(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制するため、多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制するため、および多発性硬化症のヒト患者の全体的健康の悪化を改善または抑制するための方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む方法を提供する。本発明は、ヒト対象に神経保護をもたらすための方法であって、ヒト対象に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む方法も提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制するための方法であって、前記ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、前記多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制することを含む方法。
【請求項２】
前記患者が再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疲労のレベルを前記患者の改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ）スコアによって評価する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＭＦＩＳスコアを、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して減少させた、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＭＦＩＳスコアを、ラキニモド処置開始時の前記患者と比較して減少させた、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＦＩＳスコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に減少した、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制する方法であって、前記ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、前記多発性硬化症のヒト患者の前記機能状態の悪化を改善または抑制することを含む方法。
【請求項８】
前記患者が再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の前記機能状態を、前記患者の略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票スコアによって測定する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＳＦ−３６スコアを、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して減少させた、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＳＦ−３６スコアを、ラキニモド処置開始時の前記患者と比較して減少させた、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ：ｍｅｎｔａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｓｃｏｒｅ）が減少される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ：ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｓｃｏｒｅ）が減少する、請求項１０から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＦ−３６スコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に減少する、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
多発性硬化症のヒト患者の全体的健康の悪化を改善または抑制する方法であって、前記ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、前記多発性硬化症のヒト患者における全体的健康の悪化を改善または抑制することを含む方法。
【請求項１６】
前記患者が再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者の全体的健康を、前記患者のＥＱ−５Ｄ標準化質問票スコアによって評価する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＥＱ−５Ｄスコアを、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して増加させた、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ラキニモドの投与が、前記ヒト患者のＥＱ−５Ｄスコアを、ラキニモド処置開始時の前記患者と比較して増加させた、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＥＱ−５Ｄスコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に増加した、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
ラキニモドを、ラキニモド０．３〜０．９ｍｇの１日用量で投与する、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ラキニモドを、ラキニモドナトリウムの形態で投与する、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が２４週間を超える期間にわたる、請求項１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ヒト対象に神経保護をもたらすための方法であって、前記ヒト対象に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、前記ヒト対象に神経保護をもたらすことを含む方法。
【請求項２６】
ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇ超の１日用量で投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇ未満の１日用量で投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
ラキニモドを１日１回よりも高い頻度で投与する、請求項２５から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ラキニモドを１日１回よりも低い頻度で投与する、請求項２５から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が進行型の多発性硬化症を患っている、請求項２５から２９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が再発寛解型多発性硬化症を患っていない、請求項２５から２９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、インスリン依存性糖尿病、全身性エリスマトーデス、ループス腎炎、ループス関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、炎症性呼吸器障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、アルツハイマー病、およびＢＤＮＦ関連疾患を患っていない、請求項２５から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が再発の発症を経験している、請求項２５から３２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が歩行可能ではない、請求項２５から３３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象の変換Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＥＤＳＳスコアが５．５を超える、請求項２５から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、
ａ）ラキニモド処置を開始する前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の実証された再発、
ｂ）ラキニモド処置を開始する前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の実証された再発、または
ｃ）ラキニモド処置を開始する前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの実証されたＴ1−Ｇｄ増強病変を伴う、ラキニモド処置を開始する前１２〜２４ヶ月の間の１回の実証された再発
のいずれも経験していない、請求項２５から３５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象の罹患期間がラキニモド処置を開始する前の最初の症状から６ヶ月未満である、請求項２５から３６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が１８歳未満であるまたは５５歳を超える、請求項２５から３７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ラキニモドの投与が、神経細胞機能障害を軽減するか、神経細胞傷害を軽減するか、神経変性を軽減するか、または神経細胞アポトーシスを軽減する、請求項２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ラキニモドの投与が、中枢神経系における神経細胞機能障害を軽減するか、中枢神経系における神経細胞傷害を軽減するか、中枢神経系における神経変性を軽減するか、または中枢神経系における神経細胞アポトーシスを軽減する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの維持または軽減において使用するためのラキニモド。
【請求項４２】
多発性硬化症のヒト患者の機能状態の維持または改善において使用するためのラキニモド。
【請求項４３】
多発性硬化症のヒト患者の全体的健康の維持または改善において使用するためのラキニモド。
【請求項４４】
ヒト対象に神経保護をもたらすことにおいて使用するためのラキニモド。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２０１１年１０月４日出願の米国仮特許出願第６１／５４２，９９６号、および２０１０年１２月７日出願の米国仮特許出願第６１／４２０，７４２号の優先権を主張するものであり、そのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体を通して、種々の刊行物が第一著者および刊行年により参照されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献の節に示されている。参考文献の節において引用されている刊行物の開示は、本明細書に記載の本発明の日付における当技術分野の状態をより完全に説明するために、その全体が本明細書によって参照により本出願に組み込まれる。
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界的に１００万人を超える人に影響を及ぼす神経疾患である。ＭＳは、若年および中年の成人における神経障害の最も一般的な原因であり、対象およびその家族、友人および健康管理に関与する団体に対して主要な物理的、心理学的、社会的および財政的な影響を与える（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００４】
一般に、ＭＳは、おそらく感染症によって誘発され、遺伝的素因に重ねられるある種の自己免疫プロセスによって媒介されると想定されている。ＭＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンを損傷する慢性的な炎症性の状態である。ＭＳの発病は、ミエリン抗原を対象とする循環からの自己反応性Ｔ細胞のＣＮＳへの浸潤を特徴とする（Ｂｊａｒｔｍａｒ、２００２）。ＭＳにおける炎症期に加えて、軸索消失が疾患の経過の初期に起こり、経時的に広範囲になり得、その後、進行性の恒久的神経欠陥の発生、および、頻繁に、重症の能力障害につながる（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３）。疾患に伴う症状としては、疲労、痙縮、運動失調、衰弱、膀胱および腸の障害、性機能障害、疼痛、振戦、発作性徴候、視力障害、心理学的問題および認知機能障害が挙げられる（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００５】
種々のＭＳ疾患の病期および／または種類は、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに記載されている（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）。それらの中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、最初の診断時の最も一般的な形態である。ＲＲＭＳの対象の多くでは、最初の再発寛解型経過は５〜１５年にわたり、次いで二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患経過に進行する。再発は炎症および脱髄に起因するが、神経伝導の回復および寛解は、炎症の消散、脱髄した軸索におけるナトリウムチャネルの再分布および再ミエリン化を伴う（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３；Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、２０００）。
【０００６】
２００１年４月に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＭＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａと共同の国際パネルにより、多発性硬化症の診断基準が推奨された。これらの基準は、ＭｃＤｏｎａｌｄ基準として公知になった。ＭｃＤｏｎａｌｄ基準ではＭＲＩ技法を用い、Ｐｏｓｅｒ基準および古いＳｃｈｕｍａｃｈｅｒ基準の代わりになることが意図されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ、２００１）。ＭｃＤｏｎａｌｄ基準は２００５年３月に国際パネルにより改定された（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）。
【０００７】
ＭＳの再発期における疾患修飾療法を用いた介入が、神経変性の蓄積を軽減し、かつ／または予防するために提案されている（Ｈｏｈｌｆｅｌｄ、２０００；Ｄｅ  Ｓｔｅｆａｎｏ、１９９９）。現在、ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含めた再発性ＭＳ（ＲＭＳ）において使用するために認可されている疾患修飾薬は６種ある（Ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、２００６）。これらとしては、インターフェロンベータ１−ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンベータ１−ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））およびナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））が挙げられる。それらの大部分は、免疫調節物質としての機能を果たすと考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤としての機能を果たすと考えられている。しかし、それぞれの作用機構は一部しか解明されていない。免疫抑制剤または細胞傷害性薬剤が一部の対象において従来の療法が上手くいかなかった後に使用されている。しかし、これらの薬剤によって誘導される免疫応答の変化とＭＳにおける臨床的な有効性の関連性は解決されたとはとても言えない（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００８】
他の治療的手法としては、疾患によって引き起こされる症状を改善するために適用される全ての療法を指す対症療法（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）およびコルチコステロイドを用いた急性再発の治療が挙げられる。ステロイドは、経時的なＭＳの過程には影響を及ぼさないが、一部の対象において発作の持続時間および重症度を低下させることができる。
【０００９】
ラキニモド
ラキニモドナトリウムは、経口的な生物学的利用能の高い新規の合成化合物であり、ＭＳを治療するための経口用製剤として提案されている（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５）。
【００１０】
試験により、ラキニモドにより、再発性ＭＳにおける活動性ＭＲＩ病変の発生が減少することが示された（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）。しかし、ＭＲＩ脳病変が減少すること単独の臨床的有意性は未だ解決していない。ＭＲＩ病変は一部の試験では主要転帰尺度として使用されるが、他の試験では、ＲＲＭＳの患者におけるＭＲＩ異常と臨床疾患活動性の間の相関は弱いこと、およびそのような尺度は臨床応答の代理マーカーとしてではなく、副次的転帰として使用するべきであることが示唆された（Ｒｕｄｉｃｋ、１９９９；Ｍｉｋｉ、１９９９；Ｂａｒｋｈｏｆ、１９９９）。さらに、医薬品規制団体、例えば、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）などによると、ＭＲＩ結果と臨床転帰の間の相関は、ＭＲＩ結果をピボタル試験における有効な代理の評価項目として認めるために十分に強くは証明されていない。したがって、ＥＭＥＡによると、臨床試験についての関連性のある有効性パラメータは、能力障害の蓄積および再発率である（ＲＲＭＳに関して）（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。したがって、再発率および能力障害の進行が、現在認められているＲＲＭＳに対する治療の有効性の指標であるが、これらは、ラキニモドについては以前に確立されていない。
【００１１】
ＥＭＥＡ  ＭＳ臨床試験ガイドラインには、ＲＲＭＳの年間再発率は通常は低いこと、および、一般に、能力障害の進行には数年かかることがさらに述べられている。したがって、疾患の過程を修飾することが意図された製品を用いた確認試験は、再発しているまたは能力障害の進行を示している患者が相当な割合になるのに十分に大規模かつ長期にわたるべきである。２年が有効性を実証するための最低期間であると考えられる（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【００１２】
さらに、現存する文献は、ＭＳを治療するためのラキニモドの有効用量に関しては異なる結論に達している。ある試験では、１日当たり０．３ｍｇの経口用量により、再発性ＭＳ（ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含む）における活動性ＭＲＩ病変の発生が減少することが示されたが（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）、別の試験では、同じ用量では、プラセボと比較してＭＲＩ効果も臨床効果もないことが示された（Ｃｏｍｉ、２００７）。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制するための方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制する方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制することを含む方法も提供する。
