(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：（Ｉ）、（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。化合物およびその組成物は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するために有用である。提供する化合物、組成物、および方法は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のために特に有用である。本発明の別の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物のニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。2013534524.tif 000695
2013534524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【化５７３】
2013534524.tif 000619
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項２】
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ３が、Ｈである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＶＩＩの化合物もしくは式ＶＩＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物
【化５７４】
2013534524.tif 000620
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項５】
式ＶＩＩの化合物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、３または４である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ４が、独立に、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成し得る、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−または構造
【化５７５】
2013534524.tif 000621
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−（ＣＨ２）３−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸが存在しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、存在しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化５７６】
2013534524.tif 000622
【化５７７】
2013534524.tif 000623
から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈまたは、
【化５７８】
2013534524.tif 000624
である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基が、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ６が、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから独立に選択され、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ６が、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒが、
【化５７９】
2013534524.tif 000625
【化５８０】
2013534524.tif 000626
【化５８１】
2013534524.tif 000627
【化５８２】
2013534524.tif 000628
【化５８３】
2013534524.tif 000629
【化５８４】
2013534524.tif 000630
【化５８５】
2013534524.tif 000631
【化５８６】
2013534524.tif 000632
【化５８７】
2013534524.tif 000633
【化５８８】
2013534524.tif 000634
【化５８９】
2013534524.tif 000635
【化５９０】
2013534524.tif 000636
である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、
【化５９１】
2013534524.tif 000637
である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルが、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応じて置換されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、
【化５９２】
2013534524.tif 000638
【化５９３】
2013534524.tif 000639
【化５９４】
2013534524.tif 000640
【化５９５】
2013534524.tif 000641
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、
【化５９６】
2013534524.tif 000642
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
【化５９７】
2013534524.tif 000643
【化５９８】
2013534524.tif 000644
【化５９９】
2013534524.tif 000645
【化６００】
2013534524.tif 000646
【化６０１】
2013534524.tif 000647
【化６０２】
2013534524.tif 000648
【化６０３】
2013534524.tif 000649
【化６０４】
2013534524.tif 000650
【化６０５】
2013534524.tif 000651
【化６０６】
2013534524.tif 000652
【化６０７】
2013534524.tif 000653
【化６０８】
2013534524.tif 000654
【化６０９】
2013534524.tif 000655
【化６１０】
2013534524.tif 000656
【化６１１】
2013534524.tif 000657
【化６１２】
2013534524.tif 000658
【化６１３】
2013534524.tif 000659
【化６１４】
2013534524.tif 000660
【化６１５】
2013534524.tif 000661
【化６１６】
2013534524.tif 000662
【化６１７】
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【化６１８】
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【化６１９】
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【化６２０】
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【化６２１】
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【化６２２】
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【化６２３】
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【化６２４】
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【化６２５】
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【化６２６】
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【化６２７】
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【化６２８】
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【化６２９】
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【化６３０】
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【化６３１】
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【化６３２】
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【化６３３】
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【化６３４】
2013534524.tif 000680
【化６３５】
2013534524.tif 000681
【化６３６】
2013534524.tif 000682
【化６３７】
2013534524.tif 000683
【化６３８】
2013534524.tif 000684
【化６３９】
2013534524.tif 000685
【化６４０】
2013534524.tif 000686
【化６４１】
2013534524.tif 000687
【化６４２】
2013534524.tif 000688
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
【化６４３】
2013534524.tif 000689
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例２５８〜４１２のいずれか１つに記載の化合物である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項３２】
式ＩＸの化合物、
【化６４４】
2013534524.tif 000690
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０またはＡＬＸ−０１７１、これらの混合物から選択される少なくとも１種の他の治療剤をさらに含む、請求項３２または請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
哺乳動物に治療有効量の式ＩＸの化合物、
【化６４５】
2013534524.tif 000691
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項３６】
哺乳動物に治療有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法。
【請求項３７】
前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式ＩＸの化合物、
【化６４６】
2013534524.tif 000692
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項４０】
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
【請求項４１】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項３９または請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
薬物療法において使用するための、式ＩＸの化合物、
【化６４７】
2013534524.tif 000693
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項４３】
薬物療法において使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物。
【請求項４４】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための医薬の製造のための、式ＩＸの化合物、
【化６４８】
2013534524.tif 000694
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【請求項４６】
ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための医薬を製造するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項４７】
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０およびＡＬＸ−０１７１またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項４５または請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本特許出願は、２０１０年６月２４日に出願された米国特許出願第６１／３５８１２２号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は全般的に、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）が含まれる。殆ど全ての小児は、２才の誕生日までにＨＲＳＶに感染している。ＨＲＳＶは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの０．５％から２％は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成人、または免疫抑制されている人はまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する高い危険性を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染症を予防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染症を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。したがって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
【０００４】
特定のラセミ体であるフェニル（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン化合物は、Ａｓｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（１０１Ｎ．Ｃｈｅｓｔｎｅｔ  Ｓｔ．、Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、ＮＣ２７１０１）によって販売されているが、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置するためのこれらの化合物の有用性は開示されてこなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のための方法および化合物を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【０００７】
【化１】
2013534524.tif 000003
【０００８】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的（ｏｂｌｉｇａｔｅ）カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］。
【０００９】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしく式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、
ａ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するのに有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性決定、および試験のための新規方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（例示的実施形態の詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造および式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそれら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に含まれ得る。
【００２１】
一実施形態において、式Ｉａもしくは式ＩＩａによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【００２２】
【化２】
2013534524.tif 000004
【００２３】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されている］。
【００２４】
式ＩａまたはＩＩａの一実施形態において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＯＨである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。
【００２５】
一実施形態において、式ＩＩＩもしくは式ＩＶによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【００２６】
【化３】
2013534524.tif 000005
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３または４であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されている］。
【００２８】
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表される。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００２９】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００３０】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３１】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３２】
式ＩＩＩまたはＩＶの一実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表される。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）４−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＯＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２ＳＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００３３】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００３４】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３５】
式ＩＩＩまたはＩＶの別の実施形態において、化合物は、式ＩＶによって表され、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）３−であり、各Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ４は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｖもしくは式ＶＩによって表される式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、
【００３７】
【化４】
2013534524.tif 000006
【００３８】
【化５】
2013534524.tif 000007
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
各ｐは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａまたはＯＲａで必要に応じて置換されている］。
【００４０】
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式Ｖによって表される。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。
【００４１】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００４２】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式Ｖによって表され、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＨである。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。この実施形態の別の態様において、
【００４３】
【化６】
2013534524.tif 000008
【００４４】
は、
【００４５】
【化７】
2013534524.tif 000009
【００４６】
である。
【００４７】
式ＶまたはＶＩの一実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表される。この実施形態の別の態様において、Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｏ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ−である。この実施形態の別の態様において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００４８】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００４９】
式ＶまたはＶＩの別の実施形態において、化合物は、式ＶＩによって表され、Ａは、−Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｒ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ４は、ＣＨ３であり、残りのＲ４は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、少なくとも１つのＲ６は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ２は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、各Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様において、１つのＲ９は、Ｈであり、他のＲ９は、メチルである。
【００５０】
式Ｉ〜ＶＩの化合物の別の実施形態において、各Ｒ７またはＲ８は、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８は、Ｈ、ＯＲ１１、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７およびＲ８は各々、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、シクロプロピルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の一態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々ＣＨ３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、Ｈであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ハロゲンであり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３である。この実施形態の一態様において、Ｒ７またはＲ８の１つは、ＯＲ１１であり、Ｒ７またはＲ８の他方は、ＣＨ３である。
【００５１】
別の実施形態において、式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩによって表される式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する。
【００５２】
【化８】
2013534524.tif 000010
【００５３】
別の実施形態において、式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩＩａによって表される式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する。
【００５４】
【化９】
2013534524.tif 000011
【００５５】
別の実施形態において、式ＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩｂによって表される式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する。
【００５６】
【化１０】
2013534524.tif 000012
【００５７】
別の実施形態において、式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩＩｃによって表される式Ｉまたは式ＩＩの化合物を提供する。
【００５８】
【化１１】
2013534524.tif 000013
【００５９】
別の実施形態において、式ＩＸの化合物、
【００６０】
【化１２】
2013534524.tif 000014
【００６１】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する
［式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている］が、ただし、化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンではない。
【００６２】
基、置換基、および範囲について下記で一覧表示した特定の意味および値は、例示のためのみであり、他の定義した意味および値、または基および置換基について定義した範囲内の他の意味および値を除外しない。下記で一覧表示した特定の値は、式Ｉ〜ＩＸの化合物についての特定の意味および値である。一般式への言及は、その式についての下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）の全てを含むことを理解すべきである。したがって、式ＶＩＩへの言及は、特に明記しない限り、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃを含み、式Ｉ〜ＩＸへの言及は、特に明記しない限り、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃおよびＩＸを含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物を含む。
【００６５】
Ｒ２についての特定の意味は、Ｈである。
【００６６】
Ｒ３についての特定の意味は、Ｈである。
【００６７】
Ｙについての特定の意味は、ＣＲ７である。
【００６８】
Ｒ７についての特定の意味は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【００６９】
Ｒ７についての別の特定の意味は、Ｈ、フルオロ、メチルまたはエチルである。
【００７０】
Ｒ７についての別の特定の意味は、メチルである。
【００７１】
ｎについての特定の値は、３または４である。
【００７２】
化合物の特定の群は、Ｒ４が、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成し得る化合物である。
【００７３】
化合物の特定の群は、１つのＲ４基が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、残りのＲ４基が、Ｈである化合物である。
【００７４】
Ｒ４についての別の特定の意味は、Ｈである。
【００７５】
Ａについての特定の意味は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−または構造
【００７６】
【化１３】
2013534524.tif 000015
【００７７】
である。
【００７８】
Ａについての別の特定の意味は、−（ＣＨ２）３−である。
【００７９】
Ｘについての特定の意味は、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＲ１３（ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ）−であるか、またはＸは存在しない。
【００８０】
Ｘについての別の特定の意味は、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）−であるか、またはＸは存在しない。
【００８１】
化合物の特定の群は、Ｘが存在しない化合物である。
【００８２】
Ｒ１についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８がメチルまたはエチルであるとき、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない。
【００８３】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１は、ＯＨでもＣＦ３でもない。
【００８４】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【００８５】
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１の任意のＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【００８６】
Ｒ１についての別の特定の意味は、ＨまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルである。
【００８７】
Ｒ１についての別の特定の意味は、
【００８８】
【化１４】
2013534524.tif 000016
【００８９】
【化１５】
2013534524.tif 000017
【００９０】
である。
【００９１】
Ｒ１についての別の特定の意味は、
【００９２】
【化１６】
2013534524.tif 000018
【００９３】
【化１７】
2013534524.tif 000019
【００９４】
である。
【００９５】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチルまたは、
【００９６】
【化１８】
2013534524.tif 000020
【００９７】
である。
【００９８】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈ、メチル、モルホリニル、ピペラジニルまたはＮ−メチルピペラジニルである。
【００９９】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたは、
【０１００】
【化１９】
2013534524.tif 000021
【０１０１】
である。
【０１０２】
Ｒ１についての別の特定の意味は、Ｈまたはモルホリニルである。
【０１０３】
Ａｒについての特定の意味は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
【０１０４】
