(57)【要約】加齢または加齢に伴う状態、症状または疾患の治療方法；毛髪の成長、再成長または色素沈着の促進（または脱毛の予防）の方法；真皮細胞におけるアデノシン受容体の発現を増加させる方法（毛髪の成長と組み合わせて）；美容的治療を含む、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状（例えば、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失）の治療方法；が提供される。該方法は、十分な量の開示されるＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含み、特にここで、投与は、適切な体性幹細胞集団における対称分裂と比較して、または適切な体性幹細胞集団における対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加するのに十分な量および様式で行われる。【選択図】図１５【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢または加齢に伴う状態、症状若しくは疾患の治療方法であって、前記方法が：
加齢に伴う状態、症状または疾患を有する少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞を有する哺乳類対象を特定すること；および
前記対象に、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤を、前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂と比較して、または前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与すること；
を含み、ここで前記組織区画または組織型の前記加齢に伴う状態、症状または疾患が減少するかまたは改善され、ここで加齢または加齢に伴う状態、症状または疾患の治療方法がもたらされる、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、静止状態の体性幹細胞を含み、および前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤の投与が、前記静止状態の体性幹細胞のＣＢＰ／カテニン拮抗剤媒介性の活性化により、前記少なくとも１つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂と比較して、または前記少なくとも１つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂を促進または加速することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記体性幹細胞が、ケラチノサイト幹細胞を含む皮膚幹細胞；表皮幹細胞；毛包幹細胞；造血幹細胞；乳線幹細胞；クリプト細胞を含む腸上皮幹細胞；筋衛星細胞、メラノサイト幹細胞、骨芽細胞および軟骨細胞前駆体を含む間葉系幹細胞；内皮幹細胞；脳室上皮または脳室下帯細胞のいずれかを含む神経幹細胞；神経堤幹細胞；嗅覚幹細胞；精巣幹細胞；子宮幹細胞；および角皮幹細胞（cuticle stem cells）（例えば、手指および足指の爪）からなる幹細胞群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、皮膚組織区画の毛包幹細胞を含み、および毛髪の成長または毛髪の色素沈着の増加が、前記皮膚組織区画または組織型、好ましくは頭皮または瞼の組織区画または組織型においてもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、アデノシン受容体の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アデノシン受容体が、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、スルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤が、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジル（fluridil）を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも１つである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、皮膚組織区画または組織型の皮膚幹細胞を含み、ならびに増進された皮膚修復および／または恒常性維持が、前記皮膚組織区画または組織型でもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、潜在性のウイルス感染（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）（任意に、抗ウイルス薬（例えば、ドコサノール、アシクロビル等）との組み合わせにおける）、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色／色素沈着の喪失から成る群から選択される、少なくとも１つの加齢に伴う状態、症状または疾患に関する、増進された皮膚修復および／または恒常性維持を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
表面組織への創傷における瘢痕を減少させるための治療を含む、創傷の治療を含み、ここで瘢痕が減少する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療が、表皮または真皮の層化を加速させることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
治療が、前記創傷への少なくとも１つの細胞型の細胞遊走を増加させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞遊走または細胞増殖の種類が、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも１つの細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療が、血管またはリンパ管の血管新生を加速させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
治療が、創傷でのコラーゲン沈着を増加させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも１つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記加齢に伴う状態、症状または疾患が、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、潜在性のウイルス感染（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）（任意に抗ウイルス薬（例えば、ドコサノール、アシクロビル等）との組み合わせにおける）、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色の喪失から成る群から選択される、少なくとも１つの状態、症状または疾患を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤が、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、口唇、経膣、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの他の治療薬の同時投与、または少なくとも１つの他の治療薬による補助治療を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象を、抗炎症剤または抗ウイルス薬で同時にまたは補助的に治療することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗炎症剤がステロイドまたはグルココルチコイドステロイドを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、請求項２５に記載の方法：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【請求項２８】
前記１つの追加の治療薬が、抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、以下から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法：シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール（類）、デキストランおよびヒプロローゼ（hyprolose）、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン（herimycin）、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロシン（cefalothin）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム（cefeprime）、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル（protosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン（lincoamycin）、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン（platensimycin）、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン／リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール（teronazole）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット，ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み合わせ。
【請求項３０】
毛髪の成長、再成長または色素沈着の促進方法であって、それを必要とする対象に、毛髪の成長、再成長、および色素沈着のうちの少なくとも１つを促進するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤を、体性毛包幹細胞の対称分裂と比較して、または体性毛包幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで毛髪の成長、再成長、太くすること、長くすること、および色素沈着のうちの少なくとも１つがもたらされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、真皮細胞（例えば毛乳頭細胞）におけるアデノシン受容体の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記アデノシン受容体がＡ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、表１に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも１つである、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤が、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロストおよびフルリジル（fluridil）を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも１つである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの抗炎症剤の同時投与または少なくとも１つの抗炎症剤による補助治療を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、請求項４１に記載の方法：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【請求項４３】
真皮細胞におけるアデノシン受容体の発現を増加させる方法であって、それを必要とする対象に、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞においてアデノシン受容体の発現を増加させるのに十分な量のＣＢＰ／カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記アデノシン受容体がＡ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、表１に包含されるか若しくは別途本明細書に開示される化合物またはその塩の群から選択される少なくとも１つである、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、その活性アルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、ＩＣＧ−００１またはその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤の投与が、局所、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療方法であって、それを必要とする対象に、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量のＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤を、体性皮膚幹細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療がもたらされる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記皮膚の状態または疾患が、以下から成る群から選択される少なくとも１つの状態または疾患を含む、請求項５０に記載の方法：創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷、潜在性のウイルス感染症（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、ならびに皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失を含む加齢の影響。
【請求項５３】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、表１に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも１つである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つの他の治療薬の同時投与または少なくとも１つの他の治療薬による補助治療を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象を、抗炎症剤で、同時にまたは補助的に治療することを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗炎症剤がステロイドまたグルココルチコイドステロイドを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、請求項５８に記載の方法：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【請求項６１】
前記１つの追加の治療薬が、抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質から成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、以下から成る群から選択される、請求項６１に記載の方法：シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール（類）、デキストランおよびヒプロローゼ（hyprolose）、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン（herimycin）、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロシン（cefalothin）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム（cefeprime）、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル（protosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン（lincoamycin）、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン（platensimycin）、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン／リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール（teronazole）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット，ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み合わせ。
【請求項６３】
表面組織への創傷において瘢痕を減少させるための創傷の治療を含み、ここで瘢痕が減少する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
治療が、表皮または真皮の層化を加速させることを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
治療が、前記創傷への少なくとも１つの細胞型の細胞遊走を増加させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞遊走または細胞増殖の種類が、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも１つの細胞を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
治療が、血管またはリンパ管の血管新生を加速させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６８】
治療が、創傷でのコラーゲン沈着を増加させる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６９】
裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも１つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項７０】
皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を美容的に治療する方法であって、それを必要とする対象に、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を美容的に治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
【請求項７１】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤を、体性皮膚幹細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状の美容的治療がもたらされる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
皮膚の状態が、皺、瘢痕、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失から成る群から選択される、少なくとも１つの状態または疾患を治療することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、表１に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも１つである、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＣＢＰ／カテニン拮抗剤が、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特定の態様は、一般的には加齢に関し、より詳細には、加齢および加齢に伴う状態（例えば、皺、色素沈着過剰、乾燥、赤み、亀裂、酒さ、硬度、弾性、厚さ、瘢痕、外観）を治療するための、対称分裂対非対称分裂の調節における、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤（例えば、ＩＣＧ−００１、ならびにそのアルキルおよび脂肪酸エステル誘導体、ならびに本明細書に開示される他の化合物）の使用に関する。さらなる態様は、一般的には、皮膚関連疾患（例えば、創傷、瘡、日焼けによる損傷、加齢の影響、潜在性感染（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶ）、ウイルス排除（表皮および粘膜組織）、潰瘍（糖尿病性およびその他）、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬；皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失等を含む加齢性の皮膚状態）の治療における、ならびに／または美容的（皮膚および／若しくは毛髪）目的のための、前記ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の使用に関し、ならびに特定の態様において、毛髪の成長および／若しくは再成長ならびに／または色素沈着の促進、ならびに脱毛（例えば、加齢性の脱毛または色素沈着の喪失）の予防または遅延のための、前記ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の使用に関する。さらなる態様は、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞中のアデノシン受容体レベルを増加させ、毛髪の成長を促進するための方法に関する。付加的および併用療法の実施形態も包含される。
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年、１０月７日に出願された米国特許仮出願番号第６１／５４５，０３３号、２０１０年、１１月１６日に出願された同６１／４１４，３３４号、および２０１０年、１１月１６日に出願された同６１／４１４，３４８号に基づく優先権を主張するものであり、それらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
非対称的または対称的に分裂するという決定は、正常な幹細胞と癌幹細胞間の、主要な根本的な本質的差異であり得る。ＣＢＰ／カテニンまたはｐ３００／カテニン駆動型の転写のどちらを利用するか、すなわち対称的または非対称的に分裂するという決定は、胚形成の８細胞段階においてさえ既に重要であり、極めて根本的な事象であると思われる。細胞が潜在能を保持するかまたは分化を開始するかという最終的な決定は、異なる成長因子、サイトカイン、およびホルモンの活性化ならびにそれに続く異なるシグナル伝達複合体およびキナーゼカスケードの活性化、栄養レベル、酸素レベル、遺伝子変異、底質への接着を含む、多数のインプットに依存する。最終的には、これらの多数の経路は統合され、単純な決定点、すなわち、はい／いいえの二分決定へと絞り込まれなければならない。幹細胞／前駆細胞集団中で、差次的なカテニンコアクチベーター使用のバランス（すなわち、カテニン／ＣＢＰ対カテニン／ｐ３００）を薬理学的に操作する方法は公知であるが、細胞がどのようにして、とてつもなく複雑な情報の配列をその環境から読み取り、最終的な０／１の二分決定へと至るのかは、未だ解明されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定の態様によれば、本明細書に開示されるとおり、ＣＢＰ媒介性およびｐ３００媒介性のカテニン転写間の平衡は、異なる成長因子、サイトカイン、およびホルモンの活性化ならびにそれに続く異なるシグナル伝達複合体およびキナーゼカスケードの活性化、栄養レベル、酸素レベル、遺伝子変異、底質への接着を含む、多数のインプットを統合することにより、非対称的または対称的に分裂するという決定において主要な役割を果たす。
【０００５】
ＣＢＰ／カテニン（例えばβおよびγ）拮抗剤は、ヒト内在性幹細胞および／または周囲の細胞機能を制御することにより機能する。動物毒性研究に基づき、および当技術分野で認知される通り、これらの化合物は有効な用量レベルにおいて極めて安全である。加齢および加齢に伴う状態の治療は、長期投与を必要とし得るため、大きな安全域は、医師にとっても患者にとっても、最適である。
【０００６】
特定の態様によれば、加齢および加齢に伴う状態を治療するための、幹細胞の対称分裂対非対称分裂の調節のために、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を使用することが出来る。
【０００７】
特定の態様は、加齢または加齢性疾患またはその少なくとも１つの状態若しくは症状を治療するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、幹細胞集団中の対称分裂を犠牲にして非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含み、ここで加齢または加齢性疾患若しくはその少なくとも１つの症状の治療方法がもたらされる。
【０００８】
さらなる態様は、脱毛の治療方法（例えば、脱毛の予防ならびに／または毛髪の成長若しくは再成長および／若しくは色素沈着の促進（例えば、老齢の対象における））であって、それを必要とする対象に、適切な幹細胞集団中（例えば、毛包または表皮幹細胞）の対称分裂を犠牲にして、対称複製分裂の数を増加させるのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与すること（例えば、局所的にまたは他の方法により）を含む方法を提供し、ここで脱毛の治療方法（例えば、脱毛の予防および／または毛髪の成長の促進；例えば、老齢の対象における）がもたらされる。
【０００９】
さらなる態様は、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含む。
【００１０】
例示となる好ましい態様：
特定の態様は、加齢または加齢に伴う状態、症状若しくは疾患の治療方法を提供し、その方法は、加齢に伴う状態、症状または疾患を有する少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞を有する哺乳類対象を特定すること；および前記対象に、ＣＢＰ／カテニン（例えばＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を、前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂と比較して、または前記少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与すること；を含み、ここで前記組織区画または組織型の前記加齢に伴う状態、症状または疾患は、減少するかまたは改善され、ここで加齢または加齢に伴う状態、症状または疾患の治療方法がもたらされる。ある特定の態様において、少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞は静止状態の体性幹細胞を含み、ここでＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の投与は、静止状態の体性幹細胞のＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤媒介性の活性化により、前記少なくとも１つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂と比較して、または前記少なくとも１つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂を促進または加速することを含む。
【００１１】
特定の態様において、体性幹細胞は、ケラチノサイト幹細胞を含む皮膚幹細胞；表皮幹細胞；毛包幹細胞；造血幹細胞；乳線幹細胞；クリプト細胞を含む腸上皮幹細胞；筋衛星細胞、メラノサイト幹細胞、骨芽細胞および軟骨細胞前駆体を含む間葉系幹細胞；内皮幹細胞；脳室上皮または脳室下帯細胞のいずれかを含む神経幹細胞；神経堤幹細胞；嗅覚幹細胞；精巣幹細胞；子宮幹細胞から成る幹細胞群から選択される少なくとも１つを含む。
【００１２】
特定の毛髪成長の態様において、少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞は、皮膚組織区画の毛包幹細胞を含み、ここで増加した毛髪の成長または毛髪の色素沈着が、前記皮膚組織区画または組織型、好ましくは頭皮組織区画または組織型においてもたらされる。ある特定の実施形態において、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤は、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、アデノシン受容体の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する。ある特定の実施形態において、アデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つでのものである。ある特定の毛髪の成長の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、スルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加させるのに十分な量で存在する。
【００１３】
ある特定の毛髪成長の態様は、少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む（例えば、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジル（fluridil）を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも１つ）。
【００１４】
開示される方法の、特定の皮膚修復恒常性維持の態様において、少なくとも１つの組織区画または組織型のための体性幹細胞は、皮膚組織区画または組織型の皮膚幹細胞を含み、ならびにここで皮膚修復および／または恒常性維持の促進が、前記皮膚組織区画または組織型でもたらされる。特定の態様において、増強された皮膚修復および／または恒常性維持は、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、ウイルス感染（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）に対する易罹患性、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色の喪失から成る群から選択される、少なくとも１つの加齢に伴う状態、症状または疾患に関する。ある特定の皮膚修復恒常性維持の態様は、表面組織への創傷において瘢痕を減少させるための、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤による治療を含み、ここで瘢痕は減少する。ある特定の実施形態において、治療は、表皮または真皮の層化を加速させること、および／または創傷への少なくとも１つの細胞型の細胞遊走を増加させることを含む（例えば、ここで前記細胞遊走または細胞増殖の種類は、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも１つの細胞を含む）。特定の態様において、治療は、血管またはリンパ管の血管新生を加速させ、および／または創傷でのコラーゲン沈着を増加させる。ある特定の態様は、裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも１つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む。
【００１５】
特定の態様において、加齢に伴う状態、症状または疾患は、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、潜在性のウイルス感染（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色の喪失から成る群から選択される少なくとも１つの状態、症状または疾患を含む。
【００１６】
特定の実施形態において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つのものである。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様において、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む。
【００１７】
ある特定の態様において、前記ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与は、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む。
【００１８】
ある特定の態様は、少なくとも１つの他の治療薬の同時投与、または少なくとも１つの他の治療薬による補助治療を含む（例えば、抗炎症剤；例えば、ステロイドまたはグルココルチコイステロイドによる）。ある特定の態様において、前記抗炎症剤は、以下から成る群から選択される少なくとも１つの抗炎症剤を含む：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【００１９】
ある特定の態様において、１つの追加の治療薬は、以下から成る群から選択される：抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質（例えば、シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール（類）、デキストランおよびヒプロローゼ（hyprolose）、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン（herimycin）、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロシン（cefalothin）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム（cefeprime）、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル（protosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン（lincoamycin）、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン（platensimycin）、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン／リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール（teronazole）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット，ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み合わせ）、ならびに抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、ドコサノ��ル）。
【００２０】
