのようなものを作製もしくは使用する方法を提供する。
【００２１】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、それらを認識する抗体、および／またはそのようなものを作製もしくは使用する方法を提供する。
【００２２】
一部の実施形態において、本明細書において提供する組成物は、炎症性作用物質の阻害におよび／または抗炎症性作用物質の促進に有用である。一部の実施形態において、そのような炎症性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部の実施形態において、そのような抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部の実施形態において、そのような抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、そのような炎症促進性作用物質は、ＩＦＮ−γである、またはＩＦＮ−γを含む。
【００２３】
一部の実施形態において、本明細書において提供する組成物は、医療に有用である。
【００２４】
一部の実施形態において、本明細書において提供する組成物は、疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体の処置に有用である。一部のそのような実施形態において、上記疾患、障害または状態は、炎症を特徴とする。一部のそのような実施形態において、上記疾患、障害または状態は、表３に載せたものおよびそれらの組み合わせから成る群より選択される。一部のそのような実施形態において、上記疾患、障害または状態は、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、心筋梗塞、新生物、慢性炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、急性腎傷害、敗血症、多発性臓器機能不全症候群、急性肝不全、慢性肝不全、慢性腎不全、膵炎、グレーヴス病およびこれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００２５】
本明細書に記載する本発明は、本出願人が抗炎症性作用物質の誘導を促進するおよび／または炎症促進性作用物質の誘導を抑制することを証明した、精製された因子の使用による炎症性疾患、障害および状態の処置への新規アプローチを提供する。
【００２６】
本発明の他の特色および利点は、それらについての後続の詳細な記載から、および特許請求の範囲から明らかである。
【００２７】
定義
親和性：当該技術分野において公知であるように、「親和性」は、特定の実体（ｅｎｔｉｔｙ）がそのパートナーに結合する堅固さの尺度である。様々なやり方で親和性を測定することができる。
【００２８】
アミノ酸：本明細書において用いる場合、用語「アミノ酸」は、その最も広い意味で、ペプチド鎖に組み込むことができる任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態において、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。一部の実施形態において、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。一部の実施形態において、アミノ酸は、合成または非天然アミノ酸である；一部の実施形態において、アミノ酸は、ｄ−アミノ酸である；一部の実施形態において、アミノ酸は、ｌ−アミノ酸である。カルボキシ末端アミノ酸および／またはアミノ末端アミノ酸を含めて、アミノ酸を、メチル化、アミド化、アセチル化、および／またはペプチドの循環半減期をその活性に悪影響を及ぼすことなく変えることができる他の化学基による置換によって、改変することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与することができる。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と交換可能に用いており、遊離アミノ酸を指すこともあり、および／またはペプチドのアミノ酸残基を指すこともある。遊離アミノ酸を指すのか、またはペプチドの残基を指すのかは、この用語が用いられている文脈から明らかである。
【００２９】
抗体：本明細書において用いる場合、用語「抗体」は、天然のものであろうと、完全にまたは部分的に合成で作り出されたものであろうと、任意の免疫グロブリンを指す。特異的結合能力を維持するそれらのすべての誘導体もこの用語に含まれる。この用語は、免疫グロブリン結合ドメインに相同であるまたはほぼ相同である結合ドメインを有する任意のタンパク質も網羅する。そのようなタンパク質は、天然源から得られることもあり、または部分的にもしくは完全に合成で作り出されることもある。一部の実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗体は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗体は、一本鎖抗体である。抗体が、例えばヒト化形態、部分的ヒト化形態、キメラ形態、キメラヒト化形態などをはじめとする任意の様々な形態で提供され得ることは、当業者には理解される。抗体は、ヒトクラス：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ、のいずれかを含む任意の免疫グロブリンクラスのメンバー、ならびに任意の免疫グロブリンサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のメンバーであり得る。典型的に、インタクトな抗体は、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む、糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記する）および重鎖定常領域から成る。重鎖定常領域は、そのアイソタイプに依存して３つまたは４つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４、から成る。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記する）および軽鎖定常領域から成る。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬ、から成る。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で配列された３つのＣＤＲと４つのＦＲから成る：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）をはじめとする、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介することができる。本明細書において用いる場合、用語「抗体フラグメント」（すなわち、「抗原結合部分」）または「抗体の特徴的部分」は、交換可能に用いており、完全長より短い抗体の任意の誘導体を指す。一般に、抗体フラグメントは、完全長抗体の特異的結合能力の重要な部分を少なくとも保持する。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ  ダイアボディーおよびＦｄフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。任意の手段によって抗体フラグメントを作り出すことができる。例えば、抗体フラグメントは、インタクトな抗体のフラグメント化によって酵素的にもしくは化学的に作り出すことができ、そして／または部分抗体配列をコードする遺伝子から組換えで作り出すことができる。代替的にま���は加えて、抗体フラグメントを完全にまたは部分的に合成で作り出すことができる。抗体フラグメントは、一本鎖抗体フラグメントを必要に応じて含んでよい。代替的にまたは加えて、抗体フラグメントは、例えばジスルフィド連結によって、互いに連結されている複数の鎖を含んでよい。抗体フラグメントは、多分子複合体を必要に応じて含んでよい。機能性抗体フラグメントは、典型的に、少なくとも約５０アミノ酸、少なくとも約１００アミノ酸、少なくとも約１５０アミノ酸、または少なくとも約２００アミノ酸を含む。
【００３０】
抗原結合部分：抗体の「抗原結合部分」という用語は、本明細書において用いる場合、所与の抗原に特異的に結合する能力を保持する、インタクトな抗体の１つ以上のフラグメントを指す。抗体の抗原結合機能は、典型的にはインタクトな抗体のフラグメントによって行われ得る。抗体の「抗原結合部分」という用語の中に包含される結合フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインを含む一価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結されている２つのＦａｂフラグメント（一般に、重鎖から１つおよび軽鎖から１つ）を含む２価のフラグメント；ＶＨおよびＣＨ１ドメインから成るＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインを含むＦｖフラグメント、ならびにＶＨドメインを含有する単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ｗａｒｄら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：５４４−５４６）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨ、は、通常、別の遺伝子によってコードされるが、（例えば、組換え技術を用いて、そして／またはリンカーポリペプチドを含めることによって）それらを単一タンパク質鎖として接合させることができ、この場合、そのＶＬおよびＶＨ領域が対合して一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照のこと）を形成する。そのような一本鎖抗体は、抗体の１つ以上の「抗原結合部分」を含む。抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を用いて得ることまたは作り出すことができ；所望される場合には、フラグメントを、インタクトな抗体でなされるのと同様の方法で結合についてスクリーニングすることができる。代替的にまたは加えて、抗原結合部分を単一ドメイン抗体、マキシボディー、ミニボディー、イントラボディー、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖに組み込むことができる（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３（９）：１１２６−１１３６を参照のこと）。同様に、代替的にまたは加えて、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む一本鎖分子に抗原結合部分を組み込むことができる（Ｚａｐａｔａら、１９９５、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、８（１０）：１０５７−１０６２；および米国特許第５，６４１，８７０号）。
【００３１】
抗炎症性作用物質：用語「抗炎症性作用物質」は、本明細書において用いる場合、炎症性サイトカインおよび炎症性サイトカインの作用を模倣する他の作用物質の効果に妨害する、白血球または他の細胞によって作られる因子を指す。一部の実施形態において、抗炎症性作用物質は、サイトカインである。一部の実施形態において、抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部の実施形態において、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせの１つ以上の生物活性を模倣する作用物質は、本明細書に記載の抗炎症性作用物質であるとみなすことができる。
【００３２】
結合：用語「結合」は、本明細書において用いる場合、実体の間のまたは実体の中の非共有結合性会合を概して指すことが理解される。一部の実施形態では、結合は、標的化（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）作用物質の特定の部分について扱われる。そのような結合を任意の様々な状況下で評価できることは、当業者には理解される。一部の実施形態において、作用物質が「特異的に結合する」は、それを接触させる試料中に存在するそれの意図されたターゲットと他の材料とを識別することを意味する。
【００３３】
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のあるファミリーのすべてのメンバーにおいて見いだされるが、そのファミリーのものではないポリペプチドまたは核酸において見いだされない配列であり、従って、当業者は、それを用いて、そのファミリーのメンバーを定義することができる。一部の実施形態において、ポリペプチドにおける特徴的配列要素は、そのファミリーまたはクラス内の他のポリペプチドとの少なくとも約８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％の同一性を示す連続するアミノ酸、典型的には５アミノ酸、例えば少なくとも５〜５００、少なくとも５〜２５０、少なくとも５〜１００、少なくとも５〜７５、少なくとも５〜５０、少なくとも５〜２５、少なくとも５〜１５または少なくとも５〜１０アミノ酸、のストレッチを含む。一部の実施形態において、特徴的配列要素は、ポリペプチドにおける機能に関与する、または機能をポリペプチドに付与する。
【００３４】
に匹敵する：用語「に匹敵する」は、特定の状況下で使用される因子の量について、ヒト血清中で天然に見出されるそのような因子の量と比較して具体的に言及するために、本明細書において時として用いる。一部の実施形態において、量は、基準量から一桁以内である（すなわち、基準量より１０倍多いまたは少ない）場合、基準量「に匹敵する」と見なされる。一部の実施形態において、量は、基準量から９、８、７、６、５、４、３、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２または１．１倍以内である（すなわち、基準量より上記倍数分多いまたは少ない）場合、基準量「に匹敵する」と見なされる。
【００３５】
に対応する：本明細書において用いる場合、用語「に対応する」は、目的のポリペプチド中のアミノ酸残基の位置／同一性を基準ポリペプチドと比較して指定するために用いている。一般に、目的のポリペプチド中のアミノ酸残基は、対応する配列構成において見いだされる残基であり、そして／または基準ポリペプチド中のその同種の残基（ｃｏｇｎａｔｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ）に対応する役割を果たす。当業者は、配列比較を行うための戦略および技術を十分に熟知しており、対応するアミノ酸を容易に同定することができる。例えば、当該技術分野において周知であるように、ＢＬＡＳＴ、ＣｌｕｓｔａｌＸ、Ｓｅｑｕｅｎｃｈｅｒなどのようなプログラムをはじめとする標準的なバイオインフォマティックツールを使用して、２つ以上のヌクレオチド配列またはアミノ酸配列をアラインすることができる。たとえ２つ以上の配列が正確にマッチできないそして／または同じ長さを有さないとしても、尚、それらの配列のアラインメントを行うことができ、望ましい場合には「コンセンサス」配列を生成することができる。実際、アラインメントに用いられるプログラムおよびアルゴリズムは、挿入、欠失、逆位、多型、点変異などをはじめとする定義可能なレベルの差を概して許容する。そのようなアラインメントは、１つの配列内のどの位置が、他の配列内のどの位置に対応するかを決定する助けとなり得る。
【００３６】
投薬レジメン：「投薬レジメン」は、この用語を本明細書において用いる場合、個々に期間を離して投与される１セットの単位用量（典型的には１より多い）を指す。一部の実施形態において、投薬レジメンは、治療レジメンである。
【００３７】
因子：本明細書において用いる場合の用語「因子」は、列挙されている特徴または特性を有する任意の化学クラスまたは組成の作用物質を指す。例えば、因子は、低分子、生体分子（例えば、糖タンパク質、糖脂質、プロテオグリカン、リポタンパク質などを例えば含む、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸など）、金属、ビタミンなどであり得る、またはそれらを含み得る。因子は、単一の化学的実体から成り得、または互いに会合している（例えば、複合体での）化学的実体の集合体を含み得る。
【００３８】
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド：用語「ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載するようなＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（ＧａｌＮａｃ−Ｔ１；ＧＡＬＮＴ１）と特定の構造的および／または機能的特徴を共有するポリペプチドを指す。基準ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、表２に提示する配列を有する。一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、表２に提示する配列との少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の、またはそれより高い全体的配列同一性を示すことを特徴とする。一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＨ９０５８３．１、ＡＡＨ４７７４６．１、ＡＡＨ３８４４０．１、ＡＡＨ９０９６２．１、ＡＡＨ５６２１５．１、ＢＡＩ４７１８６．１、ＥＡＸ０１３６０．１、ＥＡＸ０１３５９．１、ＣＡＤ４４５３５．１、ＥＤＬ７６１３３．１、ＥＤＫ９６９９４．１、ＥＤＫ９６９９３．１；ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿０６５２０７．２、ＮＰ＿００１０８３４１０．１、ＮＰ＿００１１５３８７６．１、ＮＰ＿０３８８４２．３、ＮＰ＿０７７３４９．１、ＮＰ＿８０３４８５．１、ＮＰ＿００１０２５５４７．１、ＮＰ＿００１００６３８１．１；およびこれらの組み合わせから成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、表２および図９に提示する任意の配列から成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。
【００３９】
一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、骨髄間質細胞によって天然に産生されるポリペプチドのものと同一のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたときに該哺乳動物白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる（そして／または少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる）能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドは、大腸炎マウスに投与されたとき、それらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドである、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ４７７４６．１に対応する配列（図９参照）は、典型的に、哺乳動物細胞において０．２１ｆｇ＊細胞−１＊時間−１の範囲内のレベルで発現される。
【００４０】
遺伝子：用語「遺伝子」は、細胞において発現されるヌクレオチドの配列を指すその当該技術分野において理解されている意味に従って本明細書では用いる。一部の実施形態において、遺伝子は、例えばスプライス変異体のように互いに関連しているポリペプチドを含めて、１つ以上のポリペプチドをコードすることができる。一部の実施形態において、遺伝子は、１つ以上のイントロンを含む；一部の実施形態において、遺伝子は、いかなるイントロンも含まない。一部の実施形態において、遺伝子は、それがコードするポリペプチドの名称への言及により参照される。
【００４１】
ヒト抗体：本明細書において用いる場合、用語「ヒト抗体」は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。特定の実施形態において、抗体が定常領域を含有する場合、該定常領域も、そのようなヒト配列、例えばヒト生殖細胞系配列またはヒト生殖細胞系配列の変異バージョン、に由来する。ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的変異誘発によってまたはインビボで体細胞変異によって誘導された変異）を含み得る。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。
【００４２】
同一性：本明細書において用いる場合、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えばＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間および／またはポリペプチド分子間、の全体的関係性を指す。例えば、２つの核酸配列の同一性パーセントの計算は、最適な比較の目的のために該２つの配列をアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのため、第一および第二の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、そして比較の目的のために非同一配列を無視することができる）。特定の実施形態において、比較の目的のためにアラインされる配列の長さは、基準配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドを比較する。第一の配列内の位置が、第二の配列内の対応する位置と同じヌクレオチドによって占有されているときには、それらの分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、該２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップ数および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて果たすことができる。
【００４３】
併用で：本明細書において用いる場合の句「併用で」は、被験体に同時に投与される２つ以上の薬剤を指す。２つ以上の薬剤は、被験体がそれらの薬剤の両方（またはそれより多く）に同時に曝露されるときには常に「併用で」投与されると考えられることは、理解される。２つ以上の薬剤のそれぞれを異なるスケジュールに従って投与してもよい；異なる薬剤の個々の用量を同時に、または同じ組成物で、投与する必要はない。むしろ、両方（またはそれより多く）の薬剤が被験体の体内に（例えば、適切なレベルで）存在する限り、それらは、「併用で」投与されると考えられる。
【００４４】