Ａｒについての別の特定の意味は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１０５】
Ｒ６についての特定の意味は、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＮ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１０６】
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンである。
【０１０７】
Ｒ６についての別の特定の意味は、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１またはハロゲンである。
【０１０８】
Ａｒについての特定の意味は、
【０１０９】
【化２０】
2013534524.tif 000022
【０１１０】
【化２１】
2013534524.tif 000023
【０１１１】
【化２２】
2013534524.tif 000024
【０１１２】
【化２３】
2013534524.tif 000025
【０１１３】
【化２４】
2013534524.tif 000026
【０１１４】
【化２５】
2013534524.tif 000027
【０１１５】
【化２６】
2013534524.tif 000028
【０１１６】
【化２７】
2013534524.tif 000029
【０１１７】
【化２８】
2013534524.tif 000030
【０１１８】
【化２９】
2013534524.tif 000031
【０１１９】
【化３０】
2013534524.tif 000032
【０１２０】
【化３１】
2013534524.tif 000033
【０１２１】
である。
【０１２２】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２３】
【化３２】
2013534524.tif 000034
【０１２４】
である。
【０１２５】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２６】
【化３３】
2013534524.tif 000035
【０１２７】
である。
【０１２８】
Ａｒについての別の特定の意味は、
【０１２９】
【化３４】
2013534524.tif 000036
【０１３０】
である。
【０１３１】
Ｒ８についての特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ１がＯＨまたはＣＦ３であるとき、Ｒ８は、メチルでもエチルでもない。
【０１３２】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されているが、ただし、Ｒ８は、メチルでもエチルでもない。
【０１３３】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３４】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ８の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３５】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３６】
Ｒ８についての別の特定の意味は、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応じて置換されている。
【０１３７】
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１３８】
Ｒ８についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１４０】
【化３５】
2013534524.tif 000037
【０１４１】
【化３６】
2013534524.tif 000038
【０１４２】
【化３７】
2013534524.tif 000039
【０１４３】
【化３８】
2013534524.tif 000040
【０１４４】
である。
【０１４５】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１４６】
【化３９】
2013534524.tif 000041
【０１４７】
【化４０】
2013534524.tif 000042
【０１４８】
【化４１】
2013534524.tif 000043
【０１４９】
【化４２】
2013534524.tif 000044
【０１５０】
である。
【０１５１】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５２】
【化４３】
2013534524.tif 000045
【０１５３】
である。
【０１５４】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５５】
【化４４】
2013534524.tif 000046
【０１５６】
である。
【０１５７】
Ｒ８についての別の特定の意味は、
【０１５８】
【化４５】
2013534524.tif 000047
【０１５９】
である。
【０１６０】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
（２−フルオロフェニル）（２−（５−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
４−フルオロ−３−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；または
（２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンを含まない。
【０１６１】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物、
【０１６２】
【化４６】
2013534524.tif 000048
【０１６３】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供し、
式中、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−であり、前記−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−の任意の１つのＣ（Ｒ４）２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨまたはＮＲａで必要に応じて置き換えられていてもよく、
ｎは、３、４、５または６であり、
各ｐは、１または２であり、
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されており、
Ｘは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の４つのＲ４は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよく、
同じ炭素原子上の２つのＲ４は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよく、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基を形成してもよく、ｍは、１または２であり、
前記Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルであり、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルは、１つまたは複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ１１またはＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が両方結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられ得、
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、１つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
【０１６４】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０１６６】
別の実施形態において、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０１６７】
別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
【０１７０】
別の実施形態において、
ａ）式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０１７１】
別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式ＩＸの化合物（ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式ＩＸの化合物）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくはエステルの使用を提供する。
【０１７２】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ４が、一緒になったときに、２つのＲ４が結合している２個の炭素の間に二重結合を形成してもよく、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１７３】
【化４７】
2013534524.tif 000049
【０１７４】
である。
【０１７５】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の４つのＲ４が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているＣ６アリール環を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１７６】
【化４８】
2013534524.tif 000050
【０１７７】
である。
【０１７８】
式Ｉ〜ＩＸの化合物のいくつかの実施形態は、同じ炭素原子上の２つのＲ４が、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１７９】
【化４９】
2013534524.tif 000051
【０１８０】
である。
【０１８１】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の２つのＲ６が、一緒になったときに、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成してもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１８２】
【化５０】
2013534524.tif 000052
【０１８３】
である。
【０１８４】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６が、Ｒ３と一緒になったときに、結合または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−基（ｍは、１または２である）を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１８５】
【化５１】
2013534524.tif 000053
【０１８６】
である。
【０１８７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物のいくつかの実施形態は、Ａｒの絶対的カルボニル基に隣接する任意のＲ６が、Ｒ２と一緒になったときに、結合を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、
【０１８８】
【化５２】
2013534524.tif 000054
【０１８９】
である。
【０１９０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【０１９１】
【化５３】
2013534524.tif 000055
【０１９２】
【化５４】
2013534524.tif 000056
【０１９３】
【化５５】
2013534524.tif 000057
【０１９４】
【化５６】
2013534524.tif 000058
【０１９５】
【化５７】
2013534524.tif 000059
【０１９６】
【化５８】
2013534524.tif 000060
【０１９７】
【化５９】
2013534524.tif 000061
【０１９８】
【化６０】
2013534524.tif 000062
【０１９９】
【化６１】
2013534524.tif 000063
【０２００】
【化６２】
2013534524.tif 000064
【０２０１】
【化６３】
2013534524.tif 000065
【０２０２】
【化６４】
2013534524.tif 000066
【０２０３】
【化６５】
2013534524.tif 000067
【０２０４】
【化６６】
2013534524.tif 000068
【０２０５】
【化６７】
2013534524.tif 000069
【０２０６】
【化６８】
2013534524.tif 000070
【０２０７】
【化６９】
2013534524.tif 000071
【０２０８】
【化７０】
2013534524.tif 000072
【０２０９】
【化７１】
2013534524.tif 000073
【０２１０】
【化７２】
2013534524.tif 000074
【０２１１】
【化７３】
2013534524.tif 000075
【０２１２】
【化７４】
2013534524.tif 000076
【０２１３】
【化７５】
2013534524.tif 000077
【０２１４】
【化７６】
2013534524.tif 000078
【０２１５】
【化７７】
2013534524.tif 000079
【０２１６】
【化７８】
2013534524.tif 000080
【０２１７】
【化７９】
2013534524.tif 000081
【０２１８】
【化８０】
2013534524.tif 000082
【０２１９】
【化８１】
2013534524.tif 000083
【０２２０】
【化８２】
2013534524.tif 000084
【０２２１】
【化８３】
2013534524.tif 000085
【０２２２】
【化８４】
2013534524.tif 000086
【０２２３】
【化８５】
2013534524.tif 000087
【０２２４】
【化８６】
2013534524.tif 000088
【０２２５】
【化８７】
2013534524.tif 000089
【０２２６】
【化８８】
2013534524.tif 000090
【０２２７】
【化８９】
2013534524.tif 000091
【０２２８】
【化９０】
2013534524.tif 000092
【０２２９】
【化９１】
2013534524.tif 000093
【０２３０】
【化９２】
2013534524.tif 000094
【０２３１】
【化９３】
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【０２３２】
【化９４】
2013534524.tif 000096
【０２３３】
【化９５】
2013534524.tif 000097
【０２３４】
【化９６】
2013534524.tif 000098
【０２３５】
【化９７】
2013534524.tif 000099
【０２３６】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２３７】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２３８】
【化９８】
2013534524.tif 000100
【０２３９】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４０】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２４１】
【化９９】
2013534524.tif 000101
【０２４２】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４３】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、実施例２５８〜４１２の任意の１つに記載されている化合物、およびその塩から選択される。
【０２４４】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、
【０２４５】
【化１００】
2013534524.tif 000102
【０２４６】
【化１０１】
2013534524.tif 000103
【０２４７】
【化１０２】
2013534524.tif 000104
【０２４８】
ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０２４９】
定義
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。
【０２５０】
商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商品名を有する製品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを意図する。
【０２５１】
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」とは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その式の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を意味する。
【０２５２】
「アルキル」とは、直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【０２５３】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上で定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる。
【０２５４】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている上で定義したとおりのアルキル基である。ハロアルキル基のアルキルの部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【０２５５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【０２５６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【０２５７】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）を有する、飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【０２５８】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、およびアルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
【０２５９】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。
【０２６０】
「アミノ」は一般に、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニア誘導体（各「Ｘ」は、独立に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）と考えることができる窒素基を意味する。窒素の混成は、概ねｓｐ３である。アミノの非限定的なタイプには、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アミノ基の非限定的な例には、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが含まれる。置換アルキルアミノは一般に、本明細書に定義されている少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義したとおりのアルキルアミノ基を意味する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが含まれる。
【０２６１】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。
【０２６２】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０２６３】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルケニル基を意味する。アリールアルケニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０２６４】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキニル基を意味する。アリールアルキニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０２６５】
「置換（されている）」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」に関して、他に示さない限り、１個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が含まれ、各Ｘは、独立に、ハロゲンであるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他に示さない限り、「置換（されている）」という用語が、置換することができる２つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。
【０２６６】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与されたとき、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝化学反応（複数可）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせる任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在的形態である。
【０２６７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な医薬組成物へ製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式Ｉ〜ＶＩの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。
【０２６８】
「ヘテロアルキル」とは、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０２６９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定のためではなく例示として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらの複素環を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示されている置換基のいずれか（カルボニル基を含めた）で置換されている複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
【０２７０】
【化１０３】
2013534524.tif 000105
【０２７１】
である。
【０２７２】
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【０２７３】
【化１０４】
2013534524.tif 000106
【０２７４】
が含まれる。
【０２７５】
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位において結合している。またより典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。
【０２７６】
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位において結合している。またより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【０２７７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を意味する。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロシクリル」の部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含めて、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキルの部分は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例には、限定のためではなく例示として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素含有複素環（チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、６員の硫黄、酸素、および／または窒素含有複素環（ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が含まれる。
【０２７８】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子、またｓｐ２炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）を意味する。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２７９】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子、またｓｐ炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリルの部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２８０】
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されている芳香環の全てが含まれる。
【０２８１】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する、飽和環（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている９個もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン（ｄｅｃａｌｉｎｅ）が含まれる。
【０２８２】
「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を意味する。単環式シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている９個もしくは１０個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが含まれる。
【０２８３】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１つが、本明細書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【０２８４】
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子に結合し得る）が、本明細書に定義されているアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているヘテロアルキルを意味する。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合しても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよいが、ただし、このように得られたアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定的な部分を実現する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書において定義または例示されている置換基のいずれかによってさらに置換されてもよい。
【０２８５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書に定義されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが含まれる。
【０２８６】
「必要に応じて置換されている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分（例えば、必要に応じて置換されているアリール基）に関して、全ての置換基が水素である部分か、または部分の水素の１つもしくは複数が置換基（「置換されている」の定義下で一覧表示されているものもしくは他で示されているものなど）で置き換えられていてもよい部分を意味する。
【０２８７】
「必要に応じて置き換えられている」という用語は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の特定の部分に関して（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのメチレン基の１つまたは複数が、０、１、２、またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）によって置き換えられていてもよいことを意味する。
【０２８８】
式Ｉ〜ＩＸの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい。この状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。このような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性（分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐなど）、適用特性（意図する標的に対する活性など）、および実用的特性（合成の容易さなど）が含まれる。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、反復置換基はそれら自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回列挙し得る。
【０２８９】
「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関して、上記部分の最初の炭素原子と上記部分における最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を意味する。したがって、限定のためではなく例示として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子と考えられる。
【０２９０】
他に特定しない限り、式Ｉ〜ＩＸの化合物の炭素原子は、原子価４を有することを意図する。炭素原子が、原子価４を生じさせるのに十分な数の結合可変部分を有していないいくつかの化学構造の表示において、原子価４をもたらすのに必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定すべきである。例えば、
【０２９１】
【化１０５】
2013534524.tif 000107
【０２９２】
は、
【０２９３】
【化１０６】
2013534524.tif 000108
【０２９４】
と同じ意味を有する。
