(57)【要約】  本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体と、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬との組み合わせを含む薬剤組成物に関する。該組み合わせは、ＭＣＰ−１レベルの下げる付加的かつ相乗的な活性を示し、それ故に炎症反応抑制を大いに向上させ、結果的に炎症性疾患を患っている患者に生じる合併症を減少させる。【選択図】図１
2013505278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下の式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール
【化１】
2013505278.tif 000019
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子であり、又はＲ５は、Ｒ６及びＲ７のうち一方と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、又はＲ６及びＲ７のうち一方は、Ｒ５と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基であり、また、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
（ｂ）（ｉ）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、（ｉｉ）スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくとも一種、及び、
（ｃ）少なくとも一種の薬学的に許容可能な賦形剤、
を含む薬剤組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬剤組成物にて、前記１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾールは、以下の構造式を有する２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸である、薬剤組成物。
【化２】
2013505278.tif 000020
【請求項３】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬は、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリル、カルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンザゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンバースタチン、デラプリル、デラプリル二価酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナルキレン、エナプリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート、フォシノプリリン酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モヴェルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリル、ゾフェノプリラート、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびペリンドプリルからなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＣＥ阻害薬は、以下の式（ＩＩ）で表され、
【化３】
2013505278.tif 000021
ここで、
Ｒ１は、水素原子である、又はＲ１は薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成するものとし、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、独立した水素原子である、又はＲ２及びＲ３は、共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族環を形成するものとし、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はＣ１〜Ｃ４のアルキルアミノ基であり、
Ｒ５は、メチル又はフェニル基であり、
Ｒ６は、水素原子、又はメチル若しくはエチル基である、
薬剤組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＲＢは、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびプラトサルタンからなる群から選択する、薬剤組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＲＢは、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタンからなる群から選択する、薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＡＲＢは、以下の式（ＩＩＩ）で表され、
【化４】
2013505278.tif 000022
ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なって、独立して随意にオキソ基又はカルボキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基であり、又はＲ１及びＲ２は共に１又は２個のＮ原子を含み随意に置換された芳香族又は脂肪族複素環を形成するものとした、
薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記レニン阻害薬は、アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、シプロキレン、およびザンキレンからなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記レニン阻害薬は、アリスキレンとレミキレンからなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＣＣＢｓは、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ベプリジル、ベンシクラン、エタフェノン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ミベフラジル、フェンジリン、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ガロパミル、およびベラパミルからなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＣＣＢｓは、アムロジピン、バルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ガロパミル、およびベラパミルからなる群から選択される、薬剤組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記ＣＣＢｓは、アムロジピン、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる群から選択する、薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記スタチン誘導体は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択する、薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記スタチン誘導体は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択する、薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記スタチン誘導体は、以下の式（ＩＶ）で表され、
【化５】
2013505278.tif 000023
ここで、
Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＫは、同一又は互いに異なって、独立したＣ又はＮ原子であり、
ｎは０又は１であり、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１は水素原子又はＮ−フェニル−ホルムアミド基であり、
Ｒ２は水素原子、フェニル基、Ｎ−アルキル−アルキルスルホンアミド基であって、該アルキル基は、独立して１から３個のＣ原子を含み、
