(57)【要約】【化１】2013514325.tif 000087  本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である式（Ｉ）の新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
2013514325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013514325.tif 000086
［式中、
ｎは１もしくは２であり；
Ａは−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニルならびにＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびハロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２は水素；Ｃ１〜８アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；Ｃ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１もしくは２個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニル；Ｃ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がＣ１〜３アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（２−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（３−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（４−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−［［（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゾニトリル、
６，７−ジヒドロ−２−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
６，７−ジヒドロ−２−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
４−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
２−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
２−［３−フルオロフェニル］−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよび
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその立体異性体、製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
神経もしくは精神疾患の防止、処置もしくは予防における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
神経もしくは精神疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、他に特定されない精神病性障害、認知症と関連する精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、他に特定されない抑鬱障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、他に特定されない双極性障害、一般的健康状態による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、統合失調質（ｓｃｈｉｚｏｉｄ  ｔｙｐｅ）人格障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ  ｔｙｐｅ）人格障害、チック障害、トゥレット症候群、物質依存、物質乱用、物質離脱、抜毛癖、および認知が損なわれている症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、拒食症および過食症のような摂食障害、ならびに肥満症から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項１０に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として
ｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；および
ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニスト
を含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）の正のアロステリック調節因子でありそしてグルタミン酸機能障害と関連する疾患および受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する疾病の処置もしくは防止に有用である新規の二環式チアゾールに関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患の防止および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）は、哺乳類中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸塩は、学習および記憶のみならず、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節のような多数の生理機能において主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸塩は、グルタミン酸作動性神経伝達の不均衡がある、いくつかの異なる神経および精神疾患の中心にある。
【０００３】
グルタミン酸塩は、迅速な興奮性伝達に関与するイオンチャンネル型グルタミン酸受容体チャンネル（ｉＧｌｕＲ）、ならびにＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化によってシナプス神経伝達を媒介する（非特許文献１）。
【０００４】
さらに、グルタミン酸塩は、シナプス効能の微調整に寄与するさらに調節性の役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸塩は、本明細書においてオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位と呼ばれる、受容体の大きな細胞外アミノ末端ドメインへの結合によってｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は受容体の構造変化を誘導し、それはＧタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕ５およびＮＭＤＡ受容体は、海馬、皮質および線条体において共発現される。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ５は、ＰＫＣ−およびＳｒｃ−依存的機序によってＮＭＤＡ受容体機能を強化する。ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の遮断は認知機能を損ない、一方、ｍＧｌｕＲ５もしくはＮＭＤＡ受容体の活性化はアンフェタミンにより乱されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）を正常化する。ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激は、統合失調症におけるＮＭＤＡ受容体機能低下を正常化すると想定される。ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、統合失調症の認知、陽性および陰性症状、ならびに様々な形態の認知症および軽度認識障害における認知障害に有益な効果を有し得る。
【０００８】
これまで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的手段の大部分は、グルタミン酸塩の構造アナログであるのでファミリーのいくつかのメンバーと交差反応しそして限られた生物学的利用能を有するオルトステリックリガンドである（非特許文献２）。ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発することへの新たな道は、高度に保存されたグルタミン酸結合部位と異なる部位に結合することにより受容体を調節する、アロステリック機序によって作用する分子を同定することである。ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、最近、この魅力的な代替物を与える新規の薬理学的存在として浮上している。このタイプの分子は、いくつかのｍＧｌｕＲサブタイプに対して発見されている（非特許文献３に概説される）。
【０００９】
特許文献１、特許文献２および特許文献３（Ｍｅｒｚ）は、グループＩ  ｍＧｌｕＲの調節因子としてテトラヒドロキノリノンを開示する。特許文献４（ヴァンダービルト大学）は、ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子としてベンズアミドを開示する。縮合したチアゾール化合物は、とりわけ特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ）、特許文献６（Ｌｉｌｌｙ）、特許文献７（ＵＣＢ）、特許文献８（Ｌｉｌｌｙ）および特許文献９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）からさらに既知である。２０１０年４月１日に公開された特許文献１０（Ａｄｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてオキサゾール誘導体を開示する。２００８年１月３１日に公開された特許文献１１（ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．）は、本明細書に開示されるものと異なるチアゾール環の２位の基を有するヒスタミンＨ３受容体リガンドとしての縮合したオキサゾールおよびチアゾールを開示する。２０１０年１０月７日に公開された特許文献１２（Ｓｅｐｒａｃｏｒ
Ｉｎｃ．）は二環式化合物を開示し、そしてｍＧｌｕＲ５  ＮＡＭとしてのそれらの活性についてのデータを提供し；そこに開示される化合物のいずれも本明細書に開示されるようにチアゾール環の２位で置換基を含有せず、そして例示化合物のいずれも二環式コアにカルボニル基を含有しない。
【００１０】
先行化合物に対して改善された特性バランス、特に中枢浸透、より低い用量での改善されたインビボ効能および／もしくは改善された薬物動態特性のような有益な特性を有する新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−２００５／０８２８５６明細書
【特許文献２】ＷＯ−２００７／０２３２４２明細書
【特許文献３】ＷＯ−２００７／０２３２９０明細書
【特許文献４】ＷＯ  ２００８／１５１１８４明細書
【特許文献５】ＷＯ−２００８／０６０５９７明細書
【特許文献６】ＷＯ−２００８／０７６５６２明細書
【特許文献７】ＷＯ−２００８／００１０７６明細書
【特許文献８】ＷＯ−２００８／０６６１７４明細書
【特許文献９】ＷＯ−２００６／０６６１７４明細書
【特許文献１０】ＵＳ  ２０１０／００８１６９０明細書
【特許文献１１】ＷＯ  ２００８／０１２０１０明細書
【特許文献１２】ＷＯ  ２０１０／１１４９７１明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋｅｗ  ａｎｄ  Ｋｅｍｐ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００５），１７９：４−２９
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ  Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），３８（１０），１４３１−１４７６
【非特許文献３】Ｍｕｔｅｌ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２：１−８
【発明の概要】
【００１３】
［発明の記述］
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2013514325.tif 000003
【００１５】
［式中、
ｎは１もしくは２であり；
Ａは−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニルならびにＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノおよびハロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２は水素；Ｃ１〜８アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される］
を有する、代謝型グルタミン酸受容体５調節因子活性を有する化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物にそしてｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患の処置もしくは防止用の薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００１９】
さらに、本発明はｍＧｌｕＲ５が関与する神経および精神疾患を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、製薬学的に許容しうる担体を式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、本発明の製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、神経および精神疾患および疾病の防止、処置もしくは予防における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品を含んでなる製品にも関する。
【００２２】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，２００６年１２月１日）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により承認された命名規約に従ってつけられた。互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【００２３】
誤解を避けるために、Ａは式−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−の二価のリンカーに対応し、ここで、該定義は、分子の二環式コアから始まってＲ１まで、左から右に読まれることである。従って、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−である場合、−ＣＨ２−は二環に結合しそして−Ｏ−はＲ１に結合しており；Ａが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、−Ｏ−は二環に結合しそして−ＣＨ２−はＲ１に結合している。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、薬理学的実施例に記述されるアンフェタミン誘導性自発運動亢進（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）への化合物８の用量依存的回復効果からのデータをグラフで示す。
【００２５】
図において、（１）〜（６）は以下の意味を有する：