【０２９５】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年）を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成および分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応性以外の他の物理的特性（通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性（疎水性）、および他の特性など）を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【０２９６】
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性（細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など）をインビトロおよびインビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させることであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、またはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後このように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要でないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
【０２９７】
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によって、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。例えば、本発明の任意のホスフェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が含まれる。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含み得る。
【０２９８】
式Ｉ〜ＩＸの範囲内の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑似多形は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
【０２９９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多形）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多形）に起因し得る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差異（パッキング疑似多形）によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキングの差異（配座疑似多形）によって存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。
【０３００】
式Ｉ〜ＩＸの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが２ナノメートル以下であるとき、この定義が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じさせてもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０３０１】
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、状況によって指示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む）。
【０３０２】
「処置する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１つもしくは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、処置する行為を意味し、「処置する」は、直前で定義した通りである。
【０３０３】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あるいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とされる、本明細書に記載されている組成物中に存在する式Ｉ〜ＩＸの化合物の量である。正確な量は、多数の要因、例えば、式Ｉ〜ＩＸの特定の化合物、組成物の特性の活性、用いられる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべきこと（病態の重症度、患者の協力など）などに依存しており、当業者によって、および本明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。
【０３０４】
「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。
【０３０５】
「高張食塩水」という用語は、０．９％超（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。例えば、３％高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。
【０３０６】
本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はまた、生理学的に許容されるその塩への言及を含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＲ４＋（Ｒは、本明細書において定義する）などの適当な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適切なカチオン（Ｎａ＋およびＮＲ４＋）と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。
【０３０７】
治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において有用であり得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来していてもいなくても、本発明の範囲内である。
【０３０８】
本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本発明の化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含むことを理解すべきである。
【０３０９】
式Ｉ〜ＩＸによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めた）のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基によって形成されたジアステレオマー塩を分離し、続いて光学活性な物質へとまた変換し戻すなどの周知の技術によってそれらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。殆どの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応によって合成される。
【０３１０】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができる分子を意味する。
【０３１１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【０３１２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。
【０３１３】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。本発明のエナンチオマーの非限定的な例は、下記に示す式Ｉ〜ＶＩにおいて表され、キラリティーの１つの位置をアスタリスクでマークする。
【０３１４】
【化１０７】
2013534524.tif 000109
【０３１５】
【化１０８】
2013534524.tif 000110
【０３１６】
【化１０９】
2013534524.tif 000111
【０３１７】
アスタリスクの位置におけるキラリティーは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の特徴である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも６０％単一のエナンチオマーである。好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも７０％単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも８０％単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも９０％単一のエナンチオマー、最も好ましくは少なくとも９５％単一のエナンチオマーである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における好ましい立体配置は、（Ｓ）立体配置である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における立体配置は、（Ｒ）立体配置である。
【０３１８】
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の向き（ｓｉｇｎ  ｏｆ  ｒｏｔａｔｉｏｎ）を指定するために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であり、一方、Ｒ、（＋）、またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、これは光学活性を欠く。
【０３１９】
式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んでいる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１５Ｎが含まれる。
【０３２０】
本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）で１個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線
【０３２１】
【化１１０−１】
2013534524.tif 000112
【０３２２】
は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。
【０３２３】
本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。１つのみの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系にて存在することができ、全てのそれらの可能な互変異性形態は本発明の範囲内である。式Ｉ〜ＩＸの化合物における互変異性の非限定的な例を、互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして下に示す。
【０３２４】
【化１１０−２】
2013534524.tif 000113
【０３２５】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通常約７〜１０である。
【０３２６】
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えることが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書において考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも１種の活性成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなくてはならない。
【０３２７】
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えられてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分と１種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０３２８】
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など）として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
【０３２９】
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態（粉末または顆粒など）の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
【０３３０】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗ刻みで０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を含めた）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
【０３３１】
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびこれらの混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
【０３３２】
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳化剤（別にエマルジェントとしても公知である）を含み得る一方、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましくは安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
【０３３３】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３３４】
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有する、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知である）を使用してもよいが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂質（白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
【０３３５】
本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０３３６】
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は水または油媒体（落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合される。
【０３３７】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有する。このような添加剤には、懸濁化剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散化剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）など）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、１種または複数種の保存剤（エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香味剤、ならびに１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【０３３８】
油懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）に、または鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有し得る。甘味剤（上に記載したものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を加えることによって保存され得る。
【０３３９】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
【０３４０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ油もしくはラッカセイ油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、ならびにこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
【０３４１】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤など）の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤（１，３−ブタン−ジオール中の溶液剤など）であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注射剤の調製において使用し得る。
【０３４２】
担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０３４３】
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のための水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３４４】
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性なベース（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【０３４５】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として与えられ得る。
【０３４６】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤（下記のようなニューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物など）と共に送達されてもよい。
【０３４７】
別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および潜在的に関連する細気管支炎の処置に適した、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に許容される塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの空気動力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、噴霧器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用したエアゾール送達のために製剤される。
【０３４８】
噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または同等の噴霧器（アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めた）が含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット噴霧器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。
【０３４９】
好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の製剤を必要とされるＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロゾル化した粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有するべきでない。エアゾールが５μｍ超のＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き続いて吐き出される。
【０３５０】
本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニューモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な式Ｉ〜ＩＸの化合物の治療的に効果的な用量を、ニューモウイルス亜科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはならない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式、振動多孔板、または超音波噴霧器との組合せは、噴霧器に応じて、式Ｉ〜ＩＸの化合物の投与した用量の、気道への少なくとも約２０％から約９０％まで、典型的には約７０％の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約３０％〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０％〜約９０％が送達される。
【０３５１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物の微粒子が効果的に送達される。ＤＰＩによる送達のために、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、添加剤を式Ｉ〜ＩＸの化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを添加剤として使用することによって、添加剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬物粒子の分散を助ける。
【０３５２】
当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクターまたは他の適切な方法（定量吸入器および乾燥粉末吸入器内のエアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第６０１章において特に引用されているものなど）。
【０３５３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ５，７４０，７９４；ＵＳ５７７５３２０；ＵＳ５，７８５，０４９；ＵＳ３，９０６，９５０；ＵＳ４，０１３，０７５；ＵＳ４，０６９，８１９；ＵＳ４，９９５，３８５；ＵＳ５，５２２，３８５；ＵＳ４，６６８，２１８；ＵＳ４，６６７，６６８；ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ５，３８８，５７２に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、２つの主要な設計がある。１つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第２の設計は、各々の個々の用量が別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな添加剤粒子（ラクトースなどであるが、これに限定されない）との共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を必要とすることが多い。薬物の粉末が、（装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによって）吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、添加剤−薬物凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１μｍ〜約５μｍの範囲である。
【０３５４】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、ＵＳ５，２６１，５３８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、式Ｉ〜ＩＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１〜５μｍの範囲である。
【０３５５】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
【０３５６】
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。
【０３５７】
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの１日用量もしくは１日の単位部分用量、またはその適当な画分を含有するものである。
【０３５８】
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０３５９】
本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
【０３６０】
獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０３６１】
本発明の化合物を使用して、活性成分として１種または複数種の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供し、ここで、活性成分の放出は制御および調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善する。
【０３６２】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（より低い用量で）または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活性成分の有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想することができる。例えば、およそ７０ｋｇの体重の成人のヒトについての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単一または複数回用量の形態をとり得る。
【０３６３】
投与経路
１種または複数種の本発明の化合物（本明細書で活性成分と称する）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
【０３６４】
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４としてもまた公知である）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１およびこれらの混合物である。
【０３６５】
ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまたは直接の吸入によって投与される。例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる、ウイルス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されないが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。
【０３６６】
１９５０年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は、それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一貫して有効な治療であり続けている（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１  Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら、経口でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用（体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用など）と関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用に対する解決法は、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０３６７】
抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（このテキストにおいてＡＩＳＴＭと称する）、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、もしくはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によってＮＦκＢを遮断する）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲもしくはＳｙｋを遮断する）を適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内経路（抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路である）を標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．  Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による概説を参照されたい）。これらの非限定的なさらなる治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ  １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ  ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。
【０３６８】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなど）と式Ｉ〜ＩＸの化合物とを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
【０３６９】
吸入用のβ２−アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤（ホルモテロールまたはサルメテロールなど）とＩＣＳとを組合せたものをまた使用して、気管支収縮および炎症の両方を処置する（各々、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜ＩＸの化合物と共にこれらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストの組合せを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。
【０３７０】
肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせるさらなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してきたムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプのもの）のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（Ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる。
【０３７１】
式Ｉ〜ＩＸの化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉ〜ＩＸの化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
【０３７２】
霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期間の浄化を改善する（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６６頁）。式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式Ｉ〜ＩＸの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好ましい態様において、霧状にされた約３％高張食塩水を使用する。