【００１５】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者の全体的健康の悪化を改善または抑制する方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者における全体的健康の悪化を改善または抑制することを含む方法も提供する。
【００１６】
本発明は、ヒト対象に神経保護をもたらすための方法であって、ヒト対象に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、ヒト対象に神経保護をもたらすことを含む方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＡＬＬＥＧＲＯの結果−確認された再発の累積数：ラキニモド処置した患者およびプラセボ処置した患者について経時的に確認された再発の数を示す図である。
【図２】ＡＬＬＥＧＲＯの結果−３ヶ月間の確認された能力障害の進行までの時間：ラキニモド処置した患者とプラセボ処置した患者の両方についての、３ヶ月間の確認されたＥＤＳＳ進行のリスクについての生存プロットを示す図である。
【図３】ＡＬＬＥＧＲＯの結果−ＧｄＥ病変の数：ベースラインにおける、１２ヶ月および２４ヶ月時点のＧｄＥ病変の数、ならびに２４ヶ月時点の累積を示す図である。
【図４】ＡＬＬＥＧＲＯの結果−パーセント脳容積変化：ラキニモド処置した患者およびプラセボ処置した患者についての脳容積の変化率（％）を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制するための方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルの進行を軽減または抑制することを含む方法を提供する。一態様では、患者は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である。
【００１９】
一態様では、疲労のレベルを患者の改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ）スコアによって評価する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＭＦＩＳスコアが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して減少した。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＭＦＩＳスコアが、ラキニモド処置開始時の患者と比較して減少した。さらに別の態様では、ＭＦＩＳスコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に減少した。
【００２０】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制する方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者の機能状態の悪化を改善または抑制することを含む方法も提供する。一態様では、患者は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である。
【００２１】
一態様では、患者の機能状態を、患者の略式全体的健康調査（Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）対象報告質問票（Ｓｕｂｊｅｃｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）スコアによって測定する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＳＦ−３６スコアが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して減少した。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＳＦ−３６スコアが、ラキニモド処置開始時の患者と比較して減少した。別の態様では、患者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ：ｍｅｎｔａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｓｃｏｒｅ）が減少する。別の態様では、患者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ：ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｓｃｏｒｅ）が減少する。さらに別の態様では、ＳＦ−３６スコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に減少する。
【００２２】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者の全体的健康の悪化を改善または抑制する方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、多発性硬化症のヒト患者における全体的健康の悪化を改善または抑制することを含む方法も提供する。一態様では、患者は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者である。
【００２３】
一態様では、患者の全体的健康を患者のＥＱ−５Ｄ標準化質問票スコアによって評価する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＥＱ−５Ｄスコアが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して増加した。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、ヒト患者のＥＱ−５Ｄスコアが、ラキニモド処置開始時の患者と比較して増加した。さらに別の態様では、ＥＱ−５Ｄスコアが、ラキニモド処置を開始してから２４ヶ月以内に増加した。
【００２４】
一態様では、ラキニモドを、ラキニモド０．３〜０．９ｍｇの１日用量で投与する。別の態様では、ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で投与する。別の態様では、ラキニモドを、ラキニモドナトリウムの形態で投与する。さらに別の態様では、投与は２４週間を超える期間にわたる。
【００２５】
本発明は、ヒト対象に神経保護をもたらすための方法であって、ヒト対象に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を経口投与し、それにより、ヒト対象に神経保護をもたらすことを含む方法も提供する。
【００２６】
一態様では、ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇ超の１日用量で投与する。別の態様では、ラキニモドを、ラキニモド０．６ｍｇ未満の１日用量で投与する。別の態様では、ラキニモドを１日１回よりも高い頻度で投与する。別の態様では、ラキニモドを１日１回よりも低い頻度で投与する。
【００２７】
一態様では、対象は、進行型の多発性硬化症を患っている。別の態様では、対象は再発寛解型多発性硬化症を患っていない。別の態様では、対象はインスリン依存性糖尿病、全身性エリスマトーデス、ループス腎炎、ループス関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、炎症性呼吸器障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、アルツハイマー病、およびＢＤＮＦ関連疾患を患っていない。
【００２８】
ある態様では、ＢＤＮＦ関連疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、うつ病性障害、不安障害、網膜色素変性症、勃起不全、記憶力障害、レット症候群、アルツハイマー病、双極性障害または急性躁病である。別の態様では、うつ病性障害は、うつ病、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の患者におけるうつ病、亜症候群性症候性うつ病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊の女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性大うつ病、重症のうつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経因性疼痛、混合性エピソードを伴う躁うつ病およびうつ病エピソードを伴う躁うつ病を含めた躁うつ病、季節性情動障害、双極性うつ病ＢＰ  Ｉ型、双極性うつ病ＢＰ  ＩＩ型、または気分変調を伴う大うつ病である。さらに別の態様では、不安障害は全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害、分離不安、または小児期不安である。
【００２９】
一態様では、対象は再発の発症を経験している。別の態様では、対象は歩行可能ではない。別の態様では、対象は、５．５を超える変換Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＥＤＳＳスコアを有する。別の態様では、対象は、ａ）ラキニモド処置を開始する前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の実証された再発、ｂ）ラキニモド処置を開始する前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の実証された再発、またはｃ）ラキニモド処置を開始する前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの実証されたＴ1−Ｇｄ増強病変を伴う、ラキニモド処置を開始する前１２〜２４ヶ月の間の１回の実証された再発のいずれも経験していない。別の態様では、対象の罹患期間はラキニモド処置を開始する前の最初の症状から６ヶ月未満である。別の態様では、対象は１８歳未満であるまたは５５歳を超える。
【００３０】
ある態様では、ラキニモドを投与することにより、神経細胞機能障害が軽減し、神経細胞傷害が軽減し、神経変性が軽減し、かつ／または神経細胞アポトーシスが軽減する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、中枢神経系における神経細胞機能障害が軽減し、中枢神経系における神経細胞傷害が軽減し、中枢神経系における神経変性が軽減し、かつ／または中枢神経系における神経細胞アポトーシスが軽減する。さらに別の態様では、ラキニモドを投与することにより、末梢神経系（ＰＮＳ）における神経細胞機能障害が軽減し、末梢神経系（ＰＮＳ）における神経細胞傷害が軽減し、末梢神経系（ＰＮＳ）における神経変性が軽減し、かつ／または末梢神経系（ＰＮＳ）における神経細胞アポトーシスを軽減する。
【００３１】
本発明は、多発性硬化症のヒト患者における疲労のレベルを維持または軽減することにおいて使用するため、多発性硬化症のヒト患者の機能状態を維持または改善することにおいて使用するため、多発性硬化症のヒト患者の全体的健康を維持または改善することにおいて使用するため、およびヒト対象に神経保護をもたらすことにおいて使用するためのラキニモドも提供する。
【００３２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における再発率を低下させる方法であって、患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発率を低下させることを含む方法も提供する。
【００３３】
一態様では、再発率が少なくとも３０％低下する。別の態様では、再発率が少なくとも７０％低下する。一態様では、ラキニモドを、ラキニモドナトリウムの形態で投与する。
【００３４】
一態様では、ラキニモドを再発寛解型多発性硬化症に対する単独療法として投与する。別の態様では、ラキニモドを補助療法として他の再発寛解型多発性硬化症の治療と一緒に投与する。さらに別の態様では、他の再発寛解型多発性硬化症の治療は、インターフェロンベータ１−ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である。
【００３５】
一態様では、投与は２４週間を超える期間にわたる。
【００３６】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者が所定の期間内に確認された再発を経験する可能性を低下させる方法であって、患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者が所定の期間内に確認された再発を経験する可能性を低下させることを含む方法も提供する。一態様では、所定の期間は１２ヶ月である。別の態様では、所定の期間は２４ヶ月である。
【００３７】
一態様では、再発率または再発の可能性（リスク）が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも２０％低下する。別の態様では、再発率または再発の可能性（リスク）が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも２５％低下する。別の態様では、再発率または再発の可能性（リスク）が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも３０％低下する。さらに別の態様では、再発率または再発の可能性（リスク）が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも７０％低下する。
【００３８】
一態様では、再発は、入院またはＩＶ群ステロイド治療を必要とする重症の再発である。別の態様では、患者の入院を必要とする再発年率が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下する。
【００３９】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における再発の重症度または持続時間を低下させる方法であって、患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における再発の重症度または持続時間を低下させることを含む方法をさらに提供する。
【００４０】
ある態様では、ラキニモドを投与することにより、患者が無再発であるオッズが増加した。別の態様では、ラキニモドを受けている患者が無再発であるオッズが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較しておよそ５５％良い。
【００４１】
本発明のさらなる態様では、患者の処置１年目の再発年率が、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して低下する。一態様では、低下は、少なくとも２０％である。
【００４２】
ある態様では、患者が入院を必要とするほど重症の再発を経験するリスクが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して低下する。別の態様では、リスクは、少なくとも２０％または少なくとも３０％低下する。別の態様では、患者がＩＶ群ステロイド治療を必要とするほど重症の再発を経験するリスクが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して低下する。別の態様では、リスクは、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも２０％または少なくとも３０％低下する。
【００４３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者の生活の質および全体的健康を改善するための方法であって、患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、生活の質および患者の全体的健康を改善することを含む方法も提供する。
【００４４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における身体障害の蓄積を減少させる方法であって、患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における身体障害の蓄積を減少させることを含む方法も提供する。
【００４５】
一態様では、身体障害の蓄積を対象のＭＳ機能性複合（ＭＳＦＣ：ＭＳ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）スコアの進行によって評価する。別の態様では、患者のＭＳＦＣスコアが、最初にラキニモド処置してから３ヶ月以内に改善される。別の態様では、患者のＭＳＦＣスコアが、最初にラキニモド処置してから６ヶ月以内に改善される。別の態様では、患者のＭＳＦＣスコアが、最初にラキニモド処置してから１２ヶ月以内に改善される。別の態様では、患者のＭＳＦＣスコアが、最初にラキニモド処置してから１８ヶ月以内に改善される。別の態様では、患者のＭＳＦＣスコアが、最初にラキニモド処置してから２４ヶ月以内に改善される。
【００４６】
一態様では、身体障害の蓄積、Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度評価スケール（ＥＤＳＳ：Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ）スコアによって測定される確認された疾患の進行までの時間によって評価する。
【００４７】
一態様では、患者はラキニモドを投与する前に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有した。別の態様では、確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアが１点増加することである。一態様では、患者はラキニモドを投与する前に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有した。別の態様では、確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアが０．５点増加することである。
【００４８】
一態様では、確認された疾患の進行までの時間は、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも３０％増加する。別の態様では、確認された疾患の進行までの時間は、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して２０〜６０％増加する。別の態様では、確認された疾患の進行までの時間は、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して３０〜５０％増加する。別の態様では、確認された疾患の進行までの時間は、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも５０％増加する。
【００４９】
一態様では、ラキニモドを投与することにより、確認された進行に対する患者のリスクが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも３０％低下する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、確認された進行に対する患者のリスクが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも３５％低下する。別の態様では、ラキニモドを投与することにより、確認された進行に対する患者のリスクが、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも４０％低下する。ある態様では、リスクの低下は、最初にラキニモド処置してから３ヶ月以内に起こった。別の態様では、リスクの低下は、最初にラキニモド処置してから６ヶ月以内に起こった。別の態様では、リスクの低下は、最初にラキニモド処置してから１２ヶ月以内に起こった。別の態様では、リスクの低下は、最初にラキニモド処置してから１８ヶ月以内に起こった。別の態様では、リスクの低下は、最初にラキニモド処置してから２４ヶ月以内に起こった。
【００５０】
一態様では、ラキニモドを、ラキニモドナトリウムの形態で投与する。一態様では、ラキニモドを再発寛解型多発性硬化症に対する単独療法として投与する。別の態様では、ラキニモドを補助療法として他の再発寛解型多発性硬化症の治療と一緒に投与する。さらに別の態様では、他の再発寛解型多発性硬化症の治療は、インターフェロンベータ１−ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である。
【００５１】
一態様では、投与は２４週間を超える期間にわたる。本明細書に記載の任意の方法の別の態様では、投与は３６週間を超える期間にわたる。本明細書に記載の任意の方法の別の態様では、投与は４８週間を超える期間にわたる。