（１）２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンｐ．ｏ．（強制経口投与）／硫酸アンフェタミン１．０ｋｇ／ｍｇ  ｓ．ｃ．（皮下投与）
（２）化合物８（３．０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）／硫酸アンフェタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）
（３）化合物８（１０．０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）／硫酸アンフェタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）
（４）化合物８（３０．０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）／硫酸アンフェタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）
（５）化合物８（５６．６ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）／硫酸アンフェタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）
（６）賦形剤（ｐＨ７）ｐ．ｏ．／賦形剤（ｐＨ７）ｓ．ｃ．
【００２６】
化合物８の賦形剤は２０％  ｗｔ／ｖ  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、そしてアンフェタミンの賦形剤は滅菌水である。「移動」は「合計光線遮断／５分間隔」に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［発明の詳細な記述］
定義
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において使用する場合に「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさし、ヨウ素もしくは塩素が好ましく、そしてフルオロが特に好ましい。
【００２８】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」もしくは「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、他に記載されない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−ヘプチルおよび１−オクチルが包含されるがこれらに限定されるものではない、単結合により分子の残りの部分に結
合される、他に記載されない限り１〜３個もしくは１〜６個もしくは１〜８個の炭素原子を有する、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状の、場合により置換されていてもよい炭化水素鎖基をさす。
【００２９】
単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合に「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称である。
【００３０】
本明細書において用いる場合に「１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキル」という用語は、例えばフルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；１，１−ジフルオロエチル；３，３，３−トリフルオロプロピルのような、任意の利用可能な位置で１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換された、上記に定義した通りのアルキル基の総称である。これらの基の好ましい例は、トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジフルオロエチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３１】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；Ｃ１〜６アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３２】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１がフェニル；Ｃ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３３】
１つの態様において、Ｒ２はＣ１〜６アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択され；そしてｎ、ＡおよびＲ１は先に定義した通りである。
【００３４】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３５】
１つの態様において、Ｒ２は水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択され；そしてｎ、ＡおよびＲ１は先に定義した通りである。
【００３６】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そし
て
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１もしくは２個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３７】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、フルオロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、フルオロおよび１、２もしくは３個の独立して選択されるフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３８】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルおよび１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２が水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキルオキシおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００３９】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルおよび１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がメチル；フェニル：Ｃ１〜３アルキルオキシおよびフルオロよりなる群から各々
独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４０】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルおよび１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がメチル；フェニル：メトキシおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４１】
特定の態様において、本発明は
ｎが１であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルおよび１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がフェニル：１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニル；ならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４２】
特定の態様において、本発明は
ｎが２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１がフェニルおよび１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がメチル；フェニル：および１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４３】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニル；Ｃ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ならびに３−シアノフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がＣ１〜３アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１、２もしくは３個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４４】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がＣ１〜３アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル部分が１もしくは２個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル；Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４５】
１つの態様において、Ｒ２はＣ１〜３アルキル；（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル；フェニル：Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ならびにフェニル部分が１もしくは２個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択され；そしてｎ、ＡおよびＲ１は先に定義した通りである。
【００４６】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニルならびにＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がＣ１〜３アルキル；フェニル：ハロおよび１、２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜３アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）Ｃ１〜３アルキル；ならびにフェニル部分が１もしくは２個の独立して選択されるハロ置換基で置換される（フェニル）Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４７】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニルならびにメチルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ２がＣ１〜３アルキル；フェニル：フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；（フェニル）メチル；ならびにフェニル部分が１もしくは２個のフルオロ置換基で置換される（フェニ
ル）メチルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４８】
特定の態様において、本発明は
ｎが１もしくは２であり；
Ａが−ＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ１がフェニルであり；そして
Ｒ２がメチルおよび４−フルオロ−フェニルよりなる群から選択される
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【００４９】
さらなる態様において、Ｒ１はフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３−メチルフェニル；および３−シアノフェニルよりなる群から選択され、そしてｎ、ＸおよびＲ２は先に定義した通りである。
【００５０】
さらなる態様において、Ｒ１はフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３−メチルフェニルよりなる群から選択され、そしてｎ、ＸおよびＲ２は先に定義した通りである。
【００５１】
さらなる態様において、Ｒ１は場合によりＣ１〜３アルキルおよびフルオロよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００５２】
さらなる態様において、Ｒ１は場合により１もしくは２個のフルオロ置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００５３】
別の態様において、Ｒ１はフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；および４−フルオロフェニルよりなる群から選択される。
【００５４】
さらなる態様において、Ｒ２は水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；（シクロプロピル）メチル；フェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；（フェニル）メチル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−メトキシフェニル；（２−フルオロフェニル）メチル；（３−フルオロフェニル）メチル；（４−フルオロフェニル）メチル；（２，４−ジフルオロフェニル）メチル；２−ピリジニル；３−メチル−２−ピリジニル；４−メチル−２−ピリジニル；５−メチル−２−ピリジニル；６−メチル−２−ピリジニル；５−フルオロ−２−ピリジニル；３−ピリジニル；４−ピリジニル；３−フルオロ−２−ピリジニル；５−フルオロ−３−ピリジニル；３−フルオロ−４−ピリジニル；および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルよりなる群から選択される。
【００５５】
さらなる態様において、Ｒ２は水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；２−メトキシエチル；（シクロプロピル）メチル；フェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；（フェニル）メチル；３−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−メトキシフェニル；（２−フルオロフェニル）メチル；（３−フルオロフェニル）メチル；（４−フルオロフェニル）メチル；（２，４−ジフルオロフェニル）メチル；２−ピリジニル；３−メチル−２−ピリジニル；４−メチル−２−ピリジニル；５−メチル−２−ピリジニル；６−メチル−２−ピリジニル；５−フルオロ−２−ピリジニル；３−ピリジニル；４−ピリジニル；３−フルオロ−２−ピリジニル；５−フルオロ−３−ピリジニル；３−フルオロ−４
−ピリジニル；および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルよりなる群から選択される。
【００５６】
さらなる態様において、Ｒ２は水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；２−メトキシエチル；（シクロプロピル）メチル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２−メトキシフェニル；２−ピリジニル；３−メチル−２−ピリジニル；４−メチル−２−ピリジニル；５−メチル−２−ピリジニル；６−メチル−２−ピリジニル；５−フルオロ−２−ピリジニル；３−ピリジニル；４−ピリジニル；３−フルオロ−２−ピリジニル；５−フルオロ−３−ピリジニル；３−フルオロ−４−ピリジニル；および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルよりなる群から選択される。