炎症性作用物質：用語「炎症性作用物質」（または「炎症促進性作用物質」）は、本明細書において用いる場合、炎症性刺激に応答して白血球または他の細胞によって作られる因子を指す。一部の実施形態において、炎症性作用物質は、サイトカインである。一部の実施形態において、炎症性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部の実施形態において、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、およびインターロイキン−８ならびに／またはこれらの組み合わせの１つ以上の生物活性を模倣する作用物質を炎症性サイトカインであると見なすことができる。「炎症性サイトカイン」とは、炎症性刺激に応答して白血球または他の細胞によって作られるタンパク質を意味する。
【００４５】
単離された：用語「単離された」は、（ｉ）（天然においてであろうと、または実験環境においてであろうと）最初に作り出されたときに会合していた成分のうちの少なくとも一部から分離された；および／または（ｉｉ）人の手によって作り出された、作用物質または実体を記載するために本明細書では用いる。単離された作用物質または実体は、それらが当初会合していた他の成分の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれより多くから分離され得る。単離された実体は、部分的に純粋である場合もあり、または完全に純粋である場合もある。部分的に純粋な作用物質または実体は、実質的に他の材料がない（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれより高度に純粋である）。
【００４６】
ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド：用語「ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載するような、レクチンガラクトシド結合可溶性３結合タンパク質（ｌｅｃｔｉｎ，  ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ，  ｓｏｌｕｂｌｅ，  ３  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＬＧＡＬＳ３ＢＰ）と特定の構造的および／または機能的特徴を共有するポリペプチドを指す。基準ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、表２に提示する配列を有する。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、表２に提示する配列との少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の、またはそれより高い全体的配列同一性を示すことを特徴とする。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＣＡＭ２３１０９．１、ＡＡＡ３６１９３．１、ＡＡＩ１４２６９．１、ＡＡＨ８１７２４．１、ＡＡＨ９０６５８．１、ＡＡＨ１５７６１．１、ＡＡＨ０２９９８．１、ＡＡＨ０２４０３．１；ＢＡＩ４５４６８．１、ＥＡＷ８９５４６．１、ＥＡＷ８９５４５．１、ＥＡＷ８９５４４．１、ＥＡＷ８９５４３．１、ＣＡＭ２３１１０．１、ＡＢＭ８６３５０．１、ＡＡＩ０５３６８．１、ＥＤＭ０６７５６．１、ＥＤＭ０６７５５．１、ＥＤＬ３４６６２．１、ＥＤＬ３４６６１．１、ＡＢＭ８３１５０．１；ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿００５５５８．１、ＮＰ＿６２０７９６．１、ＮＰ＿０３５２８０．１、ＮＰ＿００１０３５１３０．１；およびこれらの組み合わせから成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、表２、図４および図９に提示する任意の配列から成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、骨髄間質細胞によって産生されるポリペプチドのものと同一のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたときに該哺乳動物白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる（そして／または少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる）能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１��５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドは、大腸炎マウスに投与されたときそれらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドである、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０２９９８に対応する配列（図９参照）は、典型的に、哺乳動物細胞において４．２ｆｇ＊細胞−１＊時間−１の範囲内のレベルで発現される。
【００４７】
骨髄間質細胞：用語「骨髄間質細胞」は、本明細書において用いる場合、間葉幹細胞および間葉間質細胞と同義であるものとする。当該技術分野において公知であるように、そのような細胞は、骨髄、脂肪組織、胎盤組織、羊水、滑液または関節、リンパ節、胸腺、脾臓、精巣、皮膚などの（しかしこれらに限定されない）組織において見いだされる（およびそれらから単離され得る）。代替的にまたは加えて、本発明に従って使用するための骨髄間質細胞は、別の幹細胞、例えば胚性幹細胞、に由来し得る。一部の実施形態において、骨髄間質細胞は、マーカーＣＤ１１−、ＣＤ１４−、ＣＤ１８−、ＣＤ３１−、ＣＤ３４−、ＣＤ４０−、ＣＤ４５−、ＣＤ５６−、ＣＤ８０−、ＣＤ８６−、ＭＨＣＩＩ−、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ７１＋、ＣＤ７３＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ１０６＋、ＣＤ１２０ａ＋、ＣＤ１２４、ＣＤ１６６＋、Ｓｔｒｏ−１＋、ＩＣＡＭ−１＋、ＭＨＣＩ＋をはじめとする（しかしこれらに限定されない）免疫表現型を示す細胞である。
【００４８】
骨髄間質細胞因子：用語「骨髄間質細胞因子」は、本明細書において用いる場合、骨髄間質細胞によって天然に産生される因子を一般に指す。そのような因子は、例えば、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸など（例えば、糖タンパク質、糖脂質、プロテオグリカン、リポタンパク質などを含む）をはじめとする任意の化学クラスのものであり得る。具体的に提供する骨髄間質細胞因子としては、間質細胞によって産生される遺伝子産物であって、該細胞から単離されたとき炎症活性を調整するものである遺伝子産物が挙げられる。一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子としては、ＧＡＬＮＴ１遺伝子、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ遺伝子、ＭＦＡＰ５遺伝子、ＰＥＮＫ遺伝子および／またはＨＡＰＬＮ１遺伝子の産物が挙げられる。例えば、一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子としては、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＭＦＡＰ５ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＰＥＮＫポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の骨髄間質細胞因子が、その産生方式にかかわらず骨髄間質細胞因子としてのその同一性を保持することは、当業者には理解される。一部の実施形態において、本明細書に記載する骨髄間質細胞因子は、実際には、骨髄間質細胞によってまたは骨髄間質細胞において産生される。一部の実施形態において、本明細書に記載する骨髄間質細胞因子は、代替系において（例えば、骨髄間質細胞因子を産生するように人の手によって工学的に改変された真核細胞もしくは原核細胞などの組換え系において、および／または無細胞もしくは合成系において）作り出される。
【００４９】
ＭＦＡＰ５ポリペプチド：用語「ＭＦＡＰ５ポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載するようなミクロフィブリル関連タンパク質５（ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５  ）（ＭＦＡＰ５）と特定の構造的および／または機能的特徴を共有するポリペプチドを指す。基準ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、表１に提示する配列を有する。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、表１に提示する配列との少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の、またはそれより高い全体的配列同一性を示すことを特徴とする。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＨ０５９０１．１、ＡＡＡ９６７５２．１、ＡＡＤ５３９５０．１、ＥＡＷ８８６１４．１、ＥＡＷ８８６１３．１、ＡＡＨ２５１３１．１、ＡＣＥ８７０１１．１、ＡＡＩ０２７７０．１、ＥＤＫ９９６８７．１、ＥＤＫ９９６８６．１、ＥＤＫ９９６８５．１；およびＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿０５６５９１．１、ＮＰ＿００３４７１．１、ＮＰ＿７７６８１１．１、ＮＰ＿００１１０２１１４．１；ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、表２および図９に提示する任意の配列から成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、骨髄間質細胞によって天然に産生されるポリペプチドのものと同一のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたときに該哺乳動物白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる（そして／または少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる）能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、ＭＦＡＰ５ポリペプチドは、大腸炎マウスに投与されたとき、それらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。ＭＦＡＰ５ポリペプチドである、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００３４７１．１に対応する配列（図９参照）は、典型的に、哺乳動物細胞において２０９ｆｇ＊細胞−１＊時間−１の範囲内のレベルで発現される。
【００５０】
核酸：本明細書において用いる場合、用語「核酸」は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるまたは組み込まれ得る任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態において、核酸は、ホスホジエステル連結によってオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるまたは組み込まれ得る化合物および／または物質である。一部の実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）を指す。一部の実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡおよび／もしくはＤＮＡである、またはＲＮＡおよび／もしくはＤＮＡを含む。一部の実施形態において、「核酸」は、部分的にまたは完全に一本鎖である；一部の実施形態において、「核酸」は、部分的にまたは完全に二本鎖である。一部の実施形態において、本明細書に記載する「核酸」は、１つ以上の核酸類似体を含み得る。一部の実施形態において、核酸は、当該技術分野において公知である、および主鎖内にホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有する、「ペプチド核酸」を含み得る。用語「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いの縮重バージョンである、および／または同じアミノ酸配列をコードしている、ヌクレオチド配列のセットを指す。一部の実施形態において、核酸は、イントロンを含み得る。例えば天然源からの単離、組換え発現、化学合成などをはじめとする、任意の利用可能な技術に従って、核酸を調製することができる。別の指示がない限り、核酸配列を５’から３’への方向で提示する。一部の実施形態において、核酸は、天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）；ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）；化学的に改変された塩基；生物学的に改変された塩基（例えば、メチル化塩基）；挿入塩基；改変糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）；および／または修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホルアミダイト連結）である、またはこれらを含む。
【００５１】
核酸類似体：用語「核酸類似体」は、非天然の特色を有する核酸を指すために本明細書では用いる。一部の実施形態において、核酸類似体は、ホスホジエステル主鎖以外を有する。一部の実施形態において、核酸類似体は、非天然塩基または糖などを有する。一部の実施形態において、類似体は、基準天然核酸と比較して、改変された塩基もしくは糖、および／または主鎖の改変を有する。
【００５２】
核酸セグメント：用語「核酸セグメント」は、より長い核酸配列の一部分である核酸配列を指すために本明細書では用いる。一部の実施形態において、核酸セグメントは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８６、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、またはそれより多くの残基を含む。
【００５３】
ＰＥＮＫポリペプチド：用語「ＰＥＮＫポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載するようなプロエンフェケファリン（ＰＥＮＫ；プレプロエンケファリンおよび／またはプロエンケファリンＡとも呼ばれる）と特定の構造的および／または機能的特徴を共有するポリペプチドを指す。基準ＰＥＮＫポリペプチドは、表２に提示する配列を有する。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、表１に提示する配列との少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の、またはそれより高い全体的配列同一性を示すことを特徴とする。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＣＡＧ４６６２７．１、ＣＡＧ４６６０７．１、ＡＡＨ９０３１１．１、ＡＡＩ０７７０７．１、ＡＡＨ８３５６３．１、ＡＣＩ６６６５９．１、ＡＡＨ３２５０５．１、ＡＡＶ８４２７９．１、ＡＡＢ５９４０９．１、ＡＢＭ８４９５３．１、ＡＢＭ８１７９１．１、ＡＢＭ８１７９７．１、ＡＡＨ７８３４８．２、ＡＡＩ１１２８０．１；ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿００１１２９１６２．１、ＮＰ＿００６２０２．１、ＮＰ＿００１００２９２７．１、ＮＰ＿００１０８８３４３．１、ＮＰ＿００１０１５７４４．１、ＮＰ＿００１１６６８８８．１、ＮＰ＿８７８３０３．１、ＮＰ＿０５８８３５．１、ＮＰ＿７７６５６６．１、ＮＰ＿００１１３５３０８．１；およびこれらの組み合わせから成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、表１、表２および図９に提示する任意の配列から成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、骨髄間質細胞によって天然に産生されるポリペプチドのものと同一のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたときに該哺乳動物白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる（そして／または少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる）能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく増加（または減少）する。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、ＰＥＮＫポリペプチドは、大腸炎マウスに投与されたときそれらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。ＰＥＮＫポリペプチドである、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ３２５０５に対応する配列（図９参照）は、典型的に、哺乳動物細胞において４．２ｆｇ＊細胞−１＊時間−１の範囲内のレベルで発現される。
【００５４】
ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド：用語「ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、本明細書に記載するようなヒアルロナン−プロテオグリカンリンクタンパク質１（ＨＡＰＬＮ１）と特定の構造的および／または機能的特徴を共有するポリペプチドを指す。基準ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、表２に提示する配列を有する。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、表２に提示する配列との少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の、またはそれより高い全体的配列同一性を示すことを特徴とする。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＨ５７８０８．１、ＡＡＩ５１４５６．１、ＢＡＤ５２３４２．１、ＡＡＨ６６８５３．１、ＢＡＩ４７３１５．１、ＥＡＷ９５９１４．１、ＥＡＷ９５９１３．１、ＥＡＷ９５９１２．１、ＥＤＭ０９９８８．１、ＥＤＬ００９８４．１、ＡＡＩ２８７４１．１；ＮＣＢＩ参照配列番号：ＮＰ＿０３８５２８．３、ＮＰ＿００１８７５．１、ＮＰ＿００１００７７９１．１、ＮＰ＿００１０７５９７３．１；およびこれらの組み合わせから成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、表２、表７および図９に提示する任意の配列から成る群より選択される配列において見いだされるアミノ酸配列要素を含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、骨髄間質細胞によって天然に産生されるポリペプチドのものと同一のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたときに該哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる（そして／または少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる）能力を特徴とする。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく減少（または増加）する。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく減少（または増加）する。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記炎症促進性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの炎症促進性作用物質は、ＩＦＮ−γである、またはＩＦＮ−γを含む。一部の実施形態において、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドは、炎症性疾患を伴う疾患を有する被験体に投与されたとき、それらの炎症性疾患の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドである、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ５７８０８．１に対応する配列（図９参照）は、典型的に、哺乳動物細胞において４．２ｆｇ＊細胞−１＊時間−１の範囲内のレベルで天然に発現される。
【００５５】
ポリペプチド：用語「ポリペプチド」は、本明細書において用いる場合、一般に、少なくとも３アミノ酸のポリマーというその当該技術分野において認識されている意味を有する。一部の実施形態において、ポリペプチドは、天然アミノ酸を含む。一部の実施形態において、ポリペプチドは、１つ以上のアミノ酸類似体（すなわち、ペプチド結合によってポリペプチド鎖に組み込まれ得る実体）を含む。一部の実施形態において、ポリペプチド内の１つ以上の残基は、天然アミノ酸ではない、そして／または基準天然アミノ酸と比較して改変（例えば、結合したグリカン基または他のポリマー基、など）を含有する。用語「ポリペプチド」は、ある程度の配列同一性および／または生体機能性を共有するアミノ酸ポリマーを指すためにも本明細書では用いる。例えば、一部の実施形態において、「ポリペプチド」は、本明細書にまさに列挙するとおりのアミノ酸配列を有する。一部の実施形態において、「ポリペプチド」は、本明細書に（または本明細書において具体的に記載する参考文献またはデータベースに）列挙されている配列のフラグメントであるアミノ酸配列を有する；一部のそのような実施形態において、上記フラグメントは、完全に列挙されている配列を有するポリペプチドの生物活性の一部またはすべてを示す。一部のそのような実施形態において、フラグメントは、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、少なくとも１５０、少なくとも１６０、少なくとも１７０、少なくとも１８０、少なくとも１９０、少なくとも２００、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２３０、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２９０、少なくとも３００、またはそれより多くのアミノ酸を含む。一部の実施形態において、「ポリペプチド」は、別のポリペプチド（すなわち、基準ポリペプチド、例えば同じクラスのもの）との、少なくとも約３０〜４０％の、多くの場合、約５０％より高い、約６０％より高い、約７０％より高い、もしくは約８０％より高い全体的配列同一性を共有する、そして／または少なくとも３〜４、そして多くの場合２０以上までもしくはそれより多くのアミノ酸を通常は包含する１つ以上の高度に保存された領域内に、同一性がはるかに高い、多くの場合、９０％より高い、またはさらに９５％より高い、９６％より高い、９７％より高い、９８％より高いもしくは９９％より高い少なくとも１つの領域を含む。当業者は、様々なポリペプチドの配列の分析によって、他の類似性および／または同一性の領域を決定することができる。一部の実施形態において、２つ以上のポリペプチドは、それらが、そのような全体的配列同一性を示すそして／または１つ以上の特徴的配列要素を共有するため、同じクラスのものであると見なされる。一部の実施形態において、２つ以上のポリペプチドは、それらが、１つ以上の生物活性および１つ以上の共通の構造的特色（例えば、所与のレベルの全体的配列同一性および／または１つ以上の特徴的配列要素）を共有するため、同じクラスのものと見なされる。一般に、本明細書に記載するポリペプチドは、任意の利用可能な手段によって作り出すことができる。例えば、一部の実施形態において、ポリペプチドは、天然源から単離され得る。一部の実施形態において、ポリペプチドは、組換えにより（すなわち、該ポリペプチドを産生するように人の手によって工学的に改変された細胞においてまたは該細胞から）産生され得る。一部の実施形態において、ポリペプチドは、無細胞系で作り出され得る。一部の実施形態において、ポリペプチドは、合成され得る。