【００５２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における再発率を低下させることにおいて使用するため、または再発寛解型多発性硬化症のヒト患者が所定の期間内に確認された再発を経験する可能性を低下させるため、または再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における再発の重症度または持続時間を低下させるための、ラキニモド０．６ｍｇの医薬経口単位剤形も提供する。
【００５３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における身体障害の蓄積を減少させることにおいて使用するための、ラキニモド０．６ｍｇの医薬経口単位剤形も提供する。
【００５４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における脳萎縮の進行を緩和する方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、ヒト患者における脳萎縮の進行を緩和することを含む方法も提供する。
【００５５】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における脳萎縮を軽減することにおいて使用するための、ラキニモド０．６ｍｇの医薬経口単位剤形も提供する。
【００５６】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性を低下させる方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性を低下させることを含む方法も提供する。
【００５７】
ある態様では、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性とは、Ｔ1強調画像における増強病変の累積数、Ｔ1スキャンにおける新規の低信号病変の累積数、および新規のＴ2病変の累積数である。別の態様では、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性とは、Ｇｄ増強病変の平均累積数、Ｇｄ増強病変数、Ｔ2可視病変の変化または脳容積の変化である。
【００５８】
本発明のさらなる態様では、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者にラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与することにより、患者が無疾患または無疾患活動性であるオッズが改善される。一態様では、患者が無疾患であるオッズは、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも５０％または少なくとも５５％上昇する。別の態様では、患者が無疾患活動性であるオッズは、少なくとも４０％上昇する。
【００５９】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性を低下させる方法であって、ヒト患者に、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与し、それにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者における、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性を低下させることを含む方法も提供する。
【００６０】
ある態様では、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性とは、Ｔ1強調画像における増強病変の累積数、Ｔ1スキャンにおける新規の低信号病変の累積数、および新規のＴ2病変の累積数である。別の態様では、ＭＲＩによりモニターされる疾患活動性とは、Ｇｄ増強病変の平均累積数、Ｇｄ増強病変数、Ｔ2可視病変の変化または脳容積の変化である。
【００６１】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者におけるＭＲＩによりモニターされる疾患活動性を低下させることにおいて使用するための、ラキニモド０．６ｍｇの医薬経口単位剤形も提供する。
【００６２】
本発明のさらなる態様では、ラキニモドまたはその薬学的に許容される塩を、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者にラキニモド０．６ｍｇの１日用量で経口投与することにより、患者が無疾患または無疾患活動性であるオッズが改善される。一態様では、患者が無疾患であるオッズは、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも５０％または少なくとも５５％上昇する。別の態様では、患者が無疾患活動性であるオッズは、ラキニモド処置を受けていない患者と比較して少なくとも４０％または少なくとも４５％上昇する。
【００６３】
前述の態様に関して、本明細書に開示されている各態様は、他の開示されている態様のそれぞれに適用可能であるものとする。
【００６４】
ラキニモドの薬学的に許容される塩とは、本出願において使用される場合、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を包含する。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するプロセスは、例えば、本明細書によって参照により本出願に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載されている。
【００６５】
投与単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでよい。投与単位は、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤などに調製することができる。
【００６６】
ラキニモドは、意図された投与の形態に関して、また従来の薬務と一致するように適切に選択される適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（本明細書では、集合的に薬学的に許容される担体と称される）との混和物で投与することができる。単位は、経口投与するために適した形態である。ラキニモドは単独で投与することができるが、一般には、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤またはカプセル剤、リポソームの形態で、または凝集粉として同時投与する。適切な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が挙げられる。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化することができ、嚥下または咀嚼しやすくすることができる。他の固体形態としては、顆粒剤、および原末が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および融解剤を含有してよい。
【００６７】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用することができる技法、薬学的に許容される担体および賦形剤の特定の例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号、同第ＷＯ２００７／０４７８６３号、および同第２００７／１４６２４８号に記載されている。
【００６８】
本発明において有用な剤形を作製するための一般的な技法および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ７巻．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献はその全体が本明細書によって参照により本出願に組み込まれる。
【００６９】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含有してよい。例えば、錠剤またはカプセル剤を単位剤形で経口投与するために、活性薬物成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシデンプン、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムなど、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００７０】
用語
本明細書で使用される場合、および別段の指定のない限り、以下の用語のそれぞれは下記の定義を有するべきである。
【００７１】
「ラキニモド０．６ｍｇの用量」とは、調製物中のラキニモド酸の量が、調製物の形態にかかわらず０．６ｍｇであることを意味する。したがって、塩、例えばラキニモドナトリウム塩の形態である場合、ラキニモド０．６ｍｇの用量をもたらすために必要な塩の形態の重量は、付加的な塩イオンが存在するので、０．６ｍｇを超えることになる。
【００７２】
「再発寛解型多発性硬化症」または「ＲＲＭＳ」は、完全な回復を伴う、または回復の際に後遺症および残留する欠損を伴う明白に定義された急性発作を特徴とし、疾患の再発間の期間は疾患が進行しないことを特徴とする（Ｌｕｂｌｉｎ、１９９６）。
【００７３】
「確認された再発」は、１つ以上の新規の神経学的異常が出現すること、または、臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経の状態が改善されていた、１つ以上の以前に観察された神経学的異常が再出現することと定義される。この基準は、症状が２４時間持続することのみを必要とする臨床的な再発の定義とは異なる（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。「試験内」再発の定義は、以下で考察する通り客観的な神経学的評価により裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発（ｐｓｅｕｄｏ−ｒｅｌａｐｓｅ）が排除されるまで十分に長く持続するべきである。
【００７４】
事象とは、対象の症状が以下の少なくとも１つと一致する観察された客観的な神経学的変化を伴う場合のみの再発である：ＥＤＳＳスコアが以前の評価と比較して少なくとも０．５増加すること、７つのＦＳ機能性のうちの２つ以上のスコアが以前の評価と比較して１等級増加すること、または１つのＦＳのスコアが以前の評価と比較して２等級増加すること。
【００７５】
さらに、対象は、急性の代謝変化、例えば発熱または他の医学的異常などのいずれも受けてはならない。腸／膀胱機能または認知機能の変化が完全にＥＤＳＳまたはＦＳスコアの変化の原因になってはならない。
【００７６】
「再発率」とは、単位時間当たりに確認された再発の数である。「再発年率」とは、各患者の確認された再発の数の平均値に３６５を掛け、患者が試験薬を服用した日数で割ったものである。
【００７７】
「総合障害度評価スケール」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の人の状態を分類し標準化するためにしばしば用いられる評点システムである。スコアは、正常な神経学的検査を示す０．０から、ＭＳに起因する死亡を示す１０．０までにわたる。スコアは、身体の機能を制御する中枢神経系の領域である機能系（ＦＳ）の神経学的試験および検査に基づく。機能系とは：錘体路（歩行能力）、小脳（協調）、脳幹（話すことおよび嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱機能、視覚、精神、およびその他（ＭＳに起因する任意の他の神経学的所見を含む）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＪＦ、１９８３）。
【００７８】
ＥＤＳＳスコアによって測定されるＥＤＳＳの「確認された進行」、または「確認された疾患の進行」とは、ベースラインのＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはベースラインのＥＤＳＳから１点増加すること、またはベースラインのＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増加することと定義される。確認された進行とみなされるためには、変化（１点または０．５点のいずれか）が少なくとも３ヶ月持続しなければならない。さらに、進行の確認は再発の間に行うことはできない。
【００７９】
「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬品を投与された臨床試験の対象における任意の不都合な医学的出来事を意味し、処置との因果関係を有さない。したがって、有害事象は、臨床検査用医薬品に関連すると考えられるか否かに関わらず、臨床検査用医薬品の使用に時間的に関連づけられる異常な検査所見、症状、または疾患を含めた、任意の好ましくないおよび意図されたものではない徴候であり得る。
【００８０】
「歩行指標（Ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）」または「ＡＩ」とは、Ｈａｕｓｅｒらにより、２５フィートを歩くために必要な時間および補助の程度を評価することによって移動性を評価するために開発された評点スケールである。スコアは、０（無症候性および完全に活動的）から１０（寝たきり）までにわたる。患者に、印のついた２５フィートのコースをできるだけ速く安全に歩くことを要求する。試験者は必要とされた時間および補助の種類（例えば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（Ｈａｕｓｅｒ、１９８３）。
【００８１】
「ＥＱ−５Ｄ」は、さまざまな健康の状態および治療に適用可能な健康の転帰の尺度として使用するための標準化質問票計器である。ＥＱ−５Ｄにより、健康管理の臨床的および経済的評価ならびに母集団健康調査において用いることができる健康状態についての単純な記述プロファイルおよび単一の指標値がもたらされる。ＥＱ−５Ｄは、イギリス、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７施設からの、国際的な多言語使用の集学的な研究者のネットワークを含む「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループにより開発された。ＥＱ−５Ｄ質問票はパブリックドメインであり、ＥｕｒｏＱｏＬから入手することができる。
【００８２】
「Ｇｄ増強病変」とは、血液脳関門の崩壊に起因する病変を指し、ガドリニウム造影剤を使用した造影試験において出現する。ガドリニウム増強により、病変の経年数に関する情報が、一般には病変が形成されてから６週間以内に生じるＧｄ増強病変としてもたらされる。
【００８３】
「磁化移動画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ）」または「ＭＴＩ」は、バルク水のプロトンと巨大分子のプロトンの間の磁化相互作用（双極性のおよび／または化学的な交換を通じた）に基づく。オフ共鳴高周波パルスを巨大分子のプロトンに印加することにより、これらのプロトンの飽和が次にバルク水のプロトンに移る。その結果、組織の巨大分子とバルク水の間のＭＴの大きさに応じてシグナルが減少する（目に見えるプロトンの正味の磁化が低下する）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、動きが制限されている水の水素核から、多くの自由度で移動する水の水素核への縦方向の磁化の移動を指す。ＭＴＩを用いて、巨大分子の存在または不在（例えば膜または脳組織における）を見ることができる（Ｍｅｈｔａ、１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ、１９９４）。
【００８４】
「磁化共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関連する専門技法である。ＭＲＳを使用して、体組織における異なる代謝産物のレベルを測定する。ＭＲシグナルにより、「励起された」同位元素の異なる分子配置に対応する共鳴のスペクトルが生じる。このサインを使用して、特定の代謝障害、特に脳に影響を及ぼす代謝障害を診断する（Ｒｏｓｅｎ、２００７）だけでなく、腫瘍代謝に関する情報ももたらす（Ｇｏｌｄｅｒ、２００７）。
【００８５】
「改変疲労影響スケール」または「ＭＦＩＳ」とは、ＭＳの人の生活に対する疲労の影響を評価するために開発された、有効な特定対象報告転帰尺度である。この計器により、身体的機能、認知機能、および心理社会的機能の点で疲労の影響の評価がもたらされる。全長のＭＦＩＳは、２１項目からなるが省略版は５項目である（Ｆｉｓｋら、１９９４）。
【００８６】
「ＭＳ機能性複合」または「ＭＳＦＣ」とは、ＭＳに対する臨床転帰尺度である。ＭＳＦＣは、ＭＳの３つの重要な臨床的側面：脚の機能／歩行、腕／手の機能、および認知機能の定量的機能性尺度を含む。構成尺度に関するスコアを標準スコア（ｚ−スコア）に変換し、これを平均して単一のＭＳＦＣスコアを形成する（Ｆｉｓｃｈｅｒ、１９９９）。
【００８７】
「ＳＦ−３６」とは、３６個の質問を伴う多目的の略式健康調査であり、機能的健康およびウェルビーイングのスコアならびに精神測定に基づく身体的なおよび精神的な健康サマリー尺度および嗜好に基づく健康効用指標の８つのスケールプロファイルをもたらす。ＳＦ−３６は、特定の年齢、疾患、または処置グループを標的とする尺度とは対照的に、一般的な尺度である。この調査は、ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩにより開発され、そこから入手することができる。
【００８８】
「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」とは、病変を可視化することができるＴ１造影を強調するＭＲ画像を指す。Ｔ１強調ＭＲＩ画像における異常な領域は「低信号」であり、暗いスポットとして出現する。これらのスポットは、一般に、古い病変である。
【００８９】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」とは、病変を可視化することができるＴ２造影を強調するＭＲ画像を指す。Ｔ２病変は、新規の炎症活動を示す。
【００９０】
「薬学的に許容される担体」とは、妥当な損益比に見合う、過度な有害な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー反応など）を伴わずにヒトおよび／または動物で使用するために適した担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、当該化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルであってよい。
【００９１】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数、およびその１０分の１も本発明により提供されることが理解される。例えば、「５〜１０％」は、１０．０％に至るまでの５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％などを包含する。
【００９２】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することにより、よりよく理解されるが、詳説されている特定の実験は、単にその後に続く特許請求の範囲においてより完全に説明されている本発明を例示するものであることが、当業者には容易に理解されよう。
【００９３】
［実験の詳細］
例１
臨床試験（第ＩＩＩ相）−ＭＳの進行の予防における経口用ラキニモドの評価
多国籍（２４か国）、多施設（およそ１３９か所）、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照臨床試験（「ＡＬＬＥＧＲＯ」または「ＭＳ−ＬＡＱ−３０１」）を行って、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の対象における、毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することの有効性、安全性および忍容性を２４ヶ月間にわたって評価した。
【００９４】
患者１１０６人を、ラキニモド０．６ｍｇまたはプラセボのいずれかに同等に無作為化し、二重盲検様式で処置し、ベースラインの特性を群間で釣り合わせた。試験の主要評価項目は、二重盲検での処置期間中に確認された再発の数であり、これは、再発年率（ＡＲＲ−再発の数を患者全員の総曝露で割ったもの）に対応する。副次的評価項目は、３ヶ月の時点で確認される総合障害度評価スケール（ＥＤＳＳ）の変化によって測定される能力障害、ならびにガドリニウム増強（ＧｄＥ）の累積数および新規の／増大しているＴ２ＭＲＩ病変を含んだ。
