(57)【要約】本発明は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物、ならびに運動過剰障害（例えば、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよび／またはトゥレット症候群）を治療するための方法を提供する。本方法は、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物であって、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比が、即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が低い、医薬組成物。
【請求項２】
経口単位剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記テトラベナジンが唯一の治療剤である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記テトラベナジンが、第２の治療剤と組み合わされる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル（パキソナール））、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジである、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が糖類である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記糖類がラクトースである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、組成物の約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤がデンプンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記崩壊剤が、組成物の約１５％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはその組合せである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記流動促進剤が、組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記滑沢剤が、組成物の約０．１（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記テトラベナジンが、組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物または単位剤形が、
（ｉ）約１０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｉｉ）約１２．５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｉｉｉ）約１５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｉｖ）約２０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｖ）約２５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｖｉ）約３０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または
（ｖｉｉ）約５０ｍｇのテトラベナジンを含有する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
食品効果を示す、請求項１から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記放出遅延剤が、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
（ｉ）前記放出遅延剤がセルロース誘導体を含み、または
（ｉｉ）前記放出遅延剤がセルロース誘導体である、
請求項１から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記放出遅延剤が、組成物の約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
調整放出単位剤形、制御放出単位剤形、延長放出単位剤形、持続放出単位剤形、遅延放出単位剤形、強化吸収単位剤形、拍動性放出単位剤形、胃内貯留単位剤形または徐放単位剤形である、請求項１から２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ジヒドロテトラベナジン代謝産物および前記テトラベナジンの血漿濃度が、ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物のＡＵＣ０〜∞値の比が、放出遅延剤なしの即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が低い、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのＡＵＣ０〜∞値の比が、放出遅延剤なしの即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が約１．１〜約３．０倍高い、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記代謝産物がα−ジヒドロテトラベナジンである、請求項２５から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記代謝産物がβ−ジヒドロテトラベナジンである、請求項２５から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有し、または前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する、請求項１から２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
有効量の請求項１から３０のいずれかに記載の医薬組成物を、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって投与するステップを含む、運動過剰障害を治療するための方法。
【請求項３２】
前記運動過剰障害が、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも１つを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、第２の治療剤を含む、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル（パキソナール）、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、食品摂取の前後１時間以内に投与される、請求項３１から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後１時間以内に投与される、請求項３１から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、食品を少なくとも２〜３時間摂取していないときに投与される、請求項３１から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露（ＡＵＣ）の摂食／絶食比が、少なくとも約１４０％である、請求項３１から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度（Ｃｍａｘ）の摂食／絶食比が、少なくとも約２２０％である、請求項３１から３８のいずれかに記載の方法
【請求項４０】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中の前記Ｃｍａｘが、前記組成物の投与の約３時間〜約６時間後に得られる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物が、約１日１回（ｑ．ｄ．）投与される、請求項３１から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物が、約１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項３１から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
患者の運動過剰の発生率を低減する、請求項３１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
患者の運動過剰の重症度を低減する、請求項３１から４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示す、請求項３１から４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す、請求項３１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記有害作用が、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動（自殺傾向）、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも１つを含む、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
患者のテトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、前記組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度または投与量で投与される、方法。
【請求項４９】
患者のテトラベナジンの活性代謝産物のピークおよび／またはトラフ血漿濃度を回避する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、前記組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン活性代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度および／または投与量で投与される、方法。
【請求項５０】
前記組成物が、運動過剰障害を治療するために投与される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記運動過剰障害が、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも１つを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、第２の治療剤を含む、請求項４８から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル（パキソナール）、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物が、食品摂取の前後１時間以内に投与される、請求項４８から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物が、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後１時間以内に投与される、請求項４８から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記医薬組成物が、食品を少なくとも２〜３時間摂取していないときに投与される、請求項４８から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露（ＡＵＣ）の摂食／絶食比が、少なくとも約１４０％である、請求項４８から５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度（Ｃｍａｘ）の摂食／絶食比が、少なくとも約２２０％である、請求項４８から５７のいずれかに記載の方法
【請求項５９】
活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中の前記Ｃｍａｘが、前記組成物の投与の約３時間〜約６時間後に得られる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物が、約１日１回（ｑ．ｄ．）投与される、請求項４８から５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記医薬組成物が、約１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項４８から５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
患者の運動過剰の発生率を低減する、請求項４８から６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
患者の運動過剰の重症度を低減する、請求項４８から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示す、請求項４８から６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す、請求項４８から６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記有害作用が、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動（自殺傾向）、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも１つを含む、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有し、または前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する、請求項４８から６６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年８月１２日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１０１３、および２００９年８月１２日出願の米国特許出願第１２／５４０，１４４号の優先権を主張するものであり、かかる出願は、それらの全体が参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
テトラベナジン（化学名：１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ（ａ）キノリジン−２−オン）は、１９５０年代後半から医薬品として使用されている。テトラベナジンは、当初は抗精神病薬として開発されたが、現在はハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群などの運動過剰障害の症候治療に使用されている。例えば、Ｏｎｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９９９年）８月；１５６（８）：１２７９〜８１頁およびＪａｎｋｏｖｉｃら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）２月；４８（２）：３５８〜６２頁参照。
【０００３】
テトラベナジンの化学構造を以下に示す。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
この化合物は、３位および１１ｂ位の炭素原子にキラル中心を有し、したがって理論的には、以下に示す通り合計４種類の異性体として存在し得る。
【０００６】
【化２】
2013501810.tif 000004
【０００７】
市販のテトラベナジンは、ＲＲおよびＳＳ異性体のラセミ混合物である。
【０００８】
テトラベナジンは、生体利用能がやや低く変わりやすい。テトラベナジンは初回通過代謝によって広範に代謝され、一般に未変化のテトラベナジンは、尿中にほとんどまたは全く検出されない。主な代謝産物は、ジヒドロテトラベナジン（化学名：２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−ベンゾ（ａ）キノリジン）であり、これは、テトラベナジンの２−ケト基の還元によって形成され、薬物活性の主な原因であると考えられている（Ｍｅｈｖａｒら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ、１５、２５０〜２５５頁（１９８７年）およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７６、Ｎｏ．６、４６１〜４６５頁（１９８７年）参照）。
【０００９】
テトラベナジンおよびその塩、特に塩酸塩の調製は、ＧＢ７８９７８９に記載されている。α−ジヒドロテトラベナジンおよびその塩、特に塩酸塩の調製は、ＧＢ８００９６９に記載されている。（±）−α−ジヒドロテトラベナジンの調製は、Ｂｒｏｓｓｉによって記載されている（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、４１：２４９〜２５１頁（１９５８年））。（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンの調製は、Ｋｉｌｂｏｕｒｎによって記載されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２７８：２４９〜２５１頁（１９９５年））。ジヒドロテトラベナジンの３，１１ｂシス異性体の調製は、ＷＯ２００５／０７７９４６に記載されている。
【００１０】
テトラベナジンは、様々な運動過剰障害の治療に有効で安全な薬物であり、一般的な神経遮断薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは実証されていない。それにもかかわらずテトラベナジンは、実際にうつ病、パーキンソニズム、傾眠状態、神経過敏または不安症、不眠症、およびまれに神経弛緩薬性悪性症候群を引き起こす副作用を含む、いくつかの用量関連性の副作用を示す。
【００１１】
制御放出製剤としての薬物の製剤化は、Ｃｍａｘ値の平坦化により薬物の副作用を時に低減することができ、簡易化された１日１回の投与を提供することもできる。
【００１２】
テトラベナジンは、酸性ｐＨ（胃内に見られる）では可溶性であるが、その可溶性は、下方の胃腸（ＧＩ）管に見られるより高いｐＨ値では劇的に低減する。比較例１は、テトラベナジンが３〜１２のｐＨ範囲で実際に不溶性であり、ｐＨ２（胃内に見られる）でわずかに可溶性であることを示すものである。現在利用可能なテトラベナジンを含む即時放出製剤の錠剤は、胃内で崩壊して胃内でテトラベナジンの溶解および吸収をもたらすように設計されている。
【００１３】
即時放出製剤では、薬物を所与の時間に高用量で投与し、結局、数時間または数日後にその用量を反復する必要が生じる。これは患者には不便であり、損傷を与える副作用をもたらすことがある。それとは対照的に、制御放出製剤は、長時間にわたって制御された方式で、薬物を患者に継続的に送達することができる。
【００１４】
しかし周囲ｐＨは、ＧＩ管に下がるにつれて上昇する。例えば、十二指腸のｐＨは約６であり、回腸では約７〜８に上昇し、結腸ではわずかに減少して５〜７になる。これらのｐＨレベルでは、テトラベナジンは実際に不溶性である。
【００１５】
したがって、テトラベナジンを制御放出製剤として製剤化し、したがって胃内で薬物が放出されるのを予防し、薬物の可溶性が低いＧＩ管領域に薬物が到達するまで放出を遅延させることによって、テトラベナジンの生体利用能を著しく低下し得ると予測される。
【００１６】
フェロジピンの延長放出製剤における担体としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用が、いくつかの刊行物に記載されている。例えば、（１）Ａｂｒａｈａｍｍｓｓｏｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１０巻、Ｎｏ．５、１９９３年、７０９〜７１４頁、（２）Ｖｕｏｎｇら、Ｐｏｓｔｅｒ：Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  ａ  Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ，Ｌｏｗ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００６年、および（３）Ｗｉｎｇｓｔｒａｎｄら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、６０（１９９０年）、１５１〜１５６頁を参照のこと。フェロジピンは、非塩基性のジヒドロピリジン誘導体であり、酸性媒体を含む水性媒体に一般に不溶性であると理解されている。一方、テトラベナジンは塩基性化合物であり、３〜１２のｐＨ範囲では可溶性が低く、または不溶性であるが、胃内ｐＨでは著しく可溶性が高い。
【００１７】
ＵＳ２００５／００６４０３４（Ａｎｄｒｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、可溶性の低い薬物の制御放出製剤を開示しており、この製剤は、異なる薬物放出特性を有するいくつかの異なる顆粒状調製物を含有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＵＳ２００５／００６４０３４に開示のいくつかのポリマーの１つである。この文献には、テトラベナジンまたはテトラベナジンに類似の構造の任意の化合物への言及は含まれていない。製剤の具体例が開示されている唯一の薬物物質は、メトロニダゾールおよびクラリスロマイシンである。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物を提供する。意外なことに、テトラベナジンに対する代謝産物の曝露（ＡＵＣ値）比は、放出遅延剤を含有していないテトラベナジン組成物よりも、放出遅延剤を含有するテトラベナジン組成物の方が低い。
【００１９】
本発明はまた、運動過剰障害を治療する方法を提供する。かかる方法は、トゥレット症候群などの運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２０】
したがって本発明の一態様は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物であり、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比は、即時放出製剤の投与後よりも本組成物の投与後の方が低い。例えば、ジヒドロテトラベナジン代謝産物およびテトラベナジンの血漿濃度は、ｎｇ・ｈ／ｍＬである。かかる比較のために使用される即時放出製剤は、例えば、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有することができ、または即時放出テトラベナジン製剤は、例えば、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。
【００２１】
医薬組成物は、テトラベナジンを唯一の治療剤として有することができ、本明細書で提供する他の種類の医薬組成物は、テトラベナジンおよび第２の治療剤の両方を含むことができる。例えば、第２の治療剤は、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｌａｍｉｎｅ）、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル（パキソナール）、ジプラシドンまたはその組合せであり得る。
【００２２】
本明細書に記載の医薬組成物は、様々な剤形で提供することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジであってよい。
【００２３】
他の成分、例えば賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも１つが、医薬組成物に含まれ得る。賦形剤の例には、糖類、例えばラクトースが含まれる。賦形剤は、様々な量で、例えば組成物の約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）で存在することができる。医薬組成物中に存在し得る崩壊剤の例には、デンプンが含まれる。崩壊剤は、様々な量で、例えば組成物の約１５％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）で存在することができる。医薬組成物に存在することができる流動促進剤の例には、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはその組合せが含まれる。流動促進剤は、様々な量で、例えば組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）で存在することができる。医薬組成物に存在することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。滑沢剤は、様々な量で、例えば組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）で存在することができる。
【００２４】
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテトラベナジンの百分率は変わることができ、例えば、テトラベナジンは、組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）で変わる量で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のテトラベナジンの医薬組成物または単位剤形は、（ｉ）約１０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｉ）約１２．５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｉｉ）約１５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｖ）約２０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖ）約２５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖｉ）約３０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖｉｉ）約５０ｍｇのテトラベナジンを含有する。
【００２５】
本明細書に記載の医薬組成物には、様々な放出遅延剤が含まれ得るが、例えば放出遅延剤は、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤であってよい。いくつかの実施形態では、（ｉ）放出遅延剤はセルロース誘導体を含み、または（ｉｉ）放出遅延剤はセルロース誘導体である。例えば、放出遅延剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であってよい。組成物中の放出遅延剤（複数可）の百分率は、例えば、組成物の約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）で変わり得る。
【００２６】
本明細書に記載の医薬組成物は、調整放出単位剤形、制御放出単位剤形、延長放出単位剤形、持続放出単位剤形、遅延放出単位剤形、強化吸収単位剤形、拍動性放出単位剤形、胃内貯留単位剤形または徐放単位剤形であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、食品効果を示すことができ、テトラベナジンの血漿濃度（複数可）は、対象または患者が食品を消費しているか否かに応じて変わり得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物のＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が低い。別の方法を記載すると、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも、本明細書に記載の組成物の投与後の方が高い。例えば、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも組成物の投与後の方が約１．１〜約３．０倍高い可能性がある。代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンもしくはβ−ジヒドロテトラベナジン、またはその組合せであり得る。かかる比較のために使用される即時放出製剤は、例えば、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有することができ、または即時放出テトラベナジン製剤は、例えば、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有することができる。
【００２９】
本発明の別の態様は、運動過剰障害を治療する方法である。かかる方法は、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む。
【００３０】
本発明の別の態様は、患者のテトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度または投与量で投与される、方法である。
【００３１】
本発明の別の態様は、患者のテトラベナジンの活性代謝産物のピークおよび／またはトラフ血漿濃度を回避する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン活性代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度および／または投与量で投与される、方法である。
【００３２】
これらの方法は、様々な運動過剰障害を治療するために使用することができる。治療され得る運動過剰障害の例には、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも１つが含まれる。
【００３３】
かかる方法で使用される医薬組成物は、本明細書に記載の組成物のいずれかである。かかる医薬組成物は、第２の治療剤を含むことができる。例えば、かかる第２の治療剤は、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル（パキソナール）、ジプラシドンまたはその組合せであり得る。いくつかの実施形態では、かかる方法は、運動過剰障害、例えばハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも１つを治療するステップを含むことができる。
【００３４】
かかる方法は、患者の運動過剰の発生率を低減することができ、および／またはかかる方法は、患者の運動過剰の重症度を低減することができる。さらに患者は、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示し、および／または患者は、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す。かかる有害作用には、例えば、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動（自殺傾向）、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも１つが含まれる。
【００３５】
本明細書に記載の方法は、食品効果を示すことができ、テトラベナジンの血漿濃度（複数可）は、対象または患者が食品を消費しているか否かに応じて変わり得る。したがっていくつかの実施形態では、医薬組成物は、食品摂取の前後１時間以内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後１時間以内に投与することができる。さらなる実施形態では、医薬組成物は、食品を少なくとも２〜３時間摂取していないときに投与される。例えばいくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与後、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露（ＡＵＣ）の摂食／絶食比は、少なくとも約１４０％であり、他の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度（Ｃｍａｘ）の摂食／絶食比は、少なくとも約２２０％である。例えば、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中Ｃｍａｘは、組成物の投与の約３時間〜約６時間後に得ることができる。
【００３６】
これらの方法を実施する場合、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば約１日１回（ｑ．ｄ．）投与することができる。あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば約１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】実施例１および２で説明するようにして作製し試験した５０ｍｇのテトラベナジン錠剤を、対象（ｎ＝１３）に投与した後のαジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に例示するグラフである。対象には、絶食の間（「絶食」；■記号）または食事をした後（「摂食（ｆｅｄ）」；●記号）に錠剤を施した。曲線下面積（ＡＵＣ）を摂食対象および絶食対象について決定した。摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔの比は１４４．７１％（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であり、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は１３８．５５％であった。Ｃｍａｘの摂食：絶食比は２３８．７１％であった。例示したように、対象が食べ物を摂取したとき、テトラベナジン錠剤はより多くの量のテトラベナジンを放出する。
【図２】実施例１および１５で説明するようにして作製し試験した５０ｍｇのテトラベナジン錠剤を、対象（ｎ＝１３）に投与した後のβジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に例示するグラフである。対象には、絶食の間（「絶食」；■記号）または食事をした後（「摂食（ｆｅｄ）」；●記号）に錠剤を施した。曲線下面積（ＡＵＣ）を摂食対象および絶食対象について決定した。摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔの比は１５３．４４％（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であり、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は１３３．４５％であった。Ｃｍａｘの摂食：絶食比は２６３．４６％であった。例示したように、対象が食べ物を摂取したとき、テトラベナジン錠剤はより多くの量のテトラベナジンを放出する。
【図３】実施例１および１５で説明するようにして作製し試験した５０ｍｇのテトラベナジン錠剤を、対象（ｎ＝１３）に投与した後のジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、即時放出テトラベナジン処方物を投与した後の絶食対象におけるαジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）；▲記号）と比較して、経時的に例示するグラフである。対象には、絶食の間（「絶食」；■記号）または食事をした後（「摂食」；●記号）に実施例１錠剤を施した。曲線下面積（ＡＵＣ）を摂食対象および絶食対象について決定した。実施例１で説明される処方物を施された対象については、摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔは１０２．６７％で（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であり、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は１０２．２０％であり、Ｃｍａｘの摂食：絶食比は７３．０３％であった。即時放出処方物を施された絶食対象については（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）；▲記号）、摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔは６７．１７％（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であったが、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は７０．９１％であり、Ｃｍａｘの摂食：絶食比は２５．３０％であった。例示したように、対象が食べ物を摂取したとき、テトラベナジン錠剤はより多くの量のテトラベナジンを放出する。
【図４】実施例１および１５で説明するようにして作製し試験した５０ｍｇのテトラベナジン錠剤を、対象（ｎ＝１３）に投与した後のジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、即時放出テトラベナジン処方物を投与した後の絶食対象におけるαジヒドロテトラベナジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）；▲記号）と比較して、経時的に例示するグラフである。対象には、絶食の間（「絶食」；■記号）または食事をした後（「摂食」；●記号）に実施例１錠剤を施した。曲線下面積（ＡＵＣ）を摂食対象および絶食対象について決定した。実施例１で説明される処方物を施された対象については、摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔは９４．５０％で（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であり、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は９３．８９％であり、Ｃｍａｘの摂食：絶食比は６９．２９％であった。即時放出処方物を施された絶食対象については（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））、摂食ＡＵＣ０〜ｔと絶食ＡＵＣ０〜ｔは５８．２７％（ｔは、検出可能な薬物を有していた血液サンプリングの最後の時点）であったが、摂食ＡＵＣ０〜∞と絶食ＡＵＣ０〜∞の比は６８．８２％であり、Ｃｍａｘの摂食：絶食比は２１．２４％であった。例示したように、対象が食べ物を摂取したとき、テトラベナジン錠剤はより多くの量のテトラベナジンを放出する。
【図５】５０ｒｐｍ（◆）、７５ｒｐｍ（●）および１００ｒｐｍ（▲）で攪拌した場合の実施例３２で説明されるテトラベナジン処方物についての溶解プロファイルを例示するグラフである。溶解したテトラベナジン％をｙ軸で示し、時間（ｈ）をｘ軸で示す。溶解は０．１Ｍ  ＨＣｌ中、パドルおよびシンカーを用いて、４５μｍのインライン大表面フィルターチップおよび１５ｍｌの吸引体積（ｐｕｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ）で実施した。各線で示した結果は１２の試験の平均である。
【図６】０．１Ｎ  ＨＣｌ（◆）、ｐＨ４．５緩衝酢酸溶液（■）、ｐＨ５．１の水（▲）およびｐＨ６．８リン酸緩衝液（●）を含む異なる溶解媒体における、実施例３２で説明されるテトラベナジン処方物についての溶解プロファイルを例示するグラフである。溶解したテトラベナジン％をｙ軸で示し、時間（ｈ）をｘ軸で示す。溶解は、パドルおよびシンカーを用いて、４５μｍのインライン大表面フィルターチップおよび１５ｍｌの吸引体積で実施した。
【図７】２つのテトラベナジン処方物、すなわち、健常者に１回投与された（時間０で）３０ｍｇの調整放出テトラベナジン錠剤（▲）および２回投与された（時間０と１２時間後）２５ｍｇの即時放出テトラベナジン錠剤（Ｘｅｎａｚｉｎｅ；●）について平均テトラベナジン血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に例示するグラフである。示したデータは、３０ｍｇに用量修正された血漿濃度を反映している。
【図８】２つのテトラベナジン処方物、すなわち、１回投与された（時間０で）３０ｍｇの調整放出テトラベナジン錠剤（▲）および２回投与された（時間０と１２時間後）２５ｍｇの即時放出テトラベナジン錠剤（Ｘｅｎａｚｉｎｅ；●）について平均α−ジヒドロテトラベナジン血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に例示するグラフである。示したデータは、３０ｍｇに用量修正された血漿濃度を反映している。
【図９】２つのテトラベナジン処方物、すなわち、１回投与された（時間０で）３０ｍｇの調整放出テトラベナジン錠剤（▲）および２回投与された（時間０と１２時間後）２５ｍｇの即時放出テトラベナジン錠剤（Ｘｅｎａｚｉｎｅ；●）について平均β−ジヒドロテトラベナジン血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を経時的に例示するグラフである。示したデータは、３０ｍｇに用量修正された血漿濃度を反映している。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
説明
本発明の特定の実施形態は、テトラベナジン組成物に関する。テトラベナジン組成物は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。かかる実施形態では、組成物は、運動過剰（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病またはトゥレット症候群に関連するチック）の発生率を低減し、かつ／または重症の運動過剰を低減する。放出遅延剤を含む本明細書に記載のテトラベナジン組成物は、一般に、テトラベナジンの即時放出製剤と比較して、活性代謝産物（α−ジヒドロテトラベナジン）の、より持続的な低いピーク血漿濃度、ならびに副作用を引き起こし得る代謝産物（β−ジヒドロテトラベナジン）の低いピーク血漿濃度をもたらす。したがって、放出遅延剤（複数可）を含む本発明のテトラベナジン組成物は、テトラベナジンの即時放出製剤に必要とされ得るよりも、低頻度の投与スケジュールでより好都合に投与することができる。さらに、少なくとも１つの放出遅延剤を有する本発明のテトラベナジン組成物は、例えば患者が低いピーク血漿濃度のβ−ジヒドロテトラベナジンに曝露されることから、副作用をより少なくすることができる。β−ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、療法中の有害作用と相関し得る。
【００３９】
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の発生率を低減する方法および／または運動過剰の重症度を低減する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。意外なことに、放出遅延剤を含有するテトラベナジン組成物について、投与後のテトラベナジンに対する代謝産物の曝露（ＡＵＣ値）比は、放出遅延剤を含有しないテトラベナジン組成物よりもはるかに低い。
【００４０】
本発明の特定の実施形態は、状態を治療する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。かかる実施形態では、テトラベナジン組成物は、運動過剰の発生率を低減し、かつ／または運動過剰の重症度を低減する。
【００４１】
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の危険性がある対象を治療する方法に関する。該方法は、安全で有効な量のテトラベナジン組成物を対象に投与するステップを含む。
【００４２】
本明細書で以下に示す通り、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物は、運動過剰を治療し、かつ／または運動過剰の重症度を低減する傾向を有することが実証されている。これによって、運動過剰の発生率を低減し、かかる運動過剰の重症度を低減し、それ以外ではテトラベナジン投与に関連する有害作用が理由でテトラベナジン療法の候補になり得なかった対象を治療し、かつ／または当モル量のテトラベナジンを含有する製剤を用いるよりも低用量の、安全で可能性があり得るテトラベナジンで対象を治療することができる。
【００４３】
特定の実施形態は、放出遅延剤、テトラベナジン：
【００４４】
【化３】
2013501810.tif 000005
ならびに薬学的に許容される担体、添加剤および／または賦形剤を含む組成物に関する。
【００４５】
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンは、その無水、水和および溶媒和形態、プロドラッグまたは代謝産物の形態、ならびに例えばＲＲ、ＳＳ、ＲＳ、ＳＲおよび任意のその混合物、例えばＲＲおよびＳＳ異性体のラセミ混合物などの、テトラベナジンの個々に光学的に活性な異性体の形態であってよい。
【００４６】
以下に論じる通り、また当技術分野で一般に公知の通り、錠剤などの医薬剤形の溶解特徴をアッセイするための適切な溶解媒体および適切な条件は、当技術分野で周知であり、米国薬局方および欧州または日本の相当する薬局方に含有されており、これには、例えばＵＳＰ１型装置による、７５ＲＰＭ、３７℃＋／−０．５℃における水９００ｍｌ；０．１ＮのＨＣｌ；０．１ＮのＨＣｌ＋０．１％セトリミド；ＵＳＰ緩衝液ｐＨ１．５；酢酸緩衝液ｐＨ４．５；リン酸緩衝液ｐＨ６．５；またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４中への溶解（回転バスケット法）が含まれる。さらに、適切な溶解媒体の他の例には、ＵＳＰ−３媒体およびＵＳＰ−３溶解条件、例えば、ＳＧＦｐＨ１．２；酢酸緩衝液ｐＨ４．５およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８が含まれる。
【００４７】
本発明の特定の実施形態は、テトラベナジンを使用して、ＦＤＡ基準によって定義される通り、それを必要としている対象に１日１回投与される場合にＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）（テトラベナジン）錠剤と生物学的に同等な、１日１回投与できる錠剤または他の剤形を生成することを企図する。特に、本発明の特定の実施形態のＴｍａｘ、ＣｍａｘまたはＡＵＣプロファイルの少なくとも１つは、それを必要としている対象に１日１回投与される場合、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の８０〜１２５％以内である。
【００４８】
本発明の特定の実施形態は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇおよび／または５０ｍｇのテトラベナジンを使用して、ＦＤＡ基準によって定義される通り、それを必要としている対象に１日１回投与される場合にＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）（テトラベナジン）錠剤と生物学的に同等な、１日１回投与できる錠剤または他の剤形を生成することを企図する。特に、本発明の特定の実施形態のＴｍａｘ、ＣｍａｘまたはＡＵＣプロファイルの少なくとも１つは、それを必要としている対象に１日１回投与される場合、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の８０〜１２５％以内である。特定の実施形態では、これらのテトラベナジン製剤は、著しい食品効果を有することができる。
【００４９】
本発明の特定の実施形態は、１日１回投与されるテトラベナジン組成物に関する。１日１回投与されるテトラベナジン組成物は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。かかる実施形態では、組成物は、運動過剰（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病またはトゥレット症候群に関連するチック）の発生率を低減し、かつ／または重症の運動過剰を低減する。本発明のさらに具体的な実施形態では、１日１回投与されるテトラベナジン組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは５０ｍｇのテトラベナジンを含むことができる。
【００５０】
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の発生率を低減する方法および／または運動過剰の重症度を低減する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量の１日１回投与されるテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。本発明のさらに具体的な実施形態では、１日１回投与されるテトラベナジン組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは５０ｍｇのテトラベナジンを含むことができる。
【００５１】
本発明の特定の実施形態は、状態を治療する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量の１日１回投与されるテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に１日１回投与するステップを含む。かかる実施形態では、テトラベナジン組成物は、運動過剰の発生率を低減し、かつ／または運動過剰の重症度を低減する。本発明のさらに具体的な実施形態では、１日１回投与されるテトラベナジン組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは５０ｍｇのテトラベナジンを含むことができる。
【００５２】
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の危険性がある対象を治療する方法に関する。該方法は、安全で有効な量の１日１回投与されるテトラベナジン組成物を、対象に１日１回投与するステップを含む。本発明のさらに具体的な実施形態では、１日１回投与されるテトラベナジン組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは５０ｍｇのテトラベナジンを含むことができる。
【００５３】
本発明の特定の実施形態は、調整放出製剤、制御放出製剤、延長放出製剤、持続放出製剤、遅延放出製剤、強化吸収製剤、拍動性放出製剤、浮揚性微小粒子を使用する胃内貯留製剤、および／または徐放製剤を含む。かかる実施形態では、テトラベナジン製剤は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。
【００５４】
本発明の特定の実施形態は、食品（例えば、高脂肪食品または高脂肪飲料）の摂取の前後約１時間以内に投与した場合に即時放出製剤として作用することができる、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む調整放出製剤を含む。したがって本明細書に記載の組成物は、活性なテトラベナジンまたはその代謝産物の著しく高い血漿濃度を急速にもたらすために、食品と共に投与することができる。あるいは、本明細書に記載の組成物は、活性なテトラベナジンまたはその代謝産物の低い血漿濃度をもたらすために、絶食時に投与することができる。
【００５５】
本発明の特定の実施形態の具体的な一実施例では、テトラベナジン組成物は、多粒子を含む。
【００５６】
本発明の特定の実施形態は、制御放出マトリックス錠剤の製剤を含む。
【００５７】
本発明の特定の実施形態のより具体的な一実施例では、医薬組成物は、安全で有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。
【００５８】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。かかる経口単位剤形は、様々な用量のテトラベナジン、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約３ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の用量のテトラベナジンを含有することができる。本発明のさらなる実施形態では、単位剤形は、（ｉ）約１０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｉ）約１２．５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｉｉ）約１５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｉｖ）約２０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖ）約２５ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖｉ）約３０ｍｇのテトラベナジンを含有し、または（ｖｉｉ）約５０ｍｇのテトラベナジンを含有する。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンは、唯一の治療剤である。他の実施形態では、経口単位剤形は、テトラベナジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｓａｚｉｎｅ）と、追加の治療剤、例えばアマンタジン、ピモジド、ハロペリドールおよび／またはクロニジンを含有する。
【００６０】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジである。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも１つを含む。
【００６２】
本発明の特定の実施形態では、賦形剤は糖類である。本発明のさらなる一実施形態では、糖類はラクトースである。本発明のさらなる一実施形態では、賦形剤は、組成物の約１５％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、賦形剤は、組成物の約３０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００６３】
本発明の特定の実施形態では、崩壊剤はデンプンである。本発明のさらなる一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約７．５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約１５％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００６４】
本発明の特定の実施形態では、流動促進剤はタルクおよび／またはコロイド状二酸化ケイ素である。本発明のさらなる一実施形態では、流動促進剤は、組成物の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、流動促進剤は、組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００６５】
本発明の特定の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。本発明のさらなる一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００６６】
本発明のさらなる一実施形態では、テトラベナジンは、組成物の約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００６７】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、食品効果を示す。
【００６８】
本発明の特定の実施形態では、放出遅延剤は、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤を含む。
【００６９】
本発明の特定の実施形態では、（ｉ）放出遅延剤はセルロース誘導体を含み、または（ｉｉ）放出遅延剤はセルロース誘導体である。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、組成物の約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、組成物の約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００７０】
本発明の特定の実施形態のより具体的な一実施例では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与される。
【００７１】
本発明の特定の実施形態では、運動過剰障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病、ハンチントン病、運動過剰、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも１つを含む。
【００７２】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取の約１時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取前約１時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取後約１時間以内に投与される。
【００７３】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の約１時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取前約１時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取後約１時間以内に投与される。
【００７４】
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露（ＡＵＣ）の摂食／絶食比は、少なくとも約１４０％である。
【００７５】
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度（Ｃｍａｘ）の摂食／絶食比は、少なくとも約２２０％である。
【００７６】
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中Ｃｍａｘは、組成物の投与の約３時間〜約６時間後に得られる。
【００７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の放出速度または放出パターンは、テトラベナジンの即時放出製剤と比較される。本明細書に記載の組成物と比較して、テトラベナジンの即時放出製剤は、一般に、（１）本明細書に記載の組成物よりも急速にテトラベナジンを放出し、かつ／または（２）本明細書に記載の組成物よりも高いテトラベナジンおよび／もしくはその代謝産物（複数可）の初期血漿濃度をもたらし、かつ／または（３）本明細書に記載の組成物よりも短時間で、テトラベナジンおよび／またはその代謝産物（複数可）の高血漿濃度をもたらす。即時放出製剤の例には、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）またはＮｉｔｏｍａｎ（登録商標）が含まれる。例えばＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）製剤は、テトラベナジンに加えて、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含み（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｆｏｎｔａｉｎｅ  ＳＡＳ、Ｒｕｅ  ｄｅｓ  Ｐｒｅｓ  Ｐｏｔｅｔｓ、２１１２１  Ｆｏｎｔａｉｎｅ−ｌｅｓ−Ｄｉｊｏｎ、フランスまたはＢｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、イギリスの、２００９年９月刊行のＨａｍｏｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＮＧ９０  ２ＤＢによって製造されている、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の処方情報を参照のこと）、Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）製剤は、テトラベナジンに加えて、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）製品の研究書、Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃａｎａｄａ、２００９年７月１６日を参照のこと）。したがっていくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つは、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出テトラベナジン製剤（例えば、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）製剤）、またはテトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する即時放出テトラベナジン製剤（例えば、Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）製剤）と比較される。
【００７８】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約４．０倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００７９】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約３．５倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００８０】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約３．０倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００８１】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約２．５倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００８２】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約２．３倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００８３】
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはＡＵＣ０〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約１．１〜約２．０倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
【００８４】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、約１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００８５】
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、約１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００８６】
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、それを必要としている患者の運動過剰障害を治療する方法は、患者の運動過剰の発生率を低減する。
【００８７】
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、それを必要としている患者の運動過剰障害を治療する方法は、患者の運動過剰の重症度を低減する。
【００８８】
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、患者は、低発生率の有害作用を示す。
【００８９】
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、患者は、低重症度の有害作用を示す。
【００９０】
本発明のさらなる実施形態では、有害作用は、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動（自殺傾向）、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも１つを含む。
【００９１】
定義
以下の定義は、本発明をより具体的に説明するために提供される。それ以外のすべての用語は、当業者、すなわち薬剤師によって解釈され得るそれらの通常の意味に従うものとする。
【００９２】
用語「運動過剰の発生率」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分の無意識の動きの挙動観察によって、または運動、挙動、認知および機能の評価に基づく全体的評定系を提供するハンチントン病の統一の評定尺度を使用することによって決定される、小さい運動異常（例えば、無意識に始まる未完了の、かつ／または制御不可能な動き）の数を意味すると定義される。
【００９３】
用語「運動過剰の発生率を低減する」または「運動過剰の低い発生率」は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンを含有する本発明の組成物の投与によって、運動過剰の発生率が低減されることを意味すると定義される。
【００９４】
本発明の特定の実施形態では、運動過剰の発生率の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有する組成物の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の発生率を指す。
【００９５】
本発明のさらに具体的な実施形態では、運動過剰の発生率の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有するＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）（テトラベナジン）錠剤の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の発生率を指す。
【００９６】
用語「運動過剰の重症度」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分の無意識の動きの挙動観察によって、または運動、挙動、認知および機能の評価に基づく全体的評定系を提供するハンチントン病の統一の評定尺度を使用することによって決定される、小さい運動異常（例えば、無意識に始まる未完了の、かつ／または制御不可能な動き）の度合いを意味すると定義される。
【００９７】
用語「運動過剰の重症度を低減する」または「運動過剰の低い重症度」は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンを含有する本発明の組成物の投与によって、重症の運動過剰が低減されることを意味すると定義される。
【００９８】
本発明の特定の実施形態では、運動過剰の重症度の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有する組成物の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の重症度または度合いを指す。
【００９９】
本発明のさらに具体的な実施形態では、運動過剰の重症度の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有するＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）（テトラベナジン）錠剤の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の重症度または度合いを指す。
【０１００】
用語「テトラベナジンに関連する有害作用」または「テトラベナジンの副作用」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、テトラベナジンまたはテトラベナジンと１つもしくは複数の他の薬物の混合物の投与から生じる有害な薬物反応を意味し、その非限定的な例には、例えば、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動（自殺傾向）、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムが含まれる。
【０１０１】
用語「うつ病」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、以下の症候、うつ気分、無快感症、強烈な悲しみおよび絶望の感情、精神機能低下、集中力低下、悲観的心配、激越、自己卑下、睡眠パターン障害（例えば、不眠症、ＲＥＭ睡眠の喪失または過眠症）、食欲不振、食欲変化および体重減少または体重増加、精神運動興奮、エネルギー低下、性欲減退およびホルモンの概日リズムの変化、引きこもり、気分の日々のリズムの変化、活動、体温および神経内分泌機能、ならびにその組合せを特徴とする任意の神経系障害および／または精神状態を指す。「うつ病」の非限定的な例には、大うつ病性障害、双極性うつ気分障害、気分調節障害および分娩後の気分障害が含まれる。
【０１０２】
用語「状態」は、テトラベナジンの投与に言及して本明細書で使用される場合、テトラベナジンで治療することができる状態、疾患または障害を意味する。その非限定的な例には、ハンチントン病、運動過剰、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群が含まれる。
【０１０３】
用語「治療」、「治療すること」または「治療する」は、状態に言及して本明細書で使用される場合、当技術分野で理解されている通り、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を意味すると定義される。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であっても検出不可能であっても、それに限定されるものではないが、状態の１つまたは複数の症候の軽減、疾患または状態の程度の縮小、疾患または状態が安定化した（すなわち悪化しない）状態、疾患の拡散の予防、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和、および寛解（部分的または全体的）が含まれ得る。「治療」は、対象が治療を受けていない場合に予測される生存と比較して、対象の長期生存を意味することもできる。
【０１０４】