【００５６】
純粋な：本明細書において用いる場合、作用物質または実体は、それに他の成分が実質的に無い場合、「純粋」である。例えば、一部の実施形態において、約９０％より多くの特定の作用物質または実体を含有する調製物は、概して、純粋な調製物と見なされる。一部の実施形態において、作用物質または実体は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％純粋である。
【００５７】
試料：本明細書において用いる場合、「検査試料」は、目的の被験体から得た生体試料を指す。一部の実施形態において、「検査試料」は、生体液（例えば、血液、関節液、粘液、唾液、精液、滑液、涙、尿など）を含む。一部の実施形態において、「検査試料」は、１つ以上の細胞を含む。一部の実施形態において、「検査試料」は、組織を含む。一部の実施形態において、検査試料は、被験体から直接得た未加工の試料から（例えば、濾過、蒸留、抽出、濃縮、干渉成分の不活性化、試薬の添加、およびこれらに類することの１つ以上によって）加工される試料である。一部の実施形態において、加工された試料は、部分的にまたは完全に精製される。
【００５８】
特異性：当該技術分野において公知であるように、「特異性」は、第一の結合パートナーと１つ以上の他の利用可能な潜在的結合パートナーとを区別する特定の実体の能力の尺度である。一部の実施形態において、特異性を有する実体は、第二の結合パートナーに対してより第一の結合パートナーに対してのほうが少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍高い親和性を有する。
【００５９】
被験体：本明細書において用いる場合、用語「被験体」または「患者」は、本明細書に記載する組成物を、例えば実験目的、診断目的、予防目的および／もしくは治療目的のために、投与することができる生物、ならびに／または試料を得ることができる生物を指す。典型的な被験体としては、動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫；など）が挙げられる。多くの実施形態において、被験体は哺乳動物である。多くの実施形態において、被験体はヒトである。
【００６０】
に罹患している：疾患、障害および／または状態（例えば、炎症を特徴とする疾患、障害または状態）「に罹患している」個体は、疾患、障害および／もしくは状態を有すると診断された、ならびに／または疾患、障害および／もしくは状態の１つ以上の症状を示している。
【００６１】
に罹患しやすい：疾患、障害および／または状態（例えば、炎症を特徴とする疾患、障害または状態）「に罹患しやすい」個体は、疾患、障害および／または状態を有すると診断されていない。一部の実施形態において、疾患、障害および／または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害および／または状態の症状を示すことがある。一部の実施形態において、疾患、障害および／または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害および／または状態の症状を示さないことがある。一部の実施形態において、疾患、障害および／または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害および／または状態を発症する。一部の実施形態において、疾患、障害および／または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害および／または状態を発症しない。
【００６２】
治療薬：本明細書において用いる場合、句「治療薬」は、所望の生物学的または薬理学的効果を惹起する任意の薬剤を指す。一部の実施形態において、治療薬は、治療レジメンで投与されたとき、生物学的または薬理学的効果を惹起する。
【００６３】
治療レジメン：「治療レジメン」は、典型的に、決められたスケジュールに従っておよび指定した経路（単数または複数）によって送達される、治療薬の個々の投与量を集めたものを含む。多くの実施形態において、治療レジメンは、使用が、生物（例えば、動物またはヒト）における特定の治療効果の達成と相関するものである。
【００６４】
治療有効量：薬剤または薬剤の組み合わせの「治療有効量」という用語は、任意の医療処置に適用可能な理にかなった利益／リスク比で、処置を受けた被験体に対して治療効果を付与する薬剤（単数または複数）の量を指すためのものである。治療効果は、客観的である（すなわち、何らかの検査もしくはマーカーによって測定可能）であることもあり、または主観的であることもある（すなわち、被験体が効果の徴候を得るもしくは感じる）。治療有効量は、複数の単位用量を含み得る投薬レジメンで一般に投与される。本発明の一部の実施形態において、組成物は、治療レジメンの関連での単位用量のような投与に適する量を含有する場合、治療有効量の薬剤（単数または複数）を含有すると見なすことができる。任意の特定の薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）についての治療有効量（および／または有効な投薬レジメンの中での適切な単位用量）は、例えば、投与経路に、他の薬学的作用物質との組み合わせに依存して、様々であり得る。また、任意の特定の患者についての具体的な治療有効量（および／または単位用量）は、処置される障害およびその障害の重症度；利用される具体的な薬学的作用物質の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；利用される具体的な薬学的作用物質の投与回数、投与経路および／または排泄速度もしくは代謝速度；処置の継続期間；ならびに医療技術分野において周知であるようなこれらに類する要因をはじめとする様々な要因に依存し得る。
【００６５】
処置：本明細書において用いる場合、用語「処置」は、疾患、障害または状態の１つ以上の症状または態様、を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、防止する、それの発病を遅らせる、それの重症度を低減させる、それの発生率を低減させる、そして／または、それの予防をもたらすために用いられる任意の方法を指す。一部の実施形態において、処置は、発症前、中および／または後に１用量以上の投与を伴う場合がある。
【００６６】
単位用量：用語「単位用量」は、本明細書において用いる場合、典型的には投薬レジメンに関連して、薬学的作用物質の個別投与を指す。
【００６７】
変異体：本明細書において用いる場合、用語「変異体」は、目的の特定のポリペプチド（例えば、ミオスタチンのものに類似した配列を有するミオスタチンアンタゴニストポリペプチド）と、その配列が比較されることとなる基準ポリペプチド（例えば、多くの実施形態において、野生型ポリペプチド）との関係を記載する相対的な用語である。目的のポリペプチドは、目的のそのポリペプチドが、特定の位置での少数の配列変更（例えば、挿入、置換および／または欠失）を除いて基準のものと同一であるアミノ酸配列を有する場合、基準ポリペプチドの「変異体」であると見なされる。典型的に、変異体における２０％より少ない、１５％より少ない、１０％より少ない、９％より少ない、８％より少ない、７％より少ない、６％より少ない、５％より少ない、４％より少ない、３％より少ない、２％より少ない、１％より少ない、またはそれより少ない残基が、その親と比較して変更される。一部の実施形態において、変異体は、親と比較して１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の変更された残基を有する。多くの場合、変異体は、非常に少数の（例えば、５より少ない、４より少ない、３より少ない、２より少ない、または１より少ない）変更された機能性残基（すなわち、特定の生物活性に関係する残基）数を有する。一部の実施形態において、変異体は、基準ポリペプチドと比較して５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下の付加または欠失を有する；多くの実施形態において、変異体は、基準ポリペプチドと比較して（１つ以上の置換を有することはあるが）付加および欠失を有さない。多くの実施形態において、付加および／または欠失を含有する変異体は、約２５より少ない、約２０より少ない、約１９より少ない、約１８より少ない、約１７より少ない、約１６より少ない、約１５より少ない、約１４より少ない、約１３より少ない、約１０より少ない、約９より少ない、約８より少ない、約７より少ない、約６より少ない残基および通例は約５より少ない、約４より少ない、約３より少ない、約２より少ない、または約１より少ない残基の付加および／または欠失を含有する。一部の実施形態において、上記親のポリペプチドは、自然界で見つけられるものである。
【００６８】
ベクター：本明細書において用いる場合、「ベクター」は、それが連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指す。一部の実施形態において、ベクターは、真核細胞または原核細胞などの宿主細胞においてそれらが連結されている核酸の染色体外複製および／または発現が可能である。作動するように連結された遺伝子の発現を命令することができるベクターを本明細書では「発現ベクター」と呼ぶ。
【００６９】
野生型：当該技術分野において理解されているように、句「野生型」は、自然界で見つけられるような、タンパク質または核酸の正常な形態を一般に指す。例えば、自然界で見つけられる（例えば、ヒト、ブタ、ウシなどの、哺乳動物源からの）野生型ポリペプチドは、表２に提示するものを含む。当業者には、野生型ポリペプチドをどのようにして同定するが分かるし、本明細書において用いるこの用語の範囲が分かる。
【００７０】
本開示の図面は、以下の図から成る。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１ａ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ａ）ＥＰＳ方法論の一般化概略図。タンパク質産物を馴化培地の形態で様々な細胞タイプから得て、インビトロ効力アッセイで活性についてスクリーニングする。細胞からの馴化培地の活性に基づき、階層的比較遺伝子発現プロファイリングを行って、上記効力アッセイにおいて最高活性を有した細胞タイプにおいて独自にアップレギュレートされる遺伝子について選択する。このとき、富化遺伝子リストの組換えタンパク質産物を効力アッセイでスクリーニングし、最高の活性を有する候補をインビボ活性について評価する。
【図１ｂ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ｂ）インビトロ効力アッセイ。このアッセイは、タンパク質産物（例えば、細胞からの馴化培地）の存在下で１６時間の初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のインキュベーション、続いて、ＬＰＳでの５時間のＰＢＭＣの刺激、およびＥＬＩＳＡによる上清へのＩＬ−１０分泌の測定を必要とする。
【図１ｃ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ｃ）効力アッセイにおいて骨髄間質細胞の馴化培地（ＢＭＳＣ−ＣＭ）または非馴化培地（ＤＭＥＭ）のいずれかと共にインキュベートしたときのＰＢＭＣからのＩＬ−１０発現の経時変化。
【図１ｄ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ｄ）正常ヒト皮膚線維芽細胞からの馴化培地（ＦＢ−ＣＭ）、ＢＭＳＣ（ＢＭＳＣ−ＣＭ）、および馴化前にＬＰＳとプレインキュベートしたＢＭＳＣ（ＢＭＳＣＬＰＳ−ＣＭ）の効力アッセイ活性の比較。＊ＦＢ−ＣＭと比較してｐ＜０．００１、＊＊ＢＭＳＣ−ＣＭと比較してｐ＜０．００１。
【図１ｅ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ｅ）ＭＳＣおよび線維芽細胞（ＦＢ）と比較してＬＰＳ刺激ＭＳＣ（ＭＳＣＬＰＳ）において高レベルで独自に発現された遺伝子について選択するための識別的遺伝子発現比較戦略の概略図。このとき、同定された遺伝子に関する分析を行って、分泌タンパク質の原因である可能性が最も高い遺伝子について選択した。ＭＳＣＬＰＳ、ＬＰＳ刺激ＭＳＣ；ＦＢ、線維芽細胞。
【図１ｆ】図１は、ＭＳＣ馴化培地がＬＰＳに応答して末梢血単核細胞にＩＬ−１０を分泌させることを示す図であり、活性増加の原因である遺伝子を同定するための識別的遺伝子発現分析の基礎を提供する。（ｆ）遺伝子発現プロファイリングは、ＢＭＳＣおよびＦＢと比較してＬＰＳで刺激されたＢＭＳＣによってアップレギュレートされる分泌タンパク質の原因である２２の遺伝子を明らかにした。
【図２】図２は、ＩＬ−１０アッセイの特徴づけおよびＢＭＳＣの前馴化（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）の最適化を示す図である。（ａ）ＢＭＳＣ−ＣＭと共にまたはなしでインキュベートしてＬＰＳで刺激したＰＢＭＣによるＩＬ−１０分泌の動態。（ｂ）ＢＭＳＣ−ＣＭの漸増濃度に対する効力アッセイの用量応答。１×ＣＭをさらに希釈または濃縮して、異なる濃度を生じさせた。＊ＤＭＥＭと比較してｐ＜０．００１。（ｃ）効力アッセイにおけるＢＭＳＣ−ＣＭの活性に対するプロテイナーゼＫの効果。（ｄ）効力アッセイにおけるＢＭＳＣ−ＣＭの活性に対する前馴化の効果。
【図３】図３は、ＢＭＳＣ−ＣＭの液体クロマトグラフィーを示す図である。クロマトグラフィーを用いてＢＭＳＣ−ＣＭを０．５ｍＬ画分に分画し、その後、それらの画分を効力アッセイでＩＬ−１０活性について評価した。（ａ）サイズ排除クロマトグラフィーによって生成された画分。（ｂ）アニオン交換クロマトグラフィーによって生成された画分。
【図４−１】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ａ）スクリーニングした組換えタンパク質のうち、４つ、すなわちＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、は、５μｇ／ｍＬの範囲の濃度でベースラインに対して３倍より大きいＩＬ−１０分泌増加を示した。ここに記載する正規化された分泌は、組換えタンパク質に決して曝露されないＰＢＭＣにおけるベースラインのＩＬ−１０分泌に関するものである。
【図４−２】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ａ）スクリーニングした組換えタンパク質のうち、４つ、すなわちＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、は、５μｇ／ｍＬの範囲の濃度でベースラインに対して３倍より大きいＩＬ−１０分泌増加を示した。ここに記載する正規化された分泌は、組換えタンパク質に決して曝露されないＰＢＭＣにおけるベースラインのＩＬ−１０分泌に関するものである。
【図４−３】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ａ）スクリーニングした組換えタンパク質のうち、４つ、すなわちＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、は、５μｇ／ｍＬの範囲の濃度でベースラインに対して３倍より大きいＩＬ−１０分泌増加を示した。ここに記載する正規化された分泌は、組換えタンパク質に決して曝露されないＰＢＭＣにおけるベースラインのＩＬ−１０分泌に関するものである。
【図４−４】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ａ）スクリーニングした組換えタンパク質のうち、４つ、すなわちＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、は、５μｇ／ｍＬの範囲の濃度でベースラインに対して３倍より大きいＩＬ−１０分泌増加を示した。ここに記載する正規化された分泌は、組換えタンパク質に決して曝露されないＰＢＭＣにおけるベースラインのＩＬ−１０分泌に関するものである。
【図４−５】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ｂ）ＬＧＡＬＳ３ＢＰおよびＭＦＡＰ５の存在をＭＳＣ馴化培地中でＥＬＩＳＡおよびウエスタンブロット法によって確認した。＊ＦＢ−ＣＭと比較してｐ＜０．００１。
【図４−６】図４は、ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０を有意にアップレギュレートすることができる４つの因子を明らかにする組換えタンパク質のスクリーニングを示す図である。２２の遺伝子から組換えタンパク質を獲得し、ＬＰＳで刺激した末梢血単核細胞におけるＩＬ−１０のアップレギュレーションを生じさせるそれらの能力についてスクリーニングした。（ｃ）プロテオミクス質量分析によって検出された１０Ｘ  ＦＢ−ＣＭ、ＢＭＳＣ−ＣＭおよびＢＭＳＣＬＰＳ−ＣＭに含有されているタンパク質の部分リスト。ＭＳＣ馴化培地の質量分析により、遺伝子スクリーニングでＭＳＣの分泌因子として同定された６つのタンパク質の存在を確認した。パネル（ｃ）に提示した配列は、次のとおりである：
【００７２】
【表１−１】
2013527834.tif 000002
【図５ａ】図５は、ＭＳＣおよびＬＰＳ刺激ＭＳＣによって発現された３つのタンパク質が、ＭＳＣ−ＣＭに匹敵するＩＬ−１０活性を示すことを示す図である。ＭＳＣおよび線維芽細胞と比較してＬＰＳ刺激ＭＳＣにおいてアップレギュレートされた遺伝子のリストから、１８のタンパク質を初期スクリーニングのために選択し、６つの陽性ヒットを同定した。この図の中で強調表示されている３つは、ＩＬ−１０アッセイにおいてＩＬ−１０の最高産生量を誘導する。（ａ）基礎培地と共にインキュベートしたＰＢＭＣによるＩＬ−１０のベースラインの発現によって正規化された１Ｘおよび１０Ｘ  ＭＳＣ−ＣＭ活性と比較して、３つの因子は、勝ったＩＬ−１０産生増加を示した。タンパク質を段階希釈し、その後、ＭＳＣ−ＣＭに関して行ったのと同じＰＢＭＣアッセイ条件に付した。
【図５ｂ】図５は、ＭＳＣおよびＬＰＳ刺激ＭＳＣによって発現された３つのタンパク質が、ＭＳＣ−ＣＭに匹敵するＩＬ−１０活性を示すことを示す図である。ＭＳＣおよび線維芽細胞と比較してＬＰＳ刺激ＭＳＣにおいてアップレギュレートされた遺伝子のリストから、１８のタンパク質を初期スクリーニングのために選択し、６つの陽性ヒットを同定した。この図の中で強調表示されている３つは、ＩＬ−１０アッセイにおいてＩＬ−１０の最高産生量を誘導する。（ｂ）同定された３つタンパク質すべては、一桁異なる希釈系列（ｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ  ｓｅｒｉａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）によって同定したとき固有の活性域（ｗｉｎｄｏｗ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示した。ＬＧＡＬＳ３ＰＢ、ガラクチン−３−結合タンパク質；ＭＦＡＰ５、ミクロフィブリル関連タンパク質５；ＧＡＬＮＴ１、ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１。
【図６】図６は、投与されたＭＦＡＰ５およびＬＧＡＬＳ３ＢＰが、マウスをＴＮＢＳ大腸炎の発症から保護することを示す図である。皮膚を介して１％ＴＮＢＳでマウスを予備感作し、その１週間後に、マウス１匹あたり５０％ＥｔＯＨと５０％滅菌水の混合物中３ｍｇのＴＮＢＳを直腸内投与して大腸炎を誘導した。マウスを２４時間にわたってそれぞれ３μｇのＭＦＡＰ５、ＬＧＡＬＳ３ＢＰおよびＧＡＬＮＴ１で２回、１回はＴＮＢＳ投与と共におよび１回は２４時間後に、処置した。その後、第２日にマウスを犠牲にし、分析のために組織を回収した。予想どおり、ビヒクル（食塩水）で処置したマウスは、結腸の広範な炎症を発症し、陰窩喪失および明白な腸上皮壊死を有した。ＧＡＬＮＴ１で処置したマウスは、同様の組織病理診断によって証明されるように、大腸炎の発症から保護されなかった。対照的に、ＭＦＡＰ５またはＬＧＡＬＳ３ＢＰで処置したマウスは、広範な大腸炎症の発症から保護された。ＭＦＡＰ５およびＬＧＡＬＳ３ＢＰ処置動物からの結腸は、軽度の浮腫、および炎症性組織の少数の病巣のみを示した。
【図７Ａ】図７は、次のことを示す図である。（Ａ）ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳで１回刺激されると、培養白血球のＩＦＮ−γ産生の有意な減少を生じさせることが判明した。同じくこの図からわかるように、Ｆｂ−ＣＭと共にインキュベートされた白血球のＩＦＮ−γ産生は、対照と同じ体積のＲＰＭＩ培地を使用した場合と量の点で類似していた。対照的に、ＬＰＳ刺激ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳでの刺激を前もって受けていなかったＭＳＣより一層低くＩＦＮ−γ産生を低減させた。これらの結果は、ＭＳＣが、本発明者らの識別的遺伝子発現分析の必要条件に合う様式で白血球からのＩＦＮ−γ産生を減少させる特定の因子を分泌することを示していた。実施例２において行った分析から、ＨＡＰＬＮ１が同定され、精製された組換体形態で使用したとき独立して白血球からのＩＦＮ−γ産生を低減させることが観察された。（Ｂ）これらの結果は、ＲＰＭＩ  １６４０中で数桁にわたり希釈されたＨＡＰＬＮ１に関してＩＦＮ−γ産生の用量依存性を示していた。図７は、サイズ分離液体クロマトグラフィー、続いての質量分析においてＭＳＣ−ＣＭ中に見出されたＨＡＰＬＮ１の同定用配列（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）も提示する（下のパネル）（ＧＧＳＤＳＤＡＳＬＶＩＴＤＬＴＬＥＤＹＧＲ、配列番号：１３）。