【００９５】
試験の表題
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の対象における、毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することの安全性、忍容性および有効性を評価するための多国籍、多施設、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験。
【００９６】
試験期間
スクリーニング期：１ヶ月。
【００９７】
二重盲検処置期：２４ヶ月、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量または対応するプラセボを１日１回経口投与する。
【００９８】
盲検の、母集団の進行の分散および検出力の再評価（最初の対象が２０ヶ月の処置を完了する前に計画する）に際して、二重盲検の試験期間を３０ヶ月まで延長することができる。これは、ラキニモドの、能力障害蓄積に対する影響を検出するための統計学的検出力を増強するために計画する。  試験期間延長の推奨は、所定の規則に基づく。
【００９９】
試験対象母集団
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）。
【０１００】
試験デザイン
適格の対象を、以下の処置群のうちの１つに１：１で同等に無作為化した：
１．ラキニモドカプセル０．６ｍｇ：ラキニモド０．６ｍｇカプセル１錠を１日１回経口投与した。ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、カプセル当たりラキニモド酸０．６ｍｇをメグルミンと共に含有し、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照されたい）に開示されている方法に従って製造した。
【０１０１】
２．ラキニモド群に対応するプラセボ：カプセル１錠を１日１回投与する。
【０１０２】
対象を、試験施設において、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点の二重盲検期の１２回の予定来診について評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、対象を、試験施設において２７ヶ月および３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）の時点で評価し、この場合、２４ヶ月目は定期的な予定来診であった。
【０１０３】
患者全員において、ＥＤＳＳを３ヶ月ごとに、ＭＳＦＣを６ヶ月ごとに評価し、ＭＲＩを年に１回実施した。患者のサブグループ（ｎ＝１８９）は、３ヶ月および６ヶ月の時点で追加的なＭＲＩスキャンを受けた。試験を首尾よく完了した対象には１年のオープンラベルでの延長に入る機会を提案した。試験を中止した患者は最後の終了来診を受け、有害事象に起因して中止した患者について以外は、さらには評価しなかった。
【０１０４】
特定の時点で以下の評価を実施した：
１．バイタルサインを各試験来診時に測定した。
【０１０５】
２．−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（中核試験の終了／早期中止）の時点で身体検査を実施する。試験を６ヶ月延長した場合は、３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で追加的な検査を実施した。
【０１０６】
３．以下の安全性臨床検査を実施した：
ａ．白血球分画を伴う全血球計算（ＣＢＣ）−全ての予定来診時。網状赤血球数を０ヶ月（ベースライン）および２４／３０ヶ月（終了／早期中止）の時点でＣＢＣに追加した。
【０１０７】
ｂ．血清生化学検査（電解質、肝酵素、直接型および総ビリルビンならびに膵アミラーゼおよびＣＰＫを含む）、および尿検査−全ての予定来診時。
【０１０８】
ｃ．迅速尿β−ｈＣＧ検査を妊娠の可能性がある女性において、ベースライン（０ヶ月）において、およびその後の各予定試験来診時に（試験実施施設において）実施した。
【０１０９】
ｄ．β−ｈＣＧを妊娠の可能性がある女性において全ての予定来診時に実施した。
【０１１０】
ｅ．３ヶ月時の来診の後に開始し、迅速尿β−ｈＣＧ検査を妊娠の可能性がある女性において２８（±２）日ごとに実施した。検査実施が予定に組み入れられた後７２時間以内に対象に電話で接触し、検査に関する特定の質問をした。妊娠が疑われる（尿β−ｈＣＧ検査結果が陽性である）場合、電話担当者は、試験薬が中止されていることを確認し、対象に、できるだけ早く全ての試験薬を持って試験実施施設に来るように指示した。
【０１１１】
４．炎症のマーカー（血清中の従来のＣ反応性タンパク質およびフィブリノーゲン）−スクリーニング、ベースラインおよびその後の全ての予定来診時。
【０１１２】
５．最初の３ヶ月の間に、試験実施施設の職員が２週間ごとに定期的に電話をかけた。予め定義された血管血栓症を示唆する徴候／症状に関する質問の一覧を対象に提示した。
【０１１３】
６．ＥＣＧを−１ヶ月（スクリーニング；ＱＴcが４５０ｍｓｅｃ未満である場合は最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、（ベースライン；１５分間隔をあけて３回記録）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施した。試験を６ヶ月延長した場合は、ＥＣＧを３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１１４】
７．胸部Ｘ線を−１ヶ月（スクリーニング）時点で実施する（スクリーニング来診の前７ヶ月以内に実施していない場合）。
【０１１５】
８．有害事象（ＡＥ）を、試験全体を通してモニターする。
【０１１６】
９．併用薬を、試験全体を通してモニターする。
【０１１７】
１０．総合障害度評価スケール（ＥＤＳＳ）、２５フィート歩行検査／歩行指標（ＡＩ）、機能系（ＦＳ）を含めた神経学的評価を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点で、および試験期間および延長された試験期間中３ヶ月ごとに実施する。
【０１１８】
１１．ＭＳ機能性複合（ＭＳＦＣ）を、−１ヶ月（スクリーニング）時点で（単に訓練目的で３回実施）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＭＳＦＣを３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１１９】
１２．対象報告疲労を、改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって、０ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、追加的なＭＦＩＳを３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１２０】
１３．全体的健康状態を、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（試験の終了／早期中止）の時点で評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１２１】
１４．全体的健康状態を、略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後、終了／早期中止まで６ヶ月ごとに評価した。
【０１２２】
１５．対象は、各評価において１００％、２．５％および１．２５％コントラストレベル表［スローン文字（Ｓｌｏａｎ  ｌｅｔｔｅｒ）またはタンブリング−Ｅ（Ｔｕｍｂｌｉｎｇ−Ｅ）］を用いた両眼の低コントラスト視力評価を、５回、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受けた。試験を６ヶ月延長した場合は、追加的な両眼の低コントラスト視力評価を３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１２３】
１６．ラキニモドの潜在的な作用機構および追加的な炎症のバイオマーカーおよびＭＳ疾患の潜在的なバイオマーカーを調査するために、血清試料を対象全員から０ヶ月、１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。試験を６ヶ月延長する場合は、最後の血清試料を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１２４】
１７．対象は、ＭＲＩスキャンを３回、０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受けた。試験を６ヶ月延長した場合は、追加的なＭＲＩを３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１２５】
１８．母集団ＰＫ試験（ＰＰＫ）：ＰＰＫ評価用の血液試料を対象全員から１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＰＰＫ評価を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１２６】
１９．再発を、試験を通して確認／モニターした。「試験内」の再発の定義は客観的な神経学的評価により裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発が排除されるまで十分に長く持続するべきである。したがって、この臨床試験では、再発とは、１つ以上の新規の神経学的異常の出現、または、臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経の状態が改善されていた、１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再出現であった。
【０１２７】
２０．再発に対して許容された処置は、静脈内へのメチルプレドニゾロン、最大５日間連続して１日当たり１ｇであった。
【０１２８】
患者のベースラインの疾患の特性が以下の表１に示されている：
【表１】
2013544887.tif 000003
【０１２９】
再同意基準
ＭＳ再発の確認された診断（プロトコールにおいて定義されている通り）または≧３ヶ月持続するＥＤＳＳの≧２．０点の増加に際して、以下の措置を取った：
１．対象に、インフォームドコンセントフォームに書かれている現在利用可能なＭＳ薬および試験を終了する機会について思い出させた。
【０１３０】
２．対象に、試験に同じ処置の割当てで参加し続けることを選択する場合はインフォームドコンセントフォームに再度署名するよう求めた。
【０１３１】
安全性停止規則を、１）肝酵素の上昇、２）炎症性事象、３）血栓性事象および４）膵炎を管理するために適所に定めた。
【０１３２】
補助的試験：
１．高頻度ＭＲＩ（選択された国および試験実施施設のみ）：０ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、および２４ヶ月、ならびに試験が延長された場合は、３０ヶ月の時点で得たスキャンから取得したＴ1−Ｇｄ増強病変の累積数。補助的試験のための追加的なＭＲＩを３ヶ月および６ヶ月の時点で実施する。
【０１３３】
２．磁化移動（ＭＴ）（選択された国および試験実施施設のみ）：ベースラインから１２ヶ月および２４ヶ月／３０ヶ月までの磁化移動ＭＲＩの変化。ＭＴを０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＭＴを２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１３４】
３．磁化共鳴分光法（ＭＲＳ）（選択された国および試験実施施設のみ）：ベースラインから２４／３０までの磁気共鳴分光（ＮＡＡＳ：病変におけるＣｒ比、通常出現する白質）の変化。ＭＲＳを０ヶ月（ベースライン）、および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＭＲＳを２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長された試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１３５】
４．薬理遺伝学的（ＰＧｘ）評価：ＰＧｘパラメータ用の血液試料を対象全員からスクリーニング時に採取した。
【０１３６】
５．脳萎縮、主要試験において行われた測定に加えて、あるスキャンからその後のスキャンまでの脳容積の変化の百分率によって定義される（高頻度ＭＲＩコホート）。
【０１３７】
６．全血および血清試料（選択された国および試験実施施設のみ）を、ラキニモドを用いた処置に対する免疫学的応答を評価するため、および潜在的な作用機構をさらに調査するために採取した。全血試料を０ヶ月、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。血清試料を０ヶ月、１ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月（試験を３０ヶ月まで延長したとしても）の時点で採取した。
【０１３８】
７．臨床、ＭＲＩおよび安全性パラメータの点でのＰＧｘとラキニモドに対する応答との間の関連性。
【０１３９】
組入れ／除外基準
組入れ基準
１．対象は、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）によって定義される通り、再発寛解型疾患経過との確認および実証された診断を有さなければならない。
【０１４０】
２．対象は歩行可能で、変換Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＥＤＳＳスコアが０〜５．５でなければならない。
【０１４１】
３．対象は、スクリーニング前３０日間（−１ヶ月）、安定な神経学的状態になければならず、また、コルチコステロイド治療［静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］を受けていてはならない。
【０１４２】
４．対象は、以下ののうちの１つを経験していなければならない：
ａ．スクリーニング前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の実証された再発。
【０１４３】
ｂ．スクリーニング前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の実証された再発。
【０１４４】
ｃ．スクリーニング前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの実証されたＴ１−Ｇｄ増強病変を伴うスクリーニング前１２〜２４ヶ月の間の１回の実証された再発。
【０１４５】
５．対象は、両端を含め１８〜５５歳でなければならない。
【０１４６】
６．対象は、スクリーニング前に少なくとも６ヶ月（最初の症状から）の罹患期間を有さなければならない。
【０１４７】
７．妊娠の可能性がある女性は、許容できる受胎調節の方法を行わなければならない。本試験において許容できる受胎調節の方法としては、避妊手術、子宮内避妊具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬、パートナーの精管切除術または二重障壁法（ｄｏｕｂｌｅ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）（コンドームまたはペッサリーと殺精子剤）が挙げられる。
【０１４８】
８．対象は、試験に入る前に書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０１４９】
９．対象は、試験期間中、プロトコール要件に応じることをいとわず、また、それができなければならない。
【０１５０】
除外基準
１．進行型のＭＳの対象。
【０１５１】
２．−１ヶ月（スクリーニング）と０ヶ月（ベースライン）の間の再発の発症、不安定な神経学的状態またはコルチコステロイドまたはＡＣＴＨを用いた任意の治療［（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］。
【０１５２】
３．スクリーニング前６ヶ月以内の実験または臨床試験用薬物の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０１５３】
４．スクリーニング来診前６ヶ月以内のミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含めた免疫抑制性または細胞傷害性薬剤の使用。
【０１５４】
５．以下ののうちの任意の１つの以前の使用：ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、クラドリビン、ラキニモド。
【０１５５】
６．スクリーニング来診前２ヶ月以内の酢酸グラチラマー（ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））インターフェロン−β（１ａまたは１ｂのどちらでも）または静脈注射用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を用いた以前の治療。
【０１５６】
７．スクリーニング来診前２ヶ月以内の≧３０日間連続の全身コルチコステロイド治療。
【０１５７】
８．以前の全身照射または全身リンパ節照射。
【０１５８】
９．以前の幹細胞治療、自己骨髄移植または同種間骨髄移植。
【０１５９】
１０．分かっている結核歴。
【０１６０】
１１．ベースライン来診前２週間の急性感染症。
【０１６１】
１２．ベースライン前２週間の主要な外傷または外科手術。
【０１６２】
１３．ベースライン来診前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害薬の使用（フルオキセチンについては１ヶ月）。
【０１６３】
１４．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロンの使用。
【０１６４】
１５．妊娠または授乳。
【０１６５】
１６．スクリーニング時のＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの血清値の≧３×ＵＬＮの上昇。
【０１６６】
１７．血清直接型ビリルビンがスクリーニング時に≧２×ＵＬＮであること。
【０１６７】
１８．
ａ．スクリーニング来診時の２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．ベースラインの３回のＥＣＧ記録から算出した平均値
から得られたＱＴｃ間隔が４５０ｍｓｅｃであること（機械出力による）。
【０１６８】
１９．病歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室検査または胸部Ｘ線によって決定された、安全かつ完全な試験への参加を妨げると思われる臨床的に有意または不安定な医学的または外科的な状態を有する対象。そのような状態は、
ａ．試験プロトコールにより許容される標準の治療によって上手く制御することができない心血管系または肺の障害。
【０１６９】
ｂ．試験薬剤の吸収に影響を及ぼす可能性がある胃腸障害。
【０１７０】
ｃ．腎臓または代謝の疾患。
【０１７１】
ｄ．任意の形態の慢性肝疾患。
【０１７２】
ｅ．分かっているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ陽性の状態。
【０１７３】
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴。
【０１７４】
ｇ．薬物および／またはアルコールの乱用の病歴。
【０１７５】
ｈ．主要な精神障害
を含んでよい。
【０１７６】
２０．分かっているＧｄに対する感応歴。
【０１７７】
２１．首尾よくＭＲＩスキャンを受けることができないこと。
【０１７８】
２２．ラキニモドの投与を妨げると思われると分かっている薬物過敏症、例えば、マンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症など。
【０１７９】
転帰尺度
安全性評価を含めた神経学的評価をスクリーニング時、ベースライン時に、および２４ヶ月まで３ヶ月ごとに実施した。患者の神経学的評価および一般的な医学的評価は、非盲検性の可能性を最小限にするために２人の神経科医が行った；特別に訓練され、認定された検査担当神経科医が神経学的状態を評価し、治療担当神経科医が、ＥＤＳＳ／機能系スコアに基づいて、対象が再発を経験したかどうかを決定した。
【０１８０】