用語「危険性がある」、「危険性がある患者」および「運動過剰の危険性がある対象」は、同じもしくは類似の条件下で運動過剰を示さない対象と比較して、既存の疾病、過去の医学的疾病、過去の発作の病歴、過去の曝露、試験、投与もしくはテトラベナジンの他の投与によって運動過剰を有する傾向が高いことが知られている対象、ならびに／または対象の健康の臨床的な評価、他の医薬品および／もしくは治療に基づいて、運動過剰を有する傾向が高いと予測される対象を指す。
【０１０５】
用語「緩和」は、ある状態に言及して本明細書で使用される場合、その状態を治療しない場合と比較して、状態もしくは病状の程度および／もしくは望ましくない臨床兆候が低減され、かつ／またはその進行の時間経過が緩徐もしくは延長されることを意味する。
【０１０６】
用語「対象」または「患者」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、動物界のすべてのメンバー（例えば、ヒト）を意味する。
【０１０７】
用語「それを必要としている対象」は、テトラベナジン投与に言及して本明細書で使用される場合、テトラベナジンで治療することができる状態を有する対象を意味する。
【０１０８】
用語「有効量」または「薬学的に有効な量」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、患者に投与した場合に相当な大きさの生物学的応答を誘発するのに十分な、活性薬物（例えば、テトラベナジン）またはその多形もしくは異性体の数量または分量を意味すると定義される。正確な治療用量は、患者の年齢および状態、ならびに治療を受ける状態の性質に応じて変わり、担当医の最終的な裁量によって決まることを理解されよう。
【０１０９】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、良好な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または任意の他の問題もしくは合併症がなく、妥当な損益比に見合った化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【０１１０】
用語「溶解プロファイル」または「放出プロファイル」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、米国薬局方（「ＵＳＰ」）に見られる指示に従って、すなわちＵＳＰ装置設計を、ＵＳＰに見られる溶解媒体と共に使用して実施される品質管理試験を意味すると定義される。インビトロ溶解試験は、水性溶解媒体への活性薬物の溶解速度および程度を測定するものである。本発明の調整放出剤形からの薬物の溶解速度またはインビトロ放出速度は、多くのＵＳＰ装置設計の１つおよび溶解媒体を使用して測定することができ、その非限定的な例には、水；０．１ＮのＨＣｌ；塩化ナトリウム（例えば、１５．７ｇのＮａＣｌ／リットル）を添加した０．１ＮのＨＣｌ；０．１％セトリミドを添加した０．１ＮのＨＣｌ；ＵＳＰ緩衝液ｐＨ１．５；酢酸緩衝液ｐＨ４．５；リン酸緩衝液ｐＨ６．５；リン酸緩衝液ｐＨ６．８；およびリン酸緩衝液ｐＨ７．４から選択される溶解媒体を用いるＵＳＰ１型装置設計またはＵＳＰ２型装置設計が含まれる。用語「放出％」および「溶解％」は、溶解プロファイルに言及する場合、本願では交換可能に使用され、水性溶解媒体に放出される活性薬物の程度（％）（インビトロ）を意味すると定義される。
【０１１１】
用語「活性な」、「活性剤」、「活性な製薬剤」、「活性薬物」または「薬物」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、任意の活性な医薬品成分（「ＡＰＩ」）を意味すると定義され、それには、薬学的に許容されるその塩（その非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびサッカリン酸塩が含まれる）、ならびにその無水、水和および溶媒和形態、多形、プロドラッグ、代謝産物、ならびにＡＰＩの個々の光学的に活性な鏡像異性体が含まれる。活性薬物には、薬物を分子のエステルまたは塩として生じさせる、分子またはイオンおよび分子の付加部分が含まれる。
【０１１２】
用語「半量（ｍｏｉｅｔｙ）」は、本明細書で使用される場合、薬物物質の生理的または薬理学的作用を担う分子またはイオンを意味するように定義され、これには、薬物を分子のエステルまたは塩として生じさせる分子の付加部分は含まれない。
【０１１３】
用語「製剤」または「組成物」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、薬学的に許容される担体および追加の不活性な成分と組み合わされた薬物を指す。製剤は、様々な手段によって投与することができる。
【０１１４】
用語「剤形」は、本明細書で使用される場合、ある用量の少なくとも１つの活性薬物が含まれる医薬調製物または系を意味すると定義される。例えば剤形には、少なくとも１つの調整放出剤形、少なくとも１つの浸透圧性剤形、少なくとも１つの侵食性調整放出剤形、少なくとも１つの溶解性調整放出剤形、少なくとも１つの拡散性調整放出剤形、少なくとも１つの調整放出マトリックスコア、少なくとも１つの調整放出コーティングでコーティングされた少なくとも１つの調整放出マトリックスコア、腸溶コーティングされた少なくとも１つの剤形、少なくとも１つの浸透圧性サブコーティングで取り囲まれた少なくとも１つの剤形、カプセル剤、小型錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）、カプレット、非コーティング微小粒子、少なくとも１つの調整放出コーティングでコーティングされた微小粒子、または任意のその組合せが含まれ得る。
【０１１５】
用語「医薬品」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、すべての調整放出剤形、浸透性制御放出系、侵食性制御放出系、溶解性制御放出系、拡散性制御放出系、マトリックス錠剤、腸溶コーティングされた錠剤、一重または二重コーティングされた錠剤（本明細書に記載の延長放出剤形および強化吸収錠剤を含む）、カプセル剤、小型錠剤、カプレット、コーティングされたビーズ、顆粒、球状体、ペレット、微小粒子、懸濁剤、経皮および経粘膜組成物などの局所組成物ならびに送達系（マトリックスを含有するものまたは含有しないもの）、注射可能な組成物、ならびに吸入可能な組成物を含む、経口および非経口剤形を指す。
【０１１６】
「調整放出剤形」は、本明細書で使用される場合、その薬物放出の時間経過および／または位置の特徴が、従来の即時放出剤形では提供されない治療目的または利便性の目的を達成するように選択される剤形と定義される（例えば、米国薬局方「ＵＳＰ」によって定義される）。調整放出剤形からの活性薬物の放出速度は、生理条件または環境条件だけでなく、剤形および／または生理条件もしくは環境条件との組合せの特徴によって制御される。特定の実施形態の調整放出剤形は、身体への薬物の急速な吸収に起因して、大きい最大／最小薬物血漿濃度（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）（すなわちインビボでの薬物の治療指数に対する、すなわち望ましい薬理学的応答を得、維持するのに必要な最大薬物濃度の比）を一般にもたらす従来の即時放出剤形と対照され得る。従来の即時放出剤形では、薬物含量が短時間で胃腸管に放出され、薬物血漿レベルは投与後すぐにピークに達する。従来の即時放出剤形の設計は、一般に、薬物放出の最も速い可能な速度を得ることに基づいており、したがって、望ましくない用量関連副作用を生じる危険性を伴って吸収されることが多い。一方、本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、最大／最小薬物血漿濃度の比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を低減すると同時に薬物血漿レベルを治療域以内に維持することによって、活性薬物の治療値を改善する。特定の実施形態の調整放出剤形は、定常状態の血漿のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が治療指数未満になるように、治療有効量のテトラベナジンを１日１回用量として送達し、ある期間（例えば２４時間）にわたって治療上の利益を提供するのに有効な一定のレベルに薬物レベルを維持しようとするものである。したがって、本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、従来の放出剤形または即時放出剤形に通常見られる大きいピーク対トラフ変動を回避し、治療期間を通して実質的に平坦な血清濃度曲線を提供することができる。調整放出剤形は、テトラベナジン血漿濃度を速やかに上昇させ、その濃度が、ある期間（例えば２４時間）にわたってテトラベナジンの治療範囲内で実質的に一定のままであるように設計することができる。あるいは、調整放出剤形は、薬物の血漿濃度を速やかに上昇させ、一定のままではないが、血漿濃度がある期間（例えば２４時間）にわたって治療範囲内に留まるような速度で減少するように設計することができる。本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、薬物送達分野の技術者に公知であり、従来技術において説明されている多くの形態で構築することができる。制御放出、延長放出および徐放という用語は、ＵＳＰでは交換可能であるとみなされている。したがって、用語「調整放出」、「制御放出」、「制御放出性」、「律速放出」、「延長放出」、「持続放出」および「徐放」は、本明細書では交換可能に使用される。本明細書の議論について、用語「調整放出」の定義は、用語「延長放出」、「強化吸収」、「制御放出」、「徐放」および「遅延放出」の定義範囲を包含する。
【０１１７】
テトラベナジンの「制御放出剤形」、「制御放出性剤形」、「律速放出剤形」または「制御放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、単位時間当たり制御された方式でテトラベナジンをインビボ放出する剤形を意味すると定義される。例えば、制御放出剤形は、１日１回投与され、律速でテトラベナジンを放出し、２４時間にわたって経時的に制御されてテトラベナジンの治療範囲内に留まる薬物血漿濃度をもたらすことができる。制御放出剤形からのテトラベナジンの放出速度は、生理条件または環境条件だけでなく、剤形および／または生理条件もしくは環境条件との組合せの特徴によって制御される。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、身体への薬物の急速な吸収に起因して、大きい最大／最小薬物血漿濃度（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）（すなわちインビボでの薬物の治療指数に対する、すなわち望ましい薬理学的応答を得、維持するのに必要な最大薬物濃度の比）を一般にもたらす即時放出剤形と対照され得る。即時放出剤形では、薬物含量が短時間で胃腸管に放出され、薬物血漿レベルは投与後すぐにピークに達する。即時放出剤形の設計は、一般に、薬物放出の最も速い可能な速度を得ることに基づいており、したがって、望ましくない用量関連副作用を生じる危険性を伴って吸収されることが多い。一方、本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、最大／最小薬物血漿濃度の比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を低減すると同時に薬物血漿レベルを治療域以内に維持することによって、活性薬物の治療値を改善する。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、定常状態の血漿中Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が治療指数未満になるように、治療有効量のテトラベナジンを少なくとも１日１回投与される用量として送達し、ある期間（例えば２４時間）にわたって治療上の利益を提供するのに有効な一定のレベルに薬物レベルを維持しようとするものである。したがって、本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、即時放出剤形に通常見られる大きいピーク対トラフ変動を回避し、治療期間を通して実質的に平坦な血清濃度曲線を提供する。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、薬物送達分野の技術者に公知であり、従来技術において説明されている、例えば浸透圧性剤形、多粒子剤形、および胃内貯留剤形などの多くの形態で構築することができる。
【０１１８】
テトラベナジンの「徐放剤形」または「徐放」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、投与後すぐに治療用量を提供するのに十分なテトラベナジンを放出し、次いで徐放剤形がある期間（例えば１２時間または２４時間）にわたって治療上の利益を提供するように、ある期間にわたって斬次放出する、少なくとも１日１回投与される剤形を意味すると定義される。
【０１１９】
テトラベナジンの「延長放出剤形」または「延長放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンの血漿濃度が、長時間にわたって治療レベルに維持されて、延長放出剤形がある期間（例えば２４時間）にわたって治療上の利益を提供するように、テトラベナジンを緩慢に放出する、少なくとも１日１回投与される剤形を意味すると定義される。
【０１２０】
テトラベナジンの「遅延放出剤形」または「遅延放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、投与直後には薬物を放出せず、後になって有効に放出する、少なくとも１日１回投与される剤形を意味すると定義される。遅延放出剤形は、薬物吸収の開始時間を遅延させる。この時間の遅延は、「遅延時間」と呼ばれるが、潜伏期、すなわち薬物が最小有効濃度を達するのに必要な時間を表す「開始時間」と混同されるべきではない。
【０１２１】
活性薬物の「強化吸収剤形」または「強化吸収」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、類似条件に曝露された場合、同量またはそれより多い量のテトラベナジンを含む他の剤形と比較して、テトラベナジンの多量の放出および／または多量の吸収を示す剤形を意味すると定義される。強化吸収剤形では、他の剤形と比較して、少量のテトラベナジンで同じ治療効果が達成され得る。
【０１２２】
用語「微小粒子」は、本明細書で使用される場合、別個の微粒子形態の薬物製剤を指し、用語「ミクロスフェア」、「球形粒子」、「マイクロカプセル」、「粒子」、「多粒子」、「顆粒」、「球状体」、「ビーズ」および「ペレット」と交換可能である。
【０１２３】
用語「錠剤」は、本明細書で使用される場合、対象に投与される活性な製薬剤を含有する単一の剤形、すなわち単一の実体を指す。用語「錠剤」は、１つまたは複数の「小型錠剤」の組合せであり得る錠剤も含む。
【０１２４】
用語「経口用崩壊錠剤」（ＯＤＴ）は、嚥下孔ではなく舌上で約３０秒以内に溶解するように製剤化され、設計された薬物剤形である。ＯＤＴは、嚥下障害（嚥下困難）の患者のための代替剤形として働く。
【０１２５】
用語「制御放出マトリックス」は、本明細書で使用される場合、不溶性、可溶性、またはその組合せであり得るマトリックス内にテトラベナジンが分散している剤形を意味すると定義される。不溶性の種類の制御放出マトリックス剤形は、マトリックスを生成する構成成分に応じて、「不溶性ポリマーマトリックス」、「膨潤性マトリックス」または「脂質マトリックス」とも呼ばれる。可溶性の種類の制御放出マトリックス剤形は、「親水性コロイドマトリックス」、「侵食性マトリックス」または「貯蔵系」とも呼ばれる。本発明の制御放出マトリックス剤形は、不溶性マトリックス、可溶性マトリックス、または不溶性および可溶性マトリックスの組合せを含む剤形を指し、この場合その放出速度は、コーティングなしの非マトリックス性の従来の放出剤形もしくは即時放出剤形、またはコーティングなしの「通常放出マトリックス」剤形の放出速度よりも遅い。制御放出マトリックス剤形は、「制御放出性コーティング」でコーティングして、制御放出マトリックス剤形からのテトラベナジンの放出をさらに緩徐することができる。かかるコーティングされた制御放出マトリックス剤形は、活性薬物の「調整放出」、制御放出」、「徐放」、「延長放出」、「持続放出」、「遅延放出」またはその組合せを示すことができる。
【０１２６】
用語「通常放出マトリックス」は、本明細書で使用される場合、不溶性、可溶性またはその組合せであり得るが、活性薬物の放出が、薬物を含むコーティングなしの非マトリックス性の従来の放出剤形または即時放出剤形（例えば、Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）またはＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標））の放出速度を模倣するように構築されるマトリックス内にテトラベナジンが分散している剤形を意味すると定義される。通常放出マトリックス剤形からの放出速度は、制御放出コーティングと併せて緩徐され、または調整され得る。
【０１２７】
用語「浸透圧性剤形」、「浸透圧性送達装置」、「調整放出浸透圧性剤形」または「制御放出浸透圧性剤形」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、剤形駆動溶媒（例えば、水、溶解媒体、胃液、腸液またはその混合物）内の浸透圧性薬剤の存在の結果として、テトラベナジンを、剤形のコア内にすべてまたは部分的に分注し、その後コアからの薬物の放出を容易にする剤形を意味すると定義される。
【０１２８】
用語「浸透」は、本明細書で使用される場合、選択的透過膜（例えば、制御放出コーティング）を介する、溶媒のポテンシャルが高い領域から溶媒のポテンシャルが低い領域への溶媒流を指す。選択的透過膜は、膜を隔てて圧力勾配をもたらす、溶質ではなく溶媒に対する透過性である。選択的透過膜の非限定的な例には、半透過膜および細孔性の非対称膜（透過性、半透過性、穿孔性または非穿孔性であってよい）が含まれ、浸透圧性ポンプ作用、拡散、または拡散および浸透圧性ポンプ作用を組み合わせた機構によって活性薬物（複数可）を送達することができる。したがって原則として、活性薬物（複数可）の浸透性制御放出は、浸透圧性剤形への水性媒体の浸透圧性輸送、その後の活性薬物（複数可）の溶解を伴い、その後、選択的透過膜の少なくとも１つの通路を介する溶液の浸透圧性ポンプ作用および／または選択的透過膜を介する拡散による活性薬物の飽和溶液の輸送を伴う。
【０１２９】
用語「浸透圧性圧力勾配」は、本明細書で使用される場合、溶質濃度の差異に起因して、選択的透過膜によって分割された空間内の溶液によって生じる静水圧の差異を意味すると定義される。
【０１３０】
用語「浸透圧性薬剤」、「浸透圧薬剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）」、「浸透圧上有効な溶質」、「浸透圧性増強剤」、「浸透圧上有効な化合物」、「浸透圧性溶質」、「浸透圧性ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」および「浸透圧性流体吸収剤」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、組成物に侵入する溶媒（例えば水）に可溶性（すなわち、部分的または完全に可溶化することができる）または膨潤性であり、選択的透過膜（例えば、制御放出コーティング）を隔てて浸透圧勾配を示し、したがって浸透圧性剤形内の静水圧を上昇させる任意の材料を定義する。
【０１３１】
用語「制御放出コーティング」、「制御放出性コーティング」、「調整放出コーティング」および「律速コーティング」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、少なくとも１つの調整放出ポリマーを含む機能的コーティングを意味すると定義される。調整放出ポリマーの非限定的な例には、ｐＨ独立性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー（例えば、腸溶型または非（ｒｅｖｅｒｓｅ）腸溶型など）、可溶性ポリマー、不溶性ポリマー、脂質、脂質性材料およびその混合物が含まれる。制御放出コーティングは、剤形上に適用される場合、活性薬物の放出速度を調整（例えば緩徐）することができる。例えば、制御放出コーティングは、コーティングが剤形上に適用される場合に、その剤形が制御放出コーティングと併せて「調整放出」、「制御放出」、「徐放」、「延長放出」および／または「遅延放出」プロファイルを示すように設計することができる。その組合せも許容される。制御放出コーティングは、任意選択により、制御放出コーティングの機能性を変更し得る追加の材料を含むことができる。用語「調整放出」は、用語「制御放出」、「制御放出性」および「律速」と交換可能である。用語「コート」は、用語「コーティング」と交換可能である。
【０１３２】
用語「腸溶コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物（複数可）が吸収される消化系の位置を制御することができる、剤形に適用されるコーティングまたは障壁を意味すると定義される。例えば、腸溶コーティングは、（ｉ）酵素の破壊作用もしくは胃の低ｐＨ環境から薬物を保護し、（ｉｉ）薬物による胃粘膜への刺激に関連する悪心もしくは出血を予防し、かつ／または（ｉｉｉ）腸内に薬物を無希釈形態で送達するために使用することができる。これらの基準に基づいて、特定の実施形態では、腸溶コーティングされた剤形は、遅延放出剤形の一種とみなすことができる。これらは、徐放剤形では治療域内の血液レベルを維持し、急速な放出によって生じる副作用の発生率を低減するために薬物放出がある期間にわたって延長されるという点で、徐放剤形とは異なっており、一方腸溶コーティングでは、その主な目的は、所定の胃腸管領域に薬物放出を限定することである。腸溶コーティングは、酸性ｐＨで実質的に安定であるが、より高いｐＨでは崩壊して腸内で薬物を放出することができる表面を提供することによって作用する。
【０１３３】
用語「非腸溶コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物（複数可）が吸収される消化系の位置を制御することができる、剤形に適用されるコーティングまたは障壁を意味すると定義される。非腸溶コーティングは、５を超えるｐＨでは実質的に安定であるが、約５までのｐＨでは崩壊して胃液で薬物を放出することができる表面を提供することによって作用する。したがって薬物は、消化液（例えば、ｐＨ約５）において可溶性、膨潤性および／または透過性であり、５を超えるｐＨでは実質的に不溶性および／または安定である。
【０１３４】
用語「腸溶ポリマー」は、本明細書で使用される場合、腸溶コーティング製剤に使用される場合に、約５未満のｐＨを示す酸性条件下では実質的に不溶性かつ／または実質的に安定であり、約５以上のｐＨを示す条件下では実質的に可溶性であり、または分解され得るポリマー性物質を意味すると定義される。かかる腸溶ポリマーの非限定的な例には、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸のコポリマー、ビニルブチルエーテル／無水マレイン酸のコポリマー、スチレン／マレイン酸モノエステルのコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸のコポリマー、スチレン／アクリル酸のコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸／オクチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートのコポリマー、およびその混合物が含まれる。腸溶ポリマーは、個々に、または他の疎水性もしくは親水性ポリマーと組み合わせて、腸溶コーティング、通常放出マトリックスコア、制御放出マトリックスコア、および／または制御放出コーティングに使用することができる。腸溶ポリマーは、他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、腸溶ポリマーを含むコーティングの処理を容易にし、またはコーティングの機能性を変更することができる。
【０１３５】
用語「機能的コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物（複数可）のインビトロまたはインビボでの放出速度に影響を及ぼすコーティングを意味すると定義される。
【０１３６】
用語「非機能的コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物のインビトロまたはインビボでの放出速度に実質的に影響を及ぼさないが、調整放出剤形の化学的、生物学的、物理的安定性の特徴、または物理的外観を強化することができるコーティングを意味すると定義される。
【０１３７】
用語「コア」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの活性薬物が均一に、または不均一に分散している固体ビヒクルを意味すると定義される。コアは、活性薬物を少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と一緒に、例えば圧縮し、融合し、または押し出すことによって当技術分野で周知の方法および材料によって形成することができる。コアは、例えば均質もしくは不均質な単一コア、多粒子、または単一コアに圧縮された複数の微小粒子に製造することができる。コアの非限定的な例には、微小粒子コア、マトリックスコアおよび浸透圧性コアが含まれる。コア（複数可）は、少なくとも１つの機能的コーティングおよび／または非機能的コーティングでコーティングすることができる。
【０１３８】
用語「調整放出マトリックスコア」、「制御放出マトリックスコア」または「マトリックスコア」は、制御放出マトリックス剤形に言及して本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、調整放出マトリックスコアを含む組成物を１日１回投与される組成物として投与することができるように、活性薬物の放出を２４時間にわたって制御または遅延するマトリックス内に少なくとも１つの活性薬物が分散しているコアを意味すると定義される。調整放出マトリックスコアからの活性薬物の放出速度は、マトリックスの多孔性およびねじれ（すなわちその細孔構造）によって調整することができる。細孔を形成する親水性塩、溶質またはウィッキング剤の添加は、処理パラメーターの操作と同様に、放出速度に影響を及ぼすことができる。例えば、調整放出マトリックスコアの製造に使用される圧縮力は、マトリックスコアの多孔性を変更し、したがって活性薬物の放出速度を変更することができる。薬物送達分野の技術者は、マトリックスの剛性度が高いほど多孔性が低下し、したがって剛性度が低い調整放出マトリックスコアと比較して、活性薬物をより緩慢に放出することを理解されよう。調整放出マトリックスコアは、不溶性または不活性マトリックス剤形、膨潤性マトリックス剤形、膨潤性および侵食性マトリックス剤形、疎水性マトリックス剤形、親水性マトリックス剤形、侵食性マトリックス剤形、貯蔵剤形、または任意のその組合せを含むことができる。調整放出マトリックスコアは、放出速度が非コーティング即時放出剤形よりも緩慢になる少なくとも１つの不溶性マトリックス、少なくとも１つの膨潤性マトリックス、少なくとも１つの膨潤性および侵食性マトリックス、少なくとも１つの疎水性マトリックス、少なくとも１つの親水性マトリックス、少なくとも１つの侵食性マトリックス、またはその組合せを含むことができる。調整放出マトリックスコアを、少なくとも１つの制御放出コーティングでコーティングして、その調整放出マトリックスコアからの活性薬物の放出をさらに緩徐することができる。かかるコーティングされた調整放出マトリックスコアは、活性薬物の調整放出、制御放出、徐放、延長放出、持続放出、二相式放出、遅延放出またはその組合せを示すことができる。調整放出マトリックスコアは、非機能的可溶性コーティングでコーティングすることもできる。
【０１３９】
用語「可塑剤」は、本明細書で使用される場合、本発明で使用されるポリマーまたは結合剤を可塑化または軟化することができる任意の化合物を含む。可塑剤の使用は任意選択であり、剤形のコーティング（複数可）および／またはコアの製造中の好都合な処理のために、剤形のコーティング（複数可）またはコアに使用されるポリマーの特性および特徴を調整するように剤形に含まれ得る。特定の可塑剤は、コーティング（複数可）および／またはコアが製造された時点で、使用環境における剤形のコーティング（複数可）および／またはコアの親水性を増大するように機能することができる。可塑剤は、コーティング（複数可）および／またはコアの製造中、ポリマーまたは結合剤の融解温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を下げることができる。可塑剤はポリマーと共に含まれ、そのガラス転移温度または軟化点を下げることができる。可塑剤は、ポリマーの粘度を下げることもできる。可塑剤は、本発明の剤形に特に有利ないくつかの物理的特性を付与することができる。
【０１４０】
用語「細孔形成剤」、「細孔形成剤」および「細孔形成添加物」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、コーティング（例えば、制御放出コーティング）に添加することができる添加剤を意味すると定義され、細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露の際にコーティングから溶解または浸出して、コーティング内に細孔、チャンネルまたは路を形成し、それらが環境内の流体で充填され、流体がコアに侵入できるようにし、活性薬物を溶解し、製剤の放出の特徴を調整することができる。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出できる材料を含むことができる。
【０１４１】
用語「定常状態」は、本明細書で使用される場合、所与の薬物の血漿濃度曲線が、製剤の反復投与後も実質的に変動しないことを意味する。
【０１４２】
「ＡＵＣ」は、本明細書で使用される場合、ある時間間隔（例えば、完全な２４時間間隔）にわたって台形法則によって算出される血漿濃度−時間曲線下面積を意味し、薬物の生体利用能および／または吸収の程度を表す。
【０１４３】
「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最大血漿濃度を意味する。
【０１４４】
「Ｃｍｉｎ」は、本明細書で使用される場合、投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最小血漿濃度を意味する。
【０１４５】
「Ｃａｖｇ」は、本明細書で使用される場合、投与間隔（例えば２４時間）以内の薬物の血漿濃度を意味し、ＡＵＣ／投与間隔として算出される。
【０１４６】
「Ｔｍａｘ」は、本明細書で使用される場合、薬物の血漿濃度が、投与間隔（例えば２４時間）以内に得られる薬物の最大血漿濃度となる、剤形の投与後に経過した期間を意味する。
【０１４７】
用語「生物学的同等性」は、本明細書で使用される場合、標準方法によって決定される活性薬物の生体利用能（ＡＵＣ）が、同用量の活性薬物を含む第２の経口投与可能な剤形の約８０％〜約１２５％となる可能性が約９０％以上であること、および標準方法によって測定される活性薬物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、第２の経口投与可能な剤形の約８０％〜約１２５％となる可能性が約９０％以上であることと定義される。
【０１４８】
例えば読者は、生物学的同等性の詳細な議論について、本願の出願時に米国食品医薬品局によって承認されていた指針の最終版、すなわち２００３年３月のＧｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）を参照されたい。
【０１４９】
用語「ａ」、「ａｎ」または「少なくとも１つの」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、「１つ」または「１つまたは複数の」を意味すると定義される。
【０１５０】
以下の明細書に記載し、特許請求の範囲に添付の、用語「約」によって調整される数値パラメーター」は、特定の場合の技術的特性に応じて変わり得る近似である。例えば、用語「約」は、当業者によって決定される通り、特定の値の許容される誤差範囲（例えば、標準偏差）以内に含まれることを意味することができ、これは部分的に、その値を測定または決定する方法、例えば測定系の限界に応じて決まる。用語「約」によって調整された各数値パラメーターは、少なくとも特許請求の範囲の等価物の原則適用を制限しようとするものではなく、少なくとも、報告された有効桁数に照らして通常の四捨五入技術を適用することによって解釈されるべきである。用語「約」および「およそ」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用される。
【０１５１】
他の用語は、以下の説明に現れる際に定義され、それらが現れる状況下で解釈されるべきである。
【０１５２】
本発明は、テトラベナジン投与から利益を得ることができる対象の状態を治療するために使用することができる、安全で薬学的に有効なレベルのテトラベナジンを含有する組成物を包含し、安全で薬学的に有効なレベルのテトラベナジンを含有する組成物は、運動過剰の発生率および／または重症度を予想外に低減する。
【０１５３】
テトラベナジンを含有する特定の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのテトラベナジンを含有する。約５ｍｇ〜約５０ｍｇのテトラベナジンの範囲は、例えばその間のすべての値および範囲、例えば５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇおよび５０ｍｇを含む。例えば特定の実施形態は、単位用量当たり５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇおよび５０ｍｇのテトラベナジンを含む組成物を含む。
【０１５４】
本発明は、テトラベナジンを含有する経口投与剤形を包含する。投与量は、好都合には単位剤形として提供し、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。「固体剤形」は、本明細書で使用される場合、液体でも気体でもない剤形を意味する。剤形には、錠剤、散剤、微小粒子、カプセル剤、坐剤、サシェ、トローチ、パッチおよびロゼンジなどの固体剤形、ならびに液体懸濁剤およびエリキシル剤が含まれる。カプセル剤形は、ゼラチンまたは他の従来の被包材料から生成され得るカプセルに固体組成物を含有する。
【０１５５】
本発明で企図される調整放出剤形は、多粒子または一体型（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）であってよい。例えば、調剤分野および医薬品設計の技術者は、調整放出に適合した経口医薬組成物に従来使用されている調整放出マトリックスおよびそれらの調製手段を認識されよう。
【０１５６】
本発明のテトラベナジンを含有する調整放出製剤は、１つまたは複数の機能的または非機能的コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングの非限定的な例には、制御放出ポリマーコーティング、腸溶ポリマーコーティング等が含まれる。非機能的コーティングは、薬物放出には実質的に影響を及ぼさないが、製剤の化学的、生物学的もしくは物理的安定性の特徴の強化、または物理的外観の強化など、他の特性に影響を及ぼすコーティングである。
【０１５７】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、テトラベナジン組成物は、アクリル系ポリマーを含む制御放出ポリマーコーティングを含む。適切なアクリル系ポリマーには、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチル（ｃｙｎａｏｅｔｈｙｌ）メタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマーおよびその混合物が含まれる。
【０１５８】
少なくとも１つの実施形態では、重合可能な第四級アンモニウム化合物が、制御放出コーティングに使用され、その非限定的な例には、アクリル酸およびメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトサルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウム塩化物、トリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトサルフェートおよびその混合物が含まれる。第四級アンモニウム原子は、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニオム（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｏｍ）塩化物または対応するピペリジニウム塩に見られるような複素環の一部であってもよく、またはポリグリコールエーテル基などのヘテロ原子を含有する基によってアクリル酸基もしくはメタクリル酸基と結合していてもよい。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物には、メチル−ビニルピリジニウム塩、四級化アミノカルボン酸のビニルエステル、スチリルトリアルキルアンモニウム塩およびその混合物などの四級化ビニル置換窒素複素環が含まれる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物には、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウム塩化物およびメトサルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレート塩化物、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトサルフェート、Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミド塩化物、Ｎ−トリメチルアンモニウム−２，２−ジメチルプロピル−１−メタクリレート塩化物、ならびにその混合物が含まれる。
【０１５９】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングのアクリル系ポリマーは、１つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマー（商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬで販売されているものなど）は、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基との完全に重合化されたコポリマーとして、国民医薬品集（ＮＦ）ＸＶＩＩに記載されている。異なる物理的特性を有する２つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを、特定の実施形態の制御放出コーティングに組み込むことができる。例えば、第四級アンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比を変更することによって、得られるコーティングの透過性を調整し得ることが公知である。
【０１６０】
本発明の特定の他の実施形態では、制御放出コーティングは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマーなどの、透過性がｐＨ依存性であるポリマーをさらに含む。かかるポリマーは、例えばＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓで市販されている。遊離カルボキシル基とエステルの比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌでは１：１であり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓでは１：２であることが公知である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、酸および純水には不溶性であるが、５．０を超えるｐＨでは透過性が次第に増大する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓは、７を超えるｐＨで透過性が次第に増大することを除き、それに類似している。疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性の特徴のポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅなど）も含み得る。本発明の特定の実施形態の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ（ＮＥ＝中性エステル）などの、ポリ（メタ）アクリレートをベースとする中性コポリマーをさらに含むことができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
【０１６１】
本発明の少なくとも１つの他の実施形態では、制御放出コーティングは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１の分散液（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）を含む。
【０１６２】
本発明の少なくとも１つの他の実施形態では、制御放出コーティングは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などの、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルを含む。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる様々なアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、中性（メタ）アクリル酸エステルに対する重合可能な透過性強化剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）のモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過性（したがって溶解プロファイル）を調整することができる。
【０１６３】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマーとして使用できるエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇなど）、または水性分散液として使用できるエチルセルロースを含む。ある適切な市販のエチルセルロースの水性分散液は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）を形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用することができる。エチルセルロースの別の適切な水性分散液は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均一混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得ることができる。
【０１６４】
制御放出コーティングに使用され得るポリマーの他の例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セラック；ヒドロゲルおよびゲル形成剤、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロース系架橋ポリマー（架橋度は、水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするために低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（膨潤性親水性ポリマー）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜約５０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜約３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、少量の酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜約３００ｋ）、寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギンおよびグアーなどの多糖、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜約５０００ｋ）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、およびアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲニン、グアー、キサンタン、スクレログルカンなどのガム、ならびにその混合物が含まれる。
【０１６５】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、剤形は、胃腸管内の粘膜付着（ｍｕｃｏａｄｈｓｉｏｎ）を容易にするためのポリマーでコーティングされる。粘膜付着のために使用され得るポリマーの非限定的な例には、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）、ゼラチン、他の天然または合成ポリマー、およびその混合物が含まれる。
【０１６６】
本明細書に記載の調整放出剤形に加えて、当業者に公知の他の調整放出技術を使用して、本発明の特定の実施形態の調整放出製剤を達成することができる。かかる製剤は、例えば当業者に公知の適切な錠剤または多粒子製剤の調整放出経口製剤として製造することができる。いずれの場合も、調整放出剤形は、薬物と共にマトリックスに組み込まれるか、または制御放出コーティングとして適用される制御放出担体を任意選択により含むことができる。
【０１６７】
錠剤
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する調整放出錠剤が提供され、テトラベナジンを含む組成物は、運動過剰の発生率および／または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御し得る制御放出コーティングで取り囲むことができる。
【０１６８】
延長放出（ＸＲ）錠剤
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する延長放出（ＸＲ）錠剤が提供され、テトラベナジンは、運動過剰の発生率および／または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御する制御放出コーティングで取り囲むことができる。錠剤は、任意選択により、コアを取り込む１つもしくは複数のさらなる機能的もしくは非機能的コーティング、または制御放出コーティングを含むことができる。
【０１６９】
ＸＲコア
延長放出錠剤のコアは、有効量のテトラベナジン、結合剤および滑沢剤を含み、他の従来の不活性な添加剤を含有することができる。ＸＲコアに存在するテトラベナジンの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約５重量％〜約９９重量％の量で変わり得る。
【０１７０】
結合剤（接着剤と呼ばれる場合もある）は、顆粒および錠剤の形成中の機械的強度を増大するために、薬物が充填された混合物に添加することができる。結合剤は、（１）凝集体を湿潤させる前に他の成分と混合される乾燥粉末として、（２）凝集体を湿潤させる際に凝集体の液体として使用され、溶液結合剤と呼ばれる溶液として、および（３）圧縮前に他の成分と混合される乾燥粉末として、異なる方法で製剤に添加することができる。この形態の結合剤は、乾燥結合剤と呼ばれる。溶液結合剤は、結合剤を顆粒に組み込む一般的な方法である。特定の実施形態では、ＸＲ錠剤に使用される結合剤は、溶液結合剤の形態である。コアに有用な結合剤の非限定的な例には、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性ポリマーなどのワックスのような材料、ならびにその混合物が含まれる。水溶性ポリマー結合剤の具体例には、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など）、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。存在する結合剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約２５重量％で変わり得る。例えば特定の実施形態では、結合剤は、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約１５重量％、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約１重量％〜約６重量％、さらに他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約３重量％の量で存在する。例えば、錠剤の用量が１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇである特定の実施形態では、結合剤は、それぞれの乾燥コア重量の約１重量％〜約６重量％、他の実施形態ではそれぞれの乾燥コア重量の約３重量％の量で存在する。錠剤の用量が５２２ｍｇである少なくとも１つの実施形態では、結合剤は、乾燥コア重量の約４重量％の量で存在する。本発明の少なくとも１つの実施形態では、結合剤はポリビニルアルコールである。
【０１７１】
滑沢剤は、錠剤の製造中に固体とダイの壁との間に生じる任意の摩擦を低減するために医薬製剤に添加することができる。打錠中の大きい摩擦は、不適切な錠剤の質（放出の際の錠剤のキャッピングまたはさらには破砕、および錠剤の縁の垂直の擦り傷）を含む一連の問題を引き起こすおそれがあり、生成を停止させることもある。したがって滑沢剤は、本明細書に記載のＸＲ錠剤製剤の特定の実施形態の錠剤製剤に添加される。コアに有用な滑沢剤の非限定的な例には、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化植物油（硬化綿実油（ＳＴＥＲＰＴＥＸ（登録商標））など）、硬化大豆油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）ならびに硬化大豆油およびヒマシワックス（ＳＴＥＲＰＴＥＸ（登録商標）Ｋ）、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＭＷ１４５０、適切には４０００以上）、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，Ｉｎｃ．、コネチカット州ダンベリーから登録商標ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）で利用可能）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、当技術分野で公知のその混合物等が含まれる。本発明の少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤はベヘン酸グリセリル（例えば、ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）である。存在する滑沢剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約０．１重量％〜約６重量％で変わり得る。例えば特定の実施形態では、存在する滑沢剤の量は、錠剤の乾燥重量の約２重量％〜約３重量％であり、他の実施形態では、存在する滑沢剤の量は、錠剤の乾燥重量の約３重量％である。本発明のＸＲ錠剤の用量が１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇである特定の実施形態では、滑沢剤は、錠剤の乾燥重量の約３重量％、または乾燥コア重量の約１重量％〜約６重量％の量で存在する。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇの用量のＸＲ錠剤について、乾燥コア重量の約３重量％の量で存在する。錠剤の用量が５２２ｍｇである少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤は、乾燥コア重量の約４重量％の量で存在する。
【０１７２】
この段階で、本発明の特定の実施形態のＸＲコア製剤は、約１時間以内にテトラベナジンの約１００％を溶解する非コーティング即時放出製剤である。少なくとも１つの実施形態では、ＸＲコアは通常放出マトリックス製剤である。特定の実施形態では、コアは、有効な医薬品としての量のテトラベナジン、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール）および滑沢剤（例えば、ベヘン酸グリセリル）を含む。本発明の目的に一致する追加の不活性な添加剤を、コア錠剤に添加することもできる。調製を容易にし、かつ／または本明細書に記載の最終的な延長放出剤形の患者の許容性を改善するために、追加の不活性な添加剤を添加することができる。追加の不活性な添加剤は当業者に周知であり、関連の文献、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。かかる賦形剤の非限定的な例には、スプレー乾燥させたラクトース、ソルビトール、マンニトールおよび任意のセルロース誘導体が含まれる。
【０１７３】
特定の実施形態では、テトラベナジン組成物のコア（例えば、ＸＲ錠剤のコア）は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って生成することができる。
【０１７４】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載の本発明のテトラベナジンＸＲ錠剤のコアを形成するために圧縮される顆粒は、湿式造粒法によって製造される。湿式造粒は、慣習により液体（溶液結合剤）の存在下で粉末（活性薬物）を撹拌し、その後乾燥するステップを含む。錠剤コアに最終的に圧縮される顆粒を形成するために、テトラベナジンを、まず例えば造粒機で、例えば流動床造粒機（例えば、Ｇｌａｔｔ（ドイツ）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（スイス）によって製造されている流動床造粒機）を使用して、溶液結合剤と共に造粒する。結合剤（例えば、ポリビニルアルコール）を、まず適切な溶媒（例えば、水）に溶解または分散させる。次いで溶液結合剤を、造粒機（例えば、流動床造粒機）内で薬物に上からスプレーする。あるいは造粒は、従来のミキサーまたは高せん断ミキサーで実施することもできる。必要に応じて、造粒ステップの前に、追加の不活性な添加剤（例えば、充填剤）をテトラベナジンと混合することができる。
【０１７５】
形成された顆粒を、その後乾燥させ、次いでふるい分けした後に、顆粒を滑沢剤とブレンドする。特定の実施形態では、乾燥させた顆粒を、１．４ｍｍメッシュのふるいを介してふるい分けする。次いで、ふるい分けした顆粒を滑沢剤とブレンドし、必要に応じて本発明の延長放出錠剤の処理を改善することができる任意の他の追加の不活性な添加剤とブレンドする。顆粒と滑沢剤とのブレンド、および必要に応じて例えば流動促進剤などの任意の追加の不活性な添加剤とのブレンドは、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切なブレンド装置で実施することができる。流動促進剤は、粉末の流動性を改善することができる。これは、例えば高生成速度の錠剤の生成中および直接圧縮中に役立つ。しかし、適切な流動性の必要性が高いため、流動促進剤は打錠の前に造粒物に添加されることも多い。その後、ブレンドした顆粒は錠剤にプレスされるが、以下これを錠剤コアと呼ぶ。錠剤コアは、当業者に周知の標準技術および装置を使用して得ることができる。例えばＸＲ錠剤コアは、適切なパンチを取り付けた回転式プレス（マルチステーションプレスとも呼ばれる）によって得ることができる。
【０１７６】
顆粒は、当業者に公知の他の方法を使用することによって製造することもできる。他の顆粒製造法の例には、乾燥造粒（例えば、スラッギング、ローラー圧縮）、直接圧縮、押出し、球形化、溶融造粒および回転造粒が含まれる。
【０１７７】
ＸＲコア（６０ｋｇバッチ）の造粒方法の例は、以下の通りである。造粒のために流動床処理装置を使用して、材料の粒子を凝集させて、最終的なブレンドのために均一な粒径を得る。造粒用溶液は、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール）を、加熱した精製水に混合しながら溶解することによって調製される。固体含量（％）は、材料の集積（凝集体サイズ）を制御する粘度を得るように調節することができる。粘度が低いと粒子は小さくなり、粘度が高いと粒子は大きくなる。さらに、適用速度（例えば、約１５０ｇｍ／分〜約２５０ｇｍ／分、または約２００ｇｍ／分）、スプレーガンの位置（例えば、中心位置）およびノズルサイズ（例えば、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ、または約１ｍｍ）および噴霧圧力（例えば、２０ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉ、または約３０ｐｓｉ）は、粒径の制御にさらに寄与する。活性な材料を流動化し、溶液の適用を開始する前に加熱する（例えば、約３５℃〜約４５℃、または約４０℃）。スプレーサイクル中に、床温度（例えば、約３５℃〜約４５℃、または約４０℃）を一定の温度に保ち、過度な湿潤を回避する。すべての必要な結合剤溶液を適用したら、材料を標的ＬＯＤ値（すなわち乾燥減量）（例えば、約１％未満）までさらに乾燥させた後、取り出す。結合剤（例えば、ポリビニルアルコール）の量は、約２％〜約６％であり、ある場合には約３％であり、溶液濃度は、約３％〜約７％であり、ある場合には約４．５％である。６０ｋｇバッチの凝集過程にかかる時間は、約４５分〜約２２０分であり、ある場合には約１５０分である。顆粒が乾燥したら、材料を１．４〜２．００ｍｍのふるいを通過させて、過剰サイズの任意の粒子を除去する。過剰サイズの粒子を製粉機にかけて過剰サイズの粒子を減らす。過剰サイズの粒子は、一般に総収率の約５％以下の量で存在する。ふるいにかけ製粉した材料を、シェルブレンダー（例えば、Ｖ字ブレンダー、Ｂｉｎブレンダー）に入れ、滑沢剤（例えば、ベヘン酸グリセリル）を添加する。滑沢剤をふるいにかけ、顆粒に添加し、所定の回転数または時間（例えば、約５分〜約１５分、ある場合には約１０分の混合時間）でブレンドする。滑沢剤（％）は、約０．５％〜約４％であり、ある場合には約２％である。潤滑レベルは、粒径分布の大小に関わらず十分な範囲に設定される。追加の特徴には、バルク密度（例えば、約０．３ｇｍ／ｍｌ〜約０．８ｇｍ／ｍｌ、ある場合には約０．５ｇｍ／ｍｌ）および含水量（例えば、約１％以下）が含まれる。最終的なブレンドの粒径および流動性は、回転式プレス上の空洞を均一に充填する因子となる。流動性およびプレスの最高回転速度は、個々の錠剤の重量の均一性を損なわないように調節される（プレスの種類／サイズに応じて）。生成物のブレンドを、ホッパーを通過させて供給フレームに入れて、その供給フレームの下を通るダイの空洞を充填する。重量の調節は、指定範囲内の重量を保つように行われ、必要な硬度を得るような圧力設定に調節される。錠剤についてモニタされるいくつかの構成要素は、錠剤の厚さおよび脆弱性（例えば、約０．５％未満）である。適切な厚さ（全体的な表面積に関係する）および低い脆弱性は、コーティング中のコアの損傷および活性物質の喪失を低減する一助となる。錠剤試料を所定の間隔で取り出して、仕様をモニタする。
【０１７８】
コーティング
錠剤コアは、対象に投与するためにコーティングすることができる。本発明の少なくとも１つの実施形態では、錠剤コアは、テトラベナジンを延長放出することができる制御放出コーティング（「ＸＲ制御放出コーティング」）でコーティングされる。少なくとも１つの他の実施形態では、錠剤コアは、任意の官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液を含む水性制御放出コーティング（「ＡＱ制御放出コーティング」）でコーティングされる。
【０１７９】
制御放出コーティング製剤の先見的な例を、以下に提供する。これらのコーティングの構成成分および／または構成成分の割合、ならびにその量は、異なる放出特徴を有する製剤を達成するために変更され得ることを理解されたい。先見的な例が提供されるあらゆる場合において、これらの組成物は例示的なものであり、具体的な手順、構成成分、その量等は、所望の特性を有する組成物を得るために変更され得ることを理解されたい。
【０１８０】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングは、錠剤コアから活性薬物（複数可）を遅延放出させるコーティング製剤である。かかる実施形態では、コアに適用されるコーティング製剤は、以下を含むことができる。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５  コーティング懸濁液の約５０重量％
クエン酸トリエチル  コーティング懸濁液の約０．６３重量％
タルク  コーティング懸濁液の約１．２５重量％
イソプロピルアルコール  コーティング懸濁液の約４８．１２重量％
固体合計＝約８．１％
懸濁液のポリマー含量＝約６．３％
【０１８１】
特定の実施形態では、テトラベナジン剤形の制御放出コーティング（例えば、ＸＲ錠剤の制御放出コーティング）は、本明細書に記載の方法の１つに従って生成することができる。
【０１８２】
かかる実施形態の制御放出コーティング製剤（例えば、活性薬物を遅延放出することができる制御放出コーティング）の調製は、以下の通り行うことができる。タルクおよびクエン酸トリエチルを、ホモジナイザーを用いて溶媒中で約１０分間均質化する。懸濁液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５分散液に直接注ぎ、穏やかに撹拌して沈降を回避する。約５ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌが錠剤コアに適用されるまで、コーティングを錠剤上にスプレーする。
【０１８３】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングは、錠剤コアから活性薬物を徐放することができる。このコーティング製剤は、以下を含むことができる。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５  コーティング懸濁液の約１０重量％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５  コーティング懸濁液の約３０重量％
セバシン酸ジブチル  コーティング懸濁液の約０．５重量％
タルク  コーティング懸濁液の重量の約３．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム  コーティング懸濁液の約１重量％
アセトン  コーティング懸濁液の約２７．５重量％
イソプロピルアルコール  コーティング懸濁液の約２７．５重量％
固体合計＝約１０％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
【０１８４】
かかる実施形態の制御放出コーティング製剤（すなわち活性薬物を徐放することができる制御放出コーティング）の調製は、以下の通り行うことができる。セバシン酸ジブチル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、賦形剤であるアセトンおよびイソプロピルアルコールと一緒に微分散させる。次いで、懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー分散液と組み合わせる。約１０ｍｇ／ｃｍ２のポリマーがコアに適用されるまで、コーティングをコア上にスプレーする。
【０１８５】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングは、ｐＨ依存性ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５）を徐放ポリマー（例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標））と組み合わせて有するポリマーブレンドコーティングである。かかるコーティング製剤は、以下を含むことができる。
ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（エチルセルロース３０％）：コーティング懸濁液の約２１重量％
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５：コーティング懸濁液の約２１重量％
クエン酸トリエチル：コーティング懸濁液の約３重量％
水：コーティング懸濁液の約５５重量％
固体合計＝約１５．６％
懸濁液のポリマー含量＝約１２．６％
【０１８６】
ポリマーブレンドコーティングの適用は、以下の通りである。コーティングは、１０ｍｇ／ｃｍ２のポリマーが薬物コアに適用されるまで行う。
【０１８７】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングは、放出遅延剤を含有するコアの一番上の、少なくとも１つの他の薬物（例えば、シタロプラム）を含有する薬物コーティングである。このコーティング製剤は、以下を含むことができる。
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４：薬物コーティング懸濁液の約２．５重量％（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）
ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＦ：薬物コーティング懸濁液の約２．５重量％（ヒドロキシプロピルセルロース）
シタロプラム  薬物コーティング懸濁液の約２重量％
タルク  薬物コーティング懸濁液の約３重量％
２−プロパノール  薬物コーティング懸濁液の約９０重量％
固体合計＝約１０％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
【０１８８】
薬物でコーティングされる製剤の適用は、以下の通りであってよい。薬物コーティングは、所望の量の他の薬物（例えば、シタロプラム）が適用されるまで、錠剤上にスプレーされる。
【０１８９】
その後、トップコートを化粧用コーティングとして、また錠剤の粘着を予防するために適用することができる。
【０１９０】
薬物でコーティングされるコアに適用されるトップコート製剤は、以下を含むことができる。
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４：トップコート懸濁液の約２．５重量％（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）
ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＦ：トップコート懸濁液の約２．５重量％（ヒドロキシプロピルセルロース）
タルク  トップコート懸濁液の約２．５重量％
イソプロピルアルコール  トップコート懸濁液の約９２．５重量％
固体合計＝約７．５％
懸濁液のポリマー含量＝約５％
【０１９１】
トップコート製剤の適用は、以下の通りであってよい。コーティングは、約２％の重量増加まで適用される（薬物でコーティングされた錠剤コアの％として表す）
【０１９２】
延長放出（ＸＲ）制御放出コーティング
ＸＲ制御放出コーティングは、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマーおよび任意選択により可塑剤を含む半透過性コーティングである。
【０１９３】
特定の実施形態のＸＲ制御放出コーティングに有用な水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの非限定的な例には、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、エチルセルロースであってよく、以下の非限定的な例、エチルセルロースグレードＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０およびＰＲ７（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ）、ならびにその任意の組合せから選択することができる。本発明の少なくとも１つの実施形態では、エチルセルロースグレードＰＲ１００は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーである。特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約１重量％〜約１２重量％で変わり得る。例えば特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約５重量％〜約１０重量％、他の実施形態では約６重量％〜約８重量％の量で存在する。本発明の調整放出錠剤の用量が１７４ｍｇの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約３重量％〜約８重量％であり、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約６重量％〜約７重量％である。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の用量が１７４ｍｇの特定の実施形態では、間のすべての値および範囲を含み、制御放出コーティングの乾燥重量の約３５重量％〜約６０重量％であってよく、特定の実施形態では制御放出コーティングの乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％であってよい。本発明の調整放出錠剤の用量が３４８ｍｇの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約２重量％〜約５重量％であってよく、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約３重量％〜約４重量％であってよい。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、錠剤の用量が３４８ｍｇの特定の実施形態では、制御放出コーティングの乾燥重量の約４０重量％の量で存在する。本発明の調整放出錠剤の用量が５２２ｍｇの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約１０重量％であってよく、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約１重量％〜約６重量％であってよい。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、錠剤の用量が５２２ｍｇの特定の実施形態では、制御放出コーティングの乾燥重量の約３７重量％の量で存在する。
【０１９４】
ＸＲ制御放出コーティングに有用な水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン（ポビドン（登録商標）ＵＳＰ）である。水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約１．５重量％〜約１０重量％で変わり得る。