【図７Ｂ】図７は、次のことを示す図である。（Ａ）ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳで１回刺激されると、培養白血球のＩＦＮ−γ産生の有意な減少を生じさせることが判明した。同じくこの図からわかるように、Ｆｂ−ＣＭと共にインキュベートされた白血球のＩＦＮ−γ産生は、対照と同じ体積のＲＰＭＩ培地を使用した場合と量の点で類似していた。対照的に、ＬＰＳ刺激ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳでの刺激を前もって受けていなかったＭＳＣより一層低くＩＦＮ−γ産生を低減させた。これらの結果は、ＭＳＣが、本発明者らの識別的遺伝子発現分析の必要条件に合う様式で白血球からのＩＦＮ−γ産生を減少させる特定の因子を分泌することを示していた。実施例２において行った分析から、ＨＡＰＬＮ１が同定され、精製された組換体形態で使用したとき独立して白血球からのＩＦＮ−γ産生を低減させることが観察された。（Ｂ）これらの結果は、ＲＰＭＩ  １６４０中で数桁にわたり希釈されたＨＡＰＬＮ１に関してＩＦＮ−γ産生の用量依存性を示していた。図７は、サイズ分離液体クロマトグラフィー、続いての質量分析においてＭＳＣ−ＣＭ中に見出されたＨＡＰＬＮ１の同定用配列（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）も提示する（下のパネル）（ＧＧＳＤＳＤＡＳＬＶＩＴＤＬＴＬＥＤＹＧＲ、配列番号：１３）。
【図８−１】図８は、インビボヒットスクリーニングおよび生存研究を示す図である。（ａ）インビボＬＰＳアッセイの概略図。インビトロで最強の効果を顕在化させた濃度でタンパク質を腹腔内（ＩＰ）投与し、続いて１６時間後に上記タンパク質の第二の用量と共にＬＰＳをＩＰ投与した。ＬＰＳおよび第二のタンパク質用量併用の２日後、マウスを犠牲にし、血清サイトカインおよび組織の組織像（ｔｉｓｓｕｅ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）の変化について評価した。（ｂ）インビボＬＰＳアッセイに付したＢＡＬＢ／ｃＪマウスの血清ＩＬ−１０レベル。＊食塩水と比較してｐ＜０．００１。（ｃ）インビボＬＰＳアッセイに付したＢＡＬＢ／ｃＪマウスの血清ＴＮＦ−αレベル。＊食塩水と比較してｐ＜０．００１。＊＊ＢＭＳＣ−ＣＭと比較してｐ＜０．０５。
【図８−２】図８は、インビボヒットスクリーニングおよび生存研究を示す図である。（ｄ）ヘマトキシリンおよびエオシンで染色したインビボＬＰＳアッセイに付したマウスからの肺組織の代表的顕微鏡写真。（ｅ）ｉ．ｐ．食塩水ビヒクル（濃青色太線）、５μｇ  抗−ＴＮＦ−α抗体（濃青色細線）、４μｇ  ＰＥＮＫ（薄青色太線）または４μｇ  ＭＦＡＰ５（薄青色細線）と同時にＬＰＳ  ｉ．ｐ．の致死用量（３５０μｇ）を受けさせたマウスの生存。スケールバー＝２００μｍ。
【図９−１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−３９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−４９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−５９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−６９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−７９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−８９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−９９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１００】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１０９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１１９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１２９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１３９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１４９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１５９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１６９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１７９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１８９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−１９９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２００】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０８】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２０９】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１０】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１１】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１２】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１３】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１４】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１５】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１６】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【図９−２１７】図９は、ＴＦＰＩ２、ＨＡＰＬＮ１、ＰＣＯＬＣＥ２、ＦＮＤＣ１、ＬＩＦ、ＭＦＡＰ５、ＩＮＨＢＡ、ＳＲＧＮ、ＣＲＩＳＰＬＤ１、ＡＤＡＭＴＳＬ１、ＰＥＮＫ、ＣＤＣＰ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＲＬＦ１、ＣＦＨ、ＦＮ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＨＢＥＧＦ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＢＭＰ２、ＩＧＦＢＰ１、およびＡＰＯＬ１の例示的配列を示す図である。この図は、与えたポリペプチドをコードする例示的アントレジーン番号も提示する。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
骨髄間質細胞因子
ＭＳＣを移植すると観察される治療的恩恵を、ＭＳＣ馴化上清（ＭＳＣ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ）の投与により、完全に反復することができ、一部のケースでは改善することができる。この発見は、大部分のＭＳＣ−免疫細胞共培養研究における抑制が細胞−細胞接触不在下で、用量依存的様式で再現され得るという観察と一致する。
【００７４】
ＭＳＣ馴化上清は、Ｔ細胞に対して抗増殖効果を及ぼさないが、Ｂ細胞の刺激を抑制できる（Ａｕｇｅｌｌｏ、Ｔａｓｓｏら、２００５）。この発見は、ＭＳＣがＴ細胞に関連してそれらの免疫環境に動的に反応することができる一方で、Ｂ細胞発生に関連してそれらの静止、未分化状態で免疫調整作用物質を分泌することもできることを示唆している。また、Ｂ細胞活性と比べてＴ細胞活性を抑制するために必要とされるＭＳＣの数の間におおよそ１〜２桁の差がある（Ｌｅ  Ｂｌａｎｃ、２００３；Ｃｏｒｃｉｏｎｅ、Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏら、２００６）。これらの研究は、ＭＳＣの治療利用を評価する際に考慮すべきＭＳＣ由来因子の興味深い動態および投薬を暗示している。
【００７５】
どの可溶性メディエータがＭＳＣ療法（（ｖａｎ  Ｐｏｌｌ、Ｐａｒｅｋｋａｄａｎら、２００８）において総説されている）に関与するかは、依然として、重要な論争の論題であるが、ＭＳＣによって天然に分泌されると考えられる分子もあれば、誘導可能なものもあるということを明確に区別することができる。多くの候補、例えば、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ−β１）、またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）活性の代謝副産物（Ｋｌｙｕｓｈｎｅｎｋｏｖａ、Ｍｏｓｃａら、１９９８；Ｔｓｅ、Ｂｅｙｅｒら、２０００；Ｄｉ  Ｎｉｃｏｌａ、Ｃａｒｌｏ−Ｓｔｅｌｌａら、２００２；Ｌｅ  Ｂｌａｎｃ、Ｔａｍｍｉｋら、２００３；Ｍｅｉｓｅｌ、Ｚｉｂｅｒｔら、２００４；ＡｇｇａｒｗａｌおよびＰｉｔｔｅｎｇｅｒ、２００５）は、これらの細胞によって基礎分泌される。しかし、ｔｏｌｌ様受容体リガンドまたは炎症性サイトカインによるＭＳＣの刺激は、ＭＳＣセクレトームおよび異なるセットの化学種の変更を引き起こす（Ｂｌｏｃｋ、Ｏｈｋｏｕｃｈｉら、２００９；Ｙａｇｉ、Ｐａｒｅｋｋａｄａｎら、２００９）。例えば、血清中で見出されるＬＰＳは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の急速なアップレギュレーションをもたらし、これはＮＦ−κＢに関連した最初期遺伝子応答による可能性がある。最近、肺におけるＭＳＣの移植の際の抗炎症性タンパク質であるＴＳＧ−６のアップレギュレーションと梗塞後の心筋機能の回復との間の直接的相関が実証された（Ｌｅｅ、Ｐｕｌｉｎら、２００９）。それでもやはり、ＭＳＣによって分泌される最も効力のある因子の広範な調査にもかかわらず、移植ＭＳＣと同じ治療応答を誘発することが証明されたものはない。ＨＬＡ−Ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１Ｒａｇ、ＩＬ−１０、ＰＥＧ２、ＴＧＦβ、Ｇａｌ−１およびＨＧＦをはじめとする多くの因子がＭＳＣ治療活性の大部分を構成すると提案されているが、これらの因子はいずれも、ＭＳＣの治療効力の説明となる十分な活性を有することが証明されていない（Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ、２００９）。実際、本開示より前、すべての以前のアプローチには偏りがあり、ＭＳＣがＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５、ＨＡＰＬＮ１および／またはＰＥＮＫのポリペプチドを分泌することを決して実証しておらず、それどころか仮説として取り上げられてもいない。さらに、本開示は、単離された形態（例えば、ＭＳＣを伴わない形態、および／または組換えで産生されたかもしくは合成で作り出されたかもしくはＭＳＣによって別様に産生された形態）で提供するこれらのポリペプチドが、被験体に外因的に投与されたときに免疫細胞のサイトカイン分泌を変化させる、および／または抗炎症活性を有するという認識を包含し、その初めての実証を表わすものである。
【００７６】
本発明は、数ある中でも、骨髄間質細胞によって天然に産生される特定の因子がサイトカイン産生を調整することを実証する。本発明は、そのような因子を同定し、それらを単離して特性づけし、それらの活性を実証する。本発明が、例えば、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、および／またはそのようなものを作製または使用する方法；ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、および／またはそのようなものを作製または使用する方法；ＭＦＡＰ５ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、および／またはそのようなものを作製または使用する方法；ＰＥＮＫポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）、および／またはそのようなものを作製または使用する方法；ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、それらを含有する組成物、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ならびにそれらの組み合わせを提供することは、本明細書に提供するデータおよびガイダンスを含めて本明細書を精査することにより、当業者には容易に理解される。
【００７７】
従って、本発明は、特定の因子（例えば、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＭＦＡＰ５ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＰＥＮＫポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ならびにそれらの組み合わせ）を提供する。
【００７８】
ＧＡＬＮＴ１
ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（ＧＡＬＮＴ１；別名  ＧａｌＮＡｃ−Ｔ１）は、主としてゴルジ内で活性であるムチン型Ｏ連結グルコシル化酵素である（Ｗｈｉｔｅ、Ｂｅｎｎｅｔｔら、１９９５）。酵素のＵＤＰ−Ｎ−アセチル−アルファ−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼファミリーの他のメンバーとは異なり、ＧＡＬＮＴ１は、細胞外グリコシル化を促進する酵素的活性を有する分泌分子である。ＧＡＬＮＴ１は、細胞質Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、幹ドメインおよび触媒ドメインを有する、ＩＩ型膜タンパク質である（Ｉｍｂｅｒｔｙ、Ｐｉｌｌｅｒら、１９９７）。上記触媒ドメインは、レクチン結合ドメインに加えてロスマン型ヌクレオチド結合ドメインを含有すると考えられる（Ｂｒｅｔｏｎ、Ｏｒｉｏｌら、１９９６；Ｉｍｂｅｒｔｙ、Ｐｉｌｌｅｒら、１９９７）。ＧＡＬＮＴ１の酵素的活性は、グリカンのムチン型Ｏ連結に求められる保存システイン領域に依存する（Ｔｅｎｎｏ、Ｔｏｂａら、２００２）。その酵素的活性は、分泌形態では著しく低減され、このことは代替の細胞外機能の可能性を示唆している（Ｚｈｕ、Ａｌｌｅｎｄｅら、１９９８）。注目すべきことに、炎症性メディエータまたは抗炎症性メディエータの調節または刺激とのＧＡＬＮＴ１の何らかの関連性を記載する事例はない。本発明は、抗炎症メカニズムによる免疫疾患の処置における外因性に送達したＧＡＬＮＴ１の原因となる役割を実証する。１つの具体例を大腸炎に関して提示する。従って、本発明は、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ならびに様々な関連組成物および方法を提供する。
【００７９】
ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド
可溶性ガレクチン３結合タンパク質（ＬＧＡＬＳ３ＢＰ；別名  ９０Ｋ、Ｍａｃ２結合タンパク質、ＣｙＣＡＰ）は、ガレクチン−１、ガレクチン−３およびガレクチン−７を結合する高グリコシル化分泌タンパク質である（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｃｈｅｒａｙｉｌら、１９９１）。これは、造血細胞および腺上皮または粘膜上皮をはじめとする種々の細胞タイプによって合成および分泌され（Ｋｏｔｈｓ、Ｔａｙｌｏｒら、１９９３；Ｕｌｌｒｉｃｈ、Ｓｕｒｅｓら、１９９４）、ならびに正常被験体の血清および他の生体液中にμｇ／ｍＬ範囲で存在する（Ｄ’Ｏｓｔｉｌｉｏ、Ｓａｂａｔｉｏｎｏら、１９９６）。本開示は、数ある中でも、ヒト間葉細胞がＬＧＡＬＳ３ＢＰを分泌することを確証する。
【００８０】
ＬＧＡＬＳ３ＢＰは、ＣＤ５、ＣＤ６、Ｍ１３０、補体因子１、ＷＣ１、および構造的に免疫グロブリンを思い出させる他のタンパク質を含む、スカベンジャー受容体システインリッチドメインスーパーファミリーの１メンバーである（Ｒｅｓｎｉｃｋ、Ｐｅａｒｓｏｎら、１９９４）。非解離条件下および中性ｐＨで、ＬＧＡＬＳ３ＢＰは、凝集して１０００〜１５００ｋＤａの範囲の集合塊を形成する複数の単位のオリゴマーとして存在する（Ｓａｓａｋｉ、Ｂｒａｋｅｂｕｓｃｈら、１９９８）。１つの個別の９７ｋＤａサブユニットは、触媒により７０ｋＤａおよび２７ｋＤａのフラグメントに切断され得る。それは、その生物活性に不可欠であり、ならびに血清または母乳などの異なる媒体に可溶化されるその能力に不可欠であり得る多数の部位で、グリコシル化される。
【００８１】
細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用におけるガレクチンの役割に基づき、ＬＧＡＬＳ３ＢＰは、これらの相互作用を伴う哺乳動物における疾患と関連づけられている（Ｓａｓａｋｉ、Ｂｒａｋｅｂｕｓｃｈら、１９９８）。ＬＧＡＬＳ３ＢＰは、癌およびウイルス感染症を有する患者において高く、多くの事例において、その血清レベルは、生存と無関係であり、それと逆相関していることが判明した（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ、Ｔｉｎａｒｉら、２００２）。回腸嚢炎の臨床発現は、嚢の上皮下粘膜固有層マクロファージにおけるガレクチン−３発現と逆相関している（Ｂｒａｚｏｗｓｋｉ、Ｄｏｔａｎ、２００９）。
【００８２】
ＬＧＡＬＳ３ＢＰについてのノックアウトマウスが存在し（ＴｒａｈｅｙおよびＷｅｉｓｓｍａｎ、１９９９）、該マウスは、発癌性物質アゾキシメタンでの処置後に結腸粘膜過形成および過度の腫瘍形成を自然発症することが判明した（Ｔｏｒｌａｋｏｖｉｃ、Ｋｅｅｌｅｒら、２００９）。炎症性疾患におけるその役割は議論の的になっている。それが免疫応答の増強物質であり得ると報告した者もいる（Ｕｌｌｒｉｃｈ、Ｓｕｒｅｓら、１９９４）。
【００８３】
本開示は、抗炎症メカニズムによる免疫疾患の処置における外因性に送達したＬＧＡＬＳ３ＢＰの原因となる役割を実証する。１つの具体例を大腸炎に関して提示する。従って、本発明は、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ならびに様々な関連組成物および方法を提供する。
【００８４】
ＭＦＡＰ５
ミクロフィブリル関連タンパク質５（ＭＦＡＰ５；別名  ミクロフィブリル関連糖タンパク質−２、ＭＡＧＰ−２）は、ミクロフィブリルに局在し、エラスチンネットワークと会合している、ＥＣＭ糖タンパク質である。ＭＦＡＰ５は、２つの異なるドメイン、すなわちシステイン不含酸性Ｎ末端半分とシステインリッチ塩基性Ｃ末端半分、から成る高親水性分子である。ＭＦＡＰ２（ＭＡＰＧ−１）との顕著な相同性（５７％）を有すること（Ｇｉｂｓｏｎ、Ｈａｔｚｉｎｉｋｏｌａｓら、１９９６）が、特にシステインリッチ領域に関して判明している。両方の分子の中央に近くの一続きの７つのシステインは、それらの配列を比較すると正確にアラインし、システインの分離距離は、高度に保存される。ＭＦＡＰ５は、Ｃ末端でフィブリリン−１および−２を結合し、ならびにＥＧＦ様リピートを含有する他のタンパク質にも結合する（Ｐｅｎｎｅｒ、Ｒｏｃｋら、２００２）。ＭＦＡＰ５は、ＲＧＤインテグリン結合モチーフを含有し、およびインテグリンを結合することが証明されている（Ｇｉｂｓｏｎ、Ｌｅａｖｅｒｓｌｅｙら、１９９９）。ＭＦＡＰ５は、ノッチ受容体経路と相互作用することが証明されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ、Ｌａｕら、２００６）。相反する記述によりこの相互作用は阻害性（Ａｌｂｉｇ、Ｂｅｃｅｎｔｉら、２００８）および活性化性（Ｍｉｙａｍｏｎｏｔ、Ｌａｕら、２００６）と説明され、そのため、ＭＦＡＰ５がノッチを結合し、下流でのシグナル伝達を起こさせるメカニズムは、いまだ不明である。注目すべきことに、今日まで、免疫プロセスに影響を及ぼすＭＦＡＰ５についての記述はなく、ヒト疾患へのその関係づけは確立されていない。最も重要なことに、ＭＦＡＰ５と炎症抑制との因果関係は、決して以前には実証されておらず、仮説として取り上げられてもいない。
【００８５】
本開示は、抗炎症メカニズムによる免疫疾患の処置における外因性に送達したＭＦＡＰ５の原因となる役割を実証する。１つの具体例を大腸炎に関して提示する。従って、本発明は、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ならびに様々な関連組成物および方法を提供する。
【００８６】
ＰＥＡ
プロエンケファリンＡ（Ｐｅｎｋ；別名  ＰＥＡ）は、エンケファリンオピオイドペプチドの前駆体であり、およびタンパク質分解性プロセッシングを受けて、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｍｅｔエンケファリン−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、エンケリチンおよびＰＥＮＫ由来ペプチドを生じさせる（表１）（Ｍｅｔｚ−Ｂｏｕｔｉｇｕｅ、Ｋｉｅｆｆｅｒら、２００３）。
【００８７】
【表１−２】
2013527834.tif 000003
プロテアーゼによるＰＥＮＫの切断は、二塩基性の、リシン−リシン、アミノ酸残基で起こる。これは、脳内の特定の部位ならびに副腎髄質および免疫系の特定の細胞において発現され、炎症に応答して遺伝子発現レベルで増加する（Ｂｅｈａｒ、Ｏｖａｄｉａら、１９９４）。これらの部位におけるＰＥＮＫ遺伝子の応答性の生理的関連は、依然としてはっきりしていない。未刺激ウシ副腎髄質内のＰＥＮＫ由来ペプチドの濃度は、クロム親和性細胞の分泌小胞内の顆粒タンパク質のグラムあたり２００μｇより高い（Ｈｏｏｋ、Ｎｏｃｔｏｒら、１９９９）。髄膜炎菌血症の状況での場合を除いて副腎の炎症は医学的に珍しいものであることに注目することには価値がある。抗菌活性を有するが公知の神経ペプチド機能を有さないペプチドが、副腎髄質クロム親和性細胞分泌物中で同定された。それらは、ＰＥＮＫからのエンケリチンおよびペプチドＢを含む（Ｇｏｕｍｏｎ、Ｌｕｇａｒｄｏｎら、１９９８）。本開示は、ヒト間葉細胞が、ＰＥＮＫおよび／またはＰＥＮＫ由来ペプチドを基礎分泌すること、ならびに炎症性刺激下でこの分泌をアップレギュレートすることを実証する。
【００８８】
ＰＥＮＫが神経ペプチド、抗菌性ペプチドおよび免疫刺激性ペプチドを含有することは、研究者によって提案されている（ＳａｌｚｅｔおよびＴａｓｉｅｍｓｋｉ、２００１）。オピオイド受容体を有する免疫細胞の様々な活性（走化性、細胞傷害性、免疫グロブリン合成）に対するエンケファリンの効果は、記載されている。しかし、精製形態で直接投与されたとき免疫細胞からのサイトカイン分泌を変更するＰＥＮＫの報告はない（Ｓｈａｒｐ、Ｒｏｙら、１９９８）。ＰＥＮＫ欠損マウスを使用する１つの研究では、Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを産生できるが、ＩＬ−４およびＩＬ−１０を産生できないと報告されている（Ｗｅｉｒ、ＭｃＮｅｉｌｌら、２００６）。しかし、この研究により、ＰＥＮＫとこれらのサイトカインとの間の原因の関連性は証明されなかった。
【００８９】