主要評価項目は、二重盲検試験期間中に確認された再発の数であった。再発は、１つ以上の新規の神経学的異常の出現、または、１つ以上の、少なくとも３０日間にわたって神経の状態が改善された後に少なくとも４８時間続く以前に観察された神経学的異常の再出現と定義した。対象の症状に以下の少なくとも１つと一致する観察された客観的な神経学的変化が伴った場合は、事象を再発として計数した：ＥＤＳＳスコアが少なくとも０．５増加すること；７つの機能系のうちの２つ以上が１等級増加すること；または１つの機能系が２等級増加すること。再発の標準化された治療は、治療担当神経科医の決定に基づいて、静脈内へのメチルプレドニゾロン、最大５日間連続して１日当たり１ｇであった。
【０１８１】
副次的評価項目は、ＥＤＳＳおよび多発性硬化症機能性複合（ＭＳＦＣ）によって測定される能力障害の進行であった。確認された能力障害の進行を、ベースラインのＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳ点がベースラインから≧１．０増加したこと、またはベースラインのＥＤＳＳが≧５．５であった場合には≧０．５点増加することと定義した。ＥＤＳＳ進行を確認するために、これらの増加は、少なくとも３ヶ月にわたって持続しなければならなかった。追加的な予め定義された能力障害評価項目は、２４ヶ月時点で確認される能力障害の進行を伴わない患者の割合；６ヶ月にわたって持続する確認された能力障害の進行（ベースラインのＥＤＳＳ  ０〜５．０または≧５．５に対してＥＤＳＳスコアが≧１．０点変化することと定義される）；ベースラインから最後の観察値（ＬＯＶ）までの平均ＥＤＳＳおよびＥＤＳＳの平均変化によって測定される身体障害の蓄積を含む。
【０１８２】
ＭＳＦＣに関して、この尺度は、２４ヶ月時点の総ＭＳＦＣ  ｚスコア（１２ヶ月より後に終了した患者を含む）であった。９穴ペグ検査（９ＨＰＴ：９−ｈｏｌｅ  ｐｅｇ  ｔｅｓｔ）および定速聴覚連続付加検査（ＰＡＳＡＴ：Ｐａｃｅｄ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｓｅｒｉａｌ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）をスクリーニング時に３回実施して、試験中の交絡訓練効果を低下させた。
【０１８３】
ＭＲＩに関連する副次的評価項目は、１２ヶ月および２４ヶ月の時点のＧｄＥ病変の累積数；ならびに１２ヶ月および２４ヶ月の時点の新規のＴ２病変の累積数（以前のスキャンと比較して）であり；ＭＲＩ探索的評価項目はＳＩＥＮＡを用いた脳容積の変化率（％）を含んだ。10
追加的なＭＲＩの方法論的詳細は以下の通りである：患者全員において、ＭＲＩスキャンを０ヶ月、１２ヶ月、および２４ヶ月の時点で実施した。試験実施施設が試験参加者を登録する前に、明確なＭＳの志願患者について、スキャナーを最小の磁界の強度１．５Ｔで使用する厳密な試験画像処理プロトコールに従って、再ポジショニングして２回画像処理することが要求された。高速／ターボスピンエコー（繰り返し時間［ＴＲ］＝２２００〜３５００ｍｓ、エコー時間［ＴＥ］＝１４〜５０／９０〜１２０ｍｓ、エコートレイン数＝２〜７、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４）シーケンスを使用して、プロトン密度およびＴ２強調画像を得た。高分解能造影前３Ｄ  Ｔ１強調シーケンス（ＴＲ＝８〜１５ｍｓ、ＴＥ＝３〜５ｍｓ、反転時間＝１．１ｓ、スライス数１６０、スライス厚１．２ｍｍ、フリップ角［ＦＡ］＝１０〜１５、矢状方向）を、脳萎縮を定量化するために獲得した。最後に、Ｔ１強調画像（１．５Ｔスキャナー：従来のスピンエコーシーケンス；ＴＲ＝６００〜６５０ｍｓ、ＴＥ＝１０〜２０ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４；３．０Ｔスキャナー：３Ｄシーケンス；ＴＲ＝５〜９ｍｓ、ＴＥ＝２〜５ｍｓ、ＦＡ＝１５、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４）を、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのガドリニウムを注射した５分後に得た。一連の軸方向、冠状、および矢状の画像を得て、その後の経過観察セッションにおいて各患者を慎重に再ポジショニングするために、軸方向の参照スキャンを作成した。軸方向のスライスを、脳梁の最下前部と最下後部をつなぐ線に対して平行に走るように位置づけた。
【０１８４】
画像の品質を、ＭＲＩ−ＡＣで所定の基準を用いて再調査した。ＧｄＥおよびＴ２高信号病変の同定を、２人の経験豊富な観察者の一致により行った。総計および新規のＧｄＥ病変ならびに新規の／増大しているＴ２高信号病変の数を計数した。次いで、同定された病変を、訓練された技術者が、局所的な閾値に基づく半自動分割技法を用いて輪郭を抽出し（Ｊｉｍ  ４．０；Ｘｉｎａｐｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）、病変の体積を自動的に算出した。パーセント脳容積変化および断面の正規化された脳容積を、造影後Ｔ１強調画像においてＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＩＥＮＡ）ソフトウェアおよび横断的方法（ＳＩＥＮＡＸ）（ＦＭＲＩＢ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ａｎａｌｙｓｉｓ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｓｉｅｎａ／ｓｉｅｎａから入手可能である）を用いて測定した。
【０１８５】
主要転帰尺度
二重盲検試験期間中の確認された再発の数（および再発年率）。
【０１８６】
副次的転帰尺度
１．試験期間中の確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積（確認されたＥＤＳＳの進行は、３ヶ月後に確認された、ベースラインのＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳスコアがベースラインから１点増加すること、またはベースラインのＥＤＳＳが５．５であった場合には、０．５点増加することと定義される。進行は、再発の間には確認することができない）。
【０１８７】
２．処置期間の終わり（２４／３０ヶ月）にＭＳＦＣスコアによって評価される能力障害。
【０１８８】
３．１２ヶ月および２４ヶ月（および試験を６ヶ月延長した場合には３０ヶ月）の時点で取得したスキャンにおける新規のＴ２病変の累積数。
【０１８９】
４．１２ヶ月および２４ヶ月（および試験を６ヶ月延長した場合は３０ヶ月）の時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の累積数
安全性および忍容性の転帰尺度
１．有害事象。
【０１９０】
２．バイタルサイン。
【０１９１】
３．体重。
【０１９２】
４．身体検査。
【０１９３】
５．心電図（ＥＣＧ）所見。
【０１９４】
６．臨床検査パラメータ。
【０１９５】
７．時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）、中止の理由および離脱までの時間。
【０１９６】
８．ＡＥに起因して時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）および離脱までの時間。
【０１９７】
追加的な探索的評価項目
以下の評価を探索的に実施する：
１．１２ヶ月および２４ヶ月（および試験を６ヶ月延長した場合は３０ヶ月）の時点の増強されたＴ1スキャンにおける新規の低信号病変の累積数を評価すること。
【０１９８】
２．改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって評価される、対象報告疲労。
【０１９９】
３．ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票による全体的健康状態。
【０２００】
４．略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態。
【０２０１】
５．試験期間中の最初の確認された再発までの時間。
【０２０２】
６．試験期間中の、入院および／またはＩＶ類ステロイドを必要とする確認された再発の率。
【０２０３】
７．無再発の対象の割合。
【０２０４】
８．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの変化によって定義されるＴ2病変の体積の変化。
【０２０５】
９．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの変化によって定義されるＴ1低信号病変の体積の変化。
【０２０６】
１０．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの脳容積の変化の百分率によって定義される脳萎縮。
【０２０７】
１１．ラキニモドの潜在的な作用機構および追加的な炎症のバイオマーカーおよびＭＳ疾患の潜在的なバイオマーカーを調査するために、血清試料を対象全員から採取する。これらの試料は、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月（試験を３０ヶ月まで延長したとしても）の時点で採取する。
【０２０８】
１２．母集団ＰＫ−異なる共変量に対する母集団モデルの適応度を評価する（共変量、例えば、性別、年齢、併用薬、体重、ＡＥプロファイル、癖など）。
【０２０９】
１３．２メートルの距離から正確に読み取られた、１００％、２．５％および１．２５％コントラストレベルのスローン文字／タンブリング−Ｅ表上の文字の数によって評価されるベースラインから２４／３０ヶ月（終了／早期中止）までの両眼の視力の変化。
【０２１０】
統計分析
試験期間中の確認された再発の総数の分析は、ベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰に基づく。処置グループを共変量として用いたポアソン回帰を使用して、治療意図に基づく（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）コホートについて各グループのＡＲＲを、各グループの患者全員についての確認された再発の総数をそのグループにおける総患者年で割ったものとして算出した。処置グループに加えて、以下の共変量を含めた：ベースラインのＥＤＳＳスコア、（前２年間の再発の数＋１）の対数および国または地理的地域。
【０２１１】
身体障害の蓄積の分析は、コックス比例ハザードモデルに基づく。ＭＳＦＣの分析は、ベースライン調整共分散分析に基づく。副次的ＭＲＩ評価項目の分析は、ベースライン調整負の二項分布回帰に基づく。第１種の過誤を制御するために、主要評価項目について有意な効果が見いだされた後にのみ副次的評価項目を分析した。同様に、以下のゲートキーピング手法を適用することによる副次的評価項目の分析において試験の全体的な第１種の過誤をさらに制御した：１２ヶ月および２４ヶ月の時点の新規の／増大しているＴ２の累積数とＧｄＥ病変の累積数の両方を同時に試験し、ｐ＜０．０５で統計的に有意であることが必要であった、または、他の評価項目が５％レベルで統計的に有意ではなかった場合は、ｐ＜０．０２５で有意であることが必要であった。上記の条件に適合した場合は、試験を進行させて、確認されたＥＤＳＳ進行評価項目を分析し、この評価項目が５％レベルで有意であった場合には、総ＭＳＦＣ  ｚスコアの分析を行った。
【０２１２】
サンプルサイズの算出は、１年間の確認された再発の数は過分散ポアソン分布を反映するという仮定、および予測ＡＲＲは、無処置の対象では０．６５であり、プラセボグループではプラセボ効果に起因して０．６であり、ラキニモドグループでは、プラセボと比較して２５％以上の再発率の低下に基づいて０．４５であるという仮定に基づいた。シミュレーション試験により、対象８３０人（群当たり対象４１５人）により、ＡＲＲの有意な変化を検出するための、およそ９０％の検出力がもたらされることが示された。予測された２４ヶ月にわたる２０％の離脱を補正するために、サンプルを対象１０００人（群当たり対象５００人）に調整した。
【０２１３】
確認された能力障害の進行のリスクの、ＩＴＴコホートを用いた分析は、ベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数および地理的地域に対して調整したコックス比例ハザードモデルに基づいた。２４ヶ月時点のＭＳＦＣを、ベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ（ＳＡＳ＠ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）を使用し、ベースラインのＭＳＦＣを自由度１の共変量として、ならびにベースラインのＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数および国または地理的地域を追加的な共変量として用いて分析した。２４ヶ月時点のＭＳＦＣ  ｚスコアおよび副次的ＭＲＩ評価項目の分析は、１２ヶ月時点の来診の前に試験を中止しなかった患者のみを含めた。
【０２１４】
副次的ＭＲＩ評価項目の１２ヶ月および２４ヶ月におけるＧｄＥおよび新規の／増大しているＴ２病変の累積数の分析は、早期終了患者について調整するための相対的曝露の対数を使用する「オフセット」を用いたベースライン調整負の二項分布回帰を含んだ。このモデルは、共変量としてベースラインにおける増強病変の数、および国または地理的地域を含んだ。新規の／増大しているＴ２病変分析の場合では、ベースラインのＴ２病変の体積も加えた。ＭＲＩ副次的評価項目分析では、同時に、５％の全体的な第１種の過誤を、これらの２つの評価項目の分析から得られた２つのＰ値に対してボンフェローニの方法に対するホッホバーグのステップアップ改変を用いて試験した。脳萎縮評価項目の分析は、ベースライン調整共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を含んだ。共変量は、ベースラインにおけるＧｄＥ病変の数および国または地域であった。探索的評価項目は全て、５％の有意水準で分析した。
【０２１５】
結果
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の結果により、ラキニモド処置により、有効に再発年率が低下し、能力障害の進行が遅くなり、脳萎縮が軽減し、新規の病変の発生が減少したことが示された。試験結果の要約が下の表２に示されている：
【表２−１】
2013544887.tif 000004
【表２−２】
2013544887.tif 000005
【０２１６】
aベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰分析、ベースラインのＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数および国または地理的地域を共変量として含む。
【０２１７】
bベースライン調整ロジスティック回帰分析、共変量であるベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数および国または地理的地域を伴う。
【０２１８】
cベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発の数の対数＋１および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２１９】
dベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰分析、ベースラインのＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数および国または地理的地域を共変量として含む。
【０２２０】
eベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２２１】
fＰ値を、カイ二乗検定を用いて算出した。
【０２２２】
gベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２２３】
h地理的地域、ベースラインにおけるＥＤＳＳおよび前２年間の再発率＋１の対数を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２２４】
iベースラインのＭＳＦＣを自由度１の共変量として、およびベースラインのＥＤＳＳスコア、前２年間の再発＋１の対数および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２２５】
j早期終了曝露不足について調整するためのオフセット、ならびにベースラインのＧｄＥ病変、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整負の二項分布回帰。
【０２２６】
k早期終了曝露不足について調整するためのオフセット、ならびにベースラインのＧｄＥ病変、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整負の二項分布回帰。
【０２２７】
lベースラインのＧｄＥ病変の数、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２２８】
ポストホック試験結果の要約が下の表３に示されている：
【表３−１】
2013544887.tif 000006
【表３−２】
2013544887.tif 000007
【０２２９】
経口用ラキニモドにより、重症の再発が減少し、能力障害の進行が遅くなった
再発評価項目：
２４ヶ月の処置期間中のＡＲＲは、ラキニモド患者において、プラセボ患者と比較して有意に低下した（０．３０４±０．０２２対０．３９５±０．０２７、ｐ＝０．００２４、表２）。この結果は頑強であり、全ての分析セットにおいて一貫していた。他の再発に関連する尺度、例えば、最初の再発までの時間および無再発率なども、ラキニモド処置した後に、プラセボと比較して正に変化した。無再発の患者の百分率は、ラキニモドについては６２．９％であり、プラセボ対象については５２．２４％であり（ｐ＝０．０００６、表２）、これは、無再発であるオッズの５５％の上昇に対応する。ラキニモド患者についてプラセボ参加者と比較して最初の再発までの時間が延長され（最初の再発までの時間の２８．２％の増加、ｐ＝０．０００５）、再発のリスクが有意に低下した。入院および／または静脈内ステロイド治療を必要とする再発の年率、試験の探索的評価項目は、ラキニモドで処置した患者について、プラセボ群の患者と比較して有意に低いことが見いだされた（ｐ＝０．０００３）。ＩＶ類ステロイドを必要とする再発の年率は、ラキニモド患者について２７％低かった（．２６３対．３５９、ｐ＜０．０００１）。入院を必要とする再発の年率は、．０７１対０．１１４、ｐ＜０．０００１であり、ラキニモド患者について３８％低下した。再発率の低下に基づいて、ラキニモドにより、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者が所定の期間内に確認された再発を経験する可能性が低下するといえる。
【０２３０】
能力障害評価項目：
ＡＬＬＥＧＲＯの結果は、ラキニモドにより、ＲＲＭＳの患者における再発重症度と能力障害の蓄積の両方が低下することをはっきり示している。
【０２３１】
本試験において、能力障害に関する副次的評価項目は、３ヶ月の時点で確認される能力障害の進行のリスク（ベースラインのＥＤＳＳが０〜５．０である場合はＥＤＳＳスコアの≧１．０点の変化、または、ベースラインのＥＤＳＳが≧５．５である場合は≧０．５点の変化）を含んだ。予め定義された追加的な能力障害評価項目は、６ヶ月時点で確認される能力障害の進行のリスク、最後の観察値（ＬＯＶ）における能力障害の進行のリスク、および３ヶ月にわたって持続する確認された能力障害の進行を有する患者の割合を含んだ。
【０２３２】
３ヶ月後に確認されたＥＤＳＳスコアは、ラキニモド患者について有意に３６％低下した（ハザード比＝０．６４１、９５％ＣＩ：０．４５２〜０．９０８、ｐ＝０．０１２２；表２および図２）。６ヶ月時点の確認されたＥＤＳＳ進行のリスクも４８％低下した（ＨＲ＝０．５１６、９５％ＣＩ：０．３３７〜０．７９０、ｐ＝０．００２３）。この知見は、最後の利用可能な来診におけるＥＤＳＳの変化の持続を必要とするよりストリンジェントな手法の使用において、確認された進行のリスクが３５％低下したことにより補強された（ハザード比＝０．６５６、ｐ＝０．０３６）。２４ヶ月後に確認されたＥＤＳＳ進行を有する患者の割合は、ラキニモドについては９．８％であり、プラセボについては１４．０％であった（ｐ＝０．０３８；表２）。ポストホックサブグループ分析により、進行した３３／５４（６１．１％）のラキニモドおよび５３／７８（６７．９％）のプラセボ患者が試験中に再発も有したことが示された。ベースラインから２４ヶ月までのＭＳＦＣスコアの全体的な変化はわずかであり、２４ヶ月時点のラキニモド処置した患者の調整平均総ＭＳＦＣ  ｚスコアとプラセボ処置した患者の調整平均総ＭＳＦＣ  ｚスコアとの間には有意差がないことが見いだされた（ｚスコア＝０．０５６および０．０３７、それぞれ、ｐ＝０．５８９３）。例えば、患者のＥＤＳＳスコアによって測定される確認された進行疾患活動性までの時間およびそのリスクの有意な低下により、ラキニモドが神経保護性を有することが示唆される。