【０１９５】
例えば特定の実施形態では、水溶性ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約３重量％〜約８重量％であり、他の実施形態では約４重量％である。制御放出コーティング自体に関して、特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、制御放出コーティングの乾燥重量の約２５重量％〜約５５重量％である。本発明の延長放出錠剤の用量が１７４ｍｇの特定の実施形態では、水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約３重量％〜約５重量％であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約２５重量％〜約５０重量％である。本発明の延長放出錠剤の用量が３４８ｍｇの特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量約２重量％〜約５重量％であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％である。本発明の延長放出錠剤の用量が５２２ｍｇの特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約２重量％〜約５重量％であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約４０重量％〜約５０重量％である。
【０１９６】
特定の実施形態では、ＸＲ制御放出コーティングは、可塑剤をさらに含む。可塑剤の使用は任意選択であり、フィルムコーティング製剤に添加してポリマーの物理的特性を調整し、それによって製造中のポリマーをより有用にすることができる。可塑剤は、柔軟性がない硬質または脆性のポリマー性材料に柔軟性を付与するために使用される、高沸点の有機溶媒であってよい。可塑剤は一般に、引張強度の低減を含む、ポリマー特性に様々な変化をもたらすポリマー鎖に沿った凝集性の分子間力の低減を引き起こし、伸長性を増大し、ポリマーのガラス転移温度または軟化温度を低減する。可塑剤の量および選択は、錠剤の硬度に影響を及ぼすことができ、その溶解または崩壊の特徴、ならびにその物理的および化学的な安定性にも影響を及ぼすことができる。特定の可塑剤は、コーティングの弾性および／または柔軟性を増大することによって、コーティングの脆性を低減することができる。剤形が製造されると、特定の可塑剤は、使用環境（インビトロまたはインビボ）における剤形のコーティング（複数可）および／またはコアの親水性を増大するように機能することができる。本明細書に記載の制御放出コーティングに使用され得る可塑剤の非限定的な例には、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｉｎ）；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリメット酸トリイソオクチル（ｔｒｉｉｓｏｃｔｙｌ）、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸（ｆｕｍｅｒａｔｅ）ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、様々な分子量のポリオール（例えば、ポリエチレングリコール）、およびその混合物が含まれる。本発明の範囲では、可塑剤の組合せが本発明の製剤に使用され得ることを企図する。本発明の少なくとも１つの実施形態では、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｚｅｒ）は、ポリエチレングリコール４０００、セバシン酸ジブチルまたはその混合物である。制御放出コーティングの可塑剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％の量で変わり得る。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、錠剤の乾燥重量の約２重量％〜約３重量％の量で存在する。本発明の延長放出錠剤の用量が１７４ｍｇの特定の実施形態では、制御放出コーティングに存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約１重量％〜約４重量％である。本発明の延長放出錠剤の用量が３４８ｍｇの特定の実施形態では、存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％である。本発明の延長放出錠剤の用量が５２２ｍｇの特定の実施形態では、存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約０．５重量％〜約４重量％である。１７４ｍｇ、３４８ｍｇおよび５２２ｍｇの剤形の特定の実施形態では、可塑剤は、間のすべての値および範囲を含み、制御放出コーティングの乾燥重量の約６重量％〜約３０重量％の量で存在する。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、制御放出コーティングの乾燥重量の約１２重量％の量で存在する。
【０１９７】
本明細書に記載の本発明の特定の実施形態のＸＲ制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、間のすべての値および範囲を含み、約３：１：４〜約５：１：２で変わり得る。例えば特定の実施形態では、ＸＲ制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約４：１：３である。ＸＲ錠剤の特定の他の実施形態では、ＸＲ制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、間のすべての値および範囲を含み、約７：２：６〜約１９：５：１８である。少なくとも１つの実施形態では、ＸＲ制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約１３：４：１２である。５２２ｍｇの剤形の少なくとも１つの実施形態では、ＸＲ制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比は、約１３：６：１６である。
【０１９８】
特定の実施形態では、テトラベナジン錠剤のＸＲ制御放出コーティングは、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って生成することができる。
【０１９９】
ＸＲ制御放出コーティングの調製および適用は、以下の通り行うことができる。水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー（例えば、エチルセルロース）および可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール４０００）を、有機溶媒（例えば、エチルアルコールの混合物）に溶解する。可塑剤を必要としない実施形態の製造では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーを、可塑剤を含まない有機溶媒に溶解することができる。次に、均質な混合物が達成されるまで、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加する。次いで、所望の重量増加が達成されるまで、当技術分野で公知の錠剤塗布機、流動床装置または任意の他の適切なコーティング装置を使用して、得られた制御放出コーティング溶液を錠剤コア上にスプレーする。その後、制御放出コーティングでコーティングした錠剤コアを乾燥させる。
【０２００】
ＸＲ制御放出コーティングのコーティング方法の例は、以下の通りである。ＸＲ制御放出コーティング溶液を、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）および水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）ならびにエチルアルコール混合物を、混合しながら溶解し、その後可塑剤（複数可）（例えば、ポリエチレングリコール４０００およびセバシン酸ジブチルの混合物）を添加することによって調製する。完全に溶解したら、溶液を均質化して、適切な粘度の均一な混合物を得る。この手順は、活性薬物の放出を制御するための透水性フィルムの複合体ミックスを得る一助となる。溶液の組成物は、様々なレベルの水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマー、ならびに可塑剤（複数可）のミックスを含有するように製剤化することができる。さらに放出機能は、適用されるフィルムの厚さによって制御され、必要なコーティング中の固体の重量増加として測定される。錠剤は、穿孔されたコーティング平鍋中、平鍋速度（例えば、約８ｒｐｍ〜約１４ｒｐｍ、ある場合には約１２ｒｐｍ）、スプレー速度（例えば、約１５０ｇｍ／分〜約２５０ｇｍ／分、ある場合には約２００ｇｍ／分）、噴霧圧力（例えば、約１５ｐｓｉ〜約２５ｐｓｉ、ある場合には約２０ｐｓｉ）、供給体積（約８００〜約１０００立方フィート／分、ある場合には約９００立方フィート／分）、および気温（例えば、約５０℃〜約６０℃、ある場合には約５５℃）を制御し、約３８℃〜約４２℃の床温度および／または流出温度にわたって、ある場合には約４０℃の温度をモニタすることによってコーティングされる。コーティングサイクルが完了したら、錠剤を乾燥させ、バルク容器に取り出す。印刷過程は、食用の黒色インクで被覆された印刷プレートから、印刷ロールまたは印刷パッドを介して移される印刷イメージを錠剤の表面上に移すステップを含む。印刷された錠剤を、乾燥構成成分に通過させた後、バルク容器に排出する。印刷過程にわたって、最終試験のための試料を採取する。
【０２０１】
当業者は、透過性の制御によって、テトラベナジンの放出および／または錠剤コアに適用されるコーティングの量を制御できることを認識されよう。ＸＲ制御放出コーティングの透過性は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー：可塑剤：水溶性ポリマーの比および／または錠剤コアに適用されるコーティングの比を変えることによって変更することができる。より長い延長放出は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量を増大することによって得られる。錠剤コアへの他の添加剤の添加も、制御放出コーティングの透過性を変えることができる。例えば、錠剤コアが発泡剤をさらに含むことが望ましい場合、柔軟性の低いコーティングに対してその発泡剤によってかかる圧力がコーティングを破裂させることがあるため、制御放出コーティング中の可塑剤の量を増大して、コーティングをより柔軟にすることができる。さらに、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーおよび水溶性ポリマーの割合は、急速なまたは緩慢な溶解および／または放出プロファイルが望ましいか否かによっても変わり得る。
【０２０２】
所望の溶解またはインビボ放出プロファイルに応じて、ＸＲ制御放出コーティングで錠剤コアをコーティングした後の重量増加は、一般に、乾燥錠剤コアの約３重量％〜約３０重量％で変わり得る。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が１７４ｍｇである場合、重量増加は、一般に、乾燥錠剤コアの約１０重量％〜約１７重量％で変わり得る。例えば、特定の実施形態の１７４ｍｇの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約１４重量％である。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が３４８ｍｇである場合、重量増加は、乾燥錠剤コアの約７重量％〜約１０重量％で変わり得る。例えば、特定の実施形態の３４８ｍｇの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約９重量％である。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が５２２ｍｇである場合、重量増加は、乾燥錠剤コアの約５重量％〜約１５重量％で変わり得る。例えば、特定の実施形態の５２２ｍｇの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約８．５重量％である。
【０２０３】
本発明の特定の実施形態のＸＲ錠剤は、テトラベナジンの延長放出を提供する。少なくとも１つの実施形態では、ＸＲコーティング製剤中に細孔形成剤は存在しない。特定の実施形態では、約２時間後にテトラベナジン含量の約２０％以下が放出されているような延長放出テトラベナジン製剤を提供する。例えば特定の実施形態では、約２時間後にテトラベナジン含量の約２％〜約１８％、約４％〜約８％、または約５％が放出されている。約４時間後、テトラベナジン含量の約１５％〜約４５％が放出されている。例えば特定の実施形態では、約４時間後にテトラベナジン含量の約２１％〜約３７％、約２８％〜約３４％、または約３２％が放出されている。約８時間後、テトラベナジン含量の約４０％〜約９０％が放出されている。例えば特定の実施形態では、約８時間後にテトラベナジン含量の約６０％〜約８５％、約６８％〜約７４％、または約７４％が放出されている。約１６時間後、テトラベナジン含量の約８０％以上が放出されている。例えば特定の実施形態では、約１６時間後にテトラベナジン含量の約９３％以上、約９６％以上、または約９９％以上が放出されている。
【０２０４】
また特定の実施形態では、約２時間後にテトラベナジンの約４０％以下（例えば、約３３％）が放出されており、約４時間後にテトラベナジンの約４０〜約７５％（例えば、約５９％）が放出されており、約８時間後にテトラベナジンの少なくとも約７５％（例えば、約９１％）が放出されており、約１６時間後にテトラベナジンの少なくとも約８５％（例えば、約９７％）が放出されている延長放出錠剤を提供する。実際のまたは先見的な溶解プロファイルが提供される本明細書のすべての場合において、このことは、本明細書で同定され、当業者に周知の条件などの処方条件下で、該医薬品が、少なくとも１つの溶解媒体においてかかるプロファイルを有することを意味する。本明細書で使用されるかかる溶解媒体、溶解条件および装置は、米国薬局方（ＵＳＰ）ならびに対応する欧州および日本の相当する薬局方に開示されている。さらに、その具体例を本願で提供する。
【０２０５】
制御放出マトリックス
本発明の他の実施形態では、マトリックスコアからの薬物放出動態が、組成物の添加剤の拡散および／または侵食特性に少なくとも部分的に依存する制御放出マトリックスを提供する。この実施形態では、制御放出マトリックスは、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含有する。制御放出マトリックスに存在するテトラベナジンの量は、マトリックス錠剤の乾燥重量の約４０重量％〜約９０重量％の量で変わり得る。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、マトリックス錠剤の乾燥重量の約６０重量％〜約８０重量％で存在し、他の実施形態では約７０重量％の量で存在する。制御放出マトリックスは、多粒子または単一微粒子であってよく、少なくとも１つの機能的もしくは非機能的コーティングで、または別の薬物を含有する即時放出コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングには、例えば、制御放出ポリマーコーティング、腸溶ポリマーコーティング等が含まれる。非機能的コーティングは、薬物放出には影響を及ぼさないが、他の特性に影響を及ぼすコーティングである（例えば、非機能的コーティングは、制御放出製剤の化学的、生物学的または物理的外観を強化することができる）。調剤分野および医薬品設計の技術者は、制御放出に適合した経口医薬組成物に従来使用されている制御放出マトリックスおよびそれらの調製手段を十分認識されよう。
【０２０６】
かかる制御放出マトリックスにおける使用に適した添加剤材料には、例えば、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、親油性材料およびその混合物などの放出耐性または制御放出材料が含まれる。疎水性または親油性の構成成分の非限定的な例には、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物（ＭＹＶＡＰＬＥＸ（商標）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、モノオレイン酸グリセリル、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物（ＡＴＭＵＬ（商標）８４Ｓ）、グリセリルモノラウレート、パラフィン、白蝋、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコール、ならびにその混合物が含まれる。長鎖カルボン酸は、約６〜約３０個の炭素原子を含有することができ、特定の実施形態では、少なくとも約１２個の炭素原子、他の実施形態では約１２〜約２２個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、この炭素鎖は、完全に飽和しており非分岐であるが、他には１つまたは複数の二重結合を含有するものもある。少なくとも１つの実施形態では、長鎖カルボン酸は、約３個の炭素環またはヒドロキシル基を含有する。飽和直鎖酸の非限定的な例には、ｎ−ドデカン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンタン酸、メリシン酸およびその混合物が含まれる。不飽和モノオレフィン系直鎖モノカルボン酸も有用である。これらの非限定的な例には、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸およびその混合物が含まれる。不飽和（ポリオレフィン性）直鎖モノカルボン（ｍｏｎｏｃａｂｏｘｙｉｃ）酸も有用である。これらの非限定的な例には、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘノール酸およびその混合物が含まれる。有用な分岐酸には、例えばジアセチル酒石酸が含まれる。長鎖カルボン酸エステルの非限定的な例には、モノステアリン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物（ＭＹＶＡＰＬＥＸ（商標）６００、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル  モノオレイン酸グリセリルおよびモノリノール酸グリセリルの混合物（ＭＹＶＥＲＯＬ（商標）１８−９２、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノリノレン酸グリセリル；モノガドレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリルおよびモノガドレイン酸グリセリルの混合物（ＭＹＶＥＲＯＬ（商標）１８−９９、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；蒸留アセチル化モノグリセリドなどのアセチル化グリセリド（ＭＹＶＡＣＥＴ（商標）５−０７、７−０７および９−４５、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリ���リド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物（ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物（ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）  ｄ−αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；ＡＴＭＵＬ（商標）（Ｗｉｔｃｏ  ＣｈｅｍｉｃａｌのＨｕｍｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）などのモノおよびジグリセリドエステルの混合物；ステアロイル乳酸カルシウム；エトキシ化モノおよびジグリセリド；乳酸化モノおよびジグリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールの乳酸カルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル；ステアロイル乳酸ナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；スクシニル化モノグリセリド；クエン酸ステアリルモノグリセリル；ヘプタン酸ステアリル；ワックスのセチルエステル；オクタン酸セテアリル；Ｃ１０〜Ｃ３０コレステロール／ラボステロール（ｌａｖｏｓｔｅｒｏｌ）エステル；スクロース長鎖カルボン酸エステル；ならびにその混合物が含まれる。
【０２０７】
制御放出マトリックスの添加剤材料として有用なアルコールには、先に例示のカルボン酸のヒドロキシル形態、およびセテアリルアルコールが含まれ得る。
【０２０８】
さらにワックスは、本発明の制御放出マトリックスの実施形態の添加剤材料として、単独で、または先に列挙した材料と組み合わせて有用となり得る。これらの非限定的な例には、白蝋、パラフィン、微結晶性ワックス、カルナウバワックスおよびその混合物が含まれる。
【０２０９】
親油性薬剤は、制御放出マトリックス剤形の約５重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、親油性薬剤は、制御放出マトリックス剤形の約１０重量％〜約８５重量％で存在し、他の実施形態では約３０重量％〜約６０重量％の量で存在する。
【０２１０】
制御放出マトリックス剤形の特定の実施形態で使用され得る親水性ポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）または他のセルロースエーテル、ポリオキシエチレン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、オハイオ州クリーブランド）などのアクリル酸誘導体、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＲＳ、Ｒ、Ｓ、ＮＥおよびＥ（Ｒｈｏｍｅ  Ｐｈａｒｍａ、ドイツ、ダルムシュタット）などのポリメタクリレートポリマー、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシエチル（ｈｙｄｒｏｙｅｔｈｙｌ）メタクリル酸（ＨＥＭＡ）ポリマー、ヒドロキシメチルメタクリル酸（ＨＭＭＡ）ポリマー、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物が含まれる。
【０２１１】
親水性ポリマーは、制御放出マトリックス剤形の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、親水性ポリマーは、制御放出マトリックス剤形の約２０重量％〜約７５重量％、他の実施形態では約３０重量％〜約６０重量％の量で存在する。
【０２１２】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。ＨＰＭＣは無水グルコースであり、そのヒドロキシル基のいくつかは、メチル基で置換されてメチルエーテル部分を形成し、他のものはヒドロキシプロピル基またはメトキシプロピル基で置換されてヒドロキシプロピルエーテルまたはメトキシプロピルエーテル部分を形成する。市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースの非限定的な例には、米国ミシガン州ミッドランドのＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品であるＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ（ＵＳＰタイプ２９１０）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｆ（ＵＳＰタイプ２９０６）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｊ（ＵＳＰタイプ１８２８）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ（ＵＳＰタイプ２２０１）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）３１０シリーズが含まれる。これらの製品のメトキシル置換の平均度は、約１．３〜約１．９であってよく（置換に利用可能なセルロース系ポリマーの各単位上の３つの位置の平均）、モル単位で表される単位当たりのヒドロキシプロピル置換の平均度は、約０．１３〜約０．８２の範囲であってよい。剤形は、異なる粘度を有する異なるＨＰＭＣグレードを含むことができる。ＨＰＭＣポリマーのサイズは、分子量としては表されず、水中約２重量％溶液としてのその粘度を単位として表される。異なるＨＰＭＣグレードを組み合わせて、所望の粘度の特徴を達成することができる。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーは、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ３ＬＶ（約３ｃｐｓの粘度を有する）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ  ＣＲ（約１００，０００ｃｐｓの粘度を有する）などの２つのＨＰＭＣポリマーを含むことができる。さらにポリマーは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＬＦおよびＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦなどの２つのヒドロキシプロピルセルロース形態を含むことができる。さらに、少なくとも１つのポリマーは、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）の混合物を含むことができる。
【０２１３】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。ＰＥＯは、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーである。特定の実施形態では、約１００，０００ダルトン以上の粘度平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが使用される。市販のポリ（エチレンオキシド）の非限定的な例には、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ凝固剤、分子量５百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ３０１、分子量４百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ３０３、分子量７百万；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、分子量２百万；およびその混合物が含まれる。これらの特定のポリマーは、米国ミシガン州ミッドランドのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品である。ポリエチレンオキシドの他の例も存在し、同様に使用することができる。ＰＥＯに必要な分子量は、市販の様々な分子量のＰＥＯを混合することによって得ることができる。
【０２１４】
制御放出マトリックス剤形の少なくとも１つの実施形態では、ＰＥＯおよびＨＰＭＣは、同じ制御放出マトリックス内で組み合わされる。特定の実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）は、約２，０００，０００〜約１０，０００，０００Ｄａの分子量を有する。例えば、少なくとも１つの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、約４，０００，０００〜約７，０００，０００Ｄａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＨＰＭＣポリマーは、約４，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズの範囲内の粘度を有する。例えば、少なくとも１つの実施形態では、ＨＰＭＣポリマーは、約５０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズ、他の実施形態では約８０，０００センチポアズ〜約１２０，０００センチポアズの粘度を有する。制御放出マトリックス内のＰＥＯおよびＨＰＭＣの相対量は、本発明の範囲内で変わり得る。少なくとも１つの実施形態では、ＰＥＯ：ＨＰＭＣ重量比は約１：３〜約３：１である。例えば特定の実施形態では、ＰＥＯ：ＨＰＭＣ重量比は約１：２〜約２：１である。マトリックス全体に対するポリマーの総量に関して、この比は同様に変わり得、所望の薬物負荷量に応じて決まり得る。少なくとも１つの実施形態では、マトリックス内のポリマーの総量は、マトリックス剤形の約１５重量％〜約９０重量％を構成することができる。例えば特定の実施形態では、マトリックス内のポリマーの総量は、マトリックス剤形の約２０重量％〜約７５重量％であり、他の実施形態では約３０重量％〜約６０重量％であり、さらに他の実施形態では、約１０重量％〜約２０重量％である。
【０２１５】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマーを含む。エチルセルロースの粘度は、速度薬物放出に影響を及ぼすように選択することができる。特定の実施形態では、エチルセルロースは、約７〜約１００ｃＰの粘度を有する（８０：２０トルエン：エタノール溶媒を使用して、５％溶液として２５℃においてウベローデ粘度計で測定した場合）。特定の実施形態では、疎水性ポリマーは、マトリックス剤形の約１０重量％〜約９０重量％を構成することができる。例えば、少なくとも１つの実施形態では、疎水性ポリマーは、マトリックス剤形の約２０重量％〜約７５重量％を構成し、他の実施形態ではマトリックス剤形の約３０重量％〜約６０重量％を構成する。
【０２１６】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの結合剤を含む。特定の実施形態では、結合剤は水不溶性である。結合剤の例には、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性ポリマーなどのワックスのような材料、ならびにその混合物が含まれる。水溶性ポリマー結合剤の非限定的な例には、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など）、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、結合剤は、マトリックス剤形の約０．１重量％〜約２０重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、結合剤は、マトリックス剤形の約０．５重量％〜約１５重量％、他の実施形態ではマトリックス剤形の約２重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【０２１７】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの滑沢剤を含む。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸、硬化植物油（硬化綿実油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））など）、硬化大豆油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）ならびに硬化大豆油およびヒマシワックス（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）Ｋ））  ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＭＷ１４５０、適切には４０００以上）、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ、Ｉｎｃ．、コネチカット州ダンベリーから登録商標ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）で利用可能）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、ならびにその混合物が含まれる。滑沢剤は、圧縮された非コーティングマトリックスの約０〜約４重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、圧縮された非コーティングマトリックスの約０重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【０２１８】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、可塑剤を含む。可塑剤の非限定的な例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステルおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、可塑剤は、マトリックス剤形中の制御放出ポリマーの約１重量％〜約７０重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、マトリックス剤形中の制御放出ポリマーの約５重量％〜約５０重量％で存在し、他の実施形態では約１０重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【０２１９】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの賦形剤を含み、その非限定的な例には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースまたはスクロースまたは他の二糖、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、グルコースまたは他の単糖、デキストリンまたは他の多糖、ソルビトール、イノシトール、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルアパタイト、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、およびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、賦形剤は、賦形剤および活性物質の組合せが、組成物の最大約６０重量％、他の実施形態では最大約５０重量％を含むような量で添加することができる。
【０２２０】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、テトラベナジンの即時可溶性を増大するように作用し得る。可溶化剤は、親水性界面活性剤もしくは親油性界面活性剤またはその混合物から選択することができる。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性および双性イオン性界面活性剤であってよい。親水性非イオン性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールと、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたは糖類などのトリグリセリド、植物油および硬化植物油の群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートからなる群から選択することができる。イオン性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび硬化レシチン；リゾレシチンおよび硬化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；乳酸アシル；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物からなる群から選択することができる。親油性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールの群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｉｚｅｄ）脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル；ならびにその混合物からなる群から選択することができる。少なくとも１つの実施形態では、可溶化剤は、ＰＥＧ−２０−ステアリン酸グリセリル（ＡｂｉｔｅｃのＣＡＰＭＵＬ（登録商標））、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（ＢＡＳＦのＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０（登録商標））、ＰＥＧ６トウモロコシ油（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標））、ラウリルマクロゴール−３２グリセリド（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（登録商標））  ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＧＥ���ＵＣＩＲＥ  ５０／１３（登録商標））、モノジオレイン酸ポリグリセリル−１０（ＡｂｉｔｅｃのＣＡＰＲＯＬ（登録商標）ＰＥＧ８６０）、オレイン酸プロピレングリコール（ＢＡＳＦのＬＵＴＲＯＬ（登録商標））、ジオクタン酸プロピレングリコール（ＡｂｉｔｅｃのＣＡＰＴＥＸ（登録商標））、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標））、モノオレイン酸グリセリル（ＧａｔｔｅｆｒｏｓｓｅのＰＥＣＥＯＬ（登録商標））、モノリノール酸グリセロール（ＧａｔｔｅｆｒｏｓｓｅのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標））、モノステアリン酸グリセロール（ＡｂｉｔｅｃのＣＡＰＭＵＬ（登録商標））、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ＩＣＩのＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ＩＣＩのＢＲＩＪ３０（登録商標））、ジステアリン酸スクロース（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＳＵＣＲＯＥＳＴＥＲ７（登録商標））、モノパルミチン酸スクロース（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＳＵＣＲＯＥＳＴＥＲ１５（登録商標））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）シリーズ、ＢＡＳＦ）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦのＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸（ｓｕｐｈｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）ジオクチル、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、アルギン酸プロピレングリコール、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ベタイン、ポリエチレングリコール（ＤＯＷのＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＥａｓｔｍａｎのビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標））、ならびにその混合物から選択することができる。少なくとも１つの他の実施形態では、可溶化剤は、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（ＢＡＳＦのＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０（登録商標））、ラウリルマクロゴール−３２グリセリド（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（登録商標））  ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３（登録商標））、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ＩＣＩのＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ＩＣＩのＢＲＩＪ３０（登録商標））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）シリーズ、ＢＡＳＦ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＤＯＷのＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））、ならびにその混合物から選択することができる。
【０２２１】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、膨潤増強剤を含む。膨潤増強剤は、急速に大きく膨潤して錠剤のサイズを増大させる分類の添加剤のメンバーである。これらの添加剤は、低濃度ではスーパー崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）として使用することができるが、これらの薬剤は、５％ｗ／ｗを超える濃度で膨潤増強剤として機能し、マトリックス剤形のサイズを増大する一助になり得る。本発明のマトリックス剤形の特定の実施形態によれば、膨潤増強剤の例には、それに限定されるものではないが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、セルロース繊維、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、架橋Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂、アルギネート、コロイド性ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシデンプン顆粒、コメデンプン顆粒、バレイショデンプン顆粒、アルファ化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、およびその混合物が含まれる。マトリックス剤形の少なくとも１つの実施形態では、膨潤増強剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。膨潤増強剤の量は、マトリックス剤形の約５重量％〜約９０重量％であってよい。例えば特定の実施形態では、膨潤増強剤は、マトリックス剤形の約１０重量％〜約７０重量％で存在し、他の実施形態では約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する。
【０２２２】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、調製物のコアに水を浸透させることができる添加物（以下「親水性基剤」と呼ぶ）を含む。特定の実施形態では、親水性基剤１ｇを溶解するのに必要な水の量は、約２０℃±５℃の温度で約５ｍｌ以下であり、他の実施形態では約４ｍｌ以下である。水への親水性基剤の可溶性が高いほど、基剤は調製物のコアに水を入れるのに有効となる。親水性基剤には、中でも、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｏｉｌｓ  ａｎｄ  Ｆａｔｓ  Ｃｏ．製のＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００およびＰＥＧ２００００）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＢＡＳＦのＰＶＰ  Ｋ３０）などの親水性ポリマー、Ｄ−ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール、スクロース、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えば、デキストラン４０）、グルコースなどの糖類、ポリオキシエチレン−硬化ヒマシ油（ＨＣＯ；例えば、ＢＡＳＦ製のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＲＨ４０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．製のＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（例えば、Ａｓａｈｉ  Ｄｅｎｋａ  Ｋｏｇｙｏ  Ｋ．Ｋ．製のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８）、ポリオキシエチレン−ソルビタン高分子脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（商標）；例えば、Ｋａｎｔｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋ．Ｋ．製のＴＷＥＥＮ（商標）８０）などの界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどの塩；クエン酸、酒石酸などの有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リシンなどのアミノ酸；ならびにメグルミンなどのアミノ糖が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、親水性基剤は、ＰＥＧ６０００、ＰＶＰ、Ｄ−ソルビトールまたはその混合物である。
【０２２３】
本発明の別の実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも１つの崩壊剤を含む。マトリックス剤形に使用される崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋ＰＶＰ、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ）、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などのデンプンもしくはデンプン誘導体、またはデンプンとの組合せ（例えば、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（商標））、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ８８などの膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド−カゼイン（例えば、ＥＳＭＡ  ＳＰＲＥＮＧ（商標））、およびその混合物から選択される。少なくとも１つの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。崩壊剤は、特定の実施形態では、マトリックスの総重量の約０％〜約２０％の量で存在することができる。
【０２２４】
本発明の制御放出マトリックスは、医薬組成物に従来使用されている造粒助剤または造粒剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調節剤、抗粘着剤、流動促進剤および類似の添加剤などの、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有することができる。
【０２２５】
錠剤マトリックス内の多粒子
本発明の侵食性錠剤マトリックス製剤は、錠剤本体に含有された微小粒子の形態と想定され得る。少なくとも１つの実施形態では、製剤は、マトリックス錠剤ブレンド内に分布し、単一の制御放出単位として圧縮される微小粒子を含む。この錠剤が膨潤し侵食されるときに多粒子が水和し、経時的に制御された方式で錠剤から放出されて、薬物放出を持続させる。多粒子は、薬物放出、例えば即時放出、強化吸収、制御放出、拍動性放出、延長放出またはその組合せを促進または制御する任意の組成物であってよい。このようにして錠剤内に微小粒子を含有させるために、従来の方法を使用することができる。
【０２２６】
マトリックスに製剤化された水膨潤性ポリマーを含む本発明の少なくとも１つの実施形態では、マトリックスからのテトラベナジンの放出動態は、移動するゴム状／ガラス状の前面のポリマー膨潤速度と、膨潤ポリマー／溶解媒体の前面のポリマー侵食速度との相対的な大きさに依存して決まる。マトリックスからのテトラベナジンの放出に関する放出動態は、以下の等式によって近似され得る。
Ｍｔ／ＭＴ＝ｋｔｎ
［式中、
ｔは時間であり、
Ｍｔは、時間ｔにおいて放出されている製薬剤の量であり、
ＭＴは、マトリックスに含有されている製薬剤の総量であり、
ｋは定数であり、
ｎは、放出動態の指数である］。
【０２２７】
この等式は、ｎが実質的に一定のままである限り有効である。ｎが１に等しい場合、マトリックスからの製薬剤の放出は、ゼロ次動態を有する。次いで、放出される製薬剤の量は、時間に正比例する。
【０２２８】
添加剤に対して選択されたポリマーの膨潤過程が、薬物放出を制御する主な過程である場合（膨潤ポリマーの侵食と比較して）、非ゼロ次放出動態が生じ得る。一般に、これらの放出動態は、ｎの値を左右して０．５に近接するようにし、Ｆｉｃｋｉａｎ型放出動態の平方根をもたらす。
【０２２９】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、ポリマーは、ゼロ次動態を達成するために製剤に含まれるように選択される。マトリックスの放出動態は、製薬剤自体によっても左右され得る。高い可溶性の薬物は、低い可溶性の薬物よりも速く放出される傾向があり得る。薬物が高い可溶性を有する場合、ポリマーの膨潤および侵食が急速に生じて、ゼロ次放出動態を維持する。膨潤および侵食が生じるのが極度に緩慢な場合、ポリマーの膨潤過程は、薬物放出を制御する主な過程となる（ポリマーが侵食される前に、薬物が膨潤ポリマーから拡散されることになるため）。この場合、非ゼロ次放出動態が生じ得る。結果として、高い可溶性の製薬剤の投与は、相対的に急速な添加剤の膨潤および侵食を必要とする。かかる材料を使用して２４時間持続するマトリックスを生成するには、大型のマトリックスが必要とされ得る。この困難を克服するために、中心に孔を有するドーナツ形マトリックスを、それ程急速に膨潤せず侵食されないポリマーと共に使用することができる。かかるマトリックスでは、マトリックスの表面積は、マトリックスが侵食されるに従って増大する。これによってポリマーはさらに曝露され、マトリックスのサイズが縮小するにつれて、ポリマーの膨潤および侵食が増大する。このタイプのマトリックスは、極めて高い可溶性の製薬剤と併用して、ゼロ次放出動態を維持することもできる。
【０２３０】
本発明の少なくとも１つの他の実施形態では、ゼロ次薬物放出動態は、侵食に曝露されるマトリックス剤形の表面積を制御することによって達成され得る。水がポリマーマトリックス組成物に拡散することができる場合、放出速度を、単位時間当たりの一定の表面積の侵食によって支配または制御すると、ゼロ次放出が得られる。ポリマーマトリックス組成物の侵食が、確実に主な放出機構になるようにするためには、ポリマーマトリックス組成物への水の拡散速度が、水性媒体へのポリマーマトリックス組成物の溶解速度に実質的に相当することを確実にする特性を有するポリマーマトリックス組成物を提供することが有用である。したがって、ポリマーマトリックス組成物中の構成成分の性質および量を調節することによって、ゼロ次放出機構を達成することができる。用いられる組成物は、少なくとも１つの表面が水性媒体に曝露され、この表面が侵食中に実質的に一定のまたは制御された表面積を有するようにコーティングされる。本発明の文脈では、制御された表面積は、単位剤形系のコーティングの形状から一般に予測される、所定の表面積に関する。剤形は、単純な均一の円柱形を有することができ、または円柱形態は、最初の放出期間を低減（または増大）するために、１つまたは複数の先細の端部を有することができる。したがってこれらの実施形態は、テトラベナジンを含む医薬組成物の少なくとも１つの表面の侵食によって、水性媒体へのテトラベナジンの放出を制御する方法を提供する。
【０２３１】
コーティングプラットフォームは、水に不溶性であり、任意選択により生分解性の生物学的液体に不溶性であり、沈着コアに含有されているテトラベナジンの移動が少なくとも完了するまで、その不透過性の特徴を維持することができるポリマー材料を含む。コーティングプラットフォームは、テトラベナジンの放出を適切に方向付け、定量的に調節するように、選択された外部沈着コア表面の一部に適用される。これに関して、支持プラットフォームは水に不透過性であるため、特定の実施形態では、沈着コアのポリマー材料は、プラットフォームでコーティングされていない沈着部分のみにおいて膨潤することができる。
【０２３２】
支持プラットフォームは、事前に選択されたポリマー性材料を沈着コア上に圧縮し、通常の有機溶媒中の前記ポリマー性材料の溶液に沈着コアを浸漬し、または前記溶液をスプレーすることによって得ることができる。支持プラットフォームを調製するのに使用可能なポリマー性材料は、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテート−プロピオネート、ポリエチレンおよびメタクリレートなどのセルロースおよび誘導体、ならびにアクリル酸のコポリマー、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物を含む種類から選択することができる。このプラットフォームは、約２ｍｍ（例えば、圧縮が適用される場合）〜約１０ミクロン（例えば、スプレーまたは浸漬が適用される場合）の厚さを有することができ、系の総表面の約１０％〜約９０％を含む。
【０２３３】
テトラベナジンの放出を制御する因子は、水性流体との接触時に、沈着コアに含有されている膨潤性ポリマー性材料がもたらす膨潤力の強度および期間である。これに関して、テトラベナジンの放出を活性化し、実施し、調節するためのエネルギーは、沈着コアが水または生物学的液体と接触するときにこのコアがもたらす膨潤力によって決定され得る。前記力は、沈着物を製剤化するのに使用されるポリマー材料のタイプおよび量に関係して変わり得る強度および期間を有し、主に膨潤性ポリマーを含有する沈着物の場合に生じる最大値と、主にゲル化可能なポリマーを含有する沈着物の場合に生じる最小値とを有する限界値の間にある。前記膨潤性ポリマーは、沈着コアを形成する混合物に対して、約５重量％〜約８０重量％の量で存在することができ、前記ゲル化可能なポリマーは、約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【０２３４】
さらなる制御因子は、沈着物の膨潤を制限し、沈着物からの材料の放出を方向付ける支持プラットフォームの幾何形状である。これらの実施形態の範囲内では、テトラベナジンの制御放出のための多くの系を思い付くことができるが、これらは、膨潤力に対するそれらの働きが基になって決まり、使用される支持プラットフォームのタイプによって互いに異なる。
【０２３５】
本発明の別の実施形態では、親水性であるだけでなく水膨潤性であり、その膨潤速度よりも実質的に遅い侵食速度を有し、主に拡散によってテトラベナジンを放出するポリマーマトリックスにテトラベナジンが分散している膨潤性マトリックス剤形を提供する。膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの拡散速度は、薬物の粒径の増大、マトリックス中に使用されるポリマーの選択、および／またはポリマーの分子量の選択によって緩徐することができる。膨潤性マトリックスは、摂取時に膨潤する相対的に高い分子量のポリマーから構成される。少なくとも１つの実施形態では、膨潤性マトリックスは、摂取時に膨潤していない体積の少なくとも２倍になり、摂食状態の胃内貯留を促進するサイズまで膨潤する。膨潤性マトリックスは、膨潤時に、ガラス状ポリマーからゴム状の粘稠度のポリマーに、または結晶性ポリマーからゴム状のポリマーに、長時間かけて変換することもできる。次いで浸透してくる流体によって、溶液拡散過程によりテトラベナジンが漸次的に長時間放出され、すなわち、浸透してくる流体にテトラベナジンが溶解し、溶解したテトラベナジンが、膨潤性マトリックスから拡散して出ていく。膨潤性マトリックス自体は、投与前は固体であり、一度投与されると、摂食状態の溶液拡散過程によってテトラベナジンの大部分が放出するのに十分な時間にわたって、胃液に溶解しない（すなわち、侵食されない）ままである。したがって膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの放出における速度制限因子は、膨潤性マトリックスの侵食、溶解または化学的分解ではなく、膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの制御された拡散である。
【０２３６】
したがって、ポリマーマトリックスの膨潤は、少なくとも以下の目的を達成することができる。（ｉ）マトリックスを、摂食状態の胃内に貯留するのに十分大きくすること、（ｉｉ）薬物が、結腸での分解、不活化、または生体利用能の喪失なしにその完全な効果を有するように、薬物放出を胃および小腸に限局すること、（ｉｉｉ）薬物の拡散速度を、薬物を胃に長時間制御送達するのに十分遅延させること。
【０２３７】
膨潤性マトリックス中のテトラベナジンは、マトリックスの約０．１重量％〜約９９重量％の有効量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、膨潤性マトリックスの約０．１重量％〜約９０重量％、他の実施形態では約５重量％〜約９０重量％、さらに他の実施形態では約１０重量％〜約８０重量％、またさらなる他の実施形態では約２５重量％〜約８０重量％の量で、膨潤性マトリックスに存在する。
【０２３８】
本発明のこれらの実施形態に従って膨潤性マトリックスを形成する水膨潤性ポリマーは、非毒性であり、吸水時に寸法を制限された方式で膨潤し、テトラベナジンの調整放出を提供する任意のポリマーであってよい。膨潤性マトリックスにおいて使用するのに適したポリマーの非限定的な例には、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロースなどのセルロース系ポリマーおよびそれらの誘導体、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体、ならびにその混合物が含まれる。さらなる例には、ブロックコポリマーおよびグラフト化ポリマーを含む、前文に列挙したポリマーのコポリマーが含まれる。コポリマーの具体例には、米国ミシガン州ワイアンドットのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．から利用可能な、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）およびＴＥＣＴＯＮＩＣ（登録商標）が含まれる。
【０２３９】
用語「セルロース」および「セルロース系」は、本発明の膨潤性マトリックスの実施形態に関して本節で使用される場合、無水グルコースの線状ポリマーを示すことができる。セルロース系ポリマーの非限定的な例には、最終的に胃腸（ＧＩ）管で予測通りに遅延方式で溶解するアルキル置換セルロース系ポリマーが含まれる。特定の実施形態では、アルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されているものである。非限定的な例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物が含まれる。それらの粘度に関して、ある種類のアルキル置換セルロースには、その粘度が、２％水溶液として２０℃で約１００〜約１１０，０００センチポアズの範囲にあるものが含まれる。別の種類には、その粘度が、１％水溶液として２０℃で約１，０００〜約４，０００センチポアズの範囲にあるものが含まれる。特定の実施形態では、アルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。少なくとも１つの実施形態では、ヒドロキシエチルセルロースは、米国デラウェア州ウィルミントンのＡｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから利用可能なＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）である。
【０２４０】
膨潤性マトリックスの特定の実施形態で使用され得るポリアルキレンオキシドには、アルキル置換セルロース系ポリマーについて前述の特性を有するものが含まれる。少なくとも１つの実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、本明細書では非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを示すために使用される。少なくとも１つの実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約４，０００，０００以上の分子量を有する。例えば特定の実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の範囲内の分子量を有し、他の実施形態では、約５，０００，０００〜約８，０００，０００の範囲内の分子量を有する。特定の実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）は、約１×１０５〜約１×１０７の範囲内、他の実施形態では約９×１０５〜約８×１０６の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は、溶液中のそれらの粘度によって特徴付けられることが多い。例えば特定の実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）は、２％水溶液について２０℃で約５０〜約２，０００，０００センチポアズの粘度範囲を有する。少なくとも１つの実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）は、共に米国コネチカット州ダンベリーのＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．の製品である、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ凝固剤、分子量５百万、およびグレードＷＳＲ３０３、分子量７百万の１つまたは複数である。その混合物も使用可能である。
【０２４１】
天然および改変（半合成）両方の多糖ガムは、本発明の膨潤性マトリックスの実施形態において使用することができる。非限定的な例には、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム、ラムザンガムおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、多糖ガムは、キサンタンガムである。
【０２４２】
本発明の膨潤性マトリックスに使用され得る架橋ポリアクリル酸には、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて前述した特性と同じであるものが含まれる。特定の実施形態では、架橋ポリアクリル酸は、１％水溶液について２５℃で約４，０００〜約４０，０００センチポアズの粘度を有するものである。適切な架橋ポリアクリル酸の非限定的な例には、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＰｏｌｙｍｅｒｓおよびＣｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．、米国オハイオ州クリーブランド）が含まれる。適切な架橋ポリアクリル酸のさらなる例には、デンプン／アクリレート／アクリルアミドコポリマーである、米国アイオワ州ムスカチンのＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能なＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ（登録商標）として公知のポリマーが含まれる。
【０２４３】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性によって、薬物を含有する膨潤性マトリックスは、摂食状態中に導入される場合には、水の侵入に起因して胃腔内でサイズが膨張して胃内貯留され得るサイズに達することができる。またこれらの性質によって、膨潤性マトリックスは滑りやすくなり、したがってぜん動への抵抗性が付与され、胃内でのそれらの貯留がさらに促進される。膨潤性マトリックスからの薬物の放出速度は、主に吸水速度および薬物が溶解し、膨潤ポリマーから拡散する速度に依存し、したがって膨潤性マトリックスの薬物濃度に関係する。また、これらのポリマーは胃液で非常に緩慢に溶解するため、膨潤性マトリックスは、少なくとも実質的な期間にわたって、例えば多くの場合、投与期間の少なくとも約９０％、特定の実施形態では約１００％を超えてその物理的完全性を維持する。次いで、粒子は緩慢に溶解または分解する。溶解または分解の完了は、所期の投与期間が終了した後、約２４時間以上が経過して初めて生じ得るが、ほとんどの場合、溶解または分解の完了は、投与期間後約１０〜約２４時間以内に生じる。
【０２４４】
薬物に対するポリマーの量は、所望の薬物放出速度およびポリマー、その分子量、ならびに製剤に存在し得る添加剤に応じて変わり得る。ポリマーの量は、一般に、摂取（または胃液への浸漬）の約１時間後に、膨潤性マトリックス内に薬物の少なくとも約４０％を貯留するのに十分な量である。特定の実施形態では、ポリマーの量は、摂取の約１時間後に薬物の少なくとも約５０％がマトリックス内に残存し、他の実施形態では、摂取の約１時間後に薬物の少なくとも約６０％、さらに他の実施形態では少なくとも約８０％が膨潤性マトリックス内に残存するような量である。特定の実施形態では、薬物は、約１０時間以内に膨潤性マトリックスから実質的にすべて放出され、他の実施形態では摂取後約８時間以内であり、ポリマーマトリックスは、薬物のすべてが放出されるまで実質的に無傷のままである。他の実施形態では、ポリマーの量は、約２時間後に約４０％以下が放出され、約４時間後に約４０％〜約７５％が放出され、約８時間後に少なくとも約７５％が放出され、約１６時間後に少なくとも約８５％が放出されているような量である。用語「実質的に無傷」は、本明細書では、そのポリマー部分が、胃液に可溶化することにより、または断片もしくは小粒子に崩壊することにより劣化することなく、そのサイズおよび形状を実質的に保持しているポリマーマトリックスを示すために使用される。
【０２４５】
他の例示的な実施形態では、膨潤性マトリックスは、約２時間後にテトラベナジンの約４０％以下を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出している。
【０２４６】
膨潤性マトリックスの水膨潤性ポリマーは、個々にまたは組合せで使用することができる。特定の組合せは、それらの構成成分が個々に使用される場合よりもより制御された薬物の放出を提供することが多い。その例には、キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの、ガムと組み合わせたセルロース系ポリマーが含まれる。別の例は、キサンタンガムと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）である。
【０２４７】
本発明の特定の実施形態の利益は、広範な薬物負荷量およびポリマーレベルにわたって、一般に、間のすべての値および範囲を含み、約０．０１：９９．９９〜約８０：２０の薬物対ポリマーの重量比により達成することができる。例えば特定の実施形態では、薬物負荷量（薬物およびポリマーの合計に対する薬物の重量パーセントの単位で表される）は、約１５％〜約８０％の範囲内であり、他の実施形態では約３０％〜約８０％の範囲内であり、さらに他の実施形態では約３０％〜約７０％の範囲内である。少なくとも１つの実施形態では、薬物負荷量は、約０．０１％〜約８０％の範囲内であり、少なくとも１つの他の実施形態では約１５％〜約８０％の範囲内である。少なくとも１つの実施形態では、膨潤性マトリックスのテトラベナジンとポリマーの重量比は、約１５：８５〜約８０：２０である。
【０２４８】
本発明の膨潤性マトリックス製剤は、微小粒子、錠剤またはカプセル内に保持された微小粒子の形態であることが想定され得る。少なくとも１つの実施形態では、パッケージされた塊は、摂取後に個々の粒子に分離することになるが、製剤は、摂取のためにパッケージされた塊に固められた微小粒子を含む。このようにして微小粒子を固めるために、従来の方法を使用することができる。例えば微小粒子は、「硬質充填」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当技術分野で公知のゼラチンカプセルに入れることができる。これらのカプセルの組成およびそれらの充填手順は、薬物製剤および製造の技術者に公知である。被包材料は、カプセル剤が摂取された後に粒子が自由になり、急速に胃内に分散するように、高度に可溶性であるべきである。
【０２４９】
本発明の膨潤性マトリックスの特定の実施形態では、製剤は、急速に溶解するコーティングとして微小粒子または錠剤の外部上に適用される追加量のテトラベナジンを含有する。このコーティングは「負荷用量」と呼ばれ、製剤内の薬物の残りが放出される前に通過しなければならない拡散過程を最初に受けることなく、製剤の摂取時に即時放出のためにレシピエントの血流に含まれる。「負荷用量」は、薬物の血液濃度を急速に上昇させるには十分であるが、本発明に従って製剤化されていない即時放出剤形に特徴的な一過性の過剰投与をもたらすほど高くない。
【０２５０】
本発明の膨潤性マトリックスの少なくとも１つの実施形態では、剤形は、薬物を含浸させたポリマーの２つまたは３つのペレットを含有するサイズ０のゼラチンカプセル剤である。２つのペレットのカプセルでは、ペレットは、円柱形であり、直径が約６．６ｍｍまたは約６．７ｍｍ（またはより一般的には、直径約６．５ｍｍ〜約７ｍｍ）、長さが約９．５ｍｍまたは約１０．２５ｍｍ（またはより一般的には、長さ約９ｍｍ〜約１２ｍｍ）である。３つのペレットのカプセルでは、ペレットは、やはり円柱形であり、直径が約６．６ｍｍであり、長さが約７ｍｍである。２つのペレットのサイズ００のゼラチンカプセル剤では、ペレットは円柱状であり、直径が約７．５ｍｍ、長さが約１１．２５ｍｍである。３つのペレットのサイズ００のゼラチンカプセル剤では、ペレットは円柱状であり、直径が約７．５ｍｍ、長さが約７．５ｍｍである。少なくとも１つの他の実施形態では、剤形は単一の細長い錠剤であり、寸法は、長さが約１８ｍｍ〜約２２ｍｍ、幅が約６．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、高さが約５ｍｍ〜約７．５ｍｍである。少なくとも１つの他の実施形態では、剤形は単一の細長い錠剤であり、寸法は、長さが約１８ｍｍ〜約２２ｍｍ、幅が約６．５ｍｍ〜約７．８ｍｍ、高さが約６．２ｍｍ〜約７．５ｍｍである。少なくとも１つの実施形態では、寸法は、長さが約２０ｍｍ、幅が約６．７ｍｍ、高さが約６．４ｍｍである。これらは単に例示的なものであり、形状およびサイズは、大幅に変えることができる。