さらなる態様は、毛髪の成長、再成長または色素沈着の促進方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、毛髪の成長、再成長、および色素沈着のうちの少なくとも１つを促進するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含む。ある特定の態様は、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を、体性毛包幹細胞の対称分裂と比較して、または体性毛包幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで毛髪の成長、再成長、および色素沈着のうちの少なくとも１つがもたらされる。特定の実施形態において、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤は、真皮細胞（例えば毛乳頭細胞）におけるアデノシン受容体（例えば、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つ）の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する。
【００２１】
毛髪の成長を促進するための、特定の実施形態において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つのものである。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む。
【００２２】
ある特定の態様において、ＣＢＰ／−カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与は、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む。
【００２３】
毛髪成長を促進するためのある特定の実施形態は、少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む（例えば、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジル（fluridil）を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも１つ）。ある特定の態様は、少なくとも１つの抗炎症剤の同時投与または少なくとも１つの抗炎症剤による補助治療を含む（例えば、少なくとも１つの抗炎症剤は、以下から成る群から選択される：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【００２４】
本発明の更なる態様は、真皮細胞におけるアデノシン受容体の発現を増加させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、アデノシン受容体（例えば、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つである）の発現を増加させるのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含む。この方法のある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体２Ｂの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する。
【００２５】
真皮細胞においてアデノシン受容体の発現を増加させるための特定の実施形態において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つのものである。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む。
【００２６】
ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与は、局所、歯肉の、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む。
【００２７】
さらなる態様は、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含む。この方法のある特定の態様は、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を、体性皮膚細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療がもたらされる。特定の実施形態において、皮膚の状態または疾患は、以下から成る群から選択される少なくとも１つの状態または疾患を含む：創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷、潜在性のウイルス感染症（例えば、ＨＳＶ、ＨＰＶへの）、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷（日焼け、ＵＶＢ損傷を含む）、アトピー性皮膚炎、乾癬、ならびに皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失を含む加齢の影響。
【００２８】
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するための特定の実施形態において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つである。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）は、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む。
【００２９】
ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与は、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む。
【００３０】
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するためのある特定の態様は、少なくとも１つの他の治療薬の同時投与または少なくとも１つの他の治療薬による補助治療を含む（例えば、抗炎症剤；例えば、ステロイドまたはグルココルチコイドステロイド等による）。特定の実施形態において、少なくとも１つの抗炎症剤は、以下から成る群から選択される：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【００３１】
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療方法のさらなる態様において、１つの追加の治療薬は、以下から成る群から選択される：抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質（例えば、シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール（類）、デキストランおよびヒプロローゼ（hyprolose）、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン（herimycin）、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロシン（cefalothin）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム（cefeprime）、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル（protosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン（lincoamycin）、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン（platensimycin）、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン／リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール（teronazole）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット，ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み��わせ）。
【００３２】
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも１つの症状の治療方法の特定の態様は、表面組織への創傷において瘢痕を減少させるための創傷の治療を含み、ここで瘢痕は減少し、および／または表皮若しくは真皮の層化が加速する。ある特定の実施形態において、治療は、前記創傷への少なくとも１つの細胞型の細胞遊走を増加させることを含む（例えば、ここで前記細胞遊走または細胞増殖の種類は、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも１つの細胞を含む）。特定の実施形態において、治療は、血管若しくはリンパ管の血管新生を加速させ、および／または創傷でのコラーゲン沈着を増加させる。ある特定の態様は、裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも１つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む。
【００３３】
さらなる態様は、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を美容的に治療する方法を含み、その方法は、それを必要とする対象に、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を美容的に治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を投与することを含む。この方法のある特定の実施形態は、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を、体性皮膚幹細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状の美容的治療がもたらされる。ある特定の態様は、皺、瘢痕、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失から成る群から選択される、少なくとも１つの状態または疾患を治療することを含む。
【００３４】
皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状の美容的治療方法のための特定の実施形態において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、拮抗剤は、表１の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも１つのものである。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書に開示されるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび／若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む。ある特定の態様において、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与は、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも１つを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】幹細胞のバランスのとれた非対称分裂を示す模式図である。理想的には、有糸分裂が始まる際、２つの娘細胞のうちの１つは、幹細胞としてのそのニッチに留まり、他方はまず一時的に増殖し、その後組織恒常性を維持するために分化する。
【図２】カテニンコアクチベーター修飾因子の構造を示す図である：（ａ）ＩＣＧ−００１、および（ｂ）ＩＱ−１。
【図３Ａ】差次的なコアクチベーター使用のモデルを示す図である。（Ａ）ＩＱ−１は、ｐ３００およびカテニン間の相互作用を拮抗し、それにより幹細胞／前駆細胞が、ＣＢＰ／カテニン駆動型の転写を利用するようにさせる。その結果、対称分裂が増加する。
【図３Ｂ】（Ｂ）ＩＣＧ−００１はＣＢＰおよびカテニン間の相互作用を遮断し、それにより、細胞がｐ３００／カテニン駆動型の転写を利用するようにさせる。これにより、分化プロセスの開始に関与する遺伝子の転写が開始する。
【図４】差次的なコアクチベーターの動員および遺伝子発現に起因する、４つの可能性のあるプロモーター特異的な結果を描写した図である。ＣＢＰ／カテニン相互作用がＩＣＧ−００１により拮抗されると、同時活性化のためにＣＢＰのみを利用することが出来る遺伝子（例えば、結腸癌細胞中のサイクリンＤ１）は下方制御される。許容的な遺伝子（例えば、結腸癌細胞中のｃ−ｍｙｃ）は、それらのプロモーターにおいて、追加のｐ３００を利用してＣＢＰの損失を補う。ｐ３００依存性の遺伝子（例えばＥｐＢ２）は、それらのプロモーターへのｐ３００の動員により、転写的に活性となる。いくつかの遺伝子（例えば、サバイビン）は、ＣＢＰの放棄および転写の減少後、ｐ３００を介してそれらのプロモーターに抑制複合体を動員し、それによりさらに遺伝子発現を停止させる。
【図５】ネガティブフィードバックループを示す図である。ＣＢＰ／カテニン媒介性の遺伝子転写による潜在能の維持が初期設定であり得るが、いくつかのＣＢＰ／カテニン制御性遺伝子は、経路のＣＢＰ／カテニン部門を停止させる役割を果たすネガティブフィードバックループの一部であり、これによりｐ３００／カテニン部門を介して分化プロセスを開始する。
【図６】ビタミンＡとＤ（それらそれぞれの受容体複合体を介した）およびＩＣＧ−００１間の、機構的な重複および差異を表すモデル図である。
【図７】アルツハイマー病のマウスモデルにおけるＡβ沈着を示す図である。出願者は、通常週齢６週から始まり大脳において大量のＡβ沈着を起こす、ＡＤのペンタ−トランスジェニックマウスモデルを利用した。これらのマウスを、２か月間、（Ａ）ＩＣＧ−００１（５０ｍｇ／ｋｇ／日）または（Ｂ）生理食塩水のどちらかで処置した。（Ａ）ＩＣＧ−００１治療群の頭頂葉において、Ａβ沈着の有意な減少がみられ、それと比較して、（Ｂ）生理食塩水の対象治療群では、激しいＡβ沈着が見られた。
【図８】対象分裂対非対称分裂に関する、正常な体性幹細胞および癌幹細胞間の本質的な差異を示すモデル図である。
【図９】臨界平衡を示す図である。加齢プロセスの間、カテニンおよびＣＢＰまたはｐ３００使用間の臨界平衡に影響を与え得る、可能性のある損傷。
【図１０】幹細胞における二分決定に至る絞込みを示す図である。利用されるシグナル伝達経路または受容体に関わらず、幹細胞が受け取るすべてのインプットを、カテニンのコアクチベーターとして、ＣＢＰまたはｐ３００のどちらを使用するかという重要な二分決定に、最終的に「絞り込む」。
【図１１】ビンクリスチン／デキサメタゾン／Ｌ−アスパラギナーゼ（ＶＤＬ）単独、またはＩＣＧ−００１（ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤）との組み合わせのどちらかによる処置の、第４７日目に撮影された、白血病マウスモデルの写真である。
【図１２】３つの例となるマウスを、８日間の時間経過に渡って撮影した一連の写真である（左側腹部の創傷をペトロラタムで局所的に処置し、右側腹部の創傷をペトロラタムとＣＢＰ／カテニン拮抗剤である５００μＭのＬａｕｒａ８で処置した）。
【図１３】脱毛症の無毛マウスモデルにおける、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の効果を示す写真である。左側のマウスはワセリンのみで処置し、右側のマウスはワセリン（ペトロラタム）中Ｌａｕｒａ８（ＩＣＧ−００１のラウリン酸エステル）（ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤）で処置した。
【図１４】図１３に示す無毛マウスモデルの、マウスの皮膚病理におけるＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の効果を示す、一連の写真である。これらの写真は、Ｌａｕｒａ−８（右側）で処置されたマウスにおいては新しい毛包が形成されたが、ワセリン対照（左側）で処置されたマウスにおいては形成されなかったことを示す。さらに、毛髪成長におけるこの欠陥と関連している核内コリプレッサーの欠陥に因り、毛包の隆起は対称的に増殖して、大きな嚢胞を形成する。ＣＢＰ／カテニン拮抗剤による処置は、非対称分裂の増加により分化を引き起こし、それにより新たな毛包形成をもたらす。
【図１５】ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤が阻害する経路を示す模式図である。
【図１６】毛包およびその形成を示す模式図である。
【図１７】老齢のマウスを示す写真である。左側のマウスは対照であり、右側のマウスには、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤（本明細書に開示されるＬａｕｒａ−８の局所投与）を、１２か月間（月齢６か月から月齢１８か月まで）投与した。重要なことに、これは、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤の長期投与は、正常な幹細胞ニッチにおいて非対称分裂を誘導して、正常な幹細胞集団を維持する薬剤から期待されるであろうように、正常な幹細胞ニッチを枯渇させないことが証明される。
【図１８】本明細書に記載される、ヒトの手術で廃棄された皮膚の処理を示す。すべての化合物は、エラスチンおよびアクアポリン１両方の発現増加を示し、Ｍｅ−ＩＣＧ−００１は、５μＭで、ＩＣＧ−００１またはＲＡのいずれよりも、より大きな増加を示した。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
用語「ＣＢＰタンパク質」は、ＣＲＥＢが「ｃＡＭＰ応答要素結合」の略記であるＣＲＥＢ結合タンパク質としても知られるタンパク質を指す。このタンパク質は当該技術で周知であり、たとえば、Ｔａｋｅｍａｒｕら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４９：２４９−５４（２０００）および米国特許第６，０６３，５８３号を参照のこと。ＣＢＰの１〜１１１はＣＢＰのＮ末端から特定した、タンパク質ＣＢＰの最初の１１１個のアミノ酸を指す。
【００３７】
用語「ｐ３００タンパク質」は、当該技術で周知のタンパク質を指す。たとえば、Ｇｕｓｔｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、Ｆｅｂ．２８；２７８（９）：６８３８−４７；ＡｎおよびＲｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、Ｊａｎ．１７；２７８（３）：１５０４−１０；Ｒｅｂｅｌ，Ｖ．Ｉ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００２、Ｎｏｖ．１２；９９（２３）：１４７８９−９４および米国特許第５，６５８，７８４号、ならびに本明細書で引用される参考文献を参照のこと。ｐ３００の１〜１１１はｐ３００のＮ末端から特定した、タンパク質ｐ３００の最初の１１１個のアミノ酸を指す。
【００３８】
語句「Ｗｎｔ経路」は、Ｗｎｔタンパク質（分泌型糖タンパク質）の７回膜貫通型受容体ｆｒｉｚｚｌｅｄへの結合によって開始され得るシグナル伝達カスケードを指す。この経路は既知であり、当該技術で性状分析されており、多数の論文および概説における主題である（たとえば、Huelsken and Behrens, J. Cell Sci. 115: 3977-8, 2002; Wodarz et al.,Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 14:59-88 (1998); Morin, P. J., Bioessays 21:1021-30(1999); Moon et al., Science 296:1644-46 (2002); Oving et al., Eur. J. Clin.Invest 32:448-57 (2002); Sakanaka et al., Recent Prog. Horm. Res. 55: 225-36,2000を参照のこと）。
【００３９】
「Ｗｎｔ経路の活性」という表現は経路の少なくとも１つの成分の活性を指す。たとえば、Ｗｎｔ経路の活性は、ある特定の実施形態では、標的化された遺伝子の発現を誘導することにおけるβ−カテニンの活性を指し得る。Ｗｎｔ経路の多数の成分が当該技術で既知であり、それには、Ｃｅｒｂｅｒｕｓ（Ｃｅｒ）、ＦｒｚＢ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ（ＤＫＫ）、ＬＲＰ、ヘテロ三量体Ｇタンパク質、Ｄｓｈ、カゼインキナーゼｌａ（ＣＫｌａ）、ＧＳＫ３β、βＴｒＣＰ、ＡＣＰ、アキシン、ＣＢＰ、ｐ３００、β−カテニン、ＴＣＦ、Ｆｒｏｕｃｈｏ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「Ｗｎｔ経路を活性化する」化合物は、Ｗｎｔ経路を有する系に存在する場合、β−カテニンが誘導する標的遺伝子の発現をもたらす化合物を指す。発現がβ−カテニンによって誘導される多数の標的遺伝子が当該技術で既知であり、それには、コンダクチン、Ｍｙｃ、Ｔｗｉｎ、サイクリンＤ１、Ｎｋｄ、Ｕｂｘ、Ｅｎ−２、ＰＰＡＲｄ、Ｘｂｒａ、ＩＤ２、Ｓｉａｍｏｉｓ、Ｘｎｒ３、ＭＭＰ７、ＴＣＦ−１、サバイビン等が挙げられるが、これらに限定されない。そのような遺伝子は、「Ｗｎｔ／β−カテニンの経路が標的とする遺伝子」とも呼ばれ得る。
【００４１】
「Ｗｎｔ／β−カテニンの経路が標的とする遺伝子の発現を選択的に阻害すること」という表現は、Ｗｎｔ／β−カテニンの経路が標的とする遺伝子のサブセットの発現を選択的に阻害するが、Ｗｎｔ／β−カテニンの経路が標的とする他の遺伝子の発現を阻害しないことを指す。いかなる特定のメカニズムにも束縛されることをも望まないが、本発明の発明者らは、遺伝子発現の選択的な阻害は、β−カテニンとその結合相手である可能性のあるものすべてではないが、一部との間の相互作用を妨害することによって達成され得ることを推測する。
【００４２】
Ｉ．加齢の状態および加齢関連の状態
本発明の特定の態様は、幹細胞集団において対称分裂を犠牲にして複製型非対称分裂の数を増やすのに使用するためのＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）を含む組成物を提供して、加齢または加齢の状態若しくは疾患、または少なくともその症状の１つを治療することを提供する。
【００４３】
特定の態様によれば、幹細胞が非対称分化か対称分化を経るかについての決定は、成人における決定的な細胞性の決定過程であり、それは組織の維持／恒常性の低下および／または（たとえば、創傷治癒、造血、線維症および骨粗鬆症などで）適正に修復する能力の低下に関連する種々の状態および疾患の根底にあり、一般に加齢に関連する根底にある鍵となる問題である。興味深く、重要なことに、非対称性にまたは対称性に分裂する決定は、正常な体性幹細胞と癌性幹細胞の間での主要で基本的な固有の差異であると思われる。過去１０年間にわたる本出願者らの研究室で主に行われた研究（公表されたデータおよび未公表のデータの双方）に基づいて、以下の開示は、対称分裂と非対称分裂の決定的な重要性および幹細胞におけるＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達カスケードにおける差次的なコアクチベーターの利用（たとえば、ＣＢＰ対ｐ３００）の役割およびそれらをどのように医薬的に操作し得るのかを支持している。
【００４４】
体性幹細胞における対称分裂と非対称分裂
幹細胞は本目的では、休止のままでいる（すなわち、本質的に何もしない）または細胞周期に入って２個の嬢細胞を生じる有糸分裂（すなわち、細胞分裂）を経る能力を有する特定の微細環境にまたは適所に局在する細胞である。理想的には、非対称の均衡が維持され、それによって嬢細胞の一方は幹細胞として適所でそのままでいる一方で、嬢細胞の他方は分化過程を前に進み、「一時的な増幅集団」を提供して組織の恒常性を維持する（図１）。
【００４５】
特定の態様によれば、２個の嬢細胞間での運命の非対称性の均衡は、常に維持されるわけではなく、場合によっては嬢細胞は２個とも幹細胞のままでいるか、または双方とも分化に向かい、それによってその「幹細胞性」を喪失する。この種の対称分裂は、特定の態様によれば、正常な幹細胞集団に有害である。
【００４６】
対称性と非対称性は、本質的には非常に単純な二分決定過程（コンピュータ論理における０／１決定）であるけれども、適所で有糸分裂を経る幹細胞は、その環境（たとえば、酸素レベル、栄養レベル、明暗、すなわち、日周サイクル、増殖因子、接着分子、細胞／細胞の接触等）からの非常に複雑な数々の情報を読み取り、この最終的な二分決定に到達しなければならない。その時の疑問は；適所の幹細胞はどのようにこの厖大な情報を読み取り、それを単純な分子的０／１の決定点に収束させるのだろうか、ということである。出願者の研究室は、対称性と非対称性のこの二分決定に関与する種々のプレーヤーや回路を理解することにおいて十分に進歩してきた。ゲノムの進歩的で化学的なアプローチを介して開発された一連の独特の医薬ツールを利用して、出願者は今や、正常な幹細胞／前駆細胞の集団並びに癌性幹細胞／前駆細胞の集団の双方にてこの二分決定を操作し、調節することができる。
【００４７】
本明細書の知見は、非対称性に分裂するまたは対称性に分裂する決定は、正常な幹細胞と癌性幹細胞の間での基本的な本来の差異であり、さらに、対称分裂と非対称分裂の間の均衡を調節することは加齢を治療する方法を提供することを示している。
【００４８】
医薬ツール
Ｗｎｔシグナル伝達
出願者の当初の目標は、対称性と非対称性を研究するための医薬ツールを開発することではなく、むしろ、異常なＷｎｔ経路の活性化を阻害する方法を見つけることであった。遺伝子、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）またはβ−カテニンにおける変異に起因して、結腸癌のおよそ９０％ではＷｎｔシグナル伝達カスケードが構成的に活性化されている。従って、元々の考えは、この異常なＷｎｔシグナルに拮抗することができれば、結腸直腸癌に対する新しい治療戦略を提供し得るというものだった。
【００４９】
Ｗｎｔシグナル伝達のカスケードは非常に複雑である。Ｗｎｔシグナル伝達は、発達全体にわたっておよび日々の過程において、たとえば、皮膚や毛髪の維持、腸管の恒常性の維持、造血系幹細胞／前駆細胞の調節、ならびに造血における前駆細胞の分化系列決定（すなわち、一般的な血液の恒常性）等において重要な役割を担っている（１,２）。人体、たとえば、肝臓の代謝回転、神経発生等で生じる他の細胞の置換活性にもＷｎｔシグナル伝達が関与する（３〜５）。Ｗｎｔシグナル伝達が幹細胞の生物学で重要であるという一般的な同意はあるものの、Ｗｎｔシグナル伝達が、増殖および多能性若しくは多能性の維持、または他方、同一の幹細胞／前駆細胞の分化に重要であるかどうかについては、意見の一致はなく、多くの議論がある。従来のＷｎｔ／シグナル伝達（標準的なＷｎｔシグナル伝達またはＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達と呼ばれる）は、その特徴として、コアタンパク質であるアキシン、ＡＰＣ、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３）およびＣＫ１−α（カゼインキナーゼ１−α）から成る分解複合体と会合した細胞質β−カテニンの可溶性プールを有する。Ｗｎｔのリガンドの非存在下では、β−カテニンはこの複合体内でリン酸化され、それによってユビキチン化およびその後のプロテアソーム機構による破壊に対してそれを標的とする（６）。Ｗｎｔ経路の活性化は、β−カテニンの標的化された破壊に必要とされるＡＰＣ／アキシン／ＧＳＫ３複合体を崩壊させる一連の事象を誘発し、それによって細胞質におけるβ−カテニンの安定化および蓄積を促進する。細胞質におけるこの集積は、未だ全体的には定義されていないメカニズムを介したβ−カテニンの核への移行が伴う。核において、β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達カスケードの従来の定義では、転写因子のＴＣＦ／ＬＥＦファミリーのメンバーと複合体を形成する。転写上活性のある複合体を生成するために、β−カテニンは、転写コアクチベーター、すなわちｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）−結合タンパク質（ＣＢＰ）またはその密接に関連するホモログ、ｐ３００（ＥＩＡ−結合タンパク質、３００−ＫＤ）、並びに基本的な転写機構の他の成分を動員し、多くの下流の標的遺伝子の発現をもたらす（７，８）。出願者らの研究も特定のファミリーのメンバーとのＣＢＰの協力はβ−カテニンに限定されないことを実証している。β−カテニンの非存在下では、ＣＢＰは他のカテニン様分子（たとえば、γ−カテニン）とも協力し得る（９）。
【００５０】
ＣＢＰおよびｐ３００
ＣＢＰおよびｐ３００は約３００ｋｄの大きなタンパク質である。それらは長い間冗長な役割を有するとみなされ、文献では１つの同一のタンパク質として処理されてきた。最近の研究では、ＣＢＰおよびｐ３００は転写の主要指揮者としてのその役割で多数のタンパク質と相互作用することが明らかにされている。その高い相同性にもかかわらず、蓄積している証拠によって、ＣＢＰおよびｐ３００は冗長ではなく、試験管内および生体内の双方で明確で独自の役割を有することが示されている（１０−１２）。マウスにおける標的化変異誘発の研究は、哺乳類の発生が、ＣＢＰおよびｐ３００の遺伝子量に極度に感受性であることを実証している。ＣＢＰの標的化変異についてヘテロ接合体のマウス（ＣＢＰ＋／−）は、骨格異常を呈することが示され、そのいくつかは、比較的稀な遺伝子疾患であるルビンシュタイン・テイビ症候群（ＲＴＳ）に似ることが示されている（１３）。ｐ３００の変異マウスの解析はｐ３００の遺伝子量も発生に重要であることを示した（１４）。印象的なことに、ＣＢＰヘテロ接合体（ＣＢＰ＋／−）およびｐ３００ヘテロ接合体（ｐ３００＋／−）のマウス胎児はノックアウト（ｐ３００−／−およびＣＢＰ−／−）胎児に類似する外脳症の表現型を示す（１５）。高い相同性および類似する発現パターンにもかかわらず、ＣＢＰおよびｐ３００は遺伝子の調節において独自の明確に異なる役割を担うことが大きく明らかになっている。出願者は最近、ＴＣＦ／β−カテニンが介在するサバイビンの転写の調節でＣＢＰおよびｐ３００が異なる機能を有することを明らかにした（１６,１７）。これらの結果は、細胞の増殖、分化および発生におけるＣＢＰおよびｐ３００についての非冗長な役割を明らかにしている他の出版物に一致する（１０,１４,１８,１９）。Ｒｅｂｅｌら（２０）は、造血幹細胞（ＨＳＣ）モデルを用いて、ｐ３００ではなくＣＢＰがＨＳＣの自己複製に必須であるが、一方ｐ３００は適正な造血分化に決定的であると結論付けた。Ｕｇａｉら（２１）は、ＲＡが誘導するＦ９の分化にＣＢＰではなくｐ３００が絶対的に必要とされることを見い出した。
【００５１】
ＩＣＧ−００１
出願者の医薬ツールは、小分子二次構造鋳型化学ライブラリの細胞に基づく前向き化学ゲノムスクリーニングを用いて特定された（２２）。遺伝子ＡＰＣの変異のために、ＳＷ４８０結腸癌細胞はβ−カテニンの核への構成的な移行を示すので、コンセンサスＴＣＦ／カテニンルシフェラーゼレポーター構築物ＴＯＰＦＬＡＳＨによって評価されるようにＷｎｔ／カテニンの高い基本的な転写物を示す。このレポーター系を用いて、出願者は以前、３μＭのＩＣ５０を有する化合物ＩＣＧ−００１を特定した（図２ａ）。アフィニティクロマトグラフィ法を利用し、機能獲得／機能喪失戦略を用いて、これら２つのコアクチベーターがアミノ酸レベルではさらに高い相同性を伴って９３％まで同一であるにもかかわらず、ＩＣＧ−００１は高い親和性（約１ｎＭ）で特異的にコアクチベーターＣＢＰに結合するが、重要なことに密接に関連するｐ３００には結合しないことを確定させ、その後、立証した（２２,２３）。
【００５２】
出願者は次に、ＣＢＰとβ−カテニンの間、およびｐ３００とβ−カテニンの間で結合ドメインをマッピングした。β−カテニンのＣ末端トランス活性化領域（６４７〜７８１）は、ＣＢＰおよびｐ３００双方の同じ１〜１１１のアミノ酸と相互作用した（２３）。しかしながら、ＣＢＰとβ−カテニンの間の相互作用のみがＩＣＧ−００１によって撹乱され、ｐ３００とβ−カテニンの相互作用は撹乱されなかった。その後の結合および等温熱量測定の研究は、ＩＣＧ−００１は選択的に且つ直接、高い親和性（（約１ｎＭ）でＣＢＰのＮ末端に結合することを明らかにした。要約すると、出願者のデータは、２つのコアクチベーターの非常に高い相同性にもかかわらず、ｐ３００とβ−カテニンの相互作用に影響を及ぼすことなく、ＣＢＰとＩＣＧ−００１の間の直接的な会合と、ＣＢＰとβ−カテニンの間の相互作用を選択的に撹乱するＩＣＧ−００１の能力を確認した。
【００５３】
ＩＣＧ−００１は、ＣＢＰとカテニンの相互作用に関与するＣＢＰのアミノ末端のみを特異的に且つ選択的に遮断することを可能にする独特のツールを提供する。ＩＣＧ−００１がＣＢＰに結合する領域はアミノ末端に限定されているので、この化合物が達成する下流の変化は全体的ではなく、ＣＢＰのこの領域が制御する機能に限定されるということになる。比喩はバスケットボールとゴルフボールの間で引き出すことができ、ゴルフボールをバスケットボールの載せると、ゴルフボールが覆う表面積は大きいわけではないので、バスケットボールの残りの部分は影響がないままである。同様に、ＩＣＧ−００１はＣＢＰの非常に小さな領域を遮断し、コアクチベーターの他の領域は影響がないままであり、他の同族の結合相手との相互作用に開かれている。
【００５４】
ＩＱ−１
ＩＣＧ−００１に加えて、ｍＥＳ細胞における多能性の維持に関する大きな化学ライブラリの選抜は、ＩＱ−１と呼ばれる別の化合物の特定を導いた（図２ｂ）。ＩＱ−１はＷｎｔ依存性の様式で長期間の培養にてマウスの胚性幹細胞の多能性を維持する。その後、出願者はＩＱ−１がセリン／スレオニンホスファターゼＰＰ２ＡのＰＲ７２／１３０サブユニットに結合することを見出した。ＩＱ−１のＰＲ７２／１３０への結合は、未だはっきりしないメカニズムを介してＳｅｒ８９にてコアクチベーターｐ３００のリン酸化の低下をもたらす。出願者はまた、Ｓｅｒ８９でのｐ３００のリン酸化がβ−カテニンのｐ３００への結合親和性を高めることも見出した。ＩＱ−１はｐ３００とβ−カテニンとの間の相互作用を低下させ、それによってＣＢＰ／βカテニンの相互作用を高める（２４）。
【００５５】
図３Ａおよび３Ｂは、Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達の背景の範囲内でのＩＣＧ−００１とＩＱ−１の分子標的およびそれらの相互作用の点を図的記述で示す。手持ちのこれらのツールによって、出願者は、カテニンが介在する転写におけるＣＢＰまたはｐ３００の差次的なコアクチベーターの利用の効果を探索した。ＣＢＰおよびｐ３００はβ−カテニン以外の多数の（少なくとも４００）相手と相互作用するので（２５）、従来の「ノックアウト」または「ノックダウン」の技法を用いて行うには、これは、不可能ではないにしても困難であったであろう。ＣＢＰまたはｐ３００の遺伝的欠失は多数の異なる転写因子に影響を及ぼす複雑な結末を有する。このことは、適切に利用されるならば、前向き化学遺伝学研究法の重要性を強調している（２２）。
【００５６】
増殖および分化におけるＷｎｔシグナル伝達
Ｗｎｔシグナル伝達は発生全体にわたって重要な役割を担う。ほぼ全員がＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達は幹細胞の生物学で重要であることに同意するであろうが、Ｗｎｔシグナル伝達が幹細胞／前駆細胞の増殖および能力（多能性）の維持または分化に重要であるかどうかについての意見の一致はない。Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達はＥＳ細胞における多能性を維持することが明らかにされ（２４,２６）、最近、ＴＣＦ依存性の方式でのカギとなる多能性転写因子Ｏｃｔ４の発現の維持に関するβ−カテニンの決定的な役割が示された（２７）。Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達はニューロン幹細胞／前駆細胞の増殖を高めることが示されている。
【００５７】
しかしながら、Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達はまた、ＥＳ細胞の神経分化、神経堤幹細胞における運命決定にも必要とされ、Ｗｎｔ３は神経幹細胞の維持を阻害することによって神経系列および星状細胞系列への分化を促進することが報告されている（２８〜３０）。同一細胞種における本質的に同一のＷｎｔによるＷｎｔシグナル伝達経路の活性化から生じるこれらの多様化し、分岐した応答は、能力の維持と分化の誘導におけるＷｎｔシグナル伝達の役割に関して多数の議論を湧き起こしている。それはまた、細胞が受け取る種々の入力をＷｎｔシグナル伝達のネットワークがどのように統合して、正しく且つ協調した応答を発揮するのかという疑問を提起する。今日まで、増殖および分化の双方を制御することにおけるＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達の二又挙動に対する論理的根拠は明らかではない。