【００５７】
さらなる態様において、Ｒ２は水素；メチル；エチル；１，２，２−トリメチル−プロピル；２−メトキシエチル；（シクロプロピル）メチル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２−メトキシフェニル；２−ピリジニル；３−メチル−２−ピリジニル；４−メチル−２−ピリジニル；５−メチル−２−ピリジニル；６−メチル−２−ピリジニル；５−フルオロ−２−ピリジニル；３−ピリジニル；４−ピリジニル；３−フルオロ−２−ピリジニル；５−フルオロ−３−ピリジニル；３−フルオロ−４−ピリジニル；および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルよりなる群から選択され；そしてｎ、ＸおよびＲ１は先に定義した通りである。
【００５８】
さらなる態様において、Ａは−ＣＨ２Ｏ−である。
【００５９】
さらなる態様において、Ａは−ＯＣＨ２−である。
【００６０】
さらなる態様において、Ａは−ＯＣＨ２−であり、そしてｎは１である。
【００６１】
さらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
【００６２】
さらなる態様において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
【００６３】
１つの態様において、ハロは各定義においてフルオロを表す。
【００６４】
さらに別の好ましい態様において、Ｒ２はメチル；メトキシエチル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；（フェニル）メチル；２−フルオロフェニルメチル；３−フルオロフェニルメチル；４−フルオロフェニルメチル；および２，４−ジフルオロフェニルメチルよりなる群から選択される。
【００６５】
上記に示される興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００６６】
特定の化合物は
５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシフェニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（２−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（３−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−５−（４−ピリジニル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−
６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロ−５−（１−メチルエチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−（フェニルメトキシ）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−［［（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゾニトリル、
６，７−ジヒドロ−２−［（２−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
６，７−ジヒドロ−２−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
６，７−ジヒドロ−２−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
４−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
２−［［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］オキシ］メチル］−ベンゾニトリル、
２−［３−フルオロフェニル］−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよび
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
ならびにその立体異性体、製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物の群から選択することができる。
【００６７】
治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００６８】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００６９】
逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００７０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００７１】
逆に、該塩形態は適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００７２】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態ならびにその塩を含んでなる。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００７３】
上記にもしくは下記において使用する場合に「立体化学的異性体」もしくは「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の各々ならびにそれらの塩および溶媒和物も包含する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。立体中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ−もしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個の立体中心が化合物に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二の立体中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）の化合物における水素原子）の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００７５】
本願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態におけるいずれかで、天然に存在するかもしくは合成的に製造されるいずれかの、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでなることができる。好ましくは、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００７６】
製造
本発明の化合物は一連の工程により一般に製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。特に、化合物は以下の合成方法に従って製造することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知である分割方法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００７８】
Ａ．最終化合物の製造
実験方法１
本明細書により（Ｉ−ａ）と呼ばれる、Ａが−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルコールと反応させることにより製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００７９】
【化２】
2013514325.tif 000004
【００８０】
式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手することができる。
【００８１】
実験方法２
本明細書により（Ｉ−ｂ）と呼ばれる、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（２ａ）に従って例えばトリフェニルホスフィンのようなトリアルキルもしくはトリアリールホスフィンおよび例えばアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）のようなアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の適切なアルコールとの間のミツノブ型反応により製造することができる。反応は、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば１２０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で、反応を完了させる期間、例えば２０分間行われる。反応スキーム（２ａ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８２】
【化３】
2013514325.tif 000005
【００８３】
あるいはまた、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２ｂ）に従って、式（ＶＩ）の中間体と式（Ｖ）の適切なアルコールとの間の反応により製造することができる。反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えば８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行われる。代替反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（２ｂ）において、
全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８４】
【化４】
2013514325.tif 000006
【００８５】
式（Ｖ）の化合物は商業的に入手することができる。
【００８６】
式（Ｉ−ｂ）の化合物はまた、反応スキーム（２ｃ）に従って式（ＶＩＩＩ）の適切なチオアセトアミドと式（ＶＩＩ）の中間体との反応により製造することもできる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような中程度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（２ｃ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８７】
【化５】
2013514325.tif 000007
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００７／０５６３６６  Ａ２（２００７．０５．１８）に記載の方法に従って製造することができ、あるいはまた商業的に入手することができる。
【００８９】
実験方法３
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（３）に従って、本明細書により（Ｉ−ｂ’）と呼ばれる、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物と式（ＩＸ）の試薬との間のカップリング反応により製造することができる。反応は、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドの存在下で、例えばヨウ化銅のような銅塩の存在下で、例えば１２０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行われる。あるいはまた、反応は、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、８０℃で反応混合物を加熱するような温熱条件下で行うこともでき、もしくは反応はまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で０℃のような低温で、反応を完了させる期間、例えば一晩にわたって行うこともできる。あるいはまた、反応条件は、文献に十分に記載される反応方法から当業者が選択することができる。反応スキーム（３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＱはハロのような基である。
【００９０】
【化６】
2013514325.tif 000008
【００９１】
式（ＩＸ）のハロ化合物は商業的に入手することができる。
【００９２】
Ｂ．中間化合物の製造
実験方法（４）
式（ＶＩ）の中間体は、反応スキーム（４）に従って、当業者に既知である条件下で、例えば塩化チオニルを用いて、標準的な条件下で、式（ＩＶ）の中間体の塩素化により製造することができ、ここで、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９３】
【化７】
2013514325.tif 000009
【００９４】
実験方法５
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム（５）に従って、当業者に既知である条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式（Ｘ−ａ）の中間体もしくは式（Ｘ−ｂ）の中間体の還元により製造することができ、ここで、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９５】
【化８】
2013514325.tif 000010
【００９６】
実験方法６
式（Ｘ−ａ）もしくは（Ｘ−ｂ）の中間体は、反応スキーム（６ａ）に従って、当業者に既知である条件下で、例えば一酸化炭素、それぞれ、メタノールもしくはエタノールのような適切なアルコール、および例えばトリエチルアミンのような塩基を用いて二塩化パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、標準的な条件下で、式（ＩＩ）の中間体の
カルボニル化により製造することができ、ここで、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９７】
【化９】
2013514325.tif 000011
【００９８】
あるいはまた、本明細書により（Ｘ−ａ”）と呼ばれるＲ２がメチルである式（Ｘ−ａ）の化合物は、当業者に既知である反応条件を適応して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、炭酸セシウムのような塩基の存在下でヨウ化メチルのようなアルキル化試薬と本明細書により（Ｘ−ａ’）と呼ばれるＲ２が水素である式（Ｘ−ａ）の化合物との反応により製造することができる。反応スキーム（６ｂ）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９９】
【化１０】
2013514325.tif 000012
【０１００】
実験方法７
式（ＩＩ）の中間体は、反応スキーム（７）に従って式（ＸＩ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば臭化銅（ＩＩ）と３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタンの混合物のような、ハロゲン原子へのＮＨ２基の転化に適当な試薬もしくは試薬の混合物で行われる。反応スキーム（７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０１】
【化１１】
2013514325.tif 000013
【０１０２】
実験方法８
本明細書により（ＸＩ−ａ）と呼ばれる、ｎが１である式（ＸＩ）の中間体は、反応ス
キーム（８）に従ってチオ尿素と式（ＸＩＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような中程度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０３】