【０２５１】
特定の実施形態では、テトラベナジンを含有するマトリックスは、本明細書に記載の方法の任意の１つに従って生成することができる。
【０２５２】
特定の実施形態の微粒子薬物／ポリマー混合物または薬物を含浸させた膨潤性ポリマーマトリックスは、薬物製剤化学の技術者には容易に明らかとなる様々な従来の混合、粉砕および制作技術によって調製することができる。かかる技術の例には、（１）米国ペンシルベニア州マッキーズポートのＥｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｄｉｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から利用可能なものなどの適切なパンチおよびダイを使用する直接圧縮（このパンチおよびダイは、米国ペンシルベニア州ノースハンチントンのＥｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．から利用可能な１５、１８または２２個のステーションを有するＥｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ片面Ｈａｔａ自動プレス機などの、適切な回転式打錠プレスに取り付けられている）、（２）米国オハイオ州バタビアのＣｉｎｃｉｎｎａｔｉ  Ｍｉｌａｃｒｏｎ、Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから利用可能なものなどの、圧縮ユニットに取り付けられた適切な鋳型を使用する射出または圧縮成形、（３）造粒とその後の圧縮、ならびに（４）ペーストの形態で鋳型内に押し出し、または押出物にし、ある長さに切断することが含まれる。
【０２５３】
本発明の特定の実施形態の膨潤性マトリックスに関して、微小粒子が直接圧縮によって生成される場合、滑沢剤の添加は有用となり得、特定の実施形態では、圧力が軽減されるときの粉末流の促進および微小粒子のキャッピング（粒子の一部の崩壊）の予防に有用となり得る。適切な滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム（粉末ミックス中約０．２５重量％〜約３重量％の濃度、特定の実施形態では、約１重量％未満）、および硬化植物油（特定の実施形態では、ステアリン酸およびパルミチン酸の硬化かつ精製されたトリグリセリド約１重量％〜約５重量％、例えば少なくとも１つの実施形態では、約２重量％）が含まれる。粉末の流動性を強化し、接着性を低減するための追加の添加剤を添加することができる。
【０２５４】
本発明の膨潤性マトリックスの特定の実施形態は、消化状態（食後または「摂食」状態とも呼ばれる）にある対象に投与される場合に有用性を見出すことができる。食後状態は、胃の内容物の胃内貯留時間または胃内通過時間を決定する胃十二指腸の運動活性のそれらの明確なパターンによって、空腹（または「絶食」）状態と識別可能である。
【０２５５】
本発明の特定の実施形態の制御放出マトリックスは、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。制御放出マトリックスを製造する方法の一例は、テトラベナジン、疎水性ポリマー（複数可）、親水性ポリマー（複数可）、ならびに任意選択により結合剤、可塑剤および前述の他の添加剤（複数可）を含有する混合物の溶融押出しである。制御放出マトリックスを製造する方法の他の例には、湿式造粒、乾燥造粒（例えば、スラッギング、ローラー圧縮）、直接圧縮、溶融造粒および回転造粒が含まれる。
【０２５６】
さらに、カプセル内に圧縮し、または入れることができる制御放出粒子は、テトラベナジンならびに疎水性の可融性構成成分および／または賦形剤を、任意選択により水溶性の可融性材料または可溶性もしくは不溶性有機もしくは無機の微粒子材料を含む放出調整薬剤と組み合わせることによって生成され得る。潜在的な疎水性の可融性構成成分の例には、天然または合成ワックスまたは油（例えば、硬化植物油、硬化ヒマシ油、微結晶性ワックス、蜜蝋、カルナウバワックスおよびモノステアリン酸グリセリル）などの疎水性材料が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、疎水性の可融性構成成分は、約３５℃〜約１４０℃の融点を有する。放出調整薬剤の例には、ポリエチレングリコール、ならびにリン酸二カルシウムおよびラクトースなどの微粒子材料が含まれる。
【０２５７】
特定の実施形態では、制御放出マトリックスは、凝集体を得る混合条件下で、テトラベナジン、疎水性の可融性構成成分、および任意選択により水溶性の可融性材料または可溶性もしくは不溶性有機もしくは無機の微粒子材料を含む放出構成成分の混合物を機械的に処理し、所望の放出特性を有する制御放出種子を生成するために凝集体を破壊し、任意選択によりさらなる担体または賦形剤を添加し、所望の放出特性を有する制御放出種子が得られるまで混合ステップを反復することによって生成され得る。これらの粒子は、サイズにより分別することもできる（例えば、ふるい分けし、カプセルに被包し、またはマトリックス内に圧縮することによって）。
【０２５８】
先の方法で使用される疎水性の可融性材料の量は、約１０重量％〜約９０重量％であってよい。かかる方法に有用なミキサーは公知であり、このミキサーには、ステンレス鋼製内部を有する従来の高速ミキサーが含まれる。例えば、混合物は、約４０℃以上の床温度が実現するまで処理することができ、混合物は、所望の粒径を含む凝集性の顆粒状の質感を達成する。
【０２５９】
記載の通り、混合物が凝集体を含有する場合、従来の方法を使用してそれを破壊して、所望のサイズの粉末および粒子の混合物を生成することができ、それを、適切なサイズのふるい、スクリーンまたはメッシュを使用してサイズにより分別することができる。この材料を高速ミキサーに戻し、疎水性の可融性材料が軟化／溶融し始めるまで所望に応じてさらに処理することができ、任意選択により、所望のサイズ範囲を有する粒子が得られるまで追加の疎水性材料を添加し、混合し続けることができる。またさらに、テトラベナジンを含有する粒子は、当技術分野で公知の溶融処理によって生成し、組み合わせてカプセルに入れ、またはマトリックス内に圧縮することができる。
【０２６０】
これらの粒子は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動助剤、崩壊剤、表面活性薬剤、水溶性材料、着色剤などの１つまたは複数の添加剤と組み合わせることができる。
【０２６１】
さらに制御放出マトリックスは、周知のコーティング方法を使用して、１つまたは複数の機能的または非機能的コーティングで任意選択によりコーティングすることができる。コーティングの例には、テトラベナジンの放出をさらに制御することができる、本明細書に記載のＸＲ制御放出コーティングおよびＥＡマトリックスコーティングが含まれ得る。
【０２６２】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも１つの矯味（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）コーティングでそれぞれコーティングすることができる。矯味コーティングは、マトリックス中のテトラベナジンの味を遮蔽することができる。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティング製剤は、ポリマー成分を含有する。本発明の目的と一致する他の添加剤も、矯味コーティングに使用され得ることが企図される。
【０２６３】
マトリックス剤形の少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、エチルセルロースなどのポリマーを含み、これは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマー（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇなど）として、または水性分散液として使用することができる。市販のエチルセルロースの水性分散液には、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）がある。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってＡｑｕａｃｏａｔは、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用される。エチルセルロースの別の水性分散液は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得る。
【０２６４】
マトリックス剤形の他の実施形態では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、矯味ポリマーとして使用することができる。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）またはＢＡＳＦから商標ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）で市販のものなどの、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。さらなる実施形態では、アクリル系コーティングには、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳで市販の２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬでは１：２０であり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳでは１：４０である。平均分子量は１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬剤の透過特性を指す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液および消化液に膨潤性かつ透過性である。特定の実施形態のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液または溶液は、最終的に望ましい薬物溶解プロファイルを有する矯味コーティングを得るために、任意の所望の比で一緒に混合することができる。特定の実施形態の制御放出製剤は、例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ；および１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ由来の遅延コーティングから得ることができる。
【０２６５】
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル系の、カチオン性の特徴のアクリル系ポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅなど）であってよい。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ（ＮＥ＝中性エステル）などの、ポリ（メタ）アクリレート系中性コポリマーをさらに含むことができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
【０２６６】
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）の分散液である。
【０２６７】
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであってよい。
【０２６８】
マトリックス剤形に使用され得る他の矯味ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ゼラチン／アカシア、ゼラチン／アカシア／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸、ゼラチン／アカシア／エチレン無水マレイン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セラック、ワックスおよびその混合物が含まれる。
【０２６９】
矯味コーティングは、１つまたは複数の有機または水性溶媒溶液または懸濁液からマトリックスに適用することができる。マトリックス剤形の少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングを適用するのに使用され得る有機溶媒には、アセトン、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールおよびアルコール／水混合物、塩素化炭化水素等の１つまたは複数が含まれる。特定の実施形態のマトリックスを矯味コーティングでコーティングするために使用される装置には、流動床コーティング装置などの医薬品の処理に従来使用されている装置が含まれる。マトリックスに適用される制御放出コーティングは、セルロース系ポリマー以外の成分を含有することができる。１つまたは複数の着色剤、香味剤、甘味剤を、矯味コーティングに使用することもできる。
【０２７０】
マトリックス剤形のいくつかの実施形態では、マトリックスからのテトラベナジンの放出速度に影響を及ぼすために、細孔形成剤が矯味コーティングに含まれ得る。他の実施形態では、細孔形成剤は、矯味コーティングには含まれない。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、微粒子の性質であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出し得る材料を含むことができる。
【０２７１】
細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解することができ、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。
【０２７２】
例えば、マトリックス剤形の特定の実施形態の細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための１つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。細孔形成剤として使用できる適切な親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｌｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテル、ならびにその混合物が含まれる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、その例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。
【０２７３】
矯味コーティングに使用され得る細孔形成剤の他の非限定的な例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）などのポリマーであってもよい。さらに細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオールおよびその混合物を包含する。本発明の特定の実施形態の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト（ｂｅｎｉｔｏｎｉｔｅ）、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）  オオバコ、亜麻種子、オクラ（ｏｋｒａ）ガム、アラビノグラクチン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ（塩化ビニル）、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ（ウレタン）、架橋された鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにその混合物が含まれる。
【０２７４】
一般に、マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに含まれる細孔形成剤の量は、ポリマーおよび細孔形成剤を組み合わせた重量に対して、約０．１重量％〜約８０重量％であってよい。細孔形成剤の百分率は、細孔形成剤が矯味ポリマーの乾燥重量に関係している場合、コーティングされたマトリックスの薬物放出特性に影響を及ぼし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性細孔形成剤を使用する少なくとも１つの実施形態では、約１０：１〜約１：１の矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比で存在することができる。特定の実施形態では、矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比は、約８：１〜約１．５：１であり、他の実施形態では約６：１〜約２：１である。矯味ポリマーとしてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄを使用し、水溶性細孔形成剤としてＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６Ｇなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度約５ｃｐｓ（２％水溶液中））を使用する少なくとも１つの実施形態では、約２：１の矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比で存在する。
【０２７５】
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る着色剤には、食品、薬物および化粧用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または薬物および化粧用の外部着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。これらの着色剤は、色素、レーキ、ならびに特定の天然および派生着色剤である。
【０２７６】
有用なレーキには、水酸化アルミニウムまたは他の適切な担体に吸収された色素が含まれる。
【０２７７】
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る香味剤には、天然および合成の香味液が含まれる。かかる香味剤の例示的な一覧には、揮発性油、合成香味油、香味性芳香剤、油、液体、含油樹脂、ならびに植物、葉、花、果実、茎およびその組合せから導出される抽出物が含まれる。これらの非限定的な代表的一覧には、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツなどのクエン酸油、ならびにリンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットまたは他の果実香味を含む果実精油が含まれる。他の有用な香味剤には、ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シトラール、すなわちα−シトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちβ−シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナール（緑果）；２−ドデナール（ｄｏｄｅｎａｌ）（柑橘系マンダリン）；ならびにその混合物などのアルデヒドおよびエステルが含まれる。
【０２７８】
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る甘味剤には、グルコース（トウモロコシシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびその混合物（担体として使用されない場合）；サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビア（Ｓｔｅｖａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースなどのクロロ誘導体またはスクロース；ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール等が含まれる。また、３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）ならびにナトリウム塩およびカルシウム塩などの、硬化デンプン加水分解物および合成甘味剤が企図される。甘味剤は、単独で、またはその任意の組合せで使用することができる。
【０２７９】
マトリックス矯味コーティングは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
【０２８０】
滑沢剤は、製造中のコーティングされたマトリックスの摩擦を低減する一助にするために含まれ得る。本発明の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル（すなわちＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））などのワックス状脂肪酸エステル、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。滑沢剤は、矯味コーティング中のポリマー乾燥重量の、約１重量％〜約１００重量％の量で存在することができる。例えば矯味ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）である特定の実施形態では、滑沢剤は、ポリマー乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％、他の実施形態では約２重量％〜約２０重量％、さらに他の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約１０重量％の量で存在する。矯味ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０もしくはＰＲ７ポリマー、またはその混合物）である別の実施形態では、滑沢剤は、マトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約１０重量％〜約１００重量％、別の実施形態では約２０重量％〜約８０重量％、さらに別の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約５０重量％の量で存在することができる。他の実施形態では、矯味コーティングは細孔形成剤を含まない。
【０２８１】
乳化剤（複数可）（乳化剤またはエマルゲン（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態のマトリックス矯味コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤（複数可）は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約０．０１重量％〜約５重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約０．０５重量％〜約３重量％、他の実施形態では約０．０８重量％〜約１．５重量％、さらに他の実施形態では約０．１重量％の量で存在する。
【０２８２】
消泡剤（複数可）は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、消泡剤はシメチコンＣである。消泡剤は、マトリックス矯味コーティング重量の約０．１％〜約１０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約０．２重量％〜約５重量％、他の実施形態では約０．３重量％〜約１重量％、さらに他の実施形態では約０．６重量％の量で存在する。
【０２８３】
可塑剤（複数可）は、製造中の柔軟性および耐久性を増大するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態のマトリックス矯味コーティングに使用され得る可塑剤には、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約１％〜約８０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約５％〜約５０％、他の実施形態では約１０％〜約４０％、さらに他の実施形態では約２０％の量で存在する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、可塑剤の混合物、例えばＰＥＧ４０００およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）の混合物を提供する。
【０２８５】
矯味コーティングは、ポリマーの選択、ポリマー：細孔形成剤の比、およびマトリックス製剤の総表面積に応じて、マトリックスの約１重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。有効な矯味を達成するために矯味コーティングの特定の厚さを達成しなければならないので、製造中に使用される矯味ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とする非コーティングマトリックスのバッチの総表面積に関係する。例えば、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。例えば特定の実施形態では、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２であり、他の実施形態では約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２である。本発明の少なくとも１つの実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、約４ｍｇ／ｃｍ２の表面積適用範囲の矯味ポリマーとして使用される。
【０２８６】
マトリックスの総表面積が正確に決定されない場合、適用される矯味ポリマーの量は、非コーティングマトリックスの百分率として表すことができる。例えば特定の実施形態では、矯味コーティングは、マトリックスの約５重量％〜約６０重量％、他の実施形態では約１０重量％〜約４０重量％、さらに他の実施形態では約１５重量％〜約３５重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、マトリックスの約３０重量％の量で存在する。
【０２８７】
マトリックス錠製剤の先見的な例を、以下に説明する。これらの例は例示的なものであり、具体的な構成成分、その量および製剤化方法は、異なる放出特徴を達成するために変わり得ることを理解されたい。
【０２８８】
少なくとも１つの実施形態では、制御マトリックスは、以下を含む。
テトラベナジン  マトリックスの約３０．０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５０  マトリックスの約１０．０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５Ｍ  マトリックスの約３０．０重量％
脱水リン酸カルシウム  マトリックスの約９．５重量％
ＡＴＭＵＬ（商標）８４Ｓ（モノ／ジ／トリグリセリド）  マトリックスの約２０．０重量％
ステアリン酸マグネシウム  マトリックスの約０．５重量％
【０２８９】
マトリックス製剤の調製は、以下の通り行うことができる。それぞれＨＰＭＣ、リン酸カルシウムおよびＡｔｍｕｌ８４Ｓの一部を惑星型ミキサー内で組み合わせ、１５分間、乾燥混合する。湿潤塊が得られるまで、ＨＰＭＣの残りの水溶液を、混合しながらミキサーに添加する。湿潤材料をふるいにかけて、得られる顆粒を均一なサイズにし（均一な乾燥を達成するため）、約４０℃のオーブンで約２４時間乾燥させる。乾燥させた顆粒をＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍｉｌｌを通して粉砕し、その先のナイフで切って、ミキサー内に材料を収集する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、約５分間混合する。得られた混合物を、適切な打錠機で打錠する。
【０２９０】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出マトリックスは、沈着コアおよび支持プラットフォームを含む。沈着コアの調製は、以下の通り行うことができる。沈着コアを、記載量の以下の材料を使用して調製することができる。
テトラベナジン  約４５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ−Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）  約３５．０ｇ
マンニトール  約１０．０ｇ
エチルセルロース（高粘度−ＢＤＨ）  約３．７５ｇ
ステアリン酸マグネシウム  約１．０ｇ
５：１エタノール−クロロホルム混合物  約７５．０ｍｌ
【０２９１】
テトラベナジンを、適切なミキサー中で、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと十分に混合する。エチルセルロースのエタノール−クロロホルム溶液を別個に調製し、既に得られた粉末混合物を湿潤させるために使用する。得られた均質な塊を、８００ミクロンのふるいにかけ、次いで乾燥させて顆粒を得、それを４２０ミクロンのふるいにかける。得られた均質な顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで約３０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力を使用して直径７ｍｍ（曲率半径９ｍｍ）の凹面のパンチを用いて圧縮して、凸面基剤と共に円柱状の沈着コアを得る。
【０２９２】
支持プラットフォームの適用は、以下の通りであってよい。支持プラットフォームは、沈着コアの凸面基剤の一方または両方を、低透過性アクリル系メタクリル系コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）約１５ｇの塩化メチレン溶液（最大１００ｍｌの量まで）でコーティングすることによって、適用することができる。その後、側面のコア表面を注意深く保護しながら、前記溶液約０．３ｍｌを、被覆される各基剤に適用する。次いで、系を温気で乾燥させる。沈着したポリマー材料の量は、移動の際にその構造を無傷に保つのに十分である。
【０２９３】
少なくとも１つの実施形態では、マトリックス製剤は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）をベースとする錠剤マトリックス製剤であり、以下を含む。
テトラベナジン  約５０％
ＰＥＯ  ＷＳＲ凝固剤  約１５％（ポリエチレンオキシド）
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍ  約１５％（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１  約１９％（微結晶性セルロース）
ステアリン酸マグネシウム  約１％
【０２９４】
ＰＥＯをベースとする錠剤マトリックス製剤の調製は、以下の通り行うことができる。添加剤を、適切なミキサー中で乾燥ブレンドし、従来の装置を使用して錠剤に圧縮する。
【０２９５】
多粒子
本発明の特定の実施形態では、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤をそれぞれ含有する複数の微小粒子を含有する多粒子系を提供する。多粒子は、カプセル内に含有され、またはマトリックスもしくは錠剤に圧縮され得るが、摂取時には複数の単位（例えば、ペレット）に崩壊し、そのサブユニットまたはペレットは、剤形の所望の制御放出特性を有している。多粒子または複数の単位剤形は、１つまたは複数のコーティングで取り囲むことができる。かかるコーティングの例には、ポリマー性制御放出コーティング、遅延放出コーティング、腸溶コーティング、即時放出コーティング、矯味コーティング、延長放出コーティング、および非機能的コーティングが含まれる。
【０２９６】
特定の実施形態の微小粒子中のテトラベナジンは、微小粒子の約０．１重量％〜約９９重量％の有効量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約０．１重量％〜約９０重量％、他の実施形態では約５重量％〜約９０重量％、さらに他の実施形態では約１０重量％〜約８０重量％、またさらなる他の実施形態では約２０重量％〜約７５重量％の量で、微小粒子中に存在する。微小粒子が球形化法を使用して製造される特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約０．１重量％〜約６０重量％、他のかかる実施形態では約５重量％〜約５０重量％、さらに他のかかる実施形態では約１０重量％〜約４０重量％の量で、微小粒子中に存在することができる。微小粒子が球形化法を使用して製造される少なくとも１つの実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約３０重量％の量で微小粒子中に存在する。微小粒子がビーズ上への薬物の層形成法を使用して製造される特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約０．１重量％〜約６０重量％、他のかかる実施形態では約５重量％〜約５０重量％、さらに他のかかる実施形態では約１０重量％〜約４０重量％で、微小粒子中に存在することができる。微小粒子がビーズ上への薬物の層形成法を使用して製造される少なくとも１つの実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約２５重量％の量で微小粒子中に存在する。
【０２９７】
本発明の微小粒子はまた、テトラベナジンに加えて、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤は、調製物において、薬物送達系としての剤形の患者の許容性および機能を容易にするために添加することができる。可能な添加剤の例には、球形化助剤、可溶性増強剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、懸濁化剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、着色剤、化学的安定剤、ｐＨ調整因子およびその混合物が含まれる。所期の主な機能に応じて、組成物の製剤化に使用される添加剤は、異なる群に下位分類される。しかし、一連の方式で組成物の特性に影響を及ぼす添加剤があり、したがって組成物に使用される多くの添加剤は、多機能であると説明され得る。
【０２９８】
本発明の特定の実施形態の微小粒子は、当業者に公知の標準技術を使用して製造することができる。特定の実施形態では、微小粒子は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って生成することができる。有用な微小粒子は、薬物を積層した微小粒子および薬物含有微小粒子を含む。
【０２９９】
薬物含有微小粒子
コア中の薬物含有微小粒子は、いくつかの異なる手順によって調製することができる。例えば、スプレー乾燥法では、コア材料の水溶液およびポリマーの加熱溶液を、温風中に噴霧し、次いで水を蒸発させ、乾燥固体を、例えば気中懸濁させることによってペレットの形態で分離する。スプレー乾燥法では、溶解していた物質が液滴内部に拡散して戻るよりも速い速度で液体が蒸発する場合、または毛管作用に起因して、溶解した物質が液体と共に液滴表面に移動して空隙を残す場合に、中空ペレットが生成され得る。別の例はスプレー凝固法であり、この場合、溶融した塊に不溶性である薬物材料のスラリーをスプレー凝固させて、凝固した物質でコーティングされた不溶性材料の別個の粒子を得る。さらなる一例は、流動床系の造粒／ペレット化法であり、この場合、乾燥薬物を温風流に懸濁させて、絶えず撹拌される流動床を形成する。次いで、ある量の結合剤または造粒液を、微分散した形態で導入して、ペレット化を生じさせる。
【０３００】
本発明の特定の実施形態の薬物含有微小粒子は、例えば球形化法によって生成することもできる。薬物含有微小粒子を製造する一方法は、本出願人独自のＣＥＦＯＲＭ（商標）（ミクロスフェア／微小粒子の遠心力による押出しおよび形成）技術であり、これは独自に設計した装置を使用して、フラッシュ熱および遠心力を同時に使用して、乾燥粉末系を均一なサイズおよび形状の微小粒子に変換するものである。このＣＥＦＯＲＭ（商標）技術を使用する活性薬物含有微小粒子の生成は、公知である。本特許は、ＬＩＱＵＩＦＬＡＳＨ（登録商標）処理を使用し、１つまたは複数の活性薬物を含有する組成物を球形化してＬＩＱＵＩＦＬＡＳＨ（登録商標）微小粒子を形成することに取り組むものである。
【０３０１】
本発明の薬物含有微小粒子の処理は、ＣＥＦＯＲＭ（商標）技術を用いて継続方式で実施され、薬物および添加剤のプレブレンドは、「球形化ヘッド」とも呼ばれるスピンする「ミクロスフェアヘッド」に供給される。複数開口部の生成ユニットであるミクロスフェアヘッドは、その軸を中心にスピンし、電力によって加熱される。薬物および添加剤（複数可）のプレブレンドは、ヘッドの中心に自動供給機によって供給される。材料が遠心力によって外縁に移動すると、ヘッドの縁に位置するヒーターが材料を加熱する。微小粒子は、溶融材料がヘッドを出るときに形成され、次いで微小粒子チャンバーの底部に落下するときの対流によって冷却される。次いで生成物は収集され、適切な生成物容器で保存される。添加剤（複数可）の種類およびレベルを注意深く選択することによって、球形度、表面形態および溶解速度などの微小粒子の特性が制御される。かかる方法の１つの利点は、任意の溶媒を使用することなく、微小粒子が乾燥原料から生成され、収集されることである。
【０３０２】
ＣＥＦＯＲＭ法を使用して薬物含有微小粒子を生成するために使用され得る、（ｉ）被包手法および（ｉｉ）共溶融（ｃｏ−ｍｅｌｔ）手法の少なくとも２つの手法がある。被包手法のこの方法は、薬物の融点未満で実施される。したがって添加剤は、薬物粒子を溶融させ、それを伴って開口部に通過させて微小粒子を形成するように設計される。得られた微小粒子は、再度固化した添加剤との密なマトリックスによって、またはそのマトリックスとして本質的に封入される薬物を、その天然状態で含有する。共溶融手法のこの方法は、薬物の融点以上で実施される。この場合、薬物および添加剤は、熱への曝露と同時に溶融し、または流体化する。溶融混合物はヘッドを出て微小粒子を形成し、その微小粒子を収集する収集用大型容器の底部にそれらが落下する際に冷却される。
【０３０３】
少なくとも１つの実施形態では、微小粒子は、被包手法を使用して製造される。被包手法では、選択される添加剤（複数可）は、それが組み合わされることになる薬物よりも低い融点を有する。したがって球形化法は、薬物の融点よりも低い温度で実施され得る。結果としてこれにより、融点に近い処理温度を使用する場合に生じるおそれがあるポリマーの相互変換の危険性を低減することができる。
【０３０４】
本発明の特定の実施形態の先見的な例では、微小粒子の製造方法は、以下の通りと仮定することができる。球形化助剤を、４２５ミクロン（μｍ）のふるいを介してふるい分けする。少なくとも１つの実施形態では、球形化助剤は、蒸留モノステアリン酸グリセリル（すなわちＤＭＧ−０３ＶＦ）である。球形化助剤の約５０％を、高せん断ミキサー内のボウルに添加する。少なくとも１つの実施形態では、ボウルは６リットルボウルであり、高せん断ミキサーはＤｉｏｓｎａ  Ｐ１−６高速ミキサー造粒機である。次いで、活性薬物をミキサーのボウルに添加し、次いで球形化助剤の残りを添加する。次いで材料を、ミキサーで約１分〜約３０分、特定の実施形態では約３分〜約１０分、少なくとも１つの実施形態では約６分間ブレンドする。ミキサーのモーター速度は、約５０ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍ、特定の実施形態では約２００ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍ、少なくとも１つの実施形態では約３００ｒｐｍである。チョッパーのモーター速度は、約５０ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍ、特定の実施形態では約２００ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍ、少なくとも１つの実施形態では約４００ｒｐｍである。次いで、ブレンドした材料を、ＣＥＦＯＲＭ（商標）球形化ヘッド内で球形化する。球形化ヘッド速度は、約５Ｈｚ〜約６０Ｈｚ、特定の実施形態では約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚ、少なくとも１つの実施形態では約１５Ｈｚである。少なくとも１つの実施形態では、ＣＥＦＯＲＭ（商標）球形化ヘッドは５インチヘッドである。球形化ヘッドの温度は、約７０℃〜約１１０℃、特定の実施形態では約８０℃〜約１０５℃、少なくとも１つの実施形態では約９５℃の温度に維持される。次いで、スピン過程から得られた微小粒子を約１５０μｍ〜約８００μｍのふるいを介してふるい分けする。
【０３０５】
ＣＥＦＯＲＭ（商標）法などの球形化法を使用して製造される微小粒子について、微小粒子は、テトラベナジンに加えて少なくとも１つの球形化助剤をさらに含む。球形化助剤は、薬物含有ミックスが頑強な耐久性のある球形粒子を形成する一助になり得る。球形化助剤として有用な材料のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、名称ＣＵＴＩＮＡ（商標）ＨＲで市販の硬化ヒマシ油などの硬化油、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸塩、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどのポリオール、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−１５０ジステアレートなどのエステル化ポリオキシエチレン、セトステアリルアルコール、ワックス（例えば、カルナウバワックス、白蝋、パラフィンワックス）、ならびにワックスのような材料が含まれる。特定の熱可塑性または熱軟化性ポリマーも、球形化助剤として機能することができる。かかる熱可塑性または熱軟化性ポリマーのいくつかの非限定的な例には、ポビドン、セルロースエーテルおよびポリビニルアルコールが含まれる。球形化助剤の組合せを使用することができる。少なくとも１つの実施形態では、球形化助剤は、モノステアリン酸グリセリル（すなわちＤＭＧ−０３ＶＦ）である。球形化助剤は、微小粒子の約０．１重量％〜約９９重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、球形化助剤は、微小粒子の約５重量％〜約９０重量％、他の実施形態では約１０重量％〜約８０重量％、さらに他の実施形態では約１５重量％〜約７０重量％、またさらなる他の実施形態では約２０重量％〜約６０重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施形態では、球形化助剤は、微小粒子の約５０重量％の量で存在する。少なくとも１つの他の実施形態では、微小粒子は、約５０％（ｗ／ｗ）のテトラベナジンおよび約５０％（ｗ／ｗ）の球形化助剤を含む。
【０３０６】
特定の実施形態では、各微小粒子は、少なくとも１つの可溶性増強剤を含むこともできる。可溶性増強剤は、球形化助剤として作用することができ、唯一の添加剤としてテトラベナジンと併用することができる。可溶性増強剤は界面活性剤であってよい。本発明の特定の実施形態は、親水性界面活性剤である可溶性増強剤を含む。親水性界面活性剤は、微小粒子へのテトラベナジンの高い可溶性、テトラベナジンの改善された溶解、溶解時のテトラベナジンの改善された可溶化、テトラベナジンの強化された吸収および／または生体利用能を含むいくつかの有利な特徴のいずれかを組成物に提供するために使用することができる。親水性界面活性剤は、単一の親水性界面活性剤、または親水性界面活性剤の混合物であってよく、イオン性または非イオン性であってよい。
【０３０７】
同様に、本発明の様々な他の実施形態は、親油性構成成分を含み、これは、親油性界面活性剤の混合物、トリグリセリドまたはその混合物を含む親油性界面活性剤であってよい。親油性界面活性剤は、親水性界面活性剤について先に列挙した有利な特徴のいずれかを提供し、界面活性剤の機能をさらに強化することもできる。これらの様々な実施形態を、以下により詳細に記載する。
【０３０８】
当技術分野で周知の通り、用語「親水性」および「親油性」は相対語である。化合物は、界面活性剤として機能するために、極性または荷電親水性部分ならびに非極性疎水性（親油性）部分を含み、すなわち界面活性化合物は両親媒性である。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および親油性を特徴付けるために一般に使用される実験パラメーターは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど親油性が高く、油への可溶性が高い一方、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど親水性が高く、水溶液への可溶性が高い。
【０３０９】
親水性界面活性剤は一般に、おおよその目安としてＨＬＢ値を使用して、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン性、カチオン性または双性イオン性化合物とみなすことができる。同様に、親油性界面活性剤は、約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物であってよい。
【０３１０】
界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および化粧用エマルジョンを製剤化するために一般に使用される単なるおおよその目安であることを理解されたい。いくつかのポリエトキシ化界面活性剤を含む多くの界面活性剤について、ＨＬＢ値を決定するために選択される経験的方法に応じて、ＨＬＢ値はＨＬＢ単位が約８も異なり得ることが報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７９（１）、８７〜８８頁（１９９０年））。同様に、特定のポリプロピレンオキシドを含有するブロックコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）界面活性剤として市販のポロキサマー）について、ＨＬＢ値は、化合物の真の物理化学的性質を正確に反映していないことがある。最終的に、市販の界面活性剤製品は、一般に純粋化合物ではないが、化合物の複合混合物であることが多く、特定の化合物について報告されているＨＬＢ値は、その化合物が主な構成成分となっている市販製品の特徴をより正確に示し得る。その主な界面活性構成成分を有する異なる市販製品は、異なるＨＬＢ値を有することができ、一般には実際に有する。さらに、ロット間変動性の特定量は、単一の市販の界面活性剤製品についても予測される。当業者はこれらの固有の困難に留意し、ＨＬＢ値を指針として使用して、本明細書に記載の通り本発明における使用に適した親水性または親油性を有する界面活性剤を容易に同定することができる。
【０３１１】
可溶性増強剤は、医薬組成物における使用に適した任意の界面活性剤であってよい。適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性であってよい。
【０３１２】
精製、蒸留もしくは分留された界面活性剤、その精製画分、または再エステル化画分は、本発明の範囲に含まれる。
【０３１３】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）自体は界面活性剤としては機能しないが、様々なＰＥＧ−脂肪酸エステルは、有用な界面活性特性を有する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸ジエステルも、本発明の組成物における界面活性剤としての使用に適している。一般に本発明では、２つ以上の市販の界面活性剤製品の混合物を含む界面活性剤の混合物も有用である。いくつかのＰＥＧ−脂肪酸エステルは、モノおよびジエステルの混合物として市販されている。
【０３１４】
異なる度合いの親油性または親水性の数多くの界面活性剤は、アルコールまたは多価アルコールと様々な天然および／または硬化油との反応によって調製することができる。特定の実施形態では、使用される油は、ヒマシ油もしくは硬化ヒマシ油、またはトウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油もしくはアーモンド油などの食用植物油である。アルコールの例には、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトールおよびペンタエリスリトールが含まれる。脂肪酸のポリグリセロールエステルも、本発明に適した界面活性剤である。プロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。一般に、界面活性剤の混合物も、本発明における使用に適している。特に、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセロール脂肪酸エステルの混合物が適しており、市販されている。
【０３１５】
界面活性剤の別の種類は、モノおよびジグリセリドの種類である。これらの界面活性剤は、一般に親油性である。ステロールおよびステロール誘導体は、本発明における使用に適した界面活性剤である。これらの界面活性剤は、親水性または親油性であってよい。様々なＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルが利用可能であり、本発明における界面活性剤としての使用に適している。一般に、これらの界面活性剤は親水性であるが、この種類のいくつかの親油性界面活性剤を使用することもできる。ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールのエーテルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。糖エステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。いくつかの親水性ＰＥＧ−アルキルフェノール界面活性剤が利用可能であり、本発明における使用に適している。脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。
【０３１６】
低級アルコール（Ｃ２〜Ｃ４）および脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１８）のエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤は、本発明における使用に適した親水性界面活性剤である。特定の実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸塩、胆汁塩、またはその組合せなどのアニオン性界面活性剤である。他の実施形態では、界面活性剤は、カルニチンなどのカチオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチンおよびミリストイルカルニチンが含まれる。イオン化できる界面活性剤は、それらの非イオン化（天然の塩ではない）形態で存在する場合、本発明の組成物における使用に適した親油性界面活性剤である。かかる界面活性剤の具体例には、遊離脂肪酸、特にＣ６〜Ｃ２２脂肪酸および胆汁酸が含まれる。ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなどの油溶性ビタミンの誘導体も、本発明の組成物に有用な界面活性剤である。かかる誘導体の一例は、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（Ｅａｓｔｍａｎから利用可能なＴＰＧＳ）である。
【０３１７】
特定の実施形態では、周囲室温で固化する界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用される。他の実施形態では、トリグリセリドなどの特定の親油性構成成分と組み合わせて、または粘度調整因子、結合剤、増粘剤などの適切な添加剤を添加することによって周囲室温で固化する界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用される。
【０３１８】
非イオン性の親水性界面活性剤の例には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物；糖エステル、糖エーテル；糖グリセリド（ｓｕｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）；ポリエトキシ化脂溶性ビタミンまたは誘導体；ならびにその混合物が含まれる。
【０３１９】
特定の実施形態では、非イオン性の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン硬化植物油、およびその混合物を含む群から選択される。グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはその混合物であってよい。
【０３２０】
特定の他の実施形態では、使用される界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油またはステロールとの反応混合物である非イオン性の親水性界面活性剤である。これらの反応混合物は、反応物のエステル交換生成物と共に、しばしば他の反応混合物の複合混合物から主に構成される。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、糖類またはその混合物であってよい。
【０３２１】
親水性界面活性剤は、イオン性界面活性剤であってよく、または構成成分としてイオン性界面活性剤を含むこともできる。イオン性界面活性剤の例には、アルキルアンモニウム塩；胆汁酸、ならびにその塩、類似体および誘導体；フシジン酸およびその誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；乳酸アシル；モノまたはジグリセリドのモノまたはジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド；モノまたはジグリセリドのクエン酸エステル；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リゾリン脂質およびその誘導体；リン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；カルニチン；ならびにその混合物が含まれる。
【０３２２】
特定の実施形態では、イオン性界面活性剤には、胆汁酸ならびにその塩、類似体および誘導体；レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；乳酸アシル；モノまたはジグリセリドのモノまたはジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリド；モノグリセリドのクエン酸エステル；カルニチン；ならびにその混合物が含まれる。
【０３２３】
イオン性界面活性剤の例には、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリルサルコシン、Ｎ−メチルタウロコール酸エステル、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸エステル、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物が含まれる。
【０３２４】
特定の実施形態では、使用されるイオン性界面活性剤には、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸、コリルサルコシン、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、オレイン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ドクサート、ならびにその塩および混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、イオン性界面活性剤は、レシチン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、タウロコール酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、オレイン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ドクサート、ならびにその塩および混合物から選択される。
【０３２５】
親油性界面活性剤の例には、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；エステル交換化植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；糖グリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；およびその混合物が含まれる。
【０３２６】
親水性界面活性剤と同様に、親油性界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物であってよい。
【０３２７】
特定の実施形態では、親油性界面活性剤には、脂肪酸；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ならびにポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、ステロールとの反応混合物、ならびにその混合物を含む群から選択される１つまたは複数が含まれる。
【０３２８】
特定の他の実施形態では、親油性界面活性剤には、低級アルコール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン植物油；ならびにその混合物を含む群から選択される１つまたは複数が含まれる。グリセロール脂肪酸エステルの中でも、エステルは、モノもしくはジグリセリド、またはモノおよびジグリセリドの混合物であってよく、ただし脂肪酸部分はＣ６〜Ｃ２２脂肪酸である。
【０３２９】
他の実施形態は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物である親油性界面活性剤を含む。ポリオールの例は、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールおよびその混合物である。
【０３３０】
可溶性増強剤（すなわち界面活性剤）の組合せを使用することができる。可溶性増強剤として有用なマクロゴール脂肪酸エステルの例には、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、可溶性増強剤はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３である。可溶性増強剤は、微小粒子の約０．１重量％〜約９９重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可溶性増強剤は、微小粒子の約１重量％〜約８０重量％、他の実施形態では約１０重量％〜約６０重量％、さらに他の実施形態では約１５重量％〜約４５重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施形態では、可溶性増強剤は、微小粒子の約３５重量％の量で存在する。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整因子、充填剤および／または流動促進剤などの、本発明の目的に一致する１つまたは複数の他の薬学的に許容される添加剤を、微小粒子に使用できることが企図される。
【０３３２】
球形化によって本発明の特定の実施形態の薬物含有微小粒子を製造するための方法は、ＣＥＦＯＲＭ（商標）技術に限定されず、本発明の目的に一致する微小粒子を形成する任意の他の技術を使用することもできる。例えば、本発明の特定の実施形態の微小粒子は、押出し／球形化、造粒またはペレット化によって製造することもできる。
【０３３３】
押出し／球形化は、均一なサイズの球形粒子を生成するために使用される多段階法である。この技術は、過度に大きい粒子を生成することなく、活性成分を組み込む能力を付与する。この方法の主なステップは、以下の通りである：
均質な粉体分散液を達成するための成分の乾燥混合、
均一な直径の棒状粒子を形成するための、例えば高せん断湿式造粒機を使用する湿塊化（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ）、
均一な直径の棒状粒子を形成するための押出し、
棒を丸くして球形粒子にするための球形化、
所望の狭い粒径分布を達成するためのふるい分け。
【０３３４】
乾燥混合のために使用される混合容器は、生成される製剤のサイズと適合性がある任意のサイズおよび形状であってよい。例えば、惑星型ミキサー、高せん断ミキサーまたは双錐（ｔｗｉｎ  ｃｏｎｅ）ブレンダーなどの市販の混合装置を使用することができる。相対的に少量の製剤を調製する場合、簡単なモーターおよび乳棒が成分を混合するのに十分であり得る。混合容器の種類は、調剤分野の業者に明らかである。従来の造粒装置での湿塊化によって形成された湿潤塊は、円柱状フィラメントを生成するために穿孔されたメッシュを介して押し出される。メッシュの開口部は、フィラメントの直径を決定することができる。この方法では、約０．２ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の開口部を使用することができる。この方法を利用する少なくとも１つの実施形態では、開口部は約０．４ｍｍ〜約２ｍｍの範囲である。押出しは、スクリュー、二軸スクリュー、「ふるいおよびバスケット」種、「ロール押出機」、「ラム押出機」の押出機、または円柱状フィラメントを生成するための任意の他の薬学的に許容される手段を使用して行うことができる。この押出し／球形化法を利用する特定の実施形態では、二軸スクリュー同軸押出機が使用される。球形化装置は、水平回転プレートを伴う中空シリンダーを含む。フィラメントは、短いセグメントに破断され、約２００ｒｐｍ〜約２，０００ｒｐｍの範囲の速度の回転プレートの上部表面上で、球形または半球形粒子に変形される。粒子は、例えば静的条件での風乾などによって、任意の薬学的に許容される方法で乾燥させることができる。粒子はそのままで使用され、または錠剤、カプセル剤、小包もしくは他の医薬製剤で使用する顆粒を得るためにコーティングされる。
【０３３５】
テトラベナジンを含む製剤の押出し／球形化の先見的な例は、以下の通りであってよい。この例では、テトラベナジンは、約１％〜約７０％ｗ／ｗの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、テトラベナジンは、約１％〜約４０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約１０％〜約２０％ｗ／ｗ、さらに他の実施形態では、約１０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、充填剤は、約０％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、充填剤は、約１０％〜約７０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約５０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、微結晶性セルロースは、約１０％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、約１０％〜約８０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約２０％〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、結合剤は、約０％〜約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、結合剤は、約１％〜約８％ｗ／ｗ、他の実施形態では約２％〜約４％ｗ／ｗの量で存在する。この例では、水は、約１０％〜約８０％ｗ／ｗの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、水は、約１５％〜約７０％ｗ／ｗ、他の実施形態では約２０％〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する。この例で使用され得る適切な充填剤には、それに限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（トウモロコシ、トウモロコシ、ジャガイモおよびコメデンプンなど）、加工デンプン（カルボキシメチルデンプンなど）、微結晶性セルロース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ラクトースおよびフルクトースが含まれる。この例で使用され得る適切な滑沢剤には、それに限定されるものではないが、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸亜鉛上のカルシウム、マグネシウムなど）、ステアリン酸、硬化植物油、タルク、デンプン、軽油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）４０００および６０００など）が含まれる。この例における適切な付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）には、それに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。この例における適切な結合剤には、それに限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４）  ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約２０℃で約１〜５０ｃｐｓ、約２０℃で約２〜１２ｃｐｓ、または約２０℃で約４〜６ｃｐｓの粘度）、ヒドロキシプロピルセルロースポリメタクリレート、およびその混合物が含まれる。
【０３３６】
この先見的な例において押出し／球形化によって形成される薬物含有微小粒子は、架橋両親媒性ポリマーを使用して以下のステップによって生成することができる。（ａ）１つまたは複数の架橋両親媒性ポリマーを、テトラベナジンおよび任意選択により他の調剤用の添加剤と混合して、均一な混合物を乾燥粉末の形態で得て、それに適量の液体を添加してペースト状の粘稠度を得るステップ、（ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を、穿孔されたメッシュを介して押し出して、所望の長さおよび直径を有する円柱状フィラメントを得るステップ、（ｃ）そのフィラメントを球形化して、生成物を球形多粒子の形態で得るステップ、（ｄ）生成物を乾燥させるステップ、ならびに（ｅ）任意選択により、微小粒子の表面上に薬物を沈着させるステップ。この例では、「架橋両親媒性ポリマー」は、水溶液の全ｐＨ範囲および異なる極性特徴を有する溶媒または溶媒混合物において膨潤性の特徴を示すポリマーを指す。ポリマーは、高分子メッシュの相互浸透により物理的に架橋することができ、または化学的に架橋することもでき、したがって高分子鎖の間に連結点を示す。かかるポリマーの非限定的な例には、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデキストランが含まれる。任意選択の添加剤には、分散剤、乳化剤、湿潤剤および着色剤が含まれる。この例の表現「均一な混合物」は、各成分の均一な分布を確実にする混合法によって、混合物の構成成分が製剤中に均一に分散していることを意味する。妥当な混合時間は、粉末の乾燥混合に従来使用されている混合装置（例えば、「Ｖ」、固定体、回転体、シグマミキサー）の１つを使用して、約１〜約６０分の範囲であり得る。この例の用語「液体」は、例えば、製薬上の通常用途の水、異なるｐＨを有する水溶液、有機溶媒（例えば、アルコール、塩素化溶媒）、および油などの、粉末ミックスを湿潤させることができる製薬上の通常用途の任意の液体物質または液体ミックス（溶液またはエマルジョン）を意味する。この例で使用され得る油および界面活性剤には、以下のものがある。飽和または不飽和の天然油（オリーブ、ピーナッツ、大豆、トウモロコシ、ココナツ、ヤシ、ゴマおよび類似の油）；飽和および／または不飽和脂肪酸を含有する半合成および合成モノ、ジおよびトリグリセリドならびにそれらのポリヒドロキシエチル化誘導体（カプリコ−カプリル酸（ｃａｐｒｉｃｏ−ｃａｐｒｉｌｉｃ）トリグリセリド［ＭＹＧＬＩＯＬ（商標）、ＣＡＰＴＥＸ（商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）、ＬＩＰＯ（商標）］、様々な種類の飽和または不飽和のポリヒドロキシル化トリグリセリド［ＬＡＢＲＡＦＩＬ（商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）Ｈｙｄｒｏ、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）］）；液体ワックス（ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸（ｃａｐｒｉｎａｔｅ）−、カプリル酸−、ラウリン酸−、パルミチン酸−、ステアリン酸イソプロピル）；脂肪酸エステル（オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル）；シリコーン油；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００等）；ポリグリコールグリセリド（例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標））；ポリグリコール（プロピレングリコール、テトラグリコールおよびエトキシジグリコール（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（商標））、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、ＳＰＡＮ（登録商標）、ＡＲＬＡＣＥＬ（登録商標）、ＢＲＩＪ（登録商標））、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標））、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）コポリマー、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧ）−グリセロール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標））、ＰＥＧエステルおよび長鎖脂肪族酸またはアルコール（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリグリセリドエステル（ＰＬＵＲＯＬ（登録商標））、糖類、脂肪酸エステル（糖エステル）、ならびにその混合物。さらに、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム）またはカチオン性界面活性剤（例えば、トリセトール（ｔｒｉｃｅｔｏｌ））、ならびにレシチン、リン脂質およびそれらの半合成または合成誘導体を使用することができる。また、テトラベナジンおよび／または添加剤を、かかる液体に溶解、分散させ、かつ／またはかかる液体中で乳化させることができる。