【００５８】
Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達におけるＣＢＰおよびｐ３００の非冗長な役割
出願者の以前の研究の１つは、ＩＣＧ−００１によって２つのタンパク質ＣＢＰとｐ３００の間の相互作用を選択的に阻止することは分化プログラムの開始をもたらすことを明らかにした。このことは、コアクチベーターの差次的な利用という出願者のモデルの開発を導いた（１６,２４）。そのモデルはＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達カスケードにおけるコアクチベーター、ＣＢＰとｐ３００の明確に異なる役割を強調する（図３Ａおよび３Ｂ）。モデルの決定的な特徴は、ＣＢＰまたはｐ３００のいずれを利用するかの決定がそれぞれ、細胞を導いてそれぞれ増殖／潜在力の維持または分化的転写プログラムのいずれかを開始する最初の決定であるということである。この最初のステップには、他のエピジェネティックな修飾（たとえば、ヒストンのメチル化／脱メチル化およびヒストンのアセチル化／脱アセチル化等）、ならびに一時的に増幅する集団のその後の増殖および／または系列分化決定の双方についての追加の転写因子の動員が続くことに留意のこと（Wendet al. manuscript under revision Cancer Cell, Ma et al Oncogene 2005）。言い換えれば、ｐ３００またはＣＢＰのいずれかと組むカテニンの最初のステップは、すべてではなく、究極の目的でもなく、むしろ開始する過程であり、それには、細胞の潜在力、系列および背景に応じた他の内因性タンパク質、コアクチベーター、酵素（たとえば、ヒストン脱アセチル化酵素、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ等）および転写因子の関与が続く。このモデルは、ＣＢＰ／カテニンが介在する転写は幹細胞／前駆細胞の維持および増殖に決定的であるが、ｐ３００／カテニンの利用は、分化を開始し、細胞の潜在力を低下させる転写プログラムに介在することを仮定する。
【００５９】
ＣＢＰ／カテニンまたはｐ３００／カテニンが作動させる転写のいずれを利用するかの決定は、最初の細胞潜在力の決定点でさえ、すでにそれは決定的なので、非常に基礎的な事象であると思われる。最も早い分化事象、従って、哺乳類における最初の非対称分裂は８細胞期にて着床前の胚で生じ、２つの異なる細胞集団、すなわち栄養外胚葉（ＴＥ）と内部細胞塊（ＩＣＭ）を生じる。この時点の前では、あらゆる細胞分裂は対称性であり、本質的に同等で、多能性のままであると思われる。ＩＣＭ内部の細胞は、３つの胚葉すべての構成要素、ならびに同胚体外の内胚葉および中胚葉に寄与する細胞を生じるので多能性であるとみなされる。他方、ＴＥの外層は胚の組織には寄与しないが、胚体外の外胚葉を生じ、複数の栄養膜細胞型に分化することができる。出願者は、この最も早い、ほぼ間違いなく重要な細胞分裂の時点でさえ、ＩＣＭとＴＥの間での選択はカテニンによる差次的なコアクチベーターの利用によって支配され、すなわち、ＣＢＰ／カテニンはＩＣＭの維持およびＯｃｔ４の発現に必要とされるが、ｐ３００／カテニンの利用はＣｄｘ２陽性の栄養外胚葉の形成を開始することを明らかにした（３１）。本発明の特定の態様によれば、最初の対称分化と非対称分化で生じるこの基本的な決定過程は、生物の生涯にわたって体性幹細胞系列すべてで存続する。
【００６０】
ＩＱ−１を介してｐ３００とカテニンの間の相互作用を阻止することは、たとえば、マウスＥＳ細胞がそのコアクチベーターとしてのＣＢＰを利用することを強いるが、それによってＣＢＰ／カテニンが作動させる多能性の維持および長期の増殖を促進し、白血病阻害因子（ＬＩＦ）の非存在下でさえ、自然の分化を妨げる。同様に、ｍＥＳ細胞におけるｐ３００のノックダウンは培地からＬＩＦを取り出した際、自然の分化を妨げる（３１）。ｐ３００／カテニンの相互作用を選択的に拮抗した際の同様の結果がヒトＥＳ細胞でも得られている（32; Hasegawa K et al accepted Stem Cells Translation Medicine 2011）。ＣＢＰ／カテニンの相互作用をＩＣＧ−００１によって阻止することは多能性の誘導を妨げることができるが、ｐ３００／カテニンの相互作用に選択的に拮抗することは再プログラム化を高めることができる（３３：本出願者の未発表データ）。これらの結果はすべて出願者のモデルに一致しており、いくつかのカテニンが転写上調節する遺伝子（たとえば、Ｏｃｔ４、サバイビン）はそのコアクチベーターとしてＣＢＰのみを利用する一方で、他（たとえば、Ｃｄｘ２）は転写の共活性化にｐ３００を利用するが、さらに他のカテニンが調節する遺伝子のプロモータは寛容であり、生産的な転写についてＣＢＰまたはｐ３００のいずれかを利用することができる（１７）。
【００６１】
Ｗｎｔ標的遺伝子におけるＣＢＰ／カテニンの拮抗の効果は高度にプロモータ特異的である。結腸直腸癌細胞をＩＣＧ−００１で処理し、それによってＣＢＰ／カテニンの相互作用を撹乱し、次いで、どのタンパク質が特定のプロモータに関連するかを確定するのを可能にする技法であるクロマチン免疫沈降アッセイ（ＣｈＩＰ）を用いて幾つかのＷｎｔ／β−カテニンが調節する標的遺伝子のプロモータ領域にてコアクチベーターの占有状態を調べた。サイクリンＤ１のプロモータでは、出願者はＣＢＰの放棄、メッセージの低下およびｐ３００の動員の無さを認めた（２３）。ｃ−ｍｙｃのプロモータでは、出願者は、ＣＢＰの放棄、ｐ３００の占有率の上昇と共にメッセージのやや増加を認めたが、サバイビンのプロモータでは、出願者はＣＢＰの放棄を伴ったメッセージの低下も認めた。にもかかわらず興味深いことに、出願者は、サバイビンのプロモータでは、転写抑制に関連する追加のタンパク質を伴ったｐ３００の動員の増加とＩＣＧ−００１処理後のサバイビンのメッセージの対応する低下を見い出した（１７）（図４）。要するに、これらの結果は、いくつかのＷｎｔ／カテニンが調節する遺伝子（たとえば、サバイビン）は転写についてそのコアクチベーターとしてＣＢＰのみを利用するが、他の遺伝子プロモータは寛容であり、生産的な転写についてＣＢＰまたはｐ３００のいずれかを利用することができることを裏付けている。さらに、転写のコアクチベーターにｐ３００を選択的に利用する他のＷｎｔ／カテニンが調節する遺伝子が存在する。この差次的なコアクチベーターの利用の興味深い例は、既知のＷｎｔ／ＴＣＦ／β−カテニンの標的遺伝子である遺伝子ＥｐｈＢ２の発現に関する。結腸癌のほぼ９０％が異常なＷｎｔ／ＴＣＦ／β−カテニンの高い活性を有するので、結腸癌の病状進行とともにＥｐｈＢ２の発現が高まることになる。しかしながら、ＥｐｈＢ２の発現は後期の結腸直腸癌では一般に失われるので、これはこの場合当てはまらない（３４）。さらに、欠損のあるＡＰＣ腫瘍抑制遺伝子を持つＭｉｎマウスにおけるＥｐｈＢ２の撹乱は正常な腺腫ではなく、高度に侵襲性の癌腫を生じる。「難題」と呼ばれていたもの、すなわち、その特徴がＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達の異常な上昇である疾患である結腸癌におけるＷｎｔの直接標的遺伝子の消失は、ＥｐｈＢ２の発現がｐ３００／β−カテニン依存性であり、結腸癌の進行とともに、Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達に関してコアクチベーターＣＢＰの使用への偏向が高まるという事実によって比較的容易に説明される。ＩＣＧ−００１の使用を介してＣＢＰ／カテニンの相互作用を拮抗する事象において、結腸癌細胞はＷｎｔ／カテニンのシグナル伝達についてそのコアクチベーターとしてｐ３００を利用することを強いられ、それによってＥｐｈＢ２の発現が高まる（３５）。
【００６２】
このモデルに対する追加のレベルの複雑さは、ＣＢＰ／カテニン部門によって調節される遺伝子発現のカセットのサブセットは潜在力の維持および増殖に決定的であるが（たとえば、Ｏｃｔ４、サバイビン等）、この方式で調節される他の遺伝子（たとえば、ｈＮｋｄおよびアキシン２）は実際、カスケードのＣＢＰ／カテニン部門の負の調節因子であるということである（３６,３７）。この種の負のフィードバック側は本質的に完全に筋が通っている。ＣＢＰ／カテニン部門の潜在力および活性化が初期設定経路であると仮定して、発生を進めるには、ある時点で増殖を止め、非対称に分裂する細胞周期を出て分化の過程を開始しなければならない（図５）。興味深いことに、アキシン２の発現は多数の種類の腫瘍にてＤＮＡのメチル化を介してサイレントにされることが多い。
【００６３】
出願者の研究から明らかになった別の特徴は、Ｗｎｔ／ＣＢＰ／カテニンまたはＷｎｔ／ｐ３００／カテニンが介在するシグナル伝達は専らＴＣＦ依存性であるわけではないということである。ＴＣＦ／ＬＥＦとは別に、カテニンはβまたはγが核受容体ファミリーのメンバー、Ｓｍａｄｓ、Ｆｏｘｏ等を含む多数の転写因子との相手であることも知られている（３８−４０）。この点で、Ｗｎｔシグナル伝達用の必須条件機能読み取りとしてのルシフェラーゼレポーター遺伝子を作動させる複数のＴＣＦ結合要素を伴ったレポーター構築物であるＴｏｐＦｌａｓｈの使用は、正確ではなく、さらに核カテニンの転写上の役割全体を過少評価している。ＴｏｐＦｌａｓｈ活性の非存在下でさえ、ＴＣＦが核のカテニンにとって明らかに唯一の転写上の関連する結合相手ではないので、核のβ−カテニンはＴＣＦファミリーのメンバー以外のＴＦ（たとえば、ＦＯＸＯタンパク質）と相手を組むことを介して転写上活性があり得る。典型として、乳癌におけるＷｎｔシグナル伝達の役割に関する我々の知識は完全には程遠いが、その重要性および意義は過去５年間での多数の報告の対象であった（４１）。ヒトの乳癌では、Ｗｎｔシグナル伝達経路の負の調節因子の不活化に関する多数の報告がある。下流の活性化因子であるＤｉｓｈｅｖｅｌｅｄ（Ｄｓｈ）は乳管癌の５０％で増幅され、上方調節される（４２）。分泌型Ｗｎｔ阻害因子であるＦｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質１（ＦＲＰ１／ＦＲＺＢ）はヒトの乳癌では欠失することが多い。悪性乳癌のおよそ８０％で、Ｆｒｐ１の発現は抑制されているか、または存在せず、そのことが乳癌での最も頻繁な変化の１つになっている（４３）。アキシンは乳癌におけるヘテロ接合性（ＬＯＨ）の頻繁な喪失を示し、乳癌では下方調節される（４４,４５）。双方は標準的なＷｎｔシグナル伝達経路の負の調節因子である。Ｗｎｔシグナル伝達が乳癌で重要な役割を明らかに担うという事実にもかかわらず、乳癌細胞にはＴｏｐＦｌａｓｈ活性は本質的に存在しない。
【００６４】
この分野を取り巻く、特にβ−カテニンの遺伝的欠失の使用に関する議論に加わるさらに別の課題は、β−カテニンの喪失を転写上少なくとも部分的に代償する他のカテニン（たとえば、γ−カテニン／プラコグロビン）の能力である。β−γの二重ノックアウトマウスでさえ依然としてＷｎｔシグナル伝達を示し、それは少なくとも一部の組織／臓器で機能的である（９,４６）。さらに、β−カテニンは接着接合部での細胞／細胞の相互作用にて決定的な役割を担っている。従って、β−カテニンの喪失はその転写上の役割および細胞／細胞の相互作用における役割の双方に影響を及ぼし得る。Ｗｎｔ／カテニンのシグナル伝達に関連する複雑性にさらに付け加えることは、多数の増殖因子（ＴＧＦβ、ＥＧＦ、ＨＧＦ等）、キナーゼ（たとえば、Ｓｒｃ、ｂｃｒ−ａｂｌ）および接着分子（たとえば、Ｅ−カドヘリン）の不活化を含む、β−カテニンの核への移行を高めることができるＷｎｔのシグナル伝達カスケードを越える多数のメカニズム／経路が存在するという事実である（FrontBiosci. 2008 May 1;13:3975-85.Microenvironmental regulation ofE-cadherin-mediated adherens junctions. Giehl K, Menke A.）。
【００６５】
最後に、核のカテニンは転写にとって明らかに決定的ではあるが、絶対的レベルはそうでもないのかも知れない。むしろ、転写上適格なカテニンの量および２つのコアクチベーター（ＣＢＰおよびｐ３００）の限定的な量の間でのその選択または均衡は、対称に分裂するか、または非対称に分裂するかの決定を細胞にて最終的に決定する因子である（35 and Ring A et al Poster presentation ASCO 2011）。
【００６６】
要約すると、選択的医薬ツールＩＣＧ−００１およびＩＱ−１は出願者の研究にとって掛け替えのないものであることが判明した。本発明の特定の態様によれば、従来の遺伝子ノックアウトまたはノックダウンと併せてこれらのツールを用いて、出願者は、齧歯類およびヒトの双方における多数の幹細胞および前駆細胞にて、ＣＢＰ／カテニンが介在する転写の上昇は対称分裂と関連するが、ｐ３００／カテニンが介在する転写は分化を開始するのに決定的であることを明らかにした。
【００６７】
ＣＢＰ／カテニンの選択的拮抗剤：天然の類似体はあるのか？
急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）は、ビタミンＡの誘導体である全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）への感受性のために骨髄性白血病の中でも独特である。ＡＴＲＡによる治療は、ＲＡＲからＮＣＯＲ−ＨＤＡＣＬ複合体を解離し、癌遺伝子の転写因子およびその異常な作用を標的とすることによってＤＮＡの転写と未成熟な白血病前骨髄球の成熟顆粒球への分化を可能にする。他のほとんどの化学療法とは異なって、ＡＴＲＡは悪性細胞を直接殺傷するのではなく、それらを分化するように誘導する。多数の科学的研究は、結腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌および皮膚癌を含む癌の予防におけるビタミンＤの考えられる役割も検討している。興味深いことに、ＡＴＲＡおよびビタミンＤは双方とも、それぞれの転写複合体（ＲＡＲ／ＲＸＲおよびＶＤＲ／ＲＸＲ）を介して場合によっては（たとえば、結腸直腸癌細胞）、異常なＷｎｔシグナル伝達に拮抗することができる。しかしながら、たとえば、ＡＴＲＡおよびＷｎｔによる遺伝子発現の活性化に対する相乗効果の報告もある（４７）。興味深いことに、ＣＢＰおよびｐ３００双方のアミノ末端におけるＬＸＸＬＬ配列は、これら、ならびに他の核受容体のシグナル伝達複合体（たとえば、ＥＲ、ＡＲおよびＰＰＡＲ）を動員することができる。これは、カテニン（βおよびγの双方）と相手を組むこれらコアクチベーター（すなわち、ＣＢＰおよびｐ３００）の同じ領域であり、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤（たとえば、ＩＣＧ−００１）もこの領域に結合する。これら核受容体リガンドは、特定のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤によって、出願者が観察した幹細胞集団に対する同一の分化効果の多数を有する。ビタミンＡおよびビタミンＤは双方とも発生に必要とされ、成人にて多数の有益な健康効果を有するけれども、双方とも高レベルでは催奇形性である。従って、マウスの発生の我々の研究過程で最も驚くべき知見の１つは、ＩＣＧ−１００によってＣＢＰ／カテニンの相互作用に対して選択的に拮抗することが非常に高レベルでさえ、極めて安全であると思われ、明らかに有害効果を有さなかったことである。６週齢にて受胎（約Ｅ０．５）から出生（約Ｅ２０）までの本質的に妊娠の全体にわたって高用量のＩＣＧ−００１（０．５Ｍ）によって局所的に処理した母親から生まれたマウスがその同腹仔と比較して正常な体重および大きさを示し、第二世代を繁殖することができたということは、生殖細胞集団に有害効果はなかったという事実を証明している。このことは、実際に調べたあらゆる臓器系（すなわち、脈管系、心臓、肺、ＣＮＳ、四肢等）で発生に劇的な欠陥を生じる、子宮内でのｐ３００／カテニンの相互作用の選択的拮抗（Ｋａｈｎ、未発表）とは劇的に対照的である。上で考察されたデータに基づいて、出願者はビタミンＡ（ＡＴＲＡ）およびビタミンＤが出願者の低分子のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤のようにある程度挙動する天然に存在する分子であることを提唱している。それらは、核受容体複合体（すなわち、それぞれＲＡＲ／ＲＸＲおよびＶＤＲ／ＲＸＲ）を介してＣＢＰに結合することによってＣＢＰ／カテニンの相互作用に拮抗することができる。しかしながら、そして非常に重要なことに、幾つかの主な差異がある。ＣＢＰ／カテニ��の拮抗剤は直接的であり（すなわち、それらは直接ＣＢＰに結合し、共受容体を必要とせず、共受容体は癌では低下するまたはサイレントになる／失われることが多い）、純粋なＣＢＰ／カテニンの拮抗剤である。さらにそれらは確率的な分化（すなわち、非決定的な）を可能にするが、ビタミンＡおよびビタミンＤは、多分、その系列偏向作動特性を介してＣＢＰ／カテニンの相互作用に拮抗した後、高い用量で胚の発生に対して有害な効果を有する（図６）。
【００６８】
ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤の治療応用
癌
結腸直腸癌におけるＷｎｔシグナル伝達の重要性は議論の余地がない。従って、ＩＣＧ−００１の治療上の有用性についての出願者の検討は全く当然のことながら、結腸癌で開始した。出願者はこの化合物がサバイビンを下方調節したことを示している。サバイビンは、癌で普遍的に上方調節される第４の転写物であり、カスパーゼ活性化の既知の阻害剤であり、細胞質分裂でも重要である。サバイビンの阻害に続くカスパーゼ活性の上昇は、結腸直腸癌での選択的細胞傷害性で現れるが、正常な結腸上皮細胞では現れない。生体内では、ＩＣＧ−００１は、Ｍｉｎマウスでポリープを軽減するのにおよびヌードマウスの結腸癌のＳＷ６２０異種移植モデルで腫瘍増殖を低減するのに、その双方で有効である（２３）。
本発明の特定の態様によれば、正常な成体の体性／組織性の幹細胞と癌性幹細胞（ＣＳＣ）の間での類似性は、体性幹細胞の維持を調節するのに関与するシグナル伝達経路（たとえば、Ｗｎｔ、ヘッジホッグおよびノッチ）もＣＳＣの調節に関与することを示唆している（４８〜５０）。これら同一の経路の異常な調節は同じ組織における腫瘍性増殖をもたらす。過去数年にわたって、白血病、乳癌、肺癌、脳腫瘍、結腸癌、前立腺癌および膵臓癌における癌性幹細胞の存在に関する証拠が増えている。これらの癌性幹細胞は、体性または組織性の幹細胞に類似するマーカーおよび細胞性挙動を持つ。ＣＳＣは再発および転移の原因であると考えられている。腫瘍の中で、大半は薬剤感受性で／分化した細胞で構成され、ＣＳＣは一般に腫瘍の中で小さな比率を表すに過ぎない。現在の治療法は、薬剤感受性で／分化した細胞の大半を殺傷するように設計されているが、ＣＳＣを殺傷するようには設計されておらず、それは多剤耐性遺伝子によって少なくとも部分的に保護されたままであり、再発および転移をもたらす。最近、種々の型のＣＳＣにおいて、出願者は、ＩＣＧ−００１によってＣＢＰとカテニンの間の相互作用を選択的に阻害することによって、癌性幹細胞が腫瘍細胞集団の大半に似たように表現型上見え、挙動するものに分化するように強要し、それによって標準の既存の治療法にそれらを感作することを実証することができている。本開示の文脈／範囲の中で、出願者は出願者の知見を手短に強調する。
【００６９】
乳癌
上皮特異的抗原／上皮細胞接着分子（ＥＳＡ／ＥｐＣＡＭ）、ＣＤ４４、ヘキスト色素による排除（サイドポピュレーション、ＳＰ）、アルデヒド脱水素酵素の陽性（ＡＬＤＨ）および細胞表面抗原ＣＤ２４と系列特異的マーカーの非存在を含む種々の表現型マーカーによって特定されている乳癌性幹細胞は、わずか２００個の少数で動物にて腫瘍を形成することができ、その後、元々の腫瘍の非均質性を反復する増殖と分化を行う。Ｗｎｔ、ノッチおよびヘッジホッグを含む幾つかの発生経路は、これら幹細胞の自己複製を調節することが知られている。これらの経路のそれぞれにおける変化が動物モデルにて乳癌を生成することができ、ヒトの乳腺の発癌に関連付けられている。しかしながら、これらの経路を操作する医薬的アプローチは、正常な成熟および分化における異常が見られたノッチ経路の早期の結果によって証拠付けられたように、関連するネットワークの多機能で分岐した性質によって複雑化されている。三重陰性乳癌（ＥＲ、ＰＲおよびＨｅｒ２が陰性）（ＴＮＢＣ）は、再発のリスクと死亡率の高い、臓器への転移の素因が高い、ならびにホルモンおよびＨＥＲ２受容体に対する標的化した治療選択肢が欠如した特に悪性の亜種である。ＴＮＢＣは、型通りの「基本」の遺伝子発現パターンによって証拠付けされるように生物学的に識別可能であり、ＢＲＣＡ−１の変異を含む乳癌のほとんどの症例もこの亜種の範囲内に入る。ＴＮＢＣの分類は、乳腺の管上皮の幹細胞に類似する遺伝子発現パターンによって規定される乳癌の基本的な亜種に密接に近似する。三重（ＥＲ、ＰＲおよびＨＥＲ２）陰性並びにサイトケラチン５／６、ＥＧＦＲおよびビメンチンの発現によって定義される基底型症例の１９０人の患者の１回の試験では、Ｗｎｔ経路の活性化の従来の読み取りであるβ−カテニンの核での蓄積が基底型症例で濃縮されることが分った。さらに、高いレベルのβ−カテニンを示すこれらの症例は予後がより悪く、アフリカ系アメリカ人でさらに頻度が高かった。他の試験も同様に、β−カテニンの核での局在化は三重陰性の患者で一般にさらに共通することを示している。
【００７０】
三重陰性の乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、Ｗｎｔが調節する細胞表面マーカーＣＤ２４の低い発現、さらに別のＷｎｔが調節する標的遺伝子ＣＤ４４の比較的高い発現を示す。この表現型ＣＤ４４ｈｉＣＤ２４ｌｏは、乳癌性幹細胞／腫瘍開始細胞集団のように挙動する細胞の亜集団に関係している（５１）。興味深いことに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にてＩＣＧ−００１によってＣＢＰ／カテニンの相互作用に拮抗することは、２４時間で細胞表面のＣＤ２４の発現を有意に高める一方で、ＣＤ４４の発現を低下させた。本質的に、ＩＣＧ−００１を用いて、我々は、コアクチベーターｐ３００を利用するようにカテニンを強要し、それによってＷｎｔ／ＣＢＰ／カテニンの標的遺伝子ＣＤ４４の発現を低下させ、付随してＷｎｔ／ｐ３００／カテニンの標的遺伝子ＣＤ２４の発現を高めることができる（上で考察したＥｐｈＢ２の難題に類似する状況）（Ｒｉｎｇｔら、ポスターでの提示ＡＳＣＯ２０１１）。さらに、ＣｈＩＰ（クロマチン免疫沈降を用いたヒト転写因子の未知の標的遺伝子の特定、Weinmann AS, Farnham PJ. Methods. 2002 Jan;26(1):37-47.）を用いて、出願者は、ＩＣＧ−００１がＣＢＰ／カテニンの相互作用を選択的に阻止することによってＣＤ２４のプロモータに対するｐ３００の動員を高めることを明らかにした。ＩＣＧ−００１によるＣＢＰ／カテニンの相互作用の阻止は、サイドポピュレーション（ＳＰ）およびＡＬＤＨ活性も劇的に低下させ、その双方ともさらに一般的に幹細胞／前駆細胞の集団に相関する。サバイビンのメッセージレベルの低下を越えて、間葉上皮移行（ＭＥＴ）の発生に一致する遺伝子発現特性がある（すなわち、ツイスト、ビメンチンおよびＳ１００Ａ４の発現の低下およびＥ−カドヘリン発現の上昇）。最近、上皮間葉移行（ＥＭＴ）をＣＳＣの表現型に相関させる多数の論文がある（５２）。ＥＭＴは発生および成体で、たとえば、創傷治癒で重要である正常な生理過程であるが、病態生理学的には、腫瘍の転移および臓器線維症（線維症に関する後の議論を参照）に関係する。特定のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤はこの異常なＥＭＴを生体内で反転することができ（ＥＭＴはまた脱毛等における皮膚で重要な役割を担う。Ｊ.Ｄｅｒｍａｔｏｌ.Ｓｃｉ．２０１１、Ｊａｎ；６１（１）：７−１３．Ｅｐｕｂ．２０１０、Ｄｅｃ．５；上皮間葉移行（ＥＭＴ）は形態形成だけでなく、創傷治癒、組織線維症および癌の進行で重要な役割を担う。最近、この過程の調節メカニズムが精巧に解明されている。ＥＭＴは、皮膚潰瘍、線維化脱毛症、および有棘細胞癌や黒色腫を含む悪性皮膚癌を治療するための新しい治療剤であり得る。
【００７１】
興味深いことに、出願者はまた、ＩＣＧ−００１によってＣＢＰとカテニンの間の相互作用に拮抗することはＥＲα受容体の再発現およびその後の抗エストロゲン、タモキシフェンへの感作を引き起こすことも明らかにした。これらの結果は、三重陰性乳癌にて、この戦略を臨床的に利用して強要された分化を介して乳癌性幹細胞集団を排除し、エストロゲン受容体の再発現を誘導し、それによって細胞をホルモン感受性にすることができたことを示唆している（Ｋａｈｎ、未発表）。
【００７２】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
ＢＣＲ−ＡＢＬ拮抗剤、グリベック／イマチニブ（ＩＭ）で治療した慢性段階のＣＭＬ患者にて今日までに達成された驚くべき臨床的成功にもかかわらず、進行した段階の患者における応答は長続きしないことが多く、患者は例外なく疾患の進行を被ることになる。さらに、ＩＭに対する耐性が年間、患者の２〜４％で発生し、ＩＭの用量の上昇は一般に疾患を制御するには十分ではない。ＢＣＲ−ＡＢＬの低い発現による休止ＣＭＬ幹細胞のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対する非感受性および高いＷｎｔ／カテニン転写の特徴である核カテニンレベルの上昇に関連した薬剤耐性白血病細胞クローンの出現を含む、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）耐性に寄与する幾つかのメカニズムが提案されている。興味深いことに、多数のＷｎｔシグナル伝達に関連する遺伝子は、ＣＭＬで、特に疾患の進行にとともに上方調節される（５３）。Ｗｎｔシグナル伝達カスケードの負の調節因子のエピジェネティックなサイレンス化もＣＭＬを含む白血病に伴うことが多い。最近、出願者は、イマチニブ耐性（ＩＲ）のＣＭＬ集団が休止白血病幹細胞集団と一致する特徴を示し、特定の低分子阻害剤ＩＣＧ−００１がＣＢＰとβおよびγ双方のカテニンとの相互作用を阻害することによって（９）、具体的には試験管内および生体内の双方でＩＲ細胞の分化を誘導することを明らかにしている。具体的には、移植したヒトＣＭＬの高度に免疫不全の（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ２ｒγ−／−）マウスモデルを用いて、出願者は、低分子ＩＣＧ−００１によってＣＢＰとカテニンの間の相互作用を特異的に阻害することによって、薬剤耐性の白血病幹細胞を排除することができることを明らかにした。重要なことに、これは、正常な内因性の造血に対する有害効果なしで（すなわち、正常な造血幹細胞（ＨＳＣ）を損傷せずに）実施することができる。１治療単位（白血病の移植後１３〜４１日目から２８日間）のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤とｂｃｌ−ａｂｌの拮抗剤で治療したマウスは、白血病が本質的に治癒し、白血病を移植しなかったその同腹仔と同じくらい長く生きる（およそ２年）。
【００７３】
本発明の特定の態様によれば、特異的なＣＢＰ／カテニンの拮抗剤は、正常な内因性の幹細胞集団に有害効果を及ぼすことなく、強要された分化を介してＣＳＣを排除することができる。
【００７４】
線維症
最も一般的な特発性間質肺炎である特発性肺線維症（ＩＰＦ）および通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）は、肺の破壊を招く過度の線維芽細胞の増殖および細胞外マトリクスのリモデリングを特徴とする破壊的な進行性疾患である。一様に致命的なこの疾患に対する有効な治療法は現在のところ存在しない。新たなパラダイムは、肺胞上皮細胞の損傷およびＩＰＦの病態形成における無調節の修復についての中心的な役割を提案している。上皮に対する損傷は、線維芽細胞活性化とマトリクス沈着のカスケードを開始すると考えられ、素因のある宿主では、それらは正常な創傷治癒の経過におけるようには解決できない。上皮細胞は過度のアポトーシスを経るが、線維芽細胞はアポトーシスを受けいれにくく、高い生存を示す。ブレオマイシンが誘導する肺損傷のよく調べられたモデルを広範に用いて、肺線維症の病態形成に関与する考えられる経路を検討し、治療方法が探索されている。ヒト疾患の反復発生に関する一部の限定にもかかわらず、ＩＰＦで上方調節される多数の経路（たとえば、ＴＧＦ−βおよびＷｎｔ／β−カテニン）はブレオマイシンに続いても上方調節される。ＢＡＴ−ｇａｌトランスジェニックマウスを利用して、出願者は、肺におけるＷｎｔシグナル伝達の異常な活性化が損傷後誘導されることを明らかにした。ブレオマイシンの鼻内投与は、ＢＡＴ−ｇａｌトランスジェニックマウスの気道および肺胞上皮にて顕著なｌａｚＺの発現を引き起したが、それは、Ｗｎｔ／β−カテニン／ＣＢＰが作動させる転写の特異的阻害剤であるＩＣＧ−００１によって有意に低下した。ブレオマイシン処理はまた、線維症、ＥＣＭ沈着およびＥＭＴに特異的に関連する多数の遺伝子（たとえば、Ｓ１００Ａ４、ＭＭＰ−７、ＣＴＧＦ、コラーゲンＩおよびＩＩＩ型、フィブロネクチンおよびＴＧＦ−β１）の発現を劇的に高めたが、それらの幾つかは既知のＷｎｔ／β−カテニンの標的遺伝子である。ＩＣＧ−００１による処理はこれらの遺伝子の発現を対照のレベルまで本質的に低下させた。最近の証拠はブレオマイシン処理の投与に続く線維症におけるＥＭＴの有意な役割を示唆している。マウスにおける生体内でのブレオマイシンが誘導する線維症モデルおよびＩＰＦ患者に由来する試験管内での線維芽細胞の双方においてＩＣＧ−００１はＳ１００Ａ４／ＦＳＰ−１の発現を有意に低下させた。Ｓ１００Ａ４／ＦＳＰ−１は、気道のリモデリングによって特徴付けられる疾患の共通する経路を表し得るＥＭＴの特徴であることが示唆されている。特定の態様によれば、ＭＥＴに関連するＣＢＰ／β−カテニンの拮抗を介したＳ１００Ａ４／ＦＳＰ−１発現の低下。さらに、出願者はラットのＩＩ型肺上皮細胞を用いて試験管内で、ＩＣＧ−００１がＥＭＴで通常上昇している遺伝子であるα−ＳＭＡおよびＩ型コラーゲンのＴＧＦ−β１が誘導する上方調節を妨げることを明らかにした。重要なことに、カテニンの活性化および核への移行のメカニズム（すなわち、ＷｎｔまたはＴＧＦ−β１等）に関わりなく、ＩＣＧ−００１はＥＭＴに関連する異常な転写性のＣＢＰ／カテニンの活性に選択的に拮抗することができる。生体内でのＩＣＧ−００１の予備処理は肺線維症の重症度を有意に低下させた。大いに異なって、同じ１０日間でのデキサメタゾン（１日当たり１ｍｇ／ｋｇ）の投与は炎症性の細胞浸潤を有意に低下させたが、間質および肺胞の線維症に影響を及ぼさなかったということは、動物モデルまたは肺の線維増殖性疾患の患者における肺線維症を改善することができなかったコルチコステロイドの以前の報告に一致する。一層さらに重要なことに、ＩＣＧ−００１はマウスのモデルで確立された線維症を反転することができた（５４）。
【００７５】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者における認知症の最も一般的な形態である。ＡＤ患者は認知、学習および記憶において漸次の階層的な低下を示す。これらの症状は、小線維β−アミロイド（Ａβ）ペプチドで構成される細胞外の老人斑、超リン酸化されたタウを含有する細胞内の神経原線維のもつれおよび神経変性の蓄積と相関している。これら一見したところ無関係な現象をＡＤの進行と連鎖させるよう十分な尽力が向けられてきたが、これらは神経の恒常性と可塑性において一般的に根底にある欠陥の識別可能な発現であり得る。その変異が家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の早期発症に関連するプレセニリン−１（ＰＳ−１）は、β−カテニンを含むタンパク質のアルマジロファミリーのメンバーと相互作用することが示され、Ｗｎｔシグナル伝達とＡＤの病理の間で考えられる連鎖を提供している。
【００７６】
しかしながら、β−カテニンの安定性、ＴＣＦ／β−カテニンのシグナル伝達に対するＰＳ−１変異の効果、およびそれによるＡＤにおける考えられる役割は議論の余地があるままである。出願者は、ＦＡＤの変異ＰＳ−１（Ｌ２８６Ｖ）のＰＣ−１２細胞への導入がＴＣＦ／β−カテニンのシグナル伝達の上昇を引き起こし、神経突起伸長の阻害をもたらすことを示している。ＩＣＧ−００１によるこれら変異細胞の処理は、ＣＢＰ／β−カテニンが介在する転写を特異的に阻害することによってこれらの細胞における神経分化における欠損および神経突起伸長を救い出す。重要なことに、神経発生の重要なマーカー（すなわち、ＧＡＰ４３）の発現は、未処理の細胞に比べてＮＧＦが誘導する分化の間、ＩＣＧ−００１で処理した変異細胞にて劇的に上昇する。興味深いことに、ＥｐＢ２の発現は、結腸直腸癌細胞と同様に、ＩＣＧ−００１によりＣＢＰとカテニンの間の相互作用に拮抗することによって再び上昇する。ＣＮＳでは、ＥｐＢ２の発現は軸索ガイダンスと関連する（１６）。さらに、最近の研究は、ＥｐＢ２発現の低下は、グルタミン酸作動性のシナプス欠損に寄与するＡＤの疾患の進行に伴って低下することが見出される（上述の結腸直腸癌に類似する状況）ことを示した。ＡＤのマウスモデルでは、ＥｐＢ２の発現を高めることは、記憶強化に有益な効果を有した（５５）。当初の生体内での研究では、出願者は、変異体ＡＰＰ（６９５）（スウェーデン（Ｋ６７０Ｎ，Ｍ６７１Ｌ）、フロリダ（Ｉ７１６Ｖ）およびロンドン（Ｖ７１７Ｉ））およびＰＳ−１（Ｍ１４６ＬとＬ２８６Ｖ）の変異を過剰発現する５種トランスジェニックマウスをＩＣＧ−００１で２ヵ月間（２〜４ヵ月目）処置した。これらのマウスは通常、６週齢で開始してＡβの大量の脳での沈着を発生させる。ＩＣＧ−００１処理群（５０ｍｇ／ｋｇ／日で３匹）では、免疫組織化学で判定すると生理食塩水で処理した対照に比べてアミロイド斑形成で有意な低下があった（図７）。
【００７７】
これらの高度に分岐した疾患モデルにおけるＣＢＰ／カテニンの相互作用に拮抗することおよび我々が論じていない他（心筋梗塞後、多発性硬化症等を含む）の有効性は非常に心躍るものである。しかしながら、それは、１つの化合物がそのように高度に分岐した組織／臓器および疾患のモデルで有益な治療効果を有し得ることが可能なのだろうかという疑問を提起する。同様に重要なことには、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤は、複数の種における前臨床評価にて非常に安全であることが判明し、正常な内因性の幹細胞集団に対して明らかな有害効果を有さなかった。
【００７８】
体性および癌性幹細胞における対称分裂と非対称分裂
部分的には上述の結果に基づいて、癌性幹細胞と正常な体性幹細胞に対するＣＢＰ／カテニンの拮抗剤の差次的効果（すなわち、強要された分化および排除と明らかな欠失のない分化が高める修復）は、明らかに細胞固有のことであり、ＣＳＣと正常な体性幹細胞のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤による選択的ターゲティングのせいではないという考えが出願者に浮かんだ。特定の態様によれば、従って、出願者は、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤が癌性幹細胞の固有の特性を利用し、種々の変異（たとえば、ｐ５３、ＰＴＥＮ）に起因して非対称分裂を犠牲にして対称分裂の数を増やすが、正常な内因性の幹細胞は優先的に非対称に分裂し、嬢細胞の一方は適所にとどまり、他方は修復過程を含む新しい組織を生成するのに必要とされる一時的な細胞増幅に進むという仮説を立てた。興味深いことに、対称分裂が複製であるかどうか（すなわち、潜在力の同じレベルを維持する）、またはそれらは分化の対称分裂であるかどうか（すなわち、双方の細胞が潜在性ではない状態に進む）の選択はそれぞれ、ＣＳＣ集団と非ＣＳＣ幹細胞集団に相関すると思われる。
【００７９】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤（たとえば、ＩＣＧ−００１および本明細書で開示されるような他のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤）は、腫瘍の幹細胞集団で分化的対称分裂を強要し、それによって最終的に腫瘍幹細胞をその適所から欠失させる。際立って対照的に、特定の態様によれば、正常の体性幹細胞の場合、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤は非対称分裂を可能にし、休止体性幹細胞が修復を増やすのに活性化される必要がある場合、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤はこの過程を増強するまたは加速することができる（図８、上半分）。この仮説は移植した白血病幹細胞を用いて容易には調べられないので、出願者は、対称細胞分裂と非対称細胞分裂を調べるのに以前利用されている例となる神経新生モデルを調べた。