【化１２】
2013514325.tif 000014
【０１０４】
実験方法９
あるいはまた、式（Ｘ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（９）に従ってチオオキサム酸エチルでの式（ＸＩＩ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基と、例えば８０℃のような中程度に高い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０５】
【化１３】
2013514325.tif 000015
【０１０６】
実験方法１０
式（ＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１０）に従って式（ＸＩＩＩ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤と、例えば１０℃〜１５℃のような中程度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１０）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０７】
【化１４】
2013514325.tif 000016
【０１０８】
実験方法１１
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１１）に従って式（ＸＩＶ）の中間体の脱カルボキシル化により製造することができる。反応は、例えば水のような反応不活性溶媒中で、例えば酢酸のような適当な酸性剤（ａｃｉｄｉｃ  ａｇｅｎｔ）と、１００℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０９】
【化１５】
2013514325.tif 000017
【０１１０】
実験方法１２
式（ＸＩＶ）の中間体は、反応スキーム（１２）に従って式（ＸＶ）の中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムエトキシドのような適当な塩基と、例えば８５℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１２）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１１１】
【化１６】
2013514325.tif 000018
【０１１２】
実験方法１３
式（ＸＶ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従って塩化マロニルエチルと式（ＸＶＩ）との中間体の反応により製造することができる。反応は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基と、０℃のような低温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１１３】
【化１７】
2013514325.tif 000019
【０１１４】
実験方法１４
式（ＸＶＩ）の中間体は、反応スキーム（１４）に従ってアクリル酸エチルと式（ＸＶＩＩ）の適切なアミンとの反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば塩酸のような適当な酸と、９０℃のような高温で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１１５】
【化１８】
2013514325.tif 000020
【０１１６】
式（ＸＶＩＩ）のアミンは、商業的に入手することができる。
【０１１７】
実験方法１５
本明細書により（ＸＩ−ｂ）と呼ばれる、Ｒ２が水素でありそしてｎが１である式（ＸＩ）の中間体は、反応スキーム（１５）に従って式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適応して、例えば塩酸のようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の切断に適当な試薬で行われる。反応スキーム（１５）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１１８】
【化１９】
2013514325.tif 000021
【０１１９】
実験方法１６
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（１６）に従ってチオ尿素と式（ＸＩＸ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１２０】
【化２０】
2013514325.tif 000022
【０１２１】
実験方法１７
式（ＸＩＸ）の中間体は、反応スキーム（１７）に従って式（ＸＸ）の中間体の臭素化により製造することができる。反応は、例えば四塩化炭素のような反応不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化試薬と、例えば１０℃〜１５℃のような中程度に低い温度で反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１２２】
【化２１】
2013514325.tif 000023
【０１２３】
式（ＸＸ）の化合物は商業的に入手することができる。
【０１２４】
実験方法１８
本明細書により（Ｉ−ｂ”）と呼ばれる、Ｒ２が水素でありそしてｎが２である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（１８）に従って硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムでの式（ＸＸＩ）の中間体の脱保護反応により製造することができる。反応は、当業者に既知である反応条件を適用して、例えばアセトニトリルおよび水のような反応不活性溶媒中で行われる。反応スキーム（１８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１２５】
【化２２】
2013514325.tif 000024
【０１２６】
実験方法１９
式（ＸＸＩ）の化合物は、反応スキーム（１９）に従って式（ＶＩＩＩ）の適切なチオアセトアミドと式（ＸＸＩＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば８０℃のような中程度に高い温度で、反応を完了させる期間にわたって行われる。反応スキーム（１９）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１２７】
【化２３】
2013514325.tif 000025
【０１２８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はＷＯ２００７／０５６３６６  Ａ２（２００７．０５．１８）に記載の方法に従って製造することができ、もしくは商業的に入手することができる。
【０１２９】
実験方法２０
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、反応スキーム（２０）に従ってＮ−ブロモスクシンイミドと式（ＸＸＩＩＩ）の中間体との反応により製造することができる。反応は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、例えば重硫酸ナトリウム水和物のような適当な酸の存在下で室温て、反応を完了させる期間にわたって行われる。
【０１３０】
【化２４】
2013514325.tif 000026
【０１３１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１４，２３１９−２３２２に記載の方法に従って製造することができる。
【０１３２】
薬理学
本発明において提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にそれらはｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位、オルトステリックリガンド部位にではなく、代わりにアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５反応を増大する。本発明において提供される化合物は、グルタミン酸塩もしくはｍＧｌｕＲ５アゴニストへのそのような受容体の反応を増大するそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５でそれらの効果を有し、受容体の反応を高めると考えられる。
【０１３３】
本明細書において用いる場合「処置」という用語は、疾病の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全ての過程をさすものとするが、全ての症状の全消失を必ずしも示さない。
【０１３４】
従って、本発明は、医薬品としての使用のためのもしくは薬剤としての使用のための本発明の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１３５】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用に、ならびにその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１３６】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止、特に処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１３７】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性の処置、防止、改善、制御もしくは減少における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１３８】
また、本発明は、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１３９】
本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類における症状を処置するかもしくは防ぐ、特に処置するための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１４０】
また、本発明はその処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によりもたらされるかもしくは促進される、ヒトを包含する哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の危険性を処置するか、防ぐか、改善するか、制御するかもしくは減らすための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１４１】
本発明が例えば哺乳類の処置のための薬剤の製造のための本発明の化合物もしくは組成物の使用に関するといわれる場合、そのような使用は、本発明の化合物もしくは組成物の有効量をそのような例えば処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類の例えば処置の方法としてある種の法域において解釈されるべきであることが理解される。
【０１４２】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患には、以下の症状もしくは疾病の１つもしくはそれ以上が包含される：急性神経および精神疾患、例えば心臓バイパス手術および移植の後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（エイズ誘発認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣を包含する、筋肉痙攣および筋痙直と関連する疾患、片頭痛（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を包含する）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（例えばアヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する）、精神病、統合失調症（その陽性、陰性および認知症状を包含する）、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害および強迫神経症を包含する）、気分障害（鬱病、躁病、両極性障害を包含する）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害ならびに行為障害。
【０１４３】
特に、症状もしくは疾病は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系疾患である。
【０１４４】
好ましくは、中枢神経系疾患は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖症および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【０１４５】
好ましくは、中枢神経系疾患は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害である。
【０１４６】
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
【０１４７】
好ましくは、中枢神経系疾患は、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱、コカイン依存症、コカイン離脱、ニコチン依存症、ニコチン離脱、オピオイド依存症およびオピオイド離脱の群から選択される物質関連障害である。
【０１４８】
好ましくは、中枢神経系疾患は、神経性無食欲症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。
【０１４９】
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１５０】
好ましくは、中枢神経系疾患は片頭痛である。
【０１５１】
好ましくは、中枢神経系疾患は、全身非痙攣性てんかん、全身痙攣性てんかん、小発作てんかん重積症、大発作てんかん重積症、意識の障害のあるもしくはない部分てんかん、乳児痙攣、持続性部分てんかんおよびてんかんの他の形態の群から選択されるてんかんもしくは痙攣性疾患である。
【０１５２】
好ましくは、中枢神経系疾患は注意欠陥／多動性障害である。
【０１５３】
好ましくは、中枢神経系疾患は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認識障害の群から選択される認知障害である。
【０１５４】
上記の疾患のうち、統合失調症および認知症の処置は特に重要である。
【０１５５】
現在、米国精神医学会の精神疾患の診断と統計の手引の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記述される疾患の同定のための診断手段を提供する。本明細書に記述される神経および精神疾患の別の命名法、疾病分類学および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに発展することを当業者は認識する。
【０１５６】
従って、本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１５７】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つを処置することにおける使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１５８】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止、特に処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１５９】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６０】