【０３３７】
上述の先見的な例により押出し／球形化法によって形成される特定の一実施形態では、湿潤性液体は油／界面活性剤系を含み、この場合、任意選択により水相で乳化されるテトラベナジンは、溶解または分散している。混合物の調製に使用される固体に対する液体の量は、約１重量％〜約８０重量％の範囲であってよい。この実施形態の先見的な例として、重量で１：３に等しい比のテトラベナジンおよびＫＯＬＬＩＤＯＮ（商標）ＣＬの混合物が共に粉砕され、約１００％の粒度分布を有する約５０ミクロン未満の粉末形態の混合物が得られる。混合物は、３％ｗ／ｗ溶液中にＫＯＬＬＩＤＯＮ（商標）２５（ポリビニルピロリドン、ＢＡＳＦ）を含有する脱塩水を使用して湿潤される。押出しは、約１ｍｍに等しい直径の孔を有するスレッダーに湿潤塊を押し込んで実施される。この先見的な例の操作パラメーターは、以下の通りであってよい。粉末流速：約４．５ｋｇ／ｈ、液体流速：約４．１ｋｇ／ｈ、ねじり応力：約２７％、ヘッド温度：約４６℃、スクリュー回転速度：約１４０ｒｐｍ。次いで、押し出したフィラメントを、約１，０００ｒｐｍに等しい速度に調節された球形化装置で、約２分間処理する。次いで、得られた微小粒子を、流動床で約２時間にわたり、約５９℃に等しい最大温度で乾燥させる。乾燥が終了したら生成物を排出し、機械的にふるい分けして、約０．７ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の画分に分別する。
【０３３８】
押出し／球形化法によって形成される本発明の薬物含有微小粒子の実施形態の別の先見的な例では、荷電樹脂が使用され、そのステップは以下を含むことができる。（ａ）荷電樹脂、テトラベナジンおよび他の添加剤を混合容器に添加するステップ、（ｂ）成分を混合して均一な混合物を得るステップ、（ｃ）造粒用溶液（乾燥混合物を湿潤させることができる液体）を添加するステップ。乾燥粉末混合物から、その後の押出しおよび球形化（球状化（ｍａｒｕｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ））を支持する湿式造粒物に変換させる液体を入れる。一般に、水または水溶液が使用される。アルコール、一般にエタノールまたはイソプロパノールを、造粒用の水と共に入れて、造粒の加工性を強化することができる。本発明の別の実施形態では、製剤の構成成分の１つまたは複数を、まず水に溶解し、この溶液を使用して湿式造粒物を生成する。極めて低い濃度で存在する活性成分または添加剤を、まず造粒用溶媒に溶解または懸濁させて、製剤中のより均一な分布を確実にすることができる。（ｄ）均一な造粒物が得られるまで、混合物を造粒するステップ、（ｅ）湿式造粒物をふるいにかけて押し出して、造粒物のストランドを生成するステップ、（ｆ）造粒物のストランドを球形化して、球形多粒子を生成するステップ、および（ｇ）球形多粒子を収集し、乾燥させるステップ。この例における「荷電樹脂」は、本発明の実施形態において有用となるイオン化可能な官能基を有するポリマーを意味する。これは、イオン化の際にカチオン性またはアニオン性ポリマー鎖を生成することができ、球形化を支持する任意のポリマーを広範に包含するものである。一般に、球形多粒子の約１０重量％〜約７０重量％が、荷電樹脂である。これらの荷電樹脂の非限定的な例には、ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｃｏ．から商標ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ−６９（商標）で販売されているナトリウムポリスチレンスルホネート；ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｃｏ．からＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ−２７６（商標）で販売されているコレスチラミン樹脂ＵＳＰの塩化物塩；ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｃｏ．からＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ−６４（商標）で販売されているメタクリル酸−ジビニルベンゼンの酸形態；オハイオ州ブレックスビル、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．から商標ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９７４ＰおよびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９３４Ｐで販売されているカルボキシポリメチレン、ならびに日本、Ｓｅｉｔｅｔｓｕ  Ｋａｇａｋｕから商標ＡＱＵＡＫＥＥＰ（商標）Ｊ−５５０で販売されているナトリウムポリアクリレートが含まれる。樹脂によって所望の度合いのイオン化を維持するために、造粒および球形化の最中の酸性または塩基性環境をもたらす薬剤を製剤に入れることができる。この効果を発揮することができる化合物の群には、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムおよび���ロメタミンなどの、酸、塩基、ならびに酸および塩基の塩が含まれる。特定の化合物を造粒物に添加して、荷電樹脂、医薬品および添加剤を、適切な度合いまで水和することができる。これらの水和剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、グルコースおよびデキストロースなどの糖類が含まれる。ポリエチレングリコールなどのポリマー、ならびに界面活性剤ならびに他の有機および無機塩を使用して、ポリマーの水和を調整することもできる。
【０３３９】
別の先見的な例では、以下の通りにテトラベナジンを含有する多粒子を得ることができる。
構成成分  ｗ／ｗ％
テトラベナジン  約８．７
クエン酸  約８．７
ドデシル硫酸ナトリウム  約２１．７
塩化ナトリウム  約１７．４
ポビドン２９−３２Ｋ  約８．７
ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ−６９  約３４．８
ブチル化ヒドロキシアニソール  約０．０００２
【０３４０】
この先見的な例では、先の製剤約５．７５ｋｇを、惑星型ミキサーで約１５分間混合する。ブチル化ヒドロキシアニソールを、エタノール約６０ｃｃに溶解し、水を添加して、最終溶液を体積約１３３ｃｃにする。この溶液を、約２分かけて惑星型ミキサーに添加する。次いで、水を添加した約２５０ｃｃの７つの一定分量を用いて、ミキサーによって約１５分間かけて造粒する。こうして形成された造粒物を、１．０ｍｍのふるいにかけて押し出し、一定分量を、それぞれ約１２００ｒｐｍで約１０分間、球状化することによって球形化する。次いで、形成された球形多粒子を、約５０℃で約２４時間乾燥させる。
【０３４１】
本発明の別の一実施形態は、「真珠」の形態の微小粒子を含有する薬物の生成を含む。真珠は、テトラベナジンを１つまたは複数の調剤用の添加剤と溶融形態で混合することによって製造することができる。溶融物を、振動を与えられるノズルに強制的に通過させ、形成した真珠を、気体に対して逆方向になるように塔を落下させ、塔の底部に固体真珠を収集する。この例では、テトラベナジンの量は、約４重量％〜約８５重量％、特定の実施形態では約３０重量％〜約５０重量％で変わり得る。この例で誘導される過冷却された生成物を結晶化することができる添加物は、以下から選択することができる。セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール；ステアリン酸、パルミチン酸などの脂肪酸；パルミトステアリン酸グリセロール、商標ＰＲＥＣＩＲＯＬ（商標）で販売されているステアリン酸グリセロール、商標ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標）で販売されているベヘン酸グリセロールなどのグリセロールエステル；商標ＣＵＴＩＮＡ（商標）ＨＲで販売されている硬化ヒマシ油などの硬化油；ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸塩；マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどのポリオール；白蝋、カルナウバワックス、パラフィンワックスなどのワックス；高分子量のポリオキシエチレングリコール；ならびにＰＥＧ−３２ジステアレートおよびＰＥＧ−１５０ジステアレートなどのエステル化ポリオキシエチレン。これらの結晶化添加物に対して、この例では溶融物に可溶性または分散性であり、使用する場合に制御された調節可能な真珠の溶解を提供するポリマーを添加することが望ましく、その例には、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、アクリル樹脂（商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で市販）、ポリ酢酸ビニル（商標ＲＨＯＤＯＰＡＳ（登録商標）で市販）、ポリアルキレン（エチレンプロピレン）、ポリ乳酸、無水マレイン酸およびシリコーン樹脂が含まれる。さらに、活性物質の固化を促進するために、無機添加物を添加することができ、その例には、シリカ、酸化チタンまたは酸化鉄などの無機酸化物、リン酸塩、炭酸塩、粘土およびタルクが含まれる。さらに、結晶化添加物における活性物質の分散を改善するために、表面活性剤を添加することができ、その例には、ソルビトールエステル、商標ＴＷＥＥＮ（登録商標）で市販のポリオキシエチレンポリソルベート、およびグリセリンまたはプロピレングリコールなどのグリコールが含まれる。真珠の調製法は、テトラベナジンと１つまたは複数の添加剤との溶融物を調製するステップを含む。この溶融物は、様々な構成成分を別個に溶融し、次いでそれらを混合することによって、または構成成分の混合物を溶融することによって調製することができ、均質な塊を得るために、溶融の終了時に可能な不溶性化合物を添加する。構成成分の適合性、構成成分の混合物の粘度、ノズル直径、活性物質の親水性、活性物質の表面張力、不溶性添加物の粒径、ノズル流速、塔の温度、その高さ、中でも所望の真珠サイズ、真珠に含まれるテトラベナジンの割合、および活性物質の所望の放出時間の関数とみなされる溶融物の構成成分の性質は、当業者によって選択される。
【０３４２】
薬物含有微小粒子を製造するための押出しまたは球形化以外の代替手順には、湿式造粒、溶媒造粒および溶融造粒が含まれ得る。これらの技術のすべては、小さい粒子を凝集させて大きい顆粒にするための不活性な結合剤を添加することを含む。例えば湿式造粒および溶媒造粒は、活性材料および添加剤を凝集させて顆粒にする液体結合剤の添加を含む。造粒後、液体は、別個の乾燥ステップによって除去することができる。溶融造粒は湿式造粒に類似しているが、低融点の固体材料を結合剤として使用する。溶融造粒における固体結合剤は溶融し、液体結合剤として作用し、それによって粉末化活性材料および添加剤を凝集させて顆粒にする。したがって結合剤は、顆粒を冷却するときに顆粒に組み込むことができる。
【０３４３】
本発明の特定の実施形態は、回転溶融造粒によって顆粒を生成する方法によって製造される微小粒子を含み、この方法は、テトラベナジンとテトラベナジンよりも高い融点を有する粉末化添加剤材料とをある帯域で混合するステップを含み、この場合、両方の粉末化材料は、底部表面を有する垂直容器内に位置する急速回転水平ディスクを有する装置内で、上昇ガス流によって流動化状態で維持され、前記急速回転ディスクは、垂直容器の底部表面上に位置し、前記ガスは、テトラベナジンを少なくとも部分的に溶融させ、それによって前記粉末化材料を凝集させ、顆粒を形成するのに十分な温度である。本発明の他の実施形態は、回転溶融造粒によって顆粒を生成する方法によって製造される微小粒子を含み、この方法は、粉末化結合剤材料と粉末化添加剤材料よりも高い融点を有するテトラベナジンとをある帯域で混合するステップを含み、この場合、両方の粉末化材料は、底部表面を有する垂直容器内に位置する急速回転水平ディスクを有する装置内で、上昇ガス流によって流動化状態で維持され、前記急速回転ディスクは、垂直容器の底部表面上に位置し、前記ガスは、粉末化結合剤材料を少なくとも部分的に溶融させ、それによって前記粉末化材料を凝集させ、顆粒を形成するのに十分な温度である。
【０３４４】
回転溶融造粒では、供給される粉末の１つは、結合剤として働くために、他の粉末よりも低い融点を有していなければならない。供給される粉末は、容器の底部に位置する回転可能な水平ディスクを有する垂直容器に導入される。粉末は、１つまたは複数の注入口を介して垂直容器の底部から循環する少なくとも１つの濾過された空気流によって流動化状態で維持される。次いで、回転可能な水平ディスクが回転し、粉末を流動化するために供給される空気は、低融点粉末を軟化または溶融するのに十分な温度に維持される。結合剤が軟化するために必要な加熱温度は、様々な結合剤について様々な温度で顆粒の形成を観測することによって経験的に決定することができる。現在、融点または溶融範囲よりも約３℃〜約５℃低い温度が、顆粒を形成するのに十分な軟化をもたらすと考えられている。次いで、より低い融点の粉末が結合剤として作用して、顆粒への粉末粒子の凝集を促進する。回転溶融造粒に使用される適切な粉末は、約５ミクロン〜約１５０ミクロンの範囲の直径サイズを有し、特定の実施形態では、約３５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲の直径サイズを有する。構成成分が曝露される温度は、粉末を凝集させるために使用される結合剤に応じて決まる。一般に、結合剤の融点は約３０℃を超え、特定の実施形態では約１００℃未満である。
【０３４５】
回転溶融造粒によって製造されるこれらの微小粒子中に使用される粉末は、少なくとも２つの代替造粒機構によって顆粒に形成され得る。顆粒形成のための第１の機構は、大きい微小粒子結合剤と小さい微小粒子粉末を利用する。次いで、回転溶融造粒中の温度を、結合剤粒子の外部表面が初めて粘性になる点まで上昇させる。小さい方のサイズの第２の粉末化材料が粘性表面と接触するとき、その材料が結合剤粒子の表面上にマイクロ層を形成する。この造粒機構は、使用される元の結合剤粒子に類似のサイズ分布を有する顆粒をもたらす。あるいは、回転溶融造粒は、結合剤が非溶融粒子間の間隙を架橋するセメントとして作用する（これは凝集と呼ばれる）温度で実施され得る。この機構によって顆粒が形成され、構成成分が混ざり合う。この機構は、使用される結合剤ごとに、回転溶融造粒が実施される温度によって主に制御され得る。当業者は、形成される顆粒を電子顕微鏡によって観測して、生じる造粒法の種類を決定できることを理解されよう。ある種の顆粒が望ましい場合、その方法の条件または出発材料は、所望の顆粒を生成するために変更することができる。
【０３４６】
本発明の他の実施形態は、微小粒子へのテトラベナジンの組合せ造粒およびコーティングを含み、この場合、一部の微小粒子は調整放出微粒子であり、他の微小粒子は即時放出粒子である。したがって薬物は、即時放出することができる微小粒子内に、少なくとも部分的に位置することができる。このために、まずテトラベナジンおよび顆粒状崩壊剤を乾燥混合し、次いで、粒子を一緒に結合させて粒体を生成することができる少なくとも１つの結合剤を含む添加剤の混合物の存在下で、得られた粉末を造粒し、次いでこうして形成された粒体に、少なくとも１つのコーティング剤および膜崩壊剤を含む懸濁液をスプレーすることによってコーティングし、次いで、得られるコーティングされた顆粒を乾燥させる。造粒ステップに使用される結合剤の主な機能は、粒子を一緒に結合させることであるが、結合剤が、形成された粒体を既に部分的にコーティングしている場合、実際の造粒ステップとコーティングステップとの間の区別は相対的に理論的なものである。同様に、実際のコーティングステップに使用されるコーティング剤の主な機能は、粒体のそれぞれの最終的なコーティングを完了させることであるが、コーティング剤は、顆粒の凝集機構によって他のコーティングされた粒体を任意に結合させることができる。結合剤およびコーティング剤は、セルロース系ポリマーおよびアクリル系ポリマーを含む群から選択される。しかし、結合剤およびコーティング剤は、同じ群の化合物から選択されるにもかかわらず、既に言及した通り、それらの機能が互いに異なる。有利に選択され得るセルロース系ポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはその混合物が含まれる。有利に選択され得るアクリル系ポリマーには、アンモニオ−メタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＲＳ）、ポリアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ）およびメタクリル酸コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＳ）が含まれる（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）はＲｏｈｍの登録商標である）。少なくとも１つの実施形態では、結合剤は、コーティング剤と同じ性質である。テトラベナジンの放出をさらに促進するために、コーティング懸濁液は、固有の可溶性特性が理由となり膜コーティングの穿孔を引き起こし、それによってテトラベナジンを放出させる透過剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）も含む。透過剤の非限定的な例には、ポビドンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、シリカ、ポリオール、ならびに低粘度セルロース系ポリマーが含まれる。低粘度セルロースポリマーとして、例えば約６センチポアズに等しい粘度のヒプロメロースなどの種類のポリマーが使用される。少なくとも１つの実施形態では、初期の粉末の乾燥混合および造粒、コーティング、ならびに乾燥ステップは、流動床で実施される。この場合、初期の粉末混合物を、まず流体化した後、少なくとも結合剤を含む添加剤混合物を前記粉末にスプレーすることによって造粒し、次いで、得られた粒体にコーティング懸濁液をスプレーすることによってコーティングし、最後に形成されるコーティングされた顆粒を流動床で乾燥させる。少なくとも１つの実施形態では、造粒ステップ中に使用される添加剤の混合物およびコーティングステップ中に使用されるコーティング懸濁液は、単一混合物を形成する。この場合の造粒ステップは、混合物のスプレー速度および前記混合物の噴霧圧などの異なるパラメーターを変更することによって、スプレーステップと区別することができる。したがって、添加剤の混合物の一部だけが造粒ステップ中に使用され、他の部分は、コーティングステップ中に使用され得る。したがって、コーティング懸濁液のスプレー速度は、コーティングステップ中よりも造粒ステップ中の方が高く、コーティング懸濁液の噴霧圧は、コーティングステップ中よりも造粒ステップ中の方が低い。実際、造粒ステップ中の、例えばＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１などの種類の流動床装置における実験室規模では、コーティング懸濁液のスプレー速度は約１０グラム／分〜約２５グラム／分であり、噴霧圧は約１バール〜約１．８バールである。コーティングステップ中、コーティング懸濁液のスプレー速度は約５グラム／分〜約１５グラム／分であり、噴霧圧は約１．５バール〜約２．５バールである。少なくとも１つの実施形態では、添加剤の混合物の約１０％〜約２０％が造粒ステップ中にスプレーされ、残りがコーティングステップ中にスプレーされる。
【０３４７】
微小粒子コア内に薬物が少なくとも部分的に位置するが即時放出することができる微小粒子への、テトラベナジンの組合せ造粒およびコーティングを含むこれらの実施形態の先見的な例として、微小粒子は、以下の方法に従って製造され得る。まず、エチルセルロース約４８ｇをエチルアルコール約２７３ｇに溶解することによって、造粒用溶液を調製する。次いで、エチルアルコール約１９００ｇ中、エチルセルロース約９７ｇ、ポリエチレングリコール６０００約２８．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム約２６ｇ、沈殿シリカ約１０ｇ、およびアスパルテーム約２７．５ｇを、均質な懸濁液が得られるまで混合することによって、コーティング懸濁液を調製する。次いで、テトラベナジン約７００グラムおよびＡｃｄｉｓｏｌ約３５グラムからなる粉末混合物を流動化する。次いで、約２５グラム／分のスプレー速度および約０．８バールの懸濁液噴霧圧で、造粒用溶液を約１５〜約２０分間スプレーすることによって、造粒を開始する。次いで、約１５〜約２０グラム／分のスプレー速度および約１．５バールの懸濁液スプレー圧で、コーティング懸濁液を約１時間３０分スプレーすることによって、実際のコーティングを実施する。
【０３４８】
テトラベナジン材料をコーティングし、それによって薬物含有微小粒子を形成するための本発明の別の一実施形態は、後に錠剤に組み込むことができるコーティングされた微結晶の形成を含む。前記コーティングされた、またはコーティングされていない微結晶および微細顆粒が多粒子錠剤の形態で形成された後、それらの初期の特性（これらの特性には、テトラベナジンの矯味、胃耐性、胃内放出、胃内保持、拍動性放出、および制御放出が含まれる）を保存するという事実に起因して、微結晶は、適切なポリマーの選択により胃耐性、胃内放出、胃内保持、拍動性放出、および制御放出などの多様な特徴を有することができる。この例の特定の実施形態では、従来の流動化系コーティング装置におけるテトラベナジンのコーティングのために、ポリマーの以下の非限定的な一覧を選択することができる。エチルセルロース（ＥＣ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ゼラチン；ゼラチン／アカシア；ゼラチン／アカシア／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸；ゼラチン／アカシア／エチレン無水マレイン酸；カルボキシメチルセルロース；ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｖｙｌａｌｃｏｈｏｌ）；セルロースアセテートフタレート；ニトロセルロース；セラック；ワックス；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはその両方の組合せ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄなどのポリメタクリレートポリマー；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ３０Ｄ；ならびにその混合物。
【０３４９】
薬物層状化微小粒子
特定の実施形態の薬物層状化微小粒子は、非パレイル球（例えば、球状糖）などの不活性粒子またはコアをテトラベナジンおよびポリマー結合剤でコーティングすることによって作製することができる。薬物層状化微小粒子の特定の実施形態では、その不活性コアは、セルロース球または二酸化ケイ素などの水不溶性材料を含む。他の実施形態では、その不活性コアは、デンプン、塩、ｐＨ調整剤、可溶化剤または球状糖などの水溶性材料を含む。不活性コアは約１００μｍ〜約２０００μｍの範囲の直径を有することができる。例えば、特定の実施形態では、不活性コアの直径は約１００μｍ〜約２０００μｍの範囲である。少なくとも１つの実施形態では、不活性コアは、約６２．５％以上で約９１．５％以下のスクロースを含む球状糖（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ）ＮＦである。少なくとも１つの実施形態では、不活性コアは、ほぼ一定したかさ密度、低い脆砕性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）および低い粉じん発生特性を有する。少なくとも１つの実施形態では、不活性コアは、浸透圧性薬剤およびポリマー結合剤を含む浸透圧サブコートでコーティングされている。さらに、不活性コアを最初にシールコートでコーティングして、より一定したコア表面を提供し、浸透圧効果を最少化することができる。薬物、ポリマー結合剤および任意のポリマー薄膜層の塗布に先行して、シールコート層をコアに塗布することができる。少なくとも１つの実施形態では、シールコート層は、テトラベナジンの放出を実質的に改変しない。シールコートにおいて使用できる適切な封止剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンゴムおよびその混合物などの浸透性または可溶性薬剤が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、シールコートで使用する封止剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の薬剤を加えて、封止剤の加工性を向上させることができる。そうした薬剤の例には、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびその混合物が含まれる。シールコート層は、流動床コーター（例えば、ワースターコーティング）を用いるかまたはパンコーティングシステムで溶液（例えば、水性）もしくは懸濁液から塗布することができる。そうしたシールコートのコーティングの例は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ  Ｙ−１−７０００およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＯＹ／Ｂ／２８９２０  Ｗｈｉｔｅの商標で市販されているものがあり、それぞれＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｅｎｇｌａｎｄから入手することができる。
【０３５０】
テトラベナジン層を、不活性コアまたはコアのシールコートに接着させるために、これらの薬物層状化実施形態の結合剤を使用する。特定の実施形態では、その結合剤は水溶性であり、テトラベナジン層を不活性コアに接着させるのに十分に高い接着性を有し、不活性コアとテトラベナジンの実質的な接着を提供するのに適当な粘度を有する。他の実施形態では、結合剤は水不溶性である。少なくとも１つの実施形態では、結合剤は、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４など）、ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、約２０℃で約１〜５０ｃｐｓ；約２０℃で約２〜１２ｃｐｓ；または約２０℃で約４〜６ｃｐｓの粘度）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリレートまたはその混合物である。例えば、特定の実施形態では、テトラベナジンのための結合剤の組成物は、コアの全重量に対するパーセンテージで約１％〜約３５ｗ／ｗ％；他の実施形態では約２％〜約１５ｗ／ｗ％；さらに他の実施形態では約３％〜約１２ｗ／ｗ％である。
【０３５１】
溶媒を、テトラベナジンを不活性コアに塗布するために使用することができる。その例には、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールおよびアルコール／水混合液、アセトンならびに塩素化炭化水素が含まれる。
【０３５２】
薬物層状化微小粒子は、結合剤およびテトラベナジンの懸濁液または溶液を形成させ、次いで、流動床コーティング法またはパンコーティング法などの当業界で公知の層状化技術のいずれかを用いて、懸濁液または溶液を不活性かまたはサブコーティングしたコア上に層状化することによって調製することができる。これを単一コーティングで実施するか、またはこのプロセスを、任意選択で乾燥／蒸発ステップを介在させて多層で行うことができる。このプロセスは、所望量のテトラベナジンを含む微小粒子を生成し、インビボでの投与の際に所望の投薬および放出が達成されるように実施することができる。
【０３５３】
特定の実施形態では、薬物層状化微小粒子を、例えば以下の仮想実験の手順を用いて製造することができる。テトラベナジン（約２．８ｋｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５）（約０．４０ｋｇ）を水とイソプロピルアルコールの混合液に溶解する。次いで、活性薬物溶液を、ワースターインサートを備えた流動床処理装置中で球状糖３０／３５（約８．０６ｋｇ）上に噴霧する。次いで活性コア微小粒子を、乾燥減量が約１％未満になるまで、流動床処理装置中で乾燥する。次いでテトラベナジン微小粒子を１６メッシュふるいおよび３０メッシュふるいに通し、１６メッシュより小さく３０メッシュより大きい微小粒子を集めることができる。
【０３５４】
他の実施形態では、ｐＨ調整剤を含む薬物層状化微小粒子を、例えば以下の仮想実験の手順を用いて製造することができる。テトラベナジン（約２．８ｋｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５）（約０．３５ｋｇ）およびフマル酸（約０．２０ｋｇ）を水とイソプロピルアルコールの混合液に溶解する。次いで活性薬物溶液を、ワースターインサートを備えた流動床処理装置中で球状糖３０／３５（約８．０６ｋｇ）上に噴霧する。次いで活性コア微小粒子を、乾燥減量が約１％未満になるまで、流動床処理装置中で乾燥する。次いでテトラベナジン微小粒子を１６メッシュふるいおよび３０メッシュふるいに通し、１６メッシュより小さく３０メッシュより大きい微小粒子を集めることができる。
【０３５５】
微小粒子味覚マスキングコーティング
本発明の微小粒子をそれぞれ、少なくとも１つの味覚マスキングコーティングを用いてコーティングすることができる。味覚マスキングコーティングは、微小粒子中の活性薬物の味覚をマスキングすることができる。少なくとも１つの実施形態では、味覚マスキングコーティング処方物はポリマー成分を含む。本発明の目的に適合した他の添加剤も味覚マスキングコーティングにおいて使用することを考慮する。
【０３５６】
少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、エチルセルロースなどのポリマーを含み、これは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマー（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇなど）として、または水性分散液として使用することができる。市販のエチルセルロースの水性分散液には、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）がある。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用される。エチルセルロースの別の水性分散液は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得ることができる。
【０３５７】
他の実施形態では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、矯味ポリマーとして使用することができる。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）またはＢＡＳＦから商標ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）で市販のものなどの、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。さらなる実施形態では、アクリル系コーティングには、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳで市販の２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。
【０３５８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬでは１：２０であり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳでは１：４０である。平均分子量は１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬剤の透過特性を指す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液および消化液に膨潤性かつ透過性である。特定の実施形態のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液または溶液は、最終的に望ましい薬物溶解プロファイルを有する矯味コーティングを得るために、任意の所望の比で一緒に混合することができる。特定の実施形態では、製剤は、例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ；および１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ由来のコーティングから得ることができる。
【０３５９】
他の実施形態では、矯味ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル系の、カチオン性の特徴のアクリル系ポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅなど）であってよい。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ（ＮＥ＝中性エステル）などの、ポリ（メタ）アクリレート系中性コポリマーをさらに含むことができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
【０３６０】
他の実施形態では、矯味ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）の分散液である。
【０３６１】
他の実施形態では、矯味ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであってよい。
【０３６２】
他の矯味ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ゼラチン／アカシア、ゼラチン／アカシア／ビニルメチルエーテル無水マレイン酸、ゼラチン／アカシア／エチレン無水マレイン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セラック、ワックスおよびその混合物が含まれる。
【０３６３】
矯味コーティングは、１つまたは複数の有機または水性溶媒溶液または懸濁液から微小粒子に適用することができる。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングを適用するのに使用され得る有機溶媒には、アセトン、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールおよびアルコール／水混合物、塩素化炭化水素等の１つまたは複数が含まれる。本発明の微小粒子を矯味コーティングでコーティングするために使用される装置には、流動床コーティング装置などの医薬品の処理に従来使用されている装置が含まれる。微小粒子に塗布されるコーティングは、機能性ポリマー以外の成分を含むことができる。１つまたは複数の着色剤、香味剤、甘味剤を、矯味コーティングに使用することもできる。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、微小粒子からのテトラベナジンの放出速度に影響を及ぼすために、細孔形成剤が矯味コーティングに含まれ得る。他の実施形態では、細孔形成剤は、矯味コーティングには含まれない。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出し得る微粒子材料などの材料を含む。細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解することができ、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。
【０３６５】
例えば、特定の実施形態の細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための１つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。細孔形成剤として使用される適切な親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルが含まれる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、その例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。
【０３６６】
味覚マスキングコートを含む特定の実施形態において使用できる細孔形成剤（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）の他の非限定的例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）などのポリマーであってもよい。さらに細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオールおよびその混合物を包含する。本発明の特定の実施形態の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト、ビーガム、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ  オオバコ、亜麻種子、オクラガム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ（塩化ビニル）、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ（ウレタン）、架橋された鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにその混合物が含まれる。
【０３６７】
一般に、本発明の特定の実施形態の矯味コーティングに含まれる細孔形成剤の量は、ポリマーおよび細孔形成剤を組み合わせた重量に対して、約０．１重量％〜約８０重量％であってよい。細孔形成剤の百分率は、細孔形成剤が矯味ポリマーの乾燥重量に関係している場合、コーティングされた微小粒子の薬物放出特性に影響を及ぼし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性細孔形成剤を使用する少なくとも１つの実施形態では、約１０：１〜約１：１の矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比で存在することができる。特定の実施形態では、矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比は、約８：１〜約１．５：１であり、他の実施形態では約６：１〜約２：１である。矯味ポリマーとしてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄを使用し、水溶性細孔形成剤としてＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６Ｇなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度約５ｃｐｓ（２％水溶液中））を使用する少なくとも１つの実施形態では、約２：１の矯味ポリマー：細孔形成剤の乾燥重量比で存在する。
【０３６８】
矯味コーティングに使用され得る着色剤には、食品、薬物および化粧用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または薬物および化粧用の外部着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。これらの着色剤は、色素、レーキ、ならびに特定の天然および派生着色剤である。有用なレーキには、水酸化アルミニウムまたは他の適切な担体に吸収された色素が含まれる。
【０３６９】
矯味コーティングに使用され得る香味剤には、天然および合成の香味液が含まれる。かかる香味剤の例示的な一覧には、揮発性油、合成香味油、香味性芳香剤、油、液体、含油樹脂、ならびに植物、葉、花、果実、茎およびその組合せから導出される抽出物が含まれる。これらの非限定的な代表的一覧には、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツなどのクエン酸油、ならびにリンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットまたは他の果実香味を含む果実精油が含まれる。他の有用な香味剤には、ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シトラール、すなわちα−シトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちβ−シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナール（緑果）；２−ドデナール（柑橘系マンダリン）；ならびにその混合物などのアルデヒドおよびエステルが含まれる。
【０３７０】
矯味コーティングに使用され得る甘味剤には、グルコース（トウモロコシシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびその混合物（担体として使用されない場合）；サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビア（ステビオシド）；スクラロースなどのクロロ誘導体またはスクロース；ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール等が含まれる。また、３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）ならびにナトリウム塩およびカルシウム塩などの、硬化デンプン加水分解物および合成甘味剤が企図される。甘味剤は、単独で、またはその任意の組合せで使用することができる。
【０３７１】
微小粒子矯味コーティングは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
【０３７２】
滑沢剤は、製造中のコーティングされた微小粒子の摩擦を低減する一助にするために含まれ得る。本発明の矯味コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル（すなわちＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））などのワックス状脂肪酸エステル、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。滑沢剤は、矯味コーティング中のポリマー乾燥重量の、約１重量％〜約１００重量％の量でそれぞれ存在することができる。例えば矯味ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）である特定の実施形態では、滑沢剤は、ポリマー乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％、他の実施形態では約２重量％〜約２０重量％、さらに他の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約１０重量％の量で存在する。矯味ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０もしくはＰＲ７ポリマー、またはその混合物）である別の実施形態では、滑沢剤は、マトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約１０重量％〜約１００重量％、別の実施形態では約２０重量％〜約８０重量％、さらに別の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約５０重量％の量で存在することができる。他の実施形態では、矯味コーティングは細孔形成剤を含まない。
【０３７３】
乳化剤（複数可）（乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる）は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態の微小粒子矯味コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤（複数可）は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約０．０１重量％〜約５重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約０．０５重量％〜約３重量％、他の実施形態では約０．０８重量％〜約１．５重量％、さらに他の実施形態では約０．１重量％の量で存在する。
【０３７４】
消泡剤（複数可）は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、消泡剤はシメチコンＣである。消泡剤は、微小粒子矯味コーティング重量の約０．１％〜約１０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約０．２重量％〜約５重量％、他の実施形態では約０．３重量％〜約１重量％、さらに他の実施形態では約０．６重量％の量で存在する。
【０３７５】
可塑剤（複数可）は、製造中の柔軟性および耐久性を増大するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態の微小粒子矯味コーティングに使用され得る可塑剤には、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約１％〜約８０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約５％〜約５０％、他の実施形態では約１０％〜約４０％、さらに他の実施形態では約２０％の量で存在する。
【０３７６】
矯味コーティングは、ポリマーの選択、ポリマー：細孔形成剤の比、および微小粒子製剤の総表面積に応じて、微小粒子の約１重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。有効な矯味を達成するために矯味コーティングの特定の厚さを達成しなければならないので、製造中に使用される矯味ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とする非コーティング微小粒子のバッチの総表面積に関係する。矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。例えば特定の実施形態では、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２であり、他の実施形態では約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２である。本発明の少なくとも１つの実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、約４ｍｇ／ｃｍ２の表面積適用範囲の矯味ポリマーとして使用される。多粒子バッチの全表面積を推定する１つのアプローチはＢｌａｉｎｅ（ＡＳＴＭ  Ｄｅｓ．Ｃ２０５−５５）による浸透法である。これは、並行して配置された毛細管を通る層流の数学的モデルをもとにしている。
【０３７７】
微小粒子の総表面積が正確に決定されない場合、適用される矯味ポリマーの量は、非コーティング微小粒子の百分率として表すことができる。例えば特定の実施形態では、矯味コーティングは、微小粒子の約５重量％〜約６０重量％、他の実施形態では約１０重量％〜約４０重量％、さらに他の実施形態では約１５重量％〜約３５重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施形態では、矯味コーティングは、微小粒子の約３０重量％の量で存在する。
【０３７８】
特定の実施形態では、微小粒子の直径（味覚マスキングコーティングを含むかまたは含まない）は約５０μｍ〜約８００μｍの範囲である。例えば、特定の実施形態では、微小粒子の直径は約１００μｍ〜約６００μｍ、他の実施形態では約１５０μｍ〜約４５０μｍの範囲である。
【０３７９】
微小粒子制御放出コート
本発明の微小粒子はそれぞれ少なくとも１つの制御放出コートでコーティングされていてよい。本明細書で用いる「微小粒子制御放出コート」という用語は、各微小粒子を実質的に取り囲む制御放出コートを指す。微小粒子制御放出コートは、微小粒子からのテトラベナジンの制御放出を達成するように設計される。例えば、微小粒子制御放出コートは、胃の内腔における薬物放出を減少させるまたは最少化するように胃のｐＨで低い溶解度を有するが、十二指腸における薬物放出を容易にするようにｐＨ依存性の溶解度を有する腸溶コーティングであってよい。他の実施形態では、制御放出コートは、溶解媒体のｐＨに依存しないあるいはそれに依存した所定のずれ時間でテトラベナジンの遅延放出を提供する遅延放出コーティングであってよい。例えば、ｐＨ依存性の拡散ポリマーを用いて微小粒子制御放出コートの厚さを増大させることによって、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間のずれ時間を実現することができる。あるいは、特定のｐＨを上回ると溶解性となる制御放出ポリマーを選択することができる。選択したポリマーについて特定のｐＨを上回るまで、そうした系からの薬物放出は減少するまたは最少化される。どちらのアプローチでも、所定のずれに続いて、例えば即時放出パルスの約１時間以内、あるいは長時間、例えば約３〜約２４時間にわたって薬物が放出される。他の実施形態では、微小粒子制御放出コートはｐＨに依存しない、したがって徐放プロファイルを容易にし、投与後約３〜約２４時間で実質的に完全なテトラベナジンの完全な放出がもたらされる拡散障壁を提供することができる。少なくとも１つの実施形態では、微小粒子制御放出コートは、投与後約２４時間で実質的に完全な放出がもたらされる微小粒子からのテトラベナジンの遅延および徐放を提供する。
【０３８０】
特定の実施形態では、微小粒子制御放出コートは、細孔形成剤の使用を必要とすることなく、微小粒子からのテトラベナジンの実質的に完全な放出を提供することができる。微小粒子制御放出コートにおいて必要とされない不要な細孔形成剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーが含まれる。
【０３８１】
微小粒子制御放出コートは、テトラベナジンの制御放出を達成するのに十分な量の少なくとも１つのポリマーを含む。本発明の少なくとも１つの実施形態では、その制御放出ポリマーはアクリルポリマーである。適切なアクリル系ポリマーには、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマーおよびその混合物が含まれる。
【０３８２】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コートは重合性四級アンモニウム化合物を含み、その非限定的な例には、アクリル酸およびメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトサルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウム塩化物、トリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトサルフェートおよびその混合物が含まれる。第四級アンモニウム原子は、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニオム塩化物または対応するピペリジニウム塩に見られるような複素環の一部であってもよく、またはポリグリコールエーテル基などのヘテロ原子を含有する基によってアクリル酸基もしくはメタクリル酸基と結合していてもよい。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物には、メチル−ビニルピリジニウム塩、四級化アミノカルボン酸のビニルエステルおよびスチリルトリアルキルアンモニウム塩などの四級化ビニル置換窒素複素環が含まれる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物には、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウム塩化物およびメトサルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレート塩化物、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトサルフェート、Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミド塩化物、Ｎ−トリメチルアンモニウム−２，２−ジメチルプロピル−１−メタクリレート塩化物、ならびにその混合物が含まれる。
【０３８３】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出コートのポリマーは、１つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーを含むアクリルポリマーである。アンモニオメタクリレートコポリマー（商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬで販売されているものなど）は、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基との完全に重合化されたコポリマーとして、ＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。テトラベナジンなどの所与の治療用活性剤のための望ましい溶解プロファイルを得るために、いくつかの実施形態では、異なる物理的特性を有する２つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを混ぜ込むことが有益である。例えば、第四級アンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比を変更することによって、得られる制御放出コーティングの透過性を調整し得ることが公知である。
【０３８４】
本発明の他の実施形態では、アクリル系ポリマーコーティングは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマーなどの、透過性がｐＨ依存性であるポリマーをさらに含む。かかるポリマーは、例えばＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓで市販されており、遊離カルボキシル基とエステルの比は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌでは１：１であり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓでは１：２であると考えられる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、酸および純水には不溶性であるが、５．０を超えるｐＨでは透過性が次第に増大する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓは、７を超えるｐＨで透過性が次第に増大することを除き、それに類似している。疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性の特徴のポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅなど）も含み得る。特定の実施形態の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ（ＮＥ＝中性エステル）などの、ポリ（メタ）アクリレートをベースとする中性コポリマーをさらに含むことができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
【０３８５】
本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１の分散液（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）である。本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）などの、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであり得る。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる様々なアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、特定の実施形態では、中性（メタ）アクリル酸エステルに対する重合可能な透過性強化剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）のモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過性（したがって溶解プロファイル）を調整することができる。
【０３８６】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出ポリマーは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマーとして使用できるエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇなど）、または水性分散液として使用できるエチルセルロースである。ある市販のエチルセルロースの水性分散液は、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用する。エチルセルロースの別の水性分散液は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）および安定剤（例えば、オレイン酸）のホットメルトを、均一混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得る。
【０３８７】
微小粒子制御放出コートに使用され得るポリマーの他の例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セラック；ヒドロゲルおよびゲル形成剤、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロース系架橋ポリマー（架橋度は、水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするために低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（膨潤性親水性ポリマー）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜約５０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜約３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、少量の酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜約３００ｋ）、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜約５０００ｋ）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、およびアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲニン、グアー、キサンタン、スクレログルカンなどのガム、その混合物ならびにブレンドが含まれる。
【０３８８】
少なくとも１つの実施形態では、微小粒子の制御放出コートは、胃腸管内での粘膜付着を容易にすることができるポリマーを含む。粘膜付着のために使用できるポリマーの非限定的例には、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）、ゼラチンおよび他の天然または合成のポリマーが含まれる。
【０３８９】
少なくとも１つの実施形態では、微小粒子は、消化管の液に不溶性であり、制御放出コート組成物の乾燥物質の約５０重量％〜約９０重量％（例えば、約５０％〜約８０％）の量で存在し、少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、またはその混合物）を含む少なくとも１つの膜形成ポリマー；
制御放出コート組成物の乾燥物質の約２重量％〜約２５重量％（例えば、約５％〜約１５％）の量で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアリド、ポリ−Ｎ−ビニル−ラクタム、ポリビニルピロリドンまたはその混合物を含む少なくとも１つの窒素含有ポリマー；
制御放出コート組成物の乾燥物質の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約４％〜約１５％）の量で存在し、以下の化合物：グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、角皮素またはその混合物の少なくとも１つを含む任意選択の可塑剤；
制御放出コート組成物の乾燥物質の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約４％〜約１５％）の量で存在し、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、オレイン酸およびその混合物）のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩などのアニオン性界面活性剤および／またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体などの非イオン性界面活性剤および／またはステアレート（例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛ステアレートおよびその混合物）、ステアリルフマレート（例えば、ナトリウムステアリルフマレート、ベヘン酸グリセルおよびその混合物）およびその混合物などの滑沢剤；
から選択される少なくとも１つの表面活性剤および／または平滑剤を含む制御放出コートでコーティングされており、
そのコーティングされた微小粒子は、少なくとも約５時間；特定の実施形態では少なくとも約７時間；特定の他の実施形態では約８時間〜約２４時間小腸内に留まることができるように；かつ小腸中でのその時間の少なくとも一部の間にテトラベナジンを吸収できるように設計される。
【０３９０】
本発明のこの実施形態の机上の実験例では、微小粒子を、以下のコーティング溶液：
エチルセルロース  約４４．７ｇ
ＰＶＰ  約４．８ｇ
ヒマシ油  約４．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム  約６．１ｇ
アセトン  約４７９ｇ
イソプロパノール  約５３ｇ
を用いて流動ビーズコーター中でコーティングする。
【０３９１】
本発明の他の実施形態では、１つまたは複数の細孔形成剤を制御放出コートに添加することによって、所望速度になるように制御放出処方物からのテトラベナジンの放出にさらに影響を及ぼす、すなわちそれを調節することができる。その細孔形成剤は無機物であっても有機物であってもよく、使用環境で、制御放出コートから溶解する、抽出されるまたは浸出できる材料を含むことができる。細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解し、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。例えば、細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための１つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。適切な親水性ポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース）、ならびにその混合物が含まれる。また、ポリビニルピロリドンなどの合成水溶性ポリマーを使用することができ、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、親水性ポリマー（複数可）には、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。細孔形成剤の他の例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）などのポリマーであってもよい。考えられる細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール、およびその混合物を包含する。本発明の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト、ビーガム、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ  オオバコ、亜麻種子、オクラガム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ（塩化ビニル）、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ（ウレタン）、架橋された鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにその混合物が含まれる。
【０３９２】
他の実施形態では、界面活性剤または発泡性ベースを、表面張力効果を低減する、特定の実施形態ではそれを克服することができる制御放出コート中に含めることができる。さらに、特定の実施形態の制御放出コートは、１つまたは複数の浸透剤（すなわち、それは外部流体に対して浸透圧勾配を提供することによって、そのデバイスから活性薬剤を浸透圧的に送達することができる）、膨潤剤（すなわち、それには、これらに限定されないが、水中で様々な膨潤率を有する親水性の薬学的に許容される化合物が含まれる）または他の薬学的に許容される薬剤（すなわち、不浸透性コーティングの破壊を引き起こすことなく、環境流体の流入を容易にするのに十分な量で提供される）を含むことができる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性であってよい。そうした界面活性剤の非限定的な例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ラウリン酸カリウムおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる発泡性ベースの非限定的な例には、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウムおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる浸透剤の非限定的な例には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、尿素、当業界で公知の他の有機および無機化合物ならびにその混合物が含まれる。膨潤剤は、これらに限定されないが：少なくとも約１０重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上、少なくとも約１５重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上または少なくとも約２０重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上の約２５℃の水における膨潤率または膨潤量を有する少なくとも１つの薬学的に許容される親水性化合物を含むことができる。本発明の特定の実施形態の制御放出コートで使用できる膨潤剤の非限定的な例には、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ、クロスポビドンおよびその混合物）、架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム）、これらに限定されないが：ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびその混合物）を含むことができる高いモル質量（すなわち、１００，０００ダルトン以上であってよいが、これに限定されない）の親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、加工デンプン（例えば、グリコール酸ナトリウム）、デンプンまたは天然デンプン（例えば、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモおよびその混合物）、セルロース（すなわち、粉体形態または微結晶形態であってよいが、これらに限定されない）、アルギン酸ナトリウム、カリウム・ポラクリリンおよび対応するブレンドまたはその混合物が含まれる。他の実施形態では、膨潤剤の非限定的な例には、以下の化合物のサブセット、すなわち：架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ、クロスポビドンまたはその混合物）、架橋カルボキシアルキルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロース）およびその混合物が含まれる。他の実施形態では、膨潤剤は窒素含有ポリマーであってよく、その非限定的な例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびその混合物が含まれる。本発明の特定の実施形態の制御放出コートにおける膨潤剤の濃度は、微小粒子の約３重量％〜約４０重量％であってよい。例えば、特定の実施形態では、制御放出コート中の膨潤剤の濃度は約４重量％〜約３０重量％であり、他の実施形態では微小粒子の約５重量％〜約２５重量％である。
【０３９３】
特定の実施形態では、滑沢剤、乳化剤、消泡剤および／または可塑剤などの本発明の目的に適合する１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を、制御放出コートにおいて使用することができる。
【０３９４】
滑沢剤を制御放出コート中に含有させて、製造の際のコーティングされた微小粒子の摩擦を減少させる助けとすることができる。本発明の特定の実施形態の制御放出コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））などのワックス状脂肪酸エステル、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬが含まれる。少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。滑沢剤は、制御放出コーティング乾燥重量の、約１重量％〜約１００重量％の量でそれぞれ存在することができる。例えば制御放出ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）である特定の実施形態では、滑沢剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約１重量％〜約３０重量％、他の実施形態では約２重量％〜約２０重量％、さらに他の実施形態では微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約１０重量％の量で存在する。制御放出ポリマーがエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０もしくはＰＲ７ポリマー、またはその混合物）である別の実施形態では、滑沢剤は、微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約１０重量％〜約１００重量％、別の実施形態では約２０重量％〜約８０重量％、さらに別の実施形態では微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約５０重量％の量で存在することができる。