【０３７３】
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と１種または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは２回以上の投与で投与され得る。
【０３７４】
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在するように、本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投与することを意味する。
【０３７５】
共投与は、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。代わりに、１種または複数種の他の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
【０３７６】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計より大きい。活性成分が、（１）一緒に製剤にされ（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、合わせた製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、（２）別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される場合か、または（３）ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の２種以上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
【０３７７】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３７８】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくとも１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３７９】
またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと、少なくとも１種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
【０３８０】
本発明の化合物の代謝物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的には、放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではＨＳＶ抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０３８１】
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知である。保護された基の約５０モルパーセント未満が、３７℃での１時間のインキュベーションによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
【０３８２】
組織分布
本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の１つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。
【０３８３】
一般スキーム１〜４は、本発明の化合物を調製するために使用された方法を記載する。これらのスキームにおいて記載されている一般方法をまた使用して、さらなる本発明の化合物を調製することができる。
一般スキーム１
【０３８４】
【化１１１】
2013534524.tif 000114
【０３８５】
示した一般スキームは、特許請求した化合物を調製することができる方法を記載する。出発物質は、６、７またはより大きなサイズの環であってもよく、また環の周りに置換基を含有する保護された（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。例えば、ピペリジンまたはアゼパン環である。重要なことに、環窒素に隣接する炭素原子上にカルボキシル基が存在し、これは好ましくは（Ｓ）立体配置を有し、例えば、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸である。シクロアミノアルキル環窒素上の保護基は、好ましくはＢＯＣまたはＣＢＺであり、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されている方法を使用して、合成の間に導入または除去することができる。前方へのスキームにおいて、Ｎ保護された環状アミノ複素環１上のカルボン酸基は、脱離基によって最初に活性化される（例えば、２）。典型的な脱離基はアルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）であり、酸性の非水性もしくは低水性条件（例えば、メタノールおよび濃硫酸）下での適当なアルコールによるカルボン酸の処理によって、または塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下でのヨウ化メチルによる処理によって、これらは生じる。代わりに、酸は、標準的ペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用して、ワインレブアミドとして活性化することができる。酸がエステルまたはワインレブアミドとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの添加を行う。アニオンは、アセトニトリルおよび強塩基、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）またはアルキルリチウム塩基、例えば、ｎＢｕＬｉから生じ、エステルまたはワインレブアミドと反応するとき、シアノケトン３が生じる。次いで、シアノケトンとヒドラジン酢酸塩との反応によって、アミノピラゾール中間体４が生じる。これは、異なる縮合反応によって異なる側鎖を有する二環式複素環６の形成において重要な中間体である。一般スキーム１において、マロネート５との縮合が記載され、他の一般スキーム２〜６は、代替の置換を生じさせる他の縮合反応を強調する。アミノピラゾール４とマロネート５との縮合は、二環式類似体６を生じさせる。次いで、高温下でのニートのＰＯＣｌ３による６の処理（場合によっては、ルチジンなどのヒンダード塩基は、反応を改善することができる）によって、ジクロリド７が得られる。ＰＯＣｌ３条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば、ＢＯＣは典型的には除去されるが、これが部分的である場合、酸、例えば、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌによるさらなる処理を利用して、残りのＢＯＣ保護された材料を除去することができる。他の保護基が利用される場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されている手順を使用して、保護基を除去することができる。７上のシクロアミノアルキル環における保護されていないＮＨは、ＨＡＴＵ／トリエチルアミンを使用した酸（８）とのペプチドカップリングか、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを使用した酸塩化物（９）の��成およびその後の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンの存在下での化合物７への添加のいずれかの標準的手順を使用してアシル化され、１０が得られる。１０上の橋頭窒素に隣接するクロリドの置換は、典型的には室温で求核試薬を用いて行われ、１１ａを得ることができる。典型的な求核試薬は、塩基（トリエチルアミンなど）の非存在下または存在下で反応することができるアミンである。次いで、第２のおよびより低い反応性のクロリドを典型的には５０℃を超える高温で置換する。これらの求核性アミン置換の結果は、構造１１の化合物である。
【０３８６】
一般スキーム２
【０３８７】
【化１１２】
2013534524.tif 000115
【０３８８】
高温での酸（酢酸）の存在下でβ−ケトエステル１２（例えば、２−メチルアセトアセテート）を使用したアミノピラゾールの代替の縮合によって、ピラゾ−ピリミジノンスカフォールド１３がもたらされる。ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に記載されているような条件を使用した保護基の脱保護によって、次いで遊離アミン１４は、一般スキーム１に記載されているように、種々の酸８または酸塩化物９によってアシル化されることが可能となり、最終化合物（構造１５）が生成される。
【０３８９】
一般スキーム３
【０３９０】
【化１１３】
2013534524.tif 000116
【０３９１】
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、１７を生成する。脱離基としてそのＯＨを活性化させる１７のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド１８への変換を含み得る。酸性保護基、例えば、ＢＯＣは、ＰＯＣｌ３条件下で除去することができ、またはそうではない場合、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に概説された手順に従って、任意の保護基を除去することができる。次いで、遊離ＮＨ化合物１８は、上記一般スキーム１において記載したようにアシル化され、１９が得られる。最後に、一般スキーム１に記載されているように、クロリドは、求核試薬で置換され、化合物（例えば、２０）を生じさせることができる。
【０３９２】
一般スキーム４
【０３９３】
【化１１４】
2013534524.tif 000117
【０３９４】
アミノピラゾール４上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば１６による処理および加熱を伴い、２２を生成する。脱離基としてそのＯＨを活性化させる２２のさらなる処理は、ＰＯＣｌ３を使用し加熱するクロリド１８への変換を含んでもよく、または代替の脱離基は、塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理によって生じるトリフレート２３であり得る。次いで、トリフレート２３は求核試薬と反応し、生成物２４が生じる。次いで、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版に概説されている手順に従って保護基を除去し、２５が得られる。次いで、遊離ＮＨ化合物２５は、上記一般スキーム１に記載したようにアシル化され、２６が得られる。
【０３９５】
引用した全てのスキームにおいて、二環式環上の反応性クロリドまたはトリフレートの求核置換は、アミンへの代替の試薬によって行うことができ、窒素連結されていない生成物が生じる。例えば、ＫＣＮおよび塩基によるクロリドの処理によって、シアノ基が導入される。炭素求核試薬は、クロスカップリング反応、例えば、パラジウム触媒の存在下で高温にてアルキルスタンナンのスティル反応を使用して導入することができる。アリールボロン酸およびヘテロアリールボロン酸は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による鈴木カップリングにおいて導入することができ、アリール環またはヘテロアリール環が導入される。Ｆｅ（ＡｃＡｃ）３の存在下でのクロリドへのグリニャール添加によって、小さなアルキル基およびアルキル環、例えば、シクロブタンを二環式スカフォールド上に導入することができる。
【０３９６】
スキームのＨＮＲ１１Ｒ１２部分はまた、ヘテロシクリル中に反応性求核試薬（例えば、窒素）を有するＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであってよい。したがって、このように得られた化合物は、−ＮＲ１１Ｒ１２フラグメントによって示される位置にＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルを有することができる。
【実施例】
【０３９７】
（実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの大部分を理解するが、表１はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。
【０３９８】
【表１−１】
2013534524.tif 000118
【０３９９】
【表１−２】
2013534524.tif 000119
【０４００】
本発明を、下記の非限定的な本発明の化合物の調製によってここに例示する。本明細書に記載されている特定の中間体もまた、本発明の化合物であり得ることを理解すべきである。
【０４０１】
化合物の調製
中間体１：
【０４０２】
【化１１５】
2013534524.tif 000120
【０４０３】
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で撹拌した。炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。臭化ベンジル（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。冷却器を除去し、反応物を１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応物を７２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１を無色の明るい油（５．９ｇ、８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５−１．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２７−１．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４０４】
中間体２：
【０４０５】
【化１１６】
2013534524.tif 000121
【０４０６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エステル中間体２（５．１ｇの粗製物、９６％）を油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｓ，  １０Ｈ），  １．２０  （見かけｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
Ｒｆ＝０．９０（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４０７】
中間体３：
【０４０８】
【化１１７】
2013534524.tif 000122
【０４０９】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１１．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３３０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）に供し、ワインレブアミド中間体３（１８．４ｇ、６１％）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．０６  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー）、ｔＲ＝４．４２３分。
Ｒｆ＝０．６０（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０４１０】
中間体４：
【０４１１】
【化１１８】
2013534524.tif 000123
【０４１２】
アセトニトリル（５ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（３４ｍｌ、６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下で添加した。溶液を−４０℃に温め、２０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、エステル（中間体２）（７．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。溶液を−４０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、酢酸（４．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。次いで、溶液を室温まで温め、揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去した。このように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、有機相を各々ブラインで２回洗浄した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ４．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１５３［Ｍ−Ｂｏｃ基＋Ｈ］、ｔＲ＝２．５０分。
【０４１３】
残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、酢酸ヒドラジン（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、ＥｔＯＡｃを加え（２００ｍｌ）、有機相を希薄なＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し、生成物である中間体４（７．５ｇ、９０％）を油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：２６６．３４。実測値２６６．８４。
ＨＰＬＣ（分、純度）ｔＲ＝２．１３、１００％
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  １１．２０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （見かけｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （見かけｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。（３．５分方法）。；ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、均一濃度のｎ−ヘプタン−イソプロパノール７０：３０）。ｔＲ（所望の）＝２２．４２分、ｔＲ（所望の異性体のエナンチオマー）＝２５．６７分；％ｅｅ＝９３。
【０４１４】
ワインレブアミドによる中間体４
【０４１５】
【化１１９】
2013534524.tif 000124
【０４１６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３．２０ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を５分に亘り滴下で添加し、その間にオフホワイトの懸濁液が形成された。懸濁液を−２０℃に温め、２０分間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、カニューレによってＴＨＦ（５０ｍＬ）中のワインレブアミド中間体３（５．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に−７８℃で５分に亘り移した。懸濁液を、−４５℃に温め、３時間撹拌し、その間に懸濁液は黄色の溶液となった。溶液を−７８℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬのＴＨＦ中４．２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シアノケトンを黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４１７】
粗α−シアノケトンを、酢酸ヒドラジンとの次の反応において使用し、上記所望のアミノピラゾール中間体４を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー）、ｔＲ＝３．２１２分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；均一濃度のｎ−ヘプタン−イソプロパノール７０：３０）ｔＲ（ａ異性体、所望の）＝２２．３５分、ｔＲ（ｂ異性体）＝２５．７８分；α＝１．１５；％ｅｅ＝＞９０％。
【０４１８】
中間体５：
【０４１９】
【化１２０】
2013534524.tif 000125
【０４２０】
ピラゾール中間体４（７．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に、２−メチルアセトアセテート（３．９ｍｌ、２７．１ｎＭ）を加え、溶液を１００℃で４５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％の勾配）によって精製し、生成物である中間体５（７．２３ｇ、７７％）を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．２８  （ｍ，  １４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３４６．４２。実測値３４７．０７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．４５、１００％。
【０４２１】
中間体６：
【０４２２】
【化１２１】
2013534524.tif 000126
【０４２３】
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃピペリジン中間体５（１．１２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えると、５〜１０分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を６５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、保護されていない中間体６を白色の固体（１．１４ｇ、９９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏの必要値：２４７．１５。実測値２４７．０７。
【０４２４】
中間体７：
【０４２５】
【化１２２】
2013534524.tif 000127
【０４２６】
無水アセトニトリル（１３１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下にてドライアイス／アセトニトリル浴中、（−４０℃）で撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、−４０℃で４５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル中間体１（３１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、アニオン溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を−４０℃で９０分間撹拌した。酢酸（２２９μＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチル（概ねの量）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、シアノケトン（６８ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４２７】
シアノケトン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（１５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）によって精製し、中間体７（４２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．９。
【０４２８】
中間体８
【０４２９】
【化１２３】
2013534524.tif 000128
【０４３０】
アミノ−ピラゾール中間体７（４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（３２μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびケトエステル（２４μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ（２１μＬ、２当量）およびケトエステル（４．８μＬ、０．２当量）を加えた。還流させながら３時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体８（４１ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．９。
【０４３１】
中間体９
【０４３２】
【化１２４】
2013534524.tif 000129
【０４３３】
３．５ｍＬの水中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をゆっくりと形成させた。塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を３．５ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、沈殿物を形成させ、濾過し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。減圧下で２時間乾燥させることによって、中間体９（４５３ｍｇ、８８％）をピンク−紫色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１１ＮＯ５Ｓの必要値：２４６．０５。実測値２４６．１２。
【０４３４】
中間体１０
【０４３５】
【化１２５】
2013534524.tif 000130
【０４３６】
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．７ｍＬ）の無水メタノール（１１ｍＬ）溶液を、６６時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた（ｐＨ９〜１０）。水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および１００ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）によって、中間体１０（４９１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．６６−７．６３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の必要値：１７０．０５。実測値１７０．１０。
【０４３７】
中間体１１
【０４３８】
【化１２６】
2013534524.tif 000131
【０４３９】
５．５ｍＬのジクロロメタン中のメチル２−アミノ−３−フルオロベンゾエート（中間体１０）（３３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、所望の生成物への約４８％の変換を示した。次いで、０．５５ｍＬのピリジンおよび０．５０ｍＬのメタンスルホニルクロリド（各々、概ね６．８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。全部で４０時間後、反応混合物を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。５分の撹拌の後、混合物を２０ｍＬの水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）によって、中間体１１（３６０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２１  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２４８．０３。実測値２４８．０８。
【０４４０】
中間体１２
【０４４１】
【化１２７】
2013534524.tif 000132
【０４４２】
ＮａＯＨの水溶液（２．８５Ｍ、３ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しながらメチル３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（中間体１１）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１２を白色の固体（２８４ｍｇ、９１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２３４．０２。実測値２３４．０９。
【０４４３】
中間体１３
【０４４４】
【化１２８】
2013534524.tif 000133
【０４４５】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメチル２−メチル−３−オキソプロパノエート（４３３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（７１０μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、粗中間化合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体１３（３９５ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの粗固体として得た。
【０４４６】
中間体１４
【０４４７】
【化１２９】
2013534524.tif 000134
【０４４８】
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体１４（０．２３４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）が溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４９】
中間体１５
【０４５０】
【化１３０】
2013534524.tif 000135
【０４５１】
出発中間体１４（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）と共に、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。固体Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％）（０．０３０ｇ）を加え、反応物を水素のバルーン下に２０分間置いた。触媒を、４０ミクロンシリンジフィルターを使用して濾別した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。中間体１５を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。（収量約４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４５２】
中間体１６：
【０４５３】
【化１３１】
2013534524.tif 000136
【０４５４】
Ｓ−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体１６を無色の明るい油（４７４ｍｇ、９６％粗製物）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．６０−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０４５５】
中間体１７：
【０４５６】
【化１３２】
2013534524.tif 000137
【０４５７】