【０２３３】
この臨床的所見は、ＭＲＩ尺度（探索的評価項目と定義される）、例えば、脳萎縮の進行およびＴ１低信号病変数などによって裏づけられた。ＭＲＩ結果は下でより詳細に考察されている。
【０２３４】
経口用ラキニモドにより、神経変性のＭＲＩマーカーが低下した
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の副次的評価項目は、ガドリニウム増強Ｔ１病変および新規のＴ２高信号病変の数を含めた、ＭＲＩによって測定される疾患活動性を含んだ。この試験では、ラキニモドの、組織傷害の種々の従来の（Ｔ１低信号および脳容積）および進歩した（磁化移動（ＭＴ）画像法およびプロトン磁気共鳴分光法（1Ｈ−ＭＲＳ））ＭＲＩ尺度に対する効果を評価した。従来の新規のＴ１低信号病変についてのＭＲＩスキャン、およびＳＩＥＮＡを用いた脳容積を、ベースライン、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で実施した。１０ヶ所の試験実施施設（ｎ＝９３）において、ＭＴ  ＭＲＩを３つの時点で得、６ヶ所の試験実施施設（ｎ＝３９）において、1Ｈ−ＭＲＳからのＮＡＡ／Ｃｒ比を、ベースラインおよび最後の試験来診において、中心白質に位置づけた関心体積（ＶＯＩ）から得た。
【０２３５】
ラキニモドにより、平均のＧｄＥ病変の累積数がプラセボと比較して３７％低下することが見いだされた（リスク比＝０．６２９、ｐ＝０．０００３；図３）。１２ヶ月および２４ヶ月時点の新規の／増大したＴ２病変の平均累積数も、ラキニモド患者において３０％低下した（リスク比＝０．７０４、ｐ＝０．０００２）。新規の低信号Ｔ１病変の平均累積数（１２ヶ月および２４ヶ月−１２ヶ月より後の終了／早期終了）はラキニモドグループにおいて、プラセボグループと比較して２６．７％低下した（それぞれ１．４７対２．００、ｐ＝０．００３９）。平均ＭＴＲ全脳のベースラインから最後の観察値（ＬＯＶ）までの変化は、プラセボ患者（ｎ＝４０）について−０．４３８減少し、一方ラキニモド患者については安定なままであり（＋０．０４５の変化、ｎ＝４４）、これにより、０．４８３（ｐ＝０．０１８０）の差異が示される。同じ方向に、Ｔ２可視病変の平均ＭＴＲはプラセボ患者（ｎ＝４０）については−０．３３５減少し、ラキニモド患者については安定であり（−０．００５の変化、ｎ＝４３）、これにより、０．３３０（ｐ＝０．１００７）の差異が示される。ベースラインから２４ヶ月までのＮＡＡ／Ｃｒの調整平均変化はラキニモド（ｎ＝１２）については０．０８７であり、プラセボ（ｎ＝１５）患者については−０．１４５であった（ｐ＝０．１７３８）。
【０２３６】
脳容積の変化率（％）は、プラセボグループにおいてラキニモドグループと比較してより高速度で進行し、それぞれベースラインから１２ヶ月まで、−０．７６３対−０．３５８およびベースラインから２４ヶ月まで−１．２９７対−０．８７１（調整平均差異＝０．４２６、ｐ＜０．０００１、図４）であり、これは、ラキニモド処置による脳萎縮の５１．７％および３２．８％の低下を反映している。
【０２３７】
ＭＲＩデータは、ラキニモドが不可逆的な組織損失を妨げることにおいて明白な効果を有したことを示し、これは能力障害の進行に対するその影響と一致する。
【０２３８】
ラキニモドにより、患者の疲労および機能状態が維持された、または改善した
患者報告探索的評価項目として、疲労を、改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）を用いて評価し、機能状態を、略式（ＳＦ）−３６全体的健康調査を用いて評価した。どちらの尺度も、ベースライン、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月の診療所への来診時に完了し、ベースラインのＥＤＳＳ、前２年間の再発率および国／地域に対して調整したＡＮＣＯＶＡを使用して分析した。生活の質（ＱＯＬ）の結果の要約が下の表４に示されている：
【表４】
2013544887.tif 000008
【０２３９】
ベースラインにおける疲労は、公開された健康な個体についての平均スコアの２倍超であった：ラキニモド患者については３１．１（．７９）であり、プラセボ患者については３０．６（．７３）であった。疲労はプラセボ患者において試験中に悪化し、調整平均スコアは２４ヶ月時点で３４．４（０．７１）であり、それと比較して、ラキニモドで処置した患者では３１．９（０．７１）であり、ラキニモドの治療効果は−２．５３（ｐ＝０．００４）であった。調整平均ＭＦＩＳサブスケールスコアのベースラインからの変化により、ラキニモドグループにおいて有意な改善が示された：２４ヶ月時点の認知（ｐ＝０．０５）；２４ヶ月時点の身体的（ｐ＝０．０２）；および１２ヶ月時点の心理社会的（ｐ＝０．０２）。ＳＦ−３６については、精神的側面のサマリースコアについてのラキニモドとプラセボとの間の調整した治療効果の差異は、１．６８（ｐ＝０．００４）であり、活力（ｖｉｔａｌｉｔｙ）、社会生活機能（ｓｏｃｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）および日常役割機能（精神）（ｒｏｌｅ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ）に関するサブスケールがこの効果の一因となっている。身体的側面のサマリースコア（ＰＣＳ）はラキニモドについては２４ヶ月にわたって安定なままであり、プラセボグループについてのＰＣＳは減退したが、差異は統計的有意性には達しなかった（ｐ＝．１３）。ＰＣＳサブスケールのうちの２つ：身体機能（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）（ｐ＝０．０１６）および日常役割機能（身体）（ｒｏｌｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ）（ｐ＝０．０１０）については、２４ヶ月にわたり、ラキニモドにおいてプラセボに対して改善が示された。
【０２４０】
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の結果は、ラキニモドで処置した患者の疲労および機能状態が、プラセボ患者の疲労および機能状態と比較して維持されたまたは改善したこと、およびこれらの効果により、能力障害の進行および再発率に対して見られる頑強な臨床効果が裏づけられることを示唆している。
【０２４１】
安全性および忍容性
ラキニモドグループでは死亡は生じず、プラセボグループでは３例の死亡が生じた（傷害、自殺および肺炎に関連する合併症）。ラキニモド患者については、合計１２２例、およびプラセボ患者については９０例の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告された。ラキニモド処置した患者において、より高い虫垂炎の発生率が報告された（プラセボグループにおける１症例に対して５症例）。全ての場合において、追加的な合併症を伴うことなく虫垂切除術が実施され、患者は試験処置を継続した。全体として、新生物の１４症例があり、どちらの群にも一様に分布し（ラキニモドグループにおいて８症例、およびプラセボグループにおいて６症例）、癌の種類は多様であった。
【０２４２】
ラキニモドおよびプラセボ群において、それぞれ、３３０９例および２９６５例の有害事象が存在し、患者の８７％および８１％が１またはそれ以上の事象を報告した。ラキニモドグループにおける、プラセボと比較した３種の最も一般的な有害事象（以下に考察する肝酵素の上昇を除いて）は、腹痛（ｎ＝３２、５．８％対ｎ＝１６、２．９％）、背痛（ｎ＝９０、１６．４％対ｎ＝５０、９％）および咳（ｎ＝４１、７．５％対ｎ＝２５、４．５％）であった。これらの有害事象は、試験中止を伴うことはめったになかった（ラキニモド患者で３％、プラセボ患者で１％）。ラキニモド患者の方が多く、試験中に、肝臓アミノトランスフェラーゼの異常な値へのシフト、詳細には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧正常値上限の３倍（３×ＵＬＮ）および＜５×ＵＬＮを示した（ｎ＝２７、４．９％；対ｎ＝１１、２．０％プラセボ）。ラキニモド患者７人およびプラセボ患者２人について、ＡＬＴ≧３および＜５×ＵＬＮに起因して処置を中止した。対照的に、≧５×ＵＬＮのＡＬＴの上昇は両群で同等の頻度で起こり（８対８）、同等の中止率に至った。５×ＵＬＮに至るまでの上昇は、通常、最初の６ヶ月以内に起こり、全てが可逆的であり、試験中止しなかったか、または２ヶ月以内に離脱した。同時にビリルビンが上昇することまたは凝固試験（Ｈｙ’ｓ  Ｌａｗ）（Ｔｅｍｐｌｅ、２００６）によって証明される肝不全（ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）の症例はなく、肝不全（ｌｉｖｅｒ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の症例はなかった。
【０２４３】
考察
ラキニモドは、能力障害の臨床尺度および疾病負荷のＭＲＩ尺度に対する一貫した効果、その経口投与経路およびその安全性プロファイルによって示される、その組織傷害の蓄積に対する効果に基づいて、再発寛解型ＭＳに対する有望な治療である。
【０２４４】
ラキニモドは、ＭＳの再発寛解型経過を特徴付ける炎症活動に対する有意な効果を有した。再発率、試験の主要評価項目の低下、ならびに活動的なＭＲＩ病変の減少において効果が見られた。再発率の低下は、疾患活動性のＭＲＩ尺度に対して見られる効果と高度に一致し、これは、他の疾患修飾治療（ＤＭＴ）に関して常に同様であるとは限らない（Ｔｈｅ  ＩＦＮＢ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、１９９３；Ｊａｃｏｂｓ、１９９６；ＰＲＩＳＭＳ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、１９９８）。さらに、ラキニモドは、確認された能力障害の進行に対する有意な効果を有し、これはＭＳにおける中核的な転帰尺度と考えられる。プラセボ群における疾患の進行を有する患者の全体的な割合はそれほど大きくなかったが、ラキニモド群における低下は、効果が、能力障害の進行のよりストリンジェントな基準、例えば、６ヶ月の確認期間および最後の利用可能な来診におけるＥＤＳＳの変化の持続などを含めた感度分析によって確認された通り実際の現象であった。サブグループ分析により、両グループにおける能力障害の進行が主に発作に起因し、ラキニモド処置した患者において重症度が低く、よりよく回復したことが示された。これは、この薬物の病変数に対する中程度の効果および病変の内側の軸索損傷に対する著しい効果を示す前臨床試験と一致する（Ｔｈｏｎｅ、２０１１）。ラキニモドの、ＭＳにおける不可逆的な組織傷害の蓄積を軽減する独特の性質は、炎症活動に対してより大きな影響を与える、他のＤＭＴについて以前に報告されているものと同程度の脳組織損失の進行の有意な低下によってさらに裏づけられる（Ｋａｐｐｏｓ、２０１０；Ｒｕｄｉｃｋ、１９９９；Ｓｏｒｍａｎｉ、２００４；Ｍｉｌｌｅｒ、２００７）。ＭＳＦＣについて有意な効果は観察されず、これはおそらく、両群において見られた非常に小さな平均の長期的な変化に起因する。実践効果は、プラセボ群においてＭＳＦＣスコアが改善したが、他の試験では、悪化が示された（Ｋａｐｐｏｓ、２０１０；Ｃｏｈｅｎ、２０１０）ので、ＭＳＦＣの構成要素の不明瞭な長期的な変化を有し得る。
【０２４５】
ＡＬＬＥＧＲＯ試験により、第ＩＩ相において実証されたラキニモドの非常に良好な安全性プロファイルがさらに確認された。試験における重篤な有害事象の率は上昇しなかった。１つの安全性シグナルは、ラキニモド処置群において２倍頻繁に起こった肝酵素の上昇であった。これらの上昇は、主に、最初の処置期間において起こり、通常はそれほど大きくなかった；５×ＵＬＮを超える値がラキニモドおよびプラセボ群において同等の頻度で生じた。肝酵素の上昇は、≧３×ＵＬＮを有する患者においてにさえ常に可逆的であり、肝不全（ｌｉｖｅｒ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）または肝不全（ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）の臨床的な、画像的なまたは検査の徴候は伴わなかった。忍容性の問題の１つの潜在的なシグナルは、ラキニモド群においてより頻繁に起こり、より頻繁に処置の中止に至った腹痛であった。ＡＬＴの上昇と同様に、腹痛は処置への曝露の初期に報告された。ロキニメックスで以前に見られた安全性の懸念（Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、２０００）、例えば、漿膜炎、心血管系事象および血栓症などがＡＬＬＥＧＲＯ試験においてシグナルとして出現しなかったことは注目に値する。
【０２４６】
この試験において見られた結果は独特である。プラセボ対照の状況における能力障害の進行に対する効果が証明されている他の薬物のピボタル試験から得られたデータにより、再発に対する効果と相関する効果の大きさが示されている。現在までの全ての他の薬物が、能力障害の進行に対する効果はＡＲＲに対する効果と同等であるか、それよりも低い。
【０２４７】
比較すると、この試験の結果は、多発性硬化症についてのより重要な長期尺度である能力障害の進行に対するラキニモドの効果が他の薬物よりも相当高いことを示し、これは、動物モデルにおいて見られるように、ラキニモドの効果は必ずしもその抗炎症性から派生するものではなく、同様に純粋な神経保護で構成されることを示唆している。したがって、この試験は、ラキニモドがＭＳをその抗炎症性により治療するために有効であるだけでなく、神経系細胞を神経細胞傷害または変性から保護するための神経保護ももたらすことを示している。
【０２４８】
結論
この第ＩＩＩ相試験により、ラキニモドが、再発および能力障害の進行の低下を伴い、肝酵素の一過性の上昇以外の安全性シグナルは伴わずにＲＲＭＳを治療するための新規の選択肢として裏づけられる。感染症または悪性腫瘍の明白な増加は見られなかった。ラキニモドを用いた処置は、プラセボ患者についての．３９５±０．０２７からラキニモド患者についての０．３０４±０．０２２までの再発年率の低下を伴い（ｐ＝０．００２４）、確認されたＥＤＳＳ進行のリスクは低かった（ハザード比＝０．６４１、９５％ＣＩ：０．４５２〜０．９０８、ｐ＝０．０１２２）。２４ヶ月時点で、ＧｄＥおよび新規の／増大しているＴ２病変の平均累積数がラキニモドについてより低く（ｐ＝０．０００３およびｐ＝０．０００２）、また、脳容積低下の速度が低下した（ｐ＜０．０００１）。
【０２４９】
例２
臨床試験（第ＩＩＩ相）−Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびラキニモドの便益−リスク評価
多国籍、多施設、無作為化、並行群間臨床試験をＲＲＭＳの対象において実施する（「ＢＲＡＶＯ」）。ＢＲＡＶＯを行って、二重盲検および評価者盲検デザインにおけるプラセボに対するラキニモドの有効性、安全性および忍容性、ならびにインターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））の参照群の有効性、安全性および忍容性を評価する。この試験は、経口用ラキニモドと注射用インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））の間の比較的な便益／リスク評価を実施するためにも行う。
【０２５０】
この試験の主要な目的は、処置期間中の確認された再発の数によって測定される、１日用量０．６ｍｇのラキニモドのＲＲＭＳの対象における有効性を評価することである。この試験の副次的な目的は、処置期間の終わりにＭＳＦＣスコアによって評価される、１日用量０．６ｍｇのラキニモドの、能力障害の蓄積に対する効果を評価すること；１日用量０．６ｍｇのラキニモドの、処置期間の終わりにパーセント脳容積のベースラインからの変化によって定義される脳萎縮の発生に対する効果を評価すること；および１日用量０．６ｍｇのラキニモドの、処置期間中の確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積に対する効果を評価することを含む。
【０２５１】
ＭＳ臨床試験のための２００６年ＥＭＥＡガイドラインには、少なくとも再発を予防することが意図されている治療において新規の治療の相対的な便益／リスク比を示すためには、新規の治療をすでに認可されている治療と比較する実対照薬並行群間試験が必要であると述べられている。プラセボ、被験製品および実対照薬を用いた３群試験が好ましいデザインである。
【０２５２】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）は、ヒトインターフェロンベータ遺伝子が導入された、遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて組換えＤＮＡ技術によって作出される１６６アミノ酸の糖タンパク質である。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）のアミノ酸配列は、天然のヒトインターフェロンベータのアミノ酸配列と同一である。
【０２５３】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、再発型のＭＳの患者の治療に適応する、身体障害の蓄積を遅らせ、臨床的増悪の頻度を減少させるための市販されている薬物である。有効性が実証されている多発性硬化症の患者は、最初の臨床エピソードを経験し、ＭＳと一致するＭＲＩの特徴を有する患者を含む。
【０２５４】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の推奨される投与量は、３０ｍｃｇ、週に１回、筋肉内注射である。
【０２５５】
試験の表題
二重盲検デザインにおいてプラセボに対するラキニモドの有効性、安全性および忍容性、ならびに評価者盲検デザインにおいてインターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））である参照群の有効性、安全性および忍容性を評価するために、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の対象において実施された多国籍、多施設、無作為化、並行群間試験。
【０２５６】
試験期間
スクリーニング期：１ヶ月または最大３０日間。
【０２５７】
処置期：２４ヶ月、１日１回のラキニモド０．６ｍｇ、対応する経口用プラセボの経口投与、または週に１回のインターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇの筋肉内投与。
【０２５８】
試験を首尾よく完了した対象には、ラキニモドを１日当たり０．６ｍｇ投与する、１年のオープンラベルでの延長に入る機会を提案した。
【０２５９】
１ヶ月は、この試験では３０±４日と定義される。
【０２６０】
試験対象母集団
ＲＲＭＳの対象。
【０２６１】
対象の数
およそ１２００人の対象。
【０２６２】
リクルートメント期間が終わる前に、盲検化した再発率およびサンプルサイズの再評価を実施する。新規に推定された母集団の再発率に基づいて、サンプルサイズを増加させることができる。
【０２６３】
脱落者の代わりは立てなかった。
【０２６４】
試験デザイン
処置群
適格の対象を、１：１：１の比率（経口用ラキニモド：経口用プラセボ：Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））に無作為化し以下の３つの処置群のうちの１つに割り当てる：
１．ラキニモド０．６ｍｇ、経口、１日１回（４００人の対象）。
【０２６５】
２．対応するプラセボ（ラキニモドに対して）、経口、１日１回（４００人の対象）。
【０２６６】
３．インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇ、筋肉内注射、週１回（４００人の対象）。
【０２６７】
経路および剤形
０．６ｍｇ群：ラキニモド０．６ｍｇを含有するカプセル１錠を１日１回経口投与する。ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、カプセル当たりラキニモド酸０．６ｍｇをメグルミンと共に含有する。
【０２６８】
ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号、（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照されたい）に開示されている方法に従って製造する。
【０２６９】
ラキニモド群に対応するプラセボ：カプセル１錠を１日１回投与する。
【０２７０】
盲検化
経口処置を受ける対象は、二重盲検様式で管理する。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の注射による処置に割り当てられた対象およびその治療担当神経科医／医師は、処置の割当てについては非盲検であるが、検査担当神経科医／医師によって、盲検様式で（潜在的なＩＭ注射部位を覆う）神経学的に評価される。