【０３９５】
乳化剤（複数可）（乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる）は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、微粒子制御放出コーティングに含まれ得る。微粒子制御放出コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤はＴＷＥＥＮ（商標）８０である。乳化剤（複数可）は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約０．０１重量％〜約５重量％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約０．０５重量％〜約３重量％、他の実施形態では約０．０８重量％〜約１．５重量％、さらに他の実施形態では約０．１重量％の量で存在する。
【０３９６】
消泡剤（複数可）は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、微粒子制御放出コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコールおよびシリコーン油が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、消泡剤はシメチコンＣである。消泡剤は、微粒子制御放出コーティング重量の約０．１％〜約１０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約０．２重量％〜約５重量％、他の実施形態では約０．３重量％〜約１重量％、さらに他の実施形態では約０．６重量％の量で存在する。
【０３９７】
製造の際の加工に好都合なように（例えば、製造の際の高い柔軟性および耐久性を提供する）、可塑剤（複数可）を微小粒子制御放出コート中に含有させて、そのコート中で使用するポリマーの特性および特徴を改変することができる。本明細書で用いる「可塑剤」という用語は、本発明で使用するポリマーまたは結合剤を可塑化または軟化させることができる任意の化合物を含む。そのコートが製造されたら、特定の可塑剤は、使用の環境において親水性を増大させるように機能することができる。そのコートの製造の際、可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の溶融温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を低下させることができる。低分子量ＰＥＧなどの可塑剤の添加は一般に、それが添加されたポリマーの平均分子量の幅を広げ、それによってそのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤は一般に、ポリマーの粘度も低下させることができる。微小粒子制御放出コートで使用できる可塑剤の非限定的例には、アセチル化モノグリセリド；クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール；ヒマシ油；ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約１％〜約８０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約５％〜約５０％、他の実施形態では約１０％〜約４０％、さらに他の実施形態では約２０％の量で存在する。
【０３９８】
制御放出コートは、ポリマーの選択、ポリマー：細孔形成剤の比および微小粒子処方物の全表面積に応じて微小粒子の約１％〜約１００重量％の量で存在することができる。所望の溶解プロファイルを達成するために特定の厚さの制御放出コーティングを実現しなければならないので、製造の際に要求されるポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とするコーティングされていない微小粒子のバッチの全表面積に関係する。制御放出ポリマーの表面積カバレージは約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約３０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。例えば、特定の実施形態では、制御放出ポリマーの表面積カバレージは、約０．６ｍｇ／ｃｍ２〜約２０ｍｇ／ｃｍ２、他の実施形態では約１ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２である。本発明の少なくとも１つの実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄを、制御放出ポリマーとして約１０ｍｇ／ｃｍ２の表面積カバレージで使用する。多粒子バッチの全表面積を推定するための１つのアプローチはＢｌａｉｎｅ（ＡＳＴＭ  Ｄｅｓ．Ｃ２０５−５５）による浸透法である。これは、並行して配置された毛細管を通る層流の数学的モデルをもとにしている。微小粒子の全表面積の正確な測定値がない場合、塗布する制御放出ポリマーの量は、コーティングされていない微小粒子の割合として表すことができる。
【０３９９】
制御放出ポリマーは、所望の制御放出プロファイルに応じて、コーティングされた微小粒子の約１重量％〜約９９重量％の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約５重量％〜約８０重量％、他の実施形態では約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する。制御放出ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄまたはその混合物である少なくとも１つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約１重量％〜約５０重量％；他の実施形態では約５重量％〜約３０重量％の量で存在し、さらに他の実施形態では約１５重量％である。制御放出ポリマーがエチルセルロースである少なくとも１つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約１重量％〜約９９重量％；他の実施形態ではコーティングされた微小粒子の約５重量％〜約５０重量％；さらに他の実施形態では約２０重量％の量で存在する。制御放出ポリマーがＥＴＨＯＣＥＬ（商標）、エチルセルロースグレードＰＲ１００、ＰＲ４５、ＰＲ２０、ＰＲ１０、ＰＲ７ポリマーまたはその混合物である少なくとも１つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約５重量％〜約３０重量％；他の実施形態ではコーティングされた微小粒子の約１０重量％〜約２５重量％；さらに他の実施形態では約２０重量％の量で存在する。
【０４００】
特定の実施形態では、微小粒子の直径（制御放出コートを含むかまたは含まない）は約５０μｍ〜約８００μｍの範囲であってよい。例えば、特定の実施形態では、微小粒子の直径は約１００μｍ〜約６００μｍ、他の実施形態では約１５０μｍ〜約４５０μｍの範囲である。
【０４０１】
代替の実施形態では、本発明の目的に適合した他の添加剤も微小粒子制御放出コートにおいて使用できると考えられる。
【０４０２】
少なくとも１つの実施形態では、微小粒子制御放出コートは、ドライ制御放出コート組成物の重量パーセントで表して、約９６％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、約１．９％のステアリン酸マグネシウム、約１．９％のタルク、約０．０４％のＴＷＥＥＮ（登録商標）８０および約０．１９％のシメチコンＣを含む。他の実施形態では、微小粒子制御放出コートは、ドライ制御放出コート組成物の重量パーセントで表して、約６８％のエチルセルロース、約１７％のモノステアリン酸グリセリルおよび約１５％のアセチルトリブチルシトレートを含む。
【０４０３】
特定の実施形態では、微小粒子制御放出コートを、本明細書で説明する方法のいずれか１つによって作製することができる。
【０４０４】
微小粒子制御放出コートの製造方法は以下の通りであってよい。水を約１５％と約８５％の２つの部分に分ける。次いで消泡剤および乳化剤を１５％の水部分に加え、約３００ｒｐｍで混合して部分Ａを形成する。少なくとも１つの実施形態では、その消泡剤はシメチコンＣであり、乳化剤はＴＷＥＥＭ（登録商標）８０である。次いで第１の滑沢剤を８５％の水部分に加え、約９５００ｒｐｍで混合して部分Ｂを形成する。少なくとも１つの実施形態では、第１の滑沢剤はタルクである。次いで、部分Ａを部分Ｂと混合し、第２の滑沢剤を徐々に加え、約７００ｒｐｍで終夜攪拌する。少なくとも１つの実施形態では、第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。最後に、中性エステルコポリマーの水性分散液を加え、約５００ｒｐｍで約３０分間混合する。少なくとも１つの実施形態では、中性エステルコポリマーの水性分散液はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。次いで得られた制御放出コート溶液を、以下のパラメーター、すなわち：約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４０℃、少なくとも１つの実施形態では約２５℃〜約３５℃の入口温度；約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４０℃、少なくとも１つの実施形態では約２５℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約１５℃〜約３５℃、少なくとも１つの実施形態では約２２℃〜約２７℃の生成物温度；約１０ｃｍ／ｈ〜約１８０ｃｍ／ｈ、特定の実施形態では約４０ｃｍ／ｈ〜約１２０ｃｍ／ｈ、少なくとも１つの実施形態では約６０ｃｍ／ｈ〜約８０ｃｍ／ｈの空気流量；および約０．５バール〜約４．５バール、特定の実施形態では約１バール〜約３バール、少なくとも１つの実施形態では約２バールの噴霧圧力で使用して、微小粒子をおよそ３５％の重量増加となるようにコーティングすることができる。次いで、得られた制御放出コーティングした微小粒子を、コーティングチャンバーから取り出して以下のパラメーター、すなわち：約２０℃〜約６５℃、特定の実施形態では約３０℃〜約５５℃、少なくとも１つの実施形態では約４０℃の硬化温度；および約２時間〜約１２０時間、特定の実施形態では約１０時間〜約４０時間、少なくとも１つの実施形態では約２４時間の硬化時間でオーブン硬化させることができる。本発明の目的に適合した微小粒子制御放出コートの処方物をもたらす他の任意の技術を用いることができる。
【０４０５】
微小粒子剤形
テトラベナジン、球形化助剤および他の添加剤（複数可）を含む組成物から作製された微小粒子を制御放出ポリマー（複数可）でコーティングすると高度に有用な剤形が得られる。次いで制御放出コーティングした微小粒子を、添加剤マスおよび／または他の薬剤用添加剤と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。慣用的な錠剤は、公知の圧縮技術を用いて、コーティングされた微小粒子を適切な添加剤と圧縮することによって製造することができる。制御放出コーティングした多粒子の溶解プロファイルは、微小粒子の錠剤への圧縮によってほとんど影響を受けない。得られた剤形は、添加剤マスの使用に伴う加工のし易さおよび制御放出コーティングした微小粒子に伴う放出特性に恵まれる。あるいは、コーティングされた微小粒子をカプセル中に充てんすることができる。
【０４０６】
本発明による投与の形態は経口投与に適している。特定の実施形態では、その投与の形態は錠剤およびカプセル剤である。しかし、本発明の組成物はペレット、ビーズまたはマイクロタブレットの形態をとることができ、これは次いでカプセル中に詰め込むかまたは圧縮して単一の固体剤形にすることができる。そうした他の固体経口剤形は市販用に製造するのがより困難であるという事実にもかかわらず、当業者は、本明細書で開示する他の固体経口剤形を調製することができる。
【０４０７】
本発明は、異なるようにしてコーティングされた微小粒子を組み合わせて剤形にして様々な異なる放出プロファイルを提供することも考慮する。例えば、特定の実施形態では、遅延放出プロファイルを有する微小粒子を、徐放プロファイルを有する他の微小粒子と組み合わせて多重成分の制御放出テトラベナジン処方物を提供することができる。さらに、他の実施形態は、即時放出テトラベナジンの１つまたは複数の別の成分を含むことができる。即時放出テトラベナジン成分は、コーティングされていないテトラベナジン微小粒子または粉末；当業者に知られているようなＯＰＡＤＲＹ（登録商標）型コーティングなどの高度に溶解性の即時放出コーティングでコーティングされたテトラベナジン微小粒子、または上記のいずれかの組合せの形態をとることができる。次いで多重成分を、所望の比で一緒にブレンドし、カプセルに入れるかまたは錠剤を形成させることができる。多重成分の制御放出処方物の例は、米国特許第６，９０５，７０８号に記載されている。
【０４０８】
浸透圧性剤形
浸透圧性剤形、浸透圧性送達デバイス、調整放出浸透圧性剤形または浸透圧制御延長放出系は本明細書では互換的に使用される用語であり、テトラベナジンを、浸透によりもたらされる圧力によるか、または、拡張しテトラベナジンが浸透圧性剤形からディスペンスされるようにする材料中への流体の浸透および拡散によって強制的にディスペンスする剤形を意味すると定義される。浸透は、低濃度の溶質を有する区画から高濃度の溶質を有する区画への溶媒の流れと定義することができる。２つの区画は、溶質ではなく溶媒（液体、水性媒体または生体液）の流れを可能にする膜、壁またはコートで隔てられている。そうした膜の例は、例えば半浸透性膜、微小孔性の非対称膜であってよい。その非対称膜は、浸透性、半浸透性、多孔性であっても非多孔性であってもよく、浸透圧ポンピング、拡散または拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によってテトラベナジンを送達することができる。したがって、原則として、テトラベナジンの浸透制御放出は、水性媒体の浸透圧性剤形中への浸透圧輸送、続くテトラベナジンの溶解、それに続く、半浸透性膜中の少なくとも１つの通路を通した溶液の浸透圧ポンピングによるかまたは半浸透性膜を通した浸透と拡散の組合せによるテトラベナジンの飽和溶液の輸送を含む。
【０４０９】
インビトロでの所望の放出速度およびインビボでの薬物動力学的パラメーターが、例えば、コアを形成するのに用いられるテトラベナジンの量、コアを形成するのに用いられる薬学的に許容される添加剤の量、コアを形成するのに用いられる薬学的に許容される添加剤の種類、あるいはコアを形成するのに用いられる他の任意の材料、例えば浸透剤（浸透剤、浸透圧的に効果的な溶質、浸透圧的に効果的な化合物および浸透圧性薬剤という用語は本明細書では互換的に用いられる）、オスモポリマーの量または種類およびその任意の組合せなどのいくつかの因子によって影響されることは当業者に周知である。放出プロファイルは、コアを覆う半浸透性膜を形成させるのに使用される材料によって、または半浸透性膜上の制御放出コーティング（例えば、遅延放出コート）などの任意のコーティングを形成させるのに使用される材料によっても影響を受ける。これらの因子を考慮すると、したがって、浸透圧デバイスを、特定の実施形態では、例えばＵＳＰ１型装置（回転バスケット法）を用いて、９００ｍｌ水に、０．１Ｎ  ＨＣｌ、０．１Ｎ  ＨＣｌ＋０．１％セトリミド、ＵＳＰ緩衝剤ｐＨ１．５、酢酸塩緩衝剤ｐＨ４．５、リン酸緩衝液、ｐＨ６．５またはリン酸緩衝液ｐＨ７．４、３７℃±０．５℃、７５ｒｐｍで測定して、約２時間後にテトラベナジンの約０〜約２０重量％が放出され、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％が放出され、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％が放出され、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超が放出されるようなインビトロでの放出速度を示すように設計することができる。あるいは、溶解を、ＵＳＰ−３媒体、例えばＳＧＦ  ｐＨ１．２、ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝剤またはｐＨ６．８のリン酸緩衝液で実施することができる。
【０４１０】
浸透圧デバイスは、上記に特定したものまたは当業界で公知のものなどの溶解媒体を用いてアッセイして、約２時間後に約４０％以下、約４時間後に約４０％〜約７５％の放出、約８時間後に少なくとも約７５％、約１６時間後に少なくとも約８５％のインビトロでの放出が達成されるように設計することもできる。
【０４１１】
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび１つまたは複数の添加剤を含むコアを有する浸透圧性剤形を提供する。少なくとも１つの実施形態では、その浸透圧性剤形は浸透剤を含む。浸透圧送達系は、例えば微小粒子を含む錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。
【０４１２】
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは水膨潤性ポリマーを含む。その非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびその混合物が含まれる。結合剤を、浸透圧性剤形の特定の実施形態のコアに含有させてコアの機械的強度を高めることができる。結合剤の非限定的な例には、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、キサンタンゴム、カルボマー、カラギーン、デンプン誘導体およびその混合物が含まれる。滑沢剤を、浸透圧性剤形の特定の実施形態に含有させて、錠剤の製造の際の固体と金型壁との間の摩擦を低下させることができる。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセル、タルク、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムおよびその混合物が含まれる。他の実施形態では、本発明の目的に適合した追加の不活性添加剤を浸透圧性剤形のコアに含有させて調製を容易にし、かつ／または本明細書で説明する最終浸透圧性剤形に対する患者の受け容れ易さを向上させることができる。適切な不活性添加剤は、当業者に周知であり、関連文献、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ  ｅｔ．  ａｌ．、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００３年）に見ることができる。
【０４１３】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出浸透圧性剤形は、拡散による半浸透性膜を介して、かつ／または（ｉ）全部または一部、コア中で浸透によりもたらされる圧力、すなわち液体、溶媒、生体液または水性媒体の正の静水圧による、かつ／または、全部または一部、テトラベナジンを剤形のコアから強制的にディスペンスする膨潤性材料の膨張により、浸透圧ポンピングによって膜中の少なくとも１つの通路を介してテトラベナジンをコアから強制的にディスペンスすることによりテトラベナジンを放出する治療有効量のテトラベナジンを含み、その浸透圧性剤形は、（ｉｉ）その剤形が、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方される。
【０４１４】
少なくとも１つの実施形態では、その調整放出剤形は、治療有効量で存在するテトラベナジンを少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む均一な固体コアを含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、少なくとも１つの通路を通してまたは浸透と拡散の組合せによって、コア中への水性液体の侵入（ｅｎｔｒｙ）およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するような速度である。
【０４１５】
少なくとも１つの実施形態では、その調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、浸透圧性送達デバイスを含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む均一な固体コアを含み、各微小粒子の前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、膜の中に細孔形成剤を含めるかまたは浸透と拡散の組合せによって、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通してコア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するような速度である。
【０４１６】
少なくとも１つの実施形態では、その調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は浸透圧性送達デバイスを含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、浸透剤および／またはオスモポリマーと実質的に混合して含む均一な固体コアを含み、各微小粒子の前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、膜の中に細孔形成剤を含めるかまたは浸透と拡散の組合せによって、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通してコア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するような速度である。
【０４１７】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、テトラベナジンを、浸透剤および／またはオスモポリマーおよび／または吸収促進剤と混合された少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と実質的に一緒に含む均一な固体コアを含み、前記微小粒子は少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と一緒に圧縮されて錠剤となっており、前記錠剤は、テトラベナジンの送達のための錠剤内部と錠剤外部のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中の少なくとも１つの通路を通して、かつ／または半浸透性膜を通した拡散によって、コア中への水性液体の侵入および錠剤内部から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４１８】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む少なくとも１つの層でコーティングされた球状糖または非パレイルビーズを含み、前記少なくとも１つの層は、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通して、膜の中に細孔形成剤を含めることによってかつ／または拡散によって、層の中への水性液体の侵入および層から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４１９】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、浸透剤および／またはオスモポリマーと実質的に混合されたテトラベナジンを含む少なくとも１つの層でコーティングされた球状糖または非パレイルビーズを含み、前記少なくとも１つの層は、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通して、膜の中に細孔形成剤を含めることによってかつ／または拡散によって、層の中への水性液体の侵入および層から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２０】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は、治療有効量のテトラベナジンを浸透剤および／またはオスモポリマーおよび／または吸収促進剤と混合して含む均一なコアを含む調整放出浸透圧性剤形を含み、前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアと剤形の外部のコミュニケーションができるように、半浸透性膜の少なくとも１つの通路を通して、かつ／または半浸透性膜を通した拡散によって、コア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする非毒性の壁、膜またはコート、例えば半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２１】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は、２つ以上の層を有する固体コアが得られるような膨潤性材料組成物との層状化された接触配置で、治療有効量で存在するテトラベナジンを含む浸透圧性送達デバイスを含み、そのコアは、テトラベナジンの送達のためのコアと剤形の外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中の少なくとも１つの通路を通すか、または膜を通した浸透および拡散によって、コア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする非毒性の壁、膜またはコート、例えば半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２２】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形はコアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは治療有効量のテトラベナジン、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスする任意選択の少なくとも１つの手段を含み、前記膜はテトラベナジンをデバイスから外へ出すための少なくとも１つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、そのテトラベナジン、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも１つの手段、およびデバイスからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段は、協働的に機能して、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２３】
少なくとも１つの実施形態では、調整放出剤形は、コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、治療有効量のテトラベナジン、膜の内側の静水圧を増大させる少なくとも１つの手段、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも１つの手段を含み、前記膜は、テトラベナジンをデバイスから外へ出すための少なくとも１つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、その膜の内側の静水圧を増大させる少なくとも１つの手段、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも１つの手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段は、協働的に機能して、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２４】
少なくとも１つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に１日１回投与したときＦＤＡ基準により規定されているＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）（テトラベナジン）錠剤と生物学的に同等な１日１回投与可能な錠剤または他の剤形を得るためのテトラベナジンの使用を対象とする。具体的には、それを必要とする対象に１日１回投与したとき、本発明の特定の実施形態のＴｍａｘ、ＣｍａｘまたはＡＵＣプロファイルの少なくとも１つがＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の８０〜１２５％以内である。少なくとも１つの実施形態では、本発明は、１日１回１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは３５ｍｇのＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）と生物学的に同等なテトラベナジン処方物を包含する。
【０４２５】
少なくとも１つの実施形態では、本発明は、そうした１日１回の投与を必要とする患者に上記浸透圧性剤形のいずれか１つを投与することを含む状態の治療方法を対象とする。
【０４２６】
少なくとも１つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、（ａ）テトラベナジンを含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせる（ａｄｍｉｔｔｉｎｇ）ステップであって、その調整放出剤形が浸透圧剤形を含むステップと；（ｂ）テトラベナジンを治療応答用量で浸透圧性剤形から投与して、その浸透圧性剤形が、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すような状態の治療または管理をもたらすステップとを含む方法を対象とする。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２７】
少なくとも１つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、その方法が：（ａ）コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせるステップであって、前記コアがテトラベナジン、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の手段を含み、前記膜がテトラベナジンを剤形から外へ出すための少なくとも１つの手段を含むステップと、（ｂ）剤形からテトラベナジンを投与するステップであって、その剤形が、水性媒体中にある場合、テトラベナジン、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための任意選択の手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段は、協働的に機能して、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されているステップを含む方法を対象とする。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２８】
少なくとも１つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、その方法が：（ａ）コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせるステップであって、前記コアがテトラベナジン、コア内の静水圧を増大させるための手段、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の手段を含み、前記膜がテトラベナジンを剤形から外へ出すための少なくとも１つの手段を含むステップと、（ｂ）剤形からテトラベナジンを投与するステップであって、その剤形が、水性媒体中にある場合、テトラベナジン、コア内の静水圧を増大させるための手段、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための任意選択の手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段は、協働的に機能して、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されているステップを含む方法を対象とする。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４２９】
少なくとも１つの他の実施形態では、その浸透圧性剤形は、即時放出コートからのテトラベナジンの即時放出のための即時放出コートをさらに含む。即時放出コートを含む実施形態では、浸透圧性剤形は、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４３０】
少なくとも１つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は、半浸透性膜またはコートを覆う不活性水溶性コートをさらに含む。この不活性水溶性コートは、第１の外部流体中で不浸透性であってよいが、第２の外部流体中には可溶性である。不活性水溶性コートを含む実施形態では、浸透圧性剤形は、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４３１】
少なくとも１つの他の実施形態では、その浸透圧性剤形は、浸透圧サブコートをさらに含む。浸透圧サブコートを含む特定の実施形態では、浸透圧性剤形は、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４３２】
少なくとも１つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は制御放出コートをさらに含む。浸透圧性剤形の制御放出コートは、例えばテトラベナジンの放出を制御、延長および／または遅延することができる。制御放出コートを含む特定の実施形態では、浸透圧性剤形は、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％を放出し、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％を放出し、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％を放出し、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも１つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約２時間後に約４０％以下を放出し、約４時間後に約４０％〜約７５％を放出し、約８時間後に少なくとも約７５％を放出し、約１６時間後に少なくとも約８５％を放出するようなプロファイルである。
【０４３３】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、腸液中で溶解性または浸食性であり、胃液より高いｐＨを有する流体からなる実質的にｐＨ中性または塩基性の流体であるが、胃液または酸性流体中では大部分不溶性である物質を含む。
【０４３４】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーおよび少なくとも１つの水溶性ポリマーを含む。
【０４３５】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーおよび少なくとも１つの水溶性ポリマーならびに任意選択の少なくとも１つの可塑剤を含む。
【０４３６】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段を含む。
【０４３７】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの通路を含む。
【０４３８】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含む。
【０４３９】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマー、任意選択の少なくとも１つの可塑剤および浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも１つの手段を含む。
【０４４０】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも１つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマー、任意選択の少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの通路を含む。
【０４４１】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液；約５５℃超の融点を有するポリグリコール、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための任意選択の少なくとも１つの手段を含む。この制御放出コートは、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させる。
【０４４２】
少なくとも１つの他の実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含む。
【０４４３】
特定の実施形態では、その膜または壁は水性媒体の通過に対して浸透性であるが、コア中に存在するテトラベナジンに対しては浸透性でない。その膜は、例えば、浸透性、半浸透性、多孔性もしくは非多孔性であってよい半浸透性膜または非対称膜であってよく、それは、浸透圧ポンピングまたは拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によってテトラベナジンを送達することができる。そうした膜の構造的完全性は、テトラベナジンの送達の間、実質的にそのままで維持されることが好ましい。「実質的にそのまま」ということは、テトラベナジンの送達の間、その膜の半浸透性の特性が損なわれないことを意味する。
【０４４４】
特定の実施形態の浸透圧性剤形の半浸透性膜は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、少なくとも１つのポリマー、ワックスまたはその組合せを含むが、セラミック、金属またはガラスなどの適切に処理された無機物を含むことができる。半浸透性膜が少なくとも１つのポリマーを含む場合、その少なくとも１つのポリマーまたはポリマーの組合せの分子量は、ポリマーまたはポリマーの組合せが、使用時、すなわちインビトロとインビボの両方の温度で固体であるような分子量であることが好ましい。
【０４４５】
特定の実施形態では、浸透圧性剤形の半浸透性膜に含められる少なくとも１つのポリマーは、セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースアセテートアセトアセテート、セルロースアセテートベンゾエート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートブチレートサルフェート、セルロースアセテートブチレートバレレート、セルロースアセテートカプレート、セルロースアセテートカプロエート、セルロースアセテートカプリレート、セルロースアセテートカルボキシメトキシプロピオネート、セルロースアセテートジクロロアセテート、セルロースアセテートジメタミノアセテート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートジメチルスルファメート、セルロースアセテートジパルミテート、セルロースアセテートジプロピルスルファメート、セルロースアセテートエトキシアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートフロエート、セルロースアセテートヘプタノエート、セルロースアセテートヘプチレート、セルロースアセテートイソブチレート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートメタクリレート、セルロースアセテートメトキシアセテート、セルロースアセテートメチルカルバメート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｒｎａｔｅ）、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートミリステート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースアセテートパルミテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネートサルフェート、セルロースアセテートプロピオネートバレレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートサルフェート、セルロースアセテートトリメリレート、セルロースアセテートトリプロピオネート、セルロースアセテートバレレート、セルロースベンゾエート、セルロースブチレートナフチレート、セルロースブチレート、セルロースクロロベンゾエート、セルロースシアノアセテート、セルロースジカプリレート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタネート、セルロースジペンタノエート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｄｉｐｅｎｔａｎｌａｔｅ）、セルロースホーメート、セルロースメタクリレート、セルロースメトキシベンゾエート、セルロースナイトレート、セルロースニトロベンゾエート、セルロースホスフェート（ナトリウム塩）、セルロースホスフィネート、セルロースホスファイト、セルロースホスホネート、セルロースプロピオネート、セルロースプロピオネートクロトネート、セルロースプロピオネートイソブチレート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースステアレート、セルロースサルフェート（ナトリウム塩）、セルローストリアセテート、セルローストリカプリレート、セルローストリホーメート、セルローストリヘプタノエート、セルローストリヘプチレート、セルローストリラウレート、セルローストリミリステート、セルローストリナイトレート、セルローストリオクタノエート、セルローストリパルミテート、セルローストリプロピオネート、セルローストリスクシネート、セルローストリバレレート、セルロースバレレートパルミテート；セルロースエーテル、例えば２−シアノエチルセルロース、２−ヒドロキシブチルメチルセルロース、２−ヒドロキシエチルセルロース、２−ヒドロキシエチルエチルセルロース、２−ヒドロキシエチルメチルセルロース、２−ヒドロキシプロピルセルロース、２−ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジメトキシエチルセルロースアセテート、エチル２−ヒドロキシルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロースサルフェート、エチルセルロースジメチルスルファメート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルシアノエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル２−ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリスルホン、例えばポリエーテルスルホン；ポリカーボネート；ポリウレタン；ポリビニルアセテート；ポリビニルアルコール；ポリエステル；ポリアルケン、例えばポリエチレン、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリプロピレン、ポリ（１，２−ジメチル１−ブテニレン）、ポリ（１−ブロモ−１−ブテニレン）、ポリ（１−ブテン）、ポリ（１−クロロ−１−ブテニレン）、ポリ（１−デシル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ヘキサン）、ポリ（１−イソプロピル−１−ブテニレン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（３−ビニルピレン）、ポリ（４−メトキシル１−ブテニレン）、ポリ（エチレン−コ−メチルスチレン）、ポリビニル−クロリド、ポリ（エチレン−コ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−テレフタレート）、ポリ（ドデカフルオロブトキシルエチレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロリレン）、ポリ（ヘキシルオキシエチレン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（イソブテン−コ−イソプレン）、ポリ（イソプレン）、ポリ−ブタジエン、ポリ［ペンタフルオロエチル）エチレン］、ポリ［２−エチルヘキシルオキシ）エチレン］、ポリ（ブチルエチレン）、ポリ（ｔｅｒｔブチルエチレン）、ポリ（シクロヘキシルエチレン）、ポリ［（シクロヘキシルメチル）エチレン］、ポリ（シクロペンチルエチレン）、ポリ（デシルエチレン）、ポリ−（ドデシル−エチレン）（ｐｏｌｙ−（ｄｏｄｅｃｙ−ｌｅｔｈｙｌｅｎｅ））、ポリ（ネオペンチルエチレン）、ポリ（プロピルエチレン）；ポリスチレン、例えばポリ（２，４−ジメチルスチレン）、ポリ（３−メチルスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン−ｓｔａｔ−スチレン）、ポリ（４−メチルスチレン）、ポリ（イソペンチルスチレン）、ポリ（イソプロピルスチレン）、ポリビニルエステルまたはポリビニルエーテル、例えばポリ（ベンゾイルエチレン）、ポリ（ブトキシエチレン）、ポリ（クロロプレン）、ポリ（シクロヘキシルオキシエチレン）（ｐｏｌｙ（ｃｙｃｌｏｈｅＸＲｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ））、ポリ（デシルオキシエチレン）、ポリ（ジクロロエチレン）、ポリ（ジフルオロエチレン）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルトリメチルスチレン）；ポリシロキサン、例えばポリ（ジメチルシロキサン）；ポリアクリル酸誘導体、例えばポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級アルキルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ−（メチルアクリレート−コ−スチレン）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル−アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレート）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ｓｅｃブチルアクリレート）、ポリ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシルアクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂；ポリアミド、例えばポリ（イミノアジポイルイミノドデカヒドロキシエチレン）、ポリ（イミノアジポイルイミノヘキサヒドロキシエチレン）、ポリエーテル、例えばポリ（オクチルオキシエチレン）、ポリ（オキシフェニルエチレン）、ポリ（オキシプロピレン）、ポリ（ペンチルオキシエチレン）、ポリ（フェノキシスチレン）、ポリ（ｓｅｃブトキシルエチレン）（ｐｏｌｙ（ｓｅｃｂｕｔｒｏｘｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅ））、ポリ（ｔｅｒｔ−ブトキシエチレン）およびその組合せであってよい。
【０４４６】
少なくとも１つの実施形態では、その浸透圧性剤形の半浸透性膜中に含まれる少なくとも１つのワックスには、例えば、昆虫および動物ワックス、例えばイボタろう（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｉｎｓｅｃｔ  ｗａｘ）、蜜ろう、鯨ろう、脂肪および羊毛脂；植物ろう、例えばささの葉ろう（ｂａｍｂｏｏ  ｌｅａｆ  ｗａｘ）、カンデリラワックス、カルナバワックス、日本ろう、オーリカリーワックス（ｏｕｒｉｃｕｒｙ  ｗａｘ）、ホホバワックス、ヤマモモワックス、ダグラス−フィルワックス（Ｄｏｕｇｌａｓ−Ｆｉｒ  ｗａｘ）、綿ろう（ｃｏｔｔｏｎ  ｗａｘ）、クランベリーワックス（ｃｒａｎｂｅｒｒｙ  ｗａｘ）、ケープベリーワックス（ｃａｐｅ  ｂｅｒｒｙ  ｗａｘ）、米ぬかろう（ｒｉｃｅ−ｂｒａｎ  ｗａｘ）、キャスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、インディアンコーンワックス（Ｉｎｄｉａｎ  ｃｏｒｎ  ｗａｘ）、硬化植物油（例えばひまし油、パーム油、綿実油、大豆油）、ソルガムグレインワックス（ｓｏｒｇｈｕｍ  ｇｒａｉｎ  ｗａｘ）、スパニッシュモスワックス（Ｓｐａｎｉｓｈ  ｍｏｓｓ  ｗａｘ）、サトウキビろう（ｓｕｇａｒｃａｎｅ  ｗａｘ）、カランダワックス（ｃａｒａｎｄａ  ｗａｘ）、晒蜜ろう（ｂｌｅａｃｈｅｄ  ｗａｘ）、エスパルトワックス（Ｅｓｐａｒｔｏ  ｗａｘ）、亜麻ろう（ｆｌａｘ  ｗａｘ）、マダガスカルろう（Ｍａｄａｇａｓｃａｒ  ｗａｘ）、オレンジピールワックス（ｏｒａｎｇｅ  ｐｅｅｌ  ｗａｘ）、シェラックワックス（ｓｈｅｌｌａｃ  ｗａｘ）、サイザル麻ろう（ｓｉｓａｌ  ｈｅｍｐ  ｗａｘ）およびライスワックス（ｒｉｃｅ  ｗａｘ）；ミネラルワックス、例えばモンタンワックス、ピートろう（ｐｅａｔ  ｗａｘ）、石油ワックス、石油セレシン、オゾケライトワックス（ｏｚｏｋｅｒｉｔｅ  ｗａｘ）、微結晶性ワックスおよびパラフィン；合成ワックス、例えばポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス、化学的変性炭化水素ワックス、セチルエステルワックスならびにその組合せであってよい。
【０４４７】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の半浸透性膜は、少なくとも１つのポリマー、ワックスまたはその組合せおよび任意選択の少なくとも１つの添加剤の組合せを含むことができる。
【０４４８】
テトラベナジンが、拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構により制御された仕方で膜または壁を通して放出される実施形態では、その膜または壁は、上記のポリマーおよび／またはワックスの少なくとも１つまたはポリマーの組合せ、例えばセルロースエステル、メタクリレート塩のコポリマーおよび任意選択で可塑剤を含むことができる。
【０４４９】
浸透圧性剤形用の膜を製造するのに使用するポリ（メタクリレート）コポリマー塩は、例えば水や消化液に不溶性であってよいが、程度の違いはあっても浸透性である。そうしたコポリマーの例は、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマーＲＬ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー（Ａ−ＵＳＰ／ＮＦ型）、ポリ（アミノアルキルメタクリレート）コポリマーＲＬ−ＪＳＰ  Ｉ）および（エチルアクリレート）−（メチルメタクリレート）−［（トリメチルアンモニウム）−エチルメタクリレート］（１：２：０．２）コポリマー、ＭＷ１５０，０００である。そうしたコポリマーの他の例には、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔから入手できるもの、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００：固体ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５：溶媒中の１２．５％溶液、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ：３０％水性懸濁液および他の同等物が含まれる。以下のポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー：アンモニウムメタクリレートコポリマーＲＳ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）、ポリ（アンモニウムメタクリレート）コポリマー（Ｂ−ＵＳＰ／ＮＦ型）、ポリ（アミノアルキルメタクリレート）コポリマー（ＲＳＬ−ＪＳＰ  Ｉ）、（エチルアクリレート）−（メチルメタクリレート）−［（トリメチルアンモニウム）−エチルメタクリレート］（１：２：０．１）コポリマー、ＰＭ１５０，０００も使用することができる。具体的なポリマーには（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００：固体ポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５：溶媒中の１２．５％溶液、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ：３０％水性懸濁液および他の同等物が含まれる。ＲＬは非常に水浸透性であるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳはほとんど水浸透性ではない。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳの混合物を用いることによって、インビトロでの溶解速度およびインビボでの薬物動力学的パラメーターを達成するのに望ましい程度の浸透性膜を調製することができる。
【０４５０】
可塑剤の使用は任意選択であるが、必要なら、浸透圧性剤形のコートおよび／またはコアの製造の際の加工に好都合なように、特定の実施形態の浸透圧性剤形中にそれを含有させて浸透圧性剤形のコートまたはコア中で用いるポリマーの特性および特徴を改変することができる。本明細書で用いる「可塑剤」という用語は、本発明で使用するポリマーまたは結合剤を可塑化するまたは軟化させることができる任意の化合物を含む。コートまたは膜が作製されたら、特定の可塑剤は、使用環境における浸透圧性剤形コート（複数可）および／またはコアの親水性を増大させるように機能することができる。コートの製造の際、可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の溶融温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を低下させる。低分子量ＰＥＧなどの可塑剤をポリマー中に含め、そのガラス転移温度または軟化点を低下させることができる。可塑剤はまたポリマーの粘度も低下させることができる。可塑剤は、本発明の浸透圧デバイスにある種の有利な物理的特性を付与することができる。
【０４５１】
本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形に有用な可塑剤には、例えば低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、有機小分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、多重ブロック型ポリマー、単一ブロック型ポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、シトレート多重ブロック型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、アセチルトリブチルシトレート、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトレート、クエン酸トリブチル、グリコール酸アリルおよびその混合物が含まれる。そうしたすべての可塑剤は、例えばＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から市販されている。可塑剤の組合せを本発明の処方物において使用できることも考えられ、それらも本発明の範囲内である。ＰＥＧをベースとした可塑剤が市販されており、それは、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）に開示されているものなどの様々な方法で作製することができる。浸透圧性剤形が作製されたら、特定の可塑剤は、インビトロであってもインビボであっても、使用環境における浸透圧性剤形のコート（複数可）および／またはコアの親水性を増大させるように機能することができる。したがって、特定の可塑剤は流動促進剤として機能することができる。
【０４５２】
セルロースエステル：メタクリレート塩のコポリマー：浸透圧性剤形の可塑剤の比は、例えば約１重量％〜約９９重量％のセルロースエステル：約０．５重量％〜約８４重量％のメタクリレート塩のコポリマー：約０．５重量％〜約１５重量％の可塑剤であってよい。壁を含むすべての成分の全重量パーセントは１００％である。
【０４５３】
上記の浸透圧性剤形の半浸透性膜のほかに、非対称膜を、テトラベナジンを制御放出させるために浸透圧性剤形のコアを取り囲むように使用して、状態の治療または管理のための、上述したインビトロでの放出速度および治療に有益なインビボでの薬物動力学的パラメーターを提供することができる。そうした非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよく、テトラベナジンを浸透圧ポンピング、拡散または拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によって送達することができる。浸透または拡散と浸透圧ポンピングの組合せによる１つまたは複数の非対称膜を通した活性薬物の制御放出のための非対称膜の製造およびその使用は公知である。
【０４５４】
浸透圧性剤形の特定の実施形態では、半浸透性膜は、流動促進剤またはチャネリング剤をさらに含むことができる。「流動促進剤」または「チャネリング剤」は、コア中に吸収された流体の体積を増大させるように機能して、浸透により半浸透性膜中の少なくとも１つの通路を通して、または半浸透性膜を通した浸透および拡散により、浸透圧性剤形が、テトラベナジンの実質的にすべてをディスペンスできるようにする任意の材料である。流動促進剤は、溶解して、流体がコア中に入るための半浸透性膜中の通り道を形成させ、テトラベナジンを、存在する場合浸透剤と一緒に、コア中に溶解させるが、テトラベナジンを外へ出させない。流動促進剤は、コア中に吸収された液体の体積を増大させるが、テトラベナジンを外へ出させない任意の水溶性材料または腸溶性材料であってよい。そうした材料は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーおよびその組合せであってよい。いくつかの可塑剤は、浸透圧性剤形の半浸透性膜および／またはコアの親水性を増進させることによって流動促進剤として機能することもできる。流動促進剤またはチャネリング剤が十分な量で使用された場合、流動促進剤またはチャネリング剤は、テトラベナジンをコアから外へ出すための手段として機能することもできる。
【０４５５】
本明細書で用いる「通路」という表現は、浸透圧性剤形のコアからのテトラベナジンの定量放出に適した手段および方法を含む。テトラベナジンを外へ出すための手段は、テトラベナジンの浸透圧制御放出を提供するオリフィス、穴（ｂｏｒｅ）、開口（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、細孔（ｐｏｒｅ）、多孔質エレメント、中空糸、毛細管、多孔質オーバーレイまたは多孔質エレメントを含む少なくとも１つの通路を含む。外へ出すためのその手段は、直線状であっても曲がりくねっていてもよい。外へ出すための手段は、使用流体環境で壁から浸食される、またはそれから浸出して少なくとも１つの寸法化された（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｅｄ）通路をもたらす半浸透性膜または材料の弱い領域を含む。テトラベナジンを外へ出すための手段は、半浸透性膜から浸出して浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すのに適した通路を形成する任意の浸出性材料を含むことができる。そうした浸出性材料には、例えば、半浸透性膜中の浸出性ポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）ポリマー、ゼラチン質のフィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出性多糖、塩、オキシド、ソルビトール、スクロースまたはその混合物が含まれる。外へ出すための手段は、存在する場合十分な量で流動促進剤またはチャネリング剤も含むことができる。外へ出すための手段は、剤形からテトラベナジンを定量放出するための円形、三角、四角および楕円形などの制御放出形状（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）を有する。テトラベナジンを外へ出すための手段の寸法は、その外へ出すための手段を介してテトラベナジンを通過させるようなサイズである。剤形を、壁の単一の表面または２つ以上の表面上で互いに隔てた形で、１つまたは複数の外へ出すための手段で構築することができる。
【０４５６】
「流体環境」という表現は、ヒト患者におけるような胃腸管を含む水性流体または生体液を表す。外へ出すための手段は、例えば、半浸透性膜を浸透圧性剤形のコアに塗布した後、例えば機械的穿孔、レーザー穿孔などの機械的手段によって、または、テトラベナジンを外へ出すための手段を形成させるための錠剤パンチの内側上の適切な大きさの突起、例えば浸透圧性剤形を形成させるのに用いられるパンチの上部パンチの内面と一体となっている、例えば円筒状もしくは円錐台状ピンなどを用いることによって前もって作ることができる。あるいは、テトラベナジンを外へ出すための手段を、半浸透性膜を浸透圧性剤形のコアに塗布する前に浸出性材料または細孔形成剤を半浸透性組成物中に混ぜ込むことによって形成させることができる。テトラベナジンを外へ出すための手段は、上述の異なる外へ出す手段の組合せを含むことができる。その浸透圧性剤形は、テトラベナジンを外へ出すための２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０またはそれ以上を含む２つ以上の手段を含むことができ、浸透圧性剤形の任意の場所で形成させることができる。外へ出すための手段の様々な位置が開示されている。テトラベナジンを外へ出すための手段の種類、数、寸法（複数可）は、その剤形が本明細書で説明する所望のインビトロでの放出速度を示すようなものであり、薬剤送達の技術分野の技術者はそれを慣行的な実験により決定することができる。外へ出す手段および外へ出す手段を形成するための装置は公知である。
【０４５７】
浸透圧デバイスは、腸液中で溶解性または浸食性であり、胃液より高いｐＨを有する流体からなる実質的にｐＨ中性または塩基性の流体であるが、胃液または酸性流体中では大部分不溶性である腸溶性または遅延放出コートを含む半浸透性膜を取り囲む制御放出コートをさらに含むことができる。これらの様々な溶解特性を有するような広範な他のポリマー材料が公知である。そうした他のポリマー材料には、例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｅｔａｔｅ）（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテート）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−３０−Ｄ（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＣＯＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＰＶＡＰ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）（ＣＡＰ）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＨＰＭＣＡＳ）およびその組合せが含まれる。腸溶コーティングは、溶解助剤、安定性調節剤および生体吸収促進剤も含むことができる。
【０４５８】
少なくとも１つの実施形態では、特定の浸透圧性剤形の制御放出コートには、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からのＭＣＣ、ＡＶＩＣＥＬ（商標））、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（６０：４０）コポリマー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ、Ｎ，Ｎ’−ビス（メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ）−アゾベンゼンの存在下で合成されたＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＡのターポリマー、アゾポリマー、腸溶コーティングされた時間放出系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ，  Ｌｔｄ．、ＵＫからのＴＩＭＥ  ＣＬＯＣＫ（登録商標））、ペクチン酸カルシウムおよびその混合物などの材料が含まれる。
【０４５９】
特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートで使用できるポリマーは、例えば、胃液の作用に抵抗して半浸透性壁を通した浸透を避けるが、その剤形のコア中の材料の１つまたは複数が腸管中で可溶化され、それによって、浸透圧性剤形における浸透圧ポンピングによってコア中でのテトラベナジンの送達を開始させる腸溶性材料であってよい。この種の要件に適合する材料は、例えばポリ（ビニルピロリドン）−ビニルアセテートコポリマー、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび他の類似の添加剤と混合されたＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４という商標名でＢＡＳＦから供給されている材料であってよい。コートは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０という商標名でＢＡＳＦから供給されているポビドンおよびそのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ−１５という商標名でＤｏｗから供給されているヒドロキシプロピルメチルセルロースも含むことができる。この材料は、所望の溶液粘度にしたがった異なる濃度のポリマーを有する溶液で調製することができる。例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０の１０％Ｐ／Ｖ水溶液は、２０℃で約５．５〜約８．５ｃｐｓの粘度を有し、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ−１５の２％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約１３〜約１８ｃｐｓの粘度を有する。
【０４６０】
特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートは、その錠剤が胃の中に存在している期間、胃の中で溶解もしくは崩壊しない、またはその構造的完全性を変更しない１つもしくは複数の材料、例えば（ａ）ケラチン、ケラチンサリダラック−トルー（ｋｅｒａｔｉｎ  ｓａｒｉｄａｒａｃ−ｔｏｌｕ）、ザロール（フェニルサリシレート）、ザロールβ−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン（ａｃｅｔｏｔａｎｎｉｎ）、ペルーバルサム（ｂａｌｓａｍ  ｏｆ  Ｐｅｒｕ）を含むザロール、トルーを含むザロール、マスチックガムを含むザロール、ザロールとステアリン酸ならびにザロールとシェラック；（ｂ）ホルマリン処理したタンパク質、ホルマリン処理したゼラチン、ホルマリン処理した架橋ゼラチンおよび交換樹脂の群から選択されるメンバー；（ｃ）ミリスチン酸−水素化ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油の群から選択されるメンバー；（ｄ）シェラック、アンモニア処理したシェラック、アンモニア処理したシェラック−ザロール、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トルーバルサムおよびシェラックｎ−ブチルステアレートの群から選択されるメンバー；（ｅ）アビエチン酸、アビエチン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ａｂｉｃｔａｔｅ）、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、トルーを含むマスチック、トルーを含むマスチックおよびアセチルアルコールを含むマスチックの群から選択されるメンバー；（ｆ）メタクリレート酸とメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルクアクリル酸とアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマーに代表されるアクリル樹脂、アクリル樹脂、例えば約１５０，０００の分子量のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、約１３５，０００分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート５０：５０コポリマー、約１３５，０００の分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート−３０：７０−コポリマー、約７５０，０００の分子量のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチルアクリレート、約１，０００，０００の分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアクリレートおよび約５５０，０００の分子量のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルアクリレート；ならびに、（ｇ）セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ��レートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジアルキルフタレート（ここでアルキルは約１〜約７の直鎖状および分岐状アルキル基を含む）、アリールフタレートの群から選択される腸溶性組成物の群から選択されるメンバーならびに当業者に公知の他の材料を含むことができる。これらの組合せも使用可能である。