又は、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１及びＲ２は共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族環を形成するものとした、
薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の薬剤組成物において、前記スタチン誘導体は、以下の式（Ｖ）で表され、
【化６】
2013505278.tif 000024
ここで、
Ｒ１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、
Ｒ３は、水酸基であり、
Ｒ４は、カルボキシル基であり、
又は、
Ｒ３及びＲ４は、共にδ−ラクトン基を形成するものとした、
薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の薬剤組成物において、前記薬剤組成物は、ビンダリットを３００〜１２００ｍｇ、そして以下のテーブルＡ１に示す量でラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アリスキレン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、シンバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群から選択する少なくとも１つの化合物を含む、薬剤組成物。
【表１】
2013505278.tif 000025
【請求項１９】
請求項１８に記載の薬剤組成物において、前記薬剤組成物は、ビンダリットの量と前記少なくとも１つの化合物の量との間に、以下のテーブルＡ２に係る重量比を有する請求項１８に記載の薬剤組成物。
【表２】
2013505278.tif 000026
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＰ−１媒介炎症性疾患の治療用薬剤組成物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾールと、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬との組み合わせを含む薬剤組成物に関する。該組み合わせは、ＭＣＰ−１レベルを低下させる点において付加的かつ相乗的な活性を示し、それ故に炎症反応抑制を大いに向上させ、結果的に炎症性疾患を患っている患者に生じる合併症を減少させる。
【背景技術】
【０００３】
既に知られているように、ＭＣＰ−１（単球走化性蛋白質−１)は、ケモカインのβサブファミリーに属する蛋白質である。ＭＣＰ−１は、単球に対して強い走化性活性を有し、Ｔリンパ球、肥満細胞および好塩基球にも作用する。
(例えば、非特許文献１［Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568］参照。)
【０００４】
βサブファミリーに属する他のケモカインとしては、例えば、ＭＣＰ−２（単球走化性蛋白質−２）、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１α、そしてＭＩＰ−1β、ランテスがある。
【０００５】
βサブファミリーは、αサブファミリーとは構造が異なる、すなわち、βサブファミリーでは最初の２つのシステインが隣接するのに対し、αサブファミリーでは介在するアミノ酸によって分離されている点で、異なる。
【０００６】
ＭＣＰ−１は、様々なタイプの細胞（白血球、血小板、線維芽細胞、内皮細胞、そして平滑筋細胞）によって産出される。
【０００７】
全ての既知であるケモカインの中で、ＭＣＰ−１は、単球およびマクロファージに関して最も高い特異性を示し、そのためＭＣＰ−１は、走化性因子だけでなく活性化刺激因子も構成し、その結果、数多くの炎症誘発因子（スーパーオキシド、アラキドン酸および誘導体、サイトカイン／ケモカイン）を産出し、また食細胞活性を増幅する過程を誘発する。
【０００８】
一般にケモカイン、特にＭＣＰ−１の分泌は、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子アルファ）、インターフェロン−γ（インターフェロンガンマ）および細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）のような様々な炎症誘発因子によって、典型的に誘発される。
【０００９】
ケモカイン／ケモカイン受容体系をブロックすることによる炎症反応の予防は、薬理学的介入の主な狙いの一つである。
(例えば、非特許文献２［Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001;2:108-115］参照。)
【００１０】
ＭＣＰ−１が、炎症発症プロセス中に重要な役割を果たし、様々な病理における新しい有効なターゲットとして示されたことを示唆する多くの証拠がある。
【００１１】
ＭＣＰ−１の顕著な生理病学的貢献の証拠は、関節および腎臓の炎症性疾患（慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害および移植後の拒絶反応）がある患者の場合に得られた。
【００１２】
しかしながら、より最近、ＭＣＰ−１は、神経系病理（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した認知症）並びに他の病理および疾患に関与した要因のうち、明らかな炎症性成分の有無に係わらず、アトピー性皮膚炎、大腸炎、間質性肺病理、再狭窄、アテローム硬化症、外科的関与（例えば血管形成、動脈切除、移植、器官および／又は組織置換、プロステーシス移植）後の合併症、癌（アデノーマ、癌腫および転移）ならびにインスリン耐性、糖尿病および肥満のような代謝病にさえ関与することが分かってきた。
【００１３】
さらに、ケモカイン系がウイルス感染を制御および克服することに関係する事実にも関らず、最近の研究によると、特定のケモカイン、特にＭＣＰ−１の反応が宿主病原体相互作用の場合に有害な役割を有する場合があることが証明された。特に、ケモカインのうちＭＣＰ−１は、関節および筋肉における単球／マクロファージ浸入によって特徴づけられたαウイルスが媒介となる病理の器官および組織損傷に関与することが分かってきた。
（例えば、非特許文献３［Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; RuIIi N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342］参照。）
【００１４】
特許文献１（欧州特許第０３８２２７６号）には、鎮痛作用を賦与した多くの１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が記載されている。他方、欧州特許第０５１０７４８号には、自己免疫性疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するためのこれら誘導体の使用について記載されている。最後に、欧州特許第１００５３３２号には、ＭＣＰ−１の産出に由来した疾患を治療する際に活性である医薬品組成物を製造するためのこれら誘導体の使用について記載されている。
【００１５】
２−メチル−２−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝プロパン酸は、用量依存的手法により、ＬＰＳおよびカンジダアルビカンスから単球の試験管内（インビトロ）で誘導されるＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αの産出を阻害することができると考えられ、一方、同じ化合物がサイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６、並びにケモカインＩＬ−８、ＭＩＰ−１ａおよびランテスの産出に効果がないことを示した。
（例えば、非特許文献４［Sironi M. et al.,“A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein- 1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999］参照。)
【００１６】
アンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）は、血管を囲む筋肉の収縮を引き起こす強力な血管収縮物質であり、それにより、血管を大いに狭窄させる。この狭窄が、動脈血管内の圧力を上昇させ、高い血圧（高血圧）を引き起こす。
【００１７】
レニン−アンジオテンシンカスケード中のその発生は、血漿２グロブリン、アンジオテンシノーゲンに対する腎臓、レニンにより分泌される酵素の活動に由来し、アンジオテンシンＩ（Ａ−Ｉ）を産出する。その後、Ａ−Ｉはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって、オクタペプチドホルモン、Ａ−ＩＩに変換される。