本発明はまた、上記の疾病のいずれか１つの処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６１】
本発明の化合物は、上記の疾病のいずれか１つの処置もしくは防止のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法および上記の疾病のいずれか１つをヒトを包含する温血動物において防ぐ方法が提供される。
【０１６３】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１６４】
従って、本発明はまた、防止および／もしくは処置を必要とする患者に本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記の疾病のいずれか１つの防止および／もしくは処置の方法にも関する。
【０１６５】
本発明のＰＡＭの治療的に有効な量は、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節するために十分な量であることならびにこの量はとりわけ疾病のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５の調節が有益である疾病を処置するための治療薬として投与されるＰＡＭの量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１６６】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてさらに通常は５ｎＭ〜５０μＭの範囲において処置部位でＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の有効治療毎日量を投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５のそのような正のアロステリック調節因子はグルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明の方法が内因性グルタミン酸塩を利用することは有益である。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物を包含する、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子はアゴニストへのｍＧｌｕＲ５の反応を高めるので、本発明は、ｍＧｌｕＲ５アゴニストと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、例えば上記のもののような、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患の処置にまで及ぶことが理解される。
【０１６９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減において１つもしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて利用することができ、ここで、一緒の薬剤の組み合わせはいずれかの薬剤のみより安全であるかもしくは有効である。
【０１７０】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される疾患のような、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はまた製薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物もしくはその立体化学的異性体の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１７１】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１７２】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の分野において周知である任意の方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のもののような方法を用いて製造することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤とよく混合して合わせ、この担体もしくは希釈剤は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。投与の容易さのために、経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、溶解性を促進するために他の成分、例えば界面活性剤を含むことができるが、担体は少なくとも大部分において滅菌水を通常は含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１７３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に有益である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１７４】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０１７５】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。
【０１７６】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１７７】
投与の形態により、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１７８】
単一の投与形態物を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与形態により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。そのような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与当たり患者のｋｇ体重につき０．００１〜約１５ｍｇの範囲であるように、１日に１回より多く、例えば１日に２、３、４、５もしくは６回、しかし好ましくは１日に１もしくは２回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のｋｇ体重につき０．０１〜約１．５ｍｇであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月そして場合によっては何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性；処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の期間および経路；排出の速度；これまでに投与されている他の薬剤；ならびに治療を受ける特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まることが理解される。
【０１７９】
典型的な投薬量は、１日に１回もしくは１日に何回も服用する１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、あるいは１日に１回服用しそして比例して高い含有量の有効成分を含有する１個の持続放出型カプセル剤もしくは錠剤であることができる。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧でゆっくり放出するカプセル剤により、もしくは制御放出の任意の他の既知の手段により得ることができる。
【０１８０】
当業者に明らかであるように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを分かっていることに留意する。
【０１８１】
すでに記載したように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは軽減における本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の他の薬剤を含んでなる製薬学的組成物にならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬剤が有用性を有し得る疾病もしくは症状の危険性の処置、防止、制御、改善もしくは
軽減における薬剤の製造のためのそのような組成物の使用もまた意図される。本発明はまた、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストとの組み合わせにも関する。本発明はまた、薬剤としての使用のためのそのような組み合わせにも関する。本発明はまた、その処置もしくは防止がｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子、特に正のｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子の神経調節効果によりもたらされるかもしくは促進される、例えば上記の症状のような、ヒトを包含する哺乳類における症状の処置もしくは防止における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物、および（ｂ）ｍＧｌｕＲ５オルトステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。そのような組み合わせもしくは製品の異なる薬剤は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤において組み合わせることができ、またはそれらは製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に別個の製剤に各々存在することができる。
【０１８２】
以下の実施例は本発明を説明するがその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８３】
実験部分
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
【０１８４】
以下、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味する。
【０１８５】
マイクロ波支援反応は、シングルモード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ
ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）において、もしくはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行った。
【０１８６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬グレード溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム上の不定形シリカ、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上で、Ｍｅｒｃｋからの連結式カートリッジを使用して行った。ＩｓｏｌｕｔｅＲ  ＳＣＸ２は、化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基の付いたシリカベースの吸着剤を有するカートリッジである。
【０１８７】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【０１８８】
【化２５】
2013514325.tif 000027
【０１８９】
四塩化炭素（５００ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃〜１５℃の範囲で反応温度を維持してＮ−ブロモスクシンイミド（３３．３８ｇ、１８７．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１０℃〜１５℃で２時間さらに攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて３０ｇ（５５％）のラセミ中間体１を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１９０】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【０１９１】
【化２６】
2013514325.tif 000028
【０１９２】
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体１（２５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．２ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＥｔＯＨから結晶化させた。このようにして得られる黄色の結晶を濾過して分離し、そして乾燥させて１５ｇ（６６％）の中間体２を生成せしめた。
【０１９３】
実施例Ａ３
中間体３の製造
【０１９４】
【化２７】
2013514325.tif 000029
【０１９５】
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１００ｍＬ）中の中間体２（１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて１０ｇ（９５％）の中間体３を黄色の粉末として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１９６】
実施例Ａ４
中間体４の製造
【０１９７】
【化２８】
2013514325.tif 000030
【０１９８】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体３（８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１０．４３ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（６．８ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（５５％）の中間体４を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１９９】
実施例Ａ５
中間体５の製造
【０２００】
【化２９】
2013514325.tif 000031
【０２０１】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のトリエチルアミン（１７．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体４（７．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＣＯ雰囲気（２．５ＭＰａ）下で５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて黄色の固体を生成せしめ、それをＡｃＯＥｔから結晶化させて４．５ｇ（２１％）の中間体５を生成せしめた。
【０２０２】
実施例Ａ６
中間体６の製造
【０２０３】
【化３０】
2013514325.tif 000032
【０２０４】
ＤＭＦ（１１８ｍＬ）中の中間体５（１０ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３ｇ、７０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨードメタン（４．４ｍＬ、７０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を窒素下で室温で６０時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて中間体６（４．４６ｇ、４２％）を淡褐色の油状固体として生成せしめた。
【０２０５】
実施例Ａ７
中間体７の製造
【０２０６】
【化３１】
2013514325.tif 000033
【０２０７】