【０４６１】
したがって、少なくとも１つの他の実施形態では、特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートは、水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、水溶性ポリマーおよび任意選択の可塑剤および／または細孔形成剤を含む。制御放出コートの製造に有用な水不溶性、水浸透性膜形成ポリマーは、セルロースエーテル、例えばエチルセルロースグレードＰＲ１００、エチルセルロースグレードＰＲ２０からなる群から選択されるエチルセルロース、セルロースエステル、ポリビニルアルコールおよびその任意の組合せであってよい。制御放出コートに有用な水溶性ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその任意の組合せであってよい。
【０４６２】
当業者は、テトラベナジンのための本明細書で説明する所望のインビトロでの放出速度は、浸透圧性剤形のコアに塗布されるコーティングの浸透性および／または量を制御することによって達成することができることを理解されよう。制御放出コートの浸透性は、水不溶性、水浸透性膜形成ポリマー：水溶性ポリマー：任意選択の可塑剤の比および／または浸透圧性剤形のコアに塗布されるコーティングの量を変化させることによって変えることができる。より持続された放出は一般に、水不溶性、水浸透性膜形成ポリマーをより多く用いると得られる。浸透圧性剤形のコアへの他の添加剤の添加によって、制御放出コートの浸透性を変えることもできる。例えば、浸透圧性剤形のコアが膨潤性ポリマーを含む場合、より柔軟性の小さいコート上に圧力がかけられると膨潤性ポリマーによってそのコートが破れる可能性があるので、制御放出コート中の可塑剤の量を増加させてコートをより柔軟にすることができる。さらに、インビトロでの溶解が速い方が望ましいか遅い方が望ましいかに応じて水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーと水溶性ポリマーの比率も変えることができる。
【０４６３】
少なくとも１つの他の実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液；約５５℃超の融点を有するポリグリコールおよび１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含み、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させる。そうしたコーティング処方物の製造および使用は公知である。手短に述べると、コートを含む官能基をもたない中性エステルコポリマーの例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）またはその混合物であってよい。このコートは、胃腸液と接触したときコートの湿潤を促進するための親水性薬剤を含むことができる。そうした親水性薬剤には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびその組合せなどの親水性水溶性ポリマーが含まれる。ポリグリコールは、例えばポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール２００００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンステアレートおよびその組合せからなる群から選択することができる。浸透圧性剤形のこの制御放出コートは、細孔形成剤をさらに含むことができる。少なくとも１つの実施形態では、その細孔形成剤は、水性懸濁液中で十分に不溶性であり、使用環境では十分に可溶性である。そうしたコートを作製するための方法は公知である。
【０４６４】
本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コートは、テトラベナジンの制御放出を達成するのに十分な量で少なくとも１つのポリマーを含む。これらの実施形態の制御放出コートで使用できるポリマーの例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬで市販されているもの、ポリアクリル酸、ポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー、例えば商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＳおよびＬで市販されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルシウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプンならびにその架橋が水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張が容易となるように低い架橋度となっているセルロースをベースとした架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ、Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（約５Ｋ〜約５０００Ｋの分子量）、ポリビニルピロリドン（約１０Ｋ〜約３６０Ｋの分子量）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低アセテート残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンもしくはソブチレンのコポリマー、ペクチン（約３０Ｋ〜約３００Ｋの分子量）、多糖、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアー、ポリアクリルアミド、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ポリエチレンオキシド（約１００Ｋ〜約５０００Ｋの分子量）、ＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカン、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドンのジエステル、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）；Ｅｄｗａｒｄ  Ｍａｎｄｅｌｌ  Ｃ．  Ｌｔｄ．）；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸もしくはメタクリル酸のコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、ナトリウム、カルシウム、カリウムのアルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート、寒天およびゴム、例えばアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカンならびにその混合物およびブレンドが含まれる。本発明の浸透圧性剤形の少なくとも１つの実施形態では、ポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  ＬＬＣ）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）またはその混合物などのアクリレートアクリレート分散液である。このポリマーは、所望の制御放出プロファイルに応じて、制御放出コートの約２０重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。例えば、浸透圧性剤形の特定の実施形態では、ポリマーは、制御放出コート重量の約５０％〜約９５％、他の実施形態では約６０％〜約９０％、さらに他の実施形態では約７５％の量で存在する。
【０４６５】
本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コートは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
【０４６６】
コーティングされた微小粒子の製造の際の摩擦を低下させる助けとなるように、滑沢剤を、本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コート中に含めることができる。制御放出コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル（すなわちＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（商標））などのワックス状脂肪酸エステル、ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（商標）、ＭＹＶＡＴＥＸ（商標）ＴＬが含まれる。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。滑沢剤（複数可）はそれぞれ、制御放出コート重量の約０．１％〜約８０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、制御放出コーティングの重量の約０．５％〜約２０％、他の実施形態では約０．８％〜約１０％、さらに他の実施形態では約１．５％の量で存在する。
【０４６７】
乳化剤（複数可）（乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる）は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を増大または確保するために、本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コーティングに含まれ得る。浸透圧性剤形の制御放出コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはＳＰＡＮ（商標）８０）、およびポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。乳化剤（複数可）は、制御放出コーティング重量の約０．０１％〜約０．２５％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、制御放出コーティング重量の約０．０１％〜約０．１５％、他の実施形態では約０．０１％〜約０．０７％、さらに他の実施形態では約０．０３％の量で存在する。
【０４６８】
消泡剤（複数可）は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コーティングに含まれ得る。浸透圧性剤形の制御放出コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、消泡剤はシメチコンＣである。消泡剤は、制御放出コーティング重量の約０．０１％〜約１０％の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、制御放出コーティング重量の約０．０５％〜約１％、他の実施形態では約０．１％〜約０．３％、さらに他の実施形態では約０．１５％の量で存在する。
【０４６９】
特定の実施形態では、本発明の目的に適合した他の添加剤も、浸透圧性剤形の制御放出コートにおいて使用できると考えられる。
【０４７０】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、制御放出コート組成物の重量に対して、約７５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、約１．５％のステアリン酸マグネシウム、約１．５％のタルク、約０．０３％のＴＷＥＥＮ（商標）８０、約０．１５％のシメチコンＣおよび約２１．８２％の水を含む。
【０４７１】
特定の実施形態の浸透圧性剤形は、本明細書で説明する方法のいずれか１つにしたがって製造することができる。本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の机上の実験例では、浸透圧性剤形の制御放出コートのための製造方法は、以下の通り仮定することができる。水を約１５％と約８５％の２つの部分に分ける。次いで消泡剤および乳化剤を１５％の水部分に加え、約３００ｒｐｍで混合して部分Ａを形成する。少なくとも１つの実施形態では、その消泡剤はシメチコンＣであり、乳化剤はＴＷＥＥＭ（登録商標）８０である。次いで第１の滑沢剤を８５％の水部分に加え、約９５００ｒｐｍで混合して部分Ｂを形成する。少なくとも１つの実施形態では、第１の滑沢剤はタルクである。次いで、部分Ａを部分Ｂと混合し、第２の滑沢剤を徐々に加え、約７００ｒｐｍで終夜攪拌する。少なくとも１つの実施形態では、第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。最後に、中性エステルコポリマーの水性分散液を加え、約５００ｒｐｍで約３０分間混合する。少なくとも１つの実施形態では、中性エステルコポリマーの水性分散液はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。次いで得られたコート溶液を、以下のパラメーター、すなわち：約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４０℃、少なくとも１つの実施形態では約２５℃〜約３５℃の入口温度；約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４０℃、少なくとも１つの実施形態では約２５℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約６０℃、特定の実施形態では約１５℃〜約３５℃、少なくとも１つの実施形態では約２２℃〜約２７℃の生成物温度；約１０ｃｍ／ｈ〜約１８０ｃｍ／ｈ、特定の実施形態では約４０ｃｍ／ｈ〜約１２０ｃｍ／ｈ、少なくとも１つの実施形態では約６０ｃｍ／ｈ〜約８０ｃｍ／ｈの空気流量；および約０．５バール〜約４．５バール、特定の実施形態では約１バール〜約３バール、少なくとも１つの実施形態では約２バールの噴霧圧力で使用して、浸透圧性サブコーティング微小粒子をおよそ３５％の重量増加となるようにコーティングすることができる。次いで、得られたコーティングされた微小粒子を、コーティングチャンバーから取り出して以下のパラメーター、すなわち：約２０℃〜約６５℃、特定の実施形態では約３０℃〜約５５℃、少なくとも１つの実施形態では約４０℃の硬化温度；および約２時間〜約１２０時間、特定の実施形態では約１０時間〜約４０時間、少なくとも１つの実施形態では約２４時間の硬化時間でオーブン硬化させることができる。本発明の目的に適合した浸透圧性剤形の制御放出コートのコーティング処方物をもたらす他の任意の技術を用いることができる。少なくとも１つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は、半浸透性膜と制御放出コートの間に水溶性または急速溶解性のコートを含む。急速溶解性のコートは、口腔および／または上部胃腸管、例えば胃、十二指腸、空腸または上部小腸中で可溶性である。水溶性コートの製造に適した材料は公知である。特定の実施形態では、急速溶解性のコートは唾液、胃液または酸性流体中に可溶性である。水溶性のコートまたは層を作製するのに適した材料は、例えば水溶性多糖ガム、例えばカラギーナン、フコイダン、ガッチゴム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタン；多糖ガムの水溶性塩、例えばアルギン酸ナトリウム、トラガカンチンナトリウムおよびガッチゴムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｕｍ  ｇｈａｔｔａｔｅ）；そのアルキルメンバーが直鎖状または分岐状の１〜７個の炭素である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；合成の水溶性セルロースをベースとした薄層形成剤、例えばメチルセルロースおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロース；クロスカルメロースナトリウムの群から選択されるメンバー；他のセルロースポリマー、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその混合物であってよい。この目的のために使用できる他の薄層形成材料には、例えばポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンのブレンド、ゼラチン、グルコース、単糖、ポビドン、コポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（ビニルアセテート）コポリマーおよびその混合物が含まれる。水溶性コーティングは、特定の実施形態において水溶性コーティングの挙動の仕方を変えられる他の薬剤用添加剤を含むことができる。当業者は、上記の材料が膜形成ポリマーを含むことを理解されよう。半浸透性壁を覆い、本発明の浸透圧性剤形の通路を塞ぐ不活性水溶性コートは、選択的溶解または浸食によって通路の閉塞を取り除き、浸透圧送達の過程を開始できるようにする合成または天然の材料でできている。この水溶性コートは、第１の外部流体に不浸透性であってよく、第２の外部流体に可溶性であってよい。この特性は、所望のインビトロでの放出速度を達成できるように、浸透圧性剤形からのテトラベナジンの制御された選択的放出を実現する助けとなることができる。
【０４７２】
浸透圧性剤形のコアが浸透剤を含まない実施形態では、その浸透圧性剤形は、浸透圧性剤形のコアを取り囲む浸透圧サブコートを含むことができる。浸透圧サブコートは、少なくとも１つの浸透圧性薬剤および少なくとも１つの親水性ポリマーを含む。これらの実施形態の浸透圧サブコートは、テトラベナジンの浸透圧性薬剤からの実質的な分離を提供して、実質的に隔てられた区画／層にする。この分離は、テトラベナジンと浸透剤との間かつ／またはテトラベナジンと制御放出コートの成分との間の好ましくない潜在的な相互作用を低減することによって、テトラベナジンの安定性を潜在的に増大させることができる。例えば、浸透剤は本来吸湿性であり、水を攻撃し、テトラベナジンの分解をもたらす可能性がある。これらの実施形態の浸透圧性薬剤がテトラベナジンから実質的に隔てられているので、テトラベナジンは、浸透剤によって引き込まれた水による分解の可能性がより少なくなる傾向がある。制御放出コートは少なくとも１つの制御放出ポリマーおよび任意選択の可塑剤を含む。浸透圧性剤形のコーティングされたコアは、カプセル中に充てんするか、あるいは適切な添加剤を用いて圧縮して錠剤にすることができる。これらの実施形態では、拡散と浸透の両方を利用して浸透圧性剤形からの薬物放出を制御することができ、徐放および／または遅延放出剤形の中に混ぜ込むことができる。さらに、特定の実施形態では、浸透圧サブコート周りのシールコートを必要とすることなく、浸透圧勾配およびテトラベナジンの放出速度を、浸透圧サブコート中の浸透圧性薬剤のレベルおよび／または親水性ポリマーのレベルを変えることによって制御することができる。
【０４７３】
本発明の特定の実施形態の浸透圧サブコートで使用される親水性ポリマーは、浸透圧性薬剤のための担体として機能する。特定の実施形態では、浸透圧サブコート中の親水性ポリマーは、薬物放出に実質的に影響を及ぼさない。少なくとも１つの実施形態では、浸透圧サブコートで使用される親水性ポリマーは、テトラベナジンの放出に対する拡散障壁としては作用しない。少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性薬剤の放出プロファイルは、テトラベナジンの放出プロファイルと実質的に同じである。
【０４７４】
本発明の特定の実施形態の浸透圧サブコートにおいて有用なそうした親水性ポリマーには、例として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリレート、エチルセルロースおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、浸透圧サブコートの親水性ポリマーは低分子量で低粘度の親水性ポリマーである。広範な低分子量および低粘度の親水性ポリマーを、浸透圧サブコートにおいて使用することができる。浸透圧サブコートで使用できるＨＰＭＣポリマーの例には、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６Ｇ、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ３、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ６およびその混合物が含まれる。浸透圧サブコートの親水性ポリマーは、浸透圧サブコート組成物の約１重量％〜約３０重量％の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、親水性ポリマーは、浸透圧サブコート組成物の約１重量％〜約２０重量％、他の実施形態では約３重量％〜約１０重量％、さらに他の実施形態では約７重量％の量で存在する。
【０４７５】
少なくとも１つの実施形態では、浸透圧サブコートは、浸透圧サブコート組成物の重量に対して約７％のＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６、約１％の塩化ナトリウムおよび約９２％の水を含む。
【０４７６】
浸透圧サブコートを作製するための１つの方法は以下の通りであってよい。少なくとも１つの浸透圧性薬剤、例えば塩化ナトリウムを水に溶解する。次いで、浸透圧性薬剤と水の溶液を約６０℃に加熱する。次いで親水性ポリマーをその溶液に徐々に加える。マグネチックスターラーを用いて、親水性ポリマーを浸透圧性薬剤および水の溶液と混合する助けとすることができる。次いで、得られた浸透圧サブコーティング溶液を用いて、Ｇｌａｔｔ（ドイツ）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（スイス）製の造粒機などの流動床型造粒機中で、所望の重量増加がなされるまで浸透圧性剤形のコアをコーティングすることができる。約１０℃〜約７０℃、特定の実施形態では約３０℃〜約５５℃、少なくとも１つの実施形態では約４０℃〜約４５℃の入口温度；約１０℃〜約７０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４５℃、少なくとも１つの実施形態では約３０℃〜約３５℃の出口温度；約１０℃〜約７０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約４５℃、少なくとも１つの実施形態では約３０℃〜約３５℃の生成物温度；約１０ｃｍ／ｈ〜約１８０ｃｍ／ｈ；特定の実施形態では約４０ｃｍ／ｈ〜約１２０ｃｍ／ｈ；少なくとも１つの実施形態では約６０ｃｍ／ｈ〜約８０ｃｍ／ｈの空気流量；約０．５バール〜約４．５バール、特定の実施形態では約１バール〜約３バール、少なくとも１つの実施形態では約２バールの噴霧圧力；約１０℃〜約７０℃、特定の実施形態では約２０℃〜約５０℃、少なくとも１つの実施形態では約３０℃〜約４０℃の硬化温度；約５分間〜約７２０分間；特定の実施形態では約１０分間〜約１２０分間、少なくとも１つの実施形態では約３０分間の硬化時間とする。本発明の目的に適合した浸透圧サブコートのコーティング処方物をもたらす他の任意の技術を用いることもできる。
【０４７７】
コア中の成分、半浸透性膜および／または水溶性膜および／または少なくとも１つの制御放出コートおよび／または浸透圧サブコートの比ならびに塗布される様々な膜もしくはコートの量は、支配的に半浸透性膜の表面にわたる拡散、支配的に半浸透性膜中の少なくとも１つの通路を通しての浸透圧ポンピングおよびその組合せによって、その剤形が、調整放出、制御放出、徐放、延長放出、持続放出、二相放出、遅延放出のプロファイルまたは放出プロファイルの組合せを示すことができるように、それによってテトラベナジンのインビトロでの放出速度が、約２時間後にテトラベナジンの約０重量％〜約２０重量％が放出され、約４時間後にテトラベナジンの約１５重量％〜約４５重量％が放出され、約８時間後にテトラベナジンの約４０重量％〜約９０重量％が放出され、約１６時間後にテトラベナジンの約８０重量％超が放出されるように変えてテトラベナジンの送達を制御することができる。テトラベナジンの出口の様式が複数の細孔を含む実施形態では、薬物送達技術分野の技術者は、所望のインビトロでの溶解速度を達成するために使用する細孔形成剤の量を容易に決定することができる。
【０４７８】
浸透圧性剤形の少なくとも１つの実施形態では、そのコアはテトラベナジンを、コア乾燥重量の約４０％〜約９９％の量で含む。例えば、特定の実施形態では、コアはテトラベナジンを、コア乾燥重量の約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％の量で含む。
【０４７９】
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは、膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも１つの手段を含む。膜またはコートは、半浸透性膜、制御放出コート、水溶性コート、浸透圧サブコートまたはその任意の組合せであってよい。浸透圧性剤形のコアは、使用環境での周りの流体より高い効果的な浸透圧を有しており、その結果、水がコアの中に入る正味の推進力がもたらされる。膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも１つの手段は、浸透圧性剤形のコアの浸透圧を増大させる任意の材料であってよい。膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも１つの手段は、テトラベナジン、浸透剤、水および／または水性生体液と相互作用し、膨潤し、それらの構造の中に水を保持することができる任意の材料、例えばオスモポリマーおよびその任意の組合せであってよい。浸透剤は、可溶性であっても膨潤性であってもよい。浸透圧的に効果的な溶質の例は、無機および有機塩および糖類である。テトラベナジン自体は浸透剤であっても、また、１つもしくは複数の他の浸透剤、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、フタル酸水素カリウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、水溶性の酸、アルコール、界面活性剤および炭水化物、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、カラギーナン、フコリダン、ファーセレラン、ラミナラン、ヒプネア、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、ペクチン、デンプンおよびその混合物と混合されていてもよい。特定の実施形態では、コアは浸透剤を、コア乾燥重量の約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％の量で含む。
【０４８０】
本発明の特定の実施形態で有用な浸透剤は、使用の外部環境から浸透圧性剤形の中への水の輸送のための浸透圧勾配を発生させる任意の薬剤であってよい。浸透剤は、浸透圧的に効果的な化合物、浸透圧溶質および浸透圧流体吸収剤としても公知である。本発明の特定の実施形態において有用な浸透剤は、水性流体および生体液、例えばイオン化化合物、本質的に極性の化合物、無機酸、有機酸、塩基および塩に可溶性である。少なくとも１つの実施形態では、その浸透剤は固体であり、溶解して、浸透圧性剤形中に吸収された流体と溶液を形成する。浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを推進させるのに用いられる浸透圧勾配を提供するために、広範な薬剤（浸透剤）を用いることができる。浸透剤として有用な無機塩の例には、塩化リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、フタル酸水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウムおよびその混合物が含まれる。浸透剤として有用な有機酸の塩の例には、クエン酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウムおよびその混合物が含まれる。浸透剤として有用なイオン性の固体の酸の例には、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸およびその混合物が含まれる。浸透剤として有用な他の化合物の例には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、乳酸カルシウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、ソルビトールおよび炭水化物、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ラクトース一水和物、フルクトースグルコースのブレンドならびにその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、浸透剤は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、重硫酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウム、クエン酸、マンニトール、スクロースおよびその混合物から選択される。これらの浸透剤の組合せも許容される。浸透剤は、剤形重量の約０．１％〜約５０％の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、浸透剤は、剤形重量の約１％〜約４０％、他の実施形態では約１％〜約２０％の量で存在する。
【０４８１】
特定の実施形態では、静水圧を増大させる少なくとも１つの手段は、浸透剤に加えて、水および／または水性生体液と相互作用し、膨潤し、それらの構造中に水を保持できる任意の材料を含むことができる。静水圧を増大させる少なくとも１つの手段がオスモポリマーである特定の実施形態では、それは若干架橋されているかまたは架橋されていなくてよい。オスモポリマーとして使用しようとする非架橋ポリマーは、水および／または水性生体液と接触したとき水に溶解せず、したがってその物理的な完全性を保持することが好ましい。そうしたポリマーは、例えばポリアクリル酸誘導体（例えば、ポリアクリレート、ポリ−メチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）高級アルキルエステル、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート−コ−スチレン）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル−アクリレート）、ポリ（シクロドデシルアクリレート）、ポリ（ベンジルアクリレート）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ｓｅｃブチルアクリレート）、ポリ（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアクリレート）、ポリ（デシルアクリレート）、ポリ（ドデシルアクリレート）、ポリ（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ（アダマンチルメタクリレート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（オクチルメタクリレート）、アクリル樹脂）、ポリアクリルアミド、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、天然由来の樹脂、例えば多糖（例えば、デキストラン、水溶性ガム、デンプン、化工でんぷん）、セルロース誘導体（例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、化学修飾したセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロース）、デンプン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、酸性カルボキシポリマー、ＣＹＡＮＡＭＥＲ（商標）、ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、ＧＯＯＤ−ＲＩＴＥ（商標）、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、デンプングラフトコポリマー、ＡＱＵＡ−ＫＥＥＰＳ（商標）、アクリレートポリマー、ジエステル架橋ポリグルカンおよびその任意の組合せからなる群から選択される。
【０４８２】
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは、テトラベナジンをコアから剤形の外側へ強制的にディスペンスするための手段をさらに含む。テトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段は、水および／または水性生体液中で膨潤し相当な割合の水をその構造中に保持することができ、水および／または水性生体液に溶解しない任意の材料、ガスを発生させる手段、浸透圧的に効果的な溶質またはその任意の組合せであってよく、この材料は使用される具体的な手段に応じて膜またはコートによって任意選択で取り囲まれれていてよい。その膜またはコートは、例えばテトラベナジン、ガスおよび化合物の通過に対して本質的に不浸透性であり、水および／または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートであってよい。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれる。その非対称膜は、浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。少なくとも１つの実施形態では、浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段は、例えば半浸透性膜によってそれが取り囲まれているガスを発生させるための手段を含む。動作時は、ガス発生手段が水および／または水性生体液を吸収すると、ガスを発生させるための手段は反応してガスを発生させ、それによってテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段を一定方向かまたは多方向に拡大し拡張させる。ガスを発生させるための手段には、流体の存在下で反応してガス、例えば二酸化炭素を生成させる、泡立ちをもたらすことができる任意の１つまたは複数の化合物、例えば少なくとも１つの固体状酸性化合物および少なくとも１つの固体状塩基性化合物が含まれる。酸性化合物の例には、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピン酸、コハク酸およびメサコン酸などの有機酸およびスルファミン酸またはリン酸などの無機酸が含まれ、また、モノクエン酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウムおよび酒石酸水素カリウムなどの酸性塩も含まれる。塩基性化合物には、例えばアルカリ金属の金属炭酸塩および重炭酸塩などの金属炭酸塩および重炭酸塩が含まれる。その酸および塩基材料は、約１〜約２００部の少なくとも１つの酸性化合物と少なくとも１つの塩基性化合物、または約１〜約２００部の少なくとも１つの塩基性化合物と少なくとも１つの酸性化合物の好都合な任意の割合で使用することができる。ガスを発生させるための手段は公知である。
【０４８３】
少なくとも１つの実施形態では、テトラベナジンを浸透圧性剤形のコアから強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段には、水および／または水性生体液中で膨潤し、相当な割合の水をその構造中に保持することができ、水および／または水性生体液に溶解しない任意の材料、例えばヒドロゲルが含まれる。ヒドロゲルには、例えば流体の存在下で溶解することなく高度に膨潤し、通常５倍から５０倍の体積増加を示す軽度に架橋した親水性ポリマーが含まれる。ヒドロゲルの非限定的例には、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合体、コポリマー中の無水マレイン酸のモル当たり約０．００１〜約０．５モルの多価不飽和架橋剤で架橋された無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンブチレンもしくはイソブチレンの微粉化したコポリマーの分散液を形成させることによって得られる水不溶性の水膨潤性コポリマー、水膨潤性ポリマーまたはＮ−ビニルラクタム、半固体架橋ポリ（ビニルピロリドン）、ジエステル架橋ポリグルカンヒドロゲル、複素環Ｎ−ビニルモノマーのアニオン性ヒドロゲル、イオン性親水性ゲルおよびその混合物が含まれる。オスモポリマーとヒドロゲルのいくつかは互いに取り換え可能である。そうした手段は、テトラベナジンおよび化合物の通過に対して不浸透性であり、水および／または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートで任意選択で覆われていてよい。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれ、その非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。
【０４８４】
少なくとも１つの他の実施形態では、テトラベナジンを浸透圧性剤形のコアから強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段には、テトラベナジンおよび化合物の通過に対して不浸透性であり、水および／または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートで取り囲まれており、その結果浸透圧的に効果的な溶質が膜またはコートを横切って浸透圧勾配を示す少なくとも１つの浸透圧的に効果的な溶質が含まれる。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれ、その非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。浸透圧的に効果的な溶質には、例えば上述の浸透剤が含まれる。
【０４８５】
テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段が膜またはコートで取り囲まれている浸透圧性剤形の実施形態では、少なくとも１つの可塑剤を膜組成物に加えて、柔軟性および伸縮性を膜またはコートに付与することができる。テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段がガスを発生させるための手段を含む実施形態では、膜またはコートはテトラベナジンの送達の期間中に膜またはコートが破れるのを防止するため、伸縮性であることが好ましい。そうした膜またはコートの製造方法は公知である。これらの実施形態で使用できる可塑剤には、例えば環状および非環状の可塑剤、フタレート、ホスフェート、シトレート、アジペート、タータレート、セバケート、スクシネート、グリコレート、グリセロレート、ベンゾエート、ミリステート、スルホンアミドハロゲン化フェニル、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（アルキレンジオール）、アルキレングリコールのポリエステル、ジアルキルフタレート、ジシクロアルキルフタレート、ジアリールフタレートおよび混合アルキル−アリールフタレート、例えばジメチルフタレート、ジプロピルフタレート、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート、ジ−イソプロピルフタレート、ジアミルフタレートおよびジカプリフタレート；アルキルおよびアリールホスフェート、例えばトリブチルホスフェート、トリオクチルホスフェート、トリクレジルホスフェート、トリオクチルホスフェート、トリクレジルホスフェートおよびトリフェニルホスフェート；アルキルシトレートおよびシトレートエステル、例えばトリブチルシトレート、トリエチルシトレートおよびアセチルトリエチルシトレート；アルキルアジペート、例えばジオクチルアジペート、ジエチルアジペートおよびジ（２−メトキシエチル）アジペート；ジアルキルタータレート、例えばジエチルタータレートおよびジブチルタータレート；アルキルセバケート、例えばジエチルセバケート、ジプロピルセバケートおよびジノニルセバケート；アルキルスクシネート、例えばジエチルスクシネートおよびジブチルスクシネート；アルキルグリコレート、アルキルグリセロレート、グリコールエステルおよびグリセロールエステル、例えばグリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、グリセロールモノラクテートジアセテート、メチルフタリルエチルグリコレート、ブチルフタリルブチルグリコレート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコールジブチラート、トリエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールジブチラート、トリエチレングリコールジプロピオネートおよびその混合物が含まれる。他の可塑剤には、カンファー、Ｎ−エチル（ｏ−およびｐ−トルエン）スルホンアミド、塩素化ビフェニル、ベンゾフェノン、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−トルエンスルホンアミド、置換エポキシおよびその混合物が含まれる。
【０４８６】
浸透圧性剤形の特定の実施形態のコアからテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも１つの手段は、浸透圧性剤形のコアの中のおおよそ中心に位置し、テトラベナジンを含む層によって取り囲まれるように位置することができる。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、第１の層がテトラベナジン塩、浸透剤および／またはオスモポリマーおよび任意選択の少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含み、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段を含む第２の層がそれに隣接している少なくとも２つの層を含む。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、その中でテトラベナジンを含む層が、テトラベナジンを浸透圧性剤形から強制的にディスペンスするための手段の２つの層の間に挟まれている多層構造を含む。
【０４８７】
ＡＱ制御放出コート
本発明の特定の実施形態では、制御放出コーティング（「ＡＱ制御放出コート」）によって取り囲まれたコアを含む制御放出経口剤形であって、そのＡＱ制御放出コートが官能基を含まない中性エステルコポリマー、少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールおよび１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む制御放出経口剤形を提供する。ＡＱ制御放出コートは、そのコアを、官能基を含まない中性エステルコポリマー、約５５℃超の融点を有するポリグリコールおよび１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤の水性分散液を含むコーティング組成物でコーティングしてコーティングされたコアを形成するステップと；コーティングされたコアを少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させて安定した制御放出モノリシックコーティングを形成するステップを含む方法によって形成させる。ＡＱ制御放出コートのコーティング処方物は、様々な薬物コアをコーティングするのに使用でき、所望の薬物放出プロファイルを得るために容易に操作できるという点で非常に用途の広いものである。
【０４８８】
少なくとも１つの実施形態では、有機溶媒の使用を排除した方法でそのＡＱ制御放出コートを形成させる。
【０４８９】
少なくとも１つの実施形態では、水性の環境（例えば、水）中に置かれた場合、ＡＱ制御放出コートは水和する。
【０４９０】
少なくとも１つの実施形態では、水性の環境中に置かれた場合、ＡＱ制御放出コートでコーティングされた制御放出剤形は寸法的に制限された形で拡張する。
【０４９１】
少なくとも１つの実施形態では、水性の環境中に置かれた場合、ＡＱ制御放出コートでコーティングされた制御放出剤形は浮動する。
【０４９２】
少なくとも１つの実施形態では、制御放出剤形は、患者に経口投与されると、患者の上部胃腸管の少なくとも１つの領域（例えば、胃）において有効量の活性薬物の制御放出をもたらす。
【０４９３】
少なくとも１つの実施形態では、ＡＱ制御放出コートは、非機能性のオーバーコートによってさらに取り囲まれている。
【０４９４】
少なくとも１つの実施形態では、そのコアは、少なくとも１つの治療用活性剤および１つまたは複数の第１の薬学的に許容される添加剤を含む。少なくとも１つの実施形態では、１つまたは複数の第１の薬学的に許容される添加剤には超崩壊剤が含まれる。超崩壊剤の非限定的な例には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）およびその混合物が含まれる。
【０４９５】
少なくとも１つの実施形態では、硬化を約１〜約２４時間実施する。少なくとも１つの実施形態では、硬化を約１〜約１６時間実施する。少なくとも１つの実施形態では、硬化を約１〜約７時間実施する。少なくとも１つの実施形態では、硬化を約１〜約３時間実施する。
【０４９６】
ＡＱ制御放出コートを形成させるために使用されるコーティング組成物には、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液が含まれる。官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液は、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートのコポリマー分散液であってよい。アクリル酸エチルとメチルメタクリレートコポリマー分散液の非限定的な例には、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートをベースとした中性コポリマーの３０％水性懸濁液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートをベースとした中性コポリマーの４０％水性懸濁液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄおよびその組合せが含まれる。少なくとも１つの実施形態では、そのポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄであり、これは、所望の制御放出プロファイルに応じて、コーティング組成物の約１重量％〜約３５重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在することができる。特定の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約２０％〜約９９．５％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。他の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約２５％〜約６０％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。さらに他の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約３７％〜約５０％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。特定の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量で錠剤の約０．４％〜約３９．８％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で；他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約０．８％〜約２４．０％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で；さらに他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約２．０％〜約５．５％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）でコーティング組成物中に存在する。
【０４９７】
特定の実施形態では、ＡＱ制御放出コートを形成させるのに使用されるコーティング組成物は、エチルセルロースの水性懸濁液、少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールおよび１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含み；前記コーティング組成物は剤形上にコーティングされ、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化されている。エチルセルロースの水性懸濁液の非限定的な例には、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）およびＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）が含まれる。これらの組合せも使用可能である。
【０４９８】
ＡＱ制御放出コートを形成させるために使用されるコーティング組成物は、少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールも含む。ＡＱ制御放出コートで使用できる少なくとも約５５ｏＣの融点を有するポリグリコールの非限定的例には、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００およびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、そのポリグリコールはポリエチレングリコール８０００である。ポリグリコールは、コーティング組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在することができる。特定の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約０．５％〜約２８％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約４％〜約１７％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。さらに他の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約７．２％〜約１５．２％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で存在する。特定の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量で錠剤の約０．１％〜約１１．２％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で；他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約０．１％〜約８．０％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）で；さらに他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約０．２％〜約２．８％の量（すべての値およびその間の下位範囲を含む）でコーティング組成物中に存在する。
【０４９９】
コポリマーおよびポリグリコールに加えて、ＡＱ制御放出コート処方物は少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤は、これらに限定されないが、付着防止剤（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤、消泡剤、親水性薬剤、香味剤、着色剤およびその混合物を含むことができる。目的とする主な機能に応じて、添加剤は、一連の仕方でコートの特性に影響を及ぼすことができ、したがってコート処方物で使用される多くの物質を多機能性であると表現できることは当業界で公知である。この技術的知見にもとづいて、当業者であれば、どの薬学的に許容される添加剤が所望のＡＱ制御放出コートに適しているかを認識されよう。
【０５００】
親水性薬剤ＡＱ制御放出コートの中に含有させて胃腸液と接触したときのコートの湿潤を促進させることもできる。そうした親水性薬剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびその組合せなどの親水性水溶性ポリマーが含まれる。少なくとも１つの実施形態では、ＨＰＭＣは親水性水溶性ポリマーである。親水性薬剤をコート組成物中に含めようとする場合、この薬剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、親水性薬剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約５重量％、他の実施形態では約０．１重量％〜約３重量％の量で存在する。
【０５０１】
ポリマー薄膜の厚さは、固体剤形のコーティングステップおよび続く硬化ステップ（後コーティング熱処理）のための１つの因子である。セルロースかまたはアクリルのポリマーでコーティングする際、複数の顆粒またはビーズの望ましくない凝集が、例えばより高い製品加工温度で起こることがある。したがって、特定の実施形態では、付着防止剤をコーティング処方物に添加することが望ましい。特定の実施形態で使用できる付着防止剤には、これらに限定されないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸グリセリル、タルク、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウムラウリルステアレートおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、タルクが付着防止剤である。タルクは湿潤剤としても機能することができる。付着防止剤の混合物も使用可能である。コーティング組成物中の付着防止剤の量は、コーティング組成物の約１％〜約１５重量％の範囲（すべての値およびその間の範囲を含む）であってよい。例えば、特定の実施形態では、付着防止剤はコーティング組成物の約１重量％〜約７重量％の量で存在する。
【０５０２】
特定の実施形態は、ＡＱ制御放出コート中に消泡剤を含むことができる。有用な消泡剤の非限定的例にはシリコンオイル（ｓｉｌｉｃｏｎ  ｏｉｌ）、シメチコンおよびその混合物が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、シメチコンは、コート組成物において使用される消泡剤である。消泡剤は、コーティング組成物の最大で約０．５重量％の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、消泡剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約０．４重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在する。
【０５０３】
特定の実施形態は、ＡＱ制御放出コート中に乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（いわゆる乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）またはエマルジェント）を含むことができる。乳化剤は、ＡＱ制御放出コートの製造の際に乳化を容易にすることができ、製品の保存期間における乳剤安定性も提供する。乳化剤の非限定的な例には、天然由来の材料およびその半合成誘導体、例えば多糖ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステルおよびポリソルベートが含まれる。その混合物も使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤はポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）である。乳化剤は、コーティング組成物の最大で約０．５重量％の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、乳化剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在する。
【０５０４】
特定の実施形態は、薄膜コート処方物（ｆｉｌｍ  ｃｏａｔ  ｆｏｒｍｕｌａ）中に着色剤を含むことができる。そうした着色剤は水不溶性の色素（ｃｏｌｏｒ）（顔料）であってよい。顔料は、光に対して化学的により安定している傾向があり、良好な不透明度および隠蔽力を提供し、水蒸気に対する所与の薄膜の不浸透性を最適化するという点で水溶性色素より優れた特定の利点を有する。適切な着色剤の非限定的例には、酸化鉄顔料、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキが含まれる。その混合物も使用可能である。少なくとも１つの実施形態では、顔料は二酸化チタンである。顔料または着色剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量（すべての値およびその間の範囲を含む）で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、顔料または着色剤は、コーティング組成物の約０．１重量％〜約５重量％、他の実施形態では約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０５０５】
特定の実施形態では、剤形のＡＱ制御放出コートは、本明細書で説明する方法のいずれか１つにしたがって作製することができる。
【０５０６】
ＡＱ制御放出コートは、錠剤コアのベッド上へのコーティング溶液または懸濁液の微粒化（噴霧）を含む方法によって、有効量の薬物（例えば、テトラベナジン）を含むコア上に塗布することができる。薄膜コーティングに適した装置のいくつかの例には：ＡＣＣＥＬＡ  ＣＯＴＡ（登録商標）（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ、英国リバプール）、ＨＩ−ＣＯＡＴＥＲ（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、日本）、ＤＲＩＡＣＯＡＴＥＲ（商標）（Ｄｒｉａｍ  Ｍｅｔａｌｌｐｒｏｄｕｋｔ  ＧｍｂＨ、ドイツ）、ＨＴＦ／１５０（ＧＳ、イタリア）およびＩＤＡ（商標）（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ、フランス）が含まれる。流動床の原理をもとに機能するユニットの例には：ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ（商標）（Ｆｉｅｌｄｅｒ、スイスおよび英国）およびＧＬＡＴＴ（商標）ＡＧ（スイス）が含まれる。少なくとも１つの実施形態では、薄膜コーティングに使用される装置はＡＣＣＥＬＡ  ＣＯＴＡ（登録商標）である。
【０５０７】
コーティング流体を、所望の速度で蠕動ポンプからコーティング装置に供給し、回転または流動している錠剤コアに噴霧することができる。コアは約３０℃に予熱しておく。コーティングプロセスの間、入口空気および出口空気の流量、入口空気の温度および噴霧速度を調節することによって、生成物温度範囲を約２５℃〜約３５℃に保持する。コートの単一の層を塗布し、噴霧が完了したら、コーティングされた錠剤コアを、低いパン速度および低い空気流量で、約３０℃〜約４０℃で約３〜約５分間乾燥する。パンをジョグ速度に再調節し、乾燥を約１２〜約１５分間続行する。
【０５０８】
コーティングされたコアをトレイ上に置き、電気または蒸気オーブン中、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点を超える温度で硬化させる（後コーティング熱処理）。特定の実施形態では、硬化温度は、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点を超える温度である。特定の実施形態では、硬化時間は約２〜約７時間である。続いて硬化させたコーティング剤形を室温に冷却する。
【０５０９】
ＡＱ制御放出コートでコーティングされた剤形からの薬物放出の遅延のための長さおよび時間は、コートの水和の速度および厚さによって制御することができる。その遅延の後の薬物放出速度は、水和されたコートの厚さおよび浸透性によって決定することができる。したがって、所望の制御放出薬物プロファイルが達成されるように、ＡＱ制御放出コートの水和の速度および浸透性を調節することができる。これは所望の制御放出プロファイルに依存するので、好ましいコート厚さというものはない。コートの厚さと組み合わされる他のパラメーターは、説明される本発明の安定したコート組成物の成分のいくつかの濃度を変えること、および／または硬化温度およびコーティングされた錠剤コアを硬化させる時間の長さを変えることを含む。当業者であれば、所望の制御放出プロファイルを得るために、どのパラメーターまたはパラメーターの組合せを変えるべきかは認識されよう。
【０５１０】
本明細書で説明する非限定的な例から分かるように、本発明の特定の実施形態で使用されるＡＱ制御放出コートは非常に用途の広いものである。例えば、ずれ時間のための時間の長さは、制御放出コートの水和の速度および厚さによって制御することができる。コーティングの厚さと組み合わされる他のパラメーターは、説明する特定の実施形態のコーティング組成物の成分のいくつかの濃度を変えること、および／または硬化温度およびコーティングされたコアを硬化させる時間の長さを変えることを含む。当業者であれば、所望の制御放出プロファイルを得るために、どのパラメーターまたはパラメーターの組合せを変えるべきかは認識されよう。
【０５１１】
本発明の他の特定の実施形態は、対象における安全で治療上有効なテトラベナジンおよび／またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度を、適切で妥当な時間維持する方法を含む。本発明の他の実施形態では、安全で治療上有効なテトラベナジンおよび／またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度は約１ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ〜約２５ｎｇ／ｍｌまたは約５ｎｇ／ｍｌ〜約２５ｎｇ／ｍｌの範囲であってよい。そうした安全で治療上有効なテトラベナジンおよび／またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度は、本明細書で説明するテトラベナジンの医薬組成物のいずれかを対象に投与することによって達成することができる。本発明の他の特定の実施形態では、テトラベナジンの医薬組成物を、対象が空腹（または「絶食（ｆａｓｔｉｎｇ）」）の状態にあるときに投与することができる。これらの方法は、安全で治療上有効なテトラベナジンおよび／またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度を適切で妥当な時間維持することができる。特定の実施形態では、その適切で妥当な時間は投与後約３０分間〜約２４時間、投与後約１時間〜約２４時間、投与後約２時間〜約２４時間、投与後約１２時間〜約２４時間または投与後約２４時間であってよい。本発明の他の特定の実施形態は、適切で妥当な時間は、投与後約１時間〜約１２時間、投与後約１時間〜約８時間、投与後約２時間〜約１２時間、投与後約２時間〜約８時間または投与後約１２時間であってよい。
【０５１２】
本明細書で用いる「空腹状態」という用語は、対象がかなりの時間、例えば最大で３時間、最大で４時間、最大で５時間、最大で６時間、最大で７時間、最大で８時間、最大で９時間または最大で１０時間食べていないか、または終夜絶食した後の状態を指す。したがって、終夜絶食した後かまたは最後の食事が約３または４時間前であった時、対象を「空腹」状態であるとすることができる。
【０５１３】
本明細書で用いる「消化状態」という用語は、対象が食事をとった後、例えば、ある程度の時間以内、例えば約０〜約２時間以内に対象が食べ物を摂取したときを指す。
【０５１４】
使用方法
本明細書で説明する組成物は、現在テトラベナジンで治療されている任意の疾患、障害または状態を治療する方法を含む様々な治療方法において使用することができる。一般に、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、運動過剰障害、例えばハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群を治療するのに有用である。例えば、Ｏｎｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９９９年）８月；１５６（８）：１２７９〜８１頁  ａｎｄ  Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）２月；４８（２）：３５８〜６２頁を参照されたい。いくつかの実施形態では、例えばそうした疾患、障害または状態の治療を最適化するために、本明細書で説明する組成物は他の治療剤と併用される。
【０５１５】
したがって、いくつかの実施形態は、治療有効量のテトラベナジンを投与することを含むそうした治療を必要とする個体の疾患、障害または状態を治療する方法であって、そのテトラベナジンを本明細書で説明する任意の仕方、例えば放出遅延剤を用いて処方する方法を含む。この方法は、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよび／またはトゥレット症候群などの運動過剰障害の治療を含むことができる。
【０５１６】
トゥレット障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの行動障害（ｃｏｎｄｕｃｔｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を伴うことがある、臨床的に運動および声帯チックを特徴とする精神神経疾患である。トゥレット障害の神経化学は十分には知られていないが、本明細書で説明する組成物において、いくつかの治療剤をテトラベナジンと有益にも併用してトゥレット障害、チック、ＯＣＤおよび／またはＡＤＨＤを治療することができる。
【０５１７】
本明細書で説明するテトラベナジン組成物で使用できる治療剤の例には、抗精神病剤（例えば、ピモジド、ハロペリドール、クロニジン、リスペリドン、オランザピン、クロザピン、ジプラシドン）、他のドーパミン作動薬（フルフェナジン、スルピリド、チアプリド、メトクロプラミド、ピキンドン、テトラベナジン）、クロナゼパム、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ボツリヌス毒素、ドーパミンアゴニストおよび／またはセレギリンが含まれる。上記の文で挙げた薬剤の多くは、チックおよびトゥレット障害を治療するのに有用である。
【０５１８】
一部の患者は、強迫性障害ならびにトゥレット障害に苦しむことがある。強迫障害および／またはトゥレット障害の治療用にテトラベナジンと併用できる治療剤には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン取り込みとノルアドレナリン取り込みの両方を阻害する三環系抗うつ剤クロミプラミンが含まれる。
【０５１９】
ＡＤＨＤおよび／またはトゥレット障害の治療のために、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、精神刺激薬（例えば、メチルフェニデート）、クロニジン、グアンファシン、セレギリン、いくつかの三環系抗うつ剤、セルトラリン、ピモジドおよびクロナゼパムを含むことができる。
【０５２０】
ハンチントン病は、中型有棘ニューロンとして知られている脳細胞が変異タンパク質によって死滅するにしたがって悪化する遺伝性神経変性障害である。この疾患は認知的問題、人格の変化およびうつ病などの精神病的な問題を含む他の一連の困難ももたらす。この疾患を有する患者の４分の１もの人が自殺を図ろうとし、多くは進行性の認識衰退に苦しむ。通常患者がある時点でその記憶力および病識を失うアルツハイマー病とは違って、大抵のハンチントン病患者は、その疾患の大部分を通して何が起こっているかを正確に理解している。
【０５２１】
この疾患は通常３０代および４０代の人を襲い、一部の患者は早ければ小児期に冒されるが、その他の人は高齢になっても冒されることはない。実際この疾患を有する人は誰もこの疾患を有する親をもっており、ハンチントン病を有する人の子供の５０％がこの疾患を遺伝する可能性がある。１３年前、この疾患を引き起こす遺伝子が科学者によって特定され、現在簡単な血液検査によって、人々がこの疾患を発現するかどうかを見分けることができる。しかし、この疾患を予防するまたはその進行を遅らせる方法は分かっておらず、またその他の理由のため多くの患者はその検査を断り、その代わり、彼らが患者において目撃したような症状の発現を見ることにならないか待機している状態である。患者は発症した後、通常１５〜２０年間生存する。
【０５２２】
簡単に言えば、ハンチントン病はある意味で、ドーパミンを産生するニューロンへの損傷が人の動く能力を妨げ他の症状を引き起こすパーキンソン病とは反対のものである。ハンチントン病では、余りに多くのドーパミンシグナルがランダムな制御できない動作をもたらす。テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）として知られる分子を阻害する。これは、最終的にドーパミンの放出を阻止する作用である。
【０５２３】
本明細書で説明する組成物においてテトラベナジンと併用してハンチントン病を効果的に治療できる治療剤には、抗精神病剤（例えば、ハロペリドール）が含まれる。
【０５２４】
片側バリズムは、より一般的なパーキンソン病と比べると百倍以上まれに起こると考えられる一種の運動障害である。片側バリズムに苦しむ人は、日々の活動で動き回ることができないようにする重い運動関連症状を免れない。この疾患は、脳の構造的病変に苦しむ人にも関係するが、これは時々何らかの代謝の異常を伴う。本明細書で説明する組成物および治療方法において、テトラベナジンと一緒に用いることができる治療剤には、ドーパミン受容体遮断薬、ハロペリドールおよびパーフェナジンなどの神経弛緩薬、リスペリドンおよびクロザピンなどの抗精神病剤および／またはレセルピンなどのカテコールアミン枯渇剤が含まれる。
【０５２５】