【００１８】
レニン−アンジオテンシン系に加えて、カルシウムチャネルは圧力調整において重要な役割を果たす。血管及び心臓双方の組織において、筋肉細胞収縮は、細胞中のカルシウムチャネルを経るカルシウム流入から脱分極するときに起きる。増加した細胞質カルシウムは、カルモジュリンと結合し、ミオシンをリン酸化するミオシン軽鎖キナーゼを活性化する。つぎに、リン酸化されたミオシンはアクチンと相互作用し、筋肉収縮をもたらす。カルシウムチャネル遮断薬は、筋肉収縮を阻害し、弛緩を促進する。血管平滑筋において、この結果は血管拡張と、血圧の低下（抗高血圧効果）と、心臓が血液をポンプ送給するのに必要とする力の減少とをもたらす。
【００１９】
それゆえ、レニンの活動を阻害するレニン阻害薬、Ａ−ＩＩの産出を阻害するＡＣＥ阻害薬、Ａ−ＩＩの機能を阻害するＡ−ＩＩ受容体遮断薬又は遮断薬
【００２０】
ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、又はＣＣＢｓの投与は、血管の拡張と血圧の低下をもたらし、それにより、心臓が血液をポンプ送給することを容易にする。ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓはそれ故、心不全並びに高血圧症を改善するためにも使用することができる。さらに、それらは高血圧症又は糖尿病による腎疾患の進行を遅くする。
【００２１】
広範な研究の結果、いくつかの特許や文献には、心不全や高血圧症の治療のための、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、又はＣＣＢｓの有用な例が記載されている。
【００２２】
例えば、特許文献２（国際公開第２００８／０８４５０４号）には、カンデサルタン（Atacand, Astra-Zeneca）、エプロサルタン（Teveten, Solvay ＆ Biovali）、イルベサルタン（Avapro, BMS）、ロサルタン（Cozaar, Merck）、オルメサルタン（Benicar, Medoxomil; Sankyo ＆ Forest）、テルミサルタン（Micardis, Boehringer lngelheim）、バルサルタン（Diovan, Novartis）、そしてプラトサルタン（Kotobuki）を含むＡＲＢｓ類におけるいくつかの薬剤が記載されている。
【００２３】
特許文献３（国際公開第０２／０９２０８１号）には、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、そしてバルサルタンを含むＡＲＢｓ類におけるいくつかの薬剤が記載されている。
【００２４】
アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、シプロキレン、そしてザンキレンのようなレニン阻害薬が、いくつかの特許及び特許出願、例えば特許文献４（米国特許第５，５５９，１１１号）、特許文献５（欧州特許出願公開第１７３，４８１号）、特許文献６（欧州特許出願公開第３１１，０１２号）、特許文献７（欧州特許出願公開第４１６，３７３号）、特許文献８（欧州特許出願公開第２６６，９５０号）、特許文献９（欧州特許出願公開第４５６，１８５号）、そして特許文献１０（欧州特許出願公開第５０９，３５４号）に記載されている。
【００２５】
特許文献１１（米国特許出願公開第２００８／０１３９５１１号）には、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、そしてトランドラプリルを含むＡＣＥ阻害薬の類におけるいくつかの薬剤が記載されている。
【００２６】
特許文献１２（米国特許第５，９７７，１５９号）には、消化不良症状阻害薬は、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベナゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンベルスタチン、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナルキレン、エナプリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート、フォシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−4、イダプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラード、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モヴェルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラートから選択される。
【００２７】
カルシウムチャネル遮断薬又は拮抗薬（ＣＣＢｓ）は、単独で、又は他の抗高血圧薬剤と組み合わせて、心不全と高血圧症の治療に幅広く使用されている。ＣＣＢｓとしては、ジヒドロピリジン、フェニルアルキルアミン、そしてベンゾチアゼピンの誘導体があり、それらは例えば、特許文献１３（米国特許第６，２６８，３７７号）、特許文献１４（米国特許第５，２０９，９３３号）等の特許及び文献に広く記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【００２８】
スタチン（又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、心臓血管疾患のある又は心臓血管疾患の危険性がある人のコレステロールレベルを低下させる薬剤の類である。スタチンは、コレステロール合成のメバロン酸経路の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによって、コレステロールを減少させる。肝臓中のこの酵素を抑制することにより、コレステロールの合成を減らし、同様にＬＤＬ受容体の合成を増加させ、血流からの低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の除去の増大をもたらす。
【００２９】
スタチンは、その由来によって二つの群に分けられる。発酵生成スタチンとしては、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンが挙げられる。合成スタチンとしては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、そしてロスバスタチンが挙げられる。
【００３０】
スタチンは、例えば特許文献１５（米国特許第６，９１１，４７２号）、特許文献１６（米国特許第７，４５９，４４７号）、特許文献１７（米国特許第７，４９８，３５９号）、特許文献１８（米国特許第７，１８３，２８５号）や、非特許文献５（Akira Endo, "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol. 33 (1992), pp 1569-82.）等の多くの特許や文献に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】欧州特許第０３８２２７６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０８４５０４号
【特許文献３】国際公開第０２／０９２０８１号
【特許文献４】米国特許第５，５５９，１１１号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第１７３，４８１号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第３１１，０１２号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第４１６，３７３号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第２６６，９５０号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第４５６，１８５号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第５０９，３５４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００８／０１３９５１１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９７７，１５９号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，２６８，３７７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，２０９，９３３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，９１１，４７２号明細書