ＴＨＦ（８．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８．８ｍＬ）中の中間体６（０．６５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で封管中０℃で３０分間攪拌し、そして次にＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。水相をＨＣｌの３Ｎ溶液で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。２つの有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ  ０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて中間体７（０．５９ｇ、９９％）をダーク油として生成せしめた。
【０２０８】
実施例Ａ８
中間体８の製造
【０２０９】
【化３２】
2013514325.tif 000034
【０２１０】
中間体８は、中間体５から、実施例Ａ７に記載の合成方法に従って製造した。
【０２１１】
実施例Ａ９
中間体９の製造
【０２１２】
【化３３】
2013514325.tif 000035
【０２１３】
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１１．５ｍＬ、１２１．４ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸エチル（１５．８５ｍＬ、１４５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めておき、そして次に冷却した水上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液の添加により塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて２４．６ｇ（６６％）の中間体９を生成せしめた。
【０２１４】
実施例Ａ１０
中間体１０の製造
【０２１５】
【化３４】
2013514325.tif 000036
【０２１６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体９（１０ｇ、４７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マロニルエチル（７．８８ｍＬ、６１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．４９ｍＬ、９４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、そして次に追加のＤＣＭで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１１ｇ（７１％）の中間体１０を橙色の油として生成せしめた。
【０２１７】
実施例Ａ１１
中間体１１の製造
【０２１８】
【化３５】
2013514325.tif 000037
【０２１９】
ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの２１％溶液（１４．３９ｍＬ、３８．５５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（６．２７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５ｇ（９３％）の中間体１１を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２２０】
実施例Ａ１２
中間体１２の製造
【０２２１】
【化３６】
2013514325.tif 000038
【０２２２】
ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５９．４ｍＬ）の混合物中の中間体１１（７．
５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて５．５ｇ（９９％）の中間体１２を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２２３】
実施例Ａ１３
中間体１３の製造
【０２２４】
【化３７】
2013514325.tif 000039
【０２２５】
０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体１２（５．５ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させて７．７ｇ（＞１００％）の中間体１３を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２２６】
以下の中間体は、実施例Ａ９〜Ａ１３に記載の合成方法に従って製造した。
【０２２７】
実施例Ａ１４
中間体１４の製造
【０２２８】
【化３８】
2013514325.tif 000040
【０２２９】
（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミンおよびアクリル酸エチルから。
【０２３０】
実施例Ａ１５
中間体１５の製造
【０２３１】
【化３９】
2013514325.tif 000041
【０２３２】
２，４−フルオロアニリンおよびアクリル酸エチルから。
【０２３３】
実施例Ａ１６
中間体１６の製造
【０２３４】
【化４０】
2013514325.tif 000042
【０２３５】
２−メトキシアニリンおよびアクリル酸エチルから。
【０２３６】
実施例Ａ１７
中間体１７の製造
【０２３７】
【化４１】
2013514325.tif 000043
【０２３８】
シクロプロピルアミンおよびアクリル酸エチルから。
【０２３９】
実施例Ａ１８
中間体１８の製造
【０２４０】
【化４２】
2013514325.tif 000044
【０２４１】
２−アミノ−５−フルオロピリジンおよびアクリル酸エチルから。
【０２４２】
実施例Ａ１９
中間体１９の製造
【０２４３】
【化４３】
2013514325.tif 000045
【０２４４】
シクロプロピルエチルアミンおよびアクリル酸エチルから。
【０２４５】
実施例Ａ２０
中間体２０の製造
【０２４６】
【化４４】
2013514325.tif 000046
【０２４７】
イソプロピルアミンおよびアクリル酸エチルから。
【０２４８】
実施例Ａ２１
中間体２１の製造
【０２４９】
【化４５】
2013514325.tif 000047
【０２５０】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体１３（４．１４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、そして固体を濾過して分離した。濾液を真空中で蒸発させて３．１ｇ（８１％）の中間体２１を生成せしめ、さらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２５１】
実施例Ａ２２
中間体２２の製造
【０２５２】
【化４６】
2013514325.tif 000048
【０２５３】
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体２１（３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（３．０５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（２．３ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。このようにして得られる残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ０／１００〜３０／７０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１．２ｇ（３２％）の中間体２２を白色の固体として生成せしめた。
【０２５４】
実施例Ａ２３
中間体２３の製造
【０２５５】
【化４７】
2013514325.tif 000049
【０２５６】
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体１３（１１．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、チオオキサム酸エチル（５．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  １０／１〜２／１）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて２ｇ（１５％）の中間体２３を生成せしめた。
【０２５７】
実施例Ａ２４
中間体２４の製造
【０２５８】
【化４８】
2013514325.tif 000050
【０２５９】
０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体２３（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  ４／１〜１／２）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて１ｇ（５３％）の中間体２４を固体として生成せしめた。
【０２６０】
以下の中間体は、実施例Ａ２１〜Ａ２４に記載の合成方法に従って製造した。
【０２６１】
実施例Ａ２５
中間体２５の製造
【０２６２】
【化４９】
2013514325.tif 000051
【０２６３】
中間体１４から。
【０２６４】
実施例Ａ２６
中間体２６の製造
【０２６５】
【化５０】
2013514325.tif 000052
【０２６６】
中間体２４（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させて１ｇ（１００％）の中間体２６を生成せしめ、それを次の段階においてさらに精製せずに使用した。
【０２６７】
以下の中間体は、実施例２６に記載の合成方法に従って製造した。
【０２６８】
実施例Ａ２７
中間体２７の製造
【０２６９】
【化５１】
2013514325.tif 000053
【０２７０】
中間体Ａ２５から。
【０２７１】
以下の中間体は、実施例Ａ２１〜Ａ２４、Ａ２６に記載の合成方法に従って製造した。
【０２７２】
実施例Ａ２８
中間体２８の製造
【０２７３】
【化５２】
2013514325.tif 000054
【０２７４】
中間体１５から。
【０２７５】
実施例Ａ２９
中間体２９の製造
【０２７６】
【化５３】
2013514325.tif 000055
【０２７７】
中間体１６から。
【０２７８】
実施例Ａ３０
中間体３０の製造
【０２７９】
【化５４】
2013514325.tif 000056
【０２８０】
中間体１７から。
【０２８１】
実施例Ａ３１
中間体３１の製造
【０２８２】
【化５５】
2013514325.tif 000057
【０２８３】
０℃で無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−ベンジル）−アゼパン−２，４−ジオン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１４，２３１９−２３２２に記載の方法に従って製造した，４．０ｇ，１６．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ４Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．８８ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させて８ｇ（９１％、６０％純粋）の中間体３１を粘性のある橙色の油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２８４】
実施例Ａ３２
中間体３２の製造
【０２８５】
【化５６】
2013514325.tif 000058
【０２８６】
ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中の中間体３１（０．７８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および２−フェノキシチオアセトアミド（０．３６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。次にＮａＨＣＯ３（０．３２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１００℃で３０分間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発さ
せて５８ｇ（６２％）の中間体３２を橙色の油として生成せしめた。
【０２８７】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２８８】
【化５７】
2013514325.tif 000059
【０２８９】
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（０．１８３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）にベンジルアルコール（０．３８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、そして次に中間体２２（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で封管中１２５℃で２５分間攪拌した。混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ／ヘプタン  ０／０／１００〜１０／１０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて０．６８ｇ（６３％）の化合物１を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０２９０】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２９１】
【化５８】
2013514325.tif 000060
【０２９２】
封管中そして窒素下でＴＨＦ（３１ｍＬ）中の中間体８（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、フェノール（１．２０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で２０分間攪拌し、そして次に溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて生成せしめた（１．８２ｇ、６４％の収率、６９％純粋）。生成物の一部（０．１４ｇ）をＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により再精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物２（５１ｍｇ）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ
ｐｍ３．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，２Ｈ）
【０２９３】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０２９４】
【化５９】
2013514325.tif 000061
【０２９５】