【００８０】
出願者の低分子Ｗｎｔ調節因子の胎盤バリアを介した容易な取り込みと浸透を利用して、出願者は、マウスの胎児発生の間に、脳の脳室帯（ＶＺ）における対称分裂と非対称分裂を調べる一連の実験を設計した。時間の分かっている妊娠マウスを種々の時間（１〜３日間）にて、ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤ＩＣＧ−００１またはｐ３００／カテニンの拮抗剤ＩＱ−１で局所的に処置した。以前記載されたプロトコール（５６）を用いて、極性関連タンパク質３（Ｐａｒ３）およびＤＮＡの局在をＶＺにおける有糸分裂細胞で調べた。Ｐａｒ３は対称性に分裂する細胞では対称性に分布し、非対称性に分裂する細胞では非対称性に分布するが、ＤＮＡは２種の細胞間で対称性に分布する。蛍光顕微鏡を用いて、対称性にまたは非対称性に分裂している有糸分裂細胞の比率を定量することができた。たとえば、発生の神経新生の間（Ｅ１３．５〜１４．５）ＤＭＳＯで１日処理した後、出願者は、ＶＺにおける分裂のおよそ２１％が非対称性であることを見出した。ＩＣＧ−００１によるＣＢＰ／カテニンの相互作用の拮抗は、明らかな効果を有さず、同様におよそ２１％の非対称分裂が得られた。際立って対照的に、ｐ３００／カテニンの拮抗剤ＩＱ−１による処置、それによってＣＢＰ／カテニンの相互作用を高めることにより、非対称分裂の数をおよそ９％に有意に減らした。重要なことに、ＩＱ−１で処理した際のこの非対称分裂の低下は、２倍過剰のＩＣＧ−００１によって対照のレベル（すなわち、約２１％）に本質的に戻すことができた。対称分裂と非対称分裂における一層さらなる分岐が、長期の処置の際、見ることができた。たとえば、ＩＱ−１（すなわち、ｐ３００／カテニンの相互作用に拮抗してＣＢＰの利用の増加をもたらす）による処置は、対照に比べて非対称分裂を３１％から７％に減らした。興味深いことに、正常な神経幹細胞におけるＩＱ−１によるｐ３００／カテニンの拮抗によって誘導された対称分裂の増加は、ＶＺを犠牲にして脳室下帯（ＳＶＺ）での増加によって、およびトランスジェニックＴｉｓ２１レポーターマウスとニューロゲニン２（末端有糸分裂のマーカー）陽性細胞の数によって判定されるような神経新生分化分裂の数によって判定して、対称分化分裂の数の増加を生じた。このレポーターマウスは、神経新生分化分裂を受けた細胞にてＴｉｓ２１プロモータにより推進されるＥＧＦＰを発現する。
【００８１】
対称分化分裂でのこの増加は、試験管内でＩＱ−１がｍＥＳ細胞および心外膜前駆細胞の双方で対称性の非分化分裂の数を増やすこと（２４,５７）を考えると初めは驚きだった。後から考えると、このことは、マウスのノックアウトモデルで以前観察された差異（たとえば、ＬＳＣに対するＨＳＣ集団におけるＰＴＥＮ）（５８）およびそれらはどのように正常な幹細胞集団に影響を及ぼすのか、すなわち、多分対称性の分化分裂の増加による未成熟の枯渇および対称性の非分化分裂のために増加する形質転換した腫瘍幹細胞に対する幹細胞集団の排除に完全に一致する。
【００８２】
ＣＳＣと正常な体性幹細胞における対称性複製と対称性分化分裂の分岐についての論理的根拠
上述のデータは、ｐ３００／カテニンの転写を犠牲にしたＣＢＰ／カテニンの転写の増加が、非対称分裂を犠牲にして対称分裂の数を増やすことを明らかに実証している（試験管内および生体内の双方で）。しかしながら、分化的にまたは非分化的に対称分裂する決定には、細胞にとって固有のおよび外来性の双方の他の追加の情報が関与する。さらに、正常の体性幹細胞では、生体内で対称分裂を強要する試みは、複製、非分化的分裂の数の増加、従って幹細胞プールの増加を優先的に導かないことが多く、むしろ高い対称性の分化的分裂を導き、それによって体性幹細胞集団の未成熟枯渇を招くと思われる。この所見について考えられる論理的根拠はＣａｉｒｎｓによって３５年を超えて以前に記載された「不死鎖仮説」に戻る。（５９）簡単に述べると、幹細胞は有糸分裂を受ける際、元々のコピーされていないＤＮＡ鎖を保持し、最終分化に向かっての途をたどり続ける嬢細胞に複数のコピー誤差を含有する複製された鎖を渡そうとする。このようにして、生物の生涯にわたって保持される、適所で長く生きた幹細胞集団のＤＮＡ変異の総数は、最少化される。これは、特に高齢の生物における幹細胞集団を保護するための固有の防御メカニズムであり、組織および臓器系の維持および修復の長期の忠実性を可能にすると思われる。際立って対照的に、形質転換した幹細胞は、固有のまたは獲得した変異（たとえば、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＫＲＡＳ等）の組み合わせを介してこの本来の安全機能を乗り越え、対称性の非分化的分裂を優先的に経て、それによってＤＮＡ変異を運ぶ細胞を伴った幹細胞プールを増やし、それによって時間を経て、ゲノムの安定性および修復と維持の忠実性を低下させる。
【００８３】
しかしながら、正常な組織の幹細胞の対称性の複製分裂に対するこの本来の保護メカニズムは決して絶対確実なものではなく、たとえば、固有のまたは獲得した遺伝的変異、種々の損傷（放射線、感染、食事環境異物等）、慢性の炎症等のような複数の力によって覆されるかも知れず、それによって加齢とともに多数の体性幹細胞集団にて幹細胞の数の増加が認められるようになる。さらに最近、複製と分化（すなわち、潜在力のレベルを維持するまたは潜在力のレベルを低下させる）のための決定過程／点も反転可能であり；人工多能性幹細胞（ｉＰＳ）、ならびに細胞の形質転換／不死化のもっと以前の研究がこれを最も明瞭に実証している。この可塑性は癌性幹細胞の起源に関する仮説において考慮される必要があり、すなわち、ＣＳＣは正常な体性幹細胞自体に対する変異に由来するのか；または変異は前駆細胞をさらに「幹細胞様」の状態に再プログラムするさらに分化した（一時的に増幅する）前駆細胞で生じるのかということである。これらは相互に排他的ではなく、標的ＣＳＣへの治療戦略という点では、本質的に単に意味論的な議論にすぎない。
【００８４】
対称性と非対称性および加齢
本発明の特定の態様によれば、我々が加齢するにつれて、我々の生体の恒常性および修復過程の忠実性および効率は低下していく。原則としてこのことは恒常性および修復を作動させるのに必要とされる組織幹細胞集団の減少により得るが、特定の態様によれば、組織幹細胞集団（ＨＳＣ、皮膚／毛髪等）の減少よりはむしろ、体性幹細胞の数の増加がある。しかしながら、さらなる態様によれば、恒常性および修復の間に再生プールとして役立つこれら幹細胞の「有効性」は加齢とともに低下する。興味深いことに、早期老化および損傷（すなわち、線維症の増加）後の修復の有効性の低下の幾つかのマウスモデルはＷｎｔシグナル伝達の上昇を示している（６０〜６２）。
【００８５】
特定の態様によれば、出願者は、恒常性過程における有効性の低下を伴った幹細胞プールのこの増加を、幹細胞集団（たとえば、体性幹細胞集団）における非対称分裂を犠牲にした対称複製分裂の数の増加から生じると解釈している。さらなる態様によれば、これは加齢に伴う、ｐ３００／カテニンの相互作用／転写を犠牲にしたＣＢＰ／カテニンの相互作用／転写の上昇から生じる。これはまた、癌、線維症または神経変性を発症するリスクが５０歳以降加齢とともに有意に上昇することを示す疫学的データに一致する。特定の態様によれば、幹細胞の対称性と非対称性の分裂における加齢に伴うこの上昇は、遺伝、種々の損傷（感染、環境異物、汚染物質等）、食事／カロリーの摂取／代謝、放射線（ＵＶ、Ｘ線）を含む種々の因子によって生じ、および／または影響され、組み合わせによってＣＢＰ／カテニンおよびｐ３００／カテニンが作動させる転写の間での平衡を偏らせ、ＣＢＰ／カテニンが作動させる過程の増加および影響を受けた幹細胞集団における対称性と非対称性の分裂の増加をもたらす（図９）。
【００８６】
特定の態様によれば、従って、選択的小分子のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤はこの偏向を正す実質的な有用性を有し、それによって非対称性と対称性の分裂のさらに最適な（若々しい）均衡を提供し；すなわち、幹細胞集団（たとえば、体性幹細胞）にて対称分裂を犠牲にして非対称複製分裂の数の増加を提供し、その際、加齢または加齢の疾患／状態または少なくともその１つの症状を治療する方法が提供される。
【００８７】
特定の態様によれば、小分子のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は加齢過程および／またはその兆候を改善する実質的な有用性を有する。
【００８８】
特定の態様によれば、小分子のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤は加齢の一般の疾患および状態（たとえば、癌、線維症、神経変性、脱毛、皮膚／組織の変性／分解等）に対する予防法を提供する実質的な有用性を有する。
【００８９】
潜在力を保持するまたは分化を開始する細胞にとっての最終的な決定は、様々な増殖因子、サイトカインおよびホルモンの活性化、様々なシグナル伝達複合体およびキナーゼカスケードのその後の活性化、栄養レベル、酸素レベル、遺伝的変異、基底層への接着等を含む多数の情報に左右される。最終的に、これら複数の経路は統合され、単純な決定点、すなわち、０／１二分決定に帰結されなければならない。特定の態様によれば、ＣＢＰが介在するおよびｐ３００が介在するカテニンの転写の間の平衡はこれらシグナルを統合する上で中心的な役割を担う。
【００９０】
特定の態様によれば、癌は、多数の病因的に異なる疾患（すなわち、乳癌は結腸癌とは異なり、白血病とは異なる等）ではなく、カテニン／ＣＢＰとカテニン／ｐ３００の間、すなわち、潜在力の維持と分化の開始の間、或いは対称分裂と非対称分裂の間での根底にある平衡の異常な調節を導き得る多数の変異（その一部は組織特異的であり得る）（たとえば、ｂｃｒ／ａｂｌ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈｅｒ２等）の多数の組み合わせに関連する、組織特異的な幹細胞の異常を表す。
【００９１】
我々は、幹細胞／前駆細胞の集団で差次的なカテニンコアクチベーター（すなわち、カテニン／ＣＢＰとカテニン／ｐ３００）の均衡を薬理学的にどのように操作するのかを知ってはいるが、我々は、細胞が環境から膨大で複雑な情報（たとえば、酸素レベル、栄養レベル、明暗、すなわち、日周サイクル、増殖因子、接着分子、細胞／細胞の接触等）をどのように読み取って最終的な０／１二分決定に到達するのかを理解し始めたばかりである。
【００９２】
特定の態様によれば、図１０はＣＢＰ／カテニン相互作用とｐ３００／カテニン相互作用の均衡を制御することを介して対称分裂と非対称分裂に対して二分決定を判定することにおいて主な役割を担う種々のキナーゼカスケードを介した情報の「集集」についての出願者のモデルを示す。タンパク質／タンパク質相互作用を調節するキナーゼカスケードの迅速で（ホスファターゼを介した）可逆的な能力は、この重要な二分スイッチを調節する非常に用途の広い、簡易なメカニズムを提供する。興味深いことに、ＣＢＰとｐ３００の最初の１１１アミノ酸残基の中に、２０のセリンおよびスレオニンの残基がある。このことは、翻訳後修飾（たとえば、リジンのアセチル化）および差次的なエピジェネティックな修飾因子の動員についての追加の点と併せて、対称分裂と非対称分裂、および自己複製または分化に関連する重要な発現カセットを調節するのに必要とされる微調整に対して十分な機会を提供する。
【００９３】
これらの研究は、様々な深刻な疾患（たとえば、ＡＤ、パーキンソン病、ＭＳ、肺高血圧症等）におけるこの重要なスイッチの役割を評価するおよび小分子のＣＢＰ／カテニンの拮抗剤で薬理学的に介入する前臨床モデル並びにメタボリックシンドロームや加齢のようなさらなる遺伝性の健康問題と併せて、治療の新しい方法を提供する。
【００９４】
本セクションのための参考文献(それらの適切な教示のために本明細書に組み込まれる)
1.   NemethMJ, Mak KK, Yang Y, Bodine DM. beta-Catenin expression in the bone marrowmicroenvironment is required for long-term maintenance of primitivehematopoietic cells. StemCells. 27,1109-1119 (2009).
2.  Malhotra S, Kincade PW. Wnt-related molecules and signaling pathwayequilibrium in hematopoiesis, CellStem Cell. 4,27-36 (2009).
3.  Monga SP. Role of Wnt/beta-catenin signaling in liver metabolism and cancer. Int J. Biochem Cell Biol. (2009) Sep 9 [Epub ahead ofprint]
4.  InestrosaNC, Arenas E. Emerging roles of Wnts in the adult nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 11, 77-86 (2010).
5.  deLau W, Barker N, Clevers H. WNT signaling in the normal intestine andcolorectal cancer. FrontBiosci. 12,471-491 (2007).
6.  Kohn AD, Moon RT. Wnt and calcium signaling: beta-catenin-independentpathways. Cell Calcium. 38, 439-446 (2005).
7.  Logan CY, Nusse R. The Wntsignaling pathway in development and disease. Ann Rev Cell Dev Biol. 20,781-810 (2004).
8.  AngersS, Moon RT. Proximal events in Wnt signal transduction. Nat. Rev. Mol. Cell.Biol. 10, 468-477 (2009).
9.  KimYM, Ma H, Oehler VG et al. The gamma catenin/CBP complex maintains survivintranscription in β-catenin deficient/depleted cancer cells. Curr Cancer Drug Targets. 11, 213-225(2011).
10.  Kung AL, Rebel VI, Bronson RY etal. Gene dose-dependent control of hematopoiesis and hematologictumor suppression by CBP. Genes. Dev. 14,272-277 (2000).
11.  Yamauchi T, Oike Y, Kamon H etal. Increased insulinsensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice. Nat.Genet. 30, 221-226 (2002). 
12.  Roth JF, Shikama N, Henzen C etal. Differential role ofp300 and CBP acetyltransferase during myogenesis: p300 acts upstream of MyoDand Myf5. EMBO J. 22, 5186-5196 (2003).
13.  FoleyP, Bunyan D, Stratton J, Dillon M, Lynch SA.  Further case of RubinsteinTaybi syndrome due to a deletion in EP300. Am. J. Med. Genet A. 149A, 997-1000(2009).
14.  TanakaY, Naruse I, Maekawa T et al. Abnormal skeletal patterning in embryos lacking asingle Cbp allele: a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome. Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A 94, 10215-10220 (1997).
15.  YaoTP, Oh SP, Fuchs M et al. Gene dosage-dependent embryonic development andproliferation defects in mice lacking the transcriptional integrator p300.Cell. 93, 361-372 (1998).
16.  TeoJL, Ma H, Nguyen C, Lam C, Kahn M. Specific inhibition of CBP/beta-catenininteraction rescues defects in neuronal dif J.L. Teo, H. Ma, C. Nguyen, C. Lam,M. Kahn. Specific inhibition of CBP/beta-catenin interaction rescues defects inneuronal differentiation caused by a presenilin-1 mutation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 12171-12176 (2005). Thisreference contains the first description of the differential coactivator usagemodel 
17.  Ma H, Nguyen C, Lee KS, Kahn M. Differential roles for the coactivatorsCBP and p300 on TCF/beta-catenin-mediated survivin gene expression. Oncogene.24, 3619-3631 (2005). 
18.  KawasakiH, Eckner R, Yao TP et al.. Distinct roles of the co-activators p300 and CBP inretinoic-acid-induced F9-cell differentiation. Nature. 393, 284-289 (1998).First description of the differential effects in CBP or p300 knockdown ondifferentiation.
19.  Roth JF, Shikama N, Henzen C etal. Differentialrole of p300 and CBP acetyltransferase during myogenesis: p300 acts upstream ofMyoD and Myf5. EMBO J. 22, 5186-5196 (2003).
20.  RebelVI, Kung AL, Tanner EA, Yang H, Bronson RT, Livingston DM. Distinct roles forCREB-binding protein and p300 in hematopoietic stem cell self-renewal. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 99, 14789-14794 (2002).
21.  UgaiH, Uchida K, Kawasaki H, Yokoyama KK. The coactivators p300 and CBP havedifferent functions during the differentiation of F9 cells. J. Mol. Med. 77, 481-494 (1999).
22.   McMillanM, Kahn M. Wnt Signaling, a Chemogenomic Safari. Drug Discovery Today, 10,1467-1474 (2005).
23.  EmamiKH, Nguyen C, Ma H et al. A small molecule inhibitor ofbeta-catenin/CREB-binding protein transcription [corrected], Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 101, 12682-12687 (2004). Discovery and characterization of thesmall molecule CBP/catenin antagonist ICG-001.
24.  MiyabayashiT, Teo JL, Yamamoto M, McMillan M, Nguyen C, Kahn M. Wnt/beta-catenin/CBPsignaling maintains long-term murine embryonic stem cell pluripotency. Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 5668-5673 (2007). Discovery and characterizationof the small molecule p300/catenin antagonist IQ-1.
25.  BedfordDC, Lawryn KH, Tomofusa F, Brindle PK. Target gene context influences thetranscriptional requirement for the KAT3 family of CBP and p300 histoneacetyltransferases. Epigenetics. 5, 9-15 (2010).
26.  SatoN, Meijer L, Skaltsounis L, Greengard P, Brivanlou AH. Maintenance ofpluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wntsignaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor. Nat Med. 10, 55-63(2004).
27.  KellyKF, Ng DY, Jayakumaran G, Wood GA, Koide H, Doble BW. β-catenin enhances Oct-4activity and reinforces pluripotency through a TCF-independent mechanism. Cell Stem Cell. 8,214-227 (2011).
28.   Otero JJ, Fu W, Kan L, Cuadra AE, Kessler JA. Beta-catenin signaling is required forneural differentiation of embryonic stem cells. Development 131, 3545-3557(2004).
29.  ZechnerD, Fujita Y, Hulsken J et al. Beta-Catenin signals regulate cell growth and thebalance between progenitor cell expansion and differentiation in the nervoussystem. Dev. Biol. 258, 406-418 (2003).
30.  KimWY, Wang X, Wu Y. et al. GSK-3 is a master regulator of neural progenitorhomeostasis. Nat Neurosci. 12, 1390-1397 (2009). 
31.  McKinnon T, Ma H,Hasegawa K, Kahn M. Trophectoderm differentiation in mouse preimplantationembryos involves Wnt signaling and a switch to the transcriptional coactivatorp300.Presented at: The ISSCR 7th Annual Meeting. Barcelona, Spain, 8 -11 July 2009.
32.  HasegawaK, Teo JL, Suemori H, Nakatsuji N, Pera M, Kahn M. Development of a novel xeno-freehuman embryonic stem cell culture system using small molecules. Presented at:The ISSCR 7th Annual Meeting. Barcelona, Spain, 8 -11 July 2009.
33.  Marson A, Foreman R, Chevalier B et al. Wnt signaling promotes reprogramming ofsomatic cells to pluripotency. CellStem Cell. 3, 132-135 (2008).
34.  BatlleE, Henderson JT, Beghtel H et al. Beta-catenin and TCF mediate cell positioningin the intestinal epithelium by controlling the expression of EphB/ephrinB. Cell. 111, 251-263(2002).
35.  KumarSR, Scehnet JS, Ley EJ et al. Preferential induction of EphB4 over EphB2 andits implication in colorectal cancer progression. Cancer Res. 69, 3736-3745 (2009).Erratum in: Cancer Res. 69, 4554 (2009).
36.  CreyghtonMP, Roel G, Eichhorn PJ, et al. PR72, a novel regulator of Wnt signalingrequired for Naked cuticle function. Genes Dev. 19,376- 386 (2005).
37.  Zeng W, Wharton KA, Jr., Mack JA, et al. Naked cuticle encodes an inducibleantagonist of Wnt signalling. Nature 403, 789-795 (2000).
38.   HirotaM, Watanabe K, Hamada S et al. Smad2 functions as a co-activator of canonicalWnt/beta-catenin signaling pathway independent of Smad4 through histoneacetyltransferase activity of p300.  Cell Signal. 20, 1632-1641 (2008).
39.  KwonIK, Wang R, Thangaraju M et al. PKG inhibits TCF signaling in colon cancercells by blocking beta-catenin expression and activating FOXO4. Oncogene. 29,3423-3434 (2010).
40.  BeildeckME, Islam M, Shah S, Welsh J, Byers SW. Control of TCF-4 expression by VDR andvitamin D in the mouse mammary gland and colorectal cancer cell lines. PLoS One. 4, e7872(2009).
41.  Lindvall C, Bu W, Williams BO, Li Y. Wnt signaling, stemcells, and the cellular origin of breast cancer. Stem Cell Rev 3, 157-168 (2007).
42.  Nagahata T, Shimada T, HaradaA, et al. Amplification,up-regulation and over   expression of DVL-1, the human counterpart of theDrosophila disheveled gene, in   primary breast cancers. Cancer Sci 94, 515-518 (2003).
43  Ugolini F, Adelaide J, Charafe-Jauffret E et al. Differential expression assay ofchromosome arm 8p genes identifies Frizzled-related (FRP1/FRZB) and FibroblastGrowth Factor Receptor 1 (FGFR1) as candidate breast cancer genes. Oncogene 18,1903-1910 (1999).
44  RohMS, Hong SH, Jeong JS et al. Gene expression profiling of breast cancers withemphasis of β-catenin regulation. J Korean Med Sci  19, 275-282 (2004).
45.  MaiM, Qian C, Yokomizo A, Smith DI, Liu W. Cloning of the human homolog ofconductin (AXIN2), a gene mapping to chromosome 17q23-24. Genomics 55, 341-344(1999).
46.  JeannetG, Scheller M, Scarpellino L et al. Long-term, multilineage hematopoiesisoccurs   in the combined absence of beta-catenin and gamma-catenin. Blood. 111, 142-149(2008).
47.  SzetoW, Jiang W, Tice DA et al. Overexpression of the retinoic acid-responsive geneStra6 in human cancers and its synergistic induction by Wnt-1 and retinoicacid. Cancer Res.61, 4197-4205 (2001).
48.  LaBargeMA. The difficulty of targeting cancer stem cell niches. Clin Cancer Res 16,3121-3129 (2010). 
49.   MerchantA, Watsui W. Targeting Hedgehog - a cancer stem cell pathway. Clin Cancer Res.16, 3130-3140 (2010).
50.   PannutiA, Foreman K, Rizzo P, et al. Targeting Notch to target cancer stem cells. ClinCancer Res 16, 3142-3152 (2010).
51.  Al-HajjM, Becker MW, Wicha M, Weissman I, Clarke MF. Therapeutic implications ofcancer stem cells. Curr Opin Genet Dev. 14(1):43-47 (2004). 
52.  Mani SA, Guo W, Liao MJ et al. The epithelial-mesenchymal transition generatescells with properties of stem cells. Cell. 133, 704-715 (2008).
53.  Radich JP,Dai H, Mao M et al., Gene expression changes associated with progression   andresponse in chronic myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 103,2794-2799   (2006).
54.  HendersonWR Jr, Chi EY, Ye X et al. Inhibition of Wnt/beta-catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 107,14309-14314 (2010).
55.  CisseM, Halabisky B, Harris J et al. Reversing EphB2 depletion rescues cognitivefunctions in Alzheimer model. Nature.469, 47-52 (2011).
56.  BultjeRS, Castaneda-Castellanos DR, Jan LY, Jan YN, Kriegstein AR, Shi SH. MammalianPar3 regulates progenitor cell asymmetric division via notch signaling in thedeveloping neocortex. Neuron.63, 189-202 (2009).
57.  Schenke-LaylandK, Nsair A, Van Handel B et al. Recapitulation of the embryonic cardiovascularprogenitor cell niche. Biomaterials. 2, 2748-2756 (2011).
58.  Yilmaz OH, ValdezR, Theisen BK et al. Pten dependence distinguishes haematopoietic   stem cellsfrom leukaemia-initiating cells. Nature. 441, 475-482 (2006). 
59.  CairnsJ. Mutation,selection and Cancer Nature 255, 197-200 (1975). Cairns J. Cancerand the immortal strand hypothesis. Genetics. 174, 1069-1072 (2006).
60.  HernandezL, Roux KJ, Wong ES et al. Functional coupling between the extracellular matrixand nuclear lamina by Wnt signaling in progeria. Dev Cell. 19, 413-425 (2010).
61.  LiuH, Fergusson MM, Castilho RM et al. Augmented Wnt signaling in a mammalianmodel of accelerated aging. Science.317, 803-806 (2007).
62.  BrackAS, Conboy MJ, Roy S et al. Increased Wnt signaling during aging alters musclestem cell fate and increases fibrosis. Science. 317, 807-810 (2007).