無水アセトニトリル（２５４μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、アルゴン下でドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中で撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を６０分間撹拌した。中間体１６（４７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で５時間撹拌した。酢酸（４４２μＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体１７（２００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５８】
中間体１８：
【０４５９】
【化１３３】
2013534524.tif 000138
【０４６０】
中間体１７（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（１３４μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１７５μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体１８（１２８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．９。
【０４６１】
中間体１９：
【０４６２】
【化１３４】
2013534524.tif 000139
【０４６３】
中間体１８（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（２７４μＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（２３０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体１９（１５６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．９。
【０４６４】
中間体２０：
【０４６５】
【化１３５】
2013534524.tif 000140
【０４６６】
（＋，−）ｃｉｓ  Ｂｏｃ−４−メチルピペコリン酸（４６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ヨードメタン（１３７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、ｃｉｓ異性体である中間体２０の混合物を無色の明るい油（４４３ｍｇ、８６％）として得た。材料をそれ以上精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４６７】
中間体２１：
【０４６８】
【化１３６】
2013534524.tif 000141
【０４６９】
無水アセトニトリル（２２６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた反応混合物を２時間撹拌した。中間体２０（４４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で３時間撹拌した。酢酸（３９４μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体２１を（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体（３４０ｍｇ、７４％）の混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ３．９０−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４７０】
中間体２２：
【０４７１】
【化１３７】
2013534524.tif 000142
【０４７２】
中間体２１の異性体の混合物（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（２１９μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（２８６μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体２２を全ての立体異性体の混合物（１７９ｍｇ、５０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．２７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．００−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．９。
【０４７３】
中間体２３および２４：
【０４７４】
【化１３８】
2013534524.tif 000143
【０４７５】
中間体２２（１７９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（３６５μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（３０７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら４時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、主生成物として（＋，−）ｃｉｓ中間体２３、および（＋，−）ｔｒａｎｓ中間体２４生成物（２３、ｃｉｓ−８９ｍｇ、２４、ｔｒａｎｓ−４７ｍｇ、計５９％）を得た。
中間体２３（＋，−）ｃｉｓ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６−１．８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）。
中間体２４（＋／−）ｔｒａｎｓ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．２５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．９。
【０４７６】
中間体２５：
【０４７７】
【化１３９】
2013534524.tif 000144
【０４７８】
ピラゾール中間体４（０．５ｇ、２．２ｍＭ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、３−メチルペンタン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、２．２ｍＭ）を加え、溶液を９０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から１０％の勾配）によって精製し、生成物である中間体２５（０．３５３ｇ、４７％）を粘性油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３１  （ｓ  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ  ３Ｈ），  １．９１  （ｍ  １Ｈ），  １．５７−１．４０  （ｍ，  １２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３４４．４５。実測値３４５．２０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：５．９６、９５％。
【０４７９】
中間体２６：
【０４８０】
【化１４０】
2013534524.tif 000145
【０４８１】
中間体５（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。ＰＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をニートで加え、反応物を１００℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応が約２時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を２００ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、２００ｍｌの水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体２６（０．２３４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、７４％）を溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ）  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８２】
中間体２７
【０４８３】
【化１４１】
2013534524.tif 000146
【０４８４】
中間体２６（０．１１０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させた。メチルアミン（水中４０％）（２ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。生成物である中間体２７（９８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、９０％）を、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ，  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４８５】
中間体２８
【０４８６】
【化１４２】
2013534524.tif 000147
【０４８７】
中間体２７（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解させた。撹拌しながらシリンジによって、窒素下でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体２８を、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した後、それ以上精製することなくこの後使用した（収量約７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１。
【０４８８】
中間体２９
【０４８９】
【化１４３】
2013534524.tif 000148
【０４９０】
ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体４（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメチル２−エチル−３−オキソブタノエート（４７１μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（６２９μＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、中間体であるピラゾロ−ピリミジオンを白色の固体（３２８ｍｇ、８２％）として得た。次いで、中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体２９（３９５ｍｇ、＞１００％）をオフホワイトの粗固体として得た。
【０４９１】
中間体３０
【０４９２】
【化１４４】
2013534524.tif 000149
【０４９３】
ピラゾール中間体４（３．２２ｇ、１２．０８ｍＭ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（２．２８ｇ、１８．１３ｍＭ）を加え、溶液を１２０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から５０％の勾配）によって精製し、中間体３０（１．７２ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．４４  （ｓ  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１３−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３５７．４６。実測値３５７．１３。
【０４９４】
中間体３１
【０４９５】
【化１４５】
2013534524.tif 000150
【０４９６】
中間体３０（０．６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）をシリンジによって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体３１を、それ以上精製することなくこの後使用した（収量０．５５ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  Ｈ），  ３．５２−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ  ３Ｈ），  ２．４０−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−１．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４１−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４の必要値：２５７．３５。実測値２５７．１５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．６５、９８％。
【０４９７】
化合物１
【０４９８】
【化１４６】
2013534524.tif 000151
【０４９９】
Ｂｏｃ材料中間体８（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。材料を無水ＤＭＦに溶解させ、次の反応のために容量の半分（１７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）中のＥＤＣ（１２．５μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびスルホンアミド安息香酸（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分間撹拌した。ＴＥＡ（２１μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製した。分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物１（３．６ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．５２−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１。
【０５００】
化合物２
【０５０１】
【化１４７】
2013534524.tif 000152
【０５０２】
ｂｏｃ−２−アミノ安息香酸（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体６（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物２（９１ｍｇ、８０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の必要値：４６４．５４。実測値４６４．３４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．８３、９８％。
【０５０３】
化合物３
【０５０４】
【化１４８】
2013534524.tif 000153
【０５０５】
化合物２（４２０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物３（３３０ｍｇ、１００％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍｃ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４８  （ｍ，  ６Ｈ），
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：３６６．４３。実測値３６６．５４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．７２、９８％。
【０５０６】
化合物４
【０５０７】
【化１４９】
2013534524.tif 000154
【０５０８】
化合物３（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。温度を室温までゆっくりと上昇させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物４（２９ｍｇ、９０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍｃ，  ５Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２−．５０  （ｍｃ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｍｃ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４７０．５６。実測値４７０．０７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２９、９８％。
【０５０９】
化合物５
【０５１０】
【化１５０】
2013534524.tif 000155
【０５１１】
化合物３（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５（９ｍｇ、９７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６８  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍｃ，  ５Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４２４．４７。実測値４２３．９６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．０３、９８％。
【０５１２】
化合物６
【０５１３】
【化１５１】
2013534524.tif 000156
【０５１４】
化合物３（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物６（１０ｍｇ、９１％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｍｃ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５３  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の必要値：４０８．４７。実測値４０８．８５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０５１５】
化合物７
【０５１６】
【化１５２】
2013534524.tif 000157
【０５１７】
２−メチルアミノ安息香酸（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体６（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物７（１６ｍｇ、３７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍｃ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３−１．３２  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：３８０．４６。実測値３８０．２８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０５１８】
化合物８
【０５１９】
【化１５３】
2013534524.tif 000158
【０５２０】
ＨＡＴＵ（２３７．１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１２７．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１３３．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物８（１４３ｍｇ、６０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ）  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実測値４６２．１０。
【０５２１】
化合物９
【０５２２】
【化１５４】
2013534524.tif 000159
【０５２３】
４ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体６（１２８．１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分の撹拌の後、塩化ベンゾイル（０．０５０ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を３ｍＬの水で撹拌しながらクエンチした。１０分後、反応混合物を３５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの水に注ぎ、分離した。次いで、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬの１ＮのＨＣｌ（ａｑ）、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、３０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物９（３５ｍｇ、１９％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （  ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：３５１．１７。実測値３５１．１２。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９７％。
【０５２４】
化合物１０
【０５２５】
【化１５５】
2013534524.tif 000160
【０５２６】
ＨＡＴＵ（２３０．１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（中間体９）（１２９．２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（１２８．４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１０（５６ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの必要値：４７４．１７。実測値４７４．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９９％。
【０５２７】
化合物１１
【０５２８】
【化１５６】
2013534524.tif 000161
【０５２９】
ＨＡＴＵ（１０５．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５７．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４４．８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬの水／ブライン（１：１）の混合物に注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水／ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１１（６１ｍｇ、５８％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実測値４６２．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１８．０、９９．７％。
【０５３０】
化合物１２
【０５３１】
【化１５７】
2013534524.tif 000162
【０５３２】
ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸（６１．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５分の撹拌後、中間体６（４９．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８０ｍＬの水／ブライン（１：１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１２（３４．２ｍｇ、３０％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．５１−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４５８．１８。実測値４５８．０３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１７．３、９６％。
【０５３３】
化合物１３
【０５３４】
【化１５８】
2013534524.tif 000163
【０５３５】
ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（中間体１２）（９５．３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分の撹拌後、中間体６（９９．９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を４０ｍＬの３：１  Ｈ２Ｏ／ブラインに注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を有する）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を有する））によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１３（６１ｍｇ、３４％）を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）  ７．３１−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９  （ｓ，１Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓの必要値：４６２．１５。実測値４６２．０９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：５．０８、９９％。
【０５３６】
化合物１４
【０５３７】
【化１５９】
2013534524.tif 000164
【０５３８】
化合物３（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応は５分で完了した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１４（５ｍｇ、７１％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８−６．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍｃ，  ５Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５−１．３０  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の必要値：４３４．５０。実測値４３３．９８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１９、９８％。
【０５３９】
化合物１５
【０５４０】
【化１６０】
2013534524.tif 000165
【０５４１】
化合物３（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、４−モルホリンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を７０℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１５（１２ｍｇ、６７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６４  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓの必要値：５１５．６０。実測値５１５．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２３、９８％。
【０５４２】
化合物１６
【０５４３】
【化１６１】
2013534524.tif 000166
【０５４４】
２−アセトイミド−５−フルオロ安息香酸（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で室温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体６（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物１６（５ｍｇ、７％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．４３  （ｍｃ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の必要値：４２６．４６。実測値４２６．０１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１４、９８％。
【０５４５】
化合物１７
【０５４６】
【化１６２】
2013534524.tif 000167
【０５４７】
ＨＡＴＵ（７０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３７６ｍｇ、０．１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分撹拌した。中間体１３（３９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６５μＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物１７（２３．６ｍｇ、４％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー）、ｔＲ＝３．８５４分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５４８】
化合物１８
【０５４９】
【化１６３】
2013534524.tif 000168
【０５５０】
出発物質である中間体１５（０．０４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）を、シリンジによって加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を得て、次いでそれをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。（収量約２８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１００％）。ＭＳ：［２３２、Ｍ＋１］。別の反応槽において、Ｏ−安息香酸メタンスルファミド（０．０３９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２９μｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化した。ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジンのＤＭＦ（０．０２８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）と共に加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物１８：ＤＣＭを得た。（収量約３２．４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．８０−９．００  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５５１】
化合物１９
【０５５２】
【化１６４】