【０２７１】
特定の時点の評価
処置期中、対象を、試験施設において、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点の合計１２回の予定来診について評価する。
【０２７２】
試験中、特定の時点で以下の評価を実施する（処置の割当てにかかわらず）：
１．バイタルサイン（体温、脈拍、血圧）を各試験来診時に測定する。
【０２７３】
２．−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で身体検査を実施する。
【０２７４】
３．以下の安全性臨床検査を実施する：
ａ．血液学的検査（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）および白血球分画を伴う全血球計算（ＣＢＣ）−全ての予定来診時。網状赤血球数を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で、ならびにヘモグロビンが著しく減少した場合にＣＢＣに追加する。
【０２７５】
ｂ．血清生化学検査（電解質、肝酵素、直接型および総ビリルビン、ＣＰＫならびに膵アミラーゼを含む）、および尿検査−全ての予定来診時。
【０２７６】
ｃ．血清ＴＳＨ、Ｔ３および遊離のＴ４を０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で測定する。
【０２７７】
ｄ．迅速尿β−ｈＣＧ検査を、妊娠の可能性がある女性において、ベースライン（０ヶ月；対象全員）およびその後の各予定試験来診時に（試験実施施設において；経口処置に割り当てられた対象のみ）実施する。
【０２７８】
ｅ．β−ｈＣＧを、妊娠の可能性がある女性において各試験来診時に実施する。
【０２７９】
ｆ．３ヶ月時の来診の後に開始し、迅速尿β−ｈＣＧ検査を、妊娠の可能性がある女性において、２８（±２）日ごとに実施する（経口処置に割り当てられた対象のみ）。検査実施が予定に組み入れられた後７２時間以内に対象に電話で接触し、検査に関する特定の質問をする。妊娠が疑われる（尿β−ｈＣＧ検査結果が陽性である）場合、電話担当者は、試験薬が中止されていることを確認し、対象に、できるだけ早く全ての試験薬を持って試験実施施設に来るように指示する。
【０２８０】
４．炎症のマーカー（血清中の従来のＣ反応性タンパク質およびフィブリノーゲン）を全ての予定来診時を測定する。
【０２８１】
５．血清試料を、免疫学的パラメータ、およびラキニモドまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）のいずれかを用いた処置に対する応答を評価するため、ならびにラキニモドの潜在的な作用機構をさらに調査するため、または感染病原体を検出するために採取する。これらの試料は、０ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取する。
【０２８２】
６．試験の最初の３ヶ月の間に、試験実施施設の職員が２週間ごとに、および１ヶ月および２ヶ月の来診の１４（±２）日後に定期的に電話をかけ、患者に、血管血栓症を示唆する徴候または症状に関する質問をし、予め定義された血管血栓症を示唆する徴候／症状に関する質問の一覧を対象に提示する。血栓性事象が疑われる場合、対象に、さらに評価するために、すくに試験実施施設に来るように要求する。１ヶ月および２ヶ月の来診の１４（±２）日後に、患者に、血管血栓症を示唆する徴候または症状に関する質問をする。
【０２８３】
７．ＥＣＧを、−１ヶ月（スクリーニング；ＱＴｃが＞４５０ｍｓｅｃである場合に、最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、０ヶ月（ベースライン；３回記録、１５分間隔）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。
【０２８４】
８．胸部Ｘ線を、−１ヶ月（スクリーニング）時点で実施する（スクリーニング来診前６ヶ月以内に実施されていない場合）。
【０２８５】
９．有害事象（ＡＥ）を、試験全体を通してモニターし、記録する。
【０２８６】
１０．併用薬を、試験全体を通してモニターする。
【０２８７】
１１．神経状態検査（Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ）［機能系（ＦＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、総合障害度評価スケール（ＥＤＳＳ；変換スケール）、歩行指標（ＡＩ）］および時間計測２５フィート歩行検査を含めた神経学的評価を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点で、およびその後３ヶ月ごとに、終了／早期中止まで実施する（スクリーニング来診時に、時間計測２５フィート歩行検査を３時間、練習目的で、ＭＳＦＣの一部として実施する）。
【０２８８】
１２．ＭＳ機能性複合（ＭＳＦＣ）を、−１ヶ月（スクリーニング）（単に訓練目的で３回実施）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価する。
【０２８９】
１３．全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点でＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価する。
【０２９０】
１４．全体的健康状態および生活の質のパラメータを、略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点で、および、その後６ヶ月ごとに終了／早期中止まで、その時点を含め評価する。
【０２９１】
１５．対象報告疲労を改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって、０ヶ月（ベースライン）、２ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価する。
【０２９２】
１６．対象全員がＭＲＩスキャンを０ヶ月（ベースライン来診の１３〜７日前）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点での３回受ける。対象はガドリニウム投与（１２ヶ月）の前後にＭＲＩスキャンを受ける。
【０２９３】
１７．対象全員は両眼の低コントラスト視力の評価を５回、各評価において１．２５％、２．５％および１００％コントラストレベル表［スローン文字またはタンブリング−Ｅ］を使用して、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受ける。
【０２９４】
１８．第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ突然変異（ＦＶＬＭ）についての血液検査をスクリーニング来診時に実施する。
【０２９５】
１９．Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルスについての血清学的検査（Ｓｅｒｏｌｏｇｙ）をスクリーニング来診時に実施する。
【０２９６】
２０．再発を、試験全体を通して確認／モニター／評価する。「試験内」の再発の定義は、客観的な神経学的評価によって裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発が排除されるまで十分に長く持続するべきである。したがって、Ｂｒａｖｏでは、確認された再発とは、１つ以上の新規の神経学的異常の出現、または、臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経の状態が改善されていた、１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再出現である。
【０２９７】
２１．再発に対して許容された処置は、静脈内へのメチルプレドニゾロン、最大５日間連続して１日当たり１ｇである。
【０２９８】
２２．仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ：Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  Ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ）質問票を用いた、全体的健康および症状の重症度の仕事への影響の評価（３、６、９、１２、１５、１８および２１ヶ月）（この評価は、米国の試験実施施設からの対象にのみ、全員に実施する）。
【０２９９】
２３．来診中に実施した一連の評価は以下の通りである：
ａ．略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票（６、１２および１８ヶ月）
ｂ．改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）（２、６、１２および１８ヶ月）
ｃ．仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩＧＨ）質問票（米国の試験実施施設にのみ適用可能、３、６、９、１２、１５、１８および２１ヶ月）
ｄ．ＭＳＦＣの９穴ペグおよびＰＡＳＡＴ構成要素（時間計測２５フィート歩行を後で実施してもよい）（６、１２および１８ヶ月）
２４．残りの来診活動、上記の通り
２５．経口処置に割り当てられた対象については、最後の用量の試験薬を終了来診日の１日前に服用する。
【０３００】
２６．注射に割り当てられた対象については、試験薬（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））を終了来診日には投与しない。
【０３０１】
安全性パラメータ−有害事象
有害事象を、対象がインフォームドコンセントフォームに署名した時から、試験全体を通して、終了来診の３０日後まで記録する。
【０３０２】
安全性パラメータ−安全性の検査室評価
以下の試験を実施する：
１．血清生化学検査：グルコース、クレアチニン、ビリルビン（直接型および総）、尿素、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＧＧＴ、膵アミラーゼ、脂質プロファイル（スクリーニングまたはベースライン来診時の試験において１回；１２時間の絶食が義務である：総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリド）、総タンパク質量、アルブミン、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質、従来のアッセイ）、アルカリホスファターゼ、ＣＰＫ、Ｔ３、遊離のＴ４、およびＴＳＨ［０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点のみ］。
【０３０３】
２．電解質：ナトリウム、カリウム、カルシウム、および亜リン酸。
【０３０４】
３．凝固：フィブリノーゲンおよびＩＮＲ（ローカルな検査室において実施）
４．血液学的検査：ヘモグロビン、ＭＣＨ、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ヘマトクリット、赤血球数（ＲＢＣ）、白血球数＋分画、血小板数、ならびに網状赤血球数を０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止来診）の時点で、ならびにベースラインレベルと比較してヘモグロビンが≧２ｇ／ｄＬ減少したいかなる場合にも、ＣＢＣに追加した。そのような場合では、網状赤血球数の測定を、ヘモグロビン値とベースラインのヘモグロビンとの間の差異が＜２ｇ／ｄＬになるまで各ＣＢＣ検査と共に続ける。
【０３０５】
５．第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ突然変異：この試料（この突然変異専用）は、スクリーニング来診時に採取し、中心的な検査室において凍結保管する。この試料は、ＤＭＣの要請に応じて、試験中の任意の時間に分析することができる。任意の理由により、対象がスクリーニング不適格である場合は、この試料を破棄する。
【０３０６】
６．妊娠検査
７．尿検査：グルコース、ケトン、赤血球、白血球およびタンパク質
８．血清学的検査（確認された肝酵素の異常のためだけに実施する）：抗Ａ型肝炎ＩｇＭ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、抗Ｂ型肝炎コアＩｇＭ抗体、抗Ｃ型肝炎ＩｇＧ抗体、抗核抗体、抗平滑筋（Ｓｍ）抗体、および抗肝腎ミクロソーム（ＬＫＭ）−１抗体
安全性および医薬品安全性監視
新規の状態または既存の状態が悪くなることは、ＡＥとみなされる。試験に入る前に存在し、試験中に悪くならない安定な慢性の状態はＡＥとはみなされない。
【０３０７】
発症日、ＡＥの説明、重症度、重篤度、行った措置、試験薬との関連性、事象の転帰および回復日を記録する。
【０３０８】
モニタリング
１）肝酵素の上昇、２）炎症性事象、３）血栓性事象および４）膵炎を管理するために、安全性モニタリング計画および停止規則を適所に定める。
【０３０９】
補助的試験
薬理遺伝学的（ＰＧｔ）評価：この補助的試験がＥＣ／ＩＲＢにより承認されたら、ＰＧｔパラメータ用の血液試料を、インフォームドコンセントフォームに署名した対象全員から０ヶ月（ベースライン）時点で採取する。
【０３１０】
臨床、ＭＲＩおよび安全性パラメータの点で、ＰＧｔと、ラキニモドに対するまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）に対する応答の間の関連性を、全ての試験実施施設において評価する。
【０３１１】
全体的健康および症状の重症度の仕事への影響を、仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点、およびその後３ヶ月ごとに２４ヶ月（終了／早期中止）来診まで評価する（この評価は、米国の試験実施施設からの対象にのみ、全員に実施する）。
【０３１２】
組入れ／除外基準
組入れ基準
１．対象は、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準によって定義される［Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００５：５８：８４０〜８４６］、確認され、実証されたＭＳ診断を有し、再発寛解型疾患経過を伴わなければならない。
【０３１３】
２．対象は、歩行可能で、スクリーニング来診とベースライン来診の両方において変換ＥＤＳＳスコアが０〜５．５でなければならない。
【０３１４】
３．対象は、スクリーニング前３０日間（−１ヶ月）およびスクリーニング来診（−１ヶ月）とベースライン来診（０ヶ月）の間に安定な神経学的状態になければならず、コルチコステロイド治療［静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および／または経口（ＰＯ）］を受けていてはならない。
【０３１５】
４．対象は、以下ののうちの１つを経験していなければならない：
ａ．スクリーニング前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の実証された再発、または
ｂ．スクリーニング前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の実証された再発、または
ｃ．スクリーニング前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの実証されたＴ１−Ｇｄ増強病変を伴うスクリーニング前１２〜２４ヶ月の間の１回の実証された再発。
【０３１６】
５．対象は、両端を含め１８〜５５歳でなければならない。
【０３１７】
６．妊娠の可能性がある女性は、許容できる受胎調節の方法を行わなければならない。本試験において許容できる受胎調節の方法としては、避妊手術、子宮内避妊具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬、パートナーの精管切除術または二重障壁法（ｄｏｕｂｌｅ−ｂａｒｒｉｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）（コンドームまたはペッサリーと殺精子剤）が挙げられる。
【０３１８】
７．対象は、試験に入る前に書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０３１９】
８．対象は、試験期間中、プロトコール要件に応じることをいとわず、また、それができなければならない。
【０３２０】
除外基準
１．−１ヶ月（スクリーニング）と０ヶ月（ベースライン）の間の再発の発症またはコルチコステロイドまたはＡＣＴＨを用いた任意の治療（静脈内［ＩＶ］、筋肉内［ＩＭ］および／または経口［ＰＯ］）。
【０３２１】
２．進行型のＭＳの対象。
【０３２２】
３．スクリーニング前６ヶ月以内の実験または臨床試験用薬物の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０３２３】
４．スクリーニング来診前６ヶ月以内の免疫抑制剤（ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含む）または細胞傷害性薬剤の使用。
【０３２４】
５．以下のいずれかの以前の使用：ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、クラドリビン、ラキニモド、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標））または任意の他の実験的なＭＳ用のインターフェロン−ベータ。
【０３２５】
６．スクリーニング来診前２ヶ月以内の酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））またはＩＶＩＧを用いた以前の治療。
【０３２６】
７．スクリーニング来診前２ヶ月以内の慢性（３０日超連続した）全身性の（ＩＶ、ＰＯまたはＩＭ）コルチコステロイド治療。
【０３２７】
８．以前の全身照射または全身リンパ節照射。
【０３２８】
９．以前の幹細胞治療、自己骨髄移植または同種間骨髄移植。
【０３２９】
１０．分かっている結核歴。
【０３３０】
１１．ベースライン来診前２週間以内の急性感染症。
【０３３１】
１２．  ベースライン来診前２週間以内の主要な外傷または外科手術。
【０３３２】
１３．分かっているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態。
【０３３３】
１４．ベースライン来診前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害薬の使用。
【０３３４】
１５．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロンの使用。
【０３３５】
１６．妊娠または授乳。
【０３３６】
１７．スクリーニング時のＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの血清値の≧３×ＵＬＮの上昇。
【０３３７】
１８．血清直接型ビリルビンがスクリーニング時に≧２×ＵＬＮであること。
【０３３８】
１９．
ａ．スクリーニング来診時の２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．ベースラインの３回のＥＣＧ記録から算出した平均値
から得られたＱＴｃ間隔が＞４５０ｍｓｅｃ（機械出力による）であること。
【０３３９】
２０．病歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室検査または胸部または胸部Ｘ線によって決定された、試験責任医師の見解において安全かつ完全な試験への参加を妨げると思われる臨床的に有意または不安定な医学的または外科的な状態を有する対象。そのような状態は、
ａ．試験プロトコールにより許容される標準の治療によって上手く制御することができない心血管系または肺の障害。
【０３４０】
ｂ．試験薬剤の吸収に影響を及ぼす可能性がある胃腸障害。
【０３４１】
ｃ．腎臓の、代謝的なまたは血液学的な疾患。
【０３４２】
ｄ．甲状腺疾患：甲状腺機能亢進症の対象は、試験への参加が認められない。甲状腺機能低下症の対象は、臨床的に甲状腺機能正常であり、安定しているとみなされるのであれば、試験への参加が認められる。
【０３４３】
ｅ．肝疾患、例えば、硬変症など。
【０３４４】
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴。
【０３４５】
ｇ．薬物および／またはアルコールの乱用の病歴。
【０３４６】
ｈ．自殺念慮を伴う、または伴わない、統合失調症または重度のうつ病を含めた現在の主要な精神障害。
【０３４７】
ｉ．前回の痙攣がスクリーニング来診前１２ヶ月以内に起こった発作性障害の病歴。