【００９５】
ＩＩ．脱毛を治療すること、たとえば、発毛および／または再発毛を促進することおよび／または脱毛（および毛髪色素形成の喪失）を防ぐまたは遅らせること
本発明の特定の態様は、発毛および／または再発毛を促進することおよび／または脱毛（たとえば、加齢対象にて）（および毛髪色素形成の喪失）を防ぐまたは遅らせることにおいて使用するためのＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤を含む組成物を提供する。
【００９６】
特定の態様によれば、脱毛を治療すること、たとえば、発毛および／または再発毛を促進することおよび／または脱毛（および毛髪色素形成の喪失）を防ぐまたは遅らせることは、関連する幹細胞集団（たとえば、毛包幹細胞）にて対称分裂を犠牲にして対称複製分裂の数を増やすのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤を、それが必要な対象に投与する（たとえば、局所でまたは他で）ことを含み、脱毛を治療する（たとえば、脱毛を防ぐおよび／または発毛を促進する；（たとえば、加齢対象にて）（および毛髪色素形成の喪失））方法が提供される。
【００９７】
皮膚は生体における最大の臓器である。それは外部環境からの病原体や損傷から動物を保護する。それは、熱や冷気、接触や圧力、および種々の環境変化に反応する神経末端を含有する。それは、体温を調節し、体液を制御するのを助け、液体や水の重要な保存の中心であり、ビタミンＤのような分子の合成に重要である。上で言及した生理的機能すべてを超えて、皮膚および毛髪は自己像および自尊心に重要である。
【００９８】
毛周期
ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＳｉｓｋ（全体が参照によって組み入れられるCell Cycle 5:17, 1913-1917, 2006）で手短に概説されたように毛周期は、毛包成長（成長期）、その後の退行（退行期）および休止（休止期）の時期に分けられる。退行期では、毛包の下半分がアポトーシスによって完全に破壊される。休止期に続いて、毛包幹細胞が増殖するように誘導されると毛包の成長期が再開し、その子孫が移動し、毛球を構成する細胞種に分化する。毛包再生について最も広く受け入れられているモデルであるバルジ活性化仮説は、毛包の下部の退行が皮膚乳頭（ＤＰ）の間葉細胞を幹細胞適所（バルジ）の近傍にもたらし、ＤＰからの拡散性のシグナルが休止幹細胞に達するのを可能にすると記述している。ソニックヘッジホッグ、ＷｎｔおよびＴＧＦ−βファミリーメンバーを含む多数のシグナル伝達経路が毛包の再生に関連付けられている。
【００９９】
Ｗｎｔシグナル伝達
Ｗｎｔシグナル伝達は、当該技術で広く理解されているように（多分幹細胞が介在する過程を介して）毛包循環に関連付けられている。無毛（Ｈｒ、以前はｈｒ）遺伝子変異は毛周期を解析するのに特に有用であり、これらのマウスでは最初の被毛の成長は正常であるが、いったん被毛が脱落し、毛包が退行すると、毛包は再生できず、脱毛は永続的になる。ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＳｉｓｋ（同上）は、無毛タンパク質（ＨＲ）（核受容体コリプレッサー）が毛周期の間、Ｗｎｔシグナル伝達を制御する遺伝子発現を調節し、特にＨＲがＷｎｔシグナル伝達の阻害因子であるＷｉｓｅの発現を抑制し、毛周期に必要とされるＷｎｔシグナル伝達のタイミングの制御で役割を担うので、Ｗｎｔシグナル伝達を促進することによってＨＲが正しい毛包再生を調節するモデルを支持すると要約している。このモデルに一致して、Ｂｅａｕｄｏｉｎら（全体が参照によって組み入れられるPNAS 102:14653-14658, 2005）は、前駆角化細胞におけるＨＲのトランスジェニック発現がＨｒ−/−マウスにおける毛包再生を救済し、毛包の再生に一致してこれらの細胞でＷｉｓｅがＨＲによって抑制され、それによってＨＲが毛包再生に必要とされるＷｎｔシグナル伝達の正確なタイミングを調節するモデルでＨＲとＷｎｔの機能を結びつけることを示している。さらに、Ｌｙｕｂｉｍｏｖａら（全体が参照によって組み入れられるTheJournal of Clinical Investigation 120:446-456, 2010）は、マウスの皮膚におけるＮ−ＷＡＳＰの欠損は重篤な脱毛症を招くことを示し、さらに、Ｎ−ＷＡＳＰとＷｎｔシグナル伝達の間の関連性を示し、Ｎ−ＷＡＳＰが、毛包前駆細胞の分化を調節する、β−カテニン依存性の転写の正の調節因子として作用することを提案している。
【０１００】
正確なメカニズムは未知である
しかしながら、発毛が再開する正確なメカニズムは完全には理解されておらず、複数のシグナル伝達経路が関与する可能性が高い。たとえば、Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖａら（全体が参照によって組み入れられるJournal of Investigative Dermatology doi:10.1038/sj.jid.5700537,2006;）は、ヒトの成長期毛包の毛母体および外毛根鞘の増殖している角化細胞にてサバイビンが発現され、その発現は退行期の進行とともに低下し、成長期毛包におけるサバイビンの発現はＷｎｔ／β−カテニンのシグナル伝達によって制御され、サバイビンの二重機能（増殖を促進し、アポトーシスを妨げる）がＨＦの周期的挙動を制御する繊細な増殖／アポトーシスの均衡の制御に関与し得る証拠を提供している。Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖａらは、試験管内での微小切開した毛包モデルにて、β−カテニン拮抗剤のＩＣＧ−００１がサバイビンの発現を低下させ、毛髪繊維の伸長も用量依存性に有意に抑えることを示した。
【０１０１】
従って、当該技術で十分に理解されているように、Ｗｎｔ／β−カテニンのシグナル伝達は、発毛および毛包の再循環に必要とされると思われ、Ｗｎｔ／β−カテニンのシグナル伝達の阻害は、発毛および毛包の再循環を阻害することが示されている。
【０１０２】
本発明の特定の態様は驚くべきことに、発毛および／または再発毛を刺激し、および／または脱毛を防ぐ方法を提供し、その方法は、発毛および／または再発毛を刺激し、および／または脱毛を防ぐのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤をそれが必要な対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニンの拮抗剤は、皮膚細胞（たとえば、皮膚乳頭細胞）におけるアデノシン受容体の発現を調節するまたは高めるのに十分な量で存在する。特定の態様では、アデノシン受容体はＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ（たとえば、Ａ１および／またはＡ２）から選択される少なくとも１つである。
【０１０３】
方法の特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、皮膚乳頭細胞にてスルホニルウレア受容体２Ｂの発現を調節するまたは高めるのに十分な量で存在する。
【０１０４】
方法の特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、表１または本明細書で開示されるその他によって包含される化合物の群から選択される少なくとも１つである。特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、表１または本明細書で開示されるその他によって包含される化合物の群から選択される少なくとも１つである。特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、その活性のあるアルキルおよび／または脂肪酸エステルの誘導体を含む。特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、ＩＣＧ−００１またはその活性のあるアルキルおよび／または脂肪酸エステルの誘導体を含む。
【０１０５】
方法の特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤の投与は局所投与を含む。
【０１０６】
方法の特定の態様は、少なくとも１つの他の発毛刺激剤または脱毛予防剤の同時投与またはそれによる補助治療を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の発毛刺激剤は、ミノキシジル、フィナステリド、ドタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジルを含む抗アンドロゲン受容体遮断剤から成る群から選択される。
【０１０７】
方法の特定の実施形態は、少なくとも１つの抗炎症剤の同時投与またはそれによる補助治療を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの抗炎症剤は、短時間作用型のβ２作動薬、長時間作用型のβ２作動薬、抗コリン作動性薬、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン、β２作動薬、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アートフォルモテロール、フォルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作動性薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド；モンテルカスト、ザフィルカストおよびジレウトンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン；イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、グルココルチコイドステロイド、ブデソニドとフォルモテロールを含む併用薬；ヒドロキシジン、ジフェニルドラミン、ロラタジン、セチリジンおよびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節剤；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノラテモフェチル；並びにそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１０８】
追加の態様は、皮膚細胞（たとえば、皮膚乳頭細胞）にてアデノシン受容体の発現を高める方法を提供し、その方法は、皮膚細胞（たとえば、皮膚乳頭細胞）にてアデノシン受容体の発現を高めるのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤をそれが必要な対象に投与することを含む。特定の態様では、アデノシン受容体はＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂから選択される少なくとも１つのものである。特定の実施形態では、ＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤は、皮膚乳頭細胞にてスルホニルウレア受容体２Ｂの発現を調節するまたは高めるのに十分な量で存在する。
【０１０９】
特定の態様によれば、ｐ３００／カテニンの転写を高め、それによって皮膚／毛包の幹細胞分化を促進する（たとえば、対称性の幹細胞分裂に対して非対称分裂を刺激する）ことによって本質的にＷｎｔ／カテニンの調節因子／調整因子である、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、たとえば、皮膚の治癒を加速すること、皮膚の加齢を遅らせることおよび驚くべきことに、発毛および／または再発毛を促進することおよび／または脱毛若しくは色素形成の喪失を防ぐことのような広い範囲の有益な効果を示す。
【０１１０】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、ヒトの内因性の幹細胞および／または周辺細胞の機能を調節することによって機能し（たとえば、修復皮膚を増やしおよび／または発毛を刺激し）、有効な用量レベル極めて安全であり、これは多数の皮膚／毛髪の状態は長期の投与を必要とし得るので、重要な考慮事項である。
【０１１１】
現在開示されている発毛および／または再発毛の刺激は、本明細書の上記で要約されたように毛包循環および発毛へのＷｎｔシグナル伝達（β−カテニンが介在するシグナル伝達）に対する当該技術において認められている要件のために、おどろくべきである。それは発毛を「調節する」ことに関連付けられているＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤は、実際には、毛包循環および発毛を阻害することによって発毛を阻害することにより発毛を調節するであろうことを示す。従って、発毛および／または再増殖を刺激する（および／または色素形成の喪失を防ぐ）現在請求される方法は、それとは反対の広く当該技術において認められている定説を考えると予期されないものである。
【０１１２】
出願者は予想外に、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤（ＩＣＧ−００１）によって白血病のマウスモデルを治療する過程で現在請求されている活性を発見したが（以下の実用的実施例１を参照）、そこでは（ミニポンプの挿入のために）マウスを剃毛して２週間以内に、ＩＣＧ−００１を投与された動物は被毛を再生させるが、対照は（放射線および化学療法のために）そうしないことが認められた。このことによって本出願者は発毛に関してＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤の追加の考えられる作用を検討するよう導かれた。
【０１１３】
特に、実施例４にて本明細書で開示されるように出願者は、遺伝子発現アレイ実験を行ない、それはＣＢＰ／カテニンの拮抗剤（ＩＣＧ−００１）による培養細胞の処理がアデノシン受容体（たとえば、結腸上皮アデノシン受容体Ａ２Ｂ（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）の発現を劇的に高める（約１０倍）ことを示した。
【０１１４】
さらに、出願者は（全体が参照によって組み入れられるLi et al., Journal of Investigative Dermatology 117:1594-1600, 2001を参照）、ミノキシジルまたはアデノシンによる細胞内カルシウムのレベルの上昇の有意な阻害が、アデノシンＡ１受容体の拮抗剤である８−シクロペンチル−１,３−ジプロピルキサンチンによる事前処理の結果として認められたが、アデノシンＡ２受容体の拮抗剤である３,７−ジメチル−１−プロパルギル−キサンチンでは認められないことについて知っていた。さらに、しかしながら、Ｌｉら（同上）は、皮膚乳頭細胞（ＤＰＣ）にて、アデノシンが介在する細胞内Ｃａの上昇（ほとんどＡ１に関連する）およびアデノシンが介在するＶＥＧＦの産生（Ａ１およびＡ２双方が関連する）の双方がミノキシジル誘導の発毛に重要であることを示している。従って、ＤＰＣは複数のアデノシン依存性の経路を有し、この点で、出願者は上方調節されたＡ２は発毛を助けることが期待されると推論した。従って、出願者は、メカニズムによって束縛されることなく、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤が、たとえば、ＤＰＣにおけるアデノシン受容体の発現を調節することによって発毛を刺激し得ると考えた。さらに、出願者は、ＶＥＧＦはＷｎｔが調節する標的でもあり、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤によって上昇することが出願者によっても知られると推論した。
【０１１５】
特定の態様によれば、発毛および／または再増殖および／または脱毛の予防または緩和に対して有用性を有するＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤は、本明細書の以下の表１の特許および特許出願に記載され、開示されるＣＢＰ／カテニンの拮抗剤である。
【０１１６】
発毛刺激：併用療法
上記で論じたように、ロゲインの有効成分であるミノキシジルの活性は皮膚乳頭細胞にてアデノシン受容体を介してもたらされる。幾つかのアデノシン受容体は皮膚乳頭細胞で発現される（Ａ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ）（Li M., et al., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001）。
【０１１７】
遺伝子発現アレイ実験では、出願者は本明細書で、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤（たとえば、ＩＣＧ−００１）による培養細胞の処理が、アデノシン受容体、たとえば、結腸上皮アデノシン受容体Ａ２Ｂ（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）の発現を劇的に（約１０倍）高めることを明らかにした。
【０１１８】
従って、特定の実施形態によれば、他の毛髪刺激剤（たとえば、ミノキシジル）と共にＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤を投与することは、頭皮を、たとえば、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤で局所的に治療して、たとえば、アデノシン受容体の発現および／またはミノキシジルが作用する分子標的であると考えられているスルホニルウレア受容体２Ｂの調節を高めると、発毛および／または再発毛において強い相加的なまたは相乗的な効果を提供する。
【０１１９】
治療の方法
一般に、本出願の目的では、用語「治療すること」は、疾患、障害または状態またはその１以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防することを指し、または含み、「治療」および「治療上」は本明細書で定義されるような治療することの行為を指す。
【０１２０】
「治療上有効な量」は、疾患、障害または状態またはその１以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防するのに十分である、本明細書で提供される本発明を実践する過程で利用される化合物の量である。
【０１２１】
化粧応用および／または治療応用および投与
特に例となる実施形態では、本発明のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、治療組成物が発毛および／または再発毛を刺激し、および／または脱毛を防ぐように化粧組成物および／または治療組成物単独として、または別の化粧剤および／または治療剤と併用して機能し得る。本発明の組成物はそれを必要とする対象に投与することができる組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「対象」は生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳類、一層さらに好ましくはヒトを指し得る。
【０１２２】
特定の実施形態では、組成物製剤は、担体、補助剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、香料および結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの添加剤も含み得る。
【０１２３】
一般に本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容できる担体」および「担体」は一般に非毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意のタイプ（たとえば、クリーム、およびローション、エマルジョン、ゼリー、デポー製剤）の製剤化補助剤を指す。薬剤的に許容できる担体として役立ち得る物質の非限定例の一部は、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、ならびにたとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性で相溶性の滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香料、保存剤および抗酸化剤も、調製者の判断に従って、組成物に存在し得る。
【０１２４】
本明細書で記載される薬剤的に許容できる担体、たとえば、ビヒクル、補助剤、賦形剤、または希釈剤は当業者に周知である。通常、薬剤的に許容できる担体は治療剤に対して化学的に不活性であり、使用の条件下では有害な副作用または毒性を有さない。薬剤的に許容できる担体は、ポリマーおよびポリマーマトリクス、ナノ粒子、微小気泡等を含むことができる。
【０１２５】
本発明の治療用のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤に加えて、治療組成物はさらに、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような追加の溶媒、安定化剤および乳化剤のような不活性の希釈剤を含み得る。
【０１２６】
投与経路
特定の対象に対する最も好適な投与の手段は、治療される疾患または状態の性質および重症度、または使用される治療の性質、ならびに治療組成物若しくは追加の治療剤の性質に左右される。特定の実施形態では、経口または局所の投与が好まれる。
【０１２７】
好ましくは、局所投与が使用される。特定の態様では、皮下投与、全身性、静脈注射または経口等が使用される。
【０１２８】
経口投与に好適な製剤は、たとえば、それぞれ所定の量の活性化合物を含有する錠剤、カプセル、カシェ、シロップ、エリキシル、チューインガム、「ロリポップ」型製剤、微小エマルジョン、溶液、懸濁液、トローチ剤、またはゲルを被覆したアンプルのような個別の単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体における溶液または懸濁液として；または水中油または油中水のエマルジョンとして提供され得る。
【０１２９】
本明細書の実施例で示すように、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤がマウスモデルで試験され、傷害後の皮膚治癒の加速および発毛の促進を実証した。
【０１３０】
ＩＩＩ．化粧目的を含む皮膚に関連する疾患または状態を治療すること
本発明の特定の態様は、化粧目的（たとえば、加齢対象）を含む皮膚に関連する疾患または状態を治療するのに使用するためのＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤を含む組成物を提供する。皮膚に関連する疾患には、創傷、瘡、日焼け、今のところ治癒法がない特定の皮膚疾患（たとえば、上皮または粘膜組織の潜在的ウイルス感染（たとえば、ＨＳＶ、ＨＰＶ））、潰瘍（たとえば、糖尿病）、火傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および加齢の影響（たとえば、皺、色素過剰、乾燥、赤み、亀裂、酒さ、堅さ、弾性、厚さ、外観）を含むが、これらに限定されない皮膚構造で生じる障害が挙げられる。化粧用途には改善が挙げられ、予防機能は皮膚および毛髪の構造の双方で生じる。
【０１３１】
特定の態様によれば、皮膚に関連する疾患または状態を治療することは、関連する幹細胞集団にて対称分裂を犠牲にして対称複製分裂の数を増やすのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤をそれが必要な対象に投与する（たとえば、局所的にまたは他で）ことを含み、皮膚に関連する疾患または状態を治療する方法が提供される。
【０１３２】
皮膚は生体における最大の臓器である。それは外部環境からの病原体や損傷から動物を保護する。それは、熱や冷気、接触や圧力、および種々の環境変化に反応する神経末端を含有する。それは、体温を調節し、体液を制御するのを助け、液体や水の重要な保存センターであり、ビタミンＤのような分子の合成に重要である。上で言及した生理的機能すべてを超えて、皮膚および毛髪は自己像および自尊心に重要である。
【０１３３】
外表皮の健康および外観、ならびに下にある真皮組織および他の組織を改善するために、皮膚のケア（創傷、潰瘍および火傷のケア、瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、脱毛症、および加齢の影響の治療を含む）は望ましい。傷害により誘発された（たとえば、切断、摩擦（外傷からのまたはレーザーが介在する皮膚剥離）、水疱等）、または外科的に誘発された（たとえば、外科的切開、アストミー等）創傷、潰瘍および火傷、冒された領域を治療し、さらなる皮膚の被害を防ぐ限局性の治療を必要とする。
【０１３４】
現在、創傷、潰瘍、火傷および皮膚疾患のための薬物のほとんどは症状の緩和に焦点が置かれ、問題の原因を標的とするものはほとんどないので、当初皮膚幹細胞の非対称分裂を必要とする治癒過程の速度は上がらない。類似の状況が皮膚の改善および発毛の双方に存在する。従って、皮膚のケア並びに創傷、潰瘍、火傷および皮膚疾患の治癒のための新規の治療法および組成物が必要である。
【０１３５】
本明細書で開示されるように、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤を用いて皮膚幹細胞の分化を促進することができ、それは、たとえば、皮膚の治癒を加速させ、皮膚の加齢を遅らせることのような広い範囲の有益な効果を示す。
【０１３６】
ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、ヒトの内因性の幹細胞および／または周辺細胞の機能を調節することによって機能する。動物の毒性試験に基づいて、および当該技術で認識されるように、これらの化合物は有効な用量レベルで極めて安全である。多数の皮膚／毛髪の状態が長期の投与を必要とし得るので、大きな安全性の範囲は内科医および患者にとって同様に非常に好ましい。特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、潜在的ウイルス感染（たとえば、ＨＳＶ、ＨＰＶ）を含むが、これらに限定されない今のところ治癒法がない特定の皮膚疾患、潰瘍（糖尿病およびその他）、火傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、光線性角化症、脱毛症等の治療を提供する。
【０１３７】
特定の態様は、皮膚の状態または疾患またはその少なくとも１つの症状を治療する方法を提供し、その方法は、皮膚の状態または疾患またはその少なくとも１つの症状を治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤をそれが必要な対象に投与することを含む。特定の態様では、皮膚の状態または疾患は、創傷、瘢痕、瘡、日焼け、潜在的ウイルス感染（たとえば、ＨＳＶ、ＨＰＶ）の治療、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、火傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および皺、色素過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、堅さの喪失、弾性の喪失、および活気の喪失を含む加齢の影響から成る群から選択される少なくとも１つの状態または疾患を治療することを含む。
【０１３８】
方法の特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、表１または本明細書で開示されるその他によって包含される化合物およびその塩から成る群から選択される少なくとも１つのものである。ある特定の態様では、ＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤は本明細書で開示されるようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の実施形態では、ＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤はＩＣＧ−００１または本明細書で開示されるようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。
【０１３９】
好ましくは、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤の投与は局所投与を含む。
【０１４０】
方法の特定の態様は、少なくとも１つの他の治療剤の同時投与またはそれによる補助投与を含む（たとえば、抗炎症剤で同時にまたは補助的に対象を治療する）。特定の態様では、抗炎症剤はステロイドまたはグルココルチコイドステロイドを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの抗炎症剤は、短時間作用型のβ２作動薬、長時間作用型のβ２作動薬、抗コリン作動性薬、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン、β２作動薬、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アートフォルモテロール、フォルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作動性薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド；モンテルカスト、ザフィルカストおよびジレウトンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン；イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、グルココルチコイドステロイド、ブデソニドとフォルモテロールを含む併用薬；ヒドロキシジン、ジフェニルドラミン、ロラタジン、セチリジンおよびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節剤；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノラテモフェチル；並びにそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１４１】
抗ウイルス剤（ＨＳＶ）の併用には、ヌクレオシド類似体（たとえば、アシクロビルまたはＨＳＶドコサノール（アブレバの有効成分）が含まれ得る。
【０１４２】
特定の態様では、追加の治療剤１つは、抗菌剤、抗真菌剤、および抗生剤から成る群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール、デキストランおよびヒプロロース、ナトリウムおよびカリウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲラダマイシン、ケリマイシン、ロラカルベフ、エトラペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム、テイコプラニン、バノコマイシン、アジトロマイシン、クラリトロマイシン、ジリトロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドロマイシン、テリトロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ペペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コルスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロトシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニラミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコアマイシン、エタムブトール、フォスフォマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファムピン／リファムピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェニコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イタコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テロコナゾール、テビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニダラフンギン、カソポフンギン、ミカフンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセロフルビン、ゲンチアンバイオレット、ハロプロギン、トルナフテート、ウンデシレン酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１４３】
さらに追加の態様は、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を化粧上治療する方法を提供し、その方法は、皮膚の状態またはその少なくとも１つの症状を化粧上治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤をそれが必要な対象に投与することを含む。ある特定の態様では、皮膚の状態は、皺、色素過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、堅さの喪失、弾性の喪失、および活気の喪失から成る群から選択される少なくとも１つの状態または疾患を治療することを含む。特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、表１によって包含されるか、またはそれ以外で本明細書で開示される化合物およびその塩から成る群から選択される少なくとも１つのものである。特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は本明細書で開示されるようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤はＩＣＧ−００１または本明細書で開示されるようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。好ましくは、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤の投与は局所投与を含む。
【０１４４】
特定の態様は、外表皮の健康および外観、ならびに下にある真皮組織および他の組織を改善するために望ましい、皮膚の障害を治療するためのおよび化粧応用のための皮膚のケア（創傷、潰瘍および火傷のケア、瘡、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、乾癬、および加齢の影響の治療を含む）を高める組成物および方法を提供する。皮膚に関連する疾患には、創傷、瘡、日焼け、今のところ治癒法がない特定の皮膚疾患（たとえば、上皮または粘膜組織の潜在的ウイルス感染（たとえば、ＨＳＶ、ＨＰＶ））、潰瘍（たとえば、糖尿病）、火傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および加齢の影響（たとえば、皺、色素過剰、乾燥、赤み、亀裂、酒さ、堅さ、弾性、厚さ、外観）を含むが、これらに限定されない皮膚構造で生じる障害が挙げられる。
【０１４５】
当該技術分野で認められているように、Ｗｎｔシグナル伝達は、創傷治癒の間で必要とされる。たとえば、Ｆａｔｈｋｅら（BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/1471-2121-7-4）はＷｎｔシグナル伝達が皮膚の創傷治癒の間、上皮の分化を誘導することを示している。同様に、Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎら（TheJournal of Investigative Dermatology 130:1849-1859, 2010）は病変乾癬皮膚にて標準のＷｎｔシグナル伝達が低下することを示している。
【０１４６】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、皮膚／毛包の幹細胞の分化を促進し、それによって、皮膚の治癒を加速すること、皮膚の加齢を遅らせることのような広い範囲の有益な効果を提供する。
【０１４７】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、ヒトの内因性の幹細胞および／または周辺細胞の機能を調節することによって機能し（たとえば、皮膚の修復を高めるように）、有効な用量レベルで極めて安全であり、それは、多数の皮膚／毛髪の状態が長期の投与を必要とし得るので、重要な考慮事項である。
【０１４８】
出願者は予想外に、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤（ＩＣＧ−００１）によって白血病のマウスモデルを治療する過程で現在請求されている活性を発見し（以下の実用的実施例１を参照）、マウスを剃毛し、ミニポンプを挿入して２週間以内に、ＩＣＧ−００１を投与された動物の創傷は実質的に改善したが、対照はそうならなかったことが認められた。このことによって本出願者は創傷ケアに関してＣＢＰ／β−カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤の追加の考えられる作用を検討するよう導かれた。
【０１４９】
特定の態様によれば、本明細書で開示されるような皮膚の障害の治療および化粧応用に対して有用性を有するＣＢＰ／β−カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、以下の表１の特許および特許出願に記載され、開示されたＣＢＰ／β−カテニンの拮抗剤である。
【０１５０】
特定の態様は、表１のもののようなＣＢＰ／β−カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤の局所適用のための製剤を提供する。
【０１５１】
治療の方法
用語「治療すること」は、疾患、障害または状態またはその１以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防することを指し、および含み、「治療」および「治療上」は本明細書で定義されるような治療することの行為を指す。
【０１５２】
「治療上有効な量」は、疾患、障害または状態またはその１以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防するのに十分である、本明細書で提供される本発明を実践する過程で利用される化合物の量である。
【０１５３】
化粧応用および／または治療応用および投与
特に例となる実施形態では、本発明のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤は、治療組成物が創傷関連の疾患または状態の少なくとも１つの症状を防ぐ若しくは緩和する、または適切な創傷治癒を高めるように化粧組成物および／または治療組成物単独として、または別の化粧剤および／または治療剤と併用して機能し得る。本発明の治療組成物はそれを必要とする対象に投与することができる組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「対象」は生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳類、一層さらに好ましくはヒトを指し得る。
【０１５４】
特定の実施形態では、組成物製剤は、担体、補助剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、香料および結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの添加剤も含み得る。
【０１５５】
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容できる担体」および「担体」は一般に非毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意のタイプ（たとえば、クリーム、およびローション、エマルジョン、ゼリー、デポー製剤）の製剤化補助剤を指す。薬剤的に許容できる担体として役立ち得る物質の非限定例の一部は、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、同様に、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性で相溶性の潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香料、保存剤および抗酸化剤も、調製者の判断に従って、組成物に存在し得る。
【０１５６】
本明細書で記載される薬剤的に許容できる担体、たとえば、ビヒクル、補助剤、賦形剤、または希釈剤は当業者に周知である。通常、薬剤的に許容できる担体は治療剤に対して化学的に不活性であり、使用の条件下では有害な副作用または毒性を有さない。薬剤的に許容できる担体は、ポリマーおよびポリマーマトリクス、ナノ粒子、微小気泡等を含むことができる。
【０１５７】
本発明の治療用のＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤に加えて、治療組成物はさらに、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような追加の溶媒、安定化剤および乳化剤のような不活性の希釈剤を含み得る。
【０１５８】
投与経路
特定の対象に対する最も好適な投与の手段は、治療される疾患または状態の性質および重症度、または使用される治療の性質、ならびに治療組成物若しくは追加の治療剤の性質に左右される。特定の実施形態では、経口または局所の投与が好まれる。
【０１５９】
好ましくは、局所投与が使用される。
【０１６０】
経口投与に好適な製剤は、たとえば、それぞれ所定の量の活性化合物を含有する錠剤、カプセル、カシェ、シロップ、エリキシル、チューインガム、「ロリポップ」型製剤、微小エマルジョン、溶液、懸濁液、トローチ剤、またはゲルを被覆したアンプルのような個別の単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体における溶液または懸濁液として；または水中油または油中水のエマルジョンとして提供され得る。
【０１６１】
本明細書の実施例で示すように、ＣＢＰ／カテニン（たとえば、ＣＢＰ／β−カテニン）の拮抗剤がマウスモデルで調べられ、傷害後の皮膚治癒の加速および発毛の促進を実証した。
【０１６２】
ＩＶ．本明細書で開示する方法において有用なＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の例
本明細書に記載する（老化、加齢に関連する状態または疾患の治療、発毛または脱毛の予防、肌の手入れの）方法の特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１に含まれる化合物およびその塩の群から選択される少なくとも一つであるか、それ以外で本明細書で開示されるものである。ある特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書で開示するようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書で開示するような活性のあるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。
【０１６３】
好ましくはＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与形態には、局所および／または経口および／または静脈内および／または筋肉内投与等が含まれる。
【０１６４】
方法のある特定の態様は、少なくとも一つの他の治療剤の同時投与またはそれによる補助的治療が含まれる（例えば、対象を抗炎症剤で同時に、または補助的に治療する等）。ある特定の態様では、抗炎症剤にはステロイドまたはグルココルチコイドステロイドが含まれる。特定の実施形態では、少なくとも一つの抗炎症剤は、短時間作用型β２−拮抗剤、長時間作用型β２−拮抗剤、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化薬、ロイコトリエン改変剤、メチルキサンチン、β２−拮抗剤、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジレウトンを含むロイコトリエン改変剤；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化薬；テオフィリンを含むメチルキサンチン；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド、ブデソニドおよびホルモテロールを含む複合製剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、ヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６５】
ある特定の態様では、一つの付加的な治療剤は、抗菌剤、抗真菌薬および抗生物質製剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも一つの付加的な治療剤は、シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール（類）、デキストランおよびヒプロロース（hyprolose）、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリマイシン（herimycin）、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（cefalotin）／セファロチン（cefalothin）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフニジル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム（cefeprime）、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロトシル（protosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン（lincoamycin）、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（rifampin）／リファンピシン（rifampicin）、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テロナゾール（teronazole）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６６】
さらに付加的な態様は、肌の状態または少なくともその一つの状態を美容目的で治療するのに十分な量のＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、肌の状態または少なくともその一つの状態を美容目的で治療する方法を提供する。ある特定の態様では、肌の状態は、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化および活力の喪失からなる群から選択される少なくとも一つの状態または疾患を治療することを含む。特定の態様ではＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、表１に含まれる化合物およびその塩の群から選択される少なくとも一つであるか、それ以外で本明細書で開示されるものである。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、本明細書で開示するようなそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。特定の態様では、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、ＩＣＧ−００１または本明細書で開示するような活性のあるそのアルキルおよび／または脂肪酸エステル誘導体を含む。好ましくは、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与形態は、局所投与を含む。
【０１６７】
特定の態様は、老化を治療する組成物および方法を提供する。
【０１６８】
特定の態様は、老化の影響（例えば、皺、色素沈着過剰、乾燥、赤み、亀裂、酒さ、張り、弾性、厚さ、外観）を治療する組成物および方法を提供する。
【０１６９】
この分野において認識されているように、創傷治癒中にはＷｎｔシグナルが必要である。例えばFathkeら（BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/ 1471-2121-7-4）は、Ｗｎｔシグナルが皮膚の創傷治癒中に上皮分化を誘導することを示している。同様に、例えばGudjonssonら（TheJournal of Investigative Dermatology 130:1849-1859,2010）は、病変乾癬皮膚で基準Ｗｎｔシグナルが減ずることを示している。
【０１７０】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は皮膚／毛包幹細胞分化を促進し、それが皮膚の治癒等の幅広い有益な効果をもたらし、皮膚の老化を遅らせる。
【０１７１】
特定の態様によれば、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤はヒト内因性幹細胞および／または周囲の細胞の機能を調整することにより作用し（例えば、皮膚の修復を促進する）、有効量レベルで極めて安全である。これは皮膚／頭髪の状態は長期に渡る投与を必要とする可能性があるため、これは考慮すべき重要な点である。
【０１７２】
出願者らはＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤（ＩＣＧ−００１）で白血病マウスモデルを治療する過程で、ここで請求されている活性を思いがけず発見した（下記の実施例１参照）。ここで、マウスを剃毛し、ミニポンプを挿入した２週間の内に、ＩＣＧ−００１を与えられた動物の傷は著しく治癒したのに対し、コントロールはそうならなかったことが観察された。このことから本出願者らはＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、創傷治療に関する付加的な作用を持っている可能性があると考えた。
【０１７３】
特定の態様によれば、本明細書で開示する皮膚疾患の治療および美容用途に有用なＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、下記表１の特許および特許出願において記載、開示されたＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤である。
【０１７４】
特定の態様は、表１のもの等の、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の局所使用のための剤形を提供する。
【０１７５】
表１  老化および関連する皮膚疾患の治療および美容用途に有用で、発毛および／または再発毛および／または脱毛の緩和の予防に有用で、アデノシン受容体発現を刺激し、本明細書で開示する皮膚疾患の治療および美容用途のためのＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の例。この表の特許出願および特許の全ての化合物の属、種、その立体配座およびその合成は、ここで請求されている方法に有用な化合物の例として参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【表１−１】
2013542999.tif 000002
【表１−２】
2013542999.tif 000003
【表１−３】