【特許文献１６】米国特許第７，４５９，４４７号明細書
【特許文献１７】米国特許第７，４９８，３５９号明細書
【特許文献１８】米国特許第７，１８３，２８５号明細書
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568
【非特許文献２】Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001;2:108-115
【非特許文献３】Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; RuIIi N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342
【非特許文献４】Sironi M. et al.,“A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein- 1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999
【非特許文献５】Akira Endo, "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol. 33 (1992), pp 1569-82.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
これまでの開発された活性にもかかわらず、ＭＣＰ−１の過発現に基づく、又は同時にＭＣＰ−１の過発現により影響を受ける、疾患の治療に効果的な新規な薬剤組成物に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本願人は、驚くべきことに、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬と組み合わせて投与された１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、特に、２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸（ビンダリットとしても知られる）が、ＭＣＰ−１レベルの低減に付加的かつ相乗的な活性を発揮し、それにより炎症反応抑制を大いに向上させ、結果的に炎症性疾患を患っている患者に生じる合併症を減少させることを発見した。
【００３５】
加えて、いくつかの炎症性疾患の治療は本質的に長期にわたるものであり、望ましくない作用及び／又は副作用を被る可能性があり得るため、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、特に、２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸（ビンダリットとしても知られる）と、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬との併用投与の用量は、効用を弱めず耐性を改良するために、例えば、治療する病状のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路、毎日の投与回数、および選択した化合物と薬の効用を考慮して、調整することができる。
【００３６】
従って、本発明の第１の態様は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくとも１種と、そして、薬学的に許容可能な賦形剤の少なくとも１種、とを含む薬剤組成物に関する。
【００３７】
第２の態様において、本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、の少なくとも１種とを含む組成物を使用してＭＣＰ−１の発現に基づく炎症性疾患を治療又は予防するための薬剤組成物を調製する使用方法に関する。
【００３８】
当該分野で知られているように、ＭＣＰ−１の発現に基づく炎症性疾患としては、具体的には、関節疾患、腎臓疾患、心臓血管疾患、肺疾患、神経系疾患、代謝病、合併症、そして癌が挙げられる。有利にも、本発明は、腎臓疾患及び心臓血管疾患を治療又は予防する上記組成物の使用に関する。
【００３９】
加えて、さらなる態様において、本発明は、ＭＣＰ−１の発現に基づく疾患、特には、炎症性疾患、そして有利には、腎臓疾患及び心臓血管疾患の治療方法に関し、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾール誘導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、の少なくとも１種、とを含む組成物の有効量を、それらを必要とする人に投与することを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】後述する実施例１の結果を説明する直交座標グラフである。
【図２】後述する実施例２の結果を説明する直交座標グラフである。
【図３】後述する実施例３の結果を説明する直交座標グラフである。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明の組成物に使用する１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体は、以下の式（Ｉ）で表される。
【００４２】
【化１】
2013505278.tif 000003
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子であり、又はＲ５は、Ｒ６とＲ７のうち一方と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、又はＲ６及びＲ７のうち一方は、Ｒ５と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基であり、そして、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。
【００４３】
Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基であることが好ましい。
【００４４】
好適には、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８は、同一又は互いに異なり、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子、及びフッ素原子である。
【００４５】
有利には、Ｒ５は、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子、フッ素原子、又はＲ５は、Ｒ６及びＲ７のうち一方と共に、６個の炭素原子を有する環を形成するものとする。
【００４６】
好適には、Ｒ６及びＲ７は、同一又は互いに異なり、水素原子、メチル基、エチル基である、又はＲ６及びＲ７のうち一方は、Ｒ５と共に、６個の炭素原子を有する環を形成するものとする。
【００４７】
有利には、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、また、Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基である。
【００４８】
特に、本発明の組成物に使用すべき１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体は、以下の構造式を有する２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸（又はビンダリット）である。
【００４９】
【化２】
2013505278.tif 000004
【００５０】
本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、好適には、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリル、カルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンザゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンバースタチン、デラプリル、デラプリル二価酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナルキレン、エナプリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート、フォシノプリリン酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モヴェルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリル、ゾフェノプリラート、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択する。