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（０．０３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物２（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。次に４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜４／９６）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られる生成物をＤＩＰＥで研和し、そしてＲＰ  ＨＰＬＣ（８０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＡＣＮ〜０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＡＣＮ）により再精製して化合物３（０．０２７ｇ、１３％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０２９７】
【化６０】
2013514325.tif 000062
【０２９８】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物２（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０８１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして次に混合物を窒素下で室温で１６時間攪拌した。混合物を次に１００℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を集め
、そして溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥで研和して化合物４（０．０９ｇ、４９％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２９９】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０３００】
【化６１】
2013514325.tif 000063
【０３０１】
封管中そして窒素下でトルエン（３ｍＬ）中の化合物２（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、珪藻土のパッドを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液で溶出するＩｓｏｌｕｔｅＲＳＣＸ２カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより生成物を再精製した。次に、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）により再精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。残留物をＲＰ  ＨＰＬＣ（８０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＡＣＮ〜０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＡＣＮの勾配）により精製して化合物６（１６ｍｇ、８％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）
【０３０２】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０３０３】
【化６２】
2013514325.tif 000064
【０３０４】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体２６（０．３３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−フルオロフェノール（０．１５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１日間攪拌し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物６（７４ｍｇ、２０％の収率）を固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０３０５】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０３０６】
【化６３】
2013514325.tif 000065
【０３０７】
窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−エチル（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて中間体２５（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェノール（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／石油エーテル  １／１５〜１／１０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物７（０．０６５ｇ、１６％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０３０８】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０３０９】
【化６４】
2013514325.tif 000066
【０３１０】
ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）
、中間体７（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間そして次に室温で２時間封管中窒素下で攪拌した。次にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を再び加え、そして得られる混合物を０℃で５分間室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜４０／６０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて生成物を生成せしめ、それをＤＩＰＥで研和して化合物８（０．２６ｇ、５３％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０３１１】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０３１２】
【化６５】
2013514325.tif 000067
【０３１３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１３（０．４１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および２−フェノキシ−チオアセトアミド（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌し、その後でＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３０分間攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  １００／０〜９８／２）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて化合物９（０．０８４ｇ、１６％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，４Ｈ）
【０３１４】
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０３１５】
【化６６】
2013514325.tif 000068
【０３１６】
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（１．０８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体３２（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、そして次にＨ２Ｏで希釈し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて０．０８１ｇ（５２％）の化合物１０を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０３１７】
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
【０３１８】
【化６７】
2013514325.tif 000069
【０３１９】
封管中そして窒素下で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１０（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＫ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１６時間攪拌し、そして次にＮＨ４Ｃｌの水性飽和溶液でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて化合物１１（３４ｍｇ、５０％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
表１は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０３２１】
【表１−１】
2013514325.tif 000070
【０３２２】
【表１−２】
2013514325.tif 000071
【０３２３】
【表１−３】
2013514325.tif 000072
【０３２４】
【表１−４】
2013514325.tif 000073
【０３２５】
【表１−５】
2013514325.tif 000074
【０３２６】
【表１−６】
2013514325.tif 000075
【０３２７】
【表１−７】
2013514325.tif 000076
【０３２８】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性化のために、以下の方法を使用した。
【０３２９】
一般的方法１
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いて行った。カラムフローは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定された。質量スペクトルは、１００〜１０００ｕｍａをスキャンすることによりポジティブイオン化モードのみにおいてもしくはポジティブ／ネガティブモードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２５００Ｖであり、そしてネガティブイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流量で３５０℃で維持した。
【０３３０】
方法Ａ
一般的方法１に加えて；逆相ＨＰＬＣを０．８ｍＬ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）での勾配を合計７．５分の実行において使用した。２μＬの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった。
【０３３１】
一般的方法２
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムフローは、ＭＳ検出器への分割なしに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー）を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒のチャンネル間遅延を用いて０．１秒で１００〜１０００をスキャンすることによりポジティブ／ネガティブイオン化モードにおいて得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは２５Ｖ、そしてネガティブ
イオン化モードでは３０Ｖであった。供給源温度を１４０℃で保った。
【０３３２】
方法Ｂ
一般的方法２に加えて：逆相ＵＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに５０℃で１．０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（Ａ：０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ）での勾配を合計５．０分の実行において使用した。注入容量０．５もしくは２．０μＬ。
【０３３３】
融点
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験の不確実性で得られる。
【０３３４】
ＤＳＣ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定された。融点は１０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった。値はピーク値である。
【０３３５】
ＷＲＳ−２Ａ
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＷＲＳ−２Ａ融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で決定された。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的上昇速度で測定された。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった（表２においてＷＲＳ−２Ａで示される）。
【０３３６】
【表２−１】
2013514325.tif 000077
【０３３７】
【表２−２】
2013514325.tif 000078
【０３３８】
【表２−３】
2013514325.tif 000079
【０３３９】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明において提供される化合物はｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子、特にＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸反応を増強するように思われる。グルタミン酸塩の濃度に対するｍＧｌｕＲ５の反応は、式（Ｉ）の化合物が存在する場合に増加される。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を高めるそれらの能力に基づいてｍＧｌｕＲ５で実質的にそれらの効果を有すると考えられる。下記のそしてそのような化合物の同定に適当である細胞内Ｃａ２＋動員機能アッセイ方法を用いてｍＧｌｕＲ５で正のアロステリック調節因子の作用を試験した。
【０３４０】
機能アッセイ１
ＨＥＫ−２９３細胞を発現ベクターｐｃＤＮＡ４／ＴＯ中のヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｃＤＮＡで安定にトランスフェクションした。アッセイ１のために、これらのヒトｍＧＬｕＲ５受容体過剰発現ＨＥＫ−２９３細胞をＰＤＬ被覆３８４ウェルプレートにおいて４０，０００細胞／ウェルの密度で培養した。翌日、細胞にカルシウム検出色素Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを前負荷し、そして様々な濃度の試験化合物を外因性グルタミン酸塩の不在下で加えて直接的アゴニスト活性について試験した。その直後（２．５分）に、グルタミン酸塩のＥＣ２０当量（〜０．２μＭ）を加えた。化合物のみの添加（直接的アゴニスト反応）そして次にグルタミン酸塩のＥＣ２０のさらなる添加（正のアロステリック調節反応）の後
にＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）蛍光プレートリーダーを用いて蛍光シグナルをモニターした。ＥＣ５０は、最大の５０％であるグルタミン酸塩ＥＣ２０媒介反応の増加をもたらす試験化合物濃度の負のｌｏｇとして定義された。個々の振幅は、各振幅に１００を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ＥＣＭａｘ処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより％効果として表された。この適用において報告されるＥｍａｘ値は、濃度反応曲線において得られる最大％効果として定義される。