2013542999.tif 000004
【表１−４】
2013542999.tif 000005
【表１−５】
2013542999.tif 000006
【０１７６】
例となる化合物の属（続き）
米国特許出願公開第２００５／０２５０７８０号  その表２〜６の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第００５／０２５０７８０号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
特定の例となる実施形態は、構造（Ｉ）：
【化１】
2013542999.tif 000007
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩または立体異性体を含み、
式中
Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、ここでＸは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ５はアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり；
Ｒ２は水素または−Ｙ−Ｒ６であり、ここでＹは直接結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒ６はアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり；
Ｒ３は−Ｚ−Ｒ７であり、ここでＺは直接結合、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）または−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−であり、Ｒ７およびＲ８は互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、ｍは１〜４の整数であり、ｋは１または２であり；
Ｒ４は、化合物の残りの部分を表し；
式中、融合二環式化合物の二つの隣接したＣＨ基または隣接するＮＨ基およびＣＨ基はいずれも二重結合を形成してもよい。
【０１７８】
さらなる具体的な例となる実施形態として、構造（Ｉ）の化合物が挙げられ、式中ＸはＣ（Ｃ−0）0−であり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ７−Ｃ１１アリールアルキルであり；Ｒ３は−−−（ＣＨ２）１−６−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、式中Ｒ’および  Ｒ”は互いに独立してＨまたはＣ（ＮＨ）（ＮＨ２）であり；Ｒ４はＣ７−Ｃ１１アリールアルキルであり；Ｒ５はＣ７−Ｃ１１アリールアルキルであり、式中Ｒ４およびＲ５は互いに独立して１〜３のハロゲン、１〜３のＣ1−Ｃ3ハロアルキルまたは１〜３のＣ1−Ｃ3アルキルで任意で置換されている。
【０１７９】
実施形態化合物のさらなる具体例として構造（Ｉ）の化合物が挙げられ、式中Ｘは−Ｃ（Ｃ−Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ7−Ｃ11アリールアルキルであり；Ｒ３は
【化２】
2013542999.tif 000008
であり、式中ＲｘはＨ、ＯＨまたはハロであり；Ｒ４はＣ7−Ｃ11アリールアルキルであり；Ｒ５はＣ7−Ｃ11アリールアルキルであり、式中Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して１〜３のハロゲン、１〜３のＣ1−Ｃ3ハロアルキルまたは１〜３のＣ1−Ｃ3アルキルで任意で置換されている。
【０１８０】
米国特許出願公開第２００７／００２１４３１号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００７／００２１４３１号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
具体的な例となる実施形態として、構造（Ｉ）：
【化３】
2013542999.tif 000009
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩または立体異性体が挙げられ、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００７／００２１４３１号に定義される通りである。
【０１８２】
米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
具体的な例となる実施形態として、一般式（Ｉ）：
【化４】
2013542999.tif 000010
の構造を有する化合物が挙げられ、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号に定義される通りである。
【０１８４】
例となる実施形態では、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−であり、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化５】
2013542999.tif 000011
を有し、式中Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号に定義される通りである。
【０１８５】
例となる実施形態では、式中Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−であり、この発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2013542999.tif 000012
を有し、式中Ｗ、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（但しＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号に定義される通りである。
【０１８６】
例となる実施形態では、式中Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−であり、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化７】
2013542999.tif 000013
を有し、式中Ｗ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（Ｚが窒素の時にはｎは０であり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎは０ではない）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２００７／００２１４２５号に定義される通りである。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化８】
2013542999.tif 000014
を有し、式中Ｒａはフェニル基；一つ以上の置換基を有する置換フェニル基、ここで一つ以上の置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル（amidazonyl）、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシル基の一つ以上から互いに独立して選択される；ベンジル基；一つ以上の置換基を有する置換ベンジル基、ここで一つ以上の置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシル基の一つ以上から互いに独立して選択される；または窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、８〜１１環員を有する二環式アリール基であり；Ｒｂは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよく；Ｒｃは飽和または不飽和Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ペルフルオロＣ１−６アルキル基であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または互いに異なってよく、水素、ヒドロキシルおよびハロゲン化物から互いに独立して選択されてよい。
【０１８８】
本発明はまた、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を含むライブラリーを用いたプロドラッグに関する。プロドラッグは通常、吸収中または吸収後に酵素的および／または化学的加水分解により活性薬物を体内に放出するように作成される。プロドラッグアプローチは、経口生物学的利用能を改善する、またはより水溶性の高い化合物への化学誘導体化により水難溶性薬剤を静脈内投与する効率的な手段である。ヒドロキシル基を含む薬剤の水溶解度を高めるために最もよく使用されるプロドラッグアプローチは、イオン性基；例えば、リン酸基、カルボキシレート基、アルキルアミノ基を含むエステルの生成である（Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996;Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 1837-1842, 1996）。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、本発明のプロドラッグは以下の一般式（ＶＩＩ）：
−Ｙ−Ｒ１０（ＶＩ）
を有し、式中（ＶＩ）は上述の一般式（ＶＩ）であり；ＹはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される基の酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ１０はリン酸、ヘミコハク酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ酢酸、アミノ酸またはその塩であり；ここでプロドラッグはホスファターゼまたはカルボキシラーゼの基質となることができ、それにより一般式（ＶＩ）を有する化合物に変換される。
【０１９０】
米国特許出願公開第２０１０／０１２０７５８号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２０１０／０１２０７５８号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
具体的な例となる実施形態として、構造（Ｉ）：
【化９】
2013542999.tif 000015
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩または立体異性体が挙げられ、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２０１０／０１２０７５８号に定義される通りである。
【０１９２】
具体的な例となる実施形態として、単離した立体異性体として、または立体異性体の混合物として、または薬剤的に許容できる塩としての式ＶＩ
【化１０】
2013542999.tif 000016
の化合物が挙げられ、式中、
Ｒａは窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、８〜１１環員を有する二環式アリール基であり；
Ｒｂは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよく；
Ｒｃは飽和または不飽和Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または互いに異なってよく、水素、ヒドロキシルおよびハロゲン化物から互いに独立して選択されてよい。
【０１９３】
米国特許出願公開第２０１０／０２４０６６２号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２０１０／０２４０６６２号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
具体的な例となる実施形態として、構造（Ｉ）：
【化１１】
2013542999.tif 000017
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩または立体異性体が挙げられ、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２０１０／０２４０６６２号に定義される通りである。
【０１９５】
例となる実施形態では、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；式中ＺはＣＨまたはＮであり；Ｇは−ＸＲ７−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、式中ＸはＣＨまたはＮであり；Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または存在せず；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、この発明の化合物は以下の式（ＩＡ）：
【化１２】
2013542999.tif 000018
を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の具体的な例は、米国特許出願公開第２０１０／０２４０６６２号に定義される通りである。
【０１９６】
国際公開第２００７／１３９３４６号  その表１〜２の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２０１０／０２４０６６２号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９７】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化１３】
2013542999.tif 000019
を有する化合物が挙げられ、式中：
Ｅは−（ＺＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｇは存在しない、−（ＸＲ５）−、または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず；Ｙは酸素または硫黄であり；ＸまたはＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なり、以下のものからなる群から互いに独立して選択される：アミノ酸側鎖部分；Ｃ１−１２アルキルまたはアミノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルグアニジノ、ジＣ１−４アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−４アルキルアミジノ、ジＣ１−４アルキルアミジノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、硫化物、カルボキシル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換Ｃ１−１２アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ６−１２アリールまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換Ｃ６−１２アリール；
窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール−アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換単環式アリールアルキル；
窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい、８〜１０環員を有する二環式アリールアルキル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換二環式アリールアルキル；
窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜１４環員を有する三環式アリール−アルキルまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換二環式アリールアルキル；
アリールＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アシルおよびモルホリニル（morphorlinyl）Ｃ１−６アルキルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換アリールＣ１−４アルキル；
シクロアルキルアルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換シクロアルキルアルキル；および
シクロアルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換シクロアルキル。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なり、以下のものからなる群から互いに独立して選択される：
Ｃｉ−１２アルキルまたはアミノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルグアニジノ、ジＣ１−４アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−４アルキルアミジノ、ジＣ１−４アルキルアミジノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、硫化物、カルボキシル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換Ｃ＾１２アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；シクロアルキルＣ１−３アルキル；シクロアルキル；
フェニルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換フェニル；
フェニルＣ２−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、硫化物、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有するフェニルＣ２−４アルキル；
ナフチルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ナフチル；
ナフチルＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有するナフチルＣ１−４アルキル；
ベンジルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−４アルキル；。Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンジル；
ビスフェニルメチルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ビスフェニルメチル；
ベンジルフェニルアミドまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンジルフェニルアミド；
ピリジルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリジル；
［５０］ピリジルＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリジルＣＭアルキル；
ピリミジルＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリミジルＣ１−４アルキル；
トリアジン−２−イルＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換トリアジン−２−イルＣ１−４アルキル；
イミダゾリルＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換イミダゾリルＣ１−４アルキル；
ベンゾチアゾリンＣ１−４アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンゾチアゾリンＣ１−４アルキル；
フェノキサジンＣ１−４アルキル；ベンジルp−トリルエーテル；フェノキシベンジル；Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ１−４アルキル；キノリンＣ１−４アルキル；Ｎ−アミジノピペラジニル；Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキル；４−アミノシクロヘキシルＣ１−２アルキルおよび４−アミノシクロヘキシル。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、Ｅは−（ＺＲ４）−であり、Ｇは−（ＸＲ５）−であり、式中ＺはＣＨであり、Ｘは窒素であり、化合物は以下の一般式（ＩＩ）：
【化１４】
2013542999.tif 000020
を有し、式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2013542999.tif 000021
を有する。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、Ｅは−（ＺＲ４）−であり、Ｇは存在せず、式中Ｚは窒素であり、化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化１６】
2013542999.tif 000022
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは式（Ｉ）で定義した通りである。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、Ｅは−（ＺＲ４）−であり、Ｇは−（ＸＲ５）−であり、式中ＺおよびＸは互いに独立してＣＨであり、化合物は式（Ｖ）：
【化１７】
2013542999.tif 000023
の構造を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは式（Ｉ）で定義した通りである。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化１８】
2013542999.tif 000024
を有する。
【０２０４】
米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０５】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化１９】
2013542999.tif 000025
を有する化合物が挙げられ、式中：Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号に定義される通りである。
【０２０６】
Ａは−（ＣＨＲ３）であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化２０】
2013542999.tif 000026
を有し、式中Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号に定義される通りである。
【０２０７】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2013542999.tif 000027
を有し、式中Ｗ、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（但しＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号に定義される通りである。
【０２０８】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ-である実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化２２】
2013542999.tif 000028
を有し、式中Ｗ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（Ｚが窒素の時にはｎは０であり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎは０ではない）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２００４／００７２８３１号に定義される通りである。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノ−Ｃ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Cli４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ  アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、トリアジン−２���イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２１０】
米国特許出願公開第２００７／００４３０５２号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第第２００７／００４３０５２号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化２３】
2013542999.tif 000029
を有する化合物が挙げられ、式中：Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００７／００４３０５２号に定義される通りである。
【０２１２】
Ａは−（ＣＨＲ３）−、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化２４】
2013542999.tif 000030
を有し、式中Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は米国特許出願公開第２００７／００４３０５２号に定義される通りである。
【０２１３】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）を有し：
【化２５】
2013542999.tif 000031
式中Ｗ、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（但しＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は米国特許出願公開第２００７／００４３０５２号に定義される通りである。
【０２１４】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化２６】
2013542999.tif 000032
を有し、式中Ｗ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（Ｚが窒素の時にはｎは０であり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎは０ではない）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２００７／００４３０５２号に定義される通りである。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化２７】
2013542999.tif 000033
を有し、式中Ｒａはフェニル基；一つ以上の置換基を有する置換フェニル基、ここで一つ以上の置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシル基の一つ以上から互いに独立して選択される；ベンジル基；一つ以上の置換基を有する置換ベンジル基、ここで一つ以上の置換基はアミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシル基の一つ以上から互いに独立して選択される；または窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、８〜１１環員を有する二環式アリール基であり；Ｒｂは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよく；Ｒｃは飽和または不飽和Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ペルフルオロＣ１−６アルキル基であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または互いに異なってよく、水素、ヒドロキシルおよびハロゲン化物から互いに独立して選択されてよい。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、プロドラッグは以下の一般式（ＶＩＩ）：
（ＶＩ）−Ｙ−Ｒ１０
を有し、式中（ＶＩ）は上述の一般式（ＶＩ）であり；ＹはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される基の酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ１０はリン酸、ヘミコハク酸、ヘミリンゴ酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ酢酸、ジメチルアミノアルキルカルバミン酸、ヒドロキシアルキル、アミノ酸、グリコシル、置換または非置換ピペリジンオキシカルボニルまたはその塩であり；ここでプロドラッグはホスファターゼまたはカルボキシラーゼの基質となることができ、それにより一般式（ＶＩ）を有する化合物に変換される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、一般式（ＶＩＩ）のＲ１０はアミノ酸基またはホスホ−アミノ酸基ではない。
【０２１８】
米国特許出願公開第２００５／００５９６２８号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００５／００５９６２８号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２１９】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化２８】
2013542999.tif 000034
を有する化合物が挙げられ、式中：Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００５／００５９６２８号に定義される通りである。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノ−Ｃ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ  アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、���リアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、Ａは−（ＣＨＲ３）−であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−であり、化合物は以下の一般式（ＩＩ）：
【化２９】
2013542999.tif 000035
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ、Ｘおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りである。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−であり、化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2013542999.tif 000036
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ＷおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨである（ＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−であり、化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化３１】
2013542999.tif 000037
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｘおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであるが、ただしＺが窒素である時にはｎはゼロであり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎはゼロではない。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化３２】
2013542999.tif 000038
を有し、式中、Ｒａは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、８〜１１環員を有する二環式アリール基であり、Ｒｂは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよい。任意で、Ｒａはナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、Ｒｂはフェニル、ピリジルまたはピペリジルであり、それらは全て、ハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基で任意で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒａはナフチルであり、Ｒｂはフェニルであり、それらはハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基で任意で置換されている。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、化合物は米国特許出願公開第２００５／００５９６２８号に定義される通りの化合物１、３、４および５から選択される。
【０２２６】
国際公開第２００９／０５１３９９号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む国際公開第２００９／０５１３９９号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化３３】
2013542999.tif 000039
を有する化合物が挙げられ、式中Ｅは−ＺＲ３−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、式中ＺはＣＨまたはＮであり；Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−，−（Ｃ＝Ｏ）Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または結合であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体である。単離した立体異性体または立体異性体の混合物として、またはその薬剤的に許容できる塩として、リバースターンミメティック化合物が存在してもよい。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ１はインダゾリルまたは置換インダゾリルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の具体的な例は、国際公開第２００９／０５１３９９号に定義される通りである。
【０２２８】
ＥはＣＨＲ３である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化３４】
2013542999.tif 000040
を有し、式中Ｗは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は国際公開第２００９／０５１３９９号に定義される通りである。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2013542999.tif 000041
を有し、式中Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は国際公開第２００９／０５１３９９号に定義される通りである。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、本発明のプロドラッグは以下の一般式（ＩＶ）：
（ＩＩＩ）−Ｒ７  （ＩＶ）
を有し、式中（ＩＩＩ）は上述の式（Ｉｌｌ）であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の1つがＹを介してＲ７に結合しており；ＹはＲ１、Ｒ４またはＲ６において酸素、硫黄または窒素であり、またはＸ１、Ｘ２またはＸ３において酸素であり；Ｒ７はヒドロキシアルキル、グリコシル、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、置換または非置換ピペリジンカルボニルオキシまたはその塩であり；またはＹ−Ｒ７はアミノ酸残基、アミノ酸残基の組み合わせ、リン酸、ヘミリンゴ酸、ヘミコハク酸、ジメチルアミノアルキルカルバミン酸、ジメチルアミノ酢酸またはその塩であり；Ｒ７に結合していない時には：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は国際公開第２００９／０５１３９９号に定義される通りである。
【０２３１】
米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化３６】
2013542999.tif 000042
を有する化合物が挙げられ、式中：Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号に定義される通りである。
【０２３３】
Ａは−（ＣＨＲ３）であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化３７】
2013542999.tif 000043
を有し、式中Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号に定義される通りである。
【０２３４】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2013542999.tif 000044
を有し、式中Ｗ、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（但しＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号に定義される通りである。
【０２３５】
ＡはＣ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化３９】
2013542999.tif 000045
を有し、式中Ｗ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（Ｚが窒素の時にはｎは０であり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素でありｎは０ではない）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２００６／００８４６５５号に定義される通りである。
【０２３６】
米国特許出願公開第２００８／０００９５００号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２００８／０００９５００号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化４０】
2013542999.tif 000046
を有する化合物が挙げられ、式中Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨＲ３−または−（Ｃ＝Ｏ）であり、ＢはＮ−Ｒ５−または−ＣＨＲ６−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨＲ７）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ８）−または（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｇは−（ＸＲ９）ｎ-、−（ＣＨＲ１０）−（ＮＲ６）−，−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ１２）−、−（または存在せず）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｘ−（ＳＯ２）−Ｒ１３またはＸ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１３であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−、−ＣＨＲ１４、（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＲ１５）−、置換または非置換オキサジアゾール、置換または非置換トリアゾールトリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換４、５ジヒドロオキサゾール、置換または非置換４、５ジヒドロチアゾール、置換または非置換４、５ジヒドロイミダゾールまたは存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体、塩およびプロドラッグ、薬剤的に許容できる担体から選択される。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルまたはメチルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２３９】
ある特定の態様では、Ａは−（ＣＨＲ３）−（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｂは−（ＮＲ４）−であり、Ｄは（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−であり、化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2013542999.tif 000047
を有し、式中Ｚは窒素またはＣＨであり、ＺがＣＨである時、Ｘは窒素である。
【０２４０】
ある特定の態様では、Ａは−Ｏ−ＣＨＲ３−であり、Ｂは−ＮＲ４−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇiは−（ＸＲ７）ｎ-であり、化合物は以下の式（ＩＶ）：
【化４２】
2013542999.tif 000048
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８  Ｗ、Ｘおよびｎは上で定義した通りであり、ＹはＣ＝Ｏ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８、−ＳＯ２−または存在せず、Ｚは窒素またはＣＨである（Ｚが窒素である時にはｎはゼロであり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎはゼロではない）。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｂは−（ＣＨＲ６）−はであり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ８）−であり、Ｇは−（ＮＨ）−または−（ＣＨ２）−であり、Ｗは置換または非置換オキサジアゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロオキサゾール、置換または非置換４，５ジヒドロチアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロイミダゾールである時、化合物は以下の式（Ｖ）：
【化４３】
2013542999.tif 000049
を有し、式中Ｋは窒素、酸素または硫黄であり、Ｌは窒素、酸素、−（ＣＨ）−または−（ＣＨ２）−であり、Ｊは窒素、酸素または硫黄であり、Ｚは窒素またはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１３はアミノ酸側鎖部分から選択される。
【０２４２】
特定の実施形態は、一般式（ＶＩ）：
【化４４】
2013542999.tif 000050
を有する化合物を提供し、式中ＢはＮ−（ＣＨＲ２）−、−（ＮＲ２）−であり、Ｅは−（ＣＨＲ３）−であり、Ｖは−（ＸＲ４）−または存在せず、Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ５Ｒ６）、−（ＳＯ２）−、置換または非置換オキサジアゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロオキサゾール、置換または非置換４，５ジヒドロチアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロイミダゾールであり、Ｘは互いに独立して窒素、酸素またはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体、塩およびプロドラッグから選択される。ある特定の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジン、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ  アミ���ノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルまたはメチルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２４３】
Ｂは−（ＣＨ）−（ＣＨ３）であり、Ｅは−（ＣＨ）−（ＣＨ３）であり、Ｖは−（ＸＲ４）−または存在せず、Ｗは置換または非置換オキサジアゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロオキサゾール、置換または非置換４，５ジヒドロチアゾール、置換または非置換４，５ジヒドロイミダゾールであり、Ｘは互いに独立して窒素またはＣＨである、ある特定の態様では、化合物は以下の一般式（ＶＩＩ）：
【化４５】
2013542999.tif 000051
を有し、式中Ｋは窒素、酸素または硫黄であり、Ｌは窒素、酸素、−（ＣＨ）−または−（ＣＨ２）−であり、Ｊは窒素、酸素または硫黄であり、Ｒ５は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ  アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリ���またはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルまたはメチルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２４４】
さらなる化合物には２００８／０００９５００中の化合物１−２２１７からなる群から選択されるものが含まれる。
【０２４５】
米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号  その表３〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４６】
具体的な例となる実施形態として、構造：
【化４６】
2013542999.tif 000052
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩または立体異性体が挙げられ、
式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２４７】
Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｅは−ＺＲ６−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、式中ＺはＣＨまたはＮであり；Ｇは−ＸＲ７−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、式中ＸはＣＨまたはＮであり；Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓ−、−（ＳＯ）２−または存在せず；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６  および  Ｒ７はそれぞれ同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＡ）：
【化４７】
2013542999.tif 000053
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の具体的な例は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２４８】
Ａは−（ＣＨＲ３）であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【化４８】
2013542999.tif 000054
を有し、式中Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２４９】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【化４９】
2013542999.tif 000055
を有し、式中Ｗ、ＸおよびＹは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（但しＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２５０】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化５０】
2013542999.tif 000056
を有し、式中Ｗ、Ｙおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであり（Ｚが窒素の時にはｎは０であり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎは０ではない）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２５１】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−ＣＨＲ６−であり、Ｇは−ＸＲ７−であり、式中ＸはＣＨまたはＮである実施形態では、化合物は式（ＩＶＡ）：
【化５１】
2013542999.tif 000057
の構造を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２５２】
ＸはＮである、式（ＩＶＡ）の化合物の実施形態では、化合物は式（ＩＶＡ１）：
【化５２】
2013542999.tif 000058
の構造を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りである。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、この発明の化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化５３】
2013542999.tif 000059