遅発性ジスキネジアは、繰り返される無意識の目的のない動きを特徴とする。この疾患の特徴は、しかめっ面、挺舌、唇鳴らし、唇のすぼめ（ｐｕｃｋｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｕｒｓｉｎｇ）および頻繁な瞬きを含む。四肢の急速な動きが起こることもある。指の動作障害も現れることがある。遅発性ジスキネジアの治療のために、テトラベナジンを様々な治療剤と併用することができる。例えば、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、神経弛緩薬、カンニビス（ｃａｎｎｉｂｉｓ）、Ａｒｉｃｅｐｔ、バクロフェン、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、クロニジンおよび／またはＢｏｔｏｘを含むことができる。より進行した遅発性ジスキネジアのためにはＢｏｔｏｘ注射を行うことができる。
【０５２６】
ミオクローヌスは、筋肉または筋肉群の短い無意識な単収縮を伴う。ミオクローヌスの治療では、症状の軽減の助けとなる薬物療法に焦点が当てられている。ミオクローヌスの治療のためにテトラベナジンと併用できる治療剤には、クロナゼパム、抗てんかん薬、バルビツレート系薬物、フェニトイン、プリミドン、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、バルプロ酸ナトリウムおよびピラセタムなどのベンゾジアゼピンが含まれる。
【０５２７】
ジストニアは、継続した筋肉収縮が、ねじれや反復的な動きまたは姿勢異常を引き起こす可能性がある神経的運動障害である。この障害は、遺伝されるか、または出産関連または他の身体外傷、感染症、中毒（例えば、鉛中毒）または薬物、特に神経弛緩薬に対する反応などの他の要因によって引き起こされる。
【０５２８】
ジストニアの治療のためにテトラベナジンと一緒に使用できる治療剤には、抗パーキンソン薬（トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＰＡＫＩＳＯＮＡＬ））、筋肉弛緩薬（Ｖａｌｉｕｍ）、ｋｅｐｐｒａ、β遮断薬（いくつかの血圧薬剤を含む）、抗コリン作用薬、クロナゼパム（抗けいれん薬）が含まれる。疾患に冒された筋肉へのボツリヌス毒素注射は、ジストニアの種類によって、およそ３〜６ヵ月間のある程度の緩和を非常に首尾よく提供することが分かっている。Ｂｏｔｏｘ注射は入手し易さ（同じ形態が美容整形でも使用されている）の利点をもっており、その効果は永続的なものではない。注射された筋肉の一時的麻痺または隣接する筋肉群に毒素が漏れて筋肉の弱りまたは麻痺を引き起こすリスクがある。効果が弱まってきたら注射を繰り返さなければならず、レシピエントのおよそ１５％が毒素に対する免疫を発現することになる。ジストニアの治療に承認されている毒素にはＡ型とＢ型があり；しばしば、Ａ型に対する耐性が発現したレシピエントはＢ型を使用することができる。ジストニアの１つの種類であるドーパ反応性ジストニアは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（カルビドパ／レボドパ）などの形態でのＬドーパの定期的投薬で治療することができる。注視けいれんの場合、ｂｅｎａｄｒｙｌを投与することができる。バクロフェンポンプは、ジストニアと一緒に筋肉痙性を示すすべての年齢の患者を治療するために使用することができる。このポンプは、バクロフェンを、カテーテルを介して脊髄を取り囲む髄腔（ｔｈｅｃａｌ  ｓｐａｃｅ）に送達する。ポンプ自体は腹部に配置される。皮膚を介したアクセスにより定期的に補給することができる。いくらかの抗コリン作用薬特性を有しているので、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）２５〜５０ｍｇのＩＶプッシュがしばしば用いられる。
【０５２９】
したがって、本明細書で説明するテトラベナジン組成物および方法は、テトラベナジンを、抗うつ薬、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、抗精神病剤、ａｒｉｃｅｐｔ、バクロフェン、バルビツレート系薬物、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ）、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、ｋｅｐｐｒａ、Ｌドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ｍｉｒａｐｅｘ、筋肉弛緩薬（例えばＶａｌｉｕｍ）、神経弛緩薬、オランザピン、パーフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、ｒｅｑｕｉｐ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ剤、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩（Ｐａｋｉｓｏｎａｌ）、ジプラシドンおよびその組合せと一緒に含む組成物を含むことができる。
【０５３０】
以下の実施例は非限定的なものであり、本発明の特定の実施形態の様々な態様を代表するものである。
【実施例】
【０５３１】
［実施例１］
テトラベナジン５０ｍｇ錠剤
１個の総重量が２５０ｍｇであり、５０ｍｇのテトラベナジンを含有するテトラベナジン錠剤を、以下に記載する乾式造粒法により調製した。この錠剤は全て、放出遅延剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックス中に、テトラベナジンと他の添加剤とを含有した。
【０５３２】
３つの異なる製剤を用いたが、それぞれは、使用したヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに関してのみ異なっていた。３つのグレードは、（ａ）ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）、（ｂ）ＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）および（ｃ）ＨＰＭＣ（Ｅ１５ＬＶ）であり、それぞれの特性については先に記載してある。
【０５３３】
【表１】
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【０５３４】
テトラベナジン、ラクトース、デンプンおよび選んだグレードのＨＰＭＣを、３０メッシュの手ふるいを通して、適当な容器にふるい入れた。次に、この粉末を、Ｈｏｂａｒｔミキサーで１０分間、捏和器を低速で前進させながら混合した。
【０５３５】
タルクは３０メッシュの手ふるいを通して適当な容器に移し入れ、ステアリン酸マグネシウムは、６０メッシュの手ふるいを通して適当な容器に移しふるい入れた。
【０５３６】
ふるったタルクおよびステアリン酸マグネシウムを、Ｈｏｂａｒｔミキサー中のテトラベナジン、ラクトース、デンプンおよびＨＰＭＣに加え、全ての原料を２分間、捏和器を低速で前進させながら混合して、造粒物を形成した。
【０５３７】
次に、この造粒ブレンド物を、ポリエチレン袋で内側を二重に覆ってあるポリエチレン容器中で密封した。
【０５３８】
２５０ｍｇ錠剤を、上下のパンチ両方について１本の割り線を備える、８ｍｍの丸く平らで縁が斜めになったパンチを用いて圧縮することにより形成した。
【０５３９】
圧縮した２５０ｍｇ錠剤を、Ｓｕｒｙｌｎ／アルミニウム／ポリエチレン／漂白したクラフト膜から成る内張りを含有する、ポリプロピレン製の内蓋の付いた８５ｍｌのＨＤＰＥ瓶に詰めた。
【０５４０】
［実施例２］
放出遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００ＬＶグレード）を含有する５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の薬物動態の調査
最初の試験では（結果は示していない）、実施例１に記載した３つの製剤の薬物動態を比較した。放出遅延剤としてＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）を使用して製剤化すると、テトラベナジンの半減期（α−およびβ−ジヒドロテトラベナジンという代謝産物の濃度として測定）はおよそ１３時間であるのに対し、Ｋ４ＭおよびＥ１５ＬＶグレードのＨＰＭＣを使用すると、いずれの場合も半減期はおよそ９時間であることが見出された。
【０５４１】
そこで、さらなる試験用には、Ｋ１００ＬＶグレードのＨＰＭＣを含有する製剤を選択した。
【０５４２】
こうして、Ｋ１００ＬＶグレードのＨＰＭＣを含有する５０ｍｇ制御放出錠剤製剤の定常状態の薬物動態を調べた。加えて、制御放出製剤として投与されるテトラベナジンの安全性および忍容性を調べた。
【０５４３】
本試験には、９名の健康な男女の志願被験者が含まれた。各被験者は、第１期においては５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の７日間にわたる毎日投与、第２期においては２×５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の単回投与を受けた。被験者は、第１期中は１１日間、第２期中は５日間、臨床施設に滞在した。第１期の最後の投与と第２期の最初の投与との間には、少なくとも７日のウオッシュアウト期間があった。
【０５４４】
テトラベナジンおよびその代謝産物（α−およびβ−ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ））の濃度を、被験者から血液試料を採取することにより定量した。その際、第１期中は、血液試料を、各投与の前、ならびに、第１回の投与前０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間および１６時間の時点、ならびに、最後の（第７回の）投与後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間および７２時間の時点で採取した。第２期中は、血液試料を、単回投与の前、ならびに、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間および７２時間の時点で採取した。制御放出テトラベナジン錠剤の経口投与後、テトラベナジンは代謝産物α−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺに急速に変換され、親化合物は血漿中でほとんど検出されなかった。
【０５４５】
定常状態に達したのは、代謝産物α−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺの両方とも、５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の７日間にわたる毎日投与後の７日目であった。定常状態でのピーク血漿濃度に達したのは、α−ＤＨＴＢＺについては２時間（Ｔｍａｘ中央値）時点、β−ＤＨＴＢＺについては１時間（Ｔｍａｘ中央値）時点であった。定常状態の血漿中のα−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺの濃度から計算した消失半減期は、α−ＤＨＴＢＺについては１３．５３時間、β−ＤＨＴＢＺについては１２．４８時間であった。
【０５４６】
１日目および７日目のＣｍａｘおよびＡＵＣのデータを比較することにより、用量蓄積を観察した。７日目の最終投与前に採集した血液試料から計算したα−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺの吸収（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、１日目の吸収よりはるかに高かった。
【０５４７】
要約すると、５０ｍｇテトラベナジン制御放出錠剤の７日間にわたる毎日投与および２×５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の単回投与は両方とも、忍容性が良好であった。制御放出テトラベナジン錠剤の経口投与後、テトラベナジンはα−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺに急速に変換され、親化合物は血漿中でほとんど検出されなかった。定常状態に達したのは、α−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺの両方とも、５０ｍｇ制御放出テトラベナジン錠剤の７日間にわたる毎日投与後の７日目であった。１日目および７日目のＣｍａｘおよびＡＵＣのデータを比較することにより、用量蓄積を観察した。７日目の最終投与後に採集した血液試料から計算したα−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺの吸収（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、１日目の吸収よりはるかに高かった。
【０５４８】
（比較例１）
テトラベナジンの溶解性
以下の実施例では、本発明の制御放出錠剤と対比させてテトラベナジンの即時放出錠剤を用い、テトラベナジンの溶解性をｐＨ範囲２〜１２にわたり定量する。
【０５４９】
テトラベナジン１２．５ｍｇおよび２５ｍｇ即時放出錠剤の溶出を、０．１Ｍ塩酸溶液（ｐＨ１．５）中で行った。
【０５５０】
テトラベナジンの水への溶解性をｐＨ範囲２〜１２にわたり定量したが、その際、必要に応じて塩酸／水酸化ナトリウムを用いて調節し、また、実行可能であれば、ｐＨ７．０およびｐＨ１２で完全に溶出させた。
【０５５１】
テトラベナジンは、ｐＨ２の塩酸溶液におよそ８５０．０ｍｇ／１００ｍｌで溶解する（すなわち１１７に対して１。わずかに溶解すると分類される）ことが見出された。
【０５５２】
この溶解性はｐＨ２〜ｐＨ３の間で著しく低下し、ｐＨ３ではテトラベナジンはおよそ４．０ｍｇ／１００ｍｌでしか溶解しなかった（すなわち２５，０００に対して１。ほとんど溶解しないと分類される）。この溶解性は、ｐＨ４〜ｐＨ１２の間ではおよそ３．０ｍｇ／１００ｍｌで、比較的一定のままであった（すなわち３３，３３３に対して１。ほとんど溶解しないと分類される）。
【０５５３】
溶解性が乏しいことから、ｐＨ７およびｐＨ１２で錠剤を完全に溶出させるのは不可能であった。
【０５５４】
全ての試料には、本実験を通じて光が当たらないようにした。
【０５５５】
要約すると、テトラベナジンは、ｐＨ範囲３〜１２ではほとんど溶解せず、ｐＨ２では、およそ８５０ｍｇ／１００ｍｌでわずかに溶解する（すなわち、およそ１１７に対して１）ことが見出された。
【０５５６】
［実施例３］
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中に５０ｍｇのテトラベナジンを含有する錠剤の調製
４ｋｇバッチの５０ｍｇテトラベナジン錠剤の製造のために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、必要量の半分のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および必要量の半分のポリオキシアルキレン・ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））をＰｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＡＢ−０５０  Ｖ  Ｓｈｅｌｌブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジンを、残りの微結晶セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、２５ｒｐｍで１０分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。１０分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、Ｖ型ブレンダーにて１分間２５ｒｐｍで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をＶ型ブレンダーから取り出し、１７ｍｍ×９ｍｍカプレット剤用の金型を取り付けたＲｉｖａ  Ｐｉｃｏｌｌａ  Ｒｏｔａｒｙ錠剤圧縮機の型番Ｂ／１０を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が６５０ｍｇ、硬度が８０〜１２０Ｎの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
【０５５７】
［実施例４］
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中にテトラベナジンを含有する錠剤の調製−ＰＶＡ造粒法
４Ａ．テトラベナジン顆粒の調製
実施例３に記載した手順の代替法では、圧縮中の粉末の流れを向上させるために、他の錠剤添加剤との混合に先立ち、テトラベナジンを造粒する。造粒は、湿式または乾式造粒のいずれかにより達成できる。本発明の一実施形態では、３０ｋｇバッチの５０ｍｇテトラベナジン錠剤を製造するために、テトラベナジンを、まず、ラクトース、および、結合剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と共に、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ３／２／３流動床造粒機で湿式造粒する。簡潔に言えば、ＰＶＡを冷水に分散させることにより造粒結合剤溶液を調製し、次いでこれをおよそ６０℃に加熱して、ＰＶＡを可溶化する。次に、この溶液を少なくとも２時間冷却させる。次に、この造粒溶液をテトラベナジンおよびラクトース（ラクトース：テトラベナジンの比率は５８．４１：４１．５９）の１８ｋｇの流動床上にトップ・スプレーし、以下の工程条件を用い、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ３／２／３流動床造粒機で流動化する：
【０５５８】
【表２】
2013501810.tif 000007
【０５５９】
２５２ｇのＰＶＡを流動床に施用するのに次いで、スプレーを中止し、顆粒をさらに流動化させて造粒物を乾燥させ、含水量をおよそ１．５％ｗ／ｗとする。
【０５６０】
４Ｂ．テトラベナジンを含有する錠剤の調製
テトラベナジン顆粒を他の錠剤添加剤とブレンドするために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のＰＥＯ、必要量の半分のＨＰＭＣおよび必要量の半分のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）をＰｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＡＢ−４００  Ｖ  Ｓｈｅｌｌブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン顆粒を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と共にブレンダーに加える。次に、３０ｋｇのブレンド物を、２５ｒｐｍで１０分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。１０分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、Ｖ型ブレンダーにて１分間２５ｒｐｍで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をＶ型ブレンダーから取り出し、１７ｍｍ×９ｍｍカプレット剤用の金型を取り付けたＦｅｔｔｅ１２００錠剤圧縮機を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が６５０ｍｇ、硬度が８０〜１２０Ｎの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
【０５６１】
［実施例５］
テトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ押出物を含有する錠剤の調製
５Ａ．３０：７０のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ押出物の製造
ＡＰＶ  Ｂａｋｅｒ  １９ｍｍ二軸押出機の各加熱ゾーンを、１、２、３、４および５の各加熱ゾーンそれぞれについて、標的温度の７０℃、１４０℃、１４０℃、１３０℃および１００℃に加熱する。次に、押出機のスクリュー対を１４０ｒｐｍで回転させ、テトラベナジンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅとの４．６ｋｇのブレンド物をＰｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＡＢ５０  Ｖ型ブレンダーで５分間予めブレンドし、これを、全５つの加熱ゾーンの温度が標的温度の５℃以内になるまで、押出機のホッパーに投入する。ブレンド物の押出しを１４０ｒｐｍで続け、粉砕された押出物をステンレス鋼トレイ上で回収する。
【０５６２】
５Ｂ．該押出物を含有する錠剤の調製
実施例５Ａの溶融押出物を含む４ｋｇバッチの５０ｍｇテトラベナジン錠剤を製造するために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のＰＥＯ、必要量の半分のＨＰＭＣおよび必要量の半分のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）をＰｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＡＢ−０５０  Ｖ  Ｓｈｅｌｌブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン押出物を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、２５ｒｐｍで１０分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。１０分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、Ｖ型ブレンダーにて１分間２５ｒｐｍで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をＶ型ブレンダーから取り出し、１７ｍｍ×９ｍｍカプレット剤用の金型を取り付けたＲｉｖａ  Ｐｉｃｏｌｌａ  Ｒｏｔａｒｙ錠剤圧縮機の型番Ｂ／１０を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が６５０ｍｇ、硬度が８０〜１２０Ｎの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
【０５６３】
［実施例６］
以下の表の実施例６Ａ〜６Ｃの製剤は、実施例３に記載した方法により調製してもよい。
【０５６４】
実施例６Ａは、５０ｍｇのテトラベナジン、１０％ｗ／ｗの５，０００，０００ＭＷポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇ．）、１０％ｗ／ｗの４，０００ｃｐｓ  ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ）を、薬物放出調整剤としての２０％ポリオキシアルキレン・ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）と共に含む６５０ｍｇの１７ｍｍ×９ｍｍ錠剤マトリックス製剤（硬度６０〜８０Ｎ）である。
【０５６５】
実施例６Ｂは、サイズおよび形状および硬度が１Ａと同一の錠剤であり、同レベルのＫ４ＭおよびＰＥＯ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇ．を有するが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７が薬物放出調整剤としてのラクトースで置き換わっている点で異なる。
【０５６６】
実施例６Ｃは、サイズおよび形状および硬度が１Ａと同一の錠剤であり、同レベルのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭおよびＰＥＯ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇ．を有するが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７およびラクトースが両方とも製剤中に存在する点で、１Ａおよび１Ｂのいずれとも異なる。
【０５６７】
実施例６Ａ〜６Ｃそれぞれの製剤の原料を、以下の表に記載する。
【０５６８】
【表３】
2013501810.tif 000008
【０５６９】
［実施例７］
実施例７Ａおよび７Ｂは、実施例６に示す製剤と似ているが、より高い粘性グレードのＨＰＭＣ（１００，０００ｃｐｓ）を使用する。
【０５７０】
【表４】
2013501810.tif 000009
【０５７１】
［実施例８］
以下の表は、テトラベナジンおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む、異なる薬物力価の製剤の例を示すものである。以下に示す製剤は、圧縮中の粉末の流れを促進するために、薬物を結合剤（この場合はポリビニルアルコール）と共にまず造粒することにより調製してもよい。
【０５７２】
８Ａ．６．２５ｍｇまたは１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのテトラベナジンを含有する錠剤
【０５７３】
【表５】
2013501810.tif 000010
【０５７４】
８Ｂ．５０ｍｇまたは７５ｍｇまたは１００ｍｇのテトラベナジンを含有する錠剤
【０５７５】
【表６】
2013501810.tif 000011
【０５７６】
［実施例９］
胃内貯留製剤
以下の表は、本発明による胃内貯留製剤の数例を記載するものである。以下の製剤は、異なる薬物力価を有しており、直接圧縮により、すなわちポリビニルアルコールがなくても、作製できる。当業者には、以下に記載する製剤が、薬物溶出の速度および程度は製剤中の薬物力価とは無関係であることを実証するであろうということは理解されよう。
【０５７７】
９Ａ．６．２５ｍｇまたは１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのテトラベナジンを含有する錠剤
【０５７８】
【表７】
2013501810.tif 000012
【０５７９】
９Ｂ．５０ｍｇまたは７５ｍｇまたは１００ｍｇのテトラベナジンを含有する錠剤
【０５８０】
【表８】
2013501810.tif 000013
【０５８１】
［実施例１０］
以下の表は、多様な組合せのテトラベナジン、ＰＥＯ、ＨＰＭＣおよびポロキサマーを含有する製剤の数例を記載するものである。
【０５８２】
【表９】
2013501810.tif 000014
【０５８３】
［実施例１１］
３０：７０のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ溶融押出物を含有する錠剤製剤
【０５８４】
【表１０】
2013501810.tif 000015
【０５８５】
［実施例１２］
２０：８０のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例１１と似ているが、固体分散系の形成において、２０：８０の比率のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅを使用する。
【０５８６】
【表１１】
2013501810.tif 000016
【０５８７】
［実施例１３］
４０：６０のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例１１と似ているが、固体分散系の形成において、４０：６０の比率のテトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅを使用する。
【０５８８】
【表１２】
2013501810.tif 000017
【０５８９】
［実施例１４］
テトラベナジンとヒドロキシメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとを含む顆粒を含有する錠剤製剤
【０５９０】
［実施例１４Ａ］
【表１３】
2013501810.tif 000018
【０５９１】
テトラベナジンを、Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ１−６高せん断ミキサーで、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０ＨＨＸおよびＦｌｏｗｌａｃとおよそ５分間ブレンドするが、このとき、チョッパーのモーターをおよそ６００ｒｐｍに設定し、ミキサーのモーターをおよそ４００ｒｐｍに設定する。このブレンド物を２−プロパノールと共におよそ５分間造粒し、この顆粒を、４０℃の温度のＣａｓｂｕｒｔ層流式乾燥オーブンで１８時間乾燥させ、８００μｍスクリーンを通してふるい分ける。この顆粒とＥｔｈｏｃｅｌ  １００ＦＰとを、Ｖ型ＰＫ  Ｂｌｅｎｄｍａｓｔｅｒで、混合時間およそ５分、ブレンダー・シェルおよびインテンシファイヤー・バーのスピードを設定してブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、この混合物を、ブレンダー・シェルおよびインテンシファイヤー・バーの設定スピードを解除して、およそ１．５分間さらにブレンドする。このブレンド物を圧縮して錠剤にする。
【０５９２】
［実施例１４Ｂ〜１４Ｄ］
実施例１４Ａに記載した手順と似た手順を用いて、以下の組成を有する錠剤を調製してもよい。
【０５９３】
【表１４】
2013501810.tif 000019
【０５９４】
［実施例１５］
制御放出テトラベナジン錠剤と即時放出テトラベナジン錠剤との比較
単回投与の４期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの３つの５０ｍｇ製剤（実施例１）を２×２５ｍｇ即時放出テトラベナジンと比較した。
【０５９５】
本試験の目的は、新規の１日１回用テトラベナジン５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）製剤の３つのプロトタイプの薬物動態を図で表し、２×２５ｍｇ即時放出（ＩＲ）製剤と比較して全身的なバイオアベイラビリティーを評価することであった。
【０５９６】
本試験において使用する製剤は、実施例１に記載した製剤であり、使用したヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードおよび分子量についてのみ異なった。
【０５９７】
試験デザイン：
本試験は、絶食条件下での４期間、４治療剤、非ランダム化、非盲検、クロスオーバー・デザインに従って行われ、サンプル・サイズは被験者７名であった。
【０５９８】
被験者は、１０時間一晩の絶食後に以下の治療剤の投与を受けた。治療剤はランダム化しなかった。試験期間は、７日のウオッシュアウトにより隔てられた：
治療剤Ａ：２×２５ｍｇ即時放出（ＩＲ）テトラベナジン錠剤の経口投与：基準
治療剤Ｂ：１×５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）テトラベナジン錠剤の経口投与：
試験剤１−実施例１の製剤、ＨＰＭＣ（Ｅ１５ＬＶ）
治療剤Ｃ：１×５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）テトラベナジン錠剤の経口投与：
試験剤２−実施例１の製剤、ＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）
治療剤Ｄ：１×５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）テトラベナジン錠剤の経口投与：
試験剤３−実施例１の製剤、ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）
【０５９９】
全ての治療剤について０〜３６時間、連続血液試料を採集した。テトラベナジンならびに代謝産物であるα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンの血漿濃度を、ＬＣＭＳ／ＭＳアッセイを用いて定量化した。
【０６００】
結果および考察：
合計１０名の被験者がＳｉｍｂｅｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈでの本試験に登録され、７名の被験者が本試験を完了した。
【０６０１】
３名の被験者（１番、４番および５番）は、第１期の後、個人的な理由により同意を撤回した。
【０６０２】
７名の被験者の血漿中のテトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン（α−ＤＨＴＢＺ）およびβ−ジヒドロテトラベナジン（β−ＤＨＴＢＺ）について、薬物動態学的分析および統計分析を実施した。各分析物についての平均薬物動態パラメーターを表１に示す。要約統計量を表２に示す。各治療剤についてのα−ＤＨＴＢＺ／β−ＤＨＴＢＺ比の一覧を表３に示す。
【０６０３】
【表１５】
2013501810.tif 000020
【０６０４】
【表１６】
2013501810.tif 000021
【０６０５】
【表１７】
2013501810.tif 000022
【０６０６】
テトラベナジン
表１に示すように、血漿テトラベナジン濃度は、ＩＲ製剤およびＣＲ製剤からほとんど検出できなかったが、これは、初回通過代謝が著しかったことによる可能性が高い。非常にわずかな被験者しか、分析の定量限界（ＬＬｏＱ＝０．２ｎｇ／ｍＬ）を上回る検出可能な濃度データを有さなかった。
【０６０７】
テトラベナジン２×２５ｍｇＩＲ錠剤
α−ジヒドロテトラベナジン（α−ＤＨＴＢＺ）
α−ＤＨＴＢＺの濃度は急激に上昇し、Ｔｍａｘ中央値の１時間時点でピーク濃度の６４．１±２６．０ｎｇ／ｍＬに達した。次いで、この濃度は消失期の間、徐々に低下し、最終的に、投与後３６時間までに分析の定量限界（ＬＬｏＱ＝０．５ｎｇ／ｍＬ）に達した。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は５．７±１．８時間であった。平均のＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜∞は、それぞれ、３１７±１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬおよび３２５±１２９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった（表１）。
【０６０８】
β−ジヒドロテトラベナジン（β−ＤＨＴＢＺ）
α−ＤＨＴＢＺと同様、β−ジヒドロテトラベナジン（β−ＤＨＴＢＺ）も薬物投与後、容易に血流中に現れ、Ｔｍａｘ中央値の１．０時間時点でピーク濃度（Ｃｍａｘ）の２８．５±１２．６ｎｇ／ｍＬに達した。
【０６０９】
Ｃｍａｘ後、濃度は低下し、投与後３６時間までに分析の定量限界を下回った（ＬＬｏＱ＝０．５ｎｇ／ｍＬ）。平均の見かけの半減期は２．９±０．６時間であった。平均のＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜∞は、それぞれ、１０４±４５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬおよび１１０±５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった（表１）。
【０６１０】
α−ＤＨＴＢＺの方が、血流中でより多く見られる代謝産物であることが見出された。ＡＵＣの比較に基づけば、α−ＤＨＴＢＺは、β−ＤＨＴＢＺのＡＵＣより約３倍高かった（表３）。
【０６１１】
テトラベナジン５０ｍｇＣＲ錠剤の３つの製剤
α−ジヒドロテトラベナジン
３つのＣＲ製剤は全て、より広いα−ＤＨＴＢＺの血漿濃度−時間プロファイルを示し、遅延時間は短かった（表１）。ＩＲ錠剤と異なり、ＥＲ血漿濃度は徐々に上昇し、より遅い時点でピーク濃度（Ｃｍａｘ）に達した。消失期中の濃度の低下は非常に遅く、連続的であった。投与後２４時間時点での濃度（特に試験剤２および３の濃度）は、ＩＲ錠剤の濃度より相対的に高かった。
【０６１２】
平均薬物動態パラメーターを表１に示す。３つの試験ＣＲ製剤は全て、ＩＲ錠剤と比較して、α−ＤＨＴＢＺのＣｍａｘは有意に低くＡＵＣは小さいことを示した。
【０６１３】
試験剤１、２および３の平均ＣｍａｘをＩＲ錠剤と比較した結果、比率はそれぞれ２７．５８％、２６．１３％および１７．２７％であった。平均ＡＵＣ０〜ｔ比は５８．８９％、７５．７１％および５６．５８％であり、平均ＡＵＣ０〜∞比は６１．７８％、８７．１５％および７８．５２％であった（表２）。Ｔｍａｘ中央値の値（試験剤１＝２．０時間、試験剤２＝２時間、試験剤３＝３時間）は、ＩＲ錠剤の値より有意に長かった。全３つの製剤のα−ＤＨＴＢＺの平均の見かけの半減期（試験剤１＝９．８時間、試験＝１４．０時間、試験剤３＝８．５時間）は、ＩＲ錠剤の半減期の５．７時間より有意に長く（ｐ＝０．０００２）、このことから、ＣＲ製剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
【０６１４】
β−ジヒドロテトラベナジン
β−ＤＨＴＢＺは、短い遅延時間後に血流中に現れ始め、徐々に上昇して、薬物消失前のＴｍａｘ中央値の３時間時点でピーク濃度に至った。消失中の濃度の低下は非常に遅く、投与後３６時間時点で分析の定量限界に達した。投与後２４時間時点での濃度（とりわけ試験剤２および３の濃度）は、ＩＲ錠剤の濃度より相対的に高かった。
【０６１５】
β−ＤＨＴＢＺについての平均薬物動態パラメーターを表１に示す。全３つの試験ＣＲ製剤は、ＩＲ錠剤と比較して、β−ＤＨＴＢＺのＣｍａｘは有意に低くＡＵＣは小さいことを示した。
【０６１６】
試験剤１、２および３の平均ＣｍａｘをＩＲ錠剤と比較した結果、比率はそれぞれ２３．１６％、２４．３１％および１２．２０％であった。平均ＡＵＣ０〜ｔ比は３９．６７％、６０．２６％および３７．２７％であり、平均ＡＵＣ０〜∞比は５７．７３％、７１．６８％、６４．００％であった（表Ｂ）。３つのＣＲ製剤は全て３．０時間のＴｍａｘ中央値を示し、この値は、ＩＲ錠剤の値より有意に長かった。β−ＤＨＴＢＺの平均の見かけの半減期（試験剤１＝８．２時間、試験剤２＝９．３時間、試験剤３＝１１．９時間）は、ＩＲ錠剤の半減期の２．９時間に対し有意に長く（ｐ＝０．０２２９）、このことから、ＥＲ製剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
【０６１７】
試験製剤間の順位関係
α−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺ両方に関し、３つのＣＲ製剤は、Ｃｍａｘについての順位関係を示した（表２）。Ｃｍａｘについての順位は、試験剤１＞試験剤２＞試験剤３であった。β−ＤＨＴＢＺ代謝産物の半減期も、試験剤３＞試験剤２＞試験剤１の順位を示した。ＡＵＣ０〜ｔでは順位が示されなかったが、その理由は、試験剤２は、他の２つの試験製剤と比較して、最も大きい値を有したからであった。この結果から、試験剤１はインビボでのテトラベナジン薬物放出の速度が最も速く、次いで試験剤２、試験剤３であることが示唆された。この知見に基づけば、２つの代謝産物の形成速度は、テトラベナジンの投与速度を調節することにより、親薬物の投与速度を低下させると結果として代謝産物の全身曝露（ＡＵＣ）が大きくなるように、制御できるようであった。
【０６１８】
α−ジヒドロテトラベナジン対β−ジヒドロテトラベナジン
α−ＤＨＴＢＺの血漿濃度は、全３つのＣＲ製剤について、β−ＤＨＴＢＺの血漿濃度より約４倍〜５倍高かった（表３）。しかし、これらの差は、ＩＲ錠剤から観察された値と有意差はなかった（ｐ＝０．２７７７）。
【０６１９】
結論：
３つのテトラベナジン制御放出製剤から得られた結果は、２つの代謝産物に関しては１日１回用の制御放出製品の特徴を示した。これらの特徴としては、以下が含まれた：代謝産物形成速度の持続、より低いＣｍａｘ、より長いＴｍａｘ、より長い半減期、２４時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態。
（実施例１６〜２９：予測的な実施例）
【０６２０】
［実施例１６］
【表１８】
2013501810.tif 000023
【０６２１】
［実施例１７］
【表１９】
2013501810.tif 000024
【０６２２】
［実施例１８］
【表２０】
2013501810.tif 000025
【０６２３】
［実施例１９］
【表２１】
2013501810.tif 000026
【０６２４】
［実施例２０］
【表２２】
2013501810.tif 000027
【０６２５】
［実施例２１］
【表２３】
2013501810.tif 000028
【０６２６】
［実施例２２］
【表２４】
2013501810.tif 000029
【０６２７】
［実施例２３］
【表２５】
2013501810.tif 000030
【０６２８】
［実施例２４］
【表２６】
2013501810.tif 000031
【０６２９】
［実施例２５］
【表２７】
2013501810.tif 000032
【０６３０】
［実施例２６］
【表２８】
2013501810.tif 000033
【０６３１】
［実施例２７］
【表２９】
2013501810.tif 000034
【０６３２】
［実施例２８］
【表３０】
2013501810.tif 000035
【０６３３】
［実施例２９］
【表３１】
2013501810.tif 000036
【０６３４】
［実施例３０］
薬物動態パラメーター
単回投与、４期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの３つの５０ｍｇ製剤を２×２５ｍｇ即時放出製剤の投与と比較した。
【０６３５】
【表３２】
2013501810.tif 000037
2013501810.tif 000038
2013501810.tif 000039
2013501810.tif 000040
2013501810.tif 000041
【０６３６】
【表３３】
2013501810.tif 000042
2013501810.tif 000043
【０６３７】
［実施例３１］
テトラベナジン徐放（ＳＲ）製剤、２５ｍｇおよび５０ｍｇ。
本実施例は、多粒子を使用して薬物の溶解性／送達を向上させる徐放（ＳＲ）製剤について記載するものであり、これらの薬物担持粒子はマトリックス錠剤系に組み込まれ、そこから錠剤のゲル化と侵食との組合せにより放出される。
【０６３８】
薬物担持粒子は、Ｃｅｆｏｒｍ、Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ、押出し−球形化ビーズ、積層ビーズ、または他の多粒子技術であってもよい）。
【０６３９】
Ｃｅｆｏｒｍ微小球を使用した実施例：
【０６４０】
【表３４】
2013501810.tif 000044
【０６４１】
錠剤添加剤：
【０６４２】
【表３５】
2013501810.tif 000045
【０６４３】
薬物と微小球添加剤とをブレンドし、多粒子を加工して薬物を封入する。多粒子を他の錠剤添加剤とブレンドし、標準的な手段により圧縮して錠剤とする。２５ｍｇ（合計錠剤重量３７５ｍｇ）および５０ｍｇ（合計錠剤重量７５０ｍｇ）でのテトラベナジンの強度については、用量に比例するように錠剤サイズを製剤化した。
【０６４４】
［実施例３２］
テトラベナジン制御放出製剤（１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇ）
以下の表は、作製して試験済の２５ｍｇおよび５０ｍｇのテトラベナジン製剤と、提案する、より低用量の１５ｍｇおよび３０ｍｇのテトラベナジン製剤とを示すものである。
【０６４５】
【表３６】
2013501810.tif 000046
【０６４６】
製造手順の一例：
１．テトラベナジン、ラクトースＤＣ、デンプン１５００およびＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）を、３０メッシュスクリーン（およそ６００ミクロン）により、適当な容器にふるい入れる。
２．次に、ふるった粉末を適当なミキサーで１０分間低速にてブレンドする。
３．タルクは３０メッシュスクリーン（およそ６００ミクロン）によりふるい、ステアリン酸マグネシウムは６０メッシュスクリーン（およそ２５０ミクロン）によりふるう。
４．タルクおよびステアリン酸マグネシウムをミキサーに加え、２分間低速でブレンドした。
５．この粉末ブレンド物を、平らで縁が斜めになったパンチを用いた回転打錠機で圧縮した。
【０６４７】
［実施例３３］
テトラベナジン５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）錠剤についての３期単回投与による食品作用に関する予備試験
テトラベナジンＣＲ５０ｍｇ錠剤は有意な食品効果（ｎ＝１３）を示し、１３名の被験者のうち１０名において実質的な食品効果が観察された（図１〜４を参照のこと）。ＣＲ錠剤を食品と共に摂取すると、絶食時に対し、α−およびβ−ジヒドロテトラベナジン両方について、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は２倍を超え（αおよびβはそれぞれ２３８％および２６３％）、全身曝露（ＡＵＣ）は約半分増加した（αおよびβはそれぞれ１４４％および１５３％）。加えて、制御放出特性の指標である半減期は、高脂肪食の存在下では両方の分析物について短くなり、ＩＲについて観察された半減期に近づく。食品の存在下でのＴｍａｘは、絶食状態におけるＴｍａｘと類似しているか、またはそれより長いようであるが、この見かけ上不変のＴｍａｘは、摂食状態において観察された、より長い遅延時間によるものであった。遅延時間について補正すると、摂食状態におけるＴｍａｘは、ＩＲのＴｍａｘに近づく。
【０６４８】
結論として、ＣＲ製剤は、高脂肪食と共に摂取すると、絶食時と比較してその延長放出特性を失うようである。しかし、この実質的な食品効果は安全性に対する著しい懸念があるという結果につながるとは考えられず、その理由は、１０名の志願者のうち５名において、摂食状態において観察された両方の分析物のＣｍａｘは、絶食状態におけるＩＲのＣｍａｘより低かったからである（平均の比率はおよそ７０％）。さらに、絶食状態と摂食状態との間でのＡＥの有意差は、この試験における成人においては観察されなかった。
【０６４９】
α：βジヒドロテトラベナジンのＡＵＣ比は、３つの治療剤全ての間で類似していた。事前の予備試験において観察されたＩＲ製剤とＣＲ製剤との間のＡＵＣ比の差は、被験者間のばらつき、および、サンプル・サイズがより小さかったこと（ｎ＝７）によるものであったと考えられる。
【０６５０】
【表３７】
2013501810.tif 000047
【０６５１】
【表３８】
2013501810.tif 000048
【０６５２】
【表３９】
2013501810.tif 000049
【０６５３】
［実施例３４］
溶出プロファイル
実施例３２に記載した製剤を用いての５０ｍｇ錠剤の溶出性を、さまざまな異なる溶出媒体（図６）、および、シンカーの付いたパドルを用いた溶出装置を使用して試験した。３つの異なる混合スピードも試験した（図５）。これらの溶出試験の結果を図５および６に示す。
【０６５４】
［実施例３５］
テトラベナジン（ＴＢＺ）制御放出（ＣＲ）薬の積層ビーズ（多粒子）の例、溶媒ベースおよび水ベース。
本実施例は、テトラベナジンの送達のために作製し採用してもよい数種のテトラベナジン製剤を例証するものである。
【０６５５】
１．テトラベナジン徐放カプセル剤
Ａ．テトラベナジン担持ビーズ
【０６５６】
【表４０】
2013501810.tif 000050
【０６５７】
コーティング組成物を、１０％水性懸濁液として調製する。この懸濁液を、ヒプロメロース・ベースのコーティングに適した条件（入口での標的は５０〜７０℃）を用い、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気中懸濁コーティングを用いて球状糖に施用する。
【０６５８】
Ｂ．徐放（ＳＲ）テトラベナジン・ビーズ
第２のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる：
【０６５９】
【表４１】
2013501810.tif 000051
【０６６０】
コーティング組成物を、２種類のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む１５％アルコール／アセトン溶液として調製する。この溶液を、Ｅｔｈｏｃｅｌベースのコーティングに適した条件（入口での標的は４５〜６５℃）を用い、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気中懸濁コーティングを用いて、テトラベナジン担持球状糖に施用する。
【０６６１】
ＳＲコーティング用の機能的なコーティング・ポリマーは、溶媒または水ベースのポリマー、セルロースポリマー、メタクリル酸ポリマー、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性の性質のポリマーであってもよい。薬物積層ビーズ上でのポリマー施用に加え、押出し／球形化により製造したテトラベナジン・ビーズを基材として使用することもできる。
【０６６２】
Ｃ．即時放出性のオーバーコーティングを施したＳＲテトラベナジン・ビーズ
仕上げの即時放出（ＩＲ）コーティング（先に１．Ａ．に記載したビーズ組成物における最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率（％）として施す）を場合により球状のＳＲテトラベナジンに施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。ＩＲ部分由来のテトラベナジン用量の比率（％）は、０〜７０％、または５〜５０％、または１０〜３０％であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でＩＲビーズおよびＳＲビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
【０６６３】
Ｄ．テトラベナジン含有ビーズ（ＳＲ、ＳＲ／ＩＲ、ＩＲ）のカプセル充填
コーティングを施したビーズは、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチンカプセル・シェルであり、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
【０６６４】
ビーズを圧縮して錠剤（即時放出型またはマトリックス型のいずれか）にすることも企図される。
【０６６５】
２．水ベースのテトラベナジン徐放カプセル剤
Ａ．テトラベナジン担持ビーズ
【０６６６】
【表４２】
2013501810.tif 000052
【０６６７】
ヒプロメロース、トリアセチン、クエン酸およびラウリル硫酸ナトリウムを含有するコーティング組成物を１０％水性懸濁液として調製する。この懸濁液を、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気中懸濁コーティング、および、ヒプロメロース・ベースのコーティングに適した条件（入口での標的は５０〜７０℃）を用いて球状糖に施用する。
【０６６８】
ビーズを圧縮して錠剤（即時放出型または徐放マトリックス型の錠剤のいずれか）にすることも企図される。球状糖上で積層法を用いることにより作製されるテトラベナジン担持ビーズが好ましいが、薬物を担持した顆粒、浮揚性粒子、押出し／球状化したペレット、Ｃｅｆｏｒｍ微小球、または、薬物コア構成成分用の他の多粒子も使用できる。典型的なビーズのサイズは、直径約２ミリメートル〜約０．１ｍｍ、または、コーティング前の最長の寸法である。薬物担持ビーズのコア中またはコーティング構成成分中では、可溶化剤および酸（なくてもよい）も使用できる。
【０６６９】
Ｂ．徐放（ＳＲ）テトラベナジン・ビーズ
以下の組成を有する、第２のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる：
【０６７０】
【表４３】
2013501810.tif 000053
【０６７１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ヒポメロース（ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ）およびタルクを含有する水ベースのコーティング組成物を２０％水性分散系として調製できる。次に、この分散系を、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気中懸濁コーティング、および、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄベースのコーティングに適した条件（製品温度標的２５〜３５℃）を用いてテトラベナジン担持球状糖に施用できる。
【０６７２】
ＳＲコーティング用の機能的なコーティング・ポリマーは、溶媒または水ベースのポリマー、セルロースポリマー、メタクリル酸ポリマー、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性の性質のポリマーであってもよい。
【０６７３】
Ｃ．即時放出性のオーバーコーティングを施したＳＲテトラベナジン・ビーズ（任意選択）
仕上げの即時放出（ＩＲ）コーティング（先に２．Ａ．に記載した最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率（％）で用いられる）を球状のＳＲテトラベナジンに場合により施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。ＩＲ部分由来の用量の比率（％）は、０〜７０％、５〜５０％、または１０〜３０％であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でＩＲビーズおよびＳＲビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
【０６７４】
Ｄ．テトラベナジン含有ビーズ（ＳＲ、ＳＲ／ＩＲ、ＩＲ）のカプセル充填
次に、水ベースのコーティングを施したビーズを、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチン・カプセル・シェルであり、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
【０６７５】
ビーズを圧縮して錠剤（即時放出型またはＳＲマトリックス型錠剤のいずれか）にすることも企図される。球状糖上で積層法を用いるテトラベナジン担持ビーズが好ましいが、薬物を担持した顆粒、浮揚性粒子、押出し／球状化したペレット、Ｃｅｆｏｒｍ微小球、または、薬物コア構成成分用の他の多粒子も使用できる。典型的なビーズのサイズは、直径約２ミリメートル〜約０．１ｍｍ、または、コーティング前の最長の寸法である。薬物担持ビーズのコアまたはコーティング構成成分中では、他の可溶化剤および酸（なくてもよい）も使用できる。
（予測的な実施例３５〜３６）
【０６７６】
［実施例３５］
本実施例は、薬物および添加剤をＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ分散系と共に造粒するものである。次に、この造粒物を、従来の手段により、乾燥させ、サイズ調節および圧縮して、マトリックス制御放出錠剤とする。
【０６７７】
【表４４】
2013501810.tif 000054
【０６７８】
［実施例３６］
本実施例は、逆腸溶性、膨潤性および親水性のポリマーを、乾燥ブレンドまたは造粒により錠剤マトリックス中に組み込んで、テトラベナジンの放出を制御するものである。
【０６７９】
【表４５】
2013501810.tif 000055
【０６８０】
［実施例３７］
健康な成人志願者におけるテトラベナジン調整放出錠剤の相対的なバイオアベイラビリティー
本試験は、新規のテトラベナジン３０ｍｇ調整放出（ＭＲ）錠剤のピークおよび全身曝露を、摂食条件下で１日２回投与した即時放出（ＩＲ）のＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇ錠剤と比較するために行った。
【０６８１】
試験デザイン：
被験者を、ランダム化スキームにより、２つの別々の試験期間における以下の２つの治療に割り付けた。
【０６８２】
治療Ａ：テトラベナジン３０ｍｇＭＲ錠剤１個を２４０ｍＬの室温水と共に、低脂肪の朝食の摂取完了時に単回経口投与。このＭＲ錠剤は、実施例３２に記載した処方を有した。ロット番号３００２０９０９
治療Ｂ：Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇ錠剤１個を２４０ｍＬの室温水と共に、低脂肪の朝食の摂取完了時に、次いで、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇ錠剤１個を２４０ｍＬの室温水と共に、低脂肪食の摂取完了時に１２．０時間時点で単回経口投与。ロット９２９７８７７。
【０６８３】
テトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンの検出のための生物学的分析の手順：
テトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン、β−ジヒドロテトラベナジン、ならびに、それらの重水素化内部標準のテトラベナジン−ｄ７、α−ジヒドロテトラベナジン−ｄ７およびβ−ジヒドロテトラベナジン−ｄ７を、カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）を抗凝血剤として用いて、液体−液体抽出によりヒト血漿（０．１ｍＬ）から有機媒体中に抽出し、窒素下で蒸発させてから、０．１５ｍＬの再構成溶液中で再構成した。一定分量のこの抽出物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムに注入し、ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍタンデム質量分析計を用いて検出し、ピーク面積比法を用いて定量化した。方法の感度および選択性は、異なる前駆体を検出して、テトラベナジン（３１８．２→２２０．２）、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジン（３２０．２→１６５．２）、ならびに内部標準のテトラベナジン−ｄ７（３２５．２→２２０．２）、α−ジヒドロテトラベナジン−ｄ７およびβ−ジヒドロテトラベナジン−ｄ７（３２７．２→１６５．２）について規定の保持時間でイオン質量の転移を生じさせることにより達成された。分析物を逆相クロマトグラフィーにより分離した。
【０６８４】
アッセイの評価は、規定の許容基準を用いて、ヒト血漿中の、テトラベナジンについては０．０１５ｎｇ／ｍＬ〜３．８４０ｎｇ／ｍＬ、α−ジヒドロテトラベナジンについては０．６２５ｎｇ／ｍＬ〜１５９．９３５ｎｇ／ｍＬ、β−ジヒドロテトラベナジンについては０．４６８ｎｇ／ｍＬ〜１１９．８４６ｎｇ／ｍＬの範囲にわたる８点の較正曲線（ゼロ濃度を除く）の作成により実施した。加重線形回帰分析（１／濃度２）により、較正曲線の勾配および切片を決定した。２つの較正曲線および複製した品質管理試料（４つの濃度レベルで）を、各バッチの試験試料と共に分析した。ピーク面積比を用いて、較正曲線から、標準、品質管理試料および未知の試験試料の濃度を決定した。
【０６８５】
結果：
２８名の被験者（２４名が男性、２４名が女性）が登録され、２８名の被験者全員が試験を完了した。試験集団は以下の構成であった：８名がヒスパニック、１０名が白人、４名が黒人、６名がアジア人。
【０６８６】
２８名の被験者から得られた血漿中のテトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン（α−ＤＨＴＢＺ）およびβ−ジヒドロテトラベナジン（β−ＤＨＴＢＺ）について、薬物動態学的分析および統計分析を実施した。１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）（合計用量＝５０ｍｇ）投与したＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇ錠剤の薬物動態データを、統計分析の実施に先立ち３０ｍｇ用量に補正した。
【０６８７】
先の試験とは対照的に、血漿テトラベナジン濃度を定量化できたが、これは、新しい生物学的分析アッセイの検出限界（ＬＯＱ）が低下していることによる。テトラベナジン、α−ＤＨＴＢＺおよびβ−ＤＨＴＢＺについての平均の血漿濃度−時間プロットを図７〜９に示す。３０ｍｇへの用量補正後の各分析物についての平均薬物動態パラメーターおよび要約統計量を表４および５に示す。本報告に示す全てのデータおよびプロットは、用量補正した結果に基づいた。
【０６８８】
テトラベナジン
３０ｍｇＭＲ錠剤は、１日２回投与した即時放出（ＩＲ）Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇと比較して、より広い血漿濃度−時間プロファイルを示した（図７）。ＭＲ錠剤について観察された濃度の低下は、サンプリング時間を通して非常に遅く連続的であり、２４時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態をもたらした。投与後２４時間時点での濃度は、ＭＲ錠剤の投与後の方が、ＩＲ錠剤について観察された濃度より高かった。
【０６８９】
３０ｍｇへの用量補正後の平均薬物動態パラメーターおよび要約統計量を表４に示す。
【０６９０】
３０ｍｇＭＲ錠剤を単回経口投与した結果、テトラベナジンの平均Ｃｍａｘは０．２２±０．１８ｎｇ／ｍＬとなった。ＭＲ錠剤由来のテトラベナジンについてのＴｍａｘ中央値（３．０時間）は、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）についての値（Ｔｍａｘ中央値＝１．０時間）より有意に長かった。非コンパートメント解析に基づけば、テトラベナジンの平均の見かけの半減期は、ＭＲ錠剤については１０．９８±４．７６時間であり、この値は、ＩＲ錠剤から観察された半減期の６．４７±６．６５時間より有意に長く（ｐ＜０．０００１）、このことから、ＭＲ錠剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
【０６９１】
３０ｍｇＭＲ錠剤は、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）と比較して、テトラベナジンについて、より低いＣｍａｘを示した。テトラベナジンについての平均Ｃｍａｘは、ＩＲ錠剤と比較すると、ＭＲ錠剤については約２０％低かった（比率＝８０．０６％）。ＭＲ錠剤とＩＲ錠剤との間では、類似した平均ＡＵＣ０〜ｔが観察され、比率は９８．７１％であった。
【０６９２】
【表４６】
2013501810.tif 000056
【０６９３】
α−ジヒドロテトラベナジン（α−ＤＨＴＢＺ）
α−ＤＨＴＢＺの血漿濃度は、３０ｍｇＭＲ錠剤の投与後急速に現れ、上昇して、Ｔｍａｘ中央値の３．５時間時点でピーク濃度（平均Ｃｍａｘ＝２３．１０±９．８４ｎｇ／ｍＬ）に達した（図８および表４）。その後、７２時間の試料時間にわたり二相的に濃度は徐々に低下した。血中濃度が広く維持される状態は、ＭＲ錠剤の投与後２４時間にわたり持続したが、２４時間時点でのレベルは、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）について観察された値より低かった。非コンパートメント解析に基づけば、ＭＲ錠剤についての平均の見かけの半減期は１０．５９±４．８２時間であり、ＩＲ錠剤（９．００±４．４７時間）と有意差はなかった。ＭＲ錠剤についてのＴｍａｘ中央値は、ＩＲ錠剤について観察された値（Ｔｍａｘ中央値＝１．５時間）より有意に長かった。
【０６９４】
３０ｍｇＭＲ錠剤由来のα−ＤＨＴＢＺについてのＣｍａｘおよびＡＵＣの平均値は両方とも、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）と比較して低かった（表４および５）。
【０６９５】
平均Ｃｍａｘは、ＭＲ錠剤については約１４％低かった（比率＝８６．１３％）。平均のＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜∞は、ＭＲ錠剤についてＩＲ錠剤と比較すると、それぞれ約２４％（ＡＵＣ０〜ｔについての比率＝７３．９５％）および２０％小さかった（ＡＵＣ０〜∞についての比率＝７９．９３％）。
【０６９６】
【表４７】
2013501810.tif 000057
【０６９７】
β−ジヒドロテトラベナジン（β−ＤＨＴＢＺ）
β−ＤＨＴＢＺは、薬物投与後、血漿中にすぐに現れ、３０ｍｇＭＲ錠剤については、４．０時間（Ｔｍａｘ中央値）時点で平均Ｃｍａｘの１３．７８±１０．９９ｎｇ／ｍＬに達した。次いで、消失期中は、二相的に濃度が低下した。ＭＲ錠剤は、血中濃度が広く維持される状態を２４時間にわたり持続したが、２４時間時点でのレベルは、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）と比較して低かった（図８および表４）。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は８．０１±５．９１時間であり、ＩＲ（５．５６±４．３７時間）と有意差はなかった。
【０６９８】
ＭＲ錠剤についてのＴｍａｘ中央値（４．０時間）は、ＩＲ錠剤についての値（Ｔｍａｘ中央値＝１．５時間）より有意に長かった。
【０６９９】
３０ｍｇＭＲ錠剤由来のβ−ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよびＡＵＣの平均値は両方とも、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）と比較して小さかった（表５）。ＭＲ錠剤については、平均Ｃｍａｘは約２１％低かった（比率＝７９．０４％）。平均ＡＵＣは、ＩＲ錠剤と比較して、それぞれ約３５％小さかった（ＡＵＣ０〜ｔについての比率＝６５．２３％、ＡＵＣｏ〜∞についての比率＝６５．２６％）。
【０７００】
４名の被験者（被験者番号８、１６、１９、２５）は、試験集団に対し、β−ＤＨＴＢＺの血漿濃度が有意に高いことが見出された。しかし、彼らのデータは全体的な結果には影響せず、その理由は、この濃度値は両方の試験治療剤において一貫して高かったからである。
【０７０１】
代謝産物／親比
３０ｍｇＭＲ錠剤由来の代謝産物／親比はＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の該値より有意に低かった（表６）。
【０７０２】
【表４８】
2013501810.tif 000058
【０７０３】
Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）について観察されたα−ＤＨＴＢＺ／テトラベナジン比およびβ−ＤＨＴＢＺ／テトラベナジン比は、３０ｍｇＭＲ錠剤と比較して、それぞれおよそ２倍および１．２倍大きかった。Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）も３０ｍｇＭＲ錠剤より有意に大きいα−ＤＨＴＢＺ／β−ＤＨＴＢＺ比を示した（ｐ＝０．００１８）。
【０７０４】
テトラベナジン３０ｍｇＭＲ錠剤は、１日１回用のテトラベナジン調整／延長放出製剤の特徴を示した：より遅い吸収速度、より長いＴｍａｘ、より長いｔ１／２、および、２４時間にわたり血中濃度が広く維持される状態の持続。３０ｍｇに用量を補正したデータに基づけば、ＭＲ錠剤を投与すると、１日２回投与したＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）２５ｍｇ錠剤と比較して、テトラベナジンについて、より低いＣｍａｘ（比率約８０％）および類似のＡＵＣ（比率約９８％）がもたらされた。しかし、ＩＲの投与後観察された値と比較して、α−およびβ−ＤＨＴＢＺについてのＣｍａｘおよびＡＵＣ値は両方とも有意に低かった（Ｃｍａｘ比は約８０％、ＡＵＣ比は約７０％）。
【０７０５】
本明細書中で参照または言及される全ての特許および刊行物は、本発明が属する当業者の技能レベルを示すものであって、参照される各当該特許または刊行物は、当該特許または刊行物が参照によりその全体が個々に組み込まれ、または、本明細書中にその全体が記載されている場合と同程度に、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。出願人らは、引用される任意の当該特許または刊行物に由来するありとあらゆる素材および情報を本明細書に物理的に組み込む権利を有する。
【０７０６】
本明細書に記載する特定の方法および組成物は、好ましい実施形態を代表するものであり例示的なものであって、本発明の範囲に対する制限として意図したものではない。他の目的、態様および実施形態は、本明細書を検討すれば当業者には想起されると思われるので、特許請求の範囲により定義されるとおり、本発明の精神内に包含される。当業者には、本明細書中で開示する本発明に対し、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、多様な代用および改変を行なってもよいことは容易に明らかとなろう。本明細書に例証的に記載する本発明は、不可欠なものとして本明細書中で具体的に開示されない任意の１つもしくは複数の要素、または１つもしくは複数の制限なしに、適切に実行してもよい。本明細書に例証的に記載する方法およびプロセスは、異なる順序のステップで適切に実行してもよく、本明細書中または特許請求の範囲中で示すステップの順序に必ずしも限定されない。本明細書中および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によりそうでないことが明確に述べられていない限り、複数への言及を包含する。したがって、例えば、「抗体（ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」に言及した場合は、複数の（例えば、複数の抗体の溶液または一連の抗体調製物）当該抗体を包含する、など。いかなる場合においても、本特許を、本明細書中で具体的に開示される具体例または実施形態または方法に限定されるものと解釈してはならない。いかなる場合においても、本特許を、任意の審査官または特許商標庁の任意の他の職員もしくは従業員により為される任意の意見により限定されるものと解釈してはならないが、但し、そのような意見が、具体的に、且つ、要件または条件を伴わずに、出願人らにより回答文書中で明示的に採用される場合を除く。
【０７０７】
これまで用いてきた用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示し記載する特徴の一切の等価物またはその一部を除外する意図はなく、特許請求したとおりの本発明の範囲内で多様な改変が可能であることは認識している。したがって、好ましい実施形態および任意選択的な特徴により本発明を具体的に開示してきたが、本明細書中で開示される概念の改変形および変形を当業者は用いてもよく、そのような改変形および変形は、添付の特許請求の範囲および本発明の記載内容により定義されるとおり、本発明の範囲内にあると見なされることは理解されよう。
【０７０８】
本明細書では、本発明を広範且つ全般的に記載してきた。一般的な開示内に属する、より狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本発明の一部を形成する。このことは、該属から任意の対象を除く条件または否定的限定を伴う本発明の一般的な記載を包含し、削除された素材が本明細書中で具体的に列挙されているか否かを問わない。
【０７０９】
他の実施形態は、以下の請求項に記載する。加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群について記載されている場合、当業者であれば、本発明はそれにより当該マーカッシュ群の任意の個々の構成成分または複数の構成成分の下位群についても記載されているものであることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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