2013534524.tif 000169
【０５５３】
ピペリジン出発物質は、Ａｓｉｎｅｘ  Ｌｔｄ．から購入した。化合物１１についての上記一般方法を使用して、０．０３５ｇ（１９％）の化合物１９の無色の粉末を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３４  （ｓ  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ５．８８  （ｓ  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ｂｒ．  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４−１．４  （ｍ，  ４  Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ  （ＣＨ３ＣＮ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −７５．９７
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの必要値：４６５．４７。実測値４６６．０３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．０９、１００％。
【０５５４】
化合物２０：Ｎ−｛２−［３−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−モルホリン−４−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０５５５】
【化１６５】
2013534524.tif 000170
【０５５６】
中間体１９（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（７２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。５，６−ジメチル−２−モルホリン−３−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン塩酸塩を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣによる最終精製によって、化合物２０（４１ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．４８−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１。
【０５５７】
化合物２１（ｃｉｓ）：
【０５５８】
【化１６６】
2013534524.tif 000171
【０５５９】
（＋／−）−ｃｉｓ−中間体２３をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（６３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩（８９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２１をｃｉｓ異性体の混合物（６１ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  （＋，−）ｃｉｓ：  δ  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝６．３Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
【０５６０】
化合物２２（ｔｒａｎｓ）：
【０５６１】
【化１６７】
2013534524.tif 000172
【０５６２】
（＋／−）ｔｒａｎｓ中間体２４を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。５−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（３３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と混合し、別のフラスコ中で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した。Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製した。ｔｒａｎｓ生成物である化合物２２をｔｒａｎｓ異性体の混合物（４６ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  （＋，−）ｔｒａｎｓ：  δ  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１。
【０５６３】
化合物２３および化合物２４。化合物２２のラセミ混合物の異性体的に純粋なエナンチオマー
Ｔｒａｎｓ混合物である化合物２２（３８ｍｇ）を、ヘプタン／ＩＰＡ（７：３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用して分割し、異性体Ａ（第１のピーク）である化合物２３（９．４ｍｇ）を加え、続いて異性体Ｂ（第２のピーク）である化合物２４（１０．４ｍｇ）を得た。
【０５６４】
化合物２５：５，６−ジメチル−２−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
【０５６５】
【化１６８】
2013534524.tif 000173
【０５６６】
中間体２５（０．３５ｇ、１．０ｍＭ）をＨＯＡｃ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、保護されていない中間体を油（０．４５ｇ）として得た。スルホンアミド（０．２ｇ、０．９３ｍＭ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン（０．３ｍｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．９３ｍＭ）を加えた。透明な溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、上記中間体のＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ溶液（滴下で添加しｐＨを＞８に調節）を加え、６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）によって、化合物２５を白色の粉末（０．０８３ｇ、２０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４４１．５５。実測値４４２．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．７６、９５％。
【０５６７】
化合物２６
【０５６８】
【化１６９】
2013534524.tif 000174
【０５６９】
Ｏ−安息香酸メタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６８μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。反応物を窒素下で２時間撹拌し、酸を活性化した。ＬＣ／ＭＳによって活性化が概ね８０％完了したとき（２時間）、ピペリジン中間体２８（０．０７３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）と共に加え、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。ＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物２６（６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５７０】
化合物２７
【０５７１】
【化１７０】
2013534524.tif 000175
【０５７２】
ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をサリチル酸（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分撹拌した。中間体６（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）中の材料をＬｉＯＨ（２５０ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（ｐＨ約２）で酸性化し、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２７（９．４ｍｇ、９％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー）、ｔＲ＝４．４３０分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５７３】
化合物２８
【０５７４】
【化１７１】
2013534524.tif 000176
【０５７５】
ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、１５分撹拌した。中間体２９（８７ｍｇの最初のＢｏｃ材料、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）による精製によって、化合物２８（５．３ｍｇ、５％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー）、ｔＲ＝３．８６７分（２５４ｎＭで＞９５％の純度）。
【０５７６】
化合物２９
【０５７７】
【化１７２】
2013534524.tif 000177
【０５７８】
２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２９を得た。（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４０−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：４６８．５８。実測値４６８．２０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９２、９８％。
【０５７９】
中間体３２
【０５８０】
【化１７３】
2013534524.tif 000178
【０５８１】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の３−メチルピコリン酸（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）をＰｔＯ２（４ｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下に置いた。混合物を１８時間激しく振盪し、次いでＰｔＯ２を真空によって３０分間脱気した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、これをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、（＋／−）ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５８２】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２１８ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１０．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を、ＣＢｚＣｌ（１５．４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、（＋／−）−ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５８３】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（＋／−）ｃｉｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１３．３ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体３２を得た。収量：２．６ｇ、８％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１８−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
中間体３３
【０５８５】
【化１７４】
2013534524.tif 000179
【０５８６】
無水アセトニトリル（１．４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトニトリル浴（−４０℃）中でアルゴン下にて撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を２０分に亘り滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、同じ条件下で１時間撹拌した。
【０５８７】
異性体３２の中間体混合物（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下で−７８℃にて撹拌し、これを次いで反応混合物に滴下で移した。反応をアルゴン下で−４０℃にて６時間撹拌した。酢酸（２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にゆっくりと温めた。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの直線勾配）で精製し、中間体３３を異性体の混合物（１．２ｇ、４５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
中間体３４
【０５８９】
【化１７５】
2013534524.tif 000180
【０５９０】
中間体異性体の混合物３３（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９時間撹拌した。さらなるＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．６ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ生成物の両方の混合物である中間体３４（０．９ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７０−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１１−０．７９  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
中間体３５
【０５９２】
【化１７６】
2013534524.tif 000181
【０５９３】
中間体３４異性体の混合物（０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＡｃ（３．３ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルアセトアセテート（２．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。還流させながら２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製し、中間体３５（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体のジアステレオマー混合物、１．１ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９５−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
化合物３０および３１
【０５９５】
【化１７７】
2013534524.tif 000182
【０５９６】
中間体４３異性体の混合物（ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化からの５，６−ジメチル−２−（３−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（３８４μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（９ｍｇ）を第１の溶出生成物として、および化合物３１（１３ｍｇ）を第２の溶出材料として得た。
【０５９７】
化合物３０（第１の溶出ピーク）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３８−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９３−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
化合物３１（第２の溶出ピーク）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３７−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
中間体３６
【０６００】
【化１７８】
2013534524.tif 000183
【０６０１】
２−アミノ−６−メチル−安息香酸（２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。中間体６（（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩）（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗中間体３６（１９ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。
【０６０２】
化合物３２
【０６０３】
【化１７９】
2013534524.tif 000184
【０６０４】
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−２−イル）−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（中間体３６）（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５００μＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した。粗材料をＣ１８分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３２を得た。収量：６．９ｍｇ、２ステップに亘り１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
中間体３７
【０６０６】
【化１８０】
2013534524.tif 000185
【０６０７】
中間体１６の調製について記載したような手順を使用したが、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を代わりに伴った。出発物質である酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）によって中間体３７（５１５ｍｇ、９８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１４−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０６０８】
中間体３８
【０６０９】
【化１８１】
2013534524.tif 000186
【０６１０】
中間体３７（５１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の調製について記載したのと同じ手順を使用して、シアノケトン中間体３８（４１９ｍｇ、７９％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０［Ｍ−Ｈ］−
中間体３９
【０６１１】
【化１８２】
2013534524.tif 000187
【０６１２】
中間体１８の調製について記載したのと同じ手順を使用した。出発物質であるシアノケトン中間体３８（４１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、中間体３９（３２０ｍｇ、７３％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
中間体４０
【０６１４】
【化１８３】
2013534524.tif 000188
【０６１５】
ケトエステルによる縮合を、中間体１９の調製について記載したのと同じ手順を使用して中間体３９に対して行い、次いで中間体６の調製について記載した手順に従って生成物を脱保護した。出発物質であるアミノピラゾール中間体３９（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）によって、中間体４０（３５７ｍｇ、９７％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
化合物３３
【０６１７】
【化１８４】
2013534524.tif 000189
【０６１８】
５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３３（２８．５ｍｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４１−６．８９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．１０−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．００−  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
中間体４１
【０６２０】
【化１８５】
2013534524.tif 000190
【０６２１】
中間体４０である（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン塩酸塩（２７１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。トリエチルアミンを加え、ｐＨ９〜１０とした。Ｃｂｚ−Ｃｌ（１３８μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、ＣＢＺ保護されたピリミジノン（２７７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
材料を２，６−ルチジン（５ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ３（１１８μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３０分間撹拌した。さらなる２，６−ルチジン（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（ｘｓ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて６０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４１（１９０ｍｇ、５２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４１−７．１３  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．００−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
化合物３４
【０６２４】
【化１８６】
2013534524.tif 000191
【０６２５】
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンに溶解させた。８時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１６時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３４（１４．９ｍｇ、２３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３９−６．８９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．４９−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．２５  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
化合物３５
【０６２７】
【化１８７】
2013534524.tif 000192
【０６２８】
中間体４１である（Ｓ）−ベンジル−３−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ：２ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で４時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３５（３２．５ｍｇ、３６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８１−８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−６．８３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
中間体４２
【０６３０】
【化１８８】
2013534524.tif 000193
【０６３１】
ベンジル２−（５，６−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３５）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（１ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ３（９３μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でＡｒ（ｇ）下にて３時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４２（（＋／−）ｃｉｓおよび（＋／−）ｔｒａｎｓ異性体の混合物、１５８ｍｇ、７４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３２−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
化合物３６
【０６３３】
【化１８９】
2013534524.tif 000194
【０６３４】
中間体４２である（ベンジル−２−（７−クロロ−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート）（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（３５μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物３６（１つのジアステレオ異性体の（＋／−）混合物、２５．２ｍｇ、３５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９５−８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
化合物３７および３８
【０６３６】
【化１９０】
2013534524.tif 000195
【０６３７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを使用して、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）を移動相として使用して、化合物３０（６．７ｍｇ）を分割し、表題化合物３７を第１の溶出化合物として、および３８を第２の溶出化合物として得た（各々２．５ｍｇ）。
【０６３８】
中間体４３
【０６３９】
【化１９１】
2013534524.tif 000196
【０６４０】
中間体４（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解させた。アセト酢酸エチル（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌した。さらなるアセト酢酸エチル（５０μＬ）を加え、１４０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、中間体４３（１４５ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
中間体４４
【０６４２】
【化１９２】
2013534524.tif 000197
【０６４３】
中間体４３である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＰＯＣｌ３（８０μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４４（５ｍｇ、３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４７  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
化合物３９
【０６４５】
【化１９３】
2013534524.tif 000198
【０６４６】
中間体４４である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンに溶解させた。１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。脱Ｂｏｃ生成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物３９（６．２ｍｇ、７６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３４−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５０−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．５５−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
中間体４５
【０６４８】
【化１９４】
2013534524.tif 000199
【０６４９】
中間体４（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。エチル３−エトキシ−２−ブテノエート（１１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４５（９．５５ｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
中間体４６
【０６５１】
【化１９５】
2013534524.tif 000200
【０６５２】
中間体４５（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥し、固体を得て、次いでこれをＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（７３９μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４６（９２９ｍｇ、５１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
中間体４７
【０６５４】
【化１９６】
2013534524.tif 000201
【０６５５】
中間体４６（（Ｓ）−ベンジル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（８４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）と混合した。ＰＯＣｌ３（６３５μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４７（４２５ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
化合物４０
【０６５７】
【化１９７】
2013534524.tif 000202