本開示は、抗炎症メカニズムによる免疫疾患の処置における外因性に送達したＰＥＮＫの原因となる役割を実証する。１つの具体例を大腸炎に関して提示する。従って、本発明は、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ならびに様々な関連組成物および方法を提供する。
【００９０】
ＨＡＰＬＮ１
ＨＡＰＬＮ１（別名  軟骨連結タンパク質１、軟骨リンクタンパク質、ＣＲＴＬ１、ヒアルロナン−プロテオグリカンリンクタンパク質１（Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ｌｉｎｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １））、プロテオグリカンリンクタンパク質）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）と会合しているグリコシル化タンパク質である。ＨＡＰＬＮ１は、４種のＨＡＰＬＮ分子のファミリーの１つであり、上記分子のすべてが細胞外マトリックスの構造形成に関係する（Ｓｐｉｃｅｒ、Ｊｏｏら、２００３）。ＨＡＰＬＮタンパク質のファミリーのメンバーは、構造の点で類似しており、大体４５〜５２％の相同性を共有する。ＨＡＰＬＮ１は、バーシカン（別名  コンドロイチン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質２（ＣＳＰＧ２）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン２（ＣＳＰＧ２）およびＰＧ−Ｍとしても公知）と顕著な相同性を共有する。ＨＡＰＬＮ１（別名  ヒアルロナン−プロテオグリカンリンクタンパク質１；軟骨リンクタンパク質；バーシカンコアタンパク質）は、ヒアルロナン（ＨＡ）およびコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）を１：１：１比で凝集させるリンクタンパク質である。これらのＨＡ−ＣＳＰＧ凝集体は、ＣＤ４４、ＥＧＦ受容体、硫酸化糖脂質、テネイシン、フィブリン（ｆｉｂｕｌｉｎ）、および神経細胞接着分子に結合することが報告されている（Ｎｅａｍｅ、Ｃｈｒｉｓｔｎｅｒら、１９８６；Ｂａｒｔａ、Ｄｅａｋら、１９９３）。このタンパク質は、Ｎ末端シグナル配列、続いてＩｇドメイン（ＣＳＰＧに結合する）、および２つの連続するプロテオグリカンタンデムリピート領域で構成されている。
【００９１】
ＨＡＰＬＮ１は、主として小腸および胎盤に発現が限定されると報告されている。ＨＡＰＬＮ１が特定の癌に関連して顕著にアップレギュレートされることは証明されており、該分子の過発現は、中皮腫の腫瘍形成および乳癌の浸潤と結びつけられている（Ａｕｖｉｅｎ、Ｔａｍｍｉら、２０００；Ｉｖａｎｏｖａ、Ｇｏｐａｒａｊｕら、２００９）。本開示は、骨髄に由来するヒト間葉細胞におけるＨＡＰＬＮ１発現および産生を記載する。ＨＡＰＬＮ２、ＨＡＰＬＮ３およびＨＡＰＬＮ４に加えて、ＨＡＰＬＮ１は、抗炎症性分子ＴＳＧ−６と構造的特徴を共有することが示されている（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ、Ｍａｈｏｎｅｙら、２００３）。しかし、ＨＡＰＬＮ１と免疫プロセスとの間の何らかの関連性を実証する報告は存在しない。特に、ＨＡＰＬＮ１と本明細書に記載するような刺激された白血球からのＩＦＮ−γの低減との間の関連づけはなされていない。
【００９２】
一部の実施形態において、提供するポリペプチドは、免疫調整特性を有する。一部の実施形態において、提供するポリペプチドは、培養中の哺乳動物白血球と接触させたとき該哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質または抗炎症性作用物質の産生を変更する能力を特徴とする。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））によって刺激された白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、抗炎症性メディエータ（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））によって刺激された白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、炎症促進性メディエータによって刺激されていないナイーブ白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、抗炎症性メディエータによって刺激されていないナイーブ白血球である。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は増加する。一部のそのような実施形態において、産生は、阻害される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、炎症促進性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、抗炎症性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記炎症促進性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。
【００９３】
一部の実施形態において、提供する因子は、１つ以上を大腸炎マウスに投与したとき、それらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱することを特徴とする。
【００９４】
一部の実施形態において、提供する因子は、ＭＳＣ活性の研究（例えば、外因性（ｘｅｎｏｇｅｎｅｉｃ）培養におけるＭＬＲの抑制を報告する（Ｄｊｏｕａｄ、Ｐｌｅｎｃｅら、２００３；Ｌｉｕ、Ｌｕら、２００４）を参照のこと）と一致して、それらが種の境界を越えてそれらの効果を発揮することを特徴とする。
【００９５】
抗体および受容体
特定の骨髄間質細胞因子を同定し、提供することで、本発明は、そのような因子に（例えば、ＧＡＬＮＴ１遺伝子、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ遺伝子、ＭＦＡＰ５遺伝子、ＨＡＰＬＮ１遺伝子および／またはＰＥＮＫ遺伝子の１つ以上の産物を含むように）特異的に結合する抗体および受容体を提供する。例えば、一部の実施形態において、抗体および／または受容体は、提供する骨髄間質細胞因子、例えばＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＭＦＡＰ５ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＰＥＮＫポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、それらをコードする核酸（および／またはそのような核酸の相補体）；および／またはそれらの組み合わせに特異的に結合する。多くの実施形態において、提供する抗体は、ポリペプチドに特異的に結合する。
【００９６】
本発明は、そのような抗体および／もしくは受容体を（個々に、または提供するポリペプチドと一緒に）含有する組成物、そのような抗体および／もしくは受容体を同定、特性づけおよび／もしくは産生する方法、ならびに／またはそのような抗体および／もしくは受容体を（例えば、研究的、診断的、および／もしくは治療的応用に）用いる方法も提供する。
【００９７】
薬学的組成物
一般に、薬学的組成物は、活性作用物質（例えば、提供する骨髄間質細胞因子ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）および１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアもしくは賦形剤を含む。典型的に、上記活性作用物質は、治療有効量で存在する。
【００９８】
本発明の一部の実施形態において、薬学的組成物は、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれに対する抗体および／もしくは受容体）を、培養中の白血球によるサイトカイン産生を変更するために十分な量で含む。例えば、一部の実施形態において、薬学的組成物は、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／または抗体および／または受容体）を、哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症性作用物質または抗炎症性作用物質の産生を変更するために十分な量で含む。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は増加する。一部のそのような実施形態において、産生は、阻害される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記サイトカインは、炎症促進性サイトカインである。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記サイトカインは、抗炎症性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記炎症促進性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性作用物質は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。
【００９９】
本発明の一部の実施形態において、薬学的組成物は、組み合わせで表２における遺伝子の２つ以上の提供するポリペプチド産物（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を、培養中の白血球によるサイトカイン産生を変更するために十分な量で含む。
【０１００】
【表２−１】
2013527834.tif 000004
【０１０１】
【表２−２】
2013527834.tif 000005
例えば、一部の実施形態において、薬学的組成物は、２つ以上の提供するポリペプチド（ならびに／または抗体および／もしくは受容体）の組み合わせを、哺乳動物白血球による少なくとも１つの炎症性作用物質または抗炎症性作用物質の産生を変更するために十分な量で含む。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））によって刺激された白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、抗炎症性メディエータ（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））によって刺激された白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、炎症促進性メディエータによって刺激されていないナイーブ白血球である。一部の実施形態において、哺乳動物白血球は、抗炎症性メディエータによって刺激されていないナイーブ白血球である。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれより大きく変更される。一部のそのような実施形態において、産生は増加する。一部のそのような実施形態において、産生は、阻害される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、炎症促進性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記作用物質は、抗炎症性作用物質である。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記炎症促進性作用物質は、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８およびインターロイキン−８ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される。一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性分子は、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される；一部のそのような実施形態において、少なくとも１つの上記抗炎症性分子は、ＩＬ−１０である、またはＩＬ−１０を含む。
【０１０２】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、提供する因子および／または２つ以上の組み合わせ（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を、該薬学的組成物を大腸炎マウスに投与したときにそれらの大腸炎の１つ以上の特色が減弱するような量で含む。
【０１０３】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、提供する因子および／または２つ以上の組み合わせ（および／またはそれらに対する受容体）を、そのような因子（および／または受容体）がヒト血清中で天然に見いだされる濃度に匹敵する濃度で含む。
【０１０４】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、提供する因子および／または２つ以上の組み合わせ（および／またはそれらに対する受容体）を、１０μｇ／ｍＬから二桁以内の量で含む。
【０１０５】
本発明による薬学的組成物を任意の適する投与経路用に処方することができる。例えば、組成物を静脈内、非経口、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼科的、心室内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内またはエーロゾル投与用に処方することができる。一部の実施形態において、薬学的組成物は、経口送達用に処方される。一部の実施形態において、薬学的組成物は、非経口送達用に処方される。特に関節リウマチの処置については、他の適切な経路と共にとりわけ関節内投与が意図される。
【０１０６】
薬学的組成物は、液体の液剤または懸濁剤の形態で（例えば、静脈投与用、経口投与用などとして）あってよい。あるいは、薬学的組成物は、固体形態で（例えば、例えば経口投与用の、錠剤またはカプセル剤の形態で）あってもよい。一部の実施形態において、薬学的組成物は、散剤、滴剤、エーロゾル剤などの形態であってもよい。
【０１０７】
処方物を作製するための当該技術分野において周知の方法および剤は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａに記載されている。非経口投与用の処方物は、例えば、賦形剤、滅菌水または食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓ）を含有し得る。
【０１０８】
所望される場合には、緩慢放出または持続放出の送達システムを利用してもよい。生体適合性、生体分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。他の潜在的に有用な非経口送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入用の処方物は、賦形剤、例えばラクトース、を含有してよく、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水性溶液であってよく、または点鼻剤の形態でもしくはゲルとして投与するための油性溶液であってよい。
【０１０９】
本明細書に記載するように、薬学的組成物は、効果が達成されるために適する用量の活性作用物質を含有するように処方され、典型的に、単位剤形で投与される。有効量の精製分子または分子混合物を用いて、本明細書に記載する疾患または状態を処置する。分子または分子混合物の正確な投薬量は、例えば、レシピエントの年齢および体重、投与経路、ならびに処置すべき疾患または状態の重症度および性質に依存し得る。一般に、選択される投薬量は、重大な毒性作用または望ましくない副作用を生じることなく、疾患もしくは状態、またはそれらの１つ以上の症状を防止、改善または処置するために十分でなければならない。
【０１１０】
用途
骨髄間質細胞因子（例えば、本明細書に記載のポリペプチド）、それらに対する抗体および受容体、ならびに本明細書に記載の組成物には様々な用途があり、それらの多くは、本開示を読むことにより当業者には容易に明白となる。そのような用途としては、様々な研究関連用途、診断用途、および／または治療用途が挙げられる。
【０１１１】
ほんの二、三の例を挙げると、特定の骨髄間質細胞因子（例えば、本明細書に記載のポリペプチド）ポリペプチドが本発明に従って同定されたので、当業者には他の因子の性能または同一性を比較する試薬としてそれらを使用できることが明白である。
【０１１２】
代替的にまたは加えて、そのような因子に対する抗体および受容体を、例えばレベル（例えば、異なる患者、器官、組織および／または細胞タイプなどにおける提供する因子の１つ以上についてのレベル）、親和性（例えば、結合親和性など）の測定をはじめとする、該因子の特性づけに使用することができる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、インビボで行われる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、インビトロで行われる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激された細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激されていない細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激された細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、特性決定のアッセイは、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコ���ニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激されていない細胞を使用して行われる。
【０１１３】
なお、さらに、本発明は、提供する因子のレベルを検出して、例えばそのような因子を含有する試料が治療能力を有するかどうかを評価するためのシステムを提供する。一部の実施形態において、評価すべき試料は、１つ以上の骨髄間質細胞を含む。一部の実施形態において、評価すべき試料は、薬学的処方物である、または薬学的処方物を含む。例えば、一部の実施形態において、本発明は、試料中の１つ以上の提供する因子のレベルを検出すること、ならびに、例えばその検出されたレベルに基づいて、その試料が、必要レベルの本明細書に記載の骨髄間質細胞因子を含有するまたはしないため治療能力を有する可能性があるかまたは可能性がないということを決定することにより、提出された治療試料の質を評価するおよび／または確認するシステムを提供する。一部の実施形態において、検出アッセイは、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激された細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、検出アッセイは、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激されていない細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、検出アッセイは、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激された細胞を使用して行われる。一部の実施形態において、検出アッセイは、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしそれらに限定されない））で予備刺激されていない細胞を使用して行われる。
【０１１４】
提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物の治療用途は、例えば、医療における用途を含む。例えば、提供する組成物を、炎症に関連する１つ以上の疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体に投与することができる。一部のそのような実施形態において、上記被験体は、表３に提示する１つ以上の疾患、障害または状態に罹患している、または罹患しやすい。
【０１１５】
【表３】
2013527834.tif 000006
一部のそのような実施形態において、上記被験体は、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、心筋梗塞、新生物、慢性感染性疾患、全身性エリテマトーデス、急性腎傷害、敗血症、多発性臓器機能不全症候群、急性肝不全、慢性肝不全、慢性腎不全、膵炎、グレーヴス病ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される１つ以上の疾患、障害または状態に罹患している、または罹患しやすい。
【０１１６】
一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、哺乳動物における１つ以上の抗炎症性作用物質の産生を増加させるために使用される。一部の実施形態において、提供する因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、哺乳動物における１つ以上の炎症性作用物質の産生を減少させるために使用される。
【０１１７】
一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））での処置を以前に受けたおよび／または現在受けている患者に投与される。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの炎症促進性メディエータで予備刺激されている。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの炎症促進性メディエータで予備刺激されていない。一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、少なくとも１つの炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））での処置を以前に受けたことがないおよび／または現在受けていない患者に投与される。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの炎症促進性メディエータで予備刺激されていない。
【０１１８】
一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））での処置を以前に受けたおよび／または現在受けている患者に投与される。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの抗炎症性メディエータで予備刺激されている。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの抗炎症性メディエータで予備刺激されていない。一部の実施形態において、提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物は、少なくとも１つの抗炎症性メディエータ（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））での処置を以前に受けたおよび／または現在受けている患者に投与される。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの抗炎症性メディエータで予備刺激されていない。一部の実施形態において、そのような患者の白血球は、１つ以上の提供する骨髄間質細胞因子（ならびに／またはそれらに対する抗体および／もしくは受容体）、および／またはそれら（ならびに／またはそれらに対する抗体および／も���くは受容体）を含む組成物での処置の前に、少なくとも１つの抗炎症性メディエータで予備刺激されていない。