【００５１】
有利には、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびペリンドプリルからなる群から選択する。
【００５２】
好適には、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、以下の式（II）で表されるものとする。
【００５３】
【化３】
2013505278.tif 000005
ここで、
Ｒ１は、水素原子である、又はＲ１は薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成するものととし、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なり、独立した水素原子である、又はＲ２及びＲ３は、共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族環を形成するものとし、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基であり、
Ｒ５は、メチル又はフェニル基であり、
Ｒ６は、水素原子、又はメチル若しくはエチル基である。
【００５４】
特に、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、ラミプリルである。
【００５５】
本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される降圧薬は、好適には、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびプラトサルタンからなる群から選択する。
【００５６】
有利には、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される降圧薬は、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタンからなる群から選択する。
【００５７】
好適には、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される前記降圧薬は、以下の式（III）で表されるものとする。
【００５８】
【化４】
2013505278.tif 000006
ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なり、独立したＣ１〜Ｃ５のアルキル基であって、随意にオキソ基又はカルボキシル基で置換したアルキル基である、又はＲ１及びＲ２が共に１又は２個のＮ原子を含み、また随意に置換された芳香族又は脂肪族複素環を形成するものとする。
【００５９】
有利には、この芳香族複素環は、以下の式を有するものとする。
【００６０】
【化５】
2013505278.tif 000007
【００６１】
特に、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される前記降圧薬は、ロサルタン又はイルベサルタンである。
【００６２】
本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、好適には、アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、シプロキレン、およびザンキレンからなる群から選択する。
【００６３】
有利には、本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、アリスキレン及びレミキレンからなる群から選択する。
【００６４】
特に、アリスキレンは以下の式を有する。
【００６５】
【化６】
2013505278.tif 000008
【００６６】
また、レミキレンは以下の式を有する。
【００６７】
【化７】
2013505278.tif 000009
【００６８】
特に、本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、アリスキレンである。
【００６９】
本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓから選択される前記降圧薬は、好適には、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ベプリジル、ベンシクラン、エタフェノン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ミベフラジル、フェンジリン、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ガロパミル、およびベラパミルからなる群から選択する。
【００７０】
より好適には、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、バルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ガロパミル、およびベラパミルからなる群から選択する。
【００７１】
有利には、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる群から選択する。
【００７２】
特に、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる群から選択する。
【００７３】
さらに具体的には、アムロジピンは以下の式を有する。
【００７４】
【化８】
2013505278.tif 000010
【００７５】
ベラパミルは以下の式を有する。
【００７６】
【化９】
2013505278.tif 000011
【００７７】
また、ジルチアゼムは以下の式を有する。
【００７８】
【化１０】
2013505278.tif 000012
【００７９】
本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、好適には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択する。
【００８０】
有利には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択する。
【００８１】
好適には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、以下の式（IV）で表されるものとする。
【００８２】
【化１１】
2013505278.tif 000013
ここで、
Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＫは、同一又は互いに異なり、独立したＣ又はＮ原子であり、
ｎは０又は１であり、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１は、水素原子又はＮ−フェニルホルムアミド基であり、
Ｒ２は水素原子、フェニル基、Ｎ−アルキル−アルキルスルホンアミド基であって、該アルキル基は、独立して１から３個のＣ原子を含み、
又は、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１及びＲ２は共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族環を形成するものとする。
【００８３】
好適には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、以下の式（Ｖ）で表されるものとする。
【００８４】
【化１２】
2013505278.tif 000014
ここで、
Ｒ１はメチル基又は水酸基であり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ５の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、
Ｒ３は水酸基であり、
Ｒ４はカルボキシル基であり、
又は、
Ｒ３及びＲ４は共にδ−ラクトン基を形成するものとする。
【００８５】
特に、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、シンバスタチン又はアトルバスタチンである。
【００８６】
特に、ＭＣＰ−１の発現に関連する炎症性の病変は、