【０６５８】
中間体４７（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン塩化水素（１２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。材料をＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
【０６５９】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４０（２２ｍｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
化合物４１
【０６６１】
【化１９８】
2013534524.tif 000203
【０６６２】
ヒドロキシルアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、化合物４０（４．６ｍｇ）および中間体４７の調製について記載したのと同じ手順を使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５３−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
中間体４８
【０６６４】
【化１９９】
2013534524.tif 000204
【０６６５】
中間体４６である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素下で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（１２１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温に温め、２時間撹拌した。さらなるピリジン（３００μＬ）およびＴｆ２Ｏ（７６μＬ）を加えた。２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４８（９７ｍｇ、７０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
中間体４９
【０６６７】
【化２００】
2013534524.tif 000205
【０６６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体４９（２９ｍｇ、７８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
化合物４２
【０６７０】
【化２０１】
2013534524.tif 000206
【０６７１】
中間体である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシル（中間体４９）（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。
【０６７２】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１．５時間撹拌した。上記アミンを無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４２（２４ｍｇ、６１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１５−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
中間体５１
【０６７４】
【化２０２】
2013534524.tif 000207
【０６７５】
無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルウラシル（７７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）と混合した。エタノール（５．８３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中の３Ｍのナトリウムエトキシドを加えた。９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５１（１．２７ｇ、８０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４５  （ｍ，  １１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
中間体５２
【０６７７】
【化２０３】
2013534524.tif 000208
中間体５１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（１．３５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６３０μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをＤＣＭ／ヘキサンの混合物（４ｍＬ：８０ｍＬ）に懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体５２（１．２５ｇ、８３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６７８】
中間体５３
【０６７９】
【化２０４】
2013534524.tif 000209
中間体５２（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（４６２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン（５３０μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４４１μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５３（５７７ｍｇ、９０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．０３  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６８０】
中間体５４
【０６８１】
【化２０５】
2013534524.tif 000210
中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（１６１μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体５４（７８ｍｇ、８４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
化合物４３
【０６８３】
【化２０６】
2013534524.tif 000211
中間体５４（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（７８ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
【０６８４】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（５２μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４３（４９ｍｇ、５４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−６．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
化合物４４
【０６８６】
【化２０７】
2013534524.tif 000212
中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ヒドロキシピペリジン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４４（２８ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
化合物４５
【０６８８】
【化２０８】
2013534524.tif 000213
中間体５６（（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏｃ−ピペラジン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。アゼチジン（６８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２．５時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４５（２６．９ｍｇ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２８−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
中間体５５
【０６９０】
【化２０９】
2013534524.tif 000214
中間体４５である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）と混合し、１１０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のＭｅＯＨを加えた。０℃で３０分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。
【０６９１】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。アミン塩化水素（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体５５（５７ｍｇ、３９％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
化合物４６
【０６９３】
【化２１０】
2013534524.tif 000215
中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ピロリジン（３３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４６（１３．９ｍｇ、５６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
化合物４７
【０６９５】
【化２１１】
2013534524.tif 000216
ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物４７（１３．９ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
化合物４８
【０６９７】
【化２１２】
2013534524.tif 000217
ピロリジンを（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物４６の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物４８（６．５ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
化合物４９
【０６９９】
【化２１３】
2013534524.tif 000218
中間体５３（（Ｓ）−ベンジル−２−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（５７．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ（１２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
【０７００】
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１時間撹拌した。水素化生成物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応物に加えた。ＴＥＡ（４１μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物４９（３５ｍｇ、４８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８５−８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
化合物５０
【０７０２】
【化２１４】
2013534524.tif 000219
相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物４５の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５０（１１ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２８−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
化合物５１
【０７０４】
【化２１５】
2013534524.tif 000220
適当な（Ｒ）−ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体５３から出発して化合物４９の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５１（２９ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９２−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
化合物５２
【０７０６】
【化２１６】
2013534524.tif 000221
中間体５５である（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアゼチジン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、化合物５２（１０ｍｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
化合物５３
【０７０８】
【化２１７】
2013534524.tif 000222
化合物４６の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５３（３６ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９０−８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
化合物５４
【０７１０】
【化２１８】
2013534524.tif 000223
化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５４（６ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２８−６．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
化合物５５
【０７１２】
【化２１９】
2013534524.tif 000224
化合物４４の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物５５（１．１ｍｇ、４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０８−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
中間体５６
【０７１４】
【化２２０】
2013534524.tif 000225
（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸）（０．７ｇ、２．８ｍＭ）のＤＣＭ（６ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍＭ）およびＤＭＦ（５マイクロリットル）を加え、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中間体６４（０．７８ｇ、２．５４ｍＭ）およびＥＴ３Ｎ（０．５５ｇ）を加え、１０分間撹拌し、次いで３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水で３回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）で精製した。生成物である中間体５６を無色の油として７５％純度で得て、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０７１５】
化合物５６
【０７１６】
【化２２１】
2013534524.tif 000226
中間体５６（０．０３３ｇ、０．０６５ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロキシアゼチジン（０．００７１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．１ｍｌ、飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００７１ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５６（１４ｍｇ、３９％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９−２．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５５９．１８。実測値５６０．２３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２４、９８％。
【０７１７】
化合物５７
【０７１８】
【化２２２】
2013534524.tif 000227
中間体５６（０．０３０ｇ、０．０５９ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン（０．００５１ｇ、０．０６５ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｍｌ、飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる３−ヒドロキシアゼチジン（０．００５１ｇ、０．０６５ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、アゼチジン（０．５ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５７（１７ｍｇ、５０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９−２．０５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７３．１９。実測値５７４．３０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．４１、９８％。
【０７１９】
化合物５８
【０７２０】
【化２２３】
2013534524.tif 000228
中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｍｌ、飽和水溶液）と共に２時間撹拌した。さらなる２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（０．００６ｇ、０．０６７ｍＭ）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。次いで、３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（０．３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５８（２．１ｍｇ、５％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９５  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．４５−４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ＝  ８，  １Ｈ），  ３．６８−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６０−  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６０１．１９。実測値６０２．２７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９２、９８％。
【０７２１】
化合物５９
【０７２２】
【化２２４】
2013534524.tif 000229
中間体５６（０．０３４ｇ、０．０６７ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ塩（０．１４８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ）と共に７０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物５９（７．８ｍｇ、２０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．２０  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ７．４６−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．５２−４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−２．６０  （ｍ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ２．４７−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５７５．１７。実測値５７６．２６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．８２、９８％。
【０７２３】
化合物６０
【０７２４】
【化２２５】
2013534524.tif 000230
２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（０．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、中間体３１（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物６０を得た。（収量０．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ｂｒ．，  １ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ｂｒ．，１Ｈ，  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ｂｒ．，  ４Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  １．００  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４８７．１４。実測値４８８．１９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８４、９８％。
【０７２５】
中間体５７
【０７２６】
【化２２６】
2013534524.tif 000231
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体４（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチルエステル（１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、中間体５７（４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３５９．２０。実測値３５９．１０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．４５、９８％。
【０７２７】
中間体５８
【０７２８】
【化２２７】
2013534524.tif 000232
出発物質である中間体５７（４００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）をルチジン（５ｍｌ）に溶解させ、混合物にＰＯＣｌ３（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で加熱した。反応は３０分で完了した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、中間体５８（３８８ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３７７．１７。実測値３７７．１１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：３．２１、９８％。
【０７２９】
中間体５９
【０７３０】
【化２２８】
2013534524.tif 000233
出発物質である中間体５８（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、混合物に５％Ｐｄ担持カーボン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体５９（２８３ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の必要値：３４３．２１。実測値３４３．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
【０７３１】
化合物６１
【０７３２】
【化２２９】
2013534524.tif 000234
出発物質である中間体５９（２８３ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で２０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６１を得た。（収量３１ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４５４．５６。実測値４５４．１３。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８９、９８％。
【０７３３】
中間体６０
【０７３４】
【化２３０】
2013534524.tif 000235
出発物質である中間体５８（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体６０（２００ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の必要値：４２８．２６。実測値４２８．１７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９０、９８％。
【０７３５】
化合物６２
【０７３６】
【化２３１】
2013534524.tif 000236
出発物質である中間体６０（２００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６２を得た。（収量３７ｍｇ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１−１．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５３９．２４。実測値５３９．２７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．６０、９８％。
【０７３７】
化合物６３
【０７３８】
【化２３２】
2013534524.tif 000237
出発物質である中間体６０（２００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６３を得た。（収量９ｍｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５５９．１８。実測値５５９．２４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．７４、９８％。
【０７３９】
中間体６１
【０７４０】
【化２３３】
2013534524.tif 000238
出発物質である中間体５８（０．４６ｇ）をアゼチジン（２ｇ）に溶解させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体６１（０．４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の必要値：３９８．２５。実測値３９８．１５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２５、９８％。
【０７４１】
化合物６４
【０７４２】
【化２３４】
2013534524.tif 000239
出発物質である中間体６１（４００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−クロロ安息香酸（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６４を得た。（収量３７ｍｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１−０．８４  （ｍ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５２９．１７。実測値５２９．１９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１６、９８％。
【０７４３】
化合物６５
【０７４４】
【化２３５】
2013534524.tif 000240
出発物質である中間体６１（４００ｍｇ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解させ、溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。２−メタンスルホンアミド−５−メチル安息香酸（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６５を得た。（収量４４ｍｇ、６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．２３−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５０９．２３。実測値５０９．２１。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．１２、９８％。
【０７４５】
中間体６２
【０７４６】
【化２３６】
2013534524.tif 000241
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、中間体３１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加えた。反応物を窒素下で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、中間体６２（収量５４ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏの必要値：４１０．１７。実測値４１０．１５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：３．０６、９８％。
【０７４７】
化合物６６
【０７４８】
【化２３７】
2013534524.tif 000242
中間体６２（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応は５分で完了した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物６６（４６ｍｇ、８５％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４９−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３−６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １．０１（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２の必要値：４５２．１８。実測値４５２．０４。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