【０１１９】
併用療法
当業者には明らかであるが、本明細書に記載する薬学的組成物を併用療法で用いることができる。一部の実施形態において、併用される２つ以上の作用物質は、単一組成物で投与される；一部の実施形態において、併用される２つ以上の作用物質は、別々の組成物で投与される。
【０１２０】
本明細書に記載の一部の実施形態において、個々の骨髄間質細胞因子（例えば、本明細書に記載のポリペプチド）ポリペプチド（ならびに／または他の提供する作用物質もしくは組成物）は、互いとの併用（例えば、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチド、前述の物のいずれかをコードする核酸、および／または前述の物のいずれかに対する抗体のうちの１つ以上の任意の併用）で投与される。一部の実施形態において、表２中の遺伝子によってコードされている提供するポリペプチド（ならびに／または他の提供する作用物質もしくは組成物）は、互いとの併用で、および／または１つ以上の疾患、障害もしくは状態の処置に使用される他の因子と併用で投与される。一部の実施形態において、１つ以上の上記疾患、障害または状態は、炎症を特徴とする。
【０１２１】
一部の実施形態において、個々の骨髄間質細胞（例えば、本明細書に記載するポリペプチド）ポリペプチド（ならびに／または他の提供する作用物質もしくは組成物）は、１つ以上の炎症促進性メディエータ（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））と併用で投与される。一部の実施形態において、個々の骨髄間質細胞（例えば、本明細書に記載のポリペプチド）ポリペプチド（ならびに／または他の提供する作用物質もしくは組成物）は、１つ以上の抗炎症性メディエータ（例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせ（しかしこれらに限定されない））と併用で投与される。
【実施例】
【０１２２】
本発明者らは、ＢＭＳＣによって発現されるタンパク質の新規スクリーニング方法を開発した。このアプローチ（「富化タンパク質スクリーニング（ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）」または「ＥＰＳ」と呼ぶことがある）の設計を示し、図１ａに記載する。
【０１２３】
以下の実施例は、ＭＳＣによって産生される特定の因子を同定するための、ならびに／またはＭＳＣによって産生される特定の因子が、例えば１０μｇ／ｍＬから二桁以内の濃度で、および／もしくは関連化合物がヒト血清中で天然見出される濃度から一桁以内の（もしくは、他の点では匹敵する）濃度で、培養中の白血球からの炎症性サイトカイン産生を調整することを実証するための、これらの方法の使用を説明するものである。これらの実施例は、これらの因子を精製形態で外因的に送達して、マウスを炎症性疾患、障害または状態（例えば、ＴＮＢＳ大腸炎）から保護できることも実証する。１つの特定の実施例において、遺伝子ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５、ＧＡＬＮＴ１、ＣＦＨ、ＴＦＰＩ２、ＰＥＮＫ、ＨＡＰＬＮ１およびＣＲＬＦ１の、単離され精製された分子産物を、１０μｇ／ｍＬから、より高いかまたはより低いかのいずれか、五桁以内の濃度で投与し、それらが培養中のヒト白血球におけるＩＬ−１０産生を促進することまたはＩＦＮ−γ産生を抑制することのいずれかを証明した。これらの精製分子産物うちの４つ、すなわち遺伝子ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５、ＰＥＮＫおよびＧＡＬＮＴ１からのもの、を大腸炎マウスに投与し、４つのうちの３つ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＰＥＮＫおよびＭＦＡＰ５、が、マウスを急性大腸炎の発症から保護することを証明した。
【０１２４】
材料および方法
統計
別様に述べない限り、すべての実験を四重反復で繰り返し、すべてのデータは、対応のある両側スチューデントＴ検定を用いて有意性を評価した。
【０１２５】
細胞培養および馴化培地
以前に記載されているように、ＢＭＳＣを単離し、精製し、成長させ、特性づけし、線維芽細胞を成長させた（Ｊｉａｏ，Ｙ．、Ｍｉｌｗｉｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｙａｒｍｕｓｈ，Ｍ．Ｌ．およびＰａｒｅｋｋａｄａｎ，Ｂ．、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、第６７７巻（編集：Ｍ．ＣｕｔｕｒｉおよびＩ．Ａｎｅｇｏｎ）（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ；２０１０）；およびＰａｒｅｋｋａｄａｎ，Ｂ．ら、Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｆｕｌｍｉｎａｎｔ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｆａｉｌｕｒｅ、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２（２００７）；これら両方の内容は参照により本明細書に援用されている）。すべてのＢＭＳＣを２〜５継代で使用した。馴化培地も、以前に記載されているように回収して濃縮した（ｖａｎ  Ｐｏｌｌ，Ｄ．ら、Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４７、１６３４−１６４３（２００８）；参照により本明細書に援用されている）。遺伝子発現分析に使用したＢＭＳＣＬＰＳ馴化培地および細胞については、ＢＭＳＣを＞８０％集密まで成長させ、ＰＢＳで２回すすいだ。その後、１μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４；ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ）を補充したＢＭＳＣまたは線維芽細胞増殖培地を２４時間にわたって細胞に添加し、２４時間の時点で細胞を再びＰＢＳで２回すすぎ、さらに２４時間、無血清ＤＭＥＭと共にインキュベートして馴化培地を生成した。慣例により、１×は、１５ｍＬのコンディショニング培地を２×１０６細胞の存在下で２４時間インキュベートし、回収し、１ｍＬの最終体積に濃縮したときに達成される馴化培地の濃度を指す。
【０１２６】
末梢血単核細胞効力アッセイ
このアッセイは、以前どおりに行った（Ｊｉａｏ，Ｙ．、Ｍｉｌｗｉｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｙａｒｍｕｓｈ，Ｍ．Ｌ．およびＰａｒｅｋｋａｄａｎ，Ｂ．、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、第６７７巻（編集Ｍ．ＣｕｔｕｒｉおよびＩ．Ａｎｅｇｏｎ）（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ；  ２０１０；参照により本明細書に援用されている）。健常ボランティアからの採血についての許可をＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌから得た。大部分の実験について、効力アッセイをＩＬ−１０分析のために５時間で終わらせた。
【０１２７】
遺伝子発現分析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、カリフォルニア州サンタクララ）を使用して遺伝子発現を評価した。Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージ（Ｇｅｎｔｌｅｍａｎ，Ｒら、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ：ｏｐｅｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５、Ｒ８０（２００４）；参照により本明細書に援用されている）を使用してアレイ品質を評価した。すべてのアレイが目視検査に合格し、人為的な外れ値は特定されなかった（ｎ＝３アレイ／細胞タイプ）。ロバストマルチアレイ平均（ＲＭＡ）アルゴリズム（Ｉｒｉｚａｒｒｙ，Ｒ．ら、Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ  ｏｆ  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｐｒｏｂｅ  ｌｅｖｅｌ  ｄａｔａ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１、ｅ１５（２００３）；参照により本明細書に援用されている）を使用して、Ｒａｗ  ＣＥＬファイルを処理した。観察された表現型群と相関する遺伝子を同定するために、本発明者らは、ｌｉｍｍａ（Ｓｍｙｔｈ，Ｇ．、Ｌｉｎｅａｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｂａｙｅｓ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３、１０２７（２００４）；参照により本明細書に援用されている）を使用して統計的線形モデルをデータに当てはめ、その後、ＦＢ対ＢＭＳＣ；ＢＭＳＣ対ＬＰＳといった目的の対比で識別的遺伝子発現について検査した。ＢｅｎｊａｍｉｎｉおよびＨｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）法（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ，Ｙ．およびＨｏｃｈｂｅｒｇ，Ｙ．、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｌｓｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｒａｔｅ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒｆｕｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ（Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ）５７、２８９−３００（１９９５）；参照により本明細書に援用されている）を用いて複数の検査実施についての結果を処理し、１％未満の誤発見率カットオフを用いて有意性を決定した。ＦＢと比較してＢＭＳＣにおいてアップレギュレートされることおよびＢＭＳＣと比較してＢＭＳＣＬＰＳにおいて同程度に発現されるまたはアップレギュレートされることが特定されたすべての遺伝子を、次に、ヒト細胞による分泌タンパク質の産生の決定的証拠についての文献調査によって分析して、ここに報告する遺伝子のリストを作製した。第二計算生物学施設との共同研究で行った独立した分析により、文献調査によって特定された分泌タンパク質と９５％超重複するというこれらの同じ結果が確認された。
【０１２８】
組換えタンパク質スクリーニング
組換えタンパク質は、商業的供給業者（Ａｂｎｏｖａ、台北、台湾）から獲得した。それらのタンパク質をＰＢＳで希釈し、ＰＢＭＣ効力アッセイ物に添加して、約１μｇ／ｍＬから約０．０１ｎｇ／ｍＬにわたる最終濃度範囲を達成した。
【０１２９】
ＥＬＩＳＡおよびウエスタンブロット
使用したＥＬＩＳＡキットは、商業的供給業者から得、その製造業者の指示に従って使用した（細胞上清中のＩＬ−１０：ＢＤ、ニュージャージー州フランクリンレイク；ＬＧＡＬＳ３ＢＰ：Ａｂｎｏｂａ、台北、台湾；動物血清からのＩＬ−１０およびＴＮＦ−α：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）。ＧＡＬＮＴ１、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫをブロットするために、タンパク質ゲル電気泳動（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）を用いてＦＢ−ＣＭ、ＢＭＳＣ−ＣＭおよびＢＭＳＣＬＰＳ−ＣＭを泳動させ、その後、１：５００（ＧＡＬＮＴ１およびＭＦＡＰ５）または１：１００（ＰＥＮＫ）の希釈で利用する検出抗体（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）、およびＨＲＰと結合体化させた対応する二次抗体（ＧＡＬＮＴ１およびＦＭＡＰ５については抗ウサギ、ならびにＰＥＮＫについては抗ヤギ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を使用してブロッティングした。ＬＧＡＬＳ３ＢＰ  ＥＬＩＳＡおよびＭＦＡＰの５ブロットには１×馴化培地を使用し、ＧＡＬＮＴ１およびＰＥＮＫのブロットには２０×馴化培地を使用した。
【０１３０】
質量分析
質量分析は、Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳｃｈｏｏｌのＢｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＣｅｎｔｅｒのＭａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｏｒｙ  Ｃｏｒｅ施設において、以前に記載されているように行った（Ｊｉａｎｇ，Ｘ．、Ｃｈｅｎ，Ｓ．、Ａｓａｒａ，Ｊ．およびＢａｌｋ，Ｓ．、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ（ＰＴＥＮ）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐ１１０  ａｎｄ  ｐ１１０  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８５、１４９８０（２０１０）；参照により本明細書に援用されている）。ＢＭＳＣ−ＣＭ、ＦＢ−ＣＭおよびＢＭＳＣＬＰＳ−ＣＭの１０×試料を最初にＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、バンドを切り出し、タンデムＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のためにトリプシン消化した。ペプチド同定についての誤発見率（ＦＤＲ）は、約１．５％であり、タンパク質同定については０．５％未満であった。
【０１３１】
インビボマウスアッセイ
Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅの研究動物管理に関する動物の権利の政策に従ってすべての手順を行った。致死未満のＬＰＳモデルについては、８週齢のメスＢＡＬＢ／ｃＪマウス（ｎ≧３）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州バーハーバー）に初回用量の、ビヒクルまたは実験治療薬のうちの１つ：２００μＬの食塩水（ビヒクル）、または２００μＬの食塩水で希釈した３μｇのタンパク質（例えば、ＧＡＬＮＴ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５もしくはＰＥＮＫ）、または１ｍＬの１×ＢＭＳＣ−ＣＭ、のいずれかをＩＰ投与した。１６時間後、生理食塩水で希釈した１００μｇ用量のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）と共に二回目の用量のビヒクルまたは治療薬をマウスに施した。４８時間後、マウスを犠牲にし、組織および血液を分析のために回収した。血清をＥＬＩＳＡによりＩＬ−１０およびＴＮＦ−αの存在について検査し、該動物の肺、肝臓および腎臓をヘマトキシリンおよびエオシン染色のために保存した。致死ＬＰＳモデルについては、８週齢のメスＢＡＬＢ／ｃＪマウス（ｎ≧５）に、致死量のＬＰＳ（１００μＬ生理食塩水中の３５０μｇ  ＬＰＳ）と、ビヒクル（陰性対照）、５μｇ  抗ＴＮＦ−α（陽性対照；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）、１００μＬの生理食塩水で希釈した４μｇ  ＭＦＡＰ５、または１００μＬの生理食塩水で希釈した４μｇのＰＥＮＫのいずれかとを同時投与した。マウスを７日間（１６８時間）、生存についてモニターした。
【０１３２】
ＢＭＳＣ−ＣＭのクロマトグラフィー
ＢＭＳＣ−ＣＭをＡＫＴＡ精製装置ＦＰＬＣ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、バッキンガムシア、英国）の流入回路に注入し、０．５ｍＬ／分で流れるように設定した。注入したＢＭＳＣ−ＣＭをＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００サイズ排除カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、バッキンガムシア、英国）またはＭｏｎｏ  Ｑ  １０／１００  ＧＬイオン交換カラムのいずれかに流し、ＡＫＴＡ  Ｆｒａｃ−９５０（０．５ｍＬ；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、バッキンガムシア、英国）を使用して固定容量の分画を行った。
【０１３３】
ＢＭＳＣの前馴化
ＢＭＳＣを培養し、＞８０％集密まで増殖させた。培養培地を吸引し、細胞をＰＢＳで２回すすいだ。細胞に様々な濃度の次のものを補充した培養培地を添加した：ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）；Ｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃ  ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）；ならびにＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）。これらの添加物の存在下で２４時間、細胞をインキュベートし、その後、上清を吸引し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＤＭＥＭコンディショニング培地を添加した。ＤＭＥＭコンディショニング培地を細胞の存在下で２４時間インキュベートし、２４時間の時点で、ＢＭＳＣ−ＣＭについてのようにそれを回収して濃縮した。
【０１３４】
実施例１：ＭＳＣ分泌因子による抗炎症性サイトカイン産生の刺激
無血清ＤＭＥＭの存在下で２４時間、ＭＳＣを培養し、その後、３−ｋＤａカットオフ限外濾過膜を使用することにより上清を回収および濃縮して、ＭＳＣ馴化培地（ＭＳＣ−ＣＭ）と本明細書において呼ぶものを生じさせることにより、骨髄間質細胞分泌因子の調製物を作製した。特定の実験では、無血清ＤＭＥＭ中でのコンディショニング前に２４時間、ＭＳＣ成長培地に補充した１μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した、皮膚線維芽細胞からまたはＭＳＣから、馴化培地を調製した。馴化培地の濃度は、次の命名法によって定義した：１×ＭＳＣ−ＣＭは、本明細書では、２４時間のコンディショニング後に１ｍＬの体積にまで濃縮された、無血清ＤＭＥＭの存在下で培養された２×１０６ＭＳＣの等価物に相当する。従って、１０×ＭＳＣ−ＣＭは、本明細書では、馴化され、１ｍＬの最終体積に濃縮された、２０×１０６細胞の等価物に相当する。
【０１３５】
白血球を新鮮なヒト全血から調製し、回収し、フィコールの存在下で３０分間、１５００×ｇで回転させた。単核細胞層を新たな試験管に移し、ＲＰＭＩ  １６４０で１回洗浄した。それらの単核細胞を、９６ウエルプレートの１ウエルにつき５０μＬのＲＰＭＩ  １６４０中、１ウエルにつき１×１０５の密度でプレーティングした。その後、直ちに、各ウエルにＭＳＣ−ＣＭを添加し、単核細胞の存在下で１６時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μｇ／ｍＬのＬＰＳを含有する５０μＬのＲＰＭＩ  １６４０を各ウエルに添加し、さらに５時間インキュベートした。得られた上清を回収し、ＥＬＩＳＡによりヒトインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）について分析した。ＭＳＣ−ＣＭと共に白血球をインキュベートしてＩＬ−１０刺激活性を決定するこの手順を、これからは、「ＩＬ−１０アッセイ」と呼ぶこととする。
【０１３６】
図１ｂ〜１ｃから分かるように、ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳで一旦刺激されると培養白血球のＩＬ−１０産生の顕著な増加を生じさせることが判明した。同じくこの図から分かるように、ＭＳＣ−ＣＭと共にインキュベートした白血球のＩＬ−１０産生は、用量依存様式で応答した。これは、ＩＬ−１０応答の効力に対する馴化培地濃縮の正の効果を示している。
【０１３７】
再現性のあるインビトロ効力アッセイを用いて、ＢＭＳＣ−ＣＭのバルク抗炎症活性を評価した（図１ｂ）。これらのアッセイは、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるＩＬ−１０のＬＰＳ刺激産生が、ビヒクル対照と比較して、ＢＭＳＣ−ＣＭと共にＰＢＭＣをインキュベートしたときに顕著に増加したことを実証した（図１ｃ）。ＰＢＭＣ中のＩＬ−１０のアップレギュレーションは、時間および用量依存性であり（図２ａ〜ｂ）、ＢＭＳＣ−ＣＭのプロテアーゼ感受性の構成成分によって誘導された（図２ｃ）。
【０１３８】
実施例２：ＭＳＣからの活性因子を決定するための識別的遺伝子発現分析
このＩＬ−１０応答に関与する個々の因子を同定および精製するために、本発明者らはＬＣ／ＭＳ分析を行った。本発明者らは、サイズおよび電荷に基づくＬＣ分離を用いて活性領域の同定に成功した（図３ａ〜ｂ）。
【０１３９】
ＢＭＳＣによって分泌される数百ものタンパク質の個々のスクリーニング（ｖａｎ  Ｐｏｌｌ，Ｄ．ら、Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４７、１６３４−１６４３（２００８）；ならびにＣｈｅｎ，Ｌ．、Ｔｒｅｄｇｅｔ，Ｅ．、Ｗｕ，Ｐ．およびＷｕ，Ｙ．、Ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｃｒｕｉｔ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３（２００８）；これらの両方が参照により本明細書に援用されている）を回避するために、本発明者らは、ＢＭＳＣ−ＣＭの抗炎症活性に寄与する候補タンパク質についての合理的富化を可能にする比較遺伝子発現スキームを開発した。このために、先ず、本発明者らは、本発明者らの効力アッセイにおいてＩＬ−１０アップレギュレーションと関係づけられたＢＭＳＣ遺伝子に関して「ＢＭＳＣ識別特性」を同定しようと努めた。これは、上記効力アッセイにおいて活性がない以外はＢＭＳＣと類似した多くの遺伝子を発現する可能性がある１つ以上の、比較によるＢＭＳＣ類似体の同定につながった。類似の間質細胞（正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＦＢ））からのＣＭを検査し、効力アッセイにおいてＦＢ−ＣＭがＩＬ−１０発現の有意な増加を生じさせないことを決定した（図１ｄ）。ＢＭＳＣとＦＢの遺伝子発現の比較により、ＢＭＳＣ中の独自にアップレギュレートされる約５００の遺伝子のリストを得た。その後、１つの追加の、しかし欠くことのできない、比較群を含めて「ＢＭＳＣ識別特性」を改良した。