【０３４８】
を含んでよい。
【０３４９】
２１．分かっているガドリニウムに対する感応歴。
【０３５０】
２２．首尾よくＭＲＩスキャンを受けることができないこと。
【０３５１】
２３．ラキニモドの投与を妨げると思われる分かっている薬物過敏症、例えば、マンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症など。
【０３５２】
２４．天然または組換えインターフェロンベータ、ヒトアルブミン、またはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の製剤の任意の他の成分に対する分かっている過敏症歴。
【０３５３】
追加的な認められない併用薬／療法：インターフェロン、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、経口用ステロイド、非経口用ステロイド（急性再発を治療するために認められて与えられるものは除く）、化学療法剤、４−アミノピリジンまたは３，４ジアミノピリジン、静注用免疫グロブリン（Ｉｇ）および任意の他の実験的薬剤、および他の免疫抑制性のまたは免疫調節性薬剤。
【０３５４】
ＣＹＰ３Ａ４阻害薬の部分的な一覧（処置期間の前２週間および処置期間中には認められない）が下に列挙されている：
強心薬／抗不整脈剤、例えば、アミオダロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、またはミベフラジルなど；抗菌性剤、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、またはボリコナゾールなど；ＨＩＶ薬、例えば、デラビルジンまたはプロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、リトナビルなど、およびその他；抗うつ薬、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、またはネファゾドンなど；ならびに他のＣＹＰ３Ａ４阻害薬、例えば、イソニアジド、キニーネ、シメチジン、ジレウトン、またはアプレピタントなど。
【０３５５】
統計学的考察
試験についてのサンプルサイズの考察は、以下の仮定に基づく：
１．１年間の個々の対象の確認された再発の数は、個々の率λｉを伴うポアソンプロセスを反映し、この個々の対象の率λｉは、平均１／θで指数関数的に分布し、θは母集団の再発年率である。この手法により、確認された再発の総数が過分散ポアソン分布としてモデリングされる。
【０３５６】
２．無処置の患者母集団における予測再発年率は１年当たりの再発θ＝０．６５である。
【０３５７】
３．プラセボ処置グループでは、予測再発年率は、プラセボ効果に起因して、１年当たりの再発θ＝０．６である。
【０３５８】
４．ラキニモドを用いた処置により、患者母集団の再発年率がプラセボグループと比較して２５％以上低下する。すなわち、ラキニモド処置した母集団の予測再発年率は１年当たりの再発θ＝０．４５以下である。
【０３５９】
上記の根底にある仮定を説明するシミュレーション試験では、疑似尤度（過分散）ポアソン回帰（ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ  ＧＥＮＭＯＤ）を用い、合計６６６人の対象（群当たり３３３人の対象）により、プラセボグループとラキニモドグループとの間で、確認された再発の総数の２５％の統計的に有意な低下を検出するためのおよそ８０％の検出力がもたらされることが明らかになった。このサンプルサイズにより、ラキニモド０．６ｍｇ処置グループとプラセボグループとの間で、確認された再発の総数における３０％の統計的に有意な低下を検出するための９２％の検出力も可能になる。
【０３６０】
処置期間中の確認された再発の総数の分析は、ベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰に基づく。処置期間の終わりにＭＳＦＣによって評価される能力障害の分析、およびパーセント脳容積のベースラインから処置期間の終わりまでの変化によって定義される脳萎縮の分析は、ベースライン調整共分散分析に基づく。確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積の分析は、コックス比例ハザードモデルに基づく。
【０３６１】
経路および剤形
ラキニモド群：ラキニモド０．６ｍｇを含有するカプセル１錠を１日１回、好ましくは、毎日同じ時間にコップ１杯の水と一緒に経口投与する。
【０３６２】
ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照されたい）に開示されている方法に従って製造する。
【０３６３】
ラキニモドに対応するプラセボ群：カプセル１錠を１日１回、好ましくは、毎日同じ時間にコップ１杯の水と一緒に経口投与する。
【０３６４】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）群：インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇを週１回、好ましくは同じ日に、１回筋肉内注射する。
【０３６５】
転帰尺度
主要転帰尺度
処置期間中の確認された再発の数。
【０３６６】
副次的転帰尺度
第１種の過誤を、以下の順序に従って階層的手法を用いることにより制御する（すなわち、各評価項目を、前の評価項目のラキニモド０．６ｍｇとプラセボの比較についてのｐ値が０．０５以下である場合にのみ分析する）：
１．処置期間の終わりにＭＳＦＣスコアによって評価される能力障害。
【０３６７】
２．処置期間の終わりにパーセント脳容積のベースラインからの変化によって定義される脳萎縮。
【０３６８】
３．確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積（確認されたＥＤＳＳの進行は、３ヶ月後に確認された、ベースラインが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳスコアがベースラインから１点増加すること、またはベースラインのＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増加すること、と定義される。進行は、再発の間には確認することができない）。
【０３６９】
安全性および忍容性転帰尺度
１．有害事象。
【０３７０】
２．バイタルサイン。
【０３７１】
３．ＥＣＧ所見。
【０３７２】
４．臨床検査パラメータ。
【０３７３】
５．時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）、中止の理由および離脱までの時間。
【０３７４】
６．ＡＥに起因して時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）および離脱までの時間。
【０３７５】
便益／リスク評価
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）参照群を、ラキニモドグループとプラセボグループの比較に関してと同じ評価項目に関してプラセボ処置グループと比較する。
【０３７６】
これらの評価項目としては、
１．処置期間中の確認された再発の数。
【０３７７】
２．ＥＤＳＳおよびＭＳＦＣ神経学的スケールに基づく能力障害尺度。
【０３７８】
３．ＭＲＩパラメータ。
【０３７９】
４．有害事象、バイタルサイン、ＥＣＧおよび臨床検査パラメータによって評価される安全性。
【０３８０】
５．忍容性
６．生活の質のスケール、例えば、改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票および略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態など。
【０３８１】
２つの活性群（ラキニモドおよびＡｖｏｎｅｘ（登録商標））間の便益／リスク比の比較評価は以下の態様に基づく：
１．有効性パラメータ（能力障害、ＭＲＩパラメータ、他の再発に関連する評価項目）。
【０３８２】
２．安全性および忍容性。
【０３８３】
３．生活の質。
【０３８４】
追加的な探索的評価項目
以下の評価は探索的に提示される：
１．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の総数。
【０３８５】
２．１２ヶ月時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の数。
【０３８６】
３．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の数。
【０３８７】
４．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新規の低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０３８８】
５．１２ヶ月時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新規の低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０３８９】
６．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新規の低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０３９０】
７．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得したスキャンにおける新規の／新規に増大しているＴ２病変の総数。
【０３９１】
８．１２ヶ月時点で取得したスキャンにおける新規の／新規に増大しているＴ２病変の数。
【０３９２】
９．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得したスキャンにおける新規の／新規に増大しているＴ２病変の総数。
【０３９３】
１０．０ヶ月（ベースライン）から２４ヶ月（終了／早期中止）の間のＴ２病変の体積の変化。
【０３９４】
１１．処置期間の終了／早期中止時のＴ２病変の体積。
【０３９５】
１２．ベースラインから２４ヶ月（終了／早期中止）までの、増強されたＴ１スキャンにおける低信号病変の体積の変化。
【０３９６】
１３．１）ベースラインから１２ヶ月まで、およびｂ）１２ヶ月から２４ヶ月（終了／早期中止）までのパーセント脳容積変化によって定義される脳萎縮。
【０３９７】
１４．ベースラインから２４ヶ月（終了／早期中止）までの、２メートルの距離から正確に読み取られた１．２５％、２．５％および１００％コントラストレベルのスローン文字／タンブリング−Ｅ表上の文字の数によって評価される両眼の視力の変化。
【０３９８】
１５．改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって評価される対象報告疲労。
【０３９９】
１６．処置期間中の最初の確認された再発までの時間。
【０４００】
１７．無再発の対象の割合。
【０４０１】
１８．処置期間中の、入院および／またはＩＶ類ステロイドを必要とする確認された再発の率。
【０４０２】
１９．ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価される全体的健康状態。
【０４０３】
２０．略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態および健康関連生活の質。
【０４０４】
評価方法
神経状態検査−完全な神経学的評価を、１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点で、およびその後３ヶ月ごとに試験の終了／早期中止まで実施する。神経学的評価とは、標準化された神経学的検査およびＫｕｒｔｚｋｅの機能系および能力障害状態の増大の評価である。
【０４０５】
ＭＳ機能性複合は、３つの臨床的検査からなり、その結果をｚスコアを用いて組み合わせる。３つの臨床的検査は、ＰＡＳＡＴ、時間計測２５フィート歩行および９穴ペグ検査を含む。ＰＡＳＡＴおよび９穴ペグ検査は、−１ヶ月（スクリーニング）（単に訓練目的で）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に実施する。時間計測２５フィート歩行検査は神経状態検査を実施するたびに実施する。
【０４０６】
両眼の低コントラスト視力を０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に、ＭＳＦＣ評価と一緒に評価する。
【０４０７】
対象全員がＭＲＩスキャンを３回、０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受ける（ガドリニウム投与の前後）。以下のパラメータを、関連する予定スキャンのそれぞれにおいて評価する：
Ｔ１強調ＭＲＩスキャンにおけるＧｄ増強病変の数、新規の／新規に増大しているＴ2高信号病変の数（以前のスキャンを参照して）、Ｔ2高信号病変の体積、ガドリニウム増強Ｔ1強調ＭＲＩスキャンにおける新規の低信号病変（「ブラックホール」）の数（以前のスキャンを参照して）、ガドリニウム増強Ｔ1強調ＭＲＩスキャンにおける低信号病変の体積、パーセント脳容積変化（以前のスキャンを参照して）、および正規化された脳容積（ベースラインにおける）。全てのＭＲＩデータを評価し、ＭＲＩ−ＡＣによって定量化した。
【０４０８】
対象報告疲労を、０ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって評価する。
【０４０９】
全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点でＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価する。
【０４１０】
全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後６ヶ月ごとに終了／早期中止まで略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によっても評価する。ＳＦ−３６は、一般的な自己で行う健康関連生活の質計器である。この試験では、この計器を来診中に自己で行う。
【０４１１】
薬理遺伝学的（ＰＧｔ）評価（補助的試験）を、ベースライン来診時に取得した血液試料８．５ｍｌを使用して実施する。
【０４１２】
経済的影響を、仕事の生産性および活動障害（ＷＰＡＩＧＨ）質問票（補助的試験、米国の試験実施施設のみ）によって評価する。ＷＰＡＩ−ＧＨは、生産性の損失を、全体的健康および症状の重症度の仕事への影響ならびに通常の活動生産性を測定することによって評価するために開発された。この質問票は、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後３ヶ月ごとに、２４ヶ月（終了／早期中止）の来診まで行う。この評価は、米国の試験実施施設からの対象にのみ、全員に実施する。
【０４１３】
血清試料を、対象全員から０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で採取する。これらは、免疫学的パラメータ、およびラキニモドまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）のいずれかを用いた処置に対する応答を評価するため、ならびにラキニモドの潜在的な作用機構をさらに調査するために採取する。
【０４１４】
バイタルサイン（体温、脈拍および血圧）を全ての予定および不定期の来診において測定する。ベースライン来診時に、血圧および脈拍を、最初の薬物投与の３０分および６０分後に測定する。血圧および脈拍は、５分間安静にした後、座位で記録する。
【０４１５】
体重をスクリーニングおよび２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に測定する。身長は−１ヶ月（スクリーニング）来診時にのみ測定する。
【０４１６】
ＥＣＧを、−１ヶ月（スクリーニング）（機械出力によるＱＴｃが＞４５０ｍｓｅｃである場合には最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。ベースライン来診時に３回のＥＣＧを１５分間隔で実施して、処置値と比較するためにベースラインの間隔の結果を平均することによって統合ベースラインＥＣＧとして機能させる。
【０４１７】
対象が少なくとも１０分間安静にした後に測定を行う。対象を５分間にわたって仰臥位にした後１２誘導ＥＣＧを実施する。
【０４１８】
身体検査を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。
【０４１９】
胸部Ｘ線を、スクリーニング前６ヶ月以内に実施されていない場合、およびその報告を得ることができれば、スクリーニング時（−１ヶ月）に実施する。
【０４２０】
結果
試験により、毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、本明細書に記載の試験評価項目によって測定される患者の状態が改善することが実証されている。詳細には：
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、再発寛解型多発性硬化症患者において、再発率に直接関連する確認された再発の数が低下する。
【０４２１】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、再発寛解型多発性硬化症患者において、処置期間の終わりにＭＳＦＣスコアによって測定される身体障害の蓄積、および確認されたＥＤＳＳの進行までの時間も減少する。
【０４２２】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、パーセント脳容積のベースラインから処置期間の終わりまでの変化によって測定される、再発寛解型多発性硬化症患者における脳萎縮も軽減する。
【０４２３】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、略式全体的健康調査（ＳＦ−３６）によって評価される、再発寛解型多発性硬化症患者の全体的健康状態も改善される。
【０４２４】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、再発寛解型多発性硬化症患者における再発も予防される、または遅延する。
【０４２５】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、再発寛解型多発性硬化症患者における重症の再発の率または再発の重症度も低下し、ここで、重症の再発とは入院または静脈内ステロイド治療を必要とする再発である。
【０４２６】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、改変疲労影響スケール（ＭＦＩＳ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ）によって評価される再発寛解型多発性硬化症患者における疲労も軽減する。
【０４２７】
毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価される再発寛解型多発性硬化症患者の生活の質も改善される。
【０４２８】
上記の結果は、プラセボに対する改善である。
【０４２９】
上記の結果は、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））参照群に対する改善である。
【０４３０】
再発寛解型多発性硬化症患者に毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することは、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））を３０ｍｃｇ週に１回投与することと比較して、好都合な安全性および忍容性プロファイルを有する。
【０４３１】
再発寛解型多発性硬化症患者に毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））を３０ｍｃｇ週に１回投与することと比較して好都合な便益／リスク比ももたらされる。
【０４３２】
再発寛解型多発性硬化症患者に毎日ラキニモドを０．６ｍｇ経口投与することにより、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））を３０ｍｃｇ週に１回投与することと比較して、有害作用が少なくなり、重症の有害作用が少なくなり、また、有害作用に起因して使用中止に至る可能性が低い。
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【０４３３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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