【０７４９】
中間体６３
【０７５０】
【化２３８】
2013534524.tif 000243
中間体４（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、溶液に、マロン酸ジメチル（２．６ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）中の１０％ＮａＯＭｅを加えた。反応混合物を７８℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、ＨＯＡｃを加え、溶液を僅かに酸性にし、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体６３（３ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の必要値：３３５．１６。実測値３３５．０５。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８２、９８％。
【０７５１】
中間体６４
【０７５２】
【化２３９】
2013534524.tif 000244
中間体６３（１０ｇ）をニートのＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）に加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、泡が形成されなくなるまで残渣にＭｅＯＨを加えた。次いで、３０ｍＬのアセトニトリルを上記残渣に加え、オレンジ色の固体が混合物から沈殿し、中間体６４（７．４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｃｌ２の必要値：２７１．０４。実測値２７１．０７。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．７８、９８％。
【０７５３】
中間体６５
【０７５４】
【化２４０】
2013534524.tif 000245
中間体６４（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）に加え、上記混合物にＮａＨＣＯ３（２．６Ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣に２０ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体６５（４．５ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの必要値：３２２．１４。実測値３２２．１０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．８１、９８％。
【０７５５】
中間体６６
【０７５６】
【化２４１】
2013534524.tif 000246
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．５、２４．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。１時間の活性化後、上記溶液に、中間体６５（４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９３ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体６６を得た。（収量４．７ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５５３．１１。実測値５５３．１６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．７２、９８％。
【０７５７】
化合物６７
【０７５８】
【化２４２】
2013534524.tif 000247
中間体６６（７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）をアゼチジン（８ｇ）に溶解させ、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物６７（６ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４６  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ６．１３−５．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９１−３．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ３．３１−３．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６２  （ｍ，  ５Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７４．１９。実測値５７４．１９。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．３２、９８％。
【０７５９】
化合物６８
【０７６０】
【化２４３】
2013534524.tif 000248
表題化合物を、中間体６６から出発して、化合物５２について記載されているのと類似の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３５  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ５．９５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３−３．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓの必要値：５８９．２０。実測値５８９．３０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２０、９８％。
【０７６１】
化合物６９
【０７６２】
【化２４４】
2013534524.tif 000249
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４６−３．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８９  （ｂｓ  ，  ５Ｈ），  １．６２  （ｂｓ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５９０．１１。実測値５９０．１８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．２、９８％。
【０７６３】
化合物７０
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
【０７６４】
【化２４５】
2013534524.tif 000250
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３８  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ６．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９２  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ  ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．２９−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５９０．１９。実測値５９０．３０。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．９７、９８％。
【０７６５】
化合物７１
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
【０７６６】
【化２４６】
2013534524.tif 000251
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４−５．９７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ３．５５−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ  ，  ４Ｈ），  ２．２９−１．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６０−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６０４．２０。実測値６０４．２８。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．３３、９８％。
【０７６７】
化合物７２
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
【０７６８】
【化２４７】
2013534524.tif 000252
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３５  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ６．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８３−３．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８９  （ｂｓ，  ５Ｈ），  １．６１−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５９２．１８。実測値５９２．２２。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．８５、９８％。
【０７６９】
化合物７３
【０７７０】
【化２４８】
2013534524.tif 000253
臭化シクロブチル（３００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、混合物に、Ｍｇ（５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒量のＩ２を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記混合物に、中間体６６（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ＡｃＡｃ）３（０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物７３（３ｍｇ、３０％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ６．２３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ３．８５−３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５７３．２０。実測値５７３．２２。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：３．００、９８％。
【０７７１】
化合物７４
【０７７２】
【化２４９】
2013534524.tif 000254
中間体５６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、溶液に１，３−オキサゾリジン（４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、アゼチジン（０．２ｍｌ）を上記溶液に加え、７０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で４０℃にて除去し、このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、０％から９５％の勾配）によって精製し、凍結乾燥の後、化合物７４（２０ｍｇ、６２％）を白色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４９−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｂｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５６０．１８。実測値５６０．１７、ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：２．０６、９８％。
【０７７３】
化合物７５
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
【０７７４】
【化２５０】
2013534524.tif 000255
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．５０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｂｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５８６．１９。実測値５８６．１６。
ＨＰＬＣ  Ｔｒ（分）、純度％：１．９４、９８％。
【０７７５】
化合物７６
表題化合物を、中間体６４から出発して、化合物６７について記載したのと類似の方法で調製した。
【０７７６】
【化２５１】
2013534524.tif 000256
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３６  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７볯銼볯ₙ袼뷯鎽볯₌醼볯覼볯₌钼볯醼볯ₗ袼뷯鎽볯₌颼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₔ袼뷯鎽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯馼볯ₒ袼뷯鎽볯₌颼볯覼볯₌銼볯閼볯ₓ袼뷯鎽볯₌銼볯覼볯₌銼볯钼볯ₒ袼뷯鎽볯₌鎼볯覼볯₌銼볯銼볯銈볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯隼볯ₔ袼뷯鎽볯₌閼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼†뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣薿ꛨꒀ볯隼볯醼볯銼볯芀껥겸胥隼볯醼볯邼볯芀戼㹲ꢼ볯겼볯₣뒼뷯袼裥覼胣钴뫥薼볯醼볯鞼볯膀볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀룤鎖뷤閼볯讁苣몇駧鞁臣膀賥袐觧鞼볯ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣꺁臣麡볤꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐳㈵⸴楴≦㈾㄰㔳㐳㈵⸴楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼†볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯鎼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢钼볯钼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢钼볯邼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯궼볯₳趽볯骽볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯꺁뿥膦胥骼볯鞼볯躼볯鞼胣龮룦ꒀ볯鞼볯躼볯鞼胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ†볯銽볯蚈볯膀듧ꚺ볯骼볯躼볯颼胣馼볯薼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鞼볯㲘牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣궸雩鎽볯鎼臣覂蟥몙臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯閼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㔴㐲琮晩㸢〲㌱㌵㔴㐲琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯₲袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴颼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝醼볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝銼볯钼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌隼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢鎼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼裢鎼볯颼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢鎼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢銼볯馼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢銼볯銼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢醼볯鞼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼†뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣薿ꛨꒀ볯閼볯隼볯銼볯芀껥겸胥閼볯隼볯銼볯芀戼㹲ꢼ볯겼볯₣뒼뷯袼裥覼胣钴뫥薼볯醼볯馼볯膀볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯鞼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐳㈵⸴楴≦㈾㄰㔳㐳㈵⸴楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ ꊃ菣鮃菣뎃볯閼볯躼볯캘겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯馼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯閼뷯겼볯궸臣궸雩鎽볯钼臣芁苣袼볯覼裢閼볯鞼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯邼裥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣ꊃ菣鮃菣뎃賥袐觧銂駧늉臣몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯膀볯銼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯颼裥芀戼㹲늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯醼볯袼볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐳㈵⸴楴≦㈾㄰㔳㐳㈵⸴楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯銈菣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯鎼볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣醼駦鎖뻥膀룤風菣ꮃ菣ꪃ菣궸雩鎽볯銼볯馼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯캗겼胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯閼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ裥超臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯閼볯趽볯覼胣誁苣뎁ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼뷯꺁볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁볯辽뷯芽뷯蚽뷯膽뷯袽†볯낼†볯辽뷯蒽苣ꦃ菣膀볯鲀볯邼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣궸雩鎽볯鞼볯鎼볯颼뷯螽胣颼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼†볯邼볯궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯閼裢鞼볯隼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌隼볯钼볯銈볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌隼볯醼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌邼볯銼†볯覼볯₌钼볯閼볯ₑ袼뷯銽†뷯貼†볯躼볯ₒꢼ볯貼†볯躼볯醼裢鎼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯馼볯ₕ袼뷯銽†뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢銼볯醼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼裢醼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢醼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯膀볯馼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯颼裥芀戼㹲ꢼ볯겼볯₣钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯蚈볯膀듧ꚺ볯骼볯躼볯隼胣馼볯薼胣㲂牢ਾ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯隼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㐳㈵⸴楴≦㈾㄰㔳㐳㈵⸴楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯鞼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣벂菣뢂菣袼볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯캙겼胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣醼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯閼胣醼볯邼볯궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꊃ菣ꎂ菣ꆂ苣ꒃ菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀賥袐觧鞼볯袼볯邼볯钼뷯螽胣馼볯薼볯銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼†볯邼볯궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯钼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌醼†볯覼볯₌鞼볯隼볯銈볯躼볯邼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌隼볯醼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌閼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌邼볯閼볯覼볯₌钼볯鎼볯ₘ袼뷯銽†뷯貼†볯躼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鎼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯隼볯₨覼볯₌銼볯钼볯銈볯躼볯邼†볯趽볯₌颼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽胣隼볯颼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯銼볯鎼볯蚈胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ†뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵袼裥覼胣钴뫥薼볯鎼볯钼볯膀볯馼볯芀戼㹲늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯鎼볯袼볯钽볯ꆼ뷯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧颼볯ઐ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㔴㐲琮晩㸢〲㌱㌵㔴㐲琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤隼볯袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣鎼裢銃菣궃苣랂苣벂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⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鞼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣鶁苣麁苣겋ꯧꮁ胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꪂ苣붂胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ볯膀볯㲮甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣뎼볯膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邽⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊂ菣궂菣膀볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯较菣ꊂ菣궂菣膀裢ꎼ볯꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼볯膀裢ꎼ볯鶼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꾼볯꾼볯膀裢ꎼ볯鶼볯覼볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꾼볯꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꾼볯꺼볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯ꢼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯꾼볯꺼볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼볯ꢼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯꺼볯膀볯꺼볯ꢼ胣鶼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邽⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯ꢼ볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣꺼볯뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邽⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲨甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꾼볯袼볯꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯낼볯꾼볯袼볯ꢼ볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣붼胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼ꃩ꺛볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮲駧覜諥辇臣薠鯧醼臣覂볯醼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣ꢂ苣蚃菣ꢁ胣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽臣銂郥肂賥겖뗧邈觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†菣邃菣ꪃ菣膀菣ꪃ菣몂菣隃胣ꊃ苣鎃苣麃菣膀볯뎼볯銈볯Ꞽ볯뚼胣궼볯꒼볯銈볯閼볯膀볯銈볯邼볯钼볯膀볯꒼볯銈볯鎼볯膀볯궼볯銈볯鎼볯鞼볯醼胣ꆼ볯꺼裢늼볯뚼볯뺁臣꾁볯겼볯銈볯醼볯醼胣鎁苣覂臣랷郥ꦉ臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣隻臣뮲駧ꒉ苣閁苣ꮁ郥肂胣薠鯧鎼볯뺁臣꾁ꃩ꺛볯鎼臣風볨꺁賥겖뗧邈觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薠鯧鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鏥뎹该ꦉ臣뮲駧覜諥辇臣込볯뢼臣隌郥ꦉ胣㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㔴㐲琮晩㸢〲㌱㌵㔴㐲琮晩ꃂ〰㠰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣ꢂ苣蚃菣銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀菣ꖃ菣ꊃ苣ꒂ菣릂뫤醧臣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦螗臣뮲駧銂뿥膦臣鞁臣蒁苣趉꣨몓매開觧ꮁ臣蒁臣讃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ苣鲺꟧꺁苣ꒂ菣릂蓦鎟韧銂닦芙臣讂雦閳⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯込룤膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꾁胣銈볯ꎼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲎甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꞁ臣誂胣趉꣨銈볯ꎼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲎甯㰾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