【０３４１】
【表３】
2013514325.tif 000080
【０３４２】
機能アッセイ２
ヒトｍＧｌｕＲ５安定細胞系の作製
ｐＣＭＶ６−ＸＬ６哺乳類発現プラスミド中のヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｃＤＮＡは、ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から購入し（カタログ番号ＳＣ３２６３５７）、そしてｐｃＤＮＡ３．１（−）にサブクローニングした。次にＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてヒトｍＧｌｕＲ５ａ  ｐｃＤＮＡ３．１（−）でヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３Ａ細胞をトランスフェクションし、そして単クローンを選択し、Ｃａ２＋動員アッセイを用いて機能反応について試験した。単クローンは、種（ヒトには「Ｈ」）とプレート上の位置（例えば「１０Ｈ」）から命名された。
【０３４３】
細胞に基づく機能アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体でトランスフェクションしたＨＥＫ細胞（Ｈ１０Ｈ細胞系）を無グルタミン酸塩−グルタミン増殖培地中で透明な底のポリ−Ｄ−リシン被覆アッセイプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）において１５．０００細胞／ウェルで平板培養し、そして３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。翌日、増殖培地を取り除き、そして細胞を１Ｘハンクス平衡塩溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するアッセイバッファーで洗浄し、そして２０μＬのこの試薬を残した。この工程の後に、細胞にカルシウム指示薬色素、ｆｌｕｏ−４  ＡＭを２μＭの最終濃度になるように負荷し、そして３７℃で４０〜４５分間インキュベーションした。色素溶液を取り除き、そしてアッセイバッファーで置換した。細胞プレートを室温で１０〜１５分間保持し、そして次にＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００，Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）に入れた。
【０３４４】
約３秒間の蛍光ベースラインの設定後に、本発明の化合物を細胞に加え、そして細胞における反応を測定した。２．３分後にＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ５受容体アゴニストグルタミン酸塩を細胞に加え、そして細胞の反応を約１．７分間測定した。全ての試験化合物を溶解し、そして１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度まで希釈し、そして次に０．６％ＤＭＳＯ中２ｘストック溶液用にアッセイバッファーに連続希釈し；次にストック化合物をアッセイウェルへの最初の添加後に０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度になるようにアッセイに加えた。カルシウム蛍光測定は、基礎蛍光に対する倍（ｆｏｌｄ）として記録し；次に生データをグルタミン酸塩への最大反応に対して正規化した。本発明におけるｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニスト反応の増強は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して化合物の存在下でのグルタミン酸塩の最大下濃度への反応の増加として認められた。
【０３４５】
データ解析
正のアロステリック調節を決定するためにＥＣ２０のｍＧｕＲ５受容体アゴニストグルタミン酸塩の存在下で得られる、本発明の化合物の濃度反応曲線は、ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔアドインと共にＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて作成した。全ての時間点を含有する生データファイルを分析テンプレートにおけるデータ源として使用した。これはｔａｂで区切ったテキストファイルとしてＦＤＳＳにより保存された。各ウェルの初期値で割ったウェル当たり合計３５０の値の各測定に静態比率関数（Ｆ／Ｆ０）を用いてデータを正規化した。次にグルタミン酸塩ＥＣ２０添加後約１秒から始まりそして約４０秒間続く時間範囲を用いてピーク振幅（Ｍａｘ−初期Ｍｉｎ）に関してデータを減らした。これは、細胞カルシウム反応のピーク振幅をとらえるために十分な時間である。個々の振幅は、各振幅に１００を掛けそして次に積をグルタミン酸塩ＥＣＭａｘ処理ウェルから得られる振幅の平均で割ることにより％効果として表された。試験化合物のｐＥＣ５０値は、パラメーターのいずれも固定しない４パラメーターロジスティック方程式を用いて試験化合物濃度（ｍｏｌ／Ｌ単位）のｌｏｇに対して正規化した値を適合させることにより得られた。試験化合物の各濃度で収集された３つの値の各々に均一に加重した。曲線適合の９５％予測限界の外側に入る個々の値は、適合から自動的に除かれた。化合物がグルタミン酸
塩ＥＣ２０添加において濃度依存的増加を示す場合に化合物は正のアロステリック調節因子と指定された。化合物のＥｍａｘは、曲線適合を用いて決定された得られる対応するパラメーター値を用いてもしくは単一濃度で全部の最大反応の平均をとることにより概算することができる。これら２つの方法は、高濃度範囲で明らかなプラトーを有する曲線については良く一致する。ＥＣ２０反応の増加を示すが、プラトーに到達しないデータについては、単一濃度での最大反応の平均が好ましい。認められる効能の範囲にわたる一貫性の目的のために、本願において報告される全てのＥｍａｘ値は単一濃度での最大平均反応を用いて計算される。以下の表４は、化合物の選択した組について得られる薬理学的データを示す。
【０３４６】
【表４−１】
2013514325.tif 000081
【０３４７】
【表４−２】
2013514325.tif 000082
【０３４８】
機能アッセイ３
機能アッセイ３は、クローンＨ１２ＨをクローンＨ１０Ｈの代わりに使用したことを除いて、機能アッセイ２と同じ条件下で行った。
【０３４９】
一次機能アッセイに使用したこれらのクローンは、このアッセイにおいて識別できない（ｕｎｄｉｓｃｅｒｎａｂｌｅ）違いを示した。
【０３５０】
【表５】
2013514325.tif 000083
【０３５１】
予測的インビボ効果
一般に、臨床的に関連する抗精神病薬（定型および非定型の両方）は、前臨床行動チャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）モデルにおいて効能を示す。前述の実施例において記述される化合物のインビボ効果は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばＭＫ８０１のように、齧歯類および他のモデルにおけるアンフェタミン−、フェンシクリジン（ＰＣＰ）−誘導性自発運動亢進のような、当業者に既知である様々な行動チャレンジモデルにおいて示されると考えられる。
【０３５２】
式（Ｉ）により表される構造を有する化合物のインビボ効果は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばＭＫ８０１のように、齧歯類および他のモデルにおけるアンフェタミン−、フェンシクリジン（ＰＣＰ）−誘導性自発運動亢進のような、当業者に既知である様々な行動チャレンジモデルにおいて活性を示すと考えられる。
【０３５３】
ラット自発運動亢進アッセイにおける６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物８）のインビボ効果
【０３５４】
【化６８】
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【０３５５】
自発運動は、４３．２ｃｍ（長さ）ｘ４３．２ｃｍ（幅）ｘ３０．５ｃｍ（高さ）を測定する標準的な１６ｘ１６フォトセル試験チャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）において移動した平均距離（ｃｍ）として評価した。動物を薬剤投与の前に少なくとも３０分間個々の運動チャンバーに慣らした。薬剤もしくは賦形剤の投与後に、運動を９０分の期間にわたって記録した。データは、試験期間にわたって５分間隔で記録される移動した平均（±ＳＥＭ）距離として表された。適切な場合、データは反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてダネット検定を使用する事後検定を用いて分析された。ｐ＜０．０５の場合、差は有意であるとみなされた。硫酸アンフェタミンはＳｉｇｍａから入手し（カタログ番号Ａ５８８０−１Ｇ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、そして１０ｍｇを１０ｍｌの水に溶解した。試験化合物６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物８）は、示される投薬量に適切な薬剤の量で１０ｍｌの容量において調合した。化合物の適切な量を２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に混合した。動物に約１０Ｘ体重に等しい容量で注入するように溶液を調合した。次に、Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒを用いて混合物を２〜３分間氷上で超均質化した。次に、０〜１４ＥＭＤ片を用いてｐＨを調べ、そして必要であれば６〜７のｐＨに調整した。次に、混合物をボルテックスし、そして注入する時間まで温超音波処理浴中で保存した。動物に以下のサンプルを投与した：（ａ）硫酸アンフェタミン、１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与した；（ｂ）化合物８、以下の表６において図１に示した通りの用量を経口強制飼養により投与した；および（ｃ）賦形剤、ｐＨ７、皮下および腹腔内投与した。
【０３５６】
２〜３ヶ月の間の年齢の２２５ｇ〜２７５ｇの体重のオススプラーグ−ドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて研究を実施した。それらは１２時間の明暗周期（点灯：６ａ．ｍ．；消灯：６ｐ．ｍ．）下で米国実験動物管理認定協会（ＡＡＬＡＣ）により認定された動物管理設備において飼育され、そして餌および水に自由にアクセスできた。明周期中に行われる実験プロトコルは、ヴァンダービルト大学の研究機関動物管理使用委員会により承認され、そして実験動物管理使用の米国研究評議会指針により設定されたガイドラインに適合した。自発運動を３０分間自動的に記録するために１６ｘ１６光束（ｐｈｏｔｏｂｅａｍ）を有するＳｍａｒｔ  Ｏｐｅｎ
Ｆｉｅｌｄ自発運動試験チャンバー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）において動物を慣らし、そして次に賦形剤もしくは試験化合物を投与した。次にラットをケージに入れた。６０分で、全てのラットに１ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンもしくは賦形剤を皮下注射し、そして次にさらに６０分間モニターした。動物を合計１
２０分間モニターする。データは、５分の期間当たりの光線遮断の総数として定義される移動の変化として表される。
【０３５７】
群間分散分析により用量反応研究のデータを分析した。用量の主効果がある場合、各用量群を賦形剤アンフェタミン群と比較した。計算はＪＭＰ  ＩＮ８（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）統計ソフトウェアを用いて行い、そしてＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｕｇｕａ，ＭＡ）を用いてグラフを描いた。化合物８によるアンフェタミン誘導性自発運動亢進の回復の結果を図１に示す。線記号および対応する実験条件を以下の表６に示す。以下の表は次の略語を使用する：（ａ）化合物８（６，７−ジヒドロ−５−メチル−２−（フェノキシメチル）−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン）；（ｂ）化合物の皮下投与は「ｓｃ」で示され；（ｃ）経口強制投与は「ｐｏ」で示され；そして（ｄ）硫酸アンフェタミンは「ａｍｐｈ」として示される。表中、化合物８の賦形剤は２０％  ｗｔ／ｖ  β−ＣＤであり、そしてアンフェタミンの賦形剤は滅菌水である。
【０３５８】
【表６】
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【０３５９】
Ｅ．机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）組成物実施例
これらの実施例を通して使用する場合に「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体に関する。
【０３６０】
本発明の調合のレシピの典型的な実施例は下記の通りである：
【０３６１】
１．錠剤
有効成分                    ５〜５０ｍｇ
第２リン酸カルシウム        ２０ｍｇ
ラクトース                  ３０ｍｇ
タルカム                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉              ２００ｍｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０３６２】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各１ミリリットルが１〜５ｍｇの活性化合物の１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビト
ールおよび水を１ｍｌまで含有するように経口投与用に製造される。
【０３６３】
３．注入剤
非経口組成物は、水中１０体積％のプロピレングリコールに１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することにより製造される。
【０３６４】
４．軟膏
有効成分                                        ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール                            ３ｇ
ラノリン                                        ５ｇ
白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）  １５ｇ
水                                              １００ｇまで
本実施例において、有効成分は同量の任意の本発明の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置換することができる。
【０３６５】
妥当なバリエーションは、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。このように記述される本発明は当業者により様々に変更され得ることは明らかである。
【図１】
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【国際調査報告】
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