【０１４０】
その後、ＢＭＳＣ−ＣＭの活性が強化される条件を確立することにより、ＢＭＳＣの発現識別特性が混乱させられた（ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ）。ＢＭＳＣは、多数の表面サイトカイン、およびそれらの免疫調整表現型に結びつけられているｔｏｌｌ様受容体を提示する（Ｔｏｍｃｈｕｃｋ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｄｒｉｖｅ  ｔｈｅｉｒ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ２６、９９−１０７  （２００８）；参照により本明細書に援用されている）。ＢＭＳＣを、コンディショニング前２４時間にわたってこれらの受容体についての同種のリガンドの選択物で予備刺激した。これらの実験により、ＬＰＳで予備刺激された細胞からのＢＭＳＣ−ＣＭが、上記効力アッセイにおいて有意に高い活性を示すことを実証した（図１ｄおよび図２ｄ）。この情報を用いて、ＢＭＳＣ特異的遺伝子のリストを、ＢＭＳＣと比較して同じレベルで維持されるまたはＬＰＳで刺激されたＢＭＳＣ（ＢＭＳＣＬＰＳ）により有意にアップレギュレートされる遺伝子と相互参照することによって、本発明者らの分析をさらに改良した。この比較により、１３９の遺伝子が明らかになった（図１ｅ）。その後、文献検索を行って、これらの遺伝子のうちのどれが分泌タンパク質に応答するかを決定することにより、高度に富化された２２遺伝子のセットを得た（図１ｆ）。
【０１４１】
組換え分子を、表２に載せた遺伝子の産物として得た。上記産物は、ＭＳＣおよび線維芽細胞と比較して、ＬＰＳで予備刺激したＭＳＣにおいてアップレギュレートされた遺伝子の分泌分子画分の代表である。次に、本発明者らは、富化技術によって同定された２２の候補遺伝子に対応する精製組換えタンパク質ライブラリを組み立てた。インビトロ効力アッセイにおいて生理学的に適切な濃度範囲を用いてタンパク質を個々にスクリーニングした。２２のスクリーニングされたタンパク質のうちの４つが、約１００ｎＭ濃度で存在するときにＩＬ−１０分泌のアップレギュレーションに成功することが判明した（図４ａ）。
【０１４２】
組換え分子を、表２に載せた遺伝子の産物として得た。上記産物は、ＭＳＣおよび線維芽細胞と比較して、ＬＰＳで予備刺激したＭＳＣにおいてアップレギュレートされた遺伝子の分泌分子画分の代表である。上記分子をＲＰＭＩ  １６４０で希釈し、ＩＬ−１０アッセイを用いて活性を評価した（図５および図４ａ）。最も効力のある４つの分子は、遺伝子ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５、ＧＡＬＮＴ１およびＰＥＮＫのタンパク質産物であり、すべてが、１０×ＭＳＣ−ＣＭによって誘導されるものに勝るＩＬ−１０産生の増加を誘導した。図５は、これらの分子のうちの３つと共にインキュベートしたＩＬ−１０の産生増加を示し、およびＲＰＭＩ  １６４０での数ケタの希釈にわたって用量依存性を示す。
【０１４３】
ＢＭＳＣ−ＣＭが４つのタンパク質、ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（ＧＡＬＮＴ１）、ガレクチン−３−結合タンパク質（ＬＧＡＬＳ３ＢＰ）、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、を含有することを確認するために、本発明者らは、ＧＡＬＮＴ１、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫについてはウエスタンブロットを行い、ＬＧＡＬＳ３ＢＰについてはＥＬＩＳＡを用いた（図４ｂ）。ＭＦＡＰ５について明瞭なバンドが観察され、ＥＬＩＳＡ結果は、ＬＧＡＬＳ３ＢＰがＢＭＳＣ−ＣＭ中にｎｇ／ｍＬ濃度で存在することを示した。ＧＡＬＮＴ１およびＰＥＮＫは、ＣＭを１００倍濃縮したときでさえ、検出可能なレベルで存在しなかった。本発明者らは、バルクＢＭＳＣ−ＣＭでのプロテオミクスＬＣ／ＭＳも行い、ＬＧＡＬＳ３ＢＰを含めて、本発明者らの富化ライブラリ中の２２のタンパク質のうちの幾つかを同定した（図４ｃ）。それでもやはり、ＬＣ／ＭＳは、ＧＡＬＮＴ１、ＭＦＡＰ５およびＰＮＫを含めて、上記富化ライブラリからの２２のタンパク質のうちの１８（８１％）を識別することができなかった。纏めると、これらの結果は、インビトロで大体０．０３〜０．２％の率を達成する従来の高スループットアプローチ（Ｍａｙｅｒ，Ｔ．ら、Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｂｉｐｏｌａｒｉｔｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ａ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｃｒｅｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６、９７１（１９９９）；Ｋｗｏｋ，Ｔ．ら、Ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ａ  ｎｅｗ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．、Ｎａｔｕｒｅ  ４４１、９１−９５（２００６）；ならびにＨｕｎｇ，Ｄ．、Ｓｈａｋｈｎｏｖｉｃｈ，Ｅ．、Ｐｉｅｒｓｏｎ，Ｅ．およびＭｅｋａｌａｎｏｓ，Ｊ．、Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１０、６７０（２００５）；これらのすべてが参照により本明細書に援用されている）より数ケタ高い、ＥＰＳによるタンパク質発見の前例のないヒット率（１８％）を実証している。
【０１４４】
実施例３：識別的遺伝子発現分析において同定された因子での大腸炎マウスの処置
この観察された効果がインビボで再現性のあるものであるかどうかを検査するために、動物をＴＮＢＳ大腸炎にさせ、その後、最も効力のある４つの分子、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５、ＧＡＬＮＴ１およびＰＥＮＫ、で処置した。図６から分かるように、ＭＦＡＰ５、ＬＧＡＬＳ３ＢＰおよびＰＥＮＫは、対照と比較して大腸炎の顕著な減弱をもたらした。ＭＦＡＰ５、ＬＧＡＬＳ３ＢＰおよびＰＥＮＫはすべて、ＴＮＢＳ大腸炎の証明となる特徴：壊死、炎症性浸潤および陰窩喪失、から結腸上皮を保護した。特に、顕微鏡的レベルで、ＭＦＡＰ５、ＬＧＡＬＳ３ＢＰおよびＰＥＮＫで処置した動物の組織は、炎症および浮腫の少数の病巣はあったが、ほぼ正常に見えた。
【０１４５】
実施例４：識別的遺伝子発現分析によって同定されたＭＳＣ因子および活性な個々の作用物質による炎症促進性サイトカインの抑制
ＭＳＣ−ＣＭ、Ｆｂ−ＣＭ、ＬＰＳ刺激ＭＳＣ−ＣＭ、白血球の調製および使用は、実施例１〜３および上記図に記載したとおりであった。これらの馴化培地調製物を白血球培養物に１６時間にわたって添加し、その後、１０μｇ／ｍＬのＬＰＳでその培養物を刺激した。白血球に対するＬＰＳ刺激の２４時間後にこの培養物から培地を回収し、ＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳＡを用いて分析した。
【０１４６】
図７から分かるように、ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳで一旦刺激すると培養白血球のＩＦＮ−γ産生の顕著な減少を生じさせることが判明した。同じくこの図から分かるように、Ｆｂ−ＣＭと共にインキュベートした白血球のＩＦＮ−γ産生は、同体積のＲＰＭＩ培地を対照として使用するのと量の点で類似していた。対照的に、ＬＰＳ刺激ＭＳＣ−ＣＭは、ＬＰＳでの刺激を以前に受けていなかったＭＳＣよりさらに低くＩＦＮ−γ産生を低減させた。これらの結果は、ＭＳＣが、本発明者らの識別的遺伝子発現分析の必要条件に合う様式で白血球からのＩＦＮ−γ産生を減少させる特定の因子を分泌することを示していた。実施例２において行った分析から、ＨＡＰＬＮ１が同定され、精製された組換体形態で使用したとき独立してＩＦＮ−γ産生を低減させることが観察された。これらの結果は、ＲＰＭＩ  １６４０中で数ケタにわたり希釈されたＨＡＰＬＮ１に関するＩＦＮ−γ産生の用量依存性を示した。図７は、サイズ分離液体クロマトグラフィー、続いての質量分析による、ＭＳＣ−ＣＭ中に見いだされたＨＡＰＬＮ１の同定用配列も示す。
【０１４７】
実施例５：識別的遺伝子発現分析において同定された因子でのＬＰＳ処置マウスの処置
富化組換えタンパク質スクリーニングからの４つのヒットを、致死未満の用量のＬＰＳで攻撃した動物においてインビボで活性を検査した（図８ａ）。ベースラインビヒクル対照（食塩水）と比較してＢＭＳＣ−ＣＭ、ＧＡＬＮＴ１、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫを受けたＬＰＳ処置マウスでは有意に高い血清ＩＬ−１０レベルが観察されたが、ＬＧＡＬＳ３ＢＰからＩＬ−１０応答は観察されなかった（図８ｂ）。ＢＭＳＣ−ＣＭ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫを受けたマウスでは、血清ＴＮＦ−αも有意に抑制されたが、ＧＡＬＮＴ１では有意には抑制されなかった（図８ｃ）。加えて、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫは、ＢＭＳＣ−ＣＭと比較して勝ったＴＮＦ−α抑制を実証した。これらの結果は、異なる因子が異なる経路で影響を及ぼし得ることを示唆しており、本発明は、これらの因子の組み合わせを用いて複数の経路を並行して処置できるという認識を包含する。
【０１４８】
サイトカイン調整の効果は、動物の肺組織像で明らかであった（図８ｄ）。ビヒクル処置動物において、浮腫、炎症性浸潤および肺胞虚脱がすべての肺野で顕性であった。ＭＦＡＰ５は、広範にわたる炎症性細胞浸潤および浮腫を防止し、それによって肺の大部分において肺胞の構造を保つ、すぐれた肺保護を示した。ＰＥＮＫ、ＢＭＳＣ−ＣＭおよびＧＡＬＮＴ１は、明らかな炎症性浸潤、気腫性変化および肺胞壁肥厚はあるが明白な気泡虚脱のない、中等度の保護を示した。
【０１４９】
次に、２つの最も有望なタンパク質、ＭＦＡＰ５およびＰＥＮＫ、を、致死用量のＬＰＳで攻撃したマウスにおいて検査した。抗ＴＮＦ−αと比較して、両方のタンパク質が類似した保護を示し、有意な延命効果をもたらした。
【０１５０】
参考文献
【０１５１】
【化１】
2013527834.tif 000007
【０１５２】
【化２】
2013527834.tif 000008
【０１５３】
【化３】
2013527834.tif 000009
【０１５４】
【化４】
2013527834.tif 000010
【０１５５】
【化５】
2013527834.tif 000011
等価物
上記は、本発明による特定の非限定的実施形態の記載であった。当業者は、常習的実験より多くのものを用いずとも、本明細書に記載する具体的な実施形態の多くの等価物を認識する、または確かめることができる。後続の特許請求の範囲において定義するとおりの本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変更および修飾を施すことができることは、当業者には理解される。
【０１５６】
特許、特許出願、論説、書籍、論文およびウェブページをはじめとする（しかしこれらに限定されない）、本願において引用するすべての文献および類似の資料は、そのような文献および類似の資料の形式にかかわらず、それら全体が参照により明確に援用されている。
【０１５７】
本発明は本特許請求の範囲の一項以上からのまたはその記載の該当部分からの１つ以上の制限、要素、節、記述的用語などが別の請求項に導入されるすべての変型、組み合わせおよび順列を包含すると、解釈しなければならない。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基となる請求項に従属する任意の他の請求項において見いだされる１つ以上の制限を含むように修飾することができる。さらに、本請求項が組成物を記載するものである場合、別の指示がない限り、または矛盾もしくは不一致が生ずることが当業者に明らかでない限り、本明細書に開示する任意の目的のために上記組成物を使用する方法、および本明細書に開示する作製方法または当該技術分野において公知の他の方法のいずれかに従って上記組成物を作製する方法を含むと解釈しなければならない。加えて、本発明は、本明細書に開示する組成物を調製するための任意の方法に従って作製される組成物を包含する。
【０１５８】
要素がリストとして、例えばマーカッシュグループ形式で、提示されている場合、該要素の各サブグループも開示されていると、および任意の要素（単数または複数）が該グループから除去され得ると理解されなければならない。一般に、本発明、または本発明の態様、が特定の要素、特色、工程などを含むと言われている場合、特定の実施形態または態様は、そのような要素、特色、工程などから成る、または本質的に成ると解釈すべきである。
【０１５９】
範囲が与えられている場合、終点を含む。さらに、別の指示がない限り、または文脈および／もしくは当業者の理解から別様に明らかでない限り、範囲として表示されている値は、種々の実施形態において、述べられている範囲内の、その範囲の下限の単位の１０倍までの、任意の具体的な値をとることができると解釈しなければならない。また、別の指示がない限り、または文脈および／もしくは当業者の理解から別様に明らかでない限り、範囲として表示されている値は、所与の範囲内の任意の部分範囲をとることができ、その部分範囲の終点は、その範囲の下限の単位の十倍と同じ精度まで表示されていると理解されなければならない。
【０１６０】
加えて、任意の特定の実施形態が、本特許請求の範囲のいずれか一項以上から明確に除外されることがあることも理解されなければならない。上記組成物および／または方法の任意の実施形態、要素、特色、応用または態様（例えば、任意の骨髄間質細胞［ＭＳＣ］ポリペプチド、ＭＳＣポリペプチドの任意の特徴的配列要素、ＭＳＣポリペプチドの任意の製造方法、ＭＳＣポリペプチドおよび／またはそれらの組成物の任意の投与経路または位置、ＭＳＣポリペプチドを含む組成物が投与される任意の目的など）が、いずれか一項以上の請求項から除外される場合もある。簡潔さのために、１つ以上の要素、特色、目的または態様が除外される実施形態のすべてを本明細書に明確に示しているわけではない。
【図２】
2013527834.tif 000012
【図３】
2013527834.tif 000013
【図４−１】
2013527834.tif 000014
【図４−２】
2013527834.tif 000015
【図４−３】
2013527834.tif 000016
【図４−４】
2013527834.tif 000017
【図４−６】
2013527834.tif 000018
【図５ａ】
2013527834.tif 000019
【図５ｂ】
2013527834.tif 000020
【図７Ａ】
2013527834.tif 000021
【図７Ｂ】
2013527834.tif 000022
【図８−１】
2013527834.tif 000023
【図９−１】
2013527834.tif 000024
【図９−２】
2013527834.tif 000025
【図９−３】
2013527834.tif 000026
【図９−４】
2013527834.tif 000027
【図９−５】
2013527834.tif 000028
【図９−６】
2013527834.tif 000029
【図９−７】
2013527834.tif 000030
【図９−８】
2013527834.tif 000031
【図９−９】
2013527834.tif 000032
【図９−１０】
2013527834.tif 000033
【図９−１１】
2013527834.tif 000034
【図９−１２】
2013527834.tif 000035
【図９−１３】
2013527834.tif 000036
【図９−１４】
2013527834.tif 000037
【図９−１５】
2013527834.tif 000038
【図９−１６】
2013527834.tif 000039
【図９−１７】
2013527834.tif 000040
【図９−１８】
2013527834.tif 000041
【図９−１９】
2013527834.tif 000042
【図９−２０】
2013527834.tif 000043
【図９−２１】
2013527834.tif 000044
【図９−２２】
2013527834.tif 000045
【図９−２３】
2013527834.tif 000046
【図９−２４】
2013527834.tif 000047
【図９−２５】
2013527834.tif 000048
【図９−２６】
2013527834.tif 000049
【図９−２７】
2013527834.tif 000050
【図９−２８】
2013527834.tif 000051
【図９−２９】
2013527834.tif 000052
【図９−３０】
2013527834.tif 000053
【図９−３１】
2013527834.tif 000054
【図９−３２】
2013527834.tif 000055
【図９−３３】
2013527834.tif 000056
【図９−３４】
2013527834.tif 000057
【図９−３５】
2013527834.tif 000058
【図９−３６】
2013527834.tif 000059
【図９−３７】
2013527834.tif 000060
【図９−３８】
2013527834.tif 000061
【図９−３９】
2013527834.tif 000062
【図９−４０】
2013527834.tif 000063
【図９−４１】
2013527834.tif 000064
【図９−４２】
2013527834.tif 000065
【図９−４３】
2013527834.tif 000066
【図９−４４】
2013527834.tif 000067
【図９−４５】
2013527834.tif 000068
【図９−４６】
2013527834.tif 000069
【図９−４７】
2013527834.tif 000070
【図９−４８】
2013527834.tif 000071
【図９−４９】
2013527834.tif 000072
【図９−５０】
2013527834.tif 000073
【図９−５１】
2013527834.tif 000074
【図９−５２】
2013527834.tif 000075
【図９−５３】
2013527834.tif 000076
【図９−５４】
2013527834.tif 000077
【図９−５５】
2013527834.tif 000078
【図９−５６】
2013527834.tif 000079
【図９−５７】
2013527834.tif 000080
【図９−５８】
2013527834.tif 000081
【図９−５９】
2013527834.tif 000082
【図９−６０】
2013527834.tif 000083
【図９−６１】
2013527834.tif 000084
【図９−６２】
2013527834.tif 000085
【図９−６３】
2013527834.tif 000086
【図９−６４】
2013527834.tif 000087
【図９−６５】
2013527834.tif 000088
【図９−６６】
2013527834.tif 000089
【図９−６７】
2013527834.tif 000090
【図９−６８】
2013527834.tif 000091
【図９−６９】
2013527834.tif 000092
【図９−７０】
2013527834.tif 000093
【図９−７１】
2013527834.tif 000094
【図９−７２】
2013527834.tif 000095
【図９−７３】
2013527834.tif 000096
【図９−７４】
2013527834.tif 000097
【図９−７５】
2013527834.tif 000098
【図９−７６】
2013527834.tif 000099
【図９−７７】
2013527834.tif 000100
【図９−７８】
2013527834.tif 000101
【図９−７９】
2013527834.tif 000102
【図９−８０】
2013527834.tif 000103
【図９−８１】
2013527834.tif 000104
【図９−８２】
2013527834.tif 000105
【図９−８３】
2013527834.tif 000106
【図９−８４】
2013527834.tif 000107
【図９−８５】
2013527834.tif 000108
【図９−８６】
2013527834.tif 000109
【図９−８７】
2013527834.tif 000110
【図９−８８】
2013527834.tif 000111
【図９−８９】
2013527834.tif 000112
【図９−９０】
2013527834.tif 000113
【図９−９１】
2013527834.tif 000114
【図９−９２】
2013527834.tif 000115
【図９−９３】
2013527834.tif 000116
【図９−９４】
2013527834.tif 000117
【図９−９５】
2013527834.tif 000118
【図９−９６】
2013527834.tif 000119
【図９−９７】
2013527834.tif 000120
【図９−９８】
2013527834.tif 000121
【図９−９９】
2013527834.tif 000122
【図９−１００】
2013527834.tif 000123
【図９−１０１】
2013527834.tif 000124
【図９−１０２】
2013527834.tif 000125
【図９−１０３】
2013527834.tif 000126
【図９−１０４】
2013527834.tif 000127
【図９−１０５】
2013527834.tif 000128
【図９−１０６】
2013527834.tif 000129
【図９−１０７】
2013527834.tif 000130
【図９−１０８】
2013527834.tif 000131
【図９−１０９】
2013527834.tif 000132
【図９−１１０】
2013527834.tif 000133
【図９−１１１】
2013527834.tif 000134
【図９−１１２】
2013527834.tif 000135
【図９−１１３】
2013527834.tif 000136
【図９−１１４】
2013527834.tif 000137
【図９−１１５】
2013527834.tif 000138
【図９−１１６】
2013527834.tif 000139
【図９−１１７】
2013527834.tif 000140
【図９−１１８】
2013527834.tif 000141
【図９−１１９】
2013527834.tif 000142
【図９−１２０】
2013527834.tif 000143