関節リウマチ、ウイルス感染により誘発される関節炎、乾癬性関節炎、関節症のような、特別な関節疾患(Haring- man_JJ and Tak PP, Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis?, Arthritis Res Ther 2004; 6:93-97; Tak PP, Chemokine inhibition in inflammatory arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2006; 20:929-939; Iwamoto T et al., Molecular aspects of rheumatoid arthritis: chemokines in the joints of patients, FEBS Journal 2008; 275:4448-4455; Mahalingam S. et al., Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology, 2003; 1 1 : 383- 391 ; Rulli N. et al., Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis, 2005; 107: 329-342参照。)、
ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎疾患のような、腎臓疾患(Segerer S et al., Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic Science To Pathophysiologic and Therapeutic Studies, J Am Soc Nephrol 2000; 1 1 :152-176; Galkina E and Ley K., Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Diabetic Nephropathy, J Am Soc Nephrol 2006; 17:368-377; Wada T et al., Chemokines in renal diseases. International Immunopharmacology, 2001 ; 1 :637-645参照。)、
間質性肺疾患、線維症等の肺疾患(Baier RJ et al., CC Chemokine Concentrations Increase in Respiratory Distress Syndrome and Correlate With Development of Bronchopulmonary Dysplasia, Pediatric Pulmonology 2004; 37:137-148; Shinoda H et al., Elevated CC Chemokine Level in Bronchoalveolar Lavage Fluid Is Predictive of a Poor Outcome of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Respiration 2008; de Boer Wl., Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD, Drug Discovery Today 2005; 10(2):93-106参照。)、
多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した認知症のような、神経系疾患(Sokolova A et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 Plays a Dominant Role in the Chronic Inflammation Observed in Alzheimer's Disease, Brain Pathology 2009;19(3):392-8; Cinque P et al., Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemotactic protein- 1 correlate with HIV-1 encephalitis and local viral replication, AIDS 1998; 12:1327-1332; Mahad DJ and Ransohoff RM, The role of MCP- 1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), Seminars in Immunology. 2003; 15:23-32 参照。)、
アトピー性皮膚炎、乾癬(Vestergaard C et al., Expression of CCR2 on Monocytes and Macrophages in Chronically Inflamed Skin in Atopic Dermatitis and Psoriasis, Acta Derm Venereol 2004; 84:353-358; Homey B and_Meller S., Chemokines and other mediators as therapeutic targets in psoriasis vulgaris, Clinics in Dermatology 2008; 26:539- 545参照。)、
血管炎、再狭窄、アテローム硬化症、心筋梗塞、狭心症、急性冠動脈疾患のような、心臓血管疾患(Egashira K., Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular Disease: Special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1, Hypertension. 2003; 41 [part 2]:834-841 ; Schmidt AM and Stern DM, Chemokines on the Rise : MCP- 1 and Restenosis, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 ;21 :297-299; Kitamoto S et al., Stress and Vascular Responses:Anti-inflammatory Therapeutic Strategy Against Atherosclerosis and Restenosis After Coronary Intervention, J Pharmacol Sci 2003; 91 :192-196; de Lemos JA et al., Serial Measurement of Monocyte Chemoattractant Protein- 1 After Acute Coronary Syndromes, J Am Coll Cardiol. 2007; Vol. 50, No. 22: 2117-2124参照。)、
アデノーマ、癌腫症、転移癌のような、癌(Conti C and Rollins BJ, CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1) and cancer, Seminars in Cancer Biology 2004;14:149-154; Craig_MJ and Loberg RD, CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases, Cancer Metastasis Rev 2006; 25:611-619; Hu H et al., Tumor Cell-Microenvironment Interaction Models Coupled with Clinical Validation Reveal CCL2 and SNCG as Two Predictors of Colorectal Cancer Hepatic Metastasis, Clin Cancer Res 2009;15(17):5485-93参照。)、
インスリン耐性、２型糖尿病、および肥満のような、代謝病(Xia M and Sui Z, Recent development in CCR2 antagonists, Expert Opin Ther Patents 2009; 19(3):295-303; Kanda H et al., MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity, J. Clin. Invest. 116:1494-1505; Weisberg SP et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue, J. Clin. Invest. 2003; 112:1796-1808; Sartipy P and Loskutoff DJ, Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance, PNAS 2003; 100(12): 7265-7270参照。)、そして、