を有し、式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは米国特許出願公開第２０１０／０２２２３０３号に定義される通りであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または互いに異なり、水素、ヒドロキシルおよびハロゲン化物から互いに独立して選択されてよい。
【０２５４】
米国特許第６，４１３，９６３  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許第６，４１３，９６３号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化５４】
2013542999.tif 000060
を有する化合物が挙げられ、式中ＹはＣＨ（Ｒ５）−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−、−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ａ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−および−Ａ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ’）−から選択され；Ａは−（ＣＨＲ’）ｎ−であり；Ｂは−（ＣＨＲ”）ｍ−であり；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝１、２または３であり；二環式の環上の二つの隣接したＣＨ基または隣接するＮＨ基およびＣＨ基はいずれも二重結合を形成してもよく；式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２５６】
Ｙは−ＣＨ（Ｒ５）−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ’）：
【化５５】
2013542999.tif 000061
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２５７】
Ｙは−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ’）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ”）：
【化５６】
2013542999.tif 000062
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２５８】
Ｙは−Ａ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ”’）：
【化５７】
2013542999.tif 000063
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２５９】
Ｙは−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ””）：
【化５８】
2013542999.tif 000064
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２６０】
Ｙは−Ａ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｏ−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ””’）：
【化５９】
2013542999.tif 000065
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２６１】
Ｙは−Ａ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ’）−である実施形態では、この発明の化合物は以下の構造（Ｉ”””）：
【化６０】
2013542999.tif 000066
を有し、式中ＡおよびＢは上で定義した通りであり、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りである。
【０２６２】
米国特許第７，５３１，３２０号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許第７，５３１，３２０号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６３】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化６１】
2013542999.tif 000067
を有する化合物が挙げられ、式中Ａは−（ＣＨＲ３）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してそのアミノ酸側鎖部分、アミノ酸側鎖部分の誘導体、または分子の残りの部分およびその立体異性体から選択される。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ  アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ト���アジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、Ａは−（ＣＨＲ３）-であり、Ｂは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−であり、Ｅは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ-であり、化合物は以下の一般式（ＩＩ）：
【化６２】
2013542999.tif 000068
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ、Ｘおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りである。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−であり、化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化６３】
2013542999.tif 000069
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ＷおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨである（ＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）。
【０２６７】
ある特定の実施形態では、Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｂは−（ＣＨＲ４）−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）-であり、Ｇは（ＸＲ７）ｎ−であり、化合物は以下の一般式（ＩＶ）：
【化６４】
2013542999.tif 000070
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｘおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨであるが、ただしＺが窒素である時にはｎはゼロであり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎはゼロではない。
【０２６８】
ある特定の実施形態では、化合物は以下の一般式（ＶＩ）：
【化６５】
2013542999.tif 000071
を有し、式中、Ｒａは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、８〜１１環員を有する二環式アリール基であり、Ｒｂは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜７環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよい。任意で、Ｒａはナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、Ｒｂはフェニル、ピリジルまたはピペリジルであり、それらは全て、ハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基で任意で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒａはナフチルであり、Ｒｂはフェニルであり、それらはハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基で任意で置換されている。
【０２６９】
ある特定の実施形態では、化合物は米国特許第６，４１３，９６３号に定義される通りの化合物１、３、４および５から選択される。
【０２７０】
米国特許第７，５６３，８２５号  その表１〜５の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許第７，５６３，８２５号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７１】
具体的な例となる実施形態として、式（Ｉ）：
【化６６】
2013542999.tif 000072
を有する化合物が挙げられ、式中Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨＲ３）−であり、Ｂは−Ｎ−Ｒ４−であり、Ｄは−（ＣＨＲ５）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｇは−（ＸＲ７）ｎ−、−（ＣＨＲ７）−（ＮＲ８）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｗは−Ｙ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＳＯ２）−または存在せず、Ｙは酸素または硫黄であり、ＸおよびＺは互いに独立して窒素またはＣＨであり、ｎ＝０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択される。より具体的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、アミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジンＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ベンジル、置換ベンジル（ここでベンジル上の置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ナフチル、置換ナフチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ビスフェニルメチル、置換ビスフェニルメチル（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジル、置換ピリジル、（ここで置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリジルＣ１−４アルキル、置換ピリジルＣ１−４アルキル（ここでピリジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、ピリミジルＣ１−４アルキル、置換ピリミジルＣ１−４アルキル（ここでピリミジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル、置換トリアジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル（ここでトリアジン置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾＣ１−４アルキル、置換イミダゾールＣ１−４アルキル（ここでイミダゾール置換基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、アミダゾニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルまたはヒドロキシルの一つ以上から互いに独立して選択される）、イミダゾリニルＣアルキル、Ｎ−アミジノピペラジニル−Ｎ−Ｃ０−４アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｎ−アミジノピペリジニルＣ１−４アルキルおよび４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルからなる群から互いに独立して選択される。
【０２７２】
一つの実施形態では、ＥのＲ１、Ｒ２、Ｒ６およびＧのＲ７、Ｒ８およびＲ９は同一または互いに異なり、化合物の残りの部分を表し、Ｒ３のＡ、ＢのＲ４またはＤのＲ５はアミノ酸側鎖部分またはその誘導体から選択される。本明細書で「化合物の残りの部分」という語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９の位置でα−へリックスミメティック構造に共有結合している任意の部分、薬剤、化合物、担体、分子、リンカー、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質のことを指す。この語は、米国特許第７，５６３，８２５号に定義される通りでの、アミノ酸側鎖部分およびその誘導体も含む。
【０２７３】
Ａは−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨＲ３−であり、Ｂは−Ｎ−Ｒ４−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＸＲ９）−である実施形態では、本発明で使用するα−へリックスミメティック化合物は以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化６７】
2013542999.tif 000073
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ＷおよびＸは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨである（ＺがＣＨの時には、Ｘは窒素である）。好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９は化合物の残りの部分を表し、Ｒ４はアミノ酸側鎖部分から選択される。Ａは−Ｏ−ＣＨＲ３−であり、Ｂは−ＮＲ４−であり、Ｄは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｅは−（ＺＲ６）−であり、Ｇｉは（ＸＲ７）ｎ−であるより具体的な実施形態では、本発明で使用するα−へリックスミメティック化合物は以下の式（ＩＶ）：
【化６８】
2013542999.tif 000074
を有し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｘおよびｎは上で定義した通りであり、Ｚは窒素またはＣＨである（Ｚが窒素である時にはｎはゼロであり、ＺがＣＨの時にはＸは窒素であり、ｎはゼロではない）。好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は化合物の残りの部分を表し、Ｒ４はアミノ酸側鎖部分から選択される。この場合、ＺおよびＸがそれぞれＣＨである時、Ｒ６またはＲ７はアミノ酸側鎖部分から選択されてもよい。
【０２７４】
国際公開第２０１０／１２８６８５号  その表の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む国際公開第２０１０／１２８６８５号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
（１）以下の一般式（Ｉ）：
【化６９】
2013542999.tif 000075
を有する化合物であって、
式中、…は単結合または二重結合であり；
Ａは-ＣＨＲ７−であり、
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｅは結合、−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
Ｂは存在しないかまたはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている単環式環であり；
Ｄは存在しないかまたはＹと共に形成された任意で置換されているスピロ環であり；
ただし
ＢおよびＤは両方は存在せず；
Ｂが存在する時には、ＧおよびＹは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり、
Ｄが存在する時には、Ｙは炭素原子であり、Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、
ＢおよびＤが両方とも存在しない時には、ＧおよびＹは同一または互いに異なり、それぞれ−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Ｅが結合の時には、Ｄは存在せず、Ｂは任意で置換されている単環式環であり、ＧおよびＹは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
ただし、
Ｄが存在せず、Ｅは結合であり、Ｂはベンゼンであり、Ｒ２は-Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、式中Ｗ２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ２２は−ＮＨ−であり、Ｒｂは結合である時には、Ｒ２０は任意で置換されているフェニルであってはならない；
またはその薬剤的に許容できる塩。
【０２７６】
（２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず、
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている３、４、５、６または７員の飽和または不飽和単環式環である。
【０２７７】
（３）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず、
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている４、５、６または７員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はＳ、ＮおよびＯから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３の整数である。
【０２７８】
（４）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず；
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている５または６員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はＳ、ＮおよびＯから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３の整数である。
【０２７９】
（５）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているスピロ環であり；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６−、−Ｃ（Ｒ６）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
【０２８０】
（６）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているＣ３−８シクロアルカンであり；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６−、−Ｃ（Ｒ６）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
【０２８１】
（７）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず、
ＧおよびＹの少なくとも一つは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６−、−Ｃ（Ｒ６）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
【０２８２】
（８）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−、または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
【０２８３】
（９）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’は任意で置換されている低級アルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアリールであり；
Ｙは−ＣＨＲ６−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
【０２８４】
（１０）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−または−Ｏ−であり
式中
Ｒ６’は任意で置換されている低級アルキルまたは任意で置換されているアルケニルであり；
Ｙは−ＣＨＲ６−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり、
式中
Ｒ６は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
【０２８５】
（１１）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは-ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、任意で置換されている低級アルキル、任意で置換されている低級アルケニルまたは任意で置換されている低級アルキニルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
【０２８６】
（１２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
【０２８７】
（１３）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
【０２８８】
（１４）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
Ｒ８は水素またはアルキルである。
【０２８９】
（１５）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は水素または低級アルキルである。
【０２９０】
（１６）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ８は水素または低級アルキルである。
【０２９１】
（１７）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず、Ｂは任意で置換されている単環式環であり、Ｅは結合である。
【０２９２】
（１８）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル基である。
【０２９３】
（１９）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素である。
【０２９４】
（２０）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず；
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されているシクロプロパン、任意で置換されているシクロブタン、任意で置換されているシクロペンタン、任意で置換されているシクロヘキサン、任意で置換されているシクロヘプタン、任意で置換されているピロリジン、任意で置換されているピラゾール、任意で置換されているシクロプロペン、任意で置換されているシクロブテン、任意で置換されているシクロペンテン、任意で置換されているシクロヘキセン、任意で置換されているシクロヘプテン、任意で置換されているシクロペンタジエン、任意で置換されているジヒドロ−ピロール、任意で置換されているピロール、任意で置換されているジヒドロ−ピラゾール、任意で置換されているイミダゾール、任意で置換されているチオフェン、任意で置換されているチアゾール、任意で置換されているイソチアゾール、任意で置換されているチアジアゾール、任意で置換されているフラン、任意で置換されているオキサゾール、任意で置換されているイソオキサゾール、任意で置換されているオキサジアゾール、任意で置換されているベンゼン、任意で置換されているピリジン、任意で置換されているピリダジン、任意で置換されているピリミジン、任意で置換されているピラジンおよび任意で置換されているトリアジンから選択される。
【０２９５】
（２１）上述の（１）〜（４）および（１１）〜（２０）のいずれか一つに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在し、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ４、−ＮＲ９Ｒ４、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ４、−ＳＯ３Ｒ９、−ＮＨＣ（ＮＨＲ９）ＮＲ４およびハロゲンからなる群から選択される化学部分の一つ以上で任意で置換されており、
式中
Ｒ９およびＲ４は水素原子、任意で置換されている、環式または非環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから互いに独立して選択される。
【０２９６】
（２２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているシクロアルカンである。
【０２９７】
（２３）上述の（２２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているＣ３−８シクロアルカンである。
【０２９８】
（２４）上述の（２２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているＣ３−６シクロアルカンである。
【０２９９】
（２５）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３００】
（２６）上述の（２３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３０１】
（２７）上述の（２５）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているシクロヘキシル、任意で置換されているベンズヒドリル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３０２】
上述の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３０３】
（２９）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３０４】
（３０）上述の（２９）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３０５】
（３１）上述の（２９）および（３０）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２０は任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているブチル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているシクロヘキシル、任意で置換されているベンズヒドリル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニル、任意で置換されているベンゾジオキソリルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３０６】
（３２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３０７】
（３３）上述の（３２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３０８】
（３４）上述の（３２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているブチル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３０９】
（３５）上述の（３３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３１０】
（３６）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず；
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている４、５、６または７員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はＳ、ＮおよびＯから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３の整数であり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１１】
（３７）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているＣ３−８シクロアルカンであり；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中 
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１２】
（３８）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１３】
（３９）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｅは-ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１４】
（４０）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｄは存在せず、Ｅは結合であり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１５】
（４１）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｅは-ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
【０３１６】
（４２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｂは存在せず；
Ｄは任意で置換されているＣ３−８シクロアルカンであり；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
ＥはＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１７】
（４３）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＤは両方とも存在せず；
Ｇは−ＮＲ６’−、−ＣＨＲ６’−、−Ｃ（Ｒ６’）２−、または−Ｏ−であり、
式中
Ｒ６’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
ＥはＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり、
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり、
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３１８】
式（Ｉ）のさらなる実施形態では、その化合物は式（Ｉａ）
【化７０】
2013542999.tif 000076
を含み、式中
…は単結合または二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ７−であり、
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
ＢはＧおよびＹと共に形成された任意で置換されている単環式環であり；
ＧおよびＹは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
【０３１９】
式（Ｉ）のさらなる別の実施形態では、その化合物は式（Ｉｂ）
【化７１】
2013542999.tif 000077
を含み、式中、Ａは−ＣＨＲ７−であり、
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
Ｄは任意で置換されているスピロ環であり、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−または-Ｃ（Ｒ６）２−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
【０３２０】
式（Ｉ）のさらなる別の実施形態では、その化合物は式（Ｉｃ）
【化７２】
2013542999.tif 000078
を含み、式中、Ａは−ＣＨＲ７−であり、
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｅは−ＣＨＲ５−、−Ｏ−または−ＮＲ８−であり、
式中
Ｒ５は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−またはＣ（Ｒ６）２−であり、
式中
Ｒ６はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素または任意で置換されているアルキルである。
【０３２１】
式（Ｉ）のさらなる別の実施形態では、その化合物は式（Ｉｄ）
【化７３】
2013542999.tif 000079
を含み、式中、…は単結合または二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ７−であり、
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｂは任意で置換されている単環式環であり；
Ｇは炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり、
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり、
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
ただし、
Ｂはベンゼンであり、Ｒ２は-Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；式中Ｗ２１は−（ＣＯ）−であり；Ｗ２２は−ＮＨ−であり；Ｒｂが結合の時には、Ｒ２０は任意で置換されているフェニルであってはならない。
【０３２２】
国際公開第２０１０／０４４４８５号  その表の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む国際公開第２０１０／０４４４８５号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２３】
（１）以下の一般式（Ｉ）：
【化７４】
2013542999.tif 000080
を有する化合物であって、
式中Ａは−（ＣＨＲ７）−であり；
式中
Ｒ７は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ＢおよびＥは同一または互いに異なり、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択されるか
または破線で示す任意で置換されているスピロ環を形成し；
Ｇは−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ６−またはＣ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり；
ただし、
１）Ｒｂが任意で置換されている低級アルキレンの時には、Ｗ２２は−Ｏ−または−ＮＨ−でなければならず、
２）ＥおよびＢが水素の時には、Ｒ３は水素でなければならず、
３）Ｇが−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ６−または−ＮＲ６−の時には、ＢおよびＥは水素であってはならず、
４）Ｇが−Ｏ−であり、ＢおよびＥが水素であり、Ｒ３が水素である時には、Ｒ１は８−キノリルメチルであってはならない；
またはその薬剤的に許容できる塩。
【０３２４】
（２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＥは同一または互いに異なり、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択されるか、または任意で置換されている３、４、５、６または７員の不飽和単環式環を形成し、形成されたスピロ環が複素環の時、ヘテロ原子はＳ、ＮおよびＯから選択され、ヘテロ原子の数は１である。
【０３２５】
（３）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＢおよびＥは同一または互いに異なり、水素および任意で置換されているアルキルから互いに独立して選択されるか、または任意で置換されている３、４、５、６または７員の不飽和単環式環を形成し、形成されたスピロ環が複素環の時、ヘテロ原子はＳ、ＮおよびＯから選択され、ヘテロ原子の数は１である。
【０３２６】
（４）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−またはＣ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択される。
【０３２７】
（５）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−Ｏ−である。
【０３２８】
（６）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−Ｏ−であり、
ＢおよびＥは水素である。
【０３２９】
（７）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素である。
【０３３０】
（８）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは−（ＣＨＲ７）−であり；
式中
Ｒ７は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているアリールアルキルである。
【０３３１】
（９）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキルまたは任意で置換されているシクロアルキルアルキルである。
【０３３２】
（１０）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３３３】
（１１）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ａは−（ＣＨＲ７）−であり；
式中
Ｒ７は任意で置換されているアルキルまたは任意で置換されているアリールアルキルであり；
Ｒ１は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキルまたは任意で置換されているシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３３４】
（１２）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３３５】
（１３）上述の（１２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３３６】
（１４）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３３７】
（１５）上述の（１４）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３３８】
（１６）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３３９】
（１７）上述の（１）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３４０】
（１８）上述の（１７）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ７０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３４１】
（１９）上述の（２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４２】
（２０）上述の（２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４３】
（２１）上述の（２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４４】
（２２）上述の（２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４５】
（２３）上述の（２）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ３は水素である。
【０３４６】
（２４）上述の（３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリルであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４７】
（２５）上述の（３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４８】
（２６）上述の（３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３４９】
（２７）上述の（３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５０】
（２８）上述の（３）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ３は水素である。
【０３５１】
（２９）上述の（５）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリルであり
Ｒ３は水素またはＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５２】
（３０）上述の（５）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５３】
（３１）上述の（５）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５４】
（３２）上述の（５）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素である。
【０３５５】
（３３）上述の（６）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリルであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５６】
（３４）上述の（６）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５７】
（３５）上述の（６）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択される。
【０３５８】
（３６）上述の（６）に記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ３は水素である。
【０３５９】
（３７）上述の（２）、（３）および（５）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はで水素およびＣ１−４低級アルキル基から選択され；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３６０】
（３８）上述の（２）、（３）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｇは−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
式中
Ｒ６はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され；
Ｒ１は−Ｒａ−Ｒ１０であり；
式中
Ｒａは任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ１０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０であり；
式中
Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；
Ｗ２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり；
Ｒ２０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素であり；
ＡのＲ７は−Ｒｃ−Ｒ７０であり
式中
Ｒｃは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Ｒ７０は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
【０３６１】
（３９）上述の（１９）、（２４）および（３８）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３６２】
（４０）上述の（２０）、（２５）および（３８）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ２０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３６３】
（４１）上述の（２１）、（２６）および（３８）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ７０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３６４】
（４２）上述の（３７）および（３８）のいずれかに記載の化合物であって、ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ１０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルであり；
Ｒ２０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルであり；
Ｒ７０は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
【０３６５】
さらなる化合物の例
特定の例となる態様では、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤（例えば、表１のもの）には、ＩＣＧ−００１および発毛促進活性を有するその塩（例えば、生理学的に許容できる塩）および誘導体が含まれる。
【化７５】
2013542999.tif 000081
【０３６６】
特定の態様では、有用なＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤（例えば、表１のもの）には、ヒドロキシベンジル基とエステル化した脂肪酸基（例えば、ラウリルエステル）が含まれ、例えば、以下の好ましい例となる化合物の属：
【化７６】
2013542999.tif 000082
と類似している。
【０３６７】
特定の態様では、脂肪酸エステルは表２の脂肪酸の一つに由来するものである。
【０３６８】
好ましい態様では、表１の化合物のエステルはラウリルエステル（例えば、ＩＣＧ−００１のラウリン酸エステル（ｌａｕｒａ−８））：
【化７７】
2013542999.tif 000083
を含む。
【０３６９】
特定の態様では、表１の有用なＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤のアルキル誘導体は以下：
【化７８】
2013542999.tif 000084
のように使用され、式中Ｒ１はＣ１−C６アルキルから選択され、式中環上の隣接する部分（ここでは例となる二環式部分）は、表１の化合物で例示されたこの位置での任意の置換でありうる。好ましい態様では、Ｒ１は−ＣＨ３である。特定の態様では、Ｒ１は以下の立体配座：
【化７９】
2013542999.tif 000085
を有する。
【０３７０】
特定の態様では、表１の有用なＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤のアルキル誘導体は、例えばヒドロキシベンジル基とエステル化した脂肪酸（例えば、ラウリルエステル）基が含まれ、下記の例となる化合物：
【化８０】
2013542999.tif 000086
のようなものであり、式中、Ｒ１はＣ１−C６アルキルから選択される。好ましい態様では、Ｒ１は−ＣＨ３である。特定の態様では、Ｒ１は以下の立体配座：
【化８１】
2013542999.tif 000087
を有する。
【０３７１】
特定の態様では、脂肪酸エステルは表２の脂肪酸の一つに由来するものである。好ましい態様では、ラウリルエステルが用いられる。
【表２−１】
2013542999.tif 000088
【表２−２】
2013542999.tif 000089
【０３７２】
プロドラッグ
本発明はまた、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を含むライブラリーを用いたプロドラッグに関する。プロドラッグは通常、吸収中または吸収後に酵素的および／または化学的加水分解により活性薬物を体内に放出するように作成されている。プロドラッグアプローチは、局所、経口等の生物学的利用能を改善する、またはより水溶性の高い化合物への化学誘導体化により水難溶性薬剤を静脈内投与する効率的な手段である。ヒドロキシル基を含む薬剤の水溶解度を高めるために最もよく使用されるプロドラッグアプローチは、イオン性基；例えば、リン酸基、カルボキシレート基、アルキルアミノ基を含むエステルの生成である（Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996;Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 1837-1842, 1996）。
【０３７３】
本発明の化合物のある特定の実施形態では、本発明のプロドラッグはホスファターゼ、カルボキシラーゼまたは他の酵素の基質となることができる。
【０３７４】
本発明に有用な化合物のスクリーニングアッセイ
本発明の付加的な態様によれば、本発明に有用な化合物を得るための化合物ライブラリーのスクリーニングを日常的で容易にするために、ハイスループットアッセイを利用することができる。
【０３７５】
β−カテニン：ＣＢＰ相互作用の阻害剤。まず、β−カテニン：ＣＢＰ相互作用の低分子阻害剤を同定する様々な方法がこの分野において十分記載されており、例えば、本明細書の表１に挙げた特許および特許出願において詳細に検討されているため、ここでは繰り返さない。
【０３７６】