【図９−１２１】
2013527834.tif 000144
【図９−１２２】
2013527834.tif 000145
【図９−１２３】
2013527834.tif 000146
【図９−１２４】
2013527834.tif 000147
【図９−１２５】
2013527834.tif 000148
【図９−１２６】
2013527834.tif 000149
【図９−１２７】
2013527834.tif 000150
【図９−１２８】
2013527834.tif 000151
【図９−１２９】
2013527834.tif 000152
【図９−１３０】
2013527834.tif 000153
【図９−１３１】
2013527834.tif 000154
【図９−１３２】
2013527834.tif 000155
【図９−１３３】
2013527834.tif 000156
【図９−１３４】
2013527834.tif 000157
【図９−１３５】
2013527834.tif 000158
【図９−１３６】
2013527834.tif 000159
【図９−１３７】
2013527834.tif 000160
【図９−１３８】
2013527834.tif 000161
【図９−１３９】
2013527834.tif 000162
【図９−１４０】
2013527834.tif 000163
【図９−１４１】
2013527834.tif 000164
【図９−１４２】
2013527834.tif 000165
【図９−１４３】
2013527834.tif 000166
【図９−１４４】
2013527834.tif 000167
【図９−１４５】
2013527834.tif 000168
【図９−１４６】
2013527834.tif 000169
【図９−１４７】
2013527834.tif 000170
【図９−１４８】
2013527834.tif 000171
【図９−１４９】
2013527834.tif 000172
【図９−１５０】
2013527834.tif 000173
【図９−１５１】
2013527834.tif 000174
【図９−１５２】
2013527834.tif 000175
【図９−１５３】
2013527834.tif 000176
【図９−１５４】
2013527834.tif 000177
【図９−１５５】
2013527834.tif 000178
【図９−１５６】
2013527834.tif 000179
【図９−１５７】
2013527834.tif 000180
【図９−１５８】
2013527834.tif 000181
【図９−１５９】
2013527834.tif 000182
【図９−１６０】
2013527834.tif 000183
【図９−１６１】
2013527834.tif 000184
【図９−１６２】
2013527834.tif 000185
【図９−１６３】
2013527834.tif 000186
【図９−１６４】
2013527834.tif 000187
【図９−１６５】
2013527834.tif 000188
【図９−１６６】
2013527834.tif 000189
【図９−１６７】
2013527834.tif 000190
【図９−１６８】
2013527834.tif 000191
【図９−１６９】
2013527834.tif 000192
【図９−１７０】
2013527834.tif 000193
【図９−１７１】
2013527834.tif 000194
【図９−１７２】
2013527834.tif 000195
【図９−１７３】
2013527834.tif 000196
【図９−１７４】
2013527834.tif 000197
【図９−１７５】
2013527834.tif 000198
【図９−１７６】
2013527834.tif 000199
【図９−１７７】
2013527834.tif 000200
【図９−１７８】
2013527834.tif 000201
【図９−１７９】
2013527834.tif 000202
【図９−１８０】
2013527834.tif 000203
【図９−１８１】
2013527834.tif 000204
【図９−１８２】
2013527834.tif 000205
【図９−１８３】
2013527834.tif 000206
【図９−１８４】
2013527834.tif 000207
【図９−１８５】
2013527834.tif 000208
【図９−１８６】
2013527834.tif 000209
【図９−１８７】
2013527834.tif 000210
【図９−１８８】
2013527834.tif 000211
【図９−１８９】
2013527834.tif 000212
【図９−１９０】
2013527834.tif 000213
【図９−１９１】
2013527834.tif 000214
【図９−１９２】
2013527834.tif 000215
【図９−１９３】
2013527834.tif 000216
【図９−１９４】
2013527834.tif 000217
【図９−１９５】
2013527834.tif 000218
【図９−１９６】
2013527834.tif 000219
【図９−１９７】
2013527834.tif 000220
【図９−１９８】
2013527834.tif 000221
【図９−１９９】
2013527834.tif 000222
【図９−２００】
2013527834.tif 000223
【図９−２０１】
2013527834.tif 000224
【図９−２０２】
2013527834.tif 000225
【図９−２０３】
2013527834.tif 000226
【図９−２０４】
2013527834.tif 000227
【図９−２０５】
2013527834.tif 000228
【図９−２０６】
2013527834.tif 000229
【図９−２０７】
2013527834.tif 000230
【図９−２０８】
2013527834.tif 000231
【図９−２０９】
2013527834.tif 000232
【図９−２１０】
2013527834.tif 000233
【図９−２１１】
2013527834.tif 000234
【図９−２１２】
2013527834.tif 000235
【図９−２１３】
2013527834.tif 000236
【図９−２１４】
2013527834.tif 000237
【図９−２１５】
2013527834.tif 000238
【図９−２１６】
2013527834.tif 000239
【図９−２１７】
2013527834.tif 000240
【図１ａ】
2013527834.tif 000241
【図１ｂ】
2013527834.tif 000242
【図１ｃ】
2013527834.tif 000243
【図１ｄ】
2013527834.tif 000244
【図１ｅ】
2013527834.tif 000245
【図１ｆ】
2013527834.tif 000246
【図４−５】
2013527834.tif 000247
【図６】
2013527834.tif 000248
【図８−２】
2013527834.tif 000249
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月3日(2012.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
野生型：当該技術分野において理解されているように、句「野生型」は、自然界で見つけられるような、タンパク質または核酸の正常な形態を一般に指す。例えば、自然界で見つけられる（例えば、ヒト、ブタ、ウシなどの、哺乳動物源からの）野生型ポリペプチドは、表２に提示するものを含む。当業者には、野生型ポリペプチドをどのようにして同定するが分かるし、本明細書において用いるこの用語の範囲が分かる。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドを含む活性作用物質と、
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と
を含む薬学的組成物であって、該ポリペプチドが、
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生の増加；
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生の減少；および
これらの組み合わせ
から成る群より選択される変化を引き起こすために十分な量で存在することを特徴とする薬学的組成物。
（項目２）
上記ポリペプチドが、１つ以上のＧＡＬＮＴ１ポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
上記ポリペプチドが、１つ以上のＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４）
上記ポリペプチドが、１つ以上のＭＦＡＰ５ポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目５）
上記ポリペプチドが、１つ以上のＰＥＮＫポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目６）
上記ポリペプチドが、１つ以上のＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目７）
上記ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目８）
上記ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目９）
上記ＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
上記ＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
上記ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドがヒト血清中で見出される濃度から一桁以内の濃度で存在する、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
少なくとも１つのＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目２または項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３または項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目４または項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目５または項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目６または項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
上記ポリペプチドが、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも２つの別個のポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドおよび少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＭＦＡＰ５ポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
上記ポリペプチドが、少なくとも１つのＰＥＮＫポリペプチドおよび少なくとも１つのＨＡＰＬＮ１ポリペプチドを含む、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
上記ポリペプチドが、ＴＦＩＰ２ポリペプチド、ＨＢ−ＥＧＦポリペプチド、ＰＣＯＬＣＥ２ポリペプチド、ＦＮＤＣ１ポリペプチド、ＬＩＦポリペプチド、ＩＮＨＢＡポリペプチド、ＳＲＧＮポリペプチド、ＣＲＩＳＰＬＤ１ポリペプチド、ＡＤＡＭＴＳＬ１ポリペプチド、ＣＤＣＰ１ポリペプチド、ＣＲＬＦ１ポリペプチド、ＣＦＨポリペプチド、ＦＮ１ポリペプチド、ＳＥＲＰＩＮＥ１ポリペプチド、ＢＭＰ２ポリペプチド、ＩＧＦＢＰ１ポリペプチド、ＡＰＯＬ１ポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群よりの少なくとも１つの別個のポリペプチドとの組み合わせで、ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドから成る群より選択される少なくとも１つの別個のポリペプチドを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
上記活性作用物質が、真核細胞によって発現されるポリペプチドを含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
上記活性作用物質が、骨髄間質細胞によって発現されるポリペプチドを含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
上記活性作用物質が、原核細胞によって発現されるポリペプチドを含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
上記活性作用物質が、無細胞化学反応で合成されるポリペプチドを含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
上記白血球が、炎症促進性メディエータによって刺激された、上記項目のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
上記炎症促進性メディエータが、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
上記白血球が、抗炎症性メディエータによって刺激された、項目１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
上記抗炎症性メディエータが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
上記白血球が、ナイーブ白血球である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドから成る群より選択されるポリペプチドに特異的な抗体を含む活性作用物質と、
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と
を含む薬学的組成物であって、
該抗体が、該抗体の不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して、該抗体が特異的である該ポリペプチドに特有の活性を阻害するために十分な量で存在すること、能力であって、
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの抗炎症性作用物質の産生を増加させる能力；
該ポリペプチドの不在以外の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して培養中の白血球による少なくとも１つの炎症促進性作用物質の産生を減少させる能力；および
これらの組み合わせ
から成る群より選択される能力、を特徴とする薬学的組成物。
（項目３５）
上記抗体が、１つ以上のＧＡＬＮＴ１ポリペプチドに特異的である、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
上記抗体が、１つ以上のＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドに特異的である、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
上記抗体が、１つ以上のＭＦＡＰ５ポリペプチドに特異的である、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
上記抗体が、１つ以上のＰＥＮＫポリペプチドに特異的である、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
上記抗体が、１つ以上のＨＡＰＬＮ１ポリペプチドに特異的である、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
ＧＡＬＮＴ１ポリペプチドが、配列番号：２２３〜２４２から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチドが、配列番号：３２９〜３５３から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
ＭＦＡＰ５ポリペプチドが、配列番号：１３０〜１４４から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３７に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
ＰＥＮＫポリペプチドが、配列番号：１９４〜２１７から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
ＨＡＰＬＮ１ポリペプチドが、配列番号：４１〜５５から成る群より選択されるポリペプチドと少なくとも５０％の全体的同一性を示すアミノ酸配列を有する、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
上記白血球が、炎症促進性メディエータによって刺激された、項目３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
上記炎症促進性メディエータが、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細菌産物、ウイルス産物、非ヒト産物、ヒト産物、毒素、化学物質、インターロイキン−１−α、インターロイキン−１−β、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子−α、白血病阻害因子、インターフェロン−γ、他のインターフェロン、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１７、インターロイキン−１８、インターロイキン−８および／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、項目４５に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
上記白血球が、抗炎症性メディエータによって刺激された、項目３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４８）
上記抗炎症性メディエータが、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、インターロイキン−１０、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１可溶性受容体、腫瘍壊死因子−α可溶性受容体ＩおよびＩＩ、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１１、インターロイキン−１３、インターロイキン−１６、インターロイキン−１８可溶性受容体、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インターロイキン−６可溶性受容体ならびに／またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
上記白血球が、ナイーブ白血球である、項目３４〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
項目１〜４９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
（項目５１）
上記投与する工程が、哺乳動物における１つ以上の抗炎症性作用物質の産生の増加と相関する治療レジメンによる投与を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
上記投与する工程が、哺乳動物における１つ以上の炎症促進性作用物質の産生の減少と相関する治療レジメンによる投与を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
上記投与する工程が、疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体への投与を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
上記投与工程が、炎症と関連する疾患、障害または状態に罹患しているまたは罹患しやすい被験体への投与を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５５）
上記疾患、障害または状態が、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、心筋梗塞、新生物、慢性感染性疾患、全身性エリテマトーデス、急性腎傷害、敗血症、多発性臓器機能不全症候群、急性肝不全、慢性肝不全、慢性腎不全、膵炎、グレーヴス病ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
試料中に存在するＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドのレベルを決定する工程と、
決定されたレベルに基づき、該試料が治療活性を有すると予想される尤度を確定する工程と
を含む方法。
（項目５７）
上記決定する工程が、検査試料中に１つ以上の骨髄間質細胞を含む試料中に存在するＧＡＬＮＴ１ポリペプチド、ＬＧＡＬＳ３ＢＰポリペプチド、ＭＦＡＰ５ポリペプチド、ＨＡＰＬＮ１ポリペプチド、ＰＥＮＫポリペプチドおよびこれらの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドのレベルを決定する工程を含み；かつ
上記確定する工程が、該試料が治療活性を有すると予想される骨髄間質細胞を含有する尤度を含む、項目５６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９−４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９−４１】
2013527834.tif 000250
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９−７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９−７５】
2013527834.tif 000251
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９−１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９−１９６】
2013527834.tif 000252
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2013527834000001.app
【国際調査報告】
2013527834.tif 000253
2013527834.tif 000254
2013527834.tif 000255