例えば血管形成、動脈切除、循環の回復技術、移植、臓器交換、組織交換、およびプロステーシス移植等の外科的処置の後に起こる同種移植の拒絶反応(Stasikowska O, Chemokines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection, Med Sci Monit, 2007; 13(2): RA31-36; Sekine Y et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 and RANTES Are Chemotactic for Graft Infiltrating Lymphocytes during Acute Lung Allograft Rejection, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; Vol. 23, pp. 719-726; Piemonti L et al., Human Pancreatic Islets Produce and Secrete MCP- 1/CCL2: Relevance in Human Islet Transplantation, Diabetes 2002; 51 :55-65参照。)、
である。
【００８７】
好適には、本発明の薬剤組成物は、
・式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルの少なくとも１種、
・（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓ又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択される降圧薬、又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくとも１種、そして
・薬学的に許容可能な賦形剤を少なくとも１種、
の有効量を含む適切な調剤形態で調製する。
【００８８】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール低下薬は、生理学的に許容可能な有機又は無機の酸、塩基類と付加塩を形成してもよい。
【００８９】
適切な生理学的に許容可能な無機酸の典型的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が挙げられる。
【００９０】
適切な生理学的に許容可能な有機酸の典型的な例としては、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、および酒石酸が挙げられる。
【００９１】
適切な生理学的に許容可能な無機塩基の典型的な例としては、水酸化物、そしてアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、およびカリウムの炭酸塩と炭酸水素塩、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが挙げられる。
【００９２】
適切な生理学的に許容可能な有機塩基の典型的な例としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが挙げられる。
【００９３】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール低下薬は、生理学的に許容可能な有機酸とエステルを形成してもよい。
【００９４】
適切な生理学的に許容可能な有機酸の典型的な例としては、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、および酒石酸が挙げられる。
【００９５】
本発明の組成物は、さらに、上述の式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール低下薬の立体異性体及び光学異性体を含んでもよい。
【００９６】
用語「薬学的に許容可能な」及び「生理学的に許容可能な」は、特に限定されないが、生体に投与すべき薬剤組成物の調製に適した任意の物質を定義することを意図している。
【００９７】
従来技術において既知の薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、例えば、、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、防腐剤、湿潤剤、吸収剤、および甘味料が挙げられる。
【００９８】
薬学的に許容可能な賦形剤の有用な例としては、ラクトース、グルコース又はスクロースのような糖類、コーンスターチやじゃがいも澱粉のような澱粉類、セルロース、およびセルロースの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの、タラカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、ワックス類、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油のような油類、プロピレンクリコールのようなグリコール類、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール類、オレイン酸エチルやラウリン酸エチル等のエステル、寒天等が挙げられる。
【００９９】
適切な調剤形態の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、液剤およびシロップや、経皮投与用の薬用絆創膏、液剤、ペースト、クリーム、および軟膏や、直腸投与用の坐薬、そして注射またはエアロゾール投与用の無菌溶液が挙げられる。
【０１００】
他の適切な調剤形態は、経口又は注射経路用の、徐放性形態、リボソームベース形態が挙げられる。
【０１０１】
該調剤形態としては、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料等の他の従来成分を含有してもよい。
【０１０２】
特定の治療のために必要とされる場合、本発明の薬剤組成物は、同時投与が有用である薬理学的に活性な他の成分を含有してもよい。
【０１０３】
本発明の薬剤組成物中の、式（Ｉ）の化合物の量、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓから選択される降圧薬の量および／又は(ii)スタチン又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬の量は、既知の因子、例えば、治療する病理のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、調剤形態、選択した投与経路、毎日の投与回数、および選択した化合物と薬の効用の関数として広い範囲で異なってもよい。
【０１０４】
しかしながら、最適な量は当業者により簡易かつ日常的に決定してもよい。
【０１０５】
典型的には、本発明の薬剤組成物中の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルの量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内における投与レベルを確保するものとする。該投与レベルは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であることが好ましく、２〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であることがより好ましい。
【０１０６】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるビンダリットの量を含む。
【０１０７】
典型的には、本発明の薬剤組成物中のＡＣＥ阻害薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。
【０１０８】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．０４〜０．０８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるラミプリルの量を含む。
【０１０９】
典型的には、本発明の薬剤組成物中のＡＲＢｓ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。
【０１１０】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．２〜２ｍｇ／ｋｇ／日の間の投与レベルを確保することができるロサルタンの量、又は、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるイルベサルタンの量を含む。