幹細胞において非対称性分裂と対称性分裂に影響を与える化合物の一次スクリーニング。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ。表皮幹細胞は、分子概日時計の状態に基づいて活性化される能力において不均一であるという研究に基づき、この幹細胞プールの非対称性分裂の活性化因子をスクリーニングするアッセイを本発明に有用な化合物を特定するために利用する。より詳細には、（Janisch P. et al. Nature 2011）は、Per１／２遺伝子を高レベルで発現する、ＣＤ３４を発現するバルジ幹細胞の集団は休止状態から細胞を抜け出させる活性化および刺激に、より反応しやすいことを示した。転写因子ＡＲＮｔファミリーの一つである転写因子ＢＭＡＬ１は、分子パートナー時計（molecularpartner clock）と共に、Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２を含む主要な概日遺伝子の発現を誘導する。ＢＭＡＬ１欠損マウスは、肌の早期老化を含む早期老化表現型を示す。
【０３７７】
従って、表皮幹細胞の非対称性分裂を誘導する化合物を選択するためのハイスループットスクリーニングは、Ｐｅｒ／ルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトしたヒト角化細胞により提供される。ヒトＰｅｒ／ｌｕｃプロモーターを安定的にトランスフェクトした角化細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖させた後、９６または３８４ウェルプレートのいずれかに播種し、ルシフェラーゼの発現が増加した化合物の化合物集団でスクリーニングする。化合物で２４時間処理した後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ基質で処理し、続いてハイスループットプレートリーダー（例えばＨＰ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）でルシフェラーゼ活性を測定する。有望な化合物は二次スクリーニング（例えば、下記参照）することができる。
【０３７８】
幹細胞において非対称性分裂と対称性分裂に影響を与える化合物の二次スクリーニング。Ｅｘ  Ｖｉｖｏ（ヒト皮膚アッセイ）。Varani J et al Experimental and Molecular Pathology,2004に基づく培養条件およびアッセイ。
【０３７９】
さらなる態様によれば、ヒト皮膚（例えば、美容整形手術の外科廃棄物）を入手し、皮下脂肪層を手作業で切り落とす（例えば、外科用メスを用いて）。次に皮膚を約２ｍｍ角の小断片に切断し、６ウェルプレートに入れる。１％Ｐ／Ｓを含む１ｍｌの角化細胞培地（Ｇｉｂｃｏ１０７２４−０１１）を各ウェルに加える。培地に浸した表皮は上に向けて置く。翌日（上記培地で一晩培養）、皮膚断片を、調べる化合物をそれぞれ含む新しいウェルに移す。培養中の約２４時間および４８時間の皮膚サンプルを、対象遺伝子（例えば、Ｐｅｒ１、２）のＲＮＡ単離およびｑＲＴ−ＰＣＲ分析のため取り出す。皮膚断片のいくつかは一日おきに新しい培地の入ったウェルに移す（そして化合物での処理を続ける。ｅｘ  ｖｉｖｏでの約７日の培養後に終濃度２０ｕＭ／ウェルのＢｒｄｕを加え、増殖の評価をする。ｅｘ  ｖｉｖｏでの皮膚の培養約９日目に、皮膚断片を組織学的検査、免疫組織化学的検査（例えば、Ｐｅｒ１、２の染色）およびＢｒｄＵ染色のために回収し、増殖の評価をする。有望な化合物は三次スクリーニング（例えば、下記参照）に供することができる。
【０３８０】
幹細胞において非対称性分裂と対称性分裂に影響を与える化合物の三次スクリーニング。Ｉｎ  Ｖｉｖｏ。非対称性細胞分裂は幹細胞ニッチの重要な制御因子である。この過程中に、進化的に保存された一連のタンパク質（例えば、線虫（C. elegans）からショウジョウバエ（Drosophila）そして、ヒトまでおよぶ）が有糸分裂の間に娘細胞に非対称的に分配される。これらにはＰａｒ複合体のタンパク質、例えば、哺乳動物のＰａｒ３（ショウジョウバエのＢａｚｏｏｋａ）、Ｐａｒ６および非定型プロテインキナーゼＣ（ａＰＫＣ）ならびに転写制御因子（例えば、Ｎｏｔｃｈシグナルの負の制御因子であるｎｕｍｂ）が含まれる。この過程はまた、表皮幹細胞ニッチにおける非対称性分裂の制御においても重要である（WilliamsS et al Nature 2011）。従って、特定の態様によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイとして、表皮幹細胞ニッチにおける有糸分裂中のこれらのタンパク質の非対称性分配を調べるものであることができる。
【０３８１】
例えば、Bultjeら（BultjeR Neuron 63, 189-202,2009）は、神経発生中の非対称性分裂を評価するために、脳室帯（ｖｚ）における非対称性分配を測定する分析方法を記載している。基本的に、この方法では動物を（成体または子宮内）設定期間中化合物で（経口、皮下、静脈内または局所的に）化合物で処置し、次に動物を屠殺し、（例えば、免疫組織化学的検査により）有糸分裂細胞におけるＰａｒ３分配と（例えば、ＤＡＰＩ染色を用いて）ＤＮＡ分配を調べる。Ｐａｒ３は対称性分裂中には二つの娘細胞間に均等に分配され、非対称性分化中には不均等に（基本的には全てが一つの娘細胞に）分配される。出願者は、このアッセイを用いて、妊娠マウスへの局所または経口投与後、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤ＩＣＧ−００１は、担体コントロールと比較して非対称性分裂の数に影響を与えないことを示した。しかし、ｐ３００／カテニンシグナル伝達を阻害してＣＢＰ／カテニンシグナル伝達を増強するｐ３００／カテニン拮抗剤ＩＱ−１は、非対称性分裂の数を減少させ、対称性分裂の数を増加させる。重要なことには、本明細書でより詳細に論じられているように、過剰なＩＣＧ−００１処理によりＩＱ−１により引き起こされた非対称性分裂の欠損が補正されており、増加した対称性（すなわち、ＣＢＰ／カテニン依存性）分裂の再平衡化をＩＣＧ−００１のようなＣＢＰ／カテニン拮抗剤を使用して補正できることが確認された。
【実施例】
【０３８２】
実施例１
（ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤は、白血病マウスモデルにおいて、毛髪の成長を促進し、創傷治癒を増加することを示した。）
【０３８３】
概説：
本明細書に記載される特定の態様によれば、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤は、毛髪の成長促進および／または脱毛の予防において、驚くべきことに、かなりの有用性を有する。出願者らは、薬剤耐性白血病細胞を標準的化学療法による治療に対して感作する、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の能力を試験した。この実験は、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤が、白血病マウスモデルにおいて毛髪の成長を促進するという、思いがけない結果をもたらした。さらに驚くべき結果は、実験におけるマウスの皮膚創傷においてみられた。
【０３８４】
材料および方法：
ＮＯＤ／ＳＣＩＤＩＬ２Ｒγ−／−マウスを剃毛し、亜致死的に放射線を照射し、その後、動物あたり５０，０００個の細胞を静脈注射した。白血病の動物を、血漿レベルの安定を確実にするために皮下浸透圧ポンプにより送達される、ビンクリスチン／デキサメタゾン／Ｌ−アスパラギナーゼ（ＶＤＬ）およびＩＣＧ−００１（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の組み合あわせの腹腔内投与により、ＶＤＬのみの投与を対照群として、２０日間処置した。動物を、生存、毛髪成長、および創傷治癒について、定期的に検査した。
【０３８５】
結果：
図１において、驚くべき結果を見ることが出来る。２週間以内に、腹腔内投与されたＩＣＧ−００１（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）は、予め剃毛した領域全体を覆う大量の毛髪の成長をもたらしたが、ＶＤＬのみの治療群においてはそうではなかった。さらに、ポンプを挿入している間に誘発された創傷は、ＩＣＧ−００１で治療したマウスにおいて、ＶＤＬのみの対照群と比較して、より速く治癒することが分かった。
【０３８６】
結論：
毛髪の成長促進および治癒速度の増加という、この実験で発見された驚くべき結果により、出願者らは、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の、正常なマウスおよび無毛マウスモデルにおける治癒増進能力（実施例２）および無毛マウスモデルにおける毛髪成長促進能力（実施例３）を試験するに至った。
【０３８７】
実施例２
（ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、正常マウスおよび無毛マウスモデルの両方において、創傷治癒を促進することを示した）
【０３８８】
正常マウスモデル（完全な毛髪成長および正常な毛皮を有する）および無毛マウスモデルにおいて、ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の、負傷した皮膚の修復を加速させる能力について試験した。簡単に説明すると、第０日目、各動物の背部、臀部の２か所に皮膚傷害を与えた。各皮膚傷害の箇所を、ワセリン（ペトロラタム）（ビヒクル）またはワセリン中Ｌａｕｒａ−８でのどちらか５００μＭで、１日１回、８日間処置した。図２に示す通り、両動物モデルにおいて、Ｌａｕｒａ−８（ＩＣＧ−００１の誘導体）は、８日間の時間経過に渡り、皮膚の治癒プロセスを有意に加速させた。
【０３８９】
実施例３
（ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、無毛マウスモデルにおいて、毛髪成長の促進を示した）
無毛マウスモデルにおいて、ＣＢＰ／β−カテニン拮抗剤の、毛髪の成長を促進する能力を試験した。簡単に説明すると、ワセリンジェルまたはＬａｕｒａ−８のどちらかで、１６日間動物を処置した。さらに、各動物からの皮膚試料を採取し、毛包形成について調査した。
図３に示す通り、この無毛マウスモデルにおいて、Ｌａｕｒａ−８で治療した動物は、ワセリンで治療したものよりも、有意な毛髪の成長を示した。図４は、上述の試験された動物由来の皮膚試料の皮膚病理を示す。この図は、Ｌａｕｒａ−８で治療したマウスにおいて実質的な新毛包の形成があるが、ワセリンで治療したマウスにはないことを示す。
【０３９０】
実施例４
（ＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、アデノシン受容体の発現を劇的に増加させた）
【０３９１】
概説：
ロゲイン（Rogaine）中の有効成分であるミノキシジルの活性は毛乳頭細胞中のアデノシン受容体により媒介される。いくつかのアデノシン受容体は毛乳頭細胞で発現する（Ａ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ（LiM., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001））。出願者らは、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤の、アデノシン受容体の発現を上方制御する能力を試験した。
【０３９２】
結果：
出願者らは遺伝子発現アレイの実験を行い、培養中の細胞の、ＣＢＰ／カテニン拮抗剤（例えばＩＣＧ−００１；１０ｕＭ）による処理が、アデノシン受容体、例えば結腸上皮のアデノシン受容体Ａ２Ｂ（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）を、劇的に（約１０Ｘ）増加することを実証した。
【０３９３】
従って、特定の実施形態によれば、別の発毛促進剤（例えば、ミノキシジル）と併せたＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与が、頭皮を治療する際、毛髪の成長および／または再成長において強力な追加的効果または相乗効果を提供する；例えば、局所的なＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤の投与により、例えば、アデノシン受容体の発現および／または、ミノキシジルがそれを介して作用する分子標的であると考えられているスルホニル尿素受容体２Ｂの調節を高める。
【０３９４】
実施例５
（ＲＡと比較した、ＩＣＧ−００１およびメチル化されたＩＣＧ−００１のアッセイ）
【０３９５】
特定の態様によれば、Ｍｅ−ＩＣＧ−００１は、本発明に対して、多大な有用性を有する。
【０３９６】
方法。Eｘ  Ｖｉｖｏのヒト皮膚アッセイ培養条件は、Varani J.らによる文献、Experimental and MolecularPathology, 2004に基づいた。
【０３９７】
簡単に説明すると、ヒト皮膚（外科手術プロセス由来の手術廃棄物）を得、外科用メスで、皮下層の脂肪を手作業で取り除いた。次いで皮膚を約２ｍｍ四方の小断片に切断し、６ウェルプレート中に置いた。１ｍｌのケラチノサイト培地（ギブコ社（Gibco）、１０７２４−０１１）を、１％Ｐ／Ｓ（ペンストレップ抗生物質）とともに、各ウェルに添加した。表皮を、培地中に上向きに浸した。翌日（上述の培地中で一晩培養）、５uＭのＩＣＧ−００１、５uＭのメチル化されたＩＣＧ−００１または１uｇ／ｍｌのレチノイン酸（ＲＡ）のどちらかを入れた新しいウェルに、皮膚断片を移した。２４時間後、培養液中の皮膚試料を、ＲＮＡ単離ならびに目的の遺伝子（例えばエラスチン（皮膚外観および柔軟性（例えば、皺）に関連する遺伝子）および水分補給に関わるアクアポリン１）のｑＲＴ−ＰＣＲ分析のために取り除いた。
【０３９８】
結果。図１８は、本明細書に記載される、ヒトの手術で廃棄された皮膚の治療を示す。すべての化合物が、エラスチンおよびアクアポリン１両方の発現増加を示し、Ｍｅ−ＩＣＧ−００１は、５uＭにて、ＩＣＧ−００１またはＲＡのいずれよりも、より大きな増加を示した。
【０３９９】
実施例６
（例となる補助療法）
特定の態様によれば、本明細書に開示されるＣＢＰ／カテニン（例えば、ＣＢＰ／β−カテニン）拮抗剤は、限定されないが、以下の例となる組成物および／または方法のうちの、少なくとも１つと併せた使用を含む、補助療法における使用において、多大な有用性を有する：
【０４００】
少なくとも１つの他の毛髪成長促進剤と併せた使用は、以下から成る群から選択される少なくとも１つである：ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジル（fluridil）を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬。
【０４０１】
少なくとも１つの抗炎症剤と併せた使用は、以下から成る群から選択される：短時間作用性β２−作用薬、長時間作用性β２−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β２−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール（levalbuterol）、ピルブテロール、アルホルモテロール（artformoterol）、ホルモテロール、サルメテロール；イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン（methyprednisolone）、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤；モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子；クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；テオフィリンを含むメチルキサンチン類；イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬；タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；ならびにそれらの組み合わせ。
【０４０２】
吸収性被覆材。Ｍｅｄｉｐｏｒｅ（スリーエム社（3M））；Ｓｉｌｏｎ  Ｄｕａｌ−Ｄｒｅｓｓ  ０４Ｐ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ＆Ｓｉｌｏｎ  Ｄｕａｌ−Ｄｒｅｓｓ  ２０Ｆ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（バイオメッドサイエンス社（BioMed Sciences））；Ａｑｕａｃｅｌ  Ｈｙｄｒｏｆｉｂｅｒ  ＣｏｍｂｉＤＥＲＭ（コンバテック社（ConvaTec））；Ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  Ｂｏｒｄｅｒ（ダーマライト社（DermaRite））；ＭＵＬＴＩＰＡＤ、ＳＯＦＳＯＲＢ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＩＯＤＯＦＬＥＸ（ヘルスポイント社（HEALTHPOINT））；ＴＩＥＬＬＥ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；ＣＵＲＩＴＹ  ＡＢＤ、ＴＥＬＦＡＭＡＸ、ＴＥＮＤＥＲＳＯＲＢ  ＡＢＤ（ケンドール社（Kendall））；Ｍｅｐｏｒｅ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care）；ＥＸＵ−ＤＲＹ、Ｐｒｉｍａｐｏｒｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））。
【０４０３】
アルギネート類。ＡｌｇｉＣｅｌｌ（デュメックス・メディカル社（Dumex Medical））；ＡｌｇｉＤＥＲＭ（バード社（Bard））；ＡｌｇｉＳｉｔｅ  Ｍ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew,Inc.）創傷管理部門）；Ａｓｋｉｎａ  Ｓｏｒｇ（スイスアメリカンプロダクト社（Swiss-American））；ＣａｒｒａＳｏｒｂ  Ｈ、ＣａｒｒａＧｉｎａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ａｃｅｍａｎｎａｎ  ｇｅｌ（キャリントン社（Carrington））；ＣＵＲＡＳＯＲＢ、ＣＵＲＡＳＯＲＢ  Ｚｉｎｃ（ケンドール／タイコ社（Kendall/ Tyco））；Ｄｅｒｍａｃｅａ（シャーウッド−デイビス＆ゲック社（Sherwood - Davis & Geck））；ＤｅｒｍａＧｉｎａｔｅ、ＤｅｒｍａＧｉｎａｔｅ  ＡＧ（ダーマライト社（DermaRite））；ＦｙＢｒｏｎ（ビー・ブラウン社（B.Braun））；Ｇｅｎｔｅｌｌ（ジェンティール社（Gentell））；Ｈｙｐｅｒｉｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｌｇｉｎａｔｅ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（ハイぺリオンメディカル社（HyperionMedical, Inc.））；ＫＡＬＴＯＳＴＡＴ（種々の提示）（コンバテック社（ConvaTec））；ＫＡＬＧＩＮＡＴＥ、Ａｌｇｉｄｅｘ（種々の提示）（デロイヤル社（DeRoyal））；Ｍａｘｏｒｂ（メッドライン社（Medline））；Ｍｅｌｇｉｓｏｒｂ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））；ＰｏｌｙＭｅｍ（フェリス・エムエフジー（Ferris Mfg.））；Ｒｅｓｔｏｒｅ  ＣａｌｃｉＣａｒｅ（ホリスター社（Hollister））；ＳＩＬＶＥＲＣＥＬＬ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；Ｓｏｒｂａｌｇｏｎ（ハーマン・コンコ社（Harmann-Conco Inc.））；ＳＯＲＢＳＡＮ（ミランベルテック社（MylanBertek））；ＳｅａＳｏｒｂ（コロプラスト社（Coloplast Corp.））；Ｔｅｇａｇｅｎ  ＨＧ、Ｔｅｇａｇｅｎ  ＨＩ（３Ｍヘルスケア社（3MHealth Care））。
【０４０４】
抗菌剤。３Ｍ  Ｔｅｇａｄｅｒｍ  Ａｇ  Ｍｅｓｈ（スリーエム社（3M））；Ａｍｅｒｉｇｅｌ（種々の提示）（アメルクス・ヘルスケア社（Amerx Health Care Corp））；Ａｎａｓｅｐｔ（アナカパ社（Anacapa））；Ｓｉｌｖｅｒｌｏｎ（アルジェンタム・メディカル・エルエルシー（ArgentumMedical LLC））；Ｄｉ−Ｄａｋ−Ｓｏｌ（センチュリー・ファーマシューティカル社（Century Pharmaceuticals））；Ｃｏｎｔｒｅｅｔ（種々の提示）（コロプラスト社（ColoplastCorp.））；Ａｑｕａｃｅｌ  Ａｇ（コンバテック社（ConvaTec））；ＳｉｌｖｅｒＤｅｒｍ７（ダーマライト社（DermaRite））；Ａｌｇｉｄｅｘ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＣｏｌＡｃｔｉｖｅ  Ａｇ（ハーマン・コンコ社（Hartmann-ConcoInc.））；Ｈｙｄｒｏｆｅｒａ  Ｂｌｕｅ（ハイドロフェラ社（Hydrofera Inc.））；Ａｃｔｉｓｏｒｂ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；Ｋｅｒｌｉｘ  ＡＭＤ、Ｃｕｒｉｔｙ  ＡＭＤ、Ｅｘｃｉｌｏｎ  ＡＭＤ、ＴＥＬＦＡ  ＡＭＤ（ケンドール／タイコ社（Kendall/ Tyco））；Ａｒｇｌａｓｅ（種々の提示）、Ｍａｘｏｒｂ  Ｅｘｔｒａ  Ａｇ、Ｏｐｔｉｆｏａｍ  ＡＧ、ＳｉｌｖａＳｏｒｂ（種々の提示）、ＸＣｅｌｌ  ＡＭ（メッドライン社（Medline））；ＳｅｌｅｃｔＳｉｌｖｅｒ（ミリケン社（MillikenCompany））；Ａｃｔｉｃｏａｔ  ３、Ａｃｔｉｃｏａｔ  ７、Ａｃｔｉｃｏａｔ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、ＩＯＤＯＦＬＥＸ、ＩＯＤＯＳＯＲＢ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））；Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｅａｌ（Ｘ−Ｓｔａｔｉｃ社／ノーブル・バイオマテリアル社（Noble Biomaterials））。
【０４０５】
洗浄剤。３Ｍ  Ｃａｖｉｌｏｎ（スリーエム社（3M））；Ｗｏｕｎｄ  Ｗａｓｈ  Ｓａｌｉｎｅ（バリラックス・ラブ社（Blairex Labs））；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｅ、Ｔｅｃｈｎｉ−Ｃａｒｅ（ケアテック社（Care-Tech））；Ｐｕｒｉ−Ｃｌｅｎｓ、Ｓｅａ−Ｃｌｅｎｓ（コロプラスト社（Coloplast））；Ｏｐｔｉｐｏｒｅ  Ｓｐｏｎｇｅ、ＳＡＦ−Ｃｌｅｎｓ、Ｓｈｕｒ−Ｃｌｅｎｓ（コンバテック社（ConvaTec））；Ｃｌｅａｎ‘Ｎ  Ｍｏｉｓｔ、Ｒｅｐａｉｒ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃｌｅａｎｓｅｒ（ダージャ・ラボラトリー社（DarjaLaboratories Inc.））；ＤｅｒｍａＫｌｅｎｚ（ダーマライト社（DermaRite））；Ｄｅｒｍａｇｒａｎ（ダーマサイエンス社（DermaSciences））；ＡＬＬＣＬＥＮＺ（ヘルスポイント社（HEALTHPOINT））；Ｒｅｓｔｏｒｅ（ホリスター社（Hollister））；Ｈｙｐｅｒｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃｌｅａｎｓｅｒ（ハイぺリオンメディカル社（HyperionMedical, Inc.））；ＤＥＢＲＩＳＡＮ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson & Johnson））；Ｃｏｎｓｔａｎｔ−Ｃｌｅｎｓ（ケンドール社（Kendall））；Ｓｋｉｎ  Ｔｅｇｒｉｔｙ（メッドライン社（Medline））；ＭＰＭ、ＭＰＭ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ（ＭＰＭ）；Ｅｌｔａ  Ｄｅｒｍａｌ（スイスアメリカンプロダクト社（スイスアメリカンプロダクト社（Swiss-AmericanProducts.））。
【０４０６】
閉合デバイス（ClosureDevice）。ＷｏｕｎｄＴｅｋ’ｓ  Ｓ．Ｔ．Ａ．Ｒ．デバイス（ウンドテック社（WoundTek, Inc.））；ＤＰ  Ｗｏｕｎｄｃａｒｅ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（ディーピー・ウンドケア社（DPWound Care））；Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ（ジョンソン・アンド・ジョンソン／エチコン社(JnJ ／ Ethicon)、www.dermabond.com）：ＤｅｒｍａＣｌｏｓｅ  ＲＣ（ウンドケア・テクノロジー社（WoundcareTechnologies））。
【０４０７】
コラーゲン。Ｍｅｄｉｆｉｌ、Ｓｋｉｎ  Ｔｅｍｐ（バイオコア社（ＢｉｏＣｏｒｅ））；ＢＧＣ  マトリックス（ブレナン社（Brennen））；ＷＯＵＮ’ＤＲＥＳＳ（コロプラスト・スウィーン（Coloplast Sween））；Ｃｏｌｌａｇｅｎ／ＡＧ（ダーマライト社（DermaRite））；ＣｏｌＡｃｔｉｖｅ  Ａｇ（ハーマン・コンコ社（Harmann-ConcoInc.））；ＦＩＢＲＡＣＯＬ  ｐｌｕｓ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｐｒｉｓｍａ、Ｐｒｏｍｏｇｒａｎ  Ｐｒｉｓｍａ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；Ｍｅｐｏｒｅ  Ｐｒｏ（メンリッケ社（Molnlycke））；Ｓｔｉｍｕｌｅｎ（サウスウェスト社（Southwest））；Ｐｒｉｍａｔｒｉｘ（ティーイーアイ・バイオサイエンス社（TEIBiosciences））；ｈｙＣＵＲＥ、ｈｙＣＵＲＥ  Ｓｍａｒｔ  Ｇｅｌ（ヒムドグループ（The Hymed Group））；ＣｅｌｌｅｒａｔｅＲｘ（ウンドケア・イノベーション社（WoundCare Innovations））。
【０４０８】
圧迫被覆剤（脚用）。３Ｍ  Ｃｏｂａｎ  ２  ｌａｙｅｒ（スリーエム社（3M））；ＡｒｔＡｓｓｉｓｔ（エーシーアイ・メディカル社（ACI Medical））；Ｇｅｌｏｃａｓｔ  Ｕｎｎａ  Ｂｏｏｔ、Ａｒｔｉｆｌｅｘ、Ｃｏｍｐｒｉｌａｎ，Ｔｒｉｃｏｆｉｘ（ビーエスエヌ社（BSN））；ＣＩＲＣＵＬＯＮ、ＤｕｏＤＥＲＭ  ＳＣＢ、Ｓｅｔｏｐｒｅｓｓ、ＳｕｒｅＰｒｅｓｓ、ＵＮＮＡ−ＦＬＥＸ（コンバテック社（ConvaTec））；Ｐｒｉｍｅｒ、Ｕｎｎａ−Ｐａｋ（グレンウッド社）Glenwood,Inc.））；４−Ｌａｙｅｒ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ハーマン・コンコ社（Hartmann−Conco））；ＤＹＮＡ−ＦＬＥＸ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；ＴＥＮＤＥＲＷＲＡＰ（ケンドール社（Kendall））；Ｐｒｏｆｏｒｅ、Ｐｒｏｆｏｒｅ  ＬＦ、Ｐｒｏｆｏｒｅ  Ｌｉｔｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））。
【０４０９】
複合被覆剤。Ｔｅｇａｄｅｒｍ  Ｔｒａｓｐａｒｅｎｔ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐａｄ（スリーエム社（3M））；Ｓｉｌｏｎ  Ｄｕａｌ−Ｄｒｅｓｓ  ０４Ｐ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ＆Ｓｉｌｏｎ  Ｄｕａｌ−Ｄｒｅｓｓ  ２０Ｆ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（バイオメッドサイエンス社（BioMed Sciences））；Ｃｏｖｅｒｌｅｔ（ビーエスエヌ社（BSN））；ＣＯＶＡＤＥＲＭ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＴＥＬＦＡ，ＶＥＮＴＥＸ（ケンドール社（Kendall））；ＳｔｒａｔａＳｏｒｂ（メッドライン社（Medline））；Ａｌｌｄｒｅｓｓ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））；ＭＰＭ（エムピーエム社（MPM））；Ｖｉａｓｏｒｂ（シャーウッド−デイビス＆ゲック社（Sherwood-Davis &Geck））；ＡＩＲＳＴＲＩＰ、Ｃｏｖｅｒｌｅｔ、ＣｏｖＲＳｉｔｅ  Ｐｌｕｓ、Ｃｕｔｉｆｉｌｍ、ＯｐＳｉｔｅ  Ｐｌｕｓ、ＯｐＳｉｔｅ  Ｐｏｓｔ−Ｏｐ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））；Ｃｅｎｔｕｒｉｏｎ  ＳｏｒｂａＶｉｅｗ（Tri−State Hospital Supply）。
【０４１０】
接触層。Ｔｅｇａｐｏｒｅ（スリーエム社（3M））；Ｓｉｌｏｎ−ＴＳＲ（登録商標）Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｓｋｉｎ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（バイオメッドサイエンス社（Bio MedSciences））；ＤＥＲＭＡＮＥＴ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＴＥＬＦＡ  ＣＬＥＡＲ（ケンドール社（Kendall））；Ｍｅｐｉｔｅｌ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））Ｐｒｏｆｏｒｅ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌａｙｅｒ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））；Ｎ−ＴＥＲＦＡＣＥ（ウィンフィールド・ラボラトリー社（WinfieldLaboratories））。
【０４１１】
酵素創傷清拭剤。Ａｃｃｕｚｙｍｅ、Ｐａｎａｆｉｌ、Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（ヘルスポイント社（HEALTHPOINT））；Ｅｔｈｅｚｙｍｅ（商標）８３０  パパイン尿素創傷清拭軟膏剤（エセックス社（Ethex））；Ｅｔｈｅｚｙｍｅ（商標）パパイン−尿素創傷清拭軟膏軟膏（エセックス社（Ethex））；Ｋｏｖｉａ軟膏剤、Ｚｉｏｘ軟膏剤（ストラタス・ファーマシューティカル社（StratusPharmaceutical）；Ｇｌａｄａｓｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））。
【０４１２】
充填剤（創傷用）。ＡｃｒｙＤｅｒｍ  Ｓｔｒａｎｄｓ（アクリメッド社（AcryMed））；ＤｅｒｍＡｓｓｉｓｔ（アシステック社（AssisTec））；Ｃｕｔｉｎｏｖａ  Ｃａｖｉｔｙ（バイヤードルフ−ユブスト社（Beiersdorf-Jobst））；Ｈｕｍａｔｒｉｘ  Ｍｉｃｒｏｃｌｙｓｍｉｃ  Ｇｅｌ（ケアテック社（Care-Tech））；Ｍｅｓａｌｔ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））；ＭＵＬＴＩＤＥＸ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＰｏｌｙＷｉｃ（フェリス・エムエフジー（Ferris Mfg.））；ＢＩＡＦＩＮＥ（メディックス社）Medix））。
【０４１３】
フォーム被覆材（FoamDressing）。３Ｍ  Ｆｏａｍ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（非粘着性）、３Ｍ  Ｆｏａｍ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（スリーエム社（3M））；Ｖｉｇｉ−ＦＯＡＭ（バード社（Bard））、ＦＬＥＸＺＡＮ（バーテック／ダウ・ヒッカム社（Bertek Dow Hickam））；Ｓｉｌｏｎ  Ｄｕａｌ−Ｄｒｅｓｓ  ２０Ｆ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（バイオメッドサイエンス社（BioMed Sciences））；Ｌｙｏｆｏａｍ、Ｌｙｏｆｏａｍ  Ａ、Ｌｙｏｆｏａｍ  Ｃ、Ｌｙｏｆｏａｍ  Ｅｘｔｒａ、Ｌｙｏｆｏａｍ  Ｔ（コンバテック社（ConvaTec））；ＰＯＬＹＤＥＲＭ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＰｏｌｙＭｅｍ（フェリス・エムエフジー（FerrisMfg.））；Ｈｙｄｒｏｆｅｒａ  Ｂｌｕｅ（ハイドロフェラ・エルエルシー（Hydrofera LLC））；ＢＩＯＰＡＴＣＨ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；ＣＵＲＡＦＯＡＭ（ケンドール社（Kendall））；Ｍｅｐｉｌｅｘ、Ｍｅｐｉｌｅｘ  Ｂｏｒｄｅｒ、Ｍｉｔｒａｆｌｅｘ、Ｍｉｔｒａｆｌｅｘ  Ｐｌｕｓ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））；Ａｌｌｅｖｙｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ、Ａｌｌｅｖｙｎ  Ｃａｖｉｔｙ、Ａｌｌｅｖｙｎ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ、Ａｌｌｅｖｙｎ  Ｉｓｌａｎｄ、Ａｌｌｅｖｙｎ  Ｔｒａｃｈｅｏｓｔｏｍｙ、Ａｌｌｅｖｙｎ  Ｓａｃｒａｌ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））。
【０４１４】
親水コロイド。Ｔｅｇａｓｏｒｂ、Ｔｅｇａｓｏｒｂ  ＴＨＩＮ（スリーエム社（3M））；Ｈｙｄｒｏｃｏｌ（バーテック社(Bertek（ダウ・ヒッカム社（Dow Hickam））））；ＢＧＣ  マトリックス（ブレナン社（Brennen））；Ｃｏｍｆｅｅｌ（複数提示）（コロプラスト社（Coloplast））；ＤｕｏＤＥＲＭ  ＣＧＦ、ＤｕｏＤＥＲＭ（複数提示）、ＳｉｇｎａＤＲＥＳＳ  Ｓｔｅｒｉｌｅ（コンバテック社（ConvaTec））；ＤｅｒｍａＦｉｌｍ  ＨＤ、ＤｅｒｍａＦｉｌｍ  Ｔｈｉｎ（ダーマライト社（DermaRite））；Restore（複数提示）（ホリスター社（Hollister））；ＮＵ−ＤＥＲＭ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；Ｕｌｔｅｃ（ケンドール社（Kendall））；ＥｘｕＤＥＲＭ（複数提示）（メッドライン社（Medline））；ＲｅｐｌｉＣａｒｅ（複数提示）、Ｃｕｔｉｎｏｖａ  Ｈｙｄｒｏ、Ｃｕｔｉｎｏｖａ  Ｔｈｉｎ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））。
【０４１５】
親水ファイバー(Hydrofiber)。ＡＱＵＡＣＥＬ（コンバテック社（ConvaTec））。
【０４１６】
ヒドロゲル。Ｔｅｇａｇｅｌ（スリーエム社（3M））；Ａｍｅｒｉｇｅｌ局所軟膏（アメルクス・ヘルスケア社（Amerx Health Care））；Ｂａｒｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ、Ｂｉｏｌｅｘ、Ｉａｍｉｎ（バードメディカル社（BardMedical））；ＣａｒｒａＳｏｒｂ、Ｃａｒｒａｓｙｎ、ＤＩＡＢ  ＧＥＬ（キャリントン・ラボラトリー社（Carrington Laboratories）；Ｗｏｕｎ‘Ｄｒｅｓ、Ｐｕｒｉｌｏｎ（コロプラスト社（Coloplast））；ＤｕｏＤＥＲＭ、ＳＡＦ−Ｇｅｌ（コンバテック社（ConvaTec））；Ｒｅｐａｉｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（（ダージャ・ラボラトリー社（DarjaLaboratories Inc.）））；ＤｅｒｍａＳｙｎ（ダーマライト社（DermaRite））；Ｄｅｒｍａｇｒａｎ（ダーマサイエンス社（DermaSciences）、Inc.）；ＣＵＲＡＳＯＬ（ヘルスポイント社（HEALTHPOINT））；Ｒｅｓｔｏｒｅ（ホリスター社（Hollister Inc.））；ＮＵ−ＧＥＬ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；ＣＵＲＡＦＩＬ（ケンドール社（Kendall））；ＳｋｉｎＴｅｇｒｉｔｙ（Medline）；Ｈｙｐｅｒｇｅｌ、Ｎｏｒｍｌｇｅｌ（メンリッケヘルスケア社（MolnlyckeHealth Care））、ＭＰＭ（エムピーエム・メディカル社（MPM Medical、Inc.））；Ｉａｍｉｎ（プロサイト社（ProCyte））；ＰａｎｏＰｌｅｘ（セージ・ラボラトリー社（SageLaboratories））；ＩｎｔｒａＳｉｔｅ、ＳｏｌｏＳｉｔｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））；Ｅｌｔａ  Ｄｅｒｍａｌ（スイスアメリカンプロダクト社（Swiss-AmericanProducts, Inc.））。
【０４１７】
ヒドロゲル浸透ガーゼ。ＤｅｒｍＡｓｓｉｓｔ（アシステック・メディカル社（AssisTec Medical, Inc.）；Ｂｉｏｌｅｘ（バード社（Bard））；ＣａｒｒａＧａｕｚｅ（キャリントン社（Carrington））；ＣｌｅａｒＳｉｔｅ（コンメッド社（ConmedCorp.））；ＤｅｒｍａＧａｕｚｅ（ダーマライト社（DermaRite））；Ｄｅｒｍａｇｒａｎ（ダーマサイエンス社（Derma Sciences））；Ｇｅｎｔｅｌｌ（ジェンティール社（Gentell））；ＣＵＲＡＳＯＬ（ヘルスポイント社（HEALTHPOINT））；Ｒｅｓｔｏｒｅ（ホリスター社（Hollister））；Ｈｙｐｅｒｉｏｎ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｗｏｕｎｄ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ（ハイぺリオンメディカル社（HyperionMedical, Inc.））；ＩＮＴＥＧＲＡ−ＧＥＬ（インテグリティ・メディカルデバイス社（Integrity Medical Devices, Inc.））；ＣＵＲＡＦＩＬ（ケンドール社（Kendall））；ＳｋｉｎＴｅｇｒｉｔｙ（メッドライン社（MedlineIndustries））；Ｎｏｒｍｌｇｅｌ  Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  Ｇａｕｚｅ（メンリッケヘルスケア社（Molnlycke Health Care））；ＭＰＭ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｇｅｌ  Ｐａｄ，  ＭＰＭ  ＧｅｌＰａｄ（エムピーエム社（MPM））；ＰａｎｏＧａｕｚｅ（Sage）；ＳｏｌｏＳｉｔｅ  Ｇｅｌ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｂｌｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））；Ｅｌｔａ  Ｄｅｒｍａｌ（スイスアメリカンプロダクト社（Swiss-American Products, Inc.））。
【０４１８】
ヒドロゲルシート。Ｔｅｇａｇｅｌ（スリーエム社（3M））；Ｖｉｇｉｌｏｎ（バード社（Bard））；ＣｌｅａｒＳｉｔｅ（Conmed Corporation）；ＡＱＵＡＳＯＲＢ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＦＬＥＸＤＥＲＭ（Bertek（Dow Hickam））；ＮＵ−ＧＥＬ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson & Johnson））；ＣＵＲＡＧＥＬ（ケンドール社（Kendall））；Ｄｅｒｍａ−Ｇｅｌ（メッドライン社（MedlineIndustries））；ＦｌｅｘｉＧｅｌ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））。
【０４１９】
測定デバイス。（メンリッケヘルスケア社（Molnlycke Health Care））；Ｔｒｕ−Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ（NTL）。
【０４２０】
種々のデバイス。ＥＰＩＦＬＯ−Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ（Ogenix www.ogenix.net）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ  Ｂｏｏｔ（サーキュレータ・ブート社（Circulator BootCorporation）www.circulatorboot.com）。
【０４２１】
陰圧創傷療法。Ｅｎｇｅｎｅｘ（ボーリンガー・ウンドシステムズ、エルエルシー（Boehringer Wound Systems、LLC）www.boehringerwound.com）；Ｐｒｏｓｐｅｒａ  ＰＲＯ−Ｉ（メディカ−レンツ社（Medica−Rents、Inc.）、www.medicarents.com）；Ｖ．Ａ．Ｃ．（種々のモデル）（KCI、www.kci1.com）；Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  １、Ｖ１ＳＴＡ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith & Nephew））；Ｉｎｖｉａ（メデラ社（Medela））。
【０４２２】
臭気吸収材。ＣａｒｂｏＦｌｅｘ、ＬｙｏＦｏａｍ  Ｃ（コンバテック社（ConvaTec））；Ｏｄｏｒ  Ａｂｓｏｒｂｉｎｇ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ（Dumex）。
【０４２３】
瘢痕治療剤および化粧品。Ｏｌｅｅｖａ（各種）、Ｓｉｌｏｎ（バイオメッドサイエンス社（Bio Med Sciences））；Ｍｅｐｉｆｏｒｍ（メンリッケ社（Molnlycke））；Ｃｉｃａ−Ｃａｒｅ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））；各種（地域薬局）。
【０４２４】
スキンケア
創傷を有する患者または皮膚損傷の危険がある患者のための、いくつかの例となるカテゴリーとしては：抗真菌薬、抗炎症剤、バリア剤、保湿剤、および密閉剤が挙げられる。
【０４２５】
代用皮膚。Ｄｅｒｍａｇｒａｆｔ、Ｔｒａｎｓｃｙｔｅ（アドバンスド・バイオヒーリング社（Advanced Biohealing））；Ｈｙａｌｏｆｉｌ−Ｆ、Ｈｙａｌｏｆｉｌ−Ｒ（コンバテック社（ConvaTec））；Ｉｎｔｅｇｒａ（種々の提示）（インテグラ・ライフサイエンス社（IntegraLifeSciences））；Ａｌｌｏｄｅｒｍ（ライフセル社（Lifecell））；Ｂｉｏｂｒａｎｅ（ミランベルテック社（Mylan Bertek））；Ａｐｌｉｇｒａｆ（オルガノジェネシス社（Organogenesis））；Ｐｒｉｍａｔｒｉｘ（ティーイーアイ・バイオサイエンス社（TEIBiosciences））。
【０４２６】
組織工学／成長因子類。Ａｐｌｉｇｒａｆ（オルガノジェネシス社(Organogenesis)、http://www.apligraf.com）；Ｄｅｒｍａｇｒａｆｔ、Ｔｒａｎｓｃｙｔｅ（アドバンスド・バイオヒーリング社（AdvancedBiohealing）、http://www.advancedbiohealing.com）；ＧＲＡＦＴＪＡＣＫＥＴ（登録商標）Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｕｌｃｅｒ  Ｒｅｐａｉｒ（ライトメディカルテクノロジー社（WrightMedical Technologies, Inc.）、http://www.wmt.com／graftjacket／）；ＧＲＡＦＴＪＡＣＫＥＴ（登録商標）ＸＰＲＥＳＳ  Ｆｌｏｗａｂｌｅ  Ｓｏｆｔ−Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ（ライトメディカルテクノロジー社（WrightMedical Technologies, Inc.）、http://www.wmt.com）；Ｏａｓｉｓ（ヘルスポイント社（Healthpoint）、http://www.healthpoint.com）；Ｏｒｃｅｌ（オーテックインターナショナル社（OrtecInternational、Inc.)、http://ortecinternational.com）；Ｒｅｇｒａｎｅｘ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson）、www.regranex.com）。
【０４２７】
透明フィルム類。Ｔｅｇａｄｅｒｍ  ＨＰ、Ｔｅｇａｄｅｒｍ（スリーエム社（3M））；Ｓｉｌｏｎ−ＴＳＲ（登録商標）Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｓｋｉｎ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（バイオメッドサイエンス社（Bio MedSciences））；ＣａｒｒａＦｉｌｍ（キャリントン社（Carrington））；ＤｅｒｍａＶｉｅｗ（ダーマライト社（DermaRite））；ＴＲＡＮＳＥＡＬ（デロイヤル社（DeRoyal））；ＢＩＯＣＬＵＳＩＶＥ  ＭＶＰ、ＢＩＯＣＬＵＳＩＶＥ（ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Johnson& Johnson））；Ｂｌｉｓｔｅｒｆｉｌｍ、ＰＯＬＹＳＫＩＮ  ＩＩ、ＰＯＬＹＳＫＩＮ  Ｍ．Ｒ．（ケンドール社（Kendall））；ＳｕｒｅＳｉｔｅ（メッドライン社（MedlineIndustries））；Ｍｅｆｉｌｍ（メンリッケヘルスケア社（Molnlycke Health Care））；ＰｒｏＣｙｔｅ（プロサイト社（ProCyte））；ＯｐＳｉｔｅ  ＦＬＥＸＩＧＲＩＤ、ＯｐＳｉｔｅ、ＵｎｉＦｌｅｘ（スミス・アンド・ネフュー社（Smith& Nephew））。
【０４２８】
参照による組み込み
本明細書において参照される、および／または出願データシートに列挙される、上述の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４２９】
本明細書の図面および詳細な説明は、制限としてではなく、例示説明とみなされ、本発明を、開示される特定の形態および実施例にに限定することを意図してはいないということが、理解されるべきである。それとは逆に、本発明は、以下の特許請求の範囲により定義される通り、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に明白な、いかなるさらなる修正、変更、再配置、置き換え、代替、設計の選択、および実施形態をも含む。従って、以下の特許請求の範囲が、すべてのそのような更なる修正、変更、再配置、置き換え、代替、設計の選択、および実施形態を包含するものと解釈されることが意図される。
【０４３０】
前述の実施形態は、異なる他の構成要素内に含まれる、または異なる他の構成要素と関連する、異なる構成要素を描写している。そのような描写された構成は、単に例となるものであり、実際に同じ機能性を達成する多くの他の構成を実施することが出来るということが理解される。概念的な意味において、同一の機能性を達成する、構成要素のいかなる配置も、所望の機能性が達成されるように、事実上「関連」している。従って、特定の機能性を達成するために組み合わされた、本明細書のいかなる２つの構成要素も、構成または仲介する要素に関わりなく、所望の機能性が達成されるように、互いに「関連している」とみなすことが出来る。同様に、そのように関連している、いかなる２つの構成要素も、所望の機能性を達成するために、互いに「機能的に連結している」、または「機能的に結合している」とみなすことが出来る。
【０４３１】
本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、本明細書における教示に基づき、本発明およびそのより広い態様から逸脱することなく、変更および修正を実施することが出来、従って、添付される特許請求の範囲が、すべてのそのような変更および修正を、本発明の真の精神および範囲内であるように、その範囲内に包含するということが、当業者には明白であろう。さらに、本発明が、添付される特許請求の範囲によってのみ定義されるということが、理解される。一般的に、本明細書において、および特に添付される特許請求の範囲（例えば、添付される特許請求の範囲の本体）において使用される用語は、一般的に「開かれた（open）」用語を意図することが、当業者には理解されるであろう（例えば、「含む（including）」という用語は、「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む（includes）」という用語は「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである等）。導入される請求項の記載の特定の番号が意図される場合、そのような意図は請求項において明確に記載され、そのような記載が存在しない場合は、そのような意図は存在しない、ということが、当業者にはさらに理解されるであろう。例えば、理解を助けるために、以下の添付される特許請求の範囲は、請求項の記述を導入するために、「少なくとも１つの」および「１つまたは複数の」という導入句の使用を含み得る。しかしながら、そのような句の使用は、同一の請求項が導入句「１つまたは複数の」または「少なくとも１つの」、および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含む場合であっても、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項記載の導入が、そのように導入された請求項の記載を含むいずれかの特定の請求項を、ただ１つのそのような記載を含む本発明に制限する、ということを意味すると解釈されるべきではない（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、典型的に「少なくとも１つの」または「１つまたは複数の」を意味するものと解釈されるべきである）；請求項の記載を導入するために使用されるの定冠詞の使用に関しても同様である。さらに、導入された請求項記載の特定の番号が明示的に記載されている場合であっても、当業者は、そのような記載が典型的に、少なくとも記載された番号を意味する、と解釈されるべきであることを、理解するであろう（例えば、他の修飾語なしでの「２つの記載」の単なる記載は、典型的に、少なくとも２つの記載、または２つ以上の記載を意味する）。
【０４３２】
従って、本発明は添付される特許請求の範囲によって以外は、限定されない。
【図２Ａ】
2013542999.tif 000090
【図２Ｂ】
2013542999.tif 000091
【図７Ａ】
2013542999.tif 000092
【図７Ｂ】
2013542999.tif 000093
【図１７】
2013542999.tif 000094
【図１】
2013542999.tif 000095
【図３Ａ】
2013542999.tif 000096
【図３Ｂ】
2013542999.tif 000097
【図４】
2013542999.tif 000098
【図５】
2013542999.tif 000099
【図６】
2013542999.tif 000100
【図８】
2013542999.tif 000101
【図９】
2013542999.tif 000102
【図１０】
2013542999.tif 000103
【図１１】
2013542999.tif 000104
【図１２】
2013542999.tif 000105
【図１３】
2013542999.tif 000106
【図１４】
2013542999.tif 000107
【図１５】
2013542999.tif 000108
【図１６】
2013542999.tif 000109
【図１８】
2013542999.tif 000110