【０１１１】
典型的には、本発明の薬剤組成物中のレニン阻害薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。
【０１１２】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、２．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるアリスキレンの量を含む。
【０１１３】
典型的には、本発明の薬剤組成物中のＣＣＢｓ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．０８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。
【０１１４】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．０８〜０．１７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるアムロジピンの量、３．００〜６．００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるベラパミルの量、又は２．００〜８．００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるジルチアゼムの量を含む。
【０１１５】
典型的には、本発明の薬剤組成物中のスタチン誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．０３〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．１〜１.０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。
【０１１６】
さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるシンバスタチンの量、又は０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保できるアトルバスタチンの量を含む。
【０１１７】
本発明の薬剤組成物の調剤形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、殺菌等の、薬剤師に周知の技術に従って製造することができる。
【０１１８】
特に、好ましい調剤形態は経口投与用錠剤である。さらに特には、該経口投与用錠剤は、式（Ｉ）の化合物、好ましくはビンダリットと、ラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アリスキレン、アムロジピン、ベラパニル、ジルチアゼム、シンバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群から選択される降圧又はコレステロール低下薬の少なくとも一種との組み合わせを含む。
【０１１９】
さらに、より特には、本発明に係る薬剤組成物、好適には、経口投与用錠剤は、ビンダリットを３００〜１２００ｍｇ、そしてラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アリスキレン、アムロジピン、ベラパニル、ジルチアゼム、シンバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群から選択される降圧又はコレステロール低下薬の少なくとも１種を以下のテーブルＡに示す量で含む。テーブルＡは、本発明に係る薬剤組成物中の、ビンダリットの量と、考慮する降圧又はコレステロール低下薬の量との重量比に関する、有用な範囲、及び好ましい範囲も示す。
【０１２０】
【表１】
2013505278.tif 000015
【０１２１】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するが、本発明はこれに限定するものではない。
【０１２２】
実施例１
マウス中のＭＣＰ−１血漿中濃度への効果
マウス中のＬＰＳ（リポ多糖）により誘発されるＭＣＰ−１循環レベルを抑制する該化合物の能力を、抗高血圧薬の試作品としてビンダリット単独又はラミプリル若しくはロサルタンとの組み合わせで、又は、コレステロール低下薬の試作品としてシンバスタチンとの組み合わせで検査した。ラミプリルはＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬であり、ロサルタンはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）である。
【０１２３】
ＭＣＰ−１血漿中濃度は商業的に入手可能であるＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。
【０１２４】
８匹のマウスのグループに対してＬＰＳを注射（５０μｇ／マウス、ｉｐ）する３０分前に、薬剤を腹膣内（ｉｐ）に投与した。ＬＰＳ注射の３時間後に、マウスに麻酔をかけ、ＭＣＰ−１レベルの測定に使用する血漿（ヘパリン化されたサンプル）を得るため心臓内穿刺により血液を採取した。
【０１２５】
その結果を８回の測定の平均として以下のテーブル１及び図１に集約する。パーセント低下は、賦形剤群と対比して計算した。
【０１２６】
【表２】
2013505278.tif 000016
＊ｐ<0.01  対賦形剤群     
♯ｐ<0.01  対各被投与薬剤単独     
【０１２７】
テーブル１及び図１のデータは、ビンダリットとラミプリル又はシンバスタチン又はロサルタンの組み合わせが、各薬剤を単独で用いた場合の活性と比較して付加的かつ相乗的な効果を示し、６０％を超えるＭＣＰ−１血漿中濃度の低下をもたらすことを明確に示した。
【０１２８】
実施例２
人間の蛋白尿への効果
３０歳〜７０歳の２型糖尿病を患っている男女の患者合計８０人を治療した。４０人の患者には１日に２回ビンダリット（６００ｍｇ）を、１日１回イルベサルタン（３００ｍｇ）を投与し、４０人の患者には１日に２回偽薬（プラシーボ）を、１日１回イルベサルタン（３００ｍｇ）を投与した。イルベサルタンは周知のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。該治療を８週間続けた。
【０１２９】
治療開始前と治療終了後に、ＵＡＥ（尿中アルブミン排泄量）を比濁分析法により測定した。
【０１３０】
その結果を以下のテーブル２及び図２に表記する。
【０１３１】
活性は基底値（治療開始前のＵＡＥレベル）に対して２５％以上ＵＡＥが低下した患者の割合として表記している。
【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
テーブル２及び図２のデータは、実験の終了時に、ビンダリットとイルベサルタンの組み合わせを投与したグループにおいて、基底値に対して２５％以上ＵＡＥが低下した患者の割合が、偽薬とイルベサルタンの組み合わせを投与したグループに比較して有意に高いことをはっきりと示した。
【０１３４】
実施例３
マウス中のＭＣＰ−１血漿中濃度への効果
マウス中のＬＰＳ（リポ多糖）により誘発されるＭＣＰ−１循環レベルを抑制する該化合物の能力を、カルシウム拮抗降圧薬の試作品としてビンダリット単独又はベラパミル又はニフェジピンとの組み合わせで検査した。
【０１３５】
ＭＣＰ−１血漿中濃度は商業的に入手可能であるＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。
【０１３６】
６匹のマウスのグループに対してＬＰＳを注射（５０μｇ／マウス、ｉｐ）する３０分前に、薬剤を腹膣内（ｉｐ）に投与した。ＬＰＳ注射の３時間後に、マウスに麻酔をかけ、ＭＣＰ−１レベルの測定に使用する血漿（ヘパリン化されたサンプル）を得るため心臓内穿刺により血液を採取した。
【０１３７】
その結果を６回の測定の平均として以下のテーブル３及び図３に集約する。パーセント低下は、賦形剤群と対比して計算した。
【０１３８】
【表４】
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＊＊ｐ<0.01  対賦形剤群
♯ｐ<0.05  対ビンダリットとベラパミル単独
§ｐ<0.01  対ビンダリットとニフェジピン単独
【０１３９】
テーブル３及び図３のデータは、ビンダリットとベラパミル又はニフェジピンの組み合わせが、各薬剤が単独で用いられた場合の活性と比較して付加的かつ相乗的な効果を示し、それぞれ７４％及び８４％を超えるＭＣＰ−１血漿中濃度の低下をもたらすことをはっきりと示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2013505278.tif 000031
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